i 2034550 - - La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de ben-zodiazépines de la formule générale dans laquelle R"*" est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 2 *5 5 R. est un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, R est un atome d'hydrogène, .un groupe alcoyle,-hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylamino- 4 alcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, R est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, 10 hydroxyalcoyloxy, alcoxyalcoxy, alcoylthiô, alçoylsufinyle ou 5 alcoylsulfonyle, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydro-6 xy et R est un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy et, 5 lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, 15 de même qu'à des sels de ces composés. l'expression "alcoyle" prise seule ou en une combinaison comme "alcoxy", désigne des groupes hydrocarbure à chaîne droite et ramifiée avec 1-6, de préférence avec 1-4 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, isopropyle etc.. l'expression 20 "acyle" désigne des groupes acyle tels que les groupes alcanoyle, par exemple acétyle, propiohyle, tert .butyryle été, des groupes cycloalcanecarbonyle, tels que-le groupe cyelopropanecarbonyle etc, des groupes aroyle ou aralcanoyle, tels que le groupe benzoyle, phénacétyle, phénylpropionyle etc, lesquels peuvent,le cas échéant, 25 aussi porter des substituants méthoxy. l'expression "halogénoalcoxy" comprend les groupes mono-, di- et tri-halogénoalcoxy tels que le groupe chloracétyle, dichloracétyle etc. l'expression "halogéno" comprend les quatre halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode. 30 les composés préférés sont les composés dans lesquels R"'" est un 70 2034550 5 6 atome de chlore ou un groupe nitro. En outre R et R représentent 2 de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R représente un groupe halogénophényle, le substituant se trouve de préférence en position 2 du noyau 5-phényle. Lorsque R représente un groupe pyridyle, 5 alors le groupe pyridyles 2 est préféré. Comme autres composés pré- ~ 2 férés on peut citer ceux dans lesquds R est un groupe phényle, 2-chlorophényle ou 2-fluorophényle. Lorsque R représente un groupe acyloxyalcoyle, alors on préfère un groupe acyloxyméthyle, les groupes acétyle, cyclopropionyle, tert.butyryle étant préférés com- 10 me •"■groupe acyle. On préfère en particulier des composés dans 1 . ■ 2 lesquels.R représente un atome de chlore ou un groupe nitro, R • - k est un groupe phényle, 2-fluorophényle ou 2-chlorophényle, R et R représentent un atome d'hydrogène, R'' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et R^" est un groupe alcoxy. On préfère en 15 particulier la 7-nitro-5-phényl-l-méthoxyméthyl-l,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one, la 7-nitro-5-phényl-l-éthoxyméthyl- l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, la 7-nitro-5-phényl-l- [(2-chloroéthoxy)-méthyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one, la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-méthoxyméthyl—1,3-dihydro-2H- 20 l,4-benzodiazépin-2-one et la 7-chloro-l-(2-cyclopropionyloxy- 1-méthoxy-éthyl)-l,3-dihydro-5~phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que a) on traite un composé de la formule générale II 12 6 25 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant, avec un composé de la formule générale 70 05175 3 2034550 r1 x—ch—r III dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, O halogénQalcoyle% carbalcoxy ou acyloxyalcoyle, R est un groupe alcoxy, halogènoalcoxy, alcoylthio ou alcoxyalcoxy et X est 5 un atome d'halogène, ou en ce que b) on traite un composé de la formule générale IV 12 dans laquelle R et R ont la meme signification que ci-dessus, avec un éther vinylique de la formule générale 10 CH, =CH 0- -R- V dans laquelle Ry est un groupe alcoyle, ou en ce que c) on traite un composé de la formule générale >11 R1— ch—r R VI n =5 r2 1 2 dans laquelle R , R et R"1 ont la même signification que ci- 15 dessus et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, monoalcoylamino- 70 05175 2034550 ai alcoyle, dialcoylaminoalcoyle , ou acyloxyalcoyle et R"1"1" a la même signification que R^, tin des substituant R^" et R^ représentant au moins un groupe monohalogénoalcoyle ou monohalogéno-alcoxy et, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 étant un atome d'oxygène, avec une monoalcoylaminé ou une diaieoylamine, ou en ce que d) on alcoyle un composé de la formule générale VII 1 2 ' dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, Ï2 10 R est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoir alcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio ou aminoalcoxy, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, 12 dialcoylaminoalcoyle ou aminoalcoyle, un des substituants R et 13 R v au moins représentant un groupe aminoalcoxy, monoalcoylamino-15 alcoxy, aminoalcoyle ou monoalcoylaminoalcoyle, ou un 4-oxyde correspondant, ou en ce que e) on sépare le groupe protecteur d'un composé de la formule générale VIII 12 20 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, R"*"^ est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialc oy lamine- alcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio ou un groupe monoalcoylamino- 15 alcoxy protégé, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, - ,-à 70 05175 . 2034550 monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acyloxyalcoyle. ou un groupe monoalcoylaminoalcoyle protégé, un au moins des substituants et R1^ représentant un groupe monoalcoylaminoalcoxy ou monoalcoylaminoalcoyle protégé, 5 ou d'un 4-oxyde correspondant, ou en ce que f) on remplace dans un composé de la formule générale — ch— r16 IX 12 5 6 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que \ 5 ci-dessus, et, au cas où R représente un atme d'hydrogène, 10 l'atome d'azote en position 4 peut .porter un atome d'oxygène, 16 R est un groupe alcoxy, monohalogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou 17 N alcoylthio et.R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, monohalogénoalcoyle, carbalcoxy, monoalcoyl- 15 aminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, un au 1 fi 17 moins des substituants R et R étant un groupe monohalogénoalcoxy ou monohalogénoalcoyle, les atomes d'halogène à liaison aliphatique par des groupes hydroxy, ou en ce que g) on oxyde dans un composé de la formule générale 19 CH—R18 20 X 12 5 6 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que ci- 18 1° dessus, R est un groupe alcoylthio et E J est un atome b 70 05175 2034550 d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, ■" 5 carbalcoxy ou acyloxyalcoyle et, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, 5 le groupe alcoylthio en le groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsul-fonyle, ou en ce que h) on cyclise un composé de la formule générale H—R4 R6 ;—CO—CH—NHg XI dans laquelle r\ R^, R3, R4 et R^ ont la même signifiraticn que ci-dessus, 10 ou en ce que i) on hydrolyse un composé de la formule générale R3—CH—R4 XII dans laquelle R , R , R3', R et R ont la même signification que 20 ci-dessus et R est un groupe acyle, ou en ce que j) on désoxyde un composé de la formule générale 70 05175 7 2034550 "=5- 21 r?— ch—r 'ch-r XIII 12 3 6 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que 21 ci-dessus et R est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxy-5 alcoxy ou alcoylthio, ou en ce qu'on déshydrate k) un composé de la formule générale XIV dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-22 dessus, R est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxy- 2*5 s ■ 10 alcoxy ou alcoylthio et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, carbalcoxy, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, ou en ce que l) on oxyde ou déshydrogène à la liaison 4,5 un composé de la formule générale ch—r24 ch-r XV 70 05175 8 2034550 12 6 * dans laquelle R , R et R ont la mime signification que ci- dessus et R24 est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, 25 dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy ou alcoxyalcoxy et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, ou en ce que m) on saponifie et décarboxyle un composé de la formule générale 1 / \ XVI A 10 dans laquelle R , R , R et R ont la mêmë signification que 26 27 ci-dessus, R est un groupe alcoyle et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, \ 5 \ et, au cas où. R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en 15 position 4 peut porter un atome d'oxygène, ou en ce que n) on oxyde, en le composé 3-hydroxy un composé de la formule générale XVII 1 3 A O dans laquelle R , R , R , R et R ont la même signification 20 que ci-dessus, ou en ce que o) on transforme un composé de la formule générale 70 05175 9 2034550 ch-r29 XVIII 1 2 6 25 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que 28 29 ci-dessus, R est un groupe acyle et R est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxalcoxy, 5 alcoxyalcoxy ou alcoylthio, avec une base en le composé 4,5-déhydro correspondant, ou en ce que p) on transforme un composé de la formule générale ch-r 6 XIX ch — n^r3q 2 r 12 6 A dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci- 10 dessus, R3^ est un groupe mésyle ou tosyle, R3^" est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, 32 dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle et R est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy,hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle, 15 avec une base forte en le composé 4,5-déhydro correspondant, ou en ce que q) on transforme un composé de la formule générale 70 05175 10 2034550 xx dans laquelle'R"'", R2, R3, R4 et R^ ont la même signification que ci-dessus, en le composé 4,5-déhydro correspondant, 5 ou en ce que r) on traite avec un agent d'acylàtion un composé de la formulé générale R41—ch—R40 I n co ch-r6 xx! y*. « —-VV ,xx_> l2 12 6 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci- 40 41 dessus:et R est un groupe hydroxyalcoyle, R est un groupe 10 alcoxy, halogénoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle, ou un 4-oxyde correspondant-, ou en ce que s) on transforme dans un composé de la formule générale 43— ch—-r42 XXII 70 05175 ii 2034550 10 £ dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus et R4^ est un groupe halogénoalcoyle et R43 est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle "ou alcoylsulfonyle, 5 ou dans un 4-oxyde correspondant, l'atome d'halogène à liaison aliphatique en un groupe acyloxy et en ce que t) on transforme, le cas échéant, un composé obtenu en un sel. Le traitement d'un composé de la formule II ou d'un 4-oxyde correspondant avec un composé de la formule III fournit un composé 10 de la formule I (y compris les 4-oxydes correspondants), dans 3 7 4 laquelle R-^ a la signification donnée pour R et R a la signifi- 8 5 12 6 cation donnée pour R , R est un atome d'hydrogène et R , R et R ont la même signification que ci-dessus. Il peut être effectué dans un solvant organique inerte ou dans un mélange de tels solvants 15 par exemple dans des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène etc, le diméthylformamide, des éthers tels que le dioxane, le tétrahydrofurane, des alcools tels que le butanol tertiaire etc. Comme températuresappropriéas, on peut citer, par exemple, des températures entre -50° et 120°. Au lieu du groupe X ayant la 20 signification halogène on peut utiliser tout groupe sortant équivalent tel qu'un groupe mésyloxy, tosyloxy etc. On a avantage à transformer d'abord en un dérivé 1-métal alcalin un composé de la formule II avant le traitement avec un composé de la formule III.-Ce dérivé de 1-métal alcalin peut par exemple être préparé à l'aide 25 d'un alcoolate inférieur de métal alcalin tel que le méthylate de sodium, à l'aide d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, d'un amidure de métal alcalin tel que l'amidure de sodium et à l'aide d'autres agents. Le traitement de composés de la formule II avec un composé de la formule III peut cependant aussi 30 être effectué en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine. Le traitement d'un composé de la formule IV avec un éther vinylique de la formule V fournit un composé de la formule I dans laquelle R3, R? et R^ représentent un atome d'hydrogène, R4 est 12 35 un groupe alcoxyméthyle et R et R ont la même signification que ci-dessus, donc un composé avec un groupe a-alcoxyéthyle en 70 05175 12 2034550 position 1. Ce traitement est effectué d'une manière avantageuse dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène, un hydrocarbure chloré;tel que le chloroforme etc et en présence d'un catalyseur acide tel:que l'acide 5 acétique. Les températures appropriées à cette réaction se.situent, par-exemple, entre la température ambiante et 150°. Le traitement d'un composé de la formule VI avec une monoalcoy lamine ou une dialcoylamine fournit des composés^-de la for- *5 ✓ mule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe 10 alcoyle, hydroxyalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, R4 représente un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy,- alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle et R^ est 12 5 un atome d'hydrogène et R , R et R ont la "signification donnée 15 pour la formule I, et, au cas où R^ représente un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, et lorsqu'on emploie une monoalcoylamine comme réactif un au moins des 3 4 substituants R-^ et R représente un groupe mono-alcoylamino- alcoyle ou mono-alcoylaminoalcoxy et lorsqu'on emploie une dial- 3 4 20 coylamine comme réactif un au moins des substituants R^ et R re-prfente un groupe dialcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoxy. Ce traitement peut être effectué dans un ou plusieurs solvants organiques inertes tels que des éthers, par exemple le dioxane, le diméthylformamide, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène .25 des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone etc. Les températures et les pressions ne sont pas critiques et la réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une température supérieure et/ou sous pression. L'aleoylation d'un composé de la formule VII fournit des compo-30 ses de la formule I (y compris les 4-oxydes) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyi, monoalcoylaminoalcoyle,ou 4 dialcoylaminoalcoyle, R est un groupe alcoxy, monoalcoylamino- n alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy ou alcoylthio, et R et R^ représentent un atome d'hydrogène et R"^" et R^ "ont la significa-35 tion donnée pour la formule I, un au moins' des substituants R3 et R4 représentant un groupe monoalcoylaminalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, monoalcoylaminoalcoxy ou dialcoylaminoalcoxy. Cette 70 05175 13 2034550 alcoylation peut par exemple se faire par alcoylation réductrice avec du formaldéhyde. On travaille avantageusement dans le méthanol, par exemple en présence de nickel Raney et à la température ambiante, bien qu'on puisse aussi travailler à des températures su-5 périeures ou inférieures. On peut aussi opérer sous pression. D'autre part, un composé de la formule VII peut être alcoylé avec un halogénure d'alcoyle tel que l'iodure de méthyle. Avantageusement, on travaille entre la température ambiante efc 120° et en présence d'un solvant organique tel que le dioxane, le diméthylformamide, 10 des alcools tels que l'éthanol, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène etc. La réaction peut aussi être effectuée sous pression élevée. La séparation d'un groupe protecteur d'un composé de la formule VIII ou d'un 4-oxyde correspondant fournit des composés de la 15 formule I (y compris les 4-oxydes correspondants), dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, monoalcoy1- 4 aminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, R est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxy- 5 6 alooxy ou alcoylthio, et R et R représentent un atome d'hydrogène. 1 2 20 et R et R ont la signification donnée pour la formule I, un au moins des substituants R3 et R4 représentant un groupe monoalcoylaminoalcoyle ou monoalcoylaminoalcoxy. Le choix du groupe protecteur dans un composé de la formule VIII et sa séparation dépend des données de la molécule. Comme groupes protecteurs appropriés, 25 on peut citer, par exemple, le groupe carbobenzoxy, carbalcoxy etc. La séparation des groupes protecteurs peut se faire, par exemple, par hydrolyse alcaline ou hydrogénolyse. L'hydrolyse est effectuée avantageusement dans un solvant inerte organique tel que des éthers, des alcools, et à des températures entre la température am-30 biante et 100°. Comme bases appropriées à cet effet, on peut citer par exemple des hydroxydes de métal alcalin ou de métal alcalino terreux, tel que l'hydroxyde de sodium etc. L'hydrogénolyse se fait avantageusement dans de l'acide acétique 35 glacial en présence de palladium et à la température ambiante, bien qu'on puisse aussi employer des températures supérieures ou inférieures. 70 05175 14 2034550 La transformation d'un composé de la formule IX en un composé correspondant dans lequel les atomes d'halogène à liaison aliphatique sont remplacés par des groupes hydroxy peut se faire, par exemple, par hydrolyse ou par alcoolyse avec des quantités cataly-5 tiques d'une base de l'acétate correspondant. On .travaille avantageusement dans un solvant organique tel que des alcools, des cétones, par exemple l'acétone, des éthers par exemple le dioxane, du diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde etc, et à une tëmpérature entre la température ambiante et la température de 10 reflux du mélange réactionnel. L'oxydation d'un composé de la formule X avec un groupe alcoylthio en le composé correspondant avec un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle peut se faire à l'aide d'un agent d'oxydation tel que des peracides, par exemple l'acide peracétique, 15 l'acide perbenzoïque etc ou du peroxyde d'hydrogène. On travaille aussi ici avantageusement dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures halogènes, par exemple le tétrachlorure de carbone de l'acide acétique etc. Comme températures appropriées on peut citer, par exemple, des températures entre -50° et 80°. 20 L3- cyclisation d'un composé de la formule. XI en un composé de la formule I (excepté les 4-oxydes), dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R"'", R^, R3, R4 et R^ ont la même signification que pour la formule I, peut se faire dans un milieu alcalin, neutre ou acide et dans un solvant organique inerte au choix tel que des 25 hydrocarbures, des hydrocarbures chlorés, des éthers, de l'acide acétique glacial, des alcools, le diméthylformamide etc. La température et la pression ne sont pas des facteurs critiques, cependant on a avantage à opérer'dans un domaine entre environ 0° et 150°. 30 L'hydrolyse d'un composé de la formule XII fournit des composés de la formule I (excepté les 4-oxydes), dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle et R^ est un groupe hydroxy, et R1, R2, R4 et R^ ont la 35 même signification que pour la formule I. L'hydrolyse peut par exemple être effectuée par hydrolyse alcaline ou acide ou par 70 05175 15 2034550 alcoolyse. L'hydrolyse acide se fait avantageusement par traitement de la substance de départ avec une solution aqueuse d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique etc ou d'un acide organique tel que l'acide 5 toluènesuifonique etc. Le traitement acide est effectué avantageusement à la température ambiante, bien que ce facteur ne soit pas critique. D'autre part on travaille avantageusement dans un solvant aqueux, contenant un solvant organique tel que le dioxane, • le tétrahydrofurane ou des solvants miscibles à l'eau. L'hydrolyse 10 alcaline peut, par exemple," se faire avec des hydroxydes de métal alcalin aqueux tels que l'hydroxyde de sodium etc. Lorsqu'on emploie une substance de départ contenant un groupe acyloxyalcoyle dans la molécule, il y a en même temps hydrolyse de ce groupe. Lorsqu'on utilise une substance de départ contenant des groupes 15 carbalcoxy, la séparation du groupe acyle se fait avantageusement par alcoolyse, par exemple avec de l'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol ou de la triéthylamine dans de l'éthanol etc. La désoxydation d'un composé de la formule XIII fournit les 4-désoxydes correspondants et peut être réalisée, par exemple, par 20 hydrogénation en présence de nickel Raney, avantageusement dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, des alcools, des éthers tels que le dioxane, l'acétate d'éthyle etc, à la température ambiante et à la pression normale ou sous pression-élevée, ou par traitement avec un 25 trihalogénure de phosphore tel que le trichlorure de phosphore, avantageusement dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène etc, des hydrocarbures chlorés et à la température ambiante, bien que des températures supérieures ou inférieures puissent être employées. La désoxydation peut aussi se 30 faire avec du zinc et de l'acide acétique glacial dans un solvant organique tel que l'acide acétique glacial, des hydrocarbures chlorés, des éthers, des alcools etc, avantageusement à des températures entre environ -20° et 50°. L'utilisation d'une certaine quantité d'agent de désoxydation dépend dans une large mesure 35 des groupes fonctionnels présents dans la molécule, des réactions secondaires non désirés devant être évitées. C'est pourquoi 70 05175 16 2034550 lorsque des groupes halogénoalcoyle, halogénoalcoxy, alcoylthio et/ou nitro sont présents dans la molécule, on désoxyde avantageusement avec un trihalogénure de phosphore, alors que lorsque des groupes hydroxyalcoyle et/ou hydroxyalcoxy sont présents, on utilise 5 avantageusement du nickel Raney ou du zinc avec de l'acide acétique glacial., - La déshydratation d'un composé de la formule XIV fournit des composés correspondants avec une double liaison en position 4,5 et peut se faire, par exemple, avec un carbodiimidure tel que 10 le carbodiimidure de cyclohexyle etc. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple, le benzène et le toluène; des éthers tels que le dioxane etc. Comme températures appropriées, on peut citer, par exemple, des températures entre -20° et 100°. Souvent on 15 observe, dans cette réaction de déshydratation, surtout lorsqu'on emploie'comme substance de départ des dérivés 3-carbalcoxy, la formation d'un dérivé 3,4-déhydro de la formule I isomère correspondant. Ce dernier composé peut être asomérisé facilement en le composé 4,5-déhydro, par exemple par. traitement avec une base telle 20 que des aieoxydes de métal alcalin, par exemple le méthoxyde de sodium, la triéthylamine etc. L'oxydation d'un composé de la formule XV fournit des composés correspondants avec une double liaison en position 4,5 et peut se faire, par exemple, avec du chlore, du brome, des esters" d'acides 25 azodicarboxyliques> par exemple l'ester diethylique, des halogénc-succinimides, par exemple le bromosuccinimide, des hàlogénoamides, par exemple le chloroacétamide etc. On travaille avantageusement dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène etc, un hydrocarbure halogéné tel que 30 le tétrachlorure de carbone, des éthers tels que le dioxane, du tétrahydrofurane etc et avantageusement à une température entre environ -30° et 100°. Les composés de la formule XVI peuvent être saponifiés en les sels d'acides 3-carboxyliques correspondants, par exemple par 35 traitement avec des hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, des hydroxydes de métal 70 05175 17 2034550 alcalino terreux ou des bases organiques tertiaires telles que la triéthylamine. La décarboxylation de ces sels d'acides 3-car-boxyliques se fait lentement au repos, plus rapidement lorsqu'on chauffe et spontanément lorsqu'on acidifie. 5 Les composés de la formule XVII peuvent être oxydés avec de l'air ou de l'oxygène en présence d'une base en les dérivés 3-hydroxy-3-carbalcoxy correspondants. L'oxydation se fait avantageusement dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, un alcool, par exemple un 10 alcool inférieur, le diméthylformamide etc. Comme bases appropriées on peut citer, par exemple, un alcoxyde de métal alcalin tel que le méthoxyde de sodium, un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin et un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium. Lorsqu'on emploie un hydroxyde de sodium, il peut y avoir 15 en même temps saponification d'un groupe carbalcoxy présent en position 3 ou échange d'un atome d'halogène contre un groupe hydroxy dans un composé à substituant halogénoalcoyle et/ou halogéno alcoxy. Pour la même raison, il faut éviter l'emploi d'hydroxyde de métal alcalin en présence d'un groupe carbalcoxy dans le 20 substituant en position 1. La séparation d'acide d'un composé de la formule XVIII peut être effectuée avec une base telle que des hydrures de métal alcalin, par exemple 1'hydrure de sodium, la triéthylamine, des amidures de métal alcalin tels que l1amidure de sodium, des al-25 coxydes de métal alcalin tels que le méthoxyde de sodium etc en milieu aqueux. On opère avantageusement dans uh solvant organique inerte tel qu'un éther, un alcool par exemple l'éthanol, un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène, le diméthylformamide etc, et à des températures entre -40° et 120°. Le groupe acyle po 30 dont la signification de R peut être un groupe alcanoyle inférieur tel que le groupe acétyle, un groupe aroyle, tel que le groupe benzoyle, tosyle, ou mésyle. Lors de la séparation de l'acide, il peut cependant aussi se former un composé de la formule XX comme produit intermédiaire qui 35 est transformé en le produit final de la formule I suivant la méthode donnée dans la suite. 70 05175 18 2034550 La séparation d'un groupe mésyle ou tosyle d'un composé de la formule XIX peut être effectuée avec une "base forte telle qu'un hydrure de métal alcalin, par exemple 1'hydrure de sodium, un alcoxyde de métal alcalin tel que le méthoxyde de sodium,la 5 triéthylamine et un amidure de métal alcalin tel que 1'amidure de sodium etc dans un milieu aqueux. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, tel qu'un éther, un alcool tel que l'éthanol, un hydrocarbure tel que le benzène,, le toluène, le diméthylformamide etc et à des températures entre 0° et 120°. Dans 10 cette réaction il peut aussi se former un composé isomère de la formule XX qui peut être isomérisé dans le produit final de la formule I. L'isomérisation d'un composé de la formule XX peut se faire par traitement avec une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, 15 par exemple le méthoxyde de sodium, un hydrure de métal alcalin tel que 1'hydrure de sodium, la triéthylamine etc. La réaction se fait avantageusement dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, un éther, un alcool etc et à une température entre -40° et 120°. 20 Les composés de la formule I (y compris les 4-oxydes correspondants), dans lesquels R3 est un groupe acyloxyalcoyle, R4 est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy, 5 alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle et R est un atome 12 6 d'hydrogène, et R , R et R ont la même signification que pour 25 la formule I, peuvent être préparés à partir des composés correspondants de la formule XXI par réaction avec un agent d'acylation. L'éthérification peut être effectuée avec tout agent d'acylation approprié tel qu'un anhydride d'acide, par exemple.l'anhydride de l'acide acétique etc, un halogénure d'acide tel que le chlorure 30 d'acétyle, le chlorure de benzoyle etc. Les conditions réactionnel-les ne sont pas critiques et peuvent être choisies du spécialiste suivant l'agent d'estérification choisi. On peut par exemple opérer à la température ambiante ou à une température supérieure ou inférieure suivant le réactif choisi. D'autre part on opère 35 avantageusement dans un solvant organique habituel tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène etc, un hydrocarbure 70 05175 19 2034550 chloré tel que le chlorure de méthylène etc, le diméthylformamide, la pyridine etc. L'introduction d'un groupe acyloxy dans un composé de la formule XXII fournit des composés de la formule I (y compris les rz 5 4-oxydes correspondants), dans laquelle R représente un groupe acyloxyalcoyle, R4 est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle, et 12 6 R , R et R ont la signification donnée pour la formule I, et elle se fait avantageusement avec un sel d'argent, de sodium ou de 10 potassium d'un acide correspondant, tel que l'acétate de potassium etc. On opère avantageusement dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène etc, le diméthyl-formamide, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone etc. Suivant.le réactif employé, on peut opérer à des températures 15 entre la "température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. Quant aux substances de départ utilisées dans le procédé de l'invention on peut signaler: Les composés des formules II, III, IV, V sont connus et peuvent 20 être préparés d'une manière analogue à des procédés connus. Les composés 4-désoxy des formules VI, VII, IX, X, XVI.et XVII ne présentant pas de groupes hydroxy en position 3> peuvent être obtenus par la variante de procédé h) définie ci-dessus. Les 4-oxydes correspondants des formules VI, IX, X, XVI et XXIII peu-25 vent être obtenus, dans la mesure où ils ne sont pas accessibles par la variante de procédé définie ci-dessus sous a), par oxydation des composés 4-désoxy correspondants, par exemple par traitement avec un peracide tel que l'acide peracétique dans un solvant organique tel que l'acide acétique, un hydrocarbure chloré tel que 30 le chlorure de méthylène etc. Les composés 3-hydroxy des formules VI, IX, X et XVI peuvent être préparés, par exemple, par traitement d'un composé de la formule générale 70 05175 20 2034550 R 1 :ch-r. 6 XXIII 2 r dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R^ ont'la même signification que ci-dessus, avec un anhydride, un sulfure ou un halogénure d'un acide car-5 boxylique aliphatique aromatique ou araliphatique. Le traitement provoque une séparation de l'atome d'oxygène en position 4 avec acyloxylation simultanée de l'atome de carbone en position 3. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte habituel tel qu'un hydrocarbure, par exemple le toluène, 10 le benzène etc, un hydrocarbure halogéné tel que le tétrachlorure de carbone etc, le diméthylformamide etc. Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide ou un sulfure de diacyle comme agent d'acylation, ces anhydrides d'acides ou sulfure de diacyle peuvent aussi servir directement de milieu réactionnel. L'hydrolyse consécutive des 15 dérivés 3-acyloxy obtenus de la manière décrite pour un composé de la formule XII fournit les dérivés 3-hydroxy. Les composés 3-hydroxy de la formule VI peuvent aussi être obtenus à partir de composés correspondants non substitués en position 3 par traitement avec un agent d'halogénation présentant 20 un groupe N-X, X représentant un atome d'halogène, et par réaction d'un composé 3-halogéno.obtenu, par exemple avec un acétate ou un alcool, de manière à fournir le composé 4-acétoxy ou 3-alcoxy qui peuvent être transformés en les composés 3-hydroxy par hydrolyse, par exemple par traitement avec une base dans un solvant tel que 25 la soude methanolique. Gomme agents d'halogénation appropriés on peut citer, par exemple, le N-chloro-succinimide, le îî-bromo-succinircide, le K-halogénoalcanoyle inférieur-amide etc. L'halogénation se fait avantageusement dans un solvant organique inerte, 70 05175 21 2034550 par exemple dans un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, un hydrocarbure chloré tel que le tétrachlorure de carbone etc. la température et la pression ne sont pas des facteurs critiques dans cette étape du procédé et on peut opérer à la température 5 ambiante et à la pression atmosphérique ou au-dessus de la température ambiante, la réaction se fait en outre avantageusement en présence d'un catalyseur fournissant des radicaux, par exemple un azo-bis-alcoyle inférieur-nitrile tel que 1'azodiisobutyronitrile etc. 10 les composés de la formule VII sont tous accessibles d'après la variante de procédé définie ci-dessus sous c). Les composés de la formule VIII peuvent être obtenus d'une manière analogue à la variante de procédé définie ci-dessus sous c) avec une aminé appropriée présentant un groupe protecteur. - 15 Les composés de la formule XI peuvent être préparés d'une manière connue, par exemple par réaction d'une carbobenzoxyglycyl-amido-benzophénone de la formule générale xxiv ou d'un 2'-benzoyl-phtalimido-acétanilide de la formule générale 20 h n—— c 0 ——chg n' xxv ou d'une tert.butoxy-glycylamidobenzophénone de la formule générale 70 05175 22 2034550 H . N—CO i— CHg— NH— COO— C (CH^) ^ R" 1 XXVI r 2 1 p R et R , dans.les formules XXIV, XXV et XXVI, ayant la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule III et séparation consécutive du 5 groupe carbobenzoxy, ou du groupe phtalimide ou du groupe tert.-butoxycarbonyle, un atome d'halogène à liaison aliphatique étant, au besoin, avant la séparation, échangé contre un groupe hydroxy, un groupe monoalcoylamino ou dialcoylamino, ou un groupe alcoylthio étant oxydé en un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle. 10 la réaction d'un composé de la formule XXIV, XXV ou XXVI avec un composé de la formule III peut se faire de la manière décrite pour le traitement d'un composé de la formule II avec un composé de la formule III. La séparation du groupe carbobenzoxy peut être effectuée par 15 exemple par hydrogénation catalytique ou avec un acide halogène-hydrique en présence d'acide acétique. L'hydrogénation catalytique peut se faire dans le mélange acide acétique glacial/acide chlorhydrique ou dans le mélange éthanol/ acide chlorhydrique etc. La séparation à l'aide d'un acide halogène-20 hydrique dans l'acide acétique glacial peut se faire en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène etc et à des températures entre -20° et la température ambiante. La séparation du groupe phtalimide peut se faire avantageusement par hydrazinolyse dans un solvant 25 organique inerte tel qu'un alcool, un éther tel que le dioxane, le diméthylformamide etc, et à des températures entre la température ambiante et 150°. La séparation du groupe tert.butoxy-carbonyle 70 05175 23 2034550 peut se faire avec l'acide trifluoroacétique et dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, l'acide acétique glacial ou l'acide trifluoracétique, et avantageusement à la température ambiante. Les composés de la formule XI ainsi obtenus peuvent être cyclisés sans isolement en les dérivés de benzodiazépine de la formule I. d'autre part on peut obtenir des composés de la formule XI, en traitant un composé de la formule générale XXVII *51 2 10 dans laquelle R^ est, un atome d'halogène et R a la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale r 34 XXVIII x—ch—r 35 >34 est dans laquelle X a la même signification que .ci-dessus et R' 15 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou halogénoalcoyle et 7C R est un groupe alcoxy,- alcoxy-alcoxy ou halogénoalcoxy, en transformant dans un composé obtenu un groupe halogénoalcoxy en un groupe mono- ou dialcoylaminoalcoxy ou un groupe halogénoalcoyle en un groupe mono- ou dialcoylaminoalcoyle, en réduisant un composé 20 obtenu de 3a formule générale 70 05175 24 2034550 R 36—ch—r57 I r^N/N\zC00c2H5 II r XXIX 2 *51 A dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus 36 \ et R est un 'atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, mono- ou 37 dialcoylaminoalcoyle, et R est un groupe alcoxy, alcoxy-5 alcoxy ou mono- ou dialcoylaminoalcoxy, en oxydant un composé obtenu de la formule générale h—r" 37 V_c h20h XXX dans laquelle R2, R3"1", R3^ et R37 ont la même signification que ci-dessus, 10 en le 2-carboxaldéhyde correspondant, en; effectuant l'oximation de ce composé et en réduisant un composé obtenu de la' formule générale 37 ^V-CH-NOH XXXI 70 05175 25 2034550 dans laquelle R2, R3"'", R3^ et R37 ont la même signification que ci-dessus, ensuite en le composé de la formule générale 2 2 XXXII 5 dans laquelle R2, R3\ R3^ et R37 ont la même signification que ci-dessus, et en oxydant ce composé en le composé de la formule XI. Cependant on peut aussi transformer un composé de la formule XXIX d'une manière connue en un amide de la formule générale 10 CONHv. XXXIII et réduire ce composé en un composé de la formule XXXII. Le traitement d'un composé de la formule XXVII avec un.composé de la formule XXVIII peut se faire de la manière décrite pour le traitement d'un composé de la formule II avec un composé de la 15 formule III. La transformation d'un groupe halogénoalcoxy ou halogénoalcoyle en un groupe mono- ou dialcoylaminoalcoxy- mono- ou dialcoylaminoalcoyle peut se faire de la manière décrite pour un composé de la formule VI. 20 .La réduction d'un composé de la formule XXIX et XXXI se fait avantageusement avec un agent réducteur tel que 1'hydrure de lithium aluminium dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, 70 05175 26 2034550 par exemple le tétrahydrofur.ane etc. • L'oxydation d'un composé de la formuLe XXX se fait avantageusement avec un-agent d'oxydation tel que le dioxyde de manganèse et . dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple 5 le benzène, le toluène, un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène et à des températures entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. L'oximation du 2-carboxaldéhyde obtenu est effectuée avec 1'hydroxylamine. On opère avantageusement dans un solvant tel que l'eau, un alcool, 10 un éther, la triéthylamine, la pyridine etc, et à des températures entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. L'oxydation d'un composé de la formule XXXII peut se faire avec un agent oxydant tel que le trioxyde de chrome dans l'acide acétique 15 glacial. Les composés de la formule XXXII sont oxydés avantageusement sans isolement d'un composé de la formule XI et cyclisés. Les composés de la formule XII peuvent être préparés par traitement d'un 4-oxyde correspondant avec un anhydride d'acide, un sulfure ou un halogénure de la manière décrite pour le traitement 20 d'un composé de la formule XXXIV. Les composés de la formule XIII peuvent être préparés par les variantes de procédé défini sous a) c) d) e) f) g). Les composés de la formule XIV peuvent être obtenus par réduction du 4-oxyde correspondant de la formule générale ,n~—co 25 XXXIV R" 0 R 2 12 6 23 ■dans laquelle R , R , R , R ont la même signification que ci-dessus et R3^ représente un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy ou alcoxyalcoxy, 70 05175 27 2034550 en présence à1 oxyde de platine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que l'acide acétique glacial ou un alcool, et à une température entre environ 0° et 50°, de préférence à la température.ambiante. 5 les composés de la formule XIV peuvent être obtenus aussi par réaction d'un composé de la formule générale ■ v- r3-— ch—r22 XXXV 122 a • dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus •50 N R est un atome d'hydrogene, un groupe alcoyle, hydroxalcoyle, 10 monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, avec un composé de la formule générale XXXVI dans laquelle Z représente Li, MgJ ou KgBr. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte tel 15 qu'un éther, un hydrocarbure, et à des températures entre -60° et la température de, reflux du mélange réactionnel. Les composés de la formule XXXV peuvent être préparés par introduction du substituant en position 1 d'un composé non substitué en position 1 selon les réactions a) c) d) e) f). 20 Lorsqu'on utilise un composé de départ de la formule XXXV présentant en position 1 un substituant avec un groupe" acyloxyalcoyle, ce groupe -est transformé simultanément en un groupe hydroxyalcoyle Les composés de la formule XV peuvent être préparés par traitement d'un composé correspondant non substitué ên position 1. 70 05175 28 2034550 avec un composé de la formule III selon la variante a) et éventuellement par des réactions consécutives selon les procédés décrits dans les variantes c-e). L'oxydation du groupe alcoylthio en le groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle se fait cependant, 5 après introduction d'un groupe protecteur tel qu'un groupe carbobenzoxy, un groupe carbéthoxy etc en position 4, qui, pour la préparation d'un composé de la formule XV, doit de nouveau être éliminé par hydrogénolyse ou par hydrolyse de la manière décrite ici. 10 Les composés de la formule XVIII peuvent être préparés par acylation d'un composé correspondant de la formule XIV substitué par un groupe 4-hydroxy ou de composés analogues, qu'on obtient d'une manière analogue à la préparation de composés de la formule XIV. Comme agents d ' acylation appropriés, on peut citer, par 15 exemple, des anhydrides d'acide tels que l'anhydride acétique, des halogénures d'acide etc. On opère .avantageusement en présence d'une base servant d'accepteur d'acide tel que la pyridine etc, et dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, un éther etc, à des températures entre -50° et 100°. 20 Dans le cas d'un groupe monoalcoylamino présent comme substituant en position 1, on protège ce groupe avantageusement avant 1'acylation, par exemple avec un groupe carbobenzoxy ou un groupe protecteur équivalent. Le groupe carbobenzoxy peut de nouveau être éliminé de la manière décrite ici. 25 Les composés de la formule XIX peuvent être préparés par acylation d'un composé 4,5-dihydro correspondant de la formule XV ou d'un composé analogue qu'on obtient d'une manière analogue à la préparation de composés de la formule XV, par exemple avec un halo-génure de tosyle ou de mésyle. On opère d'une manière avantageuse 30 dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, un hydrocarbure chloré etc, et. en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine etc, et à des températures entre 0° et la température de reflux du mélange réactionnel. Les composés de la formule XX peuvent être préparés à partir des 35 composés correspondants de la formule XVIII ou XIX de la manière décrite ci-après. D'autre part on peut préparer des composés de la formule XX par introduction d'un substituait dans un composé non 70 05175 29 2034550 substitué en position 1 suivant les méthodes décrites a) c) d) e) f). Dans cette réaction, il peut cependant aussi y avoir simultanément une isomérisation en le composé 4,5-déhydro. Il faut remarquer que les substances de départ ne doivent pas être engagées-5 nécessairement d'une manière isolée; elles peuvent aussi être traités sans qu'ils soient isolés du mélange réactionnel dans lequel ils sont préparés. les composés dé la formule générale I présentant un caractère basique, forment des sels d'addition d'acide avec des acides 10 inorganiques ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide citrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide p-toluène-sulfonique etc-. Des composés de la formule générale I de même que leurs sels 15 pharmaceutiquement utilisables peuvent être employés comme agents anti-convulsifs, relâchant les muscles, sédatifs et anxiolytiques. L'activité anti-convulsive est démontrée chez les souris auxquels on a adminitré les composés de la formule I et leurs sels lorsque ces souris sont soumises aux tests de pentaméthylènetétra-20 zole. Par exemple, la 7-nitro-5-phényl-l-méthoxyméthy1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, qui présente une DL^q (dose létale) de 600-1200 mg/kg (per os) fait apparaître lors d'un test de l'activité anticonvulsive (test du pentétrazole) conformément à la méthode d'Orloff (Proc. Soc. Exptl'. Biol. Med. 70 254-257 25 1949) une RAP 2,0 (ration antipêntétrazolb) de 0,5 mg/kg (p.o.) [la RAP 2,0 désigne la dose en mg/kg.d'un anticonvulsif nécessitant la consommation double en pentétrazole vis-à-vis du groupe de contrôle non traité], la 7-nitro-5-phényl-l-éthoxy-méthyl-l,3-dihyâro-2H-l,4-b'enzodiazépin-2-one (DL^q 1200-2500 mg/kg p.o.) 25 fait appàraître une RAP 2,0 de 0,2 mg/kg (p.o.) et la 7-nitro-5-phényl-l-[(2-chloréthoxv)-méthyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one (DL^q } 5000 mg/kg p.o.) fait apparaître une RAP 2,0 de 1,8 mg/kg (p.o.). Le phénobarbital par contre, un agent anticonvulsif usuel, fait apparaître une RAP 2,0 de 30 mg/kg. L'activité 30 relâchant les muscles peut être démontrée à l'aide du test du cylindre tournant. Par exemple, la 7-nitro-5-phényl-l-méthoxyméthyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one citée ci-dessus fait 70 05175 2034550 apparaître une BA,-q (dose d'adhérence) de 2 mg/kg (p.o.), la 7-nitro-5-phényl-l-éthoxy-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one fait apparaître une DA^q de 5 mg/kg (p.o.) et la 7-nitro-5-phényl-l-[(2-chloréthoxyméthyl)]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-5 2-one fait apparaître une DA^q de 0,5 mg/kg (p.o.) Les composés de la formule I de même que leurs sels pharmaceu-tiquement utilisables peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active ai mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, 10 solide ou liquide, adapté.à l'administration per os, percutanée ou parentérai. Comme, véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-15 aieoylèneglycols, la vaseline et les autres véhiculas d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solides, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquides, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les prépara-20 tions peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. 25 Le dosage dépend des besoins individuels, cependant on préfère un dosage de 0,1 mg/kg-10 mg/'kg/jour. 70 05175 31 2034550 Exemple 1 8,1 g (0,15 mole) de méthylate de sodium sont ajoutés avec agitation à une solution refroidie à -15° de 28 g (0,1 mole) de l,3-dih.ydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 150 ml 5 de diméthylformamide. Après agitation pendant 10 minutes entre -15° et -10°, on refroidit à -50° et on ajoute entre -50° et -40° 12 ml (0,16 mole) d1éther chlorométhyl-méthylique. Après addition, on laisse la température monter pendant 15 minutes à -20°. Le mélange réacftionnel brun foncé est versé sur un litre d'eau et 10 la substance formant un précipité floculeux est séparée. Celle-ci est reprise dans du chlorure de méthylène, la solution de chlorure de méthylène est lavée avec de l'eau, desséchée sur dû sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est cristallisé dans 1'éther et recristallisé dans le mélange benzène/alcool; on obtient ainsi 14,5 g 15 de 1,3-dihydr o-l-(méthoxyméthy1)-7-nitr o-5~phényl-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one fondant, à 139-141°. Exemple 2 Une solution de 13»5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 150 ml de diméthylformamide est refroidie 20 à -10° et traitée avec 4 g de méthylate de sodium. Après agitation pendant 15 minutes entre -10° et 0° sous une atmosphère d'azote, on refroidit à -40° et on ajoute goutte à goutte 6 ml d'éther ' chlorométhyl-méthylique. Après addition, on laisse, la température monter pendant 30 minutes à 0°. Le mélange réactionnel est versé 25 sur 1 litre d'eau et la résine qui précipite est séparée. Celle-ci est reprise dans du chlorure de méthylène, la solution est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfat.e de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec le système de solvant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (9:1). 30 La 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2E-l,4-benzo-diazépin-2-one pure à la chromatographié qui n'est pas obtenue sous forme cristallisée présente les caractéristiques spectroscopiques suivantes: 70 05175 32 2034550 ® m Spectre de masses M -g 314 fragment principal à § 286 (M® -CO) 269 (m®^ch2och3) spectre de réson-5 nance magnétique nucléaire : 7,8-7,1 ppm (multiplet), 8 protons aromatiques; 5,40 ppm. (doublet) et 4,88 ppm (doublet), système AB avec J=1Q cps, N-CEL-O: 4,84 ppm (doublet) et 3,8-3 ppm (doublet), système AB avec J=10,5 cps, G^-protons; 3,37 ppm (singlet), OCH^. [CDC133 10 Exemple 3 Selon la manière décrite dans 11 exemple 2, on obtient à partir de 7,5 g de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-!,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaœ-15 pdnr-2-one, 2 g de méthylate de sodium et 3,1 g d'éther chloromé-thyl—méthylique, 8,6 g de produit brut. Par cristallisation dans 1'éther et recristallisation dans le méthanol, on obtient 4,4 g de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one pur fondant à 139-140°. 20 Exemple 4 Suivant la manière décrite dans l'exemple 2, on obtient à partir de 7,9 g de 5-(o-chlorophényl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one avec 2 g de méthylate. de sodium et' 3,1 g d'éther chlorométhyl-méthylique dans 50 ml de diméthylformamide, 9,5 g de 25 produit brut. Celui-ci est chromatographié sur 200 g de gel de silice avec 20 $ d'acétate d1éthyle dans du chlorure de méthylène. Les fractions uniformes sont cristallisées dans 1'éther et recristallisées dans le méthanol. On obtient 3,9 g de 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 30 fondant à 136-137° Exemple 5 Par réaction de 7,2 g de 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 2 g de méthylate de sodium et 3,1 g d'éther chlorométhyl-méthylique dans 50 ml de diméthyl-35 formamide, on obtient après l'élaboration usuelle 7,5 g de produit 70 05175 33 2034550 brut. A partir de celui-ci, on peut isoler par•chromatographié sur 200 g de gel de silice avec 20 $ d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, 4,4 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(o-fluoro-phényl)-l-(méthoxyméthyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one uniforme qui, 5 après cristallisation dans l1éther et recristallisation dans le méthanol, fond à 113-114°. Exemple 6 A une solution refroidie à -20° de 14 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 150 ml de diméthylformami-10 de, on ajoute 4 g de méthylate de sodium. Après agitation pendant 10 minutes à -10°, on refroidit à -50° et on ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes-7 g d'éther chlorométhyléthylique. Après l'addition on laisse monter la température pendant 30 minutes à -20°. Le mélange réactionnel est introduit dans 1 litre d'eau avec 15 agitation, la résine qui précipite est séparée, dissoute dans le chlorure de méthylène et la solution est lavée avec une solution de bicarbonate et de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu (17 g) est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec 10 d'acétatë d'éthyle dans du chlorure de méthylène 20 Les fractions uniformes cristallisées dans 1'éther fournissent, après recristallisation dans l'alcool, 6,5 g de l-(éthoxyméthyl)-1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 105-107°. - Exemple 7 25 Une solution refroidie à -10° de 13,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4—benzodiazépin-2-one dans 150ml de diméthylformamide est traitée avec-5,4 g de méthylate de sodium et agitée pendant 10 minutes entre -10° et 0°. Ensuite on refroidit à -40° et on ajoute goutte à goutte 9,5 g d'éther 1-chloroéthylique-méthylique 30 pendant 5 minutes. On laisse la température monter après l'addition pendant 40 minutes à 0°. L'élaboration usuelle fournit 15,5 g de produit brut qui est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec 10 fo d'acétate d'éthyle dans au chlorure de méthylène. Les fractions uniformes cristallisent dans le mélange éther/hexane. 35 Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexaney 70 05175 34 2034550 on obtient 7,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(l-méthoxyéthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one'fondant à 131-132°. Exemple 8 Une solution de 14 g de l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-5 benzodiazépin-2-one dans 100 ml de diméthylformamide est refroidie à -20° et traitée avec 4 g de méthylate de sodium. Après agitation pendant 10 minutes à -10°, on refroidit à -50° et on ajoute goutte à goutte 7 g d'éther 1-chloro—éthyl-méthylique pendant 5 minutes. La température est élevée .pendant 30 minutes à -20°' et le mélange 10 réactionnel est élaboré comme de coutume. La l,3-dihydro-l-(l-méthoxyéthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one obtenue cristallise dans 1'éther (8,5 g) et fond après deux recristallisations dans le méthanol à 189-190°. Exemple 9 15 Suivant la manière décrite dans l'exemple 8, 1'alcoylation fournit 28 g de 1,3-idihydrô-7-nitro-5-phényl-2H-l,,4-benzodiazépin-2-one dans 200 ml de diméthylformamide avec 8 g de méthylate de sodium et 16 g d1éther 1-chloroéthyl-éthylique, 13,5 g de produit fondant à 170-173°. Après recristallisation dans 1'alcool, la l-(l-éthoxy-20 éthyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fond à 172-174°. Exemple 10 - D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 8, on obtient par réaction de 28,1 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-25 2H-1,4—benzodiazépin-2-one dans 200 ml de diméthylformamide avec 8 g de méthoxyde de sodium ët 16,2 g d'éther chlorométhyl-propyli-que, après chromatographié du produit brut sur 500 g de gel de silice avec 5 d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène, 17,1 g de l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-l-(propoxyméthyl)-2H-l,4-30 benzodiazépin-2-one qui fond, après recristallisation dans l'alcool, à 73-76°. Exemple 11 L'alcoylation de 28,1 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2K-l,4-benzodiazépin-2-one dissoute dans 200 ml de diméthylformamide avec 70 05175 35 2034550 8 g.de méthoxyde de sodium et 22,6 g d1éther chlorométhylhexylique, fournit, après chromatographié sur 60Q g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, 18,6 g de 1.3-dihydro-l-(hexyloxyméthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazé-5 pin-2-one qui, après cristallisation dans 1'éther, fond à 108-109°. Exemple 12 Par réaction de 28,1 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 6 g de méthoxyde de sodium et 18,6 g d'éther chlqrométhyle-(2-méthoxy)éthylique, on obtient, selon les 10 données de l'exemple 8, la l,3-dihydro-l-[(2-méthoxyéthoxy)-méthyl]-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one par cristallisation dans le méthanol. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient un produit fondant à 120-121°. Exemple 13 15 Une solution de 28,1 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 200 ml de diméthylformamide est refroidie à -10° et traitée avec 8 g de méthoxyde de sodium. Après environ 10 minutes d'agitation à -10°, on ajoute goutte à goutte à -40° 20,7 g de 2-chloro-2-méthoxy-acétate de méthyle. On laisse la tem-20 pérature monter pendant 30 minutes à -10° et on verse le mélange réactionnel avec agitation sur 500 ml d'eau. Le produit formant un précipité floculeux est séparé par succion, lavé avec de l'eau et repris dans du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évapo-25 rée. Par cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient 17 g de l-(carbométhoxy-méthoxy-méthyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant après recristallisation dans le méthanol à 157-159°. Exemple 14 30 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 13, on obtient à partir de 27,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl~2H- 1.4-benzodiazépin-2-one dans 400 ml de diméthylformamide, 8 g de méthoxyde de sodium et 20,7 g de 2-chloro-2-méthoxy-acétate de méthyle, la l-(carbométhoxy-méthoxy-méthyl)-7-chloro-l,3-dihydro- 35 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui, après recristallisation 70 05175 36 2034550 dans le mélange méthanol/chlorure de méthylène, fond à 195-196°. Exemple 15 A une solution refroidie à -20° de 28,1 g de 1,3-dihydro-7-. nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 150 ml de diméthyl-5 formamide, on ajoute 8 g de méthoxyde de sodium. Pendant 5 minutes, on agite à cette tenpérature, puis on refroidit à -50°. Entre -50° et -40°, on ajoute goutte à goutte 19,3 g d'éther chlorométhyl-2-chloréthylique. Après l'addition, on laissé la température monter pendant 15 minutes à -20°. Avec agitation, on verse sur 500 ml 10 d'eau, on sépare la substance précipitée et On reprend dans le chlorure de méthylène. la solution de chlorure de méthylène est évaporée à sec sur du sulfate de sodium et le résiiu est cristallisé dans l'alcool. Les cristaux- séparés par succion"sont lavés avec de l'alcool et de 1'éther et desséchés. Après recristallisa-15 tion dans l'alcool, on obtient la l-[(2-chloroéthoxy)-méthyl]-l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 97-99°. . Exemple 16 Par réaction de 27,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-20 l,4-benzodiazépin-2-one dans 300 ml de diméthylformamide avec 8 g de méthoxyde de sodium et 19,3 g d'éther chlorométhyl-2-chlor-éthylique, on obtient, sous les conditions décrites dans l'exemple 15, après cristallisation dans le méthanol, 15 g de 7-chloro-l-[(2-chloréthoxy)méthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodia--25 zépin-2-one fondant à 96°-98°. Une deuxième variante de cristaux fond à 128-130°. Exemple 17- Une solution de 14,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(o-chloro-phényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans _5'0 ml de diméthylformamide 30 est refroidie à -20° et traitée avec 4 g de méthoxyde de sodium. On agite pendant 5 minutes à cette température et on refroidit à -50°. Après addition de 7 g d'éther chlorométhyl-2-chloréthylique, on -laisse la température monter pendant 15 minutes à -20° et on élabore comme de coutume. Le produit brut est chromatograjsié sur 35 250 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du 70 05175 37 2034550 chlorure de méthylène. les fractions uniformes fournissent après cristallisation dans l'éther 8,6"g de 7-chloro-l-[(2-chloréthoxy)-méthyl ]-5-( o-chlorophényl)-l, 3-dihydr o-2H-l,4-benzodiazépin-2-one pure fondant à 92-93°. Une deuxième variarfe de cristaux fond à 5 131-133°. Exemple 18 Une solution refroidie à -20° de 14 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-ph.ényl-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one dans 100 ml de diméthylformamide est traitée avec 4 g de méthoxyde de sodium et agitée pendant 10 5 minutes. Après refroidissement à -50°, on ajoute goutte à goutte 9,7 g de 1,2-dichloro-l-méthoxy-éthane. Pendant 30 minutes, on laisse la température monter à -10°. Après l'élaboration habituelle, on fait cristalliser le produit brut dans le méthanol. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ 15 méthanol, on obtient la 1-(2-chloro-l-méthoxy-éthyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one pure fondant à 162-164°. Exemple 19 Le traitement comme décrit dans l'exemple 18 de 27,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 8 g 20 de méthoxyde de sodium et 19,5 g de 1,2-dichloro-l-méthoxy-éthane fournit, après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol, 17,5 g de 7-chloro-l-[2-chloro-l-méthoxy-éthyl]-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one pvue fondant à 152-155°. 25 Exemple 20 Une suspension agitée de 36,3 g de 7-chloro-l-[(2-chloréthoxy)-méthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et 22,4 g de phtalimidure de potassium dans 300 ml de diméthylformamide est chauffée au reflux pendant 20 minutes sous une atmosphère d'azote. 30 Après refroidissement, on filtre et on évapore le filtrat sous vide. Le résidu est repris dans du benzène, la solution est filtrée et de nouveau évaporée. Le résidu dissous dans 100 mL de méthanol est traité avec 10 ml d'éther et cristallisé sous agitation après addition de germes cristallins. On peut préparer des germes 70 05175 38 2034550 par purification chroma t-ogiraphique. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol,.on obtient .29 g de 7-chlor o-l,3-dihydr o-5-phényl-1-[(2-phtalimido-éthoxy)-méthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 138-139°. •. ; 5 14,7 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phény1-1-[(2-phtalimido-éthoxy )méthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont chauffés; à reflux dans 200 ml d'alcool en présence de 3,5 g d'hydrate d'hydrazine pendant 2 heures. Après refroidissement à 0°, la phtalazine cristallisée est séparée par succion et le filtrat est évaporé. Le ré-10 sidu est réparti entre l'acide acétiçjie 2N et l'éther. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther, -filtrée, et rendue alcaline avec de la soude ' caustique 2ïl. La base précipitée est extraite avec l'éther. Les extraits sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu est repris dans de l'alcool 15 et amené au pH 5-5,5 avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Après évaporation, on fait cristalliser le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/méthanol. On obtient 5 g de chlorhydrate de l-[(2-aminoéthoxy)-méthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 147-150°. 20 Exemple 21 Une solution de 3,63 g de 7-chlor o-l-[2-(chl or éthoxy )méthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-bënzodiazépin-2-one dans 30 ml de diméthylf ormamide est traitée avec 1,65- g d'acétate de potassium et chauffée à reflux dans une atmosphère d'azote pendant 15 minu-25 tes. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau. La résine précipitée est séparée et reprise dans du chlorure de•méthylène. La solution lavée avec de l'eau est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée et le résidu est purifié par chromatographié sur 100 g de gel de silice 30 avec le système de solvant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (4:1). On obtient la l-[(2-acétoxyéthoxy)méthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui, après cristallisation dans le mélange éther/hexane, fond, à 92—94°. . 8 g de l-[(2-acétoxyethoxy)méthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-35 2H-l,4-benzodiaz&pin-2-one sont dissous à chaud dans 100 ml de méthanol absolu. La solution traitée avec 0,2 g de méthoxyde de 70 05175 39 2034550 sodium est laissée au repos pendant une heure. Après addition de 0,4 ml d'acide acétique glacial, on concentre sous vide, on répartit le résidu entre le chlorure de méthylène et l'eau et on dessèche et évapore la phase organique. Le résidu cristallise par 5 trituration avec de l'éther. On obtient 6 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxyéthoxy)-méthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 129-131°. Exemple 22 Une suspension de 16 g d'acétate de potassium sans eau dans 10 300 ml de toluène.et 500 ml de diméthylformamide est chauffée sous agitation. Après distillation de 400 ml de solvant, on ajoute 36 g de 7-chloro-l-[(2-chloro-l-méthoxy)éthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 minutes sous une atmosphère d'azote. Après re-15 froidissement à 5°, on ajoute 800 ml d'eau et on sépare la résine précipitée. Celle-ci est reprise dans le chlorure de méthylène, la solution est lavée avec de l'eau et desséchée sur du sulfate de sodium, puis évaporée. Dans la solution du résidu dans de l'éther, il y a d'abord cristallisation de 4 g de 7-chloro-l,3-dihydro-20 l-[(2-hydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. La liqueur-mère est chauffée à l'ébullition avec une petite quantité de charbon actif, filtrée, traitée avec de l'hexane et cristallisée après addition de germes cristallins. Les germes cristallins de l-[(2-acétoxy-l-méthoxy)éthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-25 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one puis fondant à 110-111° (dans l'alcool) peuvent être obtenus par chromatographié sur du gel de silice avec 20 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Le produit cristallisé dans la solution contenant des germes (14 g) fond après recristallisation dans l'alcool à 110-111°. 30 3 g de l-[(2-acétoxy-l-méthoxy)éthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont dissous à chaud dans 30 al de méthanol et traités avec 0,1 g de méthoxyde de sodium. La substance cristallisée pendant la nuit à partir de la solution refroidie est séparée par succion, lavée avec du méthanol et desséchée. 35 Après recristallisation dans l'alcool, on obtient la 70 05175 40 2034550 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy Jéthylj-S-phényl^H-l^-benzodiazépin^-one "fondant à 157-159°. Exemple 23 A une solution refroidie à -10°de 28 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute 8 g de méthoxyde de sodium. On agite pendant 15 minutes à -10° et on refroidit ensuite à -30°. A cette température on ajoute 17 g de méthylsulfure de chlorométhyle et on agite après addition sans refroidissement pendant 4 heures. Le mélange réac-10 tionnel est versé sur 500 ml d'eau et 25 ml d'acide acétique 2N. La solution aqueuse est décantée de la résine précipitée. Celle-ci est reprise dans du chlorure de méthylène, la solution est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu fournit, après chromatographié sur 500 g de gel de silice 15 avec le système de solvant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (4î1) 8 g de l,3-dihydro-l-[(méthylthio)méthyl]-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 139-140°. Après recristallisa- I o tion dans 1 alcool, le sulfure fond à 142-143 • Exemple 24 20 A une solution refroidie à -10° de 27 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 300 ml de diméthylformamide,. on ajoute 8 g de méthoxyde de sodium. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 17 g de méthylsulfure de chlorométhyle. Après agitation pendant 2 heures sans refroidissement,, on ajoute 25 successivement à -10° 8 g de méthylate de sodium et 17 g de méthylsulfure de chlorométhyle. On agite encore pendant 2 heures sans refroidissement et on verse le mélange réactionnel sur . 1 litre d'eau et 50 ml d'acide acétique 2N. Le produit brut qui est obtenu après 1'élaboration habituelle est chromatographié sur J0 500 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de mét-hylène. On obtient, par cristallisation des fractions homogènes à partir du mélange éther/hexane, 9,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(méthylthio)méthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 115-117°. 70 05175 41 2034550 Exemple 25 Une solution refroidie à -10° de 15 g de 7-chloro-5-(o-chloro-phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 150 ml de diméthylformamide est traitée avec 5 g d'une suspension à 50 % ' 5 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On laisse agiter pendant 15 minutes, puis on ajoute 10 g de méthylsulfure de chlorométhyle. Après une heure, on verse sur de l'eau glacée et on extrait le produit avec de l'éther. Les extraits lavés avec de l'eau et desséchés sur du sulfate de sodium sont évaporés. Le ré-10- sidu obtenu est chromatographié sur 400 g de gel de silice avec 20 fo d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Les fractions uniformes fournissent, après cristallisation dans l'éther, .12,2 g de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydr o-l-[(méthylthio)méthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui fond, après recristallisation dans le 15 mélange acétate d'éthyle/hexane, à 127-129°» Exemple 26 25 ml d'acide peracétique à 15 % sont ajoutés goutte à goutte à une solution refroidie à -10° de 7 g de l,3-dihydro-l-[(méthylthio )méthyl]-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 20 80 ml de chlorure de méthylène. Après addition on agite pendant 15 minutes à -10°* Le mélange réactionnel est lavé avec une solution de soude à 1"0"%, la phase chlorure de méthylène est séparée, desséchée et évaporée. Après cristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 5,5 g de 1,3-dihydr o-l-[ (méthyl-25 suifinyl)méthyl]-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 190-192°. Exemple 27' Une solution de 10 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(méthylthio)-méthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-cne dans 100 ml de 30 chlorure de méthylène est refroidie à -10° et ajoutée goutte à goutte avec 15 ml d'acide peracétique à 40 fa. Après 15 minutes on lave le mélange réactionnel avec, une solution de soude- à 10 on dessèche et on évapore. Par chromatographié du résidu sur 200 g de gel de silice avec de l'alcool à 10 % dans de l'acétate d'éthyle, 35 on obtient, après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ 70 05175 42 2034550 hexane, 7-,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[{méthylsulfinyl)méthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 158-159°. Exemple 28 A une solution refroidie à -20° de 7,5 g de 7-chloro-5-(o-5 chlorophényl)-l,3-dihydro-l-[(méthylthio)méthyl]-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à'goutte 5 ml d'acide peracétique à 40 fo. Après 10 minutes on lave la solution réactionnelle avec une solution de soude à 10 %, on dessèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Par 10 cristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle-éther, on obtient 4 g de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-l,3-dihydro-l-[(méthylsulfinyl)méthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui, après recristallisation dans le mélange acétate d1éthyle/éther, fond à' 150-152°. 15 Exemple 29 Une solution de 3»75 g de 1,3-dihydr o-l-[ (méthylsulfinyl )-métkyl]-7-nitro-5-phényl-2î-l,4-banzc(ife^pjn--2--one (fers 50 ml de chlcrure de métylèœ œt agié? après addition de 6 ml d'acide peracétique à 40 % pendant 2 heures à la température ambiante, le produit brut obtenu après l'élaboration 20 habituelle cristallise dans le mélange alcool/chlorure de méthylène. On obtient 2,8 g de 1,3-dihydro-l-[(méthylsulfonyl)méthyl]-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, qui, après recristallisation dans le même mélange de solvant, fond à 190-192°.. Exemple 30 25 L'oxydation (analogue à l'exemple 29) de 3,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(méthylsulfinyl)méthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 6 ml d'acide peracétique à 40 % dans 50 ml de chlorure de méthylène, fournit 2,6 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(méthyl-sulfonyl)méthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui, après 30 recristallisation, dans le mélange acétate d ' éthjae-éther, fond à 162-164°. Exemple 31 D'une manière analogue à l'exemple 29, on obtient par oxydation de la 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-l,3-dihydro-l-[(méthylsulfinyl)- 70 05175 43 2034550 méthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one la 7-chlor0-5-(o-chlorophényl)- 1.3-dihydr o-l-[ (méthylsulfonyl)méthyl]-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one qui cristallise dans l'alcool avec une molécule de solvant et fond à 110-115° avec décomposition. 5 Exemple 32 Une solution de 28,7 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H- 1.4-benzodiazépin-2-one-4-oxyde dans 200 ml de diméthylformamide est traitée à -20° avec 8,1 g de méthoxyde de sodium et agitée pendant 5 minutes. A -20°., on ajoute goutte à goutte sous agita-. 10 tion 12 ml dréther chlorodiméthylique. Après l'addition, on continue d'agiter sans refroidissement pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur 1 litre d'eau et élaboré comme de coutume.. Après cristallisation du produit brut dans le mélange méthanol/ éther (après addition de germes cristallins), on obtient 11,5 g 15 de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one-4-oxyde fondant, après recristallisation dans l'éthanol, à 164-166°. On obtient des germes cristallins par chromatographié sur du gel de silice avec le système de solvant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (l:l). 20 Exemple 33 75 ml d'acide peracétique à 40 %sont ajoutés à une solution de 50 g de l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 300 ml de chlorure de méthylène. Après repos pendant 24 heures à la température ambiante, on lave la 25 solution avec une solution de soude à 10 on dessèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Après cristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle , on obtient 40 g de 1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-ben-zodiazépin-2-one-4-oxyde présentant, après recristallisation dans 30 le même mélange de solvant, un point de fusion à 212-215°. Exemple 34 17,5 g de 1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro-5-phényl-2K-1,4-benzodiazépin-2-one-4-oxyde sont chauffés à l'ébullition dans un mélange de 180 ml d'anhydride acétique et de 300 ml de toluène. 70 05175 44 2034550 On sépare par distillation 200 ml du mélange de solvant pendant 4 heures. La solution restante est évaporée sous vide, le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, la solution est lavée avec une solution de soude, desséchée et évaporée. Après cristalli-5 sation du produit brut-obtenu dans le mélange chlorure de méthylène-éther, on obtient 15 g de 3-acétoxy-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui fond, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-hexane, à 163-165°. Une solution de 26 g de 3-acétoxy-l',3-dihydro-l-(méthoxy-10 méthyl)-7-nitro-5-phény1-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 400 ml de tétrahydrofurane et 200 ml de méthanol, est traitée à -20° goutte à goutte avec 70 ml de soude caustique 2N. Après addition on agite pendant 15 minutes, on tamponne au pH 6 par addition d'acide acétique glacial et on concentre sous vide. Le résidu est réparti 15 entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase chlorure de méthylène est desséchée et évaporée. Par cristallisation du produit brut dans le mélange chlorure de méthylène-éther, on obtient 20 g de l,3-dihydro-3-hydroxy-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 160-162°. 20 Exemple 35 Le traitement décrit dans l'exemple 34 de 3»3 g de 7-chloro- 1.3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one-4-oxyde avec 30 ml d'anhydride acétique dans 50 ml de toluène et la cristallisation du produit brut dans l'éther fournit 2,6 g 25 de 3-acétoxy-7-chloro-l,3-dihyâro-l-(méthoxyméthyl)-5-phény1-2H- 1.4-benzodiazépin-2-one fondant à 130-132°. Après recristallisâtion dans l'éther, le produit fond à 131-133°. 6,3 g de 3-acétoxy-7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont dissous dans 200 ml de 30 méthanol. Après refroidissement, on ajoute 1,8 g de méthoxyde de sodium. Après 15 minutes, on ajoute 2,5 ml d'acide acétique glacial et on évapore sous vide. Le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate, la solution de chlorure de méthylène est desséchée et évaporée. Après eristallisa-35 tion dans l'alcool, on obtient 4,4 g de 7-chlcro-l,3-dihydro-3-hydroxy-1-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 70 05175 45 2034550 fondant à 138-139°. Exemple 36 0,8 ml de trichlorure de phosphore sont ajoutés à une solution de 1 g de 1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-tena>-5 diazépirt-2-one-4-oxyde dans 15 ml de chlorure de méthylène. Après repos pendant une heure à la température ambiante, la. solution est lavée avec une solution de soude à 10 %, desséchée sur du sulfate de sodium .et évaporée. Après cristallisation du résidu dans l'alcool, on' obtient 0,6 g de 1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-10 nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 139-141°. Exemple 37 A une solution refroidie à -10° de 0,95 g de 7-chloro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one dans 15 d- de chloroforme, on ajoute 12 ml d'une solution 15 0,5 molaire de brome dans du chloroforme. Après agitation pendant 30 minutes entre 0° et -5°, on ajoute 25 ml de soude caustique 2N et on agite pendant 30 minutes. La phase de chloroforme est séparée, lavée avec de la soude caustique diluée et de l'eau, desséchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 30 g 20 de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. On obtient 0,6.3 g de 7-chlor o-OL, 3-dihydr o-l-(jnéthoxy-méthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. La substance de départ peut être préparée comme suit: 4,5 g de poudre de zinc sont versés par portionsdans une solution 25 de 3,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phény1-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-4-oxyde dans 40 ml de chlorure, de méthylène et 10 ml d'acide acétique glacial. Lorsque l'addition est terminée, on agite pendant 30 minutes, sépare par filtration et lave le filtrat avec de l'ammoniac aqueux et de l'eau, on dessèche la solu-30 tion chlorure de méthylène et on évapore. Après cristallisation du résidu dans l'alcool, on obtient 2,4 g de 7-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-1-(méthoxyméthyl)-5-phény1-2H-1,4-bènzodiazépin-2-one fondant à 135-136°. Après recristallisation dans l'alcool, le point de fusion s'élève à 136-138°. 70 05175 46 2034550 Exemple 58 0,67 g de 7-c'hloro-4-hydroxy-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-l*3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-rone et 0,63 g de carbodiimidure de dicyclohexyle sont chauffés à l'ébullition dans 5 20 ml de toluène pendant 16 heures sous reflux. La dicyclohexyl-urée est séparée et le filtrat est extrait 3 fois avec de l'acide chlorhydrique 2N. Les extraits sont rendus alcalins avec de l'ammoniac et extraits avec du chlorure de méthylène. Les extraits desséchés sont évaporés et le résidu est chromatographié sur 10 15 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène; on obtient ainsi 0,25 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one pur présentant les propriétés spectroscopiques données dans l'exemple 2. 15 La substance de départ peut être préparée comme suit: 3,3 g de 7-chlcro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one-4-oxyde sont hydrogénés dans 30 ml d'acide acétique glacial en présence de 0,3 g d'oxyde de platine à la pression atmosphérique et à la température ambiante. Après 20 fixation de 400 ml d'hydrogène, le catalyseur est séparé et évaporé. Le résidu est repris avec du benzène et la solution est extraite avec de l'acide chlorhydrique 2îf. La -phase benzénique lavée ensuite avec de l'eau est desséchée et évaporée. Après cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient 1,1 g de 7-chloro-4-hydroxy-25 1-(méthoxyméthyl)-5-phény1-1,3,4,5-tétrahydr0-2H-1,4-benzodiazépin-2-one fondant à 168-172°. Le produit pur fond après recristallisation dans le méthanol à 173-175°. Les extraits d'acide chlorhydrique sont rendus alcalins avec une solution de soude et extraits avec du chlorure de méthylène. Les ' 30 extraits desséchés sont évaporés et le résidu est aussi cristallisé dans le méthanol. Cn obtient 1,4 g de 7-chloro-l-(methoxyméthyl)-5-phényl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Exemple 59 Une solution aqueuse de 0,37 g de chlorhydrate de 2-amino-2'-35 benzoyl-4'-chloro-K-(méthoxyméthyl)-acétanilide est rendue alcaline avec de l'ammoniac dilué et la base qui se sépare est extraite avec 70 05175 47 2034550 du chlorure de méthylène. Les extraits desséchés sur di sultate de sodium sont évaporés et le résidu est chauffé à l'ébullition dans 10 ml de méthanol. Après nouvelle évaporation, on obtient 0,28 g de 7-chloro-l,3-dihydr o-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodia-5 zépin-2-one uniforme à la chromatographié à couche mince et présentant les propriétés spectroscopiques données dans l'exemple 2. La substance de départ peut être préparée comme suit: A une solution refroidie à -10° de 12,7 g de 2'-benzoyl-2-- (benzyloxycarbonyl)amino-4'-chloro-acétanilide dans 150 ml de 10 diméthylformamide, on ajoute 2,2 g d'une suspension d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'huile minérale). Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte à -10° 3,6 g d'éther chlor-diméthylique. Après addition, on continue d'agiter sans refroidissement pendant une heure. Le mélange réactionnel est versé sur 15 1 litre d'eau et extrait plusieurs fois avec de l'éther. Les extraits d'éther desséchés sont évaporés et le résidu obtenu est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Le 2'-benzoyl-2-(benzyl-oxycarbonyl)amino-4'-chloro-N-méthoxyméthyl-acétanilide obtenu 20 uniforme à la chromatographié à couche mince- présente les propriétés spectroscopiques suivantes: a Sprectre de masse; M : 466, Fragments principaux: à §■ 274, 244, 214, 180, 108, 105, 91, 77 Spectre de résonnance 25 magnétique nucléaire dans CDOl^ : 3,05 ppm, singlet, OCH^ 3»9 ppm, doublet J=5 Hz, -CH^-Mî 4,87 ppm, centre d'un système AB, 'e-çh2-o 5,08 ppm, single t, -OCH^-C^-H,-30 5,72 ppm, triplet large, J=5 Hz, -EH- 7,1-8 ppm, protons aromatiques 2,4 g de 2 '-benzoyl-2-(benzyloxycarbonyl)-air.ino-4'-chlorc-îï-(méthoxyméthyl)-acétanilide sont hydrogénés en présence de 500 mg de charbon palladié (à 5 %) et 360 mg d'acide chlorhydrique. Après 35 30 minutes, la consommation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est séparé par filtration et'le filtrat est évaporé à 30° sous vide. Le 70 05175 48 2034550 résidu cristallise par trituration avec le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-éther. Après redissolution dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de 2-amino-21 -benzoyl-41 -chloro-Jî-(méthoxy-méthyl)-acéta-5 nilide fondant à 117-125°. Exemple 40 l.g de 2'-benzoyl-4'-chloro-U-(méthoxyméthyl)-2-phtalimido-acétanilide est chauffé à reflux pendant 1 1/2 heures dans 30 ml d'alcool en présence de 0,4 ml d'hydrate d'hydrazine. Après un 10 refroidissement, la phtalazine cristallisée est essorée, le filtrat est évaporé, le résidu est repris dans l'éther, la solution obtenue est encore filtrée et le résidu restant après 11évaporation est chromatographié sur 15 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,6 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-15 (méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodÈzépin-2-one pure. La substance de départ peut être préparée comme suit: A une solution refroidie à -10° de 8,4 g de 2'-benzoyl-4'-chloro-2-phtalimido-acétanilide (point de fusion à 218-220°) dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute une suspension de 1,5 g d'hydrure de 20 sodium (à 50 fo dans de l'huile minérale). Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte à -10° 2,3 ml d'éther chlorodiméthylique. Après l'addition, on laisse monter la température pendant 30 minutes jusqu'à la température ambiante et on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique 25 2N. La substance qui se sépare sous forme d'un précipité floculeux est séparée, reprise dans le chlorure de méthylène, la solution est desséchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 200 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Les fractions homogènes cristallisent par trituration 30 avec de l'éther.. On obtient 5,8 g de 2 ' -benzoyl-41 -chloro-N- (méthoxyméthyl)-2-phtalimido-acétanilide pur fondant à 150-152°. Exemple 41 Une solution de 1,5 g de trioxyde de chrome dans 1,5 ml d'eau est diluée avec 15 ml d'acide acétique et traitée à 20°, par por-35 tior^ avec 1,8 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-5-chloro-l-(méthoxjméthyl)-3-phénylindole. Après addition, on agite pendant 70 05175 49 2034550 1 1/2 heures à la température ambiante. Tout en ajoutant de la glace, on rend alcalin avec de l'ammoniac concentré et on extrait les bases avec du chlorure de méthylène, les extraits desséchés avec du sulfate de sodium sont évaporés et le résidu est chroma-5 tographié sur 40 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène; on obtient ainsi 0,25 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one pur. La substance de départ peut être préparée comme suit: 10 8,1 g de méthylate de sodium sont ajoutés à une solution refroidie à -20° de 5-chloro-3-phénylindol'-2-carboxylate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide. Après 10 minutes, on refroidit à -40° et on ajoute goutte à goutte 12 ml d'éther chlorodiméthylique. Pendant 30 minutes, on laisse la température monter à 10°, on verse 15 sur de l'eau, enlève l'huile qui se sépre, et extrait la phase aqueuse avec de l'hexane et purifie les extraits avec de l'huile. La solution desséchée est évaporée et le résidu est dissous dans 100 ml d1éther. Cette solution est versée gcufcte à goutte à 0-5° dans une suspension de 17 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 20 150 ml d'éther. Après l'addition, on laisse agiter pendant 15 minutes sans refroidissement et on hydrolyse par addition goutte à goutte de 35 ml d'eau. Le précipité .est essoré, le filtrat est desséché sur du sulfate de sodium et évaporé. Par cristallisation du résidu dans le mélange éther/hexane, on obtient 18,6 g de 25 5-chloro-l-(méthoxyméthyl)-3-phénylindol-2-méthanol fondant, après recristallisation dans le mélange éther-hexane, à 135-136°. 37 g de dioxyae de manganèse sont agités à une solution de 6,7 g de 5-chloro-l-(méthoxyiBthylJ-3-phénylindol-2-méthanol dans 150 ml de chlorure de méthylène. A cette suspension agitée,, on ajoute 30 après 4 heures encore 30 g de dioxyde de manganèse. Ensuite on continue d'agiter pendant 20 minutes. Après filtration à travers de la célite, le filtrat est évaporé et le résidu est cristallisé dans de l'alcool. On obtient 5,9 g d'aiguilles de 5-chloro-1-(méthoxyméthyl)-3-phénylindol-2-carboxaldéhyde fondant à 104-105°. 35 Un mélange de 5,8 g de 5-chioro-l-(méthoxyméthyl)-3-phénylindcl-2-carboxaldéhyde, 3,9 g d'hydroxyde de potassium, 4,2 g de 70 05175 50 2034550 chlorhydrate d'hydroxylamine, 60 ml d'alcool et 10 ml d'eau sont chauffés à reflux pendant 45 minutes. -Par traitement du mélange réactionnel avec de l'eau, on obtient la 5-chloro-l-(méthoxyméthyl)-3-phénylindol-2-carboxaldéhyde-oxime sous forme cristalline. Après 5 refroidissement à 0°, les cristaux sont essorés,, lavés avec de l'eau froide et desséchés (5,7 g); le produit fond après, recristallisation dans l'alcool à 155-156°. 5-,5 g de 5-chloro-l-(méthoxyméthyl)-3-phénylindol-2-carboxaldoxi-me sont versés par portions dans une suspension agitée de 3 g 10 d'hydrure de lithiun-aluminium dans 150 ml d1éther. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures à reflux et laissé au repos jusqu'au lendemain. Après addition goutte à goutte de 15 ml d'eau, on hydrolyse. La substance inorganique est essorée, le filtrat est desséché avec du sulfate de sodium et évaporée. La solu-15 tion du résidu dans de l'alcool est amenée au pH 4-5 avec de l'acide chlorhydrique alcoolique, concentrée sous vide et traitée jusqu'à cristallisation commençante avec de l'éther. On obtient 3j9 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-5-chloro-l~(méthoxyméthyl)-3-phény1-indole qui fond, après recristallisation dans le mélange méthanol-20 éther, à 186-187°. Exemple 42 0,8 g d'une suspension d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'huile minérale) sont versés dans une solution refroidie à -10° de 3,42 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phé'nyl-2H-l,4-benzodiazépin-25 2-on-3-carboxylate d'éthyle dans 30 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 30 minutes à -10°, on refroidit à -40° et on ajoute 1,3 ml d'éther chlordiméthylique. On laisse la température monter pendant 30 minutes à -10° et on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique 211. Le produit qui se 30 sépare sous forme d'un précipité floculeux est séparé et repris dans du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène sèche est évaporée et le résidu est cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène-éther. On obtient le 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-3-35 carboxylate d'éthyle qui fend après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther à 161-164°. 70 05175 51 2034550 . Exemple 45 3,9 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phény1-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-5-carboxylate d'éthyle est dissous dans 40 ml de dioxane et agité en présence de 6 ml de soude caustique 5 2F et de 30 ml d'eau pendant 6 heures à la température ambiante et sous une atmosphère d'azote. le mélange réactionnel est extrait en secouant avec de l'éther, la phase aqueuse est séparée et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2B jusqu'à ce que la substance précipitée entre de nouveau en solution. Ensuite la solution est 10 rendue alcaline avec de l'ammoniac et la base est extraite avec du chlorure de méthylène. Après purification chromâtographique de la base brute, on obtient 2,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl )-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Exemple 44 15 A une solution de 0,5 g de sodium dans 50 ml d'alcool absolu, on ajoute une solution de 9,7 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxy-méthyl)-5-phényl~2H-l,4—benzodiazépin-2-on-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu. Dans la solution agitée, on introduit entre 10° et 15° 'pendant 4 heures un courant d'air sec. 20 Après addition de 2 ml d'acide acétique on concentre sous vide et on répartit le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène, la phase chlorure de méthylène est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée, le résidu fournit, par cristallisation dans l'alcool 7,7 g de 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-l-(méthoxyméthyl)-25 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-ôn-5-carboxylate d'éthyle fondant 187-189°. Exemple 45 Une solution de 9 g de 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-l-(méthoxy-méthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on'-3-carboxylate d1éthyle 50 dans 75 ml de dioxane est traitée avec 14 ml de soude caustique 2N et 60 ml d'eau et agitée pendant 20 heures à 26-28°.-Le mélange réactionnel est extrait en secouant avec 150 ml d.'éther, la phase aqueuse est séparée, amenée au pH 7-8 avec de l'acide acétique 2îï, lavée 2 fois avec chaque fois 50 ml d'éther, séparée et concentrée 55 sous vide à 40-50° de manière à fournir 25 g. Par addition de 50 ml 70 05175 52 2034550 d'acétone, on obtient 7,5 g de sel de sodium cristallisé. 0,5 g de ce sel est chauffé à reflux dans 10 ml d'acide acétique pendant 10 minutes. Après évaporation sous vide, on répartit le résidu entre une solution de bicarbonate et du chlorure de méthylène. 5' la phase chlorure de méthylène est desséchée et évaporée. Par cristallisation du résidu dans l'alcool, on obtient 0-, 2 g de 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 136-138°. Exemple 46 10 A une solution refroidie à -10° de 28 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-bënzodiazépin-2-one dans 150 ml de diméthylformamide on ajoute 10,8 g de méthoxyde de sodium, le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes, puis refroidi à -40°. A cette température, on ajoute goutte à goutte 29,7 g d1éther chlorométhyl-15 trichloréthylique. Après l'addition on laisse la température monter à 0° pendant 30 minutes et on verse le mélange réactionnel sur 1 litre d'eau. On décante la résine qui se sépare. On reprend celle-ci dans du chlorure de méthylène, on lave la solution avec de l'eau, on la dessèche sur du sultate de sodium et on l'évaporé. 20 le résidu est repris dans de l'éther; de la substance de départ cristallise. La liqueur-mère évaporée est chromatographiée sur 500g de gel de silice avec 5 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Après cristallisation des fractions uniformes dans l'alcool, on obtient 10,6 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phény 1-1-25 [(2,2,2-trichloréthoxy)méthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 113-118°. Exemple 47 Une solution de 36,4 g de 7-chloro-l-[(2-chloro-l-méthoxy)-éthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 200 ml 30 de chlorure de méthylène est traitée avec 50 ml d'acide peracétique à 40 fa. La solution est laissée au repos pendant 2 jours, à la température ambiante et lavée ensuite avec -une solution de soude à 10 70. La phase chlorure de méthylène desséchée est évaporée et cristallise par addition d'éther. On obtient 36,5 g de 7-chlorc-l-35 [(2-chloro-l-méthoxy)éthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-bensodia-zépin-2-on-4-oxyde fondant à 213-215°. Le produit recristallisé 70 05175 53 2034550 dans le mélange acétate d'éthyle/alcool fond à 214-215°. Exemple 48 - Un mélange de 30 g de 7-chloro-l-[2-chloro-l-méthoxy)éthyl]-l,3~dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-4-oxyde, 200 ml-5 d'anhydride acétique et 250 ml de toluène est chauffé pendant 4 heures de manière à ce que le toluène distille lentement. Après évaporation sous vide, le résidu est cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éther et recristallisé dans de l'alcool. On obtient 21,5. g de 3-acétoxy-7-chloro-l-[(2-chloro-l-méthoxy)éthyl]-10 l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 193-195°. Exemple 49 Un mélange de 18 g de 3-acétoxy-7-chloro-l-[(2-chloro-l-méthoxy)-éthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 200 ml de méthanol et 2 ml de triéthylamine sont chauffés à reflux pendant 15 7 heures. La solution est concentrée jusqu'à cristallisation commençante, puis refroidie. On obtient 10,5 g de 7-chloro-l-[(2-chloro-l-méthoxy)éthyl]-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle fond à 191-193°. 20 Exemple 50 Un mélange de 10 g de 7-chloro-l-[(2-chloro-éthoxy)méthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 20 ml de pyrrolidine, 2 g d'iodure de sodium et 100 ml de dioxane sont chauffés à reflux pendant 5 heures. Le résidu obtenu après évaporation sous vide est 25 réparti entre l'éther et une solution de soude à 10 %. La phase d'éther est séparée, desséchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 150 g" de gel de silice avec le système de solvant benzène—acétone-triéthylamine (16:3:1). Les fractions (7,2 g) pures à la chromatographié à couche mince sont combinées et le 30 pH est amené à la valeur 6 avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Après évaporation sous vide,-le résidu est cristallisé.dans le mélange acétone-éther. On obtient 6,5 g de chlorhydrate de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-l-£[2-(1-pyrrolidinyl)-éthoxy]méthylj-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 163-166°. 70 05175 54 2034550 Exemple 51 1 g de chlorhydrate de l-[(2-amino-éthoxy)méthyl-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one est dissous dans 5 ml d'une solution de formaldéhyde à 30 % et laissé au repos pen-5 dant 2 heures à la température ambiante. Ensuite on dilue avec 20 ml de méthanol et on hydrogène en présence de 1 g de nickel Raney pendant 3 heures. Après séparation par filtration du catalyseur, on évapore sous vide et on répartit le résidu entre de l'éther et une solution de soude à 10 %. La phase d1éther est 10 séparée, desséchée et évaporée, finalement avec addition de benzène. Le résidu est dissous.dans de l'éther et amené au pH 6 avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. Après nouvelle évaporation, le résidu est cristallisé dans le mélange acétone-éther. On obtient 0,4 g de chlorhydrate de 7-chloro-l,4-dihydro-l^[2-(diméthyl-15 amino)éthoxy]-méthyl-J 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui fond, après redissolution dans le mélange aoétone-éther, à 175-177°. Exemple 52 Un mélange de 14 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 50 ml d'acide acétique glacial et 20 ml d'éther 20 éthylvinylique est chauffé à 1'ébullition pendant 5 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée avec une solution de soude à 10 %, desséchée et évaporée. Par cristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène-25 éther, on obtient 10 g de substance de départ. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est chromatographié sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans du chlorure de méthylène. Après cristallisation dans l'éther, on obtient 0,65 g de 1-[(1-éthoxy)éthyl]-1,3-dihydr o-7-nitro-5-phény1-2H-1,4-benzo-30 diazépin-2-one fondant à 170-173°. Exemple 53 Un mélange de 10 g de 7-chloro-l-[(2-chloréthoxy)méthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 2 g d'iodure de sodiun, 20 ml de diméthylamine et 150 al de dioxane est chauffé 35 dans un autoclave pendant 4 heures à 110-115°. Après évaporation 70 05175 2034550 sous vide, on répartit le résidu entre une solution de soude à 10 % et de l'éther. La phase éthérée est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée, finalement avec addition de benzène. Le résidu est dissous dans de l'alcool. Avec 5 de l'acide chlorhydrique-aieoolique, on amène le pH à la valeur 6. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est cristallisé dans le mélangé acétone-éther. On obtient 9,5 g de chlorhydrate de 7-chloro-l—£[2-(diméthylamino)éthoxy]-méthylj-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one qui, après recristallisation dans le 10 mélange acétone-éther, fond à 174-176°. Exemple 54 Un mélange de 10 g de 7-chloro-l-[(2-chloréthoxy)méthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 2 g d'iodure de sodium, 20 ml de méthylamine et 100 ml de dioxane, est chauffé pendant 15 4 heures dans l'autoclave à 110-115°. Après évaporation des parties volatiles sous vide, on répartit le résidu entre une solution de soude à 10 % et un mélange d'éther et de benzène, la phase organique est extraite 3 fois avec de l'acide acétique 2N. Les extraits sont lavés avec de l'éther, rendus alcalins avec une lessi-20 ve de soude 2U, et extraits avec le mélange benzène-éther. Les extraits desséchés sur du sulfate de sodium fournissent après évaporation 5 g d'une huile jaune. Par chromatographié sur 120 g de gel de silice (Kerck 0,05-0,2 mm) avec le système de solvant benzène-éthanol-triéthylamine (7:2:1), on obtient 2,8 g de produit 25 pur à la chromatographié à couche mince. Après tràitement d'une solution alcoolique de la base avec un équivalent d'acide oxalique dans l'alcool, "on obtient l'oxalate de 7-chloro-l,3-dihydro-l-^ [2-(méthylamino)éthoxy]méthylj -5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one cristallisé fondant à 208-210°. 30 Exemple 55 2 g de 4-acetoxy-7-chloro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-l,3,4,5-tétrahydro-2E-l,4-benzodiazépin-2-one sont chauffés à reflux dans 30 ml d'alcool et 5 ml de triéthylamine pendant 30 minutes. Le résidu obtenu après évaporation sous vide est chromatographié sur 35 50 g de gel de silice avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. On élue d'abord 1,3 g de 7-c±Jao-l,5-diT>rdiXHl-(mfetho>5Jrfi1hyl)- 70 05175 56 2034550 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Ce composé présente, après cristallisation dans le mélange éther-hexane, un point de fusion à 126-129°. Ensuite on élue 0,4 g du 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthy l)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one isomère. 5 La substance de départ peut être préparés comme suit: Une solution de 3,3 g de 7-chloro-l-(méthoxyméthyl)-4-hydroxy-5-phényl-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 20 cil de pyridine est traitée avec 10 ml d'anhydride acétique et laissée au repos pendant 48 heures à la température ambiante. Après évapo-10 ration sous vide, on répartit le résidu entre de l'éther et de l'acide chlorhydrique 2Jî. La phase éthérée est lavée avec une solu-tionde bicarbonate et de l'eau, desséchée et évaporée. Par cristallisation du résidu dans le mélange éther-hexane, on obtient 3,1 g de 4-acétoxy-7-chloro-l-(méthoxyméthyl)-5-phény1-1,3j4,5-15 tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 95-103°. Après recristallisation dans le méthanol, le produit fond à 103-106°. Exemple 56 0,3 g de 7-chloro-l,5-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one est laissé au repos pendant 30 minutes à 20 la température ambiante dans une solution de 0,1 g de sodium dans 10 ml d'alcool. Le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'acide acétique glacial et évaporé sous vide. Le résidu est réparti entre une solution de soude à 10 fo et du chlorure de méthylène. Le résidu obtenu après évaporation de la solution de 25 chlorure de méthylène sèche est chromatographié sur 20 g de gel de silice avec 10 f> d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. On obtient 0,23 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phény 1-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. Exemple 57 30 0,4 g de méthoxyde de sodiun sont ajoutés à une solution de 1 g de 7-chloro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-4-(p-toluènesulfonyl)-l>3r4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 20 ml de diméthylformamide. On agite sous line atmosphère d'azote pendant 30 minutes, on neutralise avec de l'acide acétique glacial et on évapore sous 35 vide. Le résidu est repris dans de l'éther et extrait 3 fois avec de l'acide chlorhydrique 21. Les extraits lavés avec de l'éther sont 70 05175 57 2034550 rendus alcalins avec de l'ammoniac concentré et extraits 3 fois avec du chlorure de méthylène, les extraits de chlorure de méthylène sec sont évaporés; on obtient ainsi 0,6 g d'une huile jaune qui fournit, après chromatographié sur 20 g de gel de silice avec . 5 10 fô d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, 0,4 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzoaia-zépin-2-one. la substance de départ peut être préparée comme suit: Une solution de 3,2 g de 7-chloro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-10 l,3»4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 20 ml de pyridine est traitée avec 2,3 gvde chlorure de tosyle et laissée au repos pendant 3 heures à la température ambiante. Après élimination de la pyridine sous vide, le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'acide chlorhydrique 2N. La phase chlorure de 15 méthylène est ensuite lavée avec une solution de soude à 10 fo et de l'eau, desséchée et évaporée. Le résidu cristallisé est recristallisé dans le mélange méthanol-chlorure de méthylène. On . obtient ainsi la 7-chloro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-4-(p-toluène-sulfonyl)-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 20 218-220°. Exemple 58 Une solution de 10,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-1-méthoxy)-éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 125 ml de pyridine est traitée goutte à goutte à 30-35° avec 9,6 g de 25 chlorure de pivaloyle. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. Le résidu est repris avec du chlorure de méthylène, la solution est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée. L'huile restante 30 cristallise par trituration avec de l'hexane et fournit un produit brut fondant à 95-100°. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient la 7-chloro-l,3-dihydro-l-(l-jnéthoxy-2-pivaloyloxy-éthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazGpin-2-one fondant à 101-103°. 70 05175 2034550 Exemple 59 Suivant la manière décrite à l'exemple 58, on obtient à partir de 10,3 g de 7-chloro-l*3-dihydro-l-[(2-nydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 18,4 g de chlorure de 5 3>4,5-triméthoxy-benzoyle 19,9 g de produit brut. Ce produit brut est chromatographié sur 600 g de gel de silice avec 20 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Les fractions uniformes sont combinées, concentrées et recristallisées à partir, du mélange chlorure xde méthylène-hexane. On obtient la 7-chloro-l,3-dihydro-10 1-[l-méthoxy-2-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-éthyl]-5-phény 1-1H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 146-148°. Exemple 60 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 59, on obtient, par réaction de 10,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-15 hydrcxy-l-méthoxy)-éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 7,8 g de chlorure d'acide cyclopropaiBcarboxylique après chromatographié du produit brut sur 450 g de gel de silice avec 20 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, la 7-chloro-l-(2-cyclopropancarbonyloxy-l-méthyloxy-éthyl)-l,3-dihydro-5-20 méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui fond, après recristallisation dans l'éthanol, à 113-115°. Exemple 61 Une bouillie de 8,0 g de N,N'-carbonyl-di-imidazol dans 40 ml de tétrahydrofurane est agitée après addition de 7,8 g d'acide 25 p-méthoxyphényle acétique pendant 2 heures sous azote à la température ambiante; on obtient une solution claire d'imidazolide de l'acide p-métfcoxyphényl-acétique. Entre temps on prépare une solution d ' imidà-zolsodium à partir de 0,16 g de sodium et de 1,6 g d'imidazoje dans 20 ml de tétrahydrofurane par chauffage sous 30 reflux à l'abri de l'humidité et en traite cette solution, après refroidissement à la température ambiante, avec une suspension de 8,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 50 al de chlorure de méthylène. Ensuite on ajoute à la température ambiante la solution 35 préparée de 1'imidazolide et on continue d'agiter jusqu'au lendemain. 70 05175 59 2034550 Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est repris dans du chlorure de méthylène, la solution est lavée avec une solution de bicarbonate et de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. L'huile 5 restante est purifiée par chromatographié sur 200 g de gel de silice avec 20 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Les fractions uniformes fournissent, après recristallisation dans le mélange éther-hexane, la 7-chloro-l,3-dihydro-l-[l-méthoxy-2- . (p-méthoxy-phénylacétoxy)-éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2- 10 one fondant à 95-97°. Exemple 62 1,6 g (0,03 mole) de méthylate de sodium sont ajoutés avec agitation à une solution refroidie à -20° de 6,4 g (0,02 mole) de 1,3-dihydro-7-bromo-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 15 30 ml de diméthylformamide. Après environ 5 minutes à -20°, on refroidit à -40° et on.ajoute goutte à goutte 2,6 g (0,032 mole) d'éther chlorométhyl-méthjlique. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et agité, la phase aqueuse est séparée et reprise dans le chlorure de méthylène. La phase chlorure de méthylène est dessé-20 chée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 200 g de gel de silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 4:1); on obtient ainsi la 1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-bromo-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui présente les caractéristiques spectroscopiques suivantes: 25 Spectre de masse: 359/361, 314/316, 280, 208, 45 Spectre de résonnance magnétique nucléaire: 60KHz dans CBCl^: 1) -OCH^; (s.3H),343 ppm 2) =N-CH20-: (AB,2H) 3,92 ppm: 30 5,42 ppmj 3) -N-C^-O: (A3,2H) 4,80 ppm| 4,97 ?pm I Igemrv,10Hz Igem 5, 2Hz 4) H arom. (m,6H) environ 7,25-8,25 ppm 5) Ha (pyridine) 8,67 ppm - 35 Exemple 63 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 70 05175 60 2034550 •par comprime 1,3-dihydro-l-(méthoxy-méthyl)-7-nitro-5-phényl-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 10 mg amidon de maïs 53 mg 5 lactose 150 mg gélatine (solution à 10 %) 6 mg La substance active, l'amidon de maïs et le lactose sont mis sous forme de pâte avec une solution de gélatine à 10 %. La pâte est broyée, le granulat est placé sur un plateau approprié et des-10 séché à 43°. Le gramlat sec est fait passer à travers une broyeuse et mélangé dans vin mélangeur avec les ingrédients suivants: talc 6 mg stéarate de magnésium 6 mg amidon de maïs 9 mg 15 puis il est pressé sous forme de comprimés de 240 mg. Exemple 64 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants: par 1 g de suppositoire 1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-20 nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodia- zépin-2-one 10,0 mg huile de noix de coco hydrogénée 97,5 mg cire végétale 1,5 mg L'huile de noix de coco hydrogénée-et la cire végétale sont 25 fondus dans un récipient approprié et refroidis à 45°. La substance active est ajoutéeavec agitation et agitée jusqu'à dispersion complète. Le mélange est ensuite versé dans des formes à suppositoires garantissant un poids individuel de 1 g par suppositoire. Exemple 65 30 On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants : 70 05175 61 2034550 •par ml 1,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-7-nitro- 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5 mg diméthylacétamide 10 % propylèneglycol 50 % 5 alcool benzylique 1,5 f° éthanol 10 % eau pour injection ad ' 1 ml 'La substance active est dissoute dans du diméthylacétamide et traitée avec de l'alcool benzylique, du propylèneglycol, de 10 l'éthanol et de l-'eau. On filtre à travers une chandelle filtrante, verse dans des ampoules appropriées, et on scelle ces ampoules après stérilisation. 70 05175 62 2034550 Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 2 "5 5 R est un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxalcoyle, acyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou carbalcoxy, _R4 est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, 10 hydroxyalcoyloxy, alcoxy-alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou C % alcoylsulfonyle, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R^ est m atc-me d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy et, 5 lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, 15 de même que de sels de ces composés, caractérisé en ce que a) on traite un composé de la formule générale •CHR- II 70 05175 63 2034550 12 S dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant, avec un composé de la formule générale III X—CH—R 8 5 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, 8 halogénoalcoyle, carbalcoxy ou acyloxyalcoyle, R est un groupe alcoxy, halogénalcoxy, alcoylthio ou alcoxyalcoxy et X est un atome d'halogène, ou en ce que b) on traite un composé de la formule générale 10 IV 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un éther vinylique de la formule générale CH. =CH- -0- -R- V dans laquelle R" est un groupe alcoyle, 15 ou en ce que c) on traite un composé de la formule générale R10—CH— R11 I N CO R ^V\o / :H / ,R3 VI rN R 70 05175 64 2034550 1 2 5 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus et R~^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, ou acyloxyalcoyle et R"*""*" a la 5 même signification que R4, un des substituant R"*"^ et R^ au moins représentent un groupe monohalogénoalcoyle ou monohalogéno- 5 alcoxy et, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 étant un atome d'oxygène avec une monoalcoylamine ou une dialcoylamine, 10 ou en ce que d) on alcoyle un composé de la formule générale RJ VII 15 12 A dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, 12 - " R est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylamino- 1*2 alcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio ou aminoalcoxy, R J est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, ,12 dialcoylaminoalcoyle ou aminoalcoyle, -un des substituants R "" et 13 R au moins représentant un groupe aminoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, aminoalcoyle ou monoalcoylaminoalcoyle, ou un 4-oxyde correspondant, 20 ou en ce que e) on sépare le groupe protecteur d'un composé de la formule générale VIII 70 05175 65 2034550 3 2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, R"'*4 est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy* dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio ou un groupe monoalcoylamino- 15 \ alcoxy protégé, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, 5 monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acyloxyalcoyle ou un groupe monoalcoylaminoalcoyle protégé, un au moins des substituants R"'"4 et R"'"*' représentant un groupe monoalcoylaminoalcoxy ou monoalcoylaminoalcoyle protégé, ou d'un 4-oxyde correspondant, 10 ou en ce que f) -on remplace dans un composé de la formule générale R1- CH—R16 1 2 *5 S •dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, et, au cas où R^ représente un atme d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome-d'oxygène, 15 R"^ est un groupe alcoxy, monohalogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou 17 alcoylthio et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, monohalogénoalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, un. au 1 f\ IV- 20 moins des substituants R et R étant un groupe monohalogéno-alcoxy ou monohalogénoalcoyle, les atomes d'halogène à liaison aliphatique par des groupes hydroxy, ou en ce que g) on oxyde dans un composé de la formule générale 70 05175 66 2034550 x 3- 2 ^5 6 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que ci- 18 1Q dessus, R est un groupe alcoylthio et R ^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, 5 carbalcoxy ou acyloxyalcoyle et,, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, le groupe alcoylthio en le groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle , 10 ou en ce que h) on cyclise un composé de la formule générale ch—r4 r6 — CO—i h—nh„ XI dans laquelle r\ R2, R^, R4 et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou en ce que i) on hydrolyse un composé de la formule générale 70 05175 67 2034550 XII R dans laquelle r\ R2, R^, R4 et R^ ont la même signification que 20 ci-dessus et R est un groupe acyle, ou en ce que 3) on désoxyde un composé de la formule générale H 2— CH—R21 CH-R ' XIII 70 05175 68 9 2034550 dans laquelle R , ,21 2 *5 6 R , R et R ont la même signification que ci-dessœ et R est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou alcoylthio, 5 ou en ce que k) on déshydrate un composé de la formulé générale XIV 10 12 6 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-22 dessus, R est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxy- 23 v alcoxy ou alcoylthio et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, carbalcoxy, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, ou en ce que l) on oxyde ou déshydrogène à la liaison 4,5 un composé de la formule générale R 25 ■ ch—r' 24 fr i n co h—nh 2 :ch-ft XV dans laauelle R ,24 2 6 R et R ont la même signification que ci- 15 dessus et R'"'1' est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, 25 dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy ou alcoxyalcoxy et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, 70 05175 69 2034550 ou en ce que m) on saponifie et décarboxyle un composé de la formule générale K r 26 XVI dans laquelle r\ R2, R4 et R^ ont la même signification que 26 27 5 ci-dessus, R est un groupe alcoyle et R est un atcme d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, e; et, au cas où. R"' est un atome d'hydrogene, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, 10 ou en ce que n) on oxyde en le composé 3-hydroxy un composé de la formule générale r^— ch— r4 n co ^CH-COOI^6 XVII :n 1 ^ *7 a 26 dans laquelle R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, 15 ou en ce que o) on: traisforme un composé de la formule générale 70 05175 70 2034550 r25 CH-I£S XVIII V0R28 12 6 25 ~ dans laquelle R , R , R et S ont la même signification que 28 2° ci-dessus, R est un groupe acyle et R ^ est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, 5 alcoxyalcoxy ou alcoylthio, avec une base~en le composé 4,5-déhydro ^correspondant, ou en ce que p) on transforme un composé de la formule générale R31-CH-R32 XIX 12 6 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci- -TJQ *51 10 dessus, R^ est un groupe mésyle ou tosyle, R est un atome d'hydrogène, un grotpe alcoyle, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, ■*2 dialcoylaminoalcoyle eu acyloxyalcoyle et R'' est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio9 alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle, 15 avec une base forte en le composé 4,5-déhydro correspondant, ou- en ce que q) on transforme un composé de la formule générale 70 05175 71 2034550 R~ CH—R4 XX dans laquelle R^", R2, R^, R4 et R^ ont la même signification que ci-dessus, en le composé 4,5-déhydro correspondant, 5 ou en ce que r) on traite avec un agent d'acylation un composé de la formule générale r41- ch—r 40 ch—r XXI 12 6 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus et R40 est un groupe hydroxyalcoyle, R4"*" est un groupe 10 alcoxy, halogénoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle, ou un 4-oxyde correspondant, ou en ce que s) on transforme dans un composé de la formule générale r43-ch—r42 ,ch—r 6- XXII 70 05175 72 2034550 12 6 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci- 42 - 43 dessus et R est un groupe halogénoalcoyle et R est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle, 5 ou dans un 4-oxyde correspondant, l'atome d'halogène à liaison aliphatique en un groupe acyloxy et en ce que t) on transforme, le cas échéant, un composé obtenu en un sel. 2. Procédé suivant les variantes a) à q) et t) suivant la 2 , . revendication 1, caractérisé en œ que R représente un groupe 10 phényle ou 2-halogénophényle. - 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R^" représente un atome de chlore ou un groupe nitro. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2 et 3, carac- 2 térisé en ce que R représente un groupe 2-chlorophényle, 2-15 fluorophényle ou phényle. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1-4, caractérisé en 5 ce que R représente un atome d'hydrogène. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1-5, caractérisé 6 \ en ce que R représente un atome d'hydrogène. 20 7. Procédé suivant l'une des revendications 1-6, caractérisé en ce que R4 représente un groupe alcoxy. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1-7, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène' ou un groupe alcoyle. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1-7, caractérisé 3 25 en ce que R représente un groupe acyloxyalcoyle. ' 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que 3 ^ R représente un groupe acyloxyméthyle. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que 3 R représente un groupe alcanoyloxyméthyle, aroyloxyméthyle ou cyclo-30 alcanecarbonyloxyméthyle. 12. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare la7-nitro-5-phényl-l-méthcxyméthyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 13. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en 35 ce qu'on prépare la 7-nitro-5-phényl-l-éthoxyméthyl-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1-6, caractérisé en 70 05175 73 2034550 ce qu'on prépare la 7-nitro-5-phényl-l-[ (2-chloréthoxy)méthyl]-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 15. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-méthoxy- 5 méthy1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 16. Procédé suivant l'une des revendications 1-7 et 9-11, caractérisé en ce qu'on prépare le cyclopropanecarboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiaz épin-l-yl)-2-méthoxyéthyle. 10 17. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 16. 18. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale I 4 ch-r dans laquelle R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 2 .-■■■* 15 R est un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, E^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylamino- 4 alcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, R est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, 20 hydroxyalcoyloxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou c; " ' alcoylsulfonyle, R"' est un atome d'hydrogéné ou un groupe hydro-6 xy et R est un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy et, 5 s lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, 25 et les sels de ces composés. 19. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 18, 2 caractérisés en ce que R est un groupe phényle ou. 2-halogénophényle. 70 05175 2034550 20. Dérivés de "benzodiazépine suivant l'une des revendications 18 et 19, caractérisés en ce que R1 est un atome de chlore ou un groupe nitro. 21. Dérivé's de benzodiazépine suivant l'une des revendications p . 5 18-20, caractérisés en" ce que R est un groupe phényle, 2-chlorophényle ou 2-fluorophényle. 22. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 18-21, caractérisés en ce que R^ est un atone d'hydrogène. 23. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 10 18-22, caractérisés en ce que R^ est un atome d'hydrogène. 24. Dérivés de. benzodiazépine suivant l'une des revendications 18-23, caractérisés en ce que R4 est un groupe alcoxy. 25. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications •Z - 18-24, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un 15 groupe alcoyle. 26. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 18-24, caractérisés en ce que R est un groupe acyloxyalcoyle. 27. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 26, 3 caractérisé en ce que R est un groupe acyloxyméthyle. 20 28. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 27, 3 ✓ caractérisés en ce que R est un groupe alcanoyloxyméthyle, aroyloxyméthyle ou cycloalcanecarbonyloxyméthyle. 29. la 7-nitro-5-phényl-l-méthoxyméthyl-l,3-dihydr0-2H-1,4- benzodiazépin-2-one. 25 30. La 7-nitro-5-phényl-l-éthoxym'éthyl-l,3-dihydr0-2H-1,4 benzodiazépin-2-one. 31. La 7-nitro-5-phényl-l-[ ( 2-chlaro éthoxy )méthyl]-l,3-di-hydro-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one. 32. La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-méthoxyméthy1-1,3-dihydro-30 2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 33. Le cyclopropanecarboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-ph ényl-lH-1,4-benzodiaz ép'in-l-yl)-2-H éthoxy éthy le . 34. Dérivés de benzophénone de la formule générale 70 05175 75 2034550 ir n co—ch' nh, 1 2 dans laquelle R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, R. •z est un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, R^ es.t un atome d'hydrogène, un groupe aletyle,hydroxyalcoyle, acyloxy-5 alcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, halogénoalcoyle ou carbalcoxy, R4 est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoyloxy, alcoxy-alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle et f R est un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy. 10 35. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale 'ch-r dans laquelle R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 2 * 6 R est un groupe phényle, halogénophényle, ou pyridyle, R est est un groupe 23 22 un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy, R 15 alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoxyalcoxy ou alcoylthio et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, carbalcoxy, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle. 36. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale 70 05175 76 2034550 E?5 CH— dans laquelle H1 est un atome d'halogène ou un groupe nitro., 2 6 R est un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, R est un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy, R24 est un groupe 5 alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxy- 25 alcoxy ou alcoxyalcoxy et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle. 37. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale r25 ch—r 29 I dans laquelle R"^~ est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 2 w 6 R est un groupe phényle, halogénophénjrle ou pyridyle, R est - un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcgtLe, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, 15 monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxyalcoyle, 28 2° R - est un groupe acyle et H ^ est un groupe alcoxy, monoalcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou alcoylthio. 38. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale 70 05175 77 2034550 R5i— CH- R 52 dans laquelle R"*" est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 2 6 R est un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, R est % 30 un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy, R est un groupe 31 5 mésyle ou tosyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, dialcoylaminoalcoyle ou acyloxy-32 alcoyle et R est un groupe alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle . 10 39. Dérives de benzodiazépine de la formule générale B? CH—R4 R dans laquelle R"*~ est un atome d'halogène ou un groupe nitro, R2 est un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, R^ est ^ 3 un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxy, R est un atome 15 d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, carbalcoxy, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acyloxyalcoyle ou halogénoalcoyle, R est un groupe alcoxy, halogénoalcoxy, mono-alcoylaminoalcoxy, dialcoylaminoalcoxy, hydroxyalcoxy, 70 05175 78 2034550 alcoxyalcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle. 40. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 18à33. 41. Compositions ayant une action anti-convulsive, sédative, 5 relâchant les muscles et anxyolitique, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 18 à 33 ainsi qu'un véhicule eu support pharmaceutique. 42. Compositions suivant la revendication 41, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 1 à ICO mg de substance active par unité de dosage. 43. Compositions suivant la revendication 42, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovuleampoules etc. 44. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 15 action anti-convulsive, sédative, relâchant les muscles et anxyolitique, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 18-à 33 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et théra-peutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles 20 préparations, et/ou des excipients. 45. Utilisation des composés suivant les revendications 18 à 33 comme agent anti-convulsif, sédatif, relâchant les mucles et anxyolitique.