, 71 00097 i 2081412 La présente invention a trait à des dérivés d'isoquinoléine» Sa Particulier, elle a trait à des dérivés de l,2,3,4-tétrahydro-4-phénylisoquinoléine de la formule générale représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alco-xy inférieur, R et R^, pris ensemble, pouvant aussi représenter un groupe méthylènedi'oxy, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R_ représente un groupe alcoyle 10 inférieur ou aralcoyle inférieur, R représente un atome d'halogène, un groupe nitro ou, le cas échéant, un groupe amino mono-ou disubstitué par de 1'alcoyle inférieur et n désigne 1 ou 2, de même qu'à des sels d'addition d'aèides de ces "composés. L'expression "alcoyle*inférieur" désigne-un hydrocarbure saturé 15 à chaîne droite ou ramifiée avec 1 à 4 atomes de carbone, tel que, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, iscptopyle etc. L'expression "aralcoyle inférieur" désigne des hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée avec 1 à 4 atomes de carbone, qui sont substitués par un groupe phényle,^ par exemple le groupe benzyle, 20 2-phényléthyle etc. Le tenue "alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoyle inférieurs à chaîne, droite q.u ramifiée..fixés par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, tels que les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy etc. L'expression "acyloxy" désigne un groupe acyle fixé par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. On préfère des groupes 25 alcanoyle inférieurs. L'expression "alcanoyle inférieur" désigne le radical d'un acide carboxylique saturé aliphatique avec au plus 4 atomes de carbone, tel que les groupes acétyle, propionyle etc. Sauf autres indications, le terme "halogène" désigne les 4 halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode. 30 Parmi les composés de la formule I, on préfère les composés 71 00097 ? 2081412 dans lesquels la position 7 du système isoquinoléine porte un substituant métlioxy ou un substituant hydroxy. Dans un code d1 exécution particulièrement préféré, les composés de la formule I ne présentent dans le noyau "benzoni que y condensé qu'un des substituant 5 mentionnés en position 7, c'est-à-dire le substituant R^ représente un atome d'hydrogène,.' • D'autre part, parmi les.composés de la formule I, on préfère les composés dans lesquels les deux positions ortho du groupe phényle placés en position 4 du système isoquinoléine ne sont pas 10 substituées, c'est-à-dire les composés qui présentent le ou les substituants représentés par R^ en position para et/ou en position meta du groupe phényle mentionnée le groupe R^ est de préférence un atome d'halogène, en particulier le chlore. On préfère tout particulièrement les composés de la formule I qui présentent en position 15 4 du système isoquinoléine un groupe 4~chlorophényle où 3,4-dichloro phényle, c'est-à-dire les composés dans lesquels n = 1 et R^ représente un atome de chlore en position para ou n = 2 et R^ représente un atome de chlore en position para et méta. D'autre part, dans le cadre de la présente invention," on préfère 20 les composés de la formule I dans lesquels le substituant représenté par le symbole R^ eA position 2 du système isoquinoléine est un groupe méthyle ou éthyle; On préfère aussi-ies composés de la formule I qui ne sont pas substitués en position! du système isoquinoléine, c'est-à-dire les 25 composés dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène. Comme exemples représentatifs de composés de la formule I particulièrement préférés dans le" cadre de la présente invention, on peut citer: le 4-(4-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-isoquinc-30 linol, la'4-{4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyl-isoquinoléine, . le 4- ( 3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-iso™ quinolinol et 35 la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-mé-thylisoquinoléine. Les compo'sés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide peuvent être-'préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce "que • 71 00097 a) on eyclise un compose de la formule générale 2081412 (»») it'n dans laquelle R, H-, R~, R , R et n ont la même signification A. eî J Q que dans la formule I et X est un groupe hydroxy, acyloxy, 5 ou un atome d'halogène, ou Ta) pour la préparation d'un composé de la formule 1, dans laquelle R^ est un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe amino di-substitué par de 1'alcoyle inférieur, on alcoyle par un groupe 10 alcoyle inférieur, ou on aralcoyle un composé de la formule générale (HJ 4'n III dans laquelle R, R^, R2 et n ont la même signification que dans la formule I, et représente un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe amino disubsbitué par de l'alcoyi inférieur, 15 ou c) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'halogène ou un groupe amino disubstitué par de l'alcoyle inférieur, et R et R^ doivent être différents du groupe hydroxy et Rj doit être différent du groupe benzyle, on réduit dans de 71 00097 2081412 conditions acides un composa de la formule générale IV 2 dans laquelle R, R^, Rg, R-^ et n ont la même signification que dans la formule I, R^ représente un atome d'halogène ou un groupe amino disubstitué par de l'alcoyle inférieur, et R et R^ doivent être différents du groupe hydroxy et R^ doit être différent du groupe benzyle, dans des conditions acides ou on réduit un composé de la formule généale 10 V dans laquelle R, R^, R^r , R^ et n ont la même signification que dans la formule IV, ou d) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle 15 R^ représente un atome d'halogène ou un groupe amino disubstitué par de 1'alcoyle inférieur,et R^ est différent d'un atome d'hydrogène, on réduit un composé de la formule générale 71 00097 5 2081412 VI © Rg» ^ et n ont la même "signification que dans laquelle R, R^, dans la formule I, R^ est un atome d'halogène ou un groupe amino disubstitué par de 1'alcoyle inférieur, et Y est un anion acide et R.^ est différent d'un atome d'hydrogène, ou e) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'halogène, ou un groupe amino éventuellement nmo- ou disubstitué par de l'alcoyle inférieur, et R^ est différent d'un groupe benzyle, on réduit un composé de la formule générale 10 (%) Vn VII dans laquelle R, R^ R2, , R^ et n ont la même signification que dans la formule I, et Rj est différent d'un groupe benzyle, ou f) pour la préparation d'un, composé de la formule I, dans laquelle 15 R et/ou R^ représentent un groupe hydroxy, on soumet un composé 71 00097 2081412 correspondant de là formule I, dans laquelle H et/ou R^ représentent ' un'groupe alcoxy inférieur, à une scission acide de l'éther, ou g)-pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle 5 représente un groupe amino-et R^ est différent du groupe.benzyle, on réduit un composé correspondant de la formule I, dns laquelle R^ représente un groupe nitro, ou h.) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle 10 R^ représente tua groupe amino mono- ou disubstitué par de 1'alcoyle inférieur, on -monoalcoyle un composé correspondant de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe amino éventuellement mono-substitué par de l1alcoyle inférieur, ou 15 i) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle au moins un des symboles R et R^ représente un groupe hydroxy, et - R^ est différent du groupe benzyle et R^ est différent du groupe nitro, on débenzyle par hydrogénolyse un composé .correspondant de la formule I, dans laquelle au moins un des symboles R et R^ représente 20 un groupe benzyloxy, et R^ est différent du groupe benzyle, ou . j)"pour la préparation d'un composé optiquement uniforme de la formulé I,- on- -sépare ' un racémate correspondant, ou on utilise -une substance-de départ optiquement uniforme, ■ 25 ou ' k) pour la préparation d'un racémate isolé d'un composé de la formule I contenant au moins 2 centres d'assymétrie, on sépare un: mélange de diastéréûisomères correspondants, ou. - ' - 30 l) pour-la préparation d'un sel d'addition d'acide d'un composé de -la formule I, on traite une base libre correspondante avec un acide inorganique ou organique. a) Selon une première variante du procédé on aboutit ainsi à un composé de la formule I, en cyclisant. un composé de la formule II 35 ci-dessus. Cette cyclisation se fait en présence d'un agent de condensation acide; comme agent de condensation acide entrant en ligne de compte, on peut citer, suivant la nature des substituants, 71 00097 7 2081412 par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide ohos-phoriaue, l'acide polyphosphorique, le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de zinc etc. Lorsqu'on choisit l'agent de condensation acide, il faut aussi prendre en consi-5 dération que, selon les conditions réactionnelies, des groupes alcoxy éventuellement présents R et/ou peuvent, par hydrolyse de l'éther, être transformés en groupes hydroxy ou peuvent être conservés. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer la réaction de cyclisation en présence dtun solvant. La température réac-10 tionnelle peut varier, selon les autres conditions réactionnelles, dans un large domaine, une température entre environ 10° et environ 150° étant préférée, b) Selon une deuxième variante réactionnelie, on aboutit à des composés de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'halo-.15 gène ou .un groupe nitro ou un groupe aiaino disubstitué par de .... I1alcoyle inférieur, en alcoylant avec un groupe alcoyle inférieur ou aralcoylant un composé de la formule III ci-dessus. L'introduction du groupe alcoyle ou aralcoyle en position 2 du système isoquinoléine se fait, par exemple, par traitement du produit de dé-20 part de la formule III avec un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle approprié, tel que l'iodure de méthyle, le bromure d1éthyle et le bromure de benzyle avec un sulfate correspondant, tel que le sulfate de diméthyle; ou avec un ester d'acide sulfonique approprié, tel que le benzène sulfonate de méthyle, le p-toluènesuifonate de 25 benzyle etc. Cependant, il est aussi possible d'introduire en position 2 du système isoquinoléine, d'abord un groupe alcanoyle, ben-zoyle ou phénylalcanoyle, par exemple à l'aide d'anhydride acétique, de chlorure d'acétyle, de chlorure de benzoyle etc, et de réduire ensuite ce groupe à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium en le 30 groupe alcoyle ou aralcoyle correspondant. Un groupe méthyle peut être introduit d'une manière avantageuse comme suit: on traite le composé de la formule III avec le foraaldéhyde et l'acide formique ou avec le formaldéhyde, puis avec de l'hydrogène activé par un catalyseur. Le choix d'une méthode d'alcoylation ou d'aralcoylation 35 déterminée dépend. évidemment de la nature du radical alcoyle ou aralcoyle à introduire et des groupes présents dans le produit de départ, de sorte que, par exemple, des groupes hydroxy éventuellement présents (R et/ou R^) sont également alcoylés ou pas attaqués, et 71 00097 8 2081412 on évite aussi une aralcoylation qui nénerait à des produits non désirés . c) Selon une autre variante du procédé, on aboutit à des composes de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe halogéno ou 5 un groupe amino disubstitué par de l1alcoyle inférieur, R et R^ doivent être différents du groupe hydroxy et R^ doit être différent du groupe benzyle, en réduisant un composé de la formule IT ci-dessus dans des conditions acides. Dans ces conditions acides, une déshydratation en un composé de la formule V peut avoir lieu. Un 10 tel composé peut dLsproportionner cfens des conditions acides en un composé de la formule I et en le sel d'isoquinolinium correspondant. Ce dernier peut de son côté être réduit en un composé de la formule I. la réduction des composés de la formule IV se'fait -comme dit- dans des conditions acides, par exemple dans de l'acide acéti-15 que, de l'acide chlorhydrique à diverses concentrations, de l'acide chloiiydrique alcoolique etc. Comme réducteur , on emploie dans les deux modes d'exécution de cette variante d\i procédé de l'hydrogène activé par un catalyseur; comme catalyseurs d'hydrogénation entrant en ligne de compte, on peut citer, par exemple, l'oxyde de platine, 20 des mélanges d'oxyde de platine et de noir de platine, du rhodium (sur du charbon ou de l'oxyde d'aluminium) et en particulier du palladium (sur du charbon). La réduction de sels d1isoquinolinium intermédiaires peut être effectuée avec des hydrures métalliques complexes tels que des hydrures de métal alcalin, de préférence le 25 borhydrure de sodium, ou avec de l'hydrogène activé par un catalyseur. d) Selon une autre variante du procédé on aboutit à des composés de la formule I, dans Quelle R^ représente un atome d'halogène ou un groupe amino disubstitué par de 1*alcoyle inférieur, et R^ 30 est différent d'un atome d'hydrogène, lorsqu'on réduit un composé quaternaire de la formule VI ci-dessus. A cet effet, on utilise comme agent réducteur , par exemple de l'hydrogène naissant ou de l'hydrogène activé par un catalyseur; comme catalyseur d'hydrogénation entrant en ligne de compte, on peut citer les catalyseurs men-35 tionnés dans le paragraphe précédent, des hydrures de métal alcalin complexes tels que le borhydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium etc. Lorsque R^ désigne un groupe benzyle, le borhydrure de sodium est approprié comme agent réducteur. 71 00097 9 2081412 e) Selon une autre variante du procédé, on aboutit au composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'halogène ou un groupe amino éventuellement mono- ou disubstitué par de l'alcoyle inférieur, et est différent du groupe benzyle, en réduisant un compo-5 sé de la formule VII ci-dessus. Lors de cette réaction qui est effectuée avec de l'hydrure de lithium-aluminium, il faut prendre en considération qu'un groupe nitro présent dans la substance de départ n'est pas conservé, mais qu'il est transformé en le groupe amino correspondant. La réaction est effectuée dans un solvant organi-10 que inerte usité pour des réductions à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium, par exemple dans un éther à chaîne ouverte ou cyclique, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane etc. D'autres variantes du procédé ont trait à la transformation de substituants dans les composés de la formule I. 15 f) Ainsi on peut par exemple soumettre un composé de la formule I, dans laquelle les groupes R et/ou R-^ représentent un groupe alcoxy inférieur, à une hydrolyse acide de l'éther et ainsi aboutir à un composé correspondant de la formule I, dans laquelle R et/ou R^ représentent un groupe hydroxy. l'hydrolyse de l'éther est effectuée 20 par exemple par chauffage dans une solution d'acide bromhydrique à environ ,48 /». g) D'autre part il est possible de réduire un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe nitro et R^ est différent du groupe benzyle, en un composé correspondant de la formule I, dans 25 laquelle R^ voprésente un groupe amino. A cet effet on utilise corme agent réducteur, par exemple, de l'hydrogène naissant ou de l'hydrogène activé par catalyseur, de l'hydrure de lithium-aluminium etc. La réaction est effectuée d'une manière connue. h) Les composés de la formule I, dans laquelle R^ représente un 30 groupe amino, peuvent être transformés par mono-alcoylation en les composés correspondants de la formule I, R^ représentant un groupe amino monosubstitué par de l'aicoyle inférieur. D'une manière analogue, les composés de la formule I, dans laquelle représente un groupe amino monosubstitué par un groupe alcoyle inférieur, peuvent 35 être transformés en les coup osés correspondants de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe amino disubstitué par de l'aicoyle inférieur. Cette réaction est effectuée selon des méthodes généralement connues, le choix de la méthode dépendant entre autre BAD ORIGINAL 71 00097 10 2081412 de la nature des autres substituants dans la molécule. Ainsi, il est par exemple possible de choisir les conditions réactionnelies de telle façon que des groupes hydroxy éventuellement présents ne soient pas attaqués. 5 i) Des composés de la formule I, dans laquelle au moins un des symboles R et R^ représente un groupe benzyloxy, et dans laquelle R~ est différent du groupe benzyle, fournissent, par une débenzylation hydrogenolytique, des composés correspondants de la formule I, dans laquelle au moins un des symboles R et R^ représente un groupe hydro 10 xy et R^ est différent du groupe benzyle et R^ est différent du groupe nitro. j) Selon une autre variante du procédé dans le cadre de la présente invention, on peut aboutir à des composés optiquement'uniformes de la formule I, en dédoublant un racémate correspondant. Les composés 15 de la formule I présentent au moins un centre d'assymétrie, à savoir l'atome de carbone en position 4 du système isoquinoléine. Ce dédoublement du racémate se fait selon des méthodes usitées, par exemple par traitement du racémate avec un acide optiquement actif appro prié, séparation des deux sels diastéréoisomères obtenus, par 20 exemple par cristallisation fractionnée, et libération consécutive de la base optiquement uniforme. Une autre possibilité pour la préparation d'un composé optiquement uniforme est caractérisée en ce qu'on utilise une substance de départ optiquement uniforme, de préférence par l'utilisation 25 d'un coinposé de la formule III dédoublée selon les méthodes usuil-les. k) Les composés de la formule I, qui présentent plus d'un centre d'assymétrie, peuvent être obtenus en diverses formes diastéréoisomères. Selon un autre aspect du procédé de l'invention, des mélan-30 ges de tels diastéréoisomères peuvent être dédoublés en les racéma-tes âsolés par des méthodes de dédoublement généralement connues, ces racémates pouvant évidemment eux-mêmes être dédoublés -comme vu ci-dessus- en leurs composantes optiquement uniformes. 1) Les composés de la formule I sont des substances basiques et la 35 préparation de leurs sels d'addition d'acides, en particulier de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement utilisables, fait aussi partie de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés à partir des bases correspondantes selon des méthodes 71 00097 11 2081412 généralenent connues par traitement avec des acides inorganiques ou organiques appropriés. Comme exemples d'acides organiques et inorgani ques pouvant être employés pour la préparation de sels pfcarmaceuti-quement utilisables, on peut citer les acides • chlor- ou bromhydrique 5 sulfurique, acétique, succinique, maléique, méthanesuifonique, benzènesuifonique.ou p-toluènesulfonique etc. Les sels d'addition d'acides non utilisables en pharmacie des composés de la formule I sont appropriés cornue produits intermédiaires pour la préparation de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, laquel-10 le préparation peut par exemple se faire par resalification ou par libération de la base et salification consécutive avec un acide approprié. Les composés utilisés comme substances de départ dans le procédé de l'invention peuvent être obtenus selon des méthodes connues. 15 Dans le schéma réactionnel suivant, plusieurs exemples représentatif pour la préparation de tels composas de départ sont décrits; il est évident que ces voies de synthèses doivent être modifiées d'une manière correspondante pour la préparation de composés portant d'autres substituants. 71 00097 12 2081412 0 00 ci D-r 3 ^ bromuration u * —\ " ^.ç-ca2-,Jr Cl O-f- KCN OH CN réduction réduction NH^ Cl. ?C"Y_CH-OH2-EH2 difcO ^ f OCft,,!. CHû *?. réduction Cl CHzO 71 00097 13 2081412 Cl Cl 71 00097 14 2081412 Les dérivés de l,2,3,4-tétrahydro-4--i-hén;'lisoquinoléine de la formule I présentent une activité anti-dépressive. Pour la mettre en évidence, on a appliqué à des groupes de 5 rats chacun, la prépa- • ration testée en trois doses comportant chacune 50 mg/kg p.o. (deux 5 fois à la veille, une fois le jour de l'expérience). 6 jours après la dernière administration, on a injecté aux animaux 20 mg/kg de chlorhydrate de 2-hydroxy-2-éthyl-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-1,3,4, 6,7,llb-hexahvdro-2H-benzo[a]quinolizine (injection sous-cutanée). On a appliqué la même dose à un groupe de 5 rats non traités. L'é-10 valuation recouvre des symptômes centraux et périphériques, tels qu'ils sont caractéristiques pour des agents antidépressifs [voir Ann. N.Y. Acad.Sci. 36 , 279 (1962)]. On a observé en particulier la motilité (grimper), la sensibilité au stimuli, le comportement de recherche de même que la suppression de la ptôse. Ces changements 15 ont été exprimés en chiffres d'après un schéma d'évaluation. Les composés cités par exemple dans le tableau I suivant ont présenté dans ce test une forte activité antidépressive mise en évidence par une motilité caractéristique fortement accrue, une sensibilité au stimuli, un comportement de recherche de même que 20 par une suppression complète de la ptôse. Les rapports cités ont trait à la valeur obtenue avec 1 ' amitriptyline (amitriptylline = 100 %). La faible toxicité des composés de la formule I peut être illustrée par la toxicité aiguë des composés du tableau I chez les 25 souris (valeur après 24 heures). Tableau I (M rH LT\ h Composé Activité en °fo de l'activité de 1'amitriptyline DLçjq en mg/kg i.v. s.c. p.o. 4- ( 3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétra-hydro-7~inéthoxy-2-méthylisoquinoléine env, 128 125-250 500-1000 1000-2000 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétra-hydr o-2-mé t hyl-7-is oquinolinol env. 158 30-60 250-500 500-1000 4~(4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-iso quinolinol env. 114 30-60 500-1000 ■ 1000-2000 o\ o o o rH 71 00097 16 2081412 Les nouvelle a substances de 1' invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique-ient qui peut être orra-nique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration 5 entérale ou parentérale. Gomme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules de 10 d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide , par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des subs-15 tances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage•ou d'émulsification. Elles peuvent égalément contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeu-tiquement utiles. 20 Des formes de dosage pharmaceutiquement avantageuses contiennent environ 1 à 200 mg d'un composé de la formule I. Des dosages oraux appropriés pour les mammifères comportent entre environ 0,1 mg/kg par jour et environ 5 mg/kg par jour. Des dosages paren-téraux appropriés aux mammifères comportent environ-0,1 mg/kg par 25 jour à environ 1,0 mg/kg par jour. Ces dosages peuvent être au^raen-tés ou diminués selon les besoins individuels et les prescriptions du spécialiste. Exemple 1 A partir de 1,55 g de chlorhydrate dé rac-4-(4-chlorophényl)-30 l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxyisoquinoléine on libère la base, on ajoute celle-ci avec agitation à 1,1 ml d'une solution de formal-déhyde à 35 et on laisse le tout au repos pendant 2 heures à la température ambiante. On hydrogène sur 1 g de nickel Raney, filtre le catalyseur, évapore le filtrat et fait cristalliser le résidu 35 dans l'acide chlorhydrique éthanolique, le méthanol et l'éther. Après recristallisation dans le mélange éthanol-éther, on obtient 1,50 g de chlorhydrate de rac-4-(4-chlorophény±)-l,2,3,4-tétrahyiro- BAD ORIGINAL i- 71 00097 17 2081412 ' X o 7 -né tho xy - 2-ni s t hyl i s o quin o 1 é ine fondant à 244-246 . le produit de dé]3rt peut être préparé comme suit: A partir du 4-chlorobenzaldéhyde, on prépare la cyanhydrine et on réduit celle-ci à l'aide d'hydrare de lithiumaluminiun en l'ai-5 cool rac-a-(amino~:riéthyl)-4-chlorobenzylique. A partir de 41,6 g de chlorhydrate de l'alcool rac-a-(aminomé-thyl)-4-chlorcbenzylique on libère la base libre, on la reprend dan 400 ni de benzène, on ajoute 30 g de 3-ffléthoxybenzaldéhyde et on chauffe le mélange sous reflux en utilisant un séparateur d'eau 10 jusqu'à ce que toute l'eau soit enlevée. Ensuite on évapore, dissout le résidu dans 400 ml de méthanol, ajoute avec refroidissement à la glace par petites portions 15 g de borhydrure de sodium, et agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante. Après évaporation, extraction en secouant, cristallisation avec 15 l'acide chlorhydrique éthanolique, le méthanol et l'éther, et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 49,5 g de chlorhydrate d'alcool rac-4-chlor-a-|[(3-méthozybenzyl)amino]-méthylj benzylique fondant à 198-199°. Après recristallisation dans le mé3.ange éther-éther de pétrole, 20 la base libre fond à 88-90°. 91,0 g de chlorhydrate de l'alcool rac-4-chloro-a-j[3-méthoxy-benzyl) amino Jméthyl} benzylique sont agités à 100° sous argon pendant une heure avec 1450 ml d'un mélange d'une partie en volume d'acide sulfurique (d = 1,84) et d'une partie en volume d'eau. Après 25 refroidissement, le mélange est versé sur environ 10 kg de glace et 1,1 kg d'hydroxyde de sodium et extrait avec le chlorure de méthylène. Les extraits lavés avec une solution de chlorure de sodium saturée fournissent, après dessiccation et évaporation, environ 78 g d'une huile jaune foncée. 30 Par chromatographie de cette huile sur 7 kg de gel de silice, on obtient 2 fractions principales. La première fournit après traitement avec de l'acide chloihydrique éthnolique, cristallisation avec l'acétate d'éthyle et l'éther, et recristallisation dans le mélange méthanol-éther,22,0 g de chlorhydrate de rac-4-(4-chloro-35 phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-5~méthoxyisoquincléine fondant à 236-233 La deuxième fraction fournit après un traitement analogue 43,6 de chlorhydrate de rac-4-(4-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-7-mé-thoxy-isoquinoléine fondant à 200-202°. 71 00097 18 2081412 Exemple 2 A partir de 12,2 g de chlorhydrate de rac-4-(4-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthylisoquinoléine on libère la base libre et on agite celle-ci pendant 2 heures sous reflux à une tern-5 pérature de bain de 160° avec 150 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 48 c,l>. Après évaporation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 13,1 g de bromhydrate de rae-4-(4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-isoquinolinol fondant à 292-293°. la base libérée fond, après recristallisation dans 10 l'éther, à 189-190°; le chlorhydrate formé avec de l'acide chlorhydrique éthanoliqae et recristallisé dans le mélange méthanol-éther fond à 295-297°. Exemple 3 A partir de 8,0 g de chlorhydrate de rac-4-(3-chlorophényl)-15 l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxyisoquinolélne on libère la base libre, on la reprend dans 150 ml de méthanol, ajoute 6 ml-d'une solution de formaldéhyde à 35 et agite jusqu'à ce que le précipité formé soit de nouveau entièrement dissout. Ensuite on.hydrogène sur 6 g de nickel Raney, filtre, et cristallise après acidification avec 20 l'acide chlorhydrique éthanolique. Après recristallisâtion dans le mélange méthanol-éther, on obtient 8,3 g de chlorhydrate de rac-4-( 3-chlorophényl )-1,2,3,4-t étrahydx''o-7-mé thoxv-2-méthylisoquinoléine fondant à 250-251°. La substance de départ peut être préparée comme'suit: 25 On prépare à partir du 3-chloro-bcnzaldéhyde la cyanhydrine et on réduit celle-ci avec de l'hydrure de lithiumaluminium en l'alcool rac-a-(amin'ométhyl)-3-chlorobenzylique. A partir de 18,5 g de chlorhydrate de l'alcool rac-a-(amino-méthyl)-3-chlorobenzyliqûe on libère la base libre, on la reprend 30 dans 200 ml de benzène, on ajoute 13,4 g de 3-méthoxybenzaldéhyde et on chauffe en utilisant un séparateur d'eau sous reflux jusqu'à ce que toute l'eau soit enlevée. Ensuite on évapore, dissout le résidu dans 300 ml de méthanol, ajoute avec refroidissement 8 g de borhydrure de sodium, laisse 35 au repos pendant 18 heures et évapore. Après extraction en secouant, acidification avec de l'acide chlorhyrique étlmolique et recristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient 23,2 g de 71 00097 19 2081412 chlorhydrate de l'alcocl rac-3-ch.loro-a-• [ (3-méthoxybenzyl)a::iir-c]- méthyll benayliaue fondant à 174-175 . i>a base libre fond, après J , , Q recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, à 93-100 . f 30,0 g de chlorhydrate de l'alcool rac-3-ch.loro-oc-i[ (3-métho::y-5 benzyl)amino]raethyl' -benzylique sont agités pendant 2 heures à 0° dans un mélange de parties égales d'acide sulfurique concentré et d'eau. On verse la solution refroidie sur un mélange de glace et d'hydroxyde de sodium (excès d'alcali) et extrait avec le chlorure de méthylène. Par chromâtographie sur du gé. de silice, on sépare 10 2 substances uniformes qui. cristallisent après acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique et traitement à l'éther. Après recristallisation d'une fraction dans le mélange méthanol-éther, on obtient 7,2 g de chlorhydrate de rac-4-(3-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-5-méthoxy-isoquinoléine fondant à 230-232°. La base ainsi 15 préparée fond, après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, à 93-95°. L'autre fraction fournit après traitement analogue 14,1 g de chlorhydrate de rac-4-(3-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-isoquinoléine fondant à 217-219°. Exemple 4 20 La base libérée à partir de 4,00 g de chlorhydrate de rac-4-(3-chlorophényl)-!, 2,3,4-1-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthylisoquinoléine est chauffée pendant une heure avec 80 ml d'acide bromhydrique à 48 % à 150° (température du bain). Après concentration, on extrait en secouant avec de l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbona-25 te de sodium. Par acidification de l'extrait d'acétale d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanàtéther, on obtient 3,72 g de chlorhydrate de rac-4-(3-ehlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-isoquinolinol fondant à 258-259°. La base qui en est libérée pré-30 sente, après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, un point de fusion à 196-197°. Exemple 5 A partir de 19 g de chlorhydrate de rac-4-(4-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahjdro-6,7-diméthoxyisoquinoléine on libère la base, on •35 la reprend avec 300 ml de méthanol et 15 ml d'une solution de for-maline à 35 fo et on la laisse au repos pendant 2 heures à la BAD OFUG1NM. 71 00097 20 2081412 tenpirature ambiants. Après hy3. r o£:&;?.t.i'.-r sur iu nlclrei Iian-r-y, traitement avec de l'acide chlorhydrique é":I:r-nolicue et recristallisa-tion dans le mélange nethanol-éther, on obtient 15,7 r ie chlorhy-drate de rac-4-(4-chlcropi.ény 1)-1,2,3» 4-tétrahydrc-6,7-:lir.éthc::y-5 2-néthylisoquinoléine fendant à 190-220"". La base libre cristallise dans le mélange éther-éther de pétrole; point de fusion 101-102°» la substance de départ peut être préparée cornne suit : A partir du 4-chlorobenzaldéhyde on prépare la cyanhydride et on réduit celle-ci avec l'hydrure de lithiumaluminium de manière à 10 obtenir l'alcool rac-a-(amino-méthyl)-4-chlorobenzylique. A partir de 6,0 g du chlorhydrate de l'alcool rac-oc-(aaino;né~ thyl)-4-chlorobenzylique on libère la base, on la reprend dans 200 ml de benzène et on la fait bouillir avec 5,3 g d'aldéhyde vsra-trique pendant une heure en utilisant un séparateur d'eau sons re-15 flux. Le résidu obtenu après concentration est repris dans 200 ML de méthanol et réduit à 5° avec 2,5 g de brohydrure de sodium. Après évaporation, extraction en secouant, acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et recristallisation avec le mélange méthanol-éther, on obtient 9,6 g de chlorhydrate de l'alcool 20 rac-4-chloro-a-j[(3,4~diméthoxybenzyl)amino]méthylj benzylique fondant à 220-221 • La base libre présente après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole un point de fusion à 93-94°. A la température ambiante et sous agitation, on ajoute 7,12 g de chlorhydrate d'alcool rac-4-chloro-a-f[(3,4-diméthoxy-benzyl)-25 amino]méthylj benzylique dans 100 ml d'i ji mélange de parties égales en volume d'acide sulfurique concentré et d'eau, et on chauffe pendant 30 minutes à 80°. Après alcalinisation, extraction en secouant de la base avec du chlorure de méthylène, acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et recristallisation dans le mé-50 lange éthanol-éther, on obtient 5,7 g de chlorhydrate de rac-4- (4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-isoquinoléine fondant à 186-187°. La base libérée présente, après recristallisation dans l'éther, un point de fusion à 118-119°. Exemple 6 35 La base libérée à partir de 1,80 g de chlorhydrate de rac-4-(4-chlorophényl )-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-2-ma thylisoquino™ léine est agitée pendant 3 heures avec 30 ml d'une solution d'acide BAD ORIGINAL i 71 00097 21 2081412 bronhydrique à 48 >5 à 150° (température du bain). Après concentration et recristallisation dans le mélange aéthanol-éther, on obtient 1,85 g de bronhydrate de rac-4-(4-chlorophényl)-1,2,3,4-tetrcLayd.ro-2-méthyl-6,7-isoquinoléinediol fondant à 230-281° 5 Exerr-nle 7 La base libérée à partir de 5,20 g de chlorhydrate de rac-4-( 3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxyisoquinoléin.e est agitée à la température ambiante avec 75 ml de méthanol et 3,S al d'une solution de forsaldéhyde à 35 /-> pendant 2 heures, puis hydro-10 genée sur 2 g de nickel Raney. Après fj.ltration, évaporation, acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 5,00 g de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétra-hydro-7-méthoxy-2.-méthylisoquinoléine fondant à 273-275°. 15 La substance de départ peut être préparée comme suit: A partir du 3,4-dichlorobenzaldéhyde on prépare la cyanhydrine et on réduit celle-ci avec de l'hydrure de lithiumaluminium ou ai réduit l'a-chloro-3,4-dichloracétophénone avec le borhydrure de sodium et on traite la chlorhydrine obtenue avec de l'ammoniac; on ob-20 tient dans les deux cas l1alcool rac-a-(aninométhyl)~3,4-dichloro~ benzylique. A partir de 70,0 g de chlorhydrate de l'alcool rac-a-(aminomé-thyl)-3,4-dichlorobenzylique on libère la base libre et on chauffe celle-ci pendant 2 heures sous reflux dans un litre de benzène avec 25 40,8 g de 3-méthoxybenzaldéhyde en utilisant un séparateur d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Après concentration et dissolution dans un litre de méthanol, on réduit sous 5° avec 30 g de borhydrure de sodium, on évapore et on extrait en secouant avec le chlorure de méthylène et l'eau. L'extrait de chlorure 30 de méthylène acidifié avec de l'acide chlorhydrique éthanolique cristallise avec l'acétate d'éthyle et fournit, après recristallisation dans le mélange méthanol-éther, 104 g de chlorhydrate de l'alcool rac-3,4-dichloro-a--, [ ( 3-méthoxybenzyl)arainc] méthylf benzyli- o L que fondant à 198-200 . La base libre recristallisée dans le mélange 35 méthanol-éther de pétrole fond à 94-95°. 100 g du chlorhydrate de l'alcool rac-3,4-dichloro-ct-|[(3-aé~ thoxybenzyl)amino]méthylj-benzylique sont introduits avec agitation 71 00097 2081412 dans 1 litre d'un mélange d'une partie en volume d'acide sulfurique (d = 1,84) et d'une partie en volume d'eau et chauffés pendant 8 heures sur un bain de 100°. Après refroidissement, on verse le mélange sur uns solution refroidie de 1 kg d'hydroxyde de sodium 5 dans de l'eau glacée et on extrait en secouant avec le chlorure de méthylène. Par chromâtographie de l'extrait (80 g de produit brut) sur 4 kg d-e Sel silice, on obtient 2 fractions principales uniformes d'après le chromatogramne sur couche mince. Après acidification avec HC1 éthanolique, cristallisation avec l'acétate d'éthyle et 10 recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 19,8 g de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-5-méthoxyisoquinoléine fondant à 255-256° et 45,1 g de chlorhydrate de rac-4- ( 3,4-dichlorophényl ) -1,2,3,4-tétrahydro-7-mét'hoxyisoqui-noléine fondant à 243-244°. 15 Exemple S A partir de 2,00 g'de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-niéthoxy-2-méthy!isoquinoléine on libère la "base et on chauffe celle-ci pendant une heure avec une solution d'acide bromhydrique à 48 >o à une température de bain de 160° (sous re-20 flux). Après évaporation et recristallisation dans le mélange étha-nol-éther, on obtient 2,0 g de bronhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl )-l, 2,3,4-tétrahyaro-2-inéth.yl-7-isoquinolinol fondant à 284-285°. La base libérée avec le chlorure" de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium présente, après recristailisation 25 dans le mélange éther-éther de pétrole, un point de fusion à 212-212,5°; le chlorhydrate préparé avec l'acide chlorhydrique éthanolique présente, après recristallisation dans le mélange mé-thanol-étherf le point de fusion à 287-288° (décomposition, agglomération à 280°). 30 Exemple 9 la base libérée à partir de 11,6 g de chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-(4-nitrophényl)-isoquinoléine est chauffée pendant une heure au reflux avec 14 ml d'acide formiqùe' et 14 ral d'une solution de formaldéhyde à 35 /'£. Après évaporation 35 sous vide, extraction en secouant entre le chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium, traitement de la phase ~ ORfâSHÂk 71 00097 2081412 organique avec l'aciie chlorhydrique éthanolique et recristallisation dans le mélanje méthanol-cther, on obtient 10,2 j; de chlorhydrate de rac-1,2,3,4-"cé"Ji*ahydro-7-^éthoxy-2-rict àyl-4-(4-nitrophényl) -isoquinoléine presque blanche fondant à 250-2510 (âôc.). 5 La substance de départ peut être préparée conne suit : On effectue la bromuration de la 4-nitroacétophénone en position a, on réduit le prodit obtenu à l'aide de borhydrure de sodium en la bromhydrine correspondante et on traite celle-ci avec de l'ammoniac; on obtient ainsi l'alcool rac-a-(aminométhyl)-4-nitrc-10 benzylique fondant à 133-139° (à partir de l'acétate d'éthyle). 4 g d'alcool rac-a-(aminométhyl)-4-nitrobenzylique sont chauffés à reflux dans 50 ml de benzène avec 3,4 g de 3-méthoxybenzal-déhyde en utilisant un séparateur d'eau jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau. Après évaporation, le produit est réduit dans 15 200 ml de méthanol sous refroidissement avec en tout 2 g de borhydrure de sodium, puis encore agitée pendant une heure à la température ambiante. On obtient, après concentration, extraction avec le chlorure de méthylène et l'eau, acidification avec l'acide chlorhydrique- éthanolique et recristallisation dans le mélange 20 méthanol-éther, 6,9 g de chlorhydrate de l'alcool rac-a-|[(3-métho-xy-benzyl)amino]méthylj4-nitrobenzylique fondant à 243-249°. La base libre fond, après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, à 117-119°. 51 g de chlorhydrate de l'alcool rac-cc-j[ (3-niéthoxybenzyl)amino]-25 méthylj-4-nitrobenzylique sont chauffés pendant 1/2 heure avec 125 ml d'acide polyphosphorique à 100°. Après traitement avec de la glace et alcalinisation avec du carbonate de sodium, extraction avec du chlorure de méthylène et évaporation de la phase organique, on obtient 43 g d'une huile rouge brunâtre. Après chromatographie 30 air 3,5 kg de gel de silice avec le mélange éther-cyclohexane-diéthylamine 40:10:1 on obtient deux fractions principales qui cristallisent après traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et l'acétais d'éthyle. On obtient, après recristallisation dans le mélange méthanol-éther, 9,9 g de chlorhydrate de rac-35 1,2,3,4-tétrahydro-5-méthoxy-4-(4-nitrophényl)isoquinoléine légèrement jaune fondant à 260-261° (la base libre fond à 159°) et 12,5 g de chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-7-œéthoxy-4-(4-nitrophé-nyl)isoquinoléine légèrement jaune fondant à 225-226°„ BADOfUO**1- 71 00097 24 2081412 2xe:ncle 10 la base libérée à partir de 2,0 g de chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-nathyl-4-(4-nitrophényl)isoquinoléine est hydrogénée dars 200 ml de méthanol avec 200 ng d'oxyde de 5 platine à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Après traitement arec de l'acide chlorhydrique éthanolique et recris tallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 2,1 g de dichlorhydrate de rac-4-(4-aminophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy 2-méthylisoquinoléine fondant à 250-255° (agglomération à 210°). 10 Exemple 11 A partir de 4,5 g de chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyl-4-(4-nitrophényl) isoquinoléine on lib'ère la base et œ. agite celle-ci arec 60ml d'une solution d'acide bromhydrique à 48 7° pendant 1 1/2 heures à 150°. Après concentration, extraction en se-15 couant avec de l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbonate de sodium, acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 4,2 g de chlorhydrate de rac-l,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-4-(4-nitrophényl) 7-isoquinolinol pratiquement incolore fondant à 263-265° (déc.). 20 Exemple 12 la base libérée à partir de 13,5 g de chlorhydrate de rac-■1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-(3-nitrophényl)-isoquinoléine est chauffée avec 15,9 ml d'acide formique et 16,7 ml d'une solution de formaldéhyde à 35 % pendant une heure à 120° (température du bain). 25 Après concentration, extraction en secouant avec du chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium, acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 9,5 g de chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyl-4-(3-30 nitrophényl)-isoquinoléine légèrement brun fondant à 247-248° (agglomération à 239°). La substance de départ peut être préparée comme suit: On effectue la bromuration de 3-nitroacétophénone en position a, réduit le produit de bromuration avec du borhydrure de sodium de ma-35 nière à obtenir la bromhydrine et traite celJ.e-ci avec de l'ammoniac, on obtient l'alcool rac-a-(aminométhyl)-3-nitrobenzylique 71 00097 25 2081412 fondant après cristallisation dans le mélange acétate d'éthvle-éther à 107-108° (agglomération à 105°). 38,3 g d'alcool rac-a-(aminométhyl)-3-nitrobenzylique sont chauffés à reflux en présence d'un séparateur d'eau avec 32,5 g de 5 3-méthoxybenzaldéhyde dans 500 ml de benzène jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'eau qui se sépare. Après concentration, on reprend dans 1,5 litres de méthanol, on ajoute sous agitation et refroidissement à la glace peu à peu 20 g de borhydrure de sodium et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. Après agitation avec le 10 mélange chlorure de méthylène-eau, acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 63,8 g de chlorhydrate de l'alcool iac-a--[(3-méthoxybenzyl)amino]méthyl -3-nitrobenzylique fondant à 193-195° (agglomération à 186°). 15 55 g de chlorhydrate d'alcool rac-a- [( 3-iœfchoxybenzyl) amino ]-méthyl--3-nitrobenzylique et 165 g d'acide polyphosphorique (84,1 i° de P205) sont chauffés pendant 45 minutes à 100°. Après addition d'une petite quantité de glace et d'acétate d'éthyle, on alcanilise avec du carbonate de sodium et on extrait en secouant. 20 L'extrait d'acétate d'éthyle (46 g) est chromatographié sur 3,7 kg de gel de silice. Avec le mélange éther-acétone-diéthylamine (19:1:1) on élue deux fractions principales uniformes de 7,0 g et de 22,2 g. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, 25 on obtient à partir de la première fraction le chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-5-mé thoxy-4-(3-nitrophényi)isoquiiÊLéine jaune fondant à 217-219°» et à partir de la deuxième fraction le chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-(3-nitrophényl)-isoquinoléine brunâtre fondant à 253-255°. 30 Exemple 13 La base libérée à partir de 2,5 g de chlorhydrate de rac-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)isoquinoléine est dissoute dans 250 ml de méthanol et hydrogénée avec 2?0 mg d'oxyde de platine pendant 1/2 heure. Après acidification avec de l'aci-35 de chlorhydrique éthanolique, cristallisation avec de l'éther et recristallisation dans le mélange méthandk-éther, on obtient 2,1 g de dichlorhydrate de rac-4-(3-aminophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-7-métho- 71 00097 26 2081412 xy-2-méthyl-isoquinoléine fondant à 250-251°. Exemple 14 la base libérée à partir de 4,0 g de chlorhydrate de rac-1,2,3,4~tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)isoquinoléine 5 est chauffée pendant 11/2 heures avec 60 ml d'une solution bromhydrique à 48 $ à 150° (température du bain). Après concentration et extraction en secouant entre une solution de bicarbonate de sodium et l'acétate d'éthyle, acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation dans l'éther et recristallisation dans 10 le méjËzige méthanol-éther, on obtient le chlorhydrate de rac- 1,2,3,4-tétrahydro-2-méthy1-4-(3-n±trophényl)-7-isoquinolinol fondant à 257-258° (décomposition). Exemple 15 la base libérée à partir de 3,7 g de chlorhydrate de rac-4-15 (3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-7-isoquinolinol est traitée avec 100 ml de méthanol et 5 ml d'une solution de for-xnaldéhyde. à 35 CA, puis, après 2 heures de repos, hydrogénée à la température ambiante avec 5 g de nickel Raney. Après séparation par filtration, évaporation et acidification avec l'acide chlorhydri 20 que éthanolique, on obtient un produit cristallisé. Par dissolution et précipitation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 3,65 g de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-2-méthyl-7-isoquinolinol fondant à 253-254°. La substance de départ peut être préparée comme suit: 25 La base libérée à partir de 20,0 g de chlorhydrate de l'alcool rac-a-(aminométhyl)-3,4-dichlorobenzylique dans 500 ml de benzène avec 13,7 g d'isovaniline (3-hydroxy-4-méthoxybenzaldéhyde) est maintenue pendant 1 1/2 heures sous reflux, l'eau qui se sépare étant recueillie à l'aide d'un séparateur d'eau. Après un temps 30 court, il y a cristallisation de l'imine formée (point de fusion à 149-150°). Après évaporation du benzène, on réduit l'imine dans 500 ml de méthanol avec 10 g de borhydrure de sodium à 10°. Après concentration, extraction en secouant avec du chlorure de méthylène et de l'eau, acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, 35 cristallisation et recristallisation dans le méthanol, on obtient 24,1 g de chlorhydrate de l'alcool rac-3,4-dichloro-a-j^[ (3-hydroxy- 71 00097 27 2081412 4-méthoxybenzyl) amino] me thylj benzylique fondant à 230-231°. la base libre fond après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole à 119-120°. A 14 g de chlorhydrate de l'alcool rac-3,4-dichloro-a-5 • [(3-hydroxy-4-méthoxybenzyl)-amino]méthyl-benzylique, on ajoute sous L refroidissement dans un bain de glace 40 ml d'acide sulfurique concentré et on agite pendant 5 minutes. Ensuite la solution claire est traitée avec de la glace, rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium et extraite en secouant avec du chlorure de méthylène. Après 10 acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, il y a cristallin tion d'une substance encore hétérogène, qui est encore une fois extraite en secouant avec de l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbonate de sodium. Après acidification et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de 15 rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-7-isoquino-linol pur fondant à 257-258°. Exemple 16 La "base libérée à partir de 6,5 g de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1*2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxyisoquinoline est chauffée avec 20 10 ml d'acide formique et 10 ml d'une solution de formaline à 35 $ pendant une heure à 120° (température du bain). Après évaporation, extraction en secouant avec une solution de carbonate de sodium et de chlorure de méthylène et acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, on obtient le chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophé-25 nyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-2-méthyl-isoquinoléine qui est recristallisé dans le mélange méthanol-éther et qui fond ensuite à 243-246° (agglomération à 238°). La base libre fond, après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, à 115—116°. La substance de départ peut être préparée comme suit: 30 A partir de 7,0 g de chlorhydrate de l'alcool rac-a-(aminomé-thyl)-3,4-dichlorobenzylique on libère la base, on la reprend dans 100 ml de méthanol et on la fait bouillir avec 5,8 g d'aldéhyde vératrique pendant une heure tout en utilisant un séparateur d'eau, le résidu obtenu après concentration est repris dans 100 ml de 35 méthanol et réduit à 5° avec 3 g de borhydrure de sodium. Après évaporation, extraction en secouant, acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et recristallisation dans le mélange 71 00097 28 2081412 méthanol-éther, on obtient 10,6 g de chlorhydrate de l'alcool rac-3,4-dichloro-oc- Exemple 17 A partir de 5,4 g d'un mélange des deux diastéréoisomères du chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-l-méthyl-isoquinoléine (proportion: environ 3:2), on libère 20 la base, on la dissout dans 100 ml de méthanol, on la laisse au repos pendant 3 heures à la température ambiante avec 3,6 ml d'une solution de formaldéhyde à 35. puis on l'hydrogène sur environ 3 g de nickel Raney. On obtient 5,4 g d'une huile jaune qui est chromatographiée sur du gel de silice; on élue ainsi deux fractions 25 principales avec le mélange cyclohexane-éther-diéthylamine (50:50:1) La première fraction cristallise avec l'acide chlorhydrique éthanoli que et l'éther; on obtient ainsi 2,3 g de chlorhydrate de l'un des deux rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-1,2-diméthylisoquinoléine diastéréoisomères fondant à 253-255°. La 30 deuxième fraction cristallise après traitement avec l'acide citrique dans le méthanol et fournit, après recristallisation dans le méthanol, 2,3 g du citrate de l'autre rac-4—(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4 tétrahydro-7-méthoxy-l,2-diméthylisoquinoléine diastéréoisomère fondant à 175-176°. Par libération de la base à partir du citrate 35 cité, acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient le chlorhydrate correspondant fondant à 206-207°. 71 00097 29 2081412 La substance de départ peut être préparée comme suit : La base libérée à partir de 35,0 g du chlorhydrate de l'alcool rac-a-(aminoffiéthyl)-3,4-dichlorobenzyligue est chauffée sous reflux. pendant 16 heures avec 22,5 g de 3-méthoxyacétophénone dans 5 500 ml de toluène, l'eau qui se sépare étant recueillie à l'aide d'un séparateur d'eau. Après évaporation, on traite avec 400 ml de méthanol, réduit avec en tout 10 g de borhydrure de sodium avec refroidissement à la glace et agite pendant encore 3 heures à environ 15°. Après concentration, extraction en secouant avec le chloru-10 re de méthylène et l'eau, traitement avec l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-édher de pétrole et plusieurs recristallisations dans le mélange méthanol-éther, on obtient 18 g du chlorhydrate de l'un des deux alcools 3,4-dichloro-a-;[(3-méthoxy-a-méthylbenzyl)amino]méthyl- benzyliques w J 15 racémiques stéréoisomères fondant à 183-184 . Après extraction en secouant de la liqueur-mère avec le chlorure de méthylène et la soude caustique 3N, et traitement avec l'éther, on obtient 13,1 g de l'autre diastéréomère sous forme de base libre fondant à 80-81°. 0e chlorhydrate fond, après recristallisâtion dans le mélange mé-20 thanol-éther, à 130-131°. 10,4 g d'alcool rac-3,4-dichloro-a- [(3-méthoxy-a-méthylbenzyl)-amino]méthyl- benzylique (diastéréoisomère fondant à 80-81°) sont chauffés pendant 30 minutes à 100° dans 55 ml d'acide polyphosphori-que sous azote. Ensuite on verse le mélange reactionnel sur de la 25 glace, extrait en secouant avec du chlorure de méthylène et de la soude caustique 3^, et obtient ainsi 9,9 g d'une base huileuse qu'on chromatograpkie sur 560 g de gé. de silice. Avec le mélange cyclohexane-éther-diéthy lamine (25:25:1), on élue deux fractions principales. Après acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, 30 cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 2,5 g de chlorhydrate de rac-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-5-méthoxy-l-méthyl-isoquinoléine fondant à 243-244° et 6,0 g de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétra-hydro-7-méthoxy-l-méthylisoquinoléine fondant à 179-180 . La base 35 libérée à partir du premier produit, c'est-à-dire la rac-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-5-méthoxy-l-méthylisoquinoléine, fond, après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, à 70-71°. 71 00097 30 2081412 D'après le spectre de résonance magnétique nucléaire, le premier produit consiste en un mélange de parties égales de 2 diastéréomères, et le deuxième produit consisto en un mélange de diastéréoisomères comportant une proportion d'environ 3:2. 5 Exemnle 18 1,00 g du chlorhydrate de l'un des deux alcools rac-3,4-dichlo-ro-a—; [ (3-méthoxy-a-méthyl'benzyl)-araino]-méthyl- benzylique dias-téréoisoiaère (fondant à 183-184°) est chauffé pendant 1/2 heure à 100° avec 5 ml d'acide polyphosphorique. Après alcalinisation avec 10 de la soude caustique, on extrait en secouant avec du chlorure de méthylène, évapore, dissout dans 20 ml de méthanol et laisse pendant 2 heures au repos avec 1 ml d'une solution de formaline à 35 Par hydrogénation sur 1 g de nickel Saney, on obtient 950 mg d'une huile presque incolore qui, d'après le chromâtogramme sur couche mince, 15 consiste en deux produits principaux et deux produits secondaires, la chromatographie sur 360 g de gel de silice avec le mélange cyclo-hexane-ether-diéthylamine (50:50:1) fournit comme première substance une huile à partir de laquelle on obtient, après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et cristallisation dans 20 le mélange méthanol-éther, 450 mg du chlorhydrate de l'un des deux rac-4-(3»4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-méthoxy-l,2-diméthyl-isoquinoléine fondant à 218-220°. Par dissolution et précipitation dans le mélange méthanot-éther et ensemencement avec le chlorhydrate obtenu selon l'exemple 17 et fondant à 253-255°» on obtient une au-25 tre forme de cristaux fondant à 253-255°. Exemple 19 a) A partir de 1,25 g du chlorhydrate de rac-4-(3,4-d'ichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-l,2-diméthyl-isoquinoléine obtenu selon l'exemple 17 (fusion à 253-255°), on libère la base 30 et on chauffe celle-ci avec 30 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 48 fo pendant 6 heures à 150° (température du bain). Après évaporation et alcalinisation avec le bicarbonate de sodium, extraction en secouant avec du chlorure de méthylène, acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation avec l'acé-35 tate d'éthyle et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 1,1 g du chlorhydrate de l'un des deux rac-4-(3,4-di- 71 00097 31 2081412 chlorophenyl ) -1,2,3,4-tétrahydro-l, 2-d iméthyl-7-isoquinolinols diastéréoisomèr®fondant à 254-255°. Après extraction en secouant avec du bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène, on obtient la base libre correspondante fondant à 180°„ 5 b) La base libérée à partir de 750 mg du chlorhydrate de rac-4—(3>4-dichlorophényl)-!,2,3,4-tétrahydro-7-séthoxy-l,2-diméthyl-isoquinoléine obtenu selon l'exemple 17 (fusion à 206-207°), est chauffée avec 10 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 48 fo pendant une heure à 150° (température du bain). Après évaporation, 10 extraction en secouant avec du chlorure de méthylène et une solution saturée de bicarbonate de sodium, évaporation, acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation avec de l'acétate d'éthyle et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 710 mg du chlorhydrate de l'autre des deux rac-4-15 (3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l,2-diméthyl-7-isoquinolino]s diastéréoisomères fondant à 254-255°. La base libérée par extraction avec le chlorure de méthylène et le bicarbonate de sodium présente, après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, un point de fusion à 219-220°. 20 Exemple 20 La base libérée à partir de 3,1 g de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl) -1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-2-méthyliso-quinoléine dans le chlorure de méthylène avec l'hydroxyde de sodium est chauffée sous reflux à une température de bain de 160° pendant 25 2 heures dans 100 ml d'acide bromhydrique à 48 Déjà après 1/2 heure, la cristallisation commence avec une forte formation d'écume. Après refroidissement, on traite avec environ 80 ml d'eau, on essore, etf après recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 2,6 g du bromhydrate du rac-4-(3,4-dichlorophényl)-30 l,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-6,7-isoquinoléinediol fondant à 285-286°. Exemple 21 1,50 g de chlorhydrate de l'alcool rac-3,4-dichloro-a-^[(3-méthoxybenzyl)méthylamino]méthyl^' benzylique sont dissous avec agita-•35 tion dans 20 ml d'un mélange d'une partie en volume d'acide sulfurique concentré et d'une partie en volume d'eau, puis chauffes pendant 71 00097 2081412 1 1/2 heures dans un bain de 100 . Après alcalinisation avec HaOH 3K(avec refroidissement à la glace), on extrait en secouant avec du chloroforme, dessèche avec ITa^SO. et évapore sous vide» ' ^ 4 le mélange de bases est ensuite chromâtographie sur 60 g de gel de 5 silice (0,05-0,20 ~jn) dans le mélange chloroforme-diéthylamine (99:1). Znsuite on élue deux substances uniformes d'après le chroma-tograinme sur couche mince, lesquelles cristallisent après acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique dans l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient 10 le chlorhydrate incolore de la rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-5-niéiiDzy-2-ffléthylisoquinolé:Lne fondant à 264-265° et le chlorhydrate incolore de la rac-4-(3»4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-iûéi±Loxy-2-méthyl-isoquinoléine fondant à 273-275°. La substance de départ peut être préparée comme suit: 15 4,5 g d'alcool rac-3,4-dichloro-a-- [ (3-niéthoxybenzyl)amino]- f ~) " r méthylfbenzylique dans 100 ml de méthanol et 2,5 mL d'une solution de formaldéhyde à 35 % sont laissés au repos pendant une heure à la température ambiante, puis hydrogénés avec du nickel Raney. Après essorage 'du catalyseur à l'aide de terre d'infusoires, concentration 20 sous vide, dissolution dans l'éther, dessiccation sur du sulfate de sodium et concentration, on traite avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on cristallise et recristallise dans le mélange mé-thanol-éther. On obtient ainsi 5,1 g de chlorhydrate incolore de l'alcool rac-3,4-dichlor o-a-; [ (3-méthoxybenzyl)méthylamino]méthyl' - -y 25 benzylique fondant à 166-167 . Exemple 22 A partir de 500 mg de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophé-ny3)-l»2,3,4-tétrahydro-7-isoquinolinol on isole, après extraction en secouant avec le chloroforme et l'acétate d'éthyle (9:1) et une 30 solution de bicarbonate de sodium, la base libre. Après dissolution dans' 15 ml de méthanol, on traite avec 0,75 ml d'une solution de formaldéhyde à 35 on laisse au repos pendant 2 heures à la température ambiante et on hydrogène avec 1 g de nickel Raney. Après filtration, évaporation et acidification avec l'acide chlorhydrique 35 éthanolique, cristallisation et recristallisation dans le mélange éthanol-éther, on obtient le chlorhydrate incolore du rac-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3 »4-tétrahydro-2-méthyl~7-isoqui.nolinol 71 00097 33 2081412 fondant à 287-288° (décomposition, agglomération à 280°). La substance de départ peut être préparée comme suit: 500 mg de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxyisoquinoléine sont chauffés dans 10 ml d'une 5 solution d'acide bromhydrique à 48 % sous azote pendant 2 heures à une température de bain de 150° (sous reflux). Après évaporation sous vide et extraction en secouant entre le chloroforme et l'acétate d'éthyle (9:1) et une solution de bicarbonate de sodium saturée, la phase organique est desséchée et concentrée. On obtient ainsi 10 300 mg de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-7~isoquinoli-nol incolore fondant à 243-244°. Par acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique et cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient le chlorhydrate qui fond à 270-272°. 15 Exemple 23 10,0 g de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-isoquinoléine sont traités avec 100 ml d'étha-nol et chauffés pendant 3 heures à une température de bain de 100° sous reflux avec 4 g d'hydroxyde de sodium solide et 12 g de 20 bromure d'éthyle. Après concentration sous vide, on extrait en secouant avec du chlorure de méthylène et une solution de soude 3N, ptiis on dessèche sur iî^SO^. La base obtenue par concentration est traitée avec l'acide chlorhydrique éthanolique, et après cristallisation et recristallisation dans le méthanol, on obtient 9,5 g de 25 chlorhydrate incolore de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-2-éthyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-séthoxyisoquinoléine fondant à 269-270° (agglomération à 267°). Exemple 24 A partir de 4,50 g de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-30 2-éthyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-isoauinoléine on isole la base libre par extraction en secouant avec du chloroforme et une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après addition de 100 ml d'acide bromhydrique à 48 pendant laquelle il se forme aussitôt un précipité de bromhydrate, on chauffe sous agitation pendant 35 4 heures à reflux à une température de bain de 160°. On extrait en secouant avec 500 ml de chloroforme et 300 ml d'une solution saturée 71 00097 34 2081412 de bicarbonate de sodium, on dessèche avec Ka2S0^ et on évapore sous vide. Après acidification avec l'acide chlorhydrique éthanolique, cristallisation avec le mélange éthanol-éther et recristallisation dans le méthanol, on obtient 3,0 g de chlorhydrate incolore 5 de rac-(3,4-dichlorophényl)-2-éthyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-isoquino-linol fondant à 305-307° (agglomération à 260°)* Exemple 25 A partir de 500 mg de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophé-nyl)-l,2-,3,4-tétrahydro-7-méthoxyisoquinoléine, on isole la base 10 libre par extraction en secouant entre le chloroforme et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On chauffe cette base dans un autoclave avec 5 ml de bromure d'isopropyle et 200 ;mg de carbonate de soude finement broyé pendant 3 heures à 150°. Après concentration, extraction en secouant entre le chloroforme et de la soude 15 caustique 3H, dessiccation, acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, cristallisation et recristallisation dans le méthanol, op. obtient 300 mg de chlorhydrate incolore de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-isoquinoléine fondant à 240-241°. 20 Exemple 26 Sous une atmosphère d'azote, 500 mg de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxyiso-quinoléine dans 10 ml d'acide bromhydrique à 48 fo sont chauffés pendant 2 heures sous reflux à une température de bain de 160°. Le 25 mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, extrait en secouant avec du chloroforme et une solution de carbonate de soude, puis évaporé. Après cristallisation avec l'éther de pétrole et recristallisâtion dans le mélange éther-éther de pétrole, on obtient 300 mg de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tétra-30 hydro-2-isoquinolinol incolore fondant à 155-156°. Après acidification avec l'acide chlorhydrique dilué, cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient le chlorhydrate incolore fondant à 274-277° (décomposition). 35 Exemple 27 500 mg de chlorhydrate de rac-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4- 71 00097 2081412 tétrahydro-7-mctho::y-isoqiiineléine dans 20 ml d'ethancl avec 200 mg d'bydroxyde de sodium solide et 5 ml de bromure de benzyle sont agités pendant 45 minutes à la température ambiante. Après concentration sous vide, extraction en secouant avec du chloroforme et 5 de la soude caustique 31*, dessiccation et évaporation et acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, on obtient, à partir du mélange chloroforae-ether, des cristaux incolores. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 400 mg de chlorhydrate de rae-2-"oenzyl-4-( 3,4-dichlorophényl)-1,2, ,4-tétra-10 hydro-7-methoxyisoquinoléine fondant à 263-264° (agglomération à 245°). Exemple 28 On prépare des comprimes contenant les ingrédients suivants: chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl}-15 1,2,3,4-tétrahydro-7~méthoxy-2-méthyl- isoquinoléine 25,0 mg amidon de maïs 139,0 mg lactose 35,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 20 200,0 mg chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méih oxy-2-méthyl- isoquinoléine 10,0 mg amidon de maïs 136,0 mg 25 lactose 50,0 mg talc 3,4 mg stéarate de magnésium 0,6 mg 200,0 mg les substances actives et une partie des substances auxiliaires 30 sont granulées avec une colle d'amidon de maïs. Après dessiccation, on ajoute une poudre d'amidon de maïs et de stéarate de magnésium et, le cas échéant, le talc, et on presse sous forme de comprimés de 200 mg. Ces comprimés peuvent ensuite être recouverts avec de « 1'éthyleellulose et du polyéthylèneglycol. BAD ORDINAL 71 00097 36 2081412 Exemple 29 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants: pour un suppositoire de 1,3 g 5 chlorhydrate de 4-(3,4-dichloro phényl ) -1 , 2 , 3 , 4-t é t rahyd ro -7- méthoxy-2-m.éthyl-isoquinoléine 0,010 g beurre de cacao (fusion à 36-37°) 1,245 g cire végétale 0,045 g 10 le beurre de cacao et la cire végétale sont fondus dans un récipient en verre ou en acier, bien mélangés et refroidis à 45°. Ensuite on ajoute le chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méth.oxy-2-iûéthylisoquinoléine et on agite jusqu'à dispersion complète et uniforme. On verse le mélange dans des moules à supposi-15 toires qui fournissent des suppositoires d'un poids de 1,3 g chacun. Après refroidissement, les suppositoires sont sortis des formes et empaquetés chacun dans du papier ciré ou une feuille métallique. Exemple 30 On prépare des capsules contenant les ingrédient suivants: 20 Par capsule le chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-!,2,3,4-tétrahydro-7- méthoxy-2-raéthylisoquinoléine 10 mg lactose 165 mg 25 amidon de maïs 30 mg talc ' 5 mg Poids total 210 mg le chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthylisoquinoléine, le lactose et l'amidon de maïs sont 30 mélangés dans un mélangeur, puis dans une broyeuse. On ramène la poudre mélangée dans le mélangeur, ajoute le talc et mélange vigoureusement, Le mélange est versé à l'aide de machines dans des • capsules de gélatine dure. 71 00097 37 2081412 Exemple 31 On prépare une solution pour injection contenant les ingrédients suivants : par ml 5 chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyl- isoquinoléine 25,0 mg propylèneglycol 0,4 mg alcool benzylique (sans benzaldéhyde) 0,015 ml 10 éthanol (à 95 f°) 0,10 ml benzoate de sodium 48,8 mg acide benzoïque 1,2 mg eau pour injection ad 1,0 ml Pour la préparation de ÎO'OOO ml de solution d'injection, on 15 dissout 250 g de chl cet hydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy~2-méthyi-isoquinoléine dans 150 ml d'alcool benzylique, 4000 ml de propylèneglycol et 1000 ml d'éthanol. Ensuite on dissout 12 g d'acide benzoïque dans le mélange obtenu et on ajoute une solution de 488 g de benzoate de sodium dans 3'000 ml 20 d'eau. La solution est amenée à un volume de 10'000 ml par addition d'eau, filtrée et versée dans des ampoules de grandeur appropriée; on remplit le volume restant des ampoules avec de l'azote, on scelle les ampoules et on les stérilise pendant environ 30 minutes dans l'autoclave à 0,7 atmosphères. 25 Exemple 32 Selon les données des exemples 28 à 31, on prépare des comprimés, des suppositoires, des capsules ou des solutions pour injection qui contiennent, au lieu du chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl )-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2~méthylisoquinoléine, un des 30 composés suivante chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-isoquinolinol; chlorhydrate de 4-(4-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7~ isoquinolinol. 71 00097 33 2081412 Revendicati on s 1. Procédé pour la préparation de.dérivés de 1,2,3,4-tétrahydro-4-phényl-isoquinoléine de la formule généra3.e R_ N-R- (Rl, ) 4 'n dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur» représente un atome d'hydrogène, tua groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, R et R^, pris ensemble, pouvant aussi représenter un groupe méthylènedioxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ représente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle inférieur, R^ représente un atome d'halogène, un groupe nitro ou, le cas échéant, un groupe amino mono-ou disubstitué par de l'aicoyle inférieur et n désigne 1 ou 2, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on cyclise un composé de la formule générale II -R- 71 00097 39 2081412 dans laquelle R, R1 , R2, R^, R^ et n ont la nêne signification que dans la formule I et X est un groupe hydroxy, acyloxy, ou un atome d'halogène, ou 5 b) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle est un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe amino disubstitué par de l'aicoyle inférieur, on alcoyle par un groupe alcoyle inférieur, ou on aralcoyle un composé de la formule générale 10 dans laquelle R, R^, R2 et n ont la même signification que dans la formule I, et R^ représente un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe ami no sutebitué par de l'aicoyle inférieur, ou c) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle 15 R^ représenta un atome d'halogène ou un groupe amino disubstitué par de l'aicoyle inférieur et R et R1 doivent être différents du groupe by drozy et R^ doit être différent du groupe benzyle, on réduit dans de£ conditions acides un composé de la formule générale r h—f^ï IV N-R_ 71 00097 40 2081412 dans laquelle R, R^, R^, R^ et- n ont la même signification eue dans la formule I, R^ représente un atome d'halogène, ou un ■ groupe amino disubstitué par de l'aicoyle inférieur, et R et Rn doivent être différents du groupe liydrozy et R^ doit être diffé-5 rent du groupe benzyle, dans des conditions acides ou on réduit un composé de la formule générale dans laquelle R, R^, R,,, R^, R^ et n ont la même signification 10 que dans la formule IV, ou ' d) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un ateme d'halogène ou uj groupe amino disubstitué par de l'aicoyle inférieur, et R^ est différent d'un atome d'hydrogène, 15 on réduit un composé de la formule générale 71 00097 4i 2081412 dans laquelle R, R^, R2, et n ont la même signification que dans la formule I, R^ est un atome d'halogène ou un groupe amino disubstitué par de l'aicoyle inférieur, et Y est un anion acide et R-^ est différent d'un atome d'hydrogène, ou 5e) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe amino éventuellement mono- ou disubstitué par de l'aicoyle inférieur, et. R^ est différent d'un groupe "benzyle, on réduit un composé de la formule générale TII 10 dans laquelle R, R^, R2, R^, R^ et n ont la même signification que dans la formule I, et R^ est différent d'un groupe benzyle, ou f) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R et/ou R^ représente un groupe hydroxy, on soumet un composé 15 correspondant de la formule I, dans laquelle R et/ou R^ représentent un groupe alcoxy inférieur, à une scission acide de l'éther, ou g) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe amino et R^ est différent d'un groupe ben- 20 zyle, on réduit un composé correspondant de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe nitro, ou h) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe amino mono- ou disubstitué par de l'aicoyle 71 00097 2081412 inférieur, on monoalccyle un composé correspondant de la formule I, dans lacuelle R^ représente un groupe amino éventuellement monosubstitué par de l'aicoyle inférieur, ou 5 i) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle au moins un des symboles R et R^ représente un groupe hydroxy, et Rj est différent du groupe benzyle et R^ est différent du groupe nitro, on débenzyle par hydrogénolyse un coinposé correspondant de la formule I, dans laquelle au moins un des symboles R et R.^ représente 10 un groupe benzyloxy, et R^ est différent du groupe benzyle, ou j) pour la préparation d'un composé optiquement uniforme de la formule -I, on hydrolyse un racémate correspondant, ou ûn utilise une substance de départ optiquement uniforme, 15 ou k) pour la préparation d'un racémate isolé d'un composé de la formule I contenant au moins 2 centres., d'assymétrie, on sépare un mélange de diastéréoisomères correspondants, ou 20 l) pour la préparation d'un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, on traite une base libre correspondante avec un acide inorganique ou organique. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe alcoxy inférieur est un groupe méthoxy. 25 5. Procéc.r suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule I non substitué en position 6 du noyau d'isoquinoléine. 4» Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule I, dans laquelle le 30 ou les substituants représentés par R^ se trouvent en position para et/ou en position méta du noyau phényliaue se trouvant en position 4 du système isoquinoléine. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule I, dans laquelle R^ 35 est un atome d'halogène. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'atome d'halogène est un atome de chlore. 71 00097 2081412 . 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractér-J sé en ce qu'on prépare un composé de la formule I, dans laquelle n -1 et R^ est un atome de chlore en position para. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé 5 en ce qu'on prépare un composé de la formule I, dans laquelle n = 2 et R^ représente tm atome de chlore en position pax-a et en position méta. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R, dans la signification d'alcoyle inférieur, représente 10 un groupe méthyle ou éthyle. 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule I, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. 11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 15 prépare un composé de la formule I, dans laquelle représente un groupe amino. 12. Procédé suivant l'une des revendications 1, 3 à 7 et S et 10, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-(4-chlorophényl)-1,2,3,4- t é trahydr o-2-mé thyl-7-i s oquinolinol. 20 13. Procédé suivant l'une des revendications 1, 3 à 6 et 8 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-isoquinolinol. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6 et 8 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- 25 tétrahydro-7~ffiéthoxy-2-ffiéthylisoquinolcine. d'une 15. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 14. 16. Dérivés de 1,2,3>4-tétrahydro-4-phényl-isoquinoléine de la formule générale 71 00097 2081412 dans laquelle R représente un or0uPe hydroxy ou alcoxy iniéi'ieur, R^ représente un atone d'hydrogène, tin groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, R et , pris ensemble, pouvant aussi représenter un groupe méthylèneûiosy, R2 représente un atome d'hydrogène 5 ou un groupe alcoyle inférieur, R, représente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle inférieur, R- représente un atome d'halo- . 4 gène, un groupe nitro ou, le cas échéant, un groupe araino monc-ou disubstitué par de l'aicoyle inférieur et n désigne 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides. 10 17. Composés suivant la revendication 16, caractérisés en ce que le groupe alcoxy inférieur est un groupe méthoxy. 18. Composés suivant l'une des revendications 16 et 17, caractérisés en ce qu'ils ne sont pas substitués en position 6 du système isoquinoléine. 15 19. Composés suivant l'une des revendications 36 à l8» caractérisés en ce que le ou les substituants représentés par R^ dans la formule I de la revendication 16 se trouvent en position para et/ou en pcoftim. méta .du noyau de phényle se trouvant en position 4 du système isoquinoléine. 20 20. Composés suivant l'une des revendications 36 à 19, caractérisés en ce que R^ est un atome d'halogène. 21. Composés suivant la revendication 20, caractérisés en ce que l'atome d'halogène est du chlore. 22. Composés suivant l'une des revendications 16 à 18, carac-25 térisés en ce que R^ dans la formule I de la revendication 16 représente un groupe amino. 23. Composés suivant l'une des revendications 16 à 21, caractérisés en ce que dans la formule I de la revendication 21 n = 1 et R^ représente un atome de chlore en position para. 30 24. Composés suivant l'une des revendications 16 à 21, caractérisés en ce que dans la formule I de la revendication 16 n = 2 et R^ représente un atome de chlore en position para et en position méta. 25c Composés suivant l'une des revendications 16 à 24, carac-35 térisés en ce que R^ dans la formule I de la revendication 16 représente un groupe méthyle ou éthyle. 26. Composés suivant l'une des revendications 16 à 25, caractérisés en ce que R2 dans la formule I de la revendication 16 71 00097 2081412 représente tm atcme d'hydrogène. 27. 4-(4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-ciéthyl-7-isoqui-nolinol. 28. 4- ( 4-ehlorophényl )-1,2,3,4-tétrahydro-7-iaéthozy-2-mé'thyl-5 isoquinoléine. 29. 4- ( 3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-7-isoqui-nolinol. 30. 4- ( 3,4-dichlorophényl) -1,2,3,4-tétrahydro-7-niéthoxy-2-méthyl-isoquinoléine. 10 31. 4- ( 3-chlorophényl ) -1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy~2-méthyl-isoquinoléine. 32. 4- ( 3-chlorophényl )-1,2,3,4-t et rahydro-2-iaéthyl-7~isoquino-linol. 33. 4-(4-chlorophényl)-1,2,3,4-t étrahydro-6,7-diméthoxy-2-mé-15 thylisoquinoléine. 34. 4-(4-chlorophényl)-1»2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-6,7-isoqui-noléinediol. 35. 2-benzyl-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-métho-xyisoquinoléine. 20 36. 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-2-méthyl-7-isoquinolinol. 37 « 1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-aiéthyl- 4- ( 4-nitrophényl ) -isoquinoléine. 38. 4-(4-aminophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyl-25 isoquinoléinf. 39. 1,2,3,4-tétrahydro-2-méthy1-4-(4-nitrophényl)-7-isoquinoli- nol. 40. 1,2,3,4-tétrahydro-7~méthoxy-2-Eiéthyl~4-(3-nitrophényl)isoquinoléine . 30 41. 4-(3-aminophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-2-méthyliso-quinoléine. _ - - 42. 1,2,3,4-tétrahydro-2~méthy1-4-(3-nitrophényl)-7-isoquinoli- nol. 43. 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-2-35 méthylisoquinoléine. 44. 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahyaro-2-méthyl-6,7-isoquinoléinediol. 45. 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy~l,2- 71 00097 46 2081412 diméthylisoquinoléine. .46. 4- ( 3,4-dichlor ophényl) -1,2,3» 4-tétrahydro-l, 2-diméthyl-7-isoquinolinol. 47. 4-(3,4-dichlorophényl)-2-éthyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy 5 isoquinoléine. 48. 4-(3,4-dichlorophényl)-2-éthyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-iso--quinolinol. 49. 4-(3,4-dichlorophényl)-2-isopropyl-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxyisoquinoléine. 10 50. 4-(3,4-dichlorophényl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-isoquinolinol. 51. Composés de la formule 3ZE définie dans la revendication 1, caractérisés en ce que R, R^ R2, R^, R^, n et X ont ia même^signification que dans la revendication 1. 15 52. Composés de la formule III définie dans la revendication 1, caractérisés en ce que R, R^, R2, R^, R^ et n ont la même significa tion que dans la revendication 1. 53. Composés de la formule IV définie dans la revendication 1, caractérisés en ce que R, R^, R2, R^, R^ et n ont la même significa 20 tion que dans la revendication 1. 54. Coiaposés de la formule V définie dans la revendication 1, caractérisés en ce que R, R-^, R2, R^, R^ et n ont la même significa tion que dans la revendication 1. 55. Composés de la formule VI définie dans la revendication 1, 25 caractérisée en ce que R, R^, R2, R^, R^, n et Y ont la même signification que dans la revendication 1. 56. Composés de la formule VII définie dans la revendication 1, caractérisés en ce que R, R^, R2, R^> et n ont la même significa tion que dans la revendication 1. 1 ' une 30 57. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des revendications 16 à 50. 58. Compositions ayant une action antidépr^^ive caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/ des revendications 1.6 à 50 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 35 59. Compositions suivant la revendication 58, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 2 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 60. Compositions suivant la revendication 59, caractérisées en 71 00097 47 2081412 ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 61. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action antidépressive caractérisé en ce qu'un composé selon 5 l'une des revendications 16 à 50 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 62. Utilisation des composés selon l'une des revendications 10 16 à 50 comme agents antidépressifs.