X 2100670 La présente invention concerne de nouveaux 3-sulfamido-4 hydroxyphényl-2-pipéridylcarbinols à activité pharmacodynamique intéressante. Les nouveaux composés de l'invention sont plus particulièrement doués d'une activité de stimulation p-adrénergique, 5 qui agit plus sur le muscle respiratoire lisse que sur le muscle cardiaque. Ces composés possèdent par conséquent une action bronchodilatatrice directe, accompagnée d'une stimulation cardiaque minimum, comme le démontrent les essais pharmacologiques classiques L'activité de stimulation p-adrénergique peut être déter 10 minée in vitro par deux essais avec les systèmes suivants : (1) l'effet sur le tonus spontané de préparations de la lame trachéale de cobayes en tant que mesure de l'action p-stimulatrice ( relaxant direct ) sur le muscle lisse des voies respiratoires, et (2) l'effet sur le rythme des battements spontanés de l'oreillette 15 droite du cobaye en tant que mesure de l'action (3-stimulatrice sur le muscle cardiaque. Les composés suivant l'invention sont doués de propriétés bronchodilatatrices sélectives, puisqu'ils possèdent une action (1) à une dose inférieure à celle nécessaire pour (2) et présentent par conséquent an rapport de séparation positif. 20 Les composés suivant l'invention répondent à la formu le générale de structure : QH rso2 25 dans laquelle le symbole R désigne un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en à C^, un radical phényle, tolyle, chlorophényle, méthoxyphényle ou hydroxyphényle, et le symbole R-j_ un atome d'hydrogène ou un radical 30 alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C-^ à C^, un radical phényle, benzyle ou phénoxy. Des dérivés intéressants de la formule I sont ceux, pour lesquels R est un radical alkyle inférieur et surtout le radical méthyle, et R-j_ un atome d'hydrogène. 35 Les composés suivant l'invention peuvent être employés sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ayant 1 ' utilité de la base libre. Ces sels, préparés par des techniques bien connues, peuvent être formés avec des acides aussi bien inorganiques qu'organiques, comme par exemple 40 avec les acides : maléique, fumarique, benzoîque, ascorbique, r> (I) , 71 18015 2 2100670 pamolque, succinique, bisméthylènesalicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, oxalique, propionique, tartrique, satlicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, ita-5 conique, glycolique, p-aminobenzoîque, glutamique, benzènesulfo-nique, chlorhydrique, bromhydrique, suifurique, cyclohexylsulfami-que, phosphorique et nitrique. Les composés suivant l'invention peuvent se présenter sous forme de diastéréoisomères, qui sont désignées sous le nom 10 d'érythro- et thréo-isomères et que l'on .-^euG'résoudre en isomères optiques d et. 1. Sauf indication contraire, la description et les revendications se rapportent à tous les isomères, qu'ils soient séparés ou en mélanges. Un composé préféré de l'invention est le 3-méthanesulfa-15 mido-4-hydroxyphényl-2-pipéridylcarbinol, qui provoque la relaxation du tonus spontané d'une préparation de la lame trachéale de cobaye à une DEj-0 de 0,012 mcg/ml et augmente le nombre des contractions de l'oreillette droite de cobaye à une DEde 0,11 mcg/ml. Ces doses correspondent à un rapport de séparation absoiude 20 10, qui est vingt fois supérieur à celui de l'activité in vitro du d, 1-isoprotérénol (rapportde séparationabsaLu= 0,5) dans des préparations semblables. Les composés suivant l'invention, dans lesquels est de l'hydrogène, sont préparés dans une série de réactions, qui peut être schématisée comme suit : CHO 1. 2-lithiopyridine i 2. KMnC, ch3O HN03 35 °2N- CH-,0— 3°"^ Réduction». SJ * RS0oX N /J 71 18015 3 10067 0 rsognh 5 ch3O- OH 1, Déméthvlation> RS02NHV)^ 10 15 20 25 30 Dans ces équations, R a la signification définie plus haut, et X désigne un atome d'halogène, de préférence de chlore* Comme on peut le constater ci-dessus, un dérivé d'éther dTalkyle inférieur d'un hydroxyben-zaldéhyde est condensé dans un solvant organique non réactif, tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther, avec un dérivé de 2-métallopyridine (préparé par réaction d'une 2-halopyri-dine, de préférence d'une pyridine 2-bromée, et d'un dérivé orga-nométallique, de préférence le butyl-lithium, ou de 2-chloro-r i"-- rcaprésium) ; p.ror obtenir un phényl 2-pyridylcarb:nol substitué, qui est par exemple oxydé par le permanganate de potassium, en cétone correspondante. Celle-ci est nitrée à 10-15°C à l'aide d'un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique, ou pari'acide nitrique seul, puis réduite dans le méthanol aqueux en phényl -pyridyl-cétone aminée, par exemple par de l'hydrogène en présence de palladium sur carbone, ou par le suifhydrate de sodium NaSH^HgO) . Cette amino-cétone, par réaction avec un halogénure et de préférence un chlorure de s'ulfonyle approprié, par exemple eh solution pyridinique, conduit à la phényl 2-pyridylcétone sulf-amidée, qui est déméthylée, par exemple à l'aide de tribromure de bore ou cfe suifhydrate de sodium dans le diméthylformamide, puis réduite, par exemple par l'hydrogène en présence d'oxyde de platine, en pipéridylcarbinol recherché. Pour préparer les composés suivant l'invention, dans lesquels R-j_ est un radical alkyle inférieur, ou un radical phényle, benzyle ou phénoxy, on condense dans un solvant organique non réactif à une température d'environ 125 à 200°C et de préférence a la température de reflux du solvant utilisé, un benzaldéhyde sul-famidé de la formule 35 RS02NHX^\ C6H5CH20 CHO (II) 4-0 dans lacjielle R a la signification définie plus haut, avec un 71 18015 4 2100670 acide picolinique substitué de manière adéquate, pour obtenir le phényl 2-pyridylcarbinol sulfamidé correspondant, qui est ensuite réduit en 2-pipéridylcarbinol par l'hydrogène et l'oxyde de platine et débenzylé par l'hydrogène en présence de paladium, sur 5 carbone en hydroxyphényl 2-pipérydylcarbinol sulfamidé. On constate que les benzaldéhydes de la formule II ci-dessus sont des intermédiaires intéressants dans la préparation des composés suivant l'invention et, en tant que tels, font partie de cette invention. La préparation de ces composés se fait 10 de la façon suivante : à l'aide d'éthylène glycol et d'acide p-toluène sulfonique, le 3-nitro-4-hydroxybenzaldéhyde est transformé en acétal d'éthylène, dont la réaction avec le chlorure de benzyle dans le diméthylformamide conduit à l'éthylène-acétal de 3-nitro-4-benzyloxybenzaldéhyde, qui est réduit à l'aide d'hy-15 drogène et d'oxyde de platine en éthylène-acétal de 3-amino-4-benzyloxybenzaldéhyde ; la réaction de ce composé aminé en solution pyridinique avec un halogénure de sulfonyle R-substitué et de préférence un chlorure de sulfonyle conduit à l'éthylène-acétal de 3-sulfamido-4-benzyloxybenzaldéhyde, cet acétal étant hy-2C drolysé par l'acide acétique aqueux pour ohtenir l'aldéhyde correspondant. Les acides picoliniques substitués, employés dans cette réaction, sont connus ou préparés par des techniques connues, comme par exemple par une oxydation d'une 2-picoline par le per-25 manganate de potassium. Les composés suivait l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale sous forme de doses unitaires habituelles, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de solutions injectables et analogues, contenant une dose appropriée 30 d'un composé de la formule I avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le composé suivant l'invention ou son sel d'addition avec un acide est de préférence administré par voie orale à un organisme animal sous forme d'un comprimé ou d'une capsule contenant une quantité suffisante pour provoquer un 71 18015 5 2100670 Le véhicule pharmaceutique à utiliser peut être soit à l'état solide, soit à l'état liquide- Des exemples de véhicules solides sont le lactose, la magnésie, le sucrose, le talc, la gélatine, l'agar, la pectine, la caroube, le stéarate de magnésium, 5 l'acide stéarique et analogues. Comme véhicules liquides on peut citer les sirops, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et analogues. Le véhicule ou diluant peut en outre renfermer un des composés retardants bien connus dans ce domaine, tels que le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, soit seul, 10 soit avec une cire. On peut employer une grande variété de préparations pharmaceutiques. Lorsqu'on utilise par exemple un véhicule solide, la préparation peut être sous forme de comprimé, introduite sous forme de poudre ou de granules dans nn° c?pr.ulci? gélatine 15 dure, ou se présenter sous forme de comprimé à sucer ou de pastillée Iaquantité de véh:cule solide peut varier largement, mais sera de préférence d'environ 25 mg à 1 g» Lorsqu'on utilise un véhicule liquide, la préparation peut se présenter sous forme d'un sirop ou d'une émulsion, être 20 contenue dans une capsule de gélatine molle, être un liquide injectable stérile, contenu par exemple dans une ampoule ou une suspension liquide aqueuse ou non. Les systèmes d'application sous forme d'aérosol, dans lesquels le médicament actif se trouve dans un récipient distri-25 buteur conjointement avec du Fréon (hydrocarbure fluoré) ou un autre agent de propulsion inerte, sont particulièrement aisés à appliquer. Ces systèmœ à aérosol permettent d'administrer aussi souvent que nécessaire des doses déterminées d'environ 50 à environ 1600 mcg. 30 Après cette description générale de la préparation des composés suivant l'invention, les exemples non limitatifs ci-après sont destinés à illustrer la préparation de quelques composés spécifiques à activité stimulante p-adrénergique. Il est cependant évident que les modes opératoires décrits ci-après, 35 appliqués à d'autres composés de départ, conduisent à d'autres composés entrant dans le cadre de l'invention. EXEMPLE 1 En maintenant 1' '-~rpr?ture au-dessous de -40°C, on ajoute graduellemert àX mole de butyl-lithium (à 15$ dans l'hexane) se trou-40 vant à -k-CPC,sous atmosphère d'azote, une solution de 142 g (0,9 BAD ORIGNAL 71 18015 6 2100670 mole) de 2-bromopyridine dans 340 ml d'éthero Après une agitation de 15 minutes à cette température, on ajoute une solution de 122 g (0,9 mole) de 4-méthoxybenzaldéhyde dans 250 ml d'éther, en maintenant la température inférieure à -15°Co Après une agitation du 5 mélange réactionnel pendant 40 minutes à cette température, on le verse brusquement dans 150 ml d'un mélange d"eau et de glace, contenant 250 ml d'acide chlorhydrique, et on sépare la couche organique. uelle-ci est extraite à l'eau et les extraits aqueux combinés sont rendus basiques à l'aide d'hydroxyde d'ammo-10 nium concentré pour obtenir du 4-méthoxyphényl 2-pyridylcarbinol d'un PoF. de 126-130°G. 78 g de ce pyridylcarbinol sont introduits dans une solution agitée de 90 g de permanganate de potassium dans 1100 ml d'eau, se trouvant à 70°C„ On maintient la température de la 15 réaction pendant 1 heure à 90°C, on refroidit et on ajoute graduellement un excès d'acétate d'éthyle» On filtre le mélange et on lave le gâteau de filtration par de l'acétate d'éthyle bouxxlanto Les extraits d'acétate d'éthyle combinés sont séchés et évaporés sous vide pour conduire à la 4-méthoxyphényl 2-pyridyt 20 cétone d'un point de fusion de 93-96°C A 1 litre d'acide sulfurique concentré, contenant 19,5 ml (0,312 mole) d'acide nitrique à 77 % et se trouvant à -15°C, on ajoute graduellement 65,0 g (0,305 mole) de 4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone. On maintient le mélange réactionnel pendant 40 25 minutes entre -5 et -8°C, puis on le verse sur de la glace oc excès» En refroidissant, on rend ce mélange alcalin à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 40 % et on filtre pour obtenir la 3-nitro-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone d'un P0F0 de 121-123°C. Un mélange de 5 g (0,0194 mole) du composé nitré pré-30 paré ci-dessus et de 0,6 g de palladium à 10 % sur du carbone dans 200 ml de méthanol est agité sur un appareil de Parr jusqu'à achèvement de la prise de la quantité théorique d'hydrogène (60 à 90 minutes). Le mélange réactionnel est filtré et évaporé sous vide. La 3-amino-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone résiduelle est dissoute 35 dans 20 ml de pyridine et on y ajoute 2,5 g de chlorure de méthanesulf onyle. Après un repos du mélange à la température ordinaire jusqu'au lendemain, on le verse dans de l'eau en excès, ce qui provoque la séparation de la 3-méthanesuifamido-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone d'un point de fusion de 159-160°C. Sous agitation 40 dans un bain de glace , on ajoute lentement à une suspension de BAD ORIGINAL 71 18015 7 2100670 8,9 g du dérivé sulfamidé préparé ci-dessus dans 45 ml de chlorure de méthylène 9,0 ml de tribromure de bore. On retire le bain de glace et on agite le mélange pendant 1 heure, puis on lfévapore En répétant le mode opératoire de l'exemple 1, on traite une solution de 3-amino-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone dans la pyridine avec un léger excès de chlorure de benzène-suifonyle et on laisse reposer le mélange pendant environ 18 heures à la tempé-20 rature ambiante pour obtenir la 3-benzènesulf amido-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone, qui est déméthylée par le tribromure de bore en solu~ tion dans le chlorure de méthylène et 1'hydroxyphénylcétone obtenue est réduite en solution méthanolique par l'hydrogène et l'oxyde de platine pour obtenir le 3-benzènesulfamido-4-hydroxy-25 phényl-2-pipéridylcarbinol. De même, la réaction de la 3~amino-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone avec du chlorure de butane-sulfonyle ou du chlorure d'isopropane-sulfonyle donne respectivement les dérivés butane-sulfamidé et isopropanesulfamidé correspondants et les 3-butane-30 sulfamido-4-hydroxyphényl-2-pipéridylcarbinol ou 4-hydroxy-3-iscprops^suifamidophényl-2-pipéridylcarbinol. EXEMPLE 3 Comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir une solution de 3-amino-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone dans la pyridine à la 35 température ordinaire et pendant 12 à 18 heures avec le chlorure de 4-toluènesulfonyle pour obtenir la 4=méthoxy-3-(4-toluènesulf-amido)-phényl 2-pyridylcétones qui est déméthylée par le tribromure de bore. L'hydroxyphényl-cétone ainsi obtenue est réduite en présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine pour conduire 40 au 4-hydroxy-3-(4-toluènesulfamido)-phényl-2~pipéridylcarbinol* BAD ORIGINAL 71 18015 6 2100670 De mâne ,1a réaction de la 3-aminophénylcétone ci-dessus avec le chlorure de 2-méthoxybenzènesulfonyle ou le chlorure de 4-chloro-benzènesuifonyle, en suivant le mode opératoire décrit plus haut, conduit respectivement aux dérivés 2^méthoxybenzènesulfamidé ou 5 4-chlorctenzènesulfamidé correspondants, et l'on obtient respectivement le 4-hydroxy-3-(2-méthoxybenzènesulfarnido)-phényl-2-pipé-ridylcarbinol et 3-(4-chlorobenzènesulfamido)-4-hydroxyphényl-2-pipéridylcarbinol. EXEMPLE 4 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir à la température ordinaire et pendant 12 à 18 heures une solution de 3-amino-4-méthoxyphényl 2-pyridylcétone dans la pyridine avec le chlorure de 4-ben2yloxybenzènesulfonyle pour obtenir la 3-(4'-benzyloxybenzènesulfamido)-4-méthoxyphényl 2-pyridyl-15 cétone° Son éther méthylique est traité au tribromure de bore pour obtenir le dérivé 4-hydroxyphényle correspondant, qui est hydrogéné dans le méthanol par l'oxyde de platine pour conduire au 3-(4ï-hydroxybenzènesulfamido)-4-hydroxyphényl-2-pipéridyl-carbinol» 20 EXEMPLE 5 A une température de 30 à 35°C, on ajoute en l'espace de 3 heures à 48,2 g (1,98 mole) de tournures de magnésium et }60 ml de tétrahydrofuranne (réaction de Grignard amorcée par une addition de 1,0 ml de dibromure d'éthylène et un cristal d'iode) 25 une solution de 102 g (0,9 mole) de 2-chloropyridine et de 169 g (0,9 mole) de dibromure d'éthylène dans 860 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange ainsi obtenu est agité pendant 17 heures environ à la température ambiante^ puis on ajoute en l'espace d'une heure, à une température inférieure à 40°C, 123 g (0,9 mole) de 30 p-méthoxybenzaldéhyde, et on agite le méla^^fi à la température ambiante pendant 3 h«Le mélange réactionnel est versé brusquement dans 169 ml d'acide caxorhydrique concentré et 1,2 kg de glace, on extrait par 1,6 1 de cyclohexane, ce dernier étant à son tour extrait par 300 ml d'eau» Les extraits aqueux réunis sont neutra-35 lisésau pH de 8-9 par de l'ammoniac concentré et filtrés pour obtenir le 4-méthoxy-phényl-2-pyridylcarbinol. Ce carbinol est chauffé dans 1 1 d'eau à 70°C, puis on ajoute en l'espace d'une heure une solution de 142,4 g (0,9 mole) de permanganate de potassium dans 600 ml d'eau. Après chauffage 40 à reflux de ce mélange pendant 1 heure, on refroidit entre 60 et "BAD ORIG1M. h. 71 18015 9 2100670 70°C et on ajoute 600 ml d'acétate d'éthyle. On filtre lé mélange et le filtrat sec est évaporé sous pression réduite pour donner la 4-méthoxyphényi-2-pyridylcétone, d'un P.F. de 92 à 95°C« A 153 înl d'acide nitrique fumant à 90 %, refroidi à 10°C, 5 on ajoute en l'espace d'une heure et en maintenant la température entre 10 et 15°C, 49,0 g (0,23 mole) de 4-méthoxyphényl-2-pyri-dylcétone. Le mélange est agité pendant 1 heure supplémentaire à la même température, versé brusquement dans 320 ml d'hydroxyde de sodium à 40 % et 135 ml de glace, puis filtré pour donner la 3-10 nitro-4-méthoxyphényl-2-pyridylcétone, d'un point de fusion de 120 à 122°C. Un mélange.de 60,0 g (0,232 mole) du composé nitré çi-dessus, de 64,0 g (0,49 mole) de sulfhydrate de.sodium à 70 %, de- 600 ml de méthanol, de 550 ml d'eau et de 20,0 g d'hydroxyde 15 de sodium à 50 fa est chauffé à reflux pendant 15 minutes, l'élimination de 300 ml de méthanol par distillation, le refroidissement du mélange à 5°C et sa filtration conduit à la 3-amino-4-méthoxyphényl-2-pyridylcétone d'un P.F. de 87 a 89°G. 22,8 g (0,1 mole) de cette dernière et 100 ml de pyridine sont refroidis 20 à 10°C, puis on ajouté, eh maintenant la température inférieure à 20°C, 12,6 g (8,4 ml ou 0,11 mole) de chlorure de méthane-sul-fonyle. Après agitation du mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante, on le verse dans 600 ml d'eau et la filtration conduit à la 3-méthanesulfam±do-4-méthoxyphényl-2-py-25 ridylcétone d'un P.F. de 158 à 159°C* • Un mélange de 63,7 g (0,208 mole) du dérivé sulfamidé préparé ci-dessus, de 95,7 g (0,73 mole) de sulfhydrate de sodium dihydraté à 70 fo et de 600 ml de diméthylformamide est chauffé graduellement à reflux (130-l35°C) et maintenu à cette température 30 pendant 2 heures. Après refroidissement à 30-35°C, on ajoute 33 >4 g d'hydroxyde de sodium à 50 fo et 300 ml de diméthylformamide et on poursuit l'agitation avec refroidissement pendant une heure. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, le solide dissous dans 500 ml d'eau et acidifié par 100 ml d'acide 35 acétique glacial. En refroidissant, le mélange est agité pendant 1 heure, puis filtré pour séparer la 4-hydroxy-3-méthanesulfamido-, phényl-2-pyridylcétone. Un mélange de 29,1 g (0,1 mole) de 1 *'hydro3çy-pyridyl-cétone ci-dessus, de 8 g (0,133 mole) d'éthylène glycol, de 25,3 g 40 (0,133 mole) d'acide p-toluène sulfonique hydraté et de 500" ml de 71 18015 10 2100670 toluène est chauffé sous reflux pendant 6 heures en employant un piège à eau. On ajoute ensuite 8 g supplémentaires d'éthylène glycol et on continue le chauffage à reflux pendant 16 heures complémentaires. Après refroidissement à 40°C, le mélange réaction-5 nel est traité par 200 ml d'eau, la couche aqueuse séparée et le toluène extrait par 200 ml d'eau. Les extraits aqueux réunis sont rendus alcalins par l'ammoniac, filtrés et le filtrat est acidifié au pH 5-6 par de l'acide acétique, ce qui sépare le 2-(3T-méthanesulfamido-4'-hydroxyphényl)-2-(2'-pyridyl)-1,3-dioxolanne; 10 P.Fo 183-185°G„ Une suspension de 17 g (0,05 mole) de ce 1,3-dioxolanne dans 75 ml d'eau est acidifiée par 2,1 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 0,5 g d'oxyde de platine et on soumet le mélange dans un agitateur de Parr à une hydrogénation pendant 1,5 heure. 15 Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat acide est chauffé pendant 6 heures à reflux. Le refroidissement précipite le sulfate de 4-hydroxy-3-méthanesulfamidophényl-2-pipéridylcétone solide; P«F„ 268-272°C. La cétone précipitée ( 13g9 Os0376 mole) est miseen suspension 20 dans 40 ml d'eau, on y ajoute 4 g d'un catalyseur au pallalium à 5 % sur charbon et le mélange est soumis pendant 3 heures dans un agitateur de Parr à une hydrogénation. Le catalyseur est éliminé par filtration et au filtrat sont ajoutés 200 ml d'isopropa-nol. Ce mélange est refroidi et le produit solide séparé par 25 filtration et séché est du sulfate d'érythro-4-hydroxy-3-méthane-sulfamidophényl-2-pipéridylcarbinol ; P.F. 208-2l0°C,identique à celui obtenu dans l'exemple 1. EXEMPLE 6 Une solution de 5,0 g de sulfate de 4=-hydroxy-3-niéthane-30 suifamidophényl-2-pipéridylcarbinol (un mélange d'isomères éry-thro et thréo obtenu .de la liqueur mère par recristallisation dans l'eau et l'isopropanol, c:.me décrit à l'exemple 5) dans 50 ml d'eau est neutralisée avec 0,91 ml (0,014 mole) d'ammoniaque et on y ajoute 1,7 g (0,0147 mole) d'acide fumarique. Ce mélange 35 est légèrement chauffé pour assurer la dissolution, puis refroidi pour séparer le fumarate, qui est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans 100 ml d'eau. Cette recristallisation est répétée avec 80 et avec 60 ml d'eau. A une suspension de 5,0 g (0,014 mole) du fumarate purifié 40 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 2,5 g(0,0146 mole) d'hydroxyde de BÂDORIGÎNAL 71 18015 ii 2100670 baryum anhydre et on agite le mélange pendant 15 à 20 minutes» .-irrès addition de g d'un additif de filtration, on continus 5sgit£'oicn du inii.lss.gi5 pendant 5 à 10 minutes; puis on le f il-c2*e« Le filtrat ssi aeiaifis par de 12acide chioriaydrique concentré.. *• filtré et le filtrat est évaporé à siecité= Ls résidu est repris dans 30 ml de méthanols la solution est filtrée et on y ajoute 60 ml d'acétate d'éthyle» Après refroidissement du mélange s le chlorhydrate qui précipite est séparé et séché» 2,5 g de ce sel sont mis en suspension dans 12,5 ml de méthanol et on y 10 ajoute 0,75 g de triéthylamine» La base libre se sépare rapidement et est séchée après refroidissement et séparation» 1,5 g de cette base libre, dont le P»F» est de 205°C avec décomposition, est mis en suspension dans 15 ml de méthanol et on y ajoute 0,14 ml d'acide sulfurique concentré» Après chauf-15 fage du mélange à reflux, on filtre et refroidit» Le solide sé= paré par filtration est séché, recristallisé dans de 1'isopropanol aqueux et produit du sulfate de thréo-4-hydroxy~3-méthanesulfami-dophényl-2-pipéridylcarbinol ; P»F» 215-216°C» EXEMPLE 7 20 A une suspension de 200 g (1,64 mole) 4e p-hydroxybenz- aldéhyde dans 800 ml d'acide acétique, on ajoute à la température ambiante et goutte à goutte 102 ml (I564 mole) d'acide nitrique à 71 On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiantev on le filtre et le solide lavé à l'eau donne du 25 4-hydroxy-3-nitro-benzaldéhyde, d'un. P»F» de 146-148°C» Un mélange de 5S00 g (0,03 mole) du nitro-benzaldéhyde ci-dessus, de 3,2 ml (3,5 g ou 0,059 mole) d'éthylène glycol et de 0,25 g d'acide p-toluène sulfonique dans 150 ml de toluène est chauffé à reflux avec piège à eau» Après environ 90 minutes, on 30 ajoute 3,2 ml supplémentaires d'éthylène glycol et après environ trois heures, on décante le toluène, dilue par du chloroforme et extrait à l'eau» La solution organique séchée est évaporée sous vide et conduit à 1'éthylène-acétal de 4-hydroxy-3-nitrobenzaldé-hyde, d'un P»F» de 110-ll2°C» 35 A un mélange de 0,55 g (0,013 mole) d'une dispersion à 57 $(dans de l'huile minérale) d'hydrure de sodium dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute un solution de 2,1 g (0,01 mole) de 1'éthylène-acétal de 4-hydroxy-3-nitrobenzaldéhyde dans 25 ml de diméthylformamide» Après une agitation de quelques minutes à la 40 température ambiante, on ajoute 1,5 ml (0,033 mole) de chlorure Bm QRfâINAL 71 18015 12 2100670 de benzyle et on élève la température à 100°C, et on laisse la réaction se poursuivre jusqu'au lendemain» Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de l'eau froide, extrait au chloroforme, lavé à l'eau, séché et évaporé sous vide pour laisser sous forme 5 d'une huile limpide 1'éthylène-acétal de 4-benzyloxy-3-nitrobenz-aldéhyde » 5,9 g (0,02 mole) de ce composé benzyloxy sont dissous dans 125 ml de méthanol et soumis à une hydrogénation sur 1,0 g d'oxyde de platine sous une pression initiale de 4,20 kg/cm » 10 Dès que la prise d'hydrogène est achevée , le mélange est filtré et évaporé sous vide pour donner 1'éthylène-acétal de 3-amino-4-benzyloxybenzaldéhydeo 5,4 g (0,02 mole) de ce dernier sont dissous dans de la pyridine et on y ajoute rapidement, en agitant, 1,7 ml (2,5 g ou 0,022 mole) de chlorure de méthanesulfonyle et 15 le mélange est laissé au repos à la température ambiante jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction dans un mélange d'eau et de glace, on filtre et on triture le solide à l'aide d'iso-propanol pour donner 1*éthylène-acétal de 4-benzyloxy-3-méthane-sulfamidobenzaldéhyde, d'un PoF» de 145-146°C„ 20 3»0 g (0,0086 mole) de 1'éthylène-acétal ainsi préparé sont chauffés pendant 2 heures à reflux dans 30 ml d'acide acétique aqueux à 50 %0 Après refroidissement rapide du mélange réactionnel sur un bain de glace, celui-ci est versé dans 150 ml de chlorure de sodium aqueux, extrait par le chlorure de méthylène, 25 puis lavé à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau « La solution séchée est évaporée sous vide et donne le 4-benzyl-oxy-3-méthanesulfamidobenzalaéhyde, d'un PoF. de 148-151°C„ En l'espace de 3 heures, on ajoute à une solution bouillante de 92 g de 4-benzyloxy-3-méthanesulfamidobenzaldéhyde 30 dans 100 ml de p-cymène 11 g d'acide 6-méthylpicol-inique. Dès que l'addition est complète, on laisse le mélange refroidir et on l'extrait ensuite par de l'acide chlorhydrique 2No LTextrait acide est lavé à l'éther, neutralisé par de l'ammoniaque et extrait par de l'acétate d'éthyle.La solution d'acétate d'éthyle 35 combinée est concentrée* en uœ huile,qui par cristallisation cbnne 2e 4-ben-zyloxy-3-méthanesulfamidophényl-2-(6-méthylpyridyl)-carbinol« Un mélange de 2,65 g du chlorhydrate de ce carbinol, de 0,7 g d'oxyde de platine et de 100 ml de méthanol est soumis à 25°C à une hydrogénation dans un appareil de Parr. Lorsque la prise 40 d'hydrogène est achevée , le mélange est filtré et le filtrat 71 18015 13 2100670 concentré fournit du chlorhydrate du 4-benzyloxy-3-méthanesulfa-midophényl 2-(6-méthylpipéridyl)-carbinol» 2 g de ce carbinol et 0,6 g de palladium à 10 % sur du carbone dans 100 ml de méthanol sont soumis à 25°C à une hydrogé-5 nation dans un appareil de Parr. Dès qu^la prise d'hydrogène est achevée, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré donne du chlorhydrate du 4-hydroxy-3-méthanesuifamidophényl 2-(6-méthylpipéridyl)-carbinol. EXEMPLE 8 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 7» on fait réagir pendant environ 3 heures à la température de reflux une solution de 4-benzyloxy-3-niéthanesulfamidobenzaldéhyde dans le p-cymène avec l'acide 5-butyl-picolinique, pour obtenir le 4-benzyloxy-3-méthanesulfamidophényl 2-(5-butylpyridyl)-carbinol» 15 Ce composé est réduit par l'hydrogène et l'oxyde de platine et le pipéridylcarbinol obtenu est débenzylé par l'hydrogène en présence de palladium sur carbone, conduisant au 4-hydroxy-3-méthane-sulfamidophényl 2-(5-butylpipéridyl)-carbinol» Le même mode opératoire conduit par la réaction du 4-20 benzyloxy-3-méthanesulfamidobenzaldéhyde et l'acide 4-phénoxy-picolinique au dérive 4-phénoxypyridyle correspondant, et, après réduction et débenzylation, au 4-hydroxy-3-méthanesuif amidophényl 2-(4-phénoxypipéridyl)-carbinol» 25 EXEMPLE 9 En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 7, on traite pendant environ 3 heures à la température de reflux une solution de 4-benzyloxy-3-méthanesulfamidobenzaldéhyde dans le p-cymène par l'acide 6-phénylpicolinique pour obtenir le 4-bënzyl-30 oxy-3-méthanesulfamidophényl 2-(6-phénylpyridyl)-carbinol, qui est réduit par l'hydrogène et l'oxyde de platine en dérivé pipéridyle. Ce dernier composé .est débenzylé par l'hydrogène en présence de palladium sur carbone et on obtient le 4-hydroxy-3-méthanesulfamidophényl 2-(6-phénylpiperidyl)-carbinol-35 La réaction du benzaldéhyde ci-dessus d'une manière sem blable avec l'acide 4-benzylpicolinique (obtenu par une oxydation partielle de la 4-benzyl-2-picoline par le permanganate de potassium) suivant les procédés décrits ci-dessus fournit le 4— benzyloxy-3-méthanesuif amidophényl 2-(4-benzylpyridyl)-carbinol 40 correspondant et comme produit final le 4-hydroxy-3-méthanesulfa- ' BAP QRIG1NAL 71 18015 14 2100670 midophényl 2-(4-benzylpipéridyl)-carbinol. EXEMPLE 10 Ingrédients Sulfate de 4-hydroxy-3-méthane-5 suifamidophényl-2-pipéridyl-carbinol monohydraté lactose amidon stéarate de magnésium 10 * Equivalant à 1 mg de base libre Equivalant à 10 mg de base libre Ces ingrédients granulés sont comprimés en employant pour les comprimés à 1 mg des poinçons d'un diamètre de 5,55 mm et pour ceux à 10 mg des poinçons d'un diamètre de 7,14 mmo On prépare des 15 comprimés à d'autres teneurs comme 0,5, 5 et 20 mg, en adaptant la formule ci-dessus de manière appropriée. EXEMPLE 11 Ingrédients mg par dose sulfate de 4-hydroxy-3-méthanesulfamido- 0,716 *■ phényl-2-pipéridylcarbinol monohydraté 20 trioléate de sorbitan (Span 85) 0,15 trichloromonofluorométhane (Fréon 11) 15 dichlorodifluorométhane (Fréon 12) 30 dichlorotétrafluoréthane (Fréon 114) 15 * Equivalant à 0,6 mg de base libre. 25 Les ingrédients ci-dessus dans un système à aérosol muni d'une soupape doseuse fournit les quantités indiquées par dose. mg par comprimé 1,19 * 11 >93 **- 63 100 4,9 9 0,35 0,6 71 18015 15 2100670 reve n d ic atiois 1. Composé de formule 10 15 20 rso2nh 25 ou sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, dans lesquels R désigne un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C-^ à C^, phényle, tolyle, chlorophé-nyle, méthoxyphényle ou hydroxyphényle et est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en à C^, un phényle, benzyle ou phénoxy. 2. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 3. - Le 4-hydroxy-3-méthane-sulfamido-phényl-2-pipéridylcar-binol, son diastéréoisomère érythro et son diastéréo-isomère thréo. 4. - Le 3-benzènesulfamido-4-hydroxyphényl-2-pipéridylcarbinol. 5. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un radical alkyle inférieur et notamment un radical méthyle. 6. - Le 4-hydroxy-3-méthane-sulfamidopliényl-2.-(6-méthyl-pipéridyl)-carbinol. 7. - Composé de formule : 30 rso2nh c6h5ch2o CHO 35 dans laquelle le R désigne un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C1 à C^, phényle, tolyle, chlorophènyle, méthosyphènyle ou hydroxyphényle. 8. - Le 4-benzyloxy-3-méthane-suifamido-benzaldéhyde. 9. - Composition pharmaceutique sous forme de doses unitaire, caractérisé en ce qu'elle contient un véhicule pharmaceutique et 71 18015 16 2100670 et un composé de formule : ■ OH K RS0oNH— 0 2 HO— ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable dudit composé, dans lesquels R est un radical alkyle inférieur à chaîne 10 droite ou ramifiée en C-^ à C^, phényle, tolyle, chlorophényle, méthoxyphényle ou hydroxyphényle, et R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en à C,_, phényle, benzyle ou phénoxy.