i 2011408 L®invention concerne de nouvelles 2-arylaminoimidazolines trisubstituées, comportant au moins deux atomes d'halogène, de formule générale : R 5 N (I) H L 10 et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, présentant des propriétés thérapeutiques de grand intérêt, en particulier des propriétés hypotensives et inhibi-trices de la sécrétion stomacale,elle vise également un nouveau 15 procédé pour fabriquer lesdits dérivés. Dans cette formule : - R représente un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhylQ le groupe cyano ou des radicaux alcoyle ou al-coxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et 20 - X désigne un atome de fluor, de chlore ou de brome* La fabrication des nouveaux composés de formule I s'effectue selon le procédé suivant : Bromuration des composés de formule générale 11 25 N ¥ H (IX) dans laquelle R et X ont les significations sus-indiquées. On 30 peut effectuer la réaction sous les conditions usuelles pour l'halogénation de phénols. On utilise les produits initiaux de formule II obligatoirement sous forme de bases^leurs sels d'addition avec des acides ne pouvant être halogénés selon ce procédé. Les produits finaux de cette réaction se présentent 35 sous forme des bromhydrates, qu'on peut convertir, si on le désire, en|lesj bases libres eç les traitant avec les alcalis. A partir des bases, on peut ensuite former, le cas échéant, d'autres sels d'addition avec des acides. Des bromurations au noyau effectuées sur des imidazolines 40 aryl-substituées en position 2 par l'intermédiaire d'un maillon 69 20713 2 2011408 azoté, n'ont pas été décrites jusqu'à ce jour . Les 2 -phényl-aminoimidazolines, utilisées comme produits initiaux, répondant à la formule II, présentent une réaction fortement basique et portent en outre des groupes NH libres0Dans la réaction de ces 5 composés avec du brome, il fallait donc s'attendre, comme dans le cas des autres imidazolines substituées en position 2, à la formation de composés bromuré& sur l'azote, si ce n'est une rupture du noyau d'imidazoline sous les conditions énergiques de 1'halogénation. 10 II est par conséquent tout à fait surprenant qu'il soit possible de produire, par cette voie,des composés de formule générale I et cela avec de bons rendements. De plus, il est possible de fabriquer selon le procédé de l'invention, et cela avec de bons rendements, des composés qui,selon le mode opératoire 15 du brevet belge n° 623.350, utilisant les sels de thio-uronium, sont peu ou ne sont même pas accessibles. On peut préparer les produits initiaux de formule générale II selon le mode opératoire du brevet belge précité, en chauffant des sels d'arytisothio-uronium avec de 1'éthylènediaminé. 20 On peut convertir les 2-arylanvino-imidazolines de formule , , /d'addition generale I selon l'invention en leurs sels/avec des acides physiologiquement supportables. Des acides appropriés à la salifi-cation sont, par exemple,lesacideschlorhydrique, nitrique, acétique, oxalique, maléique, tartrique et citrique. 25 Les composés de formule générale I selon l'invention pré sentent des propriétés hypotensives très intéressantes ; on peut les utiliser, par conséquent, par exemple pour le traitement de différentes formes d'hypertonie. Comme particulièrement précieux pour cet usage ce sont révélés ceux des composés de formule gé-30 nérale I, dans lesquels le noyau phénylique est substitué par trois atomes d'halogène. Comme composés préférentiels, on peut citer : la 2-(2,6-dichloro-4~bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2-chloro-4-méthyl-6-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-{2,4-dichloro-6-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-35 C2-éthyl-4-chloro-6-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2-chloro-4-bromo-6-"iéthyl-phénylamino) -imidazoline-(2), la 2-C 2-chloro-4-tert.-butyl-6-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), ' la 2-(2,4-difluoro-6-bromo-phénylamino)~imidazoline-(2) , la 2-(2-fluoro-4-chloro-6-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 40 2-(2-trifluorométhyl-4,6-dibromo-phénylamino)-imidazoline-(2), 69 20713 3 2011408 la 2~(2-fluoro-4,6-dibromo-phényl.-amino)-imidazoline-(2), la 2-(2,6-dibromo~4«méthyl-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-C2-méthyl-4-chloro-6-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2,5-dichloro-4-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2,6-dibromo-5 4-cyanophénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2-chloro-4,6-dibromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2,6-dibromo-4-chloro-phényl-amino)-imidazoline-(2), ainsi que la 2-(2-méthoxy-4-chloro-6-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2-bromo-4-fluoro-6-méthyl-phénylamino)-imidazoline-(2), et la 2-(2,4-dibromo-6-10 méthyl-phénylamino)-imidazoline-(2). On peut administrer les composés de formule générale I, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, soit oralement, soit aussi parentéralement. On peut utiliser ces composés à des doses de 0,05 à 100, de préférence de 0,5 à 20 mg. On peut combi-15 ner également les composés de formule I, ou leurs? sels d'addition avec des acides, avec d'autres produits hypotenseur^ par exemple des benzothiadiazines, ou encore avec des substances actives -produisant d'autres effets, par exemple des spasmolytiques. On peut mettre les composés de formule générale X 20 de la façon habituelle et en utilisant les adjuvants galéniques u-suëLS sous diverses jformes d'application pour des administrations orales ou parentérales. Les formes d'administration appropriées pour l'application orale sont surtout celles de tablettes, pilules, granulés, émul-25 sions, solutions, suspensions ou capsules. La fabrication de tablettes, pilules et granulés s'effectue, de préférence, par mélange d'un ou de plusieurs composés de formule I avec au moins un support inerte, par exemple le carbonate de calcium, l'amidon, l'acide alginique ou le lactose. En outre, ces mélanges peuvent 30 contenir encore des agents facilitant la déglutition ou le glissement, des liants et/ou des désintégrants, ainsi que des produits pour l'obtention d'un effet de dépôt ou retard. Des préparations liquides pour l'administration orale contiennent, de préférence,des diluants inertes, par exemple l'eau ; 35 de plus, on peut leur ajouter des agents mouillants,des agents pour la mise en suspension , ainsi que des correctifs de la saveur. Comme capsules on utilise de préférence des capsules de gélatine qui contiennent une ou plusieurs substances actives, le cas échéant avec addition d'un diluant approprié. 40 Pour l'administration parentérale, on met les composés 69 20713 4 2011408 selon l'invention en solution, en émulsion ou en suspension dans de l'eau stérile ou d'autres liquides stériles appropriés, comme les glycols ou des huiles végétales. Ces préparations peuvent contenir, le cas échéant, d'au-5 très agents mouillants, émulsionnants ou dispersants. Pour l'administration parentérale, il est en outre possible de fabriquer des préparations à l'état solide, qu'on dissout juste avant l'administration dans un liquide stérile approprié. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la 10 limiter. Exemple 1.- La 2-(2,6-dichloro-4-bromo-phénylamino)-imidazo-line-(2). On dissout 9,2 g (0,04 mole) de 2-(2,6-dichlorophényl-amino)-imidazoline-(2) dans 50 ml de chloroforme et on ajoute 15 à la température de 10°C, lentement, goutte à goutte et en refroidissant avec de la glace, 4,1 ml de brome. On laisse reposer durant une nuit la suspension épaisse qui se forme, on ajoute ensuite de l'éther et on élimine le précipité formé par essorage. Pour décolorer le bromhydrate encore légè-20 rement coloré, on le dissout dans un mélange acétone/méthanol, et on le reprécipite avec de l'éther. Après essorage et séchage, on récupère 8,5 g de bromhydrate de 2-(2,6-dichloro-4-bromo-phénylamino)-imidazoline-(2) de P.F. 25l-253°C. Rendement : 54,5% de la théorie. 25 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on prépare enco re les composés suivants : Ary]e NH. N 30 \ N I H HX COPY | 69 20713 5 2011408 Exemple Aryle HX P.F. °C Rendement % 5 2 10 3 Cl V HC1 302 42 HBr 224-227 64 15 C2H5 4 Cl Br HBr 242-244 79 20 Cl 5 Br CH, HBr 234-236 70 25 Cl HBr 278-280 75 30 35 Br F 8 ci // v Br HBr 214-215 71 HBr 218-219 82 bV 2011408 Exemple Aryle HX P.F.'C Rendgjften-fc % 10 CF. Br ^Br ,F Br e ^ HBr 273 82 HBr 238-239 73 10 11 12 15 13 20 14 16 Br r h3c Cl —# Br :h. Br nc—v Br Br 15 Cl Xn Br OCH, Cl ^ HBr 258-260 78 HBr 228-229. ,80 HBr 258-259 94 227-229 11 HBr 267-268 45 HNO- 176 20 "^-sBr 30 Br HBr 296-298 90 69 20713 7 2011408 Exemple 18.- Selon le procédé décrit dans 1*exemple 1, et en partant de la 2-(4-fluoro-6-méthyl-phénylamino)-imidazoline-(2), on produit# par bromuration,le bromhydrate de 2-(2-bromo-4-fluoro-6-méthyl-phénylamino)-imidazoline-(2), de P.Fo 257°C, 5 avec un rendement de 45,5% de la théorie. Exemple 19.— Conformément à l'exemple 1, on produit à partir de la 2-(4-bromo-6-méthyl-phénylamino)-imidazoline-(2),par bromuration, le bromhydrate de 2-(2,4-dibromo-6-méthyl-phénylamino)— imidazoline-(2), de P.F. 25l-252°C, avec un rendement 88 %. 10 Exemples de formulation s Exemple a. Tablettes : Chlorhydrate de 2-(2-bromo-4-fluoro-6- chloro-phénylamino)-imidazoline-(2) 0,1 mg 15 lactose 54,9 mg amidon de maïs 30,0 mg amidon solubie 4,0 mg stéarate de magnésium 1*0 mg Total 90,0 mg 20 Example b. Tablettes t Bromhydrate de 2-(2,6-dibrorao-4-chloro-phényl- amino)-iraidassoline-(2) 0,5 mg lactose 54,5 mg 25 amidon de maïs 30,0 mg amidon solubie 4,0 mg stéarate de magnésium 1«0 mq Total 90,0 mg Exemple c. 30 Gouttes : Bromhydrate de 2—(2—fluoro—4—chloro—6—bromo— phénylaraino)-imidazoline-(2) 0,02 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,07 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,03 g 35 eau déminéralisée q.s.p.f. 100 ml • Exemple d. Ampoules : BroWiydrate de 2-(2,4-dichloro-6-bromo-phényl-*araino)-imidazoline-(2) 0,050 mg 40 chlorure de sodium 18,0 mg eau distillée q.s.p.f. 2 ml 69 207.13 8 2011408 REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de nouvelles .2—arylamino—imidazolines trisubstituées de formule générale : 10 NH N N I H (I) 15 dans laquelle : - R représente un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhy]^ le groupe cyano ou des radicaux alcoyle ou al-coxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et - X désigne un atome de fluor, de chlore ou de brome, et de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, lequel procédé est caractérisé en ce quion bromure des composés de formule générale : R 20 fi X NH .. N- (II) N i H 25 dans laquelle R et X ont les significations sus-indiquées, qu'on met, le cas échéant, à partir du bromhydrate formé, la base en liberté et qu'on convertit celle-ci en un sel d'addition avec un autre acide. 2. Des composés de la formule générale I de la revendication 30 1, dans laquelle R et X ont les significations sus-indiquées, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 3. Des composés selon la revendication 2, dans laquelle R et X représentent des atomes d'halogène. 4. Des préparations pharmaceutiques contenant, en tant qu'in-35 grédients actifs, des composés de formule générale I, dans laquelle R et X ont les significations sus-indiquées, ou leurs, sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. COPY 69 20713 9 2011408 5. Méthode pour traiter l'hypertonie au moyen de composés de formule générale I, dans laquelle R et X ont les significations sus-indiquées, ou de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables.