-1 - La présente invention concerne de nouveaux composés choisis dans le groupe constitué par: 2-3-4- ( 3-chloro-4-fluorophényl) -1 -pipérazinyi7propylj- 1,2,4-triazolo4,3-a7pyridin-3(2H)-one (I) et ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables: LI N N O N-CH2-CH2-CH2-N N On a étudié les composés de l'invention chez des animaux en utilisant des expériences actuellement employées pour montrer leur activité particulière et on a trouvé qu'ils possèdent des activités anti- convulsives et anti-dépressives. On peut commodément préparer le composé I en faisant réagir de la 3chloro-4-fluoroaniline (II) avec le composé (III) ou avec son chlorhydrate dans un sol- vant approprié au point d'ébullition de ce dernier, selon le schéma suivant: Cl N YN l,CH2-CH2-Cl 0-. N-CH2-CH2-CH2-N C H2N C C+ N O (II CH2-CH2-Cl -) (III) 2 (II. Les solvants les plus appropriés pour cette réaction se révèlent être ceux qui ont un point d'ébul- lition supérieur à 100 C et qui sont capables de dissou- dre les deux réactifs, à savoir les alcools primaires aliphatiques ayant 4, 5 ou 6 atomes de carbone. -2- On a trouvé particulièrement commode d'effec- tuer la réaction en présence d'accepteurs d'HCl comme - les carbonates alcalins ou les bases organiques. La base organique à utiliser comme accepteur est de préférence une base tertiaire (triéthylamine, diméthvlaniline)_ou même un excès de la 3-chloro-4fluoroaniline (II). Dans ce dernier cas, on doit utiliser au moins 3 moles de (II) pour une mole de (III) employée comme base libre, tandis que lorsqu'on utilise le chlorhydrate de (III) on trouve que 4 moles de (II) sont nécessaires. On sépare (I) du mélange réactionnel en uti- lisant les techniques habituelles. On forme un sel à partir de la base (I) ainsi obtenue par des procédés classiques en mélangeant les solutions de la base et de l'acide choisi dans un solvant organique. Les acides pharmaceutiquement acceptables pour former les sels sont les acides habituels. Comme exemples, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide pamolque, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthane- sulfonique. Les composés possèdent des effets analgési- ques, tranquillisants et anti-convulsifs et sont utiles pour le traitement de la douleur, de la dépression et des convulsions. Dans les effets analgésiques et tran- quillisants, les composés sont aussi actifs que la Trazodone, mais leur action dure au moins 3 fois plus longtemps. L'activité anti-convulsive est un trait par- ticulier des composés. En fait, on a trouvé que la Trazodone et d'autres dérivés de pipérazine sont dé- pourvus de cette propriété. On a étudié les composés de l'invention chez des animaux de laboratoire en utilisant des expériences- qui sont actuellement employées pour caractériser les -3- agents psychotropes et anti-convulsifs. Ces expériences sont reconnues par les spécialistes comme témoignant également d'une activité chez l'homme. On a recours aux tests suivants: - a) Activité analgésique. On la détermine par les procédés de L.C. Hendershot et J. Forsaith (Antagonism of the frequency of phenylquinone induced writing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics, J. Pharmacolo Exp. T>er. 125, 237-240, 1959) et G. Woolfe et A.A. Mc Donald (Evaluation of the analgesic action of pethidine hydro- chloride (demerol), J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300- 307, 1944). Les composés sont actifs dans ces deux ex- périences aux doses de 4 et 10 mg/kg p.o., respective- ment. b) Activité tranquillisante. On l'a étudiée par le procédé de S. Irwin (Drug screening and evaluation of new compounds in animals, in: Animal and clinical pharmnaoogic techniques in drug evaluation, dir. publ: J.H. Nodine & P.E. Siegler, Year Book Medical Publishers Inc., Chicago, pp. 36-54, 1964) chez la souris et le rat. A la dose de 1 mg/kg p.o. les composés produisent une sédation et réduisent l'activité motrice et la réaction aux stimuli. En augmentant les doses, ces effets deviennent plus marqués et aux doses dépassant 100 mg/kg p.o. on observe une prostration. Dans ces expériences, on a également observé une myosis et une ptosis palpébrale indiquant un blocage du système adrénergique. On a étudié les effets sur la réaction d'évitement condi- tionnée en utilisant le procédé de D. Bovet, P. Leathwood, J. Mauron, A. Oliveiro & M. Satta (The effects of different amino acid diet on fast induced performance decrement in mice, Psychopharmacologia 22, 91-99, 1971). -4- A la dose de 10 mg/kg p.o. les composés inhibent la réaction d'évitement conditionnée chez la souris. La réaction d'évitement non conditionnée pro- duite par le choc électrique n'est pas affectée par les composés jusqu'à une dose de 100 mg/kg p.o. A ce propos, il faut noter que l'aptitude à inhiber spécifi- quement la réaction conditionnée est un trait distinctif de la Trazodone et des neuroleptiques; au contraire, les tranquillisants secondaires ou les anxiolytiques inhibent de façon non spécifique à la fois la réaction conditionnée et la réaction non conditionnée. Pour tes- ter l'activité anti-dopaminergique, on a utilise le test de l'apomorphine chez le rat (I. Creese & S.D. Iversen, Behavioural sequelae of dopaminergic degeneration: postsynaptic supersensitivity ? In: Pre- and post- synaptic receptors. Compte-rendus d'un groupe d'études organisé lors de la 13e réunion annuelle de l'American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico, dir. Publ.: E. Usdin, W.E. Burney Jr. et M. Dekker, N.Y., Vol. 3, pp. 171-187, 1975). Les composés sont inactifs jusqu'à une dose de 25 mg/kg i.p. La Trazodone est aussi inactive, tandis que les neuro- leptiques sont actifs; par exemple, la dose active de chlorpromazine et d'halopéridol est de 3 à 0,01 mg/kg i.p., respectivement. c) Activité anti-convulsive. On la détermine chez la souris au moyen de l'électrochoc (E.A. Swinyard, Laboratory assay of clinically effective anti-epileptic drugs, JANA 38, 201-204, 1949) et le pentylènetétrazone (120 mg/kg s.c.) ou la strychnine (2,5 mg/kg s.c.). Le procédé utilisé est le suivant. Après administration des médi- caments (30 min) à la souris, on produit des attaques de l'extenseur tonique en utilisant des chocs de 60 Hz -5- d'une durée de 250 millisecondes et d'une intensité de courant contrôlée transmis par des électrodes oculaires. On utilise au moins 4 groupes de dix souris chacun (o les convulsions se produisent chez 10 à 90 %o des ani- maux par groupe), pour établir les intensités de courant nécessaire pour produire des attaques chez 50 % des souris (IC50). On estime la IC50 d'après les droites de régression log-ampérage "échantillon" obtenues en utilisant l'analyse "d'échantillon". Pour le pentyléne- tétrazole et la strychnine, on utilise un procédé sem- blable à celui qui est décrit pour l'électrochoc. Les composés inhibent les convulsions produites par le pentylènetétrazole, tandis qu'ils sont inactifs contre les convulsions produites par la strychnine. Les compo- sés augmentent le seuil de l'électrochoc à la dose de mg/kg i.p. Là encore, les composés sont différents des tranquillisants secondaires qui inhibent de façon non spécifique tous les types de convulsions. Ce profil d'effets anti-convulsifs indique une utilité clinique pour le traitement du petit mal et pour la prévention des attaques épileptiques plutôt que pour le traitement des attaques de grand mal. Les résultats des expériences décrites ci-dessus sont résumés dans le tableau suivant. Composés Trazodone Activité tranquillisante + + Blocage adrénergique + + Activité analgésique + + Inhibition de la réaction à la 1-dopa Inhibition sélective de réaction conditionnée + + Activité anti-convulsive + - -6- Sauf en ce qui concerne l'activité anti- convulsive, les composés possèdent un profil pharmaco- logique très semblable à celui de la Trszodone. L'exDé- rience clinique étendue accumulée sur la Trazodone a montré que ces actions pharmacologiques correspondent à une action thérapeutique, en particulier dans les états anxieux et dépressifs; on trouvera un examen détaillé de l'arrière-plan théorique et clinique appuyant cette conclusion dans une publication récente de S. Gershon, K. Rickels & B. Silvestrini (Trazodone - a neW approach to the therapy of depressive illness - Round table discussion of Trazodone, a new broadspectrum anti- depressant, 11th C.I.N.P. Congr. Col. Int. Neuropsycho- pharmacol., Vienne, Autriche, 1978, Excerpta Med. Amsterdam, 1980). Les composés ont donc également un intérêt thérapeutique dans les états anxieux et dépressifs, avec par rapport à la-Trazodone, l'avantage d'une plus longue durée d'action. Outre la durée d'action, le trait carac- téristique des composés par rapport à la Trazodone est l'activité anti-convulsive. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. A l'emploi, les composés de l'invention sont administrés dans des formulations classiques, en utili- sant soit la base libre, soit un de ses sels non toxi- ques avec un acide pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire en association avec des excipients phar- maceutiques généralement utilisés pour la production des compositions destinées à l'administration orale ou parentérale. L'intervalle posologique optimal varie avec la gravité de la maladie. Pour l'administration orale, la dose à employer est de préférence de 25 à 600 mg par -7- sujet et par jour; et pour l'administration parentérale la posologie est de préférence de 10 à 400 mg par sujet et par Jour, en prenant soin d'administrer le m6dica- ment, dans le cas o l'on utilise des doses élevées, au moyen de deux infusions intraveineuses par Jour. On peut utiliser des compositions pharmaceu- tiques classiques pour l'administration orale comme les comprimés, les capsules et les solutions aqueuses. La dose unitaire d'ingrédient actif pour les comprimés comme pour les capsules peut être comprises entre 25 et 100 mg; la composition liquide peut contenir de préférence 1 % en poids de l'ingrédient actif. Les supports utilisés dans la préparation de ces compositions sont les excipients connus des spécia- listes de pharmacie. Dans la préparation des comprimés, les excipients caractéristiques comprennent les agents désintégrants, par exemple l'amidon de mais et les agent lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium; dans la préparation des capsules, on peut utiliser ces cap- sules de gélatine standard contenant l'ingrédient actif seul ou mélangé avec un diluant. Les compositions liquides peuvent comprendre comme excipients l'eau et le glycérol. Les compositions pharmaceutiques classiques pour l'administration parentérale peuvent être utilisées, comme une solution stérile en milieu aqueux, ou une suspension stérile dans des milieux aqueux ou huileux; la dose unitaire, pour une ampoule, de l'ingrédient actif, peut être comprise entre 2,5 et 50 mg; à cet effet, on utilise de préférence une solution de 0,25 i1 %. Exemple I On dissout 6,7 g (0,021 mole) de 2-[3Zbis (2-chloroéthyl)aminojpropyl_7-1, 2,4-triazoloLi,3-a7 pyridin-3(2H)-one (III) (L. Baiocchi & M. Giannangeli, -8- BoIL Chim. Farm. 113, 152 (1974) et 9,17 g (0,063 mole) de 3-chloro4-fluoroaniline (II) (J. Chem. Soc. 1963, 2784) dans 50 moles de n-amylalcool et on fait refluer la solution pendant 90 min. On ajoute alors 20 ml de solution de carbonate de potassium à 50 % et on distille le mélange à la vapeur. Après avoir retiré l'excès d'amyl-alcool et la 3-chloro-4-fluoroaniline, on re- froidit le résidu et l'on sépare la 2-r3-L4-(3-chloro- 4-fluorophényl)-1l-pipérazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo [4,3-a7pyridin-3(2H) -one base (I) (5 g. rendement ,7 %, Pf 104-106 C). Spectre RMN dans CDCl3 (TMS comme standard interne): 2,05 à (q, J=6 cps, 2H); 2,55 6 (m,6H); 3,00 6 (m, 4H); 4,08 6 (t, J=6 cps, 2H); 6,30-7,259 (trois multiplets, 6H); 7,75 & (d,J=7 cps, 1H). Chlorhydrate: Pf = 244-460C (à partir de l'éthanol absolu). Spectre IR (KBr) C=O = 1700 cm-1. Exemple II On fait refluer pendant 2 h un mélange de g (0,28 mole) de 2-ZfE-is(2chloroéthyl)amino] propyl]-1,2,4-triazoloLl,3ajpyridin-3(2H)-one (III), 62 g de 3-chloro-4-fluoroaniline (0,42 mole) (II), ml de triéthylamine et 500 ml de n-amyl-alcool. Après refroidissement, on ajoute au mélange NaOH 2 N (150 ml) puis on le distille à la vapeur. On absorbe le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on sèche la solution organique sur sulfate de sodium anhydre. On obtient le chlorhydrate à partir de cette solution séchée en ajoutant une quantité appropriée d'HCl anhydre dans une solution d'éthanol absolu; on recueille le précipité et on le recristalli- se à partir de l'éthanol absolu: le rendement est 42 g (35,2 %) --Pf - 244-45 C. -9- On prépare également les sels suivants en utilisant les techniques habituelles: PHOSPHATE Pf = 203,5-205 C SULFATE Pf = 172,5-174oC BENZENESULFONATE Pf = 142-145 C M4ALEATE Pf = 144-145 C MESILATE Pf = 101102 C SALICYLATE Pf = 132-133 C -10- REVENDICATIONS 1. 2-[3-f4-(3-chloro-4-fluorophényl)-1-pipéra- zinylJpropy-v-1,2,4-triazolof4,3-ajpyridin-3(2H)-one et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition psychotrope comprenant une quan- tité anti-dépressive du composé selon la revendication 1, avec un support pharmaceutiquement acceptable. 3. Composition anti-convulsive comprenant une quantité anti-convulsive du composé selon la revendication 1, avec un support pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition analgésique comprenant une quan- tité analgésique du composé de la revendication 1, avec un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation d'un composé de la revendication 1 o l'on fait réagir la 2-[3-Lbis(2-chlo- roéthyl)aminojpropy]j-1,2,4-triazolo[4,3-ajpyridin-3(2H)- one avec la 3-chloro-4-fluoro-aniline et o le produit de condensation obtenu est séparé et/ou transformé en le sel' désiré par des procédés connus. 6. A titre de médicament nouveau un composé selon la revendication 1.