La présente invention concerne un composé nouveau, à savoir le 1,1-dioxyde de 4-(5'-nitrofurfuiylidène-amino)-oetahy-dro-4H-1,4-benzothiazine, son procédé de préparation et son utilisation comme médicament, notamment comme agent chimiothérapeu-5 tique destiné à la lutte contre ïrypanosoma cruzi, organisme responsable de la maladie de Chagas répandue en Amérique du Sud. Le brevet de la République Fédérale d'Allemagne N° 1 170 957 a déjà décrit l'activité contre Trypanoeoma cruzi de quelques dérivés aminés du 5-nitro-furfurylidène-(2). 10 La Demanderesse vient de découvrir que le nouveau 1,1- dioxyde de 4-(51-nitrofurfurylidène-amino)-octahydro-4H-1,4-banzothiazine de formule î XX P -^O^^ch=N-ïT^O2 déploie une excellente activité contre Trypanosoma cruzi, à côté d'une très bonne compatibilité. Le nouveau 1,1-dioxyde de 4-(5'-15 nitrofurfurylidène-amino)-octahydro-4H-1,4—benzothiazine s'obtient d'une façon connue par réaction du 5-nitro-2-furaldéiiyde ou d'un dérivé réactif tel que le diacétate ou l'oxime avec le 1,1-dioxyde de 4-amino-octahydro-4H-1,4-benzothiazine, Dans le cas de l'utilisation du 5~nitro-2-furaldéhyde, 20 la réaction se développe d'après l'équation suivante : j BAD ORIGINAL 71 14667 2092092 2 M W - H2° jcx O 02N' °^CH0 + HgN-lT^Og ► O2N^° ch=N-N^JSO2 Le 1,1-dioxyde de 4-amino-octahydro-4H-1,4-benzothiazine utilisé comme matière première dans le procédé conforme à l'invention a été décrit dans le brevet belge N° 712 986. La réaction est conduite de préférence dans un solvant 5 organique inerte, dans lequel, de préférence, les deux matières premières sont solubles, mais le produit final est insoluble. Il convient particulièrement d'utiliser des alcools aliphatiques inférieurs tels que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le pro-panol ou l'isopropanol ou des éthers tels que le tétrahydrofuranne 10 ou le dioxanne. Pour accélérer la réaction, il est avantageux d'ajouter au mélange des quantités catalytiques d'un acide. Il convient d'utiliser des acides minéraux tels que les acides halogénhydriques, notamment l'acide chlorhydrique, mais aussi des acides organiques, 15 de préférence des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, par exemplçfï.'acide acétique. Il est apparu avantageux de conduire la réaction dans la gamme de températures d'environ 40 à environ 120°C, de préférence entre environ 60 et environ 100°C, 20 Les composés de départ sont utilisés de préférence en quantités molaires. La produit final cristallise au cours de la réaction et est isolé par filtration à la trompe après refroidissement du mélange réactionnel. 25 lia préparation du nouveau composé est illustrée à BAD ORIGINAL 71 14667 3 2092092 l'aide de l'exemple suivant : Exemple On dissout en chauffant 20,4 g (0,1 mole) de 1,1-dioxyde de 4-amino-octahydro-4H-1,4-benzothiazine (point de fusion 114-5 116°C) dans 150 ml de méthanol. On ajoute 0,1 ml d'acide acétique cristallisai)le, puis une solution de 14,1 g (0,1 mole) de 5-nitro-2-furaldéhyde dans 25 ml de méthanol, et on chauffe à l'ébulli-tion. le produit réactionnel cristallise rapidement sous la forme d'aiguilles de couleur rouge orangé. Après refroidissement, 10 on filtre le précipité à la crompe et on le lave avec du méthanol, de l'eau et de nouveau du méthanol. On obtient 29,6 g d'une substance analytiquement pure fondant à 204-205°C (température non corrigée). Analyse : C fo H fo F 15 Calculé pour C15H17N305S (327,3) 47,7 5,23 12,8 Trouvé ; 48,1 5,30 12,9 Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes à la structure indiquée. Le 1,1-dioxyde de 4-amino-octahydro-4H-1,4-benzothiazine 20 utilisé comme matière première peut être préparé de la façon suivante î On fait réagir du 2-mexcapto-éthanol et de l'oxyde de cyclohexène pour former le 2-hydro2yéthylmercapto-cyclohexanol (Eb.Q ^ = 120°C). On l'oxyde avec du peroxyde d'hydrogène pour 25 former la sulfone qu'on cyclise sans isolement préalable, par traitement avec de la lessive de soude diluée, pour .former le 4,4-dioxyde d'octahydro-1,4-benzoxathiine (point de fusion 118-120°C).Par réaction avec l'hydrate d'hydrazine en présence de quantités catalytiques de lessive de soude, on obtient le produit 30 de départ désiré, comme décrit dans le brevet belge F0 712 986 précité. Le 1,1-dioxyde de 4-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-octahydro-4H-1,4-benzothiazine, composé nouveau, se caractérise par une meilleure compatibilité et une plus grandqèfficacité contre 35 Trypanosoma cruzi, organisme responsable de la trypanosomiase ou maladie de Chagas répandue en Amérique du Sud, que les dérivés aminés de 5-nitrofurfurylidène-(2) que le brevet de la République s 71 14667 4 2092092 Fédérale d'Allemagne N° 1 170 957 précité a fait connaître* Ce fait doit être considéré comme étant particulièrement surprenant, parce que le composé homologue supérieur correspondant, à savoir le 1,1-dioxyde de 4-(51-nitrofurfurylidène-amino)-dodé-5 cahydro-4H-1,4-phénothiazine, est totalement inactif (voir tableau I). Le nouveau composé représente donc un précieux enrichissement de la pharmacopée. L'excellente activité du nouveau composé ressort du tableau I. 10 L'expérimentation du composé actif a été effectuée sux des souris pesant en moyenne 18 à 22 g, infectées par ïrypanosoma cruzi. Les animaux ont été traités par voie sous-cutanée pendant quatre jours consécutifs, à compter du lendemain de l'infection, avec les doses indiquées sur le tableau des substances d'essai»en 15 suspension dans l'eau. On a utilisé 2 à 4 animaux par dose. Pour l'interprétation des résultats, des échantillons de sang des animaux traités et des animaux non traités ont été soumis à un examen microscopique comparatif pour la recherche des trypanosomes. L'activité a été estimée sur la base de différences existant dans 20 la parasitémie et/ou le temps de survie. Son appréciation a été faite d'après l'échelle suivante de notation: 3 = guérison (pas de trace de parasites jusqu'à quatre semaines après l'infection) ; 2 sa action (première apparition de trypanosomes au plus 25 tôt huit jours après l'infection ; 1 = trace d'action (première apparition des parasites comme dans le cas des animaux témoins non traités, sept jours après l'infection, mais parasitémie plus faible et/ou temps de survie prolongé) ; 30 0 ts aucune action (l'infection évolue comme dan3 le cas des animaux témoins non traités). TABLEAU I Composé Point de fusion (°C) 1000 Motion contre Trypanoaoma cruzi (mg/kg) ON 500 250 100 50 25 10 5 2,5 On XI j—I 0oN -^-0 CH=N-N'' 30, ,2„ V, ."-n 2 Brevet de la R.F.A. U° 1 170 957 (comparaison) 188-190° + **) 2 2 2 2 2 0 II XX H, 0PN^0^CH=N-N ]30, 204-205 2 1 us 0 0 0 0 III °2N H=N~: 242-243 *)s'cl **) mort dea animaux par suite de toxicité. 0 0 0 0 0 0 ro o v*o f\D o vo N> 71 14667 6 2092092 Le nouveau composé peut être administré tant par voie orale que par voie parentérale. En général, il est apparu avantageux d'administrer des quantités d'environ 50 à environ 250 mg par kg de poids corporel 5 et par jour pour obtenir des résultats efficaces. Toutefois, il peut être nécessaire, le cas échéant, de s'écarter des quantités indiquées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai et du type de la voie d'application, mais aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-10 vis du médicament ou de son mode de formulation et de l'instant ou de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. C'est ainsi que dans quelques cas, on peut obtenir des résultats satisfaisants avec moins que la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure indiquée 15 doit être dépassée. Dans le cas de l'application dgfclus grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Pour l'utilisation en médecine humaine, on prévoit le même intervalle poso-logique. Les autres indications données ci-dessus sont valables par 20 analogie. L'agent chimiothérapeutique peut être utilisé soit tel quel, soit aussi en combinaison avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration en combinaison avec différents supports inertes , on considère 25 des comprimés, des capsules, des dragées, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants solides ou des charges, un milieu aqueux stérile,ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et les formes analogues que l'on 30 envisage d'utiliser pour une administration par voie orale peuvent être additionnés d'un édulcorant ou d'une substance analogue. Le composé doué d'activité thérapeutique doit, dans 1s cas mentionné oi-deasus, être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 en poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui 35 suffisent pour atteindre l'intervalle posologique indiqué ci-dessus. "Dans le cas de l'utilisation par voie orale, les com- 8AD oriqinai» 71 14667 7 2092092 primés peuvent naturellement contenir aussi des additifs tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dicalcique, en association avec divers excipients tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, etc., et des liants 5 tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. On peut aussi utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, pour la confection de comprimés. Dans le cas de foimes aqueuses telles que suspensions et/ou élixirs, que l'on envisage d'utiliser par voie orale, la substance active 10 peut être utilisée avec diverses substances améliorant le goût, divers colorants,émulsifiantsf et/ou en association avec des diluants tels que 11eau,1*éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et des composés analogues ou leurqfcombinaisons. Dans le cas de l'application par voie parentérale, on 15 peut utiliser des solutions de la substance active dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans une solution aqueuse de propylène-glycol ou de N,N-diméthylformamide, Le nouveau composé peut être contenu dans des capsules, des comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., 20 également sous la forme d'unités posologiques, et chaque unité posologique est alors adaptée de manière à fournir une dose individuelle du constituant actif. i 71 14667 8 2092092 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : r\ 0?N CH=N-N SO„ w 2 2. Procédé de préparation du composé de formule î xx» Q OgN-^ 0 . CH=N-NBC caractérisé par le fait qu'on fait réagir le 5-nitro-2-furfuraldé- 5 hyde ou l'un de ses dérivés réactifs, avec le 1,1-dioxyde de 4-amino-octahydro-4H-1,4-benzoth.iazine. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-amino-octahydro-4H-1,4-benzothiazine avec le 5-nitro-2-furaldéhyde. 10 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-amino-octahydro-4H-1,4-benzothiazine avec le diacétate du 5-nitro-2-furaldéhyde. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-amino-ootahydro- 15 4H-1,4-benzothiazine avec l'oxime du 5-nitro-2-furaldéhyde. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 71 14667 9 2092092 2 à 5t caractérisé par le fait qu'on conduit la réaotion à une température d'environ 40 à environ 120°C. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à 5 une température d'environ 60 à environ 100°C. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait qu'on utilise comme solvant un alcool aliphatique inférieur. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 2 à 8, caractérisé par le fait que l'on ajoute des quantités cata- lytiques d'un acide, 10. Composition chimiothérapeutique, caractérisée/par le fait qu'elle présente une teneur en 1,1-dioxyde de 4-(5'-nitro- furfurylidène-amino }-octahydro-4H-1,4-"benzothiazine. i