■ 2085672 La présente invention concerne une forme pharmaceutique à effet retard administrable par voie, orale et sa préparation. ïl est déjà connu d'appliquer des substances 5 médicamenteuses au moyen d'un liquide adhésif sur des globules supports inertes qui sont essentiellement constitués par du sucre, du lactosë"et/ou de l'amidon de mais (globules, non-pareilles). Etant donné que dans ces préparations pharma-10 ceutiques le principe actif est directement soumis à l'action des sucs digestifs, une: libération prolongée et programmée de la substance active n'est pas possible. De plus, il est aussi connu d'enrober des comprimés, des granulés ou des globules avec des couches 15 protectrices, qui ne se dissolvent que dans le tractus intestinal. Bien que ces enrobages retardent temporairement la libération de la substance active, ils ne permettent pas la libération continue, ce qui a pour conséquence, que la quantité à résorber et la libération de la substance active ne 20 coïncident pas. Un autre inconvénient de ces enrobages résistant aux sucs gastriques rédide dans le fait qu'ils ne sont dissous que dans un domaine de pH déterminé et que, par conséquent, la libération de la substance active dépend 25 des différentes conditions physiologiques. On a aussi essayé d'obtenir une libération de la substance active par petites doses constantes sur une période de temps prolongée à partir de préparations pharmaceutiques, par un procédé connu, selon lequel on enrobe des 30 granules contenant la substance active de diverses couches d'épaisseur différente et retardant la libération de la substance active. . - Indépendamment du coût de ce procédé, qui x implique la préparation et le mélange de fractions de 55 granules enrobés de manière différente, il faut également dire que l'effet retard dépend des conditions physiologiques (pH, composition des ferments) du tractus gastro-intestinal. Or, la Demanderesse a trouvé un procédé de préparation d'une forme pharmaceutique à effet retard admi-40 nistrable par voie orale qui ne présente pas les inconvénients 71 07439 2 2085672 décrits ci-dessus, procédé caractérisé en ce qu'on applique la substance active sur des petits globules supports inertes essentiellement ronds, on munit les globules ainsi recouverts d'un enrobage qui retarde la libération de la substance ; 5 active et joue en niême temps le rôle d'une membrane de : -dialyse et qui contient/ comme générateur de pellicule, de l'acétate de polyvinyle, de préférence en mélange avec de l'éthyl-cellulose, et on rassemble les globules ainsi obtenus dans taie unité de dosage. 10 Comme types d'acétate de polyvinyle Comme éthyl-cellulose convient une cellulose ayant une teneur de 44 à 49,9 % en groupes éthoxyles. Dans ce domaine, on peut utiliser selon l'invention, en particulier 20 des éthyl-celluloses qui ont une teneur en groupes éthoxyles allant de 45 a 46,5 et de 48' à 49,5- La viscosité de ces éthyl-celluloses va, en général, de 7 à 100 cps environ. Les éthyl-celluloses mentionnées ci-dëssus conviennent très bien pour la combinaison d'acétate de polyvinyle et d'éthyl-25 cellulose. On utilise avantageusement pour un tel mélange une éthyl-cellulose ayant une teneur en groupes éthoxyles allant dé 48 à 49,5 % environ. Si l'on veut utiliser les deux générateurs de pellicule dans un mélange, on choisit avantageusement 30 un rapport pondéral de 3 parties d'acétate de polyvinyle pour 0,5 à 2 partiês d'éthyl-cellulose. Un rapport de mélange d'environ 3 parties d'acétate de polyvinyle pour 1 partie environ d'éthyl-cellulose est particulièrement approprié . 35 L'enrobage -formânt la pelliculê: peut■contenir des adjuvants usuei's comme, par exemple des plastifiants, des mouillantk et des colorants. Comme plastifiants, on utilise, en particulier, lès plastifiants Connus'appartenant à la série'des "esters dès acides phtaliqùe, phosphorique 40 et citrique et de la glycérine. De préférence, on utilise 71 07439 3 2085672 le citrate de triéthyle. Comme mouillants ou dispersants on peut citer les composés connus pour de telles applications, par exemple les esters d'acides gras du sorbitane et d'éthylène-polyglycols ou des sels de l'acide di-octyl-sulfosuccinique. 5 De préférence, on utilise le dioctyl-sulfosuccinate de sodium. Les pellicules peuvent être colorées avec des colorants insolubles utilisés pour la coloration d'aliments. Pour ajuster l'intensité de la coloration, on peut ajouter du d! oxyde de titane. 10 Comme solvants de l'enrobage conviennent des solvants.organiques à bas point d'ébullition qui dissolvent les générateurs de pellicule, par exemple des hydrocarbures chlorés. Le chlorure de méthylène s'est avéré être particulièrement approprié. Après avoir fait tremper au préalable 15 les générateurs de pellicule, on les dissout dans le solvant et on ajoute à cette solution les adjuvants de vernis tels que des plastifiants, des mouillants ou des colorants. Le vernis ainsi obtenu est prêt à l'usage après avoir été broyé dans un moulin oscillant contenant des billes en 20 porcelaine ou dans un moulin à perles. Pour dissoudre le vernis d'enrobage, on peut aussi utiliser des mélanges de solvants. En ce qui concerne les substances actives, il.n'y a pas de limitation. Il est seulement nécessaire 25 qu'elles soient capables de diffuser de manière suffisante à travers l'enrobage servant de membrane de dialyse. On prépare la forme pharmaceutique de l'invention administrable par voie orale en trois étapes : a) application de la substance active sur les 30 globules porteurs, b) enrobage des globules contenant la substance active avec la membrane de dialyse, c) confectionnement d'une unité de dosage. Ces trois étapes peuvent être effectuées 35 par exemple selon la méthode suivante : Comme porteur de la substance aetive, on peut utiliser les globules en sucre utilisés en homéopathie (globules en sucre homéopathiques) ou les petits globules 71 07439 4 2085672 en sucre, lactose ou amidon de maïs (non-pareilles) utilisés dans l'industrie du sucre. Ils sont en principe ronds et doivent avoir un diamètre allant de 0,1 à 2 mm environ» de préférence de 1 mm. On humecte ces globules uniformément 5 dans un appareil de dragéifieation rotatif à l'aide d'une solution d'enrobage utilisée habituellement pour la fabrication de dragées. Pour le mouillage conviennent particulièrement bien des solutions constituées par du saccharose, de la gélatine et de l'eau distillée et pouvant contenir en plus 10 du sirop d'amidon. Après avoir mouillé uniformément les globules porteurs on ajoute le médicament finement pulvérisé aussi longtemps qu'il adhère à la surface des globules. On sèche ensuite les globules avec de l'air venant d'un ventilateur 15 et on répète éventuellement les étapes opératoires décrites jusqu'à ce que toute la quantité du médicament soit appliquée. Les substances actives que l'on doit administrer à des doses faibles (jusqu'à environ 150 mg) pour lesquelles le procédé de l'invention est particulièrement 20 approprié, peuvent être éventuellement mélangées, pour obtenir une distribution uniforme, avec les adjuvants utilisés dans les procédés de dragéifieation, comme le carbonate de calcium, le sucre en poudre, le talc ou la gomme arabique. Il est également possible de dissoudre ou 25 de mettre en suspension le médicament dans le liquide adhésif et d'appliquer ce liquide de la manière décrite ci-dessus sur la surface des granules. Le vernis formant la membrane de dialyse est pulvérisé sous forme finement divisée sur la surface des 30 globules qui contiennent la substance active, au moyen d'un appareil de pulvérisation. On choisit la distance entre la buse de pulvérisation et les granules de sorte que le solvant s'évapore au moment où il touche la surface. Ceci permet une application en continu, sans que les globules s'agglomèrent. 35 Un séchage intermédiaire avec de l'air chaud n'est pas nécessaire contrairement aux procédés connus. Dans la phase finale, il est avantageux d'ajouter du talc par saupoudrage. L'épaisseur de la couche d'enrobage va, en général, de 20 à 100/u . Cependant,elle peut aussi être en dehors de 40 ces limites, étant donné qu'elle représente un facteur 71 07439 5 2085672 essentiel lors de la libération de la substance active. On rassemble ensuite les globules recouverts de la substance active et de la membrane de dialyse en unités de dosage. On les introduit avantageusement dans des cap-5 suies, de préférence dans des capsulés de gélatine. La libération de la substance active à partir des globules est basée sur le'principe-de"la-diffusion retardée de la. substance médicamenteuse à travers la membrane semi-perméable d'enrobage. Le suc du tractus gastro-intestinal 10 diffuse à travers là membrane de dialyse dans les microcapsules et y produit une solution concentrée de la substance active qui se reconstitue continuellement jusqu'à ce que la substance soit complètement consommée. La substance active dissoute diffuse ensuite de manière" retardée à travers la 15 membrane dans le tractus gastro-intestinal. Le procédé de l'invention ainsi que les globules obtenus par ce procédé présentent des avantages par rapport à ceux qui sont connus ; quelques-uns de ces avantages sont cités ici à titre d'exemple : 20 Pour obtenir le contingent de libération néces saire, il n'est plus nécessaire de préparer d'abord des fractions de granules obtenus de manière différente et de les mélanger, comme c'est le cas par exemple pour les préparations connues, mais on introduit des charges uniformes dans 25 des capsules de gél-atine. Le suc gastro-intestinal pénètre à travers la membrane de dialyse dans la microcapsule et produit une solution concentrée de la substance active. La ' substance active ne diffuse pas par portions, comme c'est . le cas pour les dragées à plusieurs couches qui sont connues, 30 mais selon le principe de l'osmose, elle diffuse en continu à travers la membrane. Le mécanisme de libération est indépendant des conditions de pH et d*enzymes souvent différentes, contrairement aux préparations munies d'un enrobagè résistant au suc gastrique pour lesquelles la couche protectrice 35 n'est dissoute que par le suc intestinal alcalin, ou, par exemple, à'd'autres préparations connues pour lesquelles la 71 07439 6 2085672 libération de la substance active dépend de la dissociation enzymatique des eouçhes protectrices lippphiles. On peut régler la vitesse de libération soit en faisant varier l'épaisseur de la pellicule, soit, en utilisant une combinaison de 5 générateurs de-pellicule; soit en faisant varier le rapport pondéral entre les deux-générateurs de pellicule. La libération de la substance active diminue lorsque la quantité d'acétate de polyvinyle croît par rapport à celle de l'éthyl-cellulose. Une augmentation de l'épaisseur de la pellicule 10 ralentit aussi la vjtesse de diff.usion de la substance active. De plus, elle peut être influencée par la grosseur des molécules et par la solubilité de la substance active. La vitesse de diffusion est proportionnelle à la section de diffusion. Par conséquent, la vitesse de libération de la substance 15 active, par rapport à l'unité de dosage, peut aussi être influencée par la taille des globules supports. Les globules de l'invention peuvent être préparés par une méthode simple et dans un temps court. Contrairement aux procédés connus, un séchage intermédiaire de l'en-20 robage n'est pas nécessaire. Un autre avantage, qui en résulte, concerne la stabilité de substances pharmaceutiques thermolabiles qui, si l'on utilise les procédés connus de soufflage d'air chaud, subissent des pertes. 25 Dans le procédé de l'invention, les étapes de granulation et de compression, qui ont une influence sur la libération de la substance active, sont évitées. Puisque la substance active est répartie sur de nombreux micro-globules., il se produit in vivo des varia-30 tions plus, petites de la libération de la substance active, contrairement aux préparations qui contiennent le médicament, comprimés ou dragées. Etant donné que l'acétate de polyvinyle ne peut pas, en général, être mélangé avec l'éthyl-cellulose, 35 on ne.s'attendait pas à ce que cette combinaison de générateurs de pellicule soit appropriée comme couche protectrice __ pour des globules contenant un médicament afin d'obtenir un effet retard. 71 07439 7 2085672 Les exemples suivants illustrent l'invention : EXEMPLE 1 Î On mouille uniformément 2 kg de globules de sucre (non-pareilles) ayant un diamètre moyen d'environ 1 mm 5 dans un appareil de dragéifieation rotatif à l'aide d'une solution adhésive ayant la composition suivante : saccharose 1,000 kg gélatine 0,050 kg sirop d'amidon . 0,375 kg 10 eau distillée ........... 0,500 kg On peut aussi utiliser une solution ayant une composition similaire, mais qui ne contient pas de sirop d'amidon. L'application de la solution adhésive et de 15 la substance active se fait de la manière suivante : On pulvérise sur les globules mouillés uniformément avec environ 10 ml de solution adhésive une quantité suffisante des 400 g à appliquer de 11hydrogéno-maléate de 1-phényl-1-(2-pyridyl)-3-diméthyl-amino-propyle pour 20 que les globules, qui sont collés les uns aux autres, roulent librement (environ 40 à 50 g de substance active suffisent pour une application). Ensuite, on ajoute la même quantité de talc de sorte qu'il adhère tout juste à la surface des globules. On sèche les globules avec de l'air de vent'ila-25 tion. On répète ce mode opératoire jusqu'à ce que la quantité totale de la substance active à appliquer soit distribuée uniformément sur la surface des globules. Pour appliquer une totalité de 400 g de substance active, il faut environ 400 g de talc et environ 100 ml 30 de solution adhésive. On pulvérise ensuite, au moyen d'un appareil de pulvérisation, 5 litres d'un vernis formant la membrane de dialyse, sous une forme finement divisée, sur la surface des globules qui contiennent la substance active. Le vernis a 35 la composition suivante r acétate de polyvinyle, valeur k ("Mowilith 30") 30 g éthyl-cellulose ("Ethocel Standard" 50 eps de la Société Dow), teneur en groupes éthoxyles = 48-49,5 % 10 S 71 07439 8 2085672 - ester triéthylique de l'acide citrique ("Citroflex (R)2" de la Société Pfizer) 5 6 - dioctyl-sulfosuccinate de sodium 0,5 g - Vernis rouge pour aliments Z LT 1 5 (Société Siegle) 3g - dioxyde de titanium 4 g - chlorure'de méthylène q.s.p. 1000 ml. Pour la pulvérisation, on choisit la distance entre la buse et les globules de telle sorte que le chlorure 10 de méthylène s'évapore au moment où il touche la surface des globules. On introduit ensuite les globules dans des capsules de gélatine de taille 0, ce qui correspond à une teneur en substance active de 67 mg. 15 La libération de la substance active au bout d'une période de charge de 6 semaines à 40°C et 60°C, comparativement à des échantillons non chargés, montre qu'il n'y a pratiquement pas de modifications. La libération n'est augmentée que de manière insignifiante pour les échantillons 20 stockés. L'aspect extérieur des globules et des capsules n'a pas changé après ce temps. EXEMPLE 2 : On applique uniformément, de la manière décrite à l'exemple 1, 400 g au total du chlorhydrate du 25 1-(2-phényl-éthyl)-biguanide, 400 g environ de talc et 100 ml environ de la solution adhésive décrite dans l'exemple 1, sur 2 kg de globules de sucre homéopathiques ayant un diamètre moyen d'environ 1 mm. La pulvérisation du vernis, la consommation 30 de vernis et la constitution du vernis correspondent à celles qui sont décrites à l'exemple 1, à 1Exception du colorant indiqué à 1* exemple 1. Dans le cas présent, les 1000 ml de vernis contiennent 3 g de vernis orange pour aliments ZLT1 (Société Siegle). 35 On remplit avec les globules contenant la substance active et munis d'une membrane de dialyse des capsules de gélatine de taille 0, ce qui correspond à une teneur en substance active de 65 mg. 71- 07439 .9 2085672 Les propriétés de cette forme pharmaceutique, en ce qui concerne la libération de la substance active,correspondent à celles de la forme pharmaceutique décrite à l'exemple 1% EXEMPLE 3 : - 5 On applique uniformément, de la manière décrite à l'exemple 1, 400 g de caféine finement pulvérisée, environ 400 g de talc ainsi que 100 ml environ de la solution adhésive indiquée à l'exemple 1 sur 2 kg de non-pareilles ayant un diamètre moyen d'environ! mm. . 10 La.pulvérisation, la consommation et la constitution du vernis sont identiques à celles de l'exemple 1, à l'exception du colorant. Dans le cas présent, les 1000 ml de vernis contiennent 3-g de .vernis jaune pour aliments ZLT 3 (Société Siegle). 15 Les globules contenant la substance active et munis d'une membrane de dialyse sont ensuite introduits dans des capsules de gélatine de taille 1, ce qui correspond à une teneur en substance active de 70 mg. EXEMPLE 4 : 20 On applique uniformément de la manière décrite à l'exemple 1, 400 g de 7-(|3-hydroxy-propyl)-théophylline, 400 g environ de talc ainsi que 100 ml environ de la solution adhésive décrite à l'exemple 1, sur 2 kg de non-pareilles ayant un diamètre moyen d'environ 1 mm. 25 La pulvérisation, la consommation et la composition du vernis sont identiques à celles_de l'exemple 1, à l'exception du colorant. Dans le cas présent, les 1000 ml de vernis contiennent 3 g de vernis bleu pour aliments ZLT 2 (Société Siegle). 30 On remplit avec les globules contenant la substance active et enrobés d'une membrane de dialyse, des capsules de gélatine de taille 1 , ce qui correspond à une teneur en substance active de 70 mg. EXEMPLE 5 : 35 On applique uniformément, de la manière décrite à l'exemple 1, 400 g de chlorure de 1-éphédrinium finement pulvérisé, 400 g environ de talc et 100 ml environ de la solution adhésive décrite à l'exemple 1, sur 2. kg de non-pareilles ayant un diamètre moyen d'environ 1 mm. 40 La pulvérisation, la consommation et la composition 71 07439 2085672 du vernis sont identiques à celles de l'exemple 1, à l'exception du colorant. Dans le cas présent, les 1000 ml de vernis contiennent 3 g de vernis orange pour aliments ZLT 2 (Société Siegle). On remplit avec les globules, contenant la substance 5 active et munis d'une membrane de dialyse des capsules de gélatine de taille 1 , ce qui correspond à une. teneur en substance active de 75 mg. 71 07439 h 2085672 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'une forme pharmaceutique à effet retard administrable par voie orale se présentant sous la forme de petits globules munis drun enrobage retardant la 5 libération de la substance active, procédé caractérisé en ce qu'on applique la substance active sur des globules supports, en général ronds, on munit les globules ainsi recouverts d'un enrobage qui retarde la libération de la substance active et agit comme membrane de dialyse et qui contient comme générateur 10 de pellicule de l'acétate de polyvinyle pouvant être en mélange avec de l'éthyl-cellulose et on rassemble les globules ainsi obtenus en une unité de dosage. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme acétate de polyvinyle un acétate ayant 15 une valeur k (déterminée selon Fikentscher. Cellulose Chemie 13(1932))allant de 20 à 90. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acétate de polyvinyle a une valeur k allant de 70 à 90. 20 4.- Procédé selon les revendications 1 et 2, caracté risé en ce que, lorsqu'on utilise un mélange d'acétate de polyvinyle et d'éthyl-cellulose, l'acétate a une valeur k allant de 20 à 40. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé 25 en ce que l'acétate a une valeur k de 30. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 4 et 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme éthyl-cellulose une cellulose ayant une teneur en groupes éthoxyles allant de 44 à 49,5 30 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la teneur en groupes éthoxyles de l'éthyl-cellulose va de 45 à 46,5 $ ou de 48 à 49,5 %• 8.- Procédé selon la revendication caractérisé en ce que l'éthyl-cellulose ayant une teneur en groupes éthoxyles 35 de 48 à 49,5 % a une viscosité de 50 cps. 9.- Procédé selon l'ure quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les deux générateurs de pellicule sont utilisés dans un rapport pondéral de 3 parties d'acétate de polyvinyle pour 0,5 à 2 parties d'éthyl-cellulose. 71 07439 12 2085672 10.- Procédé selon la revendication 9* caractérisé par le fait que le rapport pondéral entre les deux générateurs de radicaux est de 3 parties d'acétate de polyvinyle pour 1 parties d'éthyl-cellulose. 5 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendi cations 1 à 10, caractérisé par le fait que l'enrobage retardant la libération de la substance active contient encore d'autres adjuvants usuels pour vernis tels que des plastifiants, des mouillants et des colorants. 10 12.- Procédé selon l'une quelconque des revendi cations 1 à 11, caractérisé par le fait que la matière d'enrobage est dissoute dans un hydrocarbure chloré avant son application. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure de méthylène comme hydrocarbure 15 chloré. 14.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme globules supports, des globules de sucre homéopathiques, des non-pareilles ou des globules de sucre, de lactose ou d'amidon de maïs 20 utilisés dans l'industrie du sucre. 15.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que les globules supports ont un diamètre allant de 0,1 à 2 mm. 16.- Procédé selon la revendication 15* caracté- 25 risé par le fait que le diamètre des globules est de 1 mm. 17.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que les globules supports sont mouillés avec une solution de gélatine et de sucre utilisée habituellement dans la dragéifieation et pouvant contenir du 30 sirop d'amidon, pour que la substance active adhère. 18.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la substance active est déjà contenue dans la solution adhésive. 19.- Procédé selon l'une quelconque des revendi- 35 cations 1 à 18, caractérisé en ce que l'enrobage a une épaisseur de 20 à 100 fi environ. 20.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19* caractérisé en ce que l'on rassemble les globules obtenus dans une capsule soluble dans le tractus intes- 40 tinal pour former une unité de dosage. 71 07439 '3 -2085672 21.-Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise comme capsule une capsule en gélatine. 22.- Forme pharmaceutique à effet retard adminis-trable par voie orale, se présentant sous la forme de petits 5 globules rassemblés dans une unité de dosage", forme caracté-' risée en ce qu'elle est constituée par des globules supports inertes, par une couche de substance active appliquée sur ceux-ci et par un enrobage retardant la libération de la substance active, servant de membrane de dialyse.et contenant 10 comme générateurs de pellicules de -l'acétate de polyvinyle pouvant être mélangé avec de l'éthyl-cellulose. 23.- Forme pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle est obtenue selon le procédé spécifié dan.s l'une quelconque des revendications 1 à 21.