i 2100797 La présente invention a trait à des dérivés de tétrahydro-pyridine de la formule générale x-ch2-ch2-n R-^N dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur, alcoyle inférieur_sulfonyle, 5 alcoyle inférieur ou cyeloalcoyle inférieur, R^ repré sente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Y représente un atome de fluor, de chlore ou un groupe aieoxy inférieur, 10 et à des sels d'addition d'acide de ces composés. l'expression "alcoyle inférieur" prise seule ou en combinaison avec le terme "sulfonyle" désigne de préférence des groupes alipha-tiques contenant 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes pouvant être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemple de tels groupes, on 15 peut citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, ÏT-hexyle. etc. Le terme "cycloalcoyle inférieur" désigne de préférence des groupes cycliques aliphatiques avec 3 à 6 atomes de carbone, par exemple.les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cyclopropyl-éthyle. L'expression "alcanoyle inférieur" désigne le radical d'un 20 acide carboxylique aliphatique, à chaîne droite ou ramifiée, avec de préférence 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, isobutyryle et n-valéryle. L'expression "alcoxy inférieur" peut représenter un radical à chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 6 atomes de carbone, par 25 exemple les groupes méthoxy, éthoxy-.et isopropoxy. Les dérivés de tétrahydropyridine de la formule générale I 71 22334 2100797 et leurs sels d'addition d'acide sont préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce qu'on condense un composé de la formule générale RjRgN X-CHg-CHg-^ II dans laquelle R^, Rg et X ont la même signification que ci-dessus et représente un groupe sortant, avec un composé de la formule générale HN^ ^ // \ III dans laquelle Y a la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on condense un composé de la formule générale RXR2N IV 10 dans laquelle R^, Rg et X ont la même signification que ci-dessus et M représente un métal alcalin ou un radical halogénomagnésium, avec un composé de la formule générale 71 22334 2100797 Z2-CH2CH2-N V- dans laquelle T a la même signification que ci-dessus et Zg représente un groupe sortant, ou en ce qu'on déshydrate un composé de la formule générale R^N X-CH2-CH2-N X" OH V VI dans laquelle R^, R^, X et Y ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale -0 CH R^N' X-CH2CH2-N V y/ \ VII dans laquelle R^, Rg, X et V ont la même signification que ci-dessus, avec un acide minéral, ou en ce qu'on réduit un composé des formules 10 générales \ // \ -Y OgN^ X-CH2CH2-N \—J7 % VIII 71 22334 4 2100797 R^N x-choc0-n 2 \ IX dans lesquelles X et Y ont la même signification que ci-dessus, R'^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur et R'g représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur ou R'^ et R'g représentent chacun un atome d'oxygène, ou en ce qu'on effectue l'alcanoylation, 1' alcoylsulfonation, l'alcoylation ou la cycloalcoylation d'un composé de la formule générale r2hn 10 dans laquelle R^, X et Y ont la même signification que ci-dessus, , après quoi on saponifie,le cas échéant,un groupe alcanoyle inférieur et on transforme, le cas échéant, une base obtenue en un sel d'addition d'acide. -L5 On a trouvé que les composés de l'invention de la formule I et leurs sels d'addition d'acide,représentant de nouveaux composés, se distinguent par une activité psychosédative particulièrement forte. Un groupe préféré comprend les composés de la formule I dans lesquels Y est un atome de fluor. On préfère également les 20 composés de la formule I, dans laquelle X représente un atome 71 22334 5 2100797 d'oxygène. D'autre part, on préfère aussi les composés dans lesquels R^ représente un groupe alcanoyle inférieur, en particulier le groupe acétyle, et R^ représente un atome d'hydrogène. On préfère en particulier le 4-/~2-[4-(p-fluorophényl)-3,6~dihydro-5 l(2H)-pyridyl]-éthoxy/-acétanilide et ses sels d'addition d'acide du fait de leur activité psychosédative particulièrement forte. Le groupe sortant Z^ des composés de départ de la formule II représente avantageusement un groupe sulfonyloxy substitué par des atomes d'halogène, des groupes alcoyle ou aryle ; il peut aussi 10 représenter un groupe de la formule dans lequel R^ représente un groapealcoyle et A représente l'anion d'un acide. /■ Lesgroupes alcoyle ou aryle présents dans le groupe Z^ des composés de départ de la formule II sont de préférence des groupes inférieurs, en particulier le groupe méthyle, le groupe phényle ou le groupe 15 tolyle; les atomes d'halogène présents sont de préférence le chlore ou le brome. Les composés de départ de la formule II peuvent être préparés avantageusement comme suit : on éthérifie un phénol ou thiophénol substitué en position p par le groupe R^RgK- avec un 2-halogénoéthanol et on traite le composé 2-hydroxyéthoxy ou 20 2-hydroxyethylthio obtenu avec un agent d'halogénation, avantageusement avec le chlorure de thionyle, en'présence d'un solvant organique inerte, tel que;, par exemple, le chloroforme ou le benzène à une température entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, ou on traite avec 25 un halogénure d'acide sulfonique alcoylé ou arylé, de préférence le chlorure. Cette dernière réaction est effectuée avantageusement en présence d'un agent fixant l'acide à une température entre environ 0° et la température ambiante. Un composé obtenu de la formule II dans laquelle Z^ représente un atome d'halogène peut être traité 30 avec une dialcoylamine, de préférence avec la diméthylamine, puis avec un agent d'alcoylation, tel qu'un chlorure d'alcoyle, un bromure à'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle, de préférence avec le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle ou le sulfate de diméthyle. On obtient ainsi des composés de départ de la formule II, 35 dans laquelle Z représente le groupe j-J^A^ a L'amination se fait avantageusement dans un récipient fermé à haute température, o o par exemple entre environ 50 et 150 3 avantageusement avec une 71 22334 2100797 aminé excédentaire servant d'agent fixant l'acide. L'alcoylation est effectuée avantageusement entre environ la température ambiante et 75°. L'amination de même que la quaternisation se fait avantageusement en présence d'un solvant inerte, tel qu'un alcanol, par 5 exemple le méthanol ou encore dans le dioxane ou dans le benzène. Les composés de départ de la formule II,dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Z^ représente un atome d'halogène, peuvent être préparés par traitement d'un phénol, substitué en position p par le groupe R^RgîT- , avec un excès de 1,2-dihalogéno-10 éthane, de préférence le 1,2-dibromoéthane, en présence d'un excès de lessive d'alcali aqueuse, en particulier de lessive de soude. Cette réaction est effectuée avantageusement à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 15 Les composés de départ de la formule III, dans laquelle Y représente un groupe alcoxy inférieur, peuvent être préparés par une réaction de G-rignard de la N-benzyl-4- pipéridone avec le bromure de p-méthoxyphényl-magnésium. Après coupure hydrogé-nolitique du groupe benzyle et traitement avec un agent de déshy-20 dratation, tel que par exemple le chlorure de thionyle ou l'acide chlorhydrique alcoolique, on obtient le composé de départ désiré de la formule III, dans laquelle Y représente un groupe alcoxy . inférieur. Le traitement selon l'invention des composés de départ des 25 formules II et III se fait avantageusement dans un solvant polaire organique, par exemple dans un alcanol inférieur, tel que le méthano l'éthanol, 1'isopropanol, ou dans un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou encore dans le diméthylformamide ou dans le dinéthylsulfoxyde . La température pour le traitement 30 se situe avantageusement entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsqu'on utilise un composé de départ de la formule II, dans laquelle Z^ représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy alcoyle ou arylé, on effectue le traitement de préférence en présence d'un agent fixant 71 22334 7 2100797 l'acide, de préférence en présence d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium. Le groupe M présent dans les composés de départ de la formule IV représente de préférence un atome de métal alcalin, en 5 particulier le sodium ou le potassium. M peut aussi représenter un groupe halogéno-magnésium, tel que le bromo-magnésium ou le chloro-magnésium. Le groupe sortant Zg des substances de départ de la formule V représente avantageusement un atome d'halogène ou un 10 groupe sulfonyloxy alcoylé ou arylé. Les groupes alcoyle ou aryle présents dans le groupe Zg des substances de départ de la formule V sont de préférence des groupes inférieurs, en particulier le groupe méthyle ou le groupe phényle ou tolyle. Les composés de départ de la formule V sont préparés avantageusement comme suit : on traite 15. un composé de la formule générale III avec un 2-halogéno-éthanol, de préférence le 2-chloro-éthanol. La réaction se fait avantageusement dans un solvant polaire, par exemple dans un alcanol, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou encore dans le diméthylformamide ou le jdiméthylsulfoxyde. On opère de préférence en présence d'un 20 agent fixant l'acide, par exemple en présence d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium. La température se situe avantageusement entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Le composé ïï-hydroxyéthyle ainsi obtenu peut être traité ensuite avec un agent d'halogénation, 25 par exemple le chlorure de thionyle ; on obtient ainsi des composés de départ de la formule V, dans laquelle Zg représente un atome d'halogène. Ce traitement se fait avantageusement dans un solvant inerte, par exemple dans le benzène ou dans le chloroforme à une température entre la température ambiante et le point"d'ébullition 30 du mélange réactionnel. Le composé îl-hydroxyéthyle peut aussi être traité avec un halogénure d'acide sulfonique alcoylé ou arylé, de préférence le chlorure, le manière à donner un composé de départ de la formule V, dans laquelle Z2 représente un groupe sulfonyloxy-alcoylé ou arylé. Cette réaction se fait avantageusement en pré-35 sence d'un agent fixant l'acide, par exemple en présence de pyridine 71 22334 2100797 ou de triéthylamine,à une température entre 0° et la température ambiante. Le traitement selon l'invention des composés de départ des formules IV et V est effectué, dans la mesure où on utilise un 5 composé de départ de la formule IV dans laquelle M représente un métal alcalin, en présence d'un alcanolate de métal alcalin, par exemple en présence d'éthanolate de sodium, dans un alcanol correspondant, par exemple l'éthanol. Au cas ou M représente un groupe halogéno-magnésium, on effectue le traitement avantageusement dans 10 un solvant organique polaire, tel qu'un éther, par exemple l'éther diméthylique, le tétrahydrofurane ou le dioxane. La température se situe avantageusement entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de départ de la formule VI peuvent,par exemple> 15 être préparés par traitement d'un composé de la formule II avec une 4-hydroxy-4-phényl-pipéridine substituée d'une manière correspondante. Le traitement se fait avantageusement dans un solvant polaire, par exemple dans un alcanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofurane et en présence d'un agent fixant l'acide, tel 20 qu'ion carbonate de métal alcalin. La température de la réaction se situe avantageusement entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La déshydratation selon l'invention d'un composé de départ de la formule VI est effectuée par traitement avec un agent de 25 déshydratation habituel, tel que l'anhydride acétique, le chlorure d'acéthyle, le chlorure de thionyle, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide sulfurique, l'oxyde d'aluminium, le chlorure de calcium etc. Le traitement se fait avantageusement dans un eolvant organique inerte, tel que le chloroforme, le toluène ou l'acide acétique, 30 et à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. On peut par exemple préparer les composés de départ de la formule VII par traitement d'un composé de la formule générale II 71 22334 9 2100797 avec une 6-méthyl-6-phényl~tétrahydro-l,3-oxazine substituée d'une manière correspondante. Ce traitement se fait avantageusement dans un solvant polaire, tel qu'un alcanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofurane et en présence d'un agent 5 fixant l'acide, tel que,par exemple,en présence d'un carbonate de métal alcalin. La température de la réaction se situe avantageusement entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La transposition selon l'invention des composés de départ de 10 la formule YII avec un acide minéral est effectuée en particulier dans l'acide chlorhydrique concentré. On laisse réagir l'acide entre 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à température élevée, pendant un temps long, par exemple 3 à 6 heures, avec la substance de départ. Un groupe R^ alcanoyle 15 inférieur ou cycloalcoyle alcanoyle inférieur éventuellement présent est saponifié sous ces conditions. Le composé de départ de la formule VIII est traité par exemple par réaction d'un 4-nitro-l-[2-halogénoéthoxy- ou (2-halogénoéthyl)thio]benzène avec un composé de la formule générale 20 III. Les conditions réactionnelles pour cette transposition sont essentiellement les mêmes que pour la réaction susdécrite des composés des formules générales II et III. Les composés de départ de la formule IX sont traités par exemple par réaction d'un composé de la formule r{r'2n 25 dans laquelle R£, R£ et X ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en particulier de chlore, 71 22334 2100797 avec un composé de la formule générale III. le traitement se fait avantageusement en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène ou le chloroforme, et en présence d'un agent fixant l'acide, de préférence en présence d'une base organique tertiaire, 5 telle que la triéthylamine ou la pyridine. La température réaction-nelle se situe avantageusement entre 0° et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Conformément à la réduction selon l'invention des substances de départ de la formule VIII et IX, un groupe nitro présent dans 10 le noyau aromatique est transformé en le groupe amino de même que le groupe CO présent dans les composés de la formule IX dans le groupe aliphatique est transformé en le groupe CHg. La réduction des composés de départ de la formule VIII est effectuée avantageusement par traitement avec de l'hydrazine en présence d'un oataly-15 seur de métal précieux, tel que le charbon palladié ou l'oxyde de platine. La réduction peut être effectuée par traitement avec du dithionite de sodium ou avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, et un métal capable de libérer de l'hydrogène, tel que le zinc ou le fer. La 20 réduction se fait avantageusement dans un alcanol inférieur, en particulier dans 1'éthanol ou dans un éther cyclique, en particulier le tétrahydrofurane. La température se situe avantageusement entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 25 La réduction des substances de départ de la formule IX peut se faire comme suit : Après réduction d'un groupe nitro présent de la manière susdécrite, la fonction amide d'acide du composé de départ de la formule IX est réduite par traitement avec un hydrure métallique 30 complexe, avantageusement 1'hydrure de lithiumaluminium. Cette réduction se fait avantageusement dans un solvant organique inerte, tel que 1'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diglyme. La température de la réaction se situe avantageusement entre 0° et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 11 71 22334 .2100797 Selon un autre mode d'exécution du procédé de l'invention, on introduit dans les composés de départ de la formule X un substituant R^ sur l'atome d'azote de 1'aminé aromatique. Cette réaction se fait avantageusement par traitement avec un halogénure d'acide 5 correspondant ou un anhydride d'acide, tel que le chlorure d'acéthyle, l'anhydride acétique ou le chlorure de l'acide méthane sulfonique. Le traitement avec un chlorure d'acide se fait avantageusement en présence dlun agent fixant l'acide, par exemple en présence d'une base organique tertiaire, telle que la triéthyl-10 aminé ou la pyridine. A cet;;effet on opère avantageusement en présence d'un solvant organique, tel que le benzène, le chloroforme, le tétrahydrofurane ou le diméthyIsulfoxyde, et à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Le traitement avec des anhydrides d'acide se fait 15 avantageusement dans un soldant polaire protonique, tel qu'un alcanol, par exemple le méthanol ou encore en présence d'un acide alcanecarboxylique dilué, par exemple l'acide actétique dilué. La température se situe avantageusement entre environ 0° et environ 50° ; on opère de préférence à la température ambiante. 20 Un groupe R^ alcoyle ou cycloalcoyle peut être introduit dans un composé de départ de la formule X. Cette introduction se fait d'une manière connue par traitement avec un agent d'alcoy-lation ou de cycloalcoylation, tel que par exemple l'iodure de méthyle, le bromure de cyclopropyle ou le sulfate de diméthyle. 25 Le mode d'exécution du procédé de l'invention selon lequel on met en oeuvre des composés de départ de la formule X, représente une voie préférée pour la préparation de composés de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur-sulfonyle. De même, lorsqu'on prépare des composés de départ des formules II, 30 IV, VI ou VII, dans lesquelles R^ représente un groupe alcoyle inférieur-sulfonyle, ce groupe est introduit avantageusement de la manière susdécrite dans un compose de la formule II, IV, VI ou VII, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène. Un composé obtenu de la formule I, dans laquelle R^ représen 71 22334 2100797 te un groupe alcanoyle inférieur, peut être soumis à une saponification. Cette saponification peut être effectuée avec une lessive d'alcali aqueuse diluée ou avec un acide aqueux. D'une manière avantageuse, on opère dans de l'acide chlorhydrique environ 20% 5 à température élevée, en particulier à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les bases obtenues de la formule I forment des sels avec des acides inorganiques de même qu'avec des acides organiques, par exemple avec des acides halogènehydriques., tel que l'acide chlor-10 hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, avec d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, de même qu'avec des acides organiques, tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide camphre-suifonique, l'acide éthyle-sulfonique, l'acide tolyle-sul-15 fonique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique etc. Comme sels préférés on peut citer les' halogènehydrates, en particulier les chlorhydrates. Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant approprié, tel que 1'éthanol ou l'acétonitrile, par traitement de la 20 base libre avec l'acide non aqueux correspondant. Les bases de la formule I sont en partie des substances cristallines solides, qui sont bien solubles dans le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou dans les hydrocarbures chlorés, tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou encore dans des alcanols, 25 tel que le méthanol ou 1'éthanol, et qui sont relativement insolubles dans l'eau. Les sels d'addition d'acide des bases de la formule I sont des substances solides cristallines. Ils sont bien solubles dans le diméthylsulfoxide et le diméthylformamide et dans des alcanols, 30 tels que le méthanol ou 1'éthanol, et en général aussi dans l'eau. Ils sont relativement insolubles dans le benzène, 1'éther de pétrole et dans les hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme ^u le chlorure de méthylène. 13 71 22334 .2100797 Pour mettre en évidence l'activité psychosédative, on a testé les préparations chez le rat à l'aide du test dit "open field" [psychopharmacologia I, 389-392 (i960)]0 La dose, qui provoque une diminution de 50$ du nombre"de passages de diamètre (diameter crossings 5 par comparaison au témoins non traités, est donnée sous forme de DEç-q . Résultats : ' Composés ®®50 Toxicité mg/kg T) » o « (souris) mg/kg p.o. 10 4'-/2-[4-(p-fluoro- 0,6 250-500 0,6 150-300 0,6 250-500 20 Les composés testés dans ce test sont supérieurs aux pro duits psychosédatifs du commerce, tels que halopéridol, chloropro-mazine et thioridazine. Les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques,par exemple sous 25 forme de préparations pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels en mélange avec un support inerte organique ou inorganique approprié à l'administration entérale ou parentérale, telle que la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon de mais, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoy-30 lèneglycols etc. Les préparations pharmaceutiques se trouvent de préférence sous forme solide, par exemple de. comprimés, dragées, phényl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]éthoxy/-acétanilide 41-/2-[4-(p-fluorophényl)-15 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-éthoxy/propionanilide p-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-éthoxy/aniline 14 71 22334 2100797 suppositoires, ou capsules. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. ' Des formes de dosages pharmaceutiques appropriées contiennent environ 5 à 100 mg d'un composé de la formule I. Des dosages oraux 5 appropriés se situent entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg/jour. Les domaines cités peuvat être élargis vers le haut ou vers le bas, selon les besoins individuels du malade ou selon l'avis du médecin. hydropyridine, 25,8 g de 4'-(2-bromoéthoxy)-acétanilide, 30 g de carbonate de potassium et quelques cristaux d'iodure de potassium sont chauffés dans 200 ml d'éthanol et 20 ml d'eau pendant 24 heures dans des conditions de reflux. On décante encore à'chaud de la phase 15 aqueuse, on additione 100 ml d'eau et on laisse refroidir ; le 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyl]-éthoxy/acétanilide cristallise. Celui-ci est dissous dans un mélange de 150 ml de méthanol et de 50 ml d'acétate d'éthyle et il est transformé en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique alcoolique 20. jusqu'à réaction acide au rouge eongo; le chlorhydrate est amené à cristalliser par addition de 100 ml d'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate fond à 214-216° (déc). Exemple 1 10 21,4 g de chlorhydrate de 4-(p-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra- D'une manière analogue, on obtient à partir : 25 de 4'-(2-bromoéthoxy)-propionaùilide et de 4-(p-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de 4'-/2-[4r(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]éthoxy/-propionanilide fondant à 244-246° (à partir du mélange méthanol-acétate d1éthyle). de 4'-(2-bromoéthoxy)isobutyranilide et de 4-(p-chlorophényl)- 15 71 22334 -2100797 « 1,2,3,6-t étrahydropyridine le chlorhydrate de 4'-/2-[4-(p-chlorophényl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-é thoxy_/-is obutyr anilide fondant à 239-246° (à partir du mélange méthanol-acétate d'éthyle) 5 - de 4'-(2-bromoéthoxy)isobutyranilide et de 4-(p-fluorophényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-éthoxy/-isobutyranilide fondant à 239-241° (à partir du mélange méthanol-acétate d'éthyle) 10 - - de 4-(2-bromoéthoxy)acétanilide et de 4-(p-chlorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de 4'-/2-[4-(p-chlorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyriàyl]-éthoxy7-acétanilide fondant à 228-229° ( à partir du mélange méthanol-acétate d'éthyle). 15 - de 4'-(2-bromoéthoxy)-acétanilide et de 4-(p-méthoxyphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine le 41-/2-[4-(p-méthoxyphényl)-3,6-dihydro-l(2H) -pyridyl]-éthoxy7-acétanilide fondant à 163-164° (à partir du méthanol. Le 4'-(2-bromoéthoxy)-propionanilide utilisé comme substance 20 de départ peut être préparé comme suit : 82,5 g de p-propionamidophénol sont versés dans une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et 400 ml d'éthanol et traités,sous agitation violente, avec 470 g de 1,2-dibromoéthane. On chauffe pendant 3 heures dans des conditions de reflux et on 25 chasse le dibromoéthane excédentaire à l'aide de vapeurs d'eau. Le 4'-(2-bromoéthoxy)-propionanilide brut est lavé avec de l'eau et recristallisé dans 1'éthanol avec addition d'eau. Le composé fond \ -, n O a 151 • le 4'-(2-bromoéthoxy)-isobutyranilide utilisé comme substance 30 de départ peut être préparé comme décrit ci-dessus (point de fusion à 143° : à partir de 1'éthanol.) 71 22334 16 Exemple 2 2100797 1,8 g de 4'-[(2-chloroéthyl)thio]acétanilide, 2,7 g de 4-(p-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, 4,5 g de carbonate de potassium et quelques cristaux d'iodure de potassium sont 5 chauffés dans 50 ml d1éthanol et 5 ml d'eau pendant 16 heures dans des conditions de reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans le chloroforme et lavé avec de l'eau. A partir de la phase organique, on obtient le 4'-^/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylj-éthynjthioj -acétanilide 10 brut qui fond à 150-152° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Le 4'-[(2-chloroéthyl)thio]-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : Une solution de 17,5 g de 4'-[(2-hydroxyéthyl)thio]-acétanilide 15 dans 500 ml de benzène absolu est traité goutte à goutte sous agitation avec 17,5 g de chlorure de thionyle et chauffé pendant une heure dans des conditions de reflux. Le 4'-[(2-chloroéthyl)thio]-acétanilide brut restant après évaporation du solvant sous pression réduite fond, après plusieurs recristallisations dans l'acétate 20 d'éthyle, à 153-155°. A partir de la liqueur mère, on peut obtenir . par adsorption sur du gel de silice et élution avec du chlorure de méthylène une autre cristallisation. Exemple 3 7,8 g de 4'-Z2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-25 éthoxy7acétanilide et 40 ml d'acide chlorhydrique environ 20i<> sont chauffés pendant une heure dans des conditions de reflux. L'hydrate du dichlorhydrate de p-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]éthoxy7aniline brut, se séparant par refroidissement, fond, après recristallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle- 71 22334 2100797 éther diéthylique à 180-183°. Exemple 4 0,8 g de p-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-éthoxy7-aniline sont dissous dans 10 ml d'acide acétique 3ÎT et 5 traités avec 0,5 g d'anhydride acétique. La solution est conservée pendant 12 heures à la température ambiante, puis elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le chloroforme, cet extrait est lavé avec de la soude caustique ÎÎT et évaporé. Le 41-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-éthoxy7acéta~ 10 nilide brut restant fond,après recristallisation dans l'acétate d'éthyle,à 139°. Exemple 5 Une solution de 4,5 g de p-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]éthoxy/aniline dans 15 ml de chloroforme est traitée 15 avec 2 g de triéthylamine. A cette solution on ajoute, avec agitation et refroidissement à une température entre 0 et 10°, une solution de 1,7 g de chlorure d'acide méthanesuifonique dans 10 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 20 heures à la température ambiante. On lave avec de l'eau et éva-20 pore le solvant. Le 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]éthoxy/méthanesulfonanilide brut restant fond, après recristallisation dans le méthano], à 137-139°. Exemple 6 0,1 g de 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-pipéridino]- 18 71 22334 2100797 éthoxy/acétanilide est dissous dans 30 ml de chloroforme avec léger chauffage et 0,2 g de chlorure de thionyle est ajouté. On chauffe pendant 4 heures dans des conditions de reflux. Le chlorhydrate de 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl}-i 5 éthoxy7acétanilide brut restant après évaporation du solvant fond, après recristallisation dans le mélange méthanol-éther diéthylique, à 213-215° (déc). Le 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-pipéridino]-éthox3r7-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme 10 suit : t t 1,3 g de 4-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-pipéridine, 1,85 g de i 4l-(2-bromoéthoxy)acétanilide, 1 g de carbonate de potassium et ( quelques cristaux d'iodure de potassium sont chauffés dans 20 ml \ d'isopropanol pendant 24 heures dans des conditions de reflux. Le ! 15 résidu restant après évaporation du solvant est repris dans le ! chloroforme et lavé avec de l'eau. Le 4 '-/2-[-4-(p-fluorophényl)- j 4-hydroxy-pipéridino]éthoxy7acétanilide brut obtenu à partir de i la phase organique fond, après deux recristallisations, dans | 1'isopropanol à 174-175°. 20 Exemple 7 0,2 g de chlorhydrate de 4'-/2-[6-(p-fluorophényl)-dihydro-6-méthyl-2H-l,3-oxazin-3(4H)-yl]éthoxy/acétanilide et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré sont chauffés pendant 4 heures sur un bain de vapeur. L'acide chlorhydrique excédentaire est évaporé 25 sous pression réduite et le résidu est cristallisé avec le mélange éthanol-acétate d'éthyle. L'hydrate du chlorhydrate de p-/2-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]éthoxy7aniline obtenu fond, après recristallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle, à 180-183°. Le 4'-/2-[6-(p-fluorophényl)-dihydro-6-méthyl-2H-l,3-oxazin- j 71 22334 '2100797 3(4H)-yl]éthoxy7acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 5,2 g de 4'-(2-bromoéthoxy)acétanilide, 4 g de 6-méthyl-6-(p-fluorophényl)-tétrahydro-l,3-oxazine, 5 g de carbonate de 5 potassium et quelques cristaux d'iodure de potassium sont chauffés dans 50 ml d'éthanol pendant 16 heures dans des conditions de reflux. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans le chloroforme et lavé avec de l'eau. Le produit brut obtenu à partir de la phase organique est adsorbé sur du gel de 10 silice et purifié par élution avec le mélange chlorure de méthylène-éther (1:1). On obtient une huile qui est transformée de la manière habituelle en le chlorhydrate. Le 4'-/2-[6-(p-fluorophényl)-dihydro-6-méthyl-2H-l,3-oxazin-3(4H)-yl]éthoxy7acétanilide pur fond, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, à 180° (déc). 15 Exemple 8 Une solution de 0,3 g de l[(p-aminophénoxy)-acétyl]-4-(p-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine dans 5 ml de tétrahydrofurane absolu est ajoutée à la température ambiante sous agitation et tout en gazéifiant avec de l'azote à une suspension de 0,3 g d'hy-20 drure de lithiumaluminium dans 10 ml de tétrahydrofurane absolu. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 16 heures et on ajoute précaucionneusement, d'abord goutte à goutte, de l'eau. Après filtration, on extrait avec le chloroforme. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice 25 avec le mélange éther diéthylique-acétate d'éthyle (1:1) comme éluant et transformé selon la manière habituelle en le chlorhydrate. L'hydrate du dichlorhydrate de p-Z?-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-éthoxy/aniline fond, après recristallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle-éther, à 180-183°. 30 II ressort du spectre de masse qu'une petite partie de la préparation a été défluorée. 20 71 22334 2100797 La l-[(p-aminophénoxy)-acétyl]-4-(p-fluorophényl)~l,2,3,6-tétrahydropyridine utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : Une solution de 4,3 g de chlorure de l'acide p-nitrophénoxy-5 acétique dans 10 ml de benzène absolu est ajoutée sous agitatior. et refroidissement goutte à goutte à une solution de 3,6 g de p-fluorophényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine et 5 g de triéthylamine dans 20 ml de benzène absolu et le mélange réactionnel est chauffé pendant une heure dans des conditions de reflux. Le chlorhydrate de 10 triéthylamine obtenu est extrait après refroidissement avec de l'eau et la phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique IN et de l'eau. La 4-(p-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-l-[(p-nitrophénoxy)-acétyl]pyridine brute obtenue après évaporation du solvant fond après recristallisation dans 1'isopropanol à 134-15 136°. 2,3 g de ce composé et 2,5 g d'hydrate d'hydrazine sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu. On ajoute par portions 0,2 g de dioxyde de platine. Pendant cette opération il se produit un fort dégagement d'azote. Lorsque le dégagement gazeux s'arrête, on 20 chauffe pendant 15 minutes dans des conditions de reflux, puis on filtre. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu par chromâtographie sur une colonne de gel de silice avec le chlorure de méthylène comme éluant. La 1-[(p-aminophénoxy)acétyl]-4-(p-fluorophényl )-1,2,3,6-t étrahydropyridine obtenue à partir de l'éluat fond, 25 après recristallisation dans le benzène, à 120-122°. Exemple 9 Dans une solution de 0,12 g de sodium dans 10 ml d'éthanol absolu, on dissout 0,3 g de p-acétamidophénol et on y ajoute>ld'un seul trait 0, 55 g de chlorhydrate de 1(2—chloroéthyl)-4-(p-fluoro 21 71 22334 2100797 à partir du chlorure de sodium s'éparé et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est adsorbé sur du gel de silice et élue avec le mélange chlorure de méthylène-éther (1:1). Le 4x-[2-[4-(p-fluorophényl )-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]éthoxy7acétanilide obtenu à 5 partir de l'éluat fond, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, à 139°. La 1-(2-chloroéthyl)-4-(p-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 10 1,77 g de 4-(p-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, 0,8 g d'éthylène chlorhydrine, 1,2 g de carbonate de sodium et quelques cristaux d'iodure de sodium sont chauffés dans 10 ml d'éthanol pendant 24 heures sous des conditions de reflux, filtrés à chaud et le filtrat est évaporé à sec. L'huile restante est purifiée par 15 chromâtographie sur une colonne de gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle-éthanol (1:1) comme éluant. La l-(2-hydroxyéthyl)-4-(p-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine obtenue à partir de l'éluat fond, après recristallisation dans le cyclohexanol à 96-98°. 20 0,5-g de l-(2-hydroxyéthyl)-4-(p-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra- hydropyridine est dissous dans 10 ml de benzène absolu et ajouté goutte à goutte sous refroidissement avec de la glace et agitation à 0,4 g de chlorure de thionyle. On chauffe pendant 30 minutes dans des conditions de reflux et on évapore le solvant. Le chlor-25 hydrate de 1-(2-chloroéthyl)-4-(p-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine obtenu fond, après recristallisation dans 1'éthanol, à 226° 0 Exemple 10 0,34 g de 4-(p-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-l-[2-(p-30 nitrophénoxy)-éthyl]-pyridine est dissoUs dans un mélange de 2 ml 22 71 22334 2100797 d'acide chlorhydrique lli, 10 ml *d'éthanol et 10 ml d'eau et traité avec 0,2 g de glace pulvérisée. Le mélange est chauffé pendant 4 heures dans des conditions de reflux. Après refroidissement, la solution est rendue alcaline avec de la soude caustique IN, après 5 quoi on ajoute 20 ml de chloroforme et du gel de silice. Après filtration, la phase organique est séparée, desséchée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et transformé avec l'acide chlorhydrique éthanolique en le chlorhydrate correspondant. Le dichlorhydrate de l-[2-(p-aminophénoxy)éthyl]-4-10 (p-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine obtenu fond, après recristallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle-éther à 180-181°. La 4-(p-fluorophényl)-!,2,3,6-tétrahydro-l-[2-(p-nitrophénoxy) éthyl]-pyridine mise en oeuvre comme substance de départ peut être 15 préparée comme suit : 2,15 g de chlorhydrate de 4-(p-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine , 2,5 g de p-(2-bromoéthoxy)-nitrobenzène, 2,8 g de carbonate de potassium , 20 ml d'éthanol et 2 ml d'eau sont chauffés à reflux pendant 3 heures, puis filtrés à chaud. Il y a 20 cristallisation du produit brut. Celui-ci est purifié par absorption sur du gel de silice et par élution avec du chlorure de méthylène. La 4-(p-fluorophényl)-1,2,3,6-t é trahydro-l-[2-(p-nitrophénoxy)-éthyl]pyridine obtenue fond, après recristallisation dans 1'éthanol, • à 104-107°. 25 Exemple 11 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants 23 71 22334 .2100797 » chlorhydrate de 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)- 3,6-dihydro-l ( 2ÏÏ ) -pyridyl ] éthoxy_7- acétanilide 10 mg mannite HO mg 5 talc 5 mg 125 mg On mélange la substance active avec le talc et la mannite jusqu'à homogénéité, on fait passer le tout à travers un tamis et on mélange de nouveau. Le mélange obtenu est versé dans des capsules de gélatine. 10 Exemple 12 On prépare des dragées contenant les ingrédients suivants : chlorhydrate de 4'-/2-[4-(p-fluorophényl)- 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]éthoxyj - acétanilide 25 mg 15 mannite 100 mg amidon de mais 20 mg talc 5 mg 150 mg La substance active est mélangée avec là mannite et on fait passer le tout à travers un tamis. Avec l'amidon de mais on prépare 20 une pâte aqueuse à 10% et on mélange celle-ci d'une manière homogène avec le mélange de mannite et de substance active . On fait passer la" masse légèrement humide à travers un tamis. Le granulat obtenu est 24 71 22334 2100797 desséché et, après addition de talc, pressé sous forme de noyaux biconvexes avec un poids de 150 mg. Les noyaux peuvent être recouverts de la manière habituelle avec une couche de sucre. 71 22334 25 reverdigations 2100797 1. Procédé pour la préparation de dérivés de tétrahydro-pyridine de la formule générale R1R2N dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un 5 groupe alcanoyle inférieur, alcoyle inf éx-ieur-sulf onyle, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Y représente un atome de fluor, 10 de chlore ou un groupe alcoxy inférieur, et de sels d'addition d'acide de ces composés, caractérisé en ce qu'on condense un composé de la formule générale dans laquelle R^ R2 et X ont la même signification que ci-dessus et représente un groupe sortant, -ch2-n. 15 avec un composé de la formule générale 71 22334 26 2100797 HN^ NV, (/ \> .Y ni dans laquelle Y a la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on condense un composé de la formule générale IV RjRgN dans laquelle R^, R2 et X ont la même signification que ci-dessus et M représente un métal alcalin ou un 5 radical halogéno-magnésium, avec un composé de la formule générale dans laquelle Y a la même signification que ci-dessus et Zg représente un groupe sortant, ou en ce qu'on déshydrate un composé de la formule générale L 71 22334 27 2100797 ,x-ch2-chg-n X" V RjRgN' VI dans laquelle R^, R2, X et Y ont la même signification que ci-dessust ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale x-chgchg-n -O CH. V Y/ \ VII W dans laquelle Rg, X et V ont la même signification que ci-dessus, avec un acide minéral, ou en ,ce qu'on réduit un composé des formules générales VIII RIR2N' X-CK.CO-î/^ \ ' 2 \_ // ^ IX 28 71 22334 210Ô797 dans lesquelles X et Y ont la même signification que ci-dessus, R£ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur et R£ représente un atome d'hydrogène, un 5 groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur ou R£ et R£ représente chacun un atome d'oxygène, ou en ce qu'on effectue l'alcanoylation, l'alcoylsulfonation, 1'alcoylation ou la cycloalcoylation d'un composé de la formule générale 10 dans laquelle R2, X et Y ont la même signification que ci-dessus, après quoi on saponifie le cas échéant un groupe alcanoyle inférieur et on transforme, le cas échéant, une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 15 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule II, dans laquelle Z^ représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy alcoylé ou • arylé ou un groupe de la formtile -N(R^-)^ A",dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle et A représente l'anion d'un acide, des 20 composés de départ des formules III et IV, un composé de la formule V, dans laquelle représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy alcoylé ou arylé, ou une substance de départ d'une des formules VI à X. 25 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce-que le groupe sortant représente un atome de chlore ou de brome. 29 71 22334 2100797 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre un composé de départ d'une des formules III et V à X, Y représentant un atome de fluor » 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caracté-5 risé en ce qu'on met en oeuvre une substance de départ d'une des formules II, IV et VI-X, X représentant un atome d'oxygène. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à :5, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre un composé de départ de la formule II, IV, VI, VII ou IX, où. R^ ou R£ représente un groupe alcanoyle in- 10 férieur et R2 ou représente un atome d'hydrogène ou en ce qu'on alcanoyle un composé de départ de la formule X, dans laquelle représente un atome d'hydrogène. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre un composé de départ de la formule II, IV, VI, 15 VII ou IX, ou R^ ou R^ représente un groupe acétyle et R2 ou R£ représente un atome d'hydrogène, ou en ce qu'on acétyle un composé de départ de la formule Xy dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. d'une 8. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 20 1 à 7. 9. Un composé de'la formule VI suivant la revendications 1, caractérisé en ce que R^, Rg, X et Y ont la même signification que dans la revendication 1. 10. Un composé de la formule VII suivant la revendication 1, 25 caractérisé en ce que R^ Rg, X et Y ont la même signification " que dans la revendication 1. 11. Un composé de la formule VIII suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y ont la même signification que dans la revendication 1. 71 22334 30 2100797 12. Un composé de la formule IX suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R|, R£, X et Y ont la même signification que dans la-revendication 1. 13. Dérivés dé tétrahydropyridine de la formule générale X-CH„-CKL-I\T /" V O -Y 10 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur, alcoyle inférieur-sulfonyle, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, Rg représente tin atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Y représente un atome de fluor, de chlore ou un groupe alcoxy inférieur, et les sels d'addition d'acide de ces composés. 14» Composés suivant la revendication 13, caractérisés en ce que Y représente un atome de fluor . 15 15. Composés suivant l'une des revendications 13 ou 14, carac térisé en ce que X représente un atome d'oxygène. 16. Composés suivant l'une des revendications 13 à 15, caractérisés en ce que R-^ représente un groupe alcanoyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène. 20 17. Le 4'-Z2-[4-(p~fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]- éthoxy7-acétanilide et les sels d'addition d'acide de ce composé. 71 22334 31 2100797 18. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 13 à 17. 19. Compositions ayant une action psychosédative, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des 5 revendications 13 à 17 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique . 20. Compositions suivant la revendication 19, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 5 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 10 21. Compositions suivant la revendication 20, caracté risées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 22. Procédé pour la fabrication de préparations ayant 15 une action psychosédative, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une /des revendications 13 à 17 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 20 23. Utilisation de composés suivant l'une des revendications 13 à 17 comme agents psychosédatifs.