La présente invention concerne un procédé nouveau de dédoublement ou résolution de la DL-2-(4-hydroxyphényl)-glycine ayant pour but l'isolement à partir de celle-ci d'au moins une des formes optiquement actives du composé, à savoir la {—)—2—(4— 5 hydroxyphényl)-glycine et (ou) la (+)-2-(4-hydroxyphényl)-glyci-ne. La 2-(4-hydroxyphényl)-glycine est un *> Il a été découvert à présent qu'il est possible de dédoubler très commodément la DL-2-(4-hydroxyphényl)-glycine non pas 20 par un traitement du composé lui-même suivant l'un des procédés habituels utilisés pour le dédoublement des mélanges racémiques, mais en transformant d'abord le composé en un dérivé acylé et en dédoublant ensuite ce dérivé. On a constaté, par ailleurs, que le dédoublement de tels dérivés acylés, soit le dérivé N-25 acylé, soit le dérivé N,0-diacylé, s'effectue très avantageusement par cristallisation fractionnée de leurs sels diastéréo-isomères avec la déhydroabiétylamine, laquelle est une aminé optiquement active dérivée de sources naturelles. Ce procédé fonctionne d'une façon particulièrement satisfaisante lorsqu'on 30 utilise des dérivés acétylés de la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine, par exemple lorsqu'on utilise la N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)— glycine, qui est un composé dont on suppose qu'il n'a pas été préparé jusqu'à présent. En conséquence, selon un de ses aspects, l'invention con-35 cerne un procédé de préparation de la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine sous une forme optiquement active caractérisé en ce qu'on traite un dérivé N-acylé et (ou) N,0-diacylé de la DL-2-(4-hydroxyphényl)-glycine par la déhydroabiétylamine, ce qui conduit à la formation des sels diastéréo-isomères, que l'on 40 sépare par cristallisation ; on décompose ensuite au moins l'un 2 2107926 71 34002 de ces sels séparés et on hydrolyse le dérivé acylé optiquement actif ainsi obtenu, ce qui donne la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine optiquement active. Normalement, on prépare le dérivé acylé destiné à être uti-5 lisé dans le procédé suivant l'invention, en faisant réagir la DL-2-(4-hydroxyphényl)-glycine avec un excès d'agent d'acylation, tel qu'un anhydride d'acide ou un chlorure d'acyle, en vue de préparer le dérivé N-acylé ou N,0-diacylé désiré. On peut effectuer cette réaction à titre de stade final d'un procédé de 10 préparation de la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine sans isolement de celle-ci. Suivant une variante, on peut faire réagir une 2-(4-acyloxyphényl)-glycine avec un agent d'acylation lorsque, ainsi qu'on le préfère, le dérivé N,0-diacylé est destiné à être utilisé selon l'invention. Les dérivés acylés préférés sont les 15 dérivés acétylés, mais on peut aussi utiliser d'autres dérivés acylés tels que les dérivés formylés, propionylés, benzoylés et phénylacétylés. Lorsque les dérivés N-mono-acylés doivent être utilisés, ceux-ci sont souvent préparés commodément par hydrolyse partielle par un alcali relativement dilué d'un composé 20 N,0-diacylé préparé à l'origine. La N-acéty1-2-(4-acétoxyphényl)-glycine est un produit de départ important du procédé préféré suivant l'invention. Ce composé, inconnu jusqu'à présent, constitue un aspect supplémentaire de l'invention, à la fois sous ses formes racémique et 25 optiquement active se caractérisant par 545! 217° (C,1:méthanol) et un Fp. de 219°C, ce composé pouvant être obtenu à titre d'intermédiaire dans le procédé suivant l'invention. Selon le procédé de l'invention, on traite un dérivé DjL-acylé de la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine par la déhydroabiétyla-30 mine. Cette aminé provient de sources naturelles, par exemple de la colophane d'arbres et est optiquement active. En conséquence, des sels diastéréo-isomères se forment avec le dérivé acylé et on a constaté qu'il est possible de les séparer très facilement par cristallisation fractionnée, et par conséquent 35 l'utilisation de la déhydroabiétylamine en tant qu'agent de dédoublement du dérivé acylé constitue un procédé plus satisfaisant à mettre en oeuvre qu'un procédé comportant la préparation et la séparation des dérivés diastéréo-isomères plus classiques de la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine elle-même. 40 Bien que l'on jouisse utiliser un produit brut de colophane 71 34002 3 2107926 d'arbre renfermant de la déhydroabiétylamine et d'autres aminés, par exemple, tel que commercialisé par la Société Hercules Inc. sous le nom commercial "Aminé D", pour la mise en oeuvre de l'invention, on préfère qu'il soit d'abord purifié, par exemple 5 par la préparation de divers sels, en particulier de l'acétate, que l'on recristallise ensuite dans des solvants convenables avant de procéder à la décomposition par l'alcali suivie d*une extraction par un solvant. On a constaté toutefois, à présent, que la purification est effectuée d'une façon très commode par 10 la préparation d'un produit d'addition de la déhydroabiétylamine et de 1*anhydride carbonique. On prépare ce produit d'addition par dissolution de 1'aminé, laquelle peut se présenter à l'état brut, dans un solvant ne réagissant pas avec l'anhydride carbonique, les alcools inférieurs tels que le méthanol étant 15 particulièrement convenables. On fait ensuite passer- de l'anhydride carbonique dans la solution jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On sépare le produit d'addition par filtration et on le lave avec du solvant frais, de préférence le méthanol, ce qui donne un produit optiquement pur. On uti-20 lise le produit d'addition, de préférence tel quel, dans le procédé suivant l'invention, mais à d'autres égards on peut décomposer le produit d'addition en le chauffant à environ 60° C, seul ou en présence d'un solvant, ou à la température ambiante par traitement par un alcali ou un acide organique ou minéral. 25 On prépare les sels diastéréo-isomères par traitement du dérivé acylé par la déhydroabiétylamine ou son produit d'addition avec 1'anhydride carbonique dans un solvant convenable tel que les mono-alcools inférieurs, le méthanol étant particulièrement convenable. On peut utiliser des proportions équimolécu-30 laires ou un faible excès de 1'aminé, mais on préfère utiliser un déficit stœchiométrique notable de l'aminé ou de son produit d'addition, en particulier une proportion demi-molaire. On concentre ensuite la solution renfermant les sels diastéréo-isomères formés, si cela est nécessaire, et on laisse cristalli-35 ser, après quoi on constate qu'un isomère, habituellement celui présentant une rotation optique positive, cristallise de façon préférentielle. Cependant, lorsqu'on ensemence une solution sursaturée par un cristal du sel diastéréo-isomère désiré, on peut amorcer la cristallisation dans la solution de manière à 40 obtenir des cristaux de l'un ou de l'autre des sels diastéréo- 71 34002 4 2107926 isomères. On sépare et on recristallise les cristaux, par exemple, dans des alcools inférieurs tels que le méthanol, ce qui donne un sel optiquement pur. De tels sels de la déhydroabiétylamine, 5 ainsi que les dérivés N-acylés et N,0-diacylés de la 2-(4-hydro-xyphényl)-glycine sont des composés nouveaux. En conséquence, les sels de la déhydroabiétylamine avec la N-acétyl-2-(4-acéto-xyphényl)-glycine et avec la N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine, se présentant chacun sous une forme racémique ou optiquement 10 active, constituent des aspects particuliers supplémentaires de la présente invention. Après la séparation des cristaux formés, on peut traiter la liqueur-mère afin de récupérer l'autre sel diastéréo-isomère par recristallisation ultérieure, de préférence après l'addition 15 d'un cristal d'ensemencement du sel diastéréo-isomère restant en excès dans la solution. Lorsqu'on a utilisé un déficit stoechiométrique d'aminé, on traite judicieusement la liqueur-mère par une quantité supplémentaire de déhydroabiétylamine ou de son produit d'addition, et en conséquence la solution con-20 tient un excès du sel diastéréo-isomère qui ne s'est pas cristallisé le premier, ce sel se cristallisant à présent lors de 1'évaporation, bien qu'il soit préférable d'ajouter un cristal d'ensemencement d'un tel sel de façon à amorcer la cristallisation. Dans ce cas, une quantité supérieure à l'excès du sel 25 diastéréo-isomère présent se sépare par cristallisation, et après séparation des cristaux formés, on peut ajouter une quantité supplémentaire d'aminé et amorcer une nouvelle cristallisation du sel, ce qui permet d'obtenir une quantité additionnelle de cristaux du premier sel obtenu. De cette manière, on peut 30 obtenir alternativement chacun des deux sels diastéréo-isomères. Ainsi, le procédé peut être pratiquement un procédé en continu avec addition, selon les besoins, de quantités supplémentaires du dérivé racémique. Après purification des cristaux de sel diastéréo-isomère, 35 on les décompose par de l'alcali aqueux et on sépare la déhydroabiétylamine libérée, par exemple par extraction par un solvant, par exemple par l'éther, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène ou l'hexane. On peut récupérer 1»aminé et la réutiliser, de préférence après purification, en formant le produit 40 d'addition avec l'anhydride carbonique de celle-ci. On préci 71 34002 5 2107926 pite le dérivé acylé libéré optiquement actif par acidification de la solution alcaline sous une forme optiquement pure, que l'on peut, si,désiré, recristalliser, par exemple dans le méthanol. 5 Finalement, on hydrolyse le dérivé acylé à l'aide d'alcali ou d'acide, de préférence en le faisant bouillir avec de l'acide chlorhydrique aqueux, ce qui conduit à une solution donnant, par neutralisation, une forme optiquement pure de la 2-(4-hydroxyphényl) -glycine, avec une/of/ * 130* (C,l: eau), que l'on 10 peut recristalliser si désiré. Etant donné que la forme (-) de la 2-(4-hydroxyphényl)-gly-cine offre le plus d'utilisations, en particulier dans la production de pénicillines et de céphalosporines utiles, la forme (+) n'est pas particulièrement recherchée. Après la séparation, 15 celle-ci peut être racémisée de façon à former à nouveau la forme DL, par exemple en faisant bouillir le composé dans une solution de soude pendant 1-6 heures, après quoi on peut répéter le procédé de l'invention en vue d'obtenir des quantités supplémentaires de l'isomère (-) recherché. 20 Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permet tront de mieux comprendre l'invention. Exemple 1 On dissout un extrait brut de colophane d'arbres renfermant de la déhydroabiétylamine et d'autres aminés, tel que 25 commercialisé par la Société Hercules Inc. sous le nom commercial Hercules Rosin Aminé D (2kg) dans de l'alcool dénaturé (10 1.) et on fait passer de l'anhydride carbonique gazeux dans la solution jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On filtre le produit solide précipité, on le triture avec de 30 l'alcool'dénaturé frais (5 1.) et on filtre à nouveau. Après séchage à la température ambiante, on obtient un produit d'addition pur de déhydroabiétylamine-anhydride carbonique (650 g.) de (C,l:méthanol) + 42'. On dissout la DL-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (167 g, 1,0 35 mole), dans de l'eau (1 1.) renfermant de la soude (160 g, 4 moles), on refroidit la solution à 0 - 5°C. et on ajoute rapidement de l'anhydride acétique (250 g, 2,5 moles) tout en maintenant la température à une valeur inférieure à 5° C. Après 30 minutes' supplémentaires d'agitation, on acidifie le mélange 40 et on séparé par filtration la DL-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)- 71 34002 6 2107926 glycine (220 g.), rendement 88% ; Fp. 216CC. On dissout le produit d'addition de la déhydroabiétylamine-anhydride carbonique (330 g.) dans de l'alcool dénaturé (4 1.) par ébullition et on ajoute, à cette solution, de la DL-N-acétyl-5 2-(4-acétoxyphényl)-glycine (420 g.) sous agitation jusqu'à ce que la dissolution soit complète. On ensemence cette solution à l'aide d'un échantillon optiquement pur du sel recherché, de préférence le sel de la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine (42 g.) et on abandonne le mélange 10 pendant une nuit en vue de la formation de cristaux. On filtre les cristaux ainsi obtenus et on les lave avec de l'alcool dénaturé, ce qui donne le sel recherché (270 g.), de rotation spéci-_ 20 fique /oc7 - 50° (C,1:méthanol). La recristallisation du sel précédent dans un minimum d'alcool dénaturé donne le sel de 15 la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine et de déhydroabiétyl- — — 20 , aminé (200 g.), de rotation spécifique /oc / ,-^g - 66° (C,l:mé- thanol). On agite ce sel diastéréo-isomère avec du carbonate de sodium à 10% en présence d'éther et on filtre de manière à sépa-20 rer la déhydroabiétylamine libérée et le produit d'addition avec l'anhydride carbonique ainsi obtenu, après quoi on acidifie la solution aqueuse obtenue à pH 2 de façon à précipiter un produit donnant, après recristallisation dans l^alcool aqueux, la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine de /ôc 7 - 216° 25 (C,l:méthanol). On chauffe au reflux la (-)-N-acétyl-2—(4-acétoxyphényl)-glycine (25 g.) pure ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique 6N (250 ml.) pendant deux heures et on fait évaporer la solution à siccité. On dissout dans l'eau (50 ml) le produit solide ainsi 30 obtenu et on amène à pH 6,5 par addition de soude 4 N. On lave le précipité ainsi obtenu avec de l'eau et on sèche, ce qui donne la (-)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (13 g.) de - - ?o /_ocj - 130® (C,l:eau). Exemple 2 35 On procède comme dans l'Exemple 1, mais on prépare la DL- N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine comme suit :- On introduit de l'eau (600 ml.), une solution d'ammoniaque (77 ml., densité 0,880), du bicarbonate d'ammonium (150 g.) et du 4-hydroxybenzaldéhyde (183 g.) dans un ballon à fond rond 40 muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur mécanique. On 71 34002 7 2107926 agit* le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante et on ajoute ensuite du cyanure de sodium (80 g.) et de la soude (9 g.). On chauffe l'ensemble à 45-50°C, ce qui donne lieu à un échauffement et porte la température à 60° C ou légèrement 5 au-dessus. On maintient cette température en chauffant doucement pendant 4 heures après quoi on ajoute de l'acétone (25 ml.) et on chauffe le mélange au reflux pendant trente minutes. On ajoute ensuite une solution de soude (275 g.) dans l'eau (650ml) et on chauffe au reflux la solution brun foncé ainsi obtenue 10 pendant 18 heures, tandis que l'on y fait passer un courant d'azote. On refroidit la solution chauffée au reflux, renfermant la DL-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et on l'amène à pH 10,0 - 10,5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On maintient la solu-15 tion à ce pH pendant l'addition d'anhydride acétique (200 g) en utilisant une solution de soude à 50 % p/v. On ajoute ensuite une nouvelle quantité d'anhydride acétique supplémentaire (160g), ce qui a pour effet d'abaisser le pH à une valeur comprise entre 7,0 - 7,2, la température étant maintenue à une valeur inférieu-20 re à 20"C pendant les additions d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant trente minutes et on l'amène ensuite à pH 6,0 à l'aide d'acide chlorhydrique. On traite cette solution par du charbon et on l'acidifie à pH 1,0, ce qui a pour effet de précipiter la N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine 25 sous forme d'un produit solide granuleux d'un blanc sale. Après agitation pendant 1 heure, on sépare le produit par filtration, on le lave et on sèche à 60°C. Rendement = Exemple 3 On procède comme dans l'Exemple 1, mais en utilisant la 30 déhydroabiétylamine elle-même. On la prépare à l'état pur à partir du produit d'addition avec l'anhydride carbonique conformément à la description de l'Exemple 1, en traitant le produit d'addition par une solution de soude et en séparant 1'aminé libérée par extraction avec du toluène ou du chlorure de méthyl-35 ène. On utilise la déhydroabiétylamine purifiée (285 g.) au lieu du produit d'addition pour former des sels avec la DL-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine et on obtient de façon identique le sel de la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine et de déhy-40 droabiétylamine (195 g.), de rotation spécifique /~c 71 34002 8 2107926 (C,l : méthanol). Exemple 4 On prépare la DL-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine en faisant bouillir une solution de DL-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl) 5 -glycine (250 g, 1,0 mole), telle que préparée dans l'Exemple 1, dans de l'eau (2 1.) renfermant du carbonate de sodium (150 g., 1,5 mole) pendant une heure. On refroidit la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 3,5, et on filtre le produit, après quoi on le lave avec de l'eau, ce 10 qui donne la DL-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (150 g.). Rendement 75%. On dissout le produit d'addition de la déhydroabiétylamine et de l'anydride carbonique (16,4 g., 0,05 mole) dans du méthanol bouillant, on ajoute à cette solution une solution chaude de 15 DL-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (10,4 g., 0,05 mole) et on laisse refroidir le mélange. On sépare par filtration le sel précipité de la (+)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine et on l'utilise pour la préparation de la (+)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine conformément à la description 20 ci-dessous. On fait évaporer le filtrat méthanolique résiduel à siccité, ce qui donne un produit solide brut que l'on fait bouillir avec une solution de carbonate de sodium aqueuse, ce qui permet de libérer la déhydroabiétylamine sous forme d'une huile brune. On amène les liqueurs aqueuses ainsi obtenues à 25 pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on filtre le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau et on sèche, ce qui donne la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine optiquement — — 20 pure (5,2 g.) ; rendement 50 %, /_ 30 On agite le sel pur diastéréo-isomère de déhydroabiétylami ne et de (+)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine avec de l'alcali aqueux en présence d'éther, de façon à séparer la déhydroabiétylamine libérée, et on acidifie la solution aqueuse ainsi obtenue à pH 2, ce qui donne, après lavage avec de l'eau, de la 35 (+)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine pure de /ôc 7 ??,- + 271° — — o4b (C,l : méthanol). On chauffe au reflux la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (21 g.) pure dans de l'acide chlorhydrique 6 N (250 ml.) pendant deux heures, après quoi on fait évaporer la solution à 40 siccité. On dissout le produit solide ainsi obtenu dans de 71 34002 9 2107926 l'eau (50 ml.), on amène le pH à 6,5 par addition de soude 4 N et on lave le précipité ainsi obtenu avec de l'eau, après quoi on sèche, ce qui donne de la (-)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine — — 20 pure (12,5 g ), de / 5 Exemple 5 On procède comme dans l'Exemple 4, mais on prépare d'abord une solution de la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine conformément à la description de l'Exemple 2. On traite cette solution, refroidie et acidifiée à pH 10,0 - 10,5, par l'anhydride acétique (200 g.), 10 le pH étant maintenu à une valeur constante de 10,0 par addition simultanée d'une solution de soude. On agite le mélange réac-tionnel pendant 30 minutes, on l'amène à pH 12,5 par addition de soude supplémentaire et on le maintient à ce pH et à la température ambiante pendant deux heures. L'acidification à pH 15 6,0, le traitement au charbon et l'acidification à pH 1,0 donnent lieu à la précipitation de la N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine. On agite le mélange pendant 4 heures à 0-10°C, on sépare le produit par filtration, on le lave avec un peu d'eau et on sèche à 60* C. Rendement en 4-hydroxybenzaldéhyde = 190-205 g 20 (60-65 %). Exemple 6 On procède comme dans l'Exemple 4, mais on prépare la N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine en constituant une pâte de N-acéty1-2-(4-acétoxyphényl)-glycine (50 g.) dans l'eau (200ml.), 25 et en ajoutant une solution de soude à 50% jusqu'à ce que l'on atteigne un pH de 12,5 - 13,0. On maintient la solution ainsi obtenue à ce pH pendant 2 heures à la température ambiante et on l'amène ensuite à pH 1,0 à l'aide d'acide chlorhydrique. La N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine précipite rapidement et, 30 après agitation douce pendant 2 heures, on la sépare par filtration, on lave et on sèche à 60* C, ce qui donne une poudre blanche. Rendement - 37,5 g. (89%). Exemple 7 On procède comme dans l'Exemple 4, en utilisant 7, 1 g. 35 (0,025 mole) de déhydroabiétylamine au lieu du produit d'addition de la déhydroabiétylamine et d'anhydride carbonique, ce qui donne de manière identique la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl) -glycine (5,2 g.), rendement 50% de g4g - 2 71* (C,l : méthanol). 71 34002 10 2.107926 Exemple 8 On procède comme dans l'Exemple 4, mais en traitant le sel diastéréo-isomère (-) pur en le faisant bouillir avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, ce qui a pour effet de 5 libérer la déhydroabiétylamine sous forme d'une huile brune. On refroidit les liqueurs aqueuses et on acidifie à pH 2, ce qui donne après lavage avec de l'eau la (-)-N-acétyl-2-(4-hydro- — 20 xyphényl)-glycine de /c^_7 g4g - 271° (C,l : méthanol). Exemple 9 10 On procède comme dans l'Exemple 1, mais en traitant le sel diastéréo-isomère pur comme dans l'Exemple 8, ce qui donne la — PO (-)-N-acétyl-2 Exemple 10 15 On dissout la déhydroabiétylamine (7,1 g., 0,025 mole) dans du méthanol bouillant (50 ml.) et on ajoute à cette solution une solution chaude de DL-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine, telle que préparée dans l'Exemple 6 (10,4 g., 0,05 mole), dans du méthanol (50 ml.), puis on laisse le mélange refroidir. On 20 sépare le sel précipité de la (+)-N-acéty1-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et déhydroabiétylamine (7 g.) et on fait évaporer le filtrat à siccité. On agite le résidu ainsi obtenu avec de la soude aqueuse en présence d'éther, afin de séparer la déhydroabiétylamine résiduelle, et on amène les liqueurs aqueuses à 25 pH 3,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré. La concentration de la solution aqueuse jusqu'à une quantité d'environ 40 ml. par évaporation rotative donne lieu à la cristallisation de 1'énantiomorphe pur, la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-— — PO glycine de /_oC_/ 54g - 271° (C,l:méthanol), (5 g.). On hydro-30 lyse ce produit, ce qui donne la (-)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine par le procédé de l'Exemple 8. Exemple 11 On procède comme dans l'Exemple 10 en utilisant le produit d'addition de la déhydroabiétylamine et de l'anhydride carboni-35 que (8,2 g., 0,025 mole) au lieu de la déhydroabiétylamine, ce qui conduit de manière identique à 1*énantiomorphe pur (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl )-glycine de /ô(_7 ^g - 271° (C,1:méthanol) (5 g.). Exemple 12 40 On refroidit une solution de DL-2-(4-hydroxyphényl)-glycine 71 34002 11 2107926 (16,7 g., 0,1 mole) dans de l'eau (150 ml.) renfermant de la soude (14 g, 0,35 mole) à une température comprise entre 0° et 5* C et on ajoute graduellement à cette température, de l'anhydride acétique (22,9 g., 0,225 mole), en un laps de temps d'une 5 heure. On agite ensuite le mélange pendant 10 minutes supplémentaires et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré à pH 2, après quoi on filtre le produit précipité. La recristallisation dans l'alcool dénaturé aqueux donne des prismes incolores de DL-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine (22,6g., 10 rendement 90 %) d'un point de fusion de 216° C. On dissout le produit d'addition de la déhydroabiétylamine et de l'anhydride carbonique (16,4 g, environ 0,05 mole) dans de l'alcool dénaturé bouillant (100 ml.), avec dégagement d'anhydride carbonique. On ajoute rapidement la solution ainsi obte-15 nue, de déhydroabiétylamine à une solution chaude de DL-N-acétyl -2-(4-acétoxyphényl)-glycine (25 g, 0,1 mole) dans de l'alcool dénaturé (200 ml) et, après chauffage au reflux pendant 10 minutes, on ensemence le mélange avec un échantillon optiquement pur du sel recherché, de préférence le sel de la (-)-N-acétyl-20 2-(4-acétoxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine, après quoi on abandonne le mélange pendant une nuit en vue de la formation de cristaux. On filtre les cristaux ainsi obtenus et on les lave avec de l'alcool dénaturé, ce qui donne un sel brut — 20 (12,5 g.) se caractérisant par une /^C_7 54g - 51e (C,l:métha-25 nol). La recristalllsation dans l'alcool dénaturé bouillant (250 ml.) donne le sel pur (9,0 g.) de la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine, se caractéri-sant par une /~oc7 çj4g - 75° (C,l s méthanol) et un Fp. de 194*C. On réunit les filtrats et les liquides de lavage du sel 30 brut ci-dessus et on les traite par une solution chaude de déhydroabiétylamine (14,2 g., 0,05 mole) dans l'alcool dénaturé (50 ml.), après quoi on ensemence le mélange au moyen d'un échantillon optiquement pur du sel de la (+)-N-acéty1-2-(4-acétoxyphényl) -glycine et de déhydroabiétylamine et on abandonne le 35 mélange pendant une nuit en vue de la formation de cristaux. On filtre les cristaux ainsi obtenus et on les lave avec de l'alcool dénaturé, ce qui donne un sel brut (15,5 g.) se caracté- — -j 20 risant par une i_oC_j 546 + 84° (C,l:méthanol). La recristallisation dans l'alcool dénaturé bouillant (300 ml.) donne le 40 sel pur (12,1 g.) de la (+)-N-acéty1-2-(4-acétoxyphényl)-glycine 71 34002 12 2107926 —■ OA et de déhydroabiétylamine, se caractérisant par une /_ocj + 106° (C,l s méthanol) et un Fp. de 197°C. On agite le sel pur ci-dessus de la (+)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine (26,7 g., 0,05 5 mole) avec une solution de soude (2,4 g., 0,06 mole) dans l'eau (100 ml.) à 0° - 5°C., en présence d'éther (50 ml.), jusqu'à ce que le produit solide se soit complètement dissous. On épuise la phase aqueuse froide par une quantité supplémentaire d'éther (50 ml.), après quoi on acidifie à l'aide d'acide chlo-10 rhydrique concentré. On lave avec de l'eau le produit solide précipité et on le recristallise dans de l'alcool dénaturé chaud, ce qui donne de la (+)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine (10,4 g., rendement 84%), se caractérisant par une /-ocj + 217° (C,l:méthanol) et un Fp. de 220°C. 15 De même, le sel pur de la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)- glycine et de déhydroabiétylamine (26,7 g., 0,05 mole) donne la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine pure (10,1 g., rende- — PO ment 80%) se caractérisant par une /~ô 20 On chauffe de la (+ )-N-acéty 1-2-(4-acétoxyphényl)-glycine (25 g., 0,2 mole) au reflux avec du carbonate de sodium (21 g., 0,2 mole) dans de l'eau (60 ml.) pendant une heure» On refroidit la solution à la température ambiante et on ajoute de l'acide sulfurique concentré, suivi d'acide chlorhydrique concentré 25 (50 ml.). On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant trois heures supplémentaires, on refroidit à la température ambiante et on amène le pH à 8 par addition de soude aqueuse (50%). Après refroidissement pendant 1 heure, on filtre le produit solide précipité, on le lave avec un peu d'eau glacée et on le re-30 cristallise dans l'eau, ce qui donne la (+)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (11,7 g., 77%) se caractérisant par une /3c_7 54g + 132° (C,l:eau) et un Fp. de 237°C. Un procédé similaire, comportant l'utilisation de la (-)-N-acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine, donne un rendement de 75% en 35 (-)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine se caractérisant par une /~oC_7 545 - 131° (C,l:eau) et un Fp. de 237°C. Exemple 13 On ajoute rapidement une solution de déhydroabiétylamine (14,2 g., 0,05 mole) dans du méthanol chaud (50 ml.) à une solu-40 tion de DL-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (20,9 g, C}1 mole) 71 34002 13 2107926 dans du méthanol chaud (150 ml.) préparée comme dans l'Exemple 4. On refroidit le mélange sous agitation rapide et on filtre le produit solide ainsi obtenu, qui est ensuite lavé avec du méthanol (50 ml.)f ce qui donne un sel brut (19,8 g.) de (+)-N-5 acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine se caractérisant par une /J>c 7 ^4g + 97° (C,l:méthanol). On agite le sel brut (19,7 g, 0,04 mole) avec de la soude (3,2 g., 0,08 mole) dans l'eau (50 ml;), en présence d'éther (50 ml.), et on épuise la phase aqueuse ainsi obtenue par une 10 quantité supplémentaire d'éther (50 ml.), après quoi on acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Après abandon pendant une heure, on sépare par filtration le produit solide précipité, on le lave avec un peu d'eau et on le recristallise dans l'eau chaude (20 ml.), ce qui donne la (+)-N-acétyl 15 -2-(4-hydroxyphényl)-glycine (5,1 g., environ 0,025 mole) se — — 20 caractérisant par une /_ On réunit le filtrat et les liquides de lavage du sel brut ci-dessus avec de la soude (4,8 g. , 0,12 mole) dans de l'eau 20 (100 ml.) et on sépare la majeure partie du méthanol par distillation à une température inférieure à 40°C. On épuise la phase aqueuse refroidie par de l'éther (2 x 50 ml.) et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Après repos pendant 1 heure, on sépare par filtration le produit solide précipité, 25 on le lave avec un peu d'eau et on le recristallise dans l'eau chaude (30 ml.), ce qui donne la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl) -glycine (5,0 g., environ 0,025 mole), se caractérisant par une CoCj ^6 ~ 271° (C, 1:méthanol) et un Fp. de 190°C. On chauffe ensuite au reflux la (+)-N-acétyl-2-(4-hydro-30 xyphényl)-glycine (21.g., 0,1 mole) avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (50 ml.) et d'eau (50 ml.) pendant 2 heures. On amène le mélange refroidi à pH 8 à l'aide de soude aqueuse (50%) et, après refroidissement pendant 1 heure, on sépare par filtration le produit précipité et on le recristallise 35 dans l'eau, ce qui donne la (+)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (14,9 g., 89%). Un mode opératoire similaire, comportant l'utilisation de la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine, donne la {-)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine pure avec un rendement de 88%. / 71 34002 14 2107926 Exemple 14 On procède comme dans l'Exemple 13, mais en recristal]isant le sel brut de la N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine deux fois dans du méthanol bouillant (150 ml.), ce qui donne le sel pur de 5 la (+)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de déhydroabié- r "*■ 20 tylamine, se caractérisant par une /o^_7 ^ + 125° (C,l:méthanol) et un Fp. de 253°C. On traite le sel pur ainsi obtenu (7,4 g., 0,015 mole) par de l'alcali aqueux de la même manière que celle utilisée pour le sel brut ci-dessus, ce qui donne, 10 après acidification et recristallisation dans l'eau, la (+)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine pure (2,5 g.). On réunit et on chauffe le filtrat et les liquides de lavage provenant du sel brut ci-dessus avec une solution de déhydroabiétylamine (14,2 g., 0,05 mole) dans du méthanol (50 ml.) et 15 on refroidit le mélange, que l'on ensemence ensuite avec le sel pur de la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine, ce qui donne un sel brut que l'on recristallise trois fois dans du méthanol bouillant (150 ml0), conduisant ainsi au sel pur (6,9 g.) de la (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-20 glycine et de déhydroabiétylamine, se caractérisant par une ■poCj 54g - 82° (C,l:méthanol) et un Fp. de 248°C. On décompose le sel pur ainsi obtenu (6 g.) par de l'alcali aqueux de la même manière que celle utilisée pour les sels précédents, ce qui donne, après acidification et recristallisation dans l'eau, la 25 (-)-N-acétyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine pure (2,0g.). Exemple 15 On répète les premiers stades de l'Exemple 12, ce qui donne la (+)-N-aoétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine. On chauffe ce composé au reflux (12,5 g., 0,05 mole) avec du carbonate de so-30 dium (10,6 g., 0,1 mole) dans de l'eau (50 ml.) pendant une heure, on refroidit à la température ambiante et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Après abandon et refroidissement pendant une heure, on sépare par filtration le produit solide précipité et on le recristallise dans l'eau chau-35 de, ce qui donne la (+)-N-acétyl-2- 71 34002 15 2107926 par le processus du stade final de l'Exemple 13. Exemple 16 Dédoublement et scission de la DL-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine 5 On ajoute du chlorure de benzoyle (140 ml, 1,1 mole), par fractions, à une solution de 2-(4-hydroxyphényl)-glycine (167 g., 1 mole) dans de la soude aqueuse (600 ml, 2N) que l'on maintient à une température comprise entre 5 et 10°C. Pendant l'addition, on agite le mélange énergiquement et on maintient le pH à une 10 valeur comprise entre 10-11 par addition de quantités supplémentaires de soude aqueuse. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange pendant une heure supplémentaire et on acidifie avec refroidissement à pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Après agitation pendant une heure supplémentaire, on 15 filtre le précipité et on le lave avec de l'eau, ce qui donne la DL-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine sous forme d'un produit solide blanchâtre (230 g., rendement 85%). On dissout le produit d'addition de la déhydroabiétylamine et de l'anhydride carbonique (16,4 g., 0,05 mole) dans du métha-20 nol bouillant (200 ml.), on ajoute à cette solution une solution chaude de DL-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (27, 1g., 0,1 mole) et on laisse le mélange se refroidir avec addition d'un échantillon optiquement pur du sel recherché, de préférence le sel de la (-)-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de 25 déhydroabiétylamine (3 g.), après quoi on abandonne le mélange pendant une nuit en vue de la formation de cristaux. On filtre les cristaux ainsi obtenus et on les recristallise plusieurs fois dans du méthanol chaux, ce qui donne, dans le cas préféré, le sel pur de la (-)-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de — PO 30 déhydroabiétylamine (13,5 g.), de rotation spécifique /c Le traitement du filtrat ci-dessus par une solution chaude supplémentaire de déhydroabiétylamine (14,2 g., 0,05 mole) dans du méthanol (200 ml.), suivi de sa concentration à un volume 35 d'environ 300 ml. et d'un ensemencement par un échantillon optiquement pur de (+)-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine (5 g.), donne lieu à un dépôt progressif de produit qui, lorsqu'on le recristallise plusieurs fois dans du méthanol chaud, donne le sel pur de la (+)-N-benzoyl-2-(4-40 hydroxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine (12,2 g), de \ 71 34002 16 2107926 — pn rotation spécifique (c>c7 g4g + 70° et d'un Fp. de 223°C. On triture le sel pur de la (-)-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl) -glycine et de déhydroabiétylamine (14 g.) par de la soude (5 g.) dans de l'eau (60 ml.), en présence d'éther (40 ml.), 5 jusqu'à dissolution complète. On sépare et on épuise la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'éther (40 ml.) et on acidifie la couche aqueuse à pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le produit solide précipité et on le lave avec de l'eau, ce qui donne la (-)-N-benzoyl-2-10 (4-hydroxyphényl)-glycine pure (6,5 g.), de rotation spécifique ioCj ~ 174° (C,l:méthanol) „ On dissout la (-)-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine (30 g.) ainsi obtenue dans du méthanol (300 ml.) et on chauffe au reflux pendant 30 heures, en faisant passer de l'acide 15 chlorhydrique anhydre dans le mélange. On fait évaporer ensuite le mélange presque à siccité et on épuise le résidu refroidi deux fois avec l'eau glacée, après quoi on le rend basique à pH 8 a l'aide de soude (20%). On filtre le produit solide précipité et on le recristallise dans l'eau chaude, ce qui donne la 20 D-(-)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine pure (9,4g.), de rotation spécifique l~c Un procédé similaire, comportant l'utilisation du sel pur de la (+)-N-benzoyl-2-(4-hydroxyphényl)-glycine et de déhydroabiétylamine, donne la L-(+)-2-(4-hydroxyphényl)-glycine pure, 25 de rotation spécifique /5 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 71 34002 17 2107926 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine sous une forme optiquement active, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé N-acylé et (ou) N,0-diacylé de la DL-2-(4-hydro- 5 xyphényl)-glycine par de la déhydroabiétylamine, ce qui conduit à la formation de sels diastéréo-isomères que l'on sépare par cristallisation ; on décompose ensuite au moins l'un de ces sels séparés et on hydrolyse le dérivé acylé optiquement actif ainsi obtenu, ce qui donne la 2-(4-hydroxyphényl)-glycine optiquement 10 active. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise la déhydroabiétylamine sous forme de son produit d'addition avec l'anhydride carbonique. 3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé 15 en ce qu'on utilise un dérivé N,0-diacylé de la 2-(4-hydroxyphényl) -glycine. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé acylé est un dérivé acétylé. 20 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise des quantités sensiblement équimoléculaires de déhydroabiétylamine et du dérivé acylé. 6.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 25 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise un déficit stoechiométrique de déhydroabiétylamine, on sépare un sel diastéréo-isomère de la déhydroabiétylamine et du dérivé acylé après cristallisation, et on cristallise ultérieurement un dérivé acylé optiquement actif à partir de la liqueur-mère. 30 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise sensiblement une proportion semi-moléculaire de déhydroabiétylamine. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on amorce la cristallisation 35 du sel diastéréo-isomère souhaité par addition d'un cristal d'ensemencement de ce sel. 9.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on purifie au préalable la déhydroabiétylamine en la transformant en son produit d'addition 40 avec l'anhydride carbonique en présence de méthanol et en ce 71 34002 18 2107926 qu'on décompose ensuite le produit d'addition précipité en vue d'obtenir la déhydroabiétylamine pure» 10.- 2-(4-Hydroxyphényl)-glycine optiquement active obtenue par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 précédentes. 11.— DL-N-Acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine. 12.- N-Acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine se caractérisant — 20 par une rotation optique positive / 10 13.- N-Acétyl-2-(4-acétoxyphényl)-glycine se caractérisant — — PO par une rotation optique négative / 14.- Sel de la déhydroabiétylamine et de N-acétyl-2-(4-acétoxyphény1)-glycine. 15 15.- Sel de la déhydroabiétylamine et de la N-acétyl-2- (4-hydroxyphényl)-glycine.