'1 L Rc 7 i I J J J I La présente invention concerne de nouveaux dérivés 20,21- dinoréburnaménine substitués ou non sur le carbone en position 14, un procédé pour leur préparation et leur application com- me médicaments. La présente invention a pour objet les produits de formule I: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe = CH 2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe = CH 2 et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en posi- tion 14-15 lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des- dits produits de formule I. Dans les produits de formule 1, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations = et el ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans. Dans les produits de formule I, lorsque R représente 2 2514357 un radical alcoyl, celui-ci peut se trouver dans l'une ou l'autre des orientations possibles autour de l'atome de carbone en position 14, ce qui détermine l'existence de deux isomères. Le terme alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. Bien entendu, les mélanges de différents isomères de formule I, et en particulier les mélanges d'épimères en posi- tion 14 des produits de formule I dans laquelle R représente un radical alcoyl entrent dans le cadre de l'invention. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, - iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques,tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide e, aéthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. La présente invention a en particulier pour objet: les produits de formule I ci-dessus caractérisés en ce que, dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques desdits produits de formule I; les produitstels que définis par la formule I ci-dessus dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E est saturé,et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optique- ment actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. Parmi les produits objet de l'invention, on retient plus 3 2514357 particulièrement: le ( 3 B, 16 =) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburna- ménine; le ( 3 s, 16 =), 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine; le ( 38, 16 =) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine; le ( 38, 16 =) 20,21-dinoréburnaménine. Selon l'invention, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racémiques ou optique- ment actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation, un produit de formule II: H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un produit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en posi- tion 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = CH 2, traite si désiré le produit de formule IA par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IB correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E ne porte pas de double liaison, endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et traite si désiré le produit de for- mule I obtenu par un acide minéral ou organique pour en 4 2514357 former le sel. Le produit de formule II utilisé peut l'être sous forme racémique ou optiquement active. Le ou les produits de formule I obtenus à partir du produit de formule Il le sont bien entendu, sous la forme stéréochimique correspondante. Le produit de formule II peut être utilisé sous forme de l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques Si tel est le cas, on peut obtenir le produit de for- mule I sous forme salifiée ou non selon les conditions opéra- toires choisies. Par déshydratation d'un produit de formule II dans le- quel R représente un radical méthyl, on obtient un produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liai- son endo en 14-15 et R représente un radical méthyl ou, ce même produit sous une forme isomère dans laquelle le cycle E ne porte pas de double liaison endo mais porte en position 14 un groupement CH 2 =, ou un mélange de ces deux formes iso- mères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: a) L'agent de déshydratation est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique ou un dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un chlorure d'acide. La déshydratation peut être réalisée dans un solvant tel que le toluène, le xylène, le tétrahydrofurane. La réaction de déshydratation est réalisée à une tempé- rature allant de la température ambiante à la température de reflux du milieu réactionnel. Par déshydratation d'un produit de formule II dans laquelle R représente un radical méthyl, on obtient: lorsque l'on opère en milieu anhydre et en utilisant un dérivé fonctionnel d'acide un mélange d'un produit de formule I dans laquelle R représente un groupe = CH 2, et son isomère de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liai- son endo et R représente un radical méthyl. Les deux isomères peuvent être séparés par exemple par 2514357 cristallisation sélective dans un solvant approprié lorsque l'on opère en milieu acide aqueux, on obtient en majeure partie, le produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R représente un radical méthyl. On peut obtenir à partir du produit de formule I dans laquelle R représente un groupe CH 2, l'isomère de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo et R représente un radical méthyl en traitant le premier produit par un acide en milieu aqueux L'acide peut être l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho- rique. b) L'agent de réduction auquel est soumis le produit de formule IA peut être l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium. La réaction de réduction est réalisée au sein d'un sol- vant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exem- ple un alcool comme l'éthanol, le propanol, le méthanol, un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène, le xylène. La réaction de réduction peut être réalisée à une tempé-. rature allant de -201 C à la température de reflux du milieu réactionnel. Elle est avantageusement réalisée à température ambiante. c) La réaction de salification est réalisée de façon usuelle par exemple au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'éthanol, le tétrahydrofurane, l'acétone, ou l'acétate d'éthyle. d) le produit de formule II utilisé peut être sous forme racémique ou optiquement active Le ou les produits de for- mule I obtenus sont,bien entendu, sous la forme stéréochimique correspondante. Les formes optiquement actives des produits de formule-I tels que définis ci-dessus peuvent en outre être préparés par dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles en la matière. L'ensemble des produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 6 2514357 minéraux ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande valeur; ils entraînent en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médi- caments, les produits tels que définis par la formule I ci- dessus, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. La présente invention a en particulier pour objet: un médicament tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans; un médicament tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en pdsition 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans et dans laquel- le le cycle E est saturé, et R représente un atome d'hydro- gène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament: le ( 3 B, 16-) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnamé- nine; le ( 3 B, 16 =), 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine; le ( 3 e, 16-), 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine; le ( 3 e, 16 o) 20,21-dinoréburnaménine. L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus constitue des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies cérébrales et de tous les syndromes provoqués par une alté- ration de la circulation cérébrale; ils permettent de préve- nir ou de diminuer les effets de l'artériosclérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des hémorragies ménin- gées ou cérébrales Ils peuvent être utilisés en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents 7 2514357 cérébrovasculaires et des traumatismes crâniens. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem- ple, de 10 mg à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéi- fiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pré- parations injectables; elles sont préparées selon les métho- des usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarÂte de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux utiles pour la préparation de produits de formule I tels que définis ci-dessus, les pro- duits de formule II': II' 8 2514357 dans laquelle R' représente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone sous toutes les formes isomères possibles, racémiques et optiquement actives. Les produits de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sous leurs formes racémiques et optique- ment actives sont décrits dans le brevet français n 2 381 048. Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être préparés par alkylation en 14 d'un produit correspondant comportant un groupement oxo en position 14 De tels produits 14-oxo sont connus et peuvent être préparés par exemple com- me indiqué dans le brevet français n 2 190 113 et dans le brevet belge n 764 166 L'alkylation de ces produits peut être réalisée par action d'un halogèno-organo magnésien au sein d'un solvant organique. Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: ( 38, 16 o) 20,21-dinoréburnaménine On mélange 2 g de ( 30, 16 =) 14-15-dihydro 20-21 dinoré- burnaménine 14-ol (isomère dont le déplacement chimique de l'hydrogène en position 14 6 est de 6,26 p p m) 25 cm 3 de toluène, ajoute 0,002 g d'acide paratoluènesulfonique, chauffe au reflux ( 112 C) pendant 3 heures 30 minutes et distille à sec sous pression réduite On reprend le résidu par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant, filtre la solution et rince par 3 fois 5 cm 3 d'acétate d'éthyle On concentre la solution obtenue à pression normale jusqu'à un volume de 15 cm 3 environ, refroidit à 18-20 C pendant 1 heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle à 20 C, sèche à 60 C et obtient 1,4 g de produit attendu F = 154 C. Analyse: Calculé: C% 81,5 H% 7,24 N% 11,19 Trouvé: 81,2 7,4 11 Spectre RMN (deutéropyridine) (p p m) pics de 5 à 5,1 hydrogène en position 15 pics de 6,9 à 7,1 hydrogène en position 14 pics de 7 à 7,6 aromatiques 9 2514357 pics de 1 à 3,3 autres protons. Exemple 2: ( 3 s, 16 ") 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine: On hydrogène 10 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans cm 3 de chlorure de méthylène en présence de 1 g de char- bon actif à 10 % de palladium Après 3 heures 30 minutes, essore le charbon actif palladié et rince au chlorure de méthylène La solution obtenue est filtrée sur alumine et distilée à sec sous pression réduite On obtient 10,1 g de produit attendu que l'on purifie par empatage sous agitation pendant 30 minutes à 20 -25 C dans 50 cm 3 d'acétone On essore, rince à l'acétone et obtient 7,6 g de produit purifié. F = 132 C. Analyse: Calculé: C% 80,90; H% 7,99; N% 11,10 Trouvé: 81,0 8,2 10,9 Spectre RMN (Deutéropyridine p p m) pas d'absorption dans les longueurs d'onde qui puisse révéler la présence de protons éthyléniques en position 14-15 pics 3,42 à 4,4:deux atomes d'hydrogène en position 14 pics de = 7 à 7,7:aromatiques pics de = 1,08 à 2,08:autres protons Exemple 3: ( 3 B, 16 =) (+) 14,15-dihydro-14-méthylène 20,21- dinoréburnaménine: On mélange en 2 heures 550 cm 3 de bromure de méthyl- magnésium en solution 0,8 M dans le tétrahydrofurane que l'on refroidit vers O + 2 C, et 30 g de ( 38, 16 =) (+) 20,21-dinoré- burnaménine-14 ( 15 H) one en solution dans 400 cm 3 de tétra- hydrofurane, agite pendant 5 heures en laissant la tempéra- ture revenir à 19 C puis maintient 15 heures sous agitation. On porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, ramène la température vers 10 C, ajoute lentement en 1 heure 40 cm 3 de chlorure d'acétyle en laissant la température atteindre 25 C. On agite encore pendant 1 heure 30 puis coule dans 1 litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium contenant 100 cm 3 d'ammoniaque concentrée(p H > 10), sépare par décan- tation la phase aqueuse que l'on extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium au demi, sèche,amène à sec et obtient 44 g de produit que l'on empâte dans 100 cm 3 d'acétone au reflux pendant 1 heure, refroidit vers 20 C,essore et obtient 9 g de produit brut recherché (F = 146 C) que l'on purifie par À o. 2514357 recristallisation dans l'éthanol et obtient 7,14 g de ( 30, 16 e) (+) 14, 15-dihydro 14-méthylène 20,21-dinoréburnaménine purifié F = 148 C. Analyse: (C 18 H 20 N 2) Calculé: C% 81,78 H% 7,62 N% 10,59 Trouvé 81,9 7, 7 10,6 Spectre RMN (CD C 13) (p p m) 4,5 et 5,2: CH 2 = de 7,1 à 7,9: aromatiques de 1 à 3,21: autres protons Dans l'exemple ci-dessus, le ( 36, 16 e) 14,15-dihydro 14- méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol est obtenu intermédiaire- ment sans être isolé. Nous donnons ci-après un exemple de préparation et d'iso- lement du ( 3 s, 16 ") 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburna- ménine 14-ol) et de son chlorhydrate. Dans 280 cm 3 d'une solution de bromure de méthyl magné- sium 0,96 N dans le tétrahydrofurane, on introduit en une heure à + 5 C + 2 C 18 g de ( 36 16 X) + 20,21-dinoréburnaménine- 14 ( 15 H) one dans 200 cm 3 de tétrahydrofurane, on laisse revenir à température ambiante et agite pendant 93 heures; puis verse dans 1,5 litre de solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, essore le précipité, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 600 C et obtient 16,9 g de pro- duit attendu brut. On purifie en dissolvant 14,5 g du produit brut dans cm 3 de diméthylformamide chaud (= 1 OO C), filtre, rince par 10 cm 3 de solvant chaud puis laissé cristalliser 3 heures à température ambiante, essore, lave, sèche sous pression réduite à 60 C et obtient 11,1 g de produit attendu purifié sous forme non salifiée F = = 260 C. Par chromatographie HPLC de ce produit, on note la présence de deux épimères en position 14 dans le rapport 79 % 21 %. Isomérisation; formation du chlorhydrate de ( 30, 16 e) 14,15- dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol): On dissout 6 g du produit obtenu précédemment dans 500 cm 3 de dioxane à 60 C, ramène la solution à 20 C, ajoute 2 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré, agite pendant 5 heures à température ambiante, filtre, empâte au dioxane puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 60 C et obtient 6 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate que l'on purifie par traitement par hydroxyde de sodium N, dissolution du produit obtenu dans le dioxane et précipitation à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique On obtient 4 g de produit attendu purifié sous forme de chlorhydrate de ( 38,16 o) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol). F = 250 C. Spectre RMN (DMSO) (p p m) 1,65: CH 3 axial 6,3: OH équatorial 6,8 à 7,8: aromatiques. Analyse: (C 18 H 23 C 1 N 20) Calculé: C% 67,81 H% 7,27 Cl% 11,12 N% 8,78 Trouvé: 67,8 7,3 10,9 8,5 Exemple 4: ( 38, 16-) (+) 14-méthyl 20,21dinoréburnaménine: Qn évapore les eaux mères des 9 g de produit isolé à l'exemple 3, reprend à l'éther éthylique, filtre, amène à sec et obtient 30 g de produit attendu sous forme d'huile que l'on dissout dans 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, ajoute à température ambiante sous agitation 33 cm 3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 N On maintient sous agitation pendant 17 heures à température ambiante (le p H est de 5 à 6) On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite à 60 C et obtient 13,7 g du produit attendu brut chlorhydrate (F = 240 260 C) dont on purifie un échantillon de 5,4 g de la façon suivante: On traitepar l'ammoniaque concentrée, extrait à l'éther, sèche, amène à sec, obtient 4 g de produit brut que l'on reprend par l'éther isopropylique, filtre, amène à sec, reprend à l'éther de pétrole et laisse cristalliser. On obtient 2 g de produit attendu purifié F = 100 C. Analyse: (C 18 H 20 N 2) Calculé: C% 81,78; H% 7,62; N = 10,59 Trouvé: 81, 7 7,6 N = 10,5 1 1 12 2514357 Spectre RMN (Deutérochloroforme) (p p m) 2,47 CH :C 3 4,75: H éthylénique 7 à 7,7 aromatiques 1 à 3,3: autres protons Exemple 5 ( 30, 16 =) (+) 14,15-dihydro 14-réthyi 20,21-dinoréburna- ménine et son chlorhydrate On mélange 8,3 g de produit obtenu à l'exemple 3, 600 cm 3 de méthanol et 1 g d'oxyde de platine et agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 6 heures à température ambiante (on note que 889 cm 3 d'hydrogène sont absorbés) On filtre le catalyseur, rince au méthanol puis amène à sec sous pression réduite et obtient 8,5 g de ( 30, 16 e) (+) 14,15-dihydro 14- méthyl 20,21-dinoréburnaménine sous forme brute. Spectre RMN (DMSO) (p p m) Le produit analysé est constitué de 2 isomères hydrogène en position 14 à 4,25 p p m: isomère avec hydrogène en 14 axial ( 1/4 du produit brut analysé) hydrogène en 14 à 4,75 p p m: isomère avec hydrogène en 14 aquatorial ( 3/4 du produit brut analysé) Préparation du chlorhydrate On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 50 cm 3 d'éthanol, et ajoute sous agitation 12 cm 3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 M On obtient le pro- duit attendu que l'on essore et empâte à l'éthanol On sèche sous pression réduite à 60 C et obtient 4,1 g de produit attendu F > 260 C. Analyse: C 18 H 23 N 2 C 1 Calculé: C% 71,39; H% 7,65; Cl 11,71 N =,9,25 Trouvé: 71,1 7,8 11,7 8,9 Spectre RMN: (DMSO) (p p m) pas de bandes d'absorption correspondant à des protons éthyléniques 1,18 1,28: CH 3-CH- 4,25: hydrogène en position 3 4,75: hydrogène en 14 équatorial 7 à 7,6: aromatiques 1 3 2514357 Exemple 6: Formes pharmaceutiques a) Comprimés: on a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: ( 3 B, 16 ") 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21- dinoréburnaménine 30 mg excipient q s pour un comprimé terminé à 150 mg Détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). b) gélules: on a préparé des gélules de formule suivante: ( 3 B, 16-) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21- dinoréburnaménine 30 mg excipient q s pour une gélule terminée à 150 mg Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil. 1) Etude de la toxicité aigue: On a évalué les doses létales DLO des différents compo- sés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLO O la dose maximale ne provoquant aucune mor- talité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants 2) Test de l'anoxie hvpobare: On utilise des souris mâles d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis cinq heures, réparties par groupe de 10 animaux. On administre aux animaux le produit à tester, par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5 % de méthyl- cellulose Quinze minutes après administration du produit, on place les animaux dans un dessiccateur de 2 litres dans lequel on amène rapidement au moyen d'une pompe, la pression à 90 mm de Hg, et note leur temps de survie exprimé en secondes. Produit de l'exemple DL O en mg/kg 2 200 3 600 4 200 100 On note l'augmentation du temps de survie, exprimé en pourcentage des animaux traités par rapport aux animaux témoins, soumis aux mêmes conditions. On a obtenu les résultats suivants: Produit de Doses Augmentation l'exemple mg/kg per os du temps de survie 106 % % 32 % 59 %' Pr, 1 Ltr 7 Y' ' JJ R E V E N D I C A T I O N S- 1) Les produits de formule I R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe = CH 2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E repré- sentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe = CH 2, et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en posi- tion 14-15 lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. 2) Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1 >caractérisés en ce que, dans la formule 1, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les formes isomères pos- sibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. 3) Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle l'atome d'hydrogène en posi- tion 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E est saturé, et R représente un 16 2514357 atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à -4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'ad- dition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I. 4) Le ( 3 B, 16 e) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinor- éburnaménine; ) Le ( 3 e, 16 =) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine; 6) Le ( 30, 16 ") 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine; 7) le ( 3 B, 16 î) 20,21-dinoréburnaménine. 8) Procédé de préparation des produits tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation, un produit de formule II: N'I R OH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un pro- duit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en posi- tion 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = CH 2, traite si désiré le produit de formule IA par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IB correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E ne porte pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 17 2514357 4 atomes de carbone, et traite si désiré le produit de for- mule I obtenu par un acide minéral ou organique pour en for- mer le sel. 9) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I de la revendication I, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique- ment acceptables desdits produits de formule I. 10) Médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans. 11) Médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans et dans laquelle le cycle E est saturé, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 12) A titre de médicament, le produit défini à la reven- dication 4. 13) A titre de médicament, le produit défini à la reven- dication 5. 14) A titre de médicament, le produit défini à l'une quelconque des revendications 6 et 7. 15) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 à 14. 16) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation de produits de formule I tels que définis à la revendication 1, les produits de formule II': Il' 251435-7 dans laquelle R' représente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères pos- sibles racémiques et optiquement actives.