La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de quinoléinesracémiqu^ ou optiquement, actifs, épim.ères en les positions a, 2 et 5, de la formule générale 5 dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène, ur groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2 à condition que lorsque est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, 10 et de sels d'addition d'acides correspondants. Le terme "alcoyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbure contenant 1-7 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle etc; les groupes méthyle et éthyle sont préférés. Le terme "alcoxy inférieur" désigne un groupe 15 éther alcoylique inférieur dans lequel le radical alcoyle inférieur a la même signification que ci-dessus, tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy etc; les groupes méthoxy et éthoxy sont préférés. Le terme "halogène" désigne les quatre halogènes, c'est-à-dir le brome, le chlore, le fluor et l'iode. Les halogènes préférés sont 20 le chlore et le brome. Le terme "aeyle" désigne 1111 groupe alcanoyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, tel que lc-s groupes formyle, acétyle, propanoyle, butanoyle, heptanoyle etc; ar-alcancyle inférieur, de préférence un groupe phényle-alcanoyle inférieur, dans lequel le radical phényle- peut être substitué par un plusieurs groupes 25 alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou halogéno, tels que le group benzoyle etc. Le terme "aryle" désigne un groupe phényle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou halogéno.. Le terme "aralcoyle" désigne un groupe hy drocarbure de 7 à 12 atomes de carbone, tel que le groupe benzyle, • - , . . -• * BAD ORIGINAL 22136 2 2012152 phénéthyle, phénylprcpyle etc. Le terme "acyloxy" désigne un groupe acyloxy dans lequel le groupe acyle a la même signification que ci-dessus, par exemple, le groupe alcanoyloxy inférieur et ar-alcanoyl-oxy inférieur. 5 : Le procédé pour la préparation des dérives de quincléines racémi-qu® ou optiquement actifs de la'formule A et de leurs sels d'addition d'acides,est.- caractérise en ce que les dérivés de quinoléire racémiques ou optiquement actifs, substitués de manière correspadante, et épimèras en les positions 2 et 5 de la formule générale ~ ^ 1 2 dans laquelle R , R~ et m ont la même signification que ci-dessus, sont hydroxylés,et ai ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. Le procédé ci-dessus peut être illustré par les schémas réaction-15 nels suivants la et Ib: BAD OR/Q/MAL 22136 3 2Ô12152 Schéma la R1, R2 et m ayant la même signification que ci-dessus. %vv 69 22136 4 2012152 Schéma Ib Ib Ilb 1 2 R. f R et m ayant la même signification que ci-dessus. L'hydroxylation des composés des formules Illa et IVa, de leurs 5 antipodes ou racémates, en l'a(R)-[5(R)-vinyle(ou alcoyle infériear)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4'-quinoléineméthanol de la formule la, son antipode ou son racémate, et en 1'a(S)-[5(R)-vinyle(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4'-quinoléineméthanol de la formule lia, son antipode ou son racémate, est effectuée, par exemple, 10 en présence d'oxygène moléculaire dans une solution fortement basique. Comme bases fortes, on peut utiliser un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium ou un alcoxyde de métal alcalin etc. L'hydroxylation des composés des formules Illb et IVb, des anti-15 podes ou racémates correspondants, en les composés des formules Ib BÀD 69 22136 5 2012152 et et Ilb, les antipodes ou racémates correspondants, est effectuée suivant le procédé décrit pour l'hydroxylation des composés de la formule Illa et IVa. Dans un aspect ultérieur, la présente invention a trait à *un pro 5 cédé pour la préparation de dérivés de quinoléines racémiques ou optiquement actifs, épimères en les positions a, 2 et 5> de la formule générale dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, . 10 halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 - R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2 à condition que lorsque R^" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, -et de sels d'addition d'acides correspondants, caractérisé en ce 15 qu'un composé épimère, racémique ou optiquement actif, de la formule générale 12 dans laquelle R , R et m ont la même signification que ci-dessu est cyclisé, et en ce que, le cas échéant, les basés ainsi obtenues 20 sont transformées en sels d'addition d'acides. BAD ORIGINAL 69 22136 6 2012152 le procédé ci-dessus peut être illustré par les schémas réaction-nels la' et Ib': Schéma IaJ XXIIa (R1) la lia 12 R , R et m ayant la meme significaûion que ci-dessus. BAT) ORIGINAL 69 22136 7 2012152 La transformation des composés de la formule XXIIa, des antipodes ou racémates correspondants, en le mélange correspondant comprenant 1'a(R)-[5(R)-vinyle(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl.]-4'-quinoléineméthanol de la formule la, son antipode ou racémate, 5 et 1'a(S)—[5(R)-vinyle(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4'-quinoléineméthanol de la formule lia, son antipode ou racémate,. est effectuée par réaction avec un acide protonique organique ou inorganique faibleT par exemple, l'eau, le chlorure d'ammonium, des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol etc, des acides 10 de Lewis tels que l'oxyde d'aluminium, le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore etc. De manière appropriée, la transformation est effectuée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, en présence de disulfure de carbone, d'hydrocarbures tel que le benzène, le toluène etc, d'hydrocarbures chloré tel que le dichlorométhane, le 15 tétrachlorure de carbone, le chloroforme etc et d'éthers tels que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane etc. La température réactionnelle n'est pas critique. De manière appropriée, la température se situe entre environ 0° et environ la température de reflux du mélange réactionnel. BAD ORIGINAL 69 22136 2012152 Schéma Ib' XXIIb Ib Ilb La transformation des composés de la formule XXIIb, de leurs 5 antipodes ou racématesen les composés de la formule Ib et Ilb, en leurs antipodes ou leurs racémates, est effectuée selon les modes opératoires décrits pour la transformation des composés de la formule XXIIa. Les composés des formules la et lia ci-dessus sont des composés Bàd original 69 22136 9 2012152 nouveaux, excepté les composés dans lesquels (R ) est un atome ô !hy 2m drogène ou un groupe méthoxy en position 6 1 et R est ur_ groupe vinyle ou éthyle. Les composés des formules Ib et Ilb sont des composés nouveaux, excepté ceux dans lesquels (R^)m es^ ™ groupe mé-5 thoxy en position 6' et R^ est un groupe 'éthyle. Les nouveaux composés sont utiles comme agents anti-malariens ou anti-arythmiques. Selon vin autre aspect, la présente invention a traité à un procédé pour la préparation de dérivés de quinoléines lacériquœ ou opti quement acti^ épimèrœ en les positions 2 et 5, de la formule géné-10 raie dans " R"'" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, O r R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2 15 à condition que lorsque R"^~ est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1. Le procédé pour la préparation des dérivés de quinoléines racé-mi-ques ou optiquement actifs de la formule B et de sels d'addition d'acide correspondants est caractérisé en ce que des composés épi-20 mères racémiques ou optiquement actifs substitués de manière correspondante de la formule générale BAD ORIGINAL 69 22136 10 2012152 CH 1 2 dans lesquelles R , R et m ont la même signification que ci-dessus et R est un groupe hydroxy, acyloxy ou tosyloxy, 5 sont cyclisés et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. Le procédé ci-dessus peut être illustré par les schémas réactôon-nels suivants lia et Ilb: BAD ORIGINAL Illa IVa 69 22136 12 2012152 12a 5 R , R et m ayant la même signification que ci-dessus et R représentant un groupe alcoyle, aryle ou ar-alcoyle inférieur. La cyclisation des 4- £ 3-[3(R)-vinyl (ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipériayl]-2-hydroxy(ou acyloxy)propyljquinoléines épimèresdes formu-5 les Via et Vlla et de leurs antipodes ou racémates, et des cis et trans 4-{3-[3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(R)-pipéridyl]-prop-1-ényljquinoléinesde la formule Va ou de leurs antipodes ou racémates en les 4-[a-[5(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(S) et 2(R)-yl]-méthylj quinoléines des formules Illa et IVa, les antipo-10 des ou racémates correspondants„ peut être effectuée à l'aide d'un agent de cyclisation, par exemple, à l'aide d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique glacial, l'acide propioni-que etc. La cyclisation est effectuée de préférence à la température ambiante; cependant, on peut aussi employer des températuressupé-15 rieures ou inférieures à la température ambiante. On préfère employer une température entre environ 25° et environ 100°. En outre, la cycli sation peut être effectuée commodément en présence d'un solvant organique inerte, par exemple d'un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, ou d'un éther, tel que 1'éther diéthylique ou le tétra-20 hydrofurane etc. La cyclisation des composés de la formule XlIIa, des antipodes ou racémates correspondants en les composés des formules Illa et IVa, peut être effectuée par chauffage dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde 25 etc. SAD ORIGINAL 69 22136 13 2012152 Schéma Ilb 69 22136 14 2012152 La transformation des composés des formules Vb, VIb, Vllb et XlIIb, des antipodes ou racémates correspondants, en les composés des formules Illb et IVb, des antipodes ou racémates correspondants, est effectuée suivant les modes opératoires décrits pour les compo-5 sés des formules Va, Via, Vlla et XlIIa. Les composés des formules Illa, Illb, IVa et IVb sont des composés nouveaux, excepté les composés des formules Illa et IVa dans lesquels (R"*") est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en posi- 2m tion 61 et R est un groupe vinyle ou éthyle. Les nouveaux composés 10 font aussi partie de la présente invention. Selon un autre aspect, la présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de quinoléine racémiques ou optiquement actifs des formules générales VIIIa VlIIb 15 dans lesquelles R"*" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur, m désigne 1 ou 2 et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, à condition que lorsque R"*" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, 20 et de sels d'addition d'acides correspondants. ... Le procédé pour la préparation des composés racémiques.ou optiquement actifs des formules Villa et VIIlb et des sels d'addition BAD ORIGINAL 69 22136 15 2012152 d'acides correspondants, est caractérisé en ce qu'un dérivé de qui-noléine de la formule générale dans laquelle R-1- et m ont la même signification que ci-dessus, 5 est condensé avec un composé de la formule générale ou COOR- IXa ÏXfe ÏT et R^ ayant la même signification que ci-dessus et R^ étant un groupe alcoyle inférieurs, des antipodes ou racémates correspondants, et en ce que, lé cas 10 échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. Les 4-méthyl-quinoléines de la formule X, qui sont des composés connus ou des analogues de composés connus facilement obtenus par des procédés connus, sont condensés avec les esters d'acide l-acyl(ou 15 l-H)-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule IXa, des antipodes ou racémates correspondants, qui sont des composés connus ou des analogues de composés connus facilement obtenus par des procédés connus ou qui sont préparés comme décrit ci-après, en présence d'une base, par exemple d'un hydrure de métal ORIGINAL 22136 16 2012152 alcalin tel que l'hydrure de sodium, d'un alcoxyde de métal alcalin tel que le méthoxyde de sodium, ou de lithium-dialcoylamide tel que le lithium-diisopropylamide, de manière à fournir la 4 { 3-[l-acyl-(ou l-H)-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-2-oxo-5 propyle j quinoléine de la formule Villa ou son antipode ou son racémate. La condensation est effectuée de manière appropriée à la température ambiante; cependant, on peut employer des. températures supérieures ou inférieures à la température ambiante. De préférence, la condensation est effectuée à une température entre environ 10 -70° et environ +50°.' Cependant, la condensation peut être effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte 5 par exemple, un hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène, le xyiëne, un hydrocarbure halogène tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou un éther, tel que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofurane 15 ou le dioxane. La condensation des 4-aéthyl-quinoléines de la formule X avec des esters d'acide l-acyl(ou 1-H)-3(S)-vinyl(ou alcoyle infériair)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule IXb, son antipode ou son racémate, de manière à fournir la 4- ^3-[l-acyl(ou l-H)-3(S)-vinyl-20 (ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl| quinoléine de la formule VlIIb, son antipode ou son racémate» peut être effectuée en utilisant les modes opératoires et conditions décrites pour la condensation des composés de ls formule X avec les composés de la formule IXa. 25 Les composés des formules Villa et VlIIb sont des composés nouveaux et font partie de la présente invention.'Les composés des formules Villa et VlIIb sont utiles comme agents anti-arythmiques. Les composés des formules XXIla et XXIIb, leurs antipodes ou ra-r cémates, qui sont des substances de départ dans le procédé de la pré-30 sente invention, peuvent être préparés selon les schémas réactionrels suivants Illa et III-b: ÈAD ORfGlNAL 69 22136 17 2012112 12 -4 E , R et m ayant la meure signification que ci-dessus, R' étant un groupe acyle et X étant un atome d'halogène. 5 Dans le schéma réactionnel Illa, la transformation de la 4—[3-[l-acyl-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(£>)-pipéridylJ-2-oxopro-pyl^-quinoléine de la formule Villa*, de son antipode ou de son racémate, en le mélange correspondant de 4-j 3-[l-acyl-3(R)-"vrinyl-(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-3^-halogéno-2-oxDpropyi^ qtnœLéinss 10 épimères de la formule XXa, de leurs antipodes ou racémates, est effectuée avec un agent d'halogénation tel que le ïï-bromo-succinimi-de, le N-chloro-succinimide, le ÏT-bromoacétamide etc. 1'halogénation peut être effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène etc, un 15 hydrocarbure hp.logéné tel que le tétrachlorure de carbone; un éther 1 BAD ORIGINAL 69 22i3ô 18 2012152 tel que le l'éther diéthylique, le tétr&Iiydrofurane, le dioxane etc. De manière appropriée, la réaction peut être initiée par un catalyseur à radicaux libres, tel que le peroxyde de diber.soyle eu par irradiation avec des rayons infra-rouges. La température n'est pas 5 importante, cependant, on préfère effectuer la réaction à une température entre environ la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux . La transformation des composés épimères de la formule XXa et de 10 leurs antipodes ou racémates, en le mélange correspondant de 4-^3-[l-acyl-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-If,2£-oxa-prcpyljquinoléines diastéréomèresde la formule XXIa et de leurs antipodes ou racémates, peut être effectuée à l'aide d'un agent réducteur-, par exemple à l'aide d'hydrure de métal alcalin tel que le borhydrure 15 de sodium, le borhydrure de potassium,l't&druiB de lithium tci-ta^buta5§^]mirnunefcJa réduction est effectuée de manière appropriée dans un solvant organique inerte, par exemple, des alcools aliphatiques tels que le mé-thanol, l'éthanol etc; des éthers tels que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane etc, à une température entre environ 20 -70° et environ la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à environ la température ambiante. La transformation du composé de la formule XXIa en le mélange correspondant de 4-|3-[3(R)-v~inyl( ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipé-ridyl]-l^,2f-oxapropylj quinoléines diastéréomères de la formule XXIIa, 25 de leurs antipodes ou racémates, est effectuée avec un agent de désacylation, par exemple des hydroxydes de métal alcalin te3s que 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, ou un agent réducteur de désacylation, par exemple, un hydrure de dialcoylaluminium, ' tel que l'hydrure de diisobutylaluœinium, ou un hydrure de métal - 30 alcalin-aluminium,tel que 1'hydrure de lithiumaluminium, 1'hydrure de sodium-aluminium etc. La désacylation est effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, d'alcanols inférieuxs, te2s que le méthanol, l'éthanol etc, d'hydrocarbures tels que le toluène etc, d'éthers tels que 1''éther diéthylique, 35 le tétrahydrofurane etc. La température do désacylation n'est pas importante. De manière appropriée, elle se situe entre environ -70° et environ la température de reflux du mélange réactionnel. fcAD origine 69 22136 19 2012152 Schéma Illb XXIb • XXIIb 12 4 R , R , m, R! et X ayant la même signification que ci-dessus. 5 Dans le schéma Illb, la transformation.des composés de la formule VlIIb', de leurs antipodes ou racémates, en les composés de la formule XXIIb, leurs antipodes ou racémates, est effectuée suivant les modes opératoires décrits dans le schéma Illa. BAD ORIGINAL ov 22136 20 2012152 Les composés des formules Va, Va, Via, Vlb, Vlla et Vllb, qui sont les substances de départ dans le procédé de la présente invention, peuvent être préparés selon 3e s schémas réactionnels suivants IVa et IVb: 5 Schéma IVa Va VII a R1, R2, R^ et m ayant la même signification que ci-dessus, et R^ étant un groupe alcoyle inférieur, aryie ou ar-alcoyle inférieur bad original 6V 22\3b 21 2012152 la 4-[3-[l-acyl(ou l-H)-3(R)-vinyl( ja alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopr de la formule Villa ou son anti pode ou son racémate, est transformée en le mélange de 4-{3-[3(R)~ viny l(ou alcoyle inférieur)4(S)-pipéridyl]-2f-hydroxy-propyl)quino-5 léines épimères de la formule IVa et leurs antipodes ou racémates, par désacylation simultanée , au besoin, et par réduction. On effectue de manière à approprier la désacylation et la réduction avec un agent réducteur, par exemple, 1'hydrure de diisobutylaluminium, l'hydrure de sodium-aluminium, l'hydrure de lithium-aluminium etc, 10 dans un solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, 1'éther, le tétrahydrofurane etc. la désacylation et la réduction sont effectuées de manière appropriée à la.température ambiante ou à une température inférieure, de préférence à une température entre environ -70° et environ 25°. le cas 15 échéant, le composé de la formule Via, un antipode ou racémate correspondant, peut être estérifié en le mélange correspondant de 4-[3-[3-(R )-vinyl(ou alcoyle nférieur)-4(S)-pipéridyl]-2f-acyloxypropylj-quinoléines épimères de la formule Vlla, de leurs antipodes ou racémates, en utilisant des procédés connus, par exemple, la réaction 20 avec l'acide organique correspondant en présence d'un catalyseur, par exemple un acide de Lewis, tel que le trifluorure de bore. Le cas échéant, le composé de la formule Via, son antipode ou son racémate, peut alternativement être transformé en les 4-{_3-[ (R)-vinyl-(ou alcoyle inférieur)-4(R)-pipéridyl]-prop-l-ényl|quinoléines 25 cis et trans de la formule Va, leurs antipodes ou racémates, à l'aide d'un agent déshydratant tel que le chlorure de thionyle, l'oxy-chlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore etc, en présence d'une base organique, par exemple, en présence d'une aminé tertiaire, telle que la pyridine, la triéthylamine etc, à une température entre 30 environ 0° et la température ambiante. ôad original 69 22136 22 Schéma IVb 2012152 vilib R' 2 S N—H H -OH (R1) m (R1). VIb V 2 H R . ■ B-H H ^-o8-R5 VIIb 1 2 4 K R , R , R , F/ et m ayant la même signification que ci-dessus. 5 Dans le schéma IVb, la transformation des composés de la formule VlIIb, leurs antipodes ou racémates, en les composés des baî) original 69 22136 23 2012152 formules Vb, Vlb, et Vllb, leurs antipodes ou racémates, est effec-. tuée selon les procédés décrits dans le schéma IVa. les composés des formules ci-dessus XlIIa et XlIIb, de leurs antipodes et racémates, qui sont aussi des substances de départ dans 5 le procédé de la présente invention, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant IVa-b: Schéma IVa—b 1 2 10 R , R et m ayant la même signification que ci-dessus. BÂD ORIGINE, 69 22136 24 2012152 la transformation des composés IVa, b, leurs antipodes et racémates, en les composés correspondants de la formule Xla, b, leurs antipodes et racémates, est_ effectuée à l'aide d'un chloroformiate tel que le chloroformiate de benzyle. les composés de la formule Xla, 5 b, les antipodes et racémates correspondants, sont transformés en les composés de la formule XIIa,b, les antipodes et racémates correspondants, par tosylation avec un composé tel que le chlorure de p-to-luènesulfonyle ou l'anhydride de l'acide p-toluènesulfonique dans un solvant organique basique, tel que la pyridine, la triéthylamine etc. 10 la transformation des composés de la formule XIIa,b, des antipodes et racémates correspondants, en les composés correspondants de la formule XIIIa,b, les antipodes et racémates correspondants, est effectuée par élimination du groupe N-carbobenzoxy, par exemple, à l'aide d'un mélange d'acide acétique et d'acide bromhydrique. 15 les composés de la formule IXa, dans laquelle R est, par exemple un groupe vinyle, peuvent être préparés sui'vant les schémas réactionnels suivants Va, Vb, Via et Vlb. 20 Xlla -XlIIa ÏXc bad original 69 22136 25 2012152 R^ et R^ ayarxt la même signification que ci-dessus, et R^ étant un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur. Dans le schéma réactionnel Va, la transformation de 7-acyl-dé-cahydro-2H-pyrido[3(R)>4(S)-d]azépin-2-one de la formule Xla, de 5 l'antipode ou du racémate correspondant, en la 7-âcyl-l-nitroso-décahyaro-2H-pyrido-[3(R),4(S)-d]azépin-2-one de la formule Xlla, l'antipode ou le racémate correspondant, est effectuée avec un agent de nitrosation tel que, par exemple, le nitrite de sodium ou le tétroxyde de diazote. La réaction peut être effectuée de manière 10 appropriée en présence de solvant, par exemple en présence d'un acide organique tel que l'acide acétique, ou d'un. hydrocarbure -chloré tel que le tétrachlorure de carbone. La nitrosation est effectuée de manière appropriée à une température entre environ 0° et environ la température ambiante, de préférence à 0°. 15 Le composé de la formule Xlla, un antipode ou racémate correspondant, est transformé en l'acide 1-acy 1-3(R)-vinyl-4(S)-pipéridine-acétiqiB de la formule XlIIa, un antipode ou racémate correspondant, par pyrolyse. On effectue de manière appropriée la pyrolyse à une température entre environ la température ambiante et 200°, de préférence 20 à une température entre environ 100° et environ 130°. De nanière appropriée, on peut utiliser un solvant à point d'cbullition élevé tel que le xylène, la décaline etc. Le composé de la formule XlIIa, un antipode ou racémate correspondant, est transformé en un ester de l'acide l-acyl(.ou l-H)-3|R)^rà]yl 25 4(S)-pipéridine-acétique de lafôrmùte IXc,un antipode ou racémate correspondant, à l'aide d'un agent d'estérification, par exemple d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc, en présence, par exemple, d'un acide inorganique tel.que l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique etc. Cependant, lorsque R^ est un atome 30 d'hydrogène, 1'estérification est précédée d'une hydrolyse en présence, par exemple, d'un acide inorganique aqueux, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc. 2 les composés de la formule IXa, dans lesquels R est un groupe alcoyle, par exemple le groupe éthyle, peuvent être préparés comme 35 décrit dans les exemples 25, 26, 27, 28, 29. BAD ORIGINAL 69 22136 26 Schéma Vb 2012152 O H .N Xlb O a o Xllb COOH XI Ilb IXd et R^ ayant,la mène signification que ci-dessus, R^ étant 5 un groupe alcoyle inférieur, aryle ou ar-alcoyle inférieur. On effectue d'une manière analogue dans le schéma réactionnel Vb la transformation de la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d]azé-pin-2-one de la formule Xlb, d'un antipode ou racémate correspondant en la 7-acyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d]azépin-2-one 10 de la formule Xllb, ur. antipode ou racémate correspondant. Le composé de la formule Xllb, un antipode ou racémate correspondant, est Bad original 69 22136 27 2012152 transformé en l'acide l-acyl-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridineacétique de la formule XIII"b, un antipode ou racémate correspondant, par .pyroly se. Le composé de la formule XlIIb, un antipode ou racémate corres pondant, est transformé en un ester de l'acide l-acyl(ou 1-H)-3(S)-5 vinyl-4(S)-pipéridine-acétique de la formule Xld, un antipode ou racémate correspondant. Schéma Via »7 A R , R et R ayant la même signification que ci-dessus. 6V 22136 28 2012152 Dans le schéma Via, la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(R),4(S)-d]~ azépin-2-one de la formule Xla, un antipode ou racémate correspondant, est transformée en un ester de l'acide l-acyl-3(R)-(2-amino-éthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XlVa, un antipode ou 5 racémate correspondant, à l'aide d'un agent d'alcoolation, par exemple, à l'aide d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc. en présence, par exemple,d'un acife inorganique anhydre, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc. On effectue de manière appropriée l'alcoolyse à une température 10 entre environ la température ambiante et environ le point d'ébulli-tion de 1'alcanol, de préférence au voisinage du point d'ébullition et de 1'alcanol. Le composé de la formule XlVa, un antipode ou un racémate correspondant, est transformé en un ester de l'acide l-acyl-3(R)-(2-dimé~ 15 thylaminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVa, un antipode ou racémate correspondant,- à l'aide d'un agent de méthylation tel que, par exemple, le sulfate de diméthyle, le mélange acide formiqie /formaldéhyde ou le for-maldéhyde avec du nickel Raney. On effectue de manière appropriée la N-méthylation à une température 20 entre environ la température ambiante et environ le point d'ébullition de "l'agent de méthylation, de préférence à la température d'ébullition. Le composé de la formule XVa, un antipode ou un racémate correspondant, est transformé en le ÏJ-oxyde d'un ester de l'acide 1-aeyl-25 3(R)-(2-diméthylaminoéthyl)~4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVIa, un antipode ou racémate correspondant, à l'aide d'un agent d'oxydation, par exemple, le peroxyde d'hydrogène ou un acide per-organique, tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoilque etc. L'oxydation est effectuée de manière appropriée en présence d'un 30 solvant, par exemple en présence d'un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc, ou en présence d'un hydrocarbure tel que le benzène, le. toluène, le xylène etc. L'oxydation est effectuée de manière appropriée à une température entre environ 0° et environ la température ambiante, de préférence à 0°. 35 Le composé de la formule XVIa, ur: antipode ou racémate corres pondant, est transformé en ester de l'acide l-acyl(ou 1-H)-3(E)-vinyl-4(S)-pipéridine-scéoique de la formule IXc, un antipode ou racémate correspondant, par hydrolyse. On effectue de manière bad orjginai 69 22136 2012152 appropriée une telle hydrolyse à une température entre environ 80 et environ 200°, de préférence à une température entre environ 90° et environ 125°. Cependant, lorsque est un atome d'hydrogène, la pyrrolyse est suivie de l'hydrolyse et la réestérification. Schéma Vlb O y-H. N H Xlb XlVb COOR" N(CH3); XVb O^^îi6 XVIb IXd R^, R^ et R^ ayant la même signification que ci-dessus. 69 22136 30 2012152 D'une manière analogue on convertit dans le schéma réactionnel Vlb, la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d]azépin-2-one de la formule Xlb, son antipode ou racémate, en un ester de l'acide 1-acyl-3(S)-(2-aminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XlVb, 5 son antipode ou racémate. Le composé de la formuleXLVb, un antipode ou racémate correspondant, est converti en un ester de l'acide 1-acyl-3(S)-(2-diméthylaminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVb, un antipode ou racémate correspondant. Le composé de la formule XVb, un antipode ou racémate correspondant, est converti en 10 le ïï-oxyde d'un ester de l'acide l-acyl-3(S)-(2-diméthylaminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVIb, un antipode ou racémate . correspondant. Le composé de la formule XVIb, un antipode ou racémate correspondant est converti en un ester de l'acide l-acyl(ou 1-H)-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridine-acétique de la formule IXd, un antipode ou 15 racémate correspondant. Les composés des formules Xla et Xlb ci-dessus peuvent être préparés suivant le schéma réactionnel VII: ORjQ|^t 69 22136 31 2012152 Schéma VII o^\R6 XVII XVIIIa O H-. sn/ *H O' ^V.R6 XIX 0 R Xla O H H .> o --w O^-R6 Xlb XVIIIb 5 E^ ayant la même signification que ci-dessus. 69 22136 - 2012152 Dans le schéma réactionnel VII, la 2-acyl-l,3>.4,7,8,8a-hexahydro-6(2H)-isoquinolone racémique de la formule XVII est transformée en les 2-acyl-octahydro-6(2H)-isoqui.nolones racémiques cis et trans de la formule XVIIIa et XVIIIb à l'aide d'un agent d'hydrogénation, 5 par exemple, à l'aide d'hydrogène en présence de palladium ou de rhodium servant de catalyseur. De manière appropriée, l'hydrogénation est effectuée en présence d'un solvant, par exemple d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc, avec ou sans acide inorganique tel qu'un acide halogènehydrique, par 10 exemple l'acide chlorhydrique etc. L'hydrogénation est effectuée de manière appropriée à une température entre environ la température ambiante et environ 50°, de préférence à environ la température ambiante . Les racémates des composés de la formule XVIIIa ou XVIIIb peuvent 15 être dédoublés en les antipodes optiques correspondants par des méthodes conventionnelles telles que la cristallisation etc. La conversion de la 2-acyl-4a(£),8a(R)-octahydro-6(2H)-isoqui-nolone de la formule XVIIIa, un antipode ou racémate correspondant, en la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(R),4(S)-d]azépin-2-one de la 20 formule Xla, un antipode ou racémate correspondant, est effectuée à l'aide du réarrangement connu de Schmidt, c'est-à-dire la réaction de composés de la formule XVIIIa avec de l'azoture de sodium ën présence d'un acide inorganique tel que l'acide sulfurique ou l'acide polyphosphorique, avec ou sans solvant, à une température entre en-25 viron 0° et environ 150°, de préférence à une température entre environ 50° et environ 125°. D'une manière analogue, la 2-acyl-4a(S),8a(S)-octahydro-6(2H)-isoquinolone de la formule XVIIIb, un antipode, ou un racémate correspondant, est convertie en la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d]-30 azépin-2-one de la formule Xlb, un antipode ou un racémate correspondant . Selon une autre méthode, le composé racémique de la formule XVII est transformé en la 2-acyl-l,2,3,4,7,8,9,9a-octahydro-6H-pyrido-[3>4-d]azépin-6-one de la formule XIX à l'aide du réarrangement de 35 Schmidt décrit ci-dessus. Le composé de la formule XIX est transformé en le composé racémique de la formule Xla à l'aide d'un agent d'hydrogénation tel que de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le rhodium eu le palladium, dans un solvant, par exemple, un BAD origine 22136 33 2012152 alcanol, tel que l'éthanol, le méthanol etc, en présence d'un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique etc. les composés de la formule IXa ont une activité cardiovasculaire 5 (hypotensive). Les composés de la formuL-e IXa ont aussi une activité anti-oestrogène. Les composés des formules la, lia, Ib et Ilb, de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables présentent une activité anti-malarienne et anti-arythmique. Leur activité anti-10 arythmique intéressante est mise en évidence chez des animaux à sang chaud à l'aide de te sis standard; la substance, à tester est par exemple administrée à des chiens bâtards préalablement préparés à cet effet. Pour cela, on ouvre la cage toracique de l'animal anesthésié et on réalise le test de l'anti-arythmie selon une variante de la 15 méthode de Scherf et Chick, Circulation, 3> 764-769 (1951). Lorsqu'on utilise comme substance de test le 6'-méthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2( S)-j;l]-4 '-quinoléineméthanol avec un dosage d'environ 4 mg/kg on observe un effet antifibrillatoire pendant plus de 60 minutes. 20 L'activité anti-malarienne intéressante des composés susmentionnés est mise en-évidence chez des animaux à sang chaud à l'aide de tests standarda On administre par exemple la substance en diverses quantités à des souris albinos. On inocule ces souris albinos avec environ 5 à 10 millions de cellules, rouges infectées avec P.Bergei. 25 Lorsqu'on utilise comme substance de test le dichlorhydrate de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidine racémique ouïe dichlorhydrate de 7-méthoxy-dihydrocinchonine racémique en des dosages d'environ 125 mg/kg à environ 250 mg/kg,on n'observe pas-de P.Bergei dans le sang examiné au microscope (négatif). Lorsqu'on utilise comme 30 substance de test la 6'-rcéthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quIhuclidin-2(S)-yl]-4'-quinoléineméthanol [dihydroquinine] ou le 6'-méthoxy-a (R )-[ 5 (R ) -vinyl -4 ( S )-quinuclidin-2 ( S)-yl]-4 ' -quinoléineméthanol en des dosages d'environ 200 mg/kg,le sang examiné au microscope ne contient pas de P.Bergei (négatif). Les nouveaux composés 35 des formules la, lia, Ib et Ilb, de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, présentent des activités analogues à celles des médicaments connus quinine et quinidine. Les composés obtenus selon le procédé de l'invention présentent ainsi ■S 69 22136 34 2012152 une palette d'efficacité et de sûreté connue. Les composés des formules la, lia, Ib et Ilb peuvent aussi être utilisés d'une manière analogue à la quinine comme substance aromatisante dans les boissons. 5 Les composés des formules la, lia, Ib et Ilb forment des sels d'addition d'acide et ces sels d'addition d'acide font aussi partie de la présente invention. Comme sels entrant surtout en -ligne de compte, on peut citer les sels formés avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides 10 acétique , succinique, formique, méthanesulfonique, p-toluènesul-fonique, chlorhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique etc. Les' nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou 15 inorganique, -solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérai. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas 'avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon,.le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales,-20 les polyalcoylèneglycois, la vaseline et les autres -véhicules en usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent 25 être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons et être combinées avec d'autres. substances thérapeutiquement utiles.-30 La-quantité de médicament actif présente dans les préparations susmentionnées varie. La fréquence d'administration de ces préparations dépend de la-quantité de substance active dans chaque préparation et des besoins particuliers du malade. Etant donné que plusieurs dispositions spaciales des atomes sont 35 possible,il est évident que les produits réactionnels peuvent être obtenus scus diverses formes stéréoisomères. Les composés deécrits doivent présenter toutes ces formes isomères.. •;.t • BAD ORIGINAL 22136 35 2012152 Exemple 1 Préparation de cis-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone racémique à partir de la 2-benzoyl-l,5,4,7,8,8a-hexahydro-6(2H)-isoquinolone racémique 5 A une solution contenant 151 g de 2-benzoyl-l,3,4,7,8,8a-hexa-hydro-6(2H)-isoquinolone racémique dans 3000 ml d'éthanol absolu, on ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N et 30 g de rhodium à 5 % sur de l'alumine à titre de catalyseur. Le mélange est hydrogéné à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à 10 ce que la fixation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et bien lavé avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé partiellement sous vide, dilué avec 3500 ml de dichlorométhane et lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N, du bicarbonate de sodium aqueux saturé et des solutions de chlorure de sodium. La phase 15 organique est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec; il reste un produit cristallisé. L'analyse par chromâtographie en phase gazeuse indique qu'il contient 61,9 i° de cis-2-benzoyl-oetahydro-6(2H)-isoquinolone racémique et 13 de trans 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone racémique. Le produit est recristallisé 20 2 fois, dans le benzène; on obtient ainsi la cis 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone racémique fondant à 147-148,5°. Exemple 2 Préparation de la trans 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone racémique à partir de la 2-benzoyl-1^3.4.7,8,8a-hexahydro-6(2H)-isoqui-25 nolone racémique A une solution contenant 25,5 g de 2-benzoyl-l,3,4,7,8,8a-hexahydro-6(2H)-isoquinclone racémique dans 1000 ml d'éthanol à 95 i°i on ajoute 2,5 g de palladium à 10 % sur du charbon à titre de catalyseur et on hydrogène le mélange à la température ambiante et 30 sous une pression de 3 atmosphère jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'éthanol à 95$et du dichlorométhane. Par évaporation"du filtrat sec, on obtient une huile qui cristallise par trituration avec lléther. Le produit est recristallisé 2 fois dans l'éthanol absolu; on obtient 35 ainsi la trans. 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone qui, après 2 recristallisations supplémentaires dans l'éthanol absolu, fond à 157,5-159°. 22136 2012152 Exemple 3 Préparation de 2 '-benzpyl-4(R),5(R)-dimét-hvl-l',2',3',4',i'af3),7', 6' ,V 'ai S)-oc-t.?h.yJr^spirori. ?-dioxolane-2 .6 ' (5 'H^-iscauincléirel et de 2 ' f"R ) t 5 fRMin:éthyl-l ' , 2 ' , * ' ,' a(R ) . ? ' . S ' . 5 ' s à ' - 5 octahydrospiro f 1. 3-dloxolane-2 , 6 ' ( 5 'H)~isociuinoléine 1 A une solution contenant 23,4 g de trans-2-benzcyiootahydro-6(lH)-isoquinolone racémique dans 2 litres de benzène anhydre, on ajoute 2,24 g d'acide p-toluènesulfonique et 9,83 g de (-)-butane-2(R), 3(R)-diol. La solution résultante est chauffée au reflux pendant. 10 3 heures et l'eau qui se forme est recueillie dans ur séparateur d'eau. Après addition de 18 ml de pyridine, le mélange est dilué à ' un volume de 4 litres avec du benzène, lavé 4 fois avec 100 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec sous vide. Les dernières traces de pyridine sont éliminées par codistillation 15 avec du toluène sous vide. On soumet le résidu cristallisé (29,62 g) à cristallisation fractionnée en répétant plusieurs fois le système suivant : 29,62 g d'un mélange de cétals 20 6 heures de reflux avec de 1 ' éther de pétrole distillé (point d1ébullition 30°-60°) 25 30 partie insoluble recristallisation dans 1'éther 21-benzcyl-4(R),5(R)-di-méthyl-i;,2',3',41,41a(R),7 », 81,8'a(R)-octahydrcspiro-[1,3-dioxolane-2,6'(5'H)-iso- quincléine], 12^95 g fusion à 181°-185°; [a]^5 - 8,8° à -9,42°. partie soluble V recristallisation dans le mélange éthanol-eau 1:1 2'-benzoyl-4(R),5(R)-di-méthyl-1',2',31, 4 ',4'a(S), 7 ' ,8 ' ,8 ' a(.S)-octahydro-spiro [l,3-dioxolane-2,6'(5'H)-i soquinoléine] 12,45 g fusion à 145°-148,5°; [aXP + 8,36° à + 8,93 • 2-benzoyl~4(R),5(R)-diméthyl-l',2',3',4',4'a(S), 7',8',8'a(S)-35 octahydrospiro[1, 3-dioxolane-2,6 ' (5 'H)-isoquinoléine] BA'D ORIGINAL 22 lib 2012152 point de fusion à 147°-148,5°, [alj) + 9,95° (c 1,005, CH^OH). 2'-benzoyl-4(R),5(R)-dim éthyl-11,2',3',41,4'a(R),7',8',8'a(R)-octahydrospiro[1,3-dioxolane-2, 6-(5'H)-isoquinoléine; point de fusion à 182°-184°; [a]^5 -8,72° (c 0,96, CH^OH). 5 Exemple 4 Préparation de 4a(S),8a(S)-2-benzyloxyoctahydro-6(2H)-isoguinolone Une solution contenant 2,5 g de 2'-benzoyl-4(R),5(R)-ditlléthyl-l',2l,3',4!,4,a(S),7' ,8',8!a(S)-octahydrospiro-[l,3-dioxolane-2,6'-- (5 'H)-isoquinoléine] dans 100 ml d'acide acétique à 70 fo est chauf-10 fée à 10û°-105° pendant 1,5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, dilué avec 1 litre de benzène, lavé avec 100 ml de carbonate de sodium aqueux 2N et 3 fois avec 100 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide; on obtient 2 g de 4a(S), 8a(S)-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone fondant 15 à 151°-153° (dans l'éthanol absolu); [a]jp +61,8° (c 1,01, CHCl^). Exemple 5 Préparation de 4a(R),8a(R)-2-benzoyloctahydro-6(2H)-isoquinolone Une solution contenant 0,329 g de 2f-benzoyl-4(R),5(R)-diméthyl-1,,2I,3I,4',4'a(R),71,81,8'a(R)-octahydro-spiro[l,3-dioxolanê-2,6'-20 (5 'H)-isoquinoléine] dans 50 ml d'acide acétique à 70 fo est cha.uffée à 100°-105° pendant 4 heures et 40 minutes. Le mélange réactionnel est éva,poré sous vide, dilué avec 500 ml de benzène, lavé avec 50 ml de carbonate de sodium aqueux 2N et 3 fois avec 50 ml, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide; on obtient ainsi 25 0,256 g de 4a(R),8a(R)-2-benzoyloctahydro-6(2H)-isoquinclone fondant à 151°-153° (dans l'éthanol absolu); [a]^p -62,60° (c = 1,005; CHCl^ Exemple 6 Préparation de cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyridor5,4-d]-azépin-2-one racémique à partir de cis 2-benzo,yl-octahydro-6(2H)-isoquinolone 30 racémioue A une suspension contenant 20,6 g de cis 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone finement moulue dans 800 g d'acide polyphosphori-que, on ajoute 10 g d'azoture de sodium et on agite le mélange pendan 16 heures à 55-60°. Après refroidissement à la température ambiante, 35 le mélange réactionnel est versé sur de la glace broyée. La solution résultante est rendue alcaline avec du carbonate de sodium solide à * BAD ORIGINAL 69 22136 2012152 0°, puis elle est extraite vigoureusement avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu huileux cristallise par trituration avec l'acétone. Par cristallisation fractionnée du 5 produit cristallisé dans l'acétone, on obtient la cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]-azépin-2-one qui fond à 167-168,5° après une recristallisation dans l'éthanol absolu et 3 recristallisations dans l'acétone. Exemple 7 10 Préparation de 5afS),9a(S)-7-benzoyldécahydro-2H-pyridor3.4-dl-azépin-2-one A un mélange finement moulu de 2,57 g de 4a(S),8a(S)-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone et de 100 g d'acide polyphosphoriquej on ajoute 1,3 g d'azodure de sodium. Le mélange réactionnel est agi-15 té à 55°-60° (bain) pendant 16 heures, refroidi à la température ambiante et versé dans environ 380 g de glace broyée. Après fusion de la glace, la solution résultante est rendue alcaline avec du carbonate de sodium aqueux 6N (370 ml) et extraite 3 fois avec 300 ml de chlorure de méthylène. L'extrait de chlorure de méthylène est lavé 20 3 fois avec 40 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec; on obtient ainsi 2,72 g de 5a(S), 9a(S)-7-benzoyl--décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one cristallisé. Celle-ci cristallise à partir de l'éthanol absolu avec une mole d'éthanol; point de fusion 200°-203° ; [cc]^5 + 37,83° (c - 1,0547, CHCl^); par dessic-25 cation elle perd l'éthanol en fournissant la forme anhydre qui fond à 90°-100°. Exemple 8 Préparation de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyridor3.4-dl—azépin-2-one racémique à partir de la trans-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isc-30 quinolone A un mélange contenant 5,15 g de trans-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone et 200 g d'acide polyphosphorique on ajoute 2,5 g d'azoture de sodium et on agite le mélange réactionnel à 55-60° pendant 16 heures. Après refroidissement à la température ambiante-, 35 l'acide polyphosphorique est. hydrolysé par addition de glace. La solution résultante est rendue alcaline avec une solution de carbonate de sodium concentrée et extraite vigoureusement avec du BAD original 69 22136 39 2012152 dichlorométhane. L'extrait est lavé avec de 1'éther, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec; on obtient ainsi 5,45 g de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one racémique cristallisée Apres recristallisation dans le mélange 5 éthanol/éther, celle-ci fond à 187-189°. Exemple 9 Préparation de 2-benzoyl-l.2,3,4,7, ,8,9,9a-octahydro-6H--pyridcr3.4-dlazépin-6-one racémique à partir de la 2-benzoyl-l,3,4,7.8,8a-hexa-hydro-6(2H)-isoquinolone racémique 10 A une suspension contenant 1,02 g de 2-benzoyl-l,3,4,7,8,8a- hexahydro-6(2H)-isoquinolone finement moulue dans 40 g d'acide polyphosphorique, on ajoute 0,5 g d'azoture de sodium et on agite le mélange réactionnel à 120° pendant 30 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute de la glace. La solution résul-15 tante est rendue alcaline avec du carbonate de sodium aqueux saturé à 0°, puis elle est extraite avec du dichlorométhane. L'extrait de dichlorométhane est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit est cristallisé par trituration avec de l'acétone; on obtient ainsi la 2-benzoyl-l,2,3,4,7,8,9,9a-20 octahydro-6H-pyrido[3,4-d]azépin-6-one racémique fondant à 219-221°. Exemple 10 Préparation de cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyridor3,4-dl-azépin-2-one racémique à partir de la 2-benzoyl-l,2,3,4,7,8,9.9a-octahydro-6H-pyridof3,4-d"|azépin-6-one racémique 25 A une solution contenant 5,4 g de 2-benzoyl-l,2,3,4,7,8,9,9a-octahydro-6H-pyrido[3,4-d]azépin-6-one racémique dans 450 ml d'éthanol absolu on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N et 5,4 g de rhodium à 5 % sur de l'alumine à titre de catalyseur-. Le mélange réactionnel est hydrogéné à la température ambiante et à la pression 30 atmosphérique jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. Ensuite, le catalyseur est éliminé par filtration et lavé vigoureusement avec de l'éthanol. Le filtrat est neutralisé avec du carbonate de sodiux aqueux 2IT et évaporé.sous vide jusqu'à un petit volume, le résidu est extrait avec 1000 ml de dichlorométhane. L'extrait est lavé à 35 l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit non cristallisé présente un spectre infra-rouge identique S BAD ORIGINAL 69 22136 40 2012152 à celui de la cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3»4-d]azépin-2-cne racémique de l'exemple 6 et, après 2 recristallisations dans l'acétone, elle fond à 162-165°. Exemple 11 - - 5 Préparation du cis l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl)-4-pipéridine-acétate d ' éthyle racémique à partir de la cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido-f3»4-d1asépin-2-one racémique Une solution contenant 2,8 g de cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyri-do.[3,4-d]azépin-2-one racémique dans 500 ml d'acide chlorhydrique 10 éthanolique à 5 est chauffée au reflux pendant 100 heures. Ensuite le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris dans 1200 ml de dichlorométhane. La solution résultante est secouée avec une solution contenant 0,53 g cle carbonate de sodium dans 10 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés; 15 on obtient ainsi le cis l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl)-4-pipéridine-acé tate d'éthyle racémique huileux. Exemple 12 Préparation du trans l-benzoyl-3-(2-aminométhyl)-4-pipéridine-acétate d'éthyle racémique à partir de la trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyri-20 do["3»4-dlazépln-2-one racémique Une solutLo n contenant 2 g de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyri-do[3,4-d]azépin-2-one racémique dans 350 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 5 i° est chauffée au reflux pendant 65 heures. Après élimination du solvant sous vide, le résidu est dissous dans l'eau,-25 rendu alcalin avec du carbonate de sodium aqueux 2N et évaporé à sec sous vide. Le résidu ainsi obtenu est extrait avec du.dichlorométhane bouillant. L'extrait est séparé des sels inorganiquès par filtration et évaporé à sec; on obtient ainsi le trans l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl) 4-pipéridine-acétafce d'éthyle racémique. 30 Exemple 13 Préparation de cis l-berizoyl-3-vinyl-4-pipérldineacétate d'éthyle racémique (ester éthyligue du N-benzoylmeroguinène racémique) à partir du cis l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl)-£-pjpéridiné-acétate d'éthyle racémique 35 Un mélange contenant 1,91 g de cis l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle -racémique, 1,38 g d'acide formique et BAD OR1G îmàL 22136 « 2012152 1,05 g de formaldéhyde à 37 i° est chauffé pendant une heure à 100°. Après refroidissement à la température ambiante, 3*5 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés et le mélange ainsi obtenu est évaporé à sec us vide. Le résidu est dissous dans 50 ail d'eau. La 5 solution est lavée par agitation avec 1'éther, rendue alcaline à un pH d'environ 8 avec du carbonate de sodium 2ET et extraite à fond avec du dichlorométhane. L'extrait est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de scri ium anhydre et évaporé à sec ; on obtient ainsi le cis l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthylfe 10 racémique huileux. A la solution agitée contenant ce produit dans 10 ml de méthanol, -on ajoute 2 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux a 30 ^ à 0°. Le mélange réactionnel est chauffé à la température ambiante et agité pendant 16 heures. L'excès de peroxyde d'hydrogène est décomposé par addition de noir de platine avec agitation 15 pendant une heure à 0°. Le noir de platine est séparé par filtration et lavé avec du méthanol. Le filtrat est évaporé à sec sous vide; on obtient ainsi le N-oxyde du cis l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle racémique sous forme d'une huile. Par chauffage de ce produit sous vide à une température entre 90° et 20 125° pendant une période de 25 minutes, on obtient l'ester éthylique du N-benzoylmeroquinène racémique qui, après purification par chro-matographie préparative à couche mince et recristallisation dans l'hexane, fond à 66-68°. Exemple 14 25 Préparation du trans l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-plpéridine-acétate d'éthyle racémique à partir du trans l-benzoyl-3-(2-aminc— -éthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle racémique Un mélange contenant 1,4 g de trans l-benzoyl-3-(aminoéthyi)-4-pipéridine-acétate d'éthyle racémique, 1,4 g d'acide formique et 30 1,1 g de formaldéhyde aqueux à 37 i° est chauffé à 95-100°. Le mêlant réactionnel se transforme en une solution claire et il se produit un fort dégagement de gaz qui cesse après 11/2 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 1 ml d'acide chlorr hydrique concentré et on évapore le mélange sous vide. Le résidu est 35 dissous dans 100 ml d'eau, lavé par agitation à 1'éther, rendu alcalin avec du carbonate de sodium aqueux 2ÎT et extrait à fond avec du dichlorométhane. L'extrait est desséché sur du sulfate de sodium BAa ORIGINAL 69 22136 42 2012152 anhydre et évaporé; on obtient ainsi le trans l-benzoyl-3-(2-dimé-thylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle. Exemple 15 Préparation du N-oxyde du trans l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-5 4-pipéridine-acétate d'éthyle racémique à partir du trans 1-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridine-acétate d'éthyle racémique A une solution agitée contenant 0,73 g de l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle racémique dans 10 ml de méthanol, on ajoute 1 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 i° à 0°. On 10 laisse le mélange réactionnel s'échauffer à la température attoiante et en l'agite ensuite jusqu'au lendemain. L'excès de peroxyde d'hydrogène est décomposé par agitation avec le noir de platine pendant 2 heures à 0°. Le noir de platine est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec; on obtient ainsi le N-oxyde du trans 1-benzoyl-15 3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridine-acétate d'éthyle. Exemple 16 Préparation du trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridine-aeétate. d ' éb-hyle racémique à partir du N-oxyde du trans l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl )-4-pipéridine-acétate d'éthyle racémique 20 Un flacon contenant 0,63 g du N-oxyde du trans l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle racémique est pyrolyse à 90-120° pendant 120 minutes. Le produit est chromatogra-phié sur une colonne de 400 g de gel de silice avec de 1'éther; on obtient ainsi le trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridine-acétate d1éthyle 25 racémique sous forme d'un verre. Exemple 17 Préparation de la cis 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrldor3.4-dlazépin-2-one racémique à partir de la cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[~3.4-d~]azépin-2-one racémique 30 A une solution contenant 5,521 g de tétroxyde d'azote dans 360 ml de tétrachlorure de carbone à -70°, on ajoute 9,84 g d'acétate de sodium anhydre. On laisse le mélange s'échauffer à 0° et on ajoute sous agitation une solution contenant 10,88 g de cis 7-benzoyl-déca-hydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one racémique dans 40 ml de dichloro-35 méthane. Après 30 minutes à 0°, le mélange" est versé dans une bouillie de glace et d'eau. Le mélange résultant est placé dans un BAD ORIGINAL 69 22136 2012152 entonnoir séparateur et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraits vigoureusement avec du dichlorométhane glacé. Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec à 0°; on obtient 5 ainsi la cis 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3,4-d ]azépin- 2-one huileuse racémique. Exemple 18 Préparation de la trans 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido-f3,4-d"|azépin-2-one racémique à partir de la trans - 7-benzoyI-déca-10 hydro-2H-p.yridor3,4-d"!azépin-2-one racémique A 100 ml d'une solution de tétrachlorure de carbone contenant 10g de tétroxyde d'azote à -70°, on ajoute 2,46 g d'acétate de sodium anhydre. On laisse le mélange s'échauffer à 0° et on ajoute avec agitation 2,6 g de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-15 2-one racémique dans 50 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est maintenu à 0° pendant 30 minutes. Ensuite il est versé dans une •bouillie de glace et d'eau, transféré dans un entonnoir séparateur et la phase organique est éliminée. La phase aqueuse est éxtraite avec 3 portions de 250 ml de dichlorométhane. Les phases organiques 20 sont combinées, lavées à l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec; on obtient ainsi la trans 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one racémique sous forme d'une poudre jaune verdâtre. Toutes les opérations sont effectuées à 0°. 25 Exemple 19 Préparation de N-benzoyl-méroquinène racémique facide cis 1-benzoyl- 3-vinyl-4-pipéridineacétique à partir de la cis 7-benz0yl-l-nitr050-décahydro-2H-pyridor3,4-d~[azépin-2-one racémique La cis 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3,4.-d]azépin-2-30 one racémique de l'exemple 17 est placé dans un flacon muni d'un condenseur à reflux et chauffé sous azote sur ur. bain d'huile maintenu à 125° pendant une heure. Le résidu est repris dans 50 ml. d'hydroxyde de potassium IN, dilué avec 50 ml d'eau et lavé par agitation avec de l'éther. La phase aqueuse est neutralisée avec 50 r;.l 35 d'acide chlorhydrique IN et extraite avec de l'éther. La-phase éthérée est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec; on obtient, ainsi le BAD ORIGINAL 22136 44 2012152 N-benzoyl-méroquinène racémique sous forme d'une huile. Exemple 20 Préparation d'acide l-bensoyl-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridine-acétique A 143 cil d'une solution 0,15M de tétroxyde de diazote dans le 5 tétrachlorure de carbone, immergé dans un bain de neige carbonique et d'acétone ; on ajoute 3»51 g d'acétate de sodium anhydre et on laisse le mélange s'échauffer à 0°. Une solution contenant 3j86 g de 5a(S),9a(S)-7-benzoyldécahydro-2H-pyrido[3>4 -d]azépin-2-one dans 50 ml de chlorure de méthylène est ajoutée avec agitation, puis, 10 après ur. repos de 30 minutes à 0°, le mélange est versé dans une bouillie de glace et d'eau (280 ml). Le mélange résultant est placé dans un entonnoir séparateur et la phase organique est éliminée. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 430 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées sont lavées avec 100 ml d'eau, des-15 séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sus vide. Toutes ces opérations sont effectuées à 0°. On obtient ur. rendement quantitatif d'une poudre jaune pâle de 3-nitroso-5a(S),9a(S)-7-benzoyldécahydro-2H-pyrido[3»4-d]azépin-2-one qu'on élabore immédiatement . 20 Le produit nitroso est chauffé à 125° (bain) sous azote. La réaction d'abord violente cesse peu à peu après 30 minutes. Le résidu (3,92 g) est repris dans 19 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 1KS dilué avec de l'eau (60 ml)et lavé 4 fois avec 150 ml d'éther. Il est alors neutralisé avec 19 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN et extrait 25 4 fois avec 300 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé avec 60 ml d'eau, desséché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous videj on obtient ainsi 2,34 g d'acide l-benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridine-acétique huileux contenant peu d'impuretés. Exemple 21 30 Préparation d'acide trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridineacétique racémioue à partir de la trans 7-benzo;yl--l-r:itroso-décahydro-2H-py-ridof3,4-d]azépin-2-one racémique Le produit de l'exemple 18, à savoir la trans 7-benzoyl-l-nitro-so-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one racémique est chauffé à 35 125° sous azote pendant une heure. Le produit est repris dans 13 ml d'hydroxyde de potassium aqueux II et 30 ml d'eau, lavé avec BAD ORIGINAL 69 22136 45 2012152 4 portions de 100 ml d'éther, neutralisé avec 13 ml d'acide chL or-r hydrique aqueux IN et extrait avec 4 portions de 200 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé avec 70 ml d'eau q.ui est combiné avec la phase aqueuse, puis desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et 5 évaporé; on obtient ainsi l'acide trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéri-diœ-acé tique racémique huileux. Exemple 22 Préparation de l'ester méth.yligne du R-benzoylmeroauinène racémique [este-r méthyligue de l'acide cis l-berizoyl-3-vinyl-4-pipéridine-acé-10 tique racémique] à partir du E-benzoylmeroquinène racémique [acide cis l-benzoyl-3-vifiyl-4-pipéridin.e-aeétLqug racémique1 A une solution agitée contenant 5,29 g de ÏT-benzoylmeroquinène racémique dans 500 ml d'éther, on ajoute 1 g de diazométhane dans 500 ml d'éther. L'agitation est continuée pendant 15 minutes. Le 15 diazométhane excédentaire est décomposé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial jusqu'à disparition de la couleur jaune. Le .mélange réactionnel est dilué à 1000 ml avec de 1'éther, lavé avec du carbonate de sodium 2N et de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé sous vide; on obtient ainsi l'ester 20 méthylique du K-benzoylmeroquinène huileux. Exemple 23 Préparation du trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pi'Péridine-acétate de méthyle racémique A une solution de 0,476 g d'acide trans l-benzoyl-3-vinyl-4-25 pipéridins-acétique racémique dans 4 ml de méthanol, on ajoute 9 ml d'une solution de diazométhane dans 1'éther (concentration environ 3 g/130 ml). Après quelques minutes, on ajoute encore 9 ml d'une solution de diazométhane, puis on agite à la température ambiante pendant une heure. L'excès de diazométhane est détruit par addition 30 de plusieurs gouttes d'acide acétique glacial, puis le mélange résultant est évaporé à sec sous vide; il reste 0,5 g de résidu huileux. Le produit brut est chromatographié sur des plaques préparatives de gelcfe silice avec le mélange benzène-éther (l:l). Par élution avec 95 i° d'éthanol, on obtient 0,201 g de trans l-benzoyl-3-vinyl-4-35 pipéridine-acétate de. méthyle racémique huileux. BAD ORIGINAL 69 22136 46 2012152 Exemple 24 Préparation de l-benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridiiB-acétate de méthyle A une solution refroidie contenant 2,34 g d'acide l-benzoyl-3-(S)-vinyl-4(S)-pipéridire-acétique dans 20 ml de méthanol, on ajoute 5 20 ml d'une solution de diazométhane dans 1'éther (concentration environ 3 g/130 ml). Après plusieurs minutes on ajoute encore 20 ml d'une solution de diazométhane et on agite à la température ambiante pendant 5 minutes. L'excès de diazométhane est détruit par addition de plusieurs gouttes d'acide acétique glacial, puis le mélange ré-10 sultant èst évaporé à sec sous vide; il reste 2,9 g de résidu huileux. Le produit br-ut est chromatographié sur des plaques préparati-ves de gel de silice avec le mélange benzène-éther (l:l). Après élution avec de l'éthanol à 95 on obtient 1,059 g de l-benzoyi-3(S)- 2 S o vinyl-4(S)-pipéridine-acétate de méthyle huileux; -1,61 15 (c = 1,1193; CHC1 ). Exemple 25 Préparation de 3-(«-benz.yloxycarbonylcyanoniéthyl)glutarate de diéthyle racémique A la solution bouillante de 37,24 g de glutaconate de diéthyle 20 et de 70,08 g de cyanoacétate de benzyle dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte 22,4 g de t-butoxyde de potassium dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre pendant une période d'une heure. Le mélange réactionnel est agité et chauffé au reflux pendant 12 heures. Le solvant est éliminé par distillation sous vide.' 25 Au résidu, on ajoute 100 ml d'eau et extrait avec 3 litres de benzène. L'extrait de benzène est lavé 4 fois avec 100 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide. Le produit brut est soumis à une distillation fractionnée; on obtient ainsi 42,55 g de 3-(a-benzyloxycarbonylcyanométhyl)glutarate de diéthyle racémique 30 bouillant'à 167-174° sous 0,15 mm de mercure. Exemple 26 Préparation de 3-(l-benzyloxycarbonyl-l-cyanopropyl)glutarate de diéthyle racémique Le mélange de 18 g de 3-(a-benzyloxycarbonylcyanomét"hyl)gluta-35 rate de diéthyle racémique, 15,6 g d'iodure d'-'éthyle et 6,72 g de t-butoxyde de potassium dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre est bad original 22136 47 2012152 agité et chauffé au reflux pendant 3 heures durant lesquels il devient .neutre . Le précipité formé pendant la réaction est séparé par filtration et lavé avec le tétrahydrofurane. Les filtrats combinés sont évaporés à sec et, après addition de 20 ml d'eau, extraits avec 5 1 litre de benzène. L'extrait de benzène est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit brut est soumis à une distillation fractionnée; on obtient ainsi 11,35 g de 3-(l-benzyloxycarbonyl-l-cyanopropyl)glutarate de diéthyle racémique bouillant à 154-159° sous 25 microns. 10 Exemple 27 Préparation de 3-(l-cyanopropyl)g;Iutarate de diéthyle racémique A line solution de 23,4 g (0,06 mole) de 3-(l-benzyloxycarbonyl-l-cyanopropyl)glutarate de diéthyle dans 600 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 3 g'de palladium à 10 fo sur du charbon, on hydrogène à la tem-15 pérature ambiante et sous la pression atmosphérique. Après fixation de 0,06 mole d'hydrogène, la réaction cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration sur de la célite et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu (2032 g) est chauffé à 170-180° sous vide pendant une heure. Après refroidissement à la température ambiante, il est 20 dissous dans 1 litre d'éther. La solution éthérée est lavée 3 fois avec 50 ml d'une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec; on obtient ainsi 14» 17 g de 3-(l-cyaxrop:ropyl)-glutarate de diéthyle racémique bouillant à 84-86° sous 20 microns. 25 Exemple 28 Préparation de cis 4-éthoxycarbonylméth.yl-5-éthyl-2-pipéridone racémique et de trans 4-éthoxycarbonylméthyl-5-éthyI-2-pipéridone racémique A une solution de 101,23 g de 3-(l-cyanopropyl)glutaràte de 30 diéthyle racémique dans 1200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 31,8 g de nickel Raney et on hydrogène sous 110 atmosphères et à une température qui s'élève doucement pendant 3 heures de la température ambiante à 152°. Après refroidissement à la température ambiante, le catalyseur est séparé par filtration sur» de la célite et le filtrat 35 est évaporé à sec sous vide. Par trituration avec 1'éther, on obtient 57,6 g de cis 4-éthoxycarbonylméthyl-5-éthyl-2-pipéridone racémique fondant à 86-88°. Après une recrMallisation dans le mélange BAD ORIGINAL 69 22136 « 2012152 chlorure de méthylène-éther, le produit fond à 89-91°• les liqueurs-meres sont évaporées de manière à fournir 23,5 g de résidu huileux qui est chromâtographie sur une colonne de gel de silice de 2 kg. Par élution avec un mélange de chloroforme-éthanol, 5 on obtient 16 g de trans 4-éthoxycarbonylméthyl-5-éthyl-2-pipéridone racémique. Exemple 29 Préparation du cis 3-éthyl-4-pipéridin9~acétate d'éthyle racémique La solution de 0,640'g ds cis 4~éthoxycarbonylméthyl-5-éthyl~ 10 2-pipéridone racémique"et de Qf684 g de flucroborate de triéthyl» oxonium dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre est agitée à la température ambiante pendant 65 heures, puis évaporée sous vide. L'énoléther brut est dissous dans 20 ml d'éthanolabsolu, la solution est refroidie à 0° et 0,25 g de borhydrure de sodium sont ajoutés 15 par portiorfi Le mélange, réactionnel est agité pendant 23 heures à la température ambiante, puis dilué avec 50 ml d'eau et extrait avec 1 litre de chlorure de méthylène, L1 extrait de chlorure de méthylène est lavé avec de l'eau (3 fois 50 ml), desséché sur du sulfate de . sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est dissous dans 7 ffil 20 d'acide chlorhydrique IN glacé, la solution résultante est diluée avec 100 ml d'eau et lavés 5 fois par agitation avec 50 mld féther. La solution est alors rendue alcaline avec 8 ml d'hydroxyde de sodium IN et extraite avec 1 litre de chlorure de méthylène - L'extrait de chlorure de méthylène est lavé 3 fois avec 50 ml d'eau, desséché 25 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec; on obtient ainsi 0,591 g (93 %) de cis 3-éthyl~4-pipéridiïE-acétate d'éthyle racémique bouillant à 91-92° (bain) sous 0,5 mm de mercure. Exemple 30 Préparation de cis 6-méthoxy-4-(3-["l-ben2oyl--3-vinyl-4-pipérid.yl~l-30 2-oxopropyl)-quinoléine à partir de 6-méthoxylépidine et de l'ester méthyligue du K-benzoylmeroquinène racesique [le cis l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridins-acétate de méthyle] A une. solution contenant environ 0,032 mole de lithium diisopro-pyle-amide [préparé à 20° dans une atmosphère d'azote sec par addi-35 tion de 6 ml de diisopropylamine sèche à 15,5 ml de phényllithiun dans le mélange benzène-éther (7:3)] on ajoute goutte à goutte BAD ORIGINAL 69 22136 49 2012152 une solution contenant 5,6- g de 6-méthoxylépidine dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes. A la solution brune sombre pratiquement homogène de 6-méthoxylépidyl-Iithium ainsi obtenue on ajoute goutte à goutte 5 pendant 20 minutes une solution contenant 4,6 g de l'ester méthyli-que du N-benzoyliBroquinène racémique dans 60 ml de tétzsS^&droforane arik{p±e. Après l'addition, on poursuit l'agitation pendant 60 minutes. Pendant toute l'opération, la température réactionnelle est maintenue à 20°. Ensuite, la glace et l'eau sont ajoutés et le mélange réac-10 tionnel est neutralisé au pH 8 avec de l'acide acétique et du bicarbonate de sodium à 10 fo. La phase aqueuse est extraite à fond avec de 1'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé. Le résidu est absorbé sur une colonne d'alumine neutre de 550 g (activité II). Après 15 élution avec le benzène de la 6-méthoxylépidine n'ayant pas réagi, la cis 6-méthoxy-4-(3-[l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridyl]-2-oxopropyl)-quinoléine racémique amorphe est éluée avec du benzène contenant 20-50 fo d'acétate d'éthyle. Exemple 31 20 Préparation de cis 6, 8-diméthoxy-4-i"3-(3-éthyi-4-pipéridyl)-2-oxo-propyll-quinoléine racémique à partir de 6.8 diméthoxy-lépidyl-lithium et de cis 3-éthyl-4-pipéridineacétate d'éthyle racémique A une solution refroidie à la neige carbonique d'environ 0,036 mole de lithium-diisopropyl-amide (préparé par addition de 25 6 ml de diisopropyl-aminé dans 10 ml de toluène à 16 ml de n-butyl-lithium environ 2M dans l'hexane à -78° dans une atmosphère d'azote sec), on ajoute goutte à goutte (5 minutes) avec agitation une solution de 7,3 g (0,036 ffole) de 6,8-diméthoxy-lépidine dans 50 ml de tétrahydrofurane sec. Le mélange non homogène contenant le 6,8-di-30 méthoxy-lépidyl-lithium est agité pendant 15 minutes, puis une solution de 3,65 g (0,018 mole) de cis 3-éthyI~4-pipéridine acétate d'éthyle racémique dans 50 ml de tétrahydrofurane'est ajoutée goutte à goutte (30 minutes). On poursuit l'agitation pendant 60 minutes à -78°. 50 ml d'eau sont ajoutés, la phase aqueuse est neutralisée avec 35 de l'acide acétique (pH environ 8) et extraite à fond avec de 1'éther. La phase éthérée est lavée (avec une" solution de bicarbonate de sodium à environ 1 fo), desséchée (sulfate de sodium) et évaporée; on ■^5. BAD ORIGINAL 22136 50 2012152 obtient ainsi un produit brut (environ 6 g) contenant seulement des traces de cétone comme l'indique la chromatographie à couche mince. Les phases aqueuses combinées sont saturées avec du chlorure de sodium et extraites à fond avec le mélange chloroforme-éthanol 5 (19:1); les extraits organiques sont desséchés (sulfate de sodium)et évaporés sous vide; on obtient ainsi 5 g (environ 75 %) de cis 6,8-diméthoxy-4-[3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-oxopropyl]-quinoléine pratiquement pur sous forme d'une huile jaune. Exemple '32 10 Préparation de 6-méthoxy-4-(3-f3(R)-vinyl-4(S)-pipériayl]-2-oxopro-pyl)quinoléine à partir de 6-méthoxylépidine et de l'ester éthylique du méroquinène [3(R)-vinyl-4(S)-pipéridine-acétate d'éthylel A une solution contenant environ 0,034 mole de lithium-diiso-propyl-amide [préparée à 20° dans une atmosphère d'azote sec par 15 addition de 6 ml de diisopropylamine sèche à 16 ml de phényllithium environ 2,14 molaire dans le mélange benzène-éther (7:3)], on ajoute goutte à goutte une solution contenant & g de 6-méthoxylépidine et environ 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, ensuite on agite le mélange réactionnel à 0° pendant 20 minutes. A la solution brune sombre 20 pratiquement homogène de 6-méthoxylépidyl-lithium ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 3,5 g de l'ester éthylique du méroquinène dans 40 ml de tétrahydrofurane sec avec agitation à 0° pendant 60 minutes. Après addition de 50 ml d'eau, le mélange réactionnel est neutralisé avec le mélange acide acétique-25 acétate de sodium au pH 9 et extrait à fond avec 1'éther. L'extrait d'éther est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé. Le résidu est absorbé sur une colonne d'alumine neutre de 350 g (activité II); après élution de la 6-méthoxylépidine n'ayant pas réagie avec le dichlorométhane, la 6-méthoxy—4-(3-[3(R)~ 30 vinyl-4(S).-pipéridyl]-2-oxopropyl)quinoiéine amorphe est éluée avec du dichlorométhane contenant 1 à 10 $ de méthanol. Exemple 33 Préparation de 7-chloro-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopro-p.yl)quinoléine à partir de~la 7-ah.lorolépidine et de l'ester éthyli-35 que du méroquinène [3(R)-vinyl-4(S)-pipéridineacétate d'éthylel A une solution contenant environ C,0Û75 mole de lithium— BAD ORIGINAL 22136 51 2012152 diisopropylamide [préparée dans une atmosphère d'azote sec par addition de 1,3 ml de diisopropylamine sèche dans 4 ml de tétrahydKfurane anhydre à 3>5 ml de phényllithium environ 2,1 molaire dans le mélange benzène-éther (7:3)]> refroidi sur un bain de neige carbonique, 5 on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution contenant 1,33 g de 7-chlorolépidine sèche dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité à -75° pendant 20 minutes. A la solution brune rougeâtre agitée et pratiquement homogène de 7-chlorolépidyl-lithium ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte une 10 solution contenant 0,70 g de l'ester éthylique sec du méroquinène dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le bain de neige carbonique est éliminé et la solution est agitée entre -75° et -20° pendant 3 heures. Après addition de 10 ml d'eau, le mélange réactionnel est neutralisé (pH environ 8) par addition d'acide ascétique et de bicar-15 bonate de sodium à 10 %>, puis extrait à fond avec de l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés. Le résidu, une huile jaune, est absorbé sur une colonne d'alumine neutre de 70 g (activité II). Après élution avec le dichlorométhane de la 7-chlorolépidine 20 n'ayant pas réagie, la 7-chloro-4-(3~[3(R)-viny1-4(S)-pipéridyl}-2-oxopropyl]quincléine amorphe jaune est eluse avec le dichlorométhane contenant 2 à 10 fo de méthanol. Le aonochlorhydrate de 7-chloro-4~(3~[3(R)~vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-os:opropyl)quinQléine est recristallisé dans le mélange méthanol-acétone et fond à 236-237u 25 (déc.); [a]jp +26,9° (c = 1,02; OH^OH). Exemple 34 Préparation de 6~-méthoxy-4-(3-f3(R)-viK:7l-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxy-propyl)quinoléines épimères à partir de la cis 6-méthoxy-4.-(3-f 1-benzoyi-3-vinyl-4-pipéridyl]-2-oxopropyl)quinoléine racémique 30 A une solution agitée contenant 2,8 g de cis 6-méthoxy-4-(3-[l-bensoyl-3-vinyl--4-pipéridyl]-2-oxopropyl)-quinoléine racémique dans 150 ml de toluèae sec à 0°, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 25 % d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène tout en contrôlant l'évolution de la réaction à l'aide de la chroma-35 tographie à couche mince. Après addition de 12 ml, on étouffe la réaction par addition de 10 ml d'un mélange glacé d'eau et de méthanol (1:1). Le mélange résultant est agité, à 20°. L'alumine qui i- BAD ORIGINAL 22136 52 2012152 précipite est alors éliminée par filtra tion, lavée à fond avec le méthanol et les filtrats combinés sont évaporés à sec. Le résidu est dissous dans le dichlorométhane, lavé avec de 1'hydroxyde de sodium IN et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et 5 évaporé. Le poduit, à savoir les cis 6-méthoxy-4-(3-[3-vinyl-4- pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères racémiques sont dissoutes dans 40 ml d'acétone et ajoutés à la solution contenant 1 g d'acide dibenzoyl-(d)-tartrique dans 10 ml de méthanol. Par cristallisation on obtient le (d)-tartrate de dibenzoyle correspon-10 dant. La liqueur-mère est convertie en-la base libre qui est purifiée par filtration sur une colonne d'alumine neutre de 20 g (activité II). Par élution avec un mélargB dichlorométhane-méthanol (9:1) on obtient des produits supplémentaires qui ne peuvent être cristallisés sous forme de dibenzoyl-(d)-tartrate neutre. 15 Pour effectuer le dédoublement,' le (d)-tartrate de dibenzoyle cristallisé susmentionné est recristallisé 4 fois dans le mélange méthanol-acétone de manière à former le dibenzoyl-(d)-tartrate neutre des 6-méthoxy-4-(3-[3(l0-vinyl-4(S)-pipéridylJ-2-hydroxy-propyl)quinoléines épimères ayant un point de fusion et un point 20 de fusion mélangé à 189-190°; [a]^ = -27,4° (c = 0,82, dans le méthanol). Exemple 35 Préparation des cis 6,8-d:iiïiéthoxy~4--i"3~(5-éthyl-4~pipéridyl)-2-hydroxypropyll-quinoléines épimères racémiques à partir de la cis 25 6,8-dimethoxy-4 f 3-(3-éthyl-4-pipéridyI)-2-oxopropyl1-q ulnoléine racémique A une solution glacée agitée de 5 g (0,014 mole) de cis 6,8-diméthoxy-4-[3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-oxopropyl]-quinoléine racémique dans 150 ml de méthanol, on ajoute 0,9 g de borhydrure de sodium 30 solide. Après agitation pendant 60 minutes, on ajoute 50 ml d'eau et on élimine le méthanol pai" évaporation. Le résidu aqueux est saturé avec du chlorure de sodium et extrait à fond avec le mélange chloro-forme-éthanol (9:1). Les extraits sont desséchés (sulfate de sodium) et évaporés; on obtient ainsi 5 g (rendement quantitatif) de cis 35 6,8-diméthoxy-4-[3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-hydroxypropyl]-quinoléines épimères racémiques sous forme d'une huil^-brute. BAD ORIGINAL 69 2-2136 53 2012152 Exemple 56 Préparation de 6-méthoxy^-4-(5f5(R)-vinyl-4 ( S)-pipéridyl ~l-2-hydroxy-propylXauinoléines épimères à partir de 6-méthoxy-4-(5-r5(R)-vi*iyl-4(S)-pipéridyl1-2-oxopro pyl)g uinoléine 5 Une solution contenant 1,8 g de 6-méthoxy-4-(5-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl)quinoléine dans 20 ml de méthanol est ajoutée à une solution glacée contenant 1 g de borhydrure de sodium dans 100 ml de méthanol. La solution est agitée à 0° - 20° pendant 90 minutes. Après addition de 50 ml d'eau, le méthanol est éliminé par 10 distillation. La phase aqueuse restante est extraite avec du dichlorométhane. L'extrait est lavé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux HT et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est dissous dans un petit volume de méthanol et ajouté à une solution contenant 0,98 g d'acide dibenzoyl-(d)-tar-15 trique dans l'acétone. Par cristallisation on obtient les dibenzoyl-(d)-tartrates neutres des 6-méthoxy-4-(5-[5(R)-vinyl-4(S)- pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines fondant à 189-190° après re- r r r 25 O cristallisation dans le mélange méthanol-acétone; [cc]^ -27 (c = 1,09; méthanol). 20 les 6-méthoxy-4-(5-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)- quinoléines épimères (base libre) sont obtenus sous forme d'une 25 o huile visqueuse incolore; [a]jj +59,6 (c = 1,425, chloroforme). Exemple 57 Préparation de 7-chloro-4-(5-f5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl1-2-hydroxy-25 propyl)quinoléines épimères à partir de 7-chloro-4-(5-1"5(R)-vinyl-4(S)-pip éridyl1-2-oxopropyl)q uinoléine A une solution glacée agitée contenant 1,98 g de 7-chloro-4-(5-[5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl)quinoléine dans 60 ml de méthanol, on ajoute 1 g de borhydrure de sodium par po'rtions.Apès 30 agitation pendant 10 minutes, on ajoute 20 ml d'eau et on évapore le méthanol. Le mélange restant est rendu alcalin avec de l'hydroxyde de sodium IN et extrait à fond avec le dichlorométhane. L'extrait est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé; on obtient ainsi 1,61 g de 7-chloro-4-(5-[5(R)-vinyl-4(8)-55 pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères. Le dibenzoyl-(d)-tartrate neutre fond à 198-199° après recristallisation dans le mélange dichlorométhane-méthanol. 69 22136 54 2012152 Exemple 38 Préparation de 6-giéthoxy-4-(5-T5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl1-2-acétoxy-propyll-2-acétoxypropyl)quinoléines épimères à partir de 6-méthoxy-4-( 5~ [ 3 ( R ) -vinyl-4 ( S ) -pipéridyl "]-2-hydr oxypr opyl ) a uinoléines épimères 5 A une solution contenant 1,15 g de 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl- 4(S)-pipéridyl]-2-hydrcxypropyl)quinoléines épimères dans 40 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 4 ml d'éthérate de trifluorure de bore fraîchement distillé. La solution est maintenue à 50° pendant 18 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est concentré sous vide 10 à environ 10 ml et neutralisé (pH environ 8), après addition de glace, avec de l'hydroxyde de sodium 6N. La phase alcaline glacée est extraite à fond avec le dichlorométhane et les extraits sont lavés à l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés; on obtient ainsi des 6-méthoxy-4-(3~[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acé-15 toxypropyl)quinoléines épimères sous forme de verre incolore; [a]^p + 21,4° (c = 0,835, chloroforme). Exemple 39 Préparation de cis 6,8-diméthoxy-4~r5-(5-éthyl-4-pipérldyl)-2-acé- ■ toxypropyl"l-q uinoléines épimères racémiques à partir de cis 6,8-20 diméthoxy-4-l" 5-( 3-éthyl-4-pipéridyl)-2-hydroxypropyl]-quinoléine s épimères racémiques A une solution d'un mélange brut de 5 g (0,014 mole') de cis 6,8-diméthoxy-4-[3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-hydroxypropyl]-quinoléines épimères racémiques dans 200 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 25 20 ml d'éthérate de trifluorure de bore fraîchement distillé et on maintient la solution à 50° pendant 15 heures. On sépare l'acide acétique, ajoute un mélange d'eau et de glace et neutralise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré à un pH d'environ 8, puis on extrait à fond avec le dichlorométhane. Les extraits 30 organiques sont lavés (chlorure de sodium saturé), desséchés (sulfate de sodium) et évaporés à sec; on obtient ainsi 4,5 g (environ 80 BAD ORIGINAL 69 22136 55 2012152 Exemple 40 Préparation de 7-chloro-4-(3-f3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl~l-2-acétoxy-propyl) quinoléines épimères à partir de 7-chloro-4-(3-r3(R)-vinyl—4(5)-pipéri dy11-2-hydroxypropyl)g uinoléine s 5 A une solution contenant 0,656 g de 7-chlor-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 30 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 3 ml d'éthérate de trifluorure de bore fraîchement distillé. On maintient la solution à 50° pendant 19 heures. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel sous vide à environ 10 10 ml. On ajoute de la glace et on neutralise le mélange glacé (pH environ 8) avec de l'hydroxyde de sodium 6¥ et on extrait à fond avec du dichlorométhane. la couche organique est lavée à lleau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. On purifie le résidu par chromatographie préparative à couche mince [chloroforme-15 triéthylamine (9:1)]î on obtient ainsi des 7-chloro-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyl)quinoléines épimères sous forme d'une huile visqueuse. Exemple 41 Préparation de cis et trans 6-méthoxy-4-(3-r3(R)-vinyl-4(R)-pipéridyi~!— 20 proprrl-ényl)quinoléines à partir de 6-méthoxy-4-(3-f3(R)-vinyl-4(S)-. pip ér idyl ] -2-hydr oxypr opyl ) q uinoléine s épimèr e s A une solution glacée contenant 0S6 g de 6-méthoxy-4-(3-[3(R)~ vinyl-4(8)-pipéridyl}-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 20 ml de pyridine, on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle. la solu-25 tion rouge-brunâtre résultante est maintenue à 0-20° pendant 4 heures. On ajoute de l'eau et on neutralise la phase aqueuse avec de l'acide acétique à un pH de 7, puis on extrait à fond avec du dichlorométhane. les extraits organiques sont lavés à l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés; on obtient ainsi un mélange amorphe 30 de cis et de trans 6~méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl=4(R)-pipéridyl]-prop-1-ényl)quinoléines. 69 22136 56 2012152 . Exemple 42 Préparation de désoxyguinine r6-.méth.oxy-4-(a-T5(R)-vinyl-4(S)-qui-nuclidin-2( S)-yll-méthyl)quinoléine] et de désox.yquinidine r6-méthoxy-4—C ce— f 5 (R )-vinyl-4 ( S)-qulnuclidin-2(K )-yl]-méthyl)guinoléine] à 5 partir de 6-méthoxy-4-(3-f3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyl)-guinoléines épimères a) avec le benzène + 5 i° d'acide acétique + acétate de sodium A une solution contenant 1,241 g de 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyl)quinoléines épimères dans 150 ml de 10 benzène et 7,5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 17 g d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est chauffé à reflux modéré avec avec agitation pendant 14 heures. Apres refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau glacée et on rend le mélange résultant alcalin par addition d'hydroxyde de sodium 6N. On extrait la phase aqueuse à fond 15 avec de 1'éther et on lave les extraits éthérés avec de l'eau, on les dessèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore. Le résidu est absorbé sur 30 g d'une colonne d1 alumine neutre (activité II)j les fractions éiuées avec de l'acétate d'éthyle sont purifiées davantage par chromatographie préparative à couche mince; on obtient ainsi 20 un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine sous forme d'une huile visqueuse incolore présentant une rotation spécifique de j>]^5 + 76,3° (c = 1,21, GÏ-ÏGI^). b) avec le benzène +10 $ d'acide acétique Une solution contenant 0,656 g de 6-métkoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-25 4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropy1)quinoléine épimères dans 50 ml de benzène et 5 ml d'acide acétique est chauffée sous reflux modéré pendant 22 heures. Ensuite le mélange réactionnel est élaboré comme dans a) et un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine est séparé par chromatographie préparative à couche mince (chloroforme-30 triéthylaminé ; 9:1). Exemple 45 Préparation de la 6,8-diméthoxy-désox.ydih.ydro-cinchonidine racémique et de la 6.8-diméthcxy-désoxydihydro-cinchonine racémique à partir de -cis 6,8-diméthoxy-4-r5-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-acétoxypropyl]-35 guinoléines racémiques épimères A une solution de 4,2 g de cis 6,8-diméthoxy-4-[3~(3-éthyl~4-pipéridyl)-2-acétoxypropyl]-quinoléines épimères racémiques dans BAD ORIGINAL 69 22136 57 2012152 300 ml de benzène, on ajoute 30 ml d'acide acétique glacial et 50 g d'acétate de sodium trihydraté et on chauffe le mélange avec agitation sous reflux modéré pendant 12 heures. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'un mélange d'eau et de glace, on neutralise la 5 phase aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré à un pH d'environ 8, on la sépare des couches benzéniques et on extrait à fond avec du dichlorométhane. Les couches organiques combinées sont desséchées (sulfate de sodium) et évaporées sous vide; on obtient ainsi 3*6 g de produit réactionnel brut. Par absorption sur 100 g 10 d'alumine neutre (activité II) et élution avec l'acétate d'éthyle, on obtient 2,15 g (environ 60 fo) d'un mélange de 6,8-diméthoxy— désoxydihydro-cinchonidine racémique et de 6,8-diméthoxy-désoxyhydro-cinchonine racémique sous forme d'une huile-incolore. Exemple 44 15 Préparation de 7 '-chlorodésoxycinchonine r7-chloro-4-(K-l"5 (R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-méthyl)quinoléine] et de 7 '-chloro-désoxy-cinchonidine f7-chloro-4-(a-r5(R)-vinyl-4(S)-quinucIidin-2(S)-yl1-méthyl)quinoléine1 à partir de 7-chloro-4-(3-1" 5 (R)-vinyl-4 (S)-pipé-r idyl 1-2-ac et ox.ypro pyl ) q ui noléines épimères 20 A une solution contenant 0,363 g de 7-chloro-4-(3~[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyl)quinoléines épimères dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,5 ml d'acide acétique glacial et 5,5 g d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est chauffé sous reflux modéré avec agitation pendant 11 heures. Après refroidissement, on ajoute 25 100 ml d'eau glacée, on rend le mélange alcalin avec de l'hydroxyde de potassium 6IT et on extrait à fond avec de 1'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie préparative à couche mince [chloroforme-triéthylamine (9:1)] et 30 fournit un mélange de 7'-chlorodésoxycinchonine et de 7'-chloro-désoxycinchonidine. BAD ORIGINAL 69 22136 5 2012152 Exemple 45 Préparation de désoxyquinine r6-méthoxy-4-(ct-f5(R)-vinyl-4(S)-quinu-clidin-2(S)-.yl]-méthyl]-méthyl)quinoléine] et de désoxyquinidine ["6-méthoxy-4-(a-\5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-méthyl)quinoléine] 5 à partir de 6-méthox.v-4-(3-f5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypr opyl)guinoléines épimères a) dans le mélange benzène-acide acétique (4:l) Une solution contenant 0,350 g de 6-méthoxy-4-(5-[5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 50 ml du 10 mélange benzène-acide acétique (4:1) est chauffée sous reflux modéré pendant 29 heures. Après addition d'eau (environ 50 ml), la phase aqueuse est rendue alcaline avec NaOH 6N et extraite": à fond avec de 1-'éther. l'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est séparé 15 par chromatographie préparative à couche mince (chloroforme-triéthyl-amine, 9:1);. on obtient ainsi un mélange de désoxyquinine et de désoxyq nidine. b) dans le mélange benzène-acide acétique (9:1) Une solution contenant 176 mg de 6-méthoxy-4-(3-[5(R)-vinyl-20 4(o)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 50 ml du mélange benzène-acide acétique (9:1) est chauffée sous reflux-modéré pendant 67 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est élaboré comme dans a); on obtient ainsi un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine . 25 Exemple 46 Préparation de désoxyquinine et désoxyquinidine à partir de cis et de trans 6-méthoxy-4-(5-1"5(R)-vinyl-4(R)-pipéridyl]-prop-l-ényl]- . quinoléines Une solution contenant 0,11 g d'un mélange brut de cis et trans 30 6-méthoxy-4-(5-[3(R)-vinyl-4(R)-pipéridyl]-prop-1-ényl)quinoléines dans 10 ml de benzène et 1 ml d'acide acétique est chauffée sous reflux modéré pendant 4 1/2 heures. On ajoute environ 10 ml d'eau. La phase aqueuse est rendue alcaline avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 6îT et extraite à fond avec de l1éther. Les extraits'éthérés 35 sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec. On sépare le résidu par chromatographie préparative a couche mince [chloroforme-triéthylaminé (9:1)]; on BAD ORIGINAL 69 22136 " 2012152 obtient ainsi un mélange pur de désoxyquinine et de désoxyquinidine. Exemple 47 Préparation de quiniis ["6-méthoxy-a(lQ-r5(B.)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yll-4-quinoléineméthanoll et de quinidine (6-méthoxy-a(S)-r5(R)-5 vinyl-4( S)-quinuclidin-2(R)-yl"l-4-quiniline-méthanoI à partir de désoxyquinine et désoxyquinidine. Une solution contenant 0,826 g d'un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine dans 40 ml d'un mélange de sulfoxyde de diméthyle et de t-butanol (4:1) est agitée sous une atmosphère d'oxygène sec 10 à 20° pendant environ 10 minutes (on n'observe pas de consommation d'oxygène). A cette solution on ajoute 0,6 g de t-butoxyde de potassium sec et on agite la solution rouge brunâtre résultante à 20° tout en mesurant la fixation d'oxygène. On observe une fixation constante d'environ 2,5 ml/minute jusqu'à une fixation totale de 15 68 ml. Ensuite, la vitesse de consommation d'oxygène diminue. Lorsque 71,5 ml d'oxygène sont consommés, la réaction est étouffée par addition d'eau et de quelques gouttes d'acide acétique. La solution jaune claire résultante est évaporée à sec sous vide (0,1 mm). Le résidu est dissous dans le dichlorométhane et extrait à fond avec de 20 l'acide sulfurique 2H. Les extraits acides sont rendus alcalins et extraits avec le dichlorométhane. La' phase organique est lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. On fait cristalliser les bases ainsi obtenues dans l'éthanol de manière à obtenir la quinidine. On sépare la liqueur-mère par chromatographie 25 préparative à couche mince (chloroforme-triéthylamine-méthanol, 85:10:5); on obtient ainsi la quinine et la quinidine» Après cristallisation de la quinidine dans l'éthanol, elle a un point de fusion et un point de fusion mélangé à 170-171° (après dessiccation à 90°); [a]jp + 259° (c = l5095s éthanol). La quinine 30 est cristallisée sous forme de son (d)-tartrate monohydraté neutre et a un point de fusion et un point de fusion mélangé à 207-209° (déc., les cristaux commenc-snt à se ramollir à environ. 180°) ? [a]^ -154,1°. (c = 0,855, méthanol). - -s 1 BAD ORIGINAL 69 22136 6u 2012152 Exemple 48 Préparation de la 6,8-diméthoxy-dihydrocinchonidine racémique et de la 6,6-diméthoxy dihydrocinchonine racémique à partir de la 6,8-di-"méthoxy-désoxydihydrc-cinchonidine racémique et de la 6,8-diméthoxy-5 désoxydihydro-cinchonine racémiq ue La .réaction est effectuée dans un tricol de 250 ml relié à une "burette à gaz et muni d'une sortie de gaz,d'un Erlenmeyer attaché par un tuyau en caoutchouc et d'un agitateur magnétique. Une solution de 1,97 g (0,0058 mole) d'un mélange de 6,8-diméthoxy-désoxy-10 dihydro cinchonidine racémique et de 6,8-dimétho.xy-désoxydihydro cinchonine racémique dans 80. ml d'un mélange de diméthylsulfoxyde et de t-butanol (4:l) est d'abord mélangé dans une atmosphère d'oxygène sec à 20° pendant plusieurs minutes (on n'observe pas de fixation d'oxygène), ensuite 0,917 g (0,0087 mole) de t-butoxyde de 15 potassium solide est ajoutée d'un seul trait. On mesure la consommation d'oxygène tout en agitant la solution. Après consommation de 145 ml (environ un équivalent molaire; 22 minutes), on ajoute 5 ml d'eau, on ajuste le pH à environ 8 par addition d'acide acétique et on évapore la solution sous vide. Le résidu cristallisé est dissous 20 dans 100 ml de dichlorométhane, lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 (2 fois 20 ml) et avec de l'eau (l fois 20 ml), desséché (sulfate de sodium) et évaporé à sec. On sépare le produit-brut par chromatographie préparative à couche mince;, on obtient ainsi 0,826 g de 6,8-diméthoxy-dihydro-cinchonidine racémique (point de 25 fusion à 170-175°; dans l'acétone] et 0,697 g de 6,8-diméthoxy-di-hydro cinchonine racémique [point de fusion à 113-117°; sous forme de monohydrate dans l'acétone]. Exemple 49 Préparation de 7'-chlorocinchonine [7-chloro-g(S)-[5(R)-vinyl-4(S)-30 quinuclidin-2(R)-,yl]-4-quinoléineméthanol] et de 7 '-chlorocinchoni-dine T7-chloro-a(R)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol] à partir de 7'-chlorodésoyycinchonine et de 7'-chloro-désoxycinchonidine La réaction d'hydroxylation est effectuée dans'un tricol de 100 ml 35 relié à une burette à gaz et équippé d'une sortie de gaz, d'un flacon Erlenmeyer attaché avec un tube de caoutchouc et d'un agitateur ' magnétique. Une solution contenant 0,164 g d'un mélange de BAD ORIGINAL 22136 61 2012152 7'-chloro-désoxycinchonine et de 7'-chloro-désoxycinchonidine dans 10 ml d'un mélange de suifoxyde de diméthyle et de t-butanol (4il) est agitée dans une atmosphère d'oxygène sec à 20° pendant 10 minutes (on n'observe pas de consommation d'oxygène). A cette solution, on 5 ajoute 0,12 g de t-butoxyde de potassium et on mesure la consommation d'oxygène. 11,8 ml d'oxygène (environ 1 équivalent molaire) sont consommés et pendant 2 minutes on n'observe aucune consommation supplémentaire d'oxygène. Ensuite on étouffe la réaction par addition de 2 ml d'eau et de quelques gouttes d'acide acétique. La solu-10 tion jaunâtre résultante est évaporée à sec sous vide (0,1 mm). Le résidu est dissous dans le dichlorométhane et lavé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux IN et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est séparé par chromatograjbiie préparative à couche mince [chloroforme-triéthylamine-méthanol (85:10:5)1; 15 on obtient ainsi la 7'-chlorocinchonine et la 7'-chlorocinchonidine. La 7'-chlorocinchonidine, cristallisée dans le mélange acétone-éther, fond à 165-169° (ramollissement à.145°); [°0jp -67° (c = 0,90, éthanol). La 7'-chlorocinchonine, cristallisée dans le mélange éthanol-acétone, fond à 247-250°; +196° (c = 0,88, éthanol- 20 dichlorométhane 4:1). Exemple 50 D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 43 et 44, on peut obtenir: le 7-méthoxy-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl}-4-qui-25 nôléineméthanol et son racémate. le 7-méthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol et son racémate. le 6,7-diméthoxy-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-y1]-4-quinoléineméthanol et son racémate. -30 le 6,7-dirnéthoxy-a (R )- [5 (R )-éthyl-4 ( S)-quinuclidin-2 ( S )-yl]-4-quinoléineméthanol et son racémate. le 6-méthyl-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qui-noléineméthanol. le 6-méthyl-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-35 noléinemétnanol. le 6-chlorc-c(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qui-noléineméthanol et son racémate. "1 QAD ORJG'NAL 69 22136 62 2012152 le 6-chloro-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol et son racémate. le 6-méthoxy--a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol, son antipode et son racémate. 5 le 6-méthoxy~a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qui- noléineméthanol, son antipode et son racémate. le 7-chloro-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qui-noléineméthanol. le 7-chloro-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-10 noléineméthanol. Exemple 51 Préparation de 6-méthoxy-4-|5-fl-benzoyl-5(R)-vin,yl-4(S)-pipéridyl1-l-bromo-2-oxopropyll-quinoléines à partir de 6-méthoxy-4-f 5-1"1-benzoyl-5(R)-vinyl-4( S)-pipéridyl"l-2-oxopropyl - -quinoléine 15 A une solution de 3 g de 6-méthoxy-4-{5-[l-benzoyl-5(R)-'vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl|-quinoléine dans 500 ml de tétrachlorure de carbone sec dans un flacon en pyrex de 500 ml, on ajoute 1,72 g de N-bromosuccinimide solide et quelques cristaux de peroxyde de dibenzoyle; le mélange est irradié sous agitation avec une lampe 20 chauffante infra-rouge de 250 Watt. Après irradiation pendant 90 minutes, le mélange refluant est refroidi, filtré, le gâteau du filtrat est lavé avec du tétrachlorure de carbone et les filtrats combinés sont évaporés à sec; on obtient ainsi 3,9 g d'un mélange amorphe brut de 6-méthoxy-4-{5~[l-benzoyl-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-25 l-bromo-2-oxopropylj-quinoléines épimères. Exemple 52 Préparation de 6-méthoxy-4-l5-fl-benzoyl-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl~î-1,2-Q3Capropyl?-quinoléines diastéréomères à partir de 6-méthoxy-4f-5-1" I-benzo.yl-5(R)-vinyl-4 ^ S)-pipéridyl ~l-l-bromo-2-oxopropyl1 -quino- 50 léines épimères A une solution de 3,9 g. de 6-méthoxy-4-|5-[l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-l-bromo-2-oxopropylj-quinoléines épimères brut dans 300 ml de méthanol, on ajoute un excès de borhydrure de sodium solide On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes, 35 ajoute 50 ml d'eau et poursuit l'agitation pendant 12 heures. Le méthanol est évaporé, le résidu aqueux est- extrait à fond avec du dichlorométhane et les extraits organiques sont lavés (H^O), BAD ORIGINAL 69 22136 2012152 desséchés (NaoS0^) et évaporés; on obtient ainsi 2,7 g de produit brut qui est absorbé sur 90 g d'alumine neutre (activité II). Par élution avec le benzène contenant 10 à 50 ^ d'acétate d'éthyle, on obtient 1,4 g (40 °fo calculé par rapport à la cétone) d'un mélange 5 amorphe inséparable des 6-méthoxy-4-{3-[l-benzoyl-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-l,2-oxapropylj-quinoléines diastéréomères; [°0p +12,4° (c = 1,33; chloroforme). Exemple 55 Préparation de 6-méthoxy-4--?5-r5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl"l-l,2-oxa-10 propylj-quinoléines diastéréomères à partir de 6-méthoxy-4-)5-fl-benzoyl-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl~| -1,2-oxapropyl\-quinoléines diasté-réomères A une solution agitée refroidie à la neige carbonique de 1,2 g de 6-méthoxy-4-{5-[l-benzoyl-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-1,2-oxa-15 propylj-quinoléines diastéréomères dans 100 ml de toluène sec sous une atmosphère d'azote sec, on ajoute 2 ml d'une solution environ 1,5 molaires d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. On continue l'agitation pendant 45 minutes à -78°, on ajoute 5 ml du mélange méthanol-eau (1:1) et on agite le mélange pendant 90 minu-20 tes à 20°. Le précipité est séparé par filtration, la^é avec le méthanol et les filtrats combinés sont évaporés à sec. Le produit brut (1,1 g) est séparé par chromatographie préparative à couche mince (gel de silice G-P254' chloroforme: triéthylamine: méthanol = 85:10:15); on obtient ainsi 0,578 g (rendement de 65 %) d'un mélange 25 amorphe inséparable des 6-méthoxy-4—[5-[5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-1,2-oxapropyljquinoléines diastéréomères. . Exemple 54 Préparation de quinine, quinidine, épiquinine, épiquinidine à partir d'un mélange de 6-méthoxy- 4--f5-r5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl1-l,2-oxa- 30 propyl}-q uinoléin e s diast ér éomère s Une solution de 0,556 g de 6-méthoxy-4-{5-[5(R)-vinyl-4(S)-pipé-ridyl]-l,2-oxapropylj-quinoléines diastéréomères dans 50 ml de toluène et 2 ml.d'éthanol est chauffée sous reflux modéré pendant 24 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est séparé par chroma-35 tographie préparative à couche mince; on obtient ainsi: 0,049 g de quinine [(d)-t?rtrate neutre fondant à 207-209°, déc. au-dessus de 200°; [a]^p -155,3° (c = 0,90; méthanol); 0,087 g de quinidine BAD ORIGINAL 69 22136 2012152 fondant à 171-172°; [a]jp +256° (c = 0,82; éthanol); 0,068 g d1 épiquinine [ dibenzoyl-(d)-tartrate neutre fondant à 187-189°; [a]^p +67,7° (c = 0,93; éthanol-chloroforme (3:2)]; 0,065 g d1épi- quinidine [dibenzoyl-(d)-tartrate neutre fondant à 167-168°; 5 +2,4° [c = 0,90; éthanol-chloroforme (4:1)]. Exemple 55 De la manière décrite ci-après, on prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par-comprimé 10 7'-méthoxydihydrocinchonine 25,00 mg phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175,00 mg amidon de maïs 24,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg Poids total 225,00 mg 15 On mélange 25 parties de 7'-méthoxy-dihydrocinchonine et 24 parties d'amidon de maïs et on fait passer le tout à travers un tamis. Ce prémélange est alors mélangé avec 175 parties de phosphate dicalcique et l/2 partie de stéarate de magnésium, fait passer à travers un tamis et granulé. On ajoute le stéarate de magnésium restant au 20gr&nulat. Le mélange est bien mélangé est pressé sous forme de compri més. Exemple 56 . De la manière décrite -ci-après, on prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: 25 Par capsule 61,7'-diméthcxydihydrocinchonine 50 mg amidon de maïs 150 mg talc 10 mg Poids total 210 mg 30 50 parties de 6',7'-diméthoxy-dihydrocinchonine racémique sont mélangées avec 150 parties d'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. le mélange est mélangé davantage, la poudre mélangée est ramenée dans le mélangeur et 10 parties de talc sont ajoutées et le tout est mélangé. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure 35a l'aide d'une machine de capsulation. BAD orignal 69 22136 2012152 .7., . Exemple 57 De la manière décrite ci-après, on prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants: Par 1,3 g de suppositoire dihydroquininone racémique 0,025 g huile de noix de coco hydrogénée 1,230 g cire végétale 0,045 g 123 parties d'huile de noix de coco hydrogéné et 4,5 parties 10 de cire végétale sont fondues dans un récipient revêtu de verre de taille appropriée (on peut aussi utiliser de l'acier inoxydable), bien mélangées et refroidies à 45°• 2,5 parties de dihydroquininone racémique, réduites en poudre fine sans gros morceaux, sont ajoutées et le tout est agité jusqu'à dispersion uniforme. On verse le mélange 15 dans des moules de suppositoires de manière à obtenir des suppositoires ayant un poids de 1,3 g. On refroidit les suppositoires et on les sort des moul.es, puis on les enveloppe individuellement dans du papier ciré pour empaquetage. *ap original 69. 22136 . " 20,2,52 Revendicat io ns 1. Procédé pour la préparation des dérivés de quinoléinœracémiques ou optiquement actifs, épimères en des positions oc, 2 et 5, de la formule générale 5 dans laquelle R"'" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2, à condition que lorsque R"'" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, 10 et de sels d'addition d'acides correspondants, caractérisé en ce que des dérivés de quinoléines racémiques ou optiquement actifs,épimères en les positions 2 et 5, substitués de manière correspondante, de la formule générale sad original O ( 69. 221^6 2012152 — 12 ans laquelle R , R et m ont la même signification que ci-dessus, sont hydroxylés et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acide. 5 2. Procédé pour la préparation de dérivés de quinoléines racémi ques ou optiquement actifs, épimères en les positions oc, 2 et 5, de la formule générale ■N' dans laquelle R^~ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, 10 halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2, à condition que lorsque R"*" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, et de sels d'addition d'acides correspondants, caractérisé en ce 15 qu'un composé épimère racémique ou optiquement actif de la formule générale N—H E 69 22136 68 2012152 1 2 dans laquelle R , R et m ont la même signification que ci-dessus, est cyclisé et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. 5 3. Procédé pour la'préparation de dérivés de quinoléines racémiques ou optiquement actifs, épimères en les positions 2 et 5, de la formule générale B dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, 10 halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieir et m désigne 1 ou 2, à condition que, lorsque R"1" est le groupe méthylènedioxy, m désigne 1, et de sels d'addition d'acides correspondants, caractérisé en ce que 15 des composés épimères,racémiques ou optiquement actifs, substitués de manière correspondante, de la formule générale N—H BAD ORIGINAL 69 22136 6? 2012152 ou N—H D 1 2 dans lesquelles R , R et m ont la même signification que ci-dessus et R représente un groupe hydroxy, acyloxy ou tosyloxy, sont cyclisés et en ce que, le cas échéant, les hases ainsi obtenues 5 sont transformées en sels d'addition d'acides. 4. Procédé pour la préparation de dérivés de quinoléines racémiques optiquement actifs des formules générales ex (Rx) N-R- VIII a VlIIb dans lesquelles R désigne un atome d'hydrogène, un groupe hydro-10 xy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylène- o dioxy, R*1 est un groupe vinyle ou alcoyle -inférieur, m désigne A 1 ou 2 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, à condition que, lorsque R"*" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, 69 22136 70 2012152 et de sels d'addition d'acides correspondants, caractérisé en ce qu'un dérivé de quinoléine de la formule générale dans laquelle R et m ont les mêmes significations., que ci-dessus, 5 est condensé avec un composé de la formule générale cooir ou IXa IXb 2 4 dans lesquelles R et R ont la même signification que ci-dessus ^ r ■ f * et R-^ représente un groupe alcoyle inférieur, un antipode ou racémate correspondant, et en ce que, le cas échéant, 10 les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydroxylation est effectuée en présence d'oxygène moléculaire. 6. Procédé suivant la revendication l'ou 5, caractérisé en ce 15 que l'hydroxylation est effectuée dans une solution fortement basique. 7- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme base forte un hydroxyde de métal alcalin ou un alcoxyde de métal alcalin. 20 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 5 à 7, caractérisé en ce que l'hydroxylation est effectuée à environ la température ambiant e. BAD ORIGINAL 22136 2012152 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 8, carac- 2 térisé en ce qu'un composé de la formule B, dans laquelle R est un groupe vinyle ou éthyle et (R^~) est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ou halogéno en position 6 ' ou 7' ou en les positions 5 6' et 7', ou en 6' et 8', des antipodes ou racémates correspondants, sont utilisés comme substance de départ, 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 9, caractérisé en ce qu'on utilisé comme substance de départ la 6-méthoxy- 4|oc-[5(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S ou R )-yl]-méthy lj qui -10 noléine, un antipode ou racémate correspondant. 11. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-méthoxy-4 | oc-[5(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S ou R)-yl]-méthyl}-quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 15 12. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 9f caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthyl-4[ a-[5(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(s ou R)-yl]-méthylJ quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 13. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 9> carac-20 térisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-chloro- 4 | a-[5(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S ou R)-yl]-méthylj quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 9, caractérisé en ce qu'on.utilise comme substance de départ la 7-chloro- 25 4 | a-[5(R)~vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S ou R)-yl]-méthyljquinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 15. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de déprt la 6,7-diméthoxy- 4 £ oc-[5(R)-vinyl( ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2( S ou R)-yl]-méthylj qui-30 noléine, un antipode ou racémate correspondant. 16. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 5 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6,8-diméthoxy-4{ oc-[5 (R)-vinyl( ou éthyl)-4( S)-quinuclidin-2(S ou R)-yl]-méthylj quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 35 17. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la cyclisation d'un composé de la formule générale E est effectuée à l'aide d'un acide protonique organique ou inorganique faible. 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que de 69 22136 2012152 l'eau, du chlorure d 'ammonium, un alcanol inférieur ou 'in acide de Lewis est utilisé comme acide protonique faible. 19. Procédé suivant la revendication 2, 17 ou 18, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température ?n+re enri-5 ron 0° et environ la température de reflux du mélange réactionnel. 20. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 17 à 19, caractérisé en ce qu'un composé de la formule E, dans laquelle R^ est un groupe vinyle ou éthyle et est-un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ou halogéno en position 6' ou 71 ou en les positions 10 6' et 7' ou 6' et 8', des antipodes ou des racémates correspondants, sont utilisés comme substances de départ. 21. Procédé suivant l'une des revendications 2 et" 17 à 20, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la S-méthciy -4-^3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-l,2-oxapropyl?-quinoléi ne, 15 un antipode ou un racémate correspondant. 22. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 17 à 20, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-chloi'o-4—|3-[3(R)-vinylCou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-l,2-oxapropylj -quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 20 23. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la cyclisation d'un composé de la formule C, dans laquelle R est un groupe hydroxy ou acyloxy ou un compos.é de la formule D est effectuée avec un acide organique comme agent de cyclisation. 24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce qu'on 25 utilise comme agent de- cyclisation l'acide formiqœ , l'acide acétique glacial ou l'acide propionique. 25. Procédé suivant la revendication 3, 23 ou 24, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation à une température entre environ 20° et environ 100°. 30 26. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'on effectue 1-a cyclisation à la température ambiante. 27. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'un composé de la formule C, dans laquelle R est un groupe tosyloxy, par chauffage dans un solvant organique- 35 28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant organique le méthanol, l'éthanol, le diméthyl-formamide ou le diméthylsulfoxyde. - ' . 29. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 23 à 28, BAD ORIGINAL 69 22136 5012152 caractérisé en ce qu'un composé de la formule C ou D, dans laquelle p 1 B. est un groupe vinyle ou éthyle et (R ) est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ou halogéno en position 6' ou 7' ou en les positions 6' et 7' ou 61 et 8', des antipodes ou racémates corres-5 pondants, sont utilisés comme substances de départ. 30. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 23 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-4—[3[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyljquinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 10 31. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 23 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise annote substance de départ la 7-chloro-4-|3[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyljquinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 32. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 23 à 29, carac-15 térisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-ehloro- 4-^3-[3(R)-viny1(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypspyljquinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 33* Procédé suivant l'une des revendications 3 et 23 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-20 4-|3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyljquinoléine, tin antipode ou racémate correspondant. 34. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 23 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la cis et/ou trans 6-méthoxy-4-j3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(R)-pipéridyl]-prop-l- 25 énylj-quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 35. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 23 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la cis et/ou trans 7-chloro-4-| 3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(R)-pipéridyl]-prop-l- -quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 30 36. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé eh ce qu'on effectue la condensation en présence d'une base. 37. Procédé suivant la revendication 36, caractérisé en ce qu'un hydrure de métal alcalin, un alcoxyde de métal alcalin ou un diai-coyl— amidure de métal alcalin est utilisé comme base. 35 38. Procédé suivant la revendication 36 ou 37, caractérisé en ce que l'hydrure de sodium, le méthoxyde de sodium ou la lithium-diiso-propylamine est utilisé comme base. 22136 2012152 39. Procédé suivant l'une des revendications 4 et 36 à 38, caractérisé en ce que la condensation est effectuée à une température entre environ -70° et environ +50°. 40. Procédé suivant la revendication 39, caractérisé en ce que 5 la condensation est effectuée à environ la température ambiante. 41. Procédé suivant l'une des revendications 4 et 36 à 40, caractérisé en ce qu'un composé de la formule X, dans lesquelles est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ou halogéno en position 6 ou 7 ou en position 6 et 7 ou 6 et 8, est utilisé comme 10 substance de départ. 42. Procédé suivant l'une des revendications 4 et 36 à 41, caractérisé en ce qu'un composé des formules IXa et IXb, dans laquelle p R est un groupe vinyle ou éthyle, un antipode ou racémate correspondant , est utilisé comme substance de départ. 15 43- Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 42. 44. Dérivés de quinoléines des formules générales Ib Ilb dans lesquelles R"*" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, 20 halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2, à condition que, lorsque R"^" est un groupe méthylènedioxy, zi désigne l,et à condition que, lorsque .(R1) est un groupe méthc- 2 x m xy en position 6', R est différent du groupe éthyle, BAD ORIGINAL 69 22136 75 2012152 leurs antipodes et racémates et les sels d'addition d'acides correspondants. 45. L'a(S)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-y1]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition 5 d'acides correspondants. 46. L'a(R)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-q.uinoléineméthanol, l'antipode,2e racémate et les sels d'addition d'acides correspondants. 47. Le 7-méthoxy-a(S)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-10 2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 48. Le 7-méthoxy-a(R)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-. 2(S)-yl]-4-quinoléinemétlaiol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 15 49. Le 6,7-diméthoxy-a(S)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin 2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 50. Le 6,7-diméthoxy-a(R)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin 2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, lè racémate et les sels 20 d'addition d'acide correspondants. 51. Le 6,8-diméthoxy-a(S)-[5(S)T-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 52. Le 6,8-diméthoxy-a(R)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-25 2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 53. Le 6-méthyl-a(S)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addi tion d'acide correspondants. 30 54. Le 6-méthyl-a(R)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(SJ-quinuelidin-2(S) yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 55. Le 6-chloro-a(S)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(R) yl}-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addi 35 tion d'acide correspondants. 56. Le 6-chloro-a(R)-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S) yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addi tion d'acide correspondants. 69 22136 ' 2012152 57. le '7-chloro-a(S)-[5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-y1]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 58. le 7-chloro-a(R)-[5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4- 5 quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants 59. le 7-chloro-a(S)-[5(S)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4- quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les. sels d'addition d'acide correspondants. 10 60. Le 7-chloro-a(R)-[5(S)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 61. Le 6-méthoxy-a(.S)-[5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition 15 d'acide correspondants. 62. Le 6-méthoxy-a(R)-[5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S}-yl]~ 4-quinoléineméthanol, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 63. Dérivés de quinoléine des formules générales 20 et VA»/ Illb IVb 25 dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2, à condition que, lorsque R est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, leurs antipodes et racémates et les sels d'addition d'acide Copy ? 69 22136 77 2012152 correspondants. 64. La 6-méthoxy-4{a-[5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-méthyljquinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 5 65. La 4^ct-[5 (S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-méthyljquinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 66. La 6-méthoxy-4|oc-[5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-méthyljquinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition 10 d'acide correspondants. 67. La 4^a-[5(S)-vinyl(ou éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-méthyl$ quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 68. La 7-chloro-4|a-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-15 yl]-méthylj quincléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 69. La 7-ch.loro-4{a-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)~ -yl]-méthylj quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 20 70. La 7-méthoxy-4^a-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-quinuclidin- 2(S)-yl]-méthyljquinoléine, l'antipode, le racénate et les sels d'addition d'acide correspondants. 71. La 7-méthoxy-4|cc-[5(S)-vinyl(ou éthyl)-4( S)-quinuclidin-2(R)-yl]-méthyljquinoléine, l'antipode, le .racémate et les sels d'addition 25 d'acide correspondants. 72. Dérivés de quinoléines des formules générales N-R' 2 H N-R VIII a 7111b 69 22136 78 2012152 dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, p R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur, m désigne 1 ou 2 et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, à condition que, 5 lorsque R"'" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, leurs antipodes et racémates et les sels d'addition d'acide correspondant s. 73. La 6-méthoxy-4-|3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropylj quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide 10 correspondants. 74. la 7-chloro-4-|3-[3(B-)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropylj quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 75. la 4- |3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl^ 15 quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 76. La. 4-|3-[3(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropylJ. "quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 20 77. la 6,8-diméthoxy-4-/3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyljquinoléine, 1'antipode,.le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 78. La 6,8-diméthoxy-4-^3-[3(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyI]-2-oxopropyl>quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addi- 25 tion d'acide correspondants. 79. la 7-chloro-4-[3-[3(S)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropylV quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 80. La 6-méthoxy-4-j3[3(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-30 oxopropylj quinoléine, l'antipode, le racémaie et les sels d'addition d'acide correspondants. 81. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 44-62 et 72-80. 82. Compositions ayant une action anti-malarienne et anti- 35 arythmique caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 44-62 et 72-80, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 83. Compositions suivant la revendication 82, caractérisées en 69 22136 79 2012152 ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 2,5 à. 200 mg de substance active par unité de dosage. 84. Compositions suivant la revendication 83, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, 5 suppositoires, ovules, ampoules, etc. 69 22136 80 2012152 85. Procédé pour la fabrication de préparations ayant ur.e action anti-malarienne et anti-arythmique caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 44-62 et 72-80 est mélangé, en tant que substance active avec des supports solides ou liquides, non toxiques, 5 inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 86. Utilisation des composés suivant les revendications 44-62 et 72-80 comme agenls anti-malariens et anti-arythmiques F / 8AQ ORIGINAL