i 2007568 La présente invention est relative à de nouveaux composés et à leur préparation, et plus particulièrement aux isologues thioamido de lincomy'cines et de 7-halo-7-désoxyLincomycines, ainsi qu' à leurs esters et éthers, et aux procédés grâce auxquels de tels produits sont obtenus. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être représentés par la formule développée suivante : CH. S 10 R4-I-NH- 3 7 X 8 4QAc SR ÔAc 15 dans laquelle X représente le radical hydroxyle, le chlore, le brome ou l'iode; R représente un alkyle ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone; Ac représente l'hydrogène ou un agent de blocage; et R^-§- est un radical L-2-pyrrolidinethiocarboxacyle substitué en position 4, de la formule r 20 HR0 I2 a (AS) \ y- J (BS) Rl7 | HR -S 25 où R^ et R£ représentent un alkylidène ne comportant pas plus-de 20 atomes de carbone (notamment le méthylène), avantageusement 8 atomes de carbone au plus, un cycloalkylidène de 3 à 8 atomes de carbone au plus, et un aralkylidène ne comportant pas plus de 12 1 atomes de carbone, avantageusement 8 atomes de carbone au plus; 30 et R_ représente de l'hydrogène ou HR„. L'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3-, 4- et 7-hydroxy peuvent être estérifiés ou éthérifiés. Des exemples d'alkyles ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone (R, HR^ et HR2) sont le méthyle, l'éthyle, le 35 propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, l'undécyle, le dodécyle, le tridécyle, le té-tradécyle., le pentadécyle, l'hexadécyle, l4heptadécyle, l'octadé-cyle, le nonadécyle et l'eicosyle , ainsi que leurs formes 13614 2 2007568 isomères. Des exemples de cycloalkyles sont : cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylcyclopentyle, 2,3-diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclobutyle et 3-cyclopentylpropyle. Des exemples d'aralkyles sont : benzyle, 5 phénétyle, a-phénylpropyle et a-naphtylméthyle. Des exemples de groupes d'alkylidènes, de cycloalkylidènes et d ' aralkylidènes (R^ et R2) sont: méthylène, éthylidène, propylidène, butylidène, pen-tylidène, hexylidène, heptylidène, octylidène, nonylidène, décyli-dène, undécylidène, dodécylidène, tridécylidène, tétradêcylidène, 10 pentadécylidène, hexadécylidène, heptadécylidène, octadécylidène, nonadécylidène, eicosylidène, et.leurs formes isomères, cyclopro-pylidène, cyclobutylidène, cyclopentylidène, cyclohexylidène, cy-cloheptylidène, cyclooctylidène, 2-cyclopropylêthylidène, 3-cyclo-pentylpropylidène, benzylidène, 2-phényléthylidène, 3-phénylpro-15 pylidène, et. a-naphtylmêthylène. Les nouveaux composés de l'invention, répondant à la formule I, ainsi que d'autres composés apparentés, peuvent Stre préparés en remplaçant par du soufre l'oxygène de carboxyle d'un composé de,la formule : dans laquelle Y représente un. halogène ou —OAc et Ac est un a— gent de blocage, avantageusement un radical acyle d'acide carboxy-30 lique , tel qu'exemplifié ci-après. On réalise le remplacement de façon avantageuse par mélange du composé de départ de la formule II avec du pentasulfure de phosphore et chauffage. Le procédé est d'application très large et on peut l'appliquer à des composés de départ de la formule II, dans la-35 quelle R^-8- peut être formé par un radical acyle quelconque d'acl de carboxylique et R peut être le radical d'un mercaptan quelcon-que. Le groupe HR-j- peut être en position cis et trans, 13614 3 2007568 comme illustré par les formules suivantes : R„ CH„ Êl -NH trans O CH. "NH" 10 OH cxs IV III et • Si on le désire, on peut séparer les isomères cis et trans par une distribution à contre-courant ou une chromatographie, avant ou après le remplacement de l'oxygène de carboxyle par le 15 soufre. Lorsque R^ représente de l'hydrogène, il peut être -remplacé par une alkylation appropriée ou un procédé similaire.Ce remplacement est avantageusement réalisé en faisant réagir le composé suivant la formule IBS (composés de la formule I, dans la-20 quelle R^-§- est le groupe acyle de formule BS), dans laquelle R^ est de l'hydrogène , avec un composé oxo (aldéhyde ou cétone) et hydrogénation du produit d'addition résultant avec un catalyseur efficace pour saturer une double liaison oléfinique. On peut utiliser du platine ou du palladium comme catalyseur. Les composés 25 oxo ont la formule R^R^CO, dans laquelle R^R^C= a la même signification que R2 tel que défini précédemment. Des exemples de tels composés oxo convembles sont : - formaldéhyde, acétaldéhyde, propionaldéhyUe, butyraldéhyde, acétone, isobutylméthyl cétone, benzaldéhyde, phénylacétaldéhyde, hy-30 drocinnamaldéhyde, acétophénone, propiophénone, butyrophénone, 3-méthyl-4-phényl-2-butanone, 2-méthyl-5-phényl-3-pentanone, 3-cy-clopentanepropionaldéhyde, cyclohexaneacétaldéhyde, cycloheptane-carboxaldéhyde, 2,2-d iméthyIcyclopropylacétaldéhyde, 2,2-d iméthyl-cyclopropyl méthyl cétone, cyclopentyl méthyl cétone, cyclobutyl 35 méthyl cétone, cyclobutanone, cyclohexanone, 4-méthylcyclohexano-ne, etc. Les composés de départ de la formule II sont préparés par une N-acylation d'un composé de la formule 13614 4 2007568 v dans laquelle Y représente OH ou un halogène et R a la signification donnée précédemment, avec un acide L-2-pyrrolidinecarboxyli-10 que substitué en 4, répondant à la formule : HR ou 15 OH HRj de manière à former ainsi un composé de la formule CH.. Y 20 VI 25 avec ensuite protection des groupes hydroxy par des agents de blocage, par exemple par une O-acylati'on. Les O-acylaMons et les £ï= acylations dont il est question ici peuvent dans chaque cas être réalisées par des procédés bien connus en pratique pour, l'acyla-tion des sucres aminés. 30 Des composés de départ de la formule II, dans laquelle Y représente un halogène, peuvent être préparés par remplacement , par un halogène, du 7-hydroxy d'un composé de départ de la foriaûle II, dans laquelle Y et Ac sont formés par un radical hydroxy0 Le remplacement est réalisé avantageusement par mélange du composé de 35 départ avec un réactif de Rydon et chauffage. On peut également réaliser le remplacement ,lorsque Halo représente le chlore, par mélange du composé de départ avec du chlorure de thionyle et chauf- 69 13614 5 2007568 fage. On réalise le remplacement ,lorsque Halo représente l'iode, par un procédé à réactif de Rydon modifié. On peut estérifier ou éthérifier l'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3- et 4-hydroxy avant ou après 1'halogénation. Tout groupe 2-, 3- et 4-hydroxy non 5 protégé de la sorte devrait l'être par un groupe protecteur avant la thiation. On peut préparer les acides de départ des formules A et B par des procédés tels que décrits dans le brevet n° 3301871 des Etats-Unis d'Amérique. 10 Les composés de départ de la formule XI, dans laquelle R^-&- a la valeur donnée précédemment et dans laquelle Y et AcO représentent un radical hydroxy, peuvent également être préparés comme décrit dans le brevet n° 3.380.992 des Etats-Unis d'Amérique en partant de composés de départ de la formule II, dans laquelle 15 Y et AcO' représentent un radical hydroxy et R^-^- représente un acide pyrrolydinecarboxylique substitué en 4, répondant à la formule : 20 (C) -0H, Dans ces formules, Z est un groupe protecteur pouvant être enlevé 25 par solvolyse ou hydrogénolyse , et ce par exemple comme décrit dans.1^ brevet n° 3.380.992 précité. L'un quelconque ou tous les composés ainsi décrits dans ce dernier brevet peuvent être conver-. tis en,le composé correspondant de la formule I par les procédés de la présente invention, et tous ces composés doivent être consi-30 dé-rés comme envisagés dans le cas présent, exactement comme s'ils ■ avaient été énumérés de façon complète. : On peut préparer des composés de départ répondant aux formules V et VI, dans lesquelles Y représente le chlore ou le brome, par mélange d'un composé de la formule V ou VI, dans la-35 quelle Y représente OH, avec un réactif de Rydon et chauffage. On ne copaprend pas parfaitement le mécanisme par lequel le réactif de Rydon réalise la substitution du 7-hydroxy par un halogène. Le mécanisme est tel qu'il en résulte une modification de configuration 13614 2007568 6 C'est ainsi qu'un composé 7 (R)-hydroxy de la configuration D-érythro donne un composé 7 (S)-halo de la configuration L-thréo„ A titre d'exemple, là 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine qui dérive de la lincomycine (la lincomycine a une configuration D-érythro ) a la configuration L-thréo . Des réactifs de Rydon sont formés par l'addition d'un halogène à de la triphénylphosphine ou à du tri-phénylphosphite, ou par addition d'un halogénure d'alkyle à du triphénylphosphite, et on peut les représenter par les formules suivantes: 10 15 VII 20 25 30 VIII PCH3X IX Dans ces formules, X représente un halogène, par exemple du chlore, du brome ou de l'iode (Rydon et consort, J. Chem. Soc., 2224,1953; 35 Ibidem, 2281, 1945; Ibidem, 3043, 1956). On peut former le réactif de Rydon in situ par addition d'un halogène ou d'un halogénure de méthyle à une solution de la'triphénylphosphine ou du triphénylphosphite dans un'solvant inerte, tel que de 1'acétonitrile ou du 13614 7 2007568 diméthylformamide, ou bien on peut l'isoler sous forme d'une entité séparée. Dans l'un ou l'autre cas, la réaction avec la lincomycine ou le composé apparenté est réalisée par contact du réactif de Rydon avec cette lincomycine ou autre composé dans un solvant 5 inerte, par exemple de 1'acétonitrile ou du diméthylformamide, jusqu'à obtention de la substitution désirée du 7-hydroxy. La réaction se réalise à la température ordinaire, bien que l'on puisse prévoir un chauffage modéré, si on le désire. On maintient avantageusement la température entre environ 20°C et environ 55°C„ On 10 peut récupérer le produit du mélange de réaction par des techniques bien connues, par exemple par filtration, extraction par solvant, etc. On traite avantageusement le mélange de réaction avec du mé-thanol pour cëtruire tout excès de réactif de Rydon, on filtre pour séparer tout solide quelconque ,par exemple de l'oxyde de triphé-15 nylphosphine, formé au cours de la réaction, et on traite ensuite pour récupérer le produit. On peut ajouter le méthanol avant ou' après la filtration. On évapore avantageusement le mélange de réaction traité et filtré jusqu'à siccité et on le purifie par une extraction par solvant et/ou une chromatographie. 20 On peut également réaliser la substitution du 7-hy droxy par du chlore, par chauffage avec du chlorure de thionyle. Le composé de départ de la formule V ou VI, avantageusement sous la forme d'un sel par addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, est mélangé avec du chlorure de thionyle, avantageusement en pré-25 sence d'un solvant inerte, avec un chauffage modéré, avantageusement à la température de reflux, jusqu'à ce que se réalise la substitution désirée du groupe 7-hydroxy par le chlore. On réalise avantageusement la réaction dans une atmosphère inerte, par exemple sous azote. On peut utiliser de façon efficace le tétrachloru-30 re de carbone comme véhicule solvant mais on peut employer aussi d'autres solvants inertes, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, l'éther, le benzène, etc. Un procédé satisfaisant consiste à agiter le mélange de réaction à la température ambiante pendant une période de temps importante,par 35 exemple pendant environ 1 à 18 heures ou aussi longtemps que né-céssaire pour obtenir une solution raisonnablement claire, en éle-• vant ensuite la température jusqu'à environ 50 à 100°C,par exemple jusqu'à la température de reflux (77°C pour le tétrachlorure de 13614 8 2007568 carbone). A la fin de la réaction, habituellement après chauffage au reflux pendant environ 1 à 5 heures, on laisse refroidir ce mélange de réaction , avantageusement sous azote. Toute matière quelconque qui se sépare au refroidissement est récoltée et séchée 5 On sépare le solvant par une distillation sous vide à une température de l'appareil de distillation, qui est avantageusement inférieure à environ 35bC, et la matière qui précipite est récoltée et séchée, puis traitée avec de l'éthanol pour convertir tous les intermédiaires sulfites résiduaires quelconques en le produit dé-10 siré. On peut encore purifier ensuite la matière récoltée par une extraction par solvant et/ou une rêcristallisation, et on peut la récupérer soit sous la forme de la base libre, soit sous la forme de sel par addition d'acide. On peut modifier largement les proportions des réac-15 tifs. Cependant, du point de vue stoechiométrique, il faut au moins 3 moles de chlorure de thionyle pour chaque mole de composé dçâêpart. On peut utiliser n'importe quelle quantité plus élevée mais ordinairement il n'est pas nécessaire ou désirable d'employer un excès supérieur à environ 10 fois. De façon avantageuse, on 20 utilise un excès d'environ 2 à 3 fois. La quantité de solvant n'est pas critique et peut être modifiée largement suivant la'pratique. Habituellement, il suffira de prévoir environ 15 à environ 30 volumes de solvant pour chaque partie de composé de départ solide. La proportion du solvant par rapport au chlorure de thiony- \ 25 le est toutefois importante à cause de la solubilité du produit dans le chlorure de thionyle- Si le rapport solvant/chlorure de thionyle (volumes/volume) est élevé, le produit désiré précipite au refroidissement du mélange de réaction et le traitement jusqu'à l'obtention du produit est simplifié. A titre d'exemple,avec 30 du tétrachlorure de carbone, un mélange de produits précipite directement lors du refrddissement du mélange de réaction, si le rapport du tétrachlorure de carbone au chlorure de thàonyle en volumes/volume est maintenu au-dessus d'environ 10 pour 1. La substitution du groupe 7-hydroxy par l'iode est 35 réalisée par une variante du procédé à réactif de Rydon. Dans ce procédé, la substitution désirée par halogène est réalisée simplement par mélange du composé de départ de la formule V otï VI avec de la triphénylphosphine et du tétraiodure de carbone dans un sol 13614 9 2007 568 vant inerte. La réaction s'effectue à la température" ambiante (25°C) mais on peut prévoir un chauffage modéré jusqu'à une température de reflux de -50 à 60°C. L'acétonitrile et le nitrométhane constituent des 5 exemples de solvants. On utilise de façon préféréé la triphénylphosphine et le tétraiodure de carbone en proportions équimolaires et avantageusement en un excès molaire important par rapport au composé de départ. On utilise de façon optimale environ 4 moles de triphénylphosphine et 4 moles dé tétraiodure de carbone pour cha-10 que mole du composé de départ de la formule II ou V. On peut également utiliser le procédé pour réaliser une chloration et une bromation par substitution du tétrachlorure de carbone ou du té-trabromure de carbone au tétraiodure de carbone.' Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on 15 mélange un composé de la formule II, dans lequel tout groupe hydroxy quelconque est d'abord protégé, par exemple par O-acylation d'une manière connue, avec du pentasulfure de phosphore et on chauffe dans un solvant inerte. Le dioxarte convient particulièrement bien mais on peut employer d'autres étheirs solvants à sa 2u place. On peut aussi employer de la pyridine mais celie-er présente le désavantage de compliquer la récupération à partir du mélange de réaction. La réaction est favorisée par "un-chauffage modéré, par exemple au reflux dans du dioxanë.On peut employer des températures plus élevées ou plus basses, par exemple des températures 25 allant de 25 à 150°C. ' " ' On peut estérifier l'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3-, 4-, et 7-hydroxy dans les composés de "départ ou dans le produit final, par exemple avec des acides carboxyliques hydrocar-burés, ne comportant avantageusement pas plus de 18 atomes de car-30 bone ,ou des acides carboxyliques hydrocarbures halo-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, thiocyano- ou alkbxy1 isubstitués, qui, de façon avantageuse, ne comportent pas non -plus-plus- de 18 atomes de carbone. Des exemples de radicaux acyliques d'acidescarboxyli-35 ques sont les radicaux acyles des acides suivants : (à) acides carboxyliques aliphatiques à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, saturés ou non saturés, par exemple les acides" acétique , propio-nique ,butyrique, isobutyrique/ tert-bUtylacétique, valérique, 69 13614 10 2007568 isovalérique, caproïque, caprylique, décanoîque', dodécanoïque, laurique, tridécoïque, myristique, perttadécanoïque, palmitique, margarique, stéarique, acrylique, crotonique, undécylénique, olé-ique, hexynoîqùè, heptynoïque, "octynoîque, etc'; (b) les acides 5 carboxyliques alicycliques, saturés ou non saturés, par exemple . A- / les acides cyclobutanecarboxylique, cyclopentanecarboxylique, cy-clopentènecarboxylique, méthylcyclopentènecarboxylique, cyclo-hexanecarboxylique, d imé thylcyclohexènecarboxylique, dipropyl-cyclohexanecarboxylique, etc; (c) les acides carboxyliques alipha-10 tiques alicycliques, saturés ou non saturés, par exemple, les acides cyclopentaneacétique, cyclopentanepropionique, cyclopenta-neacétique, cyclohexanebutyrique, méthylcyclohexaneacétique, etc; (d) les acides carboxyliques aromatiques, par exemple , les acides benzoïque, toluique, naphtoïque, éthylbenzoîque isobutylbenzoïque, 15 méthylbutylbenzoîque, etc; et (e) les acides carboxyliques aroma-tiques-aliphàtiques, par exemple, les acides phénylacétique, phé-nylpropionique, phénylvalérique, cinnamique, phénylpropiolique et ..Âphtylacétique, etc.- Des acides carboxyliques hydrocarfcuréa halo-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, thiocyano- et alkoxy inférieur -20 substitués, qui conviennent, sont les acides carboxyliques hydro-carburés mentionnés ci-dessus, qui ont été substitués par un ou plusieurs des radicaux halogène, nitro, hydroxy, amino, cyano, ou thiocyano, contenant un total non supérieur à 18 atomes de carbone ,ou des acides carboxyliques hydrocarburés substitués par al-25 koxy, ne comportant pas plus de 18 atomes de carbone. Des groupes alkoxy convenables sont les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, bu-toxy, amyloxy, hexyloxy, dodécyloxy, hexadé&yloxy et leurs formes isomères. Des exemples d'acides carboxyliques hydrocarburés substitués de ce genre sont : les acides mono-, di-, et trichloracéti-30 ques, les acides a- et (3-chloropropioniques; les 'acides a- et y-- bromobutyriques; les acides a- et' P^iodovaiériquèS; l'acide méva-lonique; les acides 2- et 4-chlorôcyclohexanecarbôxyliques; l'acide shikimique; l'acide 2-nitro-l-méthylcyclobutanecarboxylique; 1*ac ide 1,2,3,4,5,6-hexachlorocyclohexanecarboxylique,"1 * acide 35 3-brômo-2-raéthylcyclohexanecarboxylique, les -acides 4- et 5-bromo-2-méthylcyclohexanecarboxyliquesr les acides 5- et 6-bromo-2-méthylcyclohexanecarboxyliques ; 1 'acide 2,3-dibromo-2-'méthylcyclo-hexanecarboxylique,.l'acide 2,5-dibromo-2-méthyicyclohexanecarbo- 69 13614 ii 2007568 xylique, ïacide 4,5-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 5,6-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 3-bromo-3-méthylcyclohexanecarboxylique; 1'ac ide 6-bromo-3-méthylcyclohexa-necarboxylique; l'acide 1,6-dibromo-3-méthylcyclohexanecarboxyli-5 que; l'acide 2-bromo-4-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 1,2-dibromo-4-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 3-bromo-2,2, 3-triméthylcyclopentanecarboxylique; 1'acide l-bromo-3,5-diméthyl-cyclohexanecarboxylique; l'acide homogentisique; les acides o-# m-, et p-chlorobenzoïques; l'acide anisique; l'acide salicyclique; 10 l*acide p-hydroxybenzoïque; l'acide p-résorcylique; l'acide gal-lique; l'acide vératrique; l'acide triméthoxybenzoîque, l'acide triméthoxycinnamique, l'acide 4,4'-dichlorobenzilique, les acides o-, m-, et p-nitrobenzoîques, l'acide cyanoacétique; les acides 3,4- et 3,5-dinitrobenzoîques; l'acide 2,4,6-trinitrobenzoïque; 15 l'acide thiocyanoacétique; l'acide cyanopropionique et l'acide lactique. Des exemples de tels acides carboxyliques alkoxyhydro-carburés sont l'acide éthoxyformique (carbonate acide d'éthyle); 1'acj.de butyloxyformique; l'acide pentyloxyformique; l'acide hexyloxyformique; l'acide dodécyloxyforraique; 1'acide.hexadécylo-20 xyformique, etc. On peut utiliser l'un quelconque de ces acides comme groupe de blocage. Habituellement, cependant, l'acétyle suffira à cet effet. Ces fonctions acyles peuvent être enlevées par hydrolyse d'une manièrç connue. On peut également éthérifier l'un quelconque ou tous 25 les groupes 2-, 3-, 4- et 7-hydroxy, par exemple avec un alkyle, ne comportant avantageusement pas plus de 20 atomes de carbone; un cycloalkyle, comportant avantageusement de 3 à 12 atomes de carbone au plus; ou un groupe ylidène (par exemple 3,4-0-ylidène), tel qu'un alkylidène ne comportant avantageusement pas plus de 30 20 atomes de carbone, un araméthylidène et ses vinylogues, ne comportant avantageusement pas plus de 12 atomes de carbone. Des exemples d'alkylidènes sont donnés précédemment,tandis, que des exemples d'aralkylidènes sont : furfurylidène, 5-méthylfurfuryli-dène, benzylidène, m-tolylidène, o-tolylidène4 p-tolylidène, o-35 chlorobenzylidène, m-chlorobenzylidëne, m-br.omobenzylidène, p- . bromobenzylidène, p-méthoxybenzylidène, m-méthoxybenzy1idène, o-méthoxybenzylidène, 3,4-diméthoxybenzylidène, salicycylidène, p-hydroxybenzylidène, 3,4,5-triméthoxybenzylidène, pipéronylidène, 13614 12 2007568 o-nitrobenzylidène, p-chlorobenzylidène, m-nitrobenzylidène, p- nitrobenzylidène, f3-naphtyl idène, p-bromobenzylidène, m-bromo- benzylidène, 2,4-dichlorobenzylidène, 3-méthoxy-4-hydroxybenzyli- dène, téréphtylidène, 3,4-dihydroxybenzylidène et cinnamylidène. 5 Les composés des formules IAS et IBS (composés de la formule I, dans lesquels R^-^- représentent les groupes acyles AS et BS) existent èous là forme protonée ou non protonée suivant le pH c}e l'ambiance. Lorsqu'on envisage la forme protonée, le com-est posé/qualifié comme étant un sel d'addition d'acide et, lorsque 10 la forme non protonée est envisagée, il est qualifié comme étant la base libre. On peut convertir les bases libres en sels d'addition d'acide stables par neutralisation de la base libre avec de l'acide approprié jusqu'à un pH inférieur à environ 7,0, avantageusement d'environ 2 à 6. Les acides convenant à cet effet sont 15 les acides chlorhyîrique, sulfurique, phosphorique, thiocyanique/ fluosilicique, hexafluoroarsénique, hexafluorophosphorique, acétique» succ in ique, citrique, lactique, maléique, fumarique, pamoïque, cholique, palmitique, mueique, camphorique, glutarique, glycoli-que, phtalique, tartrique, laurique, stéarique, salicylique, 3-20 phénylsalicyclique, 5-phénylsalicyclique, 3-méthylglutarique, orthosulfobenzoïque, cyclopentanepropionique, 1,2-cyclohexane-dicarboxylique, 4-cyclohexanecarboxylique, octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfonique, benzënesulfonique, "hélian-thique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique, cyclohexylsulfa-25 mique, hexadécylsulfantique, octadécylsulfamique, sorbique, mono-chloroacétique, undécylénique, 4'-hydroxyazobenzène-4-sulfonique, octyldécylsulfurique, picrique, benzoïque, cinnamique, etc. On peut utiliser les sels d'addition d'acide pour les 'mêmes besoins que les bases libres et on peut les employer pour 30 améliorer ces dernières. A titrçd'exemple, on peut convertir la base libre en un sel insoluble, tel que le picrate, que l'on peut soumettre à des procédés de purification, par exemple des extractions par solvant et des lavages, une chromatographie , des extractions fractionnées liquide-liquide et une cristallisâtion,et 35 l'utiliser ensuite pour régénérer la fdrme de base libre par traitement avec un alcali ou pour'former un sël différent par métha-thèse . On peut aussi convertir la base libre en un sel soluble dans l'eau, tel que lè chlorhydrate ou le sulfate, avec extraction 1361 4 13 2007568 de la solution aqueuse du sel par divers solvants non miscibles à l'eau avant régénération à la forme de base libre par traitement de la solution d'acide ainsi extraite, ou la conversion en un autre sel par méthathèse . On peut utiliser les bases libres des 5 formules IAS et IBS à titre de tampons ou d'anti-acides. Les composés des formules IAS et IBS réagissent avec des isocyanates pour former des uréthanes et on peut les utiliser pour modifier des résines de polyuréthane. Les composés à longue'chaîne , c'est-à-dire lorsque HI^ est un alkyle de 8 atomes de carbone et plus, ont des 10 propriétés tensio-actives et on peut les utiliser comme agents mouillants et émulsionnants. Le sel par addition d'acide thiocya- o nique, lorsqu'on le condense avec-du formaldéhydé, forme des matières résineuses intéressantes.comme agents inhibiteurs d'attaque suivant les brevets Nos 2.425.320 et 2.606.155 des Etats-15 Unis d'Amérique. Les bases libres forment également de. bons véhicules pour les acides toxiques.A titre d'exemple, les sels par addition d'acide fluocylicique sont intéressants comme agents anti-mites suivant les brevets Nos 1.915.334 et 2.075.359 des Etats-Unis d'Amérique, et les sels par addition d'acide hexafluoroarse-20 nique et d'acide hexafluorophosphorique sont intéressants comme parasiticides suivant les brevets Nos 3.122.536 et 3.122»552 dès-Etats-Unis d'Amérique. La thiamidolincomycine et ses analogues proches, c'est-à-dire lorsque -R^H est un alkyle cis ou trans ne comportant pas 25 plus de 8 atomes de carbone, R^ est de l'hydrogène, du méthyle ou de l'éthyle, R est un alkyle ne comportant pas plus de 8 atomes de carbone, ont des propriétés antibactériennes semblables à celles de la lincomycine et on peut les utiliser pour les mêmes besoins que celle-ci. Les autres analogues et isomères montrent 30 également des propriétés antibactériennes et peuvent aussi être utilisés pour traiter des infections d'animaux dues à des organismes prenant le gram. Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de l'invention mais ne sont nullement destinés à limiter 35 celle-ci. Les parties et les pourcentages sont donnés en' poids-et les rapports des solvants sont donnés en volumes, à moins d'indications contraires. . 13614 14 2007568 EXEMPLE 1 Thiamidolincomycine /méthyl 6, 8-didésoxy-6- (trans-1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinethiocarboxamido)-l-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside/ • 10 SCH. X Partie A-l - Tétraacétate de thioamidolincomycine . . • On chauffe au reflux pendant 5 heures et demie, pério- 15 de durant laquelle une dissolution se produit, un mélange de 19,5 gr de chlorhydrate de tétraacétate de lincomycine.et de 7,0 gr de pentasulfure dè phosphore dans 300 ml de dioxane. On sépare le dioxane sous vide. On dissout le résidu brun dans 500 rai de chlorure de méthylène et on extrait deux fois avec des portions de 80 20 ml de soude caustique aqueuse IN et une fois avec de l'eau. On filtre la solution au chlorure de méthylène à travers du sulfate de sodium et on distille le solvant. On dissout le résidu dans 20 ml d'acétone et on ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique 4N (acidè au papier indicateur). Avec une agitation énergique, on ajoute 250 25 ml d'eau. Des cristaux blancs précipitent et on les récolte et dessèche. La production est"de 24,6 gr. Une recristallisation dans 8 ml d'acétone et 40 ml d'eau donne 9,0 gr de chlorhydrate de tétraacétate de thiamidolincomycine, d'un point de fusion de 207-214°C, avec ramollissement à 178°C. 30 Au repos, il se dépose une seconde récolte de cris taux, d'un point de fusion de 221-225°C, avec suintement à 198°C, cette récolte étant de 900 mgr. L'échantillon analytique est desséché à 80°C sous vide et protégé de l'humidité , pendant qu'on le pèse. 35 Analyse : '■ Calculé pour C26H42N209S2C"^: C: 49,79; H: 6,91; N: 4,47;' S: 10,22; ' Cl: 5,65 Trouvé : C: 49,89; H: 6,85; N; 4,54; S: 10,72; Cl: 5,61 13614 15 2007568 Partie B-l - Thiamidolincomycine A une solution de 5,0 gr de tétraacétate de thioamidolincomycine dans 51 ml de méthanol, on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse de soude caustique IN sur une période de 3 minutes. Après 5 une heure, on ajoute 25 ml d'eau et on extrait le mélange 4 fois avec des portions de 75 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés à l'eau et on dessèche. Une évaporation du solvant donne 3,5 gr de résidu. On dissout celui-ci dans 17 ml de méthanol, et on clarifie par filtration à travers un adjuvant de 10 filtration. On ajoute 25 ml d'eau , ce qui précipite la thioamidolincomycine sous forme d'un solide blanc que l'on récolte et dessèche. Ce solide pèse 300 mgr et fond à 221-226°C (suintement à 2I0°C). Au filtrat, on ajoute 35 ml d'acétone qui précipitent 1,8 gr d'un solide partiellement cristallin ayant un point de fu-15 sion indéterminé. Ce solide est agité avec 30 ml d*acétone chaude et filtré. On obtient de la sorte 530 mgr supplémentaires de produit, d'un point de fusion de 195-205°C (suintement à 150°C). On chromatographie environ 600 mgr de thioamidclinco-•nvcine brute, d'un point de fusion supérieur à 190°C, sur un gel 20 de silice en utilisant un mélange dissolva.it d'acétate d'éthyle , d'acétone et d'eau (8/5/1) pour l'élution. La production de thioamidolincomycine ,obtenue sous forme d'une huile qui montre une tache par chromatographie en couche mince, est de 425 mgr. Analyse : 25 Calculé pour c^qH34N2°5S2 : C: 51,15; H: 8,11; N: 6,63; S: 15,18 Trouvé : C: 51,34; H: 8,37; Nî 6,42; S: 15,15 Spectre antibactérien : Mcg/ml x Staphylococcus aureus 1,6-3,2 30 Streptococcus hemolyticus 1,6 Streptococcus faecalis 1,6 Bacillus subtilis 25 Gram-négatif >" 200 x points limites de dilution à deux fois dans un bouillon d'in-35 fusion cervelle-coeur à 20 heures. On prépare le chlorhydrate de tétraacétate de lincomycine de départ , de la façon suivante : 13614 16 2007568 Partie C-l - Chlorhydrate de tétraacétate de lincomycine A une solution de 2,0 gr de lincomycine dans 10 ml de pyridine, on ajoute 3 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange pendant 6 heures au bain-marie bouillant, on refroidit jus-5 qu'à la température ambiante, on agite pendant une heure avec 1 ml d'eau et on évapore jusqu'à formation d'un sirop épais. On dissout ce dernier dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 10 ml d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium refroidie à la glace, puis trois fois avec des portions de 1 volume 10 d'eau, et ensuite on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à 1'évaporateur rotatif jusqu'à siccité. Le résidu est séché pendant la nuit dans un dessiccateur à vide, dissous dans 75 ml d'éther anhydre et traité avec du gaz chlorhydrique sec, tout en refroidissant dans de la glace, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus 15 de formation de précipité granulaire quelconque. Le précipité est immédiatement filtré, lavé trois fois avec des portions de 50 ml d'éther sec et séché sous vide. On le dissout dans 30 ml de chloro forme et on évapore la solution jusqu'à 8 ml au bain-marie bouillant, L'addition d'environ 50 mld'éther à la solution chaude a 20 pour résultat la cristallisation de chlorhydrate de tétraacétate de lincomycine , ayant un point de fusion de 226-233°C; une rota- 25 tion optique /®/D de +149° (c: 1 dans ^O), avec l'analyse élémentaire suivante : Calculé pour C2gH^2N20^QS.HCl.I/2H2Q : 25 C: 50,35; H: 7,15; N: 4,52; 6: 27,09; S: 5,17; Cl: 5,72; poids équ. : 620; H20:l,45; acétyle: 27,8 Trouvé : C: 49,83; H: 7,57; N: 4,52; 0: 27,10; S: 4,99; Cl: 5,81; poids équ. : 605; 1^0 : 1,72; acétyle:25,53 EXEMPLE 2 30 7 (S)-chloro-7-désoxythiamidolincomycine /méthyl 7-chlo ro-6,7,8-tridésoxy-6-(trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinethio-carboxamido)-l-thio-L-thréo-g-D-galacto-octopyranoside 69 13614 17 2007568 CH 3 PH 3 Cl HN 5 XI S HO A -O SCH, 3 OH 10 Partie A-2 - Triacétate de 7(S)-chioro-7-désoxy-thiamidolincomy-cine On mélange 4 gr de triacétate de 7 (S)-chloro-7-désoxy-lincomycine avec 100 ml de benzène et on distille 25 ml du solvant On clarifie le mélange par filtration, ce qui sépare un léger pré-15 cipité trouble. On sépare le benzène par distillation. Le résidu est dissous dans 100 ml de dioxane et on ajoute 4 gr de pentasul-fure de phosphore. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure et demie. On ajoute ensuite 4 gr supplémentairesde pentasul-fure de phosphore, puis une troisième addition de 4 gr de penta-20 sulfure de phosphore après 4 heures de îeflux supplémentaires. On chauffe finalement le mélange de reflux ,pendant 2 heures supplémentaires ,puis on distille le solvant sous- vide'. On dissout le ré'sidu dans du chlorure de méthylène et on lave deux fois avec une solution diluée de soude caustique-." On sèche' la phase organi-25 que et on distille le solvant. On chromatographie le résidu de 8,6 gr sur 500 gr de gel de silice en utilisant du cyclohexane-acétone (2/1) pour l'élution. On obtient une fraction de 880 mgr contenant du triacétate dé 7(S)-chroro-7-désoxyfehiamidolincomycine ainsi que d'autres matières. On réchromatographië :rsur- lOO gr de 30" gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol (40/1) pour l'élution. On obtient une fraction de 320 mgr qui, après cristallisation dans du méthanol, fond à 178-181°C. La production est de 120 mgr de triacétate de 7(S)-chloro-7-désoxythiamidolincomycine. On obtient les résultats analytiques suivants pour un 35 échantillon préparé comme ci-dessus, cet échantillon fondant à 178-180°C. Analvse : Calculé pour C24H39C1N2°7S2: 13614 18 2007568 C: 50,82; H: 6,93; N: 4,94 ; S : 11,31 Trouvé : C: 50,75; H: 7,08;. N.:.4,88; S: 11,55 Partie B-2 - 7 (S)-chloro-7-désoxythioamidolincomycine On dissout 12,9 mgr de triacétate de 7(S)-çhloro-7-5 désoxythiamidolincomycine dans 25 gouttes d'acétone et,on ajoute 2 gouttes d'une solution aqueuse de soude caustique IN..Après 10 minutes à 26°C, une chromatographie en couche mince (chloroforme-méthanol, 6/1) montre deux nouvelles taches se développant plus lentèment. On ajoute 2 gouttes supplémentaires d'alcali et, après 10 10 minutes, on ne note qu'une seule tache, ce qui indique une hydrolyse complète. On neutralise la solution avec de l'acide chlo-rhydrique IN jusqu'au pH de 7 et on lyophilise. Spectre antibactérien ; Staphylococcus aureus 15 Streptococcus hemolyticus Streptococcus fecalis Bacillus subtilis Gram-négatif "7*200 * points limites de dilution de deux fois dans bouillon d'infusion 20 cervelle-coeur à 20 heures. On prépare de la façon suivante le triacétate de 7(S)~ chloro-7-désoxylincomycine de départ. Paxtie..C-2 - Chlorhydrate de 7 (S)-chloro-7-désoxylincomycine On refroidit au bain de glace dans un ballon de 3 li- 25 très pourvu d'un dispositif d'agitation, une solution de 50 gr de chlorhydrate de.lincomycine, de 120 gr de triphénylphosphine et de.500 ml d'acétonitrile et.on ajoute en une seule fois 500 ml de tétrachlorure de carbone. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 18 heures, sans addition de glace au bain de refroidisse- 30 ment. On évapore jusqu'à siccité sous vide au bain-marie de 50- 60°Ç,. ce qui donne une huile visqueuse claire jaune p,$3_e. On ajou- • ' dis te un volume égal d'eau et on secoue le mélange jusqu'à/solution totale de l'huile. On filtre la suspension.résultante du solide blanc (0^PO) à travers une pièce de verre fritté . et on le rejette. 35 On règle le filtrat au.pH de 11 par addition de soude caustique aqueuse 6N. Un solide précipite. On extrait la pâte réëultante' avec 4 portions de 300 ml de chloroforme. On rejette la phase a- queuse. On lave les extraits au chloroforme combinés une seule Mcg/ml m 0,4-0,8 0,2-0,8 0,2-0,8 6,4-12,5 13614 19 2007568 fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on rejette la phase au chlorure de sodium. On évapore jusqu'à siccité sous- vide la phase au chloroforme au bain-marie de 50-60°C et on ajoute un volumeégal de méthanol au résidu, puis 5 on chauffe la solution résultante au reflux pendant une heure. On évapore la solution méthanolique jusqu'à siccité sous vide au bain-marie de 50-60°C. Le résidu est une huile visqueuse claire, de couleur jaune pâle. On ajoute un volume égal d'eau et 10 ml de HG1 aqueux à 37%, et on secoue le mélange résultant jusqu'à ce 10 que l'huile se dissolve et qu'un solide blancsupplémentaire) reste en suspension. La suspension est filtrée à travers une pièce de verre fritté au pH de 1-2 et on rejette le solide. On extrait deux fois le filtrat avec 100 ml de tétrachlorure de carbone. On rejette la phase au tétrachlorure de carbone. On règle la phase 15 aqueuse au pH de 11 par addition de soude caustique aqueuse 6N et on extrait quatre fois avec des portions de 300 ml de chloroforme. Les extraits au chloroforme combinés sont lavés trois fois avec iOO ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodiu» et on rejette la phase au chlorure de sodium. On dessèche l'extrait au 20 chloroforme sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous vide au bain-marie de 50-60°C. Le résidu est un verre incolore limpide , pesant 45 gr et titrant à l'analyse environ 95% de 7-(S)-chloro-7-désoxylincomyci-ne. Au produit brut, on ajoute 100 ml d'éthanol avec chauffage 25 jusqu'à obtention d'une solution claire. On ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on filtre la solution résultante à travers une pièce de verre, puis on règle le filtrat au pH de 1 par l'addition de HC1 éthanolique saturé. Une cristallisation se produit rapidement. On laisse reposer à 0°C pendant 18 heures, puis on filtre 30 à travers une pièce de verre fritté . On dessèche le solide sous vide à 60°C pendant 18 heures, ce qui donne 35 gr (rendement de 67%) de chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine ,sous forme d'un produit de solvatation éthanolique. Par recristallisation dans de l'acétone aqueuse (7 ml de ^0 pour 300 ml d'acétone), on 35 obtient un échantillon analytique répondant à l'analyse suivante : Analyse : Calculé pour C^gH^gCl^Oj-S.HCl.H^O C: 45,18; H: 7,37; S: 6,70; H20 :3,77 Trouvé : C: 45,09; H: 7,74; S: 6,45; H20 :4,24 69 13614 20 2007568 /â7^2° = +145 Partie D-2 - Triacétate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine On dissout 25 gr de chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-dé-soxylincomycine avec chauffage dans 125 ml d'hydrure et 125ml d'an-5 hydride acétique. Après 17 heures à la température ambiante, on ajoute de l'eau tout en refroidissant , jusqu'à ce qu'on ne note plus d'effet exothermique. On concentre la solution sous vide. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on ajoute de la soude caus-. tique aqueuse à 20% avec refroidissement et agitation, jusqu'à ce 10 que la solution donne une réaction alcaline au papier réactif. On récolte le solide par filtration, on lave à l'eau et on dessèche à 50°C sous vide. La production est de 289 gr de triacétate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine . Par chauffage dans un bain à point de fusion, ce produit se liquéfie à 116-120°C. 15 En substituant la lincomycine des exemples 1 et 2 par d*autres aikyl , cycloalkyl , ou aralkyl 6,8-didésoxy-6-(trans-1-mé thy1-4-propyl-L-2-pyrroiid inecarboxamido)-1-thio-D-érythro-■À-D-galacto-octopyranosides, dans lesquels l'alkyle est par exemple, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'hep-20 tyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, l*undécyle, le dodécyle, le tridécyle, le tétradécyle, le pentadécyle, 1'hexadécyle, l'hepta-décyle, 1'octadécyle, le nonadécyle et l*eicosyle, ainsi que leurs formes isomères;le cycloalkyle est, par exemple, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, 25 le cyclooctyle, le 2-méthylcyclopentyle, le 2,3-diméthylcyclobu-tyle, le 2-méthylcyclobutyle, et le 3-cyclopentylpropyle; et l'a-ralkyle est par exemple, le benzyle, le phénétyle, le 3-phénylpro-pyle, et le 1-naphtylméthyle, on obtient les alkyl , cycloalkyl , et aralkyl 6-acylamino et 6-thioacylamino-6,8-didésoxy-l-thio-30 D-ërythro-a-D-galacto-octopyranosides.Par exemple, en substituant la lincomycine par les éthyl, propyl, butyle, pentyl, et hexyl 6,8-d idésoxy-6-acylamino- et 6-thioacylamino-l-thio-D-érythro-a-■ D-qalacto-octopyranosides, on obtient les éthyl , propyl, butyl , pentyl et hexyl 6-acylamino- et 6-thioacylamino-6,8-didésoxy-l-35 thio-D-érythro-a-D-qalacto-octopyranosides et les acylamino- et 6-thioacylamino-7-halo-6,7,8-tridésoxy-l-thio-L-thréo-a-D-qalacto-octopyranosides correspondants. Les groupes acylamim et thioacylamino peuvent être les 69 13614 21 2007568 groupes L-2-pyrrolidinecarboxamido substitué- en position 4 et L-2-pyrrolidinethiocarboxamido substitué en position 4 de la formule : 10 ou R, R^ et R^ ont la signification Dans les formules précédentes, donnée antérieurement. De façon avantageuse, R^ et R2 peuvent être 15 du méthylène, de l'éthylène, du propylène, du butylène, du penty-lène, ou de l'hexylène, et R^ peut être de l'hydrogène ou HR2 dans une combinaison quelconque. les En substituant les lincomycines par /7-épilinconlycines çi-dessus on obtient des composés similaires dans la configu-20 ration opposée à la position 7. 13614 22 2007568 REVENDICATIONS 1. Un composé répondant à la formule CH. R4"C-NH- 10 dans laquelle X représente le radical hydroxy, du chlore, du brome ou de l'iode; R représente un alkyle ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralkyle ne comportant pas plus de 12 atomes de carbone 15 est un groupe L-2-pyrrolidinethiocarboxacyle substitué en position 4, répondant à la formule : HR, 20 (A) ou (B) formules dans lesquelles R^ et R^ représentent un alkylidène ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone, un cycloalkylidène de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralkylidène ne comportant 25 pas plus de 12 atomes de carbone; et R3 représente de l'hydrogène ou HR_ , ainsi que les esters et les éthers de ces composés. A * la formule 2. Un composé suivant la revendication 1, répondant à CH, 30 35 dans laquelle HR^ et R représentent un alkyle inférieur, R^ est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et X représente le radical hydroxy, du chlore, du brome ou de l'iode. 69 13614 23 2007568 3. Un composé suivant la revendication 2, dans la formule duquel X représente le chlore, R représente le méthyle ou l'éthyle, HR^ est le.pentyle et R^ est l'hydrogène, le méthyle ou l'éthyle. 4. Un composé de la formule : CH. R.-C-NH 4 10 dans laquelle X représente AcO-, le chlore, le brome ou l'iode; R est un alkyle de 20 atomes de carbone au plus, un cycloalkyle de 15 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralkyle de 12 atomes de car bone au plus ; Ac est un radical carboxacyle de 18 atomes de carbone au plus et R^-§- est un groupe L-2-pyrrolidinethiocarboxacy-ie substitué en position 4, de la formule 20 (A) ou HR (B) formules dans lesquelles R^ et R^ représentent un alkylidène de 20 25 atomes de carbone au plus, un cycloalkylidène de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralkylidène de 12 atomes de carbone au plus et R^ représente de llhydrogène ou HR2. 5. Un composé suivant la revendication 4, répondant à la formule 30 HR, 35 OAc 13614 24 2007568 dans laquelle HR^ et R représentent un alkyle inférieur, X représente AcO-, du chloré , du brome ou de l'iode, et R^ représente l*hydrogène ou un alkyle inférieur. 6. Un composé suivant la revendication 5, dans la for-5 mule duquel X représente AcO-, R représente le méthyle ou l'éthyle HR^ est un alkyle de 8 atomes de carbone au plus, et R^ est de l'hydrogène, le méthyle ou l'éthyle. 7. Un composé suivant la revendication 5> dans la formule duquel X représente un halogène, R représente le méthyle ou 10 l'éthyle, HR^ est le propyle et R^ est l'hydrogène, le méthylè ou l'éthyle. 8. Un composé suivant la revendication 5, dans la formule duquel X représente du chlore, R est le méthyle ou l'éthyle, HR^est le pentyle et R^ est l'hydrogène, le méthyle ou l'éthyle. 15 9. La thiamidolincomycine. 10. La 7(S)-chloro-7-désoxythiamidolincomycine. 11. Procédé de préparation des composés répondant à la formule : 20 25 30 dans laquelle X représente AcO-, du chlore, du brome ou de l'iode; R^-B- est un radical thioacyle ,et R est le radical d'un mercaptan , ce procédé comprenant la phase de réaction d'un composé de la formule : CH. r4-C-nh 35 AcO 13614 25 2007568 0 . s flans laquelle R^-C- est l'analogue oxo de R^-C- et Ac est un groupe de blocage, avec du pcntasulfure de phosphore à une terapé-rature efficace pour le remplacement de l'oxygène de carboxyle par du soufre. 12. Un procédé suivant la revendication 11, dans lequel R représente un alkyle de 20 atomes de carbone âu plus et R^-8- est un groupe L-2-pyrrolidinethiocarboxacyle substitué en position 4, répondant à la formule : HR„ 10 (A) ou X \ R-: N HR, (B) formules dans lesquelles R^ et R^ représentent un alkylidène de 20 15 atomes de carbone au plus, un cycloalkylidène de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralktlidène de 12 atomes de carbone au plus, R^ est de l'hydrogène ou HR2, R^-8- est 1 * analogue oxo de / et Ac est un acyle d'acide carboxylique ne comportant pas plus de 1.8 atomes de carbone.