-1- 2117974 La présente invention concerne la préparation de la 2-chlorodexaméthasone de formule 10 15 20 25 C0-CH20H (I) ~SG 1 4- Ce nouveau dérivé de la dexaméthasone, le A ' -2-chloro-9a-fluoro-16a-méthyl-11(3,17"-,21-trihydroxy-3,20-di-oxo-prégnadiène, présente des propriétés pharmacologiques précieuses. Il a une activité antiinflammatoire dans le test de granulome par corps étrangers sur le rat, à partir de doses de 0,03 mg/kg par administration par voie orale ce qui correspond à environ le tiers de l'activité correspondante de la dexaméthasone. Pour obtenir un blocage significatif de la glande surrénale en revanche, il faut des doses environ 30 fois plus fortes que pour la dexaméthasone. Par l'introduction de chlore en position 2 de la dexaméthasone, on refoule donc considérablement le blocage indésirable de la glande surrénale. Le nouveau composé peut aussi être utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'autres composés à action pharmacologique. Le nouveau composé peut aussi être utilisé comme additif à l'alimentation du bétail. On peut préparer le nouveau composé de la présente invention par des méthodes connues. On peut en particulier le préparer (a) en additionnant dans un composé de formule 35 C0-CHUR„ C. C- (II) 71 44210 -2- 2117974 dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un groupe hydroxy libre ou protégé, dujchlore sur la double liaison en position 1,2 et en séparant l'acide chlorhydrique du composé di-chloro-1,2 obtenu , 5 ou (b) en traitant un composé de formule OH 15 dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy libre ou protégé, avec de l'acide fluorhydrique ou un dérivé de l'acide fluor-hydrique qui est capable de former la 9a,11(3-fluorhydrine, et en convertissant dans les composés obtenus avec des groupes hy-20 droxy. protégés en position 11 et/ou 21 ces groupes en groupes hydroxy libres. Un groupe hydroxy protégé R^ ou R2 est en particulier un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié. Les groupes hydroxy estérifiés dérivent en particulier d'acides aliphatiques sim-25 pies, comme l'acide acétique, propionique ou butyrique, de préférence aussi de leurs dérivés halogénés, en premier lieu l'acide trifluoracétique, dont les groupes esters peuvent être éliminés facilement à la fin des réactions selon l'invention. L'addition du chlore à la double liaison en 1,2 selon 30 la méthode (a) est effectuée de façon connue. On peut par exemple effectuer la chloration dans un solvant inerte comme le dioxane en présence d'un acide carboxylique, comme l'acide propionique, à basse température dans l'obscurité. La séparation de l'acide chlorhydrique des composés 1,2-dichlorés est 35 effectuée par traitement avec une base, de préférence une base azotée organique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine ou la collidine. On peut effectuer l'ouverture du 9(3,11|3-oxydostéroi'de -3- 71 44210 2117974 selon la variante (b), de façon connue. On utilise par exemple de l'acide fluorhydrique anhydre, éventuellement dans un solvant inerte, comme le chloroforme, le tétrahydrofurane et en particulier le diméthylformamide ou aussi l'acide fluorhydrique 5 aqueux. On peut aussi utiliser des composés qui dérivent de l'acide fluorhydrique et qui sont capables de former la 9u.,11p-fluorhydrine, par exemple des sels de l'acide fluorhydrique avec une base organique tertiaire comme la pyridine ou des produits d'addition de l'acide fluorhydrique sur des acides carba-"10 miques ou thiocarbamique , en particulier le produit d'addition de l'acide fluorhydrique sur l'urée. On élimine les groupes protecteurs en position 11 et/ou 21 également de façon connue, en convertissant les groupes estérifiés ou éthérifiés par hydrolyse basique ou acide en 15 les groupes hydroxy libres. Les composés de départ sont connus ou peuvent être préparés de façon connue. On peut ainsi, par exemple, préparer les composés de formule III en traitant la 16a-méthylpredniso-lone ou un de ses dérivés avec un groupe hydroxy en position 20 21 protégé selon la méthode (a) avec du chlore puis avec un agent déshydrohalogénant, en séparant de façon connue le groupe 1lp-hydroxy par formation d'une double liaison, en fixant sur la double liaison en position 9,11 de l'aeide hypobromeux et en scindant l'acide bromhydrique à partir de la bromhydrine ob-25 tenue par traitement avec un agent basique. Si on le désire, on peut après ces traitements protéger des groupes hydroxy éventuellement libres, par exemple par estérification. L'invention concerne aussi les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu â n'importe 30 quelle phase comme produit intermédiaire et on effectue les phases encore manquantes, ou on interrompt le procédé à n'importe quelle phase ou dans lequel on forme un composé de départ dans les conditions de réaction. La présente invention concerne aussi la confection de 35 préparations pharmaceutiques pour l'emploi dans la médecine humaine et vétérinaire qui contiennent le corps pharmacologique-ment actif décrit ci-dessus comme substance active conjointement avec un excipient. Gomme excipients on utilise des corps -4- 71 44210 2117974 minéraux ou organiques qui conviennent pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, parentérale ou topique. Pour leur formation, on peut utiliser les corps qui ne réagissent pas avec le nouveau composé comme par exemple l'eau, 5 la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, la cholestérine et autres excipients pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide, par exemple 10 de comprimés, dragées ou capsules, ou sous forme liquide ou semi liquide comme des solutions, suspensions, émulsions, pommades ou crèmes. Ces préparations pharmaceutiques sont éventuellement sté rilisées et/ou contiennent des adjuvants comme les agents de conservation ou de stabilisation, des mouillants ou des émul-15 sionnants, des sels pour changer la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir encore d'autres corps thé-rapeutiquement précieux. Le nouveau composé peut aussi servir comme composé de départ pour la préparation d'autres composés précieux. 20 L'invention est illustrée dans les exemples suivants. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 On dissout 4-7,5 g du 11-trifluoracétate-21 -acétate de dexaméthasone dans 4-,5 litres de dioxane. On ajoute une solu-25 tion de 72 g de chlore dans 1 litre d'acide propionique et on laisse reposer à 10°. Après 10 jours, on verse le mélange réac-tionnel sur 15 litres d'eau et 2 kg de glace, on agite 15 minutes, on essore et on lave avec 10 litres d'eau. Le cristallisât incolore obtenu est séché dans le grand vide à 50°. 30 C'est le 11-trifluoracétate-11-acétate de 1,2-dichloro-1,2- dihydro-dexaméthasone. Par lavage du filtre avec de l'acétate d'éthyle on obtient encore 7,5 g du même dichlorure. On dissout 57 g du 11-trifluoracétate-21-acétate de 1,2-dichloro-1,2-dihydrodexaméthasone brute dans 1 litre de py-35 ridine et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. Pour l'isolement, on verse la solution sur 5 kg de glace et 1 litre d'eau, on extrait 4 fois avec 500 ml de chlorure de méthylène, on lave l'extrait 2 fois avec 250 ml d'acide 71 44210 -5- 2117974 chlorhydrique 1-n et 2 fois avec 500 ml d'eau. Après séchage de la solution organique et évaporation dans le vide, on obtient le 11-trifluoracétate-21-acétate de 2-chloro-dexaméthasone. 5 sout 54-,5 g de 11-trifluoracétate-21-acétate de 2-chloro- dexaméthasone dans 4 litres de méthanol et on ajoute en agitant 500 g d1azothydrure de sodium. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante on verse le mélange réactionnel sur 7,5 litres d'eau, on extrait 4- fois avec 500 ml de chlorure de méthy-10 lène et on lave l'extrait 4- fois avec de l'eau, la solution organique est séchée sur du sulfate de sodium et est évaporée. On obtient le 21-acétate de 2-chloro-dexaméthasone brute. Après chromatographie sur Alox et cristallisation dans le méthanol le composé pur fond à 24-7-24-8° (décomp.). 15 On traite une solution de 14,1 g du 21-acétate de 2- chloro-dexaméthasone dans 1- litre de méthanol sous azote à 0-5° en 15 minutes en agitant avec une solution de 4-,2 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau; puis on acidifie avec 50 ml d'acide acétique 2-n jusqu'à faible acidité, on concentre dans le 20 vide à 4-0° jusqu'à cristallisation et on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage de l'extrait avec de l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évaporation on obtient la 2-chloro-dexaméthasone brute qui fond après cristallisation dans l'acétate d'éthyle à 251-252°, = +4^° (- 1°) dans dioxane,. 25 On peut préparer le 11-trifluoracétate-21-acétate de dexaméthasone utilisé comme produit de départ par trifluoracéty-lation de la dexaméthasone avec de l'anhydride trifluoracétique dans la pyridine en bis-11,21-trifluoracétate, scission du 11-monotrifluoracétate avec de l'acide p-toluènesuifoni-que dans le 30 méthanol et acétylation en position 21. Exemple 2 Préparation pharmaceutique contenant la 2-chloro-dexaméthasone sous forme de comprimés. 1 comprimé a la composition suivante : 35 2-chloro-dexaméthasone 0,2 mg Pour l'hydrolyse du reste 11-trifluoracétyle, on dislactose amidon de froment silice colloïdale 4-0,0 mg 4-9,3 mg 4-,0 mg 71 44210 -6- 2117974 talc stéarate de calcium 6,0 mg °i? mK 100,0 mg Total Fréparation 5 On prépare d'abord un empois avec l'amidon de froment et l'eau et on mélange cet empois avec le mélange homogène du corps actif et du lactose. On prépare alors un granulat avec la masse obtenue et séchée auquel on ajoute comme agent d'écla tement et de glissement encore de l'amidon de froment, la si-10 lice, le talc et le stéarate de calcium.et on presse en compri més de 100 mg. 71 44210 -7- - REVENDICATIONS - 2117974 1 - Procédé de préparation de 2-chloro-dexaméthasone caractérisé en ce que (a) on fixe dans un composé de formule 10 co-ch2r2 (ii) 15 20 25 dans laquelle et R2 représentent chacun un groupe hydroxy libre ou protégé, du chlore sur la double liaison en position 1,2 et on sépare l'acide chlorhydrique du composé 1,2-dichloro obtenu. ou (b) on traite- un composé de formule co-ch2r2 '•ch. (III) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy libre ou protégé, avec de l'acide fluorhydrique ou un dérivé de l'acide fluor- 30 hydrique qui est capable de formuler la' 9u,11p-fluorhydrine, et on convertit dans les composés obtenus avec des groupes hydroxy protégés en position 11 et/ou 21 ces groupes en groupes hydroxy libres. 2 - Le ,Z,"-2-chloro-9a-fluoro-16a-méthyl-11p,17 35 trihydroxy-3,20-dioxo-prégnadiène. ' 1 4 3 - Préparations pharmaceutiques contenant le L ' -2- chloro-9a-fluoro-16u,-mé thy 1-11 p, 17a, 21 -trihydroxy-3,20-di oxo-prégnadiène comme principe actif conjointement avec un excipient pharmac euti que. 4-0 4- - Aliment de bétail contenant la 2-chloro-dexamétha sone.