L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques à activité anti-arthritique et des moyens pour engendrer un effet anti-arthritique par administration de ces compositions. Les compositions suivant l'inventioa contiennent 5 plus particulièrement comme médicament actif certains esters de l'acide pulvinique. Les nouvelles compositions pharmaceutiques suivant l'invention contiennent, sous forme de doses unitaires, un véhicule pharmaceutique non toxique et un ester de l'acide 10 pulvinique de la formule générale de structure suivante : dans laquelle : R désigne un radical méthyle ou éthyle, et 20 R1 et R2 désignent chacun tua atome d'hydrogène, un ou deux atomes de chlore, un atome de brome, de fluor, un radical méthyle, méthylthio, méthylsulfinyle, alcoxy inférieur en à C^, deux ou trois radicaux méthoxy, un radical méthy-lène-dioxy en des positions adjacentes, un radical trifluoro-25 méthyle, ou des combinaisons d'atomes de chlore, de brome, de fluor et de radicaux méthyle ou alcoxy inférieur en à C^, Les substituants sur le noyau benzénique porteur du groupe R^ sont désignés par une apostrophe. Les compositions suivant l'invention comprennent 30 avantageusement un composé de la formule I ci-dessus, pour laquelle R est un radical méthyle et R^ et R2 sont respectivement un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor, ou un radical méthyle, méthoxy, méthylène-dioxy, éthoxy, n-butoxy, méthylthio ou méthylsulfinyle. R est de préférence un radical 35 méthyle, R^ un atome d'hydrogène et R2 un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, ou un radical méthyle, méthoxy, méthy-lène-dioxy, n~butoxy, méthylthio ou méthylsulfinyle. Les composés de la formule I ci-dessus sont, soit connus, soit préparés par un procédé de synthèse» qui peut 40 être schématisé comme suit : 71 43056 2116455 10 R ^^)_CH2CN (C02Et)2 C02Et r2 2) Ac2° Rr 15 ROH, H+ FORMULE II Dans ce schéma, R, R^ et R^ ont les significations définies plus haut pour la formule I. C'est ainsi qu'un phényl-20 acétonitrile est condensé avec l'oxalate d'éthyle dans une solution alcoolique d'un alcoxyde inférieur de métal alcalin, tel que le méthoxyde ou l'éthoxyde de sodium, en 3-cyano-3-phénylpyruvate d'éthyle, dont une nouvelle condensation avec un phényl-acétonitrile dans une solution alcoolique d'un 25 alcoxyde inférieur de métal alcalin, tel que le méthoxyde ou l'éthoxyde de sodium, conduit au 2,5-diphényl-3,4-dioxadipo-nitrile. Les réactions de condensation décrites ci-dessus peuvent également être effectuées avec un hydrure de métal, tel que 1'hydrure de sodium, dans le diglyme. Le-dérivé 30 d'adiponitrile est chauffé à reflux pendant une courte durée, par exemple pendant 1 à 2 heures, dans une solution acide aqueuse, telle qu'un mélange eau-acide acétique glacial-acide sulfurique concentré, et le chauffage à reflux de l'acide pulvinique ainsi obtenu avec l'anhydride acétique conduit à 35 la lactone correspondante de l'acide pulvinique, de la formule II. La transformation en produit de la formule I par ouverture du cycle dilactone est obtenue par un bref chauffage à reflux dans un alcanol approprié, tel que le méthanol ou l'éthanol, contenant un acide minéral, tel que l'acide chlor-40 hydrique. L'ouverture du cycle lactone du composé de la formu 71 43056 2116455 10 15 le II peut également être obtenue par un traitement, pendant 30 minutes à plusieurs heures à la température ordinaire ou à une température plus basse, par l'hydroxyde de potassium métha-nolique, conduisant à des esters méthyliques des composés de la formule I. Lorsque et R2 sont différents dans le schéma de synthèse ci-dessus, l'ouverture du cycle dilactone de la formule II conduit à un mélange de composés stéréoisomères, à savoir les composés de la formule I et ceux de la formule : 0= "0 R/ — | O^C-or^-A 1 OH 2 FORMULE III Les proportions respectives des isomères obtenus sont variables et dépendent de la nature de R^ et de R^. Ces isomères peuvent être séparés par cristallisation fractionnée 20 et/ou des techniques chromatographiques. Leur identité est établie à l'aide des spectres de résonance magnétique nucléaire des protons aromatiques et peut être confirmée par une ozono-lyse progressive. Une modification intéressante des techniques usuelles de cristallisation fractionnée consiste à employer 25 dans le solvant de recristallisation une base, telle qu'un alcoxyde de métal alcalin, par exemple le méthoxyde de sodium. Un mélange racémique, tel qu'obtenu plus haut, est plus particulièrement dissous dans le méthanol contenant du méthoxyde de sodium, que l'on refroidit pour séparer l'un des isomères, 30 et dont le filtrat est acidifié, par exemple par un acide minéral dilué, pour donner l'autre isomère. Certains des composés de la formule I ci-dessus sont de nouveaux composés, qui en tant que tels forment une partie de l'objet de l'invention. Ces composés peuvent être 35 représentés par la formule : R0-C=0 0 \ FORMULE IV 40 71 43056 4 2116455 dans laquelle s R désigne un radical méthyle ou éthyle, et R.j et Rp désignent chacun un atome d ' hydrogène, deux atomes de chlore, un rad i cal n-but oxy, méthylthio, méthylsulf inyle, 5 mét&ylène-dioxy en des positions adjacentes, ou une combinaison d'atomes de chlore, de brome, de fluor et de radicaux méthyle et alcoxy inférieur en à C^, avec l'exception que R^ et R2 ne peuvent pas être simultanément des atomes d'hydrogène. 10 L'activité anti-arthritique des compositions suivant l'invention est déterminée par l'efficacité du médicament actif dans l'inhibition ou la suppression d'une polyarthrite provoquée artificiellement dans des rats. Les médicaments actifs de formule I sarit capables d'inhiber de façon marquée, à des doses 15 journalières de 1 à 50 mg par kg de poids du corps, administrées par voie buccale, le développement d'une arthrite provoquée artificiellement dans des rats. Cette arthrite des rats, induite par un adjuvant, est provoquée par une seule injection de 0,75 mg de Mycobacterium butyricum en suspension 20 dans de la vaseline officinale (nouveau codex) dans une des pattes arrières (pelote digitale gauche). Une inflammation se développe dans la patte injectée, qui atteint un volume maximum après 3 à 5 jours (lésion primaire). Pendant cette période initiale, l'augmentation du poids des animaux est 25 retardée. Après un délai approximatif de 10 jours se déclare l'arthrite induite (phase secondaire), qui se caractérise par l'inflammation des endroits non injectés (patte arrière droite), un nouveau retard dans 1'augmentation du poids et une nouvelle augmentation du volume de la patte injectée. L'administration 30 des doses indiquées plus haut des composés de la formule I, débutant le jour de l'injection et se poursuivant pendant 17 jours, à l'exception du 4me, 5me, 11me et 12me jour, permet de protéger les animaux contre un développement aussi bien des lésions primaires que secondaires d'une arthrite induite. 35 Le profil pharmacologique des compositions suivant l'invention se complète par leur activité analgésique et antipyrétique, développée par les composés de la formule I à des doses usuelles pour combattre une arthrite, ainsi qu'il ressort d'essais phamacologiques classiques. 71 43056 5 2116455 Les compositions pharmaceutiques suivant l'invention sont préparées sous forme de doses unitaires en incorporant à un véhicule pharmaceutique non toxique, par des techniques habituelles, une-quantité suffisante d'un composé de la formule 5 I pour engendrer un effet anti-arthritique. Ces compositions contiennent de préférence un ester de l'acide pulvinique de la formule I en une proportion d'environ 10 à environ 50 mg par dose unitaire. Le véhicule pharmaceutique à utiliser peut être 10 solide ou liquide. Comme exemples de véhicules solides, on peut citer le lactose, le kaolin, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme-gutte, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues, et pour les véhicules liquides, les sirops, l'huile d'arachide, l'huile 15 d'olive, l'eau, etc... Le véhicule ou diluant peut également contenir un retardateur quelconque bien connu dans ce domaine, tel que le monostéarate ou le distéarate de glycérine, seuls ou mélangés à une cire. On peut employer une large gamme de présentations 20 pharmaceutiques. Ainsi, dans le cas d'un véhicule solide, la préparation peut être transformée en comprimés, placée en forme de poudre ou de pastille dar • ""e capsule ^ La quantité de véhicule solide peut varier largement, mais se 25 situe de préférence entre environ 25 mg et 1 g. Dans le cas de l'utilisation d'un véhicule liquide, la composition peut se présenter sous forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine molle, d'un liquide stérile injectable, par exemple en ampoules, ou d'une suspension liquide, aqueuse 30 ou non. Les doses unitaires à usage pharmaceutique, décrites ci-dessus, ne comprennent ni les simples solutions non stériles du médicament actif dans l'eau ou un solvant organique courant, ni les simples suspensions aqueuses du médicament actif en 35 l'absence de tout agent de suspension. Suivant l'invention on administre par voie buccale ou parentérale, dont on préfère la première, à un organisme animal un ester de l'acide pulvinique de la formule I, indiquée plus haut, habituellement en combinai-40 son avec un véhicule pharmaceutique, en une quantité suffisante 71 43056 D 2116455 pour engendrer un effet anti-arthritique. Le médicament actif est administré en doses unitaires, de préférence à raison de 10 à 50 mg environ. Il est avantageux d'administrer journellement une à trois doses identiques, la 5 posologie journalière variant entre environ 10 et environ 150 mg. En suivant le mode d'application décrit ci-dessus, on obtient un effet anti-arthritique avec un minimum d'effets secondaires. Les compositions pharmaceutiques peuvent être pré-10 parées par des techniques classiques de la chimie pharmaceutique, telles que mélange, granulation et éventuellement compression, ou encore mélange et dissolution des ingrédients, suivant le produit final souhaité. Les exemples non limitatifs ci-après décrivent la 15 préparation des composés de la formule I et leur incorporation à des compositions pharmaceutiques suivant l'invention. EXEMPLE 1 On ajoute un mélange de 117,1 g (1,0 mole) de phényl-acétonitrile et de 326 ml (2,4 moles) d'oxalate d'éthyle 20 à une solution éthanolique d'éthoxyde de sodium (préparée par dissolution de 23,8 g (1,08 mole) de sodium dans 500 ml d'étha-nol absolu) et on chauffe pendant 2 heures à reflux. Après refroidissement, on dilue avec 2500 ml d'eau et on extrait à l'éther, puis on acidifie la solution à l'acide acétique. 25 Le solide formé est séparé et lavé à l'eau pour donner le 3-cyano-3-phénylpyruvate d'éthyle, dont le point de fusion est de 127-129°C. On ajoute 50,0 g (0,23 mole) de ce 3-cyano-3-phényl-pyruvate d'éthyle et 41,0 g (0,35 mole) de,phényl-acétonitrile 30 à une solution alcoolique d'éthylate de sodium (préparée avec 13,4 g (0,58 atome-gramme) de sodium et 360 ml d'éthanol absolu) et on chauffe la solution jaune obtenue pendant 1 heure 45 minutes à reflux. Après refroidissement, on dilue la solution avec 700 ml d'eau et on l'acidifie par une lente addition 35 d'acide acétique. Après un nouveau refroidissement sur la glace, on filtre la suspension et le solide séparé est lavé à l'eau et séché, pour donner le 2,5-diphényl-3,4-dioxadiponitrile, qui fond à 284-286°C avec décomposition. On chauffe.pendant 1 heure à reflux un mélange de 40 30,0 g (0,104 mole) de 2,5-diphényl-3,4-dioxadiponitrile dans 71 43056 7 2116455 260 ml d'eau, 380 ml d'acide acétique glacial et 190 ml d'acide sulfurique concentré. La suspension est ensuite refroidie, versée sur 900 ml d'un mélange glace-eau et le solide séparé et lavé donne l'acide pulvinique, dont le point de 5 fusion est de 215-216,5°C. On chauffe pendant 15 minutes à reflux 19>0 g (0,0616 mole) d'acide pulvinique dans 250 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on verse la solution en agitant dans 1200 ml de glace et d'eau et on obtient une 10 masse huileuse, qui cristallise par agitation dans 500 ml d'éthanol. Le solide jaune est séparé, lavé à l'éthanol et séché pour donner la lactone de l'ac-ide pulvinique, dont le point de fusion est de 221,5~223°C. Par chauffage à reflux pendant 15 minutes d'un 15 mélange de 3,5 g (0,012 mole) de lactone de l'acide pulvinique dans 250 ml de méthanol, contenant 5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, on obtient une solution jaune. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite à 50 ml, et donne par refroidissement un solide cristallisé, le pulvinate de méthyle, 20 qui est lavé et séché; point de fusion : 148-149,5°C. EXEMPLE 2 En chauffant à reflux pendant 15 minutes 3,3 g de lactone de l'acide pulvinique dans 200 ml d'éthanol absolu, contenant 5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, et en évaporant, 25 on obtient du pulvinate d'éthyle solide,fondant à 124,5-125,5°C. EXEMPLE 3 En agitant, on chauffe pendant 2 heures à reflux un mélange de 45,3 g (0,31 mole) de p-chlorophényl-acétonitrile et de 107 g (0,72 mole ; 99 ml) d'oxalate diéthylique dans 30 une solution alcoolique d'éthylate de sodium (préparée par dissolution de 7,13 g (0,31 atome-gramme) de sodium dans 120 ml d'éthanol absolu). Le mélange réactionnel est refroidi, dilué avec 700 ml d'eau, acidifié par l'acide acétique et refroidi à la température d'un bain de glace. Le solide formé 35 est recristallisé dans le méthanol aqueux pour donner le 3-cyano-3-(p-chlorophényl)-pyruvate d'éthyle; point de fusion : 134-135°C. On ajoute 40 g (0,16 mole) de 3-(p-chlorophényl)-3-cyanopyruvate d'éthyle et 49,8 g (0,33 mole) de p-chlorophényl-40 acétonitrile à une solution alcoolique d'éthylate de sodium 71 43056 8 2116455 (préparée à partir de 7»36 g (0,32 atome-gramme) de sodium et 190 ml d'éthanol absolu), la solution étant ensuite chauffée à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué par de l'eau, acidifié par l'acide acétique et refroidi à la 5 température d'un bain de glace pour donner le 2,5-di-(p-chloro-phényl)-3,4-dioxadiponitrile; point de fusion : 280°C. On agite et chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 15 g (0,042 mole) de 2,5-di-(p-chlorophényl)-3,4-dioxadiponitrile dans un mélange de 150 ml d'eau, de 210 ml 10 d'acide acétique et de 105 ml d'acide sùlfurique concentré. On dilue ensuite le mélange réactionnel par 500 ml d'eau et on refroidit à la température d'un bain de glace pour obtenir l'acide 4,4'~dichloropulvinique; point de fusion : 255°C. Par chauffage à reflux de cet acide dans l'anhydride acétique, on 15 obtient la lactone correspondante de l'acide 4,4'-dichloro-pulvinique. On chauffe pendant 15 minutes à reflux un mélange de 5>6 g (0,0156 mole) de lactone de l'acide 4,4'-dichloro-pulvinique dans 250 ml de méthanol contenant 5 ml d'acide 20 chlorhydrique. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite à 50 ml, on refroidit et sépare le solide cristallisé, qui après lavage et séchage donne le 4,4'-dichloropulvinate de méthyle; point de fusion : 175-177°C. En employant de manière semblable le m-chlorophényl-25 acétonitrile dans la réaction initiale décrite plus haut pour obtenir le 3-cyano~3~(m-chlorophényl)-pyruvate d'éthyle (point de fusion s 72™74°C), en faisant réagir avec le m-chlorophényl-acétonitrile et en répétant les stades de synthèse subséquents, on obtient le produit isomère, le 3,31-dichloropulvinate de 30 méthyle; point de fusion ; 176-179°C. EXEMPLE 4 En répétant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 3, on fait réagir le p-méthoxyphényl-acétonitrile avec l'oxalate diéthylique dans une solution alcoolique d'étho-35 xyde de sodium pour obtenir le 3-cyano~3-(p-méthoxyphényl)-pyruvate d'éthyle qui par une réaction semblable avec le phényl-acétonitrile donne le 2-(p~méthoxyphényl)-5-phényl-3,4-dioxadiponitrile; point de fusion : 256-258°C. Une solution de cet adiponitrile dans l'eau, l'acide 40 acétique et l'acide sulfurique concentré est chauffée à reflux 71 43056 9 2116455 pendant 2 heures et le mélange brut d'acide 4- et 4'-méthoxy-pulvinique est chauffé à reflux dans l'anhydride acétique pour fournir la lactone de l'acide 4-méthoxypulvinique; point de fusion : 204-208°C. 5 Un mélange de 4,0 g de lactone de l'acide 4-méthoxy pulvinique et de 500 ml de méthanol, contenant 6 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, est chauffé à reflux jusqu'à formation d'une solution limpide. On évapore cette solution à siccité et on fait "bouillir le solide dans l'acétone, puis on refroi-10 dit pour obtenir le 4'-méthoxypulvinate de méthyle; point de fusion : 200-202°C. Le filtrat acétonique est évaporé jusqu'à une huile foncée, qui est agitée dans de 1'acétone refroidie à la glace jusqu'à formation d'un solide épais. La filtration de celui-ci 15 donne le 4-méthoxypulvinate de méthyle; point de fusion : 117-119°C. En employant dans la réaction initiale, décrite plus haut, le (m-bromo-p-méthoxyphényl)-acétonitrile pour obtenir le 3-cyano-3-(m-bromo-p-méthoxyphényl)-pyruvate 2C d'éthyle, que l'on fait réagir avec le phényl-acétonitrile, suivi des stades de synthèse subséquents, on obtient le 3'-bromo-4'-méthoxypulvinate de méthyle et le 3-bromo-4-méthoxy-pulvinate de méthyle. EXEMPLE 5 25 En suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 3, on fait réagir le p-méthylphényl-acétonitrile et l'oxalate diéthylique dans une solution alcoolique d'éthoxy-de de sodium pour obtenir le 3-cyano-3-(p-méthylphényl)-pyruva-te d'éthyle; point de fusion : 86-88°C. La réaction de ce der-30 nier avec le p-méthylphényl-acétonitrile conduit au 2,5-di-(p-méthylphényl)-3,4-dioxadiponitrile; point de fusion : 270-272°C. Cet adiponitrile est chauffé à reflux avec de l'eau, de l'acide acétique et de l'acide sulfurique concentré pour 35 donner l'acide 4,4'-diméthylpulvinique; point de fusion : 246-250°C. Celui-ci est chauffé à reflux avec l'anhydride acétique pour donner la lactone de l'acide 4,4'-diméthyl-pulvinique. L'ouverture du cycle lactone par le méthanol et l'acide chlorhydrique donne le 4,4'-diméthylpulvinate de 40 méthyle; point de fusion : 187-189°C. 71 43056 10 2116455 En faisant réagir de manière similaire le (2-méthoxy-5-méthylphényl)-acétonitrile, on obtient comme produit final le 2,2'-diméthoxy-5,5'-diméthylpulvinate de méthyle. EXEMPLE 6 5 En employant les modes opératoires décrits aux exemples 1 et 3, on fait réagir le p-fluorophényl-acétonitrile avec l'oxalate diéthylique dans l'éthoxyde de sodium alcoolique pour obtenir le 3-cyano-3-(p-fluorophényl)-pyruvate d'éthyle, qui, par réaction avec le p-fluorophényl-acétonitrile 10 dans les mêmes conditions, conduit au 2,5-di-(p-fluorophényl)-3,4-dioxadiponitrile. Cet adiponitrile est chauffé à reflux dans un mélange d'eau, d'acide acétique et d'acide sulfurique concentré pour donner l'acide 4,4'-difluoropulvinique, qui par traite-15 ment avec l'anhydride acétique donne la lactone de l'acide 4,4'-difluoropulvinique. L'ouverture du cycle lactone par le méthanol et l'acide chlorhydrique donne le 4,4'-difluoro-pulvinate de méthyle; point de fusion : 151°C. En utilisant comme réactifs initiaux le m-trifluoro-20 méthylphényl-acétonitrile ou le (m-chloro-p-fluorophényl)-acétonitrile, on obtient de manière semblable comme produit final respectivement le 3,3'-bisfluorométhylpulvinate de méthyle (point de fusion : 144°C) et le 3,3'-dichloro-4,4'-difluoropulvinate de méthyle. 25 EXEMPLE 7 En faisant réagir comme décrit à l'exemple 1 le 3-cyano-3-phénylpyruvate d'éthyle dans une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium avec le 3,4,5-triméthoxyphényl-acétoni-trile, on obtient le 2-(31,4',5'-triméthoxyphényl)-5-phényl-30 3,4-dioxadiponitrile. Ce dernier est chauffé à reflux dans un mélange d'eau, d'acide acétique glacial et d'acide sulfurique concentré pour donner un mélange d'acide 3,4,5- et d'acide 3',4',5'-triméthoxypulvinique, ce mélange, chauffé à reflux dans l'anhydride acétique, conduisant à la formation 35 de la lactone de l'acide 3,4,5-triméthoxypulvinique. Un mélange de 8,7 g de lactone de l'acide 3,4,5-triméthoxypulvinique et de 700 ml de méthanol, contenant 12 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, chauffé à reflux pendant 2 heures jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, puis refroidi, 40 conduit à la précipitation du 3,4,5-triméthoxypulvinate de 71 43056 1 2116/455 méthyle; point de fusion ; 209-211°C. Le filtrat ci-dessus est évaporé à siccité et le résidu est dissous dans 500 ml de méthanol chaud, refroidi et le solide précipité (un mélange des deux isomères) est 5 filtré. On laisse reposer le filtrat pendant 30 minutes et le solide jaune formé et récolté est le 3*,4',5®-triméthoxy-pulvinate de méthyle; point de fusion : 170-172°C. EXEMPLE 8 En répétant les modes opératoires décrits aux 10 exemples 1 et 3, on fait réagir le 3,4-diméthoxyphényl-acétonitrile avec l'oxalate diéthylique dans une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium pour obtenir le 3-cyano-3-(3',4'-diméthoxyphényl)-pyruvate d'éthyle; point de fusion : 139-140°C. La réaction de ce composé, comme décrit, avec le 15 3,4-diméthoxyphényl-acétonitrile conduit à la formation de 2,5-di-(3',4'-diméthoxyphényl)-3,4-dioxadiponitrile. Le chauffage à reflux de ce dernier dans un mélange d'eau, d'acide acétique et d'acide sulfurique conduit à l'acide 3,4,3',4'-tétraméthoxypulvinique (point de fusion : 285°C), qui par 20 traitement à l'anhydride acétique donne la lactone correspondante de cet acide. On dissout 4,0 g de lactone de l'acide 3,4,3'>4'-tétraméthoxypulvinique dans 700 ml d'hydroxyde de potassium à 2 % dans le méthanol absolu et on laisse reposer pendant 25 30 minutes à la température ordinaire, puis on dilue avec 700 ml d'eau et on acidifie à l'acide chlorhydrique. Le solide jaune qui se sépare est traité par une solution aqueuse de carbonate acide de sodium et filtré à nouveau. Le filtrat est acidifié et le solide formé séparé, lavé et séché donne le 30 3,4,3',4'-tétraméthoxypulvinate de méthyle; point de fusion : 195_196°c. En employant comme réactifs initiaux le p-méthoxy-phényl-acétonitrile ou le m-méthoxyphényl-acétonitrile, on obtient par les réactions décrites plus haut comme produits 35 finals respectifs le 4,4'-diméthoxypulvinate de méthyle (point de fusion ; 177-178°C) et le 3,3'-diméthoxypulvinate de méthyle (point de fusion s 154-157°C). 71 43056 12 2116455 EXEMPLE 9 Ingrédients mg/comprimé pulvinate de méthyle 10 sulfate de calcium dihydraté 150 5 saccharose 25 amidon 15 talc 5 acide stéarique 3 Le saccharose, le sulfate de calcium et le pulvina-10 te de méthyle sont mélangés à homogénéité et granulés avec une solution chaude de gélatine à 10 %. La masse mouillée passe à travers un tamis aux mailles de 3,36 mm directement sur des plateaux de séchage. Les granules sont séchés à 50°C, criblés sur un tamis aux mailles de 0,84 mm, mélangés avec 15 l'amidon, le talc et l'acide stéarique et transformés en comprimés. EXEMPLE 10 Ingrédients mg/capsule pulvinate de méthyle 50 20 stéarate de magnésium 5 lactose 350 Ces ingrédients passent sur un tamis aux mailles de 0,42 mm, sont mélangés et introduits dans des capsules en gélatine dure n° 0. 25 • EXEMPLE 11 A une solution de 6,6 g (0,044 mole) de p-chloro-phényl-acétonitrile et de 20 ml de diglyme sec, on ajoute 6,2 g (0,13 mole) d!hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile. A -10°C, on ajoute^par portions 9,55 g (0,044 mole) de 30 3-cyano-3-phénylpyruvate d'éthyle, puis on agite le mélange à la température ordinaire jusqu'au lendemain. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 150 ml d'eau, extrait à l'éther, acidifié avec 15 ml d'acide acétique et filtré, le solide obtenu étant du 2-(p~chlorophényl)-5-phényl-3,4-diox-35 adiponitrile (point de fusion : 210°C avec décomposition). On chauffe pendant 2 heures à reflux une solution de cet adiponitrile dans de l'eau, de l'acide acétique et de l'acide sulfurique concentré, puis on chauffe à reflux le mélange brut d'acide 4- et 4'-chloropulvinique dans l'anhy-4C dride acétique pour obtenir la lactone de l'acide 4-chloropul- 71 43056 15 2116455 vinique; point de fusion : 213-214°C. On chauffe pendant 15 minutes à reflux un mélange de 9,0 g de lactone de l'acide 4-chloropulvinique dans 500 ml de méthanol, contenant 15 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. Le 5 mélange réactionnel limpide donne par refroidissement lent le 4'-chloropulvinate de méthyle; point de fusion : 155~200°C. En utilisant dans la réaction initiale le m,p-dichlo-rophényl-acétonitrile, on obtient de manière semblable le 2-(m,p-dichlorophényl)-5-phényl-3,4-dioxadiponitrile qui, 10 par des stades de synthèse subséquents semblables, conduit à la lactone de l'acide 3,4-dichloropulvinique. On dissout 12,5 g (0,035 mole) de cette dernière dans une solution de 48 g d'hydroxyde de potassium dans 1500 ml de méthanol. Après un repos d'une heure à la température ordinaire, on acidifie 15 la solution par l'acide chlorhydrique et on dilue par l'eau pour séparer le 3',4'-dichloropulvinate de méthyle; point de fusion : 162,5-164°C. EXEMPLE 12 En suivant les modes opératoires des exemples 1 et 20 3, on chauffe à reflux du 2-(p-méthylphényl)-5-phényl-3,4- dioxadiponitrile (point de fusion : 255-256°C) avec de l'eau, de l'acide acétique et de l'acide sulfurique concentré pour obtenir un mélange brut d'acide 4- et 4'-méthylpulvinique. Ce mélange est chauffé à reflux dans l'anhydride acétique et 25 donne la lactone de l'acide 4-méthylpulvinique; point de fusion ï 211-213°C. On chauffe pendant 2 heures à reflux un mélange de 7,4 g (0,02 mole) de lactone de l'acide 4-méthylpulvinique et de 500 ml de méthanol, contenant 15 ml d'acide chlorhydri-30 que à 36 %. Après refroidissement et dilution par de l'eau, la recristallisation du mélange dans le méthanol conduit au 4-méthylpulvinate de méthyle (point de fusion : 153-155°C), tandis que le filtrat donne le 4'-méthylpulvinate de méthyle (point de fusion ; 136-138°C). 35 EXEMPLE 15 On laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ordinaire une solution de 3,2 g (0,01 mole) de pulvinate de méthyle et de 1,6 ml (4,7 g ; 0,03 mole) de brome dans 50 ml de chloroforme. Le brome en excès est éliminé par lavage avec 40 une solution de thiosulfate de sodium et par concentration de V 71 43056 " 2116455 la solution chloroformique on sépare le 4'-bromopulvinate de méthyle; point de fusion ; 167,5-169°C. EXEMPLE 14 ' En répétant les modes opératoires décrits dans les 5 exemples 1 et 3, on fait réagir le 3,4-méthylène-dioxyphényl-acétonitrile avec l'oxalate diéthylique dans une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium pour obtenir le 3-cyano-3-(3«,4'-méthylène-dioxyphényl)-pyruvate d'éthyle, dont la réaction avec le phényl-acétonitrile conduit au 2-(3',4!-10 méthylène-dioxyphényl)-5-phényl-3,4-dioxadiponitrile. On chauffe pendant 2 heures à reflux une solution de cet adiponitrile dans de l'eau, de l'acide acétique et de l'acide sulfurique concentré, puis on chauffe à reflux le mélange brut d'acide 3,4- et 3',4'-méthylène-dioxypulvinique 15 dans l'anhydride acétique pour obtenir la lactone de l'acide 3,4-méthylène-dioxypulvinique. A environ 10°C, on agite pendant 1 heure 10,0 g de cette lactone dans une solution de 40 g d'hydroxyde de potassium dans 1 1 de méthanol, puis on dilue avec 700 ml 20 d'eau, filtre et acidifie. Le solide est dissous dans environ 100 ml de chloroforme et soumis à une chromatographie, l'élu-ant étant le chloroforme. L'éluat évaporé donne après recristallisation dans un mélange méthanol-acétone le 3',4'-méthy-lène-dioxypulvinate de méthyle; point de fusion : 191,5-25 192,5°C. Les.filtrats provenant de la recristallisation sont évaporés et le solide dissous dans du méthanol contenant du méthoxyde de sodium, refroidi et filtré pour séparer l'isomère 3',4'. Le filtrat acidifié fournit l'isomère 3,4 , qui est 30 à nouveau dissous dans du méthanol contenant du méthoxyde de sodium, puis filtré. Le nouveau filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et filtré, lavé à l'eau et séché pour donner le 3,4-méthylène-dioxypulvinate de méthyle pur; point de fusion : 157-160°C. 35 EXEMPLE 15 En faisant réagir le 3-&yano-3~(3',4'-méthylène-dioxyphényl)-pyruvate d'éthyle avec le 3,4-méthylène-dioxy-phényl-acétonitrile suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 3, on obtient le 2s5=di-(3',4'-méthy-40 lène-dioxyphényl)-3,4-dioxadiponitrile. 71 43056 T? 2116455 Cet adiponitrile, chauffé à reflux avec de l'eau, de l'acide acétique et de l'acide sulfurique concentré, donne l'acide 3,4,3' ,4'-bisméthylène-dioxypulvinique, qui par traitement avec l'anhydride acétique conduit à la lactone de 5 l'acide 3,4,3' ,4'-bisméthylène-dioxypulvinique. On agite pendant 4 heures à la température ordinaire un mélange de 3,78 g (0,01 mole) de cette lactone dans 410 ml d'hydroxyde de potassium en solution méthanolique à 2 %, puis on filtre et on acidifie le filtrat à l'acide 10 chlorhydrique. Le solide séparé par filtration est traité au bicarbonate de sodium et le produit soluble à nouveau acidifié donne le 3,4,3' ,.4'-bisméthylène-dioxypulvinate de méthyle; point de fusion : 178-180°C. EXEMPLE 16 15 En répétant le mode opératoire décrit à 1'exemple 1, on fait réagir le 3-cyano-3-phénylpyruvate d'éthyle avec le p-méthylthiophényl-acétonitrile dans une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium pour obtenir le 2-(p-méthylthiophényl)-5-phényl-3,4-dioxadiponitrile. Ce dernier est chauffé à 20 reflux dans un mélange d'eau, d'acide acétique glacial et d'acide sulfurique concentré pour donner un mélange d'acide 4- et 4'-méthylthiopulvinique, qui par chauffage à reflux dans l'anhydride acétique conduit à la formation de la lactone de l'acide 4-méthylthiopulvinique. 25 On laisse reposer pendant 30 minutes à la tempéra ture ordinaire un mélange de 6,0 g de la lactone ci-dessus et d'une solution de 24,0 g d'hydroxyde de potassium dans-750 ml de méthanol, puis on dilue avec 700 ml d'eau et acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. Le solide est séparé 30 par filtration, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange méthanol-acétone. Une seconde recristallisation conduit au 4-méthylthiopulvinate de méthyle; point de fusion : 147,5-150°C. Tous les filtrats réunis sont concentrés et donnent 35 par refroidissement le 4'-méthylthiopulvinate de méthyle; point de fusion : 149-150,5°C EXEMPLE 17 A une solution froide (~10°C) de 2,07 g de 4-méthylthiopulvinate de méthyle dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 40 goutte à goutte, en l'espace d'environ 15 minutes, une'solu- 71 43056 1b 2116455 tion froide de 1,11 g d'acide m-chloroperbenzoîque dans 25 ml de chloroforme. La solution obtenue est agitée pendant 30 minutes à froid, puis évaporée sous vide. Le résidu est repris dans un mélange méthanol-acétone, filtré, concentré et refroi-5 di pour donner le 4-méthylsulfinylpulvinate de méthyle; point de fusion : 213-215°C avec décomposition. En faisant réagir, comme décrit ci-dessus, le 4'-méthylthiopulvinate de méthyle, on obtient le 4'-méthylsulf inylpulvinate de méthyle; point de fusion : 184-185°C. 10 EXEMPLE 18 En suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 3» on fait réagir du p-méthylthiophényl-acéto-nitrile avec l'oxalate diéthylique dans une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium pour obtenir le 3-cyano-3-(p-méthyl-15 thiophényl)-pyruvate d'éthyle. La réaction de ce composé avec le p-méthylthiophényl-acétonitrile de façon semblable conduit à la formation du 2,5-di-(p-méthylthiophényl)-3,4-dioxadiponitrile. Ce dernier est chauffé à reflux avec un mélange d'eau, d'acide acétique et d'acide sulfurique pour obtenir 20 l'acide 4,4'-diméthylthiopulvinique, qui par traitement à l'anhydride acétique conduit à la lactone correspondante de cet acide. On dissout 3,5 g de la lactone d'acide 4,4'-dimé-thylthiopulvinique dans 700 ml de méthanol, contenant 14,0 g 25 d'hydroxyde de potassium et on agite pendant 1 heure à la température ordinaire. On refroidit le mélange par addition de 200 ml d'eau glacée, puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué froid, ce qui précipite le 4,4'-diméthyl-thiopulvinate de méthyle; point de fusion : 173-174°C. 30 EXEMPLE 19 En suivant le mode opératoire de l'exemple 4 et en employant comme réactif initial le p-éthoxyphényl-acéto-nitrile, on obtient la lactone de l'acide 4-éthoxypulvinique. 9,0 g de cette dernière sont ajoutés à une solution de 36,0 g 35 d:hydroxyde de potassium dans 900 ml de méthanol et on laisse reposer le mélange pendant 30 minutes à la température ordinaire. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec environ 600 ml d'eau, on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le solide huileux obtenu est recristallisé 40 dans un mélange méthanol-acétone, donnant un mélange de 71 43056 17 2116455 4- et de 4'-éthoxypulvinate de méthyle. Ce mélange est dissous dans du méthanol contenant du méthoxyde de sodium et par cristallisation fractionnée on obtient du 4'-éthoxypulvinate de méthyle pur; point de fusion : 151-152°C. 5 EXEMPLE 20 A une solution de 40,0 g d'hydroxyde de potassium dans 1200 ml de méthanol, on ajoute 10,5 g de lactone de l'acide 4-éthoxypulvinique et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 90 minutes. Le mélange est 10 ensuite refroidi, dilué avec environ 600 ml d'eau et acidifié à l'acide chlorhydrique. Le solide huileux obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et dissous dans 60 ml d'acétone chaude. Par refroidissement, on obtient un précipité de 4-éthoxy-pulvinate de méthyle pur; point de fusion s 153-154°C. 15 . EXEMPLE 21 En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 4, mais en utilisant comme réactif initial le m-méthoxyphényl-acétonitrile, on obtient la lactone de l'acide 3-méthoxypul-vinique. 10,0 g de celle-ci sont ajoutés à une solution de 20 40,0 g d'hydroxyde de potassium dans 1 1 de méthanol, refroidie à -50°C. Ce mélange est agité pendant 2,5 heures entre -50 et -25°C, puis dilué par de l'eau et chauffé à environ 15°C. La solution filtrée est acidifiée à l'acide chlorhydrique et le solide séparé par filtration est lavé à l'eau. Le 25 solide séché est recristallisé dans un mélange méthanol-acéto-ne et donne le 3'-méthoxypulvinate de méthyle; point de fusion : 168-170°C. En employant de manière semblable le (m-chloro-p-méthoxyphényl)-acétonitrile ou le (2-chloro-5-méthylphényl)-30 acétonitrile, on obtient comme produits finals respectivement le 3'-chloro-4'-méthoxypulvinate de méthyle et le 2'-chloro-5'-méthylpulvinate de méthyle. EXEMPLE 22 En répétant le mode opératoire de l'exemple 4, mais 35 en employant comme réactif initial le o-méthoxyphényl-acéto-nitrile, on obtient la lactone de l'acide 2-méthoxypulvinique. 6,0 g de cette dernière sont ajoutés à une solution de 24,0 g d'hydroxyde de potassium dans 1200 ml de méthanol, agités et laissés au repos pendant 1 heure à la température ordinaire. 40 La solution est ensuite diluée à l'eau, acidifiée à l'acide 71 43056 18 2116455 chlorhydrique et le solide séparé par filtration constitue un mélange de 2- et de 2'-méthoxypulvinate de méthyle. La recristallisation de ce mélange dans le méthanol-acétone donne le 2-méthoxypulvinate de méthyle pur; point de 5 fusion ; 155,5-1570C. Le filtrat est évaporé à siccité et repris dans du benzène, dans lequel une addition de cyclo-hexane fait précipiter le 2'-méthoxypulvinate de méthyle; point de fusion : 131,5-133°C. EXEMPLE 23 10 En répétant le mode opératoire de l'exemple 4 et en utilisant comme réactif initial le p-n-butoxyphényl-acétonitrile, on obtient la lactone de l'acide 4-n-butoxy-pulvinique. 8,0 g de cette dernière sont ajoutés à une solution refroidie de 32,0 g d'hydroxyde de potassium dans 800 ml 15 de méthanol. Après une agitation de 30 minutes, le mélange est dilué avec 600 ml d'eau et son acidification conduit à la formation d'une huile. Cette huile est mise en suspension dans de l'eau et donne par séchage une masse vitreuse, qui est reprise dans un mélange méthanol-acétone. Le refroidisse-20 ment de cette solution conduit à la précipitation d'un solide, qui par recristallisation fractionnée donne le 4-n-butoxy-pulvinate de méthyle, fondant à 103-105°C. Une fraction, correspondant à un mélange des isomères 4 et 4', est introduite dans une solution de 0,5 g 25 de méthoxyde de sodium dans environ 50 ml de méthanol et chauffée jusqu'à dissolution. Le refroidissement conduit à un précipité solide, qui est filtré, lavé au méthanol, contenant une faible proportion d'acide chlorhydrique à 10 % et séché pour donner le 4'-n-butoxypulvinate de méthyle; point 30 de fusion : 101-104°C. En utilisant pour les stades de synthèse ci-dessus le (m-chloro-o-méthylphényl)-acétonitrile, on obtient comme produits finals le 3-chloro-2-méthylpulvinate de méthyle et le 3'-chloro-2'-méthylpulvinate de méthyle. 71 43056 19 2116455 REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique à activité anti-arthritique caractériséeen ce qu'elle contient un véhicule pharmaceutique et.à titre de principe actif.un ester de l'acide pulvinique de fox-mule : OH ' R0-C=0 dans laquelle : R désigne. un radical méthyle ou éthyle, et et désignent chacun -un atome d'hydrogène, un ou deux atomes de chlore, un atome de brome, de fluor, un radical méthyle, 0 méthylthio, méthylsulf inyle, alcoxy inférieur en C-, à C^, deux ou trois radicaux méthoxy, ion radical méthylène-dioxy en des positions adjacentes, un radical trifluorométhyle, ou des combinaisons d'atomes de chlore, de brome, de fluor, de radicaux méthyle ou alcoxy inférieur en Cj à C^. 15 2 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R est un radical méthyle. 3 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que R-^ est de l'hydrogène. 4 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 3* 20 caractérisée en ce que R£ est de l'hydrogène, du chlore, un radical méthyle, un radical méthoxy, un radical 3'j4'-méthylène-dioxy, un radical méthylthio ou un radical méthylsulfinyle. 5 - Composition pharmaceutique suivant "la revendication d, caractériséeen ce que R^ est un radical n-butoxy et R^ de l'hydrogène. ^3 6 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R-^ et désignent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou un radical trifluorométhyle en position ortho ou para des noyaux benzénioues, sauf que R. et R0 ne -L peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène. 3C 7 - Composition pharmaceutiaue suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R, et R^ désignent un atome d'hydrogène, -1- C. deux atomes de chlore, un radical méthyle, alcoxy inférieur en C-^ à C^, méthylthio, raéthylsulfinyle, méthylène-dioxy en des positions 71 43056 20 2116455 adjacentes ou des combinaisons d'atomes de chlore, de brome, de fluor, de radicaux méthyle ou alcoxy inférieur en à C^, sauf que R^ et ne peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène. 8 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, 5 caractérisée en ce que et désignent chacun un atome d'hydrogène, deux atomes de chlore, un radical n-butoxy, un radical méthylthio, un radical méthylsulfinyle, un radical méthylène-dioxy en des positions adjacentes, sauf que R1 et R ne peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène. 9 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R1 et R2 désignent un atome d'hydrogène ou une combinaison d'atomes de chlore, de brome ou de fluor et de radicaux méthyle ou alcoxy inférieur en C^ à C^, sauf que et R^ ne peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène. 15 10 - Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires. 11 - Composition pharmaceutique suivant les revendications 3 et 10 considérées ensemble, caractérisée en ce que chaque dose 20 unitaire contient environ 10 à environ 50 ng. de principe actif. 12 - Composé chimique de formule : dans laquelle A désigne un radical méthyle ou éthyle, et R^ ?... désignent, chacun un atome d'hydrogène, de fluor, un ou deux atomes de chlore, un radical méthyle, trifluorométhyle, 25 n-butoxy, raéthylthi-.», .néthy] tu l f inyle, méthylène-dioxy en des positions adjacentes, ou des combinaisons d'atomes de chlore, de brome, de fluor, do radicaux méthyle et alcoxy inférieur en C^ à C^, sauf que R, et ne peuvent, être simultanément des atomes d'hydrogène. ± C. 13 - Composé chimique suivant la revendication 12, carac- 50 térisé en ce que R désigne un radical méthyle et R^ un atome d'hydrogène . 14 - Composé chimique suivant la revendication 13, caractérisé en ce que R^ est un radical méthylthio, un radical méthylsul- 71 43056 21 2116455 fInyle ou un radical 3*,4'-méthylène-aioxy. 15 - Composé chimique suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R est un radical méthyle et R^ et sont chacun un radical méthylthio. 5 lô - Composé chimique suivant la revendication 12, carac térisé en ce que R^ et R^ désignent un atome d'hydrogène, un radical méthylthio, méthylsulfinyle, méthylène-dioxy en des positions adjacentes ou des combinaisons d'atomes de chlore, de brome ou de fluor et de radicaux méthyle et alcoxy inférieur en C-^ à C^,sauf 10 que R-^ et R? ne peuvent être simultanément des atomes d'hydrogène. BAD ORIGINAL *