. A . ' 71 07S24 2085669 Du brevet améràtain N* 5-198.792 figurant au nom de la Demanderesse il est connu que les stéroïdes de la série rétro qui» à l'opposé des stéroïdes de la série normale, possèdent une configuration 9fi. 10(*, présentent d'intéressantes propriétés endocrinologiques. 5 Comme exemple de rétrostéroïdes, les colonnes 11 à 23 dudit brevet mentionnent â peu près 800 substancés ou groupes de substances. Or, on a constaté que les nouveaux 9/5. 10 o^-stéroïdes qui représente formule dans laquelle /m atome d'hydrogène a liaison double ou un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié et Rg un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone, présentent une activité progestative plus fortement prolongée. Cela s'applique/spécialement aux composés répondant 15 à la susdite formule dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène et Rg un groupe alcoxy comptant 1 â 3 atomes de carbone. A titre d'exemples, comme composés très actifs, on peut cijer entre autres: 1,2-jaéthylène-17°^ -rméthoxy-91 10 P* -pregna-4,6-diène-3,20 dione, 20 1,2-méthylène-17^ -éthoxy-9f$ , 10D( -pregna-4,6-diène-3»2p-dione et 1,2-méthylène-17o A cet égtei, il y a lieu de noter que des essais ont révéié 25 que, dans le cas d'administration parentérale, l'activité progestative des composés 1,2-méthylène-17-méthoxy-9/â » ^0°^-pregna-4,b-diène-3,20- dione et du 1,2-méthylène-17e^ -tétrahydropyranyloxy-9/3 * 10O^-pregna- est " 4,6-diène-3,20-dione,/l0 à 20 fois plus élevée que celle du produit commercial "Luphaston long-acting". 30 Si le substituant R^ représente un groupe hydroxy estérifié, ce groupe comprend 1 à 20 atomes de carbone et est de préférence déduit d'un acide mono,-di- ou tricarboxylique aliphatique, d'un acide carboxy- lique alicyclique, d'un acide carboxylique aliphatique-alicyclique, d'un 71 07524 2 2085669 acide carboxylique aroaàtiqu* aliphatique ou d'un acide carboxylique aromatique. Gomme exemples de groupes hydroxy estérifiés, on peut citer les groupes hydroxy estérifiés â l'aide des acides suivants: acide for-mique, acide acétique, acide propionique, acide butyrique, acide décano-5 carboxylique, acide cyclohexylpropionique, acide phénylpropionique, acide phénylacétique, acide phényloxyphénylpropionique, acide énanthoyl-acétique, aàide oléïque, acide palmitique, acide stéarique,acide énan-thoïnique, acide capronique, acide pivalique, acide succinique, acide malonique, acide benzoïque, acide citrique, acide p-hexyloxyphényl 10 propionique, acide hexahydrobenzoïque, acide /5-cyclopenthyl-propionique et acide -cyclohexyl-propionique. Si représente tin groupe hydroxy estérifié, ce groupe est de préférence déduit d'un alcool aliphatique, d'un alcool aliphatique aromatique mixte ou d'un alcool aliphatique-alicyclique mixte. 15 Comme exemple de groupes hydroxy éthérifiés on peut citer: méthoxy, éthoxy, tertiaire butoxy, cyclohexyloxy, be»zyloxy, tétrahydro-furanyloxy et tétrahydropyranyloxy. De plus, il y a lieu de noter que le groupe 1,2-aéthylène présent dans les composés conformes â l'invention occupe la position y3 • 20 Les composés conformes à l'invention sont de nouvelles substances qui se préparent suivant des méthodes connues en soi pour la préparation de composés de ce genre ou suivant des méthodes analogues. C'est ainsi que les composés conformes à l'invention se préparent par: a) réaction d'un composé répondant à la formule r» c - 0 formule dans laquelle a a^sdite signification, avec du méthylide de diméthylsulfoxonium dans un solvant aprotiqûey, de façon à former le composé 1,2-méthylène correspondant. . b) traitement d'un composé répondant â la formule 71 07524 3 2085669 OH formule dans laquelle a la susdite signification, avec un agent d1éthérification, de façon à former un composé répondant S la formules CH, I 3 5 formule dans laquelle et R^ ont la susdite signification, c) traitement d'un composé répondant à la formule: ?H3 forMtile dans laquelle R2 a la susdite signification, avec un agent d'alkylation ou d'acylation, de façon à foimer un composé répondant à 10 la formule: 71 07524 4 2t)bS669 formule dans laquelle a susdite signification et OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié» Les susdites méthodes a à ç ont été décrites en détail ci-après. Si l'on mentionne de la littérature, cela signifie que le pro-5 cessus en question est analogue â celui décrit dans la littérature. ad a ■ Des solvants aprotiques appropriés sont par exemple les éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne et le diméthyl-sulfoxyde. La température de réaction peut varier entre 0 et 80°C et est 10 de préférence comprise entre 15 et 30°C. Le réactif se prépare en traitant l'iodure de triméthylsulfoxonium avec une base, telle qu'un hydrure alcalin, en présence d'un solvant tel que le diméthylsulfoxyde. ad 15 L1éthérification s'effectue par réaction du matériau de 15 départ avec un agent d'alkylation. Un agent d'alkylation approprié â cet effet constitue tinhalogénure d'alkyle, £e 1 que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, 11iodure d'éthyle ou l'iodure de propyle. La réaction s'effectue en présence d'oxyde d'argent fraîchement précipité dans un solvant polaire inerte, tel que la formamide, la diméthylformamide ou le 20 diméthylsulfoxyde. L'éthérification peut également Stre effectuée en traitant le matériau de départ avec du dihydropyranne,du dihydrofuranne, dans un acide faible, tel qu'un fluide alcalin ou neutre. Les substances de départ pour la méthode b) s'obtiennent par exemple par réaction d'un composé répondant à la formules r? ' avec du méjfcfcylide de diméthylsulfoxonium dans un solvant aprotique (voie également la méthode a). Le composé ainsi obtenu réponda à la formule 71 07524 5 2085669 peut ensuite être soumis â une réduction séfcetive de l'ai»** 3-céio-oxygène de façon à obtenir ungroupe 3-hydroxy qui est éthérifié ou estérifié. 5 Des agents de réduction appropriés à cet effet sont Na BH^ dans du méthanol ou du tétrahydrofuranne (température basse) et LiAl H/"t.OBuJy L1éthérification du groupé 3-hyâroxy ainsi obtenu s'effectue â l'aide d'un alcool en présence d'une quantité catalytique d'un 10 acide, tel que KC1. L'estérification s'effectue par traitement avec un chlorure ou un anhydride d'acide carboxylique en présence d'une base, telle que la pyridine ou là collidine. La susdite réaction avec du méthylide de diméthylsulfoxo-nium se déroule mieux (augmentation du rendement) si le groupe 17-OH 15 présent dans le matériau de départ se transforme en un groupe éther. La transformation s'effectue par réaction avec du dihydropyranne ou du dihydrofuranne dans un acide faible, un milieu faiblement alcalin ou naître, de façon que le groupe 17-OH soit remplacé par un groupe 17-tétrahydro-pyranyloxy ou 17-tétrahydrofuranyloxy. Une transformation rapide assurant 20 un rendement élevé s'obtient par exemple lorsque la réaction avec du dihydropyranne ou du dihydrofuranne s'effectue en présence d'un alcool p-toxyl faisant office de catalyseur. Dans ce cas, on utilise de préférence du benzène comme solvant. Dans ces conditions, le temps de réaction est d'environ 1 heure â la température ambiante normale. 25 Après la réaction principale avec du méthylide de diméthyl sulf oxonium, le groupe 17-éther peut-être transformé'à nouveau en groupe 17-OH par hydrolyse dans .des conditions favorables. ad c Comme il a déjà été mentionné ci-dessus sous b, la réaction 30 d'alkylation s'effectue avec un alcool en présence d'une quantité catalytique d'un acide. La réaction d'acylation s'effectue avec un chlorure ou un anhydride d'acide carboxylique en présence d'une base. 71 07524 6 2085669 Ls aatériau de départ pour la méthode £ s'obtient par réduction du composé 3-céto correspondant ,avec HaBH^ dans du méthanol ou du tétrahydrofuranne ou avec du LaAl H^ft.0Bu_7^« De par leur activité endocrinologique, les substances con-5 formes à 1*invention conviennent aux applications suivantes» comme contjraceptif, pour combattre les avortements habituels ou imminents, pour combattre la stérilité, la dysménorrhée, la ménorrhagènef l'oligo-ménorrhée et la polyménorrhée, l'aménorrhée primaire, l'aménorrhée secondaire, 1'hyperménorrhée et l'hypoménorrhée, le carcinone endométrique, 10 1'endométriodé et l'hypertrophie de la prostate. Pour leurs applications pratiques, les composés conformes à l'invention sont tranfCwnsés en produits appropriés à l'administration orale et parentérale. Comme exemples de produits conformes à l'invention, on peut 15 citer le liquide injectable,la poudre, la capsule, la capsule d*implantation, le comprimé, la dragée, la pilule et le pessaire. Dans toutes «es formes de produits, le composé actif conforme à l'invention est mélangé avec des véhicules inertes solides ou liquides, au besoin en présence de substances auxiliaires, telles que 20 des substances tensio»actives, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration et des solvants. Les produits conformes à l'invention peuvent contenir, outre }a substance active conforme â l'invention, d'autres composés actifs endocrinologiques connus en soi. C'est ainsi que le produit conforme 25 à l'invention peut contenir également line substance oestrogène, telle que l'oestradiol d'éthinyle ou le mestranol. De tels produits combinés conformes à l'inventionsont essentiellement utilisés pour des applications contraceptives et pour le traitement d'endométriose et la dysménorrhée. La quantité de substance active dans un produit conforme â >50 l'invention peut varier entre de larges limites, suivant la forme d'application du produit et la gamme d'applications. D'une façon générale, afin d'assurer un effet convenable, il faut qu'une dose du produit conforme à 1'invention présente plusieurs milligrammes de substance active. Les produits conformes à l'invention se préparent en mélan-35 géant la substance active avec des véhicules solides ou en !• dissolvant ou la dispersant dans des véhicules liquides, au besoin avec addition de substances auxiliaires,'telles que dés iubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des substances tensio-actives et des solvants. Les produits combinés conformes à l'invsntion s'obtiennent 40 en ajoutant également une substance active endocrinologique connue en soi, 71 07524 7 2085669 telle qu'une substance oestrogène, aux composants â mélanger, à dissoudre ou â disperser. Des véhicules solides convenant aux produits oraux, tels que des comprimés et des dragées, sont par exemple» les dissaccharures 5 et les polysaccharures, tels que la saccharose^ le lactose, le glucose et le dextrose, la cellulose et ses dérivés, tels que la carboxyméthyl-cellulose, la méthylcellulose, l1éthylcellulose, l'hydroxy-éthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose, les acides alginiques, les sels d'acides alginiques et les hémicelluloses, telles que le gélatomannan. 10 Des véhicules liquides appropriés aux produits injectables sont par exemple: l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de soja l'huile d'olive et leurs mélanges et d'autres huiles végétales de ce genre, puis de 1'isopropylmyristate et de l'éthyloélate. - Comme liants, on peut utiliser par exemple: gélatiiie, 15 pectine, amylose, agar-agar, adraganthe, glycol de polyéthylène, gommé arabique et pyrrolidone de polyvinyle. Des agents de désintégration appropriés sont par exemple les aminopectines, les amidonsç tels que l'amidon de maïs, l'amidon de pommes de terre et l'amidon de riz, la caséïne de formaline, la bentonite, le dioxyde de silicium et des échan-20 geurs d'ions. Comme lubrifiants, on peut utiliser par exemplei les glycols de polyéthylène, l'acide stéarique, les sels d'acide stéarique, tels que le stéarate de magnésium et le stéarate d'aluminium. Des substances tensio-actives appropriées sont par exemple les humidifiants, tels que le dioctylsulfèsuccinate de sodium, le lanzyl-25 sulfate de sodium, le polyoxyéthylène s'orbitan monolanzeate, lés éthers de polyoxyéthylène alkyle et l'alcool de cétyloléyle sulfaté. Des solvants convenant â la préparation de produits injectables sont le chlorure de méthylène et l'alcool benzylique. Des comprimés ou des dragées conformes à l'invention s'ob-30 tiennent en mélangeant la substance active, dans la quantité requise, avec des véhicules solides, par exemple l'un des véhicules mentionnés ci-dessus,ainsi qur avec des substances auxiliaires, par exemple un amidon, un stéarate de maghésium et du talc. Le mélange ainsi obtenu est homogénéisé et transformé en comprimés ou en dragées. 35 Les comprimés et les dragées peuvent au besoin être munis d'une couchf/de sucre, contenant par exemple les composants suivants: talc, gélatine, gomme arabique, amidon, pomme de terre, saccharose et un colorant. A4, lieu du sucre, on peut utiliser une autre sub stance formatrice de pellicules, par exemple d3 1'éthylcellulose et 40 des polyacrylates. Des liquides injectables sJ-obtiennent par exemple en 71 07524 8 20ô5oô9 dissolvant les substances actives dans du chlorure de méthylène, en incorporant la solution dans de l'huile d'arachide et en évaporant ensuite le solvant. Des ampoules et des flacons sont remplis de la solution ainsi préparée, fermés et ensuite stérilisé» par chauffage pendant quelque 5 temps â une température de 120°C. L'invention sera expliquée ci-après â l'aide des exemples de réalisation suivants: EXEMPLE DE REALISATION I Préparation de 17c( -méUkoxy-1,2-méthylëne-9^S. 10^ -pregna-4.6-10 diène-3 «20-dione. 6n ajoute, tout en agitant, une quantité de 1,78 g de 17c(-hydroxy-1,2-méthylène-9/3 , 10o( -pregna-4,6-diène-3,20-dione dans 35 ml de diméthylformamide se*. On ajoute à la solution ainsi obtenue 17,5 ml d'iodure de méthyle et 3,56 g d'oxyde d^argent fraichement p£é-15 cipité. Le tout est agité pendant 70 heures à la température ambiante normale. Puis, l'ensemble est filtré, le filtrat est versé dans de l'eau et extrait à l'aide de 4 ^ 150 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est lavée à l'eau, séchée, filtrée et évaporée. Le résidu ainsi obtenu est chromâtographié à l'aide de 50 g de silicagel et élué â l'aide 20 de mélanges de chlorures de méthylène et d'acétone. Le résidu ainsi obtenu est cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther et fournit après aspiration du 17 3.20-dione. D'une façon analogue à celle mentionnée dans l'exemple de réalisation I, une quantité de 0,5 g de 17o(-hydroxy-1,2-méthylène, 9/2), 10c EXEMPLE DE REALISATION III Préparation d'éther de 1.2-méthyIène-17c^-hydroxy-9jfl. 10o^ - pregna-35 -4.6-diène-3.20-dione 17-tétrahydropyranvle. On ajoute 200 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 ml de benzène absolu à une solution agitée de 10 g de 1,2-méthylène-17û( --hydroxy- 9/g, 10«C -pregna-4,6-diène-3,20-dione dans 50 ml de chlorure de méthylène, tout en y introduisant de l'azote. Puis, on ajoute ,toutes les 40 10 minutes à la solution ainsi obtenue, 5 ml de dihydropyranne et 3 portions 71 07524 9 2085669 de chaque fois 1,66 ni. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante normale, on y ajoute 2 ml de dihydropyranne. Après un temps de réaction total de 5*5 heures, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. Les couches sont séparées, la couche aqueuse extraite une fois avec du chlorure de méthylène et la couche organique lavée successivement dans de l'eau, une solution à 5$ de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, le.résidu est cristallisé à partir d1 acétone.Lepodat/d» fusion de l'éther de- 1, 2-éthylène-17«>t-hydroxy--9/S. 10c 71 07524 2085669 RKVWBIClTIOirSi 1» Gompesés répondant à la formule générale formule dans laquelle représent# un atome dfhydrogène à liaison double eu un groupe hydrwy éthérifié eu estérifié et Rg un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atome* cL« carbone. 2. Composés répondant à la formula générale _R' formule dans laquelle R*g représente un groupe alcoiy comptant 1 à 3 10 atomes de carbone. 3. 1,2-méthylène—17o^ -«éthoxy—9t 10o^ —pregna~4,6-diène«» 3,20-dione» 4« 1,2-méthylène—17"^ —éthoxy«»9 3,20-dione» 15 5* 1,2-méthylène—17o( -tétrahydropyranyloxy—9^5 » 10^—pregna- -4,6-di ène-3,20—dione• 6. Procédé permettant de préparer des composés selon l'une des revendications 1 à 5» suivant des méthodes connues ou analogues pour la préparation de substances de ce genre. 20 7* Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce fue les composés sont préparés par réaction d*un composé répondant à la formule H, 0^ 71 07524 n 2085669 formule dans laquelle Rg a la susdite signification, avec du méthylide de diméthylsulfoxonium dans un solvant aprotique, de façon à former le composé 1,2-méthylène-correspondante 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les composés sont préparés par traitement d'un composé répondant à la formule OH formule dans laquelle R^ a la susdite signification, avec un agent d*éthérification, de façon à former un composé répondant à la formule 10 C = 0 R„ formule dans laquelle R^ et Rg ont la susdite significationo 9e Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les composés sont préparés par traitement d'un composé répondant à la formule CH, 15 formule dans laquelle Rg a la susdite signification, avec un agent d'alkylation ou d'acylation, de façon à former un composé répondant à la formule f!Tî CH, I 3 n = o 71 07524 12 2085669 formule dans laquelle R2 a la susdite signification et OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié. 10, Produit pharmaceutique caractérisé en ce qu'il contient comme substance active un composé selon l'une des revendications 1 à 5» 11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient xm composé oestrogène connu en soi»