, 2003723 • 9 0; * la pré sent- invcarsion conc; rnc do nouvelles compositions de matière, ,;ii partieuli. r, elle concer-rr ô. nouv.au:-' composée d- formule 5 10 dans laquelle X représente un atome d'hydrogèn- or. un cation non toxique, ■ t .1., K0, I; , R , Rc et R,.- représentent chacun- un atome 1 £. _> 4 2 o drhydrogène ou un radical alkyl" ayant 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. 15 Dans la formule I, S^, , R^, R^, Rj. .t Rf; pouvent être tous des atomes d'hydrogène ou être tous des radicaux alkyle ou bien il peut s'agir d'un- quelconque do leurs combinaisons» lorsque plus d'un R reprenante un. radical alkyl;:, ceux, qui représentent des alkyle s peuvent £tre identique- ou différents, ou il peut .s.'agir d'un:; 20 combinaison quelconque de radicaux alkyle» Des exemples do radicaux alkyle de t r. 4 atomes fie carbonc inclusivement sont les radicaux méthyle, éthylo, propyle, butylet et leurs formee isomères» les nouveaux acides 1 -(phénylsulfcnyl) cyclopropane-carboxy- . 25 liques de formule.- I et leurs sels, sont utiles dans divers buts. Par exemple, ces nouveau::, composés forment des complexes de coordination avec une grande variété drions métallique?-. Par conséquent, ils sont utiles comme agents ehélatants, pour éliminer des ions métalliques de solutions aqueuses ou autres milieux, ou pour régler ou conserver 30 des ions métalliques a des concentrations prédéterminées» les composés nouveaux de- formule I présentent au moins un atome de carbone asymétrique, et ainui qu'il a«"ra décrit ci-après, les acides rac'émiçue-s produits s, ion le procédé qui sera décrit ci-dessous, peuvent Stro résolus en acides correspondants séparés, dex-35 trogyres et lévogyref „ Ces acides optiquement aet?.ffe -ont utile-: comme agents !■;. résolution pour séparer les ©nantie-mères de baser organiques asymétriqu.ee » les nouveaux acides de formol ; I peuvent être estérifié-e 4 f\ / i I 'U\ BAD ORIGINAL 09 06-4? 2 , 20037^.3 conformément ar "br-.vv.t des Etats-Unis dfKinfci3.qu: s.0 2 220 521 pour former do," es te:: s b^-ta~thioc~anoc-tiiyliqufco, utiles pour les buts décrits dans le brevet précité, spécial,:auo.t comme inc octicides, L- s composés nouveaux c\-: formule. I ont art !-; su:.- le.s papillos .ruct&tiv.;: clit s le:- animaur» Cr-s composés nouveaux, particulière et r.t les sels non toxiques, en raison d;. leur solubilité accrue dane 1 ' eau, sont au moine, aussi sucrés au goût humain quv; la saccharine et les 2T~cyclohcxyl&ulfamates. (cycla-mates) » r-Tai.:. la - é-ponsc. des paxjille £• gustative.s chez l£Stre humain 10 reconnaissant ces nouveaux composés, au caractère .sucré est parfois retardée» tandis que la réponse à la saccharine.; et aux cyclamates est immédiate. Par exemple, l'addition d'un cyclamate et/ou un sel de saccharine à un mélange de jus de citron et d'eau donne un mélange qui est immédiatement sucré au goût. L'addition d'un composé 15 de formule I, par exemple le composé dans lequel 3.^, et il., représ en- D T" tent des groupes méthyle, 11^, R^f iî^ et £g représentent des atomes dlhydrogèn.. et X est un ion sodium, à un mélange de jus de citron et d'eau donne lieu à un mélange qui d'abord et momentanément est plaisamment acidulé au goût, mais qui bientôt exée dans la bouche 20 un goftt sucré d'intensité intéressante et qui persiste relativement longtemps. lin x-aison de cette propriété biologique inattendue, les nouveaux composés de formule I selon la présente invention, en particulier les sels non toxiques, sont utiles dès qu'il est désiré de 25 disposer d'un agent édulcorant non calorique, non toxique, par exemple, pour toutes les applications diverses d'agents édulcorants citées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2"° 3 08? 821., aussi bien que pour les applications apparentées dans le domaine vétérinaire et de l'élevage d'animaux, par exemple pour faciliter l'admi-30 nistration de produits de médecinc. vétérinaire par voie- orale ou rendre plus agréables au. goût les aliments d*oiseaux et d'animaux. Ces composés nouveaux sont particulièrement utiles pour sucrer les aliments et les boissons puisqu'ils ne masquent initialement pas.les autres ar6m.es. 35 II est bien connu que les solutions de saccharine et de cy elamate laissent souvent un arrière-goût déplaisant dans la bouche. Ses solutions dos. composés nouveaux selon la présente invention n'ont pas cet inconvénients 'Jn fait, comme il a été indiqué BAD ORIGINAL 69 06Ô47 3 2003723 précédemment, le goût sucré de ces composés nouveaux persiste longtemps après 1;" contact initial avec les papilles gustatives. Pour cette raison, des combinaisons de ces composés nouveaux avec la saccharine et/ou le cyclamate, sont particulièrement utiles comme 5 agents édulcorants non caloriques, non toxiques à la place de, ou en combinaison avec la saccharine, le cyclamate ou-leurs combinaisons. Ces combinaisons nouvelles sont particulièrement utiles lorsqu'à la fois sont désirées une douceur initiale et .un goût sucré prolongé. Ces combinaisons nouvelles contiennent avantageusement 10 environ 5 à 95'> on poids de composé de la formule I ou l'un do leurs sels non toxiques, avec environ 95 à 5'"° on poids de saccharine ou de cyclamate, ou avec environ 95 à, 5fi en poids d'un quelconque des mélanges utiles de saccharine et de eycla.mato connus de la technique, lorsqu'un sel non toxique d'un nouveau composé de formule I 15 doit être utilisé comme agent édulcorant, c'est~à-dire lorsque X, dans la formule I représente un cation non toxique, il est préférable que le cation soit le sodium ou le calcium. Cependant, des cations non toxiques correspondant à d'autres métaux alcalins ou alcalino-terreux peuvent aussi être utilisés dans ce bût. De même 1'.ammonium 20 ou l'ammonium substitué par un groupe non toxique, par exemple di~ méthylammonium, éthanolammonium et diéthanol-ammonium peuvent aussi être utilisés. les composés nouveaux de formule I selon la présente invention, dans lesquels S représente un atome d'hydrogène, sont préparés par 25 addition de métal, puis carbonatation de la cyclopropyl-phényl sul-fone correspondante non substituée ou substituée par un groupe alkyle, de formule h -V°x -S°2 30 4 x f^2 A .. *6 : ' dans laquelle K^, 11^, ït,_ et Ilg sont tel" que défini ci-dessus 35 Ces intermédiaires do cyclopropyl-phénylsulfonc,.de formule II, sont connus de la technique ou bien ils peuvent être préparés selon des techniques connues. Voir par exemple ZIIIiEEMâlS' et ses collaborateurs BAD ORIGINAL 69 06347 4 2003723 J. Am. Ghern. Soc., 82, 2505 (1960)? TB.ÏÏCE et ses collaborateurs, J. Org. Ohem. 26, 1463 (1961) 7AÏÏ" LEUSEÎT et ses collaborateurs, Rec. Trav. Chim. 84, 151 (1965) et 86, 225 (1967) et HÔ.TA.JCZAK et ses collaborateurs, J. Am. Ohem. Soc. 89, 2072 (1967). 5 L'addition de métal au réactif de formule II est avantageuse ment effectuée par mélange du réactif avec un alkyl-lithium, par exemple le butyl-lithium, en présence d'un diluant inerte liquide, par exemple l'éther diéthylique, l'hexane, ou leurs mélanges. La carbonatation du composé organique de lithium résultant est 10 avantageusement effectuée par mélange de ce composé de lithium avec un grand excès de neige carbonique solide. L'excès de neige carbonique solide et le diluant sont alors éliminés par sublimation et évaporation, et l'on acidifie le résidu. Il n'est habituellement pas besoin d'isoler et de purifier le composé organique de lithium 15 avant la carbonatation et le mélange réactionncl total contenant ce composé de lithium est avantageusement mélangé avec de la neige carbonique solide concassée, pratiquement exempte d'eau.. Les sels non toxiques d'acides 1-(phénylsulfonyl)cyclopropane-carboxyliques de formule I, sont préparés par des procédés connus 20 de la technique pour la préparation des sels d'acides carboxyliques connus. Par exemple, on prépare avantageusement des sels de métaux alcalins par addition d'une solution aqueuse d'une quantité stoechio-métrique d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate correspondant au sel minéral désiré, à une suspension aqueuse ou à une solution hydro-25 organique de l'acide de formule I. L'évaporation de l'eau et du solvant organique, si on en utilise un, donne alors le sel de métal alcalin sous forme solide, si ceci est désiré. On prépare de façon similaire les sels de calcium et de magnésium, en utilisant une solution d'une base de magnésium ou de calcium, par exemple l'hydroxyde. 30 Pour produire un sel d'ammoniac ou d'aminé, on dissout avantageusement l'acide de formule I dans un solvant approprié de polarité soit modérée soit faible. Des exemples sont l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle, pour les premiers. Des exemples, pour les derniers cités sont l'éther et le benzène. On'ajoute alors à cette solution,. 35 au moins la quantité stoechiométrique d'ammoniac ou de 1'aminé correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on peut l'obtenir sous forme solide par addition d'un diluant miscible de faible polarité ou par évaporation. Si- l'aminé est iAD ORIGINAL 2003723 39,Q.C'.:--i7 , ... / . . , relativement: volatil', on peut f-n elicm. : un uxces quelecnq-eu paï évaporation» Il est préférable? cl* utiliser des quantite-n stoechiomé-triauos aminés moins volatil-.s. ie'_. acî.d racéaiqivs 1-(pliénylsul::;e:r-l)cyclopropans-carborzy-5 liqui'-s d :- formait I, obtenue oonm clccrii ei-d-' nsus, sont résolue par préparation SXEI^IPLË t » Acide 2,2-diméthyl-1-(phénylsulfonyl}cyelopropane carboxylique racémiquc. On refroidit d_e l'extérieur jusqu'à 5°C une solution de 72 20 de 2,2-diméthylc3'clopropyl-phényl sulfone dans 800 ml d'éther diéthylique anhydre dans une atmosphère d1azote protégée de l1humidité extérieure. On ajoute, on agitant, 170 ml d'une solution 1,6 molaire-, de butyl-lithium dans l'hexsne, on 10 minutes» La. température du mélange s1 élève â 15°C au cours de 11 addition.- Apreo encore 10 mi-25 nutes d'agitation avec refroidisse-mont extérieur en bain de glace, on ajout? 1" mélange réactionnel jaune laiteux > 500 /j environ de neige carbonique concassée pratiquement exempt'-, d^husiclité condensée» On agite 1-s mélange réactionnel, puis on le- verse dans une cuvette peu profonde ouverte, à l'air. âpres que excès do neige carbonique 30 solide se soit sublimé et que le solvant se soit évaporé, on dissout le résidu blanc dan:, l'eau chaude . On filtre: la solution, on la concentre et l'acidifie s.T:c de l'acide sulfurie^i'.-» On sépare l'huile çui se forme- et on extrait par 4 foie la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique. On combine les extrait t- obtenus ?v l'aide 35 d'éther diéthylique et les ajoute h l'huile. On dée'-ydrat*. la solution résultante sur du sulfate £e" sodium anhydre- - v on lFévapoxrt. pour ohteni?^ une huile» On dissout l'huile dans, du b-ensène. On fil-fer; les cristaux hlancs qui se séparent bientôt et on 1er- sècho r poids >9 06-347 6 200372 j 43,0 g. On obtient un complément de 6,8 g de solide cristallin blanc après concontration du filtrat benzénique. On combine ces deux solides et porte au reflux avec 500 ml d- benzène et l'on filtre la solution pou:: éliminer le solide insoluble. Par refroidissement de 5 la solution bonze nique et filtrat ion du solide qui cristallise-, on obtient 39*7 g d'acide racémiquc k.* 2-cliaéthyl-1-(phényloulfonyl)-eyclopropaïK. carboxylique, sous la forme de cristaux blancs. Point de fusion 84-35°G. Calculé pour r G, 56,67? H, 5,57. tO Trouvé ï G, 56,75? H, 5*58. Un suivant le pro-cossus de l'exemple t,. mais en utilisant à la place de 2,2-diméthylcyclapropyl phényl sulfone, les composés suivants : la cyclopropyi phényl sulfone 15 la cyclopropyi p—tolyl sulfone la eyclopropyl p-tert-butylpîiényl sulfone la cyclopropyi m-éthylphényl sulfone la cyclopropyi 2,4-xylyl sulfone la 2~méthylcyclopropyl phényl sulfone 20 la 2,3-dioxéthylcyclopropyl phényl sulfone la 2,2-diéihylcyerlapropyl phényl sulfone la 2,2-diLutylcyclopropyl phényl sulfone la 2,2,3-trimétfcylcycXopropyl phényl sulfone la 2, 2, 3, 3-tétraHiéthyicyclopropyl phényl sulfone 25 la 2r2--diméthylcycl0propyX p-toluyl sulfone on obtient re spectivoennt les acides racémiques corre©pondants t— (phénylsulfonyl)eyclopropane carboxyliqu: s. EZMPIiH 2. fecide 2,2-diméthyl-t— (phénylsulfonyl)-cyelopropan;. carboxylique dextrogyre. 30 On dissout 50,9 g d'acide 2,2-diméthyl—t-(phényisulfonyl}~ cyclopropane carboxyliquv. racémique et 64,9 g de quinine dans 2500 ml d'éthanol absolu chaud. On laisse refroidir lentement la solution pendant 48 heures jusqu'à 3C°C. On filtru 1- mélange réactionnc-l pour donner SO,75 g êUi r; 1 On dissout 59,75 S sel (A.) dans 3 000 al d'éthanol absolu chaucT et on laisse la solution refroidir jusqu'à 30eG pondant 48 heures. La filtration fournit 36-,05 {. du sel d quinine cristallin 69 06G47 t 2003723 blanc (G). On dissout la sel (C) (35,0 g) dans 2 000 inl d'éthanol absolu chaud, et on laisse la solution refroidir jusqu'à 30°G pendant 48 heures. La filtration donne 27 g, du sol de quinine- cristallin 5 blanc (D). On ajoute 5 g d'une solution d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau, à une suspension de 19,4 g du sol (D) dans 80 ml d'éthanol. On ajoute environ 1 litre d'eau à la solution résultante. Après filtration de la quinine qui précipite, on concentre le filtrat 10 sous pression réduite à environ 110 ml. On refroidit la solution, on filtre t l'extrait par trois fois au chloroforme, on l'extrait par doux fois à l'éther diéthylique, puis on la sature avec du chlorure de sodium. On acidifie la solution saturée avec de l'acide sul-furique aqueux à 50c/o. Le mélange résultant d'huile et d'une couche 15 aqueuse est alors extrait par 6 fois avec de l'éther éthylique. On combine les extraits obtenus à l'aide d'éther diéthylique, on les déshydrate sur sulfate de sodium anhydre, puis on les évapore sous pression réduite pour donner une huile. L'huile cristallise en un solide jaune pâle, par grattage. Poids 7,6 g. On obtient un complé-20 ment de solide de la même façon à partir de ce qui reste du sel (D). Poids total 11,2 g (E). On dissout le solide (E) dans 125 ml de benzène et on laisse la solution reposer pendant 48. heures. La filtration donne un filtrat que l'on évapore sous pression réduite pour donner 8,6 g d'acide 25 2,2-diméthyl-1--(phénylsulfonyl).cyclopropane carboxylique dextrogyre, - t25 sous la forme de cristaux blancs." Point de fusion 102-103°C Loeje/c + 54o 20,15° (c 5, chloroforme) (F). On élève la valeur de de l'acide (P) à + 20,65° par conversion de l'acide (F) à nouveau en une solution de sel do quinine (1,27 g d'acide (F) et 1,62 g de 30 quinine dissous dans 180 ml d'éthanol), on laisse cette solution reposer à 25°C pendant 24 heures, on collecte les 2,45 g de sel de quinine qui se séparent sous la forme d'aiguilles blanches (G-), on xecristalliso le sel (G-) à partir de 180 ml d'éthanol pour donner 2,18 g de sel de quinine (H), et l'on convertit-le- sel de quinine (ri) 35 à nouveau en acide 2,2~diméthyl-1-(phénylsulfonyl)cyclopropane-carboxylique libre. ORfâîNAL 2003723 69 0604/ g EXLrïPLL' 3. Acide 2,2-diméthyl-1 -(pliénylsulfonyl)-cyclopropane carboxylique lévcgyrc-. On concentra le filtrat (B) de l'exemple 2, nous pression réduit* jusqu'à 1 000 ml, puis on laisse reposer a 25°C pendant 24 5 heures. On élimine le 'solide qui précipite- par filtration, et l'on évapore le filtrat pour donner 19,4 g d'un sel do quinine blanc (i). On convertit lu .sel de quinine (I) solide en 7,6 g de l'acide libre correspondant (J) en opérant comme décrit à l'exemple 2 pour le solide (D). 10 On dissout l'acide libre (J) dans le benzène et on conserve la solution à 25°C pendant 24 heures. On élimine le solide qui piécipite par filtration, et l'on concentre le filtrat a..un faible volume. L'addition de pentane provoque alors la séparation d'un solide blanc que l'on filtre pour donner 4,4 g d'acide 2,2-diméthyl-1-(phény1-15 suifonyl)cyclopropane carboxylique lévogyre. Point de fusion 100-102°C., [°c]^g -18,20° (c 5, chloroforme). En suivant les processus des exemples 2 et 3, chacun des acides racémiques 1-(phényisulfonyl)cyclopropane carboxyliques signalés ci-dessus après l'exemple 1, est résolu en ses formes dextrogyre et 20 lévogyre correspondantes. EXEMPLE 4. 2,2-diméthyl-1-(phënylsulfonyl)cyclopropane carboxylate de sodium racémique. On dissout 1,0 g d'acide racémique 2,2-diméthyl-1-(phénylsul-fonyl)cyclopropane carboxylique dans 20 ml du mélange éthanol/eau 25 (1:1)» On neutralise la solution avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse 0,1 IsT de bicax-bonate de sodium. L1 évaporation à siccité donne le 2,2-diméthyl-1-(pliénylsulfonyl) cyclopx"opanc carboxylate de sodium racémique. En suivant le processus de l'exemple 4, on convertit chacune 30 des formes dextrogyre et lévogyre de l'acide 2,2-diméthyl-1~(phényl-sulfonyl)cyclopropane carboxylique en sels de sodium correspondants. De môme, en suivant le processus de l'exemple 4 chacune des formes indiquées ci-dessus, racémique, dextrogyre et lévogyre dos acides 1~(phénylsulfonyl)cyclopï,opane carboxylique est convertie en sel de 35 sodium cox-rospondant. De même, en suivant le processus de l'exemple 4, mais en utilisant du bicarbonate de potassium, de 1 'hydx-oxyde de calcium et de la diéthanolamine, à la place de bicarbonate dt sodium, on obtient BÂD ORIGINAL o9 0bù47 2003723 1. ;:' foie cov : c Epondante racémiques, dextro.^yros et lévogyros de; potassium, do calcium et de âléthanol-ammonivua do chacun dur acidcs 1 - ( phénylsulfonyl ) cy clopropan-: car-boxyliquos ci-df s sue mentionnés, y compris l'acide 2,2-diméthyl-1 -(phenylsulfonyl)cyclopropane car-? boxxrliquc . IrXSïE^ItS 5. 2,i-dim On l'ait barboter un courant gazeux d'aicmoniac &cc à travers unf- solution û' acide 2,2-diméthyl-1 - (phénylsulfonyl) cyclopropanc 10 carboxylique dans l'éther diéthylique. On recueille par filtration le précipité blanc qui se forée., pour- donne:'- le 2,2-diméthyl-1-(phényIsulfonyl)cyclopropan* carboxylate dfammonium» lin suivant le processus do l'exemple- 5, on prépare les sels dc-trogyxes et lévogyres de. l'acide- 2, 2-diméthyl-t-(phénylsulfonyl)-15 cyclopropanc carboxyliquo et de chacun à-, s autres acides racémiques, dextrogyroa et lévogyros 1-(phénylsulfonyl)cyclopropane carboxylxqtie )9 06-14' 10 i0037zo RË VLZDI C à TI0113 1. Composé do formul- i > :. t // .---il.,-. 5 ' , \ / - W" / x ' - + t l \ ".U-y" ooo: »/ "L6 dans laquelle X roprésent-: un atome d'hydrogène ou. un cation non 10 tjziquo, et R^5 E-,, R-sr 7?^, et =1^ représentent chacun un atome d'hyilrogèn . ou un radical, alkylo de 1 h 4 atomen. do carbone inclusivement c 2. la forme racémique d'un composé selon la revendication t. 3. la forme dentrogyre d'un composé selon la revendication 1, 15 4. la forme lévogyre d'un composé selon la revendication 1. 5* Composé selon la revendication 1, dans lequel R^? R,- rt 3^ sentent chacun un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclu- ^ représentent chacun un atome d'hydrogène, et 11^ et R^ repré- 20 sivement. 6. Composé selon la revend j. cation 5 dans lequel R^ et représentent chacun un radical méthyle. 7. Composé selon la, revendication 6 dans lequel X représente un atome drhydrogène» 8. La forme racémique d'un composé selon la revendication 7. 25 S. La fana-, dextrogyre d'un coEiposé selon la revendication 7. 10. La forme lévogyre d'un composé selon la revendication 7. 11. Compose selon la revendication 6 dans laquelle X représente-un ion sodium ou un ion calcium.■ 12. La forme racémique d run'composé selon la revendication 11. 30 13. La forme «extra;'yr:' d'un composé selon la revendication 11. 14. La fortflv. lévogyre dlun composé selon la revendication 11. Lii'W