-1- 2137838 La présente invention concerne des dérivés de la diazé-pine, en particulier des dérivés de la thiénodiazépine de la formule générale R~ R. H- CH, 10 \c ! R-, K 15 dans laquelle R^ représente un halogène ou un groupe nitro, représente de l'hydrogène ou un reste de formule -Cï^-X dans laquelle I représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle ou cycloalcoyle avec sa plus 4- atomes de carbone, un groupa hydroxyméthyle, ou méthoxy ou un groupe dialc oylamino-20 aéthyle comprenant au total au plus 5 atomes de carbone, et représente un groupe o-halophényle, o—trifluorométhylphényle ou o,o*-dihalophényle ou, si représente ua halogène, aussi le groupe o-nitrophényle, etr leurs sels. I»® terme "alcoyle" se rapporte à des restes hydrocarbo-nés à chaîne droite ou ramifiée saturés, et le terme "alcényle" se rapporte de façon, analogue à des restes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée gai contiennent une double liaison oléfiniqua. Sauf indication contraire il faut entendre sous "halogène" les 3Q quatre halogènes fluor, chlore, brome et iode. Si le substituant R^ représente un halogène il s'agit de préférence des halogènes chlore, brome et iode, le chlore étant préféré. Si R^ représente un groupe halophényle on préfère par contre les halogènes fluor et chlore. Si R^ représente un 55 0,0•-di&alapiiényl» il »ragit de préférence de deux atomes d'halogènes égaux et en particulier de deux atomes de fluor. R2 représente de préférence de l'hydrogène, des groupes méthyle, allyle, cyclepropylaéthyle, hydroxyéthyle, méthoxymèthyle et 72 17068 2137838 2-diéthylaminoéthyle, l'hydrogène et le groupe méthyle étant particulièrement préférés. Un composé particulièrement préféré est la 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiénoL2,3-e][1,4]diazépine-5 2-one. D'autres composés préférés sont la 5-(o~chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-thiéno-L2,5-e]j_1 ,4-]-diazépine-2-one; la 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-[2,3-e][1,4]-diazépine-2-one; 10 la 7-chloro-5-(2,6-difluoropliényl)-1,3-dihydro-2H- thiéno-[2,3-e][.1 ,4-j-diazépine-2-one; la 7-ckloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-nitropliényl)-2H-thiénoj_2,3-e][l ,4]-diazépine-2-one; la 5-(o-chlorophény1)-1,3-dihydro-7-iodo-1-méthyl-2H- 15 thiéno[2,3-«][1 ,4]-diazépine-2-one; la 5-(o-chlorophény1)—1,3-dihydro-1-mét hy 1-7-nitro-2H-thiéno-[2,3-e] T4] -diazépine-2-one ; la 7-chloro-1 »3-dihydro-1-mé-thyl-5-(o-trifluorométhyl-phényl)-2H-thiéno[2,3-e] [1 r^]-diazépi.ne-2—one ; 2Q les thiénodiazépine s de la formule I et leurs sels d'addition d'acides peuvent être préparés selon l'invention, en a) substituant en position. 7 un composé de la formule générale Rp 2-5 I S *- -c: ca2 11 — it I 30 R3 dans ou laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus h) en cyclisant un composé de la formule générale 72 17068 -3- 2137838 E. n-co-ch2-nh2 III G=0 R, 10 dans laquelle B^, Bg et E^ ont les significations données ci-dessus, ou c) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle représente un reste de la formule -CH^-X , en substituant en position 1 un composé de la formule générale 15 C — r 20 I-A dans laquelle E^ et ont les significations données ci-dessus, 25 et d) en convertissant,si on le désire, le composé obtenu en un sel. D'après la première variante du procédé de la présente invention on peut préparer des composés de la formule I ci-dessus 30 en substituant c'est-à-dire en halogénant ou nitrant en position 7 un composé non-substitué en 7, c'est-à-dire un composé de la formule II ci-dessus. On effectue l'halogénation du composé de la formule ii d'après une des méthodes connues pour les halogénations dans la 35 série des thiophènes par exemple avec du chlore, du brome ou de l'iode élémentaires, avec le chlorure de sulfuryle etc., les conditions de la réaction dépendant en premier lieu de la nature de l'agent halogénant choisi. On peut effectuer la réaction dans 72 17068 -4- 2137838 le cas d'une chloration avec du chlore élémentaire, par exemple dans uij&élange chloroforme/pyridine à la température ambiante ou à chaud. Dans le cas d'une bromation avec du brome on effectue la réaction par exemple dans le chloroforme à chaud, par exemple 5 à la température d'ébullition à reflux. Une iodation avec de l'iode élémentaire peut être effectuée par exemple dans le chloroforme et en présence d'oxyde de mercure à la température ambiante. Une chloration avec du chlorure de sulfuryle peut par exemple être exécutée dans le chloroforme ou dans l'acide acétique gla-10 cial à la température ambiante ou à chaud, par exemple à la température de reflux. On effectue la nitration d'un composéâe la formule II de façon habituelle, par exemple avec de l'acide nitrique ou avec des nitrates alcalins en.présence d'acide sulfurique, en 15 dissolvant le produit de départ,c'est-à-dire le composé de la formule II, dans de l'acide sulfurique concentré et en traitant la solution obtenue lentement avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique concentré. On opère avantageusement à des températures basses de l'ordre de -10° à environ +10° pour la 20 nitration des composés de la formule II. D'après la deuxième variante du procédé on peut préparer des composés de la formule I en cyclisant un composé de la formule III. On peut opérer cette cyclisation par chauffage des composés de la formule III dans un milieu organique. Pour obtenir 25 de bons résultats il faut opérer en présence d'un acide. On peut effectuer par exemple la cyclisation en chauffant à reflux à l'ébullition un composé de la formule III pendant plusieurs heures dans une solution d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, comme l'acide formique ou l'acide acétique dans un 30 alcanol inférieur, comme l'éthanol ou le n-propanol, ou pendant un temps relativement court (environ 5 minutes à une demi heure) dans un acide carboxylique aliphatiques inférieur comme l'acide acétique, l'acide isobutyrique ou l'acide pivalique. Les composés de la formule II ne doivent et ne peuvent 55 pas dans tous les cas être mis en oeuvre sous forme isolée parce qu'ils cyclisent souvent spontanément dans les conditions de réaction utilisées pour leur préparation. D'après une autre variante on obtient des composés de bad original 72 17068 5- 2137838 la formule I qui sont substitués en position 1 par un reste de la formule -CE^-X en substituant en position 1 un composé non-substitué en position 1 c'est-à-dire un composé de la formule I-A. L'introduction du substituant -Ci^-X dans les composés de 5 la formule I-A peut être faite par les méthodes connues, par exemple en convertissant d'abord le produit de départ non-substi-tué en position 1 de la formule I-A en un sel alcalin correspondant, par exemple avec des alcoxydes alcalins inférieurs, comme le méthylate de sodium, des hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde 10 de sodium, des hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, des amidures alcalins comme l'amidure de sodium etc. puis en traitant le sel alcalin obtenu -sans qu'il soit nécessaire de l'isoler-avec un agent d'alcoylation approprié, par exemple avec un composé de la formule générale 15 T - CH2 - X IV dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus et Y représente un groupe labile approprié. Des groupes de départ appropriés sont par exemple de chlore, le brome, l'iode, des groupes alcoylsulfonyloxy, comme 20 le groupe méthanesulfonyloxy, des groupes arylsuifonyloxy comme le groupe benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, bromobenzène-sulfonyloxy, etc. Un reste de formule X-CH^-SO^- convient également comae groupe labile, en particulier quand X représente de l'hydrogène ou un alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone. Comme 25 agent d'alcoylation on utilise pour cette variante par exemple de l'iodure de méthyle, du sulfate de diméthyle, du bromure d'allyle, du bromure de cyclopropylméthyle, du 2-bromoéthanol, de l'éther chlorodiméthylique, du chlorure de diéthylaminoéthyle etc. On effectue l'introduction du substituant -Cïï^-X 30 avantageusement en présence d'un solvant organique à la température ambiante ou à des températures au-dessus ou au-dessous de la température œnbiairte, de préférence entre environ 0° et 30°G. On peut par exemple procéder en chargeant le composé de la formule I-A dans la quantité calculée d'une solution alcoolique 35 d'un alcoxyde alcalin, par exemple dans une solution méthanolique de méthoxyde de sodium, en évaporant ensuite le solvant, en reprenant le sel alcalin du composé de la formule I-A dans un solvant organique inerte approprié, de préférence un solvant po 72 17068 -to- 2137838 laire comme le diméthylformamide, et en ajoutant ensuite l'agent d'alcoylation correspondant au substituant à introduire. La préparation du sel alcalin du composé de la formule I-A et son traitement avec l'agent d'alcoylation peut aussi être effectuée 5 - comme il a été dit - sans isolement du sel alcalin. On peut par exemple traiter le composé de la formule I-A dans un solvant organique inerte avec un alcoxyde alcalin ou un hydrure alcalin puis ajouter l'agent d'alcoylation; comme solvant conviennent par exemple le diméthylformamide, des hydrocarbures aromatiques, 10 comme le benzène, le toluène etc. On préfère le diméthylformamide. On peut convertir les composés de la formule I par traitement avec des acides minéraux ou organiques en leurs sels, en particulier en sels utilisables pharmaceutiquement. Des exemples d'acides qui forment des sels pharmaceutiquement utilisables 15 sont l'acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide méthane suif oui que, acide, benzèaesulfonique et acide p-toluènesulfonique, etc. Les composés de la formule I dans lesquels &2 représente de l'hydrogène peuvent en plus être transformés en les sels alcalins, par exemple sels sodiques. 20 La préparation des produits de départ de la formule II et III est résumée dans le schéma de réaction suivant dans lequel , R^ et X ont les significations données ci-dessus. on Nïï 6- ch2— cn vi schema des reaction ej— co—ch^ viii lej—co— ch2—cn vii ^c = o I E, xi Ej-CO-CHg—Br ix r3— co—c1 X ii s. jshcoch, XC=0 I e, xvii VI fo V] O ON a> I -a i xii xviii ro 00 00 S .nh-c0-CH2-c1 N 1 G =0 Hz xiii s n0-00-0h2-i ^C—0 XV . S JSH-00-0H2-®Ha \ C — O R, iii-a SCHEMA DES REACTIONS (suite) XI r HH-OO-oh2-OI - c=o R-; xii Y f / NH-C0-CH2-I =0 l . xiv S ^ ^HH-CO-GH^HHg GC \c ==0 xvi E, h n —co fX > \C z=N xvii CHgX V luT N -COCH, \c = 0 i3 xviii M/ f 2* N-C0-ûH2-carbobenzoxy * E, xix cr ^C = 0 ch2x N-CO-CH2-NH2 E* e T ch2 -x i ,N- C0-CH2-WH2 Y *3 CH2X Jï— CO xx ■ C —0 I E, iii-b vj IV) O o\ 00 I 0D I E, ii-a ^0 ==N' I Ex I\D b* OJ 00 V4 OO ii-b 72 170.68 -9- 21-37838 On convertit un nitrile de la formule V (qu'on peut obtenir par exemple à partir d'un dérivé de l'aniline correspondant par la réaction de Sandmeyer) par traitement avec l'acéto-nitrile et sodium (par exemple dans le benzène bouillant) en un 5 composé de la formule VI qui fournit par hydrolyse (par exemple avec de l'acide chlorhydrique concentré) un cyanure de phénacyle de la formule VII. On peut aussi convertir le nitrile de la formule V par une réaction de Grignard (par exemple avec du bromure de méthylmagnésium) suivie d'une hydrolyse en une méthyleétone 10 de la formule VTII qu'on brome dans le groupe méthyle (par exemple avec du brome dans le chloroforme en présence d'une trace de , Chlorure d1 alumi.nium) et on convertit le composé obtenu de la formule IX en le cyanure de phénacyle de la formule VII, par exemple par chauffage dans une solution alcoolique-aqueuse de 15 cyanure de potassium. Finalement on peut aussi préparer un bromure de phénacyle de la formule IX à partir d'un chlorure d'acide de la formule X (par exemple avec du diazométhjane et acide brom-hydrique) et puis le convertir - comme il est indiqué plus haut — en un cyanure de phénacyle de la formule VII. 20 On effectue la préparation de 1'aminocétone de la for— mule XI par traitement du cyanure de phénacyle de la formule VII avec l'a-fflercaptoacétaldéhyde qui se présente sous forme dimère solide comme 2,5-dihydroxy-1,4—dithiane. On effectue cette réac— tiers «r présence d'un solvant organique approprié (par exemple 25 3.*xm alcanol inférieur, comme l'éthanolT de diméthylformamide ou d'un éther cyclique comme le dioxane) et d'une base (par exespla un» aminé, comme la triéthylaminé, pipéridine, etc.) à er&aud (par exeaple à 50-60°C). On peut préparer les composés de la formule XII en 50 chloracétylant une aminocétone de la formule XI de façon connue, par exemple avec du chlorure de chloracétyle en présence d'un activant approprié &oœme le dioxane et d'une base comme 1a carbonate de potassium. On obtient des composés de la formule XIII en substi— 35 tuant un composé de la formule XII en position 4- du noyau thio-phène, c'est-à-dire en halogénant ou nitrant, en procédant de façon analogue aux méthodes décrites plus haut. Pour la préparation des composés des formules XIV et XV on échange dans un composé chloracétylé correspondant, c'est- 72 17068 -10- 2137838 à-dire dans un composé de la formule XII ou XIII, l'atome de' chlore dans la chaîne latérale.contre un atome d'iode,.par. exemple par chauffage avec de l'iodure de sodium dans l'acétone (Réaction de Finkelstein). ' 5 On peut préparer des composés des formules III-A et XVI en remplaçant dans un composé iodacétylé correspondant, c'est-à-dire dans un composé des formules XV ou XIV l'atome d'iode dans la chaîne latérale par un groupe amino ce qu'on peut effectuer par exemple dans de l'ammoniac liquide ou dans un mé-10 lange d'un solvant inerte organique comme le chlorure de méthylène et de l'ammoniac liquide ou aqueux concentré ce qui dure selon les conditions de réaction plusieurs heures à plusieurs jours. On peut obtenir des. composés de la formule II-A par T5 cyclisation des composés amino de la formule XVI et par substitution sur l'atome d'azote en position 1 en des composés de la formule II-B en procédant d'une façon analogue aux méthodes décrites plus haut. On peut aussi préparer des composés, de la formule II-B 20 à partir des aminocétones en acétylaat, en. introduisant dans le composé obtenu de la formule XVII le. substituant -CH^-X, par exemple de façon, analogue aux méthodes décrites plus haut pour la substitution de composés d* la formule I-a, et en éliminant dans le composé obtenu de la formule XVIII le groupe acétyle, 25 par exemple par hydrolyse acide. Dans le composé obtenu on introduit alors m reste carbobenzoxyglycine, par exemple avec du chlartrr© de carbobenzoxyglycine en présence d'une base, comme le carbonate de potassium» et on scinde dans le composé obtenu de la formule XIX le groupe carbobenzoxy, par exemple par traite-30 mentr avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial et on obtient un composé de. la formule XX mais qu'on n'isole généralement pas et qui cyclise spontanément en le composé correspondant de la formule II-B. Si le symbole X représente un groupe hydroxyméthyle il 35 peut être nécessaire de protéger le groupe laydroxy temporairement par un groupe protecteur et de scinder ensuite le groupe protecteur à une phase.de synthèse appropriée. 72 17068 -11- 2137838 Pour obtenir des composés de la formule III-B on peut effectuer, à une phase appropriée de la synthèse qu'on vient de décrire, une halogénation ou une nitration. Les composés des formules II, III, XI à XVI et XX sont 5 également compris dans l'invention. Les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement utilisables peuvent être utilisés comme relaxants musculaires et sédatifs (tranquilliseurs). Ainsi le composé 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-10 [2,5-e]['t»^]diaaépine-2-one présente dans l'essai sur bâton rotatif (souris) une de 20 mg/kg p.o., dans le test antipenté-trazole (souris) une APR2 q de 14 mg.kg p.o. et dans l'examen de la toxicité aiguë (souris) une de plus de 5000 mg/kg p.o. De même un composé, la 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-15 tM.éno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one présente dans l'essai sur bâton rotatif (souris) une HD^q de 5)7 mg/kg p.o., dans le test antipentétrazole (souris) une APBg q de 3,3 mg/kg p.o. et dans 1'examen de toxicité aiguë (sourisj une LD^q de plus de 5000 mg/ ïg p.o. Les eesais cités ont été effectués d'après les méthodes (20 standard bien connues. Les composés de la formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides utilisables pharmaceutiquement peuvent être convertis d'après des procédés connus en préparations pharmaceutiques, par exemple en comprimés, dragées, suppositoires, capsules, 25 solutions, suspensions, émulsions etc. Elles peuvent contenir à part les excipients usuels comme le lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, l'eau, les huiles végétales, les poly-alcoylèneglycols etc, aussi des agents de conservation et de " stabilisation, des mouillants et des émulsionnants, des sels 30 pour changer la pression osmotique, des tampons ou d'autres corps à activité thérapeutique. On peut éventuellement les stériliser ou les soumettre à d'autres opérations usuelles dans l'industrie pharmaceutique. Une unité de dosage pharmaceutique convenable peut 35 contenir d'environ 1 à 500 mg d'un des composés selon la présente invention. Des doses journalières appropriées pour l'administration per os sur des mammifères se situent entre environ 0,1 mg/kg jusqu'à environ 300 mg/kg; pour l'administration pa- 72 Î7068 -12- 2137838 rentérale à des mammifères la dose journalière appropriée est d'environ 0,1 mg/kg à environ 10 mg/kg. Il faut considérer ces doses uniquement comme exemples; le dosage spécifique doit dans chaque cas être adapté aux exigences individuelles des patients. 5 Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 On dissout 5 g (0,0181 mole) de 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one en agitant dans 10 20 ml d'acide acétique glacial et on coule goutte à goutte dans la solution 3 ml de chlorure de sulfuryle. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on neutralise avec la quantité calculée de bicarbonate de sodium. On essore le produit qui a précipité, on le lave avec de l'eau et avec du chlo-15 rure de méthylène. Après cristallisation dans l'éthanol on obtient la 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e] [1,4]diazépine-2-one sous, forme de cristaux blancs, P. 237° (dé-comp.). On prépare le produit de départ comme suit : 20 a) On met en suspension dans un ballon d'un litre à trois cols avec agitateur et ampoule à brome 112 g (0,62 mole) de cyanure d'o-chlorophénacyle et 47,5 g (0,62 mole) de 2,5-dihydroxy-1,4—thiâne dans 600 ml d'éthanol absolu et on chauffe à 35°• On ajoute alors lentement 33 ml de triéthylamine, on 25 chauffe à 55° et on maintient le milieu réactionnel pendant 20 heures à cette température. On verse ensuite le milieu réactionnel dans 6 litres d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique deux fois avec de l'acide chlorhydrique dilué, une fois avec de 1 ' eau., deux fois avec de 30 la lessive de soude diluée et encore deux fois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on fait cristalliser. Le 2-amino-3-(o-chlorobenzoyl)-thiophène jaunâtre cristallise dans l'éthanol après addition de charbon actif. 3?. 139-141°C b) On met en suspension dans une solution de 100 g 35 (0,42 mole) de 2-amino-3-(o-chlorobenzoyl)-thiophène dans 500 ml de dioxane absolu 100 g de carbonate de potassium anhydre. On ajoute en agitant fortement, en une portion, 120 ml de chlorure de chloracétyle; la température monte. On agite pendant 2 heures, 72 17068 ~13~ 2137838 on coule le mélange refroidi dans une solution de 150 g de carbonate de potassium dans 4 1 d'eau et on agite encore pendant 2 heures. On essore le produit jaune qui s'est séparé, on lave avec de l'eau à neutralité et on sèche à 50° dans le vide. Après 5 recristallisation dans l'éthanol on obtient le 2-chloracétylamino-3-(o-chlorobenzoyl)-thiophène sous forme de cristaux jaunâtres, F. 132-134°. c) On chauffe à reflux 127,8 g (0,4 mole) de 2-chloracé-tylamino-3-(o-chlorobenzoyl)-thiophène et 67,5 g d'iodure de so- 10 dium pendant 1 heure dans de l'acétone. On évapore dans le vide, puis on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium, on concentre et cristallise. On obtient du 3—(o— .chlorobenaoyl)-2-iodoacétylaminothiophèire coloré en jaune qui 15 après recrisfeallisation dans l'éthanol fond, à 89-92°. d) On dissout 25 g (0,061 mole) de 3-(o-chlorobenzoyl) 20 avec tme trompe à eau. On extrait la solution organique restante avec de l'eau.» on Bêche sur sulfate de sodium, on concentre, on ajoute de l'étàr«P et on extrait plusieurs fois avec de l'acide cfclorhyâriqt» Q,5N. On neutralise la phase chlorhydrique avec du Mcarbenatre de BOdium et on extrait plusieurs fois avec du chlo- 25 rare de aéttçflène; en sèche la phase chlorure de méthylène, on concentre et fait cristalliser. On obtient du 2-amino-acétylamino» 3-(o-dtlorobenzoyl)-thiophène ^aune clair, F. 158-160°. e) On dissout 106 g (0,36 mole) de 2-aminoacétylamino-3— (o-chlorobenzoyl)-thiophène dans 2,5 1 d'éthanol absolu, on 30 ajoute 6,5 Jnl d'acide formique et on chauffe pendant 20 heures à reflux. Après addition de charbon actif on fait encore bouillir pendant 10 iiinutes, on filtre et on évapore à sec dans le vide. On fait bouillir le produit brut avec du chlorure de méthylène, les produits secondaires passent en solution. Il reste la 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[.2,3-e][1,4]diazépine-2-one sous forme de produit blanc chromatographiquement pur. On concentre la liqueur-mère, on fait cristalliser et on obtient une nouvelle portion du produit, F. 222,5-224,5° (après recristallisation dans l'éthanol). 72 17068 -14- 2137838 Exemple 2 On dissout 0,0725 g (0,0025mole) de 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-thiéno[2,3-eJ[l ,4]diazépine-2-one dans 20 ml de chloroforme absolu et on coule dans cette solution 5 goutte à goutte 0,5 ml de chlorure de sulfuryle dans 5 ml de chloroforme absolu. On agite d'abord pendant une demi-heure à froid, on chauffe pendant 10 minutes à reflux, puis on agite avec du bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre. On peut amener l'huile obte-10 nue à cristalliser avec de l'éther. Après recristallisation dans le cyclohexane on obtient la 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-diitydro—1-méthyl-2H-thiénc£2,3-eJ[1,4]diazépine-2-one sous forme de cristaux blancs. F. 82-85°. On peut préparer le produit de départ comme suit : 15 On dissout 5 g (0,018 mole) de 5-(o-chlorophényl)- 1,3-dihydro-2H-t.h1,éno(.2,3-e][l ,4]diazépine-2-one dans 18,8 ml d'une solution mé thanoli que de méthylate de sodium 1N, on évapore dans le vide à sec, on reprend le résidu dans 29,3 ml de diméthylformamide absolu et on ajoute 2,64- g d'iodure de méthyle; 20 on obtient avec un léger échauffe ment une solution limpide. Après un repos de £ heures on concentre dans le vide, on ajoute de l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On extrait la phase organique plusieurs fois avec une lessive de soude 0,5H, on lave avec de l'eau à neutralité, on sèche 25 et on évapore. On amène le résidu à cristalliser par addition d'un peu d'éther. On recristallise dans le mélange cyclohexane-éthanol et on obtient la 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépittie-2-one sous forme de cristaux blancs, F. 112-114°. 30 Exemple 5 On dissout 1 g de 5-(o~chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-[2».3-e][1,4]diazépine-£«©ne dans 30 ml de chloroforme abs. chaud. On coule dans la solution en agitant et à l'ébullition à reflux goutte à goutte 0,66 g de brome, dissous dans 30 ml de 35 chloroforme, et on fait bouillir encore pendant 15 minutes à reflux. On agite la solution avec un mélange d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de thiosulfate de sodium à neutralité, on sépare la phase aqueuse, on sèche et on évapore. On re 72 17068 -15- 2137838 cristallise le résidu dans l'éthanol et on obtient la 7-bromo-5-( o-chlorophény1 ) -1,3-dihydro-2H-thi éno[2,3-e][1 ,4]diazépine -2-oae, P. 248° (décomposition). Exemple 4 5 On dissout 0,5 g de 5-(o-chlorophényl)-1 ^-dihydro^H- thiénoj^^-eltl ,4]diazépine-2-one dans 15 ml de chloroforme absolu. On ajoute en agitant à la température ambiante alternativement par petites portions en tout 0,33 g d'oxyde de mercure ^auxie et 0,4-9 g d'iode. On agite encore pendant 10 minutes, on 10 essore l'oxyde de mercure et on rince avec du chloroforme chaud. On agite la phase chloroforme avec une solution de bicarbonate de-sodium et thiosulfate de sodium jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore. On recristallise le résidu dans le dioxane et on obtient la 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-?-iodo-2H-thiéno-15 [2,3-e][1,43diazépine-2-one, P. 214-216° . Exemple 5 On coule goutte à goutte dans une solution de 36 ml de chlorure de sulfuryle dans 120 ml d'acide acétique glacial à la température ambiante en agitant 11,9 g de 5-(o-fluorophényl)-20 1,5-diliydro-2H-thiério[2,3-e][1,4jdiazépine-2-one dissous dans 120 ml d'acide acétique glacial. On agite encore pendant une demi-heure, on distille l'acide acétique dans le vide à 25° et on neutralise le réBidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On filtre le précipité, on le lave et on sèche. On 25 fait bouillir la poudre brune obtenue dans du chlorure de méthylène et on recristallise dans l'éthanol. On obtient la 7-chloro-5-(o-f ItLorophény 1 )-1 ,3-dihydro-2H-thiéno-[2,3-e][l ,4]diazépine-2-one, P. 256-259°. On peut préparer le produit de départ comme suit : 30 a) On disperse finement avec un agitateur Hershberg 10,9 g de sodium dans 180 ml de xylène absolu bouillant. Après le refroidissement on remplace le xylène par 300 ml de benzène absolu, on chauffe à l'ébullition et on coule dans la suspension un mélange dè 27,6 g de o-fluorobenzonitrile, 20,5 g d'acéto-35 nitrile et 120 ml de benzène absolu rapidement de façon que la solution continue à bouillir sans autre apport de chaleur. On fait encore bouillir pendant 4 heures à reflux et on agite pendant la nuit à la température ambiante. On filtre le précipité 72 17068 -16- 2137836 brun clair, on le lave avec du benzène absolu et on l'agite avetf"' 300 ml d'éther. On ajoute alors assez d'eau lentement pour que le précipité se dissolve et qu'il se forme une phase aqueuse. On sépare la phase éther, on la sèche et on évapore. On isole du 5 résidu par distillation à 0,3 mm Hg et à 135° le o-fluorobenzo-acétonitrile. b) On dissout 22,6 g d'o-fluorobenzoacétonitrile en agitant dans 70 ml d'acide chlorhydrique concentré. Il se forme après quelques minutes un précipité blanc qu'on filtre, lave à 10 l'eau et dissout dans le chlorure de méthylène. On sèche la solution obtenue avec du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient comme résidu le cyanure de o-fluorophénacyle, ï1. 53° ♦ Par dilution du filtrat chlorhydrique et extraction avec du chlorure de méthylène on obtient une nouvelle portion de cyanure de 15 o-fluorophénacyle. c) On dissout 20,9 g de cyanure de o-fluorophénacyle dans 53 ml d'éthanol absolu et on charge dans cette solution 9,7 g de 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane. En agitant constamment on coule dans cette solution goutte à goutte 5»3 ml de tri éthylami ne 20 à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 50°. On agite encore pendant 15 heures à 50°. On refroidit la solution et on filtre. On agite le filtrat avec du charbon actif, on filtre et on reprend dans quatre fois sa quantité d'acide chlorhydrique 1F et chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, 25 on la lave avec de l'acide chlorhydrique 1N, puis avec de l'eau, deux fois avec de la lessive de soude 1N et puis à nouveau avec de l'eau (contenant un peu d'acide acétique) jusqu'à neutralité. On évapore la phase organique et on digère le résidu dans très peu de chlorure de méthylène. On obtient le 2-amino-3-(o-fluoro-30 benzoyl)-thiophène sous forme de cristaux jaune-clair qui fondent après recristallisation dans le benzène à 144-146°. d) On dissout 16,7 g de 2-amino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène dans 85 ml de dioxane absolu, on agite avec 15 g de carbonate de potassium et on ajoute en une fois 26 ml de chlorure 35 de chloracétyle. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante et on verse dans une solution de 30 g de carbonate de potassium dans 850 ml d'eau. On fait cristalliser l'huile qui s'est séparée; on filtre le résidu, on le dissout dans du 72 17068 -17- 2137838 chlorure de méthylène et on sèche sur sulfate de sodium. On obtient par évaporation du solvant le 2-chloracétylamino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène qu'on peut utiliser pour les réactions suivantes sans autre purification. Les cristaux incolores fon-5 dent après recristallisation dans l'éthanol à 94-95°• e) On fait bouillir 22,1 g de 2-chloracétylamino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène dans 220 ml d'acétone avec 13,3 g d'io-dure de sodium pendant 1 heure à reflux. On évapore le solvant dans le vide, on répartit le résidu entre du chlorure de méthy-10 lène et de l'eau, contenant du thiosulfate de sodium, on sépare la phase organique et on l'évaporé. On peut utiliser la 3-(o-fluorobenzoyl)-2-iodoacétylaminothiophène obtenu comme produit brut pour la phase suivante. Le point de fusion, est après recris-• tallisation dans l'éthanol 14-9-151°. 15 f) On dissout 28,2 g de 3-(o-fluorobenzoyl)-2-iodo- acétylamino-thiophène dans 280 ml de chlorure de méthylène, et ajoute 280 ml d'ammoniac aqueux concentré. On remue pendant deux jours et demie lentement de façon que les deux couches ne se mélangent pas. Puis on lave la couche organique à neutralité 20 et on. l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 0,2 N. On neutralise la solution acide avec du bicarbonate de sodium et on extrait 1® 2-aminoacétylamino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène libéré avec du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène les cristaux incolores fondent à 128-129°. 25 ff? On fait bouillir 14,3 g de 2-aminoacétylamino-3-(o- f luorobensEgi)-thiophène dans 286 ml d'acide acétique glacial pendant 15 minutes à reflux. On distille l'acide acétique dans le vide et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 0,2IT et benzène. On lave la phase chlorhydrique plusieurs fois 30 avec du benzène, on neutralise avec du bicarbonate de sodium, on extrait le précipité formé avec du chlorure de méthylène. On obtient la 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e][l,4]-diazépine-2-one, F. 196-199° (après recristallisation dans l'éthanol). 35 Exemple 6, On coule goutte à goutte une solution de 1,72 g de 5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-eJ[l,4]diazé-pine-2-one dans 15 ml d'acide acétique glacial à 20° dans une 72 17068 -18- 2137838 solution de 4,5 ml de chlorure de sulfuryle dans 15 ml d'acide acétique glacial. Après la fin de l'addition on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante puis on concentre dans le vide. On neutralise la solution concentrée avec une so-5 lution de bicarbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution dans le chlorure de méthylène et on évapore. Le résidu cristallin est constitué par la 7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-[2,3-e][_1,4]-diazépine-2-one. On peut recristalliser le produit dans l'éthanol 10 et on obtient les aiguilles incolores, F. 245-247°. On peut préparer le produit de départ comme suit : a) On dissout 46 g de 2*,6'-difluoroacétophénone dans 110 ml de chloroforme-absolu, on ajoute une pincée de chlorure d'aluminium anhydre, on chauffe à 40° et on coule dans la solu-tion en une heure une solution, de 47 g de brome dans 250 ml de chloroforme absolu- A la fin de l'addition on laisse reposer encore pendant 10 minutes puis on. évapore dans le vide. On dissout la 2-b^OIao-2, ,6*-difluoro-acétophén.one résiduaire brun-clair, huileuse, dans 235 œlL d'étitanol et on ajoute en agitant une so- 20 lution de 59 g de cyanure de potassium dans 180 ml d'eau. On chauffe le mélange trouble à 50° et on maintient pendant une heure à cette température- On ajoute à la solution devenue claire 1 litre d'eau, on agite avec du charbon actif et on filtre. On agite le filtrat encore une fois avec un peu de char-25 bon actif, on filtre et on. acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le cyanure de 2',6'-difluorophénacyle précipite, F. 54-55°• Par recristallisatian dans l'éther le point de fusion ne s'élève pas. Par extraction à l'éther de la phase aqueuse acide on peut encore retirer d'autres portions de cyanure de 2',6'-30 difluorophénacyle. b) On dissout 34 g de cyanure de 2',6'-difluorophénacyle dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 14,5 g de 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane, puis 9,5 ml de triéthylamine, la température monte légèrement et le 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane passe 35 lentement en solution. On agite pendant 20 heures à 50° puis on verse dans 1,5 litre d'eau et extrait à l'éther. On lave la couche éther plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de la lessive de soude 2N, on lave à l'eau, on sèche et on 72 17061F -19- 213783.8 évapore. Le résidu, le 2-amino-3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène peut être utilisé sans autre purification pour la phase suivante. BecriBtallisé dâns l'éthanol il fond à 130-133°. c) On dissout 24 g de 2-amino-3-(2,6-difluorobenzoyl)-5 thiophène "brut dans 120 ml de dioxane absolu, on ajoute 24 g de carbonate de potassium anhydre et 29 ml de chloruré de chlor-acétyle. On agite pendant 3 heures à 50°, puis on refroidit, on verse dans 1 litre d'une solution à 4 % de carbonate de potassium et on agite pendant une heure. On filtre le 2-chloracétylamino-10 3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène qui a précipité sous forme cristalline, on lave à l'eau et on recristallise dans l'éthanol, F, 143-144°. d) On fait bouillir à reflux 27 g de 2-chloracétyl-asuLno-3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène dans 300 ml d'acétone 15 abBolu avec 15 g d'iodure de sodium pendant 1 heure. On évapore dans le vide, on reprend le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène et on agite avec un peu de thiosulfate de sodium, on sépare la couche organique, on la sèche et on évapore. Le résidu, le 3-(2,6-difluorobenzoyl)-2-iodo-acétylaffiinothiophène 20- peut être utilisé sans autre purification pour la phase suivante. Après récristalliaation dans l'éthanol le point de fusion est 157-159°. e) Oâ charge 26 g de 3-(2,6-difluorobenzoyl)-2-iodo-acçtylamino-thiophène en éditant dans 500 ml d'ammoniac liquide. 25 On maintient à reflux pendant 5 heures, on évapore à sec dans 1© vide et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et d'eau. On sépare la phase organique, on l'agite avec de l'acide chlorhydrique 0,25 et on ajoute de l'éther jusqu'à ce que la couche organique surnage la couche aqueuse et on sépare la couche 30 aqueuse. On agite la phase organique encore plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 0,2N, on neutralise les extraits chlorhydrique s aqueux avec du bicarbonate de sodium, et on extrait le 2-aminoacétylamino-3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène qui a précipité, avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution 35 dans le chlorure de méthylène et on évapore.On peut utiliser le produit sans autre purification dans la phase suivante. Après recristallisation dans le méthanol le point de fusion est 145-148® . 72 17068 "20" 2137838 f) On fait bouillir une solution de 3,8 g de 2-amino-acétylaTm*.no-3-(2,6-dif luorobenzoyl)- thiophène dans 76 ml d'acide isobutyrique pendant 8 minutes à reflux, puis on refroidit et verse dans une solution de bicarbonate de sodium; on extrait le 5 mélange avec du chlorure de méthylène.On sépare la phase chlorure de méthylène, on l'agite avec de l'acide chlorhydrique 2N et on ajoute de l'éther jusqu'à ce que la phase organique surnage sur la phase aqueuse. On sépare la phase aqueuse chlorhydrique, on extrait encore plusieurs fois la phase organique 10 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on neutralise les phases aqueuses acides réunies avec du bicarbonate de sodium. La 5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno£2,3-e][l,4]diazépine-2-one qui précipite est extraite avec beaucoup de chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène et on évapore. On 15 filtre les cristaux qui précipitent et on lave avec du chlorure de méthylène; F. 235-237°• Exemple 7 On dissout 19,5 g de 1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one en chauffant dans 220 ml d'a-20 cide acétique glacial 100 %, on refroidit et on coule la solution goutte à goutte en une heure dans une solution de 16 ml de chlorure de sulfuryle dans 170 ml d'acide acétique glacial à 100 %, en maintenant la température entre 15 et 20°. Après une autre heure d'agitation on évapore dans le vide en ne dépassant pas une 25 température du bain de 35°. On reprend le résidu dans 1,3 1 de chlorure de méthylène et 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 % additionnée de 3 ml d'ammoniac concentré. On agite et on sépare la phase organique, on agite encore une fois avec 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 % contenant 30 3 ml d'ammoniac concentré, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre à 100 ml et on laisse cristalliser à la glacière. On filtre les cristaux qui ont précipité, on digère avec un peu de chlorure de méthylène glacé, on filtre et on sèche. On obtient ainsi la 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno-35 [2,3-e][1,4]diazépine-2-one, P. 253-254°, pure au point de vue chromât0graphie en couche mince (gel de silice/éther). Le produit de départ peut être préparé comme suit : a) On dissout 81 g de o-nitroacétophénone dans 200 ml 72 17068 ■21- 2137838 de chloroforme absolu, on ajoute une pincée de chlorure d'aluminium anhydre, et on coule dans cette solution en agitant une solution de 101 g de brome dans 200 ml de chloroforme absolu. Après peu de temps il y a décoloration et dégagement d'acide 5 bromhydrique. Après une demi heure l'addition est terminée, on chauffe encore 15 minutes à 50° et on concentre dans le vide d'une trompe à eau à sec. Le bromure de o-nitro-phénacyle d'abord huileux est additionné dans le même récipient de 580 ml d'éthanol à 96 % ce qui provoque la cristallisation. On chauffe 10 à 40-50°, le produit se dissout et on ajoute une solution de 102 g de cyanure de potassium dans 365 ml d'eau de façonqie la température ne dépasse pas 60°. Après 1 1/2 heure d'agitation à 50° (pendant lesquelles il se forme quelques fois un dépôt qui repasse ensuite de nouveau en solution) on dilue avec 2 1 d'eau, 15 on agite avec 50 g de charbon actif, on essore et on répète l'opération avec encore 50 g de charbon actif. On acidifie le filtrat jaune à brun-jaune avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 2, on essore le cyanure de o-nitrophénacyle qui a précipité cristallin jaune à brun-jaune et on lave deux fois avec 20 de l'eau et deux fois avec un peu d'éthanol glacé. Le produit obtenu est après séchage assez pur pour les opérations ultérieures. Le point de fusion est 101-105°- h) On dissout 198 g de cyanure de o—nitrophénacyle 400 sX de dioxane absolu, on y met en suspension 79*2 g 25 de 2,5-dihjdroxy-1,4-dithiane et on y coule en 10 minutes en agitant 7© nil de triéthylaminé. La température monte de 20° et le 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane passe lentement en solution. Dès que la température commence à baisser on fait bouillir à reflux pendant une demi heure puis on évapore dans le vide d'une 30 trompe à eau. On dissout le résidu huileux dans 2 1 de chlorure de méthylène et on extrait la solution deux fois avec des portions de 1 litre d'acide chlorhydrique 2N et trois fois avec des portions de 1 litre de lessive de soude 2N. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore. Si le résidu 35 tauileux ne cristallise pas de lui-même, on ajoute 20 ml de chlorure de méthylène, on amorce avec des cristaux et on fait cristalliser. On refroidit le gâteau cristallin à -30°, on essore à fond, on digère une fois avec un peu de chlorure de méthylène 72 17068 2137838 refroidi à -30° et on essore à nouveau. Le 2-amino-3-(o-nitrois enzoyl)-thiophène obtenu est assez pur pour les réactions suivantes. F. 114-116°. c) On dissout 150 g de 2-amino-3-(o-nitrobenzoyl)- 5 thiophène dans 700 ml de dioxane absolu, on ajoute 150 g de carbonate de potassium calciné et on coule dans la solution en agitant en 30 minutes 181 ml de chlorure de chloracétyle. La température ne doit pas dépasser 60°. Après l'addition on agite encore pendant 2 heures et on verse alors lentement en agitant énergi-10 quement dans 4 1 d'une solution à 10 % de carbonate de potassium. On agite encore pendant une demi heure puis on essore le produit gui a cristallisé en gros morceaux, on triture dans le mortier avec de l'eau et on lave bien à l'eau. Le 2-chloracétylamino-3-(o-nitrobenzoyl)-thiophène obtenu est séché et fond alors à 163-15 165°. Le produit peut être utilisé pour la phase suivante sans autre purification. d) On fait bouillir 148 g de 2-chloracétylamino-3-(o-m.trobenzoy-1)—•thiophène avec 71 g d'iodure de sodium dans 1,5 1 d'acétone pendant 1 heure à reflux. On évapore dans le vide, on 2Q ajoute au résidu 2 1 de chlorure de méthylène et 2 1 d'ammoniac aqueux concentré et on agite le mélange en vase clos pendant 48 heures de façon que les couches ne se mélangent pas. Après la fin 4# la réaction on sépare les couches et on extrait la phase aqueuse encore deux fais avec 200 ml de chlorure de méthy-25 lène. On amène les phases organiques réunies à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique concentré en agitant fortement, on ajoute 145 ml d'acide chlorhydrique concentré et 300 ml d'eau, on mélange bien et on laisse cristalliser dans la glacière pendant une nuit. On filtre les cristaux, on lave avec un peu de chlo-30 rare de «téthylène et" avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, on met en suspension dans 1 litre de chlorure de méthylène eijôn agite avec 1 litre d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et 10 ml d'ammoniac concentré jusqu'à ce que tout ait passé en solution. On sépare la phase organique et on extrait encore 35 nne fois la phase aqueuse avec 2QQ ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium et on évapore. On obtient comme résidu le 2-aminoacétylamino-3-(o-nitrobenzoyl)-thiophène pur, F. 184-185°. 72 17068 "25~ 2137838 e) On charge autant que possible en une seule fois 75 g de 2-aminoacétylamino-3-(o-nitrobenzoyl)-thiophène dans 1,5 1 d'acide isobutyrique bouillant en agitant bien et on fait bouillir pendant 4 minutes à reflux. On refroidit aussi rapide-5 ment que possible, on décante du précipité qui se dépose et on évapore la solution dans le vide. Le résidu de 1'évaporation et le précipité sont dissous, éventuellement à chaud, dans 800 ml de chlorure de méthylène, on lave la solution avec 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium à neutralité, on sépare 10 la phase organique et on agite tout de suite avec 10 g de charbon actif pendant 10 minutes. On filtre le sulfate de sodium et le charbon actif, on agite le filtrat avec 500 ml d'acide chlorhydrique 2F et on laisse cristalliser le chlorhydrate pendant une nuit dans la glacière. On filtre le chlorhydrate, on le lave avec 15 un peu de chlorure de méthylène et avec de l'acide chlorhydrique 2H, on met en suspension dans 800 ml de chlorure de méthylène et ; on agite avec 800 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 10 ml d'ammoniac concentré jusqu'à ce que tout ait passé en solution. On sépare la couche organique et on extrait la 20 couche aqueuse avec 100 ml de chlorure de méthylène, on sèche les couches organiques réunies sur du sulfate de sodium et on évapore. Le résidu est la 1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno[2,3-e][l,4jdiazépine-2-one brute. Après digestion avec du chlorure de méthylène glacé on obtient un produit pur, F. 255-25 257°. Exemple 8 On charge 9,14 g de 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiénoL2,3-eJ[1,4]diazépine-2-one dans 45 ml d'acide sulfurique concentré à 0°. On refroidit à -10° et on coule dans le mélange 30 en 25 minutes un mélange de 2,2 ml d'acide nitrique (16,45N) et 4,7 ml d'acide sulfurique concentré. Après une agitation de 25 minutes entre 0° et -5° on verse sur de l'eau glacée et on neutralise avec du bicarbonate de sodium solide. On filtre le précipité, avec de l'éthanol, avec de l'eau et de nouveau avec 35 de l'éthanol plusieurs fois et on cristallise dans le dioxane. On obtient la 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-thiéno-[2,3-e][1,4]diazépine-2-one sous forme de cristaux fins jaunes, F. 269° (décomposition). 72 17068 -24-- 2137838 Exemple 9 On dissout 0,725 g (0,0025 mole) de 5-(o-chlorophényl) 1,3-dihydro-1-méthyl-2H-th.iénoj_2,3-e][l ,4-]diazépine-2-one à 0° dans 5 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit à -10° et 5 on ajoute à cette température lentement un mélange de 0,167 ml d'acide nitrique concentré. (D = 1,42) et 0,265 ml d'acide sulfu rique concentré. On agite le mélange encore pendant 25 minutes à -5° à 0° et on verse dans 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. Le produit précipité est essoré et lavé à neutralité. 10 On obtient la 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one sous forme d'un produit jaune presque pur. Par recristallisation dans l'éthanol et le benzène avec du charbon actif on obtient un produit pur, F. 162-165°. 15 Exemple 10 On dissout 1,5 g de 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3— dihydro-2H-thiéno[2,3-e][1,4-]diazépine-2-one dans 5,5 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1U en agitant à froid, puis on distille le méthanol dans le vide à la tempéra-20 ture ambiante et on reprend le résidu dans 5*5 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,38 ml d'iodure de méthyle, on agite jusqu'à dissolution complète, on laisse reposer pendant 1 heure, on distille le diméthylformamide dans le vide et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et de la lessive de soude 25 2N. On lave la phase organique avec de la lessive de soude 2ÏT, puis avec de l'eau, on sèche et on évapore. On fait bouillir le résidu dans le cyclohexane avec ducharbon actif,on filtre et on évapore. On obtient la 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-di-hydro-1-méthyl-2H-thiénoj_2,3-e][l ,4-]diazépine-2-one, F. 97-98°. 30 Exemple 11 On coule goutte à goutte dans une solution de 4 ml de chlorure de sulfuryle dans 10 ml d'acide acétique glacial à la température ambiante une solution de 1,1 g de 5-(o-fluorophényl) 1,3-dihydro-1 -méthyl-2H-thiéno[ 2,3-ej [1,4-]diazépine-2-one dans 35 10 ml d'acide acétique glacial. On agite encore pendant une demi heure et on distille l'acide acétique dans le vide à 25°. On neu tralise le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on filtre le précipité, on lave et on sèche. Pour la pu 72 17068 -25- 2137838 rification on dissout le produit dans le cyclohexane, on fait ■bouillir avec du charbon actif, on filtre et on évapore. On obtient la 7-chloro-5-(o-fluoroph"nyl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-thiéno[2,3-e]|_1,4]diazépine-2-one, qu'on purifie par une nou-5 velle cristallisation dans le cyclohexane et qui fond alors à 97-98°. Le produit de départ peut être préparé comme suit : On dissout 5,2 g de 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one dans 21 ml d'une solution mé-10 thanolique de méthylate de sodium 1N, on distille le méthanol à la température ambiante et sèche le résidu dans le vide. On dissout le produit dans 21 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,5 ml d'iodure de méthyle et on laisse reposer pendant 1 heure. On distille le diméthylformamide dans le vide et on reprend le 15 résidu dans le chlorure de méthylène et la lessive de soude 2N, On sépare la phase organique, on lave avec de la lessive de soude 2M et aveô de l'eau, on dilue avec cinq fois la quantité de benzène, et on extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la phase chlorhydrique et on neutralise avec du bicarbo-20 nate de sodium., on extrait le précipité avec du benzène et on filtre la solution benzénique sur une colonne de gel de silice et on évapore. La 5-(o—fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-[2,3-e][1,4-]diazépine-2-one obtenue est purifiée par cristallisation dans le cyclohexaae et fond alors à 113-116°• 25 Exemple ,12 On dissout 2,4 g de 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one dans 18 ml d'acide sulfurique concentré à une température de -5 à 0° puis on coule dans la solution un mélange de 0,63 ml d'acide nitrique 16,4-5N et 30 1 ml d'acide sulfurique concentré à -10° en agitant. On agite encore pendant 30 minutes à -5 à 0° et on verse sur 200 ml d'eau glacée. On décompose le sulfate qui s'est séparé avec une solution de bicarbonate de sodium, on filtre le précipité et on re-cristallise dans l'éthanol. On obtient la 5-(o-fluorophényl)-1,3-35 4ihydro-7-nitro-2H-tlaiéno|_2,3-e][1,4]diazépine-2-one, F. 258- 259°. Exemple 13 On dissout 1,1 g de 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-1- 72 17068 -26- 2137838 méthyl-2H-thiénoj_ Exemple 14 On dissout 1,64 g de 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-nitro- Exemple 15 On dissout 0,322 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitro-phényl)-2H-thiénô|.2,3-e]Ll ,4]diazépine-2-one dans 0,9 ml d'une 30 solution méthanolique de méthylate de sodium 1,22N, cm évapore dans le vide à sec et on reprend le résidu dans 1,8 ml de dimé-thylformamide absolu. On ajoute 0?Q4 ml d'iodure de méthyle, il y a un léger échauffement et la solution devient claire. Après un repos de deux heures on concentre dans le vide, on ajoute de 35 l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique plusieurs fois avec de la lessive de soude 0,5N, on lave à neutralité avec de l'eau, on sèche et on évapore. On fait cristalliser le résidu et on obtient la 72 17068 "~1~ 2137838 7-chloro-l ,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno[2,3-e]-[1,4]diazépine-2-one. On peut purifier le produit par recristalli sation dans le méthanol et il fond alors à 145-14-7°. Exemple 16 5 On fait bouillir 0,3 g de 2-aminoacétylamino-5-chloro- 3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène dans 1 ml d'acide pivalique pendant 8 minutes à reflux. On neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On ajoute à la phase organique de l'acide chlorhydrique 10 2N et ensuite assez d'éther pour que la phase organique surnage sur la phase aqueuse, et on extrait plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 2S. On lave les phases chlorhydriques aqueuses réunies avec de l'éther et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On extrait le produit précipité avec du chlorure de mé-1$ thylène et on évapore la phase organique. On peut recristalliser la 7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e] [i,4]diaeépine-2-0ne dans l'éthanol. Le produit fond alors à 245-247°. On peut préparer le produit de départ comme suit : 20 a) On dissout 3 g de 2-chlorac étylamino-3-(2,6-di- fluorohenzoyl)-thi ophène dans 20 ml de chloroforme absolu et on ajoute en agitant 2,2 ml de chlorure de sulfuryle dans 10 ml de chloroforme. Après 1 heure on lave à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique et 23 on évapore. On recristallise le résidu dans l'éthanol et on obtient le 5-chloro-2-chloracétylamino-3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène, F. 162-163°. b) On dissout 1,5 g de 5-chloro-2-chloracétylamino-3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène dans 20 ml d'acétone, on ajoute 30 0,75 g d'iodure de sodium et on fait bouillir à reflux. On évapore dans le vide, on reprend le résidu dans chlorure de méthylène-eau et on ajoute un peu de thiosulfate de sodium, on sépare la phase organique, on sèche et on évapore. On obtient le 5-chloro-3-(2,6-difluorobenzoyl)-2-iodoacétylaminothiophène. On 35 peut recristalliser le produit dans l'éthanol et il fond alors à 143-145°. c) On dissout 1,4 g de 5-chloro-3-(2,6-difluorobenzoyl) 2-iodacétylaminothiophène dans 10 ml de chlorure de méthylène. On 72 17068 -28- 2137838 ajoute à la solution 60 ml d'ammoniac concentré et on remue pendant 50 heures à la température ambiante de façon que les couches ne se mélangent pas. On sépare dans un entonnoir à décantation, on lave la phase aqueuse avec de l'eau et avec de l'a-5 cide chlorhydrique 2N et on ajoute de l'éther jusqu'à ce que la phase organique surnage sur la couche aqueuse, puis on extrait plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 2N. On lave les phases aqueuses acides réunies avec de l'éther et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On extrait le produit précipité 10 avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase chlorure de méthylène et on évapore. On obtient le 2-aminoacétylamino-5-chloro-3-(2,6-difluorobenzoyl)-thiophène. On peut recristalliser le produit dans l'éther et il fond alors à 14-9-151°. Exemple 17 15 On dissout 11,12 g de 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro- 7-iodo-2H-thiéno[2,3-e][l ,4-]diazépine-2-one dans 28,4- ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1N. On évapore dans le vide à sec, on reprend le résidu dans 50 ml de diméthylformamide absolu et on ajoute 1,8 ml d'iodure de méthyle. La 20 solution chauffe un peu; on laisse au repos pendant 1 heure. On évapore dans le vide, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et de la lessive de soude 2N, on agite la couche organique plusieurs fois avec la lessive de soude 2N, on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N et de l'éther jusqu'à ce que la 25 couche organique surnage sur la couche aqueuse. On agite la couche organique plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 2ïf et on neutralise les phases aqueuses chlorhydriques réunies avec du bicarbonate de sodium. On extrait le produit précipité avec de l'éther, on sèche l'extrait éthéré et on évapore. L'huile qui 30 cristallise ensuite est recristallisée dans l'éther. On obtient la 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iod0-1-méthyl-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one, F. 117-118°. Exemple 18 On dissout 1,0 g de 5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-35 2H-thiéno[2,3-e][1,4-]diazépine-2-one à 0° dans 7 ml d'acide sulfurique concentré, et on coule dans la solution refroidie à -10° un mélange de 0,24 ml d'acide nitrique (D = 1,4-2) et 0,40 ml d'acide sulfurique concentré en maintenant la température à -10°. 72 17068 -29- 2137838 Après une agitation pendant 15 minutes on verse sur de l'eau glacée, on neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium et on essore les cristaux précipités. On peut recristalliser la 5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-thiéno[2,3-e][l,4] 5 diazépine-2-one dans le dioxane. Elle fond alors à 268-269°. Exemple 19 On dissout 1,0 g de 5-(2,6-difluorophényl)-1,3-di-hydro-1-méthyl-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one à 0° dans 7 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit la solution à 10 -10° et on coule goutte à goutte un mélange de 0,23 ml d'acide nitrique (D = 1,42) et 0,37 ml d'acide sulfurique concentré en maintenant la température à -10°. Après 15 minutes d'agitation on verse sur de l'eau glacée, on neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium et on filtre les cristaux qui précipitent. 15 On peut recristalliser la 5-(2,6-difluorophény1)-1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one obtenue dans le dioxane. Elle fond alors à 224-225°. On peut préparer le produit de départ comme suit : On dissout 4 g de 5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-20 2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one dans 15»3 ml d'une solution méthanolique de aéthylate de sodium 1N, puis on évapore la solution dans le vide à sec, on reprend le résidu dans 25 ml de di— mé-Hiylformamide absolu et on ajoute 2,6 g d'iodure de méthylène. La solution s'échauffe, on la laisse reposer pendant 2 heures 25 et on l'évaporé dans le vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et d® la lessive de soude 2IT, on sépare la phase organique et on lave encore plusieurs fois avec la lessive de soude 2N. On ajoute alors à la phase chlorure de méthylène de l'acide chlorhydrique 2N et puis de l'éther jusqu'à ce que 30 la couche organique surnage sur la couche aqueuse, et on extrait plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 2N. Les phases aqueuses acides réunies sont lavées à l'éther et sont neutralisées avec du bicarbonate de sodium. On extrait l'huile qui précipite avec de l'éther et on sèche l'extrait éthéré, on filtre 35 sur gel &a silice et on évapore. La 5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-1-Knéthyl-2H—thiéno[2,3-e][l ,4]diazépine-2—one obtenue peut être recristallisée dans l'éther et fond alors à 99-100°. 72 17068 -5 G- 2137838 Exemple 20 On dissout 0,9 g de 5-(2,6-difluorophényl)-1 ,3-dihydro-1-méthyl-2H-thiéno[2,5-e][_1,4jdiazépine-2-one dans 25 ml de chloroforme et on coule goutte à goutte dans la solution en agi-5 tant 0,8 ml de chlorure de sulfuryle, dissous dans 10 ml de chloroforme en 10 minutes. On agite la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore. Le résidu cristallin est recristallisé dans l'éther et on obtient la 7 -c hl or o -5 - ( 2,6 -di f luor ophé ny 1 ) -1,3 -dihy dr o-1 -mé thy 1-2H-thi én o -10 [2,3-e][1,4]diazépine-2-one, P. 95-96°. Exemple 21 On dissout 7,7 g de 1,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-nitro-phényl)-2H-thiénoj.2,3-e][l ,4]diazépine-2-one dans 180 ml de chloroforme puis on coule dans la solution à 20° en agitant, 15 en 20 minutes, une solution de 10 g de chlorure de sulfuryle dans 20 ml de chloroforme absolu. Après addition des deux tiers du chlorure de sulfuryle le chlorhydrate de la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-nitropbéByI)- Or^eut préparer le produit de départ comme suit : a) On dissout 10 g de 2-amino-3-(o-nitrobenzoyl)-thiophène dans 50 ml de dioxane absolu, on ajoute 6 g de carbonate de potassium calciné et on coule dans la solution en agitant 35 20 ml de chlorure d*acétyle. Après deux heures d'agitation on verse dans 750 ml d'une solution à 10 % de carbonate de potassium et on extrait le produit précipité avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution et on évapore. On obtient comme résidu cris 72 17068 -31- 2137838 tallin le 2-acétylamino-3-(o-nitrobenzoyl)-thiophène. On peut recristalliser le produit dans le "benzène et il fond alors à 152-153°. b) On dissout 11,4 g de 2-acétylamino-3-(o-nitro- 5 benzoyl)thiophène dans 50 ml de dioxane absolu et on ajoute en agitant une suspension à 50 % de NaH dans une huile minérale. Quand le dégagement d'hydrogène est terminé on ajoute 5 ml de sulfate de diméthyle et on fait bouillir à reflux. On verse dans l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de 10 méthylène. On sèche la phase organique, on agite avec du charbon actif et on évapore dans le vide. On lave le résidu huileux plusieurs fois avec de l'éther de pétrole et on fait cristalliser avec de l'éther. Après lavage avec de l'éther et du benzène on recristallise le 2-(N-acétyl-R-méthylamino)-3-(o-nitrobenzoyl)-15 thiophène dans le benzène et on obtient un produit qui fond à 134-135°. c) On chauffe au bain-marie bouillant 2 g de 2-(N-ac é tyl-N-mé thy1amino)-3-(o-ni trobenz oy1)-1hi ophène dans 10 ml â*acide sulfurique concentré pendant 10 minutes. On verse sur 20 250 g de glace et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, on agite avec du charbon actif, on filtre et on évapore dans le vide. Le 2-méthylamino-3-(o-nitrobenzoyl)-thiophène huileux peut être amené à cristalliser avec de l'éther. Il fond après recristallisation dans le 25 benzène à 123-124°. d) On dissout 0,80 g de 2-méthylamino-3-(o-nitrobenzoyl) -thiophène dans 20 ml de dioxane absolu, on ajoute 1,0 g de carbonate de potassium calciné et en agitant 1,2 g de chlorure de carbobenzoxyglycine. Après 18 heures d'agitation à la température 30 ambiante on verse dans 100 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on évapore. On agite le résidu huileux pendant 30 minutes dans 5 ml d'acide bromhydrique à 30 % dans de l'acide acétique glacial à la tempé-35 rature ambiante, on verse dans 300 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On extrait les phases chlorure de méthylène réunies avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et on ajoute suffi 72 17068 -32- 2137838 samment d'éther pour que la phase organique surnage. On sépare les phases et on extrait encore plusieurs fois la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait les phases chlor-hydriquês réunies avec de l'éther et on neutralise avec du bi-5 carbonate de sodium. On extrait le produit précipité plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on évapore. On fait bouillir le résidu huileux dans 2 ml d'éthanol absolu pendant 10 minutes à reflux, on évapore la solution dans le vide, on reprend le résidu dans de l'éther et de 10 l'acide chlorhydrique 0,5N et on extrait la phase organique encore plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 0,5N. On agite les phases chlorhydriques réunies avec du charbon actif, on filtre et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On extrait le précipité à l'éther, on sèche la solution éthérée, on agite 15 avec du charbon actif, on filtre et on évapore. Le résidu cristallin est la 1,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-nxtrophényl)-2H-thiéno-[2,3-e][1,4]diazépine-2-one. Après cristallisation dans l'éther le produit fond à 151°. Exemple 22 20 On coule goutte à goutte dans une solution de 4,2 ml de chlorure de sulfuryle dans 100 ml d'acide acétique glacial 8 g de 1,3-dihydro-5-(o-trifluorométhylphényl)-2H-thiéno[2,3-e]-[1,4]diazépine-2-one dissous dans 100 ml d'acide acétique glacial, à la température ambiante. On agite encore pendant 4 heu-25 res et on distille alors l'acide acétique dans le vide à 25°. On reprend le résidu dans 150 ml de chlorure de méthylène et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On filtre le produit insoluble, on lave avec du chlorure de méthylène et on recristallise dans l'éthanol. On obtient la 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-30 trifluorométhylphényl)-2H-thiéno[2,3-ej[l,4]diazépine-2-one, F. 278-281°. On peut préparer le produit de départ comme suit : a) On disperse 50 g de sodium dans 750 ml de xylène absolu bouillant avec un agitateur Hershberg. Après refroidisse-35 ment on remplace le xylène par 1250 ml de benzène absolu puis on chauffe à l'ébullition et on y coule un mélange de. 171 g de o-trifluorométhylbenzonitrile, 90 g d'acétonitrile et 500 ml de benzène absolu assez rapidement pour que la solution continue à 72 17068 -33- 2137838 bouillir sans apport de chaleur. On fait alors bouillir à reflux pendant 4 heures et on agite pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité noir, on le lave avec du benzène absolu et on le charge dans 1250 ml d'éther en agitant. 5 On ajoute lentement de l'eau jusqu'à ce que le précipité se dissolve et qu'il se forme une couche aqueuse. On sépare la couche éther, on sèche et on évapore. On distille le résidu sous 0,01 mm Hg à 130° et on cristallise le distillât dans l'éthanol. On obtient le o-trifluorométhylbenzoacétodinitrile, F. 71-73°. 10 b) On dissout 70 g de o-trifluorométhylbenzoacétodi- nitrile en agitant et refroidissant dans 350 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après une demi heure il se forme un précipité blanc qu'on filtre et qu'on lave avec de l'eau. Par dilution du filtrat chlorhydrique on obtient encore du produit. On sèche les 15 précipités réunis. Le produit est assez pur pour une utilisation ultérieure. Après recristallisation dans l'éthanol les cristaux inoAcres de cyanure de o-trifluorométhylphénacyle fondent à 71-73°. c) On fait bouillir 61,5 g de cyanure de o-trifluorométhylphénacyle dans 120 ml de dioxane avec 20,4 g de 2,5-20 dihydroxy-1 ,4-dithiane et 6 ml de triéthylamine pendant 30 minutes à reflux. On distille le dioxane dans le vide et on digère le résidu avec très peu de chlorure de méthylène. Le résidu très pur est constitué par du 2-amino-3-(o-trif luoromé thylbenzoyl)—thiophène qui fond après recristallisation dans l'étha-25 nol à 130-132°. e) On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 77 »5 g de 2-chloracétylamino-3-(o-trifluorométhylbenzoyl)-thiophène dans 800 ml d'acétone avec 40 g d'iodure de sodium. On évapore le solvant dans le vide, on répartit le résidu entre du chlorure 30 de méthylène et de l'eau à laquelle on a ajouté du thiosulfate de sodium, et on sépare la couche organique et on évapore. Le 2-iodacétylamino-3-(o-trifluorométhylbenzoyl)-thiophène obtenu peut être utilisé comme produit brut dans la phase suivante. Il fond après recristallisation dans le méthânol à 102-105°. 35 f) On dissout 95 g de 2-iodacétylamino-3-(o-trifluoro- méthylbenzoyl)-thiophène dans 950 ml de chlorure de méthylène puis on recouvre la solution avec 2 1/2 litres d'ammoniac aqueux concentré et on remue pendant 2 jours lentement de façon que les 72 17068 -34- 2137838 deux couches ne se mélangent pas- On lave la couche organique à neutralité et on extrait le 2-aminoacétylamino-3-(o-trifluoromé thylbenzoyl)-thiophène avec de l'acide chlorhydrique 0,2N. Il se sépare partiellement un chlorhydrate huileux. On neutralise 5 le chlorhydrate huileux et la solution chlorhydrique avec du bicarbonate de sodium et on extrait le 2-aminoacétylamino-3-(o-trifluorométhylbenzoyl)-thiophène libéré avec du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène les cristaux incolores fondent à 178—181°. 10 g) On charge 61 g de 2-aminoacétylamino-3-(o-trifluoro méthylbenzoyl)-thiophène dans 600 ml. d'acide pivalique bouillant et on chauffe à reflux pen&ast 30 minutes. On distille l'acide pivalique dans le vide et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on neutralise par agitation avec une solution de 15 bicarbonate de sodium. On filtre le sel sodique de l'acide pivalique et on lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on évapore. Le résidu, la 1,3-àihydro-5-(o-trifluorométhylphé-ny 1 )-2H-thiénoL 2,3 -e }[t»4-]diaaépine-2—one est assez pure pour les traitements ultérieurs. On peut la purifier par recristalli-20 sation dans l'éthanol. P. 205-207°. Exemple 23 On coule goutte à gouttre 9,7 g de 1,3-dihydro-1-méthyl 5~(o-trifluoromé thylphény1)-2H—thi éna[2,3-e][l, 4 ] di azépi ne -2-one dissous dans 100 ml d'acide acétique glacial en agitant à la 25 température ambiante dans une solution de 8 ml de chlorure de sulfuryle dans 100 ml d'acide acétique glacial. On agite encore pendant 4- heures et on distille l'acide acétique dans le vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium. On lave la 30 phase organique avec de l'eau, on sèche et on évapore. On recristallise le résidu dans le cyclohexane avec du charbon actif. On obtient la 7-chloro-1,3-dihydro—1 -méthyl-5-(o-trifluorométhyl phényl)-2H-thiénoi.2,3-ej[l ,4]diazépine-2-one, F. 100-102° . On peut préparer le produit de départ comme suit : 35 On dissout 15,5 g de 1,3-dihydro-5-(o-trifluorométhyl- phényl)-2H-thiéno[2,3-eJ[l,4]diazépine-2-one dans 55 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1U en agitant à froid. On distille le méthanol..dans le vide et on reprend le 72 17068 2137838 résidu dans 55 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,8 ml d'iodure de méthyle et on agite jusqu'à dissolution complète. Après une heure on distille le diméthylformamide dans le vide et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et eau. On ex-5 trait la phase organique encore avec de l'eau, on sèche et on évapore. On utilise le produit brut directement sans autre purification dans la phase suivante. Les cristaux incolores de 1,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-trifluorométhylphényl)-2H-thiéno[2,3-e]-[1,4]diazépine-2-one fondent après recristallisation dans le 10 méthanol à 110-113°. Exemple 24 On dissout 0,96 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitro-phényl)-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one dans 3 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1IT, on évapore à 15 sec dans le vide, on essore à fond à siccité et on reprend le résidu dans 4 ml de.diméthylformamide. On ajoute 0,36 ml de bromure d'allyle, on ferme le ballon et on chauffe doucement pendant 5 minutes au bain-marie. On évapore le diméthylformamide dans le vide, on extrait l'huile résiduaire avec de l'éther et 20 de l'acide chlorhydrique 2N, on lave les extraits chlorhydriques réunis avec de l'éther et on neutralise avec du carbonate de potassium. On extrait l'huile qui a précipité plusieurs fois avec de la lessive de soude 2F, on sèche et fait couler à travers une colonne (diamètre 2 cm) qui est remplie sur 10 cm de gel de si-25 lice (0,2-0,5 mm) pour éliminer un colorant jaune. On évapore l'éluat et fait cristalliser avec du méthanol. La 1-allyl-7-chloro-1,3-dihydro-5-(0-nit rophény1)-2H-thi éno[2,3-e][1,4]diazé-pine-2-one est recristallisée dans du méthanol et cyclohexane et fond alors à 93-95°• 30 Exemple 25 On dissout à froid 1,0 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2ïï-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one dans 3,2 ml d*une solution méthanolique de méthylate de sodium IN et on distille le méthanol dans le vide. On dissout le résidu dans 10 ml 35 de dimétiiylformamide, on ajoute 0,43 g de bromure de cyclopropyl-méthyle et on chauffe pendant 30 minutes au bain-marie bouillant. On distille le diméthylformamide dans le vide, on reprend le résidu dans de l'éther et on extrait la solution avec de la lessive 72 17068 -36- 2137838 de soude 1N. On distille l'éther, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique 1N et on lave la solution avec du benzène et on filtre. On neutralise la phase chlorhydrique avec du bicarbonate de sodium et on reprend le résidu huileux dans du 5 chlorure de méthylène. Après distillation du solvant il reste une huile qu'on chromatographie sur une colonne de 30 cm de longueur et 2 cm de diamètre contenant du gel de silice de 0,2-0,5 mm de diamètre et on élue avec le mélange benzène/éther 1:1. Après évaporation des éluats on obtient une huile jaune-clair qui 10 cristallise par trituration avec du méthanol. On peut recristalliser la 7-chloro-1-cyclopropylméthyl-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one dans le méthanol. Le produit fond alors à 91-93°. Exemple 26 15 On dissout à froid 0,97 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5- (o-nitrophényl)-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one dans 3,15 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1N et on distille le méthanol. On reprend le résidu dans 6 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,41 g de 2-bromoéthanol et on chauffe 20 pendant 1 heure au bain-marie bouillant. On distille le diméthylformamide dans le vide, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on extrait la solution avec de la lessive de soude 1N. On distille le chlorure de méthylène, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique 1K et on lave la solution avec du 25 benzène et on filtre* On neutralise la phase chlorhydrique avec du bicarbonate de sodium et on reprend le produit huileux dans du chlorure de méthylène. Après distillation du solvant il reste une huile qui cristallise par trituration avec du méthanol. On peut recristalliser la 7-chloro-1,3-dihydro-1-(2-hydroxyéthyl)-30 5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one obtenue dans l'éther. Le produit fond alors à 143-145°. Exemple 27 On dissout 1,01 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitro-phényl)-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one dans 3,15 ml d'une 35 solution méthanolique de méthylate de sodium 1N et on évapore à sec, essore le résidu à fond à siccité et reprend dans 5 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,33 g d'éther chlorodiméthylique à 85 % et on laisse reposer pendant 2 heures à la température am 72 17068 -o7- 2137838 biante. Après élimination du solvant on reprend l'huile dans du chlorure de méthylène et on agite la solution avec de la lessive de soude 1N. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. Par addition d'un peu de chlorure de 5 méthylène le produit cristallise. On peut recristalliser la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthoxyméthyl-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno-j_2,3-e][l ,4]diazépine-2-one obtenue dans l'éthanol. Le produit fond alors à 147-149°. Exemple 28 10 On dissout 0,96 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitro- phényl)-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one dans 3 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1ÏÏ et on évapore dans le vide à sec. On essore à fond à siccité le résidu et on reprend dans 4 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,5 g de 15 (3-chloréthyldiéthylamine (fraîchement distillée) et on bouche le ballon et on chauffe pendant 15 minutes au bain-marie. On évapore le diméthylformamide dans le vide, on reprend l'huile résiduaire dans de l'éther et HC1 2N, on extrait la phase organique encore plusieurs fois avec HC1 25 et on lave les phases 20 chlorhydriques réunies avec de l'éther et an neutralise avec du carbonate de potaesitisi- On extrait l'huile obtenue plusieurs fois avec de l'éther puis on lave les solutions éthêrées réunies plusieurs fois avec de la lessive de soude 2N» On sèche et on évapore. On ajoute du eéthanol au résidu potuc le faire cristal-25 liser. On peut recristalliser la 7-chloro-1-(2-diéthylamino— éthyl)~1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéuo[2,3-»e}[1,4j-diazêpine-2-one obtenue dans le méthanol. Le produit fond alors à 110-112°. Exemple 29 30 On dissout 1 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5'*(o-nitro~ phényl)-2H-thiéno[2,3-eJ[1,4]diazépine-2-one dansr 3,11 ml d'une solution méthanoliquft de méthylate de sodiusi 1lï et on distille le méthanol. On reprend le résidu dans 8 ml de dimétûiylformamide, on ajoute 0,339 g de bromure d'éthyle et on chauffe pendant 35 30 minutes au bain-marie à 80°. On évapore le diméthylformamide dans le vide et on dissout le résidu dans l'éther. On lave les phases éthêrées plusieurs fois avec de la lessive de soude 0,5 N et on extrait soigneusement avec de l'acide chlorhydrique 1N. 72 17068 -58- 2137838 On neutralise les phases aqueuses chlorhydrique s avec du "bicarbonate de sodium et on extrait plusieurs fois avec de l'éther. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient la 1-éthyl-7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-5 thiéno[2,3-e][l ,4jdiazépine-2-one, qu'on peut recristalliser dans le méthanol. Exemple 30 On dissout 1,01 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitro-phényl)-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one dans 3,15 ml d'une 10 solution méthanolique de méthylate de sodium 1ïï et on évapore dans le vide à sec. Le résidu essoré à fond est dissous dans 5 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,54 g d'iodure d'isopropyle. On laisse reposer pendant 2 heures à la température ambiante puis on chauffe pendant une demi heure au bain-marie. Après éli-15 mination du solvant on reprend l'huile dans de l'éther, on extrait plusieurs fois la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N et oa lave les phases chlorhydriques réunies avec de l'éther, on neutralise avec du bicarbonate et on extrait plusieurs fois à l'éther. Les solutions éthéréestétmiesr sont extraites plusieurs 20 fois avec de la lessive de soude 0,5$. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec-On fait cristalliser le produit avec un peu de méthanol. On peut recristalliser la 7-chloro-1,3-dihydro-1 -i s opr opy 1 -5 - ( o -ni trophényl ) -2H—tki.é no(.2 , 3 -e ] [ 1,4 ] di az épine -2 -one obtenue dans le méthanol. Le produit fond alors à 126-128°. 25 EXEMPLE A Préparation de suppositoires par suppositoire 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[_2,3-e][1 ,4]diaaépine-£—oue 0,010 g 30 beurre de cacao (E. 36-37°) 1,245 g cire de carnauba 0,045 g Pour un suppositoire de 1,3 g On fond le beurre de cacao et la cire de carnauba dans un récipient en verre ou en acier, on mélange bien et on refroidit à 35 45°. On ajoute ensuite le corps actif finement pulvérisé et on agite jusqu'à ce qu'il soit complètement dispersé. On coule le mélange dans des formes de suppositoires. Après refroidissement on sort les suppositoires des moules et on les empaquète chacun dans du papier ciré ou dans des feuilles de métaux. 72 17068 -39- 2137838 ExmPIS B Préparation de capsules par capsule 7-chloro-5-{ o-chlorophényl ) -1,3 -dihydro-5 2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one 10 mg lactose 165 mg amidon de maïs 30 mg talc 5 mg Pour une capsule au total 210 mg 10 On mélange le corps actif, le lactose et l'amidon de maïs d'abord dans un mélangeur puis dans un broyeur. On recharge le mélange dans le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange bien. On remplit le mélange dans des capsules en gélatine dure dans une installation mécanique. 15 EXEMPLE) C Préparation d'une solution pour injection par ml 7-chloro-5-(o-chlorophény1)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one 5»0 mg 20 propylèneglycol 0,4 ml alcool benzylique (exempt de benzaldéhyde) 0,016ml éthanol (95 %) 0,10 ml benzoate de sodium 48,8 mg acide benzoïque 1,2 mg 25 eau pour injection q.s. ad 1,0 ml Pour la préparation de 10.000 ml de solution pour injection on dissout 50 g du corps actif dans 150 ml d'alcool benzylique et on ajoute 4000 ml de propylèneglycol et 1000 ml d'éthanol. On dissout 12 g d'acide benzoïque dans ce mélange et on ajoute 30 une solution de 488 g de benzoate de sodium dans 300 ml d'eau (pour injection). On amène la solution obtenue par addition d'eau (pour injection) à un volume de 10.000 ml; on filtre et on remplit dans des ampoules de taille appropriée; l'espace libre restant dans les ampoules est rempli d'azote, on scelle les am-35 poules et on les stérilise pendant 30 minutes dans un autoclave sous 0,7 atm. 72 17068 -40- 2137838 EXEMPLE D D'après les méthodes décrites dans les exemples A, B et C on prépare des suppositoires, capsules ou solutions pour injection en utilisant comme corps actif la 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one. 72 17068 -41- 2137838 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de dérivés de la thiéno-diazépine de la formule générale 10 15 20 25 dans laquelle représente un halogène ou un groupe nitro, Rg représente de l'hydrogène ou un reste de la formule -CHg-X dans laquelle X représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle ou cyeloalcoyle avec au plus 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyméthy 1e ou méthoxy ou un groupe dialcoylamino-méthyle comprenant au total au plus 5 atomes de carbone, et Ej représente un groupe o-halophényle, o-trifluorométhyl-phényle, cm 0,0'-dihalophény1e ou, quand R^ représente un halogène, aussi le groupe o-nitrophényle, et leurs sels» caractérisé en ce que a) ea substitue en position 7 ua composé de la formule générale R~ I* ,N C. CH. II 30 -C J R, dans laquelle Rg ^3 on"k ^es significations données ci-35 dessus ou b) on cyclise un composé de la formule générale 72 17068 -42- 2137838 m ^ c=o dans laquelle R^, et ont les significations données ci-10 dessus, ou c) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle R^ représente un reste de la formule ci-dessus on substitue dans la position 1 tin composé de la formule générale T5 et d) on convertit, si on le désire, un composé obtenu 25 en un sel. 2 - Procédé selen la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de la formule II ou IA ou un composé de la formule III dans laquelle R2 représente de l'hydrogène. 3C 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on halogène un composé de la formule II par une méthode habituelle pour les halogénations dans la série des thiophènes. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en 33 ce qu'on effectue 1'halogénation avec du chlore élémentaire, du brome élémentaire, de l'iode élémentaire, en présence d'oxyde de mercure, ou avec du chlorure de sulfuryle. 72 17068 -43- 2137838 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on nitre un composé de la formule II. 6 - Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on effectue la nitration dans l'acide sulfurique avec de 5 l'acide nitrique ou avec des nitrates alcalins. 7 - Procédé seloç l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on convertit un composé de la formule I-A en un sel alcalin et qu'on traite celui-ci avec un composé de la formule 10 t - ch2 - x iv dans laquelle X a la signification donnée dans la revendication 1 et Y représente un groupe labile approprié. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le groupe labile représente du chlore, du brome, de l'io- 15 de, un groupe aieoylsuifonyloxy, un groupe arylsuifonyloxy ou un reste de la formule X-CH^-SO^-. 9 - Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule IV de l'iodure de méthyle, du sulfate de diméthyle, du bromure 20 'd'allyle, du bromure de cyclopropylméthyle, le 2-bromoéthanol, l'éther chlorodiméthylique ou le chlorure de diéthylaminoéthyle. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on chauffe le composé de la formule III pour la cyclisation dans un milieu organique en présence d'un 25 acide. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation dans une solution d'acide for-mique dans un alcanol inférieur ou dans un acide carboxylique aliphatique inférieur. 30 12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4- et 7 à 11, caractérisé en ce que R^ représente un groupe nitro ou du chlore, du brome ou de l'iode. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que représente du chlore. 35 14- - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13» caractérisé en ce que R^ représente un groupe o-fluorophényle, o-chlorophényle, o-nitrophényle ou o-trifluorométhylphényle. 72 17068 -44- 2137838 15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 1>r caractérisé en ce que R^ représente le groupe o,o'-difluorophényle. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 et 10 à 15» caractérisé en ce que représente de l'hydrogène. 5 17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15» caractérisé en ce que représente le groupe méthyle. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15» caractérisé en ce que représente le groupe allyle, cyclopropyl-méthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle ou 2-diéthylaminoéthyle. 10 19 - Procédé selon l'une des revendications 13, 14 et 16, caractérisé en ce que représente du chlore, Eg représente de l'hydrogène et R^ représente le groupe o-nitrophényle. 20 - Procédé selon l'une des revendications 12, 14 et 16, caractérisé en ce que représente de l'iode, représente 15 de 1'hydrogène et R^ représente le groupe o-chlorophényle. 21 - Procédé selon l'une des revendications 13» 14 et 16, caractérisé en ce que R^ représente du chlore, E^ représente de l'hydrogène et R^ représente le groupe o-fluorophényle. 22 - Procédé selon l'une des revendications 13» 15 et 20 16, caractérisé en ce que R^ représente du chlore, E^ représente de l'hydrogène et R^ représente le groupe o,o'-difluorophényle. 23 - Procédé selon l'une des revendications 12, 14 et 17» caractérisé en ce que E^ représente le groupe nitro, E2 représente le groupe méthyle et E^ représente le groupe o-chloro- 25 phényle. 24 - Procédé selon l'une des revendications 13, 14 et 17» caractérisé en ce que E^ représente du chlore, R^ représente un groupe méthyle et R^ représente le groupe o-nitrophényle. 25 - Procédé selon l'une des revendications 12, 13 et 30 17, caractérisé en ce que R^ représente de l'iode, Rg représente le groupe méthyle et R^ représente le groupe o-chlorophényle. 26 - Procédé selon l'une des revendications 13, 14 et 17, caractérisé en ce que R^ représente du chlore, R^ représente le groupe méthyle et R^ représente le groupe o-trifluorométhyl- 35 phényle. 27 - Procédé de production de préparations ayant des propriétés de relaxation musculaire et des propriétés sédatives caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de thiénodiazépine de 72 17068 -45- 2137838 la formule I indiquée dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comme composant actif avec des supports et/ou excipients solides ou liquides convenant pour l'administration thérapeutique, non-toxiques, 5 inertes, qu'on utilise habituellement dans de telles préparations. 28 - Préparation pharmaceutique contenant un dérivé de la thiénodiazépine de la formule I selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement utilisables avec un excipient. 10 29 - Composés de la formule générale II selon la reven dication 1. 30 - 5-(o-Chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e]-[1,4]diazépine-2-one. 31 - 5-(o-Chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H- 15 thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one. 32 - 5-(o-î"luorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiénoj_2,3-e]-[1,4]diazépine-2-one. 33 - 5-(2,6-Difluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-j_2,3-e][l ,4]diazépine-2-one. 2Q 34 - 1,3-®ihydro-1-méthyl-5-(o-nitrophényl)-2H— thiéno[2,3-e]Ll,4]diazépine-2-one. 35 - 1,3-Dihydro-1-méthyl-5-Ca-trifluorométhylphényl)— 2H-~th±énc[2,3-e] [ 1,4]diazépine-2-one. 36 — Composés de la formule générale 25 dans laquelle représente un groupe o-halophényle, o—nitro-phényle, o-trifluorométhylphényle ou o,o'-dihalophényle. 37 - 2-Amino-3-(o-chlorobenzoyl)thiophène. $5 38 - 2-Amiaa-3-(o-fluorobenzoyl)thiophène. 39 - 2-Âmino-3-(2,6-difluorobenzoyl)thiophène. 40 - 2-Amino-3-(o-nitrobenzoyl)thiophène. 41 - 2-Amino-3-(o-trifluorométhylphényl)thiophène. 72 17068 -4b- 2137838 42 - Composés de 3aformule générale 10 25 30 35 15 20 iii dans laquelle R représente du chlore, de l'iode ou un groupe amino, R^ représente un halogène ou le groupe nitro; R2 représente de l'hydrogène ou un reste de la formule -Cïï^-X, dans laquelle X représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcé-nyle otx cycloalcoyle avec au plus 4 atomes de carbone ou un groupe dialcoylaminométhyle comprenant au total au plus 5 atomes de carbone, et R^ représente un groupe o-halophényle, o—trifluorométhylphényle ou o,o'-dihalophényle ou, si R^ représente un halogène, aussi le groupe o-nitrophényle. 43 - 5-Chloro-2-chloracétyIamino-3-(2,6-difluoro-benzoyl)thiophène. 44 - 5-Chloro-3—(2,6-diflucrobenzoyl)-2-iodacétyl-amiria—thiophène. 45 - 2-AminoacétylaminQ-5—chlcro-3-(2,6-difluoro-benzoyl)thi ophène. 46 - Dérivés de la thiénodiazépine de la formule générale dans laquelle R^ représente un halogène ou le groupe nitro, R2 représente de l'hydrogène ou un reste de la formule -CH^-X, un groupe alcoyle, alcényle ou cycloalcoyle avec au plus 4 atomes de carbone, un groupe hyâroxyméthyle ou méthoxy *ou un 72 17068 -47- 2137838 groupe dialcoylaminométhyle comprenant au total au plus 5 atomes de carbone, et R^ représente un groupe o-halophényle, o-trifluorométhylphényle ou o,o'-dihalophényle ou, si R^ représente un halogène, aussi le groupe o-nitrophényle, 5 et leurs sels. 47 - Composés selon la revendication 46, caractérisés en ce que R^ représente un groupe nitro, du chlore, du brome ou de l'iode. 48 - Composés selon la revendication 47, caractérisés 10 en ce que R^ représente du chlore. 49 - Composés selon l'une des revendications 46 à 48, caractérisés en ce que R^ représente le groupe o-fluorophényle, o-chlorophényle, o-trifluorométhyl-phényle ou o-nitrophényle. 50 - Composés selon l'une des revendications 46 à 48, 15 caractérisés en ce que R^ représente le groupe o,o1-difluoro- phényle. 51 - Composés selon l'une des revendications 46 à 50, caractérisés en ce que R2 représente de l'hydrogène. 52 - Composés selon l'une des revendications 46 à 50, 20 caractérisés en ce que R2 représente le groupe méthyle. 53 - Composés selon l'une des revendications 46 à 50, caractérisés en ce que R2 représente un groupe allyle, cyclo-propylméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle ou 2-diéthylamino-éthyle. 25 54- - 7-Chloro-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-thiéno- [2,3-e][1,4]diazépine-2-one. 55 - 5-(o-Chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-thiéno-[2,3-e][1,4]diazépine-2-one. 56 - 7—Qhloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-30 thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one. 57 - 7-Chloro-5-(2,6-difluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiénof. 2,3-e] [ 1,4] diazépine-2-one. 58 - 5-(o-Chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one. 35 59 - 7-Chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-nitrophényl)- 2H—thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one. 60 - 5-(o-Chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-1-méthyl-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one. 61 - 7-Chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-(o-trifluoro-40 méthylphényl)-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one.