i 2511007 La présente demande concerne un nouveau procédé de prépa- ration de l'acide ursodésoxycholique ou acide 3 ",7 S-dihydroxy- cholanique. De nombreuses synthèses de cet acide ont été décrites qui consistent à réduire sélectivement l'acide 3 a-hydroxy 7-céto- cholanique On peut citer par exemple les synthèses décrites par KAMAZAWA et al CA, 51 ( 1957) 17965, dans les demandes de brevets Japonais n 154865/1975 et 82722/1975 ainsi que dans le brevet français 2444 048. La présente demande décrit une synthèse en quatre stades à partir de l'acide 3 a,7 f; 12 c-trihydroxycholanique. Ceproduit est décrit par exemple dans le publication Acta Technica Scandinavica 14,1960, pages 17 20. La présente synthèse est caractérisée en ce que l'on traite l'acide 3 o, 7 B,12 a-trihydroxycholanique de formule II. OH C 02 H HO OH par un dérivé rédctionnel d'un radical organique de formule R-CO^ dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou alkényl- oxy ayant de 2 a 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxy ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou aralkyloxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux portant éventuellement un ou plusieurs substituants, pour obtenir un produit de formule III OH il RCO- O 2 (I) produit de formule III que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule IV O tu (IV) RCO- ne r A r AA. 2 C-u D I l produit de formule IV que l'on saponifie pour obtenir un produit de formule V o (V) |C 2 H HO-' OH ou un sel de ce produit, produit de formiule V ou sel que l'on traite par un agent de réduction pour obtenir l'acide ur-sodésoxycholique cherché. Le dérivé réactionnel d'un radical organique que l'on peut utiliser pour traiter l'acide 3 a, 7 B, 12 a-trihydroxycholanique peut être choisi parmi l'acide formique et ies dérivés des acides acétiquer propionique, butanoique, pentanoique, hexanoique ou phtalique. Pour préparer les produits dans lesquels R représente un radical alkoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alkényloxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone, cycloalkyloxy ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou aralkyloxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone,on utilise des chloroformiates correspondants. On utilise de préférence un dérivé réactionnel d'un acide R-CO 2 H dans lequel R représente un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle. Préférentiellement le radical R comporte un radical carboxyle Le dérivé réactionnel que l'on fait agir sur l'acide 3 a, 70, 12 a-trihydroxyc 1 olanique est alors un dérivé des acides malonique, succinique, glutarique, adipique ou phtalique, en particulier l'acide succinique. Bien entendu,le radical R peut être également substitué par un ou plusieurs autres substituants choisis par exemple parmi les atomes d'halogènes tels que fluor, chlore, brome, iode On peut également citer par exemple un dérivé réactionnel de l'acide trifluoroacétique. Le dérivé réactionnel que l'on utilise peut être l'un des dérivés classiques tels qu'un halogénure d'acide (chlorure de préférence,un ester activé ou un amide d'acide. Parmi les chloroformiates que l'on peut utiliser on peut citer les chloroformiates d'éthyle, d'isobutyle, d'allyle, de cyclohexyle, de benzyle. On utilise de préférence un anhydride symétrique, mixte ou cyclique, plus préférentiellement cyclique tel que 1 ' anhy- dride succinique ou phtalique. La présente invention a donc pour objet préféré le procédé tel que décrit ci-dessus,caractérisé en ce que le dérivé réactionnel d'un radical acyle de formule R-CO que l'on utilise est choisiparmi les anhydrides phtalique, pro- pionique et succinique. L'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer les produits de formule III en produits de formule IV est de préfé- rence choisi parmi le chlore et le brome en milieu basique, les bichromates de sodium et de potassium dans l'eau, l'anhydride chromique dans l'acide sulfurique ou l'acide acétique, les diméthyl et diethyl sulfoxydes en présence de dicy- clohexylcarbodiimide et d'un acide tel que l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. La saponification du produit de formule IV est effectuée dans les conditions habituelles On peut par exemple utiliser la soude, la potasse ou l'hydroxyde d'ammonium, suivie éventuel- lement d'une acidification par l'acide chlorhydrique. Bien entendu,le produit de formule V peut être isolé sous forme du sel obtenu lors de la saponification, préférentielle- ment le sel de sodium ou de potassium mais également le sel d'ammonium. Le produit de formule V peut,si désiré,être purifié sous la forme de sel avant l'acidification La réduction du produit de formule V en acide ursodésoxycholique est très préférentiel- lement réalisée par la réaction dite de WOLF -KISHNER,c'est-à- dire à l'aide d'hydrazine en présence de diéthylène glycol et d'une base,de préférence, la potasse. On peut également effectuer la réaction de WOLFF-KISHNER à basse température dans le diméthylsulfoxyde en présence de tert- butylate de potassium. La réduction peut également être effectuée par la réduction dite de Clemmensen en présence d'amalgame de zinc De même la réduc- tion pourrait être effectuée par l'hydrogénolyse d'un thiocétal 4 2511007 préparé à partir de la cétone. Parmi les conditions énoncées ci-dessus,on préfère faire agir l'anhydride succinique sur le produit de formule II,de sorte que le substituant R dans les produits de formules R CO 2 H III et IV,représente un radical HO 2 C CH 2 CH 2 et que l'agent d'oxydation que l'on fait agir sur un produit de formule III soit le brome en présence de carbonate acide de sodium. Bien entendu,l'exemple fourni ci-après représente une exécution préférentielle du procédé qui toutefois ne limite pas la portée de la présente invention. L'invention a donc plus particulièrement pour objet un procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique,caracté- risé en ce que l'on traite l'acide ursocholique par l'anhydride succinique, traite le produit obtenu par le brome en présence de carbonate acide de sodium, traite ensuite le produit résultant par la soude puis par l'acide chlorhydrique et traite enfin le produit obtenu par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et de potasse. Bien entendu,le produit attendu, c'est-à-dire l'acide urso- désoxycholique,peut être purifié, si désiré, par les méthodes connues dans la littérature On peut citer, par exempledes procédés décrits dans les Brevets Japonais 154 864/1975, 154. 866/1975 et 153 954/1977. La présente invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation de l'acide ursodésoxy- cholique, les produits de formule A: (A) R Ie R 30 OR 3 dans laquelle soit R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un radical hydroxyle,soit R 1 et R 2 forment ensemble un radical céto, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical R-C, R ayant la signification indiquée ci-dessus> étant entendu que R 3 ne peut pas représenter un atome d'hydro- gène lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 un radical hydroxyle,ainsi que les sels alcalins ou d'ammonium des produits de formule A, ces produits et leurs sels étant sous forme anhydre ou hydratée. Les sels alcalins préférés sont les sels de sodium ou de potassium. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de pro- duits industriels nouveaux et notamment à titre de produits in- dustriels nouveaux nécessaires pour la préparation de l'acide ursodésoxycholique, les produits de formule: Ri II H 02 CCH 2 CH 2 CO OCCH 2 CH 2 Co 2 H dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification indiquée ci-dessus, ainsi que le produit de formule H HO OH ainsi que ses sels de sodium et d'ammonium, le produit et ses sels étant sous forme anhydre ou hydratée. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. Exemple: Acide ursodésoxycholique. Stade A: Acide 3 a 7 B bis( 3-carboxypropanoyloxy) 12 -h Yrox- cholanique. On agite sous atmosphère d'azote un mélange de 400 g d'acide 3 a,7 e, 12 a-trihydroxycholanique dans 1000 cm 3 de méthyléthyl- pyridine puis porte le milieu à 90 C en 30 minutes On distille ensuite 200 cm 3 de méthyléthylpyridine hydratée sous vide On refroidit à 50 C, introduit de l'azote et ajoute dans ces condi- tions 245 g d'anhydride succinique. On chauffe ensuite en 50 minutes à 98 C puis maintient à cette température pendant 3 heures en agitant et sous azote. On refroidit ensuite sous azote à 20 C Stade B: Acide 3 a, 76-bis-( 3 carboxypropanoyloxy) 12-céto cholanique. On ajoute ensuite, sous agitation et atmosphère d'azote, 6 2511007 600 cm 3 d'eau déminéralisée et 800 cm 3 de tert-butanol maintenu à 25-30 C au milieu obtenu au stade A. On ajoute ensuite très progressivement 276 g de carbonate acide de sodium On réchauffe ensuite à 35 C et introduit, en maintenant la température à 35 C, 276 g de brome On poursuit ensuite l'agitation 16 heures à la température de 35 C. On introduit ensuite une solution préparée extemporanément de g de métabisulfite de sodium dans 100 cm 3 d'eau déminéra- lisée On maintient 30 minutes sous agitation. Stade C: Acide 3 cl 78 dihydroxy 12 ccéto cholanique. On ajoute, sous atmosphère d'azote, en 30 minutes environ, 1200 cm 3 d'eau déminéralisée puis 700 cm 3 de lessive de soude à 30,5 %,au milieu réactionnel obtenu au stade B. On chauffe alors sous agitation et atmosphère d'azote puis distille à pression ordinaire jusqu'à obtention de vapeurs à + 96 C. On recueille environ 1200 cm 3 d'un mélange tert-butanol eau méthyléthylpyridine On poursuit la distil- lation tout en maintenant le volume réactionnel constant par ajout d'eau déminéralisée,jusqu'à absence de méthyléthyl- pyridine dans le distillat (on ajouteenviron 3000 cm 3 d'eau). On refroidit régulièrement en 3 heures jusqu'à 20 C,puis maintient à cette température sous azote pendant 16 heures. On essore le sel de sodium cristallisé et le lave par un mélange de 720 cm 3 d'eau déminéralisée et 80 cm 3 de lessive de soude à 30,5 % On obtient environ 700 g de sel dé sodium humide du produit recherché. Le sel de sodium de l'acide 3 a, 78-dihydroxy 12-céto cholanique est purifié comme suit:On agite sous atmosphère d'azote et porte au reflux en 30 minutes un mélange obtenu en ajoutant à 70 og de produit brut préparé ci-dessus,1440 cm 3 d'eau déminéralisée et 160 cm 3 de lessive de soude à 30,5 %. On maintient en palier au reflux 30 minutes, refroidit ensuite jusqu'à 20 C en 2 heures, agite 2 heures à 20 C sous azote,puis essore et lave avec un mélange de: 720 cm 3 d'eau déminéralisée et 80 cm 3 de lessive de soude à 30,5 %. On effectue une seconde purification identique et obtient environ 500 g de sel de sodium du produit recherché Ces 500 g de sel de sodium du produit recherché sont ajoutés sous agita- tion à 2000 cm 3 d'eau déminéralisée. 7 2511007 On ajoute ensuite en 30 minutes environ tout en maintenant la température entre 20 et 25 C, une quantité suffisante d'acide chlorydrique pour obtenir un p H inférieur ou égal à 2 (soit environ 100 cm 3) On agite 2 heures à 20 C puis essore et lave jusqu'à absence de chlorures dans les eaux de lavages soit au total 2000 cm 3 d'eau déminéralisée On sèche en étuve à 60 C jusqu'à une teneur en eau de 4,5 % environ et obtient ainsi 246,4 g de produit recherché,soit 235,3 g de produit sec. /a/D = 120,5 + 2,5 (c= 1 % dans l'éthanol). Stade D: Acide ursodésoxycholique. On agite et chauffe à 120 C sous azote un mélange obtenu en ajoutant à 400 g d'acide 31, 7 e-dihydroxy 12-céto cholanique 640 cm 3 dediéthylène glycol (le produit se dissout après 110 C) On introduit ensuite, en 15 minutes et en maintenant la température à 120 C, 160 cm 3 de lessive de potasse à 50 Bé. On introduit ensuite sous agitation et balayage d'azote et en maintenant la température à 120 C, 100 cm 3 d'hydrazine hydratée pure On maintient ensuite le milieu réactionnel sous agitation et sous azote à 120 C pendant 2 heures. On chauffe ensuite le milieu réactionnel sous agitation et sous azote en 2 heures jusqu'à obtention d'une température,de 196 C dans le milieu (Au cours de la montée en températureon distille l'eau de déshydratation et l'hydrazine en excès On récupère environ 215 cm 3 d'un mélange eau-hydrazine). On maintient le milieu sous agitation et sous azote pendant 4 h 30 à une température comprise entre 195 et 197 C On refroi- dit le milieu réactionnel à 50 C sous agitation et balayage d'azote et obtient une solution potassique d'acide ursodésoxy- cholique (Environ 800 cm 3). A un mélange de 800 cm 3 d'eau déminéralisée et 300 cm 3 d'acide chlorhydrique,on introduit la solution potassique d'acide urso- désoxycholique précédente,sous agitation et balayage d'azote en minutes et en maintenant la température à 50 C On refroidit sous azote à 27 C ajoute le p H à 1 par addition d'acide chlorhy- drique On maintient la suspension pendant 3 heures à 27 C, essore et lave à l'eau jusqu'a absence de chlorures dans les eaux de lavage (soit 4000 cm 3 d'eau déminéralisée en tout). On sèche le produit obtenu en étuve à 60 C jusqu'à obtention 8 2511007 d'une solvatation inférieure ou égale à 5 %,soit pendant 16 heures,puis à 80 C jusqu'à obtention d'une teneur en chloro- forme inférieure ou égale à 0,5 %. On obtient 378,5 g d'acide ursodésoxycholique. R E V E N D I C A T I O N S 1 Procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique de formule I (I) HO-' caractérisé en ce que l'on traite l'acide 3 a, 7 g,12 a-trihydroxy- cholanique de formule II OH (II) HO-' par un dérivé réactionnel d'un radical organique de formule R-CO dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou alkényl- oxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxy ayant de 3 à 7 atomnies de carbone ou aralkyloxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux portant éventuellement un ou plusieurs substituants, pour obtenir un produit de formule III OH O J C 02 H RCO Il RCO, CR (III) produit de formule III que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule IV O (IV) produit de formule IV que l'on saponifie pour obtenir un produit de formule V 2511007 o X) co 2 H (V) HO ou un sel de ce produit, produit de formule V ou sel que l'on traite par un agent de réduction pour obtenir l'acid 1 e ursodésoxycholique cherché. 2 Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide ursodésoxycholique,caractérisé en ce que le dérivé réactionnel d'un radical acyle de formule R-CO que l'on utilise est choisi parmi les anhydrides phtalique, pro- pionique et succinique. 3 Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer unproduit de formule III en un produit de formule IV est choisi parmi le chlore et le brome en milieu basique,les bichromatesde sodium et de potassium dans l'eau, l'anhydride chromique dans l'acide sulfurique ou l'acide acétique, les diméthyl et diéthyl sul- foxydes en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'un acide tel que l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique,l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 4 Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que la Saponification d'un produit de formule IV est effectuée par une base choisie parmi la soude, la potasse, et l'hydroxyde d'ammonium suivie d'une acidification par l'acide chlorydrique. Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que la transformation du produit de formule V en acide ursodésoxy- cholique est effectuée par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et d'une base. 6 Procédé selon les revendications 1 et 2 de préparation de l'acide ursodésoxycholique,caractérisé en ce que l'on fait agir l'anhydride succinique sur le produit de formule II pour obtenir un produit de formule III dans laquelle-R représente un radical HO 2 C-CH 2-CH 2-. 7 Procédé selon les revendications 1 et 3 de préparation de l'acide ursodésoxycholique,caractérisé en ce que l'agent d'oxy- dation que l'on fait agir sur un produit de formule III est le brome en présence de carbonate acide de sodium. 8 Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 de prépara- tion de l'acide ursodésoxycholique,caractérisé en ce que l'on traite l'acide ursocholique par l'anhydride succinique, traite le produit obtenu par le brome en présencede carbonate acide de sodium, traite ensuite le produit résultant par la soude puis par l'acide chlorydrique et traite enfin le produit obtenu par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et de potasse. 9 A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation de l'acide ursodésoxycholique, les produits de formule A: /'"R 1 J ' 3 ' (A) l 1 I C 02 H R 30 R 3 dans laquelle soi t R 1 représente un-atome d'hydrogène et R 2 représente un radical hydroxyle, soit R 1 et R 2 forment ensemble un radical céto, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical R-C-, R ayant la signification indiquée à la revendi- o cation 1, étant entendu que R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 un radical hydroxyle,ainsi que les sels alcalins ou d'ammonium des produits de formule A, ces produits et leurs sels étant sous forme anhydre ou hydratée. A titre de produits industriels nouveaux selon la revendi- cation 9, les produits de formule: HO 2 CCH 2 CH 2 CO OCH 2 CH 2 CO 2 H 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification indiquée à la reven- dication 9. 1 1 12 2511007 11 A titre de produit industriel nouveau selon la revendi- cation 9, le produit de formule: Ho' H ainsi que ses sels de sodium et d'ammonium, le produit et ses sels étant sous forme anhydre ou hydratée.