33S58 i 2106606 La présente invention a pour objet, en tant que composés nouveaux, des stéroîdes halogénés, leur préparation et les médicaments qui en renferment. Les composés selon l'invention sont des 17-chloro-stéroîdes 5 répondant à la formule générale : h2or 10 (I) 15 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, Y un atome de fluor ou de chlore, Z un groupe hydroxy ou un atome d'halogène dont le poids atomique est inférieur ou égal à celui de Y et 20 R un atome d'hydrogène ou un reste d'acide. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, procédé selon lequel on fait agir simultanément le fluorure d'hydrogène et ion n-chloroacylamide ou N-chloroacylimide, en présence d'une sulfone, sur un composé de formule générale II 25 ch2or c = 0 30 —ch. (II) 35 dans laquelle X à la même signification que daas la formule I Y' la même signification que Y, Z' la même signification que Z, Y' et Z' pouvant toutefois signifier ensemble une double liaison 40 quand Y est un atome de chlore et Z un atome de fluor, et 71 33558 2 2106606 R désigne un reste d'acide on saponifie, si on le désire, le reste ester R et on estérifie éventuellement à nouveau l'hydroxy-21 stéroîde de formule I ainsi formé. 5 On peut utiliser, pour former le reste d'acide R, des acides acceptables du point de vue physiologique. On préfère des acides carboxyliques ayant jusqu'à 15 atomes de carbone, éventuellement ramifiés et qui peuvent porter plusieurs fonctions acides ou être substitués par des atomes d'halogènes. On peut également 10 utiliser des acides cycloaliphatiques, aromatiques ou des acides mixtes à la fois aromatiques et aliphatiques. On peut citer, comme exemples de tels acides, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide caproîque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide 15 triméthylacétique, l'acide diéthylacétique, l'acide tertiobutyl-acétique, l'acide phénylacétique, l'acide cyclopentylpropionique, les acides mono-chloro-dichloro- et trichloroacétiques, l'acide succinique, l'acide adipique et l'acide benzoîque. On peut en outre envisager les acides minéraux usuels, par exemple l'acide 20 sulfurique et l'acide phosphorique. Le procédé selon l'invention peut être effectué, en principe, à l'aide de N-chloroacylamides ou de îî-chloroacylimides ; on peut citer, à titre d'exemples, le N-chloracétamide et le N-chlorosuccinimide. Pour réaliser une bonne marche de la 25 réaction, on préfère les N-chloroacylimides, tels que le N-chlorosuccinimide. Le présent procédé est exécuté en présence de sulfones. On peut citer, comme sulfones utilisables, la diméthylsulfone, la diéthylsulfone, 1'éthyl-n-propyl-sulfone, la di-n-butyl-30 sulfone, la tétraméthylène-suifone et la pentaméthylène-sulfone. Pour le procédé selon l'invention, on peut utiliser comme solvanls les mélanges de la sulfone avec l'acide fluorhydrique. ïîais il est également possible de diluer encore en plus avec un solvant inerte convenable, tel que le chloroforme, le chlorure 35 de méthylène, le chlorure d'éthylène, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxy-1,2 éthane, le benzène, le toluène, le diméthylforma-mide ou la N-méthylpyrrolidone. On réalise de préférence le procédé selon l'invention à une 40 température inférieure à la température ambiante. Les températu 71 33558 3 2106606 res les plus avantageuses sont comprises entre environ -10°C et +10°C. Dans le procédé de l'invention l'atome d'hydrogène sur le C-17 du stéroîde est échangé contre un atome de chlore sans que la 5 configuration de la chaîne latérale soit touchée. Cette réaction est surprenante car il est connu que l'échange de l'hydrogène contre le chlore sur l'atome C-17 n'a pas lieu quand on fait agir simultanément l'acide fluorhydrique et un N-chloroacylamide ou un N-chloroacylimide sur les stéroîdes de départ utilisés dans le 10 procédé selon l'invention, mais en l'absence de sulfone. Dans l'essai de vasoconstriction effectué sur une peau humaine hyperémiée expérimentalement, les nouveaux composés, appliqués localement, font preuve d'une excellente activité ainsi que le montrent les résultats expérimentaux consignés 15 dans le tableau ci-dessous où les composés selon l'invention sont représentés par les substances II à V prises pour exemples et sont comparés à 1'antiinflammatoire bien connu et très efficace qu'est la 6 a-fluoro 11 H , 21-dihydroxy 16 ce -méthyl A prégnadiène 3,20-dione (composé I). 71 33558 4 2106606 TABLEAU Vaso-constriction sur une peau hyperémiée expérimentalement (valeur de couleur de la peau normale = 100 ; valeur de couleur de la peau hyperémiée = 0) 5 Substance Dose Durée de l'observation en heures 6 a-fluoro-lip , 21-dihydroxy I 16 a-méthyl-l,4-prégnadiène- 0,01 0 20 40 50 75 100 3,20-dione 6 tf,ll p-difluoro 9,17- 10 11 mlteyï-î;4-ÏIgnaSè"ï~ 0,001 5 10 30 65 90 100 3,20-dione III 6 a, 11 3-difluoro 9,17-dichloro-21-triméthyl-acétoxy l6oc -méthyl-l,4-prégnadiène -3,20-dione 0,001 5 20 40 70 90 100 IV 6 a,11 p-difluoro 9,17- diGhloro-21-valéryloxy_l6a -méthyl-l,4-prégnadiène -3,20-dione 0,001 5 25 45 60 90 100 V 6 a,9-difluoro-17-chloro 113-hydroxy-21-acétoxy 16 a-méthyl-l,4-prégnadiène -3,20-dione. 0,001 0 10 20 50 70 80 25 L'essai de vaso-constriction que l'on utilise pour prouver la supériorité clinique des composés qui font l'objet de l'invention est exécuté de la façon suivante. On colle et décolle successivement, cela à 20 reprises, un ruban auto-adhésif transparent de 2 cm de largeur sur la peau du 30 dos de sujets volontaires de manière à retirer la couche cornée, et l'on provoque ainsi une hyperémie prononcée. Ensuite, sur des o champs bien délimités de 4 cm , situés à l'intérieur du domaine ainsi décapé, on applique, en exerçant toujours la même pression, environ 50 mg d'une pommade du type huile-dans-l'eau renfermant 35 0,1f/o, 0,01/! ou 0,001% de la substance à étudier. Cela fait, on photographie le dos des sujets à des intervalles de temps bien 71 33558 5 2106606 déterminés, à l'aide d'une pellicule "Kodak Color". Pour évaluer l'hyperémie et la vaso-constriction on convertit la couleur des divers champs cutanés sur la pellicule "Kodak Color" en valeur de clarté. Les parties projetées sur la pellicule couleur à tra-5 vers un diaphragme sur un filtre d'interférences diffèrent par leur clarté. Comme indicateur de clarté on utilise un multiplicateur d'électrons secondaire et, pour déterminer la valeur de la couleur, on mesure le courant anodique du multiplicateur secondaire. Pour déterminer la vaso-constriction, l'intensité et la durée 10 de l'effet, on détermine la valeur de la couleur de la peau décapée, traitée et non traitée et on la compare avec la valeur correspondante obtenue sur la peau normale, valeur que l'on pose égale à 100, la valeur obtenue pour la peau décapée mais non traitée étant posée égale à 0. 15 Les résultats expérimentaux consignés dans le tableau montrent nettement que l'on obtient, avec les substances selon l'invention II à V, le même effet thérapeutique qu'avec la substance de comparaison I mais en n'utilisant que le dixième environ de la dose. 20 Les nouveaux composés, associés aux excipients et adjuvants couramment utilisés en~ga±énique, conviennent bien notamment pour le traitement des affections suivantes : a) en application locale : dermatites de contact, eczémas des types les plus divers, névrodermite, érythrodermie, brûlures du 25 premier degré, prurits péri-orificiels (vulvaire et anal), acné rosacée, érythème cutané, psoriasis, lichen plan et lichen verruqueux, b) par la voie orale : polyarthrites aiguè' ou chronique, névrodermite, asthme, rhume des foins, etc. 30 Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1.- On fait réagir, à -78°C, 15 ml d'acide fluorhydrique anhydre avec 5 ml de tétraméthylène-sulfone, 5,0 g de 6 oc-fluoro 21-acétoxy 16 a-méthyl 1,4,9,(ll)-prégnatriène 3,20-dione et 10 g 35 de N-chlorosuccinimide et on laisse le mélange 7 jours à +3°C. On verse ensuite le mélange réactionnel, tout en agitant, dans 300 ml d'un mélange à parties égales d'eau, de glace et d'une solution d'ammoniaque à 25/5. On essore le produit précipité, on le lave par l'eau et on le reprend par du chlorure de méthylène. 40 On lave la solution par une solution à 10$ de sulfite de sodium, 71 33558 6 2106606 puis par lTeau, on sèche sur du sulfate de aosium et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice. Par élution par de l'hexane contenant 11-13/5 d'acétone on obtient, après recristallisation dans l'acétone/hexane, 1,12 g 5 de 6 an P-difluoro 9,17 dichloro 21-acétoxy 16 a -méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 224-226°C. Fit = + 28° (chloroforme). UV : £ 235 = 16 600 (méthanol). EXEMPLE 2.- On traite 8,0 g de 6a -fluoro 21triméthylacétoxy 16a -méthyl 10 ^"'"'^^'^-prégnatriène-3,20-dione comme décrit dans l'exemple 1, mais 5 jours à + 3°C. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Au moyen d'hexane additionné de 5,7 $ d'acétone, on obtient, après recristallisation dans l'acétone/hexane, 2,82 g de 6 all P-difluoro 9,17-dichloro 21-triméthylacétoxy 16 a-méthyl 15 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 240-241°C. Z~!ï7 = + 30°C (chloroforme), UV : C 235 = ^ ^00 (méthanol). EXEMPLE 3.- a) On agite pendant 2 h à température ambiante une solution de 20 g de 6 a-fluoro 11 ^21-dihydroxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiè- 20 ne 3,20-dione dans 40 ml de~pyridine et 20 ml d'anhydride valé-rianique. On précipite le produit de la réaction à l'aide de 600 ml d'eau. On continue l'agitation pendant une heure, on essore, on lave par l'eau et par 100 ml d'hexane et on sèche ensuite sur anhydride phosphorique à 40°C sous vide. Rendement : 25 24,3 g de 6 a-fluoro IIP -hydroxy 21-valéryloxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 201-202°C. b) On traite une solution de 12 g de 6 a-fluoro 11 ^-hydroxy 21-valéroxy 16a -méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione dans 120 ml de pyridine par 5 ml de chlorure de thionyle en refroidissant 30 par de la glace et on maintient 1 h à 5°C. On précipite le produit "de la réaction par 600 ml d'eau, on essore, on lave par l'eau et on sèche à 40°C sous vide sur anhydride phosphorique. Rendement : 10,2 g de 6 a-fluoro 21-valéroxy 16 a-méthyl 1,4,9(11)-prégnatriène 3,20-dione de point de fusion 119-122°C. 35 c) On traite 15,0 g de 500-fluoro 21-valéryloxy 16 a-méthyl 1,4,9 (11) prégnatriène 3,20-dione 4 jours à +5°C comme décrit pour l'exemple I. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. On obtient par 6-9% acétone/hexane, après recristallisation dans l'acétone/hexane, 6,42 g de 6 au P-difluoro 9,17- 71 33558 7 2106606 dichloro 21-valéryloxy l6a -méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 170-171°C. C*J 25D = + 31° (chloroforme). UV : i 236 = 17 000 (méthanol). EXEIIPL3 4._ 5 On traite 5 g de 6a 9-difluoro 11 @-hydroxy 21-acétoxy 16 a_ méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione 5 jours à + 3°C comme décrit dans l'exemple I. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. On obtient à l'aide de 25-27>j acétone/hexane, après 2 recristallisations dans l'acétone/hexane, 1,12 g de 6a9- 10 difluoro 17-chloro 11p -hydroxy 21-acétoxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 223-224°C. = + 10° {chloroforme). UV : £ 237 = 16 900 (méthanol). EXEiiPLE 5.- On traite 2,0 g de 6oc 11 p-difluoro 9,17-dichloro 21-acétoxy 15 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 40 ml de chlorure de méthylène. On traite la solution par 1,0 ml d'acide perchlorique à 70>i et on la garde 4 jours à température ambiante, sous azote. On dilue par du chlorure de méthylène, on lave par une solution de bicarbonate de 20 sodium et par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On cristallise deux fois le rédidu dans l'acétone/ hexane. Rendement : 1,0 g de 6 a il P-difluoro 9,17-dichloro 21-hydroxy l6a -méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 212-213°C (avec décomposition). f/xj" ^-q - + 40° (chloroforme). 25 UV 236 = 16 600 (méthanol). EXEMPLE 6 On mélange, à -78°C, 9 ml d'acide fluorhydrique anhydre, 3 g de diméthyl-sulfone, 3,0 g de 6 a-fluoro 21-acétoxy 16a -méthyl 1,4,9 (ll)-prégnatriène 3,20-dione et 6 g de N-chloro- 30 succinimide et on laisse le mélange 3 jours à + 2°C. On traite ensuite le produit de la réaction comme indiqué dans l'exemple 1 et on le chromatographie. Rendement : 1,4 g de 6 ail B-difluoro 9,17-dichloro 21-acétoxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 230-231°C (cristallisé dans l'acétone/hexane 35 Z*_7 2d 3 + 280-UV i 235 - 16 200 (méthanol). ZXELPLE 7.- On fait réagir à la température ambiante, pendant 16 heures, une solution de 135 mg de 6 a,11 6-difluoro 9,17-dichloro 21-hydroxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione avec 2 ml de 71 33558 8 2106606 pyridine et 0,8 ml d'anhydride valérianique. On soumet ensuite le mélange réactionnel à un entraînement par la vapeur, on extrait le résidu de l'entraînement par du chlorure de méthylène et on concentre l'extrait. On obtient 120 mg de 6 ail (3-difluoro 9,11-5 dichloro 21-valéryloxy 16a -méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione. EXEMPLE 8.- A 0,2 g de 6 a 11 (3 -difluoro 9,17-dichloro 21-hydroxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione on ajoute 5 ni de pyridine et 1 ml d'anhydride oenanthique. On laisse 2 jours sous azote à 10 température ambiante. On verse le produit de réaction dans 50 ml d'eau et on extrait 5 fois par du chlorure de méthylène. On lave la phase organique d'abord par 20 ml de solution de soude ln, ensuite 2 fois par l'eau, puis une fois par une solution d'acide acétique ln et enfin 2 fois par l'eau. Après séchage de la 15 solution organique sur sulfate de sodium et chasse du solvant sous vide il reste du 6 a, llP-difluoro 9,17-dichloro 21-heptanoyl-oxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione de point de fusion 165-167°G. £= + 32° (chloroforme) UV : J 235 = 16 700 (méthanol). 20 EXEMPLE 9.- 0n dissout 0,5 g de 6a ,9-difluoro 17-chloro 11 (3-hydroxy 21-acétoxy 16 a_méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione dans 60 ml de méthanol/chlorure de méthylène 1 : 1 et on traite par 1 ml d'acide perchlorique à 70%. On laisse 4 jours à température 25 ambiante sous argon. On ajoute ensuite 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate, puis encore 100 ml d'eau et on extrait 6 fois par 50 ml chaque fois de chlorure de méthylène. Après séchage de la solution sur sulfate de sodium et chasse du solvant sous vide il reste, après une cristallisation dans 30 l'hexane/acétone contenant quelques gouttes de méthanol, 0,327 g de 6 a,9-difluoro 17-chloro 11S 21-dihydroxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione fondant à 229-230°C avec décomposition. PQ = + 28° (chloroforme). UV : É 236 = 17 000* 71 33558 9 2106606 REVENDICATIONS 1. Chloro-17 stéroîdes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 10 ch2or (I) 15 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, Y un atome de fluor ou de chlore, Z un groupe hydroxy ou un atome d'halogène dont le poids atomique est inférieur ou égal au poids atomique de Y et 20 R désigne un atome d'hydrogène ou un reste d'acide. 2. Composé selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant la 6a 11 p-difluoro 9 a, 17 a-dichloro 21-hydroxy 16 a -25 méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dionô, la 6 méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione, la 6aU P-difluoro 9 a, 17 a-dichloro-21-triméthyl-acétoxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione, 30 la 6 a 11 p-difluoro 9x , 17 a-dichloro 21-valéryloxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione, la 6 a 9 a-difluoro 17 a-chloro 11(3 -hydroxy 21-acétoxy 16 a - méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione, la 6a il (3 -difluoro 9 a, 17 a_dichloro 21-heptanoyloxy 16 a _ 35 méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione et la 6 a 9 a-difluoro 17 a_chloro 11 P, 21-dihydroxy 16 a-méthyl 1,4-prégnadiène 3,20-dione. 3- Procédé de préparation de stéroîdes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait agir simultanément le fluorure 40 d'hydrogène et un N-chloroacylamide ou un N-chloroacylimide, en 71 33558 10 2106606 présence d'une sulfone sur un composé de formule générale II C = 0 5 X _J3H3 (II) 10 0 'F dans laquelle X a la signification donnée à la revendication 1, Yr a la même signification qu'Y et Z' la même signification que Z, 15 l'ensemble Y' et Z' pouvant également former une double liaison quand Y est un atome de chlore et Z un atome de fluor et dans laquelle R signifie un reste d'acide, on saponifie, si on le désire, le reste ester R et éventuellement on estérifie à nouveau le 21-hydroxystéroîde de formule I formé. 20 k- Procédé selon la revendication 3, dans lequel on utilise, comme K-chloroacylimide, le N-chlorosuccinimide. 5. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme sulfone, la diméthylsulfone ou la tétraméthylène-sulfone. 25 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction à une température comprise entre -10°C et + 10°C. 7- Médicaments ayant notamment une action anti-inflammatoire, caractérisés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs composés 30 selon l'une des revendications 1 et 2.