3, 2106436 La présente invention concerne les dérivés d'indanyle, de naphtyle et de benzosubéranyle et un procédé de préparation de ces composés. La présente invention fournit des composés ayant la 5 structure : 1^0 OR, 10 x-y R2° ÛR (CH2ÏT 4 dans laquelle R^, R2, R3 et R4 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, les 15 radicaux alkyle inférieur, halo-alkyle inférieur, acyle, amide, alkoxy inférieur-alkylène et alkoxy inférieur-carbonyle, X est une liaison simple ou un radical bivalent à chaîne droite ou ramifiée y//R5 ayant de un à environ dix atomes de carbone, Y est -N 20 /R*5 ou -C , où R_ et R_ sont identiques ou différents et TJ I 3 O R? 6 sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halo-alkyle inférieur, 25 cycloalkyle monocyclique, cycloalkyl monocyclique-alkyle inférieur, alkanoyle inférieur, halo-alkanoyle inférieur, "hydroxy-alkyle inférieur, aryle monocyclique, aryloyle monocyclique, aryl monocyclique-alkyle inférieur, un groupement hétérocycli-que monocyclique, alkyle substitué par un groupement hétérocy-30 clique monocyclique ou alors un groupement N, N-dialkylsulfamoyle, R 'g et R1 g sont identiques ou différents et peuvent être Rg, Rs,le est chSisi dans 35 ladical -g?ridine ,quinoléine ou isoquinoléine; le groupe constitué par l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, arylalkyle ou alkoxy inférieur; R Rg et R'g sont un •N ou groupement alkyle inférieur ou cycloalkyle, et R ' 5\ R6 .C - peuvent être pris ensemble pour former un radical R,6^ hétérocyclique; dans ces formules au moins un des radicaux 40 R'g, R'g et/ou R^ contient un atome d'azote; et n est égal à C0PY 71 32762 2 2106430 1, 2 ou 3?m et m' sont égaux à O, 1 ou 2; leurs stéréoisomères, leurs sels d'acide, leurs sels quaternaires et leurs N-oxydes. Les dérivés d'indanyle, de naphtyle et de benzosubéranyle de la présente invention ont un effet hypotenseur et sont uti-5 les dans le traitement de l'hypertension chez les mammifères, par exemple les rats et les chiens. En outre, ces composés peuvent être utilisés comme antibiotiques„ Un composé de formule I ainsi que ses sels d'acide acceptables physiologiquement peuvent être formulés selon la pratique pharmaceutique sous forme poso-10 logique administrée par voie bucale ou par voie parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, d'élixirs, d'injections ou de poudres qui sont administrés à raison d'environ 100 mg à 400 mg par jour, et de préférence à raison de 125 mg à 175 mg par jour, en 2 à 4 doses divisées. 15 Les composés de cette invention sont en outre utiles comme agents d'adoucissement des eaux. Les composés de l'invention ont la formule générale : I 1^0 OR. 20 o m 25 r2° x-y - (r 8 m' OR, -(oh2)„ dans laquelle n est 1, 2 ou 3, m et m' sont 0, 1 ou 2, R 2' R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement acyle, alkyle inférieur, halo-alkyle R 30 inférieur, alkoxy inférieur-carbonyle-amide ( JTN-C ), ou alkoxy inférieur-alkylène, Rg et R'g sont un groupement alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique, X est une liaison simple ou un radical aliphatique bivalent à chaîne droite ou ramifiée, 35 et Y est -N. R„ R, OU -C. I R. R ', ■r', 40 R? représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle 71 32762 3 2106436 inférieur, arylalkyle, ou alkoxy inférieur; R,. et Rg peuvent être identiques ou différants, et sont représentés par l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halo-alkyle inférieur, cycloalkyle monocyclique, cycloalkyl 5 monocyclique-alkyle inférieur, alkanoyle inférieur, halo-alkanoyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, aryloyle monocyclique, aryle monocyclique, aryl monocyclique-alkyle inférieur, hétérocyclique monocyclique, alkyle substitué par un groupement hétérocyclique monocyclique ou N,N-dialkyl sulfamoyle; R'5 et 10 R'g peuvent être l'un quelconque des radicaux R,. et Rg ou un hétérocycl? tel que pyridine, quinoléine ou isoquino-léine; au moins un des radicaux R'^/ R'g et/ou R^ contient un atome d'azote. R_ R'_ 5\ 15 Les groupements /N~ ou /c~ peuvent également R'6 former un radical hétérocyclique. X représente un groupement hydrocarboné aliphatique bivalent à chaîne droite ou ratifiée aya:/- de zéro à environ dix atomes 20 de carbone, tel qu'un groupement alkylène ayant la structure ^CH2^n' n' est un ent^er z®ro à dix, tel .■ e radical méthylène, éthylène, propylène, triméthylène, butylène, métTïy..éth^Iène, , etc. En outre, x peut correspondre à l'un quelconque des groupements alkyle inférieur définis plus bas; 25 R-jy &2' R3 efc/°u R4 et R5 et/°u Rg peuvent être un radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné ayant moins de douze atomes de carbone, qui peut être représenté par les acides alkanoïques inférieurs (comme les acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, triméthylacétique et 30 caproîque), les acides alkénoïques inférieurs (par exemple les acides acrylique, méthacrylique, crotonique, 3-buténoîque et sénécioïque), les acides aryl monocyclique-carboxyliques (par exemple les acides benzoïque et toluique ), les acides aryl monocyclique-alkanoïqueK inférieurs /par exemple les 35 acides phénacétique, p-phénylpropionique, a-phénylbutyrique, et 5-(p-méthylphényl)pentanoïque/, les acides cycloalkyl-carboxyliques (par exemple l'acide cyclobutane-carboxylique, l'acide cyclopentane-carboxylique et l'acide cyclohexane-carboxylique), les acides cycloalkényl-carboxyliques ( par 40 exemple l'acide 2-cyclobutène-carboxylique et l'acide 71 32762 4 2 i 0 b 4 3 ô 3-cyclopentène-carboxylique), les acides cycloalkyl- et cycloalkényl- alkanoîques inférieurs /par exemple, l'acide cyclohexaneacétique, l'acide «-cyclopentanebutyrique, l'acide 2-cyclopentèneacétique et l'acide 3-(3-cyclohexène)penténoïque/, 5 etc. Les acides alkanoîques peuvent comprendre des substituants tels que les halogènes, comme c'est par exemple le cas de l'acide trifluoracétique. En outre, d'autres groupements acyle qu'on peut employer sont les groupements angéloyle, vératroyle, 10 vanilloyle, êrythro-2-hydroxy-2-méthyl-3-acêtoxybutyryle, (1)-2-méthylbutyryle; (d)-2-hydroxy-2-méthylbutyryle; (d)-thrêo-2,3-dihydroxy-2-méthylbutyryle et (l)-érythro-2,3-dihydroxy-2-méthylbutyryle. Par le terme "alkyle inférieur" employé ici, on entend les 15 radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant jusqu'à huit atomes de carbone, par exemple, les radicaux, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, etc. 20 Les radicaux alkyle substitués par F, Br, Cl ou I sont englobés dans le terme halo-alkyle inférieur. Le radical trifluo-rométhyle est un radical halo-alkyle inférieur préféré. Par le terme "alkoxy inférieur", on entend les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée qui correspondent aux grou-25 pements alkyle inférieur précités fixés à un atome d'oxygène. Par le terme "aryle monocyclique" employé ici, on entend les radicaux aryle carbocyclique monocyclique, par exemple les radicaux phényle et phényle substitué, tels que alkyl inférieur-phényle (comme les radicaux o-, m- ou p-tolyle, éthylphényle, 30 butylphényle, etc.), un radical di(alkyl inférieur)phényle (comme les radicaux 2,4-diméthylphényle, 3,5-diéthylphényle, etc), un radical halophényle (comme les radicaux chlorophényle, bromophényle, iodophényle, fluorophényle), un groupement o-, m- ou p-nitrophényle, ou encore dinitrophënyle (comme les grou-35 pements 3,5-dinitrophényle, 2,6-dinitrophényle, etc.), un radical trinitrophényle (comme le radical picryle). Par le terme "aryloyle monocyclique", on entend un quelconque des groupements aryle précités liés à un groupement carbo-nyle. 40 Par le terme "cycloalkyle monocyclique" et "cycloâlkényle ^ à 71 32762 5 2106436 monocyclique", on entend les radicaux cycliques contenant de 3 à 6 chaînons (par exemple les radicaux cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle.. cyclobutényle et cyclohexényle). R_ R' 5\ ^ 5 Comme mentionné précédemment, N- ou . C peuvent 86/ R,6X| former un radical hétérocyclique. Les symboles Rg et Rg et R'j. et R'g peuvent représenter ensemble des atomes de carbone (et d'hydrogène) et les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote 10 qui, avec les atomes d'azote ou de carbone du groupement ci-dessus, forment un hétérocycle azoté à 5-, 6- ou 7-chaînons ne contenant pas plus d'un hétéro-atome en dehors de l'atome d'azote déjà indiqué dans le groupement et moins de 21 atomes dans le radical (sans compter l'hydrogène). Les radicaux hété-15 rocycliques peuvent comprendre un à trois substituants , y compris un radical alkoxy inférieur ou alkyle inférieur tel que défini ci-après; un radical trihalométhoxy, tel que le radical trifluo-rométhoxy; un radical trihalométhylmercapto, tel que le radical trifluorométhylmercapto; un groupement N,N-dialkylsulfamoyle, 20 tel que le radical N,N-diméthylsulfamoyle; un groupement alkanoyle inférieur tel que défini ci-après comme le radical acétyle, le radical propionyle, etc; le groupement hydroxy; un groupement hydroxy-alkyle inférieur, tel que le radical hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, etc; un radical hydroxy-alkoxy inférieur-alkyle 25 inférieur, tel que le radical 2-(2-hydroxyéthoxy)éthyle, etc; un groupement alkanoyloxy contenant un radical alkanoyle tel que défini ci-avant; un radical alkanoyloxy-al^kyle inférieur (jusqu'à environ 14 atomes de carbone dans le groupement alkanoyle), tel que le radical 2-heptanoyloxyéthyle; un radical carbo-alkoxy 30 inférieur, comme le radical carbométhoxy, carbéthoxy, carbopro-poxy, etc; ou un radical 2-{alkanoyloxy-alkoxy inférieur) alkyle inférieur (avec jusqu'à environ 14 atomes de carbone dans le groupement alkanoyle), tel que le groupement 2-(décanoyloxyétho- xy)-éthyle, etc 35 Les radicaux hétérocycliques représentés par R,-, Rg, R'= 5 \ 5 C- ou . N- sont entre autres les radicaux représenta- «'e/l Rs/ tifs suivants : pipéridine; (alkyl inférieur)pipéridine par 40 exemple, 2-, 3-, ou 4-(alkyl inférieur)pipéridine ou 4-(N- 71 32762 5 2 ! U0430 alkyl inférieur)pipéridine tel que 2-(éthyl)pipéridine ou 4-(N-isopropyl)-pipéridine/; di(alkyl inférieur)pipéridine /par exemple, 2,4-, 2,5-, ou 3,5-di(alkyl inférieur)pipéridine tel que 2,4-diméthyl-pipéridine ou 2,5-di-tert-butyl pipéri-5 dine/; (alkoxy inférieur)pipéridine / par exemple, 2-méthoxypi-péridine ou 3-méthoxypipéridine/; hydroxypipéridine / par exemple, 3-hydroxy- ou 4-hydroxypipéridine/; aminométhylpipéri-dine / par exemple, 4-aminométhylpipéridine/; pyrrolidina; (alkyl inférieur)pyrrolidine / par exemple, 3-méthylpyrroli-10 dine/; di(alkyl inférieur)pyrrolidine / par exemple, 3,4- dimethylpyrrolidine/; (alkoxy inférieur)pyrrolidine / par exemple 2-méthoxypyrrolidine/; morpholine; (alkyl inférieur)morpholine /par exemple, 3-méthylmorpholine/; di (alkyl inférieur)-morpholine / par exemple, 3,5-diméthylmorpholine/; (alkoxy 15 inférieur)morpholine / par exemple,. 2-méthoxymorpholine/; thiamorpholine; (alkyl inférieur)thiamorpholine / par exemple, 3-méthylthiamorpholine/; di(alkyl inférieur)thiamorpholine /par exemple, 3,5-diméthylthiamorpholine; (alkoxy inférieur)-thiamorpholine / par exemple, 3-méthoxythiamorpholine/; pipé-20 razine; (alkyl inférieur)pipérazine / par exemple, N -méthyl-pipérazine/; di(alkyl inférieur)pipérazine /par exemple, 2,5-diméthylpipérazine ou 2,6-diméthylpipérazine/; (alkoxy inférieur)-pipérazine / par exemple, 2-méthoxypipérazine/; (hydroxy-alkyl inférieur)pipérazine / par exemple, N4-(2-hydroxyéthyl)-25 pipérazine/; (alkanoyloxy-alkyl inférieur)pipérazine où le groupement alkanoyloxy a jusqu'à 14 atomes de carbone / par 4 4 exemple, N -(2-heptanoyloxyéthyl)pipérazine ou N -(2-dodécanoyl- oxyéthyl)pipérazine/; (hydroxy-alkoxy inférieur-alkyl inférieur)- pipérazine / par exemple, (hydroxy-méthoxy-méthyl)pipérazine/; 30 (carbo-alkoxy inférieur)pipérazine / par exemple, N^-(carbo- méthoxy-, carbéthoxy-, ou carbopropoxy)pipérazine/; homopipé- 4 razine; ou N -(hydroxy-alkyl inférieur)homopipérazine / par 4 exemple, N -(2-hydroxyéthyl)homopipérazine/; pipéridyle; (alkyl inférieur)pipéridyle / par exemple, 1-, 2-, 3- ou 4-35 (alkyl inférieur)pipéridyle, tel que 1-N-méthylpipéridyle ou 3-éthylpipéridyle/; di(alkyl inférieur)pipéridyle / par exemple, 2,4-, 2,5-, ou 3,5-di(alkyl inférieur)pipéridyle où le groupement alkyle inférieur est le groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc^/; alkoxy inférieur-pipéridyle 40 / par exemple, 3-méthoxypipéridyle ou 2-éthoxypipéridyle/; 71 32762 7 2106436 hydroxy pipéridyle / par exemple, 3-hydroxy- ou 4-hydroxypi-péridyle/; aminométhylpipéridyle / par exemple, 4-aminoéthyl-pipéridyle/; pyrrolidyle; alkyl inférieur-pyrrolidyle / par exemple, 1-N-méthylpyrrolidyle/,- di (alkyl inférieur)pyrrolidyle 5 / par exemple, 2,3-diméthylpyrrolidyle/; alkoxy inférieur- pyrrolidyle / par exemple, 4-N-méthoxypyrrolidyle/; morpholinyle; (alkyl inférieur)morpholinyle £ par exemple, 3-méthylmorpho-linyle/; di (alkyl inférieur ) morpholinyle /_ par exemple, 3-méthyl-4-N-éthylmorpholinyle/r(alkoxy inférieur)morpholinyle 10 / par exemple, 2-éthoxymorpholinyle/; thiamorpholinyle; (alkyl inférieur)thiamorpholin^e/ par exemple, 3-éthylthiamorpholinyle/; di(alkyl inférieur)thiamorpholinyle / par exemple 3-méthyl-4-N-éthylthiamorpholinyle/; alkoxy inférieur-thiamorpholiiçïa/ par exemple, 3-méthoxythiamorpholinyle/; pipérazinyle; pipérazinyle 15 substitué par les groupements alkyle, dialkyle, alkoxy ou hydroxy-alkyle inférieur. On peut former les N-oxydes des composés de formule I où Y représente un radical hétérocyclique contenant un atome d'azote en faisant réagir les composés de formule I avec un 20 peracide tel que l'acide m-chloroperoxy benzoïque, l'acide perbenzoïque ou l'acide monoperphtalique dans un solvant approprié tel que le chloroforme. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acide par réaction avec divers acides organiques et minéraux. 25 Ces sels fournissent fréquemment un moyen approprié pour séparer le produit du mélange de réaction dans lequel il se forme ou du solvant dans lequel il est extrait, étant donné leur insolubilité dans divers milieux. On peut ainsi précipiter le produit sous forme d'un sel insoluble et le transformer, par des 30 techniques conventionnelles, en une base libre ou en un autre sel soluble ou insoluble selon les besoins. Les sels représentatifs comprennent les halohydrates, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate et 1'iodhydrate, en particulier les deux premiers, d'autres sels d'acide minéral tels 35 que phosphate, sulfate, nitrate, etc.; les sels d'acide organique tels que oxalate, tartrate, malate, maléate, citrate, pamoate, fumarate, camphosulfonate, méthanesulfonate, benzène-sulfonate, toluènesulfonate, salicylate, benzoate, ascorbate, mandélate, etc. 40 Les composés de formule I forment également des sels 71 32762 8 2 IUÔ4J50 d'ammonium quaternaire avec des halogénures d'alkyle inférieur, par exemple le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle et l'iodure de propyle; des halogénures de benzyle tels que chlorure de benzyle; et des sulfates de di-alkyle inférieur, tels 5 que sulfate de diméthyle. Pour former les sels d'ammonium quaternaire, on fait réagir la base libre initialement formée avec au moins un équivalent de l'agent d'alkylation désiré. La formule I comprend tous les stéréoisomères et leurs mélanges. Ainsi la formule I comprend les composés ayant la 10 structure : r-jo or, (a) 15 dans laquelle tous les quatre groupements OR sont des groupe-20 ments axiaux et les groupements R^O et R20 sont en configuration trans et OR^ et OR^ sont en configuration trans. 25 (B) 30 dans laquelle R^O et R20 sont en configuration trans, et 0R3 et 0R4 sont en configuration trans et R30 et R^O sont des groupements axiaux et R10 et R20 sont des groupements équatoriaux. 35 (c) (rn)_ 8 m 40 X-Y -*R8")m* 71 32762 9 2106436 dans laquelle R^O et R20 sont en configuration cis et OR^ et OR4 sont en configuration trans et un des radicaux R^O et R^O est un groupement équatorial, tandis que l'autre est un groupement axial, et OR^ et OR^ sont tous deux des groupements 5 axiaux. (D) 10 *R8*m ^ (CH2^ X-Y dans laquelle R^O et R20 sont en configuration trans et OR^ et 0R4 sont en configuration cis et R^O et R20 sont tous deux des groupements équatoriaux ou tous deux des groupements axiaux et un des radicaux OR^ et 0R4 est équatorial, tandis que l'autre est axial. 20 (E) 25 2 n (R8,}m' - X-Y et 30 (E) RjQ.. ! ~'(CH2'n 2 OR 2 (b) 4 -«W - -X-Y 35 â3Es(a) R^O et R20 sont en configuration cis et OR^ et OR^ sont en configuration cis et les radicaux R^O et R20 d'une part et 40 les radicaux OR^ et OR^ d'autre part sont en configuration cis et 71 32762 10 2106436 dans(b) R^O et R20 sont en configuration cis et OR^ et OR^ sont en configuration cis, et les radicaux R^O et R2o d'une part et les radicaux OR^ et OR^ d'autre part sont en configuration trans. 5 Dans chacune des formules de (A) à (E) '-w X-Y peut être en haut ou en bas. Les composés préférés sont ceux où n est 1, X est (CH2)2' Y est un groupement aminé, R^, R2, R3 et R4 sont un groupement acyle, m et m' sont 0, mais si m est égal à 1 ou 10 2, le groupement Rg est de préférence en position 5 ët/ou en position 6. En outre, selon la présente invention, il est fourni un procédé de préparation des composés de formule I de l'invention où les groupements OR^, OR2, 0R^ et 0R4 sont tous axiaux 15 (Type A), qui consiste à former un diène ayant la structure : 20 ii (Rp) - 8 m m- X-Y et à transformer le diène en tétrol ou en dérivés du tétrol 25 de formule I. On peut former le tétrol (Type A) où R^, R2 R3 et R4 sont l'hydrogène, par hydroxylation du diène en son tétrol correspondant, en faisant par exemple réagir le diène avec l'acide formique et le peroxyde d'hydrogène aqueux, à des tem-30 pératures comprises entre environ 20 et environ 40°C pour former un mélange d'esters, puis en soumettant le mélange d'esters à une hydrolyse basique par la dissolution du mélange d'esters dans un solvant à point d'ébullition inférieur à environ 100°C, tel qu'un alcool monohydrique contenant jusqu'à quatre atomes 35 de carbone (par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique ou l'alcool buty-lique), puis en traitant la solution par une base, telle qu'un hydroxyde ou alkoxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux (par exemple 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de 40 potassium, 1'hydroxyde dé baryum, l'hydroxyde de calcium, le 71 32762 ii 2106436 méthoxyde de sodium ou le diéthoxyde de calcium) et en chauffant le mélange à des températures comprises entre environ 40 et environ 80°C, pour former un tétrol (Type A) ayant la structure: HO III (RJ '8 m 10 HO OH OH (CH2)n x-y dans laquelle tous les groupements hydroxyle sont axiaux. Dans la réaction ci-dessus, on emploie le peroxyde d'hydrogène dans un rapport molaire peroxyde d'hydrogène-diène 15 compris entre environ 2,2:1 et environ 15:1, et compris de préférence entre environ 2,2:1 et environ 5:1. On emploie le mélange hase-esters dans un rapport molaire compris entre environ 2,2:1 et environ 10:1, et de préférence entre environ 2,2:1 et environ 5:1. 20 On peut transformer le tétrol de type (A) de formule III en son tétra-ester correspondant, autrement dit, si R^, I et sont un radical acyle tel que défini précédemment, en faisant réagir le tétrol avec un agent d'acylation, tel qu'un acide carboxylique hydrocarboné contenant moins de douze atomes 25 de carbone comme indiqué précédemment, son anhydride d'acide, ou l'halogénure d'acyle correspondant, et un catalyseur acide, tel que l'acide perchlorique, à une température comprise entre environ -20 et environ 0°C. On emploie un rapport molaire de 1'acyle, de l'anhydride d'acide ou de l'halogénure d'acyle au 30 tétrol compris entre environ 4:1 et environ 20:1, et de préférence entre environ 4:1 et environ 10:1, et on emploie le catalyseur acide dans un rapport molaire catalyseur-tétrol compris entre environ 1,1:1 et environ 2:1, et de préférence entre environ 1,1:1 et environ 1,5:1. 35 On peut transformer le tétrol de formule III en son diester correspondant où R^ et R2 sont un radical acyle et R3 et R^ sont l'hydrogène, en dissolvant le tétrol dans une base organique, tel que la pyridine, et en traitant la solution par un agent d'acylation tel qu'un anhydride d'acide (comme décrit 40 précédemment) ou un halogénure d'acyle correspondant, dans un 71 32762 12 2106436 rapport molaire agent d1acylation-tétrol compris entre environ 2,1:1 et environ lO:l, et de préférence encre environ 2,2":1 et environ 6:1, tout en maintenant le mélange de réaction à une température comprise entre environ O et environ 20° et de 5 préférence entre environ 5 et environ 15° pour former un diester ayant la structure : 10 Acyl-0 OH IV m «V'm. X-Y (CH0 ) -2 n Acyl-O OH 15 On peut transformer le tétrol III de type A en son triester correspondant où R-^, R2 et sont un radical acyle et R^ est 1'hydrogène, et X est de préférence une liaison simple, où l'atome d'azote de Y est placé de façon appropriée pour participer à l'acylation, en mélangeant le tétrol avec une 20 base, de préférence la pyridine, et en faisant réagir le mélange avec un agent d'acylation tel qu'un anhydride d'acide ou un halogénure d'acyle correspondant (comme défini précédemment) dans un rapport molaire agent d'acylation-tétrol compris entre environ 3:1 et environ 10:1, et de préférence entre en-25 viron 3:1 et environ 5:1, à une température comprise entre environ 5° et environ 40°C, et de préférence entre environ 10°C et environ 30°C, pour former un triester ayant la structure: 30 35 Acyl-0 0-Acyle V (R0) 8 m Acyl-0 (CH„) -2 n 0H ^R8'^ m1 X-Y On peut transformer le triester ci-dessus en son diester correspondant ayant la structure : 71 32762 2106436 13 Acyl-0 O-Acyle 5 VI ■X-Y H6 OH 10 en traitant le triester par un mélange alcool-eau dans un rapport volumique alcool-eau compris entre environ 9:1 et environ 1:1, et de préférence entre environ 1:1 et environ 3:1. On utilise un rapport pondéral du mélange alcool-eau au triester compris entre environ 10:1 et environ 100:1 et de préférence entre 15 environ 10:1 et environ 50:1. On peut transformer le tétrol III en son monoester correspondant où est un radical acyle et R^, R2 et R4 sont l'hydrogène, en traitant le tétrol par un carbonate d'haloalkyle dans un rapport molaire carbonate-tétrol compris entre environ 20 1,1:1 et environ 100:1, et de préférence entre environ 10:1 et environ 50:1, à une température comprise entre environ 20° et environ 60°C, et de préférence entre environ 25° et environ 35°C, pour former un monoester ayant la structure : 25 HO O-Acyle dans laquelle X" est un halogène. Dans un autre mode opératoire, on peut transformer le diène de formule II en son tétrol correspondant en dissolvant le diène 35 II dans un acide carboxylique organique ayant jusqu'à environ huit atomes de carbone, tel que l'acide acétique, en traitant le mélange par un sel d'argent correspondant à l'acide, tel que l'acétate d'argent'(dans un rapport molaire diène-sel d'argent compris entre environ 1:2 et environ 1:4, et égal de 40 préférence à environ 1:2) et par l'iode (dans un rapport molaire 30 VII HO OH -»•»-> O 7 L n X ( U w ~w 71 32/01 i4 diène-iode de 1:1), en chauffant le mélange de réaction à une température comprise entre environ 60° et environ 110°, et de préférence entre environ 80° et environ 100°, pour former un diester (dépendant de l'acide et du sel d'argent employés) 5 ayant la structure : 10 VIII Acyl-0 (Vm X-Y Acyl-C (CH,)„ 2 n On peut transformer le diester ci-dessus ayant la structure 15 VIII en son tétrol correspondant de type (A) en dissolvant le diester dans un solvant protonique approprié, tel que l'alcool éthylique, en traitant la solution par un excès d'une base aqueuse, telle qu'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium, pour provoquer l'hydrolyse et former 20 le diol correspondant ayant la structure : HO 25 IX 8 m X-Y HO" "Vin' On peut transformer le diol ci-dessus en son tétrol en 30 faisant réagir l'acide formique et le peroxyde d'hydrogène (comme décrit ci-avant), à des températures comprises entre environ 20° et environ 40°C, et de préférence à environ 35°C, puis en traitant le mélange (débarrassé de solvant) par un alcool et une base (comme décrits précédemment) pour former le 35 tétrol dans lequel tous les groupements OR sont axiaux et dans lequel les groupements sont deux à deux en configuration trans (type (A)). â 71 3F27&2 2J06436 On peut également préparer l'isomère tétrol ou ses dérivés de Type (A) en faisant réagir le diène II avec l'acide formique et un équivalent d'un agent oxydant, tel que le peroxyde d'hydrogène aqueux, et après élimination du solvant, en dissolvant le 5 résidu dans un mélange alcool-base tel que décrit ci-avant de façon à provoquer l'hydrolyse et à former une diol oléfine ayant la structure : OH 10 m ■"p X-Y "(CH2'n OH 15 On peut alors transformer la diol oléfine ci-dessus en tétrol de Type (A) comme décrit précédemment en ce qui concerne la transformation de la dLol oléfine IX. 25 Si Y est -N' 20 R_ rc et si au moins un des radicaux R et r 5 6 est ou comprend un cycle aromatique, on peut préparer les tétrols de Type (A) de l'invention en réduisant un composé hydroxyalkylé ayant la structure : XI «Vm' X-OH n dans laquelle X est un groupement alkylène inférieur tel que 30 défini ci-avant en ce qui concerne le diène correspondant, en faisant réagir l'indène avec un métal réducteur, tel que le lithium ou le sodium dans l'ammoniac liquide en présence d'une source de protonstel qu'un alcool inférieur, pour former l'hydroxyalkyldiène correspondant ayant la structure : 35 XII 'Vm-r «Vm- X-OH X/'(CH2)n 40 71 32762 16 l | U0H3Q en dissolvant l'hydroxyalkyldiène dans un solvant organique basique, tel que la pyrîdine, en refroidissant la solution à une température inférieure à 0°C, en traitant la solution par une solution de chlorure de p-toluène sulfonyle dans la pyridine, dans un 5 rapport molaire diène-chlorure de p-toluène sulfonyle compris entre environ 1 : 1 et environ 1 : 1,5, et en refroidissant pour former le diècs tosylate correspondant ayant la structure : 10 xiii *R8*m (r') , 8 m x-0-s0, S v ch. en faisant réagir le dièn© tosylate avec une arylamine ou 15 une arylamine substituée, une aryl-alkylamine inférieure ou une aryl-alkylamine inférieure substituée ou une aminé ayant la ^-R5 structure HN (dans un rapport molaire tosylate-aminé ^R6 20 compris entre environ 1 ; 2 et environ 1:5) dans un solvant aromatique à point d*êbullition inférieur à environ 120°C, tel que le toluène ou le benzène, pour former un aminoalkyldiène ayant la structure : 25 r" xiv (Vm x-n r" (CH2)n 6 30 dans laquelle R",. et R"g sont identiques ou différents et peuvent être le radical aryle, aryle substitué, arylalkyle, arylalkyle substitué ou l'un quelconque des radicaux R^ et Rg mentionnés précédemment. Les groupements aryle substitué peuvent être l'un quelconque des substituants mentionnés précédemment à propos des groupements hétérocycliques. on peut transformer 35 1'aminoalkyldiène en son tétrol correspondant en faisant réagir le diène avec l'acide formique et un agent oxydant, tel que le peroxyde d'hydrogène, en éliminant le solvant et en soumettant le résidu à une hydrolyse basique (alcool-base) comme décrit ci-avant, pour former un tétrol ayant la structure : 71 32762 17 2106436 HQ XV (RQ) 8 m OH (RVm' (ch„ ) X-N 2 n R5 R", HO OH dans laquelle R',_ et R' sont tels que définis ci-dessus. Lorsque R"^ ou R"g est le radical benzyle, on peut le transformer 10 en un atome d'hydrogène en traitant le tétrol par l'hydrogène en présence d'un catalyseur favorisant la réduction, tel que le palladium déposé sur le carbonate de strontium. Si Y est NH2' on Peut préparer les tétrols de Type (A) de l'invention en faisant réagir un aminoalkylindène (préparé par 15 réduction du cyanoalkylindène correspondant) ou un aminoalkyl-tétrahydronaphtalêne avec un agent réducteur, tel que le ruban de lithium en présence d'ammoniac liquide, d'éthyléther, et d'une source de protonstel qu'un alcool inférieur, pour former un diène ayant la structure : 20 XVI (Rn) 8 m X-NH, ^H2)n *RVm' 25 et en faisant réagir le diène avec un halogénure d'acyle (dans lequel le radical acyle et l'halogène sont tels que définis précédemment), tel le chlorure de benzoyle, dans un rapport molaire diène-halogénure compris entre environ 1 : 1 et environ 30 2 : 1 dans un solvant basique, tel que la pyridine, la triéthyl-amine, ou une base diluée, pour former un diène ayant la structure XVII 35 'VnTT I ■X-NH-Acyl ^ et en faisant réagir le diène avec l'acide fornique et un agent oxydant, tel que le peroxyde d'hydrogène, et en soumettant le 40 produit à une hydrolyse basique (tel que décrit précédemment), 71 32762 18 2106436 pour former un aminoalkyl-tétrol ayant la structure HO OH XVIII 8 m (RVm' nv' X-MHj ,(CVn i z n HO OH On peut préparer les tétrols isomères de Type (B) ou leurs 10 esters, à savoir : OH (b) HO —i (Rq) 8 m 15 HO -"S^-/>H2)n X-Y OH trans trans (deux groupements équatoriaux)(deux groupements axiaux) en traitant une oléfine diester ayant la structure : 20 VIII Acyl- 8 m Acyl-0 ^R" 8^m' X-y (CiVn 25 avec l'acide formique et un agent oxydant, tel que le peroxyde d'hydrogène, à des températures comprises entre environ 20 et environ 40°C, et de préférence entre environ 25 et environ 35°C, puis en traitant le produit par un mélange alcool-base, tel 20 qu'un alcodmonohydrique et une quelconque des bases précitées, et en chauffant le mélange à des températures comprises entre environ 40° et environ 100°C, et de préférence à la température de reflux, pour former un tétrol de Type (b). On peut préparer les tétrols isomères de Type (c) ou leurs 2g dérivés ayant la formule : 71 32762 19 2106436- (C) HO — (Vm (Rf8>»' cis ^ X-Y trans (équatorial-a::inl ) 10 (deux groupements axiaux) en dissolvant un diène ayant la structure : ii (R8'm4- 15 ^Vm' X-Y dans un acide alkanoîque contenant de deux à dix atomes de carbone, tel que l'acide acétique, contenant d'environ 2 à environ 10% d'eau et de préférence environ 5% d'eau, en traitant la solution par un sel d'argent correspondant à 20 l'acide, tel que l'acétate d'argent et par l'iode de la même manière que décrit précédemment dans l'autre mode de préparation du tétrol isomère de Type (A), pour former une oléfine ayant la structure : 25 xix (Vn Acyl-0 (RVm' , J x-y 30 dans laquelle X et Y sont tels que définis précédemment (oléfine qui est un nouvel intermédiaire). On peut transformer le xnonoalcool monoôBteac ci-dessus en son diol correspondant par hydrolyse basique, par exemple par traitement par un mélange alcool-base tel que décrit précédemment. 35 On peut transformer le diol ou le monoalcool monoester en son isomère tétrol de Type (C) en le traitant par l'acide formique et un agent oxydant, tel que le peroxyde d'hydrogène,et en soumettant le produit résultant à une hydrolyse basique (mode opératoire qui est entièrement décrit en détail précédemment dans 71 32762 20 2106436 le. cas de la préparation de 1!isomère de Type (A) ipour former le tétrol isomère de Type (c). On peut préparer les tétrols isomères de Type (D) ou leurs esters, à savoir : OR. (D) 10 x-y trans ers (équatorial-axial) (deux groupements équatoriaux ou deux groupements axiaux) 15 en transformant un diène ayant la structure II en son oléfine diester correspondante ayant la structure : VIII Acyl- (Ra'm 20 'M S-Y 'X/(CH21n Acyl-0 comme décrit ci-avant, puis en dissolvant l'oléfine diester dans un solvant organique basique, tel qu'un mélange de pyridine et de benzène, et en traitant la solution par le tétroxyde de 25 d'osmium dans un rapport molaire tétroxyde d'osmium-oléfine diester compris entre environ 1 : 1 et environ 4 : 1, et de préférence d'environ 1 ï 1, pour former un diol diester isomère de Type (D) ayant la structure : 30 Acyl-0 (D) Acyl s\j X-Y OH 35 On peut transformer le diol diester isomère de Type (D) en son tétrol isomère de Type (D) par une hydrolyse basique telle que décrite ci-avant en ce qui concerne l'isomère de Type (A). On peut préparer les tétrols isomères de Type (E) ou leurs esters, à savoir : 71 32762 21 2106436 (RJ 8 m r2° o m sy X-Y OR 4 et (Vnf r2° OR- ^R Vm *V X-Y (CH2)n OR. cxs cis cis cis 10 CIS trans en transformant un diène ayant la structure ii en son monoalcool monoester correspondant ayant la structure xix comme décrit ci-avant dans la préparation de l'isomère de Type (c), en dissolvant le monoalcool monoester dans un solvant basique, par exemple la pyridine, en traitant la solution par un anhydride d'acide d'un acice alcanoïque contenant jusqu'à environ 6 atomes de carbone, tel que l'anhydride acétique ou les anhydrides d'un quelconque des acides alkanoîques mentionnés ci-avant, dans un rapport molaire monoalcool monoester-anhydride 2° d'acide compris entre environ 1 : 1 et environ 1 ; 5, et de préférence entre environ 1 : 1 et environ 1:2, pour former une oléfine diester ayant la structure : 25 viii Acyl-0 - W'a'm' 30 puis en traitant 1'oléfine diester par la pyridine et par le tétroxyde d'osmium (comme décrit précédemment dans la préparation de l'isomère de Type (D)), pour former un mélange de diols diesters de Type (E) ayant les structures : 35 (E) Acyl- 40 «Vm' Acyl-0 et Acyl-0 «Vm- X-Y Acyl-0 OH 71 32762 22 2106436 On peut transformer les diols diesters en leurs tétrols correspondants de Type (E) par hydrolyse basique comme décrit précédemment dans la préparation des isomères de Type (A). On peut préparer le tétrol éther de formule I où R^, R2, 5 R^ et R^ sont un groupement alkyle inférieur en dissolvant un tétrol de formule I dans un solvant non protonique approprié tel que le benzène, le dioxanne, l'éthyléther ou letétrahydro-furanne, en ajoutant à la solution au moins quatre équivalents et de préférence d'environ cinq à environ sept équivalents d'un 10 hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium,ou dé l'amidure de sodium, puis en ajoutant lentement au mélange, tout en agitant, environ quatre équivalents d'un halogénure d'alkyle inférieur tel que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle ou l'iodure d'éthyle, et en maintenant la température du mélange de réaction 15 compris entre environ 20 et environ 60°C, et de préférence entre environ 30 et environ 40°C, pour former le tétrol éther. Puis, on peut ajouter l'alcool éthylique et/ou l'eau pour décomposer l'excès de base, et on peut recueillir le tétrol éther par élimination du solvant organique. 20 On peut former les tétrols ayant la formule I dans laquelle R-^, R0/R3 et R^ sont un groupement halo-alkyle inférieur comme décrit précédemment en ce qui concerne la préparation des tétrols éthers, à 1:exception qu'on emploie au lieu de l'halogénure d*alkyle un halohalogénure d'alkylène (ou dihaloalkane) tel 25 que le chlorobromure de triméthylène ou le fluoro-iodure de pentaméthylène. On peut former les tétrols de formule I où R^, R^, R^ et R^ sont un groupement alkoxy inférieur-carbonyle comme décrit précédemment en ce qui concerne la préparation des tétrols 30 éthers, excepté qu'on emploie, au lieu de l'halogénure d'alkyle, un halogénure de dialkyl carbamoyle, tel que le chlorure de diméthylcarbamoyle ou le bromure de diéthylcarbamoyle, ou un isocyanate substitué tel qu'un isocyanate substitué par un groupement alkyle ou un groupement aryle. 35 On peut former des tétrols de formule I où R,, R_, R_ et R l z 3 4 sont un groupement alkoxyalkylène inférieur et où le groupement alkylène contient deux à cinq atomes de carbone, comme décrit précédemment pour ce qui est de la préparation des tétrols éthers/ excepté qu'on emploie, au lieu de l'halogénure d'alkyle,un 40 halogénure d'alkoxyalkylène tel que le chlorure d'éthoxypropyle 71 32762 23 2106436 ou le bromure d'éthoxyéthyle. On peut former des tétrols ayant la formule I où R^, x2' ^3 et R4 sont R-O-C-, comme décrit ci-avant en ce qui 1*2 ' 5 concerne la préparation des tétrols éthers, excepté qu'on emploie, au lieu de l'halogénure d'alkyle, un halo-formate d'alkyle tel que le chloroformate de méthyle ou le chloroformate d'éthyle. On peut préparer les 1,2,3,4,5,8-hexahydronaphtalènes ayant les structures XX A et XX B 10 15 XX A 20 (CH2)n' N> Rr R, 25 XX B à partir des tétralones de plusieurs façons connues des hoireties de l'art. La réaction de l'a-tétralone avec un réactif de Grignard aminoalkylique, suivie d'une réduction de Birch de 30 1'amino-alcool intermédiaire donne directement XX A. On peut préparer les composés substitués en position 2 (à savoir XX B) à partir de la jî-tétralone en éliminant le groupement alcool par traitement par des réactifs acides tel que l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique avant la réduction de Birch. 35 Une autre méthode fait intervenir la réaction des tétralones avec un ylure du type Wittig pour donner des nitriles à chaîne latérale qui sont réduits en aminés primaires, puis substitués par des modes opératoires bien connus en aminés secondaires ou tertiaires. Un troisième procédé fait intervenir les bases de 40 Mannich tirées des tétralones (autrement dit, la réduction par 71 32762 24 2106,436 LiAlH^ suivie de la réduction de Birch donne XX B, n' = 1). Sinon la transformation en dérivés quaternaires, suivie d'une réaction avec le cyanure de potassium ou le cyanacétate d'êthyle en présence de base, donne des produits intermédiaires 5 faciles à transformer en dihydronaphtalènes contenant des aminés à chaîne latérale (soit XX A ou XX B où n' = 2 ou 3 respectivement) Ces produits sont soumis à la réduction de Birch comme ci-dessus pour donner des hexahydronaphtalènes. On peut préparer les 1,4,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclo-10 heptènes ayant les structures XX C, XX D et XX E ^R5 fCH2>n R«- 15 ^R8*m {R,8^m' xx c 20 (R8}m" 25 _R„ / «^Vn N\ ^Vm' 6 XX D 30 35 (CH_ ) N 2 n XX S à partir des tétrahydro-5,6, ou 7-H-benzocycloheptène-5,6, ou 7-ones de plusieurs manières connues des hommes de l'art en partant de la cétone représentée ci-dessous. 71 32762 25 2106436 10 (R0 ) 8 m ^V»' (XXDf) 15 2C t- 0 '«Va,' (XXE i ) La réaction des cétones avec un réactif de Grignard aminoalkylique, et suivie si nécessaire d'une déshydratation/d'une réduction, fournit 1'aminoalkyl 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène correspondant 25 qu'on soumet alors à une réduction de Birch comme décrit ci-avant. On peut également faire réagir les cétones de départ avec un ylure de type Wittig pour produire des nitriles à chaîne latérale qui sont réduits en aminés primaires et peuvent alors être substitués selon des modes opératoires normalisés en aminés secondaires 30 ou tertiaires avant la réduction de Birch. La transformation des cétones de départ en oximes, suivie d'une réduction, fournit les aminés primaires correspondantes où n = o, qui sont réduites comme ci-dessus pour donner les diènes requis. Les diènes ayant la structure 35 II (Rq) 8 m ^R,8^m' X-Y sont de nouveaux produits 71 32762 26 2 ! 1)0430 Le diester et la diol oléfine ayant les structures : 5 Acyl-0.^>/V (R«) -8 m Acyl-0 10 VIII (R'8V ^ X-Y „ HO - «Vnf HO -(R'rL- o m ^ X-Y (CH„ ; 2 n IX 15 dans lesquelles le groupement acyle et les radicaux X et Y sont comme définis précédemment, sont de nouveaux produits intermédiaires . Les diols oléfines ayant la structure X, à savoir : OH (R„) 8 m à-.y x-Y *2*n ^ *R,8*mr 20 OH dans laquelle X et Y sont tels que définis précédemment, sont de nouveaux produits intermédiaires. On peut préparer le diène intermédiaire : 25 XX (R8)m~f" (R,8)m- ■J X-Y 30 par la réduction de Birch d'un précurseur aromatique ayant la structure : 35 «Va" ^Vm' V/ >TV X-Y ou «R8*m " «Rl8^m* 4L X-Y XXI XXII 71 32762 27 2106436 On peut préparer un précurseur indénylique aromatique ayant la structure : 5 XXIII «Va» * (CH2)n- ^Vm' N en faisant réagir un indène ayant la structure : 10 XXIV (CHjIn-X' '«'s'm- ^ dans laquelle X' est un halogène réactif ou tout autre groupement mobile tel qu'un tosylate, et n est égal à 1-10, avec vin composé aminé ayant la structure : XXV HN 20 r r dans laquelle R^ et Rg sont tels que définis précédemment, dans un rapport molaire indène-amine compris entre environ 1 : 2 et environ 1 : 10, et de préférence entre erwiron 1 : 2 et environ 1 : 4, à une température comprise entre environ 75° et environ 25 150°C, et de préférence entre environ 100° et environ 120°C, en présence d'un solvant ayant un point d'ébullition inférieur à environ 150°C, tel que le toluène ou le xylène. On peut transformer le précurseur indénylique aromatique ayant la structure XXIII en un composé indanylique correspondant 30 par réduction en employant comme agent réducteur, par exemple l'hydrogèpe , en présence d'un catalyseur favorisant la réduction, par exemple l'oxyde de platine. On peut également préparer les composée indényliques aromatiques ayant la structure XXIII en faisant réagir 1'indène avec un 35 halogénure d'amino alkylène ayant la structure : Rc XXVI X« — (CH2)nN^ 40 dans laquelle X', n, R et Rg sont tels que définis précédemment, 71 32762 38 2106436 en présence d'une base, telle qu'une solution aqueuse concentrée d'un hydroxyde de métal alcalino-terreux et de Triton B dans le méthanol, à une température comprise entre environ 40 et environ 75°C et de préférence entre environ 45 et environ 55°C. On emploie 5 1'indène dans un rapport molaire indène-halogénure compris entre environ 1 : 1 et environ 10 : 2, et de préférence entre environ 2 : 1 et environ 4 : 1. On emploie la base dans un rapport molaire base-halogénure compris entre environ 3 : 1 et environ 10 : 1, et de préférence entre environ 3 : 1 et environ 5:1. 10 On peut préparer les composés indényliques ayant la structure: R' XXVII 'V. 15 (CHjln-C — R'g R- '«Vm- en faisant réagir un indène ayant la structure XXIV, à savoir , 20 (rb)_ b m (CH,) X' 2 n (EVm" avec un composé ayant la structure : 25 XXVIII M- RV R', R. 30 dans laquelle M est un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, par exemple, R. XXIX I 6 35 Na —CH- N dans laquelle Rg peut être un quelconque des groupements R'g, (rapport molaire indène-sel métallique compris entre environ 40 1 : 1 et environ 1 : 10, et de préférence entre environ 1 :2 et 71 32762 29 2106436 environ 1 : 4) en présence d'ammoniac liquide. On peut réduire le composé indénylique résultant en son composé indanylique correspondant en le faisant réagir avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur favorisant la réduction, tel que l'oxyde de platine. S On peut préparer les composés indényliques ayant la structure R_ Rc 5\ / 6 N 10 (Vm- X/ *R* 8*m' ou *R8*m XXX XXXI 15 en faisant réagir une 1-indanone ou 2-indanone avec un composé aminé ayant la structure XXV, à savoir : HN r, 20 (dans un rapport molaire indanone-amine compris entre environ 1 : 1 et environ 1 : 4, et de préférence entre environ 1 : 1,1 et environ 1 : 1,5) en présence d'un solvant aromatique à point d'ébullition infériair à environ 150°C tel que le toluène ou le 25 benzène, et d'un acide p-toluène sulfonique, à une température comprise entre environ 80 et environ 125°C, et de préférence à la température de reflux, en éliminant'1'eau, le solvant^et l'excès d'aminé ou substemce réagissante, en dissolvant le résidu dans un solvant tel qu'un alcool à point d'ébullition inférieur 30 à environ 100°C, tel le méthanol, et en ajoutant un borohydrure de métal alcalin, un acide organique, tel que l'acide acétique, pour détruire le reste de borhydrure, et une base, pour former les composés 1 ou 2-indényliques ayant les structures XXX et XXXI. 35 On peut préparer les matériaux de départ du dihydro- naphtalène et du dihydrobenzosubérane ayant la structure : 71 327 5/ 30 2 !Ub4do r_ r, 5\ / 6 XXXII «R8^m N \/ V (CH0'> 2 n (RVm' en faisant réagirinei-tétralone et un composé aminé ayant la structure XXV, à savoir 10 Rc HN (rapport molaire tétralone-amine compris entre 1 : 1,1 et 15 environ 1 : 1,5) dans un solvant aromatique à point d'ébullition inférieur à environ 150°C, en présence d'acide p-toluène sulfonique, à une température comprise entre environ 80 et environ 140°C, et de préférence entre environ 110 et environ 140°C pour former le dihydronaphtalène. 20 On peut transformer le dihydronaphtalène en un composé tétrahydronaphtylique correspondant en réduisant la forme sel du composé dihydro en présence d'un agent réducteur, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le précurseur aromatique, par exemple les composés de 25 formules XXI et XXII, respectivement, subissent une réduction de Birch pour former le matériau de départ ou diène ayant la structure II. On effectue la réduction de Birch en faisant réagir le précurseur aromatique avec le lithium dans un rapport molaire précurseur aromatique-lithium compris entre environ 30 1 : 2 et environ 1 : 50, et de préférence entre environ 1 : 10 et environ 1 ; 20, en présence d'ammoniac liquide, d'une source de protons telle qu'un alcool inférieur, et d'éthyléther, comme il est évident à un homme de l'art. Quelques exemples de matériaux de départ aromatiques ayant 35 la structure : XXIV (R8*iri~ (CE^p n (ch2)n.x' (RVm' 8 m 40 71 32762 31 2106436 sont . indiqués sur le Tableau A, où m*' la formule ci-dessvs sont définis. TABLEAU A 10 a) n' = 1, X' = Cl n = 1 b) n' = 2, X' = Br n = 1 c) n' = 2, X' = I n = 2 d) n' = 4, X1 =p- -CH-C.H.S0„0-3 o 4 n = 1 e) n* = 5, X' = Cl n=3 f) n' = s, X' = Br n = 2 g) n' = 7, X' = Cl n = 3 h) n = 8, X' E n = 1 = O, et n, n' et X' dans m = O m = O m = 1 Rg=5-CH3 m = 1 Rg=6-C2I^ m=2 R8=5-0^6-CH3 m=0 r5 Quelques exemples de matériaux de départ ayant la structure xxxv hn 15 6 sont indiqués sur le Tableau B dans lequel et Rg sont définis, TABLEAU B 20 25 r—\ a) -n nh \ / b) ch3- c) h d) clce^- N ' e) f) g) h) i) ch. i s :h2~ H C2H5 ch3 clcrj- h /\_ s s ! i CH2 ~ ch. j) c2h5 C2H5 71 32762 32 2106436 Quelques exemples dé matériaux de départ ayant la structure XXVI x1 - (ciî2 ) Rr R, 5 sont représentés sur le Tableau C où X1, n', Rg èt Rg sont définis. TABLEAU C 10 X' a) Br b) Cl n' C2H5 CH3-C- R, ch. CH3C" c) Br d) I e) Cl f) I 5 10 HN N- f>- ho-ci^ci^- X s \/ hn jjr- A IJ %/ hoch2ch2- ch2- 15 Quelques exemples de matériaux de départ ayant la structure m /r,5 XXVIII R' i R. 20 sont représentés sur le Tableau D où M, R', R* et R_ sont 5 o 7 définis, 25 m a) k b) Na c) Li d) Na TABLEAU D R ', C2H5 /\ +°J • KT / N' / ^ N 0 / R' C2H5 h H h h h h 71 32762 33 2106436 M e) K f) Na 5 Les exemples suivants illustrent encore l'invention. EXEMPLE 1 Broirihvdrafce de 1-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)propyl7pipéridine On prépare la l-,/3-(4, 7-dihydro-l-indanyl)propyl/pipéridine brute avec un rendement de 99% par la réduction de Birch de la 10 1-/3-(3-indényl)propyl7pipéridine de la façon auivante : On ajoute une solution de 13,5 g (0,056 mole) de 1-/3-(3-indé-nyl)propylTpipéridine dans 100 ml d'éther à un litre d'ammoniac liquide et lOO ml d'éther. On ajoute du ruban de lithium (20,0 g, 2,85 moles) en plusieurs fractions pendant une durée de 15 minutes 15 tout en agitant. On agite le mélange qui est d'une couleur bronze verdâtre pendant 1 h 1/2 et on ajoute goutte à goutte de l'éfchanol absolu jusqu'à élimination de la couleur. Après que l'ammoniac se soit évaporé, on dilue à 1500 ml le résidu avec de l'eau et on l'extrait deux fois à 1'éther. On 20 sèche les extraits âthêrés sur carbonate de potassium et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne 13,9 g (rendement de 100%) de diène identifié comme la 1-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)-propyl/pipéridine. On transforme un échantillon de 5,0 g du diène en brom- . 25 hydrer.e par addition goutte à goutte d'une solution d'acide branihydrique à une solution du diène jusqu'à ce qu'on atteigne un pH de 4 (pH-mètre). L'élimination du solvant et la cristallisation du solide jaune brut dans le mélange éthanol-éther donnent 3,8 g (56%) de brooihydrate cristallin. Une nouvelle recristallisa-30 tion dans le même mélange de solvants donnent 2,4 g (35%) de bromhydrate de 1-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)propyl/pipéridine, déc. 188-196°C. Analyse : Calculé pour C-j^^^NjHBr : C = 62,57; H = 8,65; N = 4,29 35 Br = 24,49 Trouvé : C = 62,70; H = 8,60; N = 4,04 Br = 24,51. R' TABLEAU D (Suite) R' H /f 6 /\ - 0 | R- H -CH. 71 32762 34 2106436 EXEMPLE 2 3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-(2-pipéridinoéthyl)-3a,5,6,7a- indantétrol 2 - (1-indényl)éthanol 5 On prépare le composé ci-dessus comme décrit par Howell et Taylor, J.C.S., 1957, 3013. Au butyl-lithium, préparé à partir de lithium (20,0 g) et de bromure de butyle (234 g) dans 1'éther, on ajoute de 1'indène (116 g, 1,0 mole) sous azote en agitant à -10°C. Au bout d'une heure à -10°C, on ajoute de l'oxyde 10 d'éthylëne (88 g) dans 1'éther (300 ml) en une 1/2 heure.Après avoir réchauffé, à 10°C, on ajoute avec précaution 500 ml d'eau et on poursuit l'agitation jusqu'à ce qu'il ne reste plus de lithium. On sépare les couches et on lave la couche organique une fois à l'acide chlorhydrique dilué et trois fois à l'eau. 15 Après avoir séché, on élimine 1'éther et on distille le produit, • ce qui permet ds recueillir 76 g (48%) à 125-135°C, 0,2 mm de mercure. La R.M.N. établit que la double liaison est en position 2,3. 2-(1-lndényl)éthyl tosylate 20 On. mélange l'alcool décrit ci-dessus (49 g, 0,306 mole) avec 64,8 g (0,350 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle. On refroidit la pâte à 0°C et on ajoute goutte à goutte la pyridine (49 g, 0,62 mole) pendant une durée d'une heure. On agite la solution froide pendant quatre heures avant d'ajouter un excès 25 d'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit à 1'éther, ce qui donne 95 g (99+%) de tosylate visqueux. La R.M.N. établit que la double liaison est en position 2,3. 1-/2-(3-Xndényl)éthyL7pipéridine On chauffe au reflux pendant toute la nuit le tosylate 30 brut (41,5 g, 0,13 mole) et la pipéridine (28 g, 0,33 mole) dans 200 ml de toluène. On ajoute de 1*éther au mélange de réaction chaud jusqu'à ce que des cristaux commencent à se former. Après refroidissement, on extrait le solide par filtration et on le lave plusieurs fois à 1*éther. On combine le filtrat et les 35 eaux de lavage et on élimine les solvants sous vide. On dissout le résidu huileux dans 1'éther, on élimine par filtration une petite quantité de matériau insoluble, et on élimine 1'éther du filtrat, ce qui laisse 29,7 g (99%) d'huile brune. On purifie l'échantillon par distillation sous pression réduitè, ce qui 40 permet de récupérer 86% d'une huile jaune bouillant à 115° sous 71 32762 35 2106436 0,05 mm - 130°C sous 0,1 mm. On ajoute une solution de 15,0 g (0,066 mole) de 1-^.2-(3-indé-nyl)éthyl/pipéridine dans 100 ml 3'éther à 1 litre d'ammoniac liquide et 100 ml d'éther. On ajoute du ruban de lithium (20,0 g • 5 2,85 moles)en plusieurs fractions pendant une durée de 15 minutes tout en agitant. On agite le mélange de couleur bronze verdâtre pendant 1 h. 1/2. On ajoute goutte à goutte de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination de la couleur (il faut 260 ml ajoutés pendant une durée d'une heure 40 minutes). Après évaporation de 1'ammoniac, 10 on dilue le résidu à 1500 ml avec de l'eau et on l'extrait deux fois à 1'éther. On sèche les extraits éthérés sur carbonate de potassium et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse 13,1 g (rendement de 86%) d'huile ambrée. La comparaison des spectres ir et UV du produit avec les spectres du matériau de départ indique 15 qu'il ne reste aucune matériau de départ. Le produit est identifié comme la 1-/2-(4,7-dihydro-l-indanyl)éthyl7pipéridine. On ajoute goutte à goutte le diène (11,0 g, 0,048 mole) pendant une durée de 15 minutes à lOO ml d'acide formique froid à 98%. Cette opération est suivie d'une addition goutte à goutte 20 (40 minutes) de 57 ml (/Ay0,5 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30%, en maintenant une température de 20°C. On laisse alors la température s'élever à 35°C et on la maintient à 30-35°Cf en utilisant un grand bain d'eau, pendant quatre heures avant de laisser le mélange reposer pendant toute la nuit tout en l'agitant. 25 On évapore pratiquement le mélange de réaction à sec et on élimine tout acide performique résiduel en ajoutant deux fois de l'eau et en 1'éliminant sous vide. On dissout l'hvile jaune restante dans 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution de 30 g de KQH dans 50 ml d'eau. 30 On chauffe sous reflux le mélange pendant une heure, on le refroidit et on le dilue à 500 ml avec de l'eau. On extrait celui-ci quatre fois à 1'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on élimine 1'éther sous vide, ce qui laisse 7,2 g (51%) d'un solide jaune-brun. Deux recristallisations 35 dans l'acétate d'éthyle donnent 4,25 g (rendement de 30%) de 3a,7a-trans-5, 6-trans-hexahydro-l-(2-pipéridinoéthyl)-3a,5,6,7a-indantétrol à point de fusion 179-182°C. Analyse : Calculé pour C^s^gNO^ : C = 64,18; H = 9,79; N = 4,68 40 Trouvé : C = 64,21; H = 9,82; N = 4,68. 71 32762 36 2 I Uo43Û EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 3a.7a-trans-5,6-crans-hexahvdro-l^{2-pjpéridi-noéthyl)-3a,5,6,7a-indantétrol-5,6-diacétate On dissout dans 35 ml de pyridine le 3a;7a-trans-5,6-5 trans-hexahydro-1-(2-pipéridinoéthyl)-3a,5,6,7a-indantétrol, tel que préparé dans l'Exemple 2, (2,0 g?0,0067 mole). Tout en le refroidissant dans un bain de glace, on ajoute de l'anhydride acétique (18 ml) goutte à goutte pendant une durée de 30 minutes. Après l'avoir agité pendant toute la nuit à la tempé-10 rature ambiante, on évapore le mélange à sec sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme et on l'extrait deux fois à l'aide d'une solution de carbonate de potassium à 5%. On sèche la solution chloroformée sur sulfate de magnésium, on la filtre, et on élimine le chloroforme sous vide. On ajoute du 15 benzène par deux fois et on le retire sous vide pour débarrasser l'échantillon de toute pyridine résiduelle. On dissout le matériau mousseux restant dans un mélange d'isopropanol et d'éther et on le transforme en chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans 1'isopropanol, ce qui donne 1,5 g 20 (54%) du composé du titre, p.f. 262-263°C. La recristallisation dans un mélange éthanol-isopropanol donne 1,0 g (36%) du composé du titre ci-dessus, p.f. 262-263°C. Analyse : Calculé pour s C20H2gNOg,HCl : C = 57,21; H = 8,16; N = 3,33 25 Cl = 8,44 Trouvé C = 57,13? H = 8,27? N = 3,18 Cl = 8,66. EXEMPLE 4 3a.7a-trans-5,6-trans-Hexahvdro-l-(5-pipéridinopentvl)-3a-30 5,6,7a-indantétrol 3,5'-Bromopentvlindène On prépare le composé, comme signalé par Makoska dans Tetrahedron Letters, 38, 462.1-4624 (1966), en ajoutant un mélange de quantités équimolaires d'indène et de 1,5-dibromopen-35 tane à une solution aqueuse de soude à 50% contenant le Triton B méthanolique. il se forme une huile qu'on purifie par distillation. On recueille le produit bouillant à 141-147°C, 0,1 mm (-—-rendement de 50%) et identifié comme le 3,5'-bromopentylindène. 71 32762 37 2106436 Bromure de l-/5-(indén-3-yl)pentyl/pyridinium On met au reflux pendant 20 heures un mélange du 3,5'-bromopentylindène (tel qu'il a été préparé ci-dessus) (85 g 0,32 mole) et de 28 g (0,35 mole) de pyridine dans 100 ml 5 d'acétonitrile. On ajoute une petite quantité d'éther au mélange de réaction chaud (jusqu'à turbidité). Après un nouveau refroidissement, on retire le produit cristallin (107,5 g, 98%) par filtration et on le lave à 1'éther, p,f. 142-146°C et le produit est identifié comme le bromure de 1-/5-(indén-3-IO y 1 ) pentyl/-pyr idinium. 1-/5- (Indan -1-y.l) pentvl/pipéridine On fait subir l'hydrogénation au bromure de 1-/5-(indén-3-yl)pentyl/pyridinium décrit ci-dessus (106 g 0,31 mole) sur un appareil de Paar, de la façon suivante. On divise le bromure 15 en quatre parties et on les introduit dans quatre bouteilles. On ajoute à chaque bouteille 200 ml de méthanol, et 0,6 g du catalyseur qu'est l'oxyde de platine. La fixation d'hydrogène est complète à la température ambiante en moins de 75 minutes, ce qui concorde avec la théorie de la réduction de quatre 20 doubles liaisons. On retire le catalyseur par filtration et on élimine le solvant. On cristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'éther (3il) pour obtenir 103,6 g (96%) de "brom-liydra'be de 1-/5- (indanyl-l-yl) penty 1/pipéridine (produit cristallin, p.f. 147-152°C). 25 On transforme quantitativement le b f-nirhydrate en la base libre en rendant basique une solution aqueuse du bromhydrate, en extrayant la base libre à l'éther, en séchsnt la solution éthérée et en éliminant finalement l'éther sous pression réduite. 3a.7a-trans-5,6-trans-Hexahvdro-l-(5-pipéridinopentvl)-3a-30 5,6,7a-indantétrol On ajoute une solution de 16,3 g (0,06 mole) de la base libre 1-/5-(indan-l-yl)penty1/pipéridène décrite ci-dessus dans 100 ml d'éther à un litre d'ammoniac liquide et 100 ml d'éther. Tandis qu'on agite le mélange, on ajoute 20,0 g 35 (2,85 moles) de ruban de lithium en plusieurs fractions pendant une durée de 15 minutes. On agite pendant 45 minutes le mélange bleu-bronze obtenu. On ajoute goutte à goutte de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination de la couleur bleu (il faut 375 ml ajoutés pendant une durée de deux heures). 40 On évapore l'ammoniac. On dilue le résidu à 1500 ml avec 71 32762 38 2106436 de l'eau et on l'extrait trois fois à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur carbonate de potassium et on élimine l'éther sous vide, ce qui laisse 16,2 g (99%) d'huile. La comparaison des spectres IR et UV du produit et du matériau de 5 départ indique qu'il ne reste aucun matériau de départ. On ajoute goutte à goutte l'huile (16,2 g 0,06 mole) pendant une durée de 15 minutes à 100 ml d'acide formique froid à 98%. Puis on ajoute goutte à goutte (25 minutes) 59 g (0,5 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30% en maintenant une 10 température de 20°. On laisse alors la température s'élever à 35°C et on la maintient à 30-35°C, en utilisant un grand bain d'eau, pendant trois heures. On laisse alors le mélange pendant toute une nuit en agitant. On évapore pratiquement le mélange de réaction à sec. On élimine tout acide performique résiduel 15 en ajoutant deux fois de l'eau et en la retirant sous vide. On dissout l'huile jaune qui reste dans 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute une solution de 30 g de KOH dans 50 ml d'eau. On met au reflux pendant une heure le mélange qui s'assombrit immédiatement. Après refroidissement du mélange, on le dilue 20 à 500 ml avec de l'eau. On obtient un produit brut visqueux brun (12,4 g, 61%) en l'extrayant à l'éther. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle et deux recristallisations dans le même solvant avec un traitement au charbon donnent un produit cristallin blanc (3,2 g, 16%) dont le point de fusion est 153-156°C 25 et qui est identifié comme le 3a,7a-tranc-5,5-trans-hexahydro-1-(5-pipéridinopentyl)-3a,5,6,7a-indantétrol Analyse : Calculé pour : C-^H^NO^ C = 66,82; H = 10,33; N = 4,10 Trouvé : C = 66,90; H = 10,43; N = 4,04. 30 EXEMPLE 5 3a.5,6,7a-Tétraacétate de 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-(5-pipéridinopentyl)-3a.5,6,7a-indantétrol A 80 ml d'anhydride acétique on ajoute le 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-(5-pipéridinopentyl)-3a,5,6,7a-indantétrol 35 tel qu'il est préparé dans l'Exemple 4 (4,0 g 0,012 mole). On ajoute de l'acide acétique glacial (5ml) pour obtenir une solution limpide. Tout en refroidissant la solution dans un bain sel-glace, on ajoute goutte à goutte pendant une durée de 0,5 heure 8 ml d'acide perchlorique à 70%. On maintient le mélange 40 à environ -15°C pendant 16 heures. On poursuit le refroidissement 71 32762 39 2106436 pendant une addition goutte à goutte de méthanol (80 ml, 0,5 heure). Après avoir rendu basique le mélange par de l'hydroxyde d'ammonium concentré, on extrait le mélange trois fois au chloroforme. On sèche les extraits chloroformés combinés sur sulfa-5 te de magnésium, on les filtre, et on élimine le chloroforme sous vide, ce qui laisse 5,2 g d'un matériau visqueux ambré . On dissout la plus grande partie de ce matériau dans l'hexane chaud (200 ml). Après refroidissement, on récolte par filtration 1,5 g de produit cristallin (composé du titre ci-dessus) 10 (récolte I), p.f. 123-130°C. La concentration de la liqueur-mère donne plusieurs récoltes supplémentaires, soit au total environ 1,6 g (rendement du matériau cristallin brut, composé du titre ci-dessus, 3,1 g, soit environ 50% du rendement théorique) . 15 On recristallise le matériau de la récolte I dans l'hexane pour obtenir 1,3 g (rendement de 21%) d'un produit dont le point de fusion est 123-128°C. Analyse : Calculé pour ; C^H^NO^: C = 63,63; H = 8,51; N = 2,75; 20 Trouvé : C = 63,79; H = 8,50; N = 2,82; EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-(5-pipéridinopentyl) -3a,5,6,7a-indantétrol-5,6-diacétate. On dissout dans 70 ml de pyridine le 3a,7a-trans-5,6-trans-25 hexahydro-1-(5-pipéridinopentyl)-3a,5,6,7a-indantétrol, tel qu'il est préparé dans l'Exemple 4 (4,0 g O,012 mole). On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute de l'anhydride acétique (35 ml) goutte à goutte pendant une durée de 30 minutes. On agite le mélange pendant toute une nuit à la 30 température ambiante, puis on 1'évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme et on l'extrait deux fois au carbonate de potassium à 5%. On sèche la solution chloroformée sur sulfate de magnésium, on la filtre, et on élimine le chloroforme sous vide, ce qui laisse un matériau huileux. On 35 ajoute deux fois du benzène et on l'élimine sous vide pour débarrasser l'échantillon de toute pyridine résiduelle. On dissout l'huile dans l'éther, on la filtre pour éliminer une petite quantité de matériau insoluble, et on la transforme en chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 40 dans l'alcool isopropylique, ce qui donne 4,4 g (80%). Deux 71 32762 40 2 i y ô 4 3 6 recristallisations dans un mélange d'isopropanol et d1éther donnent 2,05 g (38%) du composé du titre, p.f. 209-210°C. Analyse : Calculé pour ï C^H^NOg, HCIî C = 59,79; H = 8,73; N = 3,03; 5 Trouvé ; C = 59,75; H = 8,93? N = 3,00; EXEMPLE 7 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-(3-morpholinopropyl)-3a,5,6, 7a-indantétrol 1-/3-(3-Indény1)pr opy1/morpholine 10 On chauffe au reflux pendant deux heures 23,7 g de 3,3' bromopropylindène (0,1 mole), 22 g de morpholine (0,25 mole) et 100 ml de toluène. Après refroidissement, on élimine par filtration une grande quantité de solides et on la lave à l'éther. On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans 15 l'éther et on le filtre pour éliminer une petite quantité de matériau insoluble. On élimine l'éther et on distille le produit et on recueille 22,0 g (90%) du produit du titre, p.e. 152-162°C, 0,05 mm. On transforme un échantillon de ce matériau en chlorhydra-20 te, p.f. 192-194°C. Analyse : Calculé ; Ç = 68,68; H = 7,-93; N = 5,02; Cl = 12,67 Trouvé : C = 68,92; H = 8,02; N = 5,10; Cl = 12,41 3a.7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-(3-morpholinopropvl)-3a.5,6.7a-25 indantétrol Ail d'ammoniac liquide et 100 ml d'éther, on ajoute une solution de 1-/3-(3-indényl)propyl/morpholine (16,5 g, 0,068 mole), telle qu'elle est préparée ci-dessus dans 100 ml d'éther. On ajoute du ruban de lithium (25 g) en plusieurs fractions 30 pendant une durée de 20 minutes. On agite pendant deux heures le mélange brun-verdâtre. On ajoute goutte à goutte de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination de la couleur (il faut 225 ml ajoutés pendant une durée de deux heures). Après évaporation de l'ammoniac, on dilue le résidu à 1500 ml avec de l'eau et on l'extrait trois 35 fois à l'éther. On sèche les extraits.éthérés sur carbonate de potassium et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse une huile de couleur ambrée. Le spectre UV effectué sur l'huile ambrée (16,6 g, 100%) indiquait qu'il ne restait aucun matériau de départ. L'huile ambrée est identifiée comme la l-/3-(4,7-40 dihydro-1-indanyl)propy1/morpholine. 71 32762 41 2106436 On ajoute goutte à goutte le diène brut (0,068 mole), pendant une durée de 15 minutes,à 100 ml d'acide formique froid à 98%. Cette addition est suivie d'une addition goutte à goutte (40 minutes) de 60 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%, et on 5 maintient une température de 20°C. On laisse alors la température s'élever à 35°C et on la maintient à 30-35°C en utilisant un grand bain d'eau, pendant trois heures. On agite le mélange pendant toute une nuit dans le bain. On évapore le mélange de réaction à sec et on élimine tout acide performique résiduel 10 en ajoutant deux fois de l'eau et en l'éliminant sous vide. On dissout alors le résidu visqueux dans 75 ml d'éthanol absolu et on le traite par une solution de 30 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau. Après avoir chauffé au reflux pendant une heure, on dilue le mélange à 500 ml avec de l'eau. 15 Quatre extraits éthérés donnent 2,3 g d'huile jaune (Fraction A). On soumet alors la solution aqueuse à une extraction continue à l'aide d'acétate d'éthyle. Au bout de 2 heures 1/2, on extrait 7,3 g de matériau (Fraction B). L'extraction pendant toute une nuit donne 3,5 g supplémentaires (Fraction c). La 20 quantité totale extraite est de 13,1 g (61%). A partir d'une solution dans l'acétate d'éthyle de la fraction B, on obtient 5,2 g de matériau cristallin qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3a, 7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-(3-morpholinopropyl)-3a,5,6, 7a - indantétrol (4,2 g, 20%) 25 p.f. 148-151°C. Analyse : calculé pour : C^H^NOgî C = 60,93; H = 9,27; N = 4,44 Trouvé : C = 60,86; H = 9,03; N = 4,36 EXEMPLE 8 30 3a,5,6.7a-Tétra-acétate de 3a.7a-trans-5.6-trans-hexahvdro-1-(3-morpholino-propyl)-3a,5,6,7a-indantétrol On ajoute le 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-(3-morpholinopropyl)-3a,5,6,7a-indantétrol tel qu'il a été préparé dans l'Exemple 7, (1,5 g; 0,0048 mole) à 30 ml d'anhydride 35 acétique. On ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial (environ 1 ml) pour obtenir une solution limpide. Tout en refroidissant dans un bain de glace et de sel, on ajoute goutte à goutte pendant une durée de 15 minutes 3 ml d'acide perchlo-rique à 70%. On maintient le mélange à -15°C pendant 20 heures. 40 On poursuit le refroidissement au cours de l'addition goutte à 71 32/52 42 2 IUÙ436 goutte de méthanol (30 ml en 25 minutes). Après avoir rendu le mélange basique à l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentré, on extrait le mélange trois fois au chloroforme. On sèche les extraits chloroformés combinés sur sulfate de magnésium, on les 5 filtre, et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse 2,35 g de matériau amorphe. La cristallisation dans l'hexane donne 1,35 g (58%) de matériau à point de fusion de 144-147°C. On le recristallise dans le même solvant, ce qui donne 950 mg (41%) du composé du titre, p.f. 145-148°C. 10 Analyse : Calculé pour : C24H37NOg: C = 59,62; H = 7,71; N = 2,90 Trouvé : C = 59,89; H = 7,52; N = 2,90 EXEMPLE 9 5.6-Diacétate de 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahvdro-l-(3-morpholino-15 propyl)-3a.5,6,7a-indantétrol On dissout dans 35 ml de pyridine le 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-1-(3-morpholinopropyl)-3a,5,6,7a-indantétrol, tel qu'il a été préparé dans l'Exemple 7, (1,9 g, 0,006 mole). On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute 20 goutte à goutte de l'anhydride acétique (18 ml) pendant une durée de 30 minutes. On agite le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante, puis on le concentre à sec sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme, et on l'extrait trois fois par une solution de I^CO^ à 5%. On sèche la solution 25 chloroformée sur sulfate de magnésium, on la filtre et on élimine le chloroforme sous vide, on débarrasse l'échantillon de toute pyridine résiduelle en ajoutant deux fois du benzène et en l'éliminant sous vide. La plus grande partie du produit n'est pas soluble dans 75 ml de benzène chaud, et on extrait 30 par filtration 1,95 g (81%) de matériau cristallin. Deux recristallisations dans l'acétone ont donné le composé du titre ci-dessus, 900 mg (38%) p.f. 100-125°C. Analyse : Calculé pour : C20H33N07: C = 60,13; H = 8,33; N = 3,51 35 Trouvé : C = 59,92; H = 8,45; N = 3,53 EXEMPLE 10 2.3a.5-cis-6.7-trans-Hexahvdro-2-pipéridino-3a.5.6,7a-indantétrol 1-(2-indanvl)pipér idine On traite un mélange de 79 g (0,6 mole) de p-indanone 40 et de 100 ml de pipéridine dans 500 ml de benzène par O,5 g 71 32762 43 2106436 d'acide p-toluènesulfonique et on le chauffe au reflux, un piège à eau étant fixé. On poursuit l'opération de chauffage pendant 3 heures, aucun complément d'eau n'étant recueilli à la fin de ce laps de temps. On élimine sous vide le solvant 5 et l'excès de pyridine. On dissout le résidu dans 1 litre de méthanol absolu et, tout en maintenant la température au-dessous de 30°C; on ajoute 40 g de borohydrure de sodium (NaBH^) en plusieurs fractions. On continue à agiter le mélange pendant encore deux heures, puis on ajoute une petite quantité 10 d'acide acétique pour détruire tout borohydrure de sodium restant. On rend alors le mélange fortement basique en ajoutant une solution de NaOH , on ajoute 250 ml d'eau, et on élimine la plus grande partie du méthanol sous vide. On extrait le produit par trois fractions d'éther, on sèche les extraits sur 15 KOH et on élimine l'éther sous vide. On distille le produit, à savoir la 1-(2-indanyl)pipéridine, ce qui permet de recueillir 107 g (89%) d'un produit dont le point d'ébullition est 125-130°c (1,0 mm) qui sa solidifie par abandon. On transforme une petite quantité de ce matériau en chlorhy-20 drate. Après deux recristallisations dans le 2-propanol, le matériau, p.f. 257-259°C, présente l'analyse suivante : Analyse : Calculé : C = 70,72; H = 8,48; N = 5,89; Cl = 14,91 Trouvé : C = 70,75; H = 8,49; N = 5,93; Cl = 14,96 25 1-(4,7-Dihvdro-2-indanvl)pipéridine On ajoute une solution de la 2,3a,5-cis-6,7-trans-hexahy-dro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol 1-(2-indanyl)pipéridine distillée (40,2 g; 0,2 mole) dans 350 ml d'éther à 2,5 1 d'ammoniac liquide et 250 ml d'éther. On ajoute du ruban de 30 lithium (50 g) en plusieurs fractions pendant une durée de 20 minutes. On agite le mélange bleu-bronze pendant 30 minutes avant d'ajouter l'éthanol absolu goutte à goutte jusqu'à élimination de la couleur (il faut ajouter 475 ml pendant une durée de deux heures). Après que l'ammoniac se soit évaporé, on re-35 froidit le résidu et on le dilue à environ 4 1 avec de l'eau, puis on l'extrait deux fois à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur carbonate de potassium et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse 41 g (rendement de 100%) de l-(4,7-dihydro-2-indanyl)pipéridine qui se solidifie par abandon. Le 40 spectre UV indique qu'il ne reste aucun matériau de départ. 71 32762 44 2106436 On transforme un échantillon de ce matériau en bromhydrate. Après deux recristallisations dans le 2-propanol, l'analyse du matériau (déc. 244-246°C) est la suivante : Analyse : 5 Calculé : C = 59,16; H = 7,80; N = 4,93; Br = 28,11 Trouvé ; C = 59,14; H = 7,73; N = 4,87; Br = 28,06 2.3a,5-cis-6,7a-trans-Hexahydro-2-pipéridino-3-, 5, 6, 7a-indantétrol On ajoute le diène brut préparé ci-dessus (37 g, 0,18 mole) en plusieurs fractions à 300 ml d'acide formique froid à 98%. 10 Puis on ajoute goutte à goutte (1 heure) du peroxyde d'hydrogène à 30% (170 ml), en maintenant la température à 20-25°C. On laisse alors la température s'élever à 35°C et on la maintient à 30-35°C, en utilisant un grand bain d'eau, pendant trois heures, avant de laisser le mélange reposer pendant toute la nuit, 15 tout en agitant,dans le bain. On concentre le mélange de réaction pratiquement à sec et on élimine tout acide performique résiduel en ajoutant deux fois de l'eau et en l'éliminant sous vide. On dissout alors le résidu visqueux dans 300 ml d'éthanol absolu et on le traite par une solution de 90 g de KOH dans 20 100 ml d'eau. Après avoir chauffé au reflux pendant 1 heure le mélange brun foncé, on le dilue à 1 litre avec de l'eau. Quatre extractions à l'éther et trois extractions à l'acétate d'éthyle donnent au total 32,3 g (environ 66%) de matériau partiellement cristallin. En chauffant le matériau avec du 25 benzène et de l'acétate d'éthyle, on obtient 22,4 g (rendement de 46%) de matériau cristallin. On recristallise une fraction de ce matériau deux fois dans le 2-propanol pour obtenir le 2,3a,5-cis-6,7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5, 6,7a-indanté-trol, p.f. 238-241°C. 30 Analyse : Calculé : C = 61,96; H = 9,29; N = 5,16 Trouvé : C = 61,90; H = 9,28; N = 5,10 EXEMPLE 11 5,6-Dibenzoate de 3a, 7a-trans-5,6-trans-hexahvdro-2-pipéridino-35 3a,5.6,7a-indantétrol On dissout partiellement le 2,3a,5-cis-6,7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol, tel qu'il est préparé dans l'Exemple 10, (2,0 g, 0,0073 mole) dans 25 ml de pyridine et on ajoute 6 ml de chlorure de benzoyle. On chauffe le mélange 40 de réaction de couleur foncée sur un bain de vapeur pendant une 71 32762 45 2106436 heure. On élimine le solvant sous vide et on traite le résidu par une solution de NaHCOg saturée. On extrait le produit au chloroforme. On soumet lë matériau visqueux brun foncé restant après élimination du solvant à la chromatographie sur l'alumi-5 ne neutre (activité IV). On élue le produit (1,45 g, 41%) à l'éther et on le recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir le composé du titre ci-dessus, 1,0 g (28%) p.f. 146-147,5°C. Analyse : 10 Calculé pour C2gHggN0g: C = 70,12; H = 6,94; N = 2,92 Trouvé : C = 70,12; H = 7,08? N = 2,63 EXEMPLE 12 Chlorhydrate du 3a, 5,6-triacétate de 2, 3a-5-cis-6,7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol. 15 On dissout partiellement dans 70 ml de pyridine le 2, 3a,-5- cis-6,7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol, tel qu'il est préparé dans l'Exemple 10 (4,O g;0,0l47 mole). On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute 35 ml d'anhydride acétique goutte à goutte pendant une période de 40 20 minutes. On agite le mélange pendant toute une nuit a la température ambiante. On concentre la solution de couleur jaune clair sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme et on 1'extrait deux fois par une solution de carbonate de potassium à 5%. On sèche la solution chloroformée sur sulfate de magné-25 sium, on la filtre, et on élimine le solvant sous vide. On débarrasse l'échantillon de toute pyridine résiduelle en ajoutant deux fois du benzène et en llêliminant sous vide. La cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole a donné le 3a, 5,6-triacétate de (2.S, 3aR, 5S., 6S., 7aR)-hexahydro-2-30 pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol, 2,05 g (35%) p.f. 126-141°C. On transforme une fraction de ce produit en chlorhydrate. Deux recristallisations dans 1'isopropanol donnent le composé du titre, p.f. 236-237°C (déc.). Analyse : 35 Calculé pour C2qH.^N07, HCl: C = 55,36; H = 7,43; N = 3,23; Cl = 8,17; Trouvé : C = 55,60; H = 7,56; N = 3,32; Cl = 8,20 71 32762 46 2100436 EXEMPLE 13 5, 6-Diacétate de 3a.-7a-trans-5. 6-trans-hexahvdro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol et 3a.5,6-triacétate de 2,3a,5-cis-6.7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol. 5 On agite un mélange de 210 ml de pyridine et de 105 ml d'anhydride acétique et on le refroidit dans un bain d'eau et de glace. On ajoute lentement tout en agitant le 2,3a,5-cis-6-7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol (12,5 g, 0,046 mole). On retire le bain de glace et on laisse 10 la solution reposer toute la nuit à la température ambiante tout en agitant. On évapore une fraction de la solution et on obtient une huile. On ajoute du benzène et on évapore deux fois sous vide. L'addition d'acétate d'éthyle donne un solide jaune qui est 15 1'acétohydrate du 5,6-diacétate de 3a, 7a-trans-5,6-trans- hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol (10,34 g; rendement de 54%). On dilue une fraction de la solution avec trois volumes de chlorure de méthylène. La filtration donne un solide jaune, 20 1'acétohydrate de la base libre de ,3a,5,6-triacétate de 2,3a,5-cis-6,7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indanté-trol (4,20 g; 20%). Chaque produit est transformé en sa base libre respective par traitement avec une solution de bicarbonate saturée,extraction 25 par le chlorure de méthylène et évaporation sous vide. A partir de 2,95 g d'acétohydrate de base libre de 3a,5,6-triacétate de 2,3a,5-cis-6,7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol, on obtient 2,93 g de base libre brute. A partir de 7,15 g d'acétohydrate de diacétate, on obtient 30 5,33 g (87,0%) de base libre après cristallisation dans l'acétate d'éthyle chaud. On recristallise un échantillon de 3,65 g (p.f. 126,5-129,5°C) dans l'acétate d'éthyle chaud pour obtenir 2,21 g d'échantillon analytique (p.f. 128-131°C). EXEMPLE 14 35 3a,5-Diacétate de 3a. 7a-trans-5,6-trans-hexahvdro-2-pipéridino-3a,5.6.7a-indanetétrol. On laisse reposer pendant toute la nuit à la température ambiante un échantillon de 3,33 g (0,00837 mole) de la base libre du 3a, 5,6-triacétate de 2,3a,5-cis-6,7a-trans-hexahydro-2-40 pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol, dans 850 ml d'un mélange â 71 32762 47 2106436 méthanol-eau (9:1). On évapore la solution et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On agite vigoureusement la solution avec une solution de bicarbonate de sodium saturée. On sépare la couche organique, on la sèche (Na2S04) et on l'é-5 vapore jusqu'à obtention d'une huile qui donne 1,77 g (p.f. 183-185°C) après cristallisation dans l'acétate d'éthyle chaud. Une seconde cristallisation dans l'acétate d'éthyle chaud donne le composé du titre (p.f. 184,5-185,5°C). EXEMPLE 15 10 chlorhydrate d'ester 3a-monoéthvliaue de 2,3a,5-cis-6.7a-trans-hexahvdro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol On traite par 80 ml de carbonate de chloroéthyle une solution de 800 ml d'éthyléther et de 2 g de 2,3a,5-cis-6,7a-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol. Il se forme un 15 précipité. On agite le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante. On élimine par filtration le solide et on le recueille (1,7 g). On évapore le filtrat et on traite le résidu par l'acétone. Le solide résultant (0,1 g) est identique au premier solide. 20 On recristallise les fractions combinées dans le méthanol et l'éther et on obtient le composé du titre (p.f. 193-194°C). Analyse : Calculé pour : C^7Hg0N0,-Cl ; C = 53,76 ; H = 7,96; N = 3,69; Cl = 9,33 25 Trouvé : C = 53,52; H = 8,28; N = 3,61; Cl = 9,52. EXEMPLE 16 Hexahvdro-l-/3-(1-pyrrolidinyl)propyl/-3a,5,6,7a-indantétrol-1-/3-(3-indénvl)propyl/pyrrolidine 30 On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 3—(31 — bromopropyl)indène (95 g; 0,4 mole), de pyrrolidine qui vient d'être distillé (64 g; 0,09 mole), et de 400 ml de toluène. Par refroidissement le bromhydrate de pyrrolidine se sépare sous forme de cristaux huileux. On décante la solution de toluène et 35 on extrait à l'éther le sel bromhydrate restant. On évapore les fractions organiques combinées et on distille sous vide le produit huileux restant, soit la 1-/3-(3-indényl)propyl/pyrrolidine. On transforme un échantillon en chlorhydrate (p.f. 134°C). Analyse : 40 Calculé pour C16H22NC1 : C = 72,84; H = 8,41; N = 5,31; 71 32762 48 2106436 Cl = 13,44. Trouvé : C = 72,83; H = 8,25; N = 5,19; Cl = 13,66. 1-/3-(4,7-Dihydro-l-indanyl-propyl/pyrrolidine 5 On ajoute une solution de 1-/3-(3-indényl)propyl/pyrroli- dine (27 g; 0,119 mole) dans 100 ml d'éther à deux litre d'ammoniac liquide. On ajoute du ruban de lithium (40 g) par fractions pendant une durée de 30 minutes. On poursuit l'agitation pendant 2,5 heures, après quoi on ajoute de 1'éthanol 10 absolu pendant une durée de 1,5 heure, jusqu'à élimination de la couleur. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on dilue le résidu avec 2,5 1 d'eau et on l'extrait à l'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant de façon à obtenir 26 g d'un produit huileux qui est la 1-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)-15 propyl/pyrrolidine (94%). Le spectre UV indique qu'aucun matériau de départ aromatique n'est présent. Un échantillon du diène est transformé en chlorhydrate (p.f. 157°). Analyse : Calculé pour Cn rB. cClN : C = 71,74; H = 9,79; N = 5,23; 16 20 Cl = 13,24. Trouvé : C = 71,61; H = 9,93; N = 5,19; Cl = 12,13. Hexahydro-l-/3-(l-pyrrolidinvl)propyl/-3a,5,6,7a-indantétrol A l'acide formique glacial (98%; 200 ml), on ajoute 25 goutte à goutte pendant une durée de 15 minutes la 1-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)propyl/pyrrolidine telle qu'elle est préparée ci-dessus (22 g; 0,095 mole). A la fin de cette addition, on ajoute du peroxyde d'hydrogène (30%) (115 ml) de façon à maintenir une température de 20°C, après quoi on laisse la température 30 s'élever à 35°C. On laisse le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante tout en agitant. On évapore le mélange et on le débarrasse de l'acide performique par addition d'eau et évaporation sous vide. On dissout l'huile résultante dans 200 ml d'éthanol à 95% et une solution de 60 g de KOH dans 35 100 ml d'eau. Après avoir chauffé au reflux le mélange pendant une heure, on ajoute de l'eau jusqu'à atteindre un volume total de 100 ml. L'extraction totale à l'éther donne une huile qui se solidifie par trituration avec l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans le même solvant donne 7 g du produit du titre 40 (p.f. 188-190°C, 31%). 71 32762 49 2106436 Analyse : Calculé pour : C^gË^gNO^: C = 64,18; H = 9,76; N = 4,68 Trouvé : C = 64,09; H = 9,77; N = 4,60 EXEMPLE 17 5 3a.5.6.7a-Tétraacétate de 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-/3-(1-pyrrolidinyl)propyl/-3a, 5,6,7a-indantétrol. On dissout l'hexahydro-l- /_3-(l-pyrrolidinyl)_/-3a, 5, 6, 7a-indantétrol, tel qu'il est préparé dans l'Exemple 16 (1,5 g; 0,005 mole) dans un mélange d'anhydride acétique (30 ml) et 10 d'acide acétique (0,5 ml). On refroidit la solution dans un bain de glace carbonique et d'acétone et on ajoute goutte à goutte de l'acide perchlorique (70%; 3 ml). On maintient le mélange de couleur foncée pendant toute la nuit à -15°C. En refroidissant par l'extérieur, on ajoute 30 ml de méthanol et d'ammoniac 15 concentré. On extrait complètement le produit au chloroforme. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient une huile brune qui se solidifie par abandon. La recristallisation dans l'hexane donne 1,07 g du composé du titre (48%) p.f. 146-147°C. Analyse : 20 Calculé pour C24H37N®8: C = H = 7,98; n = 3,00 Trouvé : C = 61,43; H = 7,99; N = 2,85 EXEMPLE 18 On chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure un mélange de 5 ml de pyridine, 1,5 ml de chlorure de benzoyle et 25 0,6 g de 3a, 7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-/3-(1-pyrrolidinyl)-propyl/-3a, 5,6,7a-indantétrol (tel qu'il est préparé dans l'exemple 16). On évapore le solvant en excès et on traite le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée.On extrait au chloroforme le mélange obtenu. Après séchage et éva-30 poration, on procède à la chromatographie du résidu sur alumine neutre (Activité IV). On obtient trois fractions. On cristallise la troisième fraction deux fois dans l'éther et on obtient le 5,ôrdibenzoate de 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-/3-(1-pyrrolidinyl)propyl/-3a, 5,6,7a-indantétrol. 35 Analyse : Calculé t C = 70,98; H = 7,35; N = 2,76 Trouvé : C = 70,80; H = 7,37; N = 2,73 71 32762 50 2106435 EXEMPLE 19 3a-7a-trans-5, 6-trans-Hexahvdro-2- (2-pipéridinoéthvl) -3a-5, 6. 7a-indantétrol 2-Indanéthanol 5 A une suspension bien agitée de 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte pendant une durée d'une heure et demie une solution de 17,5 g (0,1 mole) d'acide 2-indanylacétique dans 500 ml d'éther sec. On agite le mélange à la température ambiante pendant deux 10 jours. Au mélange refroidi, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau, puis 200 ml de H2S04 2N. On sépare la couche éthérée. On extrait la couche aqueuse par une seconde fraction d'éther. On combine les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir 16 g (98%) 15 de 2-indanéthanol sous forme d'une huile; fii^ 3.400 cm 1 (0-H). Ester d'acide p-toluène sulfonique et de 2-indanéthanol (II) A 16,2 g (0,085 mole) de chlorure d'acide p-toluènesulfo-nique, on ajoute goutte à goutte tout en agitant 12 g (0,074 20 mole) de 2-indanéthanol. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte pendant une période de 3 25 minutes 12 cm de pyridine. On maintient le mélangé dans le froid pendant 4 heures, on l'acidifie et on l'extrait avec 600 ml d'éther. On lave à l'eau l'extrait éthéré, on le sèche 25 sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide pour obtenir 19,4 g (84%) de solide blanc jaunâtre; p.f. 59-65°C. La cristallisation dans l'éther donne 18 g (77%) d'ester d'acide p-toluène sulfonique et de 2-indanéthanol, se présentant sous forme de cristaux blancs; p.f. 75,5-78,5°C; ^Vn^jol" ^420-1330 cm 30 1200-1145 cm"1 (sulfonate),T^CDCl3 8,4 (Ar-CH3), 7,4-9,5 ( ^CH2, ^2H), 5,7-6,1 (CH2 adjacent à -0S02- \ — / 1,8-3 (protons aromatiques). 35 Analyse : Calculé pour ; C18H20°3S : C = 68,46? H = 6'54' Trouvé : C = 68,33; H = 6,37. 1-/2-(2-Indanyl)éthyl/pipéridine A une solution de 18 g (0,057 mole) d'ester d'acide p-toluène 40 sulfonique et de 2-indanéthanol dans 100 ml de toluène, on 71 32762 51 2106436 3 ajoute 14 cm (0,143 mole) de pipéridine. On chauffe au reflux le mélange pendant 11,5 heures et on le traite par 250 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'é-5 vapore sous vide pour obtenir une huile de couleur foncée. On traite l'huile par l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir 15,7 g (97%) de chlorhydrate de 1-/2-(2-indanyl)éthyl/pipéri-dine. La cristallisation dans 1'éthanol-éther donne 11,5 g (72%) du produit sous forme de cristaux blanchâtres; 10 p.f. 204, 5-207 °C, A. ^jol» 2700-2250 cm"1 (-NH+) . Analyse : Calculé pour : C16H23N, HCl: C = 72,30; H = 9,10; N = 5,28 Trouvé : C = 72,28; H = 9,22; N = 5,18 3a.7a-trans-5,6-trans-Hexahvdro-2-(2-pipéridinoéthvl)-3a,5,6,7a-15 indantétrol a) Réduction de Birch. A un mélange de 1 litre d'ammoniac liquide et de 100 ml d'éther anhydre, on ajoute tout en agitant une solution de 7,8 g (0,03 mole) de 1-/2-(2-indanyl)éthyl/ pipéridine dans 100 ml d'éther anhydre. A ce mélange on ajoute 20 12 g (1,75 mole) de ruban de lithium pendant une durée de 15 minutes. On agite le mélange de couleur bronze-bleu pendant 1 heure et 45 minutes. On ajoute goutte à goutte de 1'éthanol absolu (175 ml) pour éliminer la couleur bleue. On laisse le solvant s'évaporer pendant toute la nuit. On refroidit le maté-25 riau résiduel et on le dilue à 1500 ml par de l'eau et de la glace. On extrait le mélange aqueux trois fois avec 400 ml d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide pour obtenir 5,2 g (66%) de 1-/2-(4,7-dihydro-2-indanyl)éthyl/pipéridine sous forme d'une huile 30 brute; lig> 1650 cm-1. b) Hydroxylation A 100 ml d'acide formique froid à 98%, on ajoute goutte à goutte pendant une durée de 15 minutes 5 g (0,02 mole) de 1-/2-(4, 7-dihydro-2-indanyl)éthyJL/pipéridine. A ce mélange on 35 ajoute 13 g (0,12 mole) de H202 à 30% a un débit tel qu'il permet de maintenir une température de 20°C. On laisse alors la température s'élever à 30°C. On agite la solution sur un bain d'eau pendant toute la nuit. On concentre le mélange de réaction, l'addition d'eau et 1'évaporation sous vide servant 40 à éliminer les traces d'acide performique. On refroidit l'huile 71 32762 52 2106436 brute dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte une solution de 7 g d'hydroxyde de potassium dans 50. ml d'eau à un débit qui permet à la température de ne pas dépasser 20°C. On agite le mélange à 45°C pendant 0,5 heure. On extrait le 5 mélange au chloroforme, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide pour obtenir 2 g (30%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc brut, p.f. 136-145°C. Deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle donnent 0,84 g (14%) de produit sous forme de cristaux 10 blancs; p.f. 174-175°C, X ™jol« 350° c»"1 -3400 (0-H) . Analyse : Calculé pour : C16H2gN04: C = 64,18; H = 9,76; N = 4,68 Trouvé : C = 64,12; H = 9,65; N = 4,61 EXEMPLE 20 15 Acétate de hexahvdro-2-(2-pipéridinoéthvl-3a,5,6.7a-indantétrol (1;4) On refroidit une solution de 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-2-(2-pipéridinoéthyl)-3a,5,6,7a-indantétrol (5 g, 0,016 mole) dans 80 ml d'anhydride acétique et 10 ml d'acide 20 acétique glacial dans un bain de sel et de glace et on ajoute goutte à goutte 80 ml d'acide perchlorique à 70%. On maintient la solution de couleur foncée à -15°C pendant 17 heures. On refroidit le mélange, on ajoute goutte à goutte 80 ml de méthanol et on rend la solution alcaline à l'aide d'hydroxyde d'ammo-25 nium concentré. On extrait la couche aqueuse au chloroforme, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide pour obtenir 5,3 g (68%) d'un solide brut blanc. La cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane donne 3,4 g (44%) du produit du titre sous forme de cristaux blancs; p.f. 155-157° 30 XnjJujol" 1735 cm-1 (c=0)* Analyse : Calculé pour : C^H^NOgî C = 61,65; H = 7,98; N = 3,00 Trouvé ; C = 61,90; H =7,72; N = 3,05 EXEMPLE 21 35 3a-7a-trans-5.6-trans-Hexahvdro-l-/4-(l-méthvl-2-pipéridvl) butvl/-3a,5,6,7a-indantétrol 2-/4-(lndén-3-vl)butvl/pyridine On prépare de l'amidure de sodium en ajoutant 25 g de sodium, en plusieurs fractions, à 1 litre d'ammoniac liquide 40 contenant une trace de Fe(N03)3, 9H2°* 0n ai°ute 186 g de 71 32762 53 2106436 2-picoline (2,0 moles) pendant une durée de quelques minutes et on agite le mélange rouge-sang pendant 10 minutes. On ajoute aussi rapidement que possible une solution de 3 —(3' — bromopropyl)indène (119 g - O,5 mole) dans l'éther et on agite 5 pendant une heure le mélange brun sombre résultant. On ajoute le chlorure d'ammonium (125 g) en plusieurs fractions. On ajoute de l'éther (500 ml) au mélange gris-charbon et on chasse par ébullition l'ammoniac. On retire par filtration les matières solides et on les lave à l'éther. On concentre le fil-10 trat sous vide. La distillation de l'huile brune donne 57,4 g (46%) d'huile jaune (2-/4-(indén-3-yl)butyJL/pyridine) p.e. 154-156°C/0,1 mm. 2-/4-(1-Indanyl )butvl/pipéridine On traite une solution de 50,0 g (0,2 mole) de la 2-/4-15 (indén-3-yl)butyl/pyridine décrite ci-dessus dans 150 ml d'acide acétique glacial par 1,0 g d'oxyde de platine et on 2 l'agite sous une pression de 3,8 kg/cm d'hydrogène tout en la chauffant à 40°C pendant 5 heures 1/2. On ne note plus aucune fixation d'hydrogène importante au cours des deux dernières 20 heures. Après filtration, on élimine l'acide sous vide, on dissout le résidu dans l'eau, on le rend basique et on extrait le produit à l'éther. La distillation de l'extrait éthéré donne 42,8 g (82%) d'un produit huileux qui est la (2-/4-(1-indanyl)butyl/pipéridine, p.e. 144-146°C/0,2 mm. 25 N-Méthvl 2-/4-(l-indanvl)butvl/pipéridine On mélange 42,8 g (0,166 mole) de 2-/4-(l-indanyl)butyl./-pipéridine préparée ci-dessus avec 100 ml d'aldéhyde formique à 37%, puis on la traite par 200 ml d'acide formique à 98%. On chauffe la solution résultante pendant toute la nuit sur un 30 bain de vapeur. On traite le mélange de réaction en le concentrant sous vide, en le dissolvant dans l'eau, en le rendant basique, et en l'extrayant à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur NaOH. La distillation donne 36 g (80%) de N-méthyl-2-/4-(l-indanyl)butyl/pipéridine, p.e. 149-152°C/0,3 mm. 35 3a,7a-trans-5.6-trans-Hexahydro-l-/4-(l-méthyl-2-pipéridyl)- butvl/-3ay 5,6,7a-indantétrol On ajoute une solution de la N-méthyl-2-/4-(1-indanyl)-butyl/pipéridine préparée ci-dessus (15 g, 0,057 mole) dans 100 ml d'éther à 1 litre d'ammoniac liquide et 100 ml d'éther. 40 On ajoute 20 g de ruban de lithium en plusieurs fractions 71 32762 54 2106436 pendant une durée de 15 minutes. On agite le mélange bronze-bleuâtre pendant 75 minutes avant d'ajouter goutte à goutte de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination de la couleur (il faut ajouter 400 ml pendant une durée de deux heures). Après 5 évaporation de l'ammoniac, on dilue le résidu à 1500 ml avec de l'eau et on l'extrait deux fois à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur carbonate de potassium et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse 15,5 g (100%) d'un produit huileux, le 1-/4-(l-méthyl-2-pipéridyl)butyl/-4,7-dihydro-10 indane. Le spectre UV indique qu'il ne reste plus du matériau de départ. 71 32762 55 2106436 On ajoute goutte à goutte le diène brut (0,057 mole) décrit ci-dessus pendant une durée de 15 minutes à 100 ml d'acide formique froid à 98%. Puis on ajoute goutte à goutte (30 minutes) 57 g de peroxyde d'hydrogène à 3o% en maintenant une température de 20°C. 5 On laisse alors la température à'éleves à 35°C et on la maintient à 30-35°C, en utilisant un grand bain d'eau pendant trois heures. On laisse d.ors le mélange pendant toute une nuit en agitant. On concentre le mélange à sec et on élimine tout acide performique résiduel en ajoutant deux fois de l'eau et en l'éliminant sous 10 vide. On dissout le matériau visqueux restant dans 100 ml d'éthanol absolu et on le traite par une solution de 30 g de KOH dans 50 ml d'eau. On chauffe au reflux le mélange pendant une heure, on le refroidit et on le dilue à 500 ml avec de l'eau. Trois extractions 15 à l'éther donnent 10,5 g (54%) d'une huile brune. Au bout de trois mois, on obtient 1,9 g (10%) de tétrol cristallin à partir d'une solution d'acétate d'éthyle et d'éther qu'on a laissée dans une chambre froide (- °C). On le recristallise facilement dans l'acétate d'éthyle de façon à obtenir 1,35 g (7%) du composé 20 du titre, p.f. 152-155°C. Analyse : Calculé pour : C = 66,82; H = 10,33; N = 4,10 Trouvé : C = 66,88; H = 10,43; N = 3,88 EXEMPLE 22 25 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-/2-(l-méthyl-2-pipéridyl)éthyl7-3 a,5,6,7a-indantétrol 3-/2- (2-pyridyl) éthyl7indène On prépare ce composé selon la description de Dressler et Kirland J.O.C. 29, 175 (1964). On agite sous azote 500 g d'indène 30 plus 5 g de tert-butoxyde de potassium et on chauffe à 130°C. On ajoute goutte à goutte 220 g de 2-vinyl pyridine (2,0 moles) pendant une périocfie d'une heure tout en maintenant la température à 135-145°C au cours de l'addition et pendant encore deux heures après avoir terminé l'addition. On refroidit le mélange de 35 réaction et on ajoute 25 ml d'acide acétique, puis on filtre. Une distillation éclair donne 395 g (84%) de produit brut, p.e. l60-175°C/0,3 mm. On redistille ce produit pour obtenir 353 g (75%) d'un produit huileux, le 3-/2-(2^>yridyl) éthyl7indène, p.e. 135-140°C/0,1 mm. 71 32762 56 2106436 1-/2- (2-pipéridyl) éthyL7indane On traite une solution de 44,2 g (0,20 mole) du composé de pyridine décrit plus haut dans 150 ml d'acide acétique glacial par 1,0 g d'oxyde de platine et on agite sous une pression d'hydro- 2 5 gène allant jusqu'à 3,8 kg/cm , tout en chauffant à 50°C. La réduction semble complète au bout de 7 h 1/2 et donne 45 g (environ 100%) de 1/2-(2-pipéridyl)éthyl/indane. N-méthyl-l-/2-(2-pipéridyl)éthyL/indane On mélange 45 g de 1-/2-(2-pipéridyl)éthyl/indane préparé 10 comme décrit ci-dessus avec 100 ml d'aldéhyde formique à 37% et on ajoute 200 ml d'acide formique à 98% tout en brassant, et on chauffe alors la solution pendant toute la nuit sur un bain de vapeur. On traite le mélange de réaction en le concentrant sous vide, en le dissolvant dans l'eau, en le filtrant, en le 15 rendant basique et en l'extrayant à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur hydroxyde de potassium et après élimination de l'éther, on distille le produit, ce qui permet de recueillir 42,6 g (88%) de N-méthyl-1-/2-(2-pipéridyl)éthyl7indane, p.e. 128-130°C/o,2 mm. 20 3ô., 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-/2- (l-méthyl-2-pipéridyl) - éthyl7-3a,5,6,7a-indantétrol On ajoute une solution de 15,0 g (0,06 mole) du N-méthyl-1-/2-(2-pipéridyl)éthyl7indane décrit ci-dessus dans 100 ml d'éther à 1 litre d'ammoniac liquide et 100 ml d'éther. Tout en agitant, 25 on ajoute 20 g de ruban de lithium en plusieurs fractions pendant une durée de 15 minutes. Au bout de 45 minutes, on ajoute goutte à goutte de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination- de la couleur bleue (il faut ajouter 400 ml pendant une durée de 2 h 1/2). On évapore l'ammoniac et on dilue le résidu à 1500 ml avec de 30 l'eau et on l'extrait deux fois à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur carbonate de potassium et on élimine l'éther sous vide, ce qui laisse 15,6 g d'une huile qui est le 1-/2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl?-4,7-dihydro indane. Le spectre UV de ce matériau indique qu'il reste environ 10% de matériau aromatique. 35 On ajoute goutte à goutte le diène brut décrit ci-dessus pendant une durée de 15 minutes à 100 ml d'acide formique froid à 98%. On ajoute ensuite goutte à goutte (30 minutes) 57 g (environ 0,5 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30% en maintenant une température de 20°C. On laisse alors la température s'élever 40 à 35°C et on la maintient à 30-35°C, en utilisant un grand bain 71 32762 57 2106436 d'eau pendant trois heures. On laisse alors le mélange pendant toute une nuit tout en agitant. On concentre le mélange de réaction et on élimine tout acide performique résiduel en ajoutant deux fois de l'eau et en l'éliminant sous vide. 5 On dissout le matériau jaune visqueux restant dans 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution de 30 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau. Après avoir chauffé au reflux pendant une heure, on dilue la solution brun foncé à 500 ml avec de l'eau. Trois extraits éthérés donnent 10,5 g (environ 10 56%) . On laisse dans une chambre froide (0°C) une solution du matériau dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et au bout de deux mois, il se dépose 1,5 g de matériau cristallin. On le recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,1 g (5,9%) du composé du titre, p.f. 143-153°C. 15 Analyse : Calculé pour C1?H3N04 : C = 65,14; H = 9,97; N =4,47 Trouvé : C = 65,09; H = 9,90; N = 4,28 EXEMPLE 23 1-/1-(Diméthylamino) _7-3-propyl-indène 20 On porte à 50°C un mélange rapidement agité de 300 g d'hydroxyde de sodium, de 300 ml d'eau et de 30 ml de Triton B à 40% dans le méthanol. On y ajoute un mélange de 232 g (2,0 moles) d'indène et de la base libre (environ 164 g) préparé à partir de 264 g (1,6 mole) de (CH3)2N(CH2) 3Cl,HCl, par fractions pendant 25 60 minutes pour maintenir la température entre 55 et 60°C. On agite le mélange vert résultant à 60°C pendant quatre heures, on le refroidit, on le dilue avec 1,5 litre, d'eau et on l'extrait à l'éther (3 x 400 ml). On lave l'extrait éthéré avec un mélange de 180 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 600 ml d'eau. On 30 sépare la phase aqueuse, on la rend basique avec 100 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau et on la lave à l'éther (3 x 300 ml). On lave à l'eau l'extrait éthéré, puis avec une solution de sel saturée et on le sèche. L'élimination du solvant donne 182 g d'huile brune. La distillation donne, après un produit de tête 35 à bas point d'ébullition, 102 g de 1-/Ï- (diméthylamino)_7-3-propyl-indène, p.e. 88-93°C, 0,05 mm. EXEMPLE 24 1 - (1-Indanyl)pipéridine On traite un mélange de 100 g de 1-indanone (0,758 mole) 40 et de 125 ml de pipéridine dans 750 ml de toluène par 0,5 g d'acide 71 32762 58 2106436 p-toluènesulfonique et on le chauffe au reflux, un piège à eau étant fixé à l'appareil. On poursuit le chauffage pendant 48 heures. On élimine sous vide le solvant et l'excès de pipéridine et on dissout le résidu dans 1500 ml de méthanol 5 absolu. On agite la solution résultante et on la traite par fractions avec 50 g de borohydrure de sodium au-dessous de 30°C. Après avoir agité pendant encore plusieurs heures, on traite le mélange avec une petite quantité d'acide acétique, puis on le rend fortement basique par addition d'une solution 10 d'hydroxyde de sodium. Après avoir ajouté 400 ml d'eau, on élimine la plus grande partie du méthanol sous vide. On extrait le produit dans l'éther, on le sèche sur hydroxyde de potassium et on le distille. On recueille 119,7.g de 1-(1-indanyl)pipéridine à 101-102°C (0,02 mm). 15 EXEMPLE 25 1-(1-Tétrahydronaphtyl)pipéridine (a) l-Pipéridino-3,4-dihydronaphtalène On traite une solution de 146 g (1,00 mole) de 1-têtralone ec de 150 ml de pipéridine dans 1 litre de toluène par 1 g 20 d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe au reflux le mélange pendant 11 jours, un piège à eau étant fixé au dispositif. On recueille 13,1 ml d'eau. La distillation fractionnée donne 105,3 g de l-pipéridinO-3,4-dihydronaphtalène recueilli à 118-120°C (0,2 mm). 25 (b) 1-(1-Tétrahydronaphtyl)pipéridine On traite une solution éthérée de 48 g de l-pipéridino-3,4-dihydronaphtalène comme préparé ci-dessus par de l'acide chlorhydrique gazeux pour précipiter le sel. La filtration rapide de façon à éviter l'hydrolyse due à l'humidité,puis 30 le séchage sur hydroxyde de potassium dans un dessicateur à vide donnent un sel pulvérulent blanc qu'on ajoute par fractions à une suspension éthérée d'hydrure d'aluminium et de lithium en excès. Au bout d'une heure d'agitation, le réactif en excès est décomposé par l'addition goutte à goutte effectuée avec 35 précaution d'une solution de carbonate de potassium jusqu'à formation d'un précité granulaire blanc. La filtration et la concentration donnent une huile qui, après avoir subi la distillation fractionnée, donne 25 g de 1-(1-tétrahydronaphtyl)-pipéridine recueillie à 102-106°C (0,3 mm). 71 32762 59 2106436 EXEMPLE 26 3a,7a-trans-5,6-trans-l-/3-(Diméthylamino)propyL7-hexahydro-3a,5,6,7a-indantétrol (a) N,N-Diméthylindén-3-propylaminé 5 On emploie le mode opératoire général de Makosza (M.Makosza, Tet. Letters, (38) 4621 (1966) pour préparer la N,N-diméthylindén-3-propylamine. On ajoute par fractions pendant une heure un mélange de 232 g (2,0 moles) d'indène et de la base libre préparée à partir 10 de 264 g (1,6 ^e chlorhydrate de chlorure de 3-diméthyl- aminopropyle, à/mélange rapidement agité de 300 g (7,5 moles) d'hydroxyde de sodium, de 300 g d'eau et de 300 ml de Triton B à 40% dans le méthanol. La température initiale est de 50°C et la vitesse d'addition est réglée de façon à maintenir la 15 température comprise entre 55 et 60°C. On agite le mélange vert à 60°C pendant quatre heures, on le refroidit, on le dilue avec 1500 ml d'eau et on l'extrait à l'éther. On extrait à son tour l'extrait éthéré par une solution de 180 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 600 ml d'eau et on sépare la phase aqueuse, on la 20 rend basique à l'aide de 100 g d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. L'élimination de solvant donne 182 g d'huile brune qu'on distille pour obtenir 102 g d'huile, p.e. 88-93°C à 0,05 mm. La redistillation donne 19,6 g d'un produit, p.e. 87,5-89,5°C à 0,05 mm et 71,1 g d'un produit, p.e. 25 89,5-90°C à 0,05 mm. (b) 4,7-Dihydro-N,N-diméthyl-l-indanpropylamine A deux litres d'ammoniac liquide on ajoute une solution de 35 g (0,174 mole) de N,N-diméthylindén-3-propylamine dans un volume total de 125 ml d'éther. Pendant une heure, on ajoute 30 à la température de reflux 44 g (6,3 atomes-grammes) de ruban de lithium. Au bout de trois heures, le mélange de réaction est bleu. On ajoute 550 ml d'éthanol pendant 135 minutes et au bout de cette durée la couleur bleue s'évanouit. On laisse l'ammoniac s1 évapora: pendant toute la nuit et on dissout le résidu dans 35 1500 ml d'eau et on l'extrait deux fois à l'éther. L'extrait éthéré donne 34,5 g (98,6%) de diène brut qui, après séchage et élimination de solvant, contient environ 10% du composé aromatique correspondant, par intégration du spectre RMN. 71 32762 60 2106436 (°) 3a,7a-trans-5,6-trans-l-/3~(Diméthylamino)propvlT-hexahydro-3a,5,6,7a-indantétrol On prépare une solution de 34,5 g (0,172 mole) de 4,7-dihydro-N,N-diméthyl-l-indanpropylamine dans 300 ml d'acide formique en 5 ajoutant goutte à goutte le diène à l'acide formique refroidi dans un bain de glace. On élève la température du bain à 15° et on ajoute 150 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% (environ 1,5 mole) pendant une heure en maintenant la température inférieure à 20°. On élève la température du bain à 30° pendant 10 une heure, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. On ajouta de l'eau (200 ml) et on distille environ 300 ml de solvant sous vide. On répète ce processus jusqu'à ce qu'on ait recueilli 1400 ml de solvant, puis on élimine totalement le solvant pour obtenir une huile 15 qu'on chauffe au reflux avec 80 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 300 ml d'éthanol et de 150 ml d'eau pendant une heure. On refroidit le mélange, on le dilue avec 200 ml d'eau et on réduit le volume du solvant à 300 ml.On répète ce processus trois fois. On ajuste le volume final à 700 ml 20 p.v:-c de l'eau et on extrait la solution à l'éther et au chloroforme (8 x 150 ml). L'extrait chloroformé donne 14,6 g d'huile qui ;se solidifie par trituration avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On d'éc-^£v-.: Calculé pour C-j^B^NÙ^ : C = 61,51; H = 9,96; N = 5,12 Trouvé ; c = 61,50; H = 9,84; N = 5,09 EXEMPLE 27 Acétate de 3a, 7a-trans-5,6-trans-l-/§-(diméthylamino) propyj.7-30 hexahydro-3a,5/6,7a-indantétrol, (1:4) On agite un échantillon pulvérulent (3,6 g; 0,0132 mole) de 3a,7a-trans-5,6-trans-l-,/3-(diméthylamino)propyl7-hexahydro-3a,5,6,7a-indantétrol préparé comme dans l'Exemple 26, avec 60 ml d'anhydride acétique et 2 ml d'acide acétique jusqu'à 35 formation d'une solution. On refroidit la solution dans un bain de glace carbonique et d'acétone et on ajoute 4,5 ml d'acide perchlorique à 70%. On laisse le mélange pendant toute la nuit à -15°C, on le refroidit dans un bain de glace et d'acétone et on ajoute 35 ml de méthanol pendant 30 minutes 40 (température intérieure inférieure à -10°C). On verse la solution 71 32762 61 2106436 résultante dans un mélange froid de 100 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et de 200 ml d'éther. On sépare la solution éthérée, on la lave à l'eau, puis avec une solution de sel saturée, on l'a sèche et on l'évaporé pour obtenir 5,6 g (95%) de solide brut. 5 Deux recristallisations dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle donnent 3,21 g, p.f. 169-170,5°C. Analyse : Calculé pour 022^35^2 : G = 59,84; H = 7,99; N = 3,17 Trouvé : C = 59,59; H = 8,22; N = 3,09 10 EXEMPLE 28 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-(3-aminopropyl)-3a,5,6,7a-indantétrol (a) Chlorhydrate de 4,7-dihydro-l-indanpropylamine A 14,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 1 litre 15 d'éther anhydre on ajoute sous azote 61,4 g (0,379 mole) d'indène-3-propionitrile dans 500 ml d'éther anhydre, lentement tout en agitant. Après avoir agité pendant toute la nuit sous azote, on ajoute lentement tout en agitant 14,6 ml d'eau, 14,6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15%, et 43,8 ml d'eau. On filtre 20 1s précipité et on le lave à l'éther. L'évaporation de l'éther donne 61,4 g (95%) d'indène-3-propylamine. A une solution de 61,4 g (0,356 mole) de la propylamine ci-dessus et de 175 ml d'éther anhydre dans 2 litres d' ammoniac liquide, on ajoute 29,4 g de ruban de lithium pendant plus d'une 25 heure. Après avoir agité pendant une heure, on ajoute 340 ml d'éthanol absolu pendant 2,5 heures jusqu'à ce que la solution vire au blanc. On laisse l'ammoniac s1 évaporée pendant toute la nuit. On dissout le solide dans un litre d'eau et on l'extrait à l'éther. On sèche la couche organique deux fois (sulfate de 30 sodium) et on l'évaporé pour obtenir 62 g (92%) de 4,7-dihydro-l-indanpropylamine. A 15 g du composé précédent dans 70 ml de 2-propanol on ajoute de l'acide chlorhydrique dans le 2-propanol jusqu'à ce que la solution soit acide vis-à-vis d'un papier indicateur de 35 pH. On ajoute de l'éther et on filtre le précipité pour obtenir un rendement quantitatif (18 g) de chlorhydrate de 4,7-dihydro-l-indanpropylamine brut. La recristallisation de 5 g du chlorhydrate ci-dessus dans le 2-propanol et l'éther donne le composé du titre (1,1 g), 40 p.f. 114-115°C. 71 32762 62 2IU04J0 Analyse ; Calculé pour C12H2C)NCl : C = 67,43 ; H = 9,43 ; N = 6,56; Cl = 16,59. Trouvé ; C = 67,27; H = 9,64; N = 6,47; 5 Cl = 16,37. (b) N-^3-(4,7-Dihydro-l-indanyl)propyl7-2,2,2-trifluOraçéta- mide A une solution de 15 g (0,085 mole) de 4,7-dihydro-l-indan-propylamine (base, libre) dans 255 ml d'éther anhydre, on ajoute 10 58,3 g de carbonate de sodium tout ^n agitant. On refroidit le mélange et. on ajoute 10O g (0,477 mole) d'anhydride trifluora-cétique pendant 1,5 heure tout en agitant. On retire le bain de glace et on agite le mélange vigoureusement pendant 30 minutes. On verse le mélange tout entier dans 400 ml de chloroforme et 15 on ajoute de la glace. On agite le mélange avec de l'eau pendant 20 minutes. On extrait la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium, et après évaporation on obtient un rendement quantitatif de N-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)propyl7-2,2,2-trifluora-cétamide brut, 20 On recristallise un échantillon de 5 g de trifluoracétamide dans l'hexane chaud pour obtenir 1,6 g du composé du titre (b), p.f. 61-62°C. Analyse : Calculé pour C14H18N0F3 ' : C = 61,53; H = 6,64; N = 5,12; 25 F = 20,86 Trouvé : C = 61,29? H = 6,64; N = 5,05; F = 20,60. (c) 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-(3-aminopropyl)-3a,5,6, 7 a-indantétro1 30 On peut transformer le N-/3-(4,^-dihydro-l-indanpropyl/^^^- trifluoracétamide en 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-(3amino-propyl)-3a,5,6,7a-indantétrol en employant un mode opératoire similaire à celui employé dans l'Exemple 2. EXEMPLE29 35 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-(3-(benzamido)propyl)-3a,5,6,7a-indantétrol (a) N-/3- (4, 7-Dihydro-l-indr.nyl) propylTbenzamide A une solution de 7 g (0,0396 mole) de 4,7-dihydro-l-indanpro-pylamine. (base libre) dans 100 ml de pyridine à 0°C, on ajoute 40 10 ml de chlorure de benzoyle tout en agitant pendant 15 minutes. 71 32762 63 2106436 On maintient la solution à o°C pendant toute la nuit. On ajoute de la glace et de l'eau (environ 400 ml) et on filtre le solide précipité et on le lave à l'eau. On dissout ce solide dans le dichlorométhane et on le lave à l'acide sulfurique à 10% et à 5 l'eau. On sèche au sulfate de sodium la couche organique et on l'évaporé pour obtenir un rendement de 9,5 g (85%) de N-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)propyl/benzamide. On recristallise un échantillon de 2,6 g du benzamide deux fois dans lo dichlorométhane et l'hexane pour obtenir 10 1,4 g d'un échantillon analytique, p.f. 112,5-113,5°C. Analvse : Calculé pour CigH23N0 : C = 81,10; H = 8,24; N = 4,98 Trouvé : c = 81,05; H = 8,14; N = 5,20. (b.) 3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l- (3- (benzamido) propyl) -15 3 a,5,6,7a-indantétrol On peut transformer le N-/3-(4,7-dihydro-l-indanyl)propyi7-benzamide en un composé qui est le composé du titre en employant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 2. 71 32762 64 2106436 EXEMPLE 29a 5, 6-trans-*4, 5, 6. 7-Tétrahvdro-2-pipéridino-5, 6-indandiol On prépare une solution de 50,5 g (0,25 mole) de 4,7-dihydro-l-indanyl pipéridine dans 1 litre d'acide acétique 5 glacial (bouteille neuve) et on la traite par 83,5 g (0,50 mole) d'acétate d'argent sec sous azote. On traite alors la suspension agitée par fractions avec 62,75 g (0,25 mole) d'iode pendant 1/2 heure. On chauffe alors le mélange agité à 90-95°C pendant 3 heures, on le refroidit, on le filtre et on le concen-10 tre à sec. On dissout le résidu, qui est identifié comme le diacétate de 5,6-trans-4,5,6,7-tétrahydro-2-pipéridino-5,6-indandiol, dans 250 ml de méthanol et on le traite par 50 ml de soude à 50% tout en agitant. Après avoir agité pendant toute la nuit, on dilue la solution avec de l'eau et on extrait le pro-15 duit au chloroforme. Après séchage et élimination du solvant, on reprend le produit brut dans de l'alcool isopropylique chaud et on rend la solution trouble avec de l'éther. On obtient une première récolte de 25 g. On obtient de nouvelles récoltes de 12 g par retraitement. Le rendement total de produit brut est 20 de 37 g (63%), p.f. 149-167°C. Le spectre IR indique l'absence de l'isomère cis. La recristallisation de 6,0 g du matériau de la première récolte par deux fois dans le benzène donne 2,8 g de matériau pur, p.f. 156-157,5°C. Analyse : 25 Calculée pour : C14H23N02: C = 70,85; H = 9,77; N = 5,90 Trouvé : C = 70,66; H = 9,75; N = 5,94. On peut transformer l'indandiol en son tétrol correspondant, à savoir le 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-l-pipéridi-no-3a,5,6,7a-indantétrol (Type A), en faisant réagir l'indandiol 30 avec l'acide formique et le peroxyde d'hydrogène et en soumettant le produit à une hydrolyse basique, comme décrit dans 1'Exemple 2. 71 32762 65 2106436 EXEMPLE 30 3a,7a-trans-5a,6-trans-Hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol (Type B) OH 5 HO HO ■•-î/ \ OH 10 trans trans (deux groupements êquatoriaux) (deux groupements axiaux) On prépare le composé du titre à partir du diacétate de 5, 6-trans-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-pipéridino-5, 6-indandiol en 15 faisant réagir le diacétate avec l'acide formique et le peroxyde d'hydrogène, puis en soumettant le produit à une hydrolyse basique, comme le montre l'Exemple 2. 1-indanyl-pipéridine dans 250 ml d'acide acétique et on la traite par 5 ml d'eau, puis on la place sous azote et on la traite par 16,7 g (0,10 mole) d'acétate d'argent. Tout en agitant vigoureusement, on traite le mélange par fractions avec 12,55 g 25 (0,05 mole) d'iode. On chauffe alors le mélange à 90°C pendant 3 heures sous azote. Après l'avoir refroidi à la température ambiante, on élimine par filtration l'iodure d'argent et on le lave à l'acide acétique. On débarrasse les filtrats combinés de solvant et on reprend le résidu, qui est identifié comme 30 le 6-monoacétate de 5,6-cis-4,5,6,7-tétrahydro-2-pipéridino- 5,6-indandiol, dans 100 ml de méthanol et on le traite par 25 ml de soude à 50%. Après l'avoir agitéependant toute la nuit, on dilue la solution avec de 11 eau et on extrait le produit au chloroforme. Après séchage et élimination du solvant, le 35 produit cristallise par abandon. On obtient 8,5 g de ce produit, p.f. 162-166°C, après un ramolissement préalable. La recristallisation de 5,0 g par deux fois dans le benzène donne 2,5 g de matériau analytique qui se contracte à 142°C et fond à 156-168°C. EXEMPLE 31 5,6-cis-4,5,6,7-Tétrahydro-2-pipéridino-5,6-indandiol 20 On prépare une solution de 10,1 g (0,05 mole) de 4,7-dihydrO' 71 32/bz 66 2106436 Analyse : Calculé pour : C14H23N02: C = 70,85; H = 9,77; N = 5,90 Trouvé : C = 70,94; H = 10,04; N = 5,81. EXEMPLE 32 5 3a.7a-trans-5,6-cis-Hexahvdro-l-pipéridino-3a,5,6, 7a-indantétrol (Type C) OH 10 HO HO 15 CIS (équatorial-axial) trans (deux groupements axiaux) On prépare le composé du titre à partir de 1'indandiol de l'Exemple 31 ou de son diacétate, en faisant réagir l'indandiol ou son diacétate avec de l'acide formique et du peroxyde d'hydrogène, puis en soumettant le produit à l'hydrolyse basique 20 comme dans l'Exemple 2. EXEMPLE 33 3a.7a-cis-5,6-trans-Hexahydro-2-pipéridino-?a,5,6.7a-indantétrol (Type D) OH 25 HO HO V 30 OH cxs (équatorial-axial) trans (deux groupements équatoriaux ou deux groupements axiaux) On prépare le composé du titre en dissolvant 3,21 g 35 (0,01 mole) de diacétate de 5,6-trans-4,5,6,7-tétrahydro-2-pipéridino-5,6-indandiol (préparé comme dans l'Exemple 29a) dans 100 ml d'un mélange de 75% de benzène et de 25% de pyridine. On traite la solution par 1,4 3g (0,01 mole) de târoxyde d'osmium, et on laisse le mélange à la température ambiante 40 pendant 3-4 jours. On refroidit alors le mélange jusqu'à une 71 32762 67 2106436 température de 5-lO°C et on le sature par de l'hydrogène sulfuré gazeux, grâce à quoi il se forme un précipité. On filtre le mélange, on lave le précipité avec du benzène et on lave les filtrats à l'eau et on les sèche, et on les concentre à sec. 5 On purifie le résidu résultant par cristallisation pour obtenir 3,1 g de 3a,7a-diacétate de 3a,7a-cis-5,6-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a-indantétrol. On hydrolyse le diacétate par traitement par 1'éthanol et l'hydroxyde de potassium, comme décrit dans l'Exemple 2, pour ÏO former le composé du titre ci-dessrs. EXEMPLE 34 3a.7a-cis-5,6-cis-Hexahydro-2-pjpéridino-3a,5,6,7a-indantétrol (Type E) OH 15 et HO HO OH —N V \ ) 20 cis CIS CIS CIS CIS transT On prépare un mélange des isomères décrits ci-dessus en dissolvant 2,79 g (0,01 mole) de 6-monoacétate de 5,6-cis-25 4,5,6,7-tétrahydro-2-pipéridino-5,6-indandiol (comme préparé dans l'Exemple 31) dans 25 ml de pyridine. On traite la solution par 5 g (0,05 mole) d'anhydride acétique à une température de 5-10°C. Après l'avoir laissé reposer pendant plusieurs heures à la température ambiante, on verse le mélange dans 200 ml 30 d'eau. On isole alors le 5,6-diacétate de 5,6-cis-4,5,6,7- tétrahydro-2-pipéridino-5,6-indandiol par extraction du mélange au chloroforme et par cristallisation du résidu resté après élimination du solvant. On dissout alors le diacétate ci-dessus (3,2 g; 0,01 mole) 35 dans lOO ml de mélange de 75% de benzène et de 25% de pyridine. On traite alors la solution par 1,40 g (0,01 mole) de tétroxyde d'osmium, et on laisse le mélange à la température ambiante pendant plusieurs jours. On ~afroidit alors le mélange à 5-lO°C et on le sature par de l'hydrogène ealfuré gazeux, grâce 40 à quoi il se forme un précipité. On filtre le mélange, on lave 71 32762 68 2106436 le précipité au benzène et on lave les filtrats à l'eau et on les sèche. On purifie par cristallisation le résidu résultant après élimination du solvant pour obtenir 3,0 g de 5,6-diacétate de 3a,7a-cis-5,6,-cis-hexahydro-2-pipéridino-3a,5,6,7a 5 indantétrol, à savoir un mélange de : .cis ^^cisy vcis. ci£j cis trans 15 On transforme les diacétates de tétrol en leurs tétrols correspondants (composés du titre) par hydrolyse par traitement avec le méthanol et 1'hydroxyde de potassium, comme décrit dans 1'Exemple 2. EXEMPLE 35 20 3a-7a-trans-l-/3-(Diméthylamino)propyl/-3a,4,7,7a~téfcrahvdro-3a,7a-indandiol On dissout 13,0 g (0,065 mole) de 1-/3-(diméthylamino) -propyl/-4,7-dihydro indane dans 130 ml d'acide formique à 93% à une température inférieure à 5°C. On élève la température 25 interne à 23°C et on ajoute 8,0 ml (environ 0,078 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30% pendant 15 minutes. Au bout de 15 nouvelles minutes, la température interne s'élève à 28°C et on chauffe le mélange à 35°C pendant 2 heures, puis on retire l'acide formique sous vide. On chauffe au reflux le résidu avec 30 100 ml d'éthanol, 30 ml d'eau et 20 g d'hydroxyde de sodium sous azote pendant 1 heure, on refroidit et on dilue le mélange avec 300 ml d'eau et on l'extrait à l'éther (6 x 200 ml). On sèche l'extrait éthéré et on l'évaporé pour obtenir 11,8 g d'huile qui se solidifie partiellement par trituration avec 35 un mélange d'hexane et d'éther. La filtration donne 1,01 g d'un solide brun qui présente en chromatographie en couche mince une che principale. On applique la liqueur mère sur une colonne garnie de 400 g d'alumine (3% d'eau) et on l'élue avec des mélanges d'hexane et de chloroforme. On obtient au total 2,2 g 40 d'huile qui montre la même tache principale que le solide 71 32762 69 2106436 ci-dessus. La cristallisation dans l'éther donne au total 1,1 g de matériau cristallin qui se combine au 1,01 g obtenu précédemment et on le recristallise deux fois dans l'éther pour obtenir 1,14 g d'un produit dont le point de fusion est 99,5-101,5°C 5 et qui est homogène en chromatographie en couche mince. Analyse : Calculé pour : C-^HjgNOgï C = 70,25? H = 10,53? N = 5,85 Trouvé : C = 70,37? H = 10,56? N = 5,65 On peut transformer 1'indandiol ci-dessus en son tétrol 10 correspondant, à savoir le 3a, 7a-trans-5,6-trans-hexahydro-1-/3-(diméthylamino)propyl/-3a,6, 7a-indantétrol (Type A) en faisant réagir 1'indandiol avec 1'acide formique et le peroxyde d'hydrogène et en soumettant le produit à une hydrolyse basique comme dans l'Exemple 2. 15 EXEMPLE 36 3a.7a-trans-3a,4,7,7a-Tétrahydro-2-pipéridino-3a,7a-indandiol On prépare à froid une solution de 30,5 g de 4,7-dihydro-l-indanyl pipéridine (base libre) (0,15 mole) dans 250 ml d'acide formique à 98% et on la traite goutte à goutte par 18,0 g de 20 ïï-2°2 ^ durant 10 minutes à environ 6°C. Après avoir agité dans un bain de glace pendant plusieurs heures, on laisse le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante. On concentre alors à sec le mélange sous vida et on reprend le résidu dans 250 ml d'alcool éthylique. On agite la solution et 25 on la traite par 50 ml de NaOH à 50%. La température s'élève à 65°C. On agite la solution pendant encore 1/2 heure, on la dilue à l'eau et on l'extrait 3 fois à l'éther. On sèche les extraits sur carbonate de potassium, en les débarrasse de solvant, on les traite à l'hexane et on les extrait à nouveau deux fois 30 de suite. La filtration du produit cristallin donne 30g (84%) d'un produit, p.f. 106-121°C. On peut transformer l'indandiol ci-dessus en son tétrol correspondant, à savoir le 3a,7a-trans-5,6-trans-hexahydro-2-pipéridino-3a, 5, 6, 7a-iadaa^tiixol (Type A) en faisant réagir 35 l'indandiol avec l'acide formique et le peroxyde d'hydrogène et en soumettant le produit à une hydrolyse basique, comme dans 1'Exemple 2. 71 32762 70 2106436 EXEMPLE 37 3a.7a-trans-5.6-trans-l-/3-(Benzylméthvlamino)propyl/-hexahvdro-3a,5,6,7a-indantétrol (a) 3-(3-Indényl)propionate de n-butyle 5 A un mélange de-4-5 g de terb-butoxyde de potassium solide dans 464 g (4,0 mole) d'indène chauffé à 120°C, on ajoute goutte à goutte pendant 1 heure 1/2 256 g (2,0 mole) d'acrylate de n-butyle à 100-120°C. Après 1 heure de plus à 120-150°C, on refroidit le mélange, on le traite par 25 ml d'acide acétique 10 et on le filtre. La distillation donne 256 g (57%) de prôduit recueilli à 143-160° (2 torr.). (b) 3-(3-indényl)propanol A une suspension de 80 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 2 litres d'éther, on ajoute goutte à goutte une 15 solution de 256 g (1,06 mole) de l'ester ci-dessus dans 1 litre d'éther. Après avoir mis à reflux le mélange pendant plusieurs heures, on le décompose par une solution de K2C03, et on élimine par filtration les matières solides précipitées résultantes. On distille les filtrats pour obtenir 155 g 20 (84%) de 3-(3-indényl)propanol recueilli à 125-130°C (1,0 torr.). (c) 4.7-Dihydro-3-(3-indénvl)propanol On traite une solution de 76,3 g (0,434 mole) de l'alcool ci-dessus dans 1500 ml de NH^ liquide plus 500 ml d'éther par fractions avec 40 g de ruban de lithium coupé en petits morceaux. 25 Au bout- d'1/2 heure, on traite goutte à goutte le mélange par de 1'éthanol absolu jusqu'à disparition de la couleur. Après élimination de NH^ et addition de plus d'éther, on refroidit le mélange dans de la glace et on le traite à l'eau. On sépare les couches, on réextrait la couche aqueuse, et on sèche les matières 30 organiques combinées et on les distille. On obtient 75,7 g (98%) qu'on recueille à 103-108°C (0,2 torr.). (d) 4.7-Dihvdro-3-(3-indénvl)propyl tosylate On refroidit à une température de -10°C-5°C une solution de 75,7 g (0,425 mole) du dihydroalcool dans 200 ml de pyridine 35 et on le traite en ajoutant goutte à goutte une solution de 110 g (0,58 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 400 ml de pyridine. On poursuit l'agitation à 0°C pendant encore trois heures, puis on laisse le mélange pendant toute la nuit à 5-l0°C (chambre froide). On verse le mélange encore froid dans 40 suffisamment de HCl dilué et de glace pour neutraliser la pyridine. 71 32762 71 2106436 Après avoir agité pendant un court laps de temps, on extrait le produit à l'éther, on le sèche sur sulfate de sodium et on le débarrasse du solvant, en utilisant en dernier lieu une pompe. Il reste 133 g (94%) de tosylate brut dont le spectre IR 5 indique que la transformation est complète. (e) Benzvl-/4,7-dihydro-3-(3-indényl)propyl/méthylamine On chauffe au reflux pendant toute la nuit un mélange de lOO g (0,33 mole) de tosylate brut et de 100 g (0,80 mole) de méthylbenzylamine dans 500 ml de toluène. Après refroidissement 10 et filtration, on élimine le solvant sous vide, on reprend le liquide résiduel dans l'éther et on le refiltre, et enfin on élimine les réactifs en excès à la pompe, dans l'eau bouillante. Il reste 79,5 g (81%) de produit brut. (f) 3a,7a-trans-5.6-trans-l-/3-(Benzvlméthvlamino)-propyl/-15 hexahydro-3a,5,6,7a-indantétrol On ajoute progressivement tout en agitant le diène brut ci-dessus à 500 ml d'acide formique froid à 98%. Puis on ajoute goutte à goutte à 15-20°C 100 ml (1,0 mole) de H202 ^ 30%- Au bout d'une heure, on laisse la température s'élever à 30°C et 20 on ajoute goutte à goutte 100 ml de H202. Après avoir agité le mélange pendant toute la nuit, on le débarrasse du solvant et des réactifs en excès sous une pression voisine de 5 mm et- à une température pouvant atteindre 50°C. On ajoute de l'eau, puis on l'élimine et ceci par trois fois. On dissout le résidu dans 25 250 ml d'éthanol et on le traite par 100 ml d'hydroxyde de sodium à 50%, par fractions tout en brassant. On chauffe au reflux le mélange pendant 1 heure, on le refroidit et on le dilue avec 3 volumes d'eau. L'extraction à l'éther donne 37 g de produit brut; l'extraction au chloroforme donne 2 g de plus (au total 30 39% de produit brut). La cristallisation est induite par un petit échantillon obtenu par chromatographie sur alumine IV et élution par du méthanol à 2-5% dans le chloroforme. On obtient ainsi une première récolte de 19 g (19%) . La recristallisation de 5,1 g de ce matériau dans l'acétate d'éthyle donne 3,6 g 35 (13% en tout) de matériau analytique, p.f. 129-137°C. N H C Calculé 68, 74 8,94 4,01 Trouvé 68,79 9,05 3,99 71 32762 72 2106436 EXEMPLE 38 3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-l-/3-(roéthvlamino)propyl/- 3a.5,6.7a-indantétrol On traite une solution de 7,0 g de 3a,7a-trans-5,6-trans- 5 1-/3-(benzylméthylamino)propyl/-hexahydro-3a,5,6,7a-indantétrol tel qu'il est préparé dans l'Exemple 37, dans 150 ml d'éthanol par 1,0 g de palladium déposé sur carbonate de strontium (Engelhardt) et on l'hydrogène à une pression pouvant atteindre 2 3,8 kg/cm . Vers la fin de la fixation de l'hydrogène, on appli-10 que une certaine chaleur (température = 30-40°C) afin d'accélérer une fixation complète. La fixation est de 9,2 kg d'hydrogène en 344 minutes. Après élimination du catalyseur et du solvant, on recristallise deux fois les 5,0 g (96%) de produit brut restant dans 1'acétonitrile pour obtenir 3,75 g (72%) de pro-15 duit, p.f. 128-133°C. C13H25N04 Calculé Trouvé C 60,20 60,29 H 9,72 10,00 N 5,40 5,65 20 EXEMPLE 39 2-Pipéridinométhvl décalènetétrol On ajoute goutte à goutte une solution de 24,3 g (0,10 mole) de 2-pipéridino méthyl-l-tétralone dans 100 ml d'éther à une suspension de 5 g de LiAlH^ dans 250 ml d'éther. Après avoir 25 agité pendant 1 heure, on décompose le mélange à l'aide d'une solution de I^CO^ et on le filtre. L'évaporation des filtrats donne 24,1 g de l-hydroxy-2-pipéridinométhyl tétraline. On reprend le produit brut dans 100 ml d'éther et on l'ajoute à 500 ml de NH^ liquide tout en agitant. On traite la solution 30 résultante par fractions avec 14 g de lithium. Après avoir agité pendant 1 heure, on traite le mélange en ajoutant lentement goutte à goutte de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination complète de la couleur. Après élimination de l'ammoniac, on refroidit le résidu, on le traite à l'eau et on l'extrait plu-35 sieurs fois à l'éther. On débarrasse de solvant les extraits séchés, ce qui laisse un rendement quantitatif de 1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-pipéridino rnéthyl naphtalène. /On transforme ce produit en 2-pipéridino méthyl décalènetétrol en le faisant réagir avec un mélange de peroxyde d'hy-40 drogène et d'acide formique comme décrit dans l'Exemple 19/. 71 32762 73 2106436 EXEMPLE 40 1-Diéthvlaminopropyl-décalènetétrol Au réactif de Grignard préparé à partir de 29 g (0,20 mole) de chlorure de diéthylaminopropyle et de 5,2 g de magnésium 5 dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 14,6 g (0,10 mole) de 1-indanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir mis au reflux pendant 3 heures, le mélange est décomposé par une solution de NH^Cl et le produit est isolé du solvant organique par distillation. 10 On dissout le diéthylaminopropyl tétrahydronaphtol brut dans 100 ml d'éther et on l'ajoute à 500 ml d'ammoniac liquide. On traite la solution par 15 g de lithium par fractions. Au bout d'1/2 heure, on traite le mélange en ajoutant lentement de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination complète de la couleur. 15 Après élimination de l'ammoniac, on refroidit le résidu, on le traite par l'eau et on l'extrait à l'éther. On débarrasse de solvant les extraits séchés, ce qui laisse le 1,2,3,4,5,8-hexahydro-l-diéthylaminopropylnaphtalène brut qui est transformé en composé du titre, comme décrit dans l'Exemple 26. 20 EXEMPLE 41 1-N-benzamidopropyl-décalènetétrol On traite un mélange agité énergiquement de 14,6g (0,1 mole) de 1-tétralone et de 41,0 g (0,1 mole) de bromure de cyanopropyl-triphényl phosphonium dans 500 ml de diméthoxyéthane sous azote 25 par fractions par 0,11 mole de NaH à 50% dispersé dans l'huile minérale. Après l'avoir agité sous reflux pendant plusieurs heures, on débarrasse le mélange du solvant et on extrait le produit à l'éther. On ajoute alors la solution de l-./3-cyano-propylidène/tétraline à une suspension de 10 g d'hydrure de 30 lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther, et on agite sous reflux pendant plusieurs heures. Le mélange est décomposé par une solution de carbonate de potassium et on concentre à sec le filtrat organique. La distillation du résidu donne la 1,3-aminopropylidènetétraline recueillie à environ 135-140°C 35 (1,0 mm de mercure). On reprend celle-ci dans 100 ml d'éther et on l'ajoute à 500 ml d'ammoniac liquide. A la solution, on ajoute 16 g de lithium en petites fractions. Après avoir agité pendant 1/2 heure, on traite le mélange en ajoutant lentement goutte à goutte de 40 1'éthanol absolu jusqu'à élimination complète de la couleur. 71 32762 74 21ub43û Après évaporation de l'ammoniac, on refroidit le mélange, on le traite à l'eau et on extrait le produit à l'éther et on le sèche (K2C03). L'élimination du solvant laisse le 1,2,3,4,5,8-hexahydro-l-aminobutylnaphtalène qui est transformé en son 5 dérivé N-benzoylique puis en un tétrol tel qu'il est décrit dans l'Exemple 29. EXEMPLE 42 Au réactif de Grignard préparé à partir de 29,9 g (0,20 mole) de chlorure de diéthylaminopropyle et de 5,2 g de magné-10 sium dans 250 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 17,4 g (0,1 mole) de 9-méthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5-H-benzocyclo-heptèn-5-one dans 125 ml de tétrahydrofuranne. Après l'avoir mis 4 heures au reflux, le mélange est décomposé peu: une solution de NH^Cl et le produit est isolé du solvant organique. 15 On dissout le 5-hydroxy-5-diéthylaminopropyl-9-méthyl- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène brut dans 100 ml de diéthyléther et on l'ajoute à 500 ml d'ammoniac liquide. On traite la solution par 20 g de lithium en petites fractions. Au bout d'1/2 heure, on traite lentement le mélange en ajoutant goutte 20 à goutte de 1'éthanol absolu jusqu'à élimination complète dë la couleur. Après élimination de NH^, on refroidit le résidu, on le traite par l'eau et on l'extrait à l'éther. On débarrasse les extraits séchés de solvant, ce qui laisse le 5-diéthylaminopro-pyl-9-méthyl-l,4,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocycloheptène qui 25 est transformé en son tétrol correspondant, comme décrit précédemment . EXEMPLE 43 On traite une solution de 16,1 g (0,10 mole) de 6-amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène dans 100 ml de diéthyl-30 éther, et de 500 ml d'ammoniac liquide, par fractions, avec 15 g de lithium en petits morceaux. Au bout de 10 minutes, on traite . goutte à goutte le mélange par 1'éthanol absolu de façon à éliminer complètement la couleur. Après élimination de NH^, on refroidit le résidu et on le traite à l'eau. Une nouvelle 35 extraction à l'éther etl'élimination du solvant organique laissent le 6-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocycloheptène brut qui est transformé en son dérivé N-benzoylique par un mélange de chlorure de benzoyle et de pyridine, dérivé qui est transformé à son tour en un tétrol (tétrol décrit précédemment). 71 32762 75 2106436 EXEMPLE 44 On agite sous azote un mélange de 16,0 g (0,1 mole) de 5,6,8,9-tétrahydro-7H-cycloheptabenzèn-7-one et de 42,4 g (0,1 mole) de bromure de cyanobutyltriphénylphosphonium dans 5 500 ml de diméthoxyéthane et on le traite par fractions par 0,11 mole de NaH à 50% dispersé dans l'huile minérale. Au bout de plusieurs heures, on débarrasse le mélange du solvant et on extrait le produit à l'éther. On dissout le produit brut dans 1'éthanol, on le traite par NH^ et par 10 g de nickel de 10 Raney et on l'hydrogène sous une pression d'hydrogène de 105 kg/cm à une température de 100-120°C. Après achèvement de la fixation, on refroidit le mélange, on le débarrasse du catalyseur et on isole le produit du solvant. On reprend le 7-aminopentyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène brut 15 dans 100 ml d'éther et on l'ajoute à 500 ml d'ammoniac liquide. On traite la solution par 20 g de lithium en petits morceaux pendant 1 heure. Puis on ajoute lentement goutte à goutte 1'éthanol absolu pour éliminer la couleur. Après élimination de NH3, on refroidit le mélange, on le traite à l'eau, et on 20 l'extrait à l'éther. L'élimination des solvants laisse le 7-aminopentyl-l,4,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocycloheptène brut qui est transformé en son dérivé N-benzoylique, puis en un tétrol (le tétrol décrit précédemment). 71 32762 76 2106436 revendications 1. Composés ayant la structure : RjO OR3 (RJ 8 m - X-Y (CH2>n r2o or4 10 dans laquelle R^, R^, R^ et R sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, halo-alkyle inférieur, acyle, amide, alkoxy inférieur-alkylène et alkoxy inférieur-carbonyle, X est une liaison simple ou un radical bivalent à chaîne droite ou_ramifiée ^"5 15 ayant de un à environ dix atomes de carbone, Y est -N ou .R' _ / D -C où Rj_ et Rg sont identiques ou différents et sont *7~r'6 choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un radical 20 alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halo-alkyle inférieur, cycloalkyle monocyclique, cycloalkyl monocyclique-alkyle inférieur, alkanoyle inférieur, halo-alkanoyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, aryle monocyclique, aryloyle monocyclique, aryl monocyclique-alkyle inférieur, un groupement hétérocyclique 25 monocyclique, un radical alkyle substitué par un groupement hétérocyclique monocyclique ou un radical N,N-dialkylsulfamoyle, R',. et R'g sont identiques ou différents et peuvent être R,_,Rg,ou un radical pyridine, quinoléine ou isoquinoléine; R^ est choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène efc les radicaux alkyle inférieur, 30 arylalkyle et alkoxy inférieur; R_ et_R' sont un groupement o K_ p i alkyle inférieur ou cycloalkyle, et ~~""N- ou 5^-- r V r,6^ peuvent être pris ensemble poar former un radical hétérocyclique; dans cette formule au moins un des radicaux R' , R', et/ou R_ 5 6 7 35 contient un atome d'azote; et n est compris entre 1 et 3 ; m et m' sont égaux à O, 1 ou 2 ; leurs stéréoisomères, leurs sels d'acide, leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs N-oxydes. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels chacun des radicaux R^, R2, R3 et R4 est l'hydrogène. 71 32762 77 2106436 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels un, deux, et R^ est (sont) le groupe- trois ou tous les radicaux R-^, R2, ment acyle et le ou les autres radicaux sont l'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 1 ayant la structure : 10 (A) Rj^O «Vm-L r2° 0R-i 3 OR. (CH2>n (RVm' -X-Y dans laquelle les quatre groupements OR sont tous des groupements axiaux et R^O et R20 sont en configuration trans et OR^ et OR^ 15 sont en configuration trans. 5. Composés selon la revendication 1 ayant la structure : 20 (B) C?R, (Rp) — 8 m r2° ' *RVm' -X-Y OR 4 dans laquelle R^O et R20 sont en configuration trans et OR-j et OR^ 25 sont en configuration trans et R^O et R^O sont tous deux des groupements axiaux et R^O et R20 sont tous deux soit des groupements équatoriaux soit des groupements axiaux. 6. Composés selon la revendication 1 ayant la structure : 30 (C) (R8'*ffl1- (CH2 ) TL ^R' 8^m' X-Y 35 .È dans laquelle R^O et R20 sont en configuration cis et OR^ et OR sont en configuration trans et l'un des deux groupements R^O et R20 est un groupement équatorial tandis que l'autre est un groupement axial, et 0R3 et 0R^ sont tous deux des groupements 40 axiaux. 71 32762 78 2106436 7. Composés selon la revendication 1 ayant la structure r]0 (d) *R8*m r2° ?R3 OR 4 ^Vm' x-y (CH2)n 10 dans laquelle R^o et R^O sont en configuration trans et OR^ et OR^ sont en configuration cis, et R^O et R20 sont tous deux soit des groupements êquatoriaux soit des groupements axiaux, et un des groupements 0R3 et OR^ est équatorial tandis que 11 autre est axial. 15 8. Composés selon la revendication 1 ayant la structure : 20 (e) (R0) 8 m r2o OR. (RVm' /-V/x-y OR 2 n "4 25 ou la structure (E) 30 (a) OR RjO (R0) 8 m r20 (RVm' x-y OR. (b) où/ dans (a) R..0 et R_o sont en configuration cis et OR, 35 . . et OR^ sont en configuration cis, et R^O et R20 d'une part et ORg et OR^ d'autre part sont en configuration cis, et dans (b) R^O et R20 sont en configuration cis et OR^ et OR^ sont en configuration cis, et R^O et R20 d'une part et OR^ et OR^ d'autre part sont en configuration trans. 71 32762 79 2106436 9. Composés selon la revendication 1 ayant la structure HO OH (CH2)n- N \ 10 dans laquelle n' est compris entre zéro et dix, et leurs stéréoisomères. 10. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à 1 et m et m' sont égaux à O. 11. Composés selon la revendication 10, dans lesquels R^, 15 R2/ R3 et r4 sont l'hydrogène. 12. Composés ayant la structure : OR1 .'X R ' j O ' 20 (r") ! 8 m t R' O J 2 \ -4"" ^R' 8^ m' u .y X-Y oa la ^R8^m ' structure ^ (RVm' , X-Y OR'. 25 dans lesquelles r'^ et R1^ sont l'hydrogène ou le groupement acyle et X et Y sont tels que définis dans la revendication 1. 13. Composés ayant la structure : 30 (Rq) 8 m «Vm' X-Y 2 n dans laquelle Rg» R'g, m, m', n, X et Y sont tels que définis 35 dans la revendication 1. 14. Composés ayant la structure - 71 32762 8C 2106436 Acyl-0 «s'»- Acyl-0 '"'s'm- / X-Y ou la structure (CH^ 10 (E'8»m' 15 Acyl-0 ^R8^m Acyl-0 dans lesquelles R_, R'0, m, m', n, X et Y sont tels que définis O O dans la revendication 1. 15. Composés ayant la structure : OH 20 (Rfi)n o m ^R" 8^m" X-Y N {CIV n 25 30 OH dans laquelle Rg, R'g» ni, m1, n, . X et Y sont tels que définis dans la revendication 1. 16. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont définis dans la revendication 1, et dans la formule desquels R^, R2, R3 et R^ sont l'hydrogène, qui consiste à faire réagir un diène ayant la structure : (rq) 8 m 35 (RVm' X-Y (CVn dans laquelle X, Y et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec de l'acide formique et une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, à une température comprise entre" environ 20 et environ 40°C, pour former un mélange d'esters, à dissoudre le 40 mélange d'esters dans un solvant tel qu'un alcool, à traiter 71 32762 81 2106436 la solution par une base, et à porter le mélange à une température comprise entre environ 40 et environ 80°C pour former un tétrol ayant la structure : HO OH (Rd) 8 m ^Vrn' -v/ X-Y 10 dans laquelle tous les groupements hydroxyle sont des groupements axiaux. 17. Procédé de préparation de composés tels qu'ils .sont définis dans la revendication 1 et dans la formule desquels 15 R^, R2, R3 et R^ sont le groupement acyle, qui consiste à faire réagir le tétrol,préparé selon la description de la revendication 11,avec un agent d'acylation, en présence d'un catalyseur acide, à une température comprise entre environ -20 et environ 0°C. 18. Pxocédé de préparation de composés tels qu'ils sont 20 définis dans la revendication 1 et dans la formule desquels et Rj sont uradical acyle et R^ et R^ sont l'hydrogène, qui consiste à dissoudre un tétrol,tel qu'il est défini dans la revendication 11, dans une base organique, ou à traiter ce tétrol par environ deux équivalents d'hydrure métallique,à traiter le 25 mélange par un composé acide dans un rapport molaire agent d'acylation : tétrol compris entre environ 2,1 : 1 et environ 10 : 1, tout en maintenant le mélange de réaction à une température comprise entre o et environ 20°C, de façon à former le diester. 30 19. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont définis dans la revendication 1 et dans la formule desquels Rl' R2 et R3 sont ^ radical acyle, R4 est l'hydrogène, X est une liaison simple, qui consiste à mélanger le tétrol avec une base organique et à faire réagir le mélange avec un agent 35 d'acylation dans un rapport molaire agent d'acylation-tétrol compris entre environ 3:1 et environ 10 : 1, à une température comprise entre environ 5 et environ 40°C. 20. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont définis dans la revendication 1 et dans la formule desquels 40 R3 est un radical acyle et R1# R2 et r4 sont l'hydrogène, qui 71 32762 82 2106436 consiste à traiter un tétrol tel qu'il est défini dans la revendication 1, par un carbonate d'halo-alkyle, à une température comprise entre environ 20 et environ 60°C. 21. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont 5 définis dans la revendication 1, qui consiste à dissoudre un diène ayant la structure : 10 (îVm (R,8)m' X-Y dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, 15 dans un acide carboxylique organique, à traiter le mélange par un sel d'argent correspondant à l'acide, à chauffer le mélange de réaction jusqu'à une température comprise entre environ 60 et environ llO 20 Acyl-O (r8V J (RVm' X-Y acyl-o - (CH^n 25 dans laquelle le groupement acyle correspond à l'acide, à dissoudre le diester dans un solvant protonique, à traiter la solution par un excès de base aqueuse pour provoquer l'hydrolyse et former le diol correspondant, à faire réagir le diol avec de l'acide 30 formique et du peroxyde d'hydrogène et à traiter le mélange par un alcool et une base pour former un tétrol ayant la structure ; 35 (R8>m H0 0H rv X-Y --\/t(CH2^n 0H dans laquelle tous les groupements 0H sont axiaux et sont deux 40 à deux en configuration trans. 71 32762 63 2106436 22. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont définis . Rr dans la revendication 1 et dans la formule desquels Y est -N qui consiste à faire réagir un composé hydroxyalkylé ayant la structure : "R, (rq) 8 m ^Vm' 10 x-oh V,C¥n dans laquelle X est un groupement alkylène inférieur tel qu'il est défini dans la revendication 1, avec un métal réducteur dans de l'ammoniac liquide en présence d'une source de protons,pour 15 former 1'hydroxyalkyl diène correspondant ayant la structure : 20 (Ro) 8 m i ■ X-OH n à dissoudre 1'hydroxyalkyl diène dans un solvant organique __ basique, à refroidir la solution à une température inférieure ^ 5 à 0°C, à traiter la solution par une solution de chlorure de p-toluène-sulfonyle dans la pyridine, à la refroidir pour former le diène tosylate correspondant, à faire réagir le diène tosylate avec une aminé pour former un aminoalkyl-diène ayant la structure : 35 f 1 r - (CH2J n R", dans laquelle R"5 et R" sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe constitué par los radicaux aryle, aryle 71 32762 84 2106436 substitué, arylalkylejefcarylalkyle substitué, ou sont respectivement r5 et Rg, à faire réagir le diène avec l'acide formique et un agent oxydant, à éliminer le solvant et à soumettre le résidu à une hydrolyse basique pour former un tétrol ayant la structure : ho 10 1 ho oh X-N; r (cH2)n OH -R* R", 23. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont définis dans la revendication 1 et dans la formule desquels Y est 15 -N où au moins un des radicaux R_ et R,, est l'hydrogène, O qui consiste à faire réagir un composé artiinoalkylé avec un agent réducteur en présence d'ammoniac liquide, d'éthyléther 20 et d'une source de protons,pour formèr un diène ayant la structure : R5 25 *R8*m X-NH «V»' à faire réagir le diène avec un halogénure d'acyle dans un solvant 30 basique pour former un diène ayant la structure : 35 (Vm ^R' 8^m' ^X-NR -acyle (ch2) n à faire réagir le diène avec l'acide formique et un agent oxydant, et à soumettre le produit à une hydrolyse basique pour former un 40 tétrol amino-alkylique ayant la structure : 71 32762 85 2106436 HO OH (R8*m 8^hi' i HO V X-NHR"" r n OK 24. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont 10 définis dans la revendication 1 sous forme des isomères de Type (B), qui consiste à traiter une oléfine diester ayant la structure : 15 Acyl-0 - a ^8nm Acyl-0 X-Y (GHpn 20 par l'acide formique et un agent oxydant à une température comprise entre environ 20 et environ 40°C, à traiter le produit par un alcool et une base, et à chauffer le mélange à une température comprise entre environ 40 et environ lOO°C pour former un tétrol de Type (B) ayant la structure : 25 RjQ OR. (ïVm 30 ^Vra' X-Y R2° OR. dans laquelle R^0 et R20 sont en configuration trans et OR^ et OR^ sont en configuration trans et R^0 et R^O sont tous deux des groupements axiaux et R^0 et R20 sont tous deux des groupements 35 équatoriaux. 25. Procédé de préparation de composés tels qu'ils sont définis dans la revendication 1 sous forme des isomères du Type c, qui consiste à dissoudre un diène ayant la structure : 71 32762 86 2106436 (Vnnl~" % (R'}, 8 m X-Y (ch2); dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, dans un acide alkanoïque contenant d'environ 2 à 10% d'eau, à traiter la solution par un sel d'argent correspondant à l'acide, ÎO et par l'iode, à chauffer le mélange de réaction à une température comprise entre environ 50 et 110°C pour former une oléfine ayant la structure : 15 Acyl-0- 1 m' x-Y (CVn à traiter 1'oléfine ou le diol correspondant par l'acide formique 20 fît un agent oxydant ,et à soumettre le produit à une hydrolyse basique pour former le tétrol ou isomère de Type C ayant la structure : 25 (rviii' ^ X-Y 0R„ 30 dans laquelle R^O et R20 sont en configuration cis et OR^ et OR^ sont en configuration trans et un des radicaux R^O et R20 est équatorial, tandis que l'autre est axial, et les deux groupements OR^ et OR^ sont axiaux. 26. Procédé de préparation de composés tels que définis 35 dans la revendication l,sous forme du stéréoisomère de type D, qui consiste à préparer un diester ayant la structure : 71 32762 87 2106436 Acyl-0 (R8>m Acyl-0 taVm" X-Y (CH2)n selon le mode opératoire de la revendication 21, à dissoudre le diester dans un solvant organique basique, à traiter la solution par le tétroxyde d'osmium pour former un diol diester ayant la 10 structure : 15 Acyl-0.^ 'Vm " Acyl-0" OH X-Y f (CH2»n OH et à soumettre le diol diester à une hydrolyse basique pour former un tétrol de type D ayant la structure : 20 25 ■ (CH2>„ (RVm' X-Y dans laquelle R^O et F^O sont en configuration trans et 0R3 et OR^ sont en configuration cis et R^O et R20 sont tous deux des groupements équatoriaux ou diaxiaux, et un des radicaux OR^ et 30 OR^ est équatorial, tandis que l'autre est axial. 27. Composition à action thérapeutique contenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.