' 2104916 La proseute inversion à la rétilisation d-p ir\nj;oll° orri: parti- l'iô nonoA cipé I-i-i. Jacques ^ ^:uJi..DxA Jean /"7I po-r o u j e t un pro c c d e de préparation de dérivés de l'acide prootanoïque. •L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de 5 préparation, de dérivés de l'acide prosùanoïque du groupe prostaglandine (PGkA^) de formule générale, I : o R.j représentant Ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène ou représente- un radical alcoyle, n est '0 un nombre entier égal à 2, 5 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5. On sait aue la prostaglandine A0 (PG-A-) ou acide 15^-hydroxy d. C. 9-oxo 5 cis, 10,13-trans prostatriène oïque ou encore médulline a été isolée de la médullaire rénale. Son extraction est effectuée à 15 partir de médullaire congelée de rein de lapin. On sait -également que la prostaglandine Âg possède de très inté ressantes propriétés thérapeutiques. Cn obtient des effets nypotenseurs avec des doses très faibles de ce composé. Par ailleurs l'efficacité de ce produit comble supérieure à celle des vaso-2C dilatateurs habituels. La présente invention a principalement pour objet l'obtention de la prostaglandine ou de l'un de ses analogues purs par une voie synthétique oui ne nécessite ni de matière première d'origine animale dont l'approvisionnement est coût eux, ni de procédé d'ex--5 fraction, créant une purification du composé difficile et des rendements aléatoires. jj^syn^nesoo ue proout, , j-a.*i.u^.ne o c ce x ul*u c* c o ce uccp.Lt es. u'criij ai>*wi que o. -j. j?i. «.c* o o v_>olu.. g. g cr _l ^ j_ a v.-parao** o. o j_a .•.C.'.., par Cc-r;hydratrxtion de 1:. prosta-'landin:. par l'acide !>0 acétique Local Cymponiiua 2 ( 1SS5)* 16'j . 0c procédé de préparation présente divers inconvénient a, d'une part lus rcn'^-r.cr.tn sont très faibles du fait que le produit de déport -n'cct r.cce::cible que par 70 32255 2104916 une extraction présentant les désavantages énumérés ci-dessus ou que par un procédé de synthèse totale /voir entre autres^à ce sujet '.•/.P. Schneider, Chem. Com. 6D 304 (1969)_7 nécessitant un nombre de-stades réactionnels important ; et d'autre part, les procédés de 5 synthèse utilisés n'étant pas toujours stéréospécifiques, ils peuvent pour certains, conduire à'tua mélange d'isomères que l'on doit séparer, soit à l'un des stades du procédé soit en fin de-synthèse, par des processus exigeant une mise en oeuvre difficilement réalisable sur le plan industriel. 10 Le procédé de l'invention permet précisément d'éviter les inconvénients précisés plus haut. Ce procédé est essentiellement caractérisé en ce que l'on traite par un agent de méthylation, un composé de formule générale» II : aie—O2C (0H2)a-0Valo1 CH^-CS, (IX) '0 aie représentait, loi et dans ce qui suit un.radical icoyie inférieur et aie 1 un. radical alcoyle pour -obtenir un composé de formule générale, III : 0ch. alc-O^C (CEL) -C0 -aie. xi 2 1 (CH ) -CH 2 m 3 (III) LO 20 que l'on saponifie par un agent basique pour former.un composé de formule générale, IV : ho2c- JCE ) -CH, / 2 m 3 (IV) i 0 \ S 70 32255 3 2104916 dernier/ traite ce/ composé à chaud pour obtenir l'acide prostatriène oïque de formule générale, V : que l'on transfonne au moyen d'un agent d'estérification en un 5 ester de l'acide prostatriène oïque de formule générale, VI : puis/ sur lequel on fait agir le brome en milieu méthanolique,/débromhy-drate,à l'aide d'un agent de déshydrohalogénation, le bromoeétal 10 formé, de formule générale, VII : OCEL et obtient un ester de l'acide prostatriène oïque de formule générale, VIII : OCH. (vil) (VIII) ! 15 dont on soumet le groupement a-tétrahydropyranyloxy en 15 à 70 32255 4 2104916 une hydrolyse en milieu acide pour obtenir un dérivé estérifié de l'acide prostanoïque de formule générale, I1 : -\_-/(CB2)n-C02B,1 (I«) CH ) -CH £ m j ce dérivé pouvant être éventuellement saponifié par les méthodes 5 usuelles pour obtenir l'acide prostanoïque de formule générale, I'1 (CH ) -CH 2 m 3 (I») Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise le diazométhane comme agent de méthylation pour le traitement du composé de formule générale, II. 10 la saponification du composé de formule générale, III, est conduite de préférence à une température inférieure à 50SC. Comme agent basique on peut utiliser un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude ou la potasse aqueuse. Le traitement à chaud du composé de formule générale, IV,est 15 effectué de préférence dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre 502C et 1202C. Comme solvant organique, on peut choisir notamment le xylène. L'agent d'estérification utilisé pour la transformation de l'acide prostatriène oïque de formule générale, V, en ester 20 de l'acide prostatriène oïque de formule générale, VI, est un dia,zoalcane correspondant à l'ester recherché et on opère au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le dichloréthane. Cemme agent d'estérification, on peut employer également un 25 halogénure d'alcoyle, tel que l'iodure ou le bromure de 1'alcoyle, 70 32255 5 2104916 correspondant à l'ester désiré, que l'on fait réagir sur le sel de sodium ou de potassium, du composé, V. Il est aussi possible d'employer un sulfate de diaboyle correspondant a l'ester recherché, en présence d'un agent basique tel que le bicarbonate de sodium. 5 , D'autres méthodes conviennent également, telles que celles employant comme agent d'estérification un dialcoylcétal de diméthyl-formamide correspondant à l'ester recherché ou encore celles employant, en vue de la formation de l'ester méthylique, le méthanol en présence du diméthylcétal de l'acétone. 10 La bromuration de l'ester de l'acide prostatriène oïque de formule générale, VX, s'effectue dans des conditions particulièrement douces. C'est ainsi que pour que cette réaction soit sélective et ne fournisse que le bromocétal de formule générale, VII, sans risque de fixation du brome sur les autres double liaisons (A^ et A1 15 et sans risque de migration dudit brome, la demanderesse a trouvé d'une façon inattendue qu'il suffisait d'opérer à une température comprise entre -702C et -302C. Afin de neutraliser l'acidité libre du milieu, on ajoute avantageusement au milieu réactionnel, un sel alcalin d'acide faible tel que l'acétate de sodium et le phosphate 20 monoacide de sodium. L'agent de déshydrohalogénation que l'on utilise pour effectuer la déb^omhydratation du bromocétal de formule générale, VII, est de préférence un diazabicycloalcène, et plus particulièrement le diaza 1,5-bicyclo /4-3-07 non 5-ène ; la réaction s'effectuant notamment 25 dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthylacétamide et l'hexaméthyl-pho sphotriamid e. Pour l'hydrolyse du semi acétal pyranyloxy en 15 de l'ester de l'acide prostatriène oïque de formule générale, VIII- on utilise de '30 préférence comme agent acide, l'acide oxalique, la réaction s'effectuant dans un solvant organique tel que l'éthanol. Il est à noter qu'un certain nombre de réactions du procédé de l'invention peut être effectué sur des composés de départ non purifiés, c'est ainsi que pour la préparation de l'ester de 35 l'acide prostatriène oïque de formule générale, VI, on traite à chaud le composé de formule générale, IV, pour obtenir l'acide prostatriène oïque de formule générale, V, sur lequel on fait agir sans purification préalable un agent d'estérification. 70 32255 6 2104916 10 15 20 25 30 Dans le cadre du procédé énoncé ci-dessus, l'invention a également pour objet un procédé de préparation du 15ce-hydroxy 9-oxo 5cis 10,13-traiaprostatriène oate de méthyle caractérisé en ce que l'on traite par le diazométhane le 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5cis 1 3-trans'prostadiène oate d'éthyle pour obtenir le 1 5ct-(cc-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oate d'éthyle que l'on saponifie par la soude pour former l'acide 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carboxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans Prostatriène oïque, traite cet acide par chauffage au reflux en milieu xylénique pour obtenir l'acide 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oïque que l'on transforme au moyen du diazométhane, en 15ct-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oate de méthyle sur lequel on fait agir le brome en présence d'acétate de sodium en milieu méthanolique, puis débromhydrate à l'aide du diazo 1 ,5-bicyclo /4,3,0_7 non-5-ène en milieu diméthylsulfoxyde le 1 5cc-(a-tétrahydropyranyloxy) 1 0|-brdmo 9,9-diméthoxy 5cis,1 3-trans prostadiène oate de méthyle formé, et obtient le 15oc-(a-tétrahydro-pyranyloxy) 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriène oate de méthyle, que l'on sonmet à une hydrolyse par action de l'acide oxalique pour obtenir le 1 5ct-hydroxy 9-oxo 5cis,1 0,1 3-trans prostatriène oate de méthyle, ce composé pouvant être éventuellement saponifié par les méthodes usuelles pour donner l'acide 15a-hydroxy 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriène oïque. Les composés de formule générale, II, utilisés au départ du procédé de 1'invention,peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de Brevet français déposée le 30 avril 1 970, sous len^ 7 q.15 910 au nom de la Société demanderesse et intitulée "Nouveaux dérivés de la cyclopentanone et leur application comme .médiciament". Cette/consiste à condenser en présence d'un agent basique un 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale, IX : me' (IX) 70 32255 7 2104916 avec un h.alogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale, X : Hal-CH2-CH=CH-(CH2 ^-COg-al^ (X) dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, pour obtenir un carbalcoxy prostadiène oate d*alcoyle de formule 5 générale, XI : traite ledit composé par un alcoolate de métal alcalin pour former le composé de formule générale, II : générale, IX, et l'Malogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale, X, étant préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans les demandes de Brevet français déposées le 30 avril 1970, sous les numéros 7 015 908 et 7 015 909 par la Société demanderesse et 15 intitulées respectivement "Nouvelles cyclopentanones disubstituées et procédé de préparation" et "Composés organiques insaturés". Le procédé de préparation des 3-aloényl cyclopentanone 2-carboxylates d*alcoyle de formule générale, IX, consiste essentiellement à traiter l'acide propargylacétinue ou l'un de ses 20 dérivés par un agent précurseur du groupement acétate d1alcoyle, pour obtenir un 3-oxo 6-heptyne oate d'alcoyle de formule générale (XI) (il) 10 Le 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule XII : 70 32255 8 2T04916 H0=C-0H2-0H2-C0CH2C02alc (XII) dont on protège la fonction carbonyle en 3 par éthérification à l'aide d'un agent d'éthérification pour former un i 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d1alcoyle de formule générale, XIII : 5 HC^0-CH2-C^C=C!H-002alc (XIII) 0alc2 alc2 représentant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, que l'on condense sous forme de sel métallique avec un a-halogéno aieanal de formule générale, XIV : CH„-(CH0) GH-GHO (XIV) 3 2 mi ' ïïal1 10 Hal^ représentant jci et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome, hydrolyse par un agent acide le 3-alcoxy 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d1alcoyle obtenu de formule générale, XV : Hal1 OH (^(GHgim-®— 0H-C^C-(CH2)-Ç=0H-C02alc (XV) r Oalc2 15 pour former un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d1alcoyle de formule générale, XVI : Hal, OH I 1 1 CH,( GEL) -GH CH-C=C-(0Ho)o-C-CHo-C0„alc (XVI) 32 m 22 || 22 0 que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur métallique partiellement désactivé pour obtenir un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno cis 20 6-alcène oate d'alcoyle de formule générale,XVII : Hal. OH i I i GH_(0Ho) -CH CH-CH=CH-(CH„)o-C-CHo-C0oalc (XVII) 32m 22 || 22 ' 0 que l'on traite par un alcoolate de métal alcalin pour obtenir un trans époxy cis alcène de formule générale^ XVIII : /°\ CH3(CH2)m-CH-CH-CH=CH(CH2)2-C-CH2-C02alc (XVIII) 0 25 sur lequel on fait réagir une aminé secondaire pour former 70 32255 9 2104916 l'énamine correspondante puis cyclise ce produit au moyen d'un agent basique, ce qui conduit au 3-(3'-hydroxy trans 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale, XIX : alc-O^C (CH.) -CH 2 m 3 (XIX) 5 dont on bloque la fonction alcool secondaire par les méthodes usuelles pour obtenir les dérivés de formule générale, IX : (IX) oat es d'alcoyle condenser un brano (XX) Hal2 représentant ici, et dans ce qui suit, un atome de chlore ou un atome de brome avec l'éther pyranylique de l'alcool propargylique de formule,XXI : (XXI) OCH -C5CH 20 a. l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un (a-tétrahydropyranyloxy) halogéno alcyne de formule générale, XXII : O(XXII) O—CH -CSC-(CH.) -Hal que l'on traite par un cyanure de métal alcalin puis on hydrolyse en 25 milieu basique 1'(a-tétrahydropyranyloxy) cyano alcyne obtenu de formule générale, XXIII : Le procédé de préparation des halogéno alcène de formule générale, X, consiste essentiellement a 5 halogénoalcane de formule générale, XX : Br(CH2)nHalp 70 32255 10 2104916 (XXIII) OCH -C5C-(CH ) -CN ~ 2. 2 n pour former un acide (a-tétrahydropyranyloxy) alcyne oïque de formule générale, XXIV : Û O-^OCH -C=C-(CHj -COOH £â 2 n (XXIV) que l'on transforme au moyen d'un agent d'estérification doux en un 5 ester de l'acide (a-tétrahydropyranyloxy) alcyne oïque de formule générale, XXV : (XXV) O^OCH -CSC-(CH-) -COOalc, 6 & IX i que l'on hydrolyse en milieu acide puis hydrogène en présence d'un catalyseur partiellement désactivé l'hydroxy alcyne 10 oate d'alcoyle formé de formule générale, XXVI : H0-CH2-0sC-(CH2)n-C00alc1 (XXVI) pour obtenir un hydroxy alcène oate d'alcoyle de formule générale, XXVII : H0-CH2-H0^0H-(0H2)n-C00alc1 (mil) 15 sur lequel on effectue une halogénation de la fonction hydroxy par les méthodes utilisées en pareil cas pour obtenir 1'halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale, X, désiré. A titre de produits industriels nouveaux l'invention concerne également les composés dérivés d'acide prostanoïque choisis parmi 20 les composés de formule générale, III : dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur, alc^ représente un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 70 32255 2104916 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment le 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 1O-carbéthoxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oate d'éthyle - les composés de formule générale, IV : dans laquelle n est un nombre entier égal a. 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment l'acide 15a-(a-tétrahydropyranyloxy ) 1 O-carboxy 9 méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oïque 10 - les composés de formule générale, V' : 0CH„ dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou R'^, R'^ représentant un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment l'acide 15 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oïque et le 1 5a-(a-tétrahyuropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oate de méthyle - les composés de formule générale, VII : (IV) 5 CF n nnw Br (VII) 70 32255 12 2104916 dans laquelle représente un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment le 1 5ce-(a-tétrahydropyranyloxy) 1 Of-bromo 9 ,9-d.iméthoxy 5cis,13-trans prostadiène oate de-méthyle - et les composés de formule générale, VIII : O (VIII) dans laquelle R1^ représente un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment le 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5cis, 1 0,1 3-trans 10 prostatriène oate de méthyle. L'invention a aussi pour objet les dérivés de l'acide prosta-noïque de formule générale, I, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de l'invention. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois t 15 la limiter. Préparation I Préparation du 7-bromo 5-hepténoate d'éthyle Stade A : §rLai.étrah£dro]Dyranyloxy_}_ 1_-çhloro_4-h£x(£ne_ On refroidit à -35SC, 150 cm3 d'ammoniac, ajoute 0,77 g de 20 lithium en présence d'un peu de nitrate ferrique comme catalyseur et laisse en contact pendant une heure ; on ajoute, sous agitation, 14 g d'éther pyranylique de l'alcool propargylique en solution dans 50 cm3 d'éther et continue l'agitation pendant deux heures ; on ajoute alors une solution de 15,7 g de chloro bromopropane dans 25 25 cm3 d'éther et agite pendant trois heures à -35-C : on neutralise par addition de 5,25 g de chlorure d'ammonium, évapore l'ammoniac, traite le résidu avec de l'éther saturé d'eau puis avec de l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, les sèche et évapore à sec ; on obtient 13 g de 6-(a-tétrahydropyranyloxy) 1-30 chloro 6-hexyne sous forme d'un produit liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, bouillant ne et J à 1002C sous 0,6 mm de mercure, /n/^j= 1 ,485. 70 32255 13 2104916 Le produit de départ, l'éther pyranylique de l'alcool propar-gylique est obtenu selon le procédé décrit par J.M. Conia, Bull. Soc. Ghim. 1955. 1449. S t ad e_B_ : 2~Lar:t£t r ahy ar^p^r an^lox^ ) _5 -hep tyne_.ni'trile 5 On introduit 34,174 g de 6-(a-tétrahydropyranyloxy) 1-chloro 4-hexyne dans 75 cm3 de diméthylformamide, ajoute une solution aqueuse de 13,6 g de cyanure de potassium et agite le mélange réac-tionnel pendant huit heures k 809C ; on refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait k l'éther ; on lave les phases éthérées à l'eau 10 jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore k sec ; on obtient 23 g de 7-(a-tétrahydro-pyranyloxy) 5-heptyne nitrile sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 11 5-G sous 0,1 mm de mercure, 1 5 Zn/2c = 1'481. Spectre I.R. Présence de tétrahydropyranyloxy et de -CN!ï. Stade, G : Acide Z~Xazti.trahydr£p^;ran^l^x^;)_5-heptyne_°ïque On chauffe à 802C pendant dix-huit heures, sous azote et sous 20 agitation un mélange de 22,5 g de 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5- heptyne nitrile, 9,5 g de potasse et 120 cm3 d'éthar.ol à 50 % ; puis on chasse l'éthanol sous vide, ajoute 50 cm3 d'eau, glace, ajoute 150 cm3 d'éther et amène le mélange à pH = 4 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé ; on lave les phases éthérées k l'eau, 25 sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous pression réduite, on obtient 21,3 g d'acide 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oïque, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau Z"n/2°= 1 ,485. 30 Stade D : 2~lazti.trahydro^p^ran^lox^)_5-heptyne_oate d'éthyle On agite pendant une heure, à température ambiante, un mélange de 20 g d'acide 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oïque, 100 cm3 de méthanol et 5,4 g de méthylate de sodium ; on évapore le méthanol sous vide et obtient 22 g de 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne 35 oate de sodium ; on mélange 21 g du sel de sodium ainsi obtenu et 70 cm3 de diméthylformamide, ajoute 27,2 g de bromure d'éthyle et chauffe le mélange réactionnel à 802C pendant deux heures, sous agitation ; on verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases 70 32255 14 2104916 éthérées à l'eau ; sèche sur sulfate de magnésium, évapore le solwjb et fractionne le résidu ; on obtient 13 g de 7-(a-tétrahydropyranyl-oxy) 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, inso- 20 5 lubie dans l'eau, bouillant à 122?C sous 0,1 mm de mercure, [nj D = 1 ,47. Stade E : 7-hyarox^ ^-he£t;£ne oate_dJ_éth£le On mélange 10 g de 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oate d'éthjrle, 20 cm3 d'éther, 5 cm3 d'acide sulfurique à 25 $, et 20 cm3 10 de méthanol ; après une heure d'agitation, on ajoiite 30 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur carbonate de sodium et évapore l'éther sous vide : on obtient 4,3 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle, sôus forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le 15 chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 91.se sous 0,5. mm de 20 mercure, [hj = 1 ,465. . Le 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle peut encore être obtenu de la manière suivante : On porte au reflux pendant trois heures, sous azote, un mélange 20 de 20 g^d'acide 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oïque, 12g d'éthanol, 50 cm3 de benzène et 2 gouttes d'acide sulfurique concentré. On laisse ensuite le mélange revenir à la température ambiante puis ajoute 20 cm3 d'acide sulfurique à 12,5 °/°, 30 cm3 d'éthanol et des traces de laurylsulfate de sodium. On agite pendant 25 une nuit à 202 0 puis neutralise au carbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche, évapore le solvant sous pression réduite et. rectifie le résidu. On obtient ainsi 8,5 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle identique à celui décrit ci-dessus. Stade F : 7-hydroxy £-he£tène oate_d^_éth^le 30 On introduit 300 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5 f° dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène ; après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 4 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle dans 7 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,4 cm3 de quinoléine et rince avec 35 14 cm3 d'acétate d'éthyle ; on purge et fait passer un courant d'hydrogène ; après absorption de 570 cm3 d'hydrogène, on filtre, rince le filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de 70 32255 15 2104916 magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on obtient 2,6 g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau [rj D = 1,453. 5 Stade, G : 2~]2rjomo ^-hejDtène £ate_d^éth^le On mélange sous agitation 1 O g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle et 120 cm3 d'éther de pétrole, refroidit à -102C et ajoute une solution de 2,9 g de tribromure de phosphore dans 30 cm3 d'éther de pétrole ; on agite pendant trente minutes à -1020 et pendant une 10 heure à 020 ; on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite ; on recueille 11,55 g de produit huileux que l'on purifie par passage sur silice, et élution au mélange cyclo-15 hexane-acétate d'éthyle (85-15) ; on obtient 9,73 g de 7-broiao 5-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un produit liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme ; 20 insoluble dans l'eau, [rxj ^ = 1 ,4825. Préparation II 20 Préparation du 3-(3'-a-tétrahydropyranyloxy trans octényl-1') cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle Stade A : .I-oxo 6_-hej3t£ne oate_dJ_éth2;le 1 ) Enolate magnésien du malonate acide d'éthyle On dissout, sous azote, 7,3 g de malonate acide d'éthyle (ob-^ tenu selon le procédé de Bram et Vilkas, Bull. Soc. Chim., 945.1964) dans 50 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 0,10 mole de bromure d'iso-propyl magnésium en solution tétrahydrofuranique, chauffe légèrement, ramène à la température ambiante et conserve sous azote. 2) N,N'-thionyl diimidazole On dissout 15 g d'imidazole dans 100 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute une solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 30 cm3 de . tétrahydrofuran en agitant pendant quinze minutes, filtre, lave le filtre au tétrahydrofuran et obtient une solution de N,N'-thionyl diimidazole. 35 3) Propargyl acétyl imidazole A la solution de N,H'-thionyl diimidazole obtenue ci-dessus, on ajoute 5 g d'acide propargylacétique dissous dans 50 cm3 de tétra- 70 32255 16 2104916 hydrofuran et agite pendant quinze minutes à température ambiante ; on obtient une solution de propargyl acétyl imidazole que l'on utilise telle quelle. 4) Condensation 5 On ajoute cette solution à l'.énolate magnésien obtenu selon 1) et agite pendant une nuit, à température ambiante ; on acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 4 /", extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche,traite au noir, filtre et évapore à sec ; on passe le résidu 10 sur alumine, élue au chlorure de méthylène et obtient 6,03 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le composé se présente sous forme de prismes jaune pâle, solubles dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 25SC. 1 5 Stade B : J,-éthoxy_6^ne_2-heptène_oate d'éthyle On dissout 10 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle dans 6CT cm3 d'éthanol, ajoute 30 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 0,35 cm3 d'acide sulfurique et distille 25 cm3 de solvant, sous barbotage d'azote, en quarante-cinq minutes ; on refroidit, ajoute du chlorure 20 de méthylène, lave à la soude 2 H, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sdus vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 7,05 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide 25 jaune pâle, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau. Le 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle peut encore être obtenu de la manière suivante : On mélange, sous azote, 10,1 g de 3-céto 6-heptyne oate d'éttyle 30 100 cm3 d'éthancG, 20 cm3 d'orthof ormiate d'éthyle et 1 g d'acide paratoluènesulfonique et porte au reflux pendant une heure vingt minutes ; on refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, verse le mélange réactionnel dans 100 cm3 de soude M glacée, lave les phases organiques à la soude N glacée, puis avec une solution aqueuse de 35 chlorure de sodium, réextrait les solutions de lavage au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromâtographie le résidu sur 70 32255 2104916 gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 6,716 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, identique au précédent. Stade Ç : 3-éthoxy 8-hydrjDX^ ^-çhloro_6::yne_2-t£tradéçène_oate d'jsthyle 5 On refroidit k -25s0 un mélange de 2 g de 3-éthoxy 6-yne 2- heptène oate d'éthyle et 15 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute S»25 cm3 d'une solution éthérée de butyllithium 1,085 N ; on laisse en contact pendant une heure trente minutes k -25-C, refroidit k -302C et ajoute 3 g de a-chloro heptanal (obtenu selon le précédé de 10 Krattiger, Bull. Soc. Chim. 1953. 222) on laisse en contact pendant trente minutes à -202C, puis pendant trente minutes k 02C et laisse revenir k la température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait k l'éther, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de 15 bicarbonate de sodium, puis k l'eau et enfin avec une solution aqueuse de chlorure de sodium ; on sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène à 0,5 5^ d'acétone ; on purifie le résidu par une nouvelle chromatographie 20 sur gel de silice et élution au chlorure de méthylène k 0,25 d'acétone puis k 0,50 d'acétone ; on obtient 1 ,85 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther et insoluble dans l'eau. 25 Analyse : C^Hg^Cl = 344,87 Calculé : C1$S 10,28 Trouvé : 10,3 Spectre U.V. (éthanol) Max. a 237 nm 33 = 357 30 Stade û : 1-oxo 8-hydroxv ^-çhloro_6-tétradéçyne_oate d'éthyle On chauffe k 502C pendant une heure trente minutes un mélange de 6,95 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yûe 2-tétradécène oate d'éthyle, 70 cm3 d'éthanol et 35 cm3 d'acide chlorhydrique 2 II, sous agitation et sous azote ; on refroidit, verse le mélange réactionnel 35 dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate 70 32255 18 2104916 de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 6 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30). 5 Le composé se présente sous fôrme de cristaux jaune pâle, solu- bles dans les alcools et l'éther et insolubles dans l'eau. Analyse : 0^ gH^O^Cl = 316,82 Calculé : Cljb 1 1 ,-2 Trouvé 11,4 10 Spectre U.V. 1 ) Etha^Ol Max. à 244 nm E = 34 Infl. vers 279 rm E \'° - 6 i cm 2) Ethanol, FaOH F/10 15 Max. à 275 nm E / = 668 J 1 cm On peut également obtenir le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle à partir du 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle (obtenu au stade B) de3a manière suivante : 1) Condensation 20 On refroidit à -6020 un mélange de 6,5 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle et 110 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 29 cm3 d'une solution de butyllithium. 1 ,6 ET dans l'hexane, en agitant pendant trois heures ; on ajoute ensuite une solution de 9,7 g de a-chloroheptanal dans 25 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant 25 une heure à -602C, puis laisse revenir la température à 020 ; on verse .le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur 30 sulfate de magnésium et évapore à sec. 2) Hydrolyse On dissout le résidu dans 100 cni3 d"éthanol et 56,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 îî, en chauffant à 50-602 0 pendant une heure trente minutes, sous agitation et sous azote ; on refroidit et verse la 35 solution dans le mélange eau-glace ; on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche 70 32255 19 2104916 sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient 16 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut. 3) Purification On élimine les produits volatils contenus dans les 1 6 g de 5 composé brut par distillation sous pression réduite ; à la fin de la distillation, on refroidit, reprend le résidu à l'éther, traite ai noir, filtre et évapore à sec. On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éther isopropylique, ajoute 4 volumes d'éther de pétrole sous agitation, refroidit la solution 10 à -602C, ajoute de l'éther de pétrole jusqu'à formation d'un dépôt et décante. On mélange le dépôt avec 22 cm3 d'éthanol et 113 cm3 d'une solution saturée d'acétate cuivrique, agite le mélange pendant une nuit, décante, lave le complexe cuivrique formé avec de l'eau et 15 essore ; on met le complexe en suspension dans l'éther de pétrole, agite pendant une heure dans un bain glace-eau, filtre, lave le filtre avec de l'éther de pétrole glacé puis avec un mélange glacé d'éther de pétrole et d'éther (2-1) ; on dissout le précipité dans du chlorure de méthylène, acidifie par addition d'acide acétique 20 dilué, ajoute du chlorure de méthylène, lave les phases chloro- méthyléniques à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle, identique au 25 précédent. Stade E : 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6_~iétradéeène oate_d^.éth2;le On introduit 240 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5 °/o dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène pendant trente minutes ; après absorption de 6 cm3 30 d'hydrogène, on ajoute une solution de 3,03 g &e 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,3 cm3 de quinoléine et rince avec 15 cm3 d'acétate d'éthyle ; on purge, fait passer un courant d'hydrogène pendant deux heures; après absorption de 223 cm3 d'hydrogène, on filtre, rince le 35 filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 N puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, tisifce au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 3 g de 3-oxo 70 32255 20 2104916 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle, sous forme d'un, produit- amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther et insoluble dans l'eau. Analyse : 01 gHg^Cl = 318,84 Calculé : C# 60,27 H# 8,54 ' 01# 11,12 Trouvé : 60,0 8,4 10,8 Spectre U.V. (éthanol) 5 Infl. vers 226 nm s ! °'0 = 25 J 1 cm Max. à 243 nm s ] ^ = 32 Stade F : j[-oxo trans 8Çi.s 6-tétradécène oate_dj_éth^le On dissout 5 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle dans 50 cm3 de terbutanol et ajoute, sous azote, 32 cm3 1o de solution de terbutylate de potassium 1 N dans le terbutanol en agitant pendant quarante-cinq minutes : on ajoute du chlorure de méthylène, verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, \ 5 filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de gilice, élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)et obtient 3,4 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradécène oate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans la plupart des solvants organiques usuels et insoluble dans l'eau. on Analyse : C^gH^gO^ = 282,38 Calculé : C?6 68,05 B# 9,28 Trouvé ; 68,3 9,4 Spectre ÏÏ.V. (éthanol) Max. à 246 nu E l ^ = 49 1 cm 25 Stade G : 2-F-£yrr0lid2.1_trans_8j_9-é£0xy_2çis 6-tétradécadiène_oate d'éthyle On mélange 1,5 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis-6 tétradécène oate d'éthyle, 15 cm3 de benzène, 1,5 cm3 de pyrrolidine et 75 mg d'acide paratoluènesulfonique ; on purge à l'azote et abandonne le ■jOmélange réactionnel pendant 4 jours, sous agitation et à température ambiante ; au bout de ce temps, on évapore à sec sous vide, ajoute du toluène pour éliminer l'excès de pyrrolydine ; on reprend au chlorure 70 32255 21 2104916 au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 1 ,3 g de 3-N-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2cis 6-tétradécadiène oate d'éthyle sous forme d'un produit amorphe jaune 5 foncé, soluble dans les alcools et le chloroforme et insoluble dans l'eau. Analyse : C^H^O^iï = 335,47 Calculé r WA 4,17 Trouvé : 4,9 10 Spectre U.V. (éthanol) Infl. vers 230 nm E ] = 70 1 cm Max. à 289-290 nm B 1 cm = 740 Spectre I.R. Absence de -OH 15 Bandes à 1 671 , 1 565, 1 446, et 1 143 Cm~1 Stade H : 2.-i.3^.-hydrox^; trans çyçlopentanone_2- çarbox^late d'éthyle On introduit 9,3 g de 3-w pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2cis 6-tétradécadiène oate d'éthyle dans 110 cm3 de tétrahydrofuran et 20 ajoute, sous azote, 4,3 g d'amidure de sodium ; on abandonne 3e mélange réactionnel pendant une nuit, sous agitation et à température ambiante ; on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodiaue glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite 25 au noir, filtre et évapore à. sec sous pression réduite ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et obtient 3,4 g de 3—(31 — hydroxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau. •50 Analyse : Cg^HggOglîg = 476,47 (dinitrobenzoate) Calculé : C# 57,98 5,88 N# 5,88 Trouvé : 57,8 6,0 6,1 Stad.e I : 2-i.3A~S~t®trahJ^dro£yra;nyloxy_trans_1 i/-0ctényl)_cj£cl0-pentanone 2-çarbox^late d'éthyle 35 On dissout 3 g de 3-(3'-hydroxy trans 1 '-octényl) cyclopentanme 2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, refroidit à 02C et ajoute 4 cristaux d'acide paratoluènesulfonique ; puis 4 cm3 de dihydro- 70 32255 22 2104916 pyranne ; on laisse revenir le mélange réactionnel a la température ambiante, ajoute du carbonate de sodium anhydre et agite pendant une heure, sous azote ; on filtre, évapore sous pression réduite le solvant et l'excès de dihydropyranne et obtient 3,89 g de 3-(3'-a-tétra-5 hydropyranyloxy trans 1'-octényl) pyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther et le chloroforme et insoluble dans l'eau. Analyse : C^H-,,0,- = 366 21 34 5 Calculé : 0°/ô 68,85 Efi 9,29 ^ 0 Trou.vé : 68,9 9,0 Préparation III Préparation du 15a-hydroxy 9-oxo 5cis 13-trans prostadiène oate de méthyle Stade A : 15 a-la- té t r ahy dro p£r j^.loxZ ) _9 ~ °2°_8~ 0âr^é thox^ ^cis 1 5 13-trans jar ostadiène oate_dj_éth^le A une solution de 3,3 g de 3-(3'a-tétrahydropyranyloxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3 de benzène on ajoute 1,165 g de terbutylate de potassium, sous azote et agite pendant une heure, a température ambiante ; on ajoute alors une 20 solution de- 2,76 g de 7-bromo 5-hepténoate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène et abandonne le mélange réactionnel pendant vingt-quatre heures, a température ambiante ; on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait au chlorure de méthylène et lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutra-25 lité des eaux de lavage ; on réextrait les eaux de lavage au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore a sec ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20) et obtient 3,9 g de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8-30 carbéthoxy 5cis 13-^ans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les solvants organiques et insoluble dans l'eau. Analyse : C^q^gOy = 520 Calculé : C& 69,23 H% 9,23 ^5 Trouvé : 68,9 9,2 Spectre I.R. , presence de carbonyles a 1 727 et 1 746 S.ta.d£. E. : l^a-La-t^trai^drojî^raûxlox^)_1 0-çaij3£tho^J3-oxo Jjçis 70 32255 2104916 1_3-'t r an 3_pr ojs t adi ène_oat e ri_ ' ^thy1 e On mélange 2,8 g de 15a(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8-carbéthoxy 5cis 13-trans prostadiène oato d'éthyle et 5,6.cm3 d'une solution d'ethylate de sodium 1,02 i\T et chauffe au reflux 5 pendant sept heures ; on refroidit, ajoute 20 cm3 de toluène, distille azéotropiquement l'alcool jusqu'à ce que la température atteigne 1102C ; on refroidit fortement le mélange réactionnel, verse celui-ci dans une solution aqueuse de phosphate monosoùique, en agitant, extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau, 10 sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10) à 1 $'„de triéthylamine, on obtient 2,3 g de 15a(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un jl 5 liquide incolore, soluble dans les solvants organiques et insoluble dans l'eau. Analyse : C^qH^qO^ =520 Calculé : Cf/o 69,23 W° 9,23 . Trouvé : 69,4 8,9 20 IJxemnle : 15a-hydroxy 9-oxo 5cis.10.13-trans prostatriène oate de méthyle Stade A, : J_5a-Xa-t^trahydropj^ranijrlox^;)_10-çarbéthoxy_9-méthoxy 5.gÎsj.9j.1 2-trans ^r . On dissout 420 mg de 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy/9-oxo 5cis i j-,25 trans prostadiène oate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, ajoute à O^C 40 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazométhane titrait 1,5 g pour 100 cm3 et agite ; on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et continuel' agitation pendant huit heures, on évapore l'excès de diazométhane sous pression réduite en nainte-30 nant la température inférieure à 402C ; on extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on chromatographie' le' résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acét;-.to d'éthylo triéthylamine (80-20-0,3) ; après évaporation de l'éluant, on obtient 295 mg de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 35 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oate d'éthyle tous forme (."un liquide jaune clair, soluble dans la plupart des solvants organiques ot insoluble dans l'eau. 70 32255 24 2104916 Analyse : C H^qO^ = 534 Calculé : Ofo 68,5 H# 9,4 Trouvé : 68,3 9,0 Spectre I.R. (chloroforme) 5 Présence d'ester non conjugué à 1 '729 cm_^, d'ester conjugué à 1 693 Cm~1, de 0=0 conjugué à 1 627 Cm~1 et de C-O-C. Spectre ÏÏ.V. Max, .à 254 nm . e = 10 600 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la 10 littérature. Stade B : Acide 15 a~la-1 é t r ahy dr ojojr an^lox^ ) _ 1 0-çar b oz£ ^.-méthox,! ^cisj_9j.1 ^-t_rans_ jjrost atriène_oïque On chauffe pendant six heures à 702C 190 mg de 1 5ot-(a-tétrahydropyranyloxy ) 10-carbéthoxy 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène 15 oate d'éthyle, 1,065 cm3 de soude 1 et 1 cm3 de mélange dioxane-méthanol (1-1) ; on chasse le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 4020, ajoute 3 cm3 d'eau et extrait à l'éifcer pour éliminer les fractions neutres : on refroidit la solution aqueuse, sature avec du chlorure de sodium et acidifie par addition d'a-15 cide chlforhydrique If ; on extrait la phase aqueuse à l'éther, lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous pression réduite ; on obtient 170 mg d'acide 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carboxy 9-méthoxy 5cis,9,l3-trans prostatriène oïque sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble 20 dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau. Analyse : G27ïï42°7 = Calculé : CÇS 65,38 E% 8,94 Trouvé : 65,7 8,8 Spectre I.R. (chloroforme) 25 Présence de C-O-C, d'acide, de 0=0 complexe à 1 726 et 1 713 Cm~^ et de C=C complexe à 1 634 et 1 615 cm~^ Spectre U.Y. Max. à 250 nm e =8 950 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la 30 littérature. Stade 0 : iHaéthpxy . .1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 5cis.9.1 3-trans £rostatriène_oate de_méthyle 70 32255 25 2104916 On porte au reflux pendant trois heures, un mélange de 478 mg d'acide 1 5a-(a-tétrah.ydropyranyloxy) 1 0-carboxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oïque et 1 2 cm 3 de xvlène puis on évapore le xylène sous pression réduite et à une température inférieure à 602C, 5 et obtient l'acide 1 513-(a-tétrahydropyranyloxy) S-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oïque. L'acide 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oïque peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle), que l'on reprend par de l'éther et ajoute à 02C une solution chlorométhylé-10 nique de diazométhane, titrant 1 ,5 g pour 100 cm3 ; on évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle triéthyl-amine (90-10-1) après évaporation de 1'éluant, on obtient 125 mg de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène 15 oate de méthyle, sous forme d'un liquide jaune clair, soluble dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau. Analyse : C^H^O,- = 448 Calculé : C# 72,38 H# 9,9 Trouvé : 72,2 10,1 20 Indice de saponification : calculé 125 trouvé 125 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de C=C à 1645 Gm ^ et de C=0 ester Pour autant que l'on sache ces composés ne sont pas décrits déns la la lxtterature otad_e û : 1_5a-la-tétrahydropyran£loxj)_1Ç|-bromo â,j£-diméthox£ 5.cisA12r trans jarostadiènei oate_de méthyle 25 On refroidit à-602C un mélange de 836 mg de 15a-(a-tétrahydro- pyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oate de méthyle, 50 cm3 d'alcool méthylique et 690 mg d'acétate de sodium ; puis on ajoute 9,5 cm3 d'une solution méthanolique de brome titrant 3,3 g pour 100 cm3 ; on laisse revenir le mélange réactionnel à température 50 ambiante, ajoute 500 mg de bicarbonate de sodium et abandonne pendant une heure, à température ambiante ; on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu par un mélange éther-eau (3-1), lave les phases éthérées a l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et bicarbonate de sodium, et filtre ; on 5 ajoute à la solution éthérée 2 à 3 gouttes de triéthylamine, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 1 g de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy ) 10t-bromo 9,9-diméthoxy 5cis,1 3-trans prostadiène 70 32255 2104916 oate de méthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade. E j_ 15£~X.a-tétrahydr£p;£ranjl£x;£)_9-oxo_?£is_,1_0J_1^-trans 5 pr£statriène_oate de_méthyle Cn chauffe à 35 °C pendant quinze heures un mélange de 1 g de 1 0 ^ -bromo 1 5o-(a-tétrahvdropyranyloxy) 9.9-diry,éthoxy 5cis, 13-trans prostadiène oate de méthyle, 15 cm? de diméthyl suifoxyde et 1,15 g de 1,5-diaza "bicyclo (4-3-0) non 5 ène; puis on dis-10 tille le diméthylsulfoxyde et le 1,5-diaza bicyclo (4-3-0) non 5 ène à 80°C sous une pression de 0,5 mm de mercure; on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, verse dans une solution saturée de phosphate monosodique et agite pendant quinze minutes; on décante, lave les'phases organiques à l'eau, extrait les phases 15 aqueuses au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle (70-^0); après évaporation de 1'éluant, on obtient 380 mg de 15«-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5cis,10, 20 1"*-trans prostatriène oate de méthyle sous forme d'une huile jaune, soluble dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau. t Analyse : 026^40^5 = ^^2 Calculé : 72,22 H# 9,25 25 Trouvé ; 72,5 9,3 Spectre I.R. (chloroforme) 1 présence de C=0 ester à 1 730 *~ , de 0=0 cyclopenténone à 1 705 Cm-1 et de C=C à 1 588 cm~1 Spectre TJ.V. (éthanol) 50 Max. .à 217 nm £= 10 050 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade. F ± 15£-hydrç)x2; 9.-jox£ 5ci.sj_10,l?-trans_prostatriène_ £a_te_de_ méthyle 3^ On chauffe à 45°C sous agitation pendant huit heures un mélange ae 360 mg de 15c(&-tétrahydropyranyloxy) Q-oxo 5cis,10, 15 trans prostatriène oate de méthyle, 10 cm3 de méthanol, 21 mg d'acide oxalique s 2H20 et 1 cm3 d'eau; puis on évapore les solvants sous : 70 32255 27 2104916 pression réduite, reprend le résidu au chloroforme, lave la phase chloroformique à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acétate 5 d'éthyle (50-50) ; après évaporation de 1'éluant, on obtient 220 rn^r de 15a-h,ydroxy 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriène oate de méthyle sous forme d'un liquide incolore, soluble dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau. Analyse : C21H32°4 = 10 Calculé : CÇ£ 72,37 Htf 9,26 Trouvé : 72,7 9,4 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 216 nm c= 10 100 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dansla 15 littérature. 70 32255 20 2104916 R li V ]{ N II I-l! AT I ON 5 1° Procédé de préparation do dérivés de l'acide proatanoïque de .'ormule générale, I : (CK2)a-002E, (CH ) -CH û m j (I) R.j représentant ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène ou R^, R'^ étant un radical alcoyle, n un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m - un nombre entier égal à 3, 4' ou 5, caractérisé en ce que l'on traite par un agent de méthy-lation un composé de formule générale, II : o alc-O^C (CH2}n~C°2~alci (II) (CH ) -CH 2 m 3 O aie représentant ici et dans ce qui suit un radical 3 sentantunraâical/puur'^u^enir un alcoyle inférieur et alc^ repré composé de formule générale,IÎI : OCH aie—0 CH2)n-C°2-«lc,. (III) " l'or* saponifie par un a^ent basique pour former un composé de for; voie générale, IV : 70 32255 29 2104916 och (ch2>„-co2h (oh ) -oh 2 m 3 (iv) traite ledit composé à chaud pour obtenir l'acide prostatriène oïque de formule générale, V : (CH2)n-C02H (v) (ch ) -ch d m j 5 que l'on transforme au moyen d'un agent d1estérification en un ester de l'acide prostatriène oïque de formule générale, VI : och. .(CH^-CO^-, 2 m 3 (vi) sur lequel on fait agir le brome ên milieu méthanolique, puis débromhydrate à l'aide d'un agent (fe déshydrohalogénation le bromo-10 cétal formé de formule générale, VII : ■(CH2)n-C°2R,1 (vii) (ch ) -ch 2 m 3 et obtient un ester de l'acide prostatriène oïque de formule générale, VIII : 70 32255 30 2104916 »-C02B'l (VIII) (CH ) -CH .2m 3 en 15/ dont on soumet le groupement cc-tétrahydropyranyloxy/à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir un dérivé estérifié de l'acide prostanoïque de formule générale, I' : o ,(ch ) -c0 r' 2 IL 2 1 V (!•) \^\/ 2 m 3 oh ce dérivé pouvant être éventuellement saponifié par les méthodes usuelles pour obtenir l'acide prostanoïque de formule générale, I'1 (ch ) -c0 h 2 n 2 (ch ) -ch 2 -m 3 d") 2. Procédé de préparation d'un ester de l'acide prostatriène oïque 10 de formule générale, VI : . (CH^-CO^i (vi) (ch ) -ch 2 m 3 dans laquelle R'^ représente un radical alcoyle^ n étant ici et dans ce qui suit un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m 70 32255 31 2104916 un nombre entier égal a 3, 4 ou 5 caractérisé en ce que l'on traite a chaud un composé de formule générale, IV : och. (CH2)n-C°2H (ch ) -cil dm j (rv) pour obtenir l'acide prostatriène oïque de formule générale, V : 0 (V) (ch ) -ch d m i sur lequel on fait agir sans purification préalable, un agent d'estérification• 3. Procédé selon la revendication 1.) caractérisé en ce aueJla saponi- de/ fication du composé de formule générale III est conduite/préférence 10 a une température inférieure a 5020. 4. Procédé selon les revendications 1.) et 2). caractérisé en ce que le traitement a chaud du composé de formule générale, IV, est effectué de préférence dans un solvant organique anhydre a une température comprise entre 502 0 et 1202C. 15 5» Procédé selon la revendication 1.) caractérisé en ce que l'agent de déshydrohalogénation que l'on utilise pour effectuer la débromhy-dratation du bromocétal de formule générale, VII, est de préférence un diaza bicyclo alcène et plus particulièrement le diaza 1,5-bicyclo (4-3-0) non 5-ène, la réaction s'effectuant notamment dans un solvant 20 aprotique dipolaire tel que le diméthylsulfoxyde. 6. Procédé selon la revendication 1.) caractérisé en ce que l'on libère l'alcool allylique ie l'ester prostatriène oïque de formule générale, VIII, au moyen de l'acide oxalique. 7. Procédé selon la revendication 1-) caractérisé en ce que l'on traite 25. par le diazométhane le 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle pour obtenir le 70 32255 32 2104916 1 5a-"(a-tétrahydropyranyloxy) 1 0-carbéthoxy 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oate d'éthyle que l'on saponifie par la soude pour former l'acide 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carboxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oïque, traite cet acide par chauffage forme au moyen du diazométhane en 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oate de méthyle sur lequel on fait agir le brome en présence d'acétate de sodium, en milieu 10 méthanolique, puis débromhydrate à l'aide du diaza 1,5 bicyclo (4-3-0) non 5-ène en milieu diméthylsulfoxyde le 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 1 Oj-bromo 9,9 diméthoxy 5cis, 13-trans prostadiène oate de méthyle formé et obtient le 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriène oate de méthyle que l'on soumet à une 15 hydrolyse par action de l'acide/pour obtenir le 15a-hydroxy 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriène oate de méthyle, ce composé pouvant être éventuellement saponifié par les méthodes usuelles pour donner l'acide 15a-hydroxy 9-oxo 5cis, 1 0,1 3-trans prostatriène oïque. 8. A titre de produits industriels nouveaux les composés dérivés 20 d'acide ^pro-stanoïque choisis parmi - les composés de formule générale, III : dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur, alc^ représente un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 25 ou 4, et m est un nombre entier égal à 3, 4, ou 5 et notamment le 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 1 0-carbéthoxy 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans alc-CLC 2 (III) prostatriène oate d'éthyle - les composés de formule générale, IY : 70 32255 33 2104916 dans laquelle n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment l'acide 15a-(cc-tétra-hydropyranyloxy) 10-carboxy 9-méthoxy 5cis,9»1 3-trans prostatriène oïque 5 - les composés de formule générale,V' : dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou R'^ ,/représentant un radical alcoyle,n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3» 4 ou 5 et notamment l'acide 15a-(a-tétra-10 hydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,1 3-trans prostatriène oïque et le 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9>13-trans prostatriène oate de méthyle - les composés de formule générale, VII : 15 dans laquelle R'^ représente un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment le 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 1O^bromo 9,9-diméthoxy 5cis, 13-trans prostadiène oate de méthyle - et les composés de formule générale, VIII: (yt) B (VII) 0 20 (VIII) 70 32255 34 2104916 dans laquelle R'^ représente un radical alcoyle n^est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est -un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et notamment le 15 oc -(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5cis, 10,13-trans prostatriène oate de méthyle.