la présente invention concerne de nouveaux composés chimiques organiques, un procédé permettant leur préparation, et des formulations chimiothérapeutiques qui les contiennent, l'invention a plus particulièrement trait à de nouveaux 1-(2-5 ou 3-déoxy-f3-D-pentofuranosyl)-2-thiouraciles et 1-{3-D-pentofu~ ranosyl-2-th.io~6-aza-uraciles, à un procédé permettant leur préparation par traitement d'un nucléoside correspondant de 2-0-méthyl-uracile ou de 2-0-méthyl-6-aza-uracile avec l'hydrogène sulfuré, et des formulations chimiothérapeutiques contenant les 10 composés obtenus au moyen de ce procédé. Ces formulations, renfermant des 1-p-D-pentofuranosyl-2-thio-uraciles et des 1-j3-D-pentofuranosyl-2-thio-6-aza-uraciles, peuvent être utilisés contre des virus et des cellules néoplastiques. les nouveaux 1 — (2— ou 3-déoxy-i3-I)~pentofuranosyl)-2~ 15 thio-uraciles et 1-|3-D-pentofuranosyl-2~tliio--6-azauraeiles de l'invention répondent à la formule générale suivante : dans laquelle M est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à j un groupe hydroxyalkyle inférieur en à 0^ , un groupe (alkoxy inférieur)-méthyle en C^ à G^, et des esters 20 décides alcano.xques inférieurs d5hydroxyalkyle inférieurs ayant un total de 3 à 6 atomes de carbone j X représente =CE- ou =ÏT~ j Y est un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur en C1 à C. et aroyle 71 45789 2 2118956 . 9» 1D G en ou Cg | et Z, Z , Z et Z représentent, indépendamment,. de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur en C, à C. ou aroyle en CL ou C„ t à condition qu'au moins l'un» 14 7 o en mais pas plus de deux de ces symboles désignent/ même temps un 5 groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur ou aroyle, et aussi à condition que Z*1 et ZG, Za et ZC, Z et Za, et Z et 7? ne puissent pas être en même temps un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur, lorsque X représente =CH- . les composés efficaces pour un traitement chimiothé-les 10 rapeutique suivant/ indications donnees ci-dessus, comprennent les composés nouveaux de formule I et les composés de 1-|3~D-ribofuranosyl-2-thio-uracile de formule I, lorsque Za et, Z désignent des groupes hydroxyle, alcanoyle inférieur ou aroyle. Dans la formule I donnée ci-dessus, le substituant M 15 est considéré comme représentant des groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et leurs formes isomères. M représente en outre, par exemple, un groupe hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxy— propyle, 1-hydroxyéthyle et 2-hydroxypropyle. De plus, M représente, par exemple, un groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 20 propoxyméthyle., isopropoxyméthyle et butoxyméthyle. Enfin, M représente par exemple un groupe acétoxyméthyle, propionoxyméthyle,. 2~butyroxyéthyle, etc. £l "b g lorsque les substituants Z, Z , Z , Z et Y sont des groupes alcanoyle inférieurs, ils représentent par exemple un 25 groupe acétyle (préféré), propionyle, butyryle, et leurs formes isomères, lorsque ces substituants sont des groupes aroyle, ils représentent par exemple un radical benzoyle, toluoyle et anisoyle. les sucres du type (3-D-pentofuranosyle considérés 30 lorsque X représente =ÎT-, comprennent par exemple le ribose, l'arabinose, le xylose et le lyxose, y compris leurs formes déoxy, les 1-P-D-pentofuranosyl-2-thio-uraciles et 1-P-D-pentofuranosyl-2—thio-6-aza-uraciles doués d'activité anti— 35 virale et anti-tumorale conformes à l'invention sont préparés par une synthèse directe perfectionnée avec l'hydrogène sulfuré. Dans une forme préférée de ce procédé, on traite une solution de 71 ^S789 ' 2118956 ' 1-|3-D-pentofuranosyl-2-0-méthyl~uracile ou de 1-p-D-pentofuranO'-syl-2-0-méthyl-6-aza-uracile avec de l'hydrogène sulfuré gazeux à une température comprise dans la gamme de 15 à 30°C, en présence d'un catalyseur basique, jusqu'à ce que le groupe 2-0-5 méthyle soit remplacé par un atome de soufre. le produit désiré est facile à isoler sous une forme relativement pure et en des rendements généralement convenables, par des procédés classiques d'évaporation du solvant et de purification chromâtographique. les 1-P~D-pentofuranosyl-2-0~méthyl~uraciles et les 10 1~f3-D-pentofuranosyl-2-0-méthyl-6-aza-uraciles utilisés comme matières premières sont des composés généralement connus que l'on peut préparer conformément aux procédés décrits par Brown, Todd et Yaradarajan, dans "J. G liera. Soc," page 868 (1957). Un mode opératoire perfectionné conforme à l'invention 15 consiste à faire réagir un 2f5'-anhydro—1-p-D-pentofuranosyl-uracile ou -6-aza-uracile avec le méthanol en présence d'un al— coolate de métal alcalin, la technique antérieure s. utilisé l'ammoniac et la triéthylamine comme catalyseurs basiques, mais dans certains cas, les réactions ont été trop lentes. 20 On pourrait utiliser un alcool autre que le méthanolr par exemple l'éthanol et le propanol j des exemples efficaces d'alcoolates de métaux alcalins comprennent le méthylate de sodium (préféré), l'éthylate de sodium, le propylate de sodium et le métliylate de potassium, la réaction progresse nettement à 25 des températures de l'ordre de 25°0? mais on petit utiliser des températures un peu plus hautes, atteignant par exemple environ 40 °0. Xe 1-P-D-pentoxurar-osyl-2-0-méthyluracile ou le 1-f3-D-pentofuranosyl— 2-0~méthyl-6-aza-uracile désiré est isolé 30 par neutralisation du mélange réactionnel avec des portions d'acide, par exemple d'un acide alcanoïque inférieur, notamment l'acide acétique (préféré) ou l'acide propionique, élimination du solvant et purification par des procédés classiques, par exemple par chromâtographie, cristallisation dans un solvant, etc. 35 les 2,5'-anhydro—1 -j3-D-pentofuranosyl-uracile et -6-aza-uracile utilisés comme matières premières, sont connus ou peuvent être préparés par de3 procédés connus, comme décrit dans la littérature et dans les exemples de préparation donnés ci-après. 71 45789 4 2118956 L*activité des composés, de la présente invention contre des virus et des cellules néoplastiques a été observée dans des essais in vitro et in vivo. Des tests préliminaires contre des cellules leucémiques 1-1210 propagées en culture sur tissu montrent 5 que le 1-p-D-ribofuranosyl-2~-thio-6-aza-uracile est actif à de très faibles concentrations. Par exemple, la dose est de 0,06 [ig/ml et la dose DInn est de 0,23 p-g/ml, yu Un test confirmatif dans lequel des souris reçoivent g 1 x 10 cellules tumorales d'ascite (l 1210) et le composé 1-p-D— 10 ribofuranosyl-2-thio-6-aza-uracile administré à une dose quotidienne de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale pendant 8 jours, démontre que les souris traitées ont une plus grande longévité, dont la prolongation est de 47 i° par rapport à la longévité, après 1' infect ion, de souris témoins non traitées. 15 D'après les observations préliminaires indiquées ci—dessus, on peut envisager une dose quotidienne, pour des mammifères, d'environ 10 à environ 400 mg par kg de poids corporel. Naturellement, il est entendu que la dose varie en fonction de l'espèce animale, par exemple chien, chat, vache, cheval, 20 souris, rat ou êtres humains, de l'âge de l'animal, de la gravité de la maladie et de la vitalité de l'animal. L'administration quotidienne peut être effectuée d'après un plan unique, multiple ou intermittent* On a trouvé une efficacité tout aussi remarquable 25 des composés de l'invention lorsqu'on leq/^xpérimentéscontre des virus. Dans divers tests qui ont été conduits, les composés 1 ~p-D-ribofuranosyl-2-thio-6-aza-uracile , 1 -(3-D-ribofuranosyl-2~ thio-uracile , 1-(2-déoxy-j3-D~érythropentofuranosyl)~2-thio~ thymine, 1 - (3 , 5- uracile , 1 - (3 , 5-cli-0-acétyl-2-déoxy-P-D-érythropentofuranosyl)-2-thio-uracile et 1-(2-déoxy~f3-D-thréopentofuranosyl)-2-thio-thymine ont obtenu une note de 3 à 4+ (maximum) en ce qui concerne leur activité contre l'Herpes-virus. Les composés sont 35 également actifs contre le Coe-viru3 et le virus HA.-1 . Certains composés préférés conformes à l'invention - sont les 1-(2- ou 3-àéoxy-p-D-érythropentofuranosyl)-2-thio-uraciles doués d'activité anti-virale, notamment la 1-(3,5~ 71 45789 2118956 acétyl-2-déoxy~P-D-érythropentofuranosyl)—2-thiothymine et le 1-(3 f5-âi-0-acétyl-2-âéoxy-j3-D~érythropentofuranosyl)-2-thio-uracile. D'autres composés préférés conformes à l'invention 5 comprennent les 1-f3-D-pentofuranosyl~2-thio-6-aza-uracileSj notamment les 1-p-D-ribofuranosyl-2—■thio-6-aza-uraciles, plus particulièrement le 1-|3-D-ribofuranosyl-2-thio-6-aza-uracile et son 2',3',5f-triacétate. L1 activité anti-virale et anti-tumorale qui fait la 10 valeur des 1-f3-D-pentofuranosyl—2—thiouraciles et des 1 —(B—D— pentofuranosyl-2-thio-6-aza-uraoiles de l'invention est exploitée par contact des composés avec le virus ou un néoplasme que l'on désire combattre. Le contact désiré est obtenu par infusion des composés par des procédés bien connus dans le milieu contenant 15 le virus ou les cellules né cplastiqu.es. Ainsi, une infection à virus syncytiaux respiratoires chez des chimpanzés peut être combattue par application de 1 — (3>5-di-0~acétyl~2--déoxy—[3-D-érythropentcfuranosyl)~2~thiothymine ou de 1-(2-déoxy-P~D-thréopentofuranosyl)-2-thiothymine aux muqueuses du nez et de 20 la gorge à une concentration d*environ 1 /£. Le composé ainsi appliqué à un tissu infecté ou à un tissu proche se disperse dans les fluides de ce tissu et entre ainsi en contact avec le virus, sur le site d*infection. Le contact désiré peut a,ussi être obtenu de façon systémique par formulation des composés en 25 compositions destinées à l'administration orale ou parentéraie, Pour l'administration orale, les composés actifs peuvent être formulés avec un véhicule pharmaceutique, poux donner des formes posologiques unitaires solides ou liquides. Des formes solides convenables comprennent des com-30 primés, des pilules, des capsules, des granulés, des poudres, des suppositoires, etc. Le véhicule pharmaceutique de ces formes solides consiste avant agev. se ment en amidon de maxs, lactose, phosphate dicalcique, sulfate de calcium, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium et gommes. Les formes liquides convenables. 35 comprennent des.solutions, des suspensions, des sirops et des émulsions. Le véhicule pharmaceutique de ces formes liquides consiste avantageusement en eau, huiles et émulsions du type 71 45789 6 2118956 eau—dans—huile. Le cas échéant, deB agents convenables de mise en dispersion ou en suspension peuvent être inclus, par exemple la gomme adragante, la gomme arabique, des alginates, le dextrane, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, 5 la polyvinylpyrrolidone, la gélatine et leurs mélanges* Des huiles convenables pour solutions et émulsions du type eau-dans-huile comprennent l'huile de graine de cotonnier, l'huile de sésame, l'huile de noix de coco et l'huile d'arachide. Pour l'administration parentérale, les 1-|3-D-pentofura-10 nosyl-2-thio-uraciles et 1 -f3-D-pentofuranosyl-2-thio—6-aza-uracile s peuvent être formulés en solutions aqueuses diluées, suspensions aqueuses et dispersions dans l'huile pour l'injection intramusculaire, l'injection intraveineuse au goutte-à-goutte, la perfusion vasculaire ou des voies analogues d'administration. 15 On peut utiliser avantageusement un agent solubilisant, par exemple le F,H— diméthylacétamide (préféré), le îr,IT-diméthylformamide, l'éthanol, etc. On peut éventuellement utiliser d'autres milieux aqueux tels que l'eau pour injectables, une solution saline normale, la solution de Ringer, le plasma sanguin et le sang entier. 20 Les formulations des composés de 1'invention^pour des applications locales3comprennent des poudres (préférées),, des onguents, des crèmes, de3 pâtes, des gelées, etc. Ces compositions de l'ingrédient actif essentiel peuvent contenir des agents émulsifiants, des solvants, des anti-oxydants , des agents de 25 conservation, des tampons et des substances modifiant la consistance. Le procédé et les produits de l'invention sont illustrés par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 30 Préparation du 1-{3~D-ribofuranosyl-2-thio~6-aza-uracile. Partie A 1~(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-6~aza~uracile. En opérant à l'abri de toute humidité, on agite continuellement pendant environ 4 heures une suspension consistant 35 en 245 mg (1,0 mmole) de 2-p-D-ribofuranosyl-as-triazine-(2H,4H)-dione, 490 mg (3,8 mmoles) de sulfate cuivrique anhydre et 10 ml d'acétone, acidifiée avec 0,1 ml d'acide sulfurique concentré. On filtre ensuite la suspensior>êt on ajuste le pH du 71 45789 2118956 filtrat à la neutralité par des additions goutte à goutte d'hy— droxyde de sodium en solution aqueuse 1,0 ¥. Le filtrat neutralisé est ensuite évaporé à sec sous pression réduite* Le résidu sec est dispersé dans un mélange de chloroforme et d'eau et la phase 5 organique est séparée de la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec du chloroforme et les extraits sont rassemblés avec la phase chloroformique séparée* Apres déshydratation de la solution chloroformique, on chasse le chloroforme par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi une 10 substance solide blanche qui donne, par cristallisation dans un mélange d'acétone et de méthylcyclohexane, 62?5 mg de 1-(2,3-0-isopropylidène-(3-D-ribofuranosyl)-6-aza-uracile ayant un point de fusion de 141,5-143 °C. Absorption ultraviolette î 15 X ,ë^mo1 absolu = 261 mu ( e = 7 000). infime* (cm 1) fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge OH/îIH, 3530 ÏEH/=CH/CH, 3140, 3080, 2950 j 20 C=0/C=?r, 1 5S5f 5 C—0/G-"/autre, 12,75 î 1205, 1165, 1135, 1115, 107°0, 1055 ; autre, 870* àSSUr' 0 i° H io F fo Calculé pour C^H^T^Og j 46,31 5,30 14,73 Trouvé : 46,31 5,52 14*96 2 5 Partie B 1-(5~0-tosyl-2,3-0-isopropylid9ne-3-D-ribofuranosyl)~6-aza-uracile. En opérant à l'abri de toute humidité, on ajoute goutte à goutte une solution consistant en 2?58 g (13,5 mmoles) 30 de chlorure de p-tolucnesulfonyle purifié et 26 ml de pyridine à une solution sous agitation consistant en 4,39 g (environ 10 mmoles) de 1- (2,3-0-isopropylidène-|3-D-ribofuranosyl)-6-aza-u;?acile (préparé comme dans la partie A ci-dessus) et de 26 ml de pyridine qui a été refroidie à -10°C* Pendant l'addition, la température 35 est maintenue dans la gamme de 0 à -10°C. La fiole contenant le chlorure de p-toluènesu.lfonyle ost rincée avec un volume supplémentaire de 4 ml de pyridine et la liqueur de rinçage est ajoutée au mélange réactionnel. On laisse reposer le mélange pendant 71 45789 8 2118956 environ, 16 heures à environ 3°C« Le mélange réactionnel devient - foncé, et on y ajoute de la glace pilée, On le laisse ensuite reposer à environ 3°C pendant encore plusieurs jours. Après avoir chassé la pyridine et l'eatt par évaporation sous pression 5 réduite, on soumet le résidu à une distillation azéotropique avec de l'éthanol absolu. Le résidu non volatil restant est dispersé dans un mélangée chloroforme et d'eau (75t15 parties). Après séparation de la phase chloroformique et de la phase aqueuse dans une ampoule à décanter, on lave la phase chloroformique à 10 l'eau purel La solution chloroformique lavée (qui est foncée) est ensuite déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et le chloroforme est chassé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissous dans de l'éthanol absolu chaud et du charbon décolorant est ajouté à la solution. Le charbon 15 est éliminé par filtration, et le charbon restant sur le filtre est lavé avec de l'éthanol absolu. Après une seconde décoloration au charbon, comme indiqué ci-dessus, l'alcool est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu (substance solide jaune) est soumis à deux distillations azéotropiques 20 sous pression réduite avec de l'éthanol aqueux à 95 /£. Le résidu ainsi obtenu est maintenu sous vide pour éliminer les traces de pyridine, Ce résidu exempt de pyridine est dissous dans de l'acétone et du charbon décolorant est ajouté à la solution. Le charbon est séparé par filtration, et il est lavé sur le 25 filtre avec de l'acétone. Le filtrat acétonique est ensuite concentré à -un volume d'environ 75 ml et le concentré est dilué avec 50 ml d'hexane technique ("Skellysolve" B, mélange d'hexanes isomères ayant une gamme d'ébullition de 60 à 71°C)„ La solution diluée est ensemencée avec des cristaux, laissée au repos à 30 environ 25°C pendant 16 heures, puis réfrigérée à 3°C pendant plusieurs heures. Les cristaux ainsi formés sont recueillis sur un filtre, lavés correctement avec de l'éther diéthylique et séchés sous vide poussé à 25°C. On obtient ainsi 2,12 g de 1-(5~ 0-tosy1-2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-6-aza-uracile 35 ayant un point de fusion de 156 à I58a0, Partie C. Z> 51 -anhydre— î- (2 , 3—0^-i s opr opyli d ène - p -D-r 1b o fur azio s y 1 ) -6-aza-uracile, 71 45789 • 9 2118956 On chauffe et on agite (à l'abri de l'humidité) à 150°C dans une atmosphère d'azote pendant 10 minutes, un mélange consistant en 300 mg (0,705 mmole) de 1~(5-0-tosyl-2,3-0~iso-propylidène-P-D-ribofuranosyl)—6-aza-uracile (partie B ci-dessus)r 5 10 ml de diméthylformamide et 325 mg de "bicarbonate de sodium» Après refroidissement du mélange réactionnel à 25°C, filtration et lavage correct du filtre avec du diméthylformamide, on évapore à sec sous pression réduite le filtrat .et les liqueurs de lavage rassemblés, le résidu ainsi obtenu est soumis à deux distillations 10 azéotropiquesavec de l'éthanol absolu sous pression réduite et on obtient une substance solide jaune. On la dissout dans de l'éthanol aqueux à 95 fi> et on ajoute 2,5 g de gel de silice» La solution ainsi obtenue est évaporée à sec sous pression réduite pour éliminer l1éthanol aqueux. Le gel de silice séché 15 est placé sur une colonre de gel de silice (28 g) humidifiée. avec le "Solvent A" (mélange d'acétate éthylique, d'hexane technique et de méthanol dans les proportions respectives de 6;3 s 1) et le produit désiré est élue avec un volume supplémentaire de "Solvent A". Après élimination du "Solvent A!r par évaporation 20 sous pression réduite, les 79,1 mg de résidu sont cristallisés dans un mélange d'acétone et d'hexane technique. On obtient ainsi 63,1 mg de 2,5l-anhydro~1-(2,3-0~isopropylidène~j3~D-ribo— furar.osyl)-6-aza-uracile dent le point de fusion n'est pas net. Absorption ultraviolette i ^ ^ 95 /° 236 ► 260 (léger épaulement) mp. ( e = 12 100} A max. 5950) Fréquences caractéristiqxies dtabsorption infrarouge (cm-1) 30 C=0/C=ÎT, 1675, 1595 î C-O/C-lT/autr-e, 1285, 1260, 1205, 1095» 1065 î autre, 910, 855. Analyse t C fi H fi IT fi Calculé pour î 49,43 4,90 1 5,73 Trouvé t 49,33 5,16 15,53 35 Partie D 1-(2,3,0-isopropylidène-p~D-ribofuranosyl)-2-thio-6-aza-uracile 71 45789 10 2118956 On traite "une solution'consistant en 68,4 mg (0,256 mmo-le) de 2,5l-anhydro-1-(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-6-aza-uracile (préparé dans la partie 0 ci-dessus)f 2 ml de diméthylformamide et 3 gouttes de triéthylamine avec de l'hy-5 drogène sulfuré gazeux par lent barbotage du gaz dans le mélange réactionnel pendant une demi-heure, la solution est ensuite évaporée à sec sous pression réduite pour chasser le solvant, lie résidu ainsi obtenu est soumis à deux distillationsazéotropiques avec de ltéthanol absolu sous pression réduite, et on obtient 10 le 1-(2,3~0~isopropylidène-8-D-ribofuranosyl)-2-thio-6~aza-uracile sous la forme d*une substance solide amorphe. Partie S 1-P-D-ribofuranosyl-2~thio-6-azauracile* le 1-(2,3-0-isopropylidène-P~D-ribofuranosyl)-2-thio— 15 6-aza-uracile brut [préparé comme dans la partie D ci-dessus à partir de 84,1 mg (0,315 mmole) de 2,5î-anhydro~1-(2,3-0-iso— propylidène-P-D-ribofuranosyl)—6- aza-uracile préparé comme dans la partie C ci-dessus]est dissous dans 4 ml d'un mélange de 9 parties d*acide trifluoracétique et dTune partie d1"eau et 20 la solution est laissée au repos à 25°C pendant 25 minutes. Après avoir chassé les composants volatils par évaporation sous pression réduite, on soumet le résidu ainsi obtenu à deux dis-tillationgé-zéotropiques .avec de lîéthanol aqueux à 95 f°t sous pression réduite, le résidu traité par distillation azéotropique 25 est traité de nouveau avec le mélange à 9i1 d'acide trifluoracétique pendant 30 minutes, puis ce mélange réactionnel est traité comme indiqué ci-dessus» le résidu de distillation azéotropique est dissous dans 1 ml d'éthanol et la solution éthanolique est amenée à passer sur une colonne de 20 g de gel 30 de silice qui a été humidifiée avec un mélange à 1î1 de "Solvents A et Bn (le produit "Solvent B" est un mélange d'acétate éthylique, d'hexane technique et de méthanol dans les pi-oportions respectives de 8:12:1), le produit désiré est élué de la colonne avec le même mélange de solvants à 1:1 et on recueille des fractions de 1 ml. 35 On rassemble les. fractions 46 à 50 et on évapore les solvants sous pression réduite pour obtenir le 1-P-D-ribofuranosyl~2~thio-6-aza-uracile. 71 45789 h 2118956 Absorption -ultraviolette i 219 j 272,5 mu Exemple 2 5 Préparai ion du 1~P~D~ribofuranû3yl~2~thio~uracile» Partie A 1-(2?3-0-isopropylidène-P-D~ribofuranosyl)~2-thio-uracile. 1-(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-2-0-méthyluracile 10 [préparé conformément au procédé de Brcwn, Todd et Varadarajazt, nJ. Chem. Soc." page 868 "(1957)], 9 ml de diméthylformamide et 0,45 ml de triéthylamine redistillée, est traitée à l{hydrogène sulfuré par barbotage modéré d*un courant de ce gaz dans la solution pendant 20 heures. On obtient une solution verte, le 15 solvant et les composants volatils sont chassés par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est soumis à trois distillât ionsyfczéotropiques avec du benzène, sous pression réduite. On obtient ainsi 850 mg dhme mousse jaune amorphe» On disperse cette mousse dans 6 ml de "Solvant A11 chaud et on 20 laisse reposer le mélange pendant plusieurs jours à 25°C« Il se forme des cristaux qu*on recueille sur un filtre et quTon lave avec leur liqueur-mère (filtrat), puis avec le "Solvant A" froid, le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés sont évaporés à sec sous pression réduite pour chasser le solvant. Le résidu 25 ainsi obtenu est amorphe, On le dissout dans du chloroforme et on ajoute du gel de silice à la solution pour former une sus~ pension» Le chloroforme est ensuite chassé par évaporation et le produit sec dîadsorption sur gel de silice est introduit dans une colonne de gel de silice qui a été humidifiée avec 30 le "Solvent A". La colonne est développée avec le "Solvent An et des fractions de 5 ml sont recueillies» On rassemble les fractions 30 à 39 et on les évapore à sec sous pression réduite pour chasser le solvant. On obtient ainsi le 1-(2-,3-0-isopropyl— idène-|3-D-ribofuranosyl)~2~thio-uracile dans un état amorphe ; 35 la chromatographie en couche mince montre que ce composé est essentiellement identique au 1-(2,3-0-isopropylidène-(3~D-ribo~ furano3yl)~2-thio-uracile, préparé conformément au procédé de Brown et Collaborateurs, "J, Chem, Soc." page 868 (1957)o Une solution consistant en 744 mg (2,5 mmoles) de 71 45789 12 2118956 On répète la préparation décrite ci-dessus en recueillant les premières fractions avec le composaat plus motile. Par cristallisation-dans 1*acétate éthylique, on obtient le 1-(2,3- 0-isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)-2—thio-uracile ayant un 5 point de fusion de 194,5-198°C, Rotations optiques t -41° (C? 0,7276 dans lTéthanol à 95 fi) Absorption ultraviolette î à 75 ^ 219 î 274 ( z— 17 300 j 14 750) i vj IIlcLX.* Fréquences caractéristiques dTabsorption infrarouge (cm"1) HH/OH, 3500, 3200, 3120, 3080 j C=0, 1690 j C=C/C=ÏT, 1640 % 1620, 1490 G=S/C~0/C-Iï/autre, 15 1275, 1255, 1220, 1550, 1110, 1080, 1070J autrey 890, 835. Analyse r CfiKfiEfiSfi Calculé pour C^H^ïr^S » 47,98 5,37 9,33 10,68 Trouvé î 47,92 5,43 9,43 1 0,70 20 Partie B 1 -P-D-ribofuranosyl-2-thio-uracile * On chauffe à la température de reflux pendant quatre minutes un échantillon du 1-(2,3-0™isopropylidène-p-D-ribofurar-nosyl)-2-thio~uracile amorphe provenant des fractions 30 à 39 25 (partie A ci-dessus) et 1 ml décide chlorhydrique 11T, On évapore à sec sous pression réduite la solution acide aqueuse obtenue, et on dissout le résidu dan3 de l'eau puis on élimine l'eaur de nouveau par évaporation sous pression réduite. Après deux recristallisations dans lteau, on obtient le 1-p-D-ribofuranosyl-30 2-thio-uracile ayant un point de fusion de 206-209°C. Absorption ultraviolette : UaOH 0,1_ ÏT 239 J 270 A max* 3 Exemple 3 35 Préparation de la 1-P-D-ribofuranosyl-2-thiothymine. Partie A 1-(2,3-0-isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)thymine. En opérant à lfabri de toute humidité, on agite conCOPY 71 45789 • 13 2118956 tinuellement à 25°C pendant 40 heures un mélange réactionnel sous la forme d'une suspension contenant 5>95 g (23»0 mmoles) de 1-(3-D-ribofuranosylthymine, 11,25 g de sulfate cuivrique anhydre, 2"3û"ml d,acétone et 0,23 ml décide sulfurique concen— 5 tré. On filtre ensuite la suspension réactiormelle sur une couche de "Celite1' (terre de diatomées utilisée comme auxiliaire de filtration) et on lave convenablement le résidai de filtration avec de l'acétone. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavaget on ajoute 5,5 g d'hydroxyde de calcium» On 10 agite ce mélange pendant .5 heures à 25°C, à l'abri de toute humidité, On filtre ensuite le mélange sur une couche de "Celite" et on lave de nouveau correctement le résidu de filtration avec de l'acétone, le filtrat et les liqueurs acétoniques de . lavage combinés sont ensuite évaporés à sec sous pression 15 réduite pour éliminer l'acétone* La mousse blanche ainsi obtenue est soumise à deux distillations azéotropiques sous pression réduite avec de l'acétate éthylique. Le résidu solide est dissous dans du méthanol chaud, puis le méthanol est chassé par évaporation sous pression réduite. Le résidu blanc non cristallin ainsi 20 obtenu est maintenu sous un vide poussé à 50°C (température.du bain) pendant 1,75 heure. On. obtient ainsi 7,06 g de 1-(2,3-0— isopr opyli&ène-P-D-rib ofura.no syl) thymine , Partie 73 1 — (5--0--tosyl-2 ,3--0-isopropylidène—(3-D-ribofuranosyl) thyraine. 25 Après dissolution de 6,56 g (22,0 millimoles) de 1-(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)thymine (partie A, ci-dessus) dans la pyridine, on ajoute à la solution 4,61 g (24,2 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle fraîchement cristallisé (dont les traces sont introduites par lavage dans 30 le mélange réactionnel avec une petite quantité de pyridine), (la quantité totale de pyridine dans le mélange réactionnel étant de 37 ml)» On ferme convenablement le récipient de réaction et on le laisse reposer pendant 2.4 heures à la demi-obscurité. Après addition de 3 ml d'eau au mélange réactionnel, on le laisse 35 reposer pendant•encore une heure» On le verse ensuite sous agitation dans 140 ml d'eau. Une substance gommeuse se sépare, et la liqueur aqueuse surnageante est versée par décantation. On l'extrait COPY 71 45789 14 2118956 cinq fois avec des portions de 30 ml de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques, et on dissout la substance gommeuse dans les extraits. .On lave cette solution chloroformique, successivement trois fois avec de l'eau, trois fois avec une solution 5 aqueuse à 10 °fi de bisulfite de potassium, deux fois avec une solution saturée froide de bicarbonate de sodium et deux fois avec de l'eau glacée. On traite la solution chloroformique lavée avec du charbon décolorant pendant plusieurs heures, en la brassant par intermittence» On la filtre ensuite sur "Celite™. le char-10 bon restant sur le filtre est lavé au chloroforme et le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium. Après élimination du chloroforme par évaporation sous pression réduite, on dissout la mousse résiduelle dans une solution aqueuse chaude d'éthanol à 95 fi* l'éthanol 15 aqueux est chassé par évaporation sous vide poussé à une température du bain de 50°C. le résidu ainsi obtenu est soumis à deux distillations azéotropiques avec de l'éthanol aqueux à 95 fi> sous un vide poussé et le résidu amorphe ainsi obtenu est maintenu sous un vide poussé pendant 2,5 heures à 50°C. On obtient ainsi 20 8,42 g de 1-(5r0-tosyl-2,3~0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)>-thymine « Partie C 2,5 r~anhydro~1 - (2,3-0-isopropylidène-(3-D-rib ofuranosyl) thymine. On chauffe sous agitation et sous atmosphère d'azote 25 à une température du bain d'huile de 150 à 160°C pendant 45 minutes, une solution consistant en 1,0 g (2,21 millimoles) de 1 ~(5-0-tosyl-2,3~0-isopropylidène-|3-D-ribofuranosyl)- thymine (partie B ci-dessus), 12 ml de diméthylformamide et 1,0 g de bicarbonate de sodium. le mélange réactionnel prend une couleur 30 foncée. On le filtre et on lave le filtre o,vec du diméthylformamide. le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés sont évaporés à sec sous pression réduite, pour' chasser le diméthylformamide. le résidu ainsi obtenu est soumis à trois distillations azéotropiques sous pression réduite, avec de 35 l'éthanol absolu* la substance solide résultante est dissoute dans une solution aqueuse chaude à 90 fi d'éthanol et on ajoute 2,5 g de gel de silice. La suspension de gel de silice est évaCQPY 71 45789 - 's 2118956 porée à sec sous pression réduite par évaporation de l'éthanol aqueux à 90 le gel de silice anhydre contenant le composé est ajouté à une colonne de gel de silice qui a été humidifiée avec le "Solvent A". le composé est élué avec le "Solvent A". 5 Par élimination du "Solvent -A" de l'éluat sous pression réduite, on obtient une substance solide blanche qui donne, par cristallisation dans un mélange d,éthanol absolu et d'hexane techniquer 356 mg de 2,51-anhydro-1-(2,3~0-isopropylidène-|3-D-ribofura-ixosyl)thymine dont le point de fusion ntest pas net» 10 Absorption ultraviolette : mS!" à 95 246 m}i ( £ = 12 40°) Fréquences caractéristiques dTabsorption infra-rouge (cm ) 15 C=0/C=ïT/C=C, 1650, 1545 î C-O/C-ll/autre, 1295* 1285, 1210, 1155,- 1145, 1095, 1065, 1055 ï autre? 860, 790. .Analyse : C fo H % H fo Calculé pour C^H^^O^ t 55,71 5*75 10,00 20 Trouvé r 55,89 6,00 10,09 Partie D 1-(2,3-0-isopropylidbne-p-D-ribofuranosyl)-2-0-méthylthymine» On refroidit à l'eau de ville (environ 25°C) une solution chauffée consistant en 280 mg (1,0 maole) de 2,5'- 25 anhydro--1 - (2,3-0-isopropylidène-8-D-ribofuraiiosyl)—thyaiine (partie C ci-dessus) et 2 ml de diméthylformamide, et on ajoute 20 ml de méthanol absolu et 21 mg de méthylate de sodium. On lç ferme convenablement/récipient réactionnel et on le laisse reposer à 25°C pendant 17 heures. Ensuite, on neutralise la 30 solution réactionaelle par addition goutte à goutte d'acide acétique cristallisable, et on chasse les composants liquides par évaporation sous pression réduite. On triture convenablement avec de l'acétone la substance solide blanche ainsi obtenue, on filtre la solution acétoniqiie et on lave le filtre avec de 35 l'acétone. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs acétoniques de lavage (environ 15 ml), on les dilue avec de l'hexane technique jusqu'à formation d'un trouble, cette dilution provoquant une cristallisation immédiate. Après avoir laissé BAD ORIGINAL C0PY 71 U57&9 16 2118956 reposer la solution en cours de cristallisation à 25°C pendant 16 heures» on recueille les cristaux sur un filtre, on les lave avec -un mélange d'acétone et d'hexane technique et on les sèche. On obtient ainsi 222,7 mg de 1-(2,3-0-isopropylidène-[3-D~ 5 ribofuranosyl)-2-0-méthylthymine ayant un point de fusion de 164» 5-168°C. Absorption ultraviolette : \ ^ ^ 231 (épaulement) j 252 (&= 9 000 j 11. 700) Hlcl2»w 10 Fréquences caractéristiques d'absorption infra- rouge (cm~ ) OH, 3250 î C=0/C=1T/C=C , 1655» 1605» I570f>j 1520 j C-O/C-H/ autre, 1290, 1270, 1240, 1210, 1155, 1125» 1110, 1095» 1060, 1025» 1010 j autre, 870, 15 785. Analyse r G fi H fi ÏT fi Calculé pour C^E^îTgOg t 53»84 6,45 8,97 Trouvé î 53,82 6,22 8,87 Partie E 20 1-(2,3-0-isopropylidène-p-B-rib ofurano sy1)-2-thiothymine« TJne solution consistant en 158 mg (0,505 mmole) de 1 — (2 ,3-0-isopropylidène-P-D-ribof urano sy l)-2~0-iné thylthymine (partie D ci-dassus), 5 ml de diméthylformamide et 0,4 ml de triéthylamine, est traitée à l'hydrogène sulfuré par 25 lent barbotage d'un courant de ce gaz dans le mélange réactionnel. le traitement est continué pendant 18 heures à 25°C. Ensuite, on chasse tout excès dthydrogène sulfuré par purge avec un courant d'azote gazeux. Le mélange réactionnel exempt d'hydrogène sulfuré que l1on-obtient ainsi est versé à travers un filtre dans 30 un ballon à fond rond et les composants volatils sont chassés par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est soumis à trois distillations/azéotropiques avec de l'éthanol absolu qui est éliminé par évaporation sous pression réduite. La substance solide obtenue par distillation azéotropique est 35 délayée avec du -gel de 3ilice et la suspension est ajoutée à une colonne de gel de silice humidifiée avec le "Solvent A". La colonne est développée avec le "Solvent A" et on recueille COPY 71 45789 17 2118956 des fractions d'un millilitre. On rassemble les fractions 41 à 48 et on chasse le "Solvent A" par évaporation sous pression réduite. La substance solide résultante est recristallisée dans un mélange-4iacétone et d'hexane technique et donne 51,4 mg de 5 1—(2,3-0-isopropylidène~P-D-ribofuranosyl)-2-thiothymine ayant un point de fusion de 113 à 215°C. Absorption ultraviolette t \ à 95 ^ 222 ; 279'5 ( e = 16 150 ; 17 550) 10 Fréquences caractéristiques dfabsorption infra- — 1 rouge (cm ) OH/NH, 3530, 3330, 3220 (épaulement) } C=0/C=C, 1670, 1605, 1490 ; C-O/C-îT/autre, 1295, 1275, 1270,* 1230,. 1220, 1160, 1105, 1090 ; autre, 850. 15 Analyse î C fi H fo ÏT fi> Calculé pour C^H^g^O^S t 49,67 5,77- 8,91 Trouvé î 49,30 6,25 8,55 Partie F 1-p-D-ribofuran.osyl-2-thiothym.ine. 20 ' On fait réagir pendant 10 minutes à 25°C, dans un ballon convenablement bouché, une solution consistant - en 300 mg (0,955 mmole) de 1-(2,3-0"isop2,opylidèïie~-p-L)—ribofuranosyl)~2-thiothymine (préparé comme dans/partie E ci-dessus et 4,5 ml dTacide trifluoracétique en solution aqueuse à 90 fi, On chasse 25 ensuite les composants volatils par évaporation sous pression réduite, et on soumet le résidu ainsi obtenu à trois distillations azéotropiques avec de l'éthanol absolu sous pression réduite. Le résidu solide ainsi obtenu est transféré dans tin ballon propre, en utilisant le méthanol comme liquide de lavage, puis 30 le méthanol est chassé par évaporation sous pression réduite. La substance solide ainsi obtenue est ti"iturée avec de l'éthanol absolu et l'éthanol est chassé par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi une substance solide cristalline qu'on maintient sous un vide poussé pendant plusieurs heures à 55°C 35 (température du bain). Les cristaux sous vide fondent à 198-201°C. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'hezane technique, on obtient un échantillon analytique fondant à 206-208,5°C. S fi 10,20 10,09 COPY 71 45789 18 2118956 Rotation optique t = +1 0 (c = 0,4772 dans le diméthylformamide) Absorption ultraviolette : 5 à 95 ^ = 222 > 277 ' 285 (épaulement) mji ( e = 20 000, 20 850 j 19 900) Fréquences caractéristiques d*absorption infra-— 1 rouge (cm-* ) EK/OH, 3460, 3420, 3350, 3260 $ C=0/C=C, 1685 (épaule-10 ment), 1665, 1490 ; C-F/C=S/C~0/autre, 1265, 1235, 1165, 1130, 1100, 1080, 1055, 1040. Analyse : 0 f> H. f F f> S fo Calculé pour 010H14N205S t 43,78 5,14 10,22 11,68 Trouvé : 44,18 5,90 10,27 11,42 15 Exemple 4 Préparation de la 1-(2~déoxy~j3-D-érythropentofuranosyl)-2-thio~ thymine et son 3,5-di-0-acétate« " Partie A " " 1 - (2-déoxy-f3-D-érythropentofuranosyl)--2-0-méthylthymine « 20 On ajoute 4 ml de méthanol (qui a été saturé d'ammo niac anhydre entre 0 et -5°C) à une solution consistant en 41"0 ml de méthanol absolu et 1,12 g (5,0 mmoles) de 2,5'-anhydro-1-(2-déoxy-P-D-érythropentofuranosyl)thymine [préparée conformément au procédé décrit par Kichelson et Todd, dans 11 J. Chem. Soc.1' 25 page 816 (1953)]. On bouche convenablement le ballon de réaction, on le laisse reposer à 25°C et on contrôle la progression de la réaction par chromatographie en couche mince en utilisant le "Solvent C" (mélange dtacétate éthylique, d'hexane technique et de méthanol dans les proportions respectives de 5*2:3). 30 Après 120 heures', au bout desquelles la réaction nra progressé que de 30 fif on ajoute un volume supplémentaire de 7 ml de solution ammoniacale méthanolique saturée. Après réaction pendant encore deux semaines, la réaction semblant alors terminée, on chasse le méthanol et tout ammoniac résiduel par évaporation 35 sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est soumis à deux distillations azéotropiques avec de l'éthanol absolu sous pression réduite, et la substance cristalline blanche que lfon obtient est maintenue sous un vide poussé pendant COPY 71 45789 - 19 2118956 deux heures. On recristallise un échantillon de 100 ml des cristaux dans un mélange de méthanol absolu et d'éther absolu pour obtenir la 1 - ( 2-déoxy-|o-D-érythropentofuranosyl)-2-0-méthylthymine ayant un point de fusion de 148,5-151°C. Absorption ultraviolette î j. w, ■max. 10 550) Fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge à. 95 /» _ 235 (épaulement) j 252 mjJ. ( e = 8 800 j 10 ( cm""1 ) 0H/=CH, 3420, 3380, 3160, 3080 ; C=0/C=C, 1650, 1610 (épaulement) ; 1600, 1570, 1515r 1485 ; C-O/C-K/autre, 1290, 1190, 1 110, 1075% 1030, '1010, 1000 ; autre, 845, 785. 15 Analyse % C fa H f> F fo Calculé pour C^H^IT^ : 51,56 6,29 10,93 Trouvé : 51,71 6,15 10,88 Partie B 1-(2-déoxy~(3—D-érythropentoxuranosyl)-2-thiothymine• 20 En opérant à l'abri de l'humidité, on purge par bar botage d'un courant d'azote gazeux anhydre une suspension de 190 mg (0,742 mmole) de 1-(2~déoxy-f3-B-érythropeiitofura;aosyl)-2-O-méthylthymine (partie A ci-dessus) et 6 ml de diméthylformamide » Ensuite, on ajoute 0,37 ml de triéthylamine et on poursuit la 25 purge à l'azote anhydre pendant 10 minutes. On arrête la purge à l'azote et on fait barboter pendant 26 heure s un lent courant d'hydrogène sulfuré gazeux. Après ce traitement, il reste encore une petite quantité de matière première non dissoute, mais on transfère le mélange réactionnel dans un ballon propre à fond rond, 30 en rinçant avec du diméthylformamide. On chasse le diméthylformamide par évaporation seus pression réduite et on soumet le résidu ainsi obtenu à trois distillations azéotropiques avec du benzène anhydre, en chassant le benzène sous pression réduite, le- résidu semi-solide ainsi obtenu est trituré convenablement avec de l'a-35 cétone et la portion insoluble dans l'acétone est éliminée par filtration. L'acétone est chassée du filtrat par évaporation et on obtient 147,5 g d'une substance semi-cristalline. On chromâto— ©AD ORIGINAL copy 71 45789 20 2118956 graphie cette substance sur une colonne de gel de silice (18,5 g) en utilisant le "Solvent C" pour le développement. On recueille des fractions de 1r5 ml et on chasse par évaporation le solvant des fractions 19 à 23» On obtient essentiellement un résidu cris— 5 tallin de couleur blanche, qu'on reprend dans du méthanol. Après avoir rassemblé les fractions dans le méthanol et éliminé le méthanol par révaporation sous pression réduite, on obtient 35,2 mg de 1-(2-déoxy-p-D-érythropentofuranosyl)~2—thiothjoiiine ayant un point de fusion de 173 à 175°C« 10 Absorption ultraviolette î ^mS.°t1 ^ 220 ï 278 mti ( e = 15 2 50 j 17 000) ^ max^ ^ 241 * 2^ (-^ger épaulement) mp- ( e = 23 800} 15 14 950. i Fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge (cm-1) Ï1E/0H/=CH, 3140, 3090, 3060 j C=0/C=C/C=IT, 1695» 1680, 1635 faible épaulement, 1500 ; C=S/C-jï/C-0/ 20 autre, 1310, 1280, 1230, 1185, 1145, 1105, 1070, 1060, 1010. Analyse : G^H^IT^S^ Calculé pour C^H^ÏT^S : 46,50 5,96 10,85 12,42 Trouvé i 46,60 5,80 10,87 12,48 25 On répète la préparation décrite ci-dessus à une échelle un peu plus grande (environ 2,6). Par recristallisâtion finale dans un mélange d'éthanol absolu et d'hexane technique, on obtient le composé ayant un point de fusion de 175 à. 176°C. Rotation optique : ^ [a]2^ = +44° (C — 0,4322 dans l'hydroxyde de sodium 0,1ÏT) Absorption ultraviolette . H2° — 221 j 277 mp. ( e= 15 100 j 16 850) ^ max. 35 Fréquences caractéristiques d'absorption infra rouge (cm~1) les mêmes que celles de la préparation indiquée ci-dessus. 71 45789 2118956 Spectroscopie de masse t H+ 258 j"B + 1, 142 Analyse i C fo H fi M fi S fi Trouvé î 46,39 5,24 11,12 12,12 5 ' Le clivage rapide par la pho spiiorylase d1E scherichia coll confirme la configuration d'épimère p de ce composé. Partie C 1—(3 » 5~di—O-acétyl-2-déosy—p—D—érythropentofuranosyl)—2—thio— thymine. 10 Une suspension consistant en 516 mg (2,0 mmole) de 1 - ( 2-déo2y-P-D-érythropent o f urano syl )-2-thiothymine finement divisée, 4,0 ml d'anhydride acétique et 2 gouttes de pyridine, est chauffée à lIàbri de l'humidité, à une température du bain de 76-80c0 pendant environ 72 heures. On laisse refroidir pro— 15 gressivement le mélange réactionnel puis on l'ajoute à un excès de glace pilée et d'eau contenu dans un bêcher. On rince le récipient de réaction avec une petite quantité de pyridine et on ajoute les liqueurs de rinçage au bêcher contenant la glace et lleau. Une cristallisation a lieu spontanément après agitation 20 du mélange et grattage des bords et du fond du bêcher. Le produit réactionnel en cours de cristallisation dans la glace et l'eau est laissé au repos pendant 1,5 heure, puis réfrigéré pendant 3 heures à 3°C, Les cristaux sont ensuite recueillis sur un filtre et le résidu de filtration est lavé d'abord 25 avec la liqueur-® ère, puis avec de l'eau glacée. Les cristaux sont séchés dans l'air et donnent 565 mg de 1—(3,5— di-O-acétyl—2-déoxy-p-D-érythropsntofuranosyl)-2—thiothymirî-e ayant un point de fusion de 155-160°C. On recristallise environ 545 mg du eompos.é dans un mélange d'éthanol absolu et d'hexane 30 technique, après décoloration avec du charbon, et on obtient 490 mg du composé analytiquement pur ayant un point de fusion de 162-164,5°C. Rotation optique t [oc]^p = -14° (C = 0,7192 dans l'acétone) 35 Absorption ultraviolette ! EtOH a 95 fi = 221 3 277 mji ( e = 15 350 j 16 400) 71 45789 22 2118956 Fréquences caractéristiques dfabsopriton infrarouge (cm""1) ÏÏH/=CH, 3180 , 3080 J C=0, 1745, 1730 J C=0/C=lï/C=C, 1675, 1490 î C-O/C-ïr/autre, 1300, 1290, 1280, 1260, 5 1245, 1225, 1200, 1160, 1105, 1095, 1025, 960. Analyse î C ^ H ÏT $ S $ Calculé pour C^gl^OgS î 49,10 5,30 8,19 9,37 Trouvé î 49,20 5,89 8,19 9,13 Exemple 5 10 Préparation du 1-(2-âéoxy-P~ï)-érythropentofuranosyl)-2-thio— uracile et de son 3,5-diacétate. Partie A 1—( 5—0—t osyl—2—déoxy—P—L-érythropentofuranosyl)—uracile « En opérant à l'abri de toute humidité, on refroidit 15 à 0°G sous agitation une solution de 1,18 g (5,2 mmoles) de 1—(2—déoxy—P-L—ribofuranosyl)—■uracile et de 6 ml de pyridine, A cette température, on ajoute 1,20g (0,63 mmole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dissous dans 6 ml de pyridine, On touche convenablement le récipient réactionnel puis on le laisse reposer 20 à une température de 3 à 5°G pendant trois jours, A la fin de cette période de temps, on décompose ltescès de chlorure de p— toluènesuifonyle par addition de glace pilée. Après que la glace a fondu, on verse le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter contenant 80 ml d*eau. On extrait ensuite la solution 25 aqueuse diluée, trois fois avec des portions de 25 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés une fois à l'eau pure puis déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium. Le chloroforme est ensuite chassé par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est soumis à trois distillations 30 azéotropiques avec de lféthanol en solution aqueuse à 95 On obtient une substance cristalline blanche. Par recristallisation dans un mélange d1 acétone et dThexane technique, on obtient 1,0 g de 1—(5-0-tosyl—2—déoxy-P-L—érythropentofuranosyl)-uracile. Par recristallisation dJun échantillon de 150 mg du composé 35 dans un mélange dtacétone et dfhexane technique, on obtient un échantillon analytique du composé ayant un point de fusion de 158-158,5°C. 71 45783 2118956 Absorption ultraviolette a 95 * = 223 } 261 mji ( e = 15 350 ? 10 150) Fréquences caractéristiques d'absoption infrarouge 5 (cm"1) EH/0H/=CH, 3380, 3160, 3100, 3060 ; C=Q, 1720, 1670 f C=C, 1625, 1575 J -S02-0/C-O/C-IT/autre, 1365, 1270, 1190, 1180, 1175, 1090, 1065, 920 j p-CH/autre, 825, 815, 810, 10 Analyse : 0 f> E f> - H fo 5 fo Calculé pour C^giy^S 50,30 4,75 7,33 8,39 Trouvé : 50,63 4,98 7,08 8,12 Partie B 2,5'-anhydro-1 -(2-déoxy-j3-D-érythropentofuranosyl)-uracile. 15 En opérant en atmosphère d'azote anhydre, à l'abri de l'humidité, on chauffe à une température de 145°C pendant 50 minutes un mélange réactionnel contenant 4,43 g (11,6 mmoles) de 1-(5-0-tosyl-2-déoxy-(3-D-érythropentofuranosyl)-uracile (partie A, ci-dessus), 150 ml de diméthylformamide et 5,0 g de 20 bicarbonate de sodium- On refroidit le mélange réactionnel à 25°C, on le filtre et on garde le filtrat. On chasse le diméthylformamide par évaporation sous pression réduite et on soumet le résidu ainsi obtenu à deux distillations azéotropique^kvec de l'éthanol absolu, sous pression réduite. Le résidu traité par 25 distillation azéotropique est dissous dans une solution aqueuse chaude d'éthanol à 95 f et on ajoute 10 g de gel de silice à la solution. On obtient un mélange anhydre de produit réactionnel et de gel de silice par élimination de l'éthanol par évaporation sous pression réduite. On ajoute le mélange anhydre à une colonne 50 de 275 g de gel de silice, préalablement humidifiée avec le "Solvent 0". On développe le chrom&t0gramme avec le "Solvent C". Après élimination du solvant de l'éluat par évaporation, on obtient 1,40 g de 2,5'-anhydro-l-(2-déoxy-P-L-érythropeiito-furanosyl)-uracile brut» Par recristallisation d'un échantillon 35 de 100 mg dans une solution aqueuse d'éthanol, on obtient un échantillon analytique ayant un point de fusion de 182—184°C, 7145789 24 2118956 Absorption ultraviolette x 237 î 255 (épaulement) mji ( e = 12 000 j 7 800) mas. j. Fréquences caractéristiques (^absorption infrarouge 5 (cm"1) OH, 3380, 3290 j C=0/C=C/C=F, 1645, 1620 (épaulement), 1615, 1510 j 0-0/C-H/autre1260, 1 170, 1115, 1090, 1080 j CH arom./autre, 860, 835. Analyse : G $ H $ îf 10 Calculé pour C9H10F204 ï 51,43 4,80 13,33 Trouvé t 51,19 4,45 12,87 Partie C 1-(2-déozy-P-D-érythropentofuranosyl)-2-0-méthyl-uracile. On ferme convenablement un récipient contenant une 15 solution réactionnelle de 260,9 mg (1,24 mmole) de 2,5t-anhydro~ 1-(2-déo2y-P-D-érythropentofuranosyl)uracile (partie B ci-dessus, 3 ml de diméthylformamide, 165 ml de méthanol absolu et 3,35 ml de triéthylamine et on le laisse reposer à 25°C pendant ■ trois jours. On chasse ensuite les solvants et les composants 20 volatils du mélange par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est soumis à trois distillations azéotropiques avec de lféthanol absolu, l'éthanol étant chassé sous pression réduite. Le résidu ainsi traité par distillation azéotropique est dissous dans de ltéthanol aqueux à 95 f° et la solution est 25 additionnée de 1,5 g de gel de silice, Après élimination de ltéthanol aqueux de la solution par évaporation soxts pression réduite, on place le mélange anhydre de gel de silice sur une colonne de gel de silice (35 g ) qui a été humidifiée avec le "Solvent Cn« Qn développe la colonne avec ce même solvant, 30 qufon élimine de la fraction contenant le composé désiré, par évaporation sous pression réduite, et on dissout dans du méthanol le résidu ainsi obtenu. Après filtration pour éliminer les particules insolubles, on chasse le méthanol du filtrat par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi le 1-(2-35 déoxy-(3-D-érythrQpentofuranosyl)-2-0-méthyl-uracile ayant un point de fusion de 134,5-136°0o Absorption ultraviolette : ^mS^ à 95 ^ = 228 5 248 mu- ( e= 11 300 ? 10 150). 71 45789 * " 2118956 Fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge (cnT1) EH/OHf 3400, 3000 (large), 2720 (épaulement)î G~0/G=ll/G=£, 1640, 1610, 1500 ? C-O/C-F/autre, 5 1290, 1115, 1100, 1080, 1030, 1015 i autre, 835. Analyse : G fo H fo IF fo Calculé pour C^B^E^ i 49,58 5,83 11,57 Trouvé î 49,31 6,02 11,42 Partie D 10 1-(2-déoxy-P-L-érythropentofuranosyl)-2-thio-uracile. On traite une solution consistant en 1-(2—dëoxy-p-D-érythropentofuranosyl)-2-0-méthyl-uracile (préparé comme dans la partie C ci-dessus) et 50 ml de dimétliylformamide contenant 3,3 ml de triéthylamine, avec de l'hydrogène sulfuré par 15 lent barbotage d'un courant de ce gaz dans la solution pendant 17 heures. On opère à l'abri de l1humidité et à une température de 25"°C. La solution traitée est ensuite purgée à l'azote gazeux anhydre, pour balayer tout excès d'hydrogène sulfuré, On transfère ensuite la solution réactionnelle purgée dans un ballon 20 propre à fond rond, en rinçant le récipient de réaction avec une petite quantité de diméthylformamide. Le diméthylformamide est ensuite chassé par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est soumis à une distillation azéotropique avec de l'éthanol absolu sous pression réduite. Le résidu traité 25 par distillation azéotropique est dissous dans de l'éthanol absolu chaud et la solution est additionnée de 5,0 g de gel de silice. Après élimination de l'éthanol par évaporation sous pression réduite, on ajoute le mélange sec de gel de silice à une colonne de gel de silice (125 g) préparée à partir d'une suspension du gel de 30 silice dans le "Solvent A". On développe la colonne avee ce dernier solvant et on recueille des fractions de 10 ml. On rassemble les fractions 41 à 59 et on chasse le "Solvent A" par évaporation sous pression réduite, On obtient une substance solide blanche qui donne, par recristallisation dans un mélange d'éthanol 35 absolu et d'hexarie technique, le 1-(2~déoxy-f3-D-érythropento-furanosyl)-2-thio-uracile dont le point de fusion n'est pas net, mais semble se situer entre environ 133 et 134°C, 71 45789 26 2118956 Rotation optique î = +68° (C = 0,2524 dans lthydrozyde de sodium. 0,1 H") Ab sorpt ion ult ravio le tt e : 5 H2° = 217 J 274 W ( e = 1500 ; 12 950) ; ^ mmr .. max. NaOH 0,1 = 238 ; 269 mii ( £ = 19 600 *, 12 650) 10 Fréquences caractéristiques d*absorption infra-— 1 rouge (cm ) ÏÏH/0H/=CH, 3390, 5180, 3060 >, C=0/C=C/»C-ïï"", 1675, 1655, 1485 ? "C=S"/C-0/C-N/autre, 1280, 1195, 1165, 1140, 1115, 1090, 1040. Partie E 15 1 - (3 , 5~di-0-acétyl-2-déoxy~|3-D-érythropentofuranosyl)-2-thio— uracile. pendant 71 heures, une suspension de 488 mg (2,0 mmoles) de 1 —(2-déoxy-P-D~érythropentofuranosyl)—2-thio-ixracile fine— 20 ment divisé (partie D ci-dessus) dans 4 ml d'anhydride acétique contenant deux gouttes de pyridine. On opère à l'abri de l'humidité» On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le verse dans un mélange de glace et d*eau« En agitant ce mélange de glace et d*eau et en grattant les bords du récipient, on assiste à 25 une cristallisation spontanée. On laisse reposer le mélange en cours de cristallisation pendant quelques heures, en frottant et en triturant de temps à autre. Après réfrigération à 3 °C, on recueille les cristaux sur un filtre. On lave le résidu de filtration avec la liqueur-mère, avec de l'eau glacée, puis 50 on le sèche. On obtient ainsi 450+ mg de 1-(5,5-di-0-acétyl-2-déoxy-p-D-érythropentofuranosyl)-2-thio-uracile. Par recristallisation dans un mélange dtéthanol absolu et d'hexane technique après traitement au charbon décolorant, on obtient 400 mg d'un échantillon analytique qui a un point de fusion de 150 à 151°C. 35 Rotation optique î On chauffe à une température du bain de 75 à 76°0 =0° (C = 0,5320 dans l'acétone) 71 45789 • 27 2118956 Absorption ultraviolette : à 95 ^ = 219 J 274 diîx ( s= 17 250 ; 14 500) Fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge . 5 (cnT1) NH, 3210, 3160 ; C=0, 1750, 1730, 1705 J C=C/C=ÏT, 1620, 1485 ,* C=S/C-0/ C-lf/ aut r e, 1310, 1280, 1250, 1195» 1140, 1115» 1080, 1055» 1025 j CH arom*/autre, 835. 10 Spectroscopie de masse î M+ 328 ; B +1 '128 } déoxy-sucre+ 201. Analyse i C f H f F f S fo Calculé pour C^H^gï^OgS i 47»55 4» 91 8» 53" 9,77 Trouvé t 47»10 4*86 8,62 9,58 15 Exemple 6 Préparation de la 1-(2-déoxy-|3-D-thréopentofuranosyl)-2-thiothymine. Partie A 1-(5-0-1 o syl-2-déoxy~j3-D-thr éopent ofurano syl)thymine. •t 20 En opérant à l'abri de toute humidité et en maintenant la température à environ 0°C, on ajoute une solution de 1,18 g -(6,2 mmoles) de chlorure/p-toluènesulfonyle dans 8 ml de pyridine sous agitation à une solution de 1,20 g (4,96 mmoles) de 1-(2-déoxy-p-D-thr éopentofuranosyl)-thymine à peu près totalement - -St 25 dissoute. On ferme convenablement le récipient contenant le mélange réactionnel et on le réfrigère à une température de 3 à 5°C pendant une nuit. le lendemain, on ajoute un peu de glace pilée au mélange réactionnel et on poursuit la réfrigération à une température de 3 à 5°C pendant encore 2 heures. On verse le mélange 30 réactionnel réfrigéré dans 200 ml d'eau glacée et on rince le ballon de réaction avec 75 ml d'eau» On ajoute l'ee.u de rinçage au mélange de glace et d'eau. On transvase cette solution aqueuse dans une ampoule à décanter et on l'extrait trois fois avec 25 ml de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques, 35 on les lave trois fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, une fois avec de l'eau, et on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. Après élimination du chloroforme par évaporation sous pression réduite, on soumet le résidu ainsi 71 45789 28 2118956 obtenu à trois distillations azéotropiques avec de l'éthanol absolu, sous pression réduiter et on obtient un composé sensiblement pur, comme déterminé par chromatographie en couche mince, en utilisant le "Solvent A". Par cristallisation de la substance 5 solide dans un mélange d'acétone et d'hezane technique, on obtient 1,51 g de 1 - (5-0-tosyl-2-déoxy-j3~D~thréopentof urano syl) thymine ayant un point de fusion de 163 à 164°C. Absorption ultraviolette 1 10 ^mS! absolu = 224 . 266f 272 (épaulement) mp, ( e = 16 700 , 9 750 j 9 000). Fréquences caractéristiques d'absorption infra-""1 rouge (cm ) KEl/0H/=CH, 3420, 3180, 3050 j C=0/C=C/autret 15 1715, 1695, 1670 (épaulement) ; C=C, 1600 j ~S02~ 0/C-0/autref 1370, 1355, 1275, 1195, 1180 ? non identifié, 985, 965 (épaulement) j CH arom./autre, 860, 775. Analyse t CféHfEféSfé 20 Calculé poire» C1 t 51,56 5,09 7,07 8,10 Trouvé : ' 52,01 5,46 7,02 8,36 Partie B 2 , 5* -anhydro-1 - ( 2-dé ozy-|3- En opérant dans une atmosphère d'azote gazeux, on 25 chauffe sous agitation à une température du bain de 130 à 160°C pendant 75 minutes,un mélange consistant en 800 mg de 1-(5-0~tosyl-2~déoxy-P-D-thréopentofuranosyl)-thymine (partie A ci-dessus), 30 ml de diméthylformamide et 2 g de bicarbonate de sodium. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on 30 le filtre. On lave le filtrat avec du diméthylformamide et on rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage. Après élimination di]&iméthylformamide par évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'éthanol aqueux et on ajoute à la solution 2 g de gel de silice. On chasse 35 lféthanol par évaporation sous pression réduite pour obtenir un mélange sec de gel de silice. On ajoute ce mélange à une colonne de gel de silice qui a été humidifiée avec le "Solvent Cn. Après développement du chromâtogramme avec le "Solvent C" et 71 4578.9 • 29 2118956 après avoir recueilli l'éluat, on chasse le "Solvent Cn de l*é-luat par évaporation sous pression réduite. le résidu ainsi obtenu est soumis à une distillation azéotropique avec de ltéthanol sous pression réduite. Ce résidu traité par distillation azéo-5 tropique est cristallisé dans de lféthanol absolu et séché sous pression réduite à 40°C, en donnant 179 mg de 2,5'-anhydro-1—(2-déoxy-p-D-thréopentofuranosyl)-thymine ayant un point de fusion de 228-230°C. Absorption ultraviolette t 10 abSOlU 240 (épaulement) j 246 m.\i ( e= 8 150 ; 8 200) Fréquences caractéristiques dJabsorption infrarouge (cm""1) 15 OH, 3530, 3380, 3280 ; C==0/C=îl/C=C, 1665, 1630, 1535, 1485 J C-0/C-1T/autre, 1275, 1140, 1080, 1050, 975, 900, 880, 810,790. Analyse t 0 fi H fi N fi Calculé pour C1QHl2F204 t 53,57 5,39 12,50 20 Trouvé î 53,49 5,81 11,80 Partie C 1-(2-déoxy-p-D-thréopentcfuranosyl)~2-0-méthylthymine « Après addition de 18 mg (0,323 mmole) de méthylate de sodium à une solution tiède de 224,0 mg (1,0 mmole) de 2,5Î-25 anhydro-1 -(2-déoxy~f3-D-thréopentofuranosyl)thymine (partie B ci-dessus) dans un mélange de solvants consistant en 2 ml de diméthylformamide et 20 ml de méthanol absolu, on ferme convenablement le récipient réactionnel et on le laisse reposer à une température de 25°C. Après plusieurs jours, on ajoute 30 encore 150 mg (27,8 mmoles) de méthylate de sodium. On attend encore six jours avant de neutraliser le mélange réactionnel par addition goutte à goutte d'acide acétique cristallisable. On chasse les solvants (diméthylformamide et méthanol) par évaporation sous pression réduite et on soumet le résidu ainsi 35 obtenu à deux distillations azéotropiques avec de lféthanol absolu sous pression réduite. Le résidu traité par distillation azéotropique est dissous dans une solution aqueuse chaude dtétha-nol à S5 fo et la solution est additionnée de 2,5 g de gel de 71 4578.9 2118956 silice» ltéthanol aqueux est chassé par évaporation. sous pression réduite et le mélange sec de gel de silice est ajouté à une colonne de gel de silice (25 g) préalablement humidifiée avec 4 ml de "Solvent Cn« la colonne est développée avec ce solvant. Par élimi-5 nation de ce dernier de l'éluat sous pression réduite, on obtient 116,7 mg de 1-(2-déoxy~f3~D-thréopentofuranosyl)~2~0-méthyl~ thymine ayant un point de fusion de 159-161 °C. Absorption ultraviolette t X = 235 (épaulement) f 254 (s =8 400 , 10 250) ^ q iUclJL » Fréquences caractéristiques d1absorption infrarouge (cm"1) OH, 3400, 3100, 2760 (épaulement)r 2660 (épaulement) f C-0/C=F/0=C, 1660, 1615, 1525, 1485 î C-O/C-F/autre, 15 1295, 1255, 1225, 1190, 1140, 1110, 1075, 1060, 1010, 990 j autre, 870. Partie D 1-(2-déoxy-j3-D~thréopent0furanosyl)-2-thiothymine. On traite par barbotage d'un lent courant d'hydrogène 20 sulfuré gazeux pendant 22,5 heures, une solution consistant en 106 mg (0,415 mmole) de 1—(2~déoxy-{3~l-thréopentofuranosyl)— 2—0— méthylthymine (partie C ci-dessus), 5 ml de diméthylformamide et 12 gouttes de triéthylamine. Ensuite, le diméthylformamide et les composants volatils du mélange réactionnel sont chassés par 25 évaporation sous pression réduite, le résidu ainsi obtenu est soumis à deux distillations azéotropiques avec de l'éthanol absolu sous pression réduite. Après avoir décelé par chromato— graphie en couche mince la présence d*une grande proportion de matière première, on dissout le résidu traité par distillation 30 azéotropique dans du diméthylformamide chaud, on ajoute 7 gouttes de triéthylamine et on poursuit le traitement à l'hydrogène sulfuré gazeux pendant deux jours, le mélange réactionnel traité est évaporé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est soumis à une distillation azéotropique avec de l'éthanol 35 absolu, sous pression réduite, le résidu traité par distillation azéotropique est dissous dans de l'éthanol aqueux à 95 $ et la solution est additionnée d'un gramme de gel de silice. Après élimination de l'éthanol aqueux par évaporation sous pression 71 45789 - 31 2118956 réduite,, on ajoute le mélange de gel de silice et de produit réactionnel à une colonne chromatographique de gel de silice (25 g) • qui a été humidifiée avec le "Solvent C". la colonne est développée avec ce même solvant et on recueille des fractions de 5 3 ml. On rassemble les fractions 14 à 17 et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On cristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange d,acétone et d'acétate éthylique pour obtenir la 1-(2-déoxy-p-D-thréopentofuranosyl)-2~thiothym.ine ayant un point de fusion de 168,5 à 171°0 et se resolidifiant à 10 175°C« Absorption ultraviolette : ^±itOH à 95 /° _ 221 j 274 j 288 (léger épaulement) mp. Ql£lX« ( e = 14 0 50 j 14 900 j 13 150) ,"Fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge (cm" ) HB/OH, 3410, 3250 ; 0=0/0=0/0=^1, 1690^ , 1650, 1510, 1485 5 C-îl/C=S/G-0/autre, 1300 , 1285, 1265r 1130, 1105, 1060, 1030. 20 Exemple 7 Préparation du 1 — (3-déoxy~|3-I)-thréopent ofuranosyl)~2~thiouracile» Partie A 1 - ( 5-0-to3yl~3™déoy.y-13--D-thréop9nt ofuraïiosyl)-uracile. En opérant à l'abri de l'humidité, on refroidit à 25 0°G une solution de 228 mg (1,0 mmole) de 1~(3-déoxy~p~D-tfcT'éopen— tofuranosyl)-uracile [préparé conformément au procédé décrit par Horwitz et Collaborateurs dans la revue "J, Org. Chenu" 31 * pages 205-211 (1966)] et 2,5 cil de pyridine et on ajoute goutte à goutte une solution de 236 mg (1,24 mmole) de chlorure de p-30 toluènesulfonyle et 2,5 ml de pyridine tout en maintenant la température du mélange réactionnel à 0°G» On ferme correctement le récipient de réaction et on le laisse reposer à 3-5°G pendant environ 16 heures. Ensuite, on ajoute uns petite portion de glace pilée au mélange réactionnel et on poursuit la réfrigération 35 pendant environ une à deux heures. On dilue encore ce mélangQ avec 50 ml d'un mélange de glace et d'eau froide et on extrait la solution aqueuse diluée trois fois avec des portions de 30 ml de chloroforme, les extraits chloroformiqu.es sont rassemblés 71 45789 32 2118956 ©t déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium» Après élimination du chloroforme par évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'éthanol absolu chaud. On ajoute un peu de charbon décolorant à la solution éthanolique, on sépare ce 5 charbon par filtration et on lave le filtre avec de l'éthanol absolu chaud. On chasse l'éthanol sous pression réduite du filtrat et des liqueurs de lavage rassemblées et on soumet le résidu ainsi obtenu à une distillation azéotropique avec de ltéthanol absolu,, sous pression réduite* On obtient ainsi 10 182,8 mg de l~(5-0~tosyl-3-déoxy-p-D~thréopentofuranosyl)uracile sous la forme d'une substance solide amorphe* Absorption ultraviolette t ^ ^ 233 | 262 j 272 (léger épaulement) mp B23r2£» 15 (s ^ 15 500 j 10 300 ,» 7 900). Fréquences caractéristiques dîabsorption infrarouge î (cm-1 ) ÏÏH/OH, 3340 (large) j C=0/C=C/C=E", 1705 (épaulement)f 1685* 1625 (épaulement) , 1 595^. } -SOg-O/C-O/G-F/autre, 20 1360, 1280, 1190, 1175, 1110, °1095, 1085, . 955* Analyse : Q $ E fi S Calculé pour ï 50,30 4,74 7,38 8r38 Trouvé r 50,89 5,10 6,66 8,07 Partie B 25 2,2f-anhydro-1-(3-déozy-P-D-thréopentofuranosyl)-uracile. Un mélange réactionnel consistant en 1 ,54 g (4,03 mmoles) de 1-{5-0~tosyl-3-déoxy-(3-D-thréopentofuranosyl)uracile (préparé comme dans la partie A ci-dessus), 1,5 g de bicarbonate de sodium et 50 ml de diméthylformamide, est chauffé sous 30 agitation et en présence d'azote gazeux à une température du bain de 150°C pendant 65 minutes. Après refroidissement du mélange réactionnel à environ 25°C, on le filtre et on lave le filtre avec du diméthylformamide* On élimine à peu près totalement le diméthylformamide par évaporation sous pression 35 réduite et on soumet le résidu ainsi obtenu à trois distillations azéotropiques avec de l'éthanol absolu, sous pression réduite, la substance solide ainsi obtenue par distillation azéotropique 71 45789 • 33 2118956 est dissoute dans de l'éthanol en solution aqueuse à 95 fi et la solution est additionnée de 5 g de gel de silice, la suspension est évaporée à sec sous pression réduite pour chasser l'éthanol aqueux, le mélange sec de gel de silice est ajouté à une colonne 5 chromâtographique de gel de silice (100 g) qui a été humidifiée avec le "Solvent C". la colonne est développée avec le même solvant' et l'éluat est recueilli. Après élimination du solvant par •' évaporation cous pression réduite, cristallisation du résidu ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol absolu et d'hexane technique et 10 séchage des cristaux à 40°G sous pression réduite, on obtient 160,3 mg de 2,2'-arihydro-1-(3~déoxy-p-D-thréopentofuranosyl)-ura-cile ayant un point de fusion de 214 à 216°G. Absorption ultraviolette : 223 ; 235 ; 260 (épaulement) ; 269 (épaulement) mu D3cl3C « 15 ( e= 8350 ; 8100 ; 6250 ; 2400). — 1 Fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge (cm ) OH, 3320 ; C=0/C=ÎJ/C=C, 1475 ; C-O/C-N/autre, 1240, 1095, 1040 j =CH/autre, 830. Analyse : C fi H fi H fi 20 Calculé pour : 51,42 4,80 13,33 Trouvé : 51,49 5,04 13,65 Partie G 1 -(3-déoxy-(3-D~thréopentofuranosyl)~2-thio-uracile. On traite une solution consistant en 42 mg (0,2 mmole) de 25 2,2'~anhydro-1-(3-dêo2y-|3-D-thréopentofuranosyl)-uracile (partie B ci-dessus), 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml de triéthyl-amine avec de l,hydrogène sulfuré par barbotage d'un lent courant de gaz dans la s.olution pendant 114 heures. On effectue périodiquement de petites additions supplémentaires de triéthylamine. 30 Ensuite, on chasse l'excès d'hydrogène sulfuré par purge de la solution réactionnelle avec de l'azote gazeux et on élimine le diméthylformamide par évaporation sous pression réduite, le résidu ainsi obtenu est soumis à deux distillations azéotropiques 35 avec de l'éthanol absolu sous pression réduite. Le résidu traité par distillation azéotropique est dissous dans 5 ml d'éthanol aqueux à 95 fi et la solution est additionnée d'un gramme de gel de silice. On évapore cette suspension à sec sous pression réduite pour éliminer l'éthanol aqueux. On ajoute le mélange sec de gel 40 de silice à une colonne chromatographique de gel de silice (18 g) 71 45789 34 2118956 10 qui a été humidifiée avec le "Solvent An„ On développe la colonne avec ce même solvant et on évapore à sec la fraction contenant par évaporation le composé désiré, par élimination du solvant/bous pression réduite, puis on cristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol absolu et d'hexane technique. On obtient ainsi 26,6 mg de 1~(3~déoxy-j3-I)-thréopentofuranosyl)>-2-thio--uraaile ayant un point de fusion de 161 à 163°C. Absorption ultraviolette î X à. 95 $ 220 } 275 î 283 (léger épaulement) mji max » ( e = 16 750 j 14 200 j 13 800) Fréquences caractéristiques d1absorption infrarouge (cm"1) OH/NH, 3390, 3200 } C=0, 1670 *, C=îT/C=C, 1495 1 15 C=S/0-0/autre, 1285, 1150, 1115, 1100 ? autre, 820. Analyse j Calculé pour CgH NgO^ t 44,25 4,95 11,47 13*13 Trouvé : 44,30 4,79 12,28 12r67 Exemple 8 20 En suivant le mode opératoire de ltexemple 4 (partie C), mais en remplaçant la 1-(2-déoxy-]3-D-érythropentofuranosyl)— 2-thiothymine par le 1-P-D-ribofuraaosyl—2-thio-6-aza~uracile^ le 1-P~D-ribofurano syl-2-thio-uracile, la 1 ~|3~D-ribofuranosyl-2-t hiothymine , 25 la 1 — (2—déoxy-(3-D-thréopentofuranosyl )-2-thiothymine, et le 1~(3~déoxy-P-D-thréopentofuranosyl)—2-thio-uraciler on prépare respectivement le 1-(2,3,5-tri-0-acétyl-p~D-ribofura-nosyl)—2-thio—6-aza-uracile t Rotation optique î 50 M]}30 = ~44° (0 = 1,0668 dans CECl^) Absorption ultraviolette î X fa^3210"1' 217 J 271 J 315 (léger épaulement) mp ( e = 14 100 ! 17 850 j 2 050) 35 Fréquences caractéristiques d'absorption infra- —1 rouge (cm ) OH, ~ 3400 (large) ; ffiï/0H/=CH , 3210, 3140, 3070 j 0=0, 1745, 1720 j C-O/autre, 1330, 1235, 1185, 1090, 1050, 990, 935, 900o 71 45789 • 35 2118956 Analyse t C fi H fi H fi S fi Calculé pour C^iï ^O^ t 43,45 4,42 1 0,85 8,28 Trouvé t 42,98 4,48 10,76 8,57 le 1-(2f3,5-tri-0~acétyl-p-D-ribofuranosyl)-2-thio- uracile, thymine, la 1 -(2,3,5-tri-0-acétyl-P-D-ribofuranosyl)-2-thio~ la 1 -(3,5-di-0—acétyl—2-déoxy-{3—D-thréopentafuranosyl)-2-thiothyœine et 10 le 1-(2,5-di-0-acétyl-3-déoxy-J3-D-thréopentafuranosyl)~ 2-thio-uracile. Exemple 9 En suivant le mode opératoire de 1*exemple 4 (partie C), mais en remplaçant 1*anhydride acétique séparément par et l'anhydride , 15 l'annydride propxonxque, 1*annyaride butyrique, l'anhydride benzoxque/ anisoxque, on prépare respectivement t la 1 - (3,5-di-0-propionyl-2-déo3iy-[3-D-érythropentofu— ranosyl)-2-thiothymine, la 1 - (3 , 5-di-0-butyryl-2-déozy-(3-D-érythropentofura— 20 nosyl)-2-thiothymine, la 1-(3,5-di-0~benzoyl-2-déo:r.y-j3-Ii~érythropento:f:ura-nosyl)-2-thiothymino et la 1 - (3 , 5-di-0-anisoyl-2-déoxy-j3-D~érythropento±'u-ranosyl)-2-thiothymine » 25 Exemple 10 Partie A En suivent le mode opératoire de l'exemple 3 (partie A), mais en remplaçant la 1 -jî-D-ritcfuranosyl'thymine par _ le 1-({3-D-ribofuranosyl)-5-éthyl-uracile, 30 le 1~(p-D-ribo£uranosyl)-5-butyl-uracile, le 1-(p-D-ribofuranosyl)-5-hydro2yméthyl-ux-acile, le 1 - ( |3-D-ribofuraaosyl)-5-méthoxyméthyl-uracile, le 1-(p-D-ribofuranosyl)-5-acétoxyjnéthyl-uracilef et le 1-(p-D-ribofuranosyl)-5-éthoxyméthyl-uracile, 35 on prépare respectivement les composés suivants i 1-(2,3-0-isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)-5-éthyl- uracile, 1-(2,3-0-isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)-5-biityl- uracile, 71 45789 36 2118956 1-(2t3-0-isopropylidène-P-D-ribofuraxLosyl)-5-hydro2y-méthyl-uracile f 1-(2,3-0-lsopropylidène~P-D-ribofuranosyl)-5-aéthozy-méth.yl~uracilef 5 1-(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofurari.osyl)~5--aeétoxy- méthyl-uracile, et 1-(2t3-0-isopropylidène-P-D-ribofTxranosyl)-5-éthoxy-méthyl-uracile» Partie B 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 (partie B)f mais en remplaçant séparément la 1-(2,3-0-isopropylidène-p-D— ribofuranosyl)-thymine par le 1-(2,3-0-isopropylidène—P-D-ribo-furano syl)—5-éthyl-uracilef le 1—(2,3-0-isopropylidène~P-D-ribofuranosyl)-5-butyl- 15 uracile, le 1-(2,3-0-isopropylidène—P-D-ribofuranosyl)~5-hydrozy-méthyl-uracile t le 1 -(2,3-0-isopropylidène-j3—D—ribofuranosyl)-5-métho3;y— méthyl-uracile, 20 le 1—(2,3-0-isopropylidène-P~D-ribofuranosyl)-5-acétoxy- méthyl—uracile^ et le 1-(2,.3-0-isopropylidène—p-D-ribofuranosyl)—5-éthosy— méthyluracile y on prépare respectivement les composés suivants 1 25 1~(5-0~tosyl-2?3-0-isopropylidène~p~B-ribofuran.osyl)- 5- étliyl-tir ac ile ? 1-(5-0-tosyl-2?3-0-isopropylid9ne-p-D-ribofuranosyl)-5-butyl-uracile ?. , 1 - ( 5-0-tosyl-2,3-0-isopropylidène-p-I)-ribof urano syl)- 30 5~b.ydroxyméth.yl-uracilef 1-(5-0-tosyl-2r3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-' 5-méthozyméthyl-uracile t 1 -(5-0-tosyl-2 ,3-0-isopropylidène-(3~D-ribofuj:anosyl)-5-acétozyméthyluracile, et 35 1 -(5-0-t.osyl-2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofui,anosyl)'- 5-éthoxyméthyl-uracile. 71 45789 - 37 2118956 Partie G En suivant le mode opératoire de 1*exemple 3 (partie 0), mais en remplaçant séparément la 1-^-0~tosyl-2,3-0-isopropylidène-p-D-rib ofurano syl)-thymine par l'un des composés suivants t 5 1 - ( 5-0-t o syl-2 , 3-0-is opr opylidène—(3-D-rib ofur ano syl)—5- éthyluracile, 1 - ( 5-0-t osyl-2, 3-0-isopropylidène—f3-D—ribofurano syl)—5~ hutyl-urac ile, 1-(5-0-tosyl~2, 3-0-isopropylidène-f3—D»ribofurano syl)— 10 5-hydroxyméthyl-urac ile , 1 - ( 5-0-t osyl-2 ,3-0-isopropylidène-P-ï)-ribofuraaosyl)-5-méthoxyméthyl-uracile, 1_(5_0-tosyl-2,3-0-isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)-5-acétoxyméthyl-uracile , et 15 1-(5-0-tosyl-2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-5- éthozyméthyl—uracile, on obtient respectivement les composés suivants i 2,5'-anhydro-1 - (2 ,3-0-isopropyli dène-P-D-ribofui-anosyl)— 5-éthyl--uracile ? 20 2,5f-anhydro-1-(2,3-0-isopropylidène~f3-D-ribofuranosyl)— 5-butyl-uracile, 2,5 r-anhydro-1-(2,3~û-isopropylidène~P-D-ribofuranosyl)— 5-hydroxyméthyl-uracile, 2 , 51 -anliydro-1 -(2,3- 0-isopropylidène-J3-D~ribofuranosyl)-5~ 25 méthoxyméthyl—uracile, 2 , 51-anhydro-1 -(2, 'i-O-is opr opylidèri e~|3-D-ribofurano— syl)~5 -acétoxyméthyl-uracile, et 2,5'-anhydro-1-(2,3-0-isopropylidène~j3-D-ribof uranosyl)— 5~éthoxymé bhyl-uyacile » 30 Partie D En suivant le mode opératoire de ltexemple 3 (partie 33), mais en remplaçant séparément la 2,5'-anhydro ~1-(2,3-0-isopropyii-d bne-p-B-rib ofurano syl)-thymine par les composés suivants : 2,51-anhydro-1-(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-5-35 éthyl-uracile, 2 , 5t-anhydro-1 -(2,3-0-isopropylidène-(3-D~ribofuranosyl)-5-butyl-urac ile , 71 45789 38 2118956 2 t5T-anliydro-1-(2,3-0~isopropylidène~j3-I)-ribofuranosyl)— 5-h.ydroxyméth.yl-uracile t 215 *-anhydro-1 -(2, 3-0-isopropy lidène-(3-D-rib of urano syl)-5-méthoxyméth_yl~uracile , 5 2,5* -anhydr o-1 - ( 2 , 3-0-i sopropylidène- |3~D-ribo f urano syl ) - 5-acétoxyffiéthyl-urac iler et 2,5*—anhydro-1-(2,3-isopropy lidène-(3-D-ribofur anosyl)-5-éth.oxyméthyl-uracile , on obtient respectivement les composés suivants i 10 1-(2,3-0~isopropylidène-P~D-ribofuranosyl)-5-ét]iyl- 2-0-métfryl—uracile 1 - (2,3-0-isopropylidène-[3—D-ribofurano sy 1 ) - 5-but y 1-2 ~ O-méthyl-uraciler 1 *-(2 f3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)~5-îiydroxy-15 méthy 1-2—O-méthyl-uracile^ 1-(2 73-0-isopropylidène-j3-D~ribofuranosyl)~5-méthoxy~ • méthyl-2-0-méthyl-urac ile t 1 - (2 ,.3--0-isopropylidène-[3-Ii~ribofuranosyl)~5-acét oxy-mé th.yl-2-O-méth.y 1-ur ac ile, et 20 l-(2,3-0-isopropylidène-P~D-ribof'aranosyl)-5-éth.oxy- méth.yl-2-O-méth.yl-uracile « Partie E En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 (partie E) mais en remplaçant séparément la 1-(2#3-0-isopropylidène~{3~D~ 25 ribofuranosyl)-2—0-méth.ylth.ymine par l'un. des composés suivants î 1- (2 ,3-0~isopropylidène-(3-D-ribofuranosyl)-5-éthyl-2-0-méthyl-uracile, 1 -(2 t3-0-isopropylidène-P-I)-ribofuranosyl)-5-biityl-30 2-0-méthyl-uracile r 1 - (2,3-0-isopropylidène—P-L-ribofurano syl)-5-h.ydr oxy-méthyl-2-O-méth.yl—uracile r 1 - (2 t3-0~isopropylidène~j3-D-ribofurano syl)-5-méth.o xy-méthyl—2-0-méthyl-urac ile, 35 1—(2,3-0-isopropyiidène-(3-B~ribofuranosyl)~5-acétoxy~ méth.yl-2-O-ffl.éth.yl-uracile, et 1-(2,3-0-isopropylidène-P~D-ribofuranosyl)-5-éthoxy— méth.yl-2-O-méth.yl-uracile, 71 45789 - 39 2118956 on obtient respectivement les composés suivants : 1-(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-5-éthyl-2-thio-uracile, 1-(2,3-0-isopropylidène-P-D-ribofuranosyl)-5-butyl—2-5 thio-uracile, 1-(2,3-0~isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)-5-hydroxy-méthyl-2-thio-uracile , 1-(2,3-0-isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)~5-méthoxy— méthyl-2—thio—uracile , 10 1-(2,3-0-isopropylidèn.e-P-I>~ribofuraiiosyl)~5~acétoxy~ méthy1-2-thio-uracile, et 1 -(2 ,3-0~isopropylidène-j3~D-ribofuranosyl)—5-éthoxy— méthy1-2-thio-uracile. Partie F 15 En suivant le mode opératoire de 1*exemple 3 (partie F), mais en remplaçant, séparément ,1a 1-(2,3-0-isopropylidène~[3-D-ribofuranosyl)-2-thiothymine, par l'un des composés suivants : 1 -(2,3-0-isopropylidèns~p-IS-ribofuranosyl)~5-éthyl-2-thio-uracile, 20 1 —(2,3-0-isopropyl'idene—P-D-ribofuranosyl)—5-butyl- 2-thio—uracile, 1 - (2 ,3-0~isopropylidène-(3~D~ribofuranosyl)-5-hydroxy~ méthy1-2-thio-uracile, 1-(2,3-0-isopropylidène-P-I)-ribofuranosyl)-5-métîioxy-25 méthy1—2-thio-uracile, 1 - ( 2 , 3-0-is opropy lidèïie-p-D-rib o f urano sy 1 )-5-ac ét oxy-méthy1-2-thio-uracile, et 1-(2,3-0-isopropylidène-p-D-ribofuranosyl)-5~éthoxy~ méthyl—2—thio—uracile, 30 on obtient, respectivement, les composés suivants r 1-P-D-ribofuranosyl-5-éthy1-2-thio-uracile, 1 -p-D-ribofuranosyl-5-butyl-2-ti:io-uracj.le, i_(3_D_i'ibofuranosyl-5-hydroxymothyl-2-thio~uracile, 1-P-D-rib ofu rano syl-5-méthoxymé thyl-2-t hio-urac ile, 35 1-P-D-ribofuranosyl~5-acétoxyméthyl-2-thio-uracile, et -l_p_D-ribofuranosyl-5~éthoxyméthyl-2-thio-uracile 71 45789 40 2118956 Exemple 11 Variante de préparation de la 1-(2-déoxy-|3-D-érythropentofuranosyl)-2-thiothymine. Partie A 5 1 - ( 5-0-t c syl-2-dé oxy-|3-D-érythr opent o fura.no syl ) -thymine * On ajoute lentement goutte à goutte, sous agitation, une solution de 2,36 g (12,0 mmoles) de chlorure de p-toluène— sulfonyle dans 12 ml de pyridine, à une solution de 2,42 g (10,0 mmoles) de 1-(2-déoxy-£-D-érythropentofuranosyl)thymine et de 10 12 ml de pyridine refroidie à 0°0. On opère à l'abri de l'humidité, On bouche convenablement le récipient contenant ce mélange réactionnel et on le laisse reposer au réfrigérateur à une température de 3 à 5°C pendant 17heures. Après addition dfune petite quantité de glace pilée,. 15 on poursuit la réfrigération pendant encore une heure, le mélange réactionnel refroidi est ensuite versé dans environ 75 ml de glace pilée et d'eau. On laisse le mélange aqueux dilué se réchauffer à 25°0 et on l'extrait trois fois avec des portions de 50 ml de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques 20 et on les lave trois fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et une fois avec de l'eau, La solution chloroformique lavée est ensuite déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. Apres élimination du chloroforme par évaporation sotts pression réduite, distillation azéotropique du résidu avec 25 de l'éthanol absolu sous pression réduite et cristallisation de la substance solide blanche ainsi obtenue dans l'éthanol aqueux à 95 en utilisant du charbon décolorant^ puis séchage sous pression réduite à 40°C, on obtient 2,22 g de 1-(5-0-tosyl~ 2—déoxy-P-D-érybhropentofuranosyl)-thymine ayant un point de - 30 fusion de 170-171,5°C, Absorption ultraviolette : \ max! abSOlU = 223 î 265 j 272 (épaulement) mp, ( s= 17 000 î 9 800 j 8 850), 35 Fréquences caractéristiques d'absorption infrarouge (cm"1) QE/ïïH/=CH, 3370, 3160} 3100, 3040 ; 0=0/0=0, 71 45/89 2118956 1720, 1655, 1595 J -S020/C-0/autre, 1360, 1275, 1190, 1175, 1095» 1075, 925, 920 j p-CH/autre, 830, 820« Analyse ï G fi H. fi N fi S fi 5 Calculé pour G]O^S î 51,56 5,09 7,07 8,10 Trouvé J 51*83 5,05 6,69 8,92 Partie B 2,5 t-anhydro~1 - ( 2-d é oxy~ (3-D- éry thr op ent o f urano syl ) thymine. On chauffe et on agite en atomosphère d'azote pendant 10 deux heures à une température du "bain de 122 à 154°C, un mélange réactionnel contenant 1,98 g (5,0 mmoles) de 1~(5-0-tosy1-2-déoxy-f3-D~érythropentofuranosyl)-thymine (partie A ci-dessus), 6C ml de diméthylformamide et 5 g de bicarbonate de sodium» On refroidit ensuite le mélange réactionnel à environ 25°C, on 15 1© filtre et on lave le filtre avec du diméthylformamide« Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on chasse le diméthylformamide par évaporation sous pression réduite et on* soumet le résidu ainsi obtenu à une distillation azéotropique sous pression réduite avec de l'éthanol aqueux à 95 fi* le résidu 20 traité par distillation azéotropique est dissous de nouveau dans de ltéthanol aqueux à 95 fi et la solution est additionnée de 5 g de gel de silice, ltéthanol aqueux est chassé de la suspension par évaporation sous pression réduite et le mélange sec de gel de silice et de composé est ajouté à une colonne chroma-25 tographique de gel de silice (150 g), la colonne est développée avec le "Solvent C" et on recueille 750 ml dtéluat. Après avoir chassé le "Solvent C" par évaporation sous pression réduite, on obtient 660 mg de 2,5t~anhydro~1-(2-déoxy~j3-D-érythropento— furanosyl)thymine ayant un point de fusion de 193-197°C, 30 Absorption ultraviolette : EtOH à 95 fi *■ ma*. " 2« W Partie C 1-(2-déoxy-P-D-érybhropentofuranosyl)-2-0-méthylthymine. 35 On laisse reposer dan3 un ballon convenablement bouché, pendant 19 heures, une solution réactionnelle contenant 7,96 g 71 45789 42 2118956 (31 *2 mmoles) de 2,51-anhydro-1-(2-déoxy-|3-D-érythropeiitofurano— syl)thymine (partie B ci-dessus), 76 ml de diméthylformamide, 760 ml de méthanol absolu et 765 mg (14,15 mmoles) de méthylate de sodium, la solution, réactionnelie est ensuite neutralisée 5 par lente addition goutte à goutte d'acide acétique cristallisable. On sépare par filtration une petite quantité d'un précipité floconneux, et on chasse les solvants du filtrat par évaporation sous pression réduite* Le résidu ainsi obtenu est traité par distillation azéotropique sous pression réduite avec de l'éthanol 10 absolu. On obtient ainsi 8,56 g de 1—(2-déoxy-p-D-érythropentofu~ ranosyl)-2-0-methylthymine c ont aminéeJavec de faibles quantités d'acétate de sodium, mais convenable pour la réaction avec 1'hydrogène'sulfuré. Exemple 12 15 Partie A En suivant le mode opératoire de l'exemple 11 (partie A) mais en remplaçant séparément la 1-(2-déoxy~p-D-érythropento-furanosyl)-thymine par le 1-(2-déoxy-P-D-érythropentofuranosyl)-6-aza-uracile, le 1 — (2—déoxy-f3-D~érythropentafuranosyl)-5-20 méthyl-6~aza~uracile [préparés tous deux conformément au ~ procédé décrit par Pliml, Prystas et -Sorm dans "Collection Czechoslov* Chem. Commun." 28, pages 2588-2596 (1963)], le 1-P-D-arabinofuranosyl—6-aza-uracile et le 1-[3-D-arabinofura-nosyl-5-méthyl-6~aza-uracile, on prépare respectivement les 25 composés suivants t 1 -( 5-0~tosyl~2-déoxy-(3-D~érythropentofuranosyl)—6-aza-uracile, 1-( 5-0-t o sy 1-2-déoxy-P-D-éryt hi'opent of urano syl )-5-méthyl— 6-aza-uracilef • - 30 1—(5-0-tosyl-p-D-arabinofuranosyl)-6-aza-uracile, et 1 - ( 5-0-t osyl-{3-D-arabinofurano syl ) -5~méthyl~6-aza-uracile. Partie B En suivant le mode opératoire de l'exemple 11 (partie B) 35 mais en remplaçant séparément la 1-(5-0-tosyl-P-D-érythropento-furanosyl)-thymine par les composés suivants î 1-(5-0—tosyl-2-déoxy-j3-D-érythropentofuranosyl)-6-aza- uracile, 71 45789 2118956 1 - ( 5-0-t osyl-2-déoxy-|3-D-éryt hropentofurano syl)- 5-méthyl-6-aza-uracile, 1 - ( 5-O-t osyl-.S-D-arabinofurano syl )-6-aza-uracile y et 1-(5-0-tosyl-p-D-arabinofuranosyl)-5~méthyl—6-aza- 5 uracile,. on prépare respectivement les composés suivants î 2,5' -anhy dr o-1-(2-déo xy~(3-D- é r y t hr op e nt o f urano sy 1 ) - 6-aza-uracile, 2,5'-anhydro-1-(2-déoxy-P-D-érythropentofuranosyl)-5— 10 méthyl-6-aza-uracile, 2,5® -anhydro-1 -(3-D-arabinofuranosyl-6-aza-tu-acile , et 2 r51-anhydro-1 - (3 -D - ar ab ino f ur an o s yl~ 5-mé t hy 1- 6-aza- uracile. Partie C 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 11 (partie C)f mais en remplaçant séparément la 2,5,-ajal]ydro-1-(2-déoxy-P-D-érythropentofuratiosyl)thymine par les composés suivants î 2, 5'-anhydro-1-(2-déoxy-î3-D-éryt hropentofur anosyl)-6-aza-uracilet 20 2 , 5 T-aiihydro-1 - (2-déoxy-j3-D-érythropentofuranosyl)-5- méthyl-6-aza-uracile , 2t5'-anhydx-o-1-(3-D-arabinofixrar-osyl -6-aza-uracile et 2,5' -anhydro-1 -p-D-ai^abinofurar- osyl-«5--méthyl—6-aza— uracile, 25 on obtient respectivement les composés suivants ï 1 - (2-déozy-j3-D-érythropent ofuranosyl)—2-0-méthyl— 6— aza-uracilef 1-(2-dé oxy-p-D-érythropen t of urano syl)-2-0-méthyl—5-méthyl-6-aza-uracile, ~" 30 1-P-D-arabinofuranosyl-2-0~méthyl-6-aza-uracile, et 1 -P -D-arab ino f urano syl-2-0-méthy1- 5-taé thyl-6-aza— uracile. Partie D En suivant le mode opératoire de l*exemple 4 (partie B)^ 35 mais en remplaçant séparément la 1-(2-déozy-P-D-érythropentofurano-syl)-2-0-méthylthymine par les composés suivants t 71 45789 44 2118956 1 - ( 2-déoxy-p-D-érythropent ofurano syl ) -2-Q-méthyl— ' 6-aza-uracile , 1-(2-déoxy-P~D-érythropentofuranosyl)~2-0-méthyl-5~ tnéthyl-6-aza-uracile, 1 -P~D-arabinofuranosyl-2-0-méthyl-5-méthyl-6-aza— uracile, on prépare respectivement les composés suivants î 1 -(2-déoxy-f3-D~ érythropentofuranosy])-2—thio-6-aza- 10 uracile, 1-(2-déoxy~j3-D-érythropentofuranosyl)~2-thio~5-Diéthyl— 6-aza-uracile, 15 Partie B En suivant le mode opératoire de l'exemple 4 (partie 0) mais en remplaçant séparément la 1~(2-déoxy-(3-D~érythropento~ furanosyl)~2-thiothymine par les composés suivants î 1 — ( 2-déoxy-18~D-éryt hr opent ofurano syl)—2-thio-6-aza-u.ra.cile 20 -|_(2-déoxy-P-D-érythropentofuranosyl)~2-thio-5-iaéthyl- 6-aza-uracile, 1 -p-D!-ara'binofuranosyl-2-thio-6~aza-uracile, et 1_(3_D-arabinofuranosyl-5-méthyl~2-thio-6-aza-uracile} on prépare respectivement les composés suivants î 25 1 -(3 , 5-di~0-acétyl-2—déoxy-P-D-érytiiropent ofuranosyl)— 2-thio-6-aza-uracile, 1 - (3 » 5-di-0~acétyl-2-déoxy™(3-D~éryt hropentofurano syl)— 5-méthyl—2-thio-6~aza-uracile, 1-(2,3,5-tri- 0 - ac é t y 1- P-D- ar abinof urano s y 1 ) - 2-t hi o— 30 6-aza-uracile,. et 1 -(2,3,5~tri-0-acétyl-P-D-arabinofuranosyl)-5-méthyl-2-thio-6-aza-uracile«. 5 1-P-D-arabinofuranosyl-2-0-méthyl-6-aza-uracile, et 1-P-D~arabinofuranosyl-2~thio-6-aza-uracile, et 1 -P-D-arabinofuranosyl-5-Diéthyl-2-thio-6~aza-uracile, 71 45789 45 2118956 HSYBKDICATIONS 1. Nouveaux composés ch.imiq.ues, caractérisés par le fait qu'ils sent des 1-(2- ou 3-déoxy-P-D~pentofuranosyl)-2-thio-uraciles et des 1-|3~D-pentofuranosyl-2-thio-6~aza-5 uracile s répondant à la fox-mule : 0 dans laquelle M est un atonie d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à C^ ; un groupe hydroxyalkyle inférieur en à C^t un groupe (allcoxy inférieur)-méthyle en C^ à G^t et des esters d'acidea alcanoïques inférieurs d'hydroxyalkyle inférieur ayant 10 un total de 3 à 6 atomes de carbone j X représente =CH- ou =1T- ; Y est un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur en C, à C. ou SL "j} f* f aroyle en G^. ou Gg ; et Z, Z t Z et Z" représentent^ indépendamment, de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur en C.j à ou aroyle en C^. ou Cg | à condition qu*au moins 15 l'un, mais pas plus de deux de ces symboles,désigne er/aême temps un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur ou aroyle, et aussi à condition que Z^ et ZCr Za et ZG, Z et Za et Z et Z° ne puissent pas être en même temps un groupe hydroxyle, un groupe on iTO HT'nvl p alcanoyle inférieur,'/lorsque X represente =CH~ . 20 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que X re'présente =CH~. 3» Composés suivant la revendication 2, caractérisés par le fait que le déoxy-f3-D-pento.furanosyle est le 2-déoxy-p-D-pen-tafuranosyle. 71 i»5789 2118956 4. Composés suivant la revendication 3, caractérisés par le fait que M est un groupe alkyle inférieur. 5* Composé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que Za et Y sont des groupes hydroxyle et M est un 5 groupe méthyle, ce composé étant la 1-(2-déoxy-p-D-érythro-pentofuranosyl)-2-thiothymine. 6. Composés suivant la revendication 4* caractérisés par le fait que Za et T sont des groupes alcanoyle inférieurs. 7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé par 3» 10 le fait que Z et T sont des groupes acétyle et M est un groupe méthyler ce composé étant la 1-(3,5-di-0-acétyl~2~déoxy-(3-D-érythropentofuranosyl)~2~thiothymine. 8. Composé suivant la revendication 4* caractérisé t. par le fait que Z et T sont des groupes hydroxyle et M est 15 un groupe méthy le,, ce composé étant la 1-(2-déoxy~f3~D-thréopento-f urano sy1)-2-1hiothymine. 9. Composés suivant la revendication 3, caractérisés par le fait que M est un atome dThydrogène. 10. Composé suivant la revendication 9, caractérisé par 20 le fait que Za et T sont des groupes hydroxyle* ce composé étant le 1 — (2-déoxy-(3-D-érythropentofuranosyl)~2-thio--uraeile. 11. Composés suivant la revendication 9, caractérisés 3r par le fait que Z et Y sont des groupes alcanoyle inférieurs. 12. Composé suivant la revendication 11, caractérisé par 25 le fait que le groupe alcanoyle inférieur est un groupe acétyle, ce composé étant le 1-(3,5-di~0-acétyl-2-déoxy-f3-D~érythro-pe nt o furano syl)-2-thio-urac ile• 13* Composé suivant la revendication 2y caractérisé par le fait que M est un atome d'hydrogène et Z et Y sont des 30 groupes hydroxyle, ce composé étant le 1-(3-déoxy~p-D-thréopent o— furanosyl)-2-thio-uracile. 14. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que X représente =ïï~. 15. Composés suivant la revendication 14, caractérisés 35 par le fait que M est un atome d'hydrogène. 16. Composé suivant la revendication 15, caractérisé par q» le fait que Z, Z et Y sont des groupes hydrozyle, ce composé étant 71 45789 2118956 le 1—P-D-ribofuranosyl -2~thio~6~aza~urac±le* 17. Composé suivant la revendication 15, caractérisé par le fait que Z, Za et Y sont des groupes acétyle, ce composé étant le 1-(2,3,5-tri-0-acétyl-p-D-ribofuranosyl)~2—th.io-6-5 aza-uracile, 18« Procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un nucléoside de (2,5'-anhydro-1-p-D-pentofuranosyl)- 3. 1d g uracile ou -6-aza-uracile (dans lequel M, Z, Z , Z et Z sont des substituants non réactifs) avec du méthanol en présence d'un 10 alcoolate de métal alcalin pour produire respectivement le 1 -p-D-pent o f urano syl—2-O-mé thyl-uracile ou -2-0-méthyl~6-aza-uracile correspondant, puis à traiter ces composés intermédiaires avec de l'hydrogène sulfuré pour obtenir respectivement le 1 -j3-D-pentofuranosyl—2-thio-uracile ou -2-thio-6-aza-uracile 15 correspondant. 19« Procédé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe pentofuranosyle est un groupe 2- ou 3— déoxy. .20, Procédé suivant l'une des revendications 18 e-fc 20 19, caractérisé par le fait qu'on utilise le méthylate de sodium* 21• Compositions caractérisées par le fait qurelles contiennent un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et une substance active consistant en composés de formule l 0 HN" "C-M I dans laquelle M est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle in-25 férieur en G^ à C^ , un groupe hydrc-xyalkyle inférieur en C^ à C^ 71 i»5789 48 2118956 ' un groupe ( alkoxy inférieur)-méthy le en G^ a G^t et des esters d* acide s alcan.oxqiJ.es inférieurs â *hydroxyalkyle inférieur ayant un total de 3 à 6 atomes de carbone j Z représente =CH— ou ÏT- j T est un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur en G. a G. ou abc 5 aroyle en 0^ ou Cg f et Z, Z t Z et Z représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur en à C^ ou aroyle en C^ ou Cg j à condition qufau moins llun, mais pas plus de deux de ces symboles,désigne en même temps un groupe hydroxyle, alcanoyle inférieur ou 10 aroyle, et aussi à condition que Z^ et Z°t Za et Z% Z et Za et Z et Z ne puissent pas être en même temps un groupe hydro- ou ,un groupe aroyle xyle? un groupe alcanoyle inférieur^, lorsque X représente =CH— . 22. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées par le fait qu*elles contiennent un composant actif 15 choisi dans le groupe des composés suivants î 1 -(3-D-ribofur ano syl-2-thio-uracile , 1 -{3-D-rib of urano syl-2-thio-6-aza-uracile, 1-(2,3 » 5-tri-0-acétyl-p-D-ribofuranosyl)-2-thio-6-aza-uracile, 1-(2~déoxy-j3-D~érythropentofurano3yl)~2—thio— thymine, 1-(2-déoxy-p-D-érythropentofuranosyl)-2-thio-uracile^ 20 1-(2-déoxy-P-D-thréopentofuranosyl)-2-thiothymine, 1-(3^-déoxy- • p-D-thréopentofuranosyl)-2-thio-uracile, 1—(3,5-di-0—acétyl—2-déoxy-P-D-érythropentofuranosyl)-2-thio-uraciler et 1-(3,5-di-0-acétyl-2-déoxy-P-D—érythropentofuranosyl)—2-thio~thymine*