l 2510995 2-OXO-AZETIDINES A ACTION ANTIBACTERIENNE I La présente invention concerne une nouvelle famille d'antibiotiques de la famille des t-lactames,ainsi que l'uti- lisation de ces composés comme agents antibactériens. Il a été découvert que le noyau 3-lactame peut être activé biologiquement par un substituant de formule O f I -SO 2-NH-C-R fixé à l'atome d'azote de ce noyau. Les $-lactames de formule I R 2R 4 o i R-NH--=C-R 3 O /R 1 O -SO 2-NH-_l R. O ainsi que leurs sels, font preuve d'une activité contre une large gamme de bactéries gram-négatives et gram-positives. Les 8-lactames de formule I, II J NH 2-C C-R 3 O o/C-N-SO 2-NH-C-R, o ainsi que leurs sels, sont des intermédiaires utiles pour la préparation des composés 3-acylaminés correspondants. Tels qu'ils sont utilisés dans les formules I et II, ainsi que dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions ci-dessous. R est un radical alkyle, phényle 6 ventuellement substi- tué, hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substitué)-alkyle, (hét 5 roaryl) alkyle, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, phénylalcoxy, (phényl substitué)alcoxy, hétéroaryloxy, ou de formule -N Ra Rb dans laquelle Raet Rb sont identiques ou diffé- rents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle ou (hétéroaryl)alkyle; R 1 est un radical acyle; - R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical métho xy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Les définitions des différents termes utilisés pour décrire les C-lactames selon la présente invention sont énumé- rées ci-dessous Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du mémoire descriptif (à moins d'avoir une autre limitation dans des cas précis), soit isolément soit en tant que partie d'un-groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée Les radicaux ayant de 1 à 10 ato- mes de carbone ont la préférence. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Les termes "alcanoyle" et "alcényle" désignent des radi- caux à chaîne droite ou ramifiée Les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone ont la préférence. Le terme "halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme "carboxyle protégé" désigne un radical carbo- xyle qui a été estérifié par un groupement protecteur acide classique Ces radicaux sont bien connus dans la technique (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 144 333). Les radicaux carboxyle protégé préférés sont les esters benzy- lique, benzhydrylique, tertio-butylique et para-nitrobenzylique. Le terme "phénylesubstitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène ou radicaux amine (-NH 2), hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone) ou carboxyle. Le terme "hétéroaryle" désigne un noyau aromatique hêté- rocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ainsi que de tels noyaux substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué ou 2-furylimine ( yj CH=N-) Des radicaux hétéro- aryle exemplaires sont les radicaux suivants, éventuellement substitués: pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 3 2510995 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrimidinyle, pipérazinyle, oxazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,4-thiazolyle, tétrazolyle. Le terme "acyle" inclut tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxy- lique) par élimination du groupement hydroxyle Certains radi- caux acyle ont bien entendu la préférence, mais cette préféren- ce ne doit pas être regardée comme une limitation du champ d'application de l'invention Des radicaux acyle exemplaires sont ceux qui ont été utilisés dans le passé pour acy Ier des antibiotiques du type C-lactame, y compris l'acide 6-amino- pénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalospora- nique et ses dérivés; voir, par exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), la deman- de de brevet allemand n 2 716 677, publiéele 10 octobre 1978, le brevet belge n 867 994, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 152 432, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 971 778, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 172 199, et le brevet britannique n 1 348 894 Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner d'autres exemples du terme "acyle" mais ne doit pas être considérée comme limitant ce terme Des radicaux acyle exemplaires sont: (a) les radicaux aliphatiques de formule R 5-X dans laquelle R est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amibe, mercapto, alkylthio ou cyano- méthylthio. (b) les radicaux aromatiques carbocycliques ayant pour formule: 2 5 10 9 95 n-c_, CH-C-, E 19 B il CH 2-(-C-, -CH il S-CH 2-L R R ou Il CH 2 S-c- 2510995 dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 6, R 7 et R 8 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminoéthyle; et R 9 est un radical amine ou hydro- xyle, un sel carboxylique, une fonction carboxyle protégé, un radical formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un radical azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine, ou l(alkylthio)thioxométhyll thio. Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule O HO CH 2-C-, il CH 2, 2 O CH 2 NH 2, no / \ H-C (R 9 est de préférence un sel R 9 carboxylique ou un sel sulfonique) et / ?CH-u (R 9 est de préférence un sel R 9 carboxylique ou un sel sulfonique). (c) Des radicaux hétéroaromatiques ayant pour formule R 10-(CH 2)n 1 02 O R 1-JH-c-, R 9 R 10-O-CH 2--, R 10-S-CH 2-C-, OU O OO Ilil R 10-C-C-, dans lesquelles N est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 9 a la mime défi- nition que ci-dessus; et R 10 est un noyau hétérocyclique pen- tagonal, hexagonal ou heptagonal, éventuellement substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des noyaux hétérocycliquesexemplaires sont les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle et tétrazo- lyle Des substituants exemplaires sont les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluoromé- thyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 ato- mes de carbone, ou HOOC-CH-CH 2-O-C-NH-. NH 2 Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés compren- nent les radicaux ayant les formules ci-dessus dans lesquelles R 10 est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halo-4- thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle, ou 6-aminopyridin-2-yle. (d) Des radicaux ll 4-substitué-2,3-dioxo-1-pipérazinyl)- carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule _C_ CH-NH- Ril IR 12 dans laquelle Rll est un radical aromatique (y compris des ra- dicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont pour formule ainsi que des radicaux hétéroaromatiques tels que ceux qui sont compris dans la définition de R 10); et R 12 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine ou mercapto), un radical arylméthylèneamine (c'est-à-dire un radical de formule -N=CH-Rll dans laquelle Rll a la même définition que ci-dessus), un radical arylcarbonylamine (c'est-à-dire un radical de formule o -NH-C-Rll dans laquelle Rll a la même définition que ci-dessus) ou un radical alkylcarbonylamine. Les radicaux ll( 4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonyllaminolarylacétyle préférés comprennent ceux dans les- quels R 12 est un radical éthyle,phénylméthylèneamine ou 2furylméthylèneamine. (e) Des radicaux (oxyimino substitué) arylacétyle ayant pour formule O R 11 l dans laquelle Rll a la même définition que cidessus et R 13 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire un radical O de formule --NH-Rll dans laquelle Rll a la même définition que ci-dessus) ou un radical alkyle substitué (par un ou plu- sieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine, mer- capto, alkylthio, aromatiques (selon la définition de Rll), carboxyle (y compris leurs sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxy- alcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyle, oudialcoxyphosphinyle). Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rll est un radical 2-amino-4- thiazolyle On préfère également les radicaux dans lesquels R 13 est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy- 1-méthyléthyle ou 2,2,2-trifluoréthyle. (f) Des radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour for- mule 8 2510995 O O R 11 -CI CH-NH-C-R 14 dans laquelle Rll a la même définition aue ci-dessus et R 14 est un radical de formule R 7 R R 8 (CH 2) n-O-' ou un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou encore un radical de formule H NH 2 -CH 2-NH-C '/ -H-CH 2 NH-CH 3 HO / > o 02-N(CH 2-CH 2-OH)2 ' CH 3, OH OH OH O N N À Nou N CH. Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés répondant à la formule cidessus comprennent les radicaux dans lesquels R 14 est une fonction amine ou amide On préfère également les radicaux dans lesquels Rll est un radical phényle ou 2-thiényle. (g) Des radicaux ll( 3-substitué-2-oxo-1-imidazolidinyll carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule O O O C H-NH-C-IN N-R 1 I j 15 R 1 l CH 2 CH 2 dans laquelle Rll a la même définition que cidessus et R 15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle, arylméthylène- amine (c'est-à-dire un radical de formule -N=CH-Rll dans laquel- le Ril a la même définition que ci-dessus), un radical de formule -C-R 16 (dans laquelle R 16 est un atome d'hydrogène ou un radical 9 2510995 alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), un radical aromatique (selon la définition de R 1 ci-dessus), un radical alkyle éventuellement substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine ou mercaptc). Les radicaux ll 3-substitué-2oxo-1-imidazolidinyll carbonyllaminolarylacétyle préférés répondant à la formule ci- dessus comprennent ceux dans lesquels Rll est un radical phé- nyle ou 2-thiényle On préfère également les radicauxdans lesquels R 15 est un atome d'hydroglne ou un radical méthylsulfonyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine. Les composés selon la présente invention forment des sels basiques avec diverses bases minérales et organiques, qui entrent également dans le champ d'application de la présente invention Ces sels comprennent las sels d'arnnonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels formés avec des bases organiques, par exemple la dicyclo- hexylamine, la benzathine, la N-méthyl-D-glucamine, l'hydraba- mine, etc On préfère les sels pharmaceutiquement acceptables, mais d'autres sels sont également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit. Certains des composés selon la présente invention peu- vent être cristallisés ou recristallisés dans des solvants contenant de l'eau Dans ces cas, il peut se former de l'eau d'hydratation La présente invention englobe les hydrates stoechiométriques ainsi que les composés contenant des quanti- tés variables d'eau, qui peuvent être produits par des procédés tels que la lyophilisation Les a-lactames portant un substituant -SO 2-NH-C-R en position 1 et un substituant amine ou acylamine en position 3 contiennent au moins un centre chiral l'atome de carbone (en position 3 du noyau lactame) auquel le substituant amine ou acylamine est fixé L'invention a pour objet les 8-lactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie sur le centre chiral en position 3 du noyau -lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone occupant la position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple), et que la configuration sur l'atome de carbone 2510995 occupant la position 7 des céphamycines naturelles (la cépha- mycine C par exemple). En ce qui concerne les e-lactames de formules I et II, les formules développées ont été dessinées pour faire apparai- tre la stéréochimie au niveau du centre chiral occupant la position 3. Sont également inclus dans le champ d'application de la présente invention les mélanges racémiques qui contiennent les e-lactames décrits ci-dessus ? Les e-lactames portant un substituant -SO 2-NH-C-R en position 1 du noyau e-lactame et un substituant acylamine en position 3 du noyau -lactame, ainsi que leurs sels, sont actifs vis-à-vis d'une large gamme d'organismes gram-négatifs et gram- positifs. Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre des infections bactérien- nes (y compris les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez diverses espèces de mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc) et chez l'homme. Pour combattre les infections bactériennes chez les mam- mifères, un composé selon la présente invention peut être ad- ministré à un mammifère malade à une dose d'environ 1,4 mg/kg/ jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/ kg/jour à environ 100 mg/kg/jour Tous les modes d'administra- tion qui ont été utilisés dans le passé pour faire arriver les pénicillines et les céphalosporines sur le lieu de l'infection sont également envisagés avec cette nouvelle famille de 8-lactames selon l'invention Ces modes d'administration com- prennent l'administration orale, intraveineuse, intramusculaire et sous forme de suppositoires. On peut introduire un radical activateur de formule -SO 2-NH-I-R sur l'atome d'azote d'un noyau g-lactame en sily- lant d'abord le e-lactame pour obtenir le dérivé silylé 1- substitué correspondant Des exemples d'agents silylants sont le monosilyltrifluoracétamide, une combinaison de chlorure de triméthylsilyle et de triéthylamine, et le bis-triméthylsilyl- *ile 2510995 trifluoracétamide On mène de préférence la réaction dans un solvant organique inerte. On fait ensuite réagir la 2-azétidinone 1-silyléerésul- tante avec un isocyanate ayant pour formule III Y-SO 2-N=C=O, dans laquelle Y est un substituant labile, de préférence un atome d'halogène, puis avec une amine ayant pour formule IV HNR Rb pour obtenir le e-lactame correspondant portant en position 1 un radical activateur de formule -502-NH-C-N Ra Rb. La réaction d'une 2-azétidinone l-silyléeavec un iso- cyanate de formule III, suivie d'une réaction avec l'acide carboxylique approprié, ayant pour formule V R -COOH, c dans laquelle R est un radical alkyle, phényle éventuelle- ment substitué, hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle ou (hétéroaryl)alkyle, donne le -lactame correspondant portant en position 1 un radical activateur de formule O Il -SO 2-NH-C-Rc. La réaction d'une 2-azétidinone l-silyléeavec un iso- cyanate de formule III, suivie d'une-réaction avec l'alcool approprié, ayant pour formule VI Rd-H dans laquelle Rd est un radical alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, phénylalcoxy, (phényl substitué)alcoxy, ou hétéroaryloxy, donne le e-lactame correspondant portant en po- sition 1 un radical activateur de formule -502 -NH-C-Rd. Ou bien, on peut faire d'abord réagir un isocyanate de formule III avec un acide carboxylique de formule V ou avec un alcool de formule VI, et faire réagir le produit résultant avec une 2-azétidinone 1-silylée pour obtenir un $-lactame portant en position 1 un radical de formule -502-NH-C-Rc ou -502-NH-C-Rd. 1 2 2 52510995 Encore une autre solution consiste à faire réagir une 2-azétidinone 1silylée avec un isocyanate de formule III et de l'eau, ou bien avec un halogénure d'aminosulfonyle, pour obtenir une 2-azétidinone portant un radical aminosulfonyle en position 1 La réaction d'une 1-(aminosulfonyl)2-azétidi- none avec un isocyanate ayant pour formule Ra-NCO et une base donne le g-lactame correspondant portant en position 1 un ra- dical activateur de formule -502-NH NH Ra La silylation d'une 1(aminosulfonyl)-2-azétidinone (ou bien l'élimination d'un proton du radical aminosulfonyle), suivie d'une réaction o avec un halogénure d'acide de formule Rc halogène, donne le a-lactame correspondant portant en position 1 un radical acti- l vateur de formule -502-NH-C-Rc. Les e-lactames de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir d'une 3-amino protégé 2-azétidinone ayant pour formule VII A-NH 4 R CH C/ 3 I _ _ J NH. o Dans la formule VII, et dans l'ensemble du mémoire des- criptif, le symbole "A" désigne un radical protecteur de la fonction amine Ces radicaux sont bien connus dans le domaine de la chimie des $lactames, et le radical particulier choisi n'est pas crucial Des exemples de radicaux protecteurs sont les radicaux benzyloxycarbonyle, trityle et tert-butoxycarbonyle. O II L'addition d'un radical activateur de formule -502-NH-C-R à un composé de formule VII (en utilisant les modes opératoires décrits ci-dessus) donne un composé de formule VIII A-NH R _ CH C O N-SO 2-NH-C-R. O 13 2510995 L'élimination du groupement protecteur d'un composé de formule VIII, à l'aide de techniques classiques, donne l'inter- médiaire clé correspondant ayant pour formule IX 2 _R 3 O C N-502-NH-C-R ou bien un sel de ce composé La réaction particulière d'élimi- nation du groupement protecteur utilisée dépendra bien entendu du radical protecteur ("A"') qui est présent Si, par exemple, A est un radical protecteur tert-butoxycarbonyle, on peut réa- liser l'élimination du groupement protecteur en traitant un composé de formule IX par un acide (l'acide formique ou l'acide trifluoracétique, par exemple) Si, par exemple, A est un radi- * cal protecteur benzyloxycarbonyle, l'élimination du groupement protecteur peut se faire par hydrogénation catalytique d'un composé de formule VIII On peut également utiliser l'iodure de triméthylsilyle pour éliminer un radical protecteur benzyl- oxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle. Des techniques d'acylation bien connues peuvent être utilisées pour transformer un intermédiaire de formule IX en un produit correspondant de formule I Des exemples de techni- ques comprennent la réaction d'un composé de formule IX avec un acide carboxylique (R 1-OH), ou avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant La réaction avec un acide carboxylique se fait le mieux en présence d'un carbo- diimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une sub- stance capable de former in situ un ester actif, telle que le Nhydroxybenzotriazole Dans les cas o le radical acyle (R 1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les fonctions amine ou carboxyle), il peut éventuellement être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin d'élimi- ner le groupement protecteur du produit résultant. Un autre mode opératoire permettant de préparer les composés de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène consiste à acyler d'abord (les techniques d'acylation ont été décrites ci-dessus) une 3-amino-2azétidinone ayant pour formule 14 2510995 X NH 2 R 4 IH g-R 3 /C NH o pour obtenir un intermédiaire de formule XI R 1-NH R 1 = 4. CH' C-R 3 i,1 AH. On peut introduire un radical activateur de formule -SO 2-NH-C-R en position 1 d'un composé de formule XI (en uti- lisant les modes opératoires décrits ci-dessus) pour obtenir le produit correspondant de-formule I Dans les cas o la chaîne latérale acyle "R 1 contient des groupements fonction- nels réactifs (par exemple, des groupements amine), il peut éventuellement être nécessaire de protéger d'abord ces groupe- ments fonctionnels, puis de procéder à l'addition du radical activateur en position 1, et enfin d'éliminer le groupement protecteur du produit résultant. Encore un autre mode de synthèse permettant de préparer les composés de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydro- gène consiste à utiliser une 3-azido-2-azétidinone ayant pour formule XII N R N 3 = 4 R 3 _ _ I C NH. OC On peut introduire un-radical activateur de formule -502-NH-C-R en position 1 d'un composé de formule XII (à l'aide des modes opératoires décrits ci-dessus) pour obtenir le compo- sé correspondant ayant pour formule XIII N R 3 \ 4 R CH O / C N-E 02 -NH-C-R. O 1 2510995 Les composés de formule XIII sont des intermédiaires nouveaux, et en tant que tels ils constituent une partie inté- grante de la présente invention. La réduction d'un intermédiaire de formule XIII donne l'intermédiaire correspondant ayant pour formule IX NH R H 2 = 4 R 3 2 \ CR ^C N-SO-NH-C-R. La réduction peut se faire par hydrogénation catalytique (par exemple, à l'aide de palladium sur charbon ou d'oxyde de platine), ou bien à l'aide d'agents réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine Comme décrit ci-dessus, à partir de ces intermédiaires clés (composés de formule IX), en utilisant des techniques d'acylation classiques, il est possible de pré- parer l'ensemble des produits de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène. Ou bien, une 3-azido-2-azétidinone de formule XII peut être réduite en la 3-amino-2-azétidinone correspondante ayant pour formule X NH 2 R 4 R \c = -i 3 /R 3 La réduction peut se faire par hydrogénation catalyti- que (par exemple, à l'aide de palladium sur charbon ou d'oxyde de platine) , ou bien à l'aide d'agents réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine On peut faire réagir une 3-amino- 2-azétidinone de formule X comme décrit ci-dessus (c'est-à-dire l'acyler d'abord puis la traiter comme décrit ci-dessus pour introduire en position 1 un radical activateur de formule O -502-NH-4-R) pour obtenir les produits de formule I dans la- quelle R 2 est un atome d'hydrogène. 16 2510995 Exemple 1 Ester phénylméthylique de l'acide (S)-llll(aminocarbonyl)aminol sulfonyll2-oxo-3-azétidinyllcarbamique A) 1-l(l R)-carbonyl-2-méthyl(propyl)1-2oxo-( 3 S)-ll(nhényl- méthoxy)carbonyllaminolazétidine On ajoute en une seule fois une suspension de 12,98 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 140 ml d'eau contenant ,18 g de bicarbonate de sodium (agitée pendant 10 minutes en- viron sans dissolution complète) à une suspension bien agitée (agitateur mécanique) de nickel Raney (lavée avec de l'eau à p H 8,0, 260 ml de suspension = 130 g) dans un baih d'huile à C Au bout de 15 minutes, on refroidit la suspension, on la filtre, et on traite le filtrat par 5, 18 g de bicarbonate de sodium et par une solution de 11,94 g de chloroformiate de benzyle dans 12 ml d'acétone Au bout de 30 minutes, on acidi- fie la solution à p H 2,5 et on l'extrait au chlorure de méthy- lène On sèche la couche organique, on la fait évaporer, et on la triture avec un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir au total 6,83 g du composé du titre. B) 1-l(acétyloxy)-2-méthyl(propyl)l-2-oxo-( 3 S)-ll(phénylmétllhoxy) carbonyllaminolazétidine On traite une solution de 6,83 g de 1-l( 1 R)-carboxy-2- méthyl(propyl) l-2-oxo-( 3 S)-ll(phénylméthoxy)-carbonyllaminol azétidine dans 213 ml d'acétonitrile, par 1,95 g d'acétate cui- vrique monohydraté et 9,5 g de tétraacétate de plomb On plonge cette suspension dans un bain d'huile à 65 C et on l'agite en faisant barboter un courant d'azote dans la suspension jusqu'à ce que le produit de départ soit consommé On filtre la suspen- sion et on lave les solides à l'acétate d'éthyle On fait éva- porer sous vide le filtrat et les eaux de lavage réunis et on reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, et on ajuste à p H 7 On sépare la couche acétate d'éthyle, on la sèche, et on la fait évaporer pour obtenir 6,235 g du composé du titre. 17 2510995 C) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-( 2-oxo-3-azétidinyl) carbamique On refroidit à -15 C une solution de 3,12 g de 1-l(acé- tyloxy)-2-méthyl(propyl) 1-2-oxo ( 3 S)-ll(phénylméthoxy)-carbo- nyllaminolazétidine dans 70 ml de méthanol et 7 ml d'eau, et on ajoute 1,33 g de carbonate de potassium et 349 mg de boro- hydrure de sodium On agite le mélange réactionnel entre -15 et O C Une fois la réaction terminée (au bout de 2 heures en- viron), on neutralise le mélange à p H 7 avec de l'acide chlor- hydrique 2 N et on le concentre sous vide On ajuste le concen- tré à p H 5,8, on le sature de sel et on l'extrait à l'acétate d'éthyle ( 3 fois) On sèche la couche organique et on la fait évaporer sous vide On combine le résidu avec le produit pro- venant d'une expérience similaire, et on triture le tout avec de l'éther pour obtenir 3,30 g du composé du titre. D) Ester phénylméthylique-de l'acide (S)-ll 2-oxo-l-(trimnthl) sily 1 l-3azétidinyllcarbamiaue On met en suspension dans 30 ml d'acétonitrile 11 g de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-( 2-oxo-3-azétidinyl) carbamique, on ajoute 17 ml de moncsilyl-trifluoracétamide, et on agite la suspension, ce qui donne une solution limpide du composé du titre On faitévaporer cette solution à siccité et on la redissout dans 200 ml d'acétonitrile anhydre On utilise cette solution telle quelle dans l'étape suivante. E) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-ll-llaminocarbonyl) aminolsulfonyll-2-oxo 3-aztidinyllcarbamique On refroidit à -30 C une solution de l'ester phényl- méthylique de l'acide (S)-l 2-oxo-l-(triméthyl)-silyll-3- azétidinyllcarbamique dans de l'acétonitrile anhydre, et on ajoute, en agitant, 4,65 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle. Après avoir agité pendant une heure à -30 C et pendant une heure à O C, on refroidit la solution à -10 C et on fait pas- ser de l'ammoniac à la surface de la solution agitée jusqu'à ce que le p H de la solution (quand on en traite un échantillon avec de l'eau) atteigne 7 à 7,5 La plus grande partie du sel d'ammonium du composé du titre précipite et on la sépare par 18 2510995 filtration On dissout le précipité dans de l'eau et on ajuste le p H de la solution à 6,5 en lui ajoutant de la soude 2 N On sépare par filtration un peu de matière insoluble et on extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'aci- de chlorhydrique 2 N On lave à l'eau la base organique, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on la fait évaporer pour obtenir 9,4 g de produit brut, point de fusion 80 C avec décom- position. Exemple 2 Sel de sodium de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1- ll(aminocarbonyl)aminojlsulfonyll-Z-oxo-3-azétidinyllcarbamique On met en suspension dans un mélange de méthanol et d'eau 9,4 g de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1- ll(aminocarbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinyllcarbamique. On ajuste le p H à 6 avec de la soude diluée et on chasse le méthanol par évaporation On purifie la solution par chromato- graphie de préparation en phase inverse; on lyophilise les fractions contenant le sel du titre pour obtenir le produit pur, point de fusion 150 C avec décomposition. Exemple 3 Sel de potassium de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1- lll(isopropylamino)carbonyllaminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinyll carbamique On met en suspension dans 10 ml d'acétonitrile l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-( 2-oxo-3-azétidinyl)carbamique et on ajoute 0,94 ml de monosilyltrifluoracétamide Apres avoir agité pendant 30 minutes, il se forme une solution limpide, que l'on refroidit à -30 C On ajoute 0,39 ml d'isocyanate de chloro- sulfonyle, goutte à goutte en agitant On agite le mélange pen- dant 30 minutes à O C et pendant 90 minutes à la température ambiante A 10 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,43 ml d'isopropylamine dans 3 ml d'acétonitrile, et on agite le mélange pendant encore une heure L'addition d'une solution de perfluorobutanesulfonate de potassium dans de l'acétone, suivie d'une addition d'éther et d'éther de pétrole, donne 1,7 g d'un solide amorphe On met ce solide en suspension dans de l'eau et on ajuste la suspension à p H 6,5 en lui ajoutant de la potasse 2 N, puis on filtre et on fait subir au filtrat une cryodessication, ce qui donne 1,17 g de produit brut On puri- fie cette substance par chromatographie de préparation en phase liquide à haute pression pour obtenir le produit pur, point de fusion 155-170 C avec décomposition. Exemple 4 Sel de sodium de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1- llf(méthoxycarbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinylllcarbamique Sous atmosphère d'azote, on met en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane 2, 2 g de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-( 2-oxo-3-azétidinyl) carbamique (voir l'exemple 1 C), et on ajoute 3,4 ml de monosilyltrifluoracétamide Après qu'une solu- tion limpide du produit de départ silylé s'est formée, on la fait évaporer, on redissout dans 20 ml de tétrahydrofurane ab- solu, et on refroidit à -30 C En agitant, on ajoute une solu- tion de 2,1 g d'ester méthylique d'acide chlorosulfonylcarbami- que dans 20 ml de tétrahydrofurane On agite le mélange réac- tionnel pendant 30 minutes à O C puis pendant 90 minutes à la température ambiante, puis on le fait évaporer à siccité On dissout le résidu dans 50 ml de méthanol, on ajoute 10 ml d'eau et on ajuste le mélange à p H 6 en lui ajoutant de la soude 2 N. On chasse le méthanol sous vide et on extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle On extrait la phase aqueu- se à l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide chlor- hydrique 2 N On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse une fois encore avec de l'acétate d'éthyle On sèche sur du sulfate de magnésium les phases organiques réunies et on les fait évaporer pour obtenir 3,4 g de l'imride libre du composé du titre On dissout cette substance dans 20 ml de méthanol, on filtre et on ajoute 12 ml d'une solution 1 M d'éthylhexanoate de sodium L'addition de 300 ml d'éther fait précipiter 2,5 g du composé du titre, point de fusion 106 C avec décomposition. 2510995 Exemple 5 Sel de sodium de l'ester méthylique de l'acide ( 3 S)-ll 2-oxo-3- ll(phénylméthyl)carbonyllaminol-l-azétidinyllsulfonyllcarbami- que A} (S}-3-ll(phénylméthyl)carbonyllaminol-2-azétidinone On met en suspension 0,86 g de (S)-3-amino-2-azétidinone dans 40 ml de tétrahydrofurane On ajoute une solution de 1,36 g d'acide phénylacétique dans 10 ml de têtrahydrofurane, puis 1,92 g de chlorhydrate de N-éthyl-N'-( 3-diméthylamino)propyl- carbodiimide On ajuste la solution à p H 4 en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N, et on l'agite pendant une heure à la température ambiante On chasse le tétrahydrofurane par évapora- tion et on filtre la suspension restante pour obtenir 1 g de (S)-3ll(phénylméthyl)carbonyllaminol-2-azétidinone, point de fusion 182 C avec décomposition. B) Sel de sodium de l'ester méthylique de l'acide ( 3 S)-ll 2-oxo- 3-ll(phénylméthyl)carbonyll-aminol-1-azétidinyllsulfonyllcarba- mique On met en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane an- hydre 0,82 g de (S)-3-ll(phénylméthyl)carbonyllaminol-2-azéti- dinone, et on ajoute à cette suspension 1,4 ml de monosilyl- trifluoracétamide Apres agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, il se forme une solution limpide Au bout de 60 minutes, on fait évaporer la solution à siccité et on dissout le résidu dans 20 ml de tétrahydrofurane A -40 C, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 0,69 g d'ester méthylique d'acide chlorosulfonylcarbamique Apres avoir agité pendant 90 minutes à la température ambiante, on fait évaporer à siccité le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans 20 ml de méthanol Apres avoir ajouté 5 ml d'eau, on ajuste le mélange à p H 6 en lui ajoutant de la soude 2 N On élimine le méthanol par évaporation, on dilue le résidu avec de l'eau, on l'extrait une fois à l'acétate d'éthyle, puis on le fait décanter avec de l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 N On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la fait évaporer pour obtenir 21 2510995 0,8 g de l'amine libre du composé du titre On dissout cette zmi- ne libre ( 0,7 g) dans 20 ml de méthanol, et on ajoute à la so- lution 5 ml d'éthylhexanoate de sodium l N On fait évaporer la solution résultante et on traite le résidu à l'éther pour obtenir 0,8 g du composé du titre, point de fusion 170 C avec décomposition. Exemple 6 Ester méthylique de l'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolll) (méthoxyimino) acéti 1 laminol-2-oxo-1-azétidiny 4 lsulfonyll- carbamique A) l 3 S(Z) l-3-lll 2-(triphén' méthylamino)-4 -thiazol 11 llméthoxy- iminolacétyllaminol-2-oxoazétidine On dissout 2,50 g d'acide (Z) -2-(triphénylméthylamino)-e- (mithoxyimino) -4-thiazole-acetique dans 25 ml de diméthylforma- mide sec On ajoute successivementn 863 mg de 1-hydroxybenzotria- zole, 1,164 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et 485 mg de 3-amino-2oxoazétidine, et on agite le mélange à la température ambiante sous azote sec pendant 5 heures On élabore le mélange réactionnel en le diluant avec 250 mil d'eau, en l'ajustant à p H 7,5 et en l'extrayant trois fois avec un volume égal d'acé- tate d'éthyle On lave les extraits réunis avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on fait évaporer a siccitë sous vide On purifie le produit brut par chromatogra- phie sur un gel de silice "Silic AR CC 7 ', pour obtenir 2,50 g de solide On fait cristalliser ce solide dans un mélange de chloroforme et d'hexane pour obtenir 2,31 g du composé du titre, point de fusion 233-236 C. B) Ester méthylique de l'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl (méthoxyimino) acétyllaminol-2 oxo-1-azetidinljllsulf ll-carba- mique On met en suspension dans 10 mi de tétrahydrofurane an- hydre 1,02 g de l 3 S(Z) l-3 lll 2-(triphénylméthylamino)-4-thiazolyl lméthoxyiminolacétyllaminol-2-oxoazétidine On ajoute 0,68 ml de monosilyltrifluoracétamide pour obtenir une solution au bout de 10 minutes Au bout de 30 minutes, on fait évaporer la 22 2510995 solution, on redissout dans 10 ml de tétrahydrofurane et on re- froidit à -30 C A cette température, on ajoute une solution de 0,42 g d'ester méthylique d'acide chlorosulfonylcarbamique dans 5 ml de tétrahydrofurane On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à O C, puis pendant une nuit à la température ambiante L'addition d'éther fait précipiter 1,16 g d'ester méthylique d'acide l 3 S(Z)l-ll 3-lll 2-(triphénylméthylamino)-4- thiazolylllméthoxyiminolacétyllaminol-2-oxo-1-azétidinyll sulfonyllcarbamique; on en dissout 1,1 g dans 22 ml d'acide formique à 70 % Après avoir agité pendant 3 heures à la tem- pérature ambiante, on sépare le précipité par filtration On fait évaporer le filtrat pour obtenir 0,86 g d'une substance que i'on met en suspension dans 10 ml d'eau On ajuste cette suspension à p H 6,5 en lui ajoutant de la soude 2 N à O C, on filtre et on fait subir une cryodessication pour obtenir 0,79 g de produit brut On purifie ce produit brut par chromatographie. On élue le composé avec de l'eau; on recueille des fractions de 10 ml A partir des fractions 15 à 21, on obtient 50 mg de produit pur par cryodessication Les fractions 10 à 14 et 22 à 58 donnent un supplément de 96 mg d'une substance moins pure. Exemple 7 Ester méthylique de l'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazoly l) ( 2-diphénylméthoxy)-1,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino) acétyll- aminol-2-oxo-1-azétidinyllsulfonyll-carbamique En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, mais en remplaçant l'acide thiazole-acétique utilisé dans la partie A de l'exemple 6 par l'acide (Z)-( 2-amino-4-thiazolyl)l( 2-diphényl- méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxylimino acétique, on obtient le produit du titre. Exemple 8 Ester méthylique de l'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl) ( 2-(carboxy)-1,1-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)acétyllaminol-2-oxo- 1-azétidinyllsulfonyll-carabamique On obtient le produit du titre en traitant le produit de l'exemple 7 par de l'acide trifluoracétique et de l'anisole dans du dichlorométhane comme solvant, selon des modes opératoires classiques. 23 2510995 Exemple 9 Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ll-ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azéti- dinyllsulfonyll-carbamique En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, mais en remplaçant la 3-amino-2-oxoazétidine utilisée dans la partie A par la ( 3 S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxoazétidine, on obtient le produit du titre. Exemple 10 Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),43 ll-ll-3-ll( 2-amino- 4-thiazolyl)-( 2-diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino) acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyll-sulfonyll-carbamique En faisant réagir l'acide (Z)-( 2-amino-4-thiazolyl)l( 2- diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxylimino acétique et la ( 3 S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxoazétidine selon le mode opéra- toire de l'exemple 6 A, et en poursuivant le mode opératoire de l'exemple 6 B avec le produit en résultant, on obtient le pro- duit du titre. Exemple 11 il Ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 c(Z),4 ill-ll-3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)-( 2-carboxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)-acétyll aminol-4méthyl-2-oxo-l-azétidinyll-sulfonyll-carbamique On obtient le produit du titre en traitant le produit de l'exemple 10 par de l'acide trifluoracétique et de l'anisole dans du dichlorométhane comme solvant, selon des modes opéra- toires classiques. Exemple 12 Ester phénylméthylique de l'acide (S)-ll-llpyrimidin-2-ylamino- carbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinyllcarbamique On prépare le composé du titre par le mode opératoire de l'exemple 3 en remplaçant l'isopropylamine utiliséedans cet exemple par de la 2-amino-pyrimidine. -24 22510995 REVENDICATIONS 1 Composé de formule R R = 2 = 4 R -NH-C l C-R 3 O / -N-SO 2-NH-C-R, éventuellement sous forme de sel, formule dans laquelle R est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phénylalkyle,(phényl substitué)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, phénylalcoxy, (phényl substitué)alcoxy, hétéroaryloxy, ou bien un radical de formule -N Ra Rb dans laquelle Ra et Rb sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substi- tué)alkyle, ou (hétéroaryl)alkyle: R 1 est un radical acyle; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 2 Composé de formule R = 2 NH 2-C C-R 3 O t C N-SO 2-NH-C-R,i o éventuellement sous forme de sel, formule dans laquelle R est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, phénylalcoxy, (phényl substitué)alcoxy, hétéroaryloxy, ou bien un radical de formule -N Ra Rb dans laquelle Ra et Rb sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substi- tué)alkyle, ou (hétéroaryl)alkyle; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 3 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, 2510995 hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, (hétéro- aryl)alkyle, alcoxy, phenyloxy, (phényl substitué)alcoxy ou hétéroaryloxy. 4 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formu- le duquel R est un radical de formule -N Ra Rb dans laquelle Ra et Rb sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, ou (hété- roaryl)alkyle. 5 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formu- le duquel R 2 est un atome d'hydrogène. 6 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formu- le duquel R 3 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène. 7 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formu- le duquel R 3 est un atome d'hydrogène et R 4 est un radical alkyle. 8 Composé selon la revendication i ou 2, dans la formu- le duquel R 3 est un radical alkyle et R 4 est un atome d'hydro- gène. 9 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1-ll(aminocarbonyl)arninol sulfonyll-2oxo-3-azétidinyllcarbamique. Composé selon la revendication 1, qui est le sel de sodium de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1-ll(amino- carbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinyllcarbamique. 11 Composé selon la revendication 1, qui est le sel de potassium de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1- lll(isopropylamino)carbonyll-aminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinyll carbamique. 12 Composé selon la revendication 1, qui est le sel de sodium de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-lI 1-ll(méthoxy- carbonyl)aminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinyllcarbamique. 13 Composé selon la revendication 1, qui est le sel de sodium de l'ester méthylique de l'acide ( 3 S)-ll 2-oxo-3-ll(phényl- méthyl)-carbonyllamino-l azétidinyllsulfonyllcarbamique. 14 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de l'acide l 3 S(Z) l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyllaminol-2-oxo-l-azétidinyllsulfonyll carba- mique. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de l'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)( 2- diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)acétyllaminol- 2-oxo-1-azétidinyllsulfonyll-carbamique. 16 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de l'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)( 2- carboxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)-acétyllaminol-2-oxo- 1-azétidinyllsulfonyll-carbamique. 17 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Bll-ll 3-ll ( 2amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-lazétidinyllsulfonyll carbamique. 18 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 all-ll-3-ll 2-amino-4thiazolyl) ( 2-diphénylméthoxy)-1,1-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)acétyllamino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyllsulfonyllcarbamique. 19 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ell-ll-3-ll( 2-amino-4-thiazo- lyl)( 2-(carboxy)-1,1-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)-acétyllamino-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinyll-sulfonyllcarbamique. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 1-llpyrimidin-2-ylaminocarbonyl)- aminolsulfonyll-2-oxo-3-azétidinyllcarbamique. 21 Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibactérienne, caractérisée en ce que son principe ac- tif est un composé selon la revendication 1.