La présente invention a trait & un. tripeptide et à des r.clu d'addition d'acide correspondants et à un précédé poux lour prré-p; îX'citioïi. Le tripeptide fourni par la présente invention est le 5 L~pyroslui-5!Eijrl~2»5-diioâ o-I1-histidyl~L~prolina5ri.de et les sels d'addition d'acide correspondants sont les sels d'addition d'acicîe non-toxinu^s utilisables en pharmacie. Le tripeptide ci-dessus, qui représente chimiqueinent le Mthyi'eotï'opi]i-orele&sing factor" (ÏEF) iodé en les positions 2 10 et 5 du noyau imidazol, présente do bonnes propriétés thyréosta-tiques qui le rendent approprié comme agent calmant de la glands thyroïde » Selon le procédé de 3a présente invention, le tripeptide Duasacntionné et ses sels d'addition d'acide non-toxiques utilisa-3.5 blcs en phan ;acie sont préparés par ioduration du L-pyroglutamyl-L-histidyl-lr-prolinanide ou d'un sel d'addition d'acide correspondant» et, le cas échéant, par transformation d '.une base obtenue en un se3. d1 addition d1acide utilisable en pharmacie, L'ioduration se fait dans les positions 2 et 5 du groupe 20 histidine et elle est effectuée selon des méthodes connues pour la substitution electrophile de composés aromatiques * L'ioclurs.tion est effectuée de préférence avec de l'iode dans un milieu alcalin, en particulier au plî 12-3.4, et dans un système à deux phases consistant en une phase aqueuse alcaline et une phase organique 25 dans laquelle l'iode est soluble. C oraie exemples de phases aqueuses alcalines on peut citer des so3.\itions aqueuses d'hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-torreux, tel que 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium ou l1hydroxyde de calcium. Comme solvants organiques 30 non miscibles à l'eau appropriés dans lesquels l'iode est soluble, on peut citer, par exemple, des hydrocarbures aliphatiques et des hydrocarbures aromatiques pouvant être halogénés, tels que l'hôxane, le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou 72 12291 2 2132763 le tétrachlorure de carbone » des étherfc, icls que l'éther àiét-hyli-qve, des esters, telo que 1'acétate d'éihyle ou le dioulfnro de carbone* CoKwe so3-vant préféré on peut citsr l'hcxane, l'ioduration er.t effectuée à une température allant jusqu'à 5 25°, de préférence entre 0° et 10°. Comme exemples de sels d'addition d'acide non-toxiques utilisables en pharmacie en lesquels le tripeptide susmentionné peut être transformé d'une manière connus, on peut citer des,sels avec des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'a-10 eide broiahydrique, l'acide phosphoriquef l'acide suifurique et l'acide perehlorique, ou avec des acideh organiques, tels que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide m&léique, l'acide malique, l'acide tartrique et l'acide citrique. le L~pyroglutarùyl-L«histidyl-L-prolinamide de départ pour 15 le procédé de cette invention est connu et il est isolé de l'hypo-talamus de mouton, de bétail ou de cochon,ou il est obtenu par synthèse totale (par exemple D* Gillessen et Coll., Helv, Chim. Acta 51, 63-72 [1970]). Le tripeptide et les sels d'addition d'acide non-toxiques 20 acceptables en pharmacie fournis par la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques les contenant en combinaison avec un support pharmaceutique compatible. Celui-ci peut être, un support inerte organique ou inorganique approprié à l'adminis-25 tration entérale ou parentérale, tel que, par exemple, l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des poly-alcoylèneglvcols, de la vaseline etc. les préparations pharmaceutiques peuvent être mises sous forme solide, semi-solide ou li-30 quide. Elles peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des adjuvants tels que des agents conservateurs, de stabilisation, de mouillage ou d'émulsification, des sels pour changer la pression osmotique ou des tampons. ■ 3 72 12291 2132763 Une quantité de 0,1 à 1000 ng p.o. est administrée d'une manière appropriée cotsae dosage journalier pour le traitement de 1 ' hyperihyréose. Effet thyréostatlque du TKF iodé (Ii~py.T'0^1utasKvl,-2,t,5-diiodo-5 L-histi dyl-I—nroli na~ide) p.o~as forr-c du chlorhydrate par oonro?.-ralson avec la diiodotyroslne: Les substances à tester sont injectées par voie intra-péritonéale pendant 4 jours successifs à 5 rats. Les rats sont tués le 5ème jour et les glandes thyroïdes sont examinées par 10 voie histologique. Sur les follicules adjacantsà la trachée, on mesure : a) l'épaisseur de l'épithélium b) le teneur en tliyrdoglobuline du colloïde • (par microinterfermétrie) 15 L'index d'activité standardisée (SAI) calculé à partir des deux valeurs sert pour l'évaluation. Littérature pour l'évaluation: 72 12291 4 2132763 1. Boguth, W. et Frenzel, D., Hintochorale ^ 135-1/jQ (1955) 2. Bor/ath, W. et Blahser, S., dans "Vitar^in À, S, K"; éditeur Frli.v.Kress et U. Bluia, Scliattauer-Vei-lag, Stuttgart j New-York 1969• Subihtaij.ee stan àard Substance du test dosage ep iiriBC-ur thyré oglo ■ dcfia^e épaisseur thyreoglc- j ourna- de 1'épi buline j ouma- de 1'épi- buline lier th ai ium vol % lier thélium vol % mg xag 0.1 5-2 29.2 0.001 5.4- 27.5 5.1 26.9 5.3 28.2 5-6 26.0 5.2 33-9 5.1 25.8 5.2 31-7 5«6 24.4 5.2 29.7 0.5 4.8 27.9 0.100 4.6 37.1 5.0 27.8 4.8 38.8 4.9 31.6 4.9 32.0 5.0 50.3 4.6 34.4 5-1 31.9 4.5 36.0 1.0 4.6 30.4 0.500 4.5 37.8 4.8 29.7 4.3 39.1 4.5 32.0 4.8 37.4 4.9 28.0 4.6 38.4 4.9 32.6 4.5 38.4 Indices d'activité standardisés (valeur moyennes) : Substance standard Substance du test dosage SAI dosage SAI 0.1 0.48 ± 0.03 0.001 0.44 ± 0.03 0.5 0.42 ± 0.02 0.100 0.34 ± 0.03 1.0 0.40 ± 0.02 0.500 0.31 ± 0.01 72 12291 2132763 L'évaiv^xirtn rs.laiivt; à la diiodotyrosiae ccas» &ub2tenoe ct.&a~ dni-d four (sur la base à'-, la conofjntï-e.t..i.on molaire) une acti--vite environ 500 foi:? supérieure û celle du chlorhydrate de X-pyro^lut;.: :yl~2,5-diioào-Ir-hix; t idyl-L-pr olia acide „ 5 Exemple 1 TJna solution de 0,80 g d'acét-stu de L-pyroglutaiayl~L~histi-dyl~L-prolinaiilds dans 100 kI d'hydroxyde de so&itm aqueux 0,5k est traitée avec 50 ml d'horane, lf08 g d'iode dans 150-170 œl d'hexane sont ajoutés goutte à goutte avec agitation vigoureuse 10 au mélange et le mélange résultant est rofroidi à 10° de telle inanière que durent la réaction aucun cxcfcs d'iode (reconnaissable à la couleur) est présent da-js 1 ' émulai on. L'addition est effectuée pendant u&e période d'environ 1 heure» La mélange est agité pendant encore 2 heures à 0°, acidifié au pIT 2 avec de l'acide chlorhydri-15 que concentré et traité avec agitation vigcureuce avec 0,15 g d'iodate de potassiura dans 3.5 al d'eau. Après séparation des phases, la couche aqueuse est extraits plusisufc fois avec de l'hexane et desséchée sous pression réduite (0,2 wra Hg/30°-40°)e On obtient 4,2 g d'un produit jaune clair qui est digéré avec 20 200 inl d'éthanol absolu» La solution est traitée avec de la R R Rorit ", filtrée sur de la Dicalit® et concentrée« Après l'addition d'éther absolu, on obtient un précipité blanc qui est lavé avec de l'éthor absolu (rendement : 0,880 g). L'examen par chrosatographie sur couche mince et par électrophorfese du produit 25 indique une pureté supérieure à 95/». Pour éliminer des traces de produit de départ non iodé et d'autres impuretésf 0,5 g du produit iudé sont soumis à une électropliorèse sans support au pH 1,9 daus une solution de 37 ml d'acide for/âique, 25 ml d'acide acétique glacial et 1000 ml d'eau. 30 Après liophylisation- en obtient 0,30 g de produit pur, à savoir la chlorhydrate de L~pyroglnta^l~2,5"'"J.iodo-J^3xL?.tidyI~L«-proli~ naraido, qui ost uniforme d'après la chroff.atogi*aphic- sur couche mince dp us divers frystunoc. L'analyse des acides aminés djun échan- BAD ORIGINAL 72 12291 2132763 tiHon. hydx-oD-ysé fouenit. 1er; euivfiui.» : acide gluir.-n-.ique ; oiiodobisi Jà.5no ; prolixe ; !4KV -----1,00: lf01 : 1/JOi l,?4. D'après 3.a ch rosistographie sur couohe wiuoe sur des pleotica (gt?l 5 de silice Pg_^) avec épaisseur do couche; de 0,23' ara (l'a. Korck, Darrastadt) ; chlo rofbri„o/rcéthano 1 (2:1) : Rf = 0,45™ 0,02 n-batanol/acide acétique glacial/eau/acétate d' é-fcbyle (1:1:1:1): Rf 0,52 0,02 10 n--t>uiïïïiol/aciàe acétique glacial/eau (4:3.:1): Rf = 0,36 - 0}02 n-propanol/eau (7:3) : Ri = 0,49- 0,02 élsctrophorèse sur papier au pli 1,9 (25 ral d'acide acétique glacial et 37 123- d'acide for&ique dans 1000 ml d'eau): Rf (sur la base du THF) = 0,55^0,05. 15 Exemple 2 On prépare des comprimés présentant la composition suivante ingrédient actif 5 mg lactose 123 mg amidon de mais 63 mg 20 polyvinylpyrrolidone 4 mg talc . 5 mg L'ingrédient actif est mélangé avec le 3.actose et l'amidon de mais, et, après addition d'une solution de polyvinylpyrrolidone dans 40 ml d'éthanol, granulé. Le granulat est desséché à 30°, 25 mélangé avec du talc et pressé sous forme de comprimés. Poids individuel d'un comprimé 200 mg Teneur en substance active d'un comprimé 5 rag 72 12291 ' 2132763 Ei-.r-jsple j. re;^vo joa.tcnv.flt Ioî dicîitfi ingrédient actif 2,5 ES 5 L.;£.:ûïirfcol 146,0 mg an .Ide stéariçue 1,5 mg Lse ingrédients sont mélanges d'une mniëre homogène et vorsé.3 dans des capsules de gélatine à l'aide d1 une machine de capaulation * 10 Poids individuel d'une capsule 150 reg Teneur en substance active d'une capsule 2,5 Kg BAD ORIGINAL H 12291 ° 2132763 REVERDI 0 IQII5 1 » L—yyro"Xuta~ty1?. —7. i 'j—diicdo—L—liis txo/y1—1—prclina'3ido et soc- cols û 'addition d'acide non toxiques utilisables en pharmacie . 2. Chlorhydrate de L-pyrcglutainyl-2,5-diicd c-L-hic tidyl--5 L-prolinamide. 3. Procédé pour la préparation de L-pyroglutanyl-2,5-diiodo-L-histidyl-L-prolinamide et de ses sels d'addition d'acide non toxiques utilisables en pharmacie, caractérisé en ce qu'on iode le L-pyroglutamyl-L-hisiidyl~L-prolinaExàe ou un sel d'ad- 10 dition d'acide correspondant, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide non-toxique utilisable en pharmacie. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que 1'ioduration est effectuée avec de l'iode dans un milieu 15 alcalin, 5. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que 1'ioduration est effectuée dans un système à deux phases consistant en une phase aqueuse alcaline et en une phase organique dans laquelle l'iode est soluble. 20 6. Procédé suivant l'une dos revendications 3, 4 et 5, ca ractérisé en "ce qu'une base obtenue est transformée en le chlorhydrate . 7. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 3 à 6. 25 8. A t.itre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 1 et 2. 9. Compositions ayant uno action thyrr'ostatique caractérisées en ce qu.'elles comprennent un cor-posé suivant les revendications BAD ORIGINAL 72 12291 9 2132763 1 et 2, n:bisl Qtx'vn véhicule ou support pharmaceutique« 10, Ccupo.'jiiiojas suxvant la revendication 9, caractérisées en oo ciu'cllloa eo pré^eatent sous forme û 'imites de dosf*g«* contenant 1 "g i. 25 ï'g de substunoe active par unité de dopage. 5 11» Cowpor'ii-iono suivant la revendication 10, car actér &récs ©a ce qu'elles se présentent bous forrie de coarpritiés, capsules, cachetsj, suppositoires, ovulesf ampoule», etc. 12. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action thyréostatique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une 10 des revendications 1 et 2 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 13. Utilisation de composés suivant l'une des revendica-15 tiens 1 et 2 comme agents thyréostatiques. BAD ORIGINAL