La présente invention concerne une méthode de traitement de l'inflammation chez l'homme ou l'animal utilisant de nouvelles compositions anti-inflammatoires contenant un acide, un ester ou un amide thiazolidine-4-carboxylique0 Plus particulièrement, elle 5 concerne l'application d'acides thiazolidine-4-carboxyliques comme ingrédient thérapeutique actif dans les méthodes et compositions décrites dans le présent mémoire» En conséquence, un des objets de la présente invention est de fournir une méthode de traitement de l'inflammation. Un 10 autre objet de la présente invention est de fournir une nouvelle famille de compositions anti-inflammatoires0 Ces objets et d'autres sont atteints par le traitement d'un état maladif présentant les symptômes de l'inflammation dans lequel on administre sous forme d'un dosage unitaire, une com-15 position pharmaceutiquement acceptable contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un acide, ester ou amide thiazolidine-4-carboxylique„ Les acides, esters et amides de l'invention peuvent être représentés par la formule suivante ï •e 11 S dans laquelle : 20 R, R.J, R^, Rj, R^ et Rg peuvent être chacun de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur (méthyle, éthyle, propyle, butyle, t-butyle, etco.), alcényle inférieur (vinyle, allyle, propényle, crotyle, etc.».)', alcynyle inférieur (éthynyle, propargyle, etc..)» cycloalcoyle (cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo-25 hexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, etc. naphtyle, benzyle), aryle substitué (p-chlorophényle, p-méthyl-phényle, m, p ou o-arninobenzyle, etc...), hétéroaryle (thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrimidinyle) ou hétéroaryle substitué et R^ peut être un groupe 30 hydroxy, alcoxy inférieur (méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, etc..), amino, alcoylamino inférieur (méthylamino, éthylamino, propylamino, etco.o), dialcoylami.no inférieur (diméthylamino, diéthylami.no, 70 39064 2 2070181 méthyléthylamino, etc» „. ) ou dialcoylamino inférieur alcoyle inférieur (diméthylaminométhyle, diéthylaminométhyle , diéthyl-aminoéthyle, etceo.)o les composés utilisables dans les compositions selon 5 1*invention peuvent être préparés par les méthodes antérieures décrites dans le chapitre 25 de Chemistry of Penicillin, Princeton Univers!ty Press, 1949® On peut préparer les composés acides selon 1*invention en. condensant le dérivé approprié de cystéine ou de pénicillamine avec des aldéhydes ou des cétones 10 dans une grande variété de solvants» y compris l'èau, l'alcool et l'acide acétique» Les thiazolidines peuvent aussi' être Obtenues dans des conditions anhydres0 Quand on emploie les esters de cystéine ou de pénicillamine au lieu des acides libres, on obtient les esters thiazoli-15 dine-4-carboxyliques correspondants» De même l'utilisation des dérivés amides de la cystéine ou de la pénicillamine donne 1'amide correspondant de l'acide thiazolidine-4-carboxylique. Ces derniers composés peuvent aussi être préparés à partir de l'ester par traitement avec l'aminé appropriée. 20 Les composés H-alcoylés peuvent être préparés par traite ment de l'acide thiazolidine-4-carboxylique avec un halogénure approprié (d'alcoyle, d'alcényle, etc0<>.) dans l'ammoniac liquide. Les composés N-acylés peuvent être préparés à la façon usuelle en traitant la thiazolidine parente avec 1'halogénure d'acide 25 approprié. Un mode de réalisation préféré de la présente invention est une méthode de traitement d'un état maladif présentant les symptômes de l'inflammation dans laquelle on administre au patient, sous forme de dosage unitaire, de 0,01 à 5 g d'un acide 30 thiazolidine-4-carboxylique par jour. Par rapport au poids, on préfère utiliser de 0,5 mg/kg à 70 mg/kg du composé d'acide . thiazolidine-4-carboxylique de l'invention,. Un autre mode de réalisation concerne des compositions pharmaceutiques sous forme de dosages unitaires contenant de 5 à 500 mg et de préférence de 25 35 à 250 mg d'un composé d'acide thiazolidine-4-carbo:xylique de la formule indiquée précédemment. L'acide 2-(2-thiényl)-L-thiazolidine-4-carboxylique, l'acide 2-cyclooc*tylthiaz6lidine-4-carboxylique et les esters et amides correspondants sous forme de dosages unitaires sont les compositions pharmaceutiquès préférées 70 39064 3 2070181 de la présente invention» Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme convenant à l'usage par voie orale, par exemple comme comprimés, suspensions aqueuses ou huileuses, poudres dispersa-5 blés ou granulés, émulsions, capsules dures ou molles, sirops ou élixirs. Les compositions destinées à l'usage oral peuvent être préparées selon toute méthode connue pour la fabrication des compositions pharmaceutiques et de telles compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les agents édul-10 corants, aromatisants, de coloration et de préservation pour donner une préparation pharmaceutiquement élégante et de goût agréable. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif, à savoir l'acide thiazolidine—4-carboxylique, en mélange avec les excipients non toxiques pharmaceutiquement acceptables convenant à la fabri-15 cation des comprimés. Ces excipients peuvent être par exemple des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou du phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple de l'amidon de maïs ou de l'acide alginique; des liants, par exemple 20 de l'amidon, de la gélatine ou de l'acacia et des lubrifiants par exemple, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou du talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et exercer ainsi une action 25 continue pendant une durée prolongée. Les formulations pour usage oral peuvent aussi être présentées sous forme de capsules de gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou 30 du kaolin ou sous forme de capsules de gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un milieu huileux, par exemple de l'huile d'arachide, de la paraffine liquide ou de l'huile d'oliveso Les suspensions aqueuses contiennent les acides, esters 35 ou amides actifs thiazolidine-4-carboxyliques en mélange avec les excipients convenant à la préparation de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents suspensifs, par exemple de la carboxyméthylcellulose sodique, de la méthylcellulose, de l'alginate 70 39064 4 2070181 de sodium, de la polyvinylpyrrolidme s de la gomme adragante et de la gomme dsacacia; des agents dispersants ou mouillants qui peuvent être un phosphatide existant dans la nature v par exemple la lécitMne, ou des produits de condensation d'un oxyde 5 d'alcoylène avec des acides gras, par exemple du stéarate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longue chaîne, par exemple de l'heptadécaéthylèneoxy-cétanol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels 10 dérivés d'acides gras et d'un hexitol, par exemple du mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, par exemple du mono-oléate de polyoxyéthylène sortitan. Ces suspensions aqueuses peuvent contenir 15 aussi un ou plusieurs agents de préservation, par exemple du p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs édulcorants comme du sucrose, de la saccharine ou du cyclamate de sodium ou de calcium0 20 On peut formuler les suspensions huileuses en mettant l'ingrédient actif en suspension dans une huile végétale, par exemple de l'huile d'arachide, d'olive, de sésame ou de coco ou dans une huile minérale comme la paraffine liquide» Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exem-25 pie de la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique0 Des agents édulcorants comme ceux cités plus haut et des agents aromatisants peuvent être ajoutés pour donner une préparation orale de goût agréable» Ces compositions peuvent être protégées par addition d'un agent anti-oxydant comme l'acide 30 ascorbique» Les poudres dispersables et les granulés convenant à la préparation d'une suspension aqueuse par addition d'eau comportent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de suspension et un ou plusieurs agents de 35 préservation,, Des agents de dispersion, de mouillage et de suspension sont illustrés par ceux qui ont déjà été mentionnés. D'autres excipients, par exemple des agents édulcorants, aromatisants ou colorants peuvent aussi être présents. 70 39064 5 2070181 les compositions pharmaceutiques selon la"présente invention peuvent aussi être' sous la forme d'émnlsions huile dans eau. la phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple de l'huile d'olive ou d'arachide ou une huile minérale, par exem-5 pie de la paraffine liquide ou des mélanges de ces huiles. Des agents émulsifiants convenables peuvent être des gommes naturelles, par exemple la gomme adragante, des phosphatides naturels, par exemple la lécithine de soja et des esters d'esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, par exemple le 10 mono-oléate de sorbitan et des produits de condensation desdits esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan» les émulsions peuvent contenir aussi des agents édulcorants et aromatisants» les sirops et élixirs peuvent être formulés avec des 15 agents édulcorants, par exemple du glycérol, du sorbitol ou du sucrose. Ces formulations peuvent aussi contenir un agent adoucissant, un agent de préservation et des agents aromatisants et colorants, les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation stérile injectable, par exemple sous la 20 forme d'une suspension aqueuse injectable stérile» Cette suspension peut être formulée de façon connue en utilisant les agents de dispersion, de mouillage et de suspension mentionnés précédemment. la préparation stérile peut aussi être une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non 25 toxique parent éralement acceptable, par exemple une solution dans le 1,3-butanediol. les compositions d'acide thiazolidine-4-carboxylique de la présente invention peuvent aussi être sous la forme de suppositoires pour lsadministration par voie rectale du médicament» 30 On peut préparer ces compositions en mélangeant le produit avec un excipient non irritant approprié qui est solide aux températures ordinaires mais liquide à la température rectale et qui, par conséquent, fondra dans le rectum pour libérer le produit. De telles substances sont le beurre de cacao et les polyéthylène 35 glycols. ,0n peut aussi préparer des gels et des crèmes de façon classique pour administration topique. les compositions pharmaceutiques peuvent être mises en comprimés ou autrement formulées de façon que, pour, 100 parties 70 39064 6 2070181 en poids de la composition, il y ait entre 5 et 95 parties en poids de l'ingrédient actif. Le dosage unitaire contiendra en général, entre environ 25 mg et environ 250 mg de l'ingrédient actif de la formule donnée précédemment® 5 De ce qui précède, il apparaît que les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale,, paren-térale, rectale et topiquement. Le terme parentéral tel qu'il est employé comprend l'injection sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrasternale ou les techniques d'infusion. 10 La posologie utilisée dans les méthodes selon l'inven tion est celle qui assure l'effet thérapeutique maximal jusqu'à ce qu'on obtienne un mieux, puis la quantité efficace minimale qui donne un soulagement. Ainsi, en général, les dosages sont ceux qui sont thérapeutiquement efficaces dans le traitement de 15 l'inflammation, de la douleur et de la fièvreo En général, la dose journalière peut être comprise entre 0,5 mg/kg et 70 mg/kg, en ayant à l'esprit, bien entendu, que, pour choisir le dosage approprié dans chaque cas spécifique, il faut tenir compte du poids du patient, de son état général, de son âge et d'autres 20 facteurs qui peuvent influencer sa réaction à l'égard du médicament. On pense que les compositions d'acide thiazolidine-4-carboxylique selon l'invention seront administrées dans des dosages unitaires contenant entre 5 et 500 mg d'ingrédient actif. Les 25 compositions préférées pour la facilité d'administration sont sous forme orale, par exemple, des comprimés ou des capsules contenant entre 25 et 250 mg d'acide thiazolidine-4-carboxylique. La présente invention est illustrée par les exemples qui suivent dans lesquels toutes les parties sont en poids. 30 Exemple 1 A. Un mélange de 250 parties d'acide 2-(2-thiényl)-L- thiazolidine-4-carboxylique et 25 parties de lactose est granulé avec de l'eau, et on y ajoute 100 parties d'amidon de maïs. La masse est passée à travers un tamis de 1,7 mm d'ouverture de 35 mailles. Les granulés sont séchés à une température inférieure à 60°Co Les granulés secs sont passés à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de mailles et mélangés avec 3»8 parties de stéarate de magnésium,, Ils sont alors pressés en comprimés convenant à 70 39064 7 2070181 1*administration par voie orale comme anti-inflammatoire, selon la méthode de l'invention. B. le 2-(2-thiényl)-l-thiazolidine-4-carbo:xylate de méthyle peut être formulé en comprimés selon le mode opératoire de la 5 partie A„ Co le 2-(2-thiényl)-l-thiazolidine-4-carboxamide peut être formulé en comprimés convenant à 1*administration orale selon le mode opératoire de la partie A. Exemple 2 10 Un mélange de 50 parties d'acide 2-cyclo-octylthiazo- lidine-4-carboxylique, 3 parties du sel de calcium de l'acide lignine sulfonique et 237 parties d'eau est passé au broyeur à boulets jusqu'à ce que la grosseur de substantiellement toutes les particules d'acide 2-cyclooctylthiazolidine-4-carboxylique 15 soit inférieure à 10 microns, la suspension est diluée avec une solution contenant 3 parties de earboxyméthylcellulose sodique et 0,9 partie de l'ester butylique de l'acide p-hydroxybenzoïque dans 300 parties d'eau. On obtient une suspension aqueuse convenant à l'administration par voie orale pour des buts thérapeutiques. 20 Exemple 3 Un mélange de 250 parties de 2-(2-thiényl)-l-thiazoli-dine-4-carboxylate d'éthyle, 200 parties d'amidon de maïs et 30 parties d'acide alginique est mélangé avec une quantité suffisante d'une pâte aqueuse à 10 $ d'amidon de maïs et granulé0 25 les granulés sont séchés dans un courant d'air chaud et les granulés secs sont passés à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de mailles, mélangés avec 6 parties de stéarate de magnésium et pressés en comprimés pour obtenir des comprimés convenant à l'administration orale. 30 Exemple 4 Un mélange de 500 parties de 2-cyclo-octylthiazolidine-4-carboxamide, 60 parties d'amidon de maïs et 20 parties de gomme d'acacia est granulé avec une quantité suffisante d'eau, la masse est passée à travers un tamis de 1,7 mm d'ouverture de mailles et 35 les granulés sont séchés dans un courant d'air chaud, les granulés secs sont passés à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de mailles, mélangés avec 5 parties de stéarate de magnésium et pressés en comprimés convenant à l'administration par voie orale. 70 "39064 a 2070181 D'autres exemples de composés préférés de l'acide thiazolidine-4~earboxylique selon 1* invention sont t - 1 ' acide 2 92-diméthyltMazolidine-4-carbosyliq.ue, - l'acide 2,2»5»5-tétraméthyltMazolidine-4-carbQX3rlique, 5 - l'acide 3-ét3ayltMazolidine-4~carboxyliqu.e, - l'acide 2-vinylthiazolidine-4—1carboxylique, - 1'acide 5-éthynylthiazolidine-4-carboxylique f - l'acide 2-p-chloroph.énylthiazolidine-4--carboxylique, - l'acide 5-naphtylthiazolidine~4-carboxylique et 10 - l'acide 2-pyrrolylthiazolidine-4-carboxylique. 70 39064 9 2070181 BErBKDIOAIIOHS 1 • Composition pharmaceutique sous forme de dosage unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé ayant la formule suivante s Rr 0 I! C B* R, X =2 V 5 dans laquelle R, R^, Rg, R^, R^ et Rg peuvent être chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcényle inférieur, aryle, aryle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué et Rp- peut être de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, 10 amino, alcoylamino ou dialcoylamino et un support pharmaceutiquement acceptable» 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est l'acide 2-(2~thiényl)-l-thiazolidine-4-carboxylique. 15 3o Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est l'acide cyclo-octylthiazolidine-4-carboxylique.