FR 2494275 A2 19820521 FR 8024634 A 19801120 Dans le brevet principal et la première addition ont été décrits de nouveaux dérivés 2e v:.nyl-3 céphalosporines de formule générale R1NH- /3 O=,-CH:CH-N (I) Y--IR4 COOR2 et leur préparaSon. Le produit de formule générale (I) se présente sous forme bicy- clooctène2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts)', le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans, et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale R6-NH, N.J l-C-Co- Jl NrvOR5 7- dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétra- hydropyranyle ou méthoxy-2 propyl-2 et R6 est un radical protecteur choisi parmi t. butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p. méthoxybenzyloxycarbonyle,formyle ou crifluoracétyle 17, un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale R7-CO- (III) j' dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle -7 un radical de formule générale R 0 CO- (IV) dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle ramifié ou droit portant 1 ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par 1 ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle.-7 ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH est remplacé par un radical méthylène-imino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylaminoou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzy- matique de formule générale -CH-OCORlo V) I (v) R9 LWdans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et RiO représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle:7 ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxy- benzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale Q Ar-C-CO- (VI) Q i-dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyl-2, furyl3, pyrrolyl-2, pyrrolyl-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des ra- dicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone) dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle] 7 un radical acyle de formule générale Ar-X-CH2-CO(VII) Z-dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4 7 un radical acyle répondant à la formule générale Ar-CH-CO- (VIII) I (VIII) B rdans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxy- carbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydry- loxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par esté- rification respectivement avec un acide alcanotque ou un alcool (con- tenant 1 à 6 atomes de carbone)]I7, ou bien un radical amino-5 adipoyle 1dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle.j ou bien R1NH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de car- bone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro- 2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle et les symboles 3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoy- loxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Les mélanges des isomères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre du brevet principal et de sa première addition. La stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z. Par ailleurs, le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal. La forme syn est représentée par la formule R6-NH S AIu -C-CO- (II a) N-OR5 La forme anti est représentée par la formule R6NH S (t b) N. _ -C-CO- Il R50-N Selon le brevet principal et sa première addition, les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et R4 ont les définitions donnés précédemment, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit, éven- tuellement préparé in situ, de formule générale Rll /R3 CH-N (IX) R'1 / -R4 [dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment et Rll et R'11, qui sont identiques ou différents, représentent soit des groupements de formule générale _X2R12 (x) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R12 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (X) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale /R13 -N (XI) R14 dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4 dans la formule générale (IX), soit encore représentent chacun un radical de formule générale (XI)- sur un dérivé de céphalosporine de formule générale R NH- R1NH (XII) 0= COOR2 dans laquelle, R1 et R2 étant définis comme précédemment, le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène3 bicyclooctane. Selon le brevet principal et sa première addition, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et R2 sont définis comme précé- demment et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale R HN/R (XIII) R4 (dans laquelle R3 et R4 ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (I) et l'on opère dans des conditions ana- logues à celles utilisées pour l'action d'un produit de formule générale (IX) sur un dérivé de formule générale (XII). Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les produits de formule générale (I) sont utiles comme inter- médiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale s R i-NH- 0= N -CH=CH-SR (XX) COOR 2 dans laquelle a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo[4,5-bl] pyridazinyl-6 4) dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol- 1,3,4 yl-5 substitués en position -1 a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoy- loxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1l,3 propyl-2, formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis- formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-l,3 propyl-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dial- coyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales XCLRaaa- -alk-C (XXI a) ou -CH -CHOH-CH (XXI b) | - Rs 2 \YYaR RP 7o ou -alk-CH (XXI c) - OR dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R représente un radical alcoyle, ou bien X et Y sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène con- tenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substi- tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino. ) dialcoyl-l,4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, alcoyl-l dioxo-5,6 titrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 6) triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2, 3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-l,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-l,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, aminoe, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-l,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-l,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2. 9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy- alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, c) un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-l,3 propyl-2 ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-l,3 propyl-2, e) un radical de formule générale (XXI a) pour lequel RF est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XXI b), le symbole R 1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R6 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien À) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R 1 est défini comme R1 précédemment en b) ou représente un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para] ou un radical de formule générale (VIII) [dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle] ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale N 1 (CH2)-Co- (XXI d) dans laquelle m est 0 a 2, et le symbole R 2 est défini comme R2 précédemment en b) ou représente un atome d'hydrogène. Dans les produits de formule générale (XX), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et, lorsque R est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XX) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères. Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant commrne suit: I-/ Les produits de formule générale R -NH- R1-NH- X H-CH0 (XXII) 0L -HCHO COOR2 [dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et qui se pré- sentent sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane] sont préparés par hydrolyse en milieu acide de l'énamine de formule géné- rale (I) ou du mélange de ses isomères. Les produits de formule générale RN- / R1NH i-(XXIII) -= CH-CHO COOR2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXII) pour lesquels n est égal à 0 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (V)n R' NHr_ \ R'1 11,1 H XI (XXIV) [dans laquelle R'1 est défini comme R1 précédemment et R'2 a la définition correspondante de R2 ou représente l'hydrogène, ou R'I est un radical de formule générale (II) dans laquelle R6 est l'hydrogène et R'2 est défini comme R2 en a) ou représente l'hydrogène, étant entendu que lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo- isomérie E ou Z et le symbole R15 représente un radical de formule générale R' 15-SO20- (XçV) ou R "15 -COO- (XXVI) dans lesquelles R'15 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R"'15 est défini comme R15 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle], peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R' 15 O3H ou R"15COOH, du type (R'15so2)20 (XXVII) R'15SO2Hal (XXVIII) (R"15CO)20 (XXIX) R"'15COHal (XXX) [dans ces formules R'15 et R'15 sont définis comme précédemment et Hal R15 représente un atome d'halogène] sur un produit de formule générale (XXII) ou (XXIII) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule géné- rale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres. Il est également possible d'obtenir les produits de formule générale (t ) n R" Nil- N l (XXXII) 0= N\( -CH=CH-R15 COOR"2 OEdans laquelle, R15 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctane présente la stéréoisomérie E ou Z, et R" représente a1) un radical de formule générale (II) [dans laquelle R6 est défini comme précédemment en a) ou représente un atome d'hydrogène], ou b1) un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluoro- méthyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para] ou un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale (XXI d) et R"2 prend les définitions de R2 ou R 2 correspondantes-7 en opérant de la manière suivante: On prépare une amino-7 céphalosporine de formule générale (/)n H2N- (XXXIII) 0= -CH=CH-R15 COOR"2 [dans laquelle R"2, R15 et n sont définis comme précédemment et la posi- tion de la double liaison ainsi que la configuration du substituant en -3 sont définis comme pour le produit de formule générale (XXIV)], par élimination du radical R' ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R' et R' d'un produit de formule générale (XXIV) [dans laquelle R' est défini comme R1 précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées ou des radi- caux de formule générale (VI) ou (VII) tels que définis pour R1 en b) et R'2 a les définitions correspondantes]. Les produits de formule générale (XXXII) sont alors préparés par action d'un acide R'"1OH (XXXIV) pour lequel R"1 est défini comme ci-dessus ou par action d'un dérivé réactif de cet acide, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu puis éventuelle- ment de l'élimination des radicaux protecteurs. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c) peuvent alors être préparées par action d'un thiol de formule générale R-SH (XXXV) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino terreux) dans laquelle le radical R qui est défini comme précédemment en a) ou P) à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXI c), est éventuellement protégée, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale t t) n R"' 1-NH- R"'1-NH- O= _ -CH=CH-R15 COOR"' 2 [dans laquelle n et R15 étant définis comme précédemment, R"' est défini 1 comme R"1 ou prend les significations données précédemment pour R1 'en b) et R2 a la définition correspondantede R"2 ou de R2], suivie de la réduc- tion du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), puis éventuellement de l'éli- mination des radicaux protecteurs. II-/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de susbtituant de formule générale (XXI c) peu- vent également être obtenues de la manière suivante: On fait agir un thiol de formule générale (XXXV) (ou un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXIV) Etel que défini pour la préparation de l'amino-7 cêphalosporine de formule générale(XXXIII)j puis réduit éven- tuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale t) n 1-NH- (XXXVII) O v - CH = CH - SR COOR'2 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R' et R' sont définis 1 2 comme précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXXIII) et R prend les définitions correspondantes. On prépare un produit de formule générale (O\ H2N- l 2l-|(XXXVIII) 0= N -CH=CH-SR COOR'2 dans laquelle R, R'2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R' d'un produit de formule générale (XXXVII) tel que défini précédemment ou éventuellement élimination simultanée des radicaux pro- tecteurs R'1 et R' de ce produit. I 2 On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XX) dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) au moyen d'un acide de formule générale R 1-OH (XXXIX) [dans laquelle R l, qui est défini comme précédemment, est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, puis on réduit d'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. III/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale R' 1-SR (XL) dans laquelle R"'1 est défini comme précédemment et R est défini comme cidessus [étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ouacylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXI a) ou (XXI b)], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs. IV/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R 1 représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment à l'exception pour R5 de représenter un radical vinyle et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c), peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante 1 ) a) On fait agir un halogénure d'acide de formule générale Hal-CH2CO-C- COHal' 2 il N N-, (XLI) %OR'1 dans laquelle Hal et Hal' sont des atomes de chlore ou de brome et R'5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) puis éventuellement réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. b) ou bien, on nitrose un produit de formule générale n Hal-CH2 CO CH2 CONH- o=Lb J-CH=CH-SR (XLII) COOR'2 dans laquelle R, R'2, Hal et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduit le sulfoxyde et élimine les radicaux protecteurs. On fait alors agir une thiourée de formule générale R'6NH-CS-NH2 (XLIII) (dans laquelle R'6 est défini comme R6 à l'exception de répresenter chloracétyle ou trichloracétyle ou représente un atome d'hydrogène) sur le produit de formule générale:) Hal-CH2CO C-CONH- / Il} (XLIV) 0= -CH7=CH-SR IR5 OOR'2 OR2 obtenu précédemment comme décrit en a) ou b) dans laquelle R, R R'2 et en IV 2 n sont définis comme précédemment/et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs. V/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyl- oxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substi- tuée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylaminq et R 1 et R 2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est un radical -Q-alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 tria- zine-l,2,4 yl-3jhydroxyalcoyl-1 triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 et R 1 et R 2 sont définis comme ci- dessus, peuvent être obtenues à partir d'un produit de formule générale: R6-NH S (j)n F -C-CONH- -( X) N O= L -CH=CH-S- R OR5 alk'-OH OOR'2 dans laquelle R5, R6, R'2,O-alk'-OH et n sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. VI/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 titrahydro-l,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl- oxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radi- cal alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoyl- amino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino,uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radi- cal alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyl- uréido et, R 1 et R2 ont les définitions correspondantes qui sont tous 1 R2 des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenuesà partir d'un produit de formule générale: R6NH S (0)n NLJI -ccoNH- /S\ OR O-L__N $ -C2CH-S- b\-NH2 COOR'2 dans laquelle RS, R6, R'2 et n sont définis comme précédemment, et -A-NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyloxy- carbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5 substitués en position -l,par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou amino- alcoyle, ou un radical oxadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs. VII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule géné- rale (XXI c) ou par un.radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- imlno alcoyle dont la partie/alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1, par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino- alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone et R 1 et R 2 ont les défini- 1 2 tions correspondantes, qui sontdérivés d'addition du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: R'6-NH S 6 Y,' ICOONU /S\ X.._._-C-CONH-.- \ (XX). N O=L.1 t-CR=CH-S-M-alk'CHO OR5 COOR'2 * dans laquelle R5 et R'2 sont définis comme précédemment R' est défini 2 6 comme R6 ou représente un atome d'hydrogène et - -alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-l triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formyl- alcoyl-l triazol-l,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs. VIII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R 2 représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R et RlO sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (XX) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Les produits de formules générales (XXIV), (XXXII), (XXXIII), ou (XXXVI) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des pro- duits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (I), (XX), (XXII), (XXIII) , (XXIV), (XXXII), (xxxIIO), (xxxvi), (XXXVII), (XxxviiI),(XL), (XLI), (XLII) ou (XLIV) peuvent être séparés par cristallisation ou chro- matographie. Les produits selon le brevet principal et la première addition et les produits de formule générale (XX) peuvent être éventuellement puri- fiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chro- matographie. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels, que définis en P) sont décrits, pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US 4 065 620. La présente addition concerne de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) et leur préparation. Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) (qui présentent la même stéréoisomérie que les produits du brevet principal) sont définis comme suit: le symbole R1 représente un radical de formule générale R6-NH S\ N. -C-C0- N (II c) (O-C-COOR5C R5 R5 [dans laquelle les radicaux Ra et Rb, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, Rc représente un radical protecteur par exemple: méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle et p. méthoxybenzyle et R6 est un radical protecteur, par exemple tel que défini dans le brevet principal et son addition], le symbole R2 est défini comme dans le brevet principal et son addition en a), et les symboles R3 et R4 sont définis conumme dans le brevet principal et son addition. La stéréochimie des produits selon la présente addition est la même que pour les produits du brevet principal pour lesquels R1 est un radical de formule générale (II). De plus, lorsque Ra et Rb sont différents 5 il existe des diastéréoisomères. De même que dans le brevet principal et son addition, les mélanges d'isomères des produits définis ci-dessus entrent aussi dans le cadre de la présente addition. Il est entendu que les radicaux et portions alcoyle qui en- trent dans la définition ci-dessus ou les définitions ci-après sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 1/ Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) définis ci-dessus, à l'exception pour R3 et R4 de représenter des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale (IX) éventuel- lement préparé in situ sur un dérivé de céphalosporine de formule générale (XII) dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la présente addition. On opère généralement dans u=2 solvant organique tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, l'acétonitrile, le diméthylacétamide ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide- tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylforma- mide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (IX) dans laquelle le radical (XI) est différent de -NR3R4, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R13R14 soit plus vola- tile que HN R3R4. 2/ Dans une étape subséquente, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la présente addition et R3et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle subsitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale (XIII) sur le produit de formule générale (1) et l'on opère dans des conditions analogues à celle décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (IX) sur un dérivé de formule générale (XII). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XII) dans laquelle R1 est défini selon la présente addition peuvent être préparés à partir des produits de formule générale H2N- (XIV) 00R2 [dans laquelle, R2 étant défini comme précédemment, la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XII)] par action d'un acide de formule générale R6NH u-C-COOR (XV a) Ra RR a b c 5 [dans laquelle R5, R5, R5 et R6 sont définis selon la présente addition] ou d'un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l'acide de formule générale (XV a) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respecti- vement aux produits de formule générale (XII) de forme syn, anti ou à leurs mélanges. Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XV a), dont la fonction acide est libre, sur l'amino-7 cépha- losporine de formule générale (XIV) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dichloro- méthane ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-l,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XV a), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale R6-N S (XVI a) N -lI-COOZ c Il NvO-C -COOR5 R5 R5 a b c úZdans laquelle, R5, R5, R5 et R6 étant définis comme ci-dessus, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido 7 ou bien un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide. Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple têtrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou dichlorométhane), un amide (par exemple diméthyl- formamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus [en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylamino- pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine)] ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et + 40 C. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XVIa)on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthyl- formamide, à une température comprise entre O et 40'C. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XII) dans laquelle R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale R 1NH- 0= l | (XVII) OOH hans laquelle R1 est défini selon l'addition, la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formule générale (XII) et le cas échéant la fonction amine du radical R est protégée] sur un halogénure de formule générale X-CH-OCOR10 (XI%) dans laquelle R9 et Rio sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 30C. La préparation des produits de formules générales (XIV) et (XIX) a été décrite dans le brevet principal. Les produits de formule générale (XV a) peuvent être préparés par application de la méthode décrite dans les brevets belges864 810, 865 298, 876 541 et 876 542. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle le symbole R est choisi parmi 1 ) les signilications données précédemment en a) pour la formule générale (XX), 2 ) dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position-2, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-l,2,4 yl- 5 substitués en position -1 par - un radical alcoyle lui-même substitué par un radical alcoyloxy, alcoyl- thio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, hydroxyalcoylcarbamoyle (dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone), acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2 - un radical tel que défini précédemment en 4-b, c, d et e pour la formule générale (XX) ou bien ) dioxo-5,6 hydroxyalcoylcarbamoylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 dont la partie alcoyle portant le radical hydroxy contient 2 à 4 atomes de carbone, ou bien 4 ) alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou alcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4, ,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -1 par un radical formylalcoyle ou par un radical de formule générale (XXI a) dans laquelle RP est un atome d'hydrogène. le symbole Rî représente un radical de formule générale (II c) dans laquelle R a et Rb sont définis comme précédemment et RC et R6 sont des atomes d'hy- 5 drogène, et le symbole R2 est défini comme précédemment en a) dans le brevet principal et la première addition. Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus a partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit: Les produits de formule générale (XXII) dans laquelle R1 est défini cormme dans la présente addition ou représenze un radical de formule générale (II c) dans laquelle Rc est un atome d'hydro.,;ne, et R2 est d6fini selon la présence addition, sont préparés par hydrolyse de l'énamine de formule générale (I) selon l'invention ou du mélange de ses isomères, puis éventuellement libération de la fonction acide du radical (II c). De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (1) dans laquelle R. et R4 représentent un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhy- drique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20C et la on température de reflux du mélange réactionnel, puisltraite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine ter- tiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables peuvent etre cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'inter- médiaire de formule générale (1) pour mettre en oeuvre cette réaction. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXII) contenant une fonction acide libre dans le radical (Il c), il est néces- saire d'utiliser une énamine de formule générale (1) dans laquelle les radicaux protecteurs des fonctions acides (Rc et R2) soient différents et éliminables sélectivement. L'élimination du radical protecteur R s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la présente addition peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXII) par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (XXIV) [dans laquelle R'1 représente un radical de formule générale (II c) dans laquelle R a et Rb 5 sont définis comme précédemment et R et R sont définis comme précédem- ment ou représentent un atome d'hydrogène et R'2 est défini comme R2 ou représente un atome d'hydrogène (étant entendu que lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2) le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoiso- mérie E ou Z et le symbole R15 représente un radical de formule générale R' 15-S020- (XXV) R" 15-C00- (XXVI) défini précédemment ou un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R' 15SO3H ou R"15-COOH, du type (R' 15 S 02)2 O (XXVII) R'15 SO2 Hal (XXVIII) (R"15 CO)20 (XXIX) R"15 CO Hal (XXX) définies comme précédemment ou par action d'un réactif d'halogénation, sur un produit de formule générale (XXII) ou (XXIII) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II c) et/ou éventuellement de la/des fonction(s) acide(s) lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIV) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle R15 est un atome d'halogène, on effectue la réaction à partir d'un produit de formule générale (XXII) ou (XXIII) dans laquelle R5c est un radical protecteur. On opère généralement en présence d'une base tertiaire de formule générale X1 - N (XXXI) -z1 dans laquelle X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de NN-diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple dichlo- rométhane), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou la Nméthylpyrrolidone ou dans un mélange de ces solvants ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien lorsque R15 est autre qu'un atome d'halogène, on peut opérer en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement la réaction est mise en oeuvre sous azote. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermé- diaire de formules générales (XXII) ou (XXIII) pour mettre en oeuvre cette réaction. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle R15 est un atome d'halogène, les agents d'halogé- nation peuvent être choisis parmi des dérivés halogénés du phosphore, notamment - les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, ou bien - le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlo- rure de phosphore, le dichlorotriphénylphosphorane ou le catéchyltri- chlorophosphorane lorsque R15 est un atome de chlore, ou - le tribromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le pentabromure de phosphore ou le catéchyltribromophosphorane lorsque R15 est un atome de brome. Lorsque l'on utilise le trichlorure (ou le tribromure) de phosphore, on fait agir ce réactif sur un produit de formule générale (XXII). Le catéchyltrichloro (ou tribromo)phosphorane, qui peut être préparé in situ, peut être obtenu selon la méthode décrite par H. GROSS et U. KARSCH, J. Prakt. Chem., 29, 315 (1965). Les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, qui peuvent être générés in situ, sont décrits par H.N. RYDON et B.L. TONGE, J. Chem. Soc., 3 043 (1956), par J. MICHALSKI et coll., J. Org. Chem., 45, 3 122 (1980) ou dans le brevet belge 881 424 et peuvent être préparés selon les méthodes mentionnées dans ces documents. La préparation des dérivés halogénés de formule générale (XXIV) s'effectue en milieu anhydre. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXIV), dans laquelle R15 est un atome de chlore ou de brome, selon les conditions opératoires on peut isoler l'intermédiaire dihalogéné de formule générale (0) t n R1NH- / /R 15 O= iQg CH2-CH (XXIV a) COOR2 15 [dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule générale (I) selon la présente addition et R15 est défini comme ci-dessus, et qui se présente sous la forme bicyclooctène-2 (ou -3) lorsque n = O ou sous la forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1] qui est ensuite déhydrohalogén6. Lorsque l'on veut isoler l'intermédiaire dihalogéné, on opère par action d'un agent d'halogénation, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichlorol,2 éthane par exemple), un éther (éther éthylique, oxyde de propylène, tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthyl- acétamide, diméthylpropionamide, diméthylformamide, N-acétylmorpholine, Nacétylpipéridine, N-méthylpyrrolidone par exemple)ou un mélange de ces solvants, à un température un peu moins élevée que pour préparer le dérivé halogénovinyl correspondant, c'est-à-dire comprise entre -78 et 30 C. Il est également possible d'opérer en présence d'une base telle que la pyri- dine dans l'un des solvants ci-dessus, à une température comprise entre -78 et 0 C. La déhydrohalogénation s'effectue en présence d'une base ter- tiaire telle que définie précédemment, d'une amine aromatique (pyridine, picoline,.quinoléine par exemple) ou d'une base minérale (telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino- terreux), en milieu organique ou hydroorganique dans les solvants cités précédemment, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'inter- médiaire dihalogéné pour procéder à sa déhydrohalogénation. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II c) et de la/des fonction(s) acide(s) peut être effectuée simultanément ou successivement. A titre d'exemple: 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t. butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une tempé- rature comprise entre O et 20 C, ou bien on utilise l'acide formique anhy- dre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfoni- que dans l'acétone à la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale (XXIV) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formiquediméthylsulfo- nate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique. - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p. nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notammnent traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracéty- le: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyl- oxycarbonyle: par hydrogénation catalytique - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacatyle:par traitement en milieu basique- 2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s 'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.mathoxybenzyle ou benzyhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions dé- crites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présense d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par trai- tement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle: par ré- duction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydro- génolyse). I-/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c) peu- vent être prépares par action d'un thiol (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) de formule générale (XXXV) dans laquelle R, qui est défini comme précédemment à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXI c), est éventuellement protégé> sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale (XXIV) dans laquelle R:i, Ri2, R15 et n sont définis comme dans la présente addition, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acyalcoyle, on met en oeu- vre un thiol de formule générale (XXXV) dans laquelle ce radical est pro- tégé à l'état d'acétal [tel que défini par les formules générales (XXI a) et (XXI b)]. I1 est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) contient un groupement susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule. S'il s'agit d'un groupement amino ou alcoylamino, la protec- tion s'effectue par un radical tel que R6 défini précédemment. S'il s'agit d'un groupement carboxy la protection s'effectue par un radical tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitroben- zyle ou p.méthoxybenzyle. S'il s'agit de groupements hydroxy la protection s'effectue par un radical tel que trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyl-2, ou bien, lorsqu'il s'agit des groupements dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy- 1,3 propyl-2, à l'état d'acétal cyclique sous forme de radicaux diméthyl- 2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5. Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du pro- duit de formule générale (XXXV) comporte un radical hydroxy,sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle n = O. La réaction des produitsde formules générales (XXXV) et (XXIV) s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXXI). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine. Lorsque l'on utilise un sel du thiol de formule générale (XXXV) il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange - des solvants cités ci-dessus. Il est également possible d'opérer en présence-de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XXIV), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R'2 est autre que l'hydrogène. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements pro- tecteurs d'amine ou d'acide s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. L'élimination des radicaux protecteurs de groupements hydroxy s'effectue dans les conditions décrites dans le brevet principal et son addition pour les radicaux protecteurs de l'oxime, c'est-à-dire: - par acidolyse,par exemple par l'acide trifluoroacétique, l'acide for- mique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique lorsqu'il s'agit du radical trityle, tétrahydropyrannyle, diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle [Lorsque l'on utilise l'acide formique aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés peut conduire au moins partiellement aux esters formiques correspondants,qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie], - selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379 lorsqu'il s'agit du radical méthoxy-2 propyl-2. Le déblocage des groupements de formule générale (XXI a) ou (XXI b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p. tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxyli- que, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 * triazine-l,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de pré- férence moins de 10 Z d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. Les thiols de formule générale (XXXV)(qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautonmère), peuvent Etre préparés par appli- cation de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R: - lorsque R correspond aux définitions citées dans le brevet principal et ses additions, par application de l'une des méthodes décrites précédemment dans le brevet principal et ses additions, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi: a) un radical allyle, alcoyle [1 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, hydroxyaleoyl- carbamoyle (dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone), acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2] b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone lui- même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialeoylamino, alooyl- sulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XXI a) ou (XXI b) e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- alcoyle, ou lorsque R est un radical dioxo-5,6 lhydroxyalcoylcarbamoylaleoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la portion alooyle portant le radical hydroxy contient 2 à 4 atomes de carbone: en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale: RY H2N 0S-NH-NH-RY NH2 eS L-NH2 ou RY EH OS NU-NH2 (XXXV a) (XXXV b) (XXXV c) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus et RY1 est un radical hydroxyalcoylcarbamoylalcoyle), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale(XX). Les thiosemicarbazidesde formule générale(XXXV a),(XXXVb) ou(XXXV)peuvent être préparées selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par appli- cation de la méthode décrite par Y. KAZAKOV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1960), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide. - Lorsque R est un radical triazol1,2,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical allyle ou alcoyloxyalcoyle, par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) luimême substitué comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radical thiazolidinyl-2, par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle: par analogie avec leu méLhodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1599 (1970) ou C.R. Acad. Sci., Ser C, 267, (25), 1726 (1968). - Lorsque R est un radical triazol-1,2,4 yl-5 substitué en posi- tion -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou par hydroxyiminoalcoyle: par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,2,4 qui peut être obtenu par analogie avec la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, M, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi- carbazide. - Lorsque R est un radical triazol-1,2,4 yl-5 substitué en posi- tion -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éven- tuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou par un radical de formule générale (XXI a) ou (XXI b): par analogie avec la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955). - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-5 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou un radical alcoyl- oxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1,par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué): par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-1 mer- capto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de la dioxo-5,6 hydroxy- aleoyl-2 mercapto-3 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyl- oxycarbonyl-3 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,2,4 ou de l'hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,2,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé [par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976)],par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou alcoyloxycarbo- nyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en posi- tion -1,par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle: par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyloxycarbonyl-3 triazol1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1, par sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy- carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237. - Lorsque R est un radical alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5, 6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou alcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1,par un radical formylalcoyle ou par un radical de formule générale (XXI a) dans laquelle RO représente un atome d'hydrogène en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide, par analogie avec la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci. 267 (15C), 904 (1968) ou C.R. Acad. Sci. 267 (25C), 1726 (1968). II/ Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c), peuvent aussi être préparées par action d'un thiol de formule générale (XXXV) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle R, qui est défini comme ci-dessus, est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale (XXIV a), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) puis de l'élimination des radicaux protecteurs. La protection du radical R du produit de formule générale (XXXV) est la même que définie ci-dessus pour la préparation d'un produit de formule générale (XX) à partir d'un produit de formule générale (XXIV) et d'un thiol de formule générale (XXXV). On opère dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des produits de formules générales (XXXV) et (XXIV). Le cas échéant la réduction du S-oxyde, et l'élimination des groupements protecteurs, s'effectuent selon les méthodes décrites précé- demment. III/ Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxy- carbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle conte- nant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est un radical -@-alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-l (ou -4) tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-2 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-l triazol-l,3,4 (ou -1,2,4) yl-5, alcoyloxycarbonyl-3 hydroxyalcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 peuvent être obtenues par carbamatation ou estérification d'un alcool de formule générale R 6NII (0) - -C-CONH- (XX a) N O= L, -CH:CH-S 'OH (, 0-C-C00RtC -y 9 WOR. Cé lk 'OH kZa \b 5 COOR'2 R5 R5 ab 5 dans laquelle R'2, R6 et n sont définis comme dans la présente addition, Rc est défini comme Rc ou représente un atome d'hydrogène et 5 -O@-alk'-OH est défini comme ci-dessus, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule puis, s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50 C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple dichloro- méthane), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoyl- amine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment. Lorsque le groupement acyloxy substitué par amino ne contient qu'un atome de carbone (groupement carbamoyloxy), on opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un sol- vant organique, inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 20 C, puis élimine les groupements protecteurs. IV/ Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxy- carbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyl- uréido, ou représente un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol- 1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle con- tenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido et, R 1 et R02 ont les définitions correspondantes qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenues par traitement d'une amine de formule générale: R6NH j(0)n Ny -C-CONH- (XX a) " ilf N \CC0R _ -CH=CH-S-A-NH2 a b COOR'26 5 dans laquelle Ra, Rb, Rc, R R' et n sont définis comme précédemment dans laquelle RS RS,5 R'2 a5 5 5 6' 2 pour le produit de formule générale (XX a)', et - ^-NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en posi- tion -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol- 1,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitut par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxa- diazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs. Il est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont,préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (XX a)" dans laquelle n O. Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl- amino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonyl- amino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, de chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XVa) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV). Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XVa) sous forme d' anhydride. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XVa). Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXa'9 en milieu hydro- organique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60 C. La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. V/ Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1l,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2,4 yl-5 ou alcoyloxy- carbonyl-3 triazol-l,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical de formule générale (XXI c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 subsitué en position -1, par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone et R 1 et R2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenues à partir d'un aldéhyde de formule générale: R'6-NH S -C-CONR- (XX a)"' N 0o LN -CR=CR-S- 7-alk'CUO O-C-COOR5cO /\ 5 12'2 R / Rb s 5 dans laquelle Ra, RR5e et R' sont définis come précedemment pour la formule générale (XX a)', R'6 est défini comme R6 ou représente un atome d'hydrogène et --1-alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-l ou -4, tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, formylalcoyl-l triazol-l,3,4 ou -1,2,4 yl-5,alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-l,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-3 formylalcoyl-l triazol-l,2,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solu- bilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XX a)"' dans laquelle R C, R'6 et R'2 sont autres que l'hydro- gène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofu- ranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XX a)"' dans laquelle Rc, R'6 et R'2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des sol- vants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel le radical R contient un substituant de formule géné- rale (XXI c), on opère en milieu acide. VI/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R 2 représente un radical de formule générale (V) dans laquelle % et Rlo sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenuespar estérification d'un produit de formule générale (XX) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XII) dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V). Les produits de formules générales (XXIV),ou (XXIV a), dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = O selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (I), (XX), 20. (XXII), (XXIII), (XXIV) ou (XXIV a), peuvent être séparés par cristallisation ou par chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XX) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis dans la présente addition et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs: In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 10 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), h une concentration comprise entre 0,01 et 2 pg/cm3 sur Escherichia coli souche NIHJ. De plus,certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 2 et 125 ig/cm3 sur Pseudomonas aeruginosa. In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée et à Escherichia coli (souche.NIHJ) à des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cuta- née. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XX) est comprise entre 1 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. L'exemple suivant donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique. Dans cet exemple les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle: -HN L9 O= EXEMPLE A une solution à 80 C sous azote de 6 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {((t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminQ7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo (4.2.Q7 octène-2, isomère syn, préparé par analogie avec le procédé décrit dans le brevet Belge 876 541 (produit lg1 dans 64 cm3 de diméthyl- formamide, on ajoute sous agitation 1,9 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl- aminométhane et poursuit la réaction pendant 15 minutes. On verse ensuite le mélange dans un mélange de 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient ainsi 6,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 I [t.butoxyoarbonyl-2 propyl-2) oxyimino]-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (produit lf) brut sous la forme d'une meringue brune. On purifie une partie aliquote par chromatographie sur gel de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3280, 1770, 1720, 1680, 1610, 1525, 1490, 1450, 1370, 940, 750, Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,64 et 1,71 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 2,93 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,20 et 3,30 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 5,18 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 5, 71 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,61 et 6,82 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 6,88 (s, 1H, H thiazole); 6,92 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 6,92 (s large, 1H, -NH-C(C6H5)3); 8,28 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-). Les produits selon l'invention peuvent Ztre utilisés de la manière suivante: EXEMPLE DE REFERENCE On agite pendant 1 heure à 20 C un mélange de 6,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O] octène-2, isomère syn, forme E (produit lf) en solution dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 64 cm3 d'acide chlor- hydrique 1N. On décante, lave par 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'eau saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4,95 g de produit (le) brut sous la forme d'une meringue brune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3270, 2720, 1770, 1725, 1685, 1525, 1495, 1450, 1370, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,64 et 1,67 (2s, 6H,(-CH3)2); 3,25 et 3,54 (2d, J = 18, 211, SCII 2-); 3,50 et 3,73 (2d, J = 16, 2H, -CH2CHO); ,10 (d, J = 4, l1, 11 en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,77 (s, 1H1, H du thiazole); 6, 90 (s, 1H, -COOCH J = 9, 1H, -CONII-); 9,58 (s, 111, -C10). A une solution refroidie à 5 C de 4,45 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {C(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminq7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 formylméthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo (4. 2.03 octène-2, isomère syn (produit le) dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute 1,31 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. On laisse remonter la température à 20 C en 30 minutes, agite pendant 1 heure à 20 C, verse dans 300 cm3 d'eau glacée, décante l'eau et reprend le produit pâteux insoluble dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave par 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 204C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. 1 g de ce produit est purifié par chromatogra- phie sur une colonne de 20 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de 2494275- de la coloine: 1,7 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (elli volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 4 à 12 contenant le produit pur sont évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C pour donner 0, 43 g de produit (ld) mélange des formes E et Z (dans des proportions déterminées par RMN- de 75 % de forme E et % de forme Z) sous la forme d'un solide jaune pâle. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3260, 1790, 1720, 1680, 1630, 1595, 1580, 1520, 1490, 1450, 1380, 1370, 1190, 1180, 1070, 835, 750 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) mélange d'isomères E et Z dans les proportions 75/25. forme E: 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,62 et 1,67 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 2, 48 (s, 3H, -CH3 tosyl); 3,42 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 5,08 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 6,00 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,78 (s, 1H, H thiazole); 6,88 (mf, 1H, -NH-C(C6H5)3); 6,90 et 6,97 (2d, J = 12, 211, CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2 8,20 (d, J= 9, 1H, -CO-NH-) forme Z: 6,20 et 6,47 (2d, J = 7, -CH=CH-S- Z); 2,45 (s, -CH3 tosyl). A une solution refroidie à 0 C de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {((t. butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminq_-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.Q7 octène-2, isomère syn, mélange des formes E et Z (80 % E + 20 % Z) (produit 1 d) dans cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 0,464 g d'acide m.chloroperbenzotque à 90 % dans 10 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 1 heure à OOC, dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 60 g de gel de silice Merck (O,06-0,2)(diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 20 cm), on élue par 1 litre d'un mélange cyclo- hexanne-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 14 sont concentrées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on recueille 1,9 g de produit (1 a) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3380, 1800, 1720, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1375, 1190, 1175, 1070, 730 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ô en ppm, J en Hz) 1,37 (s, 9H, -C(CH 3)3; 1,45 et 1,46 (2s, 6H, -O C(CH3)2-); 2,44 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,60 et 4,41 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,96 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 9); 6,75 (d, J = 13, 1H, -CH=CHS-); 6, 73 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,48 et 7,84 (ab, 2H, J = 9); 8,16 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 8,73 (s, 1H, -NH C(C6H5)3). On chauffe à 60 C pendant 4 heures sous agitation et sous azote un mélange de 6,79 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonyl- 2 propyl-2) oxyimino]-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (produit la), 60 cm3 de diméthylformamide, 168 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-l,2,4 et 1,25 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 125 cm3 d'eau et 2 fois 125 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu obtenu après ce traitement est chromatographié sur une colonne de 125 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 43 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 16 à 21 sont concen- trées à sec à 25 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on obtient 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino]-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido)-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 t6trahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (produit 1 b) sous la forme d'une meringue brune. Sp. c-Lr- illfra-rougte (CliBr3), bandes caractéristiques (cm) oo, 1720, 1690, 1585, 1510, 1495, 1445, 1370, 1080, 1060, 1040, 940, 750, 700 Spectrc de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,35 (s, 9H, C(CH 3)3); 1,44 et 1,45 (2s, 611, =N-O-C(CH3)2-); 3,32 (s, b5t, (-OCH3)2); 3,65 et 4,36 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,95 (d, J = 5, 2H, \N-C112-); 4, 56 (t, J = 5, 1H, -C) ; 5,09 (d, J = 5, 1H, -H en 6); 5,95 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7); 6,78 (s, 111, -H thiazole); 7 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 7, 02 et 7,1 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,23 (d, J = 9, 1H, -CO-NHI-); 8, 73 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3); 12,65 (s, 1H, =N-NH-CO- ou =N-N=C-OH). - On traite à -5 C pendant 1 h 30 sous agitation, une solution de 5,37 g de produit (lb) dans 45 cm3 de dichlorométhane et 1,79 cm3 de N,Ndiméthylacétamide par 0,79 cm3 de trichlorure de phosphore. Le résidu obtenu après traitement est chromatographié sur une colonne de g de gel de silice Merck (O,06-O,2)(diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 20 cm), on élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 1,5 litre d'un mélange 30-70 en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 14 sont concentrées à sec à 25 C sous 20 mm de mercure, on obtient 4,02 g de benzhydryloxycarbo- nyl-2 {C(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino_-2 (tritylamino-2 tlhiazolyl-4)-2 acétamido}-7 {((diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra- hydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3J7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.QJ octène-2, isomère syn, forme E (produit lc) sous la forme d'une meringue brun-clair. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1790, 1720, 1690,]585, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 940, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,37 (s, 9H, C(CH3)3); 1,42 (s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 3,31 (s, 6H, (-OCH3)2); 3,64 et 3, 89 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,95 (d, J = 5, 2HN-CH2- 4,56 (t, J = 5, 1H, -CO) ; 5,26 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 5,77 (dd, J 4 et 9, 1H, -H en 7); 6, 71 (s, 1H, -H thiazole); 6,90 et 7,03 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 6,97 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 8,80 (, Il, -N1-(C6 5il3); 9,39 (d, J = 9, IH, CO-NH-); 12,66 (s, 111, =N-NIt-CO)- out =N-N=C-OIt). On agite à 20OC pendant 20 minutes une solution de 3,89 g de produit ( l) dans 39 cmi3 d'acide trifúluoracétique. On concentre à sec à 20OC sous 0, 05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu dans cm3 d'éther diéthylique, agite pendant 10 minutes et filtre. Le solide obtenu est traité à 50 C pendant 45 minutes par 80 cm3 d'acide formique, on ajoute 16 cm3 d'eau, maintient 30 minutes à 50 C et concentre à sec à 20 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'acétone en évaporant à chaque fois à C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et chauffe le résidu à reflux sous agitation dans 100 cm3 d'acétone. On filtre et recueille 2,15 g d'{(amino-2 thiazolyl-4)-2 [(carboxy-2 propyl2) oxyiminqj-2 acétamido}-7 carboxy-2 ((dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 azal bicycloL4.2.Q07 octène-2, isomère syn, forme E (produit 1) sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3300, 3200, 2200, 1780, 1720, 1685, 1585, 1540, 1000 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 1,85 et 1, 86 (2s, 6H, -CH3); 3,90 (s large, 2H, -SCH2-); 5,20 (s, 2H, -CH2CHO); 5, 40 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,12 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,23 et 7,76 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,50 (s, 1H, H du thiazole); 9,73 (s, 1H, -CHO). REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé du vinyl-3 céphalosporine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale S R1 M- X \ 3 O=LN -CH=CH-N qui se présence sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dans laquelle - le susbstituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoiso- mérie E ou Z, - le symbole R1 représente un radical de formule générale R6-NH S N -C-CO- NfO-C --COOR5 R5 R5 a b de forme syn ou anti, [dans laquelle les radicaux R5 et R5, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, c - le symbole R5 représente un radical protecteur - le symbole R est un radical protecteur - le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale RR -?H1-OCOR10 R9 M'dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et RlO représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle-7, ou représente un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p. nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle ou forment en- semble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturd à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, les portions ou radicaux alcoyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les mélanges de leurs isomères. 2 - Un dérivé de vinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, c dans la formule duquel le radical protecteur R5 est choisi parmi méthoxy- méthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, benzyle et p. méthoxybenzyle. 3 - Un dérivé de vinyl-3 céphalosporine, selon la revendication 1, dans la formule duquel le radical protecteur R6 est choisi parmi t.butoxy- carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloro- acétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyl- oxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle et trifluoroacétyle. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 [pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rat- tachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaInons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou lé soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale R11 R3 CH-N R'1 R4 [dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et Rll et R' l, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -X2R12 dans laquelle X2 est l'oxygène et R12 est un radical alcoyle ou phényle, soit représentent chacun un radical amino de formule générale /R13 -N \R. dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4, soit encore repré- sentent l'un un radical -X2R12 dans lequel X2 est l'oxygène ou le soufre et l'autre un radical -NR13R14] sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale R1-NH- d A 0= = jNs H2 COOR2 qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclo- octane et dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères. - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale 11R \ / R3 CH-N J NCRA R R 4 13 14 dans laquelle le radical -NR13R 14 est le reste d'une amine plus volatile que HNR3R4. 6 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 [pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino], caractérisé en ce que l'on effectue la transénamination d'un produit selon la revendication 1 [pour lequel, R1 et R2 étant définis selon la revendication 1, R3 et R4 repré- sentent des radicaux alcoyle], par action d'une amine de formule générale /R3 HN "' R4 dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères.