i 2013209 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'al-canolamines qui ont une activité de blocage p-adrénergique,comme le montre l'inversion de la tachycardie induite par l'isoprénaline chez le chat, et qui sont donc utiles pour le traitement ou la pro-5 phylaxie des affectations cardiaques, comme l'angine de poitrine et les arythmies cardiaques et pour le traitement de l'hypertension et du phéochromocytome chez l'homme. L'invention a pour objet des dérivés d'alcanolamines de formule : 10 R^N.CO 1 2 15 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylej R représente un atome d'hydrogène, ou bien soit un radical alkyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, aryle et aryloxy, soit un radical cycloalkyle; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R^ repré-20 sente un radical alkyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, alkényle, aryle, aryle substitué, aralkyle ou aralkyle substitué; et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical acylamino, alkyle, alkényle, nitro,alkylthio, alkoxy,alkényloxy ou acyle; les esters correspondants} les produits de condensation 2J> aldéhydiques correspondants et les sels d?addition d'acides correspondants. Il convient de noter que la définition ci-dessus des dérivés d'alcanolamines s'étend à tous les stéréoisomères possibles et à leurs mélanges. En particulier, cette définition com-30 prend tant les racémiques que les composés optiquement actifs. Comme signification appropriée pour R"*", R^ ou R** représentant un radical alkyle, on peut citer, par exemple, un radical alkyle comptant jusqu'à ^ atomes de carbone, comme le radical méthyle, éthyle ou n-propyle. f p 35 Comme signification appropriée pour R représentant un radical alkyle éventuellement substitué, on peut citer, par exemple, un radical alkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, comme le radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-buty-le ou t-butyle, portant éventuellement comme substituants un ou 1+0 plusieurs, mais de préférence un radical hydroxyle, phényle ou BAD ORIGINAL 69 24615 2013209 phénoxy. De préférence, le radical alkyle ou alkyle substitué s O représenté par R compte 3 ou ^ atomes de carbone et est ramifié au niveau de l'atome de carbone a. Comme signification spécifi- p que pour R représentant un radical alkyle substitué, on peut ci-5 ter, par exemple, le radical 2-hydroxy-l-méthyléthyle, 2-hydroxy-1,1-diméthyléthyle, l-méthyl-2-phénoxyéthyle, 1,i-diméthyl-2-phé-nyléthyle ou l-méthyl-3-phénylpropyle. 2 1+ , Comme signification appropriée pour R ou IT représentant un radical cycloalkyle, on peut citer, par exemple, un radi-10 cal cycloalkyle comptant jusqu'à 8 atomes de carbone, comme le ra dical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Comme signification appropriée pour R14" représentant un radical alkyle ou hydroxyalkyle, on peut citer, par exemple, un radical alkyle ou hydroxyalkyle comptant jusqu'à 10 atones 15 de carbone, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, n-nonyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxy-l-méthyléthyle ou 2-liydroxy-l, 1-dimé-thyléthyle. Comme signification appropriée pour R^ représentant un 20 radical alkoxyalkyle, on peut citer, par exemple, un radical al-koxyalkyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, comme le radical 2-méthoxyé thyle. Comme signification appropriée pour R1*" ou R^ représentant un radical alkényle, on peut citer, par exemple, un radical 25 alkényle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, comme le radical allyle» Comme signification appropriée pour R*5" représentant un radical aryle5 aryle substitué, aralkyle ou aralkyle substitué, on peut citer, par exemple, un radical aryle ou aralkyle comptant 30 jusqu'à 12 atomes de carbone, par exemple, le radical phényle, benzyle, phényléthyle ou 1,l-diméthyl-2-phényléthyle, dont chacun peut porter sur le noyau aromatique un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, comme les atomes de chlore et de brome, et les radicaux alkyle et alkoxy comptant chacun jus 35 qu'à ^ atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, mé thoxy et é thoxy. Comme signification particulière pour R** re présentant un radical aryle substitué, on peut citer, par exemple le radical p-tolyle et p-chlorophényle. Comme signification appropriée pour R^ représentant un 1+0 atome d'halogène, on peut citer, par exemple, l'atome de fluor, bad original 69 24615 3 2013209 de chlore, de brome ou d'iode. Comme signification appropriée pour représentant un radical acylamino, on peut citer, par exemple, un radical alcanoyl-amino, aroylamino, alcanesulfonamido ou arènesuifonamido comptant 5 chacun jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple, le radical acé-tamido, propionamido, benzamido, méthanesuif onamido ou benzènesul-fonamido. Comme signification appropriée pour R-* représentant tm radical alkylthio, alkoxy ou alkényloxy, on peut citer, par exem-10 pie,un radical alkylthio, alkoxy ou alkényloxy comptant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone, par exemple, le radical méthylthio, méthoxy, isopropoxy ou allyloxy. Comme signification appropriée pour R^ représentant un radical acyle, on peut citer, par exemple, tin radical acyle comp-15 tant jusqu'à 6 atomes de carbone, comme le radical acétyle ou pro-pionyle. Comme esters appropriés des dérivés d'alcanolamines, on peut citer, par exemple, les 0-esters dérivant d'un acide alipha-tique carboxylique, comme un tel acide comptant jusqu'à 20 atomes 20 de carbone, tel que l'acide acétique, hexanoîque, palmitique, sté-arique ou oléique, ou un acide aromatique carboxylique, comme un tel acide comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, tel que l'acide benzoîque, outre leurs sels d'addition d'acides. Il convient de noter que par "produits de condensation aldé-25 hydiques", on entend les dérivés d'oxazolidine de formule : R^N.CO 0CEL - CH - CH„ 1 ' 2 0 ,N-R 2 . h tç CHR6 où R , R-3, R et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, outre leurs sels d'addition d'acides, qui sont issus des dérivés d'alcanolamines de l'invention répondant à la formule in-35 diquée où R"*" représente l'atome d'hydrogène. Comme signification appropriée pour R^ représentant un radical alkyle, on peut citer, par exemple, un radical alkyle comptant jusqu'à *+ atomes de carbone, comme le radical isopropyle. Comme sels d'addition d'acides appropriés des dérivés 1+0 d'alcanolamines de l'invention ou des esters ou des oxazolidines bad original 69 24615 2013209 qui en sont issus, on peut citer, par exemple, des sels dérivant d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates ou sulfates, ou des sels dérivant d'acides organiques, comme les oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, ci-5 trates, benzoates, {3-naphtoates, adipates ou 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates), ou encore les sels dérivant de résines synthétiques acides, par exemple, des résines polystyréniques sul-fonées, comme celle vendue sous le nom de "Zeo-Karb" 225. Une classe préférée de dérivés d'alcanolamines de l'in-10 vention comprend ceux de formule : R^HN. CO ( ) 0CH2. CHOH. CH2NHR2 15 p II Ç où R , R et R' ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, de même que leurs sels d'addition d'acides. Parmi ces dérivés, les composés spécialement préférés sont ceux dans la for- ? U- mule desquels R represente le radical isopropyle ou t-butyle, R 20 représente xm radical alkyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone et R^ représente l'atome de chlore ou de brome ou le radical n-pro- p pyle ou allyle, ou bien dans la formule desquels R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R*1- représente le radical cyclopro-pyle, cyclopentyle, allyle, benzyle ou p-tolyle et R^ représente 25 l'atome de chlore. Des dérivés d'alcanolamines spécifiques de l'invention sont, par exemple, les composés décrits en particulier dans les exemples 1 à 18 ci-après. Parmi ces dérivés, les composés particulièrement préférés en raison de leur haute activité biologique 30 sont ceux répondant à la dernière formule indiquée ci-dessus, où p k (a) R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R représente le radical éthyle, isopropyle, n-hexyle, cyclopentyle ou allyle et R-* représente l'atome de chlore; 2 K, (b) R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R- re- 35 présente le radical éthyle ou n-propyle et R^ représente l'atome de brome ou le radical n-propyle; 2 1+ (c) R represente le radical isopropyle ou t-butyle, R représente le radical éthyle ou n-hexyle et R^ représente le radical allyle; et 2 H * M) (d) R représente le radical isopropyle, R represente le >« bad original, 69 24615 5 201320.9 radical n-hexyle ou allyle et R-* représente l*atoae de brome, de même que leurs sels d'addition dJacides„ Les composés spécialement préférés sont le 3-(2-chloro-lf-n-hexylcarbamoylphénoxy)-l-t-butylaraino-2-propanol, le 3-(2-5 chloro-lf-cyclopentylcarbamoylphénoxy)-l-t-butylamino-2-propanol, le 3-(2-chloro-J+-isopropylcarbamoylphénoxy)-l-isopropylamino-2-propanol et le 3-(2-chloro-^-isopropylcarbamoylphénoxy)-l-t-butyl-amino-2-propanol,ainsi que leurs sels d'addition d'acides. L'invention a également pour objet un procédé de prépa-10 ration des dérivés d'alcanolamines de l'invention, suivant lequel on fait réagir un composé de formule : R^H.CO jr* \ :0CH2.X r5 où r^, r1* et r-* ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et X représente le radical -CH - CHg ou le radical de formule -CH0H.CH2Y, où Y représente un atome d'halogène, ou bien 20 des mélanges de tels composés où X a les deux significations ci-dessus, avec une aminé de formule : nhr1r2 1 p » où R et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. 25 Comme signification appropriée pour Y, on peut citer, par exemple, un atome de chlore ou de brome, La réaction peut être exécutée à la température ambiante,mais en variante elle peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage à une température de 90 à 110 °C 5 elle peut 30 être exécutée sous la pression atmosphérique ou sous une pression élevee5 par exemple, par chauffage dans un récipient scellé et slie peut être exécutée dans un solvant ou diluant inerte, comme 1*3 œéthanol, l'éthanol ou le n-propanol, ou bien dans un excès de l'aminé de formule ÏIHR^R2, où R"*" et R2 ont les significations qui 35 leur ont été données ci-dessus, qui peut servir de diluant ou solvant. Le composé de départ pour le procédé ci-dessus peut être obtenu par réaction du phénol correspondant avec une épihalohydri-ae, comme 1'épichlorhydrine. Ce composé de départ peut être isolé M) ou formé et utilisé in situ sans être isolé. bad original 69 24615 6 2013209 L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés d'alcanolamines de l'invention dans la formule desquels 1 p 2 R représente l'atome d'hydrogène et R ne représente pas un radical hydrogénolysable, suivant lequel on soumet à l'hydrogénolyse 5 un composé de formule - r3rSlco y 0ch2. choh. ch2nr2r7 10 R5 où r2, r^s r2"1" et r^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R7 représente un radical hydrogénolysable, ou un sel d'addition d'acide correspondant. Comme signification appropriée pour r on peut citer, 15 par exemple, le radical benzyle. l'hydrogénolyse peut être exécutée, par exemple, par hydrogénation catalytique, comme une hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon dans un diluant ou solvant inerte, tel que l'éthanol ou l'éthanol aqueux. L'opération peut être accélérée ou amenée à son terme 20 par la présence d'un catalyseur acide, comme le chlorure d'hydrogène ou l'acide oxalique, et elle peut être exécutée à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés d'alcanolamines de l'invention, suivant lequel on fait 25 réagir un phénol de formule : rVN. GO \ 30 ^ 0 k Ç ou R , R et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé de formule : X-CHQNR1R2 1 o ^ 35 où R , R et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide correspondant. Cette dernière réaction peut être exécutée avec avantage en présence d'un agent accepteur.d'acide, comme l'hydroxyde de sodium. En variante, on peut partir d'un dérivé de métal alcalin ifO du phénol mis en oeuvre,comme le flérivé: de sodium et de potassium. bad original 69 24615 7 2013209 La réaction peut être exécutée dans un diluant ou solvant, comme le méthanol ou l'éthanol,et elle peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant. 5 L'invention a en outre pour objet un procédé de prépara tion des énantiomorphes optiquement actifs des dérivés d'alcanolamines de l'invention, suivant lequel on dédouble suivant des techniques classiques les dérivés d'alcanolamines racémiques correspondants de l'invention. 10 Ce dédoublement peut être exécuté par réaction du dérivé d'alcanolamine racémique avec un acide optiquement actif, puis par cristallisation fractionnée du mélange diastéréoisomère des sels résultants dans un diluant ou solvant, comme l'éthanol, après quoi le dérivé d'alcanolamine optiquement actif est libéré du sel par 15 traitement à l'aide d'une base. Un acide optiquement actif approprié est, par exemple, l'acide (+)- ou (-)-0,0-di-p-toluoyltar-trique. On peut faciliter le dédoublement en traitant le dérivé d'alcanolamine partiellement dédoublé sous forme de base libre 20 s'obtenant après une seule cristallisation fractionnée du mélange diastéréoisomère des sels au moyen d'un agent solubilisant, comme une aminé primaire, telle que l'allylamine, dans un diluant ou solvant relativement non polaire, tel que l'éther de pétrole, suivant la technique décrite de façon générale dans la demande de brevet meme 25 britannique nc 3/.52~/68 du 6 Août 1968 déposée par la /Demanderesse. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des esters des dérivés d'alcanolamines de l'invention, suivant lequel on fait réagir un sel d'addition d'acide du dérivé d'alcanolamine non estérifié correspondant avec un agent d'acyla-30 tion. Comme agent d'acylation approprié, on peut citer, par exemple, un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide dérivant d'un acide aliphatique ou aromatique carboxylique,tel que défini ci-dessus. Ainsi, un agent d'acylation convenable est, par exem-35 pie, l'anhydride acétique ou le chlorure d'hexanoyle. L'acylation peut être exécutée dans un diluant ou solvant qui, lorsque l'agent d'acylation est un anhydride d'acide, peut être avantageusement l'acide dont dérive l'anhydride. L'invention a de plus pour objet un procédé de préparait© tion des dérivés d'oxazolidine des alcanolamines de 1Jinvention, bad original 69 24615 8 2013209 suivant lequel on fait réagir le dérivé d'alcanolamine correspondant dans la formule duquel R"1" représente l'atome d'hydrogène ou un de ses sels d'addition d'acides avec un aldéhyde de formule 6 6 R CHO, où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. 5 Cette réaction peut être exécutée dans un diluant ou solvant, comme l'éthanol, éventuellement en présence d'un catalyseur, comme l'acide chlorhydrique, l'acide acétique ou l'iode, et peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur. L'eau formée au cours de la réaction peut être éliminée éventuel-10 lement par distillation azéotropique à l'aide d'un solvant convenable, tel que le benzène, le toluène ou le chloroforme, servant d'agent d'entraînement, mais en variante, elle peut être éliminée éventuellement à l'aide d'un agent déshydratant, comme le carbonate de potassium anhydre. 15 Les dérivés d'alcanolamines de 1'invention,de même que leurs esters et produits de condensation aldéhydiques existant sous la forme des bases libres peuvent être transformés en sels d'addition d'acides par réaction avec des acides de la manière classique. 20 Comme on l'a indiqué ci-dessus, les dérivés d'alcanol amines de l'invention et leurs sels d'addition d'acides sont intéressants pour le traitement ou la prophylaxie d'affections cardiaques. En outre, certains de ces composés ont une activité de blocage p-adrénergique sélective. Les composés manifestant cette 25 activité sélective ont une plus grande spécificité pour le blocage des récepteurs P cardiaques que pour le blocage des récepteurs p des vaisseaux sanguins périphériques et du muscle bronchique. Ainsi, dans le cas d'un tel composé, il est possible de choisir une dose à laquelle il bloque les effets inotropes et chrono-30 tropes cardiaques d'une catécholamine (comme l'isoprénaline, c'est-à-dire le 1-(3,^-dihydroxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol), mais ne bloque pas la relaxation du muscle lisse de la trachée induite par l'isoprénaline ou la vasodilatation périphérique induite par l'isoprénaline. En raison de cette action sélective, 35 l'un de ces composés peut être utilisé avec avantage en association avec un bronchodilatateur sympathicomimétique, comme l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline ou l'éphédrine, dans le traitement de l'asthme et d'autres affections obstructives des voies respiratoires, du fait que le composé sélectif inhibera,en ifO substance, les effets de stimulation non désirés du bronchodila- bad original 9 : 69 24615 2913209 tateur sur le coeur, mais n'empêchera pas l'effet thérapeutique désirable du bronchodilatateur. L'invention a donc aussi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant comme constituant actif un ou plu-5 sieurs dérivés d'alcanolamines de l'invention ou esters correspondants ou produits de condensation aldéhydiques correspondants ou sels d'addition d'acides correspondants, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Comme compositions appropriées, on peut citer, par exem-10 pie, des comprimés, des capsules, des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, des émulsions, des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses à injecter et des poudres à disperser, des compositions -à .pulvériser et des compositions en aérosol. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent 15 comprendre, outre le dérivé d'alcanolamine de l'invention, un ou plusieurs autres médicaments choisis parmi les sédatifs, comas la phéao-barbitone, le méprobamate et la chlorpromazine5 les vasodilata-teurs, comme le trinitrate de glycéryle, le tétranitrate de pentaérythritol et le dinitrate d'isosorbide; les diurétiques, 20 comme le chlorothiazide; les hypotenseurs, comme la réserpine, la béthanidine et la guanethidine; les agents dépresseurs du myocarde, comme la quinidine; les agents convenant pour le traitement de la maladie de Parkinson,-comme le benzhexol; les agents car» diotoniques, comme les préparations de digitale; et les broncho-25 dilatateurs sympathicomimétiques, comme l'isoprénaline, l'orcipré-naline, l'adrénaline et l'çphédrine. On peut s'attendre à ce que le dérivé d'alcanolamine soit administré à l'homme en une dose totale par voie orale de 20 à 600 mg par jour, en prises espacées de 6 à 8 heures, ou en 30 uns dose intraveineuse de 1 à 20 mg. Les formes dosées préférées pour l'administration par voie orale sont les comprimés ou capsulas contenant. 10 à 100 mg et de préférence 10 à *f0 mg d'agent actif. Les formes dosées préférées pour l'administration par voie intraveineuse sont les solutions aqueuses stériles du dérivé 35 d'alcanolamine ou d'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques contenant 0,05 a 1% poids/volume et plus particulièrement 0,1$ poids/volume de l'agent actif. L'invention est illustrée,sans être limitée,par les exemples suivants dans lesquels les parties sont données sur base *f0 pondérale. (Lorsque le point de fusion n'est pas précisé pour un bad original 10 69 ?4M 8 ^ ^ ^ 2013209 composé;, les analyses élémentaires et/ou les spectres infrarouges sont satisfaisants). EXEMPLE 1.- On chauffe pendant 10 heures à 100°C dans un récipient 5 scellé, un mélange de 0,75 partie de 1,2-époxy-3-(^-phénylcarba-moylphénoxy)propane, de 20 parties d'isopropylamine et de 10 parties d'éthanol. On refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, puis on dissout le résidu dans 25 parties d'acide chlorhydrique aqueux IN. On filtre le mélange et on al-10 calinise le filtrat à l'aide de 5 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium UN. On filtre le mélange et on lave le résidu solide à 1 ■' ea;as puis on le sèche et on le cristallise dans la méthyléthyleétons» On obtient ainsi le l-isopropylamino-S-C^-phénylcarbamoylphénoxy)-2~propa.no 1. P.F. 18V - 185°C. 15 On peut obtenir le 1,2-époxy-3-(li—phénylcarbamoylphénc- xy)propane de départ de la façon suivante s On ajoute 25 31:- parties d'épichicrhydrine à une solution de 2,13 parties de N-phényl-^-hydroxybensamide ©t de 0,1* partie d'hydroxyde de sodium dans 50 parties d'eau qu'on maintient à 15°C. 20 On agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante/ puis on le filtres après quoi on lave le résidu solide à l'eau. 0n obtient ainsi le ls2-époxy-3-(lf-phénylcarbamoylphénoxy)propane® P.F. 232 - 23*f°C„ EXEMPLE 2.- 25 On chauffe à 100°C pendant 10 heures dans un récipient scellé, im mélange de 1 partie de 1-chloro-3-(V-méthylcarbamoyl-phsrœxv)--2-propano 1 ©t de 25 parties d'isopropylamine. On refroidît le mélange et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, puis on extrait le résidu solide deux fois au moyen de 10 parties 30 de méthyléthylcétone chaude à chaque reprise. On refroidit les extraits combinés et on les filtre, puis on cristallise le résidu solide dans l'acétone. On obtient ainsi le l-isopropylamino-3-(H-méthylcarbamoylphénoxy)-2-propanol. P.F. 1^6 - llf8°C. On peut obtenir le 1-chloro«3-(*+-méthylcarbamoylphéno-35 xy)-2-propanol de départ de la. façon suivante : On chauffe pendant 12 heures à 110°C dans un récipient scellé, un mélange de 5 parties de V-hydroxybenzoate d'éthyle, de 3,5 parties de méthylamine et de 20 parties dréthanol. On refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, puis on agite le résidu avec 25 parties d'eau. On filtre le mé- bad orignal 69 24615 n 2013209 lange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange de 10 parties d'acétate d'é-thyle et de 5 parties de cyclohexane pour obtenir du N-méthyl-1*-hydroxybenzamide. P.F. llfO°C. 5 On chauffe à 90°C pendant 6 heures, un mélange de 0,9 partie du composé ci-dessus, de 10 parties d'épichlorhydrine et de 0,1 partie de pipéridine. On refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu consiste en 1-chloro-3- (if-méthylcartamoylphénoxy ) -2-propanol. 10 EXEMPLE 3.- On chauffe à 100°C pendant 12 heures dans un récipient scellé, un mélange de 1,35 partie de 1-chloro-3-(-n-propylcarba-moylphénoxy)-2-propanol et de 25 parties de t-butylamine. On refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, 15 puis on cristallise le résidu dans l'acétone. On obtient ainsi le 3-(l+-n-propylcarbamoylphénoxy)-l-t-butylamino-2-propanol. P.F. 12b - 125°C. On répète les opérations ci-dessus, mais en partant de la chlorhydrine et de 1'aminé convenables pour obtenir de façon 20 semblable les composés indiqués au tableau suivant. R2NH. C0 ^ 0CH2. CHOH. C^NHR1 R1 R2 P.F.(°C) Solvant de cristallisation cyclopentyle n-propyle H £ 1 H acétone 2-hydroxy-l,1-dimé thylé thyle n-propyle 10^ - 106 acétone/éther de pétrole (P.Eb. 60 - 80°C) l-méthyl-3-phénylpropyle n-propyle lllf - 116 acétone/éther de pétrole (P.Eb. 60 - 80°C) isopropyle n-butyle llh acétone isopropyle n-pentyle 12k acétone isopropyle éthyle 128 - 130 acétone isopropyle p-tolyle I67 - 169 éthanol t-butyle éthyle 132 acétone 25 30 35 On peut obtenir le 1-chloro-3-(^-n-propylcarbamoylphéno-M) xy)-2-propanol de départ de la façon suivante. bad original 69 24615 2013209 On ajoute graduellement un mélange de 8,2 parties de n-propylamine et de JO parties de benzène à une solution agitée de 10 parties de chlorure de M—acétoxybenzoyle dans |?0 parties de benzène qu'on maintient à la température ambiante. On agite le 5 mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec 100 parties d'eau et on filtre le mélange, puis on cristallise le résidu solide dans le méthanol aqueux. On obtient ainsi le ^-acéto-xy-N-(n-propyl)benzamide. P.F. 96 - 98°C. 10 On chauffe au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 8,7 parties de ^-acétoxy-N-Cn-propyDbenzamide, de 25 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN et de 20 parties w4thanol. On refroidit le mélange, on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux 11N et on le filtre, puis on cristallise 1^ le résidu solide dans l'éthanol aqueux. On obtient ainsi le H-hy-droxy-N-(n-propyl)benzamide. P.F. 82 - 8!+°C On chauffe à 90°C pendant 6 heures, un mélange de 5j8 parties de V-hydroxy-N-(n-propyl)benzaiaide, de 25 parties d'épi-chlorhydrine et de 0,25 partie de pipéridine, puis on évapore le 20 mélange à siccité sous pression réduite. Le résidu consiste en l-chloro-3-(U~n-propylcarbamoylphénoxy)-2-propanol qu'on utilise sans purification. EXEMPLE *f. - On chauffe à 90°C pendant 1 heure, un mélange de 2,6 25 parties de 1,2-époxy-3- (2-phénylcarbaraoylphénoxy)propane et de 10 parties d'isopropylamine. On refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, puis on lave le résidu avec 50 parties d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On sépare par décanta-.tion la phase aqueuse acide et on lave le résidu avec 50 parties 30d'éther. On sépare par décantation la phase éthérée, puis on al-calinise le résidu au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N, après quoi on soumet le mélange à une extraction par 50 parties d'éther. On sépare la phase éthérée, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité sous 35pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther de pétrole (P.Eb. 100 - 120°C) pour obtenir le l-isopropylamino-3-(2-phénylcarbamoylphénoxy)-2-propanol. P.F. 109 - 111°C. On peut obtenir le l,2-époxy-3-(2-phénylcarbamoylphéno-xy)propane de départ de la façon suivante : lf0 On ajoute 11,6 parties d'épichlorhydrine à une solution bad original 69 24615 13 2013209 de 21,3 parties de salicylanilide et de *+,8 parties d'hydroxyde de sodium dans 100 parties d'eau qu'on maintient à 15°C- On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, puis on l'extrait au moyen de 50 parties de chloroforme. On sépare la phase 5 chloroformique, on la lave avec 100 parties d'acide acétique aqueux à 10$, puis avec 100 parties d'eau, après quoi on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé a siccité sous pression réduite. Le résidu consiste en 1,2-époxy-3-(2-phénylcarba-moylphénoxy)propane qu'on utilise sans purification. 10 EXEMPLE 5.- On chauffe à 100°C pendant 12 heures dans un récipient scellé, un mélange de 1,5 partie de l-chloro-3-(2-nitro-,M-n-pro-pylcarbamoylphénoxy)-2-propanol et de 10 parties de t-butylamine. On refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité sous pression 15 réduite, puis on agite le résidu avec 25 parties d'acide chlorhydrique aqueux IN et 25 parties d'éther. On sépare la couche aqueuse acide et on l'alcalinise à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium UN, après quoi on extrait le mélange au moyen de 25 parties d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate 20 d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On cristallise le.résidu dans un mélange de 10 parties d'acétone et de 10 parties d'é-ther de pétrole (P.Eb. 60 - 30°C) pour obtenir le 3-(2-nitro-1+-n-propylcarbamoylphénoxy)-l-t-butylamino-2-propanol. P.F. iMf-l^ô°C. 25 On peut obtenir le l-chloro-3-(2-nitro-if-n-propylcarba- moylphénoxy)-2-propanol de" départ de la façon suivante ; On chauffe au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 9,15 parties d'acide 2+-hydroxy-3-nitrobenzoïque et de 30 parties de chlorure d'acétyle. On évapore le mélange à siccité sous pres-30 sion réduits, puis on y ajoute 30 parties de chlorure de thionyle at- on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu consistant en chlorure de acétoxy-3-nitrobenzoyle. On ajoute une solution de 5 parties de chlorure de lf-acé-35 toxy-3-nitrobenzoyle dans 35 parties de benzène à une solution agitée de h,5 parties de n-propylamine dans 35 parties de benzène ïu'on maintient à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec 50 parties 1+0 d'acide chlorhydrique aqueux IN, puis on filtre le mélange. On bad original 69 24615 lb 2013209 lave le résidu solide à l'eau, puis on le cristallise dans un mélange de 25 parties d'éthanol et de 50 parties d'eau. On obtient ainsi le 3-nitro-1+-!hydroxy-N-(n-propyl)benzamide. P.F. l2i+-126°C. 5 ties de 3-nitro-1»--hydroxy-H-(n-propyl)benzamide, de 25 parties d'épichlorhydrine et de 0,1 partie de pipéridine. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu cons i s tant en 1- chloro -3 - ( 2-ni tr o -ïf-n-pr opyl car bamoylphénoxy ) - 2-propanol. 10 EXEMPLE 6.- On chauffe à 100°C pendant 10 heures dans un récipient scellé, un mélange de 3 parties de l-chloro-3-(2-chloro-1f-n-propyl-carbamoylphéno::y)-2-propanol, de 5 parties d'isopropylamine et de 10 parties d'éthanol. On refroidit le mélange et on l'évaporé à 15 siccité sous pression réduite, puis on dissout le résidu dans 50 parties d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On filtre le mélange et on alcalinise le filtrat au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium UN. On soumet le mélange à deux extractions au moyen de 5° parties d'acétate d'éthyle à chaque reprise, puis on 20 combine les extraits et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on les évapore à siccité sous pression réduite, On cristallise le résidu dans un mélange de 20 parties d'acétone et de 1 partie d'éthanol pour obtenir le 3-(2-chloro-1f-n-propylca2> bamoylphénoxy)-l-isopropylamino-2-propanol. P.F. 138°C. 25 On peut obtenir le 1-chloro-3-(2-chloro-V-n-propylcar- kamoylphlnoxy )-2-propanol de départ de la manière suivante : 856 parties d'acide 3-chloro-^-hydroxybenzo îque et de 30 parties de chlorure d'acétyle. On évapore le mélange à siccité sous pres-30 sion réduite, puis on y ajoute 30 parties de chlorure de thionyle et on chauffe le nouveau mélange au reflux pendant 3 heures. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu consistant en chlorure de ^-acétoxy-3-chlorobenzoyle. 35 acétoxy-3-chlorobenzoyle dans 50 parties de benzène à une solution agitée de 8,2 parties de n-propylamine dans 50 parties de benzène qu'on maintient à la température ambiante. On agite le pore à siccité sous pression réduite. On chauffe le résidu au re-IfO flux pendant 5 minutes avec 150 parties d'une solution aqueuse •• On chauffe à 90°C pendant 6 heures, un mélange de 3 par- 0a chauffe au reflux pendant 30 minutes, un mélange de On ajoute une solution de 11,5 parties de chlorure, de mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'eva- 0 AD ORIGNAL 6924615 15 2013209 d'hydroxyde de sodium IN, puis on filtre le mélaxige et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux UN. On filtre le le mélange et on lave le résidu solide à l'eau, puis on le cristallise dans un mélange de 25 parties d'éthanol et de 50 parties d'eau. 5 On obtient ainsi le 3-chloro-1+-hydroxy-N-(n-propyl)benzamide. P.F. 76 - 78°C. On chauffe à 90°C pendant 6 heures, un mélange de b,2 parties de 3-chloro-lf-hydroxy-N-(n-propyl).benzamide, de 25 parties d'épichlorhydrine et de 0,1 partie de pipéridine. On évapore le 10 mélange à siccité sous pression réduite pour obtenir un résidu consistant en l-chloro-3-(2-chloro-l*-n-propylcarbamoylphénoxy)-2-propanol. EXEMPLE 7.- On maintient à la température ambiante pendant 2h heures 15 un mélange de 2,3 parties de 1,2-époxy-3-(2-phénylcarbamoyl-î+-propionamidophénoxy)propane et de 20 parties d'isopropylamine, puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec 25 parties d'acide chlorhydrique aqueux IN et 25 parties d'éther, puis on sépare la couche aqueuse acide, on l'alcali-20 nise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium UN et on l'extrait deux fois avec 25 parties d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits combinés, puis on les évapore à siccité et on dissout le résidu dans de l'éthanol. On ajoute à cette solution, une solution saturée d'acide picrique dans l'étha-25 nol et on filtre le mélange. On cristallise le produit dans l'éthanol pour obtenir le picrate de l-isopropylamino-3-(2-phénylcar-bamoyl-1+-propionamidophénoxy)-2-propanol hémihydraté.P.F. 200°C. 0n> peut obtenir le l,2-époxy-3-(2-phénylcarbamoyl-lf-propionamidophénoxy)propane de départ de la manière suivante : 30 On refroidit à 15°C une solution de 9 parties d'acide sulfanilique, de 2,5 parties de carbonate de sodium anhydre et de 3,5 parties de nitrite de sodium dans 60 parties d'eau, puis on l'ajoute à un mélange de 55 parties de glace et de 10 parties d'acide chlorhydrique concentré. On laisse le mélange reposer 35 pendant 15 minutes, puis on l'ajoute à une solution de 8,56 parties de 2-hydroxy-îî-phénylbenzamide et de 10 parties d'hydroxyde de sodium dans 100 parties d'un mélange d'eau et de, glace. On maintient le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure, on ajuste son pH à 8 et on y ajoute 21 parties de dithio-ifO nite de sodium. On chauffe le mélange à h5°C pendant 15 minutes, 69 24615 16 2013209 puis on le refroidit et on le filtre. Le résidu solide consiste en 3-amino-6-hydroxy-N-phénylbenzamide. On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de ^,3 parties de 3-aJaino-6-hydroxy-N-phénylbenzamide, de 8 parties d'an-5 hydride propionique et de 5° parties d'eau, puis on le filtre à chaud. On refroidit le filtrat et on le filtre pour obtenir un résidu solide de 6-hydroxy-N-phényl-3-propionamidobenzamide, P.F. 152°c. On ajoute 3,26 parties d'épichlorhydrine à une solution 10 de 2 parties de 6-hydroxy-N-phényl-3-priopionamidobenzamide et de 0,32 partie d'hydroxyde de sodium dans 25 parties d'eau, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On extrait le mélange deux fois avec 50 parties de chloroforme à chaque reprise, puis on sèche les extraits combinés et on les éva-15 pore à siccité. Le résidu huileux consiste en l,2-époxy-3-(2-phé-nylcarbamoyl-^-propionamidophénozy)propane. EXEMPLE 8.- On chauffe à llO°C pendant 12 heures dans un récipient scellé, un mélange de 2,5 parties de l-chloro-3-(2-n-butylcarba-20 moyl-^-propionamidophénoxy)-2-propanol, de 20 parties de méthanol et de 20 parties de t-butylamine, puis on le refroidit et on l'é-vapore à siccité. On soumet le résidu à un partage entre 100 parties d'acétate d'éthyle et 100 parties d'eau, puis on sépare la couche d'acétate d*éthyle, on la lave avec 50 parties d'eau, on la 25 sèche et on l'évaporé â siccité. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole(P.Eb.60-80°C) pour obtenir du l-t-butylamino-3-(2-n-butylcarbamoyl-1+-propionami-dophénoxy)-2-propanol. P.F. 10^ - 105°C. On peut obtenir le l-chloro-3-(2-n-butylcarbamoyl-i+-30 propionamidophénoxy)-2-propanol de départ de la manière suivante. On agite un mélange de *+ parties de 2-hydroxy-5-nitro-benzoate d'éthyle, de 10 parties d'anhydride propionique et de 150 parties d'éthanol avec de l'hydrogène en présence de 0,5 partie d'un catalyseur à 5$ de palladium sur charbon jusqu'à fin de 35 l'absorption de l'hydrogène. On verse alors le mélange dans 500 parties d'eau et on y ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le pH de la solution soit de 9. On soumet la suspension aqueuse résultante à deux extractions au moyen de 100 parties d'éther à chaque reprise, puis on sèche les extraits éthérés com-1*0 binés et on les évapore à siccité. On cristallise le résidu dans 69 24615 17 2013209 un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.Eb.60-80°C) pour obtenir le 2-hydroxy-5-propionamidobenzoate d'éthyle, P.F.96-98°C). On chauffe au reflux pendant 5 heures, puis on évapore 5 à siccité une solution de 3,5 parties de 2-hydroxy-5-propionamido-benzoate d'éthyle dans 50 parties de n-butylamine. On dissout le résidu dans un mélange de 5 parties d'éthanol et de 50 parties d'eau, puis on acidifie la solution à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux concentré. On ajoute un supplément de 50 parties d'eau, 10 puis on soumet le mélange à l'extraction au moyen de 100 parties d'éther. On sèche l'extrait éthéré et on l'évaporé à siccité, puis on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.Eb. 60 - 80°C). On obtient ainsi le 2-hydroxy-5-propionamido-N-(n-butyl)benzamide, P.F. 118 - 1200Co 15 On chauffe à 90°C pendant 7 heures, puis on évapore à siccité sous pression réduite tui mélange de 1,8 partie de 2-hy-droxy-5-propionamido-N-(n-butyl)benzamide, de 20 parties d'épi-chlorhydrine et de 0,1 partie de pipéridine. On obtient ainsi le l-chloro-3-(2-n-butylcarbamoyl-*f-propionamidophénoxy)-2-propanol 20 sous la forme d'une huile. EXEMPLE 9.- On laisse reposer à la température ambiante pendant 2h heures, un mélange de 1,5 partie de 1,2-époxy-3-(!+-éthylcarbamoyl-- 2-n-propylphénoxy)propane et de 20 parties d'isopropylamine. On 25 évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec un mélange de 25 parties d'acide chlorhydrique aqueux IN et de 25 parties d'éther. On sépare la couche aqueuse acide et on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 11N, après quoi on extrait le mélange au moyen de 25 parties 30 d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la se die sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3-(ii—éthylcarbamoyl-2-n-propylphé-aoxy)-l-isopropylamino-2-propanol, P.F. 116°C 1'aminé et du 1,2-époxy-3-aryloxypropane appropriés pour obtenir par des moyens analogues les composés cités dans le tableau ci-après. bad original 69 24615 18 2013209 R^HN. GO -I 0CH2. CHOH, CH2MR£ R- R2 R^ ""d • • ! o O Solvant de cristallisation isopropyle n-propyle n-propyle 128 acétate d'éthyle isopropyle éthyle allyle 120 - 121 acétone isopropyle n-hexyle allyle 100 acétone isopropyle p-tolyle chloro 186 acétone/ éthanol isopropyle p-chloro-phényle chloro 188 acétone/ éthanol isopropyle cyclopentyle chloro " 166 » 168 acétone isopropyle n-nonyle chloro 108 acétone isopropyle isopropyle chloro 150 acétone t—tmtyle Isopropyle chloro 12*+ acétate d'éthyle isopropyle benzyle chloro 130 acétone s-butyle éthyle chloro 90 acétate d'éthyle isopropyle j 2-méthoxy-éthyle chloro 9*f acétate d'éthyle isopropyle allyle brosso 136 - 138 acétate d'éthyle 1 isoprooyle | ÏÏ—lîsî^yle brorno 12'*+ - 126 s j, - ! aeeta'ce ; d'éthyle j | isopropyle " isopsntyle chloro 122 acétate d'éthyle cyclopropyle éthyle chloro 90 - 92 acétate d'éthyle éthyle éthyle chloro 135 acétate d'éthyle n-butyle éthyle chloro 106 - 108 acétate d'éthyle l-méthyl-2-phénoxyé thyle éthyle chloro 112 - 111+ acétàte d'éthyle l-méthyl-3- phénylpropyHs éthyle chloro 12l+ acétate, d'éthyle isopropyle 2-hydroxy-l- méthylé thyle 2-hydroxy-l-méthyléthyle éthyle chloro chloro 13*f - 136 116 - 118 acétone acétone/acé-tatë d'éthyle 10 15 20 25 30 35 ko bad original 69 24615 19 2013209 EXEMPLE 10,- On laisse reposer à la température ambiante pendant 2b heures, tin mélange de 1,5 partie de 1,2-époxy-3-(1f-éthylcarbamoyl-2-n-propylphénoxy)propane et de 20 parties de t-butylamine. On 5 évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec un mélange de 25 parties d'acide chlorhydrique aqueux IN et de 25 parties d'éther. On sépare la couche aqueuse acide et on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium UN, après quoi on extrait le mélange deux fois au moyen 10 de 50 parties d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à line chromât o graphie en couche épaisse sur une plaque d'une épaisseur de 2 mm en gel de silice (Merck, Kieselgel gipshaltig), 15 d'une surface de 20 cm x *+0 cm, en prenant un mélange de 1 partie en volume d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium (densité 0,89) et de 99 parties en volume de méthanol comme solvant d'élu-tion. Au moyen de méthanol, on extrait de la plaque le produit ayant un Rj, de 0,8 et on évapore cette solution méthanolique à 20 siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (P.Eb. 80 - 100°C) pour obtenir le 3-(lf-éthylcarbamoyl-2-n-propylphénoxy)-1-t-butylamino-2-propanol. P.F. 116 - 118°C. On répète les opérations ci-dessus,mais en partant de l'a-25 mine et du l,2-époxy-3-aryloxypropane convenables pour obtenir par des moyens analogues les composés du tableau suivant. 35 r2 r1* . r^ P.f. (°c) rf Solvant de cristallisation isopropyle éthyle acétyle 117 0,5 acétate d'éthyle/ éther de pétrole (P.Eb. 80-100°c) t-butyle éthyle allyle (huile) 0,6 - t-butyle cyclopentyle chloro 128 0,6 acétone t-butyle n-hexyle allyle (huile) 0,6 — 69 24615 20 2013209 r2 r1*" r^ p.f. (°c) rf Solvant de cristallisation 5 t-butyle 2-hydroxy-1,1-dimé-thyl éthyle chloro 72 o,5 acétate d'éthyle isopropyle 2-hydroxy-1,1-dimé-thyl-éthyle chloro (huile) o,55 t-butyle benzyle chloro (huile) 0,5 - 10 t-butyle n-propyle n-propyle 12*+ 0,8 acétone isopropyle 1,1-dimé-thyl-2-phényl-éthyle chloro (huile ) o,55 15 t-butyle 1,1-dimé-thyl-2-phényl-ethyle chloro (huile) 0,6 - t-butyle n-propyle méthoxy (huile) 0,tt - On répète les opérations ci-dessus,mais en partant de t-butylamine et de 1,2-époxy-3-(2-chloro-^-diéthylcarbamoylphéno-20 xy)propane. On isole le produit ayant un R^ de 0,5 pour obtenir le 3-(2-chloro-V-diéthylcarbamoylphénoxy)-1-t-butylamino-2-propanol sous la forme d'une huile. EXEMPLE 11.- 0n répète les opérations de l'exemple 5,ma.±s en partant 25 de l-chloro-3-(2-chloro-1f-n-propylcarbamoylphénoxy)-2-propanol au lieu de l-chloro-3-(2-n±tro-1f-n-propylcarbamoylphénoxy)-2-propanol pour obtenir un produit que l'on caractérise sous la forme de son sel d'acide picrique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7. On obtient ainsi le picrate de 3-te-chloro-lf-30 n-propylcarbamoylphénoxy)-l-t-butylamino-2-propanol. P.F. 1^-2°C (après cristallisation dans l'éthanol aqueux). EXEMPLE 12.- On chauffe au reflux pendant 2b heures, un mélange de 2,9 parties de l-chloro-3-(2-chloro-l+-éthylcarbamoylphénoxy)'-2-35 propanol, de 10 parties d'isopropylamine et de *f0 parties de n-propanol. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite, on agite le résidu avec 20 parties d'acide chlorhydrique aqueux 2N et on extrait le mélange à deux reprises au moyen de 25 parties d'éther. On sépare la couche aqueuse acide et on l'alcali-M) nise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium UN, bad orignal 69 24615 21 2013209 apras quoi on extrait le mélange deux fois avec 25 parties d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits dans l'acétate d'éthyle combinés sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite. On cristallise le 5 résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3-(2-chloro-1+-éthylcarbamoylphénoxy)-l-isopropylamino-2-propanol, P.F.136-138°C- On répète les opérations ci-dessus, mais en partant de 1'aminé et du l-chloro-3-aryloxy-2-propanol appropriés pour obtenir par des moyens analogues les composés du tableau suivant. 10 R^HN. CO OCHg.CHOH.CH2NHR£ 15 R2 R1*" R^ O O i V-' • P* Solvant de cristallisatlœ. isopropyle n-butyle chloro 128 acétone cyclopentyle n-butyle chloro 117 acétone isopropyle n-pentyle chloro 130 acétone isopropyle n-propyle méthoxy 13^ - 136 acétone n-propyle éthyle chloro 112 acétone isopropyle cyclopro» pyle chloro 166 acétone/ éthanol isopropyle n-hexyle chloro 12h - 125 acétone isopropyle phényle chloro 202 acétone/ éthanol - isopropyle j i allyle chloro 120 acétate d'éthyle ! isopropyle ' éthyle bromo ll+O acétate d'éthyle ! isoprc,--;;;-!* n-nropyle bromo 11+8 acétone/ éthanol 20 25 30 EXEMPLE - Gn chauffe au reflux pendant 18 heures, un mélange de 3,25 parties de l~chloro-3-(2-chloro-1!— n-hexylcarbamoylphénoxy)-35 2-propanolj de 10 parties de t-butylamine et de 30 parties de n-propanol. On évapore le mélange à siccité sous pression réduire, on agite le résidu avec 25 parties d'acide chlorhydrique aqueux 2N et on extrait le mélange deux fois avec 25 parties d'éther à chaque reprise. On sépare la couche aqueuse acide et on 1+0 l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium bad ORIGINAL 69 24615 22 2013209 HHj puis on entrait le mélange fois avec 25• parties d'acé tate d'éthyle à chaque reprise. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les sèche sur du sulfata de magnésium anhydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite. On 5 soumet le résidu à une chromatographie en couche épaisse sur une plaque d'une épaisseur de 2 mm de gel de silice (Merck, Kieselgel PF^ gipshaltig), d'une surface de 20 cm x ^0 cm, en utilisant comme solvant d'élution un mélange de 1 partie en volume d'une solution d'hydroxyde d'ammonium (densité 0,89) et de 99 parties en 10 volume de méthanol» Au moyen de méthanol, on extrait de la plaque le produit ayant un de 0,5 et on évapore cette solution méthanolique à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi le l-t-butylaisino-3- (2-?.hloro-ii~n-hexylcarbamoylpuénoxy)-2-propanol sous la forme d'une huile. 15 On répète les opérations ci-dessus,mais en partant dé l'aminé et Su l-chloilo-=3-aryloxy-2-propaaol convenables pour obtenir par des moyens analogues les composés du tableau suivant. 20 30 0CH2.CH0H.CH2HHRt: 25 35 -,2 1 R n P.F. C°C) rf j Solvant de cristallisation j 2-»hydroxy= i, 1-diîûéthyl- «tlï7le éthyle chloro 129 0,5 : acétone/ éthanol | 'ï-btitylQ | étfcyla chloro 109 0,5 acétone/éther de pétrole (P.Êb.80-100°C) J isopropyle éthyle nitro (huile) 0,7 - t-butyle allyle chloro 118 0,5 acétate d'éthy-le/éther de pétrole (P.Eb.80-100°C) t-butyle éthyle bromo (huile) 0,6 - 2-hydroxy-1,1-dimé-thyléthyle éthyle bromo 136 -138 0,6 acétone : * S | t-butyle n-propyle bromo 1M) 0,8 acétone ) ■ On l-chloro-3-(2-i+0 diéthylamine. répète les opérations ci-dessus,mais en partant de ■chloro-^f-éthylcarbamoylphénoxy)-2-propanol et de On isole le produit ayant un fip de 0,5 pour obtenir, bad origine ' 69 24615 23 2013209 le 3-(2-chloro-î+-éthylcarbamoylphénoxy)-l-diéthylamino-2-propanol sous la forme d'une huile. exemple 1*+.- On maintient à la température ambiante pendant 72 heu-5 res, un mélange de 2,55 parties de l,2-époxy-3-(2-chloro-^-éthyl-carbamoylphénoxy)propane et de 100 parties d'une solution à 12$ poids/ volume d'ammoniac dans le méthanol. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec un mélange de 25 parties d'acide chlorhydrique aqueux IN et de 25 par-10 ties d'acétate d'éthyle. On sépare la couche aqueuse acide, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 11N, puis on la filtre, après quoi on extrait le filtrat avec 25 parties d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on l'acidifie à l'aide 15 d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans l'isopropanol. On obtient ainsi le 1 -amino -3 - ( 2 - chloro -if-é thyl carbamoylphénoxy ) - 2 -propanol. P.P. 198 -200°C. On peut obtenir les divers dérivés du l-chloro-3-(lf-20 carbamoylphénoxy)-2-propanol servant de composés de départ dans les exemples 3, 11, 12 et 13 par un procédé analogue à celui décrit dans le dernier paragraphe de l'exemple 3, et on peut synthétiser les divers dérivés du 1,2-époxy^-C^-carbamoylphénoxy)propane servant de'composés de départ dans les exemples 9? 10 et m 25 par un procédé analogue à celui décrit dans le dernier paragraphe de l'exemple 1. On peut obtenir les divers dérivés des lf~acétoxy- et if-hydroxybenzamides N-substitués servant d'intermédiaires à partir des dérivés correspondants de l'acide ^-hydroxybenzoïque de la 30 façon générale décrite dans les exemples 3» 5 et 6. Les dérivés de ce genre qui ont été caractérisés sont cités dans le tableau suivant. \ \ bad original 69 24615 2lf 2013209 H1* n-pentyle r' H (dérivé !+-acétoxylé correspondant) éthyle p-tolyle H H (dérivé *+-acétoxylé correspondant) éthyle chloro isopropyle chloro 2-hydroxy-l,1-diméthyléthyle chloro benzyle chlorô cyclopropyle chloro cyclopentyle chloro allyle chloro phényle chloro p-tolyle chloro p-chlorophényle chloro éthyle bromo n-propyle bromo allyle bromo éthyle nitro éthyle n-propyle n-propyle .• n-propyle éthyle acétyle P.F. (°C) lO^i- - 106 82 - 8k 110 - 112 208 - 210 176 - 178 92 88 166 - 168 11k 180 96 - 98 86 - 88 186 - 188 210 18*+ 120 60 280 - 290 11*+" 106 122 - 12l+ 80 25 Le 3-chloro-N,N-diéthyl-^-hydroxybenzamide fond à 128 - •• 130°C. exemple 15.- On chauffe au reflux pendant 3 heures, un mélange de 1,0 partie de N-éthyl-3-chloro-1+-hydroxybenzamide, de 0,*+ partie 30 d'hydroxyde de sodium, de 2 parties d'eau, de 0,67 partie de chlorhydrate de 3-chloro-l-isopropylamino-2-propanol et de 12,5 parties d'éthanol. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec un mélange de 25 parties -d'acétate d'éthyle et de 25 parties d'eau. On sépare la phase d'a-35 cetate d'éthyle, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3-(2-chloro-1+-éthylcarbamoylphénoxy)-l-isopropylamino-2-propanol. P.F. I36 - I38°C. BAD ORIGINAL ' ... _ .m* 69 24615 25 2013209 exemple 16.- On agite avec de l'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène, un mélange de 1,25" partie de l-(N-benzyl-N-isopropylani-5 no)-3-(lf-éthylcarbamoylphénoxy)-2-propanol, de 50 parties d'éthanol, de 2 parties d'une solution éthérée saturée de chlorure d'hydrogène et de 0,5 partie d'un catalyseur à 5^ de palladium sur charbon. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec un mélange de 10 parties 10 d'acide chlorhydrique aqueux IN et de 25 parties d'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans de l'acétone pour obtenir le 3-(i+-éthylcarbamoylphénoxy)-l-isopropylamino-2-propanol. 15 P.F. 128 - 130°C. On peut obtenir le l-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(î+-éthylcarbamoylphénoxy)-2-propanol de départ de la manière suivante! On chauffe au reflux pendant 18 heures, un mélange de 2,6 parties de l-chloro-3-(i+-éthylcarbamoylphénoxy)-2-propanol, 20 de 1,^9 partie de N-benzyl-N-isopropylamine et de 30 parties de n-propanol. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec un mélange de 25 parties d'acide chlo-hydrique aqueux 2N et de 25 parties d'acétate d'éthyle. On sépare la couche aqueuse acide et on l'alcalinise à l'aide d'une solution 25 aqueuse d'hydroxyde de sodium UN, puis on extrait le mélange deux fois avec 5° parties d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite. Le résidu consiste en 1-(N-benzyl-N-isopropyl-30 amino)-3-(k-éthylcarbamoylphénoxy)-2-propanol qu'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 17.- On chauffe au reflux pendant 6.heures, un mélange de 0,5 partie de 3-(2-chloro-if-éthylcarbamoylphénoxy)-l-isopropylamino-35 2-propanol, de parties d'une solution aqueuse à poids/volume de formal-déhyde et de 25 parties d'éthanol. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 parties d'éthanol et on ajoute à la solution un excès d'une solution éthanolique saturée d'acide picrique. On filtre le mélange ko résultant et on cristallise le résidu solide dans V éthanol ; aqueux. On iao original 69 24615 26 2013209 obtient ainsi le dipicrate de 5-(2-chloro-if-éthylcar'bamoylphénosy-aêthyl)-3-îsopropyloxazolidine. P.F. 86°C. EXEMPLE 18.- On ajoute une solution de 1,5 partie de 3-(2-chloro-îf-5 éthylcarbamoylphénoxy)-l-isopropylamino-2-propanol racémique dans 10 parties d'éthanol à une solution de 1,9 partie d'acide (+)-0s0-di-p-toluoyltartrique dans 10 parties d'éthanol. On conserve le mélange à -20°C pendant *+8 heures, puis on induit la cristallisation par grattage. On filtre le mélange et on cristallise le ré-10 sidu solide dans l'éthanol. Le produit fond à 172 - l7lf°C (avec décomposition). On agite le solide cristallisé dans un mélange de 10 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN et de 10 parties d'acétate d'éthyle, puis on sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et 15 on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On agite le résidu solide avec un mélange de 6 parties d'allylamine et de ,12 parties d'éther de pétrole (P.Eb. 60 - 80°C) à la température ambiante pendant 15 minutes. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec un sup-20 plément de 6 parties d'allylamine et de 12 parties d'éther de pétrole (P.Eb. 60 - 80°C) pendant 15 minutes. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec 5 parties d'éther et on filtre le mélange. Le résidu solide consiste en (-)-3-(2-chloro-1f-éthylcarbamoylphéno-25 xy )-l-isopropylamino-2-propanoi. P.F. 122 - l21f°C,/ç_7^1 = -13,0° (c = lt$% dans l'acide chlorhydrique aqueux N). On répète les opérations ci-dessus,mais au moyen d'acide (-)-0,0-di-p-toluoyltartrique au lieu d'acide (+)-0,0-di-p-toluoyl-tartrique et en prenant 5 parties d'éthanol au lieu de 10. On ob-30 tient ainsi le (+)-3-(2-chloro-1+-éthylcarbamoylphénoxy)-l-isopro-pylamino-2-propanol. P.F. 122 - /""-/p1 = +13>2° (c = 2,1% dans l'acide chlorhydrique aqueux N). bad ORIGINAL ' 27 69 24615 2013209 REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'alcanolamines de formule ï 10 présente un atome d'hydrogène ou bien soit un radical alkyle portant éventuellement tin ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, aryle et aryloxy, soit un radical cycloalkyle; représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R1* représente un radical alkyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, 15 alkényle, aryle, aryle substitué, aralkyle ou aralkyle substitué; et R-* représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical acylamino,alkyle,alkényle,nitrô,alkylthio,alkoxy,alkényloxy ou acyle; les esters correspondants; les produits de condensation aldéhydiques correspondants;et les sels d'addition d'acides corres-20 pondants. 2.- Dérivés d'alcanolamines suivant la revendication 1, dans la formule desquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un p radical alkyle comptant jusqu'à >+ atomes de carbone; R représente un atome d'hydrogène ou soit un radical alkyle comptant jusqu'à 6 ato 25 mes de carbone qui peut porter comme substituant un radical hydroxyle, phényle ou phénoxy, soit un radical cycloalkyle comptant jusqu'à 8 atomes de carbone; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusqu'à ^ atomes de carbone; R1*-,représente un radical alkyle, hydroxyalkyle ou alkoxyalkyle comptant 30 chacun jusqu'à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comptant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical alkényle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle comptant chacun jusqu'à 12 atomes de carbone, portant éventuellement sur le noyau aromatique un ou plusieurs substituants choisis parmi 35 les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alkoxy comptant chacun jusqu'à atomes de carbone;et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcanoylamino, aroylamino,al-canesulfonamido ou arènesuifonamido comptant chacun jusqu'à 10 atomes de carbone, un radical alkyle comptant jusqu'à V atomes de kO carbone, un radical alkényle ou acyle comptant chacun jusqu'à 6 69 24615 28 2013209 atomes de carbone, le radical nitro ou un radical alkylthio, alkoxy ou alkényloxy comptant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone ; de même que leurs esters dérivant d'un acide aliphatique carboxylique comptant jusqu'à 20 atomes de carbone ou d'un acide aroma-5 tique carboxylique comptant jusqu'à 15 atomes de carbone ; ainsi que leurs produits de condensation aldéhydiques obteaus par con- C r densation avec un aldéhyde de formule R CHO, où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusqu'à 4 atomes de carbone ; outre leurs sels d'addition d'acides. 10 3.- Dérivés d'alcanolamines suivant la revendication 2, dans la formule desquels représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle ou n-propyle ; R représente l'atome d'hydrogène ou le radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, 2-hydroxy-l-méthyléthyle, 2-hydroxy-l,l-dimé-15 thyléthyle, l-méthyl-2-phénoxyéthyle, l,l-diméthyl-2-phényléthyle, 1-m.éthy 1-3-phénylpropyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle j ou cyclohexyle ; R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle ou n-propyle ; R^ représente le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle, isopentyle, 20 n-hexyle, n-nonyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxy-l-méthyléthyle, 2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle, 2-méthoxyéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle ,cyclopentyle, cyclohexyle, allyle, phényle, p-tolyle,p-chlorophényle, benzyle, phénéthyle ou l,l-diméthyl-2-phényléthyle ; et R^ représente l'atome d'hydrogène ou de fluor, de chlore, de 25 brome ou d'iode ou le radical acétamido, propionamido, benzaffiido, méthane suif onamido, benzène suif onamido., méthyle éthyle, n-propyle, allyle, nitro, méthylthio, méthoxy, isopropoxy, allyloxy, acétyle, ou proponionyle ; de même que leurs esters dérivant ce l'acide acétique, hexanoïque, palmitique, stéarique, oléique ou benzoxque ; 30 ainsi que leurs produits de condensations aldéhydiques dérivant du formaldéhyde ou de 1'isobutyraldéhyde ; outre les sels d'addition d'acides correspondants. 4.- Dérivés d'alcanolamines suivant la revendication-2, répondant à la formule : 40 BAD ORIGINAL 69 24615 2g 2013209 O A £ , , où R , E et R3 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 2, de même que leurs sels d'addition d'acides. 5.- Dérivés d'alcanolamines suivant la revendication 4» 5 dans la formule desquels R représente le radical isopropyle ou t-butyle, de même que leurs sels d'addition d'acides. 6.- Dérivés d'alcanolamines suivant la revendication 5, dans la formule desquels R^ représente un radical alkyle comptant c jusqu'à 10 atomes de carbone et R représente l'atome de chlore 1O ou de brome ou le radical n-propyle ou allyle, de même que leurs sels d'addition d'acides. 7.- Dérivés d'alcanolamines suivant la revendication 5» dans la formule desquels R^ représente le radical cyclopropyle 5 cyclopentyle, allyle, benzyle ou p-tolyle et R représente l'atome 15 de chlore, de même que leurs sels d'addition d'acides. 8.- Dérivés d'alcanolamines suivant la revendication 4, dans la formule desquels : 2 4 (a) R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R représente le radical éthyle, isopropyle, n-hexyle, cyclopentyle ou 20 allyle et R^ représente l'atome de chlore ; 2 4 (b) R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R c représente le radical éthyle ou n-propyle et R représente l'atome de brome ou le radical n-propyle ; 2 4 (c) R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R re-25 présente le radical éthyle ou n-hexyle et R représente le radical allyle ; et 2 4 (d) R représente le radical isopropyle, R^" représente le BAD ORIGINAL 69 24615 30 2013209 radical n-hexyle ou allyle et R' représente l'atome de brome; de même que leurs sels d'addition d'acides. 9 - Composé choisi parmi le 3-(2-chloro-i4—a-hexylcarba-moylphénoxy)-l-t-butylamino-2-propanol, le 3-(2-chloro»î+-cyclo-5 pentylcarbamoylphénoxy)-l-t-butylamino-2-propanol, le 3»(2-chloro-lf-isopropylcarbamoylphénoxy)--l-'isopropylamino-2-propanol et le 3-(2-chloro-lf-isopropylcarbamoylphénoxy)-l-t-butylamino-2-propa-nol et leurs sels d'addition d'acides. 10-- Sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque 10 des revendications 1 à 9 qui sont des chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, benzoates, {3-naphtoates, adipates ou 1,1-mé thylène-bi s-(2-hydroxy-3-naphtoate s) ou bien des sels dérivant de résines polystyréniques sulfonées. 15 1t - Procédé de préparation des dérivés d'alcanolamines et de leurs esters et produits de condensations aldéhydiques ainsi que des sels d'addition d'acides correspondants,suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que : (a) on fait réagir un composé de formule : 20 rVVCO O- R* O L«, Sy 25 où Fr, R"' et R7 ont les significations qui leur ont e bétonnée s dans la revendication 1 et X représente le radical -Œ - XîH2 ou le radical -GHOH.CHgY, où Y représente un atome d'halogène ou un mélange de tels composés où X a les deux significations ci-dessus, 1 2 1 P avec une aminé de formule NHR r , où R et R ont les significa- 30 tions qui leur ont été données dans la revendication 1, ou bien (b) pour la synthèse des dérivés d'alcanolamines dans la for- 1 ? mule desquels R représente l'atome d'hydrogène et R ne représente pas un radical hydrogénolysable, on soumet à l'hydrogénolyse un composé de formule : och2.x 35 r3r4n. C0 î+o 2r7 0ch«.choh.ch^nr r BAD ORIGINAL 69 24615 31 2013209 où R^, R^, R^ et R^ ont les significationsqui leur ont été don- 7 nées dans la revendication 1 et R représente un radical hydrogénolysable, ou un sel d'addition d'acide correspondant, ou bien (c) on fait réagir un phénol de formule : 5 R^R^.OO oh R5 10 3 4 5 où r , r et r ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, avec un composé de formule : x - ch2nr1r2 1 p 15 où r et r ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et X a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, ou avec un sel d'addition d'acide correspondant, après quai, si on le désire, on dédouble tin dérivé d'alcanolamine racé-mique en ses énantiomorphes optiquement actifs suivant des tech-20 niques classiques, après quoi, si on le désire, on fait réagir un sel d'addition d'acide d'un dérivé d'alcanolamine avec un agent d'acylation pour former un ester correspondant, et après quoi, si on le désire, on fait réagir un dérivé d'alcanola- 25 mine dans la formule duquel R1 représente l'atome d'hydrogène ou un de ses sels d'addition d'acides avec un aldéhyde de formule 6 6 R 0H0, où R a la signification qui lui a été donnée dans la revendication^, pour former un produit de condensation aldéhydique, après quoi, si on le désire, on fait réagir un dérivé d'alcanolamine 30 ou un ester correspondant ou un produit de condensation aldéhydique correspondant sous la forme de la base libre avec un acide suivant les techniques habituelles pour former un sel d'addition d'acide correspondant. 35 qu'elles comprennent comme constituant actif un ou plusieurs dérivés d'alcanolamines, esters correspondants, produits de condensation aldéhydiques correspondants ou sels d'addition d'acides correspondants suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10 en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 40 13.- Compositionssuivant la revendication 12, earacté- 12.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce. originm- 69 24615 32 2013209 risées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, solutions ou suspensionsacqueuses ou huileuses, émulsions solutionsoil-suspensions aqueuses ou huileuses à injecter, poudres dispersables, compositions à pulvériser ou compositions en aérosol. 5 14 Compositions suivant la revendication 12 ou 13 caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, un ou plusieurs autres médicaments choisis parmi les sédatifs, vasodila-tateurs,diurétiques, agents hypotenseurs, agents dépresseurs du myocarde, agents propres au traitement de la maladie de Parkinson, 10 agents cardiotoniques et bronchodilatateurs sympaticomimétiques. BAD original