L'invention a pour objet de nouveaux glucosides du type des cardénolides de formule générale 10 dans laquelle R.| représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou 15 aeylozy, X représente un atome de fluor ou de chlore ou un radical al-coyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un radical digitoxosyle de formule 20 OH, 25 CH, fi20 f V 0. \ -o— OR, 30 dans laquelle Rg désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle. Elle vise en outre un procédé pour fabriquer les nouveaux composés. 35 Conformément à l'invention, on fabrique les nouveaux composés par cyclisation intramoléculaire, en présence d'une base, d'un ester de stéroïde de formule générale 70 21111 2 20529^4 10 0 t - o - oh - p (oa3)2 ii dans laquelle 2 a la signification gus-indiquée, 15 R.j1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyloxy ou un groupe hydroxyle protégé par un autre groupe de protection facilement éliminable, par exemple par un groupe trialcoylsilyle, tétra-hydropyrannyle ou trichloréthylcarbonyle, représente un radical alcoyle inférieur et 20 A* représente un radical digitoxosyle de formule 25 35 40 dans laquelle Rg' représente un radical acyle ou -un autre groupe de protection facilement éliminable, par exemple un groupe trialcoylsilyle, tétrahydropyrannyle ou trichloréthylcarbonyle, étant entendu que, dans le cas où dans le composé initial de formule ii les radicaux » R.j ' et/ou Rg1 ont des significations autres que celles qui sont indiquées plus haut pour R^ et Rg, on a recours à l'élimination de ces restes et, si on le désire, à l'acylation ultérieure du glucoeide 70 21111 3 2052944 du type cardénolide ainsi obtenu de formule I, dans laquelle représente alors un groupe hydroiyle et/ou fig un atome d 'hydrogène • On effectue la cyclisation en présence d'une base., par exemple en présence d'un alcoolate alcalin, d'un hydrure alcalin, d'un ami-5 dure alcalin, d'un hydroxyde alcalin ou d'un carbonate alcalin et, avantageusement, dans un solvant organique inerte à des températures comprises entre -40° et +50°G, de préférence de 0 à 20°C» Pour protéger les groupes hydroxyle, on peut utiliser, outre les radicaux sus-indiqués, les groupes utilisés habituellement à 10 cet effet, par exemple des radicaux benzyle, carbobenzoxyle, ben-zoyle ou phosphonoaçyle• Dans les cas où. il y a lieu d'éliminer ultérieurement les radicaux acyle, phosphonoaçyle, ayant servi de groupes de protection, cette élimination s'effectue par exemple par une hydrolyse dans les 15 conditions modérées, alcaline ou acide, celle des radicaux benzyle ou carbobenzoxyle par exemple par hydrogénation catalytique et celle des radicaux triméthylsilyle ou tétrahydropyrannyle au moyen d'acides dilués» l'acylation ultérieure d'un composé de formule I s'effectue 20 par exemple par réaction avec des anhydrides ou des halogénures d'acides carboxyliques. Lorsque le produit initial de formule II mis en oeuvre pour la cyclisation comporte déjà, en tant que groupes de protection, les restes acyle désirés, on obtient directement un composé de formule 25 Io Les esters de stéroïdes de formule générale II, utilisés en tant que produits intermédiaires, sont également nouveaux. Leur synthèse s'effectue par estérification d'un£f-cétol de formule générale 30 35 ohgoh III 40 dans laquelle A' et ' ont les significations sus-indiquées, avec un acide phosphonique de formule générale BAD ORIGINAL 2111.1 4 2052944 0X0 Il I t IV, HO - 0 - CH - P dans laquelle Rj et X ont les significations sus-indiquées. 5 On effectue l'estérification avantageusement dans un solvant inerte, par exemple dans du benzène, de préférence en présence d'un déshydratant, comme par exemple le dieyclohexylcarbodiimide, le carbonyl- ou le thionyl-N,N'-diimidazole, à des températures comprises entre -20 et +50°C, de préférenee de l'ordre de 20°0. On peut 10 effectuer la réaction également avec les dérivés réactifs, obtenus in situ, d'un acide phosphonique de formule générale IV, par exemple avec leurs halogénures ou anhydrides d'acide, avantageusement en présence d'un agent fixant les acides, par exemple en présence d'une base organique tertiaire comme la pyridine ou d'une base miné-15 raie. Lorsqu'on effectue l'estérification avec le cétol préparé à partir de digitoxine ou de digoxine et d'un acide phosphonique de formule générale IV, on obtient un produit initial de formule II, dans laquelle les groupes de protection constituent un groupe phos-20 phonoacyloxyle ou phosphonoaçyle correspondant. La préparation des 25 Les acides phosphoniques de formule générale IV sont en partie connus dans la littérature. On peut les préparer à partir des esters d'acide phosphonique correspondants par saponification équimolécu-laire modérée alcaline, suivie d'acidification au moyen d'un acide minéral et extraction à l'aide d'un solvant organique (voir par 30 exemple s H. W. Kofen, J. Amer. chem. Soc. 22.» 1963 (1957); W. Grell et H. Machleidt, Liebigs Ann. Ghem. 693. 134 (1966) et, dans la môme revue, 699. 53 ( 1966); D. J. Martin et C. E. Griffin, J. org. Ghem. 20, 4034 (1965) et Gr. Ackermann, J. Amer. chem. Soc. 6524 (1957)). Les nouveaux esters de stéroïdes de formule générale II cons-35 tituent des produits intérmédiaires de grande valeur pour la fabrication de composés cardiotoniques, en particulier pour la fabrication des nouveaux glucosides du type des cardénolides de formule » générale I.- Les composés de formule générale I présentent des propriétés 40 pharmacologiques très précieuses, en particulier un effet inotrope BAD ORIGINAL 70 21111 5 2052944 positif. Leur puissant effet cardiotonique peut être mis en évidence par lés méthodes pharmacologiques habituelles, par exemple sur l'oreillette du coeur du cobaye se contractant spontanément selon la méthode de Knaffl-Lenz (Arch. exp. Path. Pharmakol. 155. 259 5 (1928) ou Hatcher (Am. J. Pharmacy 82, 360 (1910)). Les exemples suivants, donnés à titre illustratif, mais nullement limitatif, servent à décrire l'invention d'une façon plus détaillée : Exemple 1 10 a) Le tétraacétate de 22-n-butoxydigitoxi.ne On dissout 8 g (8,8 mmoles) de 3 >#-/0-(3,4-di-0-acétyl-v3-D-digitoxosyl)-( 1*4)-0-( 3-0-acétyl- fi -D-digitoxosyl)-( 1 *4 ) - ( 3-0-ac étyl-yg-D-digitoxosyl}7-3 A , 14 > On reprend le produit brut ainsi obtenu dans 120 ml de diméthyt glycol et on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 1,33 g (11,9 mmoles) de tert.-butylate de potassium. On laisse reposer le mélange 30 réactionnel durant 1 heure à la température ambiante, puis on le verse dans 250 ml d'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec du chloroforme. On lave les extraits réunis, on les sèche et on les évapore sous vide jusqu'à siocité. On termine la purification du produit brut par chronïatographie sur du silicagel (système : benzè-35 ne/acétate d'éthyle = 19/10)« Rendement : 3,4 g (38 $ de la théorie par rapport à 1'«-cétol), = + 51° (dans du méthanol, c = 0,76). Valeur du Rf : 0,7 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4,1). 40 b) La 22-n-butoxydigitoxine 21111 6 2052944 On dissout 2,8 g (2,78 mmoles) de tétraacétate de 22-n-butoxy-digitoxine avec 2,3 g (13»2 mmoles) de carbonate de potassium dans 200 ml de méthanol additionné de 5 ml d'eau et on agite le mélange durant environ 2 heures à une température de 50 à 60°C. la réaction 5 terminée, on dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur du ITagSÔ^ et, après filtration, on enlève le solvant par distillation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur du silicagel (système : acétate d'éthyle/éthanol = 20/1). Rendement : 2,1 g (90 i» de la théorie). 10 = +6,5° (dans du méthanol, c = 1,3). Valeur du Rf : 0,65 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; .éluant : acétate d'éthyle/éthanol = 87/13)* Exemple 2 a) Le tétraacétate de 22-méthyldigitoxine 15 Conformément à l'exemple 1a» on obtient à partir, de 8 g (8,8 mmoles) de 3 B-J]5- ( 3,4-di-0-ac étyl- A -D-digit oxo syl ) - ( 1 -M- ) -0- ( 3-0-ac étyl-yô-D-digit oxosyl)-( 1 *4)-( 3-0-acétyl-yS~D-digitoxosylI7-3^, 1AB, 21-trihydroxy-20-oxo-5^6-prégnane et de 2,4 g (11,4 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-méthylacétique par condensation avec 20 2,5 g (12,1 mmoles) de dieyclohexylcarbodiimide le phosphonoacétate d'ûf-cétol correspondant dont le Rf a une valeur de 0,2 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt); éluant ï acétate d'éthyle/benzène =4/1). En traitant le produit formé avec 1,33 g (11,9 mmoles) de tert.-25 butylate de potassium, on obtient 2,6 g (31 i° de la théorie par rapport à.1' - -s- 55° (dans du méthanol, c = 1,9). 30 Valeur àu l.f s 0,65 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant ; acétate d'éthyle/benzène = 4/1). b) La 22-méthyldigitoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 2 g (2,11 • mmoles) de tétraacétate de 22-méthyldigitoxine par saponification 35 avec 1,74 g (10 mmoles) dé carbonate de potassium dans 195 ml de méthanol et 10 ml d'eau, 1,2 g (73,5 $ de la théorie) de 22-méthyldigitoxine. Purification par chromatographie sur du silicagel (système î acétate d'éthyle). = +7,9° (dans du méthanol ,- c = 1,1). 40 Valeur du Rf : 0,65 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; 70 21111 7 2052944 éluant ; acétate d'éthyle/éthanol = 87/13)» Exemple 3 a) Le tétraacétate de 22-méthoxydigitoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 8g (8,8 5 mmoles) de 3 £-^0-(3,4-di-0-acétyl-,#-D-digitoxosyl)-(1-H)-0-(3-0-acétyl-yô-D-digitoxosyl)-(1-M)-(3-O-acetyl-/3-D-digitoxosyl £ -prégnane et de 2,6 g (11,5 mmoles)^ d'acide 2-diéthylphosphono-2-méthoxyacétique par condensation avec 2,6 g (12,1 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide le phosphonoacétate 10 d'ce-cétol correspondant dont le Hf a une valeur de 0,3 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène — 4/1)• . En traitant le produit formé avec 1,33 g (11,9 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 2,2 g (26 fo de la théorie par rap-15 port à l'^-cétol) de tétraacétate de 22-méthoxydigitoxine. On purifie la substance par chromatographie sur du silicagel (système : benzène/acétate d'éthyle =17/10). £h7jy - +54° (dans du méthanol, c = 1,7). Valeur du Rf î 0,7 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt, 20 éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1). b) La 22-méthoxydigitoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 1,5 g (1,56 mmoles) de tétraacétate de 22-méthyldigitoxine par saponification avec 1,29 g (7,4 mmoles) de carbonate de potassium dans 145 25 ml de méthanol et 5 ml d'eau, 1,0 g (81 fo de la théorie) de 22-méthoxydigitoxine. Purification chromatographique sur du silicagel (système î acétate d'éthyle/éthanol = 20/1). = +9»8° (dans du méthanol, c = 1,2). Valeur du Rf : 0,65 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt, 30 éluant î acétate d'éthyle/éthanol = 87/13). Exemple 4 a) Le tétraacétate de 22-éthoxydigitoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 8 g (8,8 mmoles) de 3A-/Ô-(3,4-di-0-acétyl-yS -D-digitoxosyl)-(1»4)-0-(3-0- 35 acétyl- yS-D-digit oxosyl)-( 1*4)-(3-0-acétyl-,£-D-digitoxosyl)7-3./3 » 14>8 , 21-trihydroxy-20-oxo-5(prégnane et de 2,75 g (11,5 mmoles) et d'acide 2-diéthylphosphono-2-éthoxyacétique par condensation avec 2,5 g (12,1 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide le phosphonoacétate de l'Oif-cétal correspondant dont le Rf est de : 0,25 (sili-40 cagel HP de la firme Merck, Darmstadt ; éluant : acétate d'éthyle/ 70 21111 8 2052944 benzène = 4/1). En traitant le produit formé avec 1,33 g (11,9 mmoles) de tert butylate de potassium, on obtient 2,9 g (34 % de la théorie par rapport à l' = +54° (dans du méthanol, c = 1,1). Valeur du Rf î 0,7 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d*éthyle/benzène = 4/1). 10 b) Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 2,3 g (2,35 mmoles) de tétraacétate de 22-éthoxydigitoxine par saponification avec 1,93 s (11,1 mmoles) de carbonate de potassium dans du méthanol aqueux, 1,8 g (94 i» de la théorie) de 22-éthoxydigitoxine. La purification s'effectue par chromatographie sur du silicagel (système ï 15 acétate d*éthyle/éthanol = 20/1). Rendement : 1,8' g (94 i° de la théorie) . £°ij^ = +8,2° (dans du méthanol, c = 0,7). Valeur, du Rf ï 0,65 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/éthanol = 87/13). 20 Exemple 5 a) Le pentaaeétate de 22-méthoxydigoxine Conformément à l'exemple la, on obtient à partir de 10 g (10,3 mmoles) de 3 /Ô~(3,4-di-0-ac étyl-fi-D-digitoxosyl)-(1*4)-0-(3-0-ac étyl-^ -D-digitoxosyl) — ( 1 ->4) —( 3-0-ac étyl- fi -D-digitoxosyl)7-3 fi , 25 12 14-^3 g, 21-tétrahydroxy~12y£-acétyl-20-oxo-5./5-prégnane et de 5,4 g (24 aimoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-méthoxyacétique par condensation avec 5,0 g (24 mmoles). et de dicyclohexylcarbodiimide le phosphonoacétate de l'oc -cétol correspondant dont la valeur du Rf est de 0,15 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : 30 acétate d'éthyle/benzène = 4/1). En traitant le produit formé avec 2,74 g (24 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 1,85 g (17,6 fo de la théorie par rapport à 1' o(-cétol) de pentaaeétate de 22-méthoxydigoxine. Purification par chromatographie sur colonne de silicagel (système : 35 benzène/acétate d'éthyle =2/1). = +63° (dans du méthanol, c = 1). Valeur du Rf s 0,65 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant î acétate d'éthyle/benzène = 4/1). b) La 22-méthoxydigoxine 40 Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 1,0 g BAD ORIGINAL. 21111 9 20529W (0,98 mmole) de pentaaeétate de 22-méthoxydigoxine par saponification avec 600 mg (3,4 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol aqueux, 680 mg (75,5 $ de la théorie) de 22-méthoxydigo-xine. Purification par chromatographie sur silicagel (système t acé-5 tate d'éthyle/éthanol = 4/1). » +17° (dans du méthanol, c =0,7)» Valeur du Bf : 0,55 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d*éthyle/éthanol = 87/13)» Exemple 6 10 a) 3îe pentaaeétate de 22-éthoxydigoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 9,67 g (10 mmoles) de 3 (3,4-di-0-acétyl-y#-D-digitoxosyl)r( 1 *4)-0- ( 3-0-ac étyl- yS-D-digi t oxo syl ) - ( 1 -»4 ) - ( 3-0-ac étyl-^5 -D-digitoxosylJ7~ 3 fi, 12 , 14y8 , 21 -tétrahydroxy-12 fi -acétyl-20-oxo-5yS-prégnane et 15 de 3,12 g (13 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-éthoxyacétique par condensation avec 2,9 g (14 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide le phosphonoacétate de l'Ar-cétol ayant une valeur de Bf de 0,25 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1)» 20 En traitant le produit formé avec 1,5 g (13,4 mmoles) de tert.- butylate de potassium, on obtient 2,5 g (24 $ de la théorie par rapport à ±' 25 - +75° (dans du méthanol, c = 2,4). Valeur du Rf : 0,6 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant ï acétate d'éthyle/benzène = 4/1)« b) La 22-éthoxydigoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 150 g (1 30 mmole) de pentaaeétate de 22-éthoxydigoxine par saponification avec 1,0 g (5,7 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol aqueux, 800 mg (97 f» de la théorie) de 22-éthoxydigoxine. La purification s'effectue par chromatographie sur silicagel (système : acétate d'éthyle/éthanol = 5/1)• 35 Dt7f = +15° (dans du méthanol, c = 1,1). Valeur du Rf : 0,6 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt.; éluant : acétate d'éthyle/éthanol = 87/13). Exemple 7 a) Le pentaaeétate de 22-n-butoxydigoxine 40 Conformément à l'exemple la, on obtient à partir de 9,67 g BAD ORIGINAL 70 21111 2052944 (10 mmoles) de 3 /3-/p-(3,4-di-0-acétyl->#-D-digitoxosyl)-(l*4)-0-(3-0-acétyl--0 -D-digitoxosyl)-(1*4)-(3-0-ac étyl-&-D-digitoxosyl)7-3^,12/S,14-jS , 21 -tétrahydroxy-1 Zj8 -acétyl-20-oxo-5>3 -prégnane et de 3,5 g (13 mmoles) d'acide ,2-diéthylphosphono-2-n-butoxyacétique par 5 condensation avec 2,9 g (14 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide le phosphonoacétate de l'^'-cétol correspondant ayant un Rf de 0,2 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/ benzène = 4/1)• En traitant le produit formé avec 1j 5 g (13,4 mmoles) de tert.-10 butylate de potassium, on obtient 3,1 g (29 # de la théorie.par rapport à l1 -cetoi)de pentaaeétate de 22-n-butoxydigoxine. Purification par chromatographie sur colonne de silicagel (système : benzène/acétate d'éthyle =2/1). J_"p(J.^ = +71° (dans du méthanol, c = 1,2)» 15 Valeur du Rf : 0,6 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1)» b) la 22-n-butoxydigoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 1,56 g (1 mmole) de pentaaeétate de 22-n-butoxydigoxine par saponification 20 avec 1,0 g (5,75 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol aqueux, 550. mg (65 $> de la théorie) de 22-n-butoxydigoxine. Purification par chromatographie sur silicagel (système : acétate d'éthyle/éthanol = 25/1)• = + 12,8° (dans du méthanol, c = 1). 25 Valeur du Rf : 0,65 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant ï acétate d'éthyle/éthanol = 87/13)• Exemple 8 a) le pentaaeétate de 22-méthyldigoxine CosîforméjaeHt à 15exemple 1a, on obtient à partir de 9,67 g (10 30 ©mol®s) de 3&-j(Q-(39Q~di-O-acétyl-^-D-digitoxosyl)-(1*4)-0-(3-0-ac étyl-yâ -D-digi toxo syl )-( 1->4)-( 3-0-ac étyl- /3-D-digitoxo syl)7- 3 &, 12,3 ,1AJ5 ,21 -tétrahydroxy-12>6-acétyl-20-oxo-5 ^-prégnane et de 2,73 g (13 mmoles) d'acide 2-diéthyl-phosphono-2-méthylacétique par condensation avec 2,9 g (14 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide le 35 phosphonoacétate de l'tf'-cétol correspondant dont le Rf est de 0,25 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'é-thyle/benzène = 4/1)• En traitant le produit formé avec 1,5 g (13,4 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 3 g (30 $ de la théorie par rap-40 port à l'^C-cétol) de pentaaeétate de 22-méthyldigoxine. la purifiBAD ORIGINAL 70 21111 11 2052944 cation s'effectue par chromatographie sur colonne de silicagel (système : benzène/acétate d'éthyle = 2/1). = +69° (dans du méthanol, c = 1,7). Valeur du Rf ï 0,6 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; 5 éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1). b) La 22-méthyldigoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 1,0 g (1 mmole) de pentaaeétate de 22-méthyldigoxine par saponification avec 1,0 g (5,75 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de métha-10 nol aqueux, 500 mg (63 i» de la.théorie) de 22-méthyldigoxine. La purification s'effectue par chromatographie sur colonne de silicagel (système : acétate d'éthyle/éthanol = 25/1). r°Û^ - +10° (dans du méthanol, c = 0,4). Valeur du Rf : 0,6 (silicagel HF de la firme Merck; 15 éluant : acétate d*éthyle/éthanol = 87/13). Exemple 9 • a) Le tétraacétate de 22-fluorodigoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 11 g (12,1 mmoles) de 3 >0 -/ïï-( 3,4-di-0-acétyl- yS-D-digitoxosyl)-( 1-M-)-0-( 3-0-20 acétyl- A -D-digitoxosyl )- ( 1 -M) - ( 3-0-acétyl-^S-D-digitoxosylJT7-3 >5, 14>3,21-trihydroxy-20-oxo-5>^-prégnane et de 3,4 g (15,8 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-fluoracétique par condensation avec 3,45 g (16,7 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 13 g (97 i° de la théorie) de phosphonoacétate de 1' En traitant 14 g (12,7 mmoles) du produit ainsi formé avec 1,80 g (16,0 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 5,1 g (42,5 i" de la théorie) de tétraacétate de 22-fluorodigitoxine. 30 Purification, par chromatographie sur silicagel (système : benzène/ acétate d'éthyle = 2/1). = +60°C (dans du méthanol, c = 1,8). Valeur du Rf : 0,70 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1). 35 b) La 22-fluorodigitoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 3,5 g (3,7 mmoles) de tétraacétate de 22-fluorodigitoxine par saponification avec 50 ml de méthanol absolu saturé à moitié d'ammoniac, 1,2g (42 % de la théorie) de 22-fluorodigitoxine. Purification par chro-40 matographie sur silicagel (système : acétate d'éthyle/benzène = 4/1). 91111 12 2052944 P.F* 237-239°C (avec décomposition, après reeristallisation dans de l'acétate d'éthyle)» — +18° (dans du méthanol, c = 0,4)» Valeur du Ef s 0,60 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; 5 éluant : acétate d'éthyle/éthanol = 87/13)» Exemple 10 a) le pentaaeétate de 22-fluorodigoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 11,7 g (12,1 mmoles) de 3 /ô-^5-{3,4-di-0-acétyl->S-D-digitoxosyl)-(l*4)-0-10 ( 3-0-ac étyl- fi -D-digitoxo syl ) - ( 1 *4)-( 3-0-ac étyl- fi -D-digitoxosy 1)7-3y3, 12/9, 14/3, 21 -tétrahydroxy-12>5-acétyl-20-oxo-5>3 -prégnane et de 3,4 g (15,8 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-fluoracétique par condensation avec 3,45 g (16,7 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 12 g (85 fa. de la théorie) de phosphonoacétate de l'cf-cétol 15 correspondant dont le Rf a une valeur de 0,20 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant î acétate d'éthyle/benzène = 4/1)» En traitant 14 g (12 mmoles) du produit' ainsi formé avec 1,8 g (16 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 3,5 g (29 i» de la théorie) de pentaaeétate de 22-fluorodigoxine. Purification 20 par chromatographie sur silicagel (système ï benzène/acétate d'éthyle = 2/1). — +74° (dans du méthanol, c = 1,1). Valeur du Rf s 0,30 ( silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt ; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 1/1)» 25 b) la 22-fluorodigoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 3,0 g (3 mmoles) de pentaaeétate de 22-fluorodigoxine avec 50 ml de méthanol absolu à moitié saturé d'ammoniac, 1,5 g (63 i° de la théorie) de 22-fluorodigoxine. Purification par chromatographie sur silicagel 30 (système s acétate d'éthyle/benzène = 6/1)» OCi Bût = +23° (dans du méthanol, e = 0,4). Valeur du Rf : 0,55 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant î acétate d'éthyle/éthanol = 87/13). Exemple 11 35 a) le pentaaeétate de 22-chlorodigoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 11,4 g (11,8 mmoles) de 3i5-,/P-(3,4-di-0-acétyl-^-D-digitoxosyl)-(1*4)- » 0-(3-0-acétyl-fi-D-digitoxosyl)-(l*4)-(3-0-acétyl-B-D-digitoxosyl}7-3/5, 12,8, 14^5, 21 -tétrahydroxy-1 23-acétyl-20-oxo-5>S-prégnane et 40 de 4 g (17,3 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-chloracétique par 70 21111 13 2052944 condensation aveo 3,82 g (18,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 12,6 g (91 $ de la théorie) de phosphonoacétate de l'of-cétol correspondant dont le Bf a une valeur de 0,20 (silicagel de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1)• 5 En traitant 15 g (12,7 mmoles) du produit ainsi formé avec 2,0 g (17,8 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 3,0 g (23 # de la théorie) de pentaaeétate de 22-chlorodigoxine. Purification par chromatographie sur silicagel (système s benzène/acétate d'éthyle = 2/1). 10 paf = + 53° (dans du méthanol, c = 1,0). Valeur du Rf : 0,30 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadtî éluant ï acétate d'éthyle/benzène = .1 /1 ). Exemple 12 a) Le pentaaeétate de 22-n-butyldigoxine 15 Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 7,4 g (7,65 mmoles) de 3J3-/Ô~(3,4-di-0-acétyl-, 4) - ( 3-0-ac étyl-yô -D-digit oxosyl)7-3 JB, 12,6, 14-é?, 21 -tétrahydroxy-12> En traitant 9 g (7,5 mmoles) du produit ainsi formé avec 1,15 g 25 (10,2 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 1,2 g (15 # de la théorie) de pentaaeétate de 22-n-butyldigoxine. Purification par chromatographie sur silicagel (système : benzène/acétate d'éthyle =2/1). Ddf — +57° (dans du méthanol, c = 1,3). 30 Valeur du Rf : 0,35 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : benzène/acétate d'éthyle = 1/1). b) La 22-n-butyldigoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 0,65 g (0,62 mmole) de pentaaeétate de 22-n-butyldigoxine par saponifiea-35 tion avec 0,62 g (3,56 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml de méthanol et 2 ml d'eau, 520 mg (98 io de la théorie) de 22-n-butyldigoxine. Purification chromâtographique sur silicagel (système : acétate d'éthyle/éthanol =20/1). C°Q^ - +5,4° (dans du méthanol, c = 0,5). 40 Valeur du Rf : 0,55 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; 70 21111 ;14 2Q529M, éluant î acétate d ' éthyle/éthanol. = 87/13). Exemple 13 a)Le penbaacétate de 22-n-butyldigitoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 6,95 g 5 (7,65 mmoles) de 3À-^)-(3,4-di-0-acétyl-/B-D-digitoxosyl)-(l-M)-0-(3-0-acétyl-^-D-digitoxosyl)-(1*4)-(3-0-acétyl-fi-D-digitoxosyl)7-3,8, 1 , 21-trihydroxy-20-oxo-5>6-prégnane et de 2,52 g (10 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-n-butylaçétique par condensation avec 2,27 g (11 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 8 g(91,5 # de la 10 théorie) de phosphonoacétate de l'oc-eétol correspondant dont le Rf a une valeur de 0,15 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; éluant î acétate d'éthyle/benzène = 4/1)# En traitant 8,8 g (7,8 mmoles) du produit ainsi formé avec 1,15. g (10,2 mmoles) de tert.-butylate de potassiua, ai obtient 1,1 g 15 (14,5 fo de la théorie) de pentaaeétate de 22-n-butyldigitoxine. Purification par -chromatographie sur silicagel (système : benzène/acétate d'éthyle = 2/1). — +50° (dans du méthanol, c = 0,7). Valeur du Rf : 0,40 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; 20 éluant : acétate d'éthyle/benzène = 1/1). b) La 22-n-butyldigitoxine Conformément à l'exemple 1b, on obtient, à partir de 0,55 g (0,557 mmole) de pentaaeétate de 22-n-butyldigitoxine par saponification avec 0,45 g (2,58 mmoles) de carbonate de potassium dans 25 50 ml de méthanol et 2 ml d'eau,'400 mg (88 B/o de la théorie) de 22-n-butyldigitoxine. Purification chromatographique sur silicagel (système : acétate d'éthyle/éthanol = 20/1). -■ +9,2e (dans du méthanol, c = 0,7). Valeur du Rf % 0560 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt; 30 éluant : acétate d1éthyle/benzène = 1/1). Exemple 14 Le tétraacétate de 22-méthyldigitoxine On laisse reposer un mélange de 0,2 g (0,25 mmole) de 22-méthyldigitoxine, 20 ml de pyridine et 20 ml d'anhydride acétique du-35 rant 4 jours à la température ambiante. La réaction terminée, on précipite le tétraacétate formé par addition d'eau glacée. On dissout le précipité résultant dans de l'acétate d'éthyle et on extrait i deux fois successivement avec chaque fois une solution de NaHCO^ à 5 i» et de l'eau. On sèche la solution organique sur du IfegSO^ et on 40 l'évaporé sous vide jusqu'à siccité. Par purification chromatogra- 70 21111 2052944 phique sur du silicagel, on obtient 0,23 g (95 % de la théorie) de tétraacétate de 22-méthyldigitoxine dont le Bf a une valeur de 0,66 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadtj éluant s acétate d'éthyle/benzène =4/1). 5 EPifîfr - +55° (dans du méthanol, c = 1,9). Exemple 15 a) le tétra-trichloréthylcarbonate de 22-fluorodigitoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à-partir de 1,8 g (1,118 mmoles) de 3^5-/3,4-di-O-trichloréthoxycarbonyl-^-D-digitoxosyl)-10 ( 1 +4)-0-( 3-0-trichloréthoxycarbonyl-j8-D-digitoxosyl)- ( 1 -*4)-0-( 3-O-trichloréthoxycarbonyl- p -D-digitoxo syl)/-14 A, 21-dihydroxy-5 J?>-prégnahe-20-one et de 0,314 g (1,46 mmoles) d'acide 2-diéthylphos-phono-2-fluor cétique par condensation avec 0,32 g (1,545 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 2,16 g d'un produit brut constitué par le 15 phosphonoacétate de 1' Af-cétol correspondant dont le Rf a une valeur de 0,65 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle). En traitant le produit ainsi formé avec 0,166 g (1,47 mmole) de tert.-butylate de potassium, on obtient 0,6 g (32,5 # de la thé-20 orie) du composé sus-indiqué. Valeur du Rf : 0,75 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle). b) La 22-fluorodigitoxine On dissout 0,6 g (0,363 mmole) de tétra-(trichloréthylcarbona-25 te) de 22-fluorodigitoxine dans 10 ml d'acide acétique cristallisa-ble et on agite la solution énergiquement durant 90 minutes en présence de 0,5 g de zinc en poudre. Ensuite, on filtre, on dilue le filtrat avec de l'eau et on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une solution saturée 30 d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide jusqu'à siccité. Par purification sur du silicagel, on obtient 0,21 g (75,1 % de la théorie) de 22-fluorodigitoxine qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 9b. 35 Exemple 16 L'éther penta-tétrahydropyrannylique de 22-fluorodigoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 8 g (6,9 mmoles de 3/5-/5,4-di-0-tétrahydropyrannyl->3_D-digitoxosyl)-(l*4)-0-( 3-0-tétrahydropyrannyl- J5 -D-digitoxo syl)-( 1 -*4)-0-( 3-0-tétrahy-40 dropyrannyl- -D-digitoxo syl)7-12^-tétrahydropyrannyloxy-14/3 ,21- 70 21111 16 2052944 dihydroxy-5>#-prégnane-20-one et de 1,92 g (8,96 ramoles) d'aeide fluorophosphonoacétique par condensation avec 1,96 g (9,53 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 9,3 g de phosphonoacétate de 1' oc-cétol correspondant en forme de produit brut dont le Bf a une valeur de 5 0,5 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène =4/1). En traitant le produit ainsi formé avec 1,03 g (9,15 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient 2,49 g (30 de la théorie) du composé sus-indiqué. 10 Valeur du Rf : 0,7 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d1éthyle/benzène =4/1). Exemple 17 a) L'éther penta-triméthylsilylique de 22-fluorodigoxine Conformément à l'exemple 1a, on obtient à partir de 8 g (7,17 15 mmoles) de 3P-/Ô-(3,4-di-0-triméthylsilyl-^-D-digitoxosyl)-(1*4)-0-(3-0-triméthylsilyl-yS -D-digitoxosyl)-(1^4)-0-(3-0-triméthylsilyl-J3-D-digitoxosyl_}/-14yS, 21 -dihydroxy-5y5-prégnane-20-one et de 2,0 g (9,33 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-fluoracétique par condensation, avec 2,04 g (9,9 mmoleB) de dicyclohexylcarbodiimide 9,4 g 20 de phosphonoacétate de 1' or-ce toi correspondant sous forme de produit brut ayant une valeur de Rf de 0,2 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1). En traitant le produit ainsi formé avec 1,07 g (9,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium, on obtient, après purification chroma-25 tographique sur du silicagel, 2,59 g (31 de la théorie) du composé sus-indiqué. Valeur du Rf : 0,6 (silicagel HP de la firme Merck, Darmstadt; éluant : acétate d'éthyle/benzène = 4/1). b) la 22-fluorodigoxine 30 A une solution de 2,36 g d'éther penta-triméthylsilylique de 22-fluorodigoxine dans 100 ml de méthanol, on ajoute 10 ml d'une solution tampon de pH 2,0 (Citrisol de la firme Merck) et on laisse reposer le mélange durant 60 minutes. Ensuite, on évapore la solution sous vide, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et 35 on lave plusieurs fois, consciencieusement, d'abord avec une solution de NaHCO^ et ensuite avec de l'eau. Après séchage sur du NagSO^, on évapore jusqu'à siccité. On obtient ainsi 1,31 g (80,5 $> de la théorie) de 22-fluorodigoxine qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 9b. 40 Pour l'application pharmaceutique, on peut faire entrer les 70 21111 17 2052944. substances selon l'invention dans les préparations habituelles. Les doses unitaires se situent entre une dose minima de 0,125 mg et une dose maxi.ma de 2,00 mg, Dans les exemples suivants, on décrit quelques modes de préparation pharmaceutiques. 5 A) Tablettes 1 tablette contient : 22-méthyldigoxine 0,25 mg lactose 85,75 mg fécule de pommes de terre 30,00 mg 10 gélatine 3,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg 120,00 mg Procédé de fabrication : On malaxe intensivement la substance active avec 10 fois son 15 poids de lactose, puis on mélange le produit de ce malaxage avec le reste du lactose et avec la fécule de pommes de terre et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10 # à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles. On sèche à 40°C et on fait passer le granulat séché à nouveau à travers un tamis de 20 1 mm d'ouverture de mailles, on mélange avec le stéarate de magnésium et, par compression, on transforme le mélange en tablettes. Poids d'une tablette î 120 mg. Poinçon : 7 mm, plat avec arête de fractionnement. B) Dragées 25 1 noyau de dragée contient î 22-fluorodigitoxine ~ 0,25"mg lactose 32,25 mg amidon de maïs 15,00 mg polyvinylpyrrolidone 2,00 mg 30 stéarate de magnésium 0,50 mg 50,00 mg Procédé de fabrication : On malaxe la substance active intensivement avec 10 fois son poids de lactose, on mélange le produit du malaxage avec le reste 35 du lactose et l'amidon de maïs et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 15 $> à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de mailles. On fait passer ensuite la masse, après l'avoir séchée à 40°C, à nouveau à travers le tamis sus-indiqué, on mélange le granulat avec le stéarate de magnésium 40 et on forme des noyaux de dragées par compression. 70 21111 18 2052944 Poids d'un noyau ï 50 mg. Poinçon : 5 mm concave» On recouvre les noyaux de dragées ainsi formés, selon les techniques connues, d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et 5 talc. On polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 85 mg. C) Dragées 1 noyau de dragée contient s 22-butoxydigoxine 0,125 mg 10 lactose 32,375 mg amidon de maïs 15>0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg 15 Procédé de fabrication s Le procédé- de fabrication est identique à celui indiqué plus haut sous B). D) Gouttes Cpmpositioa s 20 100 ml de solution pour gouttes contiennent : 22-méthyldigitoxine 0,0125 g saccharinate de sodium 0,3 g acide sorbique 0,1 g éthanol 30,0 g 25 essence de"liqueur des messieurs" (Haarm„ & Reimer) 1,0 g eau' distillée q.s»p.f. 100,0 g Procédé de fabrication s On dissout la substance active et l'essence de liqueur dans 30 18éthanol et l'acide sorbique et la saccharine dans de l'eau, on mélange les deux solutions et on élimine par filtration les impuretés fibreuses. 1 ml de la solution pour gouttes contient 0,125 mg de substance active 35 E) Ampoules 1 ampoule contient : 22-butoxydigoxine 0,25 mg polyéthyl-èneglycol 600 acide tartrique 150,0 mg 40 eau distillée q.s„p.f. 3,0 ml 70 21111 19 2Q6mk Procédé de fabrication : On dissout dans de l'eau distillée successivement l'acide tar-trique, le polyéthylèneglycol et la substance active, puis on ajuste avec de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et on filtre à l'a-5 bri des germes. Conditionnement : sous une atmosphère d'azote, dans des ampoules blanches de 3 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. F) Suppositoires 10 1 suppositoire contient : 22-méthyldigitoxine 0,25 mg lactose 4,75 mg masse pour suppositoires(par exemple Witepsol W 45/ 1 695,00 mg 15 1 700,00 mg Procédé de fabrication : On mélange par malaxage la substance active avec le lactose et on introduit le mélange, en agitant à l'aide d'un homogénéisa- teur plongeant, dans la masse pour suppositoires fondue et refroi- 20 die jusqu'à 40°C. On laisse refroidir jusqu'à 37°C et on verse la masse dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire î 1,7 g. G-) Suppositoires 1 suppositoire contient : 25 22-butoxydigoxine 0,125 mg lactose 4,875 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1 695,000 mg 1 700,000 mg 30 Procédé de fabrication : Le procédé de fabrication est identique à celui indiqué plus haut sous P). Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes 35 d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 70 21111 î - 20 2052944 REVENDICATIONS Nouveaux glucosides du type des cardénolides de formule générale 10 dans, laquelle 15 R.| représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou acyloxy, * X représente un atome de fluor ou de chlore ou un radical al-coyle ou alcoxyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente tin radical digitoxosyle de formule 20 25 30 CH, 0 — -0 — —0- 0R, 35 dans laquelle Rg désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 2 — La 22-n-butoxydigitoxine. 3 - La 22-méthoxydigoxine. 4 - La 22-fluorodigitoxineo 5 - La 22-fluorodigoxine. 6 - La 22-n-butyldigoxine. 7 - Nouveaux esters de stéroïdes de formule générale 70 21111 21 2052944 10 X 0 t - c - ch - p (or3)2 II, dans laquelle R.j* représente un atome d'hydrogène, un groupe acyloxy ou un 15 groupe hydroxyle protégé par un autre groupe de protection facilement éliminable, Rj représente un radical alcoyle inférieur, X représente un atome de fluor ou de chlore ou un radical alcoyle ou alcoxyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et 20 À* représente un radical digitoxosyle de formule — 0— 25 _0 — — 0" 30 dans laquelle E^' représente un groupe acyle ou un autre groupe de protection facilement éliminable. 35 8 - Procédé de fabrication de nouveaux glucosides du type des cardénolides de formule générale 70 21111 22 2052944 /°N \ 0 = 0 10 dans laquelle représente .tin atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou acyloxy, . X représente un atome de fluor ou de chlore ou un radical ai-15 coyle ou alcoxyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un radical digitoxosyle de formule 20 25 -o-1 —o— dans laquelle 30 Rg désigne -on atome d'hydrogène ou un radical'acyle, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on effectue, en présence d'une base, la cyclisation intramoléculaire d'un ester d'un stéroïde de formule générale 70 21111 23 2052944 O II C X I OH O t p (OH5)2 II 10 dans laquelle X a la signification sus-indiquée, 15 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyloxy ou un groupe hydroxyle protégé par un autre groupe de protection facilement éliminable, K3 ™ inférieur ,t A' représente un radical digitoxosyle de formule 20 25 30 — 0- 0_ 0 — 35 40 dans laquelle Rg' représente un radical acyle ou un autre groupe de protection facilement éliminable et que, lorsque, dans le composé initial de formule II, les radicaux R.j ' eb/ouRjj1 orL"k des significations autres que celles qui sont indiquées plus haut pour R^ et Rg, on élimine ultérieurement ces radi-r eaux et on effectue ultérieurement l'acylation, si on le désire, du glucoside de type cardénolide ainsi obtenu de formule I, dans laquelle R.j représente alors un groupe hydroxyle et/ou Rg un atome 91111 24 2052944 d'hydrogène. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant et à des températures comprises entre -40 et +50°C. 10 - Procédé selon les revendications 8 et 9 dans leur ensemble, caractérisé par le fait qu'on utilise dans le processus de la cyclisation intramoléculaire en tant que base un alcoolate alcalin, un hydrure alcalin, un amidure alcalin, un hydroxyde alcalin ou un carbonate alcalin. 11 - Procédé selon les revendications 8 à 10 dans leur ensemble, caractérisé par le fait qu'on utilise comme groupes de protection un reste acétyle, trialcoylsilyle, tétrahydropyrannyle ou trichloréthyl-carbonyle. . 12 - Préparations pharmaceutiques à effet inotrope positif, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, en tant que substance active, un composé de formule générale I en une quantité comprise entre 0,125 et 2,00 mg par dose unitaire.