i 2053004 La présente invention a trait à des l,4-benzodiazépin-2-on-3s substituées en position 1 par un groupe carboxylalcoyle de ia formule générale Y-COOH 5 dans laquelle Y représente un groupe alcoyle ou al?ényle ayant 1 f 2 à 10 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur p ou amino, R représente un atome d-'hydrogène, un groupe alcoyle f 'Z inférieur, hydroxy ou alcanoyloxy inférieur et R^ représente un 10 groupe phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur ou amino, ou pyridyle, à des dérivés 4,5-dihydro et 4,5-dihydro-4-alcoyle inférieur correspondante, ainsi qu'à des sels de ces composés. 15 Suivant un aspect préféré de la présente invention Y est un groupe alcoyle ayant 2 à 6 atomes de carbone, R"^ est un groupe nitro ou un atome d'halogène, de préférence du chlore, de l'iode ou P *5 du brome, R' est un atome d'hydrogène et R est un groupe phényle, phényle substitué par de 1'halogène, de préférence du chlore ou •3 20 du fluor, ou pyridyle. lorsque R est un groupe phényle substitué par de l'halogène, on préfère que l'halogène soit substitué à la position ortho ou 2 ' . Lorsque R est un groupe pyridyj.e, on préfère nue le groupe pyridyle soit lié au noyau benzodiazépine par la position 2 du noyau pyridyle. Les dérivés 4,5-déhydro correspondant à 25 la formule I, c'est-à-dire ceux qui portent une double liaison 4,5 sont également préférés. Le terme "halogène" tel qu'il est utilisé ici désigne les quatre halogènes, c'est-à-dire le chlore, le fluor, le brome et l'iode, sauf autre indication. Le terme "alcoyle inférieur" désigne 30 des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée ayant L à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes BAD ORIGINAL 70 22948 2 2053004 méthyle, isobutyle, éthyle, propyle, butyle etc. Un groupe alca-noyloxy inférieur représentatif est le groupe acétoxy. Le terme "alcoyle" désigne des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à. 10, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. 5 D'une manière analogue, le terme "alcényle" désigne des groupes hydrocarbure oléfinique insaturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 10,-de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Les composés de la formule I ci-dessus forment des sels d'addition d'acides pharmaceutiquernent acceptables avec_ des acides orga-10 niques et inorganiquespharmaceutiquernent acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydriaue, l'acide sulfonique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide camphresulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide salicyclique, l'acide maléique etc. En 15 outre, les composés de la formule I sous la forme des sels d'addition d'acides pharmaceutiquernent non acceptables peuvent être transformés en sels d'addition d'aeides pharmaceutiquernent acceptables désirés par traitement du sel non acceptable avec un acide pharmaceutiquernent acceptable dans des conditions telles que les ions soient 20 échangés. Une autre méthode pour effectuer la substitution du sel d'acjdo consiste à transformer le sel d'acide non acceptable en la base libre et à former ensuite l'acide pharmaceutiquernent acceptable désiré par des méthodes connues. Selon un autre aspect de la présente invention, 13 cadre de la 25 formule I ci-dessus englobe les sels basiques du groupe acide car-boxylique. De tels sels sont fermés par échanges de l'ion d'hydrogène du groupe carboxyle avec un cation tel qu'un cation de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple l'ion sodium, l'ion potassium, l'ion calcium etc ou un cation complexe tel qu'un: 30 ion ammonium ou un ion ammonium substitué tel qu'un ion mono, di-ou irialcoylammonium ou un ion mono-, di- ou tjrihydroxyalcoyl&omo-nium, Les sels de base de la formule I sont facilement prépa rés à partir de l'acide libre par traitement de cet acide avec une base désirée selon des techniques connues. Comme e steeples de Vises préférées à cet effet, on .peut citer l'hydroxyde de sodium, j.p carbonate de sodium, 1'éthylènediamine, la dlethanolamine, la triétha-nolarnine ou le tris (bydroxyméthyl)aminométhane. bàd original 70 22948 2053004 Les solution de sels résultantes ont un pli légèrement alcalin, dépendant des concentrations désirées, la teneur en base est généralement d'un mole équivalent, sauf pour les bases plus faibles telles que le tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane qui nécessite un peu 5 plus d'un mole équivalent. Le pH de ces solutions se situe entre 7 et 10, généralement entre 8 et 9. Les composés de la formule I, dans un aspect du procédé de cette invention peuvent être préparés par réaction d'un composé de la' formule générale 10 II 12 "5 dans laquelle R , R et r ont la même signification que ci-dessus, ou d'un dérivé 4,5-dihyàro ou 4,5-dihydro-4-alcoyle inférieur correspondant avec un composé de la formule générale 15 X- III 20 25 dans laquelle Y a la même signification que ci-dessus, X représente un atome de chlore, d'iode ou de brome (le brome étant préféré), Z représente un groupe carboxyle ou un groupe transformable en un groupe carboxyle par hydrolyse, oxydation, nitro-sation, halogénation, etc; par exemple le groupe carobxy-alcçrle (-CGC alcoyle) ou carboxy-aryle (-CC0 aryle), carbcxy--aminé (-CGKr^), bydroxy-rnéthyle (-CH0GH), formyle (-CH0), cyano, méthyl-carbonyle (-CGCH^), anhydride, etc (de préférence Z est un groupe carboxyle ou carboxy-alcoyle, de la manière 1? pïus préférée un groupe carboxy-méthyle ou carboxy-éthyle), et, lorsque- Y n'est pas un groupe carbox^e, on teinsforme ledit précurseur du groupe carboxy en un groupe carboxy. Pour faciliter la réaction entre les composés des formules II et BAD OhîGINAL i 70 22948 4 2053004 III cj-dessus on préfère transfrmer initialement le composé de la formule II en le sel de sodium. De la manière la plus avantageuse, ceci est effectué par traitement du composé de la formule II avec un agent sodé réactif tel que l'hydrure de sodium. C'est la foi'œe 5 sodée du composé de la formule II qui, dans cet aspect préféré de l'invention réagit avec les composés de la formule III ci-dessus en fournissant les composés de la présente invention, par exemple les composés de la formule I ou des précurseurs intermédiaires, la transformation des précurseurs de groupes carboxy en groupes carboxyle peut 10 se faire par des processus bien connus. Ainsi, par exemple, lorsque des composés de la formule III ayant Z comme groupe carboxyalcoyle sont employés dans la réaction ci-dessus, il est nécessaire d'hydro-lyser le produit réactionnel de manière à obtenir les composés désirés dé la formule I. Une telle hydrolyse est effectuée facilement 15 en présence d'alcali dans les conditions conventionnelles. L'acide librxe désiré est obtenu après acidification avec un acide, par exemple un acide minéral ou un acide organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. On peut utiliser des méthodes semblables lorsque Y est un groupe carboxy-aryle ou anhydride. Un 20 groupe carboxy-amiiie peut être transformé en un groupe carboxy par traitement=avec de l'acide nitreux. Pour l'oxydation d'un groupe hydroxyméthyle ou d'un groupe formyle, le trait errent avec un permanganate, un peracide organique tel que les acides perbenzo'iques, l'acide perphtalique etc ou avec l'oxyde d'argent ou des agents 25 semblables, fournit le dérivé carboxy correspondant. Un groupe cya-no peut être hydrolyse par traitement avec un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué de manière à fournir l'amide correspondant qui, à son tour est transformé en le dérivé carboxy comme décrit ci-dessus. Un groupe méthyl-carbonyle peut être transformé en un groupe 30 carboxy par traitement avec un halogène, par exemple le brome, le chlore, l'iode, suivi d'une hydrolyse alcaline, par exemple avec l'hydroxyde de sodium. La réaction entre les composés de la formule III et le dérivé sodé de composes de la formule II peut être effectué en présence 35 d'un solvant organique inerte tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le S,lï-diEisthylformamide, le hexaméthylphosphoramide, le diméthylsulfoxyde etc. Les trois derniers solvants sont préférés. 70 22948 5 2053004 La. réaction est effectuée à une Température entre environ -10° et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre environ 40 et 80°. Les composés de la formule 1 de même que leurs sels pharmaceuti-5 queœent acceptables sont utiles comme agents pharmaceutiques et sont caractérisés par mie activité anti-convulsive, sédative et relâchant les muscles. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être 10 organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, 15 les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans des préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide , par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; soas forme liquides, par exemple de solutions, suspensions ou énulsions. Le cas échéant, les préparations 20 peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage et d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique eu des composés campons, et être combinés avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. 25 Un dosage pharmaceutique approprié peut contenir entre environ 2 et 200 mg des composés susmentionnés de la formule I ou une quantité correspondante d'un sel pharmaceutiquernent acceptable de ces composés. Des dosages oraux appropriés pour les mamnifères se situent entre environ 0,05 mg/kg par jour et environ 4 mg/kg par jour. Des 30 dosages parentéraux appropriés pour les mamnifères se situent entre environ 0,05 mg/kg par jour et environ 6 mg/l:g par jour. Cependant, pour chaque sujet particulier, il faut ajuster le dosage au besoins individuels conformément à l'avis du médecin traitant. Les dosages cités ici ne sont donc donnés qu'à i^'tre d'exemples. • ■ 35 Exemple 1 - - 20 g (0,0692 mole) de 7-chloro-5~(2-fluorophényl;-l,3-dihydro-2H—l,'4-benzodiazéjjin-2-one dans 100 ml de N,K-diméthylformamide sec bad ofi.ginal 70 22948 6 2053004 sont traités sous azote avec 8,4 g (0,206 mole) d'une dispersion à CO fo d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace et traité avec 12,6 g (0,83 mole) d'acide 3-bromo-propionique. La réac-5 tion est chauffée pendant 3 heures à 60°, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 150 ml de di-chloroffléthane et de l'acide chlorhydrique dilué. La couche aqueuse est rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et les couches sont séparées. La couche aqueuse est extraite avec du dichloro-10 méthane, acidifiée avec de l'acide acétique et le produit est obtenu par filtration. Après 2 recristallisations dans un mélange de mé-thanol et d'éther on obtient 11 g (44 %) d'acide 3-[7-chloro-5~(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodBzépin-l-yl ]—propioni-que sous forme de prismes jaunes pâles fondant à 184-188°. 15 Exemple 2 Une solution de 10 g (0,0346 noie) de 7-chloro-5-(2-flucrophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-be:azodiazépin-2-one dans 80 ml de N,]J-diméthyl-formamide sec sous azote est traitée avec 1,7 g (0,0415 mole) d'une dispersion à 57 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. 20 Après 30 minutes, le é-bromobutyrate d'éthyle est ajouté avec agitation et laissé au repos pendant 5 heures à la température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane. La solution est lavée avec 100 ml d'eau, 75 ffil de saumure saturée, desséchée sur du sulfate de 25 sodium anhydre et évaporée à sec. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 ml de benzène et chroma--tographiée sur une colonne d'alumine (150 g) à l'aide de 500 ml de benzène qui est jeté. Après élution avec 1 litre d'éther et 1,5 litres d'acétate d'éthyle, on obtient 11 g de produit qui est 30 cristallisé dans l'acide chlorhydrique éthanclique et dans l'éther. Après recristallisation dans l'éthanol et dans l'éthor, on obtient 9,8 g (64 c/°) de chlorhydrate de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2~oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-butyrate d'éthyle sci-s forme d'aiguilles jaunes pâles fondant à 196-198° (tube scellé). 35 Une solution de 4,5 g (0,0103 mole) de chlorhydrate de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l- 70 22948 7 2053004 butyrate d'éthyle dans 50 ml de méthanol est traitée avec 25 ml d'hydrcxyde de sodium 3® et 75 ml d'eau. Après une heure, la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré, rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et le méthanol est distillé. 5 la solution est lavée avec du dichlorométhne (2 fois 50 ml), acidifiée avec de l'acide acétique et refroidie dans un bain de glace. L'eau est décantée et le résidu est dissous dans 75 œl de dichloro-méthane, qui est lavé avec 75 ml d'eau, 50 ml de saumure saturé, desséchée et évaporée. Le produit est recristallisé dans un mélange 10 de méthanol, d'éther et d'éther de pétrole; on obtient ainsi. 3,4 g (87 f<>) d'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazépin-l-butyrique sous forme de baguettes blanches fendant à 173-178°. Exemple 3 - 15 Une solution de 10 g (0,0346 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-l,3"dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 70 ml de IT,K-diméthylformacide sec sous azote est traitée avec 1,7 g (0,0415 mole) d:une dispersion à 57 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après 30 minutes, la solution est refroidie à 10°, 10,8 g (0,0519 nio-20 le) de 5-bromovaléaie d'éthyle sont ajoutés avec agitation et la solution est agitée pendant 18 heures à la température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu lest dissous dans 100 ml de dichlorométhane qui est lavé avec 100 ml d'eau, 75 ml de saumure saturée, desséché et évaporé à sec. L'huile est 25 transformée en ."le sel par cristallisation dans l'acide chlorhydrique éthanolique et dans l'éther. Le sel est recristallisé dans un mélange d'êthanol et d'éther; on obtient ainsi 7 g (45/°) de chlorhydrate ie 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydr o-2-oxo-2H»l,4-benzo-diazépin-l-vaiér-a'ce d'éthyle sous forme de prismes jaunes pâles 30 fondant â 137-147° (tube scellé). Une solution de 5,0 g (0,011 mole) de chlorhydrate de 7-chlcro-p-(2-f"luorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-bensodia zépin-l-valéra-te d'éthyle dans 250 ml de méthanol est traitée avec 25 ml (0,025 mole) d'hydroxyde de sodium ll-î et liGO ml d'eau, et après 18 heures, 35 1s. solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3K» rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et le méthanol est éliminé par distillation. La solution est lavée avec 125 ml de 70 22948 8 2053004 dichlorométhane, acidifiée avec de l'acide acétique» refroidie et décantée à partir du produit brui,. le résidu est dissous dans 100 m de dichlorométhane, lavé avec 100 ml d'eau, 75 ml de saumure saturé desséché et évaporé. L'huile est transformée en le sulfate acide 5 par addition d'une quantité équivalente d'acide sulfurique concentré à une solution aeétonique du produit et par addition consécutiv d'éther jusqu'à précipitation. Le précipité est recristallisé à partir d'un mélange a'acétoreet d'étherj on obtient ainsi 3,5 g (65 f°) du sel sous forme de prismes blancs fondant à 205-209°. 10 L'acide libre est libéré à partir du sel pur et recristalisé à vpartir d'un mélange de dichlorométhane, d'éther et d'hexane; on obtient ainsi l'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3~dihyàro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l~\ralsrique sous forme de prismes blancs fondant à 115-118°. 15 Exemple 4 Une solution de 10 g (0,0346 mole) de 7-chloro-5-(2-fli>„oro-phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de K.lf-diméthylformamide sec est traitée avec 3,8 g (0,0795 mole) d'un^ dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale. La 20 solution est agitée sous azote pendant une heure, refroidie dans un bain de glace:et traitée avec 10,8 g (0,0415 mole) d'acide -.j-brorno-décanoique. Le mélange est agité pendant 18 heures à la tem pérature ambiante, pendant 8 heures à 50° et pendant 2 heures à 80°. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résjdu est 25 dissous dans 100 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué, lavé avec 100 ml d'éther et acidifié avec de l'acide acétique. Après refroidissement dans un bain de glace, l'eau est décantée et 1'nu.ile résultante est dissoute dans du dichlorométhane. La solution est séparée de l'es; résiduelle, desséchée sur du sulfate de sodium anrydre, traitéeavec 30 d.u charbon de bois et évaporés à sec. Le résidu est dissous dans 50 de benzène et chroœatographié sur 250 g de gel de silice avec 2,5 litres de benzène servant d'éluant. Après évaporation du benzène, on obtient 3,8 g d'acide 7-chloro-5-(2-fluorojhényl)-l,3-di-hydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-J-décr'no11que sous foros d'une 35 huile non cristallisée. 70 22948 9 2053004 Exemple 5 Une solution de 10 g (0,0355 noie) de 1,3-dihydro-7-nitro-5~phe-nyl-2H-l,4-benzodia23pin-2-one dans 75 ml de N,K-diméthylformamide sec sous azote est traitée avec 3,4 g (0,0816 mole) d'une disper-5 sion à 57 d'hydrure de sodium dans de l'huile .minérale. Après 0,5 heure, la solution est refroidie à 10° et traitée avec 6,5 g (0,042 mole) d'acide 3-bromopropionique. Le mélange est chauffé à 55° pendant 5 heures, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est traité avec 100 ml d'hydroxyde d'ammonium 10 dilué, qtii est alors lavé avec 100 ml de dichlorométhane. la couche basique est acidifiée avec de l'acide acétique, refroidie et la solution est décantée. Le résidu est dissous dans le dichlorométhane qui est séché et concentré à un petit volume. Le produit est obtenu par filtration et il est recristalisé'dans le méthanolj on obtient 15 ainsi 3,7 g (30 fo) d'acide 7-nitro-5-phény 1-1,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazépin-l-propionique sous forme de prismes blancs fondant à 198-206° (tube scellé). Exemple 6 Une solution de 10 g (0,0317 mole) de 5-(2-clilorophényl)-l,3-20 dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de N,N-di- méthylformamide sec sous azote est traitée avec 3,05 g (0,0729 mole) d'une dispersion à 57 ^ d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale * O \ et après 30 minutes, le mélange est refroidi à 10 a.près addition avec agitation de 5,8 g (0,038 mole) d'acide 3-bromopropionique. 25 La solution est chauffée à 55° pendant 5 heures. Les solvants sont éliminés sous pression réduite et le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane. La solution est extraite avec 10n ml d'hydroxyde d'ammonium dilué. La couche basique est acidifiée avec de l'acide acétique, refroidie et la solution est décantée de l'acide. Elle 30 est ensuite dissoute dans 100 ml de dichlorométhane qui est lavé avec 100 ml d'eau, 75 ml de saumure saturé, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le produit est r-ecristaliisé 2 fois dans le méthanol. On obtient ainsi 1,2 g (10 fc) d'acide 5-(2~cv:.:.!;>rGphényl )-7-nitro-l, 3-dihydro-2-oxo-2H--l, 4-berizodiazépiri.--•^5 1-propionique sous forme de prismes jaunes p£les fondant à 188-191° (tube scellé). bad original 70 22948 10 2053004 Exemple 7 Une solution de 10 g (0,0333 mole) de 1,3-dihydro-5-(2-fluoro-phényl)-7~nitro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de î«,îf—dimé— thylformamide sec sous azote est traitée avec 3,2 g (0,0765 mole ) 5 d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57 dans de l'huile minérale. Après 30 minutes, la réaction est refroidie à 10° et traitée avec 6,1 g (0,0399 mole) d'acide 3-bromopropionique. La solution est chauffée à 45° pendant 6 heures, puis le solvant c-st éliminé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange de 100 ml 10 de dichlorométhane et 100 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué. La couche basique est séparée, acidifiée avec de l'acide acétique, refroidie et la couche aqueuse est décantée. Le précipité est recristallisé dans le méthanol; on obtient ainsi 2,3 g (19 %) d'acide 5-(2-f luorophényl)-7-nitro-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-pro-15 pionique sous forme de prismes blancs fondant à 188-192°. Exemple 8 Une solution de 10 g (0,0316 mole) de 7-broiao-l,3- dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de K,K-diméthylforinamide sec est traitée avec 3,1 g (0,0726 mole) d'une dispersion 20 à 57 fo d'hydrure de sodium sous azote. Après 30 minutes, la solution est refroidie à 10° et traitée avec 5,8 g (0,0378 mole) d'acide 3-bromopropionique. Le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 5 jours. L'acide chlorhydrique (3^0 est ajouté jusqu'au pïï 9 et les solvants sont éliminés sous pression réduite. 25 Le résidu est dissous dans 300 ml de dichlorométhane et 200 mi d'hydroxyde d'ammonium dilué sont ajoutés. Les couches sont séparées et la couche basique est acidifiée avec de l'acide acétique. Le mélange est refroidi et l'eau est décantée. Le résidu est dissous dsns 100 ml de dichlorométhane, lavé avec 100 ml d'eau, 75 ml de saumure 30 saturée, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit" est cristallisé dans le méthanol, puis recrisiallisé dans un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane; on obtient ainsi 1,0 g (8 f") d'acide 7-bromo-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lB-l,4-benzod-'iazépin-l-propionique sous forme de baguettes jaunes pelles 35 fondant à 102-109°. bad original 70 22948 ii 2053004 Exemple 9 A une solution de 7,6 g (20 mmoles) de 5-(2-fluorophényl)-l, 3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 250 ml de tétrahydro-furane sec, on ajoute 3,3 g (30 mmoles) de t-butoxyde de potassium 5 et 8 g (40 mmoles) de 4-bromobutyrate d'éthyle. Le mélange est agité jusqu'au lendemain à la température ambiante (24 heures), filtré à travers de la célite et concentré sous vide. Le résidu est dissous dans l'éther et filtré à travers 40 g d'alumine. Les premiers 150 ml de l'éluat sont recueillis. Le résidu restant après-éliaiina-10 tion du solvant sous vide est dissous dans l'éther "et traité avec 5 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 10N; on obtient ainsi 5,6 g (50 ^S) de chlorhydrate de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-one-l-butyrate d'éthyle fondant à 183-187°. Par recristallisation dans ]e mélange éthanol/éther, on obtient des 15 priâmes jaunes fondant à 187-189°. Une solutiœ de 3,5 g (66 mmoles) de chlorhydrate de 5-(2-fluoro~ phényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-one-l-butyrate d'éthyle dans 100 ml de méthanol est traitée avec 13,2 ml d'hydroxyde de sodium IN, chauffée sur un bain de vapeur pendant une heure, puis 20 diluée avec 100 ml d'eau. Le méthanol est éliminé sous vide et le produit précipite par addition d'acide acétique. Le précipité est recueilli et recristallisé dans le benzène; on obtient ainsi 1,7 g (55 fo) d'acide 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzo-àiazépin-2-one-l-butyrique fondant à 190-192°. Après recristallisa-25 ti.on dans le mélange chloroforme/hexane, on obtient dés prismes incolores fondant à 190-192°. La substance de départ peut être préparée comme suit: Une solution de 10;75 g (50 mmoles) de 2-amino-2'-fluoro-benzo-phénone dans 100 ml d'acide acétique glacial est chauffée à 80°, et 30 une solution de 8,2 g (50 mmoles) de monochlorure d'iode dans 25 ml d'acide acétique est ajoutée. Ce mélange est laissé au repos à la température ambiante penctat 2 heures, puis il est versé sur de Ha glace. Le produit est extrait avec du chlorure de méthylène et la solution de chlorure de péthylène est lavée à neutralité avec une solu-35 tion de bicarbonate de eudium. Le résidu restant après concentration de la solution de chlorure de méthylène sèche (sulfate de sodium) est cristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 4,8 g (28 9», point de 70 22948 12 2053004 fusion à 90-102°) de 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophénone brute. Après recristallisation dans l'hexane, puis dans le mélange éthanol/ eau, on obtient des aiguilles oranges fondant à 102-105°. Un mélange de 32,1 g (94,3 mmoles) de 2-amino-21-fluoro-5-iodo-5 benzophénone, 40,2 g (17,6 ml, 0,2 mole) de bromure de bromoacétyle et 500 ml de benzène, est chauffé sous reflux pendant 2 heures, refroidi, neutralisé avec l'hydroxyde d'ammonium dilué, et dilué avec du chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide à 10 environ 200 ml. Après addition d'éther de pétrole il y a précipitation de 30 g de 2-bromo-2'-(2-fluorobenzoyl)-4'-iodoacétanilide fondant à 148-151°. Après recristallisation dans 1* éthanol, on obtient des aiguilles blanches grisâtres fondant à 150-151°• Un mélange de 27 g (58,5 mmoles) de 2-bromo-2'-(2-fluorobenzoyl)-15 4'-iodoacétanilide et de 750 ml d'ammoniac anhydre est agité sous un condenseur à neige carbonique pendant 5 heures, puis on laisse évaporé l'ammoniac jusqu'au lendemain. Une suspension du résidu daiïs 1,2 1 de pyridine est agitée et chauffée sous reflux pendant 2 heures, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est réparti 20 entre le chlorure de méthylène et l'eau. La phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Par cristallisation du résidu dans l'éther, on obtient 17,2 g (77 i») de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazé-pin-2-one fondant à 221-223°. Par recristallisation dans 1'éthanol, 25 on obtient des aiguilles blanches fendant à 222-224°. Exemple 10 A une solution de 22,8 g (60 mmoles) de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dibynro-7-iodo-2ii-l,4-benzodiazépj.n-2-one dans 300 ml de tétrahydro-furane sec on ajoute 10,1 g (90 mmoles) .de t-butoxyde de potassium 30 e"k 25 g (3 20 mmoles) de 5-bromovaléate d'éthyle. Le mélange est agité scus reflux pendant 5 heures, refroidi, filtré à travers de la céiite pour éliminer les substances organiques et concentré sous vide. Le résidu est dissous dans l'éther et le produit précipité par barbetage dam, l'acide chlorhydrique; on obtient ainsi 17,6 g 35 (53 ?") de chlorhydrate de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodip.zépin-2-one-l-valérate d ' éthyle fondant à 80-90°. Par recristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient des 70 22948 13 2053004 prismes jaunes fondant à 119-122°. Une solution de 5,4 g (10 mmoles) de chlorhydrate de 5-(2-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-one-l-valérate d'éthyle dans 100 ml de méthanol est traitée avec 20 ml d'hydroxyde 5 de sodium.1E, chauffée sur un "bain de vapeur pendant une heure, puis diluée avec 100 ml d'eau, le méthanol est éliminé sur un évaporateur rotatif. La solution trouble est alors filtrée à travers de la céiite et le produit précipité par addition d'acide acétique; on obtient ainsi 4,2 g d'acide 5-(2-fluorophényl-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-10 benzodiazépin-2-one-l-valérique brut. Exemple 11 Une solution de 10 g (0,037 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4-benzodiazép.ine et de 70 ml de N,N-diméthylformamide est traitée à 0-5° avec une solution de 1,03 g (0,045 mole) de 15 sodium dans 10 ml de méthanol. Le mélange est alors agité pendant 15 minutes à la température ambiante et refroidi à 5-10°. A cette température, 9,5 g (0,053 mole)de J^romocrotonate de méthyle sont ajoutés et le tout est agité jusqu'au lendemain. Après concentration sous pression réduite, le résidu est réparti entre l'eau et le 20 chlorure de méthylène, après quoi le phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée. L'huile restante est chromatographiée avec du "benzène sur de l'alumine (150 g, neutre, activité III). Les fractions uniformes sont combinées, concentrées et cristallisées dans 25 l'éther. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 5,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-2-oxo-5-phény1-2E-1,4-benzodiazépin-l-croto-nate de méthyle fondant à 125-127°. Conformément à la méthode décrite ci-dessus, on obtient, à partir de 10 g de 7-chloro-l,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4—benzodiazépine 30 et de 11,7 g de j'-bromc-crotonate de tert. bu c;yle , 5,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4-ber.zodiazépin-l-crotonate de butyle fondant à 164-166° après recristallisation dans l'acétonitrile. Une solution de 10 g de l'ester tert.butylique ainsi obtenu dans 350 ml de xylène est chauffée à reflux pendant une heure avec 4,6 g 35 d'acide p-toluènesuifonique monohydraté. Après refroidissement, le précipité jaune est aspiré, lavé avec de l'éther, dissous dans 400 ml de méthanol chaud, et, après addition de 800 ml d'éther, refroidi 70 22948 14 2053004 sur de la glace. On obtient 10,5g de p-toluènesulfonate de l'acide 7-chloro-l,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-3-crotoni-que fondant à 268-270° (déc.). la même substance est obtenue par saponification du 7-chloro-l,3-5 dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-l-crotonate de méthyle décrit ci-dessus. Exemple 12 Une solution de 10 g (0,037 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine dans 125 ml de N,N-diméthylfor-10 œamide est traitée, à' la température ambiante et sous azote, avec 215 g (0,045 mole) d'une suspension à 50 i° d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après agitation pendant 30 minu+es et refroidissement à 0°, une solution de 11,1 g (0,053 mole) de 4-bromo-2,2-diméthyl-butyrate de méthyle dans 30 ml de N,N-diméthyl-formamide 15 est ajoutée au mélange qui est alors chauffé à 50° pendant 15 heures. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite, le résidu est réparti entre du chlorure de méthylène et de l'eau, après quoi la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée 20 à sec. L'huile restante est chromatographiée avec du benzène sur 200 g d'oxyde d'aluminium (neutre, activité III). Après recristallisation dans le méthanol, les fractions uniformes fournissent 98 g de 7-chloro-l, 3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-l-ct,ct-diméthyj-butyrate de méthyle fondant à 130-132°. 25 Une suspension agitée de 6,0 g (0,015 mole) de l'ester ainsi obtenu dans 30 ml d'éthanol est traitée avec 70 ml d'hydroxyde de sodium 1 ON chauffé à reflux pendant une heure; on obtient ainsi une solution jaune claire. L1éthanol est alors évaporé sous vide, la solution aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle et le pH 30 est fixé à 5-6 avec de l'acétate d'éthyle. Le précipité est aspiré, lavé avec de l'eau et desséché à 80°/10 mm dans une étuve. 5,5 g d'un produit brut sont obtenus; point de fusion à environ 150°. Après cristallisation dans l'éther isopropylique, en obtient une pondre cristalline jaune claire qui fond à environ I20L avec 35 dégage/sent de gaz; étant donné qu'il est difficile de débarrasser ce produit de l'éther isopropylique, la poudre est dissoute dans l'acide chlorhydrique 2N et reprécipitée dans une solution d'acétate 70 22948 15 2053004 de sodium. Après dessiccation à 80°/l0 mm dans une étuve, on obtient 3,0 g d'acide 7-chloro-l,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-l,4-benzodiazé-pin-~l-a,a-diméthylbutyrique pur fondant à 176-178°. Exemple 13 5 Une solution de 15 g (0,0515 K) de 7-chloro-4,5-dihydro-5- (2-fluorophényl)-3H~l,4-benzodiazépin-2(lH)-one dans 50 ml de N,B-diméthylformamide est traitée avec 2,7 g (0,0567 M) d'hydrure de sodium à 50 /o dans de l'huile minérale sous azote. Le mélange est refroidi dans un bain de glace et 11,8 g (0,0567 M) de 5-bromo-10 valérate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte avec agitation. Après 68 heures à la température ambiante, la solution est évaporée à sec. le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane, lavé avec 50 ml d'une solution saturée de saumure, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. 15 Le résidu est dissous dans50 ml d'éthanol et un excès de 10 i<> d'une solution d'acide chlorhydrique dans 1"éthanol est ajoutée. La solution est évaporée à sec et le sel est recriyta'llisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther; on obtient ainsi le chlorhydrate de 7--chlor o-5- ( 2-f luorophényl )-l ,3,4,5-t étrahydro-2-oxo-2H-l, 4-20 benzodiazépin-l-valérate d'éthyle sous forme de baguettes blanches fondant à 162-164° (tube scellé). Exemple 14 Méthode A; Une solution de 7 g (0,0154 M) de chlorhydrate de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3,A,5-t étrahydro-2-oxo-2H-l,4-25 benzodiazépin-l-valérate d'éthyle dans 100 ml de méthanol est traitée avec 46,6 ml (0,0466 M) d'hydroxyde de sodium IN, puis 140 ml d'eau sont ajoutés avec agitation. Après 18 heures à la température ambiante, le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 31ïs rendu basique-avec de l'hydroxyde d'ammonium et le méthanol est 30 éliminé sous vide. la solution est extraite avec 100 ml de dichlorométhane efc la couche d'eau est acidifiée avec de l'acide acétique, le liquide surnageant est décanté. L'huile restante est dissoute dajas 75 "il de dichlorométhane et lavée avec 50 ml d'une solution de saumure saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et- éva-35 porée à sec. Le résidu est recristallisé dans le méthanol; on obtient ainsi 1'acide 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-2-oxo- 70 22948 16 2053004 2H-l,4-benzodiazépine-l-valérique sous forme de prismes blancs fondant à 149-154°. Méthode B: Une solution de 5,7 g (0,0147 M) d'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3dihydro-2--oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-valériaue 5 dans 100 ml d'acide acétique est traitée avec .25 ml d'eau et 4,4 g d'.oxyde de platine. le mélange est hydrogéné à la pression atmosphérique jusqu'à adsorption de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est éliminé par filtration à travers de la céiite. La solution est rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium, acid: 10 fiée avec de l'acide acétique et l'huile obtenue est récupérée pardi cantation du liquide surnageant. L'huile est ensuite dissoute dans 50 ml de dichlorométhane, lavée avec 50 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans le méthanol; on obtient ainsi l'acide 15 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzo-diazépin-l-valérique sous forme de prismes blancs; point de fusion et point de fusion mélangé avec un échantillon .préparé selon la méthode A ci-dessus à 149-155°. Exemple 15 20 Une solution de 4,7 g (0,01 H) de chlorhydrate de 7-cbloro-5-(2-fluorophényl)-4-méthyl-l,3,4,5-tétrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazé-pin-l-valérate d'éthyle dans 60 ml de méthanol est traitée avec 25 ml (0,025 M) d'hydroxyde de sodium IN avec agitation, puis 70 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité à la tem 25 pératare ambiante pendant 20 heures. Après première acidification avec de l'acide chlorhydriqe 3U, la solution est rendue basique avec de l'ammoniac et le méthanol est élimine sous vide. La solution est extraite avec du dicnlorométhane (50 m'i ) et la couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide acétique. Le précipité est 30 récupéré par filtration, lavé avec de l'eau et recristallisé dans le méthanol; on obtient ainsi l'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-4-méthyl-l,3,4,5-tétrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l--valéri que sous forme de prismes blancs fondant à 167-174°. la substance de départ utilisée ci-dessus reut être préparée corn 35 me suit: A 9,6 g (0,0229 M) de 7-chloro-5~(2-fluorophéiiyj } -1,3,4,5-tétra-hydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-valérate a'éthyJ e dans 100 ml de 70 22948 17 2053004 N,N-diméthylformamide on ajoute 3,9 g (0,0274 M) d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange réactionnel à 45° pendant 2 heures après addition de 2 g (0,014M) d'iodure de méthyle. le mélange réactionnel est alors maintenu à 55° pendant 4 heures, le solvant est 5 éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 75 ml de dichlorométhane. La solution est lavée avec 50 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué, 50 ml de saumure saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 25 ml d'éthanol et 10 ml (0,084 M) d'acide chlorhydïique éthanolique 8,4N sont 10 ajoutés. La solution du sel est évaporée à sec et le produit est cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther; on obtient ainsi le 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-4-méthy1-1, 3 > 4,5-tétrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-valérate d'éthyle sous forme de prismes blancs fondant à 158-167° (tube scellé). 15 Exemple 16 L'activité pharmacologique d'une série de composés de la présente invasion est déterminée par des tests standards. Les composés de la présente invention employés dans ces tests sont les suivants: 1'acide 3-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-20 benzodiazépin-l--yl]propionique (composé A)} l'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépine-l-butyrique (composé B); l'acide 7-chloro-5-(2-fIuûrophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-valérique (composé C); l'acide 7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-propionique (composé 25 D); l'acide 5-(2-chlorophényl)-r 7-nitro-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-1-propionique (composé E); 1'.acide 5-(2-fluorophényl)-7-nitro-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-propionique (composé F) ; 1'acide 7-bromo-5~(2~pyridyl)~2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazépin-l-propionique (composé G). 30 Pour démontrer l'influence critique de la longueur de la chaîne alcoyle en position 1 (symbole Y contenant'2 à 10C) un composé avec seulement 1C dans cette chaîne a été également testé, c'est-à-dire l'acide 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-one-l,4-benzo~ diazépin-.!-yl]acétique appelé ccuposé H. Ce composé a une constitu-35 tion représentative des composés de l'invention en ce qui concerne les substituants. 70 22948 2053004 Les tests employés dans cette expérience sont les suivants: Test de la grille inclinée Ce test est utile pour la détermination de l'activité relâchant les muscles. On administre le médicament à tester à des groupes do 5 6 souris mâles (dose maximale de 500 mg/kg), puis on les laisse pendant au moins 4 heures sur la grille inclinée de manière à observer les effets paralytiques assez importants les faisant dégringoler de la grille inclinée, lorsqu'on a observé une activité, on examine d'autres doses jusqu'à ce qu'on ait trouvé 2 doses pour lesquelles 10 un certain nombre d'animaux, pas tous, dégringole. Les dosespour lesquelles les souris dégringolent de la grille inclinée du fait de symptômes toxiques ou à la suite d'une excitation ne sont pas comptées pour le calcul de la dose paralytique moyenne La DP^q est déterminée à l'aide d'un graphique sur lequel le pourcentage de 15 souris paralyséesest tracé en fonction de la dose. La DP^q est définie comme la dose en mg/kg qui fait dégringoler 50 fo des souris. Test du ehoc par les pattes Ce test fait apparaître les composés ayant une activité relâchant les muscles. Une paire de souris est enfermée dans un cylindre de 20 1 litre placé sur une grille communicant le choc par les pattes. Pendant une période de 2 minutes, on provoque au moins 5 épisodes de combat. Les paires de souris sont marquées et traitées préalablement avec un dosage oral une heure avant le deuxième choc. On utilise des doses croissant de manière logarithmique jusqu'à un maximum 25 de 100 mg/kg. On appelle (dose bloquant à 100 %) la dose pour laquelle les trois paires ne combattent plus. Test du chat non anesthésié On traite des chats par -voie orale et on observe s'ils présentent des symptômes -généralement l'ataxie. Un chat est utiJi-sé à une 30 dose de 50 mg/kg. Si on observe une activité, on utilise jusqu'à 3 chats par dose. Les résultats indiquent la dose active minimale. Ce test est utile pour déterminer l'activité relâchant les aascles. Test antimétrazole Ce test fait apparaître l'activité anti-convuls.ive des composés 35 chez les souris. Le composé à tester est administré par voie orale à des groupes de 4 souris en diverses doses. Une heure plus tard, du métrazole (à une dose qui, selon une détermination préalable, 70 22948 19 2053004 est suffisante pour provoquer des crises convulsives dans tous les animaux à tester -environ 125 mg/kg) est. administré par voie sous-cutanée et les animaux sont observés quant à leur protection vis-à-vis des crises convulsives. On enregistre le nombre d'animaux pro-5 tégés des convulsions. la dose pour laquelle 50 °/o des animaux sont protégés des crises convulsives est exprimée par la DE^q. Test du choc électrique maximal Lorsqu'un courant de 30 mA (environ 6 fois supérieur au seuil) est appliqué au moyen d'électrodes pendant 0,2 secondes à la cornée 10 des souris, on observe une crise tonico-clonique maximale. Les symptômes de la crise maximale chez les souris sont: la flexion des muscles fléchisseurs de la patte postérieure dans la phase tonique et une phase de contraction clonique du corps, les souris sont examinées 24 heures avant l'essai, pour être sûr qu'elles répondent normale-15 ment. Dans l'examen général, un composé est administré par voie orale en différentes doses à des groupes de 4 souris. Une heure après l'administration du médicament, on applique le choc de 30 mA. La disparition des contractions des muscles extenseurs de la patte postérieure est le critère de l'activité. Lorsqu'on observe l'activité, 20 on réadministre le composé à d'autres groupes jusqu'à réapparition de la phase d'extension. La dose en mg/kg empêchant l'extension de la patte postérieure chez 2 de 4 animaux est enregistrée comme la DEj-q. 8 animaux sent employés par groupe de dosage. Test de l'électrochoc minimal 25 On provoque des crises en appliquant du courant aux yeux des souris à l'aide d'électrodes cornéennes. Une goutte de soluté isotonique de chlorure de sodium est placée sur chaque oeil des souris et les yeux sont amenés en contact direct avec les électrodes. Toutes les souris sont initialement soumises à un choc de 6,0 mA 30 pendant 0,2 seconde. Seuls les animaux ayant une crise minimale sont utilisés dans le test. Lorsqu'une période de 24 heures est eooulée, le composé à essayer est administré à des groupes de 4 animaux en différents dosages. Après un intervalle d'une heure, les animaux sont encore soumis à un choc de 6,0" mA. Le critère de 35 l'activité est la protection v.\.s~à~vis d'une crise minimale provoquée avec cette intensité de- courant. Les doses efficaces (DEn„) 50 sont déterminées pour des composés actifs, 8 animaux étant utilisés 70 22948 20 2053004 par groupe de dosage. Les résultats des tests susmentionnés sont rassemblés dans le tableau 1. o o m m o CM Grille inclinée Composé -^50 Choc par les pattes, dose bloquant à 100 io mg/kg H CM Composé A Composé B Composé C Composé D Composé E Composé F Compo'sé G Composé H 30 40 20 200 40 100 350 400 40 20 10 *100 10 40 >100 *100 00 0\ Csl Csl O Tableau I Chat non- Anti- Choc Choc snesthésié métrazol max. min. DEM mg/kg DEç0 mg/kg DE^Q mg/kg DE Q mg/kg 4 6,74 137 >800 14 91 t-800 5 186 >800 102 800 >800 >5 1,4 >800 >800 20 6,3 290 -7800 50 345 455 800 s. 800 70 22948 22 2053004 En comparant les résultats pour le composé H et les composés A, B;et G substitués d'une manière correspondante, on se rend compte qu'une activité supérieure est présentée par ces derniers composés dans lesquels 3.e. chaîne alcoyle contient plus de 1 carbone, c'est-5 à-dire, 2, 3 ou 4 etc. Ceci est tout à fait inattendu dans le domaine des benzodiazépines où l'on a observé que l'activité due à un substituant décroît lorsque la longueur de la chaîne alcoylène portant le substituant croît. Exemple 17 10 Une solution pour l'application parentérale contient-les ingrédients suivants: acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-àihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l- butyrique 51 mg 15 diéthanolamine 21 mg alcool "benzyiique 10 mg eau pour injection q.s. La solution ci-dessus a un pH à environ 8,9. Après stockage pendant un mois à 55°» cette solution présente une décomposition 20 d'environ 3 ce qui correspond à une stabilité utile. 70 22948 23 2053004 Revendications 1. Un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiasépine de la formule générale Y—COOH dans laquelle Y représente un groupe alcoyle ou alcényle ayai t 5 2 à 10 atomes de carbone, représente un atome d'halogène f d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur ou amino, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy ou alcanoyloxy inférieur et R^ représente un groupe phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, un 10 groupe trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur ou amino, ou pyridyle, de dérivés 4,5-dihydro et de dérivés 4,5-dihydro-4-alcoyle inférieur correspondants ainsi que de sels de ces composés, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale 15 X- Y Z III dans laquelle Y a la même signification que ni-dessus, X représente un atome de chlore, d'iode ou d.e brome (le brome étant préféré), Z représente un groupe carboxyle ou un groupe transformable en un groupe carboxjle par hydrolyse, oxydation, nitro-20 sation, halogénation, etc., avec un composé de la formule générale bad original 70 22948 24 2053004 H R" ] .N II 1 2 "5 A - * dans laquelle R , R et r ont la meme signification que ci- dessus, ou un dérivé 4,5-dihydro ou 4,5-dihydro-4-alcoyle inférieur corres-5 pondant, et, lorsque Z n'est pas un groupe"carboxyle, on transforme ledit précurseur du groupe carboxy en un groupe carboxy, et, le cas échéant, on transforme le produit ainsi obtenu en unœl correspondant . 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 10 utilise un composé de départ de la formule III dans laquelle Y est un groupe alcoyle et en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule II (dérivé 4,5-déhydro). 3. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise une substance de départ de la formule III 15 dans laquelle Z représente un groupe cardxy-alcoyle (-COO-alcoyle), carboxy-aiyle (-COO-aryle), carboxyamine (-COffi^), hydroxy-méthyle (-CH^CH), formyle (-CH0), cyano, méthylcarboxyle (-COCH^) ou anhydride. 4. Un-procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caracté->0 risé en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule III dans laquelle Y est un groupe alcoyle ayant 2 à 6 atomes de carbone. 5. Un procédé suivant l'une des revendications 1, 2, 3 et 4, caractérise en ce qu'on utilise un composé de départ de là formule II 1 2 dans laquelle R est un groupe nitro ou halogéno, R est un atome 25 d'hydrogène et R^ est un groupe phényle, halogénophényle ou pyri-dyle-(2). • 6. Un procédé suivant la revendication caractérisé en ce que H"1 "est un groupe chloro, bromo ou iodo. 7. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que 70 22948 25 2053004 est un groupe o-chlorophényle ou o-fluorophényle. 8. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2-oxo~2H-l,4-benzodiazépin-l-propionique. 5 9- Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-butyrique. 10. Un procédé suivant l'une des revendications là 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3- 10 dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-valérique. 11. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-décanoïque. 12. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7» caracté- 15 risé an ce qu'on prépare l'acide 5-(2-ehlorophényl)-7-nitro-l,3- dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-propionique. 13. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 5-(2-fluorophényl)-7-nitro-l,;3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-propionique. 20 14. Un procédé suivant l'une des revendication là 7» caractérisé en ce qu'o±i prépare l'acide 7-nitro-5-phény 1-1,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzoûiazépin-l-propjonique. 15. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 7-bromo-5-(2-pyridyl)-2,3-âihy]ro- 25 2-oxo-lK-l,4-benzodiazépin-l-propionique. 16. Un procédé suivait l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7 -iodo-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-butyrique._ 17. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caracté- 30 risé en ce qu'on prépare l'acide 5-(2^fluorophényl)-l,3-dihydro- 7-iodo-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-valérique. 18. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 7-chloro-5-phény1-1,3-âihydro~2-oxo-2H-1,4-benzodiazépin-l-crotonique. 35 19. Un procédé suivari. l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 7-chloro-5-phényl-l,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazépin-l-(a,a-àimétby1-butyrique). 70 22948 26 2053004 d'une 20". Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 19. 21. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale 5 dans laquelle Y représente un groupe alcoyle ou alcényle ayant 2 à 10 atomes de carbone, R"*" représente un atome d'halogène, d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur ou amino, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 7 inférieur, hydroxy ou alcanoyloxy inférieur et R représente un 10 groupe phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur pu amino, ou pyridyle, les dérivés 4,5-dihydro -et dérivés 4,5-dihydro-4-alcoyle inférieur correspondants, de même que les sels de ces composés. 15 22. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale I selon la revendication 21 (dérivés 4,5-déhydro) caractérisés en ce que Y est un groupe alcoyle. 23. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 21, caractérisés en ce que ledit groupe alcoyle (Y) a uns chaîne contenant 20 2 à 6 atomes de carbone. 24. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 21, carac- *L 2 térisés en ce que R est un groupe nitro ou halogéno, r est un •z atome d'hydrogène et R est un groupe phényle,halogéno-phényle ou pyridyle. 25 25. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 24, carac-. térisés en ce que R1 est un atome de chlore, 26. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 24 r carac-térisés en ce que R"' est un groupe o-chloropiiényl e ou o-flucrophé-nyle. 70 22948 2? 2053004 27. L'acide 7-chloro-5-(2-fluorophényl)~l,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazépine-l-prcpion.ique. 28. L1 acide 7-chloro-5- ( 2-f luorophényl )-l, 3-dihydr o- 2--oxo-2K-1,4-benzodiaz épine-l-hutyriaue. 5 29. L'acide 7-chloro-5-(2-flDrophényl)-2,3- 30. L'acide 7-chloro-5-(2-fiuorophényl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzoàiazépin~l-décanoïque» 31. L'acide 5-(2-chlorophényl)-7-nitro-l, 3-dihydro-2--oxo~2H-l, 4-10 "benzodiazépin-l-propionique. 32. L1 acide 5- ( 2-f luorophényl )-7-*itro-l, 3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazépin-l-propionique. 33. L'acide 7-nitro-5-phényl-l,3-dihydro-2-oxo-2H-ls4-benzodia-zépin-l-propionique. 15 34. L'acide 7-brcmo-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-2-oxo -llî-l,4-benzodiazépin-l-propionique . 35. L ' acid e 5-(2-fluorophényl)-1,3-d ihydro-7-ioa o-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l-butyr;i.que. 36. L'acide 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2-oxo-2H-20 1,4-benzodiazépin-l-valérique. 37. L'acide 7-chloro-5-phény1-1,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiaz épin-l-cro tonique . 38. L'acide 7-chloro-5-phényl-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépin-l- («,a-diméthy1-butyrique). ' l'une 25 39. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des revendications 21 à 38. 40. Compositions ayant une action anti-convulsive, sédative et relâchant les musclgç^caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/les revendications 21 à 38 .ainsi qu'un véhicule 30 ou support pharmaceutique. 41. Compositions suivant la revendication 40, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dotage contenant 2 à 200 mg de substance active par unité de dosage. , 42. Compositions suivant la revendication 41» caractérisées ..on 35 ce qu'elles se présentent sous forme de comprimée, capsules, cachette suppositoires, ovules, ampoulés, etc. ! bad original 70 22948 28 2053004 43. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-convulsive, sédative et relâchant les muscles, caractérisé en l'une ce qu'un composé selon/des revendications 21 - 38 est mélangé, en tant que substance active, à des supports solides ou liquider, tcxi-5 ques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des e^igients. 44. Utilisation des composés suivant/des revendications 21 à 38 comme agents anti-convulsifs, sédatifs et relâchant les muscles. bad original