l'invention concerne de nouvelles N-arylsulfqnyl-N'-2-tétrahydrodicyclopentadiényl-urées de haute qualité et des antidiabétiques qui contiennent ces substances actives, ainsi que des méthodes pour la fabrication de ces dernières. 5 Certains dérivés d'arylsulfonyl-urée sont connus pour avoir des propriétés hypoglycémiantes et pour convenir de ce fait comme antidiabétiques administrables per os. En particulier, la N-(4-amino-benzène-sulfonyl)-IT'-n-butyl-urée et la ÏT-(4-méthyl-benzène-sulf onyl)-N'-n-butyl-urée ont pris une grande importance dans le traitement du 10 diabète, en raison de leurs bonnes propriétés hypoglycémiantes et de leur tolérance par l'organisme. Or, il a été découvert que les arylsulfonyl-urées répondant à la formule générale 15 x-// v -S02-MH-C0-NH— • (1) où X représente un groupe méthyle, acétyle, méthylmercapto ou amino ou un atome de chlore, se caractérisent par une forte activité de réduction du taux sanguin de sucre, dépassant celle que l'on peut 20 obtenir avec la ÎT-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée (Tolbu-tamide). Ces composés peuvent être préparés de l'une des manières suivantes : a) par la mise en réaction de dérivés arysulfonyliques de formule 25 - X ' SOg-NHCOY ou X'-fy S02~N=C=0 (2) avec la tétrahydrodicyclopentadiényl-2-amine ; b) par la mise en réaction de dérivés tétrahydrodicyclopentadiényliques 30 de formule NH-COY ou 35 avec une arylsulfonyiamine de formule N=C=0 (3) X'^}-S02-M2, (4) 70 32281 2070074 c) par oxydation d'arylsulfonyl-thiourées de formule S x«-^^so2-m-c-m-^J^J • ' (5) 5 d) par hydrolyse alcaline d1arylsulfonylguanidines de formule NH X'-/ VSO2-NH-C-M-/Y) oa 10 e) ou par traitement acide de dérivés d1arylsulfonyl-isourées de for- mule OCH3 X'-fV S02-H=C-NH-( 1 )) ' (7) 15 où X' peut représenter un groupe méthyle, acétyle ou méthylmercapto ou un atome de chlore, un groupe nitro ou acylamino et Y peut représenter un groupe hydroxyle, alcoxyle, amino, alkylamino, arylamino ou arylsulfonylamino, un atome de brome' ou, de préférence, de chlore, dans la mesure où, en'cas de groupes nitro ou acylamino, ceux-ci sont 20 transformés en les groupes a,_iino libres après la réaction. Les groupes acyles peuvent provenir de tout radical acide qui est normalement utilisé pour la'protection de groupes amino contre des réactions indésirables. Pour la fabrication des p-amino-benzène-sulfonyl-urées, 25 on peut par exemple partir d'un p-amino-benzène-sulfonyl-isocyanate acylé, mettre celui-ci en réaction avec la tétrahydro-dicyclopentadié-nyl-2-amine, puis éliminer, par exemple par hydrolyse, le groupe acyle de protection. Par ailleurs, il a été découvert que des arylsulfonylurées 30 de formule 0 X X-0-S°2-M-O-Kx ) [ la) 35 (le radical tétrahydrodicyclopentadiényle étant ici présent sous la forme endo-endo), ou des mélanges d'arylsulfonyl-urées correspondant aux formules la et Ib BAD ORIGINAL 70 32281 2070074 X- V-so2-is-c-n H '(Ib) (le radical tétrahydroiicyclopentadiényle étant ici présent sous la for exe endo-exo) dans lesquels le composant la est present dans une proportion de 95 moles % au moins, X représentant dans les formules la et Ib un groupe méthyle, acétyle, methylmercapto ou amino ou un atone de chlore, se caractérisent par une forte activité de réduction du taux sanguin de sucre. Fait particulièrement surprenant, l'urée isomère de position correspondant à la fornule Ib, administrée à des doses pouvant atteindre 2 mg/kg à des rats, ne produit, initialement aucun eifet, pour atteindre au maximum 50 tfo de l'activité des produits finals ou des mélanges selon l'invention. Ces substances peuvent être préparées de l'une des manières suivantes : - " a) par la mise en réaction avec la xétrahydro-endo-dicyclopentadiényl-2-endo-amine de dérivés arylsulfonyliques de formule : X' ^ S02-NH-C0Y ou // \- S02-N=C=0 (8) ou d'un mélange de ces composés et du composé endo-exo correspondant ; b) ou par la mise en réaction de dérivés endo-tétrahydrodicyclopentadi nyliques de formule H YOC-I^ ou 0 = C = N (9) X ou de mélanges desdérivés endo-endo et des dei-ivés endo-exo de formule .H YOC-H' H ou 0 = C = N (10) BAD ORIGINAL 70 32281 2070074 (ii)- 5 c) par 'oxydation de la forme endo d1arylsulfonyl-thiourées de formule avec une arylsulfonylamine de formule X ' ~/j SO„-ïïH„ H 10 -SOo-Kîî-C-H Xj l \ H (12) ou du mélange de la forme endo et de la forme exo de formule i (13) 15 S y II X1 y- SO -KH-C-îi."' ,y\, d) par hydrolyse alcaline de la forme endo d'arylsulfonylguanidines 20 de formule V S02-HH-C-K (14) 25 30 ou du mélange de la forme endo et de la forme exo de formule (15) OHH ^H -S02»NH~C-N e) par traitement acide de la forme endo de dérivés d'arylsulfony1-35 isourées de formule (16) bad original 70 32281 2070074 ou du mélange de la forme eivio ot .?.s la fcrm:-. o:-:o, de formule /T\ ^ 3 Z31 ^ X-O0^"° \r~r~tL (,7) H' V . V. ! / 1 ^4 X' représentant un groupe mothyle, ac-'tyle ou rnéthylmercapto ou un atome de chlore, un groupe nitro ou uu groupe acylamino et Y repré-10 sentant un groupe hydroxyle, alcoxy, as!no, alkylataino, arylamino ou arylsulf ony lamino, un atome de brcne ou, de préférence, de chlore, dans la mesure où, s1 agissant de grcuucs nitro ou acylamino, ceux-ci sont transformés en les groupes ami;.-o libre?; h la suite de la réaction, et la proportion des formes enio s'élevant au moins à 95 i° 15 dans les mélanges. Là encore, les groupes acy.~; s 3 peuvent résulter de tout radical acide normalement utilisé pour la protection de groupes amino contre les réactions indésirables. Pour la fabrication de ce;. £,ilfony 1-urées, on procède de 20 préférence de la manière suivante : eu fait réagir, de façon connue en soi, le benzène-suif ony 1-isocyanat.e correspondant avec la forme endo de 1'endo-tétrahydro-dicyclopentadiényl-sndo-amine ou avec le mélange de la forme endo et de la fci-i.3 exo, lequel contient la forme endo dans une proportion de 95 cf° au moins. 25 " La tétrahydrodicyclopentadi^ir-l-2-aDine peut être préparée en faisant réagir 1 mole de dihydro-dieyclopeiitadiène avec 5 à 10 moles d'acide cyanhydrique, en présence de 2 à 5 moles d'acide sulfuri-que à 88-96 °/o et d'au moins 1 mole d'eau, puis en saponifiant le formamide isomère qui se forme et en séparant finalement par distil-30 lation le mélange des deux tétrahydro.licyclopentadiényl-1 - et 2-amines isomères de position. Dans ces conditions, on obtient en général la tétrahydro-endo-dicyclopentadiényl-2-aaine sous forme d'un mélange qui contient 30 fo environ du composé exo et 70 fo environ du composé endo. La tétrahydro-endo-dicyclopentadiényl-2-endo-amine peut en être sépa-35 rée, par exemple en la transformant en son acétate et en recristallisant à plusieurs reprises celui-ci à partir de l'acétone hydratée (5 à 10 /o d'eau). La tétrahydro-endo-dicyclopentadiényl-2-endo-amine, appelée BAD ORIGINAL 70 32281 6 2070074 2-endo-endo-araine ci-après, peut être distinguée de façon caractéristique de l'isomère 2-endo-exo dans le spectre RMN. Le signal du proton, sur l'atome de carbone 2 se manifeste, pour la 2-endo-endo-amine, à = 3,27 ppm sous forme de septet avec les constantes de couplage 5 5,5 et 11,0 Iîz, tandis que celui de la 2-endo-exo-amine apparaît sous forme de multiplet à = 3,38 ppm avec les constantes de couplage 6,-8 et 8,2 Hz. Les suifony1-urées ou leurs mélanges se caractérisent par leur activité hypoglycémiante forte et prolongée, tout en ayant une 10 faible toxicité. Les dérivés endo-endo sont particulièrement actifs. L'action hypoglycémiante des composés de l'invention est surprenante, étant donné que la ÏT-(4—méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-1-t-étra-hydrodicyclopentadiényl-urée, simplement isomère de position, ayant un point de fusion de 169°C, ne présente pratiquement plus 15 aucune action. Les produits du procédé sont préparés de préférence en vue ae la production de préparations hypoglycémiantes, susceptibles d'être administrées par voie buccale. Ils^peuvent être administrés tels quels ou sous forme de sels avec des bases anorganiques ou organiques 20 utilisables physiologiquement, notamment des hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ainsi que d'aminés tertiaires, parmi lesquelles il convient de mentionner la triéthylamine et la triisopropylamine, ou encore sous forme de mélanges des suifony1-urées liores avec des bas.es appropriées qui dérivent des substances 25 ci-dessus mentionnées. La confection des substances peut s'effectuer avec ou sans ' les agents auxiliaires et véhicules couramment utilisés en pharmacie galénique. Les données expérimentales qui suivent illustrent la fabn-30 cation des arylsulfony1-urées. Les parties mentionnées sont des parties en-poids. Exemple 1 N-(4-méthyi-benzène-sulf onyl)-N'-2-t étrahydrodicyclopentadiényl-urée. 151 parties de tétrahydrodicyclopentadiényl-2-amine sont 35 mises en solution dans 300 parties de benzène anhydre et additionnées peu a peu, sous agitation, de 197 parties de 4-méthyl-benzène-sulfonyl-xsocyanate. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h encore et, après l'avoir .Laissé reposer pendant 12 h, on aspire les cristaux 70 32281 7 2070074 déposés. Après recrisi-ajlibation a 'ieux reprises à partir du toluène, on obtient 270 r-urtie? 'n-(4-"iv tr.y±-benz^ne-sulfony1)-H1 -2-tétra-hydroclicycxope:. Ipdién;-l-a-ôe, point de fusion 172 à 174°C (rendement : 78 fo du chiffre théorique}. 5 Le dérivé cLicv 4-chlorobensèno-.o,.;xfo:.vl-i.?.ocys.:iate et de la tetrahydrodicyclopenta-diényl-2-amine. Foin": c- fusion 1 C-0°G a 1G2°C. Pour tester l'activité hypoglycémiante, les suifony1-urées furent administrées p-jr aonde oesophagienne aux doses indiquées, sous 10 forme de suspension a'.:,.- ]a carbo:-:;;méthyl-cellulose, a des rats Wxstar femelles à jeun, pesant entre 130 et 150 g et ayant un métabolisme normal. La prise de se. c:~r 1? méthode orbitale était effectuée immédiatement avant 11 h.r'..i-iistration orale et 2 h après. La teneur en glucose était déterrai:::.: par la méthode enzymatique (témoin coloré, 15 sucre sanguin de la G.F. Boehringer GmbH, Mannheim). Dans le tableau, la diminution du suer-:- n.-nsguin a été indiquée en pourcentage de la valeur initiale et, à ti.;-h :1& comparaison, on a rapporté, les réductions obtenues dans le* : .scies conditions expérimentales avec le Tolbutamide et la IST— (4—"v-'-thyl-benzène-sulfonyl)-N'-1 -tétrahydrodicy-20 clopentadiényl-urée xzr-;-. Le Tolbutami::_-3 mentionné dans le Tableau n'a plus aucune activité dans les conditions indiquées (dose limite : 25 mg/kg). Effet de suli'o~:vl-u"rée3 sur le taux de sucre dans le sang de. rats Wistar (témoin coloré, sucre sanguin, C.F. Boehringer GmbH, 25 Mannheim) •- ^ ORIGINAL' 70 32281 8 2070074 20 Exemple 2 N-(4-rnéthyl-benzène-sulf onyl)-$f'-2-endo-tétrahydro-endo-dicyclopenta-diényl-urée. 151 parties de 2-endo-endo-amine ayant line pureté supérieure à 95 f> sont mises en solution dans 300 parties de "benzène anhydre et 25 additionnées sous agitation, à 50-60°C, de 197 parties de 4-méthyl-bensène-sulfonyl-isocyanate. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h encore et l'on aspire le précipité. Par recristallisation à partir du œéthanol, on obtient 296 parties de la suifony1-urée précitée, ayant un point de 30 fusion de 188 à 189°0 (Rendement : 85 f° du chiffre théorique). Exemple 3 ÎT-(4-chloro-benzène-sulf onyl)-ïfI -2-endo-tétrahydro-endo-dicyclopenta-diény1-urée. On utilise 216 parties de 4-chlorobenzène-sulfonyl-isocyana-35 te et l'on procède par ailleurs de la même manière que dans l'exemple 2. Finalement et après recristallisation à partir du toluène, on obtient 324 parties de la suifony1-urée précitée, ayant un point de fu- * sion de-4980C (Rendement : 88 fo du chiffre théorique). ~~ • -••••> - BAD ORIGINAL 70 32281 9 2070074 L'exemple 4 décrit les résultats de recherches effectuées sur des rats. Exemple 4 . l'étude de l'activité hypoglycémiante a été effectuée sur 5 des rats STY mâles, ayant un métabolisme normal (poids, 160 à 310 g), les substances d'épreuve étaient mises en suspension dans la gomme arabique (16 fo) et administrées par voie orale, la teneur en sucre du sang était déterminée par la méthode enzymatique (Biochemica Test GOD/POD de la firme G.F. Boehringer, GmbH, Mannhein) immédiatement 10 avant l'administration de la substance et 2 h après. Dans le tableau, la diminution de la glycémie est donnée en % de la valeur initiale. Dans les conditions ici indiquées, le Tolbutamide du commerce (N-p-to-luène-sulfonyl-N'-n-butylurée) ne présente encore aucune activité hypoglycémiante. 15 Le tableau ci-dessous met en évidence l'activité des subs tances selon l'invention. Dose X - CH„ Abaissement du taux de glycémie (fo) (mg/kg) 95 f° endo exo 95 l "en&o01"8 exo 20 0,178 0 0 0 0 0,316 17 0 0 0 0,562 26 0 0 0 1,000 : 35 5 16 3 1 ,780 50 6 20 9 25 3,160 48 31 38 27 5,620 42 42 44 42 10,000 48 44 53 51 Les valeurs comprises entre 40 et 50 représentent des valeurs 30 extrêmes. Des chifffes plus> élevés peuvent être nuisibles, car des teneurs trop faibles en sucre sanguin donnent lieu à des troubles du métabolisme aussi graves que les valeurs trop élevées. Le tableau démontre sans conteste la supériorité des produits endo-endo dans la gamme pcsologique inférieure et moyenne (0,3 à 3,1 35 mg/kg). n original 70 32281 10 2070074 ~ RE VEI-iI)ICA!'IOKS - 1.- Arylsulfonyl-uroos ou leuj-e» sels, répo.nds.nt à la. formule x-/~Vso_ ~M-C0-ÏÏH~ 2 5 où X représente un groupe méthyle, acétyle, mothyliaercapto ou amino ou un atome de chlore. 2.- Mélanges isomères de N-arylsulfonyl-N1-2-tétrahydro-dicyclopentadiényl-urées ou de leurs sels, composés de la forme endo-10 endo répondant à la formule , H 15 « et de la forme endo-exo correspondant à la formule Ib X représentant, dans ces formules, un groupe méthyle, acétyle, méthyl-mercapto ou amino ou un atome de chlore. 2^ 3.- Mélanges isomères selon la-revendication 2, caracté risés par le fait que Iles composés de formule la sont présents dans la proportion de 95 moles fo au moins. - 4.- Procédé pour la fabrication dfarylsulfonyl-urées selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on met en réaction des dérivés arylsulfonyliaues de formules 30 X!/r~Vs09-NHC0Y ou X '-^^-SO 9-N=C=0 (2) \_y 2 ~ \_y 2 avec la tétrahydrodicyclopentadiényl-2-amine, 35 5»- Procédé pour la fabrication d1arylsulfonyl-urées selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on met en réaction des dérivés tétrahydro-dicyclopentadiényliques de formules |BAD ORIGINAL 70 32281 H 2070074 ÏÏH-COI ou (/^ j"^y> fc'fcO (3) avec une arylsulfonylamine de formule .t/~\s09-EH (4) 5 X--2 6.- Procédé pour la fabrication d'arylsulfonyl-urées selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on oxyde des arylsulfonyl-thiourées de formule X'-Z^Y SO2-KH~ï-im-(5) ^ 7*- Procédé pour la fabrication d'arylsulfonyl-urées se lon la revendication 1,caractérisé par le- fait que l'on hydrolyse en x milieu alcalin des arylsulfonyl-guanidines de formule /=r\ im 20 x*v_y SO2-NH-C-iui- 8.- Procédé pour la fabrication d'arylsulfonyl-urées selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'ontraite à.l'acide des dérivés d'arylsulfonyl-isourées de formule 25 . ■ OCR, i 3 , (?) x«_// V>_ S02-I=G-NH- où X' représente un groupe méthyle, acétyle ou méthylmercapto ou un 30 atome de chlore, un groupe nitro ou acylamino, qui peut provenir essentiellement de radicaux acides normalement utilisés pour la protection des groupes amino contre les réactions indésirables; et Y représente un groupe'hydroxyle, alcoxyle, amino, alkylanri.no, arylamino ou arylsulfonyl amino, un atome de brome ou, de préférence, un atome de chlore, dans 35 la mesure où, s'agissant des groupes nitro ou acylamino, ceux-ci sont transformés en les groupes amino libres à la suite de la réaction. BAD CHOMAI. 70 32281 12 2070074 9»- Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé rnr le fait que les dérivés tétrahyàrodicyclapentadiuny-liques utilises sont, dans chaque cas, un mélange de la foraae endo-endo et de la forme endo-exo, la forme endo-endo étant contenue à raison de 95 moles /£ au moins. 10.- Antidiabétique, contenant des arylsulfonyl-urées selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3* BAD ORIGINAL