, 2002194 •S La présente invention concerne de nouvelles compositions contre la malaria qui contiennent comme composant actif des 4-hydroxy- ' quinoléine-3-carboxylate d'alkyle inférieurs-6,7-disubstitués, et des procédés pour combattre la malaria à.l'aide de ces compositions. 5 la présente invention concerne des compositions nouvelles contre la malaria. Plus spécifiquement, elle concerne des compositions contre la malaria comprenant un 4-hydroxy-quinoléine-3-carbo-xylate d'alkyle inférieur-6,7-disubstitué, en mélange avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. En outre, elle con-10 cerne l'administration de ces compositions comme agents contre la malaria. lia malaria est une infection grave due à des parasites, normalement transmise par la piqûre d'un moustique anophèle infecté, bien qu'elle puisse être provoquée également par la transfusion de sang 15 provenant d'un donneur infecté. On la trouve le plus fréquemment sous les tropiques, et dans certaines régions tropicales elle existe à l'état hyperendémique. Chez l'être humain, elle est le plus fréquemment causée par des parasites : Plasmodium falcrparum. P. vivax et P. malariae. La phase aiguë de la maladie est caractérisée par des 20 tremblements, une fièvre élevée, des sueurs et des céphalées, àvee la malaria provoquée par P. vivax et P. malariae, le patient souffre fréquemment de rechutes en raison de l'aptitude de ces parasites à se réfugier dans les cellules du foie pendant de longues périodes. En raison de la nature récurrente de la maladie, la chimiothérapie 25 est utilisée non seulement pour traiter les phases aiguës, mais aussi sur une base étendue comme thérapeutique prophylactique ou suppres-sive. Bien qu'il existe actuellement des produits chimiques synthétiques disponibles pour le traitement de la malaria, la recherche s'est poursuivie pour avoir des antimalariens nouveaux et/ou perfec-30 tionnés, et des composés efficaces contre des souches de Plasmodia résistances aux agents couramment disponibles. Conformément à la présente invention, la Demanderesse a maintenant découvert que certains 4-hydroxy-6,7-disubstitué quinoléine-3-carboxylates d'alkyles inférieurs présentaient un degré élevé 35 d'action anti-malaria, et ils sont donc utiles et précieux pour le traitement curatif et préventif de la malaria chez l'être humain. Ces composés sont représentés par la formule de structure I : 69 04138 a 2002194 OH Dans la formule ci-dessus, R^ x-eprésente un radical alkyle inférieur et de préférence un radical ayant 1 à 5 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et amyle; Sg et représentent chacun un radical alkyle, alcoxy, aralcoxy ou alkylaminog 10 et Rg et Rrj peuvent être identiques ou différents dans un composé particulier quelconque. Des exemples représentatifs de substituants ïlg et R^ sont : des radicaux alkyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isopropyle, amyle, hexyle, octyle, décyle et octadécylej des radicaux alcoxy ayant 2 à 15 18 atomes de carbone, comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy ? 'ii-prop_oxy, amyloSy,- oetylo;^, nonyloxy, décyloxy, doâécyloxy et stéaryloxyj des radicaux aralcoxy, dont des exemples sont les radicaux ; phényl-éthyloxy, phénylpropoxy, benzyl-* oxy, p-chlorobenzyloxy, p-aminobenzyloxy, et analogues? des radicaux 20 dialkyl(inférieur)amino tels que diéthylamino, diméthylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, méthyl-éthylamino, di-isobutylamino et analogues. Lorsque l'un des radicaux Rg et Ry ou les deux représentent un radical alkylamino, on peut obtenir des sels d'addition avec des 25 acides et ces composés équivalents entrent dans le cadre de la présente invention» Des sels pharmaceutiquement acceptables, non toxiques que l'on peut signaler comme représentatifs sont le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le pamoate, le tartrate, la maléate, le succinate, le salicylate, le lactate, le citrate, et 30 analogues. Ces sels sont obtenus par réaction de la quinoléine base avec un léger excès molaire de l'acide organique ou minéral dont on désire obtenir le sel. Des exemples spécifiques de composés antimalariens entrant dans le cadre de la présente invention sont î le 4-hydroxy-6-n— 35 propyl-7-diéthylamino-quinoléine~3-carboxylate de méthyle et d'éthyle le 4-hydroxy-6-méthyl-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle, le 4-hydroxy-6-n-butyl-7-diéthylamino-quinoléiîie—3-earboxy~ 69 04138 3 2002194 late d'éthyle, le 4-hydroxy~6~éthyl-7-diéthylamino-quinoléine-3~ earboxylate à'etliyls ou de méthyle, le 4-hydroxy-6-dodécyl-7-di-propylamino-auinoleine~3--carboxyla t e de méthyle, le 4-hydroxy-6-ethyl-7-di-n~propylamino-quinoléine-3-carboxylate de propyle, le 4-5 hydroxy-o-diméthylamino-7--n-propyl-quinoléine-3-carboxylate de méthyle , le 4-hydïoxy~6-diéthylamino~7~éthyl-quinoléine-3-carboxylate d!éthyle, le 4-hydroxy-6"di-propylamino-7-octyl-quinoléine-3~carbo-zylate d'éthyle, le 4-hydroxy-6-i~butoxy-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle, le 4-hydroxy-6~éthoxy-7-di-n-propylamino-10 quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, le 4-hydroxy-6-éthoxy-7-diméthyl-amino-quinoléine-3~carboxylate d'éthyle, le 4-hydroxy-6,7-bis-di-éthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle, le 4-hydroxy-6-pipé-ridyl-7-diméthylamino-quinoléine-3-carboxylate d1éthyle, le 4-hydroxy-6-diméthylamino-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de propyle, 15 1s 4-hydroxy-6-n-propyl-7-isobutoxy-quinoléine-3~carboxylate de méthyle , le 4-hydroxy-6-n~butyl-7-n-propoxy-quinoléine-3-carboxylate dr éthyle, le 4-hydroxy~6-amyl-7-benzyloxy-quinoléine~3-carboxylate d ' éthyle, le 4-hydroxy~6-n-propyl-7-éthyl-quinoléine-3-carboxylate de propyle, le 4-hydroxy-6-éthyl~7-i8opropyl-quinoléine-3-carboxylate 20 d'éthyle, le 4-hydroxy-6-méthyl-7~méthyl-quinoléine-3-carboxylate de méthyle, 1'-. 4-hydroxy-6-décyl-7-éthyl-quinoléine-3-carboxylate de raéthyle, le 4-liydro:cy-S-octyl-7-éthoxy-quinoléine-3-carboxylate de méthyle, le 4-hydroxy-6-isobutoxy~7-isobutyl-quinoléine-3~carboxylate de méthyle, le 4-hydroxy-6»éthoxy-7-isobutyl-quinoléine-3~carboxylate 25 d1éthyle, 1s 4-hydroxy~6-n-propoxy-7-éthyl-quinoléine-3~carboxylate de propyle, le 4-hydroxy-6-décyloxy-7-éthyl-quinoléine-3-carboxylate à1 éthyle, le 4-hydroxy~6-amyloxy-7~n-propyl-quinoléine-3-carboxylate de méthyle, le 4-hydroxy-6-isobutoxy-7-isobutoxy-quinoléine-3~carbo-xylate de méthyle, le 4-hydroxy-6-éthoxy-7-propoxy-quinoléine-3-car-30 boxylate de butyle, le 4-hydroxy-6-éthoxy-7-benzyloxy-quinoléine-3-carboxylate d1 éthyle et le 4-hydrox3>--6~i-butoxy-7-phénéthylox3Jr-quinoléine-5-carboxylate d'éthyle. lorsqu'on utilise ces 4~hydroxy-6,7-disubstitué-quinoléine-3-oarboxylates d!alkyle inférieur comme agents anti-malariens, les 35 composés sont administrés de préférence oralement. Des formes de doses orales telles que des capsules, comprimés ou poudres dans lesquels le composé est en mélange intime avec un excipient solide et/ou un véhicule diluants non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont 69 04138 4 2002194 préferéas. Cependant, on peut utiliser, si on le désire, des compositions liquides comme des sirops, des suspensions ou des élixirs. Les composés peuvent aussi être administrés par voie parentérale ou intraveineuse, auquel cas, ils peuvent être présentés sous forme de 5 solution ou suspension dans un milieu salin physiologique stérile. On peut préparer des formes de doses unitaires telles que cotri-pi"imés ou capsules de diverses concentrations, soit sécables soit non-sécables, en utilisant des véhicules, diluants, d'autres excipients et techniques de compositions connues du spécialiste. 10 Conformément à la présente invention, on dispose d'une compo sition dans laquelle une quinoléine de formule I ci-dessus est l'agent anti-malarien primaire et où cet agent est mis en suspension ou supporté dans un véhicule rjolide, sensiblement non toxique, tel que le lactose, le saccharose, l'amidon et/ou le mannitol, ensemble avc=e 15 d'autres excipients communément utilisés dans la préparation de comprimés tels que l'acide stéariquo, le stéarate de magnésium, la gélatine et/ou la gomme acacia. On peut utiliser si on le désire, des agents stabilisants, liants, de désagrégation, aromatisants, colorarri-et lubrifiants, en eux-mêmes connus. 20 Ces formes de doses unitaire solides sont commodément prépa rées pour contenir environ de 5 à 500 mg de quinoléine de la formule I puisque ceci permet d'ajuster le régime de doses en administrant, lorsque cela est nécessaire, plus d'un comprimé ou capsule. Il est bien entendu que de telles formtJ de dosage, aussi bien que les aute 25 compositions selon la présente invention, peuvent également contenir un ou plusieurs autres agents-anti-malariens tels que la chloroquine? la primaquine et la ehloroguanide. Outre les compositions solides, les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale comme compositions 30 liquides telles que des suspensions aqueuses ou élixirs contenant des agents dispersants, de suspension ou aromatisants, ou parentéra-lement un véhicule salin physiologique ou oléagineux. Le niveau préféré de dose, pour lutter contre la malaria chez 1!Être humain, pour les nouveaux quinoléine-3-carboxylates de la 35 formule I ci-dessus est d'environ 10 à 2000 mg/jour. Il est bien entendu et le spécialiste l'appréciera, que la dose préférée ou optimale dépendra dans une certaine mesure de l'espèce de malaria à traiter, du type de traitement à utiliser, c'est-à-dire prophylactique BAD ORIGINAL 69 04138 s 2002194 ou thérapeutique, et du quinoléine-3-carboxylate particulier utilisé, le choix de la dose optimale se fait sans difficulté par uxl clinicien spécialiste. Par exemple, le traitement des attaques aiguës exige des doses supérieures et plus fréquentes, tandis qu'en thérapeu-5 tique suppressive ou prophylactique, on utilise des doses inférieures mais pendant des durées plus prolongées, lorsqu'on utilise le 4-hydroxy-6-n~propyl~7~diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle , le 4-hydroxy-6-éthyle-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, le 4~hydroxy-6-décyl-7~diéthylamino-quinoléine-3-carboxy-10 late d'éthyle, ou le 4-hydroxy-6-décyloxy-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate do méthyle-, quatre de s composés préférés selon la présente invention, contre la malaria falciparienne, des doses orales d'environ 100-1000 mg/jour pendant 1 à 10 jours donnent de bons résultats lors du tx-aitement d'une attaque aiguë. Pour la thérapeutique 15 préventive, on continue le régime jusqu'à 2 semaines après le stade aigu. Un traitement similaire est utile contre des attaques aiguës dues au vivax et au malariae, mais avec ces souches, on continue la thérapeutique prophylactique ou suppressive pendant une durée bien plus longue. 20 On détermine l'activité anti-malarienne des selon la présente invention, en utilisant une souche sensible de Plasmodium berghei, génératrice de malaria ches les rongeurs du fait que la prolongation de la durée de survie chez l'hôte infecte est la preuve de l'activité anti-mslarionne chez les autres hôtes, l'expérience 25 est conduite comme suit ; des séries de 5 souris par groupe sont infectées avec une dose léthale de P. berghei (souche normale) 3 jours avant le traitement. On met en suspension dans l'huile le composé à essayer et on l'injecte par voie sous-cutanée, la durée moyenne de survie (TUS) ches les animaux infectés non traités avec le produit 30 est de 7,0 +0,5 jours. Un composé est thérapeutiquement actif lorsque la durée de survie moyenne des groupes traités d'animaux est augmentée par comparaison avec les groupes d'animaux non traités, la prolongation de la. durée moyenne de suivie chez les souris traitées est la durée moyenne de survie des souris traitées moins la durée 35 moyenne de survie des témoins infectés et non traités, le composé d'essai est considéré comme curatif de l'infection lorsqu'une quelconque des souris du groupe traité survit pendant 60 jours ou plus, le tableau I ci-après, expose les résultats obtenus avec un BAD 69 04138 6 2002194 groupe de composés représentatifs selon la présente invention, les chiffres représentent la prolongation de la survie (en jours) des animaux infectés et traités relativement aux animaux infectés et non traités. 69 04138 2002194 ??-î •r-i -p u 3 o -p vi !! o 'oi •J2 O «S o o o s-o /> \s ("•—i v m • • • • o u u SH H ÊH LA C\J CM "3- D d 3 d 3 es c VO O o O O o t- in • m • en o ;-î u T-t A ». E- C\J d ! 3 3 •* ■A c o o O vj"i o «r— « • m o X ri t— a\ t OJ vi) f-x? d 3 •s o »» M c o c- vo — o • r. en Lf\ m CTi 00 3 O* ». «k LT\ O K\ VD (71 o tO en en en m m "3- ck o. «K •o -si" *3" •*— en o m m CM •S •t •» tr\ LT\ CM Lf\ CT\ K\ O Os «X OJ m m m «s * CvJ ro m E— », «K ov OJ -T- ** OJ C\! i OJ CM 4 /■ -s. o /-s /—s O m m CTi D~ ir\ m en r- en t- ÏH M K ÎU HH M W t-r* M OJ OJ CM C\J "=^- tO "=J- o O o o O o o O o V , s »- _ -/ 3 1 -. -- s. >• i I 1 ! .^-4 !si •H •H s îs; •H . PS •H i o CM CM CM ,—S. ✓—^ CM •o 1 M LT\ i LOi y^ PS O o HH O M K> C-* lt\ Lf\ o CM Lf\ c- CM M HH H-H M HM K's O K K O O î^\ C\J OJ K s / CM ^ -• •v ' O O O o & O O S LOi LTi ! fr\ w K\ K\ KN PS H-i OJ w t-M W M M Ixj h"1 CM O o O O o o Q O O • P) o CM DO m t- 00 en K i25 3 69 04138 8 2002194 d ra i—i H m •H -P d O -P c «H Q H ri o b£ M Cx5 01 O « O - ^ 4,6 LT\ » FH d o • ri o |o2£ ! i 1 • o • ?. B o • 'j O o o "sO o? CO • D o • o û 3 o o co • ri o • fH ri o • 54 d O o -3- CPi • Th ri o « fH ri o O CM • § o O ■r— LTl m CM t- « 1 CM i ■ i >—i—i o O Lf\ M CM O CM LPv tu CM O "S" CM LTi M CM O "S" CM ir\ M CM O J2; VD À / \ J O LA SU CM O t CM M o o »? O V- O o o T— O ffj tti o K\ M O LPi K CM O W o M O • Pi o >=1 ÏS5 pq o v- V— CM sf- 69 04138 9 2002194 Lorsqu'on répète le processus ci-dessus, en utilisant des souches de P. berghei. résistantes à d'autres agents anti-malariens, on obtient les résultats suivants : î â B L Ë â U II 5 Augmentation de Composé Souche de P. berghei Dose la durée de survie d'essai (mg/kg) (en jours) 1. 4-hydroxy-6- résistante à la 40 >-12 n-propyl-7- triazine 10 diéthylamino résistante à la 40 >12 quinoleine-3- chloroquine carbo::ylate résistante à la diamino 9 >12 de méthyle diphényl sulfone * 2. 4-hydroxy-6- résistante à la 40 ">12 15 éthyl-7- triazine diéthylamino résistante à la 14 >12 quinoléine-3- chloroquine carboxylate résistante à la diamino - 40 >12 d1éthyle diphényl sulfone * 20 4,6-diamino-1-p-chlorophényl-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine. Les exemples qui vont suivre sont donnés à titre illustratif mais non limitatif de l'invention. EXEMPLE 1 25 On prépare comme suit des comprimés contenant du 4~hydroxy~6,7- disubstitué-quinoléine—3-carboxylate d'alkyle inférieur, de formule I ci-dessus. -, SÊL. â. Composé de fox-mule I 10 Amidon 20 30 Stéarate de magnésium 2 Granules 115 Les granules sont fabriqués avec 91,5$ de lactose, 7f" d'amidon et 1,5?»' de saccharose. L'agent anti-malarien, l'amidon (agent de désagrégation) et le stéarate de magnésium (lubrifiant), sont soi-35 gneusement mélangés avec les granules et le mélange résultant est passé sous presse pour obtenir des comprimés. B. On prépare une capsule de 400 mg contenant 30 mg d'un composé de 69 04138 io 2002194 formule I par mélange intime de 3000 mg (3g) du composé avec 37 g de lactoses On ajoute environ 1 ml d'huile minérale (pour faciliter le garnissage de la capsule) et on utilise le mélange résultant pour remplir des capsules de 400 mg. 5 EXEMPLE 2 On prépare des capsules remplies de produit soc, à l'aide des composants suivants, par capsules : & 4-hydroxy~6-n-propyl-7-diéthylamino-quinoléine-10 3-carboxylate de méthyle 250 Lactose du codex 96 Stéarate de magnésium ' 3,5 On amène les composants pratiquement à la même dimension particulaire on mélange pendant 10 minutes et on en remplit des capsules de géla-15 tine de 350 mg. EXEMPLE 3 On prépare des comprimés de 250 mg à l'aide des composants suivants, par comprimé : - -as 20 4-hydroxy-6-n-propyl-7-diéthylamino-quinoléine- 3-carboxylate de méthyle 250 Lactose du codex 90 Amidon de maïs du codex (empois à 15$) 6 Amidon de maïs 20 25 Stéarate de magnésium 3,5 On mélange les composants et le mélange est comprimé en magda-léons. Les magdaléons sont granulés et mis sous presse pour obtenir des comprimés de 25 mm. EXEMPLE 4 30 On obtient une préparation aqueuse stérile comme suit : On prépare une solution aqueuse stérile avec 0,9$ de chlorure de sodium, 1 d'alcool benzylique, 0,4$ du sel de sodium de carboxy-méthyl-cellulose et 0,2$ de "Polysorbate 80", on ajoute 40$ en poids d'un composé de formule I au véhicule stérile et on règle le pH à 7 35 avec une solution d'hydroxyde de sodium ou d'acide ehlorhydrique. On porte le mélange à 100$ en volume par addition d'eau stérile, on homogénéise et transfère aseptiquement dans des ampoules. Tous les composés de la formule I ci-dessus peuvent être mis 69 04138 " 2002194 :r composition comme déci-i'c ci~d&ssu£, étant bien entendu que des variantes peuvent être apportées par le spécialiste aux techniques de composition, et au:-: quantités et à l'identité des véhicules ou excipients, 5 BXfiKPIfl 5 A. Chlorhydrate de 4-hydroxy-6-n-propyl~7-diéthylamino-quinoléine-3-carbox.7late de méthyle - On met en suspension 5 g de 4~hydroxy-6~n~propyl-7-diéthylamino-quinoleine-3-carboxylate de méthyle dans 15 nil de méthanol, et on 10 ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré, en agitant, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution. On filtre la solution puis on la dilue avec de l'éther. le chlorhydrate de quinoléine précipite sous forme d'une huile qui cristallise "bientôt. On la recristallise dans l'éthanol absolu pour obtenir des cristaux jaunes de chlorhy-15 drate de 4-hydroxy-6-n-propyl-9-diéthylamiho-quinoléine-3-carboxy-late de méthyle. Point de fusion 139-140°C. B. Sulfate ds 4-hydroxy-6-n-propyl-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle On ajoute goutte à goutte à 500 mg de 4-hydroxy-6-n-propyl-7-20 diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle dans 5 ml de méthanol, de l'acide sulfurique concentré jusqu'à ce que la quinoléine 3e dissolve. On ajoute alors un excès de 1 à 2 gouttes d'acide sulfurique, et on laisse la solution au repos. Après quelques jours le sulfate de 4-hydroxy-6-n-propyl-7-diéthylamino-quinoléine-3-carbo~ 25 xylate de méthyle cristallise. On le recueille par filtration et le recristallise dans l'éthanol absolu; double point de fusion : 142°C et 230°C. G. Haphtalène 1,5-disulfonato de 4-hydi-oxy-6-n-propyl-7-diéthyl-amino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle 30 On ajoute à une solution de 1,5 g de l'acide 1,5-naphtalène- disulfonique dans 7 ml de méthanol, une solution de 1,5 g de 4-hydroxy-6-n-propyl-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle dans 20 ml de méthanol chaud. On agite le mélange pendant quelques minutes jusqu'à c que le sel voulu commence à cristalliser, lorsque 35 la cristallisation est terminée, on recueille un solide jaune pâle par filtration et on sèche. Point do fusion 200°C avec décomposition. Le sel est légèrement hygroscopique. De façon similaire à celle qui est décrite aux parties A, B et 69 04138 12 2002194 C, ci-dessus, on prépare dos sels d'autres 4-hydroxy-6-R2~7-dialkyl--amino-quinoléine-3-carboxylates d'alkyle s inférieurs, par exemple des sels dans lesquels le substituant en position 7 est un groupe di~ méthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, ou dibutylamino, et 5 dans lequel le substituant représente un groupe alkyle tel que méthyle, éthyle, décyle ou dodécyle, ou alcoxy tel que méthoxy, isc— propoxy, isobutoxy, décyloxy ou dodécyloxy. EX3MPLB 6 A. 6-décyloxy~7-diéthylamino-4-hydroxy-quinoléine-3-carboxylate. de 10 méthyle On effectue l'alkylation de 27 g de 2-nitrophénol avec 45 g cle broaiodécane dans 400 ml de dinéthylformamide, en présence de 10,8 g de méthylate de sodium à 90-100°C, pendant 17 heures. Pour purifier, on ajoute de l'eau, on effectue l'extraction avec de l'hexane, on 15 lave avec une solution d'hexane et l'on évapore pour obtenir du 2-décyloxy-nitrobenzène. On alkyle avec réduction le composé ci-dessus (11 g), par hydrogénation dans 100 ml de" méthanol c-t 8,8 g d'acétaldéhyde, en présence de 2 g de palladium sur charbon de bois, âpres élimination 20 du catalyseur, on distille le produit sous 0,1p. de pression à 133-135°0, fournissant 7 g de 2-décyloxy-ïf,ïT-diéthylaniline. On ajoute 7 g du composé ci-dessus à 20 ml d'acide sulfurique à 0~8°G. On abaisse alors la température à -15°0, tout en ajoutant lentement un mélange do 3 ml d!acide nitrique concentré et 9 ml 25 d'acide sulfurique, âpres l'addition, on laisse la température s'élever à 0°C, puis on verse dans de la glace, âpres neutralisation, on extrait l'huile résultante au chloroforme^ On lave alors la solution -avec de l'eau, on la déshydrate et l'évaporé pour obtenir la 2-décy-loxy-5-nitro-jJ, IT-diéthyl-aniline. 30 On effectue l'hydrogénation de 3 g du composé nitré ci-dessus,, dans 50 ml de méthanol, en présence de 1 g de palladium sur charbon de bois, âpres élimination du catalyseur, l1aminé résultante, la 3-Iï,IT-diéthylamino-4-décyloxy-aniline est utilisée pour l'étape suivante. 35 On chauffe 2,2 g de 1!aminé ci-dessus pendant 1 heure au bain» marie bouillant avec 2,2 g de méthoxy-méthylène-malonate de diméthyl-: dans 20 ml d'alcool absolu. On chasse l'alcool et l'on ajoute le résidu à 160 ml de dodécyl benzène à 245°0. âpres 15 minutes, on 69 04138 13 2002194 refroidit le mélange et le produit solide se sépare, âpres lavage à l'acétone, on obtient 1,1 g de 4-hydroxy-6-décyloxy-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle, point de fusion 178-182°C. B. 6-décyl-7-diéthylamino-4-hydroxy-quinoléine-3-carboxylate 5 d'éthyle On ajoute 4 g d'éthoxy-méthylène-malonate de diéthyle à 6 g de 4-décyl-3-diéthylamino aniline. On chauffe la solution au bain-marie, pendant 5 minutes et on laisse reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute 15 ml de benzène et on élimine le solvant 10 sous vide. On ajoute le résidu à 150 ml de dodécylbenzène chauffé à 250°C et on agite avec un violent courant d'azote. Après 15. minutes, on refroidit le mélange et un gel se sépare qui se sublime à 195°C sous 0,4 mm de Hg, pour donner un solide cireux qui fond à 149,5°C. lie rendement en 6-décyl-7-diéthyl-amino-4-hydroxy-quinoléine-3-15 carbosylate d'éthyle est de 1,5 g. C. 6-décyl-7-diéthylamino-4-hydroxy-quinoléine-3-carboxylate de méthyle On suit le même processus que celui utilisé à l'exemple 6 B ci-dessus, à ceci près qu'on utilise le méthoxy-méthylène-malonate 20 de diméthyle. Le gel recueilli est partiellement cristallisé dans le méthanol et présente un point de fusion de 140-142°C. On appréciera aussi que des sels d'addition avec des acides sont formés de la même façon, quand les deux substituants ^ sont des groupes di-alkyl(inférieur)amino, auquel cas on obtient 25 un di-sel. Les composés anti-malariens selon la présente invention sont, pour la plupart des composés connus, dont la synthèse est décrite par la technique. Des composés qui peuvent n'être pas spécifiquement décrits dans la littérature, sont préparés par des procédés analogues 30 à ceux qui sont décrits, par un choix ou une substitution approprié des réactifs. Ceci apparaît clairement au spécialiste. Les composés de formule I ci-dessus, dans lesquels Rg et sont tous deux des radicaux alkyle, aussi bien que ceux dans lesquels Sg est un radical alkyle et Rj un radical alcoxy ou aryloxy, ne sont 35 pas totalement décrits dans la technique comme le sont les autres anti-malarions, et, pour cette raison, un procédé détaillé de synthèse de ces deux classes de quinoléines 6,7-disubstituées, est donné ci-après. 69 04138 u 2002194 &. 4-hydroxy-6. 7-diéthyl-quinoléine-5-carboxylate de méthyle On ajoute à 37 g de 1,2-diéthyl-benzène contenant un cristal d'iode, 41,5 g de brome en deux heures, en conservant la température entre -5 et -10°C. On laisse le mélange au repos pendant 16 heures à 5 la température ambiante, puis on verse dans un égal volume d'eau froide. On effectue alors l'extraction du mélange avec 3 portions de 30 ml d'éther. On combine les extraits éthérés, on les lave avec de l'hydroxyde de sodium à 5f°, puis avec de l'eau, on déshydrate et évapore à siccité. On distille le résidu et la fraction qui distille 10 entre 61 et 62°C/0,5 mm Hg est le 4-bromo-1,2-diéthylbenzène désiré» On chauffe 31,8 g de cette matière dans une bombe tubulaire pendant 20 heures à 190°C avec 2,8 g de poudre de cuivre, 2,4 g de chlorure cuivreux et 118 ml d'hydroxyde d'ammonium. On retire ensuite le mélange de la bombe et on extrait la couche organique avec un égal 15 volume d'éther. On extrait ensuite l'extrait éthéré avec 2 portions de 75 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N. On combine les extraits acides et les rend alcalins avec de l'hydroxyde d'ammonium, l'huile qui se sépare est extraite avec de l'éther, et on lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le déshydrate et 1'évapore à siccité pour obtenir 20 une huile consistant en 3,4-diéthvlaniline. On chauffe au bain-marie bouillant durant 1 heure 13 g de l'aniline obtenue comme décrit ci-dessus et 15,5 g de méthoxy -méthylène-malonate de diméthyle dans 75 ml de toluène. On évapore alors presque à siccité ce mélange et l'on dissout le résidu dans 25 75 ml de toluène. On traite ensuite cette solution avec du charbon décolorant, on élimine le charbon de bois par filtration et on évapore la solution sous vide à siccité pour donner un résidu huileux. On ajoute un petit volume d'éther de pétrole au résidu et en peu de temps, le résidu cristallise en un solide blanc qu'on utilise direc-30 tement dans l'étape suivante. On recristallise une petite quantité dans l'hexane pour donner 11 a-carbométhoxy-j3-(3,4-diéthylanilino)-acrylate de méthyle pratiquement pur. On ajoute l'anile obtenu ci-dessus à 200 ml de dodécylbenzène et l'on chauffe le mélange à 250-255°C pendant 25 minutes, en atmos-35 phère d'azote. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on ajoute 100 ml d'éther de pétrole et on décante le liquide. On lave le résidu solide avec 2 x 20 ml d'acétone, et recueille le solide restant. On le recristallise dans 150 ml de diméthylformamide pour obtenir du 69 04138 15 2002194 4-hydrQxy~-5, 7-diéthyl-quinoléine-3-carboxylate de méthyle pratiquement pur, point de f vie ion 298°0 avec décomposition. On obtient d1 autres 4-hyd.xo:-:y~6,7-alkyl-quinoléine—3-carboxylates selon la présente invention, de façon similaire, en utilisant le dialkyl-benzène 5 approprie comme matière première. B. 4-hyclro::y~5-n-propyl-'7-isopropylozy-quinoléine-3-carbozylate de méthyle On dissout 34 g de 2-allyl-5-acétamido~phénol dans 300 ml d'ethanol absolu et on ajoute à cette solution 2 g d'oxyde de platine. 10 On effectue l'hydrogénation du mélange à la température ambiante en agitant et sous une pression absolue d'hydrogène de 2,8 bars, l'hydrogénation est pratiquement terminée en 5 minutes, et à la fin de ce temps, on enlève le catalyseur par filtration, et on concentre le filtrat contenant le 2~n-propyl~5-acétamidophénol à un volume d'en-15 viron 250 ml. On ajoute à cette solution 9,7 g de méthylate de sodium et l'on traite le mélange résultant avec 24,6 g de bromure d'iso-propyle en récipient clos, à 100°C pendant 12 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 150 ml d'eau glacée. On extrait le mélange résultent avec 3 portions de 100 ml d'éther. On combine les 20 extraits éthérés, on les lave avec de l'hydroxyde de sodium à 5f° et déshydrate sur sulfate de magnésium. On concentre ensuite la solution étliérée pratiquement à siccité et sous pression réduite, et le solide résultant e-c:t recristallisé dans l'éthanol aqueux pour fournir le 2-isopropoxy-4-acétaniido-n-propyl-bensèiie, point de fusion 86-89°C. 25 On chauffe au reflux 5*5 g de 2-isopropoxy-4-acétamido-n- propyl-be-nsèns dans 50 ml d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentre, pendant 20 minutes et on laisse alors refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante. On sépare la matière cristalline résultante, on la dissout dans l'eau et on neu-30 tralise la solution avec de l'hydroxyde de sodium. On dilue le filtrat avec environ 30 ml d'eau et rend basique avec de l'hydroxyde de sodium. On combine les deux solutions basiques et laisse au repos. Après un court moment se sépare une matière semi-solide, et on la retire et l'extrait dans l'éther. On lave les extraits éthérés avec 35 âe l'eau, on déshydrate sur sulfate de magnésium puis on concentre pour éliminer l'éther et fournir un résidu consistant en 2-isopropoxy-4-amino-n-propyl-benzène. On utilise directement cette matière sans autre purification. On chauffe 3,5 g de l'aminé précédente et 3?5 g de méthoxy-méthylène-malonate de diméthyle au bain-marie pendant 2 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel à environ la moitié du vol me et ajoute directement à 100 ml de dodécylbenzène à 245°C. On 5 chauffe le mélange pendant 30 minutes à 245-255°0, puis on refroidi à la température ambiante en agitant. le solide résultant est sép&r par filtration et lavé avec du n-hexane et de l'acétone pour fourni le 4-hydrozy-6-n-propyl-7-isopropoxy-quinoléine-3-carbosylate de méthyle pratiquement pur, point de fusion 272-274°C. 10 D'autres quinoléines 6,7-disubstituées selon la présente in vention, ayant un radical 6-alkyle et un radical 7-alcoxy, sont obtenues conformément au processus ci-dessus, mais en utilisant les 2-alcényl-5~aeétamido-phénols convenablement substitués, et le réac • ✓ tif d1éthérification approprié pour la synthèse-du 2-alcoxy-4-aceta 15 mido-alkyl-benzène intermédiaire. 69 04138 n 2002194 RBVEEDICATIONS 1. Composition contre la malaria, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule OH V R, r^\/x\__COOR 7—v-y '3 (où R^ représente un radical alkyle inférieur, et Rg et R^ représentent chacun un radical alkyle, alcoxy, aralcoxy ou dialkyl(infé-10 rieur)amino), ou l'un des sels non toxiques d'addition d'aoides sur des composés dans lesquels Rg ou R^ est un radical dialkyl(inférieur) amino, en mélange avec un véhicule pharmaceutiquemenfc acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la préparation est en forme de dosage unitaire. 15 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la forme de dosage unitaire est solide et contient de 5 à 500 mg environ du composé de quinoléine. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant actif anti-malarien est le 4-hydroxy-6-décyloxy-7- 20 diéthylamino-quinoléine-3-carhoxylate de méthyle. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant actif anti-malarien est le 4-hydroxy~6-décyl-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce 25 que le composant actif anti-malarien est le 4-hydroxy-6-décyl-7- diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que Rg et représentent chacun un radical alkyle inférieur, alkyle supérieur, alcoxy inférieur, alcoxy supérieur ou dialkyl(inférieur)- 30 amino. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le composant actif anti-malarien est le 4-hydroxy-6-n-propyl-7-diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate de méthyle. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce 35 que le composant actif anti-malarien est le 4-hydroxy-6-éthyl-7- diéthylamino-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. 10. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce 69 04138 ,8 2002194 que le composant actif anti-malarien est le 4-hydroxy-6-éthoxy-7-isobutyl-quinoléine-3-carboxylate de méthyle.