La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides carboxyliques cycliques ayant une activité anti-inflammatoire intense et une faible toxicité ; elle concerne également un procédé de préparation de ces dérivés ainsi qu'un nouveau pro-5 duifc intermédiaire de ces dérivés. On a jusqu'à présent synthétisé de nombreux types d'agents anti-inflammatoires dits non stéroîdes, parmi lesquels la phénylbutazone (4-butyl-l,2-diphénylpyrazolid±E-3J5-dione) s'est révélée être l'un des agents anti-inflammatoires les plus puis- 10 sants. Des études importantes sont actuellement en cours, qui visent à la mise au point d'agents anti-inflammatoires plus efficaces et moins toxiques. L'invention constitue l'aboutissement des recherches entreprises par la demanderesse. 15 Elle a ainsi pour objet de nouveaux composés utiles com me agents anti-inflammatoires non stéroîdes ayant une action anti-inflammatoire intense* ainsi qu'un procédé de préparation de ces nouveaux composés et de nouveaux produits intermédiaires de ces derniers. 20 - Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale : ros «• 25 6OR2 dans laquelle R^ est un groupe alkyle, R2 un groupe hydroxyle, alcoxy ou amino, R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, X un atome d'halogène et n un nombre*entier égal à 2 ou à 3. Les'rouveaux produits intermédiaires des dérivés d'acides carboxyliques cycliques (I) sont représentés par la formule générale : 30 35 2 n-1 (II) C - R, 3 or2 l dans laquelle te symboles ont les mêmes significations que ci-dessus. Les composés de formule générale (i) possèdent une acti-40 vité anti-inflammatoire supérieure à celle de la phénylbutazone. 70 17687 2051530 et ils présentent une toxicité assez faible j de plus ces composés possèdent une activité analgésique et une activité antipyrétique. N Par conséquent, on peut utiliser les dérivés d'acides 5 carboxyliques cycliques selon l'invention comme agents anti-inflammatoires, de manière plus sure et plus avantageuse que la phénylbutazone et, de plus, bn peut les utiliser comme agents analgésiques et anti-pyrétiqùes. Si l'on se réfère aux formules générales ci-dessus, le lo groupe alkyle représentant R^ est de préférence un radical linéai re, ramifié ou cyclique comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Ces groupes alkyle sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert•r'butyle, amyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohe 15 xyle, le radical cyclohexyle étant le plus avantageux. Le groupe alcoxy représenté par R2 est un radical alcoxy inférieur comprenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthoxy, étho xy, propoxy et butoxy. Le groupe alkyle représenté par R^ est un radical alky-20 le inférieur comprenant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle et isobutyle. L'halogène représenté par X est le fluor, le chlore, le brome ou 1'iode. Des composés typiques de formule générale (i) sont ceux 25 énumérés ci-après : acide 6-chloro-5-cyc1ohexylindane-1-carboxy1ique, ac ide 6-br omo-5-cyclohexyl indane-1-c arb oxylique, acide 7-chloro-6-eyclohexyltétraline-l-carboxylique, acide 6-chloro-5-méthylindane-l-carboxylique, 30 acide 6-chloro-5-éthylindane-l-çarboxylique, acide 6-chloro-5-propylindane-l-carboxylique, acide 6-chloro-5-isopropylindane-l-carboxylique, acide 6-chloro-5-n-butylindane-l-carboxylique, acide ^6-chloro-5-isobutylindane-l-carboxylique, 35 acide 6-chloro-5-cyclohexyl-l-méthylindane-l-carboxylique, acide 6-chloro-5-cyelohexyl-l-éthylindane-l-carbox.ylique, acide 6-ehloro-5-eyclohexyl-l-propylindane-l-carboxylique, acide 7-chloro-6-cyclohexyl-l-méthylté,traline-l-carboxylique, acide 7-chloro-6-cyclohexyl-l-éthyltétraline-l-carboxylique, et 40 leurs sels pharmaceutiquement acceptables (par exemple leurs sels 70 17687 5 2051530 de sodium, potassium, ammonium, aluminium, etc.), leurs esters alkyliques inférieurs (par exemple leurs esters méthylique, éthy-lique, propylique, butylique, etc.) et leurs carboxyamides. " | On prépare les dérivés d'acides carboxyliques cycliques (i) selon l'invention en soumettant dans une première étape un dérivé d'acide dicarboxylique de formule générale : i- S •• I—(CHg^-COOH (III) 10 15 • o;" •dans, laquelle R^, Rg, R^ et n-ont les mêmes significations que ci-dessus et R^ est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène représenté par X) à .une réaction de cyclisation intramoléculai-re, ce qui conduit à un dérivé d'acide cétocarboxylique cyclique de formule générale : . Ç *3 20 v0R2 (dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus), en soumettant ensuite le composé (IV) à une réduction, ce qui conduit à un composé de formule gériérâle : 25 ~ /H2^n ç -:r5 (v) JORg . (dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci-20 dessus), et, dans le cas où, dans le composé résultant (V) R^ est un atome d'hydrogène, en soumettant ce composé à une halogé-nation, ce qui permet d'obtenir le composé de ï'invention (i). Dans le cas où, dans le composé résultant (V) R^ est un atome d'hydrogène, on petit soumettre "ce composé à une alkylation, ce qui péri alkyle. Le procédé conforme à l'invention décrit ci-dessus est -résumé dans le schéma suivant î je- qui permet d'obtenir un composé (V).dans lequel R^ est un radical alkyle \> -C-(OH.) _-COOH0I±f^fLi I • ; . Stade (l) COR^ 2 (III) (R,=alky3s) (R^=X ) I (CH2)n t-COOK07011^'10^ CORg Stade (l) (III) (R„=H (R,=H) (H|=X) R- 13 ^ -C-(CHg)k_^~QOQH cyclisaticn ÔQR0 Stade (l) 2 (m) (R4=H). O R, ✓ XK )0H2>n-l alkyle réduotion Stade (2) COR, (IV)=(II) (R_=alky]e) R XC X (0Ho) réduction. HC~ S COR, 2'n-l Stade (IV)=(II)(R3=H) /t alkylation Stade ( 4 ) /■. (I)-(2) 2'n-lr®âuct^- ■(IV). (R4=H) haloge- nation (R3=H) Staçle(3) halogéna-tion (R^=alkyle), Stade (3) Stade (2) ro o m .VJI O (V) (R4=H) 70 17687 5 2051530 Conformément au premier stade (stade (lr) ) selon l'invention, on soumet le composé (ill) à une réaction de cyclisation intromoléculaire. On peut utiliser le composé (III) sous la forme de son 5 dérivé réactif provenant de la transformation du groupe -COOH libre, par exemple sous la forme d'anhydrides d'acides que l'on peut préparer par exemple en traitant le composé (III) par un agent deshydratant, tel que l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, 1'oxychlorure de phosphore,/sous la forme d'un de ses 10 halogénures d'acides, que l'on peut préparer par exemple en traitant le composé (ilï) par un agent d'halogénation, tel que le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore ou le penta chlorure de phosphore. La réaction de cyclisation intramoléculaire s'effectue 15 de préférence en présence d'un catalyseur, avec ou sans utilisation d'un solvant (par exemple chlorure .de méthylène, chlorure d'éthylène etc.). Le catalyseur utilisable dans la réaction peut être une substance acide, par exemple un acide proprement dit (tel que l'acide sulfUrique, l'acide polyphosphorique, l'acide 20 fluorhydrique etc;) ou un acide de Lewis (tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore etc.). Quand on utilise un acide de Lewis, la quantité de catalyseur mise en oeuvre est supérieure ou égale à 2 moles et de préférence égale au plus à 3 moles pour 1 mole du composé (III). 25 La température réactionnelle est en général comprise entre environ -10°C et environ 50°C, et de préférence entre environ 0°C et environ 1Q°C. On soumet ensuite le comp.osé (IV) obtenu à une réduction (stade (2) ). 30 on effectue la réduction selon une technique classique qui consiste à réduire un groupe carbonyle en un groupe méthylène par exemple selon la méthode de Clemensen qui emploie du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique, ou la.méthode de Wolff-Kishner, suivant laquelle on traite par'une base une semi-carba-35 zone ou une hydrazone du composé (III'). Dans le cas où l'on prépare par le procédé ci-dessus un composé (V) dans lequel est un atome d'hydrogène, on soumet ensuite ce composé à une halogénation (stade (3) ), ce qui permet d'obtenir le composé selon l'invention (à savoir le composé 4-0 (i)-(l) ou (l)-(2) du schéma ci-dessus). 70 17687 6 2051530 On effectue 1'halogënation en faisant réagir le composé (V) (dans lequel R^ est un atome d'hydrogène) avec un agent d'halogénation tel^qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, etc . ) ou un composé halogéné (par exemple le chlorure de 5 sulfuryle, etc.) en présence d'un solvant inerte (par exemple le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le dichlorure d'é-thylène, le chlorure de méthylène, le disulfure de carbone, l'acé-tonitrile, l'acide acétique, etc.). On effectue en général 1'halogénation en utilisant comme 10 catalyseur un composé halogéné métallique ou non métallique capable d'accélérer l'ionisation des atomes d.'halogène. Ces composés sont par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le trichlorure d'antimoine, le pentachlorure d'antimoine, le chlorure stanneux ou dfeutres composés halogénés 15 métalliques, le trifluorure de bore ou d'autres composés halogénés non métalliques. La quantité d'agent d'halogénation à utiliser est en général comprise entre environ 1 et environ 3 moles, et de préférence entre environ 1 et environ 2 moles pour 1 mole du composé (V). 20 • La quantité de catalyseur à utiliser est en général comprise entre environ 0,5 et environ 3, et de préférence entre environ 1 et environ 2 équivalents chimiques du composé (V). La -température d'halogénation est normalement comprise entre environ -70°C et environ 50°C. 25 Dans le cas où l'on obtient par le procédé ci-dessus un composé (V) dans lequel R est un atome d'hydrogène (c'est-à-dire le composé (l)-(2) du schéma ci-dessus), on peut éventuellement soumettre ce composé à une alcoylation (stade (4) ), ce qui permet d'obtenir un composé (V) dans lequel R^ est un groupe alky-30 le (c'est-à-dire le composé (i)-(l) du schéma ci-dessus). On effectue l'alkylation en faisant réagir le composé (V) dans lequel R^ est un atome d'hydrogène avec un agent d'alky-lation, de préférence en présence d'une base et d'un solvant inerte. 35 L'agent d'alkylation utilisé peut être un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle, lé bromure de méthyle, le chlprure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'éthyle, le chlorure dféthyle, l'iodure de ^propyle, le bromure de propyle, le chlorure de propyle', l'iodure de butyle, le bromure de butyle, 40 le chlorure de butyle, l'iodure d'iso-butyle, le bromure d'iso- 70 17687 7 2051530 butyle, le chlorure d'isobutyle, etc.) un sulfate de dialkyle (tel que le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, etc.) ou un ester d'un alcool et d'un acide sulfonique (tel que le p-toluènesuifonate de méthyle, le p-toluènesulfonate d'éthyle, 5 etc. ). La base utilisable dans la réaction d'alkylation peut comprendre un métal alcalin (par exemple le sodium, le potassium, le lithium, etc.) ; elle peut être un alcoolate (par exemple le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium etc.), un hydrure al-10 câlin (par exemple l'hydrure de sodium, 1'hydrure de lithium, etc.), ou un amidure alcalin (par exemple l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, etc.). Le solvant utilisé peut être le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, 1'hexaméthylphosphorami-15 de, etc. La température d'alkylation est. en général comprise entre environ -10°C et environ 150°C. Le procédé ci-dessus permet d'obtenir le composé (i) selon l'invention, que l*'on isole facilement du mélange réactionnel 20 selon une méthode classique (par exemple par évaporation du solvant, recristallisation, distillation, etc.). On prépare facilement le composé de départ (III) dans lequel est un atome d'hydrogène en faisant réagir un composé de formule générale : ' . Rx f_>—CHpCtt avec un ester de l'acide carbonique de formule C0(0R^)2 (dans laquelle R^ est un radical alkyle) ou un ester d'un acide halogé- •jO nocarbonique de formule (R^O)COX" (dans laquelle R^ est un radical alkyle et X" un atome d'halogène), ce qui conduit à un composé de formule générale : ■R COORr- 35 CN (dans laquelle R._ est un radical alkyle) et en faisant ensuite 5 réagir ce composé avec un composé de formule générale : x'-(CH2)n_i-R6 40 (dans laquelle Rg est un radical alcoxycarbonyle ou un groupe ni- 15 70 17687 8 2051530 trile et X' un atome d'halogène)., ou avec un composé de formule CH2=CHRg (dans le cas où n = 3) ce qui conduit à un composé de formule générale : f0R5 CN et en soumettant enfin ce composé à une hydrolyse et à une décarbonisation pour obtenir un composé de "formule générale : 10 r*V-a (m) COOH Ce composé peut être transformé en ses dérivés réactifs du groupe -COOH grâce à des méthodes classiques. On peut préparer le composé de départ (III) (dans lequel R-j est un groupe alkyle) en faisant par exemple réagir un composé de formule : 20 ' (dans laquelle les symboles ont les ."mêmes significations que ci-dessus) avec un composé de formule : X'-(CH2)n_i-R6 ou CH2=CHR6 25 (dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus) de manière à obtenir un composé de formule : r4» p- 30 CN et en soumettant ensuite ce composé à une hydrolyse de manière à obtenir le composé selon l'invention de formule : CH2)n-i-0°°H 55 COOH Ce composé peut être transfrirmé en ses dérivés réactifs du groupe -C.OOH grâce à des méthodes classiques.- On peut également préparer le composé (III) dans lequel n est égal à 2 en .suivant les différents stades diaprés : 70 17687 9 2051530 10 15 R. R-, NCCHgCOOR' 3 /CN =C \C00R' Rl~ HCN ou ses sels P/-CN C-CH | ^COOR' CN hydrolyse /—COR^ R, R-, R. R-, R1OOC-CHg-COOR1 R^i P/COOR' —c=c XCOOR' HCN ou ses sels . R P^OOR' ~\ >-C-CH \==S | \COOR' CN hydrolyse 20 30 Ï,—^Vç b y—(j?—CHg—COOH COOH On peut préparer le premier composé de départ du schéma ci-dessus dans lequel R^ est un atome d'halogène par exemple par 2^ halogénation d'un composé de formule générale : R. —COR-, On'obtient en général le composé selon l'invention sous forme d'un mélange racémique que l'on peut, si on le désire, soumettre à une résolution optique classique de manière à obtenir chaque isomère optique. Dans le procédé- selon 1'invention, on peut transformer un groupe carboxylique libre en l'un de ses dérivés (par exemple ester d'acide, halogénure d'acide, amide d'acide, anhydride d'acide, etc.), ou bien on peut transformer un dérivé d'un groupe carboxylique en un autre de ses dérivés. Selon une méthode classique mise en oeuvre à un stade convenable du procédé, par exemple transformer un ester en le-carboxamide correspondant par traitement à 1'ammoniac. ' 2051530 Le composé (i) conforme à l'invention peut être utilisé comme.agent anti-inflammatoire, analgésique, anti-pyrétique ou anti-rhumatismal sanâ qu'il se produise d'effets secondaires indésirables. On peut l'administrer tel quel ou ën mélange avec un 5 support ou un adjuvant classique sous une forme médicinale convenable, telle que comprimés, granulés, poudre, capsules ou solution injectable. La dose du composé (i) varie en fonction de la gravité de la maladie, du type de composé (i) etc., toutefois, , , ~ " .environ elle est en général comprise entre environ 10 et/2.000 milligram- 10 mes pour une administration par voie orale et entre environ 10 et environ 1.000 milligrammes pour une administration par voie pa- rentérale, cette dose étant exprimée par jour et pour un adulte. Dans les exemples non limitatifs ci-après, les parties s'entendent sauf indication contraire, en poids. Il existe entre 15 une partie en volume et une partie en poids la même relation qu'entre le millilitre et le gramme. Préparation des matières premières. 1/ On soumet à une évaporation à pression réduite une solu tion d'alcoolate préparée à partir de 13 parties en volume d'étha-20 nol et 0,517 partie de sodium métallique, de manière à éliminer la plus grande partie de l'éthanol. On ajoute goutte à goutte au résidu ion mélange comprenant 10 parties en volume de toluène, 13 parties en volume de carbonate de diéthyle et 4,3 parties de p-cyclohexylphénylacétonitrile. On soumet le mélange à une évapora-25 tion de manière à éliminer l'éthanol et on ajoute du toluène au mélange lorsque l'éthanol est évaporé. Après refroidissement, on ajoute au mélange 3*58 parties de bromacétate d'éthyle, et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on verse le mélange résultant dans de l'eau glacée, et on soumet le produit 30 à une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche d'acétate d1éthyle, on la sèche et on la soumet à une distillation à pression réduite, ce qui permet d'obtenir 6,0 parties de l'ester diéthylique dé l'acide a-(p-cyclohexylphényl)-a-cyanosuccinique. On dissout l'ester dans 50 parties en volume d'éthylèneglycol et 35 on- le chauffe au reflux pendant 2 heures en atmosphère d'azote et en présence de 8 parties d'hydroxyde de potassium. . Après refroidissement, on verse le produit résultant dans l'eau glacée et on le lave à l'éther. On prélève la couche aqueuse et on l'acidifie par addition, d'acide chlorhydrique puis on la soumet à une 40 extraction à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche d'acé70 17687 70 17687 11 2051530 tate d'éthyle, on'la sèche et on la concentre. La recristallisation du résidu dans le benzène permet d'obtenir l'acide p-cyclohexyl-phénylsuccinique, qui fond à l82-l85°C. Analyse élémentaire C($) H(^) 5 Calculé 69,56 " 7,30 Trouvé 69,45 7*30 2/ On ajoute goutte à goutte à un alcoolate, préparé à par tir de 13 parties en volume d'éthanol et de 0,517 partie de sodium métallique, un mélange comprenant 10 parties en v±ume de toluène, 10 5 parties de p-cyclohexyl-m-chlorophénylacétonitrile et 13 parties en volume de carbonate de diéthyle. On traite le mélange de la même manière qu'en (l). Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte au produit résultant 3*58 parties de bromacétate d'éthyle et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, 15 on verse le produit résultant dans de l'eau glacée, et on le soumet à une extraction à l'acétate d'éthyle. On traite la couche d'acétate d'éthyle de la même manière qu'en (1), ce qui permet d'obtenir 7*7 parties dé l'ester diéthylique de l'acide oc-(p-cy-clohexyl-m-chlorophényl)-a-cyanosuccinique. On traite l'ester de 20 la même manière qu'en (l), en présence de 50 parties en volume d'éthylèneglycol et de 8 parties d'hydroxyde de potassium recueillant ainsi des cristaux d'acide p-cyclohexyl-m-chlorophénylsucci-nique, qui fondent à 175~177°C. Analyse élémentaire C($) H($) 25 Calculé 6l,.84 6,16 Trouvé 62,13 ' 6,15 3/ On chauffe au reflux à 90-100°C pendant 10 heures un mélange comprenant 30 parties de p-cyclohexylacétophénone, 19 parties de cyanoacétate d'éthyle, 2,7 parties de p-alanine, 7,5 30 parties en volume diacide acétique et 50 parties en volume de benzène . Après refroidissement, on ajoute au produit résultant 100 parties en volume de benzène et on lave à l'eau. On sèche la couche benzénique et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On soumet le résidu à une distilla-35 tion sous vide, ce qui permet d'obtenir le 2-cyano-3-('p-eyclohexyl-phényl)-2-buténoate d'éthyle, qui se présente sous la forme d'un produit huileux bouillant à l80-l85°C sous 3 mm Hg. Analyse élémentaire C-, „Ho_,N0o 19 25 2 C(5É) E(S0 N(SÈ) Calculé 76,73 7*80 4,71 40 Trouvé 76,96 7,89 4,85 70 17687 12 2051530 20 On ajoute 7,7 parties de cyanure de potassium à une solution de 25 parties de 2-cyano-3-(p-cyclohexylphényl)-2-buténoate d'éthyle dans de l'éthanol à 50^, et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes. Après refroidissement, on acidifie 5 le mélange à l'acide chlorhydrique, ce qui permet de séparer une substance huileuse. On dissout la substance huileusë dans 200 parties en volume d'éthanol à 50$, et on la chauffe avec 30 parties d'hydroxyde de potassium. On chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, on soumet le produit résultant 10 à une éraporation à pression réduite pour éliminer l'éthanol. Oh ajoute de l'eau au résidu et. on acidifie.le mélange à l'acide chlorhydrique tout en le refroidissant. On extrait à l'éther éthy-lique la substance une fois séparée. On lave à l'eau la couche éthérée, on la sèche et on la soumet à une évaporation pourélimi-15 ner l'éther. La recristallisation du résidu dans l'éthanol permet d'obtenir des cristaux incolores d' acide 2-méthyl-2-(p-cyclohexylphényl ) suc c inique, qui fondent à 164-165°C. Analyse élémentaire C-^^H^gO^ Calculé Caicuie ?0^32 . 7,64 Trouvé 70,23 J,67 En opérant de la même manière que ci-dessus en (l), (2) ou (3), on prépare les composés suivants : acide m-chloro-p-isobutylphénylsuccinique : P.P. 99-101°C. acide p-isopropylphénylsuccinique : P.F. 178-l8o°C. acide p-isobutylphénylsuccinique : P.F. 151,5 - 154°C. 4/ On ajoute goutte à goutte à un alcoolate, préparé à partir de 257 parties en volume d'éthanol et 10,3 parties de sodium métallique, un mélange comprenant 69 parties en volume de to- " luène, 84,5 parties de p-eyclohexylphénylacétonitrile et 250 parties de carbonate de diéthyle. On chauffe le mélange, en l'agitant, de manière à évaporer l'éthanol produit au cours de la réaction, tout en ajoutant au mélange du toluène en proportion de la quantité d'éthanol évaporée, jusqu'à cessation de 1'évaporation de l'éthanol. Après refroidissement, on acidifie le produit résultant à l'acide acétique dilué, puis on soumet la couche aqueuse à une extraction à l'éther éthylique. On lave à l'eau la couche éthérée on la sèche et on la soumet à une distillation à pression réduite, ce qui permet d'obtenir 97/8 parties de oc-cyano-oc-(p-cyclohexyl-phényl)-acétate d'éthyle. 40 On dissout l'ester ainsi obtenu dans 98 parties en volu25 30 70 17687 13 2051530 me de tert.-butanôl et on agite la solution à 40-45°C, tout en ajoutant tour à tour 3,5 parties en volume d'une solution méthano-lique saturée d'hydroxyde de potassium et une solution de 40,4 parties d'acrylonitrile dans le tert.-butanol. Une fois l'addition 5 terminée on agite le mélange pendant 1 heure 1/2, on.le refroidit et on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique dilué. L'extraction de la couche aqueuse à l'éther éthylique permet d'obtenir 92,3 parties de a-carbéthoxy-oc-(p-cyclohexylphényl)glutaronitrile. On dissout l'ester ainsi obtenu dans 100 parties en volume d'éthanol, 10 et on chauffe pendant 10 heures au reflux la sôLution en présence de 100 parties en volume d'eau et de 100 parties d'hydroxyde de potassium. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au produit résultant et on le lave à l'éther éthylique. On acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'éther éthylique. 15 On lave à l'eau la couche éthérée, on la sèche et on la concentre. La cristallisation du résidu dans le chlorure d'éthylène permet d'obtenir des cristaux d'acide g-(p-cyclohexylphényl)glutarique, qui fondent à 95-97,5°C (ils contiennent le solvant de cristallisation) . 20 Analyse élémentaire C(%) H($) Calculé 70,32 7,64 Trouvé 71,5L . 8,30 EXEMPLE 1 - Stade de cyclisation.- - - 25 On chauffe au reflux pendant une heure un mélange compre nant 12,5 parties d'acide p-cyclohexylphénylsuccinique et 60 parties en volume d'anhydride acétique, puis on évapore le solvant à pression réduite. On lave le résidu avec du n-hexane pour obtenir 10,1 parties de cristaux bruts d'anhydride p-cyclohexylphénylsuc-30 cinique. La recristallisation dans le n-hexane donne des cristaux qui fondent à 114-117°C. Analyse élémentaire C($) H($) Calculé 74,41 7,02 Trouvé 73,25 7,03 35 On ajoute 9 parties de chlorure d'aluminium à 75 parties en volume de chlorure de méthylène, tout en:agitant et en refroidissant dans la glace. On ajoute goutte à goutte au- mélange 7,8 parties des cristaux bruts d'anhydride- p-cyclohexylphénylsuccinique, préparés ci-dessus, dans45 parties en volume de chlorure de 40 méthylène. On agite la totalité du mélange en le refroidissant dans 70 17687 2051530 la glace pendant une heure, puis Kà la température ambiante pendant encore plusieurs heures. On verse le produit résultant dans i - ^ 1 eau glacee, puis on ajoute de 1 acide chlorhydrique . On prélève la couche de chlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la sè-5 che sur du sulfate de magnésium, on la décolore sur du. ncsr animal et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le chlorure de méthylène. On lave le résidu avec du n-hexane et on le cristallise dans 90 parties en volume de ligroîne, ce qui permet d'obtenir des cristaux incolores de 3-0-X0-5~cycl0hexyl-idane-10 l-carboxylique qui fondent à 111-115°C. Analyse élémentaire . C($) 'H(^) Calculé 74,41 7,02 Trouvé ' 74,32 6,90 Stade de réduction. 15 On ajoute à un amalgame de zinc, préparé à partir de 10 parties de poudre de zinc et de 1 partie de chlorure mercuri-que, 7,5 parties en volume d'eau, 10 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, 10 parties en volume de toluène et 1 partie d'.acide 3^oxo-5-cyclohexylindane-l-carboxylique, préparé ci-20 dessus. On chauffe au reflux la totalité du mélange en agitant fortement. Pendant l'agitation on ajoute en 4 opérations avec environ 3 heures d'intervalle, entre chaque opération à chaque fois 5 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et 1 partie 25 d'acide 3-oxo-5-cyclohexylindane-l-carboxylique. On poursuit l'agi tation pendant 30 heures au total. On verse dans l'eau le produit résultant et on l'extrait à l'éther éthylique. On sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre, on la décolore au noir animal et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour 30 éliminer le solvant ; on obtient ainsi des cristaux incolores d'acide 5-Gyclohexylindane-l-earboxylique, qui fondent à l40-l44°C -Le rendement est de 2,6 parties. Analyse-élémentaire C($) H($)- Calculé . 78,67 8,25 35 Trouvé 78,50- 8,38 Stade d'halogénation. (l) On ajoute goutte, à goutte, tout en agitant et" en refroi dissant dans la gace, une solution de 0,4 partie de chlore dans le tétrachlorure de carbone à un mélange -comprenant 1,2 partie 40 d'acide 5-çyclohexylindane-l-carboxylique, 0,8 partie de chlorure 70 17687 15 2051530 ferrique et 40 parties en volume de tétrachlorure de carbone. Une heure après l'addition, on ajoute au produit résultant de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique et on effectue une extraction au chloroforme. On sèche la couche cMoraformique sur du sulfate de ma-5 gnésium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On traite le résidu à l'éther de pétrole pour obtenir 0,74 partie de cristaux bruts d'acide 6-chloro-5-cyclohexyl-indane-l-carboxylique. La recristallisation dans le n-hexane donne des cristaux qui fondent à 147-150°C. 10 Analyse élémentaire C($) H($) 0l{%) Calculé 68,94 6,87 12,72 Trouvé 68,85 7,04 12,66 (2) On ajoute goutte à goutte, tout en agitant , une solution dans le dichlorométhane de 0,78 partie de chlore à un mélange 15 comprenant 2,4 parties d'acide 5-cyclohexylindane-l-carboxylique, 1,5 partie de diorure d'aluminium et 100 parties en volume de dichlorométhane ; on effectue l'opération en refroidissant à une température de-65 à-50°C avec un mélange de neige carbonique et d'acétone. 20 On poursuit l'agitation à la même température pendant encore 5 heures. On ajoute au produit résultant une solution de 0,16 partie de chlore dans le dichlorométhane, ët on agite la totalité du mélange pendant 2 heures ; on laisse reposer pendant la nuit dans les mêmes conditions de refroidissement que ci-dessus- 25 On ajoute au produit résultant de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique et on effectue une extraction au chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On traite le résidu à l'éther de pétrole pour obtenir 0,8 partie de 30 cristaux bruts d'acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique, produit identique à celui obtenu en (l) au point de vue de son point de fusion et de son spectre d'absorption dans 1'infra-rouge. (3) On chauffe à 80°C pendant 2 heures un mélange comprenant 0,6 partie d'acide 5-cyelohexylindane-l-carboxylique et 8 parties 35 en volume de chlorure de sulfuryle. Appès refroidissement, on verse le produit résultant dans l'eau glacée, on l'agite bien et on extrait à l'éther éthylique. On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche et on la soumet à 1'évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On 40 ajoute de l'éher de. pétiole au-résidu, et on laisse reposer le mé- 70 17687 16 2051530 lange, ce qui permet d'obtenir des cristaux incolores d'acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique ; ce produit est identique à celui obtenu en (l), au point de vue de son point de fusion et de son spectre d'absorption dans l'infra-rouge. 5 (4) On ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroi dissant dans la glace 0,8 partie de brome à un mélange comprenant 1,2 partie d'acide 5-cyclohexylindane-l-carboxylique, 0,8 partie de chlorure ferrique et 40 parties en volume de tétrachlorure de carboœ On ajoute au mélange, 2 heures après l'addition, de l'eau 0 glacée et de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait au chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur'du sulfate de magnésium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On traite le résidu à l'éther de pétrole pour obtenir 0,9 partie de cristaux bruts d'acide 6-bromo-5-eyclohexylindane-5 1-earboxylique. La recristallisation dans le n-hexane donne des cristaux qui fondent à l60-l64°C Analyse élémentaire C($) H($) Br($) Calculé 59,47 5,93 24,73 Trouvé 59,55 5,85 24,52 0 (5) On ajoute goutte à goutte, tout en agitant,Une solution de 0,2 partie de chlore dans 1'acétonitrile à un mélange comprenant .0,6 partie d'acide 5-cyelohexylindane-l-carboxylique, 0,4 partie de chlorure ferrique et 40 parties en volume d'acétonitrile. On agite le mélange à la même température pendant 1 heure. A la fin 5 de la réaction, on ajoute de l'eau au produit résultant. On agite bien le mélange aqueux, on évapore ensuite à pression réduite l'acé tonitrile et 1'eau„ On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique dilué et du chloroforme et on agite bien le mélange. On sèche la couche inférieure sur du sulfate de magnésium, puis on évapore 3 le solvant. On agite bien le résidu avec de 11 éther de pétrole, ce qui permet d'obtenir l'acide 5-Gyelohexyl-6-chloroindane-l-car-boxylique. Le produit ainsi préparé correspond bien à celui obtenu dans les exemples précédents au point de vue du point de fusion et du spectre dans 1'infra-rouge„ x. 5 (6) On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 0,2 partie de chlore dans le chloroforme à un mélange comprenant 0,6 partie d'acide 5-cyc1ohexylindane-1-carboxy1ique, 0,4 partie de chlorure ferrique et 20 parties en volume de chloroforme refroidi à une température comprise entre -10 et -5°C. On agite 3 le mélange à la même température pendant 1 heure, puis on ajoute bad original 70 17687 17 2051530 de l'acide chlorhydrique dilué. Après avoir bien agité le mélange on sèche la couche chloroformique une fois séparée sur du sulfate de sodium et on la soumet à une évaporation pour éliminer le solvant. On lave le résidu à l'éther de pétrole, ce qui permet d'ob-5 tenir des cristaux incolores d'acide 5-cyelohexyl-6-chloroindane-1-carboxylique. Le produit ainsi préparé correspond bien à celui obtenu dans les exemples précédents au point de vue du point de fusion et du spectre d'absorption de 1'infra-rouge. (7) On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution 10 de 0,2 partie de chlore dans le disulfure de carbone à un mélange comprenant 0,6 partie d'acide 5-cyclohexylindane-l-carboxylique, 0,4 partiecfe chlorure ferrique et 20 parties en volume de disulfure de carbone refroidi à une température comprise entre -10 et -5°C. On agite le mélange à la même température pendant 1 heure, 15 puis on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué. On agite bien le mélange et on sèche la couche de disulfure de carbone une fois séparée sur du sulfate de sodium et on la soumet à une évaporation pour ,éliminer le solvant. On lave le résidu à l'éther de pétrole, ^ ce qui permet d'obtenir des cristaux incolores d'acide 5-cyclo-20 hexyl-6-chloroindane-l-carboxylique. Les cristaux correspondent bien au produit obtenu dans les exemples précédents au point de vue du point de fusion et du spectre d'absorption dans l'infrarouge . (8) On ajoute une solution de 0,1 partie de chlore dans 25 l'acide acétique à un mélange comprenant 0,3 partie d'acide '5-cy-clohexylindane-l-carboxylique et 20 parties en volume d'acide acétique à une température de 20 à 22°C. On agite le mélange à la même température pendant 2 heures et on le soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On lave le résidu à 30 l'éther de pétrole, ce qui permet d'obtenir des cristaux incolores d'acide 5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-carboxylique. Le produit correspond bien à celui obtenu dans les exemples précédents au point de vue du point de fusion et du spectre d'absorption dans l'infrarouge . 35 (9) On ajoute, tout -en agitant et en refroidissant dans la glace, une solution dans 1'acétonitrile contenant 0,8 partie de chlore à ion mélange comprenant 2,44 parties d'acide •5-cyclohexyl-indane-l-carboxylique et 160 parties en volume d'acétonitrile. On agite le mélange à la même température pendant 1 heure, puis on ajoute une solution dans -1'acétonitrile de 0,4 partie de chlore,- 70 17687 2051530 On agite le mélange à la même température pendant 1 heure, puis à iane température de 19 à 24°C pendant 4 heures ; on le soumet ensuite à une évaporation à pression réduite pour éliminer le chlore en excès ainsi que le solvant. Après recristallisation du résidu 5 dans le n-hexane, on obtient des cristaux incolores d'acide 5-cy-clohexyl-6-chloroindane-l-carboxylique. Le produit correspond bien à celui obtenu dans les exemples précédents au point de vue du point de fusion et du spectre d'absorption dans 1'infra-rouge. 10 (10), On ajoute, tout en refroidissant, un excès de diazomé- thaû'e dans l'éther éthylique à 2,4 parties d'acide 5-cyclohexyl-indane-l-carboxylique, puis on laisse reposer pendant 30 minutes. On soumet le produit résultant à une évaporation à pression réduite pour éliminer le diazométhane et l'éther éthylique ; on obtient 15 ainsi une huile bouillant à 177-179°C sous 25 mm Hg, qui est le 5-cyclohexylindane-l-carboxylate de méthyle. On laisse ■Reposes l'huile et on obtient des cristaux qui fondent à 42-45°C. Analyse élémentaire C($) H($) Calculé 79,03 8,58 20 Trouvé 79,00 8,86 On .ajoute goutte à goutte, tout en agitant, à une température de -10 à 0°C, une solution de 0,24 partie de chlore dans le dichlorométhane à un mélange comprenant 0,8 partie de 5-cyclo-hexylindane-l-carboxylate de méthyle (obtenu ci-dessus), 0,5 par-25 tie de chlorure ferrique et 30 parties en volume de dicHoro- méthane. On agite le mélange à la même température puis on ajoute de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique. Après avoir bien agité le mélange, on soumet la couche inférieure.à une évaporation pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu 30 parties en volume 30 d'éthanol et 10 parties en volume d'une solution aqueuse à 33$ d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On soumet le produit résultant, une fois refroidi, à une évaporation pour, éliminer le solvant. On ajoute de l'eau au résidu et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique. On extrait le produit qui 35 se sépare à l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on la soumet à une évaporation pour éliminer le solvant. On lave bien le résidu à l'éther de pétrole ; on obtient ainsi l'acide 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carboxylique. Le produit correspond bien à celui obtenu dans les 40 exemples précédents au point de vue de son point de fusion et de 70 17687 19- 2051530 son spectre d'absorption dans 1'infra-rouge. EXEMPLE 2 Stade de cyclisation. On traite de la même manière que dans l'exemple 1 l'aci-5 de 2-(p-cyclohexylphényl)glutarique par l'anhydride acétique ; on obtient ainsi l'anhydride 2-(p-cyclohexylphényl)glutarique avec un rendement de 92%. La recristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane (1:2 en volume) donne des cristaux qui fondent à 103-104°C. 10 Analyse élémentaire 0{%) H($) Calculé 74,97 7,40 Trouvé 75*02 7,43 On ajoute 18,8 parties de cristaux bruts d'anhydride 2-(p-cyclohexylphényl)glutarique (obtenu ci-dessus) à de l'acide 15 polyphosphorique préparé à partir de 80 parties d'anhydride phos-phorique et de 88 parties d'acide phosphorique ; on chauffe le mélange à 120-13P°C pendant 15 minutes. Après refroidissement, on ajoute au produit résultant de l'eau glacée ; on obtient ainsi des cristaux qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.pour obtenir l'aci-20 de 4-oxo-6-cyclohexyltétraline-l-carboxylique avec un rendement quantitatif. La recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'éther-de pétrole, donne-.des cristaux incolores qui fondent à 108,5-110°C. Analyse élémentaire C($) H($) 25 Calculé 74,97 7*40 Trouvé 74,84 7*36 Stade de réduction. On ajoute à m amalgame de zinc préparé à partir de 64,6 parties de poudre de zinc et 6,46 parties de chlorure mercurique 30 65 parties en volume d'eau, 97 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, 160 parties en volume de toluène,, 6,5 parties en volume d'acide acétique et 19*4 parties d'acide 4-oxo-6-cyclo-hexyltétraline-l-carboxylique. On chauffe le mélange au reflux tout en agitant fortement pendant 1 heure. Après refroidissement, 35 on extrait le produit résultant à l'éther éthylique. On lave à l'eau la couche éthérée ; on la sèche sur du sulfate de sodium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le soiant ; on obtient ainsi 11,^parties de cristaux bruts d'acide 6-cyclohexyltétraline-l-carboxylique. La recristallisation dans 40 l'éthanol aqueux à 70$ donne des cristaux qui fondent à 131-132°C. 70 17687 20 2051530 Analyse élémentaire. C($) H($) Calculé 79*03 8,58 Trouvé 79,17 8,64 Stade d'halogénation. 5 On ajoute 3*14 parties de chlorure ferrique à une solu tion comprenant 5,0 parties d'acide 6-cyclohexyltétraline-l-car-boxylique dans 150 parties de tétrachlorure de carbone. On ajoife goutte à goutte au mélange, tout en agitant, 56,2 parties d'une solution dans le-tétrachlorure de carbone contenant 2,69 % en 10 poids de chlore. On agite la totalité du mélange pendant 2 heures 1/2, puis on ajoute de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique pour décomposer le chlorure ferrique. On prélève la couche de tétrachlorure de carbone, on la lave à l'eau, on la sèche et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le sol-15 vant. On traite le résidu huileux résultant par le n-hexane pour éliminer les insolubles ; on obtient ainsi une substance huileuse qui est l'acide 7- chloro-6-cyclohexyltétraline-l-carboxylique. Analyse élémentaire 0(%) H($) Cl($) Calculé 69*73 7*23 12,11 20 Trouvé 69,42 7*32 12,13 On dissout l'huile obtênue ci-dessus dans l'éther éthylique et on la traite au diazométharie j on obtient ainsi une substance huileuse qui est le 7-chloro-6-eyclohexyltétraline-l-carbo-xylate de méthyle. L'huile présente un maximum d'absorption si-25 gnlficatif dans 1 ' infra-rouge à 1735 cm et les pics de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme à 3*69 ppm (dû au proton méthyU&jue), à 6, 95 ppm (dû au proton aromatique) et à 7*13 ppm (dû au proton aromatique). EXEMPLE 3 30 Stade de cjdLisation. On chauffe au reflux pendant 1 heure 1/2 un mélange comprenant 5*0 parties d'acide p-is opropylphénylsuc c inique et 25 parties en volume d'anhydride acétique» On évapore à pression réduite l'excès d'anhydride acétique et l'acide acétique produit. Après 35 lavage du résidu à l'éther de pétrole, on obtient 4,46 parties de cristaux bruts d'anhydride p-isopropylphénylsuccinique. La recristallisation dans l'essence de pétrole donne des cristaux qui fondent à 83>5-85°C.. Analyse élémentaire • C($) H($) Calculé ; \ ~ . 7.1*-54 6,47 Trouvé 71.38 6,4l bad original 70 17687 21 2051530 On ajoute à 22 parties en volume de chlorure de méthylène 2,93 parties de chlorure d'aluminium, puis on agite le mélange en le refroidissant dans la glace. On ajoute au mélange une solution de 2,18 parties d'anhydride p-isopropylphénylsuœinique 5 dans 22 parties en volume de chlorure de méthylène ; on l'agite ensuite, tout en le refroidissant dans la glace, pendant 1 heure 1/2, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On verse le produit résultant dans l'eau glacée, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique. On prélève la couche de chlorure de méthylène, on 10 la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On lave le résidu au n-hexane pour obtenir 1,80 partie de cristaux bruts d'acide 3-°xo-5-isopropylindane-l-carboxy-lique. La recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et 15 d'éther de pétrole donne des cristaux qui fondent à 102-104,5°C. Analyse élémentaire 0(%) H($) Calculé 71,54 6,47 Trouvé 71,56 6,52 Stade de réduction. 20 On ajoute à un amalgame de zinc, préparé à partir de 3*33 parties de poudre de zinc et de 0,33 partie de chlorure mer-curique 3,3 parties en volume d'eau, .5 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, 8,3 parties en volume d'acide acétique et 1,0 partie d'acide 3-oxo-5-isopropylindane-l-carboxylique et on 25 chauffe au reflux la totalité du mélange pendant 1 heure 1/2. Après refroidissement on extrait le produit résultant à 1'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de sodium.et on la soume^à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant ; on obtient ainsi 0,90 30 partie d'acide 5-isopropylindane-l-carboxylique. Parrecristalli-sation dans le n-hexane on obtient des cristaux qui fond à 82-84°C. Analyse élémentaire H($) Calculé 76,44 1, 90 35 Trouvé * 76,50 8,03 Stade d'halogénation. On ajoute 5*56 parties de chlorure ferrique à une solution de 7,00 parties d'acide 5-isopropylindane-l-carboxylique dans 10 parties en volume de tétrachlorure de carbone . On ajoute 40 ensuite au mélange, tout en l'agitant et en le réfroidissant dans 70 17687 22 2051530 la glace, "une solution de 2,92 parties de chlore dans le tétrachlorure de carbone. Après l'addition, on continue l'agitation' pendant encore 2 fifeures, puis on ajoute de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique pour décomposer le chlorure ferrique. On 5 prélève la couche de tétrachlorure de carbone, on la''lave avec de l'eau, on la sèche et on l^braite au noir animal ; on la soumet à une évaporation pour éliminer le sàLvant. On ajoute au résidu 50 parties en volume d'éther de pétrole,.puis on laisse reposer le mélange ; on obtient ainsi 3*79 parties d'acide 6-chloro-5-10 isopropylindane-l-carboxylique. La recristallisation dans le n-hexane donne des cristaux qui fondent à 124-125,5°C. Analyse élémentaire. C($) H($) Cl($) Calculé' 65,41 6,33 14,85 Trouvé 65,46 6,19 15*22 ^ EXEMPLE 4 Stade de cyclisation. On chauffe au reflux pendant 1 heure 1/2 un mélange comprenant 5*0 parties d'acide p-isobutylphénylsuccinique et 25 parties en volume d'anhydride acétique. On élimine du produit PO résultant, par évaporation à pression réduite, l'anhydride acétique en excès ainsi que l'acide acétique formé comme produit secondaire. Le lavage du résidu au n-hexane donne 4,09 parties de cristaux bruts d'anhydride p-isobutylphénylsuccinique. La recristallisation dans un mélange d'essence de pétrole et de n-hexane donne des cristaux qui fondent à 44,5-45,5°C. Analyse élémentaire C($) H($) Calculé 72,39 6,94 Trouvé 72,40 7*02 On ajoute 2,93 partiés de chlorure d'aluminium à 22 par-30 ties en volume de chlorure de méthylène, et on agite le mélange tout en le refroidissant dans la glace. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 2,32 parties de cristaux bruts d'anhydride p-isobutylphénylsuccinique, obtenu ci-dessus, dans 22 parties 70 17687 23 2051530 Le lavage du résidu au n-hexane donne 1,94 partie de cristaux bruts d'acide 3-oxo-5-isobutylindane-l-carboxylique. La recristallisation dans un mélange d'essence de pétrole et de benzène donne des cristaux qui fondent à 80,5-82°C. 5 Analyse élémentaire C(%) H($) Calculé 72,39 6,94 Trouvé 72,28 7,02 Stade de réduction. A un amalgame de zinc, préparé à partir de 3,33 10 parties de poudre de zinc et 0,33 partie de chlorure mercuriqrje on ajoute 3,3 parties en volume d'eau, 5 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, 8 parties en volume de toluène, 0,3 partie d'acide acétique et 1,0 partie d'acide 3-oxo-5-iso-butylindane-l-carboxylique, puis on chauffe le mélange au reflux, 15 tout en agitant fortement pendant 1 heure. Après refroidis sèment on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On laveàl'éau la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant ; on obtient ainsi 0,51 partie de cris-20 taux bruts d'acide 5-isobutylindane-l-carboxylique. La recristallisation dans le n-hexane donne des cristaux qui fondent à 73-74°C. . • Analyse élémentaire C($) H($) Calculé 77*03 8,31 25 Trouvé - 77*00 8,38 Stade d'halogénation. On ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant dans 3a glace, une solution de 0,60 partie de chlore dans le tétrachlorure de carbone à un mélange comprenant 1,61 partie 30 d'acide 5-isobutylindane-l-carboxylique, 1£0 partie de chlorure ferrique et 60 parties en volume de tétrachlorure de carbone. Une heure après l'addition, on ajoute au mélange de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait au chloroforme. On lave à l'eau la couche chloroformique, on la sèche sur du sulfate 35 de' sodium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. Par traitement du résidu à l'essence de pétrole on obtient 0,76 partie de cristaux bruts d'acide 6-chloro-5-isobutylindane-l-carboxylique. La recristallisation dans l'essence de pétrole donne des cristaux qui fondent à 116-117°C. Analyse élémentaire C($) H($) Cl(^) Calculé 66,52 6,78 14,03 Trouvé 66,46 6,79 14,19 70 17687 2" 2051530 EXEMPLE 5 Stade de cjcLication. On chauffe au reflux pendant 1 heure. 1/2 m mélange comprenant 44,0 parties d'acide m-chloro-p-isobutylphénylsuccinl-5 que et 220 parties en volume d'anhydride acétique; on élimine ensuite par évaporation à pression réduite l'acide acétique produit ainsi que l'anhydride acétique en excès. On ajoute au résidu 250 parties en volume d'un mélange d'éther éthylique et de n-hexane (1:10 en volume). On.laisse reposer le mélange, et on recueille les 10 cristaux précipités) on les recristallise dans un mélange comprenant 20 parties en volume d'éther éthylique et 100 parties en volume de n-hexane; on obtient ainsi des c rte taux d'anhydride m-chloro-p-iso-butylphénylsuec inique, qui fondent à 6l-62°C. Le rendement est de 13,5 parties. 15 Analyse élémentaire C($) H($) Cl(£) Calculé 63*03 5,67 13,29 Trouvé 63,21 5,70 13,25 On ajoute à 125 parties en volume de chlorure de méthy-20 lène 13,8 parties de chlorure d'aluminium pulvérisé, puis on refroidit le mélange à l'eau glacée. On ajoute goutte à goutte au mélange, tout en agitant, une solution de 12,5 parties d'anhydride m-chloro-p-i sobutylphény1suc c ini que dans 150 parties en volume de chlorure de méthylène; on l'agite ensuite, tout en le refroidissant 25 à l'eau glacée pendant 3 heures, puis à la température a*biante pendant 2 heures« On ajoute au produit résultant de l'eau glacée et de l'acide chlorhydrique concentre pour décomposer le chlorure d'aluminium. On ajoute du chloroforme au produit résultant, et on agite le mélange. On lave à l'eau la souche organique une fois séparée, on 30 la sèche et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise la poudre résultante dans 200 parties en volume d'un mélange de benaène et de cyclohexane (1:1 en volume)? on obtient ainsi des cristaux d'acide 3-oxo-6-chloro-5-isobutylindane-l-carboxyllque, qui fondent à 148,5-149,5°C. Le ren-35 dement est de 5,94 parties» Analyse élémentaire C(%) H($) Cl(£) Calculé 63,03 5,67 13,29 Trouvé 63,13 5,65 13,28 40 Stade de réduction. bad original 70 17687 25" 2051530 On chauffe au reflux, tout en l'agitant fortement pendant 1 heure, m mélange comprenant 3,87 parties d'acide 3-oxo-6-chloro-5-isobutylindane-l-carboxylique, 32,3 parties en volume de toluène, 1,5 partie en volume d'acide acétique, 19,4 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, 12,9 parties en volume d'eau et l'amalgame de zinc préparé à partir de 12,9 parties de poudre de zinc et de 1,29 partie de chlorure mercurique. Après refroidissement on extrait le produit résultant à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche et on la soumet à. une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise la poudre résultante dans l'éther de pétrole; on obtient ainsi des cristaux d'acide 6-chloro-5-isobutylindane-l-carbo-xylique, qui fondent à 116-117°C. Le rendement est de 1,90 partie. Analyse élémentaire , C($) H(#) -Cl(*) Calculé 66,52 6,78 14,03 Trouvé 66,46 6,79 14,19 EXEMPLE 6 Stade de cyclisation. A un mélange comprenant 1,84 partie de chlorure d'aluminium anhydre finement pulvérisé et 15 parties en volume de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte tout en l'agitant et en le refroidissant dans la glace, une solution de 1,70 partie d'anhydride 2-méthyl-2-(p-cyclohexylphényl)succinique dans 10 parties en volume de chlorure de méthylène. On agite la-totalité du mélange tout en le refroidissant dans la glace pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 2 heures; on.laisse ensuite reposer ce mélange toute la nuit. Tout en le refroidissant dans la glace on ajoute au produit résultant de la glace pilée, de l'acide chlorhydrique concentré et du chloroforme, puis on l'agite convenablement. On sèche la couche inférieure une fois séparée et on la soumet à une évaporation pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu du n-hexane, et on laisse reposer le mélange, ce qui permet d'obtenir des cristaux incolores d'acide l-méthyl-3-oxo-5-cyclohex^.-indane-l-carboxylique, qui fondent à 119-127°C. Analyse élémentaire à l'état de C-^H^O^ C($) H($) Calculé 74,97 7,40 Trouvé 75,23 7,43 Stade de réduction 70 17687 26 2051530 On chauffe au reflux, tout en l'agitant fortement pendant 8 heures, un mélange comprenant un amalgame de zinc, préparé à partir de 6 parties de poudre de zinc, 0,6 partie de chlorure mercurique et d'acide chlorhydrique, 2,7 parties d'acide 1-méthyl-5 3-oxo-5-cyclohexylindane-l-carboxylique (obtenur ci-dessus), 40 parties en volume d'acide chlorhydrique à 20$ et 10 parties en volume de toluène. Après refroidissement, on ajoute au produit résultant de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on l'agite convenablement. On lave à l'eau la couche organique une fois séparée, on 10 la sèche et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On lave le résidu à l'éther de pétrole et on le recristallise dans le n-hexane, ce qui permet d'obtenir des cristaux incolores d'acide l-méthyl-5-cyclohexylindane-l-carboxyli-que, qui fondent à l65-l66°C. 15 Analyse élément à l'état C^H22°2 C($) H($) Calculé 79,03 8,58 Trouvé 79,11 8,48 Stade d'halogénation. 20 A un mélange comprenant 1,3 partie d'acide l-méthyl-5- eyclohexylindane-l-carboxylique (obtenu ci-dessus), 0,8 partie de chlorure ferrique et 40 parties de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, tout en l'agitant et en le refroidissant dans la glace, une solution de 0,39 partie de chlore dans le chlorure de 25 méthylène. On agite la totalité du mélange , tout en le refroidissant dans la glace pendant 1 heure, et on ajoute de l'acide chlorhydrique puis on agite convenablement. On sèche la couche inférieure une fois séparée et on la soumet à une évaporation pour éliminer le solvant. On lave le résidu à l'éther de pétrole et on le 30 recristallise dans le n-hexane, ce qui permet d'obtenir des cristaux incolores d'acide l-méthyl-5-cyclohexyl-6-chloroindance-l-carboxylique, qui fondent à l86-l87°C. Analyse élémentaire à l'état de C^H^^Cl C($) H($) Cl($) 35 Calculé 69,73 7,30 12,11 Trouvé 69,71 7,14 12,35 EXEMPLE 7 Stade de cyclisation. On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange compre-40 nant 16 parties de p-cyclohexyl-m-chlorophénylsuccinique et 80 70 17687 27 2051530 parties en volume d'anhydride acétique, puis on évapore le solvant à pression réduite. Par addition au produit résultant de n-hexane et d'une petite quantité d'éther éthylique, on obtient 13,6 parties de cristaux bruts d'anhydride p-cyclohexyl-m-chlorophényl-5 succinique. La recristallisation dans la ligrolne donne des cristaux qui fondent à 121-124°C. Analyse élémentaire. C($) H($) Cl($) Calculé 65,64 5,85 12,11 10 Trouvé. 65,92 5,85 12,04 On part d'une solution comprenant 9,1 parties des cristaux bruts d'anhydride p-cyclohexyl-m-chlorophénylsuccinique (préparés ci-dessus) dans 50 parties en volume de chlorure de méthylène; on ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange préparé à 15 partir de 9,2 parties de chlorure d'aluminium et de 70 parties en volume de chlorure de méthylène (ledit mélange étant effectué avec refroidissement dans la glace). On agite la totalité du mélange pendant 1 heure tout en le refroidissant dans la glace puis pendant 5 heures environ à la température ambiante. Après l'avoir laissé 20 reposer pendant la nuit, on verse le produit résultant dans l'eau glacée, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique et du chloroforme, et on agite convenablement. On prélève, la couche organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la décolore au noir animal et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour élirai-25 ner le solvant. Par addition au résidu de 60 parties en volume de n-hexane et de 60 parties en volume d'éther éthylique on obtient 6,6 parties d'un mélange pulvérulent d'acide 3-oxo-5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-earboxylique et d'acide 3-oxo-5-cyclohexyl-4-chloro-indane-l-carboxylique. La recristallisation dans 70 parties en vo-30 lume de benzène donne précisément des cristaux incolores d'acide 3-oxo-5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-carboxylique, qui fondent à l8l-190°C. Rendement : 3,2 parties. Analyse élémentaire. C($) H($) Cl($) 35 Calculé 65,64 5,85 12,11 Trouvé 65,64 5,75 12,13 Stade de réduction. En opérant de la même manière que dans l'exemple 1, on effectue une réduction de Clemensen sur 2,5 parties d'acide 3-0x0-40 5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-carboxylique (obtenu ci-dessus), pour 70 17687 28 2051530 obtenir 1,3 partie de cristaux incolores d'acide 5-cyclohexyl-6-chloroindane-l-carboxylique qui fondent à 149-151°C. Analyse élémentaire C(£) H(*) Cl{$) 5 Calculé 68,94 ' 6,87 12,72 Trouvé 69,00 6,84 12,91 EXEMPLE 8 Alkylation. On dissout dans 10 parties en volume de diméthylsulf oxy-10 de 1,83 partie de 5-cyclohexylindane-l-carboxylâte de méthyle et 1,52 partie d'iodure de méthyle. On ajoute progressivement à la solution, tout en l'agitant, 0,170 partie d'hydrure de sodium en opérant à la température ambiante et en atmosphère d1azote. On agite encore le mélange pendant 1 heure et oiy^erse le produit ré-15 sultant dans l'eau glacée, puis on l'extrait à l'éther éthylique. On lave à l'eau la couche éthérée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer l'éther éthylique, ce qui permet d'obtenir 1,95 partie de 5-cyclohexyl-l-méthylindane-l-earboxylate de méthyle. 20 O» chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange compre nant ls95 partie de 5-cyclohexyl-1-méthy1indane-1-carboxylate de méthyle, 2,0 parties d'hydroxyde d® potassium, 20 parties en volume d'éthanol et 5 parties en volume d'eau. Après refroidissement on verse le produit résultant dans l'eau glaeée et on le lave à l'é-25 ther. On neutralise la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique dilué il se sépare ainsi des eristaîAx qu'on lave convenablement à l'e&u pour obtenir 1,48 partie d'aelde 5-eyclohexyl-l-méthylindane-l-car-boxylique. La recristallisation dans le n-hexane donne des cristaux qui fondent à l65-l66°C. 30 Analyse élémentaire à 1e état C^H^Og cm E($) Calculé 79,03 8,58 Trouvé 78,97 8,50 On soumet ce composé au marne procédé d'halogénation que 35 dans l'exemple 6 pour obtenir 1'acide 6-chloro~5-eyclohexyl-l-mé-thylindane-1-sarboxy1ique. Alkylation. A une solution comprenant 1,59 partie de 6-cKloro-5-jj.0 cyclohexylindane-l-carfeoxylate de méthyle dans 10 parties en vo- bad original 70 17687 2051530 lume de diméthylsulfoxyde, on ajoute progressivement, tout en l'agitant à la température ambiante, 0,160 partie d'hydrure de sodium;, on opère en atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 1,0 partie d'io-dure de méthyle. On agite le mélange pendant encore 1 heure et on 5 verse le produit résultant dans l'eau glacée, puis on l'extrait à l'éther éthylique. On lave à l'eau la couche éthérée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant; on obtient ainsi 1,6 partie de 6-chloro-5-cyclohexyl-l-méthylindane-l-carboxylate de méthyle. 10 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange compre nant 1,6 partie de 6-chloro-5-cyclohexyl-l-méthylindane-l-carboxy-lâte de méthyle, 0,5 partie d'hydroxyde de sodium, 10 parties en volume d'éthanol et 10 parties en volume d'eau. Après refroidissement on verse le produit résultant dans l'eau glacée, puis on le 15 lave à l'éther éthylique. On neutralise la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique dilué; il se sépare ainsi des cristaux qu'on lave convenablement à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 1,40 partie d'acide 6-chloro-5-cyclohexyl-l-méthylindane-l-carboxylique. La recristallisation dans un mélange de benzène et de n-hexane donne des 20 cristaux qui fondent à 186-187°C. Analyse élémentaire à l'état Cj^HgiQpi C(£) • H(#) Cl(^) Calculé 69,73 7,30 12,11 Trouvé 69,69 7,16 12,76 25 EXEMPLE 10 Estérification du groupe -COOH On ajoute goutte à goutte une solution de diazométhane dans'l'éther éthylique à une solution.comprenant 6,5 parties d'acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique dans 30 parties en 30 volume d'acétate d'éthyle, jusqu'à l'arrêt du moussage. On sèche le produit résultant sur du sulfate de sodium et on le soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant, ce qui permet d'obtenir quantitativement l'ester méthylique de l'acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique, qui se présente sous la forme d'une 35 substance huileuse bouillant à 170-171°C sous 1,0 mm Hg. Analyse élémentaire C(#) H(?É) C1(0) Calculé 69,73 7,23 12,11 Trouvé 69,79 6,99 12,61 70 17687 30 2051530 EXEMPLE.11 Amidation du groupe -C00CH, s. J On introduit un excès de gaz ammoniac dans une solution comprenant 1,1 partie d'ester méthylique de l'acide 6-chloro-5-5 cyclohexylindane-l-carboxylique dans 50 parties en volume de métha-nol. On chauffe le mélange en tube scellé à une température de 90 à 95°C pendant 3 heures, puis on évapore le solvant, ce qui permet d'obtenir le 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxainide. La recristallisation dans le méthanol donne 0,8 partie de cristaux qui fon-10 dent à 184-185°C. Analyse élémentaire C{%) H($) N($) Cl($) Calculé 69,18 7,26 5,04 12,76 Trouvé 68,95 7,19 5,19 12,54 15 EXEMPLE 12 A une solution comprenant 1,394 partie d'acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique dans 30 parties en volume d'éthanol sec on ajoute goutte à goutte une solution d'alcoolate préparée à partir de 0,115 partie de sodiun métallique et d'éthanol. On agite 20 bien .le mélange et on le laisse reposer pendant un certain temps, puis on évapore l'éthanol à pression réduite. On ajoute au résidu 50 parties en volume d'acétone, et on laisse reposer le mélange pendant la nuit; il se sépare ainsi des cristaux. Par lavage de ces derniers à l'acétone on obtient 1,60 partie de cristaux bruts de 25 sel de sodium de l'acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxyli-que. La recristallisation dans l'acétone aqueux donne des cristaux qui se ramollissent à 83-95°C, bien qu'ils ne fondent pas complètement à une température supérieure. Analyse élémentaire 30 C(£) H($) Cl(%) Na(#) Câculé 62,04 6,18 11,44 7,42 Trouvé 62,40 6,45 11,40 7,22 EXEMPLE 13 Résolution d'un mélange racémique 35 (1) On dissout dans 90 parties en volume d'acétone 8,4 par ties d'acicle 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique et 4,8 parties de quinine, puis on refroidit le mélange; il se sépare ainsi des cristaux. On soumet la totalité du produit résultant à > une filtration pour séparer les cristaux de la liqueur-mère. On 40 recristallise les cristaux récupérés dans 1'acétonitrile, on les 70 17687 51 2051530 dissout dans le chloroforme et on les traite à l'acide chlorhydrique dilué pour éliminer la quinine. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. La recristallisa-5 tion du résidu dans 25 parties en volume de n-hexane donne 1,54 partie de cristaux d'acide (-)-6-chloro-5-cyelohexylindane-4carbo-xylique. Le point de fusion est de 130-135°C -28,3° (C=l, méthanol). Analyse élémentaire 10 C(JÉ) H(£) Cl(£) Calculé 68,94 6,87 12,72 Trouvé 68,73 6,89 12,84 On soumet la liqueur-mère obtenue ci-dessus à line évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le 15 résidu dans le chloroforme. On lave la solution à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la soumet à une évaporation à pression réduite pour éliminer le solvant. La recristallisation du résidu dans le n-hexane donne d'abord 3,68 parties de cristaux sous la forme racémique d'acide 20 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique. On récupère les cristaux par filtration et on soumet le filtrat à une évaporation pour éliminer le solvant; on recristallise le résidu dans le n-hexane pour précipiter 0,52 partie d'un mélange racémique. On récupère le mélange par filtraction. On soumet le filtrat à mie évaporation 25 et on recristallise le résidu dans le n-hexane, ce qui permet d'obtenir 1,28 partie de cristaux d'acide (+)-6-chloro-5-cyclohexyl indane-1-carboxylique. Le point de fusion est de 130-135°C. /ÔtJ p5 » + 28,1° (C=l," méthanol) Anailyse élémentaire 30 C(£) H (g) Cl(£) Calculé 68,94 6,87 12,72 Trouvé 68,87 6,97 12,93 (2) On dissout dans 60 parties en volume d'acétone 2,79 parties d'acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique et 3,24 35 parties de quinine, puis on refroidit le mélange. En répétant la recristallisation fractionnée des cristaux séparés dans l'acétonitrile, on obtient séparément deux types de cristaux, les tins fondant à 124-129°C les autres fondant à 175-179°C. Le traitement à 40 l'acide chlorhydrique des premiers donne l'acide (-)-6-chloro-5- 70 17687 32 2051530 oyclohexylindane-1-carboxylique, alors que le même traitement des autres cristaux dorade l'acide (+)-6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique. Les composés ainsi préparés correspondent bien au composé obtenu en (l) au point de vue des spectres dans l'infrarouge et l'ultraviolet et du spectre de résonance magnétique nucléaire, au point de vue de la rotation spécifique, de la courbe de répartition et de l'analyse élémentaire. 70 17687 33 2051530 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale Ri ^(CH0) COR '2 'dans laquelle R^ est un groupe alkyle, R2 un groupe hydroxyle, al-coxy ou amino, R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, X un atome d'halogène et n un nombre entier égal à 2 ou 3, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylique. 3. Acide 6-bromo-5-cyclohexylindane-l-carboxylique. 4. Acide 6-chloro-5-isopropylindane-l-carboxylique. 5. Acide 6-chloro-5-isobutylindane-l-carboxylique. 6. Acide 6-chloro-5-cyclohexyl-l-méthylindane-l-carboxy- lique. 7. 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxylate de méthyle. 20 8. 6-chloro-5-cyclohexylindane-l-carboxyamide. 9. a'eide 7-chloro-6-cyclohexyltétraline-l-carboxylique. 10. Composé de formule générale 1-5 25 ■r ^ CO^ r1 (chp) 2'n-l / c: I ^r3 cor2 dans laquelle R-l est un groupe alkyle, Rg un groupe hydroxyle, al-coxy ou amino, R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, X un atome d'halogène et n un nombre entier égal à 2 ou à 3) 11. Procédé de préparation d'un coaçoaé de formule 35 R,. ^ JCEL) — ?'n I 3 COR, dans laquelle R^ est un groupe alkyle, Rg un groupe hydroxyle, alcoxy ou amino, R^ un atome d'hydrogène ou vin groupe alkyle, X un 40 atome d'halogène et n un nombre entier égal à 2 ou à 3, ou de ses 70 17687 3* 2051530 sels pharmaceutiquement acceptables, ledit procédé consistant à soumettre un composé de formule générale : H'n-l dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène représenté par X et les autres symboles ont les mêmes significations que ci-dessus, à une opération de réduction, ce qui permet d'obtenir un composé de formule générale : 1— 4 R I 5 cor2 dans laquelle tous les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus, et dans le cas où le composé résultant' (V) est un com- PO posé dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, à soumettre ce composé (V) à une halogénation, et dans le cas où le composé résultant (V) est un composé dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, à soumettre ce composé (V) à une alkylation, si on le désire. 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel on prépare le composé de formule générale : CO-! 30 ç/f ^H2^n-1 R-, C0R2 en soumettant à une réaction de cy&lisation intramoléculaire un composé de formule générale : 35 R R^ RJJ^~V - è - (CH2)n_1-C00H \=S C0R2 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel est un atome d'hydrogène. 40