Il est connu que toute une série de biguanides substitués possède .une activité hypoglycémique. C'est à cë titre que l'on trouve, dans le commerce, le phénétylbiguanide, le n-butylbigua-nide et le H",ÎJ-diméthylbiguanide, pour le traitement du diabète. 5 Toutefois, tous ces composés présentent l'inconvénient que leur action hypoglycémique n'est exercée qu'à de fortes doses et que, pour cette raison, il existe le danger d'une intolérance en cas de traitement prolongé [voir H. Mehnert et H.S. Sadow "Oral Hypoglycaemic Agents'V page 281, Academic Press, Londres, 1969]. 10 L'invention concerne des biguanides de formule générale : NH NH ^ 15 t II ^2 NH-C-HH-C(I) ^3 R,— et leurs sels d'acides non toxiques \ dans cette formule, R et R^ peuvent être semblables ou différents et représentent du fluor, un reste alkyle ou alcényle (en à Cg) à chaîne droite ou rami-20 fiée, qui peut contenir éventuellement .1 à 3 atomes de fluor, un reste cycloalkyle, cycloalkylalkyle où cycloalcényle (en à Cg), un reste alkoxy ou alteylmercapto (en à C^ ), un groupe alkylsulfonyle (en à C^) ou un groupe nitrile, peut,en outre, désigner de l'hydrogène, du chlore;ou du brome, R2 repré-25 sente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle ou alkoxyalkyle en C1 à C12, de préférence en à Cg, qui peut aussi être ramifié au cas où il contient plus de 3 atomes de carbone, et désigne de l'hydrogène ou a la même définition que R^» les symboles R0 et R^ pouvant être semblables ou différents et ne pouvant pas-conte-30 nir, ensemble," plus de 9 'atomes de' carbone. Les composés conformes* à Ï-' inventièn exercent une action antihyperglycémique très supérieure à celle des biguanides connus ; c'est pourquoi on peut les utiliser à des doses plus faibles et par conséquent les manipuler sans danger comme produits du commerce, 35 La préparation des nouveaux biguanides s'effectue au moyen de procédés dont le principe est connu [voir F. Kurzer et B.D. Pichfork, "Fortschritte der chemischen Forschung", tome 10, 15 20 71 07367 2085665 page 375 (1968)] ; ainsi, on peut additionner, par exemple, des aminés de formule générale : R1 (dans laquelle R et ont les définitions données ci-dessus), Telles quelles ou sous la forme de leurs sels avec des groupes nitrile 10 de dicyandiamides de formule générale : R 2v II ^>N-C-NH-G5 R3 (dans laquelle R2 et ont les définitions données ci-dessus), ou bien fixer des aminés de formule générale : B:!>h a, . telles quelles ou sous la forme de*leurs sels, par addition sur des groupes nitrile de dicyandiamides de formule générale : 25 ÏH R -îïH-C-]fH-CT 30 mais.on peut aussi préparer les U^-aryl-N^-alkylbiguanides conformes à l'invention, en échangeantydans des "dérivés.de thio-ou dithiobiuret ou dans leurs dérivés S-alkyliquesy le-groupe mercapto ou le groupe S-alkylmercapto contre un groupe amino, alkylamino ou arylamino, comme cela est représenté- par les formules 35 générales suivantes, dans lesquelles R, et R^ ont les définitions indiquées et R^ désigne de l'hydrogène ou*, un groupe alkyle (en C, à C.) : GOPY 71 07367 3 2085665 NH SB Q Il I / 2 5 R^-C-NH-C-N^ R, £^TV R. 10 NH NH 9 II /) -NH-C-NH-C-SR^ + HN /*2 \ % SR, NH 5 Rn*t\ f 4 1 z®2 jg^-N-C-NH-C-N^ + NH, 20 R SRj SR» p i 4 i \>-N-C-N«C-N^ + NHj R; R3 25 l'action antihyperglycémique peut être mise en évidence dans l'essai suivant : Après plusieurs administrations par voie orale de la substance active, on fait absorber par voie orale à des rats à jeun, du glucose dissous dans une solution physiologique de chlorure de 30 sodium. La glycémie des animaux traités avec un biguanide actif sfélève moins fortement, proportionnellement à la dose, que chez les animaux non traités. On effectue la mesure 30 et/ou 60 minutes après l'absorption du glucose, la dose indiquée est la dose individuelle administrée dans chaque cas, qui provoque une réduc-35 tion de l'hyperglycémie, après l'absorption du glucose, significative par rapport à un groupe témoin non traité (P COPY 71 07367 4 2085665 Exemple 1 On mélange 18,8 g (0,1 mole) de p-éthylphényldicyandiamide et 8,2 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'éthylamine et on chauffe le mélange pendant 1 heure à 160°. l'huile formée est dissoute 5 à chaud dans 100 ml d'isopropanol. ©n obtient par refroidissement 15,6 g (58 fo) de K^-p-éthylphényl-K^-éthylbiguanide sous la forme du chlorhydrate, fondant à 165-167°. Exemple 2 On fait réagir,comme dans l'exemple 1 ,17,4 g (0,1 mole) 10 de p-tolyldicyandiamide et 16,6 g (0,1 mole) de chlorhydrate de n-octylamine. On obtient 16,2 g (48 fa) de lî^-p-tolyl-If^-n-octylbiguanide sous la forme du chlorhydrate fondant à 183-185°. Exemple 3 On agite à 160° pendant" 2 heures 16 g (0,1 mole) de chlor-15 hydrate de p-anisidine et 14 g (0,1 mole) de n-butyldicyandiamide* Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient 11,3 g (34 i°) de chlorhydrate de -p-anisyl-N^-n-butylbiguanide fondant à 186°. Exemple 4 20 On agite dans un autoclave à 50° pendant 6 heures, 13,9 g de N-p-tolyl-îî.|-n-pentylguanylthiourée, 12 g d'oxyde de mercure et 100 ml d'ammoniac à 17 & dissous dans du méthanol. On isole les substances insolubles par filtration à la trompe, on concentre, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 2N et on fait recristalliser 25 le résidu dans de 1'isopropanol, après- une nouvelle concentration. On obtient 6 g (38 ^ de -p-1 oly1-N^-n-pentylbiguanide sous la forme du chlorhydrate fondant à 215°. le tableau suivant indique une sériée, de biguanides conformes à l'invention. L'action antihyperglycémique de quelques substances 30 est indiquée en vis-à-vis de celle du n-butylfe iguanid e (buformine) choisi comme substance de comparaison. 71 07367 5 2085665 p NE. HH -, ^ ï, ^-HH-C-SH-C-N^ H1 fi3 R " R2 S3 Point de ■ -yr • • : fusion du Dose 50 chloriiy- (rat)' (rat) drate mg/kg mg/kg 0 1 •«+ H CHj E 165-167° 4-CHj H C2% E 202-204° 4-OHj H n-C3B^ H 190-192° 4 198 4-CHj H n-C^Hg ... E 207-209° 4 . 87 4-CEj H ieo-C^Hg E 227-229° 4 302 - 4-CHj H n-°5H11 E 2Î5° ' 4-CHj H i«o-C5E1t H 212° *T 0 1 ■* H n""C6S13 • .E 0 O CM '4-OHj" E n-GgH^ 7 H 185-185° 4-CEj H "°V0 E 218-220° ■P» 1 0 & H - n-(î3H7. 175-177° 4-CH3 E -0E2)3OC2E5 E -. 185-18:7° 5-CBj 5 n-C4E9 E - .188° 5,5 360 3-CH3 4-CH3 n-C^Eg ' E 207-209° 10 600 3-CH3 4-CH3 ieo-C^H^ H 194-195® 10 288 4-G2H5 E c2e5 H 165-167° 4-C2H5 E n-CjH^ E 160° 2,5 208 •AD ORIGINAL 71 07367" 6 2085665 H H-, B2 •' H3 Point de -■fusion du chlorhydrate Dose frat) .mg/kg 3I50 (rat) mg/kg A-CgHç H n-Ofy - - ■ ■ H 196-198° 4 204 4-C2H5 H iso-C^Hg H 221-222° 2*5 , 233 4-C2H5 H n"C6H13 H 194-196° 4-C2H5 H 4-C2H5 H -CEg-CHg-OCHj -0H2-(â) H H 146-149° 205-207° 10 360» 4-F5C H Allyl • 207-208° 4-?5C H "© 242-244° 4-n-C4Hg H n~®4®9 193° 4-n-C^Eg H n-C5Hi 1 186-188° 10 >1000 4-tert-C4H9 E iso—C^Hg 217-219° 4-F E iao-C^Hg 238° 5 367 4-CH^O H «2=5 - 162-164° -f-1 o o H 169-171° 4-CH^O H a-C4Eg 186° 4-CE^O H iso-C^Hg 207-209° 10 808 3-CH^O H n-C^Hg 168-170° 2,5 452* 3-CHjO H iso-C^Hg 191-193° 2,5 552* 4-C2H50 H a-C4Hg 165-167° 4-C2H50 H iso-C^Eg 226-228° 3-CHF2 H n~G4^g 148-150° 5 450 2-CH^O 5-Cl a-C4H9 242-244° 2-CH^O 5-Cl iso-C4Hg 253-255° 4-F H n-C4Hg H 206-208° 5 4-? H iao-0cH11 H 213-215° 5 500 copy 71 07367 7 2085665 3-Cl 4-CH^O iso-C-Hn 4 9 201-203° 3-CH^O 4-CH3 iso-C.Hn 4 9 195-197° 3-Cl '4-CH3 ^-C4Hg 187-188? 4-C1 •3-CH^ :n-G4H9 180° Chlorhydrate ' de buf cirntine ' 16 220 *"Sii50, souri's-, voie orale Copy 71 07367 0 - 2085665 REVENDICATIONS s... Vi . : 1. Nouveaux biguanides, et leurs sels d'acides non toxiques, caractérisés par le fait,.qur;'ils. -répondent à la formule générale : ' NH NH p ■ / 2 Jg^NH-C-NH-C-N^ . (I) H1 ^3 10 dans-laquelle R et' R^ " peuvent être semblables-ou différents et représentent du fluor, un reste alkyle ou alcényle (en.C^ à Cg) à chaîne droite ou ramifiée, qui peut contenir éventuellement 1 à 3 atomes de fluor, un reste cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou cycloalcényle (en C^ à Cg), un reste alkoxy ou alkylmercapto 15 (en C1 à C^),un groupe alkylsulfonyle (en C^ à C^) ou un groupe nitrile, R^ peut, en outre, désigner de l'hydrogène, du chlore ou du brome, R2 représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle ou alkoxyalkyle en C^ à C^2, de préférence en C2 à Cg, qui peut aussi être ramifié au cas où il contient plus de 3 atomes de 20 carbone, et R^ désigné de l'hydrogène ou a la même définition que R2, les symboles-R2 -et R^ pouvant être semblables ou différents et ne pouvant pas contenir, ensemble, plus de 9 atomes de carbone. 2. Médicament doué notamment d'activité antihyperglycémique, caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé 25 suivant la revendication 1. 3. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est sous une forme administrable par voie orale. 4. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale donnée dans la revendication 1, caractérisé par 30 le fait qu'on fait réagir des aminés de formule générale : R -NH. COPY «s 71 07367 9 2085665 telles quelles ou sous la forme de leurs sels, avec des composés de formule générale : * NH 2^*. il _ JTN-G-nh-CH H ^ 3 (les symboles R, R^ et R^ ayant les définitions données dans la revendication 1 ). 10 5. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale donnée dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des aminés de formule générale : H2V R3 telles quelles ou sous la forme de leurs sels, avec des composés de formule générale : 20 H f -NH-C-NH-CN 25 (les symboles R, R^, Rg et R^ ayant les définitions données dans la revendication 1). 6. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale donnée dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on échange, dans des dérivés de thio- ou de dithiobiuret 30 correspondants ou dans leurs dérivés S-alkyliques, les groupes mercapto et S-alkylmercapto, d'une façon connue en soi, contre des groupes amino, alkylamino ou arylamino (les symboles R, R^, R^ et R^ ayant les définitions données dans la revendication 1). COPY