La présente invention concerne deux sels et un ester de l'acide theophyl- line 7 acétique qui sont des composés chimiques nouveaux Plus particulièrement. ces nouveaux composés chimiques sont utiles comme médicaments, et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, administrables par voie orale, parenterale et rectales La demanderesse a détermine notamment que les produits objets de l'inven- tion sont utiles dans le traitement des troubles circulatoires cérébraux et péripheriques, de 1 'atheromatose&num;du syndrome pré-menstruel, des insuffisances hepato biliaires et rénales. Les nouveaux sels et le nouvel ester de l'acide theophylline 7 acétique correspondent à la formule générale dans laquelle R peut être - l'ion magnésium : théophylline 7 acétate de magnésium (sel) - l'antazoline : théophylline 7 acétate d'antaroline (sel) - le 3-pyridine méthanol (théophylline 7 acétate do 3-pyridine methanol (ester) sous forme chlorhvdrate Ces trois nouveaux dérivés se caractérisent par leur hydrosolubilité, leur faible toxicité, et par le fait qu'ils présentent des propriétés nouvelles et inattendues par rapport à celles des composés qui ont servi à leur élaboration et qu'ils n'ont pas les effets pharmacologiques indésirables de ces derniers. Préparations et caractères physicochimiques de ces nouveaux produits 1) Theophylline 7 acetate de magnésium Formule brute : C 18 H 18 OH N8 Mg. A titre d'exemple non limitatif le protocole de fabrication peut être le suivant 0,t'mole d'acide 7 theophylline acetique soit 23,82 g, 0.05 mole d'hydro- xyde de magnésium soit 2,9 g, et 190 ml d'eau distillée sont mélangés et brassés au tain marie; jusqu'à dissolution0 On filtre à chaud et on laisse fevenir à température ambiante en refroidissant le produit cristallisé Il est alors essoré, lavé à l'eau glacée puis à l'alcool et à l'ether. On sèche ensuite sous vide en présence de potasse, Pour obtenir un produit complètement anhydre il faut sécher pendant douze heures à 100 .Le rendement est de l'ordre de 90 '(o Caractères physico-chiniigues - Le produit se présente sous forme de poudre blanche - Le pH d'une solution aqueuse à i % est de 4,30 environ0 - Le produit est soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool ethylique, le propylene glycol, dimethyl acetamide et la methyl pyrrolidoneO - Spectre UV (sol. aqueuse à 1 %) : on note un maximum d'absorption à la longueur d'onde de 273 nmO - Azote total : Théorie 22,42 % Trouvé 22,54 %. - Teneur en Magnésium : Théorie 4,86 % Trouvé 4,84 %0 2) Theophylline 7 acetate d'Antazoline Formule développée Nous donnons à titre d'exemple non limitatif, le protocole de fabrication suivant Une suspension de 16 9 d'antazoline base et 14 g d'acide 7 theophylline acetique est chauffée sous agitation jusqu'à dissolution complètes Filtrer à chaud pour éliminer les traces d'insoluble. Amorcer la cristallisation par grattage et glacer. Recupérer le précipité et le séchér. Le rendement est presque quantitatif Caractères physicochimiques : Le produit est une poudre blanche, soluble dans l'eau, dans l'alcool (à la concentration de i %) dans la dimethyl acetamide et la Methyl pyrrolidone, insoluble dans les huiles et très peu soluble dans le propylene glycol. Analyse élémentaire : Théorie Trouvé Carbone 62,l0 % 61,70 % Hydrogène 5,76 % 5,83 % Azote 19,47 % 19,50 % 3) Theophylline 7 acetate du 3 pyridine methanol (Chlorhydrate) Formule développée Poids moléculaire : 365,76 Formule brute : C15 H16 04 N5 Cl Un exemple de fabrication donné à titre indicatif mais non limitatif est donné ci-après Mettre 40 g d'acide 7 théophylline acetique dans 400 cm3 de benzène, distiller quelques cm3 de benzène pour éliminer par azéotropie les traces d'eau. Ajouter à froid 160 cm3 de chlorure de thionyle. Porter au reflux jusqu'à dissolution complète (solution rouge-orangée).Deux heures après, concentrer à pression ambiante jusqu'à 200 cm3, refroidir, cristalliser et compléter par addition d'éther de pétrole, sécher (F - 152 - 154 ). Le produit obtenu (rendement quantitatif) contient des traces de SO Cl2 qui ne gênent pas l'estérification ultérieure. A la solution de pyridine methanol dans le chlorure de methylene, on ajoute le chlorure d'acide theophylline acétique, on chauffe 4 heures à reflux. Laisser cristalliser, refroidir, essorer et sécher. Purification : On retourne à la base en traitant le- chlorhydrate brut par du bicarbonate de soude à 10 ó : recristalliser la base qui est ensuite mise en solution dans l'alcool absolu et traitée par un mélange Alcool absolu-Acide chlorhydrique jusqu'à pll 1 1. On recristallise le chlorhydrate, on glace. on ajoute de l'éther. Après avoir été essorés, les cristaux sont lavés et seches sous vide. Caractères nhysico-chimiques Poudre blanche très soluble dans l'eau. peu soluble dans l'alcool ethylique. la dimethyl acetamide et la riethyl pvrrolidone Point de fusion : 1PO - 182 C Analyse élémentaire : Théorie Trouvé Carbone 9,25 t3 49,20 % Hydrogène 4,40 % 4,30 % Azote 19,16 % 19,20 % Chlore 9,69 % 9,65 % Indice de saponification : 310 - (Théorie 307) Dosage par perchlorimétrie : 99 %0 Toxicologie Toxicité aiguë chez la souris :Per os IV DL 50 du Theophvlli.ne 7 acetate de magnésium > 5000mg/Kg DL 50 du Theophylline 7 acetate d'antazoline 580mg/Kg 75mg/kg DL 50 du Theophylline 7 acetate de nicotinol (HCl) > 5000 mg/Kg 210mg/kg En toxicité sub chronique et chronique (6 mois), il n'a pas été décelé chez le rat d'effets toxiques L'examen des viscères à l'autopsie n'a pas permis de relever d*s anomalies macroscopiques et histologiques. Pharmacologie et apvlications thérapeutiques 1) Theophylline 7 acetate de magnésium On a recherché les propriétés psychoanaleptiques en mesurant l'antagonis- me de la narcose barbiturique induite chez la souris par 60 mg/kg de mebubarbital sodique par voie intraperitoneale 60 mn après l'administra~ tion orale du produit0 On a évalué la durée de la perte du reflexe de redressement, en minutes, comparativement à la théophylline prise comme référence Assez paradoxalement le theophylline 7 acetate de magnésium a augmenté de façon sensible la narcose barbiturique (+ 32 % à la dose de 300 mg/Kg) alors que la théophylline a bien entendu des effets inverses (-36 % à la dose de 100 mg/kg)O Les crises audiogènes chez la souris n'ont pas été augmentées par le produit. A Ia dose de 10 mg/kg (i.v.) chez le chien, le théophylline 7 acetate de magnésium n'a pas influencé la fréquence cardiaque, la pression artérielle ni la force de contraction cardiaque. A ensuite été étudiée l'action du théophylline 7 acétate de magnésium sur l'arbre bronchique : le produit s'est révélé très faiblement actif. Par contre d'excellents résultats ont été obtenus lorsque la cholerese et la diurèse ont été étudiées chez le rat puisque le produit agit lorsqu'une dose 100 mg/kg (per os) est administrée. Cholerèse : + 29 % (au bout de 40 minutes) Diurèse : + 38 % (moyenne des augmentations des débits urinaires mesurées sur 6 heures) Des essais cliniques chez l'homme ont été entrepris dans les services de Médecine Générale (insuffisances hépatiques, syndrome pré-menstruel). Des résultats encourageants ont été obtenus et aucun signe d'intolérance n'a pu être relevée Une bonne sédation de la douleur a pu être notée dans les algies prémenstruelles 2) Theophylline 7 acetate d'Antazoline Pour ce produit également, les modifications de certains effets de la théophylline conjugues aux propriétés de l'antazoline permettaient d'entrevoir des applications-thérapeutiques intéressantes - Narcose barbiturique : augmentation de 23 9' de la durée après adminis (chez la souris) tration de 100 mg/kg (per os) - Crises andiogènes : pas d'influence même à des doses de 300 mg/kg (chez la souris) (per os) - Spasme bronchique : (méthode de Konzett et Rossler) provoqué par - l'histamine : excellente protection avec # 100 &gamma;/kg - (IV) - la 5 Hydroxyhyptamine : excellente protection avec mg/kg (IV) - l'acetyl choline : excellente protection avec o mg /kg (IV) - l'éther : pas de protection. - Recherche de l'activité antalgique (technique décrite par Kosteretal Feder. Proc. 1959, 18, 412). Les contorsions provoquées par l'acide acetique (i.p.) chez la souris sont inhibées de 40 9' lorsqu'une administration préalable de 300 mg/kg du produit est effectuée par voie orale. - Coronarodilatation (Technique de Langgendorf) absence d'effet à la concentration de 1.10 - - Action sur quelques paramètres cardiovasculaires (chien) à 10 mg/Kg (TV) : effet chronotrope positif, pas d'influences sur la pression artérielle, Les résistances périphériques et la respiration. - Action choleretique (rat) Augmentation de 18 % du débit basal après administration orale de 150 mg/kg. - Action diurétique (rat) Augmentation moyenne de 87 % de la diurèse dans les 6 heures qui sui vent l'administration de 100 mg/kg de théophylline 7 acétate d'antazo line (théophylline à la même dose : 64 9'). D'excellents résultats cliniques (78 % de cas favorahles) ont été obtenus après traitement avec cette substance des troubles du syndrome prémenstruel où il est intéressant d'appliquer une thérapeutique sédative anti-histaminique, antalgique et diurétique Un très petit nombre seulement de patientes ont accusé une légère somnolence qui a d'ailleurs cédé en diminuant la posologie initia]e. De bons résultats (60 % de bons résultats. 17 % de résultats moyens) ont été aussi obtenus dans le traitement de l'asthme. Les petites insuffisances hepato-biliaires et renales sont aussi houreusement influoucées par le produit 31 Théophylline 7 acétate du 8 pyridine methanol (Chlorhydrate) - Narcose barbiturique : pour cc produit également on n pil noter une (chez la souris) augmentation de la durée du sommeil après admi nistration de 300 mg/kg (per os) Par contre à la dose de 100 mg/kg aucun effet ne s'est manifesté - Crises auliogenes : très légère potentialisation à la dose de (chez la souris) 500 mg/kg (per os) - Spasme bronchique : (méthode de Konzett et Rossler).Le produit n'a pas d'action notable - Action sur quelques paramètres cardiovasculaires (chien) . A 20 mg/kn (I.V.) le théophylline 7 acétate du 3 pyridine methanol augmente légè rement la fréquence cardiaque, diminue transitoirement la pression ar térielle et les résistances périphériques. ne modifie pas le débit coronaire et la respiration - Action cholérétique : augmentation de 31 % de la cholerèse de base (chez le rat) après administration de 200 mg/kg (per os). - Action diurétique : augmentation moyenne de 93 % de la diurèse (chez le rat) dans les 6 heures qui suivent l'administration de 250 mg/kg par voie orale et de 121 % lors que 500 mg/kg sont administrées par la même voie La faible toxicité de ce produit, la conjonction des activités cholérétiques, vasodilatatrices diurétiques ont conduit à entreprendre une expérimentation clinique dans le domaine cardiovasculaire. Les résultats se sont avérés excellents d'une part sur les conséquences de l'atherosclérose : troubles vasculaires périphériques, (80 % de cas favorables), insuffisance rénale, d'autre part sur les phénomènes de stase respiratoire ou les oedèmes. Les produits actifs faisant l'objet de la présente invention peuvent etre administrés par voie orale, rectale et parentérale, seuls ou associés à d'autres principes actifs (vitamines. antalgiques, antispasmodi ques, sédatifs, cardiotoniques, hépatoprotecteurs, cholagogues, antiinflammatoires). Sont donnés à titre non limitatif, quelques exemples de formes pharmaceutiques : Exemple 1 Dragées : Theophylline 7 acetate de magnésium ..... 150 m Excipient QSP ..................... 1 dragée à délite ment enterique. Exemple 2 Ampoules buvables : Theophylline 7 acetate de magnésium ...... 200 mg Siorbitol ................................ 6 g Excipient QSP ............................ 1 ampoule buvable de 10 ml. Exemple e > Comprimés Theophylline 7 acetate d'antazoline ...... 25 mg Excipient QSP .............. 1 comprime Exemple 4 Suppositoires Theophylline 7 acetate d'antazoline ...... 25 mg Excipient QSP ............... 1 suppositoire Exemple 5 Gélules : Théophylline 7 acétate de 3 pyridine me thanol ...................... 100 mg Excipient QSP ................. 1 gélule Exemple 6 Ampoules injectables Theophylline 7 acétate de ô pyridine me thanol ...................... 100 mg Excipient QSP ................. 1 ampoule de 5 ml Exemple 7 Dragées Théophylline 7 acétate de j pyridine metha nol ...................................... 100 mg Pyridoxine (vit. B 6) .................... 50 mg Excipient QSP .- 1 dragée. REVENDICATIONS 1. Deux nouveaux sels de l'acide théophylline 7 acétique, correspon dant à la formule générale dans laquelle R peut être - l'ion magnésium : théophylline 7 acétate de magnésium (sel) - l'antazoline : théophylline 7 acétate d'antazoline (sel) 2. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traite ment des troubles circulatoires cérébraux et périphériques, de l'atheromatose, du syndrome pré-menstruel, des insuffisances hepa to biliaires et rénales, les produits faisant l'objet de la reven dication 1. 3. tes compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les nouveaux composés selon la revendication 2. 4. tes compositions pharmaceutiques selon les revendications 3. admi nistrables par voie orale,parentérale et rectale. 5. tes compositions selon les revendications 3. et 4. pouvant être associées à d'autres principes actifs : vitamines, antalgiques, antispasmodiques, sédatifs, cardiotoniques, hépato-protecteurs, cholagogues, anti-inflammatoires.