t..1 La présente Invention eoncei:&e -h-î composition phacnaaeeuti à libération progressive du principe actif, résorbable par voie orale, à base d'acide acétylsalicylique. En médecine, il est souvent souhaitable d'administrer diver-s 5 principes actifs résorbables par voie orale sous la forme de compositions à libération du principe actif échelonnées dans le temps (dites ci-après "compositions' "retard"), de manière que le principe actif ne soit libéré que progressivement lorsque la composition traverse l'appareil digestif, ce qui permet une action de plus 10 longue durée. Des exemples de telles compositions "retard" précédemment proposées comprennent celles dans lesquelles le principe actif est incorporé dans une matrice insoluble dans l'eau, dérivant de' certains sels minéraux ou de résines synthétiques insolubles dans 15 l'eau, comme le chlorure de polyvinyle, les polyacrylates, le polystyrène, le polythène, des résines échangeuses d'ions, etc., le noyau produisant l'effet retard pour le principe actif. Cependant, un gros inconvénient des compositions "retard" à matrice de la technique antérieure réside dans le fait que, souvrât il faut 20 une quantité relativement importante de matière constituant la matrice pour l'administration d'une quantité particulière de principe actif, ce qui rend chaque dose individuelle quelque peu volumineuse. Il est donc peu pratique d'utiliser ces compositions lorsqu'on désire administrer la matière thérapeutique en de fortes 25 doses unitaires. L'invention se propose de fournir des compositions pharmaceutiques "retard" perfectionnées contenant, comme ingrédient actif, de l'acide acétylsalicylique, désigné ci-après par ASA, expression qui englobe les sels et les complexes pharmaeeutiquement acceptables 30 de cet acide avec, par exemple, du sodium, du calcium, de la glycine et de l'urée. Suivant une caractéristique de la présente invention, la Demanderesse fournit des compositions pharmaceutiques " retard" comprenant'une macriee formée de ASA (tel que défini ci-dessus), 35 d'un poiysiloxane et d'un éther ou ester de cellulose insoluble dans i'eau. Bien que la Demanderesse ne souhaite pas être limitée par d 71 35618 2 2110314 cellulose, le polysiloxane et ASA, ce qui donne un produit dans lequel le âfiA est. réparti dans -, -ne ' matrice constituée des deux autres çonjptî*s&»sî*.£>. tin avantage intéressant àei s;Ouvtlies compositions "retard" f. de l'invention ré s ici s dansle fcilc. que le rapport en poids de la mafclèfs de- la satrlee à l'ASA de ces compositfons peut, si on le désire êfcrs de faible valeur, par exemple aussi faible que 1:9 ou moins. En conséquence3 11 est possible d'obtenir des doses unitaires pratiques des compositions contenant de fortes concentrations de 1C ASA permettait un effet de longue durée après administration. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent, si on le désire* être formuléês de façon à permettre une libération rapide dTu2it> certaine quantité de ASA pour l'obtention d'un effet immédiat et rre libération ultérieurs progressive d'une quantité 15 supplémentaire de ASAÀ par exemple pendant' une période de 6 à 8 heures. Les compositions de ce type sont en principe préparées en formatât une composition à matrice de ASA selon 1 ' invent ion. et en mélangeant ensuite la composition obtenue avec une quantité supplémentaire de «SA sous forme libre. 20 La vitesse de libération de ASA des compositions selon 1'in vention dépend généralement de la proportion relative de ASA dans la composition ainsi nue delà nature de la matrice proprement dite, qui dépend des quantités et de la nature de l'éther ou ester de cellulose et du polysiloxane utilisés pour former le noyau. On 25 a constaté que 3a vitesse de libération du principe actif dépend également dans une certaine mesure de la nature du milieu liquide dans lequel est préparée la matrice, par exemple du milieu solvant dans lequel le polysiloxane est combiné avec un éther ou ester de cellulose insaluble dans l'eau, 30 La vitesse de libération de ASA après l'administration des compositions pharmaceutiques selon l'invention peut ainsi être réglée pour permettre des taux sanguins à peu près constants du principe actif, les réglages pouvant s'effectuer par exemple en faisant varier la composition de la matrice afin d'éviter des taux 35 trop élevés (ce qui risquerait de produire des effets secondaires indésirables) ou des taux trop bas (ce qui empêcherait drobtenir l'effet pharmacologie»» recherché). En tout cas, le choix correct des paramètres du procédé de préparation de la composition de la matrice comme décrit ci-après dans le but d'obtenir le résultat 40 désiré peut être facilement déterminé par un essai préliminaire. 71 35618 .2110314 Le composant polysiloxane entrant dans la composition de la matrice est avantageusement un dialkylpolysiloxane, de préférence un diméthyl-polysiloxane. On préféré en particulier les diméthyl-polysiloxanes ayant une viscosité comprise entre 20 000 et 150 000 5 centipcdses, de préférence de 60 OOOcsntipoises (comme déterminé par la méthode du tube d'Ubbelhode selon la norme A.S.T.M. D 448). L'éther ou ester de cellulose insoluble dans l'eau utilisé pour la préparation de la matrice est généralement un éther ou ester de cellulose insoluble dans l'eau ayant une faible viscosité 10 par exemple, de 1'éthyl-cellulose ou de 1'acétobutyrate de cellulose de faible viscosité. On préfère généralement 1 'éhtyl-cellulos.e. Une éthyl-cellulose que l'on préfère particulièrement pour la nouvelle composition a une viscosité comprise entre 18 et 22 centi-poises pour une solution à 5# en poids de cette dernière dans un 15 mélange à 80:20 de toluène et d'éthanol à 25°C; un exemple d'une telle éthyl-cellulose est vendue sous le nom commercial "Ethocel" par la Société "Dow Chemical Company"; Le polysiloxane et l'éther ou ester de cellulose sont utilisés de préférence dans la préparation de la matrice suivant- un rapport 20 en poids compris entre 10:1 et 1:1, le rapport préféré étant de 2,5:1 environ lorsqu'on utilise 1'éthyl-cellulose et le diméthyl-polysiloxane. S" La proportion ée ASA associée au sein de la matrice définie ci-dessus peut également varier largement suivant le produit et 25 les effets désirés, par exemple les taux sanguins. Ces proportions peuvent être aussi basses que 10# en poids, mais en général, elles sont commodément de 80 à 98# en poids par rapport à la composition totale de la matrice, en général, des proportions .préférées étant comprises entre 88 et 94# en poids. 30 Selon une autre caractéristique de la présente invention, la Demanderesse fournit un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques "retard", qui consiste à combiner ASA, un polysiloxane et un éther ou ester de cellulose insoluble dans l'eau dans vin milieu liquide, puis à retirer le milieu liquide pour obtenir 35 une matrice solide contenant ASA, le polysiloxane et l'éther ou ester insoluble dans l'eau. Pour préparer les nouvelles compositions "retard" à matrice de ASA selon l'invention, on peut mélanger ASA, l'éther ou ester de cellulose et le polysiloxane dans un milieu solvant, puis 40 retirer le milieu solvant pour obtenir une matrice solide contenant 71 35618 4 / 2110314 le principe actif. Avantageusement, on prépare d'abord des solutions de l'éther ou ester de cellulose et du polysiloxane dans des solvants appropriés, les deux solutions étant mélangées en présence du ASA sous forme solide. 5 Le choix du solvant ou des solvants pour les composants de la matrice est déterminant étant donné qu'on a constaté qu'en général, la nature du ou des solvants peut déterminer la vitesse de libération de la matière thérapeutique de la composition finale. En général, les solvants utilisés sont des solvants non 10 aqueux pour le polysiloxane et les dérivés de cellulose respectivement, - le solvant étant choisi de manière que les deux solutions résultantes soient miscibles. Il est en outre préférable que le ou les solvants utilisés soient des solvants dans lesquels ASA proprement dit est insoluble. 15 Des exemples de solvants pouvant être choisis pour lëther ou ester de cellulose et le polysiloxane comprennent les solvants allphatiques comme les hydrocarbures halogénés (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.), et les solvant aromatiques comme les hydrocarbures aroma-20 tiques (par exemple le benzène, le toluène, etc.), et des mélanges de ces solvants. En général, il est préférable d'utiliser un mélange de toluène et de chlorure de méthylène, par exemple suivant un rapport de 1:1 vol/vol pour la préparation des solutions de l'ester ou éther de cellulose, et du toluène seul pour la prépara-25 tion de la solution du polysiloxane. Après le mélange des deux solutions en présence du ASA, on peut retirer le solvant, par exemple par évaporation ou distillation, de manière à laisser subsister un résidu consistant généralement en line masse pâteuse. Ce résidu peut ensuite être séché et/ou traité afin de préparer 30 les compositions pharmaceutiques d'une manière classique. Ainsi, par exemple, pour préparer les nouvelles compositions pharmaceutiques sous la forme de granulés ou de pastilles, la masse pâteusLe sus-mentionnée obtenue comme décrit précédemment peut être mise sous forme de granulés, par exemple par extrusion dans 35 une extrudeuse dans laquelle les orifices sont de préférence de 0*5 à 2,5 mm environ, en particulier de 0,8 à 1,4 mm de diamètre; la matière extrudée peut ensuite être découpée en tronçons de dimensions désirées, de préférence au point d'extrusion. Si on le désire, lés granulés ainsi obtenus peuvent être soumis à une centri- 71 35618 2110314 fugation alors qu'ils sont enoor-ô- à plastique, afin de former des pastilles. Si on le désire, on peut ensuite faire durcir les granulés ou pastilles obtenus.; par exemple par séchage à l'air, puis sous vide. Les pastilles oit granulés peuvent alors être mis sous une forme convenant à l'administration. En général, les nouvelles compositions peuvent être formulées de manière classique en utilisant un ou plusieurs excipients et véhicules pharmaceutiques pour fournir des compositions du type désiré, ces excipients et véhicules comprenant des agents aromatisants, des édulcorantSj des lubrifiants, etc. Ainsi, les nouvelles compositions peuvent, par exemple, être mises sous forme de doses unitaires, par exemple de capsules, de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées ou de sachets, ou bien de poudres ou de „ granulés, par exemple pour la préparation de gels et de suspension, La composition finale peut, comme on l'a indiqué plus haut-, comprendre aussi ASA sous forme non combinée lorsque, par exemple, il est souhaitable d'obtenir une action rapide et une action prolongée. On peut parvenir à cé résultat par exemple en incorporant du ASA libre, par exemple du ASA sous forme de granulés, dans un comprimé contenant la matrice de ASA ou bien en préparai une capsule contenant la matrice de ASA et l'ASA libre. Dans les compositions contenant la matrice de ASA selon l'invention, la proportion de ASÂ libre de la composition totale est comprise de préférence dans la gamme de 20 à 60# en poids. Les compositions en doses unitaires selon l'invention contiennent avantageusement de 0,1 à 1 g, de préférence de 0,325 à 0>750 g, de ASA par dose unitaire combiné dans la matrice, la composition étant de préférence de 88 à 94# en poids. Cependant, si l'on désire obtenir uneplus forte dose de ASA pendant, par exemple, la première heure après 1 'administration., des quantités supplémentaires de ASA sous forme non combinée par exemple peuvent être incorporées dans les compositions en plus de celle: que contient la matrice. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Cn ôlen. tarent et en agitant.-, 1^00 g d'acide acétylseli-C7li-1"«e "n poudre (0>17T mm environ) à solution obtenue eii dissolvant 70 g d'"ETh'ocel 20" (vendu par "Dow Gheaieal Company" *>i 6tar> t de 1 'éMhoxy-éthyXeelluXcse ayant une viscosité de 9 à 11 71 35618 6 2110314 ee-ntipcisiv-j et ua 5 Après -.jx r.elnnge 3cign3ux» on chasse le solvant par évaporation jusqu'à ce qu'on obtienne une masse pâteuse que l'on transforme • en granulés en la faisant passer à travers un tarais ayant une ouverture de mailles de 1-68 mm ou que l'on extrude au moyën d'un dispositif d'alimentation à vis ayant des orifices de 1 mm. La 10 matière extradée est ensuite découpée è une longueur de 1 mm. Le produit granulaire obtenu., étalé sur des plateaux, est durci à l'air sec, puis eéehé sous vide jusqu'à disparition totale du solvant, Lf=s granulés extradés^ après évaporation du solvant et séchage sous vide., peuvent être soumis à une centrifugation de 15 manière à fournir des pastilles. Exemple 2 On introduit dans des capsules de gélatine dure 0,550 g des granulés ou pastilles obtenus suivant l'exemple 1. Comprimés 20 Chaque comprimé contient : C-ranulés ou pastilles d'acide acétylsalicylique (obtenus comme décrit è. l'exemple 1) 0,715 g Amidon 0,040 g Palmito-stéarate de glycéryle 0,030 g 25 Talc 0,005 g Cellulose microcristalline 0,010 g Gel utilisé en pédiatrie On ajoute 110 g de granulés ou pastilles d'acide acétylsali-30 oyliqve (obtenus comme décrit :Jans l'exemple 1) à 820 g de sucre, 30 g a:' carfccocyméthyIcsllulose codiqus et 20 g d1 figent aromatisant en poudre, puis on place le mélange résultant dans de petits sachets, contenant chacun 3 g du mélange. Après avoir légèrement humidifié à l'eau, on peut obtenir un gel prêt à l'emploi utilisable en 35 pédiatrie. Exemple 4 Comprir-és "retard" contenant également ASA libre Grcriulés ou pastilles d'acide acétylsalicylique i i- .ontenus comme décrit à l'Exemple 1) 495 40 Acide"acétylsalicylique mis an granulés de COP Y 71 35618 7 2110314 manière classique 235 S * Palmito-stearate de glycéryle 35 g Amidon 20 g Cellulose microcristalline 10 g Talc 5 g * Contenant 200 g de ASA en poudre Les ingrédients sont mis.de façon classique sous la forme de comprimés. Un comprimé pèse 0,800 g. 71 35618 8 2110314 REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique à libération progressive- du principe actif, caractérisée en ce qu'elle comprend une matrice solide d'une substance thérapeutique choisie parmi l'acide acétylsalicylique et les sels et complexes pharmaeeutiquement 5 acceptables de celui-ci, un polysiloxane, et un dérivé de la cellulose choisi parmi les éthers et esters de cellulose insolubles dans l'eau. 2 - Composition suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de substance thérapeutique présente dans la matrice 10 est comprise entre 80 et 98 et notamment entre 88 et 94 % du poids de cette dernière. 3 -Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion en poids du composant cellulosique par rapport au composant polysiloxane, utilisés pour former la matrice est 15 comprise entre 10:1 et 1:1. 4 - Composition suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le polysiloxane utilisé pour former la matrice est un dial-kylpolysiloxane et notamment un diméthylpolysiloxane. 5 - Composition suivant la revendication 4, caractérisée en 20 ce que le diméthylpolysiloxane a une viscosité de 20.000 à 150.000 centipoises telle que déterminé par la méthode du tube d'Ubbelhode selon la norme A.S.T.M. D 448. 6 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de cellulose utilisé pour former la matrice èét 25 l'ébhyl-eellulose ou 11 acétobutyrate de cellulose. 7 -Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que 1'éthyl-cellulose a une viscosité de 18 à 22 centipoises lorsqu'on la mesure dans une solution à 5 % en poids de cette dernière dans un mélange à 80:20 de toluène et d'éthanol à 25°C. 30 8 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires, chaque dose contenant de 0,1 à 1 g de la substance thérapeutique. 9 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en omtre, de l'acide acétylsalicylique ou un 35 sel ou complexe pharmaeeutiquement acceptable de ce dernier sous forme libre. 10 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend une matrice formée de 10 à 9$ % d'acide 71 35618 2110314 acétylsalicylique ou d'un sel eu eoaplexe non toxique de celui-ci| d'un di(alkyl inf.) polysiloxane; efc â'un dérivé de cellulose choisi parmi les éthers et esters de cellulose insolubles dans l'eau, le rapport en poids du dérivé de cellulose au di(alkyl inf.)-5 polysiloxane utilisés pour former la matrice étant de 10;1 à 1:1. 11 - Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le di(alkyl inf.) polysiloxane est un diméthylpolysiloxane et le dérivé de cellulose est 1'éthyl-cellulose ou 1'acéto-butyrate de cellulose. 10 12 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques à libération progressive du principe actif, caractérisé en ce qu'on combine une substance thérapeutique choisie parmi l'acide acétylsalicylique et les sels et complexes pharmaeeutiquement acceptables de celui-ci, un polysiloxane, et un dérivé de cellulose 15 choisi parmi les éthers et esters de cellulose insolubles dans l'eau, dans un milieu liquide, puis à retirer le milieu liquide pour obtenir une matrice solide de la substance thérapeutique, du polysiloxane et du dérivé-de cellulose. 13 - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce 20 qu'on forme un mélange de la substance thérapeutique, d'une solution de di(alkyl inf.) polysiloxane dans un solvant de ce dernier et une solution du dérivé de cellulose dans un solvant de ce der*» nier, les solvants n'étant pas des solvants de la matière thérapeutique, puis on retire les solvants par évaporation ou 25 distillation. 14 - Procédé suivant la revendication Ï3j caractérisé en ce que le rapport en poids du di(alkyl inf.) polysiloxane au dérivé de cellulose est compris entre 10:1 et 1:1» et on utilise une quantité de substance thérapeutique permettant laprésenee de 10 30 à 98% en poids de cette substance dans la matrice.