i 2042362 La présente invention a trait à la préparation de nouveaux sté- dans laquelle est un atome d'hydrogène ou d'halogène; R1^" • 21 5 est un groupe hydroxy, acyloxy ou alcoxy; R est un atcrne d'hy- 17 et drogène, d'halogène ou un groupe R , et les deux groupes R. re--° présentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un groupe acyloxy comprend de préférence le radical d'un acide carboxylique saturé ou insaturé, aliphatique, cycloaliphatique, 10 araliphatique ou aromatique avec jusqu'à 20 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 12 atomes de carbone. Comme exemples de tels acides, on peut citer les acides f ormique, acétique, pivalique, propionique, butyrique, caproïque, oenantique, oléique, palmitique, stéarique, succinique, malonique, citrique ou benzoïque. 15 Un groupe alcoxy comprend de préférence jusqu'à 10 atomes de "carbone et peut être de nature aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et des isomères, tels que les groupes tert.-butoxy; cyclopentyloxy, cyclohexyloxy ou benzyloxy. 20 le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode; on préfère, le fluor, le chlore et le brome. Un sous-groupe intéressant de composés de la formule I comprend les composés de la formule ' BAD ORIGINE 70 14558 2042362 17a la On préfère en particulier les composés de la formule Ib Le procédé de l'invention pour la préparation des stéroïdes de la 5 formule générale I est caractérisé en ce qu1on déshydrate un stéroî-de de la formule CH2R 21 C=0 .-R17" II ce** 70 14558 2042362 en un stéroïde de la formule 21 CH0R i C=0 1 7/y R R R III CH, 2 et en ce qu'on isomérise le stéroïde obtenu de la formule III. la déshydratation d'un stéroïde de la formule II en un stéroïde 5 de la formule III peut être effectuée par traitement avec des acides, par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydriaue, ou des acides organique forts, par exemple des acides sulfoniques, tels que l'acide p-toluènesulfonique. Comme solvants appropriés à la déshydratation, on peut citer, par exemple, les hydrocarbures aroma-10 tiques, tels que le benzène ou le toluène, des éthers, tels que le dioxane ou le tétrahydrofurane, ou des alcools aliphatique inférieurs, tels que le méthanol ou l'éthanol. l'isomérisation du groupe 6-méthylène en un stéroïde de la for-mille III peut être, effectuée par traitement avec un catalyseur. 15 Comme catalyseurs appropriés, on peut citer, par exemple, des catalyseurs d'hydrogénation, en particulier le palladium. D'une manière avantageuse, on ajoute encore un donateur d'hydrogène, tel que le cyclohexène, comme activateur pour le catalyseur. On peut éviter des réactions secondaires non désiréeâ, telles que des hydro-20 génations par le donateur d'hydrogène, en tamponnant le mélange réactionnel. Les stéroïdes de la formule II font aussi partie de l'invention. On peut les préparer en traitant avec du formaldéhyde un stéroïde de la formule COFf 70 14558 4 2042362 IT dans laquelle R est un radical d'une aminé secondaire reliée 2 par l'atome d'azote, et R, R R^a et R^ ont la même signification que ci-dessus. 5 Le traitement d'un stéroïde de la formule IV avec du formaldéhyde peut se faire, par exemple, par traitement du stéroïde de départ, dissous dans un des solvants cités ci-dessus pour la transformation II > III, avec une solution aqueuse de formaldéhyde. Le stéroïde de la formule IV, utilisé comme stéroïde de départ, 10 peut être prépare à partir d'un 3-céto-^-stéroïde correspondant d'une manière connue par traitement avec une aminé secondaire de la formule R-'H, par exemple avec une aminé di-aliphatique inférieur telle que la diméthy lamine ou la diéthylamine, ou en particulier avec une aminé cyclique à 5 ou à 6 membres, pouvant présenter un 15 autre hétéroatome, tel que la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine. . Les composés obtenus selon l'invention présentent une activité hormonale, par exemple progestative, et ont une influence sur le- métabolisme de la gonadotropine. Ils peuvent être 20 utilisés comme médicaments, par exemple pour le traitement d'anomalie de la menstruation et pour le règlement de la fécondité. Comme dosages entrant en ligne de compte, on peut citer, pour- les adultes, une doses quotidienne de 1-10 mg pour les adultes. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transfor-25 mées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration enté-rale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut co?Y 70 14559 5 2042362 utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules 5 d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir 10 des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thé-rapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les pro-15 cédés usuels, illustrés ci-après. Exemple A une solution de 414 mg de 17a-acétoxy-5|3-hydraxyméthy 1-15(3,16(3-méthylène-prégn-4-ène-5,20-dione dans 35 ml de dioxane, on ajoute 0,65 ml d'eau et 0,65 ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange 20 est maintenu à la température ambiante pendant 2 1/2 heures. On ajoute 2,0 g de bicarbonate de sodium, agite pendant 15 minutes et filtre, le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est recristallisé dans le mélange acétone-hexane. la 17a-acétoxy-6;15(3,l6{3-bis-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione pure fond à 199-201°. 25 £260 = 12100 [a]25° = +100° (c = Q,1 dans le dioxane). ' A un mélange .de. 0,5 g de 17a-acétoxy-6;15(3,l6p~bis-méthylène- • prégn-4-ène-3,20-dione, 250 mg d'acétate de sodium, 25 mg de charbon palladié à 5 % et 15 ml d'éthanol, on ajoute, avec agita-30 tion et chauffage-à reflux, pendant 5 heures 10 ml d'éthanol contenant 0,5 7^ de cyclohexène. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est chromàtographié sur 75 g-de gel de silice. Avec le mélange hexane-éther on élue la 17a-acétoxy-6-méthyl-15(3 ,l6j3-méthylèneprégna-4,6-diène-3,20-dione 35 pure qui fond à 191-192° après recristallisation dans le mélange acétone/hexane. • r v 70 14558 6 2042362 [a]^5° = -78° (c = 0,1 dans le dioxane). Préparation de la substance de départ: Un mélange de 1,0 g de 17a-acétoxy-15f3 ,l6|3-méthylène-prégn-4-5 ène-3,20-dione, 0,5 ml de pyrrolidine, 30 mg d'acide p-toluène-sulfonique et 15 ml de benzène est chauffé à reflux pendant 5 heures en présence d'un séparateur d'eau-. On refroidit à la température ambiante, ajoute 15 ml d'éther et laisse au repos pendant 15 minutes. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide. On obtient 10 1,2 g de 17a-acétoxy-15j3 ,l6p-méthylène-3-pyrrolidino-prégna-3,5-dién-20-one cristallisé CE 279 = 14000). Cette substance est dissoute dans 40 ml de benzène et 80 ml d'alcool absolu. A cette solution, on ajoute sous agitation, à la température ambiante, pendant 5 minutes, 1,6 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40 fi. 15 Ensuite on agite encore pendant 30 minutes et on évapore sous vide. Par chromatographie du résidu sur 60 g de gel ..de silice avec le mélange benzène-acétone (5:1), on obtient la 17a.-acétoxy-6f3-hydro-xyméthyl-15P,l6p-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione pure fondant à 234-236° (à partir du mélange acétone-hexane) ; El = 16500; 25° o 20 [a]D = -51 (c = 0,1 dans le dioxane). 70 14558 7 2042362 Revendications 1. Procédé pour la préparation de nouveaux stéroïdes de la formule CH2E c=o 21 17a dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène; R^a 21 est un groupe hydroxy, acyloxy ou alcoxy; R est un atome d'hy- T 1 drogène,' d'halogène ou un groupe R , et les deux groupes R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on déshydrate un stéroïde de la formule II 10 en un stéroïde de la formule 70 14558 8 2042362 m et en ce qu'on isomérise le stéroïde obtenu de la formule III. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un stéroïde de la formule II, 5 dans laquelle R est un atome d'hydrogène. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un stéroïde de la formule II, dans 2 21 laquelle R, R et R représentent un atome d'hydrdgène. 4. Procédé pour la préparation de stéroïdes de la formule II, 10 caractérisé en ce qu'on traite un stéroïde de la formule' 1 !H2R 21 C=0 IV dans laquelle R est un radical d'une aminé secondaire reliée O t n par l'atome d'azote, et R, R , R et R ont la même signification que ci-dessus, 15 avec du formaldéhyde. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un stéroïde de la formule IV, dans laquelle R est un atome d'hydrogène. ' 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on 70 14558 9 2042362 utilise comme substance de départ un stéroïde de la formule IV, 2 21 dans laquelle R, R et R représentent un atome d'hydrogène. 7. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 6. 5 8. Composés de la formule dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène; R1^a 21 est un groupe hydroxy, acyloxy ou alcoxy; R est un atome dfhy- 1 r-r drogène, d'halogène ou un groupe R , et les deux groupes R 10 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 9. Composés suivant la revendication 8, dans lesquels R est un atome d'hydrogène. O 10. Composés suivant la revendication 8, dans lesquels R, R et 21 R représentent un atome d'hydrogène. - 15 11. La 17a-acétoxy-6j3-hydroxyméthyl-15i3,l6p-méthylène-prégn- 4-ène-3,20-dione. 12. A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule»I telle que définie dans la revendication 1•