* 71 26671 , 2104795 La présente invention concerne des compositions de remplacement du tabac, destinées à être mastiquées et particulièrement intéressantes pour aider un individu à perdre l'habitude de fumer et/ou pour réduire le désir de fumer d'un individu. 5 L'administration de nicotine peut procurer une satisfaction et le procédé usuel consiste à fumer soit des cigarettes, soit des cigares,soit la pipe. Toutefois, la fumée du tabac présente un danger pour la santé et il serait désirable de trouver un autre moyen d'administrer la nicotine d'une manière procurant un plai-10 sir, que l'on puisse utiliser pour faciliter la perte de l'habitude de fumer et/ou pour remplacer la fumée du tabac. Des compositions contenant de la nicotine ou des alcaloïdes qui exercent un effet analogue et que l'on peut mastiquer ou priser, sont connues mais ne donnent généralement pas satisfac-15 tion. Des exemples de ces compositions sont donnés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 865 026 et N° 904 521. Ces brevets concernent l'incorporation d'un tabac finement subdivisé, par exemple d'un tabac à priser, dans une gomme à mastiquer, mais l'utilisation d'un extrait de tabac de composition 20 non identifiée est également mentionnée. Toutefois, on a constaté que lorsque de la nicotine ou un autre alcaloïde du tabac est incorporé dans une composition ordinaire de gomme du type dont l'usage est répandu à l'heure actuelle, la libération de l'alcaloïde a lieu très rapidement. Ceci est désavantageux pour deux 25 raisons : premièrement, si l'alcaloïde est libéré trop rapidement, ceci produit des concentrations de l'alcaloïde dans le sang qui sont plus fortes que dans le cas de la fumée ordinaire, et deuxièmement, le produit de remplacement a un effet trop bref. L'invention concerne une composition destinée à être masti-30 quée, dans laquelle un alcaloïde du tabac, tel que la nicotine ou un alcaloïde apparenté,est libéré lentement, la composition imitant ainsi de manière satisfaisante l'effet de l'administration de nicotine par l'action de fumer. L'expression "alcaloïde du tabac" utilisée dans le présent 35 mémoire et dans les revendications est utilisée pour désigner la nicotine ou un alcaloïde analogue à la nicotine tel que la nornicotine, la lobéiine, etc., sous la forme de la base libre COPY 71 26671 2 2104795 ou de son sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Des sources d'alcaloïdes de ce type comprennent les espèces végétales du genre Nicotiana (pour la nicotine et la norni-cotine) j de la famille des Lobeliaceae (tabac indien) et du genre 5 Lobelia (pour la lobéline) ; et d'autres sources bien connues en pratique. Un substitut idéal du tabac, sous la forme d'une gomme à mastiquer, doit avoir les propriétés suivantes : (a) La libération de l'alcaloïde du tabac doit avoir lieu 10 assez uniformément pendant une période de temps qui ne doit pas être trop courte. (b) La libération de l'alcaloïde du tabac doit avoir lieu assez uniformément lorsqu'on utilise des compositions différentes de gomme. 15 (c) Il doit être possible, sans modifier la composition de la gomme, de faire varier la vitesse de libération de l'alcaloïde du tabac, par exemple,lorsqu'on utilise de plus petites quantités de l'alcaloïde, il peut être désirable d'augmenter légèrement la vitesse de libération pour procurer une meilleure satis-20 faction à la personne qui utilise le substitut en question. (d) L'alcaloïde libéré doit procurer une "sensation de fumer", non seulement après l'absorption dans le courant sanguin, mais aussi dans la bouche. Ceci est très important, parce que si l'alcaloïde est absorbé sans produire beaucoup de sensation dans 25 la bouche, ceci peut conduire à une utilisation excessive du produit de remplacement avec une moindre satisfaction du désir de fumer, et inciter par conséquent à un retour à la fumée ordinaire. (e) Le processus d'incorporation de l'alcaloïde dans la 30 gomme à mastiquer doit être facile à mettre en oeuvre et aussi assurer la distribution sensiblement uniforme de l'alcaloïde dais la gomme à mastiquer. La Demanderesse vient de découvrir le fait surprenant que tous ces avantages s'obtiennent lorsqu'un alcaloïde du tabac 35 est lié à un échangeur cationique et lorsqu'il est incorporé sous cette forme dans des compositions de gomme à mastiquer en une quantité efficace pour satisfaire le besoin de fumer. 71 26671 3 2104795 La présente Invention concerne une composition de remplacement du tabac, à base d'une gomme et contenant un alcaloïde du tabac maintenu en dispersion dans la gomme par un échangeur cationique. La quantité d'alcaloïde de tabac tel que la nicotine, la nor-5 nicotine, la lobéline ou leurs mélanges, présente par unité de gomme à mastiquer,peut varier dans une large gamme allant d'environ 0,05 % en poids à environ 2 % en poids sur la base du poids de la gomme, et exprimée en base libre. Habituellement, une unité de gomme à mastiquer contient environ 1 à 10 mg d'un alcaloïde, 10 de préférence environ 1 à environ 5 mg. La composition de substi-' tut de tabac est de préférence rendue acide par l'addition d'un agent acidifiant acceptable du point de vue pharmacologique. Lorsque l'alcaloïde lié aux échangeurs cationiques est incorporé dans la masse de gomme à mastiquer, il est possible d'u-15 tiliser une grande variété de compositions de gomme à mastiquer. Un fabricant de gommes à mastiquer ou "chewing-gums" peut ainsi incorporer le complexe solide d'alcaloïde lié à 1'échangeur cationique dans sa propre composition sans avoir à modifier cette dernière et il est également possible de satisfaire à différentes 20 préférences de goût. • On peut faire varier la vitesse de libération de l'alcaloïde de la composition en jouant sur la quantité d'alcaloïde qui est liée à une quantité donnée d'échangeur cationique. Une quantité relativement grande de l'alcaloïde présent dams la composition 25 donne une libération plus rapide, et vice versa. Par l'expression "libération lente" utilisée dans le présent mémoire, on entend indiquer que la majeure partie de l'alcaloïde est libérée de la composition de remplacement du tabac de façon sensiblement uniforme pendant une période de quelques minutes, et de préférence pen-30 dant une période s'étendant sur au moins 10 minutes. On préfère notamment que la durée de libération soit d'au moins 20 minutes. Il est généralement connu que la nicotine est absorbée par les membranes muqueuses sous la forme de nicotine-bas«. La Demanderesse vient de découvrir que la "sensation de fumer" est 35 plus faible si l'alcaloïde est libéré de la gomme sous la forme base. Ceci est vraisemblablement dû au fait que l'alcaloïde est absorbé très rapidement au site de mastication, c'est-à-dire 71 26671 2104795 la partie de la bouche qui est directement en contact avec la gomme à mastiquer. Ainsi, une quantité relativement faible de l'alcaloïde est seule transportée vers d'autres parties de la bouche, y compris la gorge. Cette dernière semble être très sensible 5 à la nicotine. Si, comme c'est le cas de la composition de l'invention, la nicotine est libérée sous la forme cationique, l'absorption n'a pas lieu aussi rapidement, ce qui permet à un peu de la nicotine d'atteindre d'autres parties de la cavité buccale y compris la gorge, en sorte qu'on obtient certaines des sensa-10 tions de la fumée, y compris une légère sensation de brûlure, que le fumeur apprécie réellement en général. Le complexe contenant un alcaloïde lié à l'échangeur cationique se prépare de préférence dans un appareil spécial. Le complexe solide ainsi préparé est facile à manipuler et réduit au minimum 15 les dangers auxquels le personnel peut être exposé dans la production de la gomme à mastiquer sous sa forme définitive. Il a se également été démontré que le complexe/comporte comme un lubrifiant, ce qui facilite l'incorporation des différents ingrédients dans la masse de gomme. On obtient ainsi aisément un produit homo-20 gène. L'échangeur ionique doit comporter des groupes d'échange cationique pour former le complexe alcaloïde/échangeur ionique. De préférence, avant la formation du complexe, ces groupes sont sous la forme ionique hydrogène. 25 L'échangeur peut aussi contenir des groupes anioniques, auquel cas on le considère comme un polyampholyte. Les groupes d'échange cationique qui sont présents peuvent être des échangeurs cationiques synthétiques d'acidité forte, faible ou intermédiaire, que l'on appelle, selon les groupes qu'ils 30 contiennent, échangeurs cationiques fortement acides, échangeurs cationiques faiblement acides ou échangeurs cationiques d'acidité intermédiaire, selon la force de l'acide duquel ces groupes fonctionnels proviennent. Des exemples de groupes acides convenables qui peuvent être 35 présents comprennent des groupes acide carboxylique, acide sulfonique, acide phosphoneux, acide phosphonique, acide phospho-rique, acide iminodiacétique ou des groupes phénoliques. Lorsque 71 26671 s 2104795 les groupes sont des groupes phénoliques, leur disposition ou la quantité en laquelle ils soniyfrrésents est telle que la force d'acidité est relativement forte. Des échangeurs ioniques contenant ces groupes phénoliques sont décrits par B.A. Adams et 5 E.L. Holmes, "J. Soc. Ghem. Ind." j54, IT (1935). Il est possible d'obtenir tout motif désiré de libération, par simple utilisation d'un mélange convenable d'ions antagonistes dans le môme échangeur ionique ou d'un mélange convenable de différents échangeurs ioniques, y compris les polyampholytes que forment de tels mélanges. 10 II est également possible de faire varier le motif de libération en jouant sur la quantité d'alcaloïde qui est liée à une quantité donnée d'échangeur ionique. Naturellement, il est nécessaire que l'échangeur cationique, qui est en général synthétique, ne soit pas toxique dans les pro-15 portions utilisées et ne soit pas apte à communiquer un gottt indésirable aux compositions. Toutefois, ces exigences ne présentent aucun problème important, parce que la quantité d'échangeur ionique requise pour la liaison d'une quantité suffisante de nicotine ou d'un autre alcaloïde dans des compositions convenables confor-20 mément à l'invention,est faible. Les groupes acides de l'échangeur ionique, qui peut être appelé résine d'échange ionique, peuvent être liés à un polymère réticulé choisi parmi des polymères d'addition de styrène et divinylbenzène, divinylbenzène et acide méthacrylique, divinyl-25 benzène et acide acrylique, résines phénoliques, ou cellulose, dextrane ou pectine réticulée avec, par exemple, de l'épichlor-hydrine. Les groupes acides peuvent être liés à des polymères linéaires insolubles, par exemple la cellulose, avec des gaz nitreux, 30 de manière à former principalement des groupes acide uronique. De tels composés sont décrits par E. Ûtt et H.M. Spurlin dans "Cellulose and Cellulose Derivatives", première partie, Interscience, New York (1954). On peut aussi utiliser la carboxyméthylcellulose, la sulféthylcellulose, le sulfate de cellulose, etc. Pour assurer 35 que les polymères cellulosiques contenant les groupes acides soient insolubles dans la salive, il est nécessaire que le nombre de groupes acides soit relativement faible, par exemple 71 26671 6 2104795 un maximum de 1 groupe acide par 3 motifs de glucose. De tels composés sont décrits par E. Ott et H.M. Spurlin dans "Cellulose and Cellulose Derivatives" deuxième partie, Interscience, New York (1954). Le tableau I donne des exemples d1échangeurs cation! ques qu1il convient d'utiliser conformément à l'invention. TAHLEAU I Exemples d'échan^n^s nationiquea conformes aux indications précédentes Nom "Amberlite" IRC 50 "Amberlite" IRP 64 "Amberlite" IRP 64M "BIO-REX" 70 "Amberlite" IR 118 "Amberlite" IRP 69 "Amberlite" IRP 69M "BIO-REX" 40 "Amberlite" IR 120 "Dowex"50 "Dowex" 50W "Duolite" C 25 "Lewatit" S 100 "Ionac" C 240 "Wofatit" KPS 200 "Amberlyst" 15 "Duolite" C-3 "Duolite" C-10 Type de polymère réticulé divinylbenzène-acide méthacrylique divinylbenzène-acide acrylique styrène-divinylbenzène phénolique styrène-divinylbenz ène phénolique groupes fonctionnels carboxyliques sulfoniques II ff tl II II It Firme productrice Rohm & Haas Co, BIO-RAD Lab. Rohm & Haas Co, BIO-RAD Lab. Rohm & Haas Co. Dow Chemical Co. Chemical Process Co. Earbenfabriken Bayer Ionac Chemical Co. I.G. Parben Wolfen Rohm & Haas Co. Chemical Process Co. hO O O •-4 K> O sO en TABLEAU I (suite) Nom "Lewatit" KS Type de polymère réticulé phénolique "Zerolit" 215 "Duolite" ES-62 styrène-divinylbenzène "BIO-REX" 63 "Duolite" ES-6^ "Duolite" ES-65 "Chelex" 100 Résine A-1 de chélation phénolique styrène-divinylbenzène CM"Sephadex" C-25 dextrane SE"Sephadex" C-25 Groupes fonctionnels sulfoniques II phosphoneux pho s phonique s II phosphoriques iminodiacétiques II carboxyméthyliques suiféthyliques Firme . productrice K> Farbenfabriken O Bayer The Permutit Co. Chemical Process Co. BIO-RAD Lab. Chemical Process Co. BIO-RAD Lab. Dow Chemical Co. Pharmacia Fine Chemicals K> O «O en 71 26671 2104795 On indique ci-après les propriétés et les caractéristiques de quatre résines d'échange ionique qui se sont montrées particulièrement convenables à utiliser dans la présente invention et auxquelles il sera souvent fait allusion dans ce qui suit. N° Nom 1 "Amberlite" IEP 64 2 "Amberlite" IEP 64M 3 "Amberlite" IEP 69M 4 "BIO-REX" 63 10 Fabricant Rohm & Haas Co., Philadelphie BIO-RAD lab., Richmond, Californie N° 1 15 2 3 Type type méthacrylique faiblement acide type polystyrène fortement acide type polystyrène, d'acidité intermédiaire Groupes fonctionnels carboxyliques, R.COO~H+ sulfoniques, R.SO, ~H+ pho s phonique s, R. PO "(H+), 20 N£_ 1 25 2 3 30 Forme ionique hydrogène forme sodium convertie en forme hydrogène Réticulation. divinylbenzène. °/° valeur non publiée, mais conformément au fabricant, cette résine, "bien qu'il s'agisse d'une résine à l'état de gel", réagit à la manière d'une résine de "porosité relativement forte" valeur non publiée, mais selon le fabricant, cette résine réagit comme une résine ayant la "porosité d'un gel classique" valeur non publiée, mais selon le fabricant, cette résine réagit comme une résine de "grande porosité" 71 26671 10 2104795 N° Valeur apparente de pK Capacité d'échange, meq/g en solution de chlorure de de résine séchée au four potassium 1M 1 environ 6,0 10,3 5 2" " 3 environ 1,3 5,2 4 valeur non publiée 6,6 N° Grosseur des particules, u Eau étrangère. j° 1 150-40 maximum 5»û 10 2 95 1» 3 95 i° 4 150- 75 maximum 4,0 On peut faire varier la quantité de l'alcaloïde, par exem-15 pie la nicotine, la nornicotine, la lobéline, leurs sels d'addition d'acides ou leurs mélanges, liée à l'échangeur. ionique, en fonction des conditions utilisées et du type d'échangeur ionique auquel on a recours. Ainsi, on a constaté que des complexes d'alcaloïde et 20 d'échangeur ionique dans lesquels la teneur en nicotine ou en un autre alcaloïde représente environ 2 à 60 $,et de préférence environ 5 à 35 $,du complexe alcaloïde/échangeur ionique, sont avantageux à incorporer dans les compositions de l'invention. Pour des échangeurs ioniques contenant des groupes acide carboxylique, 25 la gamme préférée va d'environ 5 à 35 tandis que pour des échangeurs ioniques contenant des groupes acide phosphonique, la gamme préférée va d'environ 5 à 30 % et la gamme préférée pour des échangeurs ioniques contenant des groupes acide sulfonique va d'environ 5 à 25 30 Des parties de la nicotine, de la nornicotine, de la lobe- line ou de leurs mélanges peuvent apparaître liées à l'échangeur ionique par adsorption superficielle, par opposition à une réaction réelle d'échange ionique. Des quantités convenables et préférées de divers alcaloïdes 35 pour la formation de complexeg&e résine d'échange ionique destinés 71 26671 n 2104795 à être utilisés dans la présente invention,sont données ci-après. Pourcentage en poids d'al-Complexe alcaloïde/échangeur ionique calolde dans le complexe Complexe "Amberlite" IRP 64M/nicotine (2 - 60, Complexe "Amberlite" IRP 64M/ nornicotine 10 15 Complexe "Amberlite" IRP 64M/lobéline Complexe "Amberlite" IR 118/nicotine Complexe "BIO-REX"63/nicotine 20 Complexe "BIO-REX" 63/nornicotine Complexe "BIO-REX" 63/lobeline 25 Complexe "Amberlite" IRP 69M/nicotine Complexe "Amberlite" IRP 69M/ 30 nornicotine Complexe "Amberlite" IRP 69M/lobeline 35 40 Complexe "Amberlite" IRP 64/nicotine Complexe "Amberlite" IRC 50/nicotine Complexe "Amberlite" IRP 69/nicotine 45 Complexe "EEO-REX" 40/nicotine de préférence 5-35 2 - 60, de préférence 5-35 2- 60, de préférence 5-35 2 - 35, de préférence 5-20 2 - 40, de préférence 5-30 2 - 40, de préférence 5-30 2 - 40, de préférence 5-30 2 - 35, de préférence 5-25 2 - 35, de préférence 5-25 2 - 35, de préférence 5-25 2-60, de préférence 5-35 2 - 60, de préférence 5-35 2-35, de préférence 5-25 2 - 25, de préférence 5-15 2104795 Pourcentage en poids d'alcaloïde dans le complexe (2 - 60, ( (de préférence 5-35 (2 - 35, (de préférence 5-25 (2 - 25, ( (de préférence 5-15 (2 - 25, ( (de préférence 5-15 (2 - 30, ( (de préférence 5-20 (2 - 15, ( (de préférence 5-10 15 la gomme à mastiquer utilisée comme composant des composi tions de l'invention peut être de toute nature convenable et elle est de préférence d'un type généralement disponible dans le commerce. Par exemple, elle peut consister en une gomme de base d'origine naturelle ou synthétique. Les gommes naturelles de base 20 comprennent, à titre d'exemple, les gommes "Chicle", "Jelutong", "Lechi di Caspi", "Soh", " Siak", "Katiau", "Sorwa", "Balata", "Pendare", "Perillo", "Malaya" et "Percha", le caoutchouc naturel tel que le caoutchouc crêpe, le latex, et les feuilles, et les résines naturelles telles que dammar et mastic. Des gommes synthé-25 tiques de base comprennent l'acétate polyvinylique ("Vinnapas"), la gomme de base vendue dans le commerce sous le nom de "Dreyco", des esters polyvinyliques, le polyisobutylène et les latex non toxiques de butadiène-styrène, entre autres. Des agents de ramollissement (plastifiants), comme on en utilise couramment 30 en pratique, sont incorporés dans la gomme à mastiquer de base du commerce pour contribuer à réduire la viscosité du mélange de caoutchouc à la consistance désirable et pour améliorer la texture. Certains des agents usuels de ramollissement ou de plastification comprennent la lécithine, la lanoline, l'huile 35 de noix de coco hydrogénée, l'huile de graines de cotonnier n 26671 12 Complexe alcaloïde/échangeur ionique Complexe "BIO-EEX" 70/nicotine 5 Complexe "Duolite" ES-62/nicotine Complexe "Duolite" ES-65/nicotine Complexe "Chelex" 100/nicotine 10 Complexe CM "Sephadex" C-25/nicotine Complexe SE "Sephadex" C-25/nicotine 71 26671 2104795 hydrogénée, le pétrole, l'huile d'olive, la vaseline, la cire Carnauba, la cire de candélille, la paraffine, la cire d'abeilles, l'acide stéarique, le monostéarate de glycéryle, la glycérine, le miel, le propylène-glycol, 1'hexylène-glycol et le sorbitol. 5 Ces agents de ramollissement jouent en même temps un rôle de fixation de l'humidité. Divers autres additifs facultatifs que l'on peut ajouter à une composition de gomme à mastiquer comprennent le cérélose, le mannitol, le malt enzymatique, l'amidon, le carbonate de calcium, le talc, le cacao dégraissé, des substances 10 aromatiques et des colorants alimentaires. Le sucre sous la forme de saccharose et de glucose du commerce (sirop de glucose) représente la majeure partie d'une formule de gomme à mastiquer, mais des compositions de gomme à mastiquer entièrement formées de sucre et/ou exemptes de glucose donnent des résultats équivalents 15 dans la présente invention. Aux fins de la présente invention, la gomme à mastiquer utilisée comme composant peut être formulée avec les constituants suivants, qui sont présents en quantités variables. La gomme de base peut être d'origine naturelle ou synthétique, de préférence 20 d'origine synthétique, et elle peut être présente dans la formulation de gomme à mastiquer en une quantité comprise dans la gamme d'environ 15 à environ 80 $ en poids, de préférence d'environ 50 à environ 80 % en poids,et notamment d'environ 60 à environ 75 % en poids. 25 Du sucre en poudre, ce préférence du sorbitol en poudre, peut être présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 15 à environ 80 ^ en poids, de préférence d'environ 16 à environ 40 % en poids, et notamment d'environ 20 à environ 32 % en poids. 30 Un sirop de glucose,titrant habituellement environ 41 à 46° Baumé, de préférence une solution aqueuse à 70 ^ de sorbitol, peut être présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 4 à environ 30 CA en poids, de préférence d'environ 4 à environ 10 °/o en poids,et notamment d'environ 5 à environ 8 5° en poids. 35 II existe des formules spéciales de gommes à mastiquer, par exemple des compositions exemptes de sucre ayant une concentration en gomme à mastiquer de base atteignant 80 %, de préférence d'origine synthétique (préparation N° 13 indiquée plus loin). 71 26671 On obtient des variations de la consistance, d'une part la consistance préliminaire au moment même où. la mastication commence,et d'autre part la consistance secondaire après une certaine mastication, en jouant simplement sur les quantités 5 et les proportions de la formule donnée ci-dessus. La consistance et le pouvoir collant de la gomme à mastiquer peuvent être influencés par l'addition de diverses substances, comme on l'a déjà mentionné. Des compositions conformes à l'invention peuvent être préparées par simple mélange de la masse de gomme à mastiquer 10 avec le complexe alcaloïde/échangeur ionique, de préférence en même temps qu'un excès d'un agent acidifiant convenable. Si le complexe se présente sous la forme d'un échangeur ionique en particules principalement de petit diamètre, on peut alors le mélanger avec la gomme. Toutefois, si le complexe est sous la forme 15 d'un échangeur ionique en particules plus grossières, il est désirable de procéder tout d'abord à un broyage et à un tamisage. Le mélange est conduit de préférence à une température élevée convenable en fonction de la viscosité de la masse de gomme à mastiquer que l'on utilise, parce que l'élévation de la tempéra-20 ture réduit la viscosité de la gomme et permet ainsi la distribution uniforme et intime du complexe d'alcaloïde et d'échangeur ionique dans la gomme à mastiquer. Toutefois, la grosseur des particules de complexe dans la gomme doit être suffisamment faible pour ne pas provoquer de détérioration des dents pendant la masti-25 cation. Les compositions de la présente invention sont préparées avantageusement en même temps qu'on incorpore tous additifs tels que sirop de glucose, sucre, sorbitol et substances aromatiques dans la gomme de base à mastiquer. Ainsi, par exemple, la 30 composition peut être préparée dans un récipient convenable, par exemple un mélangeur à chemise de vapeur d'eau, que l'on chauffe, et la gomme de base est introduite et malaxée jusqu'à ce qu'elle soit suffisamment débarrassée des grumeaux. Ensuite, le sorbitol ou le sirop de glucose et le sucre sont incorporés dans la base. 35 Suivant les propriétés physiques de l'acide acceptable du point de vue pharmacologique que l'on peut incorporer comme ingrédient supplémentaire conforme à l'invention, il convient d'ajouter 71 26671 2104795 cet acide, comme c'est le cas,par exemple,de l'acide sulfurique, avec la partie liquide du sorbitol ou avec le sirop de glucose. Dans le cas,par exemple,de l'acide malique, il convient d'ajouter cet acide particulier avec la partie pulvérulente solide de sorbi-5 toi ou de sucre. Finalement, des substances aromatiques, des émollients et d'autres additifs sont incorporés et convenablement distribués. La masse est refroidie, roulée et soumise à un essai d'appréciation, et elle est durcie suffisamment puis revêtue,le cas échéant, avant l'enveloppement final et l'analyse. Des chambres 10 d'humidité réglées assurent le maintien d'une teneur convenable en humidité et empêchent le "resuage" de la gomme. On préfère utiliser juste assez de chaleur pour ramollir la gomme de base dans une mesure suffisante pour le malaxage. L'addition de sucre et de sirop tend à abaisser la température, et les divers complexes 15 d'alcaloïde et d'échangeur ionique, ainsi que la substance aromatique éventuelle, ne sont ajoutés que lorsque le mélange s'est suffisamment refroidi. Ceci réduit au minimum les pertes incontrôlables de la teneur en alcaloïde et/ou en substance aromatique à un degré notable. 20 Le poids d'une unité commerciale de gomme à mastiquer, par exemple une tablette, une bille, etc., conformément à la présente invention, peut varier entre 0,5 et 4,0 g et de préférence entre 1,0 et 3,0 g, comme cela est le cas général dans l'industrie du cheving-gum. 25 Le pourcentage en poids des divers complexes d'alcaloïde et d'échangeur ionique, individuellement ou en combinaisons, relativement au poids total de la gomme, n'est pas déterminant, mais varie entre une gamme supérieure et une gamme inférieure très convenable , propre à la formule utilisée. Ainsi, on a 30 constaté que des compositions dans lesquelles le pourcentage en poids de complexe d'alcaloïde et d'échangeur ionique par rapport au poids total de la gomme est d'environ 0,1 à 10 $, de préférence d'environ 0,2 à 5 %»et notamment d'environ 0,5 à 2 %, sont avantageuses à utiliser. 35 On décrit ci-après quelques préparations et quelques exem ples. La préparation 1 correspond à la préparation d'un complexe convenable d'échangeur ionique, tandis que les préparations 2 à 13 71 26671 te 2104795 correspondent à des compositions correctes de gomme à mastiquer. D'après ce qui précède ^il y a lieu de remarquer que ces compositions ne peuvent pas être préalablement formées, mais peuvent en fait être formées en même temps que l'incorporation du complexe dans 5 les compositions. Préparation 1 : Complexe nicotine/échangeur ionique contenant 200 mg de nicotine dans 800 mg de résine d'échange ionique ".Amberlite" IRP 64M à l'état sec, c'est-à-dire composé à 20 jo (complexe) On détermine la teneur en humidité de l'échangeur ionique 10 par séchage à l'étuve à 105°C jusqu'à poids constant. On ajoute 100,0 g de l'échangeur ionique, en poids sec, dans un bêcher contenant 25,0 g de nicotine, calculés sur la base de nicotine à 100 #, et on dilue à un volume total de 500 ml par addition d'eau distillée. On agite le mélange pendant au moins 15 1 heure au moyen d'un agitateur magnétique ou d'un dispositif analogue. L'échangeur ionique chargé est ensuite séparé par filtra-tion ou centrifugation. Le résidu de filtration est ensuite divisé en morceaux qui sont séchés à environ 20°C dans une chambre de séchage équipée d'un ventilateur. Le complexe nicotine/échangeur 20 ionique ainsi obtenu est ensuite soumis à l'analyse, de manière à déterminer la teneur en nicotine après malaxage correct et tamisage en particules de 45 microns. La préparation des divers autres complexes alcaloïde/échan-geur ionique indiqués ci-après, conformément à la présente inven-25 tion, correspond à l'exemple précédent ou à l'exception de quelques faibles modifications connues des spécialistes en matière de manipulation des échangeurs ioniques. Tous les pourcentages indiqués sont exprimés en poids. Préparation 2 $ 30 Sucre granulé 14,5 Lait condensé sucré (faible teneur en 4,5 matières grasses) Glucose en poudre 30,0 Gomme"Chicle" 20,0 35 Sucre en poudre 30,0 Baume de Tolu 1,0 71 26671 17 2104795 Préparation 3 % G-omme de base "Dreyco" du commerce 16,9 (synthétique ) Glucose en poudre 22,5 5 Sucre en poudre 60,0 Eau 0,3 Glycérine 0,3 Préparation 4 £ Gomme naturelle de base 22,0 10 Sucre en poudre 64,0 Sirop de glucose à 45° Baumé 14,0 Préparation 5 $ Gomme naturelle de base 22,0 Malt enzymatique 1,0 15 Sirop de glucose à 44° Baumé 15,0 Sucre en poudre 60,0 Carbonate de calcium 2,0 Préparation 6 "h Gomme naturelle de base 22,0 20 Malt enzymatique 2,0 Sucre inverti 5,0 Sirop de glucose à 44° Baumé 13,0 Sucre én poudre 51,0 Cérélose 7,0 25 Préparation 7 (formule d'été) $ Gomme naturelle de base 22,0 Sucre en poudre 50,0 Sirop de glucose à 45° Baumé 24,0 Carbonate de calcium 2,0 30 Amidon en poudre 2,0 Préparation 8 (formule d'hiver) Gomme naturelle de base 22,0 Sucre en poudre 53,0 Sirop de glucose à 44° Baumé 21,0 35 Carbonate de calcium 2,0 Amidon en poudre 2,0 71 26671 18 2104795 Préparation 9 (formelle pour gomme en tablette) # G-omme de base pour tablette 19,9 Sucre en poudre 54,5 Glucose en poudre 9,9 5 Sirop de glucose à 45° Baumé 14,9 Glycérine 0,2-0,5 Essence aromatique 0,6 Préparation 10 (formule pour gomme formant CA des bulles! . ~ 10 Gomme de base formant des bulles 18,0 Sucre en poudre 55,9 Glucose en poudre 9,0 Sirop de glucose à 45° Baumé 16,2 Glycérine 0,2-0,7 15 Essence aromatique 0,6 Préparation 11 (formule de gomme enrobée de sucre) $ Gomme de base enrobée de sucre 22,0 Sucre en poudre 55,1 Glucose en poudre 5,5 20 Sirop de glucose à 45° Baumé 16,5 Glycérine 0,2-0,5 Essence aromatique 0,7 Les gommes sont revêtues de sucre blanc ou de sucre coloré, dans des récipients rotatifs, de la manière dont on procède habi- 25 tueliement, pour l'enrobage de dragées. Préparation 12 (formule exempte de sucre et de ^ Gomme naturelle de base 29,2 Sorbitol en poudre 45,8 30 Carbonate de calcium 8,5 Sorbitol, solution aqueuse à 70 % 16,5 Préparation 15 (formule exempte de sucre et de % glucose à forte concentration en gomme à masti- ~ quer de base) 35 Gomme synthétique de base 73,7 Sorbitol en poudre 19,8 Sorbitol en solution aqueuse à 70 % 3,8 Glycérin* 0,7 Essence aromatique - 2,0 71 26671 '9 2104795 Les exemples suivants illustrent les compositions conformes à l'invention. Chacune de ces compositions est obtenue en chauffant la gomme de base dans une bassine, puis en ajoutant les divers additifs, selon le procédé général décrit ci-dessus. 5 Exemple 1 G-omme à mastiquer contenant un complexe à 10 $ obtenu à partir de 3 mg de nicotine liée à la résine "Amberlite" IRP 64M. Masse de gomme à mastiquer suivant la préparation 4, 1000 morceaux de gomme par 1970 g de masse. 30,0 g de complexe de "Amberlite" 10 IRP 64M et de nicotine à 10 %. Exemple 2 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 10 #, obtenu à partir de 2,5 mg de nicotine liée à^la résine "Amberlite" IRP 64M, ainsi qu'un complexe à 20 # obtenu/partir de 2,5 mg de nicotine liée 15 à la résine "Amberlite" IRP 64M. Masse de gomme à mastiquer conformément à la préparation 4, 1000 morceaux de gomme par 1835 g de masse. 25,0 g de complexe de "Amberlite" IRP 64M et de nicotine à 10 20 12-,5 g de complexe de "Amberlite" IRP 64M et de nicotine à 20 Exemple 3 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 30 fo, obtenu à partir de 1 mg de nicctine liée à la résine "Amberlite" IRP 64M. 25 Masse de gomme à mastiquer suivant la préparation 6, 1000 morceaux de gomme par 3325 g de masse. 3,33 g de complexe "Amberlite" IRP 64M et de nicotine à 30 $. Exemple 4 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 20 % obtenu à 30 partir de 3 mg de nicotine liée à la résine "Amberlite" IRP 69M. Masse de gomme à mastiquer conforme à la préparation 4, 1000 morceaux de gomme par 1485 g de masse. 15,0 g de complexe de "Amberlite" IRP 69 M et de nicotine à 20 35 Exemple 5 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 15 $, obtenu à partir de 4 mg de nicotine liée à l'échangeur ionique "BIO-REX" 63, amené à la forme ionique hydrogène. 71 26671 ao 2104795 Masse de gomme à mastiquer conformément à la préparation 4, 100Qfoorceaux de gomme par 2025 g de masse, 26,7 g de complexe "BIO-REX" 63 à 15 $ de nicotine. Exemple 6 5 G-omme à mastiquer contenant un complexe à 30 obtenu à partir de 2 mg de lobéline liée à "Amberlite" IRP 64M. Masse de gomme à mastiquer conforme à la préparation 3, 1000 morceaux de gomme par 3325 g de masse. 6,67 g de complexe "Amberlite" IRP 64M et de lobéline à 30 %. 10 Exemple 7 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 20 $, obtenu à partir de 1 mg de lobéline liée à "Amberlite" IRP 64M, ainsi qu'un complexe à 35 $ obtenu à partir de 1 mg de nicotine liée à "Amberlite" IRP 64M. 15 Masse de gomme à mastiquer conforme à la préparation 12, 1000 morceaux de gomme par 1565 g de masse. 5,0 g de complexe "Amberlite" IRP 64M et de lobéline à 20 #. 2,86 g de complexe de "Amberlite" IRP 64M et de nicotine à 35 fi. 20 Exemple 8 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 10 #, obtenu à partir de 5 mg de nornicotine liée à "Amberlite" IRP 64M. Masse de gomme à mastiquer conforme à la préparation 2, 1000 morceaux de gomme par 450 g de masse. 25 50,0 g de complexe de "Amberlite" IRP 64M et de nornicotine à 10 fo. Exemple 9 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 15 obtenu à partir de 2 mg de nicotine liée à "Amberlite" IRP 69M. 30 Masse de gomme à mastiquer conforme à la préparation 13, 1000 morceaux de gomme par 987 g de masse. 13,33 g de complexe de "Amberlite" IRP 69M et de nicotine à 15 Exemple 10 35 Gomme à mastiquer contenant un complexe à 15 $, obtenu à partir de 2 mg de nicotine liée à "Amberlite" IRP 64M, ainsi que complexe à 10 $ obtenu à partir de 1 mg de nornicotine liée 71 26671 21 2104795 à "Amberlite" IBP 64M. Masse de gomme à mastiquer conforme à la préparation 4, 1000 morceaux de gomme par 2975 g de masse. 13,35 g de complexe de "Amberlite" IRP 64M et de nicotine 5 à 15 10,0 g de complexe de "Amberlite" IRP 64M et de nornicotine à 10 96. La préparation des gommes à .mastiquer contenant les divers autres complexes d'alcaloïde et d'échangeur ionique mentionnés 10 dans le présent mémoire, séparément ou en mélanges, est conduite de la manière indiquée dans les exemples précédents, avec seulement quelques variations minimes bien connues de tout spécialiste en matière de fabrication de chewing-gums. Il est particulièrement surprenant de constater qu'on obtient 15 une libération lente et réglée de l'alcaloïde des compositions de l'invention lorsqu'on considère les résultats qui ont été obtenus dans des expériences antérieures. Ainsi, on a constaté antérieurement qu'on n'obtient pas une vitesse satisfaisante de libération de l'alcaloïde de ses complexes avec des échangeurs ioniques en 20 l'absence de gomme à mastiquer. Le tableau I suivant reproduit des résultats expérimentaux, montrant la quantité libérée de nicotine en fonction du temps. TABLEAU II Nicotine libérée, ■ io en fonction du temps ^sÇomposition Temps, mn A1 A2 D E 2 18 fo 18 io 54 i 64 * 5 36 96 39 io 70 io 66 io 10 61 io 65 i 70 io 66 i 20 91 io 92 io 70 io 66 i 71 26671 22 2104795 A1 - G-omme à mastiquer contenant 20 mg de résine "Amberlite" IEP 64M complexée avec de la nicotine-base (20 io en poids de nicotine) et 1 g de masse de gomme à mastiquer à forte concentration de gomme de base,préparée conformément à la prépara-5 tion 13. libération provoquée par mastication. On observe très nettement la sensation que procure la fumée. A2 - Gomme à mastiquer contenant 20 mg de résine "Amberlite" IBP 64M complexée avec de la nicotine-base (20 i° en poids de nicotine) et 3 g de masse de gomme à mastiquer de faible 10 concentration en gomme de base, préparée conformément à la préparation 4. libération déclenchée par mastication. On observe très nettement la sensation que procure la fumée. D - Résine "Amberlite" IRP 64M complexee/kvec la nicotine-base (10 io en poids de nicotine), libération provoquée avec 10 ml 15 de salive synthétique N° 2 (voir ci-dessous), au contact de 50 mg du complexe à 37°C. E - Même complexe qu'en D ci-dessus, mais libération provoquée avec 10 ml de solution physiologique de chlorure de sodium contenant 50 mg du complexe à 37°C. 20 On a effectué des essais détaillés de désorption et de masti cation. Essais de désorption On a procédé à des essais de désorption in vitro de complexes d'alcaloïde et d'échangeur cationique, sans incorporation 25 dans la masse de gomme à mastiquer. Dans une série d'expériences, on agite par secousses pendant différentes périodes de temps, une quantité de 25 mg du complexe d'échange cationique en question, contenant 5 mg de nicotine, avec 10 ml d'eau, de solution physiologique de chlorure de sodium, de solution de sucre à 20 $ 30 (poids/volume), et de salive. L'agitation par secousses est effectuée dans un thermostat à 20°+ 0,1°C et à 37°+0,1°C. On recherche la nicotine dans des échantillons de la solution filtrée, par analyse en lumière ultraviolette, les résines d'échange ionique "Amberlite" IRP 64M et IRP 69M ont été expérimentées et ont donné 35 les résultats suivants. Toutefois, l'utilisation d'autres échangeurs ioniques, conformément à la présente invention, donne des résultats semblables. 71 26671 23 2104795 Résultats : Quantité totale libérée de nicotine, mg/10 ml. Milieu Eau KaCl Echangeur ionique IRP 64M IRP 69M IRP 64M IRP 69M Température 20° 37° 2Qo 370 20° 37° 20° 370 Temps, minutes 2 0,22 3,68 1,90 5 0,23 0,21 3,88 4,01 1,93 2,00 10 0,23 3,96 1,95 15 0,25 3,98 1,96 20 0,25 3,98 1,97 30 0,27 0,25 0,01 0,01 4,08 4,11 1,97 2,01 Milieu Sucre Salive 1 Echangeur IRP 64M IRP 69M IRP 64M IRP 69M ionique Température 20° 37° 20° 20° 37° 20° 370 Temps, minutes 2 0,39 5 0,46 0,43 2,94 3,40 2,24 2,21 10 0,47 3,21 2,26 15 0,50 20 0,50 2,30 30 0,59 0,44 c >,02 3,28 3,46 2,30 2,70 Milieu Salive 2 Echangeur ionique IRP 64M IRP 69M Température 20° 37° 20° 37° Temps, minutes 2 3, 24 - 5 1 ,51 10 3, 45 4,57 4,05 15 20 30 3, 46 4,60 1 ,57 4,23 71 26671 2104795 10 15 25 30 Milieux Eau : eau distillée traitée deux fois par échange ionique ; Solution physiologique de chlorure de sodium : solution à 0,9 1° dans l'eau distillée ; Sucre : saccharose, à 20 dans l'eau ; Salive 1 Salive 2 : Gélatine Glycine Acide aspartique Phytine (Ciba) NaHCO, f> NaCl KSCT Eau NaCl 20 CaCl2.6H20 CaC03 Na2HP04 (séché) Mucine Takadiastase Cholestérine Eau 35 2 g 1 g 1 g 0,5 g 1 g 0,5 g 0,1 g quantité suffisante pour 1000 ml 0,45 g 0,12 g 1,0 g 0,07 g 2,5 g 16,0 g 0,06 g quantité suffisante pour 1000 ml Il ressort des résultats que l'équilibre est atteint très rapidement. Au bout de 2 minutes, on n'observe plus de libération. L'addition de sucre n'exerce pas d'influence sur la libération. La résine d'échange ionique "Amberlite" IBP 69M semble liée plus fortement à la nicotine que ne le fait l'échangeur ionique IRP 64M. La force de liaison est du même ordre dans le cas de la salive et de la solution physiologique de chlorure de sodium, mais elle est considérablement plus faible pour l'eau et la solution de sucre. On ne constate aucune différence particulière entre la libération à 20°C et la libération à 37°C, sauf dans un cas. L'essai effectué avec la salive artificielle N° 2 donne une libération plus rapide à la température élevée. Cette solution de salive N° 2 contient de la mucine, qui est également présente dans la salive humaine. Il semble donc probable que la présence de mucine dans la salive humaine donne une base raisonnable d'explication de l'effet non évident de la libération initialement assez 71 26671 2104795 rapide de la nicotine, de la nornicotine, de la lobeline, etc., que l'on remarque lorsqu'on mâche des substituts de tabac conformes à la présente invention. Ainsi, en l'absence de mucine, la désorption pourrait être trop lente pour produire tout effet pra-5 tique, notamment du point de vue de la création d'une "sensation" de goût appropriée et désirable. Ce phénomène semble être particulièrement peu évident dans le cas des échangeurs cationiques fortement acides, par exemple de la résine "Amberlite" IEP 69M, en raison de ce que les alcaloï-10 des sont habituellement liés à cette résine avec une telle force qu'ils ne peuvent pas être élués sans difficulté de tels complexes d'échange ionique. Essais de mastication Les résultats des dosages de nicotine donnés ci-après il-15 lustrent les essais de mastication. On a fait mastiquer la gomme par deux personnes, pendant des périodes différentes de temps, on a rassemblé les résultats analytiques et on a déterminé la valeur moyenne. Les gommes à mastiquer utilisées dans ces essais ont la 20 composition suivante : É Gomme naturelle de base 22,0 Sucre en poudre 64,0 Sirop de glucose à 45e Baumé 14,0 25 Chaque gomme à mastiquer particulière est composée de et 3,0 g de cette niasse/ d'une quantité déterminée de l'un des divers complexes d'alcaloïde et d'échangeur ionique indiqués ci-après, correspondant dans chaque cas à 5,0 mg d'alcaloïde. On fait varier la proportion entre la nicotine et l'échan-30 geur ionique avec les différentes matières premières que l'on utilise dans l'échantillon indiqué ci-après. Exemple 11 190 mg de nicotine par gramme de complexe de nicotine et de résine "Amberlite" IRP 64M. 71 26671 26 2104795 Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de nicotine libérée, ! " ; ; ss 0 0 2 1,9 5 2,6 10 3,2 15 3,3 20 4,2 30 4,4 10 Exemple 12 de résine 105 mg de nicotine par gramme de complexe/l,Amberlite" IRP 64M et de nicotine. Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de nicotine libérée, . m 15 0 0 2 0,6 5 1,2 10 2,3 15 2,7 20 20 3,3 30 ■ 4,1 Exemple 15 179 mg de nicotine par gramme de complexe de résine "Amberlite" IRP 64 et de nicotine. 25 Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de ..nicotine libérée, ES 0 o 2 2,0 5 2,2 30 10 3,3 15 3,6 20 4,0 30 4,2 Exemple 14 35 210 mg de nicotine par gramme de complexe "Amberlite" IRP 69M et de nicotine. î 71 26671 27 2104795 Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de nicotine libérée, 10 0 0 2 2,3 5 2,6 10 3,5 15 4,1 20 4,3 30 4,7 Exemple 15 333 mg de nicotine par gramme de complexe de résine "Amberlite" IEP 64M et de nicotine. Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de nicotine libérée, m* 15 0 0 2 3,1 5 3,8 - 10 4,4 15 4,5 20 20 4,6 30. * 4,8 Dans les exemples suivants, la gomme à mastiquer est préparée conformément à la préparation 13. Chaque morceau de gomme contient 1,0 g de cette composition. 25 Exemple 16 170 mg de nicotine par gramme de complexe de résine "Amberlite" IEP 64M et de nicotine. 1,5 mg de nicotine par morceau de gomme à mastiquer. Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de nicotine libérée, 30 mg_ 0 0 2 0,02 5 0,26 10 0,70 35 15 0,98 20 1,14 30 1,32 71 26671 2104795 Exemple 17 175 mg de nicotine par gramme de complexe de résine "Amberlite" IRP 64M et de nicotine. 4 mg de iicotine par morceau de gomme à mastiquer. 5 Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de nicotine libérée, ; ss ; O -O 2 0,72 5 1,44 10 10 2,44 20 3,64 Exemple 18 88 mg de nicotine par gramme de complexe de "BIO-REX" 63 et de nicotine. 2 mg de nicotine par morceau de gomme à mastiquer. 15 Temps de mastication, minutes Quantité moyenne de nicotine libérée, 0 0 2 0,13 5 0,17 20 10 0,50 20 1,25 30 1,68 Le dosage quantitatif de la nicotine a été effectué par titration à l'acide perchlorique. 25 le spectrq&nfrarouge a été utilisé dans l'essai d'identi fication. Dosage de nicotine liée aux échangeurs ioniques Méthode empruntée à "Off. Meth. Anal, of the A.O.A.C.", 9e édition, 1960, pages 94-95. 30 Réactifs : solution de sel alcalin. Dissoudre 300 g de NaOH dans 700 ml d'eau et saturer de chlorure de sodium; acide chlorhydrique. HC1 concentré dilué 1+4 (1 partie de HC1 concentré diluée avec 4 parties 35 d'eau distillée) Appareil : ensemble de distillation à la vapeur (c'est-à- dire du type utilisé pour doser l'azote conformément à la méthode de Kjeldahl). Spectrophotomètre Beckman DU. 71 26671 29 2104795 Dosage : on pèse à la balance de précision un échantillon correspondant à 5 mg de nicotine, qu'on transfère dans le ballon de distillation. On place 50 ml d'acide chlorhydrique (1+4) dans un ballon volumétrique de 500 ml, utilisé comme récepteur, disposé 5 de manière que le tube du condenseur plonge dans la solution. On ajoute 50 ml de solution de sel alcalin à l'échantillon contenu dans le ballon de distillation et on distille à la vapeur aussi rapidement que le permet une condensation efficace de la vapeur. Le condensât sortant ne doit pas être au-dessus de la température 10 ambiante. On chauffe le ballon de distillation pour maintenir constant le volume qu'il contient. On recueille à peu près 480 ml de condensât qu'on dilue avec de l'eau pour ajuster le volume. La lecture d'absorption est effectuée au spectrophotomètre à 259 (max.), 236 (min.) et 282 m)i. 15 Calcul : E = E - 1/2(E + E ) • max 9 qij.ii* 2o& 1 ^0 E1cm (corr') a étalonné à 338 Eeo„r x 500 x 1000 .r. • = mg de nico- 338 x 100 x (poids de l'échantillon, g) tine/g 20 d ' échantillon: Dosage de la nicotine dans la gomme à mastiquer Appareil : spectrophotomètre Beckman DU. Méthode de dosage : on homogénéise un morceau unitaire de gomme à mastiquer avec 20 g de sable de mer, dans un mortier, en 25 milieu d'éther. On transfère le mélange homogène dans une colonne en verre portant à sa base un bouchon en laine de verre. On élue la colonne avec environ 100 ml d'éther et on recueille l'éluat dans une ampoule à décanter. On débarrasse la colonne de l'éther aussi complètement que possible. On extrait l'éther contenu dans 30 l'ampoule à décanter avec 3 fois 15 ml d'acide chlorhydrique 0,1N et on rassemble les extraits dans un ballon jaugé de 250 ml. On jette ensuite la phase d'éther. On élue la colonne à présent pissque sèche avec de l'acide chlorhydrique 0,1N en faisant couler l'éluat dans la fiole contenant les extraits rassemblés, jusqu'à 35 ce que le volume total soit ajusté à 250 ml. On effectue la lecture d'absorption au spectrophotomètre à 259 (max.), 236 (min.) et 282 m|i. 71 2667! 2104795 Calcul î E = E - 1/2 (E . + E„„„) corr. max. ' v min. 282' e]/0 (corr.) a été étalonné à 338 icm E x 1000 x 250 corr» = mg de nicotine/morceau de 338 x 100 gomme à mastiquer 5 La méthode est aussi'applicable à des gommes mastiquées, pour le dosage de la nicotine résiduelle. De nombreux échangeurs ioniques , conformes aux exemples donnés, peuvent être utilisés avantageusement dans la préparation des substituts de tabac, et on a également indiqué de nombreux 10 exemples de compositions de substituts de tabac conformes à l'invention. On décrit à présent un exemple détaillé de préparation de l'un de ces substituts. Exemple 19 On prépare un complexe de nicotine et d'échangeur ionique, 15 avec la résine "Amberlite11 IEP 64M, en suivant le procédé décrit sous le titre "préparation 1", le complexe résultant contenant 10 i de nicotine. On introduit 434 g de gomme naturelle de base dans un mélangeur à chemise chauffante, équipé d'agitateurs, le mélangeur est 20 chauffé à la vapeur d'eau sous pression d'environ 1,05 bar. Les agitateurs sont mis en marche par intervalles, pour retourner la gomme de base. On choisit une basse pression de vapeur pour empêcher une surchauffe de la gomme de base. Après que cette dernière a totalement fondu, on arrête le passage de la vapeur dans le 25 mélangeur et on fait passer de l'eau froide dans la chemise de manière à réduire la température du contenu à 85°C.environ. On ajoute ensuite à la base fondue contenue dans le mélangeur,840 g de sucre en poudre (particules de 47 microns) et 276 g de sirop de glucose à 45° Baumé, et on mélange la masse pendant environ 30 15 minutes. La température du mélange se trouve alors entre 60 et 75°C. On mélange ensemble de nouvelles fractions de 420 g de sucre en poudre et de 30 g de complexe de nicotine et d'échangeur ionique, toutes deux en particules de 47 microns, puis on les 35 ajoute sous la forme d'un mélange en poudre au mélange fondu 71 26671 31 2104795 contenu dans la bassine. La masse fondue est malaxée pendant encore 5 minutes, en sorte que la durée totale du mélange est d'environ 15 minutes. A la fin de cette période de temps, la température du conte-5 nu de la bassine s'est abaissée entre 40 et 60°C. Il est désirable que le mélange soit aussi froid que possible avant l'arrêt du mélange, mais la viscosité s'élève à mesure que la température diminue et le malaxage doit être interrompu avant que le mélange ne soit trop rigide pour le mélangeur. En pratique, l'opérateur juge 10 • opportun d'arrêter le malaxage bien plus d'après la consistance du mélange que d'après l'indication réelle du thermomètre. Après malaxage, le lot de gomme est découpé en morceaux de dimensions qui conviennent pour charger tout type disponible d'extrudeuse. La chemise de l'extrudeuse est habituellement chauf-15 fée au moyen d'eau chaude à 45-50°C. Ceci donne une extrusion bien plus uniforme que lorsque l'extrudeuse est chauffée à la vapeur d'eau, et permet un meilleur réglage de la température. La plaquette extrudée de gomme doit être convenablement saupoudrée d'amidon ou d'un mélange de supre de glaçage et d'amidon, de manière à 20 l'empêcher d'adhérer aux rouleaux de laminage et aux outils de découpage. Les rouleaux servent à laminer la gomme aux dimensions désirées. Les couteaux sont maintenus de préférence à 25°C environ. Toutefois, la manière précise de façonnage de la gomme dans l'extrudeuse et ultérieurement, est très classique et elle est 25 choisie en fonction de la forme et des dimensions désirées des pièces résultantes. Chaque pièce pèse généralement 1 à 3 g. Dans cet exemple, on obtient 1000 pièces pesant chacune 2 g, par le procédé classique d'extrusion et de découpage. De même, les pièces sont emballées et conservées dans des conditions pratiquement 30 classiques. Par exemple, le local d'emballage est de préférence maintenu à 20°C et à une humidité relative de 45 à 50 % et les pièces sont de préférence conservées à une température de, 18 à 20°C et à une humidité relative de 45 à 50 %, Il y a lieu de remarquer que des combinaisons de complexes 35 d'alcaloïde et d'échangeur ionique avec une gomme, autres que celles qui ont été indiquées dans les exemples précédents, peuvent être utilisées, et qu'on peut aussi recourir à des combinaisons avec 71 26671 32 2104795 d'autres substances aromatiques, agents de sucrage, liants et autres additifs analogues. Comme indiqué ci-dessus, il est préférable que les compositions de remplacement du tabac conformes à l'invention soient acides. Ceci est désirable pour favoriser la sensation produite par la fumée, lorsqu'on utilise les compositions de l'invention, parce que dans un milieu acide, 1'équilibre nicotine cation-nicotine base, c'est-à-dire l'équilibre : CHr nh\ ■r + H se déplace vers la gauche, en réduisant davantage la vitesse 10 d'absorption de la nicotine au site de mastication et en laissant un peu de la nicotine libérée atteindre d'autres parties de la cavité buccale, y compris la gorge. On a constaté qu'il est désirable, aux fins de la présente invention, de maintenir le pH au site de mastication à une valeur inférieure à 7 environ, et de 15 préférence dans la gamme d'environ 5 à environ 4, par incorporation d'un agent acidifiant acceptable du point de vue pharmacolo-gique dans la composition. Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, l'échangeur cationique, initialement sous sa forme ionique hydro-20 gène, n'est que partiellement chargé de nicotine ou d'alcaloïde analogue lorsqu'il est incorporé dans une composition de substitut de tabac conforme à l'invention, Lors de la mastication de cette composition, des ions hydrogène sont libérés de l'échangeur cationique et le pH de la salive sur le site de mastication est réduit, 25 cette réduction de pH agissant,quant à elle,sur l'équilibre acide-base. De même, il est possible de mélanger une résine d'échange cationique entièrement chargée de nicotine avec une résine 71 2667 33 2,104795 d'échange cationique sous sa forme acide pour établir l'acidité désirée au site de mastication, ou de mélanger une résine d'échange cationique entièrement chargée de nicotine avec un acide organique ou minéral acceptable du point de vue pharmacologique, ou encore 5 de mélanger une résine d'échange cationique entièrement chargée de nicotine avec une combinaison d'une résine d'échange cationique sous sa forme acide avec un sel organique ou minéral acceptable du point de vue pharmacologique. La quantité d'acide acceptable du point de vue pharmacolo-10 gique présente dans les cas précédents, peut être comprise dans la gamme d'environ 1,5 à environ 10 équivalents d'acide par mole de l'alcaloïde-base, de préférence d'environ 1,5 à environ 6 équivalents d'acide par mole d'alcaloïde - base et notamment d'environ 2 à environ 4 équivalents d'acide par mole d'alcaloïde base. 15 Rapportée à l'alcaloïde présent sous la forme d'un sel neutre, la quantité d'acide qui est présente peut se situer dans la gamme d'environ 0,5 à environ 9, de préférence d'environ 0,5 à environ 5 et notamment d'environ 1 à environ 3 équivalents d'acide par mole du sel neutre d'alcaloïde. 20 Aux fins de la présente invention, les acides qu'il convient d'utiliser sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc., de même que des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide malique, l'acide 25 tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, des mélanges des acides mentionnés ci-dessus, etc. On préfère les acides organiques. Le ou les acides peuvent être incorporés directement dans la composition de gomme à tout stade convenable de sa formulation, ou bien on peut les adjoindre préalablement à la partie hydroso-30 lubie de la composition, par exemple au sorbitol, puis incorporer le mélange dans la composition de gomme. Des essais dans lesquels des substituts conformes à l'invention ont été absorbés par des fumeurs chevronnés, ont donné de très bons résultats. Dans plusieurs cas, il a été possible à 35 un sujet connu, absorbant 6 à 20 morceaux de gomme par jour, de cesser complètement de fumer et,,dans d'autres cas, le sujet a pu réduire considérablement sa consommation de tabac. 71 2667! 34 2104795 REVENDICATIONS 1. Composition à mastiquer remplaçant le tabac, caractérisée par le fait qu'elle contient une gomme de base et un alcaloïde du tabac maintenu en dispersion dans ladite gomme par un échangeur 5 cationique. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée est par le fait que la gomme de base/presente en une quantité comprise dans la gamme d'environ 15 à environ 80 ç/o en poids et l'alcaloïde de tabac, exprimé en base libre, est présent en une quantité com-10 prise dans la gamme d'environ 0,05 à environ 2 $ en poids par rapport au. poids de la gomme de base. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la gomme de base/presente en une quantité comprise dans la gamme d'environ 50 à environ 80 °/° en poids et l'alcaloïde 15 de tabac, exprimé en base libre, est présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 0,05 à environ 2 % en poids par rapport au poids de la gomme de base. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la gomme de base/presente en une quantité comprise 20 dans la gamme d'environ 60 à environ 75 $ en poids et l'alcaloïde de tabac, exprimé en base libre, est présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 0,05 à environ 2 ^ en poids par rapport au poids de la gomme de base. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée 25 par le fait qu'elle contient en outre un agent acidifiant acceptable du point de vue pharmacologique en une quantité suffisante pour maintenir le pH à un site de mastication, à une valeur inférieure à environ 7>lors de la mastication. 6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée 30 par le fait que 1'agent acidifiant est présent en une quantité suffisante pour maintenir le pH à une valeur comprise entre environ 5 et environ 4. * 7. Composition suivant la revendication 5, caractérisée par le fait que l'agent acidifiant est un acide acceptable du 35 point de vue pharmacologique présent en une quantité dans la gamme d'environ 1,5 à environ 10 équivalents d'acide par mole d'alcaloïde exprimé en base libre. 71 26671 35 2104795 8. Composition suivant la revendication 5, caractérisée par le fait que l'agent acidifiant est un échangeur cationique sous la forme ionique hydrogène et est présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 1,5 à environ 10 équivalents 5 d'acide par mole d'alcaloïde exprimé en base libre. 9. Composition suivant la revendication 5, caractérisée par le fait que l'agent acidifiant est un acide acceptable du point de vue pharmacologique présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 1,5 à environ 6 équivalents d'acide par 10 mole d'alcaloïde exprimé en base libre. ' 10. Composition suivant la revendication 5, caractériséé par le fait que l'agent acidifiant est un échangeur cationique sous la forme ionique hydrogène et est présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 1,5 à environ 6 équivalents 15 d'acide par mole d'alcaloïde exprimé en base libre. 11. Composition suivant la revendication 5, caractérisée par le fait que l'agent acidifiant est un acide acceptable du point de vue pharmacologique présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 2 à environ 4 équivalents d'acide par 20 mole d'alcaloïde exprimé en base libre. 12. Composition suivant la revendication 5, caractérisée par le fait que l'agent acidifiant est un échangeur cationique sous la forme ionique hydrogène et est présent en une quantité comprise dans la gamme d'environ 2 à environ 4 équivalents d'acide 25 par mole d'alcaloïde exprimé en base libre. 13. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'échangeur cationique est du type méthacrylique faiblement acide et contient des groupes fonctionnels carboxyliques. 14. Composition suivant la revendication 1, caractérisée ,du 30 par le fait que l'échangeur cntionique est/type polystyrene fortement acide et contient des groupes fonctionnels sulfoniques. 15. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'échangeur cationique est du type polystyrène d'acidité intermédiaire et contient des groupes fonctionnels 3 5 pho sphonique s. 16. Compositioijffeuivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'alcaloïde est la nicotine, la nornicotine ou 71 26671 36 2104795 la lobéline ou l'un de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique 17. Procédé d'utilisation d'une composition suivant la revendication 1 pour réduire le besoin de fumer d'un individu, 5 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire absorber oralement audit individu une composition à mastiquer consistant en une gon-me de base et en un alcaloïde du tabac maintenu en dispersion dans ladite gomme de base par un échangeur cationique, en une quantité suffisante pour procurer la sensation de la fumée du tabac. 10 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait que la composition que l'on fait absorber contient en outre un agent acidifiant en une quantité suffisante pour maintenir le pH d'un site de mastication à une valeur inférieure à 7 environ, pendant la mastication. 15 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que l'agent acidifiant est un sel acceptable du point de vue pharmacologique. 20. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait, que l'agent acidifiant est un échangeur cationique sous 20 la forme ionique hydrogène. 21. Procédé de production d'une composition à mastiquer remplaçant le tabac suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à choisir une gomme de base et à disperser dans cette gomme un alcaloïde du tabac maintenu en dispersion 25 par un échangeur cationique.