?1 18952 1 2100681 La présente invention concerne de nouveaux composés synthétiques qui sont intéressants comme composés antibactériens, additifs destinés à l'alimentation du bétail, et agents thérapeutiques destinés au traitement, chez la volaille et les mammifères, ainsi 5 que l'homme, de maladies infectieuses dues à des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, et en particulier, à des bactéries du genre Klebsiella. Les agents antibactériens tels que l'ampicilline (brevet des Etats-Unis d'Amérique 1T0 2 985 648) se sont montrés très 10 efficaces dans le traitement d'infections dues à des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Toutefois, ils ne permettent pas de lutter efficacement contre des infections dues au genre Klebsiella. La carbénicilline (brevets des Etats-Unis d'Amérique ÏJ° 3 142 673 et ÏT° 3 282 926) n'est efficace chez l'homme que pour 15 des infections dues à des bactéries du genre Klebsiella, lorsqu'elle est administrée à une forte dose prolongée, comme on ne peut en obtenir que par injection lente. La présente invention concerne des acides 6-(a-3-acyluréido-acétamido)-pénicillaniques,dont l'atome d'hydrogène porté par 20 l'atome d'azote en position 3 est substitué par d'autres restes. Des acides 6-(a-3-acyluréidoacétamido)-pénicillaniques ont été décrits dans les brevets des Pays-Bas ÏT° 69.01646 et IT° 69.08909, les brevets des Etats-Unis d'Amérique ÏT° 3 479 339, N° 3 483 188, F0 3 481 922, et le brevet de la République 25 Fodoralc d' A] ! emayne W° 1 9r;9 920 mis à l'inspection publique déposé le 28 novembre 1969 au nom de Bristol tëyers Company, mais tous les acides 3-acyluréidoacétamiaopénicillanique3 décrits et revendiqués dans ces brevets portent un atome d'hydrogène dans le groupe acyluréido de l'atome d'azote se trouvant en position 3. 30 La présence ae cet atome d'hyarogène et l'absence d'un autre position substituant dans cette/du groupe acyluréido résultent forcément, en partie, de la nature différente de la voie de synthèse de ces pénicillines. La présente invention concerne en outre un procédé de 35 préparation de composés qunApportent une aide précieuse, à faible dose^au traitement d'infections dues à des germes Gram-positifs et Gram-négatiïs, notamment à des souches de Klebsiella aerobacter. ?1 18932 2100681 L'invention offre un procédé de préparation dè composés de formule générale I : a CH A-CÛ-NH-CH-CÛ-NH-CH— CH 3 B i V / ^CH I COOH dans laquelle A désigne un groupe B II HH^ XH— Z est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 5 atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, vinyle, cycloalkyle et cycloalcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, arylvinyle, mono-, di- et tri-halogénalkyle inférieur, mono-(alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, mono-arylamino, aryl-(alkyle inférieur)-amino, alkoxy ayant 10 jusqu'à 8 atomes de carbone, cycloalkoxy ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, aralkoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, aryloxy, un groupe (alkyle inférieur)-0-V-, (alkyle inférieur)-S-V-, N = C-V; (alkyle infé-ieur)-0-C0-V"7 di-(alkyle inférieur)-amino-C0-V-, X-C0-N-I Y .C0-N- ou /1 3 2100681 "'-G: - - . * Ra R3 R8 ~ r'~0~ , ^ , "îy, 1 is>( . * .* *rx CHJ. X^HJ et T3Z., Y est un reste organique bivalent ayant 1 à 3 atomes de carbone, n est un nombre entier de 0 à 2 et , R2 et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, nitrile, di-(alkyle inférieur )-amino, di-(alkyle inférieur)-amino-carbonyle, (alcanoyle 5 inférieur)-amin0, (alkoxy inférieur)-carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, sulfamyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou trifluorométhyle, Y est un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, vinyle, propényle, cycloalkyle et cyclo-10 alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, mono-, di- et tri-halogénalkyle inférieur, aralkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, aryle, ou un reste hétérocyclique, ?1 10932 4 2100681 désigne un groupe clivaient : — • Ï-(®2»SIÎ ' - —"2'm-l alkyle inférieur - t-/®*" G m est un nombre entier de 3 à 5, la flèche du groupe divalent ^— 2» — exprime le fait que la liaison aes deux valences libres de ^— Z — ne peut pas être quelconque avec l'atome d'azote et l'atome de carbone au groupe GO—N— , mais doit w s'effectuer de la manière indiquée par la flèche, E désigne un atome d1oxygène ou de soufre, Q est un groupe divalent, à savoir du type î t A O o te te ta ». V te 2^ O—O—O tj" 3° o—o—o /^T~° L-* o—o—o «t •o 13 + oq «+ il oq o n O o g 2 o-o £ 1 1 o—o o—o- o—o o—o O—ô—o V o £ O—O—CD o O-I ;r tj «d1 + ® oq «* ii m m n «• g r M X o—o—o s. H rv> «• vx § o— 0=tt o—o—o § s©" *0- tjjj Kî> vji K>. O O or- O» ro ? i 1S932 2100681 G désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R2 désigne de l'hydrogène, un groupe nitro, nitrile, di-(alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-aminocarbonyle, (alcanoyle inférieur)-amino, (alkoxy inférieur)-carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, sulfamy-le, chloro, bromo, iodo, fluoro ou trifluorométhyle, la flèche du groupe divalent exprime le fait que la liaison des deux valences libres de être ne peut pa§/ quelconque avec les deux , mail? doit s'effec- 10 atomes d'azote du groupe E H-H v.Qy tuer de la manière indiquée par la flèche, M est un groupe : 4- ou 5 E i. 'P et g = O, 1 ou 2/ P + g = 2 ou 3 B est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur ou un atome d'halogène, ou désigne un groupe thiényle, les compo-15 ses de l'invention pouvant exister par rapport au centre d'asymétrie C* dans les deux configurations R et S possibles et sous la 71 18932 2100681 7 forme de mélanges des diastéréoisomères qui en résultent, le procédé permettant également d'obtenir des sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, de ces composés ? le procédé de l'invention est caractérisé par le fait qu'on fait réagir des 5 composés de formule générale II : ou des produits de condensation de composés de formule générale II avec des composés carbonyliques tels que l'acétone (brevet des Etats-Unis d'Amérique K° 3 198 804), de formule générale III : ii COOH iii ou ae composés de formules générales IV et V : 5*1 10952 8 21ÛÛ681 * /CHS CO-O-Si^- R5 ^R« b-çh-co-nh-çh / cr -crTS^' -iL / ^H3 s** CO-O-Si—R5 XR* (formules dans lesquelles B et G- ont les définitions données ci-dessus et R^, E.^ et Rg désignent chacun un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone) avec des composés de formules générales VI, VII ou VIII : X-C0-Ijj-C0-W ,CO-N-CO-W Y KzJ H-N-" ^N-CO-W VI VII VIII (dans lesquelles X, Y, Z, à ex Q ont les définitions données ci-dessus et W est un halogène ou un groupe azide) dans le cas de l'utilisation des composés de formules générales II et III, dans 1 i 1ft#35 9 2100681 des solvants anhydres ou aqueux en présence d'une base, et dans le cas de l'utilisation de composés de formules générales IV et V, dans des solvants anhydres et exempts de groupes hydroxyle, avec ou sans addition de base à une tèmpérature comprise dans la gamme 5 d'environ -20 à + 50°C. Aux sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, mentionnés ci-dessus, appartiennent des sels du groupe carboxyle acide, par exemple des sels de sodium, potassium, magnésium, calcium, aluminium et ammonium, et des sels non 10 toxiques d'ammonium substitués,formés avec des aminés telles que des di- et des tri-(alkyle inférieur)-aminés, la procaïne, la dibenzylamine, la H,ÎJ'-dibenzyléthylène'diamine, la ÎT-benzyl-P-phényléthylamine, la lT-méthyl- et la N-éthylmorpholine, la 1-éphénamine, la déhydroabiétylamine, la M,M'-bis-dényaroabié-15 tyléthylènediamine, la N-(alkyle inférieur)-pipéridine et d'autres aminés qui ont été utilisées pour la formation de sels de pénicillines. On entend designer par l'expression "alkyle inférieur", au sens de la présente invention, un groupe alkyle tant à chaîne 20 droite qu'à chaîne ramifiée, ayant jusqu'à 6 atomes de carbone. En ce qui concerne d'autres groupes tels que "di-(alkyle inférieur)-amino", l'expression "alkyle inférieur" ne concerne que la partie alkylique du groupe en question. Si l'on utilise comme matière première pour la synthèse des 25 pénicillines conformes à l'invention, des composés de formules générales II ou III et si on les fait réagir avec des composés cte formules générales VI, VII ou VIII, on peut conduire ces réactions par exemple dans des mélanges d'eau et de solvants organiques miscibles à l'eau, tels que l'acétone, le tétrahydrofuranne, 30 le aioxanne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde ou 1'isopropanol. On maintient alors le pH du mélange réactionnel entre 6,5 et 8,0 par addition de bases ou par l'utilisation de solutions tamponnées. la réaction conforme à l'invention peut aussi être conduite dans une autre gamme de pH, par exemple 35 entre 4,5 et 9,0 ou entre 2,0 et 3,0. De plus, il est possible de conduire la réaction dans des solvants non miscibles à l'eau, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, avec addition de triéthylamine, diéthylamine ou N-éthylpipéridine, de préférence. BAD ORIGINAL^ 71 1093 10 2100681 De plus, on peut conduire la réaction dans une quantité d'eau et d'un solvant non miscible à l'eau, par exemple l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le sulfure de carbone, l'isobutylméthylcétone, l'acétate d'éthyle, le benzène, et 5 il est alors avantageux d'agiter énerglquement et de maintenir la valeur de pH par addition d'une base ou par addition de solutions tampons entre 4,5 et 9,0 ou par exemple entre 2,0 et 3,0. Si l'on utilise comme matière première pour la synthèse, des composés de formules générales IV ou Y, et si l'on fait réagir 10 ces substances avec des composés des formules généralesYI, VU et VIII, on doit opérer dans des solvants anhydres et exempts de groupes hydroxyle, par exemple dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le tétrahydrofuranne, l'acétone ou le diméthylformamide. L'addition de bases n'est alors pas néces-15 saire, mais on peut améliorer ainsi dans quelques cas le rendement et la pureté des produits. L'effet inverse est d'ailleurs également possible. Les bases éventuellement ajoutées doivent être ou bien des aminés tertiaires telles que la pyridine ou la triéthylamine, ou bien des aminés secondaires difficilement acylables par suite 20 d'un empêchement stérique, par exemple la dicyclohexylamine. Le nombre de bases utilisables est donc peu limité. Gomme dans le cas de la plupart des réactions chimiques, on peut utiliser des températures plus hautes ou plus basses que celles qui sont indiquées dans les exemples. Toutefois, si 25 l'on s'écarte considérablement des valeurs qui y sont indiquées, on ass iste dans une mesure croissante à des réactions secondaires qui réduisent le rendement ou qui affectent la pureté des produits. De plus, des températures de réaction exagérément basses réduisent la vitesse de réaction à tel point que des baisses de rendement 30 peuvent apparaître. C'est pourquoi on préfère des températures réactionnelles"dans la gamme de -20 à +50°C, et on préfère particulièrement une température d'environ 0 à +20°G. Les partenaires réactionnels peuvent être amenés à réagir ensemble en quantités équimolaires. Toutefois, il peut être 35 avantageux d'utiliser l'un des deux partenaires réactionnels en excès, pour, faciliter la purification ou la préparation à l'état pur de la pénicilline désirée et pour accroître le rendement. Par 10 mn 2100681 1 1 exemple, les partenaires réactionnels de formules II ou III peuvent être utilisés avec un excès de 0,1 à 0,3 équivalent molaire et on peut ainsi obxenir une décomposition plus faible des partenaires réactionnels des formules générales VI, VII et VIII dans le mélange aqueux de solvant, l'excès des partenaires réactionnels de formules générales II ou III est facile a éliminer en raison de la bonne solubilité dans un acide/minéral aqueux, lors du traitement du mélange réactionnel. Par ailleurs, on peut aussi utiliser avantageusement les partenaires réactionnels aes formules générales VI, VII et VIII avec un excès de par exemple 0,1 à 1,0 équivalent molaire. De cette façon, on exploite mieux les partenaires réactionnels, par exemple des formules générales II et III, et on compense la décomposition des partenaires réactionnels de formules 15 générales VI, VII et VIII qui a lieu comme réaction secondaire dans des solvants aqueux. Etant donné que les composés de formules générales VI, VII et VIII ajoutés en excès se transforment rapidement dans l'eau en amides, urées ou thiourées neutres, qui sont faciles à éliminer, la pureté des pénicillines est de 20 ce fait à peine affectée. La quantité de bases utilisées est par exemple établie par le maintien désiré d'un pH déterminé. Au cas oti une mesure de pH ex un ajustement ne réussissent pas, ou bien s'ils ne sont pas possibles ou pas rationnels en raison du manque de quantités 25 suffisantes d'eau dans le diluant, on ajoute dans le cas de l'utilisation des composés de formuleg^énérales II ou III, de préférence deux équivalents molaires de base, et dans le cas de l'utilisation des composés de formule£}^énérale§ÎV ou ou bien on n'ajoute pas de base, ou bien on ajoute de préférence un 30 équivalent molaire de base. Le traitement des charges réactionnelles de.préparation des pénicillines conformes à l'invention et de leurs sels s'effectue toujours de la manière généralement connue dans le domaine des pénicillines. 35 Les composés de formule générale II utilisés dans la présente invention comme matières premières peuvent exister, quant à la configuration relative au cenxre d'asymétrie dans la chaîne latérale (:C*) sous la forme D = S ou la forme L = S. Ils ont été bad original ?1 ii?!2 12 2100651 décrits dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne Ie 1 156 078, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 342 677, N° 3 157 640,/I 985 648, N° 3 140 282, dans le brevet d'Afrique du Sud 68/0290, ainsi que (une forme anhydre) 5 dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique II0 3 144 445. Toutes les formes cristallines et toutes les configurations des composés de formule générale II peuvent être utilisés/commeCm!?iere première pour la réaction conforme à l'invention, les composés de formules générales III, IV'ou V utilisés comme matières premières peuvent 10 également exister sous la.forme D = S ou la forme I = S en ce qui concerne la configuration relative au centre d'asymétrie dans la chaîne latérale (: C*). La configuration des centres d'asymétrie du noyau ae l'acide 6-aminopénicillanique dans les composés de formules générales II, III, IV et V, doit être iden-15 tique au^sentres correspondants d'asymétrie de l'acide 6-amino-pénicillanique, qui a été obtenu par exemple par des processus de fermentation à partir de pénicilline G. La préparation des composés de formules générales IY et Y utilisés comme matières premières a été décrite dans la demande 20 à.e brevet des Pays-Bas N° 68/18057. Les composés de formules générales VI et VII utilisés • comme matières premières dans la présente invention sont obtenus, dans la mesure où. V désigne un halogène, au moyen de procédés qui sont décrits dans la demande de brevet français N° 69 29 359 25 du 27 Août 1969 déposée par la Demanderesse ou dans le brevet belge ÏT° 73 8 033, dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne 1 259 871, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 275 618 et ïï° 3 337 621 et dans la demande de brevet japonais 1T° 12 921/64 du 13 Juillet 1961, déposée par Dainippon Co., 30 Ltd. En outre, les composes de formules générales VI et VII s'obtiennent aans la mesure où W désigne un atome d'halogène, comme décrit de façon plus détaillée dans les exemples, à partir des amides correspondants après métallation avec le méthyl-35 lithium et réaction subséquente avec le phosgène. La préparation aes composés de formule générale VIII que |ÀD ORiGîMAL ' 1 18932 2100681 l'or, doit utiliser comme matière première est décrites pour autant que désigne un halogène, dans les exemples 86 B et 89 B, ou bien ces composés peuvent être obtenus d'une manière analogue à celle décrite dans les' exemples« Ls-activité ehimiothcrapeutique des nouvelles pénicillines a été déterminée in vivo et in vitro, Le tableau I suivant indique les valeurs d'inhibition in vitro en unités par millilitre (U/ml) de milieu nutritif. La détermination a été effectuée en milieu liquide dans l'essai de dilution en série dans des petits tubes, la lecture étant effectuée après incubation pendant 24 heures à 37°C. La concentration inhibitrice minimale est indiquée par les petits tubes de la série de dilution dans lesquels il n'apparaît pas de trouble. Comme milieu de croissance,on utilise un milieu complet de composition suivante : "Lab Lemco"(OXOID) "Pepton"(BIFCO) UaCl D(+)-dextrose (MERCK) Tampon (pïï 7,m-) 1 000 ml 10 g 10 g 3 g 10 g TABLEAU I Concentration inliibitrii ce minimale en U/ml Souches bactériennes Numé Pseudomonas Staph • D trep.fa ro de E. coli Prot.vulg. Klebsiella aerug • aureus AT00 la pé 183/58 nicilline 14 A 261 C 165 1017 3400 K 10 63 Bonn Walter 1777E 133 979 0 Ampi- cilline ~ 0,8 >400 6,25 200 400 >400 100-200 100-200 200 200 200 12,5 1 1,56 >400 6,25 3,12 6,25 12,5 25 50 12,5 25 100 100 o. £ 6,25 >400 25 12,5 25 50 100 50 25 50 50 100 3 3,12 >400 6,25 6,25 25 25 100 50 12,5 25 200 50 4 1,56 400 6,25 3,12 6,25 6,25 100 100 12,5 25 400 100 5 400 1,56 1,56 3,12 50 50 ,6,25 12,5 200 50 6 3,12 >400 25 25 25 100 100 100 25 50 50 1 ,56 100 7 400 3,12 1,56 3,12 6,25 12,5 12,5 12,5 12,5 50 KO, 78 50 8 3,12 >400 12,5 50 50 100 50 50 6,25 12,5 50 \0,78 25 9 1 ,56 400 6,25 1,56 6,25 6,25 100 100 25 50 400 ^0,78 100 10 3,12 >400 12,5 6,25 12,5 25 50 25 12,5 12,5 50 50 11 1,56 400 6,25 3,12 12,5 25 50 25 12,5 100 100 12 3,12 200 6,25 3,12 12,5 12,5 25 12,5 12,5 100 100 13 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400 200 > 400 14 6,25 400 25 12,5 50 200 100 50 50 400 100 15 3,12 200-400 6,25 1,56 6,25 12,5 25-50 12,5-25 >400 12,5 ~ 50 0,78 50-100 16 100 >400 >400 >400 >40C >400 >400 >40C >400 25 >400 17 100 0,8 0,8 4 0,8 20 4 4^2C 4 20 03 § S G ■S > TABLEAU I (Suite) Concentration inliibitrice minimale en U/ml Souches bactériennes Numé Pseudomonas Staph. Strep.faec. ro de E. coli Prot.vulg. Klebsiella aerug. aureus ATCC la pé 183/58 nicil 14 A 261 C 165 1017 3400 K 10 63 Bonn Walter 1777E 133 9790 line 18 0,8 1 00 4 ■v 4 4 20 (100 20 (l00 20(Î0C 4(20 20 20 25 3,12 400 6,25 6,25 ?5 6,25 25 50 50 100 100 28 12,5 >400 25 50 50 50 100 50 25 50 100 29 4 ioo 20 20 20 20 ro o o o 20 4 20(100 20 30 1 ,56 400 6,25 3,12 12,5 6,25 50 25 25 50 50 31 1 ,56 400 D , 1 ,56 3,12 12,5 25 12,5 25 50 100 32 6,25 400 12,5 12,5 12,5 25 50 25 25 50 50 100 33 100(500 0,8 0,8 4(20 4 20 34 B >500 4 20 20^100 20 20 35 B >500 4 20 20(100 20 20 36 12,5 >400 50 100 100 50 200 200 100 100 3,12 200 38 6,25 >400 12,5 25 50 50 200 200 25 25 400 1 ,56 25 '39 6,25 >400 25 6,25 25 25 400 50 25 50 40 3,12 >400 6,25 6,25 12,5 25 400 400 12, S 25 200 100 41 B >500 20-100 ca.500 >500 100-500 100-500 43 B >500 20-100 100-50C 100-50c 100-500 ca. 20 44 >500 4 4 20{l0C 4(20 4 45 >500 4-20 100-50C 100-500 100- 20-100 500 47 B >500 4-20 >500 1 00-500 > 50C (0,8 20-100 •X IfrOî- K> O O O"*-œ l'ALltàAU I ( Suit e ) Concentration inliibitrice minimale en U/ml Souches bactériennes Numé Pseudomonas Staph. Strep.faec. ro âe E. coli Prot.vulg. Klebsiella aerug • aureus ATCC la pé 183/58 nicil 14 A 261 C 165 1017 3400 K 10 63 Bonn V/alter 1777E 133 9790 line 49 CD 20 0,8-4 0,8-4 ^ 4 4-20 0,8-4 0,8-4 20-100 4-20 50 > 500 4-20 20-100 100-500 20-100 ~ 20 51 >500 4-20 20-100 100-500 50-100 4-20 52 0,8-4 100-500 4-2o 4-20 4-20 4-20 4-20 4-20 20-10C 20-100 20-100 4-20 53 20-100 0,8-4 £0,8 0,8-4 0,8-4 4-20 4-20 4-20 4-20 4-20 4-20 54 20-100 0,8-4 0,8-4 0,8-4 O CM 1 4-20 4-20 4-20 20-100 4-20 55 0,8-4 4-20 100-500 4-20 100-500 56 4-20 20-100 100-500 4-20 100-500 57 20-100 20-100 100- 500 20-100 100-500 58 4-20 4-20 20-10 C 20 • 100-500 59 50 1 ,56 1 ,56 3,12 3,12 6,25 12,5 12,5 12,5 12,5 50 60 12,5 >400 50 200 100 200 100 200 200 200 100 1,6 50 61 25 >400 200 400 >400 >400 400 >400 > 400 >400 200 1,6 100 63 6 >400 50 100 100 200 25 100 100 100 100 100 64 12,5 >400 50 200 100 400 50 100 200 400 400 1,6 100 65 3,12 >400 25 12,5 50 100 50 100 50 100 25 200 66 3,12 >400 12,5 25 50 50 50 50 50 100 25 200 67 3,12 >400 25 50 50 100 200 100 50 100 50 3,12 200 ao vQ U* HfO.- CT\ K> O O Q* a> TABLEAU I (Suite) Concentration inliibitrice minimale en U/ml Souches bactériennes Numé Pseudomonas Staph. Strep.faec. ro de E. coli Prot.vulg. Klebsiella aerug « aureus ATCC la pé 183/58 nicil 14 A 261 C 165 1017 3400 K 10 63 Bonn V/alter 1777E 133 9790 line | 68 12,5 >400 50 50 100 100 100 200 100 200 100 1 ,56 200 69 (0,78 50 3,12 1 ,56 3,12 6,25 12,5 12,5 12,5 ?5 12,5 25 70 50 1 ,56 1 ,56 6,25 6,25 6,25 6,25 12,5 12,5 (0,78 50 71 0,78 50 1 ,56 1 ,56 3,12 6,25 6,25 6,25 6,25 12,5 6,25 50 72 12,5 >400 100 100 200 > 400 25 50 200 200 (0,8 50 73 (0,8 20-100 8 0,8-4 0,8-4 0,8-4 4-20 0,8-4 0,8-4 8 T o CM (0,8 4-20 74 (0,8 >400 0,8-4 4-20 0,8-4 4-20 20-100 4-20 4-20 20-1 00 4-20 76 3,1 >400 25 25 12,5 50 50 200 100 50, 200 3,1 100 77 12,5 400 50 25 25 100 100 400 400 100 100 200 80 6,25 200 25 12,5 25 100 50 50 25 100 12,5 50 82 50 3,1 1,6 3,1 6,25 12,5 25 12,5 12,5 (0,8 12,5 83 50 3,1 1,6 3,1 3,1 6,25 12,5 12,5 6,25 84 ^0,8 50 3,1 1,6 3,1 12,5 12,5 25 25 12,5 25 85 12,5 >400 50 50 200 400 50 100 200 200 *0,8 100 86 1 ,56 400 6,25 50 12 25 50 50 6,25 12,5 200 25 89 A 12,5 >400 50 100 50 200 200 100 25 200 _ 100 ^.0,8 50 ?1 1Ô932 2100681 18 Le spectre d'activité couvre des oactéries tant Gram-néga-tives que Gram-positives. L'avantage particulier des.pénicillines conformes à l'invention réside dans le fait qu'elles sont efficaces, tant in vitro (tableau I) que dans des essais effectués 5 sur des animaux (tableau II) contre des bactéries du genre Klebsiella, résistant à 1'ampiciliine et à la carbénicilline et contre des bactéries du genre Proteus résistant à 1'ampiciliine. Le spectre d'activité couvre, en outre, in vitro et in vivo, des espèces du genre Pseudomonas résistant à 11ampiciliine. 10 Les concentrations nécessaires pour la destruction des bactéries sont atteintes dans le sérum après administration parentérale (tableau III). Le tableau IV montre la réduction du nombre de bactéries du genre Proteus résistant à 1'ampiciliine présente dans le sang après infection intrapéritonéale et administration 15 sous-cutanée de 50 000 unités par kg de pénicilline. L'effet remarquable exercé contre des bactéries G-ram-positives par quelques-unes des nouvelles pénicillines est illustré sur le tableau II. L'excellente activité est obtenue tant par administration en une seule fois que par administration répétée. La résorption 20 des nouvelles pénicillines après administration sous-cutanée s'effectue souvent très rapidement (tableau III) et les valeurs maximales sont souvent atteintes en moins de 10 minutes. Dans ces deux cas, l'élimination s'effectue tout aussi rapidement. Les substances conformes à l'invention sont stables aux acides ; 25 à titre d'exemples, on mentionne les pénicillines P 1, N° 8 et 25 qui conservent leur activité microbiologique pendant une heure à un pH égal 1 (les numéros attribués aux pénicillines sont identiques à ceux des exemples qui décrivent leur préparation). Il ressort du tableau V que les nouvelles pénicillines sont 30 très bien tolérées, ce qui est particulièrement mis en évidence par la dose extrêmement élevée qui est supportée sans complication par injection intraveineuse dans la veine caudale. A titre d'exemple, on mentionne tout particulièrement la pénicilline N° 8. 35 Les essais in vivo (voir tableau II) ont été effectués avec des souris blanches de souche C?1. L'infection a été effectuée par voie intrapéritonéale avec les bactéries indiquées dans chaque cas. BftB ©RKâlf^L L TABLEAU II Numéro de la pénicilline Nombre de souris par voie Doses : 2 x 3000 U/souris 3urvivantes, "/a aprè sous-cutanée 30 mi] 2 x 200 U/souris 3 l'infection par v îutes et 90 minutes 4 x 3000 U/souria oie intrapéritonéal après l'infection 2 x 3000 U/souris e ■ 1- traitement 2 x 3000 U/souris E„coli C 165 (sensible à 1 pi ci1j dne) 1j ' ain- 5j » Stapho aureus 133 (sensible à .1 ' ampicill ine) 1j. 2j. 3j. Psdm.aerug.Walter (résistant à 1'ampiciliine) 1j» 2j o, 3j. 5j. Klebsiella 63 (résistant à 1'ampiciliine et à la carbénicilline) 1j* 2j; 3j. 5j. Proteus vulg. 1017 (résistant n 1 > [à • " " ! vi" ) 1j. 2;i. 3j. 5j. 1 70 60 60 60 90 70 70 70 100 90 30 100 100 100 100 32 100 vu 90 90 90 70 0 100 80 80 80 4 80 70 100 100 40 70 50 50 50 5 «0 60 60 60 100 100 30 80 70 70 70 7 90 60 b0 60 90 80 70 70 100 100 10 100 100 100 100 1 5 70 50 40 40 80 70 50 40 50 30 10 100 80 0 100 100 100 100 8 100 60 50 50 100 90 70 70 30 90 90 0 100 100 100 100 9 80 50 40 40 50 100 80 10 100 100 100 90 25 90 60 60 60 80 70 70 70 70 20 100 100 60 , 100 100 100 100 36 50 30 30 30 80 30 100 100 100 100 17 90 H0 80 80 100 100 100 20 60 10 Ampiciliine 100 100 100 100 100 100 100 100 0 0 0 0 0 0 0 0 Carbénicilline 0 0 0 0 100 100 100 100 «M:- SD ■vO. 1L» K?>- UD Kî O O O œ n iô^32 TABLEAU II (suite) 20 2100681 Nombre de souris survivantes» c/î> (après infection intra-péritonéale et traitement^ar voie sous-cutanée) après le nombre indiqué de jours Souches bactériennes Socoli C 165 E.coli G 165 Prot.vùlg. 1017 I Klebsiella 63 Pseudm.aer. Walter Ps eudomon.aer * F 41 Pseudomon.aer. P 41 Pseudomon» aer.F 41 Pseudomon. aer. F 41 Klebsiella 63 Klebsiella 63 Klebsiella 63 Pénicilline Dose * 2 j 3 j 5j Exemple 86 A 80 80 80 80 Garbénicilline A 70 50 50 50 Exemple 86 A 70 50 50 50 Carbénicilline A 50 50 50 50 Ampiciliine A 0 0 0 0 -Exemple 89 B * 100 100 100 100 Exemple 86 B 70 30 0 Carbénicilline B 0 Ampiciliine B 0 Céphalothine B 0 » Exemple 89 c - 100 100 • 40 10 Exemple 86 D 100 20 20 20 Garbénicilline D 80 20 20 20 Ampiciliine D 0 -Céphalothine D 0 Exemple 86 E 100 C arb éni cilline E 0 Exemple 86 F 100 Garbénicilline F 20 Exemple 86 G 100 Carbénicilline G 70 Exemple 86 H 100 Carbénicilline H 70 Exemple 86 A 30 Carbrni ci11ine A 0 Exemple 36 B 100 Carbénicilline B 0 Exemple 86 c 100 Carbénicilline c 0 BAD ORIGINAL 71 2100681 21 * Dose A = 37 500 U/kg, 30 et 90 minutes après l'infection Dot-e B = 75 000 U/kg, 30 et 90 minutes après l'infection Dose C = 150 000 U/kg, 30 et 90 minutes après l'infection Do?e D = 150 000 U/kg, 0,5, 2, 4 et 6 heures après l'infection 5 Dose E = 50 000 U/kg, 30 minutes avant et 2, 4 et 6 heures après l1infeetion Dose F = 75 0C0 U/kg, 30 minutes avant et 2, 4 et 6 heures après 1'infection Dose G- = 150 000 U/kg, 30 minutes avant et 2, 4 et 6 heures 10 après l'infection Dose H = 200 000 U/kg, 30 minutes avant et 2, 4 et 6 heures après l'infection. TABLEAU III Taux dans le sérum, après administration sous-cutanée chez la 15 souris blanche, en U/ml de sérum, déterminé d'après l'activité microbiologique contre Proteus vulgaris 1017 (résistant à 1'ampiciliine ) 20 25 Numéro de la pénicilline Dose ( sous-cutanée) 3oncen1 ap] 0 mn tration c rès l'adn 1 5 mn Lans le linistra 20 mn sérum ; noi ition de la 30 mn libre de minutes dose 60 mn 1 8 8 150 000U 50 000u 150 000U 50 U 25 U 42 U 10 U 20 U 26 U ?1 1â932 22 2100681 TABLEAU IT Réduction du nombre de bactéries/ml de sang après administration sous-cutanée de pénicilline N° 25. L'infection est effectuée par voie intrapéritonéale avec Proteus vulgaris 1017, 8 x 10^/souris ; 5 forme ampicillino-résistante Nombre de bactéries après l'infection, comptées après l'infection au bout de : 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn 1 50 mn 180 mn Témoin 3 x 10* 2 x 104 2 x 104 - 7 x 104 5 x 104 10 Administration de : 1 x 50 000 U/ kg, 15 voie sous-cutanée, 30 minutes après 11in-faction 9 x 103 7 x 103 2 x 103 1 x 103 3 x 105 8 x 103 20 Administration de : 1 x 50 000 U/ kg, voie sous-cutanée, 2 x 104 8 x 103 environ 5 x 103 2 x 102 — o V 25 au bout de 30 minutes, puis 50 000 U/kg 30 au bout de 90 minutes Ce tableau montre qu'une dose de 50 000 U/kg par voie sous-cutanée réduit déjà notablement le nombre de bactéries dans le sang ; de plus, il fait ressortir que l'administration de deuz . fois 50 000 U/kg par voie sous-cutanée conduit à l'élimination des 35 bactéries. 71 18932 23 2100681 TABLEAU V Toxicité aiguë (DL^q) chez la souris blanche, après injection intraveineuse dans la veine caudale, en mg'-'kg iluméro de - .... - - 5 la pénicil line 8 > 4000 2 1500 28 /v 3000 10 25 1200 36 '■»" 4000 17 1500 Carbénicil line ~ 2700 15 Dicycloxa- cilline 900 La comparaison montre une nette supériorité des nouvelles pénicillines sur les produits du commerce, à savoir la dicycloxa-cilline et la carbénicilline, pour une injection intraveineuse en 20 une seule fois. Les pénicillines de l'invention peuvent être formulées et administrées seules ou en combinaison avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, d'après des modes opératoires d'emploi classique en pharmacie. Pour l'administration par voie 25 orale, on peut les utiliser sous la forme de comprimés, oui peuvent contenir, par exemple ,de l'amidon, du lactose, certains types d'aluminef etc., ou bien sous la forme de capsules, gouttes ou granulés, seuls ou en association avec des additifs semblables ou équivalents. Elles peuvent,en outre,être administrées par voie 30 orale sous la forme de sirops ou de suspensions, qui peuvent conte- 11 10932 24 210Û681 nir à àe telles fins des substances classiques modifiant le goût ou des colorants. Les pénicillines conformes à l'invention peuvent en outre *tre administrées par voie parentérale, par exemple intramuscu-5 laire, sous-cutanée ou intraveineuse, et éventuellement par injection continue goutte à goutte. Dans le cas de l'administration parentérale, il convient le mieux d'utiliser une solution stérile oui peut, en outre, contenir en solution d'autres composants tels que le chlorure de sodium ou le glucose, destinés à rendre la 10 solution isotonique. Pour préparer de telles solutions, on peut avantageusement utiliser ces pénicillines sous la forme d1 ampoules sèches. Lors de l'administration par voies orale et parentérale, il convient d'utiliser une posologie de 25 000 à 1 000 000 d'unités par kg de poids corporel et par jour. On peut les administrer comme 15 dose individuelle ou par injection lente,au goutte-à-goutte,ou aussi les répartir en plusieurs doses. Pour un traitement local, on peut préparer et appliquer les pénicillines conformes à l'invention sous la forme de pommades ou de poudres. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés 20 à titre non limitatif. L'alpha-aminobenzylpénicilline utilisée dans les exemples contient environ 14 > d'eau, mais on peut aussi utiliser tout aussi bien 1'alpha-aminobenzylpénicilline anhydre (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 144 445 précité}, 25 Sauf indications contraires, on entend désigner par "ampiciliine" 1'alpha-aminobenzylpénicilline dont la chaîne latérale a une configuration D(-) ou configuration R. La teneur en bêta-lactame a été déterminée par iodométrie. Toutes les pénicillines mentionnées dans le présent mémoire ont 30 un spectre infrarouge qui correspond à leur formule. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés en solutio . dans CD^OD et les signaux indiqués dans les exemples coïncident avec la structure attribuée ; la position des signaux est indiquée en valeur T" . 35 On a fait intervenir la teneur et eau dans le calcul des données analytiques» Les chiffres indiqués en U/ml,en ce qui concerne les activités contre certaines bactéries tsont les concentrations inhi- 71 18922 „nnrt,rt, 21u0681 25 bitrices minimales déterminées dans l'essai de dilution en série en petits tubes, après incubation pendant 24 heures. Lorsqu'il est question de "activité in vivo", la lettre "A" signifie que la pénicilline en question, administrée à la 5 souris par voie sous-cutanée contre Proteus vulgaris 1017, est plus efficace que 1'ampiciliine et "B" signifie qu'elle est plus efficace contre Klebsiella aerobacter 63 que ne le sont 1'ampiciliine et la carbénicilline. Exemple 1 10 Sel de sodium de la D-alpha-(3-benzoyl-3-méthyl- uréidoj-benzylpénicilline : On met en suspension 15 parties en poids de D-alpha-aminobenzylpénicilline (ampiciliine) dans une solution aqueuse de tétrahydrofuranne à 80 ^ (150 parties en volume) et on ajoute 15 goutte à goutte, sous agitation, à 20°C, la quantité suffisante de triéthylamine (environ 7,5 parties en volume) pour obtenir une solution limpide et pour que le pH se situe entre 7,5 et 8,2 (électrode de verre). On refroidit ensuite à 0°G et on verse goutte à goutte une solution de 6,5 parties en poids de chlorure 20 d'acide H-benzoyl-N-méthylcarbamique dans 25 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu, en refroidissant à la glace en 30 minutes, et on maintient en même temps la valeur de pH entre 7,5 et 8,0 par addition simultanée de triéthylamine. On agite pendant 30 minutes à 0°C, puis à-la température ambiante jusqu'à 25 ce qu'une addition de triéthylamine ne soit plus nécessaire poutfnaintenir la valeur de pH à 7,5. On ajoute alors de l'eau (150 parties en volume) et on ajuste le pH à 6,5 avec un peu d'acide sulfurique dilué, puis on chasse aussi complètement que possible le tétrahydrofuranne dans un évaporateur rotatif, à la 30 température ambiante. La solution aqueuse restante est extraite par secousses, une fois avec de l'éther, on lui superpose ensuite un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther (400 parties en volume; et on ajoute sous agitation et en refroidissant à la glace, autant d'acide sulfurique dilué qu'il en faut pour ajuster le pH. 35 à 1-2. On sépare la phase organique, on la lave deux fois à l'eau (60 parties en volume chaque fois), on la sèche à 0°C pendant environ une neure sur du sulfate de magnésium et après filtration, . on additionne la solution de pénicilline d'environ 50 ml d'une solution 1I«I de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'éther contenant ' bad offlgwm- 11 1Ô332 26 2100681 heures du méthanol. On laisse reposer le mélange quelques/à 0°G, puis on ver3e le solvant par décantation et on triture le résidu avec de l'éther, après quoi on le filtre à la trompe. Après séchage sur ?2°5 au âessiccateur à vide, on obtient le sel de sodium de 5 la pénicilline sous la forme d'une substance solide non cristalline. Rendement î 14,7 parties en poids (83 e/o) Teneur en bêta-lactame : 87 % Analyse : C % H c/'o U °/o S c/o 10 Calculé : 55,4 4,8 10,3 5,9 Trouvé : 56,2 (7,0) 9,7 5,9 Signaux de résonance magnétique nucléaire (RMÎT) pourTf = 2,4 (10 H) 4,2 (1 H), 4,4 (2 H), 5,7 (1 H), 6,8 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité contre E. coli 14 : 1,56 U/ml (6,25 U/ml) *) 15 Activité contre Proteus 3400 : 12,5 U/ml (50 U/ml) *) Activité contre Pseudomonas Bonn : 12,5 U/ml (25 ïï/ml)*) *) les valeurs placées entre parenthèses indiquent à titre comparatif l'activité de la pénicilline correspondante, qui porte de l'hydrogène en position 3 dans la chaîne latérale (c'est-à-20 dire la pénicilline qui n'entre pas danç le/cadre de l'invention ; voir brevet des Pays-Bas ÎT° 69/08909^, ainsi que du sel de sodium de la D-alpha-(3-benzoyluréido)-benzylpéniciHine«' Activité in vivo : A et B. t Exemple 2 25 Sel de sodium de la D-alpha-(3-benzoyl-3-éthyluréido)- benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1 à partir de 15 parties en poids d*ampiciliine et de 7,0 parties en poids de chlorure d'acide N-benzoyl-N-éthylcarbami-30 que. Rendement (produit brut) î 79 Teneur en bêta-lactame : : 91 io Analyse î C H c/o N e/c S °/o Calculé : 53,8 5,4 9,6 5,6 35 Trouvé : 53,0 5,0 9,9 5,7 Signaux RMN pour T = 2,5 (5 H), 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 8,4 (6 H) et 8,8 ppm (3 H). Activité contre E. coli 14 : 6,25 U/ml Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 25 U/ml SAÛ OfilG/AMt,r 11 1 â932 27 2100681 Activité in vivo î A et B. Exemple 3 Sel de sodium de la D-alpha-(3-éthoxycarbonyl-3-méthyl-uréiâo)-bensylpénicilline : 5 En faisant réagir 18 parties en poids d'ampiciliine avec 6,6 parties en poids de chlorure d'acide N-éthoxy-carbonyl-H-méthylcarbamique de la manière indiquée dans l'exemple 1, on obtient la pénicilline sous la forme de son sel de sodium en un rendement de 72 c/â„ 10 Teneur en bêta-lactame : 94 a/° Analyse : G c/o H °/o N °/o S c/o Calculé : 49,3 5,1 11,0 6,3 Trouvé : 48,9 5,4 10,8 6,2 Signaux BMN pour T = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (3 H), 15 6,8 (3 H), 8,5 (6 H),et 8,7 ppm (3 H). Activité contre E. coli 14 : 3,12 U/ml Activité contre Pneudomonas aerug. Bonn : 12,5 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 4 20 Sel de sodium de la D-alpha-(3-hexahydrobenzoyl-3-méthyl- uréido)-benzylpénicilline : Par réaction de 15 parties en poids d1ampiciliine avec 6,7 parties en poids de chlorure d'acide N-hexahydrobenzoyl-N-mothylcarbamique, comme indiqué dans l'exemple 1, on obtient le 25 sel de sodium de la pénicilline en un rendement de 60 °/o. Teneur en bêta-lactame : 89 V° Analyse : G H -/o N S fo Calculé : 53,5 6,0 10,0 5,8 Trouvé : 51 ,9 6,2 9,6 5,8 30 Signaux xffiïï pour V = 2,6 (5 H), 4,5 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 7,3 Activité contre proteus 3400 : 6,25 U/ml Activité contre Pseudomonas aerug» Bonn : 12 U/ml 35 Activité in vivo : A et B. Exnmril.f 5 Jcl de nodiuin de la B-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : BAD orignal 71 18932 28 \ 2100631 A partir de 15 parties en poids d'ampiciliine et de 7,4 parties en poids de chlorure d'acide N-cinnamoyl-N-méthylcarba»ique, on prépare, comme dan:- l'exemple 1, le sel de sodium de la pé-aicilline. Rendement : 72 % Teneur en bêta-lactame : 90 9». Analyse : C % H "Je N # s io Calculé î 55,9 . 5,1 9,6 5,5 Trouvé : 54,8 5,6 9,4 5,4 10 Signaux RMtt pourf = 2,0-3,0 (12 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 8,4 (3 H) et 8,5 ppm (3 H) Activité contre E.coli 14 : Exemple 6 Sel de sodium de la D-alpha-(3-bêta-chloropropionyl-3-méthyluréiào)-benzylpénicilline : Conformément à l'exemple 1, on fait réagir 19,7 parties 20 en poids d'ampiciliine avec 7,0 parties en poids de chlorure d'acide N-bêta-chloropropionyl-N-méthylcarbamique. Rendement : 80 % Teneur en bêta-lactame : 94 c/° Analyse : c io H c/c Cl > N fb S £ 25 Calculé : 47,8 4,8 6,7 10,6 6,1 Trouvé : 48,4 5,5 6,0 10,5 6,5 Signaux HMN pour f = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 6,8 (3 H), 6,9 (2H) et 8,5 ppm (6 H). 30 Activité contre E. coli 14 : 3,12 U/ml Activité contre Proteus 1017 : 25 U/ml Activité in vivo : A 3. Exemple 7 Sel de sodium de la D-alpha-(3-(1,2,5,6)-tétrahydroben-35 zoyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1 à partir de 15,8 parties en poids d'ampiciliine et de 7,0 parties en poids de chlorure d'acide N-1,2,5,6-tétrahy-drobenzoyl-K-méthyl-carbamique. 71 1 2100681 29 Rendement : 55 7° Teneur en êta-lactame : 85 -/e (d'après le spectre infrarouge) Analyse : Calculé : Trouvé : C y'o H fo N fo S 1o 55,2 5,6 10 ,3 5,9 54,5 6,3 10,2 5,9 10 15 2u 25 30 Signaux F?îf pour t = 2,3-2,8 (5 H), 4,2-4,6 (5 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 7,1 (1 H) et 7,6-8,8 ppm (12 H). Activité entre E. coli 14 : -«C 0,78 U/ml Activité contre Proteus 1017 : 3,12 ïï/ml Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 12,5 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 8A Sel de sodium de la D-alpha-(3-acétyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1 , à partir de 20 parties en poids d'ampiciliine et de 6,0 parties en poids de chlorure d'acide N-acétyl-U-méthyl-carbamique. Rendement : 100 fo Teneur en bêta-lactame : 86 fi Analyse : C Ç» H fi N S fi Calculé : 49,2 5,1 11,5 6,5 Trouvé : 49,2 (7,0) 10,4 6,5 Signaux Rîffl pourf = 2,6 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,75 (3 H), 7,7 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité contre E. coli 14 : 3,12 U/ml Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 6,25 U/ml Activité contre Klebsiella K 10 : 50 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 8B Sel de sodium cristallisé de la D-alpha-(3-acétyl-3-méthyluré ido)-benzylpénicilline : En procédant comme indiqué dans l'exemple 1 pour le sel de sodium de la D-alpha-(3-acétyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, on obtient, comme le montre un essai de diffraction des rayons X, un produit amorphe. Lorsqu'on dissout cette substance (3,8 parties en poids) dans de l'éthanol (15 parties en volume) à la température ambiante (la durée du processus de dissolution est d'en 71 18932 30 2100681 viron 15 à 20 minutes), et que l'on ajoute ensuite de l'acétate éthyliq^e (60 parties en volume), en laissant reposer la solution incolore limpide à la température ambiante, il commence à se former, lorsque des germes cristallins ne sont pas encore présents, au bout d'nne à deux heures, de très fins cristaux capillaires, (touffes d'aiguilles) dont le faciès est reconnaissable à l'oeil nu. On filtre à la trompe pendant quelques heures, on lave à l'acétate d-éthyle et on sèche convenablement au dessiccateur à vide, sur du pentoxyde de phosphore (P^O^ q) ou de l'hydroxyde de so- • 0 dium. Rendement : 3,0 parties en poids Teneur en bêta-lactame s 92 % Point de fusion : environ 212°C (valeur corrigée, décomposition) (bloc Kofler). 15 Signaux BMH pour x = 2,5 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 7,7 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Analyse : C °/o H fo N ?£ S $> Calculé (en tenant compte d'une teneur 20 en eau de 1,9$) 50,1 5,0 11,7 6,7 Trouvé : 50,1 5,8 10,8 7,0 les spectres infrarouges des sels de pénicilline amorphe et cristallin sont reproduits sur les figures 1 et 2 des dessins annexés. 25 Toutefois, on peut aussi mettre le sel amorphe de pénicil line en suspension dans de l'acétate éthylique puis ajouter à la suspension, sous agitation, environ 20 fé d'éthanol. On obtient là aussi une solution limpide de laquelle le sel cristallin de pénicilline se sépare. 30 On peut utiliser en outre d'autres mélanges de solvants, par exemple un mélange éthanol/dioxanne. Si l'on dissout le sel amorphe dans de l'acétone ou dans de 1'isopropanol tiède (environ 50°C) et qu'on laisse reposer, les cristaux du sel se séparent également. 3^ axeuple 9 Sel de sodium de la 3-alpha-(3-cyclohexyloxycarbonyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline: En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on 2100681 obii' nt cette pénicilline à partir de 20 parties en poids d'sa;ici! 1 ine .--t de 12 pa2 t:.es en poids de chlorure d'acide N-cyv\ hexyloxyc arbonyl-N-m i; îylearbamiqu-i » Ren ment : 49 % ; teneur en bêta-lactame : 94 >. 5 An 1 -se : C c/o K % ~ ' E ?6" S 56 Ca .c. lié : 53, ? 5,7 9,9 5,7 Trouvé : 53,1 6,5 9,7 5,5 Si^aux BMir pour X = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,2 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) et 7,9-8,9 (16 H). 10 A-'O ivité contre E. coli 14 : 1 ,56 u/ml Ar-t; vite contre Proteus 3400 : 6,25 U/ml A-tivité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 25 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 10 15 Sel de sodium de la D-alpha-(3-aT 1 yloxy carbony1-3-mé thy1- uréido)-benzylpénicilline ■: En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on prépare cette pénicilline à partir de 19,2 parties en poids d"ampiciliine et de 7,5 parties en poids de chlorure d'acide N-allyl- 20 oxycarbonyl—N-méthyl-carbamique. Rendement : 13 % Teneur en bêta-lactame : 90 fo Analyse : C c/o H N io S fc Calculé : 50,9 5,0 Ï0,7 6,2 25 Trouvé : • (53,8) 5,8 10,7 6,2 Signaux RMN pour L = 2,6 (5 H), 3,7-4,3 (i H), 4,4 (1 H), 4,4-4,9 (4 H), 5,2 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) et 8,4 ppm (6 H). Activité contre Pseudomonas aerug„ Bonn ; 12,5 U/ml 30 Activité in vivo : A et B. Exemple 11 Sel de sodium de la D-alpha-(3-gamma-trifluorobutyry1-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline : En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, 35 on obtient cette pénicilline par réaction de 16,7 parties en poids d'ampiciliine avec 80 parties en poids de chlorure d'acide N-gamma-trifTuorobutyryl-N-niéthylcarbamique. Rendement : 80 % 11 1892 3V BAD ORIGINAL^ i 71 18932 32 2100681 Teneur en bêta-lactame : 91 # Analyse * C £ H $ N % S Calcule ; 47,1 4,5 9,9 5,7 Trouvé : 46,6 4,9 9,6 5,8 5 STgnâù>: F!® poW"^"2,6 (5 H')","'4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,9-7,8 (4 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité contre B» coli 14 : 1,56 U/ml Activité contre Proteus 1017 : 12,5 U/ml Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 12,5 U/ml 10 Activité-contre Klebsiella 63 : 12,5 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 12 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/-m-nitro-p-méthylj-benzoyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline : 15 En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on obtient cette pénicilline par réaction de 15 parties en poids d'ampiciliine avec 85 parties en poids de chlorure d'acide N-m-nitro-p-méthylbenzoyl-N-méthyl-carbamique. Rendement : 64 fe 20 Teneur en bêta-lactame : 88 cp Analyse : C . £ H c,o N ï 3 e/« Calculé : 50,7 4,7 11,3 5,2 Trouvé : 50,6 5,7 11,2 5,0 Signaux BMH pour X = 1,9 (1K), 2,2-2,4 (1 H), 2,4- 25 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,4 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 12,5 U/ml Activité contre Klebsiella 63 : 12,5 U/ml Activité in vivo : A et B. 30 Exemple 13 Sel de sodium de la D-alpha-(3- stéarinoyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline : On prépare uette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 15 parties en poids d1ampiciliine et de 35 11,9 parties en poids de chlorure d'acide N-stéarinoyl-N-méthyl-carbamique. Rendement : 80 fo Teneur en bêta-lactame : 80 c/o bad original 1 1ê9 3 53 2100681 Analyse : G f° H % N - S $ Calculé : 61,4 8,0 8,0 4,5 Prouvé : 51,0 8,4 7,5 4,3 Signaux M pour f = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 5 6,8 (3 H), 7,4 (2 H) et 8,3-9,3 ppm (39 H) Exemple 14 Sel de sodium de la D-alpha-(3-gamma-trichlorobutyry 1-3-bêta-chloréthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans 10 l'exemple i à partir de 15 parties en poids d'ampiciliine et de 10,4 parties en poids de chlorure d'acide N-gamma-trichlorobutyry 1-H-bêta-chloréthyl-carbamique . Rendement : 56 °/o Teneur en bêta-lactame : 91 ^ 15 Analyse : C cjo H % ci io N £ S £ Calculé : 41 ,9 4,0 21,5 8,5' 4,8 Trouvé : 43,2 5,1 20,0 8,5 4,7 Signaux RMÎT pour t' = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 5,8-7,2 (8 H) et 8,5 ppm (6 H). 20 Activité contre E.coli 14 : 6,25 U/ml Activité contre Klebsiella 63 : 50 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 15 Sel de sodium de la D-alpha-(3-p-méthyIbenzoy1-3-méthyl-25 uréido)-benzylpénicilline : En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on prépare cette pénicilline à partir de 18 parties en poids d'ampiciliine et de 11 parties en poids de chlorure d'acide N-p-méthylb enz oyl-M-méthyl-carbamique. 30 Rendement : 79 Teneur en bêta-lactame : 89 a/° Analyse : C e/o H °/o N % s io Calculé : 55,4 5,2 9,9 5,7 Trouvé : 54,6 6,7 9,9 5,8 35 Signaux HMIï pour f = 2,3-2,9 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H), 7,65 (3 H) et 8,45 ppm (6 H) Activité contre E.coli : 3,12 U/ml Activité contre Proteus 1017 : 6,25 U/ml original 71 1S932 34 2100681 Activité contre Klebsiella 63 : 12,5-25 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 16 Sel de sodium de la D-alpha-(3-acéty1-3-hexadécyl-5 uréido)-benzylpénicilline : En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on prépare cette pénicilline à partir de 15 parties en poids d1ampiciliine et de 11,4 parties en poids de chlorure d'acide N-acétyl-N-hexadé cy1-carbamique. 1O Rendement r 56 fi Teneur en bêta-lactame ; 76 fi Analyse : C fi H fi N fi S fi Calculé s 60,7 7,9 8,1 4,6 Trouvé î 60,3 8,0 7,6 4,9 15 Signaux RMF pour l = 2,6 (5 H), 4,4 ( 1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,3 (2 H), 7,7 (3 H), 8,45 (6 H), 8,7 (28 H) et 9,1 ppm (3 H). Exemple 17 Sel de sodium de la D-alpha-(3-thénoy1-(2)-3-méthyl-20 uréido)-benzylpénicilline : Par réaction de 18,1 parties en poids d1ampiciliine avec 8,2 parties en poids de chlorure d'acide N-2-thénoyl-M-méthyl-carbamique, on obtient cette pénicilline en un rendement de 81 96 (voir exemple 1 ). 25 Teneur en bêta-lactame : 92 fi Analyse : C fi H fi F fi S fi Calculé : 50,8 4,4 10,3 11 ,8 Trouvé : 51,7 6,1 9,9 11,9 Signaux ROT pour f = 2,1-3,0 (8 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 4,6 30 (1 H), 5,8 (1 H), 6,6 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité in vivo : A et B. Exemple 18 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~3,5-diméthylisoxazol-4-yl7-carbonyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline : 3? On prépare cette pénicilline à partir de 18,1 parties en poids d'ampiciliine et de 8,7 parties en poids de chlorure d'acide N-4-(3,5-diméthyl)-isoxazolyl-carbonyl-N-méthy1-carbamique (voir exemple 1). 71 18932 35 2100681 Rendement : 70 J» Teneur en bêta-lactame : 85 i° Analyse : C ?£ H i° N # S % Calculé : 51 ,7 4,9 12,5 5,7 5 Trouvé : 50,6 6,2 11,1 5,5 Signaux M pour L- = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H), 4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,6 (3 H), 7,75 (3 H), 8,4 (3 H) et 8,5 ppm (3 H). Activité in vivo : A et B. 10 Exemple 19 Si l'on remplace, dans le mode opératoire des exemples 1 et 8, la D-alpha-aminobenzylpénicilline par 0,04 mole de chacune des pénicillines suivantes : alpha-amino-p-méthylbenzylpéni cilline, 15 alpha-amino-p-chlorobenzylpénicilline, alpha-amino-p-méthylsulfénylbenzylpénicilline, alpha-amino-p-méthoxybenzylpénicilline, alpha-amino-o-chlorobenzylpénicilline, alpha-arnino-m-iodobenzylpénicilline, 20 alpha-amino-2,6-dichlorobenzylpénicilline, alpna-amino-2,6-diméthoxybenzylpénicilline, alpha-amino-2,4-dibromobenzylpénicilline, alpha-amino-m-méthylbenzylpénicilline, alpha-amino-2,6-diméthylbenzylpénicilline, 25 alpha-amino-2-chloro-6-fluoro-benzylpénicilline, alpha-amino-alpha-2-thiénylméthylpénicilline, et alpha-amino-alpha-3-thiénylméthylpénicilline, on obtient les pénicillines suivantes, sous la forme de leurs sels de sodium : ' 30 alpha-(3-benzoyl-3-méthyl-uréido)-p-méthylbenzylpénicilline, alpha-(3-benzoyl-3-méthyl-uréido)-p-chlorobenzylpéni cilline, alpha-(3-benzoyl-3-méthyl-uréido)-p-méthylsulfénylbenzylpénicilline alpha-(3-benzoyl-3-méthyl-uréido)-p-méthoxybenzylpénicilline, 35 alphn,-(3-benzoyl-3-méthyl-uréido)-o-chlorobenzylpénicilline, alpha- ( 3 - b e ri z o y 1- 3 - rn é i; h y .1 - u r é i d o ) -m-iodobenzylpénicilline, alpha- (3-bon:'.oyl-3-mi5thyl-uréid o)-2,6-dichlorobenzylpénicilline, alpha-(3-benzoyl-3-rnéthyI-uréido)-2,6-diméthoxybenzylpénicilline, S* bad original 71 18932 36 2100681 10 15 20 25 "30 35 alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- line, alpna™ alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alpha- alt-ha- 3-benzoy1-3-méthy1-uréido)-2,4-dibronobenzylpéni cilline, 3-benzoy1-3-méthy1-uréido ) -alpha-3- thiénylméthylpéni cilline, 3-benzoy1-3-méthyl-uréido )-m-méthylbenzylpénicilline, 3-ben7Joyl-3-méthyl-uréido)-2,6-diméthylbenzylpénicilline 3-benzoy 1-3-méthy 1-uréido )-2-chloro-6-fluo'robenzylpénicil- 3-benzoyl-3-méthyl-uréido)-alpha-2-thiéiylméthylpénicilline 3-acétyl-3-méthyluréido)-p-méthylbenzylpénicilline, 3-acétyl-3-méthyluréido)-p-chlorobenzylpénicilline, 3-acéty1-3-méthyluréido)-p-méthylsulfénylbenzylpénicilline, 3-acétyl-3-méthyluréido)-p-méthoxybenzylpénicilline, 3-acéty1-3-méthyluréido)-o-chlorobenzylpénicilline, 3-acétyl-3-méthyluréido)-m-iodobenzylpénicilline, 3-acéty1-3-méthyluréido)-2,6-dichlorobenzylpénicilline, 3-acétyl-3-méthyluréido)-2,6-diméthoxybenzylpénicilline, 3-acéty1-3-mothyluréido)-2,4-dibromobenzylpénicilline, 3-acétyl-3-méthyluréido)-m-méthylbenzylpénicilline, 3-acétyl-3-méthyluréido)-2,6-diméthylbenzylpénicilline, 3-acéty1-3-méthyluréido)-2-chloro-6-fluorobenzy lpénicilline, 3-acétyl-3-méthyluréido)-alpha-2-thiénylméthylpénicilline, et 3-acéty1-3-méthyluré ido)-alpha-3-thiéiylméthylpéni cilline. Exemple 20 3i l'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 1, le chlorure d'acide N-benzoyl-N-méthylcarbamique utilisé dans cet exemple par 0,035 mole de chacun des composés suivants : chlorure d'acide N-acétyl-H-éthy1-carbamique, chlorure d'acide N-acétyl-N-viny1-carbamique, chlorure d'acide ÏJ-acétyl-ÎT-n-propy 1-carbamique, chlorure d'acide N-acétyl-N-propény1-carbamique, chlorure d'acide N-acétyl-I»T-isopropy 1-carbamique, chlorure d'acide ïT-acéty 1-X-n-buty 1-carbamique, chlorure d'acide N-acétyl-N-tertiobuty1-carbamique, chlorure d' acide N-acf' R-bêta-méthoxyéthyl- carbamique, chlorure d ' acide N-ace«,yl-t:.~bêta-dim-?tnylar.inoéthy 1-carbamique, c'r,] orure d ' acide K-acétyl-N-cyclohexyl-carbaraique, chlorure d'acide ÎT-acétyl-l.[-cyclobutyl-carbamique,' chlorure d'acide R—méthoxyacétyl—N—méthyl— carbamique, chlorure d'acide N-propionyl-N-néthy1-carbamique, chlorure d'acide R-méthylsulfénylacétyl-K-méthy1-carbamique, chlorure d'acide N-propionyl-N-éthyl-carbamique, BAD original 71 18332 37 2100681 10 30 chlorure d'acide N-propionyl-îT-vinyl-carbamique, chlorure c11 acide N-n-butyryl-ÎT-méthy 1-carbamique, chlorure d'acide N-méthoxycarbonyl-acétyl-ÎT-niéthyl-carbamique, chlorure d'acide ÎJ-isobutyryl-N-méthy 1-carbamique, chlorure d'acide ïï-acryloyl-N-méthy1-carbamique, chlorure d'acide B-pivaloyl-ïT-méthy 1-carbamique, chlorure d'acide N-cyanométhyl-acétyl-N-méthy 1-carbamique, chlorure d1 acide N-acétyl-If-phényl—carbamique, et chlorure d'acide If-propionyl-N-phény1-carbamique, on obtient les pénicillines suivantes, sous la forme de leur sel de sodium : 20 25 35 D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- line, D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- line, D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- D-alpha- 3-acétyl-3-éthyl-uréido)-benzylpénicilline, 3-acétyl-3-vinyl-uréido)-benzylpénicilline, 3-acétyl-3-n-propy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-acéty1-3-propény1-uréido)-benzylpénicilline, 3-acéty1-3-isopropy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-acétyl-3-n-buty1-uréido)-benzylpénicilline, 3-acéty1-3-t ertio-buty1-uréido)-benzylpénicilline, 3-acéty 1-3-bêta-méthoxyéthy1-uréido ) -benzylpénicilline, 3-acéty 1-3-bêta-diméthylaminoéthy 1-uréido ) -benzylpéni cil- 3-acétyl-3-cyclohexy 1-uréido)-benzylpénicilline, 3-acéty1-3-cyclobutyl-uréido)-benzylpénicilline, 3-méthoxyacéty1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-propiony1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-méthylsulfénylacétyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline, 3-propiony1-3-éthy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-propiony1-3-vinyl-uréido)-benzylpénicilline, 3-n-butyryl-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-méthoxycarbonyl-acéty1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicil- 3-isobutyry1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-acryloyl-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, 3-pivaloyl-3-aéthy1-uréido)-benzylpénicilline, t 3-cyanométhyl-acétyl-3-méthy1-uréido)-benzylpéni cilline, 3-acétyl-3-piiény 1-uréido)-benzylpénicilline, et 3-propiony1-3-phényl-uréido)-benzylpénicilline. 71 1S932 38 2100681 Exemple 21 Sel de sodium de la D-alpha-(3-benzoyl-3-méthy 1-uréido)-benzylpénicilline ; On refroidit à -10°C une solution de 10f6 parties en 5 poids de bis-triméthylsilyl-ampicilline dans 50 parties en volume de dichlorométhane anhydre, à l'abri de l'humidité, et on ajoute la solution froide (0°C) de 3,8 parties en poids de chlorure d'acide N-benzoyl-ÎT-méthy 1-carbamique dans 20 parties en volume de dichlorométhane absolu. On laisse reposer au réfrigérateur 10 pendant 6 heures, on chasse ensuite le solvant dans 1'évaporateur rotatif à la température ambiante, on reprend dans 100 parties en volume d'un mélange à 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle, et on extrait la solution par épuisement avec une solution 2N de bicarbonate de sodium. On acidifie la phase aqueuse avec un 15 mélange frais d'éther et d'acétate d'éthyle et avec de l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant à la glace, à un pH de 1,5-2,0 (électrode de verre) ; on lave encore la phase organique isolée avec de l'eau, puis on la déshydrate suijâ.u sulfate de sodium, à 0°G, et on précipite et on isole le sel de sodium de la pénicilline, 20 de la manière indiquée dans l'exemple 1. Rendement : 56 % Teneur en bêta-lactame : 74 i» Analyse : C % H % H % S Calculé : 54,1 5,0 10,1 5,8 25 Trouvé : 54,0 5,6 9,5 5,7 Les spectres XR et RMN sont identiques à ceux de la pénicilline de 1'exemple 1. Exemple 22 Sel de sodium de la D-alpha-(3-benzoy1-3-méthy1-uréido)-30 benzylpénicilline : On met en suspension 15 parties en poids d'ampiciliine dans 150 parties en volume de tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 80 fo et on ajoute ensuite, en refroidissant à -5°C, la quantité suffisante d'acide chlorhydrique dilué pour ajuster 35 à un pH de 2,5, et dissoudre partiellement 1'ampiciliine. On ajoute ensuite goutte à goutte en 30 minutes la solution de 6,5 parties en poids de chlorure d'acide H-benzoyl-U-méthy1-carbamique dans 25 parties en poids de tétrahydrofuranne absolu, entre -5 et 0°C, \b932 39 2100681 et 011 maintient la valeur de pH entre 2,5 et 3,0 par l'addition simultanée de triéthylamine. On agite ensuite pendant 20 minutes jusqu'à ce que la valeur de pH reste constante à environ 3,0 sans addition de triéthylamine. On ajuste ensuite le pH à 6,5-7,0 avec 5 ie la triéthylamine, on ajoute 150 parties en volume d'eau et on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation, dans 1 ' évaporateur rotatif, à la température ambiante. On extrait la phase aqueuse une fois avec 100 parties en volume d'éther, puis on lui superpose 200 parties en volume d'un mélange à 1:1 d'éther et d'acétate 10 ëthylique, on ajuste le pH à 1,5-2,0 en refroidissant à la glace par addition d'acide chlorhydrique 2ÏT, et on isole la pénicilline de l'eau par extractions répétées avec un mélange d'éther et 3'acétate ëthylique. On lave les phases organiques rassemblées deux fois avec à chaque fois 100 parties en volume d'eau, on 15 les déshydrate sur du sulfate de magnésium,et on précipite puis on isole la sel de sodium de la pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1 . Rendement : 60 fo •Teneur en bêta-lactame : 93,3 20 Analyse : C fi H N s Calculé : 54,9 4,9 10,2 5,8 Trouvé : 54,7 5,4 10,1 5,9 Le spectre IR et le spectre RM1T du produit coïncident avec ceux du produit de l'exemple 1. 25 Exemple 23 Sel de sodium de la D-alpha-(3-gamma-trichlorobutyry1-3-bêta-chloréthy1-uréido)-benzylpénicilline. On agite pendant deux heures à la température ambiante le mélange de 8,0 parties en poids d*ampiciliine, 100 parties 30 en volume de dichlorométhane et 5,5 parties en volume de triéthylamine, puis on agite énergiquement pendant encore 15 minutes avec du sulfate anhydre de sodium et on filtre à la trompe. On refroidit à 0°C et on ajoute goutte à goutte en 20 minutes, à l'abri de l'humidité, la solution de 6,3 parties en poids de 35 chlorure d'acide N-gamma-trichlorobutyryl-N-bêta-chloréthyl- carbamique dans 30 parties en volume de dichlorométhane anhydre. Ensuite, on agite encore pendant 90 minutes à 0°0 et on concentre à sec sous vide, dans 1'évaporateur rotatif. On reprend dans l'eau, on ajuste le pH à 7-8 avec de l'hydroxyde de sodium 2B et on extrait 71 18032 40 2100631 une fois à l'éther. Ensuite, on traite à l'acide, comme indiqué dans l'exemple 1 et on précipite puis on isole le sel de sodium de la pénicilline. Rendement : 49 $> 5 Teneur en bêta-lactame : 81 fi Le spectre IR et le spectre RIvIIî du produit coïncident avec les spectres correspondants du produit de l'exemple 14. Exemple 24 Sel de calcium de la L-alpha-(3-benzoy1-3-méthy1-uréido)-1O benzylpénicilline: On prépare cette pénicilline comme indiqué dans l'exemple 1, en faisant réagir, au lieu de la D-alpha-aminobenzylpénicilline utilisée dans cet exemple, 0,35 partie en poids de N-alpha-amino-benzylpénicilline avec 0,15 partie en poids de chlorure d'acide 15 N-benzoyl-N-méthy1-carbamique. La pénicilline/isolée sous la forme du sel de calcium. Rendement : 5 CA Teneur en bêta-lactame : 75 '/<> Signaux RMÏÏ pour C = 2,4-2,8 (10 H), 4,35-4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 20 6,85 (3 H) et 8,4 ppm (6 H) Exemple 25 Sel de sodium de la D-alpha- ( 3-/,~4-méthoxy-3-nitro-phényl7-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : On ajoute à une suspension de 17,5 parties en poids 25 d1ampiciliine dans 250 parties en volume de tétrahydrofuranne aqueux à 80 fi, en opérant à 0°C, la quantité suffisante d'hydroxyde de sodium 2N pour que la dissolution se produise. En 30 minutes, on ajoute goutte à goutte la solution de 13,6 parties en poids de chlorure de K-(4-méthoxy-3-nitrobenzoyl)-carbamique dans 30 30 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu, en même temps qu'on maintient la vr.' ,-vur de pH entre 7,5 et 8,0 par addition de lessive de soude 2!î. On agite pendant encore 30 minutes à 0°C, puis à la température ambiante pendant une période de temps ( environ 60 minutes) suffisante pour que le pH se stabilise à 35 7-8 sans addition de lessive de soude. On élimine alors le tétrahydrofuranne à la température ambiante dans 1'évaporateur rotatif, on ajoute 100 parties en volume d'eau et on extrait le mélange avec 100 parties en volume d'éther. On superpose à la 71 18932 41 2100681 phase aqueuse une couche de 200 parties en volume d'un mélange à 1:1 d'éther et d'acétate éthylique, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, sous agitation et en refroidissant à la glace, à un pH égal à 2, et on extrait encore deux fois avec 5 à chaque fois 100 parties en volume de mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. On lave les phasesorganiques rassemblées avec deux fois 50 parties en volume d^eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre,/les filtre pour éliminer l'agent déshydratant et on les additionne de 50 ml d'une solution 1M de 10 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'éther contenant du méthanol. Ensuite on chasse à peu près totalement le solvant sous vide à la température ambiante, on reprend le résidu dans du méthanol et on précipite le sel de sodium de la pénicilline par addition d'éther. Après repos pendant 30 minutes à 0°C, on verse par 15 décantation le solvant surnageant, on délaie avec de l'éther, on filtre et on sèche sur du pentoxyde de phosphore, dans le dessi«-cateur à vide. Rendement : 88 io Teneur en bêta-lactame : 72 ^ 20 Analyse : C fo h io N io s % Calculé : 51,3 4,3 11,5 5,3 Trouvé : 51,5 5,7 10,7 5,1 Signaux de résonance magnétique nucléaire pour X = 1,9 (1 H),/ 2,6 (5 H), 2,7 (1 H), 4,4 (1 H>, 4,5 (2 H), 5,8 "(1 H), 6,0 (3 H), 25 6,7 (3 H) et 8,45 ppm (6 H). Activité contre E. coli .14 : 3,12 U/ml Activité contre Proteus 3400 : 6,25 U/ml Activité in vivo : A et B. 30 Exemple 26 Si l'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 25, 1"ampiciliine utilisée dans cet exemple par 0,05 mole de chacun des composés suivants : alpha-amino-p-méthylbenzylpénicilline, 35 alpha-amino-p-chlorobenzylpénicilline, alpha-amino-p-méthoxybenzylpénicilline, alpha-amino-p-méthylsulf énylpénicilline, alpha-amino-o-chlorobenzylpénicilline, alpha-amino-m-iodobenzylpénicilline, et 71 18932 42 2100681 alpha-amino-m-méthylbenzy lpénicilline, respectivement, on obtient les pénicillines suivantes sous la forme de leur sel de sodium : alpha-(3-/~3-nitro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-p-méthyl-5 benzylpénicilline, alpha-(3-/~3-nitro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-p-chloro-benzylpénicilline, alpha-(3-/~3-nitro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-p-méthoxy-benzylpéni cilline, 10 alpha-(3-/3-nitro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-p-méthylsul-fénylbenzylpénicilline, alpha-(3-/~3-nitro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-o-chloro-benzylpénicilline, alpha-(3-^~3-nitro-4-m.éthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-m-iodobenzyl-15 pénicilline, et alpha-(3-J 3-nitro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthylur éido)-m-méthy1-benzylpénicilline, respectivement. Exemple 27 Si l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 25, 20 le chlorure d'acide .N-(3-nitro-4-méthoxybenzoyl)-N-méthyl-carbamique utilisé dans cet exemple, par 0,05 mole de chacun des composés suivants : chlorure d'acide N-(p-méthoxybenzoyl)-N-méthy1-carbamique, d'acide N-(p-méthoxycarbonylaminobenzoyl)-N-méthyl-25 carbamique, d'acide N-(p-chlorobenzoyl)-N-éthylcarbamique, d'acide N-(o-bromobenzoy1)-N-(n-propy1)-carbamique, d'acide N-(p-éthoxybenzoyl)-N-(isopropyl)-carbamique, d'acide N-(m-chlorobenzoyl)-K-ally1-carbamique, 30 d'acide N-(2-chloro-5-méthoxybenzoyl)-N-(n-butyl)- carbamique, d'acide N-(p-méthylsulfénylbenzoyl)-N-méthy1-carbamique, d'acide N-(p-nitrobenzoyl)-N-méthy1-carbamique, d'acide N-(2,4-dichlorobenzoyl)-N-méthy1-carbamique, 35 d'acide N-(2-chloro-4-méthoxybenzoyl)-N-méthy1-carbamique, d'acide N-(2-chloro-4-éthylsulfénylbenzoyl)-N-méthyl-carbamique, d'acide R-(3-chloro-4-méthoxybenzoyl)-N-méthy1-carbamique, *1 18952 43 ' ' 2100681 d'acide E-(ai-cyanobenzoyl)-N-méthy 1-carbamique, d1acide N-(3,5-diméthylbenzoyl)-N-méthyl-carbamique, d'acide U-(m-iodobenzoyl)-N-méthy1-carbamique, et d1 acide N-( 1 -naphtoyl)-N-méthy 1-carbamique, respectivement, 5 on obtient les sels de sodium des pénicillines suivantes : D-alpha-(3-p-méthoxybenzoy1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-p-méthoxycarbonylaminobenzoyl-3-iaéthyluréido)-benzylpénicilline , D-alpha-(3-p-chlorobenzoyl-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, 1O D-alpha-(3-o-bromobenzoyl-3-n-propyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-p-éthoxybenzoyl-3-isopropyluréido)-benzylpéni cilline, D-alpha-(3-m-chlorobenzoyl-3-allyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-/~2-chloro-5-méthoxybenzoyl7-3-n-butyluréido)-benzyl-pénicilline, 15 D-alpha-(3-p-méthylsulfénylbenzoyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline , D-alpha-(3-p-nitrobenzoyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-/~2,4-dichlorobenzoyl7-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, 20 D-alpha-(3-/~2-chloro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-benzylpéni cilline, D-alpha-(3-/~ 2-chloro-4-éthylsulfénylbenzoyl7-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-/~3-chloro-4-méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)-benzyl-25 pénicilline, D-alpha-(3-m-cyanobenzoy1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha- ( 3-/~3,5-diméthylbenzoyl7-3-méthy lur éido ) -benzylpénicilline, D-alpha-(3-m-iodobenzoyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, et 30 D-alpha-(3-(/ï-naphtoyl7-3-méthy lur éido)-benzylpéni cilline, respect ivement» Exemple 28 Sel de sodium de la D-alpha-(3-acéty1-3-allyluréido)-benzylpénicilline : 35 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 25, en faisant réagir 17,5 parties en poids d'ampiciliine avec 8,1 parties en poids de chlorure d'acide N-acétyl-N-ailyl-carbamique. 71 18932 44 2100681 Rendement : 81 % Teneur en bêta-lactame : 82 jo Analyse : C c/o H °/o N c/o S Io Calculé : 51,2 5,3 10 ,8 6,2 5 Trouvé" : "— 51" ,9 i~&ï9) 10,5 6,4 Signaux RM pour T" s 2,4-2,8 (5 H), 4,5-5,2 (6 H), 5,6 (2 H), 5,85 (1 H), 7,7 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité contre E.coli 14 : 12,5 U/ml Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 25 U/ml 10 Activité in vivo : A et B. Exemple 29' : —— - — - - Sel de sodium de la D-alpha-(3-acéty1-3-benzyluréido)-benzylpénicilline î On obtient cette pénicilline de la manière décrite dans 15- l'exemple 25 à partir 4e 17,5 parties en poids d'ampiciliine et de 10,6 parties en poids de chlorure d'acide N-acétyl-N-benzyl-carbamique. Rendement : 85 ^ Teneur en bêta-lactame : 70 io 20 Analyse : C 56 H io N Ji S a/o Calculé : 54,4 5,3 9,77 5,7 Trouvé : 54,4 5,7 9,77 5,6 Signaux RMÏT pour x = 2,3-3,0 (10 H), 4,4 (1 H) , 4,5 (2 H), 5,0 (2 H), 5,8 (1 H), 7,8 (3 H) et 8,5 25 Activité in vivo (6 H). : A et B. Exemple 30 Sel de sodium de la D-alpha-(3-gamma-chlorobutyry1-3-méthy luréido)-benzylpénicilline : 30 On prépare cette pénicillinoâe la façon décrite dans l'exemple 25, à partir de 17,5 parties en poids d1ampiciliine et de 99 parties en poids ^ chlorure d'acide N-gamma-chlorobutyryl-N-méthy1-carbamique. Rendement : 91 % 35 Teneur en bêta-lactame : 67 % Analyse : C u,o H fc Cl^o E f s io Calculé : 49,6 4,9 6,6 10,5 6,0 Trouvé : 49,8 6,1 6,1 10,3 6,5 71 18932 45 2100681 Signaux EMIT pourt = 2,3-2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5.8 (1 H), 6,4 (2 H), 6,75 (3 H), 7,3 (2 H), 7.9 (2 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité in vivo : A et B. 5 Exemple 31 Sel de sodium de la D-alpha-( 3-gamma- t^icblorobutyryl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : On obtient cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 25, à partir de 17,5 parties en poids d'ampiciliine 10 et de 13,4 parties en poids de chlorure d'acide U-gamma-trichloro-butyryl-îî-méthy 1-carbamique. Rendement : 77 i° Teneur en bêta-lactame : 66,5 5» Analyse : C % H ■% Cl fo jst io s io 15 Calculé : 43,9 4,0 11,1 9,3 5,3 Trouvé : 44,5 5,6 15,4 . 8,2 5,3 Signaux ROT pour L- = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,7 (4 H), 6,9 (3 H) et 8,45 ppm (6 H). 20 Activité in vivo : A et B. Exemple 32 Sel de sodium de la D-alpha-(3-benzoy1-3-allylur éido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite 25 dans l'exemple 25, à partir de 17,5 parties en poids d'ampiciliine et de 11,2 parties en poids de chlorure d'acide B-benzoyl-N-allylcarbamique. Rendement : 15 Teneur en bêta-lactame : 90 io 30 Analyse : C fo H "/o s io Calculé : 56,0 4,8 10,0 5,7 Trouvé : 56,1 5,6 9,7 5,8 Signaux ROT pour X = 2,5 (5 H), 2,6 (5 H), 4,3-5,0 (6 H), 5,65 (2 H), 5,8 (1 H), 8,5 (6 H). 35 Activité contre E.coli 14 : 6,25 U/ml Activité contre Proteus 1017 : 12,5 U/ml Activité contre Klebsiella 63 : 25 U/ml Activité in vivo : A et B, 71 16932 46 2100681 Exemple 33 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~2-furoyl7-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline comme décrit dans l'exemple 5 25 à partir de 35 parties en poids d'ampiciliine et de 15 parties en poids de chlorure d'acide N-2-furoyl-N-méthylcarbamique. Rendement : 83 % Teneur en bêta-lactame : 85 Analyse : C Cp H >/0 N "jo s fo 10 Calculé : 52,7 4,4 10,7 6,1 Trouvé : 52,8 5,4 9,8 6,1 Signaux RMN pour'C = 2,3 (1 H), 2,3-2,9 (6 H), 3,4 (1 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 5,7 (1 H), 6,6 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). 15 Exemple 34 A) Chlorure d'acide N-2-furoyl-N-n-propy1-carbamique : On peut préparer cette substance d'après les indications données dans la littérature, mais on la prépare d'après le procédé suivant : 20 On sature d'azote anhydre la solution de 7,6 parties en poids de N-n-propylamide d'acide 2-furannecarboxylique dans un mélange à 2:1 d'éther et de tétrahydrofuranne (150 parties en volume) qui a été débarrassé peu avant, par distillation, de l'hydrure de lithium et d'aluminium, et on la refroidit à -30°C. 25 ajoute goutte à goutte 28,3 parties en volume d'une solution 1,765 M de méthyl-lithium dans l'éther à l'abri de l'humidité et sous atmosphère d'azote en 30 minutes, tout en agitant énergiquement. On agite encore pendant 15 minutes à -30°C. On ajoute la suspension formée, en utilisant un entonnoir à robinet que 30 l'on refroidit de manière que la suspension ne se réchauffe pas au-dessus de -10°C, en une heure,à un mélange, refroidi à -Î0°C, de 50 parties en volùme de phosgène et 50 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiantq&ij/bout de 15 minutes, on agite encore ^5 pendant 30 minutes et on chasse ensuite le phosgène en excès et le solvant par évaporation sous vide. Par délayage dans le benzène, on peut séparer dans une large mesure le chlorure de lithium qui reste en majeure partie non dissous. Le résidu restant après élimination du benzène par distillation peut être utilisé 71 18932 47 2100681 directement pour la préparation de la pénicilline. Mais on peut aussi le distiller à 105-11 2°C sous un vide de 0,7 mm de mercure. Le rendement est de 64 c/°* Le produit contient, à côté du chlorure d'acide K-furoyl-ïï-propy1-carbamique désiré, un autre composant 5 qui ne gêne cependant pas, lors de la préparation subséquente de la pénicilline. B) Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~2-furoyl/-3-n-propyluréido)-benzylpénicilline: On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans 10 l'exemple 25, à partir de 10,5 parties en poids d'ampiciliine et de 16,5 parties en poids du chlorure d'acide N-2-furoyl-îî-n-propylcarbamique distillé. Rendement : 30 fo Teneur en bêta-lactame i 90 fo 15 Signaux RMlf pour X = 2,35 (1 H), 2.,6 (5 H), 2,8 (1 H), 3,4 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 8,1-8,9 (1 H),8,5 (6 H) et 9,1 ppm (3 H). Exemple 35 A) Chlorure d'acide N-2-furoyl-N-ëthy1-carbamique : 20 On prépare cettçèubstance de la manière indiquée dans l'exemple 34-A à partir de 7,0 parties en poids de N-éthylamide d'acide 2-furannecarboxylique de méthyl-lithium et de phosgène. Eb. 1 ,5 = 90 - 95°C. Rendement : 80 f> (produit brut). La substance contient un second composant qui ne gêne toutefois pas, lors 25 de la préparation de la pénicilline. B) Sel de sodium de la D-alpha-(3-/2^uroyl7-3-éthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 25 à partir de 12 parties en poids d'ampiciliine 30 et de 7 parties en poids de chlorure d'acide N-2-furoyl-N-éthyl-carbamique. Rendement : 29 5= Teneur en bêta-lactame : 89 ^ Analyse : C fc H > N fo 35 Calculé : 52,8 4,6 10,7 Trouvé : 52,6 (6,2) 9,7 Signaux RMN pour 2,3 (1 H), 2,6 (5 H), 2,75 (1 H), 3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (2 H), 8.45 (6 H) et 8,7 ppm (3 H). bad original] 71 18932 48 2100681 Exemple 36 Sel de sodium de la D-alpha- (3-dimé thylamino carbony 1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 25 à partir de 17,5 parties en poids d'aapicilline et de 7,8 parties en poids de chlorure d'acide N-diaéthylamino-carbony1-N-méthyl-carbaEi que. Rendement : 74 % Teneur en bêta-lactame : 82 $> Analyse : C ?» H fi N £ S fi Calculé: 49,6 5,4 13,8 6,3 Trouvé : 49,9 6,4 13,1 6,0 Signaux RMN pour = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,95 (3 H), 7,05 (6 H) et 8,45 ppm (6 H). Activité in vivo : A et B. Exemple 37 Si l'on remplace le chlorure d'acide N-diméthylamino-carbonyl-N-méthy1-carbamique utilisé dans l'exemple 36 par l'un des chlorures d'acide suivants : chlorure d'acide 3-dimétnylaminocarbony1-3-éthy1-carbamique, d'acide 3-diméthylaminocarbonyl-3-propy1-carbamique, d'acide 3-diméthylaminocarbonyl-3-isopropy1-carbamique, d ' acide 3-dimé thy lamino carbony l-3"--n-buty 1-carbamique, d1 acide 3-diméthylamino carbony 1-3-ally1-carbamique, d1 acide 3-diméthylaminocarbonyl-3-cyclohexy1-carbamique, d'acide 3-diméthylaminocarbony1-3-phény1-carbamique, d'acide N-(1-pyrrolidylcarbonyl)-N-méthy1-carbamique, d'acide Iï-(1-pipéridylcarbonyl)-H-méthy1-carbamique, d1acide N-diéthylaminocarbonyl-N-méthy1-carbamique, d'acide N-éthylaminocarbonyl-N-méthy1-carbamique, d'acide N-méthylaminocarbony1-N-méthy1-carbamique, d'acide N-phénylaminocarbony1-N-méthy1-carbamique, d'acide N-(4-morpholinylcarbonyl)-N-méthy1-carbamique, d ' acide N-(1 -pyrrolidylcarbonyl)-N-éthy 1-carbamique, d'acide N-(1-pipéridylcarbonyl)-N-éthy1-carbamique, d'acide N-d iéthylamino carbony1-N-éthy1-carbamique, d'acide N-éthylaminocarbony1-N-éthy1-carbamique, d'acide N-méthylaminocarbonyl-N-éthyl-carbamique, 71 18932 49 2100681 15 20 25 30 35 d'acide N-phénylaminocarbonyl-N-éthy1-carbamique, d'acide N-(4-morpholinylcarbonyl)-N-éthy1-carbamique, d1 acide N-( 1-pyrrolidylcarbonyl)-N-n-propyl-carbamique, d1 acide N-( 1-pipéridylcarbonyl)-N-isopropy1-carbamique, d'acide N-diéthylaminocarbonyl-N-n-butyl-carbamique, et d1 acide N-diméthylaminocarbonyl-N-cyclohexy1-carbamique, respectivement, on obtient les pénicillines suivantes, sous la forme de leur sel de sodium : 10 D-alpha-D-alpha-D-alpha-line, D-alpha-line, D-alpha-D-alpha-line, D-alpha-ne, D-alpha-line, D-alpha-line, D-alpha-D-alpha-D-alpha-D-alpha-D-alpha-ni cilline, D-alpha-line , D-alpha-line , D-alpha-D-alpha-D-alpha-D-aipha-D-alpha-line, 3-diméthylaminocarbony1-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, 3-diméthylaminocarbony1-3-propyluréido)-benzylpénicilline 3-diméthylaminocarbony1-3-isopropyluréido)-benzylpéni cil- 3-diméthylaminocarbony1-3-n-butyluréido)-benzylpénicil- 3-diméthylaminocarbony1-3-allyluréido)-benzylpénicilline, 3-diméthylaminocarbonyl-3-cyclohexyluréido)-benzylpénicil 3- diméthylaminocarbonyl-3-phényluréido) -benzylpénicilli- 3-/~1-pyrrolidyl7-carbony1-3-méthyluréido)-benzylpénicil- 3-Z"l -pipéridylj-carbony1-3-méthyluréido)-benzylpénicil- 3-diéthylaminocarbony1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, 3-éthylaminocarbony1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, 3-méthylaminocarbony1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline t 3-phénylaminocarbony1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, 3-/ 4-morpholinyl7-carbonyl-3-méthyluréido)-benzylpé-1 » 3-/ 1-pyrrolidyl7-carbony1-3-éthyluréido)-benzylpénicil- 3-/~1-pipéridyl7-carbony1-3-éthyluréido)-benzylpénicil- 3-diéthylaminocarbony1-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, 3-éthylaminocarbony1-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, 3-méthylaminocarbony1-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, 3-phénylaminocarbony1-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, 3-/~4-morpholinyl7-carbony1-3-éthyluréido)-benzylpéni cil- 71 18 50 D-alpha-(3-^~l-pyrrolidylj-carbonyl-3-n-propyluréido)benzylpénicilline, D-alpha-(3-/"*1-pipéridyl7-carbonyl-3-isopropyluréido)-benzylpénicilline, 5 D-alpha-(3-diéthylaminocarbonyl-3-n-butyluréido)-benzylpénicil Une, et D -alpha-(3-diméthylaminocarbonyl-3-cyclohexyluréido)-benzylpénicilline , respectivement. Exemple 38 10 Sel de sodium de la D-alpha-(3-méthoxycarbonyl-3-méthy1- uréido)-benzylpénicillinei On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 25, à partir de 24,5 parties en poids d1ampiciliine et de 10,2 parties en poids de chlorure d'acide N-méthoxycarbonyl-15 N-méthy1-carbamique. Rendement : 84 fo Teneur en bêta-lactame : 84 f> ~ Analyse : C fo H fo N fo S fo Calculé : 47,6 5,0 11,1 6,4 20 Trouvé : 48,4 5,5 10,6 5,8 Signaux RMÎï pour t = 2,3-2,9 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,8 (3 H) et 8,45 ppm (6 H). Activité contre E.coli 14 : 6,25 U/ml 25 Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn : 25 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 39 Sel de sodium de la D-alpha-(3-isopropoxycarbony1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : 30 En procédant de la manièro&écrite dans l'exemple 25, on prépare cette pénicilline à partir de 24,4 parties en poids de pénicilline et de 12 parties en poids de chlorure d'acide H-i s opropoxy carbony1-K-méthyl-carb amique. Rendement : 72 fo 35 Teneur en bêta-rlactame : 88 fo Analyse : C fc H fo N fo S fo Calculé : 51,3 5,3 19,9 6,2 Trouvé : 51 ,6 5,5 10,6 6,1 189 32 51 2100681 Signaux RfflT pour X = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H). Activité contre B. coli 14 : 6,25 U/ml Activité contre Proteus 3400 : 25 U/ml 5 Activité in vivo : A et B. Exemple 40 Sel de sodium de la D-alpha-(3-n-bu.toxycarbony 1-3-méthy 1-uréido)-benzylpéni cilline : En procédant de la manière décrite dans l'exemple 25, 10 on prépare cette pénicilline à partir de 24,5 parties en poids d'ampiciliine et de 13,6 parties en poids de chlorure d'acide N-n-butoxycarbonyl-N-méthy1-carbamique. Rendement : 63 f° Teneur en bêta-lactame : 18 15 Analyse : C fc H $ N fo S fo Calculé : 52,2 5,5 10,6 6,0 Trouvé : 52,2 5,5 10,7 6,0 Signaux RMN pour X = 2,3-2,8 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (3 H), 6,85 (3 H) et 8,1-9,3 ppm (13 H). 20 Activité contre E„ coli 14 : 3,12 TJ/ml Activité contre Proteus 1017 J 12,5 U/ml Activité contre Pseudomonas aerug. Bonn. : 12,5 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 41 25 A) Chlorure d1 acide N—benzoyl-K-phény1—carbamique : On obtient cette substance de la manière décrite dans l'exemple 34-A à partir de 19,7 parties en poids de benzoyl-anilide par réaction avec le méthyl-lithium et le phosgène. Au lieu de distiller, on procède à une recristallisation dans un 30 mélange de benzène et d'éther de pétrole. Rendement : 90 fc Point de fusion 64-66°C. B) Sel de sodium de la D-alpha-(3-benzoyl-3-phényluréido)-benzylpénicilline : 35 Comme décrit dans l'exemple 23, on prépare le sel de triéthylamine à partir de 11,5 parties en poids d'ampiciliine dans le dichlorométhane. Au lieu du sulfate de sodium anhydre, on utilise 4 parties en poids d'un tamis moléculaire en poudre, 71 1893? 52 2100681 "Zeolith" VS 10-2, que l'on ajoute au préalable. On obtient cette pénicilline par réaction avec 7,8 parties en poids de chlorure d'acide N-benzoyl-N-phénylcarbamique comme décrit dans l'exemple 23, en ajoutant encore 2,0 parties en poids de triéthylamine à 5 la solution réactionnelle. Rendement : 72 fo Teneur en bêta-lactame : 88 f>. Analyse : C fc H fo N % S fo Calculé : 57,9 4,8 9,0 5,4 10 Trouvé : 57,7 5,4 9,0 6,3 Signaux RMN pour ^ = 2,4-2,9 (15 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 8,4 et 8,5 ppm (6 H). Activité in vivo : B. Exemple 42 1 5 D-alpha-(3-/~3-nitro—4—méthoxybenzoyl7-3-méthyluréido)- benzylpénicilline î On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans les exemples 23 et 41-B à partir de 7,0 parties en poids d'ampiciliine et de 5,5 parties en poids de chlorure d'acide N-(3-20 nitro-4-méthoxy-benzoyl)-N-méthylcarbamique. Rendement : 77 7° Teneur en bêta-lactame : 89 % Analyse : C fo H f» N % S c/° Calculé : 48,5 4,7 10,9 5,0 25 Trouvé : 48,4 5,4 10,8 5,4 La substance coïncide par son spectre IR et son spectre RMiï avec celle de l'exemple 25. Bxemple 43 A) 1-chlorocarbonyl-hexahydroazépine-2-one : 30 On prépare cette substance de la manière décrite dans l'exemple 34-A à partir de 6,8 parties en poids d'epsilon-capro-lactame, de méthyl-li+hium et de phosgène. EbQ 2 = 80-85°C. Rendement : 37 fo de produit pur. 35 B) Sel de sodium de la D-alpha-(hexahydroazépine-2-one- 1-yl-carbonyl-amino)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans les exemples 23 et 41-B à partir de 8,1 parties en poids d'ampiciliine et de 4 parties en poids de 1-chloro-carbonyl- *1 18932 '1 1 ' 2100681 53 hexahydroazépine-2-one. Rendement : 40 °/o Teneur en bêta-lactame : 90 % Signaux RMN pour "V = 2,6 (5 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 5 6,2-6,6 (2 H), 7,5-8,0 (2 H) et 8,0-8,9 ppm (12 H). Exemple 44 Sel de sodium de la D-alpha-(pyrrolid -2-one-1-yl-carbonyl-amino)-benzylpénicilline : 10 On prépare cette substance de la manière décrite dans l'exemple 25, à partir de 35 parties en poids de pénicilline et de 15 parties en poids de 1-chlorocarbonylpyrrolidone. Rendement : 83 "i" Teneur en bêta-lactame : 70 (1 H), 6,25 (2 H), 7,4 (2 H), 8,0 (2 H) et 8,5 ppm (6 H). Exemple 45 Sel de sodium de la D-alpha-(3-formy1-3-méthyluréido)-20 benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans les exemples 23 et 41-B à partir de 35 parties en poids d'ampiciliine et de 12,2 parties en poids de chlorure d'acide N-formyl-N-méthylcarbamique. " 25 Rendement : 25 L/° Teneur en bêta-lactame : 83 ?° Exemple 46 Si l'on remplace le chlorure d'acide N-formyl-N-méthyl-carbamique utilisé dans l'exemple 45 par le chlorure d'acide : 30 N-formyl-N-éthylcarbamique-, N-forrnyl-N-propylcarbamique, N-formy1-K-isopropylcarbamique, N-formyl-N-n-butylcarbamique, ff-formyl-N-al 1 ylcarbamique, 35 B-f ormyl-ïî-benzylcarbamique, N-formyl-N-phénylcarbamique, 11-formyl-N-cyclopropylcarbamique, jff-formyl-K-cyclobutylcarbamique, N-formyl-lT-cyclopentylcarbâmique, ou 71 18932 54 2100681 N-formyl-cyclohexylcarbamique» respectivement, on obtient les pénicillines suivantes, sous la forme de leur sel de sodium s D-alpha-(3-formy 1-3-éthy luréido) -benzylpéni cil 1 ine, D-alpha-(3-formy1-3-propyluréido)-benzylpénicilline, 5 D-alpha-(3-formyl-3-isopropyluréido)-benzylpénicilline, D-aipha-(3-formyl-3-n-butyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-formy1-3-allyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-formy1-3-benzyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-formy1-3-phényluréido)-benzylpénicilline, 10 D-alpha-(3-formy1-3-cyclopropyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-formy1-3-cyclobutyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-formy1-3-cyclopentyluréido)-benzylpénicilline, et D-alpha-(3-formy1-3-cyclohexyluréido)-benzylpénicilline, respectivement. 15 Exemple 47 A) Chlorure d'acide N-2-furoyl-ïï-phénylcarbamique : On prépare cette substance de la manière décrite dans l'exemple 43-A h partir de 9,4 parties en poids de 2-furoyl-anilide par réaction avec le méthyl-lithium et le phosgène. 20 Rendement brut : 95 % On fait réagir ce produit sans autre purification pour former la pénicilline de l'exemple 46-B. B) Sel de sodium de la D-gàpha-(3-/~2-furoyl7-3-phény1-uréido)-benzylpénicillinet 25 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 25 à partir de 16,2 parties en poids d'ampiciliine et de 11,5 parties en poids de chlorure d'acide N-2-furoyl-N-phénylcarbamiaue. Rendement : 50 c/o 30 Teneur en bêta-lactame : 91 9» Signaux RMN pour x = 2,4 (1 H), 2,5 (11 H), 3,7 (1 H), 4,3- 4,7 (3 H), 5,8 (1 H) et 8,45 ppm (6 H). Exemple 48 Si l'on fait réagir, à la place du chlorure d'acide H-35 2-furoyl-N-phénylcarbamique utilisé dans l'exemple 47, 0,03 mole de chacun des composés suivants : 71 18932 55 2100681 Chlorure d'acide K-(2,5-diméthyl-fur-3-oyl)-N-méthylcarbamique, d ' acide II-( 5-bromo-fur-3-oyl)-$!-méthylcarbamique, d ' acide J5«- ( 5-méthoxyméthylfur-2-oyl)-ff-méthylcarbamique, et d'acide ïf-^5,5-diméthylisothiazol-3-yl-carbonyl)-N-méthyl- 5 carbamique, avec 1'ampiciliine, on obtient les sels de sodium des pénicillines suivantes : D-alpha-(3-/~2,5-diméthylfuroyl-(3^7-3-méthyluréido)-benzylpénicilline , 1O D-alpha-(35-bromo-furoy1-(3^7-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-alpha- ( 3-/~5-méthoxyméthyl-fur oyl- ( 2)7-3-méthyluréid D-alpha-(3-/~3,5-diméthylisothiazol-3-yl-carbony^3-méthyliiréidQ)-benzyl-pénicilline,respectivement 0 15 Exemple 49 Sel de sodium de la D-alpha-(3-o-chlorobenzoyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline. On ajoute à la solution du sel de triéthylamine de 28 parties d1 ampiciliine dans 300 parties en volume de dichlorométhane, 20 à -10°C,16,2 parties en poids de chlorure d'acide N-o-chloro- benzoy1-N-méthy 1-carbamique, et 5 parties en poids de triéthylamine, on agite à l'abri de l'humidité pendant 30 minutes à cette température, puis pendant deux heures à 0°C, on verse ensuite dans de l'eau glacée et on ajuste la valeur de pH à 6,5. On isole 25 ensuite la phase organique, on superpose à la phase aqueuse un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle et, en refroidissant à la glace, on ajuste le pH à 1,5-2,0, avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après que la phase organique a été séparée et que l'eau a été extraite encore une fois avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, on déshydrate les solutions organiques purifiées 30 sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on ajoute au filtrat environ 70 ml d'une solution 1- M de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'éther contenant du méthanol. On concentre pratiquement à sec par évaaoration sous vide, on dissout dans du méthanol et on précipite le produit par addition d'éther, 36 sous la forme d'une substance solide blanche non cristalline. Rendement : 2b fo Teneur en bêta-lactame : 81 c/c. 71 18932 56 2100681 Analyse : C % H fo Cl fo N fo Calculé : 51,3 4,5 6,1 9,6 Trouvé : 51 ,4 5,9 5,6 9,0 Signaux RI IN pour ^ = 2,3-2,8 (9 H), 4,3 (1 H), 4,! 5 5,8 (1 H), 6,95 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité in vivo : A et B. Activité in vivo contre Pseudomonas aerug. Walter : meilleure que celle de la carbénicilline. Exemple 50 10 Sel de sodium de la B-alpha- ( 3-/~3-nitro—4-méthoxy- benzoyl7-3-éthy lur éido )-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline comme décrit dans l'exemple 49, à partir de 14,8 parties en poids d'ampiciliine et de 12,2 parties en poids de chlorure d'acide N-(3-nitro-4-méthoxy-15 benzoyl)-N-éthy1-carbamique : Rendement î 24 °/° Teneur en bêta-lactame : 86 fo 20 Analyse : C c/o H fo N fo S fo Calculé : 49,2 4,9 10,6 4,9 Trouvé : 49,2 5,3 10,1 5,5 Signaux RI-IN pour X il ru "o CM •x ,3 (1 H), -2,4-2,9 (6 H), 4,5 (3 H), 5 ,9 (1 H), 6,1 (3 H), 6,2 8,3- ■9,0 ppm (9 H). Activité in vivo ! : A et B. 25 Exemple 51 Sel de sodium de la D-alpha-( 3-/~3-nitro-4-méthoxybenzoyl?' 3-n-propy1-uréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 49 à partir de 21 parties en poids d'ampiciliine et 30 de 18 parties en poids de chlorure d'acide K-(3-nitro-4-méthoxy-benzoyl)-N-n-propy1-carbamique. Rendement : 16 fo Teneur en bêta-lactame : 90 % Signaux RKN pour X = 2,0 (1 E), 2,3 (1 H), 2,5-3,0 (6 H), 35 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (3 H), 6,1-6,6 (2 H) et 8,45-9,1 ppm (11 H). Activité in vivo : A et B. 71 1Ô932 57 2100681 Exemple 52 Sel de sodium de la D-alpha-(3-méthylaminocarbony1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite 5 dans l'exemple 49 à partir de 30 parties en poids d1ampiciliine et de 10,5 parties en poids de chlorure d'acide H-méthyl-aminocarbonyl-N-méthy1-carbamique. Rendement : 92 fo Teneur en bêta-lactame : 93 f° 10 Analyse : C fo H fo N fo S fo Calculé : 48,6 5,1 U,'1 6,5 Trouvé : 49,0 6,3 12,6 6,9 Signaux RMN pour V = 2,6 (5 H), 4,45 (1 H), 4,5 (2 H), 5,S (1 H), 6,8 (3 H), 7,2 (3 H) et 15 8,4 ppm (6 H). Activité in vivo : B. Exemple 53 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~2,5-dichlorobenzoyl7-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline : 20 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 49 à partir de 28 parties en poids d1ampiciliine et de 18,7 parties en poids de chlorure d'acide ïï-(2,5-dichloro-benzoyl ) -N-méthylcarbamique. Rendement : 32 >-25 Teneur en bêta-lactame : 85 c/° Analyse : C fo H fo Cl fo N fo Calculé : 47,6 4,2 11 ,1 8,8 Trouvé : 48,0 (6,0) 9,7 " 8,6 Signaux RMN pour t = 2,3-2,8 (8 H), 4,35 (1 E), 4,5 (2 H), 30 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 8,4 (3 E) et 8,5 ppm (3 H). Exemple 54 Sel de sodium de la D-alpha-(3-p-chlorobenzoyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline : 35 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 49 à partir de 28 parties en'poids d'ampiciliine et de 16 parties en poids de chlorure d'acide H-p-chlorobenzoyl-N-méthy 1-carbamique. 71 18932 58 2100681 Rendement : 16 fc Terie-or en bêta-lactame : 82 fc Analyse : C ?» H fo Cl f> N f» S % Calculé : 51,3 4,5 6,1 9,5 5,5 5 Trouvé : 51 ,9 5,6 5,4 9,1 5,5 Signaux RMN pour X = 2,3-2,8 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), (1 H), 6,95 (3 H), 8,4 (3 H) et 8,5 ppm (3 H). Activité in vivo : B. 1O Exemple 55 Sel de sodium de la D-alpha-(3-propionyl-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : On ajoute goutte à goutte, à 0°C, à une solution de 18 parties en poids d'ampiciliine dans 180 parties en volume 15 de tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 80 f» (pH = 8,2, ajusté avec de la triéthylamine), 6,0 parties en poids de chlorure d1 acide N-propionyl-N-méthylcarbamiaue dans 25 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu, et on maintient le pH à 7-8 par addition de triéthylamine. Ensuite, on continue d'agiter 20 à 0°C jusqu'à ce que le maintien du pH à 7 ne nécessite plus d'addition de triéthylamine (environ 15 minutes). On ajoute à présent de l'eau, on chasse le tétrahydrofuranne sous vide, on extrait une fois avec un mélange d'éther et d'acétate d1éthyle et on superpose à la phase aqueuse une couche d'un mélange frais 25 d'éther et d'acétate éthylique. Ensuite, on ajuste par addition d'acide chlorhydrique dilué, à 0°C, un pH de 1,5 à 2,0, puis on traite comme indiqué dans l'exemple 49 et on précipite la pénicilline sous la forme du sel de sodium. Rendement : 85 °/° 30 Teneur en bêta-lactame : 91 f Analyse : C % E H fc S fo Calculé ; 51,1 5,3 11,3 6,5 Trouvé : 51,2 6,4 11,1 7,5 Signaux RKH pour t II ro ro *4 00 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 35 (1 H), 6,8 (1 H), 7,4 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) et 8,8 ppm (3 H). Activité in vivo : B» 71 18932 59 2 1 0 0 6 81 Exemple 56 Sel de sodium de la D-alpha-(3-acéty1-3-éthyluréido)— benzylpénicilline : Or. prépare cette pénicilline de la manière décrite dans 5 l'exemple 55, à partir de 18 parties en poids d'ampiciliine et de 6 parties en poids de chlorure d'acide ïï-acétyl-îf-éthyl-carbami que. Rendement : 62 °/o Teneur en bêta-lactame : 89 ^ 10 Analyse : C fo H fo M" fo S fo Calculé : 50,6 5,4 11,2 6,5 Trouvé : 50,7 6,3 10,8 6,9 Signaux BMS pour V = 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,25 (2 H), 7,7 (3 H), 8,45 (6 H) et 15 8,8 ppm (3 H). Activité in vivo : B. - ' Exemple 57 Sel de sodium de la D-alpha-(3-acéty1-3-n- propyluréido)-benzylpénicilline : 20 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 55, à partir de 28 parties en poids d1ampiciliine et de 10 parties en poids de chlorure d1 acide ïï-acétyl-N-n-propyl-carbamique. Rendement : 67 f° 25 Teneur en bêta-lactame : 89 /» Analyse : C je H f> N fo S e/o Calculé : 53,0 5,4 11,2 6,4 Trouvé : 52,5 (6,6) 10,5 6,4 Signaux HMN pour t = 2,3-2,Q et ^,1 ppm (3 H). Exemple 58 Sel de sodium de la D-alpha-(3-isobutyry1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : 35 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 55 à partir de 28 parties en poids d1ampiciliine et de 10 parties en poids de chlorure d'acide N-isobutyryi-ïï-méthyl-carbamiaue.» 71 18932 60 2100681 Rendement : 33 % Teneur en bêta-lactame : 91 ej° Analyse : C c/o H 7° N % Calculé : 51 ,1 5,6 10,8 Trouvé : 50,8 6,4 10,9 5 Signaux RM3J pour î? = 2,4-2,8 (5 H), 4,45 (1 h);4,55 (2 H), 5,85 (t H), 6,7 (3 H), 7,1 (1 H), 8,5 (6 H), et 8,9 ppm (6 H). Activité in vivo : B. Exemple 59 10 Sel de sodium de la D-alpha-(3-m-chlorobenzpyl-3—méthy1- uréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 55, à partir de 19,7 parties en poids d»ampiciliine et de 10 parties en poids de chlorure d'acide H—m—chlorobeasoyl— 1 5 ÏT-mé t hy 1- c arb amique. Rendement : 62 Teneur en bêta-lactame : 86 $> Analyse : C 7» H 7° Cl S" % S jt Calculé : 51,5 4,4 6,1 9,6 5,6 20 Trouvé : 52,1 (6,0) 5,6 9,4 5,5 Signaux RMH pour x = 2,4-2,8 (9 H),, 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H)et 8,45 ppm (6 H). Exemple 60 Sel de sodium de 1'alpha-(3-acéty1-3-méthylur éido)-4— 25 méthylbenzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 55 à partir de 2,1 parties en poids d'alpha-amino-4-méthyl-benzylpénicilline et de 1,2 partie en poids de chlorure d'acide R-acétyl-N-méthy1-carbamique. 30 Rendement : 45 7° Teneur en bêta-lactame : (déterminée par spectroscopie IR) : 75 Ç» Signaux BMN pour X = 2,65 (2 K), 2,8 (2 H), 4,4-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), o,75 (3 H), 7,7 (6 H), et 8,25 à 8,55 ppm (6 H)« 35 Exemple 61 Sel de sodium de la R,S-alpha-(3-diméthylaminocarbony1-3-méthy1-uréido)-4-méthylbenzylpénicil 1ine : 71 18932 61 2100681 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 25, à partir de 1,8 partie en poids de R,S-alpha-amino-4-méthylbenzylpénicilline et de 1,6 partie en poids de chlorure d'acide IT-diméthylaminocarbonyl-N-méthy 1-carbamique. 5 Rendement : 39 Teneur en bêta-lactame : (déterminée par spectroscopie infrarouge): 65 $>. Signaux RMN pour t = 2,5-2,9 (4 H), 4,4-4/7 (3 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 7,05 (6 H), 7,7 (3 H) et 10 8,4 ppm (6 H). Exemple 62 Sel de sodium de la R,S-alpha-(3-diméthylaminocarbony1-3-méthy1-uréido)-4-chlorobenzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrito&axis 15 l'exemple 55 à partir de 2,7 parties en poids de R.,S-alpha-amino-4-chlorobenzylpénicilline et de 2,0 parties en poids de chlorure d'acide N-diméthylaminocarbonyl-N-méthylcarbamique* Rendement : 43 c/° Teneur en bêta-lactame (déterminée' par spectroscopie infrarouge) 20 55-60 c/o„ Signaux W-m pour ^ =2,6 (4 H), 4,5 (3 H), 5,7 (1. H), 6,95 (3 H), 7,05 (6 H) et 8,3 à 8,5 ppm (6 H). Exemple 63 Sel de sodium de la R,S-alpha-(3-acéty1-3-méthyluréido)-25 4-chlorobenzylpénicilline : " * On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 55 à partir de 1,8 partie en poids de D,L-alpha-amino-4-chloro-benzylpénicilline et de 1,0 partie en poids de chlorure d'acide N-acétyl-N-méthy1-carbamique. 30 Rendement : 80 je Teneur en bêta-lactame : (détermination par spectroscopie infrarouge) : 55-60 fo . Signaux RMN pour ^2,4-2,8 (4 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 7,65 (3 H) et 8,3-8,5 ppm 35 (6 H). Exemple 64 Sel de sodium de la D,L-alpha-(3-acéty1-3-méthy1-uréido)-alpha-thiényl(2)-méthylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans 71 18932 62 2100681 l'exemple 55 à partir de 3,5 parties en poids de D,l-alph.a-amino-alpha-thiényl(2)-méthyl-pénicilline et de 1,7 partie en poids de chlorure d'acide N-acétyl-N-méthy1-carbamique t Rendement : 42 fo 5 Teneur en bêta-lactame (déterminée par spectroscopie infrarouge) î 80 %. Signaux HMN pour K = 2,5-3,2 (3 H), 4,1-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,7 (3 H), et 8,3-8,6 ppm (6 H). Exemple 65 10 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~1-pipéridyl7- carbony1-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1 à partir de 30 parties en poids d'ampiciliine et de 13,5 parties en poids de chlorure d'acide H-( 1 -pipéridyl-15 carbonyl)-N-méthylcarbamique. Rendement (produit brut) : 66 °/c Teneur en bêta-lactame : 97 fo. Analyse : C fo H fo N fo S fo Calculé : 53,4 5,6 12,9 5,9 20 Trouvé : 53,1 6,5 12,3 6,3 Signaux EMU pour t = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,6 (4'H), 6,9 (3 H) et 8,4 ppm (12 H) Activité contre E.coli 14 : 3,12 U/ml Activité contre Klebsiella K 10 : 50 U/ml 25 Exemple 66 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/ 1-pyrrolidyl7-carbonyl-3-méthyluréido)-benzylpénicillinè : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1 à partir de 30 parties en poids d'ampiciliine et de 30 12,6 parties en poids de chlorure d'acide N-(1-pyrrolidylcarbonyl)-N-méthylcarbamique» Rendement (produit brut) : 72 % Teneur en bêta-lactame : 96 fo Analyse : N l.o S fo Calculé : 13,3 6,1 35 Trouvé : 13,2 6,1 Signaux BMN pour V = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,5-6,8 (4 H), 6,9 (3 H), 8,0-8,3 (4 H) et 8,5 ppm (6 H). 71 10932 2100631 Activité contre E.coli 14 : 3,12 U/ml Activité contre Proteus 3400 : 5C U/ml Activité in vivo : A. Exemple 67 5 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~4-morpholinyl7-carbony1- 3-méthyluréido)-benzyl-pénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 30 parties en poids d'ampiciliine et de 13,6 parties en poids de chlorure d'acide N-(4-morpholinyl-10 carbonyl)-N-méthy1-carbamique. Rendement (produit brut) : 80 % Teneur en bêta-lactame : 93 /û Analyse : K S Calculé : 12,9 5,9 15 Trouvé : 11,8 Signaux RMN pour V = 2,6(5 H), 4,5 (3 H), 5,9 (1 H), 6,3-6,8 (8 H), 6,9 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité contre Proteus 1017 : 50 U/ml Activité in vivo : A. 20 Exemple 68 Sel de sodium de la D-alpha-(3-diéthylaminocarbony1-3-méthy luréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 1, à partir de 30 parties en poids d'ampiciliine et 25 de 12,7 parties en poids de chlorure d'acide N-diéthylamino-carbonyl-N-méthylcarbamiaue. Rendement (produit brut) : 46 fo Teneur en bêta-lactame : 97 Analyse : K % 3 c/'c 30 Calcule : 13,3 6,1 Trouvé : 12,9 6,0 Signaux FJ"H\ pour t' =2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,5-7,0 (7 H), 8,4 (6 H) et 8,7-9,0 ppm (6 K). 35 Activité contre coli 14 : 12,5 U/ml Exemple 69 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~2-nitro-4-chloro-benzoyl7-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : fr sap orism&t ?! 18932 64 2100681 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1, à partir de 21 parties en poids d'ampiciliine et de 12,8 parties en poids de chlorure d'acide N-(2-nitro-4-chlorobenzoyl)-N-méthy1-carbamique. 5 Rendement (produit brut) : 81 % Teneur en bêta-lactame : 95 Analyse : N $ S fo Calculé : 11,4 5,2 Trouvé : 10,6 5,1 10 Signaux EMI pour t- = 1 ,7 (1 H), 2,1-2,5 (2 H), 2,6 (5 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H) et 8,4 ppm (6 H). Activité contre Proteus 1017 : 3,12 U/ml Activité contre Pseudomonas Bonn : 12,5 U/ml 15 Activité contre Klebsiella K 10 : 12,5 U/ml Activité in vivo : A et B. Exemple 70 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~2-bromobenzoy17-3-méthyluréido)-benzylpénicilline ; 20 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 1 à partir de 30 parties en poids d'ampiciliine et de 18,3 parties en poids de chlorure d'acide N-(2-bromoben-zoyl)-N-méthy1-carbamique. Rendement (produit brut) : 64 f° 25 Teneur en bêta-lactame : 95 cr° Signaux RM1T pour = 2,2-2,7 (9 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 7,0 (3 H) et 8,4 ppm (6 H). Activité contre Proteus 1017 : 1,56 U/ml Activité contre Pseudomonas Bonn : 6,25 U/ml 30 Activité in vivo : A et B. Exemple 71 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/~2-méthylbenzoyl7-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline comme décrit dans l'exem-35 pie 1 à partir de 30 parties en poids d'ampiciliine et de 14,4 parties en poids de chlorure d'acide H-(2-méthylbenzoyl)-H-méthy1-carbamique. Rendement (produit brut) : 66 fo Teneur en bêta-lactame : 93 f°• 71 18932 65 2100681 Signaux RMN pour t = 2,4-2,8 (9 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 7,0 (3 H), 7,7 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité contre Proteus 1017 : 3,12 U/ml Activité contre Pseudomonas Bonn : 6,25 U/ml 5 Activité in vivo : A et B. Exemple 72 Sel de sodium de la D-alpha-(3-acétyl-3-phény1-uréido)-benzylpénicilline : • On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans 10 l'exemple 55 à partir de 10 parties en poids de chlorure d'acide N-acétyl-N-phénylcarbamique et de 19 parties en poids d'ampiciliine. ' Rendement : 86 °/o Teneur en bêta-lactame : 85 c/° 15 Analyse : Q o H c/c N % S °/0 Calculé : 53,1 5,0 9,9 5,7 Trouvé r 53,6 5,5 9,8 5*7. Signaux BMH" pour V = 2,4-2,8 (10 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 8,1 (3 H), 8,4 (3H) et 20 ~ 8,5 ppm (3 H). Efficacité in vivo : B. Exemple 73 Sel de sodium de la D-alpha-(3-m-nitro'cinnamoyl-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : 25 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 55 à partir de 18,9 parties en poids de chlorure d'acide N-(m-nitrocinnamoyl)-î3-méthy 1-carbamique et de 28 parties en poids d'ampiciliine. Rendement : 78 fc 30 Teneur en bêta-lactame : 88 ç/o Analyse : C % H '/0 K £ . S e/o Calculé : 47,9 5,4 10,2 4,8 Trouvé : 47,5 5,0 10 ,4 5,4 Signaux RM1T pour "C' = 1,6 (1 H)," 1 ,7-2,9 (8 H), 4,4 (1 H), 35 4,5 (2 H), 5,b(l H), 6,6 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité in vivo : A et B. Exemple 74 • • •- : " Sel de sodium de la D-alpha-(3-/"4-nitrbphénacétyl7-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : 71 18932 66 2100681 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 55 à partir de 16,3 parties en poids de chlorure d'acide N-p-nitrophénacétyl-N-méthy1-carbamique et de 28 parties en poids d'ampiciliine. 5 Rendement : 92 fo Teneur en bêta-lactame : 84 f Analyse : C O/o E fo M" fo S c/o Calculé : 51,1 4,6 11,5 5,3 Trouvé : 51,3 5,4 11,2 5,7 10 Signaux RMN pour t = 1,8 (2 S), 2,5 (2 H), 2,6 (5 H), 4.4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 E), 5,85 (2 H), 6,7 (3 E), 8,4 (3 E), et 8.5 ppm (3 E). Activité in vivo : A et B. 15 Exemple 75 D-alpha-(1-imidazolidine-2-onyl-carbonylamino)-benzylpéni cilline : ■ On prépare cette pénicilline de la-manière indiquée dans l'exemple 1, à partir de 5,4 parties en poids de N-chloro- 20 carbonylimidazolidine-2-one et de 12,7 parties en poids d1ampiciliine. le produit se présente après acidification sous la forme d'un acide libre de pénicilline peu soluble dans l'acétate d'éthyle, qu'on filtre à la trompe, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore. 25 Rendement : 7 2 > Teneur en bêta-lactame : 93 fo. Analyse : C c,o E f N f S fo Calculé : 50,1 5,0 14,6 6,7 Trouvé : 50,1 5,6 13,8 6,8 30 Signaux EMU pour U = 0,9 (2 S), 2,35 (1 E), 2,6 (5 E), 4,25 (1 H), 4,55 (2 E), 5,7 (1 E), 6,0-7,0 (4 E), 8,4 (3 E) et 8,55 ppm (3 E) Solvant : DMSO-dg. 35 Exemple 76 Sel de sodium de la D-alpha-(1-pipéridine-2-onyl-car-bonylamino)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans 71 18932 67 2100681 l'exemple 55, à partir de 9 g de 1 -chlorocarbonyl-2-chloro~ 1 ,4,5,6-tétrah.ydropyridine et de 21 g d'ampiciliine. Rendement : 65 c/° Teneur en bêta-lactame : 89 > 5 Signaux EKN pour *C = 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,45 (1 H), 4,55 (1 H), 5,8 (1 H), 6,15-6,5 (2 H), 7,6-8,0 (2-E) et 8,0-8,6 ppm (10 E). Activité in vivo : A et B. Exemple 77 10 Sel de sodium de 1'alpha-(3-o-chlorobenzoy1-3-méthy1- uréido)-alpha-thiényl(2)méthy1-pénicilline s On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 55, à partir de 1,9 partie en poids de chlorure dra-cide N-o-chlorobenzoyl-N-méthylcarbamique et de 1,5 partie 15 en poids d'alpha-amino-alpha-thiényl(2)-méthylpénicilline. Rendement : 35 Teneur en bêta—lactame : 55-60 % (déterminée sur la base du spectre infrarouge). Signaux RMîî pour V = 2,4-3,1 (7 E), 4,3-4,5 (3 E), 5,8 (1 E), 20 6,9 (3 E) et 8,2-8,6 ppm (6 E). Activité in vivo. : B. Exemple 78 Sel de sodium de la D-alpha-(3-méthy1—1 ,3-diazacyclohexane-2-one-1 -y1-carbonylamino)-benzylpénicilline : 25 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 55 à partir de 12,4 parties en poids de 1-chloro-carbonyi-2-oxo-3-méthyl-1,3-diazacyelohexane et de 17,5 parties en poids d1 ampiciliine. Rendement : 46 % 3C Teneur en bêta-lactame : 90 c/° 35 Analyse : C ?»■ E c,c N fo 3 7o Calculé : 50,1 5,3 13,3 6,1 Trouvé : 50,4 6,2 13,1 6,4 dignaux RîQï pour = 2,3-2,6 (5 H) , 4,3-4,6 (3 E), 5,8 (1 E), 6,25 (2 H;, 6 ,4-6,8 (2 H), 7,0 (3 H), 8,0 (2 E), 8, 4 (3 E), et 8,5 ppm (3 E). Exemple 7 9 Sel ae sodium de la D-alpha-(3-o-fluorobenzoy1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : sac* original1 71 18932 68 2100681 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans 1*exemple 55, à partir de ?,05 parties en poids de chlorure d'acide N-o-fluorobenzoyl-N-méthyi-carbamique et de 17,5 parties en poids d1ampiciliine. 5 Rendement : 56 v Teneur en bêta-lactame : 92 Analyse : ~ ^ H *-e N y 3 fc Calculé : 54,6 4,4 10,2 5,8 Trouvé : 54,2 (5,o) 10,1 5,8 10 Signaux HkN pour ^ = 2,4-2,9 (9 H), 4,35 (1 K), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,6 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Exemple 80 Sel de sodium de la D-alpha-(3-o-chlorobenzoy1-3-éthy 1-uréido)-benzylpénicilline : 15 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 55 à partir de 10,7 parties en poids de chlorure d1 acide N-o-chlorobenzoyl-M-éthyl-carbamlque et de 17,5 parties en poids d*ampiciliine. Rendement : 90 fc 20 Teneur en bêta-lactame : 93 /«• Analyse î Calculé : Trouvé : 25 C fc H * i—i o N % S fo 52,5 4,6 6,0 9,4 5,4 52,3 5,4 5,6 9,2 5,4 2,3-2, 8 (9 H) , 4,35 (1 H) , 4,5 (2 H), 5,8 (1 U ^ r > f ° 9 4 (2 H), 8,4 (3 H) , S,5 (3 H) et C ppm (3 H). exemple 81 Sel ae sodium de la D-alpha-(3-o-chlorenbenzoyl-5-n-prop-, uréidoj-benzylpénicilline : Or. prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 55, a partir de 11,0 parties en ^oids de cnlorure 55 ct'aciae I\-o-cn~orooen?.ûyi-N-n- propyi- carbamique et ae 17 e; » - parties en poids d'ampiciliine • Rendement : ■/2 Teneur en bêta-lactame : Cj2 Analyse : 0 ^ Ci c-c K fc H c,o o •:c Calculé : 53,3 5,6 9,2 4,8 5 ,3 Trouvé : 53,7 5,4 9,2 (6,2) 5 fô 71 18332 n 69 2100681 Signaux RI® pour L = 2,3-2,8 (9 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 K), o,3-6,7 (2 H), 8,2-8,7 (2 E), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) et 9,3 ppm (-3 H), Exemple 82 5 Sel de sodium de la D-alpha-(3-o-nitrobenzoy1-3-méthy1- uréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 55, à partir ae 12,1 parties en poids de chlorure d1 acide N-o-nitrobenzoyl-N-méthy1-carbamique et de 21 parties 10 en poids d'ampiciliineo Rendement : 94 % Teneur en bêta-lactame : 92 ^ Analyse : C /C H N % 3 % Calculé : 51,1 4,3. 11,9 5 j >5 15 Trouvé : 50,9 5,3 11,1 5) >6 .Signaux RMJS pour X = 1 ,75 (1 H), 2,05-2,8 (8 H), r 4 ,35 (1 H), 4,5 ( 2 H), 5 ,8 (1 H), 6 ,95 (3 H) •* 00 (3 H) et 8,5 (3 H). Activité in vivo : 3. 20 Exemple 83 . Sel de sodium de la .D-alpha-(3-o,o'-dichlorobenzoyl-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 55 à partir de 13,3 parties en poids de chlorure 25 d'acide K-o,o'-aichlorobenzoyl-N-méthylcarbamique et de 21 parties en poids d'ampicilline« Rendement : 91 f Teneur en bêta-lactame : 91 '■» Analyse : C H 5a H O N fo 3 c/o 30 Calculé : 48,6 4,0 11,5 V 5,2 Trouvé : 48,9 4,5 11,1 8,9 5,3 yv Signaux RMU pour U = 2,3-2,8 (8 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 5,75 (1 H), 6,9 (3 H), 8,4 (3 H) et 8,5 ppm (3 H). 35 Activité in vivo : 3. Exemple 84 Sel de sodium de la D-alpha-(3-/ 2,4-dichlorobenzoyl7-3-méthyl-uréido)-benzyl-pénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans 71 18932 70 2100681 l'exemple 55 à partir de 13,3 parties en poids de chlorure d'acide N-(2,4-dichlorobenzoyl)-N-méthylcarbamique et de 21 parties en poids d'ampiciliine. Rendement : 84 fc 5 Teneur en bêta-lactame : 92 fc Analyse : C U «i Cl # N fo S % Calculé : 48,6 4,0 11,5 9,1' 5,2 Trouvé : 48,7 4,6 10,9 9,0 5,8 Signaux BMN pour V = 2,4 (1 H), 2,4-2,8 (7 H), 4,35 (1 H), 10 4,5 (2 H;,5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 8,4 (3 H) et 8(5 ppm (3 H). Activité in vivo : A et B. Exemple 85 Sel de sodium de la D-alpha-(3-propiony1-3-phényluréido)-15 benzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 55, à partir de 15,5 parties en poids de chlorure d'acide N-propionyl-N-phenylcarbamique et de 27,5 parties en poids d'ampiciliine. 20 Rendement : 78 fc Teneur en bêta-lactame : 87 fc» Analyse : C fc H fc N % S £ Calculé : 55,3 5,1 9, ,9 5,7 Trouvé s 55,1 5,1 9, ,8 6,0 25 Signaux RKN pour f = 2,2-3,0 (10 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,75 (1 H), 7,9 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 K) et 9,0 ppm (3 H). Activité in vivo : B. Exemple 86 30 A. D-alpha-(imidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamina)- benzylpénicilline : On met en suspension 14 parties en poids de D-alpha-aminobenzylpénicilline (ampiciliine) dans -une solution aqueuse à 80 fc de tétrahydrofuranne (130 parties en volume) et on ajoute 35 goutte à goutte, sous agitation, à 20°C, la quantité suffisante de triéthylamine (environ 6,5 parties en volume) pour obtenir une solution limpide et pour que le pE se situe entre 7,5 et 8,2 (électrode de verre). On refroidit alors à 0°C et on ajoute goutte à goutte la solution de 5,4 parties en poids de N-chloro- Q -jt ^ O î W S 4. 71 210068 carbonylimidazolidine-2-one dans 25 parties en volume de té-trahyarofuranne absolu en refroidissant à la glace et en agitant énergiquement pendant 30 minutes, en même temps qu'on maintient le pH entre ",5 et 8,0 par addition de triéthylamine. On agite 5 pendant 30 minutes à 0°G puis à la température ambiante jusqu'à ce qu'une addition de triéthylamine ne soit plus nécessaire pour maintenir la valeur de pH à 7,5. On ajoute ensuite 130 parties en volume d'eau et on chasse largement le tétrahydrofuranne dans 1'évaporateur rotatif, à la température ambiante. On extrait par 10 secousses la solution aqueuse restante une fois avec de l'éther, on lui superpose une couche de 300 parties en volume d'acétate éthylique, on refroidit à 0°G et on ajoute en agitant et en refroidissant à la glace la quantité suffisante d'acide chlorhydrique dilué pour ajuster le pH à 1 ,5 - 2,0. On sépare la phase 15 organique, on extrait encore la suspension aqueuse avec environ 300 parties en volume d'acétate éthylique et on rassemble les phases organiques d'extraction. La pénicilline très peu soluble dans l'acétate éthylique, qui a été mise en suspension dans la phase aqueuse, est filtrée à la trompe, soigneusement débarrassée 20 de l'acide par lavage à l'eau glacée et déshydratée sous un vide d'environ 1 mm de mercure, sur du pentoxyde de phosphore. La substance est cristalline ; elle forme de longues aiguilles visibles au microscope. Rendement : 71 f» 25 Teneur en bêta-lactame : 93 7° Analyse : C c,c H fo K fo S fo Calculé : 50,1 5,0 14,6 6,7 Trouvé : 50,1 5,6 13,8 6,8 Signaux RMN (diméthylsulfoxyde- -dg comme solvant) pour 30 0,9 (2 H), 2,35 (1 H), 2,6 (5 H),.4,25 (1 H), 4,55 (2 H), 5,7 (1 H), 6,0-7,0 (4 K), 8,4 (3 H5, et 8,55 ppm (3 H). Bandes infrarouges à 3380, 3230, 1784, 1728, 1687, 1639, 1520, 1375, 1219 et 735 cm-1. Après partage par chromatographie sur papier et dévelop-35 pement subséquent avec B„ subtilis, on constate que le produit ne contient qu'un seul composant doué d'activité antibiotique. On peut isoler du produit d'extraction à l'acétate d'éthyle, après addition drenviron 2 parties en volume d'une solution 1 M de 2-éthylhexanoate ae sodium dans de l'éther con- bad original1 71 18932 72 2100681 tenant du raothanol, 0,45 partie en poids (2,6 c/o de la théorie) de pénicilline sous la forme de son sel de sodium. L'acide libre de la pénicilline peut être transformé très aisément par des procédés classiques eri sels acceptables 5 - du point de vue enimiothérapeutique (voir exemple 7). B. 1-chlorocarbonyl-imidazolidone(2)" On ajoute goutte à goutte à une solution agitée énergiquement de 3,5 parties en poids d*imidazolidone(2) /"préparée 10 selon Fischer et Koch, "Ann." 232. page 224 (1886)_7 dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu, 4 parties en poids de phosgène dans 10 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu, en 15 minutes. Ensuite, on agite à 10°G pendant 3 heures, puis 15 on fait arriver dans le mélange réactionnel un courant d'aiï sec, permettant d'éliminer l'acide chlorhydrique produit et les restes de phosgène. On concentre alors à sec sous vide sur 1'évaporateur rotatif et on déshydrate le résidu solide sur de l'acide sulfurique concentré et sous un vide d'environ 12 mm 20 de mercure. Rendement : 93 % Point de fusion = 150°C après recristallisation dans un mélange d'acétone et de pentane. Analyse ï G c/o H /o K 'a Cl "/> 25 Calculé : 32,3 3,4 18,8 23,9 Trouvé : >2,3 (4,5) 18,7 23,9 Signaux Ri-iïT pour ^ — 5,7 à 6,1 (2 H) et 6,3 à 6,7 (2 H) (acétone-dg comme solvant), système ^-^2 symétrique, bandes infrarouges à 3230, 1790, 1700, 1270 et 1150 cm"1. 30 Exemple 87 Si l'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 86, la D-alpha-arainoben7,.ylpénicilline utilisée dans cet exemple par 0,04 mole de chacune des pénicillines suivantes : alpb a-anino-p—metnylbenzylnéni cilline, 35 nlpha-anino-p-chlorobcn;-:ylpdnicilline, alpha-ar, -i no-p-rnothylthiobenzylpénicilline, alpha-araino-alpha-( 2)-t;iiényl-méthylpénicilline, et alpha-amino-nlpha-(3)thiényl-méthylpénicilline, respectivement, on obtient les pénicillines suivantes : 40 alpha-(imid azolidine-2-one-l -yl-carbonylamino)-p-méthylbenzyl-pénicilline, BAD ORIGINAL L 71 18932 73 2100681 alpha- ( irnid azoliûine-2-one-1 -yl-carbonylamino ) -p-chlorobenzyl-pénicilline, alphp-(imidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-p-méthylthio-benr.ylpéni cilline, 5 alpha-(imidazolidine-2-one-l-yl-carbonylamino)-alpha-(2)thiényl-mét'nylpénlcilline, et alpha- ( imidazolidine-2-one-1 -y 1-oarbony lamino ) -alpha-( 3 ) thiényl-méthylpénicilline, respectivement. Exemple B8 10 3i l'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 86 la 1 -chlorocarbonyl-imidazolidone utilisée dans cet exemple par 0,035 mole de chacun des composés suivants : 1-chlorocarbonyl-1 ,3-diazacyclohexaJie-2-one, 1-chlorocarbonyl-1,3-diazacycloheptane-2-one, 15 1 -chlorocarbonyl-5-métnyl-imidazolidOne( 2), 1-chlorocarbonyl-4-méthyl-imidazolidone-(2), 1 -chlorocarbony1-5,5-diméthyl-imidazolidone-(2), 1-chlorocarbony1-4,4-diméthyl-imidazolidone-(2), 1-chlorocarbony1-4,5-cis-diméthyl-imidazolidone-(2), 20 1 -chlorocarbonyl-4., 5-transr-diméthyl-imidazolidone, 1-chlorocarbonyl-bensirriidazolone, 1-chloro carbony 1-6-méthyl-benziruidazolone, 1-chlorocarbonyl-5-méthyl-ben^imidazolone, 1-chlorocarbony1-4-méthyl-benzimidazolone, 25 1-chlorocarbonyl-7-méthylbenzimidazolOne, 1-chlorocarbonyl-5-nitrobenzimidazolone, 1-chlorocarbonyl-6-nitro-benzimidazolone, 1 -chlt>rocarbonyl-hexahydrobenzimidazolone-(2)f~ - - — 1-chlorocarbonyl-6-aza-benzimidazolone, 30 1-ciiloro carbony 1-5-asa-benzimidazolone, 1-cîiiorocarbonyl-5-carbéthoxy-benzimidazolonè, 1 -chloroc.arbonyl-6-carbéthoxy-benzimidazolone, et 2-chlorocarbonyl-2,4-di azabicyclo/~3,2,27-rtonane-3-one, on obtient les pénicillines suivantes : 35 D—p.lni 11- ( 1 ,3-diazacyclohexnne-2-one-1"-yl-carbonylaniino ) -benzyl-r.énicij.line,. îj-alphn-( 1 ,3-diazacycloheptane-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, Ij-nlrha (5-ni'5thylimidazolidine-2-one-1 -yl-carbonylamino ) -benzyl-40 pénicilline, BAD ORIGINAL 71 18932 2100681 74 D-alpha-(4-méthylimidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpéni cilline, D-alpha-(5,5-diméthylimidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, 5 D-alpha-(4,4-diméthylimidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpéni cilline , D-alpha-(4,5-cis-diméthylimidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline,- D-alpha-(4,5-tr ans-diméthylimidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-10 benzylpénicilline, D—alpha-(benzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline r D-alpha-(6-méthylbenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, 1 5 D-alpha-(5-méthylbenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, D-alpha-(4-méthyrbenzimidazoline-2-one-1 -y 1- c arb ony 1 anino ) -benzylpénicilline, D-alpha-(7-méthylbenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-20 benzylpénicilline, ' D-alpha-(5-nitrobenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, D-alpha-(6-nitrobenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzyl-pénicilline, 25 D-alpha-(hexahydrobenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, -, D-alpha-(6-azabenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-, benzylpéni cilline, D-alpha-(5-azabenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-30 benzylpénicilline, D-alpha-(5-carbéthoxybenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, D-alpha-(6-carbéthoxybenzimidazoline-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, et 35 D- al pha- ( 2,4-d i az ab i cy clo/~3,2 ,_2/nonane-3-one-2-yl-carbonylamino ) -benzylpénicilline, respectivement. BAD ORIGINAL] 71 18932 75 2100681 Exemple 39 A. 3el de sodium de la D-alpha-(imidazolidine—2—thion— 1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline : On fait réagir 8,5 parties en poids de 1-chlorocarbony1- 5 imidazolidine-2-thione à G°C et à un pH de 7j5rr8,0 (électrode de verre; sous agitation aveG 17,5 parties en poids de D-alpha-aminobenzylpénicilline dans 170 parties en volume de tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 80 c,o. Pour maintenir la valeur de pH, on ajoute périodiquement de la triéthylamine. Oh continue 10 d'agiter à la température ambiante jusqu'à ce qu'il ne soit plus nécessaire d'ajouter de la triéthylamine pour maintenir le pH à 7,5. Ensuite, on ajoute 150 parties en volume d'eau, on ajuste le pH à 6,5 avec un peu d'acide chlorhydrique dilué et on chasse 1e tétranydrofuranne dans 1'évaporateur rotatif, 15 à la températtire ambiante. On extrait une fois à l'éther, on superpose à la phase aqueuse une couche de 300 parties en volume d'acétate éthylique, on refroidit à 0°G et on ajoute, sous agitation et en refroidissant à la glace, de l'acide chlorhy- 20 sépare la phase organique, on extrait la solution aqueuse de nouveau avec 300 parties en volume d'acétate éthylique et on rassemble les solutions organiques, qu'on déshydrate ensuite avec du sulfate de magnésium. Après addition d'environ 40 ml d'une solution 1 Ivî de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'éther 25 contenant du méthanol, on précipite le sel de sodium de la pénicilline. On chasse sous vide/la suspension la majeure partie de l'acétate éthylique, on dissout le résidu dans du méthanol et on ajoute la solution goutte à goutte à un mélange de 300 parties en volume a'éther et 30 parties en volume de méthanol. 30 Après un repos ae courte durée, on sépare par décantation le mélange d'éther et de métnanol du produit précipité et oh traite encore le produit plusieurs fois avec de l'éther. On filtre à la trompe et on désnydrate au dessiccateur à vide sur du pentoxyde de phosphore. 35 Activité contre Psdm. aerug. Bonn : 25 U/ml Activité contre Proteus 3400 : 50 U/nl Rendement : 40 fo Teneur en bêta-lactame : 90 y (déterminée sur la base des bandes correspondant au bêta-lactame dans le spectre infrarouge). jusqu'à ce que le pH soit compris entre 1,5 et 2,0. On ©ap orignal 76 71 18932 ; 2100681 /V signaux Hl-ÏN (méthanol-d^ comme solvant) pour ^ - 2,3 à 2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H) / 5,85 (1 H)-, 6,0 à 6,5 (4 H), 8,4 (3 H), et 8,5 ppm (5H) „ Bandes infrarouges à 3320, 1760, 1720, 1665, 1602, 1520, 1365, 5 et 1 255 crn 1 « 3. 1-triméthylsilyl-imidazolidine-2-thione; On fait bouillir pendant environ 16 heures 30,6 parties en poids d'imidazolidine-2-thione avec 54,4 parties en poids de triméthylchlorosilane et 51,5 parties en poids de 10 triéthylamine dans du tétrahydrofuranne absolu. On filtre la suspension chaude pour la débarrasser du précipité de chlorhydrate de triéthylamine, on concentre le filtrat par évaporation et on le sèche dans le dessiccateur à vide. Point de fusion ; environ 130°C. 15 Rendement : 97 ?<> Analyse : N c/o S yô Calculé : 14,4 16,5 Trouvé : 13,8 16,9 Forte fluctuation de la distance Si-C dans le spectre infrarouge 20 à 850 cm-1. C, 1-chlorocarbonyl-imidazolidine-2-thione : On ajoute à 0°C en deux heures, à 50 parties en poids de 1-triméthylsi3.yl-imida%olidine-2-thione dans 150 parties nn volume de di chlorornothnno, 35 parties en poids de phosgène 25 dans 50 parties en volume de dichlorométhane. On agite pendant 24 heures à 0°C, on chasse ensuite le dichlorométhane et on sèche le résidu sous vide poussé. On obtient une masse semi-solide, partiellement soluble dans l'acétone. Rendement brut : 97 30 Bandes infrarouges à 1830, 1590 et 1240 cm"1. Exemple 90 3i l'on fait réagir, de la manière indiquée dans l'exemple 89A, 17,5 parties en poids d'ampiciliine avec, 0,05 mole de chacun des composés suivants : 35 1-chlorocarbonyl-1,3-dia"acyclohexane-2-thione, 1-chlorocarbonyl-4-méthylirr,ida7,olidine-2-thione, 1 -chlorocarbonyl-5-raéthyliraidazolidine-2-thione, 1 -chloro carborijrl-4,4-d iméthylimidazolidine-2-thione, 1-chlorocarbonyl-5,5-dimothylimidazolidine-2-thione, et BAb original] 71 18932 77 "" 2100681 1 -chlorocnrbonyl-4,5-diméthylimidazolidine-2-thione, on obtient les pénicillines suivantes sous la forme de leur sel de sodium ' y D-al"-ha-(1,3-diazacyclohexane-2-thion -1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, 5 D-alpha-(4-méthylimidazolidine-2-thion-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, D-alpha-(5-m';thylimidazolidine-2-thion-1 -yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, "D-alpha- ( 4,4-diméthylimidazolidine-2-thion-1 -yl-carbonylamino ) -10 benzylpénicilline, D-alpha-( 5,5-diméthylimidazoli&ine.T-2-thion-1 -yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, et D-alpha- ( 4,5-diméthylimidazolidine-2-thion,-1 -yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, respectivement. . 15 Exemple 91 3i l'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 89A,la D-alpha-aminobenzylpénicilline utilisée dans cet exemple par 0,05 mole de chacun des composés suivants : alpha-amino-p-mé thylbenzylpéni cilline, 20 alDha-amino-p-chlorobenzylpénicilline, -alpha-amino-p-méthylth iob enzylpéni cilline, alpha-aminô-alpha-(2)-thiénylméthylpénicilline, et alpha-am ino-alpha- O) -thiénylméthylpénicilline, respectivement, on obtient les pénicillines suivantes sous la forme de leur 25 sel de sodium : alpha-(imidazolidine-2-thion-1 -yl-carbonylamino)-p-méthylbenzyl-pénicilline, alpha-(imidazolidine-2-thion-1-yl-carbonylamino)-p-chloro-benzylponicilline, 30 alr>ba-( imidazolidine-2-thion-l -yl-carbonylamino)-p-méthylthio-bnnzylpénicilline, alpha-(iïïiidazoiidine-2-thion-1-yl-carbonylamino)-alpha-(2)-• t"iiionyli;i '-thylpénicilline, et a] ]>hn—(i;ni.d.•tï',olidine-2_1;riion-1 -yl-cnrbonylamino)-alpha-(3)-35 ti.iénylm"fchylpénicilline, respectivement. Bxennle 92 A» oel de sodium de la D-alpha-(imidazolidine-2-one-1 -yl-carbonylarnino ) -benzylpénicilline : BAD ORIGINAL 71 18932 76 2100681 On dissout 5,5 parties en poids de D-alpha-( iffiidazoline— 2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, obtenue à l'état humide d'après les indications données dans l'exemple 1, dans 13 parties en volume de diméthylacétamide en refroidissant à 5 la glace, puis on ajoute 10 parties en volume d'une solution 1 M de 2 - éthylhexanoate de sodium dans de l'éther contenant du méthanol. La solution limpide produite est ajoutée goutte à goutte en quelques minutes à un mélange refroidi à -20°C de 200 parties en volume d'éther et 20 parties en volume de 10 méthanol, et le sel de sodium de la pénicilline se sépare sous la forme d'un précipité en grains fins, qu'on filtre à la trompe et qu'on lave à fond avec de l'éther anhydre « Rendement : 81 % sur la base de la 1 -chlorocarbonyl-imldazoline— 2_one utilisée. 15 Teneur en bêta-lactame 90 fo (sur la base de l'intensité de la bande du groupe carbonyle du bêta-lactame du spectre infrarouge ). Bandes infrarouges à 3290, 1770, 1715, 1647, 1538 et 1276 cm""1 (Spectre infrarouge dans le Nujol). 20 B. Sel de sodium cristallisé de la D-alpha-(imidazoli- dine-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline : On dissout 0,4 partie en poids du produit de l'exemple 7A dans 0,5 partie en volume d'eau, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide à laquelle on ajoute.1,3 partie en volume 25 d'éthanol et qu'on dilue lentement en agitant par secousses avec 3,0 parties en volume d'acétate éthylique. 0,2 partie en poids de sel de sodium de D-alpha-(imidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino) -benzylpéni cilline se sépare par cristallisation, en 16 heures environ, sous la forme de touffes de fines aiguilles, 30 de la solution tout d'abord limpide. Gamme de décomposition : 200-220°C. Bandes infrarouges à 3370, 3225, 1775, 1728, 1688, 1640 et 1275 cm""1. Les figures 3, 4 et 5 des dessins annexés montrent, à titre comparatif, les spectres infrarouges de la D-alpha-(imida-35 zolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline sous la forme de l'acide libre, du sel amorphe de sodium et du sel cristallisé de sodium. bad original u_. 71 18932 - 2100681 79 REVENDICATIONS .1. Nouvelles pénicillines, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale I s * sCR5 /i B i N— / ""CH, '' CH î COOH dans laquelle A désigne un groupe o" w 5 X est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, vinyle, cycloaikyle et cycloalcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, arylvinyle, mono-, di- et tri-halogénalkyle inférieur, mono-(alkyle inférieur)-aminof di-(alkyle inférieur)-10 amino, mono-arylamino, aryl-(alkyle inférieur)-amino, alkoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, cycloalkoxy ayant jusqu'à " atomes de carbone, aralkoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, aryloxy, un groupe (alkyle inférieur)-0-7-, (alkyle inférieur)-3-7-, îî^-V-/ (alkyle inférieur)-0-C0-7—(di-(alkyle inférieur)-15 amino-C0-7-, x-co-n- ^ ç0-|j- & AD 71 18932 80 2100681 R'^_ (c* 3T , *-p"(CK^ -d 3 «,-£> , içt Ri -Tj—n- • R, ■ '2 . "xc, . tou " ï^c,, V est un. reste organique bivalent ayant 1 à 3 atomes-•de carbone, n est un nombre entier de O à 2 et et désignent chacun un atome d'hydrogène, un groupe ni.tro, nitrile, di-(alkyle inférieur )-amino, di-(alkyle inférieur)-amino-carbonylef (alcanoyle 5 inférieur)-amino, (alkoxy inférieur)-carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, sulfamyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou trifluorométhyle, Y est un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, vinyle, propényle, cyoloalkyle et cyclo-10 alcényle ayant jusqu'à 10.atomes de carbone, mono-, di- et tri-halogénalkyle inférieur, aralkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, aryle, ou'un reste hétérocyclique, BAD ORIGJNÀL 71 18932 81 2100681 Z désigne un groupe divalent : |-(0E2ta ' •s—- alkyle inférieur - *L_yœ2- - •mh2^/ d m est un nombre entier de 3 à 5, la flèche du groupe divalent 18932 82 2100681 1 »2,3 ou4 t l O ou i G 1 ou 2 cri' G /"p et g » 0, 1, 2 ou fj /. P + g ■ 1» 2 OU - 3 J G «-fit i'° ■ 4 ï'° ou t—fw c0' *Çhr ï w?—1 (Ç'hr rp et g = O ou 1 p + g = 0 ou 1 ?. n U R, R, "^*s _ctrCii*-Ciis>H- T>- Q - "^-ÇH2— CHg 71 18932 83 2100681 G désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Rj et 1*2 désignent de l'hydrogène,un groupe nitr©,nitrile, di-(alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-aminooarbonyle, (alcanoyle inférieur)-amino, (alkoxy inférieur)-carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, sulfamy-le, chloro, bromo, iodo, fluoro ou trifluorométhyle, la flèche du groupe divalent exprime le fait que la liaison des deux valences libres d'azote 1 O les deux atomes/du groupe ^J ne peut pas être quelconque avec , mais doit s'effec- H-ïï v_Qy tuer de la manière indiquée par la flèche, M est un groupe : -4^757 ^ ou 5 3 G —i—tijj. ■4? g 'P et g = O, 1 ou 2/ P + g = 2 ou 3 B est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur,- alkylthio inférieur ou un atome d'halogène,ou désigne un groupe thiényle, les compo-15 sés de l'invention pouvant exister par rapport au centre d'asymétrie C* dans les deux configurations R et S possibles et sous la BAD ORIGINAL 71 18932 2100681 forme de mélanges des diastéréoisomères qui en résultent, le procédé permettant également d'obtenir des sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que le groupe A est un groupe répondant à l'une des formules : CîU-CO-N— 3 i GKj CH^ -CO-J5- CH2-CH=CH2 E-K /G0\ \ / CE2-CE2 II n V-, r — bad original 1 ï l G 7 S L 85 2100681 71 10932 86 21Q0681 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que B est un groupe phényle. 4. Composés suivant la revendication 1 , caractérisés par le fait que C* est présent en configuration R. 5 5. Nouvelle pénicilline, caractérisée par le fait qu'elle est choisie dans le groupe comprenant les pénicillines suivantes : D-alpha-(3-formy1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-( 3-acéty 1-r 3-méthy 1-uréido )-benzylpéni cilline, D-alpha-(3-acétyl-3-éthy1-uréido)-benzylpénicilline, 1O D-alpha-(3-acétyl-3-n-propyl-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha- ( 3-acétyl-3-ally1-uréido ) -benzylpétii cilline, D-alpha-(3-acétyl-3-benzy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-acéty1-3-phény1-uréido)-benzylpénicilline, alpha-(3-acéty1-3-méthy1-uréido)-4-méthylbenzylpénicilline, 1 5 alpha-(3-acétyl-3-méthy1-uréido)-4-chlorobenzylpénicilline, alpha-(3-âcéty1-3-méthyluréido)-alpha-thiényl(2)-méthylpénicilline, D-alpha-(3-propiony1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-propiony1-3-phény1-uréido)-benzylpéni cilline, D-alpha-(3-bêta-chloropropionyl-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, 20 D-alpha-(3-isobutyryl-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-gamma-chlorobutyry1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-gamma-trifluorobutyry1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline , D-alpha-(3-gamma-tri chlorobutyryl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicil-25 line, D-alpha-(3-gamma-trichlorobutyryl-3-bêta-chloréthy1-uréido)-benzylpéni cilline, D-alpha-/ 3-(p-nitrophénacétyl)-3-méthyl-uréido7-benzylpénicilline, D-alpha-(3-hexahydrobenzoy1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, 30 D-alpha-/ 3—(1,2,5,6)-tétrahydrobenzoy1-3-méthyl-uréido/-benzyl-pénicilline, D-alpha-(3-cinhamoyl-J-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-m-nitrôcinnamoyl-3-méthy1-uréidoy-benzylpénicilline, D-alpha-(3-benzoyl-3-methyl-uréido)-benzylpénicilline, 35 D-alpha-(3-ben-3oyl-3-éthy 1-uréido )-benzylpénicilline, D-alpha-(3-benzoyl-3-ally1-uréido)-benzylpénicilline, ' D-àlpha-{3-benzoyl-3-phény1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-p-méthylbenzoy1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, bad original^ 71 18932 87 2100681 D-alpha-/"~3- ( 2-méthylbenzoyl)-3-méthyl-uréido7-benzylpénicilline P D-alpha- (3-o-chlorobenzoy 1-3-méthy 1-uréido ) -benzylpénicilline * û-alpha- ( 3-m-chlorobenzoyl-3-méthyl-uréido ) -benzylpénicilline, D-alpha-(3-p-chlorobenzoyl-3-msthy1-uréido)-benzylpéni cilline, 5 û-alpha-/ 3-(2-bromobensoyI)-3-méthy1-uréido/-benzylpéni cilline, D-alpha-(3-o-fluorobenzoyI-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-o-nitrobenzoyl-3-méthyl-uréido)-benzylpéni cilline, D-alpha-(3-o-chlorobenzoy1-3-éthyl-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-o-chlorobenzoyl-3-n-propyl-uréido)-benzylpénicilline, 10 D-alpha-/-3-(m-nitro-p-méthyl-benzoyl)-3-méthyl-uréido/-benzy1-pénicilline, D-alpha-/-3-(4-méthoxy-3-nitrobenzoyl)-3-méthyl-uréiao7-benzylpénicilline, D-alpha-/~3-(2,5-dichlorobenzoyl)-3-méthyl-uréido7~benzylpénicil-15 line, D-alpha-/~3-(2-nitro-4-chlorobenzoyl)-3-métnyl-uréido7-benzylpénicilline, D-alpha-(3-o,o'-dichlorobenzoy1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-/- 3- ( 2,4-dichlorobenzoyl)-3-méthy1-uréido/-benzylpénicil-20 line, D-alpha-/-3-(3-nitro-4-méthoxybenzoy1)-3-éthyl-uréido/-benzylpéni cilline, D-alpha-/- 3- ( 3-ni tro-4-méthoxyber.zoyl ) -3-n-propy 1-uréido/-benzylpéni cilline, 25 D-alpha- ( 3-o-chlorobenzo:- 1-3-méthy 1-uréido ) -alpha-thiényl( 2) -méthylpénicilline, D-alpha-/~3- (thiényl(2)-carbonyl)-3-méthyl-uréido7-benzylpénicilline , D-alpha-/"3-(2-furoyl)-3-méthyl-uréido7-benzylpénicilline, 30 D-alpha-/~3-(2-furoy1)-3-éthy1-uréido/-benzylpénicilline, D-al pria-/-3-(2-furoyl)-3-n-propy1-uréido/-benzylpénicilline, D-alpha-/~3-(2-furoyi)-3-phényl-uréido7-benzylpénicilline, D-alpha-/-3-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl-carbonyl)-3-méthy1-uréido/-benzylpénicilline, 35 D-alpha-(3-méthoxycarbony1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-éthoxy carbony 1-3-méthyl-iir éido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-isopropoxycarbony1-3-méthy1-uré ido)-benzylpénicilline, D-alpha-(3-n-butoxycarbony1-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline, BAD ORIGINAL ^ 71 18932 88 2100681 D-alpha- ( 3-allyloxycarbonyl-3~méthyl-uréido ) -benzylpénicilline, D-alpha-(3-cyclohexyloxycarbony1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline , D—alpha-(3-méthylaininocarbony 1-3-méthy 1-uréido)-benzylpéni cilline, 5 D-alpha-(3-diméthylaminocarbony1-3-méthy1-uréido)-benzylpénicilline , D-alpha-(3-diéthylaminocarbonyl-3-méthyI-uréido)-benzylpénicilline, D-alpha-/~3-(1-pyrrolidyl-carbonyl)-3-méthy1-uréido/-benzyIpé-tO nicilline, D-alpha-/ 3-(1-pipéridyl-carbonyl)-3-méthy1-uréido/-benzylpéni cilline, D-alpha-/~3-(4-morpholinyl-carbonyl)-3-méthyl-uréid£/-benzylpénicilline, 15 alpha-(3-dimethylaminocarbony1-3-méthy1-uréido)-4-méthyl~ benzylpénicilline, alpha-(3-diméthylaminocarbony1-3-méthy1-uréido)-4-chlorobenzylpéni cilline , D-alpha-(pyrrolid -2- one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline, 20 D-alpha-(imidazolidine-2-one-1-y1-carbonyl-amino)-benzylpéni cilline sous forme cristallisée. D-alpha-(imidazolidine-2-thione-1 -y1-carbonyl-amino)-benzylpénicilline , D-alpha-(1-pipéridine-2-one-1-yl-carbonyl-amino)-benzylpénicil-25 line, D-alpha-(3-méthy1-1,3-diazacycIohexane-2-one-1-y1-carbonyl-amino )-benzylpénicilline. 6. En tant que produits industriels nouveaux, le sel de sodium cristallisé de la.D-alpha-(3-acéty1-3-méthyl-uréido)-30 benzylpénicilline et celui de la D-alphà-(imidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-benzylpénicilline. 7. L'utilisation des pénicillines suivant la revendication 1, comme agents anti-bactériens. 8. L'utilisation des pénicillines suivant la revendica-35 tion 1, comme médicaments en médecine humaine. 9. Procédé de préparation de composés de formule générale I : bad original^ 71 18932 89 2100681 * A— CO-NH- CH— CO-KH- CH CH ,CH. B O N •CH COOH CH, I (dans laquelle A, B et C* ont les définitions données dans la revendication 1), et de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de formule"générale II : COOH 5 ou des produits de condensation de composés de formule générale II avec des composés carbonyliques tels, que l'acétone, de formule générale III : . bad original^ J. 71 18932 90 2100681 B—■CH.- GO / 3 — CH OH O /"o o'° V3 HN. ^ \ cooh xxx (dans laquelle B et G- ont les définitions données dans la revendication 1 ) avec des composés de formules générales VI, VII ou VIII : E II C x— 00 — II — co —w I Y C0—N- GO—¥ H—N N-CO-W VI VII VIII (dans lesquelles X, Y, Z, E et Q ont les définitions données 5 dans la revendication 1, et W est un atome d'halogène ou un groupe azide), dans des solvants anhydres ou aqueux en présence d'une "base, à une température comprise dans la gamme d'environ -20 à +50°C. 10.Procédé de préparation de composés de formule géné- 10 raie I : âad original 1 1 1893 91 2100681 * A— CO —EH— GH-CO—MH- .B C O- S CH7 -OH7 ' 1- /XCH ^ CH COOH (I) (dans laquelle A, B et G* ont les définitions données dans la revendication 1) et de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de formules IV et Y : B-CH-GO-NH-NHa / r" \/CHv / Nîh, ^CH I y** C0-0-5ir- R5 IV B-CH-CO-NH-ÇH-I?H Ji-Si R^ -À. v ^h3 / ^3 ?H R ,0-0-Si—R5 NRfi bad original1 71 18932 2100681 92 (dans lesquelles B a la définition donnée dans la revendication 1, et B.ç et Rg désignent un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone) avec des composés de formule générale s VI, VII ou VIII : x-co-n-co-w jco—n-co—w £ -i- KzJ h-n^ ^n-co-w v.QX vi vii viii 5 (dans lesquelles K, Y, Z, E et Q ont les définitions données dans la revendication 1 , et ¥ est un atome d'halogène ou un groupe azide) dans des solvants anhydres et exempts de groupes hydroxvliques avec ou sans addition d'une base, à une température comprise dans la gamme d'environ -20 à + 50°C. BAD ORIGINAL