i 2002352 Cette invention concerne un procédé perfectionné pour produire une insaturation A9(11) dans l'estrone et les composés apparentés. L'intérêt de la production d'une insaturation dans les stéroîdes remonte aux tentatives initiales de Kendall et de 5 ses collaborateurs pour préparer les composés 11-oxygénés de la série corticostérone, par hydratation ou oxydation /Turner et al., J. Biol. Chem. 162. 571 (1946), 166. 345 (1946) et documents ultérieur §7- Le développement des méthodes de fermentation, moins cotî-teuses, pour insérer un atome d'oxygène en 11 a mis pratiquement 10 fin aux recherches orientées vers les méthodes chimiques d'oxygénation de 1'atome de carbone C,,, y compris les procédés mettant en /\ 9(11) jeu l'utilisation d'un composé contenant une insaturation v . Les méthodes de fermentation pour introduire un atome d'oxygène en Ci;L ne sont cependant pas aussi utiles avec les stéroîdes 15 portant un cycle A benzénoîde qui appartient à la série estrone, qu'avec les prégnanes. L'intérêt récent des méthodes chimiques pour introduire une insaturation dans l'estrone, l'éthinyl- estradiol et les composés apparentés, est mis en évidence par Je brevet E.U.A. 3.151.134. Selon ce brevet, on emploie une quinone 20 comme réactif producteur d*insaturation. La réaction fournit généralement un mélange de stéroîdes 9 et z\8(9). C'est le but de cette invention de fournir un procédé perfectionné pour introduire une insaturation dans un stéroîde portant un cycle A benzénoîde, avec des rendements meilleurs qu'il 25 n'était possible jusqu'à présent, et sans aucun mélange de stéroîde /\8(9) sous-produit. Cette invention fournit plus particulièrement un procédé perfectionné pour préparer un composé représenté par la formule suivante : 30 RO I 35 dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle en C-^-C^ et Z est un membre du groupe composé de O et 9H2R' ^=0 H où R' est l'hydrogène ou le groupement hydroxyle, ^ 40 procédé qui comprend le traitement d'un composé de formule : 69 04486 2 2002352 ii dans laquelle R et Z ont la même signification que ci-dessus, avec un adamantanol et un acide minéral dans un solvant inerte et non polaire. Dans les formules ci-dessus, quand R est un groupement alcoyle en C^-Cj, ce peut être le groupement méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. lies composés de cette invention entrant dans le cadre de la , _ formule I ci-dessus comprennent : 15 la A 9 estrone la /\ ^ 3-méthoxyestrone la 19-norprégna-l,3,5(10), 9(11)-tétren-3-ol-20-one la 3-méthoxy-19-norprégna-1,3,5(10),9(11)-tétren-3-ol-20-one 2q la 19-norprégna-l,3,5(10),9(11)-tétrène-3,21-diol-20-one lies produits de départ utiles pour préparer les composés ci-dessus ainsi que les composés du même genre sont soit bien connus dans la technique soit facilement synthétisés par des méthodes courantes à partir de produits faciles à obtenir. Le procédé de cette invention est mis en oeuvre de la façon suivante : Un stéroîde correspondant à la Formule II ci-dessus et portant un cycle A benzénoîde est dissous dans un solvant inerte non polaire, qui peut être un hydrocarbure aliphatique cyclique' ou alicyclique. On ajoute un acide minéral et on agite le mélange 2Q en atmosphère inerte à une température comprise entre -25°C et 0°C. Un adamantanol, tel que le 1-adamantanol, le 3-méthyl-l-adamantanol, le 3,5-diméthyl-l-adamantanol ou le 3,5,7-triméthyl-l-adamantanol, est ajouté rapidement et en agitant au mélange obtenu. La réaction qui forme 11 insaturation est extrêmement rapide 35 et, peu après que l'addition de 1'adamantanol soit finie, on trempe le mélange réactionnel en le versant sur de la glace pilée et en agitant. Le produit de la réaction, un composé correspondant à la Formule I ci-dessus et contenant une insaturation>/\^ , est extrait du mélange aqueux à l'aide de chloroforme, de dichlorure de méthylène ou d'mautre solvant approprié non miscible à l'eau. 69 04486 3 2002352 L'extrait est séparé et séché, et on en chasse le solvant par éva-poration. L'adamantane, sous-produit de la réaction, est séparé du résidu solide par trituration avec un solvant hydrocarboné aliphati-que et inerte. Le stéroîde restant est purifié, par exemple par 5 recristallisation, par chromatographie, ou par un autre moyen approprié. Dans la mise en oeuvre du procédé de cette invention, on peut employer n'importe lequel des acides minéraux communs, y compris les acides sulfurique, fluosulfonique, chlorhydrique, phosphorique, 10 ou un acide de ce genre, aussi bien que les acides organiques forts. Les solvants hydrocarbonés aliphatiques qui constituent des agents dispersants appropriés pour la réaction comprennent le n-pentane, le n-hexane, le cyclohexane, etc... Ces hydrocarbures aliphatiques sont le plus facilement disponibles sous le nom générique 15 d5 soit des mélanges de ces hydrocarbures. lie procédé de cette invention est particulièrement intéressant en ce qu'il n'y a pas trace de la présence d'un dérivé/\8^ dans 20 le produit de réaction brut, selon les mesures du spectre de réso - nance magnétique nucléaire ou d'une autre méthode analytique sous- sensible. C'est la présence de ce ^produit difficile à séparer qui réduit l'efficacité des méthodes antérieures pour préparer les dérivés/^9 à partir de l'estrone et des composés apparentés. 25 On a obtenu des rendements de composé ^ atteignant j usqu ' à 60 ; pour cent quand on a utilisé l'acide fluosulfonique comme acide minéral. Les composés de cette invention sont utiles comme intermédiaires pour préparer des 19-nor stéroîdes portant une fonction oxygène 30 en 11. Par exemple, le brevet E.U.A. 3.207.753 révèle un procédé pour produire des composés de la série prégnane et androstane, et enploie comme produit de départ un composé 9 qui est époxydé et transformé en un dérivé 11-hydroxylé par ouverture du cycle époxyde. Les applications des composés qui peuvent être préparés 35 selon le brevet E.U.A. 3.207.753 comprennent l'inhibition pituitaire, l'action anti-androgène, et la réduction du taux de cholestérol. En particulier, le brevet établit que la 19-nor-9B ,lCb4 -testostérone (rétrotestostérone), qui peut être préparée par les méthodes exposées dans le brevet E.U.A. 3.207.753, est un agent anabolique ayant 40 un rapport anabolique / androgène favorable. 69 04486 4 2002352 20 Cette invention est illustrée davantage par les exemples spécifiques suivants. EXEMPLE I On a agité un mélange contenant 13,5 g d'estrône, 37,5 ml êss-5 cide sulfurique 18 M et 200 ml de n-pentane, sous atmosphère d'asofe à environ -10°C. On a ajouté 8,25 g de 1-adamantanol en cinq mi!m(îcte On a poursuivi l'agitation pendant encore 10 minutes, temps au bcu^ duquel on a versé le mélange sur 200 g de glace pilée. Cn a extrait la couche aqueuse au chloroforme. On a séparé l'extrait chlore foi.— 10 mique, on l'a lavé avec une solution à 10 pour cent de bicarbonecs de sodium, et on l'a séché. Bévaporation du chloroforme sous vide a laissé un résidu solide contenant la ZX9^11^ estrone produite d£.s»& la réaction ci-dessus et de l'adamantane. On a séparé l'adamantane par trituration avec plusieurs volumes de n-pentane chaud. La r®-15 cristallisation du résidu obtenu dans l'acétone a donné 1 a estrone fondant à environ 254-258°C. EtOH = 263 igu (£ = 18.200) max La ùiestrone et l'estrone se déplacent de la même façon dans la chromatographie en couche mince en utilisant un système benzène-méthanol (19/1), mais en pulvérisant du chlorure cobaltets acide puis en chauffant, une couleur verte est produite par le composé/\ 9et une couleur rose par l'estrone elle-même. EXEMPLE XI On a préparé une solution contenant 5 g d'estrone dans 125 ïïè3L de n-pentane. On a refroidi la solution à -20°C et on l'a agitée sous atmosphère d'azote. On a ajouté 25 ml d'acide fluosulfonique puis 5 g de 1-adamantanol petit à petit et en cinq minutes. Après* 2q que l'addition de 1*adamantanol ait été terminée, on a agité le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes et on a fait décanter la couche pentane. On a versé l'huile épaisse et rouge restante dans 200 ml d'un mélange de glace èb d'eau. On a extrait au dichlorure de méthylène la estrone produite dans la réaction ci-dessus. On a lavé le dichlorure de méthylène avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium puis on l'a séché. L'élimina /\ g (ii) tion du dichlorure de méthylène sous vide a donné laO estrone. EXEMPLE III On a répété la méthode de l'Exemple I, sauf qu'on a substitué de l'acide phosphorique contentré à l'acide sulfurique. ^ 25 69 04486 5 2002352 EXEMPLE IV On prépare les composés suivants par les méthodes ci-dessus s Z\9(H)3_méthoxyestrone à partir de la 3-méthoxyestrone 19-norprégna-l,3,5 (10\ 9(15.) -fcétren»3"oL -20-<>iie â parti?: de la 19-norprégna-l, 3,5 (10)-trien-3-ol-20-one 19-nor-prégna-l,3,5(10), 9(11)-tétrène-3,21-diol-20-one à partir de la 19-norprégna-l,3,5(10)-triëne-3,21-diol-20-one. \ 69 04486 6 2002352 REVENDICATIONS 1. Un procédé perfectionné pour préparer un composé ayant la formule suivante : dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle en et Z est un membre du groupe composé de O et Œ^R' /\ C=0 H /C\ où R' est l'hydrogène ou le groupement hydroxyle, ^5 procédé qui est caractérisé par le traitement d'un composé de formule : ^1 RO 20 dans laquelle R et Z ont la même signification que ci-dessusc avec un adamantanol et un acide minéral dans un solvant inerte et non polaire. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait 25 que l'acide minéral est l'acide fluosulfonique. 3. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le solvant inerte et non polaire est un solvant hydrocarboné saturé. 4. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait _n que l'estrone est traitée par l'acide fluosulfonique dans le n-pen-» jf \ 9 (11) tane pour donner la estrone.