La présente invention concerne une substance médicamenteuse et son procédé d'extraction. Le Cabucala madagascariensis est un "buisson qui appartient à la famille des Âpocynaceae et qui se trouve 5 dans les régions sèches de la côte occidentale de Madagascar (voir M. Pichon, "ïîotulae Systematicae" XIII (1948), pages 202 - 203). On sait déjà que le Cabucala madagascariensis contient une substance cristalline active pharmacologiquement, 10 ayant des propriétés hypotensives. Selon le "brevet belge N° 710 860, on obtient cette substance de la manière suivante 2 on extrait la matière sèche de la plante, de préférence des tiges, le cas échéant après une extraction préalable permettant d'éliminer les graisses, cires et stérols à l'aide d'un alcool 15 inférieur, on extrait le résidu sec de l'extrait alcoolique à l'aide d'acides dilués, on rend alcaline la solution acide, on extrait le précipité successivement avec de l'éther ou un hydrocarbure halogène, par exemple le chloroforme, et un alcool inférieur et on soumet le résidu de la solution alcoolique d0 à une chromatographie. On obtient la substance active pure par élution avec des éluants neutres par exemple avec un mélange de chloroforme et d'acétone et un mélange de benzène et d'acétone. Or, la Demanderesse a trouvé que l'extrait chloro— 25 formique du précipité obtenu par précipitation alcaline, extrait qui n'a pas été analysé jusqu'à présent, contient une autre substance ayant de très bonnes propriétés hypotensives et une action de longue durée. L'invention concerne un procédé d'isolement d'une 30 substance ayant une activité pharmacologique à partir de Cabucala madagascariensis, procédé caractérisé en ce qu'on soumet la plante séchée à une extraction à l'aide d'un alcool contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un hydrocarbure halogéné aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone et 35 jusqu'à 3 atomes d'halogènes, de préférence des atomes de chlore, et on isole la substance active à partir du résidu sec de cet extrait, Il est avantageux d'utiliser des tiges, des branches et des racines de Cabucala mad» sec et de les soumettre d'abord 40 à une pré-extraction pour éliminer la plus grande partie des 71 08466 2 2085697 graisses végétales, des cires et des stérines. A cette fin, on utilise avantageusement des hydrocarbures contenant de 5 à 7 atomes de carbone, de préférence l'éther de pétrole, le pentane ou l'hexane, dans un rapport de la substance 5 active au solvant de1/2à1/5 parties en poids. Pour extraire la substance active à partir de Cabucala madagascariensis, on utilise des alcools à bas poids moléculaire, avantageusement ceux qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou des hydrocarbures halogénés alipha— 10 tiques contenant de 1 à 3 atomes de carbone et jusqu'à 3 atomes d'halogène, de préférence jusqu'à 3 atomes de chlore. Parmi ces agents d'extraction on préfère d'une part le méthanol ou l'éthanol et d'autre part le trichloréthylène ou le trichloréthane, en particulier le chlorure de méthylène et 15 le chloroforme. Il est avantageux d'utiliser ces agents d'extraction dans un rapport de là substance active à l'agent d'extraction de 1 / 2 à 1 / 6 parties en poids. On sèche ensuite l'extrait, par exemple par élimination du solvant par distillation sous la pression normale 20 ou avantageusement sous pression réduite. Les dernières traces de solvant sont chassées par séchage sous un -wide poussé ou à température élevée. On extrait la substance active du résidu solide par traitement avec un acide. Comme acides minéraux conviennent, 25 par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique, comme acide organique par exemple l'acide acétique. On utilise les acides avantageusement à des concentrations comprises entre 0,5 et 4- N ; de préférence on utilise des concentrations de 0,5 à 2 N. Pour des concentrations plus élevées d'acides 30 minéraux, les extraits contiennent une plus grande proportion de produits de décomposition et donc d'impuretés. On rend ensuite alcaline la solution acide, par exemple au moyen de lessive de potasse, de lessive de soude ou d ' ammoniac, le. pH optimum allant de 8 à 9 • On filtre le 35 précipité formé, on le sèche et on le débarrasse de la plus grande partie des produits secondaires encore présents par extraction à l'éther. On extrait ensuite le précipité avec.un hydrocarbure aliphatique halogène contenant de 1 à 3 atomes decarbone et jusqu'à 3 atomes d'halogène, en particulier des 40 atomes de chlore ; de préférence on utilise le chlorure de 71 08466 ' 2085697 méthylène ou le chloroforme. Les extractions peuvent être effectuées dans un extracteur Soxhlet à température élevée. Après évaporation du solvant, on obtient à partir de l'extrait du précipité la substance active brute sous la 5 forme d'un résidu solide amorphe brun rouge. Pour le purifier ultérieurement, on peut, par exemple, le soumettre à une chromatographie par adsorption. Gomme adsorbant, on utilise de préférence le gel de silice eu l'alumine. Gomme éluants conviennent en particulier des 10 alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, 11isopropanol ou le butanol, auxquels on ajoute chaque fois une base, par exemple la diéthyl-amine, le diméthyl-formamide, ou de préférence, de l'ammoniaque. Les mélanges d'isopropanol et d'ammoniaque dans un rapport de 19 / 1 et 15 d'éthanol et d'ammoniaque dans un rapport de S / 2 se sont avérés être les meilleurs. Les mélanges d'isopropanol et de bases ont la meilleure sélectivité, mais ils ont une vitesse de migration lente. Lorsqu'on évapore l'éluat, ou obtient la substance 20 active sous la forme d'une substance cristalline sans odeur, qui a d'abord une couleur jaune brun. Elle peut être purifiée par recristallisation dans un alcool inférieur, par exemple le méthanol» l'éthanol absolu ou le propanol, et elle a ensuite la forme d'aiguilles ou de bâtonnets incolores. Après séchage 25 sous V"5de poussé, sur CaClg, à 50°G, la substance active fond à 167,5°0. La détermination du poids moléculaire à partir du spectre de masse donne la valeur 382. L'analyse quantitative donne les résultats suivants : 30 Trouvé : 0 69,6 % La formule brute est donc H 7,1 % C22H26°4.N2 JT 7,3 % 0 16,6 % De plus, la substance active est caractérisée par 35 les propriétés physiques suivantes ; Chromatographie en couche mince sur du gel de silice GF (Société Merck, Darmstadt) 1) chloroforme/acétone 1/1 valeur 0,74 2) isopropanol/ammoniaque ^9/1 valeur 0,81 40 Le spectre ultraviolet dans du méthanol montre les 71 08466 4 2085697 "bandes d'absorption suivantes : ^ max^ «* 227 log = 4-,54- àmaxg = 279 m y lo6 £ = 3,95 Le spectre infrarouge dans CHCl^ est représenté 5 dans le dessin annexé. Les réactions avec le réactif de Dragendorff (carbonate de "bismuth. + iodure de sodium dans de l'acide acétique glacial et de l'acétate d1éthyle, addition d'acide tartrique) et avec l'hexa-xodo-platinate de potassium (acide hexa-10 chloroplatinique (IV) + iodure de potassium dans de l'eau) étaient positives. La substance active peut être transformée en sel avec un acide pharmacologiquement acceptable, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique ou tartrique. 15 La nouvelle substance active a des propriétés hypo— tensives. Lorsqu'on l'administre au chien, à raison de 0,25 mg/kg de poids corporel, elle provoque une diminution moyenne de la pression sanguine de 35 mm de Hg et lorsqu'on l'administre à raison de 0,5 mm/kg de poids corporel la 20 diminution moyenne de la pression sanguine est de 50 de Hg. L'abaissement de la pression sanguine dure pour des doses inférieures, deux heures en moyenne. Pour des doses plus élevées, les temps d'activité sont plus longs. L'activité hypotensive de la nouvelle substance a 25 été démontrée par les expériences suivantes : On a injecté la substance active par voie intramusculaire à des chiens, qui avaient une hypertension sanguine due à un rétrécissement des deux artères rénales obtenu par opération. Les injections de chaque fois 0,2 mg/kg de poids 30 corporel ont été effectuées pendant 4- jours consécutifs.- L'abaissement de la pression œnguine est donné dans le tableau suivant. (tableau page suivante) TABLEAU I *vl Pression sanguine chez des chiens avant et après des injections intramusculaires de 0,2 mg/kg et /jour de la substance active de l'invention O 00 4> ~o\ On Chien Déteiminations Témoin I Témoin II après 2 injections après 4 injections II Pression sanguine mm Hg Fréquence cardiaque (coups/mn) Pression sanguine Fréquence cardiaque (coups/mn) 220/90 93 200/90 99 210/85 120 225/110 75 165/70 117 205/90 82 150/55 81 130/60 66 u» PO O 00 U1 ON KO VJ 71 08466 6 2085697 Pendant le traitement, les chiens étaient faiblement affaiblis dans leur comportement général. Cet effet sédatif secondaire, qui se manifestait, par exemple, par une diminution de la motilité des animaux, était cependant nettement plus 5 faible que celui qui se produit pour des doses correspondantes de réserpine ayant une action comparable sur la pression sanguine. (Une forte action sédative n'est pas désirée). Après le traitement, l'abaissement de la pression sanguine persistait encore quelques jours et celle-ci revenait seulement peu à peu 10 à la valeur initiale (élevée). L'électrocardiogramme et le poids des animaux restaient inchangés. Simultanément à l'abaissement de la pression sanguine des animaux, il y avait augmentation de la circulation au sang périphérique ; la fréquence cardiaque et la fréquence 15 respiratoire restaient inchangées. La toxicité de la nouvelle substance active est faible ; la DL,_q par administration intraveineuse à des souris et des rats est de 35 mg/kg de poids corporel. Pai? voie orale chez la souris, la DLest de 300 mg/kg de poids 20 corporel. En raison de sa forte activité hypotensive, la nouvelle substance convient en général pour le traitement des troubles cardiaques et de la circulation sanguine, par exemple, pour le traitement de l'hypertonie chronique, de l'insuffisance 25 cardiaque, de l'angine de poitrine et des troubles de la circulation sanguine périphérique. La substance peut être administrée par voie orale ou intraveineuse, la dose s'élevant, selon le poids du malade ou la sévérité de la maladie, à 1 à 50 mg par jour environ. 30 Pour l'administration par voie orale conviennent en particulier des comprimés ou des dragées, qui contiennent la substance active, en une quantité de 1 à 50 mg par unité de prise, en mélange avec des adjuvants et excipients pharmaceutiques usuels tels que le talc, l'amidon, le lactose, etc... 35 Pour l'administration par voie intraveineuse, on utilisera de préférence des solutions de la substance dans de l'eau contenant un solubilisant tel que le propylène-glycol ou des solutions dans le propylène-glycol. Les exemples suivants illustrent l'invention : 71 08466 7 2085697 . EXEMPLE 1 : On élimine de 4,7 kg de "branches et de tiges de Cabucala madagascariensis avec 20 1 d'éther de pétrole dans un extracteur Sosdilet les graisses végétales, les cires et 55les stérols. Puis on extrait les parties de la plante pendant environ 8 heures à 28 - 35°C, avec 45 1 de chlorure de méthylène dans le même extracteur. Lorsque la partie surnageante devient incolore, on filtre l'extrait et on le sèche sous pression réduite. Le résidu sec pèse 35 g et on le mélange avec 150 ml 10 d'acide sulfurique 0,2 N à la température ambiante. Après fil-tration, on ajuste la solution sulfurique (pH 3,7) à pH 8,5 au moyen d'une solution d'ammoniaque pure concentrée. Un précipité amorphe jaune se sépare. On isole le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide poussé 15 à 40°C ; son poids est alors de 9,4 g. On extrait jusqu'à épuisement le précipité sec obtenu par précipitation avec de l'ammoniaque d'abord avec 120 ml d'éther et ensuite avec 200 ml de chloroforme, dans un extracteur Soxhlet. La solution éthérée contient des produits 20 secondaires et est rejetée. On évapore l'extrait chloroformique. Le résidu de cet extrait pèse 8,2 g. On l'introduit sur une colonne ayant une longueur de 70 cm et remplie de 500 g de gel de silice dont les grains ont de 0,05 à 0,2 mm, et qui a été préparée par lavage par.décantation du gel de silice avec du 25 chloroforme. On élue d'abord les impuretés contenues dans le résidu avec un litre de chloroforme que l'on obtient sous la forme d'une zone brune. Puis on élue la substance active avec un mélange d'isopropanol et d'ammoniaque concentrée dans un rapport en volume de 19 / 1 que l'on obtient sous la forme 30 d'une zone jaune clair caractéristique. Lorsqu'on concentre l*éluat, la substance active cristallise. On peut la purifier par recristallisation dans de l'alcool absolu et on obtient alors des aiguilles incolores fondant à 16755°C. On obtient 1,07 g de substance active pure. 35 EXEMPLE 2 : De la manière décrite à 1'exemple 1, on élimine les graisses, de 6,8 kg de branches et de tiges broyées de Cabucala mad. au moyen d'éther de pétrole, on extrait ensuite le tout pendant 8 heures à 50°C environ avec 60 1 de méthanol 40 dans un extracteur Soxhlet.. Le trop-plein est ensuite incolore. 7108466 8. 2085697 On filtre l'extrait et on le sèclie sous pression réduite. Le résidu sec pèse 61 g et on le mélange avec 150 ml d'acide sulfurique 0,5 N à la température ambiante. Après filtration, on ajuste à pH 9, la solution sulfurique (pH 3,4-) avec une 5 solution d'ammoniaque concentrée, ce qui provoque la séparation d'un précipite jaune amorphe. On isole par filtration le précipité, on le lave à l'eau, et on le sèche sous une pression fortement réduite à 40°C. On obtient 13,1 g de produit. On lave ensuite le précipité sec obtenu par préci-10 pitation au moyen d'ammoniaque avec 100 ml d'éther et on extrait jusqu'à épuisement avec 150 ml de chlorure de méthylène dans un extracteur Soxhlet. On évapore la solution de chlorure de méthylène ; le résidu pèse 10,1 g. On l'introduit sur une colonne ayant une longueur de 81 cm et remplie de 1000 g 15 d'alumine (neutre), préparée par lavage par décantation de l'alumine avec du chloroforme..On élue d'abord les impuretés contenues dans le résidu avec environ 1,3 litre de chloroforme, qui apparaissent sous la forme d'une zone brune. Puis on élue la substance active avec un mélange d'éthanol et d'ammoniaque 20 concentrée dans un rapport en volume de 4- / 1, qui apparaît sous la forme d'une zone jaune clair caractéristique. Lorsqu'on concentre l'éluat, le produit cristallise. Après recristallisation dans de l'alcool absolu, on obtient 1,41 g d'aiguilles incolores fondant à 167,5°C. 25 On obtient le même résultat, si l'on chromatographie la substance active sur de l'alumine basique en utilisant un mélange d'éthanol et de diéthylamine dans un rapport en volume de 20 / 1. EXEMPLE 3 ï 30 De la manière décrite à 1'exemple 1, on élimine les graisses de 798 g de racines broyées de Cabucala mad. avec 1,8 1 d'éther de pétrole et on extrait ensuite pendant 3 heures et demie à 50°C environ avec 1,8 1 de méthanol. Le résidu sec obtenu de la manière décrite à l'exemple 2 pèse 57,6 g et on 35 le mélange avec 150 ml d'acide sulfurique 0,5 N à la température ambiante. Après filtration, on ajuste à pH 9 la solution sulfurique (pH 3,1) avec une solution d'ammoniaque concentrée» Un précipité jaune se sépare, que l'on isole par filtration, qu'on lave avec de l'eau et que l'on sèche sous une pression 40 fortement réduite à 40°C, Quantité obtenue : 14 g. 71 08466 9 2085697 A partir du précipité sec obtenu par précipitation avec de l'ammoniaque, on isole par chromatographie la substance active de la manière décrite à l'exemple 1, paragraphe 2, à l'exception suivante : on utilise, comme éluant, un mélange de n-propanol et d'ammoniaque concentrée dans un rapport en volume de 19 / 1. La substance active pure est identique au produit obtenu selon les exemples 1 et 2. Le rendement est de 0,91 g. 71 08466 10 2085697 REVENDICATIONS 1.- Substance active pharmacologiquement extraite de la plante Cabucala madagascariensis, substance caractérisée 5 par le fait que sa formuletaute est son point de fusion est de 167,5°C, son poids moléculaire, déterminé selon le spectre de masse, est de 382, et son spectre ultraviolet dans du méthanol montre des bandes d'absorption avec des maximums à 227 et 279- mp-. 10 2.- Substance active pharmacologiquement selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous la forme d'un sel avec un acide physiologiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, lactique ou tartrique. 15 3»- Procédé de préparation d'une substance active pharmacologiquement à partir de la plante Cabucala madagascariensis, procédé caractérisé en ce qu'on soumet le Cabucala madagascariensis séché à une extraction à l'aide d'un alcool contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou avec un hydrocarbure 20 aliphatique halogéné contenant de 1 à 3 atomes de carbone et jusqu'à 3 atomes d'halogènes et on isole la substance active de cet extrait. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on soumet les branches, tiges ou racines de Cabucala 25 madagascariensis à une extraction après avoir éliminé les graisses, cires et stérols par une extraction préalable au moyen d'hydrocarbures liquides. 5«- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction de la substance active au moyen 30 de méthanol ou d'éthanol. 6.- Procédé selon la revendication 3» caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction de la substance active au moyen de chlorure de méthylène ou de chloroforme. 7«- Procédé selon la revendication 5 ou la revendica-35 tion 6, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction du résidu sec de l'extrait d'alcool ou de l'hydrocarbure halogéné avec un acide, on rend alcaline la solution acide et on extrait le précipité résultant au moyen d'un hydrocarbure halogéné, on purifie ensuite cet extrait par chromatographie au moyen 40 d* un éluant alcoolique rendu basique et on isole la substance 71 08466 2085697 ■ par évaporation du solvant. 8.- Procédé selon la revendication 7* caractérisé en ce qu'on utilise comme éluant le méthanol, l'éthanol, le propanol ou 1'isopropanol, chaque fois avec addition 5 d'ammoniaque, de diéthyl-amine ou de diméthylformamide» 9.- Médicament ayant une activité hypotensive utilisable pour le traitement de maladies cardiaques et de la circulation, caractérisé par le fait qu'il contient la substance active décrite dans la revendication 1 ou la reven- 10 dication 2 à raison de 1 à 50 mg par unité de prise. 10.- Procédé de préparation d'un médicament à activité hypotensive pour lè traitement de maladies cardiaques et de la circulation, procédé caractérisé en ce qu'on met la substance active décrite à la revendication 1 ou la reven-15 dication 2, sous une forme appropriée pour l'administration thérapeutique. 11.- Méthode de traitement de maladies cardiaques et de la circulation, selon laquelle on administre au patient de 1 à 50 mg de la substance définie à la revendication 20 1 ou la revendication 2.