La présente invention se rapporte à un nouvel isomère de glycyrrhizine, à une composition contenant cet isomère et à son procédé de fabrication. La glycyrrhizine, terme que l'on emploie ici pour indiquer l'acide glycyrrhizinique ou son sel, est une substance bien connue en tant qu'ingrédient efficace de la réglisse, que l'on a utilisée jusqu'à maintenant comme médicament ou édulcorant. Actuellement, on utilise largement et dans de nombreux domaines la glycyrrhizine isolée et raffinée et en particulier les acides libres ainsi que les sels de sodium, de potassium et d'ammonium comprenant les sels acides de glycyrrhizine sont très largement utilisés ou étudiés pour leurs propriétés>toutes ces substances présentant une douceur marquée et diverses activités pharmaceutiques. Tandis que les sels de potassium et de sodium sont assez solubles dans l'eau, les sels d'ammonium et les acides libres ne sont que difficilement solubles dans l'eau. Quand on la dissout dans l'eau chaude à une concentration élevée, la glycyrrhizine se gélifie après refroidissement de la solution, tandis que la solution aqueuse conduit à la formation d'un gel lorsqu'elle est rendue acide. La solution aqueuse montre des propriétés de formation de bulles et les bulles une fois produites mettent longtemps à disparaître. La structure chimique, y compris la structure stérique, d'une telle glycyrrhizine a été clarifiée et, dans le casd'tnack3libre,la structure est celle d'un glycoside de triterpène comme cela est montré par la formule HfC H COOH CH COOH acide (3 ", 18 /, 20 /5)-20-carboxy-11-oxo-30-noroléan- 12-ène-3-yl-2-0-f -D-glucopyranuronosyl- tc -D)-glucopyra- nosiduronique (C42H62016, Poids moléculaire = 822,92). Comme on peut le déduire de la formule ci-dessus, la glycyrrhizine peut avoir plusieurs isomères stériques. Cependant, jusqu'à maintenant, chaque glycyrrhizine isolée de la réglisse a sans exception la formule ci-dessus et aucun isomère stérique de la glycyrrhizine n'a été isolé de plantes autres que la réglisse. On ne sait naturellement pas exactement si des isomères théoriquement possibles ont les mêmes propriétés que la glycyrrhizine ci-dessus dérivée de la réglisse et Jusqu'à maintenant, seule la substance ayant la structure stérique ci-dessus est appelée par le terme glycyrrhizine. Les présents inventeurs ont découvert, après une recherche continue dans le domaine de la glycyrrhizine, qu'un produit obtenu par un traitement alcalin prolongé HO HO HOOD OH HO HD HOôO x HOOO 11 *.Tns Tnb anZt4orui. el TsuTe B -)o 81 eOsuOT,'I - g9 81 ad eusTsgp eJTBUTpJO eUTZTtlixoxlo etl p UOTouTt.sTp el.znod -)o l guaT09P qsae ezSosT TeAnou ao 'uoTdTaosep e:uesgzd el sueCa enbTça9:ls o uoTI -.znT,; uoo eun e g. uoT.TsodoeoauqSoapLq,p emo:et enb eoxed :tuemenbiun ea. TeuTpxO aUTZTJqzJO.'OEL Ut ep:Iuaej9TTP %se STIeoTe xne 9q1Tl. auTz. JXoXL[ eap ITnpod mun,p sLne; -ueAUT S%uestad slet ed 9TosT eazmosT teanou ae ÀuOTI.ueAuT eueseid et T:! noqe.uo %e 'euTzTqzaiXoú& vl ep enbTa9%s e0jmosT un,p UOTIemzoj Bl Bq senp ael:- ueAned sea.ueaj;jTp sg;:TdoJd sao enb;e 'neTt ne jToAe etqmes au enbTmTqo 4uemeSueqo unone,nb Te, etl 93lem I.zedgp ep euTzTq[a-oL2 el ep seaueag,; TTp %uemeItqeazpTsuoo s9.gTadoicd eep 'uoTInlos ue '1.Tuau euTzTzqqz,.zoLT et ep ú Tandis qu'elle présente certaines propriétés en commun avec la 18 / -glycyrrhizine, la 18 cO -glycyrrhizine montre des propriétés particulières auxquelles on ne pouvait s'attendre du fait de sa légère différence de structure consistant en une configuration stérique diffé- rente uniquement d'un atome d'hydrogène. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative qui va suivre faite en référence aux dessins schématiques annexés donnés uniquement à titre d'exemple illustrant plusieurs modes de réalisation de l'invention et dans lesquels: -la figure 1 montre les résultats du spectre d'absorption des rayons ultraviolets obtenu avec le sel de monoammonium dissous dans-de l'éthanol à 50% en volume/volume; les figures 2 et 3 montrent les résultats du spectre d'absorption des rayons infrarouges obtenu avec des comprimés de KBr; et - la figure 4 montre la relation entre le pourcen- tache d'isomérisation et la durée du traitement. Dans ce qui suit, les propriétés principales de la 18 " -glycyrrhizine seront décrites en comparaison avec celles de la 18 p - glycyrrhizine. Les échantillons de 18 qui suit sont ceux fabriqués selon les exemples respectifs de la présente invention. (a) Points de fusion et de décomposition. La substance 18 o de point de fusion. Les points de décomposition dersubstan- ces 18 X et 18 A - glycyrrhizine sont tels qu'indiqués ci-après. Echantillons isomère 18. o, - isomère 18 - acide libre 206 C 210 C sel de monoammonium 212-213 C 216 C sel monopotassique 248eC 246 C Note: Le point de décomposition a été établi à un point o on observa la formation de bulles et un changement pour une couleur noire avec un échantillon introduit dans un tube capillaire et soumis à une élévation de température dans un bain d'huile de silicone. (b) Rotation optique spécifique [d 120, en mesurant avec une solution à 1% en poids/volume dans 50% en volume/volume d' éthanol Echantillons isomère 18 K acide libre + 26,1 + 60,4 sel de monoammonium + 23,2 + 57,1 sel monopotassique + 23,0 + 56,0 (c) Spectre d'absorption des rayons ultraviolets. Les résultats obtenus avec le sel de monoammonium dissous dans 50% volume/volume d'éthanol sont indiqués sur la figure 1 dans le cas du glycyrrhizinate de 18 X - monoammonium et du glycyrrhizinate de 18 /% - monoammonium (18 " et 18/Ä), la longueur d'onde étant indiquée en abscisses et l'absorbance en ordonnées. isomère 18 >. - isomère 18 /3- X max 246 nm 251 nm E1% 128,7 136,0 1 cm 10 810 11 420 (d) Spectred'absorption des rayons infrarouges. Les résultats obtenus avec des comprimés de KBr sont indiqués sur les figures 2 et 3, la transmittance étant indiquée en ordonnées, la figure 2 étant pour l'échantillon d'acide 18 cK -glycyrrhizinique et la figure 3 pour l'échantillon de glycyrrhizinate de 18 t- monoammonium. Comme on peut le voir par ces résul- tats, on ne peut observer de différence marquée entre l'isomère 18 X - et l'isomère 18 /-. (e) Solubilité Les sels monopotassique, monosodique et de monoammonium sont facilement solubles dans l'eau et à peine solubles dans le méthanol et l'éthanol, montrant à la fois une insolubilité et une solubilité supérieures à celles de l'isomère 18/3 -. Les acides libres sont facilement solubles dans le méthanol, l'éthanol, le dioxane et l'acétone, et sont difficilement solubles dans l'eau. Les intervalles de temps nécessaires pour que les cristaux de sels de monoammonium ou monosodique disparaissent totalement quand on dissout 0,5 g de ces sels dans 100 ml d'eau dans les mêmes conditions d'agita- tion sont bien plus courts pour l'isomère 18 cE- comme on peut le voir par le tableau 1 ci-dessous. TABLEAU 1 (f) Propriétés en tant que solution La solution 18 o - montre des propriétés considérablement différentes de la solution 18/-, comme on le décrira ci-après. (i) La solution aqueuse de l'isomère 18 o,- est stable dans une zone acide o il y aura formation de gel de la solution de l'isomère 18/3 -. Cette différence peut être apparente sur le tableau 2 qui suit illustrant les valeurs de viscosité obtenues avec un viscosimètre de Ubbelohde, de solutions de sel monosodique à différentes valeurs du pH. Echantillon Sel de monoanmonitum Sel monosodique isomère isomère isomère isomère 18 /3- _18 - 18 /3- Temps de dissolution 53 660 i 32 480 (seconde) TABLEAU 2 Echantillons isomère 18 6,0 1,06 1,07 1,07 1,20 ,5 1,07 1,10 1,07 > 30 pH 5,0 1,07 1,07 2,03 >30 4,5 1,05 1,10 > 30 >30 4,0 1,03 1,03 >30 >30 Le pH a été aJusté avec une solution A 1 N de NaOH ou 1 N de HCl. La température de l'essai était de 20 C et les valeurs de viscosité du tableau ci-dessus sont exprimées en centipoises. On notera qu'il y a une différence semblable pour les sels autres que les sels monosodiques. ii) L'acide libre dans une solution alcoolique à 10% chauffée, quand on le laisse au repos pendant une nuit dans un réfrigérateur, subit les changements indiqués au tableau 3. On peut clairement voir que la solution de l'isomère 18 o(- est stable. TABLEAU 3 iii) A un Jus trouble, o aucune poudre non- soluble n'était en suspension pour obtenir un aspect opaque, on aJouta 0, 02 ou 0,1% de sel de monoammonium comme édulcorant. Le produit résultant fut congelé et on le laissa se dégeler spontanément. Le Jus auquel on avait aJouté les sels de18l-monoammonium ne présenta pas de changements, tandis qu'un jus auquel on avait aJouté les Echantillons isomère 18 c.- isombre 18 A - concentration (%) 0,1 0,5 0,1 0,5 en forme précipits changements aucun aucun en frme précipité de gel en forme en tota- de gel lité sels de 18 ?monoammonium ne présenta pas d'état de suspension uniforme, et il y avait précipitation du matériau en suspension dans ce dernier jus. On notera que ces résultats ont été obtenus avec des échantillons de jus ajustés à un pH de 2,9. iv) Les solutions aqueuses des isomères 18 *- et 18 /f - ont été échantillonnées dans des éprouvettes, on les a agitées dans les mêmes conditions pour la formation de bulles puis on les a maintenues à l'état stationnaire. Les bulles ont disparu à une allure bien plus rapide avec la solutionaqueuse de l'isomère 18 o- qu'avec la solution aqueuse de l'isomère 18/%, comme cela est indiqué par le tableau.:i suit. Cependant, on notera que les deux montrent sensiblement la même tendance en ce qui concerne la forma- tion des bulles. TABLEAU 4 Temps écoulé Taux de disparition des bulles (%) (minutes) isomère 18 o%- isomère 18A- 46,0 20,0 82,1 25,1 88,5 26,5 91,0 28,7 Note: Les solutions aqueuses étaient des solutions à 0,5% de sels monopotassiques de 18 o glycyrrhizine et les taux de disparition ont été calculés à partir des hauteurs des bulles. (g) Propriétés édulcorantes La 18 Nç- glycyrrhizine montre à peu près le même degré de douceur que la 18 /3 - glycyrrhizine, comme cela est apparent par le tableau 5 qui suit illustrant les résultats d'essais comparatifs de douceur avec du sucre. TABLEAU 5 Note: les résultats d'essai ci-dessus ont été obtenus avec des sels de monoammonium de 18 0(- et 18A - glycyrrhizine et les concentrations dans les seconde et quatrième colonnes représentent les valeurs auxquelles les sels présentent la même douceur que des solutions de sucre de la première colonne. La 18 C-glycyrrhizine peut être fabriquée par le procédé qui suit. Ce composé peut être fabriqué par un traitement alcalin, dans des conditions spécifiques, de la 18 /3-glycyrrhizine extraite de la réglisse. Comme acide 18 /3-glycyrrhizinique de départ, on peut employer des acides libres ou tous sels souhaités. La soude caustique ou la potasse peuvent être utilisées très avantageusement comme alcali pour le traitement de la matière première. Des alcoolates de métaux alcalins ou d'amines organiques peuvent également être utilisés. Le traitement est effectué à 70-200"C et sous une pression atmosphérique ou supérieure en utilisant de l'eau, des alcools inférieurs ou des alcoylène glycols comme solvant. La concentration en alcali (alcali libre) peut être ajustée de préférence à 0,1-15N et mieux à 2-6 N. La quantité de 18 o -glycyrrhizine dans le mélange réactionnel augmente graduellement avec la progression du traitement alcalin caustique de la matière première. Cependant, comme le taux d'isomérisation diminue de façon Concentration isomère 18 V(- isopère 18 /3- de la solution de sucre (%) Concentra- Indice de concen- Indice tion (%) douceur tration de (%) douceur 2 0,0078 256 0,0078 256 4 0,0234 171 0,0234 171 6 0,0352 170 0,0352 170 8 0,0500 160 0,0547 146 0,0780 128 0,0780 128 marquée quand le rapport d'isomérisation de la 18 - glycyrrhizine à la 18 b-glycyrrhizine dépasse 80%, le traitement peut être avantageusement interrompu à 60 à 80% d'isomérisation pour passer à l'étape subséquente de séparation de la 18 z pour réaliser une isomérisation de 60 à 80% est habituelle- ment de 3 à 10 heures, selon la concentration alcaline et les descriptions et temperatures du traitement. Par exemple, la figure 4 montre la relation entre le pour- centage d'isomérisation et le temps de traitement dans le cas d'un traitement sous chauffage, reflux et à la pression atmosphérique de 18 "glycyrrhizine, avec NaOH à 2N, utilis& en une quantité de 50 fois celle de 18 j - glycyrrhizine en termes du rapport pondéral. Quand on isole la 18 0(-glycyrrhizine du mélange réactionnel à la suite de l 'interruption du traitement alcalin en un stade approprié, la 18 0 et peut alors être séparée de ce dernier composé. La 18 û(-glycyrrhizine peut être facilement séparée du mélange réactionnel en même temps que la 18/3 -glycyrrhizine. Ainsi, le mélange réactionnel peut être ajusté à un pH de 1 à 2 par addition d'acide minéral pour la précipitation de l'acide glycyrrhizinique et les précipités peuvent alors être récupérés par filtration. Alternativement, l'acide glycyrrhizinique peut être extrait du mélangereactiomelaigà l'aide d'hexanol ou de butanol. La 18 o(glycyrrhizine peut être isolée à la façon qui suit du mélange de glycyrrhizinescontenant la 18 /3 -glycyrrhizine n'ayant pas réagi. Ainsi, le mélange est dissous dans l'eau jusqu'à une solution aqueuse diluée à 0, 5 à 2%, o l'on ajoute un acide mineral jusqu'à un pH de 1 'ordre 2 et la 18 z soit par filtration avec du papier filtre ou par centrifu- gation. La 18 le filtrat. La quantité assez importante de 18 A - glycyrrhizine restant encore dans le précipité sur le papier filtre est dissoute dans de l'ammoniaque aqueuse diluée et est soumise à l'étape de séparation de précipita- tion acide et filtration comme on l'a décrit ci-dessus. En répétant le processus ci-dessus, la pureté de la 18 "-glycyrrhizine restant sur le papier filtre augmente et l'enlèvement de 18 /3 glycyrrhizine peut en effet être accompli en répétant 3 à 5 fois le processus ci-dessus. La 18 " -glycyrrhizine ainsi isolée est un acide libre. Des sels correspondants d'ammonium ou de métaux alcalins peuvent être obtenus de l'acide sensiblement selon le procédé bien connu de fabrication de ces sels à partir de 18 -glycyrrhizine. Par exemple, on peut obtenir un sel de monoammonium en dissolvant l'acide libre dans de l'ammoniaque aqueuse concentrée, en ajoutant de l'acide acétique à 1 'ammoniaque pour obtenir une concentration d'environ 85% d'acide acétique, en recristallisant le sel dans 80 à 85% d'acide acétique puis dans 85% de méthanal et en raffinant le produit résultant. Le sel monopotassique peut être obtenu en neutralisant l'acide libre à un pH de l'ordre de 5,0 et en cristallisant le sel dans une solution A 85% d'acide acétique. Des sels de métaux di- ou tri- alcalins peuvent être obtenus en neutralisant l'acide libre avec une quantité théorique d'un alcali. La 18 oç -glycyrrhizine a des propriétés considé- rablement différentes de la 18 /3 -glycyrrhizine comme on l'a décrit cidessus. Cependant, de façon surprenante, un mélange de 18 c( glycyrrhizine produite dans un traitement alcalin de 18 / -glycyrrhizine et de 18 A -glycyrrhizine n'ayant pas réagi est stable, exactement comme la 18 0(-glycyrrhizine pure, dans la région acide, à condition que la 18 L-glycyrrhizine soit contenue en une quantité supérieure à 30% et en particulier supérieure à 50%. Comme il ne se produit pas de gélification quand on aigrit ou que l'on acidifie la solution aqueuse, la viscosité d'une solution aqueuse à 20 C à une concentration de 2,0% en poids et un pH de 5,0, en mesurant avec un viscosimètre Ubbelohde (ci-après viscosité pour solution acide standard) ne dépasse pas 3,0 centipoises quelles que soient les descriptions des cations. Le mélange a sensiblement les mêmes propriétés excellentes que la 18 P-glycyrrhizine pure. - Un simple mélange de 18 'û- et 18 /A-glycyrrhizine montre des propriétés non-souhaitables évidemment dues à la présence de 18 /-glycyrrhizine et la viscosité pour la solution acide standard pour ce mélange est d'au moins et habituellement supérieure à 30. Les propriétés de la composition de glycyrrhizine selon l'invention, qui se distingue du simple mélange en donnrmant une solution aqueuse particulièrement stable, seront décrites ci-après en plus de détail. i) Viscosité de la solution aqueuse Le tableau 6 montre les valeurs de viscosité de certaines solutions aqueuses de la composition selon l'invention. Sur le tableau, les données entre parenthèses sont celles pour un simple mélange de 18 cL- et 18/ - glycyrrhizine pure, les contenus de ces deux produits étant les mêmes que dans le mélange selon l'invention. Le symbole "-" indique que la mesure était impossible du fait d'une trop forte viscosité. TABLEAU 6 Dans le tableau ci-dessus, les valeurs de viscosité sont données en centipoises et la concentration de la solution est de 2,0% en poids. L'ajustement du pH est fait avec des solutions à 1N de HCl ou à 1N de NaOH. Sur le tableau, K indique le sel monopotassique, N indique le sel de sodium, A indique le sel de monoammonium et F indique l'acide libre. ii) Solubilité dans l'eau Le tableau 7 ci-dessous montre les intervalles de temps nécessaires pour que 0,5 g de chacune des composi- tions selon l'invention et de comparaison (18 - glycyrrhizine) sous forme pulvérulente (passant par un tamis ayant 31,5 mailles par centimètre) soit totalement dissoutedans 100 ml d'eau dans des conditions prédéterminées d'agitation. On peut voir sur ce tableau que, dans le cas de la 18 o de l'intervalle de temps nécessaire pour la 181%-glycyrrhizne. Echantillon pH de la solution Forme * Teneur en isomère 2,0 3,0 4,0 5,0 6, 0 18 M - (%) A 31,9 1,65 - 31,0 2,06 1,05 K 34,2 1,63 - 29,3 2,21 1,03 K 42,5 1,12 - 21,0 1,05 1,03 (1,75) (-) (-) (48,30) (1,20) A 53,0 1 05 1,05 1,10 07 1,03 (1,67) 12,30) (-) (15,96) (1,12) K 53,5 1,04 1,05 1,11 1,08 1,05 K 69,7 1,03 1,04 1,07 1,05 1,03 N 76,7 1,02 1,05 1,07 1,05 1,05 A 78,5 1,03 1,05 1,08 1,10 1,09 F 78,7 1,05 1,04 1,10 1,09 1,10 K 80,0 1,03 1,08 1,13 1,08 1,08 K 96,3 1,04 1,05 1,12 1,07 1,06 TABLEAU 7 Sel de monoammonium Sel monopotassique Echantillons. i i... Comparaison Invention Comparaison Invention Teneur en isomère 18 c directement au turbidimètre. J-'J Il ui rla os1 iii) Transparence de la solution aqueuse Comme on peut le voir par les valeurs de turbidité de la solution indiquées à la colonne inférieure du tableau 7, le sel acide d'un métal monoalcalin (pH = environ 4,2) de 18 / -glycyrrhizine est en forme de gel et est opaque quand il est dissous, tandis que la composition correspon- dante selon l'invention peut être dissoute et devenir transparente. Quand un acide y est ajouté pour réduire le pH à moins de 4,0, une partie de la glycyrrhizine précipite selon la valeur du pH qui règne. Cependant, la solution reste transparente parce que cette précipitation se produit sous forme de cristaux et que les cristaux peuvent être dissous par addition d'une quantité mineure d'un alcool. iv) Stabilité de la solution aqueuse Après stockage prolongé ou congélation suivie d'un dégel, la composition selon l'invention ne subit pas de coagulation ou de précipitation, tandis que sa solution transparente ne devient pas opaque (dans les mêmes condi- tions, la 18 f-glycyrrhizine subit une précipitation marquée ou une turbidité). v) Propriétés des bulles de la solution aqueuse Des solutions aqueuses ayant une plus forte teneur en 18 t -glycyrrhizine sont plus facilement soumises à une disparition des bulles. Le tableau 8 montre le taux de disparition des bulles en mesurant avec des solutions à 0,5% de sel monopotassique comme on peut le voir sur le tableau 7, échantillonnées dans des éprouvettes, agitées dans des conditions prédéterminées pour la formation de bulles puis maintenues stationnaires. Comme le montre ce tableau, la solution de 18 /3-glycyrrhizine forme des bulles stables et plus de la moitié des bulles restent après un écoulement de 90 minutes et dans le cas de la composition selon l'invention avec une teneur supérieure en 18 úK-glycyrrhizine, la plupart des bulles disparaissent en une demi-heure (les deux solutions montrent à peu près les mêmes caractéristiques de formation des bulles). TABLEAU 8 Taux de disparition des-bulles (%) pour une solution aqueuse à 0,5% de sel monopotassique Echantillon Comparaison Invention Teneur en isomère 18 20,0 21,0 44,7 45,0 22,1 23,2 71,2 72,3 Temps 30 25,1 26,3 78,6 80,0 écoulé 45 26,2 26,5 84,8 85,2 (mn) 60 26,5 27,2 85,7 86,3 28,7 29,0 89,5 90,2 vi) Caractéristiques d'édulcorant Les caractéristiques d'édulcorant de la composi- tion de glycyrrhizine selon l'invention sont les mêmes que celles de la 18 o La glycyrrhizine selon l'invention peut être obtenue par traitement alcalin de 18 / -glycyrrhizine comme on l'a décrit ci-dessus. Les conditions du traitement alcalin peuvent être les mêmes que celles utilisées pour la préparation de 18 o et deviennent totales à environ 60% d'isomérisation. Ensuite, il n'y a plus de changement descaractéristiques par une plus ample isomérisation. Ainsi, l'isomérisation en 18 de l'ordre de 50 à 80%. Après traitement, les deux isomères peuvent être récupérés séparément du mélange réactionnel en ajoutant un acide minéral à ce dernier pour ajuster son pH à environ I :H- Xl H HOOD DOH elimzo;.inod %ueXe %e (enbTuçl:gq.ax,&o.&. - o 81. pToa sadu-To 9peladde))p uOT:.Tsod ue 8 uoTTsod ue euqo.Jp.tqip omoI oeAw enbTuT:l.etqx..Lo.2 'pToE, enb euuop au enb'T.n'lns epToep %01, oaAe.&'Eoapqa (q) OZ %19'1: N ' %OL'L: H '%Z '09: D: eoua':9dcxa %L9': N '%09'L: H '%10'09: D: InoluD ( eldmexe,Il noles) mlTuommeouom ep leS (TT) *%Z9' L: H '%1'19 = D : aoueTa9dxg:%6L: H '%L'9: o: InoleD 5. (z eldmexe,l uoles) oaqTl apTs (T) elIdmex À ouTzTqaaoxl - 8 e8qmosçTj inod seaoo enb seagnoiao sanaleA semom set euuop eaTequemgO 9 esX&ere curl (e) 01. -* ' Th n Tnb uoôS oe e T TT a;uepT oe.%it In.ed uoT-ueAuTI notes euTZTttJ&o&I- " 81. e el p eaJnonas aI ÀenbTuTzTqx.o&l2- " 81. epToel ep JTl.Jed lTes un ZTuneqo anod enb uoS emi m el op enuec.qo TSUT$ eaq.l T pToPp ew.o$ snos UOTTsodCoo el ep 5 enue.qo eaai %ned les ep ameo; snos uoT.Tsodmoo el Àouenq np no touexeqlT ep oeAe UOTouaaxa no UOTj. wlTTj aed c.Tos '59gadnogi ael siole 4uaAned s9qTdTogdad se' ouTzTtqzoXI2S el ap epToe uoT%.aTdToqd eun -nod z ú1 9zSúZLZ çHP HD en même temps que de l'acide glucuronique, ces produits d'hydrolyse différant des produits d'une hydrolyse semblable de la 18 f glycyrrhizine c'est-à-dire l'acide glycyrrhétinique avec l'atome d'hydrogène en position 18 à la position f et l'acide glucuronique uniquement en ce qui concerne l'agencement stérique de l'acide glycyrrhétinique en position 18, en comprenant que 1 'acide 18 o identifié par comparaison avec un échantillon de référence. (c) Le rapport molaire de l'acide glucuronique à l'acide 18 c ci-dessus était de 2:1 (dans l'analyse, entreprise simulta- nément, du produit d'hydrolyse de l'acide 18 -glycyrrhé- tinique, le rapport molaire de l'acide glucuronique à 1 'acide glycyrrhétinique était également de 2:1, ce qui coincide avec la valeur théorique). (d) Des sucres méthylés obtenus par le procédé consistant en une méthylation avec de l'iodure de méthyle, réduction avec LiAlH4 et reméthylation et ensuite méthanolyse, ne sont que de deux sortes que l'on peut représenter par les formules de structure qui suivent: CH2 OH3 CH2OCH3 *OCOCH3I O OOCHC j\ OCH3 A. - CH- H3CO H3CO OCH3 OH Les résultats ci-dessus de l'analyse illustrent que non seulement la partie aglycone mais également la partie acide glucuronique du nouveau composé obtenu lors d'un traitement alcalin de 18/1 -glycyrrhizine ne sont d'aucune façon différentes de celles de la 18/3-glycyrrhizine à l'exception que la configuration stérique de l'atome d'hydrogène en dixhuitième position pour le nouveau composé est à la position 9i. Les 18 0- et 18 È- glycyrrhizineq quand elles existent comme un mélange, peuvent être séparées et déter- minées à la façon qui suit. A environ 20 à 30 mg de l'échantillon, on aJoute 40 ml de HCl à 3N, et le mélange est hydrolysé à 100 C pendant I heure dans un bain d'eau. Le produit de l'hydrolyse est extrait avec du chloroforme et après séchage de la couche de chloroforme, le produit est condensé pour donner le volume totale de l'ordre de ml. On pèse avec précision environ 10 mg de chacun des échantillons de référence d'acide 18 o hauteurs des pics ou crêtes des échantillons de référence. La 18 c indiqué ci-dessus. Par ailleurs, comme la 18 / -glycyrrhi- zine, la 18 actives ainsi que diverses activités pharmaceutiques comme des propriétés anti-allergiques, anti-inflammatoires et anti-virales; une inhibition de complément; des activité anti-fibrinolytiques, anti-ulcéreuses et d'antidote; l'amélioration de la fonction du foie; de décholestérisa- tion; des activités anti-tumeurs, anti-tussives et anti- spasmodiques; l'inhibition du système nerveux central; l'inhibition d'immunité; des activités identiques à l'hormone sexuelle et l'hormone du cortex suprarénal; une réparation des tissus; et une amélioration des sécrétions du mucus. Ainsi, on peut l'utiliser largement comme édulcorant, médicament et agent tensio-actif. Avec l'utilisation de la 18 o%-glycyrrhizine, du fait des avantages ci-dessus concernant sa solubilité et ses caractéristiques comme solution, on peut obtenir les mérites qui suivent en comparaison avec l'utilisation de 18 /r -glycyrrhizine. (a) Le temps nécessaire pour la dissolution peut être réduit. (b) La consommation peut être réduite par efficacité ou taux d'exploitation améliorés. (c) La valeur commerciale peut être améliorée par augmentation de la stabilité et de la transparence de la solution. (d) La formation des bulles peut être réduite lorsqu'on verse la solution dans le récipient et par conséquent l'opération de chargement peut être accélérée. Par ailleurs, le produit selon l'invention peut être utilisé pour des aliments acides et des médicaments pour lesquels la glycyrrhizine était inutilisable du fait de la sa géléfication, de sa turbidité et de la formation de précipités. Exemple 1 On a dissous 200 g de sel de monoammonium d'acide 18Pé-glycyrrhizinique obtenu de la réglisse (pureté, 80%) dans 1.000 ml de NaOH à 4N, et on a chauffé la solution résultante pendant 8 heures sous reflux et sous la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel a été additionné d r acide sulfurique et ainsi ajusté à un pH de l'ordre de 2, et les précipités résultants ont été extraits avec 500 ml de n-hexanol. Le produit résultant a été additionné d'ammoniaque aqueuse pour le rendre alcalin. L'hexanol fut enlevé par distillation et on obtint, par recristallisation avec 85% de méthanol, 120 g de sel de monoammonium d'acide glycyrrhizinique (teneur en isomère 18 qx-: 73%). On sépara la 18 "-glycyrrhizine contenue dans le produit résultant à la façon qui suit, de la 18- glycyrrhizine n'ayant pas réagi. Ainsi, on prépara la solution aqueuse à 1% du sel de monoammonium ci-dessus et on ajusta à un pH de 2,0 par addition d'acide chlorhydrique. Le produit résultant fut filtré en utilisant du papier filtre (papier filtre Toyo N 3). Les précipités formés sur le papier filtre furent dissous dans de 1 'ammoniaque aqueuse diluée jusqu'à une solution aqueuse à 1%, o l'on ajouta ensuite de l'acide chlorhydrique pour aJuster le pH à 2,0, et le produit résultant fut de nouveau soumis à filtration. La précipitation acide et la filtration de la solution aqueuse frent répétées de cette façon pendant 24 heures. Les précipités formés finalement sur le papier filtre furent dissous dans de l'ammoniaque aqueuse concentrée, et on ajouta de l'acide acétique à la solution résultante (concentration en acide acétique: environ 85%). Les cristaux du sel de monoammonium d'acide 18 o- glycyrrhizinique résultant furent récupérés de l'acide acétique à 80% puis dans le méthanol à 85% par recristalli- sation et raffinage. Alors, une trace de substances analogues à la glycyrrhizine fut retirée par chromatographie liquide rapide pour obtenir du sel de monoammonium d'acide 18 o( Exemple 2 On additionna la solution aqueuse de sel de monoammonium d'acide 18 C Exemple 3 De l'acide 18 X -glycyrrhizinique obtenu selon l'exemple 2 fut dissous dans l'eau, neutralisé à un pH de ,0 avec de la potasse et additionné d'acide acétique. Les cristaux ainsi précipités furent séchés pour donner un sel monopotassique d'acide 18 o(-glycyrrhizinique pur. Exemple 4 A une solution aqueuse d'acide 18 O-glycyrrhi- zinique obtenueselon l'exemple 2, on aJouta une quantité théorique de carbonate de sodium et on évapora le produit résultant et on le sécha pour obtenir un sel monosodique d'acide 18 V-glycyrrhizinique. De façon analogue, on obtint des sels di-et tri- sodiques de l'acide 18 y\-glycyrrhizinique. Exemple 5 A une solution aqueuse d'acide 18K-glycyrrhizi- nique obtenue selon l'exemple 2, on ajouta une quantité théorique de carbonate de potassium et on évapora et sécha pour obtenir le.sel dipotassique de l'acide 18 b - glycyrrhizinique. Exemple 6 On a dissous 200 g de sels de monoammonium d'acide glycyrrhizinique (pureté 80%) obtenuscomme d'habitu- de d'extraits de réglisse, dans 1.000 ml d'une solution aqueuse à 4N de NaOH, et la solution résultante a été chauffée sous reflux et à la pression atmosphérique. A la fin du chauffage, on laissa la solution refroidir et on ajusta à un pH de 1 à 2 par addition d'acide chlorhydrique. Les précipités résultants furent filtrés, dissous dans le méthanol et le pH fut ajusté au moyen de potasse pour obtenir un sel monopotassique d'acide glycyrrhizinique traité aux alcalis (production: 150 à 180 g). Avec six échantillons obtenus en faisant varier les intervalles de traitement alcalin dans la gamme de 2 à 48 heures, on a effectué la détermination des 18 D et 18 3 -glycyrrhizineset la mesure de viscosité des solutions à divers pH. Les résultats d'essai sont indiqués au tableau 9. Les résultats des essais de douceur sur les échantillons ci-dessus sont indiqués au tableau 10. TABLEAU 9 Solution aqueuse à 2%, 200C. Durée du traitement alcalin (h) 0 2 5 9 12 15 24 Teneur en isomère 18 M- (%) 0 34,2 53,5 69,7 73,0 80,0 96,3 Teneur en isomère 18/3- (%) 100 65,8 46,5 30,3 27,0 20,0 3,7 pH 4,5 >30 2,88 1,09 1,06 1,09 1,08 1,08 Viscosité _ de la pH 5,0 >30 2, 21 1,08 1,05 1,07 1,08 1,07 solution. . . (cp) * pH 5,5 30 1,07 1,07 1,03 1,05 1,07 1,03 * tu, -'- r4 Ln osJ TABLEAU 10 Indice de douceur Solution de glycyrrhizine Concentration de la solution isomère "O-,0% isomère c 2 0,0078 256 0,0075 251 0,0081 247 4 0,0234 170 0,0234 170 0,0234 170 i i. i i 6 0,0342 170 0,0342 170 0,0342 170 8 0,0547 146 0,0547 146 0,0547 146 0,0938 106 0,0938 106 0,0938 106 * la concentration à laquelle la de la même rangée dans la 1ère solution colonne. présente une douceur équivalente à la solution de suce N 4:- u.i Exemple 7 On a dissous 200 g de sel monopotassiqye d'acide glycyrrhizinique (pureté 83%) obtenu d'extraits de réglisse, dans 1.000 ml d'une solution caustique à 1N de potasse- éthylène glycol et le produit résultant a été chauffé pendant une heure sous reflux et à la pression atmosphérique. A la fin du chauffage, l'éthylène glycol fut retiré par distillation sous vide. Le produit résultant fut séché, dissous dans l'eau et la solution fut ajustée à un pH de 1-2 par addition d'acide sulfurique. Les précipités ainsi formés furent soumis à extraction par addition d'alcool de n-hexyle. La fraction dans l'alcool de n-hexyle a été lavée avec de l'eau et les solvants ont été enlevés par distillation. Les résidus ont été dissous dans l'alcool méthylique et additionnés d'ammoniaque aqueuse pour aJustement du pH afin d'obtenir 160 g d'une composition de sel de monoammonium d'acide glycyrrhizinique. La teneur en isomère 18 oS- de la composition de glycyrrhizine ci-dessus était de 78,0%, la viscosité pour la solution acide standard étant de 1, 10 cp. Ds essais de disparition des bulles ont alors été effectués sur les échantillons ci-dessus, par le procédé d'essai décrit en se référant au tableau 4. Les résultats d'essai sont indiqués au tableau 11. Tableau 11 Taux de disparition des bulles d'une solution aqueuse à 0,5% de sels de monoammoniunm Teneur en isomère 18V - 0% 78,0% 20,0 43,7 21,1 71,3 Temps écoulé 30 24,3 80,2 (minutes) 45 25,8 84,8 26,0 85,7 27,6 93,2 Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. REVENDICATIONS 1.- Acide 18 cK-glycyrrhizinique caractérisé en ce qu'il a pour formule de structure H3C O' H COOHCH OH COOH CHI CH 3 OH et ses sels. 2.- Sel d'acide 18 o(-glycyrrhizinique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est un sel d'ammonium, de potassium ou de sodium. 3.- Procédé de préparation d'un acide 18 Co- glycyrrhizinique, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de dissoudre de la glycyrrhizine extraite de réglisse dans l'eau ou un alcool, de chauffer le produit résultant en présence d'un alcali pour convertir la glycyrrhizine en sel d'acide 18 ot-glycyrrhizinique et d'isoler le sel d'acide 18 v- glycyrrhizinique ainsi obtenu du mélange réactionnel sous forme d'acide 18 X -glycyrrhizinique. 4.- Procédé de préparation de sel d'acide 18 0(-glycyrrhizinique caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de dissoudre la glycyrrhizine extraite de réglise dans l'eau ou un alcool, de chauffer le produit résultant en présence d'un alcali pour convertir la glycyrrhizine en un sel d'acide 18 0k-glycyrrhizinique, d'isoler ledit sel d'acide 18 oiglycyrrhizinique ainsi obtenu du mélange réactionnel sous forme d'acide 18 X- glycyrrhizinique et de convertir ledit acide 18Xg- glycyrrhizinique ainsi obtenu en son sel. 5.- Composition de glycyrrhizine caractérisée en ce qu'elle contient 30 à 98% en moles d'acide 18 X-glycyrrhizinique ou son sel et 70 à 2% en moles d'acide 18 /3-glycyrrhizinique ayant la formule de structure HOC COOH A. - 18A r CH ".CH3 0 CH3 -CH C0H o COOH 3 CH HON j---1' COOH OH ou son sel, la solution aqueuse à 2,0% en poids de ladite composition à 20 C et à un pH de 5,0 ayant une viscosité ne dépassant pas 3 centipoises. 6.- Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le sel d'acide 18 X-glycyrrhizinique et le sel d'acide 18 /. -glycyrrhizinique respectivement sont le sel d'ammonium, de potassium ou de sodium. 7.- Procédé de préparation de la composition de glycyrrhizine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de dissoudre de la glycyrrhizine extraite de réglisse dans l'eau ou un alcool, de chauffer le produit résultant en présence d'un alcali pour convertir à 98% en moles de ladite glycyrrhizine en sel d'acide 18 -glycyrrhizinique et de séparer ledit sel d'acide 18 x-glycyrrhizinique obtenu du mélange réactionnel sous forme d'acide libre en même temps que la glycyrrhizine Inchangée. 8.- Procédé de préparation de la composition de glycyrrhizine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de dissoudre la glycyrrhizine extraite de réglisse dans l'eau ou un alcool, de chauffer le produit résultant en présence d'un alcali pour convertir à 98% en moles de ladite glycyrrhizine en sel d'acide 18 o-glycyrrhizinique, de séparer le sel d'acide 18 O(- glycyrrhizinique obtenu du mélange réactionnel sous forme d'acide libre en même temps que la glycyrrhizine inchangée, et de convertir l'acide libre ainsi obtenu en son sel.