1. 21006Î3 10 15 20 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé pour la préparation de 2a,3p£-épithio-5oc-stéroîdes et à leurs intermédiaires. Plus spécifiquement, elle se rapporte à un procédé pour la préparation de 2a,3a-épithio-5a-stéroîdes qui comprend i) un nouveau procédé qui consiste à traiter un 3(a ou |3)-halo-ou acyloxy-5a-stéroïde (IV) avec un produit réagissant basique é-liminant les acides, pour donner un A -5a-stéroîde correspondant (I) ; ii) un autre nouveau procédé comprenant une première étape dans laquelle un A -5a-stéroïde (I) est traité avec un composé d'halogénure de soufre (V) pour donner un 2a- ou 3a-polysulfure de 33- ou 2p-halo-5a-stéroîde (II, produit d'addition), et une seconde étape dans laquelle le produit de la première étape (II) est traité par des produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes pour obtenir le 2a,j5a-épithio-5a-stéroïde recherché (III). La présente invention se rapporte également aux intermédiaires (II) du second procédé mentionné ci-dessus. Les procédés de la présente invention sont illustrés dans le schéma de réaction suivant, qui présente les noyaux des stéroî-des et les emplacements de réaction de la molécule : Z Z YSnX (V) 25 R h (IV) 30 Y'S. H (II) H (III) Dans ce schéma, X représente un atome d'halogène j Y re-35 présente un atome d'halogène ou un groupe hydrocarboné inférieur éventuellement substitué ; Y' représente Y ou une autre partie de stéroîde ; Z représente une chaîne latérale du stéroïde ou une fonction oxygénée monovalente ou bivalente ; R représente un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, et n représente un nombre en-^0 tier valant 2 ou davantage. 71 11523 2100613 Un des deux procédés de la présente invention comprend la réaction d'un 3(a ou f3)-halo- ou acyloxy-5a-stéroîde (IV) avec un produit réagissant basique éliminant les acides, pour donner un o A -5a-stéroîde correspondant (I). Le composé (I) peut être prépa-5 ré par un procédé classique pour fournir des composés connus. Le procédé le plus simple procède par élimination d'acide halogénhy-drique, d'eau ou d'acide, à partir d'un 5(a ou (3)-halo-, hydroxy-, ou acyloxy-5a-stéroIde. Cependant, une telle élimination entraine p un produit principal, le composé A , et un sous-produit, le com-10 posé A^, qui ne sont pas facilement séparables par des traitements ordinaires. Les isomères de position des produits des stades ultérieurs de réaction dans le procédé pour obtenir les 2 71 11523 3. 2100613 de l'estrane, de l'androstane, du prégnane, du spirostane, du cho-lane ou du cholestane et il peut posséder des substituants inertes à diverses positions du noyau de stéroïde, par exemple, aux positions 1, 2, >, 4, 5, 6, 7* 8, 9» 11* 16, 17* 18, 20, 21, etc.... 5 ..Les substituants peuvent être des groupes hydrocarbonés inférieurs, par exemple, le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, octyle, vinyle, éthynyle, phényle, éventuellement substitué, etc... i des fonctions oxygénées, par exemple oxo, hydroxy, cétal, acyloxy, alcoxy, cy-cloalkyloxy, époxy, etc... j des fonctions azotées, par exemple 10 nitro, amino, etc... ; des substituants carboxy» alcoxycarbonyles, cyano, des liaisons non saturées ; des halogènes, par exemple le fluor, le chlore, le brome, etc..., et analogues. L'halogène ou le groupe acyloxy en position 3 est indiqué comme suit à titre d'exemple : l'halogène peut être le chlore, le brome ou l'iode, le grou-15 pe acyloxy peut être un groupe carboxy aliphatique ou aromatique éventuellement substitué, par exemple, le groupe formyloxy, acétyl-oxy, propionyloxy, butyryloxy, valéryloxy,, isovaléryloxy, octanoyl-oxy, dodécanoyloxy, cyclohexanecarbonyloxy, adamantoyloxy, 3-phé-nylpropionyloxy, méthacryloxy, glycyloxy, etc... j un groupe sul-20 fonyloxy aliphatique, par exemple méthanesulfonyloxy, éthanesulfo-nyloxy, propanesulfonyloxy, pentanesulfonyloxy, cyclohexanesulfo-nyloxy, benzylsulfonyloxy, diphénylméthanesulfonyloxy, etc... ; un groupe carboxy aromatique mono- ou polycyclique, éventuellement substitué, par exemple le groupe benzoyloxy, p-nitrobenzoyloxy, m-25 chlorobenzoyloxy, p-bromobenzoyloxy, a-naphtalènecarboxy, etc... ; ou un groupe suifonyloxy aromatique mono- ou polycyclique éventuellement substitué, par exemple le groupe benzènesulfonyloxy, p-bro-mobenzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, P-naphtalènesulfonyloxy, pyridine-3-sulfonyloxy, etc.... 30 Le nouveau procédé pour la préparation de l'intermédiaire non saturé (I) est réalisé en traitant un composé de départ (IV) -cité ci-dessus avec un produit réagissant basique, éliminant les acides. Le produit réagissant éliminant les acides est une base suffisamment forte pour effectuer l'élimination de l'acide corres-35 pondant à partir du composé de départ (IV) cité ei-dessUs, pour donner un 5a-stéroîde (I) non saturé en 2(>). A titre d'illustration des produits réagissants basiques éliminant les acides, il y a des alkylates de métaux alcalins, par exemple les méthylates, les éthylates, les tertiobutylates, etc. de métaux alcalins ; les 40 sels de sodium ou de potassium de diméthylsulfoxyde et de diméthyl- 71 11523 i. 2100613 formamide ; les hydrures de métaux alcalins, par exemple, l'hydru-re de sodium, l'hydrure de potassium, etc... ; des amidures de métaux alcalins, par exemple l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, etc... ; des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple la 5 soude, la potasse, etc... ; des hydroxydes d'ammonium quaternaire, par exemple l'hydroxyde de benzyltrialkylammonium, etc... ; des complexes d'hydrures de métaux alcalins, par exemple l'hydrure d' aluminium et de lithium, l'hydrure d'aluminium et de potassium, les hydrures d'aIkylaluminium et de lithium, les hydrures d'alcoxyalu-10 minium et de potassium, etc... ; et d'autres produits réagissants ou leurs mélanges, ayant une efficacité équivalente pour l'élimination. Le procédé est réalisé en présence d'un solvant. Le solvant peut être un hydrocarbure, par exemple l'éther de pétrole, 1' 15 hexane, le benzène, le toluène, etc... ; un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le chlorobenzène, etc... ; un éther, par exemple l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc... ; une cétone, par exemple l'acétone, la cyclohexanone, etc... ; un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, 20 l'acétate de butyle, etc... ; un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le tertiobutanol, etc... ; une base organique, par exemple la pyridine, la collidine, la quinoléine, etc... ; l'eau, l'ammoniac liquide, le diméthylsulfoxyde, la dimé-thylformamide, 11acétonitrile et analogues, bu n'importe quel mé-25 lange de ces produits. Des solvants spécialement préférables impliquent le diméthylsulfoxyde, la diméthylsulfone, etc..., qui renforcent la réactivité du produit réagissant basique, éliminant les acides. La réaction peut être réalisée en agitant et en excluant l'oxygène et l'humidité, à une température ambiante ou à une tem-30 pérature élevée. Des résultats préférables sont obtenus lorsque plus d'un équivalent molaire de tertiobutylate de potassium est utilisé dans la réaction, quand le poids du diméthylsulfoxyde est plus de deux fois celui du stéroïde de départ utilisé, et, spécialement, quand la réaction est réalisée à une température dans l'in-35 tervalle de 60°C à 95°C, pendant une durée de 30 minutes à 5 heures. Le produit ainsi formé est isolé et purifié par les procédés classiques, par exemple, neutralisation du mélange réactionnel, extraction, lavage, séchage, évaporation du solvant, chromatogra-phie, recristallisation et analogues. Quelquefois, une réaction se-40 condaire, par exemple l'hydrolyse ou l'oxydation par l'air, le sol- 71 11523 s- 2100613 vaut ou le produit réagissant, peut être observée. Ces sous-produits, par exemple, la 3a-hydroxy-5a-androstan-17-one, sont facilement séparables du produit principal (I), et peuvent être transformés en composés de départ (IV) par des procédés classiques, par 5 exemple, par tosylation. Le rapport des isomères de position du produit peut être déterminé par analyse de son spectre de masse, courbe de dispersion du pouvoir rotatoire optique ou par d'autres O procédés. Le produit du procédé est un A. -5«-stéroîde éventuellement accompagné d'une quantité moindre de A? -5a-stéroïde. Lors-10 qu'on trouve dans le produit un composé 3-hydroxylé, le mélange est à nouveau halogéné ou acylé, et traité par un produit réagissant basique éliminant les acides, pour améliorer le rendement jusqu'à 90 %. . Un autre procédé de la présente invention comprend une o 15 première étape consistant à traiter un A -5a-stéroîde (I) avec un composé d'halogénure de soufre (V) pour donner un 2a- ou 3a-poly-sulfure de 30- ou 2(3-halo-5a-stéroîde (II, produit d'addition), et une seconde étape consistant à traiter le composé (II) avec des produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes, pour 20 obtenir le 2a,3a-épithio-5a-stéroïde recherché (III). Le procédé partant du composé (I) pour obtenir le composé (III) est la première application couronnée de succès, dans le domaine de la chimie des stéroîdes, d'une réaction décrite dans Journal of Organic Chemistry, volume 34, page 3.991 (1969)* pour d'autres domaines 25 de la chimie organique. On a maintenant découvert que la partie thiosulfényle du produit réagissant (V) attaque à partir du côté a de la molécule de stéroïde et que le produit final a un groupe a-épithio. De plus, le rendement total est élevé et le produit a une haute pureté. Bien que les auteurs de la référence de la te-30 chnique antérieure mentionnée ci-dessus aient indiqué qu'un excès d'oléfine est exigé pour une réaction couronnée de succès et qu' une quantité moindre conduit à faire échouer la réaction, la demanderesse a réussi à obtenir le produit avec un rendement élevé avec moins de 0,7 équivalent molaire" de l'oléfine, en économisant 35 ainsi une oléfine coûteuse, c'est-à-dire le stéroïde de départ (I). Selon un procédé connu, les composés recherchés (III) peuvent être préparés à partir de la même matière de départ (IV) avec un rendement d'environ 20 71 11523 f* «• 2100613 duits fournis dans ce nouveau procédé sont facilement séparables par des traitements classiques pour donner les produits recherchés de haute pureté. La première étape est réalisée en traitant la matière de 5 départ (I) avec un composé d'halogénure de soufre (V). O La matière de départ pour ce procédé est un A -5a-stéroïde appartenant à la série de l'estrane, de l'androstane, du pré-gnane, du spirostane, du cholane ou du cholestane. Le stéroïde peut être un analogue nor ou un analogue homo. Il peut avoir des subs-10 tituants à diverses positions du noyau du stéroïde, par exemple aux positions 1, 2, 3» 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11/ 16, 17, 18, 20, 21, etc.... Les substituants peuvent être des groupes hydrocarbonés inférieurs, par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, octy-le, vinyle, éthynyle, etc... î un groupe phényle éventuellement 15 substitué, etc... î des fonctions oxygénées, par exemple oxo, hy-droxy, cétal, acyloxy, alcoxy, cycloalkyloxy, époxy, etc... ; des fonctions azotées, par exemple, nitro, amino, etc... ; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbonyle ; un groupe cyano } des liaisons non saturées ; des halogènes, par exemple le chlore, le bro-20 me, etc... j et analogues. Comme exemples de matières de départ pour le procédé de la présente invention, les stéroîdes suivants sont présentés à titre d'illustration : le 5a-androst-2-en-17P-ol, 25 1* A-nor-5a-androst-2-én-17(3-ol, le 5a-oestr-2-én-17f3-ol, le la-méthyl-5a-androst-2-én-17p-ol, le 2-méthyl-5a-androst-2-én-17P-ol, le 3-méthyl-5a-androst-2-én-17j3-ol, 30 le 7a-méthyl-5a-androst-2-én-17P-ol, le 8|3-méthyl-5a-androst-2-én-17|3-ol, le 17a-méthyl-5a-androst-2-én-17p-ol, le l8-méthyl-5a-androst-2-én-17p-ol, le 17a-vinyl-5a-androst-2-én-17P-ol, 35 le 17(3-éthynyl-5a-androst-2-en-17p-ol, le 63,17a-diméthyl-5oc-androst-2-én-173-ol, le 7a,17a-diméthyl-5a-androst-2-én-17P-ol, le 6p,173-dihydroxy-5a-androst-2-ène, le 7 71 11523 7. 2100613 le 5a-androsta-2J6-dién-17P-ol, le 17-exoméLhylène-5a-androst-2-ène, 1'acide 5a-androst-2-ène-l78-carboxylique, la 5tt-Pï'égn-2-én-20-oneJ 5 le 17a-hydroxy-5a-prégn-2-én-20-one, le 17a-hydroxy~5a-prégn-2-ène-ll,20-dione, le 17a,21-dihydroxy-5a-prégn-2-ène-ll,20-dione, le 110,17ot-dihydroxy-ga-fluoro-5a-prégn-2-én-20-oneJ le 5a~sPirost-?-ène, 10 l'acide 5«-chol-2-énique, et le 5a-cholest-2-ène. Les dérivés oxydés en 17-oxo des dérivés de 5a-androst-2-én-173-ol ayant un atome d'hydrogène en 17a, par exemple la 5a~ androst-2-én-17-one, 1'A-nor-5a-androst-2-én-17-one, la la-méthyl-15 5a-androst-2-én-17-one, la 7a-raéthyl-5«-androst-2-én-17-one, la 6P-hydroxy-5a-androst-2-én-17-one, la 5a-androsta-2,9(H)-dién-17-one, etc..., sont également importants. Lorsque des groupes hydro-xylés acylables sont présents dans la molécule» leurs esters sont également des matières de départ importantes : par exemple, un a-20 cylate aliphatique inférieur, par exemple, le formiate, l'acétate, le propionate, le valérate, l'énanthate, le triméthylacétate, le t-butylacétate, le cycloalkylalcanoate, 1'adamantoate, le métha-crylate, le succinate, le camphorate, le phénylacétate, le phéno-xyacétate, l'haloacétate, etc... j un acylate aromatique, un ben-25 zoate, un furoate, un nicotinate, -un phtalate, etc..., éventuellement substitués ; un acylate minéral, par exemple un sulfate, un phosphate, un carbonate, etc... ; et un sulfonate, par exemple, un méthylsulfonate, tin éthylsulfonate, un cyclohexanesulfonate, un p-toluènesulfonate, etc.... Lorsque des groupes hydroxyles éthéri-30 fiables sont présents dans la molécule, leurs éthers sont également disponibles comme matières de départ, par exemple, les éthers tétrahydropyranyliques, tétrahydrofuranyliques, 1-cycloalkényli-ques inférieurs, 1-alcoxy inférieur-l-cycloalkyliques, etc.... Le composé d'halogénure de soufre peut être représenté 35 par une formule générale comme suit : YSnX (V) dans laquelle X représente un atome d'halogènè ; Y représente un atome d'halogène ou un groupe hydrocarboné inférieur éventuellement substitué ; et n représente un nombre entier valant 2 ou da-40 vantage. L'atome d'halogène représenté par X ou Y est le chlore, 71 11523 2100613 le brome ou l'iode. Le groupe hydrocarboné inférieur représenté par Y est un groupe hydrocarboné aromatique ou aliphatique éventuellement substitué. Comme exemple des composés d'halogénures de soufre, on peut citer à titre d'illustration les produits suivants 5 des halogénures de soufre, par exemple le monochlorure de soufre (le chlorure de soufre S2C12 ou le sous-chlorure de soufre), le monobromure de soufre ;S^Clp î S^Cl^, etc... ; des halogénures d' hydrocarbyl (aliphatique, aralkylique ou arylique)tniosulfényle, par exemple le chlorure de méthanethiosulfényle, le chlorure d'é-10 thanethiosulfényle, le chlorure de butanethiosulfényle, le chlorure de benzylthiosulfényle, le bromure de phénylthiosulfényle, un halogénure de phénylthiosulfényle substitué (par exemple le chlorure d'o-nitrophénylthiosulfényle, le chlorure de toluène-p-thio-sulfényle, etc...), le chlorure de p-bromobenzylthiosulfényle, le 15 chlorure d'o-nitrophényltrithiosulfényle, le chlorure de 2,4-dini-trophényltétrathiosulfényle et analogues. Des résultats préférables sont obtenus lorsque moins d'un O équivalent molaire du A -5«-stéroïde est traité avec un équivalent molaire du composé d'halogénure de soufre, spécialement quand le ✓ p 20 stéroïde est un A -5a-androstane ou prégnane éventuellement substitué. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant convenable. Alors que l'acétone retarde l'addition, des résultats préférables ont été obtenus lorsqu'on utilise comme solvants des hydrocarbures halogénés, des éthers ou l'acétonitrile. L'acétoni-35 trile est le plus convenable, car il accélère la réaction et le dichlorométhane est aussi convenable. La réaction se déroule régulièrement, même à la température ambiante, pour donner le 2a- ou 3a-polysulfure de 3p- ou 2f3-halo-5a-stéroïde (II, produit d'addition) avec tin bon rendement. Si cela est nécessaire, la tempéra-30 ture de réaction peut être élevée ou abaissée. D'ordinaire, la réaction est réalisée à une température allant de 0 à 40°C, pendant 1 à 50 heures. La réaction peut être accélérée par la présence de catalyseurs métalliques, par exemple le nickel, le fer, le chrome, le manganèse, le vanadium, etc..., parmi lesquels le fer est pré-35 férable. Le produit de la première étape est soumis à la seconde étape après ou sans purification. La seconde étape est une réaction du produit de la première étape avec des produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes. Le réducteur est un produit capable de rédui-40 re une liaison de polysulfure pour fournir un thiol ou un groupe 71 11523 9. 2100613 équivalent au groupé thiol, par exemple, un anion sulfure, le radical soufre, etc.... Des exemples typiques de ces réducteurs sont les suivants : des complexes d'hydrures métalliques, par exemple le borohydrure de sodium, l'hydrure d'aluminium et de lithium, 5 etc... ; des sulfures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple le sulfure de sodium, le sulfure de potassium, le sulfure de calcium, le sulfure de baryum, etc... ; des amalgames de métaux, par exemple l'amalgame de sodium, l'amalgame d'aluminium, etc... ; des métaux alcalins, par exemple le potassium, le sodium ou le 10 lithium dans l'ammoniac liquide; des métaux alcalins dans l'alcool; et des sels métalliques réducteurs, par exemple, des sels mercu-reux, des sels ferreux, etc.... Des composés thiolés, par exemple le méthylmercaptan, la cystéine, etc..., et l'hydrogénation sur divers catalyseurs, par exemple du palladium sur du charbon, etc..., 15 peuvent également servir de procédés de réduction. Le produit réagissant d'enlèvement d'halogènes dans la seconde étape est une base pouvant transformer l'halo-thiol, ses sels ou ses équivalents, en composés épithio. Des exemples typiques du produit réagissant d'enlèvement d'halogènes de la seconde étape sont les suivants : 20 un carbonate de métal alcalin ; un hydroxyde de métal alcalin ; une base organique, par exemple un hydroxyde d'ammonium quaternaire ; un complexe d'hydrure de métal alcalin ; vin sulfure de métal alcalin ou alcalino-terreux ; un métal alcalin dans l'ammoniac liquide ; un métal alcalin dans un alcool ; et un sel basique de mé-25 tal, etc..,. Les produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes peuvent être utilisés dans la réaction simultanément ou séparément les uns des autres, et l'intermédiaire n'a pas besoin nécessairement d'être isolé. A titre de variante, les produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes peuvent être 30 le même produit réagissant bifonctionnel présentant une réactivité de réduction et d'enlèvement d'halogènes. Des résultats préférables sont obtenus quand le produit réagissant de réduction et d'enlèvement d'halogènes est un sulfure de métal alcalin, par exemple le sulfure de sodium ; un borohydrure de métal alcalin, par exem-35 pie le borohydrure de sodium ou analogues. Des résultats préférables sont aussi obtenus quand le réducteur est le borohydrure de sodium et le produit réagissant d'enlèvement d'halogènes est la potasse. La réaction est réalisée dans un solvant convenable, par e-xemple un alcool, un éther, un hydrocarbure halogéné, le diméthyl-40 sulfoxyde, etc.... La température de réaction peut être supérieure 71 11523 io- 2100613- ou inférieure à la température ambiante. De préférence, la réaction est réalisée à des températures allant de 0°C à 40°C, pendant 0,1 à 5 heures. Le produit de cette étape peut être isolé et purifié par un mode opératoire classique, par exemple recristallisa-5 tion, chromatographie, etc.... Il y a certaines possibilités que l'enlèvement d'halogènes précède la formation du groupe épithio, la réduction ayant alors lieu sur l'atome de soufre séparé. De toute manière, la réaction de cette étape Implique à la fois la réduction et l'élimination de l'atome d'halogène à partir de la 10 molécule de stéroïde. Durant les réactions de la présente invention, des substituants sur d'autres parties de la molécule peuvent subir une hydrolyse, une oxydation réductrice, etc.... Ces réactions secondaires n'ont pas de relation avec le domaine de la présente inven-15 tion. Les produits de la présente invention, les 2a,3a-épithio-5a-stéroïdes ont une activité hormonale par exemple, une activité myogène, antioestrogène, androgène, antilipémique, utérotropique, etc..,, et sont disponibles pour des activités pharmacologiques,état utiles comme produits pharmaceutiques, ou commes intermédiaires 20 chimiques pour la préparation de produits pharmaceutiques hormonaux pour des utilisations pharmaceutiques et vétérinaires. Ces produits utiles comprennent le 2a,3a-épithio-5oc-androstan-17P-ol, y compris ses esters et ses éthers, le 2a,3a-épithio-5a-androst-6-én-17|3-ol, le 2P-méthyl-2a,3a-épithio-5a-androstan-17P-ol, le 3f5-raéthyl-2a, 25 3a-épithio-5 30 Le nouveau composé (II, produit d'addition) peut être p préparé par réaction d'un A -5oc-stéroîde (I) avec un composé d' halogénure de soufre et peut être transformé en 2 71 11523 ii. 2100613 YS. n "v X 10 n 15 X _] 2 L- (A*) 20 (B) (B') Dans ces formules X, Y, Z et n sont tels que définis ci-dessus et le noyau de stéroïde peut être substitué éventuellement à des positions supplémentaires par un ou plusieurs substituants . divers. Parmi les composés (II), les composés suivants sont spécialement importants pour l'utilisation pratique : 40 71 11523 12. 2100613 Dans ces structures, X est tel que défini ci-dessus, et Z* représente un groupe hydroxy, alcanoyl(inférieur)oxy, carboxy aromatique éventuellement substitué, ou un groupe alcoxy ou cyclo-alcoxy éventuellement substitué, tous ces groupes étant monovalents, 5 ou un groupe bivalent oxo ou alkylène(inférieur)dioxy. Ces composés (C) à (E1) sont utilisés pour la synthèse de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17P-ol et de ses dérivés antioestrogènes et myogènes. D'autres composés importants sont les suivants : 10 15 20 25 30 ou ou 35 40 et 71 11523 2100613 Dans ces structures, X et Z1 sont tels que définis ci-dessus. Ces composés (C) à (K) peuvent être préparés par réaction p du A -5a-stéroîde correspondant (I) avec un composé d'halogénure de soufre (V). Leurs données physiques sont présentées dans le ta-5 bleau. Les composés (II, produit d'addition, et de même avec le composé (A) à (B')) sont utiles comme matières de départ pour la synthèse des 2a,3a-épithio-5 TABLEAU Constantes physiques des produits d'addition Les produits d'addition décrits dans les exemples sont purifiés par chromatographie de préparation sur couche mince sur du gel de silice et par recristallisation dans les solvants indiqués. Composé Point de fusion Rf du ehromato-graame sur couche mineex Pic moléculaire XX Analyse élémentaire Spectre dans 1 infrarouge (CHCLj) cm"1 Spectre de résonance magnétique nueléaire (CDC1,) TCÔO^MHZ) * H P.f. 206-208°C dans un mélange de CHoClo ,CH.,OH et étner. Rf 0,46 (EtOAc: cyclohexane « 1:5) M+ 678 C38H56S2°2C12 C H S Cl c.67,13; 8,30; 9,415 10,43 t.67,00j 8,27j 9,96; 10,65 1.733s, 1.453m, 1.375m, 1.009s, 980m, 962m, 909m, 868m. 5,37 [73, 6,62 7,5], 9,05 (3H), 9,32 (3H). H i p.f. 250-252°C dans un mélange de CHpClo et CH^OH Rf 0,48 (EtOAc: cyclohexane = 1:5) M+ 678 G38H56S202C12 CHS Cl c.67,13> 8,30; 9,41; 10,43 t.67,12; 8,38; 9,59; 10,59 1.735s, 1.457m, 1.376m, 1.009s, 978m, 964m, 842m. 6,15 [28], 7,05[Broad] 9,28 (3H), 9,32 (3H). OH L H A p.f. 125-126°C dans le benzène Rf 0,20 (EtOAc: benzène = 1:2) M+ 682 C38H60S2°2C12 C H 0 S Cl C.67,73; 8,84; 4,63; 9,38;10,3 t.67,67; 8,83; 4,93; 9,41;10,S 3.630m, 1.452m, 1.052s, 1.020m, 966m, 869m. 7 7 5,4O[7,5], 6,40 (t, J=7); 6,65[7,5 , 8,91 (3H), 9,28 (3H). TABLEAU (Suite) OCOCH, p.f. 217°c (décomposition) dans un mélange de CHCl, et dT é ther 3 Rf 0,40 (EtOAc: cyclohexune = 1:5) M+ 766 C42H64°4S2C12 C H 0 S Cl c.65,68j8,40;8,33;8,35;9,23 t.65,96;8,76;8,16;8,49;9,46 1.734s, 1.450m, 1.374m, 1.254s, 1.037m, 1.0?6m. 5,4?r-i» 5,57 M, 6,67(7), 8,92 3H), 9,23(3»). tn K) UJ p.f. 203°C dans l'acétone Rf 0,42 (EtOAc: cyclohexane = 1:2) M+ 493 c25h32no?s2ci C H N S Cl c . 60,77 ; 6,53 ; 2,83 ; 12,98 ;7,18 t.60,80;6,40;2,99;13,28;7,09 1.736s, 1.592m, 1.512m, 1.569m, 1.451m, 1.341s, 1.309m, 1.099m, 1.009m, 850m. 1,65-2,68 (4H), 5,45[71, 6,65[7], 8,90 3H), 9,3?(3H). OH çCcfcr NO. H p.f. 184°c dans l'acétone Rf 0,26 (EtOAc: cyclohexane = 1:2) M+ 495 C25H^NO5S2ci C H N S Cl c.60,52 ; 6,91;2,82 ;12,93;7,15 f.60,81;6,94;2,70;13,02;7,16 3.615m, 1.592m, 1.450m, 1.304m, 1.050m, 1.020m, 1.568m, 1.510m, 1.340s, 1.098m, 1.038m, 850m. 1,62-2,77 (4H) , 5,43m, 6,35 (t, J=8),: 6,65[7,5], 8,93(3H), 9,27(3H). ; H OCOCH3 Poudre amorphe Rf 0,18 (benzène: CHCl, = 9:1) 5 Ji M 794 1.730s, 1.452m, 1.378m, 1.260s, 1.040m, 1.032m, 901m. 5»43[-], : 6,50[4,5], ^ 8,00, 9,22", X 9,27(3H). , g O» U> V. CHj H TABLEAU (Suite) OCOCH3 -il Poudre amorphe Rf 0,20 (benzène 9:1) CHC1, « 3 M+ 794 1.730s, 1.485m, 1.452m, 1.380m, 1.26ls, 1.031m. 5,42[-], 6,45 -], 8,oo(3H), 8,40[-], 9,07(3H), 9,22M. tn K> LU Poudre amorphe Rf 0,13 (benzène : CHC1, = 9=1) 5 M 878 1.737S, 1.710S, 1.372m, 1.358m, 969m. 5,35, 6.33 7,87 3H), 8,00(3H), 8,70 3H), 9,43(3H). -ocûcHj Poudre amorphe Rf 0,17 (EtOAc: cyclohexane = 1:2) M+ 878 1.736s, 1.710s, 1.48lw, 1.373m, 1.359m, 1.253s, 1.173m, 969m. 5,4l[broad], 6,64 (Si), '3H), 3H), . 3H), 9,^3 (3H). _L Abréviations : EtOAc : acétate d'éthyle ; c : intensité médiane ; w : faible valeur calculée ; 1 ; t : triplet ; si : valeur trouvée ; s : fort ; m : singlet ; 3H : singlet correspondant à 3 hydrogènes ; 4H : multiplet correspondant à 4 hydrogènes, x : Chromatogrcîrme sur couche mince sur du gel de silice. s* : Pic moléculaire sur le spectre de masse. 3GGE : Les nombres entre crochets sont les largeurs de demi-ondes données seulement quand des valeurs précises ont été obtenues. N> O O O"" pmA eu 71 11523 i7. 2100613 Les exemples suivants illustrent encore les avantages de la présente invention. Dans les exemples, les pourcentages sont exprimés en poids, les rapports d'isomères sont exprimés par l'analyse des courbes de dispersion du pouvoir rotatoire optique et 5 les spectres de masse, et les produits sont identifiés par comparaison avec des échantillons authentiques par la détermination des points de fusion d'échantillons mélangés, et par comparaison des spectres dans 1'infrarouge et des valeurs de Rf sur les chromato-grammes sur couche mince. Tous les produits présentent des valeurs 10 satisfaisantes par analyse élémentaire. EXEMPLE 1 Dans un mélange agité de 3(3-(toluène-p-sulf onyloxy )-5a-an~ drostan-17-one (1,574 g) et de tertiobutylate de potassium (2,014 g), on ajoute du diméthylsulfoxyde (10 ml). Après réaction pendant 15 1 heure et demie à 55 - 63°C, un chromatogramme sur couche mince du mélange réactionnel ne présente pas de tache pour la matière de départ. Le mélange réactionnel est alors déversé dans l'eau,neutralisé avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse à 20 10 % de carbonate de sodium et d'eau, séchée et évaporée pour retirer le solvant. La purification du résidu par chromatographie sur colonne sur du gel de silice donne 0,395 g (rendement 40 %) d'un mélange de 5a-androst-2- et 3-én-17-ones, point de fusion 103,5-105,5°C, à partir de la fraction éluée avec du benzène. Le O 25 rapport des isomères A - à - est d'environ 95 : 5. Les fractions restantes provenant de la chromatographie contiennent de la 3a-hydroxy-5a-androstan-17-one, de la 3f3-hydroxy-5a-androstan-17-one et de la 5a-androstane-3,17-dione. EXEMPLE 2 30 Dans une solution de tertiobutylate de potassium (0,4 g) dans le diméthylsulfoxyde (10 ml) chauffée à environ 75°C, on ajoute de la 3P-(toluène-p-sulfonyloxy)-5oc-androstan-17-one (0,517 g) et tout le mélange est agité à.74-79°C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau et extrait 35 au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour laisser un résidu. La purification du résidu par chromatographie sur colonne sur du gel de silice donne 0,203 g (rendement 60 fo) d'un mélange de 5a-anclrost-2- et 3-én-17-ones. Le p *2 rapport des isomères A : ùr est d'environ: 94- : 6. Des fractions 40 ultérieures donnent 0,082 g (rendement 26 %) d'un mélange de 3a- 71 11523 2100613 hydroxy-5 EXEMPLE 3 Dans une solution de 17,17-éthylènedioxy-3f3-(toluène-p-sulfonyloxy)-5 20 EXEMPLE 4 Dans une solution de 17,17-éthylènedioxy-3P-(toluène-p-sul-fonyloxy)-5a-androstane (5 g) dans du diméthylsulfoxyde (15,35 ml), on ajoute du tertiobutylate de potassium (2,30 g) et le mélange est chauffé à 85 - 90°C pendant 1 heure et demie. Après évaporation 25 du solvant, le mélange est déversé.dans l'eau et extrait au dichlo-rométhane. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 10 ml de pyrldine et la solution est mélangée avec du chlorure de p-toluènesulfonyle (1,0 g) et maintenue à la température ambiante pendant 20 heures. Le mé-30 lange réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et é-vaporée. Le résidu est traité avec du tertiobutylate de potassium à 85 - 90°C pendant 1 heure et demie. En travaillant à nouveau le résidu comme ci-dessus, on obtient 2,680 g (rendement 88 $) de 5a-35 androst-2-én-17-one et 0,15 g (rendement 5 $) de 3a-hydroxy-5a-androstan-17-one. EXEMPLES 5-11 Par des modes opératoires semblables aux exemples indiqués ci-dessus, les réactions suivantes sont réalisées. 40 71 11523 19. 2100613 Exp. n o3E Matière de départ (poids en mg) 10 15 5 6 j 7 | 8 9 10 11 Tbl (cl (âj Cl 0 A (318) TsC- OH A (158) BzO O A (394) MsO OH A (388) TsO (48,9g) TsO 20-one P (236) TsO C (272) Base (mg) '3 KOtBu (450) KOtBu (200) NaOCH. (109) NaH (50) KOtBu (^5,1 g) KOtBu (168) KOtBu (112) Solvant (ml) DMSO (3) t-BuOH (5) MeOH,DMSO (2, 0,16) DMSO (5) DMSO (300) DMSO (5) DMSO (3) Temps Température Ren- Rapport dement A : A^ (mg, 2 h. 50°C 5 h. reflux 3 h. 50°C 5 h. 70-75 2 h. 65-68°C 2 h. 90°C 2 h. 60°C ■A 140 50^ 11 10$ I69 62% 181 66 $ 20g 105 70$ 117 5$ 95:5 93:7 95:5 95:5 100:0 98:2 97:3 20 25 3E 3E3E 30 35 Abréviations : KOtBu : tertiobutylate de potassium ; DMSO : diméthylsulfoxyde ; 0 : oxo ; TsO : toluène-p-sulfonyl-oxy ; t-BuOH : tertiobutanol ; BzO : benzyloxy ; MsO; méthanesulfonyloxy ; A : androstane j P : prégnane j C : cholestane. Exemple n° Substituant en position 3 Substituant en position 17 (ou 20 lorsque c'est indiqué). Sous-produits : exemple 5, 10 mg (3 7°) de 3S-h.ydroxy-5oc-androstan-17-one ; exemple 6, 60 mg (54 $) de 33-hydroxy-5a-.androstan-17-onej exemple 8, 53 mg (14,3 de matière de départ exemple 9, 5,1 g (15,4 3) de J(a ou 0)«hydroxy-5a-andïaostan- 17-one j exemple 10, 3a- ou 3S-hydroxy-5a-prégnan-20-one (0,01 g, 6 %) et exemple 11, 33-hydroxy-5a-cholestane (0,03 g, 15 ^) • EXEMPLES COMPARATIFS Pour déterminer la supériorité du nouveau procédé, l'introduction d'une double liaison dans un stéroïde a été réalisée par pyrolyse classique : 40 71 11523 2100613 5 10 Exp. noï Matière de départ Séries^*1 ^rf^01 (poids en mg) Base (mg) Solvant (ml) Temps Température Rendement (mf'\ Rapport A2: à5 (b) (c) (a) i TsO 0 A DMSO 1/6 h. 2700 79:21 (10) 150°C 99% ii (p-bromobenzène- sulfonyloxy) 0 A DMSO 1/6 h. 870 81:19 (2.500) (10) I50°c 64 % iii MsO 0 A ...... DMSO 1/6 h. 960 78:22 (1.840) (10) I50°c 8 6% (Les abréviations sont les mêmes que celles des exemples 5 à 11). EXEMPLE 12 15 Dans une solution agitée d'un mélange de 5 3-én-17-ones (1.088 g), obtenue par le procédé de l'exemple 1, dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de monochlorure de soufre (270 mg) dans du dichlorométhane (5 ml), et tout le mélange est agité toute la nuit à la température ambiante. Après avoir a-20 jouté encore 100 mg de chlorure de soufre, le mélange est agité pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour obtenir 1.340 mg d'un produit d'addition résineux jaune pâle. Dans une solution du produit d'addition dans un mélange de dioxane (30 ml), de méthanol (30 ml) et d'eau (2 ml), on ajoute 25 200 mg de borohydrure de sodium cristallin, en refroidissant à 1' extérieur par de la glace. La solution est chauffée jusqu'à la température ambiante et puis agitée pendant 1 heure. Une autre addition de borohydrure de sodium cristallin (30 mg) est alors réalisée et le mélange est encore agité pendant 1 heure. Après une addition 30 finale de borohydrure de sodium cristallin (30 mg), le mélange est maintenu dans un réfrigérateur toute la nuit. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, puis lavé avec du benzène pour donner 1,4 g de résidu jaune pâle. La purification du résidu par chromatographie sur colonne sur 50 g d'alumine donne 765 mg 35 (rendement 50 %) de 2a,3a-épithio-5a-androstan-173-ol, point de fusion 125-126°C, dans les éluats benzéniques. + 24,9 - 1,8° (c = 0,370, chloroforme). Analyse calculée pour C^H^Q0S. 1/41^0 : c, 73,37 i H, 9,89 ; s, 10,31 40 Trouvé : C, 73,65 î H, 9,83 î S, 10,44. 71 11523 2i. 2100613 Les fractions éluées avec du chloroforme fournissent un mélange (557 mg) se composant de plusieurs substances polaires, le disul-fure de di-(2f3-chloro-170-hydroxy-5a-androstan-3a-yle) (produit d' addition réduit), le disulfure de di-(33-chloro-17P-hydroxy-5 EXEMPLE 13 Dans une solution agitée de 5a-androst-2-én-17-one (2,72 g) dans l1acétonitrile (30 ml), on ajoute une solution de monochlo-10 rure de soufre (0,81 g) dans 1'acétonitrile (5 ml) et le mélange est agité à 20°C pendant 1 heure et demie. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour obtenir un produit d'addition amorphe. Le produit d'addition est dissous dans un mélange de tétrahydrofurane (10 ml) et de diméthylsulfoxyde (10 ml). La 15 solution est refroidie par le mélange glace-eau et mélangée avec du nonahydrate de sulfure de sodium (2,5 g) dissous dans la moindre quantité nécessaire d'eau. Après que le mélange ait été agité pendant 35 minutes, il est déversé dans le mélange glace-eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, 20 séchée et évaporée. Une solution du résidu dans un mélange de tétrahydrofurane (16 ml) et de méthanol (8 ml) est traitée avec du borohydrure de sodium (0,19 g) en refroidissant par de la glace pendant 30 à 40 minutes. Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans du chloroforme, et la solution est lavée avec de 25 l'eau, séchée et évaporée pour donner un résidu qui est chromato-graphié sur une colonne d'alumine (20 g) pour donner 1,9 g (rendement 62 %) de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17P-ol et 0,036 g (rendement 1,3 %) de 5a-androst-2-én-17P-ol. EXEMPLE 14 30 Dans une solution agitée de 5a-androst-2-én-17-one (2,76 g) dans du dichlorométhane (30 ml), on ajoute une quantité catalyti-que de poudre de fer et une solution de monochlorure de soufre (0,82 g) dans du dichlorométhane (10 ml). Après que le mélange réactionnel ait été agité pendant 1 heure à la température ambiante, 35 son chromâtogramme sur couche mince ne présente plus de tache pour la matière de départ. L'évaporation du mélange réactionnel sous pression réduite donne 3,8 g du produit d'addition sous forme d'un résidu huileux. Dans une solution du résidu dans un mélange refroidi (10°C) de diméthylsulfoxyde (25 ml) et de dichlorométhane (25 40 ml), on ajoute du nonahydrate de sulfure de sodium (6 g) dissous 71 11S23 2100613 dans la moindre quantité nécessaire d'eau et le tout est agité pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans l'eau, extrait au chloroforme et la solution extraite est évaporée pour donner 2,6 g de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17-one brute. Le produit brut est dissous dans un mélange de méthanol (10 ml) et de té-trahydrofurane (10 ml) et réduit avec du borohydrure de sodium (0,2 g) pendant 40 minutes, en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée et évaporée à sec. La purification du résidu par chromatographie sur de l'alumine donne 1,8 g (rendement 58,9 %) de 2a,3 EXEMPLE 15 Dans une solution de 5a-androst-2-én-17-one (2,72 g) dans du dichlorométhane (100 ml), on ajoute à l'obscurité du chlorure d'o-nitrophénylthiosulfényle (2,33 g)* puis on ajoute une quantité catalytique de poudre de fer et la solution est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est alors évaporé pour donner un produit d'addition résineux ou, à titre de variante, il est dilué avec 100 ml de méthanol, et on ajoute du nonahydrate de sulfure de sodium (12 g) en refroidissant par de la glace. Après 1 heure, le mélange réactionnel est déversé dans l'eau et extrait au dichlorométhane. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner un résidu qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice (80 g) pour donner 0,33 g de la matière de départ et 2,22 g (rendement 73 %) de 2a,3a-épithio-5oc-androstan-17-one. La réduction de ce dernier produit dans ton mélange de méthanol (40 ml) et de dioxane (40 ml) avec du borohydrure de sodium (0,14 g), en refroidissant par de la glace, donne 2,1 g (rendement 68 %) de 2a,3a-épithio-5a-andros-tan-17(3-ol ; point de fusion 126-129°C. EXEMPLE 16 Dans une solution agitée de 17P-aeétyloxy-2-méthyl-5 71 11523 23. 2100613 Dans une solution agitée du produit d'addition (74 mg) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (1 ml) et de tétrahydrofurane (1 ml), on ajoute du nonahydrate de sulfure de sodium (200 mg) dissous dans la moindre quantité nécessaire d'eau, en refroidissant par de la 5 glace. Après agitation à la même température pendant 1 heure et demie, le mélange est dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La purification du résidu (45 mg) par chromatographie sur colonne sur du gel de silice (1 g) donne le 17|3-acétyloxy-2-méthyl-5a-androst-2-10 ène (2 mg) et le 17(3-acétyloxy-2!3-méthyl-2a,3a-épithio-5a-andros-tane (23 mg) ; point de fusion 142°C (dans l'éther). Rf : 0,29 (SiO^î benzène: chloroforme = 9;1). EXEMPLE 17 Dans une solution agitée de 17f3-acétyloxy-3-méthyl-5a-an-15 drost-2-ène (165,3 mg) dans du dichlorométhane (10 ml), on ajoute du monochlorure de soufre (74 mg), à la température ambiante. Après avoir agité pendant 12 heures, le mélange est évaporé sous pression réduite pour laisser un résidu qui est chromatographié sur colonne sur du gel de silice (10 g). Des fractions éluées avec du benzène 20 donnent le stéroïde de départ (75 mg). Des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'éther (10:1) donnent xm produit d'addition (80 mg). Dans xine solution agitée du produit d'addition (68 mg) dans xm mélange de diméthylsulfoxyde (1 ml) et de tétrahydrofurane (1 ml), on ajoute du nonahydrate de sulfxare de sodium (200 mg) dis-25 sous dans la moindre quantité d'eau, en refroidissant par de la glace. Après 2 heures, le mélange est extrait à l'éther. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner 31 mg de résidu. La purification du résidu par chromatographie sur colonne sur du gel de silice (1,2 g) donne du 17B-acétyloxy-3-mé-30 thyl-5a-androst-2-ène (1 mg), du 17j3-acétyloxy-3-méthyl-2a,3a-épi-thio-5a-androstane (15 mg) et un produit non identifié (12 mg). Le composé épithio purifié a un point de fusion de 139-l40°C (dans 1' éther). Rf : 0,28 (gel de silice ; benzène:chloroforme - 9:1). EXEMPLE 18 35 Dans -une solution agitée de 17a-acéi,yloxy-5a-prégn-2-ène- 11,20-dione (186 mg) dans du dichlorométhane (10 ml), on ajoute xrne quantité catalytique de poudre de fer et du monochlorure de soufre (37 mg) à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation, on ajoute encore du monochlorure de soufre (19 mg) et on agite pendant 40 2 heures, puis on laisse reposer toute la nuit. Le mélange réaction- 71 11523 24. 2100613 nel est évaporé sous pression réduite pour donner me huile (220 mg) qui est chromatographiée sur une colonne de gel de silice. La première fraction donne le stéroïde de départ (10 mg) et une autre fraction éluée avec du benzène contenant de l'éther à 10 % donne 5 le produit d'addition amorphe (200 mg). Dans une solution agitée du produit d'addition (200 mg) dans le diméthylsulfoxyde (3 ml) et le tétrahydrofurane (3 ml), on ajoute du nonahydrate du sulfure de sodium (800 mg) dissous dans la moindre quantité d'eau, en refroidissant par de la glace. Après agitation à la même température pendant 10 30 minutes à 1 heure, le mélange est extrait avec de l'éther. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner un résidu huileux incolore (133 rng) qui est chromatographié sur u-ne colonne de gel de silice (3 g). La première fraction donne 43 mgdu stéroïde de départ. La seconde fraction donne un mélange (27 15 mg) du stéroïde de départ et de 17a-acétyloxy-2a,3a-épithio-5a-pré-gnane-ll,20-dione. La troisième fraction donne la 17a-acétyloxy-2a,3a-épithio-5a-prégnane-ll,20-dione (37 mg) j point de fusion 177-1?8°C (dans l'éther). Rf : 0,32 (gel de silice ; acétate d'é-thyle : cyclohexane = 1:2). 20 EXEMPLE 19 Dans une solution agitée d'un mélange de 5a-androst-2- et 3-én-17-ones (274 mg) dans du dichlorométhane (5 ml), on ajoute u-ne solution de monochlorure de soufre (80 mg) dans du dichlorométhane (2 ml), et le mélange est agité à la température ambiante 25 toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé pour donner 360 mg de produit d'addition. Dans une solution du produit d'addition (342 rag) dans du méthanol (2 ml), on ajoute du nonahydrate de sulfure de sodium (360 mg), et la solution est agitée à la température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est dilué 30 à l'eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite pour retirer le solvant. La purification du résidu par filtration à travers une couche d'alumine et recristallisation dans le méthanol donne la 2a,3«-épithio-5a-androstan-17-one, dont le point de fusion est 35 106-108°C. EXEMPLE 20 Dans un mélange de 5a-androst-2~én-17|3-ol (275 mg)* de dichlorométhane (2 ml) et de deux gouttes de pyridine, on ajoute une solution de chlorure de méthylthiosulfényle (160 mg) dans le di-40 chlorométhane (1 ml) et le mélange est maintenu à la température 71 11523 25. 2100613 ambiante toute la nuit. Le produit d'addition obtenu par évaporation du mélange réactionnel est dissous dans du dioxane (2 ml) et agité avec du sodium métallique (100 mg) dans l'ammoniac liquide (10 ml) toute la nuit. Après évaporation de l'ammoniac, le résidu 5 est dissous dans du chloroforme, lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner le 2a,3a-épithio-5a-androstan-17P-ol ; point de fusion 125-126°C. EXEMPLE 21 - Un mélange d'une solution de 5«-ahdrost-2-én-17-one (1,50 10 g) dans du dichlorométhane (15 ml) et d'une solution de monochlorure de soufre (0,446 g) dans du dichlorométhane (3 ml) est maintenu à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour donner un produit d'addition jaune pale (1,973 g). Le produit d'addition est dissous dans 15 un mélange de dioxane (10 ml), de méthanol (10 ml) et d'eau (1 ml), traité avec un mélange de borohydrure de sodium (0,105 g) et de potasse (0,310 g), et agité à la température ambiante pendant 1 heure. Après emmagasinage dans un réfrigérateur toute la nuit, le mélange réactionnel est évaporé, et le résidu est dissous dans le 20 chloroforme. La solution extraite est lavée à l'acide chlorhydri-que dilué et à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur 40 g d'alumine donne 1,172 g (rendement 70 %) de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17P-ol ; point de fusion 127-25 128°C ; [a]^p + 24,8° (c =1,001, chloroforme).' EXEMPLE 22 On obtient le même composé par l'action d.'hydrure d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofuraneou d'un amalgame d'aluminium sur le produit d'addition obtenu dans l'exemple 21. 30 EXEMPLE 23 Dans une solution de 5a-androst-2-én-17-one (1,09 g) dans du dichlorométhane (10 ml), on ajoute une solution de monochlorure de soufre (0,37 g) dans du dichlorométhane (5 ml). Après 4 heures, le mélange est évaporé sous pression réduite pour obtenir 35 1*3^ g de produit d'addition huileux. Le produit d'addition dissous dans un mélange de dioxane (30 ml), de méthanol (30 ml) et d' eau (2 ml) est réduit avec du borohydrure de sodium (0,26 g) en refroidissant par de la glace et en agitant à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est évaporé sous 40 pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans du benzène.. 71 11523 26. 2100613 La solution est lavée, séchée et évaporée pour donner 1,4 g d'huile, qui est chromatographieesur de l'alumine (50 g) pour donner 0,585 g (rendement 38,2 %) de 2a,3a-épithio-5oc-androstan-173-ol, point de fusion 125-126°C, à partir d'un éluat par du benzène, et 5 0,54 g de disulfure de di-(2f3-chloro-17P-hydroxy-5cc-androstan-3a-yle), point de fusion 192-194°C (dans le benzène), à partir de l'é-luat au chloroforme. Ce dernier est traité par l'anhydride acétique et la pyridine à la température ambiante pour donner le diacé-tate, point de fusion 217°C (décomposition), M+ 766. La réduction 10 du disulfure de di-(2{3-chloro-17(3-hydroxy-5a-androstan-3a-yle) (0,3 g) dans du tétrahydrofurane (15 ml) avec l'hydrure d'aluminium et de lithium (0,1 g) pendant 30 minutes donne 0,23 g de 2a,3a-épi-thio-5a-androstan-17P-ol. La même conversion est également effectuée par l'action du nonahydrate de sulfure de sodium. 15 EXEMPLE 24 Un mélange de 17a-méthyl-5a-androst-2-én-170-ol (160 mg), de dichlorométhane (2 ml) et de chlorure de soufre (47 mg) est maintenu à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour donner un produit 20 d'addition jaune pâle. Le produit d'addition est dissous dans un mélange de dioxane (1 ml), de méthanol (1 ml) et d'eau (0,1 ml), et on y ajoute du nonahydrate de sulfure de sodium (I50 mg). Après que le mélange ait été bien agité pendant 1 heure, le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau et extrait au chlo-25 roforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice donne le 17a-méthyl-2a,3a-épithio-5a-androstan-17f3-ol, point de fusion 168-169°C. EXEMPLE 25 30 Dans une solution agitée de cholest-2-ène (186 mg) dans du dichlorométhane (1 ml), on ajoute du monochlorure de soufre (45 mg), et le mélange est maintenu à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée, séchée et évaporée pour donner un pro-35 duit d'addition, qui est traité par du nonahydrate de sulfure de sodium (200 mg) dans un mélange de dioxane (1 ml) et de méthanol (1 ml), à la température ambiante pendant une demi-heure. Le mélange réactionnel est dilué au chloroforme, lavé, séché et évaporé pour donner un résidu huileux. La purification de ce résidu par 40 chromatographie de préparation sur couche mince sur du gel de si 71 11523 27. 2100613 lice (benzène:hexane = 1:2), et la recristallisation donne le 2a, 3a-épithio-cholestane, dont le point de fusion est 12j5-124°C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 71 11523 28. 2100613 REVENDICATIONS ——— 1 - Procédé de préparation d'un A -5oc-stéroîde, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un3(ct ou 3)-halo- ou acy-loxy-5a-stéroîde avec un produit réagissant basique, éliminant les 5 acides. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 2 2 que le A -5«-stéroIde est un composé de A -5a~androstane éventuellement substitué. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce p 10 que le A -5a-stéroïde est la 5 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome d'halogène du 3(a ou j3)-halo-5a-stéroïde est choisi parmi le chlore et le brome, et le groupe acyloxy du 3(a ou 0)- 15 acyloxy-5a-stéroîde est choisi dans le groupe se composant des groupes benzoyloxy, p-bromobenzoyloxy, benzènesulfonyloxy, toluène-p-sulfonyloxy, p-bromobenzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy et étha-nesulfonyloxy. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 20 que le 3(a ou 3)-acyloxy-5a-stéroîde est le 17,17-éthylènedioxy- 3(a ou 0)-(toluène-p-sulfonyloxy)-5a-androstane. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit réagissant basique, éliminant les acides, est choisi dans le groupe se composant d'alkylates de métaux alcalins,d'ami- 25 dures de métaux alcalins, d'hydrures de métaux alcalins et de sels de métaux alcalins du diméthylsulfoxyde. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire entre le produit réagissant éliminant les acides, le tertiobutylate de potassium, et le composé de départ est 30 supérieur à 1. 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant. 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le poids du diméthylsulfoxyde, en tant que solvant utilisé, 35 est supérieur à deux fois celui du composé de départ. 10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température dans l'intervalle de 60°C à 95°C, pendant une durée de 30 minutes à 5 heures. 11 - Procédé de préparation d'un 2a,3a-épithio-5a-stérolde, 40 caraGtérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un À^-5a-stéroîde 71 11523 29. 2100613 avec un composé d'halogénure de soufre ayant la formule : YSnX (V) dans laquelle X représente un atome d'halogène, Y représente un a-tome d'halogène ou un groupe hydrocarboné inférieur éventuellement 5 substitué, et n représente un nombre entier valant 2 ou davantage, pour obtenir des produits d'addition qui sont alors traités avec des produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce O que moins d'un équivalent molaire de A -5a-stéroîde est mis à ré- 10 agir avec un équivalent molaire du composé d'halogénure de soufre. 13 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce P P que le A -5a-stéroîde est un composé de A -5a-androstane ou prégnane éventuellement substitué. 14 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce O 15 que le A -5a-stéroîde est la 5a-androst-2-én-17-one. 15 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé d'halogénure de soufre est choisi dans le groupe se composant de monochlorure de soufre, de monobromure de soufre, de S^C12, de S^C12, de chlorure de méthanethiosulfényle, de chlorure 20 d'éthanethiosulfényle, de chlorure de butanethiosulfényle, de chlorure de benzylthiosulfényle, de bromure de phénylthiosulfényle, de chlorure d'o-nitrophénylthiosulfényle, de chlorure de toluène-p-thiosulfényle, de chlorure de p-bromobenzylthiosulfényle, de chlorure d'o-nitrophényltrithiosulfényle et de chlorure de 2,4-dinitro- 25 phényltétrathiosulfényle. 16 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant, 17 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans des hydrocarbures halogénés, des 30 éthers ou 1'acétonitrile. 18 - Procédé.selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un catalyseur. 19 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence de fer. 35 20 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température dans l'intervalle de 0°C à 40°C, pendant une durée de 1 à 50 heures : 21 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halo-gènes sont un sulfure de métal alca.lin ou un borohydrure de métal 71 11523 30. 2100613 alcalin. 22 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes sont le sulfure de sodium ou le borohydrure de sodium. 5 23 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le produit réagissant réducteur est le borohydrure de sodium et le produit réagissant d'enlèvement d'halogènes est la potasse. 24 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réduction et l'enlèvement d'halogènes sont réalisés dans un 10 solvant. 25 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réduction et l'enlèvement d'halogènes sont réalisés à une température comprise dans l'intervalle de 0°C à 40°C, pendant une durée de 0,1 à 5 heures. 15 26 - Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant des composés représentés par les formules : Z Z 25 n 30 où X représente un atome d'halogène ; Y représente un atome d'halogène ou un groupe hydrocarboné inférieur éventuellement substitué ; Z représente une chaîne latérale de stéroïde ou une fonction oxygénée mono- ou bivalente, et n représente un nombre entier va-35 lant 2 ou davantage, le noyau de stéroïde pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants divers. 27 - Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant des composés représentés par les formules : 40 71 11523 31. 2100613 10 15 où X est un atome d'halogène, et Z1 est un groupe hydroxy, alca-noyl(inférieur)oxy, carboxy aromatique éventuellement substitué, alcoxy ou cycloalcoxy éventuellement substitué, tous ces groupes étant monovalents, ou un groupe bivalent oxo ou alkylène(inférieur) 20 dioxy. 28 - Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce que le composé est choisi dans le groupe se composant des composés représentés par les formules : 25 30 35 ou J 2 ou H :CH-, k z'i r 40 71 11523 5Î- 2100613 où X est un atome d'halogène, Z' est un groupe hydroxy, alcanoyl-(inférieur)oxy, carboxy aromatique éventuellement substitué, al-coxy ou cycloalcoxy éventuellement substitué, tous ces groupes 20 étant monovalents, ou un groupe bivalent oxo ou alkylène(inférieur) dioxy, et Ac est un groupe acétyle. 29 - Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il est formé de trisulfure de di(20-chloro-17f3-hydroxy-5a-an-drostan-3a-yle). 25 30 - Composé selon l'une quelconque des revendications 26 à 29, caractérisé en ce que le composé est utilisé pour la production d'un 2a,3a-épithio-5a-stéroïde. 31 - Composition pharmaceutique à propriétés hormonales, caractérisée en ce qu'elle est formée par un ou plusieurs 2a,3a-30 épithio-5a-stéroîdes préparés selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, associés à un ou plusieurs supports pharmaceuti-quement acceptables. 35 71 11523 33 2100613 PROCEDE DE PREPARATION DE 2a,3a-EPITHIO-5a-STEROIDES ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS A ACTIVITE HORMONALE - (Invention : Yoshio HAMASHIMA) - Société dite : SHIONOGI & CO., LTD. - Pr. : Japon, n° 28.394/1970, du 2 avril 1970, au nom de la demanderesse. Procédé de préparation de 2a,3oc-épithio-5a-stéroîdes et nouveaux produits ainsi obtenus. Les 2a,3a-épithio-5a-stéroîdes sont préparés par un nouveau procédé comprenant i) un procédé qui consiste à traiter un 3-halo- ou acyloxy-5 2 éliminant les acides, pour donner un A -5«-stéroîde correspondant ; ii) un autre procédé comprenant une première étape dans O laquelle un A -5a-stéroïde est traité par un composé d'halogénure de soufre pour donner un 2a- ou 3a-P°lysulfure de 3|3- ou 20-halo-5a-stéroîde, et une seconde étape dans laquelle le produit de la première étape est traité par des produits réagissants de réduction et d'enlèvement d'halogènes pour obtenir les 2a,3a-épithio-5a-stéroîdes. La présente invention est particulièrement utile pour la préparation de 2a,3a-épithio-5a-stéroîdes présentant des propriétés hormonales.