i 2132839 L'invention a pour objet de nouvelles 2-(5-nitro-2-furylî-thiéno[2,3-d]pyrimidines de formule générale I R leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques et des procédés pour fabriquer ces composés . 10 Dans la formule I , - R représente un groupe amino libre ou un groupe acylamino aliphatique inférieur, substitué le cas échéant par un ou deux atomes de chlore, tin groupe monoalcoylamino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoyl- 15 amino comportant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyle pouvant être égaux ou différents l'un de l'autre, un groupe hydroxyalcoylaraino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone et vin ou deux groupes hydroxyle et pouvant être substitué sur son atome d'azote par un radical alcoyle com-20 portant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe di-(hydroxyalcoyl)-amino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoylamino comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoylène, un groupe aminoalcoylamino libre comportant de 25 1 à 3 atomes de carbone, un groupe N-acétylalcoylènediamino comportant de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alcoylène ou le groupe pipéridino qui peut être substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxyle , - et Rg , qui peuvent être identiques ou différents l'un de 30 l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes mé- thyle ou éthyle . On peut préparer les composés de formule générale X selon les procédés suivants : a) on fabrique des composés de formule générale X, dans la-35 quelle le substituant R a les significations susindiquées, exceptée celle d'un groupe acylamino aliphatique inférieur, substitué le cas échéant par un ou deux atomes de chlore, par réaction d'un composé de formule générale XX : 72 12539 2 2132839 35 || | H S °2N nÇT " *i (II) '1 ■ ■ ■ 'Il R 5 Z dans laquelle et R£ ont les significations susindiquées et Z représenté un atome d'halogène ou un groupe mercapto libre ou substitué, avec une aminé de., formule générale III R' - H (III) 10 dans laquelle R' a les significations susindiquées, exceptée celle d'un groupe acylamino aliphatique, substitué le cas échéant par un ou deux atomes de chlore. Au cas où Z dans la formule générale II représente un atome d'halogène, la présence d'un agent fixant les hydracides 15 halogénés est indispensable* On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique ou dans un liquide organique convenant pour la mise en suspension et à des températures comprises entre 20 et 150°C. On utilise, comme agent fixant les hydracides halogénés, 20 une quantité moléculaire d'une base minérale ou organique tertiaire ou un excès moléculaire de 1'aminé de formule générale III mise en oeuvre. Il est particulièrement avantageux d'utiliser-un solvant organique polaire, par exemple un alcool, le diméthylformamide, 25 le diméthylsuifoxyde, la l-méthyl-2-pyrrolidinone ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique. Lorsqu'on désire fabriquer un composé de formule générale I, dans laquelle R représente le groupe aminoalcoylamino libre, il est avantageux de faire réagir un composé de formule II avec 30 une aminé de formule III, dans laquelle R' représente une N-acyl-aminoalcoylènediamine, et d'éliminer ultérieurement le groupe acyle au moyen d'un acide . b) Par réaction d'un composé de formule générale IV (IV) R dans laquelle les xxadicaux R, Rj et R2 ont les significations 40 susindiquées, avec un agent de nitration, comme P31"exemple l'aci4 1 72 12539 3 2132839 10 de nitrique, les mélanges sulfonitriques ou des mélanges acide nitrique/anhydride acétique. Lorsque, dans le composé de formule IV, le radical R contient des groupes hydroxyle ou amino libres, on protège antérieurement à la réaction ces groupes hydroxyle ou amino libres, de façon connue, par des groupes de protection, par exemple par des groupes acyle. La nitration terminée, on peut éliminer ces groupes de protection par réaction avec un acide. On effectue la nitration, en principe, à des températures de 0 à 30°C. Dans certains cas, il est recommandé d'utiliser un solvant ou un diluant inerte . c) Par réaction d'un composé de formule générale V 15 20 25 Br— (V) dans laquelle R, R^ et R2 ont les significations susindiquées, avec un sel de l'acide nitreux en présence d'un solvant polaire. Les sels de l'acide nitreux préférés sont lœ nitrites alcalins ou alcalinoterreux ; les solvants polaires entrant en ligne de compte sont par exemple des acides organiques alipha-tiques , comme l'acide acétique cristallisable, ou d'autres solvants polaires, comme le diméthylformamide ou le diméthyl-sulf^oxyde. On effectue la réaction en général à des températures comprises entre 0 et 120°C. d) Par réaction d'un composé de formule générale VI : 30 35 hooc N 40 (VI) dans laquelle R, R^ et R2 ont les significations susindiquées, avec de l'acide nitrique ou avec un sel de l'acide nitrique en présence d'un acide minéral. On effectue la réaction en présence d'un acide fort, par exemple 1'acide sulfurique concentré qui sert avantageusement en même temps de solvant, et à des températures comprises entre 72 12539 4 2132839 10 15 20 25 30 35 -20 et +50#C, de préférence à des températures de 0 à 20°C. Comme sels de l'acide nitrique, on utilise en particulier les sels alcalins et alcalinoterreux. Lorsque le radical R contient des groupes amino ou hydroxyle libres, on protège ceux-ci, antérieurement à la réaction, de façon connue, par des groupes de protection, par exemple des groupes acyle. La réaction terminée, on élimine, le cas échéant, ces groupes de protection. e) On fabrique des composés de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe acylamino, substitué le cas échéant par 1 ou 2 atomes de chlore, par acylation d'un composé de formule générale VXI : (VII) 40 dans laquelle et R2 ont les significations susindiquées. On peut effectuer 1'acylation par exemple au moyen d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide à des températures allant jusqu'au point d'échantillon de l'agent d'acylation utilisé. On peut convertir les composés de formule générale I suivant des techniques en soi connues au moyen d'acides minéraux ou organiques en leurs sels d'addition avec des acides physio-logiquement supportables. A cet effet, on peut utiliser par exemple les acides chlorhydrique , bromhydrique, sulfurique, tartrique, adipique, fumarique, maléique et citrique. On peut préparer les composés initiaux de formule générale II, dans laquelle Z représente un atome d'halogène, par réaction d'esters de l'acide 5-nitrofuranne-2-iminocarboxylique (voir W.R. Sherraan et A.v. Esch, J. med. Chem. _8, 25 [1965}) avec des esters de l'acide 2-aminothiophène(-3-carboxylique (voir K. Gewald, Chem» Ber. 98, 3571 [1965]€fc 99, 94 [1966] ), suivie d'halogénation des 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxythiéno[2,3-d]pyri-midines ainsi formées, par exemple au moyen d'oxyhalogénures de phosphore, de pentahalogénures de phosphore ou d'halogénures de thionyle. Les composés de formule II, dans laquelle Z représente un groupe mercapto libre ou substitué, sont accessibles par exemple 72 12539 5 2132839 par réaction des 4-halogénothiéno[2,3-d]pyrimidines avec de la thio-urée, suivie le cas échéant d'alcoylation, par exemple au moyen d'ion alcoolate de potassium. Pour préparer les composés initiaux de formule générale XV, 5 on peut faire réagir des esters d'acide furanne-2-iminocarboxy-lique (voir A. Pinner, Chem. Ber. 25, 1416 [1892] avec des esters d'acide 2-amino-thiophène-3-carboxylique pour former des 2-(2-furyl)-4-oxythiéno[2,3-d]pyrimidines qu'on convertit ensuite à l'aide d'agents d'halogénation, par exemple des oxohalo-10 génures de phosphore, en les 2-(2-furyl)-4-halogénothiéno[2,3-d] pyrimidines correspondantes. A partir de ces derniers composés, on forme finalement par réaction avec une aminé de formule R-H les composés initiaux de formule générale IV. On prépare les composés initiaux de formule générale V, par 15 exemple par réaction de quantités stoechiométriques de brome avec des 2-(2-furyl)-4-halogénothiéno[2,3-d]pyrimidines, suivie de réaction avec des aminés de formule R-H. On effectue la bromuration de préférence dans des solvants organiques et en présence d'agents fixant les hydracides halogénés à des tempéra-20 tures comprises entre 0 et 30°C» Comme solvants organiques, on peut utiliser aussi bien des solvants inertes, comme le 1,2-di-chloroéthane, que des solvants polaires, comme l'acide acétique cristallisable. Comme agent fixant les hydracides halogénés, on peut utiliser par exemple l'acétate de sodium. On effectue la 25 réaction subséquente avec une aminé à line température supérieure à l'ambiante en mettant en oeuvre, comme agent fixant les hydracides halogénés, un excès de 1*aminé et, comme solvant, un excès supplémentaire de 1'aminé. On prépare les composés initiaux de formule générale VI, 30 par exemple par réaction d'un ester d'acide 5-carbalcoxyfuranne-2-iminocarboxylique avec un ester d'acide 2-aminothiophène-3-carboxylique ; on halogène ensuite le composé résultant, par exemple à l'aide d'un oxyhalogénure de phosphore, on fait réagir le composé formé avec une aminé correspondante de formule R-H 35 et on saponifie le produit de réaction au moyen d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique. Les composés initiaux de formule générale VII sont accessibles par réaction de composés de formule II avec de l'ammoniac. Les composés de formule générale I présentent des proprié-40 tés pharmacologiques de grande valeur, ils sont efficaces en 72 12539 e 2132839 particulier contr* des bactéries gram-positives et gram-négati-ves, ainsi qu'à l'égard des champignons et des trichomonades» comme par exemple Trichomonas vaginalis. On a effectué les essais d'efficacité antibactérienne 5 selon la méthode de diffusion sur aqar et selon la méthode des dilutions progressives en s'appuyant sur la technique opératoire décrite par P. Klein dans "Bakteriologische Grundlagen der che-motherapeutischen Laboratoriumspraxis", édition Springer, 1957, pages 53-76 et 87-109. 10 Les substances suivantes, par exemple, présentent une ef ficacité particulièrement bonne contre Staphylococcus aureus SG5 et contre Streptococcus Aronson déjà à des concentrations inférieures à 5 g/ml et contre Escherichia Coli déjà à des concentrations inférieures à 25 g/mls 15 La 4-méthylamino~2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]pyrimidine. La 4-éthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]pyrin»idine. La 4-isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]pyrimidine. La 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]py-rimidine. 20 La 4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-djpyrimidine. La 4-(2-raéthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]py-rimidine. La 4-(2-amino-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]pyri— 25 midine. Les composés suivants se distinguent par une efficacité particulièrement bonne contre Trichomonas vaginalis, même à des concentrations inférieures à 0,1 ï/ml : La 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]py-30 rimidine. La 4-(bis-[2-hydroxyéthyl]-amino)-2-(5-nitro-2-fury1)-thiéno-[2,3-d]pyrimidine. La 4-([2-hydroxyéthyl]-méthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-[2,3-d]pyrimidine. 35 La 4-(bist2-hydroxypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno [2,3-d]pyrimidine. La 4-(2-méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-[2,3-d] pyrimidine . Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'inven-40 tion d'une façon plus détaillée. Les substances initiales sont accessibles selon les exemples A-M ci-dessous : EXEMPLE A - 72 12539 7 2132839 Ex~. A) La 2-( 5-nitro-2-furyl)-4-oxy-thiéno^/2,3-dy7 pyrimidine On chauffe à reflux un mélange de 18,4 g (0,1 mole) de 5-nitrofuranne-2-iminocarboxylate d'éthyle, de 15,6 g (0,1 mole) de 2-aminothiophène-3-carboxylate de méthyle et de 50 ml de xylène. Au bout de 2 heures, des cristaux commencent à se séparer dans la solution jusqu'alors limpide. Après un temps de réaction de 20 heures, on refroidit, on essore le produit précipité, on le lave sur filtre avec de l'éther et on le recristallise dans du diméthylformamide. P.F: 3000C. Rendement: 10,4 g (40% de la théorie). C10H5N3°3S (263,24) Calculé : C 45,62 H 1,92 N 15,97 trouvé : 45,48 1,97 15,88 On produit de la même façon les composés suivants : a) La 5-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxy-thiéno dine. A partir de 5-Nitrofuranne-2-iminocarboxylate d'éthyle et de 2-amino-4-méthyl-thiophène-3-carboxylate de méthyle; P.F: 2q 300°C (recristallisée dans du Diméthylformamide) . k) La 6-Méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-4-oxy-thiéno^>,3-d^>yrimi- dine. A partir de 5-Nitrofuranne-2~iminocarboxylate d'éthylesteret de 2-Amino-5-méthyl-thiophène-3-carboxylate de méthyle; P.F: 0 R 7^»300°C (recristallisée dans du Diméthylformamide). c) La 6-éthyl -2-(5-nitro-2-Furyl)-4-oxy-thiéno/2,3-d/pyrimi- dine. A partir de 5-Nitrofuranne-2-iminocarboxylate d'éthyle et 30 de 5-éthyl-2-amino-thiophène-3-carboxylate de méthyle; P.F: 271 - 273°C (avec décomposition) (recristallisée dans du diméthylformamide) . d)La 5,6-Diméthy1-2-(5-nitro-2-Furyl)-4-Oxy-thiéno2^T,3-d7pyri-midine. 35 a partir de 5-Nitrofuranne-2-iminocarboxylate d'éthyle et de 2-amino-4,5-diméthyl-thiophène-3-carboxylate de méthyle; p.F:"3p="300oC (recristallisée dans du Diméthylformamide). Ex B) La 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno^,3-d/pyrimidine 40 On chauffe à reflux et en agitant durant 2 heures un mélange 10 72 12539 2132839 de 26,3 g (0,1 mole) de 2-(5-nitro-2-Furyl)-4-oxythiéno/2,3-d/ pyrimidine et de 150 ml de trichlorure de phosphore. Les produits n'entrent pas entièrement en solution. On élimine par distillation l'excès de trichlorure de phosphore et on décompose le ré-5 sidu avec de l'eau. On essore la substance cristallinë, on la sèche et on la recristallise dans du diméthylformamide} P.F: 245 - 247°C. Rendement: 26,5 g (94% de la théorie). C10H4a'N3°3S (281,69) 10 calculé : C 42,64 H 5,01 Cl 12,59 trouvé : 42,76 5,10 12,42 On produit de la même façon les composés suivants : a) La 4-Chloro-5-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d7 15 pyrimidine. A partir de 5-Méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-4-oxy-thiéno/2,3-d^ pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore; P.F: 220 - 222°C (recristallisée dans du dioxanne). k) La 4-Chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno^2,3-dJ pyri- 20 midine. A partir de 6-Méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-4-oxy-thiéno/2,3-d^ pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore; P.F: 194 - 196°C (recristallisée dans de l'éthanol). c) La 6-éthyl-4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno^/i,3-^7pyrimi dine. 25 A partir de 6-éthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-4-oxy-thiéno/2,3-âJ pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore; P.F: 108 - 109°C (recristallisée dans de l'éthanol). 30 d) La 4-Chloro-5,6-diméthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno^2,3-d7 pyrimidine. A partir de 5,6-Diméthyl-2-(5-nitro-2~Furyl)-4-oxy-thiéno /2,3-d/pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore; P.F: 230 - 232°C 35 (recristallisée dans du dioxanne). Ex.C) La 4-Mercapto-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/i,3-d7pyrimidine. A une solution de 2,8 g (0,01 mole) de 4-chloro-2- (5-nitro-2-furyl)thiéno/i,3-s3/pyrimidine dans 50 ml de diméthylformamide,. 40 on ajoute, à la température de reflux, 9,5g (0,125 mole) de 72 12539 2132839 de i'r.ic.6-r. .-.u bout d'une minute, on refroidie la solution .'us ou ' V. la :-mpir-sture ambiante, on la laisse reposer durant : "lnu~ -e - *: :n I s v :rc-v d cr: - i - itre d'eau g." acée. \.yt j^ 23 surrtancc si- 3f5r3t.tr aIc:-rr oâr cir i.s t: s — lint-niu.., un la -;èon-~- .t en : .- rscristei lise- dans un né lance aciz;:^. :4tor.i:. acéc = te d'éthyle. 112 - 1S3°C. (avec décomposition). Rendement: 1,4 r (5C^ ce la théorie)» - C-cH5K3C332 (2?S-3Ci Calculé : C 43,CC H 1,51 il 15,05 Trouvé : 43,2C 1,85 15,30 15 Sx.D) -a 4-Héthylmercapto-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/z,3-d_y pyrimidine 20 Cn commence par introduire, à la température ambiante et en agitant;, dans une solution de 1,4 g (C,G05 mole) de 4-nercaptc-2-(5—nitro—2-Furyl)-thiéno^2,3-çi/pyrimidine dans 5C ml de diméthylsuifaxyde C,i5 g (0,CC6 mole) d'iodure de 25 méirhyl puis or ajoure par portions 0,42 g (0,006 mole) de rnéthylate de potassium. Cn continu:- i aoiter à le même température durant 3.. -ni nue-e, puis :n verse 1 e mélange réactionnel dans 0,75 30 ^ if.-d'-iu :uscé-:. 71 se sépare une substance cristalline ru 1 :n -e:cr -.t o':r récris! al lise a an s du d inétliyLformaiside. .r : 1.1- - 1:1". * - » ..o-nc entent : C,o o (11.. d. ..a théorie)» 72 12539 2132839 C,„H„K0C03. (293,33) - x / 3 3 calculé : C 4ô 2,4'-. IC 14,33 trouvé : 45,00 2,^5 £x. E ;L-" 2-(Z-Fvryl ) -4-oxy-thiénc pyrômicln-o Dans 15C ml de xylèn--, on dissout 36,6 g (0,2 mole) de f v. r anne-2-ir.-;:.nocarbcxy 1 et e c'éthylo et 33,0 c (0,21 moi -z) de 2-•aminothiophène —3-carboxylate d'- rréthy] e et on chauffe la so lution durant 5C heures à la température de 140°C. On laisse ensuite refroidir, on essore les cristaux précipités et on les recristailise dans du dioxanne en présence de charbon actif, F.F.: 242-243°C. Rendement: 18,2 g (42% de la théorie). C^0H5N202S (218,24) calculé : C 5 5,00 K 2,77 M 12,34 trouvé : 55,10 2,81 12,64 Ex.F) La 4-Chloro-2-( 2-Furyl)-thiénc On prépare une solution de 21,8 g (0,1 mole) de 2-(2-Furyl) -4-oxythiéno /~2,3-dJ? pyrimidine dans 75 ml de trichlorure de phosphore en chauffant le mélange des deux substances à reflux durant 1 heure. On évapore ensuite l'excès de trichlorure de phosphore sous vide et on décompose le résidu dans de l'eau glacée. On essore la substance cristalline, on la lave sur filtre avec de l'eau et on la recristallise dans de l'éthanol. P.F.: 133-134°C. Rendement: 17,1 g (72% de la théorie). C10H5CLN2OS (236,70) calculé : C 50,75 H 2,13 N 11,82 trouvé : 50,63 2,19 11,71 Ex.G) La 4-Dibutylamino-2-(2-Furvl)-thiéno/2,3-dy/ pyrimidine On chauffe à reflux une solution de 4,7 g (0,02 mole) de 4-c'nloro-2-( 2-Furyl )-thiéno/2 , 'i-àj' pyrimidine et de 20 ml de dibutylamine dans 75 ml d'éthanol, on verse, au bout de 15 minutes, la solution dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on l'évaporé sous vide et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. P.F: 69-70°C. Rendement: 4,3 g (65% de la théorie). C.ci:ooNo0S (323,47) 18 23 3 calculé : C 65,61 H 7,04 N 12,75 trouvé : 65,70 7,11 12,73 BAD ORIGINAL 72 12539 « 2132839 Ex.H) La 2-(5-Bromo-2-Furyl)-4-chloro-thiéno f\,3-d^7pyrimidine On dissout 2,4 g (0,01 mole) de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno-j2,3-âJ pyrimidine dans 100 ml de dichloréthane et on ajoute une faible quantité d'hydroquinone et de soufre. Puis on ajoute dans 5 l'espace de 30 minutes, à la température ambiante et goutte à goutte, une solution de 8,0 g (0,01 mole) de brome dans 20 ml de dichloréthane et on laisse le mélange reposer encore durant 2 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau au mélange réactionnel, on sépare 10 la phase organique et on extrait la phase aqueuse une fois avec du dichloréthane. On lave les extraits réunis une fois avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une fois avec de l'eau et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. 15 P.F.: 194-195°C. Rendement: 1,9 g (60% de la théorie). C10H4BrCLN20S (313,60) calculé : C 38,30 H 1,29 N 8,93 trouvé : 38,44 1,41 8,72 Ex.I) La 2-(5-Bromo-2-Furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-thiéno 20 j2,3-dJpyrimidine On chauffe à 60°C durant 15 minutes un mélange de 1,6 g (0,00 5 mole) de 2-(5-bromo-2-furyl)-4-chlorothiéno/2,3-d7 pyrimidine et de 5 ml de 2-aminoéthanol dans 20 ml d'éthanol. On verse la solution ainsi formée sur de la glace, on essore la substance préci-25 pitée, on la lave sur filtre avec de l'eau et on la recristallise dans de la méthyléthylcétone. P.F: 219-220°C. Rendement: 1,2 g (72% de la théorie). C12H10BrN302S (340,22) calculé : C 42,37 H 2,96 N 12,35 30 trouvé : 42,50 3,06 12,40 Ex La 2-(5-Carbométhoxi—2—Furyl)—4-oxy—thiéno/2,3-d/7 pyrimidine On mélange intimement 1.8 g (0,01 mole) de 5-carbométhoxy-furanne-2-iminocarboxylate de méthyle (préparé à partir de 5-35 carboxyméthoxyfuranne-2-carbonitrile, de métha;nol et d'acide chlo-rhydrique; P.F: 82-83°C) avec 1,7 g (0,11 mole) de 2-amino-thio-phène-3-carboxylate de méthyle et on chauffe le mélange durant 4 heures à la température de 140°C. 40 Au bout d'un certain laps de temps, une substance cristalline f i i 72 12539 12 2132839 se sépare dans la masse fondue limpide. Quand la réaction est terminée, le contenu du ballon s'est entièrement solidifié. On triture le produit formé avec de l'éthanol, on l'essore et on le recristallise dans du diméthylformamide. P.F: 243-245°C. 5 Rendement: 1,4 g (51% de la théorie). C12H8N2°4S (276,28) calculé : C 48,90 H 2,38 N 16,29 trouvé : 48,79 2,47 16,38 Ex.L) La 2-(5-Carbométhoxi-2-Furyl)-4-chloro-thiéno/2,3-d_7pyrimi-1° dine " —— 1 ■ ■ —— On chauffe à reflux durant 1,5 heure un mélange de 2,8 g (0,01 mole) de 2-(5-carbométhoxy-2-Furyl)-4-oxythiéno/£ ,3-d7py-rimidine et de 20ml d'oxychlorure de phosphore. Il se forme une solution. On évapore sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore 15 et on décompose le résidu dans de l'eau glacée. On essore le produit cristallin, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol. P.F: 185-187°C. Rendement: 2,6 g (89% de la théorie). C12H7CiN203S (294,73) 20 calculé : C 48,90 H 2,38 Cl 12,03 trouvé : 48,71 2,45 12,19 Ex.M) La 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-4-diméthylamino-thiéno/2,3-d7 pyri- dine On chauffe dans un tube scellé à 80°C durant 1 heure un 25 mélange de 1,45 g (0,005 mole) de 2-(5-carbométhoxy-2-^Furyl)—4- chlorothiéno-/2,3-d7 pyrimidine et de 10 ml de diméthylamine. On élimine ensuite l'excès de diméthylamine en détendant le contenu du tube et on chauffe la 4-diméthylamino-2- (5-carboxydiméthyla-mido-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/ pyrimidine, qui constitue le résidu, à reflux durant 2 heures avec 10 ml diacide chlorhydrique concentré. Ensuite, on refroidit, on ajoute un égal volume d'eau, on essore et on recristallise dans du méthanol. P.F: 222-224°C. Rendement: 0,7 g (48% de la théorie). 35 C13H11N3°3S (289,32) calculé : C 53,97 H 3,83 N 14,52 trouvé : 54,12 3,91 14,44 Dans les exemples suivants, on décrira la fabrication des 40 produits finals: 72 12539 13 2132839 * __ / -Aydroxy-éthylaminc)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno Fl, 3-d. pvrimidine . U 7 J L un-, suspension de 1,^ - (C, i mole) de 4-chioro-2-5 (5-nitro-2-Furyl)-thiéno[2,3-cjpyrimidine dans 2G ml de dimethyl sul f oxyde en ajoute, ? la température de SC°C, gou'-rû à goutte et en agitant une solution de C,6i g (G,Cl mole) de 2-aminoéthano1 dans 5 ml de diméthyl ?j' f "icydfe. Cn laisse le mélange réactionnel reposer à la température sus-ind." quée durant 30 minutes au cours 1C desquelles les substances entrent en solution. Après refroidissement, on verse la solution dans de l'eau, on essore la substance précipitée, on lave sur filtre avec de l'eau et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. P.F: 205-206°C. Rendement: 1,2 g (78% de la théorie). 15 C^2K^0N404S (306,31) calculé : C 47,05 H 3,29 N 18,29 trouvé : 47,20 3,35 18,17 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) La 4-Amino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-dJ pyrimidine. A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine et d'Ammoniaquej P.F : ~ 300°C (recristallisée dans du Diméthylformamide). ^ La 4-Kéthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine . 25 A parzir de 4-Cloro-2- (5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-4/pyrimi- dine et de Kéthylamine; P.F : 263-264°C (recristallisée dans un mélangr Dioxanne/éthanol). c) La 4-étnylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine«, A partir ce 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimi- 3C aine et d'éfhylamine Poli (recristallisee dans de l'éthanol) La 4-Isopropylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/ pyrimidine . « ' Cu-ri' -r. -1—Chl cm—2—( 5—nitro—2 —Furyl ) —thiénc/2 . 3—d/r?yrimi— 35 dir.-r et d 'iscpropyiamine; P.F: 196-158°C (recristallisée dans de l ' q "t £1 no X } o La 4-Amylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2 ,3-d/pyrimidine . .V tir 4-Chloro-2-( r-nitro-2-Furyl ) -thiéno/2 , 3-d/pyrimi- dina et de n-.-ony lamine; P.F: 13CJC (recristallisee dans de l'étha-4C jiq X ) - BAP ORIGINAL 72 12539 2132839 f) La 4-Diméthylaraino-2-(b-nitrc-2-Furyl)-thiéno fl,3-dy7 pyrimidine . A pa; H; dt 4-Chloro-2-( 5-nitro-2-Fury 1 )-thi éno^'2 , 3-c~pyrimi-dine et ds Diméthylamine; P.F : 22C - 225°C (recristallisee dans J a:n mélange éthanol/Dioxanne) . ) La 4-Dibutylaraino-2-( 5-nitrc-2-Furyi ) -thiéno^ 2 , 3-d7pyrimidine A partir ce 4-Chioro-2-( 5-nitro-2-Furyi )-thiénc^/2 , 3-d/pvr Imidinc et de Dibutylamine; F.F: 102 - 1C3'C (recristallisée dans de 1'éthancl). 10 h) La 4-(5-Hydroxy-pentylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2 ,3-dJpyrimidine. A partir'de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine et de 5-Amino-l-pentanol;PF; 154 - 155°C (recristallisée dans de 15 1'éthanol). i) La 4-(2-Hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine . Apartirde 4-Chloro-2- ( 5-nitro-2-Furyl )-thiéno /2 , 3-d/pyrimidine et de l-Amino-2-propanol;PF; 177 - 17S°C (recristallisée 20 dans de l'éthanol). 3C) La 4-(2-Kydroxy-l-méthyl-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)- thiéno/5", 3-d/pyrimidine . A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyri-25 midine et de 2-Hydroxy-l-méthyl-éthylamine; P.F: 244 - 245°C (recristallisée dans de l'éthanol). 1) La 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /*F, 3-d7pyrimidine. A partir de 4—Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiénq/2,3-d/ pyri-30 midine et de l-Amino-2,3-propandiol; P.F: 222 - 223°C (recristallisée dans de l'éthanol). m) La 4-(2-Méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2 ,3-d/ pyrimidine . A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-q7pyrimi~ 35 dine et de 2-Kéthoxy-éthylamine; P.F: 170 - 171°C (recristallisée dans de l'éthanol). n) La 4-(2-éthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-^7 pyrimidine 40 A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/7 r —'— '--s BAD ORIGINAL l i i 72 12539 15 2132839 pyrimidine et de 2-éthoxy-éthylamine; P.F: 131 - 133°C (recristallisée dans de l'éthanol). o) La 4-(3-Méthoxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno i.2,3-d/pyrimidine. 5 1 partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiénoZ^,3-d/- pyrimidine et de 3-Kéthoxy-propylamine; P.F: 151 - 152°C (recristallisée dans de l'éthanol). p) La 4-(/2-Hydroxyéthyl7-méthyl-amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/ pyrimidine. 10 A partir de 4-Chloro-2~(5-nitro-2-Furyl)-thiénoZ2,3-d.7 pyrimidine et de 2-Méthylamino-éthanol; P.F: 161 - 162°C (recristallisée dans de l'éthanol). La 4-(Butyl-^2-hydroxyéthyl\-amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)- thiéno JjL,3-dJpyrirnidine . 15 A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-dj pyrimidine et de 2-Butylamino-é:thanol ;PF: 132 - 133°C (recristallisée dans de l'éthanol). r) La 4-(j3-Hydroxypropyl^-méthyl-amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)- 20 thiéno /2,3-d/pyrimidine. A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/ pyrimidine et de 3-Kéthylamino-propanol; P.F : 113 - 115°C (recristallisée dans de l'éthanol). s) La 4--(Bis-/2-Hydroxyéthyl _/-amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)- 25 thiéno^2,3-d/pyrimidine. A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/ pyrimidine et de Bis-(hydroxyéthyl)-amine;P.F: 198 - 199°C (recristallisée dans de l'étî^nol ) . La 4-(Bis-/2-hydroxypropyl/-amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)~ 30 thiéno/2,S-d^pyrimidine. A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2.,3-à.J pyrimidine et de Bis-(2-hydroxypropyl)-aminé; P.F: 215 - 218°C (recristallisée dans de l'éthanol). 35 u) La 4-(3-hydroxy-pipéridina)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2,3-d/pyrimidine. A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,Z-ûf 40 pyrimidine et de 3-hydroxy-pipéridine P.F: 178 - 179°C (recristal- 72 12539 16 2132839 lisee dans de l'éthanol). v)La 4-(4-Hydroxy-pipéridino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno j2,3-dJpyrimidine. 5 A partir de 4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-dJ pyrimidine et de 4-Hydroxy-pipéridine; P.F: 230 - 232°C (recristallisée dans de l'éthanol). w) La 5-Méthyl-4-méthylamino-2-( 5-nitro-2-Furyl ) - thiéno/i\ 3-d/ pyrimidine a partir de 4-Chloro-5-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno jl,3-d/pyrimidine et de Méthylamine; P.F : 192 - 193°C (recristallisée dans de la Méthyléthylcétone). x) La 4-(2-Hydroxy-éthylamino)-5-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)- ^5 thiéno [2, 3-dy pyrimidine A partir de 4-Chloro-5-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno fj., 3-d/pyrimidine et de 2-amino-éthanol ; P.F: 211 - 212°C (recri-tallisée dans de la Méthyléthylcétone). y) La 4-(2-Hydroxy-éthylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)- 20 thiéno/2,3-dJ pyrimidine A partir de 4-Chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2.13-d/pyrimidine et de 2-amino-éthanol; P.F: 170°C (recristallisée dans de l'éthanol). z) La 4-(2-Hydroxy-propylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)- 25 thiéno/2,3-d^pyrimidine A partir de 4-Chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2,3-d/pyrimidine et de l-amino-2-propanol; P.F: 215 - 216°C (recristallisée dans de la Méthyléthylcétone). aa) La 6-éthyl-4-méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/ pyrimidine A partir de 6-éthyl-4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /F, 3-c^pyrimidine et de Méthylamine; P.F: 179 - 180°C (recristallisée dans de l'éthanol). ab) La 6-éthyl-4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2*, 3-d/pyrimidine A partir de 6-éthyl-4-Chloro-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2", 3-d/ 40 pyrimidine et de 2-amino-éthanol; P.F: 194 - 195°C (recristal 72 12539 17 2132839 lise»-- à ans ce l'éthanol), ôc) - i 5 , 5-I;in!éthyl-4-(2-hydroxy-éthyiamino) 2-(5-nitro-2- Furyl -thiénc ^2, 3- ;. partir ce 4-Chloro-5 ,6-diméthyi-2-(5-nitro-2-furyl ) -thiéno [et., 3-dJ pyrimidine =t de 2-aminc-éthanol; P.F: 2C1 - 2G2°C Crecris- tali/so-: dans du dioxanne). EX,2) ha 4—(2-Acétylanino-échylamino.- -2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /i,3-d7 pyrimidine. On introduit, à la température de 70°C, goutte à goutte et en agitant une suspension de 1,4 g (0 005 mole) de 4-Chloro-2- (5—nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine dans 20 ml de diméthyl- suifoxyde dans une solution de 1,0 g (0,01 mole) de monoacé- tyléthyiènediamine dans 5 ml de diméthylsu Ifoxyde. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température susindiquée durant 1 heure au cours de laquelle il se forme une solution. Après refroidissement, on verse la solution dans de l'eau, on essore la substance précipitée, on la lave sur filtre avec de l'eau et on la recristallise dans de l'éthanol. P.F: 257°C. Rendement : 0,57 g (56% de ia théorie). C-.hL-r.'O.S (347,36) J.4 j.3 b 4 calculé : C 45,41 H 3,78 N 20,16 trouvé : 48,50 3,90 20,2"^ On fabrique de la même façon les composés suivants : a) La 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-5-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl) -thiéno (2,3-d/pyrimidine. partir de 4-Chloro-5-métnyI-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno £2,3-d_/pyrimidine et de I-lonoacétyl-éthylènediarnine; P.F: 235 -23S°C (recristallisée dans du Diméthylformamide). •z) La 4-(2-Acéthylamino-éthylamino)-b méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)- thiéno/2,3-d/pyrimidine. .. partir de 4-Chlcro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno f. 2,3-d/pyrimidine et de Monoacétyl-éthylènediamine; P.F: 257 -2ba°C (recristallisée dans du Diméthylformamide). cï La 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-5,5-diméthyl-2-(5-nitro-2- Fury1)-thiéno/2,3-d7 pyrimidine. A partir de 4-Chloro-5,6-diméthyl-2-(5-nitro-2-Furyi)- 72 12539 18 2132839 thiéno [l,3-d/pyrimidine et de Konoacétyl-éthylènedlamine; P.F: 256 - 258°C (recristallisée dans du Diméthylformamide)„ EX.3) Le Chlorhydrate de 4-(2-amino-éthyIamino)-2-(5-nitro-2~Furyl) -thiéno /2 ,3-dJpyrimidine . 5 On chauffe au bain-marie bouillant durant 10 heures un mé lange de 3,5 g (0,01 mole) de 4-(2-acétylaminoéthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2 ,3-dJpyrimidine et de 25 ml d'acice chlo-rhydrique concentré. On évapore la solution jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de l'alcool aqueux. P.F: 283 -10 285°C. Rendement: 1,8 g C12K11N5°3S" HC1 (341>79> Calculé : C 42,16 H 3,54 CÎ- 10,38 Trouvé : 42,20 3,56 10,24 On fabrique de la même façon les composés suivants : 15 a) Le Chlorhydrate de 4-(2-amino-éthylaminc)-5-méthyl-2-(5-nitro- 2-Furyl)-thiéno fz,3-d/pyrimidine. A partir de 4~(2-Acétylamino-éthylamino)-5-méthyl-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno [z,3-d/pyrimidine et d'acide chlorhydrique concen-20 tré ; P F: 290°C (recristallisé dans de l'éthanol aqueux), k) Le Chlorhydrate de 4-(2-amino-éthylamino)-6-méthyl-2-(5- nitro-2-Furyl ) -thiéno jz, 3-dJpyrimidine. A partir de 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro 25 -2-Furyl)-thiéno fz,3-d/pyrimidine et d'acide chlorhydrique concentré;? F: 300 - 302°C (recristallisé- dans de l'éthanol aqueux). c) Le Chlorhydrate de 4-(2-amino-éthylamino)-5,6-diméthyl-2- (5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2 ,3-d/pyrimidine. A partir de 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-5,6-diméthyl-2-(5-30 nitro-2-Furyl)-thiéno./?,3-d/pyrimidine F: 300°C (recristallisé dans de l'éthanol aqueux). La 4-Dibutylamino-2-( 5-nitro-2-Furyl ) -thiéno/2, 3-d/pyrimidine , On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 1, 45 g 35 (0,005 mole) de 4-méthylmercapto-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-^7" pyrimidine et de 20 ml de dibutylamine. On évapore sous vide l'excès d'aminé et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (adsorbant: Silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 -40 0»5 mm, de la firme Merck; éluant: benzène/acétone =9 : 1). 72 12539 19 2132839 10 P.F: 102 - 103°C. Rendement: 0,4 g (21% de la théorie). C18H22N4°3S (374,47) calculé : C 57,73 H 5,92 N 14,96 trouvé : 57,70 6,00 15,00 EX. 5)La 4-Dibutylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine. A une solution de 1,65 g (0,005 mole) de 4-dibutylamino-2-(2-Furyl)-thiéno (2.,3-d7pyrimidine dans 30 ml d'anhydride acétique, on ajoute, à la température ambiante, 0,1 ml d'acide nitrique concentré, puis on refroidit le mélange jusqu'à -15°C et on ajoute, goutte à goutte, 6,5 ml d'acide sulfurique concentré. La coloration vire au rouge intense. On laisse le mélange réac-tionnel reposer durant 5 minutes, puis on le verse sur de la glace. On neutralise ensuite, en refroidissant, avec de l'ammoniaque concentrée (pH=6) et on essore la substance précipitée. 15 On la purifie par chromatographie sur colonne (adsorbant : Silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm, de la firme Merck; éluant: benzène/acétone =9 : 1). P.F: 102 - 103°C. Rendement: 0,5 g (27% de la théorie). On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : 20 a) La 4-Méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine. A partir de 2-(2-Furyl)-4-méthylamino~thiénqfë,3-d/pyrimidine et d'acide nitrique?-F: 263 - 264CC (recristallisée dans un mélange Dioxanne/éthanol). b) La 4-éthylamino-2-(5-nitro-2-(2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimi-2 5 dine. A partir de 4-éthylamino-2-(2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine et c'acidenitriqueP.F:223°C (recristallisée dans de l'éthanol). c) La 4-Isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimi- 30 dine. A partir de 2-(2-Furyl)-4-isopropylamino-thiéno/2,3-d7pyri-midine; et d'acide nitrique P.F: I96-'198°C (re ristalliséecans de 1 4_ ^ 2-Méthoxy-éthylamino ) -2- ( 5-nitro-2-Furyl ) -thiéno/5,3-^/ d / — 25 - pyrimidine. A partir de 2-(2-Furyl)-4-(2-méthoxy-éthylamino)-thiéno/2,3-~ • ne d'-i-ridp nitrique;F.F. " 70-"! 7-1 ° C ( *-ecr istalli sée - Vir.- "! 'cihanui ) . e) l e T-Acétylamino-éthy? ernno) -2-(5-nitro-2-furYl) -thiéno 40 -d/ T'Yrimid.' n/- » ^ 72 12539 20 2132839 _ A partir de 4-(2-acétylamino-éthylamino)-2-(2-furyl)-thiéno /j>,3-d/pyrimidine et d'acide nitrique; P.F. 257°C (recristallisée dans de l'éthanol). f) La 5-méthyl-4-méthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno 5 fz, 3-d7pyrimidine. A partir de 2-(2-furyl)-4-méthylamino-5-méthyl-thiéno^2,3-d_/ pyrimidine et d'acide nitrique; P.F. 192 - 193°C (recristallisée dans de la méthyléthylcétone). Ex. 6) 10 La 4-(2-acétoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/2,3-d7 pyrimidine. A une solution de 3,0 g (0,01 mole) de 4-(2-acétoxyéthylamino-2-(2-furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine (P.F., après recristallisation dans un mélange aceffcate d'éthyle/hexane: 143 - 145°C) dans 30 ml 15 de anhydride acétique, on ajoute, à la température ambiante, 0,2 ml d'acide nitrique concentré, on refroidit le mélange jusqu'à -15°C et on ajoute, goutte à goutte, 10 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse reposer le mélange réactionnel durant 15 minutes, puis on le verse sur de la glace. On neutralise, en refroidissant, 20 avec de l'ammoniaque concentrée (pH = 6) et on essore la substance précipitée. On la purifie par chromatographie sur colonne (adsor-bant : Silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm; éluant : benzène/acétone =8: 2). P.F: 182 - 183°C; rendement : 0,73 g (21% de la théorie). 25,C14H12N4°5S (348,34) calculé : C 48,28 H 3,48 N 16,09 trouvé : 48,40 3,55 15,98 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) La 4-(2-acétoxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno 30fj.,3-dTpyrimidine. A partir de 4-(2-acétoxy-propylamino)-2-(2-furyl)-thiéno ^2,3-dJpyrimidine et d'acide nitrique; P.F. 148 - 150°C b) La 4-(/"i-acétoxyéthyl7 -méthyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)--thiéno fz, 3-d7 pyrimidine. 35 A partir de 4-(^2-acétoxyéthyl/-méthyl-amino)-2-(2-furyl)- thiéno/2,3-d/pyrimidine et d'acide nitrique; P.F: 134 - 135°C. c) La 4-acétamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/2,3-d7pyrimidine. A partir de 4-acétamino-2-(2-furyl)-thiéno/i,3-dJpyrimi-dine et d'acide nitrique; P.F; 278 - 280°C. 72 12539 21 2132839 Ex.7) La 4-(2-Hydroxy-éthylamIno)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno £2,3-dJ -pyrimidine . On chauffe à lOO°C durant 10 heures un mélange de 3,5 g 5 (0,01 mole) de 4-(2-acétoxvéthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno /2,3-dJ- pyrimidine et de 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite la solution jusqu'à siccité, o-; traite le résidu avec une solution aqueuse d'ammoniaque diluée, on essore la substance solide, on la lave avec de l'eau et on la recris-10 tallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. P.F: 2C5 - 206°C; rendement : 2;0 g (65% de la théorie). C12K10H calculé : C 47,05 H 3,29 N 1S,29 trouvé : 47,20 3,35 18,17 15 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) La 4-(2-Hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2,3-dq -pyrimidine . A partir de 4-(2-Acétoxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-20 thiéno ^2,3-ôJ pyrimidine et d'acide chlorhydrique concentré; P. F: 177 - 179^ (recristallisée dans de l'éthanol). La 4-(/2-Hydroxyéthyl/-méthyl-amino) -2-( 5-nitro-2-Furyl) - thiéno- [2., 3-d/pyrimidine . 25 A partir de 4- (/2-Acétoxyéthyl/-méthyl-amino)-2-(5-nitro- 2-Furvl)-thiéno/2,3-^/pyrimidine et d'acide chlorhydrique concentré; P.F: 161 - 162°C (recristallisée dans de l'éthanol).' c) La 4-amino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine . A partir de 4-Acétamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/-pyrimidine et d'acide chlorhydrique concentré ; P.F:^300°C (recristallisée dans du Diméthylformamide). Sx.c) La 4-(2-Hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2,3-d/pyrimidine 35 a un mélange ce 1,7 g (0,005 mole) de 2-(5-bromo-2-furyl) -4-(2-hydroxyéthyIamino) -thiéno 3-t 3-d/pyrimidine, de 2,5 ml d'acide acétique cristallisablê et de 3 ml de diméthylformamide, on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de 1,05 g (0,015 mole) de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau et on chauffe ensuite 40 le mélange durant 2 heures ? 120 C. 72 12539 2132839 On verse-la solution limpide dans de l'eau, on essore le produit précipité, on le lave sur filtre avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. P.F: 205 - 206° C. Rendement: 0,93 g (61% de la théorie). On fabrique d'une façon analogue les composér suivants : a) La 4-Méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d^pyrimidine. 10 A partir de 2-(5-Bromo-2-Furyl)-4-méthylamino-thiéno/2,3- d/pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F: 263 - 264°C (recris- ' tallisée dans un mélange Dioxanne/éthanol). b) La 4-éthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-dJpyrimidine, A partir de 4-éthylamino-2-(5-bromo-2-Furyl)-thiéno /j? , 3-dJ 15 pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F: 223°C (recristallisée dans de l'éthanol). c) La 4-Isopropylamino-2-(5-nitrô-2-Furyl)-thiéno B.,3—d/pyri- midine . 20 A partir de 2-(5-Bromo-2-Furyl)-4-isopropylamino-thiéno (h,3-dJpyrimidine et de nitrite de sodium; P.F: 196 - 198°C (recristallisée dans de l'éthanol). d) La 4-(2-Hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2,3-d/pyrimidine . 25 A partir de 2-(5-Bromo-2-Furyl)-4-(2-hydroxy-propylamino)-thiéno/2,3-d/pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F: 177 - 179°C (recristallisée dans de l'éthanol). e) La 4-(2-Méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno 30 /2,3-d7pyrimidine . A partir de 2-(5-Bromo-2~Furyl )-4-(2-méthoxy-éthylamino)-thiéno/2,3-d/pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F : 170 - 171°C (recristallisée dans de l'éthanol). 35 f ) La 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno Z2,3-çj7pyrimidine . A partir de 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-2-(5-bromo-2-Fu-ryl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F : 257°C 40 (recristallisée dans de l'éthanol). 72 12539 23 2132839 g) La 4-amino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine . A partir de 4-amino-2-(5-bromo-2-Furyl)-thiéno[2,3-dJpyri-mxdine, et de nitrite de sodium; P.F:_^~300°C (recristallisée dans du Diméthylformamide). 5 k) La 4-(^2-Hydroxyéthy^/-méthyl-amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)- thiéno-j^, 3-dJ pyrimidine . A partir de 2-(5-bromo-2-Furyl)-4-(/2-hydroxyéthyl^ -méthyl-amino)-thiéno/2,3-d]pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F : 161 - 162°C (recristallisée dans de l'éthanol). i) La 5-Méthyl-4-méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3- d -J pyrimidine. A partir de 2-(5-Bromo-2-Furyl)-5-méthyl-4-méthylamino-thiéno/2,3-dJ-pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F: 192 - 193°C 15 (recristallisée dans de la Méthyléthylcétone). Ex.9) 4-Diméthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/2,3-d/pyri midine. On dissout 1,45 g (0.,.005 mole) de 2-(5-carboxy-2-Furyl)-4-20 diméthylamiho-thiéno 2,3-d pyrimidine dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute à cette solution, en agitant énergiquement, une solution de 0,42 g (0,005 mole) d'acétate de sodium dans 5 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie jusqu'à 0°C, et on agite 25 le mélange durant 2 heures à la température de 20°C. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on neutralise avec du bicarbonate de sodium en forme de poudre. On extrait plusieurs fois avec du chloroforme, on lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, 30 on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et de dioxanne. P.F: 227 - 229°C. Rendement: 0,45 g (31% de la théorie). C12H10N4°33 calculé : C 49,65 H 3,48 N 19,30 35 trouvé : 49,70 3,50 19,50 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) La 4-Méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-^7pyrimi- dine. A partir de 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-4-méthylamino-thiéno 72 12539 24 2132839 jj2, 3-dJpyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.F . 263 — 264°C (recristallisee dans un mélange Dioxaane/ éthanol). b) La 4-éthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno [l,3-d/pyrimidine. A partir de 4-éthylamino-2-(5-carboxy-2-Furyl)-thiéno [2 ,3-d/ pyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.F: 223°C (recristallisée dans de l'éthanol). c) La 4-Isopropylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno {2,3-dJ pyrimidine • A partir de 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-4-isopropylamino-thiéno Jz,3-dJpyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.F: 196 - 198°C (recristallisée dans de l'éthanol). d) La 4-(2-Hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/2,3- djpyrimidine. A partir de 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-thiéno /2,3-d/pyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique P.F: 205 - 206°C (recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole). e) La 4-(2-Hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno 12:, 3-df/pyrimidine. A partir de 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-4-(2-hydroxy-propylamino)-thiéno/i,3-d/pyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique P.F: 177 - 179°C (recristallisée dans de l'éthanol). f) La 4-(2-Méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno fè.,3—47pyrimidine. A partir de 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-4-(2-méthoxy-éthylamino)-thiéno/2,3-dJpyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique P.F: 170 - 171°C (recristallisée dans de l'éthanol). g) La 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno [2,3-dJ pyrimidine. A partir de 4-(2-Acétylamino-éthylamino)-2-(5-carboxy-2-Furyl)-thiéno/2,3-d7pyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sul furique; P.F: 257°C (recristallisée dans de l'éthanol). h) La 4-amino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine A partir de 4-amino-2-(5-Carboxy-2-Furyl)-thiéno\2,3-dJ pyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; F.~»300oC (recristallisée dans du Diméthylformamide). 72 12539 25 2132839 i) La4-(/2-Hydroxyéthyl7-méthyl-amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2,3-d/pyrimidine . A partir de 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-4-( /2-hydroxyéthyl/)-mé-thyl-amino) -thiéno/2, 3pyrimidine de nitrate de sodium et 5 d'acide sulfurique; P.F : 161 - 162°C (recristallisée dans de 1'éthanol). j) La 5-Méthyl -4-méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine . A partir de 2-(5-Carboxy-2-Furyl)-5-méthyl-4-méthylamino-10 thiéno/2,3-dJ - pyrimidine de nitrate de sodium et d'acide sulfurique;? F: 192 - 193°C (recristallisée dans de la Méthyléthylcétone) . 5x.10) 2-(5-nitro-2-Furyl)-4-propionylamino-thiéno/2,3-d/pyrimi- dine . 15 20 On chauffe à reflux durant 3,5 heures, en agitant énergi-auement, une suspension de 2,6 g (0,01 mole) de 4-amino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/i ,3-d/pyrimidine dans 20 ml de chlorure de propionyie. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on essore le produit solide et on le lave avec du chlorure de méthylène et ensuite avec de l'eau. Après séchage, on le recristallise dans du tétranydrofuranne. P.F: 215 - 217°C. Rendement 1,? g (60% de la théorie). 25 C13H1CK4°4S (318,32) calculé : C 49,05 N 3,18 N 17,60 trouvé : 49,21 3,27 17,44 On fabrique de la même façon les composés suivants a) La 4-Chloracétamino-2-( 5-nitro-2-Furyl) -thiéno [2., 3- 30 dine. A partir de 4-amino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyri-dine et de chlorure ce chloracétyle; P»F : 263°C (recristallisée dans de la aisthylcefccr.e')». b) La 4-Dichloracétamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2, 3-d/ pyri- 35 .. midine. partir de 4-amino-2-( 5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d7pyrimi-dine et de chlorure de Dichloracétyle; P.F;245 - 246°C 40 (recristallisee dans de la î-îéthylenéthylcétone)- 72 12539 26 2132839 On peut faire entrer les composés de formule générale I de façon en soi connue dans les modes d'utilisation pharmaceutiques habituels, soit séparément, soit en combinaison avec des substances actives de nature différente. La dose unitaire pour adultes 5 se situe entre 10 et 200 mg, de préférence entre 50 et 100 mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques uns des modes d'utilisation pharmaceutiques. Ex. I) Tablettes contenant 100 mg de 4-Méthylamino-2-(5-nitro-2-Fury1-thiéno f2,3-d^pyrimidine 10 Composition : 20 1 tablette contient : 4-Méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno [2., 3-dJpyrimidine 100,0 mg • lactose 63,0 mg 15 fécule de pommes de terre 50,0 mg Polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg Procédé de fabrication : 220,0 mg On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 10%, on le granule à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le produit obtenu à la température de 45°C et on le fait passer à nouveau à travers 25 le tamis susindiqué. On mélange le granulé formé avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 220 mg. Poinçon: 9mm, plat avec nervure de fractionnement. Ex. XI) Dragées contenant 50 mg de 4-Méthylamino-2-(5-nitro-2-30 Furyl)-thiério/2,3-d/pyrimidine Composition : 1 noyau de dragée contient _:. 4-Méthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno /2,3-d/pyrimidine ^ lactose amidon de maïs gélatine cellulose, microcristalline stéarate de magnésium 40 50 ,0 mg 30 ,0 mg 30 ,0 mg 3 ,0 mg 6 ,0 mg 1 ,0 mg 120 ,0 mg 72 12539 27 2132839 Procédé de fabrication : On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs d'une solution aqueuse de la gélatine à 12%, on le granule à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de 5 maille, on sèche le produit résultant à la température de 45°C et -en-on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé formé avec la cellulose et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. 10 Poids d'un noyau : 120 mg. Poinçon : 7mm, concave. On recouvre, selon la technique connue, les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. 15 Poids d'une dragée : 160 mg. Ex. IIX)Taklettes vaginales contenant 100 mg de 4-(2-Méthoxy- éthy-1amino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno ,3-dJpyrimidine Composition : 1 tablette contient : 2° 4-(2-Méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)- thiéno [2,3-d^pyrimidine 100,0 mg sorbitol 885,0 mg carboxyméthylcellulose très visqueuse 10,0 mg stéarate de magnésium 5,0 mg 25 1000,0 mg Procédé de fabrication : On. granule le mélange de la substance active avec le sorbitol et la carboxyméthylcellulose à l'aide d'éthanol à 50%, dont on utilise 150 g par 1000 tablettes, à travers un tamis. 30 de 2 mm d'ouverture de maille, on sèche le produit résultant à la température de 45°C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en tablettes 35 vaginales. Poids d'une tablette : 1,0 g. Ex.IV) Teinture contenant 1% de 4-(2-amino-éthylamino)-2-(5-nitro- -2-Furyl) -thiéno/2", 3-^/pyrimidine 72 12539 28 2132839 Composition : 4-(2-amino-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d7pyrimidine 1,0 g polyéthylèneglycol 400 99,0 g 10 100,0 g Procédé de fabrication : on dissout la substance, en chauffant, dans le polyéthylèneglycol, on refroidit la solution et on la filtre. Ex. V) Produit à agiter avant l'usage contenant 1% de 4-éthyla- mino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno/2,3-d/pyrimidine Composition : 15 4-éthylamino-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno ^2,3-d/pyrimidine monopalmitate de sorbitanne (Span 40) crémophor 0 (Fa. BASF) alcool cétylstéarylique (Lanette O) blanc de baleine oléate de décyle 2° huile de paraffine eau distillée 1,0 g 1,0 g 2,0 g 2,0 g 1,0 g 5,0 g 1,0 g 87,0 g- 100,0 g On fait fondre le mélange des substances constituant la phase dispersée, on amène la température de la masse fondue 25 à 70°C et on émulsionne ensuite la masse fondue dans de l'eau de la même température. On refroidit l'émulsion jusqu'à la température de 40°C et on y met en suspension, à l'aide d'un homogé-niseur plongeant, la substance active finement pulvérisée. Puis on refroidit la suspension jusqu'à la température ambiante. 30 Ex.VII) Dragées contenant 50 mg de 4-(2-Hydroxy-éthylamino>-2-(5-nitro-2-f.uryl )t'hfé»©/2_, 3-d pyçimidixie^et .25 mg de'Papaverine Composition : 1 noyau de dragée contient : 35 40 4-(2-Hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-Furyl) - thién^2,3-^7pyrymidine 50, 0 mg Papavérine 25, 0 mg amidon de maîs 32, 0 mg gélatine 3, 0 mg cellulose, microcristalline 9, 0 mg stéarate de magnésium 1, 0 mg 120, 0 mg 72 12539 2132839 Procédé de fabrication : ^n humecte le mélange de la substance active avec l'amidon de maïs d'une solution aqueuse de la gélatine à 12%, on le granule à travers un tamis ce 1,5 mm d'ouverture de maille, on 5 sèche le produit résultant à la température de 45°C et on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé formé avec la cellulose et le stéarate de ma- ■ gnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. 10 Poids d'un noyau : 120 mg. Poinçon : 7mm, concave. On recouvre, selon la technique connue, les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. 15 Poids d'une dragée : 160 mg. EX. VXI - Capsules de gélatine contenant 150 mg de 4-jBis-(2-Hydro- xyéthy 1 ) -aminoj- 2- ( 5-nitro-2-Furyl ) -thiéno(z, 2>-dJpyrimidine Composition : 1 capsule contient : 4-^gis-(2-Hyrcxyéthyl)-amino^-2-(5-nitro-2-Furyl)-thiéno 2,3-d pyrimidine 150,0 mg lactose 100,0 mg talc 50,0 mg 300,0 mg Procédé de fabrication - On mélange intimement les substances susindiquées, on fait passer le mélange à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille et on le conditionne dans des capsules de gélatine de dimension appropriée. Une capsule contient 300 mg de mélange. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes . 20 25 30 35 è 72 12539 30 2132839 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]pyrimidines de formule générale I (I) 10 leurs sels d*addition avec des acides minéraux ou organiques dans laquelle formule I - R représente un groupe amino libre ou un groupe acylamino aliphatique inférieur, substitué le cas échéant par un ou deux atomes de chlore, un groupe monoalcoylamino rectiligne ou rami-15 fié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoyl-amino comportant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyle pouvant être égaux ou différents l'un de l'autre, un groupe hydroxyalcoylamino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone et 1 ou 2 groupes hydroxyle et pouvant être 20 substitué sur son atome d'azote par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe di-(hydroxyalcoyl)-amino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy-alcoylamino comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 1 à 3 atomes de carbone dans 25 le groupe alcoylène, un groupe aminoalcoylamino libre comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe N-acétylalcoylènediaraino comportant de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alcoylène ou le groupe pipéridiho qti peut être substitué ,1e cas échéant par un groupe hy-'et Rg, qui peuvent être identiques ou différents 1'un de 30 l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle ou éthyle. 2. La 4-méthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]py-rimidine et ses sels d'addition avec des acides. 3. La 4-éthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]py-35 rimidine et ses sels d'addition avec des acides . 4. La 4-isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d] pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 5. La 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thié- no£2,3-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides . 40 6. La 4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)- thiéno[2,3-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 72 12539 31 2132839 7. La 4-(2-méthoxy-éthylamino )-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno ,3-d] pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides • 8. La 4-(2-amino-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-[2,3-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides* 5 9. La 4-(bis-[2-hydroxyéthyl]-amino)-2-(5~nitro-2-furyl)- thiéno[2,3-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 10. La 4-([2-hydroxyéthyl]-méthyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides • 10 11. La 4-(bis[2-hydroxypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)- thiéno[2,3-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides* 12. Procédés de fabrication de nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno[2,3-d]pyrimidines de formule générât I vO/ (I) 20 et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, dans laquelle formule I - R représente un groupe amino libre ou un groupe acylamino aliphatique inférieur, substitué le cas échéant par un ou deux atomes de chlore, un groupe monoalcoylamino rectiligne ou rami- 25 fié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoyl-amino comportant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyle pouvant être égaux ou différent» 1'un de 1'autre, un groupe hydroxyalcoylamino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone et un ou deux groupes hydroxyle et pouvant être 30 substitué sur son atome d'azote par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atones de carbone, un groupe di-(hydroxyalcoyl)-amino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy-alcoylamino comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 1 à 3 atomes de carbone dans le 35 groupe alcoylène, un groupe aminoalcoylamino libre comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe N-acétylalcoylènediamino comportant de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alcoylène ou le groupe pipéridino qui peut être substitué, le cas échéant, par un grojip* hydroxyle, - et R2> qui peuvent être identiques ou différents l'un de 40 l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle ou éthyle, 72 12539 32 2132839 lesquels procédés sont caractérisés en ce que : a) pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle le substituant R a les significations susindiquées, exceptée celle d'un groupe acylamino aliphatique inférieur, 5 substitué le cas échéant par un ou deux atomes de chlore, on fait réagir un composé de formule générale II 10 15 20 (II) dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées et Z représente un atone d'halogène ou un groupe mercapto libre ou substitué, avec une aminé de formule générale III R' - H (III) dans laquelle R* a les significations susindiquées, exceptée celle d'un groupe acylamino aliphatique, substitué le cas échéant par un ou deux atomes de chlore, ou b) on traite un composé de formule générale IV 25 30 (IV) 35 dans laquelle les radicaux R, R^ et ^ ont les significations susindiquées, avec un agent de nitration, et, lorsque la nitration s'opère star un composé de formule IV qui contient des groupes amino ou hydroxy libres, on protège, antérieurement à la nitration, ces groupes anino ou hydroxy libres par introduction d'un des groupes de protection habituels et, la nitration effectuée, on élimine, le cas échéant, ces groupes de protection , ou c) on fait réagir un composé de formule générale V (V) 72 12539 33 2132839 dans laquelle les substituants R, R^ et R^ ont les significations susindiquées; avec un sel de l'acide nitreux en présence d'un solvant polaire à des températures comprises entre O et 120°C, ou 5 d) on traite un composé de formule générale VI 10 15 20 25 35 HOOC ~Vo (VI) dans laquelle les substituants R, R^ et R2 ont les significations susindiquées, avec de l'acide nitrique ou avec un sel de l'acide nitrique en présence d'un acide minéral fort à des températures comprises entre -20 et +50°C après avoir, dans le cas de la présence de groupes amino ou hydroxy libres dans le composé de formule VI, protégé ces groupes amino ou hydroxy libres par des groupes de protection qu'on élimine, le cas échéant, la réaction terminée, ou e) pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe acylamino, substitué le cas échéant par 1 ou 2 atomes de chlore, par acylation d'un composé de formule générale VII (VII) 30 dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées, et, dans les composés de formule générale I fabriqués selon les procédés a) - d), dans lesquels le radical R représente le groupe aminoalcoylamino libre, on acyle, si on le désire, ultérieurement ce radical et/ou on convertit les composés formés de formule générale I, si on le désire , ultérieurement à l'aide d'acides organiques ou minéraux en leurs sels d'addition avec des acides • 13. Préparations pharmaceutiques contenant une quantité efficace d'un ou de plusieurs des composés selon l'une quelconque 72 12539 34 2132839 des revendications 1 à 12, associés aux adjuvants et excipients habituels et, le cas échéant, à des substances actives différentes. 14. Médicaments antibactériens, caractérisé par le fait 5 qu'ils contiennent,en tant que substance active, au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, à une dose de 10 à 200 mg, de préférence de 50 à 100 mg.