! La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du norpinane de formule : ' „ ! CH2 - CH2 - 0 - CH2 - CH2 - N®- «3 (I) dans laquelle et R2 sont chacun des groupes alcoyle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un 5 hétérocycle, R^ est un radical alcoyle, alcoylène, arylalcoyle ou aroylalcoyle, les groupes aryle et aroyle pouvant être mono-, di-ou tri-substitués par des alcoyle, alcoxy ou halogène, et X est un halogène. De préférence, les hétérocycles ont 5 à 6 chaînons et les ra-10 dicaux alcoyle et les portions alcoyliques des radicaux alcoxy et alcoylène sont des radicaux inférieurs ayant jusqu'à 6 atomes de carbone. Pour préparer les dérivés (l), on peut quaterniser à l'aide d'un composé R^X un diméthyl-6,6 norpinane de formule : /R! CH2 - CIÎ2 - 0 - CH2 - CH2 - N (IX) R2 15 R-j, R2, R^ et X ayant les significations précitées. Un procédé de préparation des composés (il) est décrit dans la demande de brevet déposée ce jour par la Demanderesse pour "Dérivés basiques de 11éther diéthylique, leur procédé de préparation et leurs applications". 20 II est recommandé d'effectuer cette quatemisâtion dans un solvant anhydre convenable, tel qu'une cétone (acétone, méthyléthyl-cétone, etc) à sa température d'ébullition avec un excès de R^X. Lorsque ce dernier est volatil, on opère sous pression en autoclave, Q par exemple entre 10 et 20 kg/cm environ 25 Pour obtenir un chlorhydrate, on peut préparer d'abord le bromhydrate, puis passer sa solution sur une résine échangeuse d'a-nions sous forme OH et neutraliser à l'acide chlorhydrique la solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium éluée de la colonne. Les exemples suivants illustrent l'invention : 70 27909 • 2097032 EXEMPLE 1 — Bromure de N-allyl N J [(diméthyl—6,6 norpinanyl—2) J -2 éthoxy]-2 éthylJ diméthyl ammonium. R^ = allyle; N° de code : 1700 Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on porte à re-5 flux pendant douze heures : 250 ml d'acétone anhydre 23 » 9 g de [(diméthylamino-2 éthoxy)-2 éthyl]-2 diméthyl-6,6 norpinane, 13,3 g de bromure d'allyle (O,11 mole); 10 après concentration de l'acétone et addition d'éther éthylique, le dérivé quaternaire cristallise. On obtient 31 g de produit. Pf = 100°C environ. Le même procédé est utilisable pour obtenir les dérivés où le diméthylammonium est remplacé par le diéthylammonium, le morpholi— 15 nium ou le pipéridinium. EXEMPLE 2.- Bromure de N-benzyl N- £ [(diméthyl-6,6 norpinanyl-2) -2 éthoxy]-2 éthylJ pipéridinium. R^ = benzyle; N° de code : 1708 20 On porte à reflux pendant douze heures : 250 ml d'acétone anhydre 27,9 g de [(pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyl]-2 diméthyl-6,6 norpinane 18,8 g de bromure de benzyle (0,11 mole). 25 Le produit cristallise dans l'acétone. On l'essore et le lave à l'éther. On obtient 32 g environ de produit. Pf = 182°C. Le même procédé est utilisable pour obtenir les dérivés où le pipéridinium est remplacé par le diméthylammonium, le diéthylammo-30 nium ou le morpholinium. EXEMPLE 3 - Bromure de N.N-diéthyl N- ^ [(diméthyl-6,6 norpinanyl —2)-2 othoxy]-2 éthyl J phénacylammonium. R^ = - CO - CH2 -; N° de code : 1695. On porte à ébullition 26,7 g (0,1 mole de [(diéthylamino-2 35 éthoxy)-2 éthyl]-2 diméthyl-6,6 norpinane, 19,9 g (o,1 mole) de bromure de phénacyle dans 250 ml d'acétone. Au bout de huit heures d'ébullition, on concentre l'acétone et on ajoute une quantité juste suffisante d'éther pour provoquer la cristallisation. 70 27909 3- 2097032 On obtient hO g de cristaux. Pf = 150°C. EXEMPLE k - Bromure de N.N-diéthyl N-(bromo-2 diméthoxy-4,5 benzyl) (diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxyj-2 éthyl^ammonium R^ = bromo-2 diméthoxy-4,5 benzyle. N° de code : 1712. 5 On porte huit heures à ébullition 26,7 g (O, 1 mole] de [(diéthyl amino-2 éthoxy)-2 éthyl]-2 diméthyl-6,6 norpinane, 31 S de bromure de (bromo-2 diméthoxy-4,5 benzyle) dans 250 ml de méthyléthylcérone. On concentre la méthyléthylcétone et ajoute une quantité suffisante d'éther. On laisse cristalliser. 10 On obtient 50 S de produit. Pf = 90°C. Le même procédé est utilisable pour obtenir les dérivés où le diéthylammonium est remplacé par le diméthylammonium, le morphollnium ou le pipéridinium. EXEMPLE 5 - Bromure de N-(bromo-2 diéthoxy-4,5 benzyl )|*[( diméthyl 15 —6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy~j-2 éthyl^ morphollnium. R^ = bromo-2 diéthoxy-4,5 benzyle; N° de code : 1716. On porte huit heures à reflux 2,81 g (0,1 mole) de morpholino -2 éthoxy—2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane et g de bromure de bromo-2 diéthoxy-4,5 benzyle dans 250 ml d'isopropanol anhydre. 20 On concentre la solution et ajoute une quantité suffisante d'éther. On laisse•cristalliser. On recueille le dérivé ammonium quaternaire cristallisé (environ 5 g). Pf = 130°C. EXEMPLE 6 - Préparation de l'iodure de N-méthyl NN-diéthyl 25 N-|[ ( diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy3-2 éthyl^ ammonium. R^ = méthyle; N° de code : 1694. Dans une ampoule scellée, on place à l'étuve à 70°C pendant douze heures le mélange suivant : 30 25 ml d'acétone anhydre 2,67 g de [(diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyl]-2 diméthyl-6,6 norpinane (O,01 mole) 1,41 g d'iodure de méthyle. Le dérivé quaternaire cristallise dans lracétone. 35 On obtient ainsi 3,5 g de produit. Pf = l67°C. EXEMPLE 7 - Bromure de N-benzyl N-j[ (diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 X éthoxy)-2 éthyljPyrrolidlnlum. 70 27909 2097032 R^ = benzyle; N° de code : 17-21 • On porte à reflux pendant douze lieures : 250 ml de méthyl éthyl cétone anhydre, 26,5 g de [(pyrrolidino-2 éthoxy)-2 éthyl]-2 diméthyl-6,6 5 norpinane (O,1 mole), 18,8 g de bromure de benzyle (0,11 mole). Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par de 1 *-éther. On obtient 35 g de produit. Pf = 115°C. 10 EXEMPLE 8 - Chlorure de N-benzyl N-diméthyl-N [(diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxyJ-2 éthyl ammonium. R^ = benzyle. Ce corps est obtenu à partir du bromure correspondant par é— change de l'anion en opérant comme suit : Une solution aqueuse de 15 3 g de bromure dans 25 ml d'eau est passée sur une colonne de résine échangeuse d'anions forme OH (8 g de résine pour une colonne de 1,2 cm de diamètre et 30 cm de hauteur). L'effluent de colonne est recueilli jusqu'à ce que le liquide soit devenu neutre. La solution aqueuse recueillie est alors.neutralisée par de l'acide chlorhydri-20 que, puis concentrée à sec sous vide. Le résidu est repris par 3 ml de méthyl éthyl cétone. Au tableau X suivant, on rapporte d'autres exemples de dérivés (D en indiquant leur numéro de code (colonne 1), leur structure (colonnes 2 à 5), leur poids moléculaire, leur pourcentage d'halo-25 gène et leur point de fusion en °C. TABLEAU I. —I N° de référence Poids moléculaire % brome ou iode Point de fusion O R1 R2 R3 X calculé trouvé calculé trouvé K> 1702 méthyle méthyle méthyle l" 381 390 33,3 232 sO O 1701 n n éthyle Br~~ 348 359 22,3 22,35 211 -O 1699 « n benzyle Br~" 410 4o6 19,5 00 00 136 1690 éthyle éthyle allyle Br"" 388 387 20,6 97 1691 n n benzyle Br 438 ^39 18 18,5 125 1694 n n • méthyle I~ 167 1696 n «1 phénéthyle Br 452 456 17,7 112-114 1705 inorpholino allyle Br 402 19,9 amorphe 1703 n benzyle Br" 452 430 17,7 18, 1 180 Ul 1707 pipéridino éthyle Br" 388 • 376 20,3 21,4 162 1709 n allyle Br" 4oo 395 20 20,2 110 1722 n bromo-2 diméthoxy- Br 4,5 benzyle 589 576 13,55 13,75 163 1723 it bromo-2 diéihoxy- • Br 4,5 benzyle 617 622 12,95 12,70 102 1715 méthyle méthyle bromo-2 diéthoxy- Br 4,5 benzyle 577 587 13,9 13,8 70 ro o \i o Us] ro 70 27909 6. 2097032 On a trouvé que les dérivés (l) présentent à la fois une activité spasmolytique musculotrope du type papavérinique plus importante que celle de la papavérine elle-même et une activité neuro-trope anticholinergique souvent bien plus forte que celle de la 5 papavérine. Il s'en suit que les dérivés (l) sont précieux en thérapeutique. Ils sont particulièrement appréciés en gastroentérolo-gie et en hépatologie. Au tableau II ci-dessous, on rapporte les résultats d'essais pharmacologiques montrant les activités comparées de certains déri-10 vés (l) et du chlorhydrate de papavérine. Les mesures ont été faites par la méthode classique de Magnus sur l'iléon de cobaye. On détermine la quantité minimale de produit, qui, dissous dans 50 ml de liquide de Tyrode, est capable de dé-spasmer à 100 $ en un temps compris entre une et cinq minutes. Ces 15 spasmes sont provoqués par l'administration de 20 / d'acétylcholi— ne pour la mise en évidence de l'action neurotropè et par 10 mg de chlorure de baryum pour l'action musculotrope. TABLEAU XI. Réf. du dérivé (I) Action anticholinergique ( 50 ml de Tyrode + ) (20 / d'acétylcholine) décontraetion par: Action musculotrope (50 ml de Tyrode +) (10 mg de 01^ Ba ) décontraotion par: DL50 I.V. Per os 1712 125/en 3 mn 3° sec 125/en 1 mn 10 sec 4o 1000 1700 280/en 5 mn 250/en 3 mn 1699 125/en 5 mn 125/en 40 sec 20 600 1703 50/en 40 sec 125/en 1 mn 30 sec 8 600 1690 500 30 sec 1000/en 30 sec 4 400 1694 500/en 4 mn O 0 0 0 a 30 sec 1691 125/en 3 mn 250/en 2 mn 15 sec 5 330 1695 250/en 1 mn 15 sec 1696 250/en 3 1708 100/en 1 mn 125 /en 1 mn 30 sec Chlorhydrate de 500/en 3 un papavérine 500/en 1 mn 30 sec Il découle de ce qui précède que les dérivés (l) sont des médicaments particulièrement utiles comme antispasmodiques des voies 20 digestives. Dans ces indications, le médicament est avantageusement formulé pour l'administration par la voie orale à. raison de 1 mg 70 27909 7 2097032 environ par unité de prise, par la voie topique en pommades et collyre en solution à 0,1 et 0,5 ^ dans un véhicule liquide pharmaceu-tiquement administrable, ou par voie parentérale à des doses allant de 0,5 à 2 mg environ pour un mammifère pesant 70 kg environ. 5 On donnera ci-dessous diverses formulations pharmaceutiques de composé, ainsi que les indications de celles-ci. Suppositoires : Dérivé (I) 0,010 g Excipient q.s.p. 3 g 10 Gouttes : Dérivé (I) 0,20 g Eau chloroformée q.s.p. 10 g Indications: en hépatologie Soluté injectable: 15 Dérivé (i) 2g Soluté isotonique de chlorure de sodium q.s.p. 100 ml à répartir en ampoules de 1 ml Indications: spasmolytique 20 Comprimés dragéifiés: Pour usage en gastroentérologie: Dérivé (I) 0,02 g pour un comprimé dragéifié Indications: spasmoplégique et en gynécologie 70 27909 2097032 REVEHDICATX0H8 1.- Dérivés du norpinane de formule : CHg - CH2 - O - CHg - CH2 - N - R2 X" Vh3 ^3 (D dans laquelle R^ et R^sont chacun des groupes alcoyle ou forment Ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hété-tocycle monoazoté, R^ est un radical alcoylène, arylalcoyle ou 5 kroylalcoyle, les groupes aryle "et aroyle pouvant être mono-, di-ou tri-substitués par des alcoyle, alcoxy ou halogène, et X est un halogène. _ 2.- Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l'hétérocycle formé par R.^ et Rg et l'atome d'azote sur lequel 10 ils sont fixés a 5 ou 6 chaînons. 3.- Dérivés suivant la revendication: 1, caractérisés en ce que les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques des radicaux alcoxy et alcoylène sont des radicaux inférieurs. 4.- Dérivés suivant la revendication 1, qui sont: le bromure 15 de N,N-diméthyl N-allyl /((diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy)-2 éthyl7 ammonium, le bromure de N,N-diéthyl N-allyl (diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 ét~noxy)-2 éthyl7 ammonium, le bromure de N-allyl N-/J(diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy)-2 éthyl7 morphollnium, le bromure de N-allyl N/T(diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy)-2 20 éthyl/7 pipéridinium, le bromure de N-benzyl /J(diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy)-2 éthyl7 pipéridinium, le bromure de N-benzyl N-/J(diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy)-2 éthyl/ morpholinium, le bromure de N-benzyl N,N-diéthyl /Jdiméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxj7-2 éthylammonium, le bromure de N,N-diéthyl N-phénacyl 25 ZIdiméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthox^7-2 éthylammonium, le bromure de N-(bromo-2 diméthoxy-4,5 benzyl) N-/J(diméthyl-6,6 norpinanyl-2) -2 éthoxy)-2 éthyl7 morpholinium, le bromure de N-(bromo-2 diméthoxy-4,5 benzyl) N-/J(diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy)-2 éthyl pipéridinium, le bromure de N,N-diéthyl N-(bromo-2 diméthoxy-4,5 30 benzyl) /(diméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthoxy/-2 éthylammonium et le N,N-diméthyl N-(bromo-2 diméthoxy-4,5 benzyl) /Jdiméthyl-6,6 norpinanyl-2)-2 éthox£/-2 éthylammonium. 70 27909 9* 2097032 5.- Procédé de préparation des dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel on quaternise à l'aide d'un composé R^X un diméthyl-6,6 norpinane de formule : 5 R1, Rg, R^ et X ayant les significations indiquées à la revendication 1, la quaternisation étant'effectuée dans un solvant anhydre tel qu'une cétone, à la température d'ébullition du solvant, caractérisé en ce qu'on effectue la quaternisation sous une pression p comprise entre 10 et 20 kg/cm . 10 6.- Procédé suivant la revendication 5.» caractérisé en ce qu'on prépare le chlorhydrate en faisant passer une solution de bromhydrate sur une résine échangeuse d'anions sous forme OH et en neutralisant à l'acide chlorhydrique la solution éluée de la colonne . 7.- Un médicament, ayant en particulier une activité spasmo-lytique musculotrope et une activité neurotrope anticholinergique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un dérivé revendiqué à l'une quelconque des revendications 1 à k.