■» ion 1 j 72 17600 1 2138011 L'invention concerne m nouveau moyen de dosage pour le domaine vétérinaire, en particulier pour l'administration de substances thérapeutiques aux ruminants, tels que les bovins et les moutons. L'invention a plus précisément 5 pour objet un bol stratifié, qui permet d'administrer, sous forme d'une seule dose unitaire, une substance à activité thérapeutique pour une action immédiate aussi bien que pour une action prolongée. L'emploi de bols à action prolongée 'dans le 10 domaine vétérinaire est déjà connu. Le poids et la densité de ces préparations dosées sont choisis de façon qu'elles soient arrêtées et retenues dans le sac ruméno-réticulaire, plutôt que de passer dans l'appareil digestif et d'être éliminées intactes. La forme physique de ces doses xmitaires est conservée 15 pendarvt une longue durée dans ce sac, tandis que la substance à activité thérapeutique y est lentement libérée par une action érosive ou dissolvante. En d'autres mots, quelle que soit la substance active administrée, le bol lui-même doit posséder la densité et le poids appropriés, ce que l'on obtient en uti-20 lisant pour sa préparation une matrice à base de fer ou d'un autre produit au poids spécifique élevé. Le brevet des Etats-Unis d' Amérique n° 3.056.724 décrit un bol à usage vétérinaire, qui libère la substance biologiqùement active pendant une durée prolongée. 25 Pour des substances thérapeutiques du genre sulfamide ou antibiotique par exemple, ce brevet indique la possibilité d'établir un taux sanguin approprié pendant trois mois et plus. Il y est également indiqué que le taux de libération est déterminé par la température de cuisson employée pour la fabrication des 30 pilules. Pour obtenir une persistance prolongée des pilules dans le sac rumino-réticulaire des animaux, il est nécessaire de chauffer les préparations à des températures extrêmement élevées. La médication de longue durée, rendue possible par le procédé du brevet cité, peut se poursuivre pendant des se-35 maines et dépasser un an, ainsi qu'il est souhaitable pour tan traitement plus prophylactique que curatif, par exemple pour empêcher un retard de croissance et de développement d'un animal. A côté d'une médication destinée à se pro-40 longer pendant des mois ou un an, telle que décrite dans le 72 17600 2 2138011 brevet mentionné, il est souvent nécessaire d'administrer à un animal malade, plusieurs semaines avant l'abattage, un sulfamide ou un autre médicament analogue. Dans le cas de ruminants destinés à la production de viande, tout médicament administré 5 à des doses thérapeutiques doit être éliminé des tissus avant l'abattage. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.507.95? décrit un bol vétérinaire amélioré, à activité prolongée, qui répond à cette exigence. Un bol de ce genre libère le médicament d'une façon prévisible et réglable dans un intervalle relative-10 ment court, c'est-à-dire qu'il se désintègre dans la panse en l'espace cftine dizaine de jours et qu'après trois semaines, il ne subsiste plus de traces du médicament dans les tissus de l'animal. Les bols de ce genre, connus jusqu'à présent, 15 ne permettent cependant pas de résoudre un problème important. Avec les bols connus pour la libération progressive de sulfamides, il faut attendre au moins 12 heures après l'administration pour voir s'établir un taux plasmatique thérapeutique. Le taux thérapeutique minimal de sulfamide recommandé est de 5 mg/100 ml 20 de plasma. L'administration de ces sulfamides à action prolongée à des ruminants doit être accompagnée d'une administration additionnelle de sulfamides sous forme d'Injection intraveineuse ou de comprimés ordinaires pour obtenir un taux initial élevé. L'obtention rapide d'un taux sanguin thérapeutique et une théra-25 peutique de longue durée nécessitent par conséquent dans le cadre des ruminants une administration conjointe d'une dose paren-térale ou d'un comprimé et d'un bol à action prolongée. La diarrhée des jeunes veaux, une maladie très infectieuse fréquente aux premiers jours suivant la mise 30 bas, est un exemple typique d'un cas, où un traitement immédiat aux antibiotiques est indispensable. Cette maladie est provoquée par des microorganismes et son acuité exige une médication aussi rapide que possible sous une forme à action rapide. En plus du traitement à action immédiate pour éliminer l'inva-35 sion bactérienne, l'animal doit subir un traitement prolongé pour combattre les symptômes diarrhéiques. L'invention a par conséquent pour objet une forme d'administration à dose unique, fournissant rapidement un taux sanguin thérapeutique aussi bien qu'une thérapeu-40 tique prolongée, deux conditions essentielles pour le traits- 72 17600 3 ?138011 ment des ruminants par les antibiotiques. Cette forme d'administration supprime la nécessité d'une injection parentérale concomitante . Un autre objet de l'invention concerne une 5 forme d'administration à dose ionique pour des ruminants producteurs de viande, qui permet l'établissement plus rapide d'ion tciujL sanguin approprié et diminue la durée nécessaire pour - élimination complète des sulfamides à longue action. Conformément à 1'j"Tr .. . Le procédé et les compositions suivant l'in vention'résolvent par conséquent le problème de l'obtention d'une action.immédiate et d'une action prolongée d'un médicament 25 administré e»Wie seule dose et constituent un perfectionnement dans le domaine, des doses unitaires à usage vétérinaire. • Les compositions conformes à l'invention se présentent sous forme d'un bol stratifié à usage vétérinaire, dont chaque couche est composée d'une charge et d'une substance 30 à gctivilié1 thérapeutique. charge est un matériau suffisamment dense et' lourd pour retenir le bol dans le sac ruseno -réticulai-re d'un animal. Les-pilules stratifiées, destinées à être c administrées aux hommes, sont bien connues dans le domaine phar-35 macêutique. Cn ne décrit par contre, nulle part un bol stratif ié aux dimensions exigées pour le traitement de certaines maladies . vétérinaires et susceptible de fournir simultanément une action immédiate- et une action prolongée. Les différences entre les pilules strati-40 fiées connues et le bol stratifié à action prolongée conforme BAD ORIGINAL 72 17600 4 2138011 à l'invention ressortent clairement de la description ci-après, qui se réfère au dessin annexé, dans lequel s - la figure 1 est une vue en élévation 1 fit raie d'une pilule stratifiée connue; 5 - la figure 2 est une vue en élévation la térale d'un bol stratifié suivant' l'invention ; - la figure 3 est une vue en plan d'\in bol stratifié ; - la figure 4 est une vue frontale du bo.i 10 stratifié de la figure 2, et - la figure 5 est une vue en coupe transversale du bol de la figure 3 suivant le plan 5-5 « La pilule stratifiée 2,montrée à la figure 1, possède une couche 4 pour l'action immédiate, et une couche 15 6 pour l'action prolongée » Cette pilule est l'une des plus grar-des pilules stratifiées connues» Elle pèse approximativement 1 g, possède un diamètre de 12,78 mm et une épaisseur de 5,58 mm. Les figures 2 à 5 montrent le bol stratifié à action prolongée, conforme à l'invention» Le bol 10 de la 20 figure 2 pèse 25,97 g et possède une couche 12 pour l'action immédiate et une couche 14 pour l'action prolongée, La longueur de ce bol, prise horizontalement suivant la figure 2, est d'environ 69,42 mm. Sa largeur, mesurée verticalement suivant la figure 3, est de 21,95 mm, et son épaisseur, verticalement à la 25 figure 4, de 15,90 mm. La figure 5.fournit une vue supplémentaire; en coupe, de la couche 12 à action immédiate et de la couche 14 à action prolongée. Le poids du bol stratifié» conforme à l'in-30 vention et reproduit à la figure 2,est en moyenne 26 fois celui des pilules stratifiées connues, qui s'en approchent le plus. L'épaisseur et la longueur sont de 3 à 6 fois supérieures à celles des pilules stratifiées actuellement disponibles « La préparation des bols stratifiés suivant l'invention exige l'emploi 35 d'une machine spécialement modifiée. L'une des couches du bol est destinée à se dissoudre ou à être désintégrée rapidement dans le sac rumé. no-réticulaire et de fournir ainsi-promptement un taux thérapeutique du médicament dans le sang. A cette couche à action immé-40 diate fait suite une couche à action prolongée, qui 'permet une BAD ORIGINAL 72 17600 5 2138011 libération déterminée et prévisible du médicament„ La libération progressive est obtenue par l'emploi d'un lubrifiant dans une gamme de pourcentages critiques, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.507.952„ 5 La couche à action immédiate peut être réa lisée en mélangeant le médicament avec une ou plusieurs charges et en transformant le mélange en granules.La désintégration de cette couche peut être facilitée en employant des composés de désintégration, tels que par exemple de l'amidon. 10 La couche à action prolongée peut également être préparée par granulation du mélange de charge et de médicament en poudres. Les granules sont ensuite tamisés et mélangés avec la quantité voulue de lubrifiant. Les granules pour l'action immédiate et 15 ceux pour l'action prolongée sont ensuite introduits dans des trémies .distinctes d'ione machine à faire des pilules et comprimés en bols stratifiés. Le lubrifiant utilisé dans la couche à action prolongée peut être l'un quelconque des lubrifiants ha-20 bituels pour comprimés, insolubles dans l'eau, tels que par exemple le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique en poudre, le talc, la paraffine, le beurre de cacao, le graphite, la poudre de lyco-pode, ainsi que des combinaisons de ces matières. Les lubrifiante 25 préférés sont les dérivés d'acides gras, en particulier les stéarates de magnésium, de sodium, de calcium, etc, ainsi que l'acide stéarique. Afin d'obtenir une libér*ation progressive déterminée, le lubrifiant doit représenter erirelet 3,5% environ, et de préférence entre 2,5 et 3,5% en poids de la couche à ac-30 tion prolongée. Comme exemples de charges denses, pouvant servir de matrice, on peut citer le fer en poudre, le sulfate de calcium dihydraté, le ciment Portland, ie plâtre de Paris, le ciment d'oxyiodure de magnésium, ainsi que leurs mélanges. 35 La charge représente entre 5 et 95% en poids environ, de préférence entre 25 et 75% environ du poids des solides totaux. Lorsque des liants ou des agents de granulation sont nécessaires pour assurer une cohésion adéquate des composants du bol, on peut utiliser des gommes naturelles ou 40 leurs constituants, telles que la gomme arabique, la gomme 72 17600 6 2138011 adragante, la gélose ou la pectine. D'autres liants utilisables sont par exemple les esters cellulosiques, la polyvinyl-pyrroli-done et les matières protéiques, telles que par exemple la gélatine, la caséine et la protéine de mais. 5 II est évident pour le spécialiste que le liant est un produit pharmaceutique d'ion usage courant et ne constitue pas un aspect essentiel de l'invention, sa proportion pouvant par conséquent varier fortement. Le bol stratifié à usage vétérinaire confor-10 me à l'invention et un mode opératoire pour sa préparation sont décrits ci-après plus en détail à l'aide d'ion exemple non limita' tif. EXEMPLE On utilise les ingrédients suivants en pou-15 dre pour la préparation de granules à action prolongée : Ingrédients GranUprolonfetion Poids par bol (g) Suifaméthazine,Pharmacopée des Etats-Unis 13,000 Sulfate de calcium dihydraté 7,000 20 Polyvinylpyrrolidone 1,125 Colorant F.D. et C.Yellow n° 5 0,005 Colorant F.IKet C. Blue n° 1 0,005 Eau distillée variable Stéarate de magnésium 0,213 25 La polyvinyl-pyrrolidone et les colorants jaune et bleu sont dissous dans l'eau. La suifaméthazine et le sulfate de calcium dihydraté en poudre sont mélangés et granulés avec la solution de polyvinyl-pyrrolidone et de colorant. Le mélange est tamisé et séché jusqu'au lendemain à 49°C. Les 30 granules séchés sont tamisés sur un tamis aux mailles de 2,38 mm et on y ajoute en malaxant le stéarate de magnésium. Granules à action immédiate Ingrédients Poids par bol(g) Suifaméthazine,Pharmacopée des Etats-Unis 3,0000 35 Carbonate de calcium,précipité.Pharmacopée Etats-Unis 0,0860 Glycocolle N.F. 0,4290 Amidon,Pharmacopée Etats-Unis d'Amérique 0,4290 Polyvinylpyrrolidone (PVP) 0,2150 40 Colorant F.D. et C. Yellow n° 5 0,0009 72 17600 7 2138011 Eau distillée,Pharmacopée Etats-Unis variable Amidon, Pharmacopée des Etats-Unis 0,2574 Acide alginique 0,2574 Dioctyl-sulfosuccinate de sodium , N»F. 0,0129 5 On mélange à fond la suifaméthazine, le carbonate de calcium, le glycocolle et l'amidon, ces produits étant à l'état de poudre. Le mélange est granulé avec une solution aqueuse du PVP et du colorant .jaune. Le mélange humide est tamisé sur un tamis aux mailles de 4,76 mm, dans un appareil 10 à granuler oscillant, et les granules recueillis sur des plateaux séchants sont séchés pendant 12 heures à 49°C. Les granules séchés sont tamisés sur un tamis aux mailles de 2,38 mm, dans un appareil à granuler oscillant de Stokes, le restant de l'amidon étant ensuite ajouté simultanément avec l'acide algi-15 nique et le dioctyl-sulfosuccinate de sodium. Les granules à action immédiate et les granules à action prolongée sont introduits dans des trémies distinctes d'ione machine à faire des pilules de Stokes, modèle DD2-11HH, comportant des poinçons oblongs de 21,85 x 71,22 mm, 20 dans lesquels on a réalisé avec une meule d'un diamètre de 44,45 mm des cavités profondes de 2,80 mm, en laissant subsister un bord plat de 2,54 mm. Les granules à action prolongée sont, d'abord introduits dans le moule, le poinçon inférieur étant réglé à une profondeur donnant le poids de remplissage souhai-25 té. Le poinçon supérieur tasse ensuite ces granules de façon à obtenir une couche cohérente. Le moule est ensuite amené à la seconde trémie, contenant les granules à action immédiate. Ces granules sont déposés au-dessus de la couche à action prolongée, puis les deux sortes de granules sont complètement com-30 primées à la dureté souhaitée. „ Le produit final est un bol stratifié com primé oblong, formé d'un mélange d'une substance à activité thérapeutique, d'une charge inerte dense et d'environ 1,0 à 3,5% de lubrifiant. Le médicament contenu dans le bel est libé-35 ré de manière déterminée pour une action immédiate, ainsi qu'une action prolongée. Le bol terminé pèse environ 1C,0 à 5C,0 g, de préférence environ 20,0 à 40,0 g, et possède un poids spécifique pouvant atteindre 8,0 et de préférence compris entre environ 1,5 et 5,0. Le plus grande dimension du bol se situe entre 40 environ 3,8 et 7,6 cm. La couche à action immédiate se désintègre 72 17600 8 2138011 complètement en l'espace de 30 minutes et produit rapidement un taux sanguin thérapeutique de la substance à activité thérapeutique. La couche à action prolongée se désintègre en l'espace de 48 heures et libère progressivement le médicament, permettai t. 5 de maintenir un taux thérapeutique pendant au moins 72 heures. Le médicament est pratiquement éliminé des tissus après environ 2 semaines. Les bols stratifiés suivant l'invention, contenant de la suifaméthazine, sont essayés in vivo pour dé~ 10 terminer les taux plasmatiques en sulfamide libre de bovins et pour déterminer en outre la durée de persistance du médicament dans les tissus. Ces essais ont été effectués sur 12 génisses de la race Hereford. A chaque animal, on administre une dose qui correspond aussi près que possible à 220 mg par kilo de 15 poids de corps. Pour déterminer la teneur en sulfamide, on prélève de manière aseptique du sang dans l'une des veines jugulaires à l'aide de tubes à vide héparinisés, les prélèvements se faisant au moment de l'administration et 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192, 216, 240 et 264 heures après le début 20 du traitement. Trois animaux sont tués 48 heures après l'administration des bols, trois autres après 144 heures, trois après 240 heures et trois après 264 heures, et on prélève chaque fois les reins et 1,0 kg de chacun des tissus suivants, muscle 25 du squelette, tissu adipeux et foie, qui sont immédiatement congelés et dans lesquels on détermine plus tard la teneur en sulfamide. Les résultats de ces essais in vivo sont résumés dans les tableaux ci-après. Le tableau 1 indique la 30 concentration plasmatique en suifaméthazine avant 1'administration du bol stratifié, et après les délais indiqués. Tableau 1 - Suifaméthazine (mg/100 ml de plasma) Animal Durée du traitement (h) n° 0 6 iè 24 48 72 96 120 144 35 254 0,00 7,53 10,57 15,58 13,17 6,73 1 ,72 0,24 0,10 255 0,00 6,02 9,63 12,89 9,80 » 256 0,00 5,49 6,94 6,88 8,44 7,97 4,65 1,50 0,35 258 0,00 6,73 9,38 12,92 11,58 5,95 1,92 0,35 0,11 259 0,00 6,24 e-* 00 11,73 10,80 3,78 0,72 0,11 0,00 40 260 0,00 6,14 8,98 9,41 8,44 - - 72 17600 9 2138011 261 0,00 5,66 9,29 14,28 10,87 8,22 2,98 0,36 0,11 263 0,00 5,40 7,56 7,94 7,49 5,42 2,74 0,51 0,11 264 0,00 4,85 7,84 13,21 11,53 4,87 1,05 0,12 0,00 265 0,00 4,83 5,65 6,60 10,50 8,13 2,87 0,51 0,25 267 0,00 5,99 7,71 8,55 5,81 - - - - 268 0,00 7,08 10,66 12,81 7,54 2,35 0,61 0,11 0,00 Moyenne 0,00 6,00 8,61 11,07 9,66 5,94 2,14 0,42 0,11 Tableau 2 - Taux en sulfamide libre dans divers tissus Moment du Sulfamide libre (ppm) prélèvement Tissu adipeux Muscle Rein Foie 48 h 6,30 17,33 15,70 20,50 144 h 0,10 0,52 0,62 240 h • 264 h Les résultats ci-dessus indiquent un taux moyen de 6,0 ag/100 ml 6 heures après l'administration, et 20 un taux résiduel de 5,94 mg/100 ml après 72 heures. Ces deux taux sont supérieurs au taux thérapeutique minimal recommandé, qui est de 5 mg/100 ml. 10 jours après l'administration, les tissus animaux présentent des teneurs en sulfamide inférieures à 0,04 ppm. 25 Les résultats de l'essai standard ci-dessus, effectué sur des animaux, montrent que l'administration d'un bol stratifié à activité prolongée, conforme à l'invention, à des bovins, permet d'établir rapidement et de maintenir pendant plusieurs jours des taux sanguins thérapeutiques. Le délai d'éli-30 mination du médicament des tissus est en outre diminué,, Le délai rapporté dans la littérature pour l'élimination complète du médicament permettant la consommation de la viande provenant d'animaux traités, est de 21 jours. Ainsi qu'il ressort des résultats ci-dessus, ce délai est réduit pour la sulfaméthazine , 35 administrée à l'aide d'un bol suivant l'invention, à 10 jours. L'invention est décrite en utilisant comme exemple la sulfaméthazine, parce que ce médicament fait particulièrement ressortir ses avantages, mais elle peut être utilisée pour l'administration d'un médicament solide quelconque, pour 40 lequel on souhaite une action immédiate aussi bien que prolon 72 17600 10 2138011 gée. Le médicament peut être administré sous forme d'une base, d'un sel ou d'un ester, il peut être soluble ou non. Le médicament utilisé peut par conséquent être entre autres un dérivé de sulfamide, tel que la sulfaméthazine et la suifathiazine, un 5 tranquilisant tel que la chlorpromazine, un antibiotique comme le chloramphénicol , la tétracyline ou la pénicilline, ion vermifuge comme le phosphate de pipérazine, un agent empêchant les ballonnements, tel qu'un organopolysiloxane, une hormone de croissance comme le stilboestrol, ainsi que de nombreux autres 10 médicaments, comme les vitamines et les produits employés pour le traitement de l'entérite bactérienne, tels que la furazoli-done. 72 17600 n 9138011 REVENDICATIONS 1.- Bol stratifié à action prolongée pour l'usage vétérinaire, comprenant une couche à action immédiate, conte- 5 nant un médicament dispersé dans une charge, cette couche à action immédiate possédant une durée de désintégration dans le rumen inférieure à 30 minutes et fournissant rapidement un taux sanguin thérapeutique du médicament qu'elle contient, ainsi qu'une couche à action prolongée, contiguë à la couche à action 10 immédiate et contenant une charge dense comme matrice et un médicament, la couche à action prolongée maintenant un taux sanguin thérapeutique du médicament pendant au moins 72 heures. 2.- Bol vétérinaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament est un sulfamide ou un anti- 15 biotique, la charge/elan€ du sulfate de calcium dihydraté ou du fer en poudre. 3.- Bol vétérinaire suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le médicament est de la sulfaméthazine et la charge du sulfate de calcium dihydraté. 20 4.- procédé de préparation d'un bol stratifié à usage vétérinaire, comprenant une couche à action prolongée contiguë à une couche à actim immédiate, caractérisé en ce que l'on prépare séparément des granules à action immédiate et des granules à action prolongée, contenant un médicament et dont 25 l'un au moins contient une charge dense, ces granules étant placés dans des trémies séparées et comprimés sélectivement en bols stratifiés. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le médicament est un sulfamide ou un antibiotique 30 et la charge dense du sulfate de calcium dihydraté ou du fer en poudre. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le médicament est la sulfaméthazine et la charge du sulfate de calcium dihydraté.