-1- 2081487 71 03557 x La présente invention a pour objet des nitrofuryl-triazolo-pyrimidines qui répondent à la formule générale I ei-après : (I) dans laquelle TP est un système cyclique triazolo-pyrimidine et R^ et peuvent etre identiques ou différents et '•epresentent des 10 atomes d'hydrogène ou d'halogène, des fonctions hydrcxyle ou aminé ou des radicaux alcoyle, alcoxy-, acyloxy-, aleoylamino- ou acyla-mino-. La présente invention a également pour objet des procédés pour la préparation de ces composés. 15 Les nouveaux composés conformes à l'invention possèdent une activité antimicrobienne extraordinairement bonne, aussi bien in vitro qu'in vivo. Comme ils possèdent également une grande efficacité vis-à-vis d'Escherichia coli, ils conviennent particulièrement bien au traitement des infections des voies urinaires. 20 c'est la raison pour laquelle leur utilisation pour la préparation de médicaments possédant une activité antimicrobienne, constitue également un objet de l'invention. L'on peut préparer les composés conformes à la présente invention dfune manière connue en elle-même t 25 a) - soit en nitrant des furyl-trlazolo-pyrimidines répondant à la formule II ci-dessous : 3° R,_. dans laquelle : TP, , R2 et R,t ont la même signification que ci-cessus; b) - soit en procédant à la cyelisation par oxydation d!hydrazones répondant à la formule III ou à la formule III1 ci-dessous;; 35 t x NH—N i v QS/ X0' 3 TT 1 H' R2 11 03557 "2" 2081487 R, ,,—,iJH— îi x r r- -®V ff Xx^r ^ I N>/\ ("i') r ^ NO. J> -—. c 5 dans lesquelles ; R,, R0 et R_ ont la même signification que ci-dessus, et -i- c J> Py forme conjointement avec le groupement -M - C , un noyau pyrimidine ; c) - soit en procédant à la cyclisation -accompagnée d'une déshy-10 dratation- d'hydrazides répondant à la formule IV ou à la formule IVr ei-dessous : 15 ■* l r -NH MH NH ME >0 R3 (IV) Rj—/- Py n \j h \\ (IV-) R; 20 il2 O'" N>' N «3 ' 2 dans lesquelles % R^j, Rgj R-j et P3f ont la ïmme signification que ei-dessus j d) - soit ai condensant des aniinotriazoles répondant à la formule 25 générale V ci-dessous ? R* "T (v) dans laquelle s 30 a la même signification que R^ ou représente un groupement 5-nitrofuryl-2-3 avec des composés 1,3- d i c arbony1e répondant à la formule générale VI ci-après s S4 - G0 - CHRi, - C0 - R^ (VI) 35 dans laquelle s R^ a la même signification que ci-dessus, un seul des radicaux R^ représentant toutefois un groupement nitrofurylej ou avec des dérivés réactifs des composés de formule VI ; . 7l 03557 2081487 e) - soit en fermant le noyautriazole dans des diamino-pyrimidines répondant à la formule générale VII cl-après : (VII) -NHg dans laquelle R-^ a la même signification que ci-dessus, à l'aide d'acide nitreux, et en transformant ensuite éventuellement les substituants R,, R0 ou R, d'une manière connue en elle-les 12 3 même, les uns dans/autres. 10 La nitration des furyl-triazolo-pyrimidines peut être effectuée par exemple, à l'aide d'acide nitrique dans de l'acide sulfurique ou de l'anhydride acétique, à de basses températures. Il est particulièrement recommandé de travailler en milieu d'anhydride acétique, si l'on protège en même temps par acétylation, des 15 substituants fragiles tels que des fonctions aminé par exemple. Le radical acétyle peut ensuite être à nouveau dissocié par saponification, le cas échéant. La cyclisation par déshydrogénation des composés de formule III ou III' a lieu de préférence à l'aide d'agents oxydants 20 tels que le tétra-acétate de plomb ou de minium, dans l'acide acétique glacial ou le benzène. L'on peut cependant également utiliser d'autres agents oxydants et d'autres solvants. La déshydratation dss composé de formule IV ou IV' est réalisée de préférence par chauffage avec des agents déshydratants 25 tels que l'anhydride acétique ou l'acjde polyphosphorique. Elle peut cependant être effectuée, dans de nombreux cas, pair simple ébullition dans des solvants inertes à point d'ébullition élevé tels que le toluène ou le xylène. Lors de la réaction des composés hydraziniques qui pré-30 sentent la formule IV, avec des ortho-esters, il se produit une cyclisation qui aboutit directement aux composés de formule I. La condensation des aminotriazoles de formule V avec les de formule, VI , , , composés 1,3-dicarbonyle/est realisée de preference par ébullition dans des solvants polaires, après addition d'une faible quantité 35 d'acide. Parmi les dérivés réactifs des composés de formule VI, il est particulièrement intéressant de mettre en oeuvre les nitriles. Une variante de cette réaction consiste également en la transposition de s-triazolo/¥,3-a7pyrimidines en s-triazolo/2,3-a7 pyrimidines, qui est également réalisée par ébullition dans des 40 solvants polaires auxquels ont été ajoutés des acides minéraux. '/ ! Uoi>i>'/ 2081487 La cyclisation des diaminopyrimidines de formule VII a lieu dans les conditions de diazotation usuelles, par exemple en solution ou en suspension aqueuse, avec du nitrite >de sodium auquel a été ajouté de l'acide chlorhydrique. 5 Dans de nombreux cas, il est avantageux de ne préparer les substituants recherchés qu'après l'obtention du système nitrofuryl-triazolo-pyrimidine à partir de substituants moins fragiles. C'est ainsi que l'on peut obtenir une fonction hydroxyle par exemple par hydrolyse d'un groupement acyloxy- ou d'un atome 10 d'halogène, ou par diazotation et évaporation par ébullition d'une fonction aminé. Une fonction aminé est protégée de préférence par acétylation, pendant la réaction, ou bien elle est introduite ultérieurement par aminolyse d'un substituant halogène. L'on peut inversement préparer à la manière usuelle des groupe-15 ments acylamino- ou acyloxy- par acylation ultérieure de fonctions aminé ou hydroxyle. La manière la plus simple d'introduire le radical alcoxy- consiste à alcoolyser un substituant halogéné. Les substances de formule I conformes à la présente invention peuvent être administrées sous forme liquide ou solide, 20 par voie orale ou parentérale. L'on utilise de préférence comme milieu d'injection, de l'eau qui contient les additifs usuels des solutions d.'injection, tels qu'agents stabilisants, unisseurs et/ou tampons. De tels additifs sont constitués, par exemple, par un tampon de tartrate ou de borate, de l'éthanol, du diméthyl-25 suifoxyde, des complexants (tels que l'acide éthylène-diamine- tétracétique), des polymères de poids moléculaire élevé (tels que l'oxyde de polyéthylène liquide) pour régler 1-a viscosité. Les véhicules solides mis en oeuvre peuvent être, par exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, l'acide 30 silicique fortement dispersé, des acides gras de poids moléculaire élevé (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, des polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que des polyéthylène-glycols). Les préparations 35 convenant à l'administration par voie orale peuvent contenir, si on le désire, des agents aromatisants et édulcorants. En vue de l'utilisation externe, les substances de formule I conformes à l'invention peuvent également être préparées sous formes de poudres ou de pommades ; dans ce but, elles sont mélangées par exemple 40 à des diluants pulvérulents physiologiquement compatibles ou à 71 03557 -5- 2081487 des bases de pommades usuelles. L'invention sera décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limi-5 tatif. EXEMPLE I 3-(5-nitro-2-furyl)-5,7-diméthyl-s-triazolo/4,3-a7pyrimidine L'on dissout 3 g de 2-hydrazino-4,6-diméthylpyrimidine -qui fond à 164°C-, dans 60 ml d'un mélange d'éthano! à 80 % en 10 solution aqueuse et d'une faible quantité d'acide acétique glacial, à chaud, puis l'on ajoute 4,5 g de 5-nitro-furane-2-a.ldéhyde, l'on fait bouillir durant 10 minutes à reflux, l'on sépare par essorage l'hydrazone de couleur orange qui s'est formée, on la lave à l'aide d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau, et on la sèche. Le rendement 15 est de 5,2 g. L'on introduit 4,6 g de cette hydrazone sous agitation, à 40°C, dans une suspension de 12 g de tétracétate de plomb dans 180 ml d'acide acétique glacial, ce qui fait qu'au bout de cinq minutes environ, la solution est décolorée. L'on évapore alors la 20 solution sous vide, l'on triture le résidu avec de l'eau, l'on sépare l'insoluble par essorage (4,9 g) et on l'extrait par ébullition avec du dioxane ; l'extrait limpide dans le dioxane est évaporé sous vide et le résidu d'évaporation est recristallisé dans 20 ml de dioxane (en utilisant du charbon actif). L'on obtient 25 ainsi 1,6 g de cristaux jaune-clair du composé recherché, qui fond à 210-212°C (en se décomposant). EXEMPLE 2 3- (5-nitro-2-furyl ) -5- (et/ou - ) -méthyl-s-triaz1 o/3, 3- a/pyr imldine L'on fait bouillir durant une heure à reflux, 10 g de 30 2-chloro-4-rr.-itîi.vipy ri, ■ 1 dine brute avec 135 ml d1 é'c.ianol et 35 ml d'hydrate o1hydrazine, on la sépare par essorage de l'insoluble, l'on évapore le filtrat sous vide, l'on dissout le résidu d!évaporation dans 25 ml d'eau, l'on ajoute 50 ml de dioxane, l'on introduit goutte à goutte 25 ml de lessive de soude 10N, tout en assu-35 rant le refroidissement par de la glace, l'on sépare la phase qui se trouve dans le dioxane et l'on extrait la couche d'eau à plusieurs reprises encore avec du dioxane. L'on sèche les extraits dans le dioxane, réunis, à l'aide de carbonate de sodium anhydre, on les évapore ensuite sous vide, ce qui donne lieu à 6,5 g de 40 2-hydrazino-4-méthyl-pyrimidine brute. 71 03557 -6= 2081487 L'on dissout le composé d'hydrazine obtenu de la sorte dans un mélange de 50 ml d'eau et de 5 ml d'acide acétique glacial^ l'on ajoute à cette solution une solution de 8,84 g de 5-nitrofu-rane-2-aldéhyde dans 55 «il de rcéthanol, l'on abandonne durant 5 une heure à la température ambiante, l'on sépare par essorage l'hydrazone qui s'est formée, on la lave à l'aide de raéthanol à 50 % en solution aqueuse, puis à l'aide d'éther. Le rendement est de 9*8 g d'hydrazone brute. L'on dissout cette dernière dans 280 ml d'acide acétique 10 glacial chaud, on lux ajoute 20,6 g de tétracétate de plomb sous agitation,, à 60° G « l'on maintient ensuite encore 10 minutes à 60°C, puis 30 minutes à la température ambiante, tout en poursuivant l'agitation, l'on évapore sous vide- l'on triture le résidu d'éva-poration à deux reprises avec chaque fois 30 ml d'eau glacée, l'on 15 extrait à plusieurs reprises la matière insoluble obtenus (8 g)^ par ébullition avec 500 ml de dioxane environ au total, l'on sépare de 1'insoluble3 l'on évapore sous vide les extraits dans le dioxane réunis et l'on recristallise le résidu d'évaporation dans 80 ml de dioxane à 90 % en solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir 20 0.,85 g de cristaux jaune-terne du produit recherché, qui fond à 282-284°C. L'on n'a pas pu établir si le groupement méthyle se trouve en position 5- ou 7- ou s'il sfagit éventuellement d'un mélange d'isomères. EXEMPLE 3 25 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méth.yI-s-trlazolo/¥,3-a7p.yrimidine L'on fait bouillir 1^,28 g de 2-chloro-5-méthyl-pyrimidine,, qui fond à 89°C, avec 15 ml dléthanol et 4,5 ml d'hydrate d'hydra-zine, durant 1 heure à reflux* l'on évapore le filtrat sous vide, après avoir séparé ce dernier de la faible quantité d'insoluble 30 présente., lson triture le résidu d!évaporation avec 2 ml d'eau froide et l'on obtient ainsi 0,9 S de 2-hydrazino-5-méthyl-pyrirni-dine brutes qui fond à 143-145°G„ L'on dissout 0,78 g de ce composé dans m mélange de 6,5 ml d'eau et de 4 ml d'acide ehlorhydrique 2N, l'on ajoute à la solu-35 tion obtenue de la sorte, une solution de 1 g de 5-nitro-furane-2-aldéhyde dans 11 ml de méthanoi; au bout d'une heure de repos on sépare par essorage le précipité qui s'est formé* on lave celui-ci à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % de raéthanol et l'on obtient ainsi 1,6 g d'hydrazone brute de couleur orange. 40 71 03S57 -7- 2081487 L'on dissout 1,5 g de cette hydrazonectens 15 ml d'acide acétique glacial, à 90°C ; lorsque la température est à 60°C, l'on introduit 3,3 g de tétracétate de plomb sous agitation, l'on poursuit l'agitation durant 10 minutes à 60°C et l'on sépare par esso-5 rage, après avoir abandonné le mélange réactionnel durant 1 heure à la température ambiante, puis on lave à l'aide d'acide acétique glacial d'abord, d'éther ensuite, et l'on recristallise le produit solide obtenu de lasarte (1,15 g) dans 25 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et de diméthylformamide contenant du charbon actif, ce qui 10 provoque la précipitation de 0,85 g du produit recherché, sous la forme d'une matière jaune-clair qui fond à 267-268°C. EXEMPLE 4 3-(5-nltro-2-furyl)-7-méthyl-s-triazolo/ff,3cZpyi'imidlne L'on dissout 1,24 g de 4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine, 15 qui fond à 141-142°C, dans un mélange de 8 ml d'eau et 1 ml d'acide acétique glacial, l'on ajoute à cette solution 1,7 g de 5-nitro-furane-2-aldéhyde dissous daris 10 ml de méthanol, l'on chauffe durant un temps bref au bain de vapeur et l'on sépare par essorage, après refroidissement, 1'hydrazone brute qui s'est déposée (2,17 g) 20 puis on la lave à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % de méthanol. L'on introduit 1,9 g de cette hydrazone dans une suspension de 5,2 g de tétracétate de plomb dans 40 ml d'acide acétique glacial, maintenue sous agitation, tandis que la température est de 50°C ; l'on poursuit l'agitation durant 10 minutes encore, à 25 cette température, et l'on sépare par essorage, après refroidissement, le produit recherché sous la forme d'un cristallisât jaune clair. Le composé, qui est obtenu avec un rendement de 0,45 g.» fond à 223°C (en se décomposant). EXEMPLE 5 30 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthoxy-s-triazolo/^,3g7pyrimidine L'on fait bouillir durant 1 heure à reflux, 1,5 g de îDr'ut© 2-chloro-5-méthoxy-pyrimidine/qui fond à 64°C,avec 15 ml d'éthanol et 4,8 ml d'hydrate d'hydrazine, et l'on sépare par essorage, après avoir refroidi pendant une heure au bain de glace, la 2-hydrazino-35 5-méthoxy-pyrimidine brute qui a précipité et qui est obtenue à raison de 0,9 g ; son point de fusion est de 131-132°C. L'on dissout 0,75 g du composé obtenu de la sorte, dans un mélange de 6 ml d'eau et de 2 ml d'acide chlorhydrique 2N à 50°C, l'on ajoute à cette température une solution de 0,84 g de 71 Ô3557 -8- 2081487 5-nitrofurane-2-aldéhyde dans 8 ml de méthanol, ce qui provoque la formation d'un précipité rouge foncé présentant l'aspect d'une gelée. Ce précipité est trituré dans un mortier avec 10 ml d'une solution aqueuse à 50 # de méthanol, jusqu'à obtention d'une subs-5 tance de couleur orange, séparable par essorage, après quoi on la sépare par essorage après l'avoir abandonnée durant une heure à la température ambiante, et on la lave à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % de méthanol, et d'éther, ce qui donne lieu à 1,4 g d'hydra-zone brute qui fond à l86-l88°C. 10 L'on dissout ce dernier produit dans 18,5 ml d'acide acé tique glacial, l'on ajoute à la solution obtenue de la sorte 2,75 S de tétracétate de plomb, alors que la température est de 50°C; on laisse alors reposer encore 30 minutes à la température ambiante, puis l'on sépare par essorage, on lave à l'aide d'acide acétique 15 glacial et d'éther, puis l'on recristallise le produit obtenu (1,1 g) dans 15 ml de dioxane contenant du charbon actif, ce qui donne lieu au dépôt.' de 0,4 g de la substance recherchée sous la forme d'un cristallisât jaune-verdâtre qui fond à 177-178°C. EXEMPLE 6 20 3-(5-nitr0-2-furyl)-5-amin0-7-méthyl-s-triaz0l0iji73-a7pyrimidine L'on dissout 13*9 g de 2-amino-4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine brute, qui fond à 221°C, dans un mélange de 50 ml d'eau et de 7 ml d'acide acétique glacial, puis l'on chauffe cette solution durant un temps bref avec une solution de 15,5 g de 5-25 nitrofurane-2-aldéhyde dans 50 ml de méthanol, au bain de vapeur, l'on sépare par essorage, après avoir refroidi, le cristallisât qui s'est déposé, puis on le lave à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % de méthanol, puis à l'aide d'éther, et l'on obtient ainsi 19*85 g d'hydrazone brute. 30 L'on introduit cette hydrazone par fractions, sous agita tion à 50°C, dans une solution de 40 g de tétracétate de plomb dans 500 ml d'acide acétique glacial, l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes encore à cette température, puis l'on évapore la solution sous vide, l'on triture le résidu d'évaporation avec 35 environ 250 ml d'eau, l'on sépare l'insoluble par essorage, on lave à l'eau et l'on obtient ainsi 9*2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-7-méthyl-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine brute. Un échantillon de la substance jaune-orangée, recristallisée dans une solution aqueuse à 70 % de diméthylforrnamide, fond ^0 à 325°C (désagrégation ; à partir de 210°C changement de couleur). 71 03557 -9- 2081487 EXEMPLE 7 3-(5-nitro-2-furyl)-5-hydroxy-7-méthyl-s-triazolo/¥,3-cZpyrimidine L'on ajoute à 1,3 g du composé aminé brut obtenu conformément à l'Exemple 6, finement pulvérisé, 25 ml d'acide cnlorhydri-5 que 2N et l'on introduit ensuite goutte-à-goutte, sous agitation et à une température comprise entre 25 st 2o"C, une solution de 0,8 g de nitrite de sodium dans 8 ml d'eau, puis l'on poursuit l'agitation durant encore 45 minutes à la température ambiante; l'on sépare l'insoluble par essorage, on lave à l'eau et on re-10 cristallise la substance (0,9 g) dans 18 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de dioxane contenant du charbon actif, ce qui provoque le dépôt de 0,46 g de cristaux jaune-beige du produit recherché, qui fond à 288-291°C, en se décomposant, et qui contient toutefois environ 5-6 équivalents-moles de diméthylformamide. 15 EXEMPLE 8 3-(5~^ltro-2-furyl )-5-dichloracétamido-7-méthyl-s-triazolo/¥,3-.G7 pyrimidine L'on chauffe 5 g de 3~(5-nitro-2-furyl)-5-amino~7-méthyl-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine brute (obtenue conformément à i'Exem-20 pie 6) sous agitation durant 30 minutes à une température comprise entre 50 et 60°C, dans 10 ml d'anhydride dichloracétiquej après refroidissement l'on triture bien avec de l'éther, l'on sépare l'insoluble par essorage, on lave à l'aide d'éther, l'on dissout la matière solide obtenue (6g) dans 20 ml de dioxane, l'on ajoute 25 170 ml de benzène à cette solution, l'on élimine les saletés qui se sont séparées après addition de cnarbon actif, par essorage, l'on évapore le filtrat limpide sous vide (à une température de bain de 50°C), l'on triture le résidu d'évaporation (4,6 g) avec 4 ml de benzène, l'on sépare à nouveau par essoras;? et l'on obtient 30 ainsi 1,19 ? d»-; cristaux jaune-citron du produit recherché qui contient 1/2 équivalent-mole de benzène, et qui fond à 130-133°C. EXEMPLE 9 3-(5-nitro-£-furyl )-5-formamido-7-méthyl-s-triazolo/,4,3-c7pyî,lmidine L'on soumet à agitation 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-35 amino-7-méthyl-s-triazoio/5,3-e7pyrimidine brute (obtenue conformément à l'Exemple 6) en suspension dans 20 ml d'acide acétique glacial, conjointement avec 6 ml d'un anhydride mixte d'acide acétique et d'acide formique, à la température ambiante, ce qui donne lieu à une solution au bout de 20 minutes environ ; on laisse 71 03557 -10- 2081487 alors reposer durant une nui t# 3. ci température ambirnte puis l'on évapore sous vide (à une température de bain de 30°0), 11oa triture le résidu d!évaporation à deux reprises avee de l'éther., puis avec du benzène, l'on sépare l'insoluble par essorage et l'on 5 obtient ainsi 0*85 g du produit recherché, sous la forme d'une substance jaune qui fond à 253°C (en se désagrégant, tandis que la couleur se modifie à partir de 155°C environ). EXEMPLE 10 3-(5-nltro-2-furyl)-5-amino-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine 10 L'on fait bouillir 21 g de 2-amino-4~chloro-pyrirnidine avec 210 ml d'éthanol et 21 ml d'hydrate d'hydrazine durant 45 minutes à-reflux, l'on ajoute du benzène au milieu réactionnel, l'on évapore sous vide, l'on extrait le résidu d'évaporation par ébullition avec 400 ml de dioxane, ce qui détermine la séparation 15 d'une couche huileuse. L'on ajoute du sulfate de sodium anhydre, l'on sépare alors par essorage, à chaud, l'on évapore le filtrat, l'on triture le résidu d'évaporation avec 50 ml d'isopropanol et l'on obtient ainsi, après séparation par essorage, de la 2-amino- 4-hydrazino-pyrimidine brute (8,6 g) qui fond à 183-185°C ; à 20 partir de cette substance, l'on obtient 19,6 g d'hydrazone brute sous forme d'acétate, dans un mélange de 50 ml d'eau et de 5 ml d'acide acétique glacial et une solution de 11,5 g de 5-nitrofu-rane-2-aldéhyde dans 50 ml d'éthanol, par ébullition à reflux durant un temps bref, suivie d'un refroidissement d!une durée de 25 2 heures au bain glacé. L'acétate d'hydrazone obtenu est dissous dans 350 ml d'acide trifluoracétique, puis l'on ajoute par fractions à cette solution, sous agitation à une température comprise entre -5 et -10°C, 38,6 g de tétracétate de plomb, puis l'on poursuit l'agi-30 tation durant 15 minutes à cette température ; l'on évapore alors sous vide à-une température de bain de 25°C, l'on triture le résidu d1évaporation avee 300 ml d'eau, l'on sépare l'insoluble par essorage, l'on ajuste le pH du filtrat à 4-5 environ à l'aide d'acétate de sodium, puis l'on sépare par essorage les 35 cristaux qui se sont déposés de ce fait, on les lave à l'eau et l'on obtient ainsi 8,65 g de 3-(5~nltr'0-2-furyl)-5-amino-s -triazolo//¥,3-ç7pyrimldine brute ; 1 g de ce composé dissous dans 10 ml de diméthylformamide et additionné de 3,5 ml d'eau, donne 0,63 g d'un produit de couleur orange qui fond à 311°G (en se désagrégant). 71 Ô3557 -ii- 2081487 EXEMPLE 11 3-(5-nitro-2-furyl)-5-hydroxy-s-triazoloJffi,3-c7pyrimidine L'on dissout 1,23 g du composé aminé brut obtenu conformément à l'Exemple 10, dans 25 ml d'acide sulfurique à 3° #, à une 5 température de 50°C, l'on sépare une faible quantité d'insoluble, l'on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, une solution de 0,75 g de nitrite de sodium dans 7*5 ml d'eau, l'on poursuit l'agitation à 50°C durant 15 minutes, puis, après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'eau 10 et l'on obtient, après séchage, 0,42 g du produit recherché, qui fond à 323°C (en se désagrégeant) sous la forme d'un cristallisât jaune clair. EXEMPLE 12 3-(5-nitro-2-furyl)-5-formamido-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine 15 L'on fait réagir durant deux heures à la température am biante 2,55 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-s-triazoloi/ï,3-ç;7pyri-midine brute , dont la préparation est décrite à l'Exemple 10, avec 10 ml d'anhydride mixte d'acide formique et d'acide acétique, puis l'on évapore sous vide, l'on reprend le résidu par 20 ml environ 20 de dioxane, l'on ajoute 80 ml de benzène, l'on sépare par essorage les saletés qui ont, de ce fait, précipité, et l'on évapore sous vide le filtrat limpide, à une température de bain comprise entre 30 et 40°C ; l'on triture le résidu d'évaporation avec 5 ml d'un mélange 7:3 d'isopropanol et de dioxane, on laisse reposer durant 25 deux heures, puis l'on sépare par essorage et l'on obtient ainsi, après séchage, 1 g de la substance recherchée, qui fond à 248°C (en se désagrégeant , tandis qu'à partir de 155°C il apparaît un changement de couleur), et qui se présente sous la forme d'un produit jaune qui contient une faible quantité de 3-(5-nitro-2-furyl)-30 5-diformamido-s-triazolo/ï,3-c7pyrimidine en tant qu'impureté. EXEMPLE 13 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(-7-)méthyl-7-(-5-)-amino-s-triazolo/¥,3-a7 pyrimldine (mélange d'isomères) L'on dissout 10,2 g de 2-hydrazino-4-méthyl-6-amino-35 pyrimldine brute qui fond à 178-l80°C, dans un mélange de 50 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique glacial, puis l'on ajoute à cette solution, une solution de 10 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde dans 50 ml d'éthanol absolu, et l'on fait bouillir à reflux durant un temps bref. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le 40 cristallisât obtenu, on le lave et l'on obtient ainsi 19*7 g d'hy- 71 03557 -12- 2081487 drazone brute sous la forme de son acétate. L'on introduit 15,5 g de cet acétate par fractions dans ume suspension de 32 g de tétracétate de plomb dans 340 ml d'acide acétique glacial soumise à agitation, tandis que la température 5 est de 30°G ; l'on constate une augmentation de la température à 36°C ; l'on poursuit alors l'agitation durant 15 minutes encore à 35°C ; après refroidissement, l'on sépare par essorage, on lave à l'acide acétique glacial et à l'éther et l'on obtient ainsi 7,76 g du produit recherché sous la forme d'un mélange d'isomères 10 rouge-orangé. Un échantillon de 1,6 g de la substance fond à 305°C (en se désagrégeant, tandis que la couleur change à partir de 240°C), après recristallisation dans 28 ml d'une solution aqueuse à 80 % de diméthylformamide. Selon le spectre NMR, la substance contient de l'eau en faible quantité. 15 EXEMPLE 14 3-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-7-aeétamido-s-triazoio/Ç,3-a7pyrimidine et 3-(5-nitro-2-furyl)-5-acétamido-7-méthyl-s-triazolo/4,3-a/' pyrimldine L'on fait bouillir à reflux durant 30 minutes 2,6 g du 20 mélange d'isomères brut de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-7-amino-s-triazolo/¥,3-a7 pyrimidine et de 3-(5-nitro-2-furyl)-7-méthyl-5- amino-s-triazolo//?,3-a7pyrimidine, qui est obtenu conformément à l'Exemple 13, avec 15 ml d'anhydride acétique ; après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on 25 le lave avec de faibles quantités d'acide acétique glacial et d'éther et l'on obtient ainsi 0,87 g d'un produit jaune-clair qui fond à 260-26l°C (en se désagrégeant) ; il s'agit de l'une des deux substances isomères recherchées. Les eaux-mères à l'anhydride acétique sont additionnées d'environ 10 ml d'éther et le produit 30 (lg) qui précipite de ce fait est séparé par essorage au bout de quelque temps et lavé à l'éther. Après recristallisation dans 16 ml d'une solution aqueuse à 80 % de dioxane à laquelle on & ajouté du charbon actif, l'on obtient 0,45 g de l'autre composé isomère recherché, lequel fond à 236-241°C (en se désagrégeant^ également 35 sous la forme d'un cristallisât jaune-clair. L'attribution définitive de l'ion des deux composés isomères séparés à une forme déterminée d'isomère n'a pas été entreprise. 71 03557 -13- 2081487 EXEMPLE 15 3-(5-nitro-2-furyl)-5-ffléthyl-7-proplonamido-s-triazolo/¥,3-a7 pyrimldine et 3-(5-nitro-2-furyl)-5-propionamido-7~méthyl-3-triazolo/¥,3-a7pyrimidine L'on chauffe durant 3° minutes à 150-160°C (température 5 du bain) 2,6 g du mélange isomère de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-7-amino-(et-5-amino-7-méthyl)-s-triazolo//ï,3-a7pyï*imidine qui a été obtenue conformément à l'Exemple 13, avec 15 ml d'anhydride propionique ; après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé (1,84 g) et on lave à I'éther ; 10 l'on recristallise 0,9 g du mélange d'isomères obtenu de la sorte dans 4 ml d'acide acétique glacial, ce qui permet d'obtenir 0,3 g d'une des deux formes isomères du produit recherché, sous la forme d'un cristallisât jaune-citron qui fond à 209°C (en se décomposant). L'on dissout le résidu obtenu par évaporation des eaux-15 mères à l'acide acétique glacial sous vide, dans 9 ml d'anhydride propionique, à 135°C, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé à 50°C, on le lave à l'éther et l'on obtient ainsi 0,5 g de l'autre forme isomère du composé recherché, également sous la forme d'une substance jaune-citron qui fond à £30°G 20 (en se décomposant). EXEMPLE 16 3-(5-nltro-2-furyl)-5-hydroxy-6-méthyl-(et 7-hydroxy-6-méthyl)-s-triazolo/¥,3-a7pyrimidine L'on dissout 1 g de 2-hydrazino-4-hydroxy-5-méthyl-25 pyrimldine qui fond à 225-227°C, dans un mélange de 10 ml d'eau et de 5 ml d'acide chlorhydrique 2N, l'on ajoute alors à cette solution une solution de 1,2 g de 5-mitrofurane-2~aldéhyde dans 15 ml de méthanol; au bout de 30 minutes d!agitat;nn à la température ambiante, l'on sépare par essorage 11hydrazone (1,9 g) qui 30 s'est déposée, on la lave à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % de méthanol, et on la met en suspension dans 50 ml d'acide acétique glacial : à 80°C, l'on introduit, sous agitation, dans cette suspension, 3,75 g de tétracétate de plomb, l'on abandonne durant 10 minutes à cette température, puis l'on sépare par filtration, 35 après avoir laissé reposer le milieu réactionnel durant 1 heure à la température ambiante^ l'on évapore le filtrat limpide sous vide, l'on triture le résidu d'évaporation avec 10 ml d'eau et l'on cristallise l'insoluble (1,8 g) dans 12 ml d'une solution 71 03557 -14- 2081487 aqueuse à 80 % de dioxane à laquelle a été ajouté du charbon actif y ee qui donne lieu à l'obtention de 0,7 S de cristaux jaune-clair du produit recherchéa sous la forme d'un mélange isomère qui fond à 278-2800C. 5 EXEMPLE 17 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-5-(ou -7- )méthyiamino-s-triazolo /¥,3-g7pyrimidine L'on dissout dans un mélange de 52 ml d'eau et 32 ml d'acide chlorhydrique 2M, 8,4 g de 2-hydrazino-4-méthylamino-5~ 10 méthyl-pyrimidine obtenue en tant que produit brut par traitement durant une heure et demis de 10 g de 2-chloro-4-méthylamino-5-méthylpyrimidine par 50 mi d'hydrate d'hydrazine, à 100°C, suivi d'un refroidissements puis l'on ajoute à cette solution, une solution de 9,3 g de 5-i1itrofurane-2-aidéhyde dans 84 ml de méthanol, 15 l'on neutralise ensuite à l'aide d'acétate de sodium et l'on sépare alors par essorage 1'hydrazone qui s'est déposée, au bout d'une heure. Après lavage à 1 'aicîe d'une solution aqueuse à 50 % de méthanol, et d'éther,, il se dépose alors 13*6 g d'hydrazone brute 20 qui fond à 173-178°C (en se décomposant). L'on ajoute au produit obtenu de la sorte, mis en suspension dans 196 ml d'acide acétique glacial, 26,3 g de tétracétate de plomb, ce qui donne lieu à la formation d'une solution limpide. Après avoir laissé reposer durant une heure, l'on évapore sous 25 vide, l'on triture le résidu avec 60 ml d'eau, on le porte à pK 8 à 9 à l'aide d'ammoniaque, puis l'on sépare par essorage la matière qui s'est déposée et on la lave à l'eau. Le produit brut (12,6 g) obtenu de la sorte est chauffé à plusieurs reprises à ébullition avec une solution aqueuse à 90 % de diméthylformamide, 30 puis on sépare le produit par essorage à chaud, on laisse cristalliser les filtrats, après un traitement préalable à l'aide de charbon actif, ce qui donne lieu au dépôt de 3 g du produit recherché, qui fond à 332-335°C (en se désagrégeant ; à partir de 300°C;" coloration en rouge) et qui se présente sous la forme d'une subs-35 tance jaune» L'on nfa pas pu établir en présence duquel des deux isomères possibles on se trouve, EXEMPLE 18 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-5-(ou -7-)amino-s-triazolo/¥,3-a7 pyrimldine 71 03557 -15- 2081487 L'on dissout dans un mélange de 79 ml d'eau et 37 nil d'acide chlorhydrique 2N, 6,8 g de 2-hydrazino-4-amino-5-méthyl-pyrimidine brute, qui fond à 174-175°C, et qui a été obtenue par traitement durant une heure et demie de 8 g de 2-chloro-4-amino-5-5 méthyl-pyrimidine par 40 ml d'hydrate d'hydrazine, à 100°C, puis l'on ajoute à cette solution une solution de 8,3 g de 5-nitrofurane- 2-aldéhyde dans 116 ml de méthanol^ après avoir laissé reposer durant une heure à la température ambiante, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'aide d'une solu- 10 tion aqueuse à 50 % de méthanol, puis à l'aide d'éther, et l'on obtient ainsi 12,7 S d'hydrazone brute qui fond à 264-268°C, et que l'on met en suspension dans 212 ml d'acide acétique glacial. L'on introduit sous agitation dans cette suspension, 27,8 g de tétracétate de plomb, ce qui provoque une augmentation de la 15 température à 40°C, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure encore à la température ambiante, puis l'on évapore sous vide, l'on ajoute 150 ml d'eau au résidu, l'on ajuste le pH à 8 environ, à l'aide d'ammoniaque, et l'on sépare l'insoluble par essorage. Après lavage à ifeau et séchage, l'on obtient 9,1 g de 3-(5-nitro-20 2-furyl)-6-méthyl-5-(ou -7-)amino-s-triazolo/2f,3-a7pyrimidine brute qui fond à 258-260°C (en se désagrégeant). EXEMPLE 19 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-5-(ou -7-)acétamido-s-triazolo-/ff,3-a7pyr imidine 25 L'on soumet à agitation 2 g du composé aminé obtenu confor mément à l'exemple 18, conjointement avec 60 ml d'anhydride acétique, à une température de 130°C, jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide (au bout de 20 minutes environ) ; après refroidissement, l'on abandonne durant une heure encore à la température 30 ambiante, puis l'on sépare par essorage le cristallisât (0,85 g) qui s'est déposé, on le lave à l'aide d'anhydride acétique et d'éther, et on le recristallise dans 15 ml d'un mélange 7:3 de dioxane et de diméthylformamide, auquel on a ajouté du charbon actif. L'onctitient ainsi 0,56 g d'un cristallisât jaune-citron de 35 la substance recherchée ; son point de fusion est de 264-266°C (avec désagrégation). EXEMPLE 20 3-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-7-niéthylamino-(ou -5-méthylamino-7-méthyl)-s-triazolo/¥,3-a7pyrimldine 40 L'on dissout dans un mélange de 150 ml d'eau et de 15 ml 7 i UdbS/ -16- 2081487 d'acide chlorhydrique concentré, un mélange encore humide d'isomères de 2-hydrazino-4-chloro-6-méthyl-pyrimidine et de 4-hydra-zino-2-chloro-6-méthyl-pyr±midine/~qui a été obtenu par introduction goutte à goutte de 24 ml d'hydrate d'hydrazine dans 18 g 5 de 2,4-dichloro-6-méthyl-pyrimidine brute dissous dans 180 ml d'éthanol, évaporation sous vide de la suspension obtenue et trituration du résidu avec de l'eau glacée^ ; l'on ajoute à cette solution, une solution de 16 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde dans 150 ml d'éthanol, l'on fait bouillir durant un temps bref à re-10 flux; après refroidissement, on sépare par essorage le mélange brut d'isomères de l'hydrazone, qui s'est déposé (19,7 s) , on le lave à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'éthanol, puis d'éther, et l'on introduit 11,2 g de ce mélange, sous agitation et à la température ambiante, dans une suspension de 13,2 g de 15 tétraeétate de plomb dans 80 ml d'acide acétique glacial; l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes, l'on sépare l'insoluble par essorage, on lave à l'aide d'une faible quantité d'acide acétique glacial, et l'on obtient ainsi à nouveau 6,2 g d'hydrazone, toutefois principalement uniquement l'une des deux formes isomè-20 res de l'hydrazone. L'on ajoute au filtrat 100 ml d'éther, l'on triture à l'aide d'une tige de verre, jusqu'à ce que se produise la cristallisation, et l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, après avoir abandonné le milieu réactionnel durant 30 minutes. Après lavage à l'aide d'un mélange 1:1 d'acide 25 acétique glacial et d'éther, puis à l'aide d'éther seul, l'on obtient 2,72 g d'un mélange isomère de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-7-chloro-(et -5-chloro-7-méthyl)-s-triazolo/¥,3-a7pyrimidine suivant un rapport de mélange d'environ 1:1 (évalué par chromato-graphie sur papier). Ce composé fond à 187°C (en se désagrégeant). 30 L'on dissout 1,68 g de ce composé dans 30 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et de méthanol, l'on ajoute goutte à goutte à cette solution, sous agitation à 30°C, 2,2 ml d'une solution méthanolique à 18 % environ de méthylaminé, ce qui provoque une élévation de la température jusqu'à 40°C; l'on poursuit alors l'agitation durant 35 15 minutes encore, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est formé, on le lave à l'eau, puis au méthanol, et l'on obtient ainsi 0,45 S de la substance recherchée, sous la forme d'un produit rouge-orangé qui fond à 28l°C (en se désagrégeant). 71 03557 -17- 2081487 EXEMPLE 21 5-méthyl-7-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo.Z¥,3-ç7pyrimldine L'on dissout 5,0 g de 7-(2-furyl )-5-méthyl-s-triazolo/2f,3-ç/pyrimidine à la température ambiante dans 50 ml d'acide sulfuri-5 que concentré. L'on ajoute goutte à goutte à cette solution, sous agitation, à 0°C, 12,8 ml d'acide de nitration (qui est un mélange suifonitrique contenant 9 % en volume d'acide nitrique dans de l'acide sulfurique). L'on poursuit ensuite l'agitation durant 1 heure à 0°C, et durant 1 heure à 0-20°C; l'on verse le milieu 10 réactionnel sur de la glace, l'on ajuste son pH à 6 à l'aide d'une solution de carbonate de sodium, on le laisse reposer durant une nuit au réfrigérateur, l'on sépare le produit par essorage et on le lave à l'eau. Le rendement est de 4,55 g (74 % de la théorie) ; le point 15 de fusion, après recristallisation dans du diméthylf .~rmaffi1.de, est de 263-268°C (avec décomposition). L'analyse élémentaire, le spectre IR et le spectre NMR confirment la structure du composé. L'on peut obtenir la 7-(2-furyl)-5-méthyi-s-triazole/4,3-ç7pyrimidine (qui fond à 2j50-232°C) utilisée comme matière première, 20 en faisant réagir la 6-(2-furyl)-4-hydrazino-2-méthyl-pyrîiriidine avec du triéthylester de l'acide ortho-formique. L'on obtient de la même manière les composés suivants : la 5j$-diméthyl-3-hydroxy-7- (5-nitro-2-furyl )-s-triazolo/ZT,3-c7 pyrimldine, qui fond à 315°C environ (en se décomposant). 25 L'on obtient la 3-acétoxy~5>8-diméthyl-7-(2-furvl)-s- triazolo/¥,3-£7pyrimidine (qui fond à 226-228°C) utilisée comme matière première, en faisant réagir la 2,5-dirnéthyl-6-(2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine avec de l'éthylester de 1' • • Lde ehlorofor-mique, pour donner lieu au composé carbéthoxyhydrfc^.ino- correspon-30 dant (qui f,:-ri l 160-16l°C), dont la cyclisation est réalisée à l'aide d'anhydride acétique. La 5-amino-3,8-diméthyl-7-(5-nitro-2-ruryl)~s-tPiazolo/4.>Q/'pyrl-midine, qui fond à 290°C environ (en se décomposant). L'on obtient la 5-amino-3,8-diméthyl-7-(2-furyl)-s-t.riazoio 35 /%,3-c/pyri midine (qui fond à 228-230°C) utilisée coirme matière première par chloralion de la 2-acétamido-4-(2-furyl)-5-méthyl-6(lH)-pyrimid.inone, suivie de la réaction du composé chloré obtenu .le la sorte (qui fond à 155-l60°C) avec de l'hydrate d'hydrazine, pour obtenir la 2-amino-4-(2-furyl)-6-hydrazino-5-méthyl-pyrimidine 40 (qui fond à 220-222°C), et de la cyclisation de ce composé à l'aide 71 Ô3557 -18- 2081487 de triéthylester de l'acide ortho-acétique. EXEMPLE 22 7- (5 -ni tro-2-f uryl ) -2 3 5 a 8- trimé thyl-s-tri az olo/T, 5 -c7p,y.rimidlne L'on met en suspension 4,2 g de 7-(2-furyl)-S. 5 <> 8™ 5 triméthyl-s-triazolo/T,5-ç7pyrimidine dans 42 ml d'anhydride acétique, et l'on réalise la nitration à l'aide d'un mélange de 1,53 ml d'acide nitrique, 42 ml d'acide suli'urique et 42 ml d'anhydride acétique., à -iO°C. Le traitement se poursuit de la même manière qu'à l'exemple 21. Le rendement est de 1,5 g (30 %), le 10 point de fusion du composé est de 255~260°C (avec décomposition ), L'analyse élémentaire, le spectre IR et le spectre NMR confirment la structure du composé. L'on obtient la 7-(2-furyl)-2,5,8-triméthyl-s-triazolo /T,5-c7pyrimidine (qui fond à 224-226°C) utilisée comme matière 15 première, par cyclisation de la 2,5-diméthyl-6-(2-furyl)-4~hydra-zino-pyrimidine à l'aide d'anhydride acétique. EXEMPLE 23 5- (5-nitr-o-2-f uryl)-8-mé thyl-s-t»riasolo./¥,3-ç7pyrimidine L'on soumet à agitation durant 90 minutes, tout en chauffant 20 à reflux, une suspension de 3 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-5-méthyl-pyrimldine dans 3° ml d'éthylester de l'acide orthoformique. L'on refroidit ensuite, l'on dilue à l'aide d'éther et l'on sépare par essorage. Après lavage à l'éther et séchage, l'on obtient 2,2 g (= 70 % de la théorie) de cristaux jaunes qui fondent à 25 l85-l88°C, en se décomposant, après recristallisation dans une solution aqueuse de dioxane, à laquelle a été ajouté du diméthylformamide. A la ehromathographie, le composé s'avère être un corps bien défini, ce que confirment l'analyse élémentaire-ainsi que les spectres. 30 EXEMPLE 24 5- (5-ni tro-2-fiiryl )-7-mé thyl-s-tri azolo/^^-ç/pyrimidine L'on met en suspension 7 g ^ 5-(2-furyl)-7-méthy.l-s-triazolo/¥,3-c7py^iînidine™ qui fond à 212-2l6°C, et qui est obtenue en chauffant de la 2-(2-furyl)-4-méthyl~6-hydrazino~pyrimidlne 35 avec de l'éthylester de 1'acide orthoformique- dans 70 ml d'anhydride acétique. L'on ajoute goutte à goutte- sous agitation, à 0°C, le mélange suifonîtrique constitué par 2,9 ml d'acide nitrique à 100 % dans 70 ffil d'acide sulfurique concentré, cette addition se faisant très lentement. Une fois cette addition terminée, l'on poursuit 71 03557 -19- 2081487 l'agitation durant une heure, l'on verse sur de la glace et l'on neutralise à l'aide de bicarbonate solide. L'on obtient de cette manière 3*9 S (= 4-5 % de la théorie) dfun produit jaune qui s'avère être un corps bien défini, à la chromatographie, et qui fond 5 à 225-2270C, après recristallisation dans une solution aqueuse d'alcool à laquelle a été ajouté du diméthylfornsamide. L'analyse élémentaire ainsi que les spectres confirment la structure du composé. EXEMPLE 25 10 lH-5-(5-nitro-2-furyl)-7-hydroxy-v-tria2olo/¥J5-d7pyi'lmidine L'on dissout, tout en agitant, à 10°C, 10 g de 1H-5-(2-furyl)-7-hydroxy-v-triazolo/¥,5-d7pyrimidine (qui fond à 315°C en se décomposant et qui est obtenue en faisant réagir de la 2-(2-furyl)-4,5-diamino-6-hydroxy-pyrimidine /Gazz. 83, 264/ 15 195^7'avec de l'acide nitreux) dans 100 ml d'acide sulfurique concentré, et l'on réalise la nitration à 0°G, à l'aide d'un mélange de 4,1 ml d'acide nitrique à 100 % dans 100 ml d'acide sulfurique concentré. Après que le mélange suifonitrique a été ajouté goutte à goutte, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure, 20 l'on verse sur de la glace et l'on isole le précipité amorphe obtenu. La cristallisation a lieu à la suite d'une ébullition dans l'eau. L'on obtient de cette manière 2,0 g de cristaux jaunes (= 16 % de la théorie) qui présentent un point de décomposition à 290°C,après recristallisation dans une solution aqueuse de 25 diméthylformamide. L'analyse élémentaire et les spectres confirment la structure du composé. EXEMPLE 26 2-(5-nitro-2-furyl)-5j7-diméthyl-s-triazolo/2,3'-a7pyrimidine 30 L'on fait bouillir 0,4 g de 5-(5-nitro-2-furyl)-2-amino- 1,2,4-triazole brut, qui fond à 260-263°C, avec 0,22. s d'acétyl-acétone et 2 ml d'acide acétique glacial durant 1 heua-e à reflux ; après refroidissement, l'on sépare par essorage- le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'acide acétique glacial, puis à 35 l'éther, et l'on obtient ainsi 0,35 g de la substance recherchée, qui fond à 251-252°C ; le point de fusion à l'épreuve de mélange/0 le composé isomère obtenu à l'Exemple 1, donne une dépression très nette. 71 03557 .20. 2081487 EXEMPLE 27 2-(5-nitro-2-furyl)-5,7-diméthyl-s-triazolo/2,3-a7-pyrimidine L'on fait bouillir à reflux durant 15 minutes, 30 mg de la 3-(5-nitro-2-furyl)-5* 7-diméthyl-s-triazolo/¥,3-a7pyrimidine 5 obtenue conformément à l'Exemple 1, conjointement avec 2 ml d'éthanol et 0,5 ml d'acide chlorhydrique 2N ; après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'éthanol et l'on obtient environ 25 mg de la substance recherchée, qui fond à 251-252°C ; le point de fusion à l'é-10 preuve de mélange avec la substance obtenue à l'Exemple 26 ne fait apparaître aucune dépression. EXEMPLE 28 7-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo/?,3-o7pyrimidine L'on fait bouillir durant 5 heures 1,3 g de 4-(5-nitro-2-15 furyl)-6-hydrazino-pyrimidine avec 13 ml d'acide formique. L'on refroidit alors et l'on sépare par essorage les cristaux qui se sont déposés. L'on obtient ainsi 1,1 g (= 8l % de la théorie) de la substance recherchée, qui fond à 264-268°C ; le point de fusion ne change pas après la recristallisation dans du dioxane. 20 La matière première est préparée comme suit : L'on désulfure à l'aide de nickel Raney de la 2-mercapto- 4-(2-furyl)-6-hydroxy-pyrimidine (C.A. 42, 3411/1948) et l'on fait réagir la 4-(2-furyl)-6-hydroxy-pyrimidine (qui fond à 245-250°C) obtenue de la sorte, avec de 1'oxychlorure de phosphore. L'on 25 réalise la nitration du composé chloré (qui fond à 71-73°c) obtenu , à l'aide d'acide nitrique, en présence d'acide sulfurique, et l'on fait réagir le dérivé du nitrofurane obtenu (qui fond à 147-149°C) avec de l'hydrate d'hydrazine dans de 1'isopropanol, en chauffant à reflux. L'on obtient ainsi de la 4-(5-nitro-2-30 furyl)-6-hydrazino-pyrimidine, qui fond à 211-213°C (en se décomposant, après recristallisation dans une solution aqueuse de diméthylformamide ). EXEMPLE 29 5-(ou 7-)-hydroxy-7-(ou 5-)-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo/5,3-a7-35 pyrimidine L'on introduit 5 g de 5-hydroxy-7-(2-furyl)-s-triazolo /?,3-a7pyrimidine (ou de son composé isomère) dans 50 ml d'acide sulfurique concentré, tout en assurant le refroidissement à l'aide de glace. L'on réalise ensuite la'nitration à 0°G, à l'aide d'un 71 03557 -21- 2081487 mélange de 1,13 ml d'acide nitrique à 100 % dans 50 ml d'acide sulfurique concentré. L'on poursuit l'agitation durant 1 heure, après que cette addition est terminée, l'on verse sur de la glace et l'on sépare par essorage le produit qui s'est déposé. L'on ob-5 tient ainsi 3>4 g de la substance recherchée, qui esc recristalii-sée dans du diméthylformamide, et qui se présence sous la forme de cristaux brun-clair qui fondent à 335°C (en se décomposant) et qui sont obtenus à raison de 1,9 g (= 31 % de la théorie). La matière première est obtenue comme suit : 10 l'on fait réagir de la 2-méthylmercapto-4-(2-furyl)-6-nydroxy-pyrimidine (C.A. 42, 3411/1948) avec de l'hydrate d'hydrazine, dans de 1'isopropanol bouillant, et l'on réalise la cyclisation du produit obtenu, qui fond à 250-252°C (en se décomposant) par chauffage avec du triéthylester de l'acide orthoformique. 15 COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMAC0L0GIQUES ET PHARMAGODYNAMIQUES DES NOUVELLES NITR0FURYL-TRIAZ0L0-PYRIMIDINES CONFORMES A L'INVENTION L'activité bactériostatique des composés conformes à la présente invention a été évaluée in vitro sur les organismes men-20 tionnés dans le Tableau I ci-dessous. La concentration bactériostatique minimale absolue a été déterminée pour les composés 1 à 27 suivants, qui sont des composés conformes à l'invention, cités à titre d'exemples, de même que pour la "Furadantine" /~~N-(5-nitrofurfurylidène)-l-amino-hydan-25 toTne/ utilisée à titre comparatif : Composé N° Dénomination chimique 1 3-(5-nitro-2-furyl)-5,7-diméthyl-s-triazolo /4,3 - a7 pyrimldine 2 3 - ( 5 - i : i t r o - 2 - f ur y 11 - 7- m é t n y 1 - s -1. r 1 az o 1 o/4,3 ~sj 30 pyrimldine 3 3- '/.)-nitro-2-furyl )-5-hydroxy-7-méthyl-s-triazoIo /4,3-c7pyrirRidIrie 4 3-(5-nitro-2-furyl)-5-\-7-)-méthyI-7-(-5-J-amino-s-triazoio/?,3-a7pyriœidine (mélange d'isomères) 35 5 3-(5-nitro-2-furyI)-5-méthyl-7-aeétamido-s- triazoloJ/¥,3-a7pyrimidine 6 3- (5-nitro-2-i'uryi ) -5-acétamido-7-méthyl-s-tria- zolo/5",3-a7pyrimidine 7 3-(5-nitro-2-furyi)-5-hydroxy-s-triazoIo/4,3-ç7 40 pyrimidine 71 03557 -22- 2081487 8 3 - ( 5 - ni t r o - 2 - f ur y 1 ) - 5 - f or mam i d o - s -1 r I az o 1 o/?, 3 - pyrimldine 9 3-(5-nitro~2~furyl ; - 5 - m é t hy 1 - 7 - pi" o p i o aam i. d o - s -tr i az o1 o/JÏ , 3 - a/py r irai di ne 5 10 3-(5-nitro-2-fur y .1 ) - 5 - pr o p i onami d o - 7-mé thy 1 - s - triazolo/Ç,J-a/pyrimidine 11 3-(5-nitro-2-furyl)-5-dichloracétamidû~7~méthyl-s -1 : 12 3-(5-nitro-2-i'uryl)-6-méthoxy-s -triazolo/¥,3-a7 10 pyrimidine 13 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-s-triazolo/¥,3-a7 pyrimldine 14 3-(5~nitro-2-furyl)~5-formamido-7-méthyl-s-triazolo/^F, 3-ç7pyi>imidine 15 15 5-(5-nltro-2-furyl)-5-(et/ou-7-)-méthyl~s-trlazolo /4,3-^7pyrimldine 16 3-(5-nitro~2-furyl)-5-hydroxy-6-méthyl-(et 7-hydroxy-6-méthyl )-s-tr.iazolo/¥,5-a7pyrimidlne 17 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-5-Cou ~7~)-méthyl- 20 amino-8-triazoloi/4,3-a7pyrirnidine 18 3-(5-nitro-2-furyl)-5-ffléthyl-7-méthylamino-(ou-5-méthylamino-7-méthyl)-s-trlazolo/ï,3-a7pyrimidine 19 3-(5~nitro-2-furyl)-6-méthyl-5-(ou -7-)-acétamido-s-triazolo/¥i3-a7pyrimidïne 25 20 7-(5-nitro-2-furyl)-2,5j8-triméthyl-s-triazolo /T,5-ç7pyrimldine 21 5-niéthyl-7-(5-nitro-2-furyl)-s-trlazolo/¥J3-ç7 pyrimidine 22 5 s 8-diméthyl~3-hydroxy-7-(5-nitro-2-furyl)-s-30 triazoio/4,3-ç/py*""i midine 23 5-amino-3s 8-diméthyl-7-(5~nitro-2-furyl}-s-triazolo Z¥,3-ç7pyrimidine 24 5- (5-nitro-2-furyl)-7-niéthyl-s-triazolo/ïj13-ç7 pyrirnidine 35 25 5-(5-nitro-2-furyl )-8-métJiyl-s-triazolo/¥,3-ç7 pyrimidine 2b 2- (5~nitra-2-furyl,) -5,7-diméthyl-s-triazolo/23~s7 pyrimidine 27 lH-5-(5-nitro-2-furyl}-7-nydroxy-v-triazoio 40 /¥,5-ô7pyrimidine 71 03557 -23- 2081487 Les résultats obtenus pour six espèces bactériennes différentes, ont été réunis dans le Tableau I ci-dessous dans lequel la concentration bactériostatique minimale absolue est exprimée en microgrammes de composé soumis aux essais, par millilitre. TABLEAU I v «v4 Activité bactériostatique in vitro ' (substance utilisée à titre comparatif : "Furadantine") O U > , . U~i Groupe Sorte de Concentration bacteriostatique minimale absolue, en /ug/ml pour (j-, de germe ' Germes ( )souche 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 du germe Germes Staphyloooccus 4 4 2 8 4 16 8 16 128 8 8 4 2 8 Qram- ^us' SG 511 positifs Streptococcus l6 ^ 4 16 8 4 32 64 8 32 256 4 4 16 pyogenes Aronson (75) ( Streptococcus f aecalis 16 8 4 8 2 4 16 16 4 4 16 0,5 1 16 (155) . Eschôric h.i si Germes QOll 2 Q^ Q^ 1 0,5 1 0,5 2 4 18 0,016 0,125 2 Gram- (18) négatifs proteus 256 128 64 64 128 >L28 )64 256 >128 128 >256 8 16 >256 mirabilis (298) (71) K> aelugiSosf >128 64 64 >52 64 64 16 >64 >64 >64 >128 16 52 >256 g 00 TABLEAU I (suite) Activité bactériostatique in vitro (substance utilisée à titre comparatif : "Furadantine") Groupe Sorte de Concentration bactériostatique minimale absolue, en yUg/ml pour de germe ^ k 16 17* 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Fura-du germe dantine Germes ( ) souche jo Staphyloaocious 4 16 2 32 2 0,125 0,5 1 0,016 1 2 2 >256 16 Germes aureus, oG511 Gram- (12) positifs Streptococcus ^ ^ 0,5 16 1 0,5 1 1 0,062 pyogenes ' Aronson (75) 8 1b >128 4 Streptoeoo eus i'aecalis 2 16 0,5 4 U55) 1 0,062 0,5 I 0,031 32 0,5 « 16 O O) Cri Cn 1 ro vn 1 ttseheriehia 0,, !> 16 0,25 16 0,125 0,062 0,125 2 0,03J Germes coli p ( 1 à ) Gram- 0,125 >i28 8 négatifs Proteus mirabilis (298) 16 >236 )4 )J28 16 16 4 )12i 4 128 128 6 Pseudornonas aerugi nosa (71) 1b !>o >4 256 256 1 ">64 32 16 256 i i.m: i v ornant soi ublc, sérié d ' i s oommen'?é« nnîquement à partir de4^ug/ml 128 >128 IO O CD ■C* C» 71 03557 -26- 2081487 En outre, l'on a évalué l'activité bactériostatique des et composés 1 à 27/de la. "Furadantine" utilisée à titre comparatif. dans l'urine excrétée par des rats à la suite d'une; administration de ces composés par voie orale» Ces composés sont réunis dans le 5 Tableau II ci-dessous, en même temps que les résultats qu'ils ont permis d'obtenir» Dans une série d'évaluations, la dilution bactériostatique maximale de l'urine vis-à-vis d'Escheriehia coli a été évaluée 22 heures après l'administration par voie orale à des rats, de 20 mg de composé soumis aux essais par kilogramme de poids 10 de l'animal. Six et neuf rats ont été utilisés respectivement dans chaque expérimentation relative, aux composés soumis aux essais j les résultats des essais sont calculés sur la base de prélèvements de 50 et 75 ml d'urine respectivement» Dans une seconde série d'évaluations effectuées au cours de la même expérimentation, la 15 quantité de composé soumis à l'essai, exerçant une activité antibactérienne, excrété dans l'urine, est exprimée en pourcentage du composé soumis aux essais, initialement administré par voie orale» Chacune des valeurs portées dans le Tableau II représente 20 le résultat d'une expérimentation» / o O.» TABLEAU II Activité bactériostatique de l'urine et taux d'excrétion dans l'urine chez les rats, après administration par voie orale Substance utilisée à titre comparatif :"Furadantine" Cri Cn — : "">J 1ère colonne transversale : Dilution bactériostatique maximale de l'urine vis-à-vis d'Escherichia coli (106) calculée sur la base de 50 (75) ml d'urine, et évaluée 22 heures après l'administration de 20 mg de substance par kg de poids du corps chez 6 (9) rats. Chacune des valeurs mentionnées résulte d'une expérimentation. 2ème colonne transversale : Quantité de substance présentant une activité antibactérienne excrétée dans 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 i ro 1:36 1:28 1:30 1:52 1:217 1:420 1:58 1:55 1:184 1:63 1:60 1:7 1:43 1:50 -o i 1:46 1:48 1:18 1:43 1:186 1:483 1:30 1:37 1:216 1:85 1:55 1:8 1:41 1:18 1:45 1:43 1:31 1:38 1:34 1:40 1:117 1:76 1:37 1:36 1:43 1:45 - - - 14 13 40 - - - - 40 - ~ - - 3,8 1,3 9,6 12 43 2,3 - - 7,2 49 - 1,9 4,2 8,0 3,5 - 6,3 9,1 6,4 - 5,9 hO 7,3 1,1 O CD m-à 00 TABLEAU II (suite) Activité bactériostatique de l'urine et taux d'excrétion dans l'urine chez les rats, après administration par voie orale Substance utilisée à. titre comparatif : "Furadantine" O O.) Cri Cn 1ère colonne transversale 2ème colonne transversale Dilution bactériostatique maximale de l'urine vis-à-vis d'Escherichia coli (106) calculée sur la base de 50 (75) ml d'urine, et évaluée 22 heures après l'administration de 20 mg de substance par kg de poids du corps chez 6 (9) rats. Chacune des valeurs mentionnées résulte d'une expérimentation. Quantité.de substance présentant une activité antibactérienne excrétée dans l'urine, 15 16 17 18 19 ■ 20' 21 22 23 24 25 26 27 Furadantine 1:40 1:22 1:64 1:85 1:86 >1:2 1:35 1:44 1:80 >1:2 >1:2 >1:2 >1:2 1:54 CVi 1—1 1—1 1:23 1:47 1:106 1:58 1:11 1:43 1:29 1:50 >1:2 >1:2 >1:2 >1:2 1:30 1:40 1:22 1:75 1:118 1:11 1:58 1:31 1:63 1:41 1:102 1:27 1:21 1:19 1:31 1:40 1:21 1 ro 00 1 - - - 5,2 - - - - - 27 0,62 26 1,2 - 3,4 - - - - 0,19 - " ' - ,30 1,4 23 2,0 20 - - 6,2 0,32 36 K> O 11 0,29 7,4 27 CP 0,41 46 mmM 4s. 36 00 ^1 11 03557 -29- 2081487 Les composés conformes à la présente invention sont des agents antimicrobiens, et il a été constaté qu'ils ont une action bactéricide vis-à-vis des agents pathogènes présents dans les infections superficielles, que ces dernières soient Gram-négat.ives 5 ou Gram-positives. Ils sont en outre actifs en tant qu'agents de traitement de routine des infections ciironiques et aïgues des voies urinaires, y compris de celles provoquées par Proteus ap. En outre, du fait de leurs propriétés, ils se prêtent à l'usage dans la prévention du traitement d'infections superficielles mixtes ou de ^0 blessures, de brûlures graves, d'ulcères cutanés, de ?yodermies> de l'ostéomyélite, à la préparation de blessures et de orulures à la greffe de peau, et à la prévention de l'infection des greffes et des sites donneurs. Les composés conformes à la présente invention peuvent être 15 utilisés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, notamment, par exemple, sous la forme d'une suspension ou d'une solution aqueuse à 0,01-0,05 %, ou sous la forme de solutions dans des véhicules liquides hygroscopiques, non aqueux, tels que le polyéthylèneglycol, notamment sous la forme de solutions à w,I-20 0,5 # dans le polyéthylèneglycol ; ou Dien ils peuvent être incorporés dans une base pour pommade, soluble dans l'eau (à une concentration de 0,1-0,5 %) ou dans une oase de poudre composée par exemple de polyéthylèneglycols solubles dans l'eau (à une concentration de 0,1-0,5 %); ou bien encore ils peuvent être mis sous 25 une forme qui convient à l'ingestion. C'est ainsi qu'une forme préférée de ce genre est constituée par un comprimé contenant ae 50 à 200 mg de composé actif. Selon les conditions et les résultats symptomatiques et de laboratoire, l'on peut administrer de 100 à 400 mg de composé actif par jour. Une autre forme .référée a'ad.mi-30 nistration dos ccmposéo conformes à la présente inv,r-ition par voie orale est constituée par une suspension de ceux-ci dans un gel aromatisé, miscible à l'eau. Un tel gel peut contenir de 1 à 10 mg de composé par cm^ • 71 03557 -30- 2081487 1 REVSNDICATIOMS 1 - Nitrofuryl-triazoia-pyrimidines caractérisées en ce qu1 ■ répondent à la formule générale I ei-après : (I) r '' 'N02 3 \ - dans laquelle TP est un système cyclique triasolo-pyrimidine et Rl-* ^2 et R3 peuvent être identiques ou différents et repré-10 sentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des fonc tions hydroxyle ou aminé ou des radicaux alcoyle, al e o;lv acyloxy-^, alcoylamino-ou acylamino-. 2 - Procédé de préparation de nitrofuryl-triazolo-pyrimidines répondant à la formule générale I ci-dessus, caractérisé en ce 15 que l'on réalise la nitration des furyl-triazolo-pyrimidines qui répondent à la formule II ci-après : ^ , / ^ (II) TP 1 20 dans laquelle TP, R-j s R, et R^ ont la même signification que ci-dessus, 3 - Procédé de préparation de nitrofuryl-triazolo-pyrimidines de formule I selon la Revendication caractérisé en ce que l'on réalise la cyclisation par oxydation d'hydrazones répondant 25 à la formule III ou à la formule IIIf ci-dessous : -M. X- R 3 (III) NH Nv j' \ R-,—f. Py P / \ /\ 1r ii h' vo/ Vo2(ni ^2 >c >T R-s 35 ^ dans lesquelles : R,, Rp et R- ont la même signification que ci-dessus, et Py forme conjointement avec le groupement -N = C 71 03557 -31- 2081487 ' 4 - Procédé de préparation de nitrofuryl-triazolo-pyrimidines de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la cyclisation, accompagnée d'une déshydratation, d'hydra-zides répondant à la formule IV ou à la formule IV' ci-dessous : 10 NH C (IV) NH V (IV') NO, 15 dans lesquelles : ^2» ^3 et ^ °nt "La m®me Que ci-dessus. 5 - Procédé de préparation de nitrofurylétriazolo-pyrimidines de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on 20 condense des amino-triazoles qui répondent à la formule générale V ci-après : S— 25 dans laquelle : R^ a la même signification que R.^ ou représente un groupement 5-nitrofuryl-2-, avec des composés 1,3-dicarbonyle répondant à la formule générale 30 VI ci-après : R^ — CO — CHR4— CO—R^ (VI ) dans laquelle : R^ a la même signification que ci-dessus, un seul des radicaux R^ représentant toutefois un groupement nitrofuryle, 35 ou avec les dérivés réactifs de ces composés. 6 - Procédé de préparation de nitrofuryl-triazolo-pyrimidines de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on ferme le noyau triazole à l'aide d'acide nitreux, dans des diamino-pyrimidines répondant à la formule VII ci-après : 71 03557 -32. 2081487 (VII) nh2 5 dans laquelle : R^ a la même signification que ci-dessus, et en ce que l'on transforme ensuite éventuellement les substituants R^, Rg ou R^ les uns dans les autres, d'une manière connue en elle-même . 10 7 - Utilisation de nitrofuryl-triazolo-pyrimidines répondant à la formule générale I, pour la préparation de médicaments possédant une action antimicrobienne. 8 - Compositions pharmaceutiques présentant une action antimicrobienne, caractérisées en ce qu'elles contiennent des 15 composés de formule I.