La présente invention fournit des nouveaux éthers 3-cyclopentyiiques de 17a-ét"hynyloestriol. La présente invention fournit également le procédé de préparation de 17a-éthynyloestriol de formule II : dans laquelle R" est un atome H, un groupement alkyle en C^-Cg 15 ou cycloalkyle en C,--Cg; caractérisé en ce que (1) on fait réagir un mélange d'isomères ayant les formules II et III suivantes OH , ^C—wri 35 dans lesquelles R1' a la même définition que précédemment, avec l'acétone en présence d'acide pour obtenir un composé de formule IV 72 10470 2 2130683 C=CH ?H3 10 dans laquelle R" a la même signification que ci-dessus; on sépare ledit acétonide du composé désiré de formule II et on récupère ledit composé de formule il; et si on le désire (2) 15 lorsque R" est un atome d'hydrogène, on fait réagir un sel métallique du 17a-éthynyloestriol avec un halogénure de cycloalkyle en C^-Cg dans le diméthylformamide pour obtenir l'éther cycloalkylique en Cg-Cg de formule V OH 3 dans laquelle R est un groupement cycloalkyle en Cg-Cg. 30 Le 17a-éthynyloestriol et son isomère 17 p-éthynyl-17a- hydroxy sont décrits par Engelfried, et al., Arzneim. Forsch. 16. 1518-21 (1966). Le 17a-éthynyloestriol est une hormone oestrogène faible mais son éther 3-cyclopentylique est un oestrogène extrêmement puissant dont l'action hormonale 35 correspond à un rapport favorable des effets vagino-utérotropes On peut préparer le dérivé éfcher 3-cyclopentylique du 17a-éthynyloestriol soit en faisant réagir un sel métallique de 17a-éthynyloestriol (préparé par la méthode de Engelfried et al ei-desaue ) avec le bromure de cyclopentyle soit en éthynylant 40 l'éther 3-cyclopentylique de 16a-acétoxyoestrone. Ce dernier 72 10470 3 2130683 procédé conduit à une prédominance de l'isomère 17p-éth.ynyl-17a-hydroxy indésiré. Au contraire, 1'éthynylation de la 16a-acétoxyoestrone donne une prédominance de l'isomère 17a-éthynyl-17a-hydroxy désiré, qui par éthérification donne l'i-5 somère correspondant à l'hormone plus active. Toutefois, le principal inconvénient de ce dernier procédé réside en ce que l'on n'a pas de méthode satisfaisante pour séparer les deux produits oestriols isomèresobtenus dans la réaction d'éthynylation. 10 Un objectif de cette invention est de fournir un procédé rapide, efficace pour séparer le 17a-éthynyloestriol de son isomère 17p-éthynyl-17a-hydroxy. Un autre objectif de cette invention est de fournir un procédé de préparation d'éthers cycloalkyliques en Cjj-Cg Ce procédé de séparation du 17a-éthynyloestriol du 17 p-éthynyloestra-1,3,5(10)-triène-3,16a,17a-triol (sonisomère 170-éthynyl-17a-hydroxy) est caractérisé en ce que l'on forme un acétonide du dernier composé, que l'on sépare ensuite l'acé-20 tonide du composé 16a,17p-dihydroxy non entré en réaction, par chromatographie, cristallisation fractionnée ou une autre méthode approprié. Le procédé ci-dessus peut être utilisé non seulement pour les composés ayant un groupement phénolique libre en position 3 de la molécule d'oestriol mais encore pour 25 les composés ayant un groupement éther cycloalkylique ou alky-lique inférieur en position 3. Ce procédé est illustré par le schéma de réaction suivant s 4 2130683 Schéma de réaction 1 O-C-R' CHsCMgBr THF HO C=CH ! y' OH IJ. CHCH - OH H+ Acétone 4-" R"0 CH, C=CH . 3 0—C—CH„ t 0 72 10470 5 2130683 où R est un atome H, un groupement alkanoyle en C-^-C^, alkyle en C^-C^ ou cycloalkyle en C^-Cg, R' est un groupement alkyle en C^-C^/ et R" est un atome H, un groupement alkyle en C^~C3 ou cycloalkyle en C^-Cg. 5 Dans la formule précédente , R peut être un groupement n-butyryle, isobutyryle, propionyle, acêtyle, formyle, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle,etc., et R' peut être un groupement méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. 10 On peut transformer le 17a-éthynyloestriol (schéma de réaction 1; R" =H) en son éther 3-cyclopentylique en le faisant réagir avec un halogénure de cyclopentyle en présence de méthylate de sodium, d'échylate de thallium, ou d'une base analogue. 15 Dans la réalisation de cette suite de réactions,on dissout le triol dans du méthanol et on traite par un excès de méthylate de sodium fraîchement préparé. Sinon, on peut traiter une solution du triol dans l'éthanol par l'éthylate de thallium. On peut également utiliser les alcoolates d'autres métaux 20 monovalents réactifs tels que potassium, lithium, rubidum, ou césium. Lorsque le sel métallique du triol s'est formé, on le récupère sous forme de solide par évaporation des solvants et on le met en suspension dans le benzène puis on introduit la suspension dans un grand volume de DMF ou bien on la met 25 en suspension ou on la dissout directement dans le DMF. On ajoute ensuite l'halogénure de cycloalkyle en C^-Cg, de préférence dans le D&F, à la suspension à la température de reflux, de préférence en atmosphère d'azote. On récupère l'éther cycloalkylique désiré, formé par la réaction précédente, par 30 des procédés classiques. L'halogénure de cycloalkyle préféré est le bromure de cyclopentyle. Toutefois, tous les composés entrant dans le cadre de la formule II ci-dessus, et préparés sous une forme pure par le procédé de cette invention, ont une ac Lion oestrogène 35 correspondant à un rapport favorable des e.c.cats vagino-utérotropes. Cette invention est illustrée plus en détail par 1'exemple spécifique suivant - EXEMPLE 1 On a filtré sur de la laine de verre un réactif âs Grign^rd 40 représenté par du bromure d'éthyl magnésium 3 M dans le 72 10470 6 2130683 tétrahydrofuranne, préparé selon des méthodes classiques, et on l'a ajouté lentement à 700 ml de tétrahydrofuranne préalablement saturé d'acétylène à environ 0°C. Pendant l'addition du bromure d'éthyl magnésium, on a refroidi le mé-5 lange de réaction à environ 0°C et en outre on a fait barboter lentement de l'acétylène dans la solution. La réaction résultante a donné environ 1,75 mole de bromure d'éthynyl magnésium dans 1300 ml de tétrahydrofuranne. On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution contenant 10 g de diacé-10 tate de 16a-hydroxyoestrone /préparée par la méthode de Leeds, Fukushima, and Gallagher, J. Am. Chem. Soc. 76, 2943 (1954j)_/ dans 250 ml de tétrahydrofuranne à une solution de bromure d'éthynyl magnésium. On a porté le mélange de réaction au reflux pendant 24 heures en atmosphère d'azote et ensuite on 15 l'a refroidi à environ 0°C. On a ajouté prudemment environ 750 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturé, puis un volume égal d'eau. On a extrait les matières organiques par l'acétate d'éthyle. On a séparé la couche correspondant à l'acétate d'éthyle et on l'a lavée successivement avec de 20 l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée. On a séché la solution et on a évaporé les solvants sous vide. On a trituré le résidu résultant avec environ 1 litre d'hexane bouillant et on a rejeté l'extrait correspondant à l'hexane. On a dissous la matière insoluble restante dans environ 25 1500 ml d'acétone auxquels on a ajouté 5 ml de solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%. On a transvasé la solution dans un flacon que l'on a agité à l'aide d'un agitateur magnétique à la température ambiante pendant environ 12 heures. On a ajouté un excès de bicarbonate de sodium solide et on a filtré 30 le mélange résultant. On a concentré le filtrat à un volume d'environ 250 ml et on l'a dilué avec un égal volume d'acétate d'éthyle. On a lavé la couche correspondant à 1'acétate d'éthyle successivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée et on l'a séchée„ On a séparé 35 les constituants volatils par évaporation sous vide. On a mis le résidu résultant en suspension dans du chloroforme et on l'a chromatographié sur environ 500 g de florisil. L'élu-tion par 3.000 ml de chloroforme, suivie de 1'évaporation du chloroforme sous vide, a donné une huile orangée, on a 40 dissous cette huile dans un mélange solvant éther-hexane pour 72 10470 7 2130683 obtenir des cristaux de 17p-éthyryloestra-l,3,5(10)-triène-3,16a,17a-triol-16,17-acétonide, fondant à environ 208-211°C. (L'isomère 17p-éthynyl-17a-hydroxy se forme comme constituant mineur dans la réaction du diacétate de 16a-hydroxyoestrone 5 avec le bromure d'éthynyl magnésium). Le développement ultérieur du chromatogramme avec 1.000 ml d'éther a donné une fraction contenant à la fois le 17a-éthynyloestriol et l'isomère 17 p, comme l'a montré la chromatographie en couche mince. Finalement, l'élution par 1 litre de méthanol a donné, 10 après évaporation du solvant, un solide brun foncé ne correspondant qu1 à une seule tache à la chromatographie en couche mince, on a lavé le solide par le chloroforme et on l'a filtré pour obtenir environ 5 g de 17a-éthynyloestriol sous forme d'un solide pulvérulent havane clair fondant en se décomposant 15 à environ 243-5°C. La recristallisation du solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane a donné des cristaux havane clair de 17a-éthynyloestriol fondant en se décomposant à environ 245°C. 72 10470 8 2130683 EXEMPLE 2 On a dissous 11,3 g de 17os-éthynyloestriol ainsi obtenu dans 500 ml de mêthanol. On a ajouté un excès molaire de 50 % de méthylate de sodium fraichement préparé dans du mêthanol . On a 5 concentré la solution résultante sous vide jusqu'à obtention d'un solide constitué du sel de sodium de 17o:-éthynyloestriol. On a dissous le solide tout en chauffant dans 500 ml de diméthyl-formamide. On a ajouté 50 ml de bromure de cyclopentyle et on a porté le mélange au reflux en atmosphère d'azote pendant environ 10 4 heures. On a refroidi le mélange de réaction et ensuite on l'a dilué avec 1 litre d'acétate d'éthyle et 1 litre d'eau. On a lavé la couche organique résultante trois fois avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de lavage de chlorure de sodium saturée et ensuite on l'a séchée. L'évaporation du solvant sous vide a donné 15 un résidu solide que l'on a mis en suspension dans du chloroforme et que l'on a chromatographié sur environ 100 g de florisil. L'élution par le chloroforme a donné un résidu solide brunâtre par évaporation du solvant. La recristallisation de ce résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane a donné environ 7,7 g 20 d'éther 3-cyclopentylique de 17oi-éthynyloestriol, fondant à environ 162-5°C. EXEMPLE 3 On a dissous 2,1 g de 17a-éthynyloestriol dans 100 ml d'éthanol absolu. On a ajouté goutte à goutte, en agitant, une 25 solution contenant environ 0,6 ml d'éthylate de thallium dans 10 ml de benzène. On a poursuivi l'agitation pendant encore 10 minutes puis on a éliminé les solvants par évaporation sous vide. On a mis le résidu, constitué du sel de thallium du 17a-éthynyl-oestriol, en suspension dans 100 ml de diméthylformamide. On a 30 ajouté 10 ml de bromure de cyclopentyle et on a chauffé le mélange à 90—95°C pendant 4 heures en atmosphère d'azote. On a isolé et purifié l'éther 3-cyclopentylique de 17a-éth;vnyIoastriol ainsi obtenu comme dans l'Exemple 2 précédent. EXEMPLE 4 35 On a répété les Exemples 2 et 3 en utilisant du 17os-éthynyl- oestriol, préparé par la méthode de Engelfried, et al, Arzneim. Forsch. 16., 1518-21 (1966) . On a obtenu les mêmes résultats. Les exemples 2, 3 et 4 précédents illustrent le procédé de production des éthers cycloalkyliques soit avec le 17a-éthynyl-40 oestriol produit comme dans l'Exemple 1 soit avec celui de 72 10470 9 2130683 la technique antérieure. Selon le mode opératoire précédent, on peut également faire réagir le 16ci-hydroxyoestrone 3-méthyl éther 16-acétate et le 16a~hydroxyoestrone 3-cyclopentyl éther 16-acétate avec le 5 bromure d'éthynyl magnésium pour obtenir des mélanges d'éther 3-méthyiique de 17/3-éthynyloestra-l, 3,5 (10) -triène-3,16a, 17cs-triol et d'éther 3-méthylique de 17oi-éthynyloestriol ainsi que d'éther 3-cyclopentylique de 17/3-éthynyloestra-l,3,5 (10) -triène-3/ 16a, 17os-triol et d'éther 3-cyclopentylique de 17a-éthynyloestriol, 10 respectivement: Dans chaque cas, on transforme le dérivé 16a, 17os indésiré en acétonide selon le mode opératoire précédent et on sépare l'acétonide de l'isomère 16a, 17/3 non entré en réaction, les isomères désirés, par chromatographie,obtenant ainsi l'éther 3-méthylique de 17cs~éthynyloestratriol et l'éther 3-cyclopentylique 15 de 17a-éthynyloestratriol purifié. Les autres composés que l'on peut préparer sous forme pratiquement pure exempts de léurs isomères 17a-hydroxy comprennent les suivants : éther 3-cyclohexylique de 17oi-éthynyloestriol, 20 éther 3-éthylique de 17oc-éthynyloestriol, et éther 3-isopropylique de 17os-éthynyloestriol. Comme il a été indiqué antérieurement, l'éther 3-cyclopenty-lique de 17oc-éthynyloestriol est un puissant oestrogène dont l'action hormonale correspond à un rapport favorable des 25 effets vagino-utérotropes. L'activité oestrogène du composé est étonnamment élevée selon la mesure faite par la méthode de Iieuben et al., Endocr. 49, 429 (1951). Dans cette méthode, on injecte à chacune des souris femelles immatures, dans des groupes de 10 femelles soumises au traitement, le composé à l'essai ou 30 bien on leur donne par gavage, pendant trois jours à différentes concentrations. On garde un groupe comme témoin, qui ne reçoit que le véhicule d'injection, soit l'huile de maïs dans le cas d'injections sous-cutanées ou de gavage. L'activité oestrogène est mesurée par l'augmentation moyenne du poids de l'utérus 35 La Figure 1 donne les résultats de cet essai lorsqu'on 40 utilise l'administration sous-cutanée. Les quatre composés 72 10470 2130683 utilisés dans l:essai sont l'éther 3-cyclopentylique de 17c:-éthynyl-oestriol (courbe 1-A) , le quinoestrol (courbe 1-B) .. le quinoestra-dol (courbe 1-C), et l'oestriol (courbe 1-D). Comme on peut le voir sur la Figure 1, l'éther 3-cyclopentylique de 17ca-éthynyl-5 oestriol est environ trois fois plus actif du point de vue de son effet sur l'utérus que le quinoestrol et environ dix fois plus actif que le quinocstradol. L'oestriol présente peu d'activité utérotrope même à la dose essayée la plus élevée. Le Tableau 1 ci-après résume les résultats qui sont représentés graphiquement par la Figure 1 et confirme quantitativement les observations précédentes concernant une activité utérotrope relative. La Figure 2 donne les résultats obtenus en essayant trois hormones oestrogènes par la méthode de Reuben utilisant l'administration par voie orale. Selon la Figure 2, l'éther 15 3-cyclopentylique de 17oi-éthynyloestriol (courbe 2-A) présente à peu près la même activité par voie orale que par la voie sous-cutanée représentée sur la Figure 1 (courbe 1-A). Le quinoestradol (courbe 2-B) est environ 30 fois moins actif que l'éther 3-cyclo-pentylique de 17a-éthynyloestriol, et le 17a-éthynyloestriol 20 est virtuellement inactif par voie orale dans cette gamme de concentration. Les activités orales des trois hormones qui sont présentées graphiquement sur la Figure 2 sont résumées dans le Tableau 2 ci-après et ces valeurs quantitatives confirment les observations précédentes selon lesquelles l'éther 3-cyclopentylique 25 72 10470 1.1 2130683 TABLEAU 1 REPONSE DE L'UTERUS A DIFFERENTS OESTROGENES ADMINISTRES PAR VOIE SOUS-CUTANEE 5 Composé Dose S.c„ (sttct/i) Aumgentation moyenne de poids de l'utérus ( ma) + E.T. 10 éther 3-cyclopentylique de o,03 17a-éthynyloestriol 0,1 0,3 1,0 8,4 49,9 54,9 41,7 + + + + 1.6 2.7 3 ,6 2,2 Quinoestrol 0,1 0,3 1,0 3,0 7/8 36.0 51.1 37,0 + + + + 3,0 5,9 3,2 3,0 15 Quinoestradol 0,3 1,0 3,0 11,0 43.2 49.3 + + + 1,9 3,5 2,5 20 Oestriol 0,3 1,0 3,0 TABLEAU 2 5.2 7.3 11,8 + + 0,5 1,1 2,3 REPONSE DE L'UTERUS A DIFFERENTS OESTROGENES ADMINISTRES PAR VOIE ORALE 2 5 Composé Dose s.c. t«a/i ) Augmentation moyenne de poids de l'utérus (mg) + E.T. 30 éther 3-cyclopentylique 0,01 de 17a-éthynyloestriol 0,03 0,1 0,3 1,0 6,8 15,3 47,3 48,8 46,6 + + + + + 1,9 1,0 5,2 3,0 1,9 35 Quinoestradol 0,1 0,3 1,0 3,0 0,9 1,7 11,7 42,3 + X ï 7- 1,0 0,8 2,7 4,0 I7o£-Ethynyloestriol 0,03 0,1 0,3 0,5 1,3 2,9 + + + + 0,3 1,0 0,9 1,0 5,8 - 1,4 40 Une autre expérience démontre que l'éther 3-cyclopentylique de 17o:-éthynyloestriol a une action remarquable dans sa capacité d'agir préférentiellement sur la vagin. Jensen et al, Steroids 13, .ont montré 417-427 (1969) /que la capacité fixatrice de la protéine fixatrice de l'oestrogène du cytoplasme est réduite après que le rat a été 45 traité par l'oestrogène. Cette diminution de la capacité fixatrice est considérablement abaissée 4 heures après administration de l'oestrogène et reprend généralement les valeurs qu'elle avait 72 10470 ï.2 2130683 avant le traitement au bout de 24 heures. Clark et al, Biochimica et Biophysica Acta 192, 508-515 (1969) oit décrit une méthode commode simple pour déterminer la quantité de protéine fixatrice d'oestrogène dans le cytoplasme en utilisant les propriétés de 5 fixation de la protéine après qu'elle a fixé l'oestradiol. En pratique, la détermination de la capacité de l'utérus et du vagin à fixer deux oestrogènes a été déterminée de la manière suivante. On a fait à des groupes de 6 rats une seule injection sous-cutanée de O^^i^g/rat de la substance à l'essai au temps O. 10 Un groupe témoin a reçu seulement le véhicule constitué par de l'huile de maïs. On a sacrifié les groupes 4, 24 et 48 heures après le traitement et on a rassemblé les tissus de 6 rats. On a homogénéisé l'ensemble des tissus rassemblés dans un tampoi de Tris. On a préparé une fraction cytoplasmique par une centri-15 fugation où les débris cellulaires et les noyaux étaient éliminés. On a ajouté deux yiiCI d'oestradiol -6,7 H (42,5 Ci/mM) à 2 ml de la fraction cytoplasmique. Après 10 minutes on a transvasé une aliquote de 1 ml dans un tube contenant 100 mg de verre finement broyé. Après une durée d'incubation de 30 minutes, on a lavé le 20 verre broyé 3 fois avec du tampon pour éliminer l'oestradiol non fixé. On retire ensuite avec de l'éthanol le complexe récepteur-3 oestradiol-6,7 H fixé sur le verre broyé. On détermine la dose de radioactivité par spectrométrie de scintillation liquide. Une diminution de la quantité d'oestradiol radioactif fixée 2 5 in vitro par la fraction cytoplasmique indique que le tissu a été préalablement exposé à l'oestrogène qui a diminué la capacité fixatrice de la protéine fixatrice d'oestrogène. La Figure 3 représente les résultats de l'expérience précédente avec l'oestradiol et l'éther 3-cyclopentylique de 17os-éthynyloestriol. Le trait 3 30 plein étroit représente le niveau de fixation du H-oestradiol par le tissu utérin témoin. Le trait étroit en tirets donne le niveau de fixation du tissu vaginal témoin. Une dose de Oj^^og/rat d'éther 3-cyclopentylique de 17a-éthynyloestriol abaissait la capacité fixatrice du tissu vaginal (courbe 3-B) mais n'abaissait 35 pas la capacité fixatrice du tissu utérin (courbe 3-A). Os résultat indique que l'éther 3-cyclopentylique de 17oj-éthynyl-oestriol a un effet préférentiel prolongé sur le vagin alors qu'il n'agit pas sur l'utérus. A l'opposé, l'oestradiol a diminué d'environ la même quantité la capacité à la fois de la 40 protéine utérine (courbe 3-C) et de la protéine vaginale (courbe 3-D) 72 10470 Î3 2130683 à fixer l'oestrogène. Le Tableau 3 résume sous forme quantitative les données représentées graphiquement par la Figure 3. Dans le Tableau 3 les données sont présentées en coups par minute (cpm) par millilitre 5 de fraction cytoplasmique à différents intervalles de temps. Dans l'emploi de l'éther 3-cyclopentylique de 17oi-éthynyl-oestriol pour le traitement des états déficitaires en oestrogène, en particulier dans le syndrome de la ménopause spontanée ou provoquée, on utilise une dose qui fournit en moyenne de 5 à 10 500 yU% par jour. Pour obtenir le taux de dosage précédent, on peut administrer le composé quotidiennement, ou moins fréquemment si on le désire. Puisque le composé est efficace par voie orale, on l'utilise de préférence comme le stilboestrol dans le traitement du syndrome de la ménopause par la voie orale. Le principal état de déficience en oestrogène où l'éther 3-cyclopentylique de 17a-éthynyloestriol est utile pour faire un traitement est le syndrome de la ménopause, soit spontanée soit provoquée. Dans l'ejqpression syndrome de la ménopause on inclut un ou plusieurs des symptômes suivants : bouffées de 20 chaleur, irritabilité nerveuse, dépression, sueurs nocturnes, leucoplasie, vaginite sénile, kraurosis vaginale, kraurosis de la vulve, prurit de la vulve, ostéoporose survenant après la ménopause et artériosclérose de la ménopause prématurée. D'autres états de déficience en oestrogène similaires, soit naturels soit 25 provoqués, peuvent également être traités par le procédé de cette invention. L'éther 3-cyclopentylique de 17a-éthynyloestriol peut être administré dans l'huile de maïs par voie sous-cutanée ou bien sous forme de comprimés destinés à l'administration par voie 30 orale. Un comprimé approprié à l'administration par voie orale contient les ingrédients suivants : Ingrédient Ether 3-cyclopentylique de 17a-éthynyloestriol Parties en poids 0,5 35 Gomme aclragante Lactose Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium 2 89 5 3 0,5 40 Ce qui précède correspond à une dose de 500 JXq dans un 72 10470 14 2130683 comprime de 100 mg. Si l'on doit, utiliser une dose inférieure, telle que 50^/sg, on ajuste les parties en poids des autres ingrédients de manière à obtenir un comprimé d'environ 100 mg, ou de tout autre poids désiré, comme cela apparaitra à l'homme 5 de l'art. TABLEAU 3 INTERACTION DE L'OESTRADIOL ET DE L'ETHER 3-CYCLOPENTYLIQ JE DU 1704-ETBYNYLOESTRIOL AVEC LES RECEPTEURS UTERINS ET VAGINAJX D'OESTROGENES. cpm/ml de fraction cytoplasmique Témoin Dose Temps après administration (h) 4 24 48 se utérus Vacrin Utérus Vagin Utérus Vagin Utérus Vagin O 20.362 16.439 Ether 3-cvclopentylique de 17os-éthynyloestriol 0,3yUg 19.312 16.444 23.137 10.229 21.630 17.076 Oestradiol 0,3 ^ug 11.966 7.464 13.058 10.590 72 10470 16 2130683 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 17a-éthynyloestriols de formule II 0H ,C=CH OH 10 II dans laquelle R" est un atome H, un groupement alkyle en C1~C3 ou en C5-C6° caractérisé en ce que (1) on 15 fait réagir un mélange d1 isomères ayant les formules II et III suivantes 25 et CsCH , OH OH III 30 dans lesquelles R" a la même définition que précédemment, avec l'acétone en présence d'acide pour obtenir un composé acétonide de formule IV 72 10470 17 2130683 10 dans laquelle R" a la même définition que ci-dessus, on sépare ledit acétonide du composé désiré de formule IX et on récupère ledit composé de formule II; et si on le désire (2) lorsque R" est un atome d'hydrogène, on fait réagir un sel métallique 15 de 17a-éthynyloestriol avec un halogénure de cycloalkyle en Cr.-Ce. dans le diméthylformamide pour obtenir l'éther cyclo-5 6 alkylique en C^-Cg de formule V 0H CsCH 20 25 OK dans laquelle R est un groupement cycloalkyle en C,--Cg. 2. Le procédé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange d'isomères ayant les formules 30 développées suivantes s OH .CsCH 72 10470 18 2130683 et CsCH R"0 10 avec l'acétone en présence d'acide pour obtenir un composé acétonide de formule dans laquelle R" a la même définition que ci-dessus; on sépare ledit acétonide de l'isomère 16a,17p-dihydroxy désiré, et on récupère ledit isomère 16a,17p-dihydroxy pratiquement exempt 25 de tout isomère 16a,17a. 3. Le procédé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir ledit sel métallique de 17a-éthynyloestriol avec un halogénure de cycloalkyle en C^-C^ en solution dans le diméthylformamide pour obtenir l'éther cycloalkylique dédit 30 17a-éthynyloestriol. 4. Le procédé de la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on forme un composé de formule II où R" est un atome d'hydrogène, exempt d'impureté constituée de son isomère 17p-éthynyl-l,3,5(10)-oestratriène-3,16a,17a-triol, en formant 35 un acétonide dédit isomère 16a,17a-dihydroxy et ensuite en sépa-ïTcâifc ladite impureté acétonide dudit 17a-éthynyloestriol par chromatographie. 5. Le procédé de la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le sel métallique avec le bromure 40 de cyclopentyle en solution de diméthylformamide pour obtenir 72 10470 19 2130683 1'éther cyclopentylique. 6. Le procédé de la revendication 5, caractérisé en ce que le sel métallique est un sel de sodium ou de thallium. 7. Un éther cyclopentylique de 17a-éthynyloestriol de 5 formule : 9H /CsCH . - OH 10 15 8. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 7-