s 71 12829 2092026 1 la présente invention concerne de nouveaux 1-(méthyle trisubstitué)-azoles, un.procédé permettant de les obtenir ainsi que leur utilisation comme médicaments, de préférence pour combattre des maladies qui sont causées par des protozoaires, notam-5 ment par Trypanosoma cruzi. La Demanderesse a découvert que des 1-(méthyle trisubstitué)-azoles de formule générale (I) : ' . [dans laquelle A et B désignent des restes semblables ou différents et représentent un reste alkyle, cycloalkyla, alkoxycarbonyle, 1C aryloxyearbonyle, halogénalkyla, alkylthiocarbonyle, arvlthio-carbonyle, ft-dialkylamino-éthosycarbonyle, un reste aromatique éventuellement substitué ou un noyau hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal de formule générale : (dans laquelle les arcs de cercle représentent les groupes CH né-15 cessaires pour compléter le noyau pentagonal ou hexagonal, l'atome d'hydrogène de l'un de ces groupes CH étant remplacé par la liaison libre et l'atome d'hydrogène d'un autre groupe CH étant rempla- A I COPY 71 12829 2 2092026 eé par le substituant Zr G désigne un atomê d'oxygène, un atome de soufre ou les groupes ^ H-alkyle ou ^ H-aryle ou le groupe CH, 2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène ou un reste aryle éventuellement substitué, D désigne un 5 atome d'azote ou le groupe CH et n est égal à 1 ou 2 ) fet A et B peuvent former en association avec l'atome central de carbone C* le groupe de formule : dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un substituant et m est égal à 1 ou 2, Y désigne une liaison directe, un atome d'oxygène, 10 un atome de soufre ou un reste alkylène, X désigne une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe méthylène, aulfoxyde, sulfonyle ou carbonyle et E est un atome d'azote ou le groupe CH], ainsi que leurs sels formés avec des acides acceptables du point de vue physiologique, possèdent une activité correcte 15 contre des protozoaires. Les restes alkyle A et B peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et peuvent contenir une ou plusieurs doubles liaisons ou une triple liaison. 11$comprennent 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de ces restés alkyle com-20 prennent le reste méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertiobutyle, ainsi que le reste pentyle ou hexyle. 71 12829 3 2092026 Comme reste alkyle A particulièrement préféré, on mentionne le reste tertiobutyle. les restes cycloalkyle i et B comprennent 3 à 7, de préférence 6 atomes de carbone et peuvent contenir une ou plusieurs 5 doubles liaisons. Des exemples de ces restes cycloalkyle comprennent les restes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cyclo-hexényle. les groupes alkoxycarbonyle A et B comprennent 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone dans la partie alkylique. On 10 mentionne à titre d'exemples les restes méthoxycarbonyle, éthoxy--carbonyle, n-propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, n-butyloxy-carbonyle, isobutyloxycarbonyle et tertiobutyloxycarbonyle. Les groupes aryloxycarbonyle A et B comprennent 6 à 10, de préférence 6 atomes de carbone dans le oomposant 15 arylique. On mentionne à titre d'exemple le groupe phényloxycar-bonyle. Les groupes halogénalkyle A et B comprennent 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Ils contiennent 1 ou plusieurs atomes d'halogènes. Les atomes d'halogènes de ces groupes compren-" 20 nent le fluor, le chlore et le brome, de préférence le chlore et le brome. Les groupes alkylthiocarbonyle A et B comprennent 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkylique. On mentionne à titre d'exemples les groupes méthylthiocarbonyle, 25 éthylthiocarbonyle, n- et iso-propylthiocarbonyle, n-, iso- et tertio-butylthiocarbonyle. Les groupes arylthiocarbonyle A et B comprennent 6 à 10, de préférence 6 atomes de carbone dans la partie arylique. On mentionne à titre d'exemple le groupe phénylthiocarbonyle. 30 Le groupe P-dialkylamino-éthoxycarbonyle comprend 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle. le reste aromatique éventuellement substitué (A et B) comprend 6 à 10,de préférence 6 atomes de carbone. Le reste" aromatique peut porter un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, notamment l'un 35 des restes suivants. : fluor, chlore, brome et iode, de préférence fluor et chlore, notamment.chlore, le groupe nitrû, le groupe cyano, 71 12829 4 2092026 le groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino qui comprend 1 à 4, de préférence 1 ou deux atomes de carbone par groupe alkyle, le groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxy, un groupe alkyle en C1 à C^, de préférence en ou C^, un groupe alkoxy, alkylxhio 5 ou alkylsulfonyle comprenant 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone dans la partie alkylique, le reste phényle, un reste halogénophényle qui comprend 1 à 3, de préférence 1 atome de fluor, chlore, brome ou iode, le groupe phénoxy, phénylthio ou phénylsulfinyle et le reste phénylsulfonyle, le reste benzyle ou 10 le reste benzoyle. Comme restes aromatiques A et B éventuellement substitués aue l'on Préfère particulièrement, on mentionne le reste phényle, la reste 2-chlorophényle, 3-ohlorophényle, 4-ohï6rophényle, 2-ïluorc-phényle, 3-fluorophényle ou 4-fluorophényle, le reste 3,4-dichlo-15 rophényle, le reste 4-tertiobutyle et le reste 4-phénoxyphényle. Les noyaux hétéroaromatiques pentagonaux ou hexagonaux A et B comprennent de préférence 1 ou 2 hétéroatomes. A titre d'exemples de ces noyaux hétérocycliques, on mentionne des restes imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle et pyridyle éventuellement 20 substitués par les substituants définissant le symbole Z. On indique en particulier le reste 2-pyridyle, le reste 4-pyridyle, le reste 2-H-méthylimidazolyle, le reste 3-0,5-diméthyl)-pyrazoly-. le et le reste 3-(5-méthyl)-isoxazolyle. Le reste N-alkyle G- comprend 1 à 6, de préférence 1 à 3, 25 et notamment 1 atome de carbone (méthyle) et le reste ^ N-aryle G- comprend 6 à 10, de préférence 6 atomes de carbone (phényle). . Le groupe alkyle Z peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et comporte éventuellement une double liaison. Il comprend 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Le reste 30 aryle Z éventuellement substitué comprend 6 à 10, de préférence 6 atomes de carbone et peut porter les mêmes substituants que les restes aromatiques A et B. A titre d'halogène Z, on mentionne le fluor, le chlore ou BAD ORIGINAL, 71 12829 2092026 le brome, de préférence le chlore. Les substituants R des groupes A et B peuvent être semblables ou différents et ce sont les mêmes que ceux qui sont portés par les restes aromatiques A et B, et m est de préférence égal à 1. X désigne de préférence une liaison directe, un atome d'oxygène, de soufre, le groupe carbonyle ou le groupe sulfonyle. On préfère particulièrement les composés de formule (I), dans laquelle A désigne le groupe phényle, le groupe chlorophé-10 nyle ou le groupe fluorophényle et B désigne le groupe tertio-butyle, tertiobutylphényle, fluorophényle, chlorophényle ou dichlorophényle, le reste pyridyle, 2-(H-méthyl-imidazolyle), 3-(5-méthylisoxazolyle) et 3-(N-méthyl-5-méthylpyrazolyle) ou le reste p-phénoxyphényle, ou encore le reste phényle, et A et B î 5 forment en association avec l'atome central de carbone C* le reste X désigne une liaison directe, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, le groupe GO ou le groupe -3CU et E est un atome d'azote ou le groupe CH. On mentionne comme composés de formule générale (I) particulièrement préférés et d'activité particulièrement convenable, 20 ceux dans lesquels A désigne le groupe phényles B désigne le groupe tertiobutyle, le reste phényle, le reste 4-tertiobutyl-phényle ou le reste 3,4-diehlorophényle, X est une liaison directe ou un atome d'oxygène et E désigne le groupe CH. 5 Y désigne de préférence une liaison directe La préparation des composés conformes à 1?invention peut 25 être effectuée au moyen de divers procédés. Les composés de formule (I) s'obtiennent par réaction 2092026 71 12829 6 (a) de sels de métaux alcalins ou d'argent des azolec de formule générale (II) : II (dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés halogénés de formule générale (III) : III 5 (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne du chlore ou du brome) dans un solvant organique inerte à des températures comprises entre environ 20 et environ 80°C j (b) par réaction de dérivés azoliques de formule générale (II)(dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus) avec des 10 halogénurea de formule générale (III) (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne du chlore ou du brome) dans un solvant organique inerte polaire à des températures comprises entre environ O et environ 100°C avec addition d'un accepteur d'acide ; ou (c) par réaction de carbinols 15 trisubstitués de formule générale (T7) : - 71 12829 7 2092026 A B (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus) avec des thionylazolides de formule générale (Y) : * (dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus), et on prépare éventuellement le sel. 5 Les dérivés halogénés de formule générale (III) et les carbinols de formule générale (IV) utilisés comme matières premières sont connus et peuvent être obtenus au moyen de procédés connus. La préparation des thionylazolides de formule générale (Y) 10 nécessaires comme matières premières s'effectue d'une manière connue par réaction des hétérocycles avec le chlorure de1 thionyle et une base qui fixe le gaz chlorhydrique produit. Dans la variante (a) du procédé, les partenaires réaction-nels sont utilisés de préférence en quantités à peu près molaires. 15 II convient d'utiliser comme solvants organiques inertes, par exemple des solvants aromatiques tels que le benzène, mais aussi des solvants aliphatiques et cycloaliphatiques inférieurs, par exemple l'hexane et le cyclohexane ou des éthers aliphatiques Inférieurs, 71 12829 8 2092026 par exemple l'éther diéthylique. Les températures deréaction se situent de préférence entre environ 20 et environ 90 °C, notamment entre environ 30 et environ 70°C. Dans la variante (b) du procédé, les partenaires réaction-5 nels de formules (II) et (III) sont amenés à réagir en des quantités à peu près molaires. Comme accepteur d'acide, on ajoute la quantité à peu près équivalente d'une aminé tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la diméthylbenzylamine, ou aussi un autre équivalent du dérivé azolique (II) utilisé. On utilise comme 10 solvants des solvants organiques polaires, par exemple des (alkyle inférieur)-nitriles tels que l'acétonitrile, des cétones dialkyli-ques inférieures,par exemple l'acétone, mais aussi le diméthyl-formamide et le diméthylsulfoxyde. On préfère utiliser l'acétonitrile comme solvant. Les températures de réaction se situent 15 entre environ O et environ 100°C, de préférence entre environ 50 et environ 85°C. Dans la variante (c) du procédé, on utilise les matières premières de formules IV et V, de préférence en quantités "molaires. On utilise comme solvant pour la variante (c) du procédé 20 des solvants organiques convenablement déshydratés, inertes vis-à-vis de la réaction, et il convient de recourir à des hydrocarbures aliphatiques/aromatiques dans la gamme d'ébullition d'environ 60 à environ-120°C, par exemple l'éther de pétrole, le benzène, le toluène, mais aussi des nitriles tels que l'acétonitrile, des cétones 25 aliphatiques inférieures telles que l'acétone et des éthers dialky-liques tels que l'éther diéthylique. On mentionne en outre, à titre d'exemples, le nitrométhane, le diméthylformamide et le tétrahy-drofuranne. Il convient particulièrement d'utiliser l'acétonitrile comme solvant. Les températures de réaction se situent entre 30 environ -20 et environ 150°C, de préférence entre environ 0 et environ 50°C. Les produits réactionnels obtenus au moyen des variantes (a), (b) et (c) du procédé, sont isolés et purifiés de la manière usuelle. 35 La préparation des nouveaux composés est illustrée à l'aide des exemples suivants ï 71 12829 9 2092026 Exemple 1 4-bisphényI-diphényl-l-imidazolyl-méthane On chauffe 29 g (0,08 mole) de 4-bisphényl-diphénylchloro-méthane, 8,..1 g (0,08 mole) de triéthylaaine, 5,5 g (0,08 mole) 5 d'imidazole et .400 ml d'acétonitrile pendant 15 heures à 80°C. Le produit réactionnel précipité est filtré à la température ambiante et débarrassé du chlorure de triéthylammonium. par lavage à l'eau, puis déshydraté. On obtient ainsi 26^5 g (82■"/<> de la théorie) de 4-ùisphényl-âiphényl-imidazolyl-méthane pur, répondant 10 à la formule : et fondant à 173°C„ Exemple 2 4-bisphényl-2-chlorophényl-phényl-1-i mi daTjniyi-ffléthane • On dissout 27 g (0,073 mole) d'alcool 4-bisphényl-21-chloro phényl-benzyliq ue dans 200 ml d'acétonitrile absolu et 5 on ajoute 250 ml d'une solution d'environ 091 sole de thionyl-bisimidazole dans l'acétonitrile. Au bout d® 15 heures à 20°C, on chauffe le mélange réactionnel à 80°C pendant encore 2 heures pour achever la réaction. Le solvant est chassé sous vide et remplacé par du chlorure de méthylène. Après lavage plusieurs 20 fois avec de l'eau, déshydratation puis évaporation du chlorure 71 12829 10 2092026 de méthylène, on obtient une huile qui cristallise par trituration avec la ligroïne ; on obtient de cette façon 18 g de 4-bis-phényl-2f-chlorophényl-1-imidazolyl-méthane de formule : fondant à t42-144°C. 5 Le carbinol nécessaire comme composé de départ est obtenu de la façon suivante : On ajoute lentement, goutte à goutte, 32 g (0,2 mole) de bromobenzène dans 50 ml d'étber absolu à 2,8 g (0,4 mole) de lithium, dans 50 ml d'éther absolu. On ajoute goutte à goutte à 10 cette solution, une solution de 27 g (0,1 mole) de 4'-phényl-2-chlorobenzophénone dans 200 ml de tétrahydrofuranne à 10°C. On continue d'agiter le mélange réactionne^endant une heure à la température ambiante, on le verse sur de l'eau glacée, on filtre, on lave de nouveau avec de l'eau, on déshydrate sur du sul-15 fate de sodium et on concentre par évaporation. On dissout l'huile obtenue dans de la ligroïne, on fait bouillir la solution avec du charbon actif, on la filtre et on concentre le filtrat par évaporation. On obtient 28 g (76 # de la théorie) du composé de formule : 71 12829 n 2092026 sous la forme d'une huile visqueuse. En procédant d'une façon analogue, on peut aussi obtenir les autres composés de ce type, utilisés comme composés de départ. Exemple 3 5 4-bisphényl-2'-(H1-méthylimidazolyl)-phénvl-1-imidazolyl-méthane On chauffe pendant 15 heures à 80°C,70 g (0,177 mole) de chlorure de 4—bisphényl-2'-(N'-niéthylimidazolyl)-benzyle, 12,3 g (0,18 mole) d'imidazole et 36,5 g (0,36 mole) de triéthylamine dans 350 ml d'acétonitrile. En opérant à la température ambiante, on 10 isole par filtration le précipité de chlorure de triéthylammo-nium et on concentre par évaporation la solution dans l'acétonitrile. On dissout l'huile résultante dans du benzène, on la débarrasse du sel par lavage, on la déshydrate et on la concentre de nouveau par évaporation. Le résidu est recristallisé dans 15 de l'éther diisopropylique. On obtient de cette façon 45 g de 4-bisphényl-2'-(N'-méthylimidazolyl)-phényl-1-imidazolylméthane de formule : 71 12829 12 2092026 fondant a 134°C., Exemple 4 Bisphéiiyl-(4-phénylmercapt o-phényl)-1-imidazolyl-msthans On chauffe au reflux pendant 4 heures, 27,2 g d'imidazole 5 (0,4 mole) et 77,4 g de bisphényl-(4-phénylmercapto-phényl)-chlorométhane danB 250 ml d'acétoriitrile absolu, puis on chasse l'acétonitrile par distillation sous vide, on lave à l'eau les cristaux restants et on reprend au chlorure de méthylène le produit insoluble dans l'eau, et on le déshydrate sur du sulfate de 10 sodium. Après avoir chassé le solvant, on effectue la recristallisation dans un peu d'acétonitrile par addition de charbon actif. On obtient 52 g du composé de formule : S 71 12829 2092026 13 (62 % de la théorie) sous la forme d'une poudre cristalline incolore fondant à 162-164°C. lie bisphényl-(4-phénylmercapto-phényl)-chlorométhane utilisé comme composé de départ peut être obtenu d'après le schéma réactionnel suivant : S2C12 A1C1- -r ■* s Br^ CCI, S XjjO 6 SOC1, i Préparation du sulfure de diphényle conformément à "Organ. Synth." 14 (1934) 36 les détails de la préparation étant donnés dans la description de 71 12829 2092026 14 la préparation du bisphényl-(4-ph.énoxy-phényl)-méthylcarbinol. Les autres composés de départ de ce type peuvent être obtenus de façon analogue. Exemple 5 5 Bisphényl-benzophénoyI-1 -(1.2.4-triazolvl On chauffe au reflux pendant 6 heures, 13,8 g (0,2 mole) de 1,2,4-triazole et 38,3 g (0,1 mole) de bisphénylbenzophénoyl-chlorométhane dans 200 ml d'acétonitrile anhydre. Ensuite, on chasse l'acétonitrile par distillation sous vide, et on reprend 10 le résidu dans du chlorure de méthylène. Après avoir chassé le solvant, il reste une huile qu'on recristallise dans un peu de méthyléthylcétone.. On obtient 25 g (60 c/° de la théorie) du composé de formule : 0=0 sous la forme de cristaux incolores fondant à 131-135°C. 15 . Le bisphényl-benzophénoyl-chlorométhane nécessaire comme composé de départ peut être obtenu de la façon suivante : 71 12829 15 2092026 - ^ lumiere U.V. 180° C III I) On ajoute 1,1 mole de pentachlorure de phosphore à une mole d'acide para-méthyl-benzoïque dans 600 ml de benzène. Lorsque le dégagement de gaz est terminé, on chauffe à l'ébullition pendant 15 minutes et on chasse le solvant par distillation 5 sous vide. On distille le résidu. Point d'ébullition :275°C, point de fusion : 179°C. II) On chlore une mole de chlorure d'acide paramé thylbe nz o ïq ue à 180°C par addition de 15 ml de trichlorure de phosphore (irradiation ultraviolette). Le développement de la réaction est 10 contrôlé par chromâtographie en phase gazeuse. Lorsque la réaction est terminée, on distille le mélange réactionnel sous vide. Point d'ébullition (5 mm) : 138-140°C. III) On dissout une mole de chlorure d'acide paratrichloro-méthylbenzoïque dans du benzène et on ajoute la solution goutte 1 5 à. goutte à une suspension de 4 moles de chlorure d'aluminium dans 300 ml de benzène. La température de réaction de 40°C ne doit alors pas être dépassée. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on continue d'agiter pendant encore 2 heures et on hydrolyse ensuite dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On 20 sépare la phase organique et on la clarifie avec du charbon actif. 71 12829 16 2092026 Après avoir filtré et chassé le benzène sous vide, il reste un résidu huileux qui ne cristallise pas. les autres composés de départ du type des oomposés III peuvent être obtenus d'une façon analogue. 5 Exemple 6 Bisphényl-(4-Phénoxyphényl)-1-imidazolylméthane On dissout 2,1 g (0,06 mole) d'imidazole et 11,1 g (0,03 mole) de bisphényl-4-phénoxy-phényl-chlorométhane dans 100 ml d'acétonitrile anhydre et on chauffe aù reflux pendant 3 à 4 10 heures. Ensuite, on chasse l'acétonitrile par distillation sous vide et on lave le résidu avec de l'eau, puis on le déshydrate sur du sulfate de sodium. Après avoir chassé le chlprure de méthylène, il réste un produit huileux qui cristallise dans un peu de méthyléthylcétone. On obtient 9,6 g (80 $ de la théorie) 15 du composé de formule : sous la forme de cristaux incolores, fondant à 141-144°G. Le bisphényl-4-phénoxyphényl-chlorométhane utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante : 71 12829 17 2092026" XIX I) Os #,,-:3«ou-fc aae mole d'étlhe:? àaas 500 ml de té'fcrachs.cï'u^e de carbone absolu, vn. e joute us.® tsmee ds soufre et on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, 170 g de brome dans 200 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir 5 agité pendant environ 16 heures et chassé le solvant par évaporation sous vide, on distille le résidu sous vide. Point d1ébullition (13 mm) : 157-159°C ; n^° : 1,621 ; rendement : 8S fo de la théorie. II) On dissout 0,1 mole d'éther para-bromodiphéaylique dans 10 100 ml de tétrahydrofuranne absolu, et on ajoute la solution goutte à goutte à une suspension de 0,13 mole de magnésium dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu. Lorsque tout le. magnésium s'est dissous, on continue d'agiter pendant une demi-heure et on ajoute goutte à goutte 0,1 mole de benzophénone dissoute dans 15 du tétrahydrofuranne. 71 12829 18 2092026 lorsque la réaction est terminée, on chauffe encore lentement à l'ébullition pendant trois heures. Ensuite, on hydrolyse la solution réactionnelie dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, on dilue avec du chlorure de méthylène, on sépare 5 la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. Après avoir chassé le chlorure de méthylène sous vide, il reste un résidu huileux qui est difficile à recristalliser. Au bout d'un certain temps, l'huile se solidifie en une substance de consistance cireuse. 10 III) On dissout 0,1 mole de bisphényl-(4-phénoxy-phényl)-méthyl-carbinol dans 150 ml de chloroforme et on ajoute, tout en agitant, 0,11 mole de chlorure de thionyle. lorsque le dégagement de gaz est terminé, le solvant est chassé sous vide. Il reste un résidu huileux de couleur brune qu'on dégaze sous vide.' le composé ainsi 15 obtenu ne peut pas être cristallisé. En procédant comme pour le chlorure de bisphényl- (4'-phénoxy-phényl)-ïaéthyle, on peut préparer avec diverses benzophénones substituées, d'autres carbinols et chlorures, par exemple"le chlorure de p,p'-dichloro-bisphényl-(4~phénoxy-phényl)-méthyle, 20 le chlorure de 3,4-àichloro-bisphényl-(4-phénoxy-phényl)-méthyle, le chlorure de 2-fluoro-bisphényl-(4-phénoxy-phényl)~méthyle. Exemple ? t. 5-diffiéth.vlpyrazol-3-yl-4-phénoxyphényl-phén1vJ -i m-?fl«»solyl-1 -méthane 25 On dissout 33»0 g (0,1 mole) de 1,5—diméthylpyrazol-3- yl-4-phénoxyphényl-phényl-carbinol (point de fusion 123°C) dans 500 ml d'acétonitrile anhydre et on ajoute une solution fraîchement préparée de 0,13 mole de thionyl-bis-imidazole, on fait bouillir pendant deux heures et on concentre. On reprend le résidu 30 avec de l'eau, on filtre à la trompe, on lave ensuite à l'eau et on déshydrate. Par recristallisation dans l'éther, on obtient 23,6 (66 i<> de la théorie) du composé de formule : 71 12829 19 2092026 sous la forme de cristaux incolores fondant à 60ÔC. Le 1,5-ûiffléthylpyrazoI-3-yl-4-pb.énoxyphényl-carbinol utilisé comme matière première peut être préparé de la façon suivante : 5 On ajoute goutte à goutte 49,8 g (0,2 mole)' d'éther 4- bromodiphénylique en solution dans 150 ml d'éther absolu à 4,86 g (0,2 mole) de copeaux de magnésium dans 50 ml d1éther. On fait ensuite bouillir pendant encore 4 heures environ, jusqu'à ce que le magnésium se soit dissous pratiquement en totalité, puis on 10 refroidit à -5°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 20,0 g (0,1 mole) de 5-(2,3-diméthyl)-pyrazolyl-phénylcétone. Ensuite, on continue d'agiter pendant 8 heures à la température ambiante. On verse ensuite sur de la glacé, on acidifie à l'acide chlorhydrique à un pH égal à 2-3, on sépare la phase d'éther et 15 on extrait plusieurs fois par secousses la phase aqueuse avec de l'éther. Les produits d'extraction à l'éther sont extraits par secousses avec de l'eau et une solution de bicarbonate, puis ils sont déshydratés et concentrés. On fait bouillir plusieurs fois le résidu huileux avec de l'éther de pétrole. Le résidu non 71 12829 20 2092026 dissous donne, après trituration avec un peu d'éther, le composé de formule : H3(f CH5 sous la forme de cristaux blancs. Hendement : 22,2 g (60 % de la théorie). Point de fusion 121-123°C. 5 Les autres composés de départ de ce type peuvent être ob tenus d'une façon analogue. Exemple 8 Bis- ( 4-phénoxyphényl)-phényl-imidazol-1 -yl-piéthanfi On additionne de 13 g (0,1 mole) de chlorure de thionyle, 10 4-4,5 g de bis-(4-phénoxyphényl)-phényl-carbinol (0,1 mole) en refroidissant à la glace, dans 200 ml de chlorure de méthylène. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on concentre, on reprend avec de l'acétonitrile anhydre et on verse goutte à goutte dans une solution à l'ébullition de 16,9 g (0,25 mole) d'imidazole 15 dans 100 ml d1acétonitrile. On fait bouillir pendant 30 minutes, on concentre et on reprend le résidu à l'éther. On extrait à l'eau la solution dans l'éther, on la filtre avec du charbon actif, on la déshydrate et on la concentre. On fait bouillir plusieurs fois le résidu huileux de couleur brune avec de l'éther 20 de pétrole. Après concentration des produits d'extraction à l'éther de pétrole, il reste une huile de couleur jaune clair qui cristallise après un repos prolongé. On obtient ainsi 10,6 g 71 12829 21 (22 5^ de la théorie) du composé de formule : O 6 fondant à 140°C. le bis-(4-phénoxyphényl)-phényl-carfeinol utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante : 5 On prépare à partir de 74,9 g (0,3 mole) ci.'éther 4-broao- diphénylique, 7,3 g (0,3 mole) de copeaux de magnésium et 300 ml d1éther absolu, une solution de Grignard qu'on verse goutte à goutte, en opérant à la température ambiante, dans 82,3 g (0,3 mole) de phényl-4-phénoxyphényl-cétoae dans 500 ml d'éther. On 10 agite ensuite pendant 5 heures et on fait ensuite bouillir pendant 5 heures au reflux. Après traitement de la phase d*éther avec de la glace et de l'acide chlorhydrique, neutralisation, déshydratation et concentration, on obtient 66,3 g (50 % de la théorie) du carbinol de formule : 2092026 71 12829 22 2092026 sous la forme d'uae huile visqueuse de couleur jaune clair. les autres composés de départ de ce type s'obtiennent d'une façon analogue. Les composés des exemples 9 à 25 peuvent être préparés au moyen d'un procédé analogue à celui des exemples t à 8, 71 12829 2092026 A B Exemple E A B X Point de , . . fusion. °C 9 CH °6H5 | 4-(CH3)3C-C6H4 - 154 10 CH C6H5 I 3-Cl-C,H. - 128 11 CH 4-C1-C.H, 6 4 I 4-C1-C-.H. 6 4 -0- 136 12 CH C6H5 3,4-012-CgB^ -0- 146 13 ■ CH - C6H5 2-.P-C6H4 -0- 109 chlorhydrate 14 CH C6H5 C6H5 -0- 156 chlorhydrate 15 CH ' %h °6H5 CO 145 chlorhydrate 16 CH °6H5 °6K5 so2 >200 17 CH C6H5 C6H5 s 139 18 CH °6H5 (CII^C 0 huile 19 CH 4-F-C6H4 (ch3>3g 0 huile 20 CH 2-P-C6H4 (CH^C 0 huile 21 CH C6H5 2-C^H^ÏÏ (pyridyle) 0 139 22 CH C6H5 4-Cç-H^N (pyridyle) 0 167 23 CH C6H5 / 0 huile 24 CH C6H5 0 159 71 12829 2092026 24 •- " ■ J Exemple E A B Point de ■ -funion- °fi OçO : ' ■., ■- 25 - C( & 135 t 0 \ : b r^ii— ULAJJ O l> i 26 • 176 27 N °6H5 C6H5 co 131-135 28 N C6H5 C6H5 s 137-139 29 CH °6H5 . P-C6H5-°6H4 0 159 30 j ___ * CH (CH^CH P-C6H5-G6H4 0 145 31 I i j 3H C6H5 2,5-0^0^ - 135 32 3H 06=5 - " 180 33 2H Vs 2~CH^-C6H4 - 200 34 3H 2-Ol-Og^ P-C6H5-°6H4 - 203 35 ( 3H 4-Cl-06H4 p-C6H5-°6H4 - 160 36 ( 3H 2-01-06H4 ^C6H5-°-C6H4 0 197 71 12829 25 2092026 Le chlorure de 4-tertio-butyl-4,-phényltrityle nécessaire pour la préparation du composé de l'exemple 9 peut être obtenu de la façon suivante : On dissout 20 g (0,05 mole) de 4-tertio-butyl-4'-phényl-5 tritylcarbinol dans 100 ml de benzène absolu, et on ajoute 59,5 g (0,5 mole) de chlorure de thionyle. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à 80°C, on le refroidit et on concentre la solution. L'huile obtenue est dissoute dans un peu d'acétonitrile 10 et la solution est laissée au repos pendant environ 16 heures. Les cristaux séparés du composé de formule : sont filtrés à la trompe et séchés. On obtient 15,5 g (75 b/° de la théorie) de chlorure de 4-tertio-butyl-4'-phéhyltrityle pur, fondant à 110°C. 15 Les autres composés de départ de ce type peuvent être préparés d'une façon analogue. Le 9-(4-phénoxy)-phényl-fluorénol que l'on peut utiliser pour la préparation du composé de l'exemple 25 peut être obtenu de la façon suivante : 20 A partir de 49,8 g (0,2 mole) d'éther de 4-bromodiphényle, 4,86 g de copeaux de magnésium et 200 ml d'éther, on prépare une solution de Grigriard qu'on ajoute goutte à goutte, en opérant à la température ambiante, à une solution de 18,0 g (0,1 mole) 71 12829 26 2092026 de fluorénone dans 250 ml à'éther absolu..Ensuite, on continue d'agiter pendant 8 heures, on fait bouillir au reflux pendant une heure et on verse sur de la glace. Après acidification à l'acide chlorhydrique dilué, on sépare la phase d'éther et on extrait la 5 phase aqueuse par secousses, deux fois avec de l'éther. Les produits d'extraction à l'éther sont traités avec de l'eau et'une solution de bicarbonate, déshydratés et concentrés. On obtient le composé de formule : sous la forme d'une huile visqueuse qu'on délaie deux fois avec tO de l'éther de pétrole froid, puis qu'on sèche à la pompe à huile sur des copeaux de paraffine. On obtient 29»8 g (85 % de la théorie) d'une huile de consistance visqueuse. autres fluorénols qui peuvent être transformés aisément au moyen 15 de procédés connus en les dérivés halogénés correspondants. sèdent, à côté d'une bonne compatibilité vis-à-vis des nnimaiiT à sang chaud, une activité convenable contre des protozoaires, par exemple les agents responsables de la malaria, les piroplasmes, 20 les trichomonades et les amibes, mais en particulier contre ïrypanosoma cruzi, qui est l'agent responsable de la maladie de Chagas répandue en Amérique Centrale et en Amérique du Sud. De plus, ilgàgisaent contre des champignons. , En procédant de la même façon, on peut aussi obtenir les Comme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés pos- 71 12829 27 2092026 L'activité convenable des nouvelles substances contre Trypanosama cruzi ressort des expériences décrites jciraprès, effectuées sur des animaux. L'expérimentation des nouveaux composés de la présente 5 invention a été effectuée sur des souris MRI pesant en moyenne 18 à 22" g, qui ont été infectées par voie sous-cutanée avec 6 10 trypanosomes. Le traitement commence.un jour après l'infection et a une durée de 4 jours consécutifs, avec, dans chaque cas, des intervalles de 24 heures (tableau I). On utilise 1 à 4 ani-10 maux pour chaque dose. Pour interpréter les résultats, on examine chaque jour, hormis les fins de semaines, des échantillons de sang prélevés sur les animaux traités, en recherchant les trypanosomes au microscope, par comparaison avec des animaux témoins non traités, 15 mais infectés. On utilise comme critère d'activité le début et le développement de la parasitémie et le temps de survie. Le premier examen hématologique est effectué sept jours après l'infection. A ce moment, les animaux témoins non traités montrent déjà une 20 très forte parasitémie. Lorsque les premiers trypanosomes n'apparaissent que huit jours après l'infection ou plus tard, on considère cette constatation comme la preuve d'une "action". Si les animaux donnent des résultats négatifs du point de vue parasi-tologique jusqurau vingt-huitième jour après l'infection, on 25 procède à une réinfection. Un début normal de cette réinfection est la preuve d'une "guérison", parce que les animaux doivent être exempts de trypanosomes dans ce cas. Si la réinfection ne conduit qu'à un retardement du processus infectieux, cette constatation est considérée comme la preuve d'une "action". 30 On considère qu'il y a une "trace d'action" lorsqu'il est possible d'observer une parasitémie à partir du septième jour après l'infection, mais que le nombre de parasites est alors nettement plus faible que chez les animaux témoins, le temps de survie étant en outre nécessairement prolongé par rapport aux témoins. 35 Dans le cas d'un traitement ne portant que sur quatre jours, des souris infectées expérimentalement avec ïrypanosoma cruzi, une action peut être nettement décelée» On doit également 71 12829 28 2&92026 remarquer les indices thérapeutiques parfois larges (rapport de la dose maximale tolérée à la dose efficace minimale) de 1:10 à 1:50. " " • ' / T'~ On arrive à une guérison lorsque le traitement dure 10 5 jours, avec 50 mg par kg et par jour du composé de l'exemple 1. Lorsqu'on effectue le traitement avec 25 à 1OC mg par kg et par jour du composé de l'exemple 9 pendant une durée de 4 jours, on parvient à une guérison. Dans une autre expérience, on infecte 10 souris par voie 4 ■ 10 sous-cutanee avec 10 trypanosomes. A partir du premier jour après l'infection, on ajouté à la nourriture,pendant trois semaines, le composé de l'exemple 1 à une concentration d.e.0,12 ck. L'absorption effective de substance active par animal et par jour se situe en moyenne aux alentours de 180 mg par kg. Tous "les animaux sont 15 guéris et montrent une absorption constante de nourriture et un gain normal de poids. Les autres nouveaux composés exercent également une efficacité semblable comparativement aux composés des exemples 1, 9, 12 et 18, qui peuvent être considérés comme représentatifs 20 de toute la classé des composés. 71 12829 29 2092026 TABLEAU I 1 Exemple Formule r Voie | à1admi- | niatration 1 ... — . , Trypanosoma cruzi/souris Dose ert mg/kg (4- fois) 1000 o o m o ir\ cv 8 r* o m m CM o ' m m «t CVJ Q H,C-C-CH, j s.c. 2- + 2- + 2- + 3 3 3 2 2 2 Ç#-c-0^ è p.o. 2 2 2 0 18 9 H,C-C-CH, p.o. 2- + 2 2 2 1 Q 3 l 3 CH5 1 ç 0-?-©-o à p.o. 2 2 2 1 0 p.o. 3- g 2 2 0 12 9 Î^N-C-©-0-© t- p.o. 2 2 2 1 0 27 s . c. P.O. 2 0 28 s.c. 0 P.O. 29 s .c. ? ? ? 3 ? 1 0 p.o. 3 3 3 3 3 1 0 30 s.c. P.O. 3t _s .c. P.O. -t. -.2 .S. + i - CVJI OI . , 1 .2. 1 0 —- 71 12829 30 2092026 TABLEAU I (suite) Exemple Pormule Voie d'administration ïrypanosoma cruzi/souris Dose en mg/kg (4 fois) 000 l o o lA o irs C\J 100 & m m CM o m m » CV 32 s.c. I j + m 3 3 3 " 2 2 0 p.o. " + 3- 2+ 3 3 2 1 0 33 s.c. 3 3 3 3- 2 3- 2 1 0 p.o. + 2 1 1 0 34 s.c. 3 3 3 3 3 2 1 1 0 p.o. + 2 + 3 3 3 3- 2 0 Remarques relatives à ce tableau : 3 = guérison 2 = action 1 = trace d'action 0 = aucune action + = aninaux morts (dose létale) s.c. = voie sous-cutanée p.o. = voie orale + = traitement d'une durée de dix jours. 71 12829 31 2092026 l'activité correcte des nouveaux composés contre des protozoaires permet notamment- de les utiliser pour combattre la maladie de Chagas due à Trypanosoma cruzi, maladie qui est répandue en Amérique du Sud. „ . 5 5 Comparativement aux composés actifs.déjà connus, qui peuvent être utilisés pour le traitement de la maladie de Chagas, l'utilisation des composésconformes à l'invention permet un raccourcissement très considérable de la durée de traitement dans la phase aiguë de la maladie. 10 Les nouveaux composés (bases libres et sels) peuvent être administréà tant par voie orale que par voie parentérale (par exemple•: patf voie intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanee). ; - ; " ~ v 3n général, il-est apparu avantageux d'administrer des A5 quantités d'environ 1 mg à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour pour obtenir des résultats efficaces;. Cependant, il peut parfois être.nécessaire de s'écarter des quantités indi-quées, à savoir en fonction du poids corporel de ^'animal d'essai ' et de la voie d'administration, mais aussi sur la base -de l'espèce-20 animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament ou de son moaë de formulation et de l'instant ou de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. C'est ainsi que dans quelques cas, il peut suffire d'utiliser moins que la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la 25 limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Dans le cas de l'administration de plus grandes quantités, il peut être recomman-dable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Pour l'application en médecine humaine, on prévoit le même intervalle posologique. Les autres indications 30 données ci-dessus sont valables par analogie. On doit remarquer en particulier, attendu que ceci n'a pu encore être décelé pour aucun composé, une action prophylactique considérable vis-à-vis de T. cruzi, action que l'on a pu déceler pour quelques représentants dans l'expérience conduite sur 35 la souris. La méthode expérimentale est la suivante : On traite par voie sous-cutanée une fois avant l'infection, 71 12829 32 2092026 à des moments différents, des groupes de Quatre à huit souris KMEI (Han.) pesant 18 à 20 g, recevant ^nè notirrituire normalisée. L'infection est effectuée avec 1 Q00 000 de trypanosomes, T. cruzi, de/souche très virulente "Tulahuen". Pour apprécier l'action pro-5 phylactique, on utilise les mêmes critères qué ceux qui ont été indiqués pour les expériences permettant de déceler l'activité thérapeutique. Le composé décrit dans l'exemple 29 se révèle être, dans cette expérience, le composé qui est doué de la plus forte acti-10 vité prophylactique. Une administration sous-cutanée unique de 500 à 1 000 mg par kg inhibe le déclenchement de l'infection, même si l'infection n'est provoquée.que cinq semaines après la médication. Six semaines après le traitement, on peut encore observer, chez les animaux préalablement traités avec une dose 15 de 500 mg/kg, un effet de protection de 50 % et, chez les souris traitées avec une dose de 1 000 mg/kg, un effet de protection de 80 i". On a observé un effet de protection parfois d'une durée encore plus grande dans le cas.de l'administration de quatre doses et de l'utilisation d'une autre souche de Trypanosoma cruzi 20 (souche "WBH'O. Les substances chimiothérapeutiques peuvent être utilisées aussi bien telles quelles qu'en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration en combinaison avec divers supports inertes, on con-25 sidère des comprimés, des capsules, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou des charges solides, un milieu aqueux stérile ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et les formes analogues 30 que l'on envisage d'utiliser pour une administration par voie orale peuvent être additionnés d'édulcorants et désubstances analogues. Le composé doué d'activité thérapeutique doit, dans le cas mentionné ci-dessus, être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 c/° du poids du mélange total, c'est-à-dire en 35 des quantités qui sont suffisantes pour couvrir l'intervalle posologique indiqué ci-dessus. Dans le cas de l'administration par voie orale, les "71 12829 33 2092026 comprimés peuvent naturellement contenir aussi du citrate d'ammonium, du carbonate.de calcium et du phosphate dicalcique, en association avec différents excipients tels que l'amidon, notamment la fécule de pomme de terre, etc., et des liants tels que la poly-5 vinylpyrrolidone., la gélatine, etc. De plus, on peut ajouter des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, pour la confection dé comprimés. Dans le cas de suspensions et/ou d'élixirs aqueux, qui sont destinés à l'administration par voie orale, la substance active peut être uti-10 lisée avec différentes substances améliorant le goût, divers colorants, émulsifiants et/ou diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et d'autres composés analogues ou leurs combinaisons. Dans le cas de l'administration par voie parentérale, on 15 peut utiliser des solutions des substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile-d'arachide ou dans une solution aqueuse de propylène-glycol ou de N,N-diméthylformamide, de môme que des solutions aqueuses stériles dans le cas des composés hydrosolubles. Ces solutions aqueuses doivent en cas de besoin être tamponnées 20 d'une façon classique, et le diluant liquide doit, en outre, être préalablement-rendu isotonique par addition de la quantité nécessaire de chlorure de sodium ou de glucose. Ces solutions aqueuses conviennent particulièrement pour des injections par voies intraveineuse, intramusculaire et intrapéritonéale. 25 La préparation de ces milieux aqueux stériles s'effectue d'une manière connue. Les composés de formule (I) peuvent être contenus dans des capsules, des comprimés, des pastilles, des dragées,des ampoules,- etc., également sous la forme d'unités posologiques, 30 et chaque unité posologique est alors conçue pour libérer une dose individuelle du composant actif. 71 12829 34 2092026 •KEVSKDICATIOKS 1. Nouveaux 1-(méthyle trisubstitué)-azoles, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : A B [dans laquelle A et B désignent des restes semblables ou diffé-5 rents et représentent un reste alkyle, cycloalkyle, alkoxycarbo- nyle, aryloiycarbonyle, haiogénalkyle, alkylthiocarbonyle, arylthio-carbonyle, ft-dialkylamino-éthoxycarbonyle, un reste aromatique éventuellement substitué ou un noyau hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal de formule générale : 10 (dans laquelle les arcs de cercle représentent les groupes GH nécessaires pour compléter le noyau pentagonal -ou hexagonal, l'atome d'hydrogène de l'un de ces groupes CH étant remplacé par la liai 71 12829 35 2092026 son libre et l'atome d'hydrogène d'un autre groupe CH étant remplacé par le substituant-Z+ G désigne un atome d'oxygène, un atome de soufre ou les groupes > N-alkyle ou' >N-aryle ou le groupe CH, Z désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halo-5 gène ou un reste aryle éventuellement substitué, D désigne un atome d'azote ou le groupe CH et n est égal à 1 ou 2),et A et B peuvent former en association avec l'atome central de carbone C* le groupe de formule : dans laquelle R. désigne de l'hydrogène ou un substituant et m 10 est égal à 1 ou 2, Y désigne une liaison directe, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un reste alkylène, X désigne une liaison directe ou un atome d'osygène ou de soufre ou un groupe méthylène, suifoxyde, sulfonyle ou carbonyle et E est un atome d'azote ou le groupe CH], ces composés pouvant aussi se présenter 15 sous la forme de leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. 2. Nouveaux 1-(méthyle trisubstitué)-azolegèuivant la revendication 1, caractérisés par le fait que A désigne le groupe phényle, chlorophényle ou fluorophényle, B est un groupe tertio-20 butyle, tertiobutylphényle, fluorophényle, chlorophényle ou di-chlorophényle, un reste pyridyle, 2-(N-méthylimidazolyle), 3-(5-méthylisoxazolyle) et 3-(N-méthyl-5-méthyl-pyrazolyle) ou le 71 12829 36 2092026 reste p-phénoxyphényle ou phényle, A et B formant en association avec l'atome central de carbone C* le reste : et X désigne une liaison directe, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, le groupe CO ou le groupe -S02, et E désigne un 5 atome d'azote ou le groupe CH, ces composés pouvant se présenter sous la forme de leurs sels d'acides acceptables du point.de vue physiologique• 3. 1-(méthyle trisubstitué)-azoles suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que A 10 est le groupe phényle, B est le groupe tertiobutyle, le reste phényle, 4-tertiobutylphényle, 3,4-dichlorophényle, X est une liaison directe ou un atome d'oxygène et E désigne le groupe CH, ces composés pouvant se présenter sous la forme de leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. 15 4. le composé de formule : 71 12829 37 2092026 5. Le composé de formule : 71 12829 2092026 38 8. Compositions, chimiothérapeutiques, caractérisées par le fait qu'elles présentent une teneur en 1 ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications !f 2 et 3, 9. Procédé de préparation de 1-(méthyle triBubstitué)-5 azoIésHë formule générale : [dans laquelle A et B désignent des restes semblables ou différents et représentent un reste alkyle, cycloalkyle, alkoxycar-bonyle, aryloxycarbonyle, halogénalkyle, alkyltiiiocarbonyle, arylthiocarbonyle, P-dialkylamino-éthoxycarbonylet un reste aro-10 matique éventuellement substitué ou un noyau hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal de formule générale : (dans laquelle les arcs de cercle représentent les groupes CH nécessaires pour compléter le noyau pentagonal ou hexagonal, l'atome 71 12829 39 2092026 d'hydrogène de l'un de ces "groupes CH étant remplacé par la liaison libre et l'atome d'hydrogène d'un autre groupe CH étant remplace par le substituant Z, G désigne un atome d'oxygène, un atome de soufre ou les groupes 2^N-alkyle ou 2^ N-aryle ou le 5 groupe CH, Z désigne ae l'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène ou un reste aryle éventuellement substitué, D désigne un atome d'azote ou le groupe CH et n est égal à 1 ou 2)fet A et B peuvent former en association avec, l'atome central de carbone C* le groupe de formule : 10 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un substituant et m est égal à 1 ou 2, Y désigne une liaison directe, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un reste alkylène, X désigne une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe méthylène, suifoxyde, sulfonyle ou carbonyle et E est un atome 15 d'azote ou le groupe CH], procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des sels de métaux alcalins ou d'argent, des azoles de formule générale : 71 12829 40 2092026 (dans laquelle E a la définition donnée ei-dessuô) avec des dérivée halogénés de formule générale : A Hal_(i" B ~ (dans laquelle A, B et X ont les définitions données çi-dessus et Hal désigne du chlore ou du brome) dans un solvant organique iner— 5 te à des températuregfcomprises entre environ 20 et environ 80°C, puis à préparer éventuellement le sel. 10. Procédé àe préparation de l-(méthyle trisubstitué)-aeoj.es de formule générale i [dans laquelle A et B désignent des restes semblables ou diffé-10 rents et représentent un reste alkyle, cycloalkyle, alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, halogénalkyle, alkylthiocarbonyle, arylthio-carbonyle, P-dialkylamino-éthoxycarbonyle, un reste aromatique 71 12829 41 2092026 éventuellement substitué ou un noyau héréroaromatique pentagonal ou hexagonal de formule générale : ( dans laquelle les arcs de cercle représentent, les groupes GH nécessaires pour compléter le noyau pentagonal ou hexagonal, l'atome 5 d'hydrogène de l'un de ces groupes GH étant remplacé par la liaison libre et l'atome d'hydrogène d'un autre groupe CH étant remplacé par le substituant Z, G- désigne un atome d'oxygène, un atome de soufre ou les groupes ^ U-alkyle ou 2^N-aryle ou le groupe CH, 2, désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halo-10 gène ou un reste aryle éventuellement substitué, D désigne un atome d'azote ou le groupe CH et n est égal à 1 ou 2),et A et B peuvent former, en association avec l'atome' central de carbone C* le groupe de formule : (r)»—SXJXS- 71 12829 2092026 42 dans laquelle S désigne de l'hydrogène ou un substituant et m est égal à 1 ou 2, Y désigne une liaison directe, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un reste alkylène, X désigne une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe mé-5 thylène, suifoxyde, sulfonyle ou carbonyle et E est un atome d'azote ou le groupe CH), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des dérivés azoliques de formule générale : (dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus) avec des halo-génures de formule générale : 10 (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne du chlore ou du brome) dans un solvant organique polaire inerte à des températures comprises entre environ 0 et environ ÎOO°C avec addition d'un accepteur d'acide, puis à préparer éventuellement le sel. 15 11« Procédé de préparation de 1-(méthyle trisubstitué)- aËoles de formule générale : m A 71 12829 43 2092026 A N [dans laquelle A et B dtsignent des restes semblables ou différents et représentent un reste alkyle, cycloalkyle, alkoxycarbo-nyle, aryloxycarbonyle, halogénalkyle, alkylthiocarbonyle, aryl-thiocarbonyle, P-dialkylamino-éthoxycarbonyle, un reste aroma-5 tique éventuellement substitué ou un noyau hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal de formule générale : (dans laquelle les arcs de cercle représentent les groupes CH nécessaires pour compléter le noyau pentagonal ou hexagonal, l'atome 71 12829 ,2092026 d'hydrogène de l'un de ces groupes CH étant remplacé par la liaison libre et l'atome d'hydrogène d'un autre groupe CH étant remplacé par le substituant Z, G- désigne un atome d'oxygène, un atome de soufre ou les groupes ^.N-alkyle ou ^ N-aryle ou — s, 5 le groupe CH, Z désigne de l'hydrogène,-'-un groupe alkyle, un atome d'halogène ou un reste aryle éventuellement substitué, D désigne un atome d'azote ou le groupe CH et n est égal à 1 ou 2)fet A et B peuvent former en association avec l'atome central de carbone C* le groupe de formule : 10 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un substituant et m est égal à-1 ou 2, Y désigne une liaison directe, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un reste alkylène, X désigne une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe méthylène, suifoxyde, sulfonyle ou carbonyle et E est un atome 15 d'azote ou le groupe CH], procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des carbinols trisubstitués de formule générale : 71 12829 2092026 45 B (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus) avec des thionylazolides de formule générale : ! lï-SQ-N ! L=-E/ NE-=a (dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus) , puis on prépare éventuellement le sel.