249331? d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle, sa préparation et médicaments le renfermant. La présente invention concerne l'ester phtalidylique de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, la pré- paration de cet ester et les médicaments le renfermant. On sait que l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-pro- pionique, ci-après désigné par sa dénomination commune internationale "naproxène" est utilisé pour le traitement de l'arthrite rhumatoide et d'autres états dégénératifs avec composante phlogistique de l'appareil locomoteur. Toutefois, cet acide présente certains inconvénients pro- venant en général de son acidité et de sa toxicité non négligeable. Des recherches chimiques et pharmacologiques ont été effectuées pendant de nombreuses années en vue de trouver de nouveau composés,qui, avec une activité égale ou supé- rieure à celle du naproxène, manifesteraient moins d'ef- fets secondaires. On a maintenant trouvé qu'en introduisantt un groupe phtalidyle par l'intermédiaire d'une liaison ester, dans la molécule de naproxène doté d'activités anal- gésique et anti-inflammatoire, on obtient un nouvel ester phtalidylique du naproxène possédant des activités anal- gésique et anti-inflammatoire, mais dans lequel les incon- vénients ci-desss du naproxène sont considérablement amoindris ou meme éliminés, l'activité Dharmacologique étant accrue. L'invention concerne donc en premier lieu le d-2-(6q-sthoxy- 2-naphtyl) propionate de phtalidyle, ci-après désigné "phtalidyl-naproxène", doté d'activités analgésique et anti- inflammatoire, mais présentant des effets secondaires amoin- dris ou négligeables et une activité pharmacologique ac- crue, par rapport à l'acide libre correspondant. Le nouveau omposé chimique selon l'invention se caracté- rise par la formule générale: C/'3 CH$ OHCX CNO È - 2 - L'invention concerne également un procédé pour amé- liorer les caractéristiques pharmacologiques du naproxène. Ce procédé selon l'invention consiste à introduire, par l'intermédiaire d'une liaison ester, un groupe phtalidyle dans la molécule du naproxène doté d'activités analgési- que et anti-inflammatoire, obtenant ainsi le nouvel ester phtalidylique du naproxène doté d'activités analgésique et anti-inflammatoireo. Le phtalidyl-naproxène selon l'invention est préparé par réaction de quantités équimoléculaires de l'acide li- bre correspondant ou de ses sels de potassium, de sodium ou d'ammonium avec un 3-halogénophtalide dans un solvant organique. Des 3halogénophtalides convenant à cet effet sont le 3-chloro et de préférence le 3-bromo-phtalideo On utilise de préférence comme solvant organique un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène ou un solvant polaire aprotique comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde ou un solvant analogue. La durée de réaction dépend de la température à température ambiante, c'est-à-dire entre 20 et 24WC, la durée de réaction varie de 20 à 30 heures, de préférence de 22 à 27 heures et plus avantageusement de 24 à 26 heures. Si on utilise comme produit de départ l'acide libre, la réaction est effectuée en présence d'un accepteur de protons, c'est-à-dire d'une base organique telle que la triéthylamine, la 1-méthyl-pipéridine ou une base analogue, ou d'une base minérale comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou de potassium ou une base minéra- le analogue. Le composé selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques intéressantes. Plus précisément, il est au moins aussi actif que l'acide libre correspondant doté d'activités analgésique et anti-inflammatoire, mais il présente par rapport à celui-ci une activité analgésique et anti-inflammatoire accrue. - 3 - On trouvera dans le tableau I ci-après la toxité aigUe exprimée par la DL50 pur les rats et les souris, l'activité analgésique exprimée par la DE50 dans le test de compression de la queue et l'activité inflammatoire expri- mée par la DE50 dans le test de l'oedème de la patte induit à la carragheenine, pour le composé de l'invention, compa- rativement à celles de l'acide libre correspondant. Le test de compression de la queue a été effectué sur les souris selon le mode opératoire décrit par C. BIANCHI (Brit. J. Pharmacol., 11, 104; 1956) par détermination de la durée (en secondes) qui s'écoule entre la stimulation dou- loureuse et la réaction de la souris. Pour la détermination de l'activité anti-inflammatoi- re, on a utilisé le test de l'oedème de la patte du rat in- duit à la carragheenine, par une modification du mode opératoire décrit par C. A. WINTH et collaborateurs (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 111, 544; 1962). Ce mode opératoire exploite la réduction de l'oedème causé par l'injection d'une solution de carragheenine à 2 % dans la patte du rat. Les composés examinés ont été administrés par voie orale 1 heure avant l'injection de l'agent provoquant l'oedème. Le volume de la patte du rat a été mesuré au moyen d'un pléthismomètre avant l'injection et 5 heures après l'injection de la carragheenine. TABLEAU I o DL50 toxicité Activité Activité anti- aigie, ng/kg analgési- inflanatoire que, DE50 DE50 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 50 50 souris rat naproxène 1190,72 574,79 21,90 16,36 Phtalidyl- naproxène 2142,53 1058,90 5,81 14,82 o Les chiffres indiqués sont statistiquement signifiants. - 4 - Par ailleurs, l'ester phtalidylique doté d'activités analgésique et anti-inflammatoire, en dehors de son acti- vité pharmacologique accrue et de sa toxicité aigUe amoin- drie comparativement à l'acide libre correspondant, possè- de en outre une activité ulcérogène potentielle beaucoup moins prononcée que celle de l'acide libre correspondant. On trouvera dans le tableau II ci-après l'activité ulcérogène du composé de l'invention comparativement à celle de l'acide libre correspondant. L'activité ulcéro- gène est exprimée par la DU50 chez les rats selon le mode opératoire décrit par DABRODIE et collaborateurs, (Science, ,,183; 1970). TABLEAU II Composé DU500 (mg/kg) naproxène 78,70 Phtalidyl-naproxène 132,80 O Les chiffres indiqués sont statistiquement signifiants. Les symptômes de toxicité sont, aussi bien pour l'ester phtalidylique que pour l'acide libre correspondant, du type neurodépressif. L'examen par autopsie des animaux traités par l'acide libre permet de constater des ulcères interstitiels et des lésions avec saignements. Par contre, les animaux traités par l'ester phtalidylique selon l'in- vention ne présentent qu'une muqueuse gastrique hyperémique. Les résultats rapportés ci-dessus montrent que, en plus d'une activité pharmacologique accrue, le composé se- lon l'invention est mieux toléré que le composé de référen- ce, aussi bien du point de vue de la toxicité aigUe (DL50) que du point de vue du potentiel ulcérogène (DU50). L'invention comprend donc en outre des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que substance active, le phtalidyl-naproxène en mélange avec des véhicules phar- maceutiques solides, liquides ou semi-liquides, pour l'ad- ministration parentérale, orale, topique ou rectale. -5- Parmi les compositions pharmaceutiques pour l'adminis- tration orale, on peut citer des comprimés, des pilules, des comprimés gastrorésistants, des poudres pour reconsti- tution sous forme de préparation liquide pour voie orale, des sirops, des granulés, des capsules et des formes analo- gues. Les véhicules acceptables pour l'usage pharmaceutique sont les excipients usuels tels que le talc, le lactose et les excipients analogues. Les compositions pour l'administration orale peuvent être également mélangées avec des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les sirops, les émulsions, les suspensions et les élixirs qu'on peut mélanger avec des agents édulcorants et aromatisants. Comme véhicules liquides, on peut utiliser avantageusement l'eau, les solutions hydro-alcooliques et l'huile de paraffine. Pour l'administration orale, on peut utiliser des capsules contenant une préparation solide ou semi-liquide ou même la substance active sans aucun excipient. Pour l'administration parentérale, on mélange la - substance active avec un véhicule tel que de l'eau distil- lée, du propylène-glycol, du polyéthylène-glyco, une huile végétale ou un de ses esters organiques tel que l'oléate déthyle ou un véhicule analogue. Toutes ces compositions injectables peuvent être sté- rilisées par filtration sur membrane ou au moyen d'agents stérilisants de nature chimique ou physique. Pour l'administration rectale, la substance active est introduite dans des suppositoires ou dans des capsules absorbables en mélange avec des véhicules tels que le beur- re de cacao, des stéarates et des cires. La substance active est présente dans les compositions thérapeutiques selon l'invention à des doses d'environ 10 à 1000 mg par unité de dosage. - Les unités de dosage préférées contiennent d'environ - 6 - à environ 750 mg de substance active. Les compositions thérapeutiques selon l'invention sont administrées à des mammifàresa y compris les humains, en vue de soulager la douleur et de traiter les états inflammatoires. La substance active est administrée en quantité ef- ficace correspondant en général, sur une base moléculaire, au dosage efficace du naproxene libre doté d'activités analgésique et antiinflammatoire. Cependant, en raison de son activité accrue et de ses effets secondaires amoin- dris, le phtalidyl-naproxène peut être administré à dose plus faible ou, de preférence, à dose plus forte. Les do- ses plus fortes ont l'avantage de donner une meilleure réponse thérapeutique, sans effets secondaires appréciables. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 A une solution de 4,6 g d'acide d-2-(méthoxy-2-naphty) -propionique dans 20 ml de chloroforme et 2,2 g de triéthyl- amine, on ajoute sous agitation à température ambiante une solution de 4,3 g de 3-bromophtalide dans 20 ml de chloro- forme. On agite la solution ainsi obtenue pendant 24 heures à température ambiante, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et finalement on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. Le résidu recristallisé dans l'éthanol donne 6,2 g de d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)- propionate de phtalidyle fondant à 117-119 C. Analyse élémentaire pour C22H1805 C % H Calculé: 72,92 5,01 Trouvé: 72, 85 4,94 EXEMPLE 2 A une solution de 5,3 g de 3-bromophtalide dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute-à température ambiante, sous agitation, 6,3 g de d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propio- nate de sodium. On agite encore 24 heures à température 24 93317 - 7 - ambiante, puis on coule le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau glacée. Après extraction par le chloroforme, on la- ve la phase organique avec une solution aqueuse de carbona- te de sodium, puis à l'eau et finalement, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. Le rési- du recristallisé dans l'éthanol donne 6,7 g de d-2-(6- méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle possédant les mêmes caractéristiques physico-chimiques que le composé correspondant de l'exemple 1. EXEMPLE 3 A une solution de 5,3 g de 3-bromophtalide dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute à température ambiante, sous agitation, 6,7 g de d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propio- nate de potassium. On poursuit l'agitation pendant 24 heu- res à température ambiante, puis on coule le mélange réac- tionnel dans 250 g d'eau glacée. Après extraction par le chloroforme, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis à l'eau et finalement, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. Le résidu recristallisé dans l'éthanol donne 6,3 g de d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle pos- sédant les memes caractéristiques physico-chimiques que le composé correspondant de l'exemple 1. Dans les dessins annexés: Les spectres I.R. des fiqures 1A, lB et 1C montrent que l'estérification a eu lieu /présence de bandes à 1805 cm 1 (étirement du C=O cyclique) et 1770 cm 1 (étirement du C=O d'ester)7. Le spectre U.V. de la fiqcure 2 présente les maxima d'absorp- tion suivants (éthanol en tant que solvant): Max 273 ( 2) nm E 303 Max 232 ( 2) nm' E 2133. Les spectres R.M.N. des figures 3A et 3B présentent les pics caractéristiques suivants: entre 1,5 et 1,6 6 doublet CH3 sur CH benzylique à 3,8 6 doublet CH20 dû à la présence de deux diastéréoisomères entre 3,8 et 4 6 double quartet de CH benzylique dû à la présence de deux diastéréoisomères, - 8 - entre 7 et 7,8 6 hydrogènes aromatiques et CH du groupe phtalidylique. oD spécifique: - 50,7 dans CHC13. EXEMPLE 4 Comprimés. On prépare des comprimés contenant une quantité ef- ficace de phtalidyl-naproxène en mettant la substance ac- tive à l'état de granulés avec une solution aqueuse à g/l de méthylcellulose. Aux granulés séchés, on ajoute un mélange de stéarate de magnésium et de lactose et on met le mélange final à l'état de comprimés. EXEMPLE 5 Suppositoires. On prépare des suppositoires contenant une quantité efficace de phtalidyl-naproxène en dispersant la substance active en poudre sous agitation dans une masse pour suppo- sitoires fondue ramenée à 40 C, à l'aide d'un homogénéiseur immergé. La masse est ensuite coulée dans les moules lé- gèrement refroidis au préalable. EXEMPLE 6 Comprimés avec revêtement gastro-protecteur. d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle: 250 mg Lactose: 250 mg Talc: 50 mg Complexe gastro-résistant: 250 mg EXEMPLE 7 Ampoules. On prépare des ampoules de 5 ml contenant une quanti- té efficace de phtalidyl-naproxène en solution hydroalcoo- lique. EXEMPLE 8 Comprimés. On prépare des comprimés contenant une quantité effi- cace de phtalidyl-naproxène, à l'aide de talc, de stéarate de magnésium et de lactose. EXEMPLE 9 Comprimés. -9- On prépare des comprimés renfermant une quantité efficace de phtalidyl-naproxène en mélangeant la substance. active avec de l'Aerosil, du lactose et de la fécule de pomme de t e r r'e et en mettant en granulés avec une solution aqueuse à 3,5 % d'acide tartrique sur un ta- mis à ouverture de mailles de 1,5 mm. On sèche la substan- ce humide à 450C et on passe à nouveau sur le même tamis. On mélange les granulés avec le reste de la quantité de fécule de pomme de terre prévue et avec du stéarate de magnésium et on met en comprimés. EXEMPLE 10 Comprimés. On prépare des comprimés contenant une quantité effi- cace de phtalidyl-naproxène, du lactose de l'amidon de maisde la silice colloïdale, de l'amidon soluble et du stéarate de magnésium en mélangeant la substance active avec une partie des excipients et en mettant à l'état de granu- lés avec une solution aqueuse d'amidon soluble. Après séchage des granulés, on ajoute le reste des excipients et on presse le mélange en comprimés. EXEMPLE 11 Comprimés enrobés. On prépare des comprimés enrobés contenant une quanti- té efficace de phtalidyl-naproxène, de l'Aerosil, du lacto- se, de la fécule de pomme de terre, de l'acide tartrique et du stéarate de magnésium en mélangeant la substance acitve avec l'Aerosil, le lactose et la moitié de la quan- tité de fécule prévue et en mettant à l'état de granulés avec une solution aqueuse à 3,5 % de l'acide tartrique, au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,5 mm. On sèche ensuite la substance humide à 45WC et on fait à nouveau passer à travers le même tamis. On mélange les gra- nulés avec le restant de la fécule et le stéarate de magné- sium et on forme les noyaux de comprimés enrobés à la presse. Sur ces noyaux de comprimés, on applique, par une technique connue, un enrobage consistant essentiellement en ____ 2493317 - 10 - sucre et talc. Les comprimés enrobés finis sont polis à la cire d'abeille. EXEMPLE 12 Capsules. On prepare des capsules contenant une quantité effi- cace de phtalidyl-naproxne et du lactose en poudre en mélangeant jusqu'à répartition uniforme de la substance active dans le lactose. La poudre obtenue est ensuite introduite dans des capsules de gélatine vides n l. EXEMPLE 13 Capsules. On prépare 20.000 capsules de gélatine dure en deux parties pou l'administration orale contenant chacune mg de phtalidyl-naproxène à partir des composants ci-après: Phtalidyl-naproxène 4000 g Lactose: 1000 g Amidon:300 g Talc: 65 g Stéarate de magnésium: 25 g On mélange le phtalidyl-naproxène micronisé avec le mélange amidon-lactose puis on ajoute le talc et le stéa- rate de magnésium. Le mélange final est encapsulé de la manière habituelle. Les capsules selon l'invention sont utilisées pour le soulagement des douleurs et le traitement des états in- flammatoires. Lorsque c'est nécessaire, on peut pratiquer un traitement prolongé à raison d'une capsule toutes les 8 heures. EXEMPLE 14 Capsules élastiques molles. On prépare des capsules élastiques molles en une piè- ce pour l'administration orale/contenant une quantité ef- ficace de phtalidyl-naproxène de la manière habituelle en dispersant d'abord la substance active en poudre dans une quantité suffisante d'huile de mais pour rendre la matière encapsulable. - 11 - Revendications 1. Le d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionate de phtalidyle. 2. Procédé pour améliorer les caractéristiques phar- macologiques de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propio- nique, caractérisé en ce qu'il consiste à introduire dans la molécule de cet acide, par l'intermédiaire d'une liai- son ester, un groupe phtalidyle formant ainsi l'ester phtalidylique de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtylSpropio- nique. 3. Procédé de préparation du composé selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des quantités équimoléculaires d'acide d-2-(6-méthoxy-2- naphtyl-propionique ou de ses sels de sodium, de potassium, ou d'ammonium, avec un 3-halogénophtalide dans un solvant organique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le 3-halogénophtalide est le 3-bromophtalide. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide libre comme produit de dé- part et en ce que la réaction est effectuée en présence d'un accepteur de protons. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend, en tant que substance active, le composé de la revendication 1. 7. Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de doses unitaires et en ce qu'il contient, outre la substance active, un sup- port pharmaceutique. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient d'environ 10 à environ 1000 mg de substance active par unité de dosage. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il contient d'environ 25 à environ 750 mg de substance active.