, 2101868 La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'acide élénolique, de composés analogues et de leurs dérivés, ainsi que les composés intermédiaires obtenus"dans ce procédé. 5 Dès 1931, A.D. Burnett et M, Oliviero ["Bull. Acc. Med.% 122, 191 (1931 )] ont fait connaître qu'un extrait de feuille s d'olivier (Olea europaea) contient un principe hypoten-sif [voir également L. Panizzi et Collaborateurs, "Gazz. Chim. Ital." 90, 1449 (1960)]. 10 Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 033 877 décrit la préparation d'acide élénolique, de ses sels, de ses "éther-esters" et d'autres composés de la classe de l'acide élénolique. Le seul procédé de préparation de cet acide, de ses sels ou de ses dérivés,consistait à extraire et à traiter chimiquement 15 les extraits des feuilles ou du fruit de Olea europaea. On utilisait en particulier le produit aqueux d'extraction au pressoir du fruit mûr. La quantité d'acide obtenue était toujours extrêmement faible ; le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 033 877 précité, par exemple, indique qu'on obtenait à partir de 250 kg 20 de feuilles d'Olea europaea. 114 g d'une huile impure, caractérisée comme "consistant en grande partie en acide élénolique". Ce mdae brevet indique qu'on obtient à partir de 160 litres de jus de pressoir, 0,35 g d'élénolide (forme lactone de l'acide élénolique ) • 25 La firme Upjohn Company a isolé d'un lot de 37 000 li tres de jus d'olive extrait au pressoir (ce jus ayant été produit en Espagne), 1 300 g d'élénolate de calcium très purifié, bien plus pur que la substance indiquée ci-dessus. En outre, sur la base de la résonance magnétique nucléaire, du spectre ultra-30 violet et du spectre infrarouge, on a constaté que les structures attribuées autrefois n'étaient pas correctes, et que la structure la plus probable de l'acide élénolique est la suivante : ?1 30596 2 2104868 La synthèse totale de l'acide élénolique et des composés de sa classe, faisant l'objet de la présente invention, constitue donc un progrès important par rapport à la préparation à partir des substances naturelles pouvant être tirées de l'olivier d'Europe. Le procédé de la présente invention et les composés intermédiaires nouveaux qui apparaissent dans ce procédé peuvent être représentés par le schéma suivant : 71 3Ô596 5 2104868 f* (a) *» © Xi -CH-COgR y \_ c-COOR I I ri 9 (b) I " rX ïJ h ii 0 10 15 20 25 30 ç00r COOH ^ HgO. COOH 1 coor COOH COOH COOR I Ra-CH HO-C. A ^ r* rs 1 V! I 71 3Ôè96 4 2104868 COOR COOR O fta-ÇH qH COOH XV COOR Ra-CH ç3 I I 1 OH XI I COOR RaO-C jj R»-/*! ° 71 30596 2104868 Dans ce schéma, R et R^ désignent des groupes alkyle en à Cg, est un groupe alkyle en à C^, est choisi entre un atome d'hydrogène et des groupes alkyle en à C^, R^ et Rç sont choisis entre un atome d'hydrogène, des groupes 5 alkyle en à et le groupe phényle, à condition qu'un seul des symboles R^èt R,- représente un groupe phényle, X^ est choisi entre le brome, l'iode, les groupes benzènesuifonyloxy, alcane-sulfonyloxy et alkylbenzènesuifonyloxy, dont chaque radical alkyle est en à C^, et X2 est l'anion d'un acide HX^ qui peut être 10 éliminé facilement sous la forme HX^ pour donner une double liaison temporaire; et X^ est choisi entre les radicaux représentés par Xg et un radical hydroxy. Le procédé de la présente invention consiste à faire réagir le cyclopentadiényl-lithium, -sodium ou -potassium (I) 15 a, avec un agent alkylant de formule X -CH-OOOR (A), dans laquelle R, Rg et X1 ont les définitions données ci-dessus, pour former l'ester alkylique d'acide 1,3-cyclopentadiène-5-acétique (II) correspondant j à faire réagir l'ester II à basses températures 20 avec un anhydride alkylmaléique (B) pour former le 2,3-anhydride d'ester alkylique d'acide 2,3-dicarboxy-5-norbornène-7-acétique (III) correspondant ; à hydrolyser l'anhydride III pour obtenir l'ester alkylique d'acide- 2,3-dicarboxy-5~norbornène-7~acétique (17) correspondant ; à traiter l'ester IV avec le tétra-oxyde 25 d'osmium ou avec un sel d'acide chlorique et une quantité cata-lytique de tétraoxyde d'osmium pour obtenir l'ester alkylique d'acide 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxynorbornane-7-acétique (Y) correspondant ; à traiter l'ester V avec un aldéhyde ou une cétone, de préférence l'acétone, pour obtenir l'acétal ou le 30 cétal d'ester alkylique d'acide 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy- norbornane-7-acétique (Yl) correspondant ; à soumettre le composé VI à une électrolyse en solution dans un mélange d'eau et de pyridine contenant 1 à 5 d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine pour obtenir l'acétal ou le cétal d'ester alky-35 lique d'acide 5,6-dihydroxy-2-norbomène-7-acétique (VII) correspondant ; à oxyder le composé VII avec une solution aqueuse 71 30596 2104868 de permanganate de potassium et de periodate de sodium pour obtenir l'acétal ou le cétal d'ester alkylique d'acide 2-alcanoyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (VIII) correspondant ; à estérifier le composé VIII avec un alcanol en présence d'un 5 agent déshydratant tel qu'un carbodiimide ou avec un diazoal-cane pour obtenir l'acétal ou le cétal d'ester 1,5-dialkylique d1 acide 2-alcanoyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (IX) correspondant (les deux groupes alkyle en positions 1 et 5 pouvant être semblables ou différents) ; à réduire le composé 10 IX avec un borohydrure de métal alcalin pour former l'acétal ou le cétal d'ester 1,5-dialkylique d'acide 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (X) correspondant ; à transformer le composé X en un 2-ester, par exemple le méthane-suif onate d'acétal ou/êetal d'ester 1,5-dialkylique d'acide 15 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (XI) ; à traiter le composé XI avec un acide aqueux dilué pour former le 2-ester de l'ester 1,5-dialkylique de l'acide 2-(1-hydroxyalkyl )-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, par exemple le 2-méthanesulfonate (XII) ; à oxyder le glycol 20 XII avec une solution aqueuse de sel d'acide périodique pour former un 3-ester d'ester 4,5-dialkylique d'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxyalkyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique (XIII) correspondant ; à chauffer le composé XIII en milieu basique à un pH de 7,5 à 9 pour former le composé (XIV) corres-25 pondant, par exemple l'élénolate méthylique, lorsque R, et R^ sont des groupes méthyle et que est un atome d'hydrogène. Le composé XIV peut être hydrolyse sélectivement avec un acide minéral dilué, en un acide de formule (XV). Si, dans la formule XV, R.| et Rj sont des groupes méthyle et que R£ représente de 30 l'hydrogène, l'acide est l'acide élénolique. A titre de variante, le composé X peut être hydrolysé avec un acide aqueux dilué pour former le composé XII dans lequel X^ est un groupe hydroxy. Les groupes alkyle en à tels que et ï^, 35 sont, par exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, etc. Les groupes alkyle en C1 à Cp utilisés dans le pro 71 30596 7 2101868 cédé de l'invention comprennent les groupes alkyle indiqués ci-dessus/f^isqu'à 4 atomes de carbone, et les groupes pentyle, hexyle, heptyle et octyle et leurs isomères ramifiés.' Le paramètre désigne, dans le présent mémoire, un 5 élément ou groupe négatif capable de réagir par métathèse avec des composés contenant un élément fortement positif, tel ^ue sodium, potassium ou lithium. Ces éléments ou groupes négatifs sont par exemple l'iode, le brome, les groupes méthanesuifonyloxy, butanesuifonyloxy, benzènesuifonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, 10 etc. Le paramètre X^ est un élément ou groupe négatif comprenant tous les groupes et éléments indiqués pour X^, et aussi le chlore et un groupement -OCORg dans lequel Rg est choisi entre des groupes alkyle en C^ à Cg, comme indiqué ci-dessus, et des 15 groupes phényle et p-tolyle. Du fait de sa faible stabilité, l'acide élénolique est généralement utilisé seulement sous la forme de sels tels que le sel de calcium, le sel de sodium, ou sous la foime d'un ester, par exemple l'élénolate de méthyle ou d'éthyle. Ces pro-20 duits sont connus pour leurs propriétés hypotensives et pour 1'intérêt qu'ils présentent comme agents hypotensifs chez les êtres humai.ns et les animaux (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique H-0 3 033 877 précité). Plus récemment, on a découvert que l'élénolate de calcium et d'autres élénolates métalliques 25 et esters d'acide élénolique sont doués d'un grand pouvoir antiviral contre le virus Coxsackie A-21, les poliovirus 1, 2 et 3, la souche 209 de rhinovirus, le virus parainfluenza-3, les herpes-virus, le virus vaccinal, les adénovirus 1, 2, 3 et 7# le virus syncytial respiratoire, le virus de la maladie de 30 Nevoastle, etc. Une solution saline de 1 mg par ml d'élénolate de calcium réduit l'activité virale (mesurée par le nombre de plaques virales présentes dans l'échantillon) de la façon suivante : 71 30596 8 2104868 Virus Témoin non Traité traité Maladie de Newcastle 4,1 x 105 2,1 x 106 Polio 1 3,0 X 107 2,8 X 107 Polio 2 4,1 X 105 3,1 X 105 Polio 3 3,7 X 104 4,0 X 104 Influenza A (PR-8) 9,1 X 105 6,0 X 105 Parainfluenza-3 7,4 X 105 1.4 x 102 8.5 x 101 8.6 x 104 1,2 x 105 2,1 x 103 3.6 x 103 5.7 x 103 10 A n ir»4 x 103 De même, les composés des formules XIII, XIV et XV 15 et leurs sels détruisent les virus et sont donc intéressants pour nettoyer la verrerie, les appareils et l'équipement hospitalier, contaminés par des virus, lorsqu'on les utilise sous la forme de solutions désinfectantes de 0,1 à 5 parties pour 1000 (en poids). 20 Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir un sel de métal alcalin de cyclopentadiène, par exemple le cyclopentadiényl-lithium,-sodium ou -potassium (I), avec un acétate d'alkyle (A) à substituant négatif, comme défini ci-dessus, par exemple le bromo-,iodo- ou méthane-suifonyloxy-25 acétate de méthyle, le 2-bromopropionate d'éthyle, etc. La réaction est de préférence conduite par addition goutte à goutte au sel de métal alcalin de cyclopentadiène, dans du tétrahydro-furanne purifié, de l'acétate alkylique substitué, en atmosphère d'azote à une température de -10 à -30°C. Toutefois, on peut 30 utiliser des températures comprises entre 0 et -50°C. A la place du tétrahydrofuranne, on peut utiliser l'éther diéthylique, diprbpylique ou dibutylique ou des mélanges de ces éthers. On obtient en moyenne 70 à 80 i» d'ester alkylique d'acide 1,3-cyclopentadiène-5-acétique (II), que l'on utilise sous la forme 35 brute dans l'étape suivante. 71 30596 9 2104868 Le composé II sous sa forme brute dans le tétrahydro-furanne ou dans un éther, comme indiqué ci-dessus, est amené à réagir avec une quantité âjfceu près équimolaire d'anhydride alkylmaléique à basse température, entre +5 et -30°C. La pé-5 riode de réaction se situe entre 12 heures et 21 jours. Le produit ainsi obtenu est isolé par un procédé classique, par exemple par évaporation du solvant, extraction, cristallisation et des combinaisons de ces opérations, et il est purifié pair des procédés usuels tels que cristallisation, chromâtographie, 10 etc., pour obtenir le 2,3-anhydride d'ester alkylique d'acide 2,3-dicarboxy-5-norbornène-7-acétique (III) correspondant. Le composé III est hydrolysé d'une manière classique, par exemple par chauffage de ce composé dans une solution aqueuse à 5 de bicarbonate de sodium ou de potassium, pendant line 15 période de temps de 10 à 60 minutes au bain-marie bouillant, puis acidification de la solution résultante à un pH égal à 3. Le produit obtenu, à savoir l'ester alkylique d'acide 2,3-dicarboxy-5-norbornène-7-acétique (IY) précipite dans la solution aqueuse et peut être aisément recueilli sur un filtre. La 20 meilleure façon de purifier le produit consiste à cristalliser le précipité. Le composé IV est traité avec un chlorate de métal alcalin ou alcalino-terreux (par exemple le chlorate de sodium, potassium, calcium ou baryum) et une quantité catalytique de 25 tétraoxyde d'osmium. La réaction peut être conduite en suspension partielle, en utilisant l'eau comme milieu réactionael, ou en solution, en utilisant des solvants mixtes tels qu'un mélange d'eau et de tertio-butanol ou un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne, etc. Dans la forme préférée de mise en oeu-30 vre de la présente invention, le composé IV est traité en suspension aqueuse avec un excès molaire de 0,1 à 0,5 M de chlorate et 0,2 à 1 en poids de tétraoxyde d'osmium. La température de la réaction est de préférence de 40 à 50°C, mais on peut utiliser des températures comprises entre 10 et 75°C. La durée 35 de réaction se situe entre deux et cent heures et elle se situe généralement entre 5 et 20 heures. 71 30596 2104868 10 Le composé IV peut aussi être oxydé avec le tétraoxyde d'osmium seul, comme illustré dans l'exemple 8. Le produit• de l'oxydation précédente, à savoir un ester alkylique d'acide 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxynorbornane-7-acétique (V) est générale-5 -ment isolé par extraction et le produit est purifié par cristallisation. Le composé V est traité avec un grand excès d'un aldéhyde ou d'une cétone, par exemple l'acétaldéhyde, le benzal-déhyde, l'acétone, la diéthylcétone, l'éthylméthylcétone, 10 la dipropylcétone, l1acétophénone, etc., en présence d'un acide anhydre, par exemple le gaz chlorhydrique ou bromhydrique. Dans la forme préférée de réalisation de l'invention, le composé V est traité avec un grand excès d'acétone, qui agit comme corps réactionnel et agent de mise en suspension, en présence de 15 5 à 15 i" de 2,2-diméthoxypropane et de 0,1 à 1 $ de gaz chlorhydrique anhydre. La réaction peut être conduite à des températures comprises entre 10 et 40°C pendant une période de 15 à 120 minutes. Le produit obtenu, à savoir un acétal ou cétal (VI) d'ester alkylique d'acide 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxynorbornane-7-20 acétique, est isolé et purifié par des procédés classiques, par exemple par extraction, cristallisation, chromatographie, etc. Le composé VI est électrolysé en milieu basique, par exemple dans des mélanges de pyridine et d'eau, en présence de 1 à 5 % (en volume) de trialkylamine, par exemple de triéthylamine 25 ou de tributylamine, ou d'aminés tertiaires hétérocycliques telles que la 1-méthylpipéridine, la 4-méthylmorpholine, et le 1,4-diaza[2.2,2.]bicyclooctane. Les électrodes sont de préférence en platine et la tension est maintenue entre 50 et 100 volts. Le mélange réactionnel est maintenu à 20°Ç ou à une 30 température plus basse pendant 1'électrolyse. Il est avantageux de conduire cette dernière en opérant, au départ, sur environ 20 °f<> de la solution à électrolyser, puis en ajoutant lentement la partie restante de manière à maintenir l'intensité à environ 4 ampères pour une tension de 80 volts et une température de 35 20°0. La durée totale de la réaction est de 4 à 6 heures. L'acétal ou cétal (VII) d'éther alkylique d'acide 5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétique ainsi produit est isolé et purifié, de 71 30596 2104868 préférence par chromâtographie, recristallisation, extraction, eto. Le composé VII est oxydé dans une gamme de' pH de 6,0 à 8,5, avec une solution aqueuse de permanganate et de periodate, 5 de préférence de permanganate et de periodate de sodium ou de potassium, en présence de bicarbonate de sodium ou de potaseiu*. Les réactifs oxydants sont utilisés en excès des quantités stoe-ohiométriques requises, à une concentration de 0,5 à 10 $ (en poids) d'oxydant par rapport à l'eau. La réaction est conduite à 10 des températures comprises entre 10 et 50°C pendant une période de temps d'une à huit heures, de préférence sous agitation. Pour éviter des pertes dues à des réactions d'oxydation supplémentaires indésirables, on ajoute du sulfite de sodium vers la fin de la réaction, jusqu'à ce que la couleur du 15 permanganate ait disparu. Le produit est de préférence isolé par extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, eto. L'acétal ou cétal (VIII) d'ester alkylique d'acide 2-alcanoyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique ainsi obtenu peut 20 être purifié par recristallisation. Le composé acide VIII est estérifié par des procédés classiques, par exemple avec un aleanol et ion agent déshydratant tel qu'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, un chlorure de sulfonyle, par exemple le chlorure de p-t'oluène-25 sulfonyle, ion chloroformiate, par exemple le chloroformiate d'isobutyle, etc., ou avec un diazoalcane dans 1'éther pour former un ester dialkyligue, par exemple l'este^e 1,5-dialkyle d'acide 2-alcanoyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique sous la forme acétal ou cétal (IX). 30 Le composé IX est ensuite réduit sélectivement avec un hydrure métallique, de préférence un borohydrure métallique tel que le borohydrure de lithium, de sodium ou de potassium. Dans la forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention, le borohydrure est ajouté par portions en une courte période 35 de temps de 10 à 30 minutes à une solution du diester IX. Le méthanol, l'éthanol ou 1'éther sont les solvants préférés du composé IX. Le composé X ainsi obtenu, à savoir un acétal ou 71 30596 2104868 cétal d'ester î,5-dialkyligue d'acide 2-(1-hydroxyalky1) - 3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, est isolé et purifié par des procédés classiques, par exemple par extraction, chromât ographie, cristallisation, etc. 5 ' Le groupe hydroxy du composé X est ensuite estérifié, de préférence avec le chlorure de méthanesulfonyle en solution dans la pyridine à basse température, par exemple entre +10 et -15°C. On peut utiliser d'autres halogénures d'aloane-, alkyl-10 benzène- et benzène-suifonyle, de même que des halogénures et anhydrides d'alcanoyle, bënsjoyle et p-toluoyle, ou des agents de bromation et de chloration, par exemple le ïï-bromosuccinimide, le N-bromacétamide, le chlorure de thionyle, etc. L'extraction et la recristallisation donnent l'acétal ou cétal (XI) du 2-15 méthanesuifonate de l'ester 1,5-dialkylique de l'acide 2-(l-hydroxyalkyle)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, ou un autre 2-ester de formule XI. Le composé XI est transformé en 2-ester, par exemple 2-méthanesuifonate (XII), de l'ester 1,5-dialkylique de l'acide 20 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, par traitement de ce composé pendant une à quatre heures dans de l'acide formique aqueux ou dans une solution aqueuse d'acide dilué sulfurique, d'acide chlorhydrique ou d'autres acides minéraux,/ à une température comprise entre 10 et 50°C, de préférence à 25 la température ambiante comprise entre 22 et 26°C. Le produit XII est isolé par évaporation du mélange réactionnel, lyophilisation ou chromâtographie. Le composé XII est ensuite traité avec un excès de solution aqueuse de periodate de métal alcalin, par exemple de 30 periodate de sodium ou de potassium à un pH compris entre 5 et 7 et à une température comprise entre 15 et 40°C pendant une à huit heures, habituellement pendant 2 à 4 heures à la température ambiante, et le mélange réaotionnel est extrait avec un solvant non miscible à l'eau. L'extrait contient en solution le 3-ester, 35 par exemple le 3-méthanesuifonate (XIII), d'un ester 4,5- dialkyliqu^Ë'acide 2-hydroxy-3-(1-hydrozyalky1)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique. Le composé XIII peut être obtenu 71 30596 13 2104868 par distillation du solvant et purifié par des procédés classiques, par exemple par cristallisation, chromâtographie, eto. Le .chauffage d'une solution moyennement basique (de préférence une solution aqueuse de pyridine) contenant le composé 5 XIII, à 90-100°C pendant une période de 10 à 300 minutes, donne un ester 4,5-dialkylique d'acide 3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2B-pyranne-4-acétique (XIV). Dans le cas où. R, R^ et R^ sont des groupes méthyle et est un atome d'hydrogène, le produit XIV est l'élénolate de méthyle. Le composé XIV est isolé par 10 des procédés classiques tels qu'une extraction, une distribution différentiell^lu produit XIV dans un système de solvants, par exemple dans un extracteur de Craig, ou une chromâtographie. Le chauffage du composé XIV avec un acide minéral dilué, par exemple l'acide suifurique 0,1 M, donne l'acide 3-15 formyl-5-carbalkozy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique (XV) qui, lorsque R^ et R^ sont des groupes méthyle et que R^ est un atome d'hydrogène, est l'acide élénolique libre. L'invention est illustrée par le procédé de préparation et les exemples suivants. 20 Préparation du ovclopentadiénvlsodium On comprime 23 g (1 atome-gramme) de sodium métallique en un mince ruban qu'on met en suspension dans du tétrahydrofu-ranne fraîchement purifié. On ajoute 100 ml de cyclopentadiène en une seule portion et on agite le mélange sous atmosphère 25 d'azote pendant 45 minutes. Pendant cette période de temps, une réaction violente a lieu et chauffe le mélange au reflux, A la fin de cette période de temps, une source extérieure de chaleur est appliquée et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant encore deux heures. Au bout de ces deux 30 heures, le sodium a totalement réagi. Le cyclopentadiényl-sodium est extrêmement sensible à l'air, et suivant le soin avec lequel la réaction est conduite, sa couleur varie à ce stade et il va de pratiquement incolore au violet foncé en ! passant par le rose. La couleur ne semble pas affecter nota-35 blement les rendements. On peut préparer le cyclopentadiényl-lithium ou-potassium de la manière indiquée ci-dessus. 71 30596 14 2104868 Exemple 1 1,3-cydopentadiène-5-acétate de méthyle. On transfère avec précaution une mole de cyelopenta-diénylsodium, ajustée à un litre avec du tétrahydrofuranne, 5 sous atmosphère d'azote, dans un entonnoir à robinet, puis on l'ajoute goutte à goutte en 1,5 heure à 304 g (2,0 moles) de bromacétate méthylique refroidi à -20°C. Pendant l'addition, on maintient le mélange réactionnel entre -20 et -15°C. Le mélange réactionnel brut est utilisé tel quel pour l'étape 10 subséquente. Le produit est analysé par prélèvement d'une quantité aliquote, filtration et distillation du tétrahydrofuranne du filtrat de la partie aliquote à une température supérieure à -10°C sous un vide poussé. Le résidu est rapidement dissous dans du deutérochloroforme et on procède à une analyse par 15 résonanoe magnétique nucléaire. Des analyses de divers essais conformes à cette réaction ont révélé la présence de 70 à 80 $ de l'isomère désiré (1,3-cyclopentadiène-5-acétate de méthyle) et de 30 à 20 $ de l'isomère-1 (1,3-cyclopentadiène-1-acétate de méthyle). 20 Spectre de résonance magnétique nucléaire (deutérochloroformer A ^ a) Isomère-5 = 2,38 (2H, d, J = 8,5 cps), 3,67 (3H,s), 6,42 (4H, s) b) Isomère-1 « 3,00 (2H, m), 3,44 (2H,m), 3,65 (3H,s), 6,38 (3H,m) 25 On obtient le môme produit en remplaçant le cyclopenta- diényl-sodium par le cyclopentadiényl-lithium ou-potassium. Exemple 2 a-méthyl-1,3-cyclopentadiène-5-acétate d'éthyle. En procédant de la manière indiquée dans 11 exemple 1, 30 on ajoute du cyclopentadiényl-sodium à de 1'a-bromopropionate d'éthyle pour obtenir l'a-méthyl-1,3-cyclopentadiène-5-acétate éthylique. En opérant comme indiqué dans l'exemple 1, on peut obtenir d'autres 1,3-cyclopentadiène-5-acétate$et a-alkyl-1.,3-35 cyclopentadiène-5-acétates(II) d'alkyle, en -faisant réagir un a-bromalcanoate d'alkyle (A) avec l'anion cyclopentadiényle. Des exemples de composés obtenus de cette façon comprennent les suivants : 71 30596 2104868 15 a-éthyl-1,3-oyclopentadiène-5-acétate de propyle a-propyl-1,3-cyclopentadiène-5-acétate de butyle a-butyl-1,3-cyclopentadiène-5-acétate de pentyle a-méthyl-1,3-cyclopentadiène-5-acétate d'hexyle 5 1,3-cyclopentadiène-5-acétate d'heptyle 1,3-"Oyclûpentadiène-5-acétate d ' octyle a-méthyl-1,3-cyclopentadiène-5-aoétate à *isopropyle a-propyl-1,3-cyclopentadiène-5-acétate d'isobutyle, etc. 10 ? 2,3-aùhydride de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate méthylique. Le mélange réactionnel brut total contenant le 1,3-cyclopenteaLiène-5-acétate de méthyle (exemple 1) résultant 15 d'un es«ai qui porte sur 1,5 mole, est traité avec 500 g (4,4 moles) d'anhydride citraconique. Après distillation de l'excès de solvant à une température inférieure à -10°C et sous un vide inférieur à 1 mm, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 14 jours à -13°C. On répartit ensuite le mélange réac-20 tiomel entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La solution dans le chlorure de méthylène est lavée à fond successivement avec une solution aqueuse à 5 f° de bicarbonate de sodium, de l'eaq. et une saumure saturée. La solution dans le chlorure de méthylène est ensuite déshydratée sur du sulfate anhydre de 25 sodium et distillée sous vide en laissant un résidu brun visqueux. Par cristallisation du résidu dans de 1'éther, on obtient 147,5 g de 2,3-anhydride de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate de méthyle fondant à 100-103°C. On obtient à partir des liqueurs-mères une seconde récolte en quantité de 24,3 g, fondant à 90-30 105°0. On prépare ion échantillon pour l'analyse en effectuant une autre cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther ; le produit fond à 105-108°C. i C fo K & 35 Calculé pour ^0^ •* 62,39 5,64 Trouvé : 62,28 5,97 71 30596 „ 2104868 1 6 Spectre de résonance magnétique nucléaire (deutérochloroforme,& ) j 1,66 (3H,s), 2,41 (2H, A2B), 2,6 (1H, A^B), 3,0 (1H,m), 3,2 (1H, d, J=4cps), 3,6 (1 H, m), 3,65 (3H,s), 6,30 (2H, AA'XX«). Exemple 4 5 2,3-anhydride de 2,3-dicarbo2y-2-raéthyl-5-norbornène-7-acétate d1éthyle. En procédant de la manière indiqué dans l'exemple 3, on fait réagir le 1,3-cyclopentadiène-5-acétate d'éthyle avec l'anhydride citraconique pour obtenir le 2,3-anhydride de 2,3-10 dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'éthyle. En opérant comme indiqué dans les exemples 3 et 4, on peut produire d'autres 2,3-anhydrides^e 2,3-dicarboxy-2-alkyl-et a-alkyl-2,3-dicarboxy-2-alkyl-5-norobornène-7-acétate d'alkyle, par réaction d'un 1,3-cyclopentadiène-5-acétate ou d'un a-alkyl-15 1,3-cyclopentadiène-5-acétate d'alkyle choisi, avec un anhydride alkylmaléique. Des exemples de composés produits de cette façon comprennent les suivants : 2,3-anhydride d ' a-méthyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'éthyle, 20 2,3-anhydride d'a-éthyl-2,3-dicarboxy-2-propyl-5-norbornène-7-acétate de propyle, 2,3-anhydride d'a-propyl-2,3-dicarboxy-2-butyl-5-norbornène-7-acétate de butyle, 2,3-anhydride d'a-butyl-2,3-dicarboxy-2-isobutyl-5-norbornène-7-25 acétate d'isopropyle, 2,3-anhydride d'a-isobutyl-2,3-dicarboxy-2-isopropyl-5-norobornène-7-acétate d'isobutyle, 2,3-anhydride d'a-propyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'hexyle, 30 2,3-anhydride d'a-isopropyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'heptyle, 2,3-anhydride d'a-méthyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'octyle, 2,3-anhydride de 2,3-dicarboxy-2-éthyl-5-norobomène-7-acétate 35 de pentyle, 2,3-anhydride de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'isopentyle, 71 30596 2104868 2,3-anhydride d'a-méthyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate de méthyle, 2,3-anhydride d1a-éthyl-2,3-dicarboxy-2-butyl-5-norbornène-7-aoétate d*éthyle, etc. Exemple 5 5 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate de méthyle. On ajoute 225 g de 2,3-anhydride de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate de méthyle à 2 litres d'eau. Après agitation pendant une heure au reflux, on filtre le mélange réactionnel encore chaud. Au repos et par refroidissement, 10 192 g. de cristaux se déposent ; ces cristaux fondent à 146-148°C. On obtient une seconde récolte de 14 g, fondant à 138-141°C. On prépare un échantillon pour l'analyse en procédant à une cristallisation supplémentaire dans l'eau. Le point de fusion est de 151—152 °C• 15 Analyse s 0 % h Calculé pour C^ gOg : 58,20 6,01 Trouvé : 58,16 6,10 71 30596 18 2104868 Exemple 6 2,3-dicarboxy~2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d1éthyle En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 5» on hydrolyse le 2,3-anhydride de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-5 7-acétate d1éthyle dans l'eau pour obtenir le 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d « éthyle. En opérant comme indiqué dans l'exemple 5, on peut hydroly-ser dans l'eau d'autres 2,3-anhydrides de 2,3-dicarboxy-5-nor-bornène-7-acétate d'alkyle de formule III, dont la liste est don-10 née ci-dessus, pour former les 2,3-dicarboxy-5-norboraène~7- acétate d'alkyle correspondants. Les produits ainsi obtenus comprennent les suivants : a-méthyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'éthyle, a-éthyl-2,3-dicarboxy-2-propyl-5-norbomène-7-acétate de propyle, 15 a-propyl-2,3-dicarboxy-2-butyl-5-norbornène-7-acétate de butyle, a-butyl-2,3-dicarboxy-2-isobutyl-5-norbornène-7-acétate d'isopro-pyie, a-isobutyl-2,3-dicarbozy-2-isopropyl-5-norbornène-7-acétate d'iso-butyle, 20 a-propyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'hexyle, a-isopropyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d * heptyle, a-méthyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate d'octyle, 2,3-dicarboxy-2-éthyl-5-norboraène-7-acétate de pentyle, 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbomène-7-acétate de pentyle, 25 a-méthyl-2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate de méthyle, a-éthyl-2,3-dicarboxy-2-butyl-5-norberaène-7-acétate d'éthyle, eto. Exemple 7 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norbornène-7-acétate de méthyle En opérant comme indiqué dans l'exemple 4, on fait réagir 30 1 mole de 1,3-cyclopentadiène-5-aeétate de méthyle avec 340 g d'anhydride citraconique dans le tétràhydrofuranne. On chasse le tétrahydrofuranne par distillation sous vide à une température supérieure à -10°0. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 jours à -13°C et pendant 2 jours à 35 -2°C. On verse ensuite le mélange dans 1 litre d'eau contenant 320 g de carbonate de sodium. Le mélange résultant est chauffé avec précaution au bain-marie bouillant pendant 1 heure. Il est 71 30596 19 2104868 ensuite refroidi, extrait au chlorure de méthylène, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'eatu Par cristallisation du produit dans l'eau, on obtient 38,0 g de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-nor-5 bornène-7-acétate de méthyle fondant à 150-151°C. On obtient une seconde et une troisième récolte totalisant 16,1 g et fondant à 139-H3°C. Exemple 8 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle 10 On dissout 106 g (0,396 mole) de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5- norbornène-7-acétate de méthyle dans 750 ml de tétrahydrofuranne et on traite la solution résultante avec 100 g (0,394 mole) de tétra-oxyde d'osmium dans 750 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange reposer pendant 3 jours à 25°C. Le mélange noir résul-15 tant est refroidi au bain de glace, agité et traité avec un excès d'hydrogène sulfuré gazeux. On filtre le mélange pour le débarrasser de la matière solide. Le résidu de filtration est lavé à fond avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et évaporés à sec. Par cristallisation du résidu 20 dans l'acétate d«éthyle, on obtient 63,8 g de 2,3-dlcarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle sous la forme de cristaux d'un blanc sale fondant/f'21-127°C. On obtient à partir des liqueurs-mères une seconde récolte représentant 7,0 g du produit. Le rendement total est de 59 On prépare un échaa-25 tillon en vue de l'analyse par recristallisation dans l'eau ; le point de fusion est de 122-126°0. Analyse r 0 % H # Calculé pour C1^H1gOg : 48,75 6,29 Trouvé : 48,79 6,42 30 Exemple 9 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroiy-2-méthylnorbornane-7-aoétate de méthyle On ajoute 5,0 g (19 millimoles) de 2,3-dicarboxy-2-méthyl-5-norboraène-7-acétate de méthyle à une solution de 3,0 g (24» 5 millimoles) de chlorate de potassium et 50 mg de tétra-oxyde d1 osmium 35 dans 125 ml d'eau. On chauffe le mélange à 50°C et on l'agite pendant 5 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on l'extrait au benzène. On sature la phase aqueuse de chlorure de 71 30596 Pn 2104868 sodium et on l'extrait trois fois au tétrahydrofuranne. La solution dans le tétrahydrofuranne est déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et distillée sous vide en donnant une huile. Par cristallisation de l'huile dans l'acétate d*éthyle, on obtient 5 1,95 g de 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle fondant à 129-130°C. Exemple 10 2,3-dicarboxy-b,6-dihydroxy-2-éthylnorbornane-7-acétate d'éthyle En procédant comme indiqué dans l'exemple 9, on traite le 10 2,3-dicarboxy-2-éthyl-5rnorbornène-7-acétate d1éthyle avec du tatra-oxyde d'osmium dans le tétrahydrofuranne et on obtient le 2,3-dicarboxy-5 »6-dihydroxy-2-éthylnorbornane-7-acétate d'éthyle. En opérant comme indiqué dans l'exemple 9» on produit d1autres 2,3-dicarboxy-5 » 6-dihydroxy-2-alkylnorbornane-7-acétates 15 d*alkyle par traitement des 2,3-dicarboxy-2-alkyl-5-norbornène-7-acétates^i'alkyle correspondants avec le tétra-oxyde d'osmium* Des exemples de composés préparés de cette façon comprennent les suivants : 2,3-dioarboxy-5 >6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate d1éthyle, 20 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-propylnorbornane-7-acétate de propyle, - 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-butylnorbornane-7-acétate de butyle, a-butyl-2,3-dicarboxy-5 >6-dihydroxy-2-isobutylnorbornane-7-acé-tate d'isopropyle, 25 2,3-dicarboxy-5 > 6-dihydroxy-2-isopropylnorboman,e-7-acétate d'iso-butyle, a-propyl-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate d'hexyle, 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-éthylnorboman.e-7-acétate d'heptyle, 30 a-méthyl-2,3-dicarboxy-5»6-dihydroxy-2-propylnorbornane-7-acétate d«octyle, 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-éthylnorbornane-7-acétate de pentyle, 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate d * iso-pentyle, 35 a-méthyl-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbomane-7-acétate de méthyle, a-éthyl-2,3-dicarboxy-5 » 6-dihydroxy-2-butylnorbornane-7-acétate d'éthyle, etc. 71 30596 21 2104868 Exemple 11 Acétonide du 2,3-dicarboxy-5 » 6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-aoétate de méthyle On met en suspension 128 g (0,424 mole) de 2,3-dicarboxy-5,6-5 dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle dans 2 litres d'aoétone et 160 ml de 2,2-diméthoxypropane. On traite la suspension avec 4 ml de gaz chlorhydrique 2,4 M dans du dioxanne anhydre, en sorte que la substance solide en suspension se dissout immédiatement. Au bout d'une demi-heure, on évapore la solution 10 à sec sous vide pour obtenir 140 g de cristaux d*acétonide de 2,3-dicarboxy-5»6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle sous une forme convenable pour une utilisation ultérieure. On prépare un échantillon pour l'analyse en procédant à une recristallisation dans un mélange de benzène et d'acétone ; le 15 produit fond à 154-155°C. Analyse j 0 # H 96 Calculé pour C-]6H22^8 : 56,15 6,48 Trouvé : 56,25 6,57 Exemple 12 20 Acétonide d'a-méthyl-2,3-dicarboxy-5»6-dihydroxy-2-méthylnorbor-nane-7-acétate de méthyle En procédant comme indiqué dans l'exemple 11, on traite de 1« a-méthyl-2,3-dicarboxy-5', 6-dihydroxy-2-méthylnorboraane-7-acé-tate de méthyle avec du 2,2-diméthoxypropane dans de l'acétone 25 pour obtenir 1'acétonide d'a-méthyl-2,3-dicarboxy-5»6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle. En opérant comme indiqué dans l'exemple 11, on peut préparer d'autres cétals ou acétals d'acide 2,3-dicarboxy-5»6-dihydroxy-2-alkylnorbornane-7-acétate d'alkyle par réaction d'un 2,3-dicarboxy-30 5,6-dihydroxy-2-alkylnorbornane-7-acétate d1alkyle avec une cétone ou un aldéhyde. Des exemples des composés que l'on obtient comprennent les suivants : 1'acétonide, le méthyléthylcétal, le diéthylcétal, le propyléthyl-cétal, le formaldéhyde-acétal, 1'acétaldéhyde-acétal et le pro-35 pionaldéhyde-acétal, etc., du 2,3-dicarboxy-5 » 6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate d1éthyle, du 2,3—dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-propylnorbornane-7-acétate de propyle, 71 30596 22 2104868 de 1'a-propyl-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-butylnorbornane-7-acétate de butyle, de 1'a-butyl-2,3-dicarboxy-5>6-dihydroxy-2-isobutylnorbornane-7-acétate d1isopropyle, 5 du-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-isopropylnorbornane-7-acétate d'isobutyle, de 1'a-propyl-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbonxane-7-acétate d'hexyle, du 2,3-dicarboxy-5,, 6-dibydroxy-2-éthylnorbornane-7-acétate d'heptyle, "•O de 1 ' a-méthyl-2,3-dicarboxy-5 > 6-dihydroxy-2-propylnorbomane-7-acétate d'octyle, du 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-éthylnorbornane-7-acétate de pentyle, du 2,3-dicarboxy-5»6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate d'iso-15 pentyle, de 1'a-méthyl-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorboraane-7-acétate de méthyle, de 11a-éthyl-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-butylnorbornane-7-acé-tate d1éthyle, etc. 20 Exemple 13 Acétonide de 2-méthyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de méthyle (Composé VII, lorsque R, R^, R^ et R^ désignent des groupes méthyle et que R2 est un atome d'hydrogène). 25 On dissout 5,1 g (15 millimoles) d'acétonide de 2,3-dicarbo- xy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle dans 200 ml d'un mélange de pyridine et d'eau (90:10 en volume) et 3,75 ml de triéthylamine. On électrolyse la solution résultante en utilisant des électrodes en toile de platine, maintenues entre 30 60 et 90 volts. On maintient d'un bout à l'autre la température de réaction à 15-20°C en utilisant un bain d'anhydride carbonique solide et d'acétone. La valeur initiale de l'intensité, dans ces conditions, est de 4 ampères. L'intensité est maintenue à cette valeur par addition progressive d'une solution de 20,5 g d'acéto-35 nide de 2,3-dicarboxy-5»6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-acétate de méthyle dans 100 ml d'un mélange de pyridine et d'eau à 90:10 en volume et de 3,75 ml de triéthylamine. L'addition est terminée 23 2104868 71 30596 en 1,5 heure environ, après quoi on laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce que l'intensité soit tombée au-dessous d'une valeur d'un ampère (durée totale de réaction d'environ. 5 heures). On évapore le mélange à sec sous vide et on répartit le résidu 5 entre de l'acide chlorhydrique 1N et du chlorure de méthylène. On lave la phase de chlorure de méthylène successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une saumure saturée, et on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. Par distillation du chlorure de 10 méthylène, on obtient un résidu de couleur brun foncé qu'on ajoute aux résidus bruts provenant de deux opérations similaires. Par chromatographie sur 2 kg de gel de silice, élution avec un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène à 3:97 en volume, on obtient deux composés. Le composé de plus grande mobilité est 15 facile à déceler par chromatographie en couche mince en utilisant comme réactif un mélange de permanganate de potassium et de periodate de sodium, et la résonance magnétique nucléaire montre qu'il s'agit de 1'acétonide de 2-méthyl-5,$-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate méthylique désiré. 20 Les rendements de ce composé varient de 25 à l'échelle décrite ci-dessus, à plus de 50 i» dans des essais portant sur 1 g. Spectre infrarouge (mise en pâte dans l'huile minérale) : 1735, •16 25, 1265, 1200, 1180, 1050, 1030, 855. 25 Exemple 14 Acétonide d1a-2-diméthyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de méthyle En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 13, on décarboxyle 1 ' acétonide d ' oc-2-diméthyl-2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-30 norboraane-7-acétate de méthyle dans un mélange de pyridine et d'eau en présence de triéthylamine, avec un courant électrique, pour obtenir 1'acétonide d'a-2-diméthyl-5»6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de méthyle. En opérant comme indiqué dans 1'exemple 13 » on peut trans-35 former d'autres cétals ou acétals de 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-norbornane-7-acétatesyÊL'alkyle en cétals ou acétals de 2-alky 1-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétates d'alkyle au moyen d'un courant électrique. ^ 71 30596 24 2104868 A titre d'exemples de composés que 1*011 obtient de cette façon, on mentionne : 11 acétonide d1 a-2-diéthyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate d•éthyle, 5 1'-acétonide d « a-2-dipropyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de propyle, 1*acétonide d'a-2-dibutyl-5»6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de butyle, le benzaldéhyde-acétal de 11a-2-diméthyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-10 7-acétate d'isopropyle, le diéthylcétone-cétal d'a-méthyl-2-éthyl-5,6-dihydroxy-2-norbor-nène-7-acétate d'isobutyle, le méthyléthylcétone-cétal d1a-éthyl-2-propyl-5»6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de pentyle, 15 le formaldéhyde-acétal d'a-propyl-2-butyl-5,6-dihydroxy-2-norbor-nène-7-acétate d'hexyle, 11acétonide d'a-isopropyl-2-isobutyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate d'heptyle, le méthylbutylcétone-cétal d'a-butyl-2-propyl-5>6-dihydroxy-2-nor-20 bornène-7-acétate d'octyle, le propionaldéhyde-acétal d'a-butyl-2-méthyl-5,6-dihydroxy-2-nor-bornène-7-acétate d'isopentyle, 1'acétonide d'a-éthyl-2-méthyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de méthyle, 25 1'acétonide dta-propyl-2-méthyl-5j6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate d1éthyle, 11acétonide d * a-±sopropyl-2-éthyl-5,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de propyle, 1'acétonide d'à,2-dibutyl-5 ,6-dihydroxy-2-norbornène-7-acétate 30 d'éthyle, etc. Exemple 15 Acétonide de 2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate de méthyle (VIII; R, R^, R^ et R^ = méthyle ; R^ = hydrogène). On traite 9,6 g (38 millimoles) d1acétonide de 2-méthyl-5,6-35 dihydroxy-2-norbornène-7-acétate de méthyle avec 9,6 g de bicarbonate de sodium solide puis avec 960 ml d'une solution aqueuse contenant 46,4 g (218 millimolee) de periodate de sodium et 0,9 g 71 30596 25 2104868 (5»7 millimoles) de permanganate de potassium. On agite énergique-ment le mélange réactionnel pendant 4,5 heures. On laisse ensuite refroidir le mélange au bain de glace et on ajoute lentement du sulfite de sodium solide jusqu'à ce que la couleur du permanganate 5 de potassium ait disparu. On extrait ensuite cette solution avec du chlorure de méthylène. On acidifie la phase aqueuse à un pH égal à 2 et on l'extrait trois fois au chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé les solutions dans le chlorure de méthylène, on les lave avec une saumure saturée et on les déshydrate sur du 10 sulfate anhydre de sodium. Par distillation du chlorure de méthylène sous vide, on obtient 6,9 g d'une huile qui se solidifie au repos. Une cristallisation de cette substance dans un mélange de benzène et de "Skellysolve" B (hexanes) donne 4,1 g d'acétonide de 2-acétyl-3»4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate de méthyle 15 en cristaux fondant à 87-93°C. On obtient une seconde et une troisième récoltes qu'on rassemble, ce qui donne un supplément de 1,0 g de produit fondant à 87-93°C. On prépare un échantillon en vue de l'analyse en procédant à une cristallisation supplémentaire dans un mélange de benzène et de "Skellysolve" B ; son point de 20 fusion est de 91-93°C. Analyse j C % H % Calculé pour C^H^O^ : 55#99 6,71 Trouvé : 55,71 7,00 Exemple 16 25 Acétonide d'a-méthyl-2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate de méthyle En procédant comme indiqué dans l'exemple 15, on transforme 1'acétonide d'a-2-diméthy1-5,6-dihydroxy-2-norboraène-7-acétate de méthyle avec du bicarbonate de sodium, du periodate de sodium et 30 du permanganate de potassium, en acétonide à'a-méthyl-2-acétyl-3,4-dihydroxy-5—carboxycyclopentane-acétate de méthyle. En opérant comme indiqué dans l'exemple 15, on transforme d'autres aoétals et cétals de 2-alkyl-5,6-dihydroxy-2~norbornène-7-acétates d'alkyle en acétals et cétals de 2-alcanoyl-3>4-dihydro-35 xy-5-carboxycyclopentane-acétates d'alkyle correspondants. Des exemples de composés que l'on obtient de cette façon comprennent les suivants : 71 30596 26 2104868 acétonide d'a-éthyl-2-propionyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate d*éthyle, acétonide d'a-propyl-2-butyryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate de propyle, 5 acétonide d'a-butyl-2-valéryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaae-acétate de butyle, benzaldéhyde-acétal d'a-méthyl-2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentane-acétate d1isopropyle, diéthylcétone-cétal d1a-éthyl-2-butyryl-3 »4-dihydroxy-5-carboxy-10 cyclopentane-acétate d'isobutyle, méthyléthylcétone-cétal d1a-propyl-2-valéryl-3,4-dihydroxy-5-car-boxycyclopentane-acétate de pentyle, formaldéhyde-acétal d1a-isopropyl-2-isobutyryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate d *hexyle, 15 acétonide d1 oc-butyl-2-butyryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate d'heptyle, méthylbutylcétone-cétal d'a-butyl-2-acétyl-3 » 4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentane-acétate d1octyle, acétonide d'a-éthyl-2-acétyl—3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-20 acétate d'isopentyle, acétonide d'a-isopropyl-2-propionyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclo-pentane-acétate d'éthyle, acétonide d•a-éthyl-2-propionyl-3,4-dihydroxy-5-oarboxycyclopen-tane-aeétate de propyle, 25 acétonide d'a-butyl-2-valéryl-3>4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate d'éthyle, etc. Exemple 17 Acétonide de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique. 30 On dissout un échantillon de 4,1 g d'acétonide de 2-acétyl- 3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate de méthyle dans de 1'éther et on traite la solution avec un excès de diazométhane dans 1'éther. On évapore ensuite la solution à sec, et il reste 4,3 g d'une huile incolore qui convient pour la réaction suivante. 35 Un petit échantillon est chromatographié sur gel de silice. La substance désirée est éluée avec un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (2,5:97,5 en volume). Par distillation du 71 3Ô596 2Î 2104868 solvant des fraotions centrales contenant le produit comme indiqué par chromatographie en couche mince, on obtient une huile, à savoir l'acétonide de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-acétyl-3 »4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique. 5 Awftlvwft j c * H % Calculé pour C^H^O^ : 57,31 7,06 Trouvé : 57,14 7,04 Exemple 18 Acétonide d'ester 1,5-diméthylique d'acide a-méthyl-2-acétyl-3>4-10 dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique En procédant comme indiqué dans l'exemple 17, on traite l'acétonide d'a-méthyl-2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopen-tane-acétate de méthyle avec un excès de diazométhane dans 1*éther diéthylique pour obtenir l'acétonide de l'ester 1,5-diméthylique 15 de 1*acide a-méthyl-2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique. En opérant de la manière indiquée dans l'exemple 17, on peut produire d'autres acétals ou cétals d'esters 1,5-dialkyliques d1acides 2-alcanoyl-3 » 4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétiques 20 par réaction d'un acétal ou d'un cétal de 2-alcanoyl-3>4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétate d'alkyle avec un diazo-alcane. Les exemples des composés que l'on obtient de cette façon comprennent les suivants : acétonide d'ester 1,5-diéthylique d'acide a-éthyl-2-propionyl-3,4-25 dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-éthyl-5-propylique d'acide a-propyl-2-butyryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-éthyl-5-éthylique d'acide a-butyl-2-valéryl-3 » 4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, 30 benzaldéhyde-acétal d'ester 1-butyl-5-méthylique d'acide a-méthyl-2-acétyl-3»4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, diéthylcétone-cétal d'ester 1-propyl-5-éthylique d'acide 2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, méthyléthylcétone-cétal d'ester 1-heptyl-5-propylique d'acide a-35 méthyl-2-valéryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, formaldéhyde-acétal d'ester 1-ootyl-5-butylique d'acide os-éthyl-2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, 71 3Ô596 as 2104868 acétonide d'ester î-isopropyl-5-méthylique d'acide a-propyl-2-valéryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, méthylbutylcétone-cétal d'ester 1-isobutyl-5-éthylique d'acide o-isopropyl-2-isobutyryl-3 » 4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-5 acétique, propionaldéhyde-aoétal d'ester 1-pentyl-5-butylique d'acide a-butyl-2-butyryl-3»4-dihydrozy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-hexyl-5-propylique d'acide a-butyl-2-valéryl-3,4-dihydrozy-5-carboxycyclopentane-acétique, 10 acétonide d'ester 1-octyl-5-propylique d'acide a-propyl-2-acétyl-3 »4-dihydroxy~5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-pentyl-5-méthylique d'acide a-isopropyl-2-isobutyryl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-butyl-5-butylique d'acide a-butyl-2-acétyl-3,4-15 dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, etc. Exemple 19 Acétonide de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique On dissout 3,7 g (11,8 millimoles) d'acétonide d'ester 1,5-20 diméthylique d'acide 2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique dans 20 ml de méthanol et on refroidit la solution à 0°C dans un bain de glace et de sel. On ajoute, en 15 minutes, 334 mg de borohydrure de sodium. Après une durée totale de 60 minutes, on ajoute 0,53 ml d'acide acétique et on évapore la solution 25 à sec. On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la phase de chlorure de méthylène et on la rassemble avec le chlorure de méthylène de lavage de la phase aqueuse. La solution dans le chlorure de méthylène est lavée avec une saumure saturée et déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. Par 30 distillation du chlorure de méthylène sous vide, on obtient en un rendement essentiellement quantitatif, un résidu huileux dont la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire montre qu'il ne contient pas de quantité décelable de matière première, mais que le produit consiste plutôt en un mélange à peu près égal des 35 alcools diastéréo-isomères, formant l'acétonide de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3»4-dihydroxy-5-car-boxycyclQpentane-acétique. 71 30546 2104868 Exemple 20 Acétonide de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3./4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 19# 5 on réduit l'acétonide de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide a-méthyl-2-acétyl-3 » 4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique avec du borohydrure de sodium pour obtenir un mélange des deux alcools diastéréo-isomères constituant l'acétonide d'ester 1,5-diméthylique de l'acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-10 5-carboxycyclopentane-acétique. En opérant comme indiqué dans l'exemple 19, on peut préparer d'autres acétals ou cétals d'esters 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydro-xy-1t5-dialkyliques par réduction des acétals ou cétals d'esters 1,5-dialkyliques d'acides 2-alcanoyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclo-15 pentane-acétiques correspondants, avec un borohydrure de métal alcalin. Des exemples des composés que l'on obtient de cette façon comprennent les suivants : acétonide d1 ester 1,5-diéthylique d'acide a-éthyl-2-(1-hydroxy-propyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, 20 acétonide d'ester 1,5-diéthylique d'acide a-propyl-2-(1-hydroxy-butyl)-314-dihydroxy-5-carboxycyclopent ane-acétique, acétonide d'ester 1-éthyl-5-propylique d'acide a-butyl-2-(1-hydro-xypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, benzaldéhyde-acétal d'ester 1-méthyl-5-éthylique d'acide a-méthyl— 25 2-( 1-hydroxyéthyl)-3»4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, diéthylcétone-cétal d'ester 1-butyl-5-méthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3»4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, méthyléthylcétone-cétal d'ester 1-propyl-5-éthylique d'acide a-méthyl-2-(1-hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-30 acétique, formaldéhyde-acétal d'ester 1-heptyl-5-propylique d'acide a-éthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3 »4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-octyl-5-butylique d'acide a-propyl-2-(1- hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, 35 méthylbutylcétone-cétal d'ester 1-isopropyl-5-méthylique d'acide a-isopropyl-2-(1-hydroxy-2-méthyIpropy1)-3,4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentane-acétique, 71 3Ô596 2104868 propionald éhy d e-ac é t al d'ester 1 -isobutyl-5-éthylique d'acide a-butyl-2-(1-hydroxybutyl-3 » 4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-pentyl-5-butylique d'acide a-éthyl-2-(1-hydro-5 xypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-hexyl-5-propylique d'acide a-propyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3 » 4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide d'ester 1-octyl-5-propylique d'acide a-isopropyl-2-(1-hydroxy-2-mé thylpropyl)-3 »4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-10 acétique, acétonide d'ester 1-pentyl-5-méthylique d'acide o-butyl-2-(1-hydroxyéthyl) -3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, etc. Exemple 21 — ^ Acétonide de 2-méthanesulfonate de l'ester 1,5-diméthylique de 15 l'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3>4-dihydroxy-5-carbozycyclopentane-acétique et acétonide du 2-acétate de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique On dissout 0,70 g (2,2 millimoles) d'acétonide d'ester 1,5-20 diméthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentane-acétique dans 10 ml de pyridine et on refroidit la solution à environ 0°C. On traite cette solution avec 1,14 g (10 millimoles) de chlorure de méthanesulfonyle. Après repos pendant 18 heures à -2°C, on traite le mélange réactionnel avec en-25 viron 1 ml d'eau et on laisse le mélange reposer pendant 10 minutes. On verse le mélange dans du chlorure de méthylène et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1N, une solution aqueuse à 5 $ de bicarbonate de sodium et une saumure saturée. La solution dans le chlorure de méthylène est déshydratée sur du sulfate 30 anhydre de sodium et distillée sous vide en donnant 0,865 g d'une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que cette substance est un mélange à peu près égal des mésylates des alcools diastéréo-isomères. Au repos, l'huile mentionnée ci-dessus cristallise. Par recristallisation de la substance dans un mé-35 lange de benzène et de "Skellysolve" B (hexanes), on obtient 160 mg d'aiguilles fondant à 99-103°C. On obtient une seconde récolte dans 1'éther, en quantité de 138 mg, fondant à 97-102°C. Par re- 71 30596 3i 2104868 cristallisation des récoltes 1 et 2 rassemblées dans un mélange de benzène et de "Skellysolve" B, on obtient 180 mg d'aiguilles d'aoétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acéti-5 que fondant à 102-103°C. Analyse : C i<> H % S # Calculé pour C^H^O^S : 48,72 6,65 8,13 Trouvé : 48,82 6,28 7,94 Snectre ir-frarouge (en pâte dans une huile minérale) : 1735» 10 1695, 1385, 1350, 1335, 1285, 1270, 1230, 1200, 1180, 1155, 1090, 1060, 985, 970, 900, 860, 810. En procédant d'une manière analogue, mai.s en utilisant l'anhydride acétique au lieu du chlorure de méthanesulfonyle, * on prépare l'acétonide du 2-acétate d'ester 1,5-diméthylique 15 d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, fondant à 85-86,5°C. Anal va fi • 0 fo H fo Calculé pour C1r^H2g0g : 56,97 7,31 Trouvé : 57,22 7,45 20 Exemple 22 Acétonide du 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3 » 4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 21, on 25 traite l'acétonide d'ester 1,5-diméthylique d'acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique avec du chlorure de méthanesulfonyle dans de la pyridine pour obtenir l'acétonide du 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d1acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyolo-30 pentane-acétique. 71 30596 32 2104868 En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 21, on peut préparer d'autres acétals ou cétals de 2-méthanesulfouate d'esters 1,5-dialkyliques d'acides 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihy-droxy-5-carboxycyclopentaneacétique par traitement des acétals 5 ou cétals d'esters 1,5-dialkyliques d'acides 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique correspondant avec le chlorure de méthanesuifonyle. Des exemples des composés produits de cette façon comprennent les suivants : acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diéthylique d'acide 1O a-éthyl-2-(1-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1-éthyl-5-propylique d1 acide a-propyl-2-(1-hydroxybutyl)-3 » 4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentaneacétique, 15 acétonide de 2-méthanesuifonate d'ester 2-méthyl-5-éthylique d'a-cide a-butyl-2-(1-hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclo-pentaneacétique, benzaldéhyde-acétal de 2-méthanesulfonate d'ester 1-butyl-5-méthylique d'acide a-méthy1-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-20 5-carboxycyclopentaneacétique, diéthylcétone-cétal de 2-méthanesulfonate d'ester 1-propyl-5-éthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycy-clopentaneacétique, méthyléthylcétone-cétal de 2-méthanesulfonate d'ester 1-heptyl-25 5-propylique d'acide a-méthyl-2-(1-hydroxypentyl)-3»4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, formaldéhyde-acétal de 2-méthanesulfonate d'ester 1-octyl-5-butyl±-que d'acide a-éthyl-2-( 1 -hydroxyéthyl)-3,4-dihyàLroxy-5-carboxycyclopentaneacétique , 30 acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1-isopropyl-5-méthyli-que d'acide a-propyl-2-(1-hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1-isobutyl-5-éthyliqùe d'acide a-isopropyl-2-(1-hydroxy-2-méthylpropyl)-3,4-dihydroxy-35 5-carboxycyclopentaaeacétique, méthyl-butyl-cétone-cétal de 2-méthanesulfonate d'ester 1-pentyl-5~butylique d'acide a-butyl-2-(1-hydroxybutyl)-3,4-dihydroxy- 71 30596 2104868 5-carboxycyclopentaneacétique, propionaldéhyde-acétal de 2-méthanesulfonate d'ester 1-hexyl-5-propylique d'acide a-éthyl-2-(1-hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, 5 acétonide de 2-méthanesuifonate d'ester 1-octyl-5-propylique d'acide a-propyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentaneacétique, acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1-pentyl-5-méthylique d'acide a-isopropyl-2-(1-hydroxy-2-méthylpropyl) - 3,4-dihydroxy-10 5-carboxycyclopentaneacétique, acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-dibutylique d'acide a-butyl-2-(1-hydroxyéthyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, etc. Exemple 23 15 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)^ t4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique. On dissout un échantillon de 340 mg d'acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide 2-(1-hydroxy-éthyl)-3,4-ûihydro2y-5-carboxycyclopentaneacétique dans 5 ml 20 d'un mélange à 60 % d'acide formique et 40 $ d'eau (en volume) et on laisse reposer la solution à 25°C pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous vide à 25°C, Le résidu est dissous dans de l'eau et la solution est lyophilisée en donnant 271 mg d'une substance huileuse, à savoir 25 le 2-méthanesuifonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique qui convient pour l'étape suivante. Exemple 24 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide a-méthyl-2-30 (1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydrozy-5-carboxycyclopentaneacétique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 23, on hydrolyse l'acétonide de 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique avec un mélange d'acide formique et 35 d'eau pour obtenir le 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthyliquB de 1'acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentaneacétique« 71 30596 2104868 En opérant comme indiqué dans l'exemple 23, on peut préparer d'autres 2-méthanesulfonates d'esters 1,5-alkyliques d'acides 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, à partir des acétals ou cétals correspondants par 5 hydrolyse avec l'acide formique et l'eau. Des exemples de composés que l'on obtient de cette façon comprennent les suivants : 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diéthylique d'acide a-éthyl-2-(1-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, 10 2-méthanesulfonate d'ester 1-éthyl-5-propylique d'acide a-propyl-2-(1-hydroxybutyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-méthyl-5-éthylique d'acide a-butyl-2-(1-hydro xypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacét ique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-butyl-5-méthylique d'acide a-15 méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-propyl-5-éthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carfcoxycyclopentaneacétique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-heptyl-5-propylique d'acide a-20 méthyl-2-(1-hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-acétique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-octyl-5-butylique d'acide a-éthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacét ique, 25 2-méthanesulfonate d'ester 1 -isopropyl-5-méthylique d'acide a-propyl-2-(1-hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopen-taneacétique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-isobutyl-5-éthylique d'acide a-isopropyl-2-(1-hydroxy-2-méthylpropyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxy-30 cyclopentaneacétique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-pentyl-5-butylique d'acide a-butyl-2-(1-hydroxybutyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, 2-méthanesulfonate d'ester 1-hexyl-5-propylique d'acide a-éthyl-2-( 1 -hydroxypentyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, 35 2-méthanesulfonate d'ester 1-octyl-5-propylique d'acide a-propyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydro3y-5-carboxycyclopentaneacétique, 71 30596 2104868 35 2-méthanesulfonate d'ester 1-pentyl-5-méth.ylique d'acide a-iso-propyl-2-(1-hydro xy-2-mé thylpro pyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentaneacétique, 2-aéthanesulfonate d'ester 1,5-dibutylique d'acide a-butyl-2-5 (1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique, etc. Eyepipj.e 25 3-méthanesuifonate d'ester 4,5-diméthylique d'acide 2-hydroxy-3—(1-hydroxyéthyl)-5-carboxy-3 ,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique. XII XIII 10 On traite tm échantillon de 177 mg (0,5 millimole) de 2-méthanesulfonate d'ester 1,5-diméthylique d'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique avec 50 al d'eau contenant 214 mg (1,0 millimole) de periodate de sodium. On ajuste à 6 le pH du mélange réactionnel. Après 15 agitation pendant 45 minutes, on extrait le mélange réactionnel trois fois avec du chlorure de méthylène. On déshydrate les solutions rassemblées dans le chlorure de méthylène sur du sulfate anhydre de sodium .. Par distillation du chlorure de méthylène sous vide, on obtient 160 mg d'une huile. Par 20 Qhrooa-tographie sur 30 g de gel de silice, puis élution avec un mélange d'acétone et de benzène à 15-85 en volume, on obtient trois ooaposés. Le troisième composé élué, consistant en 79 mg, 71 30596 2104868 36 10 est le 3-méthanesuifonate d'ester 4»5-diméthylique de l'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxyéthyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne- 4-aoétique, comme indiqué par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, infrarouge et ultraviolette. La substance cristallise au repos. On prépare la substance en vue de l'analyse par recristallisation dans du benzène, ce qui dorme 32 mg de cristaux incolores fondant à 107-111°C. Analyse » C % H c/ô s % Calculé pour C^H^OgS : 44,31 5,72 9,10 Trouvé : 44,23 6,23 9,21 UV max. (éthanol à 95 $>) • 234 mu ( e = 12 200). Spectre BMN (deutérochloroforme, 6 ) : 1,57 (3H, d, J = 6 cps), 2,1-3,1 (m), 3,00 (s), 3,68 (3H,s), 3,73 (3H,s), 4,2-4,8 15 (2H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 7,54 (1H,s). Exemple 26 3-méthanesulfonate de l'ester 4,5-diméthylique de l'acide a-méthyl-2-hydroxy-3-(1-hydroxyéthyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acét ique. 20 En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 25, on oxyde le 2-méthanesulfonate de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide a-méthyl-2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxy-cyclopentaxieacétique avec une solution aqueuse de periodate de sodium pour obtenir le 3-méthanesuifonate de l'ester 4,5-25 diméthylique de l'acide a-méthyl-2-hydroxy-3-(1-hydroxyéthyl)- 5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique. En opérant comme indiqué dans l'exemple 25, on peut préparer d'autres 3-méthanesulfonates d'esters 4,5-dialkyliques d1 acides 2-hydroxy-3-(1-hydroxyalkyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-30 2H-pyranne-4-acétiqueiyk partir des glycols (XII) correspondants, par oxydation avec un periodate en solution aqueuse. Des exemples de composés ainsi obtenus comprennent les suivants : 3-méthanesuifonate d'ester 4,5-diéthylique d'acide a-éthyl- 2-hydroxy-3-(1-hydroxypropyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-35 4-acétique, 3-méthanesuifonate d'ester 4-éthyl-5-propylique d'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxybutyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 71 30596 2104868 37 3-méthanesuifonate d'ester 4-méthyl-5-éthylique d'acide oc-butyl- 2-hydroxy-3-(1-hydroxypentyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne- 4-acétique, 3-méthane suif onate d'ester 4-butyl-5-méthylique d'acide 2-hydroxy-5 3-(1-hydroxyéthyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 3-méthaneerulfonate d'ester 4-propyl-5-éthylique d'acide 2-hydro ly-3-(1-hydroxyéthyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 3-méthanesuifonate d'ester 4-heptyl-5-propylique d'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxypentyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-1O 4-acétique, 3-méthanesulfonate d'ester 4-octyl-5-butylique d'acide a-éthyl- 2-hydroxy-3-(1-hydroxyéthyl)-5-carbosy-3,4-dihydro-2H-pyrarme- 4-acétique, 3-méthanesuifonate d'ester 4-isopropy1-5-met hylique d'acide 2-15 hydroxy-3-(1-hydroxypentyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne- 4-acétique, 3-méthanesulfonate d'ester 4-isobutyl-5-éthylique d'acide a-isopropy1-2-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-méthylpropyl)-5-carboxy-3,4- dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 20 3-méthanesulfonate d'ester 4-pentyl-5-butylique d'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxybuty1)-5-carbo xy-3,4~dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 3-méthanesulfonate d'ester 4-hexyl-5-propylique d'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxypentyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 3-méthanesulfonate d'ester 4-octyl-5-propylique d'acide a-2 5 propyl-2-hydroxy-3-(1-hydroxyéthyl)-5-carbo xy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 3-méthanesulfonate d'ester 4-pentyl-5-méthylique d'acide a-isopropy1-2-hydroxy-3-(1-hyàroxy-2-méthylpropyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 30 3-méthanesulfonate d'ester 4,5-dibutylique d'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxyéthyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, eto. Exemple 27 Ester 4,5-diméthylique d'acide 2-méthyl-3-formyl-5-carboxy-35 3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique (élénolate méthylique) XIV. 71 30596 38 2104868 On dissout un échantillon de 0,67 g de 3-méthanesulfonate d'ester 4,5-diméthylique d1 acide 2-hydroxy-3-(1-hydrosy-éthyl)-5-carboxy-3»4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique dans 5 ml de pyridine et 3 ml d'eau et on chauffe la solution au bain-marie 5 bouillant pendant 15 minutes. On verse le mélange réactionnel dans du chlorure de méthylène et on extrait la phase de chlorure de méthylène successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, une solution aqueuse à 5 dé bicarbonate de sodium et de l'eau, la solution dans le chlorure de méthylène est déshydratée sur 10 du sulfate anhydre de sodium et distillée sous vide en donnant 356 mg d'une huile qui cristallise au repos. Par recristallisation dans un mélange de benzène et de "Skellysolve" B (hexanes), on obtient 73 mg de prismes incolores d'élénolate de méthyle, fondant à 93-98°0. Cette substance racémique diffère seulement 15 de la substance naturelle purifiée par le fait qu'elle est cristalline } toutes les autres propriétés physiques, telles que le spectre infrarouge, le spectre ultraviolet et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont identiques. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 27, 20 on peut préparer d'autres esters alkyliques d'acide élénolique et des composés analogues de formule XIV par chauffage d'un 3-méthanesulfonate d'ester 4,5-dialkylique d'acide 2-hydroxy-3- 71 30596 2104868 39 ( 1 -hydroxyalkyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétiqu» (XIII). Des exemples des composés ainsi obtenus comprennent les suivants : ester 4,5-diméthylique de l'acide a,2-diméthyl-3-formyl-5-car-5 b oxy- 3,4-d ihy dro -2 H-pyranne - 4- ao é t ique, ester 4,5-diéthylique d'acide 2-butyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 4-éthyl-5-propylique d'acide a-propyl-2-méthyl-3-formyl-5-oarboxy-3 » 4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 10 ester 4-méthyl-5-éthylique de l'acide 2-éthyl-3-formyl-5-car-b o xy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 4-butyl-5-méthylique de l'acide a,2-diméthyl-3-formyl-5-carboxy-3f4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 4-propyl-5-éthylique de l'acide 2-méthyl-3-formyl-5-15 carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 4-iieptyl-5-propylique de l'acide 2-isopropyl-3-fomyl-5-carboxy-3,4-dihy dro-2H-pyranne-4-acét ique, ester 4-octyl-5-butylique de l'acide 2-éthyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acét ique, 20 ester 4-isopropyl-5-méthylique de l'acide 2-méthyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 4-isobutyl-5-éthylique d'acide a-isopropyl-2-méthyl-3-forayl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyr anne-4-ac ét ique, ester 4-pentyl-5-butyllque de l'acide a-butyl-2-méthyl-3-formyl-25 5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 4-hexyl-5-propylique de l'acide a-éthyl-2-méthyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-ac ét ique, ester 4-octyl-5-propylique de l'acide 2-propyl-3-foxtnyl-5-car-boxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 30 ester 4-pentyl-5-méthylique de l'acide a-isopropyl-2-méthyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 4,5-dibutylique de l'acide 2 -mé thy1-3-formy1-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, etc. E^?PP^e 28 35 Acide élénolique et son sel de calcium. On met en suspension 5»0 g d'élénolate de méthyle dans 50 ml d'aoide sulfurique 0,1 M et on chauffe le mélange au bain— 71 30596 2104868 40 marie bouillant pendant 7,5 heureg. Après refroidissement, on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de baryum jusqu'à ce que la précipitation de sulfate de baryum ait cessé. On filtre ensuite le mélange au moyen d'un auxiliaire de fil-5 tration et on lyophilise le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie de partage en utilisant la terre de diatomées comme support et un système consistant en toluène-"Skellysolve B" (hexanes)-acide acétique-eau (6:4:5:5 en volume). La première fraction éluée contient 1,58 g de substance et on démontre par 10 speotroscopie de résonance magnétique nucléaire qu'il s'agit de l'élénolate de méthyle. Le spectre EMU montre que la seconde fraction consiste principalement en acide élénolique. Le résidu de 1'évaporation des fractions correspondant au second pic est dissous dans de l'eau et la solution est agitée 15 avec un excès de carbonate de calcium pendant 4 heures. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est lyophilisé, en donnant 1,94 g de produit. On constate par résonance magnétique nucléaire que la substance consiste en élénolate de calcium de pureté satisfaisante. 20 En opérant de la manière indiquée dans l'exemple 28, on obtient des composés analogues à l'acide élénolique, de formule XS", par hydrolyse sélective d'esters 4,5-dialkyliques d'acide s 2-alkyl-3-f Qrmy1-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acé-tiques avec un acide minéral dilué, tel qu'une solution aqueuse 25 d'acide sulfurique 0,1 M. Des exemples de composés que l'on obtient de cette façon comprennent les suivants : ester 5-méthylique d'acide a,2-diméthyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 30 ester 5-éthylique d'acide 2-butyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétiaue, ester 5-éthylique d'acide a-propyl-2-méthyl-3-formyl-5-car- . boxy-3,4-dihydro-2H-pyrame-4-acétique, , ester 5-méthylique d'acide 2-éthyl-3-forrayl-5-carboxy-3,4-dihydro-35 2H-pyranne-4-ac ét ique, ester 5butylique d'acide aJS2-diméthyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-ac ét ique, 71 30596 41 2104868 ester 5-propylique d'acide 2-méthylf-3-f ormyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyrahne-4-acétique, ester 5-heptylique d'acide 2-isopropyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 5 ester 5-octylique d'acide 2-éthyl-3-formyl-5-carbozy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 5-isopropylique d'acide 2-propyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 5-isobutylique d'acide a-isopropyl-2-méthyl-3-formyl-10 5-carboxy-314-dihydro-2H-pyr anne-4-acét ique, ester 5-pentylique d'acide a-buty1-2-méthy1-3-formyl-5-carb oxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, ester 5-hexylique d'acide a-éthyl-2-méthyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, 15 ester 5-ootylique d'acide 2-propyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acé tique, ester 5-pentylique d'acide 2-isopropyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acét ique, ester 5-butylique d'acide a-butyl-2-méthyl-3-foimyl-5-carboxy-20 3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique, etc. En procédant comme indiqué pour l'acide élénolique, on peut préparer l'acide déméthylélénolique qui est également doué d'activité antivirale. A cette fin, on remplace l'anhydride citraoonique de l'exemple 3 par l'anhydride maléique. Par trans-25 position des produits des exemples 3 à. 15, on obtient un produit YHIa dans lequel est un groupe OH au lieu d'un groupe méthyle. lie composé Villa est transformé en un anhydride qui donne par alcoolyse un produit IXa dans lequel R^ est un groupe OH. La réduction de IXa donne un alcool primaire Xa (analogue à X, 30 dans lequel R^ est un atome d'hydrogène). En poursuivant la réaction avec Xa de la même manière que pour X, on obtient un composé XVa dans lequel R^ est un atome d'hydrogène. 71 3Ô596 21G4868 42 hetompioaiious' 1. Procédé de production d'un ester 4,5-dialkylique d'acide 2-alkyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyraime-4-acétique de formule XIY : r3o- xiv 5 (dans laquelle R et sont des groupes alkyle en C1 à Cg, est un groupe alkyle en à et R£ est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en à C^,procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (1) à faire réagir un dérivé de métal alcalin du cyclopentadiène avec un agent d'alkylation de formule 10 h X^-CH-OOOR (dans laquelle X^ est choisi entre le brome, l'iode, les groupes benzènesuifonyloxy, alcanesuifonyloxy et alkyl-benzènesulfonyloxy, chaque radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et R et R^ ont les définitions données ci-dessus) 15 pour former l'ester alkylique d'acide 1,3-cyclopentadiène-5-acétique (II) correspondant de formule : ra c-coor H 71 30596 43 2104868 (dans laquelle les symboles R et E£f ont les définitions données oi-dessus) ; (2) à faire réagir le composé II à basses températures avec un anhydride alkylmaléique pour former le 2,3-anhydride d'ester alkylique d'acide 2-alkyl-2,3-dicarboxy-5-norboraène-5 7-aoétique (III) correspondant de formule : (dans laquelle R, R^ et IL, ont les définitions données ci-dessus) ; (3) à hydrolyser le composé III pour former l'ester alkylique d'acide 2-alkyl-2,3-dicarboxy-5-norbornène-7-acétique (IV) correspondant de formule : 71 3ÛS96 2104868 44 (dans laquelle R, et R^ ont les définitions données ci-dessus) } (4) à traiter le composé IV avec un chlorate de métal alcalin ou alcalino-terreux en présence de tétraoxyde d'osmium pour former l'ester alkylique d'acide 2-alky1-2,3-5 dicarboxy-5»6-dihydroxynorbornane-7-acétique (V) correspondant de formule s COOR (dans laquelle R, R^ et R^ ont les définitions données ci-dessus); (5) à traiter le composé V avec un aldéhyde ou une cétone pour former l'acétal ou le cétal d'ester alkylique d'acide 10 2-alky 1-2,3-dicarboxy-5,6- dihydroxynorbornane -7-acétique (VI) correspondant de formule : COOR 71 30596 2104868 45 (dans laquelle R, et R^ ont les définitions données ci-dessus et R^ et Rç sont choisis entre un atome d'hydrogène, des groupes alkyle en à et le groupe phényle, à condition qu'un seul des symboles R^ et R^ désigne un groupe phényle) ; (6) à soumettre 5 le composé VI à une électrolyse dans une solution aqueuse de pyridine contenant une aminé tertiaire pour former l'acétal ou cétal d'ester alkylique d'acide 2-alkyl-5,6-dihydroxy-2-nor-bornène-7-acétique (VII) correspondant de formule : COOR (dans laquelle R, R1, R2, R^, et R,. ont les définitions données ci-10 dessus) ; (7) à, oxyder le composé VII avec un permanganate de métal aloalin et un periodate de métal alcalin en solution aqueuse pour former l'acétal ou cétal d'ester alkylique d'acide 2-alcanoyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (VIII) correspondant 71 30596 2104868 46 (dans laquelle R, R^, R^ R^ et R^ ont les définitions données ci-dessus) ; (8) à estérifier le composé YIII avec un alcanol en présence d'un agent déshydratant ou avec un diazoalcane pour obtenir l'acétal ou cétal d'ester 1,5-dialkylique d'acide 2-5 alcanoyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (IX) correspondant de formule : (dans laquelle Rt , R^ R^ et R,. ont les définitions données ci-dessus et R^ est un groupe alkyle en à C ) ; (9) à réduire le composé IX avec un borohydrure de métal alcalin 10 pour former l'acétal ou cétal d'ester 1,5-dialkylique d'acide 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (X) correspondant de formule : 71 30596 2104868 47 COOR R30- C-RI H PH X (dans laquelle R, R^, R£, R^» R^ et R^ ont les définitions données oi-dessus) ; (10) à faire réagir le composé X avec un composé choisi entre des halogénures d'alcane-, alkylbenzène-et benzène-sulfonyle et des halogénures et anhydrides d'alcanoyle, 5 de benzoyle et de p-toluoyle, et des agents d'halogénation pour former l'acétonide de 2-ester de l'ester 1,5-dialkylique d'acide 2-(1-hydroxyalkyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique (XI) correspondant de formule : COOR XI 71 30596 2104868 48 (dans laquelle R, R^, R^t R y R^ ©t R^ ont les définitions données ci-dessus et est choisi entre le chlore,.le brome et lfiode, les groupes benzènesuifonyloxy, aloanesulfonylozy et alkylbenzènesuifonyloxy, chaque radical alkyle ayant 1 à 4 5 atomes de carbone, et le groupement -OCORc dans lequel R est 6 choisi entre des groupes alkyle en à Cg, phényle et p-tolyle) ; (11) à traiter le composé XI avec un acide aqueux dilué pour former le 2-ester de l'ester 1,5-dialkylique de l'acide 2—(1— hydroxy alkyl) - 3,4-dihydroxy-5-carbo xy cyclopentane ac ét ique (Xlla) 10 correspondant de formule : R30- X! la 15 (dans laquelle R, R^ et ont les définitions données ci-dessus) ; (12) à oxyder le composé Xlla avec un periodate de métal aloalin en solution aqueuse pour obtenir le 3-ester de l'ester 4,5-dialkylique de l'acide 2-hydroxy-3-(1-hydroxy-alkyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique (XlIIa) correspondant de formule : 71 30596 49 2104868 COOR I x2 Ra-ÇH ] RsO XII la (dans laquelle R, R^, R^, R^ et ont les définitions données ci-dessus) ; et (13) à chauffer le composé XlIIa dans un solvant pour obtenir le produit de formule XIV donné ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le corps réactionnel X^CH-COOR est unhalogén-acétat^L'alkyle et l'anhydride citraconique est utilisé dans l'étape (2), le produit obtenu étant par conséquent un élénolate d'alkyle. 10 3» Procédé suivant la revendication 1, caractérisé f2 par le fait que le corps réactionnel X^-CHCOOR est l'iodacétate ou lè bromacétate de méthyle, l'anhydride citraconique est utilisé dans l'étape (2) et l'étape d'estérification (8) est 15 conduite avec le diazométhane, en sorte que le produit obtenu est l'élénolate de méthyle. 4. Procédé de préparation d'un ester 4,5-dialkylique d'acide 2-alkyl-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-aoétique (XIV), caractérisé par le fait qu'il comprend une 20 étape d'oxydation dans une solution aqueuse de permanganate et de periodate de métal alcalin, dans une gamme de pH de 6,0 à 8,5, un composé de foxmule (VII) : 71 30596 50 2104868 COOR I Ra " CH R Rs VI I (dans laquelle R est un groupe alkyle en à CQ, R^ est un groupe alkyle en à C^, R^ est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1 à C^, R^ et R^ sont choisis entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à 0^ et un groupe phényle, à condition qu'un seul des symboles R^ et R^ désigne un groupe phényle), pour obtenir le composé correspondant de formule VIII : 71 30596 51 2104868 (dans laquelle R, R^, R^, R^ et R^ ont les définition^ données Ci-d6B8Us). 5. Procédé de production d'un ester 4,5-dialkylique d'aoide 2-alky1-3-formyl-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-5 acétique (XXV), caractérisé par le fait qu'il comporte une étape consistant à chauffer dans une solution de pH égal à 7,5-9,0, un composé de formule s (dans laquelle R et R^ sont des groupes alkyle en à Cg, est un groupe alkyle en à C^, Rg est choisi entre un atome 10 d'hydrogène et un groupe alkyle en à et est choisi entre le chlore, le brome, l'iode, les groupes benzènesuifonyloxy, aloanesuifonyloxy et alkylbenzènesuifonyloxy, chaque radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et le groupement -OCORg dans lequel Rg est choisi entre des groupes alkyle en à Cg, 15 phényle et p-tolyle) pour former le composé de formule XIV donné ci-dessus. 6. Un 1,3-cyclopentadiène-5-acétate d'alkyle, caractérisé par le fait qu'il répond à la fonnule : 71 30596 52 2104868 ■dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à Cg, et Rg est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en à V 7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé par 5 le fait que R est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène, en sorte que le composé est le 1,3-cyclopentadiène-5-acétate de méthyle. 8. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : COOR 10 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à Cg> R1 est un groupe alkyle en à C^, et Rg est choisi entre un atome 71 30596 2104868 53 d'hydrogène et ur&roupe alkyle en à C^. 9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que R et R1 sont des groupes méthyle, R2 est un atome d'hydrogène et le composé est par conséquent le 2,3-anhydride 5 de 2-méthyl-2,3-dicarboxy-5-nort>oraène-7-acétate de méthyle. 10. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : coor dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à Cg, R^ est un groupe alkyle en C^ à C^ et R2 est choisi entre un atome d'hy-10 drogène et un groupe alkyle en C^ à C^. 11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que R et R^ sont des groupes méthyle et R^ est un atome d'hydrogène, en sorte que le composé est le 2,3-dicarboxy-2-raéthyl-5-norbornène-7-acétate de méthyle, 15 12. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 71 30596 54 2104868 COOR dans laquelle R est un groupe alkyle en à Cg, R^ est un groupe alkyle en à et R^ est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C^ à C^. 13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé par le fait que R et R^ sont des groupes méthyle et R^ est un atome d'hydrogène, en sorte que le composé est le 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane -7-acétate de méthyle. 14. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : coor 71 30596 2104363 55 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à CQ, R1 est un groupe alkyle en à C^, R^ est choisi entre un atome d'hydrogène et tm groupe alkyle en à C^, et et R,. sont choisis entre tm atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à C^ et un groupe 5 phényle, à condition qu'un seul des symboles R^ et R,_ désigne un groupe phényle. 15. Composé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que R, R^, R^ et R^ sont des groupes méthyle et R2 est tm atome d'hydrogène, en sorte que le composé est l'acé-10 tonide du 2,3-dicarboxy-5,6-dihydroxy-2-méthylnorbornane-7-aoétate de méthyle. 16, Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : COOR dans laquelle R est un groupe alkyle en C^ à. Cg, R^ est un 15 groupe alkyle en C^ à C^, est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1 à C^, et R^ et Rj. sont choisis entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ et un groupe phényle, à condition qu'un seul des symboles R^ et R,- désigne un groupe phényle. 20 17. Composé suivant la revendication 16, caractérisé par le fait que R, R1, R^ et R^ sont des groupes méthyle et Rg est un atome d'hydrogène et le composé est, par conséquent, 71 30596 2104368 56 l'acétonide du 2-méthyl-5»6-dihydro:sy-2-norbomène-7-acétate de méthyle. 18. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : VII RS Rs 5 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à Cg, R1 est un groupe alkyle en à C^, Rg est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1 à C^ et R^ et R^ sont choisis entre un atonie d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à et un groupe phényle, à condition qu'un seul des symboles R^ et 10 R_ désigne un radical phényle. o 19. Composé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que R, , R^ et R^ sont des groupes méthyle et R2 est un atome d'hydrogène, le composé étant par conséquent l'acétonide du 2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane-25 acétate de méthyle. 20. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 71 30596 2104868 57 COOR Ra-tw RsO- -RI IX dans laquelle fi et sont dégroupés alkyle en C1 à, Cg, est un groupe alkyle en C^ à C^, est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C^ à C^,et et R^ sont choisis entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ et un 5 groupe phényle, à condition qu'un seul des symboles R^ et R^ soit un radical phényle. 21. Composé suivant la revendication 20, caractérisé par le fait que R, R^, R^, R^ et R^ sont des groupes méthyle et Rg est un atome d'hydrogène, le composé étant par conséquent 10 l'acétonide de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-acétyl-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentane ac ét ique. 22. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la foxmule : COOR I 71 30596 2104363 58 dans laquelle R et sont des groupes alkyle en à Cg, R.j est un groupe alkyle en à C^, Rg est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C^ à C^,et R^ et R^ sont choisis entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 5 C.j à C^ et un groupe phényle, à condition qu'un seul des sym** boles R^ et R^ désigne un radical phényle. 23. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle R et R^ sont des groupes alkyle en C^ à Cg, R^ est 10 un groupe alkyle en C^ à C^, est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1 à C^, R^ et R^ sont choisis entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ et un groupe phényle, à condition qu'un seul des symboles R. et R_ 4 5 désigne un groupe phényle, et est choisi entre le chlore, 15 le brome, l'iode, les groupes benzènesuifonyloxy, alcanesuifonyloxy et alkylbenzènesulfonyloxy, chaque radical alkyle ayant un à quatre atomes de carbone, et le groupement -OCORg dans lequel Rg est choisi entre un groupe alkyle ai à CQ, phényle et p-tolyle. 20 24. Composé suivant la revendication 23» caractérisé par le fait que Xj est un groupe méthanesuifonyloxy, R, R^, R^, et Rj. sont des groupes méthyle et R^ est un atome d'hydrogène, 71 30596 2104868 59 le composé étant par conséquent l'acétonide du 2-méthanesulfonate de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique. 25. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à 5 la formule : Xlla dans laquelle E et sont des groupes alkyle en C^ à Cg, est un groupe alkyle en C^ à.C^, est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C^ à C^, et 2^ est choisi entre le chlore, le brome, l'iode, les groupes benzènesuifonyloxy, 10 aloanesuifonyloxy et alkylbenzènesuifonyloxy dans lesquels chaque radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, et le groupement -OCOHg dans lequel Rg est un groupe alkyle en C( à Cg, un groupe phényle ou p-t'olyle. 26. Composé suivant la revendication 25, caractérisé 15 par le fait que R, R^ et R^ sont des groupes méthyle, R2 est un atome d'hydrogène et 2^ est un groupe méthanesuifonyloxy, le composé étant, par conséquent, le 2-méthanesulfonate de l'ester 1,5-diméthylique de l'acide 2-(1-hydroxyéthyl)-5,4-dihydroxy-5-carboxycyclopentaneacétique. 20 21, Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 71 30596 2104868 60 COOR ê dans laquelle R et sont des groupes alkyle en C^ à Cg, R1 est un groupe alkyle en C1 à C^, Rg est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en à C^, et Xg est choisi entre le chlore, le brome, l'iode, les groupes benzènesulfonyl-5 oxy, alcanesulfonyloxy et alkylbenzènesulfonyloxy dont le radical alkyle est en 0^ à et le groupement -OCORg, dans lequel Rg est choisi entre un groupe alkyle en C1 à Cg, un groupe phényle et un groupe p-tolyle. 28. Composé suivant la revendication 27, caractérisé 10 par le fait que est un groupe méthane suif onyloxy dans lequel R, R1 et Rj sont des groupes méthyle, et ftg est un atome d'hydrogène, en sorte que le composé est le 3-méthanesulfonate de l'ester 4,5-diméthylique de l'aoide 2-hydroxy-3-(1-hydroxy-éthyl)-5-carboxy-3,4-dihydro-2H-pyranne-4-acétique.