Procédé de préparation de l'acide 7-(D(-)-r-amino-p- hydroxyphényl-acétamido) désacétoxycéphalosporanique. L'invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide 7-(D(-) -c-amino-p-hydroxyphényl-acétamido) désa- cétoxycéphalosporanique dont la formule développée s'écrit: COOH HO O H O LNH)Z 4 (I) produit que l'on désigne généralement par p-hydroxycépha- lexine ou céphadroxyle et qui est intéressant en médecine humaine et vétérinaire. Les procédés de fabrication du produit en ques- tion peuvent être classés dans les catégories suivantes en se référant à l'acylation: a) emploi d'un anhydride mixte obtenu par réac- tion d'un sel de la D(-)-2-n-hvdroxvphénvlalvcine, dont le aroune amine est bloaué de préférence sous la forme d'énamine, à l'aide d'un chlorure d'acvle ou d'un chloro- formiate d'alcovle (brevet USA n 3 985 741). b) emmloi du chlorure-chlorhvdrate de D(-)-2- u-hvdroxvohénvlalvcine. Dans ce cas la difficulté réside dans l'isolement de cette forme active de l'acide qui n'est pas accessible par des méthodes conventionnelles. (brevet USA n 3 925 418 et 3 980 637). En général, la dissolution de l'acide 7-amino- désacétoxy-céphalosporanique ou 7-ADCA est obtenue par formation de sels basiques en milieu aqueux. Une autre technique utilisée est constituée par la réaction dite de silylation qui peut être conduite jusqu'au bout à l'aide de différents agents silylants et qui conduit à des systèmes binaires comprenant du 7-ADCA monosilylé et disilylé. On a découvert à présent un nouveau procédé de fabrication de p-hydroxycéphalexine (I) dont les carac- téristiques les plus importantes peuvent se résumer com- me suit: 1) Silylation sélective du groupe phénolique de la D(-)-2-phydroxyphénylglycine dont le groupe amino est bloqué sous la forme d'énamine, conformément au brevet espagnol n 459 494. A cette fin, on a considéré comme agent le plus approprié la triméthylsilyl-2-oxazolidinone (TMSO) dont la formule s'écrit: [ CH3 m / C3 0 3 (II) Cet agent réactif fait l'objet du brevet espagnol no 411- 867. Le blocage du groupe phanolique inhibe les réac- tions se développant concurremment en ce sens que le groupe -OH se voit inévitablement impliqué, tant durant la phase de formation de l'anhydride mixte qu'au cours de celle qui fait suite à l'acylation. Grâce à la réaction de silylation, non seulement le rendement augmente, mais également la qualité du produit achevé. 2) Réaction d'un sel de D(-)-p-triméthylsilyloxy- phénylglycine, dont le groupe amino est bloqué sous forme d'énamine, avec un chlorure d'acyle ou un chloroformiate d'alcoyle pour obtenir l'anhydride mixte suivant: CH X 3 CH3- SiO CH3 0 0 "iet (III) OR2 dans laquelle le radical Rl peut être l'un de ceux du groupe comprenant des radicaux -OCH2CH3, -OCH3, phénylesou alcoyles ayant 4 à 9 atomes de carbone, R2 représentant un radical méthyle ou éthyle. 3) Silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospora- nique ou 7-ADCA, de formule IV avec du TMSO de formule II au sein d'un solvant organique anhydre: H2N CH (1) H3 + Si-- CH3 COOH 0 CH3 (IV) (II) l tCH3 H N CH -Si-H 2 3'1 H CX CH3C (l- xH3 oH3 3() CH3 oosi CH coosi CH3 3 COOSi-CH3 CH3 CH3 4) Réaction de l'anhydride mixte (III) avec une solution de 7-ADCA silylé au sein d'un milieu anhydre, ce qui, après la phase de déblocage et après précipitation, conduit à l'obtention du produit de formule I recherché. L'importance qu'il y a à effectuer toutes les réactions au sein de solvants organiques anhydres réside dans l'in- hibition des processus de dégradation du noyau e-lactame, qui sont tout spécialement favorisés en milieu aqueux et avant tout lorsque les conditions sont basiques ("Cefalo- sporins and Penicillins" E.H. Flynn, Academic Press Inc., Nueva York, 1972 page 105 et suivantes). L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de p-hydroxycéphalexine ou céphadroxyle qui est essentiel- lement caractérisé en ce qu'un équivalent d'un sel de l'a- cide D(-)-p-hydroxy-N-(1-alcoxycarbonyl-2-propényl)-a- aminophénylacétique est mis à réagir avec un équivalent de triméthylsilyl2-oxazolidinone ou TMSO pour conduire à un composé de formule générale suivante: CH t3 CH3- SiO 3 o 1N O- H C NH H3C 0R2 (v) que l'on fait réagir avec un composé,de formule générale O II R1 -C- ci (VI) tel qu'un chlorure d'acyle ou un chloroformiate d'alcoyle, pour conduire à un anhydride mixte de formule générale suivante CH3 H3 I OR2 (:i) dans laquelle les radicaux R1 et R2 possèdent la significa- tion donnée plus haut. Le susdit anhydride mixte de formu- le III est mis à réagir avec une solution de 7-ADCA silylé pour conduire A la p-hydroxycéphalexine ou céphadroxyle de formule I en passant par la phase de déblocage et de précipitation: (III) + 7-ADCA silylé déblocage et précipitation p-HYDROXYCEPHALEXINE (I) On indique ci-après les caractéristiques par- ticulièrement importantes de cette invention: a) emploi de l'anhydride mixte de formule III dont le groupe phénolique est sélectivement protégé avec le groupe triméthylsilyle qui évite les réactions parasites et favorise en raison de sa solubilité la formation de l'an- hydre mixte. b) emploi de milieux rigoureusement anhydres qui inhibent le processus de dégradation du noyau de B- lactame et les réactions secondaires. Grâce à ce qui précède on obtient la para- hydroxycéphalexine avec un rendement et une qualité excel- lents. Pour résumer graphiquement l'objet de la pré- sente invention, on indique que le nouveau procédé d'ob- tention de la p-hydroxycéphalexine se déroule suivant le schéma réactionnel suivant: CH3 o- Si-CH3 CH3 (II) Il R1 -C-Ci (VI) CH CH3-S-i0O O CH R1 H3'1 OR2 (III) + OR2 + CH3 CH3 (Iv) I Silylé CH3 COOSi- /CH3 -CH% CH3 H3( OR2 COOH HO (I) 6tant entendu que dans les susdites formules les radicaux R1 et R2 ont les significations données plus haut, le radical R3 étant de l'hydrogène ou un groupe triméthylsily- e. Lxemple 1 Acide 7-(D(-) -a-amino-p-hydroxyphényl-acétamido) désacéto- xycéphalosporanique A une suspension de sel de potassium de l'aci- de (D'-)-p-hydroxy-N- (1-méthloxycarbonyl-2-propényl) -a-amino- phénylacétique (6,31 g; 2,082 moles) dans de l'acétonitri- le (50 ml) on ajoute de la triméthylsilyl-2-oxazolidinone (3,2 ml; 2,082 moles). On obtient une suspension fluide que l'on agite pendant 40 minutes. On refroidit à -20 C et on ajoute du chlorure de pivaloyle (2,64 ml; 2,134 mo- les). On observe une fluidification immédiate conduisant à une suspension fluide de couleur crème que l'on agite pendant 30 minutes à -100C. r; C H3 CH3 -iO CH3 - 0 J5 24?6090 On prépare une solution de l'acide 7-aminodé- sacéfoxycéphalosporanique (3,6 g; 1,69 mole), d'acétoni- trile (50 ml) et de triméthylsilyl-2-oxazolidinone (11,3 ml; 7,38 moles) et on chauffe sous reflux pendant 10 minutes. La solution de couleur ocre résultante est refroidie à la température ambiante et on l'ajoute à la suspension préa- lablement refroidie à -15 C en un laps de temps de 30 minu- tes. On obtient une suspension de couleur crème que l'on agite pendant 2 heures à -10 C. Ensuite on ajoute du méthanol (25 ml), on agite pendant 10 minutes à O/5 C. On filtre sur un agent de filtration pour éliminer le KC1 et le 7ADCA qui n'ont pas réagi. On lave le filtre avec de l'acétonitrile et on ajoute au filtrat refroidi à OC de l'eau (25 ml). La so- lution de couleur ocre est acidifiée à pH = 2 au moyen d'une addition d'acide chlorhydrique et on agite pen- dant 20 minutes à 0-5 C, le pH étant, à la valeur de 2. On porte le pH à la valeur de 5,5 au moyen de l'addition de triéthylamine (TEA) à la température ambiante. On ob- tient une suspension que l'on agite pendant 90 minutes à la température ambiante. On filtre, on lave avec de l'acé- tonitrile (40 ml), on sèche et on obtient le composé de formule I recherché. Exemple 2 Procédant conformément à l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de pivaloyle par le chlorure de benzoyle (2,48 ml; 2,134 moles). On obtient également le composé recherché de formule-I. Exempile 3 En procédant conformément à l'exemple 1, mais en remplaçant le sel de potassium de l'acide-D(-)-p-hydroxy- N(l-métoxycarbonyl-2-propényl)-a-aminophénylacétique par 3K le sel de potassium de l'acide D(-)-p-hydroxy-N(1-étoxycar- bonyl-2-propényl)-a-aminophénylacétique (6,602 g; 2,082 moles); on obtient ainsi le composé de formule I recherché. Exemple 4 En procédant conformément à l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de pivaloyle par le chlorofor- miate d'éthyle (2,03 ml; 2,1.34 moles) on obtient la p- hydroxycéphalexine. Exemple 5 En procédant conformément à l'exemple 5, mais en dissolvant l'acide 7aminodésacétoxycéphalosporanique comme il va être indiqué ci--après. A une suspension de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique (3,6 g; 1,69 mole) dans de l'acétonitrile (50 ml) on ajoute de la triméthylsilyl-2oxazolidinone (6,46 ml; 4,225 moles) et on chauffe sous reflux pendant 45 minutes. On obtient ainsi la p-hydroxycéphalexine. Exemple 6 En procédant conformément à l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de pivaloyle par le chloroformi- ate de méthyle (1,65 ml; 2,134 moles) on obtient la p-hydroxycéphalexine. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ail- leurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réali- sation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'acide 7-(D(-)- -a-amino-p-hydroxyphénylacétamido)désacétôxycéphalosporani- que caractérisé par le fait que l'on fait réagir un équi- valent d'un sel de l'acide D(-)-p-hydroxy-N-(1-alcoxycarbo- nyl-2-propényl)-a-aminophénylacétique avec un équivalent de triméthylsilyl-2-oxazolidinone (TMSO) pour obtenir un composé de formule générale suivante: CH3 CH3-Si o CH3O H 3 OR2 que l'on fait réagir avec un composé de formule générale: -0 R1- C-C1 (VI) pour obtenir un anhydride mixte de formule générale: CH \ CH 3-SiO là 0 IH O k É CH3/ HO R OR2 (III) 11' étant entendu que R1 peut représenter un radical méthoxyle, éthoxylc, pé.nyle ou une chaine aliphatique de 4 à 9 atomes de carbone et que R2 peut représenter un radical éthyle ou méthyle, le susdit anhydride mixte étant mis à réagir avec une solu- tion de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique (7-ADCA) obtenu par silylation,au sein d'un solvant organique anhy- dre, avec de la triméthylsilyl-2-oxazolidinone pour obte- nir après la phase de déblocage et de précipité la p- O -hydroxycéphalexine. 2. Procédé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait que le composé de formule générale IV est un chlorure d'acyle. 3. Procédé selon la revendication 2, caracté- risé par le fait que le chlorure d'acyle est choisi dans le groupe formé par le chlorure de pivaloyle et le chlo- rure de benzoyle. 4. Procédé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait que le composé de formule générale IV est un chloroformiate d'alcoyle. 5. Procédé selon la revendication 4, carac- térisé par le fait que le chloroformiate d'alcoyle est choisi dans le groupe comprenant le chloroformiate d'éthy- le et le chloroformiate de méthyle.