-i- 2^07874 L'invention concerne la préparation de cétones de la série thiamine " (ou vitamine B^), représentées par la formule suivante : :Û 11 G - HH2 g'- E CH0 - CH„ - OH CH.,- C C - CH. — N C = C 3 11 il 2 I 2 2 (I) i ■G0 GH3 xS — CH2 ~ CH - CO - R où R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle avantageusement un groupe alcoyle inférieur , R-^ est un groupe aryle substitué ou non, ou un noyau hétérocyclique . 10 Cette classe de composés n'a pas encore été décrite? on a découvert qu'elle possède de remarquables propriétés pharmacologiqu.es ' et biologiques et qu'elle présente ainsi une meilleure résorption de la vitamine dans l'intestin, une action B^ de plus longue durée et3 en fonction des substituants R et , un effet aussi bien sédatif que 15 tonique et enfin une action de protection du foie et de la vésicule biliaire. On prépare cette nouvelle classe de composés de la série thiamine selon un procédé nouveau, exfcraordinairement simple et qui n'a été décrit en aucun point dans l'art antérieur. 20 On sait déjà obtenir des dérivés de la thiamine présentant de meilleurs taux de résorption que la vitamine B^ ( Voir "H. Kobayashi, K. Yasuda et T. Kowa , the Journal of Vitaminology 8, 252 (1962) ) « Dans tous ces cas, on obtient les composés voulus en ouvrant le noyau thiazole de la thiamine par traitement de la thiamine avec des 25 alcoolates alcalins de façon à remplacer un hydrogène du groupe sul-fhydryle par un alcalin. Ensuite, on transforme le sel alcalin de thiamine en dérivés S-alcoyl-thiaini.ne à l'aide d'alcoyles halogènes et dans cette réaction, selon les conditions de recherche, les groupes hydroxyles peuvent également être éthérifiés. Les opérations doi-30 vent être exécutées principalement dans des conditions anhydres et avec des manipulations très délicates (brevet britannique 963 625; brevets allemands 1 253 717 et 1 249, 283 ). les rendements sont seulement moyens. Selon l'invention, on peut obtenir les cétones de la série thiamine 35 de formule I , par réaction de la thiamine ou de ses sels d'acides minéraux, avec un composé de formule générale : i ! 69 13557 2007874 - 2 - E1 - S " ® - ®2 " (II) : . . . OR où Z et I représente chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alcoyle inférieur, comme un groupe riéthyle ou éthyle -et. R 5 et ont les significations données plus haut, la réaction s'effectue en présence d'alcali, avantageusement d'alcali doux comme ' le-carbonate, acide de sodium ou' l'ammoniaque. Lorsqu'on utilise les sels alcalins de la thiariine, il- n'est pas .nécessaire, d'utiliser d'autres alcalis. La transformation est sinple ; ainsi, pcr 10 exemple, pour préparer la S-(£-benzoyl-éthyl)-thiamine de fornule suivante : 0 IT •— G - m0 Ç-'Crr CH0 - CH0 - OH ! | 2 j / d 2 H7C C C - CH~ à G~C ; Il f j X 15 N -CH CH^ S-CH2-CH2-C-C6H5 0 On dissout dans l'eau des quantités molaires de chlorhydrate de thiamine et de chlorhydrate dejp -dinéthylaninopropiophénone. On fait tomber lentement goutte à goutte de 11 ammoniaque aqueux 20 danc la solution limpide, tout en agitant ; on arrête l'écoulement aussitôt que le pH-7 est atteint, à l1instant où de belles aiguilles incolores de S-( j^-benzoyl-érhyl)-thiamine apparaissent, .^n .faisant couler rapidement l'amoniaquo il apparaît d'abord une précipitation d'huile qui se solidifie sous ferrie d'aiguilles. 25 Une sinple recristallisation dans le nc-thanol donne un produit blanc neigeux ; le rendement est de 95 donc pratiquement quantitatif. Selon une variante du procédé de l'invention, on fait réagir un sel d'acide minéral de thiamine par exemple du chlorhydrate de 30 thiamine, avec du chlorhydrate de .B-diméthyl-aminopropiophénone • dans du méthanol à 50- %, additionné,de,la quantité équivalente ' de carbonate ; acide de sodiuru On chauffe, à 50-50° G pendant-,quel- - ques minutes. Oh obtient ;la S~( j? -benzoyléthyl-^hiamine avec^un .rendement presque quantitatif. Les - nouvelles cétones de là"série "tliiamihè"de formule' I ainsi'préparées sont- insolubles-dans-l'èau 35 '-:--et solubl.es dans .des-alcools. ;ikvec..des acide^s. pon. .toxi&ues, on peut les transformer, en sel? solubles. dans l'eau. _ ~ Les ^-dialcoylaminocotones (II) convenables pour l'invention sont par exemple laB-diméthyl (ou diéthyl)-amino-propriophénone r et les dif- 69 13557 2007874 -3- " férents produits de substitution, par exemple : la p-diméthylami no-p-chlor'o-, -p-nitro-, -p-méthoxy- , -p-bromo-, ou p-méthyl-propiophéno-ne, |3-diméthylamino-m-nitro-, -m-méthoxy-, -m-chloro-, -m-méthyl- ou -m-bromo-propiophénone, {3-diméthyl-amirio-p-hydroxy-m-méthoxypropio-phénone, 2-[3-diméthylainin.o-propionylthiophène, etc En bref, on peut utiliser toute |3-dialcoylaminopropiocétone pouvant être préparée par une réaction de Mannich à partir de cétones hé-térocycliques ou aromatiques grasses et de dialcoylamines, comme la diméthyl- ou diéthylamine. La réaction dans son ensemble est très surprenante, car on ne con-nait pas de réactions analogues simples de (3-dialcoylaminopropioph.éno-nes avec des groupes sulfhydryles ou d'autres Composés sulfhydryles simples, cette transformation n'est connue que dans quelques cas et encore en milieu acide et elle donne des rendements moyens. Cependant des sels de thiamine ne réagissent pas en milieu acide, avec des |3-dialcoylaminopropiophénones. On récupère des produits à la sortie qui ne sont pas modifiés, la nouveauté incontestable de la présente invention est ainsi démontrée. les nouveaux composés sont inodores. On peut utiliser la nouvelle classe de composés de formule I comme remèdes et comme intermédiaires dans la préparation de remèdes. On peut les administrer soit seuls, soit sous forme de compositions phar-macologiquement actives où ils sont mélangés à un support ou diluant thérapeutiquement inactif. l'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre, de plusieurs exemples non limitatifs de modes de réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 :- On met en solution ou en suspension 17 g de chlorhydrate de thiamine, 12 g de chlorhydrate de p-diméthylami&opropiophé-none, 5 g de carbonate acide de sodium, dans 100 ml de méthanol aqueux à 50 io. l'ensemble est chauffé au bain-marie. Une solution limpide se forme après 15 minutes. On chauffe encore 15 minutes, puis on filtre à chaud les matières troubles et les impuretés mécaniques, le filtrat limpide est additionné de deux fois son volume d'eau. Après un court repos, il apparaît des cristaux sous forme de fines aiguilles incolores que l'on sépare par filtration. On peut ensuite effectuer une recristallisation dans une grande quantité de méthanol. 69 13557 -4- 2007874 Rendement : 21 g PF 88-90°G. Le produit S—p-benzoylëthyl-thiamine, est très facilement soluble dans une solution d'acide minéral dont il précipite sous forme d"1 aiguille s par addition d'ammoniaque, On met en solution dans de l'acide chlorhydrique alcoolique la ba-5 se libre pour avoir le chlorhydrate de la S- ( (3-benzoyléthyl)-thiamine, on ajoute de l'acétone et on concentre le tout par évaporation sous vide. Le résidu cristallin.est malaxé avec de l'acétone; on obtient des cristaux incolores qui sont très facilement solubles dans l'eau. P.P. : 155-157°C. 10 JiiXEl-IPLB 2 ; - On met en solution dans, environ 100 ml d'eau ,17 g de chlorhydrate de thiamine, 12 g de chlorhydrate de (3-diméthylamino-p-méthylpropiophénone. Tout en agitant cette solution à température ambiante, on y ajoute goutte-à-goutte une solution aqueuse d'ammoniaque jusqu^à ce que le pH soit de 8 ou qu'il persiste une légère odeur 15 d'ammoniaque . La durée de l'addition est d'environ 1 heure. La masse réactionnelle prend d'abord un aspect laiteux, puis des cristaux incolores précipitent. On laisse reposer l'ensemble encore quelques heures, puis on ajoute encore de l'ammoniaque après la disparition de l'odeur d'ammoniaque et on aspire le liquide; (au cas où l'huile ne 20 cristalliserait pas, on la mélange avec du méthanol). Rendement : 22 g ; Pï1 : 110-112° C ; le produit est la S- ( p-p-méthyl benzoyléthyl)-thiamine. Pour préparer le chlorhydrate, on dissout le composé obtenu ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique alcoolique;on ajoute de l'acétone 25 et on laisse reposer. Après quelques heures, des aiguilles incolores apparaissent. P.P. 184-186°-C. Le produit est très facilement soluble dans 1'eau. En utilisant d'une façon similaire, différentes p-dialcoylamino-propiocétones, on obtient les composés indiqués dans le tableau. 30 S - acylalkyl-thiamine F p - NH„ ,GE2 ~ GH20H f ! / H3C-C (C -CH2 - H : 0=0. » CH ' \ ch- s ch0 - ch - c - r, 3 2 f 1 r 0 13557 2007874 -5- Pî1 °C Pi1 °C du Remarques de la chlorhydrate "base -GgHç 64 - 66 carrés incolo res. -C^H .Ïf0p(p) 118 - 120 Poudre "cris— talline jaune d'ocre -CgïL-Cl(p) 134 - 136 Aiguilles in colores -C6H4.0H3(p) 108 - 110 128 - 130 CH CH * S HC C- 62 - 64 \/ huile 112 ~ Hygroscopique -CgH.Br(p) 116 - 118 Aiguilles in colores -c6h4-o.ch3 (m) 98 - 100 Aiguilles in colores 0H 103 - 105 0-CH5 Cristaux jaunâtres 69 13557 2007874 - REVEHDICATIOHS-1.- Cétones de la série thiamine de formule : / îî = C- C i 2 r\. i / i H CH0 - 0Ho - OH / ! ^22 H,C- C G CE0 - H C = G ' 5 if \ • ! -fH-C-*! Jî- GH GH5 R 0 où S est un hydrogène ou un radical alcoyle , ïl^ est un radical aryle substitué ou non, ou un noyau hétérocyelique, ainsi que les sels desdites cétones. 2.- Cétones suivant 1 et leurs sels caractérisés en ce que R représente un groupe méchyle ou éthyle et iïo. groupe naphtyle ou thiényle, 3.- Procédé de préparation des cétones suivant 1 ou 2 qui consiste à faire réagir en présence d'un alcali, la thiamine ou l'un de ses sels d'acides minéraux, avec un composé de formule : ■ X 1^1 „ G - CH - CH2 - N (il) 0 R ^*^Y où R et ont la définition donnée plus haut et X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur. 4.— Procédé suivant 3 , dans lequel on effectue la réaction en présence d'un alcali doux. 5.- Procédé suivant 4 , dans lequel l'alcali est le bicarbonate de sodium. 6.— Procédé suivant 4 dans lequel l'alcali est l'ammoniaque» 7.- Procédé suivant l'une des revendications 3 à 6 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en solution méthanolique aqueuse. 8.- Procédé suivant 7 , dans lequel on chauffe le mélange réaction-nel entre 50° et 60°G. 9-- Procédé suivant l'une des revendications 3 à 8 dans lequel X et yt représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle. 10.- Compositions pharmaeeutiquement actives comprenant au moins un composé décrit dans les revendications 1 ou 2 et un support ou diluant thérapeutiquement inactif» 11,- Application des compositions suivant 10 .pour la protection du foie et de la vésicule biliaire.