i 2007600 La présente invention a trait à de nouvelles, benzylimidazoli- ■ - " " ✓ dinones substituées de la formule — CH2-CH——NH H^-° H dans laquelle R est un atome d'halogène, d'hydrogène, un grou- 2 7 A 5 pe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R , R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe ; 2 3 4 hydroxy ou alcoxy inférieur et R, R , R^ ou R , pris' ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un groupe al- coylènedioxy, 10 et à un procédé pour leur préparation. - Dans un mode d'exécution préféré de la présente invention fournissant les composés de la formule I, on obtient les composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférën- ■ 2 3 4 ce le brome ou le chlore, et fi , R et R , pris individuellement, 15 représentent au moins un substituant oxygéné, par exemple un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur. Dans un aspect plus préféré de la présente invention on obtient les composés dans lesquels R est un 2 3 A atome d'hydrogène ou d'halogène et R , R et R , pris"individuelle ment, représentent au moins un groupe alcoxy inférieur. Dans un as- 20 pect encore plus préféré de l'invention, R est un atome d'hydrogène 2 3 4 ou d'halogène et E , R et R , pris individuellement, représentent au moins 2 groupes alcoxy inférieur. Dans l'aspect le plus préféré de la présente invention, on obtient les composés de la formule I 2 *5 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R et R représentent 25 tous deux un groupe méthoxy et R^ est un atome d'hydrogène ou un . groupe méthoxy. Dans un aspect particulièrement préféré de l'invention R dans 2 3 4 la formule I est un groupe alcoyle inférieur et R , R et R , pris individuellement, représentent au moins un groupe alcoxy inférieur. 30 "Dans un aspect plus préféré de l'invention, R est un groupe méthyle 69 13861 ? 20Û76OÔ 2 3 4 et R , R et R , pris individuellement, représentent au moins 2 groupes alcoxy inférieurs. 2 3 A Dans un aspect préféré de cette invention, R, R , R^ et R sont pris ensemble par paire de groupes adjacents et une telle paire 5 de groupes adjacents est le groupe méthylènedioxy. les termes "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" désignent ici des groupes hydrocarbures et hydrocarbures oxygénés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1-7, de préférence 1-4 atomes de carbone dans la chaîne. Le terme "halogéno", tel qu'il est utilisé ici, désigne le 10 brome, le chlore et l'iode, de préférence le brome et le chlore. Les carposés de la formule I ci-dessus existent sous forme de mélange racémique, mais aussi sous forme d'isomères optiquement actifs D et L. Le mélange racémique de même que les formes isomères isolées font parties de cette invention. 15 De procédé de cette invention est caractérisé en ce que a) on traite un composé de la formule -CH^-ÇH-NHCOO-alcoyle inféri eûr bn2m2 ii dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 2 3 4. * inférieur ou alcoxy inférieur; R , R^ et R , pris individuel- 20 lement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy r 2 3 4 ou alcoxy inférieur, et R', R , r et R , pris ensemble par paire de groupes adjacents,représentent un groupe alcoylène- . - dioxy, avec une solution alcaline de manière à fournir un composé de la for- » 25 mule ' 69 13861 3 200760(5 Hp-ÇH NH i Ia H24 JC=0 \nX H 2 3 4 dans laquelle H1, E , r et R ont la même signification que ci-dessus, ou b) on traite un composé de la formule ch2-gh-bh2 CH2-m2 III 2 3 4 dans laquelle R1, R , R et R ont la même signification que ci-desssus, ■avec du phosgène de manière à fournir un composé de la formule la, ou c) on traite un composé de la formule 10 ^ CHg-CH-NH-COO-alcoyle inférieur y-Q CBj-NH-COO-alcoyle inférieur 2 3 4 dans laquelle R', R , R^ et R ont la même signification que ci-dessus, avec une solution alcaline alcoolique à température élevée de manière à fournir un composé de la formule I, ou 15 d) on traite un composé de la formule 69 13861 4 2007600 R' 2 H le H 2 3 4 dans laquelle R , R et R ont la meme signification que ci- dessus , avec un agent d1halogénation de manière à fournir un composé de la 5 formule 10 par exemple, en un composé de la formule MOH, dans laquelle M est un cation de métal alcalin, en présence d'eau ou d'un alcanol inférieur. La température et la pression ne sont pas importantes dans la conversion d'un composé de la formule II ci-dessus en un composé de la formule la ci-dessus. Généralement, on peut utiliser des tempéra-15 tures entre environ 20 et 120°, les températures entre 80 et 100° étant préférées. On opère commodément à la pression atmosphérique, mais on peut utiliser des pressions légèrement supérieures ou inférieures. De même, le choix du solvant n'est pas important et on peut utiliser tout solvant inerte organique ou inorganique dans lequel 20 MOH est soluble. Comme solvants appropriés, on peut citer des alca-nols inférieurs, l'eau, des glycols, des dioxanes, le tétrahydrofura~ 'ne, le diméthylformamide et le suifoxyde de diméthyle. Gomme solvants H Ib • 1 p dans laquelle R est un atome d'halogène et R , R et R ont la même signification que ci-dessus. Une solution alcaline utilisée dans (a) ci-dessus consiste, 69 13861 5. 200760(1 préférés, on peut citer les alcanols inférieurs, par exemple le métha-nol et l'éthanol, et l'eau. La réaction de l'opération (b) peut être effectuée dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure aromatique, 5 par exemple le toluène. L'opération (c) peut être effectuée par chauffage prolongé d'un composé de la formule VII avec une solution d'un alcoolate inférieur, par exemple une solution d'éthylate de sodium éthanolique. L'halogénation du composé de la formule le (opération d) est 10 caractérisée en ce qu'on traite de tels composés avec un agent d'ha-logénation dans un solvant'inerte approprié à une température entre environ 0 et 100°, de préférence entre environ 20 et 30°. Comme agents d'halogénation appropriés, on peut citer, par exemple, les halogènes eux-mêmes, par exemple le chlore, le brome, l'iode ou un composé ayant 15 de.1'halogène actif, tel que, par exemple, le chlorure de sulfuryle. Comme solvants inertes pouvant être utilisés pendant l'halogénation on peut citer, par exemple, l'eau, des hydrocarbures chlorés et des acides organiques, en particulier les acides gras inférieurs. Comme exemples des deux derniers groupes on peut citer le chloroforme, le 20 trichloréthane et l'acide acétique. De la manière la plus commode, les carbamates correspondants à la formule II sont préparés à l'aide d'une réaction partant d'esters de l'acide cyanocinnamique de la formule générale 2 3 4- 25 dans laquelle R ', R , R et R ont la même signification que ci-dessus. La réaction précitée comprend, comme première étape, l'hydrogénation de composés de la formule IV en présence de système de catalyseurs utilisés habituellement pour hydrogéner des groupes éthyléni-30 ques, de manière à fournir le dihydro-cinnamonitrile correspondant. Comme 'tels catalyseurs on peut citer par exemple, les métaux nobles. .Parmi les métaux nobles pouvant être utilisés comme catalyseurs, on 69 13861 6 ■20076QÔ préfère les métaux du groupe platine, de préférence le palladium. Le catalyseur de métal noble peut être porté par un support de catalyseur conventionnel , par exemple le charbon de bois. Ainsi, le palladium sur du charbon de bois est un catalyseur d'hydrogénation par-5 ticulièrement préféré. L'étape d'hydrogénation ci-dessus est effectuée de manière appropriée à la température ambiante, bien qu'on puisse employèr des températures supérieures ou inférieures. On utilise des pressions d'hydrogène entre environ la pression atmosphérique et 70 atmosphères, 10 de préférence entre environ 35 atmosphères et 60 atmosphères. L'hydrogénation est poursuivie jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Le produit hydrogéné obtenu ci-dessus est alors traité avec de l'hydrazine de manière à fournir l'hydrazide acide correspondant de la 15 formule V: 2 3 4 dans laquelle R' , R , R et R ont la même signification que ci-dessus. L'hydrazide de la formule V ci-dessus est alors décomposé en 20 le carbamate correspondant de la formule VI ci-dessous sans isolement des acides intermédiaires à l'aide d'une réaction de Curtius modifiée. Dans la réaction de Curtius modifiée on emploie de l'acide nitreux préparé in situ à partir d'un nitrite, par exemple, du nitrite de sodium, du nitrite de potassium, du nitrite de calcium etc et un 25 acide minéral fort, de préférence de l'acide suif urique,.. de manière à transformer des composés de la formule V ci-dessus en les azides correspondants. Les dits azides sont alors transformés directement, sacs isolement, en le carbamate désiré de la formule VI ci-dessous par traitement avec, par exemple, le méthanol.absolu, de préférence 30 à des conditions de reflux; le carbamate précité.a la formule 69 13861 7 200760Ô 2 3 4 dans laquelle R', R , Ry et R ont la même signification.que . ci-dessus. les composés de la formule'YI ci-dessus sont transformés en 5 composés de la formule II ci-dessus par hydrogénation à l'aide d'un catalyseur de métal de Raney. Comme catalyseurs de métal de Raney appropriés, on peut citer le cobalt Raney et le nickel Raney,' le cobalt Raney étant le catalyseur préféré. On préfère qu'une base organique soit présente pendant l'hydrogénation susmentionnée. Comme 10 base organique appropriée, on peut citer des aminés organiques et, de préférence les aminés polyalcoyliquesinférieures. Un mode d'exécution préféré de la présente invention utilise la triéthylamine. L'hydrogénation susmentionnée peut être effectuée dans un solvant inerte approprié, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le 15 méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol. Le méthanol est le solvant préféré. Les pressions utilisées se situent généralement entre environ 20 atmosphères et 100 atmosphères, de préférence entre environ 35 atmosphères et 70 atmosphères. Les températures se situent entre environ 50 et 150°, de préférence entre environ 100 et 110°. 20 Les composés de la formule III peuvent être préparés par trai tement d'un composé de la formule II ci-dessus avec un agent d'hydrolyse acide aqueux, tel qu'un, acide minéral fort, par exemple un acide halogenehydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydri-que, ou les acides sulfuriques, phosphoriques ou polyphosphoriques. 25 On notera que, lorsque des substituants alcoxy sont présents dans le carbamate de départ de la formule générale II et lorsque l'acide bromhydrique est utilisé comme acide halogènehydrique, le produit résultant de la formule III est obtenu généralement avec des substituants hydroxy correspondants auxgroupesalcoxy originaux. 30'D'autre part, l'utilisation d'acide chlôrhydrique conserve 69 13861 8 2007600 généralement les substituants alcoxy originaux dans le composé résultant de la formule III. On notera en outre que les intermédiaires des formules II et III sont des composés nouveaux et font ainsi partie de cette inven-5 tion. Les composés de la formule III sont'non seulement utiles comme intermédiaires dans la préparation de composés de la formule la ci-dessus, mais encore ils présentent une activité cardiovasculaire et peuvent ainsi jouer le rôle d'agents hypertensifs. Les composés de la formule III ci-dessus peuvent aussi être 10 obtenus sous forme de sels de groupes acides pharmaoeutiquement acceptables. De tels sels peuvent être des sels simples ou doubles, c'est-à-dire des sels avec l'un des groupes amino libres ou avec tous les deux groupes amino libres. Comme exemples de tels sels, on peut citer les sels d'acides organiques et inorganiques pharmaoeutiquement 15 acceptables avec des acides tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique , nitrique, sulfurique, acétique, formique, succinique, maléique, p-toluène sulfonique etc. Ces sels sont préparés par des méthodes connues. Les composés des formules II et III ci-dessus peuvent exis-20 ter sous forme optiquement active. Les isomères D et L de même que les mélanges racémiques correspondants font partie de cette invention. Les isomères optiques de composés de la formule III peuvent être obtenus commodément par dédoublement du composé carbamate correspondant de la formule II suivi d'hydrolyse acide. 25 On peut préparer les composés de la formule VII par traitement d'un composé de la formule III avec du carbonate de chloroéthyle. . Comme indiqué ci-dessus, les composés de la formule I peuvent exister sous forme optiquement active. Cependant, les racémates de ces composés ne peuvent pas être dédoublés commodément en leurs 30- composantes optiquement actives, étant donné qu'ils ne forment pas de sels d'addition d'acide. Les intermédiaires correspondant à la formule II ci-dessus forment des sels; ainsi le dédoublement de ces composés est effectué facilement. Comme indiqué dans le schéma ci-dessus, les composés correspondant à la formule II peuvent alors 35 être transformés en composés correspondants de la formule I par traitement avec un alcali aqueux ou alcoolique. Un tel traitement conserve la configuration des centi-es d'assymétrie et cette technique fournit une voie commode pour l'obtention 69 13861 2ÛÛ760Û d'antipodesoptiquement actifs de composés de la formule I. On peut dédoubler les composés de la formule II en utilisant un acide optiquement actif formant un sel avec le groupe amino libre. Comme acides optiquement actifs appropriés, on peut citer les acides 5 qui forment des sels cristallins avec des composés de la formule II. Parmi les précédents, on préfère l'acide d-10-camphresulfonique. Les d-10-camphre-sulfonates diastéréomères sont facilement séparables par cristallisation fractionnée. Les antipodes optiques désirés des i mi -dazolidinones de la formule I peuvent être obtenus directement à 10 partir des diastéréomères séparés par chauffage des sels avec un alcali sous les conditions décrites précédemment pour la cyclisation du carbamate. Les composés de la formule I préférés sont les suivants: la d,1-4-(2-chloro-4,5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 15 la. d,l-4-(2-bromo-4,5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone la d,l-4-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone la d,1-4-(2,4,5-triméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone la d,1-4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone « la d,l-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 20 la d,1-4-(3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone la d,l-4-(4-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone la d,l-4-pipéronyl-2-imidazolidinone la d,1-4-(2,3-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone la d,1-4-(3 » 4-dihydroxybenzyl)-2-imidazolidinone 25 la d,l-4-(3-hydroxybenzyl)-2-imidazolidinone et les antipodes optiques d et 1 des composés précités. Parmi les nouveaux intermédiaires de la formule II ci-dessus, on préfère les composés suivants: le carbamate de d,l-méthyl-(a-aminométhyl-3,4-diméthoxyphényl-30 éthyl) le carbamate.de d,l-méthyl-(a-aminoéthy1-3,4,5-triméthoxyphén-éthyl) -, le carbamate de d,l-méthyl-(a-aminoéthyl-3-méthoxyphénéthyl) le carbamate de d,l-méthyl-(a-aminoéthy1-2,3-diméthoxyphén-35 éthyl) le carbamate de d,l-méthyl-(a-aminoéthy1-2,3-Jaéthylènedioxy-phénéthyl) ■ les antipodes optiques d et 1 et les sels d'addition d'acide non toxiques pharmaoeutiquement acceptables des composés précités. 69 13861 10 2007600 Parmi les nouveaux intermédiaires.de la formule III ci-dessus, on préfère les composés suivants: la- d,1-3-(3-hydroxyphényl)-2-aminopropylamine la d,1-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-aminopropylamine 5 la d,l-3-(2,3-dihydroxyphényl)-2-aminopropylamine la d,1-3-(3,4,5-trihydroxyphényl)-2-aminopropylamine et les sels non toxiques pharmaoeutiquement acceptables des composés précités. Quant aux antipodes optiques des composés de la formule II, 10 on les obtient par hydrolyse acide des composés imidazolidinone correspondant à l'aide de l'acide chlorhydrique. Gomme indiqué ci-dessus, lorsqu'on utilise HBr comme acide et lorsque des substituants alcoxy sont présents sur le noyau aromatique du composé imidazolidinone, on obtient généralement la diamine à substituants hydroxy correspon-15 dante. Pour plus de concision, les composés intermédiaires des formules V, VI et VII préférés ne sont pas mentionnés séparément. Cependant, il est évident que ces composés, correspondant à des composés préférés de la présente invention sont également préférés. 20 On a trouvé que les composés de la formule I abaissent la pression sanguine et provoquent une vasodilatation. En particulier, ils provoquent une augmentation de l'irragation sanguine périphérique en diminuant la résistance vasculaire périphérique sans inhibition notable du système neuro-végétatif périphérique et avec un blo-25 cage minime des effecteurs adrénergiques. D'autre part, les composés de la formule I présentent l'avantage d'être dépourvus de certains effets indésirables, par exemple ilsne provoquent pas une accélération notable du pouls. Ainsi, les composés de la présente invention sont utiles, par exemple, dans le traitement de troubles vasculaires, 30 tels que l'hypertension. Par contre, les composés de la formule III augmentent la pression sanguine. En outre, ils exercent une activité hypertensive lors des tests comportant l'administration de sérotonine,- la stimulation du vague, l'occlusion carotidiènne, l'administration d'hypertensine, 35 de H-épinéphriœ et d'histamine. Ainsi, les composés de la formule III sont utiles, par exemple, dans le traitement de troubles vasculaices tels que l'hypotension. . 69 13861 ai 200760Û Pour l'utilisation comme agents cardiovasculaires, les nouveaux composés des formules I et III sont mis sous forme de préparations pharmaceutiques avec des adjuvants pharmaceutiques inertes conventionnels, les formes de dosage étant propres à l'administration 5 orale ou parentérale. Ces formes de dosage peuvent consister en comprimés, suspensions, solutions etc. D'autre part, les composés de cette invention peuvent être administrés sous forme de capsules pures ou molles appropriées. Comme adjuvants inorganiques ou organiques on peut citer, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, 10 l'amidon, le stéarate de magnésium, des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des sels régularisant la pression osmotique, des composés tampons etc. 69 13861 12 2007600 Exemple 1 Préparation du chlorhydrate du d,l-(a-aminoéthyl-3»4-diméthoxyphén-éthyl)carbamate de méthyle à partir du 3.4-diméthoxycyanorrinriamalB d'éthyle Une solution de 195 g (0,75 mole) de 3,4-diméthoxycyanocinna-5 mate d'éthyle dans 1200 ml de méthanol est hydrogénée avec 8 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon de bois à la température ambiante et sous une pression de 50 à 65 atmosphères jusqu'à ce que 2 moles d'hydrogène soient absorbées (environ 1 l/2 à 2 heures). La solution filtrée est évaporée sous vide. Le résidu cristallisé du 10 d,l-3,4-diméthoxy-a-cyanodihydrocinnamate d'éthyle fond à 77°. ■ Un mélange de 195 g (0,75 mole) de d, 1-3,4-diméthoxy-cc-cyanodi-hydrocinnamate d'éthyle et de 95 ml d'une solution d'hydrazine à 95 i<> sont triturés jusqu'à ce que, après quelques minutes, on obtienne, avec un léger dégagement de chaleur, une solution homogène. 15 On laisse cette solution au repos jusqu'au lendemain, après quoi le récipient est rempli avec une bouillie de cristaux. Cette bouillie de cristaux est triturée avec 100-150 ml d'eau, filtrée' par succion et les cristaux sont lavés avec de l'eau glacée. L'hydrazide de l'acide d,l-3,4-diméthoxy-a-cyanodihydrocinnamique résultant fond à 131-133°. 20 Un échantillon recristallisé dans l'eau fond à 134-35°. Une solution de 125 g (0,5 mole) d'hydrazide de l'acide d,l-3,4-diméthoxy-cyanodihydrocinnamique dans 1000 ml d'eau contenant 250 ml d'acide sulfurique 3N est agitée à 0-5°. Une solution de 38 g (0,54 mole) de nitrite de sodium dans 80 ml d'eau est ajoutée 25 goutte à goutte à 0-5° pendant 10 minutes. Un azide huileux se sépare. On ajoute encore pendant 10 minutes sous agitation 1000 ml de chlorure de méthylène. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite 2 fois avec du chlorure de méthylène frais, chaque extraction utilisant 100 ml de solvant. Les extraits de chlorure de méthylène 30 combinés sont lavés 2 fois avec 150 ml d'eau, puis le chlorure de méthylène est desséché sur du sulfate de magnésium anhydre pendant 15-30 minutes. Après filtration à partir du sulfate de magnésium, la solution de chlorure de méthylène de l'azide est diluée avec 1250 ml • de méthanol absolu et le chlorure de méthylène est séparé par distilla-35 tion sur un bain de vapeur avec une colonne de. fractionnement. Lorsque les vapeurs qui distillent atteignent'une température de 60°, •la colonne de fractionnement est remplacée par un condenseur à reflux 69 13861 13 2007600 et le chauffage est poursuivi pendant 6 heures sur un bain de vapeur sous reflux. La solution est évaporée sous vide jusqu'à obtention d'un sirop épais et ce dernier est repris dans 100 ml d'isopropanol chaud. Après repos, le carbamate de d,l-méthyl-[l-cyano-2-(3>4-di--5 méthoxyphényl)éthyl] cristallise. Cette substance fond à 120°. 79 g (0,3 mole) de d,l-[l-cyano-2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl] caibanate de métljyfe dais 1200 mL de méthaxQ. sont hydrogénés sur 20 g de catalyseur de cobalt Raney en présence de 20 ml de triéthylamine. Une pression d'environ 70 atmosphères et une température d'environ 100-110° 10 sont utilisés. L'hydrogénation est terminée après 5 à 6 heures. Après filtration du catalyseur, la solution est évaporée sous vide avec formation d'un résidu sirupeux. Ce résidu est dissous dans 400 ml d'acétate d'éthyle et le chlorhydrate du d,l-(a-aminométhyl-3,4-diméthoxy-phénéthyl)carbamate de méthyle est précipité par addition d'acide 15 chlorhydrique alcoolique jusqu'à un pH d'environ 3- Le chlorhydrate cristallisé est filtré par succion et lavé à l'acétone. Le produit précité fond à 158-160°, le point de fusion restant inchangé après recristallisation dans 1'isopropanol. Exemple 2 20 Préparation d'autres chlorhydrates de carbamate analogues à l'exemple 1 Le procédé de l'exemple est répété avec les substances de départ indiquées ci-après de manière à fournir les nouveaux intermédiaires et les chlorhydrates de carbamate comme indiqué ci-dessous: H=Ç-C00CoH_ 1 ^ •> CN 69 13861 14 2007600 R* R2 R3 R4 H OCHj OCHj .H H OCH^ H H H H OCHj H 5 OCHj OCHj H ; H H -och2 0- H CH5 H och5 OCH, J OCH, J H och3 R2 R' \ / OCHj ' . ' • Intermédiaires- ^_y r4/ ch2-CH-CN •CONHNHg (V 10 R' R2 • B5 / R4 pt de fusion H o o ut*. OCHj OCHj 1?7 H OCHj H .. H 105 H H . o o H 123 OCHg' OCI^ H H 126 15 H -OCHgO- H 147 CH, H OCH, > OC^ 112-113 OCH^ H OCHj OCHj 142-143 13661 15 2007600 .CH2-CH-NH-C00CH^ (VI) CN R' B2 R' R4 ■ pu ae fusion*' H OCH^ OCH^ nP o • o a.i4 H OCHj H H 85 H H 0CH5 H 100 OCH^ QGH^ H H 102 H -OCE^O- H 93 CHj H OCH^ • OCEj 116-117 o o H OCHj 2 . R R1 o o J*. 118- . . R5 R4/ -C^-CH-NH-COOCH^ (lia) i^-NHg'HGI R' R2 R5 R4 pt de fusion H OCiïj OCH^ OCH^ 189 H OCH^ H H 135 H H OCH^ H 206 OCH^ o o H H non cristallin H -OCH^O- H 225 OHj H OCH^ OCH^ 190-191 OCEj H OCHj* OCH^ 145 69 13861 16 2007600 Exemple 3 Préparation de d.l-4-(3.4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone Une solution de 72 g de chlorhydrate de d,l-4-(a-aminométhyl-3,4-diméthoxyphénéthyl)carbamate de méthyle dans 350 ml d'une 5 solution d'hydroxyde de sodium aqueux 3N est chauffée sous agitation à 90° pendant 20 minutes. Après refroidissement, la d,l-4-(3»4-di-méthoxybenzyl)-2-imidazoIidinone cristallise. Par recristallisation dans 1'isopropanol, le produit précité fond à 152-153°• Exemple 4 10 Préparation de d.1-4—(3.4,5-triméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone Une solution de 20 g de chlorhydrate du d,l-4-(a-aminométhyl--3,4,5-triméthoxyphénéthyl)carbamate de méthyle dans 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 3N est chauffée à 90° pendant 30 minutes Après refroidissement, le produit cristallise. Il est recristallisé 15 dans 1'isopropanol,après quoi il fond à 142-143°. Exemple 5 Préparation de d.1-4-(3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 13» 5 g de chlorhydrate du d., l-(a-amino-méthyl-3-méthoxy-phén-éthyl)carbamate de méthyle sont ajoutés à une solution de sodium 20 (2,3 g) dans 50 ml de méthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide et le résidu est trituré avec 100 ml d'eau. Le produit n'est pas dissous et il est recristallisé dans 1'isopropanol; on obtient le produit susmentionné fondant à 101-102°. 25 Exemple 6 Préparation de d.1-4-(4-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant le chlorhydrate du d,l-(a-aminométhyl-4-méthoxyphénéthyl)carbamate de méthyle comme substance de départ; on obtient le produit susmentionné fondant à 30 150,5-151°* Exemple 7 Préparation de d,l-4-pipéronyl-2-imidazolidinone . 29 g de chlorhydrate du d,l-(a-aifi.i.no- - 69 13861 17 20Ô7600 méth.yl-3,4-méthylènedioxyphénéthy 1 ) carbairate de méthyle dans 290mL d'une sdMncn dlqy-droxyde de sodium aqueuse 3N sont chauffés à 90-100° pendant 30 minutes. Le produit susmentionné se sépare et fond à 147° après cristallisation dans 1'isopropanol. 5 Exemple 8 Préparation de d,1-4-(2.3-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 53 g (0,2 mole) de d,l-[l-cyano-2-(2,3-diméthoxyphényl)éthyl} carbamate de méthyle sont hydrogénés dans 1200 ml de méthanol avec 14 g de cobalt Raney comme catalyseur et en présence de triéthylamine. 10 On utilise une pression entre 70 et 85 atmosphères et une température entre 80 et 110°. Lorsque la réduction est terminée, après environ 4-6 heures, la solution filtrée est évaporée en un sirop. Le sirop non cristallisé contient le d,l-(a-aminométhyl-2,3-diméthoxyphénéthyl) carbamate de méthyle.Cette substance est chauffée avec 200 ml d'une 15 solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 3N, mélangée à 75 ml de méthanol pendant 45 minutes à 80-90°. Après refroidissement, le produit cristallise. Par recristallisation de 1'isopropanol, on obtient le produit susmentionné fondant à 140-141°. Exemple 9 20 Préparation du dichlorhydrate de d,l-3-(5.4-diméthoxyphényl)-2-ami-nopropy lamine Une solution de 7 g (0,023 mole) de chlorhydrate du carbamate de méthyl-(a-amino-méthyl-3,4-diméthoxyphénéthyl) dans 70 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N est chauffée au reflux pendant 4 heures. 25 Après évaporâtion sous vide, le résidu cristallise après trituration avec de l'acétone chaud. Après recristallisation dans le mélange méthanol-éther, le produit susmentionné fond à 267-268°. Exemple 10 Préparation de d,l-4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone à partir 30 de la d,1-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-aminopropylamine- 1»4 g (0,005 mole) de dichlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxy-phényl)-2-aminopropylamine sont dissous dans 7,3 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse 3N. A cette solution agitée on ajoute goutte à goutte 6 ml de phosgène à 10 % dans le toluène. Après 35 '30 minutes, le produit précité est filtré et recristallisé dans 69 13861 .18 2007600 1'isopropanol; on obtient ainsi la substance susmentionnée fondant à 152-153°. Cette substance est identique à celle préparée par le procédé de l'exemple 3. Exemple 11 5 Préparation de d,1-4-(3-hydroxybenzyl)-2-imidazolidinone à partir de chorhydrate du d,l-(a-aminométhyl-5-méthoxy-phénéthyl)carbamate de méthyle Une solution contenant 13>5 g (0,05 mole) de chlorhydrate du d,i-(a-aminométhyl-3-méthoxyphénéthyl)carbamate de méthyle dans 10 135 ml d'acide bromhydrique aqueux à 85 % est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après évaporation sous vide, le résidu est trituré avec 25 ml d'isopropanol et refroidi jusqu'à cristallisation; on obtient ainsi le dibromhydrate de d,1-3-(3-hydroxyphényl)-2-aminopropylamine fondant à 258-259°. 15 9,9 g (0,03 mole) de dibromhydrate sont dissous dans 48 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse 3H. A cette solution on ajoute goutte à goutte sous agitation à la température ambiante 36 ml d'une solution de phosgène à 10 ^ dans le toluène. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, après quoi il se dépose un précipité 20 amorphe, peut-être un uréide polymère. On filtre et ramène le solide dans le flacon.20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 3N" sont ajoutés et la solution claire résultante est chauffée pendant 30 minutes sur un bain de vapeur. Après neutralisation avec environ 4 ml d'acide acétique le produit mentionné dans le titre cristalli-25 se* 11 est filtré, puis refroidi et recristallisé à partir de l'iso-propanol; on obtient une substance fondant à 135-136°. Exemple 12 Préparation de d,1-4-(3.4-dihydrohybenzyl)-2-imidazolidinone à partir de chlorhydrate du d,l-(a-aminométhyl-3.4-diméthoxyphénéthyl)carba-30 mate de méthyle 5 g (0,0164 mole) de chlorhydrate du d,l-(a-aminométhyl-3,4-dir-méthoxyphénéthyl)-carbamate de néftçûa sent chauffés au reflux pendant 4 heures avec 50 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 $£. La solution est évaporée sous vide et le résidu cristallin est recristallisé 35 dans le mélange méthanol/éther; on obtient le dibromhydrate de 'd,1-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-aminopropylamine fondant à 261°. 69 13861 19 2007600 13,6 g (0,04 mole) de dihydrobromhydrate sont dissous dans 66 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse 3ÏT sous une atmosphère d'azote. Ensuite 48 ml d'une solution de phosgène à 10 dans le toluène sont ajouté goutte à goutte à la solution agitée à 5 l'abri de l'oxygène et le mélange est agité pendant encore 30 minutes. Le mélange est saturé avec du dioxyde de carbone sous refroidissement et le solide amorphe intermédiaire est recueilli par filtration. Le gâteau du filtre est dissous dans une solution d'hydroxyde de sodium 3ÏÏ aqueuse sous une atmosphère d'azote et chauffé sous azote pendant 10 15 minutes. La solution est alors neutralisée avec 6 ml d'acide acétique et évaporée à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 20 ml d'eau-et la solution est rendue claire par filtration sur de la célite. Le filtrat est ajusté à 4-0 ml par addition d'eau; on ajoute 20 g de sulfate d'ammonium qui provoque le dépôt d'une huile cristallisant 15 après un repos de plusieurs jours. Après recristallisation dans l'eau, on obtient la 4-(3,4-dihydroxybenzyl)-2-imidazolidinone fondant à 176-177°. On constate que ce composé existe sous deux formes, l'une fondant à 176° et l'autre à 194°. Le point de fusion mélangé se trouve à 20 194°. La solution aqueuse concentrée de la forme à point de fusion inférieur fournit la forme à point de fusion supérieure après addition d'un germe de cette dernière. L'analyse montre que les deux isomères sont identiques. L'isomère fondant à 176-177° est appelé isomère A; l'isomère fondant à 194-195° est appelé isomère B. 25 Exemple 13 Préparation de d,l-4-(3.4-diméthox,ybenzyl)-2-imidazolidinone à partir du dichlorhydrate de d,l-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-iminopropylamine en passant par le dicarbamate 8>5 g (0,03 mole) de dichlorhydrate de 3-(3>4-diméthoxyphényl)-30 2-iminopropylamine sont dissous dans 48 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse 3® et 6 g de chlorocarbonate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution agitée. Après une heure, le mélange est chauffé sur un bain de vapeur pendant 20 minutes. L'huile déposée cristallise après refroidissement. Par recristallisation dans l'iso-35 propanol, on obtient le N,îr'-[3,4-diméthoxybenzyl')éthylène]dicarbama-te d'éthyle- fondant à 105-106°. 0,5 g (0,022 atome-gramme) de sodium est dissous dans 35 ml 13861 20 2007600 d'alcool; à cette solution on ajoute 2 g (0,0056 mole) du dicarbamate de diéthyle susmentionné. Ce mélange est chauffé au reflux pendant une heure et la solution est ensuite évaporée à sec. Le résidu est trituré avec 15 ml d'eau, après quoi la substance non dissoute cris-5 tallise et fournit la 4-(3*4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone identique à la substance préparée selon l'exemple 3- Exemple 14 Préparation de dibromhydrate de d.1-3-(3.4.5-trihydroxyphényl)-2-ami-nopropyl-amine 10 Une solution contenant 20 g (0,06 mole) de d,l-(a-aminométhyl- 3,4,5-triméthoxyphénéthyl) carbamate de méthyle et de l'acide bromhydrique aqueux est chauffée au reflux pendant 3 heures. La solution est évaporée à sec et le résidu est repris dans 40 ml d'acide bromhydrique à 48 i° et mis en présence de germe. Le produit susmentionné 15 (dans le "titre) fond à 234°. Après recristallisation dans le mélange méthanol ( 1 partie)-éther(4 parties)le point de fusion s'élève à 236°. Exemple 15 Préparation de dibromhydrate de d,l-3-(2.3-dihydroxyphényl)-2-amino-20 propylamine Une solution contenant 5,3 g (0,02 mole) de d,l-[l-cyano-2-(2,3-diméthoxyphényl)éthyl]carbamate de méthyledans 120 ml de méthanol est hydrogénée avec 2 g d'un catalyseur de cobalt de Raney en présence de 2 ml de triéthylamine sous une pression de 70 atmos-25 phères et à une température de 100-110°. L'hydrogénation est terminée après 5 à 6 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation, le résidu non cristallisé est chauffé, au reflux avec 50 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 % pendant 3 heures. Après évaporation sous vide, le résidu est bouilli avec de l'acétone jusqu'à formation de 30 cristaux. Cette substance fond à 243°- Après recristallisation dans le mélange méthanol/éther, l.e produit mentionné (dans, le titre) fond à 241-243°• Exemple 16 Préparation de (-)-4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone à partir 35.du chlorhydrate du carbamate correspondant dédoublé La base libre du chlorhydrate du d,l-4-(a-aminométhyl-3,4-di- 69 13861 21 2007600 méthoxyphénéthyl) carbamate de méthyle est préparée par agitation de 36,6 g (0,12 mole) du chlorhydrate avec 200 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse 3N. La base est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle avec un total de 400 ml de solvant organique. 5 L'extrait est desséché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide. Un résidu sirupeux est dissous dans l'alcool éthylique, le volume est amené à 150 ml et un échantillon de 1 ml est titré avec de l'acide chlorhydrique 0,1N (7 ml) indiquant la présence de 0,105 mole de base. 10 Une solution contenant 13,4 g (0,056 mole) d'acide d-10-camphre- sulfonique dans 30 ml d'éthanol est ajoutée, la solution est mise en contact avec des germes de d-10-camphre-sulfonate de (-)-4-(a-amino-méthyl-3,4-diméthoxyphénéthyl) carbamate de méthyle et laissée cristallisée à 0-5° pendant 24 heures. Les cristaux sont filtrés par 15 succion et lavés avec de l'alcool éthylique froid, la quantité totale d'alcool étant de 20 ml. Le produit présente un point de fusion à 162-165°; [a]25 = +14,8 (2 % dans le méthanol). Le produit est dissous dans 150 ml de soude caustique aqueuse 3N et chauffé pendant 30 minutes à 90-100° sur le bain de vapeur. Par refroidissement, il y 20 a cristallisation de la (-)-4-(3»4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone fondant à 152° (isopropanol); [a]jp = -22r379° (2 $ dans le méthanol). Exemple 17 Préparation de (+) -4-( 3,4-diméthox.ybenzyl)-2-imidazolidinone Le filtrat alcoolique obtenu dans l'exemple 17 est évaporé 25 sous vide à un volume de 80 ml et une solution contenant 0,3 g (0,052 mole) d'acide d-10-camphresulfonique dans l'éthanol est ajoutée. Après mis en contact avec un germe d'un échantillon pur de ,(+)d-10-camphresulfonate du 4-(a-aminométhyl-3,4-diméthoxyphénéthyl) carbamate de méthyle, . on laisse la cristallisation se faire à 30 0-5° pendant 48 heures. Les cristaux sont filtrés par succioji et on obtient le (+) d-10-camphresulfonate du carbamate fondant à 161-170°; 25 n [a] = + 20,4 (2 $ dans le méthanol). Il est d'abord recristallisé dans 150 ml d'alcool éthylique, puis dans 200 ml d'isopropanol; on obtient ainsi le (+) d-10-camphresulfonate du 4-(a-aminométhyl-3,4- _ Ar 35 diméthoxyphénéthyl) carbamate de méthyle fondant à 181-182 ; [œ]jj — + 26,2° (2 tfo dans le méthanol). 69 13861 22 2007600 le carbamate est hydrolyse en la (+)-4-(3»4-diméthoxy-benzyl)-.2-imidazolidinone par un procédé analogue a celui utilisé dans l'exemple 17 pour l'étape correspondante. le produit fond, à 152°, Ea3jp - + 22,87° (2 fo dans le méthanol). 5 Exemple 18 Préparation de d,l-4-(2-chloro-4.5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidi-none Procédé A 2,3 g (0,01 mole)' de d,l-4-(3>4-diméthoxybenzyl)-2-imidazoli-10: dinone obtenu comme dans l'exemple 3 sont dissous dans 20 ml d'acide acétique et 1,4 g de chlorure.de sulfuryle sont ajoutés sous refroidissement. Après 30 minutes, le produit susmentionné est précipité avec 100 ml d'eau glacée, filtré et recristallisé dans 1'isopropanol. Le produit fond à 155-156°. 15 Procédé B A une suspension de 11,8 g (0,05 mole) de d,l-4-(3»4-diméthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone dans 20 ml d'acide acétique on ajoute 100 ml d'une solution de chlore lH dans le chloroforme. Cette substance entre rapidement en solution. Après évaporation, le résidu est trituré 20 avec de l'eau et recristallisé dans 1'isopropanol; on obtient'le produit mentionné (dans le titre)fondant à 155-156°. Exemplë 19 Préparation de d,l-4-(2-bromo-4.5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone A une suspension de 11,8 g (0,05 mole) de d,l-4-(3»4-diméthoxy-25 benzyl)-2-imidazolidinone dans 20 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 8 g de brome dans 20 ml d'acide acétique tout eh refroidissant. Après 20 minutes, le produit est précipité avec 100-150 ml d'eau glacée, filtré et recristallisé dans 1'isopropanol; on obtient le produit mentionné (dans le titre) fondant à 174°. 30 Exemple 20 Préparation de d,1-4-(2-méthy1-4,5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone Une solution de 9,6 g (0,03 mole) du chlorhydrate de d,l-[l-amino-méthyl-2- ( 2-méthy 1-4,5-diméthoxyphényl ) éthyl]ca±soate de méthyle daœ *500 ml d'hydroxyde de sodium aqueux est chauffé sur un bain de 69 13861 23 2007600 vapeur pendant une heure à 90-95°. Le produit est recueilli par filtration après refroidissement et recristallisé par 1'isopropanol; on obtient le produit mentionné (dans le titre)fondant à 169-170°. Exemple 21 5 Préparation de d.1-4-(2,4,5-triméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone Une solution de 16,7 g (0,05 mole) de chlorhydrate du d,l-[l-aminométhyl-2-(2,4,5-triméthoxyphénol)éthyl] carbamate de méthyle dans 80 ml d'hydroxyde de sodium 3N aqueux est chauffés sur un bain de vapeur à 90-100° pendant une heure à 11/2 heures. Le produit 10 mentionné (dans le titre) cristallise après refroidissement et fond à 162-163°. Exemple 22 Préparation de |"l-cyano-2-(3,4,5-triméthoxy-phényl)éthyll carbamate de tert. butyle 15 29,7 g d'hydrazide de l'acide 3>4,5-triméthoxy-a-cyanohydro- cinnamique sont triturés avec 100 ml d'eau glacée. 50 ml d'acide sulfurique sont ajoutés, puis une solution de 7 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. Le précipité amorphe résultant est repris dans 100 ml de chlorure de méthylène, la couche organique est lavée 20 avec de l'eai et desséchée brièvement. 300 ml de tert.butanol sont ajoutés au filtrat. Le chlorure de méthylène est éliminé à la pression atmosphérique et le résidu butanolique est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 6 heures. Le tert.butanol est alors éliminé sous vide, le résidu huileux résultant est repris dans l'iso-25 propanol chaud. Après mise en contact avec des germes, on obtient 16 g de [l-cyano-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-éthyl] carbamate de tert. butyle fondant à 126-127°. Ce produit peut être transformé en d,1-4-(3»4,5-triméthoxybenzyl) -2-imidazolidinone d'une manière analogue au procédé des 30 exemple 1 et 4- Exemple 23 Formulation parentéraie 69 13861 24 2007600 Par ml '4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 5 mg propylène glycol 0,4 ml alcool"beiizylique (sans benzaldéhyde) 0,15 ml éthanol à 95 % 0,1 ml 5 eau pour injection q.s. 1 ml Exemple 24. Formulât ion par ent ér aie Chaque ml d1 ampoule contient : • Par ml 4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 5,1 ml 10 alcool benzylique 0,1 ml eau pour injection, ad 1 ml Exemple 25 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 15 4-(3»4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 10 mg lactose 113,5 mg amidon de maïs " * 70,5 mg amidon de maïs prégélatinisé 8 mg stéarate de calcium 3 mg 20 Poids total - 205 mg Exemple 26 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 4-(3 »4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone 25 mg 25 lactose 64,50 mg amidon de maïs 10 mg stéarate de magnésium 0,50 mg • Exemple 27 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: 30 Par capsule 4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinône 25 mg lactose s 158 mg 69 13861 25 2007600 amidon de maïs 37,mg talc 5 mg Poids total 255 mg Exemple 28 5 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants; Par capsule 4-(314-diméthoxybenzyl)-2—imidazolidinone 50 mg lactose 125 mg amidon de maïs 30 mg talc 5 mg 10 Poids total 210 mg 69 13861 26 2007600 Revendications !.. Procédé pour la préparation de composés de la formule R2 R R «2-CH NH 1 I I H2%^=0 I H 5 dans laquelle R est un atome d'halogène, d'hydrogène, un groupe 2 3 4 alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R , R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe ✓ 2 *5 4- hydroxy ou alcoxy inférieur et R, R , R ou R , pris ensemble par paire de groupes adjacent représentent un groupe alcoylène- dioxy, dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 2 ^ A inférieur ou alcoxy inférieur; R , et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe hy- 2 3 4 droxy ou alcoxy inférieur, et R', R , R^ et R , pris ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un groupe al-coylènedioxy, une solution alcaline de manière à fournir un composé de la for- caractérisé en ce que 10 a) on traite un composé de la formule R2 . R' II mule 9 20 la H 69 13861 2.7 2007600 2 3 4 dans laquelle R', R , R^ et R ont la même significaiion que ci-dessus, ou b) on traite un composé de la formule III chp-M2 2 3 4 5 dans laquelle R' , R , Rv et R ont la même signification que ci-dessus, avec du phosgène de manière à fournir un composé de la formule la, ou c) on traite un composé de la formule .CfiU-ÇH-NH-COO.— alcoyle inférieur -o-tt 10 \/ I CK2^H-C00— alcoyle inférieir 2 3 4 dans laquelle R', R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec une solution alcaline alcoolique à température élevée de manière à fournir un composé de la formule I, ou 15 d) on traite un composé de la formule le 2 3 4 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un agent d'halogénation de manière à fournir un composé de la 20'formule 69 13861 28 2007600 -"Vf—f Ib H*W ■ ■ ' - .H dans laquelle R"'" est un atome d'halogène et R2, R^ et R4 ont la même signification que ci-dessus. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 2 3 4 5 que R' est un atome d'hydrogène et R , R^ et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur. 3. Un procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé 2 *5 4- en ce que R' est un atome d'hydrogène, et R , R et R , pris indi-10 viduellement, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. 4. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caractéri- A O ^ sé en ce que R' et R représentent de l'hydrogène et R et R représentent un groupe méthoxy. 5. Un procédé suivant l'une- des revendications 1-3, caractéri- r 2 4- 15 sé en ce que R' est un atome d'hydrogène et R , F et R représentent un groupe méthoxy. 6. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caracté- 2 "5 4." risé en ce que R est un atome d'hydrogène et R! , ~R^ et R représentent un groupe méthoxy. 20 7. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce que R', R3 et R4 représentent de l'hydrogène et R2 est un groupe méthoxy. 8. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caractéri- 2 4 3 sé en ce que R', R et R représentent de l'hydrogène et R représen-' 25 te un groupe méthoxy. 9. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caractéri- 3 4 2 sé en ce que r-^ et r représentent de l'hydrogène et- r' et r représentent un groupe méthoxy. 10. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caracté- 4- 2 *5 30 risé en ce que R' et R représentent de l'hydrogène et R et R représentent un groupe méthylènedioxy. 69 13861 39 2007600 11. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce que R1 est un atome d'halogène et au moins un des substi- 2 3 4 tuants R , R et R est un groupe alcoxy inférieur. 12. Un procédé suivant -1'une des revendications 1-3, caracté- 2 5 risé en ce que R' est un atome de chlore, R est un atome d'hydrogène 3 4 et R et R représentent un groupe méthoxy. 13. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caracté- 2 risé en ce que R' est un atome de.brome, R est un atome d'hydrogène 3 4 et R et R représentent un groupe méthoxy. . • 10 14. Un procédé suivant l'une des'revendications 1-3, caracté risé en ce que R' est un groupe alcoyle inférieur et au moins 2 3 4 2 des substituants R , R et R représentent un groupe alcoxy inférieur . 15. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caracté- p 15 risé en ce que R' est un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène 3 4 et R^ et R représentent un groupe méthoxy. 16. Un procédé pour la préparation de composés de la formule CH2-ÇH-MH2.. ;• ■ / • • III CH2-NH2 dans laquelle R' est un atome d'hydrogène', un groupe alcoyle 2 3 4 20 inférieur ou alcoxy inférieur; R , R^ et R , pris individuel lement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ' 2 3 4 ■ ou alcoxy inférieur, et R*, R , R et R , pris ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un groupe méthylène-dioxy, 25 des antipodes optiques et de sels d'addition d'acide non toxiques phar-maceutiquement acceptables correspondants, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule 69 13861 30 > 2007600 ■CH^-CH-NH-COO-alcoyle inférieur CH2-HH2 II" 2 3 4 dans laquelle R', R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un agent d'hydrolyse acide aqueux et, le cas échéant, on trans-5 forme le produit obtenu en uri sel d'addition d'acide non toxique pharmaoeutiquement acceptable. 17. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1-16. 18. Un .composé de la formule 10 H2~?H-'C°NHNH2 CN V 15 dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ✓ 2 3 4 inférieur ou alcoxy inférieur; R , R^ et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy 2 3 4 ou alcoxy inférieur, et R' , R , R et R , pris ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un groupe méthylène-dioxy. 19. Un composé de la formule •" • CH^-CH-NH-COO-alcoyle inférieur yj CN :'"xi 69 13861 31 2007600 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 2 3 4 inférieur ou alcoxy inférieur; R , R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy 2 3 4 ' ou alcoxy inférieur, et R' , R , R et R , pris ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un groupe méthylène- dioxy. 20. Un composé de la formule £H2-CH-NH-C00-alcoyle inférieur CH-NH-COO-àlcoyle inférieur dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, 'un groupe alcoyle 2 3 4 10 inférieur ou alcoxy inférieur; R , R et R , pris individuel lement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy 2 3 4 ou alcoxy inférieur, et R', R , R et R , pris ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un groupe méthylène-dioxy. 15 21. Un composé de la formule 2 dans laquelle R est un atome d'halogène, d'hydrogène, un grou- ' 2 5 4* pe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur' et R , R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe 2 A 20 hydroxy ou alcoxy inférieur et R, R , R^ ou R , pris ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un groupe al- coylènedioxy, de même qu'un racémate ou un antipode optique. 22. Un composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce 2 3 4 25 que R est un atome d'hydrogène et R , R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur. 69 13861 3.2 2007600 23. Un composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce 2 3 4 que R , R et R , pris individuellement, représentent un atome dhydrogène ou un groupe méthoxy. 24. La 4-('3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone. 25- La 4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone. 26. La 4-(2,4,5-triméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone. 27. La 4-(3-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone. 28. La 4-(4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone. 29. La. 4-( 2,3-diniéthoxybenzyl)-2-imidazolidinone. 10 30* La 4-pipéronyl-2-imidazolidinone. 31. Un composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce 2" ^ que R est un atome d'halogène et au moins un des substituants R et 4 R est un groupe alcoxy inférieur. 32. La 4-(2-chloro-4,5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone. 15 33. la 4-(2-bromo-4,5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone. 34. Un'composé suivant la revendication 21, dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et au moins 2 des substituants ~ 2 3 4 R , et R représentent un groupe alcoxy inférieur. 35. La 4-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinoh®»: 20 36. Un composé de la formule H2-(p-NH. III 2 CH2NH2 dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, un groupe aleojrle 2 "5 A inférieur et alcoxy inférieur; R , R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy 2 3 4 25 ou alcoxy inférieur et R', R , R et R , pris ensemble par paire de groupes adjacents, représentent un gKupe méthylène-dioxy, et les antipodes optiques et leurs sels d'addition d'acide non toxiques pharmaoeutiquement acceptables. 30 37. Un composé suivant la revendication 36, caractérisé en cc 2 3 4 que R*, R , Ry et R , pris individuellement, représentent un aime 69 13861 .33 2007600 d'hydrogène et un groupe hydroxy. 38. La 3-(3-hydroxyphényl)-2-aminopropylamine. 39. La 3-(3»4-dihydroxyphényl)-2-aminopropylamine. 40. La 3-(2,3-dihydroxyphényl}-2-aminopropylamine. 5 41. La 3-(3 » 4,5-trihydroxyphényl)-2-aminopropylamine. 42. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 21-41. 43. Compositions ayant une action cardiovasculaire caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 10 21-41 ainsi qu'un véhicule, ou support pharmaceutique. 44- Compositions suivant la revendication 43» caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 2 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 45. Compositions suivant la revendication 44, caractérisées 15 en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 69 13861 34 2007600 46. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action cardiovasculaire caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 21-41 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeu- 5 tiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 47. Utilisation des composés suivant les revendications 21-41 comme agents cardiovasculaires. F