20121S6 Cette invention concerne des a-amino-cyclohexadiénylalcoylène pénicillines et céphalosporines ainsi que leurs sels, qui sont utiles comme agents anti-bactériens, et un procédé pour les préparer. Cette invention concerne les nouveaux composés, à savoir les a-amino-cyclohexadiénylalcoylène pénicillines et céphalosporines, de formule : (I) 10 in R" et leurs sels, ainsi qu'un procédé pour les préparer. A représente la partie acide 6-aminopénicillanique (6-APA), c'est-à-dire : 15 (II) >SV CH -HN CH-™— CH G xch3 C N ~ C-COOR o 20 où R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un ion formateur de sel, par exemple d'un métal alcalin comme le sodium ou le potassium, d'un métal alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium, ou bien celui d'une base organique cousue la dibenzyl-amine, une alcoyl aminé, la N, N-dibenzyléthylènediamine, etc... 25 A représente aussi la partie acide 7-aminocëphalosporanique (7-ACA), c'est-à-dire : (iii) CH —— CH CH« I I \ £ 30 C — E C-CH^X // 2 o ' ^ c ! COOR où R a la même signification que ci-dessus et X est l'hydrogène, un radical alcanoyloxy inférieur, par exemple acétoxy, propanoyloxy, 35 etc..., le radical d'une base azotée comme le radical méthylamine, diméthylamine, etc..., ou un radical ammonium quaternaire comme le radical pyridinium. En outre X et R peuvent représenter une liaison entre le carbone et l'oxygène dans un cycle lactone. R^ représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou 40 alcoxy inférieur, 69 22170 2 2012156 2 3 4 5 6 R , R , R , R et R représentent chacun l'hydrogène ou un un radical alcoyle inférieur. m représente 1 ou 2. n représente O» 1, 2, 3 ou 4. 5 Les groupements alcoyle, inférieur et alcoxy inférieur des formules précédentes comprennent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, amyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. 10 La partie A, que ce soit dans le cas du 6-APA ou du 7-ACA, peut aussi représenter des dérivés comme les aldimines ou les bases de Schiff formés avec le constituant amino du 6-APA ou du 7-ACA. De tels dérivés sont utiles comme produits de départ ou comme intermédiaires pour préparer les composés de formule I, en raison de 15 leur stabilité et, dans de nombreux cas, de l'augmentation des rendements et de la plus grande régularité de la réaction. Savîf indication contraire, les symboles des formules précédentes et ceux qui suivent, ©ut tous la signification définie ci-dessus. On peut préparer les nouveaux composés de formule I en combi-20 nant une forme activée d'un acide eyclohexadiényl-ci-aminoaicanoîque, de formule : (IV) 25 avec la partie 6-APA de formule II ou avec la partie 7-ACA de formule III. 5 6 Si R et/ou R représentent l'hydrogène, le groupement aminé est le mieux protégé avant combinaison pour que le procédé soit rentable. Les groupements protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger le groupement aminé pendant la réaction du composé acide avec le composé 6-AÇA ou 7-ACA comprennent;, par exemple, les groupements triphénylméthyle, tert-butoxycarbonyle, ji, fi, jî-trichloro-35 éthoxycarbonyle, 4-oxo-2-pentényle-2, l-carbométhoxy-l-propényle-2, etc... On les forme en faisant réagir l'acide de formule IV, dans laquelle et/ou R6 représentent l'hydrogène, avec un composé comme le chlorure de triphénylméthyle, 1'azidoformate de -tert-butyle, le chloroformate de /3,/5,13-trichloroéthyle, 1 'acétylacétone, 40 1'acétoacétate de méthyle, etc... Après la réaction de combinaison. 69 22170 3 2012156 si le groupement protecteur est encore présent, on l'enlève, par exemple par traitement avec de l'acide acétique aqueux, de l'acide trifluoroacétique, un mélange de zinc et d'acide acétique, ou un acide minéral aqueux, pour obtenir respectivement le composé à 5 groupement aminé libre ou à groupement aminé monosubstitué . Sinon, on peut protéger le groupement aminé par protonation sous la forme de sel avant et pendant la réaction de combinaison postérieure. La combinaison se fait de préférence par transformation de 10 l'acide en une forme activée comme le chlorure ou le bromure d'acide l'azide, l'ester p-nitrophénylique, l'anhydride, l'anhydride mixte, l'anhydride de Leuch, ou bien par condensation en présence d'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide. On peut préparer les produits de départ de formule IV en 15 réduisant un composé de formule : (V) R5 R6 2 \ / R W O /;—x f l II & V> (c) C C OH ou bien un de ses sels métalliques, par exemple un sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux, etc... par le sodium ou le lithium dans de l'ammoniac liquide, puis en traitant par un alcool comme l'éthanol, le tert-butanol, et en traitant enfin par 25 du chlorure d'ammonium, ou par un autre chlorhydrate d'aminé. On peut aussi traiter d'une façon analogue les dérivés de composés de formule V dans lesquels le groupement aminé est protégé. Les produits de cette invention forment des sels-qui font aussi partie de l'invention. Avec la partie acide il se forme des 30 sels basiques, comme indiqué ci-dessus au sujet du symbole R. Avec l'azote cc-amino il se forme aussi des sels d'addition d'acides. Ces sels d'acides comprennent, par exemple, des sels minéraux comme les halohydrates, par exemple le bromhydrate, le chlorhydrate, 1'iodhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le borate, etc.. 35 et des sels organiques comme l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le malate, le citrate, le succinate,le benzoate, l'ascorbate, le méthanesuifonate, etc... Il est souvent commode d'isoler et de purifier le produit en formant un sel soluble ou insoluble, comme on le désire, puis en régénérant le composé libre, par neutralisation 40 par exemple. 69 22170 4 2012156 Les composés préférés appartenant au groupe défini par la formule I ont la formule : (VI) notamment quand R^" est l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur 2 S (de préférence méthoxy) et que R à R inclus sont tous l'hydrogène 10 et que n est zéro, 1 ou 2, notamment si n est zéro ou 1. Dans le mode de réalisation le plus apprécié, A est la partie acide 6-aminopénicillanique de formule II et n est zéro, en particulier quand tous les R représentent l'hydrogène. On tiendra compte du fait que certains des composés de cette 15 invention existent dans différents états de solvatation, ainsi que sous différentes formes optiquement actives. Les différentes formes, ainsi que leurs mélanges, appartiennent au cadre de cette invention. D'ordinaire les nouveaux composés de pénicilline, obtenus par combinaison du 6-APA avec une série d'acides d-ci-amino-cyclohexa-20 diènealcoylène carboxyliques, ont une très grande puissance. La configuration du carbone a de l'acide aminoalcanoîque utilisé dans la synthèse se conserve dans le produit. Les composés de cette invention ont un large spectre d'activité antibactérienne sur des organismes Gram positifs ou Gram 25 négatifscomme le Staphylococcus aureus, le Salmonella schottmuelleri, le Pseudomonas aeruginosa, le Proteus vulgari s, 1'Escherichia coli, et le Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens de façon prophylactique, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou encore pour combattre 30 des infections dues à des organismes comme ceux nommés ci-dessus, et en général on peut les utiliser d'une façon analogue à la pénicilline G et aux autres pénicillines et céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou tin de ses sels physiologiquement acceptables pour traiter diverses espèces anima-35 les à une dose d'environ 0,1 à 100 mg/kg et par jour, par voie buccale ou parentérale, en une dose unique ou en deux ou quatre doses divisées, pour soigner des infections d'origine bactérienne. En guise d'illustration la dose prophylactique moyenne par voie buccale chez les souris, en une seule administration, est respec-40 tivement de 1,3 mg/kg pour le Streptococcus, de 8,6 mg/kg pour 69 22170 5 2012156 le Proteus et de 11,8 mg/kg pour le Salmonella. On peut incorporer jusqu'à 600 mg environ d'un composé de formule I ou d'un de ses sels dans une forme de dose buccale comme les comprimés, les capsules ou les élixirs, ou bien dans une forme injectable, dans un 5 véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique conventionnelle. Dans les compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple dans les étables ou le matériel de laiterie, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1 % en poids de ces composés en mélange, en suspension ou en solution dans des 10 porteurs secs ou aqueux inertes conventionnels pour les appliquer par lavage ou aspersion. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius. METHODE GENERALE 15 1) Acide 1,4-cyclohexadiényl-ci-aminoalcanoîque On dilue lentement avec 370 ml d'alcool tertiobutylique sec une solution de 72,7 mmol® d'acide a-amino aryl alcanoîque dans 900 ml d'ammoniac distillé (qui a été traité par 45 mg de lithium après distillation pour détruire les traces d'humidité) 20 En un laps de temps de 2 heures, on ajoute 1,65 g de lithium (3,27 éq) petit à petit jusqu'à ce qu'on obtienne une couleur bleue permanente. On traite alors le mélange réactionnel bleu par 38 g de chlorhydrate de triéthylamine. On laisse l'ammoniac s'évaporer à la température ambiante pendant une nuit et on chasse le solvant 25 résiduel sous pression réduite.On reprend le résidu blanc dans une petite quantité de mélange méthanol-eau et on l'ajoute à 4 litres d'un mélange froid de chloroforme-acétone 1:1 pour faire précipiter le produit brut. Après 20 minutes d!agitation on filtre, la suspension et or. sèche sous vide le gâteau de filtration blanc; on pulvé-30 rise ensuite le gâteau de filtration et on le soumet une fois encore au processus de précipitation par le mélange de chloroforme-acétone 1:1. On obtient le produit cristallin avec un bon rendement et une grande pureté mais il est légèrement souillé de chlorure de lithium, 35 l'analyse caractéristique révélant la présence de 1 % de chlore. On peut utiliser directement ce produit. 2) Méthyl acétoacétate enamine du sel de sodium de l'acide a-amino-U> -(1,4-cyclohexadiényl) alcanoîque On dissout par chauffage 2,00 mmoles d'acide 1,4-cyclohexa-40 diény 1-c:-aminoalcanoîque dans une solution de 108 mg de NaOCH^ 69 22170 ô 2012156 (2,00 mmoles) dans 4,3 ml de MeOH chimiquement pur. On ajoute 255 mg (0,24 ml - 2,20 mmoles) d'acétoacétate de méthyle et on met le mélange à reflux pendant 45 minutes. On chasse presque totalement le MeOH sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on distille jusqu'à 5 un faible volume résiduela On répète l'addition et la distillation du benzène pour assurer l'élimination complète du MeOH et de l'eau. Le produit se sépare par cristallisation.pendant une nuit,d'un petit volume résiduel de benzène? la poudre amorphe obtenue du benzène est tout-à-fait satisfaisante pour l'utilisation ultérieure. 10 3) «-amino-g/- (1,4-cyclohexadiényl) alcoyl pénicilline On agite soigneusement 358 mg d'acide 6-aminopénicillanique (1,66 mmole) dans 2,5 ml d'eau en même temps qu'on ajoute progressivement 0,23 ml de triéthylamine en maintenant le pH au-dessous de 8,0. Le pH final est de 7,4; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on 15 maintient la solution à -10° C. On agite 1,66 mmole de méthyl acétoacétate enamine de sel de sodium d'acide a~amino-\>J - (1,4-cyclohexadiényl)alcanoîque dans 4,25 ml d'acétone à -20° C. On ajoute une microgoutte de N-méthyl-morpholine avant d'ajouter lentement 198 mg de chloroformate d'éthyle 20 à la température de la glace. On ajoute à ce moment 0,43 ml d'eau et il se forme une solution trouble. On agite le mélange réaction-nel pendant 1Q minutes à -20° C. On ajoute alors la solution trouble d'anhydride mixte à la solution de 6-APA. On observe une dissolution complète. On agite la 25 solution pendant 30 minutes à -lO° C. On la porte, ensuite à la température ambiante et on l'acidifie à pH 2,0 avec du HCl dilué et, en agitant bien, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 minutes. On extrait ensuite la solution avec 5 ml de xylène. On extrait . 30 la couche aqueuse avec 5 ml de méthyl isdbutyl cétone et on ajuste le pH à 5,0 avec de la NaOH 1 N et on refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux obtenus, on les lave à l'eau, et on les sèche à l'air; sinon on peut lyophiliser la couche aqueuse, et on peut utiliser directement .le produit obtenu sous la 35 forme d'un mélange ou bien le purifier par cristallisation dans l'alcool aqueux. .4) Acide 7-j/cî-amino-W - (1,4-cyclohexadiényl) alf'j.ncylamid67 céphalosporanique On substitue 452.mg (1,66 mmole) d'acide 7-aminocéphalo-40 sporanique à l'acide 6-aminopénicillanique de la section 3 ci-dessus. 69 22170 7 2012156 5 ) 7-^â-aniino-W - (1,4-cyclohexadiényl ) alcanoylamido7- 3-(1-pyridinium)-& -3-céphem-4-carboxvlate Quand on traite une solution 0,1 molaire de l'acide 7-^â-amino-U/ -1,4-cyclohexadiényl)alcanoylamido7-céphalosporanique par O,5 5 mole d'acétate de pyridinium à pH 7 (on ajuste le pH à 7 avec quelques gouttes de solution aqueuse de pyridine) pendant plusieurs heures à température ambiante, il se produit une solvolyse rapide qu'on peut suivre par chromatographie sur papier; quand la disparition du produit de départ est totale, la lyophilisation donne de 10 bons rendements du produit sous la forme d'une fine poudre blanche. 6) Lactone d'acide 7-i/â-amino-w>- (1,4-cyclohexadiényl)alcanoyl-amidQ7-3-déacétyl-céphalo sporanique On acidifie une solution 0,1 molaire de l'acide 7-^cT-ainino-u> -(1,4-cyclohexadiényl)alcanoylamido7-céphalosporanique par de l'acide 15 chlorhydrique dilué jusqu'à pH 1-3 et on la maintient à ce point jusqu'à ce que la chromatographie sur papier révèle l'absence du produit de départ; la lyophilisation donne le produit sous la forme d'une poudre qu'on peut encore purifier par cristallisation dans 1'acétonitrile ou l'éthanol aqueux. 20 7) ot- (N.N-dialcoylamino) -»■> - (1,4-cyclohexadiényl) alcoyl pénicilline On ajoute, à 0° C, une solution ou une suspension 0,1 molaire du chlorhydrate de chlorure d'«-(N,N-dialcoylamino)-u/-(1,4-cyclohexadiényl)alcanoyle dans le chloroforme (purifié par distilla-25 tion sur ^ une s°luti°n 0,1 M préparée d'acide 6-amino pénicillanique que l'on obtient en ajoutant trois équivalents de triéthylamine à une suspension d'un équivalent de 6-APA à la température ambiante, et en agitant pendant 1,5 heure. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant une heure à 0° C, on le concentre 30 sous pression réduite. On triture le résidu avec un égal volume d'eau, le pH final étant ajusté à 5/et on sépare le produit brut par filtration. La recristallisation dans l'eau donne un produit pur Exemple 1 a) Acide D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)acétique 35 On dilue lentement avec 370 ml d'alcool tertiobutylique s-.e une solution de 11,0 g (72,7 mmoles) de D-phénylglycine dans 900 ml d'ammoniac distillé (qui a été traité par 45 rug de lithium après distillation pour détruire les traces d'humidité). En un laps de temps de 2 heures, on ajoute petit à petit 1,65 g 40 de lithium (3,27 éq. ) jusqu'à ce qu'on obtienne une couleur bleue 69 22170 8 2012156 permanente. On traite ensuite le mélange réactionnel bleu par 38 g de chlorhydrate de triéthylamine. On laisse l'ammoniac s'évaporer à la température ambiante pendant une nuit et on chasse le solvant résiduel sous pression réduite» On reprend le résidu blanc dans une 5 petite quantité de mélange méthanol-eau et on l'ajoute à 4 1 de mélange froid chloroforme-acétone 1:1 pour faire précipiter le produit brut. Après 20 minutes d'agitation on filtre la suspension et on sèche sous vide le gâteau de filtration blanc; on pulvérise ensuite le gâteau de filtration et on le soumet une fois encore au 10 processus de précipitation avec le mélange chloroforme-acétone 1:1. On obtient quantitativement le produit blanc et cristallin, 11,8 g, p.f. 297° (déc), ~ 89,7° (NaOH 2 N), mais il est légèrement souillé de chlorure de lithium, l'analyse révélant la présence de 0,6 % de chlore ionique. 15 Analyse (corrigée de la teneur en LiCl) : Calculée : C = 62,72; H = 7,24; N = 9,14 Trouvée : C = 62,80; H = 7,16; N = 9,18. Le spectre RMN révèle des absorptions à 1^4,17 (vinyle), H I 20 6,21 (—C—), 7,30 (allylique) dans le rapport de 3:1:4. b) Enamine d'ester méthyl acétoacéticrue du sel de sodium de l'acide N-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétique On dissout par chauffage 306 mg d'acide D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétique (2,00 mmoles) dans une solution de 108 mg 25 de NaOCELj (2,00 mmoles) dans 4,3 ml de MeOH chimiquement pur. On ajoute 255 mg (0,24 ml; 2,20 mmoles) d'acétoacétate de méthyle et on met le mélange à reflux pendant 45 minutes. On chasse presque totalement le MeOH sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on distille jusqu'à un faible volume résiduel. On répète l'addition 30 et la distillation du benzène pour assurer une élimination complète du MeOH et de l'eau. Le produit se sépare par cristallisation, pendant une nuit, d'un faible volume résiduel de benzène. On le sépare par filtration, on le lave avec du benzène, et on le sèche sous vide. Rendement 463 mg. 35 c) D-ci-Amino- (1.4-cvclohexadiényl)méthyl pénicilline On agite soigneusement 358 mg d'acide 6-aminopénicillanique (1,66 mmole) dans 2,5 ml d'eau en même temps qu!on ajoute progressivement 0,23 ml de triéthylamine en maintenant le pH au-dessous de 8,0. Le pH final est de 7,4; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on 40 maintient la solution à -10° C. 69 22170 9 2012156 On agite 469 mg de méthyl acétoacétate enamine du sel de sodium de l'acide D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétique (1,715 mmole) dans 4,25 ml d'acétone à -20° C. On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis on ajoute lentement 198 mg de 5 chloroformate d'éthyle à la température de la glace, A ce moment on ajoute 0,43 ml d'eau et il se forme une solution trouble. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à - 20° C. On ajoute ensuite la solution trouble d'anhydride mixte à la solution de 6-APA. On observe une dissolution complète. On agite 10 la solution pendant 30 minutes à -10° C, puis on la porte à la température ambiante, on l'acidifie à pH 2,0 avec du HCl dilué et, en agitant bien, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 minutes. On extrait ensuite la solution avec 5 ml de xylène. On extrait 15 la couche aqueuse avec 5 ral de méthyl isdbutyl cétone et on ajuste le pH à 5£0 avec de la NaOH 1 N et on refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux résultants, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. Rendement 272 mg (44 %), décomposition à 202° C. 20 Analyse : Calculée pour c2.6^21^3°4S ' H2° C = 53,31; H = 6,15; N = 11,66; S = 8,89 Trouvée ; C = 53,50; H = 6,32; H = 11,35; S = 8,87. Titrage iodométrique de la pénicilline = 97,4 % (titrage du composé anhydre = 99,2 %) » Il 4,3 (vinyie) , 7,3 (allylique), 25 8,41, 8,48 (gem-diméthyl)„ Rapport ; 3;4;6. Exemple 2 a) Acide D-2-amino-3-(1,4-cyclohexadiényl)propionique On substitue 12,0 g C72,7 aanoles) de D-phénylalanine à la D-phénylglycine dans la méthode de l'Exemple la. On obtient l'acide 30 B-2-amino-3-(1,4-cyclohexadiênyl) propionique sous la forme d'une poudre blanche. b) Enamine d'ester méthyl aeéfcoacétique du sel de sodium de 1'acide D-2-amino-3-(1,4-cyclohexadiényl)propionique On obtient ce produit en substituant 330 mg du produit de la 35 section a) ci-dessus dans la méthode de l'Exemple 1b. c) D-g-amino-g-(1,4-cvclohexadiényl)éthyl pénicilline On substitue 493 mg de méthyl acétoacétate enamine du sel de sodium de l'acide D-2-amino-3-(1,4-cyclohexadiényl) propionique (1,715 mmole) à la méthyl acétoacétate enamine du sel de sodium 40 de l'acide D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétique dans la —* ORIGINAL 69 22170 10 2012156 méthode de l'Exemple le. On ajoute l'anhydride mixte au 6-APA, on agite pendant 30 minutes à -10° C, on porte à la température ambiante, on acidifie à pH 2,0 comme dans l'Exemple le. On extrait ensuite la solution 5 avec 5 ml de xylène„ On extrait la couche aqueuse avec 5 ml de méthyl isobutyl cétone et on ajuste le pH à 5,0 avec de la NaOH 1 N. On lyophilise ensuite la couche aqueuse pour obtenir directement le produit, qui contient un peu de chlorure de sodium. Exemple 3 10 a) Acide D-2-amino-3-(4-méthoxv-l,4-cvclohexadiénvl) propionique En substituant 14,2 g (72,7 mmoles) de D-2-méthyltyrosine à la phényl glycine dans la méthode de l'Exemple la, on obtient l'acide D-2-amino-3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl) propionique — 20 sous la forme d'un produit cristallin blanc, p.f. 227° C, ^ô_/D 15 - 50,2°. Analyse Calculée : C = 60,89; H = 7,67; N = 7,10 Trouvée s C = 60,81; H = 7,45; N = 7,13. b) Ester enamine d'acide méthyl acétoacétique du sel de sodium de 1'acide D-2-amino-3-(4-méthoxv-l,4-cyclohexadiényl) 20 propionique On obtient ce produit en substituant 390 mg d'acide D-2-amino-3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl) propionique (2,00 mmoles) dans la méthode de l'Exemple 1 b. c) D-tt-amino-g-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl)éthyl pénicilline 25 En substituant 543 mg (1,71 mmole) du produit de la section b dans la méthode de l'Exemple le, on obtient la pénicilline ci-dessus. Exemple 4 Acide 1-/5- 2 -amino- 2 (1,4-cyclohexadiényl) acéfcaraidoT-cêphalo-sporanique 30 En substituant 452 mg (1,66 mmole) d'acide 7-aminocéphalo- sporanique au 6-APA dans la section c et en suivant par ailleurs la méthode de l'Exemple 1, on obtient 1'acide 7-/S-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétamidô/ céphalosporanique. Exemple 5 35 Acide 7-_ En substituant 356 mg (1,66 mmole) d'acide 3-déacétoxy-7-amino-céphalospôranique au 6-APA dans la section c et en suivant par ailleurs la méthode de l'Exemple 1, on obtient le produit ci-40 dessus. ™ ôftigjnâl 69 22170 n 2012156 Exemple 6 Acide 7-j/D-2-amino-3- ( 1,4-cyclohexadiényl ) propionamidç>7céphalo-sporanique En utilisant la méthode de l'Exemple 2, mais en substituant 5 452 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique au 6-APA, on obtient le produit ci-dessus. Exemple 7 Acide 7-/5-2-amino-3-(1,4-cyclohexadiényl)-propionamido7-3-déacétoxv-céphalo sporanique 10 En utilisant la méthode de l'Exemple 2, mais en substituant 356 mg d'acide 3-déacétoxy-7-aminocéphalosporanique au 6-APA, on obtient le produit ci-dessus. Exemple 8 Acide 1-/ÏÏ-2-amino-3- (4-méthoxy-l, 4-cyclohexadiényl) propionamidcy-15 c éphalo sporanique En utilisant 544 mg de méthyl acétoacétate enamine de sel de sodium de l'acide D-2-amno-3™(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl) propionique de l'Exemple 3 et de l'acide 7-aminocéphalosporanique comme dans l'Exemple 4, on obtient le produit ci-dessus. 20 Exemple 9 Acide 7-J/fT-2-amino-3- (4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl) propionamido7-3-déacétoxvcéphalosporanique En utilisant 544 mg de méthyl acétoacétate enamine du sel de sodium de l'acide D-2-amino-3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl) 25 propionique de l'Exemple 3 et de l'acide 3-déacétoxy-7-aminocéphalosporanique, comme dans l'Exemple 4,. oh obtient le produit ci-dessus. Exemple 10 _7-/T- amino-2-(1,4-cvclohexadiénvl)acétamido7-3-(1-pyridiniumméthvl)- 3 ùt -céphem-4-carboxylate 30 On obtient ce composé sous la forme dé l'acétate en utilisant la section 5 de la méthode générale et en employant l'acide 1-/T-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)acêtamidç>7 céphalosporanique. Exemple 11 7-/?-amino-3-(1,4-cyclohexadiényl)propionamidô7-3-(l-pyridinium- O 35 méthyl)-A -céphem-4-carboxvlate On obtient ce composé sous la forme de l'acétate en utilisant la section 5 de la méthode générale et en employant l'acide 1-/2-amino-3-(1,4-cyclohexadiényl)propionamidô7céphalosporanique. 69 22170 12 2012156 Exemple 12 7-/2^^1110-3- (4-méthoxv-l, 4-cvclohexadiénvl) propiQnamido~7-3- 3 ( 1-pyridiniumméthyl ) - A -céphem-4-carboxylate On obtient ce composé sous la forme de l'acétate en utilisant 5 la section 5 de la méthode générale et en employant l'acide 1-/2-amino-3- (4-méthoxy-1,4-cyclohexadiényl)propionamidôT-céphalo-sporanique. Exemple 13 Lactone d'acide 7-/?-amino-2- (1,4—cyclohexadiényl)acétamido"7-3-10 déacétylcéphalosporanique L'utilisation de l'acide 7-/2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétamidô7-céphalosporanique comme substrat dans la section 6 de la méthode générale donne la lactone sous la forme du chlorhydrate. Exemple 14 15 Lactone d'acide 7-/2^amino-3- (1,4-cvclohexadiénvl) propionamidô7-3-déacétylcéphalosporanique L'utilisation de l'acide 7-/2^-amino-3-(1,4-cyclohexadiényl)-propionamido7céphalosporanique comme substrat dans la section 6 de la méthode générale donne la lactone sous la forme du chlorhydrate. 20 Exemple 15 DL-os-amino- (4-méthoxv-l.4-cvclohexadiénvl)méthyl pénicilline En substituant la DL-4-méthoxyphényl glycine à la phényl glycine dans la section a et en suivant par ailleurs la méthode de l'Exemple 1, on obtient le produit ci-dessus. 25 Exemple 16 Acide 7-/DL-2-amino-2-(4-méthoxv-l.4-cvclohexadiénvl)acétamidôT-céphalosporanique En opérant la substitution de la DL-4-méthoxyphényl glycine comme dans l'Exemple 15 et en substituant en outre l'acide 7-amino-30 sporanique à l'acide 6-aminopénicillanique dans la section c de l'Exemple 1, on obtient le produit ci-dessus. Exemple 17 DL-a-(N-méthylamino)-(1,4-cvclohexadiénvl)méthyl pénicilline En substituant la N-méthyl-DL-phényl glycine à la D-phényl 35 glycine dans la section a et en suivant par ailleurs la méthode de l'Exemple 1, on obtient le produit ci-dessus. Exemple 18 Acide PL-os- (N.N-diméthvlamino)-(1,4-cvclohexadiénvl)acétique En suivant la méthode de l'Exemple 1 a, mais en substituant la 40 N,N-dimëthyl-DL-phényl glycine à la D-phényl glycine, on obtient 69 22170 i3 2012156 le composé ci-dessus. Exemple 19 DL-g-(N.N-diméthvlamino)-(1,4-cvclohexadiénvl)méthyl pénicilline Par substitution de l'acide BL-cî- (N,N-diméthylaroino)-(1,4-5 cyclo-hexadiényl) acétique (1,115 ntmole) , sous la forme du sel de sodium,à la méthyl acétoacétate enamine du sel de sodium de l'acide D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétique, dans l'Exemple 1 c, on obtient le composé ci-dessus. Exemple 2Q 10 Sel de sodium de la D-g-amino-(1.4-cvclohexadiénvl)méthyl pénicilline On dissout une millimole de D-«-amino-(1,4-cyclohexadiényl) méthyl pénicilline dans 10 ml d'une solution aqueuse 0,01 N d'hydroxyde de sodium. La lyophilisation de la solution donne le sel de 15 sodium désiré. Exemple 21 Sel de sodium de l'acide 7-/B-2-amino-2-(1.4-cvclohexadiénvl) acétamidd7-céphalosporanique On dissout une millimole d'acide 7-^D-2-amino-2-(1,4-cyclo-20 hexadiényl)-acétamido7-céphalosporanique dans 10 ml d'une solution aqueuse 0,10 N d'hydroxyde de sodium, que l'on lyophilise ensuite pour produire le sel de sodium solide. 69 22170 14 2012T56 revehdications 1. Un composé à action thérapeutique, de formule dans laquelle A est une partie acide 6-aminopénicillanique ou une partie #c'ide' " 7-amino-céphalosporanique, R* est l'hydrogène ou un radical R4, 5 6 R et R sont alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R , R' 10 chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, m est 1 ou 2 et n est un nombre entier de O à 4, ainsi que ses sels. 2. Un composé à action thérapeutique, de formule : 1 R 15 A dans laquelle A est 20 -HN CH CH CH. N 1^3 C-COOR ou 25 -HN -CH j CH I N CH. n# C \ C00R C-CH2X 30 R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un ion formateur de sel, X est l'hydrogène, un radical alcanoyloxy inférieur ou le radical d'une base azotée, ou bien X et R forment ensemble une liaison entre le carbone et l'oxygène dans un cycle lactone, R"*" est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, 2 3 4 5 6 R ,R , R et R sont chacun 1'hydrogène ou un radical alcoyle 35 R' inférieur et n est un nombre entier de 0 à 4, et ses sels. 69 22170 15 2012156 ^ 3. Un composé à action thérapeutique, de formule : S CH„ NH-CH CH i i |x0h3 C N C-COOR 0^ dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et n ont chacun la même 10 signification que dans la revendication 2. 4. Un composé à action thérapeutique, de formule : .C-CHX 2 f COOR 20 dans laquelle R1'R2, R3, R4, R5 et R6 ont chacun la même signification que dans la revendication 2, R est l'hydrogène, un cation métallique ou un radical alcoyle inférieur, et X est l'hydrogène ou un radical alcanoyloxy inférieur. 5. Un composé selon la revendication 3, dans lequel n est O 25 et R, R**", R4, R^ et R^ sont chacun l'hydrogène. 6. Un composé selon la revendication 3, dans lequel n est O, R^", R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène et R est un métal alcalin. 7. Un composé selon la revendication 3, dans lequel n est 1, 1 2 3 4 5 6 et R, R , R , R , R , R et R sont chacun l'hydrogène. 30 8. Un composé selon la revendication 3, dans lequel n est 1, R1 est le radical méthoxy, R2, R3, R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène . 9. Un composé selon la revendication 3, dans lequel n est O, R* est le radical méthoxy, R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène. 35 10. Un composé selon la revendication 4, dans lequel n est O, R, R^", R4, R^ et R^ sont chacun l'hydrogène et X est le radical acétoxy. 11. Un composé selon la revendication 4, dans lequel n est O, r\ R4, R"* et R^ sont chacun l'hydrogène, X est le radical acétoxy 40 et R est un métal alcalin. 69 22170 16 2012156 12. Un compose selon la revendication 4, dans lequel n est 1, R, , R2, R3, R4, R5 et R® sont chacun l'hydrogène et X est le radical acétoxy. 13. Un composé selon la revendication 4, dans lequel n est 1, 5 R^" est le radical méthoxy, R2, R3, R4, R5 et R^ sont chacun l'hydrogène et X est le radical acétoxy. 14. Un composé selon la revendication 4, dans lequel n est O, R1 est le radical méthoxy, R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène et X est le radical acétoxy. 10 15. Le 7-/2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)acétamido7-3- (1-pyridiniumméthyX)- A3-céphem-4-carboxylate. 16. La lactone de l'acide 7-/2"-amino-2- (1,4-cyclohexadiényl) acétamido7~3-déacétylcéphalo sporanique. 17. Un procédé pour produire des composés de formule : 15 OQ dans laquelle A est une partie 6-aminopénicillanique ou une partie 7-aminocéphalosporanique, R^" est l'hydrogène ou tin radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R2, R3, R4, R^ et R^ sont chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, m est 1 ou 2 et n est un nombre entier de O à 4, ainsi que leurs sels, caractérisé par la 25 combinaison de A avec un groupement acyle tel qu'il est défini ci-dessus ou avec iin dérivé de ce groupement. 18. Un procédé pour produire des composés de formule : 30 R dans laquelle â est : 35 ^-ch-3 -HN—CH CH X ^ CH- 3 'C — N C-COOR Y ou 69 22170 17 2012156 S. -HN-CH— CH CH2 C 4- N ,C-CH„X 5 0 COOR R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un ion formateur de sel, X est l'hydrogène, un radical alcanoyloxy inférieur ou le radical d'une base azotée, ou bien X et R forment ensemble une 10 liaison entre le carbone et 18oxygène dans un cycle lactone, R^" est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R2, R3, R4, R~* et R® sont chacun un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier de O à 4, ainsi que leurs sels, caractérisé par la combinaison de A avec un groupement acyle tel 15 qu'il est défini ci-dessus ou avec un dérivé de ce groupement. 19. Un procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé par la soumission de HA, où A est comme défini dans les revendications 17 et 18, à l'action d'un agent approprié d'acylation d'acide organique. 20 20. Un procédé selon les revendications 17, 18 ou 19, carac térisé par l'utilisation d'un agent d'acylation qui est une forme activée d'un acide cyclohexadiênyl-ci-aminoalcanoïque de formule : 25 OH et si R et /on R représentent l'hydrogène, le groupement aminé est 30 protégé. 21. Un procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que la forme activée est un chlorure d'acide, un bromure d'acide, un azide d'acide, un ester p-nitrophénylique d'acide, tm anhydride d'acide ou un anhydride mixte d'acide. 35 22. Un procédé selon la revendication 21, caractérisé pax le fait que l'anhydride est un anhydride de Leuch. 23. Un procédé selon les revendications 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caractérisé par le fait que le composé produit a la formule : 69 22170 18 2012156 KH-CH -CH -CH- CH. N C-COOR 1 2 3 4 5 dans laquelle R, R ,R R , R , R , et n ont chacun la même signification que dans la revendication 18. 24. Un procédé selon les revendications 17, 18, 19, 20, 21 10 ou 22, caractérisé par le fait que le composé produit a la formule 15 CH„ ^C-CH2X COOR 20 dans laquelle R , R , R , R , R et R ont chacun la même signification que dans la revendication 18, R est l'hydrogène, un cation métallique ou un radical alcoyle inférieur et X est l'hydrogène ou un radical alcanoyloxy inférieur. 25. Un procédé selon la revendication 23, caractérisé par le 25 fait que n est O et que Rf R"*", R4, R^ et R® sont chacun un hydrogène. 26. Un procédé selon la revendication 23, caractérisé par le 14 5 6 fait que n est 0, que R , R", R et R sont chacun l'hydrogène et que R est un métal alcalin. 30 27. Un procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que n est 1, et que R, R"*", R21 R3, R4, R^ et R^ sont chacun un hydrogène. 28. Un procédé selon la revendication 23, caractérisé par 1 2 3 4 le fait que n est 1, R est le radical méthoxy, et que R , R , R , 35 R^ et R^ sont chacun un hydrogène. 29. Un procédé selon la revendication 23, caractérisé par le 1 4 5 fait que n est O, que R est le radical méthoxy, et que R , R et 6 R sont chacun l'hydrogène. 30. Un procédé selon la revendication 24, caractérisé par le ÉAd OftlGJNAL 69 22170 19 2012156 fait que n est O, que R, R1, R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène et que X est le radical acétoxy. 31. Un procédé selon la revendication 24, caractérisé par le fait que n est O, que R1, R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène, 5 que X est le radical acétoxy et que R est un métal alcalin. 32. Un procédé selon la revendication 24, caractérisé par le fait que n est 1, que R, R^, R2, R3, R4, R^ et R^ sont chacun l'hydrogène et que X est le radical acétoxy. 33. Un procédé selon la revendication 24, caractérisé par le 1 2 3 4 10 fait que n est 1, que R est le radical méthoxy, que R , R , R , C C R et R sont chacun l'hydrogène et que X est le radical acétoxy. 34. Un procédé selon la revendication 24, caractérisé par le fait que n est O, que R"*" est le radical méthoxy, que R4, et R^ sont chacun l'hydrogène et que X est le radical acétoxy. 15 35. Une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, 15 ou 16.