i. 2085683 I : L'invention a pour objet des composés de formule générale OH-CHg-SH-A- \J0H2)m X ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques phy-10 siologiquement acceptables, formule générale dans laquelle X représente un ou deux groupes hydroxyle dans les positions 3» 4- et/ou 5» A représente un groupe alkylène à chaîne linésire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, m désigne les chiffres 0, 1 ou 2 et n les chiffres de 0 à 3, le noyau pouvant être substitué en une quel-15 conque position par ces groupes méthyle. L'invention a en outre pour objet un procédé pour l'obtention des composés de formule générale I ou de leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables, formule dans laquelle X, A, m et n possèdent les significations indiquées ci-dessus. Le pro-20 cédé est caractérisé en ce que : a) des cétones répondant à la formule générale II ï 25 0-CH2-H-A- CH2 \ j / ' CCH3)n II 30 dans laquelle X, A, m et n possèdent la signification indiquée ci-desBus sont hydrogénées, de manière en soi connue, en présence de métaux du VIŒème groupe de la classification périodique comme catalyseurs, tandis que le groupe benzyle se sépare également simulta-35 nemant par hydrogénation et, le cas échéant, on forme ensuite' les sels avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables, ou que b) des composés de formule générale III : 7 r=\ 0H 40 >CH-CH9-NH2 III , 71 07799 2 2085683 dans laquelle X- possède la signification spécifiée plus haut sont condensés, par voie réductrice, avec des cétones ou des aldéhydes de formule générale IV s 0 I? •B-G-Y IV XCH3>; n dans laquelle m et n possèdent la signification ci-dessus indiquée, 10 B représente ion groupe alkylène inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et Y représente de l'hydrogène ou un groitpe alkyle renfermant jusqu'à 2 atomes de carbone, et la base résultante est é-ventuellement transformée en les sels correspondants» Les composés de départ de formules générales III et IY 15 sont connus; dans la. mesure où ils ne sont pas connus, les composés de départ de formule générale*II sont obtenus par condensation de composés de formule générale Y : X 20 \\ / ~ CH2 ~ Hal \J dans laquelle X possède la signification ci-dessus indiquée et Hal représente un atome d'halogène, avec des composés de formule générale VI : 25 * CCH^ (0H2)m VI 30 dans laquelle A, m et n possèdent la signification précédemment indiquée. Les composés de formule générale VI résultent à leur tour de la condensation, par voie de réduction, de composés de formule générale IV avec de la benzylamine. 35 Les composés de formule générale I dans laquelle * = 1 revêtent une importance particulière, X est de préférence 1 groupe hydroxyle. Le groupe -0H en position 3 sur le noyau phényle est en outre particulièrement important. Pour n, on préfère la valeur 0. A est de préférence un radical^alkylène ayant de 3 à 5 atomes de car-40 bone. Le nouveau composé des exemples 4 et 7 présente une combinai 71 07799 2085683 son d*activité étonnamment bonne. • Il est connu que les composés de formulé générale I dans lesquels le noyau cyclohexyle a été remplacé par urçAoyau phényle manifestent une activité bronchodilatatrice et ne perdent pas leur 5 activité par ingestion orele. Dos exemples or sont les l-(m-hydro-xyphényl) - (voir brevet belge N° 593.120, désigné ci-après par VII), l-(3,5~dihydroxyphényl) - (voir brevet belge N° 703.687, désigné ci-après par VIII) et 1-(3,4--dibydr oxyphény 1 )-2-(l-méthyl-3-phénylpropylamino)-éthanols (voir brovet d'Allemagne fédérale ÎT° 10 916.170, désigné ci-après par ZI). L'inconvénient de l'utilisation de l'agent bronchodilatateur en médecine humaine est cependant, dans le cas de VII et de VIII, un effet intense sur le système circulatoire et un accroissement considérable de la fréquence cardiaque qui, pour la pres-15 cription indiquée, sont considérés comme des effets: secondaires indésirables. On sait par ailleurs qu'en utilisant des restes aliphati-ques à la place de dans des composés de formule générale I, on obtient des composés qui manifestent certes une très grande activité bronchodilatatrice, 25 mais ont néanmoins également des effets considérables sur les systèmes cardiaque et circulatoire et sont en outre inefficaces après administration orale. Des exemples de tels composés sont les composés connus sous les dénominations d'isoprénaline (l-(3,4—dihydroxy-phényl)-2-isopropylaminoéthanol (désigné ci-après par IX) et d'or- 30 ciprénaline (l-(5,5- 4-0 des composés selon l'invention est mise en évidence dans le tableau 20 La forte activité bronchodilatatrice d'un certain nombre 71 07799 4. 2085683 suivant. Dans ce tableau, ED^q représente la dose à laquelle 50 % des animaux ne présentent pas de symptôme d'asthme en l'espace de 5 minutes suivant le test de l'asthme provoqué par l'histaminé chez les cobayes. Sauf spécification contraire, 2D^q se rapporte à 5 l'administration orale. Tableau I. Composé . ED|~0 mg/kg 1-(3-hydroxyph.ény 1) -2- (1-mé thy1)-3-cyclohexylpr opy1-amino)-éthanol (désigné ci-après par XII) 10 par voie intraveineuse par voie intrapéritonéale par voie sous-cutanée 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(l-méthy1-3-cyclohexylpropyl-amino)-éthanol 15 l-(3,4-dihydroxyphényl)-2-(lrméthyl-3-cyclohexylpropyl-amino)-éthanol l-(3-hydroxyphényl)-2-/~l-méthyl-3-(2,2,6-triméthylcy-clohexyl)-propylamino 7-éthanol 1-(3-hydroxyphény1)-2-(1-méthy1-3-cyclopentylpropy1-20 amino)-éthanol l-(4-hydroxyphényl)-2-(l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-amino)-éthanol 1-(3-hydroxyphényl)-2-/~4-méthy1-4-cyclohexylpentyl-(2)-amino_7-éthan ol 25 l-(3,4-dihydroxyphényl)-2-(l-méthyl-3-phénylpropyl- a.mino)-éthanol (XI) 0,54 Ainsi qu'il apparaît d'après le tableau, le composé XI qui fait partie de l'état de la technique manifeste à peu près la même activité bronchodilatatrice que les composés selon l'invention; 30 ce composé n'est cependant pas utilisable dti point de vue thérapeutique car, avec une de 2,9 mg/kg, il est fortement toxique pour une administration orale. En revanche, pour le composé XII selon l'invention, cité à titre d'exemple, la s'élève, pour une administration orale, à 750 mg/kg chez la souris, à 1000 mg/kg 35 chez le rat et à 425 mg/kg chez le cobaye. Exemple 1. l-(3.4-dihydroxyphényl)-2-/~l-méthy1-3-cyclohexylpropy1-(1)-amino_7-éthanol-(l). On a dissous 20 g 'de chlorhydrate de 2-(N"-benzyl-/~l-40 méthyl-3-cyclohexylpropyl-(l)-amino_7)-31,4'-dihydroxyacétophénone 0,23 0,12 0,24 0,3 3,2 1,66 2,98 0,28 3,6 71 07799 5. 2085683 dans 200 ml de méthanol et on a hydrogéné, à température normale et sous légère pression, avec 5 g d'un catalyseur à 10 c/- de palladium sur charbon, jusqu'à absorption de 1s quantité théorique d'hydrogène. Après séparation du catelysetir par filtration, on a é-5 vaporé le solvant sous vide, on a dissous le résidu obtenu dans de l'eau chaude et un peu de ïTaHSO^ et on a ajusté le pH à 8*3 avec de l'ammoniaque diluée. On a séparé les cristaux précipités par filtration, on les a lavés à l'&ther et sechés dans un dessicca-teur. On a obtenu 11,8 g (83 % de la théorie) de l-(3,4-dihydroxy-10 phényl)-2-/~l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-(l)-aEiino_7-éthanol-(l) ayant un point de fusion de 143°C. Exemple 2. Chlorhydrate de l-(3-hydroxyphényl)-2-(cyclohexylméthylamino)-é-thanol-(l). . 13 Le composé a été obtenu, comme il est décrit dans l'e xemple 1, à partir de chlorhydrate de 3*-hydroxy-2-benzyl-cyclohexy Imé thy laminoacétophénone. Le rendement s'élevait à 71 % "le la théorie et le chlorhydrate résultant, après recristallisation dans l'isopropanol, fondait à 170°C. 20 Pour C^ïL^NOg. HC1 Calculé : C 63,0 H 8,46 H" 4-,90 °/o\ Trouvé : C 63,16%; H 8,43 %; ÎT 4,89 %• Exemple 3« p-aminobenzoate de l-(3-hydroxyphényl)-2-(l-méthyl-2-cyclohexyl-25 éthylamino)-éthanol-(l). Ainsi qu'il est décrit dons l'exemple 1, le composé résulte de la réduction du chlorhydrate' de 3*-hydroxy-2~/""benzy 1-(l-cyclohexylpropyl-(2)-amino_7-acétophénone. Après filtration du catalirseur et évaporation du solvant, le résidu a été dissous dans 30 un peu de méthanol/eau, ajusté à pH 8,3 avec de la lessive de soude et extrait par de l'éther. La solution éthirée a été séchée sur sulfate de sodium, filtrée et additionnée d'une solution méthano-lique concentrée de la quantité calculée d'acide 4-aminobenzoïque. Ensuite, on a distillé le solvant et recristallisé le résidu cris-35 tallin dans de l'acétate d'éthyle. le p-aminobenzoate de l-(3-hydroxyphényl)-2-(l-méthyl-2-cyclohexyléthylamino)-éthanol-(l) ainsi obtenu fondait à 127°C, Le rendement s'élevait à 83 % de la théorie. Pour C17H2yN02 . C^H^ÏÏO^ : 40 Calculé î C 69,60 %; H 8,26 TSS 6,76 %; Trouvé : C 69,25 H 8,25 H" 6,45 %. 71 07799 s- 2085683 Exemple 4-. 1- (3-hydro:xypîiényl)-2-/~l-méthyl-3-cyc lohexylpropyl- (1) -amino_7-éthanol-(l)« A 91 g de chlorhydrate de 2-/~l-m?thyl-3-cyclohexylpro-5 pyl-(l)-amino_7-3,-hydroxyacétophénone dans 1,5 1 de méthanol on a ajouté, goutte à goutte et en refroidissant, une solution de 10,5 g de borohydrure de sodium dans 50 d'eau glacée. Après 1 heure de repos, on a séparé le catalyseur par filtration, on a évaporé le solvant sous vide, on a dissous le résidu sirupeux dans de l'eau 10 et on a extrait par de l'éther. la phase éthérée a été séchée sur sulfate de sodium et filtrée, et on a ajouté à la solution la quantité calculée d'acide 4~aminobenzoïque, dissoute dans 200 ml de méthanol. Ensuite, on a évaporé le solvant et recristallisé le résidu dans un mélange isopropanol/éther. On a obtenu 83 g (67 % de 15 la théorie) de 4—aminobenzoate de l-(3-1"ydroxyphényl)-2-^""l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-(l)-amino_7-éthanol-(l) ayant un point de fusion de 124- à 125°C. Pour 9^°2 * : Calculé : C 70,00 H 8,42 %; N 6,54 %; 20 Trouvé : C 70,02 %; H 8,08 %; ÎT 6,69 %. Exemple 5. p-aminobenzoate de 1-(3-hydroxyphény 1 ) -2 3-cyc1ohexy1-2-méthyl-pr opy1-(2)-amino_7-é than o1-(1). Le composé résulte, ainsj. qu'il est décrit dans l'exemple 25 4-, de la réduction du chlorhydrate de 3! -hydroxy-2-/~l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-(2)-amino_7-acétophénone. Après évaporation du solvant sous vide et reprise du résidu par de l'eau, on a extrait la solution par de. l'éther. La phase éthérée a été séchée sur sulfate de sodium et additionnée, après filtration, d'une solution é-30 thérée de la quantité calculée d'acide 4—aminobenzoïque. Le 4—aminobenzoate de l-(3-hydroxyphényl)-2-/~3-cyclohexyl-2-méthylpropyl-(2)-amino_7-éthanol-(l), qui fondait à 107°C, a précipité sous forme d'une masse cristalline blanche. Le rendement s'élevait à 88 % de la théorie. 35 Exemple 6. 1-(3,5-àihydroxyphény1)-2-/~l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-(1)-amino_7-éthanol-d). On a dissous 29 g de 2-/~l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-(1 )-amino 7-31,5,_ 71 07799 7. 2085683 nobenzoate de l-(3,5-dihydroxyphényl)-?-/~l-méthyl-3-cyclohe:xyl-propyl-(l)-amino_7-éthanol-(l) résultant fondait entre .119 et 120°C. : ■ Exemple 7 « 5 l-(3-hydroxyp]iinyl)-2-/"l-niétbyl-3-cyclohexylpropyl-Cl)-am.ino_7- éthanol-(l). On a dissous 43 g de chlorhydrate de 2-(îî-benzyl-/~l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-(l)-amino_7)-3'-hydroxyacâtophénone dans 200 ml de méthanol ot on a ajouté 18 g de catalyseur à 10 % de 10 palladium sur charbon. On a ensuite hydrogéné à 30°C jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Après séparation du catalyseur par filtration, on a évaporé le solvant sous vide, on a dissous le résidu dans de l'eau, on a ajusté le pH à 8,3 avec de la lessive de soude diluée et on a extrait par de l'éther. La pha-15 se éthérée a été séchée sur sulfate de sodium, filtrée et additionnée d'une solution methanolique de la quantité calculée d'acide 4-aminobenzoïque. Le solvant a été évaporé sous vide; le résidu a été repris par de 1'isopropanol et soumis à une précipitation fractionnée par addition lente d'éther. On a recueilli deux formes 20 du 4-aminobenzoate de 1-(3-hydroxyphény1)-2-/*~l-méthyl-3-cyclohexy lpr opy1-(1)-amino_7-é than ol-(1) : 15 g ayant un point de fusion de 153°C et 14,2 g ayant un po^nt de fusion de 125°C. La forme a bas point de fusion correspond au composé obtenu dans l'exemple 4. Pour C^gHgoIiTOg . C^H^îK^ (forme à bas point de fusion) : 25 Calculé : C 70,00 H 8,42 ? Trouvé : C 69,82 H 8,08 %; N 6,29 %. Exemple 8. l-(3-hydroxyphényl)-2-/""l-méthyl-3-(2,2,6-triméthylcyclohexyl)-propyl-(l)-amino_7-éthanol-(l). 30 On a dissous 9,6 g de l-(3-hydroxyphényl)-2-aminoétha- nol-(l) et 8,4 g de 4-(2,2,6-triméthylcycloh.exyl)-butanone-(2) dans 80 ml de méthanol, on a ajouté 0,2 g de dioxyde de platine et on a hydrogéné à la température ambiante. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par filtration 35 et on a évaporé le solvant sous vide. Le résidu obtenu a été repris par de l'éther, lavé à l'eau, séché et additionné d'acide chlorhy-drique dilué. On a obtenu un précipité de chlorhydrate de l-(3-hydroxyphényl)-2-/~l-méthyl-3-(2,2,6-triméthylcyclohexyl)-propyla-mino-(l^éthanol-(l) qui, après cristallisation dans un mélange 40 isopropanol/éther, fondait entre 171 et 172°C. Le rendement s'éle 71 07799 8. 2085683 vait à 12,8 g. • Pour C2lH35N02 . HC1 : Calculé : C 68,20 %; H 9,81 %-t IT 3,78 %; Cl 9,58 %\ Trouvé : C 68,18 %; II 9,73 %\ N 4,00 %; Cl 9,53 %. 5 Exemple 9. p-aminobenzoate de 1-(3-hydroxyphényl)-2-/~"l-méthyl-3-cyclopentyl-propyl-(l)-amino_7-éthano!-(l). On a dissous 2,5 g de l-(3-hydroxyphényl)-2-aminoéthanol- (1) et 2 g de 4-cyclopentylbutanone-(2) dans 50 de méthanol, on 10 a ajouté 0,1 g de dioxyde de platine et on a hydrogéné sous légère pression et à la température ambiante .jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. Après séparation du catalyseur par filtration et évaporation du solvant, le résidu a ét:. repris par de l'éther dié-thylique et traité par de l'acide p-aminobenzoïque. Le p-aminoben-15 zoate de l-(3-hydroxyphényl)-2-/~l-méthyl-3-cyclopentylpropyl-(l)-amino_7-éthanol-(l) résultant*fondait à 81°C, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Le rendement s'élevait à 3 g. Pour . Cr?Hr7N02 : Calculé : C 68,40 %; H 8,31 N 6,65 %\ 20 Trouvé : C 68,40 %; H 8,17 %; N 6,40 %. Exemple 10. p-aminobenzoate de l-(3-hydroxyphényl)-2-/~4-méthyl-4-cyclohexyl-pentyl-(2)-amino_7-éthanol-(l). On a dissous 17,1 g de l-(3-hydroxyphényl)-2-aminoétha-25 nol-(l) et 18,5 g de 4-méthyl-4-cyclohexylpentanone-(2) dans 200 ml de méthonol et on a hydrogéné avec de l'hydrogène sous légère pression et à la température ambiante, après addition de 0,3 g de dioxyde de platine. Après la fin de l'absorption d'hydrogène, le mélange réactionnel a été traité comme dans l'exemple 9« Le p-ami-30 nobenzoate de 1-(3-hydroxyphényl)-2-/~4-méthy1-4-cyclohexylpenty1- (2)-amino_7-éthanol-(l) ainsi obtenu fondait à 195°C. Exemple 11. p-aminobenzoate de l-(4-hydroxyphényl)-2-/~l-méthyl-3-cyclohexyl-propyl-(l)-amino__7-éthanol-(l). 35 Le composé a été préparé, selon le mode opératoire expo sé dans l'exemple 8, à partir de 8,7 g de l-(4-hydroxyphényl)-2-aminopropanol-(l) et de 8 g de 4-cyclohexyIbutanone-(2). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, le p-aminobenzoate de 1-(4-hydr oxyphényl)-2-/~l-mé thy1-3-cyc1ohexy lpropy1-(1)-amino_7-40 propanol-(l) ainsi obtenu fondait entre 106 et 107°C. 71 07799 9 2085683 Pour cx5S31N02 * O^H^îTOg 1 Calculé : C 69,50 H 8,59 %; N 6,23 %; Trouvé : C 69,4-5 H 8,62 F 6,03 Exemple 12. 5 p-aminobenzoate de l-(4~hydroxyphényl)-2-/~l-méthyl-3-cyclohexyl-propy1-(l)-amino_7-éthanol. On a dissous 9,8 g de l-(4--hydro:jçyphépyl)-2-aminoéthanol et 8 g de 4—eyclohexylbutanone-(2) dans 100 ml de méthanol, en présence de 5,3 g de triéthylamine, et on a ajouté 0,3 g de dioxyde 10 de platine. On a ensuite hydrogéné sous légère pression et à la température ambiante, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On a effectué le traitement du mélange réactionnel comme il est décrit dans l'exemple 9. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, le p-aminobenzoate 15 de l-(4—hydroxyphényl)-2-/~l-méthyl-3-cyclohexylpropyl-(l)-amino 7-éthanol obtenu fondait entre 14-0 et 14-2°C. 71 07799 10* 2085683 REVENDICATIONS. 1. Composé caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule générale I : (OH»)- \ ?H /■ n ^II-CHg-NH-Â- ( (CH2)m I , . \ / X ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques phy-10 siologiquement acceptables, formule générale dans laquelle X représente un ou deux groupes hydroxyle dans les positions 3, 4 et/ou 3, A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, m désigne les chiffres 0, 1 ou 2 et n les chiffres de O à 3, ls noyau pouvant être substitué en 15 une quelconque position par ces groupes méthyle. 2. Procodé pour l'obtention de composés de formule générale I î /=\f /K' I ainsi que de leurs sels avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables, formule générale dans laquelle X 25 représente un ou deux groupes hydroxyle dans les positions 3, M-et/ou 5, A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, m désigne les chiffres 0, 1 ou 2 et n les chiffres de 0 à 3, le noyau pouvant être substitué en une quelconque position par ces groupes méthyle, caractérisé en 30 ce que des cétones répondant à la formule générale II : . ^ ^c-cHa-ii-A-Z^ccHa^ n çh2 35 dans laquelle X, A, m et n ppssèdent la signification indiquée ci-40 dessus, sont hydrogénées de manière en soi connue en présence de 71 07799 n. 2085683 métaux du VlIIème groupe de le classification périodique comme catalyseurs, tandis que le groupe benzyle se sépare également simultanément par hydrogénation et, le ers échéant, on forme ensuite les sels avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement 5 acceptables. 3. Procédé pour l'obtention do composés de formule générale I : (OHj)n 10 0H-CH2-!Œ-A- ainsi que de .leurs sels avec des acides minéraux ou organiques 15 physiologiquement acceptables, formule générale dans laquelle X, A m et n sont tels que précédemment définis, caractérisé en ce que des composés de formule générale III : X =\ OH 20 (x >CH-CH2-BH2 . III dans laquelle X possède 1"' signification spécifiée plus haut sont condensés, par voie de réduction, avec des cétones ou des aldéhydes 25 de formule générale IV : - (0E2>m -V B " C - T ' IY , 30 J 11 dans laquelle m et n possèdent lo signification ci-dessus indiquée, B représente un groupe alkylène inférieur ayant jusqu'à 4- atomes de carbone et Y représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle renfermant jusqu'à 2 atomes de carbone, ït la base résultante est é-35 ventuellement transformée en les sels correspondants.