i 2118068 10 15 20 25 30 35 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de phé-nyl-3 benzotriazin-1,2,3 ones-4 substitués, de formule générale I : N I R2 j dans laquelle Ri est un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, acyle ou carbamyle, carboxylé ou non, de faible poids moléculaire ou un groupement aryle, et R2, R3, Rt,, R5, et R6 sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène. L'invention est caractérisée en ce qu'un anthranilanilide de formule générale II : CH20H II dans laquelle R2, R3, R^, R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus,est dissous ou mis en suspension dans une solution aqueuse d'un acide minéral, avec ou sans addition d'alcool ou d'éther inférieur, puis diazotë à l'aide d'un ni-trite alcalin, à une température comprise entre -5°C et +5°C, le produit de dia-zotation ainsi obtenu étant cyclisé par chauffage â une température comprise entre 10°C et 40°C sans isolement préalable. Les synthèses de ce type sont déjà connues dans leur principe; on en trouve la description par exemple, dans la monographie de Erickson-Wiley-Wistrach "Les triazines, tëtrazines et pentazines 1,2,3 et 1,2,4" (1956); d'autres données sur la question figurent dans J. Org. Chem. 9, p. 55 (1944); ibid 26, p. 613 (1961) et dans J. Pract. Chem.(2), 63, p. 241-312 (1901). Les hydroxymêthyl-2'phényl benzotriazinones ainsi obtenus sont susceptibles de se condenser avec les anhydrides, chlorures d'acide ou isocyanates appropriés, en présence d'un agent basique de condensation, de pré-férénce triéthylamine, éthyldiisopropylamine ou pyridine, dans un solvant, tel dioxanne de préférence, par chauffage sous reflux pendant plusieurs heures, ou en l'absence de solvant et à l'état fondu. Les hydroxyméthyl-21 anthranilanilides de départ s'obtiennent par réaction des chlorures d'o-nitrobenzoyle appropriés avec les alcools o-aminobenzyliques correspondants, dans un solvant, en présence d'un agent basique, de préférence dans un système tel dioxanne/carbonate de potassium ou dichloro-1,2 éthane-py- COPY 71 44790 2 2118068 ri dîne et par réduction des hydroxyméthyl-2'nitro-2 benzanilides au moyen de l'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de fianey ou par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney dans un alcool inférieur ou dans le dioxanne. Les chlorures d'o-nitrobenzoyl.e s'obtiennent par la réaction ha-5 bituelle des acides o-nitrobenzoïques substitués correspondants avec le chlorure de thionyle, de préférence en présence d'une quantité catalytique de diméthylformamide; les alcools o-aminobenzyliques correspondants s'obtiennent soit à partir des alcools o-nitrobenzyliques correspondants par réduction au moyen de l'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney, soit par réduc-10 tion des acides ou esters anthraniliques substitués au moyen de l'alanate de lithium, dans un éther aliphatique inférieur, de préférence tétrahydrofurane ou diméthoxy-1,2 éthane ou mélange des deux. Les phényl-3 benzotriazin-1,2,3 ones-4 préparés selon 1'invention, présentent des propriétés inhibitrices de la sécrétion, relaxantes des muscles 15 et tranquillisantes, associées à une toxicité extrêmement faible, ne conduisant à aucune altération des facultés intellectuelles. EXEMPLE I - (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 On ajoute en deux heures, goutte à goutte, une solution de 68,5g (0,5 mo-20 le) d'acide anthranilique dans 250cm3 de tétrahydrofurane à une suspension de 50g de LiAldans 3 litres d'éther sec, sous agitation très vigoureuse. 15 mn après cette addition, on effectue une hydrolyse lente au moyen de 150cm3 d'eau et de 50cm3 de solution de soude à 15%. On filtre sous vide la suspension d'hy-droxyde d'aluminium, puis la lave à l'éther. Les phases éthérées réunies sont 25 séchées sur Na2S04. Après filtration, on chasse le solvant dans un évaporateur rotatif. On recristallise le résidu dans le benzène. Le rendement en alcool o-aminobenzylique est de 51g (83% du rendement théorique); Pp = 82-83°C. Il est également possible d'opérer de la façon suivante : 30 On dissout 15,3g (0,1 mole) d'alcool o-nitrobenzylique dans 150cm3 d'étha nol, puis on ajoute à cette solution 12,5g (0,25 mole) d'hydrate d'hydrazine. Après addition d'une petite quantité,correspondant à la pointe d'une spatule, de nickel de Raney, on agite le mélange pendant 1 heure à 20°C, puis pendant 1 heure supplémentaire à ébullition sous reflux. De temps en temps, on ajoute 35 de petites portions de nickel de Raney .On filtre et évapore le filtrat à sec Le résidu est lavé à l'aide d'une petite quantité d'eau froide et le produit obtenu peut être utilisé immédiatement après séchage. On obtient 12,3g de produit (le rendement est quantitatif). On dissout 94,6g d'alcool o-aminobenzylique dans 0,75fc de dioxanne; 71 44790 3 2118068 10 15 20 25 30 après addition de 113,5g de K2C03, on ajoute en 1 heure, goutte à goutte, une solution de 143,5g de chlorure d'o-nitrobenzoyle dans 375cm3 de dioxanne. On agite le mélange pendant 90mn à 20-30°C, puis on introduit 7z d'eau et on filtre sous vide le précipité. Le rendement en hydroxyméthyl-2*nitro-2 benzanîlide est de 156g (74,7% du rendement théorique); Pp = 169-170°C (par recristallisation dans l'isopro-panol ). On peut encore opérer de la façon suivante : On dissout 12,3g (0,1 mole) d'alcool o-aminobenzylique dans 100cm3 de dichloro-1,2 éthane. On additionne 9,5g (0,12 mole) de pyridine et 19,5g (0,105 mole) de chlorure d'o-nitrobenzoyle dissous dans 50cm3 de dichloro-1,2 é-thane, puis porte le mélange à ébullition pendant 1 heure tout en agitant. On chasse le solvant, digère le résidu avec HC1.1N et filtre. On lave le produit jusqu'à neutralité, puis sèche et le recristallise dans le méthanol. Le rendement en hydroxyméthyl-2'nitro-2 benzanîlide est de 26,1g (93% du rendement théorique), ou encore opérer ainsi : On dissout 16,9g (0,06 mole) d'hydroxyméthyl-2'nitro-2 benzanîlide dans 150cm3 d'éthanol et on ajoute à cette solution 7,5g (0,15 mole) d'hydrate d'hydrazine. On introduit, tout en agitant, une petite quantité, correspondant à une pointe de spatule, de nickel de Raney; puis la solution commence à s'échauffer. La réaction est achevée en 30 minutes. On filtre et évapore le solvant, puis dissout le résidu dans HC1.2N et sépare les sous-produits insolubles par filtration. On isole de nouveau 1'aminé par alcalînisation. Le rendement en amino-2 hydroxyméthyl-2'benzanîlide est de 13,7g (94% du rendement théorique); Pp = 139-140°C, ou encore : On dissout 117g d'amino-2 hydroxyméthyl-2'benzanîlide dans 1,4 litre de H2S04.3N et on y ajoute, goutte à goutte, en 45mn, une solution de 39,2g de NaN02 dans 80cm3 d'eau, en maintenant la température entre -5°C et -3°C. Ensuite, on agite vigoureusement le mélange pendant 15mn à -5°C, puis pendant 90mn, à une température comprise entre 25°C et 30°C. On isole le produit ainsi obtenu et le recristallise dans 1'isopropanol. Le rendement en (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 est de 103g (84% du rendement théorique). Formule brute : ClttH1iN302 (poids moléculaire : 253,24) Analyse : Calculée : C : 66,40 Trouvée : C : 66,25 H : 4,38 H : 4,20 N : 16,59 N : 17,03 71 44790 4 2118068 EXEMPLE II - (acétoxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 Dans 400cm3 de dioxanne, on dissout 25,3g (0,1 mole) de (hydroxyméthyl -2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4, puis on ajoute à cette solution 50g d'anhydride acétique et 0,5cm3 de triéthylaminé. On chauffe le mélange pendant 3 heures à ébullition sous reflux, puis chasse le solvant sous vide et recristallise le résidu dans Visopropanol. On obtient 16,0g (54% du rendement théorique) de formule brute : C16H13N3°3 (poids moléculaire : 295,31); PF = 92-93°C. Analyse : Calculée : C : 65,08 tt : 4,44 N : 14,23 Trouvée : C : 65,11 H : 4,44 N : 14,13 EXEMPLE III - (N-éthylcarbyloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. On chauffe au bain d'huile, sous reflux, pendant 40 minutes, un mélange de 5g de (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4, 7cm3 d'isocya-nate d'éthyle et 2 gouttes de triéthylaminé. A température encore élevée, on extrait la phase homogène avec de l'éther de pétrole et rejette l'extrait. Le résidu cristallise lorsqu'on le gratte dans un mélange 5/1 éther de pétrole/ benzène. On obtient 6,0g (93% du rendement théorique) d'une substance dont le point de fusion est : 113,5-115°C (par recristallisation dans 1'isopropanol). La formule brute est : C^HiefMs (poids moléculaire : 324,30). Analyse : Calculée : C : 62,96 H : 4,97 N : 17,27 Trouvée' : C : 62,98 H : 5,09 N : 17,32 EXEMPLE IV - (N-n-butylcarbamyloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one 4. On effectue la préparation selon la méthode de l'exemple III, en utilisant l'isocyanate de n-butyle. Le rendement est quantitatif et on obtient des cristaux incolores de Pp 87-89°C (par recristallisation dans un mélange 1/1 éther de pétrole/isopropanol). Formule brute : C1gH2oNtt03 (poids moléculaire : 352,4). Analyse : Calculée : C : 64,76 H : 5,72 N : 15,90 Trouvée : C : 65,11 H : 5,77 N : 15,58 EXEMPLE V - Chloro-5'hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 pne 4. A une suspension de 30g de LiAlH% dans 0,5£ 71 44790 5 2118068 lique dans un mélange de 3,5*. d'éther et de 0,52 de tétrahydrofurane. On porte le mélange à 30-40°C pendant 90 minutes et le casse ensuite à l'aide de 120cm3 d'eau et de 30cm3 de NaOH à 15%. On filtre, sèche le filtrat sur Na2S04, et chasse le solvant. On recristallise le résidu dans 1'isopropanol et obtient 41,5g (43% du rendement théorique) d'alcool amino-2 chloro-4 benzylique; PF : 141-142°C. On introduit 15,76g (0,1 mole) d'alcool amino-2 chloro-4 henzylique dans une suspension de 10,5g de K2C03 dans 200cm3 de dioxanne; on ajoute progressivement à ce mélange une solution de 19,0g de chlorure d'o-nitrobenzoyle dans 20cm3 de dioxanne. On maintient le mélange réactionnel à 60°C pendant 75 minutes, puis chasse le dioxanne par distillation sous vide et verse le résidu dans H d'eau. Le produit filtré et séché est recristallisé dans un mélange 2/1 butanol/ligroïne. Le rendement en chloro-5'hydroxyméthyl-2'nitro-2 benzanilide est de 11,0g (38% du rendement théorique); Pp = 186-188°C. On hydrogène 13,4g de chloro-5'hydroxyméthyl-2'nitro-2 benzanilide dans le dioxanne, à température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, en présence de nickel de Raney. Le résidu de la phase dioxannique est recristallisé dans le toluène. On obtient 11,Og (91% du rendement théorique) de chloro-5'hydroxyméthyl-2'anthranilide dont le point de fusion est de : 140-141°C. 11,0g de chloro-5'hydroxyméthyl-2'anthranilide, dissous dans un mélange de 140cm3 de HjSO^.SN, de 56cm3 de n-propanol et de 30cm3 de dioxanne, sont diazotés à 0°C au moyen d'une solution de 2,76g de NaN02 dans 6cm3 d'eau. Le produit de diazotation est maintenu 30 minutes à 0°C. On isole ensuite le précipité, recristallise dans 11isopropanol et obtient 5,8g (48% du rendement théorique) d'une substance de formule brute : CmH^ClN^O?, (poids moléculaire : 287,7) PF » 132-133°C. Analyse : Calculée : C : 58,45 H : 3,48 Cl : 12,32 N : 14,58 Trouvée : C : 58,51 H : 3,60 Cl : 12,39 N : 14,70 EXEMPLE VI - (Propionoxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. On chauffe en commun, pendant 5 heures, 25,3g (0,1 mole) de (hydroxyméthyl -2 'phényl ) -3 benzotriazin-1,2,3 one-4, 75g d'anhydride propionique et 0,5cm3 de triéthylamine, dissous dans 400cm3 de dioxanne. Après l'élimination du solvant par distillation, on recristallise le résidu dans Visopropanol. On obtient 19,4g (64,5% du rendement théorique) d'un produit de formule brute : C17H1SN303 (poids moléculaire : 309,33); Pp = 68-69°C. 71 44790 6 2118068 Analyse : Calculée : C, : 66,00 H : 4,89 N : 13,59 Trouvée : C : 65,78 H : 5,07 N : 13,69 EXEMPLE VII 5 - (Isovaléryloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. On fait réagir 25,3g (0,1 mole) de (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 avec l'anhydride de l'acide isovalérique selon le procédé de l'exemple VI.On recristallise le produit brut dans le cyclohexane. On obtient 19g (56% du rendement théorique) d'un produit de formule brute : C19Hi9N303 . 10 (poids moléculaire : 337,39); Pp = 50°C.: Analyse : Calculée : C : 67,64 H : 5,68 N : 12,46 Trouvée : C : 67,81 H : 5,57 N : 12,45 EXEMPLE VIII 15 - Chloro-7(hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. On verse 33,4g d'acide chloro-4 nitro-2 benzoïque dans 160cm3 de dichloro-1,2 éthane additionnés de 0,4cm3 de diméthylformamide; on ajoute ensuite 26,2g de chlorure de thionyle et chauffe le mélange à ébullition pendant 2 h. On chasse par distillation le solvant et l'excès de S0C12 et reprend le résidu 20 dans 30cm3 de dioxanne. La solution ainsi obtenue est ajoutée, goutte à goutte, à une solution de 12,3g d'alcool o-aminobenzylique dans 100cm3 de dioxanne additionnés de 14,75g de K2C03, en maintenant la température en-dessous de 20°C. Après 1 heure, on verse le mélange dans l'eau glacée et on filtre. On recristallise le produit solide dans le dioxanne. On obtient 14g d'hydroxyméthyl-2'ni -25 tro-2 chloro-4 benzanilide. Pp = 155-157°C. 14g du produit obtenu selon le procédé ci-dessus sont hydrogénés dans le tétrahydrofurane en présence de nickel de Raney, à température ambiante et sous une pression de 1 atmosphère. Après filtration et élimination du solvant, le résidu est recristallisé dans Visopropanol. On obtient 8,9g (78% du rendement 30 théorique) de chloro-4 hydroxyméthyl-2'anthranilanilide. 10,9g de chloro-4 hydroxyméthyl-2'anthranilanilide, dissous dans un mélange de 120cm3 de SO^.3N, 120cm3 de dioxanne et 50cm3 de n-propanol, sont diazotés au moyen d'une solution de 3,23g de NaN02 dans 7cm3 d'eau, à 3°C. Après isolement, on recristallise le produit brut dans le benzène. On obtient 35 6,74g (60% du rendement théorique) d'un produit de formule brute : ClltH1oClN302 (poids moléculaire : 287,7); Pp = 168-169°C. Analyse : Calculée : C : 58,45 H : 3,50 Cl : 12,32 N : 14,61 Trouvée : . C : 58,28 H ■: 3,71 Cl : 12,45 N : 14,51 71 44790 7 2118065 EXEMPLE IX - Chloro-7(acétoxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. On chauffe pendant 3 heures sous reflux 6,7g de chloro-7(hydroxyméthyl -2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 dissous dans 70cm3 de dioxanne, additionnés de 18g d'anhydride acétique et 0,1cm3 de triéthylami ne. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 4,7g (62% du rendement théorique) d'un produit de formule brute : Cj2CIN303 (poids moléculaire : 329,76); Pp = 131-132°C. Analyse : Calculée : C : 58,28 H : 3,67 Cl : 10,75 N : 12,74 Trouvée : C : 57,95 H : 3,59 Cl : 10,65 N : 12,97 EXEMPLE X - (Chloro-4'hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. On additionne goutte à goutte une solution de 51g d'acide amino-2 chlo-ro-5 benzoïque dans 230cm3 de diméthoxy-1,2 éthane à une suspension de 30g de LiAlHi* dans 2 litres d'éther sec, tout en agitant. Le mélange est agité 30mn à 25°C puis cassé par addition de 120cm3 d'eau et de 30cm3 de NaOH à 15%. Le résidu de la phase organique, recristallisé dans le benzène, fournit 38g (81% du rendement théorique) d'alcool amino-2 chloro-5 benzylique; Pp = 110-111°C. 38g du produit ci-dessus sont repris dans 300cm3 de dioxanne; après addition de 35,6g de K2C03, on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 45g de chlorure d'o-nitrobenzoyle dans 100cm3 de dioxanne. On chauffe le mélange à 30-40°C durant 1 heure, puis on le verse dans 4 litres d'eau glacée et filtre sous vide le produit brut qui est ensuite recristallisé dans l'étha-nol. Le rendement en chloro-5'hydroxyméthyl-2'nitro-2 benzanilide est de 47g (63% du rendement théorique); Pp = 169-170°C. 46,5g de chloro-5'hydroxyméthyl-2'nitro-2 benzanilide sont réduits en chloro-5'hydroxyméthyl-2'anthranilanîlide, selon la méthode de l'exemple VIII. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 34g (80%) de produit dont le point de fusion est de 173--174°C. Puis 31g de l'anthranilamide sont diazotés à -5°C, dans un mélange constitué de 340cm3 de H2S04.3N, 220cm3de n-propanol et 100cn?de dioxanne, par addition d'une solution de 9g de NaN02 dans 20cm3 d'eau. La cyclisation s'effectue après 30mn de chauffage à 35°C. On isole le produit précipité et le recristallise dans Visopropanol. Par ce procédé, on obtient 13,3g (40% du rendement théorique) du produit recherché. Pp = 147-148°C. EXEMPLE XI - (Dichloro-4' ,6'hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. A 30g de LiAlmis en suspension dans 2 litres d'éther, on additionne 71 44790 8 2118068 goutte à goutte, en 2 heures, une solution de 61,6g d'acide amino-2 dichlo-ro-3,5 benzoïque dans un mélange de 100cm3 de tétrahydrofurane et de 200cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, tout en agitant vigoureusement. On poursuit l'agitation durant 45 minutes supplémentaires à ,20-25°C. On opère comme dans 1'e-5 xemple X. Par recristallisation dans le toluène, on obtient 47g (84% du rendement théorique) d'alcool amino-2 dichloro-3,5 benzylique; Pp = 119-120°C. Ces 47g sont introduits dans une suspension de 42g de K2C03 dans 300cm3 de dioxanne; après addition de 46g de chlorure d'o-nitrobenzoyle dans 100cm3 de dioxanne, on chauffe le tout à 40°C durant 1 heure. On verse le mélange 10 dans 4 litres d'eau glacée. Après recristallisation du produit brut dans le n-butanol, on obtient 54,8g (69% du rendement théorique) de dichloro-4',6'hy-droxyméthyl-2'nitro-2 benzanilide; Pp = 190-191°C. 54,8g de ce produit sont hydrogénés en dichloro-4',6'hydroxyméthyl-2'an-thranilanilide suivant la méthode de l'exemple VIII. On obtient 45,4g (92,5% 15 du rendement théorique); Pp = 149-150°C (par recristallisation dans le xylëne). On dissout 42g de dichloro-4',6'hydroxyméthyl-2'anthranilanilide dans un mélange constitué de 400cm3 de F^SO^N, de 400cm3de n-propanol et de 100cm3 de dioxanne, puis on le diazote au moyen d'une solution de 10,8g de NaN02 dans 25cm3 d'eau. On maintient le produit de diazotation pendant 30 minutes supplë-20 mentaires à 0°C et effectue la cyclisation par chauffage à 40°C pendant 30 minutes. On dilue le produit de cyclisation avec de l'eau afin d'atteindre un volume de 1,5 litre et isole le produit brut que l'on recristallise dans un mélange éthanol/isopropanol 1/1. On obtient 19,5g (45% du rendement théorique) du produit attendu; Pp - 181-182°C. 25 EXEMPLE XII - (Benzoyloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. On chauffe à 125°C pendant 150 minutes un mélange de 12,65g (0,05 mole) de (hydroxyméthyl-2*phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4, 37,5g d'anhydride benzoïque et 0,5cm3 de pyridine. Le magma est refroidi et recristallisé immë-30 diatement dans 11isopropanol. On obtient 15,3g (85% du rendement théorique) d'un produit de formule brute : C2itH15N303 (poids moléculaire : 357,37); Pp = 141-142°C. Analyse : Calculée : C : 70,58 H : 4,23 N : 11,76 35 Trouvée : C : 70,30 H : 4,51 N : 11,66 EXEMPLE XIII - (Succinyloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 On dissout 25,3g (0,1 mole) de (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 et 10g d'anhydride succinique dans 400cm3> de dioxanne, puis 71 44790 9 2118068 on ajoute à cette solution 10g de triéthylamine. On chauffe le mélange à 90°C durant 5 heures, chasse ensuite le solvant sous vide et enfin recristallise trois fois le résidu dans l'acétate de n-butyle. On obtient 21g (60% du rendement théorique) du produit de formule brute : Ci8H15N305 (poids moléculaire : 353,34); PR = 134-135°C. Analyse : Calculée : C : 61,19 H : 4,28 N : 11,89 Trouvée : C : 61,40 H : 4,54 N : 11,80 EXEMPLE XIV - Chloro-6 (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. A une solution de 40,32g (0,2 mole) d'acide chloro-5 nitro-2 benzoïque dans 180cm3 de CH2C12, on additionne 0,3cm3 de diméthylformamide et 25g de S0C12• On porte le tout à ébullition pendant 150 minutes, concentre ensuite sous vide et additionne inmédiatement le chlorure d'acide brut (44,8g) à une solution de 25,4g d'alcool o-amino benzylique dans 200cm3 de dioxanne. On additionne goutte à goutte, en 2 heures, une solution de 27g de N-éthyl diiso-propylamine et de 1cm3 de diméthylformamide; en maintenant la température à 20°C; on chauffe ensuite le mélange à 50°C pendant 2 heures, puis le verse dans 3 litres d'eau glacée; le précépité consistant en hydroxyméthyl-2'nitro-2chlo-ro-5 benzanilide est recristallisé dans le n-butanol. On obtient 41,8g de ce produit. Pp = 180-181°C. Ce produit est alors hydrogéné à 20°C en présence de nickel de Raney. Après le traitement précédemment cité, on recristallise dans le méthanol. On obtient 26,3g d'hydroxyméthyl-2'chloro-5 anthranilanilide. Pp = 155-156°C. On diazote 26,3g de ce produit dans un mélange constitué de 320cm3 de ^SO^N, 200cm3 de n-propanol et 100cm3 de dioxanne, à -5°C, au moyen de 6,6g de NaN02 dans 13cm3 d'eau. On effectue la cyclisation par chauffage à 35°C pendant 45 minutes. Après précipitation, on recristallise le produit Je réaction dans le méthanol. On obtient 16,7g (58% du rendement théorique) du produit de formule brute : C1itHioClN302 (poids moléculaire : 287,71); Pp = 129-130°C. Analyse : Calculée : C : 58,45 H : 3,47 Cl : 12,35 N : 14,61 Trouvée : C : 58,60 H : 3,58 Cl : 12,40 N : 14,60 EXEMPLE XV - Chloro-6 (acétoxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4. A une solution de 16g de chloro-6 (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 dans 100cm3 de dioxanne, on ajoute 40g d'anhydride acétique et 0,5q de triéthylamine; on chauffe à ébullition sous reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant et l'anhydride acétique en excès par distillation sous 71 44790 2118068 vide dans un évaporateur rotatif, puis, recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 13,4g (73% du rendement théorique) du produit de formule brute : C16H12CIN3O3 (poids moléculaire : 329,76). Pp = 120-120,5°C. Analyse : 5 Calculée: C : 58,28 H : 3,67 Cl : 10,75 N : 12,75 Trouvée : C : 58,27 H : 3,91 Cl : 10,55 N : 12,48 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation représentés, elle est susceptible de nombreuses autres variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, sans que Ton ne 10 s'écarte de l'esprit de l'invention. 71 44790 n 2118068 REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation de phényl-3 benzotriazin-1,2,3 ones-4 substitués de formule générale I CH2-O-R1 5 I 10 dans laquelle Ri est un atome d'hydrogène un radical aliphatique, acyle ou carbamyle, carboxylé ou non, de faible poids moléculaire, ou un groupement aryle et R2, R3, R^, R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ce procédé étant caractérisé en ce qu'un anthranilanilide de formule générale II 20 dans laquelle R2, R3, Ri», R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus est dissous ou mis en suspension dans une solution aqueuse d'un acide minéral avec ou sans addition d'alcool ou d'éther inférieur, puis diazoté à l'aide d'un nitrile alcalin, à une température comprise entre -5°C et +5°C, le produit de diazotation ainsi obtenu étant cyclisé par chauffage à une température 25 comprise entre 10°C et 40°C sans isolement préalable. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les hydroxyméthyl 2'phénylbenzotriazinones obtenus sont condensés avec les anhydrides, chlorures d'acide ou isocyanates correspondants en présence d'un agent de condensation basique, de préférence triéthylamine, éthyldiisopropylamine ou pyri- 30 dine, dans un solvant consistant de préférence en dioxanne, par chauffage sous reflux pendant plusieurs heures ou en l'absence de solvant et à l'état fondu. 3. - Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que les an-thranilanilides sont obtenus par réaction des chlorures d'o-nitrobenzoyle appropriés avec les alcools o-aminobenzyliques correspondants, dans un solvant, 35 en présence d'un agent basique de préférence dans un système tel dioxanne/car-bonate de potassium ou dichloro-1,2 éthane-pyridine et par réduction des hydroxyméthyl -2 'ni tro-2 benzanilides au moyen de l'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney ou par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney dans un alcool inférieur ou dans le dioxanne. 15 II 71 44790 12 2118068 4. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les alcools amino-2 benzyliques sont préparés à partir des alcools nitro-2 benzyliques correspondants par réduction au moyen de l'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney ,ou par réduction des acides ou es-5 ters anthraniliques substitués au moyen de l'alanate de lithium, dans un é- ther aliphatique inférieur, de préférence tétrahydrofurane ou diméthoxy-1,2 é-thane ou mélanges des deux. 15 dans laquelle est un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, acyle ou çarbamyle de faible poids moléculaire, carboxylé ou non, ou un groupement aryle et R2 , R3, R^, R5, et R6 sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène. 6. - A titre de produits industriels nouveaux les substances suivantes : - (Hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin^l,2,3 one-4 20 - (Acétoxyméthyl-2'phényl)-3benzotriazin-l,2,3 one-4 - (N-n-butyl-carbamyloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 - (Propionoxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 - (Isovaléryloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 - Chloro-7 (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one 4 25 - Chloro 7 (acétoxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 - (Chloro-4'hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 - (Dichloro-41,6'hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 - (Benzoyloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3, one-4 - (Succinyloxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 30 - Chloro-6 (hydroxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 - Chloro-6 (acétoxyméthyl-2'phényl)-3 benzotriazin-1,2,3 one-4 7. - Application pharmacologique des phényl-3 benzotriazin-1,2,3 ones-4 obtenues selon Tune quelconque des revendications 1 à 4. 5. - A titre de produit industriel nouveau, les phényl-3 benzotriazino- 10 35