L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'acide 1 -benzoyl-2-méthyl-3-indolyl-acétique substitués en 5, dont certains, portant un substituant métiioxy ou dimé-thylamino en position 5, sont des composés connus, décrits dans le 5 brevet américain No.' 5.161 .654 du 15 décembre 1964, utiles comme médicaments. Plus précisément, l'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de composés de formule : Cl dans laquelle R^ est un groupe alcoxy (de préférence alcoxy infé-10 rieur comme méthoxy etc.) ou dialcoylamino (de préférence dialcoyl-amino inférieur comme diméthylamino etc.) en utilisant une cycli-sation réductive d'-un 2-nitrostyrène substitué avec lî-acylation simultanée. La demanderesse a déterminé que : 15 a) quand on fait réagir 1' a-carboxyméthyl- P -méth.yl-2-nitro-5-méthoxystyrène ou l1 a-carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-diméthyl-aminostyrène avec certains agents réducteurs, il se forme l'acide 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétique ou l'acide 2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl-acétique. 20 b) Quand on fait réagir l1 a-carboxyméthyl-(3 -méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène ou 1' a-carboxyméthyl- (3 -méthyl-2-nitro-5-diméthyl-aminostyrène avec de l'anhydride p-chlorobenzoïque, on forme les anhydrides mixtes. Lorsqu'on fait réagir ces derniers avec certains agents réducteurs, il y a simultanément hydrolyse de l'anhy 69 15028 2008168 dride et addition du radical N-p-chlorobenzoyle. Cette transposition donne l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-iïuiolyl-acétique ou l'acide 1 -p-ohlorobenzoyl-2-méthyl-5-diiac-lhylawi'no-3-lndolyl-acétique. 5 c) Quand la réaction de 1* a-carboxyméthyl-p-iaéthyl-2-niwro-5-méthoxystyrène ou de l'a -carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-diaé-thylaminostyrène avec certains agents réducteurs est effectuée en présence d'anhydride p-chlorobenzoïque, il se produit aucsi, simultanément, une acylation de l'azote indolique, et les acides 10 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétique et 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl-acétique sont formés directement. L'invention peut être illustrée par les équations de réaction suivantes : Cl I dans lesquelles R^ est un groupe alcoxy (de préférence alcoxy infé- ; rieur comme méthoxy etc.) ou dialcoylamino (de préférence dirîcoyl-amino inférieur comme diméthylamino etc,). Non seulement, l'invention fournit un procédé simplifié 69 1502-® 2008168 10 pour préparer les Importants produits médicinaux en cause, ^aiiâ elle décrit un nouveau procédé pour acylor l'azote inàolir^î quand il se forme, au lieu d'utiliser des bases coûteuses cor^s l'hydrure de sodium pour le faire agir sur l'indole déjà formé. La cyclisation de 1' a-carboxyméthyl-p-méthyl-2-nitro-5-nié.:,hozy-styrène ou de 1'a -carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-diméthylamino-styrène passe par un stade N-hydroxy-indole qui réagit ensuite avec l'agent réducteur et engendre un anion d'azote naissant qui peut alors soit accepter un proton et être transformé en l'indole, soit acyler un anhydride présent pour donner le produit îl-acylé. Cela est illustré par l'équation de réaction suivante i ch2cooh ,CH2C00H ch2cooh Pour mettre en oeuvre la présente invention, on emploie de façon convenable les méthodes suivantes : I-léthode (à) 15 Quand on fait réagir 1' a-carboxyméthyl-p -méthy 1-2-ni-cro- 5-méth.oxystyrène ou 1' oc-carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-iii,..i-thylaminostyrène à température raisonnable avec,un agent réducteur pendant un nombre d'heures plus ou moins grand, la cyclisation 69 15028 4 2008168 désirée se produit, l'agent réducteur préférentiel est le triéthylphosphite mais l'invention n'y est pas limitée. (Le fer dans l'acide acétique peut aussi être utilisé). Quand on emploie le triéthylphosphite comme agent réducteur, la réaction peut être 5 conduite telle quelle en utilisant le triéthylphosphite comme solvant. D'autres solvants appropriés peuvent être employés (de préférence du triéthylphosphate, ou un solvant non-polaire à point d'ébullition élevé comme le p-cymène etc.). La température choisie doit permettre à la réaction de se dérouler régulièrement sans 10 qu'il se produise de réactions secondaires excessives (on opère de préférence entre environ 120 et 2002C). Les températures que l'on préfère plus particulièrement sont d'environ 160 à 1802C. On peut commodément contrôler la température de la réaction en choisissant un système solvant qui bout à la température préférée. Le produit 15 est ensuite isolé par toute méthode classique. Une méthode qui peut être utilisée comporte 1'évaporation de tous solvants volatils présents et la purification par recristallisation dans de l'alcool aqueux ou du t-butanol des acides 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétique ou 2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl acétique 20 bruts. Méthode (b) Quand on fait réagir les sels métalliques de 1'a -carboxy-méthyl-p -méthyl-2-nitro-5~niéthoxystyrène ou de 1' a -carboxy-méthyl-p -méthyl-2-nitro-5-diméthylaminostyrène avec de l'anhydri-25 de p-chlorobenzoïque, il se forme les anhydrides mixtes. Ceux-ci peuvent alors être chauffés avec du triéthylphosphite entre environ 120 et 2002C (de préférence 160 à 18020) comme en (a) et le produit brut, l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méth.yl-5-méthoxy-3-iïido-lyl-acétique ou l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-30 3-iiidolyl-acétique, est isolé et purifié par toute méthode classique. On peut, par exemple, évaporer tous les composants volatils présents, neutraliser le résidu de la réaction et le purifier dans de l'alcool aqueux ou du t-butanol. Méthode (c) 35 Pour réaliser simultanément la N-a (a), on ajoute l'anhydride p-chlorobenzoïque (de préférence par portions) pendant que la réaction progresse. On peut alors isoler 69 15028 5 2008168 le produit p-chloro-benzoylé et le purifier comme dans la ne a 00. La méthode préférée de beaucoup est la dernière, méthode (c) par laquelle les produits désirés sont préparés commodément par une synthèse en une seule étape. L' a -oarboxyméthyl- 0 -méthyl-2-nitro-5-méth.oxystyrène et 1* a-carboxyméthyl- g -méthyl-2-nitro-5-diméthylamino styrène utilisés comme matières premières dans les méthodes oi-deseus peuvent être préparés de façon oommode selon les réactions suivantes : ^H2 COOH ®xch2ch3 NO„ CH0COOR a ^ o=c CH2CH3 02) ^,CH2COOR CHCH. (3) en_cooh / CHCH. 10 dans lesquelles t Rç est un groupe alcoxy ou dialooylamino, R est un radical alcoyle ou aralcoyle. Quand les 2-nitro-benzohalogénures substitués en 5, J. Org, Chem. Jj[, 1475» (1952), sont traités avec un ester d'acide 15 P -oétopentanoïque, Ann. Chem. Jj8, 81 (1932), dans les conditions bien connues d'une condensation de Grignard, il se forme les composés intermédiaires correspondants, c'est-à-dire, les 2-nitro- P -hydroxy-p -pentanoates substitués en 5 correspondants (1). Ces derniers sont alors déshydratés pour donner les esters d'a -carboxy-20 méthyl-p-méthyl-2-nitrostyrène substitués en 5 (2). Les esters peuvent facilement être hydrolyaés (3) à l'aide des méthodes bien 69 15028 6 2008168 connues pour donner les matières premières acides correspondantes. Un procédé détaillé de préparation de ces matières premières est décrit dans les exemples. Les réactions mises en jeu suivant la présente invention 5 peuvent être étendues aux dérivés d'acides (comme les esters etc.) pour former les dérivés correspondants et cela doit être considéré comme étant dans le domaine de la présente invention. La présente invention peut aussi être utilisée pour transformer les dérivés 2-nitroso en donnant les produits désirés de l'invention. 10 On donne ci-après un certain nombre d'exemples détaillés qui montrent la préparation des produits désirés de l'invention. Il est entendu qu'ils illustrent seulement l'invention sans la limiter. Exemple 1 15 a-carboéthoxyméthyl-p-méthyl-2-nitro-5-méthoxy-styrène. A 0,1 mole de p-cétovalérate d'éthyle dans 4-00 ml d'éther sec contenant 0,1 mole de tournures de magnésium et un cristal d'iode, on ajoute 0,1 mole ,de 3-chloro-4-nitroanisole dans 200 ml d'éther en 8 heures sous azote. Le mélange est versé dans du chlo-20 rure d'ammonium 1F sous agitation et la couche éthérée est séparée et séchée sur un peu de pentoxyde de phosphore. Par distillation, l'éther est remplacé par du benzène ; on ajoute 0,05 mole de pentoxyde et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Le pentoxyde résiduaire est séparé par filtration et le solvant par 25 distillation. Le styrène est alors isolé par distillation sous vide poussé. la Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le 3-chloro-4-nitroanisole par le 5-diméthylamino-2-nitrobenzochlo-30 rure, on obtient 1'a -carboéthoxyméthyl-p-méthyl-2-nitro-5-dimé- thylamino-styrène correspondant. Exemple 2 a-carboxyméthyl- P-méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène. A 30 ml d'acide phosphorique à 85 on ajoute 500 mg d'a • 35 carboéthoxyméthyl-p-méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène. Le mélange réactionnel est chauffé à 1002C pendant une heure et demie. On le 69 15028 7 2008168 refroidit ensuite et on le verse dans 25 ml d'eau froide puis on l'extrait trois fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits basiques sont acidifiés 5 avec de l'acide chlorhydrique 2,5 H et 1'a -carboxyméthyl-P -mé-thyl-2-nitro-5-méthoxystyrène est extrait par du chloroforme, séché et évaporé à sec.. 2a Quand dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace 1' a-10 carboéthoxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène par 1' a -carboéthoxyméthyl-p-méthyl-2-nitro-5-diméthylaminostyrène, on obtient l'a -carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-diméthylamino-sty-rène correspondant. Exemple 5 15 Acide 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétique. On chauffe pendant 15 heures à 1752C un mélange de 25,5 g (0,1 mole) d' a-carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène et 83,1 g (0,5 mole) de triéthylphosphite, puis on chasse les produits volatils sous vide au-dessous de 1002C. L'huile résiduaire 20 est dissoute dans 250 ml d'éthanol bouillant, traitée au charbon de bois, diluée avec 500 ml d'eau et refroidie à 02C. L'indole qui précipite est filtré et séché sous vide à 502C. Il fond à 157aC. 3â Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace 1' a -25 carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène par l'a -carboxyméthyl- P-méthyl-2-nitro-5-diméthylaminostyrène, 1* a-carboxyméthyl- P-méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène, et 1' a-carbéthoxyméthyl-P-méthyl-2-nitro-5-diméthylaminostyrène, on obtient les produits correspondants, à savoir l'acide 2-méthyl-5-diméthylamino-3-indo-30 lylacétique, le 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate d'éthyle et le 2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolylacétat e d'éthyle. Exemple 4 On chauffe à 175fiC pendant 15 heures un mélange de 12,75 g (0,05 mole) d* a-carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène 35 et 41,6 g (0,25 mole) de triéthylphosphite tout en ajoutant par petites portions 16,0 g (0,055 mole) d'anhydride p-chlorobenzoïque. Oh distille sous vide au-dessous de 1002C, on dissout l'huile ré- 69 15028 8 2008168 siduaire dans 200 ml d'hydr oxyde de sodium à 1 fo et on extrait : mélange avec 500 ml de chloroforme. L'extrait concentré sous \ est filtré pour donner l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-iaé-tv"*" xy-3-indolylacétique fondant à 176-1772C. 5 4a Quand, dans le mode opératoire ci-dessus on remplace ls carboxyméthyl-P -méthyl-2-nitro-5-méthoxystyrène par les produit» suivants : a -carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitro-5-diméthylaminostyrène, 10 a -carbéthoxyméthyl-P -méthyl-2-nitro-5-niéthoxy styrène et — a -carbéthoxy-p -méthyl-2-nitro-5-diméthylaminostyrène, on obtient les produits correspondants suivants : 1* acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyîâ5aé. tique, 15 le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyLracétate d'étkyle et le 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylafflino-3-indblyl-acé~ai.: d1éthyle. ; 69 15028 2008168 Revendications 1. Procédé de préparation d'un composé de formule CECOOH 2 dans laquelle R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, procédé dans lequel : (a) on fait réagir un 2-nitro-benzohalogénure substitué en 5 de formule : où R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, avec un p eétopentanoate de formule : CH-COOR ? 0=0 OHgOH^ 10 où R est -un radical alcoyle ou aralcoyle pour former un composé de formule : 15028 2008168 où est tm groupe alcoxy ou dialcoylamino et R est un radical alcoyle ou aralcoyle ; (b) on hydrolyse l'ester obtenu en (a) pour former un composé de formule : où R^ est -un groupe alcoxy ou dialcoylamino et (c) on cyclise avec réduction le_ composé obtenu en (b) en présence d'anhydride p-chlorobenzoïque. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule : Cl dans laquelle R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, procédé dans lequel on fait réagir un a-carboxyméthyl-P -méthyl-2-nitro-styrène substitué en 5 de formule : 15028 n 2008168 avec de l'anhydride p-chlorobenzoïque en présence d'un agent réducteur. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'agent réducteur est du triéthylphosphite. 4. Procédé selon la revendication 5» dans lequel la réaction est effectuée telle quelle. 5. Procédé selon la revendication 3» dans lequel la réaction est conduite dans un solvant inerte à point d'ébullition élevé. 6. Procédé selon la revendication 3, dans lequel la réaction est conduite à une température d'environ 120 à 2002C. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule : dans laquelle est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, R est un radical alcoyle ou aralcoyle, procédé dans lequel on fait réagir un 2-nitrobenzohalogénure substitué en 5 de formule où R,- est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, avec tin P-cétopen-tanoate de formule : 15028 12 2008168 CH COOR • ^ o=c ch2CH^ où R est un radical alcoyle ou aralcoyle. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule : C-CH COOH % ^ H-CCH^ dans laquelle R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, procédé dans lequel on hydrolyse un composé de formule ^CEgCOOR CECH, où R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, et R est un radical alcoyle ou aralcoyle. 9. Procédé de prépeiration d'un composé de formule : -CH COOH 2 dans laquelle R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino 69 1502a 2008168 procédé dans lequel : (a) on cyclise avec réduction un a-carboxyméthyl-p -méthyl-2-nitrostyrène substitué en 5 de formule : C-CH COOH W 2 ÏÏ-CCH, 5 ÎT02 avec du triéthylphosphite pour obtenir un composé de formule : e5 -CH2C00H -CH, "S OE (b) on ionise le composé.obtenu en (a) en un composé de formule : Rc -NX © -CH2C00H •CH, et 10 (c) on acyle avec, de l'anhydride p-chlorobenzoïque. 10. Composé de formule : CH COOR / 2 :HCH. 69 15028 2008168 dans laquelle R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino et R est un radical alcoyle ou aralcoyle. 11. Composé de formule : C-CH COOH 2 H-CCH, dans laquelle est un groupe alcoxy ou dialcoylamino. 12. Composé selon la revendication 11 dans lequel R^ est un groupe méthoxy. 13. Composé selon la revendication 11 dans lequel R^ est un groupe diméthylamino.