i 2112412 La présente invention concerne de nouveaux composés semi-synthétiques intermédiaires ou auxiliaires pour la préparation de céphalosporines, de pénicillines et d*autres antibiotiques du type p-lactame, qui possèdent eux-mêmes une 5 activité physiologique.. La première synthèse totale d*un antibiotique de la famille des céphalosporines fut réussie par R«B« Woodward (JoA.CoS. 1966, 88 (4) , 852) au départ de la 1 (+)-cystéine , en obtenant par environ 8 phases de synthèse une p-lactame (i), 10 qui est ensuite transformée en céphème (iii) par la suite des réactions ci-après<> 30 Le composé (i) constitue par conséquent un inter médiaire de valeur pour la préparation de céphalosporines et d'autres antibiotiques du type p-lactame; par réaction avec un réactif aldéhydique analogue, il est également possible de transforner le composé (i)en une pénicilline,et on constate qu'il est de cette fa-35 çon possible d'obtenir des pénicillines avec des substituants divers dans le noyau à 5 membres « En remplaçant le 3,3-diformylacry-late de 2,2,2-trichloréthyle par un autre réactif convenablement substitué, on peut de manière semblable préparer toute une série de céphalosporines diverses. 71 28117 2 2112412 Le procédé de synthèse totale, cité ci-dessus, emploie comme produit de départ la l(+)- cystéine, qui est cependant un produit relativement coûteux et sa transformation en une p-lactame de la configuration spatiale souhaitée nécessite des modes 5 opératoires très précis. Dans la présente description, il est fait allusion ,à des demandes de brevets en France, déposées le même jour par la Demanderesse et correspondant aux demandes anglaises : . N° 37 186/ 70 et 52 289/70 , ' N° 37 189/70 et 52 285/70,- N° 37.I87/7O et N° 52 286/70. 10 Les deux premières de ces demandes de brevets sont re latives à la préparation de pénicillines à partir de composés intermédiaires, fort .semblables au composé (i) de Woodward ci-dessus. La présente invention concerne d'autres composés inter-15 médiaires utiles pour la synthèse de céphalosporines, pénicillines et autres antibiotiques semblables de la famille de la j3-lac-tame, et qui répondent à la formule : R 20 H S.SR" (I) , 25 1 2 dans laquelle R est un radical amino ou amino bloqué, R un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou 3 aromatique, et R le résidu d'un nucléophile thiophilique de soufre, ou un groupe de la formule: 30 H R 0. 35 H (ii), 'R dans laquelle R et R ont les significations définies ci-dessus. Ces composés peuvent être soumis à un clivage, tout en maintenant la configuration des centres d'asymétrie, et être transformés dans les composés correspondants, dans lesquels le 3 groupe -S.SR est remplacé par un thiSL éthérifié ou estérifié 71 28117 j» 2112412 qui peuvent ensuite être transformés en des structures polycy-cliques telles que des pénames, des céphames et des céphèmes. Les composés de la formule I dans laquelle et R^ ont les significations définies ci-dessus et R est un groupe 5 aliphatique, araliphatique ou aromatique, de même que ceux, dans 1 1 lesquels R est un atome d'hydrogène, et ceux où R a la signi- 3 fication definie ci-dessus et R est le résidu d'un nucléophile A thiophilique, ainsi que ceux où R est un radical phénylacétami-do ou phénoxyacétamido et R un groupe de la formule II, sont de 10 nouveaux composés et constituent un autre objet de l'invention. Les.disul fares peuvent par clivage conduire à d'autres composés intermédiaires, comme décrit dans la quatrième des demandes de brevets cités ci-dessus. Ces autres intermédiaires peuvent ensuite être cyclisés en composés à structure péname ou céphème. 15 Des disulphures asymétriques de la formule I peuvent par exemple être préparés en faisant réagir un oxyde de pénicilline de la formule: H J CH, 20 35 H/ dans laquelle R1 a les significations définies ci-dessus et Rm est un atome d'hydrogène, un radical oxhydryle, un radical oxhy-dryle estérifié ou éthérifié, un radical amino, acylamino, car-boxyle ou carboxyle estérifié, avec un nucléophile thiophilique de soufre, tel que thiol de la formule R SH. Les thiols préférés sont les alcane-thiols en C^ à C2q, dont le 2-méthyl-1-propane-thiol et le n-butane-thiol sont particulièrement appropriés. Il est à noter que peuvent également servir comme nucléophiles thiophiliques de soufre des thiosul fates, sulfites, sulfinates, thiocyanates, thioglycollates et thiourées, ainsi que d'autres thioamides. Comme solvant pour la réaction, on peut employer, soit un excès du thiol, soit un solvant inerte. Des solvants inertes appropriés sont entre autres les hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène et le benzène, les esters, comme l'acétate d'éthy-le, les hydrocarbures chlorés, tels que le chlorure de méthylène 71 28117 2112412 et le dichloréthane, les éthers cycliques, tels que le tétrahy-drofurane et le dioxane, et des amides, imides ou hydanto'ides, comme le diméthylformamide et le diméthylacétamide, ainsi que des suifoxydes comme le diméthylsulfoxyde. La réaction est avantageusement effectuée à des températures de l'ordre de 30 à 150°C, dont on préfère les températures allant de 50 à 120°C. Des disulfures symétriques de la formule I, répondant par exemple à la formule: 10 15 (iii) peuvent être préparés par une oxydation sélective, c'est-à-dire 2q évitant l'oxydation du groupe disulfure, par exemple à l'aide d'agents oxydants habituellement employés pour l'oxydation d'un thiol en disulfure correspondant, tel qu'un halogène, l'eau oxygénée ou un peracide, comme l'acide peracétique, perphtali-que.ou m-chlorobenzoïque, d'une thiazoline de la formule : 25 R I C p dans laquelle R et R ont les significations définies plus haut. Cette oxydation est réalisée dans un solvant protique, de préférence un solvant hydroxylique, tel qu'un alcanol comme le méthanol ou l'éthanol, et mieux encore dans un solvant aqueux. L'oxydation est réalisée de préférence à l'aide de chlore ou de brome et plus avantageusement encore par l'iode. Lorsqu'on emploie 71 28117 5 2112412 un solvant hydroxylique complètement anhydre comme le méthanol, le produit réactionnel peut être vin imino-éther plutôt que l'amide souhaitée, cette amide est cependant obtenue sans difficulté par un traitement avec vm solvant protique tel que l'eau. Les procédés 5 décrits ci-dessus constituent ion autre objet de l'invention. 1 Dans la formule I ci-dessus, R désigne un radical amino ou amino bloqué, y compris les groupes 6-acylamino des pénicillines, qui peuvent être représentés par -NHCOR. L'expression "radical amino bloqué", telle qu'emplo--10 yée dans le présent mémoire, désigne des radicaux amino qui ne sont pas des radicaux amino primaires libres, mais portent des substituants tels qu'un radical acyle. L'expression "radical amino protégé " désigne des radicaux amino portant des substituants aisés à enlever pour obtenir un radical amino libre sans 15 dégradation indésirable du restant de la molécule, cet enlèvement pouvant par exemple se faire par une hydrolyse acide ou alcaline, une hydrolyse enzymatique, une réduction ou une hydrogénolyse. Les radicaux amino protégés typiques sont repris dans le tableau ci-après. 20 Type 1 Exemple ! Nom usuel et analogues, etc. uréthane HNC0CHoPh t» ^ 0 benzyloxycarbonyle, p-méthoxy uréthane hnc0c(ch,), 11 3 0 0 t-butoxycarbonyle uréthane HNCOCHPh, » t ^ 0 diphénylméthoxycarbonyle uréthane HNCO-(1-adamantyle) 11 0 1-adamantyloxycarbonyle arylméthyl-amino HNCPhj trityle onium nh3® uréthane hn.co.och2ccl3 P ,(3 ,j3-trichloréthoxycarbonyle 71 28117 6 2112412 Dans la chaîne latérale -NHCOR, dont question plus haut, R peut désigner un atome d'hydrogène ou un groupe quelconque présent dans la chaîne latérale 6-acyle d'une pénicilline. D'une façon générale, on peut dire que R désigne soit 5 un atome d'hydrogène, soit tin groupe organique, de préférence en Ci à CgQ et souvent porte une large gamme de substituants. En ce qui concerne le radical acyle RC0-, les classes principales suivantes sont particulièrement appropriées: (i) RuCnH2n~C0, où Ru est un radical aryle, carbocy-10 clique ou hétérocyclique, cycloalkyle, aryle substitué, cyclo-alkyle substitué, cyclohexadiényle, ou un groupe non aromatique ou mésoionique hétérocyclique, n étant un nombre entier valant 1 à 4. Comme exemples de cette classe, on peut citer les radicaux phénylacétyle, phénylacétyle substitué, tel que fluorophé- 15 nylacétyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphényl-acétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle et hydroxy-phénylacétyle, N,N-bis(2-chloréthyl)aminophénylpropionyle, thié-nyl-2- et -3-acétyle, 4-isoxazolylacétyle et 4-isoxazolylacétyle substitué, pyridylacétyle, tétrazolylacétyle et sydnonéacétyle. 20 Le groupe 4-isoxazolyle substitué peut être un groupe 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle dont le radical aryle est par exemple un radical phényle ou phényle halogéné, tel qu'un radical chloro- ou bromo- phényle. Un radical acyle de ce genre est le radical 3-o-chlorophényl-5-méthylisoxazol-4-yl-acétyle. 25 (ii) CAm+iCO-, où m est un nombre entier valant 1 à 7. Le radical alkyle peut être droit ou ramifié et être interrompu le cas échéant par un atome d'oxygène ou de soufre, ou être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, oxhydryle ou carboxycarbonyle -C0.C00H. 30 Des exemples de cette classe sont les radicaux cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, butylthioacétyle, chloracétyle et trichloracétyle, (iii) .C Hg^^CO-, où p est un nombre entier val ant 2 à 7.Le radical alcényle peut être droit ou ramifié et le cas 35 échéant interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple en est le radical allylthioacétyle. Rv (iv) Rs0C-C0- , où Rs a la même signification que Ru R" ci-dessus et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw 71 28117 7 2112412 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur. Des exemples de cette classe sont les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy~2-phénylac.étyle, 2-phénoxyprop:5 o - 5 nyle, 2-phénoxybutyryle, 2«méthyl-2-phénoxypropionyle, p-créso-xyacétyle et p-méthylthiophénoxyacétyle,, RV (v) RsS-C-CO-, RW où Rs, Rv et Rw ont les significations définies sub(iv). Des exemples de cette classe sont les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridyl-thioacétyle et S-benzylthioacétyle. (vi) RSZ(CHp) CO- où Rs a les significations définies je ^ C]_ - sub(v), Z est un atome d?oxygène ou :1s soufra st q sst tn nombre entier valant 2 à 5. Coaae sxérupls , on peut citer le groupe 3-benzylthiopropionyle. (vii) RUCO-, où Ru a les significations définies sub(x). Des exemples de tels groupes sont le radical benzoyle, benzoyle substitué (tel qu' aminobenzoyle), 4-isoxazolyl- carbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclopentanecarbonyle, sydnone-carbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué (tel que 2-ethoxy-naphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcar-bonyl3 substitué (tel que 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbcnyle), D'autres O Cv - substituants possibles pour le radical bsnzoyls sont le radical alkyle, alcoxy, phényle, phényle carboxy substitués allr/lamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl-alkyl(inférieur)-amidc, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido et N-alkyl-N-anilino, ou leurs 3® dérivés et ces substituants peuvent se trouver en position 2 ou 2 et 6. Des exemples de tels radicaux benzoyle substitués sont les radicaux 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-méthylamiilobenzoyle et 2-carboxybenzoyle. Lorsque le groupe Ru représente un groupe 4-isoxazolyle substitué,les substituants peuvent être ceux si- 35 gnalés sub(i). Des exemples de tels groupes 4-isoxazolyle sont les groupes 3-phényl-5-méthyl-isoxazol-4-yl-carbonyle, 3-o~chlo-= rophényl-5-méthylisoxazol-4-yl-carbonyle et 3-(2,6-dichlorophé-nyl)-5-méthyl-isoxazol-4~yl-carbonyle. /I ^«11/ ZI \ JLH \ (viii) Ru-CH-CO-, où Ru a les significations définies i X sub(i) et X est un radical amino ou amino substitué, tel qu'un radical acylamino ou un groupe obtenu par la réaction du groupe f> oc-amino-acylamido de la chaîne latérale en position 6 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou 1'acétoacétate d'éthyle, un radical oxhydryle, carboxy ou carboxy estérifié, triazolyle, tétrazolyle, cyano, un atome d'halogène, un radical acyloxy, tel qu'un radical formyloxy ou 10 alcanoyl (inférieur)oxy, ou ion radical oxhydryle éthérifié. Des exemples de tels groupes acyle sont les groupes a-aminophénylacé-tyle et a-carboxyphénylacétyle. Rx (ix)•R^-C-CO-, où Rx, R^ et Rz, qui peuvent être 1f> Rz identiques ou différents, représentent chacun un radical alcyle inférieur, phényle ou phényle substitué, R pouvant en outre être un atome d'hydrogène. Comme exemple de ces radicaux acyle, on peut citer le radical triphénylméthylcarbonyle„ 20 0 \ t ' ' t (x) R -NH-C- , où dessus pour Ru et peut en outre être un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non par un halogène. Comme 25 exemple, on peut citer le radical Ci(CH2)2NHC0,, ch2 (xi) (CH0)r ^C-CO-, où x a les significations ^ / i x ch2 30 définies sub(viii) ci-dessus et r est un nombre entier valant 1 à 4. Comme exemple d'un tel radical acyle, on peut cixer le radical 1-aminocyclohexanecarbonyle. (xii) Les radicaux amino-acyle, par exemple RaCH(NHp).(CH„), CO, où Ra a les significations définies pour 35 R et peut en outre être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou carboxy, k étant un nombre entier valant 1 à 10, ou NH2ChH2hAr(CH2)gC0, où g vaut zéro ou est un nombre entier de 1 à 10, h vaut 0, 1 ou 2 et Ar est un groupe arylène, tel qu'un groupe p-phénylène ou 1,4-naphtylène. Des exemples de cette classe sont décrits dans le brevet britannique 1 054 806. 71 28117 Q 2112412 Comme groupes de ce genre, on peut citer le radical p-aminophényl-acétyle. D'autres radicaux acyle de ce type sont ceux qui proviennent d'acides aminés naturels et de leurs dérivés, tels que les radicaux N-benzoyl-S- aminoadipoyle et N-chloracétyl-î) -aminoadi-5 poyle. (xiii) Les groupes glyoxylyliques substitués de la Vi "h formule R .CO.CO- , où R est un radical aliphatique, aralipha-tique ou aromatique, tel qu'un radical thiényle, phényle ou phényle mono-, di- ou tri- substitué, les substituants pouvant par 10 exemple être un ou plusieurs atomes d'halogènes (F, Cl, Br ou I), ou des radicaux méthoxy, méthyle ou amino, ou un noyau benzéni-que attaché. Font également partie de ce groupe les dérivés a-carbonyle des groupes glyoxylyliques substitués ci-dessus formés par exemple avec 1'hydroxylamine, un semicarbazide, un thio-15 semicarbazide, 1'isoniazide ou 1'hydrazine. Les groupes protecteurs pour le radical amino, sont les groupes hydrocarbyloxycarbonyles, dans lesquels le radical amino fait partie d'un uréthane, en particulier les groupes alcoxycar-bonyles, tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et de pré-20 férence t-butoxycarbonyle, qui peuvent porter des substituants tels que des atomes d'halogène, comme dans le radical 2,2,2-tri-chloréthoxycarbonyle, de même que des groupes aralcoxycarbonyle, comme les groupes benzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbony-le et diphénylméthoxycarbonyle. On peut également employer des 25 groupes cycloalcoxycarbonyles, en particulier le groupe adamantyloxycarbonyle. Convient également le radical p-nitrobenzyloxy-carbonyle, qui peut être enlevé sélectivement par une réduction, telle qu'une hydrogénolyse. Les pénicillines comportant des groupes protecteurs de ce genre peuvent être préparées par des techni-30 ques classiques, telles que la réaction avec un ester formique halogéné approprié à partir de 6-aminopénames. p Comme déjà indiqué, le groupe R désigne un atome hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple un groupe dérivé du cycle thiazolidine d'une pénicilline, 35 comme décrit plus en détails dans les demandes de brevets citées au début. 2 C'est ainsi que R peut par exemple etre un groupe de l'une des formules 71 28117 10 2112412 \ /*z \ /CHî ^ \ °u \ Rm CH3 Rm CH3 I(a) I(b), dans lesquelles Rm désigne un atome d'hydrogène, un radical oxhydryle estérifié ou éthérifié, un groupe acylamino, tel qu'un groupe uréthane, un radical carboxyle ou carboxyle estérifié. p R peut également être un dérivé pyrazolinique d'un groupe de la 10 formule I(b). Lorsque Rm est un radical oxhydryle éthérifié ou estérifié ou contient un tel radical, comme dans les groupes uréthane et carboxyle estérifié, il est préférable que le groupe attaché à l'atome d'oxygène puisse aisément être clivé en un ra-1? dical oxhydryle, par exemple par une hydrolyse acide, alcaline oi^fenzymatique modérée, une réduction ou une hydrogénolyse, pour permettre la séparation de la totalité de la chaîne sur l'atome d'azote de la 3-lactame. Des groupes aisément séparables de ce genre sont en particulier les groupes tétrahydropyranyloxy, 20 4-méthoxytétrahydropyranyloxy, di-(2-chloréthoxy)-méthoxy, diphénylméthoxy, carbobenzoxy et trifluoracétoxy. Lorsque Rm est un groupe uréthane, le résidu alcoolique ou phénolique terminal est de préférence un groupe aisé à séparer par hydrolyse acide, alcaline ou enzymatique, réduction ou hydrogénolyse. De 25 tels résidus alcooliques sont en particulier les radicaux alkyle inférieurs halogénés en position 2, de préférence par plus qu'un atome d'halogène, comme par exemple les radicaux 2,2,2-trichlor-éthoxy ou 2,2,2-trichloro-1-méthyl-éthoxy ou 2,2,2-tribrométhoxy, ou 2-iodéthoxy ou 2-brométhoxy. Ces radicaux s'enlèvent aisément 30 par réduction. Le résidu alcoolique peut en outre être un radical arylméthyle, tel qu'un radical benzyle, séparable par hydrolyse. p R peut également être -un radical aliphatique, aralypha-tique ou aromatique autre qu'un résidu d'un noyau thiazolidine. Ces groupes portent avantageusement des substituants fonctionnels, 35 qui permettent la cyclisation du composé après clivage du disulfure, conformément à la technique décrite dans la troisième des demandes de brevets citées plus haut, et fournissant par exemple un nouveau cycle thiazolidine ou perhydrothiazine, permettant d'obtenir d'autres pénicillines ou céphalosporines. Comme exemples de tels substituants fonctionnels on peut citer en particu 71 2811/ JL\ lilU lier i-'s -.h.'.j ^.:r -.3 , t. • j.. û'nalogône et ce? radicaux sulfonyloxy aliphatique s eu aroaati^aes, des radicaux 2 carboxyle estérifiés ou non. Ces groupes R p-5uve.it être introduits par les procédés décrits dans la dernière des demandes ds _ brevets citées au début. Si R4" est par erzemple un radical 3--r_alc-3-carboxyéthyle estérifié, le clivage du disulfure conduis à aie cyclisation et, après désestérification, à au 2-carboxypénaaie. On a ainsi pu préparer le 2R, 5R,6R-6-phény lacé tarai do--2-carboxy-péname et son isomère 2S, dont les sels de sodium possèdent une H> activité antibiotique bis-à-vis d'organisées à grani négatif, résistant à la pénicilline. 3 R est, comme déjà indiqué, un résidu d?un nucléophile thiophilique de soufre, ou un groupe "" 'À dont R ' et R ont les significations définies plus naut. Le groupe R"' peut par consécuant être le résidu d7im thiol, de préférence un groupe aliphatique, araliphatique, ■rj- cloaliphatique ou aromatique avantageusement en C.5 à C„r . « C: est ?ci 3 " - ainsi que R peut entre autres être un radical alkyle, de préférence en C_, à Cg, tel qu:un radical méthyle, étùyle, butyle ou isobutyle, un radical aralkyle avec une fraction alkyle de préférence en C^ à C.^Q, tel qu'un radical benzyie, phénéthyle ou phénylpropyle, un radical cycloalkyle avec un cycle à 5-7 atomes 30 de carbone et pouvant comporter d'autres substituants aliphatique s sur le noyau, possédant jusqu'à 10 atomes de carbone, ou un radical aryle monocyclique, tel qu!un radical phényle substitué ou non. Ces radicaux peuvent être saturés ou non, substitués ou non. Par clivage du disulfure suivant le procédé décrit dans la ? C quatrième des demandes de brevets citées au début, le groupe F; peut devenir le groupe éthérifiant du thiol éthérifié et possède par conséquent avantageusement des substituants ou des liaisons réactives permettant la cyclisation avec l'azote de la 3-lactame et un substituant de celui-ci. Comme substituants de ce genre, on peut citer les esters réactifs tels que les atomes 71 28117 2112412 d'halogène et des radicaux sulfonyloxy aromatiques et aliphati-ques, des radicaux carboxyle estérifiés ou non et des radicaux amino. La préparation des thiazolines de la formule IV est 5 décrite dans les deux premières demandes de brevets citées au O début. Les composés, dans lesquels le groupe R est de la formule Ib, peuvent être- transformés en dérivés pyrazoliliques correspondants par une réaction avec un réactif diazoïque de la formule 4 4 N2CH-R , dans laquelle R est un groupe aliphatique, araliphati- 1C que ou aromatique. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant inerte, tel que par exemple un éther, un hydrocarbure halo-géné ou non, de préférence à une température comprise entre -15°C et +50°C, le plus avantageusement entre -10°C et +15°C. Préparation des produits de départ. 15 (A) Méthyl 2-bromopropionate de 3—/ (1fR,5'R)-3'-benzyl-4',7'-diaza-61-oxo-2'-thiabicycIo/~3',2',0' 7-hept-3'-én-7'-yle). Une solution de (1R,5R)-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo/ 3,2,0_7-hept-3-ène (5 g; 24 m.moles) dans l'acétone 20 (200 ml) est traitée à 22°C avec du carbonate de potassium anhydre (5 g) et du 2,3-dibromopropionate de méthyle (0,66 ml; 3 équiv. ). Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures, puis on ajoute du 2,3-dibromopropionate de méthyle (0,42 ml; 2 équiv.) et la réaction est poursuivie pendant un total de 25 48 heures. Après filtration sur kieselguhr, 1'évaporation du filtrat conduit à une huile, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (50 g), l'éluant étant un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Le composé indiqué en tête, dont R^. est égal à 0,43, tandis que le produit de départ a un R^ de 30 0,35 dans un mélange 1 :1_ de benzène et d'acétate d'éthyle, est isolé sous forme d'une huile contenant un mélange des isomères; (4,0 g; 43 %), Vmax> (CHBr3): 3440 (NH), 1770 (3-lactame), 1740 (C02R) et 752 cm 1 (phényle)*, NMR (résonance magnétique nucléaire CDCL^j^)? 2,69 (phényle), 4,01 et 4,06 (5~H multiplet, 35 J 4 Hz), 4,35 et 4,43 (1-H, multiplet, J 4 Hz), 5,58 (multiplet, N-CH-C02-) 6,12 (-CHg phényle), 6,22 et 6,25 (OCH^), 6,1 et 6,4 (multiplet -CH2Br). 71 28117 13 2112412 • (b) p-nitrobenzyl-2-bromopropionate de 3— C18R,5'R)"3'-benzyl~4t ,7'-diaza-6'-0X0-2'-^hiabicyclo/"^',2',08 T-hept~3?-én-7c"-yle. Une solution de (lR,5r)~3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-5 thia-bicyclo /~3,2,0_7-bept-3-ène (1,9 g; 0,87 m.mole) et d'hexa-méthyldisilazanyle de sodium (1,5 g; 1 équiv») dans du N,N-dimé-thylformamide (15 ml) est refroidie à 10°. On y ajoute rapidement du 2,3-dibromopropionate de p-nitrobenzyle (3,2 g; 1 équiv.) dans le N,N-diméthylformamide (4 ml) et on agite le mélange pendant 10 10 minutes à 15°C. On le verse ensuite dans de l'eau (150 ml) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (40 ml). La base organique est lavée à Ieeau, séchée et évaporée jusqu'à une gomme. La chroma-tographie sur gel de silice (40 g), l'éluant étant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle, conduit au composé indiqué 15 en tête (0,75 g; rendement de 19 °j0 sous forme d'une mousse; (R^ 0,61 dans mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle): (CHBr,): 1770 (3-lactame), 1740 (-C0,R), 1536 et 1350 cm"1 max % o ^ 2,68 (phényle), 4,1 et 4,45 (5-H et 1-H respectivementy J 4 Hz), 4,74 (-CH2-^~N02) et 6,2 (-CH2 phényle). Exemple 1. 25 Acétate de 2',2',21-trichloréthyl(3R,4R)-a-isopropylidène-a-/~3-phénylacétamido-4-(2'-méthylpropvldithioazétidin-2-on-1-yle. Une solution de 13-oxyde de 2' ,2' ,2'~trichloréthyl-6|3-phényl-acétamidopénicillanate (15 g; 0,0312 mole) dans du 2-mé-thyl-1-propanethiol (300 ml) est chauffée à reflux pendant 120 30 heures. L'évaporation du mélange réactionnel donne un solide blanc qui est recristallisé dans l'éther pour donner l'acétate de 2' ,2' ,2'-trichloréthyl-3R,4R)-a:-isopropylidène-a-/ 3-phényl- acétamido-4-(2'-méthylpropyldithioazétidin-2-on-1-yle_i7 (11,23 g; 65 %); point de fusion 103-104°C; £~aJj^+ 3,0° (c 3,58 chloro- 3î> forme); 3 (nujol) : 1770 (3-lactame), 1735 ester insaturé, mâx « a 1660 (amide), 1560 (amide) et 715 cm (CCl^); N.M.R. (100 MHz, CDCl^j't): 2,72 (singlet de 5 protons, protons phényle); 3,92 (doublet de 1 proton, J 8 Hz, proton amide N-H), 4,56 (doublet de 1 proton, J 4 Hz, proton |3-lactame), 4,76 (double doublet de 1 proton, J 4 Hz, 8 Hz, proton p-lactame), 5>23 (quartet 71 28117 14 2112412 AB de 2 protons, J 12 Hz, -CHgCCl^), 6,32 (singlet de 2 protons, -CH2Ph), 7,52 (doublet de 2 protons, J 7 Hz, SCH2CH(CH3)2), 7,64 (singlet de 3 protons, méthyle juin. ), 7,84 (singlet de 3 protons méthyle jum. ), 8,32 (multiplet de 1 proton, 5 SCH2CH(CH^)2) et 9,06 (doublet de 6 protons, J 7 Hz, SCH2CH(CH3)2) (trouvé: C= 47,8; H = 4,9; N = 5,0; S = 11,8; Cl = 19,0 %. C22H2704N2S2C13 (553,5) donne: C = 47,8; H = 4,9; N = 5,1; S = 11,6; Cl = 19,2 %). Exemple 2. 1C Acétate de 2',2',2'-trichloréthyl (3R,4R)-g-isopropylidène-a-/~3-phénvlacétamido-4-cvclohexyldithioazétidin-3-on-1 -yle 7 Une solution de 1(3-oxyde de 2' ,2' ,2'-trichloréthyl-6p-phénylacétamidopénicillanate (0,500 g; 1,04 m.mole) dans dU^ cyclohexanethiol (20 ml), contenant line quantité catalytique de 15 tribromure d'aluminium,est chauffée à reflux'pendant une minute. L'évaporation du mélange conduit à une gomme, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (20*g), l'éluant étant un mélange 10:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. La gomme ainsi purifiée cristallise dans l'éther pour donna: 1'acétate de 20 2' ,2' ,2' ,trichloréthyl-(3R,4R)-a-isopropylidène-*a-/~"3-phényl- acétamido-4-cyclohexyldithioazétidin-2-on-1-yle_7 (0,060 g; 10%); point de fusion 108-110°C; (Nujol): 3300 (NH), 1775 (p-lac- max tame), 1735 (ester insaturé ), 1660 (amide, 1560 (amide) et 700 cm 1 (CCl^); N.M.R. (CDCl^t): 2,69 (singlet de 5 protons , 25 protons phényle), 3,87 (doublet de 1 proton, J 8 Hz, amide NH), 4,62 (doublet de 1 proton J 4 Hz, 4-H), 4,81 (double doublet de 1 proton, J 4 Hz, 8 Hz, 3-H), 5,23 (quartet AB de 2 protons, J 12 Hz, -CI^CCl^), 6,37 (singlet de 2 protons, -CH2Fh)., 30 7 ,48 (multiplet de 1 proton S-/ \), 7,68 (singlet de 3 protons, H (CH^)), et 7,84 (singlet de 3 protons (CH^)), É H 35 8,22 (multiplet de 4 protons S~( ) H H 71 28117 o 1 1 *} i 1 o i J y JL H H *—^ H et 8,78 (multiplet de 6 protons S-,-' ). -,_A H H 5 Exemple 3. 1-pyrazoline-3 > carboxylate de 2: ,2: ,2:-trichloréthyl(3:I^4:: R)-4,4-diméthyi-3~/~"3:; -phé^nylacétamidoazétidin- 2 : "One-4- > (2n-méthylpropyl)dithiol-~1?"^vle 7 On dissout l'acétate de 2: ,2? ,2?-trichloréthyl (3R,4R)-10 isopropylidène-a -^phénylacétamido-4-(2 ■ - métL.ylpropyljdi thio-azétidin-2-on-l-yle_7 (0,50 g; 0,90 m.mole) dans une petite quantité d'éther sec (20 ml) et on refroidit la solution à 5°Co On ajoute ensuite à cette solution et à la même température un grand excès de thiazométhane dans l'éther (15 ml) fraîchement 15 préparé, le mélange étant ensuite laissé au repos pendant 6 jours à 5°C. Après évaporation du diazométhane et élimination du solvant sous vide, on obtient sous forme de mousse deux épimères, Rf 0,43 et 0,54 {dans un nélange 2:1 de benzène et d^acétate d'éthyle), de 1-pyrazolîne«3- (singlet de 5 protons, protons phényle), 3,80 (doublet de 1 proton, J 8Hz, proton amide NH), 4,41 multiplet de 2 protons, 3!?-H et 4i;-H), 5,22 (large singlet de 2 protons; protons pyrazo-line), 5.30 quartet AB de 2 protons, J 12 Hz, CHpCCl^j, 30 6,30 (singlet de 2 protons. --CH2Ph), 7,33 (multiplet de 2 protons, S-CH2CH(CH3)2), 8,20 (multiplet de 1 proton, S-CH2CH(CH3)2 ), 3,70 (singlet de 3 protons, (CH^j), 8,92 (singlet de 3 protons, (CH,)), et 9,03 (doublet de 6 -orotons, J GII-: -SCK9CH(CH-L ) « j Les caractéristiques de l'épiaère le plus polaire sont 3f, les mêmes eue celles de l'autre épimère, sauf le spectre de résonance magnétique nucléaire, qui est le suivant; ITJ-LR. (CDCl^,^): 2,62 (singlet de 5 protons, protons phényle), 3,74 (doublet de 1 proton J 8 Hz, proton amide NH), 4,30 (double doublet de 1 proton, J 4 Hz, 8 Hz, 3!Î-H), 4,70 (doublet de 1 pro 71 28117 2112412 ton, J 4 Hz, 4s:"H), 5,30 (large singlet de 2 protons, protons de pyrazoline), 5,36 (quartet AB de 2 protons, J 12 Hz, -CHgCCl^), 6,32 (singlet de 2 protons -CH^Ph), 7j40 (multiplet de 2 protons), SCILjCHtCHj)^)> 8,30 (multiplet de 1 proton, 5 SC^CEKCH^^), 8,62 (singlet de 3 protons méthyle jum.) et 9,05 (multiplet de 9 protons méthyle jum. .SCH^CHtCH^^). Exemple 4. (3R,4R)-4~(2'-néthylpropyldithio)-3-phénylacétamidoacétidin-2-one« Du 1-oxyde de (1S,5R,5R)-2,2-diméthyl-3-hydroxy-63-1C phénylacétamidopéname, dont la préparation est décrite dans la deuxième des demandes de brevet mentionnées plus haut est chauffé à reflux pendant 17 heures avec du 2-méthyl-1-propanethiol (15 ml; 1,5 mole). Le mélange est évaporé sous pression réduite et conduit à une mousse, qui par chromatographie sur gel de si- 15 lice, à l'aide d'un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle, PO donne le composé indiqué en tête; (0,633 g; 63 %); / + 161° (c 1,00; dioxanne); point de fusion: 72-78,5°C; (CHBr,) * max• 2 3422, 3330 (NH), 1780 (p-lactame), 1678 et 1510 cm (CONH); NMR (CDCl^t ); 2,67 (singlet; protons phényle, 3,20 (singlet; 2C 3-lactame NH, 3,44 (doublet, J 9 Hz; C-3 NH), 4,44 (double doublet, J 9,5 Hz; C-3H), 5,08 (doublet J 5 Hz; C-4H), 6,37 (singlet; Ph CH2-), 7,44 (doublet J 7 Hz; -SCHg-), 8,0-8,4 /"multiplet, -CH(CH3)2_7 et 9,04 /"doublet, J 7 Hz; (CH3)2_7. Exemple 5. 25 Héthyl-2-bromopropionate 3~/~3'R,4'R)-4'"(2c"-méthylpropyldithio)-3?-phénylacétamidoazétidin-2'-on--1 '-yle 7 On agite à 20°C de la (3R,4R)-4-(2f-méthylpropyldithio)-3-phénylacétamidoazétidin-2~one (0,323 g; 0,001 mole) et du carbonate de sodium (0,5 g; 0,0047 mole) dans de l'acétone (4 ml) 3C contenant de 1':^.: ( ml) et on ajoute en l'espace cl'v.ne heure du 2,3-dibromopropionate de méthyle (0,A ml) dans l?acétone (2 ml). Après 5 heures supplémentaires, on évapore le mélange pour éliminer l'acétone et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). Les fractions organiques réunies sont lavées à l'eau 35 (2 x 30 ml), puis évaporées jusqu'à une huile. Celle-ci est soumise à une chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant entre 60 et 80CC. On obtient le méthyl 3-bromopropionate de -3R,4R)-2/ 43 -(2 "-méthylpropy'ldithio)-3 '-phénylacétamidoazétidin-2'-on-1'-yle; (51 mg; 10 %); 0^ (CHBr^) : 3390 (NH), 1760 71 28117 " 2112412 (P-lactame) 1734 (ester), 1678 et 1518 cm"1 (CONH); NMR (CDCl^): (mélange de diastéréoisomère^, 2,68 (singlet; protons phényle), 3,56 (doublet, J 9 Hz; CONH), 4,44 et 4,48 (double doublets, J 9,4 Hz; C-3H), 4,91 et 5,04 (doublets, J 4 Hz; C-4H), 5,47 5 (multiplet; >NCH p-nitrobenzyl 2-bromopropionate de 3-/~(3'R,4'R)-4'--(2K"méthvl-10 propyldithio)-3'-phénylacétamidoazétidin-2'-on-1'-yle 7. Une solution de (3R,4R)-2-méthylpropyldithio)-3-phényl-acétamidoazétidin-2-one (0,5 g; 1,54 m.mole) dans l'acétone (15 ml), contenant du carbonate de potassium anhydre 3g) et du 2-bromoacrylate de p-nitrobenzyle (0,44 g, 1 équiv.), est agitée 15 pendant 16 heures à 22°C. Après filtration du mélange réactionnel sur kieselguhr, l'évaporation du filtrat conduit à une mousse, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (10 g), l'éluant étant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient le composé indiqué en tête (0,4 g; 42,5 %), Rf 0,48 20 (mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle); IR (CHBr^): 3426 (NH), 1755 ((3-lactame), 1735 (COgR), 1ô70et 15O0(CONH), 1516 et 1344 cm"1 (-N02); NMR (CDCl^t.) : 1,75 et 2,45 (quartet AB, J 9 Hz, ~^J>-îI02i2,65 (phényle), 3,72 (NH), 4,5 et 5,0 (6-H et 5-H respectivement, multiplet, J 4 Hz), 4,7 (-CH-^^^-NOg) ; 5,4 à 6,0 (multiplet -CHg-CH-), 6,4 (CH2 phényle), 7,48 (doublet, S-CH2), 8,2 (multiplet -CH) 9,0 et 9,06 ((CH3)2). Exemple 7. 30 Disulfure de bis-/"~(3R,4R)-3-phénvlacétamidoazétidin-2-on-4-yle 7 Une solution de (lR,5R)-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo /~*3,2,0_7-hept-3-ène préparé comme décrit dans la première des demandes de brevet cités plus haut, (5 g; 0,023 mole) dans du diméthylsulfoxyde (150 ml) et de l'eau (75 ml) est 35 traitée par une solution d'iode (10 g) et d'iodure de potassium (20 g) dans 50 ml d'eau. Cette solution d'iode (21,2 ml; 0,017 mole) est ajoutée goutte à goutte en l.sespace de 1 heure et à ce moment la coloration de l'iode persiste et la chromatographie en coinhe mince confirme que la réaction est complète. 71 28117 18 2112412 On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau (500 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle (6 x 100ml),, Les extraits réunis sont lavés avec un excès de thiosulfate de sodium aqueux, séchés et évaporés sous pression réduite. La réduc-5 tion du volume de la solution conduit à un début de cristallisation et la suspension épaisse, refroidie sur de la glace et filtrée donne 3,9 g-(rendement de 72 %) de prismes incolores du composé indiqué en tête. Une seconde récolte (0,2 g; 3,7 %) d.e produit cristallisé est obtenue par évaporation des liqueurs-mè- 10 res à siccité et recristallisation dans del'acétate d'éthyle. Un échantillon de ce produit est recristallisé dans le tétrahydro-furanne et conduit à des aiguilles incolores, dont le point de fusion est de 169-171°C; £~aJ ^ - 12° (diméthyl-sulfoxyde); iEcLX» 1r—f cm-1; NMR (dg-BMS0,1>): 1,09 (L ÏÏH), 1,12 (doublet, J 9 Hz, CONH), 0 2,72 (CgH5), 4,86 (double doublet, J 4,5 Hz, 9 Hz, 3-H), 5,14 (doublet, J 4,5 Hz), 6,48 (PhCHg-) (trouvé: C = 54,3;H=4»7;N=11,8; S=13»1$.C22H22N404S2H20 donne:C 54,1;H 4,9;N 1195?S 13,1*). Exemple 8. » Disulfure de bis-/ (3R,4R)-3-x>hénylacétamidoazétidin-2-on-4-yle 7 Du (1R,5R)-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo-l_ 3,2,0_7hept-3-ène (2,18 g; 0,01 mole) est agité à 21 °C dans l'acide acétique (40 ml), contenant ' 1 ml;'d'eau, et en l:espace O C ' ^ d'une heure on ajoute de l'eau oxygénée en solution à 6 % (5,67 ml; 0,01 mole). Après 1,5 heure supplémentaire, on ajoute une solution de métabisulfite de sodium jusqu'au moment où un papier indicateur iodo-amidonné indique l'absence d'agent oxydant. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé par un volune réduit et le résidu ajouté à de l'acétate d'éthyle (600 ml). Après lavage à l'eau, l'acétate d'éthyle est évaporé jusqu'à début de cristallisation. On ajoute une petite quantité d'éther et le solide blanc formé est récolté par filtration. Une quantité supplémentaire de cristaux est obtenue des liqueurs-mères, condui- 7 C sant à une récolte totale de 1,01 g (rendement de 44 %) du com-posé indiqué en tête; J_ a__7D -48° (c 1,00; diméthyl-suif oxyde ; point de fusion: 167-170°C, les analyses aux rayons I.R. et le spectre de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux d'un témoin connu (c-f. exemple 7). CO PY 71 28117 " 2112412 Exemple 9. Disulfure de bis-/"~'(3R Une se jtion méthyl-3-bromo-propionate de 2=/-(VR, 5 5 ?R) -3 '■ -benzyl~4 * ,7s -diaza~6J ~ox.o-2!--thia-bicyclo J_ 3r,2®,0_J-hept 3l-én-7'-yle_7 (0,5 g; 1,3 m.mole) dans du diméthylsulfoxyde (15 ml) et contenant 10 ml d'eau est traitée à 22°C par une solution aqueuse (15 ml) d'iode (2,5 g) et d'iodure de potassium (5g) jusqu'au moment où l'iode ne se dissout plus (0,4 ml). Le 10 mélange réactionnel est ensuite versé dans 150 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage par une solution de métabisulfite de sodium diluée et par lfeau, suivi par un séchage et d'une évaporation, on obtient une mousse, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (6 g), l'éluant étant 15 un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient sous forme de mousse 0,2 g (38,4 %) du composé indiqué en tête; (Rf 0,13); \>QaXo (CRBr^): 1338 (NH), 1760 (p-lactame), 1725 (C02R.) et 1658 cm~1- (-CONH); NMR (CDCl^ ); 2,62 et 2,64 (phényle) 3,5 (multiplet, 3-H), 5,3 (multiplet, 3-H et N-CH-C02~), 6,40 20 (-CHg-phényle)- et 6,20 (OCH^). . Exemple 10. (3R,4R)-4-n-butyldithj o-3-phénvlacétamidoazétidin-2-one. Une suspension de 1--oxyde de ( 1S ,3S ,5R,6R)-=2 ,2-dimé-thyl-3~hydroxy-6~phénylacétamidopéname,(9 g; 0,28 mole) dans le 25 n-butanethiol (85 ml), est chauffée à reflux pendant 16 heures. L'excès de réactif est éliminé sous pression réduite et le composé indiqué en tête est séparé par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant. La recristallisation dans un mélange éther-éther de pé-30 trole, bouillant entre 60 et 80°C, conduit à un solide incolore; (4,1 g; 45 %); point de fusiotî: 91-94°C; j/"a_7 ^ ' + 110° (c 0,1 tétrahydrofuranne) ; v' (CHBr,) : 3400 (NH), 1770 (3-lac- 4 îïïclX • J ' tame), 1670 et 1500 cm (CONH); NMR (CDCl^jX): 2,65 (phényle), 3,15 (NH), 3,40 (NH), 4,45 et 5.1 (3-H et 4-H, multiplet, J 4 Hz), 35 6,40 (singlet; Ph )» 7,35 (triplet, SCH^); 8,45 (multiplet, (CH2)2) et 9,1 (CHj)» (Trouvé; C =■ 56,0; H = 6,3; N = 8,6, S = 19,3 %. C15H20N2°2S2 donne: C = 55'6' H = 6>2'> N = 8>7'> S = 19/7 %). BAD ORIGINAL 71 28117 20 2112412 Exemple 11. (3R, 4R ) -4-n-butyldithio-3-phénoxyacétamidoazétidin-2-one. Une suspension de 1-oxyde de (1S,3S,5R,6R)-2,2-dimé-thyl-3-hydroxy-6-phénoxyacétamidopéname (2 g; 5,9 mmole^ dans le 5 n-butanethiol (25 ml) est chauffée à reflux pendant 16 heures. L'excès de réactif est éliminé sous pression réduite et la trituration dans l'éther conduit au composé indiqué en tête: (0,41 g): 20,5 %)", point de fusion: 114-115°C; /"\_7q1+ 90,5° (c 1, tétrahydrofuranne) ; (CHBr,) 3400 (NH), 1780 (|3-lacta- max a j 1C me), 1690 et 1521 (CONH) et 750 cm (Ph) ; NMR (CDCl^t) 2,35 (NH), 2,60 à 3,15 (Ph), 4,32 (multiplet, J 4 Hz, 3-H), 4,91 (doublet,J 4 Hz, 4-H), 5,45 (0ÇH2Ph), 7,29 (CHgS), 8,45 (CH£)2) et 9,11 (CH^). (Trouvé: C = 53,1; H = 6,1; N = 8,2 ; S = 18,8 % • C15H2QN203S2 donne: C = 52,8; H = 5,9; N = 8,3; S = 18,8 %. 15 II est noter que le (1R,5R)-3-benzyl-4,7-diaza-6- OEo-2-thiabicyclo/3,2,0_7-hept-3-ène, employé comme produit de départ dans les modes opératoires A et B et les exemples 7 et 8 peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1c de la première demande de brevet citée plus haut.Le 1-oxyde de (1S,5R,6R)-2,2-diméthyl-3-20 -hydroxy-6p-phénylacétamidopéname,produit de départ dans les exemples 4 et 10, peut Itre préparé comme décrit dans l'exemple 2 de la deuxième demande de brevet citée, tandis que la préparation du 1 -oxyde de ( 1S ,3S, 5R,6R)=2,2~diméthyl-3-hydroxy->6-phénoxyacétaniicio-péname de l'exemple 11 est décrite dans 1,.'exemple 12 de cette mê- copy 71 28117 21 2112412 Revendications. 1.- Composés de formule générale: 1 R H' S .N S-SR- h (I), V •] 10 dans laquelle R désigne un radical amino ou amino bloqué et R2 est groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, lorsque côt le résidu d'un nucléophile thiophilique de soufre ou un groupe de la formule: 15 R 1 h h I \ ✓ .n-r (II), " 2 3 20 ou R. e.. un atome d'hydrogène, lorsque R est un résidu de nu- A cléophi 3 ou, dans le cas où R est un radical phénylacétamido ou phénoxyacétamido,- un groupe de la formule II, dans lequel R2 es_r iin atome d'hydrogène. 2.- Composés suivant la revendication i, caractérisés en 25ce que R^ est un groupé de l'une des formules h CH, r R' m ✓ ou ch, X / ch, r R1 ch, 30 " 3 - 0113 I(a) I(b) d£.. i lesquelles R" est un atome d'hydrogène, un radical oxhydry le estérifié ou éthérifié, un radical acylamino, carboxyle ou carboxyle estérifié-, ou R2 est un dérivé pyrazolinique d'un grou 35pe de la formule I(b). 3. Composés suivant la revendication 2, caractirisés en que Rm est un groupe uréthane, dont le résidu alcoolique terminal e un radical 2,2,2-trichloréthoxy, 2,2,2-trichloro-l-aîéthyléthoxy, 2, 2-tribromoéthoxy, 2-iodoéthoxy ou 2-bromoéthoxy. BAD ORIGINAL 71 28117 22 2112412 4. Composes suivant la revendication 1, «aractérisés en ce que R est un groupe aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique, contenant de 1 à 20 atomes de carbone. 5. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en 5 ce que R1 est le résidu d'un radical acyle -CORcontenant de 1 à 21 atomes de carbone. 6. Composés suivant la revendication;l, caractérisés en ce que R^" est un radical phénylacétamido oi^ihénoxyacétamido. 7. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en 3 10 ce que R est un radical n-butyle ou isobutyle. 8. Procédé de préparation de composés suivant la reven- "2 dication 1, dans lesquels R est autre qu'un groupe de formùle II, caractérisé en ce que l'on fait réagir un oxyde de pénicilline de formule 15 r-conh \ h- ' y 20 ° dans laquelle R et Rm ônt les significations définies respectivement aux revendications 1 et 2, avec un nucléophile thiophilique de soufre. 25 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce 3 3 que le nucléophile est un thiol de la formule RSH, où R est un groupe aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou aromatique contenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un thiosulfate, sulfite, sul-finate, thiocyanate, thioglycollate, une thiourée et un thioamide. 30 10. Procédé suivant la revendication 9* caractérisé en ce que le nucléophile est du 2-méthyl-l-propanethiol ou du n-buta-nethiol. 11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 35 50 et 120°C. 12. Procédé de préparation de compsés suivant la revendication 1, dans lesquels^ est un groupe de formule II, R"1" étant un radical amino ou amino bloqué et R2 étant un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, caractérisé en . 40 ce que l'on soumet tin composé de formule 71 *81-7 >11241?. R X _/ H' -H N r \ 2 0 V* c dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, aromatique ou araliphatique et R est le r^eiclu d'un radical acyle contenant de 1 à 21 atomes de carbono ; à r:r.£ oxydation "élective en présence d'un solvant protique. 13. Procédé suivant 1s revendication 12, caractérisé en ce que l'oxydation est réalisée à l'aida d'un halogène ou d'un pe-racide. 14. Composés suivant- la revendication 1, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant la revendication 1 ou la revendication 12.