La présente invention concerne de nouveaux composés de synthèse intéressants comme agents antibactériens, comme suppléments nutritifs pour l'alimentation des animaux, comme agents destinés au traitement de la mammite de la vache et comme agent thérapèutiquesjpour la volaille et les animaux, y compris les êtres humains, dans le traitement de maladies infectieuses dues à des bactéries G-ram-positives et Gram-négatives. L'invention a plus particulièrement trait à des composés de formule : CH2ÏÏH2 (S) - CHg-- 0 If G NH - CE i 0 /S\ CH I N CH. G - CfHg I COOH -S - R 10 dans laquelle n est égal à 0 ou 1 et R représente l'un des groupes : ■N il N N N CH^ ou -N li N et les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés. 15 Les formes amphotères des composés de formule I sont appelées acide 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique, acide 7-(o-aminométhylphénylacétamidp)-3-[ (5-tnéthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)-méthyl]céph-3-ème—4-carboxylique et acide 7-(o-aminométhyl- 20 phénylacétamido)-3-[S-(1,2,3-triazole-5-ylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxyliq.ue (lorsque n est égal à 0) et acide 7-(o-aminomé-thylphénylthioacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]- 72 16876 2 2137792 céph-3-ème-4-carboxylique, acide 7- (o-aminométhylphénylthio-acétamido)-3-[ (5-ïûéthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)méthyl]-céph-3-è me - 4- c arb oxy1ique et acide 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3—[S—(1,2,3-t riazole-5-ylthio)méthyl]-céph-3-ème-4-carboxylique 5 (lorsque n est égal à 1). La céphalothine et la céphaloridine sont des agents antibactériens bien connus. Voir brevets des Etats-Unis d'Amérique 1° 3 218 318 ; N° 3 449 338 et W° 3 498 979. La littérature des brevets renferme également un nombre considérable de rensei-10 gnements sur la céphaloglycine et la céphalexine ; voir brevets' des Etats-Unis d'Amérique N° 3 303 193 ; 3 422 103 ï N° 3 364 212 et N° 3 507 861 ; brevets britanniques N° 985 747 ; N° 1 054 806 et N° 1 174 335 ; brevet belge N° 696 026 .et brevet de la République d'Afrique du Sud ÏT° 67/1260. Des cépha-15 losporines plus récentes comprennent la céfazoline et la cépha-pirine j voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 516 997 (et aussi brevet des Pays-Bas U° 68/05179 et brevet de la République d'Afrique du Sud F0 68/4513) et brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 422 100. 20 La littérature concernant les céphalosporines a été passée en revue par exemple par E.P. Abraham, dans "Pharmacol. Rev." t4 473-500 (1962), par I.M. Rollo, "Ann. Rev. Pharmacol." 6, 218-221 (1966), par E.P. Abraham, "Quart. Rev." (Londres) 21. 231 (1967), par E. Van Heyningen "Advan. Drug. Res.", 4, 25 1-70 (1967), par G. T. Stewart, "The Penicillin Group of Drugs", Elsevier Publishing Company (1965) pages 185-192 et de façon sommaire dans "Annual Reports in Médicinal Chemistry" Academic Press, Inc., par L.C. Cheney pages 96 et 97 (1967), par K. Gerzon et R.B. Morin, page 90-93 (1968) et par E. Gerzon 30 pages 78-80 (1969). Des céphalosporines nouvelles ont souvent été mentionnées à l'occasion de la conférence annuelle interscience sur les agents anti-microbiens et la chimiothérapie, par exemple par Sassivier et Collaborateurs, "Antimicrobial Agents and Chemiotherapy", 1968, pages 101-114 (1969) et par 35 Nishida et Collaborateurs, ibid., 236-243 (1970). L'acide 7-phénylacétamidocéphalosporanique a été appelé « j également dérivé 11-phénylacét ique de 7-ACA, céphaloram, PACA et vraisemblablement phénasporine. Les publications de la litté- 72 16876 3 2137792 rature scientifique sur la préparation et/ou les propriétés de ce composé, avec ou sans substituant dans le noyau benzénique, et de composés correspondants dans lesquels le groupe 3-acétoxy-méthyle a été remplacé par un groupe méthyle, hydroxyméthyle et/ou 5 pyridinium-méthyle, comprennent les suivantes : R.R. Chauvette et Collaborateurs, "Chimie des antibiotiques de la classe de la céphalosporine, II. Préparation d'une nouvelle classe d'antibiotiques et relations entre la structure et l'activité". "Journal of the American Chemical Society", 84. 10 3401 -3402 (1962). R.R. Chauvette et Collaborateurs, "Relations structure-activité entre les acides 7-acylaminocéphalosporaniques", "Antimicrobial agents and Chemotherapy", 1962, 687-694. J. D. Cocker et Collaborateurs, "Acides céphalosporaniques. 15 Partie II. Déplacement du groupe acétoxy par des nucléophiles", "Journal of the Chemical Society", 5015-5031 (1965). J.D. Cocker et Collaborateurs, "Acides céphalosporaniques. Partie IV. Acides 7-acylamidocéph-2-ème-4-carboxyliques". "Journal of the Chemical Society", 1142-1151 (1966). 20 H.W. Culp et Collaborateurs, "Métabolisme et absorption de l'acide 7-(phénylaûétamido-1-C^)-céphalosporanique", "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 1963, 243-246. M. Jago, "Activité antibactérienne de certains dérivés de l'acide 7-aminocéphalosporanique contre Staphylococcus 25 aureus et synergisme entre ces dérivés et d'autres antibiotiques", "Brit. J. Pharmacol." 22, 22-33 (1964). B. Loder et Collaborateurs, "Le noyau de céphalosporine C (acide 7-aminocéphalosporanique) et certains de ses dérivés", "Biochemical Journal", 79, 408-416 (1961). 30 M. Nishida et Collaborateurs, "Etudes sur la dégradation microbiennè des dérivés de céphalosporine C. II", "The Journal of Antibiotics", 21, 375-378 (1968). M. Nishida et Collaborateurs, "Etudes sur la dégradation microbienne des dérivés de céphalospirne C. I" ; "The Journal 35 of Antibiotics", 2_1_, 165-169 (1968). J.L. Spencer et Collaborateurs, "Chimie des antibiotiques de la classe des céphalosporines VIII. Synthèse et relatipns entre la structure et l'activité des composés analogues à la i6è?6 4 2137792 céphaloridine", "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" - 1966, 573"5®- Stedman R.J./et Collaborateurs, "Acide 7-aminodésacétoxycéphalos- poranique et ses dérivés", "J. Med. Chem.", 7(1), 117-119 (1964). 5 H.R. Sullivan et Collaborateurs, "Métabolisme de la cé- phalothine et des céphalosporines apparentées, administrées par voie orale chez le rat", "Biochemical Journal", 102, 976-982 (1967). F. Vymola et Collaborateurs, "Classification et carac-10 téristiques des antibiotiques de la classe de la céphalosporine I. Etude systématique de la sensibilité quantitative à la céphaloridine de certains micro-organismes pathogènes", "Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology", 10, 180-189 (1966). 15 De nombreux autres dérivés 7-acyliques de l'acide 7- aminocéphalosporanique oni^té mentionnés dans la littérature des brevets, à savoir les acides 7-[4-(a-aminoalkyl)phénylacétamido]-céphalosporaniques (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 382 241), acide 7-[(p-aminophénylthio)acétamido]-céphalosporanique (bre-20 vet des Etats-Unis d'Amérique ¥° 3 422 100), acides 7-(halogéno-phénylthioacétamido)céphalosporaniques (brevet des Etats-Unis d'Amérique îT0 3 335 136) et le nombre pratiquement illimité de variantes de ces composés répondant aux formules générales (et souvent non décrits en détails) dans les brevets tels que 25 le brevet des Pays-Bas ïï"0 69/02013. L'acide 7-(p-aminophényl-acétamido)~céphalospôranique a été décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique H° 3 422 103, de même que le dérivé N-tritylique correspondant j voir également brevet japonais H"0 2712/67. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3 219 662 30 décrit des composés de formule R - OE^ - CO - ACA, dans laquelle R est un groupe phényle, nitrophényle (notamment para-nitro), chlorophényle, alkylphényle ou alkoxyphényle, ainsi que les composés phénoxy et les composés'substitués correspondants, et tous les composés correspondants dans lesquels 35 le groupe 3-acétoxyméthyle a été remplacé par un groupe 3-pyridinium-méthyle. Un groupe plus vaste de ces composés, comprenant la série dans laquelle R est un groupe phénylthio, 72 i6676 5 2137792 et aussi les composés dans lesquels R est un groupe benzyle [à savoir l'acide 7-(P-phénylpropionamido)-céphalosporanique], alkoxybenzyle, alcanoyloxybenzyle, aminobenzyle, etc., sont décrits, tout au moins dans leur ensemble, comme matières^remières 5 dans les brevets britanniques N° 1 012 943 et F0 1 153 421 et aussi dans le brevet britannique N° 1 001 478 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 280 118. D'autres acides 7-phényl-acétamidocéphalosporaniques portant sur le noyau benzénique des substituants, par exemple hydroxy et amino, sont décrits 10 comme matières premières dans les brevets britanniques N"0 1 082 943 et N° 1 082 962. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique BT° 3 341 531 décrit les acides 7-(o-, m- et p-carboxamidométhylphénylacétamido)-céphalosporaniques et leurs bétaïnes. Divers acides 7-(balogéno-, 15 dihalogéno-, nitro- et halogénonitro-phénylacétamido)-céphalos-poraniques sont indiqués comme matières premières, destinées à réagir avec certains nucléophiles dans le brevet des Etats-Unis d'Amériqu^N0 3 431 259.D'autres acides 7-(phénylacétamido)-céphalosporaniques portant divers substituants sur le noyau 20 benzéniques sont décrits dans le brevet japonais ÏT0 2 712/67 et N° 26 105/69, le brevet britannique N° 1 178 471 (voir brevet des Pays-Bas N° 67/00906) et le brevet Japonais N° 25785/69. Le remplacement du groupe 3-acétoxy d'une céphalosporine par divers thiols hétérocycliques a été décrit : 25 (a) dans le brevet de la République d'Afrique du Sud F0 70/2290 (voir aussi brevet des Pays-Bas N0 70/05519) dans lequel les chaînes latérales sont par exemple des chaînes 7-a-aminophénylacétamido et des exemples de thiols hétérocy-cliques comprennent le 2-méthyl~1,3,4-thiadiazole-5-thiol et 30 le 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiol ; (b) dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 516 997 où les chaînes latérales en position 7 ont des structures telles que -bP-(alk)m-C0-NH- et R^-S-(alk)m-CO-MH- dans lesquelles R^ est l'un de nombreux hétérocycles aromatiques et les nombreux 35 thiols hétérocycliques en position 3 comprennent, par exemple, le 1~méthyl-tétrazole-5-thiol et le 2-méthyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol; et ' 1 72 16876 6 2137792 (c) dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ÎT0 3 563 983. On présume que l'acide 7-[(o-aminométhylphénylthio)-acétamido]-céphalosporanique et son dérivé 3-désacétoxy-3-pyridinium ont été décrits pour la première fois dans la demande 5 de brevet des Etats-Unis d'Amérique F0 47 916 déposée le 19 Juin 1970 et dans la demande de brevet des Etats-Unis dtAmérique N° 65 311 déposée le 19 Août 1970. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique ïï° 3 492 297 décrit l'acide 7-(p-guanidinophénylacétamido)céphalosporanique et 10 sa bétaïne. Dans la céphaloridine, le groupe 3-acétoxy de la céphalo-thine est remplacé par-un groupe pyridinium comme décrit, par exemple j dans le§£>revet§4es Etats-Unis d'Amérique N0- 3 449 338 et U° 3 498 979. 15 La préparation de divers acides 7-[a-amino-arylacétamido]~ céphalosporaniques^t des composés désacétoxy correspondants, dans lesquels "aryle" représente un groupe phényle non substitué ou un groupe 2- ou 3-thiényle, est décrite, par exemple, dans les brevets britanniques F0 985 747, N° 1 017 624, ÏT° 1 054 806 20 et N° 1 123 333, dans le brevet belge JSP 696 026, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3ST° 3 31 1 621, M"0 3 352 858, N° 3 489 750, N° 3 489 751, U0 3 489 752 et N° 3 518 260, dans.le brevet japonais N° 16 871/66, par Spencer et Collaborateurs dans "J. Med. Chem." 9(5), 746-750 (1966) et par Kurita 25 et Collaborateurs dans "J. Antibiotics" (Tokyo) (A) j_2, 243-249 (1966) ainsi que dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 485 819. Les brevets hollandais ïï° 68/11676 et H° 68/12382 et les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 489 750, N° 3 489 751 30 et N° 3 489 752 décrivent des céphaloglycines substituées sur le noyau. On connaît diverses 7-[«-amino-arylacéta.mido]-céphalospo-rines dans lesquelles un atome d'hydrogène du groupe a-amino-est remplacé par un groupe carbonyle, attaché quant à lui à 35 "uoa autre groupe. Les plus anciennes sont les précurseurs céphaloglycine et céphalexine, pour lesquelles on a utilisé un groupe commun de blocage des peptides tels que le groupe carbo- 72 16876 7 2137792 benzyloxy, comme illustré par le brevet des Etats-Unis d'Amérique K° 2 364 212, le brevet belge N° 675 298, le brevet de la République d'Afrique du Sud N° 67/1260 et le brevet belge If0 696 026. Les composés apparentés comprennent ceux des 5 brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 303 193, N° 3 311 621 et N° 3 518 260. On a fait réagir diverses céphalosporines, comprenant éventuellement la céphalosporine C, mais non la céphaloglycine, avec des mercaptans aromatiques nucléophiles pour produire des 10 composés de formule : /\ Acyl - NH - CH — CH CHrt Il 12 0=0 •—N 0 - CH - S - Ar> \ 4 s 0 1 ■ COOH Bans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 278 531, Ar est un groupe phényle ou représente certains groupes phényle substitués ou certains noyauxjhétérocycliques aromatiques. Les nucléophiles analogues, par exemple des 2-mercaptopyrimidines, 15 sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique F0 3 261 832, le brevet britannique ÏT° 1 101 422 et les brevets des Etats- Unis d'Amérique F0 3 479 350 et N0 3 502 665. Une description parallèle est donnée dans le brevet britannique N° 1 109 525, par exemple dans le paragraphe nhR de la définition de R^. 20 D'autres nucléophiles de ce type sont décrits dans le brevet belge N° 714 518 (brevet des Pays-Bas ÎT° 68/06129 et brevet de la République d'Afrique du Sud N° 2 695/68), dans le brevet canadien ÏF° 818 501, dans le brevet britannique N° 1 187 323 (brevet des Pays-Bas N° 67/14888) et en particulier dans le 25 brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 516 997 (brevet des Pays-Bas N° 68/05179) qui concerne le composé appelé • \ céfazoline, ayant une chaîne tétrazolylacétylique sur le groupe 72 16876 8 2137792 7-amino et un groupe 5-méthylthiadiazolylthiométhyle en position 3, et ce composé est décrit de façon assez détaillée dans la littérature scientifique, par exemple dans "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" - 1969, page§£36-243 et dans "J. Antibiotics» (Japon), 23(3), 131-148 (1970). Diverses céphalosporines de formule î /\ Acyl - KM ~ CH — CH CH0 I ï . I 0r~c H C ~ CH_ - S - alkyl X // 2 . C 1 COOH . (dans laquelle "acyle" représente diverses chaînes latérales comprenant le groupe a-aminophénylacétyle),ont été décrites dans certains des brevets précités et dans les brevets belges 10 734 532 et 734 533'.. Des céphalosporines de formule : S /f \ Acyl - NH - CH—CH CHrt I I I 2 0 = C N .C - CH0 - X V l "COOH S II (dans laquelle X désigne le groupe - S - C - ou le groupe 0 l| brevets 15 - S - C - sont décrites dans certains/précités et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 11° 3 239 515, U° 3 239 516, N° 3 243 435, N° 3 258 461, N° 3 431 259 et N° 3 446 803. Les publications correspondantes dans la littérature scientifique comprennent "J, Med. Chem." 8, 174-181 (1965) 20 et "J. Chem. Soc.» (Londres) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) et 1959-1963 (1967). 12 16876 9 2137792 la présente invention concerne également xm procédé de préparation de ces composés de formule I donnée ci-dessus, ou de leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé qui consiste à faire réagir un composé de 5 formule : H2N CH ÇH CH2 0^° N. - Cft, - s - H C I COOH (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) ou un sel ou ester de ce composé, facile à hydrolyser, avec un acide de formule : yCH2NHB (S)n CHg COOH III (dans laquelle B est un groupe de blocage et n a la définition 10 donnée ci-dessus), ou avec son équivalent fonctionnel comme agent d,acylation pour un groupe amino primaire. les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, des composés de formule I donnée ci-dessus, comprennent les sels d'acide carboxylique (sels formés sur 15 le radical acide carboxylique) et les sels d*aminés (sels formés par addition d'un acide au radical amino). Des exemples de sels d'acides carboxyliques non toxiques comprennent des sels métalliques tels que les sels de sodium, potassium, calcium et aluminium, le sel d'ammonium et les sels d'ammonium G 72 16876 10 2137792 substitué, par exemple les sels d'aminés non toxiques telles que des trialkylamines comprenant la triéthylamine, la procaïne, la diberizylamine j la N-benzyl-bêta-phénéthylamine, la 1-éphéna-mine, la NjïP-dibenzyléthylène-diamine la déhydroabiéthylamine, 5 la I^lT'-bis-déhydroabiéthyléthylènediamine , les.H-(alkyle inférieur) -pipéridines, par exemple la E-éthylpipéridine et d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline° Des exemples dé sels non toxiques d'aminé comprennent des sels d'addition d'acides minéraux tels que le 10 chlorhydrate, le bromhydrate, 1'iodhydrate, le sulfate, le sulfamate et le phosphate et les sels d'addition d'acides organiques tels que le maléate, l'acétate, le citrate, l'oxalate, le succinate, le benzoate, le tartrate, le fumarate, le malate, le mandélate, l'ascorbate, etcB 15 les esters aisément hydrolyses des composés de formule II comprennent ceux qui sont décrits dkns le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 284 451 et l'un quelconque des esters de silyle décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 249 622 et destinés à être utilisés avec l'acide 6-amino-20 pénicillanique, de même que ceux qui sont utilisés dans le bre-ver britannique N° 1 073 530. l'acide III d'ac.ylation peut être utilisé sous la forme de l'acide libre ou sous la forme d'un équivalent fonctionnel pour l'acylation d'un groupe amino primaire. Ces équivalents 25 fonctionnels sont bien connus des spécialistes en ce domaine et comprennent les halogénures d'acides, azides d'acides, anhydrides d'acides, ajihydrides mixtes d'acides (et notamment les anhydrides mixtes préparés à partir d'acides forts tels que les mono-esters aliphatiques inférieurs d'acide carbonique, 30 ou d'acides alkyl- ou aryl-sulfoniques ou d'acide à plus grand empêchement stérique tel que l'acide diphénylacétique), des esters ou thio-esters actifs (par exemple avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le thiophénol et l'acide thioacétique). En outre, l'acide libre lui-même peut être couplé avec le com-35 posé de formule II, après réaction préalable de l'acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthylchloroformiminium (voir brevet britannique N° 1 008 170 et Novak et Weichet, "Experientia" xxi46, 360, (1965)) ou par l'utilisation d'enzymes ou d'un 11 . 72 16876 2137792 ; carbonyl-diimidazole ou d'un N,N'-carbonyl-ditriazole /"voir brevet de la République d*Afrique /^ud N° 63/26847 ou un carbodiimide réactionnel J_ notamment le NjN'-dicyclohexyl-carbodiimide, le N,lT'-diisopropylcarbodiimide ou le N-cyclo-5 hexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide (voir Sheehan et Hess, "J. Amer0 Chem» Soc0" 77, 1067 (1955)) ; ou un^klcynyl-amine réactive, (voir R0 Buijle et H.G» Yiehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)) ou d'une cétène-imine réactionnelle (voir C.L0 Stevens et MCE« Mond, "J0 Amer, Chem. 10 Soco", 80 (4065)) ou d'un sel d'isoxazolium réactionnel (voir RoB. Woodward, R„A. Olofson et H0 Mayer, "Jo Amer» Chem. Soc." 83. 1010 (1961)). Un autre équivalent du chlorure d'acide est un azolidè correspondant, c*est-à-dire un amide de l'acide correspondant dont l'atome d'azote d'amide appartient à un 15 noyau pentagonal quasi-aromatique contenant au moins dèux atomes d'azote, c'est-à-dire imidazole, pyrazole, les triazoles, benzimidazole, benzotriazole et leurs dérivés substitués» A titre d'exemple du procédé général de préparation d'un azolide, on fait réagir le ÏT,N'-carbonyldiimIdazole avec un acide 20 carboxylique, dans des proportions équimolaires à la température ambiante, danq&e tétrahydrofuraime, le chloroforme, le diméthyl-formamide ou un solvant inerte analogue pour former l'imidazolide d'acide carboxylique en un rendement pratiquement quantitatif avec libération d'anhydride carbonique et d'une mole d'imidazole. 25 Des acides dicarboxyliques donnent le dimidazolide. Le sous-produit, à savoir 1'imidazole, précipite et peut être séparé et l'imidazolide peut être isolé, mais ceci n'est pas essentiel. Les procédés de mise en oeuvre de ces réactions pour produire ■une céphalosporine et les procédés utilisés pour isoler 30 la céphalosporine ainsi produite sont bien connus en pratique. Pour obtenir les rendements maximaux en produit, il est nécessaire que le groupe amino libre de l'acide d'acyla- tion III (ou de son équivalent fonctionnel) soit protégé de manière classique avec un agent de blocage du type utilisé 35 soit dans la synthèse des peptides, soit dans.l'une quelconque des nombreuses synthèses d1alpha-amino-benzyl-pénicilline à partir de 2-phénylglycine. Des exemples de ces groupes de blocage ou groupes protecteurs de la fonction amino comprennent les groupes carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, tertio-butoxy- i 72 16876 12 2137792 carbonylo, 2-hydroxy-1-naphtocarbonyle, bêta-oxo-alkylidène, furfuryloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et 2,2,2-tri-chloréthoxycarbonyle. Des groupes de blocage particulièrement intéressants comprennent les bêta-dicétones décrites dans le 5 brevet britannique K° 1 123 333, par exemple 1'acétylacétate de méthyle, auquel cas l'agent d'acylation contenant le groupe amino bloqué -est de préférence transformé en un. anhydride mixte, par exemple avec le chloroformiate d'éthyle» A titre de variante, le groupe amino peut être protégé pendant l'acylation par fixa-10 tion de protons, sous la forme du sel. Ainsi, un agent d'acylation que l'on préfère particulièrement est l'halogénhydrate d'halogénure d'acide, par exemple le chlorhydrate de chlorure d'acide répondant à la formule : XV Evidemment, on peut utiliser d!autres groupeprotecteurs 15 équivalant du point de vue fonctionnel pour protéger un groupe amino, et ces groupes sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente invention. lorsque la réaction d'acylation est terminée, le groupe protégeant le groupe amino est éliminé par des moyens classiques pour former les produits 20 désirés de formule I0 Par exemple, le groupe p-nitrocarbo-benzoxy est éliminé par hydrogénation catalytique, le groupe tertiobutoxycarbonyle peut être éliminé par traitement à l'acide formique, le groupe 2-hydroxy-1-naphtocarboxy est éliminé par hydrolyse acide et le groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle 25 est éliminé par traitement avec la poudre de zinc dans l'acide acétique cristallisable0 La réaction d'acylation est conduite dans un solvant inerte. Les/solvants inertes convenables sont bien connus des spécialistes en ce domaine et comprennent, par exemple, le 72 16876 13 2137792 tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, li-éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le chloroforme, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, l'acétate d'éthyle, le diméthylacétamide, le nitrométhane et 1' acétonitrile. 5 la gamme de températures que l'on préfère pour la réaction d'acylation va d'environ -20 à environ +70°Co Toutefois, comme dans la plupart des réactions chimiques, on peut utiliser des températures plus hautes ou plus basses que celles qui sont indiquées pour cette gamme préférée. Aux tem-10 pératures élevées, le rendement en produit tend à décroître à cause de la décomposition et/ou de l'ampleur des réactions secondaires, tandis qu'à des températuregéensiblement inférieures à -20°C, la réduction de la vitesse de réaction donne des rendements plus faibles ou de trop longues durées de réaction. 15 les réactions d'acylation sont normalement conduites de façon classique, dans la gamme d'environ 0 à environ +30°C et elles sont conduites, le plus avantageusement,à la température ambiante. Le rapport des corps réactionnels n'est pas déterminant, et une certaine réaction a lieu quelle que soit la proportion 20 moléculaire des corps réactionnels que l'on utilise. Pour obtenir le rendement maximal, il est classique d'utiliser au moins une quantité équimolaire de l'agent d'acylation, et on préfère parfois utiliser un excès de cet agent. Dans le traitement d1infections dues à des bactéries 25 chez les êtres humains, les composés de l'invention sont administrés par voie parentérale, conformément à des méthodes classiques pour l'administration des antibiotiques, en une quantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour , et de préférence d1environ 5 à 200 mg/kg/jour en une dose divisée, par exemple trois 30 à quatre fois par jour. On les administre en doses unitaires contenant par exemple 125, 250 ou 500 mg d'ingrédient actif avec des véhicules ou excipients convenables, acceptables du point de vue physiologique. Les unités posologiques se présentent sous la forme de préparations liquides telles que solu-35 tions ou suspensions. i 72 16876 14 2137792 Préparation des matières premières À. Préparation du (o-tertiobutoxycarbonylaminométhyl-phénylthio)acétate de 2,4-dinitrophényle. MÊJ cii2oh 1,'NaOCH^/CH^OH 2. ClCHgCOgCÎI. ■> \\ // .SCH^CO^CH, > m l2vv2v"3 SOGlg' // •SCIÏgCOgCH^ CKgOK CHgCl Hydrolyse \\ // .SCIIgCOgH CHgCl KH^OH Conc. ^ / A-SCHgCOgH ch2KH2 BOG-N. SCJîgCOgH -fh CHoKH-C0-G-Clù 2 a i ^ 0 ÔH 3 o tt S0H2C~ ^iy;H-DOO r KO,. 2 DCC.a^-BHP ■> BOG = tertiobutoxycarbonyle DCC = Hjîl'-âicyclohexylcarbodiimide 2,4-DNP = 2,4-dinitrophénol 72 16876 15 2137792 ' Alcool o-mercaptobenzylique On ajoute goutte à goutte une solution de 154,0 g (1,0 mole) d'acide thio-salicylique dans un mélange d'un litre d'éther anhydre et de 250 ml de tétrahydrofuranne à une suspen-5 sion sous agitation de 42,0 g (1,1 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un litre d'éther anhydre, en deux heures. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant encore quatre heures puis on le laisse reposer pendant environ 16 heures. Après que l'excès d'hydrure 10 de lithium et d'aluminium a été détruit par l'addition d'un peu d'acétate éthylique, on verse le mélange dans 1500 ml d'acide chlorhydrique 3 N refroidi à la glace, et on agite pendant 30 minutes. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec deux portions de 200 ml d'acétate éthylique» On sèche 15 les phases organiques rassemblées, on les concentre et on les distille pour obtenir 105,0 g (75 ?°) de produit bouillant à 94-96° (0,2 mm) et fondant à 30-32° ; la littérature indique un point d'ébullition de 85° (10 mm) et un point de fusion de 30-31°C /"R. Grice et L.N. Owen, "J. Chem. Soc»" 1947 (1963)_7« 20 Le résidu de distillation consiste en 28,0 g d1acide thiosali-cylique de départ» (o-hydroxyméthylphénylthio)acétate méthyligue On ajoute 91,7 g (0,655 mole) d'alcool o-mercaptobenzy- lique à une solution de méthylate de sodium, préparée à partir 25 de 15,1 g (0,655 atome-gramme) de sodium, dans 500 ml de méthanol, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 71,1 g (0,655 mole) de chloracétate méthylique dans 100 ml de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, on le refroidit et on le filtre» On concentre le filtrat et 30 on reprend le résidu dans de l'éther. La solution dans l'éther est lavée à l'eau, séchée et concentrée en donnant 128,0 g (92 $>) du produit brut que l'on pourrait utiliser directement dans l'étape suivante» Dans une réaction à petite échelle, on distille ce produit pour obtenir, en un rendement de 84 i»> 35 un liquide incolore bouillant à 136-138° (0,2 mm). Le spectre infrarouge présente l'absorption caractéristique du groupe —1 hydroxyle à 3600-3200 cm et une bande correspondant au groupe carbonyle à 17 25 cm 72 16876 16 2137792 (o-chlorométhylphértylthio) acétate de méthyle On traite le (o-hydroxyrcéthylphénylthio) acétate méthyligue brut (128,0 g, 0,604jîiole) à 0° avec 250 ml de chlorure de thionyle<> On maintient le mélange à 0° pendant 5 30 minutes, puis à la température ambiante pendant encore 30 minutes» On chasse l'excès de chlorure de thionyle et on distille le résidu sous vide pour obtenir 95,5 g (69 %). -d'un liquide de couleur jaune bouillant à 127-130° (0,1 mm). Acide (o-chlorométhylphénylthlo)acétique 10 On dissout 113,9 g (0,493 mole) de (o-chlorométhyl- phénylthio)acétate méthylique dans un mélange d'un litre d'acide acétique et de 550 ml d'acide chlorhydrique 6 S et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 18 heures0 On concentre le mélange à environ la moitié de son volume 15 initial, on le dilue avec 200 ml d'eau, on le refroidit et on le filtre. On lave la substance solide à l'eau glacée, on la sèche et on Igtecristallise dans un mélange d'acétate éthy-lique et de n-hexane (1:2) pour obtenir 84,8 g (80 fi) d'aiguilles blanches fondant à 116-118°<> Le spectre de résonance 20 magnétique nucléaire (dans CDCl^) présente un large singulet à t-1,3 (CO^H), un multiplet à t2,3 - 2,7 (protons du groupe phényle) et des singulets à t 5,16 (-CH^Cl) et 6,32 (-S-CH^-), le rapport des aires respectives intégrées étant de 1:4:2:2). Acide (o-aminométhylphénylthio)acétique 25 On ajoute rapidement, en agitant, 84,8 g (0,392 mole) d'acide (o-chlorométhylphénylthio)acétique à un litre d'hy-droxyde d'ammonium refroidi à la glace. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 heures puis on le concentre à sec. On traite le résidu solide avec 200 ml de mé-30 thanol, on le refroidit et on le filtre. On lave la substance solide avec du méthanol et on la sèche pour obtenir 39,1 g de matière solide blanche fondant à 182-186° (décomposition). En concentrant de nouveau le filtrat à sec et en traitant le résidu avec 100 ml de méthanol, etc0, on obtieniy(me seconde 35 récolte (16,9 g) du produit, fondant à 182-190° (décomposition). Rendement total : 56,0 g (73 fi)• Le spectre infrarouge (Hujol) montre l'absorption caractéristique de l'aminoacide à environ —1 1 550 cm » Le spectre de résonance ... magnétique nucléaire (dans l'acide trifluoracétique) présente un multiplet à , 7216876 17 2137792 ! T 2,2-2,7 (protons du groupe phényle et -NH^), un quartet à + T 5,27 (CH^-NH^ ; constante de couplage J = 5,5 Hz) et un singulet à f 5,97 (-S-CHg-) avec un rapport des aires respec-5 tives intégrées de 7:2:2). Acide (o-t ertiobutoxycarbonylaminoniéthylphénylthio)acétique On ajoute à une solution sous agitation et refroidie à la glace, de 19,7 g (0,10 mole }d'acide(o-aminométhylphénylthio)-acétique et de 24,2 g (0,24 mole) de triéthylamino&ans 200 ml 10 d'eau, une solution de 17,2 g (0,12 mole) d'azide tertiobutoxy-carbonylique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures puis on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne. On lave la solution aqueuse deux fois à 15 l'éther, on lui superpose 150 ml d'éther, on la refroidit à la glace et on ajuste son pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 3No On filtre le mélange et on lave à l'acétate éthylique la substance solide blanche insoluble. On sépare les phases rassemblées de filtrat et de liqueur de lavage et on sèche la phase 20 organique. Par élimination du solvant, on obtient 17 ,4 g (59 %) de résidu huileux qui cristallise lentement en refroidissant et qui fond à 64-69° (après lavage à l'éther froid). On utilise l'huile dans l'opération suivante sans autre purification. 25 (o-tertiobutoxycarbonylaminométhylphényXthio)acétate de 2,4-dinitrophényle On ajoute,en une portion 12,2 g(0,059 mole) de N,IT!-dicyclohexylcarbodiimide à une solution refroidie à la glace de 17,4 g (0,059 mole) d'acide (o-tertiobutoxycarbonylamino-30 méthylphénylthio)acétique et de 10,9 g (0,059 mole) de 2,4- dinitrophénol dans 120 ml d'acétate éthylique- On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on sépare la N,N'-dicyclohexylurée par filtration et on chasse le solvant du filtrat, ce qui laisse l'ester activé sous 35 là forme d'une huile visqueuse de couleur jaune. 72 16876 18 2137792 ! Préparation du (o-tertiobutoxycarbonylamino-méthylphényl)acétate de 2,4-dinitrophényle KBS = N-bromo suc cinimide (o-broiEoniéthylphényl)acétate de méthyle 5 On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 82,0 g (0,50 mole) de o-méthylphénylacétate de méthyle, 89,0 g (0,50 mole) de F-bromosuccinimide, 1,0 g de peroxyde de benzoyle et 800 ml de tétrachlorure de carbone, tout en irradiant avec une source lumineuse de 750 wattso On prépare 10 le succinimide par filtration, on chasse le solvant du filtrat et on distille le résidu sous vide pour obtenir 90,1 g (74 f°) de produit bouillant à 95-105° (0,4 mm) ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CCl^) : singulets à T 2,85 (4H), 5,50 (2H), 6,31 (2H) et 6,38 (3H). i 72 16876 19 2137792 Acide (o-azidométhylphényl) acétique On agite à la température ambiante pendant 3 heures, un mélange de 90,1 g (0,371 mole) de (o-bromométhylphényl)-acétate de méthyle, 26,0 g (0,40 mole) d'azide de sodium et 5 75.0 ml de solution aqueuse d'acétone à 10 fi. On chasse le solvant sous pression réduite et on chasse le résidu avec 300 ml d'éther et 100 ml d'eau. On dissout dans 150 ml de méthanol le (o-azidométhylphényl)acétate méthylique brut (74,8 g), obtenu après séchage et concentration de la solution dans l'é-10 ther. On refroidit la solution à la glace et on la traite avec 150 ml de solution 3N d'hydroxyde de sodium dans le méthanol.. On laisse le mélange reposer à la température ambiant pendant une heure, puis on le concentre à sec et on dissout le résidu dans de l'eau. On acidifie la solution aqueuse, on requeille 15 le produit par filtration, on le sèche et on le recristallise dans un mélange d'acétate éthylique et de n-hexane pour obtenir 49,5 g (70 fi) de l'acide fondant à 116-118° ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1~) : netpingulets à t 2,75 (4H), 5,63 (2H) et 6,28 (2H); •y Nujol 2100 i maXo et 1700 cm~^ 0 20 Analyse î C fi H fi N fi Calculé pour CgHgN^02 : 56,53 4 ,75 21 ,98 Trouvé : 56,37 4 ,65 21,74 Acide (o-aminométhylphényl)acétique On hydrogène sous pression de 2,1 bars pendant 3,5 heures 25 un mélange de 9,6 g (0,050 mole) d*acide (o-azidométhylphényl)-acétique, 2,5 g de palladium à 10 fi fixé sur du charbon, 150 ml de méthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 1N. On filtre le mélange, on le concentre sous pression réduite à un volume d'environ 30 ml et on l'extrait à l'éther. On sépare de la 30 phase d'extraction à l'éther 1-2 g de matière première impure. On ajuste le pH de la solution aqueuse à 5,0 avec de l'hydroxyde d'ammonium dulué et on la refroidit à la glace. On recueille par filtration le précipité solide blanc, on le lave successivement à l'eau glacée, au méthanol et à l'éther et on 35 le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore» On obtient 5,4 g (65 fi) de produit fondant à 179-181° (décomposition) ; résonance magnétique nucléaire (CF^COgH) : % 2,54 (s, 4H), 5,48 (q, 2H) et 6,00 (s, 2H). 72 16876 20 2137792 : Acide (o-tertiobutoxycarbonylarairiométhy-lphényl) acétique On ajoute 14,4 g (0,143 mole) de triéthylamine à une suspension, refroidie à la glace, d'acide (o-aminométhyl-phényl)-acétique (10,3 g, 0,0624 mole) dans 100 ml d'eau, 5 puis on ajoute une solution d'azide tertiobutoxycarbonylique (11,4 g, 0,080.mole) dans 75 ml dejfcétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, puis on chasse la majeure partie du tétrahydrofuranne sous pression réduite. On lave la solution aqueuse à l'éther, 10 on lui superpose 125 ml d!acétate éthylique et, en refroidissant à la glace, on ajuste son pH à 3,5 avec de 3.'acide chlorhy-drique dilué. On sèche la solution dans l'acétate éthylique, on la concentre et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1:1) pour obtenir 15 14,4 g (87 f°) d'aiguilles blanches fondant à 11.4-116°» Analyse : C % H fo ÎT fo Calculé pour C^H^ ^NO^ : 63,39 7,22 5,28 Trouvé : 63,44 7,21 5,42 20 (o-tertiobutoxycarbonylaminométhylphényl)-acétate de 2,4-dinitrophényle On ajoute 1,0 g (0,0050 mole) de Ur,H1 -dicyciohexyl-carbodiimide à une solution, refroidie à la glace, d'acide o-tertiobutoxycarboriylaminométhylphénylacétique (1,33 g, 0,0050 25 mole) et de 2,4-dinitrophénol (0,92 g, 0,0050 mole) dans 12 ml de tétrahydrofuranne anhydreo On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, puis on sépare par filtration le précipité de NjH'-dicyclo-hexylurée. On chasse le solvant du filtrat pour obtenir 30 l'ester activé sous la forme d'unejhuile visqueuse de couleur j aune «. 72 16876 21 2137792 1 C. Préparation du [o-(p-nitrocarbobenzoxyaminométhyl)- phénylthiojacétate de 2,4-dinitrophényle NO^CboCl / \ ^ // SCHgCOgH 7^ 02N^ A-CII20CKHCH^ ^SCH2C0^H ch2ÎM2 g,*-DNP h X\ // | ECC ' NC^Cbo-EHCH^ ^SS CH2 C 0-2 , 4 -BNP Cbo = Carbobenzoxy Acide [o-(pLnitrocarbobenzoxyaminométhyl)phénylthio]acétique On ajoute à une suspension sous agitation de 4,53 g 5 (0,023 mole) d'acide (o-aminoaéthylphénylthio)-acétique, dans 120 ml d'eau, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1U jusqu'à ce que le mélange ait un pH égal à 10. On dilue la solution limpide avec 80 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, à la température ambiante, en 15 minutes environ, 5,60 g (0,026 mole) d'une solution de chloroformiate de p-nitrobenzyle (M^CboCl). Par l'addition simultanée d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, on ajuste le pH entre 7-9. lorsque l'addition est terminée, on extrait la solution avec 2 portions de 100 ml ^5 d'acétate d'éthyle. On refroidit la solution aqueuse et on l'acidifie avec 20 ml d'acide sulfurique aqueux 3N. l'huile précipitée est extraite avec deux; fois 100 ml d'acétate éthylique. Après séchage (MgSO^), on concentre la solution dans l'acétate éthylique à un volume de 50 ml et on la refroidit 20 pour obtenir, sous la forme d'une substance solide blanche, l'acide [ o- ( p*-nit r o carb obertz oxyaminomé thyl ) phénylthio ] ac é t ique. [o-(pt-nitrocarbobenzoxyaminométhyl)phénylthio]acétate de 2,4-dinitrophényle On ajoute 1,03 g (0,0050 mole) de N,N'-dicyclohexyl-25 carbodiimide (DCC) à une solution froide de 1,88 g (0,0050 mole) d'acide [o-(pt-nitrocarbobenzoxyaminométhyl)phénylthio]acétique 72 16876 22 2137792 ' et âe 0,092 g (0,005 mole) de 2,4-dinitrophénol (2,4-DlîP) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on sépare la N^IT'-dicyclohexylurée par filtration et on concentre à 5 sec sous pression réduite le filtrat contenant l'ester activé brut. D. On peut préparer l'acide (o-tertiobutoxycarbonylamino-méthylphényl)acétique et l'acide (o-tertiobutoxycarbonylamino-méthyIphénylthio)acétique à partir d'azide de tertiobutoxy-10 carbonyle (BOC-N^) et de l'amino-acide approprié en utilisant la triéthylamine comme base. On peut ensuite faire réagir le BOC-amino-acide avec le chlorure de thionyle en présence de triéthylamine (en utilisant le chlorure de méthylène comme solvant) ou la pyridine (en utilisant le benzène comme solvant) 15 pour obtenir le chlorure de BOC-amino-acyle que l'on peut coupler directement avec le composé de formule II : (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) dans un solvant tel que le chlorure de méthylène en présence de tri-éthylamine. Le groupe protecteur peut être éliminé ensuite par 20 traitement à l'acide trifluoracétique froid. A titre de variante, le BOC-amino-acide peut être transformé en l'un quelconque des autres agents d'acylation, équivalant du point de vue fonctionnel, indiqués ci-dessus, par exemple en un ester activé tel que l'ester 2,4-dinitrophénylique. 72 16876 23 2137792 V\ .//" SCH2C02CÎÎ3 CHgOII SOC1 2 benzene 8l£ \ //sch2co2ch5 CHgCl \\ //-SCIÎ2C02CH3 JHgMPhth Hydrolyse ^ sch2co2h CHgNPhth 1. H0N~NH , CH-Olî 2 A2 3 HCIi aqueux W' > SCH2C02H © CH0WH,C1 % 3 BOC-N^ £t,N 9^ CHgNH-BOC (o-chlorométhylphénylthio)acétate méthyligue On ajoute goutte à goutte, sous agitation,une solution de (o-hydroxyméthylphénylthio)acétate méthylique brut (161,5 g" , 0,76 mole) dans 150 ml de benzène à 250 ml de chlorure de 5 thionyle, refroidi à la glace, lorsque ltaddition est terminée (30 mn), on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on chasse le solvant et on distille le résidu sous vide, ce qui donne 144,3 g (81 f°) de liquide jaune pâle bouillant à 117-120° (0,1 mm). 10 (o-phtalimidométhylphénylthio)acétate méthylique On chauffe sous agitation à 50-55° pendant 4 heures, un mélange de 79,6 g (0,345 mole) de (o-chlorométhylphényl-thio)acétate méthylique, 63,8 g (0,345 mole) de phtalimide de potassium et 500 ml de diméthylformamide. On concentre le 15 mélange à sec et on traite le résidu avec de l'acétate éthylique et de l'eau. On sèche la solution dans l'acétate éthylique, .on la concentre et on la refroidit pour obtenir un précipité solide blanc qu'on recueille par filtration ; rendement 92,9 g (79 $) ■ i point de fusion 94-96°. 72 16876 24 2137792 Acide (o~phtaIlmidométhylphénylthio)acétique On ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique 6F par portions à une solution sous agitation de 136,6 g (0,40 mole) de (o-phtali-midométhylphénylthio)acétate méthylique, dans 1200 ml d'acide 5 acétique à 40-50°. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 16 heures, on le refroidit à la glace et on recueille par filtration la substance solide blanche. le produit, après lavage à l'eau et séchage, est recristallisé dans un mélange d'acétate éthylique et d'acétone 10 (10:1) ; rendement 104,9 g (80 $) ; point de fusion 171-176°. Une autre recristallisation dans l'acétate éthylique élève le point de fusion à 177-179°. Analyse : C E fo N f° S Calculé pour : 62,38 4,00 4,28* 9,80 15 Trouvé : 62,53 4,16 4,21 10,04 Chlorhydrate d'acide (o-aminométhylphénylthio)acétique On ajoute de l'hydrazine à 97 (5,4 g, 0,168 mole) à une solution chaude de 54,8 g (0,168 mole) d'acide (o-phtalimidométhylphénylthio)acétique dans 1000 ml de méthanol. 20 On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures, puis on le concentre à sec. Le résidu solide est extrait plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 21T chaud et l'extrait est concentré à sec, ce qui donne 29,8 g (76 fo) de résidu solide blanc fondant à 212-216° (décomposition) ; résonance magnétique 25 nucléaire (DgO) : f 2,69 (m, 4H), 5,74 (s, 2H) et 6,28[(s,2H). Acide (o-tertiobutoxycarbonylajminométhylphénylthio^acétique On ajoute à une solution du chlorhydrate d'atnino-acide indiqué ci-dessus (16,2 g, 0,069 mole) dans 170 ml d'eau, refroidie à la glace, 22,3 g (0,221 mole) de triéthyl-30 aminé, puis 11,9 g (0,083 mole) d'azide tertiobutoxycarbonylique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on le concentre et on le lave à 1 ' éth.er.|3n superpose à la phase 'aqueuse 150 ml d'acétate éthylique, on refroidit à la glace et on ajuste le 35 pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sèche la solution dans l'acétate éthylique et on chasse le solvant pour obtenir 20,0 g (98 ?») de résidu liquide qui cristallise lentement en donnant une substance solide blanche fondant à 70-75°• 72 16876 25 2137792 Analyse : C # H $ N $ Calculé pour C^H NO^S : 56,54 6,44 4,71 10,78 Trouvé : 56,62 6,32 4,64 10,77 E. Purification de l'acide 7-aminocéphalosporanique 5 On met en suspension exactement 200 g d'acide 7-amino céphalosporanique (7-ACA) dans 500 ml d'acétone et on ajoute en une seule fois une solution de 240 g d'acide p-toluènesulfonique dans 500 ml d'acétone. Après agitation pendant 5 mn, à la température ambiante, on filtre le mélange sur de la terre 10 de diatomées ("Super-Cel") et on lave la couche avec 150 ml d'acétone (la matière insoluble pèse environ 30 g). Ensuite, on ajoute au filtrat 80 ml d'eau et, tout en agitant, on sépare par cristallisation le para-toluènesuifonate en grattant l'intérieur de la fiole avec une tige de verre. On agite la suspension 15 dans un bain de sel et de glace pendant 30 mn et on la filtre à froid. On la lave avec deux fois 200 ml d'acétone froide (0°C) et on la sèche à l'air. On obtient 250 g de sel. On agite le para-toluènesulfonate de 7-ACA dans 2 litres de méthanol et on filtre la matière insoluble sur "Super-Celn. On place le 20 filtrat dans un ballon de 5 litres et on ajoute deux litres d'eau. Ensuite, on ajuste le pH à 4 par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré en refroidissant, et on agite la suspension pendant une heure à 0°C. On recueille le produit par filtration et on le lave avec deux fois 100 ml d'eau (0°C)et trois fois 25 un litre d'acétone (température ambiante). Après séchage à l'air, le rendement en 7-ACA est de 145 g. Référence : brevet britannique 3ST° 1 104 938. F. Préparation de l'acide 7-amino-3-[(5-méthyl-1,3»4-thiadiazole-2-yl-thio)méthyl]-céph-3-ème-4-carboxyligue 30 2-mercapto-5-méthyl-1.3.4-thiadiazole Référence bibliographique : brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 516 997 ; "J. Antibiotics" 23, 131-36 (1970). On broie soigneusement 11,5 g (0,1 mole) de 2-amino-5-méthy1-1,3,4-thiadiazole avec 32 g (0,45 mole) de nitrite de 35 sodium et on ajoute lentement le produit à 160 ml d'acide bromhydrique à 48 $ contenant 50 mg de poudre de cuivre à -10°C, sous agitation. Lorsque l'addition est terminée, on 72 16876 26 2137792 agite la solution à -5°C pendant une heure puis à 20°C pendant 1,5 heure. On ajuste le pH à 9,5 par addition d'hydroxyde de potassium à 50 $ et on chauffe la solution à 60°C. À cette température, on ajuste de nouveau le pH à 9,5 avec de l'hydroxyde 5 de potassium à 50 °/°_. On refroidit la solution et on la filtre. On dissout le précipité dans de l'éther et on extrait le filtrat avec deux fois 200 ml d'éther. Après avoir rassemblé les solutions dans l'éther, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec. On recristallise le produit dans un 10 mélange de benzène et de " Skellysolve" B". On obtient 12 g de produit fondant à 105-107°C. On dissout 12 g (0,07 mole) de 2-bromo-5~méthyl-1,3,4-thiadiazole et 5 g (0,07 mole)de thiourée dans 40 ml d'éthanol à 100 fo et on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure 15 au bain-marie bouillant. On ajoute cette solution à 4,5 g (0,08 mole) d'hydroxyde de potassium dans 65 ml d'eau et on chauffe le mélange à l'ébullition pendant 5 mn. On chasse l'é-thanol sous vide et on ajuste le pH de la solution aqueuse à 3 par addition d'acide chlorhydrique 3N. le produit se sépare 20 par cristallisation et, après refroidissement à 0°0 pendant une heure, on le recueille par filtration, on le lave à l'eau froide et on le recristallise dans de l'éthanol à 100 On obtient 5 g de produit fondant à 186-187°C. Analyse : C 'fo H fo N $ S fo 25 Calculé pour C5H4H2S2 : 27,25 3,05 21,19 48,51 Trouvé : 27,20 3,34 21,18 48,48 Acide 7-afflino-3-[(5-méthyl-1,3;4-thiadiazol-2-ylthio)méthyl]-c éph-3-ème-4-c arb oxy1ique On ajoute à une suspension sous agitation de 2,72 g 30 (0,01 mole) de 7-ACA dans 50 ml de tampon au phosphage 0,1 M (pH 6,4), 1,68 g (0,02 mole) de NaHCO^, puis 1,45 g (0,011 mole) de 2-mercapto-5-méthy1-1,3,4-thiadiazole'et on chauffe le mélange en agitant à 60°C pendant 5 heures. On laisse ensuite refroidir la suspension résultante à environ 22°C 35 pendant une heure. On recueille par filtration le précipité cristallin, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. On obtient 1,3 g de produit se décomposant à 206°C. En décuplant 72 16876 27 2137792 la réaction, on obtient un rendement de 18,0 g. Analyse : C $ H i» S °Jo Calculé pour : 38,37 3,52 27,96 Trouvé : 39,06 3,91 26,67 5 G. Préparation de l'acide 7-amino-3-[S-(1,2,3-triazole- 5-yl)-thiométhyl]céph-3--ème-4-carboxylique 1.2.3-triazole-5-thiolate de potassium 0 11 .J2fc-N=CuS + 163,19 SH SIC ca3N->7~Y -£^> rX —y [~i 2 2 «_ WRCOGf -N N I ^ nv y—mico0 . >■ x > ■42,04 205,2V K H 101,13 . -139,23 La synthèse du thiol est effectuée au moyen d'un procédé essentiellement identique à celui qui est décrit dans la litté-10 rature [J. Goerdler et G. Gnad, "Chem. Ber." ££)» 1618 (1966)]. 5-benzamido-1,2.3-thiadiazole On ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 453 ml (310 mmoles) de solution de diazométhane 0,685 N dans l'éther à une solution sous agitation de 50,6 g (310 mmoles) 15 d'isothiocyanate de benzoyle dans de l'éther anhydre du commerce (400 ml) maintenue à 0° et sous atmosphère d'azote. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant une heure à 0°, on recueille la substance solide par filtration et on la sèche sous vide. Le point de fusion de la matière 20 brute (23,3 g) ainsi obtenue a une valeur comprise dans la gamme de 232 à 257°. G-oerdler indique un point de fusion de 2 67° pour l^èubstance pure. Une second^técoite de faible poids (2,1 g) est obtenue par évaporation sous vide de la liqueur-mère. Le rendement total est donc de 40 i<>. 25 1.2.3-triazole-5-thiol On chauffe à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant 24 heures, une solution du composé benzamido indiqué ci-dessus (8,2 g, 40 mmoles) dans de l'hydroxyde de 72 16876 28 2137792 sodium 2N (80 ml, 160 mmo3.es). On refroidit la solution à 0;°C dans la glace, et on ajoute 26 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en faisant passer dans la solution un courant continu d'azote. On recueille par filtration le précipité d'a-5 cide benzoïque ; on sature le filtrat de chlorure de sodium et on élimine par filtration la quantité supplémentaire d'acide benzoïque qui se sépare. On extrait immédiatement le filtrat à l'acétate éthylique, on lave l'extrait avec une solution saturée de sel, on le sèche sur du sulfate de 10 magnésium puis on l'évaporé sous vide. L'huile visqueuse qui reste est immédiatement distillée par évaporation sous vide (70-75°/0,001 mm) en donnant une huile (2,84 g, 70 %) qui se solidifie spontanément (point de fusion 52-59° ; G-oerdler indique un point de fusion de 60°). 15 1«2«3-triazole-5-thioIate de potassium On ajoute 14,5 ml de solution alcoolique d'hydroxyde de potassium 1,93 N à une solution du thiol indiqué ci-dessus (2,84 g, 28,1 mmoles) dans 28 ml d'éthanol absolu. On dilue ensuite la solution avec de l'éther anhydre jusqu'à ce que la 20 cristallisation du sel soit terminée. On recueille la substance solide par filtration, on la lave à l'éther et on la sèche sous vide. Le sel obtenu de cette manière (3,65 g, 94 i°) fond à 225° en se décomposant. Il est important de noter que la transformation du 25 benzamidotMadiazole en triazolethiol passe de façon connue par le 5-amino-1,2,3-thiadiazole [G. Goerdler et G. Gnad, "Chem. Ber." 1618 (1966)]. j 72 16876 29 2137792 H // H s , VHHCO0 r OH > N i \ s ira. H1L OR OH > S- -> . // V H S- 1 9 \\ V H 95^ 87^ On peut préparer le 5-amino-1,2,3-thiadiazole par une variante du procédé, n'impliquant pas l'utilisation de diazométhane [D.L. Pain et R. Slack, nJ. Chem. Soc." 5166 (1965)]. ;N-C1I2CH0 + HgNNHCOgEfc Ï0C1. 2. N2Hi} -CK2CH«N-îHIC02Et ITp 72 16876 30 2137792 Variante 5e la synthèse du 1.2.5-triazoIe-5-thiol Préparation des matières premières Ô _ . CH,C0NH~ N KS- BrCH2Ciï(0C2H5)2 —2— O NCH2CH(OC2H5) V HCOÛH/fICl N-CHoCK(0H), 0 [W. Siedel et H. Nahm, brevet de la République Fédérale d'Allemagne N0 928 711 ; "Chem. Abstr." £2, 5471 (1958)]. Synthèse du triazole 0 A + SOClg A 72 16876 31 2137792 SH N. ^ NaOH ^ // . \\ B + N2HVH2O > H V H [D.L. Pain et R. Slack, "J. Chem. Soc." 5166 (1965) ; G-. G-oerdler et G. Gnad, "J. Chem. Ber." 22. 1618 (1966)]. Carbazate d'éthyle O H5C2°C°C2H5 + *HgO HpKNHCOC Hr ' 50^ °5 118, 14 105,12 [0. Diels, "Chem. Ber.» £[, 2183 (1914)]. 5 On ajoute sous agitation énergique, en 10 minutes, 44 g d'hydrate d'hydrazine (100 ^) à 100 g de carbonate diéthylique. Après une ^courte période d'induction, le système à deux phases commenceys'échauffer et on obtient, finalement, une seule phase claire (environ 10 mn). La température de là réaction 10 n'excède pas 50°. On continue d'agiter jusqu'à ce qu'on ait obtenu une seule phase, puis on laisse reposer la solution claire pendant 7 heures (remarque 1). On fractionne ensuite la solution sous vide pour obtenir un liquide clair bouillaat à 93,5 - 95,5°/lO mm. Le distillât (70,1 g, 78 f°) cristallise 15 spontanément au repos. Remarque 1 Un mélange réactionnel,laissé au repos à la température ambiante pendant 16 heures, donne précisément le même rendement en produit. 72 16876 32 2137792 Hydrate de phtalimidoacétaldéhyde 185,22 + BrCHgCIî ( OCglI^ ) g 197,08 "> KCH.CH(0C H ), 2. * 2 "5 2 0 262,29 HC00H/HC1 0 il ^MCHgCHfOïOg H 0 207,18 [¥. Sledel et H. llahm, brevet de la République Fédérale d'Allemagne N° 928 711 précité ; «Chem. Abâtr." £2, 5471 (1958)]. On place un mélange de 92,6 g (500 mmoles) de phtalimide 5 de potassium anhydre et 120 g d'acétamide dans un bain d'huile maintenu à environ 150°C. Lorsque l'acétamide a fondu, et que l'agitation devient possible (remarque l), on ajoute 98,5 g (500 mmoles) de diéthylacétal de bromacétaldéhyde au mélange sous agitation en une période de deux heures. Lorsque l'addition 10 est terminée, on agite le mélange à 140° (température de réaction pendant une heure),puis on élève la température du bain d'huile à environ 180° (la température de réaction étant de 170°). On maintient la température du mélange réactionnel à 170° pendant une demi-heure, puis on verse le mélange chaud, sous 15 agitation énergique, dans un grand volume d'eau glacée, on recueille la matière solide par filtration, on la lave correctement avec de l'eau puis on la sèche au maximum par succion. Cette substance solide est ensuite agitée énergiquement avec 600 ml de dichlorométhane, la substance solide insoluble 20 est séparée par filtration, le filtrat est séché sur du sulfate de sodium, traité avec quelques grammes de charbon activé, filtré puis évaporé sous vide. Le résidu est désagrégé, agité 72 16876 33 2137792 par secousses avec de l'eau et recueilli par filtration. La substance solide est pulvérisée, autant que possible, tant qu'elle se trouve encore dans l'entonnoir de Buchner, elle est lavée correctement avec de l'eau, puis séchée sous vide. 5 Le produit brut fondant à 60-70° (101,8 g, 77,5 est utilisé dans l'étape suivante sans purification. L'acétal indiqué ci-dessus (90 g), 90 ml d'acide formique à 85 7° et 9 ml d'acide chlorhydrique concentré sont chauffés ensemble au bain-marie 'bouillant pendant 20 mn (remarque 2). 10 La solution chaude est diluée avec de l'eau (810 ml) puis évaporée sous vide (trompe à eau 30° ; remarque 3) jusqu'à un volume d'environ 150 ml. Le mélange est refroidi à la glace, la substance solide est recueillie par filtration , lavée à l'eau glacée, puis séchée sous vide. La substance solide blanche 15 ainsi obtenue (65,7 g ; 92,4 ?°) fond à environ 90°, se resolidifie (remarque 4) puis fond de nouveau à 106-109°. Par évaporation du filtrat et des eaux de lavage comme indiqué ci-dessus, on obtient un supplément de 1,1 g d'une substance solide fondant à 107-158°. Il est judicieux de recristalliser 20 cette substance dans un grand volume d'éther de pétrole (bouillant à 90-120°) contenant des traces de benzène. On obtient ainsi un supplément de 0,66 g de produit fondant à 106-109° (remarque 5). Remarques 25 1. Il est judicieux d'agiter le mélange au moyen d'un agitateur mécanique. 2. De plus courtes périodes de chauffage permettent de récupérer la matière première. 3. De température plus hautes donnent une plus grande 30 quantité de la matière de haut point de fusion décrite dans le présent mémoire. 4. Si la masse fondue ne se resolidifie pas spontanément, à ce stade, on retire le tube capillaire de l'appareil de mesure du point de fusion. 35 Lorsque l'échantillon a cristallisé, on le place de nouveau dans l'appareil ; il a alors un point de fusion de 106-109°» Cette substance pourrait être utilisée sans purification. 72 16876 54 2137792 5. les auteurs (Siedel et ÎTahm) indiquent un point de fusion de 129° pour l'hydrate. La substance fondant à environ 90° puis à 106-109° décrite dans le présent mémoire contient l'hydrate, comme indiqué par les absorptions d'intensité moyenne à — 1 5 3400 cm , La substance recristallisée, fondant à 106-109° est manifestement un aldéhyde pur. Cet aldéhyde a un point de fusion de 112°, comme indiqué par R.J. Collins, B. Ellis, S.B. Hansen, H.S. Mackensie et R.J. Moualim, V. Petrow, 0. Stephenson et B. Sturgeon, dans "J. Pharm. and Pharmacol." 4, 10 693 (1952)). Ethoxycarbonylhydrazone de phtalimido-acétaldéhyde 0 A. ,kctf£ch(0h)2 4 hgnhhcogcgh- —> ! > 207,18 105,12 NCHgCH^N-HHCOgCgH^ 276,26 [D.l. Pain et R. Slack? "J. Chem. Soc." 5166 (1965)]. On ajouts goutte à goutte une solution de 38,9 g (370 mmo-les) de carbazate d'éthyle dans 300 ml de toluène chaud à 15 une solution, agitée au moyen d'un agitateur magnétique, de l'hydrate d'aldéhyde (65,7 g, 317 mmoles) dans 600 ml de toluène contenant 3 petits cristaux d'hydrate d'acide toluènesulfonique, pendant 15 minutes. On maintient l'appareil au bain-marie à 75° pendant l'addition. Lorsque l'addition est terminée, 20 on continue d'agiter à 75° (température du bain)pendant trois heures, on refroidit ensuite le mélange à la température ambiante, on recueille le produit par filtration et on le sèche sous vide. La substance solide blanche (71,0 g, 81,2 $) ainsi obtenue a un point de fusion de 160-163° (avant ramollissement) 25 et on peut l'utiliser sans autre purification. Les auteurs indiquent que la matière recristallisée (éthanol) a un point de fusion de 168-169°. i 72 16876 35 2137792 5-phtalimido-1.2.3-thiadiazoIe 0 0 .NCHgCH-N-NHCOgCgH^ + SOC lg i O 276,26 0 10 15 [D. 1. Pain et R. Slack, "J. Chem. Soc." 5166 (1965)]. On refroidit 66 ml de chlorure de thionyle à environ 5° et on ajoute l'hydrazone en une seule fois (60 g, 217 mmoles). On retire le bain de refroidissement et une réaction violente commence rapidement et s'accompagne d'un violent dégagement de gaz. lorsque le dégagement de gaz s'est calmé, on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 heures (on l'agite périodiquement pour assurer un contact convenable entre les corps réactionnels). On ajoute 300 ml de benzène au mélange et on évapore le tout à sec sous vide. On ajoute tua supplément de benzène au résidu et on évapore le mélange à sec une fois de plus. Il est habituellement nécessaire de répéter cette opération encore une fois pour éliminer totalement le gaz chlorhydrique retenu. lia substance solide ainsi obtenue est délayée au benzène, recueillie par filtration et séchée sous vide. Elle pèse 40,3 g (80,4 f°) et fond à 218-221° en se décomposant. Cette substance est assez pure pour être utilisée dans l'étape suivante, mais une recristallisation pourrait être effectuée dans un grand volume d'alcool. Elle fond alors à 222-224° en se décomposant, les auteurs indiquent un point de fusion de 225-26° (décomposition) pour la matière purifiée. j 1 72 16876 36 21377,92 5-amino-1.2.3-thiadlazole 0 + w*° 0 231,23 50,05 [D.L. Pain et R. Slack, "J. Chem. Soc." 5166 (1365)]. On ajoute goutte à goutte une solution d'hydrate d'hy-drazine (10,5 g, 100 fo) dans 150 ml d'éthanol absolu à'un mélange 5 au reflux, agité mécaniquement, du composé phtalimido (23,1 g, 100 mmoles) dans 320 ml dtéthanol absolu, en une demi-heure. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange au reflux pendant encore une demi-heure. On refroidit le mélange à la température ambiante, on sépare le phtalhydrazide solide 10 par filtration, et on concentre le filtrat sous vide à un volume d'environ 70 ml. Le phtalhydrazide précipité est séparé par filtration, lavé avec un peu d'alcool et le filtrat et les eaux de lavage rassemblés sont évaporés à sec sous vide. La substance solide résiduelle (8,1-10,1 g, 80-100 fo) est suffisam-15 ment pure pour être utilisée dans l'étape suivante. Toutefois, on pourrait la recristalliser dans un faible volume d'alcool ou dans un mélange de benzène et d'alcool (3:1) pour obtenir une substance solide fondant à 143-145° en se décomposant. Le taux de récupération n'est pas élevé et plusieurs autres récoltes 20 pourraient être obtenues par traitement de la liqueur-mère. Les auteurs indiquent un point de fusion de 145-147°C pour ce composé. ^ N-sANH2 101,13 72 16876 37 2137792 1.2.3-triazole-5-thioI SH N—l NaOH r.—^ j // \ H 101,13 101,13 [ On fait bouillir au reflux, sous atomosphère d'azote pendant 5 minutes,une solution de 4,04 g (40 mmoles) de 5-5 amino-1,2,3-thiadiazole dans 40 ml d'hydroxyde de sodium 2ÏT. On refroidit la solution dans la glace (on fait barboter de l'azote dans la solution pendant toute la période de traitement) on l'acidifie à un pH égal à 1 (papier indicateur) avec de l'acide chlorhydrique à 10 on la sature de sel puis on 10 l'extrait aussi rapidement que possible à l'acétate éthylique. On sèche brièvement l'extrait sur du sulfate de magnésium (on fait barboter de l'azote dans l'extrait), puis on l'évaporé sous vide. L'huile résiduelle est immédiatement soumise (remarque 1) à une distillation par évaporation (80°/0,001 mm) , pour obtenir 15 un distillât clair qui cristallise spontanément. Le rendement en thiol pur varie entre 64 et 84 en fonction de la pureté du thiadiazole de départ (remarque 1). A l'état brut, le thiol est très sensible à l'oxydation en disulfure, sous l'action de l'air. Le thiol purifié est bien plus stable et peut être 20 conservé à 0° dans des récipients bouchés pendant plusieurs semaines, sans subir de modification notable. Acide 7-amino-3-[S-(1,2,3-triazole~5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique On ajoute 10 g (0,075 mole) de sel de sodium de 5-mer-25 capto-1,2,3-triazole à une suspension sous agitation de 19 g (0,07 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique purifié et de 5,9 g (0,07 mole) de NaHCO^ dans 350 ml de tampon au phosphate 0,1 M (pH 6,4) et on chauffe le mélange en l'agitant à 55°C pen 72 16876 38 2137792 dant 3,5 heures sous atmosphère d'azote. la solution résultante est refroidie à 22°C et son'pli" est ajusté à 5,5 avec de l'acide orthopho sphorique à 40 le précipité résultant est séparé par filtration, lavé 5 à l'eau froide (50 ml) et séché à l'air. Le rendement en acide 7-amino-3-[S-(1,2,3-triazole-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4— carboxylique est de 8 g (point de décomposition 230°C). L'analyse infrarouge montre une certaine décomposition du noyau de p-lactame, mais on utilise le composé tel quel pour 10 l'étape suivante. Analyse G f> E f Calculé pour C^H^N OjSg : 38,39 3,54 Trouvé : 38,36 3,78 72. 16876 39 2137792 H. Préparation de l'acide 7-amino-3-(2-roéthyl-1.3.4-thiadiazole-5-thiométhyl )-A3-cér.hème-4-car"boxvlique Comme décrit dans le brevet de la République d'Afrique du Sud N° 70/2290, on ajoute à xm mélange sous agitation de 27,2 g 5 (0,1 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 200 ml d'eau et 100, ml d'acétone, une solution saturée de bicarbonate de sodium,à un pH égal à 7,9. On place cette solution dans un bain à 80° et lorsque la température interne atteint 45°C, on ajoute une solution de 19,6 g (1,15 mole) de 2-méthyl-1,3,4-thiadiazole-10 5-thiol dans 200 ml d'acétone. On chauffe le mélange dans le bain à 80°C pendant 3 heures puis on le refroidit à 10°C et on ajuste le pH à 3,9 par l'addition d'acide chlorhydrique 6N. On agite le mélange froid pendant 15 minutes et on recueille • la matière solide, on la lave à l'acétone et on la sèche. On 15 obtient 24 g (70 $>) d'acide, 7-amino-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazole-5-1hiométhyl)-A3-c éphème-4-carb oxylique. I. Préparation de l'acide 7-amino-3-(l-méthyl-1.2.3.4-tétrazole-5-thiométhyl)-A3-céphème-4-carboxylique On répète la préparation H décrite ci-dessus en utilisant 20 le 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiol j^La place du thiadiazole. On obtient 25 g (76 %) d'acide 7-amino-3-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiométhyl)-A3-céphème-4-carboxylique. la préparation de ce même composé est également décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ÏJ° 3 516 997 sous le titre "Prépara-25 tion 7". L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Toutes les températures sont exprimées en degrés Centigrade. L'acide 7-aminocéphalosporanique est désigné par l'abréviation 7-ACA. Le "Skellysolve B" est 30 'une fraction d'éther du pétrole bouillant à 60-68°C et consistant essentiellement en n-hexane. 72 16876 40 2137792 2,4-DNR CHgCOglî DCC ciym-BOc Q (S^0H200-Y/-N°g HgNH-BOC • NOg 1. 3. y -n o * CHg-S - R 0 COg Et^HH __ > 2-etbylhcxanoate de K H-0 3 1. CF CO H,0° 2 c 2. pHp-5.5 0 (S^Hck , ^—N Cil iiK 0 2 3 Ciïg - S - R R ^ p K \ 'CH, / 5 H' J>. ■\S ou •M' .C N N // w H ou CH_H //' W H et n - o ou 1 i 72 16876 41 2137792 Exemple 1 Acide 7- ( o-aminométhylphénylthioacétamido ) -3- f" ( 1 -méthyl-5-tétrazolylthio)-méthyl]céph-3-ème-4-earboxylique On ajoute 2,06 g (0,010 mole) de l^lf'-dicyelohexylearbo-5 diimide à une solution de 3,0 g (0,010 mole) d'acide (o-tertio-butoxycarbonylaminométhylphénylthio)acétique et de 1,84 g (0,010 mole) de 2,4-dinitrophénol dans 25 ml d'acétate éthylique, refroidi à la glace. On maintient le mélange réactionnel à 0° pendant 30 minutes, puis à 25° pendant encore 30 minutes. On 10 sépare le précipité de NjN'-dicyclohexylurée par filtration. On chasse le solvant du filtrat pour obtenir un ester activé brut sous la forme d'une huile jaune. On ajoute en une portion à l'ester activé, refroidi à 0°, une solution de 3,3 g,(0,010 mole) d'acide 7-amino-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-15 ème-4-carboxylique et de 2,0 g (0,020 mole) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare par filtration une petite quantité de matière insoluble et on dilue le filtrat avec de l'éther. On dissout 2 fois le précipité 20 huileux dans 25 ml de chlorure de méthylène et on le précipite avec 200 ml d'éther, ce qui le fait cristalliser. On dissout le céphalosporanate de triéthylammonium dans 30 ml de méthanol et on traite cette solution avec 5 ml d'un^éolution 2,3 M de 2-éthylhexanoate de potassium dans l'alcool n-butylique, puis 25 on ajoute 200 ml d'éther. On recueille le céphalosporanate de potassium par filtration, et on obtient en quantité de 5)4 g> On superpose à sa solution dans 100 ml d'eau, 100 ml d'acétate éthylique, on refroidit à la glace et, tout en agitant, on ajuste le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On 30 obtient l'acide céphalosporanique libre (4,7 g) sous la forme d'une mousse après séchage de la solution dans l'acétate éthylique et élimination du solvant. On le traite avec 30 ml d'acide trifluoracétique à 0°, on le laisse reposer à 0° pendant 1 heure puis on le dilue à l'éther. On recueille le précipité solide 35 (3,6 g), on le lave à l'éther et on le dissout dans un mélange de 30 ml d'eau et 30 ml d'acétone. On ajuste le pH de la solu- i t tion à 5,0 avec de l'hydroxyde d'ammonium 3^ et on concentre 72 16876 42 2137792 sous pression réduite. On recueille par filtration le précipité solide et on le lave successivement avec de l'eau glacée, de l'acétone et de l'éther. On le sèche finalement sous vide sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir 1,8 g (36 fo) d'acide 5 7- (o-aminométhylphénylthioacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolyl-thio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique sous la forme d'une substance solide de couleur jaune pâle ; Y 1775 cm-"' . BlctX • (carbonyle du (3-lactame) et 1660 cm" (carbonyle d'amide). Le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde également 10 avec la structure attribuée. Sur la base des résultats d'analyse spectrale et de la chromâtographie en couche mince, on estime à 80 fo la pureté du produit. Exemple 2 Acide 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3-[(5-méthyl-1,3,4-15 thiadiazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carbox.vlique On prépare cette céphalosporine en un rendement de 21 fo en suivant le même mode opératoire que celui qui est décrit en détail dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide 7-amino-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique 20 y 3300 NH), 1760 (carbonyle de p-lactame et 1650 cm-^ (carbonyle d'amide). Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'acide trifluoracétique comprend un multiplet de 7 protons à 2,0-3,0 (protons de phényle et de NH^), un multiplet de t 1 proton à ^ 4,15-4,5 (C^-H), un doublet de 1 proton (J = 4,5 Hz) 25 à t 4,85 (C^-H) et un multiplet de 4 protons à t 5,15-5,6 (signaux superposés des protons d'aminométhylène et de 3-CH2S-) des singulets de 2 protons à t 6,00 (S-CH„-C0-) et 6,24 2 x (=C H^) et un singulet de 3 protons à T 6,88 (CH^). Sur la base des résultats d'analyse spectrale et de la chromâtographie en 30 couche mince, on estime la pureté à 90 fo. Exemple 3 Acide 7-(o-aminométhylphénylthioacétainido)—3-[S-(1,2,3-triazole-5-yl)-t'hiométhyl]céph-5-ème-4-carboxylique On prépare cette céphalosporine en suivant le mode opé-35 ratoire décrit en détail dans l'exemple 1, mais en utilisant un poids équimolaire d'acide 7-amino-3-[S-(1,2,3-triazole-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique. Point de fusion 255-257° 72 16876 43 2137792 (décomposition) ;Y 1775 cm~^ (carbonyle de (3-lactame), ^ • *t "1 1670 cm" (carbonyle d'amide), 1590 cm-' et 1395 cm- (carboxylate). Exemple 4 On refroidit à la glace une solution de la forme 5 zwitterionique d'acide 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3-[ ( 1 -méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique (0,361 g) dans 3 ml de méthanol et on la traite avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré jusqii'à ce qu'on obtienne une solution claire. Le chlorhydrate d'acide 7-(o-aminométhyl-10 phénylthioacétamido)-3-[(l-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl3céph-3-ème-4-carboxylique précipite sous la forme d'une substance solide de couleur brun pâle par additon d'éther et on la recueille par filtration puis on la sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore. 15 Les chlorhydrates d'acides 7-(o-aminométhylphénylthio- acétamido)-3[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique et 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3-[S-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique sont préparés de la même manière. 20 Exemple 5 On ajoute à une suspension sous agitation de 0,361 g de la forme zwitterionique de l'acide 7-(o-aminométhylphénylthio-acétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)-méthyl]-céph-3-ème-4-carboxylique, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N 25 à la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire (pH 10,8). On déshydrate immédiatement cette solution par congélation pour obtenir le 7-(o-aminométhylphénylthio-acétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylate de sodium solide impur. 30 On prépare de la même manière les sels de sodium des acides 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique et 7-(o-amino-méthylphénylthioacétamido)-3-[S-(1,2,3-triazole-5-yl)thiométyl-céph-3-ème-4-carboxylique. 35 On a constaté que des échantillons d'acides 7-(o-amino- méthylphénylthioacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)ipéthyl- j céph-3-ème-4-carboxylique (préparé dans l'exemple l)et 72 16876 44 2137792 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3.[ (5-méthyl-1 ,3,4-thia-diazolylthio)inéthyl]céph-3-ème-4-carboxylique (préparé dans l'exemple 2), après dissolution dans le diméthylsulfoxyde suivie d'une dilution au bouillon nutritif, ont les valeurs suivantes 5 de concentration inhibitrice minimale exprimées en p.g/ml par rapport aux micro-organismes indiqués,comme déterminé par incubation pendant environ 16 heures à 37°C par dilution en tubes. Les résultats obtenus avec la céphalothine sont également indiqués sur le tableau I. i 72 16876 45 2137792 TABLEAU I Organisme Str. Pyogenes Composé de 1'exemple 1 Composé de 1'exemple 2 Céphalothine 5 + 5 i° de sérum* A9604 0,04 0,01 0,08 S. aureus Smith A9537 0,08 0,16 0,08 0,04 0,16 0,16 S. aureus Smith + 50 % de sérum A9537 0,08 0,3 0,16 0,3 0,3 0,6 10 S. aureus BX1633-2 dilué à 10~5 A9606 0,32 0,3 0,16 0,16 0,3 0,3 S. aureus BX1633-2 A9606 1 1 0,6 dilué à 10~2 0,5 0,6 15 s. aureus meth. forme résistante A15097 0,5 2 1,3 Sal .. enteritidis A9531 0,3 0,3 E. coli Juhl A15119 0,5 0,5 16 8 20 E. coli A9675 1 4 4 2 32 63 K. pneumoniae A9977 25 K. ;pneumoniae A15130 2 1 2 16 16 "Pr. mirabilis A9900 0,5 0,5 Pr. morganii A15153 32 16 >250 >125 30 P. aeruginosa A9843A >125 >125 >125 >125 >250 >125 Ser ■. marcescens A20019 2 125 >25 125 >250 >125 * 50 fo de bouillon nutritif - 45 f° de bouillon expérimental pour 35 antibiotiques. L'acide 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3-[(1 -méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique et l'acide 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-earboxylique sont convena-40 blement absorbés chez la souris lorsqu'on les administre par voie parentérale, mais non par voie orale. Une dose minimale 72 16876 46 2137792 inférieure (DCde chacun de ces deux composés, comparativement à la céphalothine, est requise par administration sous-cutanée en deux doses pour la guérison de 50 $ de groupes de souris infectées avec Str. puogenes (A9604)ou E. coli Juhl (A15119)• 5 Exemple 6 Acide 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(1-méthyl-1.2.3.4-t'étraz61e-5-thio)méthyl-céph-5-ème-4-car'boxylique On ajoute en une portion 1,44 g (0,0070 mole) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide à une solution refroidie à la glace 10 d'acide (o-tertio-butoxycarbonylaminométhylphényl)acétique (1,86 g, 0,0070 mole) et 1,29 g (0,0070."mole) de 2,4-dinitrophénol dans 15 ml d'acétate éthylique. On maintient le mélange à 0° pendant 30 minutes puis à 25° pendant encore 30 minutes. On sépare le précipité par filtration et on chasse le solvant du 15 filtrat. On ajoute à l'ester activé brut, à 0°, une solution de 2,30 g (0,0070 mole) d'acide 7-amino-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique et de 1,41 g (0,014 mole) de triéthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante 20 pendant 2 heures, on sépare par filtration une petite quantité de matière insoluble et on dilue le filtrat à l'éther. On dissout 2 fois le précipité huileux da.ns une petite quantité de chlorure de méthylène et on le précipite à l'éther. On le dissout ensuite dans une petite quantité de méthanol et on traite s- 25 cette solution avec 3,5 ml de solution 2,3 M de 2-éthylhexanoate de potassium dans le n-butanol. On ajoute de l'éther et on recueille par filtration le sel de potassium précipité de la céphalosporine protégée (2,2 g). On superpose de l'acétate éthylique à une solution aqueuse du sel de potassium et, sous agita-30 tion, on l'acidifie à un pH égal à 2,5 . On sèche la phase d'acétate éthylique et on la concentre pour obtenir l'acide céphalosporanique sous la forme d'une mousse. (1,3 g). On traite cette mousse à 0° pendant 1 heure avec 10 ml d'acide trifluora-cétique puis en ajoutant de l'éther. On recueille le précipité, 35 on le lave à l'éther et on le dissout dans un mélange de 20 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On ajuste le pH à 5,0 avec de l'hydroxyde j d'ammonium dilué. Ensuite, on concentre la solution sous pression 72 16876 47 2137792 réduite à un faible volume et on la refroidit. On recueille par filtration'le produit précipité et on le lave avec de l'eau glacée, du méthanol el^espectivement de l'éther, et on obtient 0,45 g de produit (14 f>). Le spectre infrarouge et le spectre • de résonance magnétique nucléaire concordent parfaitement avec la structure attribuée; la pureté est estimée à 85 f. Exemple 7 Acide 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(5-méthyI-1.3.4-thiad iazolylthio)-méthyl]céph-3-èroe-4-carboxylique 10 On"prépare la céphalosporine par le procédé décrit en détail dans l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 7-amino-3-[(5-méthyl- 1,3,4 -thiadiazplylthio)méthyl]céph-3-ème-4-earbo-xylique. La pureté du produit obtenu est estimée égale à 90 fo ; maximums infrarouges (mise en pâte dans le Nujol) : 33ÔO (KH), 15 1765 (carbonyle de P-lactame) et 1660 cm ^ (carbonyle du groupe amido). Exemple 8 Acide 7-(o-aminométhylphén.ylacétamido)-5-[S-(l ,2,3-triazole-5-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique 20 On prépare cette céphalosporine en suivant le même mode opératoire que celui qui est décrit en détail dans l'exemple 6, mais en utilisant un poids équimolaire d'acide 7-amino-3-[S-(1,-2,3-triazole-5-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique. Maximums infrarouges à 1770 cm~^ (carbonyle du P-lactame), 25 1650 cm-^ (carbonyle du groupe amide) et 1600 cm-^ et 1390 cm~^ (carboxylate). Exemple 9 On refroidit à la glace une suspension de la forme zwitterionique de l'acide 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-30 [(1 -méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique (0,361 g) dans 3 ml de méthanol et on la traite avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Le chlorhydrate d'acide 7~(o-aminométhyl-phénylacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-35 ème-4-carboxylique précipite sous la forme d'une substance solide de couleur brun pâle par addition d'éther ; on recueille le précipité par filtration et on le sèche sous vide sur du pentox3rde de phosphore. 72 16876 48 2137792 On prépare de la même façon les chlorhydrates des acides 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique et 7-(o-amino-méthyIphénylacétamido)-3-[S—(1,2,3-triazole-5-yl)-thiométhyl}-5 céph-3-ème-4-carboxylique. Exemple 10 On ajoute à une suspension sous agitation de la forme zwitterionique de l'acide 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(1 -méthyl-5-tétrazolylthio)méth.yl]céph-3-ème-4-carboxylique 10 (0,361 g), une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1K à la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire (pH 10,8). On déshydrate immédiatement cette solution par congélation pour- obtenir le 7-(o-aminométhylphényl9.cétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylate 15 de sodium solide, impur. On prépare de la même manière les sels de sodium des acides 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique et 7-(o-amino-méthyIphénylacétamido)-3-[S-(î,2,3-triazole-5-yl)thiométhyl]-20 céph-3-ème-4-carboxylique. On constate que des échantillons des acides 7-(o-amino-méthylpîiénylacétamido)-3-[ ( 1 -méthyl-5-tétrazolylthio )méthyl]~ céph-3-ème-4-carboxylique (préparé dans l'exemple 6) et 7-(o-aminométhyIphénylacétamido) -3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)-25 méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique (préparé dans l'exemple 7, après dissolution dans l'eau et respectivement le diméthylsulfoxyde suivie d'une dilution avec du bouillon nutritif, onl^Les valeurs de concentration inhibitrice minimales suivantes, indiquées en |ig/ml par rapport aux micro-organismes indiqués, comme déter-30 minés par incubation pendant environ 16 heures à 37°C par dilution en tubes. Les résultats obtenus avec la céphalothine sont également indiqués sur le tableau II. 72 16876 49 2137792 15 40 TABLEAU II Expérience N° 1 Composé de Céphalo- Expérience N° 2 Composé de Céphalo- 10 20 Organisme 1' exemple 6 thine l'exemple 7 thine D. pneumoniae A9585 0,01 0,04 0,005 0,04 + 5 i° de sérum 0,01 0,08 0,005 0,08 Str. pyogenes A9604 0,01 0,04 0,01 0,04 + 5 $ de sérum 0,01 0,08 0,01 0,08 S. aureus Smith A9537 0,16 0,08 0,08 0,16 ' 0,16 0,16 0,04 0,16 S. aureus Smith A9537 0,16 0,3 0,16 0,3 + 50 % de sérum 0,16 0,3 0,16 0,3 S. aureus BX1633- -2 A9606 0,16 0,16 0,16 0,3 dilution à 10"^ 0,16 0,16 0,16 0,3 S. aureus BL1633- -2 A9606 0,5 0,3 0,5 ' 0,3 dilution à 10-^ 0,3 0,6 0,5 0,6 S. aureus meth.- A15097 2 1 4 2 forme résistante 0,5 2 1 r Sal. enteritidis A9531 0,25 0,16 0,25 0,3 0,08 0,3 0,08 0,3 E.coli Juhl A15119 0,25 16 0,5 16 0,3 16 0,5 8 E. coli A9675 4 63 2 63 1 63 2 63 K. pneumoniae A9977 0,25 1 0,5 2 0,16 2 0,5 1 25 K. pneumoniae Pr .mirabilis 30 Pr. morganii P. aeruginosa 35 Ser. marcescens A1 5130 A9900 A15153 A9843A > > A20019 1 1 0,5 0,25 4 4 125 125 63 16 16 32 1 1 *> 125 > 125 > 125 ^ 125 \ 125 y 125 1 1 0,5 0,5 4 4 > 125 125 63 32 > y > > > > 25 25 25 25 25 25 * 50 fo de bouillon nutritif - 45 i° de bouillon expérimental pour antibiotiques. L'acide 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique et l'acide 7-(o-aminométhylphénylacétamido)-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolylthio)- 72 16876 50 2137792 • méthyl]céph-3-ème-4-carboxyliquë sont convenablement absorbés chez la souris par administration parentérale, mais non par administration orale. Une dose minimale inférieure (DO™) de 50 chacun de ces deux composés, comparativement à la céphalothine, 5 est requise par administration sous-cutanée en deux doses pour obtenir la guérison de 50 fo de groupes de souris infectées avec E. coli Juhl (A15119). Le produit de l'exemple 7, à savoir l'acide 7-(o-amino-méthylphénylacétamido)-3-[(1 -méthyl-1,2,3» 4-tétrazole-5-thio)-10 méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique, est également appelé acide 7-(o-aminométhyIphénylacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)-méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique. De même, le produit de l'exemple 2, à savoir l'acide 7-(o-aminométhylphénylthioacétamido)- 3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thio)méthyl]céph-3-ème-4- 15 carboxylique, est également appelé'acide 7-(o-aminométhylphényl-thioacétamido)-3-[(1-méthyl-5-tétrazolylthio)méthyl]céph-3-ème- 4-carboxylique. 72 16876 51 2137792 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule : CIU'îHp 0 S ^ Il / \ s)n~CH2~C " ~ ^H2 h N C --CH2 - S ~ H •/ v f COOH ■dans laquelle n est égal à 0 ou 1 et R représente l'un,des groupes : -R I H - CH- ou CIL "\ / K H N II N et de leur sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : H2H CH 0^ CH N CH. S C COOIi - CHg - S - R (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus), ou un sel ou un ester facilement hydrolysé de ce composé, avec un acide 10 de formule : 72 16876 52 2137792 ,ch2nhb // \N (s)n cil, cooh (dans laquelle B'est un groupe de "blocage et a a la définition donnée ci-dessus), ou avec son équivalent fonctionnel comme agent d'acylation pour un groupe amino primaire, puis à éliminer ce groupe de blocage. 5 2, Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide d'acylation se présente sous la forme d'un ester activé, de son ester de 2,4-dinitrophényle, d'un halogénure d'acide ou de son chlorhydrate de chlorure d'acide. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, 10 caractérisé par le fait que le groupe de "blocage est le groupe tertiobutoxycarbonyle. 4. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que le groupe tertiobutoxycarbonyle est éliminé par traitement à l'acide trifluoracétique. 15 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le groupe B de blocage est un groupe carbobenzoxy ou carbobenzoxy substitué, qui est ensuite éliminé par hydrogénation catalytique. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on acyle le sel de triéthylamine du radical acide 7-aminocéphalosporanique substitué en position 5« 72 16876 53 2137792 ■ 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on acyle un ester de silyle du radical acide 7-aminocéphalosporanique substitué en position 3. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 1 à 7, caractérisé par le fait qu'on utilise le chlorure de méthylène comme solvant pour la réaction d'acylation. 9. Un sel d'acide carboxylique, d'aminé, de sodium ou d'acide chlorhydrique (chlorhydrate) d'un composé conforme à la revendication 1 . 10 10. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé conforme à la revendication 1 et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. i