i 2002599 15 20 La présente Invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule I r, 10 (I) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe benzoyle, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzoyle et R^ représente un groupe SR, 0 n -C3C-C-0R 5' 0 " s -C=C-C-N n I 0 n ou -C=CH-C-0R,- 25 30 35 dansles quels R^, Rg et R^. sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n le nombre 4 ou 5, avec la condition que a) lorsque R^ représente le groupe 0 " O -CSC-C-N (CH0) ou f6 2 -C=CH-C-0R. 2,n — 7 R2 doit représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R, un atome d'hydro-gène,, ou b) lorsque R^ a une signification autre que l'hydrogène, R^ ne peut pas représenter l'hydrogène. L'invention concerne également les procédés de préparation des composés et leur application en thérapeutique, à titre 69 04639 2 2002599 de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule la 10 0 n c=c-c- 0R5 (la) 15 dans laquelle R. et R,_ ont la signification déjà donnée et Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, on hydrolyse des composés de formule II 20 25 0 n CHOC—0RC (II) dans laquelle R.. et R,. ont les significations données ci-l 5 30 dessus, X représente un métal actif ou un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, un métal actif ou un groupe protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse, avec la condition que lorsque X 35 représente un atome d'hydrogène, R^ doit représenter un groupe protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse, ou 69 04639 3 2002599 b) pour préparer les composés de formule la* 10 0 n _ _C=C-C-0Rc (la') 15 dans laquelle R.^ et R,- ont la signification déjà donnée et Rga représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou cyclopentyle, on fait réagir des composés de formule III 20 25 (III) dans laquelle R-^ et R^a ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel réactif de composés de formule IV Rc0H 5 (IV) 30 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ou c) pour préparer les composés de formule Ib 35 (formule Ib voir page suivante) 69 04639 4 2002599 10 15 0 !t C=C-C-OR, (Ib) 20 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou benzoyle et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzoyle, on fait réagir les composés de.formule la avec un agent d'acylation contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou avec un agent de benzoylation, ou d) pour préparer les composés de formule le 25 0 N C=C-C-N (CH0) 1 • 2'n (le) 30 35 dans laquelle R-j^ et n ont la signification déjà donnée et R^' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on fait réagir des dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant à la formule VI 69 04639 5 2002599 10 15 0 n C=C-C-0H (VI) dans laquelle R^ et Rg' ont la signification déjà donnée, avec des composés de formule V H-N (CH2)n (V) dans laquelle n a la signification déjà donnée, ou e) pour préparer les composés de formule Id 20 25 sr6 0 I D H s"— C=CH-C-OR7 (Id) V IV dans laquelle R^ et Rg ont la signification déjà donnée, Rg 250 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R^. un groupe alkyle. contenant de là 4 atomes de carbone, on fait réagir des composés répondant à la formule le 35 (formule le voir page suivante) 69 04639 6 2002599 oh 0 5 —c=c-c-or, N 7 (le) 10 dans laquelle R^, Rg et R^. ont la signification mentionnée ci-dessus, avec un alkylthiol contenant de 1 à 4 atomes de carbone,eh milieu alcalin. Le procédé défini sous a) peut être exécuté comme 15 suit: On effectue l'hydrolyse des composés de formule II, dans laquelle X et R^ représentent un métal actif, comme par exemple le magnésium, le sodium, le potassium, de préférence cependant le lithium, par exemple par acidification du sel, c'est-à-dire 20 transformation en un milieu acide possédant un pK compris entre celui du tertio-butanol et 1, de préférence cependant compris dissement. Lorsque Rgb représente un groupe protecteur, on élimine celui-ci, par exemple,par acidification, c'est-à-dire trans-25 formation en un milieu acide possédant un pK compris entre 1 et 8, de préférence entre 3 et 6, et en. présence d'eau. Le terme "hydrolyse" employé ci-dessus, englobe la libération d'un groupe hydroxyle alcoolique à partir de son sel et l'élimination des groupes protecteurs qui peuvent être effectuées aussi bien en 30 présence qu'en absence d'eau. Lorsque R^ représente un groupe protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse et X un métal actif, on peut effectuer l'hydrolyse en un ou deux stades. Lorsqu'on effectue l'hydrolyse en un stade, on élimine simultanément ledit groupe protecteur et le métal î au cas où on effectue 35 l'hydrolyse en deux stades, on élimine dans le premier stade le métal et dans le second ledit groupe protecteur. entre 3 et 6, au moyen 69 04639 7 2002599 Les produits de départ de formule II, dans laquelle X représente un métal actif, peuvent être préparés comme suit: On fait réagir des composés de formule VII 10 (VII) dans laquelle et R^ ont les significations déjà données, 15 Rgb,toutefois,ne pouvant représenter un métal actif, avec des composés de formule VIII 0 (-C=C-C-0R5 ) ^ ~ ^ (VIII) 20 dans laquelle M représente un métal actif et R^ un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans cette réaction le terme "métal actif" signifie le magnésium, le sodium, le potassium, de préférence cependant le lithium. On effectue la réaction sous des conditions anhydres, dans un éther cyclique ou à chaîne 25 ouverte, comme par exemple le tétrahydrofuranne ou 1'éther diéthylique, à des températures comprises entre -78 et 0°. On utilise de préférence, les composés de formule VIII et les composés de formule VII dans un rapport de 5 - 15:1. La réaction terminée, on chauffe le mélange réactionnel obtenu à environ 0°. 30 On peut ensuite employer directement le mélange réactionnel ainsi obtenu contenant les composés de formule II, pour l'hydrolyse décrite ci-dessus. Lorsqu'on désire préparer les composés de formule la, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, il est avanta-35 geux de partir de composés de formule II dans lesquels le groupe hydroxy en position 3 est protégé par un groupe protecteur. 69 04639 8 2002599 On obtient les composes de formule II, protégés en position 3, lorsqu'on les prépare à partir des composés correspondants de formule VII protégés en position 3* Ces derniers composés sont obtenus en transformant, par exemple,le groupe hydroxy en 5 position 3 des composés de formule VII en éther 2-tétrahydro- pyrannylique ou en éther 2-tétrahydrofurannylique. On fait réagir lès composés de formule VII, protégés en position avec des composés de formule VIII et on hydrolyse ensuite le sel obtenu en composés de formule la, en 1 ou 2 stades comme décrit plus 10 haut. Lorsque l'hydrolyse doit être effectuée seulement en un stade, il est avantageux d'effectuer celle-ci sous des conditions qui éliminent également lê groupe protecteur, par exemple dans le cas de l1 éther tétrahydropyrannylique en ajoutant de l'eau au milieu hydrolysant et en abandonnant ensuite le mélange réac-15 tionnel obtenu pendant au moins 1/2 heure à des températures comprises entre 0 et 40°, de préférence,toutefois, pendant 8 à 24 heures à des températures comprises entre 15 et 30°• Le procédé défini sous b) peut être exécuté comme suit: On dissout les composés de formule III dans un solvant organique 20 inerte, tel que le tétrahydrofuranne, et on les fait réagir avec un- dérivé fonctionnel réactif de composés de formule IV, de préférence- avec un léger excès d'un diazo-alcane contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple avec le diazométhane, à des températures comprises entre 0 et 30°, de préférence cependant 25 entre 15 et 25°. Lorsqu'on emploie un diazo-alcane comme composé de formule IV, il n'est pas possible de préparer l'ester tertio-butylique des composés de formule la'. Le diazo-alcane employé répond à la formule = Ng, dans laquelle correspond à et représente un groupe alkylidène possédant, sur l'atome de 30 carbone situé en a, un atome d'hydrogène en moins que le groupe Rc correspondant et ne peut pas, de ce fait, représenter un groupe butyle tertiaire. Le procédé défini sous c) peut être exécuté comme suit: L'acylation des composés de formule la peut être effectuée soit 35 dans un solvant organique inerte, soit dans un excès d'un agent co^i 69 04639 9 ' 2002599 /avec les haloffénures d'acides cités ci-après, en d'acylation. On effectue au mieux l'acylation, en particulier/ présence d'un agent accepteur d'acides, par exemple la pyridine, à des températures comprises, de préférence, entre -10 et +50°. Comme agent d'acylation on peut employer des acides, des halo-5 génures d'acides et des anhydrides répondant aux formules AC00H, ACOOHal et (AC0)20, dans lesquelles A représente un groupe alkyl contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe phényle et Hal représente un atome de brome ou de chlore; on peut, cependant, employer également des mélanges d'hàlogénures. On emploier; 10 de préférence pour l'acétylation l'anhydride acétique. Lors de l'acylation des composés de formule la, il ne faut pas oublier que ces composés possèdent un groupe hydroxyle phénolique en position 3 et un groupe hydroxyle tertiaire en position 17£. L'acylation aura donc lieu tout d'abord en position 3 et seule-15 ment ensuite en position 17£. Selon ce procédé, on prépare des composés de formule Ib qui sont différents des composés de formule la. Le procédé défini sous d) peut être exécuté comme suit: On effectue au mieux la réaction en dissolvant les composés de 20 formule VI, de préférence leurs esters réactifs, dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, et en les faisant réagir avec des composés de formule V, dans des conditions anhydres , à des températures comprises entre -10 et +50°, de préférence entre 0 et 25°. L'emploi d'un solvant n'est cependant 25 pas nécessaire dans chaque cas puisqu'un excès du composé de formule V peut jouer le rôle du solvant. Le procédé défini sous e) peut être exécuté comme suit: On dissout les composés de formule le dans un solvant organique inerte, comme par exemple le méthanol, et on les fait réagir 30 avec un alkylthiol, sous atmosphère d'azote, en présence d'une base qui soit soluble dans le solvant utilisé et inerte sous les conditions de la réaction, comme par exemple la pyridine ou la triéthylaminé. Il faut veiller à ce que la réaction soit effectuée à l'abri de l'oxygène de l'air et de l'humidité. On mélange 35 les corps participant à la réaction à des températures comprises .entre -10 et +5°, de préférence cependant à 0°, et ensuite on 69 .04639 io - 2002599 laisse remonter lentement la température à environ 35°, ' de-préférence cependant à environ 25°. Les composés de formule Id possèdent une chaîné latérale insaturée éthylénique et peuvent, par conséquent, exister 5 sous forme d'isomères ci? et/ou trans. Le procédé décrit au paragraphe e) fournit cependant les composés de formule Id sous forme d'un mélange de ces isomères. A l'exception des composés de formule II, les produits de départ utilisés pour la préparation des composés de formule I 10 sont des composés connus ou forment des cas particuliers des composés de formule I. Les composés qui ne sont pas décrits spécifiquement peuvent être obtenus selon des procédés connus à partir de produits de départ connus.Le 17a-c'arboxy-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l,3>5(10)-triène-17/3-ol ainsi que son procédé 15 de préparation sont décrits dans le brevet américain n° 2 875 199» Pour préparer les composés de formule VIII on fait réagir, par exemple, le n-butyl-lithium avec le propiolate de méthyle dans un éther cyclique ou à chaîne ouverte, tel que le tétrahydrofuranne, dans des conditions anhydres et à des tempéra-20 tures comprises entre -80 et -50°. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades. Les spectres de RMN ont été obtenus à 60 mgHz avec CDCL3 comme solvant. Les valeurs pour 25 les protons vinyliques sont données en ppm j la substance de référence est le tétraméthylsilane. EXEMPLE 1: 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3~niéthoxy-oestra-l,3> 5(10)-triène-170-ol. 3° Dans un ballon on remplace l'air par de l'azote, on introduit 100 ml de tétréihydrofuranne anhydre et on refroidit le récipient dans un bain de glace carbonique (-78°). On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant, d'abord une solution 1,6 molaire de n-butyl-lithium (200 mmoles) dans 125 ml d'hexane 35 puis, pendant environ 10 minutes, une solution de 16,8 g (200 .mmoles) de propiolate de méthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne _ COPY 69 04639 ii 2002599 anhydre (il se forme alors le dérivé lithié du propiolate de méthyle), la température du mélange étant maintenue entre -78 et -50°. On laisse ensuite remonter la température pendant 10 minutes entre environ -55 et -50°, on ajoute, par l'orifice où 5 s'échappe l'azote introduit, 5,68 g (20 mmoles) d'éther méthyli-que de l'oestrone,pulvérisé, au mélange agité et on poursuit l'agitation en laissant remonter la température du bain à 0° pendant 3 heures. Le mélange (contenant le sel de lithium en 170 du 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-10 17/3-0I formé) est ensuite refroidit dans un bain de glace;, on agite pendant une heure et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide acétique cristallisable, tout en continuant de refroidir. On évapore ensuite le mélange réactionnel à 40° sous pression réduite afin d'éliminer les parties volatiles. On reprend le 15 résidu (sous forme d'une huile épaisse) dans 200 ml de benzène et on extrait avec 300 ml d'eau contenant 10 g de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on lave le gâteau retenu par le filtre avec du benzène. On évapore ensuite les filtrats benzéniques 20 réunis sous pression réduite. On dissout le résidu dans 500 ml de benzène et on le chromatographie sur une colonne de 125 g de gel de silice. On élue l'acide d'abord avec 250 ml de benzène puis avec 600 ml de benzène. Ce deuxième éluat benzénique fournit, après évaporation, le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-25 méthoxy-oestra-l,3j5(lO)-triène-17/3-ol brut qui fond à (132°)-136-137° après cristallisation dans 100 ml d'heptane. Après 2 recristallisations dans l'éther, le produit fond à (139°)-1!39.»5-140°. EXEMPLE 2: 30 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-1,3> 5(10)- triène-17/3-ol. A une solution de 100 mg de 17a-carboxy-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l,3j5(lO)-triène-17/3-ol dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, tout en agitant, 2 ml d'une solution éthérée 35 0,3 molaire de diazométhane et on agite ensuite le mélange ob-.tenu pendant 5 autres minutes. Après cela, on décompose le 69 04639 12 2QQ2S99 diazométhane en excès par addition de quelques gouttes d'acide acétique (ce qui est constaté par la disparition de la couleur jaune). On évapore la solution sous pression réduite, ce qui fournit un résidu vitreux et on reprend celui-ci dans 10 ml 5 d'heptane bouillant. Après refroidissement lent et filtration, on obtient le 17a-méthoxy-carbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l, 3,5(10)-triène-17/3-ol sous forme de cristaux blancs fondant à (135°)-137-138°. EXEMPLE 3: 10 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3,5(10)-triène- 3,17/3-diol. On opère de la manière décrite à l'exemple 1 mais on remplace 1'éther méthylique de l'oestrone par une quantité équivalente de 1'éther 2-tétrahydropyrannylique en position 3 de 15 l'oestrone, ce qui fournit le sel de lithium en position 170 du 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-(2-tétrahydropyrannyloxy)-oestra-l,3,5(lO)-triène-170-ol. On évapore sous pression réduite la solution de.17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-(2-tétrahydropyrannyl-oxy)-oestra-l,3,5(10)-triène-170-ol obtenue après élution sur une 20 colonne de gel de silice, et on mélange le concentré avec 100 fois son volume d'une solution d'eau/acide acétique cristallisable / méthanol (dans le rapport 1:1:10). On agite le mélange obtenu pendant 18 heures à 25° et on évapore sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans le benzène, on obtient le 25 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3j5(lO)-triène-3il70-diol fondant à 164-166°. EXEMPLE 4: 17a-méthoxycarbonyl- éthynyl-oestra-1, 5 ( 10 ) - triène-3,17/3-diol. 30 On opère selon le procédé décrit à l'exemple 3> excepté qu'avant la chromatographie sur gel de silice, le mélange réactionnel acidifié avec de l'acide acétique cristallisable est agité pendant 18 heures à 25° (pour éliminer le groupe protecteur tétrahydropyrannylique). On évapore ensuite ce mélange 35 réactionnel, on dissout le résidu d'évaporation dans du benzène •et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice. On 69 04639 13 2002599 effectue l'élution comme décrit à l'exemple 3, en employant, cependant, 2500 ml de benzène au lieu de 600 ml de benzène. Après évaporation du deuxième éluat benzénique et recristallisation dans le benzène, on obtient le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-5 l,3*5(lO)-triène-3,170-diol fondant à 164-166°. EXEMPLE 5: 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3,5(10)-triène- 3,17/3-diol. On procède de la manière décrite à l'exemple 1, mais 10 on remplace 1'éther méthylique de l'oestrone par une quantité équivalente d'oestrône. Il se forme tout d'abord le.sel double de lithium en 3»170 du 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3,5 (10)-triène-3,17/3-diol; on obtient, sous forme d'un éluat, le composé brut mentionné dans le titre fondant à (154°)-156-159° 15 après 2 cristallisations dans le benzène. Le point de fusion en mélange avec le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-1,3,5(10)-triène-3A70-diol obtenu à l'exemple 3> n'est pas abaissé. EXEMPLE 6: 17a-méthoxyc arb ony1-é thyny1- 3,170-dibenzoyloxy-oestra-20 l,3,5(lO)-triène. On dissout 0,93 g de 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3j5(lO)-triène-3#170-diol- dans 20 ml de pyridine et on ajoute ensuite goutte à goutte 2,3 ml de chlorure de benzoyle, tout en agitant et en refroidissant par un bain de glace. On abandonne, 25 sous atmosphère d'azote, le mélange pendant 4 jours, à la température ambiante (25°). Après cela, on lè refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 2,5 ml d'eau. On agite ensuite pendant 5 minutes a 0° et pendant 1 heure à la température ambiante (25°). Après addition de benzène, on lave la 30 solution avec de l'eau, avec 15 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à 3 reprises avec de l'acide chlorhy-drique dilué à 5$ et à deux reprises avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution benzénique sur sulfate de magnésium et on 11 évapore ce qui-fournit une-— 35 mousse. On agite cette mousse avec approximativement 10 ml d'éthanol: on obtient ainsi une suspension. On récupère le compo- 69 04639 14 2002599 se mentionné dans le titre, -sous forme solide, par "filtration de la suspension. Pour purifier le produit, on le recristallise successivement dans de l'éthanol, dans un mélange 1:2 d'éther et d'éthanol et dans un mélange 1:10 de chloroforme et d'éthanol. 5 Le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3,170-dibenzoyloxy-oestra-l,3,5, (lO)-triène pur fond à (l84°)-l88-190°; [a]D = (+)15,60°. EXEMPLE 7: 17£-acé toxy-17a-méthoxycarbonyl-é thynyl-3-mé thoxy-oestra-1,3,-5 (10 )-triène. 10 On abandonne à la température ambiante pendant 2 semai nes, une solution de 0,9 g de 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-1,3*5(10)-triène-17/3-ol dans 20 ml d'anhydride acétique et 20 ml de pyridine. Tout en refroidissant par un bain de glace, on introduit 50 ml de méthanol et on abandonne le 15 mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu obtenu à deux reprises dans 50 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau dans le rapport 95:5- On obtient le 170-acétoxy-17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l, 3,5 ( 10 )-20 triène sous forme de cristaux blancs fondant à 133-135°• Après une autre recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le composé analytiquement pur fondant à 133-135°; = (-) • 28,1° (dans le chloroforme). EXEMPLE 8: 25 3,170-di-acétoxy-17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra- l,3,5(10)-triène. On procède de la manière décrite à 1'exemple 7 en • utilisant, comme produit de départ, le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3>5(lO)-triène-3,170-diol (préparé selon le 30 procédé de l'exemple 3). Après évaporation du mélange, on recristallise le résidu brut dans 10 ml d'éther. On obtient le 3,17j3-di-acétoxy-17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3,5(10)-triène sous forme de cristaux fondant à (128°)-130-133°• Après 2 recristallisations dans 1'isopropanol, on obtient le composé 35 analytiquement pur fondant (133°)-134-134,5°:[aJp = (-) 24,2°. COPY 69 04639 15 EXEMPLE 9: 3- ac é toxy-17a-méthoxycarbonyl-éthyriy1-oestra-1,3>5 (I0)-triène-17i3-ol. On homogénéise un mélange de 1,5 S de 17a-méthoxy-5 carbonyl-éthynyl-oestra-l,3>5(10)-triène-3;,17j3-diol, 40 ml de pyridine et 40 ml d'anhydride acétique et on abandonne pendant 5 heures à 25°. On refroidit ensuite dans un bain de glace et on ajoute 50 ml de méthanol, tout en agitant. Après 1/2 heure d'abandon, on évapore la.solution à siccité sous pression rédui-10 te, ce qui fournit des cristaux bruts. On recristallise le produit dans du tétrachlorure de carbone: on obtient le composé mentionné dans le titre fondant à(l40°)-l40,5-l4l°. On obtient le produit pur pour analyse après une autre recristallisation dans le benzène; le point de fusion est identique; = (-) 15 16,2° (dans le chloroforme). EXEMPLE 10: 17a-(1-pyrrolidiny1-carbonyl-éthyny1)-oestra-l,3*5 (10)-triène-3,170-diol. On abandonne, sous atmosphère d'azote, une solution de 20 1,5 g de 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3»5(l0)-triène-3,17/3-diol dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 30 ml de pyrrolidine pendant 2 heures à 0° et pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore ensuite la solution sous pression réduite. On recristallise la mousse obtenue comme résidu par 25 addition d'éther. Le 17a-(l-pyrrolidinyl-carbonyl-é.thynyl)-oestra-I,3,5(l0)-triène-3,17j8-diol ainsi obtenu fond à (240°)-258-270° avec décomposition (dépendant de la vitesse de chauffage). Après recristallisation dans un mélange à parties égales de méthanol et de tétrahydrofuranne, le composé fond à 280-283°. 30. EXEMPLE 11: 3-méthoxy-17a-(l-pyrrolidinyl-carbonyl-éthynyl)-oestra- 1,3,5 ( 10 ) - triène-17/3-ol. On procède de la manière décrite à l'exemple 10 mais on remplace le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3,5(10)-35 triène-3» 17/3-diol par le 17a-méthoxy-carbonyl-éthynyl-3-méthoxy-'-oestra-l,3,5(10)-triène-17j8-ol. On recristallise le com 69 04639 16 2002599 posé d'abord dans l'éther,puis à 2 reprises dans l'isopropanol et une fois dans l'acétate d'éthyle en présence de charbon actif. Le produit fond à 188-190°; (-)l4,3° (dans le chloroforme) * EXEMPLE 12: 5 Ester méthylique de l'acide 3-méthylthio-3-(3-méthoxy- 17/3-hydroxy-l, ~5,5 ( 10 ) -oes tratriène-17a-yl )-propénoïque. On homogénéise un mélànge de 2 g (5,6 mmoles) de 17 0,62 ml (11,2 mmoles) de méthanethiol liquide et froid. On agite le mélange pendant 1 heure à 0° puis pendant 2 jours à 25°. On élimine les parties volatiles à 25° sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol. On obtient ainsi l'ester 15 méthylique'de l'acide 3-méthylthio-3-(3-méthoxy-17/3-hydroxy-l,3, 5(10)-oestratriène-17a-yl)-propénoïque fondant à (110°)-ll4-122°. Le produit fond à (l06o)-113-ll8° après une nouvelle cristallisation dans le méthanol. Spectre RMN: 20 Proton vinylique : isomère cis ~= 5,60 ppm isomère trans = 6,23 ppm. EXEMPLE 13: Ester méthylique de l'acide 3- éthylthio-3-(3-méthoxy-170-hydroxy-l,3,5(lO)-oestratriène-17a-yl)-propénoïque. 25 On procède de la manière décrite à l'exemple 12, mais on remplace le méthanethiol par de l'éthanethiol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 3-éthylthio-3-(3-méthoxy-17/3-hydroxy-l,3,5(lO)-oestratriène-17a-yl)-propénoïque sous forme d'une huile. 30 Spectre RMN: Proton vinylique: isomère cis = 5>59 ppm isomère trans = 6,21 ppm. EXEMPLE 14: Ester méthylique de l'acide 3-méthylthio-3-(3>17£-35 dihydroxy-l,3,5(l0)-oestratriène-17a-yl)propénoïque. 69 04639 2002599 On procède de la manière décrite à l'exemple 12,mais on remplace le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l,3*5(10)-triène-17/3-ol par une quantité équivalente de 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-1,3,5(10)-triène-3,17£-diol 5 décrit à l'exemple 3« On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-méthylthio-3-(3,17j3-dihydroxy-l,3,5(10)-oestratriène-17a-yl)-propénoïque sous forme d'huile. Spectre RMN: Proton vinylique : isomère cis = 5,58 ppm 10 isomère trans = 6,20 ppm. EXEMPLE 15: Ester méthylique de l'acide 3-éthylthio-3-(3,170-dihydroxy-1,3,5(10)-oestratrlène-17a-yl)-propénoïque. On procède de la manière décrite à l'exemple 14, mais 15 on remplace le méthanethiol par de 1*éthanethiol. On obtient l'ester méthylique de l'acide 3-éthylthio-3-(3*170-dihydroxy-1,3,5(lO)-oestratriène-17a-yl)-propénoïque sous forme d'une huile. Spectre RMN: Proton vinylique : isomère cis = 5*60 ppm 20 isomère trans = 6,21 ppm. EXEMPLE 16: 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-(2-tétrahydropyrannyloxy)-oestra-l,3,5(l0)-triène-17j3-ol. On évapore sous pression réduite le deuxième éluat 25 benzénique obtenu à l'exemple 3 dans la chromatographie sur gel de silice. On obtient le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-(2- tétrahydropyrannyloxy)-oestra-l,3*5(lO)-triène-170-ol, sous forme d'une huile,caractérisé par le spectre RMN suivant: Fonction ou atome Déplacement chimique encf( TMS =0 ppm) 30 2 protons en position 6 du cycle tétrahydropyranny- environ 3*8 lique Proton de l'atome de carbone en position 2 du cycle 5,4 tétrahydropyrannylique 35 Groupe 17a-méthoxycarbonyl- éthynyle 3*77 69 04639 18 2002599 Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent, en particulier, une action oestrogène. On a déterminé l'activité oestrogène d'après la méthode 5 décrite par R.A. Edgren et coll. dans Amer.J.Physiol. 189, 355 (1957)» Pendant 2 jours, on administre la substance à étudier à des rates ayant subi une ovariectomie et 24 heures et 48 heures après, on procède à un frottis vaginal; on considère qu'une substance possède une activité oestrogène lorsqu'elle provoque l'ap-10 parition d'un épithélium kératinisé avec absence de leucocytes. La DEçjQ est la dose quotidienne qui produit une activité oestro= gène chez 50# des animaux traités. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I 15 Substance Activité oestrogène DE50 en fis (mode d'administration) 20 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-1,3» 5(10)-triène-17/3-ol 1730 (voie sous-cutanée) 434,5(voie intragastrique) Ester méthylique de l'acide 3-méthylthio-3-O-méthoxy-^/î-hydroxy- 1 ,3,5 ( 10 )-oestra-triène-17a-yl)-propénoïque 47,8(voie sous-cutanée) 9,9(voie intragastrique) 25 Ester méthylique de l'acide 3-éthylthio-3- (3-méthoxy-17j3-hydroxy-1,3,5(10)-oestra-triène-17a-yl)-propénoïque 317,1(voie sous-cutanée) Ester méthylique de l'acide 3-éthylthio-3-(3,17^-dihydro-xy-1,3,5(10)-oestratriène-17a-yl)-propénoïque 10 (voie sous-cutanée) 8 (voie intragastrique) 30 : : ; -1 Dans cet essai, lîester méthylique de l'acide 3-méthyl- thio- 3-(3,17/3- dihydr oxy- l,3,5(lO)-oestratri ène - 17a- y 1 ) - pr op éno ï -que, administré par voie sous-cutanée, exerce une activité oestrogène chez 25# des animaux traités à la dose de 10 pg et 35 chez 100# des animaux à la dose de 100 jug. On a déterminé également l'activité oestrogène selon 69 04639 1? 2002599 la méthode décrite par R.A.Edgren et coll. dans " Endocrinolo-Sy 65, 265 (1959). On administre, pendant 3 jours, la substance à essayer à des souris femelles impubères, âgées de 21 jours. Le quatrième jour, on sacrifie les animaux, on prélève les utérus 5 et on les pèse. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque une augmentation de poids de l'utérus. Dans cet essai, le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-oestra-l,3,5(10)-triène-3,17/3-diol exerce une activité oestrogène. Quelques-uns des composés de formule I, par exemple 10 le 17a-méthoxycarbonyl- é thynyl- 3-méthoxy-oes tra-1,3,5(10 )-rtriène-17/3-ol et l'ester méthylique de l'acide 3-méthylthio-3-(3-méthoxy-17/3-hydroxy-l, 3» 5 (10 )-oestratriène-17a-yl)-propénoïque exercent aussi bien une activité oestrogène qu'une activité pro-' gestative. 15 On a déterminé l'activité_progestative d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Endocrinology - 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les 20 animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus. Dans cet essai, le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l,3,5(lO)-triène-170-ol exerce une acti-25 vite progestative lorsqu'il est administré par voie.sous-cutanée et orale. On a déterminé également l'activité progestative d|après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Experientia 22, 437 (1966) et dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 121, 1194 (1966). On 30 traite des lapines impubères pendant 6 jours avec 5 >ig de 17/3— -oestradiol. Le jour suivant, et pendant 8 jours consécutifs, on administre la substance à essayer. 24 heures après la dernière administration, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On consi-35 dère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la formation des cellules déciduales dans le stroma de l'endomètre. 69 04639 20 2002599 L'ester méthylique de l'acide 3-méthylthib-3-(3-méthoxy-17/3-hydroxy-l, 3,5 ( 10 ) -oestratriène-17a-yl )-propénoïque, administré par voie sous-cutanée à la dose de 4 mg/jour, exerce une activité progestative. les composés de formule I se signalent par 5 d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une activité oestrogène. Ils pourront être utilisés pour le traitement des états pathologiques dus à une déficience en oestrogènes.Par ailleurs, certains composés de formule I, comme par exemple le 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-1,3*5(10)-10 triène-170-ol et l'ester méthylique de l'acide 3-méthylthio-3- (3-méthoxy-170-hydroxy-l,3,5(10)-oestratriène-17a-yl)-propénoïque exercent aussi bien une activité oestrogène que progestative. Ils pourront donc être utilisés pour le traitement des troubles menstruels et pour régler l'ovulation. 15 La dose quotidienne à administrer pour les composés de formule I dépend du composé utilisé et du mode d'administration. On administrera les composés qui possèdent aussi bien une activité oestrogène que progestative à des doses quotidiennes comprises entre 1 et 10 mg. Les composés qui ne possèdent qu'une 20 activité oestrogène seront administrés à des doses quotidiennes comprises entre 0,1 et 30 mg. On administrera la dose quotidienne soit en une seule dose, soit en plusieurs doses réparties dans la journée, soit sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule I peuvent être utilisés comme 25 médicaments, soit seuls, soit sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale ou parenté-raie. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme exci-30 pients on pourra envisager par exemple, pour des comprimés et des dragées, le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc., pour des sirops, des solutions de saccharose, de sucre inverti, du glucose etc., pour des préparations injectables, l'eau, des alcools, du glycérol, des huiles végétales etc.. 35 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires 69 04639 21 2002599 de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Chacune des substances actives peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de 5 comprimés ayant la composition approximative suivante: De 1 à 3# d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 a 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100#, une matière de charge qui peut être par 10 exemple le lactose. Exemple de_composition_pharmaceutique: comprimés 17a-méthoxycarbonyl-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17j8-ol 2,5 g Gomme adragante 2 g Lactose 87 g Poudre d'amidon de maïs 5 g Talc 3g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD 30 )en qUantités requises Eau distillée)pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. 15 20 69 04639 22 2002599 REVENDICATIONS 10 15 20 1°) Les nouveaux composés organiques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I r, (I) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de là 3 atomes de carbone, Rg représente vin atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoy]c contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe benzoyle, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzoyle et R^ représente un groupe 0 n -C=G-C-0R 0 » 5' -C^C-C-N (CH„) * 2'n ou SR6 O l« =CH-C-0R, dans lesquels R^, Rg et R^. sont identiques ou différents et re= présentent un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n le nombre 4 ou 5, avec la condition que 25 a) lorsque R^ représente le groupe 0 It O -C=C-C-N (CH2)n ?R6 ou O I » -C=CH-C-0R.. R2 doit représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle >0 contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ un atome d'hydrogène, ou b) lorsque R^ a une signification autre que l'hydrogène, Rg ne peut pas représenter l'hydrogène. 2°) Les nouveaux composés organiques caractérisés en ce qu'ils 35 répondent à la formule II 69 04639 2002599 15 20 25 30 35 O n chc-c-or,. (II) 10 dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, un métal actif ou un groupe protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse , X représente un métal actif ou un atome d'hydrogène, avec la condition que lorsque X représente un atome d'hydrogène, R^ doit représenter un groupe protecteur pouvant être éliminé par hydrolyse et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 3°) Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés sous 1°), caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule la 0 n r c-c-c- OR5 (la) dans laquelle R1 et R^ ont la signification déjà donnée et Rj> représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, on hydrolyse des composés de formule II, spécifiés sous 2°), ou 69 04639 24 2002599 b) pour préparer les composés de formule la1 10 O n c=c-c-0r, (Ia*) 15 dans laquelle R^ et R,- ont la signification déjà donnée et Rga représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou cyclopentyle, on fait réagir des composés de formule III 20 oh 0 p I ® 'c CEC-C-OH (III) 25 dans laquelle R^ et R^a ont la signification donnée ci-dessus^ avec un dérivé fonctionnel réactif dè composés de formule IV Rc0H 5 (IV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ou 30 c) pour préparer les composés de formule Ib 35 (formule Ib voir page suivante) 69 04639 25 2002599 o n --C=C-C-OfL (Ib) 10 15 20 25 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou benzoyle et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzoyle, on fait réagir les composés de formule la avec un agent d1acylation contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou avec un agent de benzoylation, ou d) pour préparer les composés de formule le 0 n "C=C-C-N (CH_) 2'n (le) dans laquelle R.^ et n ont la signification déjà donnée et Rg1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on fait réagir des dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant à la formule VI 35 (formule VI voir page suivante) 69 04639 26 2002599 (vi) 10 dans laquelle FL^ et R2 ont la signification deja donnée, avec des composés de formule V • H-I0CH2)n (V) dans laquelle n a la signification déjà donnée, ou 15 e) pour préparer les composés de formule Id 20 SR/» 0 6 n =CH-C-0R. (Id) 25 30 35 JY dans laquelle R-j^ et Rg ont la signification déjà donnée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R^. un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on fait réagir des composés répondant à la formule le 0 n CEOC-OR„ (le) 69 04639 27 2002599 dans laquelle R^, Rg et R^ ont la signification mentionnée ci-dessus, avec un alkylthiol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en milieu alcalin. 4°) Un procédé selon la revendication 3a), caractérisé en ce 5 qu'on hydrolyse des composés de formule II, dans laquelle X et R^ représentent un métal actif, en un milieu acide possédant un pK compris entre celui du tertio-butanol et 1. 5°) Un procédé selon la revendication 3a), caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés de formule II, dans laquelle R^ 10 représente un groupe protecteur, en un milieu acide possédant un pK compris entre 1 et 8. 6°) Un procédé selon les revendications 3a) et 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en présence d'eau. 7°) Un procédé selon la revendication 3b), caractérisé en ce 15 qu'on emploie, comme dérivé fonctionnel réactif du composé de formule IV, un diazo-alcane de formule dans laquelle R^ correspond au groupe R^ mais ne peut représenter un groupe butyle tertiaire. 8°) Un procédé selon les revendications 3b) et 7, caractérisé 20 en ce qu'on effectue la réaction des composés de formule III avec le diazo-.alcane , dans un solvant organique inerte et à des températures comprises entre 0 et 30°. 9°) Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec un léger excès du diazo-alcane à 25 des températures comprises entre 15 et 25°. 10°) Un procédé selon la revendication 3c), caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation des composés de formule la avec des composés de formules AC00H, ACOOHal et (AC0)20, dans lesquelles A représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de car-30 bone ou le groupe phényle et Hal représente un atome de brome ou de chlore, à des températures comprises entre -10 et +50°. 11°) Un procédé selon la revendication 3d), caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule VI, les esters réactifs. 35 12°) Un procédé selon les revendications 3d) et 11, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans des conditions anhydres et 69 04639 28 2002599 à des températures comprises entre -10 et +50°. 13°) Un procédé selon la revendication Je), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une base, dans un solvant organique inerte, à l'abri de l'oxygène de l'air et de 5 l'humidité à des températures comprises entre -10 et +5° et qu'on laisse ensuite remonter la température à environ 35° • 14°) Un procédé de préparation des composés de formule II spécifiés sous 2°), caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule VII 10 0 dans laquelle R1 et ont les significations déjà données, 20 R^b* toutefois, ne pouvant représenter un métal actif, avec des composés de formule VIII Q M^(-C=C-C-OR5)(") (VIII) dans laquelle M représente un métal actif et R^ a la significa-25 tion déjà donnée. 15°) Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on utilise, comme métal actif, le lithium. 16°) Un médicament exerçant, notamment, une action oestrogène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, au 30 moins l'un des composés spécifiés sous 1°).