i 2124499 On utilise souvent des antibiotiques dont la solubilité dans l'eau est limitée pour l'application parentérale soit en suspensions aqueuses soit par préparation de dérivés solubles dans l'eau (par exemple sels, esters ou complexes) de la substance mère qui. après administration, 5 sont en équilibre avec la substance mère ou sont à nouveau transformés en cette substance mère dans l'organisme du patient. Ce genre de pratique pose divers problèmes. L'utilisation de matières solides en suspension limite de façon sévère le mode d'administration parentérale. En outre, la préparation de dérivés solides pharmaceutiquement acceptables s'accompagne 10 fréquemment de pertes de rendement importantes. En outre, on ne peut-isoler sous une forme appropriée (par exemple sous une forme cristallise pure ou toute autre forme stable) des dérivés intéressants par ailleurs. La demanderesse a découvert selon la présente invention un procédé permettant d'éviter les problèmes inhérents à la formation préli-15 minaire de dérivés d'antibiotiques solubles dans l'eau pour l'administration parentérale dans certains cas. Selon ce procédé, on mélange, sous forme de poudres sèches, avec des additifs solides appropriés, des antibiotiques solides dont la solubilité dans l'eau est limitée et qui sont de nature acide, basique ou amphotère . Par addition d'eau à ces mélanges secs, on 20 forme in situ des solutions physiologiquement acceptables de sels d'antibiotiques solubles dans l'eau que l'on peut administrer sans délai. Les problèmes de stabilité au stockage ou de pertes de rendement sont ainsi totalement éliminés. On peut également souvent choisir des combinaisons d'antibiotiques comportant des ions opposés désirés, ce qui jusqu'à présent était impossible 25 en raison de leurs propriétés physiques et de leur stabilité au stockage limitée. L'invention concerne par conséquent des compositions antibiotiques solides sèches comprenant, un antibiotique solide acide, basique ou amphotère, et un additif solide basique ou acide permettant de reconstituer 30 des compositions injectables par addition d'eau. L'invention concerne en outre un procédé de formulation d'antibiotiques injectables selon lequel on mélange des antibiotiques solides acides, basiques ou amphotères avec des additifs solides appropriés basiques ou acides pour obtenir des mélanges secs stables et on ajoute une quantité d'eau suffisante pour former des solutions 35 limpides appropriées à l'injection. A titre d:exewplc.s d'antibiotiques amphotères utilisables selon l'invention, mais dont: la solubilité dans l'eau est insuffisante pour permettre leur formulation directe en compositions injectables, on peut citer, ' GOPY 72 03843 2 2124499 mais sans limitation, les pénicillines telles que 1'c(-aminobenzylpénicilline (ampicilline) et 1'acide /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido_/-6 pénicillanique (épicilline), les céphalosporines telles que 1'o(-aminobenzyl désacétoxy-3 céphalosporine (céphalexine et l'acide /p-aminc-2 (cyclohexa-5 diène-1,4 yl)-2 acétamido_/-7 désacétoxycéphalosporanique (céphradine), la tétracycline et 1'oxytétracycline. A titre d'exemples d'antibiotiques acides appropriés, utiles selon l'invention, on peut citer, mais sans limitation, la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V) et les isoxazolyl-4 pénicillines substituées (par exemple oxacilline, cloxacilline et dicloxacilline). L'éry-10 thromycine peut être utilisée par exemple comme antibiotique basique pour la formulation selon 1'-invention, Les additifs appropriés aux antibiotiques acides sont habituellement de nature basique tandis que les additifs pour antibiotiques basiques sont habituellement acides. Les additifs appropriés aux antibiotiques ampho-15 tères peuvent être de nature acide ou basique. Ces additifs sont pratiquement non toxiques et non irritants lorsqu'on les utilise selon l'invention. A titre d'exemples d'additifs basiques appropriés et utiles selon l'invention, on peut citer, mais sans limitation, les carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium, les hydrogénocarbonates 20 de métaux alcalins, par exemple 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbamate d'ammonium, les phosphates de métaux alcalins ou d'ammonium, par exemple le phosphate de sodium ou de potassium, les aminés organiques telles que la N-méthylglucamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et analogues. A titre d'exemples d'additifs acides solides appropriés utiles 25 selon l'invention, on peut citer, mais sans limitation, les hydrogénosulfates de métaux alcalins, par exemple 1'hydrogénosulfate de sodium ou de potassium, et les acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide tartrique ou l'acide maléique. L'additif solide choisi est habituellement utilisé en quantité 30 juste suffisante pour assurer la dissolution totale de l'antibiotique par addition d'un faible volume d'eau. Cette quantité peut être inférieure à la quantité stoechiométrique nécessaire pour la transformation complète en sel. On a là un autre avantage de l'invention par rapport à l'utilisation des sels préformés; fréquemment, la dissolution totale nécessite des conditions d'aci-35 dité ou de basicité moins extrêmes et on peut s'attendre à une meilleure stabilité de ces solutions. Par exemple, du carbonate de sodium à 95 moles?*, est suffisant pour dissoudre 1'ampicilline à pH 8,3, alors qu'une solution aqueuse d'ampicillinate de sodium préformé a un pH de 9,5 environ. 72 03843 3 2124499 La composition antibiotique préférée selon l'invention comporte de la céphradine en combinaison avec du carbonate de sodium. Pour former la solution injectable, on ajoute de l'eau stérile au mélange solide en quantité suffisante pour obtenir une concentra-5 tion d'antibiotique actif de 50 à 500 mg/ml d'eau environ et, de préférence, supérieure à 200 mg/ml d'eau. Les solutions injectables préparées selon l'invention peuvent être utilisées de la même façon et dans les mêmes buts que les substances mères antibiotiques. 10 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans chaque exemple, on mélange avec un additif solide un antibiotique solide ayant une solubilité dans l'eau limitée. On combine les mélanges ensuite avec de faibles quantités d'eau puis on les agite modérément pendant environ 1 mn. On obtient des solutions limpides dans chaque 15 cas, ce qui montre que l'antibiotique s'est totalement dissous et que le mélange est approprié comme formulation injectable. .EXEMPLE 1 On prépare un mélange intime à partir de 600 mg de pénicillineV sous forme d'acide libre avec 265 mg de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Par 20 addition de 1,5 ml d'eau stérile, il se forme une solution limpide de pH 7,9 appropriée à l'injection. EXEMPLE 2 On prépare un mélange à partir de 500 mg de dicloxacilline et 255 mg de N-méthylglucamine. Par addition de 2,5 ml d'eau stérile, on 25 forme une solution limpide de pH 8,6 appropriée à l'injection. EXEMPLE 3 On ajoute à un mélange sec de 400 mg d'épicilline et 150 mg d'hydrogénosulfate de sodium, 10 ml d'eau stérile pour obtenir une solution limpide appropriée à l'application parentérale. 30 EXEMPLE 4 On prépare un mélange intime à partir de 400 mg de trihydrate d'ampicilline et 100 mg de carbonate de sodium anhydre. On agite modérément le mélange avec 12 ml d'eau stérile pour obtenir une solution limpide de pH 8,3 appropriée à l'injection. 35 EXEMPLE 5 On a joute à un mélange sec de 600 mg d'acide/p-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxycéphalosporanique (céphradine) et 45ûitg de phosphate trisodique dodécahydraté, 10 ml d'eau stérile pour obtenir une solution limpide injectable de pH 8,5. 72 03843 4 2124499 EXEMPLE 6 On prépare un mélange intime à partir de 500 mg de tétracycline base et 340 mg de carbonate de potassium anhydre. Par addition de 2,5 ml d'eau stérile, on obtient une solution injectable de pH 9,7. EXEMPLE 7 On ajoute à un mélange sec de 250 mg d'érythromicine base et 110 mg d'acide maléique, ls25 ml d'eau stérile. On obtient une solution injectable de pH 2,0. EXEMPLE 8 On ajoute à un mélange sec de 0,56 g d'acide ino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido__7-7 désacétoxycéphalosporanique (céphradine) et 0,15 g de carbonate de sodium anhydre, 2,5 ml d'eau stérile. On obtient une solution injectable de pH 8,5. EXEMPLE 9 On ajoute à un mélange sec de 0,56 g de céphalexine et 0,17 g de carbonate de sodium anhydre, 3 ml d'eau stérile. On obtient une solution injectable de pH 8,4. 72 03843 5 2124499 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'antibiotiques injectables caractérisé en ce qu'on mélange un antibiotique solide acide, basique ou amphotère avec un additif basique solide approprié, si l'antibiotique est acide ou amphotère, 5 ou avec un additif acide solide approprié, si l'antibiotique est basique ou amphotère, pour obtenir un mélange sec stable et on ajoute à ce mélange une quantité d'eau stérile suffisante pour former une solution limpide injectable. 2 - Procédé de préparation d'une solution injectable d'un sel phar-10 maceutiquement acceptable d'une pénicilline ou d'une céphalosporine, caractérisé en ce qu'on mélange une pénicilline ou une céphalosporine amphotère ou acide solide avec un additif basique solide approprié, lorsque la pénicilline ou la céphalosporine est acide, ou avec un additifacide ou basique solide lorsque la pénicilline ou la céphalosporine est amphotère, pour obtenir un 15 mélange sec stable et on ajoute une quantité d'eau suffisante pour former une solution limpide injectable. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on mélange de 1'ampicilline avec du carbonate de sodium. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on mélange 20 de l'épicilline avec du carbonate de sodium. 5 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on mélange de la céphradine avec du carbonate de sodium. 6 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on mélange de la céphalexine avec du carbonate de sodium. 2 7 - Compositions antibiotiques solides sèches pour la reconstitution, par addition d'eau, de solutions injectables, caractérisées en ce qu'elles comprennent un antibiotique solide, acide, basique ou amphotère et un additif solide approprié?basique lorsque l'antibiotique est acide ou anphotère et acide lorsque l'antibiotique estbasique ou amphotère, et qui, par addition 30 d'eau stérile, forment une solution limpide injectable. 8 - Compositions solides sèches de pénicilline ou de céphalosporine pour la reconstitution d'une solution injectable d'un sel pharmaceutiquement acceptable de la pénicilline ou de la céphalosporine, caractérisées en ce qu'elles comprennent une pénicilline ou une céphalosporine solide acide ou 35 amphotère et un additif solide approprié, basique lorsque la pénicilline ou la céphalosporine est acide et acide ou basique lorsque la pénicilline ou la céphalosporine est amphotère, et qui, par addition d'eau stérile, forment une solution limpide injectable. 72 03843 6 2124499 9 - Composition solide de pénicilline selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1'ampicilline et du carbonate de sodium. 10 - Composition solide de pénicilline selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'épicilline et du carbonate de sodium. 11 - Composition solide de céphalosporine selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend de la céphradine et du carbonate de sodium. 12 - Composition solide de céphalosporine selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend de la céphalexine et du carbonate de sodium.