Dans le Brevet des E.tT.A n° 3.087.933, sont décrits des sulfonamides acides de formule : R'2 f- | KS-S02-X N—R! G6H5 5 dans laquelle Rj est alcoyle inférieur, phényle ou benzyle, R£ est de l'hydrogène, alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle ou benzyle, et X est alcoyle inférieur, phényle, tolyle, ou benzyle, ainsi que des procédés pour leur préparation. En tant que dérivés de la pyrazolinone, ces composés présente des propriétés 10 analgésiques et anti-inflammatoires. On a maintenant trouvé d'une manière surprenante que, par condensation d'un ester de l'acide benzylcyanoacétique de formule IX : (II) 15 dans laquelle R^ est de l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou aryle, et R un groupe alcoy-lè inférieur, sur un dérivé d'hydrazine de foimule III î // E2 alcoyle inf érieur-HH-HH —/ (III) . dans laquelle R2 a la même signification que R^ et peut être iden-20 tique ou différent de celui-ci, et par réaction ultérieure du produit de condensation obtenu sur un halogénure d'alcane sulfonyle en présence d'un milieu de condensation basique, on n'obtient pas la 4-benzyl-3-alcanesulfonamido-2-alcoyl-1-phényl-pyrazoline-5-one attendue, mais l'isomère de position 4-benzyl-3-aleanesulfonamido-25 1-alcoyl-2-phényl-pyrazoline-5-oriede formule I : KH-SO^-alcoyle inférieur \ (I) alcoyle inférieur / 69 23859 2 2012898 dans laquelle et R2 on"t les significations précitées. D'ailleurs, la Demanderesse elle-même a également considéré, à l'origine, que le composé obtenu par le procédé précité était un dérivé 2-méthyl-1 -phényle, puisque l'analyse élémentaire et 5 les propriétés de solubilité semblaient vérifier la structure admise. Ce sont des travaux de nature analytique (entre autres les spectres UT et IR) et d'autres travaux ultérieurs qui ont montré qu'il s'agit d'un isomère de position, à savoir le dérivé 1-méthyl-2-phényle. 10 On peut effectuer le procédé de préparation des nouveaux composés suivant l'invention de la manière-suivante : On mélange les constituants ester et hydrazine l'un à l'autre et on chauffe le mélange lentement à température assez élevée, par exemple à 150° G. l'addition d'un milieu de condensation ba-15 sique peut être avantageuse, mais elle n'est pas cependant nécessaire ; comme milieu de condensation conviennent des hydroxydes, carbonates; hydrures, amides ou alcoolates de métal alcalin, ainsi que l'oxyde de calcium et les aminés organiques tertiaires, telles que la pyridine, la diméthylaniline ou la tétraméthylurée. 20 la 2-méthyl-phénylhydrazine est relativement sensible sous forme de base libre à 1'oxygène atmosphérique et à l'humidité et, en conséquence, est conservée de préférence sous la foimé d'un sel, par exemple sous la forme du chlorhydrate ; si elle est introduite dans la réaction sous forme de sel, on doit ajouter une quan-25 tité au -moins stoeehiométrique d'un milieu de condensation basique. On peut effectuer la condensation sans solvant, ou en présence d'un solvant organique inerte ; dans ce dernier cas, on utilise de préférence un solvant anhydre, par exemple un alcool aliphatique, un éther aliphatique, aralyphatique ou aromatique, 30 ou un hydrocarbure ; il n'est pas nécessaire que le produit de -condensation soit bien soluble dans le milieu de condensation. On peut suivre le déclenchement et les progrès de la réaction de condensation par le dégagement de l'alcool formé, ou par chro-matographie en couche mince ; en général, la réaction est termi-35 née au bout de quelques heures à une journée à une température assez élevée. Après refroidissement du milieu réactionnel, on obtient le dérivé pyrazoline-5-one par évaporation du solvant éventuel et recristallisâtion sous forme pure. la réaction de la 3-aminopyrazoline-5-one sur l'halogénure 40 d'alcanesulfonyle s'effectue en présence d'un milieu de condensa 69 23859 3 2012898 tion basique, le choix des conditions réactionnelles étant limité de manière que l'halogénure d1alcanesulfonyle reste intact ; conviennent les hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins, comme les lessives alcalines ou les aminés organiques tertiaires. 5 On travaille dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, l'éther de pétrole, etc. Suivant un mode d'exécution préféré, on dissout les deux réactifs dans un hydrocarbure aliphatique halogéné, tel que le chloroforme ou, de préférence, le chlorure de méthylène, et on les laisse réagir un certain temps, 10 par exemple quelques heures, pour former un complexe intermédiaire avant de commencer l'addition par portions du milieu de condensation. la condensation commence avec l'addition de ce milieu et se déroule d'une manière très exothermique. Eçl maintenant, les conditions réactionnelles préférées précitées, on obtient des ren-15 dements nettement plus élevés que par les procédés classiques, par exemple suivant le procédé Sehotten-Baumann. l'isolement du produit final peut s'effectuer par reprise à l'eau, séparation et acidification de la phase aqueuse alcaline et filtration du produit séparé. Par évaporation de la phase organique séchée, on ré-20 cupère un peu de 3-aminopyrazoline-5-one inaltérée. Avec les alcalis tels que la lessive de soude, la lessive # de potasse, etc., les nouveaux composés forment des sels solubles. les composés présentent lors d'essais sur animaux des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires mar-25 quées, qui l'empoiAeirf;6sur/toui^composés de pyrazole connus et de valeur, et leur utilisation pour le traitement des états fébriles et des douleurs de toute nature ainsi que des états inflammatoires, tels que le rhumatisme, apparaît prometteuse. Ces propriétés sont illustrées ci-dessous, le nouveau dérivé 1-méthyl-2-phényle 30 et l'isomère 2-méthyl-1-phényle étant respectivement désignés par les expressions CH 34 et RG 117. A) Péritonite à la formaline chez le rat. Une dose de 75 mg par kg de CH 34 (solubilisé sous forme du sel de sodium) administrée par voie sous-cutanée à 16 rats dimi-35 nue la quantité d'ascète provoquée par l'injection par voie i.p. de formaline de 2,54 ml dans le groupe témoin de même importance à 1,62 ml, c'est-à-dire d'environ 36 i° (contre 22 i° pour la même dose de RG- 117). la différence est significative avec une probabilité de 0,0002 correspond à l'action de 150 mg de phénylbutazone, 40 qui dans trois groupes d'essai conduit à une réduction de la 69 23859 4 2012898 quantité d'ascete de 32 à 35 B) Oedème de la patte chez le rat. Une dose de 75 mg/kg de CH 34 (solubilisé sous la forme du sel de sodium) administrée par voie s.c diminue l'oedème de la 5 patte chez le rat provoqué par le dextran d'une manière statistiquement significative (dans ce test le E.G- 117 est pratiquement sans action) : 10 15 Traitement N Volume du pied et probabilité de signification (p) au bout de 2 heures au bout de 4 heures au bout de 6 heures vol. JA-lï p vol. jjûL P vol, fi P HaCl CH 34, 75 mg/kg 14 14 530 : - 399 :0,02 • • 555 • 453 0,05 4 575 464 » » 0,14 C) Ananhylaxie cutanée passive (AOP) 20 le CH 34 administré par voie s.c à une dose de 100 mg/kg (solubilité sous la forme du sel de sodium), s'oppose à l'ACP provoquée par l'administration i.c,d'antisérum de foie de génisse à des lapins et par l'application par voie intraveineuse d'extrait de foie de génisse à des cochons d'Inde Pirbright. les animaux 25 non traités réagissent dans les conditions de l'expérience jusqu'à une dilution du sérum de 10~^ en présentant des marques d'anaphy-laxie, tandis que les animaux traités ne présentent les marques d'une anaphylaxie locale qu'à une dilution de 10"^. 30 Animaux n° Réaction jusqu'à Traitement 1 10 aucun 2 10"2 " 3 10"5 » 35 4 10""-5 " 5 10"3 n 6 10"1 CH 34, 100 mg/kg 7 10"^ 11 " 8 10~1 " " 40 S 10-2 „ „ 10 10"1 » » 69 23859 5 2012898 B) Action antypyrétique Le CH 34 présente également "une action antipyrétique. Dans le cas d'une fièvre provoquée par levure chez le rat, cet effet de présente pour une dose per os d'environ 300 mg/kg et est si-5 gnificative au "bout de 3 et 4 t heures avec des valeurs de probabilité de 0,028 et 0,045. •E) Toxicité aiguë La toxicité aiguë sur des souris mâles ÏJMRI (souche de 1'élevage de la National Médical Research Institute, USA) pesant de 10 29 à 36 g donne les résultats suivants ï DL50 per os sous-cutanée intraveineuse Nouveau composé 2700 mg/kg 2200 mg/kg 1500 mg/kg 15 RG- 117 1450 mg/kg 1000 mg/kg 1000 mg/kg Phénylbutazone + 650 mg/kg - 102 mg/kg Aminopyrine ++ 1850 mg/kg 350 mg/kg 170 mg/kg + ¥. Krohs et 0. Hensel, Pyrazolone et Dioxopyrazolidine, Editio Caiiter, Aulendorf 1961 20 ++ Handbook of Toxicology, Volume I, Saunders Company, Philadelphie 1956. les résultats des essais montrent que la 4-benzyl-3-méthane-sulfonamido-1-méthyl-2-phényl-pyrazoline-5-one l'emporte nettement d'une manière surprenante sur les préparations du commerce 25 connues et utilisées en général, ayant le même type d'action, tant en ce qui concerne l'activité pharmacodynamique que du point de vue de la toxicité. La gamme thérapeutique plus large qui en résulte laisse attendre que les nouveaux composés ne présenteront pas ou que dans 30 une faible mesure les réactions secondaires indésirables lors de leur utilisation thérapeutique que présentent les dérivés de pyra-zolinone déjà connus. Il est également étonnant que le composé essayé l'emporte même sur l'isomère 2-méthy1-1-phényle étroitement apparenté du point de vue pharmacodymanique et toxicologique, alors 35 que ce dernier appartient pourtant au groupe confirmé et classique de la 1-phénylpyrazolinone. Ainsi, les nouveaux composés devraient il a s'affirmer comme les premiers représentants précieux des 2-phénylpyrazolinone , dont le groupe n'avait donné, jusqu'à présent, en raison de son accessibilité chimique difficili^fpeu de 40 résultats et en tous cas aucun résultat pharmaceutique visible. 69 23859. 6 2012898 Les composés peuvent être formulés avec des véhicules ou excipients inertes habituels pour des préparations destinées à l'administration orale ou parentérale, comme des comprimés, des dragées, des capsules, des solutions pour injection, etc. 5 Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Dans un ballon muni d'un dispositif de distillation, on mélange 20,3 g (0,10 mole) de benzylcyanoacétate d'éthyle et 13»5 g (environ 0,11 mole) de 2-méthy1-phénylhydrazine et on chauffe 10 lentement le mélange sous atmosphère d'azote au bain d'huile jusqu'à une température de réaction de 150° C. On note bientôt une légère distillation et on continue le chauffage à cette température pendant 15 heures, lu refroidissement, le produit se solidifie en une masse résineuse jaune de 28 g fondant à 175-182°C. 15 On met 25 g de ce produit brut dans 20 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à dissolution complète, on filtre et on refroidit lentement à 0° C, La 3-amino-4-benzyl-1-méthyl-2-phénylpyrazoline-5-one se sépare immédiatement en cristaux, on filtre pendant 5 heures à 0° G, on lave avec un peu d'acétate 20 d'éthyle, et on sèche sous vide à 45° C. La substance fond à 191-192° C ; rendement 15 g (60 ^ de la théorie). Par concentration des eaux mères à 11évaporateur rotatif à la moitié de son volume, refroidissement à 0° 0 et filtration, on obtient une deuxième récolte du composé (5 g; Rendement total 80 $), En trai— 25 tant encore les eaux mères, on peut encore augmenter un peu le rendement. On dissout 14 g (environ 0,05 mole) du dérivé de pyrazolinone dans 100 ml de chlorure de méthylène et dans 17,2 g (0,15 mole environ) de chlorure de méthanesulfonyle distillé, et on chauffe la 30 solution pendant 2 % heures au reflux (41° 0). Ensuite, on ajoute 30 g d'hydroxyde de sodium finement broyé en une heure, par portions, et on maintient le mélange au reflux pendant encore 2 hèu-res ; peu après la première ou la seconde addition, on observe une forte réaction exothermique (mousse). Par addition de 100 ml 35 d'eau, il se forme un système limpide à deux phases qu'on sépare dans une ampoule à brome. On lave deux fois la phase de chlorure de méthylène avec chaque fois 10 ml d'eau et deux fois la phase aqueuse alcaline avec 10 ml de chlorure de méthylène. Par évapo-ration de la phase chlorure de méthylène concentrent séchée à 40 1'évaporateur rotatif, on récupère 4 g de 3-amino-4-benzyl-1-méthyl 69 23859 7 5012898 2-phényl-pyrazoline-5-one inaltérée (environ 30 $ de ce qui a été ajouté). On concentre les solutions aqueuses alcalines, on les refroidit avec de la glace à 0° C et par addition de 10 ml d'acide acétique glacial sous forte agitation, on ajuste le pH de 4 à 5. 5 II précipite aussitôt un produit blanc qui, après un repos de 10 minutes, est filtré à 0° C, lavé deux fois avec chaque fois 10 ml d'eau distillée et séché à l'étuve à 60° sous vide. On obtient 12g (environ 70 $ de la théorie) de 4-benzyl-3-méthanesulfonamido-1-méthyl-2-phénylpyrazoline-5-one brute. Pour le recristalliser, 10 on chauffe le composé au reflux dans six fois la quantité d'étha-nol, on filtre à chaud la solution obtenue, et on laisse refroidir lentement à température ambiante, ce qui fait précipiter de beaux cristaux incolores de la substance. Après 10 heures de repos à 0° G on filtre, on lave avec un peu d'éthanol froid et on 15 sèche sous vide à 100° G. le composé fond à 214-215° C (appareil de lottoli). Analvsfl (0^211^11^0^3, Poids moléculaire 357,4) calculé ï C 60,49 1° H 5,36 0 U 11,76 % trouvé : 60,58 5,54 11,60 20 La substance a un goût acide, est pratiquement insoluble dans 1'eau,lléther diéthylique, l'acétone ou l'acétate d'éthyle ; à 20° C elle est soluble dans le méthanol ou 1'éthanol à moins de 0,5 %, mais par contre elle est bien soluble dans la lessive de soude par formation du sel de sodium. 25 Exemple 2 a) On mélange 18,9 g de benzylcyanoacétate de méthyle et 12,2 g de 2-méthyl-phénylhydrazine, on chauffe à 130-150° G environ et on maintient pendant 24 heures sous agitation à cette température. Après refroidissement, on ajoute un peu d'acide chlor-30 hydrique dilué, extrait au chloroforme, sépare et traite la solution aqueuse par de la soude, jusqu'à réaction alcaline à la phénol phtaléine. Après avoir laissé reposer assez longtemps, et avoir éventuellement refroidit fortement, on filtre, lave et sèche. On obtient une masse jaunâtre difficile à purifier. 35 b) On mélange la masse bien séchée sous vide avec du chlorure de méthanesulfonyle et de la pyridine. Après la réaction, on verse sur de l'eau alcoolique glacée, décante, filtre et acidifie le filtrat. On filtre le précipité obtenu, et obtient en purifiant comme à l'Exemple 1 la 4-benzyl-3-méthanesulfonamido-1-40 méthyl-2-phénylpyrazoline-5-one, p.f 214-215° G après recristal- 69 23859 8 2012898 lisation dans l'éthanol 69 23859 9 2012898 revendications 1. Composés, de formule ■EH-SOg-aleoyle inférieur (I) " ■ll9 alcoyle inférieur dans laquelle et sont identiques ou différents, repré sentent de l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou aryle, et leurs se]*de métal alcalin. 10 2. Procédé de préparation des composés revendiqués à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un ester d'acide benzylcyanoacétique de formule II CH ch2-ch-cooe (ii) dans laquelle E.j a la signification précitée et E est un radical 15 alcoyle inférieur, sur un dérivé d'hydrazine de formule III alcoyle inférieur-NH-BH, (III) dans laquelle E2 a la signification précitée, et on fait réagir le produit de condensation sur un halogénure d'alcanesulfonyle 20 en présence d'un milieu de condensation basique. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation de l'ester d'acide benzylcyanoacétique sur le dérivé d'hydrazine avec ou sans milieu de condensation basique. 25 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme milieu de condensation basique un hydroxyde, carbonate, hydrure, amide ou alcoolate de métal alcalin, l'oxyde de calcium ou une aminé organique tertiaire. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 30 qu'on fait réagir le produit de condensation et l'halogénure d'al-canesulfonyle dans un hydrocarbure aliphatique halogéné, avant 69 23859 10 2012898 l'addition du milieu de condensation "basique. 6. Procédé, selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme hydrocarbure aliphatique halogène le chloroforme ou, de préférence, le chlorure de méthylène. 5 7. Procédé selon la revendication 2 ou 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme milieu de condensation basique un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, une lessive alcaline ou une aminé organique tertiaire. 8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 10 qu'on transforme le composé obtenu en son sel de sodium ou de potassium. 9. les applications thérapeutiques des composés suivant la revendication 1, notamment celles mettant à profit leurs propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires,'