. 72 01716 -1" La présente invention concerne des composés nouveaux à savoir des complexes de difluoroxalatostannate (II) et leur utilisation comme agents anticariogéniques dans des compositions orales pour la prévention des caries. Par "composition orale" 5 on entend un produit qui n'est pas normalement destiné à l'ingestion mais est plutôt retenu dans la cavité buccale de manière à entrer en contact aved les tissus durs de la cavité buccale. Il est couramment admis que la présence de microquan-10 tités de fluorure dans l'eau potable (par exemple 1 microgramme de fluorure par Mllilitre) exerce un effet prononcé sur le retard de l'apparition des caries dentaires dans le cas des dents définitives d'enfants consommant une telle eau dBpuis la naissance Jusqu'à l'âge de huit ans. Dans de nombreuses loca-15 lités, des fluorures ont été introduits avec succès dans les systèmes d'alimentation en eau de ville. Cette méthode de prévention des caries n'est cependant pas accessible à une large couche de la population qui s'approvisionne en eau potable à partir de petites sources privées exemptes de fluorure telles 20 que puits individuels, etc... De plus, l'addition de fluorure à l'eau de consommation courante n'est pas toujours admise ou autorisée. Des applications locales de solutions aqueuses de fluorure par les dentistes ou les hygiénistes dentaires cons-25 tituent une excellente mesure de protection contre les caries. Divers composés à base de fluorure ont été employés à cet effet, notamment le fluorure de sodium et le fluorure stanneux. De même, on sait que des compositions pour dentifrices et eaux de bouche comportant divers composés à base de fluorure présen-30 tent une efficacité anti-cariogénique. Bien que l'emploi des composés à base de fluorure précités ait procuré une protection efficace contre les caries, certaines limitations physiques en ont restreint l'application. Par exemple, l'efficacité de certains agents anti-carie connus 35 se trouve limitée par leur degré de solubilité en milieu a-queux. Par exemple, le fluorure de sodium (NaP) n'est soluble dans l'eau que jusqu'à environ 4 %. La solubilité pèut "bien entendu limiter la quantité d'ions anticariogéniques fournis par un agent susceptible de réagir avec là surfâc"e-des""dênts. 40 L'insolubilité relative de certains agents anticariogéniques 1421/71 72 01716 - s - 2122515 connus limite leur intérêt à titre de composants de pâtes prophylactiques du fait que le volume d'eau dans une telle pâte est très réduit. Enfin, certains des agents anticariogéniques antérieure-5 ment connus sont relativement instables dans les solutions aqueuses. Par exemple, les ions stanneux sont sujets à l'oxydation et à l'hydrolyse ; c'est pourquoi les compositions renfermant des ions stanneux doivent être fraîchement préparées ou doivent être employées conjointement avec des ions comple-10 xants pour donner un effet anticariogénique optimal. Pour ces raisons et d'autres, les chercheurs ont poursuivi leurs efforts pour mettre au point de nouvelles compositions qui soient non seulement plus efficaces du point de vue de la lutte contre les caries, mais qui ne présentent aucune 15 des difficultés liées à certains agents anticariogéniques précédemment connus. On pense généralement que l'ion fluorure, lors de son action comme agent anticariogénique topique, agit en formant du fluorure de calcium insoluble à la surface de l'émail 20 dentaire. Il a également été suggéré que l'insertion de fluorure dans le réseau de l'émail par substitution du fluorure aux groupes hydroxyles dans le cristal d'hydroxyapatite de l'émail (en formant une hydroxyapatite substituée par du fluorure) diminue la solubilité de l'émail dans les acides de la 25 bouche. Le degré de réaction entre le fluorure et l'émail est limité par la proximité des cristaux de l'émail et par la formation du précipité de fluorure de calcium lui-même. De fait, on a pensé que la proximité entre les cristaux de l'émail 30 (qui sert à empêcher le passage des ions fluorure dans le réseau cristallin) était le facteur principal limitant la pénétration profonde du fluorure topique dans le réseau cristallin de l'émail. En plus des barrières électrostatiques et mécaniques élevées par la graade proximité des cristaux de l'émail, 35 un deuxième facteur limitant manifestement la possibilité d'absorption de fluorure est l'énergie nécessaire à la réaction fluorure-émail. En raison des limitations imposées à la fixation du fluorure, il serait souhaitable de pouvoir disposer d'un 40 moyen permettant d'accroître l'absorption du fluorure et sa 1421/71 . .72 01716 "3 " , , 2122515 pénétration dans le réseau de 1 émail. C est par conséquent un des buts principaux de la présente invention que de procurer un nouveau type de composés, à savoir des complexes de difluoro-xalatostannate (II), qui augmentent l'absorption de l.'ion 5 fluorure et réduisent la solubilité de l'émail dentaire dans les acides. Ces complexes présentent un haut degré d'efficacité anticariogénique et, à des taux de concentrations exploitables, ne sont pas toxiques vis-à-vis des organêmes vivants. 10 Ils constituent des additifs à des systèmes topiques à base de fluorure, capables de relâcher temporairement le réseau cristallin de l'émail de manière à permettre une pénétration plus profonde des ions fluorure, et qui servent également à réduire l'énergie réticulaire en diminuant la quantité d'éner-15 gie nécessaire à la réaction fluorure-émail. En outre, les agents anticarie conformes à 1'.invention sont stables en solutions aqueuses, même à une concentration relativement élevée. L'invention a également pour objet des compositions ora-20 les nouvelles et particulières, caractérisées par l'inclusion d'un agent chélatant associé à une source d'ion fluorure ou d'un agent chélatant complexé à la partie fluorure, ce qui, notamment améliore l'absorption d'ions fluorure par diminution de la solubilité de l'émail dentaire. 25 Ces compositions réduisent localement l'apparition des caries dentaires et augmentent l'absorption d'ions stanneux (II) par le réseau cristallin de l'émail dentaire. Les buts, avantages et particularités de la présente invention peuvent être réalisés et obtenus grâce à des composi-30 tions orales nouvelles et plus efficaces pour la prévention des caries qui utilisent, en tant qu'agents anticarie, des complexes de difluoroxalatostannate (II). Ces compositions orales (qui peuvent prendre la forme de dentifrices, de .pâtes prophylactiques, de solutions topiques du d'eaux de bouche) renferment en-35 viron 0,1 à 10 % en poids de ces complexes. On a en effet découvert de nouvelles compositions de matières, à savoir des complexes de difluoroxalatostannate (il) de formule Mg^SnFg (Cg0^)_J7 dans laquelle M est un métal ou ton ion tel que le potassium, le sodium ou l'ammonium. La molécule peut 40 en outre contenir de l'eau d'hydratation. Comme il est décrit 1421/71 72 01716 .4 - 2122515 en détail ci-après, les complexes conformes à l'invention se sont révélés être des agents anticarie efficaces, applicables dans des compositions orales. Ces complexes peuvent être préparés par divers procédés. Pour mettre à profit le pouvoir chélatant de l'acide oxalique, HgCgO^, plus l'effet cariostatique connu des ions stanneux, on a jugé avantageux d'utiliser de l'oxalate stanneux. Toutefois, l'oxalate stanneux, SnC^O^, est insoluble dans l'eau. On a cependant découvert que le précipité d'oxalate stanneux devenait soluble après addition de fluorure de sodium, NaP. On a constaté que le mélange devenait limpide par suite de dissolutions lorsqu'on ajoutait le fluorure à l'oxalate dans un rapport molaire de 2:1. Le pH de la solution résultante est de 4,8. On a observé que l'oxalate stanneux réagit de même avec du fluorure de potassium KF,2H20 en donnant un produit soluble dans lequel le rapport du fluorure à l'oxalate est de 2;1. Un autre procédé de préparation des complexes en cause fait appel à l'emploi d'hydroxydes de métaux alcalins et d'acide fluorhydrique. On prépare une suspension d'une mole d'oxalate stanneux ayant un pH d'environ 3,0. Après addition de deux moles d'acide fluorhydrique HF, le pH est abaissé à 1,7-1,8 mais la suspension demeure trouble sous agitation. Après addition d'hy-droxyde de sodium NaOH dilué, la solution devient limpide lorsque le pH approche de 4,8. 25 Les produits issus des réactions ci-dessus décrites ont été séparés de leurs solutions respectives par évaporation jusqu'à siccité, suivie d'une précipitation par l'alcool et d'une dessiccation sous vide sur gel de silice. Les produits résultants sont des solides blancs cristallins.Ils sont extrêmement solubles 30 dans l'eau mais insolubles dans l'alcool. Les solutions de ces composés sont limpides à des pH allant jusqu'à environ 5*5. Au-dessus de pH 5,5 la solution blanchit et on peut observer un précipité blanc. Il se produit également un blanchiment à pH 5,0 avec le vieillissement de la solution. 35 On a noté par ailleurs que le point de fusion du complexe sodé, le difluoroxalatostannate (II) de sodium, Na^^SnFg(Cg0^)_7 est entre 280 et 285°C et celui du complexe de potassium, le difluoroxalatostannate (II) de potassium, K2/~SnF2(C20^)_7 est entre 230 et 240°C. 40 Le difluoroxalatostannate (II) de sodium peut être com 72 01716 2122515 - 5 - modément préparé par mélange de 10 g. d'oxalate stanneux avec 100 ml d'eau bidistillée. On incorpore 4,06 g de fluorure de sodium à .la solution. Le produit de cette réaction peut être séparé par évaporation comme il est décrit plus haut. De même, 5 le difluoroxalatostannate (II) de potassium peut être commodément préparé par mélange de 10 g d'oxalate stanneux avec 100 ml d'eau bidistillée et incorporation de 5»6 g de fluorure de potassium dans cette solution. Dans cette dernière réaction, 9,2 g de fluorure de potassium dihydraté (KF,2Hg0) peuvent être 10 substitués aux '§>,6 g de fluorure de potassium. Les produits de cette i-'éaction peuvent être séparés par évaporation comme il est indiqué plus haut. En suivant un mode opératoire identique, on peut commodément préparer le difluoï'oxalatostannate (II) d'ammonium en dissolvant 4,13 g de fluorure stanneux dans 200 ml 15 d'eau distillée. On ajoute 3,72 g d'oxalate d'ammonium mono-hydraté tout en agitant ce mélange. Les produits de cette réaction peuvent être séparés par évaporation comme il est indiqué plus haut. D'autre part, on a constaté, par diffraction des rayons 20 x, que le produit issu de la réaction de l'oxalate de sodium et du fluorure stanneux était identique à celui formé par réaction de l'oxalate stanneux et du fluorure de sodium et, de même, que le pi'oduit issu de la réaction de l'oxalate de potassium et du fluorure stanneux, était identique à celui ob-25 tenu avec l'oxalate stanneux et le fluorure de potassium. Le difluoroxalatostannate (II) de potassium et le difluoroxalatostannate (il) de sodium pnt été caractérisés suivant la technique classique de Hull-Debye-Scherrer de diffraction des rayons X par la poudre, avec enregistrement sur film du spec-30 tre résultant. Les expositions ont été faites avec un appareil d'enregistrement de diffraction des rayons X courant (diamètre 114,7 mm). Ainsi qu'il est bien connu de l'homme de l'art, les substances cristallines font diffracter les rayons X selon une figure spécifique pour chaque composé. Les rayons X sensi-35 bilisent un film selon une figure spécifique qui apparaît sur le film sous forme de lignes caractéristiques dont on mesure l'espacement interplanaire et l'intensité relative pour identifier le composé. Les clichés correspondant respectivement au fluoroxalate stanneux de potassium et au fluoroxalate ttanneux 40 de sodium sont distinctifs et permettent de différencier ces 1421/71 72 01716 , 2122515 - 6 - composés d'autres composés, en particulier des matières premières dont ils sont issus. Les complexes de difluoroxalatostannate (II) conformes à l'invention se sont révélés efficaces comme agents anticario-5 géniques dans des compositions orales renfermant, outre ces complexes, des véhicules tels qu'abrasifs, eau et autres matières non toxiques. Les composés selon l'invention peuvent être appliqués sur les dents sous forme d'une simple solution aqueuse (comme traitement topique ou sous forme d'une eau de bouche a-10 queuse). Ils se prêtent également à l'emploi dans d'autres compositions orales pour la prophylaxie des caries (p.ex. dentifrices et pâtes prophylactiques) qui contiennent un ou plusieurs adjuvants ioniquement compatibles. D'une manière général^, les compositions orales préparées selon la présente invention, compor-15 tent environ 0,1 à 10 % en poids d'un ou plusieurs difluoro-xalatostannates. Les compositions orales destinées à un usage relativement fréquent comme les dentifrices et les eaux de bouche contiennent des doses de complexes de difluoroxalatostannate (II) 20 plus faibles que les compositions qui sont appliquées moins fréquemment (p.ex. pâtes prophylactiques et solutions topiques). C'est ainsi que les dentifrices comportent de préférence environ 0,1 % à 1,5 % de complexes alors que les pâtes prophylactiques en renferment de préférence environ 2 à 10 % et les solutions 25 topiques aqueuses de préférence environ 1 à 8 %, ces pourcentages étant exprimés en poids. Les substances de nettoyage et de polissage dans les dentifrices selon l'invention doivent être ioniquement compatibles avec l'étain (II) et les ions fluorure et peuvent repré-30 senter environ 20 à 95 % en poids de la composition fcotaio. Las pâtes dentifrices contiennent de préférence 20 à 60 % en poids d'agents de nettoyage et de polissage et les poudres dentifrices en contiennent entre 60 et 95 % en poids. Comme exemples d'agents de nettoyage et de polissage appropriés destinés aux 35 dentifrices, on peut citer, sans limitation, le pyrophosphate de calcium, Ca2P20^., le phosphate de-calcium acide dihydraté, CaHPO^, 2H20, le phosphate de sodium insoluble (NaP0^)x, le carbonate de calcium, CaCO^, des is&Lnes de mélamine-formaldéhyde (brevet des Etats Unis n° 3 070 510) et de préférence du si-40 licate de zirconium et des mélanges de silicate de zirconium 1421/71 72 01716 2122515 - 7 - avec d'autres agents de nettoyage et de polissage tels que décrits dans le brevet des Etats-Unis n° 3.450.813. On peut également utiliser des mélanges de ces agents de nettoyage et de polissage. Les pâtes dentifrices requièrent la présence d'un liant pour l'obtention de la texture désirée. A cet effet, on peut employer des liants à base de gommes naturelles telles que gomme adragante, gomme Karaya, gomme arabique, etc.. des dérivés d'algues tels que mousse d'Irlande et alginates et des dérivés cellulosiques insolubles dans l'eau tels qu'hydroxyéthyl-cellulose et carboxyméthylcellulose de sodium. On utilise de préférence les substances qui sont le^plus compatibles avec l'ion fluorure. On préfère en particulier des liants exempts de groupes ioniques tels que l'hydroxyéthylcellulose. On peut également obtenir des améliorations de la texture en incorporant une matière supplémentaire telle que le silicate d'aluminium-magnésium colloïdal. Pour l'obtention d'une pâte dentifrice satisfaisante, on peut utiliser des agents épaississants à raison de 0,5 % à 5 $ en poids. Les pâtes dentifrices contiennent habituellement des agents moussants. Comme agents moussants appropriés, on peut citer, de façon non limitative, les alcoylsulfates solubles dans l'eau comportant 8 à 18 atomes de carbone dans le radical aleoyle, tels que le lauryl sulfate de sodium, les sels de mono-glycérides sulfonés solubles dans l'eau avec des acides gras de 10 à 18 atomes de carbone dans le radical aleoyle, tels que le monoglycéride sulfonate de sodium d'huile de coco, des sels d''-amides gras de taurines tels que le N-méthyl palmitoyl tauride de sodium et des sels d'esters gras d'acide iséthionique. Dans les compositions selon l'invention, les agents moussants peuvent être employés à raison d'environ 0,5 % à 5 % en poids par rapport à la composition totale. Il est également souhaitable d'inclure, dans la pâte den-35 tifrice, une substance humectante pour éviter son durcissement. Les substances servant habituellement à cet effet sont la glycérine, le sorbitol et d'autres polyalcools. Les humestants peuvent représenter jusqu'à 35 fo de la composition dentifrice. Des substances aromatisantes peuvent également être incorporées dans la formulation dentifrice, notamment de faibles 1421/71 72 01716 2122515 - 8 - quantités d'essences de wintergreen et de menthe ainsi que des édulcorants tels que la saccharine, le dextrose et le levulose. Dans les exemples suivants, on présente des formula-5 tions dentifrices typiques. Dans ces exemples, le tampon utilisé est le phtalate acide de potassium et le pH est ajusté à l'aide d'hydroxyde d'ammonium ou de potassium, ou d'imida- zole. EXEMPLE 1 10 Constituant % en poids Difluoroxalatostannate (il) de potassium 0,87 Eau distillée 18,00 Sorbitol 29,00 Tampon (phtalate ac. de K) 1,20 15 Acide fumarique 0,15 Victamide * 3,46 Hydroxyde d'ammonium (pour ajustement du pH) (approx.)0,6l Veegum 0,40 Alcoyl sulfate de sodium 2,10 20 Pyrophosphate de calcium 32,00 Silicate de zirconium 10,50 Liant (Keltrol) 1,00 Saccharine 0,08 Parfum 0,6l 25 100,00 * Sel d'ammonium d'un produit de condensation de NH^ et de Pi).0]_o mis dans le commerce par la Victor Chemical Company sous la marque "Victamide", par ex. ft 0 0 30 H^NO-P-O-P-ONH^ ou H.NOP -0- PONIk W W Nn/ H^NO-P B-0NH4 l 0 0 1421/71 72 01716 2122515 - 9 - EXEMPLE II Constituant % en poids Difluoroxalatostannate (II) de potassium 0,87 Eau distillée 20,00 5 Sorbitol 1^,00 Tampon 1,20 Acide fumarique 0,20 Hydroxyde d'ammonium 0,33 (approxim.) Veegum 0,40 10 Lauryl sulfate de sodium 1,80 Talc lavé à l'acide 30,00 Silicate de zirconium 12,00 Glycérine 15*00 Liant (CMC) 4,50 15 Parfums 0,68 100,00 EXEMPLE III 20 Constituant fo en poids Difluoroxalatostannate (II) de sodium 0,74 Eau distillée 18,00 Sorbitol 13*60 Tampon 1,20 25 Acide hydroxyéthylènediaminotétraacétique 0,10 Hydroxyde d'ammonium 0,75 (approx.) Veegum 0,40 Alcoylaryl sulfonate de sodium 2,00 Résine abrasive * 42,00 30 Glycérine 15*50 Carboxyméthylcellulose 5,00. Parfums 0,70 100,00 35 + Brevet des Etats Unis n° 3 070 510 1421/71 72 01716 2122515 - 10 - EXEMPLE IV Constituant % en poids Difluoroxalatostannate d'ammonium (II) 0,72 Eau distillée 18,00 5 Glycérine 15,00 Sorbitol 15,00 Tampon 1,20 Acide fumarique 0,20 Hydroxyde de potassium 0,78 (approx.) 10 Veegum 0,40 Alcoyl sulfate de sodium 2,00 Phosphate dicalcique dihydraté 33,55 Phosphate dicalcique anhydre 7,45 CMC (liant) 5,00 15 Parfums 0,70 100,00 EXEMPLE V 20 Constituant % en poids Difluoroxalatostannate (il) de sodium 0,75 Eau distillée 22,00 Sorbitol 12,00 Acide méthyliminodiacétique 0,10 25 Tampon 1,20 Imidazole 0,85 (approx.) Lauryl sulfate de sodium 2,00 Pyrophosphate de calcium 42,00 Veegum 0,40 30 Glycérine 14,00 CMC (liant) 4,00 Parfums 0,70 100,00 35 Dans les exemples suivants on présente deux formulations typiques pour dentifrice non abrasif. 1421/71 72 01716 2122515 - 11 - EXEMPLE VI Constituant # en poids Difluoroxalatostannate (II) de potassium 0,87 Eau distillée 40,00 5 Sorbitol 30,00 Acide fumarique 0,15 Tampon 1,00 Imidazole 0,26 (approx.) Alcoyl sulfonate de sodium 2,00 10 Glycérine 19,00 Keltrol 6,00 Parflums 0,70 100,00 15 EXEMPLE VII Constituant % en poids Difluoroxalatostannate (II) de sodium 0,75 Eau distillée 35*00 Sorbitol 35,00 Victamide 3,46 20 Acide fumarique 0,20 Hydroxyde d'ammonium 0,59 (approx.) Lauryl sulfate de sodium 2,00 Glycérine 17,50 CMC 5,00 25 Parfums 0,50 100,00 Les compositions pour pâte prophylactique contenant des complexes de difluoroxalatostannate (II) de métal constituent une autre forme de réalisation préférée de la présente 30 invention. Ces compositions renferment les constituants habituels, notamment un abrasif compatible tel que la pierre ponce ou plus particulièrement du silicate de zirconium, à une dose d'environ 30 fa à 80 fi en'poïds dans le but d'obtenir une "composition pour pâte prophylactique destinée aux dentistes pour le 35 nettoyage et le - polissage périodique des dents. Des exemples de pâtes prophylactiques sont présentés ci-après. 1421/71 I &. 72 01716 2122515 - 12 - EXEMPLE VIII Constituant % en poids Difluoroxalatostannate (II) de potassium 8,95 Oxyde d'aluminium 58,00 5 Eau 18,75 Glycérine 2,00 Sorbitol 2,50 Veegum 0,65 Keltrol 1,20 10 Dioxyde de titane 1,00 Trimétaphosphate de sodium 6,00 Parfums 0,95 20 25 100,00 15 EXEMPLE IX Constituant % en poids Difluoroxalatostannate (II) de sodium 10, 60 Silicate de zirconium 49, 00 Oxyde stanneux 5> 00 Eau ro o 00 Glycérine 2, 50 Sorbitol 2, 00 Veegum 0, 70 CMC 1, 20 Trimétaphosphate de sodium 8, 00 Parfums 1, 00 100, 00 L'efficacité anticariogénique des complexes de fluo-30 roxalatostannate de métaux alcalins peut être mise en évidence par des essais in vitro avec des dents humaines entières ou par une expérience de caries dentaires in vivo chez les rats (animaux expérimentaux standard pour études anticariogéniques). L'effet de diverses compositions sur la diminution de la vitesse 35 de dissolution de l'émail dentaire dans les acides est également un indice sérieux du pouvoir anticariogénique. Cet effet peut être déterminé par plusieurs essais bien connus de l'homme de l'art. L'essai particulier décrit ici consiste en une comparaison de la dissolution, dans un acide, d'une dent déterminée 40 après traitement in vitro à l'aide d'une composition d'essai 72 01716 2122515 - 13 - donnée. La comparaison est exprimée en "RSE", c'est-à-dire la "réduction de la solubilité de l'émail" et le protocole d'essai employé est bien connu et a été précédemment décrit en détail (Buttner and Mutiler, J.D. Res., 36:897, 1957)» 5 Les résultats des essais utilisant des solutions conte nant du difluoroxalatostannate (II) de potassium avec une teneur en ion fluorure d'au moins 1000 ppm et un pH de 5 sont indiqués dans le tableau ci-après. Ces chiffres font apparaître une RSE d'environ 95,4 % ou davantage. Ils montrent que les complexes 10 de difluoroxalatostannate (II) présentent une efficacité anticariogénique sensible et, de plus, une efficacité anticariogénique supérieure à celle du fluorure stanneux SnF2qui, dans le même essai, fournit des valeurs de RSE comprises entre 75 et 85 %. 15 TABLEAU I RSE in vitro sur l'émail humain utilisant quatre méthodes de préparation du complexe de fluoroxalate à une concentration telle qu'il fournit 1000 ppm de P. 20 Système fluoroxalique mg phosphore libéré % de RSE rT+ i._ + erreur standard préparé avec pH avant après traitement traitement 25 30 1 Oxalate Sn + KF,2Hp0 5,0 16,99 0,28 98,1 ; 1,9 2 Ac. oxalique+ SnPg+KOH 5,0 23,68 0,18 98,8 + 1,5 3 Oxalate Sn + HP+K0H 5,0 20,80 0,74 f6,3 + 1,0 4 Oxalate K + SnP 2 5,0 24,14 0,84 97,8 + ro te ro 5 Oxalate (NH^) + SnF2 5,0 23,50 1,11 95,4 + 1,8 + le pH a été ajusté à 5,0 avec de la K0H diluée La RSE sur les dents de rat peut être déterminée in vivo de la manière suivante. Les dents d'un groupe de rats d'essai 35 convenablement choisis reçoivent trois applications topiques de trente secondes, à des intervalles de trente minutes, avec des solutions contenant des fluoroxalatostannates de métal alcalin à l'état de complexes. Les animaux sont sacrifiés une heure après le dernier traitement. On prélève chaque mâchoire infé-40 rieure, on décalcifie les couronnes de chacune d'elles pendant 1421/71 72 01716 2122515 - 14 - 20 minutes dans une solution tampon d'acétate de sodium 0,2N (pH 4) et on titre le phosphore dans les solutions de décalcification par une méthode colorimétrique (Pisk et Subbarow) "The Colorimetric Détermination of Phosphorus", Journal of Biological Chemistry, 66:375, 1925). La libération du phosphore des dents traitées localement avec les diverses solutions contenant du fluoroxalatostannate de métal alcalin a été comparée à celle de dents traitées identiquement avec des solutions témoins d'eau distillée et le résultat de cette comparaison est exprimé en pourcentage de réduction de solubilité de l'émail (c'est-à-dire RSE chez le rat). Le tableau II ci-après présente les résultats d'essai effectués avec des solutions de difluoroxalatostannate(II) de sodium et de potassium ayant une teneur en fluorure de 1000 ppm. Les chiffres font apparaître une valeur de RSE de plus de 74 % pour les complexes de fluoroxalatostannate comparativement à celle des animaux témoins dont les dents ont été badigeonnées avec de l'eau distillée. A titre de comparaison, l'efficacité RSE d'une solution de fluorure stanneux contenant 1000 ppm de F a été de 44,3 % dans le même essai. Des essais identiques ont été effectués comme suit en utilisant un dentifrice in vivo. Sur les dents d'un groupe de rats d'essai convenablement choisis, on a pratiqué trois applications de trente secondes, à des intervalles de trente minutes, d'un dentifrice comportant un système cariogénique actif composé de complexe de difluoroxalatostannate (II) de potassium, (F=1000 ppm), de 0,15 % d'acide fumarique et de 2,5 % de "Victamide". Le dentifrice a un pH d'environ 4,6. Les animaux ont été sacrifiés une heure après le dernier brossage et la RSE a été déterminée suivant le mode opératoire ci-dessus, décrit. Les résultats de cet essai sont présentés dans le tableau III. Ces chiffres font apparaître une valeur RSE de 70 % ou plus par rapport aux animaux témoins. Ces chiffres montrent également qu'un dentifrice du commerce contenant du fluorure possède une RSE de 29 % par rapport à celle des animaux témoins. Ces chiffres montrent par conséquent qu'un dentifrice contenant un complexe de difluoroxalatostannate (II) possède une efficacité anticariogénique très nette par rapport à des dentifrices du commerce contenant un fluorure. 1421/71 TABLEAU II Effet de différents composés fluorures en solution aqueuse sur la vitesse de dissolution à l'acide de l'émail des rats. Mode opératoire : 1. 5 rats ont été utilisés dans chaque groupe. 2. Les animaux ont reçu trois applications locales de trente secondes avec les solutions fraîchement préparées. Le pH a été au besoin ajusté avec de la NaOH 0,1N. 3. Une heure après l'application finale, les animaux ont été sacrifiés, les mâchoires inférieures ont été prélevées et la vitesse de dissolution de l'émail a été déterminée en fonction do la quantité de phosphore éliminée do ces mâchoires par immersion pendant 20 minutes dans un tampon à l'acétate Q,1N à pH 4. Solution examinée pH Nombre de mâchoires P moyen libéré en jjig RSE (*) 1. Témoin - Eau distillée Nat. 10 84,751 4,1* — — — — 2. Fluorure stanneux (1000 ppm F) 5,0 10 47,22 + 3,3 44,28 3- Difluoroxalatostannate (II) sodium (1000 ppm P) de 5,0 10 21,35 ± 1,5 74,81 4. Difluoroxalatostannate (II) potassium (1000 ppm P) de 5,0 10 19,03 + 1,2 77,55 * Erreur standard sur la moyenne TABLEAU III Effet de différentes formulations dentifrices sur la vitesse de dissolution de l'émail chez le rat jtëode opératoire : 1. 5 animaux ont été utilisés dans chaque groupe. 2. On a pratiqué trois brossages de trente secondes sur les animaux 3. Une heure après le dernier brossage, les animaux ont été sacrifiés, les mâchoires inférieures ont été prélevées et la vitesse de dissolution de l'émail a ëté déterminée en fonction de la quantité de phosphore éliminée des mâchoires par immersion pendant 20 minutes dans une solution d'un tampon à l'acétate 0,1N à pH 4. ro o OS Dentifrice pH de brossage Nbre de mâchoire Moyenne yUg de phospnore RSE (*) Témoin (pas de système actif) 7,0 10 88,27 + 5,5* SnFp-Pyrophosphate de calcium (F = 1000 ppm) 4,7 10 62,69 +.3,8 ' 28,98 Difluoroxalatostannate (II) de K (F = 1000 ppm) 4,6 10 26,17 + 1,8 70,35 s. Erreur standard sur la moyenne M en ro ro ro LTl 1-^ LT1 72 01716 2122515 - 17 - Outre leur degré élevé d'efficacité anticariogénique, les complexes de difluoroxalatostannate (II) conformes à la présente invention peuvent être employés avec sécurité chez les animaux sans présenter d'effets secondaires dangereux. Comme 5 le montrent les études expérimentales rapportées ci-après, le peu de toxicité des sels de difluoroxalatostannate (II) ne le cède en rien à celui des autres fluorures. La toxicité aiguë des complexes de difluoroxalatostannate (il) a été déterminée chez les souris (animaux expérimentaux standard) et les chif-10 fres correspondants sont indiqués dans le tableau IV. La toxicité est exprimée en DL^q qui est la dose létale dans les 24 heures pour 50 fo des animaux traités. TABLEAU IV 15 Chiffres comparatifs de toxicité aiguë chez les souris Composé fluoruré Administration ~ 3se DL,-n mgF/kg J mg de composé par kg NaF Orale 36 80 SnF2 Orale 35- 36 145-150 K2/SnF2 (C20^J7 Orale 52 443 Na2^~SnF2(C204)_7 Orale 61 468 Selon les chiffres du tableau IV, il semblerait que la LL^0 aiguë du difluoroxalatostannate (II) de potassium soit d'environ 52 mg de fluor par Kg de souris et que la DL^q du difluoroxalatostannate (II) de sodium soit d'environ 6l mg de 30 fluor par kg. Comparativement, la valeur de DL^Q aiguë pour le fluorure de sodium est de 36 mg de fluor par kg. Ainsi donc, les sels de difluoroxalatostannate (II) selon l'invention représentent un progrès substantiel dags l'art dentaire et fournissent des adjuvants sûrs et effiôaces pour 35 des compositions orales destinées à la prophylaxie des caries dentaires. 1421/71 72 01716 io 2122515 - lo - REVENDICATIONS 1. Difluoroxalatostannates de formule SnPg (CgO^)^! dans laquelle M est le potassium, le sodium ou l'ammonium. 2. Compositions orales pour la prophylaxie des caries dentaires comportant environ 0,1 à 10 % en poids d'au moins un difluoroxalatostannate selon la revendication 1 et un véhicule approprié susceptible d'être employé dans la cavité buccale. 3. Dentifrice selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient environ 0,1 à 1,5 % en poids de difluoroxalatostannate . 4. Dentifrice selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend en outre environ 20 à 60 % d'au moins un agent de nettoyage et de polissage compatible. 5. Pâte prophylactique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient environ 2 à 10 % en poids de difluoroxalatostannate. 6. Pâte prophylactique selon la revendication 5, comprenant en outre environ 20 à 95 % d'un agent de nettoyage et de polissage compatible. aqueuse 7. Solution/selon la revendication 2, destinée à l'application topique directe sur les dents, comprenant environ 1 à 8 fo en poids de difluoroxalatostannate. 1421/71