i 2003519 Les composés de formule : R - CHOH - CHNH^ - CH3 dans laquelle R représente un radical quelconque, mais non pas un atome d'hydrogène, peuvent exister - puisqu'ils contiennent deux atomes de carbone asymétriques différents - sous deux formes 5 diast4réo-isomères. On désigne les composés répondant à l'une de ces formes comme érythro-, les autres comme thréo-composés. On connaît déjà un grand nombre d'érythro-composés répondant à la formule susindiquée. Ceux de ces composés dans la formule desquels R désigne le radical phényle, mono- ou di-substitué 10 se distinguent par tin effet hypertensif qui, pour certains d'entre eux,est très prononcé ; ils conviennent de ce fait à l'utilisation comme substances actives dans des médicaments hypertensifa On vient maintenant de trouver d'une façon inattendue que les thréo-composés d'une constitution seniblable, dont la formule 15 s'écrit : R1 - CHOH - CHR2 - NHR3 (X) ainsi que leurs sels, ne présentent qu'au début et pendant un bref laps de temps un effet hypertensif (très faible), qui est cependant suivi d'un effet hypotensif prononcé et prolongé. 20 Les radicaux R^, Rg et R^ ont, dans la formule X et dans la description qui va suivre, les significations suivantes : - R^ représente l'un des radicaux répondant aux formules : dans lesqudles R^ désigne un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, R^ un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, Rg un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore et R^ un atome d'hydrogène ou tin groupe hydroxy, mé-35 thyle ou méthoxy ; - R2 représente un radical méthyle ou éthyle et - R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ben-zyle ou théophylline(7)éthyle. On fabrique les nouveaux composés par rédu cfcion stéréo-40 spécifique des aminocétones correspondantes de formule : 69 06467 2 2003519 15 q-co-chr2-n^1', (II) dans laquelle : -R2 a la signification susindiquée , - R' représente un groupe méthyle, benzyle ou théophylline(7)-5 éthyle ou un groupe de protection éliminable par hydrogénolyse ou par hydrolyse, par exemple un groupe benzyle ou acyle , - R" représente un groupe de protection éliminable par hydrogénolyse ou par hydrolyse, par exemple un groupe benzyle, benzhydry-le ou acyle, les radicaux R' et R" pouvant également désigner 10 conjointement un groupe de protection bivalent, par exemple un groupe phtalyle ou succinyle, - Q représente l'un des radicaux répondant aux formules : Ci r® rt • R9°- 'R8°- - °u R7- ' R4 R5 «T AR dans lesquelles Rg et Rg désignent des atomes d'hydrogène ou des groupes de protection éliminables par hydrogénolyse ou par hydrolyse, par exemple des groupes benzyle, acétyle ou benzoyle et les 20 deux radicaux Rg peuvent également désigner conjointement un groupe de protection bivalent éliminable par hydrogénolyse ou par hydrolyse, par exemple un groupe diphénylméthylène ou carbo-nyle. Alors que les groupes de protection Rg et R^ ont pour but 25 d'empêcher une destruction du réactif réducteur (par exemple lorsqu'on utilise du boranate de sodium), les radicaux R* et R" sont nécessaires pour qu'il se forme , lors de la réduction de la cétone, le thréo-composé. Il est donc nécessaire de conduire la réduction de telle manière que l'élimination des grou-30 pes de protection R' et R" n'ait lieu qu'après la réduction du groupe céto ; dans le cas contraire, il se formerait l'érythro-composé correspondant. On peut effectuer la réduction du groupe céto , en particulier à l'aide d'hydrures de métaux, de préférence de boranate de 35 sodium, suivant la méthode de Meerwein-Ponndorf en traitant des cétones appropriées avec des alcoolates d'aluminium, ou par hydrogénation catalytique . On élimine ensuite les groupes de protection. On convertit les bases ainsi initialement formées en leurs 40 sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques selon des 69 06467 3 2003519 techniques usuelles. Comme acides appropriés, on peut citer les hydracides halogénés et les acides sulfurique, tartrique, benzoï-que, pamoïque, salicylique et succinique. On mesure l'effet hypotensif sur le rat hypertendu, par 5 pléthysmométrie selon Williams jr. et al., J. clin. Invest., 18 pages 373-376 (1939). Pour provoquer l'hypertension, on enlève au rat un rein et on ligature l'artère rénale de l'autre rein. Pour les expériences, on utilise,par substance à essayer, cinq rats éveillés et 10 préparés. On injecte la substance à essayer par voie sous-cutanée. Le tableau suivant représente la pression sanguine en mm de mercure après deux doses différentes du chlorhydrate de thréo-l-(3-hydroxyphényl)-l-hydroxy-2-aminopropane ; Temps écoulé entre 15 1'adminis tration et la mesure (en heures ) Pression sanguine en mm de Hg, après administration d'une dose de 3 mg/kg 10 mg/kg (avant l'application ) 20 1 2 3 4 24 158,8 156,8 147,0 142 ,4 139,0 146,4 168,8 157,3 140,6 142 ,6 130,8 133,2 25 L'effet des composés selon l'invention est nettement plus fort et persistant que celui du produit qu'on trouve dans le commerce sous le nom d'a-méthyldopa. Pour l'application thérapeutique, on donne aux composés selon l'invention, associés aux adjuvants et excipients usuels en 30 pharmacie galénique, les formes de présentation habituelles telles que par exemple tablettes, dragées, capsules, solutions injectables ou suppositoires. La dose unitaire pour adultes est d'environ 5 à 200 mg, de préférence d'environ 10 à 75 mg. On administre cette dose une à 35 trois fois par jour. On peut effectuer la fabrication des préparations pharmaceutiques conformément aux exemples suivants : 69 06467 4 2003519 Tablettes .- Composition : Chlorhydrate de thréo-1-(3—hydroxyphényl)-1- hydroxy-2-aminopropane *5,0 mg lactose 35,4 mg 5 amidon de maïs 33,0 mg silice colloïdale 5,6 mg polyvinylpyrrolidone 0,6 mg stéarate de magnésium 1 0,4 mg 80,0 mg 10 On mélange la substance active intimement avec une partie de l'amidon de maïs, de la silice et du lactose, on humecte le mélange avec une solution éthanolique à 5 % de la polyvinylpyrrolidone et en le granule* On mélange le granulat séché avec les autres ingrédients et on forme, par compression, des tablettes 15 d'un poids de 80,0 mg. Tablettes .- Composition : thréo-1-( 3,4i-dihydroxy-5-méthylphényl)-l- hydroxy-2 théophy 11 ine ( 7 ) é thy 1 amino/ -propane 5 0,0 mg acide stéarique 10,0 ag 20 sucre de raisin 540,0 mo 600,0 mg On mélange les constituants de la manière habituelle et on transforme le mélange par compression en tablettes d'un poids de 600 mg • 25 Dragées .- Composition : sulfate de thréo-1-(4,5-dihydroxy-2-méthylphényl)-1-hydroxy-2-aminopropane 10,0 mg phosphate dicalcique 40,0 mg lactose 27,8 mg 30 amidon de maïs 60,0 mg silice colloïdale 6,0 mg acide tartrique 1,0 mg amidon soluble 4,0 mg acide stéarique 1,0 mg 35 colorants ("Gelborange S") 0.2 mg 150,0 mg On mélange la substance active uniformément avec une partie des adjuvants et on granule le mélange avec une solution a-queuse de l'amidon soluble. On sèche le granulat, on le mélange 40 avec le reste des adjuvants et on forme, par compression, des 69 06467 5 2003519 noyaux de dragées d'un poids de 150 mg. On dragéifié ensuite les noyaux de la manière habituelle à l'aide de dioxyde de titane, de sucre, de gomme arabique, de polyvinylpyrrolidone et de talc. Capsules .- Composition : 5 pamoate de thréo-1-(3,5-dihydroxyphényl)-l- hydroxy-2-aminopropane 30,0 mg lactose 470,0 mg amidon de maïs 500,0 mg 1000,0 mg 10 On malaxe la substance active et le lactose dans les pro portions susindiquées pour former un mélange homogène auquel on incorpore l'amidon de mais. On introduit le mélange dans des capsules à raison de 1000 mg par capsule. Solution injectable .- Composition : 15 bromhydrate de thréo-l-(3,5-dihydroxyphényl)-l- hydroxy-2-méthylaminopropane 20,0 mg dextrose 47,0 mg acide tartrique 0,012 mg eau bidistillée q.s.p. 2,0 ml 20 On dissout la substance active et les adjuvants dans de 1' eau fraîchement distillée, on filtre la solution à travers un filtre stérile et on l'introduit sous des conditions aseptiques dans des ampoules qu'on stérilise ensuite durant vingt minutes à 120*C. Suppositoires •- Composition î 25 benzoate de thréo-K3-hydroxyphényl)-l- hydroxy-2-aminopropane 10,0 mg lactose 40,0 mg beurre de cacao 1650.0 mg 1700,O mg 30 On mélange soigneusement la substance active et le lactose, finement pulvérisés, et on incorpore le mélange uniformément au beurre de cacao fondu. A partir de cette masse, on forme ensuite des suppositoires d'un poids de 1700 mg chacun. Les exemples suivants illustreront la fabrication des subs-~ 35 tances actives faisant l'objet de l'invention. EXEMPLE 1 .- Le thréo-1-(3-hydroxyphényl)-l-hydroxy-2-aminopropa-ne. On convertit 24,O g de 3-benzyloxypropiophénone, dissoute dans de l'éther , à l'aide de 5,1 ml de brome en l'a-bromocétone, 40 qu'on fait réagir, après élimination de l'éther par distillation, avec 39,4 g de dibenzylamine dans 200 ml d'acétonitrile. On éli 69 06467 6 2003519 mine le chlorhydrate de dibenzylamine formé, et l'excès de diben-zylamine et d'acétonitrile et on ajoute au l-(3-benzyloxyphényl)-l-oxo-2-dibenzylaminopropane formé, dissous dans 190 ml d'éthanol à la température de 30°C, 6,0g de boranate de sodium, pendant que 5 la température s'élève jusqu'à 40°C. Après une nouvelle addition de 6,0 g de boranate de sodium, le l-(3-benzyloxyphényl)-1-hydro-xy-2-dibenzylaminopropane commence à cristalliser. On l'isole avec un rendement de 31,0 g (P.P. 126-127 °C) . On hydrogène 22,0 g de ce composé dans 500 ml de méthanol 10 avec du charbon palladié jusqu'à ce que tous les trois groupes benzyle soient éliminés. On isole le thréo-1-(3-hydroxyphényl)- 1-hydroxy-2-aminopropane sous forme de benzoate. P.F. (après recristallisation dans de 1'acétonitrile) 167°C. EXEMPLE 2 .- Le thréo-l-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-amino-15 propane. La fabrication est conforme à celle décrite dans l'exemple 1. En partant de 3,5-dibenzyloxypropiophénone-, on produit le (3,5-dibenzyloxyphényl)-l-hydroxy-2-dibenzylaminopropane (P.F. 146°C; rendement 72 % de la théorie), qu'on convertit en le thréo-1-20 (3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-aminopropane. P.F. de la base 177°C. Rendement 77 % de la théorie. A partir de la base, on forme dans de l'éthanol et par addition de la quantité calculée d'acide sulfurique, le sulfate (P.F. 253°C), ou,par recristallisation de ce dernier dans de l'eau, le 25 sulfate monohydraté de P.F. 168°C. EXEMPLE 3.- Le thréo-1-(3,4-dihydroxy-6-méthylphényl)-l-hydroxy- 2-aminopropane. La fabrication s'effectue d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. On obtient le l-(3,4-dibenzyloxy-6-méth£-30 phényl)-l-hydroxy-2-dibenzylaminopropane de P.F. 129-130°C (après recristallisation dans de l'éthanol) avec un rendement de 79 % de la théorie. L'élimination des quatre radicaux benzyle s'effectue également par voie catalytique dans du méthanol à l'aide de charbon 35 palladié. On isole, sous la forme de son chlorhydrate, le l-(3,4-dihydroxy-6-méthylphényl)-l-hydroxy-2-aminopropane résultant. P.F (après recristallisation dans un mélange isopropanol/acétone) 144*C. EXEMPLE 4.- Le thréo-l-(3,4-dihydroxy-5-méthylphényl)-l-hydroxy-40 2-aminopropane. 69 06467 7 2003519 A partir de la 3,4-dibenzyloxy-5-méthylpropiophénone, on forme, comme il est décrit dans l'exemple 1, le l-(3,4-dibenzyl-oxy-5-méthylphényl)-l-hydroxy-2-dibenzylaminopropane ; P.F. (après recristallisation dans de l'éthanol) : 118-120°C. Par dé-5 benzylation réductrice, on en fabrique le thréo-l-(3,4-dihydroxy-5-méthylphényl)-l-hydroxy-2-aminopropane avec un rendement de 86 % de la théorie. Le chlorhydrate, qu'on obtient par addition de la quantité calculée d'acide chlorhydrique à la base mise en suspension dans de 1'isopropanol, fond à 195*C (après recristal-10 lisation dans un mélange éthanol/acétone). EXEMPLE 5.- Le thréo-1-(4-hydroxyphényl)-l-hydroxy-2-benzylamino-propane. On convertit la 4-benzyloxypropiophénone par l'intermédiaire de 1'a-bromocétone en 1'a-dibenzylarainocétone, qu'on réduit, con-15 formément à l'exemple 1, à l'aide de boranate de sodium en l-(4-benzyloxyphényl)-l-hydroxy-2-dibenzylaminopropane (P.F. du chlorhydrate 143-146°C). On hydrogène le chlorhydrate dans un mélange eau/méthanol (2:1) à la température de 60°C et sous une pression de 5 atmosphères, jusqu'à ce que deux radicaux benzyle soient • 20 éliminés. On isole le thréo-l-(4-hydroxyphényl)-l-hydroxy-2-ben-zylaminopropane résultant sous forme de son chlorhydrate. P.F. (après recristallisation dans m mélange éthanol/éther) 204-206°C EXEMPLE 6.- Le thréo-1-(4-hydroxyphényl)-l-hydroxy-2-aminopropane La fabrication s'effectue de la manière décrite dans l'exem-25 pie 1. Le P.F. du l-(4-benzyloxyphényl)-l-hydroxy-2-dibenzylaminopropane, recristallisé dans de l'éthanol, est de 138-140°C et le chlorhydrate de l-(4-hydroxyphényl)-l-hydroxy-2-aminopropane fond,après recristallisation dans un mélange éthanol/éther, à 176—178'C. 30 EXEMPLE 7.- Le thréo-l-(3,4-dioxy-5-raéthylphényl)-l-hydroxy-2-N-théophylline(7)éthylaminopropane. On fait réagir 52,0 g de 3,4-dibenzyloxy-5-méthyl-a-bromacé-tophénone dans de 1'acétonitrile avec 74,0 g de N-théophylline(7) éthyl-N-benzylamine et on réduit l'aminocétone formée, conformé-35 ment à l'exemple 1, dans de l'éthanol, après séparation du brom-hydrate formé et de la N-théophylline(7)éthyl-N-benzylamine non attaquée. On isole 1 *amino-alcool, qui fond, après recristallisation dans de l'éthanol, à 65°C, avec un rendement de 60 % de la théorie . On élimine les trois groupes de benzyle par hydrogéna-40 tion avec du charbon palladié dans du méthanol et on obtient le 69 06467 8 2003519 1— C 3,4-dioxy-5-méthylphényl)-l-hydroxy-2-N-théophyl1ine(7)éthyl-aminopropane avec un rendement de 75 % de la théorie. P.F. (après recristallisation dans du méthanol) 150°C . EXEMPLE 8 Le thréo-1-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-méthyl-5 aminopropane. On fait réagir de la 3,5-dibenzyloxy-a-bromopropiophénone avec de la méthylbenzylamine et on réduit 1'aminocétone formée, de la manière décrite dans l'exemple 1, avec du boranate de sodium ; P.F. 180°C. Par hydrogénation avec du charbon palladié,on 10 obtient le l-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-méthylaminopropane avec un rendement de 87 % de la théoriea P.F. du chlorhydrate (après recristallisation dans un mélange eau/acétonitrile) 235°Cc. EXEMPLE 9.- Le thréo-l-(3,4-dihydroxy-6-méthylphényl)-l-hydroary= 2-aminobutane. 15 On convertit la 3,4-dibenzyloxy-6-méthylbutyrophénone au moyen de brome en 1 *a-bromocétone (p9Fa 65°C). Celle-ci, traitée arac de la dibenzylamine par ébullition durant vingt heures,fournit 1'aminocétone correspondante, à partir de laquelle on forme, par réduction avec du boranate de sodium, le 1~(3,4-dibenzyloxy-20 6-méthylphényl -l-hydroxy-2-dibenzylaminobutane ; P.F. (après recristallisation dans de l'éthanol) 100°C. On débenzyle ce composé de la manière habituelle et on obtient ainsi le thréo-l-(3,4-dihydroxy-6-méthylphényl)-l-hydroxy-2-aminobutane avec de bons rendements. P.F. du benzoate 165°C. EXEMPLE 10.- Le thréo-l-( 3 ,4-dihydroxy-6-chlorophényl )-l=-hydroxy-2-aminopropane. On convertit la 3,4-dibenzyloxy-6-chloropropiophénone (P.F® 68°C), préparée à partir de 3,4-dihydroxy-6»chloropropiophénone (P.F. du produit sous forme d'hydrate 100°C) en 1 * a-bromocétone 30 (P.F. 65°C) et on fait réagir cette dernière avec de la dibenzylamine. On réduit 1'aminocétone résultante sans séparation intermédiaire avec du boranate de sodium et on isole le l-(3,4-diben-zyloxy-6-chlorophényl)-l-hydroxy-2-dibenzylaminopropane formé (P.F. après recristallisation dans de l'éthanol : 101°C). On ef-35 fectue la débenzylation en hydrogénant 49,0 g de ce composé dans 1000 ml de méthanol à l'aide de nickel Raney à une température de 60°C et sous une pression de cinq atmosphères. Le thréo-l-(3,4-dihydroxy-6-chlorophényl)-l-hydroxy-2-aminopropane , une fois isolé, présente, après recristallisation dans de l'éthanol, un 40 P.F. de 222°C. 69 06467 9 2003519 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement in-5 diqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes • 69 06467 10 2003519 REVENDICATIONS 1. Thréo-composés de formule générale Rx -CHOH - CHR2 - NHR^ (i), dans laquelle - R^ représente l'un des radicaux répondant aux formules OH ou 10 dans lesquelles R^ désigne un atomes d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, Rg un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore et un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, méthyle ou méthoxy ; 15 - R2 représente un radical méthyle ou éthyle et - R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, benzyle ou théophylline (7) éthyle, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Préparations pharmaceutiques à effet hypotensif, caractéri- 20 sées en ce qu'elles contiennent un composé selon la revendication 1, 3. Procédé de fabrication de composés de formule générale 1, caractérisé en ce qu'on réduit, à l'aide d'hydrures de métaux, suivant la méthode de Meerwein-Ponndorf ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur, une cétone de formule 25 Q - GO - CHR2 - (II), dans laquelle - Rg a la signification susindiquée, - R' représente un groupe méthyle, benzyle ou théophylline (7)-éthyle ou un groupe de protection éliminable par hydrogénolyse ou 30 par hydrolyse, par exemple un groupe benzyle ou acyle, - R" représente un groupe de protection éliminable par hydrogénolyse ou par hydrolyse, par exemple un groupe benzyle, benzhydryle ou acyle, les radicaux R' et R" pouvant également désigner conjointement un groupe de protection bivalent, par exemple un groupe phta- 35 lyle ou succinyle, - Q représente l'un des radicaux répondant aux formules 69 06467 ii 2003519 dans lesquelles Rp et RQ désignent des atomes d'hydrogène ou des groupes de protection éliminables par hydrogénolyse ou par hydrolyse, les deux radicaux Rg pouvant désigner aussi conjointement un .groupe de protection bivalent, en ce qu'on élimine ensuite les groupes de 10 protection encore présents et qu'on convertit, le cas échéant, les bases initialement formées en leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 4. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on combine un composé selon 15 la revendication 1 avec des adjuvants et excipients usuels en pharmacie galénique. 5. Procédé de traitement de l'hypertension, caractérisé en ce que l'on administre une préparation pharmaceutique selon la revendication 2.