7t 28118 1 2104820 La présente invention concerne de nouveaux composés semi-synthétiques intermédiaires ou auxiliaires pour la préparation de céphalosporines, de pénicillines et d'autres antibiotiques du type p-lactame, qui possèdent eux-mêmes une 5 activité physiologique, La première synthèse totale d'un antibiotique de la famille des céphalosporines fut réussie par R.B. Woodward (JoA.C.S. 1966, 88 (4) , 852) au départ de la 1 (+)-cystéine , en obtenant par environ 8 phases de synthèse une p-lactame (i), 10 qui est ensuite transformée en céphème (iii) par la suite des réactions ci-après« 30 Le composé (i) constitue par conséquent un inter médiaire de valeur pour la préparation de céphalosporines et d'autres antibiotiques du type p-lactame; par réaction avec un réactif aldéhydique analogue, il est également possible de transforner le composé (i)en une pénicilline,et on constate qu'il est de cette fa-3 5 çon possible d'obtenir des pénicillines avec des substituants divers dans le noyau à 5 membres. En remplaçant le 3,3-diformylacry-late de 2,2,2-trichloréthyle par un autre réactif convenablement substitué, on peut de manière semblable préparer toute une série de céphalosporines diverses» 10 15 25 35 71 28118 2104820 Le procédé de synthèse totale, cité ci-dessus, emploie comme produit de départ la l(+)-cystéine, qui est cependant un produit relativement coûteux et sa transformation en une p-lactame de la configuration spatiale souhaitée nécessite des modes opératoires très préciso Il a été trouvé à présent que des composés intermédiaires, très voisins du composé (i) de Woodward, cité ci-dessus, peuvent être préparés au départ de pénicillines ; cette transformation est réalisée plus aisément et avec un nombre de stades plus réduit que la préparation du composé (i) au départ de la.1 (+)-cystéine et a en outre l'avantage de partir d'une p-lactame possédant la configuration stérique souhaitée.. Les pénicillines et en particulier les pénicillines G et V sont,d'autre part, généralement moins coûteuses à préparer que la 1 (+)-cystéine, par exemple par fermentation. La transformation des pénicillines en composés-clé intermédiaires de la formule I, conformément au schéma ci-après, est décrite dans les demandes de brevets déposées en France ce jour par la Demanderesse et correspondant aux demandes anglaises N° 37 186/70 et 52 239/70, et N° 37 l89/7 ^ 2c5/70. et 20 L'invention concerne la transformation des composés de la formule I en d'autres composés intermédiaires répondant aux formules II et III ci-dessous® 30 40 71 28118 3 2104820 Le groupe R de la pénicilline de la formule A peut être un radical exhydryle ou amino, et dans ce cas, il est possible d'obtenir directement le composé de formule I ; si R est un radieâL carboxyle estérifié ou non, ou un radical ox>hydryle ou aminé pro-5 tégé, le composé B est obtenu comme intermédiaire, mais la chaîne latérale peut ensuite être éliminée par diverses techniques pour obtenir le composé de formule I recherchés Dans les composés répondant aux formules I, II et III, le substituant R provient d'un groupe 6-acyle de la pénicilline R GO- qui généralement est 10 le résidu d'un radical acyle en Cj à C2j. Dans la formule III, R^ désigne un groupe protecteur, c'est-à-dire un groupe qui peut être éliminé sélectivement dans des conditions acides ou alcalines modérées, eu par des nucléephiles du genre de I" ou par réduction, \ # •je La chaîne latérale ^ ' \ des composés B, Cet D peut être facilement isomérisée avec une base en le groupe. On peut constater que les composés de la formule 1 sont fortement analogues au composé (i) de Woodward et ils permettent de préparer des composés identiques, étant donné que dans la transformation suivant Woodward du composé (i) en composé (111), les substituants en position 3 et 4 sont éliminés ; cette trans- 20 formation peut se faire par une condensation, soit du composé (i), soit du composé de la formule III avec l'acrylate de 3,3-diformyle et des composés analogues. Les composés de la formule (iii) peuvent aisément être transformés en substances à activité antibiotique. Le radical 25 aminé primaire peut être acylé avec une large gamme de réactifs pour introduire une des nombreuses chaînes latérales acylées des antibiotiques de la famille des pénicillines et des céphalosporines. Cette acylation peut par exemple être réalisée à l'aide d'un halogénure d'acyle, en particulier un chlorure d'acyle comme 30 le chlorure de phényl acétyle. Ces réactions sont décrites dans le brevet britannique 966221. Comme la présence d'un radical carboxyle libre est avantageuse pour l'activité antibiotique, le radical carboxyle estérifié est de préférence soumis à un clivage. On choisit dans les 35 composés de la formule (iii) le radical trichloréthyle par suite de la facilité, avec laquelle son enlèvement sélectif peut être réalisé par une réduction par le zinc et l'acide acétique. Les céphèmes avec un radical formyle en position 3 sont connus pour leur activité antibiotique, de même que leurs dérivés^dans les-40 auels le radical formyle est réduit en radical hydroxyméthyle ou 71 28118 2104820 transformé par les réactions de Vittig en un radical vinylé. Pendant ces transformations, il est souhaitable de trana- 2 3 former les composés A en leurs isomères A « Un des objets de l'invention est un procédé pour la pré- 5 paration de composés de la formule générale 10 \ / (IIA), dans laquella est le résidu d'un radical acyle R^CQ- en C. à L 4 1 C20 et a* est un atome d'hydrogène ou un groupe 20 É R' ^-5vn.i ou dans lequel R est un radical oxhydryle ou un amino protégé, qui consiste à faire réagir un composé de la formule générale 25 30 (IA) , V-.:, i avec un agent réducteur, susceptible de réduire un imino-thio— éther en un amino—thio-éther<> Des agents réducteurs appropriés sont entre autres les systèmes réducteurs contenant du métal dissous, comme par exemple le zinc dans un acide, tel que l'acide for- 35 mique, acétique ou propionique, l'amalgame d'aluminium en présence d'eau étant un agent réducteur préféré» On peut également employer une réduction électrolytique. La réduction peut en outre être réalisée par hydrogénation, en particulier en présence d'un métal dissous du groupe VIII du tableau périodique des él'éâents. . 40 Lorsque l'amalgame d'aluminium est employé, il est COPY 71 28118 5 2104820 préférable de prévoir la présence d'un solvant pour la thiazoline, dans lequel l'eau peut être décomposée, par exemple un éther comme l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un amide substitué, comme le diméthylformamide ou le diméthylacé-5 tamide. L'addition d'eau se fait de préférence lentement durant la réaction pour assurer une libération continue d'hydrogène. L'avancement de la réaction peut être déterminé par la chromâto-graphie en couche mince. En général, le groupe R reste inchangé dans la suite des 10 réactions du procédé suivant l'invention. Cependant, lorsque la thiazoline produite est condensée avec l'acrylate de 3,3-diformyle, comme dans la synthèse de Woodward dont question plus haut, le groupe R1 n'est pas conservé dans le produit final et des changements ayant lieu en ce qui concerne le groupe R pendant le procé-15 dé suivant l'invention n'ont par conséquent aucune influence sur la synthèse globale. Dans le cas, où R est par exemple un radical phénoxyméthyle, la réduction à l'aide de l'amalgame d'aluminium conduit à un composé, dans lequel R est un radical méthyle. On peut cependant faire réagir ce produit de la même façon que le 20 dérivé situé par un radical phénylméthyle» Le groupe R* peut plus particulièrement représenter un atome d'hydrogène, qi^i est le résidu d'un radical formyle, ou un radical organique en C1 à C20» pouvant porter un grand nombre de substituants divers« Le radical acyle R C0-, dont dérive le grou-.25 pe R , peut faire partie des classes principales suivantes : (i) RuCnH2n-C0-, où Ru est un radical aryle, carbocy-clique ou hétérocyclique, cycloalkyle, aryle substitué, cyclo-alkyle substitué, cyclohexadiényle ou un groupe hétérocyclique non aromatique ou mésoionique, n étant un nombre entier valant 30 1-4. Comme exemples de ces groupes, on peut citer les radicaux phénylacétyle, phénylacétyle substitué, tels que fluorophénylacé-tyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle et hydroxyph^nylacétyle, N,N-bis(2-chloréthyl)-aminophénylpropionyle, thi^nyl-2 et -3-acé-35 tyle, 4-isoxazolylacétyle et 4-isoxazolylacétyle substitué, pyri-dylacétyle, tétrazolylacétyle et sydnoneacétyle. Le groupe 4-isoxazolyle substitué peut être un groupe 3-aryl-5-méthyl-isoxazol-4-yl, le groupe aryle étant un radical phényle ou halophényl, tel que chloro- ou bromo- phényle0 Un groupe acyle de ce type est 40 le groupe 3-o-chlorophényl-5-méthyl-isoxazol-4-yl-acétyle. COPY 71 20118 2104820 (ii) CnH2n+-|C0- où n est un nombre entier valant 1 à 7, ces groupes pouvant être droits ou ramifiés, porter des substituants et/ou contenir un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou être substitués par un groupe cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, un 5 atome d'halogène, un radical oxhydryle ou carboxycarbonyle -COoCOOH. Comme exemples de ces groupes, on peut citer les radicaux cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, chloracétyle, trichloracétyle et butylthioacétyle. (iii) CnH2n Rv (iv) Ru0Ô-C0- , où Ru a les significations définies 15 g» sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw, qui peuvent être identiques ou différents, désignant chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phénétyle ou alkyle inférieur. Comme exemples, on peut citer le radical phénoxyacé-20 tyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxy-butyryle, 2-méthyl-2-phénoxypropionyle, p-crésoxyacétyle et p-mé-thylthiophénoxyacétyle « Rv (v) RuS-Ô-C0, où Ru a les significations définies sub 25 rw (i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw possédant les significations définies sub (iv). Des exemples de tels groupes sont les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthio-acétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioactyle et S-benzyl-30 thioacétyle. (vi) RUZ(CH2)HC0-, où Ru a les significations définies sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Z étant un atome d'oxygène ou de soufre et m un nombre entier valant 2 à 5a Un exemple de ces groupe est le groupe S-benzylthiopropionyle<> 35 (vii) RuC0- où Ru possède les significations définies sub (i). Comme exemples, on peut citer le radical benzoyle, benzo-yle substitué, tel que aminobenzoyle, 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclopentanecarbonyle, sydnone-carbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué tel que 2-éth.ôxynaph-40 toyle, quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitué 71 28118 2104820 tel que 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyle (▼iii) 8u-CH-00-, où Eu possède les significations défi- nies s«b (i) et X est «a radical saine ou anino substitué (tel qu'un Radical acylanide ou un groupe obtenu par la réaction du 20 groupe «-aninoacylesnide de la chaîne latérale en position 6 avec un aldéhyde cm une cétone, corne l'acétone, la néthyl-éthyl-cétene ou l'acétoacétate d'éthyle), un radical oxhydryle, carboxy-. esté-rifié ou non, triasolyle, tétrasolyle, cyano, un atoae d'halogène, un radical acyloxy, tel qu'un radical forayloxy oa alcanoyl (infé-25 rieur) oxy, ou un radical oxhydryle éthérifié. Cn— exemples de tels radicaux acyle, on peut citer les radicaux a-aainophénylacétyle et a-carboxyphénylacétyle. (ix) E*-é-CQ, où Ix, b7 et E*, qui peuvent être iden- 30 i I* tiques ou différents désignent chacun un radical alkyle inférieur, ou un radioal phényle substitué ou non, fix pouvant en outre être un atone d'hydrogène. Corne exenple d'un tel groupe acyle, on peut citer le groupe triphénylnéthylcarbonyle. 35 /CH2X (x) (CH9) C-CO-, où I possède la significatiœ CV 1 définie sub (viii) et n est un nombre entier valant 1 à 4. Un 71 28118 2104820 exemple en est le groupe 1-aminocyclohexanecarbonyle. (xi) Les groupes amino-acyle, par exemple R*GH(HH2).(GH;?)nC0 pour lequel n est un nombre entier valant 1 & 10, ou N^o C^HgjjArfCHg^GQ, dans lequel m vaut zéro ou est un 5 nombre entier de 1 à 10 et n vaut 0, 1 ou 2, Rw étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ar alkyle ou carboxy, ou un des groupes définis pour Ru ci-dessus, Ar étant un groupe arylène, tel quTun radical p-phénylène ou. 1,4-naphtylène. Des exemples de ces groupes sont décrits dans le brevet britannique 1 (xii) Les groupes glyoxylyle substitués de la formule 15 R^.C0»C0-, où R7 est un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique substitué ou non, par exemple un groupe thiényle, phényle, ou un groupe phényle mono-, di- ou tri- substitué , les substituants pouvant par exemple être un ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I), des radicaux méthoxy, méthyle ou amino, ou un 20 noyau benzénique attaché. Font également partie de ce groupe les dérivés a-carbonyle des groupes glyoxylyle substitués, formés par exemple avec l'hydroxylamine, le semicarbazide, le thiosemicarba-zide, l'isoniazide ou l'hydrazine. Lorsque R^ représente dans les formules 1A et IÏA un 25 \ ^ T \ ou groupe I \ /, dans lequel R est un radical oxhydryle ou k l 4 amino protégé, la chaîne R peut par la suite être enlevée pour rendre plus fonctionnel l'atome d'azote de la 0-lactame, par exem-30 pie comme indiqué dans la transformation du composé (i) en composé (ii) dans la synthèse de Woodward, dont question au début. L'expression "radical oxhydryle ou amino protégé" , telle qu'employée dans la présente description, désigne des groupes qui peuvent aisément Ôtre clivés pour donner des radicaux oxhydryle ou amino 35 sans dégradation non voulue d'autres parties de la molécule, par exemple par une hydrolyse acide ou alcaline modérée, par une hydrolyse enzymatique ou par une hydrogénolyse. Comme radicaux oxhydryle protégés, on peut par exemple citer les groupes éther et ester facilement séparables, comme les groupes tétrahydropyra-40 nyloxy ou 4-méthoxy-tétrahydropyranyloxy et di-(2-chloréthoxy)- 71 2C1.18 9 2104820 méthoxy, qui s'enlèvent par une hydrolyse acide modérée, les fcadi-caux diphénylméthoxy, aisés à séparer par hydrogénolyse et les radicaux carbobenzoxy et trifluoracétoxy, qui peuvent être séparés aisément par hydrolyse. Dans certains de ces cas, comme par 5 exemple dans le cas du groupe tétrahydropyranyloxy, on peut introduire un centre asymétrique supplémentaire. Cette introduction est cependant évitée en employant un groupe 4-méthoxy-tétrahydro-pyranyloxy. Comme radicaux amino protégés appropriés, on peut citer 10 en particulier les groupes uréthanes tels que des groupes carbo-xylamino estérifiés. Ces uréthanes peuvent être préparé à partir des 3-isocyanates correspondants et constituent des intermédiaires clé pour la préparation de composés aminés libres et d'autres dérivés protégés, tels que des acylateso L'élément estéri-15 fiant des uréthanes peut par exemple être un résicju alcoolique quelconque, aisé à enlever de l'uréthane, par exemple par une hydrolyse acide ou alcaline modérée, une hydrolyse enzymatique, une réduction ou une hydrogénolyse. De tels groupes sont par exemple les radicaux alkyle inférieurs halogènes en position 2 et portant de 20 préférence plus d'un atome d'halogène, comme les groupes 2,2,2-trichloréthyle ou 2,2,2-trichloro-1-méthyle ou 2,2,2-tribrométhyle ou 2-brométhyle ou 2-iodéthyle0 Les atomes d'un halogène généralement préféré sont les atomes de chlore. De tels groupes alcoxy halogénés sont aisés à enlever, par exemple à l'aide d'un agent 25 chimique réducteur dans des conditions modérées, généralement à la température ordinaire ou sous refroidissement* Les agents réducteurs principaux sont l'hydrogène naissant obtenu par exemple par la réaction d'un métal, d'un alliage métallique ou d'un amalgame de métal sur un donneur d'hydrogène, comme par exemple le 30 zinc, un alliage de zinc, par exemple avec du cuivre, ou un amalgame de zinc en présence d'un acide tel.qu'un acide carboxylique organique, par exemple un acide alcane (inférieur)-carboxylique, comme l'acide formique et mieux l'acide acétique, ou un alcool, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, 35 ou un amalgame de métal alcalin tel qu'un amalgame de sodium ou de potassium, ou un amalgame d'aluminium, en présence d'un solvant, tel qu'un éther ou un alcanol inférieur, contenant de l'eau. Le zinc peut également être employé dans des solvants aprotiques, tels que la pyridine et le diméthylformamide» Il y a transforma-40 tion du halo-ester en un sel de zinc complexe de l'acide employé. 71 2C118 2104820 L'acide peut ensuite être généré par l'action de solvants protiques, tels que l'eau, de préférence en milieu acide. Un radical alcoxy halogéné peut également être clivé à l'aide d'un sel de métal à potentiel rédox élevé, tel qu'un composé de chrome bivalent» 5 par exemple le chlorure ou l'acétate chromeux, de préférence dans un milieu aqueux, contenant un solvant organique miscible à l'eau, tel qu'un alcanol inférieur, un acide alcane (inférieur) carboxylique ou un ester, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther dimé-10 thylique d'éthylène glycol ou l'éther diméthylique de diéthylène glycolo Le groupe R peut également être un groupe arylméthylamino, et dans ce cas l'enlèvement est effectué par hydrogénolyse, en présence d'un catalyseur au platine ou au palladium» Un autre objet de l'invention concerne un procédé pour 15 la transformation d'un composé de la formule I, obtenu comme décrit plus haut, en un dérivé à atome d'azote protégé de la formule R1 H R2 20 H (IIIA) H 2 ° r4 25 dans laquelle R est un groupe qui se laisse enlever sélectivement et qui sert à la protection d'un atome d'azote secondaire, R1* ayant la signification définie plus haut, par la réaction du composé de la formule IIA avec un réactif susceptible d'introduire le groupe protecteur R2» 30 Les composés de la formule IIIA à atome d'azote protégé ainsi préparés sont utiles pour la condensation avec l'acrylate de 3,3-diformyle entre autres, comme dans la synthèse Woodward, puisque l'on empêche ainsi l'attaque de l'azote thiazolidinique» Des groupes protecteurs R2 appropriés sont les radicaux hydrocarbyl-35 oxycarbonyle, dans lesquels le groupe amino protégé est un uré-thane, les radicaux arylméthyle et sulfényle» Comme radicaux hydrocarbyloxycarbonyle, on peut en particulier citer les radicaux alcoxycarbonyle, comme les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbo-nyle et t-butoxycarbonyle, ce dernier étant préféré, ces radicaux 40 pouvant porter des substituants tels que des atomes d'halogène, 71 28118 " 2104820 comme par exemple le groupe 2,2 f2-trichloréthoxycarbonyle, de même que des radicaux aralcoxycarbonyle, come les radicaux benssyl-» oxycarbonyle, p-*éthoxybenzyloxycarbonyle et diphénylmétb°xycar-bonyle. Sent également avantageux les radicaux cycloalcoxycar-5 bonyle, en particulier le groupe adamant^yloxycarbonyle. Peut également convenir le groupe p-aitrobenzyloxycarbonyle, qui peut être enlevé sélectivement par une réduction, telle qu'une hydrogénolyse. Gomme groupes sulfényle, on peut citer les groupes o- et p-nitro-phénylsulféçyle. Des exemples de radicaux arylméthyle sont les 10 radicaux diphénylméthyle et trLpbénylméthyle. Cette introduction d'un groupe protecteur sur l'atome d'azote de l^Ëhiâzolldine peut être réalisée par diverses techmi— ques. Les halogénures d'acide sont normalement les réactifs préférés pour l'introduction de radicaux acyle, mais l'acylatioa 15 sur l'atome d'azote des thiazolidines est généralement difficile de cette façon* Pour obtenir des uréthanes du genre du composé (i) de Woodward , il est préférable de faire réagir la thiazoli-dine de formule ZI avec tuajdihalogénure de carbonyle, tel que le phosgène, et de faire réagir l'halogénure de carbamoyle ainsi obt«-20 nu avec ui* alcool ou un phénol ou un dérivé de ceux-ci pour obtenir l'uréthaae. On fait de préférence réagir le phosgène en présence d'une base, telle qu'une base azotée tertiaire, comme la trl-méthylamine, la triéthylamine, la pyridine ou.le collidine, ou en présence d'une base inorganique telle/qu'un bicarbonate de métal al-25 câlin* Cette réaction se fait de préférence dans un solvant polaire inerte,, tel qu'un éther cyclique comme le diomnne ou le tétrahydrofurarrne, un amide substitué, comme le diméthyformamide ou le diméthylacétamide, ou dans un nitrile tel que l'acétonitrile. La réaction de l'halogénure de carbamoyle avec un alcool 30 ou un phénol est de préférence effectuée en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base organique tertiaire comme la triéthyl-aminé, la triméthylamine, la pyridine ou la collidine, ou une base inorganique comme un bicarbonate de métal alcalin, ou mieux un carbonate de métal alcalino-terreux tel que le carbonate de calcium. 35 L'introduction directe de groupes protecteurs hydrocar- byloxycarbonyle peut être réalisée par la réaction du composé de la formule II avec, entre autres, un ester approprié d'un acide halofcirmique, de préférence un ester chloroformique ou fluoroformi-que. C*est ainsi que la réaction avec l'ester t-butylique de l'a-40 cide fluoroformique sert à introduire un groupe -COOC(CH^)^, tandis 71 23118 12 2104820 qu'un groupe -COOCHgCCl^peut Stre introduit par réaction avec l'es ter 2,2,2-tri chloréthylique de l'acide chloroformique. Une réaction semblable avec l'ester benzylique de l'acide chloroformique v introduit un groupe -COOCH^oC^H^. 5 Les composés à atomes d'azote protégés peuvent être employés directement pour une condensation du genre de celle de Woodward, par exemple avec des acrylates de 3,3-diformyle et des réactifs semblables. Les composés de la formule IIA peuvent également Stre condensés avec ces réactifs sans risque d'attaque de 10 l'atome d'azote de la thiazolidine, en particulier lorsque celui-ci comporte des protons. C*est ainsi que les sels d'addition avec un acide des composés de la formule IIA avec entre autres des açides minéraux comme les acides chlorhydrique, sulfurique et phos phorique, et des acides organiques, tels que l'acide p-toluène 15 ou' l'acide trifluor^cétique sont des composés intermédiaires de valeur pour diverses synthèses» Dans les acides forts, on peut égalepent obtenir des protons sur l'atome d'azote de la p-lactame. Les sels d'addition avec un acide des composés de la formule II sont également utilisés pour la préparation des bases correspon-20 dantes de mélanges qui en contiennent, par exemple par une cristal lisation fractionnée. Les composés de la formule II et leurs sels d'addition avec un acide, leurs dérivés 4-halocarbonyle et les composés de la formule IIIA constituent de nouveaux composés utiles pour les 25 synthèses, dont question plus haut, et constituent un autre objet de l'invention. L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs» EXEMPLE 1 30 3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R), 5(R)-bicyclo^~2,2,07-heptane Une solution de 3-benzyl-4»7-diaza-6-oxo-2-t*hia-1 (R), 5(R)-bicyclo^"3,2,0_7-hept-3-ène (1 g ; 4,55 moles) dans le tétra-hydrofuranne (50 ml) et l'eau (0,5 ml) contenant de l'amalgame d'à luminium(provenant de 3,5 g d'aluminium) (cf. Fieser et Fieser, 35 "Reagents for Organic Synthesis", Wiley, New York, 196?, p. 20) est agitée à une température au voisin-age de 20°Co A des interval les de 30 minutes, on ajoute de nouvelles quantités d'eau (0,5 ml) La réaction est surveillée à l'aide d'une chromâtographie sur couche mince sur gel de silice Merck F254 et en employant comme sol 71 z.:118 13 2104820 vant un Mélange 1 î 1 de benzène et d'acétate d'éthyle et lorsque la totalité du produit de départ est transformé en un composé plus fortement polaire, on filtre la suspension» Le filtrat, évaporé sous pression réduite, donne le composé indiqué en tête sous for-5 me d'un solide incolore cristallisé (0,805 g ; rendement de 80 # ). Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne ce composé sous forme d'aiguilles incolores ; point de fusion 175-177°C ; /"a /p1 + 37° (c 1, tétrahydrofuranne) ; ^ (CHBr-,) 3420 et • ÏJ A BqX O j) 3336 (NH), 1780 cm"' (p-lactame) ; NMR (60 MHz, c^-DMSO, *6):1,74 10 (NH), 2,70 (G^H^), 4,58 (doublet ; J = 4 Hz ; H^), 4,90 multiplet de 1 proton \ «Jjj jj ** 4 Hz, = 7 Hz, Jg j* ~ 1 Hz £ H^), 1 * * 5 4 ' 5 59 / 5,50 multiplet de 1 proton ; JH^ = 12 Hz> JH3,PhCH2 " 6 Hz 5 6,38 double doublet ; J » 12 Hz et 7 Hz ; H^), 6,62 et 6,98 (partie AB d'un système ABX ; Jp^cn = 14 Hz, qjj » 6 Hz ; —2 3, —2 15 PhCHg) (Trouvé : C 60,2 ; H 5,4 ; N 13,0 ; S 14,7 CnH12N20S donne C 60,0 s H 5,5 ; N 12,7 ; S 14,6 %). EXEMPLE 2 3-benzyl-4-chlorocarbonyl-4.7-diaza-6~oxo-2-thia-1 (R). 5 (R)— bicyclo /~3.2.0 7-heptane« 20 Une solution de triéthylamine (1,4 ml j IQmmoles) dans du tétrahydrofuranne sec est traitée à 0°C avec une solution de phosgène dans l'éther (29,4 *1 ; contenant 1,0 g de C0C12 ; 10,1 mmoles). Après une agitation d'une minute, la suspension est traitée avec une solution de 3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R), 25 5(R)-bicyclo/""3,2,0_7-heptane (1,0 g ; 4,5mmoles) dans du tétra-hydrofuranne sec (10 ml)„ Après 5 minutes à la température ordinaire, on filtre la suspension et l'évaporation du filtrat conduit à un solide cristallisé. On ajoute de l'éther (15 ml) et filtre cette suspension, obtenant le chlorure de carbamoyle sous forme 30 de prismes incolores, dont le point de fusion est de 164-166°C (décomp) ; /"a 7n - 436° (c 0,44 ï chloroforme î (CHBr-,) 3360 (NH), 1780 (p-lactame) et 1730 cm (NC0C1 ) ; NMR (100 MHz, CDCl^, ): 2,70 (C^H^), 3,45 (NH), 4,32 multiplet de 1 proton, H-^), 4,63 (multiplet de 1 proton,) ,4,90 (doublet Jg H = 4,5 Hz, H^),-35 6,62 multiplet de 2 protons,PhCh2) (Trouvé: C 50I7 °,^R 4,&; Cl 12,4; N 9,7 ;S 11,1# C12H11C1N202S donne C 51,0; H 3,9; Cl 12,5 ; N 9,9 ; S 11,3#). 71 2C"18 H 2104820 EXEMPLE 3 4-t-butoxycarbonyl-35 -bcnzyl-4.7--diaza-6-oxo-2-thia-1(R). 5 (R)-bicyclo /"3.2.0- 7-hcptanco » Une solution de 4-chlorocarbonyl-3 i -benzyl-4»7-diaza-5 6-oxo-2-thia-1(R), 5(R)-bicyclo ^~3,2,0_7-heptane (600 ng ; 2,12 nmoles) dans le t-butanol (80 ml) est chauffée pendant 4 jours à reflux avec du carbonate de calcium (Calofort U) (1,6 g). Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et filtré et le résidu lavé au benzène (15 ml)o L*évaporation du filtrat et des lavages au 10 benzène sous vide laisse une gomme brun foncée Une solution de cette gomme dans le benzène (250 ml) est lavée à l'eau (3 x 250 ml) et son évaporation sous vide donne une huile qui est soumise à une chromatographie de gel de silice Merck 0,05 à 0,2 mm (75 g), les fractions éluées par un mélange 1 : 4 d'acétate d'éthyle et de ben-15 zène conduisent par évaporation au 4-t=butyloxycarbonyl-3 5-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R), 5(R)-bicyclo ^""3,2,0_7-heptane sous la forme d'une poudre blanche (315 mg % 0,985 mole ; 47 %) qui par recristallisation dans un mélange 1 ! 1 de chloroforme et d'éther de pétrole (point d'ébullition 40 - 60°C) donne des lamelles fon-20 dant à 132-133°C (déc.) ; /~a_7p0- 307° (c, 0,38 ; chloroforme) ; o max.^dans bromoforme) : 3442 (NH), 3150 à 3600 (H20), 1782 (p-lactame), 1706 cm~^ (> NCOgR), T. (100 MHz s solution de CDCl^) 2,70 singlet de 5 protons , phényle protons, 3,70 (1 proton; P-lactame NH), 4,60 quartet de 1 proton, partie X d'un système 25 ABX; 8,5 Hz ; Jpy 3,0 Hz ; H^), 4,66(doublet de 1 proton, J 5 Hz ; H^) , 4,88 (doublet de 1 proton, J 5 Hz ; H^), 6,55 (octet de 2 protons ; partie AB d'un système ABX ; 13,3 Hz ; 8,5 Hz ; 3,0 Hz), 8,46 ( singlet de 9 protons ; (CH^)^G)0 Trouvé : C 56,9 ; H 5,7 ; N 8,8 ; S 9,8 56. Cl6H20N203SoH20 30 donne : C 56,8 ; H 6,3 ; N 8,3 ; S 9,6 fo)„ EXEMPLE 4 (15.5R)-47»diaza-3 £-méthyl-6-oxo-2-thiabicvclo /"3.2.0 7-heptane Une solution de (1R,5R)-4,7-diaza-6-oxo-3-phénoxy-méthyl-2-thiabicyclo ^~3,2,0_7-hept-3-ène (3 g ; 0,013 mole) dans 35 du tétrahydrofuranne purifié (160 ml) est agitée pendant 1 heure avec des copeaux d'amalgame d'aluminium (12 g), en ajoutant en même temps 1 ml d'eau. Le mélange est ensuite filtré sur kiesel-guhr, lavé avec un excès de tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé jusqu'à un résidu huileux» La trituration de celle-ci 40 dans l'éther conduit à des prismes incolores du composé indiqué 71 23118 15 2104820 en tête* (0,99 g J 53,5 %) i point de fusion ï 140,5-150*0 ; CaJ d -74,5° (c 1, tétrahydrofuranne) ; ,omaXe (CHBr^) 3380 et 3308 (deux NH) et 1760 c*"1 (p-lactame) ; NMR (60 MHz, CDC13, EXEMPLE 5 (1R.5R)-4-chlorocarbonvl-4.7-diaza-3 e-méthvl-6-oxo-2-thiabicvclo-10 {1.2.0 7-heotane. Une solution de ( 1R,5R)-4,7-diaza-3-méthyl-6-©xo-2-thiabicyclo ^"3,2,0_/-heptane (0,58 g ; 4,03 ««oies) dans du tétrahydrofuranne anhydre (116 «1), contenant de la triéthylamine (0,73 *1 ; 5,1 «moles) est traitée pendant iune minute à 21#C par 15 une solution de phosgène dans l'éther anhydre (10,8 ml), cette solution étant préparée avec 6,9 g (0,07 mole) de phosgène dans 134 *1 d'éther anhydre. On ajoute ensuite 60 ml d'éther anhydre et on sépare le précipité par filtration. Le filtrat évaporé jusqu'à l'état solide donne par trituration dans l'éther des pris-20 mes blancs du composé indiqué en tête; (0,55 g ; 66,5 #) ; point de fusion : 106-108*C ; ^"*a530° (c, 1, tétrahydrofuranne); V max (CHBr3) 3390 (NH), 1785 (p-lactame) et 1748 cm"1 (C0C1) î NMR (60MHz, CDC13,-c)i 3,00 (NH), 4,10 (multiplet, 5-H)4,50(doublet J 5 HZ,1-H),4,74( 0-35,0: H 3>4î 01 17,3.1 H"t3,6j S 15,5#). EXEMPLE 6 (1R.5R)-4.7-diaza-3-méthyl-6-oxo-4-t-butvloxvcarbonvl-2-thiacvclo-/~3.2.0 7-heptane. 30 Une solution de (1R,5R)-4-chlorocarbonyl-4,7-diaza-3- méthyl-6-oxo-2-thiabicyclo ^"3,2,0^7-heptane (0,4 g ; 1,94 mmole) dans du t-butanol anhydre (40 ml), contenant du carbonate de calcium (1,5 g ; 15 mmoles) est chauffée pendant 48 heures à reflux Après filtration sur kieselghur et lavage du gâteau de filtration 35 par l'acétate d'éthyle, on évapore le filtrat jusqu'à une gomme. Celle-ci est redissoute dans du suifoxyde de diméthyle (1,5 ml) et laissée au repos pendant 3 heures à 22°C. On ajoute ensuite 60 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on évapore 40 la couche organique, obtenant une mousse. La chromâtographie sur 16 71 23118 2104820 :• l gel de silice (5 g), le solvant étant un mélange 7 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, conduit à des prismes blancs du composé indiqué en tête ; 0,16 g ; 34 %)} point de fusion 107-108°C; 378° (jç 0,52 ; tétrahydrofuranne) ; -ùmax (CHBr^) 3394 (NH), 177# 5 (p-lactame) et 1705 cm"1 (COgR) ; NMR (60 MHz, CDC13, 17):3,5 (NH) 4,22 (multiplet, J 4»5 Hz, 5—H), 4,64/(doublet, J 4,5, 1-H), 4*98 (quartet, J 6 Hz, 3-H), 8,19 (doublet, J 6 Hz, CH^) et 8,52 2"C(CH3)3_7. ( Trouvé î C 48,9 ; H 6,5 ; N 11,9 J S 13,1 \ C10H16N2°3S donne J C k9'2 i H 6,6 J N 11,5 ; S 13,1 10 ... • diaza-7- EXEMPLE 7 ( 1 R,5R)-3-benzvl-4T7->^Isopropénvl-(tétrahvdropyran-2-vl) /méthvl-6-oxo-2-thiàblgycLoo/~3.2.0 7-heptane» Une solution de 1-oxyde de (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-dimé-thyl-3-hydroxy-6-phénylacétomidopéname (2 g ; 6,2mmoles) dans du 15 dihydropyranne sec (30 ml) est chauffée à reflux pendant 6 heures. On élimine ensuite le dihydropyranne sous pression réduite et obtient un mélange des éthera tétrahydro.py rany liques du produit de départ sous forme d'une gomme jaune. Une solution de cette gomme dans.l'acétate d'éthyle (30 ml), contenant du phosphite de trimé-20 thyle (1,3 ml ; 11,0n*oles) et du carbonate de calcium (1 g) est chauffée à reflux pendant 36 heures. On sépare le solide par filtration et le solvant est éliminé sous pression réduite. Une solution de la gomme obtenue dans le tétrahydrofuranne (100 ml), contenant 1 ml d'eau, est agitée avec de l'amalgame d'aluminium. 25 A des intervalles de 30 minutes, on ajoute des quantités supplémentaires d'eau (1,0 ml). La réaction est contrôlée par dmmatqgcajfaie en couche mince, le solvant étant un mélange 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, et lorsque la totalité du produit de départ est transformée en un composé plus fortement polaire, on filtre la sus-30 pension et on évapore le filtrat jusqu'à une gomme jaune. Une solution de cette gomme dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) est traitée avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Il y a séparation d'un solide blanc, qui est filtré. Une suspension de qe solide dans l'acétate d'éthyle est lavée par du bicarbonate de so— 35 dium aqueux. La couche organique, qui se sépare, est évaporée à siccité. Une solution du résidu dans l'éther conduit à la précipitation de prismes incolores du composé indiqué en tête ; (600 mg ; 26 71 ?.:"18 2104820 5,37 (multiplet del proton, 3-H), 4,57 et 4,64(=CH2), 5,01 et 5,36 (N-ÇH-OTHP et -CqJ) , 6,30 et ^8,4 ( _ ), 6,76 multiplet de 2 protons PhCH^). 8,21 (CH^). ' EXEMPLE 8 5 Acide (1R.5R)-g-isopropényl-g 1/~3-benzyl-4»7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo /"*3.2,0 /-hept-7-yl 7 acétique» On agite de l'acétate de 2', 2*, 2'-trichloréthyl-(1R, 5R)-g-isopropényl-a- >/~3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiacyclo ^~3,2, 0_7-hept-3-én-7-yl_7 (',4 g ; 0,0031 mole) pendant 3 heures à 19°C 10 avec de la poussière de zinc (2 g) dans l'acide fornique (30 ml). On"élimine ensuite la poussière de zinc par filtration et on évapore la solution d'acide fornique à siccité. Le résidu est séparé ensuite en une phase acétate d'éthyle et une phase bicarbonate de sodium aqueux. Après lavage à l'acétate d'éthyle, on acidifie la 15 phase aqueuse par l'acide formique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. L'évaporation de ce dernier conduit au composé indiqué en tête ; (0,77 g ; 78 $); point de fusion 134-137°C (décomp); /~a_7p^- 200° (ç, 1,00 ; dioxanne) ; i) max (CHBr^) 3510 (monomère COOH), 3350 (NH), 2.600 (dimère COOH), 1750 (p-lactame), 1720 20 (monomère COOH), 1690 (dimère COOH) et 910 cm"1 (=CH2) ; 1 (CDCl-j avec 2 gouttes de DMSO) : 2,71 singlet;protons phényle), 3,00 (large bande î NH et COOH), 4,24 (doublet, J 4 Hz ; 5-H), 4,90 (doublets couverts, 1-H), 4,92 (singlet ; «CHg), 5,29 (multiplet; 3-H), 5,34 (singlet ; ^CHCOOH), 6,23 (singlet ; -CH2Ph) et 8,15 25 (singlet ; CH3). ( Trouvé : C 58,6 ; H 5,8 ; N 8,5; S 9,5 C16H18N203S. 0.5H20 (327) donne : C 58,6 ; H 5,8 ; N 8,6 ; S 9,8 %). EXEMPLE 9 Acétate de 2', 2', 2*-trichloréthyl-(1R,5R)-g-isopropylidène—a-30 /~3-benzyl-4.7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo /~3,2.07-hept-7-vle 7 De l'acétate de 2', 2',2'-trichloroéthyl-(1R,5R)-g-iso-propylidène-a-/~3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo /~3,2,0_7-hept-3-én-7-yle_7 (1,13 g ; 0,0025 mole) est agité pendant 4 heures avec de l'amalgame d'aluminium, préparé avec de l'aluminium en pou-35 dre (1g), dans 70 ml de tétrahydrofuranne, ajoutant toutes les 30 minutes 0,1 ml d'eau. On sépare ensuite l'amalgame par filtration, on lave au tétrahydrofuranne et on évapore. Le résidu (1,1 g) soumis à une chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange de 25 t d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétro-40 le, bouillant entre 40 et 60°C, permet de récupérer d'un côté ' COPY 18 71 20118 . 2104820 0,74 g (66 % ) de produit de départ, ainsi que 0,13 g (12 %) du composé indiqué en tête, qui fond à 118-121°C ; ^ max (CHBr^) 3350 (NH), 1760 (p-lactame) et 1740 cm""1 (ester non saturé) ; V (GDCl^)! 2,71 (singlet ; protons phényle ), 4,12 (doublet, J 4 Hz; 5 5-H), 4,81 (doublet, J 4 Hz ; 1-H), 5,04 et 5,41 (quartet AB, J 12 Hz ; -CHgCCl^), 5,25 (multiplet ;-3-H), 6,55 et 6,37 (partie AB d'un système ABX, J^g 14 Hz ; 5 Hz, Jg^ 6 Hz ; -ÇH^Ph), 7,73 et 8,02 (CH3)0 10 EXEMPLE 10 (1R.5R)-3-benzvl-4.7-diaza-6-oxo-2-thia-4-(2',2*,2*,-trichloro-éthoxvcarbonvl)bicvclo ^~3.2,0_7-heptane. Une solution de (1R,5R)-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicylo ^~3,2,0_/-heptane (0,5 g ; 2,38 mmoles) dans du N,N-15 diméthylacétamide (12,5 ml) et du cyanure de méthyle (5 ml) est traitée pendant 1 heure à 20°C par le chloroformiate de 2,2,2-trichlor-éthyle (0,5 ml ; 3,9 mmoles). On ajoute ensuite une quantité supplémentaire de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle(0,5 ml); 3,9 mmoles) et on poursuit la réaction pendant 1 heure encore. 20 On verse ensuite dans un excès de solution de bicarbonate de sodium saturée et on extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml) la phase organique étant lavée à l'eau, séchée et évaporée jusqu'à une gomme, la trituration de celle-ci dans l'éther conduit au composé indiqué en tête sous forme d'un solide cristallisé incolore?(0,43 g ; 49%); 25 point de fusion 161-162°C ; ^~ ne); NJ max (CHBr^) 3 440 (NH), 1790 (p-lactame), 1730 (C^R) et 746 cm"1 (phényle); NMR (CDClj, ): 2,70 (phényle), 3,44 (NH), 4,50 et 4,52 (multiplet 5-H et 3-H), 4,84 (1-H, doublet, J 5 Hz), 5,04 et 5,25 (quartet AB, J 13 Hz, -fil^CC^), 6,24 et 6,78 (multi-30 plet de 2 protons, J 2 et 9 Hz). Trouvé : C 42,3 ; H 3,2 ; Cl 26,9 ; N 7,3 ; S 8,3 %. C^H^CijNgO^S donne : C 42,5 ; H 3,3 i Cl 26,8 ; N 7,1 ; s 8,1 %). EXEMPLE 11 (1R,5R)-3-benzvl-4-henzvloxvcarbonvl-4.7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-35 /"3.2.0 7-heptane. Une solution de (1R,5R)-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo /"3,2,0_7-heptane (0,5 g ; 2,3 mmoles) dans de la py-ridine anhydre (5 ml) est traité à 0°C par du chlorure de benzylo-xycarbonyle (5 ml). Après deux heures, on verse le mélange dans un excès d'acide chlorhydrique 2N et on extrait à l'acétate 71 28118 19 2104820 d'éthyle (30 «1). Après lavage à l'eau et séchage, 1'évaporation conduit à une huile qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (7,5 g), les solvants étant d'abord le benzène, puis un mélange 4 î 1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient le 5 composé Indiqué en tête sous forme d'un solide cristallisé blanc. (0,1 g » 12,5 ît); point de fusion 118-121 °C ; y?raa>. (CHBr^) 3415 (NH), 1780 (p-lactame), 1710 (COgR) et 749 cm"1 (Ph), NMR (CDCl^, t): 2,4 à 2,9 (multiplet, Ph), 3,74 (NH),-4,58- (multiplet, 3-H et 5-H)f 4,78 (-OGHgPh), 4,91 (doublet J 5 Hz, 1-H), 6,30 «t 6,83 10 (multiplet, -CH^Ph). EXEMPLE 12 Diéthvl malonate de 2-(1'R.5'R)-3'-benzvl-4'.7'-diaza-6«-oxo-2'- _ thiabicvclo /"3.2.0 7-hept-7*-vle. On agite du diéthyl de malonate de 2-(1,R,5,R)-(3t-15 beniyl-4'-,7 '-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo £"3,2,0_/-hept-3'-én-7'-yle) (0,5 g ; 0,0014 mole) pendant 1,5 heure à 28"C dans du tétrahydrofuranne (20 ml), contenant de l'eau (0,4 ml) avec de l'amalgame d'aluminium, préparé avec 2 g d'aluminium en poudre. On filtre ensuite la suspension et on soumet le filtrat, après 20 concentration, à une chromatographie sur gel de silice (30 g)dans des mélanges chlorure de méthylène-acétone, dans des proportions allant de 98 : 2 à 90 : 10 et on obtient le composé indiqué en tête (0,37 g ; 74 f>) sous forme d'une gomme ; p (CHBr^) 3312 (NH), 1770 (p-lactame) et 1746 cm"1 (ester), t? (CDCl^).'2,73 (sin-25 glet ; protons phényle), 4,11 et 4,81 (2 doublets, J 4 Hz } (protons p-lactame), 5,00 (singlet ; -CH (COOEtJg), 5,2 & 5,4 (partie I d'un système ABX, Ph-CHg-CH), 5,75 (quartet, J 7 Ht ; - CHgCH^), 6,4 à 7,0 (partie AB d'un système ABX, Ph-CHg-), 7,55 (large singlet ; N-4 H), 8,72 et 8,79 (2 triplets, J 7 Hz j CHgCH^). 30 II est à noter que la préparation des produits de départ employés dans les exemples 1, 4et7 à 9 est déprite dans les demandes de "brevet mentionnées au début de la description. La préparation du produit ée départ de l'exemple 12 est décrite dans la demande de brevet en France déposée ce jour par la Demanderesse pour "Intermé-35 diaires pour la synthèse de céphalosporines, pénicillines et antibiotiques analogues, et leur préparation". 71 28118 20 2104820 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule générale 10 ( II ), dans laquelle R"*" est le résidu d'un radical acyle R^CO- contenant de 1 à 21 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale H1 15 20 N S i i " 1 i- avec un agent réducteur susceptible de réduire un imino-thio-éfeher en un amino-thio-éther. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 25 que le groupe acyle R1C0- duquel dérive R1 est un groupe de formule R^nHgjj-CO- ou Ru0 CHg-CO- dans lesquelles Ru est un groupe acyle carbocyclique ou hétérocyclique insubstitué ou substitué ; cycloal-coyle insubstitué ou substitué, cyclohexadiinyle ou hétérocyclique non-aromatique ou méso-ionique et n est un nombre entier de 1 à 4. 30 3. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule I avec un agent réducteur contenant du métal dissous. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent réducteur comprend un amalgame d'alumin&men présence de 35 l'eau. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme le composé de formule II en un dérivé à atome d'azote protégé de formule 71 23118 2104820 R - S H (III), —NH dans laquelle R" désigne un groupe pouvant etre sélectivement et servant à protéger un atome d'azote secondaire, par réaction du composé de formule II avec un réactif susceptible d'introouire le grou- p pe protecteur R . 6. Procédé suivant la revendication caractérisé en ce que le groupe protecteur F1" est un radical hydrocarbvloxycarbonyle ou arylmetiayle substitué ou non ou un groupe rrulfényle substitué. 7. Procéda suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on introduis dans ur composé de formule II un groupe protecteur _ 2 n hyd r oc arbyl oxyc a r bony 1 par réaction de celui-ci avec un dihalo-Scnure rie carbonyle, oui vie- de la réaction de l'halogénure de carbamoyle ainsi obtenu avec un alcool ou un phénol ou un de leurs dérivés . . Procédé suivant la revendication ô, caractérisé en ce n que le groupe protecteur •aydrocarbyloxycar'bonyle P." est introduit; dans un composé de la i'ornu.1 e n. p.v.r réaction de celui-ci avec un ester d'acide haloforrai que. 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce Pc qu'on fait réagir- un composé de formule R r N 1 I H "H (IA) 0 XxR4 laa ueile TOU > ^ Y , cane lequ R R ue± R est ur; radical ..^droxyle y.: a;:ii:io protège, avec un a^ent r-aucteur susceptible de réduire un Imino-thlo-e'cher en ur: r^ni no-thio-éther i|Q pour obtenir un composé de formule 71 23118 2104820 H ( IIA) qui peut, ai on le désire, être transformé en un dérivé à atome d'azote protégé de formule générale R N R' H V Tir r (IIIA) N. "H R" en faisant réagir le composé- de formule ilA avec un réactif sus cep-tible d ' introduire un groupe protecteur R'". 10. Procédé selon la revend.ica.tion o} caractérisé en ce que R est un éther ou un uréthane tel qu'un groupe earboxylamino estérifié. 11. Procédé suivant la revendica.tion caractérisé en ce que l'on fait ensuite réagir un composé de formule IIA ou IIIA avec un agent susceptible d'enlever le groupe protecteur du groupe R, h promouvant ainsi l'enlèvement du groupe P et la formation soit un composé de formule II suivant la revendication 1, soit un composé de formule III suivant la revendication . i - îoraDosés de forn.ule 1 VJ r> ' £5 R R3-N r 0^ ( IV) "H \r4 h0 dans laquelle R^ est le résidu d'un radial acyle R^CO- contenant 71 28118 23 2104820 20 •x de 1 à 21 atomes de carbone, ïr un atome d'hydrogène, un radiaal halocarbonyle ou un radical protecteur d'un atome d'azote tertiaire, susceptible d'être enlevé sélectivement, et R^ un atome d'hydrogène, et les sels d'addition avec un acide des composés dans lesquels R^ 5 est un atome d'hydrogène. 13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R1 est un radical benzyle ou phénoxyméthyle. 14. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R est un radical hydrocarbyloxycarbonyle ou arylméthyle sub- 10 stitué ou non ou un groupe sulfényle substitué. 15. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce 4 que R est un groupe I5 P> - >— dans lequel R est un radical hydroxyle ou amino protégé. 16. Un composé suivant la revendication 12, choisi parmi le 3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-thia-1(R), 5(R)-bicyclo/-3,2,0_7~heptane, le 3-benzyl-4-chlorocarbonyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R), 5(R)-bi-cyclo /~3,2,0_7~heptane, le 4-t-butoxycarbony1-3 6 -benzyl-4,7-dia-za-6-oxo-2-thia-l(R), 5(R)-bic/elq/~3,2,0_7-heptane, le 3-méthyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R), 5(R)-ticyclo/-3,2,0_7-heptaneJ le 3-mé-thyl-4-chlorocarbonyl-4,7-diaza-2-thia-l(R), 5(R)-bicyclq/~:3,2,07-heptane et le 4-t-butoxycarbonyle-3 €, -méthyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia -1(R), 5(R)-bicyclo/-3,2,07-heptane.