La présente invention a trait à un dérivé de phénylsérine, à savoir à la forme lévogyre de la thréo-3-(4-hydroxy-3-iûéthoxy-phényl)-serine, qui par la suite sera appelée (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine. 5 La préparation de la (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine selon l'invention est caractérisée en ce qu'.on traite un dérivé de la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine racémique à l'aide d'une base optiquement active ou d'un acide optiquement actif, on ce qu'on sépare du mélange obtenu des deux antipodes 10 optiques le dérivé (-)-thréo et en ce qu'on libère à partir de celui-ci la (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine désirée. On peut par exemple dédoubler le racémate comme suit : on masque le groupe amino de la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-15 sérine racémique avec un groupe protecteur qu'on peut séparer par hydrogénolyse, par exemple avec un groupe arylalcoxycarbonyle tel que le groupe benzyloxycarbonyle, on traite le dériré obtenu avec une base optiquement active, par exemple avec de la quinine, de la brucine ou de la quinuclidine et on sépare le mélange de 20 sel obtenu par cristallisation fractionné en les antipodes optiques. La portion de sel du dérivé (-)-thréo isolé peut, par exemple, être éliminée à l'aide d'alcali, et le groupe protecteur peut être séparé par voie catalytique. Selon un mode d'exécution préféré, on traite la 3— (4-hydroxy-• 25 3-méthoxy-phényl)-l!l-benzyloxycarbonyl-sérine avec die la quinine, on sépare le sel (-)— thréo optiquement pur, on lè décompose avec de l'alcali aqueux et on le soumet à hydrogénolys.© en présence de charbon palladié. Cependant on peut aussi dédoubler le racéatarfee comme suit: 30 on masque le groupe carboxyle de la thré;0-3— (4-foydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine racémique avec un groupe protecteur séparable par hydrolyse, par exemple par estérification avec de l'éthanol, on ' traite le dérivé obtenu avec un acide optiquement pur, par exemple avec l'acide tartrique, l'acide qiâmnme ou l'acide diacéton-1-35 gulosonique, et on.dédouble le mélange de selfe obtenu par cristallisation fractionnée en les antipodes optiques. 70 04237 2 2034529 la portion de sel du dérivé (-)—thréo isolé peut être éliminé, comme vu ci-dessus, par traitement avec de l'alcali et le groupe protecteur peut être éliminé par voie alcaline ou acide. Un mode d'exécution préféré est caractérisé en ce qu'on traite 5 la 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-éthoxycarbonyl-sérine avec de l'acide tartrique, en ce qu'on sépare le sel (-)-thréo optiquement pur, en ce qu'on décompose celui-ci avec de l'alcali aqueux et en ce qu'on hydrolyse ensuite avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux ou un acide minéral aqueux. 10 La (-) thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine obtenue fond à 153-154°; = -32,5° [dans l'acide chlorhydrique N, c = 1]. la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine racémique utilisée comme substance de départ est un composé nouveau. On peut 15 la préparer de manière avantageuse en traitant l'éther vanilline-benzylique en présence d'alcali avec du glycocolle et en débenzylant la 3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine obtenue. La 3-(4-hydroxy-3~méthoxy-phényl)-sérine obtenue consiste essentiellement en la forme thréo désirée. 20 L'aldéhyde est traité avec l'acide aminé avantageusement en présence d'un alcali aqueux alcoolique, en particulier en présence d'un alcali caustique tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, avantageusement dans un mélange consistant à peu près en une moitié d'un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 25 l'isopropanol, et en une moitié d'une solution aqueuse (environ 10-15 i°) d'un hydroxyde d'alcali (on opère à une température entre environ 20° et environ 60°). Le groupe benzyle peut être séparé de manière connue par hydrogénolyse. L'hydrogé-nolyse est effectuée d'une manière appropriée avec de l'hydrogène 30 activée par un catalyseur en présence d'un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Comme catalyseurs appropriés, oh peut citer en particulier ces catalyseurs de métal précieux teJs que 70 04237 3 2034529 l'oxyde de platine ou le charbon palladié. Parmi les alcanols inférieurs on préfère surtout le méthanol ou l'éthanol; parmi les acides minéraux on préfère surtout l'acide chlorhydrique. la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine pure peut être 5 préparée comme suit: on soumet la 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine obtenue à une cristallisation fractionnée ou on transforme la 3-(4-benzyloxy-3-méthoxyphényl)-sérine en un sel de métal alcalin, on soumet celui-ci à cristallisation fractionnée et on débenzyle le composé thréo séparé. 10 La cristallisation fractionnée de la 3-(4-hydroxy-3-méthoxy- phényl)-sérine est effectuée avantageusement dans l'eau. Le sel de métal alcalin de la 3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine, en particulier le sel dé sodium de ce composé, est soumis à une cristallisation fractionnée, avantageusement dans un alcanol 15 inférieur, par exemple dans le méthanol ou dans l'éthanol. La thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine qui se sépare d'abord de l'eau lors de la cristallisation fractionnée fond à 223-225°. L'érythro-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl.)-sérine restant dans les liqueurs-mères et obtenu par nouvelle concentration fond 20 à 180-182°. D'une manière analogue on peut aussi dédoubler, par exemple, le sel de sodium de la 3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine par cristallisation fractionnée dans un alcanol tel que le méthanol, en le thréo-3-(4-benzyloxy-3-niéthoxy-phényl)-sérine-sodium ou en 25 1'érythro-3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine-sodium. Le thréo-3-(4-benzyloxy-3-niéthoxy-phényl)-sérine-sodium séparé est dissous avantageusement dans de l'eau; ensuite il est amené au point isoélectrique par addition d'un acide organique ou inorganique, par exemple par addition d'acide acétique. L'acide 30 libre peut être débenzylé, comme décrit ci-dessus, en milieu acide. La (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-fliéthoxy-phényl)-sérine présente des propriétés hypotensives. Le composé (+) correspondant est par contre pratiquement inactif. La toxicité de la (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-ffiéthoxy-phényl)-sérine est très petite. Chez les souris, 35 la dose létale [DL^q] pour l'administration orale est supérieure à 5000 mg/kg. Chez les rats.on observe déjà une activité hypotensive 70 04237 4 2034529 à une dose de 3 mg/kg per os. La dose isolée peut aller jusqu'à 200 mg/kg. Après administration répétée d'une dose journalière de 2 x 100 mg/kg per os de (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-fliéthoxy-phényl)-sérine à des rats souffrant d'hypertension, on a observé un abais-5 sement de la pression sanguine allant jusqu'à 21 mm de mercure; dans les mêmes conditions, on a observé chez des chiens un abaissement moyen de la pression sanguine de 16 mm de mercure. Les propriétés hypotensives de la (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méth'oxy-phényl)-sérine sont comparables à celles du a-méthyl-10 dopa. C'est pourquoi on peut employer la (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine comme agent hypotensif dans la lutte contre la pression sanguine maladive, en particulier'comme agent contre l'hypertonie essentielle. La (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine peut être 15 transformée en préparation médicamenteuse contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutané ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec 20 les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solides, par exem-25 pie de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquides, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles 30 peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmo-tique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 Dans une solution de 180 g de thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-35 phényl)-sérine et de 64 g d'hydroxyde de sodium dans 2500 ml d'eau à 70 04237 5 2034529 5-10°, on ajoute goutte à goutte 164 g de chlorure de benzyloxy-carbonyle pendant 20 minutes, La valeur du pH du milieu réactionnel est maintenu à 9,5-10° par addition de soude caustique, La solution alcaline est laissée au repos pendant 4 heures à 5-10°. Bile 5 est ensuite agitée 2 fois avec chaque fois 2000 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique [pH 2-3] et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite à environ 150 ml. Le concentrât est dissous 10 dans 200 ml d'hexane. La 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-îî-benzyl-oxycarbonyl-sérine cristallisée après repos pendant 12 heures au froid [141 g] fond 'à 148-149°. 275 g de 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-îî-benzyloxycarbonyl-sérine sont dissous avec 300 g de trihydrate de quinine dans 15 7350 ml d'éthanol et 735 ml d'eau, la solution est laissée à la température ambiante pendant 200 heures. La formation de cristaux ne doit pas être amorcée par frottement; elle ne doit pas non plus être accélérée par refroidissement. Le sel de quinine optiquement pur [170 g] obtenu de cette façon fond à 141-142°; a^ = -92° 20 [dans l'éthanol, c = 1]. le sel de quinine obtenu [170 g] est mis en suspension dans 600 ml d'acétate d'éthyle et agité après ad.dition de 600 ml d'acide chlorhydrique 1,5N,jusqu'à ce qu'il se forme deux couches claires. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, desséchée sur du sulfate 25 de sodium et évaporée sous pression réduite. La (-) thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-N-benzyloxycarbonylsérine [82 g] huileuse restante fond, après recristallisation dans le chloroforme, à 145-146°; a^4 = -22,2° [dans l'éthanol, c = l]. 198 g de (-) thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-K-benzyl-30 oxycarbonyl-sérine sont dissous dans un mélange consistant en 2000 ml de méthanol, 1000 ml d'eau et 200 ml d'acide chlorhydrique 3N et hydrogénés, après addition de 5 g de charbon palladiê à 10 tfo, à la température ambiante et sous 20-30 atmosphères. L'hydrogénation est terminée après consommation d'environ 12,3 litres d'hydro-35 gène, le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite à environ 800 ml et amené au pH 6 70 04237 6 2034529 par addition du mélange diéthylamine/méthanol [l:l]. la (-) thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine [128 g] cristallisant après 12 heures de repos au .froid, est séparée par filtration et lavée avec une petite quantité d'eau, de l'éthanol et de l'éther. 5 le composé fond à 153-154° [déc.]; = -32,5° [dans l'acide chlorhydrique 1T, c = 1]. la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine utilisée comme substance de départ peut, par exemple, être préparée comme suit: 322 g d'éther vanilline-benzylique sont dissous dans 2000 ml 10 d'éthanol et 800 ml d'eau à 50-60° et traités avec une solution de 50 g de glycocolje et de 68 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau, le mélange réactionnel est chauffé à 4.0-50° et évaporé après repos pendant une heure sous pression réduite, le sirop restant est digéré avec un mélange consistant en 1000 ml d'eau et 15 1200 ml d'acide chlorhydrique 3N, chauffé à 40-50° et refroidi après repos pendant une heure, l'éther vanilline-benzylique non traité est repris dans du chlorure de méthylène et séparé. L'éther vanilline-benzylique peut être purifié après évaporation du solvant par distillation sous vide poussé et peut être employé pour de 20 nouvelles opérations. Pour éliminer les derniers restes de chlorure de méthylène, on chauffe la solution acide aqueuse pendant une courte période de temps sous pression-réduite, puis on neutralise [pH = 5-6] par addition précautionneuse de soude caustique concentrée. L'acide 25 aminé brut précipitant est séparé par filtration, lavé à nouveau avec de l'eau, dissous dans un mélange de 55 ml d'acide chlorhydrique concentré et de là 500ml dfeeu et purifié par agitation avec du charbon animal. Le filtrat est rendu neutre [pH = 5-6] par addition de diéthylamine. La 3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine 30 cristallisant après repos pendant 24 heures au froid, est lavée avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther, et séchée à 50° sous vide. Le composé fond à 180-185°. 260 g de 3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine sont dissous dans 1950 ml de méthanol, 1300 ml d'eau et 115 ml d'acide 35 chlorhydrique concentré, traités avec 20 g de charbon palladié à 5 % erfe hydrogénés dans les conditions normales. L'hydrogénation est terminée après consommation de 21 litres d'hydrogène. La 70 04237 7 2034529 solution, ayant une forte odeur de toluène, est séparée du catalyseur, concentrée sous pression réduite à 300-400 al et neutralisée ensuite par addition de diéthylamine [pH = 5-6]. la 3-(4-hydrûxy-3-méthoxy-phényl)-sérine cristallisant après 12 heures 5 de repos au froid, est lavée avec de l'eau, de l'éthanol, de l'éther et de l'éther de pétrole et desséchée sous vide, la 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine consistant en 80 7» de la forme thréo et en 20 $ environ de la formule érythro, fond à 205°. 10 La thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine pure peut être préparée d'une manière simple par cristallisation fractionnée de la 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine comme décrit ci-après. 100 g de 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine sont dissous dans 8000 ml d'eau bouillante et filtrés sur du charbon décolorant. La 15 thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine pure qui, après 2 à 3 jours de repos à la température ambiante, se sépare sous forme de cristaux fond à 223-225°. La liqueur-mère est concentrée sous pression réduite à 2000 ml. Le mélange consistant en forme thréo et en forme érythro est séparé. Le filtrat est de nouveau concentré à 20 un volume de 500-600 ml et refroidi à 0-5°. L'érythro-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine pur qui cristallise fond à 180-182°. La thréo-3-(4-hydroxy-3-niéthoxy— phényl)-sérine pure peut aussi être préparée par cristallisation fractionnée d'un sel d'alcali de la 3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine et par débenzylation 25 consécutive: 63 g de 3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine sont introduits dans une solution de 11 g de méthylate de sodium dans 1000 ml de méthanol. Le sel de sodium de la thréo-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine, qui se sépare de la solution après 5 à 10 minutes 30 sous forme de cristaux, est isolé après un repos prolongé au froid, lavé avec du méthanol et dissous finalement dans de l'eau. La solution est rendue neutre par addition d'acide acétique [pE = 5-6], L'acide aminé libre précipitant est transformé, comme décrit dans l'exemple 2, par hydrogénolyse en la thréo-3-(4-hydroxy-35 3-méthoxy-phényl)-sérine pure fondant à 223-225°. Les liqueurs-mères du.sel de sodium sont concentrées par étape. La fraction intermédiaire qui se sépare, consistant en un mélange 70 04237 8 2034529 de la forme thréo et de la forme érythro du sel de sodium, est séparée. Le filtrat est concentré à nouveau pratiquement jusqu'à sec. Le sel de sodium de 1'érythro-3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-sérine restant très soluble dans le méthanol est précipité par 5 addition d'éther. Comme décrit ci-dessus, le composé peut êtie transformé en l'acide aminé libre et peut être débenzylé en 1"érythro—3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine pure. Exemple 2 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 10 (-) thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine 200 g lactose 200 g amidon de maïs 170 g éthylcellulose • 20 g " talc 9 g 15 stéarate de magnésium 1" g La substance active est mélangée avec le lactose et 120 g d'amidon de maïs et mis sous forme de granules-avec une solution de 1'éthylcellulose dans 40 ml de chlorure de méthylène. Le granulat est desséché à la température ambiante, mélangé avec les 20 50 g d'amidon de maïs restant et pressé sous forme de comprimés après addition du talc et du stéarate de magnésium. Poicfed'un comprimé 600 mg Teneur en substance active d'un comprimé 200 mg Exemple 3 25 On prépare des capsules de gélatine contenant les ingrédients suivants : (-) thréo-3-(4-hydroxy-3-métho'xy-phényl)-sérine 200 g mannite 100 g talc 18 g 30 stéarate de magnésium 2 g Les composantes sont mélangées d'une manière homogène et versées à l'aide d'une machine de capsulation dans des capsules. 70 04237 2034529 Poids dû contenu d'une capsule 320 mg Teneur en substance active d'une capsule 200 mg 70 04237 10 2034529 Revendi cati ons 1. Procédé pour la préparation de (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de la -thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine racémique à l'aide d'une base optiquement active ou d'un acide optiquement 5 actif, en ce qu'on sépare à partir du mélange obtenu des deux antipodes optiques le dérivé (-)-thréo et en ce qu'on libère à partir de celui-ci la (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine désirée. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 10 traite la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine racémique, dans laquelle le groupe amino est masqué par un groupe protecteur, avec une base optiquement active, en ce qu'on dédouble le mélange de sels obtenus par cristallisation fractionnée et en ce qu'on libère le sel (-)-thréo obtenu de la portion sel et du groupe 15 protecteur. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé dont le groupe amino est masqué par un groupe protecteur séparable par hydrogénolyse. 4. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3» caractérisé 20 en ce qu'on traite la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-U- benzyloxycarbonyl-sérine racémique avec du trihydrate de quinine, en ce qu'on sépare le sel de quinine du dérivé (-)-thréo, en ce qu'on décompose ce sel et en ce qu'on 1'hydrogénolyse. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 25 traite la thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine racémique, dans laquelle le groupe carboxyle est masqué par un groupe protecteur, avec un acide optiquement actif, en ce qu'on dédouble le mélange de sel obtenu par cristallisation fractionnée et en ce qu'on libère le sel (-)-thréo obtenu de la portion sel et du groupe 30 protecteur. 6. Procédé suivant la revendication 5> caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé dans lequel le groupe carboxyle est masqué par un groupe protecteur séparable par hydrolyse. 35 7. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, caractérisé 70 04237 ii 2034529 en ce qu'on traite la.thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-éthoxy-carbonyl-sérine racémique avec de l'acide tartrique, en ce qu'on sépare le sel de l'acide tartrique du dérivé (-)-thréo, en ce qu'on décompose ce sel et en ce qu'on l'hydrolyse. 5 8. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 7. 9. La (-)-thréo-3-(4-hydroxy-3-'méthoxy-phényl)-sérine. 10. La thréo-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-sérine racémique. 11. A titre de médicaments nouveaux, le composé de la reven-10 dication 9. 12. Compositions ayant une action hypotensive caractérisées en ce qu'elles comprennent le composé de la revendication 9 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 13. Compositions suivant la revendication 12, caractérisées 15 en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 20 à 2000 mg de substance active par unité de dosage. 14. Compositions suivant la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 20 15. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action hypotensive caractérisé en ce que le composé de la revendication 9-est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, lion toxiques, inertes et thérapeu-tiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles 25 préparation, et/ou des excipients. 16. Utilisation du composé de la revendication 9 comme agent hypotensif.