FR 2507604 A2 19821217 FR 8111646 A 19810612 Le brevet principal n 77 11707 a notamment pour objet les nouvelles triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazines de formule générale dans laquelle Xo représente un atome d'oxygène, et utiles pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire. La présente addition concerne elle aussi de nouveaux dérivés de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine utiles dans le traitement des mêmes troubles, dont la structure générale est identique à celle des composés de formule (Io), ces nouveaux dérivés répondant plus précisément à la formule dans laquelle X représente - soit un atome d'oxygène et Ar désigne un groupe benzodioxannique de structure où R représente l'un quelconque des enchaînements suivants (éthyl-2) n-butyle de formule ; cyclopropylméthyle de formule cyclopropyléthyle de formule cyclobutylméthyle de formule ; cyclobutyléthyle de formule cyclopentyln (diéthylamino-2) éthyle de formule encore l'enchaînement (méthyl-3)n-butyle auquel cas le composé de formule (I) correspondant est de structure S(-) un groupe de structure où n = 1 ou 3 et m = 1 ou 2 ; ou l'un quelconque des enchaînements suivants [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-4 naphtyle]-l de formule (dihydro-3,4) carbostyryle-5 de formule (acétyl-4 diméthoxy-2,3) phényle-l de formule [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-4 diméthoxy-2,3] phényle-l de formule [(diéthylaminoéthoxy-5) benzodioxanne-1,4 yle]-8 de formule [(méthyl-5 (benzodioxanne-1,4 yl-8]-1 n-hexanone-1 de formule - soit un groupe -CH20- dont l'atome d'oxygène est relié au radical Ar qui représente dans ce cas l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl) -5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 de formule La présente addition a également pour objet les sels d'addition d'acides organiques et minéraux physiologiquement acceptables, des composés de formule (I) ; parmi ces acides, on peut citer notamment l'acide chlorhydrique et l'acide oxalique. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I), à l'exception du composé de structure S(-) et de formule parti n,i1ir et du composé de formule (I) pour lequel X représente le motif -CH2-0-, consiste à condenser en milieu alcoolique (méthanol, éthanol ou butanol), la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule avec un époxyde de formule dans laquelle Ar1 a les mêmes significations que Ar dans la formule (I) à l'exception de l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodionanne -1,4 yl]-8. Les composés de formule (III), à l'exception des cas où Ar1 représente le motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5, sont nouveaux et sont obtenus par condensation de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine, de préférence au reflux dans l'acétonitrile ou l'acétone en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, avec le composé de formule HO - Ar' (IV) dans laquelle Ar' a les mêmes significations que Ar1 à l'exception du motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5. Les composés de formule (IV) nouveaux pour lesquels Ar' représente les groupes de structure dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception de l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 où n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) ; et sont obtenus par hydrogénolyse, de préférence en présence de palladium sur charbon à 5 % et en milieu éthanolique, du groupe benzyle des composés de formule dans laquelle Ar" a les significations mentionnées juste ci-dessus. Les composés de formule (V) pour lesquels Ar" représente les groupes de structure dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception de l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 ; où n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) sont nouveaux et sont obtenus par une estérification en deux étapes qui consiste à traiter par le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore le composé de formule où n et m ont les mêmes significationq que dans la formule (I), puis à faire réagir sur les composés intermédiaires ainsi obtenus les alcools de formule R' - OH (VII) dans laquelle R' a les mêmes significations que dans la formule (I) et représente en outre le groupe méthyI-3 n-butyle. Le composé de formule (VIa) est décrit dans le brevet belge n" 865 990. Les composés de formule (VIb), nouveaux, sont obtenus par oxydation par le complexe iode-pyridine, en présence de soude, des composés de formule dans laquelle n = 1 ou 3, les composés de formule (VIII) étant décrits dans le brevet belge nO 865 990. Les composés de formules (VI -c) et (VId) sont connus et préparés selon les méthodes décrites dans la littérature. Le composé de formule (VIe) est obtenu par oxydation par l'eau de Javel en présence de soude, du composé de formule obtenu par méthylation par le sulfate de méthyle du composé de formule : lui-même obtenu par monobenzylation par le chlorure de benzyle de la gai la cétophénone. Le composé de formule (V) pour lequel Ar'' représente le motif est obtenu par alkylation, en solution dans l'acétone, l'acétonitrile ou le D.M.F., en présence de carbonate de potassium, par le chloro-1 diéthylamino-2 éthane, du composé de formule décrit dans le brevet belge n" 865 990. Le composé de formule (IV) nouveau pour lequel Ar' représente le motif est obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à faire réagir le composé de formule décrit dans le brevet belge nO 865 990, avec le magnésien du (bromo-1 méthyl-4) n-pentane, puis à traiter le composé intermédiaire obtenu par une solution d'acide chlorhydrique. Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule (I) pour lequel X prend la valeur -CH2-0- est une synthèse en deux stades qui consiste à traiter le composé de formule par le chlorure de tosyle, de préférence dans la pyridine, puis à faire réagir sur le composé intermédiaire obtenu le composé de formule (II). Le composé de formule (XII) est obtenu par action de l'acide chlorhydrique, de préférence 1 N en solution acétonique, sur le composé de formule ce dernier résultant du traitement par le (mésyloxy-2 éthyl)-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3, dans le D.M.F., en présence de carbonate de potassium, du composé de formule lui-même obtenu par hydrogénolyse du composé de formule préparé quant à lui, par estérification par l'alcool méthyl-3 n-butylique du chlorure d'acide de l'acide de formule (VIa), et ce,selon le protocole exposé plus haut pour la synthèse des composés de formule (V). Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule particulière (Ia) consiste à condenser, de préférence en milieu acétone ou acétonitrile et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, le composé de formule (II) avec le composé de formule obtenu par action du chlorure de paratoluène sulfonyle sur le composé de configuration S et de formule obtenu pour sa part, par hydrolyse acide, en milieu acétonique, du composé de configuration S et de formule-: résultant de Ia condensation du tosylate de configuration S et de formule : décrit danse. Org. Chem. 42, 1006, (1977), avec le composé de formule (IVa). Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels peuvent être obtenus par action des acides appropriés sur les composés de formule (I), dans un solvant convenable tel que par exemple, l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'éther et leurs mélanges. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : (N-triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazinyl)-3 [(diéthylamino éthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl)-8 oxy]-1 propanol-2 dichlorhydrate (I) Numéro de code : 106 On porte au reflux pendant 24 heures une solution de 15,8 g de [(diéthylamino éthoxy carbonyI-5 benzodioxanne-1,4 yl)-8] oxy-3 époxy-1,2 propane [(III), N de code 135] et de 16,5 g de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine (II) dans 400 ml d'acétonitrile.Puis on évapore le solvant, chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : chlorure de méthylène (90 %) - méthanol (10 %)1, dissout le produit élué dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle, ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique et filtre le produit obtenu Rendement : 23 X Point de fusion : 1400 C Poids moléculaire : 783,98 Formule brute : C34H49cl2N301o + 6,8 % H20 Analyse élémentaire t- Cal. (%) 52,09 7,06 5,36 Tr. (%) 51,96 6,28 4,94 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numérosde code : 71, 73 à 77, 100 à 105 et 107 à 110. EXEMPLE 2 : [(diéthylaminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne -1,4 yl)-8] oxy-3 époxy-1,2 propane (III) Numéro de code : 135 On laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante une sus pension de 25 g d'hydroxy-8 diéthylamino éthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 [(IV), N de code 125], de 8,3 ml d'épibromhydrine et de 35 g de carbonate de potassium dans 400 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sul fate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans acétate d'éthyle. On obtient. ainsi 16 g du produit attendu. Rendement : 54 % Point de fusion : 900 C Poids moléculaire : 351,39 . Formule brute : C18H25N06 . Analyse élémentaire I C H N Cal. (%) 61,52 7,17 3,99 Tr. (%) 61,22 7,01 3,75 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III), figurant dans le tableau II ci-après et de numéros de code : 90 à 95, 129 à 134 et 136 à 138. EXEMPLE3 : hydroxy-8 diéthylaminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4, chlorhydrate (IV) Numéro de code : 125 on hydrogène sous pression d'hydrogène et à température ambiante, une suspension de 34 g de benzyloxy-8 diéthyl aminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 [(V), N de code 117] et de 10 g de palladium sur charbon (à 5 %) dans 300 ml d'éthanol. Puis on filtre et évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétone, ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique et filtre le produit obtenu. On obtient ainsi 25 g du composé attendu. . Rendement : 96 X Point de fusion : 1760 C Poids moléculaire : 331,79 . Formule brute : C15H22ClN 5 . Analyse élénmentaire -C H N Cal. (%) 54,30 6,68 4,22 Tr. (%) 54, tl 6,64 3,92 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) figurant dans le tableau III ci-après et de numéros de code : 84 à 89, 119 à 124, 126 et 127, ainsi que le composé de formule (IVa) de numéro de code 32 figurant également dans ledit tableau III. EXEMPLE 4 : benzyloxy-8 diéthylaminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 (V) Numéro de code : 117 A une solution de 113 g d'acide (benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 yl-5) carboxylique (VIa) dans 800 ml de toluène, on ajoute par petites fractions 98,7 g de pentachlorure de phosphore. Puis on porte au reflux pendant 2 heures, évapore le solvant, reprend le résidu dans 800 ml de T.H.F. et ajoute 69 ml de triéthylamine et 90 g de diéthylaminoéthanol. On porte le mélange au reflux 12 heures, puis évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et filtre la solution organique sur une colonne de silice. On obtient ainsi 64 g du produit attendu (huile). . Rendement : 42 % . Spectre de RMN (CDCl3) drppm = 7,35,m (5 H aromatiques) 7,45,d et 6,30,d (2 protons benzodioxanniques) 5,2,s (O-CH2-#) 4,30,t (-COO-C ; 4,35,s (O-CH2-CH2-O) 2,4 à 2,95,m [6 protons, 1,05,t (2 CH3). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) figurant dans le tableau IV et de numéros de code : 78 à 83, 112 à 115, 118 et 139 ainsi que le composé de formule (Vb) de numéro de code 24 figurant également dans le tableau IV. EXEMPLE 5 : acide (benzyloxy-7 benzodioxole-1,3 yl-4) carboxylique (VIb) A une solution de 14 g d'acétyl-4 benzyloxy-7 benzodioxole-1,3 (VIII), dans 70 ml de pyridine, on ajoute 13,1 g d'iode et on porte le mélange à 1000 C pendant 1 heure. Puis on évapore la pyridine, reprend le résidu dans l'eau, ajoute 100 ml d'éthanol, puis une solution de 35 g de soude dans 100 mld'eau, lave au chloroforme et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la phase aqueuse au chloroforme, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 13,5 g du composé attendu; . Rendement : 95 % . Point de fusion : 1740 C . Poids moléculaire : 272,25 . Formule brute : C15H1205 . Analyse élémentaire C H Cal. (%) 66,17 4,44 Tr. (%) 66,37 4,46 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acide (benzyloxy-9 benzodioxépine-1,5 yl-6) carboxylique. . Rendement : 98 % . Point de fusion : 147 C . Spectre de RMN (DMSO) J ppm = 7,4,m (6 protons benzyliques et benzodioxépiniques) ; 6,8,d (1 proton benzodioxépinique) ; 5,2,s (0-CH2-) ; 4,2,m (-0-CH2-CH2-CH2-0≈; 2,2,m (-0-CH2-CH2-CH2-0-). EXEMPLE 6 : acide (benzyloxy-4 diméthoxy-2,3 benzoïque (VIe) On porte au reflux un mélange de 160 g de benzyloxy-4 diméthoxy2,3 acétophénone (Va) et de 26,8 g de soude dans 500 ml d'eau et on ajoute lentement 1200 ml d'eau de Javel. L'addition terminée, on ajoute de la glace, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et filtre le précipité obtenu. On obtient 140 g du composé attendu. . Rendement : 87 % . Point de fusion : 940 C . Spectre de RMN (CDC13) J ppm = 6,75 à 7,9,m (7 H benzéniques) ; 5,2,d (-OrÇH2-) ; 4,15,s et 3,9,s (2 OCH3). EXEMPLE 7 : benzyloxy-4 diméthoxy-2,3 acétophénone (Va) On porte 1 heure au reflux une suspension de 37,4 g de benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (IX), de 25,2 g de sulfate de méthyle.et de 55,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution de soude 1N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 11 g (Rendement : 27 %) du produit attendu (huile). EXEMPLE 8 : benzyloxy-8 diéthylaminoéthoxy-5 benzodioxanne-1,4 (V) Numéro de code : 116 On porte à reflux pendant. 12 heures une suspension de 62 g de benzyloxy-8 hydroxy-5 benzodioxanne-4,4 (Xr, de 49,5 g de chlorhydrate de chloro-1 diéthylamino-2 éthane et de 132,5 g de carbonate de potassium dans 500 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'aide de soude 1N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 62,5 g (Rendement 73 %) du produit attendu (huile). Spectre de RMN (CDCl3) m ppm = 7,45,m (5 H benzyliques) ; 6,4,s (2H benzodioxanniques) ; 5,1,s (0-CH2-) 4,3,s (O-CH2-CH2-0-) 4,1,t 2,92,t 2,65,q 1,1,t (2CH3). Par le même procédé, mais à partir de la gallacétophénone et du chlorure de benzyle, on obtient le benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (IX). EXEMPLE 9 : (hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 yl-8)-1 méthyl-5 n-hexanone-1 (IV) Numéro de code : 128 A une suspension de 4,7 g de magnésium dans le minimum d'éther, on ajoute un cristal d'iode, puis lentement, à température ambiante, une solution de 25 g de bromo-1 méthyl-4 n-pentane dans 220 ml d'éther. Puis on évapore l'éther et reprend le résidu dans 300 ml de benzène anhydre, ajoute lentement une solution de il g de benzyloxy-8 cyano-5 benzodioxanne-1,4 (XI) et porte le mélange 4 heures au reflux. Puis on laisse 12 heures à température ambiante, filtre le précipité obtenu, le met en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique 5N, et porte la suspension à 800 C pendant 3 heures. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore la phase chloroformique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution avec le mélange chlorure de méthylène (94 %) - méthanol (5 %) ammoniaque (1 %), on obtient 4 g du composé attendu (huile). Rendement : 40 % . Poids moléculaire : 355,44 . Formule brute : C22H2704 . Spectre IR ; bande cétone à 1700 chez . Spectre de RMN (CDCl3) cr ppm = 7,35,d et 6,58,d (2 protons ben zodioxanniques) 6,s (OH) ; 4,28,s (O-LH2-ÇH2-0) ; 2,9,t (-CO-CH2-) : 1,5,m [5 protons(CO#CH3-CH3- EXEMPLE 10 : (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazinyl)-1 [(méthyl-3) n-butyloxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-4 nbutanol-2, oxalate hydraté (I) Numéro de code : 111 On laisse 12 heures à 0 C une solution de 5 g de [(méthyl-3) nbutyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-83 oxy-4 n-butanediol-1,2 (XII) et de 3,5 g de chlorure de tosyle dans 50 ml de pyridine. Puis on dilue par de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau acidulée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat et dissout le résidu dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute 3 g de composé de formule (II) et 4 g de carbonate de potassium et porte le mélange 12 heures au reflux. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dahs le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu. . Point de fusion : 98 C . Poids moléculaire : 743,99 . Formule brute : C36H48N2014 + 1,5 % H20 Analyse élémentaire C H N Cal. (X) 58,11 6,67 3,76 Tr. (X) 58,14 6,63 4,14 EXEMPLE 11 : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-4 n-butanediol-1,2 (XII) On porte à reflux pendant 5 heures une solution de 4 g de [t(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-2] éthyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 (XIII), de 20 ml d'HCl 1N et de 40 ml d'acétone, puis on refoidit, filtre le précipité formé et le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. . Rendement : 52 % . Point de fusion : 1140 C EXEMPLE 12 : [[(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-2] éthyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne -1,3 (XIII) On porte à 600 C pendant 3 heures un mélange de 50 g de composé de formule (IVa), de 38 g de (mésyloxy-2) éthyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 et de 94 g de carbonate de potassium dans 400 ml de D.M.F. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient le composé attendu (huile) de manière pratiquement quantitative. Spectre de RMN (CDCL3) # ppm = 7,4,d et 6,6,d (2 H benzodioxan niques) ; 4,3,m [11 protons (-CH2-0-)] ; 1,3 à 2,4,m [11 protons (2CH3 dioxolanniques et 5H provenant de 0,85,d (2 CH3). EXEMPLE 13 : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl] oxy-3 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine-lyl]-1 propanol-2 S(-), chlorhydrate hydraté (Ia) Numéro de code : 72 1er stade : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl] oxyméthyl-4.dioxolanne-1,3,S (XVI) On porte à reflux pendant 12 heures une suspension de 14,5 g du composé de formule (IVb) de numéro de code 32, de 17,5 g de composé de formule (XVII) et de 38 g de carbonate de potassium dans 300 ml de diméthylformamide. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par les mélanges acétate d'éhyle (5 à 20 %)/ hexane (95 à 80 %) on obtient 8 g du produit attendu. . Rendement : 30 % Point de fusion : 85 C 20 @@@@ . Formule brute : C29H2807 Spectre de RMN (CDCl3) or ppm = 7,4,d,6,5,d et 4,35,s (6 protons benzodioxanniques) 4,25,t (COO-CH2-) ; 2ème stade : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl] oxy-3 propanediol-1,2, S, (XV) On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 7 g du composé de formule (XVI) précédent dans 100 ml d'acétone et 36 ml d'acide chlorhydrique 1N. Puis on évapore l'acétone, reprend le résidu dans le chlorure de méthy lène, neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium, décante la phase organique, la lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium, filtre1 évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. . Rendement : 92 % .Point de fusion : 100 C .[&alpha;]20 = + 4,8 (C = 4, méthanol) D . Formule brute : C26H2407 . Spectre de RMN (DMSO) # ppm = 7,35,d,6,6,d et 4,22,s (6 protons benzodioxanniques) 4,10,t (-COO-CH2-) 4,9,d et 4,6,t 3,95,m et 3,45,m 1,52,m 0,95,d 3ème stade : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl] oxy-3 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle)-4 pipéra zine-lyl]-1 propanol-2, S(-), chlorhydrate, hydraté (Ia) Numéro de code : 72 A une solution refroidie à 0 C de 5,7 gdu diol de formule (XV) précédent dans 10 ml de pyridine et 100 ml de benzène, on ajoute lentement 2,4 g de chlorure de tosyle.On laisse ensuite en contact 45 heures à température ambiante, puis on dilue à l'aide de benzène et d'éther, lave avec une solution d'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau, puis sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. On obtient ainsi 7,3 g (rendement : 95 %) du tosylate de formule (XIV), que l'on dissout dans 50 ml d'acétonitrile et qu'on ajoute à une suspension de 3,67 g du composé de formule (II) et de 5 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On porte à reflux pendant 15 heures sous courant d'azote, puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant.On obtient 8 g (rendement : 98 %) de produit que l'on dissout dans 100 ml de méthyléthylcétone. Puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux et filtre le précipité formé. On obtient ainsi 3 g du composé attendu. . Rendement : 37 X Point de fusion : 1620 C [1] 20 - @@@ O . Formule brute : C33H45ClN201o + 4/5 H20 Analyse élémentaire C H N Cal. (%) 57,63 6,96 4,07 Tr. (%) 57,71 6,95 3,92 TABLEAU I (I) * [&alpha;]20 = -7,8 (C=2, méthanol) D Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Poids de fu- ment N de Code -X-Ar Frome Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 58,07 7,12 3,98 71 # chlorhydrate C34H47ClN2O10 + 5/3 H2O 703,2 175 40 Tr. 58,34 7,15 4,01 hydraté Cal. 57,63 6,96 4,07 *72 # HCl hydraté C33H45ClN2O10 + 5/4 H2O 687,68 162 37 Tr. 57,71 6,95 3,92 Cal. 57,09 6,54 4,16 73 # Chlorhydrate C32H41ClN2O10 + 1,3 H2O 673,14 158 52 Tr. 57,23 6,15 4,01 hydraté Cal. 57,93 6,68 4,09 74 # Chlorhydrate C33H43ClN2O10 + 7/5 H2O 684,17 178 41 Tr. 58,16 6,75 4,11 hydraté TABLEAU I (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Poids de fu- ment N de Code -X-Ar Frome Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 58,36 6,84 4,00 75 # chlorhydrate C34H45ClN2O10 +5/4 H2O 699,69 168 29 Tr. 58,60 6,84 4,04 hydraté Cal. 58,44 6,84 4,01 76 # " C34H15ClN2O10 + 1/2 H2O 698,79 164 71 Tr. 58,69 6,60 4,03 Cal. 57,88 6,68 4,09 77 # " C33H43ClN2O10 + 1,2 H2O 684,77 160 22 Tr. 57,98 6,37 4,09 Cal. 61,39 7,42 4,21 100 # HCl hydraté C34H47ClN2O8 + 2,7 % H2O 665,15 200 98 Tr. 61,28 7,21 4,29 TABLEAU I (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Poids de fu- ment N de Code -X-Ar Frome Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 61,79 7,57 4,12 101 # HCl hydraté C35H49ClN2O8 + 2,8% H2O 680,26 196 98 Tr. 61,97 7,53 3,81 Cal. 62,30 7,02 4,15 102 # " C35H45ClN2O8 + 2,6% H2O 674,73 190 89 Tr. 62,16 6,84 4,16 Cal. 57,88 6,75 4,22 103 # " C32H43ClN2O10 + 1,93 % H2O 663,95 172 70 Tr. 57,92 6,67 4,28 Cal. 58,24 7,11 3,99 104 # " C34H47ClN2O10 + 3,05 % H2O 700,56 188 81 Tr. 58,41 7,02 4,18 TABLEAU I (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Poids de fu- ment N de Code -X-Ar Frome Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 53,95 6,74 5,21 105 # oxalate C33H47N3O9 + 1,6 oxalate 805,86 130 40 Tr. 54,19 6,39 5,12 hydraté + 3,98 % H2O Cal. 52,09 7,06 5,36 106 # dl HCl C34H49Cl2N3O10 + 6,8 % H2O 783,98 140 23 Tr. 51,96 6,28 4,94 hydraté Cal. 58,43 6,60 4,70 107 # HCl C29H39ClN2O9 596,07 142 63 Tr. 58,45 6,67 4,76 Cal. 57,32 7,24 4,05 108 # HCl hydraté C33H47ClN2O10 + 3,5 % H2O 691,38 134 83 Tr. 57,49 7,07 3,85 TABLEAU I (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Poids de fu- ment N de Code -X-Ar Frome Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 56,00 6,19 7,06 109 # HCl hydraté C28H36ClN3O7 + 6,1 % H2O 598,43 218 34 Tr. 56,19 6,76 7,03 Cal. 61,26 7,15 4,20 110 # " C34H47ClN2O9 + 0,5 % H2O 666,52 158 64 Tr. 61,13 7,24 4,45 Cal. 58,11 6,67 3,76 111 # oxalate C36H48N2O14 + 1,5 % H2O 743,99 98 45 Tr. 58,14 6,63 4,14 hydraté Cal. Tr. TABLEAU II Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Poids de fu- ment N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N 90 # C18H24O6 336,37 110 72 BMN (OCCl3) 7,52,d,6,5,d 4,28S (6 protons benzodioxann ques; 4,2,m,3,4,m et 2,8,m (-O-CH2-#); 4,2,d (COOCH2); 1,5 m et 0,9m (-CH Et) Et Cal. 62,74 5,92 91 # C16H18O6 306,30 128 65 Tr. 62,45 5,93 Cal. 63,74 6,29 92 # C17H20O6 320,25 114 68 Tr. 63,57 6,15 Cal. 64,66 6,63 93 # C18H22O6 334,35 87 82 Tr. 64,40 6,66 TABLEAU II (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 64,56 6,63 94 # C18H22O6 334,35 102 70 Tr. 64,55 6,71 Cal. 63,74 6,29 95 # C17H20O6 320,33 100 71 Tr. 53,57 6,36 RMN (COCl,): 7,85, d et 6,6,d 129 # C18H24O4 304,37 > 50 98 (2H aromatiques) ; 4,1,m (-O-CH2 # et COOCH2); 3,1,m (7H:H#CH2 et 4H indaniques); 1,85, m(5H:2Hin Daniques et COO#CH2-CH RMN(CDCl3):7,85,d et 6,65,d (2Haro130 # C19H26O4 318,39 58 94 matiques); 4,15,m (OCH2-#et COO CH2);2,8,m (4H tétrahydronaphtalénique et H-#CH2); 1,7,m (4H tétahydronaphtalé nique et COO#CH2 - CH 0,95,m (2CH3) TABLEAU II (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (CDCl3): 9,m et 6,7 à 8,5,m 131 # C19H23O4 315,37 50 88 (6H aromatiques); 4,3,m (O-CH-# at COO-CH2); 3,5m (O#); 2,8, m (o#CH2); 1,65,m (COO#CH2 CH#); 0,95,m (2 CH3) RMN (CDCl3) : 6,6 à 7,5,m (2H aro132 # C16H17O6 305,29 93 matiques); 6,15,s (O-CH2-O); 4,3, m (O-CH2-# et COOCH2) ; 3,3,m (o#); 2,8,m (o#CH2); 1,7,m (COO#CH2-CH#); 0,95,m (2CH3) Cal. 64,27 7,19 133 # C18H24O6 336,37 80 73 Tr. 64,34 7,50 RMN (CDCl3): 6,4,m (2H aromatiques 134 # C17H25NO6 322,38 hyile 39 4,3,5 (O-CH2-CH2-O); 4,05,m (O-CH2 -O at O-CH2#N#); 3,25,m (O-# 2,7,m (O#O#CH2 et -CH2-N#) 1,05,m (2CH3) TABLEAU II (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 61,52 7,17 3,99 135 # C18H25NO6 351,39 90 54 Tr. 61,22 7,01 3,75 RMN (CDCl3):6,75, d et 7,5,d(2H aromatques); 4,25,n (O-CH2-#O); 136 # C13H16O5 252,26 huile 87 3,95 et 4,5 (2CH3C); 3,35,m (O#); 2,85,m (O#CH2(;2,6) s (COCH3) RMN (CDCl3): 7,6,d et 6,75,d (2H 137 # C17H24O6 324,36 huile 91 aromatiques); 4,35,m (O-CH2# et COO-CH2-); 3,85,s et 3,9,s (20CH3) 3,35,m (O#); 2,8,m (O#CH2) 1,6m (COO#CH2-CH#); 0,95,s (2CH3) RMN (CDCl3): 7,4,d et 6,6,d (2H aro matiques); 4,4,s (O-CH2-CH2-O-); 138 # C18H24O5 320,37 118 87 4,2,m (O-CH2-#); 3,4,m (O#); 2,92,m (O#CH2 et CO-CH2); 1,50,m et 0,95,s (-CH2-CH2-CH#CH3) CH3 TABLEUA III HO-Ar (IV) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (CDCl3):9,5,s (OH) ; 7,38,d, 6,5,d et 4,25,s (6 protons benzo84 # C15H20O5 280,31 80 70 dioxanne) ; 4,1,d (COOCH2) ; 1,4,m et 0,95 m (-CH- Et) Et Cal. 62,39 5,64 85 # C13H14O5 250,24 70 82 Tr. 62,09 5,69 RMN (DMSO) : 10,0,s (OH); 7,25,d, 6,5,d et 4,25,s (6 protons benzo86 # C14H16O5 264,27 84 98 dioxanne); 4,08,d (COO-CH2); 2,5,m et 1,95,m (Cl) Cal. 64,73 6,52 87 # C15H18O5 278,29 75 99 Tr. 64,84 6,42 TABLEAU III (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (OMSO) : 10,0,s (OH) ; 7,22,d, 6,5,d et 4,25,s (6 protons benzo88 # C15H18O5 278,29 Gomme 99 dioxane) ; 4,05,d (COOCH2) ; 2,3, m et 1,5,m (#) RMN (COCl3) : 7,4,s (OH) ; 7,4,d,6,7,d et 4,2,s(6 protons benzodioxanne); 89 # C14H16O5 264,27 Gomme 98 4,25,t (COOCH2-) ; 1,5,q et 0,9,m (-CH2-#) RMN (COCl3) : 7,7,m et 6,6,m (2 H aromatiques) ; 4,25,m(COOCH2); 119 # C15H20O3 248,31 99 77 2,9,m (4 H indaniques) ; 1,85,m (COO#CH2-CH# et 2 H indaniques); 0,95,m (2CH3) RMN (COCl3) : 7,65,m et 6,65,m (2 H aromatiques) ; 7,15,m (OH) ; 120 # C16H22O3 262,34 98 88 4,25,m (COOCH2-) ; 2,95,m (4 H tétrahydronaphatléniques) ; 1,65, m (4 H tétrahydronaphtaléniques et COO#CH2-CH#) ; 0,95,m (2CH-3) TABLEAU III (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (COCl3) : 9,0,m (OH) ; 6,6 à 8,m (6 H aromatiques) ; 4,45,m 121 # C16H18O3 268,30 116 98 (COO-CH2-) ; 1,65,m (COO#CH2-CH#) ; 0,95,m (2CH-3) Cal. 61,89 6,39 122 # C13H16O5 252,26 90 99 Tr. 61,46 5,96 RMN (COCl3) : 6,6,s (OH) ; 6,65,d et 7,40,d (2 H aromatiques) ; 4,2, 123 # C15H20O5 280,31 73 85 m (COOCH2-et OCH#CH2-O) ; 2,2, m (O#CH2#O-) ; 1,6,m (COO#CH2-CH#) ; 0,9,m (2CH3) Cal. 55,35 7,30 4,61 124 # C14H22ClMO4 303,78 130 99 Tr. 55,14 7,44 4,55 TABLEAU III (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N Cal. 54,30 6,68 4,22 125 # C15H22ClNO6 331,79 176 96 Tr. 54,11 6,64 3,92 Cal. 61,21 6,17 126 # C10H12O4 196,19 98 92 Tr. 61,29 6,23 Cal. 62,67 7,51 127 # C14H20O5 268,3 Huile 98 Tr. 62,09 7,87 RMN (COCl3) : 7,35,d et 6,58,d (2 H aromatiques) ; 6,s (OH) ; 128 # C16H20O4 276,32 Huile 40 4,28,s (O-CH2-CH2-O-) ; 2,9,t (CO-CH2) ; 1,5,a (CO#CH2-CH2-CH#); 0,95,s (2CH3) TABLEAU III (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (COCl3) : 7,5,d 6,6,d et 4,3,s (6 protons benzodioxannt32* # C14H18O5 266,28 69 98 ques) ; 4,3,n, 1,7,m et 0,9 d (11 protons COO-CH2-CH2-CH CH3) CH3 * Composé de formule (IVa) TABLEAU III (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (COCl3): 7,4,d,6,5,d et 4,22, s (6 protons benzodioxannes); 7,18, 78 # C22H26O5 370,43 liquide 98 s et 5,05,s (5 protons-CH2-#); 4,1,d (COOCH2-); 1,4,m et 0,95,m (-CH Et) Et) RMN (COCl3): 7,4,d,5,d et 4,35,s (6protons benzodioxannes); 7,18,s 79 # C20H20O5 340,36 95 95 et 5,22,d (5 protons -CH2-#); 4,1, d (COOCH2-) ; et 3,9,m (-#) Cal. 71,17 6,26 80 # C21H22O5 354,38 76 99 Tr. 70,93 6,13 Cal. 71,72 6,57 81 # C22H24O5 368,41 62 76 Tr. 71,60 6,53 TABLEAU IV (suite) * Composé de formule (Vb) Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (DMSO):7,3,d,6,70,d et 4,22,s (6 protons benzodioxanne); 7,4,s et 82 # C22H24O5 368,41 gomme 94 5,18,s (5 protons -CH2-#); 4,1,d, (COOCH2-); 2,3,m et 1,5,m(-#) RMN (COCl3):7,4,d,6,7,d et 4,2,s (6 protons benzodioxanne) ; 7,35, 83 # C21H22O5 354,39 gomme 72 s et 5,2,s (5 protons CH2-#); 4,15,t (COOCH2-); 1,9,m,1,5,q, et 0,9,m (-CH2-#) RMN (COCl3):7,3,d,6,5,d et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques); 24 * # C21H24O5 356,40 64 7,4,m et 5,2,s (O-CH2-#);4,3, m,1,7,m et 0,9,d (COO-CH2-CH2 CH CH3) CH3) RMN (COCl3):7,85,m,6,65,m,3,0,m et 1,9,m (protons indaniques); 139 # C22H26O3 338,43 50 95 5,1,s (OCH2-#); 4,25,m (COO-CH2-); 1,9,m (COO#CH2-CH); 0,95,m (2 CH3) TABLEAU IV (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (COCl3)::7,8,m,2,9,met 1,7,m (protons tétrahydronaphta112 # C23H28O3 352,45 60 91 léniques);7,4,m et 5,1,m (OCH-#); 4,35,m,1,7,m et 0,95,m (COO-CH2 CH2-CH#CH ) CH3 RMN (COCl3);9,m,8,25,m et 7,2,m (protons naphtaléniques et benzé113 # C23H24O3 348,82 huile 61 niques); 5,2,s (OCH-#); 4,4,m, 1,65,m et 1,05,m (COO-CH2-CH2 CH#CH3) CH3 RMN (COCl3): 7,4,m et 6,6,m (7 pro tons aromatiques);' 6,02,s (-O-CH2114 # C20H22O5 342,38 70 57 O-); 5,2,s (O-CH2-#); 4,3,m,1,7,m et 0,95,m (COOCH2-CH2-CH#CH3) CH3) RMN (COCl3): 7,4,m et 6,62,m (7 protons aromatiques); 5,2,s (OCH2 115 # C22H26O5 370,43 huile 53 -#); 4,2,m et 2,2,m (-O-CH2-CH2 CH2-O); 4,2,m, 1,6,m et 0,95,m (COO-CH2-CH2-CH#CH3) CH3) TABLEAU II (suite) Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- ment Spectre de RMN N de Code -O-Ar1 Formule brute molécu- slon (%) laire ( C) % C H N RMN (COCl3):7,45,m et 6,4,s (7 protons aromatiques); 5,1,s 116 # C21H27NO4 357,43 huile 73 (OCH2-#); 4,3,s (O-CH2-CH2-O); 4,08,t (-OCH2#N#); 2,92,t,2,65, q et 1,1,t (CH2-N#Et) Et) RMN (COCl3):7,4,m,7,35,m et 6,2, m (7 protons aromatiques); 5,2,s 117 # C22H27NO5 385,44 huile 42 (OCH2-#); 4,35,s (O-CH2-CH2-O); 4,3,t (-COO-CH2); 2,7,m et 1,1,m (-CH2-N-#Et) Et) RMN (COCl3): 7,52,m,7,38,m et 6,75,m (7 protons aromatiques); 188 # C21H26O5 358,42 huile 51 5,4,s (O-CH2-#); 3,9 et 3,85,s (2 OCH3); 4,22,m,1,6,m et 0,95,m (COOCH2-CH2-CH#CH3) CH3) Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité antiangoreuse. Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30mg/kg/i.v.). La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimé par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %). Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineuxcoronaire au moyen d'une cannule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique. L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213). L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque. La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l'électrocardiagramme enregistré en dérivation D2. La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (SANBORN 267-BC). Pour illustrer l'invention on a rassemblé dans le tableau V ciaprès les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) (injectés par voie intraveineuse en perfusion lente). TABLEAU V Naméro de code foxcité Dose Diminution Diminution de des composés DL 50 (mg/kg/iv) la consomma- l'effort car testés [mg/kg/po] ou voie tion de O2 diaque intraduo dénale (%) temps (%) temps (mn) (mn) 71 > 2000 0,15 29 60 39 60 (p.o.) 72 > 1000 0,15 36 60 42 > 60 (p.o.) 74 > 1000 (p.o.) 0,31 72 60 40 45 77 " 0,15 28 60 27 60 100 .l 12,5 49 2210 33 > 210 (intraduo dénal) 101 ll 25 67 240 48 240 (intraduo dénal) 104 ll 0,15 37 60 21 45 105 ll 0,30 18 30 19 30 109 " 060 36 30 39 30 Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides, en tant que médicaments dans le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, notamment comme antiangoreux. La présente invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, éventuellement en association avec. un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront administrées par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale dans laquelle X représente - soit un atome d'oxygène et Ar désigne un groupe benzodioxannique de structure où R représente l'un quelconque des enchaînements suivants (éthyl-2) n-butyle de formule ; cyclopropylméthyle de formule cyclopropyléthyle z @ de formule cyclobutylméthyle de formule cyclobutyléthyle de formule cyclopentyll (diéthylamino-2) éthyle de formule encore l'enchaînement (méthyl-3)n-butyle auquel cas le composé de formule (I) correspondant est de structure S(-) ; Un groupe de structure où n = @ ou 3 et m = 1 ou 2 ; ou l'un quelconque des enchaînements suivants [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-4 naphtyle]-1 de formule (dihydro-3,4) carbostyryle-5 de formule (acétyl-4 diméthoxy-2,3) phényle-1 de formule [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl) -4 diméthoxy-2,3] phényle-l de formule (diéthylaminoéthoxy-5) benzodioxanne-1,4 yle]-8 de formule [(méthyl-5 (benzodioxanne-1,4 yl-8]-1 n-hexanone-i de formule : - soit un groupe -CH20- dont l'atome d'oxygène est relié au radical Ar qui représente dans ce cas l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl) -5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 de formule ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, à l'exception du composé de structure S(-) et de formule particulière et du composé de formule (I) pour lequel X =-CH2-0-, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule avec l'époxyde de formule dans laquelle Arl a les mêmes signification que Ar dans la formule (I) à l'exception de l'enchatnem,ent [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne -1,4 yl]-8 ; puis à éventuellement salifier les composés obtenus. 3. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 et pour lequel X représente le groupe méthyloxy, ainsi que de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule par le chlorure de tosyle, de préférence en présence de pyridine ; à condenser le composé intermédiaire ainsi obtenu avec le composé de formule (II) telle que définie à la revendication 2 ; et à éventuellement salifier le composé résultant. 4 Procédé de préparation du composé de formule de configuration S(-) et de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de configuration S et de formule avec le composé de formule (II) définie à la revendication 2 ; et à éventuellement salifier le composé ainsi obtenu. 5. Médicament, notemment pour le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés objet de la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 5, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaires à la préparation d'une partie des composés selon la revendication 1, les composés de formule (III) dans laquelle Ar1 a la même signification que dans la revendication 2, à l'exception du motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5. 8. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaires à la préparation d'une partie des composés selon la revendication 1, le composé de formule HO - Ar' (IV) dans laquelle Ar' a la même signification que Ar1 dans la formule (III) définie à la revendication 2, à l'exception du motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5. 9. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaire à la préparation d'une partie des composés selon la revendication 1 les composés de formule où Ar" désigne l'un quelconque des groupes suivants dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception de l'enchainement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 ; où n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) ; et les composés de formule le composé de formule le composé de formule 10. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés selon la revendication 1, et pour lesquels X = CH20, le composé de formule (XII) définie à la revendication 3 et le composé de formule 11. A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaire à la préparation du composé de formule (Ia) définie à la revendication 2, le composé de configuration S et de formule