Cette invention concerne des oj-amino-2 , 4,6-cycloheptatriényl-méthylpénicillines de formule (I) ,S . CH, | >—CH CO NH CK CH C i CH3 NH0 H CH —COOR, 2 1 10 dans laquelle R est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur ? est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un ion formant un sel, par exemple, un métal alcalin tel que sodium ou potassium, un métal alcalino-terreux tel que calcium ou magné-15 sium ou celui d'une base organique telle que dibenzylamine, N,N-dibenzyléthylène-diamine, etc, et leurs sels. Dans la formule I, le symbole R comprend tous les quatre halogènes, mais on préfère le chlore et le brome. Les groupements alcoyle inférieurs représentés par R et R^ sont des radicaux 20 hydrocarbures à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, etc. On peut préparer les nouveaux composés de formule I en couplant un acide amino-2,4,6-cycloheptatrièneacétique /2-cyclo-25 heptatrièn-l-yl)glycine7 ayant la formule (II) CH COOH 30 NH2 ou une de ses formes activées, avec l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) ayant la formule (III) 35 /S. CH3 NH_ CH CH C Il |\ t 1 * CH, C — N CH —COOR, 1 16058 2 2043502 Pour que le procédé soit efficace on protège le mieux possible le groupement aminé de 1*acide amino-2,4,6-cycloheptatrièneacétique avant le couplage. Lès groupements protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger le groupement aminé pendant la réaction du 5 composé acide avec le 6-APA comprennent, par exemple, les groupements triphénylméthyle, fc-butoxycarbonyle, /3, /3,p-trichloroétho-xycarbonyle, 4-oxo-2-pentényl-2, l-carbométhoxy-l-propényl-2, etc. On forme ceux-ci en faisant réagir l'acide de formule IX avec un composé tel que chlorure de triphénylméthyle, azidoformate de 10 t-butyle, chloroformate de A/ /3-trichloroéthyle, acétylacêtone, acétoacétate de méthyle, etc. Après la réaction de couplage, on élimine le groupement protecteur, par exemple, par traitement avec l'acide acétique aqueux, l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique zincique, ou un acide minéral aqueux, respectivement pour 15 obtenir le composé avec le groupement aminé libre. Sinon,on peut protéger le groupement aminé par.protonation sous la forme de sel avant et pendant la réaction de couplage subséquente. On effectue de préférence le couplage en transformant l'acide 20 en une forme activée telle que les chlorure d'acide, azide, ester de p-nitrophényle ou anhydride mixte, ou en condensant en présenca d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiiiride. On peut préparer les matières de départ de formule II en condensant un tétrafluoroborate de tropylium avec le formamido-25 malonate de diméthyle ou 1'acétamidomalonate de diméthyle. Dans les cas où on utilise un tétrafluoroborate de tropylium substitué, le produit résultant consiste habituellement en un mélange des dérivés 2,3 et 4-substitaé.'>2,4,6-cycloheptatrièn-l-yle. On peut séparer ce mélange d'isomères après cette première réaction à un 30 stade ultérieur quelconque de la synthèse ou bien on ,peut utiliser le mélange d'isomères obtenu dans le stade final, en tant que tel. On hydrolyse l'ester malonique en acide os-aminocycloheptatrièn-1-yl-acétique désiré. Les tétrafluoroborates de tropylium appropriés 35 à cette condensation comprennent, entre autres, le tétrafluoroborate de tropylium, le tétrafluoroborate de chloropropylium, le tétrafluoroborate de bromotropylium et le tétrafluoroborate de méthyl-propylium. On prépare facilement d'autres tétrafluoroborates de tropylium à partir'des tropilidènes substitués correspondants, 40 tels que le tropilidène d'isopropyle, par une réaction d'échange 16058 3 2043502 i d'hydrure avec les sels de trityle dans des solvants comme l'acéto-nitrile ou l'anhydride sulfureux. Les produits de cette invention forment des sels qui font aussi partie de l'invention. Des sels basiques se forment avec 5 la partie acide telle que discutée précédemment à propos du symbole R^. Des sels d'addition d'acide se forment aussi avec l'azote du groupement a-amine. Ces sels d'acide comprennent, par exemple, les sels minéraux tels que les halohydrates, par exemple, brom-hydrates, chlorhydrates, iodhydrates,les sulfates, nitrates,phosphates, 10 borates, etc, et les sels organiques tels que acétates, oxalates, tartrates, malates, citrates, succinateç,benzoateg, ascorbates, méthane-suif onates, etc. Il est fréquemment commode d'isoler et de purifier le produit en formant un sel soluble ou insoluble comme on le veut, ensuite en régénérant le composé libre, par neutralisation, par 15 exemple. Le composé préféré dans le groupe décrit par la formule I est celui où R et R^ sont tous deux de l'hydrogène. On notera que certains des composés de cette invention existent sous différentes formes optiquement actives. Les diverses 20 formes stéréoisomères sont dans le cadre de cette invention. Les composés de cette invention ont un large spectre d'activité antibactérienne vis-à-vis des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs tels que Staphvlococcus aureus, Salmonella schot-tmuelleri. Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulcraris, Escherichia 25 coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens de manière prophylactique, par exemple, dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple, dans des solutions aqueuses ou dans des excipients solides inertes à des concentrations d'environ 0,01 à 1 % en poids, ou autrement 30 pour lutter contre les infections dues à des Organismes tels que ceux nommés précédemment, et on peut les utiliser généralement d'une manière analogue à la pénicilline G et aux autres pénicillines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou son sel physiologiquement acceptable chez diverses espèces animales, 35 à raison d'environ 0,1 à 100 mg/kg/jour, par voie orale ou paren-térale, à des doses simples ou à des doses séparées en deux ou en quatre, pour traiter les infections d'origine bactérienne. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou de son'sel sous une forme posologique orale telle que comprimés, 40 capsules ou élixirs ou bien sous une forme injectable dans un 70 16058 4 2043502 excipient aqueux stérile préparé selon la technique pharmaceutique conventionnelle. Dans les compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple, dans les étables ou les équipements laitiers, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1 % en poids 5 de ces composés mélangés, en suspension, ou dissous dans des excipients aqueux ou secs inertes conventionnels destinés à être appliqués par lavage ou pulvérisation. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades. 10 Mode Opératoire Général 1) Bnamine de l'acétoacétate de méthvle du sel de sodium de la 2-(2.4.6-cvcloheptatrièn-l-vl)glycine On dissout 2,00 mmoles de la 2-(2,4,6-cycloheptatrièn-l-yl) glycine en chauffant dans une solution de 108 mg de NaOCH^ (2,00 15 immoles) dans 4,3 ml de MeOH qualité réactif. On ajoute 255 mg (0,24 ml - 2,20 mmoles) d'acétoacétate de méthyle et on porte le mélange au reflux pendant 45 minutes. MeOH est presque totalement entraîné sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on les distille jusqu'à obtention d'un volume résiduel faible. On répète l'addition 20 et là distillation du benzène pour s'assurer l'élimination complète de MeOH et de l'eau. En une nuit le produit cristallise dans un patit volume résiduaire de benzène ; la poudre amorphe obtenue dans le benzène est tout â fait satisfaisante pour un emploi ultérieur. 2) oi-amino-oi- (2,4.6-cvcloheptatr ièn-l-vl) méthylpénicilline 25 On agite bien 358 mg d'acide 6-aminopénicillanique (1,66 mmole) dans 2,5 ml d'eau tout en ajoutant graduellement 0,23 ml de triéthylamine le pH étant maintenu au-dessous de 8,0. Le pH final est 7,4 ; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. 30 On agite l'énamine de l'acétoacétate de méthyle du sel de sodium de la 2-(2,4,6-cycloheptatrièn-l-yl)glycine (1,715 mmole) dans 4,25 ml d'acétone à -20°C. On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis ensuite on ajoute lentement 198 mg de chloroformate d'éthyle glacé. On ajoute de l'eau, 0,43 ml, à ce 35 moment là et il en résulte une solution trouble. On agite le mélange réactionne! pendant 10 minutes à -20°C. Ensuite on ajoute la solution trouble d'anhydride mixte à l'acide 6-aminopénicillanique. On observe une mise en solution complète. On agite la solution pendant 30 minutes à -10°c. 40 Ensuite on la fait passer à la température ass&iante et on l'acidifie 16058 5 2043502 e jusqu'à 2,0 avec HC1 dilué et, en agitant bien, on maintient le pH à ce niveau pendant 10 minutes. Ensuite on extrait la solution avec 5 ml de xylène. On stratifié la couche aqueuse avec 5 ml de mëthylisobutylcétone et on 5 ajuste le pH à 5,0 avec NaOH IN et on refroidit pendant une nuit. On sépare les cristaux résultants par filtration, on les lave à l'eau, et on lés sèche à l'air ; sinon, on peut lyophilyser la couche aqueuse, et on peut utiliser le produit obtenu sous forme d'un mélange avec du sel, directement, ou le purifier par cristal-10 lisation dans une solution alcoolique aqueuse. Exemple 1 a) Ester acétoacétiaue de méthvle énamine de la 2-(2,4,6-cyclo-heptatrièn-l-vl)glvcine. sel de sodium On dissout 330 mg de 2-(2,4^6-cycloheptatrièn-l-yl)glycine 15 (2,00 mmoles) en chauffant dans une solution de 108 mg de NaOCH^ (2,00 mmoles) dans 4,3 ml de MeOH qualité réactif. On ajoute 255 mg (0,24 ml - 2,20 mmoles) d'acétoacétate de méthyle et on porte le mélange au reflux pendant 45 minutes. MeOH est presque totalement entraîné sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on 20 distille jusqu'à un volume résiduaire faible. On répète l'addition et la distillation du benzène pour s'assurer une élimination complète de MeOH et de l'eau. Ën une nuit le produit cristallise dans un volume de benzène résiduel petit. On le sépare par filtration, on le lave au benzène ét on le sèche sous vide. 25 b) a-Amino-(2,4.6-cvcloheptatrièn-l-vl)méthvlpénicilline On agite bien 358 mg d'acide 6-aminopénicillanique (1,66 mmole) dans 2,5 ml d'eau tandis que l'on ajoute graduellement 0,23 ml de triéthylamine en maintenant le pH inférieur à 8,0. Le pH final est de 7,4 ; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on maintient la solu-30 tion à -10°C. On agite 489 mg d'énamine d'acétoacétate de méthyle de sel de sodium de 2-(2,4,6-cycloheptatrièn-l-yl)glycine (1,715 mmole) dans 4,25 ml d'acétone à -20°C. On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis on ajoute lentement 198 mg de chloroformate 35 d'éthyle glacé. A ce moment là on ajoute de l'eau, 0,43 ml, et il en résulte une solution trouble. On agite le mélange réactionnel pendant ÎO minutes à -20°C. Ensuite on ajoute la solution trouble d'anhydride mixte à la solution dâ 6-APA. On note une mise en solution complète. On agite 40 la solution pendant 30 minutes -10°C, on la fait passer à la 16058 6 2043502 température ambiante, on l'acidifie à pH 2,0 avec HCl dilué et, en agitant bien, on maintient le pH à ce niveau pendant 10 minutes. Ensuite on extrait la solution par 5 ml de xylène. On stratifié la couche aqueuse avec 5 ml de méthylisobutylcétone et on 5 ajuste le pH à 5,0 avec NaOH 1 N et on fait refroidir pendant une nuit. On sépare les cristaux résultants par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. Exemple 2 a) a-Formamido-(4-méthvl-2,4.6-cvcloheptatriène)-1-malonate ÎO de diméthyle On ajoute goutte à goutte, et en agitant, une solution de 2,3 grammes de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu à un mélange finement pulvérisé de 17,5 grammes de formamidomalonate de diméthyle et de 19 grammes de tétrafluoroborate de méthylpropylium. A ceci., on 15 ajoute ensuite 150 ml d'eau et on extrait la solution pair le chlorure de méthylène. On réunit les/extraits au chlorure de méthylène, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et ensuite on concentre pour obtenir le produit désiré. b) N-Formvl-2-(4-méthvl-2,4.6-cycloheptatrièn-l-vl)glycine 20 Pendant une nuit à la température ambiante on agite une solution de 2,77 grammes de a -formamiclo-méthy1-2,4,6-cycloheptatr ièn-l-malonate de diméthyle dans 60 ml d'alcool méthylique contenant 8 grammes d'hydroxyde de sodium. On concentre ensuite le mélange réactionne1 à sec, sous pression réduite, et on dissout 25 le résidu dans l'eau. On ajuste le pH du mélange à 5 - 5,3 par addition de Dowex-50 (forme acide). On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir le produit désiré. c) 2-(4-méthy1-2,4,6-cycloheptatrièn-l-vl)glycine 30 A une suspension de 3,1 grammes de N-formyl-2-(4-méthyl-2,4/6- cycloheptatrièn-l-yl)glycine dans 40 ml d'acide chlorhydrique 3N on ajoute 25 ml de diméthylformamide et 10 ml de méthanol. On chauffe le mélange jusqu'à obtention d'une solution limpide, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite la solution 35 pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le solvant en ajoutant du n-butanol et en concentrant sous pression réduite. On dissout le résidu cristallin foncé dans i'eau et on l'adsorbe sur une colonne Dowex-50 (forme acide). Ensuite on élue de la colonne avec une solution d'hydroxyde d'ammonium 2N et on concentre 40 les êluats à sec pour obtenir le produit désiré. On peut purifier 70 16058 2043502 C ultérieurement celui-ci en le mettant en suspension dans du méthanol aqueux et en filtrant, le produit désiré étant insoluble dans ce mélange solvant. d) os-Ami no- (4-méthvl-2,4,6-cvcloheptatrièn-l-vl) méthvlpé nie illine 5 En suivant le mode opératoire général et en utilisant la 2-(4-méthyl-2,4,6-cycloheptatrièn-l-yl)glycine comme acide de départ, on obtient la a-amino-(4-méthyl-2,4,6-cycloheptatrièn-1-yl)méthylpénicilline désirée. Exemple 3 10 os-Amino- (3-chloro-2,4.6-cvcloheptatrièn-l-vl) méthvlpénicilline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en remplaçant le tétrafluoroborate de xnêthylpropylium dans la partie a, par une quantité équivalente de tétrafluoroborate de chlorotropylium, on obtient la oi-amino- (3-chloro-2,4,6-cycloheptatrièn-l-yl)méthyl-15 pénicilline désirée. Exemple 4 a-Amino-(4-bromo-2,4,6-cvcloheptatrièn-l-vl)méthvlpénicilline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en remplaçant le tétrafluoroborate de méthylpropylium dans la partie a par une 20 quantité équivalente de tétrafluoroborate de bromotropylium, on obtient la os-amino- (4-bromo-2,4,6-cycloheptatr ièn-l-yl) méthyl-pénicilline. Exemple 5 «-Amino-(2.4,6-cvcloheptatrièn-l-vl)méthvlpénicilline, sel de sodium 25 On obtient une solution de a-amino-(2,4,6-cycloheptatrièn-l- yl) méthylpénicilline en dissolvant la pénicilline dans une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N. On filtre JLa solution et on la lyophilyse pour obtenir le sel de sodium de la os-amino-(2,4,6-cycloheptatrièn -1-yl)méthylpénicilline désirée. 16058 8 2043502 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule CH, (T=\ / \ ^ 3 5 I >—CH— CO—NH CH CH C R t I I I 3 NH_ yC N CH COOR, O dans laquelle R est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle 10 inférieur et R^ est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un ion formant un sel, et ses sels. 2. Un composé de la Revendication 1, dans lequel chacun de R et R^ est l'hydrogène. 3. Un composé de la Revendication 1, dans lequel R est l'hydro-15 gène et R^ est le sodium. 4. Un composé de la Revendication 1, dans lequel R est un radical méthyle et R^ est l'hydrogène. 5. Un composé de la Revendication 1, dans lequel R est le chlore et R^ est l'hydrogène. 20 ' 8. Un composé de la Revendication 1, dans lequel R est le brome et R^ est l'hydrogène. 7. Un procédé pour préparer une a-amino-2,4,6^ycloheptatriényl-méthylpénicilline de formule 25 ^SX /CH3 CH CO—-NH—-CH—— CH C. CH3 x— , ( R NH2 ^C N -CH-—-COORj^ 30 dans laquelle R est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle 0 inférieur, et est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un ion formant un sel, et ses sels, comportant le couplage d'un acide amino-2,4,6-cycloheptatriènacétique de formule 35 — CH—«—COOH R NH- 70 16058 2043502 dans laquelle R est tel que décrit ci-dessus ou une de ses formes activées, avec un acide 6-aminopénicillanique de formule 10 est l'hydrogène. 9. Un procédé selon la revendication 7 où R est l'hydrogène et R^ est le sodium. 10. Un procédé selon la revendication 7 où R est un radical méthyle et R^ est l'hydrogène. 15 , 11. Un procédé selon la revendication 7 où R est le chlore et R^ est l'hydrogène. 12. Un procédé selon la revendication 7 où R est le brome et R^ est l'hydrogène. 13. Une composition pharmaceutique pour traiter les infections 20 d'origine bactérienne, comprenant comme ingrédient actif un selon la revendication 1. 5 dans laquelle R^ est tel que décrit ci-dessus. 8. Un procédé selon la revendication 7 où chacun de R et R^