La présente invention concerne de nouveaux médicaments possédant des propriétés spasmolytiques, analgésiques et anesthésiques locales. On connaît déjà de nombreux aminoéthers ayant des propriétés anesthésiques ; dans la demande de brevet français 6.910.868 déposée le 9 Avril 1969 pour "Nouveaux médicaments à base d'aminoéthers" la demanderesse a décrit des aminoéthers de formule générale : R cXOH^-N/ -Vf ï1®-00"^ " (I) îiâiis .-^qyiexle u représente un nombre entier compris entre 2 et 10 4 et S et R'r représentent des radicaux alkyle pouvant être re liés entre eux par une liaison simple ou par un hétéroatome de nanière à former un cycle.; ces aminoéthers ont des propriétés à la fois spasmolytiques.. anticonvulsivantes, analgésiques et anet thér.i.que^ localoa ; ils présentent de ce fait un grand 15 intérôr.. L.-* présente invention a pour but de fournir des composés une office site améliorée; plus particulier- ment elle a peur ob;i l-:z composés de formule : R °-(CH2)a-lT/ \ R' (II) àans laquelle n, et H' ont ^.es mêmes significations que dan 20 la formule Cl). Le groupe K' peut ainsi représenter, par R' exemple; un groupe diméthylamino, diéthylamino, diisopropyl-aaino, -soroholinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle. BÀD OFHGINAJL 69 43632 2 2073276 Sont également compris dans l'invention, les sels de ces produits avec des acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire. 1'invention concerne également un procédé de prépara-5 tion des composés répondant à la formule générale (II) qui consiste à condenser le trifluorométhyl-3' b enzoylamino-2 phénol à l'état de sel avec un métal alcalin ou, en présence d'un alcoolat e de métal alcalin avec un dérivé de formule générale : S X-(CH2)n-ïï/ R« dans laquelle X représente un atome d'halogène et n, R et Rf 10 ont les mêmes significations que dans la formule (il). l'exemple suivant illustre un tel procédé ; les parties s'entendent en poids sauf mention contraire. Dans un appareil à 3 tubulures on dissout à l'ébulli-tion en atmosphère d'azote, 13 parties de sodium dans 700 par-15 ties en volume de méthyl-4 pentanol-2. On introduit ensuite sous agitation, 80 parties de trifluorométhyl-35 benzoylamino -2 phénol, puis vers 80°0 40,3 parties de chlorhydrate de N-diméthylamino-2 chloro-1 éthane et 0,2 parties de poudre de cuivre. Après neutralisation du chlorhydrate, an chauffe à 20 l'ébullition à reflux pendant 6 heures. On abandonne une nuit à la température ambiante; le mélange est alors dilué à l'éther éthylique et filtré pour séparer le chlorure de sodium formé, le solvant est alors éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est dissous dans 1'acide chlorhydrique normal ; la 25 solution aqueuse est lavé e plusieurs fais à l'éther éthylique puis neutralisée par addition d'une solution de seade normale. Le précipité est extrait à l'éther éthylique et la solution séchée "sur sulfate de sodium anhydre. Le chlorhydrate du tri-fluorométhyl-31 benaoylamino-? ^-diméthylaminoéthoxy-1 30 benzène Dst obtenu an faisant passer un courant de gas chlorhydrique dans cette solution. C'est un s«lide blanc cristallisant dans l'éthanol dont le point de fusion est 198°C avec décomposition. BAD ORIGINAL 69 43632 •3 2073276 Le trifluorométhyl-3 ' benzoylamino-2 phénol servant de matière première peut être préparé par condensation du chlorure de trifluorométhyl-3 benzoyle avec l'ortho aminophénol en présence d'un accepteur d'hydracide, par exemple de la manière suivante : On dissout en atmosphère d'azote 52 parties d'o-aminophénol dans 1300 parties en volume de tétrahydrofurarme. On ajoute 48,5 parties de triéthylamine et introduit en 40 minutes, en agitant, 100 parties de chlorure de trifluorométhyl-3 benzoyle, la température étant maintenue entre +10 et +15°G. On agite encore pendant 3 heures à la température ambiante, filtre le chlorhydrate de triéthylamine et concentre à sec le filtrat ; oelui-ci est repris à ébullition par un excès d'alcool méthyligue (800 parties en volume) en présence de carbone actif. Après filtration et addition de 400 parties d'eau, on abandonne à la cristallisation. Le lendemain on filtre et obtient environ 100 parties du produit cherché. PP : 164°C. Analyse pour O^H^MP^Og 0% E& Calculé 59,79 3,55 4,98 Trouvé ...... 59,90 3,56 4,60 Les propriétés du trifluorométhyl-3' benzoylamino-2 p-diméthylaminoéthoxy-1 benzène ainsi que celles de composés analogues obtenus suivant des méthodes similaires sont indiquées dans le tableau suivant : n R R' sel PF Maq. Analyses calculé fo C H N Trouvé % H N méthyl méthyl éthyl éthyl /R -N =pipéridi-nR' no méthyl éthyl méthyl éthyl (H01) (H01) (base) (HC1) (HGl) 198°Cdéc 171 °0 78°G 157°C 153°0 55,60 57,62 64,27 56,64 58,53 5,18 5,80 5,90 7,20 6,72j 7,14 6,95 6,0a 6,50 55.8 58,0 64,4 56.9 58,4 5,45 6,06 5,98 6,50 7,32 7,05 7,50 6,78 6,37 69 43632 4 2073276 Les produits peuvent être identifiés par leurs points de fusion ou ceux de leurs chlorhydrates et par .leur hydrolyse en acide trifluorométhyl-3 benzoïque d'une part et en éther amino-alkylique d1orthoaminophénol d'autre part. 5 Les sels d'aiinonium quaternaire sont obtenus par exemple de la manière suivante ; Le trifluorométhyl-3r benzoylamino-2 ^-diéthylamino éthoxy-1 benzène à l'état de base est obtenu par conversion de son chlorhydrate au moyen de soude caustique diluée, extrac-10 tion à 1!éther et évaporation. La base a un point de fusion de 45°C. 50 parties de ce produit sont dissoutes à froid dans 60 parties en volume d:iodure de méthyle; il y a échauffement et prise en masse. Après filtration et lavage à l'éther éthylique on obtient des cristaux blancs recristallisant dans 15 i'éthanol, d'un point de fusion de 213°C. Ce produit a une solubilité de 0,34% dans l'eau à 37°C» Analyse élémentaire : ÇJÊ IgS Wq Calculé , ... 48.,28 . 5,01 5,36 20 Trouvé ..... 47f9 4,91 5,40 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES 1 - Toxicité aiiguë chez la souris Les toxicités aiguës, chez la souris, par les voies intra-veineuse et orale, des produits selon l'invention 25 sont fonction des substituants -R et -R'. Leurs DL,50, après cinq jours d'observation, ont été déterminées chez la souris Charles RIVER CD-1 et se situent en général entre 100 et 300 mg/kg; cependant le dérivé pour lequel R = R' = éthyl et n = 3 a -une DL 50 d'environ 50 25 U3g/kg„ 69 43632 5 2073276 2 - Activité anti-convulsivante Les produits selon l'invention sont doués d'une activité anti-convulsivante qui se manifeste dans le test de l'électrochoc supra-maximal, chez la souris (SWINYABD E.A. , BROt/Ef W.C. et GOOLMÂi? L.3., J, Pharmac. exp. Therap., 106, 319 (1952). Leurs doses actives 50% (DA.50) sont rassemblées dans le tableau ci-dessous : n -R -R' I activité anti-consulvisante ( souris j Electrochoc supra-naximal (ESM) j DA 50 mg/kg p.o. ! 2 méthyl méthyl 60 I 2 éthyl éthyl 36 a ^R -N =pipéridino ^R' 75 * 3 méthyl méthyl 40 3 éthyl éthyl inact. 10 3 - Activités spasmolytiques 20 Les composés selon l'invention possèdent des pro priétés spasmolytiques mises en évidence, d'une part, in vitro, par les différentes applications de la technique de MaGMJS S., Arch. ges. Physiol., 102, 123 (1904), par la préparation nerf hypogastrique - canal déférent isolé de cobaye (HUIC0VIC S., 25 Brit. J. Pharmac., J_6, 188 (1961) et d'autre part, in vivo, dans la technique du transit intestinal de la souris (JAïfSEN P.A.J. et JAGENAU A.H., J. Pharm. Pharmac.9, 381 (1957). 69 43632 g 2073276 4 - Activité analgésique Les propriétés analgésiques de ces produits sont décelables par la voie orale, d'une part dans 1^ test à la phénylbenzoquinone chez la souris (SIEGrl-îUUD E., GÂDlfiïS-H» et 5 LU G-., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.f 95, 729 (1957), d'autre part dans celui de la douleur articulaire chez le rat (LA BELLE A. et TISLOW R., J. Pharmac. exp. Therap., 2S> 19 (1950)). Leurs DA.50, exprimées en rag/kg, sont réunies dans le tableau suivant et comparées à celles de 1!acide acé-.10 tylsalicylique : Produits Souris Rat n -R -Rr Phénylb enz o quinone DA.50 mg/kg p.ô. Douleur articulaire DA 50 me/kg p.o» Acide acétylsalicylique 180 env. 600 2 méthyl méthyl 40 env. 110 2 éthyl éthyl 50 env. 80 3 = pipéridino env. 75- - 3 méthyl méthyl 20 - 3 éthyl éthyl env. 10 - 5 - Activités anesthésiques locales Enfin, les produits selon l'invention exercent des activités anesthésiques locales plus sensibles dans 1s test de l'anesthésie de conduction chez le rat (MEIDINGER P., Arch. int= Pharmac-odyn., 72, 264 (1946) ) que dans celui de l'anesthé-25 sie de contact chez le lapin, appelé aussi technique de REGKISR J., Bull. Se. Pharmacol., 52., 580 (1923). Dans le tableau suivant, on trouvera leurs CE 50 ou concentrations exprimées en % qui induisent un effet anesthési- 8AD ORIGINAL 69 43632 7 2073276 que égal à la moitié de l'effet maximum possible. n -R -R' Rat Lapin Anesthésie de conduction CE 50 % Anesthésie de contact REGNIER CE 50 io 2 méthyl méthyl 1 sup. 2,5 2 éthyl • éthyl 0,6 sup. 1 3 méthyl méthyl 0,6 inact. 1 UTILISATION THERAPEUTIQUE Les produits selon l1invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine en particulier comme spasmolytiques, analgésiques et anesthésiques locaux. Ils sont administrés avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ampoules injectables, etc... à des doses unitaires comprises, suivant les formes et les composés, entre 0,01 et 0,5 g. 69 43632 8 2073276 SEViSHDIOATIOKS 1°) Nouveaux médicaments utilisables en thérapeutique humaine en tant que spasmolytiques, analgésiques et anesthésiques locaux de formule générale p q —00 - HH R 0-(0U) N( * n R1 u (II) dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 2 et 4 et R et R1 représentent des radicaux alkyle pouvant être reliés entre eux par-une liaison simple ou par un hétéroatome de manière à-former un cycle. 2°) Un procédé de préparation de produits de formule générale R °-(CH2)n-\J-GO - NE ~/\ 3lt 1 ■ 1 J m qui consiste à condenser le trifluorométhyl-3! benzoylamino -2 phénol à l'état de sel avec un métal alcalin ou en présence d'un alcoolate de métal alcalin avec un dérivé de formule générale ; • . R X - ■(0H2)n - R' dans laquelle X représente un atome d'halogène et n, R et R' ont les mêmes significations que dans la formule (II).