La présente invention concerne les 4-, 4—diaryl-pipéridines gui répondent à la formule générale (I) 10 (formule dans laquelle le symbole H représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkylique à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore un radical aralkylique, hydroxyalkylique, oxo-alkylique, alcoxy-alkylique, aryloxy-alkylique ou aryloxp-alkylique, ayant de 1 à 3 atomes de carbone 15 dans la chaîne alkylène, et le symbole R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylique ayant de 1 à 4 atomes de carbone), ainsi que les sels de ces substances et la préparation de celles-ci. Parmi les composés de formule I ci-dessus, on ne connais-20 sait jusqu'ici que la 1-méthyl-4,4~diphényl-pipéridine et la 1-sec.-butyl-4-,4~diphényl-pipéridine ( voir la publication Brit- J. Pharmacol. 1K), 270 (1S55)) et on trouve dans la littérature un procédé de préparation uniquement pour le premier de ces composés. C'est ainsi que U. SPERBER et ses collabora-25 teurs ont décrit, dans la publication J. Amer. Chem. Soc. 75, 1122-5 (1953), une voie de synthèse pour la 1-méthyl-4-,4—diphé-nyl-pipéridine à partir du diphényl-méthane et du chlorure de 2-diméthylamino-éthyle, par cyclisation de la 3,3-diphényl-H,ÏT,IT' jîJ' -tétraméthyl-1,5-pentane-diamine. 30 Les autres 4-,4-diaryl-pipéridines de formule I ci-dessus sont des substances nouvelles et qui ont, comme la demanderesse l'a déterminé, d'intéressantes propriétés thérapeutiques, en particulier une action stimulante sur le système nerveux central. Cette invention a pour objet les composés de formule I 35 dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou bien un radical alkylique à chaîne droite ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical isopropylique ou tert.-butylique ou un radical alkylique ramifié ayant 5 ou 6 atomes de carbone ou encore un 70 26407 2 2059525 radical aralkylique, hydroxy-alkylique, oxo-alkylique, alçoxy-alkylique, aryloxy-alkylique ou aryloxô-alkylique, ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alkylène, et tin atome d'hydrogène ou un radical alkylique ayant de 1 à 4 atomes de 5 carbone. Les procédés de préparation conformes à l'invention consistent ou bien : a) à faire réagir des 4—hydroxy-4—aryl-pipéridines de formule II ci-dessous avec le benzène en présence d'un cata-10 lyseur de Friedel et Crafts tel que le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium anhydre, suivant le schéma de réaction ci-après ï 15 20 (II) ou bien (I) b) à faire réagir des 4— aryl-4—hydroxy-3-aroyl-pipé-25 ridines de formule III ci-dessous avec le benzène en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts tel que le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium anhydre, suivant le schéma de réaction ci-après S. 30 35 40 (II) (I) Ces deux procédés de préparation sont des procédés 70 26407 3 2059525 nouveaux, ayant leur caractère chimique propre et dont les résultats ne pouvaient aucunement être prévus. Les produits selon l'invention peuvent aussi être obtenus à partir de composés de formules générales II et III 5 dans lesquels le groupe hydroxylique en position 4- est remplacé par un autre groupe fonctionnel, par exemple par un atome d'halogène, mais les deux premiers procédés sont cependant préférables. Il est particulièrement étonnant que dans le second 10 procédé le radical benzoyle s'élimine au cours de la réaction, qui se trouve tout d'abord encore sous forme de cétone prête à réagir. En ce qui concerne cette cétone, on devait s'attendre à ce qu'il se produisit des condensations intramoléculaire en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts, condensations qui, 15 d'une manière surprenante, n'ont pas lieu. Les matières de départ? de formules II et HE peuvent être préparées par des procédés connus. C'est ainsi que l'on obtient les composés de formule II par exemple à partir de 4—pipéridones, par réaction avec le phényl-lithium ou bien par 20 une réaction de Grignard avec un halogéno-benzène, et que les composés de formule III peuvent être obtenus par exemple par réaction d'acétophénones avec le paraformaldéhyde et des sels d'aminés. Les deux méthodes de synthèse selon l'invention sont 25 d'une exécution très simple et très rapide. La matière première de formule II ou III est mise dans du benzène puis on ajoute du chlorure d'aluminium anhydre à la température ordinaire. Le mélange s'échauffe et la réaction se fait ; elle est conduite à son terme par un court chauffage 30 au bain-marie et le mélange de réaction est traité dans un mélange d'eau glacée et d'acide, chlorhydrique» Les rendements obtenus sont bons , ils se situent en général entre 50 % et 90 %. c) On peut encore préparer lea composés de formule I 35 dans lesquels R n'est pas un atome d'hydrogène en formant d'abord la 4-,4—diaryl-pipéridine de formule IV ci«après et en la faisant réagir avec an composé R-X, X étant im groupe fonctionnel tel qu'un atome d'halogène, suivant le schéma de réaction ci-dessous dans lequel le symbole R a la signification qui a été donnée, 4-0 excepté l'hydrogène : BAD ORIGINAL' 70 26407 2059525 H (IV) + S - X 10 Eventuellement, les nouveaux composés selon l'invention peuvent aussi être obtenus par le procédé connu qui a été décrit au début, c'est-à-dire par réaction du diphényl-méthane avec des halogénures d* amino-alkyles ou leurs dérivés à fonction semblable 5 suivie d'une cyclisation. 15 La Demanderesse a trouvé que les composés conformes à la présente invention, ainsi que leurs sels formés avec des acides minéraux ou organiques non toxiques, avaient des propriétés pharmacologiques très intéressantes et tout à fait inattendues. 20 Alors que les dérivés analogues de la pipéridine qui étaient connus Jusqu'à présent avaient plutôt des propriétés analgésiques, sédatives ou anti~histaminiques, les présentes substances se caractérisent par une action stimulante sur le système nerveux central, action qui se fait déjà sentir à des 25 doses faibles à la suite d'une administration par la voie orale et dont la durée est prolongée. Cette action stimulante s® manifeste par une intensification de l'attention et de la vigilance , sans provoquer ni activité locomotrice avec perte du repos ai comportement agressifo 30 Ainsi, les composés selon 19 invention ont en parti culier «les avantages sur les stimulants jusqu'à présent coaas85 du type d© 1* amphétamine 9 au contraire desquels ils ne provoquent ai hypertension ni aucune stimulation générale du systèm® sympathique => 35 Le tableau suivant dorme u& aperçu &®s avantages d® ees composés par rapport à Ie amphétaminee bad Original 70 26407 5 2059525 Composé de Amphétamine l'exemple 4- Toxicité aiguë (souris albinos, voie orale) 5 Activité locomotrice (motilité, agitation motrice) (souris albinos, 5 mg/kg par voie orale) Sécrétion salivaire (souris albinos) Elévation de la pression sanguine 10 (chez le rat et le chien) Potentialisation de la noradrénaline Exophtalmie T achyphyl axie 150 mg/kg 100 mg/kg Augmentation Augmentation de 20 % de 100 % Nulle Faible Assez forte Forte Observée Observée Non-observée Observée Aucune Prononcée 15 Etant donné leur spectre d'action pharmacologique, les présents composés peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques. Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, décrivent la préparation chimique pratique de ces dérivés de la pipéridine. 20 EXEMPLE 1 : 1 -méthyl-4- ,4~diphényl-pipéridine. On met en suspension, tout en agitant, 20 g de 1-méthyl-4—hydroxy-4—phényl-pipéridine dans 150 ml de benzène anhydre et on ajoute en plusieurs fois, en 25 minutes, 61,5 g de chlorure 25 d'aluminium anhydre, finement pulvérisé. Au début de l'addition du chlorure d'aluminium, la température du mélange s'élève aux environs de 4-5°0 et au bout de 20 minutes, elle est maintenue pendant 1 heure à 50-55°C. On refroidit alors la solution réac-tionnelle aux environs de 20°C et on la verse dans un mélange 30 d'acide chlorhydrique concentré et de glace. Lorsque le mélange est revenu à la température ordinaire, on sépare la phase chlorhydrique, y compris la matière huileuse de couleur fo ,cée qui s'est déposée, on la lave avec du benzène et on l'additionne d'eau en plusieurs fois, tout en agitant, jusqu'à ce que l'on ait une 35 solution à peu près claire. On alcalinise ensuite avec une solution à 4-0 % d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant énergi-quement puis on effectue une extraction à l'éther, on réunit 70 26407 6 2059525 les extraits éthérés, on les sèche sur du carbonate de potas-sium anhydre et on les concentre, ce qui laisse 24 g de la "base "brute sous la forme d'une matière huileuse jaunâtre. Par distillation dans un vide poussé, on peut isoler la 1-méthyl-5 4,4-diphényl-pipéridine, point d'ébullition 98-103°G sous 0,01 mm de mercure, sous la forme d'une matière huileuse claire comme de l'eau et qui cristallise après un court moment. Après une recristallisation dans du diméthylformamide aqueux, cette substance fond à 71-73°C« 10 On peut former son chlorhydrate dans de l'acétate d'éthyle, en ajoutant à la base une solution d'acide chlorhy-drique dans de l'éther. Après une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, ce chlorhydrate fond à 220-223°C. EXEMPLE 2 : 15 1 -méthyl-4,4-diphényl-pipéridine. On met 100 g de 1-méthyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine, tout en agitant, en suspension dans 600 ml de benzène anhydre et on ajoute en 25 minutes, en plusieurs fois, 200 g de chlorure d'aluminium anhydre, finement pulvérisé. Au début 20 de l'addition du chlorure d'aluminium, la température du mélange s'élève aux environs de 45°C et au bout de 20 minutes, on maintient, la température pendant encore 1 heure à 50-55°C« Après avoir refroidi la solution jusqu'à la température ordinaire, on la verse dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré et 25 de glace, tout en agitant bien puis, lorsque le mélange est revenu à la température ordinaire,on sépare la phase benzénique et on lave encore une fois la phase chlorhydrique avec du benzène. Tout en agitant, on dilue ensuite avec de l'eau jusqu'à ce que pratiquement la totalité de la matière huileuse soit 30 dissoute puis on alcalinise avec une solution à 40 % d'hydroxyde de sodium, tout en refroidissant, et on effectue une extraction à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur du carbonate de potassium anhydre puis on les concentre, ce qui laisse 83,5 g de la base brute sous la forme d'une huile de 35 couleur foncée. En effectuant alors une distillation dans un vide élevé, on obtient la 1-méthyl-4,4-diphényl-pipéridine, point d'ébullition 98-103°0 sous 0,01 mm de mercure, sous la forme d'une huile de couleur claire qui cristallise après un court moment. Après une recristallisation dans du diméthyl-40 formamide aqueux, cette base fond à 71-73°C. 70 26407 7 2Û59525 EXEMPLE 3 : 1-éthyl-4- ,4—diphényl-pipéridine. On obtient comme dans l'exemple 2, à partir de 20 g de 1-éthyl-3-benzoyl-4~hydroxy-4—phényl-pipéridine, 15 g de 5 1-éthyl-4-,4--diphényl-pipéridine sous forme de base brute, qui distille de "110 à 123°C sous 0,01 mm de mercure et don$ on peut former le maléate en solution acétonique. Ge maléate fond à 239-24-0°0. EXEMPLE 4- : 10 1-isopropyl-4-,4-diphényl-pipéridine. On obtient comme dans l'exemple 2, à partir de 55 g de 1-isopropyl-3-benzoyl-4—phényl-pipéridine, 33 g de 1-isopro-pyl-4-,4—diphényl-pipéridine, point d'ébullition 117-125°C sous 0,01 mm de mercure, sous la forme d'une matière huileuse jau-15 nâtre et visqueuse. En dissolvant cette pipéridine dans de l'acétate d'éthyle et en ajoutant de 1'isopropanol saturé de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate à 18état cristallisé, qui fond à 267 °C après une recristallisation dans de 1'isopropanol. 20 EXEMPLE 5 : 1 - ( p-phényl éthyl ) -4-, 4--diphényl-pipéridine « On obtient comme dans l'exemple 2, à partir de 20 g de 1-phénéthyl-3-bensoyl-4—hydroxy-=4—phényl-pipéridine 9 15 g de 1-((3-phényléthyl)-4-,4-diphényl-pipéridine. On peut former 25 le chlorhydrate de cette base en solution dans de l'acétate d'éthyle, en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther. On obtient ce chlorhydrate à l'état cristallisé et après une recristallisation dans de 18isopropanol, il fond à 202-204°C. 30 EXEMPLE 6 s 1 -i sopropyl-4-phényl-4— (p-méthylphényl ) -pipéridine. On obtient comme dans l'exemple 25 à partir de 20 g de 1-isopropyl-3-p-toluyl-4--hydro:xy-4-=tolyl-pipéridine et de 30 g de chlorure d ' aluminium, la 1-isopropyl-4—phényl-4— (p-35 aéthylphéayi)-pipéridine qui, après traitement avec tm mélange d'acide chlorhydrique et de glace, petit être isolée à l'état de cl&orliydsate. Le rendement est de i? g et après recristallisation dans de 1*isopropanol, on obtient des paillettes incolores qui fondent à 271-273 BAD ORIGINAL 70 26407 8 U/ 2059525 EXElîPLE 7 : : ; 1 - (Y -mé thoxypropyl ) -4-, 4-~diphényl-pip éridine. On met 30 g de 1 -(Y-méthoxypropyl)-3-benzoyl-4-hydro3cy-4—phényl-pipéridine dans 225 ml de benzène anhydre puis on ajoute 5 en 20 minutes, tout en.agitant, 50 g de chlorure d'aluminium anhydre et qui a été finement pulvérisé, la température du mélange s*élevant au maximum à 60°C au cours de cette addition» On maintient ensuite la température pendant encore 1 heure à 50-55° puis on refroidit le mélange à la température ordinaire 10 et on le verse dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré et de glace. On sépare la phase benzénique dans une ampoule à décantation et on la lave encore une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on alcalinise les phases aqueuses réunies avec une solution à 4-0 % d ' hydroxyde de sodium et on isole la 15 base qui s'est séparée en effectuant plusieurs extractions avec de l'éther- Les extraits éthérés réunis sont ensuite séchés sur du carbonate de potassium anhydre et l'éther est éliminé par distillation. Il reste 21 g de la base "brute qui fournit, par distillation dans un vide poussé (à 130°C sous 0,01 mm de 20 mercure), la 1 - (Y-méthoxypropyl)-A ,4—diphényl-pipéridine pure, sous la forme d'une matière huileuse de couleur claire. On obtient le fumarate cristallisé de cette pipéridine en ajoutant la quantité calculée d8acide fumarique à une solution de la base dans de 1'isopropanol. Après une recristallisation 25 dans 1'isopropanol, le fumarate fond à 189-190°C. EXEivtPLE 8 ï 1-(11 -phényl-2* -propyl) -4-, 4—diphényl-pipéridine. On obtient comme dans l'exemple 2, à partir de 20 g de 1-(11 -phényl~2f -propyl )■-3«benzoyl«A-îîyâroxy-4-phényl'-pipé-30 ridine, la 1 - (1 ' -phényl-2 ' -propyl ) «4- s4--diphcnyl-pipéridine, qui est isolée à 1 * état de chlorhydrate après traitement avec un mélange d'acide chlorhydrique et de glaceo Le rendement bruc est de 16 g et après une recristallisatioa dans de 1*isopropanol, le point de fusion se situe à 172- -174°Ce 35 EXEMPLE 9 s 1-(2® -hydrosqr-éthyl ) -4- s 4—dipaényl-pipéridine o Comme dans 1'exemple 2, on fait réagir 20 g de 1=(21 -hydroxy~éthyl)=>5-='"beD,soyl'=4--4aydE03^~i?-»=pMB5fl'=pipéEidiae avec du benzène en présence du chlorura d® alumiaitaa anhydre 40 ce qui donne 10 g de 1~(28=hydroxy-éthyl)-4-,4—diphényl-pipériâiïL : 70 26407 9 2059525 qui distille de 150 à 167°C sous 0,01 mm de mercure. Le chlorhydrate de cette "base, formé en solution dans de 1'isopropanol, fond à 219-221°C. EXEMPLE 10 s 5 1-benzyl-4,4-diphényl-pipéridine. Comme dans l'exemple 2, on fait réagir 20 g de 1-benzyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine avec du "benzène en présence du chlorure d'aluminium anhydre et après avoir traité le mélange de réaction avec un mélange d'acide chlorhydrique et de 10 glace, on isole 14 g du chlorhydratede la 1-benzyl-4,4-diphényl-pipéridine à l'état cristallisé. Après une recristallisation dans de 1'isopropanol, ce chlorhydrate fond à 239°C. EXEMPLE 11 : 1-(2' -phénoxy-éthyl)-4,4-diphényl-pipéridine. 15 On peut obtenir comme dans l'exemple 2, en faisant réagir 20 g de 1-(2'-phénoxy-éthyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine avec du benzène en présence de chlorure d'aluminium anhydre, 13 g de 1-(2'-phénoxy-éthyl)-4,4-diphényl-pipéridine, point d'ébullition 145°C sous 0,001 mm de mercure. 20 Ce composé forme un fumarate qui fond à 199,5°C. 70 26407 10 2059525 BE7ESDICAÏIONS 1.- Un procédé de préparation des 4,4-diaryl-pipéridine s qui répondent à la formule générale CD 10 (formule dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou "bien un radical alkylique à chaîne droite ou ramifiée, 15 ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore un radical alkylique, hydroxy-alkylique, oxo-alkylique, aleoxy-alkylique, aryloxy-alkylique ou aryloxo-alkylique, ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alkylène, et le symbole représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylique ayant de 1 â 4 atomes de 20 carbone), ainsi que des sels de ces substances, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir avec le benzène, en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts tel que le trifluorure de bore ou le chlorure d1 aluminium anhydre, des 4-hydro-xy-4-aryl-pipéridines de formule^lî ou III ci-après, dans les-25 quelles le groupe hydroxylique en position 4 peut être remplacé par d'autres groupes fonctionnels. Ifît I H (m) 2.- Les 4,4-diaryl—pipéridines de formule I représentée dans la revendication 1, dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou bien un radical alkylique à chaîne droite ayant 40 de 2 à 6 atomes de carbone, un radical isopropylique ou tert.- 70 26407 n 2059525 butylique ou un radical alkylique ramifié ayant 5 ou 6 atomes de carbone ou encore un radical aralkylique, hydroxy-alkylique, oxo-alkylique, alcoxy-alkylique, aryloxy-alkylique ou aryloxo-alkylique, ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne . 5 alkylène, et un atome d'hydrogène ou un radical alkylique ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces substances, en particulier les chlorhydrates. 3.- Médicament ayant notamment une action stimulante sur le système nerveux central, caractérisé par le fait qu'il 10 contient comme matière active une 4- ,4—diaryl-pipéridine de formule I telle qu'elle est définie dans la revendication 1 ou un sel d'une telle substance, en particulier un chlorhydrate. 4-.- Médicament selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il est présenté sous une forme administrable 15 par la voie orale.