La présente invention concerne des composés nouveaux, et des procédés et des composés intermédiaires permettant de les obtenir. Les divers aspects de la présente invention ont trait à de nouveaux dérivés ayant une analogie avec certaines des pros-5 taglandines connues, par exemple la prostaglandine E^ (FGE^), la prostaglandine E^ (PGE2), les prostaglandines F1 (PGF^ et PGF,Q), les prostaglandines F„ (PGF_ et PGF_Q), la prostaglan- 1 p cCL tip dine A^ (PGA^), la prostaglandine A^ (PGAg), la prostaglandine (PGB.j), la prostaglandine B^ (PGB2) et les dérivés dihydro 10 de PGE^ , PG?1a, PGF^, PGA1 et PGB^ , des procédés nouveaux permettant de produire ces composés nouveaux analogues aux prostaglandines, et des composés chimiques intermédiaires nouveaux intéressants dans ces nouveaux procédés. En particulier, les nouveaux composés de l'invention analogues aux prostaglandines portent 15 un substituant phényle dans la chaîne de C-13 à C-20. Chacune des prostaglandines connues est vm dérivé d'acide prostanoïque qui répond à la formule générale donnée ci-après, ainsi que sa numérotation : Dans la nomenclature chimique, l'acide prostanoïque 20 est appelé acide 7-[(2p-octyl)cyclopent-1a-yl]heptanoïque. La prostaglandine PGE^ a la formule suivante : 71 39126 2 2112390 La prostaglandine a la formule suivante : La prostaglandine PGF.. a la formule suivante : ' P La prostaglandine PGA^ a la formule suivante : La prostaglandine PGB^ a la formule suivante : 5 Chacune des prostaglandinesPGE^, PGF^, PGF^^, PGA^ et PGB^ connues répond à la même formule que celle qui est donnée pour le composé PG^ correspondant, à la différence que dans chacune de ces prostaglandines, les atomes de carbone C-5 et C-6 sont liés par une double liaison carbone-à-carbone à structure cis. 10 Par exemple, la prostaglandine PGS^ répond à la formule suivante : 71 39126 5 2 1 j 2390 o Chaque dérivé 13,14-dihydro de PGE^ , PGF^, PGF^, PGA^ et PGB^ a la même formule que celle qui est donnée pour le composé PG^ correspondant, à la différence que dans chacun de ces dérivés, les atomes de carbone C-13 et C-14 sont liés par une simple liaison 5 carbone-à-carbone. Par exemple, la prostaglandine 13,14-dihydro-PG31 répond à la formule suivante : Les formules de prostaglandines données ci-dessus ont chacune plusieurs centres d'asymétrie. Chaque formule représente une molécule de la forme optiquement active particulière de la 10 prostaglandine extraite de certains tissus de mammifères, par exemple les glandes vésiculaires de mouton, le poumon de porc et le plasma séminal, humain, ou par réduction ou déshydratation d'une prostaglandine ainsi obtenue. Voir, par exemple,Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968), et les références 15 bibliographiques qu'ils citent dans leur article. L'image spécu-laire de chaque formule représente une molécule de l'autre forme énantiomorphe de cette prostaglandine. La forme racémique de la prostaglandine consiste en nombres égaux de deux types de molécules, l'un étant représenté par l'une des formules données ci-dessus et 20 l'autre, par l'image spéculaire de cette formule. Ainsi, les deux formules sont nécessaires pour définir une prostaglandine racémique. On renvoie à "Nature" 212, 3S (1966) pour des commentaires 71 39126 4 2 ! !^390 sur la stéréochicnie des prostaglandines. Par convention dans ce qui suit, les termes "IGF,". IG?, " et les termes analogues sont 1 ' 1 * 1 et -J utilisés pour définir la forme optiquement active de la prostaglandine correspondante, de sème configuration absolue que ?G3, extraite des tissus de mammifères. Lorsqu'on fait allusion à I la forme racémique de l'une ou l'autre de ces prostaglandines, on fait suivre du terme "racémique" ou précéder du préfixe :'àl" le nom de la prostaglandine, par exemple "IGS^ racémique" ou "dl-PGF, ", etc. ! a ' 3ana les formules indiquées ci-dessus, de même que dans les formulas données ci-après, des liaisons en trai~s interrompus aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration alpha, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. Des liaisons en trait plein accentué aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. On connaît également des prostaglandines dans lesquelles des chaînes latérales à terminaison carboxylique sont attachées au noyau de cyclopentane en configuration bêta. Il s'agit de dérivés d'acide S-iso-prostanoïque qui répondent à la formule suivante : D'après la nomenclature, cet acide 8-iso-prostanoïque est appelé acide 7-[(2S-octyl)-cyclopent-1 £-yl]heptanoïque. Les nouveaux composés de l'invention analogues aux prostaglandines ont chacun un noyau benzénique faisant partie de la chaîne carbonée de C-13 à C-20 de la formule (I) de l'acide prcstanolque eu de la formule (711) de l'acide 8-isc-prcstanoïque. Ce noyau benzénique est présent comme radical phényle substitué ou non substitué, (1) attaché comme substituant remplaçant l'un des atomes d'hydrogène de l'un des groupes méthylène se trouvant entre l'atome G—15 de carbone et le groupe méthyle terminal de la struc- 71 39126 2112390 ture de l'acide prostanoîque ou de l'acide 8-iso-prostanoïque, ou (2) attaché à l'atome terminal ou atome oméga de carbone de la portion de la chaîne comprise entre G—16 et C-20 remplaçant (a) l'un des atomes d'hydrogène du groupe méthyle terminal, (b) 5 le groupe méthyle terminal entier, ou (c) le groupe méthyle terminal plus un à quatre des groupes méthylène adjacents à ce groupe méthyle terminal. Par exemple, trois des nouveaux composés de l'invention analogues aux prostaglandines sont représentés par les formules : ho 10 Si l'on se base sur sa relation avec PGE^ et l'acide prostanoîque, le composé de formule VIII est appelé 19-phényl- PGE^ , celui de formule IX est appelé 17-phényl-18,19,20-trinor- PGE^ et celui de formule X est appelé 18-phényl-19,20-dinor- PGF„ . Dans les formules IX et X, les termes "trinor" et "dinor" 2a 15 indiquent respectivement l'absence du groupe -CH^-CH^-CH^ terminal et du groupe -CH^-CH^ terminal de PGE^ et PGF^. Les termes 71 39126 6 2112390 "nor", "dinor", "trinor", "tétranor" et "pentanor", utilisés dans les noms indiqués dans le présent mémoire pour identifier les nouvelles prostaglandines de l'invention, doivent être interprétés comme indiquant le nombre d'atomes de carbone qui manquent entre 5 l'atome de carbone G-16 et l'atome de carbone C-20 du squelette carboné de l'acide prostanoîque. Le radical phényle ou phényle substitué est attaché à la portion restante du squelette de l'acide prostanoîque, c'est-à-dire à l'atome de carbone C—19 pour les composés nor, à l'atome de carbone C-18 pour les composés dinor, 10 à l'atome de carbone C-17 pour les composés trinor, à l'atome de carbone C-16 pour les composés tétranor et à l'atome de carbone C-15 pour les composés pentanor. prostaglandines diffèrent en d'autres points de leur structure des 15 dérivés connus d'acide prostanoîque, du fait qu'ils ont, par exemple, un plus ou moins grand nombre d'atomes de carbone dans la chaîne de C-1 à C-7 de l'acide prostanoîque, et qu'ils portent un ou plusieurs substituants alkyle et/ou fluoro dans cette chaîne ou dans la chaîne de C-13 à C-20 de l'acide prostanoîque.' 20 Chacun des nouveaux composés de l'invention, analogues aux prostaglandines,/asubstituant phényle, répond à l'une des formules suivantes ou à son image spéculaire, ou à la combinaison de cette formule et de son image spéculaire : Certains des nouveaux composés de l'invention analogues aux Ra 0 rn-n-rnnR, xi r2 xi i 71 39126 2112390 CH-CsC-A-COORi *4 s OH H° H / R 3 CtHat // Tl ' ' S XI ! HO R2 CH-D-COORj j CH î CH2-CH-C-C,H2t R* R3 -Qf (T), XIV H R2 ! CH-D-COORi R4 c=c: ^oh 7 ^ r HO h ^ C R3 t',2t XV HC^ CH-CH=CH-A-COORi X VI 71 39126 3 211 2390 HCv t / / I \ \ V- t -S, l / HO ri CM -C=C-A-CGOSi "M CH K3 C(-n21 (T). XV! 3 a HO "5 HO OH 1 ;H2'CH-C-CrH2 ] 1 ' *4 *3 i2 9V CH-D-CCORÎ )V^ /R4 G=cCr/0H R-T "^CtH t"zt Gr (T), XIX Ra ] CH-CH=CH-A-COORi R* R^C^CcH2t' !C=CC ^CH -(T), H-CsC-A-CCORi XXI 71 39126 9 2112390 CH2-CH-C-CrH=t- II R* R3 // (T). XXI I Ra (T), XX M I Ra XIV (T), XXV ! CH-D-COOR! OH CHg-CH-C-CtH3t— (T), r4 r3 XXVI 71 39126 10 2112390 Les formules XI à XIV représentent des composés du type PGE à substituant phénylique. Les formules XV à XVIII représentent des composés à substituant phénylique du type PGF. Les formules XIX à XXII représentent des composés à substituant phénylique 5 du type FGA. Les formules XXIII à XXVT représentent des composés à substituant phénylique du type PGB. Dans les formules XI à XXVI, R^ désigne de l'hydrogène, groupe alkyle en C1 à CQ, un groupe cycloalkyle en à un groupe aralkyle en à C^» 1X11 groupe phényle, phényle subs-10 titué avec un à trois radicaux chloro ou alkyle en à C^, ou bien un groupe éthyle substitué en position {3 avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou un, deux ou trois radicaux iodo. R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C.j à C^, Le groupement désigne une liaison de valence 15 ou un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1 ou 2 ra dicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR^OH- et le noyau. Lorsque un ou deux radicaux fluoro sont présents comme substituants de ce radical contient 2t-1 ou 2t-2 atomes d'hydrogène, au lieu de 2t atomes d'hydrogène. Le symbole T repré-20 sente un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -0RQ, dans lequel RQ est un atome d'hydrogène, y y un groupe alkyle en C1 à ou un groupe tétrahydropyrannyle. Le symbole s. est égal à 0, 1, 2 ou 3. En ce qui concerne la combinaison (T) attachée au noyau phénylique, il n'y a pas plus de deux T qui S 25 soient différents d'un groupe alkyle. Il^èont semblables ou différents, excepté si deux ou trois T sont présents comme substituants. Le symbole D désigne un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1 , 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHR^- et COOR^, à condition que lorsqu'il y a trois ou 30 quatre radicaux fluoro, ces radicaux soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à COOR^. Le symbole A représente un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CE- ou ^3- et -COOR^, et à condition que lorsqu'il y a 35 trois ou quatre radicaux fluoro, ces radicaux soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -C00R1. 71 39126 11 21? 2390 .sinuée Dans les formules XI à XXII, la ligne/ désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, Sans le cas des composés de formule XV à XVIII, il y a deux lignes gnent des composés dans lesquels des radicaux hydro~y et des radicaux à terminaison carccxyle sont; respectivement en a, a : a, 5 ; 6, a et 3, g. Les formules XI a XX7I désignent également des isomères séparés dans lesquels le groupe hydroxyde la chaîne latérale, c'est-à-dire le groupe -OH de -OIUGH-, est en configuration 3 (al-! 0 pha ; ou à { épi ou cê~a,! • Les fermées XII, X7I, XX et XXIV désignent à la fois les composés cis et les composés trans an ce qui concerne la double liaison carbone-à-carbone de la chaîne latérale à terminaison carboxy. Dans tous les composés contenant 1s groupement 13 -OH=OR^-, cette double liaison carbcne-à-carbcne est en configuration trans et la chaîne sortant le radical R. est attachée au 4 noyau de cyclopentane en configuration bêta dans les composés répondant aux formules XI à XXII. Ie3 formules XI à XXVI désignent des alcancates inférieurs 20 et aussi leurs sels acceptables du point de vue pharmacolcgique lorsque R, est un atome d'hydrogène. s Comme les prostaglandines naturelles décrites ci-dessus, ces nouveaux composés à substituant phénylique analogues aux prostaglandines présentent plusieurs centres d'asymétrie. Comme 25 dans le cas des formules représentant les prostaglandines, les formules XI à XXVI représentent des composés optiquement actifs analogues à l'acide prostanoîque, de mâme configuration absolue que ?C-31 extraite de tissus de mammifères, les nouveaux dérivés d'acide prostanoîque de l'invention comprennent également les 30 snantiomorphes, c'est-à-dire les composés représentés par les images spéculaires des formules XI à XXVI, et aussi les racémiques représentés par la combinaison de la formule XI à XXVT appropriée de l'image spéculaire de cette formule. Dans la description donnée ci-aprV-s, le terme ''racémique1' suit eu le symbole "dl" 35 précède le nom de l'un des nouveaux dérivés d'acide prostanoîque de l'invention pour désigner un composé racémique formé de ce dérivé d'acide prostanoîque et de son énantiomorphe. Si l'on n'u- 71 39126 2112390 tilise pas le terne ""racémique" ni le symbole "cil", il s'agit alors d'un composé optiquement actif représenté par la formule XI à XX7T appropriée, ayant la s&ne configuration absolue que la o -hPGIj 3"3 "^3.î^ la formule XI repr -rinor-rC-3, (formais IX don R, désignent tous de l'hydr 931 'ai: groupe éthylsn de ti s s "as d'ar. imaux, ente le co~poo é 1 7-p hén — 4 io or ^ • , J v_ ^ e ci- ■*1 G S 3^3 } — orsque 1 ^ 9 et •s o I; est ur- groupe p6 cLTTl *5 hylàne 1! -n .-s v ^1t 3 es- égal à z éro, -> a oarb oxyle est attac P0C P"""1 ne yau de cy cl — r* Ï1 .r. c on - ---gu ration alpha s t le * .jiL*. _L droxy du u.p P J — —T ^ v/ •à V» conf igura~ ion alpha (o) • J.H. ce m e e s f o -"muJ1 e s 7T X .V _L cX . :CCTI , d es exemples ï *5 .sTT pes alkyl d — n G î à i C>J ni 4 prennent les .groupes me thyle, ézhyl e, pro pyle, bu tyi e et leurs formes -• ç; r- rr - res, Des e. xemples 5 de «rou-oes alkvle en G. à C~ comprennent ceux qui sent indicués 1 O ci-dessus et les groupes pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes alkyle en à comprennent ceux qui ont été indiqués ci-dessus, et les groupes nonyle, décyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycio-20 alkyle en C_ à C4r>, qui peuvent aussi porter un substituant alky- j i L ~ lique, comprennent les radicaux eyelopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2, 5~iiméthylcycloprcpyle, 2,3 —liéthvlcyclopropyle, 2-butylcyclo-prcpyle, cyclobutyle, 2-mé thyleyelobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3 >4-triéûhyIcyclobutyle, eyelepentyle, 2,2-diméthylcyclo-25 peatyla, 3-pentylcyclopentyle, 3-tsrtiobutylcyclopentyle, oyolo-hexyle, 4-tertiobutylcyclohexyle, ^-isopropylcyclohexyle, 2,2-diiséthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclcoctyle, cyclononyle et oyclcdécyla, Des exemples de groupes aralkyle en G_ à C,. com- " i i 2 prennent les groupes cenzyle, phénéthyle, '-phényléthyle, 2-30 phénylpropyle, -t-phénylbutyle, 3-phényIbutyle, 2-(!-naphtyl- éthyle; et 1-(2-r.aphtylméthyIe). Des exemples de groupes phényle subsv-.tuss par ion à trois radicaux chloro ou groupes alkyle en 0, à G, comprennent les radicaux p-chlorophényle, m—chlorophényie, ^-chlorcphényle, 2,4-dichloroph.ényle, 2,4,5-trichlcrophényle, 35 p-toiyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tertiobutylphényle, 2, 5-diméthylphényle, 4-c.hloro-2-méthyIphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényie , 71 39126 13 2112390 Des exemples de groupes alkylène répondant aux diverses définitions de -C,H„,-, D et A, comme défini ci-dessus, comprennent les groupes méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène et heptaméthylène, les groupes alkylé-5 niques portant un ou plusieurs substituants alkyle sur un ou plusieurs atones de carbone, par exemple -CH(CH^)-, -C(CH^)2~, -ch(ch2ch3)-, -ch2-ch(ch5)-, -ch(ch3)-ck(ch3)-, -ch2-c(ch3)2-, -CH2-CH(CH5)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3)-, -CE(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH5)2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-, 1 0 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-et -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, et des groupes alkyléniques substitués avec un ou deux radicaux fluoro dans le cas de et avec 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro dans le cas de D et A, par exemple -CHF-CH2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CHF-CE2-, 15 -ch2-ch2-cf(ch3)-, -ch2-ch2-cf2-cf2-, -ch(ch3)-ch2-ch2-chp-cp2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2- et -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2-CF2-. (T) Des exemples de radicaux de formule comme défini ci-dessus, comprennent les radicaux phényle, p-tolyle, 20 m-tolyle, o-tolyle, p-fluorophényle, m-fluorophényle, o-fluoro-phényle, p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, p-trifluorométhylphényle, m-trifluorométhylphényle, c-trifluo-rométhylphényle, p-hydroxyphényle, m-hydroxyphényle, o-hydroxy-phényle, p-méthoxyphényle, m-méthoxyphényle, o-rnéthoxyphényle, 25 p-tétrahydropyrannyloxyphényle, m-tétrahydropyrannyloxyphényle, o-tétrahydroxypyrannyloxyphényle, o-éthylphényle, m-isopropylphé-nyle, p-tertiobutylphényle, p-butoxyphényle, 3,4-diméthylphényle, 2,4-diéthylphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 3,4,5-triméthyl-phényle, 2,4-dichlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2-chloro-4-30 méthylphényle, 2-fluoro-4-méthoxyphényle, 3,5-diméthyl-4-fluoro- phényle, 2,6-diméthyl-4-hydroxyphényle et 2,4-di(trifluorométhyl)-phényle. Les prostaglandines PGE^ , PGE2, dihydro-PG-E^ et les composés PGF , PGF0, PGA et PGB correspondants, et leurs esters, ot p 71 39126 ,4 2112390 acylates et sels acceptables du point de vue pharmacologique, ont à un très haut degré le pouvoir de provoquer diverses réponses biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et Colla-5 borateurs, "Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), et les références bibliographiques citées dans leur article. Pour illustrer quelques-unes de ces réponses biologiques, on mentionne l'abaissement de la pression sanguine artérielle systémique, dans le cas des composés PGE et PGA, mesuré par exemple chez des rats anesthésiés 10 (sel de sodium du pentobarbital) traités au pentolinium, avec mise en place de canules dans l'aorte et le coeur droit ; l'activité vasomotrice, mesurée de la même façon, pour les composés PGFa ; la stimulation des muscles lisses, démontrée, par exemple, dans des essais portant sur des bandes découpées dans l'iléon 15 du cobaye, le duodénum du lapin ou le colon de la gerbille; l'activation d'autres stimulants des muscles lisses ; l'activité antilipolytique démontrée par l'antagonisme de la mobilisation, / par provoquée par 11 épinéphrine, des acides gras libres ou/l'inhibition de la libération spontanée du glycérol de tampons adipeux isolés 20 du rat; 1'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés de PGE et PGA, comme démontré chez les chiens par la sécrétion stimulée par des aliments ou par l'injection intraveineuse lente d'histamine ; l'activité sur le système nerveux central ; la spasmolyse et le soulagement de la respiration dans 25 les états asthmatiques ; la réduction de l'adhérence des plaquettes sanguines comme démontré par l'adhérence des plaquettes au verre, et l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation d'un thrombus sous l'effet de divers stimuli physiques, par exemple une lésion artérielle, et de divers stimuli 30 biochimiques, par exemple ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène ; et dans le cas des composés de PGE et PGB, la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, comme démontré par application en culture à des embryons de poulet et des fragments d'épiderme de rat. 35 Paçfeuite de ces réponses biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes à utiliser peur étudier, prévenir, com 71 39126 15 2!''^Q0 C- ,-L ' VJ battre- ou soulager une grande variété de maladies et à 1 états physiologiques indésirables chez les oiseaux ot les mammifères y compris les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément et les spécimens soolcgiques, et ches les 5 animaux do laboratoire, par exemple les souris, les rats, las lapins et les singes. Par exemple, ces composés, et en particulier les composes le PC-3, ecn~ intéressants chez les mammifères, y compris 1'homme, comme agents le decongestion nasale. À cette fin, les composes 10 3on~ utilisés dans la gamme de doses d'environ 10 ug à environ 1C ng par ml d'un véhicule liquide acceptable du peint de vie pharmacologique, ou sous la forme d'me composition pulvérisable en aérosol, pour 1'application topique dans les deux cas. les composés de PG-3, PG? et PGA sont intéressants cour ' a 15 le traitement de l'asthme. Par exemple, ces composés sont intéressants comme broncho-dilatateurs ou coinme Inhibiteurs ce substances amboceptrices tellej/que SRS-A et l'histamine, qui sont libérées par des cellules activées par m complexe antigène-anticorps. Ainsi, ces composés permettent de combattre les spasmes et de 20 faciliter la respiration dans des états tels que l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchiectasie, la pneumonie et 1!emphysème. Pour ces applications, ces composés sont administrés sous diverses formes posologiques, par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, capsules ou liquides ; par voie rectale sous la 25 forme de suppositoires ; par voie parentérale, sous-cutanée ou intramusculaire, la voie intraveineuse d'administration étant préférable dans les cas d'urgence ; par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs ; ou par insufflation. sous la forme d'me poudre. On utilise des doses comprises dans 30 la gamme d 1 environ 0,01 à 5 ng/lcg de poids corporel une à quatre l'état lu patient et de la fréquence ainsi que de la voie c'administrât ien. Pour les applications indiquées ci-dessus, ces prostaglandines peuvent être associées avantageusement avec d'autres 35 agents an t i-as thm?. t ique s tels que des sympathomimétiques (isopre-térénol, phenyléphrine, éphédrine. etc.) ; des dérivés de xanthine (théophylline et aminophylline) ; et des corticostéroldes s,ACÏIÎ et 71 3S125 16 2112390 prednisolones). En ce qui concerne l'utilisation de ces composés, on renvoie au brevet de la République de l'Afrique du Sud N° 681 055. Les composés de PC-E et PGA sont intéressants chez les 5 mammifères, y compris l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et combattre l'hypersécrétion gastrique, de manière à réduire un ulcère gastrointestinal ou à en éviter la formation, et à accélérer la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastro-intestinales. 10 A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse normale ou lente, sous-cutanée ou intramusculaire dans une gamme de doses.pour l'injection intraveineuse lente d'environ 0,1 à environ 500 par kg de poids corporel par minute, ou à une dose quotidienne totale par injection intraveineuse normale ou 15 lente dans la gamme d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, et de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés de PGE, PG-F^ et PGF^ sont intéressants chaque 20 fois qu'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes, réduire l'adhérence des plaquettes et supprimer ou empêcher la formation de thrombus chez des mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont intéressants pour traiter et prévenir l'infarctus du myocarde, pour traiter et 25 prévenir la thrombose post-opératoire, pour favoriser 1'inobstruction de greffes vasculaires après une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation du sang dues à la lipé-mie, et d'autres états cliniques dont l'étiologie est associée 30 avec un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. A ces fins, ces composés peuvent être administrés de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ou sous la forme d'implants stériles, en vue d'une action prolongée. Pour une réponse rapide, notamment dans des cas d'urgence, on 35 préfère la voie intraveineuse d'administration. On utilise des doses comprises dans la gamme de 0,004 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du 71 39126 17 2112390 poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. les composés de PGE, e"t sont particulièrement intéressants à utiliser comme additifs au sang, aux produits hémato-5 logiques, aux substituts du sang et à d'autres liquides qui sont utilisés dans la circulation extra-corporelle artificielle et la perfusion de parties isolées du corps, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient solidaires du corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou soli-10 daires d'un corps nouveau. Pendant ces circulations et ces perfusions, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés. A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule portion ou en 15 portions multiples, au sang qui circule, au sang de l'animal donneur, à la portion du corps en perfusion, solidaire ou détachée, au récepteur, ou à deux de ces possibilités^ à leur totalité, à me dose totale, en régime constant, d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation. Il est particulièrement intéres-20 saut d'utiliser ces composés chez les animaux de laboratoire tels que des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, aux fins indiquées, de manière à mettre au point de nouveaux procédés et de nouvelles techniques de transplantation d'organes et de membres. 25 Les composés de PGE ont un très grand pouvoir de stimula tion des muscles lisses, et ils ont aussi un grand pouvoir d'ac-tivation d'autres stimulateurs connus des muscles lisses, par exemple des agents oxytociques tels que l'oxytocine et les divers alcaloïdes de l'ergot, leurs dérivés et les composés analogues. Par 30 conséquent, le composé PGE^, par exemple, est intéressant à substituer ou à combiner à des quantités inférieures à la normale de ces stimulateurs des muscles lisses, par exemple pour alléger les symptômes de l'iléus paralytique, ou pour combattre ou empêcher une hémorragie utérine atonique après l'avortement ou la délivrance, 35 pour aider à l'expulsion du placenta, et pendant le puerperium. A cette dernière fin, le composé PGE est administré par injection intraveineuse lente immédiatement après l'avortement ou la délivrance 71 39126 18 2112390 à une dose comprise dans la gamme d'environ 0,01 à environ 50 |ag par kg de poids corporel par minute, jusqu'à ce que l'effet désiré ait été atteint. Des doses subséquentes sont administrées par injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire ou injection 5 intraveineuse lente pendant le puerperium dans la gamme de 0,01 à 2 mg/kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. les composés PGE et PGA sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, 10 y compris l'homme. A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse lente dans la gamme d'environ 0,01 à environ 50 pg/kg de poids corporel par minute ou en une seule dose ou en doses multiples représentant un total d'environ 25 à 500 ng/kg de poids corporel par jour. 15 les composés PGE, FG-F^ et PGA accroissent également l'af flux de sang aux reins des mammifères, ce qui augmente le volume et la teneur en électrolyte de l'urine. Par conséquent, ces composés sont intéressants pour le traitement de troubles de la fonction rénale notamment ceux qui impliquent l'obturation de la 20 couche vasculaire rénale. Par exemple, les composés sont intéressants pour soulager et ramener à la normale des cas d'oedème résultant,par exemple,de brûlures très étendues en surface,et dans le traitement de choc. A ces fins, les composés sont de préférence administrés, tout d'abord par injection intraveineuse à 25 une dose comprise dans la gamme de 10 à 1000 ng/kg de poids corporel ou par injection intraveineuse lente à mie dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 (ig/kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par injection intraveineuse, intra-30 musculaire ou sous-cutanée ou par injection intraveineuse lente dans la gamme/*0,05 à 2 mg/kg de poids corporel par jour. les composés PGE, PGF^ et PGF^ sont intéressants à utiliser à la place de l'oxytocine pour provoquer le travail chez des femelles gravides d'animaux (êtres humains, vaches, moutons et 35 porcs) à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides dans le cas de mort intra-utérine du foetus, environ vingt semaines avant le terme. A cette fin, le composé est administré par injection 71 39126 19 2112390 intraveineuse lente à une dose de 0,01 à 50 |ig/kg de poids corporel par minute jusqu'à la fin ou près de la fin du oecond stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressants lorsque la femelle a dépassé la période 5 de gestation d'une ou plusieurs semaines, sans que le travail naturel ait été déclenché, ou tien 12 à 60 heures après que les membranes ont été rompues sans que le travail naturel ait encore été déclenché. les composés PGE-, PGF , PGF„ et PGA sont intéressants 2' a' p 10 à utiliser pour contrôler le cycle de reproduction chez les femelles de mammifères en phase d'ovulation, y compris les êtres humains et des animaux tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, les vaches, etc. A cette fin, le composé PGE^, par exemple, est administré de façon systémique à un taux de dose 15 compris dans la gamme de 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement pendant un intervalle de temps qui débute à peu près au moment de l'ovulation et qui se prolonge approximativement jusqu'au moment des menstrues ou juste avant les menstrues. En outre, l'expulsion d'un 20 embryon ou d'un foetus est provoquée par une administration similaire du composé pendant le premier tiers de la période normale de gestation d'un mammifère. Comme indiqué ci-dessus, les composés PGE sont de puissants antagonistes de la mobilisation des acides gras libres, 25 provoquée par 11épinéphrine. Pour cette raison, ce composé est intéressant à utiliser en médecine expérimentale pour des études in vitro et in vivo chez les mammifères, tels que les êtres humains, les lapins et les rats, en vue de la compréhension, de la prophylaxie, du soulagement des symptômes et de la guérison de 30 maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabète sucré, les maladies vasculaires et 1'hyperthyroîdie. Les composés PGE et PGB favorisent et accélèrent la croissance de cellules épidermiques et de kératine chez les animaux, 35 y compris les êtres hi:mains, les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire. Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour 71 39126 20 2112390 favoriser et accélérer la guérison de lésions de la pecu, provoquées QT; V» c \ 0 par exemple/'brûlures, desblessures et des abrasions, et après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance de greffes 5 auto-plastiques de la peau, notamment de greffes petites et profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones dépouillées par croissance subséquente vers l'extérieur plutôt qu'initialement et pour retarder le rejet de greffes homoplastiaues. A ces fins, ces composés sont de préférence appliqués de 10 façon topique sur le site ou près du site de croissance désirée des cellules ou de formation désirée de la kératine, avantageusement sous la forme d'un liquide en aérosol ou d'une poudre pulvérisable en très fines particules, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides ou sous la forme d'une 15 lotion, d'une crème ou d'un onguent en association avec les diluants usuels acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans quelques cas, par exemple lorsqu'il y a une perte sensible de liquide, ce qui a lieu en cas de brûlures étendues ou d'une perte de peau due à d'autres causes, l'administration systémique est avantageuse, 20 par exemple par injection intraveineuse normale ou lente, séparément ou en combinaison avec les injections intraveineuses lentes usuelles de sang, de plasma ou de leurs substituts. D'autres voies d'administration comprennent l'administration sous-cutanée ou intramusculaire près du site, ou l'administration orale, suolinguale, 25 buccale, rectale ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'administration et l'âge, le poids et l'état du sujet. Par exemple, un pansement humide pour l'application topique à des brûlures du deuxième et/ou du troisième degré couvrant 5 à 2 25 cm de surface de peau, impliquerait avantageusement l'utilisa-30 tion d'une solution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 p.g/ml du composé PGB ou plusieurs fois cette concentration du composé PGE, Pour l'usage topique en particulier, ces prostaglandines sont intéressantes en combinaison avec des antibiotiques, par exemple gentamycine, néomycine, polymyxine B, bacitracine, spec-35 tinomycine et oxytétracycline, avec d'autres agents antibactériens, par exemple le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, 71 39126 2112390 le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, et avec des cor-ticostéroïdes, par exemple hydrocortisone, prednisolone, méthyl-prednisolone et fluprednisolone, chacun de ces composés étant utilisé, dans la combinaison, à la concentration usuelle qui convient pour son utilisation individuelle. Les nouveaux composés à substituant phényle du type de prostaglandines, répondant aux formules XI à XXI, et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique provoquent tous les mêmes réponses biologiques décrites ci-dessus pour les prostaglandines connues correspondantes. Chacun de ces nouveaux composés est donc intéressant à utiliser pour les applications pharmacolo-giques indiquées ci-dessus,et on l'utilise à ces fins en suivant les indications données ci-dessus. les composés PGE, PGA et PGB connus ont tous à un haut degré le pouvoir de provoquer des réponses biologiques multiples, même à de faibles doses. Par exemple, les prostaglandines PGE^ et PGE^ ont un très grand pouvoir de vasodépression et de stimulation des muscles lisses, et ce sont aussi de puissants agents antilipolytiques. De plus, pour de nombreuses applications, l'activité biologique de ces prostaglandines connues a l'inconvénient d'être de courte durée. En contraste frappant avec ce qui précède, les nouveaux composés de formules XI à XXI sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne leur aptitude à provoquer des réponses biologiques analogues à celles que provoquent les prostaglandines, et leur activité biologique a une durée bien plus longue. Par conséquent, chacun de ces nouveaux composés analogues aux prostaglandines est, dans une mesure surprenante et inattendue, plus intéressant à utiliser que l'une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées ci-dessus, pour au moins l'une des applications pharmacologiques indiquées dans ce qui précède pour ces dernières, parce que son spectre d'activité biologique n'est pas le même et est plus étroit que celui des prostaglandines connues, et, par conséquent, il est plus spécifique dans son activité et entraine des effets secondaires indésirables moins prononcés et moins nombreux que lorsque la prostaglandine connue est utilisée à la même fin. En outre, par suite de son activité prolongée, des doses moins fréquentes et plus petites du 71 39126 . 2112390 nouveau composé analogue aux prostaglandines peuvent être utilisées fréquemment, pour atteindre le résultat désiré. Un autre avantage des nouveaux composés de la présente invention, notamment les composés préférés définis ci-après, com-5 parativement aux prostaglandines connues, est que ces nouveaux composés sont administrés efficacement par voie orale, sublinguale, intravaginale, buccale ou rectale, outre les procédés usuels d'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou intraveineuse lente indiqués ci-dessus, pour les applications 10 des prostaglandines connues. Ces qualités sont avantageuses parce qu'elles facilitent le maintien de taux uniformes de ces composés dans le corps avec des doses moins nombreuses, plus courtes ou plus faibles, et elles permettent également l'auto-administration par le patient. 15 Pour obtenir la combinaison optimale de spécificité de la réponse biologique, d'efficacité et de durée de l'activité, on préfère certains composés répondant aux formules XI à XXVT. Par exemple, on préfère que la chaîne à terminaison carboxy de chaque formule contienne six atomes de carbone entre 20 le groupe carboxy et le noyau de cyclopentane. Par conséquent, si l'on se réfère aux formules XI à XXVI, on préfère que D soit une chaîne divalente de cinq atomes de carbone et que A soit une chaîne divalente de trois atomes de carbone. Ces préférences n'excluent pas la présence d'autres atomes de carbone (groupes 25 alkyle) en chaîne latérale. On préfère également, pour la chaîne à terminaison car-boxyle des composés de formule XI à XXVI, que D soit un groupement -(CIL,)a~X- et que A soit un groupement -(CH^^-X-, a étant égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, b étant égal à 0, 1, 2 ou 3 et X étant un 30 groupe éthylène substitué par un, deux, trois ou quatre radicaux fluoro, méthyle ou éthyle ou par un radical alkyle en C^ ou C^. Des exemples illustrant X et répondant à cette définition comprennent les groupements -C^-CHF-, -CHF-CH^-, -CH^-CF^-, -CF2~CH2-, -chf-chf-,-chf-cf2-, -cf2-chf-, -cf2-cf2-, -ch2-ch(ch3)-, 35 -ch(ch3)-ch2-, -ch2-c(ch5)2-, -c(ch3)2-ch2-, -ch(ch3)-ch(ch3)- et de même pour le groupe éthyle et les diverses combinaisons de 7139126 212 23Q0 méthyle et éthyle, méthyle et fluoro, éthyle et fluoro, avec un seul radical propyle, isopropyle, butyle,isobutyle, butyle secondaire et tertiobutyle sur l'un ou l'autre des atomes de carbone de X. Parmi ces composés substitués, on préfère particulièrement 5 ceux dans lesquels a est égal à 3 et b est égal à 1 , et ceux dont les chaînes latérales à terminaison carboxy comprennent sept atones de carbone. En ce qui concerne le3 composés des formules XI à XXVT, on préfère également que R^ et R^ désignent de l'hydrogène 10 ou des groupes méthyle. Tous ces groupes R peuvent désigner de l'hydrogène, tous peuvent être des groupes méthyle, ou bien il peut y avoir toute^feombinaisons possibles d'hydrcgène et de groupes méthyle. Dans les composés de formules XI à XXVI, on préfère en 15 outre que soit me chaîne en C^ à C^, ramifiée, par exemple avec un ou deux substituants alkyle sur l'atome de carbone C-16 (l'atome de carbone adjacent à celui qui est substitué par un groupe hydroxy), le groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone, ou bien qu'il s'agisse d'un groupe alkylénique à chaîne 20 droite, c'est-à-dire -(CILj)^-, d étant égal à 1, 2, 3 ou 4, avec ou sans substituant fluoro sur l'atome de carbone C-16, par exemple de formule -CE?-(CH ) - dans laquelle g est égal à 0, 1, 2 ou 3. On préfère aussi que le noyau phénylique, lorsqu'il est substitué, c'est-à-dire lorsque s n'est pas égal à zéro, soit substitué au 25 moins en position para. les composés des types PG-E, P^F^, PGA et PGB à substituant phényle, répondant aux formule XI à XXVT, comprenant les classes spéciales de composés décrits ci-dessus, sont utilisés aux fins indiquées dans ce qui précède sous la forme de l'acide 30 libre, la forme d'un ester ou la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. Lorsqu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque de ceux qui répondent à la définition de donnée ci-dessus. Toutefois, on préfère que l'ester soit un ester alkylique (groupe alkyle en C^ à C^). Parmi ces groupes alkyle, 35 on préfère particulièrement les groupes méthyle et éthyle pour l'absorption optimale du composé par le corps ou l'organisme de 1'animal expérimental. 71 39126 24 2112390 Les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés de formule XI à XXVI, aux fins indiquées ci-dessus, sont les sels formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, l'ion ammonium, des cations d'aminés 5 ou des cations d'ammonium quaternaire. Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium et des métaux alcalino-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que des formes cationiques d'autres 10 métaux, par exemple aluminium, zinc et fer, entrent également dans le cadre de l'invention. Les cations d'aminés acceptables du point de vue pharmacologique comprennent ceux qui dérivent d'aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d1aminés convenables comprennent 15 la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, 1'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, 11allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la diben-zylamine, l'a-phényléthylamine, la P-phényléthylamine, l'éthylène-20 diamine, la diéthylènetriamine, et les aminés aliphatiques, cyclo-aliphatiques et araliphatiques analogues contenant jusqu'à environ 18 atomes de carbone, de même que les aminés hétérocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipé-razine et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple la 25 1-méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpi-péridine, etc., de même que les aminés contenant des groupes de solubilisation dans l'eau ou groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et tri-éthanolamines, 1'éthyldiéthanolamine, la N-30 butyléthanolamine, le 2-amino-1-butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3- propanediol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, le tris(hydroxyméthyl)-aminoéthane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tertio-amylphényl)-diéthanolamine, la galactamine, la îT-méthylglucamine, la N-méthyl-glucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, 1'épinéphrine, la pro-35 caïne, etc. Les exemples de cations d'ammonium quaternaire, acceptables du point de vue pharmacologique, qu'il convient d'utiliser 71 39126 25 2112390 comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc. les composés des types PG-E, ^ substituant phényle répondant aux formules XI à XXVI, comprenant 5 les classes spéciales de composés décrits ci-dessus, sont utilisés aux fins indiquées dans ce qui précède, soit sous la forme hydroxy libre, soit sous la forme dans laquelle les radicaux hydroxy sont transformés en radicaux alcanoate inférieurs, par exemple -OH ou -OCOCH^. Des exemples de radicaux alcanoates in-10 férieurs comprennent les radicaux acétoxy, propionyloxy, butyryl-oxy,valéryloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy et les isomères alcanoyloxy à chaîne ramifiée de ces radicaux. Parmi ces alcanoates, on préfère particulièrement utiliser aux fins indiquées ci-dessus, les composés acétoxy. Ces composés à groupe hydroxy 15 libre et composés alcanoyloxy sont utilisés sous toutes les formes acide libre, ester et sel décrites ci-dessus. Comme indiqué dans ce qui précède, les composés répondant aux formules XI à XXVI sont administrés de diverses façons, à diverses fins, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, 20 sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sublinguale, topique et sous la forme d'implants stériles pour une action prolongée. Pour l'injection intraveineuse normale ou lente, on préfère utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. A cette fin, 25 il est préférable, du fait de la plus grande solubilité dans l'eau, que le radical du composé de formule XI à XXYI soit un atome d'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester 30 dans des milieux aqueux ou non aqueux. Des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceutiques usuels, sont utilisés pour l'administration orale ou sublinguale. Pour l'administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires 35 préparés de la manière connue en pratique. Pour l'implantation dans des tissus, on utilise un comprimé ou une capsule de caoutchouc siliconé stérile ou un autre objet contenant la substance ou im- 71 39126 26 2112390 prégné avec la substance. Les composés des types PGE, PGF^, -^F^, PGA et PGB à substituant phényle répondant aux formules XI à XXVI sont produits au moyen des réactions et des procédés décrits et illustrés ci-5 après, le schéma A fait ressortir nettement les diverses transformations des composés du type PGE à substituant phényle de formules XI à XIV en composés PGF^, PGF^, PGA et PGB correspondants. Sur ce schéma, E est un groupe -CI^CHR^- ou trans-CH=CR^-, 10 Q est un groupe de formule \ ' ei: ^ signe soit D ou un groupe -CH=CH-A- (cis ou trans), soit -CSC- ; et A, -C^H^-, D, R1 , R2> ^5» ^4» £Lt ^ et la liaison si- nuée ^ ont les définitions données ci-dessus, à condition que V soit égal à D lorsque E est un groupe -CH2-CHR^-. 1 ? 71 39126 27 2112390 SCHEMA A r2 r2 28 71 39126 2112390 Les divers composés des types PGF^ et PGF^ à substituant phényle, répondant aux formules XV à XVIII sont préparés par réduction du groupe carbonyle des composés du type PGE correspondants. Par exemple,la réduction du groupe carbonyle du composé 17-phényl-5 18,19,20-trinor-PGE, donne ion mélange de 1 7-phényl- ! 8, 9, 20-trinor- pf- "la " — ip' Ces réductions du groupe carbonyle du noyau sont effectuées par des procédés connus en pratique peur la réduction de groupes carbonyle de noyaux le dérivés connus d'acide prostanoîque. !Q Voir, par exemple, Bergstrom et Collaoorateurs, :'Arkiv Xemi", ;9, 363 0 963)» "Acta Chem, Scand," 16, 969 (>962) et le brevet britannique 27e 1 097 535. On utilise tout agent réducteur incapable de réagir avec des liaisons éthyléniques, ou des groupes acide ou ester. Les corps réacticnnels préférés sont l'hydrure de lithium ! 5 (tri-tertiebutexy)-aluminium, les borohydrures métalliques tels que les borohydrures de sodium, potassium et zinc, les trialkoxy-borohydrures métalliques tels que le triméthoxyborohydrure de sodium et les boranes, par exemple le disiamylborane, Les mélanges des produits alpha- et bêta-hydroxyliques de réduction sont séparés 20 en. isomères alpha et bêta individuels par des procédés connus en pratique peur la séparation de paires analogues de dérivés isomères connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, l.c,, Granstrom et Collaborateurs, "J. Biol. Chem." 240, 457 (1965) et Green et Collaborateurs, :'J. Lipid Research7' 25 5, 117 0964). Les procédés de séparation que l'on préfère particulièrement sont'les procédés de chromatographie de partage, tant à phase normale qu'à phase inversée, la chromatographie préparatoire en couche mince et les procédés de distribution à contre-courant. 30 Les divers composés du type PGA à substituant phényle, répondant aux formules XIX à XXII sont préparés par déshydratation acide des composés de type PGE correspondants. Par exemple, la déshydratation acide du composé 17-phényl-1 8,19»2Q-trinor-FG3 donne le composé 17-^hényl-18,19,20-trinor-PGA,. 1 35 Ces déshydratations acides sont effectuées au moyen de procédés connus en pratique pour les déshydratations acides des dérivés connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple» Pike et 71 39126 2112390 Collaborateurs, "Proc. Nobel Symposium II", Stockholm (1966) ; Interscience Publishers, New York, pages 162-163 (1967) et brevet britannique N° 1 097 533 précité. Les acides alcanoïoues en à Cgf notamment l'acide acétique, sont les acides préférés pour cette 5 déshydratation acide. Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, notamment en présence d'un diluant de solubilisation, tel que le tétrahydrofuranne, sont également intéressantes à utiliser dans cette réaction de déshydratation acide, bien que ces corps réactionnels puissent 10 aussi provoquer une hydrolyse partielle d'un ester réactionnel. Les divers composés du type PGB à substituant phényle, répondant aux formules XXIII à XXVI sont obtenus par déshydratation basique des composés du type PGE correspondants, ou pa:ç6iise en contact avec une base des composés du type PGA correspondants, 15 définis par les formules XIX à XXII.Par exemple, les composés 17-phényl-18,19,20-trinor-PGE^ et -PGA^ donnent, tous deux,le composé 17-phényl-18,19,20-trinor-PGB^ par traitement avec une base. Ces déshydratations "basiques et ces migrations de la double 20 liaison sont effectuées par des procédés connus en pratique pour des réactions analogues de dérivés connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, "J. Biol. Chem." 238, 3555 (1963). La base consiste en toute base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont les hydro-25 xydes de métaux alcalins. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un alcanol miscible à l'eau pour donner un mélange réactionnel homogène convient comme milieu réactionnel. Le composé du type PGE ou PGA est maintenu dans ce milieu réactionnel jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de composé du type PGB, comme indiqué par l'absorp-30 tion caractéristique de la lumière ultraviolette près de 279 2^ , pour le composé du type PGB. Le schéma B explique clairement la formation des composés du type dihydro-PG^ à substituant phényle répondant aux formules XIV, XVIII, XXII et XXVT par réduction des composés des types PG1, 35 PG2 ou 5,6-déhydro-PG,, correspondants. Sur ce schéma, D, Q, R^ , H0, R , R , V et le signe ont les définitions données ci-dessus. 2^4 71 39126 50 2112390 SCHEI-IA B CH-V-COORj .R4 'c=(l /oh ho' h Ra Q d i i mi de 0x1 hydrogène + catalyseur ho R2 I CH-D-COORi OH CH2CHR4-C-Q I Ra d i i mide ou hydrogène + catalyseur -> r2 ch-v-coori d i i mi de xR4 /C-Cv /OH Ra Q -> r2 I ch-d-coori oh ch2chr4-c-q ra R* I CH-y-COORj ,R4 - .C=CX /OH " D-Cv-n R3 Q d i i mi de CH-D-COORi OH I CH2CHR4-C-Q i Ra / 1 3 S1 ?: o 211239 Les divers composés au type dihydro-rc- à substit nyle sent préparés par réduction de la doubla liaison carbcne-à- carbone du 00111130se de tyoe PG3, FGF , PGF,,, PGA ou PGB correspondant, ' a ' ;3 * ' contenant me doubla liaison à configuration trans danr/la chaîne latérale portant le groupe hydroxy, Une double liaison cis ou trans, ou une liaison acétylénique peut aussi être présente dans la chaîne latérale à groupe carboxy terminal du corps réactionnel insaturé, et elle est réduite en même temps en -CK^CH^-. Far exsr.ple, le composé dihydro-'i 7-?hényl-! S, ! 9, 20-trinor-FG2, est produit par réduction du compose 1 7-phényl-1 S, 1 9, 2G-trinor-FC-S, , 1 7-phenyl-1 S, 1 9 . 20-trinor-PGSg ou 5, 6-dchydro-! 7-phényI-> 8, ?9,20-trinor-FGZ'2 . Ces réductions sont effectuées par réaction du ccmpcsé du tyne PC-Z, I-G? , PGF,, FGA ou FGB insaturé avec m diimide. en et [3 suivant le mode opératoire général décrit par Van Tamelen et 31 15 Collaborateurs dans "J. Am, Chem. Soc," 83, 3726 (1961). Voir aussi Fieser et Collaborateurs, "Tapies in Organic Cheaistry", F.einhold Publishing Corp., Nev York, pages 432-434 (I363) et les références bibliographiques qu'ils indiquent. L'acide ou l'ester insaturé uti-.lisé comme corps réactionnel est mélangé avec un sel d'acide aso-20 diformique, de préférence un sel de métal alcalin tel eue le sel disodique ou dipotassique, en présence d'un diluant inerte, de préférence m alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, et, de préférence, en l'absence de quantités importantes d'eau. On utilise au moins un équivalent moléculaire du sel d'acide 25 azediformique pour chaque équivalent de liaison sultipis du corps réactionnel insaturé. La suspension résultante est ensuite agités de préférence à l'abri de l'oxygène, et le mélange est acidifié, avantageusement avec un acide carboxylique tel que l'acide acétique. Lorsqu'on utilise un corps réactionnel dans lequel désigne un 30 atome d'hydrogène, cet acide carboxylique a aussi pour rôle d'acidifier une quantité équivalente du sel d'acide ar.odiformiaue. Il convient d'utiliser une température .réaotionr.ej.Ie comprise dans I gamme d'environ 10 à environ ar exemnle ~o&r évaroration du diluant, suivie de la sépara- 71 39126 32 2112390 tion de ce produit des matières minérales, par extraction au moyen d'un solvant. Dans le cas des corps réactionnels des types PGE, PGF^ et FGF insaturés, à substituant phényle, les réductions en composés P 5 dihydro-PGE1, dihydro-PGFj ^ et dihydro-PGP^ a substituant phenyle correspondants sont également conduites par hydrogénation cataly-tique. A cette fin, on préfère des catalyseurs au palladium, fixés notamment sur un support de carbone. Il est également préférable que l'hydrogénation soit conduite en présence d'un diluant liquide 10 inerte, par exemple le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, etc. On préfère utiliser des pressions d'hydrogénation allant à peu près de la pression atmosphérique à environ 3,5 bars,et des températures d'hydrogénation comprises entre environ 10 et environ 1C0°0. Le produit dihydro résultant est isolé du mélange 15 réactionnel d'hydrogénation par des procédés classiques, par exemple séparation du catalyseur par filtration ou centrifugation, suivie d'une évaporation du solvant. les composés à substituant phényle du type PG^ dans lesquels la double liaison carbone-à-carbone de la chaîne latérale 20 à groupe carboxy terminal est en configuration cis, sont préparés, selon un procédé, par réduction des composés 5,ô-déhydro-PG^ cor-' respondants, c'est-à-dire ceux qui portent une triple liaison carbone-à-carbone à la place de la double liaison carbone-à-carbone. A cette fin, on utilise l'un quelconque des agents réducteurs 25 connus qui réduisent une liaison acétylénique en une liaison cis-éthylénique. On préfère en particulier à cette fin un diimide ou l'hydrogène et un catalyseur, par exemple le palladium à 5 ?» fixé sur du sulfate de baryum, notamment/en présence de pyridine. Voir Fieser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", 30 pages 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Ces composés cis à substituant phényle, du type PG^»se préparent également au moyen d'un autre procédé qui sera décrit plus loin. Le schéma C illustre la série des réactions par lesquelles les conposés du type PGE à substituant phényle des formules 35 XI à XIII, excepté lorsque R^ est un atome d'hydrogène, et les composés du type PGA à substituant phényle de formule XIX à XXI, excepté lorsque est un atome d'hydrogène, sont préparés. Sur ce 71 39126 33 2112390 schéma, Q, R^, ^ e"k ^ on"k les définitions données ci-dessus, Q1 est un groupe de formule : dans laquelle T1 a la même définition que T ci-dessus, excepté lorsque Rg n'est pas un atome d'hydrogène, q a la même définition que celle donnée pour R^ ci-dessus, excepté que R^q n'est pas un atome d'hydrogène, R^ et R^^ sont des groupes alkyle en à C^, R^ ^ est un groupe alkyle en à et le signe rss désigne la 0 fixation du groupe -CHR2-Y-COOR1q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au radical attaché au noyau de cyclopropane. 71 39126 34 2112390 SCHEMA C CR 4 -CR3Q I I °s ,<> RyC\ Ki1 K12 XXIX r2 I CH-V-COOR1o CR4-CR3Q 0 ,0 V R12 * XXX R2 1 CH-V-C00Rlo ■^r 'CR4-CR3Q1 I I R13O2SO OSO2R13 XXXII \I^Jh-V-C0CR1o W. .r4 / C-C v HO H CH XXX I I Re « CH-V-COOR1o CR4-CR3Q ' I 1 OH OH XXXI Ra I CH-V-C00Rlo .R* 5c R3 "Q .c=cr .OH H .C XXXI V R; CH-V-COORio :r4-cr3q' t » HO 0$02R13 XXXV 71 39126 35 2112390 Le schéma D illustre la série des réactions par lesquelles on prépare éventuellement les composés du type PGE^ à substituant phényle de formule XI, les composés du type 5, G-déhydro-PG-Eg à substituant phényle de formule XIII, les composés du type PGA^ à substituant phényle de formule XIX et les composés du type 5,6-déhydro-PG^ à substituant phényle de formule XXI. Sur ce schéma, Q, Q', Hg, Ry R,0 et ont les définitions données ci-dessus, Z désigne D ou -CEC-A- et le signe '/"\-> désigne la fixation du groupement -CHRg-Z-COORjq au noyau de cyclopentane en configuration O alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au radical attaché au noyau de cyclopropane. 71 39126 36 2112390 SCHEMA D CR.1--.CR3Q xxvi ! Ra I CH-Z-COOR10 s^CR^-CRsQ ' I I ri302sg OSO2R13 /R4 XC=C\ /-0H ho h xc, R^ XQ R2 ) i \\ CH-Z-COCR. 0 ' U cr4=cr3o x: \: Ra ! CH-Z-COCRi o ^ r4-cr3q 1 ch ch xxxv: 1 XL ho ûso2r13 XLI 7l 391?5 2112390 Si l'on considère la série de réactions illustrées sur les schémas C et D, il y a lieu de remarquer que les réactions qui partent du glycol XXXI sur le schéma C sont analogues aux réactions qui partent du glycol XXXVII sur le schéma D. les seu-5 les différences sont alors les définitions des radicaux divalents V (schéma C) et Z (schéma D). V désigne des radicaux divalents saturés, cis- et trans-éthyléniques, et acétyléniques. Z est limité aux radicaux divalents saturés et acétyléniques, répondant à la définition de V. En d'autres termes, les composés finals du type 10 PGE à substituant phényle, de formule XXXIII (schéma C) comprennent des composés de formule XI à XIII. les composés finals du type PGA à substituant phényle de formule XXXIV (schéma C) comprennent des composés de formule XIX à XXI. Par contre, les composés finals du type PG-E à substituant phényle de formule XXXIX (schéma D) 15 ne comprennent que les composés de formule XI et XIII ; et les composés finals de type PGA à substituant phényle de formule XL (schéma D) ne comprennent que les composés de formule XIX et XXI. Comme on le montrera dans ce qui suit, un composé acétylé-20 nique intermédiaire de formules XXX, XXXI ou XXXVII est transformé par réduction par paliers en composés intermédiaires cis- ou trans-éthyléniques correspondants de formule XXX ou XXXI ; et un composé intermédiaire acétylénique de formule XXX, XXXI ou XXXVII ou xm composé intermédiaire cis-ou trans-éthylénique de formule 25 XXX ou XXXI est transformé par réduction en composé intermédiaire saturé correspondant de formule XXX, XXXI ou XXXVII. Le schéma E illustre la série des réactions par lesquelles on obtient le cétal cyclique réactionnel de bicyclo-cétone de formule XXIX du schéma C et aussi la bicyclo-cétone oléfinique 30 réactionnelle de formule XXVII du schéma D. Sur ce schéma, Q, R^, R^, R1 ^ , R^ 2 e_t: Ie signe/-w ont les définitions données ci^dessus, 0 est un groupe phényle et THP est le groupe tétrahy-dropyrannyle. 39126 38 211 2390 SCHEÎ-IA E )THP XLI I 03P=C Ra Plusieurs étapes intermédiaires OH OH cr4-cr3q I I °v° ri 1 r12 XXVI I XXVI I XXIX 71 39126 2112390 La bicyclocétone oléfinique XXVII existe sous quatre form isomères, en configuration exo et endo par rapport à la liaison ru radical -CR,=CR_Q, et en configuration cis et trans par rapport 4 1 a la double liaison de ce môme radical. Chacun de ces isomères individuellement, eu divers mélanges de ces isomères, sont utilise comme corps rea.ctionr.eis, confornement à 11 invention»pour produire sensiblement le même mélange final de composés des types KrS ou PC-À à substituant phsnyle. Le procédé de préparation de la bicyclocétone olefinique XXVII à configuration exo ou endo est connue en pratique. 3n ce oui concerne le composé exo, voir brevet belge - .demancie de ce qui concerne le composé endo, voir la/brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à l'inspection publique scus le >î° 1 937 512. Bans le brevet belge N° 702 477 précité, en utilise une succession de réactions capables de former l'exo-cétcne XXVII, de la façon suivante : le groupe hydroxy du 3-cycIopenténol est protégé par exemple avec un groupe tétrahydropyrannyle. Ensuite, on fixe par addition un ester d'acide diazoacétique sur la double liaison pour obtenir un mélange exo-endo d'un bicyclo[3.' .Ojhexane substitué en position 3 avec le groupe hydroxy protégé»et en position 5 avec un groupe carboxyle estérifié. Le mélange exo-endo est traité avec une base pour isomériser l'isomère endo du mélange au profit de l'isomère exo, Ensuite, le groupe ester carboxylique en position 5 est transformé en un groupe aldéhyde ou un groupe ra ! 4 cétcne, -CIîC ou -C=0, R^ ayant la définition donnée ci-dessus. Ensuite, ce groupe aldéhydique ou ce groupe cetonique est transformé par la réaction de w'ittig, dans ce cas, en un radical de formule -CRd=CR-Q qui est en configuration exo par rapport au noyau bicyclo. Ensuite, le groupe protecteur est éliminé pour régénérer le groupe 3-hyiroxy qui est ensuite oxydé, par exemple ai moyen du réactif de -Jones, c'est-à-dire l'acide c bromique (voir " J > Chem. Soc,:i 39 (194c)) pour former l'exo-cétor.e XXVII. La séparation ces isomères cis-exo et trans-exo de XXVII est décrite dans le brevet belge 21° 702 477 précité. Toutefois, comme mentionné ci-dessus, cette séparation est habituelle— 40 71 35126 2112390 ment inutile, parce que le mélange cis-trans est intéressant comme mélange réactionnel dans l'étape suivant du procédé. le procédé décrit dans le brevet belge N° 702 477 précité pour la production de la forme exo de la bicyclocétone XXVII 5 utilise,comme composé intermédiaire ,1a forme exo d'un bicyclo[3.1.0]-hexane substitué en position 3 avec un groupe hydroxy protégé, par exemple le radical tétrahydropyrannyloxy, et en position 6 avec un groupe carboxyle estérifié. Lorsque le composé endo correspondant remplace ce composé intermédiaire exo, le procédé décrit demande de 10 dans la/brevet de la République Federale d'Allemagne îl° 1 337 9'2 precitée/condui~ à la forme endo de la bicyclocétone XXVII. Ce composé endo que l'on doit utiliser répond à la formule : O t I h Le composé XLIII est préparé par réaction d'ester méthy-lique d'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hex-2-ène-6-carboxylique avec 15 le diborane dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther diéthylique, réaction généralement connue en pratique, pour donner l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol-6-car-boxylique qu'on fait ensuite réagir avec le d.ihydropyranne en présence d'une quantité catalytique de P0C1, pour former le composé 3 demande de 20 désiré. On l'utilise ensuite comme décrit dans la/brevet de la Republique Fédérale d'Allemagne N° 1 937 912 pi^écitée pour produire la forme endo de la bicyclocétone XXVII. Comme dans le cas du composé exo XXVII, ce procédé donne un mélange de composés endo-cis et endo-trans. Cn les sépare comme 25 décrit pour la séparation des composés exc-cis et exo-trans XXVII, mais cette séparation n'est habituellement pas nécessaire, parce que, comme mentionné ci-dessus, le mélange cis-trans est intéressant 71 39126 41 2112390 comme mélange réactionnel dans l'étape suivante du procédé. Dans les procédés du "brevet belge et du brevet de la République Fédérale d'Allemagne précités, certains halogénures organiques, par exemple des chlorures et des bromures, sont né- 5 cessaires pour préparer les réactifs de Wittig utilisés pour engendrer le radical -CR^=CR^Q de la bicyclocétone XXVII. Ces R_. R^» /3 )3 chlorures et bromures organiques Q-CHC1 et Q-CH-Br sont connus en pratique ou peuvent être préparés au moyen de procédés connus. 1O Pour illustrer la préparation de ces chlorures et bromures organiques, on considère les composés de type PG-E à substituant phényle décrits ci-dessus, de formules XI à XIV, dans lesquelles représente une liaison de valence ou un groupe alkylène en C^ à substitué avec O, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 15 1 à 7 atomes de carbone entre le groupe -CR^OH- et le noyau phénylique ; T est un groupe alkyle en C^ à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg, dans lequel Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ ou un groupe tétrahydro-pyrannyle et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus 20 de deux groupes T représentent des groupes non alkyliques; et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à S'il n'est pas facile de se procurer les halogénures nécessaires pour la préparation de ces composés, on peut avantageusement les préparer par réaction de l'alcool primaire correspondant de 25 formule : H0CH2CtH ou de l'alcool secondaire de formule : W'' H0CHR3CtH2t— 71 39126 2112390 avec PCl^, PBr^, IIBr ou tout autre agent d'halogénation connu en pratique comme étant intéressant à utiliser à cette fin. Certains des halogénures faciles à obtenir sont représentés sur le tableau I pour le cas où R^ est un atome d'hydrogène ; 5 s, T et t de la formule des halogénures intermédiaires ont les définitions données ci-dessus et Hal est un atome de chlore, brome ou iode. Ainsi, le composé N° 1 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s et t sont égaux à zéro et Hal est un radical chloro, c'est-à-dire la formule : 1o ci-ch2 à savoir l'oc-chlorotoluène ou le chlorure de benzyle ; le composé ïï° 8 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s est égal à zéro, t est égal à 2 et Hal est un radical bromo, c'est-à-dire la formule : 15 Br-(CH2)3 à savoir le 1-bromo-3-phénylpropane ou le 3-bromopropylbenzène ; et le composé N° 63 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s est égal à 3, t est égal à 2, T désigne des groupes méthyle en positions 2, 4 et 5 par rapport au substituant 20 G^H^t e"k ^al est un radical bromo, c'est-à-dire la formule : à savoir le 1-(3-bromopropyl)-2,4,5-triméthylbenzène. 71 39126 43 2112390 TABLEAU I Halogénures intermédiaires répondant à la formule : Hoa-CH2-CtH2t-£ Numéro s 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 11 0 12 0 13 0 * -CH- | ramifié Et 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 (T)3 T t T'ai - 0 Cl - 0 Br - 0 I - 1 Cl - 1 Br - 1 I - 2 Cl - 2 Br - 2 I - 3 Cl - 3* Cl - 3 Br — 4 Cl 2-CH3 0 Cl 2-0 S 0 Cl 4-C2H 0 Cl 2-CP}3 0 Cl 4-OCH^ 0 Cl 3-CH^ ' 0 Br 4-CH3 0 Br 4-C5Hi1 0 Br 4-C1 0 Br M 1 O 0 Br 3-C?3 0 Br 4-C1U 0 I D 4-F 1 Cl 71 39126 44 2112390 TABLEAU I (suite) Numéro Hal 27 1 3-C1 1 Br 28 1 4-C1 1 Br 5 29 1 4-F 1 Br 30 1 2-Cl 2 Br 31 1 3-C1 2 Br 32 1 4-C1 2 Br 33 1 4-F 3* Br 10 34 1 2-Cl 4 Br * -CH- | ramifié E-t 35 15 36 37 20 38 39 40 25 2-CH^ 4-CH5 0 Cl 2-CH^ 5-CHj 0 Cl 2-CH5 ô-CH, 3 0 Cl 3-CH 4-CHj 0 Cl 2-CH? 4-C1 0 0 Cl Cl 2-CH^ 5-CH^ 0 Br 71 39126 2112390 TABLEAU I (cuite) Numéro Hàl 41 42 4? 44 45 46 47 48 49 50 51 52 5? 54 55 56 57 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ? 2 2 f2-CH3 i6-CH3 2 2 2 3 i ? i g a 1 [s >ch3 5-t-buty le 3-CHs 4-C I '2-CH3 ;5"Br ^-0CH3 4-ocha ,5-och3 5-och3 r3-0CH3 5-OCHa 2-CH3 .4-CH3 2-CH3 .4-CH3 I i b'CHa .4-CH3 6-OCH3 4-ochs fo-OClh (5-OCH3 /5-OCH3 (.4-OCH3 [3-och3 14-0CH3 13-OCHa (5-OCHa 6-OCH3 (5-och3 f2-CH3 J4-CH3 (5-CH3 O O O O 0 O 2 2 4 O Br Br Br Br Cl Cl Br Cl Br Br Br Br I Br Br Br Cl 71 39126 46 2112390 TABLEAU I (suite) Numéro s T t Hal 58 59 60 61 62 63 (2-Cil3 U-CHo (6-CH3 f4-CH3 J2-OCH3 C5-OCH3 (2-CH3 3-CH3 (.6-CH3 f2-CH3 s4-CH3 [6-CH3 (2-CHa 3-OCHa '6-OCH3 f2-CH3 ^-CHa 5-CH3 0 0 0 Cl Cl Br Br Br Br Certains des halogénures que l'on peut se procurer facilement, pour le cas où R^ est tm groupe alkyle, sont représentés sur le tableau II. Ainsi, le composé N° 1 du tableau II est représenté par la formule dans laquelle R^ est un groupe méthyle, £ et t sont égaux à zéro et Hal est un radical chloro, c'est-à-dire la formule : à savoir le (l-chloréthyl)benzène ; et le composé N° 13 du tableau est représenté par la formule dans laquelle R^ est un groupe méthyle, s est égal à 2, t est égal à 1, T est un groupe méthyle 71 39126 47 2112390 et Hal est un radical t>roKo, à savoir la formule : à savoir le 4-(2-t>romopropyl)-o-xylène ou 1-(2-"bromopropyl)-3-méthyl-4-méthyrbenzène. 71 39126 48 2112390 TABLEAU II Halogéniires intermédiaires représentés par la formule : Hal-ÇH-CtH^.; R, T). Numéro T R_ Hal 1 2 3 4 5 6 7 8 O 0 O O O O O O ch3 C2H5 c2h5 ch3 ch3 n-caH-r ch3 C2H5 O O O 0 1 1 1 2 Cl Cl Br I Cl Cl Br Cl 9 . 10 11 12 1 1 1 1 4-C2H5 4-F 4-C1 k-F ch3 ch3 CzHu C2Hs 0 0 0 0 Cl Cl Br Br 13 lk 15 2 2 2 i> 3-CHa 4-CH3 P-0CH3 I4-0CH3 il 2-0CH3 6-0CH3 ch3 ch3 ch3 1 1 1 Br Br Br iï 39156 49 2112390 5 D'autres halogénures intermédiaires de formule générale : (T) s Hal-C-C^t H 5 peuvent être obtenus à partir des alcools primaires ou secondaires, comme décrit ci-dessus. Ces alcools sont en général préparés à partir d'acides carboxyliques correspondants. Ainsi, les acides benzoïques substitués sont sélectivement réduits en alcools benzyliques correspondants, au moyen de l'un quelconque de plusieurs hydrures, par 10 exemple un mélange de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium dans le diglyme, le diborane dans le tétrahydrofuranne, l'hydrure d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, etc. Les alcools secondaires dans lesquels R^ est un groupe alkyle sont préparés par transformation du groupe -C00H de l'acide carboxylique cor-15 respondant, de formule : en une cétone par des procédés connus, par exemple au moyen du chlorure d'acyle et d'un dialkylcadmium. La réduction de la cétone 20 avec le borohydrure de sodium donne ensuite l'alcool secondaire de formule : H 25 Les groupes hydroxyle du noyau aromatique sont avantageusement protégés pendant ces réactions par formation préalable des éthers de tétrahydropyrannyle correspondants avec le dihydro-pyranne. Les groupes hydroxyle sont rétablis par hydrolyse acide douce, comme cela est bien connu en pratique. 71 39126 50 2112390 Lorsque C^Jl^ est substitué avec un ou deux atomes de fluor, il existe de nombreux moyens d'obtenir les halogénures intermédiaires. Les alcools correspondants, par exemple l'alcool {3-fluoro-phénéthylique, l'alcool j3-fluoro-cc-méthylphénéthylique, l'alcool 5 p-fluoro-a,p-diméthylphénéthylique, etc., sont amenés à réagir avec VQly PBr^ ou RBr pour former 1'halogénure. A titre de variante, l'acide carboxylique ayant dans sa chaîne un atome de carbone de moins que 1'halogénure intermédiaire désiré, c'est-à-dire de formule : HO-C-(CH0)g —// (dans laquelle g est égal à t-1), est transformé par une série de procédés connus en 2,2-difluorhalogénure. Ainsi, le groupe car- boxyle libre est transformé d'abord en chlorure d'acide avec le par 15 chlorure de thionyle, puis en acide cc-cétonique en passant/le ni-trile. Le groupe carboxyle est réduit en alcool avec le diborane, puis transformé en halogénure a-cétonique. Enfin, par réaction du groupe cetonique avec le tétrafluorure de soufre, on obtient le composé : 20 Hal-CH2-C?2-(CH2) T>s Pour les réactions de SF^, voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 211 723 et " Comme mentionné ci-dessus, les composés de formules XII à XXVI portant un substituant alpha-fluoro sur l'atome de carbone 25 adjacent à celui qui porte le groupe hydroxy (C-15 dans PGE^)»représentent des formes préférées de réalisation parmi les nouveaux composés de l'invention à substituant phényle. Les bicyclocétones de formule XXVII,nécessaires pour produire ces composés monofluorés, sont avantageusement préparées par réaction de la forme 30 exo ou endo des bicyclo-aldéhydes mentionnés ci-dessus, avec un réactif de Wittig préparé à partir du composé de formule : 71 39126 51 2112390 ^>—( Cti2 ) g-CO-CH2-Br et de triphénylphosphine. Le groupe aldéhyde est ainsi transformé en groupe de formule : O La cétone insaturée résultante est réduite en composé correspondant de formule : 10 Ensuite, l'hydroxyle -OH de ce groupe est remplacé par du fluor par des procédés "bien connus, par exemple par réaction directe avec la 2-chloro-1,1,2-trifluorotriéthylamine ou indirectement, par exemple par transformation du groupe hydroxy en groupe tosyloxy ou mésyloxy, puis réaction du composé résultant avec le fluorure 15 anhydre de potassium dans le diéthylène-glycol. en glycol XXVIII est effectuée par réaction de l'oléfine XXVII avec un réactif d'hydroxylation. Les réactifs d'hydroxylation et leurs procédés d'utilisation sont connus en pratique. Voir, par exemple, 20 Gunstone, "Advances in Organic Chemistry", volume 1, pages 103-147, Interscience Publishers, New York, N.Y. (1960). On obtient divers glycols isomères selon que l'oléfine XXVII est en configuration cis ou trans et endo ou exo, et qu'on utilise un réactif d'hydroxylation à configuration cis ou trans. Ainsi, 1'endo-cis-oléfine 25 XXVII donne un mélange de deux érythro-glycols isomères de formule XXVIII, avec un agent de cis-hydroxylation, par exemple le tétroxyde 5 La transformation de la bicyclo-cétone oléfinique XXVII 71 39126 5 2112390 d'osmium. De même, 1'endo-trans-oléfine XXVII donne un mélange analogue des deux mêmes érythro-glycols avec un agent de trans-hydroxylation, par exemple le peroxyde d'hydrogène. Les endo-cis-oléfines et les endo-trans-oléfines XXVII donnent des mélanges 5 analogues de deux thréo-glycols isomères avec des réactifs de trans-et de cis-hydroxylation respectivement. Ces mélanges de divers glycols sont séparés en isomères individuels par chromatographie sur gel de silice. Toutefois, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire, parce que chaque érythro-glycol isomère et chaque 10 thréo-glycol isomère est intéressant à utiliser comme composé intermédiaire conformément à l'invention et dans les processus indiqués sur le schéma C, pour donner des produits finals de formules XXXIII et XXXIV puis, conformément aux schémas A et B, pour former les autres produits finals de l'invention. Ainsi, les divers mélanges 15 de glycols isomères répondant à la formule XXVIII, produits à partir des diverses oléfines isomères répondant à la formule XXVII, sont tous intéressants à ces mêmes fins. La transformation du glycol XXVIII en cétal cyclique de formule XXIX (schéma C) est effectuée par réaction de ce glycol 20 avec une dialkylcétone de formule : 0 R11~C~R12 (dans laquelle et R^^ sont des groupes alkyle en C^ à C^) en présence d'un catalyseur acide, par exemple le bisulfate de potassium 25 ou une solution aqueuse à 70 % d'acide perchlorique. Un grand excès de la cétone et l'absence d'eau sont désirables pour cette réaction. Des exemples de dialkylcétones convenables comprennent l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, la méthylpropylcétone, etc. L'acétone constitue le corps réactionnel préféré dans ce 30 procédé. On se réfère de nouveau au schéma C pour mentionner que le cétal cyclique XXIX est transformé en cétal cyclique XXX par alkylation avec un agent d'activation de formule : 35 ? ' Hal-CH-V-COORjQ 71 39126 53 2112390 (dans laquelle ^-| o ^ on^ ^"e3 définitions données ci-dessus et Hal est un radical chloro, bromo ou iodo). De même, comme l'indique le schéma D, l'oléfine XXYII est transformée en oléfine XXXVI par alkylation avec un agent d'alkylation de formule : 5 h Hal-CH-Z-CCOR^Q dans laquelle R2> ^iq> Z et Hal ont les définitions données ci-dessus . Pour les transformations de XXIX en XXX et de XXVII en 10 XXXVI, on utilise l'un quelconque des procédés d'alkylation connus en pratique comme étant intéressants pour alkyler des cétones cycliques avec des halogénures d'alkyle et des esters d'acides halogénalcanoïques.Voir par exemple le brevet belge N° 702 477 précité, pour des procédés intéressants à cette fin, utilisés dans 15 ce brevet pour des alkylations analogues. Pour ces alkylations, il est préférable que Hal désigne un radical bromo ou iodo. Toutes les bases classiques d'alkylation, par exemple les alcoolates de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et les hydrures de métaux alcalins, sont intéres-20 santés pour cette alkylation. On préfère les alcoolates de métaux alcalins, notamment les tertio-alcoolates. Les métaux alcalins que l'on préfère sont le sodium et le potassium. On préfère particulièrement le tertiobutylate de potassium. Les diluants préférés pour cette alkylation sont le tétrahydrofuranne et le 1,2-25 diméthoxyéthane. D'ailleurs, les procédés de production et de séparation des composés désirés de formules XXX et XXXVI sont du domaine de la technique antérieure. Ces procédés d'alkylation donnent des mélanges de produits d'alkylation alpha et bêta, c'est-à-dire un mélange de produits 30 de formule XXX dont une partie porte le radical -CEF^-V-COOR^ q attaché en configuration alpha, et une partie porte ce radical attaché en configuration bêta, ou un mélange de produits de formule XXXVI dont le radical -Cffi^-Z-COOR^^ est en configurations alpha et bêta. Lorsqu'on utilise environ un équivalent de base par équi-35 valent de cétone de formule XXVII ou XXIX, la configuration alpha 71 39126 54 2112390 prédomine habituellement, l'utilisation d'un excès de base et de plus longues durées de réaction entraînent habituellement la production de plus grandes quantités de produits bêta. Ces mélanges d'isomères alpha-bêta sont séparés à ce stade ou à tout stade 5 subséquent des procédés à étapes multiples illustrés par les schémas C et D. On préfère une chromatographie sur gel de silice pour cette séparation. Les agents d'alkylation nécessaires pour les alkylations décrites ci-dessus, c'est-à-dire des composés de formules 10 ^2 R2 Hal-CH-V-COORj q et Hal-CH-Z-COOR^q , sont préparés par des procédés connus en pratique. Il existe quatre groupes de composés répondant à ces deux types d'agents d'alkylation. Des agents d'alkylation 7* 15 de formule Hal-CH-Z-COOR^q comprennent des composés de formules suivantes : f2 Hal-CH-D-COOR1 Q XLIY f2 20 Hal-CH-CEC-A-C00R1Q XLV i2 Les agents d'alkylation de formule Hal-CH-V-COOR^q comprennent les composés émaneras ci-dessus t de formules XLIV et XLV, et aussi des composés de formules suivantes : h Hal-CH^ ^A-C00Rlo XLVI RaXC=C H ^A-C00Rlo ?*>= Ha 1 -CH H 71 39126 2112390 Ces agents d'alkylation de formules XLIY à XLVTI sont faciles à obtenir pour des spécialistes en ce domaine. Par exemple, il existe un w-iodoheptanoate méthylique disponible. Ceux qui répondent à la formule XXIV sont préparés par réaction d'un hydroxyle ester de formule : b HO-CH-D-COOR^ q avec un réactif tel que PBr^, PI^» HBr ou HI. I2 A titre de variante, un composé de formule Hal-CH-D-CH^OH est 10 oxydé en acide carboxylique avec le réactif oxydant de Jones et l'acide est estérifié en R^-ester. De même, les agents d'alkylation de formule XIV sont préparés à partir d'un composé de formule Hal-CH-CSC-A-CHgOH par oxydation en acide et estérification en 15 R^-ester. Les agents cis- et trans-éthyléniques d'alkylation de formule XLVI et XLVIII respectivement sont préparés par réduction cis ou trans d'un composé intermédiaire acétylénique dont les deux extrémités de la liaison acétylénique sont substituées, 20 par exemple : h Hal-CH-CsC-A-Cf^OH, suivie d'une transformation en acide, puis en ester. Pour ces réductions cis des liaisons acétyléniques, il 25 est avantageux d'utiliser l'hydrogène plus un catalyseur qui ne catalyse que 1'hydrogénation/-C=C- en cis-CH=CH-. Ces catalyseurs et ces procédés sont bien connus en pratique. Voir, par exemple, Fieser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Syntheses", pages 566-567 ; John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). 30 Le palladium à 5 e/ fixé sur du sulfate de baryum, notamment en présence de pyridine comme diluant, est un catalyseur convenable à cette fin. D'autres réactifs intéressants pour transformer ces composés acétyléniques en composés cis-éthyléniques, comprennent le bis-3-méthyl-2-butylborane (disiamylborane) et l'hydrure de 35 diisobutylaluminium. Pour des réductions trans de la liaison acétylénique, il est avantageux d'utiliser le sodium ou le lithium dans l'ammoniac 71 39126 2112390 liquide ou une alkylamine liquide, par exemple 11éthylamine. Lorsque le radical H0-CE^-C=0~ est présent dans le composé acétylénique qui est réduit, 1'utilisation d'hydrure de lithium et d'aluminium donne la réduction trans de la triple liaison. On connaît en 5 pratique des procédés permettant ces réductions trans. Voir, par exemple, Fieser et Collaborateurs, l.c., pages 577, 592-594 et 603 et "J. Am. Chem. Soc." 85, 622 (1963). On se réfère de nouveau au schéma C pour indiquer qu'après 1'alkylation, comme décrite ci-dessus, le cétal cyclique XXX est 10 transformé en glycol XXXI par réaction de ce cétal cyclique avec un acide de pK inférieur à 5. Les acides et les procédés qui conviennent pour l'hydrolyse des cétals cycliques en glycols sont connus en pratique. Des acides convenables comprennent l'acide formique, l'acide chlorhydrique et l'acide borique. On préfère 15 particulièrement utiliser comme diluants dans cette réaction, le tétrahydrofuranne et le p-méthoxyéthanol. On se réfère de nouveau au schéma D pour indiquer qu'après lfalkylation, comme décrite ci-dessus, l'oléfine XXXVI est hydro-xylée en glycol XXXVII. Comme indiqué dans ce qui précède, le 20 radical divalent -Z- comprend les radicaux -D- et -C=C-A-, A et D ayant les définitions données ci-dessus. Lorsque Z représente -D-, par exemple un groupe alkylénique en C^ à hydroxy- lation du composé XXXVI est effectuée comme décrit ci-dessus pour l'hydroxylation de l'oléfine XXVII en glycol XXVIII, c'est-à-dire 25 avec l'un quelconque des réactifs et des procédés connus décrits par Gunstone, l.c. Lorsque Z est le groupement -C=C-A-, certains des réactifs et des procédés décrits par Gunstone tendent à attaquer la liaison acétylénique, de même que la liaison éthylénique de l'oléfine XXXVI. Par conséquent, il est préférable d'utiliser 30 un réactif et un procédé d'hydroxylation qui attaquent préférentiel-lement la liaison éthylénique. Pour se faire, il est préférable de conduire l'hydroxylation de ces oléfines acétyléniques de formule XXXVI avec des peracides organiques, par exemple l'acide per-formique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque et l'acide 35 m-chloroperbenzoïque, comme décrit par Gunstone, l.c. pages 124-130. Comme indiqué ci-dessus en ce qui concerne l'hydroxylation 71 39126 57 2112390 de l'oléfine XXVII non alkylce en glycol XXVIII non alkylé, on obtient divers glycols isomères par hydroxylation de l'oléfine alkylée de formule XXXVI. Le glycol ou mélange de glycols particuliers de formule XXXVII que l'on obtient dépend de facteurs tels que la configuration cis ou trans et endo ou exo de l'oléfine XXXVI, et de ce que l'hydroxylation qui a lieu est une hydroxylation cis ou trans. Toutefois, tous les érythro- et thréo-glycols isomères de formule XXXVI et les divers mélanges de glycols sont intéressants comme composés intermédiaires conformément à l'invention et dans les opérations du schéma D pour donner des produits finals de formules XXXIX et XL, et pour produire ensuite, conformément aux schémas A et B, les autres produits finals de l'invention. Par conséquent, il n'est habituellement pas nécessaire de séparer les isomères individuels du glycol XXXVI avant de poursuivre la synthèse, bien que cette séparation puisse être effectuée par chromatographie sur gel de silice. Cn revient aux schémas C et D pour indiquer que les esters d'acides bis-alcanesul-foniques XXXII et XXXVIII sont préparés par réaction de glycols XXXI et XXXVII respectivement, avec un chlorure ou bromure d'al-canesulfonyle ou avec un anhydride d'acide alcanesulfonique, le groupe alkyle contenant, dans chaque cas, un à cinq atomes de carbone. On préfère pour cette réaction des chlorures d'alcanesul-fonyle. La réaction est conduite en présence d'une base pour neutraliser l'acide obtenu comme sous-produit. Des bases particulièrement convenables comprennent des aminés tertiaires telles que la diméthylaniline ou la pyridine. Il est habituellement suffisant de mélanger simplement les deux corps réactionnels et la base et de maintenir le mélange dans la gamme de O à 25°C pendant plusieurs heures. Les esters d'acides bis-suifoniques de formules XXXII et XXXVIII sont ensuite isolés par des procédés connus en pratique. On se reporte à présent au schéma C pour indiquer que les esters d'acides bis-suifoniques de formule XXXII sont transformés en composés de type PG-E à substituant phényle, de formule XXXIII ou en composés de type PGA à substituant phényle, de formule XXXIV. Comme le montre le schéma D, les esters d'acides bis-sul-foniques XXXVIII sont transformés en composés de type PGE à substituant phényle de formule XXXIX ou en composés de type PGA à subs 71 39126 58 2112390 tituant phényle de formule XL. Les transformations des composés XXXII et XXXVIII en composés de type PGE de formules XXXIII et XXXIX respectivement, sont effectuées par réaction de "bis-esters XXXII et XXXVIII avec de l'eau, 5 dans la gamme d'environ O à environ 60°C. Dans la préparation des composés PGE^ à substituant phényle, une température de 25°C est line température réactionnelle convenable, la réaction étant alors terminée en une durée d'environ 5 à 20 heures. Il est avantageux que le mélange réactionnel soit homogène. On obtient un 10 tel mélange en ajoutant suffisamment de diluant organique hydro-soluble qui ne participe pas à la réaction. L'acétone est un diluant convenable. Le produit désiré est isolé par évaporation de l'eau en excès et, le cas échéant, du diluant. Le résidu contient un mélange d'isomères de formule XXXIII ou XXXIX qui diffèrent 15 dans la configuration du groupe hydroxy en chaîne latérale, qui est ou bien en alpha (S) ou bien en bêta (R). On les sépare des sous-produits et l'un de l'autre par chromatographie sur gel de silice. L'ester d'acide monosuifonique de formule XXXV (schéma G) ou de formule XLI (schéma D) est un sous-produit usuel. Ces esters 20 d'acide monosuifonique sont estérifiés en esters d'acide bis-suif onique de formule XXXII ou XXXVIII respectivement, en procédant comme indiqué ci-dessus pour la transformation du glycol XXXI ou XXXVII en bis-ester XXXII ou XXXVIII, et on les recycle ainsi en tant que supplément de produit final de formule XXXIII 25 ou XXXIX. Les transformations des composés XXXII et XXXVIII en composés de type PGA de formule XXXIV et XL respectivement sont effectuées par chauffage de bis-esters XXXII et XXXVIII dans la gamme de 40 à 100°C avec un mélange d'eau, d'une base caractérisée et 30 par un pH de 8 a 12 de sa solution aqueuse, /a 'un diluant organique hydrosoluble suffisamment inerte, pour former un mélange réactionnel basique et sensiblement homogène. On utilise habituellement une durée de réaction d'une à dix heures. Les bases préférées sont les sels hydrosolubles d'acide carbonique, notamment les 35 bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le bicarbonate de sodium. L'acétone est un diluant convenable. Les produits sont isolés et séparés comme décrit ci-dessus pour la transformation 71 39126 59 21]2390 des bis-esters XXXII et XXXVIII en produits de type PGE de formules XXXIII et XXXIX. Pendant la préparation des produits de type PGA XXXIV et XI, on observe les mêmes esters d'acide monosulfonique XXX1/ et XLI que ceux que l'on observe comme sous-produits dans 5 ces transformations. Pour les transformations d'esters d'acide bis-suifonique XXXII et XXXVIII en produits finals XXXIII, XXXIV, XXXIX et XL, il est préférable d'utiliser des esters bis-mésyliques, c'est-à-dire des composés de formules XXXII et XXXVIII dans les-10 quelles R^ est un groupe méthyle. On se réfère de nouveau aux schémas C et D pour indiquer que la configuration du radical -CH-V-COOR^q des bis-esters de ?2 15 formule XXXII ou la configuration du radical -CH-Z-COOR^Q des bis-esters de formule XXXVIII ne change pas pendant ces transformations de XXXII en XXXIII, XXXIV et XXXV, et de XXXVIII en XXXIX, XL et XLI. Par conséquent, lorsque^/lans la formule 32 par exemple, V est un groupe -(CH2),--, Q répond à la formule : -(CH2)3-f^ t e-t R2' R3 R4 ^signent àe l'hydrogène, on obtient les esters de 18-phényl-19,20-dinor-PGE^ (XXXIII) à configuration R et 5 lorsque le radical : ?2 -CH-V-COOR10 est attaché initialement (XXXII) en configuration 25 alpha, et les esters de 8-iso-18-phényl-19,20-dinor-PGEj (XXXIII) à configurations R et S lorsque ce radical est attaché en configuration bêta. De même, lorsque dans la formule XXXII, V est un radical cis-CH=CH(CH2)^- ou C=C(CH2)^-, Q est un radical de formule -(CE^) 2—(^) , et R^f R^ et R^ désignent de l'hydrogène, 30 on obtient les esters de 17-phényl-l8,19,20-trinor-PGE2 à configurations R et S et les esters de 5,6-déhydro-17-phényl-18,19,20- trinor-PGE? à configurations R et 3 lorsque le radical ?* -CH-V-COOR^ q est attaché initialement en configuration alpha, et 20 71 39126 60 2112390 les composés 8-iso correspondants sont obtenus lorsque ce radical est attaché en configuration bêta. La même rétention de la confi- guration -CH-V-COOR^ ^ a lieu lorsqu'on produit les composés de 5 formule XXXIV et XXXV, et une rétention analogue de la configuration -CIî-Z-C00R^q a lieu lorsqu'on produit les composes de formules XXXIX, XI et XII à partir des bis-esters de formule XXXVIII. Les composés du type PGE à substituant phényle de formules 10 XXXIII et XXXIX et les composés du type PGA à substituant phényle de formules XXXIV et XL, représentés sur les schémas G et D, sont tous des esters de R^q d'acide carboxylique, R^q ayant la définition donnée ci-dessus. En outre, lorsque ces R^-esters de type PGE et de type PGA sont utilisés pour préparer les autres composés 15 à substituant phényle analogues à la prostaglandine suivant les schémas A et B, des R^-esters correspondants sont susceptibles d'être produits, notamment dans le cas des composés du type PGF à substituant phényle. Pour certaines des applications décrites ci-dessus, il est préférable que les nouveaux composés à substituant 20 phényle, analogues à la prostaglandine, de formules XI à XXVI la conformes à l'invention soient sous/ forme acide libre, ou sous la forme d'un sel qui requiert l'acide libre comme matière première. Les esters de type PGF de formules XV à XVIII et les composés de type PGB de formules XXIII à XXVI sont aisément hydrolysés 25 ou saponifiés en acides libres par les procédés usuels connus, notamment lorsque R^ es^ 1111 groupe alkyle en à C^, de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Par contre, les esters de types^PGE et PGA sont difficiles à hydrolyser ou à saponifier sans qu'il y ait de modifications 30 structurales indésirables des acides voulus. Il existe deux autres procédés de préparation des formes acide libre de ces composés de formules XI à XIV et XIX à XXII. L'un de ces procédés est applicable principalement à la préparation des acides libres à partir des esters alkylicues cor-35 respondants dont le groupe alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone. Ce procédé consiste à soumettre l'ester alkylique du type PG . à un système enzymatique (acylase) d'une espèce de micro-organisme du 71 39326 6 2112390 Sub-phylum 2 du Phylum III, puis à isoler l'acide. Voir la denar.de de brevet de la Républicue Fédérale d'Allemagne mise à l'inspection -publique 30U3 le N° 1 937 678. Un autre procédé de préparation des acides libres des composés du type PGE de formules XI à XIV et des composés du type PGA de formules XIX à XXII, implique le traitement de certains esters halogénéthyliques de ces acides avec du zinc métallique et un acide alcanoïque en G^ à C^, de préférence l'acide acétique. Ces esters halogénéthyliques sont les esters dans lesquels est lui groupe éthyle substitué en position (3 avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo. Parmi ces radicaux halogénéthyliques, on préfère le radical P,j3,f3-trichloréthyle. La poudre de zinc est la forme physique préférée du zinc. Le mélange de l'ester halogénéthylique avec la poudre de zinc à environ 25°C pendant plusieurs heures provoque habituellement un remplacement sensiblement total du radical halogénéthylique de l'ester de formules XI à XIV ou de formules XIX à XXII par de l'hydrogène. L'acide libre est ensuite isolé du mélange réactionnel par des procédés connus en pratique. Ce mode opératoire s'applique également à la production d'acides libres de type PGF de formules XV à XVIII et d'acides libres de typ$£GB de formules XXIII à XXVT. Les cétals cycliques de formule XXX et les oléfines de formule XXXVII, dans lesquels est un groupe halogénéthyle, comme défini ci-dessus, sont nécessaires comme composés intermédiaires pour ce mode d'obtention des acides libres finals des types PGE, PGF, PGA et PGB. Ces esters halogénéthyliques intermédiaires de formules XXX et XXXVI peuvent être préparés par alkylation du cétal cyclique XXIX (schéma C) ou de l'oléfine XXVII (schéma D) respectivement, avec l'agent d'alkylation approprié de formules XLIII à XLVII, dans lequel est un groupe halogénéthyle comme défini ci-dessus. D'autres procédés de préparation des esters halogénéthyliques intermédiaires de formules XXX et XXXVII des schémas C et D respectivement, consistent (a) à réduire les esters d'alkyle, de cycloalkyl d'aralkyle, de phényle ou de phényle substitué correspondants, répondant aux formules XXX et XXXVI, avec un agent de réduction du 71 39126 2112390 groupe carbonyle, (b) à saponifier les hydroxy-esters résultants, et (c) à former les esters halogénéthyliques cétoniques désirés par oxydation du groupe hydroxy en groupe céto et estérification du groupe carboxyle en groupe -COO- halogénéthyle. Voir brevet 5 belge N° 754 114. Les esters halogénéthyliques sont préparés par réaction des acides appropriés avec un halogénéthanol, par exemple le p, {3, P-trichloréthanol, en présence d'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, par exemple la pyridine, de préférence en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple 10 le dichlorométhane, pendant plusieurs heures à environ 25°C. Voir par exemple Fieser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", page 231. Comme décrit ci-dessus, les alkylations du cétal cyclique XXIX en composé XXX (schéma C) et de l'oléfine XXVII en composé 15 XXXVI (schéma D) produisent habituellement des mélanges des produits d'alkylation alpha et bêta par rapport aux radicaux r2 r2 r r -CH-V-C00R.j q et -CH-Z-C00R^ q. De même, comme décrit ci-dessus, ces deux isomères conduisent à des produits finals différents, l'isomère 20 alpha conduisant à la série du type PGr et l'isomère bêta conduisant à la série du type 8-iso-PG. Si l'on préfère un composé de l'une ou l'autre de ces deux séries, on dispose de deux procédés qui favorisent la production du produit final préféré. L'un de ces procédés implique 1'isomérisation du produit 25 final de formules XI à XIV. L'isomère alpha d'un composé de formules XI à XIV, sous la forme ester ou acide libre, ou l'isomère bêta correspondant, est maintenu dans un diluant liquide inerte dans la gamme de 0 à 8C-J et en présence d'une base caractérisée par un pH inférieur à environ 10 de sa solution aqueuse, jusqu'à ce qu'une 30 quantité notable de l'isomère ait été isomérisée en l'autre isomère, c'est-à-dire alpha en bêta ou bêta en alpha. Les bases que l'on préfère utiliser à cette fin sont les sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques, notamment d'acides alcanoïquesen C2 à C^, par exemple l'acétate de sodium. Des exemples de diluants liquides inertes 35 intéressants comprennent des alcanols en C^ à C^, par exemple l'éthanol. Cette réaction à environ 25°C dure environ 1 à environ 20 jours. Apparemment, un équilibre s'établit. Les mélanges des deux isomères, alpha et bêta, sont séparés du mélange réactionnel par 71 39126 2112390 des procédés connus, puis les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus, par exemple par chromatographie et/ou recristallisation. L'isomère que l'on préfère le moins est ensuite soumis à la même isomérisation, pour produire un supplé-5 ment de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisaticns et des séparations répétées, on transforme sensiblement la totalité de l'isomère moins préféré du composé de formules XI à XIV en l'isomère préféré. Le second procédé qui favorise la production d'un isomère 10 préféré de formules XI à XIV implique l'un quelconque des composés intermédiaires cétoniques de formule XXX, XXXI, XXXVI ou XXXVII (schémas C et D). La forme alpha ou la forme bêta de l'un de ces composés intermédiaires est transformée en un mélange des deux isomères par maintien de l'un ou l'autre des isomères, alpha ou 15 bêta, dans un diluant liquide inerte, en présence d'une base et dans la gamme de 0 à 100°C, jusqu'à ce qu'une quantité notable de l'isomère de départ ait été isomérisée en l'autre isomère. Les bases préférées pour cette isomérisation comprennent des amidures de métaux alcalins, des alcoolates de métaux alcalins et des 20 hydrures de métaux alcalins, ainsi que des triarylméthyl-métaux alcalins. On préfère en particulier les tertio-alcoolates de métaux alcalins en C^ à Cg, par exemple le tertiobutylate de potassium. Cette réaction, à environ 25°C, se développe rapidement (1 minute à plusieurs heures). Apparemment, un mélange en équilibre des 25 deux isomères est formé à partir de l'un ou l'autre des isomères. Les isomères du mélange en équilibre ainsi obtenu sont isolés par des procédés connus, puis les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus, par exemple par chromatographie. L'isomère que l'on préfère le moins est ensuite soumis à la même 30 isomérisation pour produire un supplément de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisations et des séparations répétées, on transforme sensiblement la totalité de l'isomère moins préféré de l'un quelconque de ces composés intermédiaires en l'isomère que l'on préfère. Les composés intermédiaires du type 35 d'acétal-cétones cycliques de formule XXX sont préférés aux autres composés intermédiaires pour ce procédé d'isomérisation. On préfère certains composés de type^PGE, PGF, PGA et PGB 71 39126 64 2112390 15-alkyliques à substituant phényle, de formules XI à XXYI, dans lesquelles R^ est un groupe alkyle en C^ g C^, de préférence un groupe méthyle ou éthyle, aux composés de type PG-E, PGF, PGA et PGB à substituant phényle, correspondants, dans lesquels est un 5 atome d'hydrogène, aux fins pharmacologiques indiquées ci-dessus. Ces composés 15-alkyliques analogues aux prostaglandines sont, dans une mesure surprenante et inattendue, plus intéressants eue les composés 15-hydrogénés, parcc qu'ils sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne l'aptitude à provoquer des réponses 10 biologiques analogues à celles de la prostaglandine, et parce que leur activité biologique a une durée bien plus longue . Pour cette raison, des doses moins nombreuses et plus faibles de ces 15-alkyl-prostaglandines sont nécessaires pour obtenir les résultats pharmacologiques désirés. 1 5 Bien que les composés 15-alkyliques mentionnés ci-dessus soient obtenus par les procédés illustrés sur les schémas A-D, les procédés préférés sont indiqués par le schéma F suivant. Sur le schéma F, R^^ est un groupe alkyle en C1 à C^ et E, Hal, Q, R1, R^ et V ont les définitions données ci-dessus. 20 De même, sur le schéma F, G désigne un groupe alkyle en C^ à C^, aralkyle en C^ à phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro ou groupes alkyle en C^ à C^, et R^ a la définition donnée ci-dessus pour R1 ou représente un groupe silyle de formule -Si-(G)^ dans laquelle G a la définition 25 donnée ci-dessus. Les divers symboles G d'un radical -Si(G)^ sont semblables ou différents. Par exemple, un radical -Si(G)^ peut être un radical triméthylsilyle, diméthylphénylsilyle ou méthylphényl- benzylsilyle. Ces exemples de groupes alkyle en C^ à C^ comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, 30 butyle secondaire et tertio-butyle. Des exemples de groupes aralkyle en Crj à C^ comprennent les radicaux benzyle, phénéthyle, a-phényl- éthyle, 3-phénylpropyle, a-naphtylméthyle, et 2-(P-naphtyl)éthyle. Des exemples de groupes phényle substitués avec un ou deux radicaux fluoro, chloro ou groupes alkyle en C^ à C^, comprennent les 35 radicaux p-chlorophényle, m-fluorophényle, o-tolyle, 2,4-dichloro- phényle, p-tertiobutylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle. Sur le schéma F, les produits finals des types PGF et PGFq répondent aux formules LI et LU. 71 39126 SCKEI-IA F 2112390 R2 HO-n CH-V-COORI (gja-si-o (g >3-s i-a (si 1 y la t i on) XLVI I x l1x R!gMgHa1 (hydrolyse) r2 nt HO I CH-V-COOR! :-c-q 110 . r'19\h ll L1 71 39126 66 2112390 Les corps réactiormels initiaux optiquement actifs ou racdmiques de formule XLVIII sur le schéma F, c'est-à-dire les composés des types PGF^ , PGF^, déhydro-PGF^ et dihydro-PGF^ à substituant phényle, sous leurgftormes a et p, et leurs esters, 5 sont préparés au moyen des procédés décrits dans le présent mémoire. Ainsi, les composés racémiques des types dihydro-PGF^^ et -PGF^p à substituant phényle et. leurs esters, sont préparés par hydrogénation catalytique des composés racémiques des types PGFi ou PGF„ et PGF.„ ou PGFno à substitution phényle correspondants, dCL 1 p cp 7 10 par exemple en présence d'un c atalyseur à 5 "/« de palladium fixé sur du charbon, en solution dans l'acétate éthylique à 25°C et sous pression d'hydrogène d'un bar. Les acides et esters décrits ci-dessus de formule XLVIII sont transformés en 15-oxo-acides e^/esters intermédiaires cor-15 respondants de formule XLIX par oxydation avec des corps réaction-nels tels que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoauinone, le dioxyde de manganèse activé ou le peroxyde de nickel (voir Fieser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Syntheses", pages 215, 637 et 731). A titre de variante, et en particulier pour les corps 20 réactionnels de formule XLVIII dans laquelle S et V désignent des radicaux -CI^CH^-, ces oxydations sont effectuées par oxygénation en présence de déshydrogénase de 15-hydroxyprostaglandine du poumon de porc (voir "Arkiv for Kemi" 25, 293 (1966)). Ces corps réactionnels sont utilisés conformément à des procédés con-25 nus en pratique. Voir, par exemple,"J. Biol. Chem." 239, 4097 (1964). On se réfère de nouveau au schéma F pour indiquer que les composés intermédiairesXLIX sont transformés en dérivés silyliques L par des procédés connus en pratique. Voir,par exemple, 30 Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (196c). Les groupes hydroxyle des corps réactionnels de formule XLIX sont ainsi transformés en radicaux -O-Si-(G)^ dans lesquels G a la définition donnée ci-dessus, et on utilise à cette fin une quantité suffisante de l'agent de silylation, 35 conformément à des procédés connus. Lorsque R^ du composé intermédiaire XLIX est i^n^a^ome d'hydrogène, le radical -C00H ainsi défini est en même/transformé en radical -COO-Si-(G)une quantité 71 39126 67 2112390 supplémentaire d'agent de silylation étant utilisée à cette fin. Cette dernière transformation est favorisée par un excès d'agent de silylation et par un traitement prolongé. Lorsque R^ de la formule XLIX est un groupe alkyle, R-j^de la formule L est également 5 un groupe alkyle. Les agents nécessaires de silylation pour ces transformations sont connus en pratique ou sont préparés par des procédés connus. Voir par exemple Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New york, N.Y. (1949). 10 On se réfère de nouveau au schéma F pour indiquer que les composés silyliques intermédiaires L sont transformés en composés finals de formules II et LU par réaction préalable du composé silylique avec un réactif de Grignard de formule R^MgHal, dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus et Hal est un radical 15 chloro, bromo ou iodo. A cette fin, on préfère que Hal soit un radical bromo. Cette réaction est conduite suivant le mode opératoire usuel, pour les réactions de Grignard, en utilisant l'éther diéthylique comme solvant réactionnel et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour hydrolyser le complexe de 20 Grignard. L'alcool disilylique ou trisilylique tertiaire résultant est ensuite hydrolysé avec de l'eau pour éliminer le^roupegfeilyle. A cette fin, il est avantageux d'utiliser un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un solvant miscible à l'eau, par exemple l'éthanol, pour obtenir un mélange réactionnel homogène. L'hydrolyse 25 est habituellement terminée en deux à six heures à 25°C et elle est de préférence conduite dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote ou d'argon. Le mélange des isomères 15-a et 15—P obtenu par cette réaction de Grignard et par hydrolyse est séparé par des procédés 30 connus en pratique pour la séparation de mélanges de dérivés d'acide prostanoîque, par exemple par chromatographie sur du gel de silice neutre. Dans quelques cas, les esters alkyliques inférieurs, notamment les esters aéthyliques d'une paire d'isomères 15-a et 15-P, sont plus facilement séparés par chromatographie 35 sur gel de silice que les acides correspondants. Dans ces cas, il est avantageux d'estérifier le mélange d'acides comme décrit ci-dessous, de séparer les esters, puis, le cas échéant, de sapo 71 39126 68 2112390 nifier les esters par des procédés connus en pratique pour la saponification de prostaglandines F. Bien que les composés de formules LI et LU, dans lesquelles E est un groupe -CH2CHR - et V représente D, comme défini ci-dessus, 5 puissent être produits conformément au:yfcrocédés du schéma F, il est préférable de produire ces nouveaux composés analogues de dihydro-FGF^ par hydrogénation de l'un des composés insaturés correspondants, c'est-à-dire un composé de formule LI ou LII, dans laquelle E est un groupe trans-CH=CR^ - et V représente D, 10 -CH=CH-A ou -feC-A-, A ayant la définition donnée ci-dessus. Cette hydrogénation est avantageusement effectuée par voie catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur à 5 % de palladium fixé sur du charbon,en solution dans l'acétate éthylique à 25°C et sous pression d'hydrogène d'un bar. 15 Les nouveaux acides et esters du type PG-E 15-alkyliques à substituant phényle, de formules XI à XIV, sont préparés à partir des composés PGF correspondants, décrits précédemment, par oxydation. A cette fin, un agent oxydant est utilisé pour oxyder sélectivement des groupes hydroxy secondaires en groupes carbonyle, en présence 20 de doubles liaisons carbone-à-carbone, les isomères PGF^ sont les matières premières préférées lorsque la chaîne latérale carboxylique est en configuration alpha, bien que les isomères p-hydroxyliques correspondants soient également à utiliser à cette fin. Des réactifs d'oxydation intéressants pour cette transfor-25 mation sont connus en pratique. Un réactif particulièrement intéressant à cette fin est le réactif de Jones, c'est-à-dire l'acide chronique acidifié. Voir "J. Chem. Soc." 39 (1946). L'acétone est un diluant qui convient à cette fin, et on l'utilise en léger excès par rapport à la quantité nécessaire pour oxyder l'un des groupes 30 hydroxy secondaires du 15-alkyl-PGF réactionnel. On doit utiliser des températures de réaction s'abaissant au moins à environ 0°C. Les températures réactionnelles préférées se situent dans la gamme de -10 à -50°C. L'oxydation progresse rapidement et elle est habituellement terminée en 5 à 20 minutes environ. L'oxydant en 35 excès est détruit, par exemple par addition d'un alcanol inférieur, avantageusement l'alcool isopropylique, et le produit du type PGE est isolé par des procédés classiques. 71 39126 69 2112390 Des exemples d'autres réactifs d'oxydation intéressants à cette fin comprennent le carbonate d'argent fixé sur de la "Celite" ("Chern, Commun." 1102 (1969))» des mélanges de trioxyde de chrome et de pyridine ("Tetrahedron Letters" 3363 (1968), "J. Am. 5 Chem. Soc." 75, 422 (1953), et "Tetrahedron", 18, 1351 (1962)), des mélanges d'anhydride sulfurique dans la pyridine et le diméthyl-sulfoxyde ("J. Am. Chem. Soc." 89, 5505 (1967)), et les mélanges de dicyclohexylcarboaiimide et de diméthylsulfoxyde ("J. Am. Chem. Soc." 87, 5661 (1965)). 10 Les nouveaux acides et esters 15-alkyliques de type PGA à substituant phényle de formule XIX à XXII sont préparés à partir des composés PGB 15-alkyliques à substituant phényle décrits ci-dessus, par déshydratation. A cette fin, on utilise un agent déshydratant qui élimine le groupe hydroxy du noyau alicyclique 15 en présence d'un groupe hydroxy porté sur un atome tertiaire de carbone. Les agents de déshydratation intéressants pour cette transformation sont connus en pratique. On utilise pour ces réactions l'un quelconque des agents déshydratants sensiblement neutres 20 connus. Voir Fieser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Syntheses", John V/iley & Sons, Inc., New York, 1967. Les agents de déshydratation que l'on préfère sont des mélanges d'au moins une quantité équivalente d'un carbodiimide et d'une quantité catalytique d'un sel cuivrique. On préfère en particulier 25 des mélanges d'au moins une quantité équivalente de dicyclohexyl-carbodiimide et d'une quantité catalytique de chlorure cuivrique. Une quantité équivalente de carbodiimide signifie une mole de carbodiimide par mole de corps réactionnel du type PGS. Pour assurer l'achèvement de la réaction, il est avantageux 30 d'utiliser un excès du carbodiimide, c'est-à-dire 1,5 à 5 ou même plus de 5 équivalents du carbodiimide. La déshydratation est avantageusement conduite en présence d'un diluant organique inerte qui donne un mélange réactionnel homogène par rapport au corps réactionnel du type PGE et au 35 carbodiinide. L'éther diéthylique est un diluant convenable. Il est avantageux de conduire la réaction de déshydratation dans une atomosphère de gaz inerte, par exemple d'azote, d'hélium ou 71 39126 70 2112390 d'argon. La durée de la déshydratation dépend en partie de la température de réaction. Lorsque la température de réaction est comprise dans la gamme de 20 à 30°C, la déshydratation a lieu habituellement en 40 à 60 heures environ. Le produit du type FG-A est 5 isolé par des procédés connus en pratique, par exemple par filtra-tion du mélange réactionnel et évaporation du filtrat. Le cas échéant, le produit est purifié par des procédés connus en pratique, avantageusement par chromatographie sur gel de silice. Les procédés indiqués ci-dessus pour les composés du type 10 PG à substituant phényle conduisent soit à des acides, soit à des esters. Lorsqu'on a préparé un acide, et qu'on désire un ester alkylique, on effectue avantageusement une estérification par l'interaction de l'acide avec le diazohydrocarbure approprié. Par exemple, lorsqu'on utilise le diazométhane, on obtient les esters 15 méthyliques. L'utilisation analogue de diazoéthane, diazobutane et 1-diazo-2-éthylhexane, par exemple, donne respectivement les esters éthylique, butylique et 2-éthylhexylique. L'estérification avec des diazohydrocarbures est effectuée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant 20 inerte convenable, de préférence l'éther diéthylique, avec l'acide réactionnel, avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent. Lorsque la réaction d'estérification est terminée, le solvant est chassé par évaporation et l'ester est purifié, le cas échéant, par des procédés classiques, de pré-25 férence par chromatographie. On préfère que le contact des acides réactionnels avec le diazohydrocarbure ne dépasse pas la durée nécessaire pour effectuer 1'estérification désirée, de préférence environ 1 à 10 minutes, pour éviter des modifications moléculaires indésirables. Les âia;johydrocarbures sont connus en pratique ou 30 peuvent être préparés par des procédés connus. Voir, par exemple, "Organic Reactions", John iley & Sons, Inc., New York, N.Y., volume 8, pages 369-394 (1954). Un autre procédé d'estérification du radical carboxyle des composés du type PGF ou du type PGF consiste à transformer 35 l'acide libre en sels d'argent correspondants, cette transformation étant suivie de l'interaction du sel avec un iodure d'alkyle. Des exemples d'iodures convenables comprennent 1'iodure de méthyle, 71 39126 71 2112390 1'iodure d'éthyle, 1'iodure de butyle, 1'iodure d'isobutyle, 1'iodure de tertiobutyle, etc. les sels d'argent sont préparés par des procédés classiques, par exemple par dissolution de l'acide dans une solution aqueuse am.no nia cale diluée froide, évaporation de 5 l'excès d'ammoniac sous pression réduite, puis addition de la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent. Des sels acceptables du point de vue pharmacologique des composés du type PG à substituant phényle sont préparés à partir des acides libres par neutralisation avec des quantités appropriées 10 de la base minérale ou organique correspondante, des exemples de cette base correspondant aux cations et aux aminés énumérées ci-dessus. Ces transformations sont conduites au moyen de divers procédés connus en pratique comme étant généralement applicables à la préparation de sels minéraux, c'est-à-dire de sels métalliques 15 ou d'ammonium,de sels d'addition d'amines et d'acides, et de sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on prépare. Dans le cas de sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre l'acide de formules XI à XXVI dans de l'eau contenant la quan-20 tité stoechiométrique d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate correspondant au sel minéral. Par exemple, lorsqu'on utilise 1'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium, on obtient une solution du sel de sodium. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau de polarité moyenne, par exemple un 25 alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'aminé, on dissout l'acide de formules XI à XXVI dans un solvant convenable de polarité modérée ou faible. Des exemples de solvants de polarité moyenne comprennent l'éthanol, 30 l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples de solvants de faible polarité comprennent l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution une quantité au moins stoechiométrique de 1'aminé correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on l'obtient habituellement sous la forme solide 35 par addition d'un diluant miscible de faible polarité ou par évaporation. Si 1'aminé est relativement volatile, on peut aisément éliminer tout excès par évaporation. On préfère utiliser des quan- 71 39126 72 2112390 tités stoechiométriaues des aminés moins volatiles. Les sels dont le cation est un ammonium quaternaire sont produits par mélange de l'acide de formules XI à XXVI avec la quantité stoechiométrique de 1'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution 5 aqueuse, suivi d'une évaporation de l'eau. Les acides ou esters finals de formules XI à XXVI préparés au moyen des procédés de l'invention sont transformés en alcanoates inférieurs par interaction du composé hydroxy de formules XI à XXVI avec un agent de carboxy-acylation, de préférence l'anhydride d'un 10 acide alcanoïque inférieur, c'est-à-dire un acide alcanoïque en C, à 0o. Par exemple, lorsqu'on utilise l'anhydride acétiaue, on i O obtient le diacétate correspondant. L'utilisation similaire de l'anhydride propionique, l'anhydride isobutyrique et l'anhydride d'acide hexanoîque donne les carboxy-acylates correspondants. 15 La carboxy-acylation est avantageusement conduite par mélange du composé hydroxy et de l'anhydride d'acide, de préférence en présence d'une aminé tertiaire telle que la pyridine ou la triéthyl-amine. On utilise un excès notable de l'anhydride, de préférence environ 10 à environ 10 000 moles d'anhydride par mole de composé 20 hydroxy réactionnel. L'anhydride en excès sert de diluant et de solvant réactionnel. On peut aussi ajouter un diluent organique inerte, par exemple le dioxanne. On préfère utiliser une quantité suffisante de 1'aminé tertiaire pour neutraliser l'acide carboxylique produit par la réaction, de même que tous groupes carboxyle libres 25 présents dans le composé hydroxylique réactionnel. La réaction de carboxy-acylation est de préférence conduite dans la gamme d'environ 0 à environ 100°C. La durée nécessaire de réaction dépend de facteurs tels que la température de la réaction et la nature de l'anhydride et de 1'aminé tertiaire utilisés comme 30 corps réactionnels. Avec l'anhydride acétique, la pyridine et une température de réaction de 25°0, on utilise une durée de réaction de 12 à 24 heures. Le produit carboxy-acylé est isolé du mélange réactionnel par des procédés classiques. Par exemple, l'excès d'anhydride est 35 décomposé avec de l'eau et le mélange résultant est acidifié puis extrait avec un solvant tel que l'éther diéthylique. Le carboxy-acylate désiré est séparé par évaporation du produit d'extraction 71 39126 73 2112390 à l'éther diéthylique. Le carboxy-acylate est ensuite purifié par des procédés classiques, avantageusement par chromatographie. Au moyen de ce procédé, on transforme les composés du type PGE de formules XI à XIV en dialcanoates, les composés du 5 type PGF de formules XV à XVIII en trialcanoates et les composés des types PGA et PGB de formules XIX à XXVI, en monoalcanoates. Lorsqu'un dialcanoate du type PGE est transformé en composé du type PGF par réduction du groupe carbonyle, comme indiqué sur le schéma A, on forme un dialcanoate du type PGP qu'on 10 utilise aux fins indiquées ci-dessus, tel quel ou après transformation en un trialcanoate au moyen du procédé décrit ci-dessus. Dans ce dernier cas, le troisième groupe alcanoyloxy peut être le même que les deux groupes alcanoyloxy présents avant la réduction du carbonyle ou peut en être différent. 15 Sur les schémas A-F donnés ci-dessus, les formules repré sentent des composés optiquement actifs ayant la même configuration absolue que la prostaglandine PGE^ naturelle, lorsque les mêmes étapes du procédé sont appliquées aux énantiomères, c'est-à-dire les composés représentés par les images spéculaires des for-20 mules reproduites, on obtient les produits énantiomorph.es. De même, lorsqu'on utilise des matières premières racémiques constituées par les composés optiquement actifs, comme représenté, et par leurs images spéculaires, ces étapes du procédé donnent les racémiques intermédiaires correspondants ou les produits racémiques 25 du type PG. Lorsqu'on désire un composé final optiquement actif, on le prépare par dédoublement du racémique ou par dédoublement de l'un des racémiques intermédiaires asymétriques. Ces dédoublements sont effectués au moyen de procédés connus en pratique. > /UT1 30 Par exemple, lorsque le composé final XI à XXVI est/ a'cide libre, sa forme racémique (dl) est dédoublée par réaction de l'acide libre par des procédés généraux connus, avec une base optiquement active, par exemple la brucine ou la strychnine, pour former un mélange de deux diastéréoisomères qui sont séparés par des pro-35 cédés généraux connus, par exemple par cristallisation fractionnée. Les sels diastéréoisomères séparés sont ensuite traités avec un acide par des procédés connus pour donner l'acide optiquement actif 71 39126 74 2112390 de formules XI à XXVI. A titre de variante, la forme acide libre de l'oléfine XXXVI, du cétal cyclique XXX ou des glycols XXXI ou XXXVII, est dédoublée en formegfeptiouement actives séparées, puis estérifiée et transformée ensuite en forme optiquement ac-5 tive'correspondante du produit final XI à XXVI, comme décrit ci-dessus . A titre de variante, les glycols réactionnels XXXI ou XXXVII, sous la forme exo ou endo, sont transformés en cétals avec un 1,2-glycol optiquement actif, par exemple le D-(—)-2,3-butanediol, 10 par réaction de ce 1,2-glycol avec le composé de formule XXXI ou XXXVII en présence d'un acide fort, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique. Le cétal résultant est un mélange de diastéréoisomères qui sont séparés,puis hydrolysés avec un acide, par exemple l'acide oxalique, en composé cétonique initial , à présent sous 15 la forme optiquement active. Ces réactions impliquant des glycols et des cétals optiquement actifs à des fins de dédoublement sont généralement connus en pratique. Voir par exemple, "Chem. Ind." 1664 (1961) et "J. Am. Chem. Soc." 84, 2938 (1962). On peut utiliser des dithiols à la place des glycols. 20 D'autres détails de la présente invention ressortent des modes de préparation et des exemples suivants : Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades . Les spectres d'absorption infrarouge sont enregistrés sur 25 un spectrophotomètre infrarouge Perkin-Elmer, modèle 421. Sauf indication contraire, on utilise des échantillons non dilués. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés sur un spe-.:-trophotoEètre "Vari&n" A-60, sur des solutions dans le deutérochlcroforme, avec le tétraméthylsilane comme étalon 30 interne. Les spectres de masse sont enregistrés sur un spectrornètre de masse du type Atlas CH-4, avec une source T0-4 (tension d'ionisation de 70 eV), eu bien sur un spectrornètre de masse à forte résolution, du type CEC 110B, en utilisant les dérivés triméthyl-35 silylés. Les fractions d'éluat chromatographique sont recueillies à partir du moment où le front de l'éluant atteint la base de la 71 39126 75 2112390 colonne. le terme "saumure" utilisé dans le présent mémoire désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. le système de solvants /.-IX que l'on utilise dans la 5 chromatographie en couche mince se compose d'un mélange d'acétate éthylique, d'acide acétique, de 2,2,4-triméthylpentane et d'eau (90:20:50:100) conformément à H. Eamberg et B. Samuelsson, "J.Biol. Chem." 241, 257 (1966). Préparation 1 10 Bromure de (3-phénylpropyl)triphénylphosphonium. On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 16 heures une solution de 597,3 g de (3-bromopropyl)benzène et de 786 g de triphénylphosphine dans 1500 ml de toluène, puis on refroidit le mélange et on sépare par filtration le produit solide. 15 Ce produit solide est ensuite délayé avec du toluène dfns un mélangeur V/aring, séparé par filtration et séché pendant 18 heures à 70°C sous pression réduite pour donner 1068 g de "bromure de (3-phénylpropyl)triphénylphosphonium fondant à 21 0,5-21 1,5°C. Préparation 2 20 Bromure de (4-phénylbutyl)triphénylphosphonium. a. 4-phényl-1-butanol. On ajoute sous agitation une solution de 200 g d'acide 4-phénylbutyrique dans 1500 ml d'éther anhydre à une suspension de 46,3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1800 ml d'éther 25 anhydre, à une vitesse suffisante pour maintenir un reflux modéré, cependant que le mélange est refroidi au "bain de glace. 15 minutes après la fin de l'addition, on traite le mélange avec précaution, sous atmosphère d'azote, avec 93 ml d'eau puis 74 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 10 On agite le mélange pendant 30 environ 18 heures à environ 25°C et on le déshydrate sur du sulfate de sodium, on le filtre et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 171 g de 4-phényl-1-butanol ; absorption infrarouge à 3250, 2980, 1610, 1060, 1030, 750 et 700 cm ^ ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,30 (singulet), 3,61 35 (triplet), 2,65 (multiplet) et 2,75 (singulet) 6 , b.(4-bromobutyl)benzène. On ajoute goutte à goutte 40,5 inl de tribromure de phos 71 39126 76 2112390 phore à 171 g do 4-phényl-1 -butar.ol en refroidissant pour maintenir la température entre 0 et -5°C. On laisse reposer ce mélange pendant 16 heures à 25°C et on le verse dans un mélange de glace et de solution aqueuse de "bicarbonate de sodium. On extrait le mélange à 5 l'hexane et on l;.-.ve l'extrait à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 196 g de (4-bromobutyl)-benzène. Il reste après distillation 145,2 g de ce produit bouillant à 103-103,5°/l6 mm ; pics 10 de résonance magnétique nucléaire à 7,19 (multiplet), 3,14 (tri-plet) et 2,45 6 . c. Bromure de (4-phénylbutyl)-triphénylphosphonium. On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 16 heures, une solution de 145 g de (4-bromobutyl)benzène et 179 g 15 de triphénylphosphine dans 350 ml de toluène. On refroidit ensuite lentement le mélange et on ajoute de l'éther, ce qui précipite le composé indiqué dans le titre, qu'on lave à fond avec un mélange de benzène et d'éther et qu'on sèche pendant 18 heures à 50°C sous pression réduite ; rendement : 268 g ; point de fusion 139-140°C. 20 Préparation 3 Bromure de (2-phényléthyl)triphénylphosphonium. En suivant le mode opératoire de la préparation 1, mais en remplaçant le (3-bromopropyl)benzène par la quantité équivalente de (2-brométhyl)benzène, on obtient le composé indiqué dans le 25 titre. Préparation 4 Bromure de (2,2-diméthyl-3-phénylpropyl)triphénylphosphonium. a. (3-bromo-2,2-diméthylpropyl)benzène. En suivant le mode opératoire du procédé de préparation 30 2(b), mais en remplaçant le 4-phényl-1-butanol par la quantité équivalente de 2,2-diméthyl-3-phcnyl-1-propanol, on obtient le (3-bromo-2,2-diméthylpropyl)benzène. b. bromure de (2,2-diméthyl-3-phénylprcpyl)triphénylphosphonium . 35 En suivant le mode opératoire du procédé de préparation 1, mais en remplaçant le (3-brornopropyl)benzène par la quantité équivalente de (3-brorao-2,2-diméthylpropyl)benzène, on obtient le 71 39126 n 2112390 compocc indiqué dans le titre. Préparation 5 Cis-7-iodo-5-hepténoate d1éthyle. a. Cis-7-chloro-5-hepténoate d'éthyle. 5 On hydrogène en présence de 150 mg d'un catalyseur à 5 de palladium fixé sur du sulfate de baryum, à 25°C et scus pression d'un bar, une solution de cis-7-chloro-5-h.eptyr.oate d'é-thyle (Chemical /.bstracts 55, 17485 d, i960 (2,0 g) dans 10 ml de pyridine. On filtre le mélange résultant et on l'évaporé au 10 tiers environ de son volume initial. On ajoute quatre volumes d'acétate éthylique et on élimine la pyridine restante par addition de glace et d'acide chlorhydrique 1!T. On sépare la phase d'acétate éthylique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et de la saumure, on la sèche et on la concentre.Le résidu 15 est chromatographie sur du gel de silice qui a préalablement été lavé à l'acide, à un pH égal à 4 ("Silicar" CC^, particules de 0,074 à 0,125 mm, Mallincrodt Co.), on procède à l'élution avec un mélange à 25-75 CA d'acétate éthylique et de "Skellysolve B" et on recueille des fractions. On rassemble les fractions dans lesquelles 20 le produit désiré est exempt de matières premières, comme indiqué par chromatographie en couche mince, et on les évapore sous pression réduite pour obtenir la cis-7-chloro-5-hepténoate d'éthyle. b. Cis-7-iodo-5-hepténoate d'éthyle. On mélange une solution de l'ester provenant de l'étape 25 (a) précédente (1,8 g) dans 100 ml d'acétone anhydre, avec 5 g d1iodure de sodium, on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant une heure, puis on le maintient à environ 25°C pendant 15 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu à l'éther diéthylique. On lave l'extrait avec 30 de l'eau et de la saumure puis on le sèche et on le concentre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en effectuant l'élution avec 10 c/o d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B". On rassemble les fractions qui contiennent le produit, comme indiqué par chromatographie en couche mince, et on les évapore pour obtenir 35 le composé indiqué dans le titre. 71 39126 78 2112390 Préparation 6 Cis-9-bromo-7-nonc'noate de 2,2,2-trichloréthyle. a. 1-tétrahydropyrannyloxy-6-bromhexane. On ajoute 75 gouttes d'acide bromhydrique concentré 5 (à 48 £■) sous agitation, à un mélange de 250 g de 6-bromohc::anol et de 300 ml de dihydropyranne à 0°. On agite ce mélange et on le laisse se réchauffer lentement à 25°C pendant 15 heures. Par évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu qu'on divise en deux parties égales, chaque partie étant chromatographiée 10 sur 1,5 kg de gel de silice, chaque colonne étant éluée avec 7,5 litres d'acétate éthylique à 5 f» dans le "Skellysolve B", et on recueille des fractions de 500 ml. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et concentrées. b. 9-tétrahydropyrannyloxynon-2-yne-1-ol. 15 On ajoute 7,7 g de lithium métallique par petits morceaux sous agitation à une solution de 300 mg de nitrate ferrique dans un litre d'ammoniac liquide. On agite ensuite le mélange au reflux jusqu'à ce que la couleur bleue ait été remplacée par une couleur gris pâle. Ensuite, on ajoute lentement, sous agitation, une 20 solution de 28 g d'alcool propargylique dans 250 ml d'éther dié-thylique. Après agitation au reflux pendant deux heures, on ajoute lentement sous agitation une solution du produit de l'étape (a) ci-dessus (environ 110 g) dans 250 ml d'éther diéthylique. Après agitation pendant quatre heures au reflux, on ajoute 300 ml d'eau 25 puis 300 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange pendant environ 15 heures, l'ammoniac s'évaporant pendant cette période de temps. On sépare la phase i'e'ther, la lave à l'eau et avec de la saumure, on la déshydrate et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu. On chromatographie le résidu sur 4 kg de gel 30 de silice, en éluant avec des mélanges de 8 litres à 20 ?<>, 6 litres à 40 et 6 litres à 60 c/o d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", en recueillant des fractions de 1,5 litre. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et concentrées. c. 1-bromc-9-tétrahydropyrannyloxynon-2-yne. 35 On ajoute lentement 20,3 ml de chlorure de méthanesul- fonyle, sous agitation, à une solution du produit de l'étape (b) ci-dessus (environ 50 g) dans 400 ml de pyridine à -20°C. On agite le mélange à -20°C pendant une heure, puis on le verse dans un 71 39126 79 2112390 m'élance sous agitation de 1727 ml d'acide chlorhydrique et 2540 ni d'eau glacée. Cn extrait ce mélange à l'éther diéthylique. Le produit d'extraction à l'éther est lavé avec une solution froide d'acide chlorhydrique HT puis avec la saumure, séchc et concentré 5 sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 500 ml d'acétone anhydre. On ajoute 26 g de bromure de lithium à la solution acéto-nique et on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant une heure,puis on le maintient à 25°C pendant T5 heures. On évapore l'acétone sous pression réduite et on extrait le résidu avec de 10 l'éther diéthylique. Le produit d'extraction à l'éther est lavé à l'eau puis trois fois avec de la saumure, séché et concentré, le résidu est chromatographié sur 3,5 kg de gel de silice, élue avec 24 litres d'acétate éthylique à 10 ^ dans le "Skellysolve B" et on recueille des fractions de 1,5 litre. On rassemble et on 15 concentre les fractions contenant le composé indiqué dans le titre. d. Acide 9-bromo-7-nonynoïque et son ester 2,2,2-trichlor-éthylique. Le produit de l'étape (c) ci-dessus- est mis en contact avec -on mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne 20 (20/10/3) à 40°C pendant deux heures, puis on chasse les solvants sous pression réduite. Le composé hydroxy résultant est ensuite oxydé à l'acide en solution acétonique, en utilisant un léger excès de réactif de Jones (21 g d'anhydride chromique/60 ml d'eau/ 17 ml d'acide sulfurique concentré), cependant qu'on refroidit pour 25 maintenir une température de -5 à 0°C. Au bout d'environ 60 minutes, on ajoute de l'alcool isopropylique, on agite le mélange pendant 10 minutes puis on le verse dans de l'eau glacée. Le produit acide est isolé par extraction au chloroforme, déshydratation sur du sulfate de sodium et concentration sous pression réduite. 30 On prépare l'ester par mise en contact de l'acide avec des quantités équivalentes de 2,2,2-trichloréthanol, de pyridine et de dicyclohexylcarbodiimide dans le dichlorométhane pendant environ 3 heures à 25°C sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 16 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore 35 le dichlorométhane sous pression réduite et on extrait plusieurs fois le résidu avec de 1'acétate éthylique. Les extraits rassemblés sont lavés avec de l'acide chlorhydrique IN glacé, puis filtrés. 71 39126 80 2112390 le filtrat est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de la saumure, séché puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice, avec élution au moyen d'un gradient de 20-100 c/j d'acétate éthylique-5 "Skellysolve B" et on recueille des fractions. Les fractions contenant l'ester sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. e. Cis-9-bromo-7-nonénoate de 2,2,2-trichloréthyle. En suivant le mode opératoire de l'étape (a) de la 10 préparation 5, mais en remplaçant le cis-7-chloro-5-heptynoate d'éthyle par 1:ester de l'étape (d) ci-dessus, on obtient le composé désiré indiqué dans le titre. Exemple 1 Endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-bicyclo-[3.1.0]hexane-3-one 1 5 (formule XXVII : Q est un radical de formule -(CK^)2~\^ » et R^ désignent de l'hydrogène ; le signe aj désigne la configuration endo). 20 On renvoie au schéma E. On ajoute à environ 25°C,sous atmosphère d'azote,une suspension de 314 g de bromure de (3-phényl-propyl)triphénylphosphonium (préparation 1) dans 3 litres de benzène, et on ajoute en une période de 20 minutes, 400 ml de butyl-lithium en solution 1,6 M dans l'hexane. On chauffe le mélange 25 à 35°C pendant 30 minutes puis on le refroidit à -15°0 et on ajoute en 30 minutes une solution de 100 g d'éther d'endo-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol-6-carboxaldéhyde-3—tétrahydropyrannyle dans 200 ml de benzène. On chauffe ce mélange à 70°C pendant 2,5 heures, on le refroidit puis on le filtre. On lave le filtrat 30 trois fois avec de l'eau, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir 170 g d'éther 3-tétrahydro-pyrannylique d'endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-bicycloL 3•1.0]-hexane-3-ol brut. On chauffe au reflux pendant 3,5 heures une solution de 35 340 g (deux essais) de cet éther 3-tétrahydropyrannylique d'endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol brut et 20 g d'acide oxalique dans 3600 ml de méthanol. On refroidit le mélange et on évapore le méthanol sous pression réduite. On mélange le 71 39126 2112390 1 résidu avec du dichlorométhano et on lave la solution dichloromé-thanique avec du "bicarbonate de sodium en solution aqueuse, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir 272 g d ' endo-6-(cis-4-phényl-1 -butc'nyl)-bicyclo[3.1 .0]hexane-3-5 ol. On refroidit à -5°C une solution de 93 g de l'endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol indiqué ci-dessus dans 2570 ml d'acétone et on ajoute en 30 ininutes 160 ml de réactif de Jones (voir "J. Chem. Soc." 39 (1946)) tout en re-10 froidissant pour^maintenir une température de -5°C. On laisse encore reposer le mélange pendant 10 minutes ; ensuite, on ajoute 100 ml d'alcool isopropylique et on le fait tourbillonner pendant 5 minutes. On dilue ensuite le mélange avec 6 litres d'eau et on l'extrait plusieurs fois au dichlorométhane. On rassemble 15 les phases organiques, on les lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on les déshydrate sur du suflate de sodium et on les évapore pour obtenir le composé indiqué dans le titre (83 g de produit). 20 le produit indiqué ci-dessus (162 g, deux essais) est dis sous dans des hexanes isomères ("Skellylsolve B") et chromatographie sur line colonne de 5 kg de gel de silice, garnie à l'état humide avec du "Skellysolve B", et on élue successivement avec 11 litres de "Skellysolve B", 62 litres d'acétate éthylique 25 à 2,5 ^ dans le "Skellysolve B" et 32 litres d'acétate éthylique à 5 'fo dans le "Skellysolve B". Les huit derniers litres d'éluats obtenus avec l'acétate éthylique à 2,5 ^ dans le "Skellysolve B" et les 32 litres d'éluats obtenus avec de l'acétate éthylique à 5 ^ dans le "Skellysolve B" , sont rassemblés et évaporés en 30 donnant 75,8 g du produit indiqué dans le titre ; absorption infrarouge à 3000, 1750, 1610, 1500, 1455, 1405, 1265, 1150, 778, 750 et 702 cm-1 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,18 (singulet) et 4,75-6,0 (large multiplet) 6 71 39126 82 2112390 Exemple 2 Endo-6-(cis-5-phényl-1-pentényl)-bicycloL3.1 .0]hexane-3-one. (formule XXVII : Q est le radical -(CH^)^-^ ^ ; R^ et R^ désignent de l'hydrogène ; et le signe ^ désigne la configura-5 tion endo). En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant le bromure de (4-phénylbutyl)triphénylphosphonium (préparation 2) à la place du bromure de (3-phénylpropyl)triphénylphosphonium, on obtient le composé correspondant indiqué dans le titre ; 10 absorption infrarouge à 2980, 1745, 1600, 1490, 1450, 1400, 1260, 1145, 770, 750 et 702 cm-1 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,17 (singulet), 6,0-5,4 (multiplet) et 5,2-4,7 (large multiplet) 6 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en 15 utilisant des halogénures de phosphonium quaternaire intermédiaires préparés conformément à l'exemple de préparation 1 à partir d1a-bromotoluène, de (2-brométhyl)benzène (voir préparation 3 ci-dessus) , de (5-chloropentyl)benzène, de (6-bromohexyl)benzène, et de (7-iodoheptyl)benzène, à la place du (3-bromopropyl)benzène, 20 on obtient les composés 2-phényl-1-éthénylique, 3-phényl-1-propénylique, 6-phényl-1-hexénylique, 7-phényl-1-hepténylique et 8-phényl-1-octénylique correspondant aux produits des exemples 1 et 2. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, 25 mais en utilisant ^.es halogénures de phosphonium quaternaire intermédiaires,préparés au moyen de l'exemple de préparation 1 à partir de (1-chloréthyl)benzène, de (1-bromopropyl)benzène, de (2-bromopropyl)benzène, de (3-bromo-2,2-diméthylpropyl)benzène (voir préparation à), de (3-chloropentyl)benzène, de (4-brorno-30 pentyl)benzène, de (6-bromononyl)benzène et de (7-bromononyl)-benzène à la place du (3-bromopropyl)benzène, on obtient les composés 2-méthyl-2-phényl-1-éthénylique, 2-éthyl-2-phényl-1-éthénylique, 2-méthyl-3-phényl-1-propénylique, 3,3-diméthyl-4-phcnyl-1-buténylique, 2-éthyl-4-phényl-1-buténylique, 2-méthyl-5-35 phényl-1-penténylique, 2-propyl-7-phényl-1-hepténylique et 2-éthyl-8-phényl-1-octénylique correspondant aux produits des 71 39126 83 2112390 exemples • et ?.. De môme, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant des halogénures de phosphonium quaternaire intermédiaires»préparés comme indiqué dans l'exemple de prépara-5 tion 1 à partir de (2-bromo-1-fluoréthyl)benzène, (2-bromo- 1-fluoropropyl)benzènc, (2-chloro-1-fluoro-1-méthylpropyl)benzène, (5-bromo-4-fluoropentyl)benzène, (7-iodo-6-fluoropentyl)benzène, (4-bromo-3,3-difluorobutyl)benzène et (6-bromo-5,5-difluoro-hexyl)benzène à la place du (3-bromopropyl)benzène, on obtient 10 les composés 3-fluoro-3-phényl-1-propénylique, 3-fluoro-1-méthyl-3-phényl-1-propénylique, 3-fluoro-2,3-diméthyl-3-phényl-1-propénylique, 3-fluoro-6-phényl-1-hexénylique, 3-fluoro-8-phényl-1-octénylique, 3,3-difluoro-5-phényl-1-penténylique et 3,3-di-fluoro-7-phényl-1-hepténylique correspondant aux produits des 15 exemples 1 et 2. mais en utilisant les halogénures de phosphonium quaternaire intermédiaires préparés comme dans l'exemple de préparation 1, à partir de l'a-bromo-m-xylène, de 1'a-chloro-p-éthyltoluène, 20 de l'a-bromo-p-chlorotoluène, de 1'a1-chloro-a,a,a-trifluoro-m-xylene, du 1-(2-brométhyl)-4-fluorobenzène, du 1-(5-bromo-pentyl)-2-chlorobenzène, du 4-(3-iodopropyl)-1,2-diméthoxybenzène et du 1-(3-bromohexyl)-2,4,6-triméthylbenzène à la place du (3-bromopropyl)benzène, on obtient les composés 2-(2-méthylphényl)-25 1-éthénylique, 2-(4-éthylphényl)-1-éthénylique, 2-(4-chlorophényl)-1-éthénylique, 2-[3-(trifluorométhyl)phénylJ-1-éthénylique, 3_(4_fluorophényl)'-1 -propénylique, 6-(2-chlorophényl)-1 -hexénylique, 4-(3,4-diméthoxyphényl)-1-buténylique et 7-(2,4,6-trimé-thylphényl)-1-hepténylique correspondant aux produits des exemples 30 1 et 2. en utilisant des halogénures de triphénylphosphonium quaternaire, préparés à partir d'autres halogénures primaires et secondaires De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais de formule (dans laquelle Hal, IU, 35 -C.no4.-, T et s ont les définitions données ci-dessus) à la place v 71 39126 84 2112390 du (3-bromopropyl)benzèr.e, on obtient des composés correspondant aux produits de l'exemple 1, portant le groupement de formule : 5 -Cïï-OR^-C^I^^.—° à. la place du radical 4-phényl-1- butényle. De même,en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant des bicyclo[3.1.Ojhexanes réactionnels portant le O O Il il 10 radical R^-C- à la place du radical H-C-, R^ ayant la définition donnée ci-dessus, on obtient des composés correspondant aux produits de l'exemple 1 portant le groupement -CR^=CH-(CH^)2—^3* à la place du radical 4-phényl-1-butényle. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais 15 en utilisant des exo-bicyclo[3.1.Ojhexanes" réactionnels à la place de chacun des corps réactionnels endo définis dans l'exemple 1 et ci-dessus, on obtient des produits exo correspondant aux produits endo des exemples 1 et 2 et de ce qui précède. En utilisant les procédés indiqués ci-dessus, on prépare 20 chacun des corps réactionnels répondant à la formule XXVII donnée plus haut. Exemple 3 7-[endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-3-oxobicyclo[3• 1 .0]hex-2a-yl)-heptanoate méthylique, forme dl. (formule XXXVI : Q est un grou-25 peinent de formule -(CHg)^-^^-^) > R2> ^ e"^ ^4 désignent des atomes d'hydrogène ; R^q est un groupe méthyle ; Z est un groupe -(cn2: alpha, -(CH^)^- ; et le signe r^j désigne la configuration endo et On renvoie au schéma D. On utilise deux modes opératoires. 30 A. On agite à environ 25°C sous atmosphère d'azote une solu tion de 17,4 g d'cndo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one (exemple 1) et de 62,5 G d' u-iodoheptanoate de 71 391°6 85 2112390 mc'thylc dans 375 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute en 40 minutes une solution de 13,1 g de tertiobutylate de potassium et de 13,1 g de dicyclohexyl-18-(couronne)-6 ["J. Chem. Soc." 39 (1946) et "J. Org. Chem." 2J_, 1547 (1956)] dans 750 ml de tétrahydrofuranne. On attend encore 10 minutes et on traite le mélange avec 130 ml d'acide 1 M et on le verse dans de la saumure froide»puis on l'extrait à l'éther. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, une solution aqueuse de "bicarbonate de sodium et de la saumure, on la déshydrate au sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre (88 g de produit), le produit indiqué ci-dessus est chromatographié sur une colonne de 5 kg de gel de silice,garnie à l'état humide avec du "Skellysolve B" et on procède à l'élution avec 40 litres d'acétate éthylique à 2,5 f» dans le "Skellysolve B", 8 litres d'acétate éthylique à 3,75 fi dans le "Skellysolve B", 64 litres d'acétate éthylique à 5 fi dans le "Skellysolve B" et 24 litres d'acétate éthylique à 10 fi dans le "Skellylsolve B". Les neuf derniers litres d'acétate éthylique à 5 J» et les 24 litres d'acétate éthylique à 10 fi dans le "Skellysolve B", obtenus comme éluats,sont évaporés en donnant 11,8 g du composé indiqué dans le titre ; absorption infrarouge à 3000, 1740, 1605, 1495, 1200, 1160 (large) et 705 cm-1 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,17 (singulet), 4,75-4,60 (multiplet complexe) et 3,62 (singulet) 6 B. On prépare une solution de 7,95 g de tertiobutylate de potassium dans 800 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à 25°C environ, 16,0 g d'endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one (Exemple 1). On agite cette solution pendant 2 minutes, puis on l'ajoute à une solution de 28,7 g d'u -iodoheptanoate de méthyle dans 400 ml de tétrahydrofuranne à 25°C et on agite pendant 40 minutes sous atmosphère d'azote. On ajoute 200 ml d'eau et 80 ml d'acide chlorhydrique à 5 fi. On concentre le mélange sous pression réduite, en chauffant au bain-marie à 70°C jusqu'à ce que le tétrahydrofuranne soit éliminé. On extrait le résidu aqueux avec de l'éther. Le produit d'extraction à l'éther est lavé à l'eau puis avec une saumure, déshydraté sur du sulfate de sodium, puis évaporé en laissant un résidu contenant le composé indiqué dans le titre. On dissout ce produit dans du chlorure de méthylène 71 39126 2112390 et on le chromatographie sur une colonne de 2 kg de gel de silice, garnie à l'état humide avec du méthanol à 2 e/» dans le chlorure de méthylène,et on le clarifi^avec 800 ml de chlorure de méthylène. On élue la colonne avec 4 litres de chlorure de méthylène, 4 litres 5 de méthanol à 1 /» dans le chlorure de méthylène, 4 litres de méthanol à 2 dans le chlorure de méthylène et 2 litres de méthanol à 4 /° dans le chlorure de méthylène. Le méthanol à 4 dans le chlorure de méthylène et la totalité, sauf les 2C0 premiers millilitres du méthanol à 2 e/ dans le chlorure de méthylène, obtenus comme 10 éluats, sont évaporés en donnant 5,67 g du composé indiqué dans le titre, ayant les mêmes propriétés que le composé obtenu dans l'exemple A ci-dessus. Exemple 4 7-[endo-6-(cis-5-phényl-1-pentényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-15 heptanoate de méthyle, forme dl. (Formule XXXVI : Q représente un radical -(CH^)^-^"^ ; R^, R^ et R^ désignent de l'hydrogène ; R^q est un groupe méthyle ; Z est un groupe -(CH^)^- ; et le signe représente la configuration endo et alpha). 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3A, mais en utilisant 1'endo-6-(cis-5-phényl-1-pentényl)bicyclo £3.1.ojhexane-3-one de l'exemple 2 à la place de 1'endo-6-(cis-4-phényl-1-buté-nyl)-bicyclo[3.1.0]hexane-3-one, on obtient le composé correspondant indiqué dans le titre; pics de résonance magnétique nucléaire 25 à 7,39 (singulet), 'ô,C-4,7 (deux motifs complexes larges) et 3,72 (singulet) 6 En suivant les modes opératoires de l'exemple 3, mais en utilisant à la place du bicyclo[3.1.Ojhexane réactionnel, chacune des formes endo et exo des divers bicyclo[3.1.Ojhexanegfcéactionnels 30 de formule XXVII dont la préparation est décrite dans l'exemple 2, par exemple les composés bicyclo de formule XXVII, dans laquelle R^ et/ou R^ désignent de l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle, est une liaison de valence, un groupe méthylène, éthylène, propylène, butylène, xylène, octylène ou 71 39126 87 2112390 décalcne et s est dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène, est un groupe méthyle et Z est groupe -(CK,. )„- . Par conséquent, en utilisent le à D 5 composé bicyclo de formule XXVII, dans lequel -C,H , représente un groupe alkylène substitué avec un ou deux radicaux fluoro, par exemple le composé bicyclo préparé d'après l'exemple de préparation 1 et l'exemple 1 à partir de (2-bromo-1-fluoréthyl)-benzène, de (5-brcmo-4-fluoropentyl)benzène ou de (6-bromo-5,5-difluoro-10 hexyl)benzène, on obtient des composés correspondant aux produits de l'exemple 3, dans lesquels -C^H^- représente un groupe alkylène substitué avec un ou deux radicaux fluoro. Par conséquent, en utilisant les composés bicyclo de formule XXVII dans lesquels (T)g du noyau phénylique désigne un groupe alkyle en à C^, 15 un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou OR^, dans lequel Rn est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C à C ou un 1 4 groupe tétrahydropyrannyle et s est égal a 1, 2 ou 3, par exemple les composés bicyclo de formule XXVTI dans laquelle (T) , est un groupe 2-méthyle, 2,4,6-triméthyle, 2-chloro, 3-triflucrométhyle 20 ou 3,4-diméthoxy, on obtient des composés correspondant aux -produits de l'exemple 3. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant à la place de l'agent d'halogénallcylation de cet exemple, à savoir 1' u)-iodoheptanoate de méthyle, d'autres 25 agents de formule Eal-CHR^-Z-COOR^, on obtient des composés à configurations alpha et bêta, exo et endo, correspondant aux produits de l'exemple 3, dans lesquels -CHI^-^-COOR^ remplace le radical -CH„-(CH„)--CCOCIL.. Far conséquent, en utilisant 2 d o i l'agent d'alkylation dans lequel Z est (a) un groupe alkylène en 30 à 0^, substitué avec 0, 1 , 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -013^- et -COOR^q, ou bien (b) un radical -C=C-A- dans lequel A est un groupe alkylène en à C^q, substitué avec 0,1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =0- et COOR,à condition que lorsqu'il 1 U 35 y a trois ou quatre radicaux fluoro, ces radicaux soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -CCOR^q, on obtient des composés correspondant aux produits de l'exemple 3, dans lesquels -CHR^-Z-COOR^^ remplace le 71 3.0126 88 2112390 radical -CH2~(CH2)^-CCOGÎÎ^. Par exemple, en utilisant confie agents d'alkylation, dans le mode opératoire de l'exemple 3, les composés suivants : I ( CH2 ) 5CIl?CCOCH2CC13 , I ( CH2 ) gCCOCH^, 5 BrCH(C2iï5)(CII2)5CCOCH2- , ICHtC^) (CH^COCCK^Cl^ I(CH2)8C00C6H13, Br(GH2)5CF2COO-Q Cl BrCE2CH( C^ ) ( CH2 ) 5-COO- ICH(CH3)(CH2) CH(CH5)CF2C?2C00C2H5, ICHgCsC(CH2)^CCCCH^, ch5 10 BrCH(CII2)CSC(CH2)2CF2C00^^) , et ICH2C=CCH ( C^H? ) ( CHg ) 2C00 ( CHg ) 2~ on obtient des bicyclo[3.1 .Ojhexanes alkylés, à configurations exo et endo, alpha et bêta, ayant chacun une chaîne latérale terminée par un groupe carboxylate, correspondant à l'un des 15 agents d'alkylation indiqués en particulier ci-dessus. En procédant de la même manière, mais en utilisant, conformément à l'exemple 3, d'autres esters de l'agent d'alkylation défini dans l'exemple 3 et des autres agents d'alkylation mentionnés ci-dessus, dans le cadre de la définition de R^q donnée 20 précédemment, par exemple les esters de méthyle, isopropyle, tertiobutyle, octyle, cyclohexyle, bensyle, phényle et trichlor-éthyle, on obtient les esters correspondants des produits d'alkylation de bicyclo[3.1.0jhexane à configurations alpha et bêta. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3, 35 mais en utilisant en combinaison chacun des autres agents d'alkylation entrant d;:ns le cadre de Hal-CHR2-Z-C00R^ 0, y compris les exemples particuliers donnés ci-dessus, et chacune des varian 71 39126 2112390 ' tes de bicyclo[3.1.Ojhexanes réactionnels de formule XXVII, obtenues conformément à l'exemple 2, on obtient des composés exo et endo, alpha et bêta de formule XXXVI, correspondant aux produits de l'exemple 3, nais qui en diffèrent en ce qui concerne la chaîne latérale à terminaison carboxylate et la chaîne latérale à termi- longue durée de réaction, ces autres produits contiennent des quantités sensibles de l'isomère bêta correspondant que l'on sépare de l'isomère alpha par des procédés décrits dans le présent mémoire, par exemple par chromatographie sur gel de silice. Exemple 5 Acétonide de 7-[endo-6-0,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxobicyclo-[3.1.Ojhex-2a-ylj-cis-5-hepténoate éthylique, forme dl (formule XXX : R^ et R^ désignent de l'hydrogène ; R^ ^ est un groupe éthyle, R11 et désignent des groupes méthyle ; Q est un radical de formule -(0112)2—(/ / , V est un groupe -CïtCï^CH^)^-et le signe désigne la conf iguration endo et alpha). On renvoie aux schémas C et E. On prépare le glycol XXVIII avant de former le cétal XXIX. On ajoute sous agitation, une solution de 10,0 g de chlorate de potassium et de tétroxyde d'osmium (0,65 g) dans 250 ml d'eau, à une solution de 11endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)bicyclo-[3.1.Ojhexane-3-one oléfinique bicyclique de formule XXVII (exemple 1, 10 g). On agite le mélange énergiquement pendant 5 heure à 50°G. Ensuite, on concentre sous pression réduite le mélange refroidi. On extrait plusieurs fois le résidu avec du dichloro-méthane et on déshydrate les extraits rassemblés, puis on les évapore pour obtenir un résidu. On chromatographie ce résidu sur du gel de silice et on l'élue successivement a.vec un gradient de 10-50 d'acétate éthylique dans un mélange d'hexanes isomères ("Skellysolve B"). On rassemble les fractions contenant le composé dihydroxylique et on les évapore à sec pour obtenir le glycol XXVIII T) s . Avec un excès de base et une plus 71 39126 2112390 à savoir l'endo-6(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-bicyclo[3.1 .0]-hexane-3-one. On agite à 25 °C pendant 64 heures une solution du glycol XXVIII indiqué ci-dessus (environ 8,0 g) et de 700 mg de bisulfate 5 de potassium dans 140 ml d'acétone. Ensuite, on ajoute 710 mg de carbonate de sodium monohydraté et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore l'acétone sous pression réduite et on ajoute de l'eau. On extrait la solution aqueuse plusieurs fois avec du dichlorométhane et on rassemble les extraits, on les lave 10 à l'eau, on les déshydrate et on les évapore pour obtenir un résidu. On chromatographie ce résidu sur du gel de silice et on l'élue avec un gradient de 10-15 cf° d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B". Les éluats d'acétate éthylique à 15 c/° sont évaporés en donnant le cétal XXIX, à savoir l'acétonide d'endo-6-(1,2-15 dihydroxy-4-phénylbutyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one. En suivant le procédé d'alkylation de l'exemple 3, mais en utilisant le cétal XXIX indiqué ci-dessus à la place de l'endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-bicyclo[3.1,0]hexane-3-one de cet exemple, on alkyle le cétal XXIX avec le cis-7-iodo-5-hepténoate 20 d'éthyle (préparation 5) pour obtenir le composé indiqué dans le titre. Exemple 6 Acétonide de 7-[endo-6-(l ,2-dihydroxy-3-phénylpropyl)-3-oxo.bicyclo-[3.1.0]hex-2a-yl]-cis-5-hepténoate éthylique,forme dl (formule 25 XXX : R^, R^ et R^ désignent de l'hydrogène, R^q est un groupe éthyle, R^ 1 et R1des groupes méthyle, Q est un radical de formule , V est un radical -CH=CH(CH2) - et le signe rvJ désigne la configuration endo et alpha). On renvoie aux schémas C et E. En suivant le mode opératoire 30 de l'exemple 5, mais en remplaçant l'oléfine bicyclique XXVII par l'oléfine bicyclique XXVII obtenue en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1'halogénure de phosphonium quaternaire du (2-brométhyl)benzène, à savoir l'endo-6-(cis-3-phényl-1-propé-nyl)-bicycloL3.1.0]hexane-3-one, on obtient le glycol XXVIII cor 71 351c6 91 2112390 respondant,puis le cétal XXIX. Ensuite, 1'alkylation avec le cis-7-iodo-5-heptcnoate d'éthyle (préparation 5) donne le composé indiqué dans le titre. Exemple 7 Acétonide de 7-[endo-6-( 1 ,2-cihydroxy-3,3-diméthyl-4-phényl-butyl )-3-oxobicyclo[ 3 • 1.0]hex-2a-yl]-eis-5-hepténoate d'éthyle, forme dl (formule XXX : R^, R^ et R^ désignent de l'hydrogène, R,n est un groupe éthyle, R,, et R, „ sont des groupes méthyle, Q 10 1 1 i c. est un radical -C(CH^)g"^2*"^"""^ ' ^ eS^ 1:111 rad-ical -CH=CH(CH2)3- et le signe nj désigne la configuration endo et alpha). On renvoie aux schémas C et E. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant cette oléfine "bicyclique XXVII par l'oléfine "bicyclique XXVII obtenue en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1'halogénure de phosphonium de la préparation 4, à savoir 1'endo-6-(cis-3,3-diméthyl-4-phényl-1-butényl)-bicyclo[3.1.0]hexane-3-one, on obtient le glycol XXVIII correspondant«puis le cétal XXIX. Après 1'alkylation avec le cis-7-iodo-5-hepténoate d'éthyle (préparation 5), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 8 Acétonide de 9-[endo-6-0,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxobicyclo-[3.1 .0]hex-2cc-yl]-cis-7-nonénoate de 2,2,2-trichloréthyle, forme dl (formule XXX : R^, R^ et R^ désignent de l'hydrogène, R^ est un groupe CCl^CE^-, R^1 et R^ ^ sont des groupes méthyle, Q est un radical -(CH^) v es't 1:1X1 radical -CH=CH- (CH2) et le signe désigne la configuration endo et alpha). On renvoie au schéma C. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant l'agent d'alkylation de cet exemple par le cis-9-bromo-7-nonénoate de 2,2,2-trichloréthyle (préparation 6), on alkyle ce cétal XXIX, à savoir 1'acétonide d'endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-bicyclo[3.1.0]hexanc-3-onc, pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant l'oléfine bicyclique XXVII par le composé de formule XXVII 71 35326 92 2112390 de l'exemple 2, à savoir 11 endo-6-( cis-5-phényl-l -pentényl)-bicyclol3.1.0]hexane-3-one, on obtient le cétal alkyle correspondant de formule XXX, dans laquelle Q désire un radical -'«V-rO 5 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant les composés oléfiniques bicycliques XXVII décrits à la suite des exemples 1 et 2, on obtient les cétals bicycliques correspondants de formule XXIX et les cétals alkylés de formule XXX. Par exemple, le composé 3-fluoro-3-phényl-l-10 propénylique de formule XXVII donne le 7-[endo-6-(1,2-dihydroxy-3-fluoro-3-phénylpropyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-cis-5-hepténoate d*éthyle. Suivant les corps réactionnels et les conditions que l'on utilise, comme décrit ci-dessus, on obtient des produits en configuration alpha ou bêta, exo ou"endo. 15 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant le cis-7-iodo-5-hepténoate d'éthyle utilisé comme agent d'alkylation, par le 3-fluoro-7-iodo-heptanoate d'é-thyle, le trans-7-iodo-5-hepténoate d'éthyle et le 7-iodo-5-hepty-noate d1éthyle, on obtient les composés alpha et bêta, exo et 20 endo correspondant au produit de l'exemple 5, portant respectivement des radicaux -(CH^^-CKF-CH^COOEt, trans-CH2CH=CH(CH2)3COOEt et -CH2C=C(CH2)3C00Et, dans lesquels Et désigne un groupe éthyle, à la place du radical cis-CH2CH=CH(CH2)3COOEt du produit de l'exemple 5. En procédant 25 de la même manière, mais en utilisant conformément à l'exemple 5, d'autres esters de l'agent d'alkylation de la préparation 5 et des autres agents d'alkylation mentionnés ci-dessus, dans le cadre de la définition de R^q indiquée dans ce qui précède, par exemple les esters de méthyle, isopropyle, tertiobutyle, 30 octyle, j3, {3, p-trichloréthyle, cyclohexyle, benzyle et phényle, on obtient les esters correspondants des produits d'alkylation du cétal cyclique de bicyclo[3.1.Ojhexane de formule XXX, à configurations alpha et bêta, exo et endo. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, 35 mais en utilisant en combinaison chacun des autres cétals cycliques 71 3912.6 211 2390 ' de bicyclol3.1.Ojhexanesréactionnels de formule XXIX décrits ci-descus et chacun des corps réactionnels d1oméga-halogénalkyla-tion décrits ci-dessus, dans le cadre de la définition de _ 7* Hal-CH-V-COOR^q, on obtient des composés de formule XXX correspondant au produit de l'exemple 5, mais qui en diffèrent par la chaîne latérale à terminaison carboxylate et la chaîne latérale attachée au noyau de cyclopropane du produit, et par leur configuration alpha ou bêta et exo ou endo respective. Exemple 9 Dédoublement de 1'acétonide du 7-Lendo-6-(1,2-dihydroxy-4-phényl-butyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-cis-5-hepténoate éthylique. Le cétal de formule XXX indiqué dans le titre est dédoublé en ses isomères optiques au moyen du procédé de Corey et Collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc." 84, 2938 (1962). Ce composé cétonique est mis en contact avec la quantité équivalente de L(+)-2,3-butanedithiol en présence d'acide p-toluènesulfonique dans le benzène, et le mélange est chauffé au reflux pendant environ 20 heures, en présence d'un séparateur de Dean et Stark. Le mélange résultant de cétals diastéréoisomères est dédoublé sur une colonne de chromatographie préparative. Ensuite, les cétals séparés sont hy-drolysés avec de l'acide chlorhydrique dans le tétrahydrofuranne (1:1) pour former la paire correspondante de glycols optiquement actifs représentés par la formule XXXI et son image spéculaire. En suivant les opérations de l'exemple 9, on dédouble les cétals de formule XXX des exemples 6, 7 et 8 et ceux qui sont indiqués à la suite de l'exemple 8, en leurs isomères optiques respectifs sous la forme de cétals diastéréoisomères, puis on les hydrolyse en glycols correspondants. Par exemple, le cétal XXX de l'exemple 6 donne la paire de glycols optiquement actifs représentés par la formule XXXI, et son image spéculaire, forirmles dans lesquelles R^, R^ et R^ désignent de l'hydrogène, R^^ est un groupe éthyle, Q est un radical de formule -CHg-^~^> et V est un radical -ClfcCHXCH^)^-. Ces glycols sont intéressants comme composés intermédiaires pour la préparation de 16-phényl-17,18,19,20- 71 39126 94 2112390 tétranor-PG-E^ et de son énantiomorphe de l'exemple 28 donné plus loin. De même, le cétal XXX de l'exemple 7 donne par dédoublement et hydrolyse la paire de glycols optiquement actifs intéressants comme composés intermédiaires pour préparer le 16,16-diméthyl-17-5 phényl-18,19,20-trinor-PGE2 et son énantiomorphe décrit dans l'exemple 30 donné plus loin. De même, le cétal XXX de l'exemple 8 donne les composés intermédiaires pour la préparation de 1a,1b-dihomo-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2 et de son énantiomorphe de l'exemple 29 donné plus loin. 1 o Exemple 1O Ester méthylique de dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE^ (formule XI : D est un radical -(CH_)._- ; R. est un groupe méthyle ; R„, R, et R^désignent dejl'hydrogène ; s est égal à zéro ; O^H^ est le radical -(CH2)2- ; le group^OH de -CR^OH- est en configuration 15 alpha, et le signe nj désigne la configuration alpha) ; et ester méthylique de dl-1 5(3-1 7-phényl-1 8,1 9,20-trinor-PGE^ (le groupe -OH de-CR^OH- est en configuration "bêta). On renvoie au schéma D. A. Glycol XXXVII : 7-[endo-6-( 1 ,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-20 3-oxobicyclo[3.1 .0]hex-2a-yl]heptanoate méthylique, forme dl. On agite à 50°C sous atmosphère d'azote une solution de 7-[endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-2-oxobicyclo[3.1 .0]hex-2a-yljheptanoate méthylique/^formule XXXVI(exemple 3, 11,8 g) dans 160 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 1 ,0 g de tétroxyde d'os-25 mium,puis une solution de 6,5 g de chlorate de potassium dans 75 ml d'eau. On continue d'agiter à 50°C pendant 3 heures ; ensuite, on chasse le tétrr._:,ydrofuranne par évaporation sous pression réduite et on extrait le résidu au dichlorométhane, On lave la phase organique avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium 30 et on la concentre pour obtenir 14,2 g de glycols. On chromatographie ce produit sur une colonne de 2 kg de gel de silice,garnie à l'état humide avec de l'acétate éthylique à 15 CA dans le "Skellysolve B", et on élue successivement avec huit litres à 15 /", douze litres à 25 $>, seize litres à 35 5° et huit litres à 35 60 0/> d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", puis avec un gradient d'élution entre quatre litres d'acétate éthylique à 60 c/> et quatre litres d'acétate éthylique à 80 °/> dans le 71 39126 95 2112390 "Skellysolve B", puis huit litres d'acétate éthylique à 80 c/u dans le "Skellysolve 3'' en prélevant des fractions de 600 ml. Les éluats d'acétate éthylique à 45 d'acétate éthylique à 60 fo, d'acétate éthylique à 60-80 ^ et des trois premiers litres d'acétate éthylique 5 à 80 dans le "Skellysolve B" sont concentrés en donnant 7,1 g de glycoJ/CXXVII racémique, comme mélange de glycols isomères. B. Bismésylate XXXVIII : bisméthnnesulfonate de 7-[endo-6-(1 ,2-dihydroxy-4~phénylbutyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-heptanoate méthylique, forme dl. 10 On dissout le mélange de glycols indiqué ci-dessus (7,1 g) dans 90 ml de pyridine et on agite la solution à 0°C sous atmosphère d'asote cependant qu'on ajoute en 15 minutes 8,5 ml de chlorure de méthanesuifonyle. On agite le mélange à 0°C pendant 2,5 heures,puis on le refroidit à -15°C, et on lui ajoute 15 lentement 10 ml d'eau et de glace. Après agitation pendant 5 minutes supplémentaires, entre -5 et 0°C, on verse le mélange dans 500 ml de glace et d'eau. On ajoute 200 ml de mélange froid de dichloro-méthane et d'éther (1 puis 360 ml d'acide chlorhydrique 3M froid et on extrait rapidement le mélange avec du dichlorométhane 20 et de l'éther. On lave les extraits organiques avec de l'acide sulfurique à 2 fo, de l'eau, du bicarbonate de sodium en solution aqueuse et de la saumure, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir 10,5 g du bismésylate racémique XXXVIII ; absorption infrarouge à 2990, 1740, 1610, 25 1495, 1350, 1180 et 703 cm-1. C. Composés indiqués dans le titre. . Ce bismésylate des glycols mixtes (10,5 g) est dissous dans 400 ml d'un mélange d'acétone et d'eau à 2:1 et on laisse reposer la solution pendant environ 18 heures à 25°C,puis on 30 la dilue avec 400 ml d'eau, et on chasse l'acétone par évaporation sous pression réduite. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d*éthyle et on lave les extraits avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre en une huile (6,5 g)' 35 On chromatographie l'huile sur une colonne de 1,6 kg de gel de silice, garnie à l'état humide avec de l'acétate éthylique à 30 °£ dans le "Skellysolve B", on procède à l'élution avec 8 litres à 71 3Ô126 96 2112390 30 4 litres à 40 *;j, 13 litres à 60 5» et 16 litres à 80 c,o d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", 10 litres d'acétate éthylique, puis en suivant un gradient d'élution avec 5 litres d'acétate éthylique et 5 litres de méthanol à 5 c/° dans l'acétate 5 a'éthyle et on recueille des fractions de 500 ml. Les fractions à 80 c/o d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" sont numérotées de 1 à 32, les fractions d'acétate éthylique sont numérotées de 33 à 49 et les fractions du gradient d'élution sont numérotées de 50 à 66. On concentre les fractions 21 à 32 pour obtenir 1,278 g 10 d'ester méthylique de dl-1 5 {3-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PGS ; absorption intrarouge à 3400, 1735, 1600, 1495, 1330, 1250, 1200, 1170, 1100, 1070, 1030, 970, 750, 725 et 700 cm-1 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,24 (singulet), 5,64-5,83 (multiplet), 3,8-4,6 (multiplet complexe) et 3,65 (singulet)6 ; 15 pics du spectre de masse à 402 et 384. On évapore les fractions 43-54 pour obtenir' 1,111 g d'ester méthylique de dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE^ qu'on recristallise dans un mélange d'éther et de *Skellysolve B'pour obtenir un échantillon analytique fondant à 67-69°C ; absorption infrarouge à 20 3370, 1740, 1710, 1600, 1495, 1330, 1310, 1285, 1245, 1220, 1175, 1155, 1095, 1070, 1000, 975, 720 et 700 cm-1 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,24 (singulet), 5,5-5,8 (multiplet complexe), 3,64 (singulet), 3,85-4,30 et 3,23-3,45 (larges multiplets non séparés) 6 ; pics du spectre de masse à 402 et 25 384. Exemple 11 Ester méthylique de dl-18-phényl-19,20-dinor-PGE^ (formule XI : D est un radical -(CH^)^- ; est un groupe méthyle ; R^ R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène ; s est égal à zéro ; le groupe 30 -OH de -CR^OH- est en conf iguration alpha ; et le signe est en configuration alpha) et ester méthylique de dl-15(3-18-phényl-19,20-dinor-PGE^ (le groupe -OH de -CR^OH- est en configuration bêta^. On renvoie au schéma D et à l'exemple 10. En suivant les 35 opérations de l'exemple 10, mais en remplaçant l'oléfine alkylée XXXVI de cet exemple par le 7-[endo-6-(cis-5-phényl-1-pentényl)-3-oxobicyclo[3•1.0lhex-2a-yl]heptanoate de méthyle (exemple 4, 16,8g), 71 39126 97 2112390 ' on obtient le bismésylate racémique correspondant en quantité de 17 g ; absorption infrarouge à 3000, 1740, 1500, 1350, 1175, 910 et 704 cm-1. Le bismésylate indique ci-dessus (17 g) est dissous dans 500 ml d'un mélange d'acétone et d'eau à 2:1 et on laisse reposer la solution sous atmosphère d'azote pendant 18 heures à 25°C. On chasse l'acétone par évaporation sous pression réduite et on dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec plusieurs portions de dichlorométhane. On rassemble les extraits et on les lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, on les déshydrate sur du/sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu (11,9 g). On chromatographie ce résidu sur une colonne de 2 kg de gel de silice garnie à l'état humide avec du "Skellysolve B", on élue successivement avec 10 litres à 40 r/ot 10 litres à 60 fo et 20 litres à 80 c/° d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", 10 litres d'acétate éthylique et 10 litres de méthanol à 5 £ dans l'acétate éthylique, et on prélève des fractions de 680 ml. On concentre les fractions 27-32 pour obtenir 1,4 g d'ester méthylique de dl-1 5(3-1 8-phény^.-^, 20-dinor-PG-E^ ; absorption infrarouge à 3240, 1735, 1600,/l 355, 1325, 1250, 1200, 1165, 1095, 1075, 1025, 970, 750 et 700 cm-1 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,21 (singulet), 5,66 (pseudo-doublet), 4,5-3,8 (multiplet), 3,22 (large singulet) et 3,53 (singulet) 6 ; pics du spectre de masse à 416, 398, 380 et 297. On évapore les fractions 50-61 pour obtenir 1,38 g d'ester méthylique de dl-18-phényl-19,20-dinor-FGE^ , qui donne après deux recristallisations dans un mélange d'éther et d'hexane, un échantillon analytique fondant à 55-56°C ; absorption infrarouge à 3300, 1735, 1600, 1495, 1325, 1310, 1290, 1275, 1255, 1225, 1155, 1105, 1065, 980, 750, 725 et 700 cm-^ ; absorption de résonance magnétique nucléaire à 7,21 (singulet), 5,57 (triplet), 4,43-3,6 (large motif) et 3,65 (singulet) ô ; pics du spectre de masse à 398, 380 et 349. En suivant le mode opératoire de l'exemple 10A, mais en utilisant l'isomère hex-2(3-ylique à la place de l'isomère hsx-2a-ylique du corps réactionnel bicyclique, on obtient le 7-[endo-6- 71 39126 98 2112390' ( 1 ,2-dihydroxy-4-phényrbutyl ) -3-oxobicyclo [ 3 .1 .0]hex-2(3-yl ]hepta-noate méthylique. De môme, en suivant le mode opératoire de l'exemple 10A, on oxyde chacun des esters saturés et oléfiniaues-acctyléniques 5 de bicyclo[3.1.Ojhexane de formule XXXVI à configuration exo et endo, alpha et bêta, défini à la suite des exemples 3 et 4, en mélanges des composés dihydroxyliques isomères correspondants ,à la répondant/ formule XXXVII donnée ci-dessus et à son image spéculaire. Par exemple, le 2-fluoro-7-[endo-6-(3-fluoro-3-phényl-1-10 propényl)-3-oxo-bicyclo[3.1 .0]hex-2a-yl]-heptanoate de p,p,p-tri-chloréthyle donne le 2-fluoro-7[endo-6-(3-fluoro-1,2-dihydroxy-3-phénylpropyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0]-hex-2a-yl]heptanoate de P,P,p-trichlcréthyle sous ses formes isomères comme représenté par les formules suivantes : f 15 De même, le 2,2-difluoro-7-/endo-6-[1,2-diméthyl-4-(4- ( \ méthoxyphényl)-1-butényl]-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-2p-yl{-7-méthyl- ) ( 5-heptynoate de 2-méthylphényle donne le 2,2-difluoro-7-^endo- 6—[1,2-dihydroxy-1,2-diméthyl-4-(4-méthoxyphényl)butyl]-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-2p-ylj-7-méthyl-5-heptynoate de 2-méthylphényle, 20 sous ses formes isomères, comme représenté par les formules suivantes: 71 39126 99 2112390 ' ch U I £ ch3 ch-c^c- (ch2 )2cf2coo^> ch3 ch3 c - c-(ch2)2-^>-0-ch3 ch3 ^ ch3 0 ich-c.c-(ch2)2cf2coo^) >v / C - c -(ch2)2^>- ch3 ch3 CH; OH OH les divers isomères sont séparés par des procédés décrits ci-dessus, par exemple par chromatographie sur gel de silice. En suivant le mode opératoire de l'exemple 10B, on transforme chacun des composés dihydroxyliques/ formule XXXVII donnée 5 ci-dessus, à la suite de l'exemple 11, en ester bis-mésylique de formule XXXVIII correspondant. Par exemple, le 2-fluoro-7-[endo-6-(3-fluoro-1,2-dihydroxy-3-phénylpropyl)-3-oxo-bicyclo-[3.1,0]hex-2a-yl]heptanoate de {3, f3, p-trichloréthyle donne le 2-fluoro-7-L endo-6-(3-fluoro-1,2-dircésyloxy-3-phénylpropyl)-3-10 oxo-bicyclo[3.1 .0]hex-2a-yl]heptanoate de p, (3, |3-trichloréthyle. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 10B, mais en remplaçant le chlorure de méthanesulfonyle par un chlorure ou bromure d'alcanesulfonyle, ou par un anhydride d'acide alcanesulf onique dont le radical alcane contient 2 à 5 atomes de carbone, 15 on obtient à partir de chaque composé dihydroxylique les esters d'acide bis-suifonique correspondants, représentés par la formule XXXVIII donnée ci-dessus. Dans chacune des transformations indiquées ci-dessus, l'ester d'acide monosuifonique est également obtenu comme sous-20 produit, que l'on fait réagir avec un supplément d'halogénure d 1 alcanc- suif onyle ou d'anhydride d'acide alcanesulf onique pour obtenir l'ester d'acide bis-suifonique correspondant. 71 39126 100 2112390 j En suivant le mode opératoire de l'exemple 10C, on transforme chacun des esters bis-mésyliques indiqués ci-dessus, .à la suite de l'exemple 11, en ester E analogue à la prostaglandine à substituant ^correspondant phényle,/entrant dans le cadre de la formule XXXIX, c'est-à-dire 5 en ester dan ^Lequel Z représente -D- comme dans la formule XI pour les composés du type PGE^ ou bien Z représente -C=C-."-, comme dans la formule XIII pour les composés du type 5,ô-didéhydro-PGE^, à la différence que n'est pas un atome d'hydrogène. On prépare, de même, les 15-bêta-épimères et les composés représentés par 10 les images spéculaires de ces formules. Par exemple, le 2-fluoro-7-[endo-6-(3-fluoro-1,2-dimésyloxy-3-phénylpropyl)-3-oxo-bicyclo-[3.1.0]hex-2oc-yl]heptanoate de p,p,p-trichloréthyle donne l'ester p,p,p-trichloréthylique de dl-2,16-difluoro-16-phényl-17,18,19,20-tétranor-PGE^, comme illus-15 tré par les formules suivantes : F De même, le 2,2-âifluoro-7-|endo-6-[1,2-dimésyloxy-1,2-diméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-1-butyl]-3-oxo-bicyclo[3.1.Ojhex-2p-ylj-7-méthyl-5-heptynoate de 2-méthylphényle donne l'ester 2-méthylphénylique de 2,2-difluoro-14,15-diméthyl-5,6-didéhydro-20 1 7-(4-méthoxyphényl)-18,19^O-trinor-PGE^p, comme représenté par les formules suivantes : 71 39126 101 2112390 ch; ch3 ch-c5c-lch2)gcf2c00~\_/ ch3 ch3 c - c -(ch2)2-^>0-ch3 ch3o2so oso2ch3 H0' "v ch3 ch-csc-(ch2)2cf2coo- ch=ch-ch-(ch2)2-^0-ch3 oh En suivant le mode opératoire de l'exemple 10, mais en utilisant l'ester |3, p, p-trichloréthylique de l'oléfine alkylée XXXVI à la place de l'ester méthylique de cet exemple, on obtient l'ester de PGE^ à substituant phényle correspondant, c'est-à-5 dire l'ester j3-trichloréthylique au lieu de l'ester méthylique de l'exemple 10 sous ses diverses formes isomères. Exemple 12 Ester méthylique de dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGî^ ^ et ester méthylique de dl-17-phényl-18,19 20-trinor-PG?^^ (formule XV : 10 D est un radical -(CH„),-- ; R. est un groupe méthyle ; R0, R- et R désignent de l'hydrogène ; js est égal à zéro ; C,H est le 4- "t On renvoie au schéma A. On ajoute une solution de 600 mg 25 de borohydrure de sodium dans 10 ml de méthanol refroidi à la glace, à une solution de 1,34 g d'ester méthylique de dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PG-E.j (exemple 10) dans 60 ml de méthanol et on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes. On ajoute 71 39126 102 2112390 ' 10 ml d'acétone et on acidifie légèrement la solution avec de l'acide acétique dilué, dans le méthanol. On concentre le mélange sous pression réduite et on reprend le résidu au dichlorométhane. On lave la solution .avec de la saumure, on la déshydrate sur du 5 sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice garnie à l'état humide dans du méthanol à 8 fi dans le dichlorométhane et qu'on rince avec 300 ml de dichloro-méthane, puis on procède à l'élution avec 250 ml à 5 fi, 500 ml 10 à 6 fi, 1000 ml à 8 fia et 250 ml à 10 fi> de méthanol drns le dichlorométhane, en prélevant des fractions de 25 ml. Les fractions éluées 44-53 sont rassemblées et concentrées en donnant 420 mg du composé du type ^ indiqué dans le titre : pics de résonance magnétique nucléaire à 7,15, 5,35-5,54 (large pic), 3,77-4,17, 3,68 (singu-15 let), 3,02-3,37 et 1,32 6 . On concentre les fractions éluées 58-75 pour obtenir 572 mg du composé du type ^ indiqué dans le titre : pics de résonance magnétique nucléaire à 7,15, 5,35-5,54 (large pic), 3,77-4,17, 3,68 (singulet), 3,33-3,53 (large pic) et 1,32 ô 20 Exemple 13 Ester méthylique de dl-1 5(3-17-phényl-1 8,1 9,20-trinor-PGF^^ et ester méthylique de dl-1 5p-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PGP.j ^ (formule XV : D est un radical -(CH.),.- ; R. est un groupe méthyle ; R„, d z> 1 d R^ et R^ désignent de l'hydrogène ; s est égal à zéro ; O^H.^ est 25 un radical -(Cï^^- ; le groupe -OH de -CR^OH- est en configuration bêta ; et le signe désigne la configuration alpha ou bêta. En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, on réduit l'ester méthylique de dl-1 5(3-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PGE^ (exem-30 pie 10) en un mélange décomposés indiqués dans le titre. On concentre ce mélange sous pression réduite et on reprend le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir un résidu qu'on chromatographie 35 sur une colonne de gel de silice garnie à l'état humide dans du méthanol à 8 fio dans le chlorure de méthylène, et on rince avec 300 ml de chlorure de méthylène, on élue avec 500 ml à 2 fi, 500 ml 71 39126 103 2112390 à 4 P, 500 ml à 6 eA, 1000 ml à 8 fo et 250 ml à 10 °/o de méthanol dans le chlorure de méthylène, et on prélève des fractions d1 éluat de 25 ml. On concentre le3 fractions 71-79 pour obtenir 350 mg du composé du type PGP^ indiqué dans le titre : pics de résonance 5 magnétique nucléaire à 7,15, 5,42-5,62 (multiplet divisé), 3,77-4,17, 3,68 (singulet), 2,70-2,97 et 1,32 6 . On concentre les fractions 86-106 pour obtenir 640 mg du composé du type PGF^^ indiqué dans le titre : pics de résonance magnétique nucléaire à 7,15, 5,42-5,62 (multiplet divisé), 3,77-10 4,17, 3,68 (singulet), 2,47-3,05 et 1,32 6 . Exemple 14 dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PG?1^ et dl-17-phényl-18,19,20- trinor-PGF, a (formule XV : D désigne un radical -(CH»),_- ; i p d s d ^ R^ , R^, R~ et R^ désignent/ l'hydrogène ; s est égal à zéro ; 15 es^ ^ radical ; le groupe -OH de -CR^OH-est en configuration alpha et le signe désigne la configuration alpha ou bêta. On refroidit à 5°C une solution d'ester méthylique (exemple 12) de l'ester approprié du type PGP^ (0,14 g) dans vin 20 mélange de/4,5 ml de méthanol et de 1 ,5 ml d'eau et on ajoute 0,6 ml d'hydroxyde de potassium en solution aqueuse à 45 On laisse reposer le mélange pendant 3,5 heures à 25°C puis on le dilue avec 75 ml d'eau et on l'extrait une fois avec de l'acétate éthylique pour éliminer toute substance neutre. On sépare la phase 25 aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait quatre fois à l'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits et on les lave trois fois à l'eau, une fois à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir le composé indiqué dans le titre. On obtient le composé 30 dl-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PG-F sous la forme de cristaux fondant à 110-111° ; absorption infrarouge à 3290, 2700, 1705, 1600, 1585, 1500, 1325, 1260, 1215, 1035, 1005, 995, 970, 930 et 700 cm-1; pics du spectre de masse à 372, 354 et 336. De même, on obtient le dl-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PG-F sous la forme de cristaux 35 fondant à 108-110° ; absorption infrarouge à 3420, 3280, 2700, 1710, 1670(ép), 1600, 1585, 1495, 1325, 1230, 1210, 1190, 1095, 1040, 1000, 970 et 700 cm-1 ; pics du spectre de masse à 372, 354 7139126 1°4 2112390' et 336. Exemple 13 dl-1 5(3-1 7-phdnyl-1 8,1 9, 20-trinor-PGF^ et dl-1 5M 7-phényl-1 8, 1 9, 20- trinor-PGF, _ (formule XV : le groupe -OH de -CR.^OH- est en con-1 p 3 5 figuration "bêta). En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on saponifie les esters du type 15(3-PGF^ de l'exemple 13 en acides libres correspondants. On obtient le composé dl-1 5(3-1 7-phényl-18,1 9,20-trinor-PGF^ sous la forme de cristaux fondant à 65-67° ; absorp-10 tion d'infrarouge à 3400-3240, 2760-2600, 1695, 1600, 1495, 1340, 1290, 1275, 1235, 1200, 1190, 1100, 1075, 1035, 990, 970, 945, 750, 725 et 700 cm ^ ; pics du spectre de masse à 372, 354, 336 et 300. On obtient, de même, le composé dl-1 5(3-1 7-phényl-1 8,1 9,20-15 trinor-PGF^ sous la forme de cristaux fondant à 75-77°C ; absorption infrarouge à 3320, 2700, 1710, 1600, 1495, 1305, 1245, 1225, 1100, 1030, 1015, 970, 745 et 700 cm-1 ; pics du spectre de masse à 372, 354, 336 et 300. Exemple 16 20 dl-18-phényl-19,20-dinor-PGF1a et dl-18-phényl-19,20-dinor-PGF1 (formule XV : D est un radical -(0Ho)c- ; R., R_, R et R. dési- d y 1 d. J 4" gnent de l'hydrogène, s est égal à zéro ; O^H^ est un radical -(CH2)3~ et le signe désigne la configuration alpha ou bêta. En suivant les opérations de l'exemple 12, mais en rem-25 plaçant l'ester méthylique de dl-17-phényl-18,19,20-trinor- PGE.J de cet exemple par l'ester méthylique de dl-1 8-phényl-1 9, 20-dinor-PGE^ (exemple 11), on obtient les estersméthyliques de dl-18-phényl-19,20-dinor-PGF^ et de dl-18-phényl-19,20-dinor- PGV 30 En suivant les opérations de l'exemple 14, les esters méthyliques indiqués ci-dessus sont saponifiés en donnant les composés indiqués dans le titre. Le composé dl-18-phényl-1 9,20-dinor-PGF^a fond à 90-92° ; absorption infrarouge à 3300, 2700, 1700, 1600, 1580, 1495, 1345, 1300, 1285, 1250, 1225, 1075, 1030, 35 1005, 975, 940, 745 et 700 cm ^ ; pics du spectre de masse (dérivé tétra-triméthylsilylique) à 677, 602 et 512. Le composé dl-18-phényl-19,20-dinor-PGF1p a un point de fusion de 112-113° ; 71 39126 105 2112390 absorption infrarouge à 5320, 2700, 1710/ 1600, 1495, 1235, 1290, 1275, 1240, 1200, 1095, 1045, 1025, 995, 975, 750 .et 700 en-1 ; pics du spectre de masse (dérivé tétra-trimcthylsilj'lique) à 677 et 602. 5 En suivant les opérations des exemples 12 et 14, mais en utilisant l'ester méthylique de dl-1 5(3-1 8-phényl-19, 20-dinor- PGE^ (exemple 11), on obtient les composés des types dl-15(3- PGF, et PGF,n correspondants. 1a 1 (3 En suivant les opérations des exemples 12 et 14, on 10 obtient les composés suivants des types PGF^ et 5,6-didéhydro-PGFg, répondant aux formules XV" et XVII, à partir des esters correspondants des types PGE^ et 5,ô-didéhydro-PGE^ définis ci-dessus dans les exemples X et XI et après ces exemples, sous leur forme optiquement active et racémique : 8(3-17-phényl-15 18,19,20-trinor-PGF1a et -P&ï^p, 8pf 1 5M 7-phényl-18,1 9, 20- trinor-PGF, et -PGF,- , 5,6-didéhydro-17-phényl-18,19,20-trinor- 1 Q» J PGF et-PGF~0, 5,6-didéhydro-153-17-phényl-18,19,20-trinor- dCC dp PGF^ et-PGF^, 5,6- 20 -PGF2p, et leurs composés correspondants, du type 18-phényl-19,20-dinor-PGF. De même, en suivant les modes opératoires des exemples 12 et 14, on transforme chacun des autres esters du type PGE à substituant phényle définis ci-dessus à la suite des exemples 25 10 et 1 1 , en ester et acide libre des types PGF^ et PG-Pp à substituant phényle correspondants. Exemple 1 7 Ester méthylique de dl-15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF^^ (formule XV : D est un radical -(CE^)^- ; R^ et sont des 30 groupes méthyle ; R2 et R^ désignent de l'hydrogène ; s est égal à zéro ; C,H„. est un radical -(CH„)„-désiré ; et le signe dé-t» dt d d signe la configuration alpha). On renvoie au schéma F. A - dl-15-oxo-l7-phény1-18,19,20-trinor-PGF, (formule I (X 35 XLIX). On chauffe à 45°C une solution de 340 mg de dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF^a dans 14,5 ml de dioxanne, on purge la solu- 71 39126 106 2112390 tion à l'azote et on lui ajoute 0,22 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. On agite le mélange à 45-50°C pendant environ 16 heures sous atmosphère d'azote, puis on le refroidit et on le filtre sur "Celite" (auxiliaire de filtration). On chasse les 5 solvants organiques par évaporation sous pression réduite et on reprend le résidu dans du dichlorométhane et on le lave avec la saumure. Les extraits organiques sont déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés en donnant une huile. Le produit est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice lavé à 10 l'acide, garnie à l'état humide avec du méthanol h 8 fi dans le dichlorométhane, on procède à l'élution avec 150 ml de méthanol à 2 f°, à 5 ?° et à 10 fo et 75 ml de méthanol à 20 ^ dans le dichlorométhane, et on prélève des fractions d'éluat de 15 ml. Les fractions de méthanol à 10 fo sont numérotées de 21 à 30 ; les fractions 15 de méthanol à 20 % sont numérotées de 31 à 35. On concentre les fractions 24 à 32 pour obtenir 320 mg _ du composé 15-oxo ; pics de résonance magnétique nucléaire à 6,58, 6,45, 6,21 et 5,95, 4,34-3,70 (large) 6 . B - Dérivé triméthylsilylique (formule L). 20 On dissout 650 mg du composé indiqué ci-dessus dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on traite la solution avec 6 ml de 1,1,1, 3,3,3-hexaméthyldisilazane et 1 ml de triméthylchlorosilane à environ 25°C pendant 20 heures, en opérant à l'abri de l'humidité atmosphérique. On filtre le mélange sur "Celite" (auxiliaire 25 de filtration), et on débarrasse le filtrat des solvants organiques, sous pression réduite. On reprend le résidu dans du xylène et on le reconcentre sou3 pression réduite pour obtenir une huile dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue peur le dérivé de triméthylsilyle du composé 30 dl-1 5-oxo-1 7-phényl-18,1 9,20-trinor-PGF^. C - dl-1 5-méthyl-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PG?^ et 1 5|3-épimère. On traite une solution de 600 mg du dérivé triméthylsilylique indiqué ci-dessus dans 30 ml d'éther anhydre avec 0,55 ml 35 de bromure de méthylmagnésium (3M dans l'éther) pendant 10 minutes à environ 25°C, puis avec un volume supplémentaire de 0,6 ml, tout en suivant la progression de la réaction par chromatographié en couche mince. Le mélange réactionnel est finalement versé dans 71 39126 2112390 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et la phase d'éther est séparée. La solution dans l'éther est lavée avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium, et débarrassée des solvants organiques sous pression réduite. Le résidu 5 est repris dans 50 ml d'éthanol et traité avec de l'acide acétique dilué (3 gouttes dans 10 ml d'eau) pendant environ 16 heures à la température ambiante. Le mélange est dilué avec 100 ml d'eau puis extrait à l'acétate éthylique. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés en donnant 10 420 mg d'un mélange de dl-15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor- PGï\ et de son 153-épimère. 'a D - Composé indiqué dans le titre. On transforme le produit indiqué ci-dessus en esters méthyliques. On traite une solution des acides (420 mg) dans 10 ml 15 de tétrahydrofuranne et 20 ml d'éther pendant deux heures à environ 25°C avec un excès de diazométhane dans l'éther (obtenu à partir de 5 g de N-méthyl-N1 -nitro-ÎT-nitrosoguanidine, 15 ml d'hydroxyde de potassium à 45 fi et 50 ml d'éther). On décompose l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique dilué (2 fi) dans l'éther. 20 On lave immédiatement le mélange avec des solutions glacées de bicarbonate de sodium dilué et de saumure, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On chromatographie le produit sur une colonne de 80 g de gel de silice garnie à l'état humide dans de l'acétate éthylique, on pro-25 cède à l'élution avec 225 ml à 2 fi et 285 ml à 4 fi de méthanol dans l'acétate d'éthyle et on recueille des fractions d'éluat de 15 ml. On rassemble les fractions 17-35 et on les concentre pour obtenir le composé indiqué dans le titre (190 mg) sous la forme de cristaux jaune pâle fondant à 55-65°C ; pics de résonance ma-30 gnétique nucléaire à 7,20 (singulet), 5,62-5,5 (multiplet), 3,62 (singulet), 3,80-4,28 (large multiplet), 1,33 (singulet) 6 ; pics ioniques à m/e 418, 400, 382, 368 et 91. D'autres fractions donnent le 1 5f3-épiraère. Exemple 18 35 Ester méthylique de dl-15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-PG?^ (formule XV : le signe désigne la configuration alpha de la chaîne latérale à terminaison carboxyle et la configuration bêta pour le groupe hydroxyle). 7139126 10g 2112390 En suivant le raode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant le dl-1 7-phényl-18 ,1 9, 20-trinor-i'GF^ à la place de ce composé de PGF, , on obtient d'abord le composé 15-oxo-PGF,. , 1a 'P puis le dérivé triméthylsilylique correspondant, et finalement 5 le composé du titre : pics de résonance magnétique nccléaire à 7,20 (singulet), 5,55-5,88 (multiplet), 3,61 (singulet), 3,83-4,13 (large multiplet) et 1,33 (singulet) 6 > Pics ioniques à m/e 403, 400, 385, 382, 328 et 313. Exemple 19 10 Ester méthylique de dl-15-méthyl-17-phényl-16,19,20-trinor-PGE^ (formule XI : D est un radical -(C^)^- ; R.j et R^ sont des groupes méthyle ; R2 et R^ désignent de l'hydrogène ; est un radical -(CHg^- i s est égal à zéro ; et le signe ^ désigne la configuration alpha. 15 Le composé du type PGF est oxydé en composé du type PGE de la façon suivante. On refroidit à -10°C une solution d'ester méthylique de dl-1 5-niéthyl-1 7-phényl-18,1 9,20-trinor-PGF^ (exemple 17, 95 mg) dans 40 ml d'acétone. On ajoute à cette solution 0,1 ml de réactif de Jones (solution de 21 g d'anhydride chronique, 60 ml 20 d'eau et 17 ml d'acide sulfurique concentré), préalablement refroidi à 0°C, en agitant énergiquement. Au bout de 5 minutes à -10°C, une chromatographie en couche mince sur gel de silice (acide acétique :méthanol: chloroforme, 5:5:90) d'une petite portion du mélange réactionnel, indique que la réaction a eu lieu à 50 c/* en-25 viron. On ajoute un supplément de 0,06 ml de réactif de Jones au mélange réactionnel encore froid, sous agitation, et on agite le mélange pendant encore 5 minutes à -10°C. On ajoute 1 ml d'alcool isopropy'lique au mélange réactionnel froid. Au bout de 5 minutes, on filtre le mélange sur une couche de silice de diatomées (Celite). 30 On concentre le filtrat sous pression réduite et on mélange le résidu avec 5 ml de saumure. On extrait plusieurs fois le mélange avec de l'acétate éthylique et on lave les extraits rassemblés avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les concentre sous pression réduite. Cn chromato-35 graphie le résidu sur 20 g de gel de silice neutre, et on procède à l'élution avec de l'acétate éthylique à 50 dans le "Skellysolve B". Par évaporation des éluats, on obtient le produit, à savoir l'ester méthylique de dl-15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE^. 71 39126 109 2112390 En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, et en remplaçant l'ester Méthylique de 15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-FG-F1a par l'acide libre, l'ester propylique, l'ester octv.lique, l'ester cyclopentylique, l'ester benzylique, l'ester phénylique, 5 l'ester de 2,4-dichlorophenyle, l'ester de 2-tolyle ou l'ester P,p,p-trichloréthylieue de 15-méthyl-17-phényI-18,19,20-trinor- , on obtient le composé de dl-1 5-méthy 1-1 7-phény 1-18 ,15 ,20-trinor-PG-E^ correspondant. En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais 10 en remplaçant l'ester méthylique de 15-méthy1-17-phény1-18,19,20- trinor PGF.J par l'ester méthylique de chacun des composés suivants : 15-méthyl-17 -phényl-18 ,1 9,20-trinor-PGF.j ^-PG-F^, -PGF^, 5,6-déhydro-PG?2a, 5,6-déhydro-PGF2p, dihydro-PGF^^ et dihydro-PGF^, avec leurs diverses configurations naturelles ou 15P et sous la forme des 15 isomères optiques, chacun de ces composés est transformé en composé de PGE correspondant. En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, chacun des divers esters méthyliques de 1 5-alkyl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF.J , à savoir les composés 1 5-éthylique, 1 5-propylique, 1 5-buty-20 lique et les formes butyliques et propyliques isomères substituées en position 15, est transformé en composé PGE correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 19, chacun des acides et esters 15-alkyliques du type PGF répondant aux formules XV à XVIII est transformé en acide ou ester 15-aikylique 25 du type PGE correspondant, répondant aux formules XI à XIV. Exemple 20 Ester méthylique et acide libre de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGA.J (formule XIX : D désigne un radical -(Cr^)^- ; est un groupe méthyle ou un atome d ' hj'-drogène ; R2, R^, R^ désignent de 30 l'hydrogène ; est un groupe -(CH^^-, s est égal à zéro et le signe est la configuration alpha). On renvoie au schéma A. I. Utilisation de l'acide chlorhydrique. On maintient sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 35 5 jours une solution d'ester méthylique de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE^ (exemple 10, 400 mg) dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On dilue le mélange résultant avec un volume de saumure et on l'extrait avec un mélange d'éther diéthylique et de dichlorométhane (3:1)« 71 39126 "« 2112390 On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate et on l'évaporé. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique et on extrait la solution avec une solution aqueuse froide à 5 fi de bicarbonate de sodium pour obtenir une phase aqueuse A et une phase 5 d'éther diéthylique 3. La phase aqueuse A est acidifiée avec de l'acide chlorhydi-ique dilué, puis extraite avec du dichlorométhane. Cet extrait est lavé avec de la saumure, séché et concentré pour donner l'acide libre. La phase d'éther diéthylique B est évaporée en donnant l'ester méthylique. 10 II. Utilisation de l'acide acétique. On chauffe sous atmosphère d'azote à 60°C pendant 18 heures une solution d'ester méthylique de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PG-3^ dans un mélange d'acide acétique cristallisable (9 rnl) et d'eau (1 ml). Ensuite, on évapore l'acide acétique et l'eau 15 sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice lavé à l'acide, en procédant à l'élution avec un gradient de 25-100 fi d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B". Les fractions contenant le produit désiré exempt de matière première, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont 20 rassemblées et évaporées en donnant l'ester méthylique de 17-phény1-18,19, 20-trinor-PGA^ . En suivant les opérations de l'exemple 20, on transforme l'acide libre de dl-17-phény1-1 8,1 9,20-trinor-PGE^ (exemple XX) en acide libre de dl-1 7-phény 1-18,1 9,20-trinor-PGA.j • 25 De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 20, on transforme les composés PGE de formule XI à XIV, dans leurs diverses configurations spatiales, en composés PGA de formules XI à XXII correspondants, soit sous la forme d'esters, soit sous la forme d'acides Iibre3. 30 Exemple 21 Ester méthylique de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGA^. On renvoie au schéma C. On mélange une solution de bisméthanesulfonate de 7-/"endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxobicyclo/~3.1.07hex-2a-35 yl/heptanoate de méthyle, forme dl (exemple 10B, formule XXXII, environ 10 g) dans 75 ml d'acétone avec 10 ml d'eau et 20 rnl de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant quatre heures. Ensuite, on refroidit le mélange, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 71 35126 111 2112390 à 5 c/o et on l'extrait à l'acétate éthylique. On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate et on l'évaporé pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, on trans-5 forme chacun des bis-mésylate3 définis à la suite des exemples 10 et 11 en ester de type PGA correspondant, a savoir les esters p,p,p-trichloréthyliquea. Ensuite, on transforme chacun des esters p,p,p-trichloréthyliques en acide libre du type PGA correspondant, au moyen du procédé décrit dans l'exemple 38 donné plus 10 loin. Exemple 22 Ester méthylique de dl-15-méthyl-17-phény1-18,1 9,20-trinor-FGA^ (formule XIX : D est un radical -(CH^)^-, R^ et R^ sont des radicaux méthyle, R2 et R4 désignent de l'hydrogène, t est 15 un groupe -(CH^)0-, s est égal à zéro et le signe ^ désigne la configuration alpha. On agite sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 16 heures un mélange d'ester méthylique de dl-15-méthy1-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE^ (exemple 19, 6 mg), 20 mg de dicyclohexylcar-20 bodiimide, 2 mg de chlorure cuivrique dihydraté et 2 ml d'éther diéthylique. Ensuite, on ajoute un supplément de 20 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant encore 52 heures à 25°C sous atmosphère d'azote, le mélange résultant est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est 25 chromatographie par chromatographie préparative en couche mince avec le système A-IX, pour donner le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant le composé PGE^ à substituant phényle par les esters 30 méthyliques de 15-méthyl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE2, -5,6-déhydrp-PGEg et -dihydro-PGE^, on obtient les esters méthyliques correspondants de 15-méthy1-17-phény1-18,19,SO-trinor-PGAg» -5,6-didéhydro-?GA2 et -dihyuro-PGA^. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 22, 35 mais en remplaçant le composé PGE^ à substituant phényle par les esters méthyliques de 15-méthy1-18-phényl-19,2C-dinor-PGE^, -PGB^, -5,6-didéhydrc-rGB2 et -dihydrc-PGE^ , on obtient les esters méthyliques correspondants de 15-méthyl-18-phényl-19,20-dinor-PGA1, -PGAg, -5,ô-déhydro-FGAg et -dihydro-PGA^. 71 39126 »* 2112390 De môme, en suivant le modo opératoire de l'exemple 22, chacun des composés de formules XI àXIV dans lesquelles est un groupe alkyle inférieur, comme décrit ci-dessus dans l'exemple 13,ou ses isomères, est transformé en composé corres-5 pondant de formule LXVII, ou ses isomères. Bxomnle 23 dl-1 7-phényl-16,1 9, 20-trinor-PGB.j (formule XXIII : D est un radical ——; R-j . R2j Rj ^4 désignent de l'hydrogène ; ^t^2t es^ 1111 rad^Cal —(CH^)2—» — es^ égal à zéro). 10 On renvoie au schéma A. On maintient à 25°C pendant 10 heures sous atmosphère d'azote une solution de 200 mg de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGB^ (exemple 38 ci-dessous) dans 100 ml de solution aqueuse d'éthanol à 50 fi contenant 10 g d'hy-droxyde de potassium. Ensuite, on refroidit la solution à 10°G 15 et on la neutralise par addition d'acide chlorhydrique 3N à 10°C. On extrait plusieurs fois la solution résultante avec de l'acétate éthylique et on lave les produits rassemblés d'extraction à l'acétate éthylique avec de l'eau, puis avec de la saumure, on les sèche et on les évapore pour obtenir le composé indiqué 20 dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 23, on transforme également le dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGA^ en composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 23, on 25 transforme les composés PGE de formules XI à XIV et les composés PGA de formules XIX à XXII et leurs isomères en composés PGB correspondants. Exemple 24 dl-13,14-dihydro-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE1 (formule XIV : 30 D est un radical -(CH^)^- ; R^ , R^» R^ et R^ désignent de l'hydrogène ; ctH2t es't 101 raàical ' - est a z®r0 Ie signe ^ désigne la configuration alpha. On renvoie au schéma B. On agite par secousses avec de l'hydrogène à une pres-35 sion d'environ 1 bar à 25°C, en présence de palladium à 5 fi fixé sur du charbon (15 mg), une solution de 100 mg de dl-17-phény .1-13,19,20-trinor-PGî)^ (exemple 38 ci-dessous) dans 10 ml d'acétate éthylique. Un équivalent d'hydrogène est absorbé en 90 minutes environ. Or. arrête ensuite l'hydrogénation et on sépare le cataly-40 seur par filtration. On évapore le filtrat et on chromatographie le 71 39126 113 2112390 résidu sur 25 g de gel de silice, en procédant à l'élution avec un gradient de 50-100 fi d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B". On rassemble et on concentre les fractions qui contiennent le produit désiré exempt du produit de départ et des produits de déshy- , , , . , " ,en dra^aoïon, comme indique par chromatographie /couche mince, pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on réduit l'ester éthylique de 17-phény1-18,19,20-trinor-PGE^ en ester éthylique de 13,14-dihydro-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE^. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on réduit le 17-phényl-18,1 9 ,20-trinor-PGE2, le trans-5,6-déhydro-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE^ et le 5,6-déhydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2 en 13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE.J , en utilisant deux équivalents d'hydrogène pour les deux premières réactions et trois équivalents d'hydrogène pour la troisième . De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on transforme l'ester éthylique et la forme acide libre des composés PGE de formules XI à XIII, dans leurs diverses configurations spatiales, en composé 13 ,1 4-dihyâro-PGS.j correspondant, par hydrogénation catalytique, en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d1 insaturation du corps réactionnel, c'est-à-dire un équivalent pour le type PGB^ , deux équivalents pour le tupe PGE2 et le type trans-5,6-déhydro-PGE^ et trois équivalents pour le type 5, 6-déhydro-?GE2<> De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on réduit le 17-phény1-18,19,20-trinor-PGF^ et son ester éthylique en 13,14-dihydro-17-phény1-18,19,20-trinor-PGF^ et son ester éthylique, respectivement. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on transforme l'ester éthylique et la forme acide libre des composés PGF de formules X1/ h XVII, dans leurs diverses configurations spatiales, en composé 13,14-dihydro-PGF^a ou-PGF^^ correspondant, par hydrogénation catalytique en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d1 insaturation du corps réactionnel. 7.1 114 2112390 Exemple 25 dl-13,14-dihydro-17-phény1-18,19,20-trinor-PGA.j (formule XXII : D désigne un radical -(CHg)^- ; , Rg» ^3 ^4 son"'; des atomes d'hydrogène ; est un radical -(0112)2- ; .s est égal à ;:éro 5 et le signe /x/ désigne la configuration alpha. On renvoie au schéma B. On ajoute une suspension de 50 mg d1azodiformiate disodique dans 5 ml d'éthanol absolu à une solution sous agitation de 50 mg de 17-phény1-18,19,20-trinor-PGA.j (exemple 20) dans 10 ml 10 d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote à 25°C. On acidifie le mélange avec de l'acide acétique cristallisable, puis on agite sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 8 heures. On concentre le mélange résultant sous pression réduite et on mélange le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'eau (1:1). On sépare la 15 phase d'éther diéthylique, on la déshydrate et on l'évaporé pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on réduit l'ester méthylique de 17-phény1-18,19 ,20-trinor-PGA^ en ester méthylique de 1 3,1 4-dihydro-1 7-phényl-18,1 9,20-trinor-FGA.j . 20 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on réduit le 17-phény1-18,19,20-trinor-PGA2 et le 5,6-déhydro-17-phény1-18,19,20-trinor-PGA2 en 13,14-dihydro-17-phény1-18,19, 20-trinor-?GA.| , en utilisant des quantités de l'azodiformiate disodique réactionnel appropriées au degré d'insaturation du corps 25 réactionnel. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on transforme l'ester méthylique et l'acide libre des composés PGE de formules XI à XIII, des composés PGF de formules^^ à XVII, des composés PGA de formules XIX à XXI et des composés/de formules 30 XXIII à XXV en composé 13,14-dihydro-PGE^,-PGF^,-PGA^ ou-PGB^ correspondant par réduction du diimide, en utilisant des quantités d'azodiformiate disodique réactionnel appropriées au degré d1insaturation du corps réactionnel PGE, PGF, PGA ou PGB. Exemple 26 35 Ester éthylique de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGEg (formule XII : A est un radical -(CHg)^-, R^ est un groupe éthyle ; R^, R^ et désignent de l'hydrogène ; GtH2t désigne un radical -(Cl^g- 5 s est égal à zéro ; le groupe -OH de -CR^OH-est en configuration alpha ; et le signe rsj désigne la configuration alpha). 71 39126 115 2112390 On renvoie au schéma G. A. Glycol XXXI : 7-/"endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phényl-butyl)-3-oxobicyclo/~3.1 .07hex-2 a -yl ]-cis-5-hepténoate éthylique, forme dl. ^ On mélange une solution de cétal XXX (exemple 5, en viron 2,0 g) dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 2,5 ml d'eau, avec 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on agite à 25°C sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. On concentre ensuite le mélange résultant sous pression réduite et on extrait le ré-sidu à l'acétate éthylique. On lave l'extrait à la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir le glycol. B. Bismésylate XXXII. En suivant le mode opératoire de l'exemple 103 mais en remplaçant le glycol de cet exemple par le glycol XXXI de j. l'étape A ci-dessus, on obtient le bismésylate correspondant. C. Composé du titre» En s.uivant le mode opératoire de l'exemple 10C, mais en utilisant le bismésylate de B ci-dessus, on obtient le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de'l'exemple 26, mais en utilisant à la place de ce cétal XXX, chacun des esters particuliers définis à la suite de l'exemple -5, de formule XXX, à savoir les esters saturés, cis et trans-éthyléniques et acétyléniques de cétal cyclique de bicyclo/~3.1.O/hexane exo et endo, alpha et bêta, on obtient les composés dihydroxyliques de formule XXXI correspondants. R^q reste inchangé pendant cette transformation, par exemple, l'ester dihydroxylique de P,P,P-trichloréthyle de formule XXXI est obtenu à partir de l'ester P,p,P-trichloréthylique de cétal cyclique de formule XXX. On obtient ensuite, après les étapes B et C, chacun des composés de type PG correspondant. Exemple 27 Ester éthylique et acide libre de 17-phény1-18,19,20-trinor-FGS2 (formule XII : A est -on radical -(CH^)--, est un groupe méthyle 35 ou un atome d'hydrogène ; ^4 désignent de l'hydrogène ; ^t^2t es^ ^ rac^cal — (Cli^) 2"" ' — es^ ^ --éro ; le groupe -OH de -CR-^OIi- est en configuration alpha ; et le signe ' désigne la configuration alpha. 71 39126 2112390 On renvoie au schéma C. A. Bismésylate XXXII : bisméthaneculfonate de 7-/ endo-6-(1 , 2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxobicyclo/ 3.1 .Ç/hex-2a-yl7-cis-5-hnptenoate éthylique„ 5 En suivant le raode opératoire de l'exemple 103, mais en remplaçant ce glycol par chacun des glycols optiquement actifs obtenus dan3 l'exemple 9 par dédoublement du cétal XXX de l'exemple 5, on obtient le composé indiqué dans le titre et, séparément, son énantiomorphe. 10 B. Ester indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1CC, mais en utilisant chacun des bismésylates indiqués ci-dessus, on obtient l'ester indiqué dans le titre, son 150-épimere et leurs énantio-morphes respectifs. 15 C. Acide libre indiqué dans le titre. l'ester éthyliciue indiqué dans le titre est transformé demande de en acide libre par hydrolyse enzyraatique (voir/brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à l'inspection publique sous le N° 1 937 678 précitée). 20 a. Préparation de l'enzyme. On prépare un milieu à base d'extrait soluble de maïs à 2 > (mélange de parties égales de cérélose et de glucose) dans de l'eau de ville. On ajuste le pH de ce milieu à 4,5 par addition d'acide chlorhydrique et on ajoute 1 c/o d'oléate de méthyle. 25 On inocule quatre fioles de 500 ml contenant chacune 100 ml du milieu indiqué ci-dessus, avec Cladosporiun resinae (C1-11, ATCC 11 274) et on les maintient sur une secoueuse mécanique à environ 28°C pendant quatre jours. On place ensuite la culture dans des tubes de centrifugeuse de 40 ml et on les centrifuge à environ 2000 tr/mn, dans 30 une centrifugeuse à usage clinique. On versele liquide des tubes de centrifugeuse par décantation et on lave les cellules recueillies avec de l'eau froide, les cellules lavées provenant de deux tubes de centrifugeuse sont mises en suspension dans 50 ml de tampon au phosphate 0,05 M (refroidi à la glace) à un pH de 7,0 et on 35 introduit les suspensions dans une petite coupelle de mélangeur Waring, refroidie à la glace. On ajoute des perles de verre et on brasse les cellules en suspension dans le mélange pendant 15 minutes. La suspension résultante de cellules rompues est centrifugée dans une centrifugeuse à usage clinique à environ 71 39126 1t7 2112390 2000 tr/mn pendant 15 minutés à la température ambiante, puis on recueille la liqueur surnageante. Cette liqueur surnageante contient l'acylace de Cladosporium resinae et on l'utilise directement pour l'hydrolyse d'esters alkyliques, ou bien on la con-5 serve, de préférence à l'état congelé, jusqu'au moment de son utilisation. b. Hydrolyse de l'estérase. On agite par secousses, à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 19 heures, 10 ml de la 10 liqueur surnageante contenant l'acylase de Cladosporium resinae, préparée comme décrit dans la partie a) ci-dessus et 50 mg d'ester éthylique de 17-phény 1-18 ,19 ,20-trinor-PG-E2 (étape B ci-dessus), puis on ajoute 70 ml d'acétone et on concentre le tout sous pression réduite pour former un résidu. On chromatographie ce résidu 15 sur 10 g de gel de silice lavé à l'acide ("Silicar" CC-4, Kallinc-krodt). On procède à l'élution avec des hexanes mixtes ("Skellysolve B") contenant des quantités croissantes d'acétate éthylique, et on recueille des fractions de 50 ml. On rassemble les fractions contenant le composé 17-phény1-18,19,20-trinor-PGE2 et on les 20 concentre pour obtenir le produit : les pics du spectre de masse se situent à 602, 587, 512, 497, 422 et 407. Exemple 28 16-phényl-17,1 8,19 ,20-tétranor-PG-E2 (formule XII : A est un radical -(CH2)^- ; , R2> R^ et R^ désignent de l'hydrogène ; 25 est un radical -CHg- ; s est égal à zéro ; le groupe -OH de -CRjOH- est en configuration alpha ; et le signe r^j désigne la configuration alpha. En suivant les modes opératoires de l'exemple 27, mais en remplaçant le glycol de cet exemple par chacun des glycols 30 optiquement actifs obtenus comme indiqué dans l'exemple 9, par dédoublement d'un cétal XXX de l'exemple 6, on.obtient, entre autres produits, le composé indiqué dans le titres pics du spectre de masse à 588, 573 et 497. Exemple 29 35 1 a,1b-dihomo-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE2 (formule XII : A est un radical-(CHg), Rp, R^ e"t R^ désignent de l'hydrogène ; ^tH2t est 1111 grcmPe ~(CK2^2~ ' — est & "éro ; le groupe -OH de -CR^OII- est en configuration alpha ; et le signe désigne la configuration alpha. 71 39126 118 2112390 En suivant les opérations de l'exemple 27, mois en remplaçant le glycol de cet exemple par chacun des glycols optiquement actifs obtenus d'après l'exemple 9 par dédoublement du cétal XXX de l'exemple 8, on obtient, entre autres produits, 5 le composé indiqué dans le titre : pics du spectre de masse à 396, 378, 360, 263, 261 et 245 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,2-7,4, 5,5-5,9 (multiplet), 5,2-5,5 (multiplet), 3,9-4,4 (large) et 1,1-3,0 (large) 6 . Exemple 30 10 16,16-dimethy1-17-phény1-18,19,2O-PGE2 (formule XII : A est un radical -(CHg)-*- ; , Rg» ^3 ^4 désignent de l'hydrogène ; ^t^2t es^ 111:1 ra(^cal SiCRj) » -*-e groupe -0H de -CR^OH-est en configuration alpha ; et le signe ^ désigne la configuration alpha. 15 En suivant les modes opératoires de l'exemple 27, mais en remplaçant le glycol de cet exemple par chacun des glycols optiquement actifs obtenus dans l'exemple 9 par dédoublement du cétal XXX de l'exemple 7, on obtient entre autres produits le composé indiqué dans le titre : pics du spectre de masse à 615, 20 525, 497 et 407 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,1, 5,8 (large), 5,2-5,7 (multiplet), 3,6-4,2 (multiplet), 1,88 et 1,78 6 . Exemple 31 Ester méthylique et acide libre de 17-phény1-18,19,20-trinor-25 PGF2a . En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant l'ester méthylique de 17-phényl-18,19,20-trinor-PGEg optiquement actif, dans la configuration naturelle (exemple 26), on obtient 11 e^te^éthylique indiqué dans le titre: pics 30 du spectre de masse à 603, 528, 513, 477, 438 et 423. En suivant le raode opératoire de l'exemple 14, l'ester méthylique indiqué ci-dessus est saponifié pour donner l'acide libre indiqué dans le titre : pics du spectre de masse à 676, 661, 586, 571,545, 514 et 496. 35 Exemple 32 1 6-phényl-17 ,18,19, 20-tétranor-PGF2 Q . En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, on transforme le 16-phényl-17,18,19,20-tétranor-PGE2 (exemple 27)-en composé indiqué dans le titre : pics du spectre de masse à 662, 71 39126 119 2112390 647 et 571 . Exemple 55 1 a, 1 b-dihomo-l 7-phény1-18 ,19, 20-trinor-rjG?2a • En suivant le :i.ode opératoire de l'exemple 1?, on trnnsforne le 1 a, 1 b-dihorro-1 7-phényl-18,1 9, ^O-trinor-PS:-^ (exemple 23) en composé indiqué dans le titre : pics du spectre de masse à 398, 380, 362, 354, 336 et 32b ; pics de résonance tique nucléaire à 7,2-7,4, 5,3-5,8 (large), 4,5-4,8 (large), 4,0-4,4 (large), 3,5-5,9 (multiplet) et 1,1-3,0 (large) 6 . Exemple 34 16,1 6-dimé thy1-17-phény1-18,19,2C-trinor-PGF2Q. . • En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, on transforme le 16,1 b-diméthyl-1 7-phényl-18,19 , 20-trinor-i-'GE2 (exemple 30) en composé indiqué dans le titre : pics du spectre de masse à 689, 599, 571 et 481 ; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,1, 5,0-5,8 (multiplet), 3,5-4,3 (multiplet), 1,1-2,9 (large), 1,38 et 1,78 6 . Exemple 55 Ester méthylique de dl-17-phdnyl-18,1 9,20-trinor-PGï'2a ' On hydrogène l'ester méthylique de dl-5,6-didéhydro- 17-phény1-10,19,20-trinor-?G?2a (exemple 16, 200 mg) dans 4 ml de pyridine et 10 ml de méthanol, en présence d'un catalyseur à base de 5 fi de palladium fixé sur du sulfate de baryum (200 mg) à 25° et à la pression atmosphérique. La réaction est terminée lorsqu'un équivalent d'hydrogène a été absorbé. Le mélange est de filtré et concentré. On ajoute/l'acétate éthylique et on chasse la pyridine résiduelle par addition de glace et d'acide chlorhydrique 3E. Cn lave la phase d'acétate éthylique avec de l'acide chlorhydrique 1I\ puis avec de la saumure, on la déshydrate puis on la concentre pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 35, on réduit les composés 5,6-didéhydro-PGF décrits à la suite de l'exemple 16, en composés PGF g correspondants. De même, les composés 5,6-didéhydro-PGE, -PGA et -PGB décrits à la suite de l'exemple 16 sont réduits en composés PGEg, PGAg et PGB^ correspondants . Exemple 5b Ester méthylique de dl-15,14-dihydro-17-phény1-18,19,20-trinor-PGF.J a et ester méthylique de dl-1 3,1 4-dihydro-1 7-phény 1-18 ,19,20- 71 39126 2112390 trinor-PGP (formule XVIII : D est un radical -(Cn^),--, R. est ' P d e I un groupe méthyle, R2, Rj et R^ désignent/ '1 ' hydrogène, est un radical -{CYï^)^-, s est égal à. zéro, le groupe —071 de -CR^Cn-est en configuration alpha et le signe r^j désigne la configuration 5 alpha pour la chaîne carboxy et la configuration alpha ou bêta pour le groupe hydroxy. En suivant les opérations de l'exemple 12, on prépare les composés indiqués dans le titre à partir de l'ester méthylique de dl-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE^ (exemple 24). 10 En suivant les opérations de l'exemple 14, on prépare les formes acide libre des composés indiqués dans le titre par saponification des esters méthyliques. Er. suivant les opérations des exemples 12 et 14, on prépare les composés des types PGFg et 13,14-dihydro-PG?^ 15 suivants, répondant aux formules XVI et XVIII, à partir des esters correspondant^es types PGE,-, et 1 3,1 4-dihydro-?GE^ définis ci-dessus, par exemple dans les exemples 24 et 26 et à la suite de ces exemples, en leurs formes optiquement actives et racémiques : 1 5P-1 7-phényl-16 ,1 9,20-trinor-PGP2a/^-PG?2p , 8(3-17-phény 1-20 18,1 9,20-trinor-PGF2a et-PGF^ , 8[3,1 5^-17-phény 1-18,1 9,20- trinor-PG?2a et -PGF^ , 5,6-trans-17-phény1-18,19,20-PG?2a et -PGP2p , 5,6-trans-15p-17-phény1-18,19,20-trinor-PG?2a et -PGF^ , 5,6-trans-8fi -17-phény1-18,19,20-trinor-PGF0 et->PGP0 , 5,6- dcc P trans-8p-1 5p-1 7-phényl-18,1 9,20-trinor-PGP^ et -FGFg , 13,14— 25 dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PG?1a et -PGP^^ , 13,14-dihydro- 15P -17-phény1-18,19,20-trinor-PGP1a et -PGF^^ , 13,14-dihydro- 8j3-1 7-phény 1-18,1 9,20-trinor-PG?^ ^ et -PGP^ , 13,1 4-dihydr 0-8(3- 1 5fi-1 7-~:hényl-13,1 9, 20-trinor-PGP- et-PGF et les composés i a » (3 correspondants du type 18-phenyl-19,20-dinor-PGF. 30 Exemple 37 17-phényl-18,19,20-trinor-PGA2 (formule XX : A est un radical -(CH2)^-, R.j , R2, R^ et R^ désignent de l'hydrogène, est un radical — (CIx^), s est égal à zéro, le groupe -Orl de -CR^OH-est en configuration alpha, et le signe ^ désigne la confi-35 guration alpha. En suivant les opérations de l'exemple 20, on transforme le composé 17-phény1-18,19,2C-trinor-PGE2 (exemple 27) en composé indiqué dans le titre : pics du spectre de masse à 512, 71 39126 121 2112390 422, 407 et 350. Exemple 38 dl-1 7-phény.1-18 ,1 9,20-trinor-PGE^ (formule XI : D est un radical -(CHg)^- ; , Rg, Rj ot R^ désignent de l'hydrogène ; est 5 un radical -(CHg)^- ; .s est égal à zéro ; le groupe-uH de -Cil^OH-est cn configuration alpha et le signe désigne la configuration alpha. On ajoute 420 mg de poudre de zinc à une solution contenant l'ester p ,{3 ,{3-trichloréthylique de dl-17-phény1-18,19, 10 20-trinor-PG-E^ (exemple 11, 100 mg) dans 5 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau (9:1 en volume/volume). On agite ce mélange sous atmosphère d'azote pendant deux heures à 25°C. On ajoute ensuite 4 voraip.es d'acétate éthylique, puis un volume d'acide chlorhydrique IN. On sépare ensuite l'acétate éthylique, on le 15 lave à l'eau puis avec de la saumure, on le déshydrate et on le concentre. On chromatographie le résidu sur 15 g de gel de silice lavé à 1'acide("Silicar CC^"), on procède à l'élution avec de l'acétate éthylique à 50 et 80 dans le "Skellysolve B", et on recueille finalement des fractions d'acétate éthylique à 100 20 On rassemble les fractions contenant le composé dl-17-phény1-18,19, 20-trinor-PGE^ , exemptes de matière première et de produits de déshydratation, comme indiqué par chromatographie en couche mince, et on les concentre pour obtenir le compose indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on trans-25 forme chacun des esters de (3, p, p-tribrométhyle, -triiodéthyle, p,p-dibrométoyle, -diiodéthyle, et p-iodéthyle du composé dl-17-phényl~18,19,20-trinor-PGE^,en acide libre de dl-17-phény1-18,19, 20-trinor-PG-E^ par réaction avec la poudre de zinc et l'acide acétique. 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on transforme l'ester (3, p, p-trichloréthylique de 1 a, 1 b-d.ihomo-17-phényl-18,1 9,SO-trinor-PG-Eg (exemple 29) en acide libre correspondant, en utilisant de la poudre de zinc avec l'acide propionique, butyrique, pentanoïque ou hexanoïque au lieu de l'acide acétique. 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on traite l'ester p,(3,p-trichloréthylique de chacun des composés des types PGE, PGF, PGA et PGB représentés par les formules XI à XXVI, dans leurs diverses configurations structurales, leurs iso 71 39126 2112390 mères optiques et leurs mélanges racémiques avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique pour obtenir la forme/libre correspondante ducomposé. On prépare les esters au moyen des procédés décrits dans le présent mémoire, en utilisant comme composés intermédiaires des cétals cycliques de formule XXX ou des oléfj.nes de formule XXXVI, étant un groupe halogénéthyle, par exemple le groupe P,P,p-trichloréthyle. Ces composés intermédiaires sont préparés par alkylation du cétal cyclique correspondant de formule XXIX (schéma C) ou de l'oléfine de formule XXVII (schéma D) avec l'agent d'alkylation approprié, dans lequel R^q est un groupe halogénéthyle. Exemple 59 Ester méthylique de 1 7-phény 1-18,1 9,20-trinor-PG-B^ . On ajoute une solution de diazométhane (environ 0,5 g) dans 25 ml d'éther diéthylique à une solution de dl-17-phényl-18, 19,20-trinor-PC3^ (exemple 23, 50"mg) dans 25 ml d'un mélange de méthsnol et d'éther diéthylique (1:1). On laiss^reposer le mélange à 25°C pendant 5 minutes. Ensuite, on le concentre pour obtenir le composé indiqué dans le titre» En suivant le mode opératoire de l'exemple 39, on transforme chacun des autres acides libres des types PGB, PGA, PGE et PC-? à substituant phényle définis ci-dessus, en ester méthylique correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 39 mais en utilisant à la place du diazométhane,le diazoéthane, le diazobutane, le 1-diazo-2-éthylhexane et le diazocyclohexane, on obtient les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants de 17-phény1-18,19,20-trinor- . PGB.J . En procédant le la même manière, on transforme chacun des autres acides libre.? de type PGB, PGA, PGE et PGP à substituant phénylique, définie ci-dessus, en esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants. Exemple 40 Diacétate d'ester méthylique de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE^. On mélange 5 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine avec 20 rng d'ester rnéthylique de dl-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PGE^ (exemple 10) et on laisse reposer le mélange à 25°C pendant 18 heures. On refroidit ensuite le mélange à 0°C, on le dilue avec 50 ml d'eau et on l'acidifie à un pH égal à 1 avec de l'acide chlorhydrique 71 39126 123 2112390 à 5 fi» On extrait ce mélange à l'acétate éthylique. On lave l'extrait successivement avec 5 fi d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse à 5 fi de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir le diacétate d'ester méthylique de dl-1 7-phény 1-18,1 9,20-trinor-PGE.j . En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, nais en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, l'anhydride isobutyrique et l'anhydride d'acide hexanoïque, on obtient le dipropionate, le diisobutyrate et le dihexanoate correspondant de l'ester méthylique de dl-17-phény1-18,19,20-trinor-PGE1 . De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant le composé dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE.J par les composés 1 7-phényl-18,1 9,20-trinor-PGP^ a et-PGF.jp et 15-méthy1-17-phény1-18,19,20-trinor-PGF^Q et -PGF.jp, on obtient les triacétates correspondants des composés 17-phény1-18,19,20-trinor-PGF. De même, en suivant le raode opératoire de l'exemple 40, on transforme chacun des esters et acides libres des types PGE, PGF, PGA et PGB à substituant phényle définis ci-dessus, en acétate, propionate, isobutyrate et hexanoate correspondants, les dérivés du type PGE étant des dicarboxyacylates, les dérivés du type PGF étant des tricarboxyacylates et les dérivés des types PGA et PGB étanimes monocarboxyacylates. Exemple 41 Sel de sodium du 16-phényl-17,18,19,20-tétranor-PGE2» On refroidit à 5°C une solution de 100 mg de 16-phényl-17,18,19,20-tdtranor-PGE2 (exemple 28) dans 50 ml d'un mélange d'eau et d'éthanol (1:1) et on la neutralise avec une quantité équivalente de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N. On évapore la solution neutre pour obtenir le sel de sodium de 1 6-phényl-1 7, 18,19, 20-tétrajior-PGE^ . En suivant le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de tétrnifléthylrarinioniuni et l'hydroxyde de bensyltri-inéthy3.p;r»:noniur. h la place de l'hydroxyde de sodium, en obtient les sels correspondants de 1 6-phényl-1 7 ,18,1 9 , SO-tétranor-PG^. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 41 , on tranr.f orras chacun des acides des types PGE, PGF, PGA et 71 39126 124 2112390 PG3 à substituant phényle de potassium, de calcium, triiriéthylar,.îfioniu:a. définis ci-dessus, en sels de sodium, de t é t r ar.é t i ty 1: urjnoniuro et de bor.syl- 71 39126 125 2112390 R ;'iV.:v'i J.'-CAT i.Çj ■' 3 1. Procédé do préparation d1 un composé or.tiqueront actif de ïorùule : ou d'un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule, ou d'un composé racémique de cette formule et de son ir/iage spéculaire, (formule dans laquelle B est un groupe -CKgCHR^-ou trans-CH-CR^- ; est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en à C^q, aralkyle en à phényle, phényle substitué avec un, deux ou trois radicaux chloro ou groupes alkyle en à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo , ou bien un, deux ou trois radicaux iodo, Rg» e~k ^4 désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^, désigne une liaison de valence ou \m groupe alkylène en à C^, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CH^CH- et le noyau; T est un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg, Rg est im atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à ou un groupe tétrahydroryrannyle et 3 est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux groupes T désignent autre chose qu'un groupe alkyle, V désigne (a) un groupe alkylène en G à substitué avec 0, 1, 2, j ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre --CHR^- et CCCR, , à condition que lorn-iuc trois ou quatre radicaux fluoro s,ont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOi^ , (b) -CK--CH-A-, cis ou trans, ou (c) -C—C-A-, A désignant un groupe alkylène en à Cj0, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 71 39126 2 2112390 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atonies de carbone en -CH- (ou ■-('-) ot -COOR. , h condition que lors-ue 3 eu 4 radicaux fluoro «ont rrô-1 ils ssnts,/soient touo ûes substituants des atomes de carbone cn alpha et bCta par rapport à -CGOR^ , h condition en outre que lorsq-uc E est 5 un radical -Ca^Ch-?..-, V réponde à la définition (a) ci-do-ssus et le signe r^> désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alp'na ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé optiquement actif do formule : ou un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette 10 formule ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire, (>], R^ , Rg, R^, R^, CtH2t' T' ^ le signe ^ ayant les définitions données ci-dessus^, avec un agent de réduction du groupe carbonyle qui n'altère pas les radicaux ester, acide, éthylénique ou acétylénique» 15 2. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : R2 (T), 71 39126 127 2112390 ou d'un composé optiquement actif de l'imago spéculaire do cette formule, ou un composé racémique de cette formule et son imrge spéculaire, (formule dans laquelle 3 est un {Troupe -CH^ChRou trcuis-CI-:=CR^- ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C.| à 0^, cycloalkyle en à C^q, aralkyle en à rhér.yle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec trois radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; R2, R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C,, C H„, représente une liaison de valence ou un groupe alkylène 4 t 2t . en C1 à C^q, substitué avec 0, 1/ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR^OH et le noyau, T est un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg dans lequel Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C.| à ou un groupe tétrahydropyramyle et s est égal à 0, 1 , 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T représentent autre chose qu'un groupe alkyle ; V représente (a) un groupe alkylène en Cj à substitué avec 0, 1, 2 , 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHR0- et COOR,, à condition / ou. quatre que lorsque trois/radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -C00R^,(b) -CH=CH-A-, cis ou trans, ou (c) -C=C-A-, A désignant un groupe alkylène en C1 à C1Q, substitué avec O, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou ^C-) et -CCCR.J , à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -CCCR1, à condition, en outre, que lorsque E est -C^CKR^-, V réponde à la définition (a) donnée ■ ci-dessus, et le signe rw désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à déshydrater en milieu acide un composé optiquement actif de formule : HO' R2 I CH-V-COOR: OH £|ct"=t-0' (T), 71 39126 128 2112390 ou un composoèptiquemcnt actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire (D, R, , R2, RR^> ^t^2t' ^^ "^e s:i£ne ^ ayant les définitions données ci-dessusj. 3. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : ou un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle E désigne -CH2CHR^- ou trans-10 CH=CR^- ; R.| est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à Cq, cycloalkyle en 0^ à aralkyle en C^ à phényle, phényle substitué avec 1 , 2 ou 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en à C^, éthyle substitué en position bêta avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou 1 , 2 ou 3 radi-15 eaux iodo ; R2, Rj et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^, représente une liaison de valence ou un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR^OH- et le noyau ; T est un groupe alkyle en à G^, un radical fluoro, chloro, 20 trifluorométhyle ou -ORg, Rg désignant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à ou un groupe tétrahydropyrannyle, _s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent autre chose qu'un groupe alkyle ; V représente (a) un groupe alkylène en a 0^2, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 25 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CïIR2- et COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone Ra I CH- V-COOR ! 71 39126 2112390 en alpha et bêta par rapport à GCOR^ , (b) -CII=CH-A-, cis ou trans, ou (c) -C=C-A-, A étant un groupe alkylène en à C^q, substitué avec O, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CK- (ou —C-) et CCCH^, à condition que lorsque 3 ou 4 5 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à-CCOR , à condition, en outre, que lorsque est -CHjCHR -, V ait la définition (a) donnée ci-dessus ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha et bêta), 10 procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer une déshydratation, avec un carbodiimide,d'un composé optiquement actif de formule : ou d'un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou d'un composé racémique de cette formule et de son 15 image spéculaire (formule dans laquelle E, R^ , Rg, R^> ^t^2t' T, s, V et le signe f\j ont les définitions données ci-dessus}. 4. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : E-C-CtH (T), 71 39126 130 2112390 ou d'un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou d'un composé racémirue de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle B représente -CH2CHR^-ou trans-CK=CR^- ; R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 5 en Cj à Cg, cycloalkyle en à C^, aralkyle en à phé nyle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C.j à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; R2» R-j désignent de l'hydrogène ou des groupes ] 0 alkyle en à ; G^H^ représente une liaison de valence ou un groupe alkylénique en G^ à G^q, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR^OH- et le noyau; T est un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluoromethyle ou -ORg, dans lequel Rg est un atome 15 d'hydrogène, un groupe alkyle en à ou tétrahydropyrannyle et £ est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent autre chose qu'un groupe alkyle ; et V représente (a) un groupe alkylène en C^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone 20 entre -CKR~-. et COOR., à condition que lorsque trois ou quatre fluoro radicaux/sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^, (b) -CH=CH-A-, cis ou trans, ou (c) -CeC-A-, A étant un groupe alkylène en C^ à C^, substitué avec 0, 1 , 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, 25 avec un à cinq atomes de carbone entre =CH- (ou =C-) et -COOR., .fluoro 1 à condition que lorsque trois ou quatre radicaux/sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^, et à condition, en outre, que lorsque E est -CH2CHR^_, v réponde à la définition (a) donnée ci-dessus), 30 procédé caractérisé par le fait qu'il consiste- à faire réagir un composé optiquement actif de formule : R2 71 39126 131 2112390 OU ^2 Ra (T), ou composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire (formule dans laquelle E, R^> R^, C^H^, T 5 s et V ont les définitions données ci-dessus et le signes désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta) avec une base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. 5. Procédé de préparation d'un composé optiquement 10 actif de formule : ou d'un composé Optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire [formule dans laquelle le noyau A représente l'un des quatre radicaux carbocycliques de formule : 71 39126 132 2112390 0 HD O 0 J , OU hcT h(s (dans lesquelles le signeindique la fixation en alpha ou bêta au noyau de cyclopentane); D est un groupe alkylène en C3 à G12 » substitué avec O, 1 , 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHR^- et -COOR^, à condition 5 que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atones de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^ ; est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C.| à Cg, cycloalkyle en à aralkyle en à phényle, phényle substitué avec 1 , 2 ou 3 radicaux chloro ou' groupes alkyle 10 en Cj à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec 3 radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; R2, R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à ; 0^2^ représente une liaison de valencq^u un groupe alkylène en C.j à C^q, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 15 atomes de carbone entre -CR^OH- et le noyau ; T est un groupe alkyle en 0^ à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C.j à ou un groupe tétrahydropyrannylef et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent 20 autre chose que des radicaux alkyle ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta], procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé optiquement actif de formule : CH-V-C00Ri 71 39126 133 2112390 ou un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle A , R-| » Rg> ' ^4» CtIÎ2t' T, g et le signe ont les définitions données ci-dessus et 5 B désigne (a) un groupe alkylène en à substitué avec O, 1 , 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHRg- et COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à-CCOR^, (b) -CH=Ch-A-, 10 cis ou trans, ou (c) -C££-A-, A désignant un groupe alkylène en C.j à C.jQ, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CK- (ou sC-) et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport 15 à -COOR^, et à condition, en outre, que lorsque Î3 est -CIÎ^CKR^-, V réponde à la définition (a) donnée ci-dessus). 6. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : Ra (T), ou d'un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette 20 formule, ou d'un composé racémique de cette formule ou de son image spéculaire (formule dans laquelle R2, R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou un groupe alkyle en à ; R^ est un groupe alkyle en à Cg , cycloalkyle en à aralkyle en à C^2, phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro 25 ou groupes alkyle en Cj à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec 3 radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo, ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; représente une liaison de valence ou un 71 39126 '34 2112390 groupe alkylène en h C1Q, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR^OK- et le noyau ; T est un radical alkyle en C. à C , ururadical fluoro, chloro, 1 4 k9 groupe trifluorométhyle ou -GR^, dans lequel/est un atome d'hydrogène,un/ 5 alkyle en à ou un groupe tétrahydropyrannyle et _s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pagplus de deux radicaux T désignent autre chose que des radicaux alkyle ; V désigne (a) un radical alkylène en à G^» substitué avec 0,1 ,2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre et -COOR^, à condi- 10 tion que lorsqu^ ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^q, (b) -CH=CH-A- ou (c) -C^C-A-, A étant un groupe alkylène en à 0^, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou =C-) et 15 -CCOR^q, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^q, et à condition, en outre, que lorsque E est un radical -CH^CHR^-, V réponde à la définition (a) donnée ci-dessus, et le signe ru désigne la fixation du 20 groupe au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de -optiquement actif de formule : Ra (T'), R ! n 0K S 0 SO2R13 ou un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image 25 spéculaire (formule dans laquelle Rg, Rj, R^, ^10' ^t^2t' -et V ont les définitions données ci-dessus ; R^ est un groupe alkyle en à ; T' a la même définition que T ci-dessus, 71 39126 135 2112390 excepté que Rn n'est pa3 un atcne d'hydrogène ; et le signe nu y désigne la fixation au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et la fixation au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo) avec de l'eau dans la gamme de O à 60°C. 5 7. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : R2 I CH-V-COORio ,r4 C=C Ra / ^CtH2t (T), ou d'un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle Rg» R^ et R^ désignent 10 de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à q est un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en à aralkyle en à C12, phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en à ou éthyle substitué en position bêta avec trois radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo 15 ou 1 , 2 ou 3 radicaux iodo ; ^-t^2t rePr®sen"^e i;me liaison de valence ou un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1 ou 2 ra dicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR-OK-et le noyau ; T est un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorornéthyle ou -CRg dans lequel R est un atome 20 d'hydrogène, un groupe alkyle en G1 à ou un groupe tétrahydropyrannyle, et s est égal à 0, 1 , 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent autre chose que des radicaux alkyle; V désigne (a) un groupe alkylène en à C^2, substitue avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone 25 entre -GHR2 et -COOR^q, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux 71 39126 136 2112390 fluoro sont prisants, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOI^q, (b) ~CII=Cîi-A-ou (c) -C=C-A-, A étant un groupe alkylène en à G^q, substitué avec O, 1, 2 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atome3 de 5 carbone entre =0H- (ou =G-) et -CCOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -CCOR^q , et le signe ru désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par 10 le fait qu'il consiste à faire réagir un composé optiquement actif de formule : R2 I CH-V-COORi o cR4-cR3-ctH2t R13O2SO OSO2R13 (T ' ), ou un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle Rg, ^4» **10' ^t^2t ' -15 V ont les définitions données ci-dessus ; est un groupe alkyle en à ; T' a la même définition que T ci-dessus, excepté que Rg ne représente pas de l'hydrogène ; et le signe désigne la fixation au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et la fixation au noyau de cyclopropane en configuration 20 exo ou endo) avec un mélange d'eau, d'une base caractérisée par un pH de 8 à 12 en solution aqueuse et une quantité suffisante d'un diluant organique hydrosoluble pour former un mélange réactionnel basique sensiblement homogène. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule : 71 39126 137 2112390 r2 (T), (dans laquelle E représente -CH^CHR^- ou trans-CH=CR - ; est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en G^ à Cg, cycloalkyle en à aralkyle en à C^t phényle, phényle substitué avec 1 , 2 ou 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en à C^, 5 ou éthyle substitué en position bêta avec trois radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; R2 et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C. à C et R 4 ^ Q est un groupe alkyle en a represente une liaison dë valence ou un groupe alkylène en à substitué avec 10 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR^OK- et le noyau ; T est un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluoromothyle ou -OR dans lequel y Rç est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à ou un groupe tétrahydropyrannyle et s est égal à 0, 1 , 2 ou 3 15 à condition que pas plus de deux radicaux T désignent autre chose que des groupes alkyle ; V représente (a) un groupe alkylène en Cj a 0^> substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHR^- et -CCOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents,ils soient tous 20 des s\ibstituants des atones de carbone en alpha et bêta par rapport à-COCR^ , (b) -CH=CH-A- ou (c) -C=C-A-, A étant un groupe alkylène en C1 à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radic.au>: fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou =C-) et -CCOR^, à condition que lorsque trois ou quatre radicaux fluoro sont pré-25 sents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -CGOii^ , et à condition, en outre, que lorsque E est un radical V ait la définition donnée en (a) ci-dessus, le signe nj désigne la fixation du groupe 71 39126 'sa 2112390 au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et le groupe -OH de CR^OH- est en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé optiquement actif de formule : 5 ou un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle E, R1 , 1R^, CtH2t' s et V ont les définitions données ci-dessus et le signe r\j désigne la fixation d'un groupe au noyau en configuration alpha 10 ou bêta) avec un agent oxydant qui oxyde sélectivement des groupes hydroxy secondaires en groupes carbonyle. 9. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : Ra I CH-V-COORi E^C-CtH2t- R19 OH (T), ou un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette 15 formule ou un compooé racémique de cette formule et de son image 71 39126 ,}S 2112390 spéculaire (formule dans laquelle 2 est un groupe -CHg-CÏGî^- ou trans-CH=CnR R. est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 4 i en Cj à Cg, cycloalkyle en à C^q» aralkyle en à G^» phc'nyle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en 5 C| à C^, ou éthyle substitué en position bêta avsc troiy radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo, et R2 et R^ désignent de l'hydrogène 0u des groupes alkyle en à et R^g est un groupe alkyle en à C^, méthyle ou éthyle ; C"t^2t représente une liaison de valence ou un groupe alkylène 10 en Cj à C^q substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec un à sept atomes de carbone entre -CR^OH- et le noyau ; T est un groupe alkyle en à C^( un radical fluoro, chloro, trifluoro-méthyle ou -ORg, dans lequel Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à C^( ou un groupe tétrahydropyrannyle, et 15 s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T représentent autre chose qu'un groupe alkyle, V représente (a) un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1, 2f 3 ou 4 radicaux fluoro avec 3 à 7 atomes de carbone entre —CHRg— et -C00R.J , à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro 20 sont présents, ils soient tous des substituant des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^, (b) -CH=CH-A-^ ou (c) -C=C-A-, A étant un groupe alkylène en à C10' substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou =C-) et -GOOR^, à condition que lorsque trois ou 25 quatre radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COCR^ et à condition, en outre, que lorsque E représente -CHgCHR^-, V ait la définition (a) donnée ci-dessus ; le signe ru désigne la fixation d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration 30 alpha ou bêta, et le groupe -OH de -ÇR^Q0H- est en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (a) à faire réagir un composé de formule : R2 140 71 39126 2112390 (dans laquelle R2, Ctïi2t, T, s et V ont les définitions données ci-do3sus, G- est un groupe alkyle en C^ a C^, aralkyle en Crj à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro ou groupes alkyle en à C et a la 5 définition donnée ci-dessus pour ou représente im groupe silyle de formule -3i-(G)^ dans laquelle G- a la définition donnée ci-dessus, et le signe nu désigne la fixation d'un groupe au noyau en configuration alpha ou bêta) avec un réactif de Grignard de formule ^MgHal (dans laquelle q est un groupe 10 alkyle en à et Hal est un radical chloro, bromo ou iodo) ; (b) à hydrolyser le complexe de Grignard ; et (c) à hydrolyser l'alcool tertiaire silylé résultant pour éliminer les groupes silyle. 10. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à 15 la formule . : CFU^CRs - C tHa t dans laquelle R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; O^H^ représente une liaison de valence ou un groupe alkylène en C^ à C^, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre-ÇR^ et le 20 noyau, T est un groupe alkyle en C^ à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -0R^ dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en G^ à ou un groupe tétrahydropyrannyle et £ est égal à 0, 1, 2 ou 3 , à condition que pas plus de 2 radicaux T désignent autre chose que des groupes alkyle ; 25 et le signe rv désigne la fixation au noyau de cyclopropane en configuration exo et endo. 11. Les composés endo-6-(cis-4-phény1-1-butényl)-bicyclo/ 3.1.0_7hexane-3-one et endo-6-(cis-5-phényl-1-pentényl)- 71 39126 U1 2112390 bicyclo/~3.1.O/hexane-3-one. 12„ Composa optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (T), (il peut être un composé optiquement actif de l'image spéculaire 5 de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire), formule dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cgl cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en c^ a 2' P^®nyle» phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C^ à C^, ou 10 éthyle substitué en position bêta avec 3 radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo, Rg, R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; repré sente une liaison de valence ou un groupe alkylène en C^ à C^q, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes 15 de carbone entre =CR^- et le noyau ; T est un groupe alkyle en C^ à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C^ ou un groupe tétrahydropyrannyle et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent 20 autre chose qu'un groupe alkyle ; le signe ru désigne la fixation du radical -CHR^-S-^OOR^ au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et la fixation du radical : -CR^-C^t en configuration exo ou endo ; et 'L d ésigne (a) un groupe alkylène 25 en C^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 71 39126 U2 2112390 3 à 7 atomes de carbone entre -CHR^- et -GOOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en position alpha et bêta par rapport à -COOR^ ou bien (b) un radical -C=C-A-; dan3 5 lequel A est un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre sG- et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^. 13. Le 7-/~endo-6-(cis-4-phényl -1-butenyl)-3-oxo-bicyclo/~3.1 <>07hex-2a-yl7heptanoate de méthyle (forme dl) et le 7-/~endo-6-(cis-5-phényl-1-pentényl)-3-oxo-bicyclo/ 3.1.07hex-2a-yl7heptanoate de méthyle (forme dl). 14. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à 15 la formule : V R"i i R12 dans laquelle R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, R^ et R^^ désignent des groupes alkyle en C,| à C^, représente une liaison de valence ou un groupe alkylène en C^ à C^, substitué avec O, 1 ou 2 radicaux fluoro, 20 avec 1 à 7 atomes de carbone entre-ÇRj- et le noyau ; T est un groupe alkyle en C^ à C^, un radical fluoro, chloro, trifluoro-méthyle ou -ORg, dans lequel Rg est un atome d'hydrogène, um groupe alkyle en C^ à C^ ou un groupe tétrahydropyrannyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux 25 radicaux T désignent autre chose que des groupes alkyle ; le signe désignant la fixation du radical -CR. -G'R-.-C , i 4 | o t 2t oNC R11 R12 71 39126 14j 211 2390 en configuration exo ou endo. 15. Composé optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R2 0 CH-V-COORi 'CR4-CR3-CtH2(- —y cs R*i1 R12 (il peut être un composé optiquement actif de l'image spéculaire 5 de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire) , formule dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 0^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C.|q, phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C^ à C^ ou éthyle substitué en position 10 bêta avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; Rg, R^ et R^ désignent de l'hydrogène où des groupes alkyle en C^ à C^ ; R^ et R^2 désignent des groupes alkyle en C^ à C^ ; C^H _j. représente une liaison de valence ou un groupe alkylène en C^ à C|q, substitué avec O, 15 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CRj- et le noyau ; T est un groupe alkyle en C^ à C^, un radical fluoro, chloro, trifluoroinéthyle ou -ORg dans lequel Rg est vin atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ ou un groupe tétrahydropyrannyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à condition 20 que pas plus de deux radicaux 2 désignent autre chose que des groupes alkyle ; le signe ru désigne la fixation au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo ; et V désigne (a) un groupe alkylène en C~ à C12> substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux 25 fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CIÎRg-et -COCR^ , à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha 71 39126 144 2112390 et bêta, par rapport à -COCIl^ , (b) le radical -CH=CH-A- ou (c) le radical -C=C-A-, A étant un groupe alkylène er>C^ h substitué avec O, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atonies de carbone entre =CH- (ou =C-) et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 5 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha ou bêta par rapport à -COOR^. 16» Composé optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Ra (il peut être un composé optiquement actif de l'image spéculaire 10 de cette formule ou un composé racémique de cette formule ou de son image spéculaire ), formule dans laquelle Rg, R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C^ ; R^q est un groupe alkyle en C^ à C^, cycloalkyle en C^ à aralkyle en C^ à phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 15 radicaux chloro ou alkyle en C^ à C^, ou éthyle stibstitué en position bêta avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou un, deux ou trois radicaux iodo ; R^ et désignent de l'hydrogène et des groupes alkylsulfonyle en C^ à C^, à condition que lorsque R^ est un radical alkylsulfonyle, R^g soit aussi 20 un radical alkylsulfonyle; représente une liaison de valence ou un groupe alkylène en C^ à C^q substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre-CR^-et le i 3 noyau ; les symboles T'désignent des groupes alkyle en C^ à C^, des radicaux fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg, Rg étant 25 un groupe alkyle en C^ à C^ ou un groupe tétrahydropyrannyle, et _s est égal à 0, 1 , 2 ou 3, à condition que pas plus que deux radicaux T'désignent autre chose que des groupes alkyle ; le signe r\j désigne la fixation au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en conf iguration 71 39126 145 2112390 exo ou endo; et V désigne (a) un groupe alkylène en C^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atones de carbone entre -CIIR^- et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants 5 des atomes de carbone en position alpha et bêta par rapport à -COOR^q ; (b) un radical -CH=CH-A- ou (c) un radical -C=C-A-, A étant un groupe alkylène en à C-jq; substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CK-(ou =C-)et -C00R10, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont 10 présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^q. 17. Composé optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R 2 (T), (il peut être un composé optiquement actif de l'image spéculaire 15 de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire), (formule dans laquelle E est un groupe -CHgCHR^- ou trans-CK=CR^- ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C^., cycloalkyle en C^ à C10, aralkyle en C^ à C1 2, phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou 20 groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec 3 radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; Rg> R^> désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^ ; C^Hg^ représente une liaison de valence ou un groupe alkylène en à C^i substitué avec 0, 1 ou 2 25 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR^CH- et le noyau, T désigne un groupe alkyle en C^ à un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR^ dans lequel R^ ect 71 39126 146 2112390 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à ou un groupe tétrahydropyrannyle, et js est égal à Û, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent autre chose que des groupes alkyle ; V représente (a) un groupe alkylène en à 5 C12' subs'ti'tu° avec O, 1 , 2, 5 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CKRg- e1: -COOR^ , à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents,ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR1 ; (b) un radical -CII=Cn-A-, cis ou trans, ou (c) un 10 radical -C=C-A-,a étantJpi groupe alkylène en c1 à C1Q substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CK- (ou =C-) et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à 15 -C00R.J , à condition , en outre, que lorsque E représente -CHg-CIîR^-, V ait la définition donnée en (a) ci-dessus^ et le signe ru désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta), ce composé existant également sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point 20 de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 18. Composé optiquement actif , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R2 I (il peut être un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et 25 de son image spéculaire), (formule dans laquelle E est un groupe -CIIgCHR^ ou trans-CK-CR^- ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^, cycloalkyle en C^ à C^Q, aralkyle en C^ à C1 , phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro 71 39126 147 2112390 ou alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position bâta avec 3 radicaux chloro, 2 ou 3 radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; Rg, R^ et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupée alkyle en à }^2\ rePrésente une liaison de valence ou un groupe 5 alkylène en 0^ à C^, substitué avec O, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre-CR^OH- et le noyau ; T est un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluoro-méthyle ou -ORg, dar.3 lequel Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à ou un groupe tétrahydropyrannyle et 10 _s est égal à 0, 1 , 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent autre chose que des groupes alkyle ; V représente (a) un groupe alkylène en 0^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHRg-et COCR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont 15 présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -C00R^, (b) un radical -CH=CH-A-, cis ou trans, ou (c) un radical -C=C-A-,A étant un groupe alkylène en C.j à C^q, substitué avec 0, 1 , 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou EC-) et -C00R^, à 20 condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^, à condition, en outre, que lorsque E est un radical -CH^-CHR^-, V ait la définition donnée en (a) ci-dessus; et le signe ru désigne la fixation du groupe au noyau 25 en configuration alpha ou bêta), ce composé existant sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 19. Composé optiquement actif, caractérisé par le 30 fait qu'il répond à la formule : (T), 148 71 39126 2112390 (il peut être un composé optiquement actif de l'image spéculaire de cette formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire), (formule dans laquelle E est un radical -CHgCHR^- ou trans-CH=CR^- ; R^ est un atome d'hydrogène, un 5 groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en à C^q> aralkyle en à C12> phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C à C , ou éthyle substitué en 1 4 position bêta avec trois radicaux chloro, deux oytrois radicaux bromo ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo; R^, R^ et R^ désignent de 10 l'hydrogène ou des groupes alkyle en à ; ^t^2t rePr®sen^e une liaison de valence ou un groupe alkylène en à subs titué avec 0, 1 ou/radicaux fluoro, avec 1 à 7 atomes de carbone entre -CR-^OH- et le noyau j T est un groupe alkyle en à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR^, dans 15 lequel Rn est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C. à C. y i 4 ou un groupe tétrahydropyrannyle et s, est égal à 0,'1, 2 ou 3, à condition que pas plus de 2 radicaux T désignent autre chose que des groupes alkyle ; V représente (a) un groupe alkylène en à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 20 3 à 7 atomes de carbone entre -CHRg- et -COOR^, à condition que lorsque trois ou quatre radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -C00R1, (b) un radical -CH=CH-A-,cis ou trans, ou (c) un radical -C=C-A-,A désignant un groupe alkylène en à 25 CiQ, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou =0-) et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à-COOR^, et à condition, en outre, que lorsque E est un 30 radical -CHg-CÏÏR^-, V ait la définition donnée en (a) ci-dessus; et le signe r\j désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta), ce composé existant sous la forme de ses alcanoates inférieures et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène» 149 71 39126 2112390 20. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (dans laquelle E est on radical -CKg-CHR^- ou trans-CK=CHR^~ ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cyclo- 5 alkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^g, phényle, phényle substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux brono ou 1, 2 ou 3 radicaux iodo ; R5, R, de ^ et R^ désignent/l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, 10 ^-fc^2t rePr®sen"^e 11:16 liaison de valence ou un groupe alkylène en C.j à C.JQ, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 7 atonies de carbone entre-CR^OH- et le noyau ; T est un groupe alkyle en C^ à C^, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -0Rn dans lequel Rn est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle y y 15 en C^ à C^ ou un groupe tétrahydropyrannyle et s_ est égal à zéro, 1, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux radicaux T désignent autre chose que des groupes alkyle ; et V représente (a) un groupe alkylène en C^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre-CHRg- et -COUR^, à con-20 dition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^, (b) un radical -CH=CK-A-, cis ou trans, ou (c) un radical -C=C-A-, A est un groupe alkylène en C^ à C^q, substitué avec 0, 1, 2 , 3 ou 4 radicaux fluoro, avec un à cinq 25 atomes de carbone entre =CH- (ou =C-) et -COOR^, à condition que lorsque trois ou quatre radicaux fluoro sont présents, ils soient tous dos substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par 150 71 39126 2112390 rapport à -COOI^ , et à condition, en outre, que lorsque E représente -CH--CHR -, V ait la définition (a) donnée ci-dessus), ce composé ^ i existant également sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque 5 R.| est un atome d'hydrogène. 21. Composé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait que E représente -CHgCHR^- et V est un groupe alkylène en C^ à C12, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre-CHRg-et -COOR^, à condition que 10 lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -C00R1 ; et R^ Rg, R^, R^, T, s et le signera ont les définitions données ci-dessus , ce composé existant sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels accepta-15 bles du point de vue pharmacologique lorsque R.^ désigne un atome d'hydrogène. 22. Composé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait que E est un radical -CH=CR^- et V est un groupe alkylène en C^ à C^> substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, 20 avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHRg- et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^ ; et , Rg, R^, R^, O^H^, T, g et le signe ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant également 25 sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 23. Composé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait que E est un groupe -CK=CR^- et V est un groupe -CH=CH-A-, 30 cis ou trans, et R1, Rg, R^, R^, O^Hg^, T, s et le signe nu ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 24. Composé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait que E est un groupe -CH=CR^- et Y est un groupe -C=C-A-, A est un groupe alkylène en C^ à C^q, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 71 39126 5 2112390 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou =C-) et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^ ; R^ , R^, R^» R^, 5 CH., T, s et le signe rvj ont les définitions données ci- dessus, ce composé existant également sous la forme de ses al-conates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 25. Composé suivant la revendication 18, caractérisé par 10 le fait que E est un groupe -CH^CER^- et V est un groupe alkylène en C^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHR^- et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par 15 rapport à -COOR^ ; et R^, Rg, R^, R^ , t, s et le signe ru ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique, lorsque R^ est un atome d'hydrogène . 20 26. Composé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que E est un groupe -CH=CH^~ et Y est un groupe alkylène en C^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHR^- et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient 25 tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^ ; et R^, Rg, R-, R^, C^Hg^, T, s et le signe ru ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant égalemeni/sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique, lorsque R^ est 30 un atome d'hydrogène. 27. Composé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que E est un radical -CH=CR^- et V est un radical -CH=CH-A-, cis ou trans, et R^ , R^, R~, R^, T, s et le signe ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant sous la 35 forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique, lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 71 39126 2112390 28. Composé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que E est un radical -CH=CR^- et V est un radical -CEC-A-, A étant un groupe alkylène en C^ à substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou 5 =C-) et -CCOR^ , à condition que lorsque trois ou quatre radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COCR^ ; et , R^, R^, R , C H0,, T, s et le signe ro ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant sous la forme de ses alcanoates in-10 férieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque. R^ est ion atome d'hydrogène. 29. Composé suivant la revendication 19, caractérisé par le fait que E est un radical -CH^CHR^- et V est un groupe alkylène en C^ à substitué avec 0, 1 , 2 , 3 ou 4 radicaux fluoro, 15 avec 3 à 7 atomes de carbone entre -CHRg- et COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à COOR^ et R1 , Rg, R^, R^, T, s et le signe ru ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant sous la forme 20 de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 30. Composé suivant la revendication 19, caractérisé par le fait que E est un radical -CH=CR^- et V est un groupe alkylène en C^ à C12, substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, 25 avec 3 à 7 atomes de carbone entre-CHR^-et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^ ; et Rg, R^, R^, T, s et le signe ru ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant sous la forme 30 de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 31. Composé suivant la revendication 19, caractérisé par le fait que E est un radical -CH=CR^- et V est un radical -CH=CH-/:-, cis ou trans, et R^ , Rg, R~, R^, C^H^, T, s et le signe ro ont 35 les définitions données ci-dessus, ce composé existant sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 71 39126 153 2112390 32. Composé suivant la revendication 19, caractérisé par le fait que E est un groupe -CH=CR.- et V est un groupe -CK=C-A-,A • +. +. /un x 4 étant/ groupe alkylene en C^ a C^q substitue avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou 5 =C-) et -COOR^ , à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^ ; , R^, R^» R^, ^t^2t' s^^ne on^ ^-es définitions données ci-dessus, ce composé existant également sous la forme de ses alcanoates in- 10 férieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque est un atome d'hydrogène. 33. Composé suivant la revendication 20, caractérisé par le fait que E est un groupe -CH^CHR^- et Y est un groupe alkylène en C^ à Cjg» substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 15 3 à 7 atomes de carbone entre -CHRg- et COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -C00R1 ; et R)( R2, R^, R^, C^I^, T et s ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant également sous la forme de 20 ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 34. Composé suivant la revendication 20, caractérisé par le fait que E est un groupe -CH=CR^- et Y est un groupe alkylène en C^ à 2» substitué avec 0, 1, 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, 25 avec 3 à 7 atomes de carbone entre -Cffi^,- et -COOR^, à condition que lorsque 3 ou 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -C00R1 ; et R2> R^, R^, ctH2t' T' et - 0nt leS dé_ finitions données ci-dessus, ce composé existant également sous 30 la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique, lorsque R^ est un atome d'hydrogène . 35. Composé suivant la revendication 20, caractérisé par le fait que E est un radical -CII=CR^- et V est un radical 35 -CH=Cn-A-/ cis ou trans, et R^ , Rg, R^» ^t^2t' T' - °n^ les définitions données ci-dessus, ce composé existant également sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables 71 39126 2112390 du point de vue pharmacologique lorsque est un atome d'hydrogène. 36. Composé suivant la revendication 20, caractérisé par le fait que E est un radical -CH=CR^- et V est un radical -C==C-A-, A étant un groupe alkylène en C^ à C^, substitué avec 0, 1 , 2, 3 ou 4 radicaux fluoro, avec 1 à 5 atomes de carbone entre =CH- (ou =C-) et -COOR^, à condition que lorsque 3 oa 4 radicaux fluoro sont présents, ils soient tous des substituants des atomes de carbone en alpha et bêta par rapport à -COOR^ ; et R^ , Rg, R^, R^, O^Hg^., T et s ont les définitions données ci-dessus, ce composé existant également sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptables du point de vue pharmacologiques, lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 37. Composé racémique suivant la revendication 22, caractérisé par le fait qu'il est l'un des composés suivants : dl-1 7-phényl-1 8,19, 20-trinor-H^ , ester méthylique de dl-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PG-E"^ , ester méthylique de dl-18-phényl-19,20-dinor-PGE^, ester méthylique de dl-15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE^, ester méthylique de dl-15P-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE^, et ester méthylique de dl-1 5|3-1 8-phényl-1 9, 20-dinor-PG-E.j . 38. Composé optiquement actif suivant la revendication 23, caractérisé par le fait qu'il est l'un des composés suivants : 1 6-phényl-1 7,1 8,1 9,20-tétranor-PG-E2, 17-phényl-18,19,20-trinor-PG-E2» 1 a,1b-dihomo-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2» ou 16,1 6-diméthyl-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PG-E2 39. Composé racémique suivant la revendication 26, caractérisé par le fait qu'il est l'un des composés suivants : dl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF^ a, ester méthylique de dl-1 7-phényl-1 8,19, 20-trinor-FG-F^ , dl-18-phényl-19,20-dinor-PGF^ , ester méthylique de dl-18-phényl-19,20-dinor-PGE^ , dl-15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF^ , ester méthylique de dl-15-méthyl-l7-phényl-18,19,20-trinor-PGF^ dl-17-phényl-18,19,20-trinor-?GF^ ester méthylique de dl-1 7-phény 1-1 8,1 9, 20-trinor-PG-F^, dl-1 8-phényl-1 9, 20-dinor-PGF^ p , 71 39126 155 2112390 ester méthylique de dl-1 8-phényl-19,20-dinor-PGF.j dl-15-méthyl-17-phényl-l8,19,20-trinor-PGF. r, 1 H ester méthylique de dl-1 5-méthyl-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PGF1 dl-153-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF, , i (2 5 ester méthylique de dl-153-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF^ , dl-1 5(3—1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PGF 1 et ester méthylique de dl-1 5P-1 7-phényl-1 8,1 9, 20-trinor-PGF^. 40. Composé optiquement actif, suivant la revendication 27, caractérisé par le fait qu'il est l'un des composéSuivants : 10 16-phényl-17,18,19,20-tétranor-PGF2Q, 17-phényl-18,19,20-trinor-PGF2a, ester méthylique de 17-phényl-18,19,20-trinor-PGF2a, 1 a, 1h-dihomo-1 7-phényl-1 6,1 9,20-trinor-PGF2a, 16,16-diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF2a et 15 17-phenyl-18,19,20-trinor-PGA2.