' 2000020 La présente invention a trait à des dérivés d'acide péni-cilloïque de formule générale : H H J i S CIL R— CONH 0 G G> 5 T CI CO NH CH ^-COOH I MH (ÇH ) « I . R -HH-CH-COOH dans laquelle n est un chiffre de 1 à 4 ; R est un groupe 2-pentényle, n-pentyle, n-heptyle, allylthiométhyle, 5-amino-5 5-carboxypentyle, benzyle, carboxybenzyle,a -aminobenzyle, phénoxybenzyle, phénoxyméthyle, a-phénoxyéthyle, a-phénoxy-propyle, 2,6-diméthoxyphényle, 2-éthoxy-1-naphtyle, 3-carbo-xy-2-quinoxalinyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyle, 3- ( 2-chlorophényle) -5-mé.thyl-4-isoxazolyle ou 3-(2,6-dichloro-10 phényl)-5-méthyl-4-isoxazolyle ; et R^ est un atome d'hy drogène ou un groupe acyle inférieur, et à des sels correspondants, de même qu'à un procédé pour leur préparation. Le terme "acyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, désigne 15 un groupe acyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, tel que, par exemple, les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, iso-butyryle, valéryle, isovaléryle, caproyle et isocaproyle. On a à faire à des modes d'exécution préférés de la présente invention menant, aux composés de formule I ci-dessus, lorsque 20 le substituant R est un groupe benzyle, a -aminobenzyle, phénoxyméthyle,a -phénoxyéthyle, 2,6-diméthoxyphényle, 2-éthoxy-1-naphtyle et 3-(2-chlorophényl) -5-méthyl-4-isoxazolyle. Un groupe préféré de "composés de formule I comprend les composés dans lesquels n désigne un chiffre de 2 à 4 et la compo-25 santé acide aminocarboxylique est présente sous la forme L. . Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I peuvent aussi exister sous forme de sels, de préférence sous forme de sels pharaaceutiquement acceptables. Comme exemples de sels, on peut 69 00019 2f-00020 citer des sels amino-organiques, par exemple, les sels de bis-benzylammonium et de bis-dicyclohexylammonium ou des sels minéraux, tels que, par exemple, les sels de sodium ou de calcium. Les composés de formule I se trouvant sous forme de sel non acceptable 5 en pharmacie peuvent facilement être transformés en sel pharmaceu-tiquement acceptable par des méthodes d'échange d'ions bien connues. Comme exemples de composés de formule I, on peut citer : La N^-(benzyl- a-pénicilloyl)-L-lysine 6 P 10 La N -(benzyl- a-pénicilloyl)-N -formyl-L-lysine 6 2 La N -(benzyl- «-pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine S 2 La N -(benzyl- 5 2 La N -(benzyl- a-pénicilloyl)-N -butyryl-L-ornithine i 2 L'acide N -(benzyl- a -pénicilloyl ) -N -caproyl-D- a. -~G -diamino-buty-15 rique La N^-(2-pentényl-cc -pénicilloyl)-L-lysine fi ? La N -(2-pentényl-a -pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine 6 2 La N -(2-pentényl- a-pénicQJLoyl)-N -formyl-L-lysine La N^-(allylthiométhyl- a-pénicilloyl)-L-lysine 20 La (allylthiométhyl- «-pénicilloyl)-N2-acétyl-L-lysine 6 2 La N -(allylthiométhyl-a -pénicilloyl)-N -formyl-L-lysine 6 2 La N -(phénoxyméthyl- a-pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine 6 2 La N -(phénoxyméthyl- a-pénicilloyl)-N -butyryl-L-lysine 6 2 La N -( a-aminobenzyl-a -pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine C p 25 La N -(2,6-diméthoxyphényl-a-pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine La N-(2-éthoxy-1-naphtyl- a-pénicilloyl)-N -acétyl-L-ornithine 6 2 La N -(3-carboxy-2-quinoxazinyl- a-pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine 6 2 La N -(5-méthyl-3-phényl-4-oxazolyl- a-pénicilloyl)-N -acétyl-L- lysine 30 La N^-/~3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl- a-pénicilloyl_7- 2 H -acétyl-L-lysine La N**-/""3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl- a-pénicilloyl/ 2 -N, -formyl-L-ornithine. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce 35 qu'on fait réagir un composé de formule générale : 69 00019 3 2(00020 H H : ! s. CH_ r— corn—ô àr 0 ir I W flîT 3-( GO— N CH ^-COOH dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec un dérivé d'acide diaminocarboxylique de formule générale R2-NH-CH— COOH I (ÇH2)n III NH2 dans laquelle n a la même signification que ci-dessus 2 et R est un groupe acyle inférieur ou un groupe amino-5 protecteur, en ce qu'on élimine un groupe amino-protecteur contenu dans le produit réactioxmel après la réaction, et en ce que, le cas échéant, on transforme le produit réactionnel en un sel. La réaction de composés de formule II avec des composés 10 de la formule III ci-dessus peut être effectuée commodément dans un milieu aqueux alcalin. La température réactionnelle se âfrue de préférence entre environ 5S et environ 302. Les composés de formule III peuvent exister sous forme optiquement active ou sous forme de racémate. Pour atteindre le "but de.cette invention, on préfère 15 employer un dérivé d'acide diamino-carboxylique faisant partie des séries L. Dans la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R* est un atome d'hydrogène, on préfère employer comme substance de départ un composé de formule III dans laquelle R représente 20 un groupe amino protecteur. lie groupe protecteur est éliminé après la réaction avec le composé de formule II. Comme groupes amino protecteur appropriés, on peut citer ceux qui sont connus de la chimie des peptides, par exemple le groupe tert.-butyloxycarbonyle ou le groupe benzyloxycarbonyle. La séparation des groupes protec-25 teurs peut être effectuée de manière connue. Un groupe tert.-butylo- 69 00019 4 2000020 xycarbonyle peut, par exemple, être éliminé à l'aide de l'acide trifluoracétique. De manière analogue, le groupe benzyloxycarbo-nyle peut être éliminé par hydrogénation catalytique. Dans la mesure où elles ne sont pas connues, les substances 5 de départ du procédé de cette invention peuvent " être préparées de manière connue. les composés de formule I ci-dessus sont utiles pour l'inhibition de réactions allergiques se manifestant lors de l'administration de pénicillines. 10 Ainsi, la précipitation in vitro d'anticorps antibenzyl- pénicilloyle (obtenus à partir du sérum de lapin et de cobaye) par des antigènes benzylpénicilloyle peut être inhibée au moyen de 6 2 N -(benzyl-a -pénicilloyl)-N -formyl-L-lysine. En outre, on a trouvé que le dérivé d'acide pénicilloyle susmentionné inhibe l'hémaggluti-15nation par des antigènes benzylpénicilloyle d'érythrocytes préalablement incubés avec des anticorps antibenzylpénicilloyle. La contraction de l'iléon de cobaye, sensibilisé passivement au moyen de tf-globuline de lapin antibenzylpénicilloyle, provoquée par des antigènes benzylpénicilloyle (expérience de Schultz-Dale) peut de 20 même être inhibée. In vivo, les réactions allergiques à la pénicilline, par exemple l'anaphylaxie cutanée passive du cobaye de même que la réaction cutanée urticarienne du patient allergique à la pénicilline peut être inhibée. Les composés de la formule I sont utiles comme inhibiteurs 25 de réactions allergiques se manifestant après l'administration de pénicilline. Ces composés peuvent être utilisés sous des formes pharmaceutiques conventionnelles ; par exemple, les composés précités peuvent être mélangés avec des supports pharmaceutiques inertes, organiques ou inorganiques conventionnels, appropriés à l'adminis-30 tration parentérale ou entérale. Ils peuvent être administrés sous des formes pharmaceutique conventionnelles, de préférence parenté-ralement, par exemple, sous forme de solutions, de suspensions ou d1émulsions. D'autre part, les compositions pharmaceutiques contenant des composés de cette invention peuvent être stérilisées et/ou 35 peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage, d'émulsification, des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons. 69 00019 5 2000020 Les compositions peuvent aussi être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Les exemples non limitatifs suivants sont destinés à illustrer l'invention. 5 Exemple 1 7,1 g de sel de sodium de la benzylpénicilline et 4,9 g de 2 N -tert.-butyloxycarbonyl-L-lysine sont dissous dans 60 ml d'eau et traités sous agitation à 59 avec 20 ml d'un© solution d'hydro-xyde de sodium N. Après 15 minutes, le pH est ajusté à 5-4 avec 10 de l'acide tartrique solide et la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage, dessiccation et évaporation de l'acétate d'éthyle, il reste 12,5 g de substance écumeuse qui peut être utilisée directement dans la prochaine étape. Par addition de benzylamine, on obtient le sel de mono-benzylammonium cristallisé 15 fondant à 113-1152, («)^ = +70,12, (e = 1,08 dans le méthanol). 11,4 g d'acide brut sont secoués avec 30 ml d'acide trifluoracétique à la température ambiante pendant 20 minutes. Après décantation, le résidu est lavé avec de l'éther et desséché jusqu'au lendemain dans un dessiccàteur sous vide sur de l'hydroxyde 20 de potassium. Le résidu est dissous dans 10 ml de pyridine et laissé à 2-42 pendant 3 jours. On obtient ainsi 2,5 g de N^-(benzyl-a-pénicilloyl)-L-lysine fondant à 220-2222 (déc.) ; (a)j^" = +77,62 (c = 0,94 dans l'acide acétique glacial). Exemple 2 2 25 8*7 g de N -formyl-L-lysine sont dissous dans 400 ml d'eau, traités avec 186 g de sel de potassium de la benzylpénicilline, ensuite immédiatement avec 500 ml d'une solution d'hydrœçrde de sodium 1N, et agités pendant 10 minutes sous refroidissement, de telle manière que la température se maintienne entre 15s et 202. 30 On ajoute ensuite un mélange de 3 litres d'acétate d'éthyle et de 300 ml de méthanol et simultanément 500 ml d'acide sulfurique 3N. Le mélange est agité pendant 5 minutes et la phase aqueuse est séparée. La phase organique est agitée pendant encore 5 minutes avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, desséchée avec 35 du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est repris dans 1,3 litre d'éthanol, traité avec 109 ml de benzylamine, puis à 402 avec de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. On obtient 69 00019 2000020 ainsi 245 g de sel de benzylammonium de la (benzyl- a-péni-cilloyl)-N^-formyl-L-lysine fondant à 142-145e ;(a)^5 = +66,62 (c = 1 dans l'eau). g 1,35 kg de sel de bis-benzylammonium de la N -(benayl- a-5 pénicilloyl)-N -formyl-L-lysine sont dissous dans 9 litres de méthanol et traités sous agitation avec une solution de 276 g de chlorure de calcium dihydraté dans 1,5 litre de méthanol. Les parties solides sont séparées par filtration et recristallisées dans le mélange eau/isopropanol (1:2). On obtient 700 g de sel.de v 6 2 * 10 calcium de la N -(benzyl- a-pénicilloyl)-N -formyl-L-lysine fondant à 260-2702 (déc.) ; (a)^ +81,12 (c = 1 dans l'eau). Ce sel de calcium peut aussi être obtenu à partir de l'acide obtenu comme résidu d1évaporation brut dans le premier paragraphe de cet exemple dans le mélange isopropanol/eau par addition de 15 quantités molaires d'acétate de calcium ou d'hydroxyde de calcium. Exemple 5 2 56 g de N -acétyl-L-lysine, dissous dans 300 ml d'eau, sont traités avec 112 g de sel de potassium de la benzylpénicilline, puis immédiatement avec 300 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1îï. 20 Le mélange est agité pendant 10 minutes à 152, puis versé dans un mélange agité de 300 ml d'acide sulfurique 3N et 400 ml d'acétate d'éthyle et séparé par filtration après 10 minutes. Oncristallise le résidu dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle ; on obtient 6 2 ainsi en deux fractions 113 g de N -(benzyl- a-pénicilloyl)-N - 25 acétyl-L-lysine fondant à 144-1462 ; (a)25 = +922 (c = 1 dans du B bicarbonate de potassium à 10 fi). Exemple 4 Selon la manière décrite dans l'exemple 2,on obtient, à partir de 58,3 g de N -acétyl-D-lysine et de 115 g de sel de potas- 30 sium de la benzylpénicilline, 92,6 g de sel de bis-benzylammonium S 2 de la N -(benzyl- a-pénicilloyl)-N -acétyl-D-lysine ; point de fusion à 133-1372 ;{a)£5 = + 61,42 (c = 1, dans l'eau). Exemple 5 Selon le procédé de l'exemple 2, on obtient, à partir de 2 35 11,6 g de N -butyryl-L-ornithine et de 21,4 g de sel de potassium de la benzyl-pénicilline, • 31 g de sel de bis-benzylammonium de la c 2 N-(benzyl-a -pénicilloyl)~N -butyryl-L-ornithine ; point de fusion 69 00019 7 2000020 ; i à 110—115e » (°025 = +612 (c = 1, dans l'eau). D Exemple 6 Selon l'exemple 2, on obtient, à partir de 18,3 g d'acide 2 N -caproyl-D- a , ^-diaminobutyrique et de 31»4 g de sel de potas-5 sium de la "Benzylpénicilline et par formation de sel avec la di-cyclohexylamine, 37,4 g de sel de bis-dicyclohexylammonium de A « _ l'acide N -(benzyl- a -pénicilloyl )-N -caproyl-D-a , ts -diaminobutyrique ; point de fusion à 167-1732 ; (a)25 = +602 (c = 1, dans 3) l'alcool). 10 Exemple 7 Selon le procédé de l'exemple 3, on obtient, à partir de 2 22,2 g de phénoxy-méthyl pénicilline, 10,9 g de N -acétyl-L-lysine ' g et 115 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1U, 14 g de N -(phénoxyméthyl-a -pénicilloyl)-!^-acétyl-L-lysine fondant à 197-15 199fi ; (a)25 = +82,52 (c = i dans du bicarbonate de potassium à 10 *). D Exemple 8 Selon le procédé de l'exemple 3» on obtient, à partir de 21,8 g de sel de sodium de 1'allylthiométhyl pénicilline et de 20 11,7 g de -acétyl-L-lysine, 9 g de N^-(allylthiométhyl- a-pénicilloyl) -N^-acétyl-L-lysine fondant à 125-1272 ; (a)2^= +802 (c = 1, dans du bicarbonate de potassium à 10$). Exemple 9 On prépare par des techniques conventionnelles des ampoules 25 sèches contenant 100 mg de sel de calcium de la (benzyl- a-péni- 2 cilloyl)-N -formyl-L-lysine. Avant utilisation, on ajoute 1 à 5 ml d'eau ou de solution salée physiologique. 69 00019 8 2000020 Revendications 1. Procède pour la préparation de dérivés d'acide pénicilloïque de formule générale : H H | | 8^ CH R—OOHÏÏ—C G ■> CO NH CH ^COOH I JlH R1-KH-CH-GOOH dans laquelle n est un chiffre de 1 à 4 ; R est un groupe 2-5 pentényle, n-pentyle, n-heptyle, allylthiométhyle, 5-amino-5-carboxypentyle, "benzyle, carboxybenzyle, a-aminobenzyle, phé-noxybenzyle, phénoxyméthyle, a -phénoxyéthyle, a -phénoxypropyle, 2,6-àiméthoxyphényle, 2-éthoxy-1-naphtyle, 3-carboxy-2-quinoxa-linyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyle, 3-(2-chlorophényle)-5-10 méthyl-4-isoxazolyle ou 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-iso-xazolyle ; et R* est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle inférieur, et de sels correspondants, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale : H H I l>°H, S. GH. R CONH—C — C II CO—N CH -^--COOH dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec 15 "un dérivé d'acide diaminocarboxylique de formule générale : R—NH CH COOH III nh2 69 00019 9 2000020 2 dans laquelle n. a la même signification que ci-dessus et R est un groupe acyle inférieur ou un groupe amino-protecteur, en ce qu'on élimine un groupe amino protecteur- contenu dans le produit réactionnel après la réaction, et, le cas échéant, en 5 ce qu'on transforme le produit réactionnel en un sel. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide diamino-carboxylique précité se trouve sous la forme 1. 3. Procédé suivant le revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la benzyl-pénicilline est traitée avec une L-lysine protégée 2 10 en N , les groupes protecteurs étant ensuite éliminés. 4. Procédé suivant la revendication 1 ou 2," caractérisé en ce que 2 la benzylpénicilline est traitée avec la N -formyl-L-lysine. 5. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la benzyl-pénicilline est traitée avec la N -acétyl-L-lysine. 15 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la benzyl-pénicilline est traitée avec la N -acétyl-D-lysine. 7. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, .caractérisé en ce que 2 la benzyl-pénicilline est traitée avec la N -butyryl-L-ornithine. 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la 2 20 benzyl-pénicilline est traitée avec l'acide N -caproyl-D-a , -diamino-butyrique. 9. Procédé suivant la revendication ,1 ou 2, caractérisé en ce que 2 la phénoxy-méthyl-pénicilline est traitée avec la N -acétyl-L-lysine. 25 10.Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que 2 l'allylthio-méthyl-pénicilline est traitée avec la N -acétyl-L-lysine . 11.Procédé pour la préparation de dérivés d'acide pénicilloïque comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples. 30 12.Procédé pour la fabrication de préparations utiles pour l'inhibition de réactions allergiques se manifestant après l'administration de pénicilline, caractérisé en ce qu'un dérivé d'acide pénicilloïque de-la formule I est mélangé, comme substance active, avec des supports thérapeutiquement compatibles inertes 35 et non toxiques, tels qu'ils sont utilisés communément dans de telles préparations, et/ou des excipients. 13.Compositions utiles pour l'inhibition de réactions allergiques 69 00019 2000020 se manifestant après l'administration de pénicilline, contenant un dérivé d'acide péricilloïque de formule I et un support. 14. Composé de formule : H H ! ! .S CE, R CONH-C G 3 I^CH„ 00 ÏÎH—— CH COOH NH «jVn R1-NH-GH-GOOH dans laquelle n est un chiffre de 1 à 4 ? R est un groupe 5 2-pentényle, n-pentyle, n-heptyle, allylthiométhyle, 5-amino- 5-carboxypentyle, benzyle, carboxybensyle, a-aminobenzyle, phénoxybenzyle, phénoxyméthyle, a-phénoxyéthyle, a-phénoxy- propyle, 2,6-diméthoxyphényle, 2-éthoxy-1-naphtyle, 3-carboxy- 2-quinoxalinyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyle, 3-(2-chloro- 10 phényle)-5-méthyl-4-isoxazolyle ou 3- (2,6-ctLchlorophény 1 ) - 5-mé - 1 thyl-4-isoxazolyle ; et R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle inférieur. g 15. La N -(benzyl- a-pénicilloyl)-L-lysine. 16. Le sel de bis-benzylammonium de la N^-(benzyl-a -pénicilloyl)-15 N2-formyl-L-lysine. 6 2 17. Le sel de calcium de la N -(benzyl-a -pénicilloyl)-N -formyl- L-lysine . c 2 18. La N -(benzyl- a-pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine. g 19. Le sel de bis-benzylammonium de la N -(benzyl-a -pénicilloyl)-20 N2-acétyl-D-lysine. 20. Le sel de bis-benzylammonium de la N^-(benzyl- a-péaicilloyl)- 2 N -butyryl-L-ornithine. 21. Le sel de bis-diyclohexylammonium de l'acide N^-(benzyl- a - 2 pénicilloyl )-N -caproyl-D-a , ~s -diamino-butyrique. 6 2 25 22. La N -(phénoxyméthyl- a-pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine. 6 ♦ 2 23. La N -(allylthiométhyl-a-pénicilloyl)-N -acétyl-L-lysine. 24. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1-11.