12°94 1 200752e? L'invention concerne de nouveaux dérivés de 1s2f4-oxa-diaaolo, un procédé pour les préparer et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent « Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux 1 ,2,4-oxadiazoles substitués en au moins l*une des po-5 sitionfc 3 et 3 par tua radical pyridyle. les composés selon l8ia~ ventioî- possèdent de précieuses propriétés thérapeutiques® Plusieurs dérivés de 1#294~osadiasole sont connus pour leurs propriétés pharmaceutiques présentant psr exemple un effet aiîtitueeifs spasaolytique 9 anesthésique local et eoronarodilata-10 teur (voir brevet anglais 1«053«825 de la demanderesse)0 Jusqu* à présents on ne connaissait toutefois pas de dérivés de 1 p294-osadiasole exerçant un effet appréciable sur le tonus musculaire« Selon un de ses aspectss la présente invention a pour objet de noitreatix composés de foxmule générale I s H — 0 —R1 I! Il 1 G H r*-- 0 i o (dans laquelle E et Ru représentent un radical pyridyle alcoylef £0 aralcoyle ou tiryle, substitué si on le désire8 sous x'éserve qu'a» moins un des radicaux R et Rfc soit un radical pyridyle éventuellement substitué) et leurs sels et sels auatemaires.o les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique, particulièrement comme spasmolytiques 25 et agents de relaxation des musclesc Le terme "radical alcoyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, isopropy-le, etc0.)o Le terme "radical aryle" désigne particulièrement les 30 radicaux phényle et naphtyle. Les "radicaux aralcoyle" sont des groupes alcoyle substitués par un ou plusieurs radicaux aryle (par exemple benzyle, j3~phényl-éthyle, etc...). Les radicaux ci-desms peuvent porter si on le désire, un ou plusieurs substituants. Le radical pyridyle peut de préfé- 35 rence être substitué par des groupes alcoyle (par exemple méthyle 1 P ou éthyle)0 Si R et/ou R sont des radicaux alcoyle, ils peuvent être substitués de préférence par un ou plusieurs des radicaux suivants : amino, alcoylamino, dialcoylami no ou un radical hétéro- BAD ORIGINAL 69 12994 2 2007529 cyclique (par- exemple -un râdical'hétérôcycliqUe "asoté* mononucléaire comme pyridyle), un "radical ax-yle éventuellemeni: "substitué (comme chlorophényle) ou un radical aryloxy éveutuellémézrb sub'âtiiué (par-exemple chloro-phénoxy), un groupe hydroxy ou aléosy0 Si R et/ou R représentent un groupe aryle' ou faraIeojley 3-s radical- aryle peut être éventuellement substitué par der: tituants choisis dans le groupe formé par les aubsi .xuzîac 5Kd.nor alecylamiiiOr dialcoylamino, halogènep hydr-osy^ aleory et [î=styrvlcc Le teime "groupe alcoxy" ut j lise dans le présent mémoire 10 désigne dos groupes alcosy à chaîne droite ou rcœifiée eontcaiarrl-de préférence 1 à 6 atomes de carbone (comsie métiiosy P éthoiy) 0 Lo terme Kgroupe amino" comprend les groupes aminé primairese sacoîi-» daires, tertiaires et cycliques (par exemple monoal ooylamiiao {. dialcoylaminof pipéridyl 9 morpiiolinyls etc.e.)« Les sois dee 15 composés de formule X sont les sels dsaddition forcés avec des acides minéraux ou organiquesc Des sels qui eonvicmieat partica= librement" sont les chlorhydrates s bromhydrates 6 oiilfates? pliosplia-tes, salê&tesj lactates, acétates, tartratgs, ctcee. £©y sels quaternaires sont formés avec des agents de qùatesaiationf. de préfé-20 - rence avec desifaalogénures oiî sulfates d8alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone» Des représentants particulièrement précieux des composés selon l'invention sont les dérivés suivants s 3-25 3-3-3-3-3- 30 3-styryl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazûle", 35 3-3- 3-3-3-3-3-3- 4-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1, 2,4-oxadiazole, 2-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 2-chloro-phényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 4-pyridyl)-5-(3-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 4-pyridyl)-5-(4-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 2-éthoxy-phényl)-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-pyridyl)-5-(4-amino-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-pyridyl)-5-(pipéridino-méthyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-pyridyl)-5-(2-pyrrolidino-éthyl)-1,2,4-oxadiazole, 2-pyridyl)-5-(2-pipéridino-éthyl) -1,2,4-c>xàdiàz61e , 2-pyridyl)-5-(2-morpholino-éthyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-p jridyl).-5- (4-chloro-phénoxy-méthyï) -1 , 2 , 4-oxadiazole, 4-pyridyl)-5-méthyl-t,2,4-oxadiazoie, QAD ORIGINAL 12994 3 2007529 3-(4-pyridyl)-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-(2-pipéridino-éthyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-(2-morpholino-éthyl)-1,2,4-oxadiazole, 5 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-méthyl-1,2,4-oxadiazole, 3- (2-éthyl-4-pyridyl)-5- (2-chloro-phényl) -1 ,2 , 4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-pyridyl) -1,2 ,4-oxadiazole, 3- (2-é thyl-4-pyridyl ) -5- (2-hydroxyphényl ) -1 ,2, 4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(4-pyridyl) -1 , 2,4-oxadiazoie, 10 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-éthyl-4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-étkyl-4-pyridyl)-5-(4-chloro-phényl-méthyl)-1,2,4-oxadiazole, 3— ( 4-pyridyl ) -5- ( 4-chloro-phénoxy-méthyl ) -1,2,4-oxadiaz oie, 3—(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-pipéridino-éthyl)-1,2,4-oxadiazoie, leurs sels d1addition d*acide et leurs sels quaternaires, 15 Les composés les plus précieux de la formule I sont les dérivés suivants : 3- ( 4-pyridyl ) -5- ( 2-chloro-ph.ényl ) -1, 2 , 4-oxadiazole , 3-(2-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-chloro-phényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole 20 et leurs sels et sels quaternaires. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet tua procédé pour la préparation de composés de formule I, procédé dans lequel : a) on fait réagir des amidoximes de formule générale II : 25 N - OH 3 / R? - 0 II HHg "5 1 4 30 (dans laquelle R représente R ou un radical transformable en R ) avec des acides de formule générale III : 0 R4 - 0^ III 35 OH (dans laquelle R4 représente R^ ou un radical transformable en R2) ou un de ses dérivés et, si nécessaire, on soumet le produit intermédiaire ainsi obtenu à une pyrolyse ou à un processus de 12994 4 2007529 5 15 séparation d'eau ou d'alcool dudit intermédiaire; ou b) on fait réagir des amidoxLmes de formule générale II (dans laquelle B? a la même signification que précédemment) avec des aldéhydes de formule générale IV ï R4 - G . 17 H (dans laquelle R4 a la même signification que précédemment) ou 10 avec leurs dérivés capables de se.condenser, et on oxyde les composés oxadiazoline ainsi formés; ou o) on soumet des composés de formule générale Y t N - 0 - G - R4 R3 - 0 *5 4. (dans laquelle R et R ont les mêmes significations que précédemment) à une cyclisation ; 7 «J A A 20 si nécessaire, on transforme R** R et R en R et, si on le désire, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels ou sels quaternaires. Selon la méthode a) du procédé, on fait réagir des amido-ximes de formule II avec des acides de formule III ou leurs dérivés 25 réactifs» Gomme dérivés réactifs des acides pouvant opérer une acylation, on peut utiliser de préférence des esters, des anhydrides ou des halogénures. On peut de préférence effectuer l'acylation par des halogénures d'acide, de préférence des chlorures. Xa réaction peut être effectuée avantageusement en présence d'agents 30 accepteurs d*acide9 par exemple des carbonates de métaux alcalins (comme le carbonate de sodium), des carbonates de métaux alcalino-terreux (par exemple carbonate de calcium), des bases organiques, etc... On peut aussi opérer en employant un excès d'amidoxime, celle-ci servant à la fois de réactif et d'accepteur d'acide» La 35 réaction peut être conduite de préférence en présence d'un solvant inerte (par exemple hydrocarbures comme le benzène, ou le toluène; des éthers, dfc l'acétone, du diméthylformaxnide, des hydrocarbures halogénés, etc.».)» 69 12994 5 2007529 Si on effectue 1*acylation avec des halogénures d'acide, il se forme comme intermédiaires des amidoximes O-acylées. Les composés de formule V sont soumis à une cyclisation. La cyclisation peut être effectuée par différentes méthodes. On peut opérer en 5 soumettant les dérivés O-acylés à une pyrolyse. La réaction peut être effectuée par décomposition thermique. Les composés de formule Y peuvent également'être transformés en dérivés de formule I par chauffage dans un solvant (de préférence en présence d'un agent deshydratant ou en éliminant l'eau par distillation azéotropique). 10 Gomme solvants, on peut utiliser en particulier la pyridine et l'acide acétique glacial. La cyclisation peut aussi être obtenue en chauffant les composés de formule Y avec des acides ou des bases aqueuses. 15 on peut également utiliser les esters des composés de formule III. La réaction entre les amidoximes de formule II et les esters des acides de formule III est conduite en présence d'alcoolates alcalins ou alcalino-terreux, particulièrement, méthylate de sodium ou de potassium, éthylate de sodium ou de potassium, isobutylate de 20 sodium, etc... La réaction peut être conduite avantageusement en milieu alcoolique et en particulier en présence de l'alcool correspondant à l'alcoolate utilisé. On opère de préférence à une température dans l'intervalle de 50-120°G. On utilise de préférence 0,1-2,0 moles d'alcoolate, en particulier 1 mole d'alcoolate, par 25 rapport au composant amidoxime. 30 amidoximes de formule II avec des aldéhydes de formule IY ou leurs dérivés susceptibles de se condenser. Il est préférable d'utiliser des acétals comme dérivés réactifs d'aldéhydes. On peut opérer à température ordinaire. La réaction peut être accélérée ou terminée par chauffage. On peut opérer en présence ou en l'absence de 35 solvant. Les dérivés oxadiazoline de formule YI Comme dérivés d'acides pouvant effectuer une acylation, On peut aussi utiliser les anhydrides des acides de foimule III. On peut également acyler 1'amidoxime de formule II avec les acides libres de formule III. Selon la méthode b) du procédé, on fait réagir des S- - C m >11 i C YI 69 12994 6 2007529 ainsi formés peuvent être transformés en les 1,2,4-oxadiazoles de formule I par oxydation» oxydation peut être effectuée en utilisant 1*oxygène de l'air ou d'autres systèmes oxydants comme le permanganate de potassium» 5 Selon la méthode c) du procédé, on soumet à la cyclisa tion des composés de formule V, La cyclisation peut être réalisée de différentes manières. On peut procéder en chauffant le dérivé O-acylé de formule V avec un agent de deshydratation en présence d'un solvant organique. Comme solvant organique, on utilise de 10 préférence la pyridine ou l'acide acétique glacial» *"eau formée dans la réaction peut aussi être éliminée en continu par distillation azéotropique. La cyclisation peut aussi être effectuée par chauffage du composé de formule V avec des acides ou hases aqueux ou 15 encore par cyclisation thermique» 1 2 Les substituants R et R peuvent déjà être présents dans les produits de départ (dans le composé des formules II, III et IV) ou peuvent être formés intérieurement dans les dérivés O-acylés de formule V ou après cyclisation» Les réactions chimiques * A 20 par lesquelles les radicaux R et R sont transformés en les radi-1 2 eaux R et R respectivement, sont connues en soi et varient selon la nature des radicaux initiaux R'* et R4 et les radicaux désirés R1 et R2. Comme exemples de transformation des radicaux R^ et R4 12' 25 en les radicaux R et R , respectivement, on mentionnera les méthodes suivantes. Le substituant halogène du noyau phényle peut être formé en diazotant un groupe amino et en soumettant le composé de diazo-nium à la réaction de Sandmeyer» Le groupe hydroxy peut également 50 être formé à partir du groupe amino en diazotant le composé amino correspondant et laissant le composé de diazonium s'échauffer au-dessus de 5°C« ^e groupe amino aromatique peut être formé en réduisant les dérivés nitro correspondants. Un groupe amino fixé sur une chaîne alcoyle peut être formé de préférence en remplaçant 35 Tin halogène ou un groupe ester d'acide sulfonique par un groupe amino» Le groupe amino peut être formé en soumettant le composé carbonyl correspondant et 1'aminé, à une condensation réductive. Les esters peuvent être préparés par alcoylation des composés 12994 7 2007529 hydrozy correspondants. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition et sels quaternaires. Pour -faire les sels d'addition d'acides, on peut utiliser des acides inorganiques 5 (comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phospho-rique) et des acides organiques (comme les acides maléique, lactique, tartrique, acétique, etc...). On peut préparer les sels par des méthodes connues en soi, avantageusement en faisant réagir le composé de formule I en 10 présence d'un solvant organique, avec une quantité approximativement équivalente de l'acide correspondant. Selon un autre aspect de l'invention, on prépare des compositions pharmaceutiques comprenant comme substance active au moins un composé de formule ï (dans laquelle et S2 ont les 15 mêmes significations que précédemment) ou tm sel d'addition d'acide, ou un sel quaternaire associé à des supports et/ou excipients pharmaceutiques inertes appropriés, ^es compositions selon l'invention peuvent être utilisées en thérapeutique, en particulier comme relaxants musculaires et spasmolytiques. Le 3-(4-pyridyl)-20 5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole - un composé de formule I -, par exemple, inhibe les spasmes causés par électrochoc, strychnine et nicotine. activité inhibitrice du spasme de la strychnine dudit composé chez les rats et les souris est 4-6 fois plus élevée que celle de la Ohlorzoxazone, alors que l'activité antagoniste 25 pour la nicotine surpasse celle du Trihezylphénidyl de 3-4 fois chez les souris. Par ailleurs, la Ohlorzoxazone n'inhibe pas la toxicité de la nicotine et le Trihexylphénidyl n'inhibe pas le spasme provoqué par la strychnine. Le 3-(4-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl )-1 ,2,4-oxadiazoie inhibe les réflexes polysyoaptiques de la 30 moëlle épinière et diminue la vigueur musculaire des souris. A doses élevées, il inhibe spécifiquement chez la souris l'hypermoti-lité provoquée par la morphinej la Ohlorzoxazone ne montre pas un tel effet. Un autre avantage des composés de formule I est leur 35 toxicité extrêmement basse, aussi bien aiguë que chronique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme solide (par exemple comprimés, pilules enrobées, suppositoires, capsules) ou liquide (par exemple solu 69 12994 8 2007529 tions, émulsions, suspensions, préparations injectables)» Les compositions peuvent être préparées selon des méthodes connues en soi dans l'industrie pharmaceutique en mélangeant un composé de formule I ou un de ses sels avec des supports et/ou excipients 5 solides ou liquides, organiques ou inorganiques inertes appropriés. Comme support on peut utiliser par exemple talc, stéarate de magnésium, amidon, carbonate de calcium, eau, polyalcoylèneglycols, etc... Les compositions selon l'invention peuvent, si on le désire, comporter d'autres ingrédients comme émulsifiants, stabilisants, 10 mouillants, charges, etc... Les compositions peuvent aussi contenir, outre le composé de formule I, d'autres produits thérapeuti-quement actifs connus» On trouvera d'autres détails de l'invention dans les exemples. Il est toutefois entendu que ces derniers ne limitent 15 pas l'invention. Exemple 1 — Un mélange de 13»7 g (0,1 mole) d'amidoxime de l'acide isonicotique, 36#8 g (0,2 mole) de benzoate d *o-chloro-éthyle et 60 ml d'éthanol anhydre est chauffé à ébullition pendant une demi-20 heure après quoi on ajoute à la suspension éthanolique chaude une solution d3éthylate de sodium préparée à partir de 2,3 g (0,1 mole) de sodium et 40 ml d'éthanol anhydre. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 8 heures, on distille 50 ml d'éthanol et ajoute 50 ml d'eau. On fait de nouveau bouillir le mélange réactionnel, 25 le clarifie avec 1,2 g de charbon actif et filtre» Par refroidissement du filtrat apparaît un précipité qu'on sépare par filtration» On obtient ainsi 21,3 g de 3-(4-pyridyl)-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazole» Rendement 83 P.P. 107-111°C. Le produit peut être recristallisé dans l'éthanol à 96il fond à 111 °C» 30 Analyse : Calculé : C $ 60,56 î H $ 3,13 î H * 16,30 * Cl * 13,76 Trouvé : C £ 60,51 j H £ 3,24 ; N jé 16,69 î Cl fÉ 13,43» La toxicité aiguë du produit est DL^q= 2050 mg/kg chez la souris et DL^q= 5000 mg/kg chez le rat, par administration ora-35 le» La toxicité a été observée après 48 heures. De jeunes rats auxquels on a administré une dose journalière de 250 mg/kg pendant 3 mois ont bien supporté le produit. Le produit inhibe les spasmes provoqués par l'électrochoc 69 12994 9 20Ô7529 chez la souris et le rat (ED^q= 17,5 £ 12,5-24,5—7 më/kê chez le rat et ED^q= 15»4 £ 16,6-22,4_7 chez la souris par administration orale). le produit inhibe aussi les spasmes provoqués par la strychnine (ED,-q= 96 £66,2-134,5_7 mg/kg chez le rat et ED^q= 96 £ Q\-5 125_7 mS/kS chez la souris par administration orale) et inhibe également la toxicité de la nicotine chez la souris (ED^q= 30 £20-45_7 mg/kg par administration orale)» Le produit diminue la vigueur musculaire de la souris de 25 $ avec une dose de 100 mg/kg et de 35 f" avec une dose de 10 200 mg/kg (méthode de Fleury) „ Le produit inhibe la motilité spontanée chez la souris à la dose de 100 mg/kg» A la dose de 200 mg/kg, il réduit de façon importante l'irritabilité provoquée par la strychnine, tandis qu'à cette même dose il ne diminue pas l'effet des autres stimulants comme phenméthazine, cocaïne, etc... 15 Ohez le chat sous anesthésie chloralose-uréthane, le produit inhibe le réflexe extenseur croisé polysyneptique, Le produit cause line diminution de 81,6 $ de la réponse au réflexe quand il est administré par voie intraveineuse à la dose de 5 mg/kg, et de 95,1 * à la dose intraveineuse de 10 mg/kg. Cet effet disparaît 20 après 20-25 minutes environ, A la dose de 10-20 mg/kg intraveineuse il n'influence pas le réflexe patella monosynaptique. Exemple 2 - On chauffe au reflux pendant 3 heures, 2,74 g (0,02 mole) d'amidoxime de l'acide isonicotique, 12 g (0,02 mole) d'anhydride 25 de l'acide o-chloro-benzoïque et 20 ml de benzène anhydre. On chasse le solvant par distillation et agite le résidu pendant une heure avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 4 #» Le 3- (4-pyridyl) -5- (2-chloro-phényl) -1,2 ,4-oxadiazole cristallin qui précipite est filtré au vide» Le point de fusion est 111°C après 30 recristallisation dans l'éthanol» Exemple 3 - 13,7 g (0,1 mole) d'amidoxime de l'acide isonicotique sont mis en suspension dans 25 ml de pyridine sèche. On ajoute ensuite goutte à goutte en 15 minutes sans refroidir 17,15 g 35 (0,1 mole) de chlorure d'o-chlorobenzoyle. La température du mélange réactionnel s'élève à 40-45°C. On chauffe à reflux pendant une heure. On distille la pyridine sous pression réduite, ajoute au résidu 50 ml d'eau et on mélange bien, La suspension est filtrée au 12994 to 2007529 vide et on lave à l'eau. Après séchage, on obtient 21,0 g de 3—(4— pyridyl)-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-pxadiazole fondant à 95-99°0„ Rendement 82 $> 5 Exemple 4 - On dissout 13,7 g (0,1 mole) d'amidoxime de .l'acide isonicotique dans 55 ml de soude aqueuse 2N; on ajoute goutte à goutte à moins de 10°G en refroidissant, 19,25 g (0,1 mole) de chlorure d'o.-chlorobenzoyle» ^e produit précipité est séparé par 10 filtration et séché sous lampe infrarouge. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène, on obtient 22 g d'o-chlorobenzoate de l'amidoxnme de l'acide isonicotique fondant à 144-146°C. Analyse : Calculé.! C 56,63 î H $ 3,66 } Cl # 12,85 15 Trouvé : C ^ 56,67 i H $ 3,80 | Cl JÉ 13,27. " Le produit ainsi obtenu est chauffé à 130°C pendant une heure; l'eau formée' dans la réaction distille et est fixée sur pentoxyde de phosphore, le point de fusion du 3-(4-pyridyl)-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazôle brut obtenu est 102-105°Cî il 20 s'élève à 111°C par recristallisation du produit dans 1*éthanol à 96 #. Exemple 5 - On fait bouillir dans 300 ml d'éthanol anhydre 13,8 g (0,1 mole) d'amidoxime de l'acide picoiique et 36,9 g (0,2 mole) 25 d'ester éthylique de l'acide o-ehlorobenzolque, puis on ajoute une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 2,3 g de sodium et 60 ml d'éthanol anhydre. le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 8 heures puis 1'éthanol est chassé par distillation et le résidu est chauffé avec une solution de 4,1 g d'hydroxyde de 30 sodium et 60 ml d'eau au bain-marie pendant une heure. La suspension aqueuse est refroidie et extraite au chloroforme puis le solvant est chassé par distillation. On obtient ainsi 21 g de 3-(2-pyridyl)-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazole fondant à 93-95°C. Rendement 81,5 produit peut être cristallisé dans 35 1*éthanol anhydre. Analyse : Calculé s G # 60,56 ; H fe 3,13 J N & 16,30 Trouvé t C io 60,8 j H # 3,48 ? N # 16,19. 12994 11 2007529 Le produit inhibe les spasmes provoqués par la strychnine £ED^q = 25,0 (14,7-42,5) mg/kg» administration orale_7, la toxicité de la nicotine £ED^q = 52,0 (34,4-78,6) mg/kg, administration orale_7 et les spasmes provoqués par l'électrochoc chez la souris. 5 Exemple 6 - On dissout 8,53 g d'amidoxime de l'acide o-chlorobenzoï-que dans 40 ml de pyridine froide puis on ajoute par petites portions en agitant et refroidissant 8,95 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide isonicotique. Après la fin de l'addition on agite 0 le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on le chauffe au reflux pendant 3 heures. On abandonne le mélange réac-tionnel pendant la nuit au réfrigérateur, on filtre au vide les cristaux précipités et on les lave à fond à l'eau. On obtient ainsi 10,25 g de 3-(2-chloro-phényl)-5-(4-pyridyl) -1, 2 ê4-oxadiazole 5 fondant à 133-137°C. Rendement 80 Par cristallisation du produit dans 1*éthanol aqueux, on élève son point de fusion à 138-140°G. Analyse : Calculé : C $ 60,56 ; H # 3,13 Trouvé : C # 60,17 î H ^ 3,03. 0 Le produit inhibe lé spasme provoqué par la strychnine £EDç-q se 56,2 (32,8-95,6) mg/kg par administration ©rale_7, la toxicité de la nicotine et les spasmes provoqués par l'électrochoc chez la souris. Exemple 7 - 5 A une solution de 2,58 g de 3-(4-pyridyl)-5-(2-chloro- phényl )-1 ,2,4-oxadiazoie dans 10 ml de benzène chaud, on ajoute 5 g d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 30 "minutes. Les cristaux précipités sont filtrés au vide et lavés successivement avec une petite quantité 0 d'éthanol anhydre et d'éther. L'iodométhylate de 3-*(4-pyridyl)-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazole est obtenu en rendement approximativement quantitatif. Il fond à 247°C. Après recristallisation du produit dans l'éthanol à 80 #, son point de fusion reste inchangé. 5 Analyse : Calculé : Cl $ 8,87 ; 1^31,75 Trouvé : Cl 8,76 ; I $ 31,52. 69 12994 i* 2007529 Exemple 8 - a) On dissout 2,58 g de 2-(2~chlorophényl)-5-(4~ pyridyl)-1,2,4-oxadiazole dans 15 ml de méthanol, puis on ajoute 5 g d,iodure de méthyle» Le mélange réactionnel est chauffé à 5 ébullition pendant 30 minutes, puis on lé refroidit et filtre au vide» On obtient ainsi 3,0 g d'iodométhylate de 3-(2-chlorophényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole fondant à 231-232°C. Le produit peut être cristallisé dans l'éthanol aqueux à 80 #. Analvae t 10 Calculé : ïï # 10,51 ; 0156 8,87 Trouvé : ff # 10,22 î Cl £ 8,91 • b) On chauffe avec précaution sur une lampe à infrarouge jusqu'à fasion 2,74 g d'amidoxime de l'acide isonicotique et 2,8 g d'o-chlorobenzaldéhyde„ On continue à chauffer la masse 15 fondue jusqu'à dégagement de bulles, ce qui indique le départ d'eau. On continue encore le chauffage jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On dissout le produit résineux dans de 1'éthanol à 96 puis on ajoute de l'eau et filtre sous vide le produit précipité. Le produit brut est cristallisé dans 1'éthanol. Le point de 20 fusion du 3-(4-pyridyl)-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazole est 109-110«C. Exemples 9 à 52 - Les composés sont préparés selon les méthodes.décrites dans les exemples 1 à 6 et particulièrement selon l'exemple 5. Les 25 produits de départ utilisés et. le point de fusion et l'analyse des produits finals sont résumés dans le tableau qui suit. o >o Tableau I u° Amidoxime de Ester éthylique de Produit final -1,2,4-oxadiazole P.POC Analyse # Gale. Trouvé 9 Acide isonico-t inique Acide 4-chloroben-zoïaue 3-(4-pyridyl)-5-(4-chloro-phénvl ) - 168-170 0=60,53 H= 3.13 60,57 3.35 10 Acide 2-éthoxy~ benzoïque Acide nicotique 3-(2-éthoxy-phényl)-5-(3-pyridylJ- 121-122 0=67,40 H= 4,83 N=15.72 67,48 4,81 15.78 11 Acide cinnamiaue Acide isonicotique 3-styryl-5- (4-pyridyl ) - 115 N-16.85 17.07 12 Acide nicotique Acide 2-chlorobenzoïque 3-(3-pyridyl)-5-(2- chloro-phénvl)- 85 N=16,69 01=13.76 16,12 13.89 13 Acide nicotique Acide 4-aminobenzoïque 3-(3-pyridyl)-5-(4-amino-phénvl)- 217 N=23,52 23,57 14 Acide nicotique Acide pipéridino-acétique 3-(3-pyridyl)-5-(pipé-ridino-méthvl).. maléate 141 N=15,55 15,91 15 Acide nicotique Acide p-pyrrolidino-propionique 3-(3-pyridyl)-5-(2-pyrro-lidino-éthyl).. maléate 135 N=15,55 15,42 16 Acide picolique Acide p-pipéridino-propionique 3-(2-pyridyl)-5-(2-pipé-ridino-éthyl).. maléate 135 Haï 4,96 14,94 17 Acide picolique Acide p-morpholino-propionique 3- (2-pyridyl).-5- (2-mor-pholino-éthyl).. dichlorhydrate 198 N=16,87 16,51 18 Acide nicotique Acide (4-chlorophéno-xy)-acétique 3-(3-pyridyl)-5-(4-chloro* phénoxv-mé thvl ) - - 137-138 0=58,45 H= 3.5 58,44 4.0 1? Acide isoniootiaue Acide acétiaue 3- (4-pyridyl)-5-méthvl- 97 25.99 25.84 20 Acide isonicotique Acide nicotiaue 3-(4-pyridyl)-5-(3-pyridvD-134 24.94 25.16 21 Acide isonicotique Acide isonicotique 3- ( 4-pyridyl ) -5- ( 4-wvrddTO)- 164 11=24.64 24.80 22 Acide isonicotique Acide p-pipéridino-propioniaue 3-(4-pyridyl)-5-(2-pipéri-dino-éthyl)... maléate - 149 N=14,97 15,11 ro -o -o K) O O -^4 Un NO -O o vO Tableau I (suite) 23 Acide isonicotique Acide fï-morpholino-proiDioniaue 3-(4-pyridyl)-5-(2-mor-Dholino-éthyl)...maléate 143 N=14,89 15,00 24 Acide 2-éthyl-iso-nicotiaue Acide acétique 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-méthyl-... chlorhydrate 221 HTa=18,62 01=15.71 18,32 25. Acide 2-éthyl-iso-nicotiaue Acide o-chloro-benzôïaue 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-chloro-nhényl)... 66 1M 4,71 01=12.41 -14,93 12.31 26 Acide 2-éthyl-isonicotique Acide picolique 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-... di chlorhydrate 230 U=17,23 17,60 27 Acide 2-éthyl-iso-nicotiaue Acide o-hydroxy-benzôïaue 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-hvdroxy-nhénvl)- 103 N=15,72 16,30 28 Acide 2-éthyl-iso-nicotiaue Acide isonicotique 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)- 67 CT=22,21 22,80 29 Acide 2-éthyl-iso-nicotique Acide 2-éthyl-isoni-cotique 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-éthyl)-4-pyridyl)-... dichlorure 253 N=15,86 15,80 30 Acide 2-éthyl-iso-nicotique Acide 4-chloro-phényl-acétique 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(4-chloro-phényl-méthyl)-... chlorhydrate 185- 187 N=12,23 12,23 31 Acide isonicotique Acide 4-chloro-phéno-xv-acétiaue 3-(4-pyridyl)—5—(4— chloro-T>hénoxv-ffléthvl ) - 146- 147 0=59,13 H= 3.50 59,31 3.86 32 Acide 2-éthyl-isonicotique Acide p-pipéridino-• propionique 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-pipéridino-éthyl)- . 1,2,4-oxadiazoie-diphlorure 218 N»15,24. 15,59 tO sO «-O -C* ro o o Cn to vO 69 12994 15 2007529 Exemple 35 - On prépare par des méthodes en soi connues des comprimés ayant la composition suivante ï 250 mg de 3-(4-pyridyl)-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazoie 5 42,5 mg d'amidon 7,5 mg de talc 300,0 mg de poids total. 12994 16 2007529 BffgMDIOATIOHS 1» Composés de formule générale I : JT C - R1 Il I T C ON x r2X N>/ 1 2 et leurs sels et sels quaternaires, formule dans laquelle R et R représentent un radical pyridyle, alcoyle, aralcoyle ou aryle sous 1 2 réserve qu'au moins un des symboles R et R représente tm radical 0 pyridyle éventuellement substitué» 2» Composés selon 1 et leurs sels et sels quaternaires, R* et R2 représentant un radical pyridyle éventuellement substitué, un radical alcoyle à 1-6 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical phényle ou naphtyle éventuellement substitué ou 5 un radical aralcoyle éventuellement substitué contenant une chaîne alcoyle de 1-3 atomes de carbone. 3» Composés selon la revendication 2 et leurs sels et 1 ét sels quaternaires, R et R représentant un radical alcoyle substitué par un ou plusieurs des groupes suivants t amino, alcoyl-0 amino, dialcoylamino, radical hétérocyclique, radical aryle, radical aryle substitué, radical aryloxy, radical aryloxy substitué, hydroxy et alcoxy, 4» Composés selon la revendication 2 et leurs sels et 1 2 sels quaternaires, R et R représentant un radical aryle ou aral-5 coyle dans lequel la partie aryle est substituée par un ou plusieurs des groupes suivants s amino, alcoylamino, dialcoylamino, halogène, hydroxy, alcoxy et j3-styryl». 5» Sels des composés selon les revendications 1 à 4, formés avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceutique-0 ment acceptables. 6. Sels selon la revendication 5, formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique » maléique, lactique, acétique et tartrique» 7» Sels quaternaires des composés de formule I formés >5 avec des halogénures d'alcoyle ou des sulfates d'alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, en particulier avec iodure de méthyle, chlorure de méthyle et sulfate d'éthyle. 8» 3™{4-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazoie, 69 12994 17 2007529 3-(2-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, et ses sels et sels quaternaires.- 9. 3-(4-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiaz oie, 5 3-(2-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-chloro-phényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-(3-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-(4-chloro-phényl)-î,2,4-oxadiazole, 3-(2-éthoxy-phényl)-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazoie, 10 5-styryl-5-(4-pyridyl)-1j2,4-oxadiazole, 3-(3-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(3-pyridyl)-5-(4-amino-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(3-pyridyl )-5-(pipéridino-méthyl)-1 ,2,4-oxadiazole, 3-(3-pyridyl) -5-(2-pyrrolidino-éthyl)-1,2,4-oxadiazole, 15 3-(2-pyridyl)-5-(2-pipéridino-éthyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-pyridyl)-5-(2-morpholino-éthyl)-1,2,4-oxadiazoie, 3-(3-pyridyl)-5-(4-chloro-phénoxy-méthyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-méthyl-1,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 20 3-(4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-1 ,2,4-oxadiazole, 3-(4-pyridyl)-5-(2-pipéridino-éthyl)-1,2,4-oxadiazoie, 3-(4-pyridyl)-5-(2-morpholino-éthyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-méthyl-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-chloro-phényl)-1,2,4-oxadiazole, 25 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-hydroxyphényl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-éthyl-4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, 3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(4-ehloro-phényl-méthyl)-1,2,4-oxadiazole, 30 3-(4-pyridyl)-5-(4-chloro-phénoxy-méthyl)-1,2,4-oxadiazoie, 3-(4-pyridyl)-5-(3-chloro-phénoxy-méthyl)-1 ,2,4-oxadiàzole,-3-(2-éthyl-4-pyridyl)-5-(2-pipéridino-éthyl)-î,2,4-oxadiazole, et leurs sèls d'addition d'acide et leurs sels quaternaires. 10. Procédé de préparation de composés de formule I 35 (dans laquelle R et R ont la même signification qu'en 1) et leurs sels d'addition d'acide et sels quaternaires, procédé dans lequel : à) on fait réagir des amidoximes de formule générale II î 69 12994 18 2007.529 20 U - OH 3 X a5 - o „ il KHg cal tr; de formule générale III 3 1 1 (R étant B. ou un radical transformable en R ) avec des acides 0 R4 - C ^ III 10 OH • 4-2 2 (R étant R ou un radical transformable en R ) ou leurs dérivés et, si nécessaire, on soumet le produit intermédiaire ainsi obtenu à la pyrolyse ou à un processus d'élimination d'eau ou d'alcool dudit intermédiaire; ou 15 b) on fait réagir des amidoximes de formule géné- 7 raie.II (R ayant la même signification que précédemment) avec des aldéhydes de formule générale 17 0 R4 - 0 ^ IV H (R4 ayant la même signification que précédemment) ou avec leurs dérivés susceptibles de se condenser et on oxyde les composés oxadiazoline ainsi formés; ou 25 c) on soumet des composés de formule générale V N - 0 - G - R4 «f 30 i3-or 0 " UHg (R et R ayant les mêmes significations que précédemment) à une cyclisation; si nécessaire, on transforme R^.en Rl.et.R4 en R2 et, ■ si on le désire, on transforme les composés,de formule I ainsi obtenus en ^.euxs sels. 35 • .11. Procédé, selon 10a), dans lequel on fait réagir des amidoximes de formule II avec des esters, anhydrides ou halogénures des acides de formule III. 12. Procédé selon 10a) et .11, dans lequel ou soumet le 12994 19 2007529 produit intermédiaire obtenu par réaction des produits de formules II et III à une cyclisation en présence d'un agent deshydratant et d'un solvant organique. 13. Procédé selon 10a), et 11-12, dans lequel on chauffe 5 le produit Intermédiaire par réaction des produits de formules II et III en présence d'un solvant organique et on élimine en continu par distillation azéotropique l'eau formée dans la réaction. 14. Procédé selon 10c),dans lequel on transforme un composé de formule V en un dérivé 1 ,2,4-oxadiazole de formule I par 10 chauffage au-dessus de son point de fusion. 15. Procédé selon 10a), dans lequel on fait réagir des amidoximes de formule II avec des esters des acides de formule III en présence d'alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. 16. Procédé selon 10b), dans lequel on effectue l'oxyda- 15 tion par l'oxygène de l'air ou par du permanganate de potassium. 17. Procédé selon la revendication 10, dans lequel on fait réagir un composé de formule I avec un acide organique ou inorganique comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri-que, phosphorique, maléique, lactique et tartrique. 20 18. Procédé selon la revendication 10, dans lequel on fait réagir un composé de formule I avec un agent quaternisant, en particulier avec -un halogénure d'alcoyle ou un sulfate d'alcoyle à 1-6 atomes de carbone. 19. Compositions pharmaceutiques contenant comme substan- 25 ce active au moins un composé de formule générale I (dans laquelle 1 2 R et R ont la même signification qu'en 1) ou un de ses sels d'addition d'acide ou de ses sels quaternaires en association avec des supports et/ou excipients solides ou liquides pharmaceutiquement acceptables inertes appropriés. 30 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19» contenant comme substance active au moins un composé selon les revendications 8 ou 9» ou un de ses. sels d'addition d'acide ou quaternaires. 21. Compositions pharmaceutiques selon les revendications 35 19 et 20, présentées sous formes de comprimés, pilules enrobées, capsules, poudres, solutions, suspensions ou émulsions. 22. Compositions pharmaceutiques selon les revendications 19-21, contenant, outre le composé de formule I, au moins un autre ingrédient pharmaceutiquement actif tel que spasmolytique, 12994 20 2007529 antipyrétique, analgésique, hypnotique et anti-rhumatismal. 23» Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon les revendications 19-22, dans lequel on mélange un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acide ou 5 quaternaire comme substance active, avec des supports organiques ou inorganiques solides ou liquides pharmaceutiquement.acceptables, inertes et, si on le désire, avec d'autres substances, et on transforme les mélanges en compositions prêtes pour l'usage médicinal direct, en particulier scius forme de comprimés, pilules, 10 enrobées, capsules, poudres, solutions, suspensions ou émulsions. 24» Composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide et quaternaires, pour autant qu'ils sont préparés par les procédés selon les revendications -10 à 18. 25. Compositions pharmaceutiques, pour autant qu'elles 15 sont préparées par le procédé selon la revendication 23» 26. Procédé tel que revendiqué avec référence aux exemples.