- La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides phényl aliphatique carboxyliques, un procédé pour leur préparation et leur application comme médicament. La présente invention a pour objet les produits de for- mule générale I CH 3 CH 3 > L C 1 H COOR (I) dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6, et dans laquelle, ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hy- droxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle. Les différentes formes stéréoisomères possibles repré- sentent, pour les produits de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, les isomères géomé- triques E et Z (cis et trans), et pour les produits de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B repré- sente un radical hydroxy, les diverses formes racémiques et - optiquement actives de ces produits. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles nue, par exemple, la méthylamine l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamnines, telles que, 2- par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propyl- amine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipé- razine et la pyrrolidine. L'invention a plus particulièrement pour objet: Les produits tels que définis par la formule I, ci- dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères E ou Z, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de for- mule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Les produits tels que définis par la formule I, ci- dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison sous la forme d'isomères E ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Les produits tels que définis par la formule I, ci- dessus, dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,5, sous la forme d'isomères E ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de for- mule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Parmi les produits de l'invention, on citera plus parti- culièrement: -Ilacide (E) 4-( 3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-buténol- que. L'acide (E) 4-( 2,4,5-triméthoxy phényl) 4 oxo 2-buté- nolque. Selon l'invention, les produits de formule I ci-dessus sous les différentes formes stéréoisomères possible ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un-atome d'hydrogène, peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle, de formule (II) CHO COO Ri (I) dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone avec un acétophénone de formule (III) CH 3 CH 30 IL 3 H (III) CH 3 dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées cidessus, pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, ou un produit de formule IB dans laquelle A et B repré- sentent ensemble une double liaison et que, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule IA pour obtenir le produit de formule IB correspondant, et que, si désiré, on dédouble le produit de formule IA obtenu en ses isomères optiquement actifs, et que si désiré, on salifie ou estérifie le produit de formule I obtenu, selon les méthodes usuelles. Par condensation d'un produit de formule II et d'un pro- duit de formule III, on obtient, selon les conditions opératoi- res, notamment, de p H, de température, de temps de chauffage un produit de formule IA ou un produit de formule IB ou un mélange de ces produits. Selon les différentes combinaisons possibles de p H, de température et de temps de chauffage, bien connues de l'homme de l'art dans cette chimie de l'aldolisation, on obtient des proportions plus ou moins grandes de produit IA ou de produit IB. Les produits de formule IA se forment toujours en premier lieu et les produits de formule IB, en dérivent par déshydrata- tion. D'une manière générale la proportion de produit de formule IB, qui se forme directement, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus fortement acide (cf par exemple MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthèse Organique vol 3,page 102, le passage concernant la chimie de l'aldolisatior X Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: - a) Lorsque l'on cherche à obtenir directement un produit de formule IB, on réalise la réaction du produit de formule II et du produit de formule III en milieu fortement acide Le - -4- 2 " 504127 milieu acide peut être obtenu par exemple par un excès d'acide glyoxylique ou par la présence d'un acide tel que l'acide chlo- thydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou par ad- dition au milieu réactionnel d'hydrogénosulfonate de sodium. Pour la préparation directe des produits I Bfl on peut opérer également par exemple en présence d'anhydride acétique vers 1300 C, selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet japonais 7739020 publiée le 3 Octobre 1977 (C-A 88, 37442 p) ou dans J Med Chem 1972, Vol 15, N O 9, 9182. L'acide glyoxylique peut même être utilisé, le cas échéant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potas- sium. Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule IB: on réalise de préférence la condensation du produit de for- mule II et du produit de formule III à une température comprise entre 120 et 1500 C, et de préférence on chauffe pendant plus de trois heures. Il est bien connu que les "aldols" se déshydratent très aisément en dérivés insaturés correspondants, soit par chauffage soit par traitement en milieu acide et que cette déshydratation peut être effectuée soit en quelques minutes à haute température, comme décrit par exemple dans le brevet US 3953 463 (une à deux minutes à 155 e C) soit à plus basse température pendant un temps plus long. b) Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule IA, on réalise de préférence, la condensation du produit de formule II avec le produit de formule III à un p H 1000 C, et de préférence en chauffant moins de trois heures. Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, on peut opérer également avantageusement à température ambiante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium par exemple). c) La condensation du produit de formule II et du produit de formule III peut être réalisée sans solvant ou en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple). d) La déshydratation éventuelle d'un produit de formule IA en pro duit de formule IB peut être réalisée par exemple par chauffage, par traitement en milieu acide. Des agents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou un hydrogénosulfonate alcalin tel que l'hydro- gènosulfonate de sodium ou de potassium. e) Le dédoublement des produits de formule I racémiques en isomères optiquement actifs est réalisé selon les méthodes usuelles. f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule I peuvent être préparés par un procédé usuel tel que par exemple, par action sur lesdits produits de formule I des bases correspondantes ou par réaction de dou- ble décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce type d'acides carboxyliques a P éthyléniques. La réaction de salification est réalisée, de préfé- rence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane ou le dioxane. g) Les produits de formule I dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peuvent être préparés de façon usuelle, par action sur l'acide corres- pondant de formule I d'un alcool de formule ROH de préférence en milieu acide L'acide peut être par exemple l'acide chlorhy- drique, l'acide phosphorique. h) Les produits de formule I dans laquelle A et B repré- sentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères Z peuvent être obtenus par irradiation des produits de formule I correspondants, sous la forme d'isomères E, selon la méthode décrite dans J Org Chem 13, 1948, p 284 286. Les produits de formule I ci-dessus sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène présentent d'inté- ressantes propriétés pharmacologiques ils manifestent notam- ment une importante activité antiulcéreuse De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité -6- antisécrétoire gastrique et cytoprotectrice. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique, et l'invention a également pour objet, à titre de médi- caments, les produits de formule I tels que définis ci-dessus, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutique- ment acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogèmn L'invention a tout spécialement pour-ob Je', à titre de médicaments, -L'acide (E) 4-( 3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-buténoi- que. L'acide (E) 4-( 2,4,5-triméthoxy phényl) 4 oxo 2-buté- noicue. L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, et gastroduodenux des zastrites/ des u Acères gastriquese aes hernies hiatales, Res affections gasrites e l - troduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les composi- tions pharmaceutiques qui contiennent, a titre de principe actif, au moins un des médicaments précités Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présen- ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces composi- tions pharmaceutiques, tels que le-talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. 04127 Les produits de formule II et III sont des produits connus. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois les limiter. Exemple 1: Acide 4 ( 2,4,5 triméthoxyphényl) 4-oxo-2- hydroxv butanoique. On chauffe 19, 3 g ( 0,13 M) d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau, sous vide jusqu'à élimination de 80 % environ de l'eau présente, puis après refroidissement on introduit dans le milieu réactionnel: 54,6 g ( 0,26 M) de 2,4,5 triméthoxy-acétophénone. On chauffe 3 heures à 90 C, sous vide ( 50 rn Hg) en distillant simulta- nement l'eau residuelle présente. Apres refroidissement du milieu on introduit: 200 cm 3 de Toluène 400 cm 3 d'eau contenant 7,5 g de carbonate de sodium On décante, lave la haseaqueuse au toluene, puis acidifie à p H = i avec dé l'acide chlorhydrique au demi On extrait ensuite le produit cherché à l'acétate d'éthyle Après élimination sous vide du solvant et recristallisatior dans 200 cm 3 de dichloro-1,2 éthane, on obtient 24,6 g d'acide 4 ( 2,4,5- triméthoxyphenyl)-4 oxo-2 hydroxy butanoique, F ='146 a: C 1 C. Analyse: C %H % Calculé: 54,93 5,67 Trouvé: 54,9 5,7 Spectre RMN: En accord avec la structure. Acidimétrie: (exprimée en pourcentage de la théorie): ,5 0,5 % Exemple 2:Acide (E) 4-( 2,4,5-triméthoxyphénvl)4-oxo 2 buténolque. On chauffe 2 H 30 à reflux: 11 g ( 0,039 M) d'acide 4 ( 2,4,5 triméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique obtenu à l'exemple 1, 30 cm 3 d'acide acé- tique et 2 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18). La solution obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis après addition de 100 cm 3 d'eau, le précipitéformé est filtré pour donner 7 g de produit attendu brut F = 207 208 C. 8 - -8 2504127 Après recristallisation dans 20 cm 3 d'acide acétique, on obtient 6,3 g de produit attendu pur F = 210 C. Analyse: C % H % Calculé: 58,64 5,30 Trouvé: 58,6 5,3 Spectre RMN: La constante de couplage des protons =inyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans. Exemple 3: Acide 4-( 3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2 hydroxy butanoique. On chauffe 29,6 g ( 0,2 M) d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau, sous vide jusqu'à élimination de 80 % de l'eau présente, puis après refroidissement on introduit dans le milieu réactionnel: 84,1 g ( 0,4 M) de 3,4,5-triméthoxy-acétophénone On chauf- fe 2 heures à 95 100 C sous vide ( 50 mm/Hg) en distillant simultanément l'eau résiduelle présente. Après refroidissement du milieu on introduit 120 cm 3 d'eau contenant 11, 6 g de carbonate de sodium et de l'éther, décante, lave la phase aqueuse à l'éther puis acidifie la phase aqueuse à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique au demi. On extrait le produit cherché à l'acétate d'éthyle Après élimination sous vide du solvant d'extraction et recristallisa- tion dans le dichloro 1,2-éthane, on obtient 31,5 g de produit attendu, F = 119 120 C. Analyse: C % H % Calculé: 54,93 5,67 Trouvé: 54,9 5,7 Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie): 98,3 %. Exemple 4: Acide (E) 4-( 3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoîque. On chauffe 2 H 30 à reflux ,8 g ( 0,056 M) d'acide 4-( 3,4,5triméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique obtenue à l'exemple 3, 20 cm 3 d'acide acé- tique, 20 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré (d= 1,18). On refroidit le milieu réactionnel et précipite par l'eau. On filtre le précipité formé On obtient 12 g de produit attendu brut F = 140 C. -9- Après recristallisation dans 40 cm 3 d'un mélange 1-1 d'éthanol-eau(v:on obtient 10,5 gdeproduitattendupur F = 144 C Analyse: C % H % Calculé: 58,64 5,3 o Trouvé: 58,4 5,3 Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie) 98,7 0,5 % Spectre RMN: La constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomèrie trans. Exemple 5: Acide (E) 4-( 2,4,6-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-but 4 noqiue. On mélange 3,3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles ( 0,05 M) dans 100 cm 3 d'éthanol absolu, puis on introduit 31,5 g de 2,4,6-triméthoxyacétophénone ( 0,15 M) et ensuite goutte à goutte, en 30 mn à 20 C, une solution de 4,6 g d'acide glyoxy- lique 80 % dans l'eau ( 0,05 M) dans 50 cm 3 d'éthanol absolu. On chauffe ensuite la solution obtenue (qui présente un p H de 6,8) 6 heures au reflux, puis on l'évapore sous vide à sec On reprend le résidu avec 300 cm 3 d'eau, filtre, receuille le liltrat que l'on acidifie à p H = 1 avec de l'acide chlorhydri- que concentré Le produit cherché cristallise, on l'éssore, puis on le sèche à poids constant à 60 C sous vide, on obtient 0,7 g de produit attendu que l'on recristallise dans la méthy- léthylcétone F = 152 + 1 C Micro-analyse: C 13 HF 1406 Calculés 58,64 5,30 266,30 Trouvés 58,7 5,5 Spectre RMN: Là constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomèrie trans. Formes Dharmaceutiques. Exemple 6: comprimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Acide (E)4-( 3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2-buten oique 100 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). -10- 2504127 i Exem Dle 7: gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: Acide (E)4-2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2-buten o 1 que 100 mg Excipient q s pour une gélule terminée à 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil) Etude oharmacologique. 1) Détermination de l'activité antiulcéreuse. La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 1, 43, ( 1945) La technique de SHAY consiste à induire sur des rats des ulcéres au niveau de l'estomac par ligature du pylore. Les animaux sont anesthésiés à l'éther Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à Jour et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes. Les animaux recoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson Jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu en- viron 16 heures après le traitement. Avant de prélever l'estomac une ligature est posée au-dessus du cardia. Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le p H. L'estomac est ensuite ouvert selon la grande cour- bure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe bino- culaire. On évalue màcroscopiquement la gravité des lésions qui est côtée de O à 4 pour chaque estomac. On détermine pour chaque lot de rat, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rap- 11 - portant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin. On détermine également les valeurs de p H du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants: ( Pr: dit p H du: Ulcération Produit de Dose: liquide gastrique:) (l'exemple:: % de protection ) (l'exemple: (mg/kg): animaux: animaux: par rapport) ( -:: traités : témoins: aux témoins) E_ _ _ _ __ - - 1: 100: 2,5: 2,3:43) ( 2: 20: 4,6: 3,2: 100) (: 4: 3,6: 3,2: 72) ( 3 100: 3,7: 2,7: 45) ( 4: 20: 2,4: 1,8: 98) (: 4: 3,0: 1,2: 65) (: 0,8: 1,8: 2,3: 38) (: : : :) 2) Détermination de la toxicité aig Qe. On a évalué la dose létale DL 50 des dérivés des exemples 1 à 4 aprés administration par voie orale chez la souris. Les résultats obtenus sont les suivants: :) Produit de l'exemple DL 50 (mg/kg)) ( -1 1000) ( 2: 600) ( 3: 1000) ( 4: 600) (: ) 12 - REVENDICATIONS 1 Les produits de formule générale I CH 3 Q C 3 CHI X 8 f T COOR(I dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6, et dans laquelle, ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hy- droxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylïcontenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 2 Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères E ou Z, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 3 Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison sous la forme d'isomères E ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de for- mule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 4 les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,5, sous la forme d'isomères E ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. L'acide (E) 4-( 3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-buténoi- que. 6 L'acide (E) 4-( 2,4,5-triméthoxy phényl) 4 oxo 2-buté- noîque. 13 - 7 Procédé de préparation des produits tels que définis par la formule I de la revendicationl, sousles différentes formes stéréoisomères possibles, et des sels alcalins, alcalino-ter- reux, et d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle, de formule II CHO COOR' (II) dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone avec uneacétophénone de formule (III) CH 3 CH 3 -CH 3 dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées aux revendications 1 ou 4 pourobtenirunproduit de formule IA dans laquee A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, ou un produit de formule IB dans laquelle A et B repré- sentent ensemble une double liaison et que, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule IA pour obtenir le produit de formule IB correspondant, et que, si désiré, on dédouble le produit de formule IA obtenu en ses isomères optiquement actifs, et que si désiré, on salifie ou estérifie le produit de formule I obtenu, selon les méthodes usuelles. 8 A titre de médicaments, les produits de formule I, tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutique- ment acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 9 A titre de médicament, le produit défini à la reven- dication 5. A titre de médicament, le produit défini à la reven- dication 6. 14 - 11 les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une quelconque des revendications 8 à 10