FR 2514353 A2 19830415 FR 8119025 A 19811009 DERIVES DE PIPERIDINE ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. Le présent certificat d'addition concerne des dérivés de pipéridine et leur application en thérapeutique. Dans la demande de brevet principale sont décrits des composés de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe hydroxyalkyle en C1-Cs, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkyl(C1-C6)-aryle, notamment alkyl (C1-C6) phényle, un groupe alkyl (C1-C6)-cycloalkyle (C3-C6), un groupe aryle, notamment un groupe phényle, un groupe arylalky- lidène (C1-C6), notamment un groupe phénylalkylidène (C1-C6), un groupe alcoxy (C1-C6) carbonyle, un groupe alcanoyle en C1-C6, un groupe arylcarbonyle, notamment benzoyle, R, R2 et R représentent indépendaznment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe alkyle en C1-Cs, un groupe nitro, cyano, amino, mono- ou dialkyl (Cl-C6)-amino, un groupe trihaloalkyle en C 1-C6 ou un groupe -CONR R dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou bien R1 a la signification donnée précédemment et R2 et R3 représentent ensemble un radical méthylène- ou éthylène-dioxy dont les 2 atomes d'oxygène sont fixés sur des atomes adjacents du noyau phényle, R, R1, R2 et R3 ne représentant pas simultanément un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. te présent certificat d'addition a pour objet des composés qui répondent à la formule dans laquelle R represente soit un atome d'hydrogène, soit un.radical (C1-4) alkyle, soit un radical hydroxy-(C1-4) alkyle, soit un radical (C1,4) alcoxycarbonyle, soit un radical benzyle pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C1-4) alcoxy, soit le radical phénéthyle, soit le radical phbnyl-3 propyle, X représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux (C1-4) alkyle, (C1-4) alcoxy, trifluorométhyle, méthylènedioxy ou bien X forme avec le noyau phényle un radical naphtyle, R et X ne pouvant représenter simultanément des atomes d'hydrogène. Ces composés sont plus particulièrement les composés suivants l'éthoxycarbonyl-l (méthyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, l'étho- xycarbonyl-1 (trifluorométhyl-3 benzyloxy) -4 pipéridine, la méthyl-l(trimétioxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la m6thyl-l (trifluorométhyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pîpéridine, la mXthyl-l (dichloro-3, 4 benzyloxy)-4 -4 pipéridine, l'éthoxycarbonyl-1 (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'ùhydroxy-2 éthyl)-l (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, 1' (isopropyloxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (trimethoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la phenOthyl-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 -pipéridine, l'(isopropyl-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine, la (méthoxy-4 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl)-l (triméthyoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-3 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'(hydroxy-2 Fthyl)-l (dichloro-2,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la phénéthyl-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine la (phényl-3 propyl)-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-3 benzyl) -l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4pipéridine, la (phényl-3 propyul)-1 (méthoxy-4 benzyloxy) -4 pipéridine, la (méthoxycarbonyl)-1 (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, 1' éthoxycarbonyl-l (dichloro-2,4 benzyloxy) -4 pipéridine, l'éthoxycarbonyl-l (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et la (bromo-4 benzyloxy)-4 pipéridine. Les sels d'addition que forment les composes (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés de la manière suivante On fait réagir un composé (II) dans lequel R' représente un radical protecteur de l'azote tel que le radical nitro-4 benzoyle, benzoyle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué ou alkyle avec un composé Lans lequel Y représente un radical réactif tel qu'un atome de chlore ou de brome ; puis soit on élimine le radical protecteur R' s'il ne correspond pas à un radical R, soit on réduit le radical protecteur benzoyle éventuellement substitué, soit on fait réagir un composé (I) avec un composé RZ dans lequel Z est un groupe réactif de manibre à greffer le radical R. Les exemples'suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 : Méthyl-l(chioro-4 benzyloxy)-4 pipéridine et son chlorhydrate Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on lave 3 fois à l'éther de pétrole 4,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium å 55 % dans de l'huile. On ajoute ensuite 10,1 g (0,1 mole) de mFthyl-l hydroxy-4 pipéridine en solution dans 100 ml de DMF. On agite 1 h à la température ambiante puis on refroidit par un bain d'eau glacée et on ajoute 19,3 g (0,12 mole) de chlorure de p-chloro-benzyle en solution dans 50 ml de DMF. Une fois l'introduction terminée, on agite 4 h à la température ambiante et laisse au repos une nuit. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée et extrait a l'éther 3 fois. La phase organique est lavée 1 fois a l'eau puis en extrait avec HCl dilué (1-2 N). La phase aqueuse est ensuite alcalinisée par NaOH. On extrait à l'éther puis lave a l'eau 4 fois. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. L'huile obtenue est distillée 2 fois et on recueille la fraction passant à 94-98 C/0,04mmHg.On obtient une huile que l'on reprend dans de l'éther et on fait précipiter le chlorhydrate en ajoutant du gaz chlorhydrique. On filtre et rince à l'éther le chlorhydrate.On le reprend dans le minimum d'isopropanol à chaud puis on ajoute 5 fois le volume d'acétate d'éthyle et on laisse recristalliser le composé. F = 149-l510C. EXEMPLE 2 : Benzyl-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine et son fumarate Dans un ballon tricol de 250 ml placé sous atmosphère d'azote on lave 3 fois à l'éther de pétrole 2,2 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium a 55 % dans de l'huile. On introduit ensuite 9,6 g (0,05 mole) de benzyl-l hydroxy-4 pipéridine en solution dans 30 ml de DMF. Une fois l'addition terminée, on agite 1 h a la température ambiante. On ajoute ensuite, en refroidissant par un bain d'eau glacée, 13 g (0,06 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 30 ml de DMF. On agite 5 h a la température ambiante puis on laisse reposer la nuit. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée. puis extrait à l'éther. Le produit est ensuite extrait avec HC1 dilué. La phase aqueuse est alcalinisée par NaOH puis on extrait a l'éther, on lave a l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. t'huile obtenue est reprise dans du pentane a chaud. Le produit cristallise. On filtre et le recristallise dans de l'isopropanol. On obtient la base que l'on dissout dans 70 ml d'méthanol et ajoute une solution filtrée de 2,9 g (0,025 mole) d'acide fumarique dans 140 ml d'éthanol. On filtre et seche le sel formé. F = 160-1610C. EXEMPLE 3 : (Chloro-4 benzyl)-1 (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine et son fumarate 3.1. - (chloro-4 benzoyl)-1 hydroxy-4 pipéridine Dans un erlenmeyer d'un litre, on place 30 g (0,296 mole) d'hydroxy-4 pipéridine, 260 mi de CHC13, 57,3 g (0,414 mole) de K2CO3 et 260 ml d'eau. On ajoute en 15 mn, en refroidissant par un bain d'eau glacée, 51,8 g (0,296 mole) de chlorure de p-chloro-benzoyle dissous dans 50 ml de CHCl3. On agite une nuit a la température ambiante. On décante, extrait avec CHCl3 et lave a l'eau jusqu'S pH 6-7. On seche sur MgSO4, filtre et concentre. On recristallise le composé dans de l'acétate d'éthyle. 3.2. - (chloro-4 benzoyl)-1 (triméthoxy-3,4,5 benzylxoy)-4 pipéridine Dans un ballon tricol, sous atmosphère d'azote, on lave 3 fois a l'éther de pétrole 0,96 g (0,022 mole) de NaH à 55 % dans de l'huile. On ajoute ensuite 4,8 g (0,02 mole) du composé obtenu sous 3.1. dissous dans 50 ml de DMF. On agite 1 h après la fin de l'addition a la température ambiante. On refroidit ensuite par un bain d'eau glacée et on ajoute 5,4 g (0,025 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzyle dissous dans 10 ml de DMP. On agite 3 h à la température ambiante, puis on laisse au repos une nuit. On verse dans de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyl4. On lave a l'eau, seche sur MgSO4, filtre et concentre. L'huile obtenue est reprise dans de l'éther puis filtrée. te filtrat est concentré et passif sur colonne d'alumine (éluant CHCl3). Le produit ne cristallise pas et est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 3.3. - (chloro-4 benzyî)--1 (trimethoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine et son fumarate Dans un ballon, sous atmosphère d'azote, on ajoute a la température ambiante, a une suspension de 0,38 g (0,01 mole)de AlLiH4 dans 30 ml d'éther sec, 7 g (0,0167 mole) du composé obtenu sous 3.2., dissous dans 70 ml d'éther sec. On chauffe 3 h a la température du reflux. On hydrolyse par 2,6 ml d'isopropanol et 3,3 ml d'eau saturée par NaCl. On filtre et rince a l'éther. On extrait le produit dans de l'acide chlorhydrique dilué puis on alcalinise le mé;ange réactionnel avec NH4OH et extrait a l'éther. On lave a l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient une huile que l'on dissout dans 30 ml d'éthanol et ajoute a une solution filtrée de 1,2 g (0,0105 mole) d'acide fumarique dans 60 ml d'éthanol. Le fumarate précipite doucement. On-le filtre, le rince avec un peu d'6thanol puis a l'éther et le sèche. F = 178-1800C TABLEAU Composé R ! Sel F(OC) 1 3-Me CO2Et Huile 2 3-CF3 CO2Et Huile 3 3,4,5-(OMe)3 Me Citrate 4 4-C1 Me Chlorhydrate 149-151 5 3-CF3 Me Chlorhydrate 111-2 6 3,4,S-(OMe)3 CH2 4 Fumarate 160-1 7 4-C1 H Chlorhydrate 157-9 8 3,4-C12 H Chlorhydrate 142,5-144 9 3,4-C12 Cz2 t Chlorhydrate 184-6 10 3,4-C12 Ne Chlorhydrate 119-120 11 4-C1 CO2Et Huile 12 4-C1 CH2 Chlorhydrate 171,5-173 13 3,4-C12 H2CH2OH Chlorhydrate 115,5-117 14 4-0 Pr H Fumarate 140-141,5 15 3,4,5-(OMe)3 CH + Fumarate 178-180 16 4-OMe fuie Chlorhydrate 165-7 TABLEAU (suite 1) r M Composé X R Sel F( C) Composé X R Sel pC"C) 17 4iPr H Fumarate 145-6 18 3,4-( t H Fumarate 170-171,5 19 4-OMe CH 4 G Fumarate 138-9 20 3,4,5-(OMe)3 CHc Fumarate : 167,5-168,5 21 4-OMe t Fumarate 167-8 22 4-OMe C1 Fumarate 152-3 23 4-OMe C1 Pumarate 137-8 24 2,4-C12 oe2oe2oe Fumarate 106-7 25 3,4,5-(OMe)3 cH2CH2 e Fumarate 247-8 26 4-Cl MzCS2CH 4 Fumarate 148-9 Cl 27 3,4,5-(OMe)3 CHS 4 Fumarate 180-181,5 28 4-OMe 22CH2cH 4 Fumarate 125,5-127 29 3,4-Cl2 CO2Me Huile 30 2,4-Cl2 692Et Huile Eb-a64-80C /0 ,00 31 3,4- C 2 t Huile Eb=18 O5 C : /0,003 nur 32 32 4-Br H Chlorhydrate 205-7 Les composés de l'invention (I) ont été soumis a des essais pharmacologiques qui ont montré leur activité antidépressive. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie i.p. La DL 50 varie de 30 a 1000 mg/kg. L'activité antidépressive a été déterminée selon le test de l'antagonisme vis a vis de la ptose réserpinique (Gouret C. et al., J. Pharmacol. (Paris 8, 333-350 (1977). Les souris (mâles, CDl Chartes River, France, 18-22 g) reçoivent simultanément les produits a étudier ou le solvant (voie i.p.), et la réserpine (4mg/kg, voie s.c.). Soixante minutes plus tard, le degré de ptose palpébrale est estimé au moyen d'une échelle de cotation (0 a 4), pour chaque souris. A chaque dose, la moyenne de. cotation et le pourcentage de variation par rapport au lot contrôle, sont calculés. Pour chaque produit, la DA 5O, ou dose qui diminue de 50 % le score moyen de ptose par rapport aux contrôles, est déterminée graphiquement. La DA 50 varie de 4 a 10 mg/kg par voie i.p. L'activité antidépressive a également été déterminée selon le test de potentialisation des hochements de tête (head-twitches) provoqués par le L-5-hydroxytryptophane.(Van Riezen, H. (1972) Arch. Int. Pharmacology, 198, 256-269. Le protocole en est le suivant 24 heures avant l'expérience on place les animaux dans le laboratoire où s'effectuera la manipulation. Le jour de ltxpérience, les souris sont pesées et endormies. Puis on injecte les produits a tester par voie i.p. avant l'injection de L5-HTP par voie s.c. a 125 mg/kg en suspension dans du tween. On compte le nombre de "head-twitches" 30 mn après l'injection de L5-HTP et pendant 60 secondes. Pour chaque.dose, on calcule le nombre moyen de "head-twitches" et le pourcentage de variation par rapport aux témoins. La dose active 50 est établie a partir d'une courbe. La DA 50 varie de 0,1 a 5 mg/kg par voie i.p. Les résultats pharmacologiques montrent que les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de la dépres sion Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou pa rentFrale, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, géîulesr solutions buvables ou injectables, etc... en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 5 a 200 mg. REVENDICATIONS 1. Dérivés de pipéridine, du type defini à la revendication 1 du brevet principal, qui sont: l'éthoxycarbonyl-l (méthyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, l'étho- xycarbonyl-l, la (trifluorométhyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-1 (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-l (trifluorométhyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-i (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la .(dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-1 (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-1 (dichloro-3,4 benzylxoy)-4 pipéridine, l'éthoxycarbonyl-1 (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'(hydroxy-2 éthyl)-1 (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'(isopropyloxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (trimethoxy-3,4,5 benzylo xy)-4 pipéridine, la phenithyl-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'(isopropyl-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (naphtyl-2 méthoxy) -4 pipéridine, la (méthoxy-4 benzyl) -l (méthoxy-4 benzyloxy) -4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl) -l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pîpéridine, la (chloro-3 benzyl) -l (methoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'(hydroxy-2 éthyl)-1 (dichloro-2,4 benzyloxy)-4 piperidine, la phénéthyl-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (phényl-3 propyl)-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-3 benzyl)-l (trimétboxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (phényl-3 propyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (méthoxycarbonyl)-1 (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, il éthoxycarbonyl-l (dichloro-2,4 benzyloxy) 4 pipéridine, 1'éthoxycarbonyl-l (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et la (bromo-4 benzyloxy)-4 pipéridine, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés de pipéridine du type défini à la revendication 1 du brevet principal, en l'espèce la naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et ses sels phamaceutiquement acceptables. 3. Dérivés de piperidine du type défini à la revendication 1 du brevet principal, en l'espèce l'éthoxycarbonyl-1. (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé (II) dans lequel R' représente un radical protecteur de l'azote tel que le radical nitro-4 benzoyle, benzoyle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué ou alkyle avec un composé ans lequel Y représente un radical réactif tel qu'un atome de chlore ou de brome ; puis soit on élimine le radical protecteur R' s'il ne correspond pas a un radical R, soit on réduit le radical protecteur benzoyle éventuellement substitué, soit on fait réagir un composé (I) avec un composé RZ dans lequel Z est un groupe réactif de manière à greffer le radical R, R représentant soit un atome d'hydrogène, soit un radical (C1-4) alkyle, soit un radical hydroxy-(C14) alkyle, soit un radical (C1 4) alcoxycarbonyle, soit un radical benzyle pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C1 4) alcoxy, soit le radical phénéthyle, soit le radical phenyl-3 propyle, et X représentant un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux (C1 4) alkyle, (C1 4) alcoxy, trifluoro- méthyle, méthylènedioxy ou bien X forme avec le noyau phényle un radical naphtyle, R et X ne pouvant représenter simultanément des atomes d'hydrogène. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3 en association avec tout excipient approprié.