La présente invention concerne un procédé,de fabrication de solutions à injecter de dérivés de benzodiazépine de valeur thérapeutique de formule générale : CH - H 1 10 15 dans laquelle le noyau phéhylique désigné par I peut être substitué une ou plusieurs fois par des atomes d'halogène, des groupes aleoyles ou aleoxy ou par des groupes nitro, est un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, A désigne les groupes B, Î3 ° sr = c ou w - C 20 dans lesquels lamino et E.2 est un groupe amino, aleoylamino ou dialcoy- et B est un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle, désigne les groupements 25 30 G = F II dans lesquels le reste phénylique désigné par II peut aussi être substitué une ou plusieurs fois par des groupes aleoyles ou aleoxy inférieurs, par des groupes nitro ou par des atomes 35 d'halogène, et leurs combinaisons avec d'autres substances actives • On sait que les dérivés benzodiazépiniques sont le plus souvent presque insolubles dans l'eau, mais sont, par contre, facilement solubles dans divers solvants organiques. Des prépaie rations pharmaceutiques qui contiennent les dérivés benzodia- 69 12281 2 2040194 zépiniques comme substance active dissoute et dans la préparation desquels on ne doit pas renoncer complètement à l'eau pour des raisons de compatibilité physiologique doivent, en conséquence, être préparées en utilisant des intermédiaires de dis-5 solution ou des mélanges de ces solvants avec l'eau qui, d'une part, dissolvent une quantité suffisamment grande de substance active et contiennent de l'eau, mais qui, d'autre part, présentent en particulier pour l'utilisation comme solution injectable à côté d'une toxicité aiguë et chronique aussi faible qiïe 1iO possible, une grande compatibilité locale. Des solvants ou intermédiaires de dissolution de ce genre montrent des effets secondaires physiologiques qtii peuvent être classés en deux catégories : 1 - Les effets spécifiques ï toxicité aiguë et chronique. 15 2 - Les effets généraux ï par exemple les actions des con centrations. Les effets spécifiques sont liés à la structure chimique. Des actions de concentration se produisent lorsque des solutions sont hypertoniques en tenant compte de la perméabilité 20 cellulaire. Avec une concentration à pourcentage constant, le nombre de particules actives osmotiquement entre autre est d'autant plus grand que le poids moléculaire de l'intermédiaire de dissolution ou du solvant est plus petit. Des solutions de lien-zodiazépine qui contiennent de l'eau montrent, en outre, une 25 propriété d'hydrolyse dépendant de la valeur du pH et de la teneur en eau. L'hydrolyse, conduit le plus souvent à la formation de produits de décomposition jaune à brûnatre, qui colorent fortement le cas échéant les solutions en soi incolores déjà lors de la stérilisation et aussi pendant un stockage nor-30 mal• 69 12281 3 2040194 Equation 1 20 25 30 35 OH, J. GO \ NHCH, OH, Cl + H^E-CHg-COOH = ÏT 'C = 0 10 (I) +2H20_ -2H20 (III) (II) 15 Si l'on prend par exemple pour la décomposition de nitra-zépames une réaction d'équilibre suivant l'équation 1, l'hydrolyse devrait être empêchée par addition d'acides aminoacéti-ques (III) à la solution. Et de façon surprenante, ceci n'est pas le cas comme l'ont démontré des essais. Bien au contraire sous l'action d'acides amino-acétiques, on arrive à une hydrolyse accélérée. Il est déjà connu de préparer des solutions de dérivés de benzodiaz épine, entre autre, en utilisant de 30 à 80 fo d'eau et des solvants indiqués au tableau 1, éventuellement en utilisant en même temps du benzoate de sodium, de l'acide benzoïque, de l'alcool benzylique, de 11éthanol-amide de l'acide gentisi-que, du salicylate de sodium, de l'acide salicylique, du mandé-late de sodium, de l'acide mandélique, du phtalimide, du mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (brevet américain No. 3.123.529). Ges solvants présentent le plus souvent un bas poids moléculaire et ont donc une forte action osmotique. Pour des solutions qui contiennent 30 fo d'eau et 70 $ des solvants mentionnés, le facteur d'osmolarité d'une solution physiologique de chlorure de sodium a été pris avec 0,9 i° de chlorure de sodium au tableau 1. 69 12281 4 2040194 TABLEAU 1 Solvant Facteur d'osmolarité voir texte pr opylène-glyc ol 29,9 5 éthanol 49,3 N,K-diméthylacétamide 26,1 glycérine 24,7 éther mixte de polyoxyéthylène-glycol et d'alcool tétrahydrofurfurylique 15,2 10 N-méthylacétamide 31,2 L'application parentérale de solutions de ce genre conduit facilement à l'endroit d'administration à des sensations douloureuses, à des inflammations ou même à des nécroses des tissus. Il faut aussi prendre en considération le danger d'une 15 formation de thrombus. L'invention a pour but de supprimer les difficultés exposées dans la fabrication et l'utilisation de solutions de dérivés benzodiazépiniques de valeur thérapeutique•, Ce résultat est obtenu du fait qu'on"utilise pour la pré-20 paration de solutions à injecter des dérivés benzodiazépiniques . de formule I et leurs combinaisons avec d'autres substances actives comme solvants en mélange composés de 0 à 40 $ d'eau et de 40 à 100 # d'un polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire compris entre 200 et 600 qui contient le cas 25 échéant encore un solvant physiologique d'une faible viscosité, sans danger tel que 1'éthanol. Par l'addition de ce dernier, on peut abaisser en cas de besoin la viscosité des polyéthylène-glycols à grand poids moléculaire. Les préparations conformes à l'invention qui contiennent le 30 polyéthylène comme constituant principal en une quantité comprise entre 40 et 100 $ comportent par rapport à des solutions qui ont été fabriquées à l'aide des autres solvants mentionnés de façon, surprenante une meilleure compatibilité vis-à. vis des tissus d'un facteur de 3,3 à 25, ce qui est trouvé 35 à l'aide de la planimétrie des surfaces d'inflammation 24 et 69 12281 5 2040194 48 heures après l'utilisation sur l'oreille du lapin (tableau 2), résultat que l'on ne pouvait pas attendre avec une comparaison des facteurs d'osmolarité (polyglycol d'un poids moléculaire 400 ;= 5,7, U-méthylacétamide 31,2). TABLEAU 2 S olvant Concentration 10 Surfaces de tissu relativement inflammées polyglycol = T 15 polyéthylène-glyc ol selon l'invention éther mixte de polyéthy-1ène-glycol et d'alcool tétrahydr ofurfurylique pr opylène-glycol propylèhe-glycol U-méthylacétamide 60 fo 45 40.$ 65 % 65 1o 3,3 6,6 18,0 25,-0 20 25 30 35 De plus, il y a lieu de remarquer, la bien meilleure stabilité à l'hydrolyse par rapport aux solutions décrites dans le brevet américain ®o. 3.123.529 des solutions préparées conformément à l'invention avec le polyéthylène-glycol qui peut être reconnue à ce que seulement un tiers à un septième de la quantité de produit de décomposition de la matière active est contenue dans les solutions de diazépame préparées selon l'invention après le même temps et sous les mêmes conditions de stockage. De ce fait, un délai de stabilité correspondant aux conditions pharmaceutiques est inutile, car même sous des conditions climatiques défavorables, une stabilité de stockage suffisante est "assurée. L'effet de stabilisation surprenant s'ajoute donc encore dans la solution d'injection préparée selon l'invention, à la remarquable compatibilité. Exemple 1 10g de chlorodiazépoxyde finement pulvérisœ sont dissous 12281 6 2040194 dans du polyéthylène-glycol (200) pour former 1000 ml en chauffant avec précaution. Exemple 2 5 g de nitrazépame finement pulvérisés sont dissous dans 5 900 g de polyéthylène-glycol (300), en chauffant avec précaution. La solution obtenue est portée avec de l'eau pour l'injection à 1000,0 ml, puis il faut faire attention à la température et à la concentration de volume se produisant lors du mélange. 10 Exemple 3 Diazépame 5,0 g polyéthylène-glyeol 400 600,0 g éthanol à 94,6 fo 150,0 g addition d'eau pour injection pour : 1000,0 ml 5 La substance active est dissoute dans 1*éthanol. La solu tion obtenue est mélangée avec le polyéthylène-glycol. On complète au volume total avec de l'eau, puis on fait de nouveau attention à la température et à la concentration de volume. 69 T2281 7 2040194 a S Y E HP X C A T I o a Procédé de fabrication de solutions à injecter de dérivés de benzodiazépine de valeur thérapeutique de formule générale i CH - E 1 10 15 dans laquelle le noyau' phénylique désigné par I peut être substitué une ou plusieurs fois par des atomes d'halogène, des groupes aleoyles ou alcoxy ou par des groupes nitro, est un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, A désigne les groupes E, Er HT = G t - C V 20 clans lesquels Eg est un groupe amino, alcoylamino ou dial-coylamino et Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle, et B désigne les groupements 25 30 C = N- VS» II dans lesquels le reste phénylique désigné par II peut aussi être substitué une ou plusieurs fois par des groupes aleoyles 35 ou alcoxy inférieurs, par des groupes nitro ou par des atomes d'halogène, et leurs combinaisons avec d'autres substances actives, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant tfn mélange constitué de 0 à 40 fo d'eau et de 40 à 100 $ de 12281 8 2040194 polyéthylène-glycol qui possède un poids moléculaire entre 200 et 600 et qui contient le cas échéant encore des solvant^ sans inconvénients physiologiques, faiblement visqueux comme par exemple l1éthanol.