i 2111897 La présente invention est relative à de8 dérivés de guanidino acide ÏÏT-substitués et à leurs sels ayant une activité pharmacolo-gique élevée, ainBi qu'à un procédé permettant leur préparation, lies dérivés de guanidino-acide lï-substitués conformes à l'in-5 vention répondent à la formule suivante : où R est un groupe alcoyle ayant 6 à 15 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ayant 6 à 15 atomes de carbone ou un groupe aryl(Cg à Cg) alcoyle (C^ à C^) ; A représente R1 ou R2C0, R^ 10 étant un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone , un groupe alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe eyelo-hexyle, un groupe phényl substitué ou non par un-alcoyle inférieur un alcoyle inférieur halogéné, un alcoxy inférieur, un hydroxy ou un halogène, ou un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle 15 inférieur, un alcoyle inférieur halogéné, un alcay inférieur, un hydroxy ou un halogène et R2 étant un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle de 2 à 3 atomes de carbone, un groupe aryle de 6 à 8 atomes de carbone ou un groupe aryl(C^ àCg) alcoyle (C Cg) ; et n est un nombre entier de 4 à 10. 20 Les dérivés d'amide selon 1*invention ayant la formule I et leurs sels sont des substances solides ou huileuses et présentent une activité pharmacologique excellente, en particulier en ce qui concerne leur action s*opposant à la brad$i.nine et à l'histamine. Les composés selon 1 'invention présentent par exemple une action 25 diminuant l'effet de la bradykigine et de l'histamine à une faible concentration de 10à 10~ moles/litre lorsqu'on effectue les essais en utilisant l'utérus isolé d'un rat. En outre, les composés conformes à l'invention présentent une excellente action d'abaissement de l'accélération de la perméabilité vasculaire. 30 En outre, ils ont une excellente action de diminution sur un oedème sur le talon d'un rat dû à la bradykinine, à la carragénine ou au dextrane. Ainsi, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles comme agents anti-inflammatoires. Les exemples préféfés des composés amidiques selon l'invention sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous : MH CNH(CH ) CGNHR 2 n Cl) 71 38706 2 2111897 Tableau 1 ÀEH, / CHH(CH ) C0ÎJHR BH" 2 n Comp. îr° A -(CH ) -2 n E Propriétés 1 CH - 3 -(CH ) - 2 5 -(CH ) CH 2 5 3 p.p. 63 - 65°c 2 CH -3 -(CH ) - 2 5 -(CH ) CH 2 9 3 P.p. 93 - 95°c 5 3 CH - 3 -(CH ) - 2 5 -(CH ) CH 2 11 3 p.p. 95 - 96°c 4 CH -3 -(CH ) - 2 5 -(CH ) CH 2 13 3 p.p. iao°c . 5 CH - 3 -(CH ) - 2 5 -CH CH 2 2 \=/ Huile visqueuse 6 CH (CH ) - 3 23 -(CH ) - 2 5 -(CH ) CH 2 9 3 p.p.149 - 152°c 7 CH =CH.CH -2 2 -(ch ) - 2 5 -(CH ) CH 2 9 3 P.F.115 - H7°C 10 8 O -(CH ) - 2 5 -(CH ) CH 2 9 3 Huile visqueuse 9 O 11 12 io a "-G- f^C O- i5 13 (>V 14 CH C0- 3 15 CH (CH ) CO- 3 2 2 16 W°CH-3 0-co -(CH ) - 2 5 -(CH ) -2 5 -(CH ) - 2 5 -(CH ) - 2 5 -(CH ) - 2 5 -(CH ) -2 5 -(CH ) - 2 5 -(CH ) - 2 5 (CH ) CH 2 9 3 ■(CH ) CH 2 9 3 -(CH ) CH 293 -(CH ) CH 293 -(CH ) CH 2 9 3 -(CH ) CH .29 3 -(CH ) CH 2 9 3 -(CH ) CH 2 9 3 P.F.106- 108°C P.F. 73 - 75°G P.P. 110 - 112°C P.F. 113 - 114°C p.p. 134 - 135°C P.P. 88 - 89°c Huile visqueuse Huile visqueuse 71 38706 3 2111897 Remarques : 1. Les points de fusion des composés n° 1 et 4 sont les points de fusion des p-*toluène sulfonates mo-nohydratés de ces composés. 2. Les points de fusion des composés n° 2 et 3 sont 5 les points de fusion de leur p-toluène sulfonate iémihydraté. 3. Le point de fusion du composé n° 6 est le point de fusion de son monohydrate. 4. Le point de #usion du composé n° 9 ©st "le point de 10 fusion de son hémihydrate. 5. Le point de fusion du composé n° 10 est le point de fusion de son chlorhydrate monohydraté. 6. Le point de fusion du composé n° 12 est le point de fusion de son picrate. 15 7» Le point de fuBion du composé n° 14 est le point de fusion de son chorhydrate. Parmi ces composés, on préfère en particulier 1' epsilon-(ïï-méthylguaniddno)caproyl-n-dècyl amide et tL * epsilon- (N-acety 1-guanidino)caproyl-n-décyl amide étant donné qu1ils présentafcdes 20 activités pharmacologiques supérieures. Pour déterminer les activités pharmacologiques des composés conformes à l'invention, les essais suivants ont été effectués : 1. Action a'opposant à celle de la bradykinine : a) action d'abaissement de la contraction du muscle lisse. 25 On utilise l'epsilon-(îï-méthylguanidino jcaproyl-n-décyl amide et 1 * epsilon-(K-acétylguanidino-)caproyl-n-décyl amide et on examine leur effet d'abaissement de la contraction par la bradykinine du muscle de l'utérus isolé de rats. Les deux composés ont présenté une action d'abais-30 sement de 50/fc à une concentration respective de 7,5 x 10 moles/litre et 1,5 x 10~^ moles/litre. b) abaissement de la perméabilité vasculaire : On utilise 1'epsilon-(B-méthylguanidino)caproyl-n-décyl amide et l'epsilon-(E-acétylguanidijefno)caproyl-n-décyl 35 amide et on examine leur activité d'abaissement de l'accé lération de la perméabilité vasculaire constatée à la suite d'une administration intracutanée de bradykinine à des lapins, des rats et des souris. Les composés examinés ont été administrés par voie orale aux animaux. Une action 40 de diminution notable a été obtenue au moyen d'une dose de 1 38706 4 2111897 100 mg/kg. Action de diminution sur une oedème : Les composés conformes à 1*invention indiqués dans le tableau 2 ci-dessous, ont été administrés par voie orale à 6 rats mâles dans chaque groupe, pesant 1^0 + 10 g et privés de nourri ture.Xa dose administrée était de 100 mg par kg de rat.Une heure après l'administration, on a administré par voie intra-cutanée une solution aqueuse à 1 % en poids de carragénine à raison de 0,1 ml par rat, dans le talon du rat. Le volume de l'oedème sur le talon du rat a été mesuré une heure, deux heures, trois heures et quatre heures après l'administration de carragénine et le taux de diminution de l'oedème a été déterminé au moyen de l'équation suivante : A - B A A : volume de l'oedème sur le talon du rat auquel on a administré de la carragénine sans administrer le composé conforme à l'invention. B : volume de l'oedème sur le talon du rat auquel on a administré le présent composé et la carragénine. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2 ci-dessous, dans lequel le numéro du composé est le même que dans le tableau 1. 71 38706 5 2111897 Tableau 2 Action de diminution sur l'oedème (%) Comp. Durée après l'administration (h). n° 1 2 3 4 1 58,7 36,2 23,1 10,7 2 54,9 61,7 53.0 43,2 3 50,6 42,7 37,9 26,8 4 32,2 35,4 50,9 36,9 5 40,6 32,2 25,4 23,6 6 42,5 40,8 39,4 31,2 7 34,7 28,6 20,0 18,7 8 31,2 24,3 16,4 15,2 9 48,8 27,8 24,9 17,6 10 32,5 30,1 24,3 20,1 il 44,6 39,5 37,4 34,3 12 33,8 24,6 20,1 18,8 13 30,7 21,6 15,2 14,8 14 39» 7 41,4 51,0 52,5 15 24,2 18,8 15,8 14,8 16 22,0 13,5 29,0 25,1 Les dérivés d'amide conformes à l'invention peuvent être préparés au moyen de divers procédés. Selon l'un des procédés préférés, on fait réagir un acide dérivé de la guanidine E-substitué ayant la formule (II) ci-dessous avec un choroformiate d'alcoyle 25 de formule (III) ci-dessous, de manière à produire un anhydride mixte de formule (IV) ci-dessous et on fait ensuite réagir l'anhydride mixte résultant (IV) avec un dérivé d'aminé de formule (V) de manière à obtenir l'amide N-substitué d'oméga-guanidino acide (I). Ce procédé est désigné ci-dessous comme procédé "A" et 30 les réactions qui y interviennent sont représentées par les équa 71 38706 6 2111897 tions suivantes : AHH> CÎTH(CH ) GOOH r3°G0C:L (irl) y m 2 n (II) A3STH o ENH9 (V) > OTH(CH ) COOCOOR - >> NH 2 n (IV) AEFBL >CHH(CH ) COÏÏHR 2JH 2 n (I) où A,R et n ont la même signification que ci-dessus et R^ est un alcoyle infénieur. Le guanidino-acide H-substitué (II) utilisé dans le procédé "A" peut être préparé en faisant réagir des dérivés d'isottaiourée, des dérivés d'isourée ou leurs sels ayant la formule (VI) ci-dessous avec l'oméga-aminoacide ayant la formule (VII) ci-dessous. L'équation de la' réaction est indiquée ci-dessous : ANH >CY.HBr + KH (CH ) COOH ira 2 2 n (VI) (VII) AKH- > CÏFH(CH ) COOH - IFH 2 n (II) où R,A et n ont la même signification que ci-dessus, Y est un al-coxy inférieur ou un groupe alcoyl-mercapto inférieur. Cette réaction peut être effectuée en présence d'un solvant. Comme solvant, on peut utiliser l'eau et le méthanol, l'éthanol ou un alcool inférieur analogue. Il est préférable de régler le système réactionnel à un pE alcalin de 9 à 12 en ajoutant un alcali tel que de 1'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, du bicarbonate de sodium, du carbonate de sodium, etc. Parmi ceux-ci, le bicarbonate ou le carbonate de sodium peuvent être utilisés lorsqu'on se Bert d'un alcool inférieur comme milieu réactionnel. La réaction peut de préférence être effectuée dans des conditions de reflux. 71 38706 7 2111897 Comme exemples du guanidino-acide (II) de départ utilisé dans de procédé "A" on peut mentionner l'acide epsilon-(N-méthylguani-dino)caproïque, l'acide epsilon-(ïT-p-hydroxyphénylguanidino)caproïque, 1'acide epsilon-(K-m-trifluorométhylphénylguanidino)caproï-5 que, l'acide epsilon - (Is-benzylguanidino) caproique, etc. Lors de la mise en oeuvre de la réaction du guanidino-acide (il) H-substitué avec le chloroformiate d'alcoyle (III) on préfère ajouter goutte à goutte le chloroformiate d'alcoyle inférieur (III) à une solution du guanidino-acide (II) N-substitué dissous dans un 10 solvant. Lorsque le guanidino-acide (II) K-substitué est difficilement soluble dans un solvant, on l'utilise de préférence sous forme du sel d'acide. Le chloroformiate d'alcoyle inférieur (III) est de préférence utilisé en quantité équivalente. Comme exemples des solvants utilisés, on peut mentionner le K,N-diméthylformamide, 15 1'acétonitrile, le chloroforme, etc. La température réactionnelle est habituellement comprise entre -10 et +10°C. Si on le désire,on peut ajouter un accepteur d'hydracide au système réactionnel pour accélérer la réaction. Des exemples d'accepteurs d'hydracide sont la triéthylamine, la tributylamine, etc. L'accepteur est habituel-20 lement utilisé en une quantité équivalente au guanidino-acide î?~ substitué de départ. En général, la réaction est terminée en environ 15 minutes et on obtient l'anhydride mixte intermédiaire (IV)' L'anhydride mixte (IV) résultant peut être soumis à une réaction subséquente avec un dérivé d'amine (V) tel qu'on l'obtient dans 25 le mélange réactionnel résultant du stade précédent. Selon le procédé préféré, le dérivé d'amine (V) est ajouté goutte a goutte sous agitation à une température de -10 à + 10°C au mélange réactionnel résultant. Les dérivés d'amine peuvent être utilisés tels quels ou sous forme d'une solution dans des solvants organiques 30 tels que le diméthylformamide, 11acétonitrile, le chloroforme,etc. Après l'addition des dérivés d'amine (V), il est préféfable d'agiter le système réactionnel à une température comprise entre -10 et + 10°C et ensuite de poursuivre l'agitation a température ambiante. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel à température am-35 biante pendant la nuit, afin de terminer la réaction. Le produit recherché (I) ainsi obtenu peut être isolé du mélange réactionnel résultant, par exemple en concentrait ce mélange réactionnel et en ajoutant une solution alcaline au mélange concentré afin de précipiter le produit, qu'on fait ensuite recristal-40 liser. Si le produit n'est pas une substance cristalline, on peut 71 38706 8 2111897 le précipiter sous forme de sel d'acide, par exemple sous forme de p-toluène sulfonate, de chlorhydrate, etc. Selon un autre procédé préféré de préparation des dérivés d'amide conformes à l'invention, on fait réagir les dérivés d'omé-ga-aminoacide ayant la formule (VIIl) avec des dérivés d'isothio-urée, des dérivés d'iaourée ou leurs sels ayant la formule (Yl)ci-dessus. Ce procédé est aésigné ci-dessous par "procédé B" et la réaction qui y intervient est représentée par l'équation suivante AÎTH EH (CH ) COKHR + > C-Y 2 2 n v HH 10 (VIII) (VI) AÏTH > J^Cmi(CE ) COKHR HE 2 n (I) ou R, A, Y et n ont la même signification que ci-dessus. Les dérivés (VIII) d'oméga-aminoacide de départ utilisés dans 15 le procédé "B" ci-dessus sont connus dans la technique et sont aisé ment préparés au moyen du procédé représenté par les équations sui vantes : +R^OCOCl 1 ZHH(CH ) COOH > ZHH(CH ) COOCOOR3 2 B ' 2 n = ^am(CH ) CONHR -> NH (CH ) CONHR 2 n 2 2 n 20 où R,R^ et n ont la même signification que ci-dessus et Z est un groupe de blocage du radical amino. La réaction du procédé "B" peut être effectuée en présence d'un solvant tel que le msthanol, l'éthanol, le chloroforme, etc. Le préférence, la réaction est effectuée au reflux. La réaction 25 est habituellement terminee en l'espace d'une période de 5 à 10 heures. Le produit ainsi obtenu est isolé de la même manière que celle décrite dans le procédé WA" ci-dessus. Conformément à un autre procédé préféré, ies dérivés d'amide (I) conformes à l'invention dans lesquels A dens la formule (I) 30 est R2C0, sont préparés en faisant réagir les dérivés d'oméga- 71 38706 9 2111897 guanidino-acide ayant la formule (IX) ci-dessous avec l'halogénure d'acyle ayant la formule (X) ou l'anhydride d*acide ayant la formule 0^1 ) • Cette réaction est désignée ci-dessous comme "Procédé C" et la réaction qui intervient est représentée par l'équation suivante : 2 B CO 2 +B COX ou 2 ÏH R 00 >° 2- KH 2 R COKH GKH(CH ) COKHR iMl 2 n (IX) CKH ( CH ) COKHR 2 n KH (I) 2 où R,R et n ont la même signification que ci-dessus et X es t un atome d'halogène. La préparation des dérivés d'oméga-guanidino-acide (ix)est décrite en détail dans la demande de brevet n® 70 II 848 au nom de la demanderesse. On peut par exemple les préparer en réduisant par de l'hydrogène gazeux les dérivés d*amide d'oméga-nitroguani-dino-acide ayant la formule : KO KH 2 \ ^>CNH(CH2) COKHR KH (XII) où R et n ont la même signification que ci-dessus. Les dérivés d'amide d'oméga-nitroguanidino-acide sont dérivés d'oméga-nitro-guanidino-acide ayant la formule ko im \cSE(OE ) COOH ^ 2 n KH (XIII) où n a la même signification que ci-dessus. On fait par exemple réagir l'oméga-nitroguanidino-acide avec un chlorocarbonate d•alcoyle inférieur de formule 71 38706 10 7111897 r4ococi (XIV) où R^ est un alcoyle inférieur de manière à produire l'anhydride mixte de formule KO KH 2 \ y CKH(CH ) COOCOOR '/ 2 n NE 4 (F} où R et n ont la même signification que ci-dessus et on soumet ensuite l'anhydride mixte résultant (XV) à la réaction avec' une aminé primaire de manière à obtenir les dérivés (XII) de 1'amide 10 d'oméga-nitro-guanidino-acide ci-dessus. Bans le procédé "C", on peut utiliser l'halogénure d'acyle (X) ou l'anhydride d'acide (XI) en une quantité équivalente ou e.n un léger excès. La réaction est effectuée en présence ou en absence d'un solvant. Comme exemples de solvants, on peut mentionner le 15 chloroforme, le benzène,etc.La réaction peut être effectuée à température ambiante ou à température élevée, mais il est préférable d'effectuer la réaction sous reflux. En général, la réaction est terminée en l'espace'd'une période d*l à 2 heures. Le produit obtenu peut être séparé de la même manière que celle décrite dans le 20 procédé "A" ci-dessus. Exemple 1. On a dissous 19,9 g de bromhydrate de ÏT-métkgrl-S-éthyl isothio-urée dans 40 ml d'eau et à la solution maintenue à 0 à 5°C, on a ajouté 5,0 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 20 ml d'eau. 25 Au mélange, on a ajouté 13,1 g d'acide epsilon-aminocaproïque en solution dans 3e n11 d'eau chaude et on a laissé séjourner le mélange résultant à température ambiante pendant la nuit. On a filtré le précipité ainsi obtenu, on l'a lavé à l'eau et séché en obtenant ainsi 16,8 g d'acide epsilon-(tf-méthyl-guanidino)caproïque mono-30 hydraté ayant un point de fusion de 177-179°C avec un rendement de 81,3 L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants C H S Trouvé ï 46,37^ 9»2.4jfc 20,28$ Calculé pour C H H 0 .H O j 46,19^ 9,50^ 20,38^ 8 i? 3 2. 2 35 a dissous 10,4 g de l'acide epsilon-(K-méthylguanidino)ca- proï'que monohydraté ainsi obtenu dans de l'acide ehlorhydrique di- 71 38706 ii 2111897 lue et on a concentré sous pression réduite.On a dissous le résidu dans 70 ml de K,r-diméthylformamide et à la solution maintenue à O à 5°C on a ajouté goutte à goutte 4,75 nal de chloroformiate d' éthylè et ensuite 6,75 Œil cie triéthylamine. Après agitation du mé-5 lange résultant pendant 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte 7,9 g de n-décylamine à 0 à 5°C«0n a agité le système réactionnel à cette température pendant l'heure et ensuite à température ambia» te pendant 1 heure et on 1'a laissé reposer à température ambiante pendant la nuit. On a concentré le mélange réactionnel résultant 10 sous pression réduite et on a ajouté ce l'hydroxyde de sodium 1ÏT froid au résidu de manière à séparer une substance huileuse. On a ajouté de l'éther et on a refroidi le mélange et une substance cristalline a précipiter. On a séparé par filtration la substance précipitée et on l'a dissoute dans du chloroforme. On a ajouté 15 8,6 g d'acide toluène sulfonique. On a concentré le mélange sous pression reduite et par recristallisation dans l'extrait d'éthanol-éther du mélange concentré on a obtenu 17»3 ë d'un solide cristallin de p-toluène sulfonate hémihydraté d'epsilon-(U-méthylguanidi-no) caproyl-n-décyl amide ayant un point de fusion de 93 à. 95°C. 20 le rendement était de 68,3 L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivant» C H sr Trouvé 59,14-^ 9,33^ 11,0356 Calcule pour C H li O.C E 0 S.fii 0: 59,03% 9,41^ II,23£> ib 36 4 783 2 *5 Exemple 2. On a ajouté 10,4g d'acide epsilon-(K-méthylguanidino) caproi-que monohydraté obtenu 6e la même manière que dans l'exemple 1 à de l'acide chlorhydrique dilué et on a concentré sous pression réduite. On a dissous le résidu dans 70 ml de K,E-diméthylformamide. 30 A la solution maintenue à 0 à 5°C on a ajouté goutte à goutte 4,75 ®1 de chloroformiate d'éthyle et ensuite 6,75 nil de triéthylamine. Après agitation a cette température, on a ajouté goutte à goutte 11,3 g de n-tétradécylamine à 0 à $°G et on a encore ajouté à cette température pendant 1 heure et ensùite à température amfrictt-35 te pendant 1 heure eupplémenteire. On a laissé séjourner le mélange à température ambiante pendant la nuit. On a concentré le mélange réactionnel ainsi obtenu sous pression reduite et on a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1ÏT froid au résidu pour la précipitation. La substance huileuse précipitée a été séparée et on a ajouté de 40 l'éther. On a laissé reposer le mélange résultant en refroidissant 71 38706 12 2111897 de manière à précipiter un solide cristallin. On sépare le solide cristallin par filtration et on le f^ait recristalliser dans l'étha-nol-éther de manière à obtenir 13,1 g d'epsilon -(E-méthylguanidi-no)-caproïl^-n-tétradécylamide monohydraté ayant un point de fu-5 sion de 120°C. Le rendement était de 65,2 L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivant s : Exemple 3 : A 5O ml d'éthanol, on a ajouté 8,3 g du sel de l'acide brom-hydrique de K-(p-hydroxyphényl)-S-éthyl isothiourée, 4,0 g d'acide epsilon-aminocaproïque et 5,0 g de bicarbonate de sodium et on a 15 chauff é le mélange au reflux sous agitation pendant 10 heures. Après refroidissement, on a filtré le mélange réactionnel lésul-. tant et on a lavé le produit obtenu à l'eau. Par recristallisa tion dans un mélange d'acide acétique-éther, on a obtenu 5,8 g d'acide epsilon-(ïf-p-hydroxyphénylguanidino) caproïque hémihydraté ayant 20 un point de fusion supérieur à 200°C. Le rendement était de 70,7#* L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants : On a dissous 2,7 g d'acide epsilon-(E'-p-hydrophénylguanidino) caproïque hémihydraté dans de 1 'acide chlorhydrique dilué et on a concentré sous pression reduite. On a dissous le résidu dans 30ml de IT,K-diméthylformamide et à la solution maintenue à 0 à 5°C on 30 a ajouté goutte à goutte 0,96 ml de chloroformiate d'éthyleet ensuite 1,39 ml de triéthylaminé. Après agitation du mélange pendant 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte 1,6 g de n-décylamine au mélange à O à 5 °C« Ensuite, on a effectué la réaction de la même manière que daris l'exemple 1. On a concentré le mélangé 35 réactionnel résultant sous pression réduite et on a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1ÏT froid au résidu de manière à séparer une substance huileuse. On a lavé la substance huileuse précipitée à l'éther et on a extrait par du chloroforme après avoir acidifié Trouvé • 10 Calculé pour C H K O.K O : 22 46 4 2 C H N 65,96# 12,08*, 13,99# 65,61* 12,13# 13,80# Trouvé 25 Calculé pour C H I" O .4, H O : C H F 56,92* 7,35# 15,32# 57,03^ 7,31# 15,32^ 13 19 3 3 ' 2 71 38706 13 2111897 ' par addition d'acide chlorhydrique.On a lavé la couche chlorofor-mique à l'eau et on a séché sur du sulfate de sodium. Puis on a concentré.Par recristallisation du résidu dans un mélange de chlo-roforme-éther, on a obtenu 2,8 g de chlorhydrate monohydraté d'ep-5 silon-(K-p-hydroxyphénylguanidino) capronyl-n-décylamide ayant un point de fusion de 73 à. 75°C» le rendement était de 60,8$. l'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants ; C H ÏT 10 Trouvé 60,l8£ 9,44# 12,20$ Calculé pour C H ÏT O .ECÏ.H O : 60,43$ 9,34$ 12,40$ 23 30 4 2 2 Exemple 4 : A 100 ml d'éthanol, on a ajouté l6,l g de bromate de ÏT-(m-tri-fluorométhylphényl)-S-éthylisothiourée, 7,9 g d'acide epsilon-ami-15 nocaproïque et 9>2 g de bicarbonate de sodium et on a chauffé le mélange au reflux sous agitation pendant 10 heures. Après refroidissement, on a filtré le mélange résultat, on l'a lavé à l'eau et sèche. Par recristallisation dans un mélange d'acide acétique-éther, on a obtenu 15,2 g d'acétate de l'acide epsilon-(ïr-n-tri-20 fluorométhylphénylguanidino)caproïque ayant un point de fusion de 155-156°C. le rendement était de 73»1$« l'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants : C H - H 25 Trouvé 50,93$ 5,88% 11,14$ Calculé pour C H F JT O.CH COOH ï 50,73$ 5,6l$ II,29$ 14 18 3 3 3 On a dissous 3,8 g de l'acide epsilon-(M-m-trifluorométhyl-phénylguanidino)caproïque sous forme d'acétate ainsi obtenu dans de l'acide chlorhydrique dilué et on a concentré sous pression ré-30 dui te. On a dissous le résidu dans 30 ral de ÎF,IF-diméthylformamide. A la solution maintenue à 0 à 5°C, on a ajouté goutte à goutte 0,96ml de chloroformiate d'éthyle et ensuite 1,39 roi de triéthyl-amine.On a çlté le mélange à cette température pendant 15 minutes et on a ajouté goutte à goutte 1,6 g de n-décylamine à la même 35 température. Ensuite, on a effectué la réaction de la même manière que dans l'exemple 1. Après la réaction, on a concentré le mélange réactJ.onnel résultant sous pression réduite et on a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1E froid au résidu.On a refroidi le mélange de 71 38706 14 2111897 ' manière à précipiter un Bolide cristallin.On a séparé le solide cristallin par filtration et on l'a fait recristalliser dans un mélange de chloroforme-éther de pétrole, avec obtention de 2,9 g d'epsilon-(N-m- trifluorométhylphénylguanidino)caproyl-n-décylami-5 de ayant un point de fusion de 110-112°C. Le rendement était de 63,0^. L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants : C H H 10 Trouvé 63,13# 8,6ï$ 12,27^ Calculé pour C H I Oï j 62,85# 8,42# 12,37# 24- 39 4- 3 Exemple 5: A 150 ml d'éthanol, on a ajouté 27,5 g de bromhydrate de N-benzyl-S-éthylisothiourée, 13,1 g d'acide epsilon-aminocaproïque 15 et 16,8 g de bicarbonate de sodium et on a chauffé le mélange au reflux sous agitation pendant 10 heures. Après refroidissement, on a filtré le mélange et on l'a lavé à l'eau. On a fait recris-tallisér le produit ainsi obtenu dans un mélange d'acide acétique -éther, et on a obtenu ainsi 25,3 g d'acide epsilon-(IT-benzyl-20 guanidino) caproïque sous forme d'acétate, ayant un point de fusion de 134—135°C. Le rendement était de 78,3#* L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivant s : C H H 25 Trouvé 59.42* 7,79# 12,99# Calculé pour C H N O .CH COOH ï 59,15# 7,81# 12,88# 14 21 3 2 3 On a dissous 10,7 g d'acétate de l'acide epsilon-(N-benzyl-guanidino) caproïque dans de l'acide chlorhydrique dilué et on a concentré la solution sous pression réduite. On a dissous le lé -30 sidu dans 60 ml de ¥,N-diméthylformamiae. A la solution maintenue à O à 5°C, on a ajouté goutte à goutte 3>2 ml de chloroformiate d'éthylè et ensuite 4,6 ml de triéthylamine. Après agitation du mélange résultant pendant 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte 5,2 g de n-décylamine à 0 à 5°C» Ensuite, on a effectué la réac-35 tion de la même manière que dàns l'exemple 1. Après terminaison de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel résultant sous pression réduite et on a ajouté de l'hydroxyde de sodium IN frcJid au résidu. On a refroidi le mélange alcalin résultant de manière à précipiter un solide cristallin. On a récupéré le solide 71 38706 15 2111897 précipité par filtration et on l'a. fait récris talliaer dans un mélange de chloroforme-éther avec obtention de 8,2 g d'epsilon -(U-ben£ylguanidino)-caproyl-n-décylamide ayant un point de fusion de 131-133°C. le rendement était de 61,7/6. 5 L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants C H U Trouvé : 71,60# IO,5l# 13,92# Calculé pour C H HO: 71,53'/, 10,90# 13,65# 24 42 4 I Exemple 6 : 10 Dans 50 ml de chloroforme on a dissous 10,6g d'acide carboben- zoxyaminocaproïque et 5,4 ml de triéthylamine et à la solution maintenue à O à 5°C » on a ajouté goutte à goutte 3,^ ^1 de chloroformiate d'éthyle. Après agitation du mélange pendant 15 minutes, on a ajouté 6,3 g de n-décylamine à O à 5°C. On a agité le mélange 15 à cette température pendant 1 heure et à température ambiante pendant encore 1 heure et ensuite on a laissé reposer pendant la nuit. On a lavé le mélange réactionnel résultant à l'acide chlorhydrique lïî puis à l'eau et ensuite à l'hydroxyde de sodium IIT et finalement à l'eau et on a concentré sous pression réduite. On a fait 20 recristalliser le résidu dans fcn mélange d'éthanol-eau de manière à obtenir 13,2 g d'epsilon-carbobenzoxyaminocaproyl-n-dscylamide jê ayant un point de fusion de 101-103°C. Le rendement était de 81,2#. L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants C H IT Trouvé 71,25% 9,97?' 6,92% 25 Calculé pour C E EO : 71,03# 10,21# 6,95# 24 40 2 3 On a ajouté 6 g de 11epsilon-carbobenzoxyaminocâproyl-n-décyl-amide ainsi obtenu à 40 ml d'une solution saturée d'acide bromhy-drique dans l'acide acétique et on a agité le mélange à température ambiante pendant 1 heure. Après terminaison de la réaction, 30 on a concentré le mélange réactiornel sous pression réduite et on a dissous le résidu dans une petite quantité d'éthanol. A la solution, on a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1K froid de manière à précipiter un solide cristallin. On a récupéré le solide précipité par filtration et on l'a fait recristalliser dans un mélange d'é-35 thanol-éther avec obtention de 3,9 g d'epsilon-aminocaproyl-n-décylamide ayant un point de fusion de 101 - 103°C. le rendement était de 92,9#. l'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants 71 38706 16 2111897 C H H Trouvé 68,03$ 12,6l# 9,92# Calculé pour C E H 0.| H O : 67,70# 12,67# 9,91# 16 34 2 ^ 2 A 50 ml d'éthanol, on a ajouté 9,1 g àe 1'epsilon-aminocaproyl-n-décylamide ainsi obtenu, 7,5 g de IT-allyl-S-éthylisothiourée 5 sous forme de bromhydrate et 5,6 g de bicarbonate de sodium et on a chauffé le mélange au reflux sous agitation pendant 15 heures. Après refroidissement, on a filtré le mélange rémctionnel résultant et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a extrait le résidu au chloroforme et on a concentré l'ex-10 trait. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme-éther, on a obtenu 8,1 g d'epsilon-(K-allylguanidino)-caproyl-n-décalami-de ayant un point de fusion de 115 à 117°C.;te rendement était de 71,3*. L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants 15 C H S Trouvé : 68,14# 11,44# 15,90# Calculé pour C H ÏT 0 : 67,89^ 11,39# 15,99# 20 40 4 Exemple 7 : A 60 ml d'éthanol, on a ajouté 4,8 g d'epsilon-aminocaproyl-n-20 décylamide, 4,3 g de bromhydrate de K-n-butyl-S-éthyliaothiourée et 2,8 g de bicarbonate de sodium et on a chauffé le mélange au reflux pendant 10 heurea. On a utilisé les modes opératoires décrits dans l'exemple 6 et par recristallisation dans l'éthanol à 7Q#, on a obtenu 3>3 g d'epsilon-(If-n-butylguanidino)caproyl-n-25 décylamide ayant un point de fusion de 149 - 152°C, Le rendement était de $Qt4% • L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants C H E Trouvé : 65,24# 12,00$* 14,50^ Calculé pour C H IT O.H 0 : 65,50# 11,92# 14,41# 21 44 4 2 30 Exemple 8 : A 30 ml d'éthanol, on a ajouté 2,8 g d'epsilon-aminocaproyl-n-décylamide, 2,6 g de bromhydrate de H-phényl-S-éthylisothiourée et 1,6 g de bicarbonate de sodium et on a chauffé le mélange au reflux pendant 8 heures. On a procédé comme décrit dans l'exemple 6 35 ©t par recristallisation dans un mélange d'éthanol-éther, on a obtenu 2,9 g d'epsilon-(ïf-phénylguanidino)caproyl-n-décylamide hé-midraté ayant un point de fusion de 106-108°C.Le rendement était 71 38706 17 2111897 ' de 72,5*. L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants C H IT Trouvé : 69,48^ 10,39^ 14,09^ 5 Calculé pour C H K" 0.1 HO; 69,58^ 10,44% 14,04% 23 40 4 2 Exemple 9 : A 100 ml d'éthanol, on a ajouté 18,0 g d'epailon-aminocaprgrl-n-décylamide, 16,1 g de bromhydrate de N-(o-méthoxyphényl)-S-éthyl-isothiourée et 10,6 g de bicarbonate de sodium et on a chauffé le 10 mélange au reflux en agitant pendant 8 heures. On a procédé comme décrit dans l'exemple 6. la purification du produit par un mélange de chloroforme-éther a donné 17>3 S d*epsilon-(F-o-méthoxyphényl-guanidino)caproyl-n-décylamide sous forme d'une substance huileuse jaune clair. Le rendement était de 68,3/6» 15 On a dissous la substance huileuse dans l'éthanol et on a ajou té une solution aqueuse d'acide picrique à la solution de manière à précipiter le solide cristallin. Par recristallisation de celui-ci dans un mélange d'éthanol-éther, on a obtenu le sel de l'acide picrique d'epsilon(ïS-o-métho-20 xyphénylguanidino)-caproyl-n-décylamide ayant un point de fusion de 113 - 114°C. L'analysé élémentaire du produit a donné les résultats suivants C H H Trouvé 53,63£ 7,00*6 15,14# 25 Calculé pour C H H 0 .C H 0 : 55,Zl^ 6,80 % 15,1Q* 24 42 4 2 6 3 7 Exemple 10: On a ajouté 7,5 g d'epsilon-guanidino-caproyl-n-décylamide à 15 ml d'anhydride acétique et on a chauffé le mélange à 80°C pendant 2 heures. On a concentré le mélange réactionnel résultant 30 sous pression réduite et on a dissous le résidu dans 20 ml d'éthanol. On a fait passer du gaz chlorhydrique aec à travers la solution pendant 5 heures. Après concentration sous preaaion réduite, on a fait récriât alliaer le produit concentré dans un mélange d'éthanol-éther avec obtention de 7,2 g de chlorhydrate d'epsilon-35 fc-acétylguanidinoJ-caproyl-n-décylamide ayant un point de fusion de 88 - 90°C.Le rendement était de 76,6^. L'analyse élémentaire du produit a donné les résultats suivants : 71 38706 18 211 1897 ' CHS Trouvé 58,37$ 10,05^ 14,33^ Calculé pour C H I 0 .HCl : 58,12# 9,87^ 14,54^ 19 38 4 2 Exemple 11 : 5 On a dissous 7,5 g d'acide epsilon-(lt-méthylguanidino)capro/ï» que dans de l'acide chlorhydrique dilué et on a concentré la solution sous pression réduite. On a dissous le résidu dans 80 ml de H,H-diméthylformamide. A la solution maintenue à O à 5°C, on a ajouté goutte à goutte en agitant 3,8 ml de chlorocarbonate d'éthy-10 le et ensuite 5,4 ml de triéthylamine. Après agitation pendant 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte 5 g de bêta-phénéthylamine en agitant à cette température. Après l'addition, on a agité le mélange à 0 à 5°C pendant 1 heure et encore paidant une heure à température ambiante. On a alors laissé reposer le mélange/ à températu-15 re ambiante pendant la nui t .Ens ui t e, on a concentré le mélange réactionnel résultant sous pression réduite et on a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1H froid au résidu de manière à précipiter une substance huileuse. La substance huileuse séparée a été purifiée par un mélange de chloroforme-éther, de manière à obtenir 7»2 g 20 d'epsilon-(N-méthylguanidino)-caproyl-bêta-phénéthyl amide sous forme d'une substance visqueuse et huileuse. Le rendement était de 67,9 L'analyse spectroscopique infrarouge du produit résultant a donné l'absorption suivante : -1 -1 -1 -1 -1 25 3250 cm , 2950 cm , 1620 cm , 1530 cm , 1400 cm et -1 750 cm . Exemple 12: A 100 ml d'éthanol, on a ajouté 7,2 g d'epsilon-aminocaproyl-n-décylamide, 12 g de bromhydrate de K-cyclohexyl-S-éthylisothio-30 urée et 15 g de bicarbonate de sodium et on a chauffé le mélange au reflux sous agitation pendant 10 heures. Ensuite, on a opéré comme décrit dans l'exemple 6.On a purifié le produit obtenu au moyen d'un mélange de chloroforme-éther et on a obtenu 6,9 g d'epsilon-(H-cyclohexylguanidino)caproyl-n-décylamide.Le rendement 35 était de 72,6jfc. L'analyse spectroscopique infrarouge du produit résultat a donné l'absorption suivante : 3300 cm" ,2950 cm"1, 1620 cm"1, 1550 cm"1, et 1450 cm~^. 38706 19 ? 11 1897" E E V 1 F D I CATIOÎI Dérivé de guanidino acide K-substitué ayant la formule suivante CH ) COKHH (l) 2 n où E est un groupe alcoyle ayant de 6 à 15 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ayant de 6 à 15 atomes de carbone ou un groupe aryle (C^ à C^) alcoyle (Cj à C^) ; A représente E1 ou R2C0, R1 étant un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, cy-clchexyle, un groupephényl substitué ou non par un alcoyle inférieur, un groupe alcoyle inférieur halogéné, un groupe alco-xy inférieur, un groupe hydroxy ou un halogène, ou ion groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur, un grovçe alcoyle inférieur halogéné, un groupe alcoxy inférieur, hydroxy ou un halogène, et étant un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de ga^bone, un groupe alcényle de 2 à 3 atomes de carbone, un groupe aryle de 6 à 8 atomes de carbone ou un groupe aryl (Cg - C$) alcoyle (Cj à C^) ; et n est un nombre entier de 4 à 10. Dérivé de guanidino acide ÏT-substitué selon la revendication 1 caractérisé en ce que le n précité est un nombre entier égal à 5. Dérivé de guanidino acide ÏT-substitué selon la revendication 1 caractérisé en ce que le A précité est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. Dérivé de guanidino acide U-substitué selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe A désigné un groupe alcényle de 2 à 4 atomes de carbone. Dérivé de guanidino acide ÏT-substitué selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe A est un groupe cyclohexyle. Dérivé de guanidino acide F-eubstitué selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe A précité est un groupe phényle substitué ou non par un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoyle inférieur halogéné, un groupe al:eoxy inférieur, un hydroxy ou un halogène. >CEH( 71 38706 20 2111897J 7. Dérivé de guanidino acide-ïf-substitué selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe A précité est un radical benzyle substitué ou non par un groupe alcoyle inférieur, un alcoyle inférieur halogéné, un alcoxy inférieur, un hydroxy 5 ou un halogène. 8. Dérivé de guanidino acide E-substitué selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe A représente R^CO, R2 étant un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle de 2 à 3 atomes de carbone, un groupe aryle de 6 à 8 ato- 10 mes de carbone ou un groupe aryl(C^ à Cg) alcoyle (C^ à C^). 9. Dérivé de guanidino acide -H-substitué selon la revendication ✓ O s 8, caractérisé en ce que le radical R précité est un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone. 10. Ep s i Ion- (E-mé thylguanidi no ) caproyl-n-dé cylanaide. 15 11. Epsilon-(îT-acétylguanidino) caproyl-n-décylamide. 12. Composition caractérisée en ce qu'elle contient une quantité pharmacologiquement efficace de dérivé de guanidino acide K-substitué selon la revendication 1.