La présente invention a trait à un composé de la formule et à des sels d'addition d'acide avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. 5 le composé de la formule I peut être appelé 8-hydroxy-3»4- dihydro-2(lH)-isoquinoléine-2-carboxamidine ou encore 8-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-2-car'boxamid'iné' L'expression "acide pharmaceutiquement acceptable" désigne à la fois des acides inorganique et organiques pharmaceutiquement. 10 acceptables. Ainsi, le composé de la formule I ci-dessus ^forme des • sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec des acides halogènehydriques, tels que les acides chlorhydrique , bromhydri-que et iodhydrique , les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, des acides alcoyle- et mono-aroyle-sûlfonique, par exemple l'acide 15 toluènesulfonique, les acides ascorbique, màléique, succinique, xor-mique, acétique etc. On peut préparer le composé de la formule I ci-dessus et ses sels d'addition d'acide en faisant réagir une 8-hydroxy-l,2,3,4-tétra-hydroisoquinoléine de la formule " . 20 II ou un sel d'addition d'acide de celle-ci, avec un sel d'addition d'acide d 'ure 2-alcoyle inférieur-2-thiopseudourée ou. avec le cyanaini-de. lorsqu'on utilise un sel d'addition d'acide d'une 2-alcoyle 69 11572 ? inférieur-2-thiopseudourée, le produit obtenu'est le sel d'addition d'acide. correspondant de la formule I ci-dessus. Cependant , on préfère ajouter ledit sel d1 addition.d'acide au milieu réactionnel en même temps qu'un agent neutralisant, la base 2-alcoyle inférieur-2-5 thiopseudourée participant ainsi à la réacfcion.De cette màniëre'ôn obtient de meilleurs rendements en composé de la formule I. Comme agent neutralisant,, on peut employer toute base conventionnelle, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium. la température n'est pas importante dans cette étape réaction-10 nelle et on peut effectuer la réaction à la température ambiante, à une température supérieure ou inférieure. De même, on peut effectuer la réaction à la pression atmosphérique ou à une pression supérieure ou inférieure. On utilise avantageusement tout solvant approprié à cette réaction. Tout ce qu'on demande au solvant, c'est qu'il four-15 nisse une dissolution suffisante des substances de départ. Parmi les milieux réactionnels préférés, on peut citer l'eau, un système alcoolique aqueux ou un système aqueux approprié contenant un solvant miscible à l'eau. lorsqu'on prépare un composé de la formule I ci-dessus ou un 20 sel d'addition d'acide correspondant en faisant réagir le composé .de la formule H ci-dessus ou un sel d!addition d'acide correspondant avec le cyanamide, la réaction peut être effectuée avantageusement avec ou sans solvant. lorsqu'on opère en l'absence d'un solvant, un sel du composé de la formule II ci-dessus peut être fondu avec le 25 cyanamide. Cependant, on a trouvé qu'il est avantageux d.'effectuer la réaction d'un composé de la formule II ci-dessus ou d'un sel d'addition d'acide correspondant et du cyanamide dans un solvant organique inerte, par exemple, dans un hydrocarbure aromatique tel"q.ue le to-luène,, le xylène, le benzène etc. lorsque la réaction est effectuée 30 en présence d'un solvant organique inerte, de préférence du type décrit ci-dessus, et lorsque le composé de la formule II est présent sous forme de sel d'addition d'acide, le sel n'entre pas en solution dans le mélange réactionnel et la réaction se fait de. manière hétérogène et fournit des sels-;dù composé de la formule-'! ci-dessus. 35 • D'autre part, la réaction avec le cyanamide,,peut aussi être effectuée avec d'autres solvants, par exemple, la condensation avec le cyanamide peut être effectuée dans l'eau ou dans un alcanol inférieur ou'dans une solution alcanoïque inférieure àqueuse. Lorsqu'on 69 11572 3 2007456 effectue la réaction dans un hydrocarbure aromatique, on a avantage à effectuer la réaction au voisinage du point d*ébullition de l'hydrocarbure utilisé, c'est-à-dire dans des conditions de reflux. Cependant, la réaction désirée a lieu à des températures inférieures, 5 par exemple-à 75° ou à une température supérieure. les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide ont une activité sur le. méchanisme cardiovasculaire intact. Ainsi, .. ces composés sont utiles comme agents hypotensifs. le composé de la formule I et ses sels d'addition d'acide ont des effets inotropes po~ 10 sitifs sur les tissus cardiaques isolés (artériels). Contrairement aux composés correspondants non substitués sur la portion benzénique fusionnée du noyau d'isoquinoléïne, ils ne bloquent pas la réponse à la tyramine dans la même préparation. Ainsi*, le substituant 8-hydroxy en position 8 sur la portion benzénique fusionnée du noyau d'isoqui-15 noléïne produit des changements importants par comparaison avec le composé non substitué précité pour ce qui est de leur activité pharmaceutique. le composé de la formule I et ses sels d'addition d'acide empêchent l'hypothermie et 1'hypométabolisme produits par la réserpine. 20 D'autre part, ils inhibent l'appétit, libèrent des acides gras et provoquent d'habitude une réduction instantanée de la pression sanguine après administration intraveineuse, lorsqu'on administre 25 mg/kg oralement à un chien non anesthésié, il se produit un léger accroissement de la pression sanguine et un ralentissement'du pouls qui rede-25 vient presque normal 3»5 heures après l'administration. "la D1[-q (dose létale mg/kg) pour le sulfate du composé de la formule I est la suivante: Espèces Voie Dl50 à S. E. (mg/kg) 30 Souris p.o. i.p. s.c. 1020 272 400 Rat lapin p.o. p.o. 2500 2000 En résumé, le composé de la formule I ci-dessus et ses sels 35 d'addition d'acide empêchent l'hypothermie et 1'hypométabolisme provoqués par la réserpine. Ces composés empêchent aussi la fixation 69 11572 4 2007456 3 par le coeur de la noradrénaline H administrée par voie intraveineuse et sont efficaces pour empêcher la libération, sous l'effet de la réserpine, de la noradrénaline contenue dans le myocarde. Comme il résulte de ce qui précède, le composé de la formule I 5 ci-dessus, ainsi" que. s.es sels d'addition d'acide pharmaceutïquêment acceptables, ont des propriétés hypotensives. Ils peuvent être administrés par voie interne, par exemple, entéralement ou parentéra-lement, dans des formes de dosage pharmaceutique conventionnelles, les quantités étant choisies comme vu ci-dessus de manière à satisfaire 10 auxbesoins particuliers. Ainsi, on.peut obtenir une forme de dosage pharmaceutique en incorporant le composé de la fo'rmule I et ses sels d'addition d'acide dans une forme de dosage conventionnelle, telle que des comprimés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des solutions etc. On peut obtenir les formes de dosage en mélangeant le 15 composé de la formule I ci-dessus ou ses sels d'addition d'acide avec des supports- ou excipients pharmaceutiques conventionnels, tels que, par exemple, l'amidon de maïs, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, le silicate de calcium, le sulfate de dicalcium, le talc, le lactose etc. D'autre part elles peuvent contenir des compo— 20 sés tampons ou des agents servant à ajuster 1'isotonicité. D'autre part les formes de dosage peuvent, le cas échéant, être soumises à des traitements pharmaceutiques conventionnels, tels que, par exemple, la stérilisation. 69 11572 5 2007456 Exemple 1 ' ' '* • ---■ Un mélange dé 33*4 g de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée, 11,1 g de "chlorhydrate dë l,2j3P4-tétrahydro-8-isoquinolé2nol, 100 ml d'eau et 150 ml d'hydroxyde de sodium 2N est mélangé à la température 5 ambiante jusqu'à obtention d'une solution homogène. Cette solution CpH 10,4) est laissée au repos pendant 2y5 jours à la température ambiante, ensuite elle -est traitée avec une petite quantité de char-• bon de bois et filtrée. Après l'addition de 50 ml d'àeide sulfurique 6H au filtrât, le mélange réactionnel est refroidi pendant 4. heures 10 dans un bain d'eau et dé glace„ Les cristaux blancs ainsi obtenus sont filtrés, lavés avec de l'eau froide et desséchés à 80° sous vide de manière à fournir'le sulfate de 8-hydroxy-3,4-dihydro-2(lH)-isoqui-noléïhe-c'arboxamidine fondant à 298° (décomposition). Exemple 2 15 A une solution de 2;4 g de sulfate de 8-hydroxy-3»4-dihydro- 2(lïï)-is6*quinoIéïnecarboxamidine; dans 100 ml d'eau bouillante, on •ajoute une solution de 1,-22 g de chlorure de barium dihydraté dans 5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est traité avéc de la délite et ; filtré. Le filtrât est. évaporé à sec sous pression réduite et le ré™ 20 si'du est dissous dans 60 ml de méthahol bouillant. La solution résultante trouble est traitée avec de la célite et filtréè. La cristallisation est effectuée par addition d1éther au filtrat chaud. Après filtration et dessiccation pendant 3 heures à 100° sous vide poussé, on obtient le chlorhydrate de 8-hydroxy-3,4-dihydro-2(lH)-25 isoquinoléinecarboxamidine fondant à 289-290° (déc.). On obtient à partir de la liqueur-mère une deuxième récolte fondant à 287,5-289° (déc.). Exemple 3 On prépare 'des comprimés contenant les ingrédients suivants- 30 Ingrédients Par comprimé sulfate de 8-hydroxy-3,4-dihydro-2(lH)- isoquinoléinecarboxamidine 25 mg lactose 64,50 mg amidon de maïs 10 mg 35 stéarate de magnésium 0,50 mg 69 .1 157 2 2007456 Procédé : • Le sulfaté de 8-hydroxy-3»4-dihydro-2(lH)-isoquinoléinecar-boxàmidine est mélangé avec le lactose, l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium dans uii" mélangeur approprié. On mélange davantage 5 le mélange en le faisant passer à' travers" une brôyeuse muïiie 'd'un tamis et dé couteaux. Les poudres mélangées sorît comprimées de manière à former de gros morcq.aux. Les gros morceaux sont broyés à' la grandeur appropriée et "bien mélangés. Les comprimés sont pressés à l'aide de poinçonsd'un diamètre approximatif dé 6,'3 Ml dé manière à ce 10 qu'ils aient Un poids de 100 mg (les comprimés peuvent être' plats ou biconvexes et, le cas échéant, ils peuvent être rayés). - Exemple 4 .On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Ingrédients . 1 Par comprimé 15 ' sulfate de 8-hydroxy-3,4-dihydro-2(lH)-iso- — quinoléinecarboxamidine 50 mg lactose 125 mg amidon de maïs . . 30 mg talc 5 mg 20 Poids total 210 mg Procédé: le sulfate de 8-hydroxy-3,4-dihydro-2'(lH)-isoquinoléinecarbq-xamidine_est mélangé avec le lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. On mélange davantage le mélange en le faisant 25 passer à travers une brôyeuse munie d'un tamis et de couteaux. On ramène la poudre mélangée dans le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange vigoureusement. Le mélange est versé dans des capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de capsulation. Exemple 5 30 Une. formulation parentérale contient par ampoule de 1 ml: Par ml sulfate de 8-hydroxy-3,4-dihydro~2(lH)-iso- 5,1 mg quinoléinecarboxamidine (excès de 2 ?£) p-hydroxybenzoaté de méthyle • ' 1,8 mg 35 p-hydroxybenzoate de propyle 0,2 mg hydroxyde de sodium q.s. pH 4 mg eau pour injection q.s. ad 1 ml 69 11572 7 2007456 Procédé (pour 10 litres); Dans un. récipient de verre ou revêtu de verre propre, on chauffe 8 litres d'eau pour injection à 90°. On refroidit, ensuite à 50-60° et on ajoute 18 g de p-hydroxy benzoate de méthyle et % de p-lfdroxy benzoate de 5 px>py]e et ai dissout en agitant. On laisse ensuite la solution refroidir à la température ambiante. 51 g de sulfate de 8-hydroxy-3,4-dihydro-2( 1H)-isoquino.léineçarboxajnidine sont ajoutés sous une atmosphère d'azote et agités jusqu'à dissolution complète. On ajoute l'hydroxyde de sodium sous forme d'une solution à 10 fo jusqu'à ce que le pH 10 ait atteint 4 plus ou moins 0,2. On ajoute ensuite suffisamment d'eau pour injection jusqu'à un volume total de 10'000 ml. Cette solution est alors filtrée à travers une chandelle filtrante, versée dans des ampoules de grandeur appropriée, gazéifiée avec l'azote et scellée, les ampoules sont mises à l'autoclave pendant 30 minutes sous 15 0,7 kg/cm2. 69 11572 Q 2007456 Revendications 1. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule et de sels d'addition d'acide de celui-ci, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, est traité avec un sel d'addition dracide d'une 2-alcoyle inférieur-2-thiopseudourée ou avec le cyanamide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce q.ue 10 la réaction du composé II avec un sel d'addition d'acide d'une 2- alcoyle inférieur-2-thiopseudourée est effectuée en présence d'un agent neutralisant. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme 2-alcoyle inférieur-2-thiopseudourée la 2-méthyl- 15 2-thrîopseudourée. 4. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 4. 5. La 8-hydroxy-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinoIéinecarboxamidine et ses sels d'addition d'acide. 20 6. Le sulfate de 8-hydroxy-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinoléinecar- boxamidine. * • * 7. Le chlorhydrate de 8-hydroxy-3r4-dihydro-2(lH)-isoquina-léinecarboxamidine. 69 11572 9 2007456 8. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 5-7. 9. Compositions ayant une action hypotensive caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 5-7 5 ainsi qu'un.véhicule ou support pharmaceutique. 10. Compositions suivant' la revendication 9, caractérisées en r ç * ce qu'elles se:présèhtent_ sous forme. et'unité de dosage contenant 2 à 500 mg de substance active pa:r unité de dosage. 11. Compositions suivant là, revendication 10, caractérisées 10 en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 69 11572 10 2007456 12. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action hypotensive caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 5-7 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement 5 compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 13. Utilisation des composés "suivant les revendications 5-7 comme agents hypotensifs. F