i 2042357 L'invention concerne la conversion d'un groupement 3-hydroxy-5,6-époxy d'un stéroide et plus spécialement d'un groupement 3-kydroxy-5a,6a-époxy d'un stéroïde de la série du pré-gnane, en un groupement A^-3-oxo. Un procédé permettant ce 5 genre de conversion est spécialement utile pour la fabrication des progestatifs connus comme la 17a-hydroxyprogestérone, de corticoïdes comme la cortexolone, la cortisone, 1'hydrocortisone, la triamcinolone", la dexaméthasone, la bêta-méthasone et le fluprednylidène et de leurs dérivés, à partir de matières pre-10 mières du type prégnénolone que l'on obtient elles-mêmes avec un bon rendement et économiquement à partir de la diosgénine. Pour introduire le groupe 17a-hydroxyle dans les matières premières mentionnées, on oxyde avantageusement au moyen d'un peracide les esters de A^'^-énol et on hydrolyse ensuite les 15 17,20-époxy-20-acyloxy-composés. Pendant ce processus, la double liaison en 5»6 a besoin d'une protection temporaire, faute de quoi le traitement par le peracide causerait la formation en position d'un groupe époxyde qui reste intact et n'est pas facile à éliminer. Antérieurement, pour assurer cette protection 20 de la double liaison en 5>6> °b. appliquait principalement les procédés suivants : a) addition de brome à la double liaison en 5>6 avec formation du 5>6-dibromo-composé (voir brevet américain ÏT° 3.187.025) î 25 b) addition de chlore à la double liaison en 5>6 avec formation du 5>6-dichloro-composé (voir brevet américain N° 3.030.389) ; c) conversion du groupement A^-3-hydroxyle en 3,5-cyclo-6-alcoxy-stéroïde (voir brevet américain N0 3.231.568). 30 On peut régénérer la double liaison dans les procédés a) et b) en éliminant ces groupes protecteurs par réduction au moyen de métaux, par exemple de zinc et d'acide acétique, ou bien au moyen d'iodure de sodium dans l'acétone et, dans le procédé c), en traitant le composé par un acide. 35 Selon l'invention, il n'est pas nécessaire de protéger la double liaison en 5>6 par l'un de ces procédés, mais on peut utiliser directement pour la suite du traitement des 5a,6a-com-posés formés, de préférence, dans l'oxydation directe par un 70 14403 2 2042357 peracide, ou bien obtenus de façon connue à partir du mélange des 5ctj6a-époxyde et 5P>6p-époxyde épimères, car on a trouvé maintenant un procédé permettant d'éliminer facilement ces groupes époxyde avéc de bons rendement, en formant un grou- Zl pement A -3-oxo. 5 Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait que l'on traite un 3-b.ydrôxy-5a,5a-époxy-prégnane par un équivalent molaire d'acide iodhydrique, que l'on oxyde en position 3 la 3-hydroxy-6p,5a-iodhydrine obtenue pour former la 3-oxo-6{3,5a-iodhydrine correspondante et que l'on traite ce dernier composé 10 soit par un agent déshydratant capable de convertir un groupe- IL ment 3-oxo»5a-hydroxy d'un stéroîde en groupement A -3-oxo, soit par un réducteur capable de convertir une halogénhydrine en II oléfine. qu'on désiode le A -6-iodo-3-oxo-composé éventuellement 5 formé et qu'on isomérise le composé A -3-oxo-composé éventuel-15 lement formé pour obtenir le A^-3-oxo-composé et,si on le désire* qu'on libère les groupes hydroxyle ou oxo ayant.éventuellement subi une conversion fonctionnelle et/ou qu'on soumet à une conversion fonctionnelle les groupes hydroxyle éventuellement libres. 20 Dans le procédé 'nouveau de l'invention, l'oxydation par l'acide chromique au stade de la 5ct,6f3-iodhydrine se déroule très bien et dans le 3-oxo-5a-hydroxy-6(B-iodo-composé, le groupe hydroxyle et l'atome d'iode sont très faciles à élimi- ZL ner avec formation du groupement A -3-oxo. 25 Le traitement des matières premières par l'acide iodhy drique, selon 1'invention^a lieu, de préférence, à basse température, par exemple à 0°C environ. Le solvant utilisé doit être inerte vis-à-vis de l'acide iodhydrique, ainsi que vis-à-vis de l'oxydation qui suit ; ce sera par exemple un hydrocarbure, 30 spécialement un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chlorure d'éthylène. On utilise de préférence l'acide iodhydrique sous la forme d'une solution aqueuse à 55 % environ. On obtient généralement l'iodhydrine sous la forme d'une substance gélatineuse. Pour l'oxydation, on la mélange de préférence 35 à de l'acétone dans le même solvant, sans l'isoler, puis on la traite par l'anhydride chromique et l'acide sulfurique (réactif de Jones). - 70 14403 2042357 L'-élimination du groupe hydroxyle en position 5a et de l'atome d'iode en position 6(3 peut avoir lieu par étapes successives ou en une seule étape, selon le type des déshydratations ou des réducteurs. Les déshydratants à utiliser selon l'invention sont ceux 5 qui sont capables de convertir un groupement 3-oxo-5a-hydroxy--d'un stéroïde en un groupement A^-3-oxo, et ces agents sont principalement des acides, de préférence des hydracides halo-génés comme les acides chlorhydrique , "bromhydrique • et iodhydrique.. Quand on utilise ces acides sous forme concentrée, et 10 spécialement en présence de certains solvants comme l'acide acétique glacial, l'élimination du groupe hydroxyle en position 5 et de l'iode se produit pratiquement en même temps que la formation du A^-3-oxo-stéroïde désiré. On peut conduire la réaction dans le même solvant qui a servi à l'extraction de la 3-oxo-6Pî-5a-15 iodhydrine, par exemple le chlorure de méthylène, en ajoutant, si on le désire d'autres solvants comme l'acide acétique. Toutefois, il est avantageux de traiter encore le produit réaction-nel ainsi obtenu par un réducteur capable de réduire l'iode en acide iodhydrique ou en un sel de celui-ci. Gomme réducteurs, 20 on utilise de préférence le bisulfite de sodiumr le thiosulfite de sodium ou l'hyposulfite de sodium. Pour pratiquer ce traitement, i-1 est avantageux d'utiliser le produit dans le solvant qui a servi au traitement par l'hydracide halogéné, par exemple le chlorure de méthylène ; on lave cette solution à l'eau et on 25 l'agite avec une solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium et on obtient alors le produit final, par ce que l'on pourrait appeler un procédé en un sel récipient. Le traitement par l'acide iodhydrique dans l'acide acétique glacial est spécialement avantageux en ce sens que le 25 produit final est plus pur. Si l'on utilise un déshydratant qui n'élimine pas l'atome d'iode en position 6 du stéroîde, on élimine en une deuxième étape l'iode des A^-6-iodo-3-oxo-stéroïdes obtenus. On effectue par exemple cette désiodation d'une façon connue en elle-même, 30 notamment en traitant le composé par le bisulfite de sodium ou l'iodure de sodium, le chlorure stanneux, un sel chromeux, ou par tout procédé équivalent. 70 14403 2042357 Pour éliminer le groupe hydroxyle en position 5 et lratome d'iode en position 6 des 5-oxo-6f3,5ct-iodhydrines, on peut aussi les traiter par un réducteur capable de convertir une halohydrine en oLéfine correspondante, par exemple par des métaux comme le zinc, le cuivre ou les alliages zinc-cuivre, " 5 enpiésence d'un acide comme l'acide acétique ou d'un alcool comme l'éthanol ou le méthanol. Quand on utilise un acide, on 4- obtient directement la A -3-cétone désirée ; en milieu neutre, on obtient la À^-3-cétone que l'on isomérise alors de façon connue, par exemple à l'aide d'un acide, pour obtenir 10 la A^-3-cétone. Le procédé et la préparation de la matière première peuvent être illustrés par le schéma réactionnel suivant qui montre la synthèse de la cortexoione à partir de l'acétate de prégnénolone : 35 70 1440 à 5 2042357 10 15 0 C0-CH2-0Ac CrO^/HgSO^ —CO-CILCAc d 20 25 o^X, HGl ou HX .suivi par exemple de KaHSO^ C0-CH20AC 30 Quand on utilise le composé (5) au lieu de (6) comme matière première, le produit final est la 17a-hydroxy-progesté-rone. On peut obtenir les matières premières (5) ou (6) à partir des mélanges de 5a,6a-époxy-stéroïdes et 5P,6[3-époxy~ 35 stéroides préparés comme ci-dessus, de façon usuelle, par exemple par les méthodes physiques usuelles telles que la cristallisation ou la chromatographie, ou, de façon particulièrement 70 14403 6 2042357 avantageuse, par le procédé du brevet américain n° 3 081 297• Par ce dernier procédé, il est possible de convertir avec un bon rendement, en 5a,6a-époxyde, le mélange d'époxydes formé par oxydation au moyen du peracide0 Ce procédé est basé sur la con-5 version en 5^,6a-époxyde du 5P,6p-époxyde présent dans le mélange, pendant le traitement du mélange par un acide minéral oxygéné, l1estérification du groupe 6-hydroxy du composé unitaire 5a,6a-dihydroxy formé et le traitement de l'ester par un réactif alcalin» 10 Chacune des étapes (6) à (9) du présent procédé, ou des étapes correspondantes du processus qui part de (5), peut s'exécuter avec de bons rendements, spécialement aussi l'oxydation de l'iodhydrine (7) en (8)0 Donc, les avantages du nouveau procédé de synthèse des corticoïdes selon le schéma ci-dessus sont d'une 15 part que pour introduire le groupe 17ct-hydroxy au moyen de pera-cides il n'est pas nécessaire de protéger spécialement la double liaison en 5,6, parce que le groupe 5j6-époxyde est facile à éliminer finalement, et d'autre part, aussi que l'on peut oxyder 5 le groupe A -3-hydroxyle avec un bon rendement pour obtenir la 4 20 A -3-cétone en passant par le 3-hydroxy-5a,6ct~époxyde correspondante On sait qu'antérieurement cette étape causait toujours des difficultés. L'oxydation directe par un mélange d'acide chromique et d'acide sulfurique donne des rendements médiocres, le procédé Oppenauer ne peut pas servir en présence d'un» chaîne laté-25 raie dihydroxy-acétone et l'oxydation microbiologique est souvent indésirable pour la fabrication sur line grande échelle. Il apparaît que l'on obtient les meilleurs résultats dans la déshydro-génation chimique par une modification de l'oxydation à l'aide du réactif de Jones, dans laquelle on brome dans la pyridine la 30 double liaison en 5,6 et on oxyde par un mélange d'anhydride chromique et d'acide sulfurique dans le même solvanto Toutefois, après cette oxydation, il faut effectuer une réduction par le zinc et l'acide acétique pour éliminer à nouveau le brome ajouté à la double liaison pour la protection intermédiaire» 35 Les matières premières à utiliser dans l'invention peuvent être tous 3-hydroxy-5a,6a-é.poxy-stéroïdes désirés de la série du prégnane ; ces composés peuvent contenir d'autres substituants tels que des groupes alcoyle, spécialement des groupes méthylej des atomes d'halogène et aussi des groupes époxyde, des 40 groupes hydroxyle libres ou modifiés fonctionnellement, des 70 1.4403 7 2042357 groupes aminé ou ozo. Des matières premières préférentielles sont les 3,17-bydroxy-5a,6a-époxy-stéroïdes répondant à la formule oh En co-ch2r5 10 15 20 25 dans laquelle représente deux atomes d'hydrogène ou "bien un groupe hydroxyle libre et un atome d'hydrogène, ou bien un groupe oxo ; Eg représente deux atomes d'hydrogène ou bien un atome d'hydrogène et un groupe alcoyle en a ou p, spécialement un groupe méthyle, ou bien un atome d'hydrogène et tan groupe hydroxyle en a estérifié ou éthéri-fié, ou bien un groupe alcoylène, spécialement un groupe méthylène, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, ainsi que les dérivés de ces composés, par exemple les 17-mono-esters ou dérivés de 16,17-dihydroxy-composés contenant un noyau d qui répond à la formule partielle î 30 d A dans laquelle X et ï représentent deux radicaux hydrocarbures 35 qui peuvent être non substitués ou bien être substitués, par exemple par des groupes- hydroxyle, des groupes acyloxy ou des groupes carboxyle libres ou estérifiéso Les groupes hydroxyle estérifiés sont, en premier lieu, ceux qui sont estérifiés par 70 14403 2042357 un acide carboxylique aliphatique inférieur, par exemple l'acide acétique ou l'acide propionique» Les groupes hydroxyle éthérifiés sont spécialement ceux qui sont éthérifiés par un alcool aliphatique inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou par 5 l'alcool benzylique ou le tétrahydropyranol. ou oxo protégés, c'est-à-dire modifiés fonctionnellement, par exemple de groupes hydroxyle estérifiés ou éthérifiés., a lieu d'une manière en elle-même connue, par exemple par hydrolyse 10 alcaline ou acide, ou par réduction. D'autre part, la conversion fonctionnelle de groupes hydroxyle, par exemple 1'estérifica-tion ou 1'éthérification, est effectuée, par exemple, selon des procédés normalisés» cédé sont nouvelles et rentrent également dans le. cadre de l'invention» Des corps qui méritent une mention spéciale .sont les 20 3,5ct-dihydroxy-6p-iodo-stéroïdes de la série du prégnane et les 3-oxo-5a-hydroxy-6p-iodo-stéroïdes de la série du prégnane, par exemple les composés répondant à la formule : La conversion en groupes libres de groupes hydroxyle Les matières premières sont connues ou, dans la mesure i 15 où elles sont nouvelles, peuvent être préparées, par exemple, de la façon décrite plus haut. Les 6(3,5a-iodhydrines qui se forment au cours du pro- 25 R 30 HO R. 2 . OH z 35 CQps 70 14403 9 2042357 et à la formule 5 10 0 15 dans lesquelles répondent aux définitions données plus liaut et R2 et peuvent aussi représenter respectivement, l'un un groupe hydroxyle libre et un atome d'hydrogène, l'autre un groupe hydroxyle libre, ainsi que leurs dérivés estérifiés en position 17a ou les dérivés des 16,17-dihydroxy-composés répondant 20 à la formule partielle donnée plus haut pour le noyau D, par exemple les 21-acétates-dû 6(3-iodo-3f3,5 20-oxo-prégnane et du 16a-méthyl-6p-iodo-3f3,5a,17a,2l-tétrahydro-xy-20-oxo-prégnane, et aussi les llp-hydroxy- et 11-oxo-dérivés correspondants ; le 6p-iodo-3(3,5ajl7a-"brihydroxy-20-oxo~prégnane, 25 le 6p-iodo-16ct-méthyl-3P,5a, 17a-"fcrihydroxy-20-oxo-prégnane ; les 21-acétates du 6f3-iodo-5a,17a,2l-trihydroxy-3,20-dioxo-prégnane et du 6~iodo-16a-méthyl-5a,17&s2l-trihydroxy-3,20-dioxo-prégnane et leurs 11-hydroxy-dérivés et 11-oxo-dérivés ; le 6|3-iodo-5a, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-prégnane et le 6p-iodo-16a-méthyl-5a, 30 17cc-dihydroxy-3,20-dioxo-prégnane o L'invention comprend aussi toute variante du procédé dans laquelle un intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé sert de matière première et dans laquelle on exécute la ou les étapes restantes ou bien on arrête le procédé à rua stade 35 quelconque, ou dans laquelle on forme une matière première dans les conditions de la réaction,, 70 14403 10 2042357 L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades« 5 EXEMPLE 1 On refroidit à zéro degré line solution de 5 g de 3p— hydroxy-17a-acétoxy~5a,6a-époxy-20-oxo-prégnane dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte-à-goutte 1,7 ml d'acide iodhydrique aqueux à 57 %» On agite le mélange pendant 10 minutes, 10 il se dépose alors une substance solide et on ajoute 1 ml de bisulfite de sodium à 10 %„ On filtre à la trompe le précipité cristallin incolore, , on le lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène froid et avec de l'eau, puis on le sèche. Le produit est le 3p,5a-dihydroxy-17a-acétoxy-6p-iodo-20-oxo-15 prégnane qui fond à 100-101° avec décomposition» - On dissout l'iodhydrine dans 100 ml d'acétone et on refroidit la solution à 0° » On ajoute alors 3,2 ml de réactif de Jones et on agite le mélange pendant 10 minutes, puis on le dilue avec 500 ml d'eauo On filtre à la trompe le précipité cris-20 tallin incolore, on le lave soigneusement à l'eau et on le sèche. Le rendement en 5a-bydroxy-17«-acétoxy-6p-iodo-3,20-dioxo-prégnane obtenu est de 5 g ; il fond à 104-110° avec décomposition. On dissout la 3-oxo-iodhydrine obtenue dans 50 ml de chlorure de méthylène et on injecte dans cette solution de l'aci-25 de chlorhydrique gazeux pendant 15 minutes. On agite alors la solution rouge foncé pendant une heure et on ajoute 25 ml d'une solution de bisulfite de sodium à 10 % » On agite le mélange pendant une heure, puis on lave le chlorure de méthylène avec 2 fois 50 ml d'eau et on évapore sous vide. On recristallise le 30 résidu par l'acétone et on obtient 3,2 g de.17a-acétoxyprogesté-rone fondant à 238-242°. EXEMPLE 2. On refroidit à zéro degré une suspension de 6 g du 35 21-acétate de 3P,17a,2l-trihydroxy-5a,6a-époxy-20-oxo-prégnane dans 60 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte-à-goutte 1,95 ml d'acide iodhydrique aqueux. On agite la solution obtenue pendant 10 minutes, puis on évapores le tétrahydrofuranne sous vide. On 70 14403 2042357 mélange la solution à 120 ml d'acétone, refroidit à 0° et ajoute 3,75 ml de réactif de Jones» On agite la solution pendant 10 minutes et il se forme au bout de 2 minutes un épais précipité cristallin. On dilue la suspension avec un litre d'eau, filtre 5 à la trompe le produit incolore et le sèche. Le produit est le 21-acétate de 5a,17a,21-trihydroxy-6p-iodo-3,20-dioxo-prégnane fondant à 14-3-145° avec décomposition,, On dissout la 3~oxo-iodiiydrine dans 60 ml de chlorure de méthylène et 60 ml d'acide acétique glacial,» On sature le mé-10 lange d'acide chlorhydrique gazeux et on agite pendant une heure, puis on ajoute 25 ml de solution de bisulfite de sodium à 10 % et on agite le mélange pendant une heure. Ensuite, on ajoute 60 ml de chlorure de méthylène, on lave soigneusement la phase organique à l'eau et on l'évaporé sous vide. On recristallise 15 lè résidu par l'acétone et on obtient 4,5 g d'acétate de corte-xolone fondant à 230-231°« EXEMPLE 3 On refroidit à zéro degré une suspension de 7,24 g de 20 16a-méthyl-5a, 6a-époxy-3(3,17ct-dihydroxy-20-oxo-prégnane dans 35 ml de chlorure de méthylène, puis ajoute goutte-à-goutte 2,6 ml d'acide iodhydrique aqueux à 57 %° On agite le mélange pendant 5 minutes, puis ajoute un ml de solution de bisulfite de sodium à 10 % et filtre la suspension à la trompeo On lave 25 soigneusement l'iodhydrine à l'eau ; étant donné qu'elle se décompose très rapidement, on l'oxyde immédiatement comme suit î On la dissout dans 200 ml d'acétone, refroidit la solution à 0°, la traite par 5 ml de réactif de Jones et agite pendant 10 minutes ; on dilue avec 500 ml d'eau et on filtre à la trompe pour 30 obtenir 9 g de- 16a-méthyl~5a,17a-dihydroxy-6p-iodo-3,20-dioxo-prégnane fondant à 149-153° avec décomposition. On met l'iodhydrine ainsi obtenue en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène et 60 ml d'acide acétique glacial On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers la 35 solution et tout se dissout„ On agite le mélange pendant 2 heures on mélange la solution rouge à 35 ml de solution de bisulfite de sodium à 10 % et on agite pendant une heure ; la couleur rouge disparaît alors 70 14403 12 2042357 avec de l'eau, ajuste à un pïï de 8 avec une solution de soude à 1 % , puis ajuste le pH à 7 avec de l'eau et évapore sous vide» On dissout le résidu dans 20 ml d'acétone et on refroidit la solution ; on obtient 3,5 g de beaux prismes de 16a-5 méthyl-17a-hydroxyprogestérone fondant à 180-182° » EXEMPLE 4 Tout en refroidissant au bain de glace une solution de 8,4 g de 21-acétate de 3P, 17&,21-trihydroxy-5a,6a-époxy-16a-10 méthyl-20-oxo-préghane dans 40 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte-à-goutte 2,6 ml d'acide iodhydrique à 57 % (1 équivalent molaire)« Le mélange se solidifie en formant un gel que l'on mélange à 160 ml d'acétone ; le gel se dissout alors à nouveau» Après avoir refroidi à 5°, on ajoute en un jet continu 15 6 ml de réactif de Jones (solution octanormale d'anhydride chromique) et la température s'élève alors à 15°• On refroidit le mélange et on l'agite pendant 10 minutes, puis on ajoute 150 ml d'eau» On sépare les couches et on lave la couche aqueuse avec une nouvelle quantité de 100 ml de chlorure de méthylène» On 20 ajoute alors à la solution de chlorure de méthylène 10 ml d'acide acétique glacial et on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeu:-à travers cette solution pendant 15 minutes à 15°» Quand l'introduction de gaz est terminée, on continue d'agiter le mélange pendant 45 minutes. On ajoute alors 100 ml de solution de bisulfite 25 de sodium à 10 % et on continue d'agiter la charge pendant une heure ; pendant ce temps, il se forme un mélange incolore» On soutire la phase de chlorure de méthylène et on la lave avec 2 fois 100 ml d'eau, puis à nouveau avec 50 ml d'eau» On évapore sous vide les extraits réunis et il reste un résidu huileux qui, 30 après recristallisation par 35 ml d'acét-one, donne 6,7 g de 21-acétate de 16a-méthylcortexolohe fondant à 163-165°o EXEMPLE 5 ' A ucte solution de 12,6 .g de - 21-acétate de 16a-méthyl-35 5a,6a-époxy-3P, 17ct,2l-trihydroxy-20-oxo-prégnane dans 60 ml de chloruré de méthylène, refroidie à 0°, on ajoute goutte-à-goutte 3,7 ml d'acide iodhydrique aqueux à 57 On agite le mélange pendant 5 minutes et un précipité cristallin se dépose. Cn ajot. . 70 14403 13 2042357 alors un ml de solution de "bisulfite de sodium à 10 %, filtre à la trompe le produit incolore, le lave soigneusement à l'eau et le sèche. Le 21-acétate brut de 16a-méthyl-6p-iodo-3p,5a>17a, 2l-tétrahydroxy-20-oxo-prégnane fond à 117-118° (avec décomposi-5 tion)o On dissout l'iodhydrine dans 24 ml d'acétone, refroidit la solution à 0° et introduit 10 ml de réactif de Jones en un jet continu ; pendant ce temps, la température s'élève à 7°° On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on dilue avec 10 I06OO ml d'eau, filtre à la trompe et sèche le gâteau de filtra-tion. Le 21-acétate brut de 16a-méthyl-6p-iodo-5a,17a,2l-tri-hydroxy-3,20-dioxo-prégnane (14 g ) fond à 118-122° avec décomposition. On dissout la 3-oxo-iodhydrine obtenue dans 400 ml de 15 chlorure de méthylène et 10 ml d'acide acétique glacial. On introduit de l'acide chlorhydrique gazeux dans le mélange jusqu'à saturation et on agite le tout pendant une heure. On ajoute alors 100 ml de solution de bisulfite de sodium à 10 % et agite le tout pendant une heure. On sépare la couche organique incolore, lave 20 soigneusement à l'eau et évapore sous vide0 On recristallise le résidu par l'acétone-pour obtenir 9 g de 21-acétate de 16a-méthylcortexolone fondant à 160-163°. EXEMPLE 6 25 A une solution de 4,04 g du 16,17-acétonide de 3P, 16a,17a-trihydroxy-5a,6a-époxy-20~oxo-prégnane dans 20 ml de chlorure de méthylène, refroidie à 0°, on ajoute goutte-à-goutte 1,3 ml d'acide iodhydrique aqueux à 57 %° On agite le mélange pendant 5 minutes, on le mélange à un ml de solution de bisulfite 30 de sodium à 10 %_ et on neutralise au moyen de carbonate de sodium solide. On filtre à la trompe le produit incolore, le lave à l'eau et le sèche pour obtenir 5 g du 16,17-acétonide de 3P, 5a,16a,17a-tétrahydroxy-6p-iodo-20-oxo-prégnane fondant à 106-108° avec décomposition. Pour purifier le produit, on le re- • 35 cristallise par l'acétone» On dissout.2 g de l'iodhydrine ainsi obtenue dans 20 ml d'acétone. On refroidit la solution à 0° et ajoute 0,95 ml" de réactif. de Jones. On agite pendant 5 minutes, dilue avec 200 ml 70 14403 14 2042357 d'eau et extrait avec 50 ml de chlorure de méthylèneo On sature d'acide chlorhydrique gazeux la couche de chlorure de méthylène et on agite pendant une heure à la température ambiante » On ajoute ensuite 20 ml de solution de bisulfite de sodium à 10 % 5 et on agite le tout pendant une heure. On sépare la phase organique, la lave soigneusement à l'eau et l'évaporé sous vide» On recristallise le résidu par l'acétone et il donne 1,4 g du 16,17-acétonide de 16a,17a-dihydroxy-progestérone fondant à 213-216°» 10 EXEMPLE 7 Tout en refroidissant au bain de glace une suspension de 25,2 g de 21-acétate de 3 P, 17®,2l-trihydroxy-5a,6 8AD original 70 14403 15 2042357 lave la couche aqueuse par inversion de courant avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène» On lave à l'eau les couches de chlorure de méthylène (couleur pourpre) et on les agite pendant une demi-heure avec 100 ml de bisulfite de sodium 5 à 10 °/o . On sépare la couche organique incolore, la lave à l'eau et l'évaporé sous vide pour obtenir un résidu solide. On dissout le résidu avec chauffage dans 25 ml de pyridine et 25 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer la solution obtenue pendant 18 heures. On la verse alors dans 250 ml d'eau contenant 10 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange pendant 2 heures et le filtre. On lave soigneusement à l'eau le produit incolore et le sèche. Le 21-acétate brut de 16a-méthylcortexolone, fondant à 157-162°, pèse 21,5 g. La recristallisation par l'alcool isopropylique donne 20 g de matière pratiquement pure ayant 15 un point de fusion de 160-164°. On obtient une deuxième récolte de 1/2 g, ce qui porte le rendement total à 85 % du rendement théorique. EXEMPLE 8 20 Tout en refroidissant dans mbain de glace (0°) une suspension de 25 g de 21-acétate de 3p,17a,2l-trihydroxy-5ct,6a-époxy-16a-méthyl-20-oxo-prégnane dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte-à-goutte 8,8 ml d'acide iodhydrique à 57 % (1,1 équivalent molaire)» Quelques minutes après que tout 25 l'acide iodhydrique a été ajouté, on obtiënt une dissolution complète. La solution a une couleur brun rougeâtre et sa température à ce stade est de 3 à 5°• Quand on continue d'agiter, le mélange se solidifie bientôt en formant une masse cristalline épaisse de l'iodhydrine. On ajoute 400 ml d'acétone et la dis-30 solution se produit à nouveau» A cette solution à 20° environ, on ajoute en un jet continu 32 ml de réactif de Jones (acide chromique octanormal, GrO^) et la température s'élève à environ 37°» On agite le mélange pendant 20 minutes au cours desquelles (sans chauffage) la température du mélange reste à environ 35°» 35 On ajoute alors 1.600 ml d'eau. On extrait la couche aqueuse verte, d'abord avec 300 ml de chlorure de méthylène et ensuite avec 200 ml de chlorure de méthylène 70 14403 16 2042357 d'eau et les évapore sous vide. On reprend le résidu dans 250 ml de chlorure de méthylène et ajoute 100 ml d'acide acétique glaciale A ce mélange, on ajoute 48 ml d'acide iodhydrique à 57 % et agite pendant 2 heures la masse rouge à environ 270o On la 5 dilue alors avec 500 ml d'eau et ajoute 100 ml de bisulfite de sodium à 10 %0 On agite le mélange pendant une demi-heure à enviroi 27°, sépare la couche•organique, la dilue avec 100 ml de chlorure de méthylène et la lave successivement avec 200 ml d'eau, 250 ml de bicarbonate de potassium à 2 % (jusqu'à un pH de 8) 10 et 100 ml d'eau (jusqu'à un pH de 7)0 On évapore sous vide la couche de chlorure de méthylène et cristallise le résidu par 175 ml d'alcool isopropylique pour obtenir 21,5 g d'acétate de 16a-méthyl-cortexoione (rendement 90 %),d'un point de fusion de 158°/162-165°o 15 Une deuxième cristallisation par 140 ml d'alcool iso propylique donne une première récolte de 20 g (83,5 % du rendement théorique) d'acétate de 16a-méthyl-cortexolone pratiquement pur, d'un point de fusion de 161—165°. COP" 70 14403 17 2042357 REVENDICATIONS 1. Procédé de conversion d'un groupement 3-hydroxy—5a, 6a-époxy d'un stéroîde de la série du prégnane en un groupement 5 A^-3-oxo, caractérisé par le fait que l'on traite un 3-hydroxy-5a,6a-époxy-prégnane par un équivalent molaire d'acide iodhydrique, que l'on oxyde en position 3 la 3-hydroxy-6|3,5a-iodhydrine formée pour former la 3-oxo-6p,5a-iodhydrine correspondante et que l'on traite ce dernier composé soit par un déshydratant capa-10 "ble de convertir un groupement 3-oxo-5oc-hydroxy d'un stéroîde en groupement À^-^-oxo, soit par un réducteur capable de convertir une halogénhydrine en oléfine, qu'on désiode le composé A^"-6-iodo-3-oxo éventuellement formé et qu'on isomérise le c 4. A -3-oxo-composé éventuellement formé pour obtenir le A -3-oxck 15 composé et, si on le désire, qu'on libère les groupes hydroxyle ou oxo ayant éventuellement subi une conversion fonctionnelle et/ou qu'on soumet à une conversion fonctionnelle les groupes hydroxyle éventuellement libres « 20 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 20 le fait que le traitement de la matière première par l'acide iodhydrique est effectué à basse température. 3« Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le traitement par l'acide iodhydrique est effectué dans un solvant inerte. 25 4-o Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on utilise comme solvant un hydrocarbure chloré. 5o Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on utilise comme solvant le chlorure de méthylène et 30 que l'on-conduit le traitement par l'acide iodhydrique à 0°G environ» 60 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on utilise l'acide iodhydrique sous la forme d'une solution aqueuse à 55 % environ. 35 7» Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que l'on oxyde en position 3 la 3-hydroxy-6(3,5a-iodhydrine au moyen du réactif de Jones pour former la 3-oxo-60,5«-iodhydrine. COP'^ > 70 14403 18 2042357 8. Procédé selon la revendication 7> caractérisé par le fait que l'on conduit l'oxydation en présence du même solvant qui a servi à la préparation de la 3-hydroxy-6p,5a-iodhydrine. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise un acide comme déshydratant capable de 5 convertir le groupe. 3-oxo-5a-hydroxy d'un stéroîde en le groupe A^-3-oxo. 10. Procédé selon la revendication 9» caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que ou l'acide iodhydrique en présence d'acide acétique glacial. 10 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu'après le traitement par l'hydracide halogéné, on applique un traitement par un réducteur capable de réduire l'iode en acide iodhydrique. 12. Procédé selon les revendications 10 et 11, caractérisé 15 par le fait qu'on utilise de l'acide iodhydrique à 55 % environ en présence d'acide acétique glacial et qu'on traite le produit réaetionnel par une solution aqueuse de bisulfite de sodium ou de thiosulfate de sodium. 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par ZL 20 le fait que l'on désiode le A -6-iodo-3-oxo-stéroïde éventuellement obtenu en le traitant par le bisulfite de sodium, le chlorure stanneux, un sel chromeux ou l'iodure de sodium. 14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise comme réducteur un métal en présence d'un 25 acide. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait qué l'on utilise le zinc en présence d'acide acétique ou d'un alcool. 16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le 30 fait que l'on utilise des matières premières choisies parmi 70 14403 19 2042357 dans laquelle représente deux atomes d'hydrogène ou "bien tm groupe hydroxyle libre et un atome d'hydrogène ou bien un groupe oxo ; R2 représente deux atomes d'hydrogène ou bien un atome d'hydrogène et un groupe alcoyle en a ou en [3, ou bien un atome d'hydrogène et un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié en a, ou bien un groupe alcoylène, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, ainsi que les 17-mono-esters de ces composés et les dérivés des 16,17-dihydroxy-composés dans lesquels le noyau D répond, à la formule partielle î 10 D ^ / C 15 20 dans laquelle X et Y représentent chacun soit un radical hydrocarbure non substitué soit un radical hydrocarbure substitué par un groupe acyloxy ou un groupe carboxyle estérifié» 17. Les 3,5 18» Composé selon la revendication 17, caractérisé par le fait qu'il figure parmi les composés répondant à l'une des formules ; 25 30 co-ch2r5 , 20 70 14403 2042357 dans lesquelles R-^ représente deux atomes d'hydrogène ou bien un groupe hydroxyle libre et un atome d'hydrogène ou bien un groupé oxo, représente deux atomes d'hydrogène ou bien un atome d'hydrogène et un groupe alcoyle en a ou bien un atome d'hydrogè-5 ne et un groupe alcoyle en (3 ou bien un atome d'hydrogène et un groupe hydroxyle en a libre, estérifié ou éthérifié, ou bien un groupe alcoylène, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, ainsi que leurs dérivés estérifiés en position 17a et les dérivés des 16,17-10 dihydroxy-composés dans lesquels le noyau D répond à la formule partielle î 15 I) A dans laquelle X et Y représentent chacun un radical hydrocarbure non substitué ou bien un radical hydrocarbure substitué par un 20 groupe hydroxyle, par un groupe acyloxy ou par un groupe carbo-xyle libre ou estérifié 19o Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait qu'il est le 21-acétate de 6p-iodo-3|3,5a,17a,21-tétra-hydroxy-20-oxo-pré gnane ou le 21-acétate de 6p-iodo-5a, 17a,21-25 trihydroxy-3,20-dioxo-prégnane «, • 20o Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait qu'il est le 21-acétate de 16a-méthyl-6(3-iodo-3P,5a,17aj 21—tétrahydroxy—20—oxoprégnane ou le 21-acétate de 60-iodo-16a— méthyl-5a, 17&, 21-trihydroxy-3,20-dioxo-pré gnane » 30 21. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait qu'il est le 6p-iodo-3Py5cx, 17a-trihydroxy-20-oxo-prégnane ou le 6 p - i o d o-5« , 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-prégnane. 22. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait qu'il est le 6p-iodo-16a-méthyl-3p,5ajl7a-trihydroxy-35 20-oxo-prégnane ou le 6p-iodo-16a—méthyl-5a,17tt-dihydroxy-3,20-dioxo-pré gnane. 23o Composé selon la revendication 18,caractérisé parle fait qu'il est le 16,17-acétonide de 6p-iodo-3p,5a>16a,17ct~tétra-hydroxy-2O-oxo-prégnane ou le 16,17-acétonide de 6p-iodo—5a,16a, 40 17a-trihydroxy-3^20-dioxo-prégnane. -,o^ •