205VMO La Demanderesse a trouvé que le composé 17P-hydroxy OH ch2 - Ç = CH2 ch3 0' présente des propriétés phaimacologiques très intéressantes. Ce composé présente notamment une activité progestative très élevée» tant dans le cas d'une administration orale que dans le cas d'une administration parentérale» De plus, le composé est utérctrope, anti-utérotrope, anti-oestrogène, anti-androgène et il exerce une action inhibitrice sur les gonadetrophines. Des composés de ce genre sont connus du brevet néerlandais 15 N° 113.947, Ces composés, par exemple 17J3-OH-17c.-(2'-méthally 1}-9(3,10oc-androsta-4,6-diëne-3-one et 1-7p-hydroxy—17K-(2'-méthallyl)-9P,l00:—androst— 4-ène-3-one sont connus comme agents à activité pharmacologique présentent entre autres une activité progestative. Fait étonnant, «n a constaté q"'.c, tout en étant étroitement 20 lié, du point de vue ohmique, aux composés connus mentionnés ci-dessus, le composé conforme à l'invention exerce une activité progestative qui est supérieure d'environ 2 a 7 lois à celle dos composés connus» De plus, l'activité anti-oestrogène du composé conforme à l'invention s'avère être notablement supérieure à celle des stéroldes 25 connus » Larsque les activités progestatives du composé conforme à l'invention adciinistr--' par voie orale et parentérale sont comparées avec celles de la Dytrogestérone, agent progestatif bien connu sous la dénomination commerciale "Duphaston", il s'avère que l'activité du présent composé 30 est supérieure d'environ 20 à 30 fois à celle du Duphaston. De par son activité hormonale élevée, le composé conforme à l'invention, transformé en produits usuels, tels que tablettes, pilules, capsules, liquides injectables, peut avantageusement être utilisé pour traiter par exemple les troubles de la ménopause, l'avortement habituel 3'--i et annoncé, l'accouchement avant terme, l'aménorrhée primaire et secondaire, et comme agent contraceptif. 70 25996 2 205951t. La dose utilisée peut varier plus ou moins selon le caractère et la gravité de l'état à traiter. D'une façon générale, la dose peut se rapporter â celle da Duphaston de façon que la dose soit moindre â mesure que l'activité du présent composé dépasse celle du 5 Duphaston. Le composé conforme â l'invention est une nouvelle substance chimique qui se prépare suivant des méthodes connues pour la prépartion de composés de ce genre» Le composé conforme à l'invention se prépare donc sui-10 vant des méthodes qui sont caractérisées en ce que a. le composé 17-hydroxy-17K -(2'méthallyl)=9/g, 10s Les méthodes a ©t 1d indiquées ci-dessus sont expliquées plus en détail ci-après. 20 ad a. L'introduction d'une liaison double 2 s'effectue suivant l'un des processus suivants. I. Par 1-déhydrogénation microbiologique, entre autres avec Corynebacterium Simplex, 25 A.Nobile, et al. J.Am.Chem.S oc •11, 4184 (1955). II. Par 1-déhydrogénation directe. 1) avec du pentoxyde d'iode ou de l'acide périodique. Brevet néerlandais 215-154 et 211.626, 2) avec du dioxyde de sélénium, % 50 J.H.Fried et al, J.Am.Chem.Soc .81., 1255 (1959) Â Bowers et al, J.Am.Chem.Soc.81, 5991 (1959) 3) avec du chloranil, par exemple pour la conversion de 3-céto- ea 3-céto-A1^'^-stéroïdes, E.J. Agnello et Q.D. Laubach, J.Am.Chem.Soc.62. 4293 0 960), 35 4) avec du 2,3-dichloro-5,ô-diovanobenaoquinons, D» Burn et al9 Proc.Chem.Soc. 1960. 14, 5) déhydrogénation de 3-oéto-stéroïdes avec du tétra-acétate de plomb 8 E.L. Clarke, J.Am.Chem.Soc.77. 661 (1955)t R. Joly, Bull.Soc., 366 (1958), 40 III par 1,2-déhydrohalogénation sélective du 2-halo-3-céto- 70'25996 3 2059516 stéroïdes, par exemple avec une base organique, telle que la collidine ou avec du bromure de lithium et du carbonate de lithium dans du diméthy1-formamide, C.Djerassi, J.Am.Soc •H» 1Q°3 (1949). 5 ad b. Le processus selon la méthode b concerne 1'alcénylation d'un groupe 17-céto par réaction avec 1) un réactif selon Grignard de la formule R-Mg-X, dans laquelle R représente un groupe 2-méthallyle et X un atome d'halogène, 10 2) un composé répondant à la formule MeR, dans laquelle Me représente un atome de métal alcalin, tel que Na, K ou Li et R représente un groupe 2 méthallyle. La réaction avec le réactif de Grignard s'effectue en présence d'un solvant, tel que des éthers, par exemple l'éther 15 diéthylique, le dioxane ou le tétrahydrofuranne. La réaction avec le composé de 2-méthallyle d'un métal alcalin s'effectue dans liquide comme fluide de réaction, au besoin en présence d'un solvant, tel que le dioxane, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique. Au lieu de NII^ liquide, on peut utiliser, comme fluide de réaction, un alcool ali-20 phatique secondaire ou tertiaire, tel que propanol-2, butanol tertiaire ou amylalcool tertiaire. Après la réaction d'alcénylation, le produit d'addition intermédiaire peut être décomposé en un fluide aqueux tel qu'une solution de Hïï^Cl aqueuse. 25 Dans plusieurs cas, il est préférable de protéger 1© groupe 3-céto pendant la réaction d'alcénylation. Ce cas se présente par exemple dans le cas d'une transformation dudit groupe en un dérivé ne réagissant pas avec le fluide de réaction. Le groupe 3-céto peut se transformer par exemple en un groupe 3-énamino ou 3-cétal, transformation 30 qui est suivie, après la réaction d'alcénylation, par un hydrolyse afin de ré-introduire le groupe 3-céto initial. ïïn groupe 3-énamine se prépare par réaction d'un groupe 5~céto avec une aminé secondaire, telle que la pyrrolidine. Les groupes 3-cétals se préparent par réaction d'un groupe 3-céto avec un diol ali-35 phatique, tel que le glycol d'éthylène ou le glycol de propylène. Le composé conforme à l'invention peut être transformé de façon usuelle en produits pharmaceutiques. C'est ainsi que le composé conforme à l'invention peut être présenté sous forme de pilules, capsules, tablettes et sous forme liquide pour l'administration orale 40 et également transformé en liquide injectable pour l'administration 70 25996 4 2059516 parentérale. Des tablettes se préparent par exemple par mélange d'un composé avec un véhicule inerte, tel que le saccharose, le lactose, l'amylum, en combinaison avec des masses de remplissage, des agents surfactifs ou des lubrifiants, tels que le talc, le stéarate de magnésium 5 ou la carboxyméthyl-cellulose. • Des liquides injectables se préparent par dissolution d'une solution du chlorure de méthylène du composé dans d'huile d'arachide, suivie par une évaporation du chlorure de méthylènev le tout dans des conditions stériles. L'invention sera expliquée plus en détails â l'aide des 10 exemplœ suivants. Exemple I Préparation de 17A-hydroxy-17*^ (2'-méthallyl)-9/^10°^-androsta--1.4.6-triène-5-one. On ajoute à. une solution de 3,33 S de 17/&"kyâroxy-17-15 (2'-méthallyl)-9/? ,10R\-androsta-4,6-diène-3-one et 2,78 g de dichloro-dicyanobenzoquinone dans 92,5 ml de dioxane sec et purifié 2,06 ml d'une solution de dioxane et de chlorure d'hydrogène contenant 45,9 mg de HCl/ml. Après agitation dans une atmosphère d'azote â la température ambiante normale pendant 90 minutes, on ajoute 300 mg de carbonate de 20 calcium et on ajoute davantage pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est bouilli â reflux dans une atmosphère d'azote pendant $0 minutes. Puis, le dioxane est éliminé sous vide et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution esJ, lavée dans de l'eau (trois fois), une solution d'hydroxyde de sodium 2N (quatre fois) 25 et de l'eau. La couche organique est séchée sur le sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est enlevé et le résidu chromatographié sur du silicagel (1 : 20), La combinaison de fractions appropriées et de deux recristallisations dans de l'éther fournit finalement du 17# -hydroxy-17fr'-(2'-méthallyl)-9yP ,10o^-androsta-1,4,6-triène-30 3-one, à l'état pur. Point de fusion 97 à 99°C» £,(305 nm) = 12.000; Z~«_7 J5 - -467". Exemple II Une quantité de 2 g de 17^ -hydroxy-17^ -(2'-méthallyl)-9/3*10 70 259*6 5 2059516 de 20" mesh", Le mélange est pesé et puis ajouté â une quantité proportionnelle dé talc et de stéarate de magnésium, les quantités étant d'au maximum 25 mg et de 2 mg respectivement. Le mélange définitif fut rendu homogène et transformé en tablettes pesant chacune 225 mg. . 5 Exemple III Des liquides injectables de 17/S -hydroxy-17&C —(2' — méthallyl)~9^.10(^ -androsta-1,4»S«>triên3-3-one furent préparés de la façon suivante» Une quantité de 5 S 17^yhydroxy-17 70 25996 6 2059516 REVENDICATIONS 1.— La 17(3-hydroxy-17 0.- ( 2 ' -mé tha 1 lyl ) -9(3,1Ocx-andros t a-1 ,4,6— triène-3-one© 20- Procédé de préparation du composé de la revendication 1, 5 procédé caractérisé en ce qu'on soumet la 17(3-hydroxy-17a-(2?-;néthallyl)- " 9(3;:.1Co:-andras'ca"4,6-diène-3-one à une réaction de 1,2-déhydrogénaiien afin d'introduire une double liaison entre les atomes de carbone 1 et 2® 3„-- Procédé de préparation du composé de la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la 9tB9lO0fr-androsts-1 ?4 ?6-triè-r.0= 10 3917-diene avec un composé de 2-méthallyle de Grignard puis on décompose le produit d'addition intemédiaire» 4o- Procédé ds préparation du composé de la revendication i, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la S$»10a-androâtà~1,4,6-trièns-3917-dione avec un composé 2-méthallylique alcalin puis on décompose 'Ï5 le produit d*addition intermédiaire. 50- Médicaments contenant la 17J3-hydroxy-17a-(25™ïnéthallyl}-9,3,iGcc™ sndrosta—"194„6-triène-3-one conime composante active en combinaison avec un véhicule inerte solide ou liquide,. ^SAD ORIGINAL