-1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,2,4-oxadiazine, un procédé pour leur pré- paration et des compositions pharmaceutiques les conte- nant. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux dérivés de 1,2,4oxadiazine de formule générale (I) R3 N R -(CH)m -(CH 2)n- CH2 R R N CH -CH2-N (I) 2 1 0 R5 dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe phényle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs des substituants suivants: alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halog6no, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- è0 bone, cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone ou phényle, éventuellement substitué par un ou plu- sieurs des groupes suivants: alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro; ou R2 est un groupe naphtyle; R3 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- bone, acyle ou de l'hydrogène; R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, -2phényl-(C1_4-alcoyle) dans lequel la portion phényle peut être éventuellement substituée par un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno ou nitro; ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe de formule générale (V) CE2 - R6 CH2 R6 (V) R6 - CH2 dans laquelle R6 est de l'hydrogène ou un groupe lc ayan de 1 4 atomes de carbone, m et n représentent 0, I ou 2. Au cours de la présente description, on uti- lise les autres symboles suivants: Z est un halogène ou un groupe sulfonyloxy; XY est un halogène; R7 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone; Q représente un groupe 3chloro-2-hydroypropyle ou 2,3-époxypropyle. Le terme "acyle" dans la définition de R3 dé- signe de préférence un groupe benzoyle, qui peut éven- tuellement 8tre substitué par un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, nitro ou un halogène. D'autres exemples pré- férés de groupes acyle sont le groupe tosyle et des groupes alcanoyle ayant de I à 4 atomes de carbone. Le terme "alcoyle" isolément ou dans des groupes contenant une portion alcoyle est utilisé pour désigner des groupes d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée. 2467204' Selon l'invention, les composés de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, m et n sont tels que définis ci-dessus, sont préparés: a) en faisant réagir un composé de formule géné- rale (II) R7 I 1R -(CH) - (CH2)n C2 (I) 1 m 1I (II) lo R 2 N CH - C112-Z avec un composé de formule générale (III) R4 Jo STR (III) R5 pour obtenir des composés de formule générale (I), o R7 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou de l'hydrogène; ou b) en faisant réagir un nouveau composé de for- mule générale (IV) R4 I R - (1C)m -(CE2) -C - N - CH2 - OH - C2 - T (IV) 12 y 5 R N C =0 \ / o0 avec une base pour préparer des composés de formule générale (I), dans laquelle R3 est de l'hydrogène; ou c) en acylant un composé de formule générale (I), dans laquelle R3 est de l'hydrogène, d'une manière en elle-mCme connue, pour préparer des composés de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un groupe acyle; ou d) en hydrolysant des composés de formule géné- rale (I) dans laquelle R3 représente un groupe acyle, d'une manière en elle-même connue, pour prépafer des composés de formule générale (I) dans laquelle Rp est de l'hydrogène. Les composés de formule générale (I) sont de puissants agents vasodilatateurs périphériques et hypo- tensifs. Ils augmentent le flux sanguin coronarien et, en plus de leur légère activité anti-inflammatoire et diurétique, possèdent aussi une forte activité anti- arythmie. Des dérivés d'oxadiazine très voisins, qui contiennent un substituant nitrofuryle ou 5-imino, sont décrits dans C.A. 75, 20450 (1971) et J. Hetero- cycl. Chem. 9, 435 (1972), respectivement. Il est dit que ces composés ont une activité anutibactérienne. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de la variante a) du procédé, la réaction est conduite dans une masse fondue, ou par chauffage dans des sol- vants organiques, de préférence à une température de à 1800 Co Comme solvant, on peut aussi utiliser un excès de l'amine secondaire de formule générale (III). D'autres solvants organiques utilisables sont des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le to- c5 luène, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, etc. Comme agent de fixation des acides, on peut utiliser un excès d'amine secondaire ou des hydroxydes, carbo- nates, hydrogénocarbonates de métaux alcalins, etc. Les composés de formule générale (I) peuvent être isolés par des techniques connues, comme par cris- tallisation, extraction, etco Si on le désire, on peut aussi préparer des sels d'addition d'acide ou des sels quaternaires. On peut préparer les composés de départ de formule générale (II) en halogénant ou en acylant les -5- dérivés correspondants de 6-hydroxyméthyl-1,2,4-oxa- diazine. Pour l'acylation, on peut utiliser des halogé- nures d'acide sulfonique. LChem. Ber. 108, 1911 (1975)]. La variante c) du procédé selon l'invention est mise en oeuvre de préférence dans une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, à la tempéra- ture d'ébullition du mélange réactionnel. Pour augmenter la solubilité des composés de départ de formule générale (IV), on peut aussi conduire la réaction dans un mélange de solutions aqueuses d'hydroxydes de métaux alcalins et de solvants organiques miscibles avec l'eau, comme l'éthanol, le méthanol, le dioxanne, etc. Les composés de formule générale (I) peuvent être isolés par des techniques en elles-mgmes connues, par exemple par cris- tallisation, extraction, etc. Si on le désire, les com- posés de formule générale (I) peuvent être transformés en leurs sels quaternaires ou d'addition d'acide. Les composés de départ de formule générale (IV) sont nou- veaux et peuvent être préparés à partir des nouveaux composés de formule générale (VI) R4 R -(CH) - (CH)n- C - N- CH2 - CH - OH2 - N (VI) 12 il15 R N O OH R5 0 au moyen d'agents d'halogénation, tels que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, etc, d'une manière connue. Par ailleurs, les composés de formule générale (VI) peuvent 9tre préparés selon le mode opé- ratoire décrit dans Chem. Ber. 108, 1911 (1975), par exemple en faisant réagir des composés de formule gé- nérale (VII) R - (CH)m - (CH2)n - (VII) - N C=\VO 1\0X -6- avec des composés de formule générale (III). La variante c) du procédé selon l'invention est mise en oeuvre de préférence dans des solvants or- ganiques. Comme agents d'acylation, on peut utiliser des halogénures d'acide, des anhydrides d'acide ou des azides. L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant des composés de formule géné- rale (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables en IC mélange avec des véhicules organiques et/ou inorganiques non-toxiques pharmaceutiquement acceptables et éventuel- lement d'autres additifs. Les compositions pharmaceuti- ques peuvent être préparées sous diverses formes, com- prenant des compositions solides, telles que des com- primés, des dragées, etc., et des compositions liquides, telles que des solutions ou des émulsions. Les composi- tions pharmaceutiques sont préparées par des techniques connues de l'industrie pharmaceutique. Exemple 1 A 5,0 g de 3-phényl-6-chlorométhyl-5,6-di- hydro-4H-1,2,4-oxadiazine (Chem. Ber. 108, 1911 (1975)), on ajoute 37 cm3 de cyclohexylamine. Le mélange réac- tionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 10 heures. La cyclohexylamine en excès est évaporée sous vide et on ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle au résidu d'évapo- ration. On porte le mélange à l'ébullition et par fil- tration à chaud on élimine les substances insolubles. La liqueur-mère est évaporée sous vide, on dissout le rési- du dans de l'isopropanol et on acidifie la solution en introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux. On obtient 4,0 g de dichlorhydrate de 3-phényl-6-cyclohexylamino- méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, fondant à 240- 244 C (après recristallisation à partir d'isopropanol). Analyse pour C16H25N30C12 24672p94 -7 - calculé: C = 55,49 %; H = 7,28 %; N = 12,14 %; Cl = 20,48 %; trouvé: C = 55,27 %; H = 7,40 %; N = 12,04 %; Cl = 20,25 %. DL50: 51 mg/kg i.v. chez la souris. Dix minutes après l'administration d'une dose de 2,5 mg/kg i.v. du composé, on a observé une réduc- tion de 20 % de la pression sanguine de chats anesthé- siés. Sur les chiens, une dose de 10 mg/kg i.v. entraîne une réduction de 15 % dans la résistance périphérique. Dans l'essai sur l'oedème au dextrane chez les rats, une dose de 5,1 mg/kg fournit un effet protecteur de %. Exemple 2 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 1, mais à partir de 3-phényl-6-chlorométhyl-5,6- dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et de méthyl-cyclohexylamine, on obtient du dichlorhydrate de 3-phényl-6-(N-méthyl-N- cyclohexylamino)-méthyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine, fondant à 243-264 0 (après recristallisation à partir d'alcool absolu). Analyse pour C17H27N350C12: calculé: C = 56,66 %; N-= 7,55 %; N = 11,66,; Cl = 19,68 %; trouvé: G = 57,07 %; H = 7,91 %c; N = 11,35 %; Cl = 20,09 % Exemple 3 A 2,0 g de 5-phényl-6-tosyloxyméthyl-5,6- dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, on ajoute 50 cm5 de chloro- benzène et 3 cm5 de méthylcyclohexylamine et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 6 heures. On refroidit ensuite le mélange et le produit précipité est séparé par filtration, dissous dans de l'acétate d'éthyle et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. On obtient 1,1 g de -&- dichlorhydrate de 3-phényl-6-(H-méthyl---cyclohexyl- amino)-méthyl-5,6-dihydro-4H-I,2,4-oxadiazine, qui a les mêmes propriétés que le produit de l'exemple 2. Exemple 4 A 50,6 g de chiorhydrate de 3-phényl-4-L3- (1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)---chloropropyl)- L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, on ajoute 300 cm3 d'étha- nol à 96 % et 00 cm3 d'une solution à 10 %o d'hydro- xyde de sodium, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heure et demie et l'ethanol est éva- poré sous vide. Après refroidissement, on obtient 33,9 g de 3-phényl-6-(,2,3,4-tuétrahydro-2-isoquinolyl)- méthyl-5,6-dihydro-4H-1,,4-oxadiazine cristalline, fondant à 187-189c C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C19H2E30: calculé: C = 17,24 %; H = 6,89 %; N = 13,67 %; trouvé: C = 74,50 L; H = 7,06 %; N = 13,59 %. Le chlorhydrate du produit est précipité à partir d'une solution dans P'isopropanol par introduc- tion d'acide chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate fond à 240 C0. Analyse pour C0IG2330012: calculé: Cl = 18,65 %; trouvé: Cl = 18,95.* DL50: 332 mg/kg p.o. pour les souris; 52,8 mg/kg i.v. pour les souris. Une dose de 10 mg/kg du composé augmente le flux sanguin dans l'artère fémorale de chiens, le por- tant à 181 %- deux minutes après l'administration. L'ac- croissement obtenu correspond à une conductivité locale de 246 - (témoin: 100 '). Dans les mêmes conditions, la pression sanguine est réduite à 75 % de sa valeur initiale, le débit cardiaque est porté à 125 5L et le flux sanguin coronarien est porté à 127,.. Une dose de 2467204' -9- 4 mg/kg i.p. du composé entraîne un accroissement de 59 % dans la quantité d'urine évacuée chez les rats, par rapport au témoin. Une dose de 4 mg/kg i.v. présente une activité protectrice de 35 % dans l'essai sur l'oe- dème au dextrane effectué sur des rats. Exemple 5 A 10,5 g de 3-phényl-6-chlorométhyl-5,6-di- hydro-4H-1,2,4-oxadiazine, on ajoute 6,7 g de 1,2,3,4- tétrabydro-isoquinoléine, 6,9 g de carbonate de potas- sium anhydre et 80 cm3 de chlorobenzène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 6 heures. On filtre la solution pendant qu'elle est chaude et on la refroidit & la terpérature ambiante. On obtient 6,5 g de 3-phényl-6-(1,2,3,4-tétrah-ydro-2-isoquinolyl)-méthyl- 5,6-dihydro-4E-1,2,4-oxadiazine dans une forme cristal- line. Le produit a les mêmes propriétés que le produit de l'exemple 4. Point de fusion: 187 à 189 C. Exemple 6 A 3,46 g de 3-phényl-6-tosyloxyméthyl-5,6- dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, on ajoute 1,33 g de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, 1,38 g de carbonate de potassium anhydre et 50 cm3 de chlorobenzéneo Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures, après quoi il est décoloré et filtré à chaud. Après refroidissement, on obtient 1,95 g de 3-phényl- 6-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro- 4H-1,2,4-oxadiazine dans une forme cristalline. Le pro- duit a les mêmes propriétés que le produit de l'exemple 4. Point de fusion: 187 à 189 C. Exemple 7 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6, mais en remplaçant le chlorobenzène par 60 cm3 de butanol, on obtient 1,88 g de 3-phényl-6-(1,2,3,4-tétra- hydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxa- diazine, ayant les m9mes propriétésue le produit de 2467204. -10- l'exemple 4. Point de fusion: 187 à 189 C0. Exemple 8 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6, mais à partir de 2,7 g de 3-phényl-6-mésyloxyméthyl- 5,6-dihydro-4H-1,2,4- oxadiazine et de 1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine, on obtient 1,86 g de 3-phényl-6- (1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro- 4H-1,2,4-oxadiazine, ayant les m8mes propriétés que le produit de l'exemple 4. Point de fusion: 187 à 189 C. Exemple 9 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 5, mais à partir de 3-phényl-6-chlorométhyl-5,6- dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et de 6,7-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine, on obtient de la 3-phényl- 6-(6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétral2ydro-2-isoquinolyl)- méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, fondant à 162- 163 C (après recristallisation à partir d'éthanol abso- lu). Analyse pour C21H25N,0: calculé: C = 68,64 %; H = 6,86 %; N = 11,44 %; trouvé: C = 68,48 %; H = 7,20 %; N = 11,85 %. L'hydrogénomaléate du produit est précipité à partir d'une solution dans l'éthanol absolu par l'a- cide maléique. Le sel fond à 177 C. Analyse pour C25H29N307: calculé: C - 62,10 %; H = 6,05 %; N = 8,69 %; trouvé: C = 61,86 %; H = 5,97 %; N = 8,62 %. DL50:148 mg/kg i.v. pour les souris. Une dose de mg/kg i.v. produit une réduction durable de la pres- sion sanguine de chats anesthésiés. Exemple 10 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 5, mais à partir de 3-(2-chlorophényl)-6-chloro- méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et de 1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine, on obtient de la 3-(2-chloro- 2467204' -11 - phényl)-ô-(1,2,3 4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl- ,6-dihydro-4I'-1,2,4-oxadiazine, fondant à 147-150 C après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle. An-1yse pour C19H20N30Cl: calculé: C = 66,76 %; H = 5,90 %; N = 12,29 %; Cl = 10,57 %; trouvé: C = 66,38 %; H = 5,85 %; N = 12,00 %; Cl = 10,69 %. On precipite le dichlorlhydrate du produit en introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution isopropanolique du produit. Le sel fond à 227-250 C. Analyse pour C19H22 l30C: calculé: Cl = 25,65 %; trouvé: Cl = 25,42 %o Exemple Il Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 5, mais à partir de 3-(4-chlorophényl)-6-chloro- méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et de 1,2,5,4- tétrabydro-isoquinoléine, on obtient de l'hémi-hydrate de 53-(4-chlorophényl)-6-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquino- lyl)-méthlyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine, fondant à -192 C après recristallisation à partir d'éthanol à 5 6 i,, Analyse pour C19H20I 50C1. 0,5 H20: calculé: C = 65,04 %; H = 6,03 5; N = 11,98 %; Cl = 10,11 %; trouvé: C = 65,48 %; H = 6,20 %; IN = 11,84 %; ul = 10,50 %. On précipite le dichlorhydrate du produit en introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution isopropanolique du produit. Le sel fond à 249-2520 C Analyse pour C19 H22N30C13: 2467204 J -12- Calculé: Cl = 25,65 %; Trouvé: Cl = 25,32 % Exemple 12 A 4,21 g de chlorhydrate de 3-(4-chlorophényl)- 4-L3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-chlorophényl]- A2-1,2,4oxadiazolin-5-one, on ajoute 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'hydroxyde de sodium à 10 %. Le mélange réac- tionnel est ensuite chauffé au reflux pendant une heure et demie. D'alcool est évaporé sous vide. On obtient 3,0 g d'hémi-hydrate de 3-(4-chlorophényl)-6-(1,2,3,4- * tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- oxadiazine, ayant les mêmes propriétés que le produit de l'exemple II. Point de fusion: 190 C. Exemple 13 A 5,94 g de 3-(4-tolyl)-6-chlorométhyl-5,6- dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, on ajoute 5,32 g de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, 5,52 g de carbonate de potassium anhydre et 40 cm3 de xylène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé aureflux pen- dant 8 heures. Les substances insolubles sont séparées par filtration à chaud. On refroidit le filtrat à la température ambiante et le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration et séché.. On dissout ensuite le produit dans de l'isopropanol et on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir 4,1 g de di- chlorhydrate de 3-(4-tolyl)-6-(1,,,4-tétraydro-2- isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, fondant à 250 Co Analyse pour C20H25N 30C12 calculé: Cl = 17,98 - trouvé: Cl = 18,44 %Lo Exemple 14 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 4, mais à partir de 4,5 g de chlorhydrate de 3- benzyl-4-[3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-chloro- 2467204! -13- propyl]-2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, on obtient 2,4 g de 3-benzyl-6-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl- ,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazone, fondant à 146-148 C après recristallisation à partir d'isopropanol. Analyse pour C20H23N30: calculé: C = 74,73 %; H = 7,21 %; N = 13,07 %; trouvé: C = 74,35 %; H = 7,06 %; N = 12,68 %. Exemple 15 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais à partir de 3-(2,2-dimétibyléthyl)-6-chlorométhyl-5,6- dihydro-41-1,2,4-oxadiazine et de cyclohexylamine, on obtient du dichlorhydrate de 3-(2,2-diphényléthyl)-6- cyclohexylaminométhyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine, fondant à 252-255 Co Analyse pour C24H33N30C12: calculé: C = 65,99 %; Hi = 7,38 %; N = 9,33 %; Cl = 15,74 %; trouvé: C = 64,15 %; H = 7,49 %; N = 9,28 %; Cl = 15,66 0/ DL50 = 16,0 mg/kg i.v. pour la souris. Exemple 16 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 1, mais à partir de 3-(2,2-diphényléthyl)-6-chloro- métlhyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et de méthyl- cyclohexylamine, on obtient du dichlorhydrate de 3- (2,2-diphényléthyl)-6-(N-méthyl-N-cyclohexylamino) - méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, fondant à 227-230 C. Analyse pour C25H55N30C12: calculé: C = 64,64 %; H = 7,60 %; N = 9,05 %; Cl = 15,27 %; trouvé: C = 65,01 %; H = 7,75 %; N = 9,14 %; Cl = 14,94 %. DL50: 160,0 mg/kg i.v. chez les souris. Par une dose de I mg/kg i.v. du composé, le flux sanguin dans l'ar- 2467204.1 -14- tère fémorale de chiens anesthésiés est accru de 70 %, minutes après l'administration. La même dose réduit la pression sanguine de chats anesthésiés de 20 %. Dans l'essai sur l'oedème au dextrane effectué sur des rats, une dose de 16 mg/kg du composé fournit une pro- tection de 55 %. L'administration d'une dose de 16 mg/kg i.p. à des souris en quatre heures porte la quantité d'urine évacuée à 160 % par rapport au témoin non traité (100 %). Exemple 17 Selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 4, mais à partir de 23,0 g de chlorhydrate de 3- (2,2-diphénylétiiyl)-4-L3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoouino- lyl)-2-chloropropyl] -L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one, on obtient 15,4 g de 3-(2,2-diphényléthyl)-6-( 1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthy1-5,6-dy.ro-4i.-ic,4- oxadiazine, fondant à 165 , après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse pour C279N50: calculé: C = 78,80 %; H = 7,10 %O; N = 10,21 %/; trouvé: C = 78,95 ?; H = 7,15 5; N = 10,46 %6. On précipite le dichlorhydrate du produit en introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution isopropanolique du produit. Le sel fond à 240-245 C. Analyse pour C27H31N,0Cl2 calculé: C = 66,93 %; H = 6,45 %; N = 8,67 %; Cl = 14,64 %; trouvé: C = 66,54 5; H = 6,05 %; N = 8,37 %; CI = 14,20 %. DL50 = 72,0 mg/kg i.v. pour la souris. Une dose de ,6 mg/kg i.v. du composé réduit la pression sanguine de chats anesthésiés de 20 %. Exemple 18 A 1,2 g de 3-(2,2-diphényléthyl)-6-mésyloxy- -15- méthyl-5,6-dihydro-411-1,2,4-oxadiazine, on ajoute 1,0 cm3 de 1,2,3, 4-tétrahydro-isoquinoléine et 15 cm3 de chlorobenzène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 10 heures. Le solvant est évaporé sous vide et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. On obtient 0,6 g de 3-(2,2-diphényléthyl)-6-(1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- oxadiazine, ayant les m8mes propriétés que le produit de l'exermple 17o Point de fusion: 163 C. Exemple 19 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 18, mais à partir de 2,0 g de 3-(2,2-diphényléthyl)-6- tosyloxymcathyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, on ob- tient 1i,0 g de 3-(2,2-diphényléthyl)-6-(1,2,3,4-tétra- hydro-2-isoquinolyi)-m-thyl-5,6-dihydro-4H-1,E,4-oxadia- zine, ayant les mêmes propriétés que le produit obtenu dans l'exemple 17. Point de fusion: 163 Co Exemole 20 L 3,08 g de 3-phényl-6-(1,2,3,4-tétrahydro-2- isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine, on ajoute 50 cm3 d'acétone absolue, 1,0 cm3 d'ester d'éthyle d'acide chlorocarbonique et 1,0 g de carbonate de potas- sium anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé au re- flu: pendant 6 heures. Des substances insolubles sont L5 séparées par filtration à chaud et on évapore le solvant. Après recristallisation du résidu à partir de cyclo- hexane, on obtient 1,18 g de 3-phényl-4-éthoxycarbonyl- 6-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro- 1,2,4-oxadiazine, fondant à 114-116 C. Analyse pour C22H25N33: calculé: C =69,63 %; X = 6,64 %; N = 11,08 %; trouvé: C = 69,87,; H = 6,25 %; N 11,30 %. On précipite le maléate du composé ci-dessus à partir de sa solution acétonique en ajoutant de l'a- cide maléique. Point de fusion: 165 à 168 C, après re- -16 cristallisation à partir d'isopropanol. Analyse pour C26H2913O2 calculé: C = 63,02; E = 5,9C %; I = c,4& '; trouvé: C = 63,45,:; E = 6,24,; 1 = 8,25 Jo Exemple 21 Selon le mode opératoire décriz dans l'ee e , mais à partir de 5-phényl-6-(l,2,3,4-tétra!dro-2- isoquinolyl)-m'thyl-, o-dihyo-4H-1,2, -..-_--. .. ea de cLlorure de benzoyle, on obtient de la 5-:h'n-- benzoyl-6-(1,2,54-tltrahydro-2-isoquinolyl)-métkyl- ,6-dihlydro-1,2,4-oxadiazine, fondant à 174-i?5 aDrès recristalliation à partir d'isoproparol. Analyse pour C26-25!7502 calculé: C = 75,8c,-; H = 6,12 %; T7 = 1C,21 c; trouvé: C = 75,80 5; H = 6,15; i = 9 %. Exemple 22 A 2,0 g de 3-pkenyl-6-(1,2,3,4-t'ab r-2- isoquinolyl)-m' thyl-5,6-dihydro-4H-l,2,:-oxadiazie, on ajoute 1,0 g de carbonate de potasiu. a.s-L:-e 2 5,0 5 cm3 d'iodure de léthle et 80 cma d'acétone absolue. Le mélanGe réactionnel est chauffé au reflux Pendant 3 heures. La patie insoluble est séparée par filtra- tion à chaud et on évapore le filtrat. hr' recr..al- lisation du résidu à partir d'4thaol a 9" orn c'b- tient 1,45 g de dinode-méthylate de 3-5h- - - 6-(1,2,5,4-tétrahydro-2-isoquizol!ine) -metivl-5,8-âi- hydro-1,2,4-oxadiazine, fondant à 226-23C 0. Analyse pour C2 Hol.0I2: calculé: C = 45,66 H; X = 4,85; _ = 6,c* 6;4 trouvé: C = 45,18 1; = 4,56; . = C,2 - =réoaratîon de la matière de ae-art de fo..ul. e nrale (IV) en passant par l'in-er:mdiaire de comDcs.s de fer- mule générale (VI) Exemple 25 A une solution de 2,18 g de -phèn;'--c - 2,- >5 2467204. -17- époxypropyl)-LA2-1,2,4-oxadiazolin-5-one dans 50 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 1,33 g de 1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans de l'isopropanol. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 2,47 g de chlorhydrate de L3-phényl- 4-L3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]- A2-1,2,4-oxadiazolin-5-one dans une forme cristalline, fondant à 210-212 C. Analyse pour C20H22C1TT303 calculé: C = 61,93 %'; H = 5,72 %; l = 10,83 %; trouvé: C = 61,62,'; H = 5,50 %; N = 11,06,. belon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 2 mais à partir de 3-(4-chlorophényl)-4'-(3-chloro- 2-hydroxypropyl)-L -1,I,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, on obtient du chlor- hydrate de 3-(4-chlorophényl)-4-[3-(1,2,3,4-tétrahydro- 2-isoquinolyl-2-hydroxypropyl-L -1,,4-tétrahydro-2- isoquinolylj-2-hydroxypropyl)-L -2_1,2,4-oxadiazolin-5- one, fondant à 219-2210 C après recristallisation à par- tir d'isoproplanol. Analyse pour C20H2qC12T50: *5 calculé: C = 56,88 %,; H = 5,01 %; N = 9,95 %; Cl = 16,79 %; trouvé: C = 56,65 %é; H = 4,86 %; N =-10,20 %; Cl = 16,68 %. Exemple 25 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais à partir de 3-benzyl-4-(3-chloro-2-hydroxy- propyl)-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et de 1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine, on obtient du chlorhydrate de j- benzyl-4-L3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2- hydro-ypropylJ-2, -1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 194-197 C, après recristallisation à partir d'ethanol 2467204 ' -18- 96%. Analyse pour C21H24Cl303: calculé: C = 62,76 %; H = 6,02 %;. =1046; Cl = 8,82 %; trouvé: C = 63,18 %; H = 6,13 %; IT = 10,18 %; Cl = 8,75 %. Exemple 26 On dissout 40,0 g de chlorhlydrate de 3-ph&nyl- 4-L 3-(1,2,3,4-tétrahydro-2--isoaquinolyl -2-hydroxypropylJl- 2 -1,2,4-oxadiazolin-5-one dans 3CO cm de ciloroforme et on ajoute goutte à àoue a la solution 10C0 cm de chlorure de thionyle, à 1'vbu1lition, en aGi tant. On fait bouillir le mélange rêactcnrlel penanu e.-ore une heure et demie, on l'-vapcre au Da1.......i7 ' 9 et on recrstallise le r's-du parr de C -' nol à 96 5ao On obtient 27,3 g de ch-':.-- e -ne 3- hé r-r - --, 2,1,4-t 8trao-o-is4oqui-oy ' --C;i - propylj-L -i,,,4-oxadiazolin-5-one, ndav C _:-'!1 Analyse pour C2021Cl12, 502: calculé: C = 59,12 cl; H = 5,11 5%; = 10,34 4; Cl 1= 54, %; trouvé: C = 59,20; X = '5, 5; - ci = 17,88 5' Exemple 27 On fait bouillir 100,74 g de chlcrhydrate de 3-phényl-4-L3-(1,2,3,4-têtrahydro-2-isoquirolyl) -- hydroxypropylJ -A'-1, 2,4-oxadiazolin-5-one avec 126,0 cm d'oxychlorure de phosphore pendant une heure. On éva- pore la solution à sec, on ajoute au résidu huileux 200 cm3 d'éthanol absolu en refroidissant, on sépare par filtration le précipité cristallin et finalement on le lave à l'éthanol. On obtient 84,97 g de chlor drate de 3-phényl-4-L3-(1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-E- chloropropyl]- -1,2,4-oxadiazolin-5-one, ayant les mêmes proprictés cue le produit obtenu dans l'exemple -1 ?- 26. Point de fusion: 210 & à1 C. Ex-emple c8 On fait bouillir 5,8 g de chlorhydrate de 3- (2-chlorophényl)-4-L3-(I, 2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)- 2-hydroxypropyl]-L2-1,2,4-oxadiazolin-5-one et 10,0 cm3 d'ox-chlorure de phosphore pendant une heure. On éva- pore ensuite le mélange et le résidu huileux est re- cristallisé & partir de 25 cm d'isopropanol (décolora- tion). Cn obtient 2,13 g de chlorhydrate de 3-(2-chloro- phhnyl)-4-L3-(1,23,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2- chl oropropyl,] -2-I,2,4-oxadiazolin-5-one. Lnalyse pour C20H20C13 N302 calculé: C = 54,50 %; H = 4,57 %; N = 9,53 %; Cl = 24,14 %; trouvé: C = 54,20 Il H= 4,84 N; = 9,02; Cl = 24,01%. Exemple 29 On fait bouillir 10,0 g de chlorhydrate de 3-benzyl-4-L3-(1,2,3,4-tétraihydro-2-isoquinolyl)-2- hydro:çpropylJ-LA -1,2,4-oxadiazolin-5 lange de 70,0 cm3 de chloroforme et de 25,0 cm3 de chlorure de thionyle pendant 2 heures. On évapore le mélange et on recristallise le résidu à partir d'étha- nol à 96 %. On obtient 5,0 g de chlorhydrate de 3- benzyl--Lk53-(1,,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-2-chloro- phénylj-,L-1,2,4-oxadiazolin-5-one, fondant à 203-205 C. nalyse pour C21H23C12N302 calculé: C = 16,90 %; trouvé: C = 16,79 %. Exemple 50 Comprimés contenant 25 mg d'ingrédient actif: Dichlorhydrate de 3-phényl-6-(1,2,3,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-4H-5,6- dihydro-1,2,4-oxadiazine 25 mg Amidon 80 mg 2467204 3 -2C- Gel de silice 22 mg Stéarate de magnésium 3 mg Exemple 51 Capsules contenant 25 mg d'ingrédient actif: Dichlorhydrate de 3-phényl-6(1,23,,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-4H-5,6- dihydro-1,2,4-oxadiazine 25 mg Sucre de lait 40 mg Matière de remplissage 5 mg La teneur en ingrédient actif des compositions pharmaceutiques peut varier entre de larges limites. La dose journalière dépend de la sévérité de l'6tat du patient, de l'âge, du poids du patient, de la composition utilisée et de l'activité de l'ingrédient actif, et peut varier aussi entre de larges limites. La dose journalière est généralement de 1 à 500 mg d'ingrédient actif par kg de poids du corps. Il s'agit l& seulement d'une indication générale et des écarts dans les deux directions sont admissibles. 2467204 1 -a1 - - RSV3INDICATIONS - I - Les composés de formule générale (I) R3 I R R (CH) - (CH2)n C R4 12 Ni IH2 ' R N CH - CH2 - N dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe phényle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs des substituants suivants.: alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, haloèine, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- bone, cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone ou plhényle, éventuellement substitué par un ou plu- sieurs des groupes suivants:alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; ou R2 est un groupe naphtyle; R3 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- bone, acyle ou de l'hydrogène; g5 R4 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone; R5 est un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, phényl-(C1_4-alcoyle) dans lequel la portion phényle peut éventuellement étre substituée par un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno ou nitro; ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe de formule générale (V) -22- CH2 R6 R6 CH2 (1) R6 (V) R6 CH dans laquelle R6 est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m et n représentent 0, 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acide et quaternaires. 2 - La 3-phényl-6-(1,2,3,4-tétrahydro-2-iso- quinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et ses sels d'addition d'acide et quaternaires. 3 - La 5-phényl-6-cyclohexylaminométhyl-5,6- dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et ses sels d'addition d'a- cide et quaternaires. 4 - La 3-phényl-6-(6,7-diméthoxy-1,2,53,4- tétrahydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- oxadiazine et ses sels d'addition d'acide et quater- naires. - La 3-(4-tolyl)-6-(1,2,3,4-tétrahydro-2- isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro4H-1,2,4-oxadiazine et * ses sels d'addition d'acide et quaternaires. 6 - La 3-(2,2-diphényléthyl)-6-cyclohexylamino- méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et ses sels d'ad- dition d'acide et quaternaires. 7 - La 5-(2,2-diphényléthyl)-6-(N-méthyl-N- cyclohexylamino) -méthyl-5, 6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazine et ses sels d'addition d'acide et quaternaires. 8 - La 3-(2,2-diphényléthyl)-6-(1,2,3,4-tétra- hydro-2-isoquinolyl)-méthyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxa- diazine et ses sels d'addition d'acide et quaternaires. 9 - Des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, n et m sont tels que définis dals la revendication 1, et/ou des sels d'addi- tion d'acide et sels quaternaires de ces composés, en association avec un ou plusieurs véhicules classiques. - Un procédé pour la préparation de compo- sés de formule générale (I) X13 R R1 _ (CH) (Cil C R4 m 20n Ra N CH - CH N X0o/ R15 dans laquelle P, est de l'hydrogène ou un groupe phényle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs des substituants suivants: alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone ou nitro; 0 R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atonmes de car- bone, cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone ou phényle, éventuellement substitué par un ou plu- sieurs des groupes suivants: alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, halogéno, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro; ou R est un groupe naphtyle; R est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de car- bone, acyle ou de l'hydrogène; R4 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone; R5 est un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, phényl(C1_-alcoyle) dans lequel la portion phényle peut éventuellement être substituée par un groupe alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, halogéno ou nitro; -24- ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe de formule générale (V) C2 - CH2 CiH2 R6 R6 (V) dans laquelle R6 est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m et n représentent O, 1 ou 2 et de leurs sels d'addition d'acide et quaternaires, caractérisé en ce que - a) on fait réagir un composé de formule générale (II) R7 I I - N R' - C)N 11'11C 31R - (CiH)m (CO2)n -2 dans laquelle R, R, m et n sont tels que définis ci- dessus, R7 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, Z est un halogène ou un groupe sulfonyloxy, avec un composé de formule générale (III) E I R5 dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, pour préparer des composés de formule générale (I), dans laquelle R3 est identique à un groupe R7, o -25- R7 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; ou b) on fait réagir un composé de formule générale (Iv) R4 I R -(0H) - (CH2) - -N - CH - H -CH2 - (IV) 12 MA il I R N C =0 1 0/ dans laquelle R1, R2, R4, R5, m et n sont tels que dé- finis ci-dessus et Y représente un halogène, avec une base, pour préparer des composés de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène; ou c) on acyle des composés de formule générale (I), dans laquelle R3 est de l'hydrogène, R, R2, R4, R5, m et n sont tels que définis ci-dessus, d'une manière en elle-même connue, pour préparer des composés de la for- mule générale (I), dans laquelle R3 représente un groupe acyle, R1, R2, R4, R5, m et n sont tels que définis ci- dessus; ou d) on hydrolyse des composés de formule générale (I), dans laquelle R3 est un groupe acyle, R1, R2, R#, R5, m et n sont tels que définis ci-dessus, d'une manière en elle-même connue, pour préparer des composés de for- mule générale (I), dans laquelle R3 est de l'hydrogène, R1, R2, R4, R5, met n sont tels que définis ci-dessus. et éventuellement on transforme un composé de formule générale (I) obtenu en un sel d'addition d'acide ou sel quaternaire de ce composé. 11 - Un procédé selon la revendication 10, variante a), caractérisé en ce qu'on conduit la réac- tion dans la masse fondue ou dans un solvant organique. 12 - Un procédé selon la revendication 10, variante a), caractérisé en ce qu'on conduit la réac- tion àala température d'ébullition du solvant utilisé. 13. Un procédé selon la revendication 10, variante a), caractérisé en ce qu'on utilise une quan- tité équivalente ou un excès du constituant amine et/ou un hdyroxyde ou carbonate de métal alcalin. 14. Un procédé selon la revendication 10, variante b), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction avec des hydroxydes de métaux alcalins. 15. Un procédé selon la revendication 10, variante b), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans l'eau ou dans un mélange d'eau et de solvants orga- niques miscibles avec l'eau. 16. Un procédé selon l'une des revendications à 15, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (I), dans laquelle R1, R et R sont de l'hydrogène, R4 et R5 forment ensemble un groupe de formule générale (V), dans laquelle R6 est de l'hydro- gène, et m et n représentent 0, à partir des matières de départ appropriées. 17. A titre de produits intermédiaires néces- saires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication (b), les composés de formule générale (IV), dans la- quelle R1,, R, R, m et n sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un halogène. 18. La 3-phényl-4-/3-(1,2,3,4-tétrahydro-2- isoquinolyl)-2-chloropropyl7- A 2-1,2,4-oxadiozolin-5-one.