FR 2499992 A2 19820820 FR 8102928 A 19810213 La demande de brevet principal n 81.02714 qui résulte de la division de la demande de brevet n 79.00971 a pour objet de nouveaux dérivés du nor ainsi que leur procédé de préparation, ces nouveaux dérivés étant utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de médicaments. La présente demande de certificat d'addition concerne des composés ayant la même structure de base que les dérivés de formule (I ) et trouvent o également leur application comme intermédiaires de synthèses pour la préparation de médicaments. Plus précisément, la présente demande concerne de nouveaux dérivés du ss-amino-3 nor-tropane qui répondent à la formule dans laquelle R représente - soit un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, méthyl-3 benzyle, chloro-3 benzyle, fluoro-3 benzyle, méthyl-4 benzyle, fluoro-4 benzyle, chloro-h benzyle ou cyclohexylméthyle, Y représentant alors un groupement éthoxy carbonyle - soit un groupe chloro-2 benzyle, méthoxy-2 benzyle, méthoxy-3 benzyle, trifluorométhyl-3 benzyle, bromo-3 benzyle, cyano-4 benzyle, bromo-4 benzyle, alkyl inférieur-4 benzyle dont le groupe alkyle comporte au moins deux atomes de carbone, trifluorométhyl-4 benzyle, dichloro-3,4 d'hydrogène ou un groupe acétyle ou éthoxycarbonyle. Quant aux médicaments pouvant être obtenus à partir des dérivés de formule (I), ils répondent à la formule dans laquelle R' représente : - soit un noyau benzyle, auquel cas A-C0- désigne un noyau aroyle de formule dans laquelle le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (C2H5,H), (CH3,H), (CH3,Br), (CH3,Cl), (CH3,F), (CH3,I), (CH3,NO2), (CH3,NH2), (CH3,OH), (CH3,C6H5CH2O), (CH3,CH3O), (CH3,CN), (CH3,CH3SO2), (CH3,C2H5SO2), (CH3,CHO), (CH3,C3H7(n)CO), un noyau aroyle de formule dans laquelle l'ensemble (R1, R3, Rq) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (CH3, CH3CONH , Br), (CH3, CF3CONH, Br), (CH3, CH3CONH, Cl), (CH3, CF3CONH, Cl), (C2H5, NH2, Br), (CH3, CH3CONH, H), (CH3, NH2, H), (CH3, CH3O, CH3O), (CH3, CH3O.H) un noyau aroyle de formule dans laquelle R5 représente un élément choisi dans le groupe comprenant : méthoxy-3, méthoxy-4, fluoro-4, chloro-4, méthyl-4, chloro-3, nitro-3 un groupement choisi parmi les suivants : triméthoxy-2,3,4 benzoyle; diméthoxy-2,3 benzoyle ; diméthoxy-2,6 benzoyle ; méthoxy-2 nitro 3 bromo-5 benzoyle ; méthoxy-2 dibromo-3,5 amino-4 benzoyle ; diméthoxy-3,5 benzoyle ; méthylènedioxy-3,4 benyle ; dinitro-3,5 benzoyle ; triméthoxy-3,4,5 benzoyle ; ou un noyau nicotinoyle de formule - soit un noyau benzyle monosubstitu en position ortho de formule dans laquelle R6 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy, auquel cas A-CO- désigne le noyau amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule - soit un noyau benzyle mono substitue en position méta de formule dans laquelle R7 représente un groupe méthoxy, auquel cas A-CO- désigne le groupe amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle, ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle OU un atome d'halogène, auquel cas A-CO- désigne le noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle, - soit un noyau benzyle monosubstitué en position para de formule :: dans laquelle R8 représente , un groupe cyano ou un atome de brome, auquel cas A-CO- représente le noyau amino-2 methoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ou cyano ou un atome d'halogène, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle, ou un atome de fluor, auquel cas A-CO- représente un noyau méthyl-2 éthoxy-4 pyrimidinyl-5 carbonyle de formule auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-4 bromo-5 benzoyle ou méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzoyle, - soit un groupement cyclohexylméthyle, auquel cas A-CC-- représente un noyau méthoxy-2 $amino-4 $bromo-5 benzoyle. Il est à noter que dans la formule (I'), l'enchaînement A-CO-NH est en position équatoriale et les nor-tropanes portant un tel substituant en position équatoriale seront appelés ss dans ce qui suit. Les procédés permettant la préparation des dérivés de formule (I) et des médicaments de formule (I') sont exposés ci-après. Les composés de formule (I'), à l'exception de ceux où A-CO- repré- sente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, sont obtenus en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule A' - COCH (II) dans laquelle A'-CO- a les mêmes significations que A-CO- dans la formule (r), t l'exception des significations suivantes : [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle, avec les -amino-3-nor-tropanes correspondants de formule dans laquelle R' a la meme signification que dans la formule (I') et dont une partie constitue certains des dérivés de formule (I). Les composés de formule (I) pour lesquels A-CO- représente les groupes [(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et [(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle sont, quant à eux, obtenus par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium en milieu méthanolique, respectivement du compose de formule (I) pour lequel A-CO- représente le groupe [(oxo-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle et du ss-{[(oxo-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyle} amino-3 N-benzyl nor-tropane. Ce dernier est obtenu en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes, l'acide de formule avec le composé de formule (III) où R'.représente le groupe benzyle. Le composé de formule (III) dans lequel R' représente le groupe benzyle est nouveau et résulte de laréduction par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la N-benzyl nor-tropinone-3 de formule Les composés de formule (III) dans laquelle R'a les mêmes significations que dans la formule (I'), à l'exception du groupe benzyle, sont eux aussi nouveaux et sont obtenus par unesynthèse en deux étapes qui consiste à condenser le chlorure de cyclohexylméthyle, le chlorure de dichloro-3,4 benzyle les chlorométhyl-2 thiophène, chlorométhyl-3 thiophène, chlorométhyl-2 furane ou les chlorures de formules dans lesquelles R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I') sur les composts de formule : dans laquelle R9 représente les groupes méthyle ou éthoxy, cette condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, puis à hydrolyser le groupe acétyle ou carbéthoxy des composés obtenus constituant certains des dérivés de formule (I). Les composés de formule (VI), nouveaux, sont obtenus par une synthèse en deux étapes consistant à traiter le composé de formule (III) dans lequel R' représente le groupe benzyle par le chlorure d'acétyle ou le chloroformiate d'éthyle, en nilieu tétrahydrofurannique et en présence d'une base organique telle. que la pyridine ou la triéthylamine, puis à hydrogénolyser le produit obtenu qui est l'un des dérivés de formule (I), par exemple en présence de palladium sur charbon à 10% en milieu éthanolique, a une température de 60 C et sous une pression de 15 bars. Les composés de formule (r) où le motif A-CO représente le groupement de formule et où R'est différent du groupe benzyle, peuvent égarement être obtenus par condensation des composés de formules (V), (Va) où R7 = OCH3 et (Vb) où R8 = CN, Br, avec le composé de formule : Cette condensation s'effectue de préférence selon un procédé identique à celui mis en oeuvre pour la synthèse des composés de formule (III) où R'est différent du groupe benzyle. Enfin, le composé de formule (VII) lui aussi nouveau, est obtenu par hydrogénolyse - de préférence en milieu acide, en présence de palladium sur charbon à 10 %, à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en milieu alcoolique - du composé de formule Ce dernier composte est préparé conformément au procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule (i') [méthode des anhydrides mixtes en.condensant l'acide de formule avec le composé de formule (III) où R' est un groupe benzyle. Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles. Par exemple l'acide, tel que l'acide chlorhydrique, oxalique, maléique ou fumarique, est ajouté aux composés de formule (r) sous forme base, en présence d'un solvant approprié tel que l'éthanol par exemple. Les préparations ci-après sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : ss-[(amino-4 bromo-5 méthoxy-2) benzoyl] amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane, chlorhydrate (I') Numéro de code 19 A une solution de 8,35 g d'acide amino-4 bromo-5 méthoxy-2 benzoïque (II) dans 200 mi de tétrahydrofuranne refroidie arn 00 C, on ajoute 5,18 ml de triéthylamine, puis 3,5 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 45 minutes a 00 C, on ajoute 8,6 g de ss-amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane [(III), préparé selon l'exemple 3, numéro de code : 1033 et on laisse agiter pendant 3 heures. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau carbonatée, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtré et évapore le solvant. Le résidu est cristallise dans l'éther isopropylique.On filtre, dissout le précipité obtenu (12,9 g) dans 150 mi d'éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique#6,5 N, filbre le précipité obtenu, le rince à l'éther sur le filtre et le recristallise dans l'alcool absolu. On obtient ainsi 5 g du produit attendu. e Rendement * 36 % ; Point de fusion : > 265 C . Poids moléculaire : 498,82 . Formule brute : C22H26BrClFN3O2 . Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 52,97 5,25 8,42 Trouvé (%) 52,92 4,93 8,26 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composes de formule (I') figurant dans le tableau I ci-après, t l'exception des composés de numéros de code 46 et 52 TABLEAU I No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 63,45 6,85 17,62 17 H2N#-CO- -CH2-# Base C21H27N5O3 397,47 147 80 Tr. OMe 63,51 6,60 17,85 18 " -CH2-# " C21H27N5O3 397,47 215 70 Cal. 63,45 6,85 17,62 MeO Tr. 63,20 6,90 17,52 OMe Cal. 52,97 5,25 8,42 19 H2N-#-CO- -CH2-#-F HCl C22H26BrClFN3O2 498,82 > 260 36 Br Tr. 52,91 4,93 8,26 20 " -CH2-#-Br Base C22H25Br2N3O2 523,26 223 67 Cal. 50,49 4,82 8,03 Tr. 50,68 4,67 7,86 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 53,91 4,92 8,20 21 HWN-#-CO- -CH2-# Base C23H25BrF3N3O2 529,36 165 72 Br CF3 Tr. 53,85 4,68 8,05 Cal. 55,18 5,26 8,78 22 " -CH2-#-Cl " C22H25BrClN3O2 478,81 216 70 Tr. 55,12 5,24 8,86 Cal. 60,26 6,16 9,17 23 " -CH2-#-CH3 " C23H28BrN3O2 458,39 217 71 Tr. 60,44 6,13 9,27 24 " -CH2-# " C23H28BrN3O2 " 192 64 Cal. 60,26 6,16 9,17 CH3 Tr. 60,28 6,41 9,23 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cl Cal. 55,18 5,26 8,78 25 H2N-#-CO- -CH2-# Base C22H25BrClN3O2 478,81 189 58 Br Tr. 55,48 5,11 8,77 F Cal. 57,15 5,45 9,09 26 " -CH2-# " C22H25BrFN3O2 462,35 167 55 Tr. 57,43 5,29 9,01 Br Cal. 51,49 4,82 8,03 27 " -CH2-# " C22H25Br2N3O2 523,26 204 78 Tr. 50,58 4,79 8,27 Cl Cal. 51,48 4,71 8,19 28 " -CH2-#-Cl " C22H24BrCl2N3O2 513,26 193 76 Tr. 51,67 4,77 8,40 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 53,33 5,37 9,33 29 H2N-#-CO- -CH2-# Base C20H24BrN3O2S 450,39 213 54 Br Tr. 53,15 5,26 9,40 30 " -CH2-#-Et " C24H30BrN3O2 472,41 182 81 Cal. 61,01 6,40 8,90 Tr. 60,92 6,45 8,98 31 " -CH2-# " C20H24BrN3O3 434,32 210 76 Cal. 55,30 5,57 9,68 Tr. 55,10 5,46 9,70 32 " -CH2# " C20H24BrN3O2S 450,39 220 67 Cal. 53,33 5,37 9,33 Tr. 53,40 5,44 9,31 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 53,92 4,92 8,20 33 H2N-#-CO- -CH2-#-CF3 Base C23H25BrF3N3O2 512,36 201 58 Br Tr. 53,74 4,93 8,33 34 " -CH2-#-CN Oxalste C25H27BrN4O6 559,41 232 45 Cal. 53,67 4,87 10,02 Tr. 53,39 4,98 9,72 Maléate Cal. 53,76 6,52 7,23 35 " -CH2-# + 4/5 H2O C26H36BrN3O6 566,48 160 48 +4/5 H2O Tr. 53,50 5,16 7,23 OMe Cal. 64,27 6,16 21,42 36 H2N-#-CO- -CH2-#-CN Base C21H24N6O2 392,45 160 62 Tr. 64,02 6,11 21,23 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 49,75 5,22 14,51 37 H2N-#-CO- -CH2-#-Br HCl C20H25BrClN5O2 482,81 230 51 Tr. 49,56 5,15 14,58 38 " -CH2-# " C20H24ClN5O2 401,89 120 59 Cal. 59,77 6,02 17,43 Cl Tr. 60,03 6,14 17,63 OEt 1,35 fuma- C22H27FN4O2 562,37 124 45 Cal. 58,52 5,95 9,96 39 CH3-#-CO -CH2-#-F rate + + 1,34 fumarate 2/5 H2O + 2/5 H2O Tr. 58,29 5,79 9,59 OME HCl Cal. 52,99 5,81 7,73 40 CH3CONH-#-CO- -CH2-# + C24H29BrClN3O3 543,88 217 54 Br 1/6 H2O + 1/6 H2O Tr. 53,25 5,61 7,76 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 53,34 4,66 7,78 41 CF3CONH-# -CH2-# Base C24H25BrF3N3O3 540,37 191 90 Br Tr. 53,64 4,92 7,92 OMe Cal. 65,22 6,39 9,51 42 CH2CONH-#-CO- " " C24H28ClN3O3 441,94 180 63 Cl Tr. 64,99 6,69 9,34 OMe Cal. 58,12 5,08 8,47 43 CF3CONH-#-CO- " " C24H25ClF3N3O3 495,92 181 63 Cl Tr. 58,35 5,35 8,60 OMe Cal. 61,54 5,87 6,53 44 #-CO- " " C22H25BrN2O2 429,34 146 87 Br Tr. 61,48 5,97 6,27 TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 74,25 7,67 6,66 45 C3H7#-CO- -CH2-#-Br Base C26H32N2O3 420,52 142 74 Tr. 74,39 7,91 6,56 O OMe Cal. 73,90 8,11 6,63 46 C3H7#-CO- " " C26H34N2O3 422,55 150 59 OH Tr. 73,92 8,37 6,53 OMe Cal. 68,65 6,55 7,28 47 #-CO- " " C22H25ClN2O2 384,89 132 82 Cl Tr. 68,50 6,46 7,01 OMe Cal. 66,82 6,37 10,63 48 #-CO- " " C22H25N3O4 355,44 138 77 O2N Tr. 66,59 6,55 10,79 TABLEAU I (suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 71,71 6,84 7,60 49 #-CO- -CH2-# Base C22H25N2FO2 368,44 96 81 F Tr. 71,60 7,10 7,65 OMe Cal. 76,29 7,06 6,14 50 #-CO- " " C29H32N2O3 456,56 130 75 # Tr. 76,15 7,20 6,14 OMe Cal. 72,10 7,15 7,65 51 #-CO- " " C22H26N2O3 366,44 195 57 HO Tr. 72,29 7,42 7,62 OMe Cal. 73,90 8,11 6,63 52 #-CO- " " C26H34H2O3 422,55 180 62 OH Tr. 74,06 8,24 6,61 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N OMe Cal. 65,13 6,83 6,33 53 #-CO- -CH2-# Base C24H30N2O4S 442,56 200 45 EtSO2 Tr. 65,08 6,93 6,31 OMe Cal. 72,99 6,93 7,40 54 #-CO- " " C23H26N2O3 378,45 128 48 OCH Tr. 72,87 7,37 7,25 OMe Cal. 55,47 5,29 5,88 55 #-CO- " " C22H25N2IO2 476,34 153 69 I Tr. 55,56 5,28 6,05 OMe Cal. 72,30 7,45 11,50 56 #-CO- " " C22H27N3O2 365,46 140 38 H2N Tr. 72,02 7,69 11,47 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N Cal. 72,60 7,42 7,36 57 # # Base C23H28N3O2 380,47 134 82 Tr. 72,75 7,15 7,51 Cal. 73,57 6,71 11,19 58 # " " C23H25N3O2 375,45 127 76 Tr. 71,41 6,71 10,64 Cal. 64,46 6,59 6,54 59 # " " C23H28N2O4S 428,54 186 68 Tr. 64,27 6,56 6,59 Cal. 70,22 7,37 6,82 60 # " " C23H30N2O4 410,49 130 73 Tr. 70,07 7,18 6,72 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N HCl Cal. 62,97 7,09 6,12 61 # # + C24H31N4O2 457,77 220 57 3/5 H2O +3/5 H2O Tr. 63,26 7,11 6,08 HCl Cal. 68,29 7,03 7,24 62 # " + C22H27N2O2 390,51 > 260 61 1/5 H2O + 1/5 H2O Tr. 67,78 7,36 7,46 Cal. 68,90 7,29 6,99 63 # " HCl C23H29N2O2 400,93 > 260 68 Tr. 68,61 7,63 6,84 Base Cal. 70,38 7,50 7,14 64 # " + C23H28N2O3 392,48 78 85 2/3 H2O + 2/3 H2O Tr. 70,23 7,39 7,04 TABLEAU (Suite0 No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N Cal. 71,76 7,17 11,96 65 # # Base C21H25N3O2 351,45 142 62 Tr. 71,36 7,30 11,90 Cal. 72,60 7,42 7,36 66 # " " C23H28N2O3 385,47 154 87 Tr. 72,59 7,67 7,14 Cal. 72,30 7,45 11,50 67 # " " C22H27N3O2 365,46 145 47 Tr. 72,40 7,78 11,37 Cal. 66,25 7,01 6,72 68 # " HCl C23H29N2O3 416,93 209 53 Tr. 66,18 7,11 6,85 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N Cal. 55,70 5,10 8,86 69 # # Base C22H24BrN3O4 474,34 142 73 Tr. 55,46 5,13 8,92 Base Cal. 69,96 7,22 10,20 70 # " + C24H29N3O3 412,00 206 49 1/4 H2O + 1/4 H2O Tr. 70,29 7,50 10,40 Cal. 61,61 6,21 10,78 71 # # Base C20H24ClN3O2 389,87 220 51 Tr. 61,92 6,34 11,02 Cal. 59,17 5,96 10,35 72 " # " C20H24ClN3O2S 405,94 227 58 Tr. 59,15 5,91 10,12 Tableau I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N Cal. 59,17 5,96 10,35 73 # # Base C20H24N3O2S 405,94 215 47 Tr. 59,13 5,64 10,37 HCl Cal. 45,45 4,92 7,23 74 # # + C22H26Br2ClN3O2 581,35 208 36 1,2 H2O + 1,2 H2O Tr. 45,69 4,77 7,11 Cal. 56,45 5,62 7,32 75 # " fumarate C27H32BrN3O6 574,46 212 45 Tr. 56,45 5,74 7,33 Cal. 66,93 6,48 6,01 76 # " maléate C26H30N2O6 466,52 198 53 Tr. 66,84 6,58 5,98 TABLEAU (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N Cal. 68,29 7,03 7,24 77 # # HCl C22H27N2O2 386,91 222 65 Tr. 68,01 7,15 7,25 Cal. 67,28 6,18 7,47 78 # " " C21H24ClFN2O 374,87 > 260 58 Tr. 67,50 6,56 7,47 Cal. 64,45 6,18 7,16 79 # " " C21H24Cl2N2O 391,33 > 260 65 Tr. 64,33 6,43 7,07 Cal. 71,24 7,34 7,55 80 # " " C22H27ClN2O 370,91 > 64 64 Tr. 71,49 7,59 7,29 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N Cal. 64,45 6,18 7,16 81 # # HCl C21H24Cl2N2O 391,33 240 55 Tr. 64,14 6,34 7,16 Cal. 69,02 6,34 11,50 82 # " Base C21H23N3O3 365,42 140 81 Tr. 69,04 6,43 11,60 Cal. 72,60 7,42 7,36 83 # # " C23H28N2O3 380,47 182 91 Tr. 72,52 7,41 7,25 HCl Cal. 63,07 6,50 6,69 84 # " + C22H27ClN2O4 418,91 168 56 1 H2O Tr. 63,04 6,80 6,63 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- R' Forme Formule brute molécu- de Rende Code laire fusion ment ( C) (%) % C H N Cal. 61,45 5,40 13,65 85 # # Base C21H22N4O5 410,42 169 82 Tr. 61,38 5,26 13,84 Cal. 70,22 7,37 6,82 86 # " " C24H30N2O4 410,49 188 79 Tr. 70,30 7,48 6,83 Cal. Tr. Cal. Tr. Exemple 2 : ss-[(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl) -5 carbonyl] amino-3 N-para bromobenzyl nor-tropane (I') Numéro de code : 37 1er stade : ss- [(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbony amino-3 nor-tropane (VII) On hydrogénolyse en autoclave à température ambiante et sous une pression de 90 mbars, en présence de 25 g de palladium sur charbon à 10 %, une solution de 148,5 g de maléate de ss-[(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbonyl] amino-3 N-benzyl nor-tropane {(I'), obtenu selon l'exemple 1, Point de fusion : 1850 C, formule brute : C20H25N502 + 1/6 H20, Analyse élémentaire : Calculé (%) : C : 64,84 ; H : 6,89 ; N : 18,91 Trouvé (%) : C : 64,62 ; H : 6,86 ; N : 19,35 dans 1500 ml d'alcool à 50 %. Puis on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'acétone et le recristallise dans l'alcool à 90 %.On isole ainsi 120 g du produit désiré. . Rendement : 96 S Point de fusion : 2200 C . Poids moléculaire ": 412,41 . Formule brute : C17H25N5O6 + 7/5 H2O . Analyse élémentaire : C # H N Calculé (%) 48,69 6,01 16,98 Trouvé (%) 48,97 6,19 16,84 2ème stade : ss-[(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carbonyl] amino-3 N-para bromobenzyl nor-tropane chlorhydrate (I) Numéro de code : 37 A une solution de 7 g de succinate du composé (VII) obtenu précédemment dans 100 ml d'acétone, on ajoute 9,8 g de carbonate de potassium puis. 5,3 g de chlorure de para-bromobenzyle. Puis on porte le melange 39 heures au reflux, évapore le solvant, dilue le résidu dans l'eau et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, cristallise le résidu dans L'éther isopropylique, et le recristallise dans l'alcool butylique normal. On dissout le produit obtenu dans l'alcool et ajoute l'éthanol chlorhydrique#6,5 N, et filtre le précipité obtenu. . Rendement : 51 % . Point de fusion : 2300 C . Poids moléculaire : 482,81 . Formule brute : C20H25BrClN5O2 . Analyse élémentaire : C H H N Calculé (g) 49,75 5,22 14,51 Trouvé (%) 49,56 5,t5 14,58 Par le même procédé, mais à partir des reactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I') figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : 17, 18, 36 et 38. Exemple 3 : ss-amino-3 N-parafluorobenzyl-nor-tropane (III) Numéro de code : 103 1er stade : ss-acétamido-3 nor-tropane (VI) A une solution refroidie à 0 C de 96 g de ss-amino-3- N-benzyl nor-tropane (III) dans 70 ml de triéthylamine et 900 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement 28 ml de chlorure d'acétyle. Après 12 heures à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau, évapore le solvant, extrait la phase aqueuse restante avec 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant.On obtient 80 g de produit brut que l'on dissout dans 1000 mi d'alcool On ajoute 1 ni d'alcool chlorhydrique 5N ei; hydrogénolyse la solution en présence de 8 g de palladium sur charbon q 10 %, en autoclave, à une température de 60 C et sous une pression de 15 bars. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle On isole ainsi 52 g du produit attendu. Rendement : 77 % Spectre de RMN : CDCl3 : #ppm = 6,38, d, (J = 7 Hz) - CONH- (échangeable); centré sur m, 1H tropanique en 3; 3,60, m, protons tropaniques en 1 et 5 2,70, s, 1 H - ME -, échangeable ; %1,96, s, 3 H (CH3CO) Par le même procédé, maie par mise en oeuvre de chloroformiate d'éthyle en lieu et place de chlorure d'acétyle, on obtient ss-éthoxycarbonyl amino-3 nor-tropane (VI). . Point de fusion : 2520 C . Poids moléculaire : 234,72 . Formule brute : C10H19ClN2O2 Analyse élémentaire c H R Calculé (%) 51,17 8,16 11,94 Trouvé (%) 50,98 8,05 11,98 .Spectre de RMN (CDCl3) # ppm : 5,55, d, -NH-COO 4,08, q, g, et 1,18, t (J = 7 Hz) - COOCH2-CH3 1,96, s , NH 3,51, m, protons tropaniques en 1 et 5 3,91, m, 1 proton tropanique en 3 centré sur 1,72, m, protons tropaniques en 2, 4, 6 et 7 2ème stade : ,S-amino3 N-parafiuorobenzyl nor-tropane (III) Numéro de code : 103 On porte 12 heures au reflux une solution de 17g de ss-acétamido-3 nor-tropane VI (obtenu au stade précédent). de 21 ml de chlorure de p-fluorobenzyle et de 18 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 200 ml te chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 21 g de produit brut que l'on dissout dans 250 ml d'acide sulfurique a 10 %, et on porte à reflux la solution pendant 24 heures.On lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, alcalinise la solution aqueuse par de la potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 17 g de produit brut (rendement : 96 %) qui est utilisé directement dans la synthèse du composé de formule (I) correspondant (numéro de code 19) décrite à l'exemple 1. . Spectre de RMN du composé de numéro de code 103 (CDCl3) # mmp = centre sur 7,08, m, et 3,52, s, 6H benzyliques. centré sur 3,15, m, protons tropaniques en 1 et 5 centré sur 2,94, m, 1 proton tropanique en 3 entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques 1,11, s, NH2* échangeable Par le même procédé, mais à partir du ss-éthoxycarbonyl amino-3-nor tropane VI décrit au stade précédent, on obtient également le 0 -amino-3-N para-fluorobenzyl nor-tropane (III) de numéro de code 103. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les ss-amino-3 N-nor tropanes (III). Excepté les quelques composés de structure (III) rassemblés dans le tableau II ci-après, la majorité des composés (III)ont été utilisés bruts(après controle par chromatographie sur couche mince) dans la synthèse des composés (r) correspondants. Exemple 4 :ss{[(hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2] benzoyle amino-3 N-benzyl nr-tropane (I') Numéro de code : 46 A une suspension de 8,5 g de ss{[(oxo-1 butyl)-5 méthoxy-2]benzoyl} amino-3 N-benzyl nor-tropane [(I), numéro de code 45, obtenu selon l'exemple 1] dans 200 ml de méthanol refroidi a 5 C, on ajoute 2,7 g de borohydrure de sodium. Puis on laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure, évapore le méthanol, reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, acidifie par de l'HCl à 5 %, alcalinise par NaOH diluée, décante la phase organique, la lave 8 l'eau et la sèChe sur sulfate de sodium.On filtre, évapore le filtrat et cristallise et recristallise le résidu dans l'alcool absolu (5g). . Rendement : 59 % . Point de fusion : 1500 C . Poids moléculaire : 422,59 Formule brute : C26H34N203 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,90 8,11 6,63 Trouvé (%) 73,92 8,37 6,54 Par le même procédé, mais a partir du ss-{[(oxo-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2] benzoyl} amino-3 N-benzyl nor-tropane [ préparé selon le protocole décrit dans exemple 1, point de fusion : 1980 C ; formule brute C26H32N203 poids moléculaire : 420,53 ; analyse élémentaire . Calcule (%) C : 74,25 H : 7,67 , N : 6,66 - Trouvé (%) C : 74,54 ; H : 7,80 ; N on obtient le composé de formule (I') de numéro de code 52 figurant dans le tableau I. TABLEAU II Point No. Poids de Rendede R' Forme Formule brute molécu- fusion ment Analyse élémentaire ou spectre RMN Code laire ( C) (%) C H N 98 # dimaléate C22H28N2O8 462,87 150 59 Calculé (%) 57,08 6,45 6,05 + 4,5 H2O Trouvé (%) 57,14 6,19 5,92 RMN (CDCl3) # ppm=7,32,m, et 3,48,s 6H CH2#-Br =3,15,m : H en 1 et 5 99 # base C14H19BrN2 295,22 (huile) 63 = 2,94,m : H en 3 entre 2,20 et 1,25, m, H en 2,4,6 et 7 = 1,10. s: NH2 RMN (CDCl3) #ppm=7,51,m et 3,59,s 6H CH2#CF3 =3,15,m : H en 1 et 5 100 # base C15H19F3N2 284,32 (huile) 71 = 2,92 : H en 3 entre 2,20 et 1,15, m : H en 2,4,6, et 7 = 1, 17, s : NH2 RMN (CDCl3) #ppm=7,47,m et 3,58,s 6H CH2#Br =3,15,m : et 2,95,m : H en 1,3 et 5 101 # base C14H19BrN2 295,22 (huile) 52 entre 2,20 et 1,50, m : H en 2,4,6 et 7 = 1,42, s, : NH2 TABLEAU II (Suite) Point No. Poids de Rendede R' Forme Formule brute molécu- fusion ment Analyse élémentaire ou spectre RMN Code laire ( C) (%) RMN (CDCl3) # ppm=7,10,m, et 3,55,s 6H CH2# =3,15,m : et 2,94m : H en 1,3 et 5 102 # base C14H19FN2 234,31 (huile) 66 entre 2,20 et 1,18, m, : H en 2,4,6 et 7 = 1,14,s, NH2 RMN (CDCl3) #ppm=7,08,m et 3,52,s 6H CH2#F =3,15,m : H en 1 et 5 103 # base C14H19FN2 234,31 (huile) 96 = 2,94 : H en 3 entre 2,20 et 1,15, m : H en 2,4,6, et 7 = 1, 11, s, : NH2 Les dérives de tormule (I') ont été étudiés chez l'animal de labora- toire et ont montré des propriétés neuroleptiques. Ces propriétés ont été mises en évidence chez la souris notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. GOURET et colt. dans J. Pharmacol. (Paris) 1973, k, 341. Les doses efficaces 50 obtenues en administrant par voie intrapéri- tonale, suivant le test précité, les dérivés de formule (I') et le SULPIRIDE choisi comme composé témoin, sont indiqués dans le tableau III ci-après. La toxicité aigue a été étudiée chez la souris par voie intrapéri- tonéale, et les doses léthales estimées selon la méthode décrite par Miller et Thinter Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1944, 57, 261, sont également réper- tories dans le tableau III. TABLEAU III Composés testés Toxicité aiguë (souris) Redressement apomorphine DL 50 mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) SULPIRIDE 170 37 17 18 19 20 > 400 0,03 21 85 0,07 22 140 0,021 . 23 > 400 0,07 24 160 0,05 25 100 0,03 26 140 0,011 27 28 # > 400 0,12 29 180 0,012 30 230 0,3 31 150 0,17 32 140 0,05 33 > 400 0,19 34 50 0,06 35 80 0,07 36 275 0,9 37 170 0,16 38 150 ,17 39 140 o, i8 40 130 0,05 41 225 0,03 42 61 0,05 43 120 0,03 44 140 0,25 45 55 2,5 46 125 3 47 100 0,16 TABLEAU III (Suite) Composés testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine DL 50 mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) 48 310 0,21 49 120 9,08 50 300 0,32 51 140 0,03 52 140 0,95 53 350 12,5 54 330 8,8 55 85 0,48 56 80 0,84 57 105 0,09 58 85 0,96 59 325 1,6 60 75 0,027 61 80 0,02 62 60 0,04 63 65 0,12 64 83 0,008 65 180 3,1 66 160 # 0,11 67 100 0,038 68 47 0,02 69 85 0,36 70 190 0,3 71 120 0,11 72 110 0,04 73 170 0,02 74 250 0,035 75 > 400 0,021 76 110 1,40 77 85 3 78 24 0,85 79 87 0,34 80 77 2,3 TABLEAU III (Suite) Composés testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine DL 50 mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) 81 60 1,6 82 80 2,7 83 140 0,031 84 432 0,9 85 325 2,2 86 200 3,8 Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses léthales 50 est auffisant pour permettre l'emploi en thérapentique des dérivés de formule (I'). Ces derniers sont notamment indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par jour), sous forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à 60 gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour) REVENDICATION Nouveaux dérivés du 'b-amino-3 nor-tropane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R représente - soit un atome d'hydrogène ou un groupe benzoyle, méthyl-3 benzoyle, chloro-3 benzoyle, fluoro-3 benzyle, méthyl-4 benzyle, fluoro-4 benzyle, chloro-4 benzyle ou cyclohexylméthyle, Y représentant alors un groupe ment éthoxycarbonyle - soit un groupe chloro-2 benzyle, méthoxy-2 benzyle, méthoxy-3 benzyle, trifluorométhyl-3 benzyle, bromo-3 benzyle, cyano-4 benzyle, bromo-4 benzyle, alkyl inférieur-4 benzyle dont le groupe alkyle comporte au moins deux atomes de carbone, trifluorométhyl-4 benzyle, dichloro-3,4 d'hydrogène ou un groupe acétyle ou éthoxyearbonyle.