i 2111937 La présente invention est relative à des compositions dentifrices et en particulier à celles contenant comme agent anticaries un monofluorophosphate de métal alcalin, en particulier du monoflu.orophosph.ate de sodium (MFP)* 5 L'utilisation de MIT dans les dentifrices comme agent de réduction de l'incidence des caries dentaires est connue depuis longtemps et son utilisation dans une grande variété de bases pour dentifrices a été proposée. De plus, le MFP est actuellement employé dans de nombreuses pâtes dentifrices commerciales et en particulier 10 dans les pâtes dentifrices contenant comme système d'agent abrasif du carbonate de calcium ou du métaphosphate de sodium insoluble, ou un mélange de métaphosphate de sodium insoluble et de phosphate di-calcique, ou un mélange de carbonate de calcium et de dihydrate de phosphate dicalcique. Dans les produits commerciaux, le monofluoro-15 phosphate de sodium est habituellement employé à une teneur d'environ 0,8$ du poids du dentifrice. L'utilisation commerciale du MFP dans les systèmes de dentifrices mentionnés ci-dessus est basée sur l'efficacité anti-caries des dentifrices contenant du MFP, démontrée dans des tests 20 cliniques prolongés ayant une durée de deux à trois ans. Les résultats de ces tests sont publiés dans la littérature et le tableau 1 donné ci-dessous est un sommaire d'un certain nombre d'entre eux. Ce tableau indique l'agent abrasif utilisé dans les pâtes dentifrices testées, la teneur de MFP présent, le pH de la pâte dentifrice 25 et la durée de l'essai exprimée en mois» Dans le tableau, on donne aussi le pourcentage de réduction de l'incrément SCP et la réduction absolue de l'incrément SCP produite par les dentifrices testés. L'incrément SCP est l'augmentation moyenne du nombre de surfaces cariées et plombées d'un sujet pendant la période de l'essai; la 30 réduction absolue de l'incrément SCP est la différence entre les incréments SCP des sujets testé et témoin, le pourcentage de réduction de l'incrément SCP est la réduction absolue de l'incrément SCP exprimée en pourcentage de l'incrément SCP des sujets témoins. COPY TABLEAU I eu 00 o 00 tuteurs Publication Agent abrasif % MFP pH Durée de l'essai (mois) % de réduction de l'incrément oCP Réduction absolue de l'incrément JOF Finn, Jamison* J. Dent. Child 1963 30, 17 MPI/PDC 0,76 6,5 24 19 0,64 Naylor, Emslie Brit0 Dent. J. 1967, 123, 17 DPDC/Craie 0,76 7,5 36 17 1,61 Frankl, Alman J. Oral Therap. and Pharm. 1968, 4, 443 MPI/PDC 0,76 6,5 36 9 1,88 ro Thomas, Jamison* Symposium, The Academy of Dental Sci.N. J. Sept.1968 MPI/PDC 0,76 6,5 24 24 0,98 Mergele* Symp o s ium, The Academy of Dental Sci.N.J. Sept. 1968 MPI/PDC 0,76 6,5 22 18 1,00 KJ I.LFP = monofluorophosphate de sodium DPDC = dihydrate de phosphate dicalcique MPI = métaphosphate de sodium insoluble PDG = phosphate dicalcique anhydre * = indique que l'essai a été surveillé 71 38678 3 2111937 La demanderesse a effectué des études prolongées sur l'action du monofluorophosphate sur les substances minérales des dents et a constaté que les conditions de réaction qui favorisent l'interaction désirée entre l'ion monofluorophosphate PPO^ " et les 5 dents par application sur celles-ci d'un dentifrice contenant du MFP sont 1) l'utilisation d'un agent abrasif ne donnant pratiquement pas d'ions orthophosphate dans le dentifrice, 2) un pH de dentifrice inférieur à 7,5 et 3) une teneur de MFP relativement élevée. Sur la base de ces importantes découvertes, la demanderesse 10 a mis au point un nouveau dentifrice d'efficacité anti-caries améliorée, ayant la combinaison de caractéristiques suivantes? (l) comme seul agent abrasif, une substance ne donnant pratiquement pas d'ions orthophosphate, 2) un pH inférieur à 7,5» 3) 1>7$ à 2,5$ de monofluorophosphate de sodium. Par agent abrasif ne donnant pratiquement pas 15 d'ions orthophosphate, on entend une substance qui ne donne pas, dans la pâte dentifrice, une quantité d'ions orthophosphate, calculée en phosphore, supérieure à 500 ppm (parties par million) de la pâte dentifrice. Des expériences de laboratoire effectuées par la demande-20 resse ont montré que le choix de a) un agent abrasif ne donnant pratiquement pas d'ions orthophosphate, b) d'un pH inférieur à 7P5 et c) d'une teneur en MFP comme ingrédient anti-caries exceptionnellement élevée, joue un rôle important dans l'interaction entre le MFP et les substances minérales des dents. 25 l'importance de ces trois caractéristiques dans la formu lation du dentifrice amélioré de la présente invention est exposée ci-dessous. la première caractéristique est que l'agent abrasif ne doit pratiquement pas donner d'ions orthophosphateo Bien que des 30 phosphates donnant des ions orthophosphate aient été utilisés dans des essais cliniques concernant des pâtes dentifrices contenant du MFP, les études de la demanderesse ont abouti à la conclusion que la présence d'ions orthophosphate inhibe la réaction entre les ions monofluorophosphate et les substances minérales dentaires. Ceci est 35 démontré dans les expériences décrites ci-dessous. Expériences montrant l'inhibition par les ions orthophosphate de l'absorption d'ions monofluorophosphate par les substances ffl^érales dentaires. Dans les expériences décrites ci-dessous, on utilise deux 40 hydroxyapatites, appelées "0" et "N". leurs propriétés les plus 71 38678 4 2111937 importantes sonts CIQM MJJW 5 13 1,604 1,600 8 Ce sont des apatites non stoechiométriques ou pauvres en calcium, comme le sont les substances minérales des dents. Pour la préparation de solutions de monofluorophosphate de sodium, on utilise une substance pure. Celle-ci est obtenue d'abord 10 en préparant le sel d'argent pur à partir de monofluorophosphate de sodium du commerce, puis en reconvertissant celui-ci en sel de sodium en utilisant une résine échangeuse de cations, sous la forme sodium. 15 pendant 24 heures avec des solutions de monofluorophosphate de sodium 5 tamponnées à pH 7,0 et contenant, comme additif, du phosphate de potassium. On essore, on lave, on sèche, et on analyse les solides pour déterminer leur teneur en fluor0 On garde les solutions pour doser les orthophosphates. Les résultats concernant les 20 échantillons d'hydroxyapatites "O" et sont donnés respectivement dans les tableaux 2 et 3 ci-dessous. On agite les échantillons d1hydroxyapatite (1 g dans 200 ml) TABLEAU II 25 mM PO^ dans la Absorption de F solution de traite- ( /ig/g ) ment. 30 0,35 0,77 1,23 2,84 5,32 277 190 168 105 73 71 38678 5 2111937 TABLEAU III mM PO^ dans la Absorption de F solution de trai (pg/ë ) tement» 0,17 123 0,58 73 1,10 57 2,58 40 5,23 25 10 L'effet inhibiteur marqué des ions orthophosphate démontré par les résultats ci-dessus montre qu'on doit éviter d'employer dans les dentifrices des agents abrasifs donnant une teneur élevée en orthophosphate soluble. Les dentifrices conformes à la présente invention contiennent des agents abrasifs qui ne don-15 nent pas, dans la pâte dentifrice, une quantité d'ions orthophosphate, calculée en phosphore, supérieure à 500 ppm de la pâte dentifrice. Des analyses de diverses pâtes dentifrices du commerce contenant du MFP et, comme agent abrasif, du MPI et/ou du PDG ont montré que ces pâtes ont une teneur en orthophosphate soluble d'environ 1500 à 20 2000 ppm (/ugp/g ). Cette quantité comprend les phosphates solubles provenant directement des agents abrasifs, ceux produits par la décomposition du MFP, ainsi que ceux produits par les réactions des divers agents abrasifs dans la pâte dentifrice. Une -pâte contenant 1600 /ugP/g, présent sous forme d1 orthophosphate soluble^ environ 25 diluée généralement .jusqu'à environ 400 ugP/ml, c'est-à-dire/13 mM. La seconde caractéristique importante est le pH du dentifrice. Le choix d'un pH inférieur à 7(5} de préférence compris entre 6 et 7, provient du fait que la demanderesse a découvert que la présence d'ions HP0^~~ inhibe la réaction entre les ions mono-30 fluorophosphate et l'hydroxyapatite. Les expériences montrant l'effet du pH sur l'interaction entre les ions monofluorophosphate et l'hydroxyapatite sont décrites ci-dessous. Expériences montrant l'effet du pH sur l'interaction monofluoropho sphat e-hvdroxyapatite. 35 On agite les hydroxyapatites avec des solutions de monofluorophosphate de sodium 5 mM pendant 24 heures et avec un rapport solide; solution de lg s 200 ml. On ajuste auparavant 71 38fr7 8 6 2111937 certaines des solutions à pH 6,0 (solution 0,04 M acide acétique/ acétate de potassium) et d'autres à pH 7,0 ou 8,0 (solution 0,04 M barbitone/hydroxyde de potassium). On essore, on lave, on sèche et on analyse les °r>Hies pour déterminer leur teneur en fluor. Les 5 résultats sont donnés dans le tableau IV ci-dessous, TABLEAU IV Hydroxyapatite pH Absorption de F dans ïïagFPO^ mM( /ugF/g] 0 6 438, 451 0 7 277, 277 0 8 193, 190 H 6 200, 197 N 7 121, 124 N 8 -4 00 77 L'effet du pH sur l'absorption de fluor est expliqué par la 15 découverte suivante faite par la demanderesse: le groupe déplacé de la surface de l'hydroxyapatite par l'ion monofluorophosphate est l'anion hydrogénophosphate HPO^ . La réaction monofluorophosphate-hydroxyapatite est par conséquent inhibée pa les ions HPO^, dont la teneur doit être diminuée. Ceci peut être effectué par un ajustement 20 approprié du pH. Par exemple, à pH 7,0, 38% des ions phosphate présents sont sous la forme d'ions HPO^. Ce pourcentage est réduit à 20# à pH 6,6 et à 7$ à pH 6,0. Puisque de faibles pH entraînent la décalcification des dents, il est souhaitable que le pH de la pâte dentifrice soit d'au moins 5,0. 25 La troisième caractéristique importante du dentifrice de l'invention est la teneur exceptionnellement élevée en constituant anti-caries MET. Bien que les dentifrices testés en clinique jusqu'à aujourd'hui, comme il a été indiqué précédemment, aient tous une teneur de MFP d'environ 0,8fo, la demanderesse a constaté qu'il était 30 nettement plus avantageux d'utiliser des teneurs beaucoup plus élevées. Cette constatation provient de la découverte du fait que le bicarbonate et 1'orthophosphate de la salive inhibent la réaction entre les ions monofluorophosphate et les substances minérales des dents et que cet effet inhibiteur peut être réduit par l'utilisation 35 de teneurs plus élevées de MFP, conformément à la présente invention. Les expériences effectuées par la demanderesse montrant l'effet des ions bicarbonate sur la réaction entre les ions monofluorophosphate et l'hydroxyapatite et l'avantage de l'emploi de teneurs élevées de 71 38678 7 2111937 monofluorophosphate sont décrites ci-dessousc (A) Expériences montrant l'effet inhibiteur des ions "bicarbonate sur la réaction entre les ions monofluorophosphate et l'hydroxyapatite. On agite les hydroxyapatites pendant 24 heures avec des 5 solutions 5 mM de monofluorophosphate de sodium à pH 7S4S avec ou sans addition de bicarbonate de potassium donnant dans la solution une concentration de KHGO^ égale à 25 mM, Le rapport solides solution est 1 g s 200 ml. On filtre les suspensions; on lave les solides avec de l'eau et on les sèche avant l'analyse. 10 On analyse les solutions pour déterminer leur teneur en orthophosphate et on constate que les solutions contenant du bicarbonate ont des concentrations d1orthophosphate plus élevées que celles contenant du monofluorophosphate seul. Comme cet orthophosphate peut lui-même être responsable de la suppression de l'absorp-15 tion de monofluorophosphate par l'hydroxyapatite, on a réalisé de nouvelles expériences en ajoutant aux solutions de monofluorophosphate de 1®orthophosphate supplémentaire. On analyse les solides pour déterminer leur teneur en fluor. Les résultats sont donnés dans les tableaux V et "VI ci-dessous* 20 TABLEAU V Hydroxyapatite "0" à pH 7,4 Solution de traitement Absorption de F (/Uë/g) PO. dîhs la solution ~ ( /ugP/ml ) 5 mM Na?FP0? 192, 195 11,2 5 mM JfeoFP0* + 25 mM KHC% 106, 106 13,0 5 mM ïïa2ïT03 + KgHPO^- . 177, 183 16,0 TABLEAU VI Hydroxyapatite "N" à pH 7S4 Solution de traitement Absorption de F ( /ug/g ) PO. dans la solution (/ugP/ml ) 5 mM Ka2FP03 86, 89 2,4 5 mM Na2FP05 + 25 KÏÏCOj 57, 57 5,6 5 mM Na2FP05 + 66, 65 7,7 71 38678 8 2111937 La conclusion à tirer de ces résultats est qu'une réaction compétitive se produit entre le carbonate et le monofluorophosphate pour le remplacement des groupes phosphate acide sur 1'hydroxyapatite Non seulement 15 absorption de monofluorophosphate diminue 5 en présence de bicarbonate, mais une quantité plus grande d*orthophosphate est libérée à partir du solide, Le fait que cette teneur en orthophosphate libéré n'est pas responsable de la suppression de lsabsorption de monofluorophosphate observée est démontré dans l'expérience suivante, dans laquelle on ajoute à la solution de 10 monofluorophosphate, de 1'orthophosphate supplémentaire avant la réaction» En présence de cet orthophosphate en concentration supérieure à celle trouvée dans le mélange de bicarbonate, l'absorption de fluor par les substances minérales est supprimée à un degré moindre 15 (B) Expérience montrant l'effet de teneurs salivaires d'ortho-phosphate sur l'absorption de fluor par l'hydroxyapatite à partir gç de solutions7monofluorophosphate de sodium de concentrations diverses, Les solutions de monofluorophosphate de sodium de 20 concentrations 5, 10, 25 et 50 mM et contenant chacune du phosphate de potassium à la concentration 5 mM sont tamponnées à pH 7,0 avec une solution 0,04 M barbitone-hydroxyde de potassium. On agite l'hydroxyapatite "0" pendant 24 heures avec ces solutions et avec un rapport solide ï solution de 1 g s 200 ml; 25 On essore, on lave, on sèche et on analyse les solides pour déterminer leur teneur en fluor. Les résultats sont donnés dans le tableau VII ci-dessous. TABLEAU VII 30 Concentration de MFP (mM) Absorption de F ( /"g/g ) 5 73 10 200 25 292 50 376 35 Ces expériences montrent que l'effet défavorable de la teneur d*orthophosphate dans la salive peut être contrebalancé en augmentant la concentration de monofluorophosphate dans le dentifrice» Les résultats montrent qu'en utilisant une solution 71 38678 9 2111937 50 mM de monofluorophosphate (correspondant à l'emploi de 2$ en poids de monofluorophosphate de sodium dans un dentifrice), on peut obtenir une augmentation de 36$ de l'absorption de fluor par rapport à l'absorption obtenue avec une solution 20 mM (comme avec un den-5 tifrice contenant 0,8$ de monofluorophosphate de sodium). (C) Expérience montrant l'effet du mélange d'ortho-phosphate et de bicarbonate présent dans la salive sur l'action du monofluorophosphate dans un dentifrice» Une pâte dentifrice contenant 0,76$ en poids de mono-10 fluorophosphate de sodium et de densité 1,5 contient environ 1,15$, en poids sur volume, de ïïa^ITO^. Ceci correspond à une concentration dans la pâte d*approximativement 80 mM qui, généralement, est diluée à 20 mM par la salive. De la même façon, une pâte dentifrice contenant 2$ en poids de monofluorophosphate de sodium donne une concen-15 tration de 50 mM dans la bouche, la concentration d'orthophosphate dans la salive est d'environ 5 mM et la salive est fortement tamponnée à environ pH 7,2 avec du bicarbonate, la concentration de bicarbonate dans le sérum sanguin est de l'ordre de 25 mM. la concentration dans la salive au repos est considérablement plus faible 20 mais s'élève par stimulation et peut même dépasser celle du sérum sanguin. Puisque le brossage des dents avec un dentifrice active la sécrétion salivaire, on choisit pour ces études le mélange de 5 mM d'orthophosphate et de 25 mM de bicarbonate de potassium à pH 7,4. 25 On agite pendant 24 heures des portions de 1 g d'hy- droxyapatites 910" et WN" dans les solutions suivantes; (a) 5mM KHgPO^/KgHPO^; 25 mM KHCO^, 0,04M barbitone 20 mM ïïagFky pH 7,4 (b) 5 mM KH2P04/E2HP04; 25 mM KHC03;0,04M barbitone 30 50 mM Na2PP03; pH 7,4 On essore ensuite les solides, on les lave avec de l'eau, on les sèche et on les analyse pour déterminer leur teneur en fluor, les résultats sont donnés dans le tableau VIII. 71 38678 10 211 1937 TABLEAU VIII Hydroxyapatite Absorption de P ( pg/ë ) à partir d'une solution de traitement contenant 25 mM KHCO^, 5 mM KHgPO^ et 20 mM Na2FP05 50 mM N*2FP03 «Qlt "H" 104, 100 35, 37 206, 190 63, 69 l'absorption accrue de fluor à partir du système contenant la plus grande teneur de monofluorophosphate montre clairement que 10 les dentifrices conformes à la présente invention sont plus efficaces flnrifl la fluoration des dents que les dentifrices habituels contenant environ 0,8$ de MFP. La limite supérieure de la teneur de MFP dans les dentifrices de l'invention est 2,5$ en poids. Cette teneur représente un 15 compromis entre l'efficacité technique et ce qui peut être toléré par le consommateur, puisqu'au-dessus de cette teneur, le produit peut être considéré comme ayant une saveur trop salée. Cette teneur, a également été choisie en respectant les règles de sécurité. L'amélioration de l'efficacité des dentifrices présentant 20 les trois caractéristiques précitées et qui a été démontrée par les expériences décrites, a été confirmée par un test clinique. La silice est un exemple d'agent abrasif disponible dans le commerce et exempt ou pratiquement exempt d'orthophosphate soluble qui doit être évité autant que possible dans les pâtes denti-25 frices contenant du MFP, comme l'ont montré les études effectuées par la demanderesse. D'autres agents abrasifs pouvant être utilisés comprennent l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, le silicate de calcium, 11alumiro-silicate de calcium, le sulfate de calcium et les résines synthétiques thermoplastiques et thermo-30 durcissables. On préfère que l'agent abrasif ne soit pas un phosphate. Des agents abrasifs à base de silice particulièrement appropriés sont les xérogels de silice, dont l'utilisation dans les dentifrices est décrite dans le brevet américain N° 3 538 230. Ces 35 produits sont disponibles dans le commerce et fabriqués par Grâce, Davison Chemical Company, E.U.A., sous les noms commerciaux de "Syloid 63", "Syloid 65", "Syloid 70" et "Syloid 74", et par Joseph 71 38678 ii 2111937 Crosfield and Sons en Angleterre sous le nom commercial de "Gasil 200". le dentifrice de l'invention contient de préférence 10 à 60$ en poids d'agent abrasif ou de mélange d'agents abrasifs. 5 le dentifrice de l'invention peut contenir d'autres ingré dients habituels. Ainsi, les pâtes dentifrices contiennent habituel lement un agent mouillant, par exemple du glycérol ou du sorbitol, un agent de surface, un agent liant et un agent aromatisant. D'autres agents ordinairement présents dans les dentifrices sont 10 les agents adoucissants et germicides. Il est nécessaire bien sûr d'exclure tout autre ingrédient susceptible de donner naissance à des ions orthophosphate. Cependant, quelques ions orthophosphate sont inévitablement présents en raison des impuretés contenues flâna les formes commerciales de monofluorophosphate ou en raison de 15 l'hydrolyse du monofluorophosphate. Des exemples de dentifrices de la présente invention sont donnés ci-dessous, les pourcentages sont exprimés en poids. Exemple 1 ^ Xérogel de silice 25,0 2 0 G-lyc érine 40,0 Monofluorophosphate de sodium 2,0 lauryl sulfate de sodium 1,5 Carboxyméthylcellulose 1,5 25 Eau, parfum, etc. complément à 100,0 pH 6,0 - 6,5 le xérogel de silice utilisé comme agent abrasif peut être, par exemple, du "Syloid 63" ou du "Syloid 65" qui ont des sur A faces spécifiques supérieures à 600 m /g ou du "Syloid 70" ou du O 30 "Syloid 74" qui ont des surfaces spécifiques inférieures à 600 m /g Exemple 2 ^ Alumine hydratée 53,00 Glyc érine 27,00 Carboxyméthylcellulose 0,70 35 Monofluorophosphate de sodium 2,00 lauryl sulfate de sodium 1,50 Polyéthylène glycol (1500) 2,00 Dioxyde de titane 0,50 Saccharine 0,25 40 Acide benzoïque 0,25 71 38678 2111937 Exemple 2 (suite) ^ Parfum 0,90 Eau complément à 100,00 Ph 6,0 - 7,0 5 le monofluorophosphate de sodium des exemples 1 et 2 est une qualité commerciale ayant une pureté minimale de 90$. Des analyses d'un certain nombre d'échantillons de pâtes dentifrices de composition identique à celle de l'exemple 2 ont donné une teneur d'orthophosphate soluble, provenant du monofluorophosphate de 10 sodium, calculée en phosphore,•inférieure à 200 ppm. Dans la demande de brevet français N° 6 937 007 déposée par la demanderesse le 28 octobre 1969, on décrit l'emploi de monofluorophosphate de sodium en quantités allant jusqu'à 2,5 $ en poids comme inhibiteur de corrosion pour les pâtes dentifrices contenant 15 des formes corrosives de trihydrate d'alpha-alumine broyé permettant leur emploi dans des tubes en aluminium, non laqués. Pour cette raison, la demanderesse ne revendique pas ici l'emploi comme agent abrasif de formes broyées de trihydrate d1alpha-alumine qui corrode l'aluminium. 71 38678 2111937 REVENDICATIONS 1. Dentifrice contenant un agent abrasif et du monofluorophosphate de sodium, caractérisé par le fait que, pour améliorer son efficacité, le dentifrice comprend la combinaison des caractéristiques 5 suivantes s (a) l'agent abrasif est choisi parmi ceux qui ne donnent pas dans le dentifrice une quantité d'ions orthophosphate, calculée en phosphore, supérieure à 500 ppm du dentifrice; (b) le pH du dentifrice est inférieur à 7,5, de préférenœ 10 compris entre 6 et 7; (c) la quantité de monofluorophosphate de sodium est comprise entre 1,7 et 2,5$ du poids du dentifrice. 2. Dentifrice selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent abrasif n'est pas un phosphate. 15 3. Dentifrice selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'agent abrasif est de la silice, de l'alumine, de l'alumine hydratée, du silicate d'aluminium, du silicate de calcium, de 1 ' alumino-silicate de calcium, du sulfate de calcium ou une résine synthétique.