6<> 08567 1 2004657 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolidine qui sont utiles comme agents pharmacologiques et des procédés pour leur production» Plus particulièrement, elle concerne des composés nouveaux 1 -cycloalcoylméthyl^-alcoyl-S-Cs-02^^®^1)" 5 pyrrolidine ayant la formule 10 15 20 25 30 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, E.^ étant un radical cyclopropyle ou cyclobutyle, tandis que est un radical cyclo- propylméthyle ou un groupement alcoyle à chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone et R^ est l'hydrogène ou un groupement acyle ayant la formule 0 H -c~r4 dans laquelle R^ est un groupement cyclopropyle, cyclobutyle ou un groupement alcoyle n'ayant pas plus de 9 atomes de carbone. Selon l'invention, les composés phénoliques de l'invention, c'est-à-dire les composés ayant la formule I où R^ est l'hydrogène, et leurs sels, sont produits par réaction d'un composé ayant la formule OH ii 35 avec un agent réducteur hydrure métallique complexe dans un milieu 40 consistant en un solvant organique anhydre, et ensuite hydrolyse 69 08567 2 2004657 du produit de réaction, R.j et ayant la signification mentionnée ci-dessus. Les agents réducteurs qui peuvent être utilisés comprennent l'hydrure de lithium et d'aluminium, un mélange d'hydrure de lithium et d1aluminium et de chlorure d'aluminium et le 5 dihydrobis(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium. Des solvants utilisables sont divers éthers anhydres non réactifs, comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofurane, le dioxane, le 1,2-diméthoxyéthane et l'éther diéthylique du diéthylène-glycol; et des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène et le toluène; ainsi que des mélanges 10 de ces solvants. La température de la réaction n'est pas critique et peut varier entre de larges limites, de 0 à 100°C environ. Il est habituellement très commode de conduire la réaction à la température de reflux du mélange de réaction. On peut faire varier la durée de la réaction depuis une heure environ jusqu'à 24 heures 15 et plus, suivant la température utilisée. A la température de reflux, qui est préférée, la réaction est normalement complète en 3 à 4 heures. Bien que l'on puisse utiliser des quantités équivalentes des corps en réaction, on préfère normalement pour les meilleurs résultats un excès modéré à important d'agent réducteur. 20 Après la réaction avec l'agent réducteur, le produit de réaction est hydrolysé par traitement du mélange de réaction par un milieu aqueux, comme l'eau, des acides inorganiques aqueux dilués oucfes bases, ou d'autres milieux contenant de l'eau. Le produit peut être isolé sous la forme d'un sel phénolate, sous la forme de la 25 base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide par réglage du pH suivant le besoin. utilisés comme matières de départ dans le procédé précédent sont préparés selon la méthode générale de synthèse suivante. On fait 30 d'abord réagir le cyanure de m-mëthoxybenzyle avec l'amidure de sodium et ensuite avec un bromure d'alcoyle ayant la formule Les composés ayant la formule II ci-dessus qui sont Rg-Br III pour produire un cyanure d'oc-alcoyl-m-méthoxybenzyle ayant la formule 35 IV 40 OH-Rg ON 69 08567 3 2004657 10 15 20 qui à son tour est mis à réagir avec l'amidure de sodium et avec le dichlorure d'éthylène pour donner un produit intermédiaire cyané chloré ayant la formule 0gh_ ci-ch2ch2-c-h2 CH Ce produit intermédiaire est cyclisé par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, avec ensuite hydrolyse du produit de réaction, et la 3-(m-métho:xyphényl)-3-alcoyl-pyrrolidine résultante ayant la formule OOH^ VI =2? c-r. h_cv . ch 2 ^ÎT 2 I h 25 30 35 est mise à réagir avec le chlorure de cyclopropylcarbonyle ou le chlorure de cyclobutylcarbonyle en présence de triéthylamine pour donner un produit intermédiaire ÏT-cycloalcoylcarbonyl-3-(aimé thoxyphényl)-3-alcoyl-pyrrolidine ayant la formule ogh. VII EUC d « G-R. ! * 0=c-r, 1 que l'on fait réagir finalement avec le tribromure de bore pour cliver l'éther phénolique et donner la matière de départ désirée de la formule II. Dans les formules III à VII précédentes, et Rg 40 ont la même signification qu'indiquée précédemment. la préparation 69 08567 4 2004657 15 de matières de départ particulières de formule II est décrite en détail ci-après. Selon l'invention également, les composés phénols de la présente invention, c'est-à-dire les composés de formule I où Rj est l'hydrogène, et leurs sels, sont produits par réaction d,un composé ayant sous la forme de la base libre la formule ,0-alcoyle inférieur 10 T VIII R2°\^0E2 I CH2-R1 avec un réactif acide capable de cliver la liaison d'éther, R^ et Rg étant tels que défini s plus haut. Quand le réactif acide est un halôgénure de bore ou d'aluminium, comme indiqué ci-après, la réaction initiale est suivie d'une décomposition du complexe inter-20 médiaire de bore ou d'aluminium qui s'est formé. Des réactifs acides qui peuvent être utilisés d'une façon satisfaisante comprennent les acides chlorhydrique et bromhydrique distillant à point fixe, l'acide iodhydrique, le chlorhydrate de pyridine, le chlorure d'aluminium dans le sulfure de carbone, le chlorure d'aluminium 25 dans le nitrobenzène, le bromure d'aluminium dans le benzène, le trichlorure de bore et le tribromure de bore. Les réactifs acides préférés sont le tribromure de bore et le trichlorure de bore. Quand on utilise .les trihalogénures de bore préférés, la réaction est conduite de préférence dans un solvant non réactif comme un 30 hydrocarbure ou un hydrocarbure halogéné. Un solvant préféré est le chlorure de méthylène. Avec ces réactifs, la réaction est normalement conduite à une température comprise entre -70 et +50°C, et à une telle température elle est habituellement complète après une période comprise entre 15 minutes environ et 12 heures environ. 35 Dans le mode opératoire préféré pour la réaction, les corps devant réagir sont mélangés dans le solvant choisi à une température comprise entre -40 et -70°C environ pendant 30 minutes environ, et ensuite on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante pendant une période comprise entre 1 et 3 heures. 40 Après achèvement de la réaction, le mélange est traité par un 69 08567 5 2004657 solvant hydroxylé, comme le méthanol, pour décomposition du complexe de bore intermédiaire du produit phénol, ainsi que de tout trihalogénure de bore n'ayant pas réagi» Le produit final est ensuite isolé directement sous la forme d'un sel d'addition d'aci-5 de, ou après réglage du pïï suivant le besoin, sous la forme de la base libre ou d'un sel phénolate. La méthode générale de préparation des composés de formu-le VIII, qui sont utilisés comme matières de départ dans le procédé précédent, est illustrée ci-après par la description détaillée 10 de la préparation de quelques exemples particuliers, comme la U-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine, et des produits intermédiaires correspondants. Selon l'invention également, les composés esters de la présente invention, c'est-à-dire les composés ayant la formule I 15 où Rj est un groupement acyle comme défini plus haut, et leurs sels, sont produits pas réaction d'un des composés phénols de l'invention, c'est-à-dire d'un composé ayant la formule OH 20 25 30 IX gh2-&1 ou d'un dérivé réactif d'un tel composé, avec un dérivé réactif d'un acide ayant la formule 0 t! R.-C-OH X 4 où R1 , Rg et ont la même signification qu'indiqué précédemment. Des dérivés réactifs appropriés du composé phénol de formule IX qui peuvent être utilisés sont les sels phénolates et les sels d'addi-35 tion d'acides» Des exemples de dérivés réactifs appropriés de l'acide de formule X sont les halogénures d'acides, spécialement le chlorure d'acide, et l'anhydride d'acide. On utilise au moins une quantité équivalente du dérivé d'acide, et de préférence un excès. Bien que la réaction puisse être conduite sans solvant ajouté, il 40 est courant d'utiliser un solvant non réactif. Les solvants qui 69 08567 6 2004657 peuvent être utilisés comprennent des aminés tertiaires, divers éthers, des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures halogénés et des amides tertiaires. La réaction est de préférence conduite en présence d'un catalyseur basique, comme les aminés tertiaires, la 5 triéthylamine et la pyridine. La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques et peuvent varier entre de larges limites suivant le dérivé d'acide, le catalyseur basique et le solvant qui sont utilisés» Quand on utilise un anhydride d*acide en solution dans la pyridine, il est courant de conduire la réac-10 tion à une température comprise entre 75 et 150°0 environ pendant une période comprise entre 30 minutes environ et 6 heures environ, bien que des températures aussi basses que la température ambiante et au-dessous puissent être utilisées si le temps de réaction est prolongé jusqu'à 24 à 48 heures environ. Avec le chlorure d'acide 15 préféré et la triéthylamine en solution dans le chlorure de méthylène, la réaction est normalement complète après 1 à 3 heures environ à une température comprise entre 0 et 30°C. Le produit ester est isolé soit sous la forme de la base libre soit sous la forme d'un sel d'addition d'acide par réglage du pH suivant le 20 besoin. Les composés bases libres de l'invention forment des sels d'addition d'acides avec n'importe lesquels de divers acides inorganiques et organiques. Des sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables sont formés par réaction avec des acides comme 25 les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, maléique, succinique et pamoïque. Les cdmposés phénols de l'invention forment aussi des sels phénolates avec n'importe lesquelles de diverses bases comme 1'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium et des aminés fortement basiques. Les 30 bases libres et les formes sels sont transformables mutuellement les unes en les autres par réglage du pH. Elles diffèrent dans les propriétés de solubilité, mais, en général, sont équivalentes par ailleurs pour les buts de l'invention. Si on le désire, les composés de l'invention -peuvent être obtenus aussi dans des formes 35 optiquement actives par utilisation d'un dérivé de pyrrolidine optiquement actif comme matière de départ, ou par résolution d'un produit final optiquement inactif par cristallisation fractionnée d'un sel formé avec un acide optiquement actif. Les composés de l'invention sont des composés chimiques 40 nouveaux qui sont utiles comme produits chimiques intermédiaires et 69 08567 7 2004657 comme agents pharmacologiques, spécialement comme agents analgésiques. Ils sont particulièrement intéressants comme agents analgésiques parce que leur activité de soulagement de la douleur est accompagnée par des "propriétés antagonistes pour la morphine. 5 L'utilité d'un agent qui possède une activité analgésique associée à une certaine activité anti-morphine comme garantie contre les abus a été démontrée par l'analgésique cliniquement utile connu, la pentazocine, qui a été décrit comme possédant cette combinaison de propriétés (voir British Journal of Addiction. Vol. 61, pages 10 155-167, 1966). L'activité analgésique des composés de l'invention peut être démontrée et déterminée quantitativement dans un essai normalisé prévu pour mesurer la capacité d'un composé essayé d'inhiber l'étranglement intestinal (contorsions) qui est observé chez des 15 animaux de laboratoire après injection intra-péritonéale d'acétyl-choline, une substance connue provoquant la douleur. La méthode utilisée a été rapportée par Collier et autres dans le British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. Vol. 32, pages 295-310, février 1968. Dans cet essai, des souris blanches (race dhick T/0) 20 sont d'abord réparties au hasard en groupes de 5» puis colorées individuellement et soumises à une injection sous-cutanée d'un composé essayé soit dissous dans du soluté physiologique à 0,9 soit en suspension dans de la gomme arabique à 20 Les bases insolubles dans le soluté physiologique sont d'abord dissoutes dans 25 l'acide chlorhydrique 1F; les acides insolubles dans le.soluté physiologique sont d'abord dissous dans l'hydroxyde de sodium 1ST. 20 minutes après l'administration du composé essayé sous la forme d'une solution codée, on injecte par voie intra-péritonéale 10 cm par kg de poids du corps d'une solution contenant du bromure 30 d'acétylcholine (3,2 mg de base par kg) dans un soluté physiologique à 0,9 ^ à la température du laboratoire (21-25°C). Cette dose d'acétylcholine est suffisante pour provoquer des contorsions chez au moins 9 sur 10 des animaux témoins. Comme la réponse sous forme de contorsions à l'acétylcholine se produit très rapidement et va 35 en déclinant après 2 minutes, les souris sont placées ensuite dans une boîte en matière plastique et observées pendant 2 minutes par un observateur qui ignore le traitement médicamenteux appliqué et qui note le nombre de souris se contorsionnant pendant cette période. Les souris sont soumises aussi à un essai de "discoordina-40 tion" par la méthode du tambour rotatif décrite dans Analyst. 69 08567 8 2004657 Vol# 74, pages 592-596, 1949» Au moyen de doses échelonnées, on. détermine la dose du composé essayé qui détermine des contorsions chez 50 % des animaux (ED^q), qui peut être aussi la dose provoquant la discoordination chez 50 $ des souris (FD^q)» Ces valeurs sont 5 calculées par analyse "logit". (Voir Finney, D» J«, Statistioal Method in Biological Assay. 2ème édition, Londres, G-riffin, 1964). Quand ils sont essayés par la méthode précédente, les agents analgésiques connus donnent une valeur ED^q de moins de 100 mg/kg (voir sous-cutanée) et un rapport ED^q/EDj_q supérieur à 4} par 10 conséquent, ces valeurs sont prises comme une indication d'activité analgésique. (La pentazocine, par exemple, donne une valeur ED^q de 2,7 mg/kg, par voie sous-cutanée, à une dose volumétrique de 10 cm^/kg). Pour éliminer les résultats positifs faux qui peuvent être obtenus avec les composés essayés qui sont anticholinergiques, 15 chaque composé essayé trouvé actif dans l'essai de contorsions est essayé aussi en ce qui concerne l'activité anticholinergique par mesure de sa capacité de protéger les souris contre la toxicité de la physostigmine, et son activité à ce point de vue est comparée à celle d'agents anticholinergiques connus. 20 Les activités analgésiques de certains composés repré sentatifs de la présente invention, déterminées par la méthode décrite ci-dessus, sont données dans le tableau suivant.. Dans chaque cas, l'activité anticholinergique s'est révélée absente. Les valeurs ED^q sont exprimées en mg de base par kg de poids du 25 corps dans une dose volumétrique de 10 cm^/kg. Activité analgésique Composé ®®50 A* m-/""1-(cyclopropylméthyl)-3-éthyl-3- 30 pyrrolidinyl_7phénol 0,6 B. m-/" 1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3- pyrrolidinyl_7 phénol 0,24 C. m-/71-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3- pyrrolidinyl_7phénol monosuccinate 0,3 35 D. m-ZT 1-(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3- pyrrolidinyl_7phénol 0,06 E. m-/71-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3- pyrrolidinyl_7phényl acétate 0,4 P. m-/~ 1 -(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3- 40 pyrrolidinyl_7phényl isobutyrate 0,23 69 08567 9 2004657 G-. m-Z~ ^ ~ ( cy clobut ylmé thyl ) -3-pr opyl-3 pyrrolidinyl_7phénol 3,3 L'activité antimorphine des composés de la présente invention peut être ' déterminée dans un essai conçu pour mesurer 5 la capacité d'un composé essayé d1empêcher l'effet de soulagement de la douleur par la morphine chez des souris chez lesquelles on provoque une douleur par la pression d'une pince artérielle appli- \ quée sur la queue. (Voir Bianchi, C. et Franceschini, J. British Journal of Pharmacology and Chemotherap.y. Vol. 9, pages 280-284, 10 1954, et Collier, H.0.J„, Evaluation of Drug Activities : Pharmaco-metrics. ad. Lawrence, D. R. et Baccharach, A. L., Londres, Academic Press, 1964, pages 183-203). Dans cet essai, des souris blanches mâles (race Tuck ï/0) sont réparties au hasard par groupes de 5, pesées, et soumises à des essais de réponse normale à 15 une pince artérielle de 250 à 300 g de tension d'ouverture placée pendant jusqu'à 10 secondes à la naissance de la queue. Les souris qui font tourner ou mordent la pince ou poussent des cris dans les 10 secondes sont utilisées dans l'essai. On injecte à chaque souris une dose mesurée du composé essayé dissous dans un soluté physiolo-20 gique à 0,9 i° qui contient aussi une dose de sulfate de morphine (22,2 mg de base par kg) qui supprime la réponse chez 95 i° des animaux. On utilise deux groupes témoins ou plus» Dans le premier, on administre à 10 souris la même dose de morphine dans le composé essayé; dans le deuxième, on administre à 10 souris la plus forte 25 dose de composé essayé sans morphine. A un troisième groupe, on peut administrer une autre dose du composé essayé. La dose volumé-trique dans chaque cas est de 10 cm /kg. Vingt minutes après l'injection, on applique à chaque souris la pince artérielle pendant jusqu'à 10 secondes et on compte les souris qui ne présen-30 tent pas de réponse. Les souris peuvent être soumises aussi à un essai de "discoordination". Au moyen de doses échelonnées, on obtient des valeurs ED^q pour l'antagonisme avec la morphine et, quand c'est approprié, des valeurs FDç-q pour la "discoordination", et ces valeurs sont comparées à celles d'antagonistes connus de la 35 morphine, comme la pentazocine mentionnée ci-dessus, qui dans cet essai a une valeur ED^q pour l'antagonisme avec l'effet de soulagement de la douleur de la morphine de 6,2 mg/kg (voir sous-cutanée). Les activités antimorphine de certains composés représentatifs de la présente invention sont données dans le tableau sui-40 vant. Dans ce tableau, les composés sont les mêmes que ceux 69 08567 10 2004657 mentionnés dans le tableau d'Activité analgésique ci-dessus, et peuvent être identifiés par référence à ce tableau» les valeurs EDr-n sont exprimées de nouveau en mg de base par kg de poids du 3 corps dans une dose volumétrique de 10 cm/kg. 5 Activité antimorphine Composé 10 A B C D E F G M 3.2 4.3 4.3 8,2 7,1 8.4 Les composés de l'invention, sous la forme de la base 15 libre ou sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, l'administration parentérale étant préférée» Des composés spécialement préférés de l'invention, en raison de leur haut degré d'activité analgésique, sont le m-/~1-(cyclopropylméthyl)-3-éthyl-3-20 pyrrolidinyl_7phénol, le m-£ 1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phénol, le m-/-1-(cyclopropylméthyl)-3~isobutyl-3-pyrrolidinyl_7phénol, le m-/~ 1-(cyclopropylméthyl)-3-néopentyl-3-pyrrolidinyl_7phénol, le m-/f1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényl acétate et le m-/"1-(cyclopropylméthyl)-3-25 propyl-3-pyrrolidinyl_7phényl isobutyrate et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, spécialement le sel monosuccinate. La dose quotidienne de l'un quelconque des composés mentionnés ci-dessus pour les humains varie naturellement avec l'effet analgésique désiré ainsi qu'avec le patient individuel. En général, toutefois, 30 une dose orale d'environ 20 à 100 mg d'équivalent de base libre par jour ou une dose parentérale d'environ 3 à 50 mg d'équivalent de base libre par jour sont satisfaisantes. Ces doses sont de préférence administrées en portions divisées. Les composés 1-cyclo-alcoylméthyl-3-alco"yl-3-(m-oxyphényl)pyrrolidines de l'invention 35 peuvent être conditionnés au poids médicinal pour utilisation médicinale sous les formes pharmaceutiques usuelles pour administration orale et parentérale. Comme formes pharmaceutiques, on préfère des comprimés, des capsules, des dragées, des pilules, des suspensions, des solutions, des élixirs et des sirops pour adminis-40 tration orale et des solutions et suspensions dans des ampoules ou 69 08567 n 2004657 flacons à dose unique ou à doses multiples pour administration parentérale» Oes formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les méthodes couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique, en utilisant les diluants, véhicules, colorants, parfums, agents 5 de conservation et autres agents pharmaceutiques usuels. Dans ces compositions, les composés 1 -cycloalcoylméthyl-3-alcoyl-3-(m-oxyphényl)pyrrolidines peuvent être présents sous la .forme de la base libre ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. les exemples non limitatifs suivants montreront bien 10 comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 - A une suspension agitée de 30 g d'hydrure de lithium et "5 d'aluminium dans 250 cm d'éther anhydre, à la température ambiante, on ajoute avec précaution une solution de 101 g de 1-15 ( cyclopropylcarbonyl) -3-éthyl-3-pyrrolidinyl_7phénol dans 1000 cm^ de tétrahydrofurane, et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 3,5 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est traité par 200 crn^ de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et filtré. De filtrat est évaporé et le résidu est 20 mélange avec de 1'éther. le mélange éthéré est traité par extraction plusieurs fois à l'acide chlorhydrique 2N, et les extraits acides combinés sont d'abord neutralisés à l'hydroxyde de sodium 10N et ensuite alcalinisés à l'aide d'hydroxyde d'ammonium 6N. le mélange alcalin est traité par extraction à 1'éther, et l'extrait 25 à 1* éther est desséché et évaporé pour donner un résidu huileux de m-/~ 1 - ( cyclopropylmé thyl ) -3-é thyl-3-pyrrolidinyl_7phénol, qui cristallise au repos; point de fusion 98-100°Gff après cristallisation à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On prépare le sel de sodi-um du m-/~1-(cyclopropylméthyl)-30 3-éthyl-3-pyrrolidinyl_7phénol en dissolvant 2,45 g du produit ci-dessus dans l'éthanol, en traitant la solution éthanolique par 10 cm^ d'hydroxyde de sodi-um 1U et en évaporant à sec le mélange résultant. On prépare le sel de potassium d'une manière similaire en substituant 10 cm d'hydroxyde de potassium 1ÎT à l'hydroxyde de 35 sodium 1ÎT. Exemple 2 - En utilisant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, on obtient les composés m-/"1-(cyclopropylmé thyl) -3-alcoyle inférieur-3-pyrrolidinyl_7phénols suivants 40 par la réduction des composés m-/"1-(cyclopropylcarbonyl)-3-alcoyle 08567 12 2004657 inférieur-3-pyrrolidinyl_7phénols désignés ci-après par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. a) £-Z~ 1 -(cyclopropylméthyl)-3-méthyl-3-pyrrolidiny1_7-phénol, point de fusion 69-70°C après cristallisation à partir de 5 benzène-éther de pétrole, par réduction du m-/~1-(cyclopropylcarbonyl )-3-méthyl-3-pyrrolidinyl_7phénol. b) m-£ 1 - (cyclopropylméthyl)-3-isopropyl-3-pyrrolidinyl_7-phénol, point de fusion 92-93°0 après cristallisation à partir de benzène-éther de pétrole, par réduction du m-/~ 1-(cyclopropyl- 0 carb onyl)-3-is opropyl-3-pyrrolidinyl_/phénol. c) m-/" 1-(cyclopropylniéthyl)-3-butyl-3-pyrrolidinyl_7-phénol, point d'ébullition 162-164°C sous 0,4 mm de Hg, par réduction du m-/71-(cyclopropylcarbonyl)-3-butyl-3-pyrrolidinyl_7-phénol. 5 d) m-/~ 1-(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7- phénol, point d'ébullition 141-149°C sous 0,05-0,09 mm de Hg, par réduction du m-/~1-(cyclopropylcarbonyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl7-phénol. On obtient le sel monosuccinate de ce produit en traitant 3 20 une solution de 200 mg du phénol dans 25 cm de chloroforme par 90 mg d'acide succinique et en isolant le monosuccinate de m-/~1-(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7phénol qui précipite, point de fusion 137-139°G après cristallisation à partir d'éthanolo 25 e) m-/"3-sec~butyl-1-(cyclopropylméthyl)-3-pyrrolidinyl7- phénol, point d'ébullition 155-158°0 sous 0,13 mm de Hg, par réduction du m-/~1-(cyclopropylcarbonyl)-3-sec-butyl-3-pyrrolidinyl 7-phénol. f ) m-/"' i. 3-bis ( cyclopropylmé thyl ) -3-pyrrolidinyl 7phénol « 30 point d'ébullition 175°0 sous 0,2 mm de Hg, par réduction du m-£~1-(cyclopropylcarbonyl)-3-(cyclopropylméthyl)-3-pyrrolidinyl7phénol. g) 51-(cyclopropylméthyl)-3-isopentyl-3-pyrrolidinyl7-phénol, point d'ébullition 167°C sous 0,2 mm de Hg, par réduction du m-/71-(cyclopropylcarbonyl)-3-isopentyl-3-pyrrolidinyl7phénol. 35 h) m-/"1-(cyclopropylméthyl)-3-(2-méthylbutyl)-3-pyrro- lidinyl_7-phénol, point d'ébullition 169-170°0 sous 0,2 mm de Hg, par réduction du m-J~1-(cyclopropylcarbonyl)-3-(2-méthylbutyl)-3-pyrrolidinyl_7phénol. i) m-Z-1 -(cyclopropylméthyl)-3-(néopentyl)-3-pyrrolidi- 40 nyl_7phénol, point d'ébullition 172-173°C sous 0,5 mm de Hg, par 69 08567 13 2004657 réduction du m-Z" 1-(cyclopropylcarbonyl)-3-néopentyl-3-pyrrolidi- nyl_7phénol. Exemple 3 - A une solution agitée de 5,0 g de m-/~ 1-(cyclopropyl-5 carbonyl)~3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7phénol dans 50 cm de benzène à 50°0, on ajoute, en une période de 15 minutes, 12,5 cm d'une solution de dihydrobis(2-méthoxyéthoxy)aluminate de ,sodium dans du benzène (70 poids/volume) et, une fois que la réaction exothermique initiale est calmée, le mélange de réaction est agité et 10 chauffé au reflux pendant 5 heures et maintenu à la température ambiante pendant toute une nuit. Il est ensuite traité avec pré-caution par 25 cm d'hydroxyde de sodium 5H pour décomposition de l'agent réducteur en excès, et la phase organique est séparée et mise de côté. La phase aqueuse est traitée par extraction par 15 deux portions de 50 cm de benzène, les extraits sont combinés avec la phase organique séparée et la solution combinée est lavée à l'eau, desséchée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est dissous •T dans 50 cm d'acide chlorhydrique 2ÏT chaud, on ajoute un excès de solution 61! d'ammoniac et le mélange basique est traité par extrae- •5 20 tion par trois portions de 100 cm d'éther. l'extrait à 1*éther est lavé à l'eau, desséché et évaporé pour donner un résidu huileux de m-/" 1-( cyclopropylmé thyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7-phénol, point d'ébullition 190°C sous 1 mm de Hg; monosuccinate, point de fusion 137-139°C. • 25 Exemple 4 - A une solution de 25 g de N-cyclopropylméthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine dans 100 cm d'éther, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthéré et le mélange résultant est évaporé à sec. Le résidu, qui consiste en chlorhydrate de U-cyclo- 30 propylméthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine, est dissous 3 dans 150 cm de chlorure de méthylène et, à la solution résultante, refroidie au-dessous de -65°C, on ajoute lentement une solution de 25 cm de tribromure de bore dans 100 cm de chlorure de méthylène, tandis que la température est maintenue au-dessous de -65°0. Une 35 fois l'addition terminée, on laisse réchauffer le mélange-de réaction à la température ambiante et il est ensuite refroidi à -10°G tandis qu'on ajoute 100 cm de méthanol pour décomposer le tri-- bromure de bore n'ayant pas réagi. Le mélange méthanolique est 3 évaporé, le résidu est dissous dans 250 cm d'hydroxyde de sodium 40 2N chaud et la solution alcaline est lavée à 1'éther, acidifiée à 69 08567 14 2004657 l'aide d'acide chlorh.ydriq.ue 2U et ensuite neutralisée à l'aide d'hydroxyde d'ammonium 6N. Le mélange neutre est traité par extraction à l'éther, et l'extrait à 1'éther est séché et évaporé pour donner le m-Z~1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7-5 phénol; point d'ébullition 164-166°C sous 0,35 mm de Hg. A une solution de 14,3 g de m1-(cyclopropylméïhyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phénol dans 200 cm^ de chloroforme, on ajoute 6,5 g d'acide succinique et le mélange est chauffé au reflux pendant 15 minutes. Le liquide surnageant chaud est séparé par 10 décantation de la matière solide non dissoute et refroidi. Le sel suceinate solide de m-/"1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidi-nylj/phénol qui précipite est isolé, desséché et cristallisé à partir d'acétate d'éthyle; point de fusion 138-140°0. Exemple 5 - 15 A une solution de 2 g de ET-cyclopropylméthyl-3-(m-iso- 3 — propoxyphényl)-3-propylpyrrolidine dans 25 cm de chlorure de méthylène, refroidie à une température de -60 à -70°C, on ajoute ■5 3 une solution de 2 cm de tribromure de bore dans 10 " cm de chlorure de méthylène. On laisse ensuite réchauffer le mélange résultant 20 à la température ambiante, puis il est refroidi à 0°C tandis qu'on •z ajoute 15 cm de méthanol. Le mélange méthanolique est évaporé, le 3 résidu est chauffé avec 60 cm d'hydroxyde de sodium 2ET jusqu'à obtention d'une solution claire et la solution alcaline est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. Le mélange acide est 25 neutralisé à l'aide d'hydroxyde d'ammonium 6N, la solution neutre est traitée par extraction au chlorure de méthylène et l'extrait est desséché et évaporé. Le m-/"1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phénol qui est obtenu est purifié par distillation sous pression réduite, point d'ébullition 164-166°G sous 0,35 mm 30 de Hg. En opérant comme ci-dessus, on obtient le même produit quand 2 cm de trichlorure de bore sont substitués au tribromure de bore. Exemple 6 - 35 Un mélange consistant en 10 g de N-cyclobutylméthyl-3- (m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine et 100 cm d'acide chlorhydrique 6îtf est chauffé au reflux pendant 21 heures, refroidi et alcalinisé à l'aide d'hydroxyde d'ammonium 6H. Le mélange alcalin est traité par extraction au- chlorure de méthylène et 40 desséché et évaporé. Le ra-jTt-(cyclobutylméthyl)-3-propyl-3- 69 08567 15 2004657 pyrrolidinyl_7phénol qui est obtenu est purifié par distillation, point d,ébullition 154-158°C sous 0,05 mm de Hg. En utilisant le mode opératoire ci-dessus, en substituant 10 g de E-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrroli-5 dine à la ET-cyclobutylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-propyl- pyrrolidine et en chauffant au reflux pendant 4 heures, on obtient le m-/~1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phénol. Exemple 7 - ïïn mélange consistant en 5,35 g de m-/~ 1-(cyclopropyl-10 méthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phénol, 50 cm3 d'anhydride acétique et 50 ca? de pyridine est chauffé à 95°C pendant 2,5 heures, puis maintenu à la température ambiante pendant toute une nuit et concentré. Le résidu est bien mélangé avec du xylène, le xylène est évaporé et le produit acétate de m-/~1-(cyclopropyl-15 méthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle obtenu est purifié par distillation, point d'ébullition 139-143°C sous 0,3 mm de Hg. En opérant comme ci-dessus et en substituant l'anhydride propionique à l'anhydride acétique, on obtient le propionate de m-[" 1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point 20 d'ébullition 155-158°C sous 0,45-0,6 mm de Hg. Exemple 8 - A un mélange agité consistant en 2,5 g de m-£" 1-(cyclopropylmé thyl )-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phénol, 2,5 cm^ de triéthylamine et 25 cm^ de chlorure de méthylène, refroidi à 5°C, on ajoute 25 goutte à goutte une solution de 1,06 g de chlorure de butyryle dans 10 cm de chlorure de méthylène, on agite le mélange résultant à 5°C pendant 2,5 heures, on le laisse réchauffer à la température ambiante et ensuite on le verse dans un excès de solution aqueuse 2ÎJ de carbonate de sodium. La couche organique est séparée et 30 lavée deux fois à l'aide d'une solution aqueuse 2îT de carbonate de sodium, une fois à l'eau et ensuite deux fois à l'acide chlorhydrique 2N. Elle est ensuite desséchée et évaporée pour donner le chlorhydrate du butyrate de m-/~1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 170-171°0, après cristal-35 lisation à partir de benzène-cyclohexane. En utilisant le mode opératoire précédent, on obtient les sels d'esters suivants par réaction du m-/~ 1-(cyclopropyl-méthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phénol avec l'agent d'acylation indiqué en présence de triéthylamine. 40 a) Par réaction avec le chlorure d'isobutyryle, on 69 08567 16 2004657 obtient le chlorhydrate d'isobutyrate de m-/~ 1 -(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 168-170°C, après cristallisation à partir de benzène-cyclohexane. b) Par réaction avec le chlorure de cyclopropylcarbonyle, 5 on obtient le chlorhydrate de cyclopropanecarboxylate de m-/" 1 - (cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 121°0, après cristallisation à partir de benzène-cyclohexane» c) Par réaction avec le chlorure de valéryle, on obtient le chlorhydrate de valérate de m-£" 1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl- 10 3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 135-136°C, après cristallisation à partir de benzène-cyclohexane. d) Par réaction avec le chlorure de 2-méthylbutyryle, on obtient le chlorhydrate de 2-méthylbutyrate de m-/~ 1-(cyclopropylméthyl )-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 165- 15 166°C, après cristallisation à partir de benzène-cyclohexane. e) Par réaction avec le chlorure de pivalyle, on obtient 1»hémihydrate du chlorhydrate de pivalate de S~Z~1-(cyclopropylmé ^thyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 188-190°C, après cristallisation à partir de benzène. 20 f) Par réaction avec le chlorure de cyclobutylcarbonyle, on obtient le quart d'hydrate du chlorhydrate de cyclobutanecarbo-xylate de m-/~ 1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7-phényle, point de fusion 164-166°G. g) Par réaction avec le chlorure d'acide octanoïque, on 25 obtient le chlorhydrate d'octanoate de m-/~1-(cyclopropylméthyl)- 3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 114-11 5°0, après cristallisation à partir de benzène-éther de pétrole. h) Par réaction avec le chlorure d'acide décanoïque, on obtient le chlorhydrate de décanoate de m-/~1-(cyclopropylméthyl)- 30 3~propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle, point de fusion 95-96°C, après cristallisation à partir de benzène-éther de pétrole. Matières de départ - Les diverses matières de départ et les produits intermédiaires utilisés dans les exemples précédents sont préparés par 35 les méthodes décrites ci-après. m-/"1-(cyclopropylcarbonyl)-3-alcoyle inférieur-3-pyrrolidinyl_7 phénols - A un mélange agité consistant en 56,3 g de 3-(m-méthoxy- *5 3 phényl)-3-éthylpyrrolidine, 45 cm de triéthylamine et 250 cm de 40 chlorure de méthylène, maintenu entre 0 et 10°C, on ajoute. 69 08567 17 2004657 lentement une solution de 28,5 g de chlorure de cyclopropylcarbony-le dans 50 cm. de chlorure de méthylène, et le mélange résultant est agité et refroidi pendant une heure de plus. On le laisse ensuite réchauffer à la température ambiante et il est lavé successi-5 vement à l'acide chlorhydrique 2H, à l'eau, au carbonate de sodi-um aqueux 2N et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution organique est ensuite desséchée et évaporée pour donner la N-cyclopropylcarbonyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-éthyl-pyrrolidine, utilisable dans l'étape suivante sans purification 10 supplémentaire. Ce produit intermédiaire (32 g) est dissous dans 50 cm de chlorure de méthylène et la solution est refroidie au-dessous de -65°C tandis qu'on ajoute lentement une solution de 25 cm de tribromure de bore dans 100 cm de chlorure de méthylène. Après achèvement de l'addition, on laisse d'abord réchauffer le 15 mélange à la température ambiante, puiB il est refroidi à -10°C tandis qu'on ajoute un excès de méthanol (100 cm environ) pour décomposer le tribromure de bore n'ayant pas réagi. Le mélange méthanolique est versé dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la phase de chlorure de méthylène est séparée 20 et évaporée pour donner le m-/f 1-(cyclopropylcarbonyl)-3-éthy1-3-pyrrolidinyl_7phénol, point de fusion 136-137°C, après cristallisation à partir d'acétone. D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les m-/" 1-(cyclopropylcarbonyl)-3-alcoyle inférieur-3-25 pyrrolidinyl_7phénols suivants à partir de la 3- (m-méthoxyphényl) -3-alcoyle inférieur-pyrrolidine appropriée. Dans chaque cas, la N-cyclopropylcarbonyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-alcoyle inférieur-pyrrolidine intermédiaire peut être utilisée telle qu'elle a été isolée, sans purification supplémentaire. 30 1) a-ri -(cyclopropylcarbonyl)-3-isopropyl-3-pyrrolidi- nyl_7phénol, point de fusion 125-127°C, après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle-éther. 2) m-/~1-(cyclopropylcarbonyl)-3-butyl-3-pyrrolidiny3j7-phénol, point de fusion 145-145» 5°C, isolé en traitant le résidu 35 obtenu après évaporation de la solution finale au chlorure de méthylène par un excès d'hydroxyde d'ammonium et en acidifiant ensuite la solution ammoniacale à l'acide chlorhydrique 2ÏT pour précipiter le produit solide. 3) m-/~1-(cyclopropylcarbonyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl7- 40 phénol, point de fusion 149-151°C, après cristallisation à partir 69 08567 18 2004657 d.1 acétone. 4) m-/"1-(cyclopropylcarbonyl)-3-seç-buty1-3-pyrrolidi-nyl_7phénol, isolé sous la forme d'une huile q.ui est isolée sans purification supplémentaire. 5 5) m-£1 -(cyclopropylcarbonyl)—3-(cyclopropylméthyl)-3- pyrrolidinyl_Jphénol, isolé sous la forme d'une huile qui est utilisée sans purification supplémentaire. 6) S~ZT1-(cyclopropylcarbonyl)-3-isopentyl-3-pyrrolidi-nyl_7phénol, point de fusion 169-170°C, après cristallisation à 10 partir d'acétone. 7) m-£1-(cyclopropylcarbonyl)-3-(2-méthylbutyl)-3-pyrrolidinyl_yphénol, point de fusion 167,5-168,5°C, après cristallisation à partir de benzène-éther de pétrole léger (intervalle d'ébullition 60-80°0). 15 8) m-/"1-(cyclopropylcarbonyl)-3-néopentyl-3-pyrrolidi- nyl_7phénol, isolé sous la forme d'une huile qui est utilisée sans purification supplémentaire. 3-(m-méthoxyphényl)-3-alcoyl-pyrrolldines - Une suspension agitée de 15,6 g d'amidure de sodium dans 20 300 cnr de benzène sec est refroidie à 5°C tandis qu'on ajoute 58,8 g de cyanure de m-méthoxybenzyle, le mélange résultant est agité à 5°C pendant 90 minutes et il est ensuite traité goutte à goutte par 73,8 g de bromure d'isopropyle tandis que la température est maintenue au-dessous de 5°C. On laisse réchauffer à 20°0 le 25 mélange de réaction et ensuite il est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, il est lavé à l'aide de deux 3 3 portions de 200 cm d'eau, de 100 cm d'aeide chlorhydrique 2N, puis de 200 cm d'eau encore, et il est séché, la solution séchée est évaporée et le résidu est distillé pour donner le cyanure 30 d'a-isopropyl-m-méthoxybenzyle, point d'ébullition 98-104°0 sous 0,3-0,4 mm de Hg. Ce produit intermédiaire (68 g) est ajouté à . 3 une suspension agitée de 12,8 g d'amidure de sodium dans 170 cm de benzène anhydre maintenue à 5°C, et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 3 heures. Il est ensuite refroidi de 35 nouveau à 5°C tandis qu'on ajoute 100 cm de dichlorure d'éthylène, et on laisse réchauffer ce nouveau mélange de réaction à la température ambiante, puis il est chauffé au reflux pendant 3 heures. 3 Après refroidissement, il est lavé à l'aide de 250 cm d'eau, de 3 3 100 cm d'acide, chlorhydrique 2N, de 200 cm d'eau de nouveau, 40 séché, évaporé, et le résidu est distillé pour donner le 1-chloro- 69 08567 19 2004657 3-(m-méthoxyphényl) -3-cyano-4-mé thyl-pentane, point d'ébullition 136-140°C sous 0,8 mm. de Hg. Oe deuxième produit intermédiaire ■3F (19,3 g) est dissous dans 100 cm d'éther anhydre et la solution éthérée est ajoutée à une suspension agitée de 5,0 g d'hydrure de 5 lithium et d'aluminium dans 150 cm d'éther anhydre de manière à maintenir un reflux modéré, le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 5 heures, maintenu à la température qmbiante pen- dant toute une nuit et traité avec précaution par 10 cm d'eau et 3 15 cm d'hydroxyde de sodium 2N. le mélange aqueux est chauffé au 10 reflux pendant une heure, refroidi et filtré, la phase éthérée est séparée, séchée et distillée pour donner la 3-isopropyl-3-(aimé thoxyphényl)pyrrolidine désirée; point d'ébullition 114-122°0 sous 0,5 mm de Hg. En utilisant des modes opératoires analogues à ceux 15 décrits ci-dessus, on prépare les 3-(m-méthoxyphényl)-3-alcoyl-pyrrolidines suivantes en choisissant d'une façon appropriée les corps en réaction à partir du cyanure de m-méthoxybenzyle en passant par les produits intermédiaires indiqués. 1) 3-(m-méthoxyphényl)-3-isobutylpyrrolidine, point 20 d'ébullition 120-124°0 sous 1,0 mm de Hg, par cyclisation du 1-chloro-3-cyano-3-(m-méthoxyphényl)-5-méthylhexane, point d'ébulli-tion 120-125°C sous 0,4-0,5 mm de Hg, qui à son tour est préparé à partir du cyanure de m-méthoxybenzyle, point d'ébullition 117-122°C sous 0,8 mm de Hg. 25 2) 5-(m-méthoxyphényl)-3-se c-butylpyrrolidine, point d'ébullition 122-124°C sous 0,5 mm de Hg, par cyclisation du 1 -chloro-3-cyano-3-(m-méthoxyphényl)-4-méthylhexane, point d'ébullition 115-120°C sous 0,2 mm de Hg, préparé à son tour à partir du cyanure d' cc-se c-butyl-m-méthoxybenzyle, point d'ébulli-30 tion 102-104°0 sous 0,2 mm de Hg. 3)'3- (m-méthoxyphényl)-3-(cyclopropylméthyl)-pyrrolidine, point d'ébullition 129-139°C sous 0,7 mm de Hg, par cyclisation du 1 -*cyclopropyl-2-eyano-2-(m-méthoxyphényl ) -4-chlorobutane, point d'ébullition 144-152°0 sous 0,4-0,5 mm de Hg, préparé à son tour 35 à partir du cyanure d,a-cyclopropylméthyl-m-méthoxybenzyle, point d'ébullition 132-138°C sous 1,0-1,2 mm de Hg. 4) 3-(m-méthoxyphényl)-3-isopentylpyrrolidine, point d'ébullition 120-125°C sous 0,15 mm de Hg, par cyclisation du 1 -chloro-3-cyano-3-(m-méthoxyphényl)-6-méthylheptane, point 40 d'ébullition 137-145°C sous 0,2-0,4 mm de Hg, préparé à son tour 69 08567 20 2004657 à partir du cyanure d'a-isopentyl-m-méthoxybenzyle, point d'ébullition 120-125°G sous 0,5-0,6 mm de Hg. 5 ) 3- (m-méthoxyphényl ) -3- (2-méthylbutyl ) -pyrrolidine, point d'ébullition 125-128°C sous 0,25 mm de Hg, par cyclisation 5 du 1-chloro-3-cyano-3-(m-méthoxyphényl)-5-méthylheptane, point . d'ébullition 154-160°C sous 0,3-0,5 mm de Hg, préparé à son tour à partir du cyanure d'et- (2-méthylbutyl)-m-méthoxybenzyle, point d'ébullition 120-128°0 sous 0,5-0,9 mm de Hg» 6) 3-(m-méthoxyphényl)-3-néopentylpyrrolidine, point 10 d'ébullition 128-130°C sous 0,7 mm de Hg, par cyclisation du 1 -chloro-3-cyano-3- (m-méthoxyphényl) -5,5-diméthylhexane, point d'ébullition 122-134°G sous 0,4 mm de ïïg, point de fusion 80-86°C, après cristallisation à partir d'éther de pétrole léger (intervalle d'ébullition 40-60°C), qui est préparé à son tour à partir de 15 cyanure d'a-néopentyl-m-méthoxybenzyle, point d'ébullition 108-117°C sous 0,25-0,45 mm de Hg. N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine - A une solution de méthylate de sodium, préparée à partir de 46 g de sodium et 600 cm de méthanol, on ajoute une solution 3 20 de 248 g de m-hydroxybenzaldéhyde dans 400 cm de méthanol, et le mélange résultant est ajouté à son tour à une suspension agitée, 3 refroidie, de 36 g de borohydrure de potassium dans 280. cm de méthanol. le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit, chauffé au reflux pendant 2 à 3 heures environ et 25 ensuite refroidi à 0°0 tandis qu'on ajoute 36 g de bromure d'isopropyle. Ge nouveau mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 6 heures et évaporé pour élimination du solvant. Le résidu est dissous dans l'eau, la solution aqueuse est traitée par extraction à 1'éther et l'extrait à l1éther est séché et distillé pour 30 donner l'alcool m-isopropoxybenzylique, point d'ébullition 105°0 sous 1 mm de Hg. A un mélange agité consistant en 270 g d'alcool m- 3 isopropoxybenzylique, 158 g de pyridine et 260 cm d'éther, refroidi à 0-5°G, on ajoute goutte à goutte 250 g de chlorure de thiony-35 le. Le mélange est ensuite évaporé pour élimination de 1'éther et le résidu est chauffé au reflux pendant 90 minutes, refroidi et versé dans 2 litres d'eau glacée, le mélange aqueux résultant est traité par extraction à 1'éther et les extraits à 1*éther sont lavés à l'eau, desséchés et distillés pour donner le chlorure de 40 m-isopropoxybenzyle, point d'ébullition 96°C sous 1,5 mm de Hg. 6? 08567 21 2004657 Un mélange consistant en 257 g de chlorure de m-isopropoxybenzyle, 260 g de cyanure de potassium, 38,5 g d'iodure de •z 3 potassium, 270 cm d'alcool éthylique et 180 cm d'eau est chauffé au reflux pendant 8 heures, refroidi, filtré, et le filtrat est 5 évaporé pour élimination de l'éthanol» le résidu est traité par 200 cm d'eau, la solution aqueuse est traitée par extraction à 1'éther et les extraits à 1*éther sont séchés et distillés pour donner le cyanure de m-isopropoxybenzyle, point d'ébullition 130-134°C sous 1,7 mm de Hg. 10 Un mélange de 720 g de cyanure de m-isopropoxybenzyle, 3 49 g d'amidure de sodium et 300 cm d'éther anhydre est chauffé au reflux pendant 2 heures et ensuite refroidi à 10-20^0 tandis qu'on ajoute 155 g de bromure de n-propyle. le mélange de réaction est ensuite agité à la température ambiante pendant 20 heures, 15 traité par 250 cm d'eau, et la phase éthérée est séparée et mise de côté, la phase aqueuse est traitée par extraction à 1'éther, les extraits sont combinés avec la phase éthérée séparée et la solution éthérée combinée est séchée et distillée pour donner le .cyanure d'cc-propyl-m-isopropoxybenzyle, point d'ébullition 120-20 124°0 sous 0,45 mm de Hg. Ce produit intermédiaire (117 g) est 3 ajouté à une suspension de 21 g d'ami dure de sodium dans 560 cm d'éther, le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 3 heures il est ensuite refroidi à 0-10°C tandis qu'on ajoute 117 g de 2-bromoacétal, et le nouveau mélange est agité à la température 3 25 ambiante pendant 18 heures et ensuite traité par 200 cm d'eau, la phase éthérée est séparée et mise de côté et la couche aqueuse est traitée par extraction à 1'éther» les extraits sont combinés avec la phase éthérée séparée, et la solution éthérée combinée est séchée et distillée pour donner le 1,1-diéthoxy-3-(m-isopropoxy-30 phényl)-3-cyanohexane, point d'ébullition 140-160°C sous 0,4 mm de Hg. Un mélange consistant en 85,5 g de 1 ,1-diéthoxy-3-(m- isopropoxyphényl)-3-cyanohexane, 30 g de catalyseur à 10 fo de 3 3 palladium sur charbon de bois, 1140 cm d'éthanol absolu et 125 cm 35 d'acide sulfurique à 25 ^ est secoué avec de l'hydrogène sous une pression de 35 kg/cm à 60-80°C pendant 24 heures, le mélange est filtré, le filtrat est évaporé et le résidii est dissous dans 1000 cm? d'eau, la solution aqueuse est lavée à 1'éther, alcalini-sée à l'aide d'hydroxyde de sodium 10U, et le mélange alcalin est 40 traité par extraction à 1'éther. les extraits à 1'éther sont séchés 69 08567 22 2004657 et distillés pour donner la 3-(m-isopropoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine, point d'ébullition 138-146°C sous 0,45 mm de Hg. Un mélange consistant en 5,0 g de 3-(m-isopropoxyphényl)• 3-propylpyrrolidine, 6,3 g de carbonate de potassium anhydre, 2,3g 5 de chlorure de cyclopropylméthyle et 30 cm de 2-butanone est agité et chauffé au reflux pendant 6 heures, maintenu à la tempéra ture ambiante pendant toute une nuit et ensuite -versé dans un mélange de 150 cm d'eau et 75 cnr d'éther. La phase éthérée est séparée et mise de côté et la phase aqueuse est traitée par extrac 10 tion à 1'éther. Les extraits combinés et la phase éthérée séparée sont ensuite traités par extraction à l'acide chlorhydrique 2U, l'extrait acide est alcalinisé à l'hydroxyde de sodium 1H et le mélange alcalin est traité par extraction à 1'éther. Les extraits à 1'éther sont séchés et distillés pour donner la ÏT-cyclopropyl-15 méthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine désirée, point d'ébullition 133-140°C sous 0,3 mm de Hg. N-cyclopropylméthyl-5-(m-méthoxyphényl) -5-propylpyrrolidine - On prépare d'abord de la N-cyclopropylcarbonyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine, point d'ébullition 165-170°0 20 sous 0,2 mm de Hg, en faisant réagir la 3-(m-méthoxyphényl)-3- propylpyrrolidine avec le chlorure de cyclopropylcarbonyle en présence de triéthylamine selon le mode opératoire général décrit plus haut. Une solution de 70 g de N-cyclopropylcarbonyl-3-(m- 3 méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine dans 100 cm de tétrahydro- 25 furane est ajoutée à une suspension agitée de 20 g d'hydrure de 3 lithium et d'aluminium dans 800 cnr d'éther, et le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 3 heures, refroidi, traité par 120 cm^ d'eau et chauffé au reflux pendant 30 minutes encore» Après filtration, la phase organique est séparée, séchée et distil 30 lée pour donner la N-cyclopropylméthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine désirée, point d'ébullition 132-136°C sous 0,5 mm de Hg. H-cyclobutylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine - On prépare d'abord la N-cy clobutylcarbonyl-3-(m-is opro-35 poxyphényl)-3-propylpyrrolidine en faisant réagir la 3-(m-isopropoxyphényl) -3-propylpyrrolidine avec le chlorure de cyclobutylcar-bonyle en présence de triéthylamine selon le mode opératoire général décrit plus haut pour les réactions similaires. Ce composé intermédiaire est ensuite réduit par réaction avec l'hydrure de 40 lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, selon le mode 69* 08567 23 2004657 opératoire décrit ci-dessus, pour donner la Itf-cyclobutylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine désirée, point d'ébulli-tion 135-140°C sous 0,2 mm de Hg. Résolution d'isomères optiques -5 Une solution de 38,6 g d'acide (~)-di-(p-toluoyl)-D- tartrique dans 300 cm d'éthanol est ajoutée à une solution de 27,3 g de m-/7l~(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7-phénol (préparé comme à l'exemple 2d) ou à 1'exemple 3 dans 3 300 cm d'éthanol absolu et le mélange est agité à la température 10 ambiante pendant toute une nuit» Le sel cristallin qui se sépare est recueilli sur un filtre et on met de côté le filtrat de la liqueur-mère, le sel solide est recristallisé plusieurs fois à partir d'éthanol absolu et il est ensuite secoué avec une solution aqueuse 6U d'ammoniac pour libération de la base libre, qui 15 est extraite dans 1'éther. L'extrait à 1'éther est lavé à l'ammoniac et à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner un résidu de l'isomère lévogyre de m-/~ 1 -(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7phénol, point d'ébullition 182°C sous 0,4 mm de Hg, -21,8° (dans l'éthanol, 1050 g/100 cm3). On 20 obtient le monosuccinate en dissolvant la base libre lévogyre dans l'éthanol absolu, en ajoutant une quantité équivalente d'acide succinique et en isolant le sel acide qui précipite. Après cristallisation à partir d'éthanol, le monosuccinate a un point de fusion de 127-128°C et -H,1 0 (dans l'éthanol, 0,993 g/ 25 100 cm3). Le filtrat de liqueur-mère mis de côté ci-dessus dans la formation initiale du sel avec l'acide (-)-di-(p-toluoyl)-D-tartrique est évaporé à sec, et la base libre (enrichie en l'isomère dextrogyre) est libérée du résidu de sel par traitement par 30 l'ammoniac aqueux comme décrit ci-dessus. Une solution de 9,0 g de cette base libre dans 125 cm d'éthanol est mélangée avec une solution de 12,7 g d'acide (+)-di-(p-toluoyl)-L-tartrique dans 3 — 125 cm d'éthanol, et le mélange est agité à la température ambiante pendant une nuit. Le sel cristallin obtenu est recueilli sur un 35 filtre, recristallisé plusieurs fois à partir d'éthanol et traité par une solution aqueuse 6N d'ammoniac pour libération de la base libre comme décrit ci-dessus. Le produit obtenu est l'isomère dextrogyre de m-/~1-(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7-phénol; point d'ébullition 176-178°0 sous 0,6 mm de Hg; 40 + 21,6° (dans l'éthanol, 0,950 g/100 cm ). Le monosuccinate est 69 08567 24 2004657 obtenu par réaction de la base libre avec l'acide succinique dans l'éthanol absolu, point de fusion 125-126°C après cristallisa- pjr tion à partir d'éthanol, Z"a_7l) + 14,10 (dans l'éthanol, 0,957 g/100 cm3). 69 08567 25 2.004657 BBVBffllCUIiaBS 1Des composés 1 -cycloalcoylméthyl-3-alcoy 1-3- (m-oxyphényl)-pyrrolidines ayant la formule 11 H9G C-IU ! I H2C\ /GH2 10 ! gh2-r1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où E.^ est un groupement cyclopropyle ou cyclobutyle, Rg est un groupement cyclopro-15 pylméthyle ou un groupement alcoyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone et R^ est l'hydrogène ou un groupement acyle ayant la formule 0 ii -C-R, 20 4 dans laquelle R^ est un groupement cyclopropyle, cyclobutyle ou un groupement alcoyle n'ayant pas plus de 9 atomes de carbone. 2.- Le m-/~1-(eyelopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidiny37-phénol et ses sels d'addition d'acides. 25 3.- Le m-/~1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl?- phénol. 4.- Le succinate de m-/" 1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7 phénol. 5»- Le m-/"1-(cyclopropylméthyl)-3-éthyl-3-pyrrolidinyl_7- 30 phénol. 6.- Le m-/[" 1 -(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidi-nyl_7phénol et ses sels d'addition d'acides. 7.- Le m-/" 1-(cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrroli-dinyl_7phénol. 35 8.- L'isomère optique lévogyre du m-/" 1-(cyclopropyl mé thyl)-3-is obutyl-3-pyrrolidinyl_7phénol. 9.- Le monosuccinate de m-/" 1-(cyclopropylméthyl)-3-is o butyl-3-pyrrolidinyl_7 phénol. 10.- L'isomère optique lévogyre du monosuccinate de m-/~ 1- 40 cyclopropylméthyl)-3-isobutyl-3-pyrrolidinyl_7phénol. 69 08567 26 2004657 11.- Le m-£" 1-(cyclopropylméthyl)-3-(néopentyl)-3-pyrrolidinyl_7 phénol« 12.- L'acétate de m-£1 -(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle. 5 13«- L'isobutyrate de m-/f1-(cyclopropylméthyl)-3- propyl-3-pyrrolidinyl_7phényle. 14.- A titre de médicament nouveau, un composé 1-cyclo-alcoylméthyl-3-alcoyl-3-(m-ozyphén.yl) pyrrolidine ayant la formule 10 15 I gh2-e1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, où R,j est un groupement eyclopropyle ou cyclobutyle, Rg est un groupement 20 cy cl opro pylméthyle ou un groupement alcoyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone et R^ est l'hydrogène ou tui groupement acyle- • • ayant la formule 25 dans laquelle R^ est -un groupement cyclopropyle, cyclobutyle ou un groupement alcoyle n'ayant pas plus de 9 atomes de carbone.