La présente invention se rapporte à une nouvelle classe de dérivés de la carnitine et plus particulièrement à des mercaptoacyl-carnitines dans lesquelles le radical marcaptoacyle dérive de mercaptoacides saturés contenant de 2 à 10 atomes de carbone. Elle comprend également des procédés pour préparer ces mercaptoacyl-carnitines et leurs utilisations thérapeutiques, notam- ment dans le traitement des intoxications et des brûlures et en tant qu'agents mucolytiques. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (CH3)3.-CE2- CH- CI:E2-C00H (I) X OR dans laquelle X représente un ion halogénure acceptable pour l'usage pharmaceutique, de préférence l'ion chlorure, et R est le radical mercaptoacyle d'un mercaptoacide saturé en C2-C10. Ce radical mercaptoacyle est choisi de préférence dans le groupe formé par les suivants: mercaptoacétyle, 2-mercapto- propionyle, 3-mercaptopropionyle, 2-mercaptobutyryle, 3-mercapto- butyryle, 4-mercaptobutyryle et 5-mercaptovaléryle. Par conséquent et en correspondance, les mercaptoacyl-carnitines préférées selon l'invention sont: les halogénures de mercaptoacétyl-carnitine; les halogénures de 2mercaptopropionyl-carnitine; les halogénures de 3-mercaptopropionylcarnitine; les halogénures de 2-mercaptobutyryl-carnitine; les halogénures de 3-mercaptobutyryl-carnitine; les halogénures de 4mercaptobutyryl-carnitine; et les halogénures de 5-mercaptovaléryl-carnitine. Les mercaptoacyl-carnitines de formule I peuvent Etre préparées par exemple par un procédé comprenant les stades suivants: (1) On fait réagir le chlorhydrate de carnitine avec un chlorure d'halogénoacyle en présence d'un solvant organique inerte dans la réaction, e une température comprise entre 30 et 60 C environ, cette réaction donnant l'halogénoacyl-carnitine correspon- dante, et (2) on fait réagir à température ambiante l'halo- génoacyl-carnitine obtenue ci-dessous sous (1) avec un composé choisi dans la classe des sulfures de métaux alcalins et des sulfures d'acides, en maintenant le pH du mélange de réaction pratiquement à neutralité par addition d'un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, cette réaction donnant la mer- captoacyl-carnitine. Au stade (1), le solvant organique utilisé est de préférence l'acide trifluoracétique. Au stade (2), le composé choisi dans la classe des sulfures de métaux alcalins et des sulfures d'acides est de préfé- rence NaRS. Un procédé préféré pour préparer les mercaptoacyl- carnitines de formule générale I comprend les stades opératoires suivants: (a) on fait réagir le chlorhydrate de carnitine avec un halogénure de mercaptoacyle protégé sur le soufre et choisi parmi (1) les halogénures de mercaptoacyle dans lequel le groupe SH est protégé par un groupe trityle ou par un groupe benzyle substitué en para et (2) les dihalogénures de dithiodiacyle de formule COX R t S S S Rl COX coxx dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, et R1 représente un radical alkylène en Cl-C9, la réaction donnant la mercaptoacyl-carnitine correspondante protégée sur le soufre; et (b) on élimine par des techniques connues en soi le groupe protecteur de la mercaptoacyl-carnitine protégée sur le soufre obtenue au stade (a). Dans le stade (b), lorsque le groupe protecteur est un groupe trityle ou p-méthoxybenzyle, on l'élimine par hydrolyse acide. Lorsque le groupe protecteur est le groupe p-nitrobenzyle, on l'élimine 1) en convertissant le groupe nitro en groupe amino par hydrogénolyse, par exemple par hydrogénation dans un appareil de Parr à une pression de 2,1 à 3,5 bars en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon; 2) en traitant le dérivé S-para-aminobenzylique ainsi obtenu par le réactif d'Hopkins et en isolant le sel de mercure de mercaptoacyl-carnitine formé; et 3) en traitant ce sel de mercure par R2S et en isolant la mercaptoacyl-carnitine formée. Lorsque, au stade opératoire (a), on fait réagir le chlorhydrate de Lcarnitine avec le dichlorure de dithiodiacyle, le produit obtenu est un mélange du chlorhydrate de dithiodiacyl-L- carnitine correspondant et du chlorhydrate de dithiodiacyl-L-di- carnitine. Après résolution chromatographique, on convertit le premier ou le second composé en la mercaptoacyl-carnitine correspondante par réaction avec de la poudre de zinc et de l'acide chlorhydrique. Un autre procédé consiste à faire réagir un chlorhy- drate d'acyl-carnitine dans lequel le radical acyle dérive d'un acide organique insaturé (par exemple l'acide crotonique) avec H2S en présence d'un catalyseur, par exemple l'azo-bis-isobutyronitrile, ce qui donne le chlorhydrate de dithiodiacyldicarnitine qu'on réduit ensuite par la poudre de zinc et l'acide chlorhydrique. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indica- tions de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Préparation du chlorhydrate de 3-mercaptopropionyl-carnitine (V) Le schéma qui suit illustre le procédé de prépara- tion: + (CH3) NCH CHCH COOH + BrCH CH2COCl 33 2, 2 22 Cl OH (II) (III) + (CH) NCH CHCHC COOH 3 3 2, 2 (IV) Cl OCOCH 2CH2Br NaHS (CH3)3NóCHCHCil2 (0) ( 3 3 2, 2(v) Cl OCOCH2CH 2SH Préparation du chlorhydrate de 3-bromopropionyl-carnitine (IV) On dissout 0,01 mole de chlorhydrate de carnitine (II) et 0,03 mole de chlorure de 3bromopropionyle (III) dans de l'acide trifluoracétique en quantité suffisante pour que le mélange de réac- tion formé soit homogène. On maintient ce mélange sous agitation au barreau magnétique à une température comprise entre 40 et 50 C (durée de réaction: 18 heures). On refroidit ensuite le mélange de réaction à température ambiante et on le coule lentement dans 200 ml d'éther éthylique. On lave le produit qui a précipité avec des petites quan- tités d'éther éthylique, on reprend par l'isopropanol puis on préci- pite par un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique.On cristallise le résidu brut dans le mélange acétone/méthanol. Chromatographie sur couche mince (CHC 13/méthanol/ NH40H/H20, 55:35:5:5): Analyse élémentaire (Clo0H19BrClNO4) C, H, CI, N RMN (D20) G = 2,87 (2H, d, -CH COOH); 2 _--2 + 3,10-3,33 (11H, m, -N-(CH3)3 et -OCOOCH2-); 3 3 2 3,50-3,93 (4H, m, -CH2-N t et -CH2Br); ,47-5,90 (1H, m. -CH-) 0CO- Remplacement nucléophile de l'atome de brome par le groupe -SH On ajoute très lentement une solution saturée de XaHS, xH20 dans 15 ml d'éthanol à 95% à une solution de 3,3 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 3bromopropionyl-carnitine dans 20 ml d'éthanol absolu en agitant au barreau magnétique à température ambiante et en atmosphère d'azote. Pendant toute l'addition de la solution de NaHS, on contr6le le pH en veillant à le maintenir au voisinage de la neutralité par addition d'HCI (un pH même légèrement alcalin peut provoquer une dégradation de la bromopropionyl-carnitine). On fait réagir le mélange pendant une nuit à température ambiante. On filtre. Par addition d'éther éthylique au filtrat, on obtient un précipité qu'on cristallise dans l'isopropanol. Le produit est maintenu en per- manence en atmosphère inerte. L'analyse de RMN montre que le produit est bien le composé recherché. Anaryse élémentaire (CloH20 ClNO4S): C, H, Cl, N, S (6H3, m,-C20H etOCOCH2CH2SH RMN (D20) = 2,80-2,97 3,23 (9H, 3,70-3,96 ,47-5,93 (6H- m1 -CH2COOH, et -OCOCH2CH2 SH); s, N- (CH3-3); (2H, m, -CH2); (1H, m, CH-). OCO- 000- Exemple 2 Préparation du chlorhydrate de 3-mercaptopropionyl-carnitine (V) Le schéma suivant illustre le procédé mis en oeuvre: + COOH COCU CH3)3NCH2 CHCH2 COOH I 33 2, 2 Z (H (C OO(2)CH) SS(CH C2)2OOH 2 2, 2 2 2 2 2 2 s s St SoCn, (Il) (VIII) s 2? -4 -4> (y) C'0O(CH2)2S (CH2)2C00H _, (CH) S (V) 22 (CH2)2 (CH22)3NCH2CHCHI2COOH COOH COC Ci OCO(CH2)2S (VI) (VIl) (lX) Préparation du dichlorure de 3,3'dithiodipropionyle (VII) On met en suspension 19 g (0,09 mole) d'acide 3,3'- dithiodipropionique (VI) dans 300 ml de toluène anhydre et on ajoute au mélange 19 ml (0,26 mole) de chlorure de thionyle puis on maintient à 90 C pendant 20 heures. On obtient 18 g (rendement: 77%) de dichlo- rure de 3,3'-dithiodipropionyle (VII) qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. Préparation du chlorhydrate de 3 3'-dithiodipropionvl-L-carnitine (VIII) et préparation du chlorhydrate de 3,3'-dithiodipropiDnyl-L- dicarnitine (IX) On dissout 5 g (0,025 mole) de chlorhydrate de L-car- nitine dans 50 ml d'acide trifluoracétique. A la solution obtenue, on ajoute lentement, sous agitation, 18 g (0.07 mole) du dichlorure préparé ci-dessus. On maintient le mélange de réaction sous agitation à température ambiante pendant une nuit. On analyse le mélange par chromatographie sur couche mince (éluant: chloroforme/méthanol/iso- propanol/acide acétique/eau, 40:40:15:15:10); on constate qu'il consiste en deux produits présentant des valeurs respectives de Rf de 0,3 et 0,6. On ajoute au mélange de l'éther éthylique et on traite le précipité formé par l'eau. On filtre l'excès d'acide 3,3'-dithio- dipropionique et on lyophilise la solution aqueuse. On soumet le produit lyophilisé à chromatographie sur une colonne de gel de silice tamponné par Na2HPO4 à 1,5%. Eluant: chloroforme/méthanol, 50:50. On isole ainsi le produit présentant la plus forte valeur de Rf (3 g, rendement: 30%); [a]D = -27 (C = 1, H20). L'analyse de RMN montre que le produit est la 3,3'-di- thiodipropionyl-L-carnitine (VIII). + + RMN (D20) 65,6 (1H, m, -CH-); 3,8 (2H, m, >N-CH2-); OCO CH 3,3 (9H, s, CH3N-); CH3 2,9-2,5 (10H, m, -CH-CH2COOH; OCOCH2CH2S-S-CH2CH2COOH). En éluant la même colonne de gel de silice par le méthanol, on isole le produit présentant la valeur de Rf la plus basse. On en obtient 3,3 g (rendement: 30%); [a]D = -28 (C = 1, H20). L'analyse de RMN montre que le produit obtenu est la 3,3'-dithiodipropionyl-L-dicarnitine (IX). + IRN (D20) = 5,8 (2H, m, 2-CH-); 3,8 (4H, m, 2-N-CH2); ! 2 OCO CH3 3,2 (18H, s, 2 CH3>); CH3 3,0-2,5 (12H, m, 2-CH-CH2COOH) OCOCH CH S 2 2 Conversion du composé (IX) en le composé (V) On dissout 1 g (0,003 mole) de 3,3'-dithiodipropionyl- L-dicarnitine (IX) dans 15 ml d'eau désaérée par l'hélium. A la solu- tion obtenue, on ajoute 1 ml d'HCl concentré puis, par portions, 250 mg de poudre de zinc. On maintient le mélange sous agitation pen- dant 15 min puis on filtre. Pour éliminer le ZnC12 formé, on chroma- tographie le filtrat aqueux sur un appareil de chromatographie de liquide sous haute pression Chromatospak 100 Jobin-Ivon dans les conditions suivantes: résine: Licroprep. RP 18, 25-40 m, 100 g pression: 8 atmosphères pression de l'éluant: 6 atmosphères débit: 25 ml/min éluant: H20/acétonitrile (dégazé par l'hélium), 97:3 produit chromatographié: 1 g/25 ml d'eau. On contrôle les fractions éluées sur un appareil à chromatographie de liquide sous haute pression Waters model 401, dans les conditions suivantes: résine: Bondapak C18 pression: 110 bars débit: 1 ml/min détecteur: RI vitesse de graphique: 0,5 cm/min On lyophilise la fraction contenant le composé (V) (Rf: 6,4) à l'abri de la lumière et on conserve en atmosphère d'argon. On en obtient 0,5 g (rendement: 90%). RMN (D20) 6= 5,8 (1H, m, -CH-); 3,8 (2H, m, N-CH2-); OCO CH3 3,2 (9H, s, CH3 -); CH3 2,9-2,5 (6H1, m, -CH-CH2COOH; -OCOCH2CH2SH). Exemple 3 Préparation du chlorhydrate de 3-mercaptobutyryl-carnitine (X) Le schéma suivant illustre cette préparation (CH3)3NCH2CHCH2COOH- 3)3NCH2 CHCH2 COO Ci OCOCH CH-CH3 Cl OCOCH2CHCH3 2 (XI) (XII) + l1 (CH3)3 NCH2CHCH2COOH 3)3o2, 2 Cl OCOCH2 C SH (X) Préparation du chlorhydrate de 3,3'-dithiodibutyryl-dicarnitine (XII) On dissout 5 g (0,019 mole) de chlorhydrate de croto- noyl-carnitine (XI) dans l'éthanol et on ajoute à la solution des quantités catalytiques d'azo-bis-isobutyronitrile. On maintient la solution sous agitation à 500C pendant 7 à 10 jours et on sature périodiquement d'H2S. Lorsque la réaction est terminée, on concentre la phase éthanolique et on cristallise et recristallise à plusieurs reprises le résidu huileux dans un mélange éthanol/éther éthylique. Rendement: environ 5 g (42%) du composé XII. RMN (D20)6 = 5,7 (2H, m, 2-CH-); OCO + 3,8-3,3 (6H, m, 2:-3N-CH2-; -CH-SS-CH-); CH 3,2 (18H, s, 2CH N-); CH3 2,9-2,5 (8H, m, 2-CH-CH2COOH); 0COCH CH-CH 2, 3 S 1,3 (6H m, 2 -S-CH-CH3s). 1,3 (6H, m, 2-S-CH-CH). Conversion du composé (XII) en le composé (X) On dissout 5 g (0,008 mole) du composé (XII) obtenu ci-dessus dans 100 ml d'eau dégazée et 5,5 ml d'HCl concentré. On ajoute à cette solution 300 mg de Zn et on maintient le mélange sous agitation pendant 30 min en atmosphère d'argon. On filtre le mélange, on lyophilise le filtrat et on soumet à chromatographie comme décrit dans l'exemple précédent. Rendement: 1,5 g (63%) du composé (X). + RMN (D20) 6 = 5,7 (1H, m, -CH-); 3,8-3,3 (3H, m, _>N-CH2-; -CH-S); OCO CH 3,2 (9H1, s, CH >N-); 2,9-2,5 (4H, m CH-CH2COOH); cH3 OCOCH2 CHCH3 SH 1,3 (3H, m, -CH-CH3). Exemple 4 Préparation du chlorhydrate de 4-mercaptobutyryl-carnitine (XIII) Le schéma suivant illustre la préparation COOH COC (CH 3)3NCH CHCH COOH fH323 32, 2 (CH) (CH)3I Ci OCO(CH2)3SS(CH2)3COOH 2 3 2 3 2 3 2 3 S soc (S) (XVI) 1 SOI,(il) S s)! S (CH)3NCH2CHCH2COOH (C) (CHLC 3 33NHCOEO i 2, 2)S 2)3 2)3 3 2 2 23 (COH2 (COC Q) H)NCH CHCH COOHt C1 OCO(CH) SH COOH CCOc e Ci OcO(CH2)3S2 (XIII) (XIV) (XV) (XVII) Préparation du dichlorure de 4,4'-dithiodibutyryle (XV) On met en suspension 23,8 g (0,1 mole) d'acide 4,4'- dithiodibutyrique (XIV) dans 200 ml de toluène anhydre et on ajoute à la suspension 35 g (0,3 mole) de chlorure de thionyle. On maintient le mélange à la température du reflux pendant 4 heures puis on concen- tre sous vide, on lave par le toluène anhydre et on sèche. On obtient g (rendement: 81%) du composé (XV), qu'on utilise tel quel en totalité dans le stade suivant. Préparation du chlorhydrate de 4,4'-dithiodibutyryl-L-carnitine (XVI) et du chlorhydrate de 4,4'-dithiodibutyryl-L-dicarnitine (XVII) On dissout 6 g (0,003 mole) du composé (II) dans 50 ml d'acide trifluoracétique. A la solution obtenue, on ajoute lentement g (0,09 mole) du composé (XV) sous agitation. On maintient le mélange sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On analyse le mélange par chromatographie sur couche mince (chloroforme/méthanol/isopropanol/acide acétique/eau, 60:40:10:15:15); on trouve qu'il consiste en deux produits pré- sentant des valeurs respectives de Rf de 0,2 et 0,6. On ajoute de l'éther éthylique au mélange de réaction, on lave le précipité formé à l'eau, on élimine l'exces d'acide et on lyophilise la solution aqueuse. On soumet le produit lyophilisé à chromatographie sur une colonne de gel de silice tamponné par Na2HPO4 à 1,5% (éluant: chloroforme/méthanol, 50:100); on obtient 2,2 g du produit à forte valeur de Rf et 3,5 g du produit à faible valeur de Rf. Pour le produit à la plus forte valeur de Rf, [a]D = -26 (C = 1, H20). 2 + RMN (D20) 6- 5,8 (1H, m, -CH-); 3,8 (2H, m, 3-N-CH2-); OCO CH 3 + 3,2 (9H, s, CH3N-); CH3 2,9-2,3 (10H, m, -CH-CH2-COOH I -2 OCo-CH 2CH2CH2SSCH CH 2CH2COOH) 2,2-1,6 (4H, m, -CH- OCOCH2 H CH 2SSCH2 CH2CH2COOH). 22m2_s%._ 222. L'analyse de RMN montre que ce produit est le com- posé (XVI). Pour le produit à basse valeur de Rf: RMN (D20) 6 5,6 (2H, m, 2-CH-); 3,8 (4H,m, 2 >N-CH2-); OCO CH 3,3 (9H, s, CH33 -); CH3 2,9-2,4 (12H,m, 2-CHCH2-COOH) OCOCH2 CH2CH2S 2,3-1,8 (4H1,m, 2-CH- OCOCH2CH2CH2S). L'analyse de RMN montre que ce produit est le com- posé (XVII). Conversion du composé (XVII) en le composé (XIII) On dissout 1 g (0,002 mole) du composé (XVII) dans 15 ml d'eau désaérée par l'hélium. A la solution obtenue, on ajoute 1,5 ml d'HCl concentré et 700 mg de zinc en poudre. Le zinc est ajouté lentement et par portions. On maintient le mélange sous agitation pendant 30 min environ puis on filtre. Pour éliminer le ZnC12 formé, on chromatographie la solution comme décrit dans l'exemple 3. On contr8le également les solutions éluées comme décrit dans l'exemple 3. On lyophilise la fraction contenant le composé XIII (Rf: 6,46) à l'abri de la lumière et on conserve en atmosphère d'argon. + RMN (D20) 6 = 5,6 (1H, m, -CH-); 3,8 (2H, m, >N-CH2-); OCO CE 3,3 (9H, s, CH3 > -) CH3 (6H, m, -CH-CH2 COOH ! -OCOCH2CH2CH2SH) 2,3-1,9 (2H, m, -CH2CH2CH2SH) [a]D = -25 (c = 1, H20). On a constaté que les mercaptoacyl-carnitines de for- mule I étaient des agents thérapeutiques utiles pour le traitement des intoxications, pour le traitement des brûlures et des maladies de l'épithélium (et d'une manière générale dans tous les cas o il importe de ramener à l'état normal l'équilibre cellulaire métabolique troublé par des facteurs exogènes et endogènes) et en tant qu'agents mucolytiques. On sait que l'absence de groupes sulfhydryle SH dis- ponibles pour les exigences du métabolisme, ainsi que l'inaptitude de l'organisme à utiliser ces groupes dans des situations pathologiques spécifiques, constitue le facteur principal d'altérations anatomiques et fonctionnelles de certains tissus de l'organisme. En fait, l'acti- vité de la plupart des enzymes présentes dans les cellules d'organes vitaux comme le foie, est en relation avec la présence de groupes SH dans leurs molécules ainsi qu'avec l'activité des groupes SH au niveau des membranes. On sait également que lorsque l'organisme, pour des raisons variées, est incapable d'utiliser les groupes sulfhydryle indispensables A un déroulement régulier du métabolisme cellulaire, il peut utiliser les groupes sulfhydryle provenant de l'administra- tion de composés contenant ces groupes. Il s'est avéré difficile jusqu'à maintenant de disposer de composés capables de traverser les membranes biologiques et de libérer les groupes SH afin de reconstituer les membranes cellulaires et de restaurer l'activité enzymatique. On a maintenant trouvé que les composés selon l'inven- tion possédaient la capacité remarquable de traverser les membranes biologiques et en particulier les membranes des mitochondries. En outre, et en plus des groupes SH, les mercaptoacyl- carnitines fournissent l'énergie en relation avec les groupes acyle (par exemple acétyle) nécessaires pour que les processus métaboliques essentiels se déroulent. On décrit ci-après les caractéristiques de l'activité pharmacologiques des composés de formule générale I. Toxicité aiguë La toxicité aiguë des composés de formule générale I a été étudiée sur la souris par la méthode de Weil (Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952). Les valeurs de DL de certains composés, rapportées dans le tableau I ci-après montrent que ces composés sont remarqua- blement bien tolérés. Protection contre l'exposition aux rayons X On a étudié l'effet des composés de formule I sur les dommages provoqués par une exposition aux rayons X. Les animaux d'expérience, des rats albinos Wister. traités par les composés soumis aux essais (30 à 40 mg.lkg, 1 heure avant l'irradiation, et 15 mg.kg l par jour, pendant les 20 jours suivants) ont été irradiés et contrôlés pendant la durée voulue pour détecter le début des effets de toxicité et la durée de survie par rapport au groupe témoin. On a rapporté dans le tableau II ci-après les pourcen- tages d'animaux survivants au 10e, au 15e et au 20e jour après irra- diation. Régénération cutanée On a étudié sur des lapins l'aptitude des composés de formule I à accélérer la régénération cutanée après br!lure. On a brûlé une région cutanée de 4 cm de la zone supé- rieure moyenne du dos des animaux d'expérience. On a administré les composés par voie orale en solution aqueuse à la dose de 20 mg.kg une fois par jour pendant 7 jours. On a ensuite mesuré la surface de régénération cutanée, c'est-à-dire la surface des tissus reformés. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau III ci-après. On a également déterminé les activités expectorante et mucolytique des composés de formule I. Activité expectorante Les essais ont été effectués sur des lapins mâles pesant 2 à 3 kg, anesthésiés par de l'éthyluréthanne, selon le mode opératoire décrit par Perry et collaborateurs (J. Pharm. Exp. Ther. 73, 65, 1941). * Les animaux anesthésiés, attachés la tête en bas sur une table d'opération à une inclinaison de 60 , ont une canule insérée dans la trachée. Chacune des canules est reliée à un dispositif d'ali- mentation délivrant un courant constant d'air préchauffé (36 à 380C) à humidité constante (80cff). A l'extrémité inférieure de chaque canule, on a disposé une éprouvette graduée dans laquelle on recueille les sécrétions bronchiques. Tous les animaux respirent spontanément et par conséquent régularisent eux-mêmes l'absorption d'air convenant pour la respiration normale. Au bout de 1 heure après insertion de la canule, on administre aux animaux par voie orale (par sonde oesopha- gienne) les composés de formule générale I en solution dans l'eau dis- tillée à des doses allant de 20 à 40 kg. Chaque dose de médicament est administrée à 5 animaux. Les animaux témoins (8) reçoivent uniquement de l'eau. On détermine les quantités de sécrétions 1, 2 et 4 heures après l'administration. Les résultats rapportés dans le tableau IV ci-après montrent que les composés de formule générale I n'ont pas d'activité expectorante. Activité mucolytique Les essais ont été effectués in vitro par le mode opé- ratoire décrit par Morandini et collaborateurs (Lotta Contro la tuber- colosi 47, n' 4, 1977). On utilise un thromboélastographe pour suivre les variations provoquées par les composés de formule générale I et l'acétylcystéine sur les propriétés Théologiques du crachat humain. Les résultats obtenus rapportés dans le tableau V ci-après montrent que les composés soumis aux essais provoquent une diminution de la densité du crachat humain plus forte que celle provoquée par l'acétyl- cystéine. L'expérience montre donc que les composés selon l'in- vention modifient dans une mesure importante les propriétés rhéolo- giques du crachat. L'examen des résultats obtenus montre une diminu- tion de la densité du crachat aux fortes doses (ou aux faibles dilu- tions) et aux faibles doses (ou aux fortes dilutions) en permanence plus forte que celle provoquée par l'acétylcystéine. D'autre part, aucun des composés n'augmente les sécrétions bronchiques et n'est capable de bloquer le mouvement ciliaire de l'épithélium de prépara- tions d'anneaux de trachée dans des intervalles plus courts que les intervalles autorisés. Effet sur l'activité ciliaire On a étudié l'aptitude des composés de formule I à agir sur la motilité ciliaire en observant au microscope le mouvement ciliaire d'anneaux de trachée de rats immergés dans des solutions des composés soumis aux essais. Cette technique permet d'étudier, en relation avec la concentration du composé et la durée de contact, le blocage du mouve- ment ciliaire provoqué par les composés soumis aux essais, lequel est en relation avec l'élimination du mucus de l'épithélium ciliaire. Les substances qui sont destinées à être utilisées à l'état de solutions ne doivent pas permettre ce blocage en moins de min après contact. Les solutions aqueuses à 2% des composés de formule I provoquent le blocage du mouvement ciliaire en 18 à 20 min. Les composés selon l'invention sont des médicaments utiles pour le traitement des bralures et des maladies de l'épithélium, 2503 150 pour le traitement des maladies des voies respiratoires et d'une manière générale dans tous les cas o il importe de ramener à la nor- male l'équilibre cellulaire métabolique de l'hépithélium troublé par des facteurs exogènes et endogènes. Aux patients dont l'état le jus- tifie, on administrera par voie orale ou parentérale une quantité thérapeutique efficace d'une mercaptoacyl-carnitine de formule géné- rale I. La dose de mercaptoacyl-carnitine de formule générale I à administrer par voie orale ou parentérale se situera en général entre environ 2 et 20 mg/kg de poids corporel/jour quoiqu'on puisse administrer des doses plus fortes ou plus faibles sous le contr6le du praticien, en égard avec l'âge, le poids et les conditions générales du patient, et selon un jugement professionnel sain. Dans la pratique, les mercaptoacyl-carnitines sont admi- nistrées par voie orale ou parentérale sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques habituelles qu'on prépare par des techniques classiques et bien connues des spécialistes en la matière. Parmi ces formes, on citera des formes d'unités de dosage orales solides et liquides telles que des comprimés, des capsules, des solutions, des sirops et formes analogues, ainsi que des formes injectables telles que des solutions stériles pour ampoules et flacons. T A B L E A U I DL 50, en mg. kg 1, e.p. chez les souris, de certaines carnittnes de formule générale I. Méthode de Weil (N = CI = chlorhydrate. mercaptoacyl- , K = 4) Composés mercaptoacétyl-carnitine C1 2-mercaptopropionyl-carnitine Cl 3mercaptopropionyl-carnitine Cl 2-mercaptobutyryl-carnitine Cl 4mercaptobutyryl-carnitine Cl -mercaptovaléryl-carnitine Cl DL 50 et Limites de fiabilité 266-350 257-345 267-357 244-294 257-349 233-328 rM Ln o> utn C> TABLEAU II Effet protecteur de certaines mercaptoacyl-carnitines de formule générale I sur les dommages provoqués par l'irradiation sur des rats. Pourcentage d'animaux survivants A intervalles variés après irradiation. Composés Jours de survie 20 30 Témoin 80 20 10 mercaptoacétyl-carnitine C1 85 45 30 2-mercaptopropionylcarnitine Cl 80 70 45 3-mercaptopropionyl-carnitine Cl 90 80 60 2mercaptobutyryl-carnitine Cl 100 85 70 4-mercaptobutyryl-carnitine Cl 100 80 55 -mercaptovaléryl-carnitine Cl 95 70 50 o U> CD TAB L E A U III Effet des composés de formule I sur la régénération cutanée. Pourcentage de tissus régénérés au 4e et au 8e jour de traitement. Composés Jours 4e jour 8e jour Témoin 25 60 mercaptoacétyl-carnitine Cl 35 70 2-mercaptopropionyl-carnitine C1 30 65 3-mercaptopropionyl- carnitine Cl1 40 80 2-mercaptobutyryl-carnitine Cl 35 95 4mercaptobutyryl-carnitine C1 25 70 -mercaptovaléryl-carnitine C1 20 60 ru Ln Co 7TI + úc0 - 9c0 + Z'l + ' 9'0+ - 0 + CZ + 6'0 + 0 +1'1 + 6c0 + Zc0 - O'Z + Zc0 + 10 + 17cZ + 6'O + ú0Co + I'Z + 8'Co0+ 170 + sa:neq î sFanaq Z aanaiq I uol:lzt:lsuTmpU ezidu e:lueaTns sallejaU.Iou xnu salu:xou s:nallA xns:iodda aued senbitlouo:q suo:l.ause sep '-:1.-% suo$:la'i:A B10.1 l sac I B10 B10O Swi OZ SM T Sm oz Sm T Sm î Sm 0T Sm OT TO uuv-K9Iodo- la au'l:uz wa-IXai:nqo dva:auu-î7 aufITuxolXaXlAlInqoide3aem-z ID *uTl:Tu:voa-IluoTdo do :d auaw-ú ID auT:uao- TUOlT do.do:ldeDoawm- SUTOWIDI lugwa r eBL AI f V a IIa y LAl pr. tm o4 tn CmJ ON -I ç ç ç ç G ç g sanbTqDuoaq sUOTpiao8 sal ans I aloaguS9 alTmao op s9sodmoz sep sifafl xnmuTue,p aaqtuoN TABLEAU V Activité mucolytique in vitro des composés de formule générale I et de l'acétylcistéine; modifications de la densité du crachat humain Diminution % + e.t. du tracé par rapport au pic maximal (*) après addition de 1 ml d'une solution Composés à 10% des composés soumis aux essais aux dilutions indiquées 1/30 1/60 o mercaptoacétyl-carnitine Cl 78,3 + 5 45,2 4 2-mercaptopropionylcarnitine C1 85,4 + 6 46,5 + 6 3-mercaptopropionyl-carnitine Cl 87,9 + 7 48,2 + 5 2-mercaptobutyryl-carnitine C1 85,3 + 4 38,4 + 5 4mercaptobutyryl-carnitine Cl 92,5 + 7 45,8 + 4 -mercaptovaléryl-carnitine C1 90,3 + 6 48,3 + 6 Acétylcystéine 75,7 + 7 22,3 + 4 (*) Indice d'activité mucolytique. REVENDICATIONS 1. Mercaptoacyl-carnitines caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (CH) t-CH2-CH-CH2-COOH () 3 3 X OR dans laquelle X représente un ion halogénure acceptable pour l'usage pharmaceutique et R est le radical mercaptoacyle d'un mercaptoacide saturé en C 2-C 10. 2. Mercaptoacyl-carnitine selon la revendication 1, prise dans le groupe formé par les suivantes: halogénures de mercaptoacétyl-carnitine halogénures de 2-mercaptopropionyl-carnitine halogénures de 3mercaptopropionyl-carnitine halogénures de 2-mercaptobutyryl-carnitine halogénures de 3-mercaptobutyryl-carnitine halogénures de 4mercaptobutyryl-carnitine halogénures de 5-mercaptovaléryl-carnitine 3- A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des brOlures et des maladies de l'épithélium et d'une manière générale dans tous les cas o il importe de restaurer l'équi- libre cellulaire métabolique troublé par des facteurs exogènes et en- dogènes et, en tant qu'agents mucolytiques, les composés selon la revendication 1 ou 2. 4. Compositions pharmaceutiques pour l'administration orale ou parentérale, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant qu'agent actif un composé selon la revendication 1 ou 2 avec un excipient acceptable pour l'usage pharmaceutique.