L'invention se rapporte à de nouveaux esters des désacétoxy céphalosporine, en particulier la céphradine et le céphadroxyle, leurs sels et leurs procédés de fabrica- tion. Ces esters ont la même formule structurelle ci- après ONHCH -/ > (I) R-CH-CONH CCH- C(1 No 2l CH3 COOR1 L'invention se rapporte également aux sels phar- maceutiquement acceptables des esters de formule (I) et, en particulier, aux chlorhydrates, aux p-toluène sulfonates et aux P-naphtalènesulfonateso Les esters de formule (I) sont préparés en fai- sant réagir 7-ADCA avec du bromophtalide ou du chlorométhye pivalate en présence d'une alkylamine, dans un solvant pris dans le groupe composé de la diméthylformamide, du diméthye sulphoxyde, de la diméthylacétamide et de la formamide, à une température comprise entre 0 et 70 C, pour fournir un ester de 7-AMCA que l'on fait réagir dans un solvant organi- que polaire aprotique chloré et en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique, avec le chlorhydrate de chlorure de D(-)dihydrophénylglycine ou de D(-)p-hydroxy phénylgly- cine, les composés de formule (I) étant isolés du mélange de réaction sous la forme de sels, après des lavages à l'- eau acidifiée à pH 1,0 - 4,0 et addition d'un acide pharma- ceutiquement acceptable, par traitement avec un solvant pris dans le groupe composé de l'éther d'éthyle, l'éther de pétrole et l'hexane. Les composés de formule (I) et leurs sels sont des antibiotiques ayant une activité similaire à celle de la céphradine et du céphadroxyle. - 2 - La céphradine et le céphadroxyle sont des compo- sés ayant la formule s R-CH-CO HC OH 2 H(I C000 COOH dans laquelle R = (radical 1,4-cyclohexadiényle) dans laquelle R = HO 1 (radical p-hydroxyphényle) La céphradine est un produit bien connu en soi, décrit dans le brevet américain n 3 485 812. Le céphadroxyle est un produit bien connu en soi décrit dans le brevet américain n 3 985 741. Une des caractéristiques des nouveaux esters est qu'une fois absorbés dans l'organisme ils s'hydrolysent, libérant dans le temps les antibiotiques dont ils sont dé- rivés. Cette libération des antibiotiques d'origine, prolon- gée dans le temps, assure le maintien, au cours d'une pé- riode prolongée, de niveaux hématiques élevéso L'invention sera mieux comprise à l'aide d'un cer- tain nombre d'exemples non limitatif, donnés ci-après. EEIPLE I Dans un flacon de réaction on introduit 2000 ml de diméthylformamide, 214 g (1 mole) de 7-ADCA et 213 g (1 mole) de bromophtalide; le mélange est chauffé à 35 C, puis on commence à ajouter goutte à goutte 101 g (1 mole) de triéthylamine et cette addition est achevée en 3 heures. Lorsqu'elle est terminée, on agite le mélange pendant 2 heures à 35 C, puis on refroidit à 0 C et on dilue avec 4000 ml d'eau, en réglant le pH à 1,0 avec 37 % d'acide chlorhydrique et en ajoutant 3000 ml de CH2C12. On sépare les phases et la phase aqueuse est de nouveau extraite avec 1000 ml de CH2C12. Les phases méthylène sont combinées, séchées sur Na2S04 anhydre et évaporées à 40 C jusqu'à 50 % en volume. 2ú4 Q0753 - 3 La phase méthylène est ajoutée goutte à goutte pendant 30 minutes à 4000 ml d'éther de pétrole. Un produit de couleur paille est obtenu qui, après I heure sous agitation, est filtré, lavé avec de l'éther de pétrole et séché à 40 C. On obtient 190 g de chlorhydrate d'ester phtalidique de 7-ADCA. K.F. = 0,3 % ZP7JD (c = 1 MeOH) = + 750 TLO = spot unique En utilisant du sulfoxyde de diméthyle ou de la diméthylacétamide comme solvant à la place de DRF on ob- tient des résultats analogues. Les mêmes résultats sont obtenus en utilisant de la diéthylamine à la place de tri- éthylamine. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de l'ester phtalidique de céphadroxyle (chlorhydrate de taldroxle) On introduit dans un flacon de réaction 380 ml de chlorure de méthylène et 38,25 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'ester phtalidique de 7ADCAo A 15 C, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine pour enlever l'acide chlorhy=- drique du chlorhydrate, et ensuite 58 g (1 mole) d'oxyde de propylène et9 toujours à 15 C, 27,1 g (0,102 mole) de sol- vate émidioxane de chlorhydrate de chlorure de D(-)p- hydrozyphénylglycine. On chauffe le mélange à 25 C et après I heure et demie la réaction est terminéeo Le mélange est refroidi à 0' C et on ajoute 100 ml d'eau; le pH est réglé à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et les phases sont séparées. La phase méthylène est de nouveau ex- traite avec 50 ml d'eau glacée à pH 1,0. Le méthylène conte- nant le produit est séché sur Na2S04, puis filtré et dilué avec 1500 ml d'éther de pétrole. On obtient un produit cris- tallin blanc, qui, après agitation pendant 2 heures, est filtré, lavé avec de l'éther de pétrole et séché à 40 CO On obtient 39,8 g de chlorhydrate d'ester phtali- dique de céphadroxyle (chlorhydrate de taldroxyle). K.F. = 5,2 % TLC = spot unique (agent d'élution: acide formique/ acétonitrile 1: 20) J'-7D (c = 1 MeOH) = 115 o à l'état sec 24 C 1503 -4- E % 263 nm = 155 1 cm Titre microbiologique = 665 mcg/mg sous forme de céphadro- xyle anhydre. EX^ PLE 3 Tosilate d'ester phtalidique de céphadroxyle (tosilate de taldroxyle) On introduit dans un flacon de réaction 330 ml de chlorure de méthylène et 38,25 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'ester phtalidique de 7-ADCA. A 15 C, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine pour enlever l'acide chlorhy- drique du chlorhydrate, puis 58 g (1 mole) d'oxyde de pro- pylène et, toujours à 15 C, 27,1 g (0,102 mole) de solvate émidioxane de chlorhydrate de chlorure der(-)p-hydroxyphényl- glycine. On chauffe le mélange à 30 C et, après I heure et demie, la réaction est terminée. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 100 ml d'eau; on règle le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et les phases sont sépa- rées. La phase méthylène est extraite de nouveau avec 50 ml d'eau glacée à pl 1,0. La séparation est de nouveau effec- tuée et la phase méthylène est stratifiée avec 200 ml d'eau et, à 0 C, on ajoute 19 g (0,1 mole) d'acide monohydrate de p-toluènesulfonique. On règle le pEà 1,2 - 1,5 et, après agitation pendant 30 minutes, on sépare les phases. La solu- tion de méthylène contenant le tosilate d'ester phtalidique de céphadroxyle (tosilate de taldroxyle) est séchée sulr du sulfate de magnésium, filtrée et diluée avec 1000 ml d'éther d'éthyle. On obtient un produit cristallin blanc qui, après I heure de cristallisation, est filtré, lavé avec 100 ml d'- éther d'éthyle et séché sous vide à 40 C. On obtient 53,5 g de tosilate d'ester phtalidique de céphadroxyle. K.F. = 3,1 % TLC:= spot unique [S Titre microbiologique = 553 mcg/mg sous forme de céphadro- xyle anhydre. - 5 - EXEMPLE 4 Napsilate d'ester phtalidigue de céphadroxyle (napsilate de taldroxyle) On introduit dans un flacon de réaction 350 ml de chlorure de méthylène et 38,25 g (0,1 mole) de chlorhy- drate d'ester phtalidique de 7-ADCA. A 15 C, on ajoute ,1 g (0,1 mole) de triéthylamine, puis 58 g (1 mole) d'- oxyde de propylène, et toujours à 15 C, 27,1 g (0,102 mole) de chlorhydrate de chlorure de D(-)p-hydroxyph6énylglycine. Le mélange est chauffé à 30 C et, après une heure et demie, la réaction est terminée. La solution est refroidie à 0 ' C et on y ajoute 100 ml d'eau; on règle le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et les phases sont séparées. La phase méthylène est de nouveau lavée avec 50 ml d'eau glacée, puis séparée de nouveau et la phase méthylène est stratifiée avec 200 ml d'eau. A 0 C, on ajoute 24,8 g (0,1 mole) de monohydrate de sulfonate de (naphtalène de sodium, on règle le pH à 1,2 - 1,5 avec 37 % de HC01 et, après agitation pendant 30 minutes, les phases sont sépa- rées. La solution de méthylène contenant le napsilate d'ester phtalidique de céphadroxyle (napsilate de taldroxy- le) est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et diluée avec- 1100 ml d'éther d'éthyle. On obtient un produit cristallin blanc, qui, après cristallisation pendant 20 minutes, est filtré, lavé avec 100 ml d'éther d'éthyle et séché sous vide à 40 C, ce qui donne 55 g du produit indiqué ci-dessus. K.Fo = 2,3 % TLC = spot unique úc7YD (c = 1, MeOH) = + 89 à l'état sec E % à 263 nm = 118 E4cm Titre microbiologique = 510 mcg/mg sous forme de céphadro- syle anhydre. EXEMPLE 5 Chlorhydrate d'ester phtalidigue de céphradine (chlorhydra- te de talphradine) On utilise le même procédé avec les mêmes quanti- tés qu'à l'exemple 2, à l'exception du fait qu'on utilise 21,2 g (0,102 mole) de chlorhydrate de chlorure de D(-)- Z48C753 - 6- dihydrophénylglycine à la place de chlorhydrate de chlorure de p-hydroxy phénylglycine. On obtient 43,9 g de chlorhydrate d'ester phtali- dique de céphradine. 5.F. = 2,3 % TIC = spot unique E-J7D (c = 1, MeOH) = + 59 à l'état sec Titre microbiologique = 655 mcg/mg sous forme de céphra- dine anhydre. EXEMPLE 6 Tosilate d'ester phtalidigue de céphradine (tosilate de talphradine) On utilise le même procédé avec les mêmes quan- tités qu'a l'exemple 3, à l'exception du fait qu'on utilise 21,2 g (0,102 mole) de chlorhydrate de chlorure de D(-)- dihydrophénylglycine à la place de chlorhydrate de chlorure de D(-)p-hydroxy phénylglycine. On obtient 55,5 g de tosilate d'ester phtalidique de céphradine (tosilate de talphradine)o K.F. = 1,3 % TLC = spot unique 7D (c = 1, IMeOH) + 43 o à l'état sec Titre microbiologique = 523 mcg/mg sous forme de céphradine abnhydre. EEPLE 7 Napsilate d'ester phtalidique de céphradine (napsilate de talphradine) On utilise le même procédé avec les mêmes quanti- tés qu'à l'exemple 4, à l'exception du fait qu'on ajoute 21,2 g (0,102 mole) de chlorhydrate de chlorure de D(-)- dihydrophénylglycine à la place de chlorhydrate de chlorure de D(-)phydroxy phénylglycineo On obtient 56 g de napsilate d'ester phtalidique de céphradine (napsilate de talphradine). K.F. = 2,6 % TIC = spot unique o,'7D (c = 1, MeOH) + 43 à l'état sec Titre microbiologique = 507 mcg/mg sous forme de céphra- dine anhydre. 24 753 -7- EXEfPLE 8 Chlorhydrate d'ester pivalique de 7-ADCA On introduit, dans un flacon de réaction, 1900 ml de diméthylformamide, 214 g (1 mole) de 7ADCA et 150,45 g (1 mole) de pivalate de chlorométhyle; on chauffe à 40 0 et on ajoute 101 g (1 mole) de triéthylamine pendant 2 heu- res. On agite le mélange à 40 C pendant 6 heures. La sus- pension ainsi obtenue est filtrée, le résidu comprenant le 7-ADCA qui n'a pas réagi et le chlorhydrate de triéthyla- mine (dont on récupère 53 g). Le filtrat est refroidi à 0 C et dilué avec 3500 ml d'eau; puis le pH est réglé à 1,8 avec 37 % d'HCl, et on extrait avec 500 ml d'éther d'- éthyle. La phase aqueuse obtenue est extraite avec 2000 ml de CH2Cl27 séparée et extraite de nouveau avec 800 ml de CH20!2. Les extraits de méthylène sont combinés, séchés sur 1aa2SO4 et évaporés sous vide. On obtient une huile qui est émiettée à l'acé- tone. Le produit cristallin ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous vide à 40 CO On obtient 204 g de chlorhydrate d'ester pivali- que de 7-ADC.O& KEF. = 1,2 % t_ &7 7 (c = 1 %, MeOH) + 65 En utilisant le sulfoxyde de diméthyle ou la di- méthylacétamide comme solvant, on obtient des résultats analogues. En utilisant de la diéthylamine à la place de triéthylamine comme base, on obtient également des résul- tats analogues. EXEMPLE 9 Chlorhydrate d'ester pivalique de céphradine (chlorhydrate de p On introduit dans un flacon de réac-ion 300 ml de CH2C12 et 36,44 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'ester piva- lique de 7-ADCA. A 20 C, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine, puis 55 g d'oxyde de propylèneo Le mélange est refroidi à 10 C et additionné de 21,5 g de chlorhydra-, te de chlorure de D(-) dihydrophénylglycine; la température est limitée à + 20 0 et maintenue à cette valeur pendant une heure et demie. Le mélange est refroidi à 0 C et on y 4-ZC753 - 8 - ajoute 150 ml d'eau glacée; on règle le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on sépare les phases. La phase méthylène est de nouveau lavée avec 100 ml d'eau à un pH de 1,0; puis on décante et la phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre. La phase organique ainsi obtenue est diluée avec 1500 ml d'éther d'éthyle, ce qui donne un produit cristallin fin de couleur blanche qui, après cris- tallisation pendant une heure, est filtré, lavé avec 100 ml d'éther d'éthyle et séché sous vide à 40 C. On obtient 42,3 g de chlorhydrate d'ester pivali- que de céphradine. K.F. = 2,5 % TIC = spot unique (agent d'élution: CH3ON/HCOOH 20: 1) ['^-7D (c = 1 %, MeOH) + 60 à l'état sec E 1% à 262 nm = 155 1cm Pitre microbiologique: 677 mcg/mg sous forme de céphradine anhydre. EXVtPLE 10 Tosilate d'ester pivaligue de céphradine (tosilate de piv- phradine) On introduit dans un flacon de réaction 330 ml de CH2C12 et 36, 44 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'ester pivalique de 7-ADCA. A 15 C, on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine (TEA) et ensuite 58 g d'oxyde de propy- lène. Le mélange est refroidi à 10 C et on y ajoute 21,5 g de chlorhydrate de chlorure9t(-)dihydrophénylglycine; la température est limitée à + 20 C et maintenue à cette va- leur pendant une heure et demie. Le mélange est refroidi à 0 C et on y ajoute 150 ml d'eau glacée; le pH est réglé à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et les phases sont séparées; puis, la phase organique est lavée de nou- veau avec 100 ml d'eau à pH 1,0 et décantée et la phase or- ganique ainsi obtenue est stratifiée avec 200 ml d'eau. A 0 C, on ajoute 19 g (0,1 mole) d'acide sulfonique mono- hydrate p-toluène; on règle le pH à 1,2 - 1,5 et, après agitation pendant 30 mn, on sépare les phases. La solu- tion de méthylène contenant le produit est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et diluée avec 1200 ml d'éther de pétrole. 2 5 e753 -9- On obtient un produit cristallin blanc fin qui, après agitation pendant 30 mn, est filtré, lavé avec 100 mm d'éther de pétrole et séché sous vide à 400 C. On obtient 53 g de tosilate d'ester pivalique de céphradine (tosilate de pivphradine). K.FE. 2,1 O/ TLO = spot unique A2_'yD (c = 1 %, MeOH) = 470 à l'état sec Titre microbiologique = 53 mcg/mg. EXEMPLE Il Napsilate d'ester EivaliLue de céphradine (napsilate de pivphradine) En suivant le même procédé et avec les mêmes quantités qui ont été décrits à l'exemple 10, mais en ajou- tant 24,8 g (0,1 mole) de sel de sodium d'acide sulfonique monohydrate e-naphtalène, on obtient du napsilate de piv- phradine sous la forme d'un solide cristallin. Rendement = 52 g de napsilate d'ester pivalique de céphradine (napsilate de pivphradine). K.F. = 1,8 % TLC spot unique ZtY Titre microbiologique 529 mcg/mg sous forme de céphra- dine anhydre. EXEMPLE 12 Chlorhydrate d'ester pivaliue.de céphadroxyle (chlorhy- drate de pivdroxyle) On introduit dans un flacon de réaction, tout d'- abord 400 ml de CHI22C12, puis 36,44 g (0,1 mole) de chlor- hydrate d'ester pivalique de 7-ADCA. A 100 C, on ajoute ,1 g (0,1 mole) de TEA et 60 g d'oxyde de propylène. Le mélange est refroidi à O0 C et additionné de 27,4 g (0,103 mole) de solvate émidioxane de chlorhydrate de chlorure de D(-)p-hydroxy phénylglycine, tout en maintenant la tempé- rature à 20 C et en autorisant le mélange à reposer a C pendant une heure et demie. Le mélange est alors re- froidi à 0 C et additionné de 200 ml d'eau glacée; le pH est réglé à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et les phases sont séparées. La phase méthylène est de nouveau 2Z., &753 2 7s C 7 t Z 3 - 10 - lavée avec 100 ml d'eau à pH 1,0. La phase organique ainsi obtenue est séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et diluée avec 1500 ml d'éther de pétrole. Un produit blanc cristallin est obtenu qui, après agitation pendant 30 man, est filtré, lavé avec 200 ml d'- éther de pétrole et séché sous vide à 40 C. On obtient 41 g de chlorhydrate d'ester pivali- que de céphadroxyle (chlorhydrate de pivdroxyle). K. F. = 2,1 % TLC = spot unique (Agent d'élution: CH3CN/HCOOH 20: 1) /-->ed7D (c = 1 %, MeOH) = + 120 à l'état sec Titre microbiologique = 700 mcg/mg sous forme de céphadro- xyle anhydre. EXEMPLE 13 Tosilate d'ester pivaligue de céphadroxyle (tosilate de pivdroxyle) On utilise le même procédé qu'à l'exemple 12 avec les mêmes quantités. La phase méthylène est stratifiée avec ml d'eau, puis additionnée de 19 g (0, 1 mole) d'acide sulfonique monohydrate p-toluène; le pH est réglé à 1,2 et, après 30 mn, les phases sont séparées. La couche de méthylène est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, et le filtrat est ajouté goutte à goutte pendant 30 mn à 1300 ml d'éther de pétrole sous agitation. Le produit cris- tallin ainsi formé est filtré, lavé avec 200 ml d'éther de pétrole et séché sous vide à 40 C. On obtient 55 g de tosilate d'ester pivalique de céphadroxyle (tosilate de pivdroxyle). K.F. = 1,8 % TIC = spot unique -'-' Titre microbiologique = 550 mcg/mg sous forme de céphadro- xyle anhydre. EEFIPIE 14 Napsilate d'ester pivalique de céphadroxyle (napsilate de pivdroxyle) On utilise le même procédé qu'à l'exemple 12 avec les mêmes quantités. La couche de méthylène obtenue après des lavages à l'eau est stratifiée avec 250 ml d'eau et ad- ditionnée de 24,8 g (0,1 mole) de sel de sodium d'acide 2:% f75 23 - 11 - * sulfonique monohydrate de (?-naphtal&ne; le pH est réglé à 1,2 - 1,3 et, après 30 mn, les phases sont séparées. Le méthylène obtenu est séché sur du sulfate de sodium, filtré et ajouté goutte à goutte pendant 30 mn à 1500 ml d'éther de pétrole. Le produit cristallin ainsi formé est filtré, lavé avec 200 ml d'éther de pétrole et séché sous vide à 40 C. On obtient 56,6 g de napsilate d'ester pivalique de céphadroxyle (napsilate de pivdroxyle). K. F. = 2,3 % TLC = spot unique ú 'y7D (c = I %, MeOH) = + 90 à l'état sec E 1 % à 262 nn = 120 1 cm Titre microbiologique = 539 mcg/mg sous forme de céphadro- xyle anhydre. Dans tous les exemples décrits ci-dessus, l'- emploi d'accepteurs pour l'acide chlorhydrique autres que l'oxyde de propylène, tels que le bicarbonate de sodium et l'acétamide, conduiraient a des résultats analogueso - 12 - REVEUDICATIONS 1. Esters de céphalosporine désacétoxy de for- mule / s R-CH-CONHO -i H Q E I I / tH2 C COOR1 dans laquelle R est sélectionné dans le groupe composé de et HO Q et R1 est sélectionné dans le groupe composé de 0\. kixiI et -CH2-OCOGC(CH3)53. 2. Sels pharmaceutiquement acceptables des es- ters de formule (I). 3. Sels pharmaceutiquement acceptables des es- ters de formule (I), pris dans le groupe composé des chlorhydrates, des p-toluène sulfonates et des 1 -naphta- lène sulfonates de ces esters. 4. Procédé de préparation de sels d'esters de formule (I) selon la revendication 1, caractéris6 en ce que l'on fait réagir 7-ADCA avec du bromophtalide ou du pivalate de chlorométhyle en présence d'une alkylamine, dans un solvant sélectionné dans le groupe composé de la diméthylformamide, du diméthyle sulfoxyde, de la diméthyl- acétamide et de la formamide, à une température comprise entre 0 et 70 C, pour fournir un ester de 7-ADCA, que l'on fait réagir dans un solvant organique polaire apro- tique chloré et en présence d'un accepteur pour l'acide chlorhydrique, avec des chlorhydrates de chlorure de D(-)dihydrophénylglycine et de D(-) p-hydroxyphénylglycine, les composés de formule (I) étant isolés du mélange de réaction sous la forme de sels, après des lavages à l'eau 0-. _7 CZ - 13 - acidifi6e à pH compris entre 1,0 et 4,0 et addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par traitement avec un solvant sélectionné dans le groupe composé de l'éther d'éthyle et de l'éther de pétrole. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit acide pharmaceutiquement acceptable est pris dans le groupe composé de l'acide chlorhydrique, de l'acide p-toluène-sulfonique et de l'acide (-naphtalène sulfonique.