1\ 26843 1 2100951 La présente invention a trait à de nouveaux cardénolides et bufadiénolides et à des dérivés de ces composés, en particulier à des composés de la formule dans laquelle A représente un groupe A^, A^, A^ ou A, R H,C 3 OH A, /V =1 OH A, /V 10 ,i R représente un atome d'hydrogène, ou groupe hydroxy 2 ou acétoxy; R représente un groupe hydroxy ou acétoxy, 3 R représente un groupe araino primaire, secondaire ou tertiaire ou 2-oxo-3-oxazolidinyle ou uréido; R repré- 71 26843 2 2100951 sente un groupe méthyle ou, lorsque A représente un groupe A-, avec R"*" = hydrogène, aussi un groupe "7 5 / hydroxyméthyle, formyle ou carboxy; R , lorsque RT représente un groupe hydroxyuéthyle, représente un 5 groupe formyle ou carboxy, {3-hydroxy ou, lorsque R4 représente un groupe méthyle et A un groupe A, avec R = hydrogène, a- ou fS-hydrogène, et dans les autres cas un atome (3-hydrogène, de même qu'à leurs sels. 10 Le terme "groupe amino secondaire" désigne en particulier des groupes C^_g-alcoylamino, tel que le groupe méthylamino, éthylamino, propylamino ou isopropylamino; ^-hydroxyéthylamino; et C^_g-alcanoylamino,"bels que les groupes acétylamino et propionyl-amino. Comme exemples de groupes amino tertiaires, on peut citer 15 les groupes diCC^g-alcoyl) amino, tels que les groupes diméthylamino et diéthylamino; les groupes di(0^ g-alcanoyl)amino, tels que le groupe diacétylamino; et les groupes N-alcoyl-U-alcanoylamino, tels que le groupe N-méthyl-IT-acétylamino, N-éthyl-îT-acétylamino et W-p-hydroxyéthyl-IT-acétylamino; de même que des groupes cycliques 20 tels que les groupes pyrrolidino, pipéridino et morpholino. Le procédé de la préparation de composés de la formule I selon l'invention est caractérisé en ce que 25 dans laquelle Z représente un groupe hydroxyimino 4-5 a ou azido et A, R et R ont la meme signification que ci-dessus, 71 26Ô43 2100951 le groupe Z en le groupe amino ou b) clans un composé de la formule A. 5 A dans laquelle A, R' et R ont la meme signification que ci-dessus, . . on acyle, ra:-Sthyle, hydroxycthyle ou carbamoyle le groupe amino ou c) on traite un compost de la formule dans laquelle X représente un atome de brome 4 5 ou un groupe tosyloxy et À, R et R ont la meme signification que ci-dessus, avec une aminé primaire ou secondaire, ou d) on cyclisc le groupe hydroxyléthylamino d'un composé de la formule 71 26Ô43 4 2100951 H0(CH2)2-NH 4 5 dans laquelle A, R et R ont la même signification que ci-dessus, en 1'oxazolidinone, et, le cas échéant, on transforme le produit 5 réactionnel de la formule I en un sel. Comme agents réducteurs particulièrement appropriés pour la réduction d'un composé de la formule II, on peut citer l'amalgame d'aluminium et de l'hydrogène activé par des catalyseurs ie métaux précieux. 10 Lorsqu'on utilise de l'amalgame d'aluminium comme agent réducteur, on opère d'une manière, avantageuse à la température ambiante. Comme milieu réactionnel approprié, on peut citer, par exemple, l'éthanol aqueux et des mélanges de dioxane, d'éthanol et d'eau. 15 Comme catalyseur de métal noble préféré-, on peut citer le palladium, en particulier le palladium sur un support, tel que le carbonate de calcium. L'acylation du groupe amino peut se faire, par exemple, par traitement avec un dérivé acyle réactif, par exemple un 20 anhydride d'acyle ou un halogénure d'acyle, en présence d'une base, telle que la pyridine ou des hydroxydes d'alcali ou des carbonates d'alcali. La catbamoylation peut être effectuée, par exemple, par traitement avec de 1'isocyanate ou par traitement avec du phosgène 71 26843 5 2100951 et, ensuite, avec de l'ammoniac. La méthylation du groupe asiino se fait avantageusement par traitement avec du formaldéhyde et par hydrogénation catalytique consécutive. L'hydroxyethylation peut être effectuée par traitement 5 avec de l'oxyde d'é-tbylène. Un groupe fiydroxyéthylamino ainsi obtenu peut être cyclisé par traitement avec du phosgène en un groupe 2-oxo-3-oxazolidinyle (variante b). Le traitement d'un composé-de la formule IV suivant la variante c) se fait avec retournement de la configuration, c'est à dire à partir d'un 3«-bromure ou d'un 10 3cc-tosylate, on obtient le composé 3f3-amino substitué. Ce traite--, ment peut se faire d'une manière connue en présence d'une base organique ou inorganique, telle que la pyridine ou des hydroxydes d'alcali ou des carbonates d'alcali. Comme composés préférés de la formule I on peut citer les 15 composés dans lesquels le substituant en position 3 présente la configuration {3. Les composés de l'invention ont une action inotrope posi-" tive sur la musculature du coeur. La période latente de même que la durée de l'activité sont plus courtes que chez les glucosides 20 cardiaques employés en clinique. Les dosages entrant en ligne de compte pour les adultes se situent entre 2 et 20 mg 'par jour. Chez des cobayes,on a, par exemple, pu accroître la force de contraction de l'oreillette de 50 % avec le composé 3p-[(2-hydroxyéthyl)-amino]-14-hydroxy-5j3,14p-card-20(22)-énolide, la concentration étant de 25 3.10"^ g/litre. Pour ce composé, la dose de Hatcher comporte 1,5 mg/kg. Pour des doses intraveineuses supérieures à 0,1 mg/kg la vitesse de contraction de l'oreillette gauche chez le chat s ' élève do 50-200 fa sans changement notable de la fréquence cardiaque; en même temps, la pression dans l'oreillette droite décroît 30 de 1-1»5 cm de H^O. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administra- 71 26843 6 2100951 tion entérale ou parentérale. Contue véhicule pharmaceutique, ou peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, la lactose, l'amidon, le stéarate de nagnésium, le talc, les huiles 5 végétales, les polyalcoylèneglyccls, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, 10 les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. "Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances 15 thérapeutiqueïiient utiles. Exemple 1 a) 450 mg de digitoxigénone sont agités avec 450 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine, 900 mg d'acétate de sodium et 45 ml d'éthanol h 96 fo pendant 30 minutes à 22°. Le mélange réactionnel 20 est ensuite traité avec 250 ml de chloroforme et lavé successivement trois fois avec chaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 50 ml de bicarbonate de potassium à 10 et deux fois avec 50 ml d'eau. Les phases aqueuses sont extraites encore deux fois avec chaque fois 100 ml du mélange chloroforme/éthanol (9:l). Les solu-25 tions de chloroforme/éthanol combinées sont desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide. Le produit brut obtenu comme résidu (474 mg) est chromatographié sur 250 g de gel de silice avec du chloroforme contenant 7 % d'isopropanol. On recueille des fractions de 12 rnl. Les fractions 55-69 fournissent 30 240 mg de digitoxigénon-oxime A brut. Les fractions 70-80 fournissent 57 mg d'un mélange de digitoxigénon-oxirae A et B. Les fractions 31-93 fournissent 150 mg de digitoxigénon-oxime S. A partir de la digitoxigénon-oxime A brut on obtient, après recristallisation dans le mélange méthanol-éther-n-pentane 115 mg de 35 plaquettes hexagonales fondant à 173-132°, qui, après conservation prolongée, présentent un point de fusion entre 234 et 233°; 71 26843 7 2100951 2 £T o [a] , = +39,8 (chloroforme). D'après le chromatogramme sur couche jj - V. mince, ce produit présente encore une teneur d'environ 2 /o de 1 'o:ciae B. La digitoxigénon-oxiiA-s B est amorphe. b) 1,5 fi d'acétate de sodium sont triturés avec 1,2 g de chlorhydrate d'hyclroxylaaine, traités avec 2Q ml de méthahol et filtrés. Le filtrat obtenu est ajouté à une solution de 2 g de digitoxige-none dans 20 al de méthanol et chauffé 1 heure sous reflux. Le mélange est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau et dans le mélange chloroforme/éthanol (4:1) et la phase aqueuse est encore une fois extraite avec le mélange chloroforme/ -éthanol. Les solutions organiques combinées sont lavées avec de l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium, filtrées et évaporées. On obtient 2,04 g d'un mélange d'oxime brute qui est dissous dans l'acétone, traité avec de l'éther et ensemencé avec l'oxime A. Il y a cristallisation de 445 mg de digitoxigénon-oxime A fondant à 234-23-3° . Ce produit est pur d'après la chromâtographie sur couche mince. c) 200 mg du mélange obtenu comme ci-dessus de digitoxigénon-oxime A et de digitoxigénon-oxime B sont dissous dans 2,5 ml de dioxane et 6 ml d'éthanol, puis traités avec 3,5 ml d'eau et 0,5 ml d'ammoniac à 10 fo de même que 100 mg de chlorure d'ammonium cristallin. A la solution claire on ajoute de l'amalgame d'aluminium qui est fraîchement prépare comme ci-après: 2 g de copeaux d'aluminium sont recouverts avec de la soude caustique à 10 ?£ et chauffés pendant 3 minutes au bain de vapeur; pendant cette opération on observe un fort dégagement d'hydrogène. La soude caustique est séparée, l'aluminium attaqué est lavé quatre fois avec de l'eau et finalement une fois avec de 1'éthanol, puis laissé au repos pendant 15 minutes avec une solution de KgC.!^ à- 2 fo, immédiatement lavé trois fois avec de l'eau et une fois avec de 1'éthanol. On laisse le mélange réactionnel au repos à 20° et on observe l'évolution de la réduction à l'aide du chromâtogramme sur couche mince (cluant: chloroforme/éthanol [10:1]). Après 2-3 jours on ne décèle plus d'oxime. Ensuite la solution réactionnelle est séparée de l'amalgame, l'amalgame est lavé plusieurs fois avec de 1'éthanol et les solutions combinées sont évaporées sous vide. Le 71 2664 3 2100951 résidu est évaporé deux fois avec du chloroforme et une fois avec du méthanol. Le résidu ainsi obtenu est traité avec.-de l'acétone. La solution acétonique fournit, après évaporation, 50 rag de chlorhydrate de 3ce-amino-14-hydroxy-5p-card-20(22)-énolide. Le résidu 5 insoluble dans l'acétone (150 mg) est repris dans de 1'éthanol chaud sec et fournit 113 mg de chlorhydrate de 33-amino-14-hydroxy-5p-card-20(22)-énolide fondant à 277-207° (déc.): [a]^5 = +10° (dans l'eau). • Exemple 2 10 50 mg de chlorhydrate de 3p-amino-14-hydroxy-5p-card-20(22)- énolide sont dissous dans 1 ml de pyridine sèche, la solution est traitée avec 0,5 ml d'anhydrid.e acétique et laissée au repos pendant 16 heures à 20°. Ensuite, le mélange réactionnel est traité avec de l'eau et du chloroforme, la phase chloroformique est lavée 15 successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de la soude caustique diluée et de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu fournit, après recristallisation dans l'acétone, 37 mg de 3p-acétamido-14-hydroxy-5p,14p-card-20(22)-' énolide sous forme de prismes fondant à 231-287° (déc.); 20 [a]^ = +22° (dans le chloroforme). Exemple 3 150 mg de chlorhydrate de 3a-amino-14j3-hydroxy-5(3-card-20(22)-énolide sous forme du résidu insoluble dans l'acétone obtenus selon l'exemple 1,paragraphe c) sont dissous dans 1 ml de pyridine 25 et 0,5 ml d'anhydride acétique et laissés au repos pendant 16 heures à 20°. Le produit d'acétylation brut est chromatographie sur 100 g de gel de silice avec le mélange chloroforme/éthanol (20:1) comme éluant. On recueille des fractions de 15 ml. Les fractions 43-52 fournissent 35 ag de 3j3-amino-14-hydroxy-5p-card-20(22)-énolide 30 brut. Les fractions 56-60 contiennent 30 mg de 3cc-acétamido-14-hydroxy-5p-card-20(22)-énolide brut qui est uniforme d'après la chromâtographie sur couche mince; point de fusion à 156-177° et 253-257° (à partir du mélange acétone/éthanol après dessiccation sous vide). 71 26843 9 2100951 Exemple 4- 529 mg d'un ir-slange de digitoxigénon-oxiiae brute obtenus selon 1'exemple 1, paragraphe b) sont dissous dans 50 ral à'éthanol à 95 et traités avec de .l'amalgame d1 aluminium qui est fraîchement 5 préparé, comme décrit ci-dessus, à partir de 1,1 g de"copeaux d'aluminium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à 20° (après deux jours, on ajoute encore 2,5 ml d'eau). Le mélange réactionnel est extrait en plusieurs portions avec en tout 200 ral du mélange chloroforme/éthanol (5:1). Les phases organiques sont 10 filtrées jusqu'à être claires à l'aide d'un aide de filtration, desséchées sur du sulfate de sodium, filtrées et évaporées. On ob-~ tient 476 mg d'écume incolore sous forme de résidu qui est dissous dans 5 ml de pyridine, traité -avec 4 ml d'anhydride acétique et laissé au repos pendant 30 minutes à 20°. L'élaboration du mélange 15 réactionnel fournit 540 mg de produit d'acétylation brut qui donne, après cristallisation dans le mélange acétone/éther, 41,5 mg de 3 (3-acétamido-14-hydroxy-5 p-card-20 (22 ) -énolide cristallin. L'élaboration de la liqueur mère sur de l'oxyde d'aluminium (activité II) avec le mélange benzène/chloroforme (4:1 et 3"-2) 20 fournit un mélange de 3a- et de 3p-acétamido-14-hydroxy-5p-card-20(22)-énolide qui, après cristallisation dans le mélange acétone/ éther, fournit des cristaux avec point de fusion double à 174-179° et à 245-260°. Exemple 5 25 a) Une solution de 1,6 g d'épi-digitoxigénine dans 40 ml de pyridine sèche est traitée avec une solution de 1,5 g de chlorure de toluènesulfonyle fraîchement distillé dans 10 ml de pyridine et laissée au repos pendant 15 heures à 20°. Le mélange réactionnel est ensuite acidifié au pli 4 et extrait plusieurs fois avec du 30 chloroforme. Las extraits de chloroforme sont lavés avec de la soude caustique diluée et de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodiura, filtrés et évaporés. le; produit brut ainsi obtenu est chromatographie sur 30 g de gel de silice. On élue avec le mélange chloroforme/éthanol (99:1) et on obtient 1,63 g de 3-toluènesulfonyl-35 épi-digitoxigénine fondant à 155-156° (à partir du mélange acétone/ 71 26843 10 2100951 éther); [a]^ = +35° (chloroforme). b) Une solution de 500 mg de 3-toluènesuifonyl-épi-digitoxigé-nine dans 43 ml de diméthylformamid.e est traitée avec 0,7 g d'azoture de sodium et chauffée à l'abri de l'humidité pendant 5 3 heures à 75°. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 16 heures à 20°, puis filtré. Le filtrat est traité avec 27 ml d'eau et 17 ml du mélange chloroforme/éthanol (4:1). La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite en secouant trois fois avec le mélange chloroforme/éthanol (4:1). Les extraits 10 organiques combinés sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et"évaporés sous vide. Le résidu fournit, après recristallisation dans l'acétone, 235 mg de 3P-azido-3-desoxy-digitoxigénine fondant à 213-217° [«1^ = +22° (chloroforme). c) 350 mg de 3f3-azido-3-desoxy-digitoxigénine sont dissous 15 dans 15 ml de dioxane, 10 ml de méthanol, 5 al d'eau et 2 ml d'hydroxyde d'ammonium à 10 %, traités avec 80 mg de chlorure d'ammonium et secoués pendant 17 heures sous une atmosphère d'hydro Exemple 6 D'une manière analogue à l'exemple 5, on obtient à partir de 5 g de digitoxigénine et de 3 g de chlorure d'acide p-toluène-25 sulfonique 1,59 g de 3P-p-toluènesulfonyl-digitoxigénine fondant à 145-147°; [al^ = +16° (chloroforme). Par traitement avec l'azo-ture de sodium, le tosylate est transformé en la 3«-azido-3-desoxy-digitoxigénine fondant à 165-167°, = +43° (chloro forme). Le composé 3ct-azido est réduit avec de l'amalgame d'alu-30 minium et le produit brut non cristallisé est acétylé comme dans l'exemple 4. On obtient le 3a-acétamido-14-hydroxy-5P-card-20(22)-énolide qui est identique au composé obtenu selon l'exemple 3. 71 26843 2100951 Exemple 7 a) 7 g d1oleandrigénine sont dissous dans 2-3 ml de pyridine, O x refroidis a. O et traites avec la solution refroidie de 4,7 g de chlorure de tosyle dans 17,5 nil de pyridine et laissés au repos v O pendant 4 jours à O . Par addition progressive d'eau et de glace et frottement (ou enseia«nce.rient) de 1 'huile qui se sépare, ob obtient un précipité poudreux cristallin qui est essore et dissous dans le chloroforme après lavage avec de l'eau, la solution chlo-roformique est secouée deux fois avec de l'eau contenant quelques gouttes de KOI dilué, une fois avec de l'eau, deux fois avec une solution saturée froide de EE00„ et finalement avec de l'eau. 3 Après dessiccation sur î^oO^,, filtration et évaporation du solvant sous vide, le résidu est cristallisé dans le mélange acétone/ éther. On obtient environ 3,3 g de l6f3-acétoxy-14-hydroxy-5,3-tosyloxy-53,14!3-card-20(22)-énolide cristallin fondant à 137-139°. b) 7 g de l6p-acétoxy-14-hydroxy-3i3-tosyloxy~5P,14B-card-20(22)-énolide sont dissous dans 100 ml de dinétliylf ormamide, traités avec o g de ITaK^ finement pulvérisés et agités pendant 17 heures à 20°. Le mélange réactionnel est traité avec 200 ml d'eau, rendu légèrement acide avec de l'acide acétique, puis extrait en secouant trois fois avec chaque fois 200 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques sont lavées deux fois avec chaque fois 50 ml d'eau, desséchées sur î^SO^, filtrées et évaporées sous vide. On sépare le diméthylformamide peu volatil dans une large mesure en reprenant plusieurs fois le résidu dans du benzène et en évaporant celui-ci sous vide. On obtient 2,5 g de 3ct-azido-l6p-acétoxy-14-hydrox3r-5(3,l4[3-card-20(22)-énolide. A partir de la liqueur mère, on peut encore recueillir 1,6 g de produit. Le produit pur fond à 139-190°; - + 3° + 2° (dans le chloroforme). c) 500 mg de 3a-azido-i6p-acéto:-:y-l-/i-h3?droxy-5£3,143-card-20(22)-énolide sont dissous dans 25 ml d'éthanol et 10 ml d'eau et hydrogénés pendant 1,5 heures à 20° après addition de 250 mg de Pd à 5 /ï/'CaCO.^ et de 25 gouttes de triéthylamine. Après filtration du catalyseur on évapore sous vide, on reprend le résidu avec HC1 dilué et une petite quantité d'eau (pli environ 3), on extrait la 71 26843 12 2100951 solution acide trois fois avec chaque fois 30 :nl ,de ehloroforne. La solution aqueuse acide est rendue alcaline avec-une solution diluée d'ammoniac et extraite trois fois avec chaque fois 30 ml de chloroforme. Les extraits sont lavés avec une petite quantité 5 d'eau, desséchés sur ïTagSO filtrés et évaporés sous vide. Le résidu, à savoir 460.mg d'aminé brute, sont dissous dans 2 ml de chloroforme sec et traités avec du chloroforme saturé de gaz chlor-hydrique sec à 20° jusqu'à ce que la solution ait une réaction * légèrement acide (pH environ 5). Le chlorhydrate précipité est 10 essoré, lavé avec du chloroforme et dissous et précipité dans le mélange méthanol/éther. On obtient 385 mg de chlorhydrate de 3a-amino-l68-acétoxy-14-hydroxy-5P,14P~card~20(22)-énolide; [a]^ = +4° + 2° (dans le méthanol); Amax214 nm. Exemple 8 15 1050 mg de chlorhydrate de 3a-amino-16(3-acctoxy-14-hydroxy- 5j3,14P-card-20(22)-énolide sont dissous dans 10 ml de pyridine, 7 ml d'anhydride acétique sont ajoutés et le tout est laissé au repos pendant 30 minutes à 22°. Ensuite on traite avec de l'eau, on laisse au repos pendant 30 minutes et on évapore sous vide à 20 sec en ajoutant plusieurs fois du benzène. On purifie le produit brut par chromatographie sur 30 g de SiO^. Avec le mélange chloroforme /méthanol (99:1), on élue 1,1 g de 3a-acétylaaino-l6|3-acétoxy-14-hydroxy-5(3,14|3-card-20(22)-énolide fondant à 240-243°. = 214 nm, [a]^ = +27° ± 2° (dans le chloroforme). IuclX » iJ 25 Exemple 9 a) 9 g de 3-épi-oléandrigénine brute sont dissous dans 200 ml de pyridine, traités avec 8 g de chlorure de tosyle dans 30 ml de pyridine et laissés au repos à +3°. Après 20 heures, on reprend le mélange réactionnel dans 400 ml du mélange chloroforme/éther (1:3) 30 et on secoue dans l'entonnoir séparateur avec de la glace et H01 dilué jusqu'à ce que toute la pyridino soit éliminée. La solution organique est lavée à neutralité avec de l'eau, desséchée sur îte^O^, filtrée et évaporée sous vide. Après recristallisation dans le mélange acétone/éther, on obtient le 16j3-acétoxy-14-hydroxy-35 3a-tosyloxy-5P,14P~card-20(22)-énolide fondant à 154-156°. 71 26843 13 210095 T "b) 9,45 g de l6j3-acétox3''-14-hydroxy~3a-to8yloxy-5P;,14P-card-20(22)-énolide sont dissous dans 300 ml de di~iéthylf ormamide. On ajoute 20 f~ de liai.?,. finement pulvérisé et on chauffe avec agitation à 50°. Après 5 heures on filtre, on traite le filtrat avec 5 200 ml d'eau, on neutralise avec de 3.'acide acétique et on extrait avec du chloroforme. Par élaboration de 1'extrait, on obtient 9,24 g d'azide brut qui est chromât o graphi é sur 700 g de SiO^. On recueille des fractions de 1,5 ml. Les fractions 70-90 fournissent 2,10 g de l6p-acctoxy-3?-azido-14-hydroxy-5p,i4P-card-20(22}-10 énolide fondant à 132-183°; [a]^ = -6° + 2° "(dans le chloroforme). c) On dissout 1 g de l6p-acétoxjr-3p-azido-14-hydroxy-5'3,14p-card-20(22)-énolide dans 50 ml d'éthanol et 12 ml de dioxane, on ajoute une solution de 125 mg de HE^Ol dans 5 ni d'eau et traite avec 6 g de copeaux d'aluminium fraîchement amalgamés.(6 g de 15 copeaux d'aluminium sont tout juste recouverts avec 40 ml de soude caustique à 10 yo. Dès qu'on observe un fort dégagement d'hydrogène après chauffage de courte durée, on sépare KaOK. On lave les copeaux plusieurs fois soigneusement avec de l'eau distillée et finalement avec de 1'éthanol pur. Ensuite on ajoute 40 ml d'une 20 solution de HgCl^ (2 -/o) et agite le récipient pendant 30 secondes. Ensuite on décante. On lave immédiatement plusieurs fois avec de l'eau.) On laisse au repos pendant 4 jours à 20°. Ensuite la solution est séparée des copeaux, les copeaux sont lavés à fond avec de 1'éthanol. Les solutions combinées sont centrifugées, la solu-25 tion surnageante est séparée, la partie inférieure est extraite trois fois avec de 1'éthanol. Les solutions combinées sont concentrées à sec sous vide à 20°.. On dissout le résidu dans 25 ml d'eau et une quantité d'acide chlorhydrique dilué telle que la solution présente tout juste une réaction acide au rouge congo. Ensuite on 30 extrait quatre fois avec du chloroforme. La solution aqueuse acide est rendue alcaline avec une solution diluée de et extraite à 3 fond avec du chloroforme. Les extraits lavés avec une petite quan-' tité d'eau sont desséchés sur filtrés et évaporés. Il y a cristallisation du l6p-acétoxy-3"3~anino-14-hydï1oxy-5p, 14(3-card--35 20(22)-énolide fondant à 167-177°. Le chlorhydrate préparé à partir de là présente une absorption dans l'UV:À 214 nm; O / r\ IÙ.Q.JL « [a].,' = 0 +2 (dans le méthanol). L> ... 71 26843 14 2100951 Exemple 10 Par traitement du chlorhydrate de 16p-acétoxy-3j3-aaino-14- hydroxy-5|3,14p-eard-20(22)-énolide avec l'anhydride acétique dans la pyridine et chromâtographie du produit réactionnel sur 3iÛ2 5 avec le chloroforme et le mélange chloroforïîie/raéthanol (99:1), on obtient le l6(3-acétoxy~3j3-acétylamino-14-hydroxy-5|3,148-card-20(22)- énolide fondant à 254-256°; \ 216 nia; [a]^ = -10 + 2° (dans le max • d chloroforme). Exemple 11 10' a) 1,05 g de 3f3-azido-l6|3-acétoxy-14-hydroxy-5p,14(3-card-20(22)-énolide sont dissous dans 70 ml de méthanol, traités avec 2 ml d'une solution de à 25 % et laissés au repos à 20°. Après 45 heures, on neutralise avec de l'acide acétique dilué et évapore le méthanol sous vide. Le précipité qui se forme est essoré et 15 lavé avec de l'eau. A partir du mélange chloroforme/acétone il y a cristallisation du 3p-azido-14,l6(3-dihydroxy-5p,14£-card-20(22)-énolide sous forme de plaquettes prismatiques (730 mg) fondant à 227-229°; 216 nm, [a]H^ = +49° ± 2° (dans le chloroforme). b) 400 mg de 3(3-azido-14»16(3~dihydroxy-5|3,14|3-card-20(22)-énolide 20 sont dissous dans 75 ml de méthanol et 12 ml d'eau, traités avec 200 mg de Pd à 5 iï/CaOOj de même que 25 gouttes de triéthylamine et hydrogénés dans les conditions habituelles pendant 2 heures à 20°. L'élaboration de cette masse se fait comme décrit dans l'exemple 7, paragraphe c). On obtient le chlorhydrate de 3(3- 25 amino-14,16p-dihydroxy-5P,14P-card-20(22)-énolide; X 216 nm; r\rz _ _ max « [a]^ = +29 + 2 (dans le méthanol). Exemple 12 500 mg de chlorhydrate de 3(3-anino-14,l6p-dihydroxy~5!3,14|3-card-20(22)-énolide sont introduits dans 7 ni de pyridine et 0,3 30 ml d'anhydride acétique; on obtient, dans l'espace de 30 minutes, une solution entièrement claire. La solution est laissée au repos pendant 1,5 heures à 20°. Le résidu obtenu après plusieurs additions de benzène et évaporation de celui-ci sous vide est repris dans du chloroforme et de l'acide chlorhydrique dilué. Les phases 71 26843 15 2100951 de chloroforme donnent, après lavage à neutralité avec de l'eau, dessiccation sur ila^SO^, filtration et évaporation, 450 ng de produit brut qui est cliro.uatographié sur 12 g de' SiO^. Par élut ion avec le mélange chloroforme/méthanol et cristallisation dans le mélange chloroforme/acétone, on obtient 135 mg de 38-acétylamino-14,16j3-dihydroxy-5P,14p-card-20(22)-énolide fondant à 239-240°. ^ , = 216 nm; [cc]H^ = +40° + 2° (dans le chloroforme). HlcLyC • J-» ™ Exemple 15 a) 400 mg de l6{3-acétoxy-3a-azido-14-hydroxy-5h3,14|3-card-20(22)-énolide sont dissous dans 20 ml de méthanol et traités avec une solution de 80 ng de K^00^ dans 4 ml d'eau. Après 90 minutes, on neutralise la solution avec de l'acide acétique, on essore et on lave le résidu du filtre avec de l'eau. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient le 3a-azido-14 ,l6j3-dihydroxy-58,14|3- card-20(22)-énolide;x = 215 nm; point de fusion à 215-224°; JD a iClcLJZ « M?,4 = +59° ± 2°. b) 300 mg de 3cc-azido-14,16j3-dihydroxy-5|3,14j3-card-2Q(22)-énolide sont dissous dans 54 ml de méthanol, traités avec 4,5 ml d'eau (contenant 15 gouttes de triéthylamine) et 150 mg de Pd à 5 /VCaCO^. On hydrogène pendant 1,5 heures. Par l'élaboration habituelle, on obtient le 3a-a:nino-14,l6j3-dihydroxy-5|3,14(3~card-20(22) ,o énolide fondant à 187-189 . Le chlorhydrate cristallise sous forme 12/ JD d'aiguilles fines feutrées fondant à 270° (déc.); [oc]?^ = +52° + 2° (dans le méthanol). Exemple 14 320 mg de chlorhydrate de 3a-amino-14,l6[3-dib.ydroxy-5j3,14j3-card-20(22)-énolide sent dissous dans 4 ml de pyridine, traités avec 0,115 sal d'anhydride acétique et laissés au repos à 20°. Après 40 minutes, on traite avec 0,5 ml d'eau et évapore à sec sous vide en additionnant plusieurs fois du benzène. Le produit brut ainsi obtenu est cliro.-iato/^raphio sur 60 g de 310g. Avec les mélanges chloroforme/éthanol (49:1) st (19:1) on obtient des mélanges de substances non polaires. Après de.nouvelles élutions avec les mélanges de chloroforme c-t .d'éthanol (19:1) et (23:2), 71 26843 i6 2100951 on obtient le 3a-acétyla:nino-14,l6|3-dihydroxy-5B,14|3'-card-20(22)-énolide fondant à 159-163° (à partir de méthanol/acétone); ^ raax = = +60° + 2° (dans le chloroforme). Exemple 15 5 a) 2,1 g de 12p-acétoxy-14-hydroxy-3-oxo-5!3,14j3-card-20(22)-énolide sont dissous dans 100 ml de dioxane à 30 %, refroidis %. 0° et traités avec 12-20 ml de dioxane à 30 contenant 730 mg de ïfaSH^, et agités pendant 20 minutes à 0°. Ensuite on traite avec 10 ml de asthanol, neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide 10 acétique et évapore jusqu'à obtention d'un petit volume qu'on extrait trois fois avec chaque' fois 25 ml de chloroforme, les extraits sont lavés deux fois avec chaque fois 10 al d'eau, desséchés sur Na2S0^, filtrés et évaporés sous vide; on obtient 2,1 g de produit réduit brut. Celui-ci est chromatographié sur 200 g de Si02 avec 15 le mélange chloroforme/éthanol (19il). On obtient le 12^-acétoxy-3a,14-dihydroxy-5p,14p-card-20(22)-énolide fondant à 200-203° (à partir du mélange, acétone/éther). b) 1,2 g de 12p-acétoxy-3a»14-dihydroxy-5p,14j3-card-20(22)-énolide sont dissous dans 10 ml de pyridine et laissés au repos 20 avec 1,2 g de chlorure de tosyle pendant 4 jours à 20°. On ajoute alors 10 ml d'eau et laisse au repos pendant 2 heures. Ensuite on extrait trois fois avec chaque fois 20 ml de chloroforme. Les extraits sont lavés deux fois avec H01 2 N, puis avec de l'eau, desséchés sur Ka^SO^, filtrés et évaporés sous vide; on obtient 25 ainsi 1,5 g de tosylate brut. On dissout celui-ci dans 20 ml de diméthylforKiaaide, traite avec 750 mg de ïïaîTv et chauffe pendant 2 heures avec agitation constante à 70-30°. Ensuite on traite avec 15 ml d'eau, on extrait immédiatement trois fois avec chaque fois 30 ml de chloroforme, on lave les extraits trois fois avec chaque 30 fois 15 al d'eau, on dessèche sur et on évapore sous vide. On obtient 1,6 g de produit brut qui est chromât o ^raphii sur 60 de 3x0^ avec le mélange acétate d'étbyle/cyolohexane (1:1) et fournit 1,0 g de 12^-acctoxy-3p-asido-14-hydroxy-5p,14!3-card-2C(22)-énolide pur. 71 26843 17 2100951 c) 300 mg de 12|3-aeétoxy-3p-azido-14-iiydroxy-5P» 14p-card-20(22)- énolide sont dissous dans 50 ml d'éthanol et agités avec 150'mg de Pd/OaC'O^ (5 /=>) pendant 1,5 heures- sous une atmosphère d'hydrogène à 20°. insuite on sépare le catalyseur par filtration, on 5 évapore la solution sous vide, on traite le résidu avec H01 dilué jusqu'à un pK entre environ 3 et 4 et extrait la solution acide trois fois avec chaque fois 20 ml de chloroforme. Les solutions aqueuses acides .sont rendues alcalines avec une solution diluée de ÎJBL -et extraites trois fois avec chaque fois 20 ni de chloroforme» 3 „ " 10 L'extrait est lavé avec de l'eau, desséché sur 30^, filtré et évaporé sous vide; il fournit 293 de produit brut. Celui-ci est dissous dans 2 ml de chloroforme sec; puis on ajoute avec agitation à 20° du chloroforme saturé de gaz chlorhydrique sec jusqu'à ce que la solution présente une réaction légèrement acide (pH environ 5). 15 Le chlorhydrate précipité est séparé par filtration, lavé trois fois avec chaque fois 10 ml de chloroforme et cristallisé dans le mélange méthanol/éther. On obtient 270 mg de chlorhydrate de 12j3-acétoxy-3j3-amirto-14~hydroxy-5p,14p-card-20(22)-énolide qui se décompose à environ 300°; [cc]-^ =-+46,1° + 4° (dans le méthanol). 20 Exemple 16 100 mg de chlorhydrate de 12j3-acétoxy-3(3-amino-14-hydroxy-5.8,14p-card-20(22)-énolide sont dissous dans 1 ml de pyridine, traités avec 0,5 &1 d'anhydride acétique et laissés au repos pendant 30 minutes à 20°. La pyridine et l'anhydride acétique sont éliminés 25 par traitement avec du benzène et évaporation de celui-ci sous vide (plusieurs fois). Le résidu fournit, à partir du mélange acétone/ éther, le 3!3-acétaniino-12(3-acétoxy-14-hydroxy-5j3,14|3-card-20(22)-énolide fondant à 241-257°; [al^ = +53,1° ± 3°:(dans le chloroforme). Exemple 17 30 a) 2 g do di^orine sont dissous dans 10 ml de pyridine, rs- q r\ froidis à -10 , traités à -10~ avec 3 g d'anhydride chloracétiaue, agités pendant 10 minutes à -10° et traités immédiatement avec 20 ml d'eau. Ensuite le mélange réactionnel est extrait trois fois avec chaque fois 30 ml de chloroforme. Les extraits sont lavés 35 dans l'ordre avec de l'acide chlorhydrique 2 21 jusqu'à ce que toute 71 26843 13 2100951 la pyridine soit éliminés; puis ils sont agités pendant un temps court avec 7 ml d'une solution de EHOC^ à 10 $ et finalement ils sont laves encore deux fois avec de l'eau. Après dessiccation des extraits sur ï^SO^ , filtration et évaporation 30us vide le pro-5 duit d'acylation brut est dissous dans 60 ml de méthanol, 15 ni d'acétone et 15 ml de dioxane, traité avec 30 ml de HoS0, 2 N et chauffé pendant 35 minutes sous reflux. Ensuite on ajouts 100 ml d'eau et on évapore sous vide jusqu'à un volume de 100 ml. les cristaux précipités sont dissous dans le chloroforme, la solution 10 est lavée deux fois avec -de l'eau, desséchée sur NagSO^, filtrée et évaporée sous vide. On obtient 1,1 g de 12(3-chloracctoxy-3i3,14-dihydroxy-5£,14p-card-20(22)-énolide fondant à 269-275° (à partir du mélange chloroforme/méthanol/acétone). • b) 2 g de 12p-chloracétoxy-5p,14-dihydroxy-5p,14p-card-20(22)-15 énolide sont deshydrogénés à l'aide d'acide chromique dans le mélange acétone/dioxane de manière à fournir la 3-cétone. Celle-ci est dissoute dans 63 ml de méthanol, traitée avec 2 g de KHCO^ dans 40 ml d'eau- et laissée au repos pendant 16 heures à 20°. Ensuite on élimine le méthanol sous vide et extrait la solution 20 aqueuse trois fois avec chaque fois 40 ml de chloroforme. Les extraits sont lavés avec 20 ml d'eau, desséchés sur ïïa2S0^, filtrés et évaporés sous vide. On obtient 1,56 g de 12p,14-dihydroxy-3-oxo-5p,14p-card-20(22)-énolide qui fond, après recristallisation dans le mélange chloroforme/méthanol/acétone, à 251-256°. 25 c) 1,4 g de 12j3,'14-dihydroxy-3-oxo-5(3,14p-card-20(22)-énolide sont dissous dans 25 ml de pyridine, refroidis à -10°, traités pendant 30 minutes avec 10 ml d'un mélange (2:1) refroidi à -10° d'acide formique à 98 % et d'anhydride acétique et laissés au repos pendant 16 heures à -10°. On extrait avec le chloroforme 30 et élabore les extraits par lavage avec de l'acide chlorhydrique 2 N, de l'eau et une solution de KHCO^, Le dérivé de formyle ainsi obtenu est réduit directement avec ÎJaBH^ comme décrit dans l'exemple 15, paragraphe a), réduit et élaboré. Le produit réactionnel obtenu (1,3 g) est chromâtographié sur 200 g de 3iÛ2 avec 35 le mélange chloroforme/éthanol (10:1). On obtient le 12p-formyloxy-3a, 14-dihydroxy-5P, 14P-card-20(22)énolide fondant à 233-24!; V3°. 71 26843 19 2100951 d) 300 g de 12j3-forn.ylo:?:y-3 ce,14-dihydroxy-5i3,14"3-card-20(22)- énolide sont dissous dans 50 ral de méthanol, traites avec 300 nsj de KHUO,, et avec la môme Quantité d'eau: il se forme ainsi une so- 3 " o lution claire. On laisse au repos pendant 24 heures à 20 , puis on évapore le racthanol sous vide et on extrait la partie aqueuse trois fois avec le mélange chloroforme/éthanol (4:1). Les phases organiques sont lavées leur: fois avec 10 ml d'eau, desséchées sur Ha^SO^ filtrées et évaporées sous-vide. On obtient le 3a,12(3,14-trihydroxy-5(3,14j3-card-20(22)-énolide fondant à 259-264°". e) 1,7 g de 3cc,12{3,14-trihydroxy-5S3,14p-card-20(22)-énolide sont dissous dans 20 ml de pyridine, traités avec 1,7 g de chlorure de tosyle et laissés au repos pendant 4 jours à 23°. Après addition de 20 ml d'eau on maintient pendant 2 heures à 20°, puis on extrait trois fois avec chaque fois 20 ml de chloroforme. Les extraits sont lavés deux fois avec H01 2 II, puis avec une solution de KïïOO^ à 10 'fo et de l'eau, desséchés sur I-^SO filtrés et évaporés sous vide. L'ester tosylique brut (2,6 g) est chromàtographié sur 230 g de 3i0£ avec le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1); on obtient ainsi 1,9 g d'ester tosylique sous forme de plaquettes (à partir du mélange acétone/éther) fondant à 152-154°. L'ester tosylique est soumis à une azidolyse comme décrit dans l'exemple 15, paragraphe b). L'azide brut est dissous, pour la saponification du groupe 12-formyloxy, dans 30 ml de méthanol et 30 ml de dioxane et laissé au repos avec la solution de 1,6 g de KEîGO dans 50 ml d'eau pendant 20 heures à 20 . Les solvants sont éliminés sous vide, l'azide qui précipite est séparé par filtration, lavé à neutralité avec de l'eau et chromatographié sur 80 g de SiO^. Après élution avec le mélange chloroforme/éthanol (19:1), on obtient le 3f3-azido-12(3,14-dihydroxy-5i3,143-card-2û(22)-énolide fondant à 245-249°. f) 250 m~ de 3p-azido-12p,14-dihyâroxy-53,14S3-card-20(22)-éno-lide sont dissous dans 90 ml d'éthanol, traités avec 125 mg de Pd/UaOO^ (5 ,é) et agités pendant 2 heures à 20° sous une atmosphère d'hydrogène. Par traitement comme- décrit dans l'exemple 15, paragraphe c), on obtient 40 mg de portions neutres et 200 mg d'aminé brute,à partir de quoi on obtient le chlorhydrate comme décrit dans l'exemple 15, paragraphe c). Le chlorhydrate de 3p-amino-12^,14 71 26841 2100951 dihydroxy-5P,14j3-card-20(22)-énolide fond à 290-300° (avec décomposition); [a]^° = +23° + 3° (dans le méthanol). Exemple 18 300 mg de chlorhydrate de 3(3-amino-12j3,14-dihydroxy-5î3,14j3-5 card-20(22)-énolide sont dissous dans 3 ml de pyridine, refroidis \ O / # a -10 , traites avec 1 ml d'anhydride acetique et laissés au re*bos pendant 20 minutes à -10 . Ensuite on ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique 2 II. On extrait cinq fois avec chaque fois .15 al du mélange chloroforme/éthanol (4:1). Les extraits sont lavés avec une 10 solution de KHOO^ à 10 L/°, puis avec de l'eau, desséchés sur filtrés et évaporés. On obtient 236 mg de produit brut qui fournit, à partir du méthanol avec addition d'une petite quantité d'éther, le 3P-acétylaciino-12p, 14-dihydroxy-5(3,14|3-card-20( 22 )-énolide pur fondant à 296-300°; [a]^ = +21,6° + 4° (dans le méthanol). 15 Exemple 19 a) 0,8 g de 12-0-acétyldigoxigénine sont dissous dans 10 ral de pyridine, traités avec 1,3 g de chlorure de tosyle et laissés au repos pendant 4 jours à 20°. Le traitement se fait comme décrit dans l'exemple 15, paragraphe b). Le composé de tosyle brut est 20 agité dans 7 ml de diméthylformamide avec 500 mg de RaIT_ pendant 3 heures à 70 , puis élaboré. On obtient 1,43 g d'azide brut qu'on chromatographie sur 80 g de JiOg avec le mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane (3:5). On obtient le 12f3-acétoxy-3a-azido-14-hydroxy-5(3»'14P-card-20(22)-énolide fondant à 222-224° (à partir du mélange 25 acétone/éther). b) 700 mg de 12(3-acétoxy-3tt-azido-14-hydroxy-58,14i3-card-20(22)-énolide sont dissous dans 33 ml de méthanol, traités avec 70 mg de K^OO^ dans 3,5 al d'eau et laisses au repos pendant 75 minutes à 23°, puis neutralisés avec de l'acide acétique, évaporés sous 30 vide, traités avec de l'eau et extraits trois fois avec le mélange chloroforme/éthanol (2:1). On obtient 660 mg de produit brut. Par chromatographie sur 30 g de avec le mélange chloroforme/étha nol (99:1) on obtient, à côté de la substance de départ, le 3«-azido-12(3,14-dihydroxy-5(3,14|3-card-20(22)-énolide. A partir de 71 26843 21 2100951 l'acétone on obtient des plaquettes fondant à 135-193°. c) 160 m.g de 3œ-azido-12f3,14-dihydroxy-5!3,14p~card-20(22)-£no-lide sont dissous dans 27 ml d1éthanol et agités avec 80 mg de Pd/0aC!0_ (5 >0 pendant 2 heures sous une atmosphère d'hydrogène. 5 Par élaboration comme décrit ds.ns 11 exemple 15, paragraphe c), on obtient 30 mg de portions neutres et 130 mg de base qui est transformée en le chlorhydrate. Le chlorhydrate de 3a-amino-12S,14-dibydroxy-5p,14p-card-20(22)-énolide fond à 290-300° (déc.); [a]^° = +22,4° + 2° (dans le méthanol). 10 Exemple 20 50 mg de chlorhydrate de 3ct-amino-128,14-dihydroxy-56,14p-card-20(22)-énolide sont dissous dans 1,0 ni de pyridine, traites avec 0,5 ml d'anhydride acétique et laissés au repos pendant 20 minutes à -10°. Le 3a-acétylamino-12|3,14-dihydroxy-5p,148-card-15-20(22)-énolide obtenu par l'élaboration habituelle est amorphe; [a]])1 = +42,9° + 4° (dans le méthanol). Exemple 21 a) 160 mg de chlorhydrate de 3a-amino-12j3,14-dihydroxy-5P,143-card-20(22)-énolide sont dissous dans 2 ml de pyridine, traités 20 avec 1 ml d'anhydride acétique et laissés au repos pendant 16 heures à 20°. Le produit brut obtenu après l'élaboration habituelle fournit 123 mg de 12 j3-acétoxy-3a-acétylanino-14-hydroxy-53,14P-card-20(22)-énolide pur fondant à 253-260°. b) 350 mg de 12p-acétoxy-3cc-azido-14-hydroxy-5p,143-card-20(22)-25 énolide sont dissous dans 45 ml d'éthanol et agités avec 175 mg de Pd/C'a 00., (5 f) pendant 2 heures à 20° sous une atmosphère d'hydrogène. Après élaboration, on obtient 65 mg de portion neutre et 273 mg de base brute. Le chlorhydrate est amorphe. 120 mg de la base brute sont dissous dans 2 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride * s O 30 acétique et laissés au repos pendant 20 heures à 20' . Après l'élaboration habituelle, on. obtient, à partir du mélange chloroforme/ acétone-/éther, le 123-acétoxy-3ct-accty].anino-14-hydrû::y-5i3,143-card-20(22)—énolide fondant à 253-260°; = +96,2° + 4° (dans 71 26843 22 2100951 le chloroforme). Exemple 22 900 mg de 3S-a"iino-14-hydroxy-5P»143-card-20(22)-snolide fraîchement préparés sont dissous dans' 100 ml d'éthanol sec, 5 traités avec 3 g de paraformaldéhyde, 600 mg de Pd/Ca00^ (5 "A) et 1,25 ml d'acide acétique et agités pendant 22 heures sous une atmosphère d'hydrogène à 20°. Ensuite on essore pour séparer le catalyseur et le paraformaldehyde non dissous sur un filtre avec de la terre d'infusoires et on évapore le- filtrat sous vide. On dis-10 sous le résidu dans 50 ml de chloroforme et agite celui-ci avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les phases aqueuses acides sont lavées avec du chloroforme, rendues alcalines avec de l'ammoniac, extraites plusieurs fois avec du chloroforme, l'extrait est desséché sur î^SO^, filtré et évaporé sous vide. On obtient 870 mg 15 de 3p-(diméthylamino)-14-hydroxy-5p,14p-card~20(22)-énolide brut; par cristallisation dans l'acétone, on obtient des prismes fondant à 218-223°;X = 214 nm. ' max.■ 870 mg de base brute sont dissous dans une petite quantité de chloroforme sec et traités goutte à goutte avec du chloroforme 20 saturé à 20° avec du gaz chlorhydrique sec jusqu'à ce que la solution soit tout juste acide. On obtient 835 mg d'aiguilles incolores. Par dissolution et précipitation dans le mélange méthanol/ éther, on obtient 720 mg de chlorhydrate pur de 3p-(diméthylamino)~ 14-hydroxy-5p,14^3-card-20(22)-énolide fondant à 258-279° (déc.); 25 A ioax.= 213 nm- 200 mg de 3p-(diméthylaminû)-14-hydroxy-5p,14p-card-20(22)-énolide sont dissous dans 2 ml de méthanol, traités avec 0,4 ml de 01LJ et laisses au repos pendant 14 heures à 20°. Ensuite on évapore sous vide; il y a cristallisation de 195 de produit 30 brut qui fournit, après dissolution et précipitation dans le mélange méthanol/acétone, l'iodure de 3p-(tri;néthyl-a:omoniun)-14'-hydroxy-5£,14p-card-20(22)-énolide sous forme d'aiguilles incolores fondant a 251-254°. 71 26843 2100951 Exemple 25 a) 5 g de bufaline sont dissous dans 150 ml d'acétone, refroidis à 0°, traites avec agitation constante goutte à goutte avec 6,5 ml de mélange KLliani [J. Po.lon.ia et. coll., Eelv. 42, 1437 (1959)] et laissés au repos pendant 15 minutes à 0 . Après addition de 50 ml d'eau et de 500 mg d'acétate de sodium, çn. enlève l'acétone, La solution aqueuse restante est traitée avec 5 ml de EgSO 2 iî et extraite en secouant quatre fois avec chaque fois 50 ml de chloroforme. Les extraits sont lavés" avec de l'eau, desséchés sur 1^30^, filtrés et évaporés. On obtient 4,15 g de 14-hydroxy-3-oxc-5(3,14|3-bufa-20(22)-diénolide sous forme de pris- -mes à point de fusion double à 205° et 232-233° (à partir de l'acétone) . b) 1 g de bufaline est dissous dans 4 ml de pyridine, refroidi à 0°, traité avec une solution glacée de 0,7 g de chlorure de tosyle dans 2,5 ml de pyridine et laissé au repos pendant 50 heures à 0°. Ensuite on ajoute de la glace, on maintient pendant 2 heures à 20° et on reprend avec 50 ml du mélange chloroforme/éther (1:3). La phase organique est lavée successivement avec H01 2 ÎT, de l'eau, une solution de soude 1 ïï et de l'eau, desséchée sur STa^SO^, filtrée et évaporée. On obtient la 3-0-tosylbufaline fondant à 143-145°. c) 500 mg de 3-0-tosylbufaline sont dissous dans 20 ral de di- méthylforaanide, traités avec 200 mg de IfalT finement pulvérisé O \ et agités à 20 . On élabore après 18 heures. On obtient le- 3a-azido-14-hydroxy-513,14p-bufa-20(22)-diénolide fondant à 175-135°; A = 296 nm; [oc]?^ = 15° ± 2° (dans le chloroforme). ladA • u d) 720 mg de 3a-a.zido-14-hydro;-:y-53,14p-bufa-20(22)-diénolide brut sont dissous dans 250 ml du mélange méthanol/eau (9:1) et, après addition de 300 ra-^ de pd/0aJ0- (5 A) et de 20 .-routtes de '3 triéth;/lamine on hydrogène pendant 2 heures dans les conditions habituo.1 les. L'élaboration fournit le chlorhydrate de 3a-a*aino-14-hydro>:^-~5p, 14p-bufa-20(22)-diénolide; [a]^ = -6° + 2° (dans le i ) méthanol). 71 26843 2100951 Exemple 24 325 mg de chlorhydrate de 3a-aniino-14-hydroxy-58,14B-bufa-20(22)-diénolide sont laissés au repos dans 3 sil de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique pendant 30 minutes à 20°; ensuite on 5 élimine la pyridine et l'anhydride acétique sous vide avec plusieurs additions de benzène. Le résidu fournit, à partir de l'acétone, 250 mg de 3a-acétylamino-14-hydroxy-5p,14j3-bufa-20(22)-diénolide sous forme de prismes plats fondant à 164-166°; [a]^ = +24° + 2° (dans le chloroforme). 10- Exemple 25 a) 4 g de bufalone (exemple 23, paragraphe a)) sont dissous dans 100 ml du mélange dioxane/eau (4:1), traités avec la solution de 1,5 g de NaBH^ dans 100 ml du mélange dioxane/eau (4:1) et agités pendant 30 minutes à 20°. Ensuite on neutralise avec de 15 l'acide acétique, on élimine le dioxane sous vide, on extrait la solution aqueuse restante cinq vois avec chaque fois 20 ml de chloroforme et on élabore celle-ci comme d'habitude. On obtient 3,35 g de 3-épi-bufaline sous forme d'aiguilles prismatiques à point de fusion double à 257° et à 260-272° (à partir du mélange 20 mc-thanol/éther). b) 3,25 g de 3-épi-bufaline sont dissous dans 70 ml de pyridine, refroidis à 0°, traités avec une solution glacée de 2,3 g de chlorure de tosyle dans 10 ml de pyridine et laissés au repos à -3°. Après 65 heures, on traite avec 100 g de glace, on laisse au repos 25 pendant 2 heures à 20°, puis on reprend dans 200 ml du mélange chloroforme/éther (1:4) et on lave avec HC1 2 N, de l'eau, une solution saturée de XHC0_ et de l'eau, on dessèche sur ":Tao30. et 3 ' 2 4 évapore. On obtient 4,63 g de 14-hydroxy-3ct-tosyloxy-5P,14j3-bufa-20(22) -diénolide sous forme d'un résidu gélatineux. 30 c) 4 g de 14-hydroxy-3a-tosylo;:y-56,148-bufa-20(22)-diénol.ide . brut sont dissous dans 120 ml de diméthylfornamide, traités avec 3 g de iïalï^ finement pulvérisé et agités pendant 26 heures à 60°. ✓ Ensuite on neutralise aveu de l'acide acétique et ajoute 200 ml d'eau. Les cristaux qui se séparent sont essorés et lavés avec de 71 26843 2100951 l'eau, le filtrat est extrait à fond avec du chloroforme. Le résidu sec est combine avec le cristallisai- et chromatographie sur 50 g de -JiO^. On obtient le -3i3-a3ido-lA-hydroxy-5i3,148-bufa-20(22)-diénoli&e fondant à 1GS-2C50} [a]^' = -3° + 2° (dans le chloro-5 for: ie). d) 800 iag"ae 3p-azido-14-hydroxy-5p,1413~bufa-20(22)-diénolide sont dissous dans 100 ml de méthanol et 10 ml d'eau, traités avec 500 mg de Pd/0aG0^-(5 A) et 10 gouttes de triéthylamine et hydrogénés pendant 5 heures à 20°. L1 élaboration fournit 550 mg 10 d'aminé brut qui est transformé avec du chloroforme saturé de H01 en le chlorhydrate de 3j3-araino-14-hydroxy-5B,14(3-bufa-20(22)-diénolide; A. , = 296 nm; [ct]?^ = -12.° + 2° (dans le méthanol). Exemple 26 - A partir du 3p-amino-14-hydroxy-5p,143-bufa-20(22)-diénolide 15 on obtient, par acétylation avec le mélange, anhydride-- acétique/ pyridine, le 3P-acétylaraâ no-14-hydroxy-5 p » 14;3-bufa-20( 22 )-diénolide fondant à 273-236° (à partir du mélange chloroforme/acétone), [a]^ = +1,5° ± 2° (dans le chloroforme). Exemple 27 20 750 mg de 3p-amino-14-hydroxy-5p, 14p-card-20.(22)-énolide sont dissous dans 7 ml d'éthanol, refroidis à -10°, traités avec 3 ral d'une solution refroidie à -10° d'éthylèneoxyde dans de l'éthanol (130 mg/iul) et une trace de pyridine et laisses au repos pendant 17 heures à 20^. Ensuite on élimine 1' -éthanol sous vide, 25 on reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme, on lave 1'extrait avec K01 2 II, une solution saturée de 2H-J0, et de l'eau, on 'J dessèche sur "3.^30A et filtre. Toutes les phases aqueuses sont encore une fois extraites avec du chloroforme. Les solutions aqueuses acides sont refroidies avec de la glace, rendues alcalines 30 avec une solution aqueuse 5: KM-, et extraites trois fois avec chaque fois 20 .ni du nélsn.--*e chloroforme/éthanol (4:1). Les extraits sont lavés avec de l'eau et une solution diluée de desséchés sur ï.:nn30,, filtr's et évaporés. Le résidu, une écume jaune claire, BAD ORIGINAL 71 26843 26 2100951 est dissoute dans une petite quantité de chloroforme, la solution est traitée avec une solution de HJ1/chloroforme (saturis à 20° avec du gaz chlorhydrique) jusqu'à ce que la réaction soit tout juste acide (tournesol). Le chlorhydrate qui se sépare est essoré et lavé avec du chloroforme sec. On obtient 510 mg'de chlorhydrate de 3|3[ (2-hydroxyéthyl)araino]-14-bydrozy-58,143-card-20(22)-énolide qui se décompose après dissolution et précipitation dans le mélange méthanol/acétone à une température supérieure à 260°. Exemple 23 10 Par traitement du composé obtenu selon l'exemple 27 avec le mélange anhydride acétique/pyridine et chromatographie du produit brut sur SiÛ2 avec le mélange chloroforme/éthanol (26:1), on obtient le 3P[(acétoxyéthyl)acétylamino]-14-hydroxy-5P,14,3-card- 20(22)-énolide fondant à 179-130° (à partir du mélange acétone/ 15 éther). [a]^ = +14° + 2° (dans le chloroforme). Exemple 29 500 mg de chlorhydrate brut de 3P-[(2-hydroxyéthyl)amin6]-14-hydroxy-5P,14(3-card-20(22)-énolide sont dissous dans 40 ml de dioxane sec et 2 ml de pyridine sèche, refroidis à -10°, traités 20 avec 1,015 ml d'une solution refroidie à -10° de 0001^ dans le toluène (l ml = 575 mg de 000^) et laissés au repos pendant 30 minutes à 20°. Après cette période on ne décèle plus de substance de départ. On traite avec quelques gouttes d'éthanol, laisse au \ O repos pendant encore 30 minutes a 20 et évapore ensuite sous vide 25 en ajoutant plusieurs fois du benzène. Le résidu est repris dans le mélange chloroforme/éthanol (4:1) et de l'eau, et la phase aqueuse est extraite en secouant avec le mélange chloroforme/ éthanol (4:1). Les phases organiques sont lavées avec de l'eau, desséchées sur ITagSO^, filtrées et évaporées sous vide, Li résiéu 30 est chromâtographio sur 90 g de SiOg avec le mélange chloroforr.?/ éthanol (26:1). On obtient ]e 14-hydroxy-33-(2-oxo-3-OAazoiidinyl)- 5(3,14|3-card-20(22)-énoliàe fondant à 233-247°; [a]-. = +25"' + 2 xJ (dans le mélange chloroforme/'méthanol [l:l]). o 71 26843 2100951 Exemple 30 a) 2,03 c d1uzariconine sont dissous dans 500 ml d'acétone et deshydro~énés comme décrit dans l'exemple 23, paragraphe a). On ob-tient 1,5 .? d'uzarigénone sous forme de prismes fondant à 267-277 . 1,43 $ d1uzarigcnone sont dissous dans 50 ml de méthanol avec chauffage, traités avec la solution de 1,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,5 g d'acétate de sodium cristallin .dans 7,5 al d'eau et chauffés à l'ébullition sous reflux. Après 30 minutes, on filtre et on traite le filtrat avec de l'eau.' Le résidu est isolé et fournit au total 1,5 g de 14-hydroxy-3-(hydroxyimino)-5k,143-card-2G(22)-énolide brut. A partir du méthanol, on obtient des lamelles cristallines fondant à 296-303° (déc.). b) 1,5 S de 14-hydroxy-3-(hydroxyiiiino)-5oi, 14j3-card-20(22)-énolide sont dissous à chaud dans 100 ml de dioxane, 120 ml d'éthanol, 40 ml de méthanol et 45 ml d'eau. Après refroidissement à 20°, on ajoute 30 g de copeaux d'aluminium fraîchement amalgamés, 1 g de I3H.C1 de même que 1,5 ml-d'une solution de HEL à 25 5» et on * \ O laisse au repos pendant 5 jours à 20 . l'élaboration et la séparation en parties neutres et basiques se fait comme décrit dans l'exemple 9. L'aminé brute est dissoute dans 15 ml de chloroforme sec et traitée goutte à goutte avec du chloroforme saturé de gaz \ O v chlorhydrique sec a O jusqu'à ce que la reaction soit tout juste acide. II.y a séparation du chlorhydrate de 3p-amino-14-hydroxy-5a,14P-card-20(22)-énolide; [al^ = +13° + 2° (dans le méthanol). "Exemple 31 500 mg de chlorhydrate de 3;3-amino-14-hydroxy-5cc, 14B-card-20(22)-énolide sont acétylés dans 12 ml de pyridine et 9 ml d'an- ✓ O hydrids acétique pendant 20 heures à 37 , traités avec du benzène et évaporés à sec sous vide. On obtient 150 m;-; de 3-3-acétyl-afflino-.?.4-hydroxy-5oc,14p-card-20(22)-éaolide fondant à 235-292°; [a]= -29° ±2° (dans la pyridine). itaor.nle 52 2 g de 3|3-aaino-14-hydroxy-5i3,14p-card.-20(22)-énolide fraîchement préparés sont dissous dans 40 ml de chloroforme sec, refroidis 71 26843 23 2100951 à O , traités avec 20 ml d'une solution étherée de HÎTOO (préparée selon G. Brauer, Prap. Anorg. Cheraie, E. Enke, Stuttgart 1954, p. 508), [90 mg de HITOO/ml] à 0° et 7 gouttes de pyridine, puis laissés au repos pendant 32 heures à 0°. Ensuite on évapore la 5 solution réactiormelle sous vide à environ 30 ml et extrait en secouant le résidu avec une petite quantité de H01 dilué, les extraits de KC1 étant lavés avec le nélange chloroforme/éthanol (4:1). Les phases organiques sont lavées avec 5 ml d'une soluticn aqueuse saturée, froide de KHCO^ et de l'eau, desséchées sur 1^30^, 10 filtrées et évaporées sous vide. On obtient 1,7 g de produit brut qui est chromatographie sur 130 g de 3i02 avec du chloroforme • contenant 7,5 d'éthanol. Le 3f3-uréido-14-hydroxy-5p, 148-card-20(22)-énolide pur fond à 255-262°; [ct]^° = +53° ± 2° (dans le méthanol). 15 Exemple 33 a) 2,9 g de résibufogénone sont dissous dans 75 nil du mélange dioxane/eau (4:1), traités avec la solution de 1,5 g de SaBH4 dans 75 ml du mélange dioxane/eau (4:l) et agités pendant 30 minutes à 20°. Ensuite on neutralise avec de l'acide acétique glacial 20 et on libère le dioxane sous vide. Le résidu est essoré, lavé avec de l'eau et desséché à 60°. On obtient 1,9 g de 3-épi-résibufogé-nine fondant à 206-222° (à partir de l'acétone). b) 2,5 g de 3-épi-résibufogénine sont dissous dans 75 ml de pyridine, refroidis à 0° et traités avec une solution également 25 refroidie à 0° de 2,1 g de chlorure de tosyle dans 10 ml de pyridine et laissés au repos à 3°. Après 4 jours, on traite avec de la glace, verse dans 200 ml de mélange chloroforme"/éther (3:1), lave cinq fois la phase organique avec chaque fois 50 ml de HC1 dilué, une fois avec de l'eau, trois fois avec une solution saturée 30 froide de KHGO^ et finalement avec de l'eau, on dessèche sur NajSO^ et évapore. Le produit brut ainsi obtenu fournit, après recristallisation dans le mélange acétate d1othyle/cther, la 3-0-tosyl-3-épi-résibufogénine fondant à 131-136°. c) 3,1 g de 3-0-tosyl-3-épi-résibufogénine sont traités dans 35 90 ml'de diméthylformamide avec 2,3 g de NalT^ finement pulvérisé 71 26843 2100951 et" agités pendant 24 heures à 60°. Ensuite on neutralise avec de 1'acido acétique glacial et on traite avec de l'eau jusqu'à apparition d'un trouble. Le cristallisât est essoré et lave avec de l'esXi. Par chromatographie sur du gel de silice, on obtient le 3'(3-aziâo-14 » 15-épo":rido-5p, 14-p-bufa-20,22-diénolide fondant à 226-229° (à partir de l'acétone). d) 2,6 g de 3P*-azido-14,15-époxido-5j3,14B-bufa-20,22-diénolide sont dissous dans 250 ml d'éthanol, traités avec 50 gouttes de tri-éthylaraine et 2 g de Pd/OaOO, (5 "f°) et agités à la pression normale S sous une atmosphère d'hydrogène.' Après 7 heures, le catalyseur est séparé par filtration, évaporé sous vide à 20° (température du bain) et le résidu est repris dans le chloroforme. La solution chloroforma que est extraite en secouant cinq fois avec chaque fois 20 ml d'eau acidifiée avec H01 et finalement avec 20 ml d'eau, desséchée sur filtrée et évaporée. On obtient 1,8 g de pro duit brut A. Les phases aqueuses chlorhydriques sont rendues alcalines, sous refroidissement; à la' glace, avec une solution de NEU- à 10 :/o et extraites en secouant quatre fois avec chaque fois 30 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés avec de l'eau, desséchés sur î^SO^ et évaporés à 20° (température du bain). On obtient 880 mg de 3p-aaiino-14,15-époxido-5p5l4p-bufa-20,22-di-énolide (produit brut B) brut. .. e) Les produits bruts A et B obtenus" comme ci-dessus sont dissous dans 5 21I de pyridine et 3 œlL d'anhydride acétique et laissés au repos pendant .15 minutes à 20°."Après traitement avec de l'eau, on concentre à sec .sous vide avec plusieurs additions de benzène. On obtient ainsi 2,7 g de produit brut. Celui-ci est chromâtographié sur 400 g de SiQg avec du chloroforme. On obtient le 3?—acétyl-aTiino-14,15-époxido~5P, 14|3-buf a-20,22-diénolide fondant à 143-155"; [a],^ = +5° + 2W (dans le chlorofome). .5xe .iiQ3.5 34 a) 5,3 g de cinobufagino sont dissous dans 125 ml du mélange dioxane/'eau (4:1), traités avec la solution de 1,75 g de îlaBH^ dans le mélange dioxane/eau (4:1) et agités pendant 20 minutes à 20°. 71 26843 30 2100951 Ensuite on neutralise avec de l'acide acétique gLacial et on élimine le dioxane sous vide. Le précipité est'extrait trois fois avec du chloroforme, l'extrait est lavé avec de l'eau, desséché sur iTa^SO^ , C. -t- filtre et évaporé"sous vide. Lg produit brut ainsi obtenu est 5 chromatographie .sur 500 g de SiOg 'avec le mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane (1:1). On obtient la 3-épi-cinobufagine ayant un point de fusion double à 116-118°/138-143° (à partir du mélange méthanol/ éther); [al^ = -2 + 2° (dans le chloroforme). b) 3>7 g de 3-épi-cinobufagine sont dissous dans 15 ml de 10 pyridine, refroidis à 0°, traites avec une solution refroidie à 0°. de 2,5 ml de chlorure de tosyle dans 9 nil de pyridine et laissés au repos à 3°. Après 39 heures, on ajoute de la glace, on essore le précipité, on lave avec de"l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau et on reprend dans le chloroforme. La solution chloroformique 15 est agitée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, desséchée sur Ka^SO^ et évaporée. On obtient la 3-0-tosyl-3-épi-cinobufagine fondant à 161-166° (à partir du mélange chloroforme/ acétone 1:1). c) 3,96 g de 3-0-tosyl-3-épi-cinobufagine sont dissous dans 20 120 ml de diméthylforma.mi.de, traités avec 1,6 g de NaïL, et agités \ O pendant 40 heures à 60 . Ensuite on neutralise avec de l'acide acétique glacial et on traite, jusqu'à apparition du trouble, avec de l'eau. On essore le précipité, lave avec de l'eau, dessèche et chromatographie sur 280 g de 3iÛ2 avec le mélange acétate d'éthyle/ 25 cyclohexane (1:4). On obtient le 3(3-azido-14,15-époxido-l6P-acétoxy-5p,14p-bufa-20,22-diénolide fondant à 190-196°. d) 2,05 g de 3P-azido-14,15-époxido-l6p-acétoxy-5|3,I4B-buia-20,22-diénolide sont dissous dans 250 ml d'éthanol, traités avec 50 gouttes de triéthylamine et 1,0 g de Pd/0a00^ (5 '/<>) et agités 30 à la pression normale sous une atmosphère d'hydrogène. Après 3 heures, on sépare le catalyseur par filtration, on évapore sous vide à 20° (température du bain), on reprend le résidu dans du chloroforme, on agite celui-ci trois fois avec H01 dilué et une fois avec de l'eau, on dessèche sur IJa^âO^, filtre et évapore sous 35 vide. Le résidu est dissous dans 5 ml de pyridine et 3 ml d'anhydride 71 26843 31 2100951 acétique et laissé au repos à 20°. Après 30 minutes, on élimine la pyridine et l'anhydride.acétique par addition répétée de benzène et évaporation sous vide, le résidu est chromatographie sur 200 g de 310^ avec le mélange acétate d1 cthyle/cyclohexane (4:1). On ob-5 tient le 3p-acétyla:nino-14,15-épo:>:ido-l63-acétoxy-5p,143-bufa-2G, 22-diénolide fondant à 135-137°; [a]D - 0° + 2° (dans le chloroforme). 71 26843 32 2100951 R3V5iDI0ATIC»:3 1. Procédé pour la préparation de cardénolides et de bufa-diénolides de la foraule dans laquelle A représente un groupe A^, k^, A^ ou A, A/ H,C ? y OH A, R H,C > OH A, H,C 3 /V OH A- R reprcsente un atoae d'hydrocène, un groupe hydroxy 2 ou acétoxy; R représente un groupe hydroxy ou acétoxy, 71 26843 2100951 R représente un groupe amino primaire, secondaire ou 4 tertiaire ou 2-oxo-3-oxazolidinyle ou uréido; R représente un groupe méthyle ou, lorsque A représente un groupe A-, avec R~ = hydrogène, aussi un groupe hydroxy- 5 4 ' ; * ' méthyle, formyle ou carboxy; R , lorsque R represente un groupe hydroxyméthyle, représente un groupe formyle 4 ou carboxy, p-hydroxy ou, lorsque R represente un groupe méthyle et A un groupe A^ avec = hydrogène, a- ou (3-hydrogène, et dans lès autres cas un atome (3-hydrogène . et de leurs sels, caractérisé en ce que .a) on réduit dans un composé de la formule dans laquelle Z représente un groupe hydroxyimino 4 5 a ou azido et A, R et R ont la même signification que ci-dessus, le groupe Z en le groupe amino ou b) dans un composé de la formule 71 26843 210095 T 4 5 dans laquelle A, R et R ont la meme signification que ci-dessus, on acyle, méthyle, hydroxyéthyle ou carbamoyle le groupe amino ou c) on traite un composé de la formule dans laquelle X représente un atome de brome 4 5 A ou un groupe tosyloxy et A, R et R ont la meme signification que ci-dessus, avec une aminé primaire ou secondaire, ou 10 d) on cyclise le groupe hydroxyléthylamino d'un composé de la formule 4 5 dans laquelle A, R et R ont la meme signification que ci-dessus, 15 en l'oxazolidinone, et, le cas échéant, on transforme le produit réactionnel de la formuxe I en un sel. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en 71 26843 35 2100951 ce qu'on réduit un composé de la formule II avec- de l'amalgame d'aluminium ou avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de métal noble. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé -de la formule II, dans laquelle Z représente un groupe hydroxyimino, avec de 11 amalgame d'aluminium. 4. Procédé duivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule II, dans laquelle Z représente un groupe azido, avec de l'hydrogène en présence d'un cata--lyseur de palladium. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de départ un composé de la formule II, dans laquelle Z présente la configuration p. 6. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 5. 7. Composés de la formule Â représente un groupe A,, A„, A„ ' 1' 2' J dans laquelle ou A, 71 26843 2° 2100951 H,Ç 3 OH A, R H,C J ^0N/-° OH A, OH A. 10 R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy 2 ou acétoxy; R représente un groupe hydroxy ou acéto-xy, R représente un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire ou 2-oxo-3-oxazolidinyle ou uréido; R^ représente un groupe méthyle ou, lorsque A représente un groupe À, avec R = hydrogène, aussi un groupe hydroxy- 5 4" méthyle, formyle ou carboxy; R , lorsque R représente un groupe hydroxyraéthyle, représente un groupe formyle 4 ou carboxy, p-hydroxy ou, lorsque R represente un groupe méthyle et A un groupe A^ avec R = hydrogène, a- ou (3-hydrogène, et dans les autres cas un atome j3-hydrogène, de même que leurs sels. 15 8. Les isomères 3|3 des composés selon la revendication 7. 9. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les COPY r ; 71 26843 37 . 2100951' revendications 7 et 3. 1"0. Compositions ayant une action sur le coeur, caractérisées en ce "qu-'elles c o mpr e nne nt un compose suivant -les revendications 7 et 3 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. • » "S. . 11. Compositions suivant la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc-. COPY 71 26843 33 2100951 12. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sur le coeur, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 7 et 8 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et théra- 5 peutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 13. Utilisation des composés suivant les revendications 7 et 3 comme agents ayant une action sur le coeur.