La présente invention a pour objet l'introduction en thérapeutique humaine et vétérinaire des flufénamates de tétracyclines, corps nouveaux doués de propriétés à la fois antibiotiques anti-inflammatoires antalgiques et antipyrétiques La combinaison de ces activités ainsi que leurs large spectre antibiotique confèrent à ces corps des indications partioulièrement intéressantes en leur permettant d'assurer la lutte contre les deux composantes majeures et contre les principaux signes généraux des processus infectieux. Conditionné au poids médicinal, ce nouveau médicament est présenté, seul ou en asseciation compatible, sous une forme pharmaceutique acoeptable soit sous la forme de comprimés, soit sous la forme de capsules, soit enoore sous la forme de suspension, de supp@sitoires, de pommade, etc. Conformément à l'invention, les flufénamates de tétracyclines répendent à la formule générale : dans laquelle, en particulier : R1 est un hydrogène, un halogène, un radical méthyle, ou un groupement aminé ou azidique ou alcanoyloxyle ; X2 est un hydrogène ou un radical méthyle R3 est un hydroxyle ou un radical méthyle ou constitue avec un radical "méthylène" ; R4 est un hydrogène ou un hydroxyle ou un radical méthyle ;; R' et R' représentent l'hydrogène ou des radicaux alcoylés arylés, cycloalcoylés, arylalcoylés, hétérocycliques, semblables ou différents, substitués ou non par des groupements divers tels que les groupements carboxyliques, aminés. Diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent d'ailleurs de la description détaillée qui suit. On donne @i @après@ à titre d'exemple, la formule, le mode de préparation et les caractères du flufénamate de tétracycline. Ce dernier a pbur formule développée : Sa formule brute est @ C22 H24 N2 O8 C14 H10 F3 NO2 (soit C36 H34 F3 N3 O10) Son poids m@léculair @ est : 725,@@ g Tétracycline base :@1,24 % Acide flufenamique : 3@,75 %. I-MODE DE PREPARATION @T @ARACTERES Préparation : Dans un bêcher de 1.000 ml forme haute, on introduit 5,62g (0,02 mole) d'acide flufénamique avec 400 ml de méthanol R.P. On agite à l'aide d'un agitateur électromagnétique. On ajcute la tétracycli@e base assez rapidement et l'on maintient l'agitation pendant @inq minutes. On évapere le méthanol à l'aide d'un évaporateur rotatif sou@ vide et d'un bain-marie à 37 - 40 C ou de tout autre ma tériel "ad hoe" juaqu'à @btention d'un résidu visqueux. On sèche sous vide, en broie le produit et l'en sèche à nouveau sous vide. Catactères : Aspect : poudre de couleur jaune, Point de f@sio@ : (Mettle@@ @P 1-2e minute) entre 112 et 122 C (117 C) H@@idité . (@ @@ @@@ @) @rieure à 1,30 %. S@@@@@ @@@ L@ @@ @@@@@@@ @ @@ @é@@@te, en solution méi@a @@lique, les @@ @ - @@@@@@ @@ @@5 @ - 355 @@ @@ II-ETUDE TOXICOLOGIQUE ET PHARMACOLOGIQUE Elle comporte 10) la détermination de la toxicité aiguë 20) la détermination de l'activité antibiotique 3 ) la détermination de l'activité anti-inflammatoire 40) la détermination de l'activité antalgique, 50) la détermination de l'activité antipyrétique du flufénamate de tétracycline. s - Toxicité aiguë On a effectué la détermination de la toxicité aiguë sur des lots de 10 souris mules de 20 g, provenant des élevages Oh. River. On a administré à trois lots de 10 souris, par voie orale, sous un volume de 0,5 ml, 750 mg/kg - 1.500 mg/kg - 3.000 mg/kg d'une suspension de flufénamate de tétracycline dans 0,5 % de carboxyméthylcellulose. On a noté la mortalité et observé le comportement pendant cinq jour. Le pourcentage de mortalité enregistré est le suivant - 7.50 mg/kg = O fi de mortalité 1.500 mg/kg =30 % de mortalité 3.000 mg/kg = 70 % de mortalité La DL 50 doit être située aux environs de 2.000 mg/kg. B - activité antibiotique L'activité antibiotique du flufénamate de tétracycline a été déterminée en appliquant la technique indiquée dans la Pharmacopée française, édition de 1965, page 1.209, pour le dosage microbiologique de la tétracycline par voie turbidimétrique. Le microorganisme test est Staphylococcus aureus ATCC 6.538 P. Résultats La moyenne des résultats obtenus avec le flufénamate de tétracycline montre une activité antibiotique égale à 95,5 % par rapport à l'étalon. Le flufénamate de tétracycline titre dans ces conditions : 585 à 613 g de tétracycline base pour 10000 g de sel. C - Activité anti-inflammatoire Principe s On recherche le pouvoir anti-inflammatoire sur l'oedème de la patte du rat provoqué par la carragénine. Technique et résultats Rats de 120-130 g mâles Charles River - 10 par dose. 3 doses d'acide flufnamique = 3 - 9 et 27 mg/kg "per os 3 doses équivalentes du flufénamate de tétracycline, soit 2 7,75 - 23,26 et 69,8 mg/kg "per os". On détermine les activités anti-oedémateuses obtenues trois heures après la production de l'oedème (délai généralement retenu) ou cinq heures après (maximum de l'enflure). Elles sont tout à fait comparables comme le montrent les fig. la et 1k où les doses d'acide flufénamique et de flufénamate de tétracycline sont indiquées en abscisse, en ordonnée, on a représenté la dos active,(D.A.) le.. représentent l'acide flufénamique, tandis que les + représentent le flufénamate de tétracycline. Les doses actives 50 ss déduites de cet essai sont s ( 33 mg/kg d'acide flufénamique, pour le temps ) soit 85,2 mg/kg de flufénamate de 3 heures ( tétracycline. ( 37 mg/kg d'acide flufénamique, pour le temps ) soit 95,5 mg/kg de flufénamate 5 heures ( de tétracycline. Tableau I D.A. 50 - Oedème à la carragénine Temps 3 heures 5 heures Acide flufénamique 33 mg/kg 37 mg/kg Flufénamate de 85,2 mg/kg 95,5 mg/kg tétracycline (# 33 mg/kg acide) (# 37 mg/kg acide) D - Activité antalgique Principe : On recherche le pouvoir antalgique sur le syndrome de torsion provoqué chez la souris par la phénylquinone (test ae Siegmund). Technique et résultats : - Souris de 19@21 g mâles Charles River - 12 par dose - Doses utilisées : acide flufénamique = 50 - 100 - 200 mg/kg flufénamate de tétracycline = 129 - 258 et 516 mg/kg (doses équimoléculaires) -Les résultats obtenus sont rassemblés ans le Tableau II suivant. Tableau II Traitement Nombre de Activité contorsions par groupe de six souris Carboxyméthyl-cellulose 0,5 % (témoin) 192 ( 50 mg/kg 147 23 % Acide (100 - 128 33 % flufénamique )200 - 69 64 % Flufénamate (129 mg/kg 142 26 % de ) 258 126 34 % tétracy- (516 - 98 49 % cline Ces résultats illustrés par la fig. 2 ou en abscisse, on a toujours les doses en milligrammes par kg d'acide fluféna- mique indiqués tar . et les doses de flufénamate de tétracycline indiqués par +, et où, en ordonnéé, D.A. indique la dose active montrent que l'on retrouve l'activité de l'acide fluSé- namique dans le flufénamate de tétracycline. La DA 50 d'acide flufénamique sur ce test est de 150 ma/kg. La DA 50 du flufénamate de tétracycline est de 387 mg/kg. E - Activité anti@yrétique Principe : On recherche le pouvoir antipyrétique sur l'hyperthermie provoquée chez le rat par la lev@re de bière. Technique et ré@ultets : La fièvre est produite @@ez le rat par l'injection souscutanée de 10 ml/kg d'une @uspension aqueuse de levure de bière à 10 %. On réalise deux essais : @er es@ai : comparaison de l'acide flufénamique à 50 mg/kg et du flufénamate de tétracycline à 129 mg/kg (dose àquimeléculaire) et de l'acide acétylsalicylique. Zéme essai :comparaison de l'acide flufénamique et du fluféna mate de tétracycline à doses équimoléculaires. Ces deux essals sont illustrés par la fig. 3, où le témoin est indiqué par .-. , l'acide flufénamique à 50 mg/kg par # - - - #, le flufénamate de tétracycline à 129 mg/kg par o-.-.- o , l'aspirine à 100 mg/kg par + - - - -+ ; et par la fig. 4, où le témoin est indiqué par * , acide flufénamique à 50 mg/kg par # - - - -#, à 100 mg/kg par #- - - - # à 200 mg/kg par #- - #, le flufénamate de tétracycline à 129 mg/ kg par # - g, à 258 mg/kg par # - - , et à 356 mg/kg par e - # ; en abscisse, on a exprimé les heures avant et apres l'administration, la flèche indiqué par L représentant l'injection de levure, la flèche indiquée par T le début du traitement. Les résultats obtenus montrent que : ( - l'acide flufénamique est plus actif que l'aspirine (fig. 3) ) - le flufénamate de tétracycline a la même activité anti ( pyrétique que l'acide flufénamique (fig. 3). ) - l'effet obtenu avec une dose de 50 mg/kg exprimée en acide ( flufénamique est important et il ne semble pas qu'il y ait ) proportionnalité entre la dose et l'effet, tant pour l'acide ( flufénamique que peur le flufénamate de tétracycline (fig. 4) CONCLUSIONS : Les propriétés anti-inflam@atoires, antipyrétiques et analgésiques de l'@cide fl@fér@@@que s@nt retrouvées dans le flufénamate da t@@@a@@ci@@@ l@@@@@@ l'on utilise des d@ses équi- meléculaires. EXEMPLE S D'U@@@@@@@@@@ @ @@@ @@ @ @ @@@@@ @@@Z L'H@MME Sfur la base @@@ @@@ @ @@@colegiques recueillies et ei@dessus ex@@@ees, @@ les @lufénam@@@e@ @e @@tr@cyclines @@i@ @@tibi@tiques, @nti- inflammatoires, antipyrétiques et antalgiques. L'action antibiotique est très large et s'exerce contre la plupart des germes Gram positifs et Gram négatifs, contre certains virus, contre les rickettsidés et certains autres parasites, contre certains champignons, etc. L'ensemble de ces activités confère aux flufénamates de tétracyclines des propriétés thérapeutiques particulièrement intéressantes en leur permettant d'assurer la lutte contre les deux composantes majeures et contre les principaux signes généraux des processus infectieux ; simultanément, ils combattent l'agent causal et contiennent dans des limites raisonnables, les réactions de l'organisme. Ils connaissent donc de nombreuses indications et sont utilés, tant par voie générale que par voie locale, dans la plupart des domaines : pneumo-phtisiologie , - gastro-entérologie, rhumatologie, oto-rhino-laryngologie, stomatologie, ophtalmologie dermatologie,.... A titre d'exemples non limitatifs - par voie générale, on administrera quotidiennement à l'adulte 4 à 8 comprimés ou capsules dosés à 400 mg de flufénamate de tétracycline ou 3 à 6 suppositoires dosés à 600 mg de flufénamate de tétracycline, en trois ou quatre prises bien réparties au cours du nycthémère, dans des affections comme les bronchites, bronchectasies, asthmes surinfectés, parotidites, hépatites, ictères infectieux, cholécystites, pancréatites, rhumatismes infectieux, polynévrites, etc. Chez l'enfant, on prescrira 30 mg par kg et par jour, en trois ou quatre prises régulièrement espacées, sous forme par exemple, d'une poudre dosée à 6 io ou d'un sirop dosé à 3 % ou de comprimés contenant 150 mg de flufénamate de tétracycline. - en usage local en dermatologie, dans les dermatoses infectieuses avec phénomènes inflammatoires et dans les dermatoses allergiques, on appliquera, deux à quatre fois par jour, un peu de pommade ou de "spray" dosé à 5 Wjo de flufénamate de tétracycline. en gynécologie, dans les vulvo-vaginites, cervicites, etc. on pulvérisera une ou deux fois par jour, pendant quelques jours quelques millilitres d'une mousse dosée à 5 fo de flufénamate de .tétracycline ou lao n introduira, selon le même rythme, un ovule dosé à 150 mg de flufénamate ae tétracycline. en oto-rhino-laryngologie dans les rhino-pharyngites et amygdalites, on pulvériser-, trois à six fois par jours, un millitre environ d'un collutoire dosé à 3 ,sö de flufénamate de -tétlacycline. en ophtalmologie, dans les blépharites, conjonctivites ..., on instillera, trois ou quatre fois par jour, une ou deux gouttes d'un collyre dosé à 1 % de flufénamate de tétracycline (cette forme peut être utilisée également en oto-rhino-laryn gol1ogie- dans les sinusites, dans les. otites, etc). Selon les indications, le flufénamate de tétracycline pourra être associé à un ou plusieurs autres principes actifs en particulier une levure, un ferment lactique, une vitamine, un autre antibiotique,un antiviral,un antifogique, etc. EXEMPLES D'UTILISATION THERAPEUTIQUE EN ART VETERINAIRE Les flufénamates de tétracyclines sont utiles dans la prophy- laxie et le traitement des maladies infectieuses de l'animal tant générales que locales. Ainsi ils permettent d'assurer la défense des jeunes animaux contre l'infection à l'égard de laquelle ils accusent une prédi3- position particulière au cours de l'élevage, notamment contre les affections intestinales comme ira diarrhée des Jeunes porcs, des veaux, et des poulains provenant d'une infection ombilicale. La forme la mieux adaptée à l'administration chez l'animal est la poudre que l'on préconise de mélanger à la nourriture. Un exemple de posologie adaptée.au flufénamate de tétracy dinde figure dans le tabieau suivant en cas de maladie déclarée à titre Préventif Poulains et 600 à 1.200 mg par jour 300 mg par jour veaux Volailles 6 à 9 g par jour 3 à 4 g par jour. pour 100 poules pour 100 poules Les formes locales (collyre, pommade, etc...,) ont également de nombreuses indication en Thérapeutique Vétérinaire. Les flufénamates de tétracyclines peuvent être administrés seuls ou associés par exemple avec des vitamines, des acides aminés, des sels minéraux, etc..., REVENDICATIONS l - Médicament antibiotique, anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique à base de flufénamate une tétracycline, caractérisé en ce que le principe actif est le flufénamate d'une tétracycline et a pour formule chimique développée dans laquelle en particulier :: R1 est un hydrogène, un halogène, un radical méthyle, ou un groupement aminé ou azidique ou alcanoyloxyle R2 est un hydrogène ou un radical méthyle f R3 est un hydroxyle ou un radical méthyle ou constitue avec R2 un radical "méthylène" R4 est un hydrogène ou un hydroxyle ou un radical méthyle ; ' et R" représentent l'hydrogène ou des radicaux alcoylé-s arylés, cycloalcoylés, arylalcoylés, hétérocycliques, semblables ou diffrents, substitués ou non par des groupements divers tels que les groupemen-ts carboxyliques, aminés. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 400 mg de flufénamate de tétracycline pour un comprimé ou une capsule. 3 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 150 mg de flufénamate de tétracycline pour un comprimé ou une capsule. 4 - Médicament suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'il comporte 600 mg de flufénamate de tétracycline pour un suppositoire. 5 - médicament suivant la revendication 1, caracterise en ce qu'il comporte 3 g de flufénamate de tétracycline pour 100 grammes de sirop. 6 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 6 g de flufénamate de tétracycline pour 100 grammes de poudre aromatisée. 7 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient 5 g de flufénamate de tétracycline pour 100 grammes de pommade, de mousse ou de liquide à pulvériser localement. 8 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient 150 mg de flufénamate de tétracycline pour un ovule. 9 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient 3 g de flufénamate de tétracycline pour 100 grammes de collutoire. 10 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient 10 centigrammes de flufénsmate de tétracy clin pour 10 millilitres de collyre. Il - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, outre le flufénamate d'une tétracycline, un ou plusieurs autres principes actifs compatibles, tels qu'une levure, un ferment lactique, une vitamine, un autre antibiotique un antiviral, un antifongique.