2467203- -1- La présente invention concerne des dérivés de 1,2,4-oxadiazolin-5-one, un procédé pour leur pré- paration et des compositions pharmaceutiques les con- tenant. Plus particulièrement, elle concerne de nou- veaux dérivés 3,4substitués de 1,2,4-oxadiazolin-5-one de formule générale (I) R3 R R1-(CH) -(CH2)_-R-N-CH5-CH-CHo 3 R2 N C=0 OH o dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- bone, cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; R3 est un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de car- bone ou de l'hydrogène; R4 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, benzyloxy ou cyano, un groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro, ou un groupe phényl-(C1_4 alcoyl)-alcoyle, dans lequel la portion phényle peut porter un substituant alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou un halogène; m et n représentent 0, 1 ou 2. Le terme "alcoyle" isolément ou dans un groupe contenant uneortion alcoyle englobe des groupes d'hy- drocarbures à cha ne droite ou ramifiée. "X" dans toute laDescription désigne un atome d'halogène. Selon l'invention, des composés de formule générale (I) - R1, R2, R3, R4, m et n étant tels que définis ci-dessus - peuvent être préparés a) en faisant réagir des composés de formule générale (II) R (CH)m --(H2)n I- --CH2- -CH2 1 m R N0=0 0 () avec des composés de formule générale (III) R3 cI R3 (III) R ou b) en faisant réagir des composés de formule gé- nérale (IV) R -(CH) m-(CH2) n-C-N-2--C-OH2-X 12 Iliii R N C=O OH (IV) / -3 - avec des composés de formule générale (III), ou c) en faisant réagir des composés de formule gé- nérale (V) 1,I R1 -(H)m-(112) -C-I_11 R2a N C=O Vg (v) avec des composés choisis parmi les nouveaux composés de -tormule Gérn-rale (VI) R2 X-0112-IH- CH2-IT R3 (VI) OH R4 Les sels des composés de formule générale (I) sont compris aussi dans le cadre général de l'invention. On a trouvé que les composés de formule géné- rale (I) sont (es vasodilatateurs périphériques puis- sants et e:ercent une influence très favorable sur le flu: sanguin dans les extrémités. Ils présentent aussi un efet úavorable sur le fonctionnement du coeur; plus paziclirerenmenut, ils présentent une excellente activité anti-angine et une considérable activité contre l'aryth- mie. Des dérivés analogues de 1,2,4-oxadiazolin-5- one, substitués par une chaîne latérale basique dans la position 4, qui ne contient pas de substituant hydro- xyle, sont décrits dans les brevets français n M 6988 et I: 6365 comme vasodilatateurs coronariens. La variante a) du procédé est mise en oeuvre de préf.rence dans un solvant organique, par exemple dans un alcool, un hydrocarbure aromatique, un éther, etc., à une température comprise entre -10 C et +100 C. 2467203. -4- Les composés de formule générale (I) sont isolés à partir du mélange de réaction par évaporation ou cristallisation et, si on le désire, sont transfor- més en sels correspondants par des acides minéraux ou organiques. Les bases de formule générale (I) peuvent être libérées à partir des sels correspondants par des techniques classiques. Si on le désire, des sels qua- ternaires des composés de formule générale (1) peuvent aussi 8tre préparés au moyen d'halogénures ou de sul- fates d'alcoyle. Les composés de départ de formule générale (II) peuvent Ctre préparés à partir des dérivés corres- pondants de 4-(3-halogéno-2-hydro=ypropyl)-1,2,4-oxa- diazolin-5-one au moyen de réactifs basiques d'une ma- nière en elle-mSe connue [Chem. Ber. C18, 1911 (1975)]. La variante b) du procédé selon l'invention est mise en oeuvre en présence de bases, par exe-pole d'hydroxyde de sodium ou de potassium ou de carbonates ou hydrogénocarbonates de metaux alcalins. La réaction est conduite de préférence dans un solvant organique, en particulier dans un solvant organique aqueux, à une température comprise entre O C et 12C C. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, à une solution alcoolique des corps en réaction, on ajoute une quantité équivalente d'un hydroxyde de métal alcalin, à la température d'é- bullition. Les composés de formule générale (III) peu- vent etre préparés par un procédé similaire à celui indiqué pour les composés de formule générale (II). La variante c) du procédé selon l'invention est mise en oeuvre de préférence dans un solvant orga- nique, en présence de bases, de préférence d'hydroxj-des ou d'alcoolates de métaux alcalins, à une température de 0 à 120 C. Le produit est séparé par des techniques connues, par exemple par cristallisation, extraction, évaporation, etc. Si on le désire, le produit peut être 2467203 1 -5- transformé en sel correspondant par des acides minéraux ou organiques; ou les bases peuvent être obtenues à l'é- tat libre à partir des sels correspondants par des tech- niques classiques. Les nouveaux composés de formule générale (VI) peuvent Otre préparés à partir des 1l,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléines correspondantes au moyen d'épichlorhy- drine, d'une manière en elle-m9me connue. L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant des composés de formule géné- rale (I) comme ingrédients actifs. On prépare les com- positions pharmaceutiques en mélangeant des composés de formule générale (I) ou des sels pharmaceutiquement ac- ceptables de ces composés avec des véhicules organiques et/ou inorganiques non-toxiques pharmaceutiquement ac- ceptables et éventuellement d'autres additifs. Les com- positions pharmaceutiques peuvent àtre présentées sous la forme de compositions solides, par exemple de compri- més, de dragées, etc., ou de compositions liquides, par exemple de solutions ou d'émulsions. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques con- nues de l'industrie pharmaceutique. La teneur en ingrédient actif des composi- tions pharmaceutiques peut varier entre de larges li- mites et est comprise de préférence entre 0,005 et 90 %. La dose journalière dépend de nombreux fac- teurs, comprenant la sévérité de l'état du patient, l'âge, le poids du patient, la composition utilisée et l'activité de l'ingrédient actif. La dose journa- lière est généralement de 1 à 500 mg d'ingrédient ac- tif par kg de poids du corps. Ces doses sont indiquées seulement à titre d'orientation et des écarts dans les deux directions sont admissibles, suivant les prescrip- tions du médecin traitant. On trouvera d'autres détails concernant l'in- 2467203 -1 -6- vention dans les exemples suivants, qui ne doivent être nullement considérés comme limitant l'invention. Exemple I A une solution de 2,18 g de 3-phényl-4-(2,3- époxypropyl)2-1,2,4-oxazolidin-5-one dans 50 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 1,33 g de 1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine et le mélange réactionnel est chauf- fé au reflux pendant deux heures. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans de l'isopropanol. On acidi- fie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,47 g de chlorhydrate de 3-phényl-4-[3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2- hydroxypropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one cristallin, fondant à 210-212 C. Analyse pour C202H22CN303: calculé: C = 61,93 %; H = 5,72 %; N = 10,83 %; trouvé: C = 61,62 %; H = 5,50 %; N = 11,06 %. Exemple 2 A une solution de-30,6 g de 3-phényl-4-(3- chloro-2-hydroxypropyl] -.2-1,2,4-oxadiazolin-5-one [Chem. Ber. 108, 1911 (1975)] et de 15,98 g de 1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine dans 240 cm3 dtéthanol absolu chaud, on ajoute goutte à goutte 43,2 cm3 d'une solu- tion à 10 % d'hydroxyde de sodium, en une heure. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant encore une heure, après quoi le solvant est évaporé sous vide. On ajoute de l'eau au résidu et on soumet le mélange à une extraction par deux portions de 100 cm3 de benzène. La solution benzénique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. On dissout le ré- sidu dans 100 cm de méthanol et on acidifie la solution en introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux. On ob- tient 30,7 g de 3-phényl-4-3-(1,2,3,4-tétrahydro-2- isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]-z2-1,2,4-oxadiazolin-5- one ayant les m9mes propriétés que le produit de l'exem- ple 1. 2467203 t -7- Sxempie A une solution de 5,1 g de 3-phényl-4-(3- chloro-2-hiydroxypropyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 4,G g de 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquino- léine dans 30 cm3 d'éthanol absolu chaud, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 10 %j d'hydro- xyde de sodium, en une heure. On fait bouillir le mé- lange reactionnel pendant encore une heure, on le re- froidit et on le dilue avec de l'eau. On obtient 6,3 g de 3-phényl-4-L3-(6,7-diméthoxy-1,;2,3,4-tétrahydro-2- isoc:uinolyl) -2-hydroxypropyl]-L2-1,2,4-oxadiazolin-5- one, fondant à 159-161 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. A-nalyse pour 022H25I305: calculé: C = 64,22 2;. H = 6,12 %; N = 10,21 ?%; trouvé: C = 64,57 %,; H = 6,41 %; N = 9,90 %o On précipite le chlorhydrate du produit à partir d'une solution méthanolique en ajoutant de l'acide chlorhydrique dans du méthanol. Le chlorhydrate LO fond à 210-213 C. Analyse pour C2226CI305. calculé: Cl = 7,92 %; trouvé: Cl = 7,88 %ag à:emnle 4 r> A 2,18 g de 3-phényl-4-(2,5-époxypropyl)- - l,2,4-oxadiazolin-5-one, on ajoute 20 cm- d'éthanol absolu et 2,0 g de 6,7-diméthoxy-1,2,5,4-tétrahydro- isoquinoléine et le mélange réactionnel est chauffé au reflun pendant une heure. Après refroidissement, on di- 3C lue le mélange avec de l'eau. On obtient 5,4 g de 3- phenylZF-L;3-(6,7-diméthoxy-1,2,53,4-tétrahydro-2-iso- quinolyl) -2-hydro,ppropyl]- -A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one ayant les mmees propriétés que le produit de l'exemple 3. L'effet de ce composé sur le système cardio- 246203 t -8- vasculaire a été déterminé sur des chiens anesthésiés (Nembutal, 25 mg/kg, i.v.) pesant 1C à 20 kg. On a ou- vert le thorax des chiens et on a soumis les animaux à une respiration artificielle. Le débit cardiaque et le flux sanguin de l'artère carotide et de l'artère fémo- rale ont été déterminés par rhéomètre électromagnétique "Nycotron 376", sur l'aorte, l'artère carotide et l'ar- tère fémorale. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant. Dose n Ecart de la circulation Durée de (mg/kg) nombre périphérique par rapport l'activité i.v. d'animaux a la valeur de base (%) (min) 1,0 4 +78 9 2,0 3 +84 14 4X0 3 +90 14 En utilisant les doses indiquées dans le ta- bleau ci-dessus, la résistance périphérique est réduite de 40, 63 et 69 %j, respectivement. La pression sanguine artérielle des chiens anesthésiés est réduite de 19 À par administration d'une dose de I mg/kg de ce composé. En cas d'angine du modèle provoqué par la glanduitrine chez les rats LArch. int. Phar-acodyn. 160, 147 (1966)], le compose administré par voie intravei- neuse présente le m9me effet contre l'angine que la papavérine. L'administration d'une dose de I mg/kg i.v. du composé entraîne un accroissement de 10 Or dans le débit cardiaque, un accroissement de 59 % dans le flux san- 3C guin coronarien et une réduction de 28 % dans la résis- tance coronarienne des chiens anesthésiés. Exemple 5 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 4, mais à partir de 3-phényl-4-(2,3-époxypropyl)- A -1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1-méthyl-6,7-diméthoxy- 2467203. -9- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, on obtient de la 3-phényl-4-L3-(1 -méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétra- hydro-2-isoquinolyl)-hydroxypropyl]-A2-1, 2,4-oxadiazo- lin-5-one. On transforme ensuite ce composé en son hémihydrate d'hydrogénomaléate au moyen d'acide ma- léique dans du butanol saturé d'eau. Le sel cristallin fond à 156 0C. Analyse pour C27H31N309. 0,5 H20 calculé: C = 58,90 %; H = 5,86 %; N = 7, 63 %; trouvé: C = 59,00 %; H = 6,09 %; N = 7,28 %. Exemple 6 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-phényl-4-(3-chloro-2-hydroxypro- pyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1-cyanométhyl-6,7- diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, on obtient du monohydrate de chlorhydrate de 3-phényl-4-L3-(1- cyanométhyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquino- lyl)-2-hydroxypropyl]-_2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fon- dant à 193-197 C après recristallisation à partir d'é- thanol à 80 %. Analyse pour C24H27N405C1. H20: calculé: C = 57,08 %; H = 5,79 %; N = 11, 10 %; Cl = 7,02 %; trouvé: C = 57,33 %; H =-5,32 %; N = 11,10 %; Cl = 7, 23 % Exemple 7 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-phényl-4-(2,3-époxypropyl)-A2- I,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4-tétrahydro-papavé- rine, on obtient du chlorhydrate de 3-phényl-4-(3-L1- (3,4-diméthoxy-benzyl)-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- 2-isoquinolyl -2-hydroxypropyl) -2-1i,2,4-oxadiazolin-5- one, fondant à 218-220 C après recristallisation à par- tir d'éthanol à 96 %. Analyse pour C31H36ClN307: 2467203 X -10- calculé: C = 62,25 %; H = 6,07 %; N = 7,03 %; Cl = 5,93 %; trouvé: C = 61,98 %; H = 6,30 %; N = 6,77 %; Cl = 5,83 %. L'activité anti-arythmie du composé a été déterminée sur des chiens anesthésiés en mesurant le seuil de fibrillation. Seuil de fibrillation Oreillette Ventricule DE25 DE25 (mY/kg) (mg/kg) lidocaîne 3,10 5,10 quinidine 2,60 2,60 H-214 2,60 5,00 D'après les résultats ci-dessus, on peut voir clairement que le composé essayé est plus efficace que la lidocaine et a à peu près la même activité que la guinidine On a obtenu des résultats similaires dans des conditions-in vivo. Exemple 8 Selon le mode opératoire de l'exemple 2, mais à partir de 3-(4-chlorophényl) -4-(3-chloro-2-hydroxy- propyl) -A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine, on obtient du chlorhydrate de 3-(4-chlorophényl)-4-[3-(1,2,53,4-tétrahydro-2-isoquino- lyl)-2-hydroxypropylJ--2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fon- dant à 219-221 C après recristallisation à partir d'iso- propanol. Analyse pour 020H21C12N303: calculé: C = 56,88 %; H = 5,01 %; N = 9,95 %; 01Cl = 16,79 %; trouvé: C - 56,65 %; H = 4,86 %; N = 10,20 %; Cl = 16,68 5. Exemple 9 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple -11 - 2, mais û partir de 3-benzyl-4-(3-chloro-2-hydroxy- propyl)-L2-1,ú,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,5,4-tétra- hydro-isoquinoléine, on obtient du chlorhydrate de 3-benzyl- -L5-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2- hydroxypropylJ-à -1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 194-197 C après recristallisation à partir d'éthanol à 6 C. Analyse pour C21i2124C170.3: calculé: C = 62,76,; H = 6,02 1; t = 10,46 %; lu C1 = 8,82%; trouvé: C = 63,18 Ce; H = 6,13 %,; N = 10,18 %; Cl = 8,75 c. Exemple 10 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-(3-chloro- 2-hydroxypropyl)-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4-tutrahydro-isoquinoléine, on obtient du chlor- hrydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-L3-(1,2,3,4-tétra- hydro-2-iso quinolyl)-2-hydroxypropyl] -L 2-1,2,4-oxadiazo- _0 lin-5-one fondant à 181 C, après recristallisation à partir d'éthanol à 96 cJ. *A ka lyse pour C2 ilC1Ef05: 3 28 35 calculé: C = 59,80 DE; H = 6,11; N = 9,10 %; Cl = 7,68 %; -trouvé: C = 60, 01 H, = 6,5C '; IT = 8,79 57; Cl = 7,90 %. La résistance périphérique totale de chiens anesthésiés est reduite de 41 % par une dose de 1 mg/kg i.v. du composé. Par administration d'une dose de -0 2 mg/kg i.v. de ce composé, on peut obtenir une inhibi- tion de 53,9 5% de l'accroissement de l'onde T provoqué par la clanduitrine. L'activité du composé par rapport à la papavérine est de 1,29o Une dose de I mg/kg i.v. du composé entraîne une réduction de 26 % dans la pres- sion sanguine artérielle de chiens anesthésiés. -1,- Exemple 11 Aune solution de 4,6 g d'épichlorhydrine dans 5,0 cm3 de méthanol, on ajoute goutte à goutte 6,65 g de 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, en agitant, et en refroidissant entre O et 10 C pendant 2 heures. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure. Dans la demi-heure suivante, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,8 g de 3-(3,4-dimr.thoxyben- zyl '2"... zyl)- -i,î2,4-oxadiazolin-5-one dans 57 cmD d'une so- lution à 5 > d'hydroxyde de sodium, et on agite le mé- lange à la température ambiante pendant deux heures. Le produit huileux obtenu est extrait au chloroforme, la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. On dissout le résidu dans de l'isopropanol et on l'acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol absolu. On obtient 4,6 g de chlorhydrate de 3-(5,4-dimgthoxybenzyl)-4-L5-(1,2,3,4-tétr:y-dro-2- isoquinolyl)-2-hydroxypropyl] -L -1,2,4-oxadiazolin-5- one, qui a les meres propriétés que le produit de l'exemple 10. ESemple 12 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-(3,4-dimgthoxybenzyl)-4-(3-chloro- 2-hydroxypropyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1- cyanométhyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquino- léine, on obtient du dihydrate de chlorhydrate de 3-(5, 4-diméthoxybenzyl)-4-L 3-(1 -cyanométhyl-6,7-diméthoxy- I,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydrox.propyl]-,L - 1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 169-172 C après re- cristallisation à partir d'éthanol à 8C l'. Analyse pour C27H37CI 490 calculé: C = 54,31; H = 6,25.; = 9,8 3; Cl = 5, 94 %; trouvé: C = 54,66 5; H = 6,26 %5; N = 9,28 È; Cl = 6,05 % -13- Exemple 13 A 1,6 g de 5-(2,2-diphényléthyl)-4-(2,3-époxy- propyl)-&2-1,2-oxadiazolin-5-one, on ajoute 0,66 g de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 25 cm3 d'éthanol absolu et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heure. On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'isopropanol. Après intro- duction d'acide chlorhydrique, on obtient 2,14 g de chlorhydrate de 3-(2,2-diphényléthyl)-4-L3-(1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropylj-L -1,2,4- oxadiazolin-5-one, fondant à 250 C. Analyse pour C28H30ClN303: calculé: N = 8,54 %; Cl = 7,21 %; trouvé: N = 8,37 %; Cl = 7,06 %. Exemple 14 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 2, mais à partir de 43,06 g de 3-(2,2-diphényléthyl)- 4-(3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 15,98 g de 1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléine, on obtient 44,9 g de chlorhydrate de 3-(2,2-diphényléthyl)- 4-L3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]- A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, ayant les mêmes propriétés que le produit de l'exemple 13. Exemple 15 A une solution de 1,9 g d'épichlorhydrine dans 5 cm3 de méthanol, on ajoute par portions 2,66 g de 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, en agitant, et en refroidissant à 0-10 C, en 2 heures. On agite le mélan- ge réactionnel pendant une heure. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, en une demi-heure, 5,3 g de 3-(2,2- diphényléthyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one dans 15 cm3 d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, en une demi-heure. On agite le mélange à la température am- biante pendant deux heures, on extrait le produit dans du benzène, la solution benzénique est lavée & l'eau, -14- séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est éva- poré sous vide. On dissout le résidu dans 50 cm3 d'iso- propanol, on acidifie la solution avec de l'acide chlor- hydrique dans de l'éthanol. On obtient 3,9 g de chlor- hydrate de 3-(2,2-diphényléthyl)-4-L3-(1,2,3,4-tétra- hydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl] -A2-1,2,4-oxadia- zolin-5-one, ayant les mémes propriétés que le produit de l'exemple 13. Exemple 16 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-(2,2-diphényléthyl)-4-(3-chloro-2- hydroxypropyl)-_2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1-méthyl- 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, on ob- * tient du chlorhydrate de 3-(2,2-diphényléthyl)-4-[3-(1- méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)- 2-hydroxypropyl]-A -1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 228-230 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour 3îH6UN: Y31 36 3 5- calculé: C = 65,77 %; H = 6,41 %; N = 7,42 %; Cl = 6,26 %; trouvé: C = 66, 11 %; H = 6,37 %; N = 7,29 %; Cl = 6,28 %. Exemple 17 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais & partir de 3-(2,2-diphényléthyl)-4-(3-chloro-2- hydroxypropyl-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1-cyano- méthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, on obtient de la 3-(2,2-diphényléthyl)-4-L3-(1-cyano- éthyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2- hydroxypropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 218-220 C après recristallisation à partir d'acéto- nitrile. Analyse pour C32H34N405 calculé: C = 69,29 %; H = 6,18 %; N = 10, 10 %; -15- trouvé: C = 69,46 %; H = 6,21 %n; N = 10,10 %. E::emple 18 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-phényl-4-(3-chloro-2-hydroxy- propyl)-L 2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3?4-tétra- hydro-papavérine, on obtient de la 5-phényl-4-(3-L1- (3,4-diméthoxy-benzyl)-6,7-diméthoxy-1,2,5,4-tétrahydro- 2-isoquinolyl]-2-hydroxypropyl -A2-1,2,4-oxadiazolin-5- one. En faisant bouillir 5,62 g de la base obtenue avec 1,16 g d'acide maléique dans 25 cm5 d'éthanol absolu pendant une demi-heure, on obtient une précipitation de sel maléate. Point de fusion (après recristallisation à partir d'éthanol absolu) 156 à 140 C. Analyse pour 0 55H 5011 (677,7): calculé: C = 62,03 %; H = 5,80 %; N = 6, 20 %; trouvé: C = 62,27 %i; H = 5,97 %; N = 5,96 %. Dxerrple 19, Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-(2-chlorophényl)-4-(3-chloro-2- hydroxypropyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4- tétrah, ro-isoquinoléine, on obtient du chlorhydrate de 3-(2-chlorophényl)-4-L3-(1i, 2,35,4-tétrahydro-2-isoqui- nolyl)-2-hydroxypropylJ - 2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 126-218 C après recristallisation à partir d'éthanol à 80 %. Lnalyse pour C20H21N!305C12 (422,5): calculé: C = 56,88 À; H = 5,01 -; N = 9,95 9%; Cl = 16,79 % trouvé: C = 56,61 %; H = 4,98 %; N = 9,85 %; Cl = 16,85 %. Exemple 20 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-(2-chlorophényl)-4-(5-chloro-2- hydroxypropyl)-'2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 6,7- diméthoxy-1,2,53,4-tétrahydro-isoquinoléine, on obtient -16- du chlorhydrate de 3-(2-chlorophényl)-4-L3-(6,7-dimétho- x-,2l,3,4-tétralhydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]- A -1,2,3,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 235-237 C, après recristallisation à partir d'éthanol à 80 %. Analyse pour C22H25'305C12 (482,4) calculé: C = 54,78 -%; H = 5,22 %; N = 8,71 5/; Cl = 14,70 %; trouvé: C = 54,54 %; H = 5,20; N = 8,65 %,; Cl = 14,46 %. Exe:ple 21 Dans une solution de 8,67 g de 3-(2-chloro- phényl) -4-(3-chloro-2-hydroypropyl)2 - -1,2,4-oxadiazo- lin-5-one et de 10,3 g de'l,2,3,4-tétraydro-papavérine dans 150 cm3 d'éthanol absolu chaud,. on ajoute goutte à goutte 10,8 cmJ d'une solution à 10 % d'hydroy de de sodium, en une heure. On fait bouillir le élarige ré- actionnel pendant encore une heure, et ensuite on l'évapore. On ajoute 50 cm3 d'eau au residu d'évapora- tion. On obtient de la 5-(2-chlorophnyl)-4-(-L 1-(3,4- diméthoxybenzyl)-6,7-diméthox--1,2,3,4-tétrahydrc-2- isoquinolyl] -2-iydroxpropyl -L -1,2,4-oxadiazolin-5- one, sous la Loroe d'une substance cristalline. On transforre le produit en son chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlor.ydrique dans de l'alcool absolu dans sa solution méthanolique. Point de fusion: 160 à 163 C (après recristallisation à partir d'thainoi &à SC;). Analyse pour C 1H355Y07Cl1 (632,5) calculé: C = 58,86 %; H = 5,58 %; i = 6,64 %; Cl = 11,21 %; trouvé: C = 58,33 5%; H = 5,82 %; NT = 6,57%; C1 = 11,24 5. Exemple 22 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 21, mais à partir de 3-(4-chlorophényl)-4-(3-chloro- 2-hydroxypropyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 2467203. -17- 1,2,3,4-tétrahydro-papavérine, on obtient de la (3-(4- chlorophényl)-4-(3-L1(3,4-diméthoxybenzyl)-6,7-dimétho- xy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl]-2-hydroxypropyl)- e-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 146 C après re- cristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C31H34N307Cl (596, 1): calculé: C = 62,46 %; H = 5,75 %; N = 7,05 %; Cl = 5,95 %; trouvé: C = 62,41%; H = 5,64 %; N = 6,88 %; Cl = 5,99 %. Exemple 23 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-(4-méthylphényl)-4-(3-chloro-2- hydroxypropyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine, on obtient du chlorhydrate de 3-(4-méthylphényl)-4-[3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-iso- quinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 208210 C après recristallisation à partir d'éthanol à 96 O%. Analyse pour C21H24N303C1 (401,9): calculé: C = 62,76 %; H = 6,02 %; N = 10,46 %; Cl = 8,82 %; trouvé: C = 62,46 %; H = 5,91 %; N = 10,49 %; Cl = 8,78 %. Exemple 24 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-benzyl-4-(3-chloro-2-hydroxy- propyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-2-one et de 6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, on obtient du chlor- hydrate de 3-benzyl-4-[3-(6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétra- hydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-1,2,4-oxadia- zolin-5-one, fondant à 190 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C23H28N305C1 (461,9): calculé: C = 59,80 %; H = 6,11 %; N = 9,10 %; Cl = 7,67 %; 2467203: -18- trouvé: C = 59,50 %; H = 6,06 %; N = 8,73 %; Cl = 7,51 % Exemple 25 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 21, mais & partir de 3benzyl-4-(3-chloro-2-hydroxy- propyl)-2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4- tétrahydroxy-papavérine, on obtient du chlorhydrate de 3-benzyl-4- 3-[1 -(3,4-diméthoxybenzyl)-6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl]-2-hydroxypropyl).-2- 1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 215 C, après recris- tallisation à partir de méthanol. Analyse pour C32H38N307C1 (612,1): calculé: C = 62,79 %; H = 6,26 %; N = 6,86 %; Cl = 5,79 %; trouvé: C = 63,01 %; H = 5,91 %; N = 7,07 %; Cl = 5,97 %. Exemple 26 SelQn le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais & partir de 3-(3,4-aiméthoxybenzyl)-4-(3-chloro- 2-hydroxypropyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 6,7- diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, on obtient du chlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-L3-(6,7- diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxy- propylJ-42-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 172 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C25H32N307C1 (521,98): calculé: C = 57,52 %; H = 6,18 %; N = 8,05 %; Cl = 6,79 %; trouvé: C = 57,68 %; H = 6,0 %; N =8,02 %; Cl = 6,76 %. Exemple 27 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 21, mais à partir de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-(3- chloro-2-hydroxypropyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4-tétrahydro-papavérine, on obtient du chlor- 2467203' -19- hydrate de -(53,4-diméthoxy-benzyl)--(5-L1-(3,4- diméthoxybenzyl)-6,7-diméthoxy-1,2,5,4-tétrahydro-2- isoquinolylj-2-hydroxypropyl)- 2-1,2,4-oxadiazolin-5- one, fondant à 205 C0, après recristallisation à partir de méthanol. Analyse pour C34H42N09Cl (672,2): calculé: C = 60,75 %; H = 6,30 %; N = 6, 25 %; Cl = 5,28 %; trouvé: C = 60,78 %; H = 6,38 %; N = 6,22 %; Cl = 5,15 %o SE:emrle 28 Comprimés contenant 30 mg d'ingrédient actif: Chlorhydrate de 3-phényl-4-(3-L1-(3,4- diméthoxybenzyl)-6,7-diméthoxy-1,2 3,4- tc' treiydro-2-isoquinolyl]-2-hydroxypropyl)- L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one 30 mg Amidon 80 mg Gel de silice 20 mg Stéarate de magnésium 3 mg ExemPle 29 Capsules contenant 50 mg d'ingrédient actif: Chlorhydrate de 5-phényl-4-5(3-L1-(5,4- dimAthoxybenzyl)-6,7-diméthoxy-1,2,5,4- t.trahi7dro-2-isoquinolyl] -2-hydroxypropyl)- L2-1,2,4-ox.-adiazolin-5-one 0 mg 30 mg Sucre de lait 40 mg Liatière de remplissage 5 mg 2467203' -20- - REViENDICATIONS - 1 - Les dérivés de 1,2,4-oxadiazolin-5-one de formule générale (I) R3 R1-(CH)-(H) -C-- -CH-CH R3 1H ii R N C=O OH R4 0 dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- bone, cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs ra- dicaux alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; R5 est un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de car- bone ou de l'hydrogène; R# est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, benzyloxy-ou cyano, un groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, ou un groupe phényl- (C1_4alcoyl)-alcoyle, dans lequel la portion phényle peut porter un substituant alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; m et n représentent 0, I ou 2, -21- et leurs sels d'addition d'acide et quaternaires. 2 - La 5-phényl-4-L3-(6,7-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropylJ-A2-1,2,4- oxadiazolin-5-one et ses sels. 5 - La 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-L3-(1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-3-hydroxypropylJ-A2 -1,2,4- oxadiazolin-5-one et ses sels. 4 - Des compositions pharmaceutiques conte- nant un ou plusieurs composés de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4, m et n sont tels que dé- finis dans la revendication 1, et/ou des sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces composés, en mé- lange avec des véhicules organiques et/ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables et éventuellement d'au- tres additifs. - Un procédé pour la préparation d'un com- posé de formule générale (I) R5 R-(CH) -(CH2) -C-N-CH -CH-CH1 - R 12 2 n l1 21 22 R I\ /=O OH 4 ( o dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro; * R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- bone, cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro; -22- R3 est un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de car- bone ou de l'hydrogène; R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy ou cyano, un groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, ou un groupe phényl-(C1_4alcoyl)alcoyle, dans lequel la portion phényle peut porter un substituant alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou un halogène; m et n représentent 0, 1 ou 2, et de ses sels d'addition d'acide et quaternaires, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un composé de formule générale (II) R1 -(CH)_-(CH)_-C-N-CH -CH-CHo R N C=O (II) dans laquelle R1, R, m et n sont tels que définis ci- dessus, avec un composé de formule générale (III) HI 3R (III) RR3 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, ou b) on fait réagir un composé de formule générale (IV) R1-(CH) -(CH2) -C-N-CH2 -CH-CH2-X R2 N C=O OH (IV) dans laquelle R1, R2, m et n sont tels que définis ci- dessus, X représente un atome d'halogène, avec un com- posé de formule générale (III), dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, ou c) on fait réagir un composé de formule générale (V) R -(CH)m-(CH2)n-0-NH 12 Il I R2N C=O (V) \ dans laquelle R1, R2, met n sont tels que définis ci- dessus, avec un composé de formule générale (VI) X-CI02-CH-CH2-N R3 OH R4 (VI) dans laquelle R3, R4 et X sont tels que définis ci- dessus. 6 - Un procédé selon la revendication 5, variante a), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant organique. 7 - Un procédé selon la revendication 5, va- riante b), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en présence d'hydroxydes, carbonates ou hydrogénocarbo- nates de métaux alcalins. 8 - Un procédé selon la revendication 5, va- riante c), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en présence d'hydroxydes ou d'alcoolates de métaux alca- lins. 9 - Un procédé selon la revendication 5, va- riante c), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant organique ou dans un solvant organique aqueux. 10 - Un procédé selon l'une des revendications à 9, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (I), dans laquelle R1 est un groupe phényle, R2 et R4 représentent de l'hydrogène, R3 re- présente un groupe méthoxy et n et m représentent O, à partir de matières de départ appropriées. 11. A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 5(c), les composés de formule générale (VI) R5 X-CH2-CH-CH2-N R3- (VI) OH R RNR dans laquelle R3 est un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de car- bone ou de l'hydrogène, R4 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, benzyloxy ou cyano, un groupe phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro, ou un groupe phényl-(C1_4alcoyl)-alcoyle, dans lequel la portion phényle peut porter un substituant alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène et X représente un atome d'halogène, et leurs sels.