DERIVES DU CHLORO-% METHYL-2 INDOLE ET APPLICATION COMME MEDICAMENTS L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux dérivés du chloro-5 méthyl-2 indole de formule générale (I) dans laquelle X représente l'gène, ou le groupement NOR dans lequel R peut être : lthydrogène, un radical acyl inférieur, un radical benzoyl, substitué ou non. L'invention stétend à ltapplication comme médicaments des composés thérapeu tiquement actifs englobés dans la formule générale (I) et notamment les composés suivants : - le chloro-5 méthyl-2 indolyl-3 carboxaldéhyde - le chloro-5 hydroximino-méthyl-3 méthyl-2 indole - le chloro-5 acétoximino-méthyl-3 méthyl-2 indole - le chloro-5 (chloro-4 benzoyloximino-méthyl)-3 méthyl-2 indole Les composés selon l'invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. ns possèdent notamment des propriétés diurétiques, anti-inflam matoires et antalgiques.Ces , produits peuvent entre utilisés pour le traitement de lthypertension,des syndromes oedemateux ou de rétention hydrosodée et pour le traitement des algies de diverses origines. Dans ces différentes activités ils peuvent être utilisés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Les produits peuvent être utilisés sous forme de solutions ou de suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, ou sous forme de com primés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades.La poso logie utile des composés selon l'invention s'échelonne entre 100 mg et 1 g par jour chez l'adulte, en fonction de la voie dtadministration et de l'effet recher chié. Cette posologie correspond à l'administration de 1 à 5 unités thérapeutiques comportant chacune 50 i 500 mg des composés selon l'invention. Les formes dtuti- lisation pharmaceutique telles que solutions ou suspensions injectables, compri més ou comprimés enrobés, sirops suppositoires et pommades sont préparées selon les procédés usuels. Le chloro-5 méthyl-2 indole, matière première de nos différents dérivés, est déjà decrit dans la littérature. Nous l'obtenons selon la synthèse de Fischer en utilisant l'acide polyphosphorique comme agent de cyclisation. Ce réactif était considéré dans ce cas comme donnant de mauvais résultats. En réalisant cette réaction à 120 -130 , nous obtenons des rendements supérieurs à tous ceux dé crits dans les différentes publications. Préparation du chloro-5 méthyl-2 indole: A 3500 g d'acide polyphosphorique portés à 1200, ajouter peu à peu, sous -azote, 745 g de p-chlorophénylhydrazone de l'acétone, On maintient la tempéra ture entre 1200 et 130*. Quand l'addition est terminée, on verse dans l'eau. Après hydrolyse, on essore, lave à l'eau, sèche et recristallise dans le cyclo hexane. On isole 550 g de cristaux blanc-crème FK X 118 (Rendement 82 %). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Chloro-5 méthyl-2 indolyl-3 carboxaldéhyde A 576 cm3 de DNF anhydre maintenus à 0 , on ajoute peu à peu 172 cm3 d'oxy- ; chlorure de phosphore, puis sans dépasser 100, une solution de 283 g de chloro-5 méthyl-2 indole dans 1 1 de DMF anhydre. On porte la température de la réaction à 35e-400 pendant 2 heures, puis verse sur glace et alcalinise. On chauffe alors progressivement jusqu'à 950-1000, puis laisse refroidir. Le précipité formé est essoré lavé à l'eau et àl'alcool. Par recristallisation dans ltéthanol, on obtient 287 g de cristaux beiges FK - 1520 Analyse i C10 H8 C1 NO 1 193,64 C % H % Cl % N % O % Calculé : 62,02 4,17 18,31 7,23 8,27 Trouvé : 62,02 4,23 17,97 7,49 8,45 EXEMPLE 2 Chloro-5 hydroximino-mkéthyl-3 méthyl-2 indole On chauffe 4 heures à reflux, un mélange de 47,3 g de chloro-5 méthyl-2 indolyl-3 carboxyldéhyde, 17 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 33,25 g d'acé tate de sodium cristallisé dans 500 cm3 d'éthanol à 80 %. On concentre sous vide, reprend à l'eau, essore, lave, sèche et recristallise dans l'étahnol à 80 %.On pbtient 42 g de cristaux blanc-crème. FK - 185 C. Analyse : C10 H9 CIN2 O = 208,65 ; C % H % Cl % N % O % Calculé : 57,55 4,35 17,00 13,42 7,67 Trouvé : 57,81 4,42 17,17 13,05 7,91 EXEMPLE 3 Chloro-5 acétoximino-méthyl-3 méthyl-2 indole On chauffe 10 minutes au bain-marie une solution de 10 g de chloro-5 hydro ximino-méthyl-3 méthyl-2 indole dans 25 cm3 d'anhydride acétique. On concentre sous vide, reprend à l'éthanol, concentre à nouveau et cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On isole 9,9 g de cristaux blanc crème FK 168'. Analyse : C12 H11 CIN2 2 n 250,69 C% H% Cl% N% O% Calculé : 57,49 4,43 14,14 11,18 12,77 Trouvé : 57,66 4,42 14,10 11,22 12,62 EXEMPLE 4 Chloro-5 (chloro-4 benzoyloximino-méthyl)-3 méthyl-2 indole On chauffe 4 heures à reflux 6,26 g de chloro-5 hydroximino-méthyl-3 méthyl -2 indole dans 100 cm3 d'acétone avec 3,03 g de triéthylamine et 5,25 g de chlorure de p-chlorobenzoyle. On concentre, reprend à liteau, extrait à l'éther, lave au bicarbonate de sodium, sèche, concentre et cristallise le résidu dans l'isopropanol.On isole 1,9 g de cristaux blanc-jaunfttre (F inst. = 200 C) Analyse : G17 H12 Cl2 N2 Oz n 347,22 C% H% Cl% N% O% Calculé : 58,81 3,49 20,43 8,07 9,20 Trouvé : 58,65 3,49 20,80 7,79 9,12 Etude pharmacolegique des composés, objet de l'invention: 1 Détermination de la toxicité aiguè: La toxicité aiguè a été déterminée chez la souris après administration par voie buccale d'une dose unique des produits à tester. La dose léthale moyenne (DL 50) a été calculée selon la méthode de BEHRENS et KARBER après 48 heures d'observation. 2' Etude de l'activité diurétique L'activité diurétique a été déterminée selon une technique inspirée de ceRe décrite par W.L. LIPSCHITZ et COlle (J.P.E.T., 1943, 79, 97). Des rats mâles d'un poids d'environ 250 g, non à jean, sont répartis en groupes homogènes de 4 animaux. Les différents composés sont administrés par voie buccale en suspension dans la gomme arabique à 5 %, le véhicule seul est donné aux témoins. Tous les animaux reçoivent en outre par la mEme voie, une surcharge de NaCl, à raison de 2,5 ml/100 g d'une solution à 4,5g# avant d'être répartis dans des cages à métabolisme, par lot de 4 animaux, pour une durée de 5 heures. Les urines sont recueillies dans des éprouvettes, sous huile de vaseline et leur volume mesuré toutes les heures. En fin d'expérience, un dosage des ions Na et Kf est effectué à l'aide d'un auto-analyseur Technicon par photométrie de flamme avec étalon lithium. 30 Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oedème inflammatoire provoqué chez le rat par la carragénine selon la technique décrite par WINTER et Colle (Proc. Soc. Exp. Bio. 111. 544, 1962). Les corps à tester sont administrés par voie buccale au temps O sous forme de suspension dans une solution de méthyl cellulose. Le processus inflammatoire est déclenché une heure plus tard par injection sous-aponévrotique plantaire de l'agent irritant. L'évolution de ltoedème est suivie au pléthysmographe à mercure pendant les 4 heures suivantes L'activité anti-inflammatoire est exprimée en pourcentage de protection par rapport aux témoins. do Stade de l'activité analgésique L'activité analgésique a été déterminée par le test de l'inhibition de la douleur péritonéale provoquée par l'injection d'acide acétique. Ce test est pratiqué suivant la technique décrite par KOSTER et Colle (Fed. Froc. 412, 1959). I1 consiste à provoquer chez la souris, par injection intrapéritonéale d'acide acétique, un syndrome douloureux diffus qui se manifeste par des contorsions et des étirements. Les produits à tester sont administrés par voie buccale 30 minutes avant l'injection de l'agent irritant.Les étirements et les contorsions sont comptés pendant 15 minutes et l'activité analgésique est exprimée en pourcentage de protection par rapport à des animaux témoins qui redoivent seulement l'injection irritante. Les différentes activités des composés selon notre invention ont été étudiées par rapport à des produits de référence. Pour la détermination de l'activité diurétique, le corps de référence a été le chlorothiazide (DL 50 par voie buccale : 8,5 g/kg) qui, dans nos conditions opératoires à la dose de 50 - par voie buccale, augmente le volume des urines émises de 74 %, l'excrétion du sodium de 169 % et celle du potassium de 42 %. Pour l'activité anti-inflammatoire, le corps de référence a été l'indométacine (DL 50 par voie buccale : 50 mg/kg) qui, dans nos conditions opératoires à la dose de 5 mg/kg, a donné une protection de 30 %.Pour l'activité analgésique, le corps de référence a été l'acide acétylsalicylique (DL 50 par voie buccale : 1500 mg/kg) qui, dans nos conditions opératoires à la dose de 100 mg/kg, a donné une protection de 60 %. Il va de soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale (I) additionné éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs. ACTIVITE ACTIVITE ACTIVITE DIURETIQUE ANTI-INFLAMMATOIRE ANALGESTIQUE Composé correspon- Excrétion de 4 rats en 5 heures dant à DL 50 l'exemple mg/kg Dose Volume Dose % Dose % n V.B. mg/kg urinaire Na K Na/K mg/kg protection mg/kg protection V.B. en cm3 en mg en mg V.B. V.B. Témoins 16,6 25,42 52,93 0,48 1 > 3200 100 17,2 18,56 48,7 0,38 320 39 160 47 +4% -27% -8% 2 > 3200 320 67,2 215,7 107,98 2,0 320 93,5 160 48 +305% +748,5% +104% 100 74,0 197,7 111,13 1,78 100 23 +346% +678% +110% 50 41,04 102,56 96,02 1,07 +147% +303% +81% 3 > 3200 320 58,6 189,6 128,09 1,48 320 51 160 37 +253% +646% +142% 50 25,2 52,620 84,16 0,63 +52% +107% +59% 4 > 3200 100 20,9 37,30 66,69 0,56 320 17 160 46 +26% +47% +26% R E V E N D I C A T I O N S 1 Les nouveaux dérivés du chloro-5 méthyl-2 indole de formule générale (I) dans laquelle X représente l'oeygène, ou le groupement NOR dans lequel R peut entre : l'hydrogène, un radical acyl inférieur, un radical benzoyl, substitué ou non. 2 le chloro-5 méthyl-2 indolyl-3 carboxaldéhyde le chloro-5 hydroximino-méthyl-3 méthyl-2 indole le chloro-5 acétoximino-méthyl-3 méthyl-2 indole le chloro-5 (chloro-4 benzoyloximino-méthyl)-3 méthyl-2 indole 3- A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule générale (I) et plus particulièrement les composés selon 2e. 4 Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon la revendication 3 . 5 Les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 30 et un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire et/ou complémentaire. TITRE DE L'INVENTION : DERIVES DU CHLORO-5 METHYL-2 INDOLE ET APPLICATION COMME MEDICAMENTS