-1- La présente invention concerne le sel d'acide chlorhydrique du H2-antagoniste qu'est la N-/ 2-/ _ / /5- 2 _ (diméthylamino)méthyl7- 2- furanyl/-méthyi7thioéthyl-N -méthyl-2- nitro-l,l-éthènediamine, qui a le nom approuvé "ranitidine", ainsi que sa production et son isolement. La ranitidine, comme décrit et revendiqué dans le brevet britannique N 1 565 966, présente une puissante activité de H2-blocage de l'histamine et peut être utilisée dans le traitement de conditions dans lequelles il y a avantage à réduire l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et peptique, comme mesure prophylac- tique dans des interventions chirurgicales, et dans le trai- tement de conditions allergiques et inflammatoires dans lesquelles l'histamine est un médiateur connu. Le sel d'acide chlorhydrique de ranitidine (appelé ci-après chlorhydrate de ranitidine) est d'une importance particulière parce qu'il permet d'incorporer commodément la ranitidine dans des compositions, par exemple des comprimés pour administration orale. Ainsi, on a besoin d'obtenir le chlorhydrate de ranitidine dans un état aussi pur et aussi hautement cristallin que possible afin de satisfaire aux sévères exigences et spécifications pharmaceutiques. Il faut aussi que le procédé par lequel le chlorhy- drate de ranitidine est produit soit commode à mettre en oeuvre à une échelle industrielle.En particulier, il est souhaitable que le chlorhydrate soit préparé avec de l'acide chlorhydrique concentré et que le solvant pour la cristalli- sation soit facilement récupérable. De plus, le produit doit être dans une forme per- mettant qu'il soit facilement séparé par filtration et facilement séché. Il est souhaitable aussi que, si nécessaire, le produit puisse être recristallisé à partir du même sys- tème de solvant. On a obtenu le chlorhydrate de ranitidine dans une forme cristalline, appelée Forme 1, en dissolvant la raniti- dine dans de l'alcool dénaturé industriel contenant de -2- l'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'acétate d'éthyle à la solution, comme décrit dans le brevet britannique men- tionné ci-dessus. Ce procédé, toutefois, ne présente pas les particularités souahitables décrites ci-dessus pour un procédé de production et la Forme 1 du chlorhydrate a des caractéristiques de filtration et de séchage qui ne con- viennent pas. On a maintenant découvert que le chlorhydrate de ranitidine peut être préparé dans une nouvelle forme cris- talline ayant des propriétés plus avantageuses et le pro- cédé de production de cette nouvelle forme cristalline présente les caractéristiques avantageuses décrites ci- dessus. La présente invention fournit ainsi le chlorhydrate de ratinidine dans une nouvelle forme cristalline appelée Forme 2. On a trouvé que la Forme 2 a des cristaux généra- lement plus gros que ceux de la Forme 1 connue jusqu'à présent, et elle présente des caractéristiques de filtration et de séchage plus avantageuses. De plus, la Forme 2 est moins hygroscopique que la Forme 1, ce qui est un avantage supplémentaire compte tenu de la sensibilité du chlorhydrate de ranitidine à l'humidité. Le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut être caractérisé par son spectre infra-rouge dans l'huile minérale et/ou par son diagramme de diffraction des rayons X par la méthode des poudres. On va maintenant examiner cela plus en détail. Spectre infrarouge Le spectre infrarouge du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 sous la forme d'une pâte dans de l'huile minérale présente les pics principaux suivants: -3- 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 123Q 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm1 1130 Le spectre infrarouge du produit de l'exemple 1 ci-après obtenu de cette manière est représenté sur le dessin annexé, o on a porté en ordonnées le facteur de transmission en % et en abscisses la longueur d'onde en cm Diffraction des rayons X Le diagramme de diffraction des rayons X du chlorhy- drate de ranitidine dans la Forme 2 peut être obtenu en chargeant la matière dans un capillaire en verre de 0,3 mm de diamètre et en réalisant le diagramme par photographie par la méthode de Debye-Scherrer dans une chambre de 114,6 mm de diamètre par exposition pendant 12 heures à un rayonnement CoKa et pendant 3 heures à un rayonnement CuK a (pour "d" 3 A) . Les valeurs moyennes pondérées des longueurs d'onde de rayons X utilisées pour les calculs ont été CuKa 1,54171 A et CoKa 1,79024 A. Le diagramme de diffraction des rayons X par la méthode des poudres du chlorhydrate de ranitidine dans la Forme 2, exprimé par les distances réticulaires "d" et les intensités relatives (X), est le suivant (s = fort, m = moyen, w = faible, v = très, d = diffus): -4- a(X) I d(1) ,73 m 340 2vw 6, 50 3vwd 3,35 2vwd 6 13 m 3,25 wd ,83 s 3,12 2vw ,63 3vwd 3 04 2vwd , 42 s 2,97 3vwd ;06 2vw 2X93 3vwd 4,92 w 2, 88 3vwd 4,59 2vw 2,81 vwd 4,40 s 2,72 vwd 4,28 w 2 66 3vwd 3,91 wd 2,47 2vwd 3,79 s 2944 Mw 3, 71 m 2t34 2vwd 3,60 v-d 2)30 3vwd 3. 46 m 2,21 2vwd Le chlorhydrate de ranitinine de la Forme 2 peut être incorporé dans une composition pour administration d'une manière commode quelconque et l'invention comprend dans son cadre général des compositions pharmaceutiques comprenant du chlorhydrate de ranitidine convenables pour utilisation en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour utilisation d'une manière classique à l'aide d'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement accep- table et peuvent contenir aussi si nécessaire d'autres ingrédients actifs, par exemple des Hl-antagonistes. Ainsi, le chlorhydrate selon l'invention peut être incorporé dans une composition pour administration orale, buccale, topique, parentérale ou rectale. L'administration orale est préférée, en particulier sous la forme de comprimés et de capsules. Pour administration orale, la composition pharmaceu- tique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de sus- pensions préparés par des techniques classiques avec des -5- excipients acceptables. Pour administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles préparés de manière classique. Le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut être incorporé dans des compositions pour administration parentérale sous la forme d'un bol, par injection ou par infusion continue. Les compositions pour injection peuvent être présentées sous la forme de doses unitaires dans des ampoules, ou dans des récipients à doses multiples, avec un préservateur ajouté. Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisants et/ou dispersants. En variante, l'ingrédient actif peut être sous la forme de poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile exempte de pyrogènes, avant utilisation. Le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut aussi être incorporé dans des compositions rectales telles que des suppositoires ou des lavements à rétention, con- tenant par exemple des bases classiques pour suppositoires comme du beurre de cacao ou d'autres glycérides. Pour application topique, le chlorhydrate de rani- tidine de la Forme 2 peut être incorporé dans des pommades, des crèmes, des gels, des lotions, des poudres ou des produits à pulvériser d'une manière classique. Pour administration interne, un régime de dosage journalier commode pour le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 est de 1 à 4 doses pour un total de l'ordre de 40 mg à 1,2 g par jour, suivant l'état du patient. La présente invention fournit aussi un procédé pour la préparation du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 selon lequel on cristallise le chlorhydrate de ranitidine à partir de sa solution dans un solvant dans des conditions qui donnent du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2. -6- Les conditions précises dans lesquelles le chlorhy- drate de ranitidine de la Forme 2 est formé peuvent être déterminées empiriquement et il est possible seulement d'indiquer un certain nombre de méthodes qui se sont révélées utilisables dans la pratique. Ainsi, par exemple, le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut être préparé par cristallisation dans des conditions contrôlées. En particulier, il peut être préparé soit à partir de la base libre correspondante par réaction avec l'acide chlorhydrique, soit par recristallisation de chlorhydrate de ranitidine isolé précédemment. En général, on préfère l'utilisation d'un solvant hydroxylé, par exemple d'un alcanol inférieur. Pour dissoudre la matière de départ, il peut être utile de chauffer et/ou d'inclure un peu d'eau dans le système de solvant. Dans certains cas, il est néces- saire d'ajouter une quantité supplémentaire de solvant orga- nique ou un anti-solvant spécifique comme de l'acétone afin de faire précipiter des cristaux de la Forme 2 à partir de la solution. Quand la matière de départ pour la préparation du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 désiré est la base libre, une préparation préférée comprend le traitement d'une solution de ranitidine dans le propan-2-ol par l'acide chlorhydrique, suivi d'une cristallisation de la forme désirée du chlorhydrate, de préférence à une température élevée pouvant aller jusqu'à 70'C, par exemple entre 40 et 600C, en particulier à 48 - 520C, par addition de quan- tités supplémentaires de propan-2-ol. En variante, une solution de ranitidine dans le 2-méthylpropan-2-ol, le butan-2-ol ou l'éthanol peut être traitée par l'acide chlor- hydrique et le chlorhydrate de ranitidine de la Forme désirée peut être cristallisé à une température pouvant aller jusqu'à 70 C, par exemple entre la température ambiante et 600C. Il est préférable d'utiliser de l'acide chlorhydrique concentré (par exemple de 35 à 38 % en poids/poids) et en général on utilisera des proportions molaires équivalentes -7d'acide chlorhydrique et de ranitidine. Dans ces conditions, la formation du sel, ainsi que la cristallisation, doivent être effectuées de préférence à une température élevée, par exemple dans les intervalles de température mentionnés ci- dessus. On a trouvé qu'il peut être avantageux d'inclure dans la solution de départ une petite quantité d'eau, en plus de celle présente dans l'acide chlorhydrique, par exemple jusqu'à 7 %, de préférence environ 3 % en v/v. Par exemple, quand le solvant est de l'éthanol, ce dernier peut être utilisé sous la forme d'alcool dénaturé industriel qui contient environ 2 % en v/v d'eau. Quand la matière de départ est du chlorhydrate de ranitidine, par eaemple de la Forme 1 ou de la Forme 2, le sel de la Forme 2 désiré peut être cristallisé en utilisant pour la cristallisation des conditions similaires à celles décrites ci-dessus. En variante, le sel peut être dissous, par exemple par chauffage, dans un solvant organique comme le méthanol ou l'éthanol, cela étant suivi d'un refroidis- sement de la solution résultante, par exemple à une tempéra- ture de 10 à 400C, et d'une agitation jusqu'à ce que la cris- tallisation de la forme désirée soit complète. Dans le cas de certains solvants, par exemple du méthanol,il peut être avantageux d'ajouter un anti-solvant miscible comme de l'acétone ou de l'acétate d'éthyle à la solution pour compléter la cristallisation. On a trouvé fréquemment avantageux d'ajouter des germes cristallins de chlorhydrate de ranitidine de Forme 2 à la solution de cristallisation afin de provoquer la cristallisation. On a trouvé que le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 est facilement isolable et peut être séparé par filtration du milieu de cristallisation, éventuellement après refroidissement, et lavé et séché. Si on le désire, le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 préparé comme ci-dessus peut être ensuite -8- recristallisé en utilisant des conditions similaires à celles décrites ci-dessus pour la cristallisation. Pour permettre de comprendre plus complètement la présente invention, on donne les exemples suivants à titre d'illustration seulement. Toutes les températures sont en C. L'acide chlorhydrique concentré est à 35 % en poids/ poids et l'alcool dénaturé industriel est à 74 o.p. et contient 2 % en v/v d'eau. Exemple 1 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 On ajoute 1 équivalent (environ 5,3 cm3) d'acide chlorhydrique concentré à une solution de ranitidine (20 g) dans un mélange de propan-2-ol (130 cm3) et d'eau (4 cm3) à C. On chauffe le mélange à 50 C tandis qu'on ajoute une quantité supplémentaire de propan-2-ol (68 cm3) et on agite ensuite la solution résultante à 50 C pour permettre au produit de cristalliser. On refroidit la bouillie à 10-12 C et le produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol (2 x 27 cm3) et séché à 50 C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (21 g), point de fusion 139-141 C. Exemple 2 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (25 g) est chauffé dans un mélange de propan-2-ol (66 cm3) et d'eau (9 cm3) et la solution résultante est agitée à 50 C. Une quantité supplémentaire de propan-2-ol (150 cm 3) est ajoutée en une période de 5 à 10 minutes et on laisse cristalliser le produit à 50 C. On refroidit la bouillie à 10-12 C et le produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol (2 x 30 cm3) et séché à 50 C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (23,6 g), point de fusion 139-141 C. Exemple 3 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (50 g) est chauffé dans un mélange de propan-2-ol (132 cm3) et d'eau (18 cm3) et la solution résultante est agitée à 55 C. On -9- ajoute une quantité supplémentaire de propan-2-ol (300 cm3) en une période de 5 à 10 minutes et on laisse cristalliser le produit à 55 C. On refroidit la bouillie à 10-12 C et le produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol (2 x 60 cm3) et séché à 50 C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (48 g), point de fusion 141-142 C. Exemple 4 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (50 g) est dissous dans de l'alcool dénaturé industriel (200 cm3) à C. On laisse refroidir la solution et le produit cristal- lise à 40 C. On refroidit la bouillie résultante à 0 C et le produit est séparé par filtration, lavé à l'alcool dénaturé industriel (20 cm3)et séché à 50 C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (47,7 g), point de fusion 140-142 C. Exemple 5 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 De l'acide chlorhydrique concentré (1,4 cm3) est ajouté à une solution de ranitidine (6 g) dans du 2-méthyl- propan-2-ol. On agite le mélange à 40 C pour permettre au produit de cristalliser et la bouillie résultante est re- froidie à 20 C. On ajoute au mélange une quantité supplé- mentaire d'acide chlorhydrique concentré (environ 0,2 cm3) et, après agitation pendant 1 heure à 20 C, le produit est séparé par filtration, lavé avec du 2-méthylpropan-2-ol et séché à 500C sous pression réduite pour donner du chlorhy- drate de ranitidine de la Forme 2 (5,96 g), point de fusion 141-142 C. Exemple 6 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 On répète le procédé de l'exemple 5, en utilisant du butan-2-ol au lieu du méthylpropan-2-ol et en agitant le mélange à 55 C, pour obtenir du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (6,1 g), point de fusion 140-141 C. 24910 67 -10- Exemple 7 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 1 pour obtenir du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 1 (25 g) est chauffé dans un mélange de propan-2-ol (66 cm3) et d'eau (9 cm3) et la solution résultante est agitée à 50 C. Une quantité supplémentaire de propan-2-ol (150 cm3) est ajoutée en une période de 5 à 10 minutes et on laisse cristalliser le produit à 50 C. On refroidit la bouillie à 10-12 C et le produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol (2 x 30 cm3) et séché à 50 C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (22,7 g), point de fusion 139-140 C. Exemple 8 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 1 pour obtenir du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 1 (10 g) est chauffé dans un mélange de méthanol (15 cm3) et d'acé- tone (15 cm3). On agite la solution à 50 C tandis qu'on ajoute une quantité supplémentaire d'acétone (45 cm3) et on agite ensuite la solution résultante à 50 C pour permettre au produit de cristalliser. On refroidit la bouillie à 20 C et le produit est séparé par filtration, lavé à l'acétone (2 x 10 cm3) et séché à 50 C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (9,5 g), point de fusion 141-142 C. Exemple 9 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 On dissout de la ranitidine (6 g) dans de l'alcool dénaturé industriel (42 cm3) à la température ambiante (20 C environ). On ajoute à la solution 1 équivalent (environ 1,6 cm3) d'acide chlorhydrique concentré. La température monte à environ 27 C et on ensemence la solution à cette température pour causer une cristallisation. Le produit cristallise pour donner une bouillie épaisse à 25-27 C. Après 0,5 h, la bouillie est refroidie à 10-12 C pendant -11- 0,5 heure. Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé avec de l'alcool dénaturé industriel (5 cm3) et séché à 50 C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (5,4 g), point de fusion 139-140 C. Exemples 10 à 12 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 On dissout de la ranitidine (50 g) dans du propan-2- ol (225 cm3) à 45-55 C. On ajoute de la célite (0,6 g) et on filtre le mélange de réaction. On utilise du propan-2-ol chauffé à 45-55 C pour laver le filtre. On ajoute de l'eau (voir le Tableau suivant - omise dans l'exemple 12) au filtrat combiné et on règle la solution de réaction à la température de cristallisation (voir le Tableau). On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (environ 14 cm3) jusqu'à ce que le point de virage soit atteint, c'est-à-dire qu'une portion aliquote du mélange de réaction fasse virer le bleu de bromothymol du vert au jaune. On ajoute du propan-2-ol (168 cm3) chauffé à 45-55 C et on règle la température de la solution à la température de cristallisation choisie. La solution est ensemencée de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2, si nécessaire, et on l'agite pendant 3 heures. Le mélange de réaction est ensuite refroidi à la température ambiante et agité toute une nuit. Avant fil- tration, le mélange est refroidi à 8-12 C pendant 1 heure 1/2. On filtre le mélange et on lave le produit avec du propan-2-ol (2 x 62 cm3) froid (8-12 C). Le produit chlorhy- drate de ranitidine de la Forme 2 est séché dans une étuve à vide à 50 C. TABLEAU Exemple Volume d'eau Température de Production N ajouté (cm3) cristallisation, C (g) 2,1 40 52,2 11 2,1 55 51,0 12 - 50 54,0 -12- REVENDICATIONS 1. Chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2, caractérisé par un spectre infrarouge sous la forme d'une pâte dans de l'huile minérale présentant les pics prin- cipaux suivants: 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 -1 1163 620 cm1 2. Chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 carac- térisé par le diagramme suivant de diffraction des rayons X par la méthode des poudres exprimé sous la forme des distances réticulaires "d" et des intensités relatives (I) (s = forte, m = moyenne, w = faible, v = très, d = diffuse) et obtenu par la méthode de Debye-Scherrer dans une chambre de 114,6 cm de diamètre par exposition pendant 12 heures à un rayonnement CoKa et pendant 3 heures à un rayonnement CuKa: -13- d(4 I d(4 I 1073 m 3540 2vw 6,50 3vwd 3,35 2vwd 6,13 m 3,25 wd 5>83 s 3y12 2vw 5163 3vnwd 3>04 2vwd 5142 s 2,97 3vwd jo6 2vw 2,93 3vwd 4,92 1f 2,88 3vwd 4,59 2vw 2,81 vwd 4>40 s 2,72 vwd 4,28 w 2]66 3vwd 3/91 wd 2147 -2vwd 3, 79 s 2j44 vw 3r71 m 2j34 2vwd 3,60 vwd 22f0 3vwd 3y46 m 2>21 2vwd 3. Procédé pour la préparation de chlorhydrate de ranitidine tel que défini dans l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on cristallise du chlorhydrate de ranitidine à partir de sa solution dans un solvant dans des conditions qui donnent du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 est préparé à partir de la base libre ranitidine par réaction avec l'acide chlorhydrique. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre dans un solvant hydroxylé. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite une solution de ranitidine dans le propan-2- ol par l'acide chlorhydrique à une température pouvant aller jusqu'à 70 C, cela étant suivi de la cristallisation du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 par addition d'une -14- quantité supplémentaire de propan-2-ol. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite une solution de ranitidine dans le 2-méthyl- propan-2-ol, le butan-2-ol ou l'éthanol par l'acide chlorhy- drique à une température pouvant aller jusqu'à 70 C, cela étant suivi de la cristallisation du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2. 8. Procédé selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que la solution de départ contient jusqu'à 7 % en v/v d'eau. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 par recristallisation de chlorhydrate de ranitidine. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on effectue la recristallisation à partir d'un solvant hydroxylé. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant est du propan-2-ol, du méthanol ou de l'éthanol. 12. Procédé selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisé en ce qu'on ajoute à la solution un anti-solvant miscible pour compléter la cristallisation. 13. Composition pharmaceutique comprenant du chlorhy- drate de ranitidine de la Forme 2 tel que défini dans l'une des revendications 1 et 2 en même temps qu'au moins un véhicule ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition pharmaceutique comprenant du chlor- hydrate de ranitidine de la Forme 2 préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 12 en même temps qu'au moins un véhicule ou diluant inerte pharmaceuti- quement acceptable. 15. Composition pharmaceutique selon l'une des reven- dications 13 et 14 caractérisée en ce qu'elle est convenable pour administration orale.