FR 2462432 A2 19810213 FR 7919990 A 19790803 1 2462432 La présente demande est une demande de 2ème certificat d'addition à la demande principale n 77.11707 et elle a pour objet de nouveaux dérivés de la 3,4,5 triméthoxy cinnamoyle pipérazine,de même structure que ceux objets de la demande principale,ainsi que leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule gené- rale: CH30> N N R OC H soit un groupe benzodioxannique du type: 25 0_O dans lequel R représente: - l'enchaînement méthylthio-2 éthoxy de formule -O-1 SCH3, - un groupe ester du type -COOR1 dans lequel R1 représente un groupe méthyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, isopentyle, n-octyle, le groupe cyclopentyle ou le groupe phényle, - un groupe carbamate du type NH-COOR2 dans lequel R2 représente le groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 à 5 atomes de carbone, un reste cycloalkyle possédant de 5 à 6 atomes de carbone, ou un groupe benzyle. La présente invention couvre également les sels pharmaceutiquement acceptables des composes de formule (I), à savoir les sels des acides minéraux et organiques non toxiques et notamment les sels des acides chlorhydrique, oxa- lique, maléique... Le procédé selon l'invention, pour la préparation des composés de formule (I) à l'exception du composé de formule (I) dans laquelle Ar représen- te le motif: 0 Av0 SCH3 O O consiste à condenser en milieu alcoolique (méthanol, éthanol, butanol...) la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule: CH30O CH3 0 CH3 \ N/ N-H 3 (Il) 4U un3u 2 2Z462432 avec les époxydes de formule (Ilia), (IIIb), (IIIc) et (IIId).: ' O - COOR1 (IIIo) O0X NH-COOR' (2Tc) (IId) 0 - NH --COO. (I A O dans lesquelles R1 a les nemes -significationsque dans la formule (I) et F2 représente un groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possé- dant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle possédant de 5 à 6 atomes de carbone. Les composés de formule (IIIa), (IIIb) et (IIIc) sont nouveaux et sont obtenus par condensation de l'epichlorhydrine ou de l'épibromhydrine au reflux dans l'acétonitrile (ou l'acétone), en présence de carbonate de potas- sium avec les composés de formule (IVa), (IVb) et (IVc): HO p COCH3 (IVa) OC2H5 2C5 H0\C00R1 HO. N-. COOR'2 (IVc) 0\J dans lesquelles R1 et R'2 ont les mêmes significations que dans les formules (IIb) et (IIIc). Le composé de formule (IIId) nouveau est obtenu par condensation de l'épichlorhydrine au reflux dans l'alcool benzylique, en présence de carbonate de potassium avec le composé de formule (IVd): HO - Q\NH - COO 4 0 0 (IVd) -_/ 3 2462432 Le composé de formule (IVa) nouveau est obtenu par une réaction de FRIES sur l'acétoxy-1 éthoxy-2 benzène de formule (Va) CH3COO0 3 w (Va) C2H50 qui est lui même nouveau et est obtenu par action du chlorure d'acétyle sur l'éthoxy-2 phénol. Les composés de formules (IVb), (IVc) et (IVd) sont nouveaux et sont obtenus par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon à 5 %, en mi- lieu éthanolique du groupe benzyle des composés de formule (Vb) et (Ve,d) O COOR1 (Wb) 0 0 0 NH-COOR"2 (cd) O o \ dans lesquelles R1 a les mêmes significations que dans la formule (IVb) et R"'2 représente un groupeméthyle,alkyle linéaire ou ramifié comportant de 3 à atome de carbone, un groupe cycloalkyle comportant de 5 à 6 atomes de car- bone ou le noyau phényle. Les composés de formule (Vb) nouveaux sont obtenus par une estérifi- cation en deux étapes, qui consiste à traiter par le chlorure de thionyle le composé de formule: COOH (VI) O O \/ décrit dans le brevet belge n 865.990, puis à faire réagir sur le composé brut ainsi obtenu les alcools de formule (VII) R1 OH (VII) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (Vb). Les composés de formule (Vc,d) nouveaux, pour lesquels R"2 représen- te les groupes méthyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, phényle, sont obtenus par action en milieu toluénique des chloroformiates de formule (VIII): 4O Cl-CO-OR3 (VIII) 4h 2462432 dans laquelle R3 représente les groupes méthyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle et phényle avec le composé de formule (IX): O- 0 NH2 (IX) 0\ déerit dans le brevet belge n 865.990. Les composés de formule (Vc,d) nouveaux, pour lesquels R"2 repré- sente les groupes n-propyle, méthyl-4 butyle, cyclopentyle et cyclohexyle, sont obtenus par condensation des alcools de formule (X): R OH (X) dans laquelle R4 représente les groupes n-propyle, méthyl-4 butyle, cyclo- pentyle et cyclohexyle avec l'isocyanate de formule (XI) O2 __ O N= C =O (XI) o \/ Le composé de formule (XI) nouveau, est obtenu par action du phosgène sur le composé de formule (IX). Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de for- mule (I) dans laquelle Ar représente le groupe: 2.- O, SCH O 0o 0 X-I consiste à condenser en milieu éthanolique, en présence de carbonate de potas- sium, le chloro-1 méthylthio-2 éthane avec le composé de formule (XII) CH O N N o0 OH CH3O\_- CE3 - I__] 0 0 0 CH30 décrit dans le brevet belge n 865.990. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour il- lustrer l'invention. EXEMPLE 1: (Acétyl -4 éthoxy-2) phénoxy-1 F (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine)-47-3 propanol-2, oxalate, hydraté (I) Numéro de code: 1 -40 On porte 3 heures à reflux une solution de 3g de triméthoxy-3,4,5 einnamoyle pipérazine (II) et de 2,7g d'(acétyl-4 éthoxy-2 phénoxy)-1 2462432 epoxy-2,3 propane (IIIa) (préparé au stade 4 de l'exemple 3), dans 50 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant, dissout le résidu dans l'acétone et ajoute une solutionacetonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu pour obtenir 5,6g de produit. 5. Rendement: 87 % Point de fusion: 160 C Formule brute: C31H40N2011 + 3/4 H20 Analyse élémentaire: obtient portant C H N Calcule % 57,61 6,47 4,34 Trouvé % 57,57 6,24 4,33 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et les numéros de code 3 à 19. TABLEAU I PondR - ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro P Point de Rende- X - fuiArmn de code X - Ar Forme Formule brute moldcus fusion ment laire ( C) (%) Cal. 57,61 6,47 4,34 1 _ 02 COCH3 Oxalate C31H40N2011 + 646,16 160 87 - 3 hydraté 14o2i 0P-2H - hy 3/4 H20 Tr. 57,57 6,24 4,33 2 Chlorh2dra2 2 / - r O,\SCX ChlorhydrateC3OH41ClN2O9S +662,19 175 60 Cal.' 5,i 6,60,23 > : --'....- -. hydraté 7/6 H20 ôO 20 Tr. 54,316,37 4,07 C H- CUîHOxlt 4NO1 75210+ Cal.' 55,546,27 4,47 3? O C000H Chlorhydrate29 37 2 10 627,10 163 58 3n Ohydraté H20, Tr. 55,48 6,21 4,41 C H ClN 0+ Cal.56,576,644,26 4 7 n-L. /\V.COOC3H,7 Chlorhydrate31 hi 2 10 658,13 1h5 65 Cl 65,h h2 hydraté 1/6 HO 2.........Tr. 56,766,79,. C GOON Cal. 57,076,37 3,92 --0 COOC4H9 n Oxalate C34H44N2014 + 715,52 150 79 - - -. - -P o hydrate 3/5 H20 Tr. 57,3h 6,h7 4,oh Cal. 57,13 6,8o 4,16 6 o COQ Chlorhydrate32H3ClN2O10 672,76 160 82 -. -. - hydratéC 1H4Ci2010 + 1/P.2 H O - Tr. 57,186,81 4,21 r ovI M. 4N w TABLEAU I (Suite) Numéro oPoidsPoint de Rende-ANALYSE ELEMENTAIRE 7 OOChlorhydrate 33 552.F10o 687,68 160 75 -u r\_X hydraté5/4 Tr. 57,636,96 407 8\_J Chlorhydrate C33H43C1N20150 + 57 16 7 C5/43CH2010Cl 97,4 42 _______ 0 ________ Tr. 59,466,68 4,s15 Oo-C1n CH +Cal. 59,257,253,84 9|l O-J- Chlorhydrate36 512 10 729,76 106 66 - hydraté4/5 H20 Tr. 59,527,29 3,81 ONCal. 59,66 5..... Oxalate 36 40 2 14 724,70 136 51 - -6 - 8 ooU.. Tr. 59,605,764,o1 _. n,,.. l. 0- I INH-COOCH Cal. 53,496,356,45 o C0-C8H1n3 ChlorhydrateC29H38C1N3010 +651,10141 64. hydraté1,5 H20 Tr. 53,556,o46,43 12-O- NH- C3 7n C31H42C1N3O+ Cal.55,266, 646,24 0 -COOC- 102 tC36401,2 H O 673,75 155 48 __ ____-., _I'2r. 55,53 6,46 6,31l - 0 -- 0NH--COC-7 TABLEAU I (Suite) Numéro PoidsPoint de Rende-ANALYSE ELEMENTAIRE Nu molécu- fusion ment de code X - Ar Forme Formule brutelaire(C) (%) 4C | H N 1h-O ON -OOC4H9CHCnO 14O NH-COOC 4H9nChlorhydrateC32H44ClN3010+697,68156 74 Cal.55,096,866,02 \hydraté61,75 H2 OTr. 55,346,63 6,54 ClHhCîN3 + Cal. 55,596,826,08 - O9 NH-COOt " 32 443 10 691,37 175 73 - - - 17/5 HO0 qpy 2 Tr. 55,746,68 6,21 1 6 0 --/7-\\ O NH-COOI_1IC33H46 ClN301O+11 Cal. 56,766,936,02 16-0- --NH-C00-N.-S33 h631 698,19 176 70- -- o v 2 Tr. 56,857,10 6,15 Cal.56,646,686,01 0NH-cQ 32H44Cl3013 0+ + 17 -1O t2NH COO-t 33 4h3 10+ 699,78 176 58 1 9,372H70 7 _______h_2 Tr. 56,326,29 5,95 18| - OtNHI-COO0 t|hydrate| C36H4 N304+ Cal. 156886,445,53 18 Oxalydateh/5 H 20 760,17 182 6h Tr. 571 6,8,7 ONC0C35H42ClN3010+ Cal.58,246,20 5,82 9 -0 NHO hydraté 2 25,2 5,7 721, 791718 5,915,79 _ T. 56, 8 _,16, 1 5== 1,2 H O..- __ _ _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _. __ __ __ _, __ _2 __ __ _,2 _ __ __ _5, _ __ _5 _ o'j -t: r 9 2462432 EXEMPLE 2:/(méthylthio-2 éthoxy)-4 éthylène dioxy-2,3 phénoxy/-1 /(triméthoxy -3,4,5 cinnamoyle) pipérazine-47-3 propanol-2 chlorhydrate, hydraté (t) Numéro de code: 2 On porte à reflux pendant 18 heures un mélange de 13,3g d'(hydroxy- 4 éthylène dioxy-2,3) phénoxy-1 /(triméthoxy3,4,5 cinnamoyle pipérazine-4)7 -3 propanol-2 (XII), de 3,5ml de chloro-1 méthylthio-2 éthane et de 10,3g de carbonate de potassium dans 150ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le fil- trat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore le solvant et chromatographie le ré- sidu sur une colonne de silice. Elués par les mélanges chloroforme pur et chloroforme 99 % - méthanol 1 %, on obtient 13g de produit pur que l'on dis- sout dans l'acétone et on ajoute 4,5ml d'éthanol chlorhydrique c 6,5N. On filtre le précipité obtenu, le dissout dans le minimum d'alcool et dilue par l'acétone. On obtient 9,35g de produit. Point de fusion: 175 C Formule brute C30H41CiN209S + 7/6 H20 Analyse élémentaire: EXEMPLE 3: (époxy-2,3 propoxy)-4' éthoxy-3' acetophénone(IIIa) 1er stade: ac6tyloxy-1 éthoxy-2 benzène (Va) A une solution de 30,4g d'6thoxy-2 phénol dans 10ml de tétrahydro- furanne et 29g de triéthylamine, on ajoute, en refroidissant, 17,3g de chlo- rure d'acétyle, puis on laisse 24 heures en contact, filtre le précipité, éva- pore le filtrat et distille le résidu. On obtient 27,2g de produit Rendement: 69 % Point d'ébullition Eb9mm: 115--_123 C Formule brute 10 12 3 :0 C01203 Spectre de RMN (CDC13): fppm = 7,00,m,(4 protons benzéniques) = 4,00,q,(CH2 de 0-CH2-CH3) = 2,25,s,(-CH3 de OCOCH3) = 1,32,t,(-CH3 de 0-CH2-CH3) 2ème stade: éthoxy-3' hydroxy-4' ac6tophénone (IVa) A une solution de 17, 6g du composé de formule (Va) obtenu au stade précédent, dans 100ml de nitrobenzène, on ajoute 24g de chlorure d'aluminium C H Calculé % 54,41 6,60 4,23 Trouvé % 54,31 6,37 4,07 et on laisse agiter 20 heures à température ambiante. Puis on verse le mélan- ge réactionel dans de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther; la solution éthérée est extraite par une solution de soude 2N, puis on acidifie la solution aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice élué par le benzène 100 %. On obtient 50 % du composé attendu (IVa), Point de fusion: 66 C - Formule brute: C10H1203 10. Spectre de RMN (CDCl3): o ppm = 7,50,m, et 6,95,d,(3 protons ben- zéniques) = 6,72,s, (-OH) = 4,10,q, (-CH2 de -0-CH 2-CH3) = 2,55,s, (COCH3) = 1,20,t, (-CH3 de -0-CH2-CH3) puis 50 % de son isomère l'éthoxy4', hydroxy-3' acétophénone, Point de fusion: 100 C Spectre de RMN (CDCl3): Jppm = 7,9,m, et 6,90,d,(3 protons ben- zéniques) =6,55,s, (OH) = 4,10,q, (-CH2 de 0-CH2-CH3) = 2,50,s, (CH 3CO-) = 1,4o,t, (-CH3de 0-CH2-CH3) (l'attribution de structure des deux isomères a été confirmée par une étude en RMN de l'influence de la complexation avec les sels d'Europium /EU(Cl04)3/ sur le déplacement chimique des protons aromatiques (solvant CD3OD). 3ème stade: (époxy-2,3 propoxy)-4' éthoxy-3' acétophénone (IIIa) On porte à reflux pendant 5 heures un mélange de 6,2g de composé de formule (IVa) obtenu au stade précédent, de 5g d'épibromhydrine et de 14g de carbonate de sodium dans 70ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un mélange d'eau et de chloroforme, sèche la phase organique sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 6,5g de produit. Rendement: 76 % 35. Point de fusion: 900 C Formule brute C H O 14 16 4 Spectre de EMN (CDCl3) -:) ppm = 7,5,m, et 6,95,d,(3 protons aro- matiques) = 4,20,m;3,4,m, et 2,8,m, (5 pro- 4o tons O0/0 11 2462432 Spectre de RMN (CDCl3): Sppm = 4,10,q, et 1,40,t, (O-CH -CH3 = 2,50,s, COCH3 EXEMPLE 4: (époxy-2,3 propoxy)-5 méthoxycarbonyl-8 benzodioxanne-1, 4 (IIIb) Numéro de code: 37 l1er stade: benzyloxy-5 méthoxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 (Vb) Numéro de code: 20 A une solution toluénique de 28g d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne- 1,4)yl-8 carboxylique (VI), on ajoute 50ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange à 70-80 C pendant 2 heures. Puis on évapore les solvants, dissout le résidu dans 200ml de tétrahydrofuranne et ajoute 8ml d'alcool méthylique et 38ml de triéthylamine. On porte le mélange 3 heures à 60 C, puis filtre le précipité formé, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élu6 par le chlorure de méthylène 100 %. On obtient 20g de produit. 15. Rendement: 74 % Point de fusion: 100 C Formule brute: C17H1605 Le produit est employé brut dans la synthèse du composé de formule (IVb) correspondant au composé de numéro de code 28 figurant dans le tableau II ci-après. Par le mame procédé, mais à partir de réactifs correspondants, on obtient les composes de formule (Vb) figurant dans le tableau II ci-après et portant les numéros de code 21 à 27. 2ème stade: hydroxy-5 méthoxy carbonyl-8 benzodioxanne-1,4 (IVb) Numéro de code: 28 On hydrogénolyse à pression et température ordinaire, en présence de 2g de palladium sur charbon à 5 % une solution de 20g du composé de formu- le (Vb) de numéro de code 20 obtenu au stade précédent dans 200ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le solvant et obtient 13g de produit brut. Point de fusion: 153 C Formule brute: C10H1005 (employé brut dans la synthèse du composé de formule (IIIb) correspondant de numéro de code 36 et figurant dans le tableau II ci-après). Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IVb) figurant dans le tableau II ci-après et portant les numéros de code 29 à 35. 3ème stade: (époxy-2,3 propoxy)-5 méthoxy carbonyl-8 benzodioxanne- 1,4 (IIIb) 4o Numéro de code: 36 On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de 13g du composé de formule (IVb) obtenu au stade précédent, de 25,5ml d'épibromhydrine et de ,5g de carbonate de potassium dans 250ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis à l'aide d'une solution de soude 1N, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 11,4g de produit. Rendement: 69 % Point de fusion: 122 C 10. Formule brute: C13 H1406 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IIIb),-figurant dans le tableau II ci-après et portant les numéros de code 37 à 43. TABLEAU II R10C0 OR5 Numéro R. R. Formule Poids Point de Rende- deméod R 1 5 brule molécu-fusion ment SPECTRE DE R M N de code brute laire (oc) ( o laire ( C) (%) o RMN (CDC13) 7,3,d; 6,5,d, et 4,3,s, (6 pro- (Vb) CH3 -CH2- C17H1605 300,70 100 74 tons benzodioxanne) 7,4,m, et 5,2,s, (7 protons-0-CH2 22 C4Hg " C20H2205 342,38 h. 9n20 22 h4 3,m, et de 0,8 à 1,6,m,(9pr.CO0C4H-)I 4 n CHCH RMN(CDCli): 7,3,d; 6,5,d, et 4,3,s,(6pro- /C CH 3- tons3benzodioxanne) /CH OC32,3 23 C H 0 342,38 63 60 7,4,m et 5,2,S, (7 protons-O-CH -Q) "23 CH3 n 20 22 5 3423630,1,d; 2,m etl,d,(9 pr. COO) RMN (CDCl3): 7,3,d; 6,5,d et 4,3,s(6 pro- CH 21H2405 356,40 2 //CH3 4,3,m; 1,7,m; et 0,9,d,(11pr. C-eOOn) - RMN (CDCl3): 7,4,d; 6,5,d, et 4,3,s,(6pro-. 25.,, C21H220 35h, 87 387,et ,2s,7prtons benzodioxanne) _,,, C21H2205 354,39 87 38 7,4,m, et 5,2,s,(9 pr. -o)-0-C- ..2 22i 5,2,m, et 1,8,m,(p.2\= w ru o.. Wt> TABLEAU II (Suite)..DTD: Poids Point de Rende- Numéro H R. R. Formule molécu- fusion ment SPECTRE DE R M N de code 1 brute laire (oC) (%) o ________-. - RMN (CDC13):7,3,d; 6,5,d, et 4,3,s,(6 pro- 26 (Vb) -C8H17n -CH C24 305 398,48 huile 79 tons benzodioxanne 28617n -C H 2 C24H3005 7,5,m, et 5,2,s, (7 protons -O-CH _/) 4 3.m et de 0,8 à 1,6, s,(17 protons __________________ = O0-ô8-H1 __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ RMN (CDC13): 7,6,d; 6,6,d, et 4,3,s(6 pro- 27 C H 0 362,36 144 28 tons benzodioxanne) 22 18 5 7,4,m, et 5,2,s, (7 protons -0-CH2-() 7,4,m, (5 protons C00-) RMN (CDC13): 7,3,d; 6,5,d, et 4,3,s(6 pro- tons benzodioxanne) 28 (IVb -CH3 H C10H10 5 210,18 153 93 10,00,s, ( OH) 3,8,s, (COOCH3) _. . RMN (cDcl) 7,5,d; 6,6,d, et 4,3,s,(6 pro- tons 3benzodioxanne) 29 -CH " C 2 " 3 7n C12 14 5 238,23 73 98 6,8,s, (-OH) 4,3,t; 1,8,m; et 1,00,t,(7pr. COOC3H7) 3 7n RMN (CDCl3): 7,5,d; 6,6,d, et 4,3,s,(6 pro- 30. -C H tons benzodioxanne) " CH9n " C13HO652 2 2 99 49. C13H 1605252,26 79 98 7,s, (OH); 4,3,m, et de 0,9 à 1,8,m, (9.protons COOC4H9n) _ CHCH. RMN (CDC3): 7,4,d; 6,6,d, et 4,3,s, (6 pro- 31 n / 2. 3 CH tons benzodioxanne) 31 y C13 H1605 252,26 66)96 695,s, (OH) CH3 4,2,d; 2,m, et 1,d,(9 protons COO0/) 3CH RMIVN (CDCl3): 7,5,d; 6,6,d et 4,3,s, (6 pro- 32 ".3. C H O tons benzodioxanne) XH2\ +14 18 5 266,28 69 98 4,3,m; 1,7,m, et 0,9,d,(11 protons c_ 3jr coo.vk). N 4>- 0. wu tg TABLEAU II (Suite) I! Poids Point de Rende- Numéro R R Formule molécu- fusion ment SPECTRE DE R M N de code q brute laire ( C) (%) o RMN (CDC13): 7,4,d; 6,6,d et 4,3,s,(6 pro- tons benzodioxanne) 33 (IVb) H C14H1605 264,27 95 95 6,8,m, (-OH) ,4,m, et 1,8,m, (9 protons -) RMN (CDCl3): 7,5,d; 6,5,d, et 4,3,m,(6 pro- 34 C H C H O 308,36 63 98 tons benzodioxanne) 8 17n 17 24 5 4,3,m et de 0, 8 à 1,8,m,(17 protons COO-C8H17) 8 17n RMN (CDC13): 7,65,d; 6,6,d, et 4,3,s,(6 pro- tons benzodioxanne) " 15H1205 272,25 156 93 7,25,m, (5 protons -COO 7,25, m, (5 protons -CO0) 6,15,s, (OH) RMN (CDC13): 7,5,d; 6,6,d, et 4,35s,(6 pro- tons benzodioxanne) 36 ITb) CH3.CH2\ k C 13H,4406 266,24 122 69 4,3,m; 3, 4,m, et 2,8,m,(5 protons 0/V) __,___ 3,8,s,(COOCH3). RMN (CDCl1: 7,4,d; 6,7,d, et 4,3,s,(6 pro-| tons 3benzodioxanne) 37 n 3H7 " C15H1806294,29 100 85 4,3,m; 3,h,m, et 2,8,m,(5 pr. OCH/) O 3n7 CH__7 _" C HO 24,3,t; 2,8,m, et 1,00,t,(7 pr. CO-C 3H 7) i...... - RMN (CDCl3): 7,5,d; 6,5,d, et 4,3,s,(6 pro- tons benzodioxanne) 38 C4H9n n 16 H2006 308,32 105 85 4,3,m; 3,4,m, et 2, 8,m,(5 protons 040-) 4,3,m, et 0,8 à 1,7,m, (9 pr. COOC4H)| CHCH32N __1 _ _ _RMN (CDCl3): 7,4,d; 6,5,d, et 4,35,s(6 pro- * 39 C C6206 3308,32 110 83 tons benzodioxanne) protons O 39 CH C1H2006 3o8, 32 110 83 432,m; 3,4,m, et 2,8,m,(9 prt.CO0Z/N() CH3 4,3,d; 2,m, et 1,00, d, (9 pr. COOn 00 rg3 rça. TABLEAU II (Suite) Poids Point de Rende- Numéro a) R R Formule molécu- fusion ment SPECTRE DE R M N de code brute laire (C) (%) ] ECHRMN (CDCl3): 7,4,d; 6,5,d, et 4,38,s,(6 pro- (IIIb 22 CH2 C17H2206322,35 91 82 tons benzodioxanne) pr. 4,2,m; 3,4,m, et 2,8,m,(5 pr. oVO)A> CH C 4,2,m; 1,7,m, et 0,9,d, (11 pr. 0\) RMN (CDCl): 7,4; 6,7,d, et 4,3,s,(6 pro- 41., " C17 20f6 320,33 85 98 tons benzodioxanne) 4,3,m; 3,4,m, et 2,8,m, (5 pr. 0./0) ,3,m; 1,8,(9 protons') RMN (CDC1): 7,5,d; 6,5,d, et 4,3,s,(6 pro- 42 CH C H O tons benzodioxanne) 42 " C8H17n " C20H2806 364,42 958 o bn t28m(5p. d C8H iTu C20H 28 s6 364,42 95 85 4,3,m; 3,4,m et 2,8,m,(5 pt. ov\) 4,3,m, et de 0,8 à 1,5,m,(17 pr. COO-C H17) ________ _ _ _ __ _ _ _ _ _ 8i17n RMN (CDCl): 7,7,d; 6,6,d, et 4,4,s,(6 pro- tons 3benzodioxanne) 43 " ", C18H1606 328,31 104 71 7,15,m,(5 protons C00-r) o 4,3,m; 3,4,m, et 2,8,m,(5 pr. 0o/v_). , i i i o" "3 r%) 4Y W% 17 2462432 EXEMPLE 5: (époxy-2,3 propoxy)-5 méthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (IIIc) Numéro de code: 62 1er stade: benzyloxy-5 méthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (Vc,d) Numéro de code: 44 A une solution refroidie à 0 C de 25g d'amino-5 benzyloxy-8 benzo- dioxanne-1,4 (IX) dans 250ml de têtrahydrofuranne et 17,6ml de triéthylamine, on ajoute lentement lml de chloroformiate de méthyle, puis on laisse agiter - 7 heures. On filtre, lave le filtrat avec une solution diluée d'acide chlorhy- drique, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de soude et à l'eau. On éva- pore le solvant et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 17,8g de produit. Rendement: 58 % Point de fusion: 100 C Formule brute: C17H17NO5 15. Spectre de RMN (CDC1): Crppm = 7,4,d; 6,5,d, et 4,3,s, (6 pro- tons benzodioxanniques) = 6,82,s, (NH-COO-) = 7,4,m, et 5,18,s, (-CH2) = 3,76,s, (COOCH3) 20. Spectre IR (KBr): bandes carbamates à 3420 et 1715 cm-1 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vc,d) figurant dans le tableau III et por- tant les numéros de code 46, 47,48 et 52. 2ème stade: hydroxy-5 méthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (IVc) Numéro de code: 53 On hydrogénolyse à pression et température ordinaire, en présence de 2g de palladium sur charbon à 5 % une solution de 17,8g du composé de for- mule (Vc,d) de numéro de code 44 obtenu au stade précédent dans 400 ml d'étha- nol, puis on filtre, évapore le filtrat et obtient 11,5g de produit brut em- ployé tel quel dans le stade suivant. Rendement: 90 % Point de fusion: 150 C Spectre de RMN (CDCl3):cf ppm = 7, 95,s, (OH) = 7,30,d; 6,50,d, et 4,3,s, (6 pro- tons benzodioxanne) = 7,s, (NH-) - 3,78,s, (COO-CH3) Spectre IR (KBr): bandes carbamates à 3410 et 1710 cm- Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on o obtient les composés de formule (IVc) portant les numéros de code 54 à 60 18 2462432 ainsi que le composé de formule (IVd) de numéro de code 61 figurant dans le tableau III. 3ème stade: (époxy-2,3 propoxy)-5 méthoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1, 4 (IIIc) Numéro de code: 62 On porte à reflux pendant 3 heures une suspension de 11g du composé de formule (IVc) de numéro de code 53 obtenu au stade précédent, de 23ml d'épibromnhydrine et de 17g de carbonate de potassium dans 200ml d'acétonitrile, puis on filtre, évapore le filtrat et reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau et évapore le solvant. On obtient 13g de produit brut employé tel quel dans la synthèse du composé de formule (I) correspondant de numéro de code 11 et figurant dans le tableau I. Point de fusion: 134 C Spectre de RMN (CDC13): J ppm = 7,5,d; 6,6,d, et 4,35,s, (6 pro- tons benzodioxanne) = 6,90,s, (-NH-) = 4,20,m; 3,4,m, et 2,80,m,(5 pro- tons O/0 = 3,82,s, (COOCH3) 2 Spectre IR (KBr): bandes carbamates à 3380 et 1730 cm. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IIIc) de numéro de code 63 à 69 figurant dans le tableau III. EXEMPLE 6: benzyloxy-5 cyclopentyloxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (Vc,d) Numéro de code: 50 1er stade: benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4)yl-8 isocyanate (XI) Dans une solution refroidie à 0 C de 77g de benzyloxy-8 amino-5 benzodioxanne-1,4 (IX) dans 500 ml de toluène, on absorbe 100g de phosgène. Puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant et cristal- lise le résidu dans de l'hexaneà dhaud-. On obtient 62g de produit brut employé 3O tel quel dans le stade suivant. 2ème stade: benzyloxy-5 cyclopentyloxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (Vc,d) Numéro de code: 50 A une solution de 9g du composé de formule (XI) obtenu au stade pré- cédent, dans 200ml de tétrahydrofuranne et 10ml de triéthylamine, on ajoute ,3g de cyclopentanol et porte à reflux pendant 48heures. On évapore le sol- vant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'hexane à chaud. On obtient 9g de produit employé brut dans le synthèse du composé de formule 19 2462432 (IVc) correspondant, portant le numéro de code 59 figurant dans le tableau III ci-après. - Rendement: 78 % Spectre de RMN (CDC13):cfppm = 7,4,d; 6,5,d, et 4,3,s, (6 pro- tons benzodioxanne) = 7,4,m, et 5,05,s, (5 protons 2) = 5,10,m, et 1,75,m, (9 protons È-(>) -1 10. Spectre IR (KBr): bandes de carbamates de 3415 à 1710 cm Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vc,d) figurant dans le tableau III et de numéros de code 45, 49 et 51. EXEMPLE 7: Benzyloxycarbonylamino-5(époxy-2,3 propoxy)-5 benzodioxanne-1, 4 (IIId) Numéro de code: 70 On porte à reflux pendant 6 heures une suspension de 10g du composé de formule (IVd) de numéro de code 61 obtenu selon le protocole décrit au 2ème stade de l'exemple 5, de 20 ml d'épibromhydrine, de 10g d'alcool benzylique et de 15g de carbonate de potassium dans 200ml d'acétonitrile. Puis on fil- tre, évapore le filtrat et reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 75 % 25. Point de fusion: 110 C Formule brute C H19NO6 Analyse lmentaire:19196 ÀAnalyse élémentaire: C H N Calculé % 63,86 5,36 3,92 Trouvé % 63,27 5,26 3,80 _ i ' TABLEAU III 550 NH-CO0-A Poids Point de Rende- Numéro A For- R Formule molécu- fusion ment C.H.N. ou SPECTRE DE R M N et SPECTRE l R de code mule 5 brute laire ( C) (%) RMN (CDC13):7,4,d; 6,5,d,et 4,3,s,(6 H 44 CH (Vcd) CH 7-\ C H NO 315,31 100 58benzodioxanne)- 6,82, s,(NH-COO-);7,4,m,et 44 CH3 (Vcd) CH2 17 175 315,31 100 58 5,18,s (-CH2-_) ; 3,76,s,(COOCH) IR (KBr): 3420 et 1715 cm-1 RMN (CDCl):7,4,d; 6,5,d, et 4,3,S,(6H benzo- C3 H7n t C19H21NO 343,37 156 68 dioxaLne); 7,4,m, et 5,10,s,(CH2-_5 CH,.. 19H21N5 343,37 156 68 7,s,(NH); 4,10,t;1,70,m et 1,t,(C00C H 7n) IR (KBr) : 3420 et 1720 cm-1 /.m_.. RMN (CDCl3): 7,6,d; 6,5,d, et 4,2,s(6H benzo- 46 ". C19H 21C 5NO 343,37 124 81 dioxanne); 7,4,m; 5,05,s,(-CH2-); \9 21 5 6,90,s,(NH): 5,02,m; 1,15,d,(C00--) ____________ __ IR (KBr): 3430 et 1710 cm-1(NH-C00- RMN (CDCl3): 7,5,d; 6,5,d, et 4,3,s(6H benzo- 48 CH2 C20H 235 357,39 47 dioxanne; 7,4,m, et 5,10,s,(CH2-);6,90 s,CNH);3, 95,d;2,05,m et 1,0,d(COO-CH2-- 9RMN (CDCl3):7,5,d;6,5,d, et 4,2,s,(6H benzo- 49 CH21 H25 NO5 371,42 - 48 dioxanne);7,4,m, et 5,08,s,(CH2-);6,90, 2_/\ _21 25_5 371,42s,(NH);4,12,t;1,6,m, et 1,d,(COOCH2 /,) : (KBr): 3420 et 1720 cm-1(NH-COO /) ro o N 0s 4> rla Wu TABLEAU III (Suite) ,. -.... Poids Point de Rende- Numéro A For- R5 Formule molécu- fusion ment C.H.N. ou SPECTRE DE R M N et SPECTRE I R de code mule brute laire ( C) (%) RMN (CDCl3):7,4,d; 6,5,d et 4,2,s(6H benzo- (Vc,d) 2CH 21N235 369,40 78 - dioxanne);6,85,s(NH);5,05,m et 1,80,m, (COO-);7,4,m et 5,05,s(CH2- Y) IR (KBr):3425 et 1710 cm-1 (NH-COO-) Analyse élémentaire: C H N 51 " " C22H25CHNO5 383,43 178 78' 51 0. n 22H25N5 383,43 178 78 Calculé (%) 68,91 6,57 3,75 Trouvé (%) 68, 71 6,36 3,41 RMN (CDC13):7,4,d: 6,5,d et 4,3,s(6H benzo- 52 C22H19N05 377,38 - 67 dioxanne):7,4m, et 5,10,s(CH2-5):7,02,' 52 " " C22H 19NO5377,38 - 67 m,(COO-5 22 m (c00 D):6,85,s,(NH) I R (KBr): 3415 et 1710 cm-1(NH-COO-) RMN (CDC13):7,95,s(OH);7,30,d;5,50,d et 4,3,s (6H benzodioxanne);7,s(NH);3,78,s(-C00CH3) 53 -CH3 (IVc) H C10 H11 NO5 225,10 150 90 IR (KBr): 3410 et 1710 cm-1(NHCOOCH3) RMN (CDCl3):7,55,s(OH);7,30, d;6,50,d et 4,3,s 54 -C HCH NO 253,25 - 83 (6H benzodioxanne);6,55,s(NH); 4,10,t;1,70 53 - 7n n n 12 15 5 83 met 1,t,(COOC3Hn) IR (KBr):3360(OHI 3380 et1710cm-1(NH-COOC3H7_ - RMN (CDCl3): 7,4,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- C H NOl12 155 253,25 _99 dioxanne);6,70,s(NH);5,0,m et 1,22,d C12H15N05 253,25 - (COO --- RMN (CDC13):7,4,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- 56 C4H C*, 13H 17N5 267,27 _ 95 dioxanne);6,90,s(NH);4,10,t et 1,20,m, 56 C4H9n " C13Hq7NO5 16 7,27- 95 (COOC4H9n);5,20,m(OH) IR (KBr):3360 et 1715 cm-l1(NHCOOC4H9n) ,_.. o' lu N rla 4.- r) TABLEAU III (Suite) Poids Point de Rende- Numéro A For- R5 Formule molécu- fusion ment C.H.N. ou SPECTRE DE R M N et SPECTRE I R de code mule brute laire (on) (%) RMN (CDCl3):7,4,d;b,5,d et 4,3,s(6H benzo- 57 -CH2 (IVc)Hc13H17N5 267,27 _ 90 dioxanne);6,90,s(NH);9,95,d;2,05,m et9, 95 57 -CH -- Ic O 2672 od(OY (I2 H 13H17N0526,7-9 d,(COO.,) IR (KBr): 3360 et 1715 cm-l(NHCOO /Y.) RMN (CDCl3):7,4;6,5,d et 4,3,s(6H benzodioxan 58 -CH,CHNO15 281,30 98 ne);6,85,s(NH);4,15,t;1,62,m et 0,95,d, 21y 1h 19 5(COO0^,w..);5,28,m(OH) _ 14 19 5 IR (KBr): 3360 et 1710 cm-1(NHCOO0\) _- ___N (CDCl3):7,4,d;6,5,d et 4,25,s(6H benzo- 59-N, tn 1475 298_6dioxanne);6,85,s(NH);5,10,m et 1,75,m 59 " C 4H17HNO5279,28 96 (COO-Q);5,95,m(OH) IR (KBr): 3380 et 1710 cm-1(NH-COO-) RMN (CDCl3):7,4d;6,5,d et 4,2,s(6H benzidiox N 293,31 57 77 ne); 6,85,s, (NH);4,75,m et 1,40,m C15H19N5 7(COO-Q);5,70,m(OH) _ ________ ________________IR (KBr): 3380 et 1775 cm-1(NH-CO0 ') - ' -PJW RMN (CDCl3):7,4,d;6,5,d et 4,12,s(6H benzo- dioxanne);7,25,m(COO0K\);5,70 m(OH) 61 (IVd) C15H1NO287,26 _ 82)55 13 5 IR (KBr): 3360 et 1735 cm-(NH-CO_) RMN (CDCl3):7,5,d;6,6,d et 4,35,s(6H benzo- 2 -0//0\C13H1 (5NO6)-81s,2 C34 H NO dioxanne);6,90,s(NH) et 3,82,s(COOCH3) 62 -CH3 (IIIc) 13 15 6 281,26 134 49 4,20,t;3,4,m et 2,80,m(5H O COCH) TIR (KBr): 3380 et 1730 cm-1(NHCOOCH3) _, l ...........-.,_,liÀ.. .. ... ,,,a _ RMN (CDCl3):7,5,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- 63 -CH C HNO, dioxanne);6,95,s(NH);4,10,t;1,7,m et 1,t, -C3H7n 15 19 6 309,31 - 66 (COOC3H7);4,2,t;3,4,m et 2,80,m(5H Oet Poids Point de Rende- Numéro A For- R5 Formule molécu- fusion ment C.H.N. ou SPECTRE DE R M N et SPECTRE I R de code mule brute laire ( C) (%) RMN (CDCl3):7,5,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- O _ (I) 04HNO 309,31 _45 dioxanne);6,90,m(NH);5,05,m et 1,25,d, 64 (Iiie) -0z C15H19 6 - (COO- RMN (CDCl3):7,5,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- -C H C H NO 323,33 lo4 84 dioxanne);6,90,s(NH):4,10,t et 1,20,m 0 H9 n n 16 21 6 323,33 10 84 (CO-C4H9n);4,20,t;3,4,m et 2,8,m(5H 0m) R (KBr):3415 et 1725 cmn-1(NH-COOC4H9n) w RMN (CDC13):7,5,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- 66 -CHF- RMN (CDCl3):7,5,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- 67 -CH2 C H NO73 337,36 _ 76 dioxanne);6,90,s(NH);4,10,t;1,6,m et 0,95, I2/\( 3 17 236,d,(COO/);4,20,t;3,4,met2,8,m(5H O0) IR (KBr):3290 et 1700 cwr1(NH-COO0) 90 6 IRMN (CDC13):7,5,d;6,5,d et 4,3,s(6H benzo- 68 Hf 17H21NO6335,35 - 49 dioxanne);6,90,s(NH);5,12,m et 1,8,m, (-Coo-);4, 20,t;3,4,met 2,m(5H 0) IR (KBr): 3320 et 1700 cm-l(NH-COO- - - -... Po rla 4- 01% O% 41. U4 -24 2462432 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de labo- ratoire et ont montré une activité antiangoreuse. Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30mg/kg/i.v.). - La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimé par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %). Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineux- coronaire au moyen d'une cannule de Morawitz modifiée, introduite sous con- trUle radioscopique. L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213). - L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de KATZ, par le pro- duit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque. La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l'électrocardiogram- me enregistré en dérivation D2. La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (SAiBORN 267-BC). Les résultats obtenus en injectant les composés de formule (I) et les composés de référence suivants: LIDOFLAZINE et AMIODARONE, sont rappor- tés dans le tableau IV suivant. Il est à noter que les composés testés sont injectés par voie intraveineuse en perfusion lente. TABLEAU IV Composés Diminution de la Diminution de testés Toxicité Dose consommation de 02 l'effort cardiaque Numéro DL 50 de mg/kg/i.v. mg/kg/i.v. Code.en % en temps en % en temps (rn.) (mn.) 400oo (10%) 400oo (0%) 400oo (0%) (0%) (p.o.: 0%) (p.o.: 0%) 400oo (0%) (0%) (p.o.: 0%) (0%) (0%) (p.o. : 0%) (p.o.: 0%) 2,5 1,25 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,31 0,31 0,15 0, 15 0,15 0,31 0,15 0,31 0,15 0,15 0,31 h5 > 30 > 30 à 60 >30 > 30 > 45 >30 4o 4o > 45 > 45 >30 >60 >45 LIDOFLAZINE 25 1,5 48 30 40 15 AMIODARONE 180 10 il 15 22 15 - i 26 2462432 Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) dans le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, notamment comme antiangoreux. Ils seront administrés par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200mg de principe actif. (1 à 3 par jour). 27 2462432 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (I): CH30 dans laquelle -Ar reprsente: À soit le groupe acetyl-4 éthoxy-2 phSnyl de formule: CH 0 O- OH (1) soit un groupe benzodioxannique du type: R CH 0 0 CH 3O dans lequelle Ar représente: soit le groupe acmthyl- thioxy -2 ph thony xy de formule -O/7SCOCH, OC 3 soit un groupe benzodioxannique du type c2H5 o\-j dans lequel R repr6sente - l'enchaînement méthylthio-2 6thoxy de formule -O0tV-SCH, - un groupe ester du type -COOR1 dans lequel R1 représente un groupe méthyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, isopentyle, n-octyle, le groupe cyclopentyle ou le groupe phényle, - un groupe carbamate du type -NHCOOR2 dans lequel R2 représente le groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ?ossedant de 3-à 5 atomes de carbone, un reste cycloalkyle possédant de 5 à 6 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Médicament, notamment pour le traitement des troubles des sys- têmes cardiovasculaires, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif au moins un composé selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, à l'exception des composés de formule I, dans laquelle Ar représente le motif: _"T o SCH3 3 0O 0 \-J caractérisé en ce qu'il consiste à condenser en milieu alcoolique, la trimé- thoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule (II): CH 30 C0 N N -H(II) 3 \ (II) ho 28 2462432 avec les époxydes de formule (IIIa), (IIIb), (IIIc) et (IIId).: O */\ OC2 H5 O ' 0 O COOR1 o ô \ NH-COOR2(III) AY (IIId) È--NH -000.. dans lesquelles R a les memes significationsque dans la formule (I) et i R'2 représente un groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possé- dant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle possédant de 5 à 6 atomes de carbone. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) dans laquelle Ar représente le motif: O SCH3 caractérisé en ce qu'il consiste à condenser en milieu éthanolique, en pré- sence de carbonate de potassium, le chloro-1 méthylthio-2 éthane avec le composé de formule (XII): CH O C3 N N O 0 OH CH OO CH30 OH (XII) O O O 00 0 CH30 \OJ 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les com- posés de formules (IIIa), (IIIb) et (IIIc) sont obtenus par condensation de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine au reflux dans l'acétonitrile (ou l'acétone), en présence de carbonate de potassium avec les composés de formule (IVa), (Ib) et (IVc): 4o 29 2462432 HO Qp COCH3 (IVa) OC2H5 HO COOR1 (IVb) HO _Q NH-COOR'2 (IVc) O2 dans lesquelles R1 et R' ont les mêmes significations que dans les formules i 2 (IIIb) et (IIIc). 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le com- posé de formule (IIId) est obtenu par condensation de l'pichlorhydrine au re- flux dans l'alcool benzylique, en présence de carbonate de potassium avec le composé de formule (IVd): HO NH - COO àp-J (IVd) 7. Procédé selon la revendication 5, caraetérisé en ce que le com- posé de formule (IVa) est obtenu par une réaction de FRIES sur l'acétoxy1 éthoxy-2 benzène de formule (Va): CH3CO- (Va) C2H50 8. Procédé selon les revendications 5 et 6, caractérisé en ce que les composés de formule (IVb),(IVc) et (IVd) sont obtenus par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon à 5 %, en milieu éthanolique du groupe benzyle des composés de formule (Vb) et (Vc,d): O COOR (Vb) 0 0 4o 2462432 Oo /- NH-COOR"2 (Vcd) 0z0 dans lesquelles R1 a les mêmes significations que dans la formule (IVb) et R"2 représente un groupeméthyle,alkyle linéaire ou ramifié comportant de 3 à atome de carbone, un groupe cycloalkyle comportant de 5 à 6 atomes de car- bone ou le noyau phényle. 9. Procédé selon la revendition 8, caractérisé en ce que le composé de formule (Vb) est obtenu par une estérification en deux étapes qui consiste à traiter par le chlorure de thionyle le composé de formule (VI): O QN COOH (VI) puis à faire réagir sur le composé brut ainsi obtenu les alcools de formule R1 OH (VII) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (Vb). 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le com- posé de formule (Vc,d) dans laquelle R"2 représente les groupes méthyle, iso- propyle, n-butyle, isobutyle, phényle, sont obtenus par action en milieu toluénique des chloroformiates de formule (VIII): Cl-CO-0R3 (VIII) dans laquelle R3 représente les groupes méthyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle et phényle avec le composé de formule (IX): O 0 0 \!j 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le com- posé de formule (Vc,d) dans laquelie R" représente les groupes n-propyle, méthyl-4 butyle, cyclopentyle et cyclohexyle, sont obtenus par condensation des alcools de formule (X): R OH (x) h dans laquelle R4 représente les groupes n-propyle, méthyl-4 butyle, cyclopen- tyle et cyclohexyle avec l'isocyanate de formule (XI): N =C=O(XI) ho O 31 2462432 12. A titre d'interm6diaires nécessaires à la préparation des com- posés de formule (I), les composés de formule (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (Vb), (Vc,d) et (XI).