La présente invention concerne des coraposés nouveaux, ainsi que des procédés et des composés intermédiaires permettant de les obtenir. En particulier, l'invention concerne de nouveaux compo- r /S, ses analogues/certaines des prostaglandines connues, par exemple 5 la prostaglandine E^ (PGE^), la prostaglandine (PG-E^ et PG-F.jp) la prostaglandine (PGA^ ) et la prostaglandine (PG-B^ ), Chacune des prostaglandines connues mentionnées ci-dessus est un dérivé d'scide prostanoïque qui répond à la formule suivante indiquant également la numérotation de ses atomes : cooh 10 l'acide prostanoïque est appelé, en systématique, acide 7-[(2j3-octyl) cyclopent-1 ct-yl]heptanoïque. la prostaglandine PG-E^ a la formule suivante : cooh i i La prostaglandine a la formule suivante cooh i 1 La prostaglandine PG-I^ ^ a la formule suivante : 72 08467 2 2128836 suivante : v La prostaglandine PGB, a la formule suivante : Les formules de prostaglandinesdonnées ci-dessus présentent chacune plusieurs centres d'asymétrie. Chaque formule représente 5 la forme optiquement active particulièrement extraite de certains tissus de mammifères, par exemple les glandes vésiculaires du mouton, le poumon de porc et le plasma séminal humain, ou obtenue par réduction ou déshydratation d'une prostaglandine ainsi formée. Voir par exemple Bergstrom et collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 10 20, 1 (1968), et les références ."bibliographiques citées dans cet article . l'image spéculaire de chaque formule représente une molécule de 1'énantiomorphe de cette prostaglandine. La forme ra-cémique d-e la prostaglandine se compose de nombres égaux de deux types de molécules, l'un représenté par l'une des formules données 15 ci-dessus et l'autre représenté par l'image spéculaire de cette formule. Ainsi, les deux formules sont nécessaires pour définir une prostaglandine racémique. Voir "Nature" 212, 38 (1966), pour La prostaglandine PGA^ a la formule 72 08467 3 2128836 de plus amples détails sur la stéréochimie des prostaglandines. Dans les formules I, II, III, IV, V et VI, de même que dans les formules données ci-après, des liaisons en traits interrompus aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des 5 substituants en configuration alpha, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. Des liaisons en trait plein accentuées aboutissant au noyau de cylopentane désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. le groupe hydroxy en chaîne latérale sur 10 l'atome de carbone 0-15 dans les formules II à VI est en configuration S (a). Chacun des nouveaux dérivés analogues à l'acide prostanox-que de la présente invention répond à la formule suivante ou à la combinaison de cette formule et de son image spéculaire : .(CH2)6~C00RI m h vi i / Ra /C:=C\ 1 , h ;;c. c-(ch2)3-ch3 H OH | ra 15 dans laquelle D représente l'un des quatre radicaux carbocycli-ques suivants : H0* , 0. 0 U' ou ho dans lesquels le signe désigne la liaison en alpha ou bêta du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane, est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg ou un cation acceptable 20 du point de vue pharmacologique et R^ et R~ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, pourvu que 1'un au moins des symboles et R^ ne représente pas de l'hydrogène. la formule VII, qui a été donnée sous la forme générique par convention, représente des composés du type PG-E^ lorsque D 25 est : 72 08467 4 2128836 ho des composés du type PGrE"^ ^ lorsque D est , Hax a ho des composés du type PG-P^ ^ lorsque D est ho des composés du type PG-A^ lorsque D est et des composés du type PG-B^ lorsque D est 5 Dans la formule VII, la configuration du groupe hydroxyle sur l'atome de carbone C-15 est en alpha comme dans les prostaglandi- nes connues de formules II à VI. De plus, les substituants de la .et double liaison carbone-carbone entre ^3/^4 sont toujours en configuration trans. 10 Chacun des nouveaux dérivés analogues à l'acide prostanoï- que de la présente invention porte un ou deux substituants alkyle sur l'atome de carbone C-16, c'est-à-dire l'atome de carbone adja 72 08467 5 2128836 cent à l'atome de carbone C-15 substitué avec un groupe hydroxyle. Ainsi, ces nouveaux dérivés analogues à l'acide prostanoïque peuvent être convenablement désignés par les noms suivants : 16-méthyl-prostaglandines, 16-éthyl-prostaglandines, 16,1 6-diméthyl-5 prostaglandines, 16,16-diéthyl-prostaglandines ou 16~méthyl-16-éthyl-prostaglandines, par exemple 1 6-métliyl-P8E^ , 1 6-éthyl-PG-P^ ^, 16,16-diméthyl-PŒF.j ^, 16,1 6-diéthyl-PG-A^ , 1 6-méthyl-1 6-étliyl-PGB^ , etc. En ce qui concerne la formule 711, des exemples de groupes 10 alkyle en C^ à Cg comprennent les groupes méthyle, éthyle, propy-le, "butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères. Comme dans le cas des formules II à VI, la formule VII représente des dérivés optiquement actifs analogues à l'acide pros-15 tanoïque ayant la même configuration absolue que la prostaglandine PG-E^ extraite de tissus de mammifères, les nouveaux dérivés d'acide prostanoïque de la présente invention comprennent également les composés racémiques correspondants. La formule VII et son image spéculaire sont nécessaires, en combinaison, pour dé-20 finir un composé racémique. Par convention, dans ce qui suit, lorsque le terme "racémique" suivra le nom de l'un des nouveaux dérivés d'acide prostanoïque de l'invention, ce sera pour désigner un composé racémique représenté par la combinaison de la formule appropriée VII et de son image spéculaire. Lorsque le 25 terme "racémique" ne suivra pas le nom du composé, ce sera pour désigner un composé optiquement actif représenté seulement par la formule VII appropriée et ayant la même configuration absolue que la prostaglandine PG-E^ extraite de tissus animaux. Les prostaglandines PG-E^, PG-F^, PGF^, PG-A^ et PŒB^ et 30 leurs esters et sels acceptables du point de vue pharmacologique ont à un très haut degré la faculté de provoquer diverses réponses biologiques. Pour "cette raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques. Voir par exemple Bergstrom et collaborateurs, "Pharmacol. Pev. " 20, 1. (1968), et les réfé-35 rences "bibliographiques citées dans cet article. Quelques-unes de ces réponses biologiques comprennent l'abaissement de la pression sanguine artérielle dans le cas de PGE, PG-Fp et PGA, mesuré 72 08467 6 2128836 par exemple chez des rats anesthésiés (sel de sodium du pentobar-bital) traités au pentolinium, avec mise en place de canules dans l'aorte et le coeur droit ; activité vasomotrice, mesurée de la même façon, pour les composés du type » stimulation de la 5 musculature lisse comme indiqué par exemple par des essais effectués sur des "bandes découpées clans l'iléon du cobaye, le duodénum du lapin ou le côlon de la gerbille ; activation d'autres stimulants de la musculature lisse ; activité antilipolytique comme indiqué par l'antagonisme opposé à la mobilisation des aci-10 des gras libres provoquée par 1'épinéphrine ou l'inhibition de la libération spontanée de glycérol de tampons adipeux prélevés chez le rat ; activité sur le système nerveux central ; réduction de l'adhérence des plaquettes sanguines comme indiqué par l'essai d'adhérence des plaquettes au verre, et inhibition de 15 l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation d'un thrombus sous l'effet de divers stimuli physiques, par exemple une lésion artérielle, et divers stimuli biochimiques, par exemple ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène ; et dans le cas des composés du type PGE et PGB, stimulation de la prolifé-20 ration épidermique et de la kératinisation,comme indiqué par application en culture à des échantillons d'épiderme d'embryon de poulet et de rat. Par suite de ces réponses biologiques, ces prostaglandines sont intéressantes pour étudier, prévenir, soigner ou soulager 25 de nombreuses maladies et de nombreux états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, y compris les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément et les spécimens zoologiques, et chez les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. 30 Par exemple, ces composés, et en particulier les composés du type PGE, sont intéressants chez les mammifères, y compris l'homme, comme agent de décongestion nasale. A cette fin, les composés' sont utilisés dans une gamme de doses d'environ 10 |Jg à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide acceptable du point 35 de vue pharmacologique ou sous la forme d'une composition pulvé-risable en aérosol, dans les deux cas pour l'application locale. Les composés des types PGE, PGP et PGFD sont intéressants oc p chaque fois que l'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes, 72 08467 7 2128836 réduire leur caractère adhésif et faire cesser ou empêcher la formation de thrombi chez des mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement curatif et préventif de l'infarctus du myo-5 carde et de la thrombose post-opératoire, pour favoriser l'inobs-truction de greffes vasculaires à la suite d'une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation du sang dues à la lipémie, et d'autres états cliniques dont l'étiologie 10 est associée avec un déséquilibre des lipides ou une hyperlipi-démie. A ces fins, ces composés sont administrés de façon sys-témique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour une réponse rapide, notamment dans des cas 15 d'urgence, la voie intraveineuse d'administration constitue la voie préférée. On utilise des doses comprises dans la gamme d'environ 0,005 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, .de la dose exacte dépendant/l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'admi-20 nistration. Les composés des types PGE, PG-F^ et PG-P^ sont particulièrement intéressants comme additifs pour le sang, les produits à base de sang, les substituts du sang et d'autres liquides que l'on utilise dans la circulation extracorporelle artificielle et 25 dans la perfusion de parties isolées du corps, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient solidaires du corps originel, détachés ou conservés ou préparés en vue d'iine transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau. Pendant ces circulations et perfusions, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les 30 vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés. A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule portion ou en portions multiples au sang en circulation, au sang des animaux donneurs, à la portion du corps en perfusion, soli-35 daire ou non solidaire du corps, au récepteur, ou à deux ou à la totalité de ces possibilités à une dose totale d'un régime constant d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circula- 72 08467 8 2128836 tion. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, à de telles fins, pour mettre au point des procédés nouveaux et des techniques nouvelles de 5 transplantations d'organes et de membres. les composés du type PGE sont extrêmement puissants dans leur aptitude à stimuler les muscles lisses, et ils activent également de façon très puissante d'autres stimulateurs connus de la musculature lisse, par exemple des agents oxytociques tels 10 que l'oxytocine, et les divers alcaloïdes de l'ergot, ainsi que leurs dérivés et les composés analogues. Par conséquent, le composé PGE^, par exemple, est intéressant à utiliser à la place de ces stimulateurs connus de la musculature lisse ou en combinaison avec des quantités inférieures à la normale de ces stimu-15 lateurs, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique ou pour guérir ou prévenir une hémorragie utérine ato— nique après l'avortement ou la délivrance, pour aider à l'expulsion du placenta, ainsi que pendant le puerpérium. A cette dernière fin, le composé du type PGE est administré par injection 20 intraveineuse lente immédiatement après l'avortement ou la délivrance à une dose comprise dans la gamme d'environ 0,01 à environ 5C |ig par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire 25 ou par Injection intraveineuse lente pendant le puer.périum dans la gamme de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. Les composés des types PGE, PGA et-PGP- sont intéressants P 30 comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, y compris l'homme. A cette fin, ces composés sont administrés par injection intraveineuse lente à une dose d'environ 0,01 à environ 50 jig par kg de poids corporel par minute, ou en une seule dose ou en doses multiples d'un total d'en-35 viron 25 -à 500 p.g par kg de poids corporel par jour. Les composés des types PGE, PGPa et PGPp sont intéressants à utiliser à la place de l'oxytocine pour provoquer le travail chez des femelles gravides d'animaux, par exemple les êtres hu 72 08467 9 2128836 mains, les vaches, les moutons et les porcs, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides en cas de mort intra-utérine du foetus environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est administré par injection intraveineuse lente à une 5 dose de 0,01 à 50 |J.g par kg de poids corporel par Biinute jusqu'à la fin ou près de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressants à utiliser lorsque la femelle a dépassé le terme d'une ou plusieurs semaines sans que le travail naturel ait commencé, 10 ou 12 à 60 heures après que les membranes se sont rompues sans que le travail naturel ait commencé. L'administration par voie orale constitue une variante. Les composés des types PG-E, PGï^ et PG^ sont intéressants à utiliser pour contrôler le cycle de reproduction de femelles 15 de mammifères en phase d'ovulation, y compris les êtres humains et les animaux tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, le "bétail, etc. On entend désigner par "femelles de mammifères en phase d'ovulation" des animaux de maturité suffisante pour que l'ovulation ait lieu, mais pas assez vieux pour que 20 l'ovulation régulière ait cessé. A cette fin, le composé PG-E^ ou PG-F.J , par exemple, est administré à l'organisme à une dose comprise dans la gamme de 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement pendant un intervalle de temps qui débute à peu près au moment de l'ovula-25 tion et qui se termine à peu près au moment des menstrues ou un peu avant. L'administration peut se faire par voie intravaginale ou intra-utérine. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est accomplie par l'administration analogue du composé pendant le premier tiers de la période normale de gestation du maxn-30 mifère. Comme mentionné ci-dessus, les composés du type PG-E sont de puissants antagonistes de la mobilisation des acides gras libres provoquée par 1'épinéphrine. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à utiliser en médecine expérimentale pour 35 des études effectuées in vitro et in vivo chez des mammifères, y compris l'homme,-les lapins et les rats, de manière à expliquer, prévenir, soulager des symptômes et guérir des maladies impliquant 72 08467 10 2128836 une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gi^as libres, par exemple le diabète sucré, les troubles vascu-laires et 1'hyperthyroïdie. Les composés du type PG-A et leurs dérivés et leurs sels 5 augmentent l'afflux de sang aux reins de mammifères, ce qui accroît le volume et la teneur en électrolyte de l'urine. Pour cette raison, les composés du type PGA sont intéressants à utiliser pour venir à bout de troubles de la fonction rénale, notamment lorsque l'afflux de sang aux reins est sévèrement perturbé, 10 par exemple le syndrome hépatorénal et le rejet précoce dans le cas de transplantations réreles. Lorsque le sécrétion d'hormone antidiurétique (vasopressine) est excessive ou inappropriée, l'effet diurétique de ces composés est encore plus grand. Dans des états anéphrétiques, l'action de vasopressine de ces composés 15 est particulièrement intéressante. Par exemple, les composés du type PGA peuvent soulager et modifier favorablement des cas d'oedème résultant, par exemple, de brûlures de grande étendue, et dans le traitement de choc. A ces fins, les composés du type PGA sont de préférence administrés tout d'abord par injection 20 intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 10 à 1000 ng par kg de poids corporel ou par injection intraveineuse lente à une dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 ]ig par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par voie intraveineuse, 25 intramusculaire ou sous-cutanée ou par injection intraveineuse lente dans la gamme de 0,05 à 2 mg par kg de poids corporel par jour. Les composés des types PGE et PGB favorisent et accélèrent la croissance de cellules épidermiques et la kératinisation chez 30 les animaux, y compris les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire. Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour activer et accélérer la guérison de lésions épi-dermiques produites, par exemple, par des brûlures ou des bles-35 sures et -par abrasion, ainsi qu'après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants pour activer et accélérer l'adhérence et la croissance de greffes autoplastiques 72 08467 n 2128836 de la peau, notamment de greffes petites et profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones privées de peau, par croissance subséquente vers l'extérieur plutôt que par recouvrement immédiat, et pour retarder le rejet de greffes homoplasti-5 ques. A ces fins, ces composés sont de préférence administrés localement sur le site ou près du site où la croissance de cellules et la formation de kératine sont désirées, avantageusement sous la forme d'un liquide pour aérosol ou d'une poudre pulvé-10 risable, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides ou sous la forme d'une lotion, d'une crème ou d'un onguent en association avec les diluants usuels acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans certaines circonstances, par exemple lorsqu'il y a une perte importante 15 de fluide comme dans le cas de brûlures étendues ou d'une perte de peau due à d'autres causes, une administration systémique est avantageuse, par exemple par injection ou infusion intraveineuse, séparément ou en combinaison avec les infusions usuelles de sang, de plasma ou de leurs substituts. D'autres voies d'admi-20 nistration comprennent l'administration sous-cutanée ou intramusculaire près du site, l'administration orale, sublinguale, buccale, rectale ou vaginale, la dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'administration, l'âge, lo poids et l'état du sujet. A titre d'exemple, un pansement humide destiné à l'appli-25 cation locale à des brûlures du second et/ou du troisième degré couvrant une surface de peau de 5 à 25 cm , impliquerait avantageusement l'utilisation d'une solution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 |ig/ml du composé PGB ou plusieurs fois cette concentration du composé PG-E. En particulier pour l'application 30 locale, ces prostaglandines sont intéressantes en combinaison avec des antibiotiques, par exemple la gentamycine, la néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et l'oxyté-tracycline, avec d'autres agents antibactériens, par exemple le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de 35 furazolium et la nitrofurazone, et avec des stéroïdes corticoïdes, par exemple 1'hydrocortisone, la prednisolone, la méthylpredni-solone et la fluprednisolone, chacun de ces composés étant utilisé dans la combinaison à la concentration usuelle qui convient 72 08467 12 2128836 pour son utilisation seule. Les nouveaux composés 16-alkyliques et 16,16-dialkyliques de PG-E.J , PGP^a, PGF.jp, PGA^ et PGB^ de formule VII produisent chacun les réponses biologiques indiquées ci-dessus pour les com-5 posés PGE, PG-ï^» respectivement PGB, et chacun de ces nouveaux composés est donc intéressant aux fins correspondantes mentionnées ci-dessus, et il est utilisé à ces fins de la même manière que ci-dessus. Les composés PGE, PGP , PGPR, PGA et PGB connus produisent oc p 10 uniformément des réponses biologiques multiples même à de faibles doses. Paî?fexemple, le composé PGEj produit une vasodépression et une stimulation de la musculature lisse en même temps qu'il exerce une activité antilipolytique. En outre, pour de nombreuses applications, la durée de l'activité biologique de ces prostaglan-15 dines connues est trop courte. En contraste frappant avec ce qui précède, les nouveaux dérivés de formule VII analogues aux prostaglandines sont bien plus spécifiques en ce qui concerne leur aptitude à provoquer des réponses biologiques analogues à celles de la prostaglandine, et leur activité biologique a une 20 durée bien plus longue. Par conséquent, chacun de ces nouveaux dérivés analogues aux prostaglandines est intéressant à utiliser à la place de l'une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées ci-dessus pour au moins l'une des applications phar-macologiques indiquées ci-dessus pour cette prostaglandine, et 25 il a la propriété surprenante et inattendue d'être.plus intéressant à cette fin, parce qu'il a un spectre d'activité biologique différent et plus étroit par rapport à la prostaglandine connue, et il est donc plus spécifique dans son activité et produit des effets secondaires indésirables plus faibles et moins nombreux 30 que la prostaglandine connue. En outre, par suite de son activité prolongée, on peut souvent, pour atteindre le résultat désiré, utiliser des doses moins fréquentes et plus faibles du nouveau dérivé analogue à la prostaglandine. Un autre avantage des nouveaux composés de la présente in-35 vention, -comparativement aux prostaglandines connues, réside dans le fait que ces composés nouveaux sont administrés efficacement par voie orale, sublinguale, intravaginale, buccale ou rectale, 72 08467 13 2128836 outre les méthodes usuelles d'injection ou d'infusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, indiquées ci-dessus pour les applications des prostaglandines connues. Ces qualités sont avantageuses parce qu'elles facilitent le maintien de taux uni-5 formes de ces composés dans le corps avec des doses moins nombreuses, plus courtes ou plus faibles, et permettent au patient une auto-administration. Les composés 16-alkyliques et 16,1 6-dialkyliques des types PGE.J , PGI\ja, PG-F.jp, PGA.J et PGB^ répondant à la formule VII sont 10 utilisés aux fins indiquées ci-dessus sous la forme de l'acide libre, la forme de l'ester ou la forme d'un sel acceptable du-point de vue pharmacologique. Lorsqu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque de ceux qui répondent à la définition de R^. Toutefois, on préfère que l'ester soit un ester alkylique 15 en 0^ à C^. Parmi les groupes alkyle, on préfère particulièrement les groupes méthyle et éthyle pour l'absorption optimale du composé par le corps ou l'organisme de l'animal expérimental. Les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés de formule VII intéressants aux fins indiquées ci-20 dessus sont les sels formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, le cation ammonium, les cations d'aminés ou les cations d'ammonium quaternaire. Les cations métalliques que l'on préfère en particulier sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple lithium, 25 sodium et potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple aluminium, zinc et fer, entrent dans le cadre de la présente invention. Les cations d'amineç acceptables du point de vue pharmaco-30 logique sont les cations dérivés d'aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'aminés convenables comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, 1'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la ÎT-méthylhexylaminé, la décylamine, la.dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, 35 la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la di-benzylamine, 1'a-phényléthylamine, la p-phényléthylaminé, l'éthy-lènediamine, la diéthylènetriamine et les aminés aliphatiques, 72 08467 H 2128836 cycloaliphatiques et araliphatiques analogues contenant au. maximum 18 atomes,de même que les aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliqu.es inférieurs, par exemple la 1-méthylpi-5 péridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérasine, la 2-méthylpipéri-dine, etc., de même que les aminés contenant des groupes de solu-bilisation dans l'eau ou des groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et triéthanolamines, l'éthyldiéthanolamine, la U-butyl-10 éthanolamine, le 2-amino-1-butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3-pro-panediol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, le K-phényléthanolamine, la N-(p-tertio-amylphényl)-diéthanolamine, la galactamine, la If-méthyl-glucamine, la N-méthylglycosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, 1'épinephrine, 15 la procaïne, etc. Des exemples convenables de cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthyl-ammonium, phényltriéthylammonium, etc. 20 Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule VII sont administrés de diverses façons à diverses fins ; par exemple, on les administre par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sublinguale, localement ou sous la forme d'implants stériles pour une action 25 prolongée. Pour l'injection ou l'infusion intraveineuse, on préfère utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. A cette fin, il est préférable, par suite de la plus grande solubilité dans l'eau, que du composé de formule VII soit l'hydrogène 30 ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans un milieu aqueux ou non aqueux. On utilise pour l'administration orale ou sublinguale des comprimés, des capsules et des 35 préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceutiques usuels. Pour l'administration par voie rectale ou vaginale, on utilise 72 08467 15 2128836 des suppositoires préparés de façon connue en pratique. Pour l'implantation dans des tissus, on utilise un comprimé ou une capsule de caoutchouc siliconé ou un autre objet stérile contenant la substance ou imprégné avec cette dernière. 5 Les composés 16-alkyliques et 16,16-dialkyliques des types PGE.J, PGF1a, PG-Pj p, PGA1 et PGB.] répondant à la formule VII sont obtenus par les réactions et les modes opératoires décrits et illustrés ci-après. Les divers composés des types ^GP^a et PGP^^ répondant à la 10 formule VII sont préparés par réduction du groupe carbonyle des composés de type PG-E correspondants. Par exemple, la réduction du groupe carbonyle du composé 16-méthyl-PGE^ donne un mélange de 16-méthyl-PGF1œ et 16-méthyl-PGF.j . Ces réductions du groupe carbonyle du noyau sont effectuées 15 au moyen de procédés connus en pratique pour les réductions des groupes carbonyle du noyau de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Bergstrom et collaborateurs, "Arkiv Kemi" 19, 563 (1963) ; "Acta Chem. Scand." 16, 969 (1962), et le brevet britannique N° 1 097 533. On utilise tout agent réducteur inca-20 pable de réagir avec des doubles liaisons carbone à carbone ou des groupes ester . Les réactifs préférés sont l'hydrure de lithium (tri-tertio-butoxy)aluminium, les borohydrures métalliques, notamment les borohydrures de sodium, de potassium et de zinc, et les trialkoxyborohydrures de métaux alcalins, par exemple le 25 triméthoxyborohydrure de sodium. Les mélanges des produits hy-droxyliques alpha et bêta de la réduction sont séparés en isomères alpha et bêta individuels par des procédés connus en pratique pour la séparation de paires analogues de dérivés connus isomères d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Bergstrom et 30 collaborateurs, 1. c,, Granstrom et collaborateurs, "J. Biol. Chem." 240, 457 (1965) et Green et collaborateurs, "J. Lipid Research" 5, 117 (1964). On préfère particulièrement, comme procédés de séparation, des procédés de chromatographie de partage, en phase normale et en phase inversée, la chromatographie pré-35 parative en couche mince et les procédés de distribution à contre-courant . Les divers composés du type PGA^ répondant à la formule VII sont préparés par déshydratation acide des composés correspon 72 08467 16 2128836 dants du type PGE. Par exemple, la déshydratation acide du 16-éthyl-PGEj donne le 16-éthyl-PGA^. Ces déshydratations acides sont conduites par des procédés connus en pratique pour les déshydratations acides des dérivés 5 connus de l'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Pike et collaborateurs, "Proc. Nobel Symposium II", Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, pages 162-163 (1967) ; et brevet précité britannique N° 1 097 533/*Des acides alcanoïques en C^ à Cg, notamment l'acide acétique, sont les acides que l'on préfère pour 10 cette déshydratation acide. Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, notamment en présence d'un diluant solubilisant tel que le tétrahydrofuranne, sont également intéressantes à utiliser comme réactifs pour cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent provo-15 quer une hydrolyse partielle d'un ester réactionnel. les divers composés 16-alkyliques et 1 6,1 6-dialkyliques du type PGB.J répondant à la formule VII sont préparés par déshydratation basique des composés correspondants du type PGE ou par mise en contact des composés correspondants du type PGA avec une 20 base. Par exemple, les 16,16-diméthyl-PGEj et 1 6,1 6-diméthyl-PGA.J donnent le composé 16,16-diméthyl-PGB^ par traitement avec une base. Ces déshydratations basiques et ces migrations de la double liaison sont conduites par des procédés connus en pratique pour 25 des réactions similaires de dérivés connus de l'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Bergstrom et collaborateurs, "J. Biol. Chem." 238, 3555 (1963). La base consiste en l'une quelconque de celles dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont les hydroxydes de métaux alcalins. Un mélange 30 d'eau et d'une quantité suffisante d'un alcanol miscible à l'eau pour donner un mélange réactionnel homogène convient comme milieu réactionnel. Le composé du type PGE ou PGA est maintenu dans ce milieu réactionnel jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation de composé du type PGB, comme indiqué par l'absorption caractéristi-35 que de lumière ultraviolette près de 278 mu pour le composé du type PGB. 72 08467 17 2128836 Les diverses transformations de composés du type PGE^ de formule YII en composés correspondants des types PGï\ja, PGE.jp, PGA.J et PGB.J sont indiqués sur le schéma A dans lequel E représente \ ^ 12 C=C C - (CH0)_-CH„ / \ 2 3 3 K ,0 # % H OH R_ 3 et R.J, R^, R^ et /"v ont les définitions données ci-dessus. 10 Les nouveaux acides et esters 16-alkyliques et 16,16-di alkyliques du type PG-E.J de formule YII sont préparés par la succession de transformations indiquées sur le schéma B où les formules VIII, IX, X, XI et XII illustrent les composés optiquement actifs représentés et les composés racémiques de ces formules 15 et leur image spéculaire. De même sur le schéma B, G désigne -(CH^^-CH^ ; Rg et R^ désignent de l'hydrogène, un groupe mé-thyle ou éthyle, pourvu que l'un au moins des symboles R^ et ne désigne pas de l'hydrogène ; R^ est un groupe alkyle en à Cg ; R,- est un groupe alkyle en à ; et le signe r^s indi-20 que la fixation au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. Sur le schéma B, les nouveaux esters du type PGE^ de la présente invention sont désignés par la formule XII. La bicyclocétone de formule VIII intervenant comme corps réactionnel sur le schéma B existe sous quatre formes isomères, 25 en exo et endo par rapport à la fixation au radical ?2 -CH=CHC-G et en configuration cis et trans par rapport à la double liaison de ce même radical. Chacun de ces isomères séparément, 30 ou divers mélanges de ces isomères, sont utilisés comme corps réactionnelsconformément à l'invention pour produire sensiblement le même mélange final de produits des types PGE et PGA, 72 08467 18 2128836 Schéma A 0 \\ JCH^a-COORi 72 08467 19 Schéma B 2128836 ko osoars ra 72 08467 20 2128836 le procédé de préparation de l'une ou l'autre des formes en configuration exo ou endo de la "bicyclocétone de formule VIII est un procédé connu en pratique. Yoir "brevet "belge U° 702 477 ; "brevet de la République Fédérale d'Allemagne mis à l'inspection 5 publique sous le ïï° 1 937 912. Dans le brevet belge N° 702 477 précité, les étapes successives de la réaction de formation de l'exocétone VIII sont les suivantes : le groupe hydroxy du 3-cyclopenténol est protégé par exemple avec un groupe tétraliydropyranyle. Ensuite, un ester d'aci-10 de diazoacétique est ajouté à la double liaison pour former un mélange exo-endo d'un bicyclo[3.1.Ojhexane substitué en position 3 avec le groupe hydroxy protégé et en position 6 avec un groupe _ carboxyle estérifié. le mélange exo-endo est traité avec une base pour isomériser l'isomère endo du mélange afin de former davantage 15 de l'isomère exo. Ensuite, le groupe carboxylate en position 6 est transformé en un groupe aldéhyde, le groupe aldéhyde est ensuite transformé par réaction de Wittig, dans ce cas en un radi- . Î2 cal de formule -CH=CHC-G qui est en configuration exo par rapport 20 R5 à la structure du noyau bicyclo. le groupe protecteur est ensuite éliminé, pour régénérer le groupe 3-hydroxy qui est ensuite oxydé, par exemple au moyen du réactif de Jones, c'est-à-dire l'acide chromique (voir "J. Chem. Soc." 39 (1946)) pour former l'exo-25 cétone VIII. la séparation des isomères cis-exo et trans-exo de VIII est décrite dans le brevet belge n° 702 477 précité. Toutefois, comme mentionné ci-dessus, cette séparation est habituellement inutile, parce que le mélange cis-trans est intéressant comme corps réac-30 tionnel dans l'étape suivante du procédé. le procédé décrit dans le brevet belge ÎT° 702 477 précité, pour la production de la forme exo de la bicyclocétone VIII, utilise comme composé intermédiaire la forme exo d'un bicyclo[3.1.0]-hexane substitué en position 3 avec un groupe hydroxy protégé, 35 par exemple un groupe tétrahydropyranyloxy, et en position 6 avec un groupe carboxyle estérifié. lorsqu'on remplace le composé intermédiaire exo par le composé endo correspondant , le procédé 72 08467 21 2128836 décrit dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne précité, mis à l'inspection publique sous le ÏT° 1 937 912, conduit à la forme endo de la bicyclocétone VIII. Ce composé endo que l'on doit utiliser répond à la formule : h 5 le composé XV est préparé par réaction d'ester méthylique d'acide endo-bicyclo[3.1.0}-hex-2-ène-6-carboxylique avec le diborane dans un mélange de tétraliydrofuranne et d'éther diéthylique, 'réaction généralement connue en pratique, et l'on obtient l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-ol-6-carboxylique 10 qu'on fait ensuite réagir avec le dihydropyranne en présence d'une quantité catalytique de POCl^ pour former le composé désiré. On utilise ensuite ce composé comme décrit dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne mis à l'inspection publique sous le îT° 1 937 912 précité pour produire la forme endo de la bicyclo— 15 cétone VIII. Comme pour la forme exo VIII, le procédé décrit ci-dessus donne un mélange de composés des formes endo-cis et endo-trans. , On sépare ces composés comme décrit pour la séparation des composés exo-cis et exo-trans VIII, mais cette séparation n'est ha-20 bituellement pas nécessaire, parce que, comme on l'a mentionné ci-dessus, le mélange cis-trans est intéressant comme mélange réactionnel dans l'étape suivante du procédé. Dans les procédés du brevet belge et du brevet de la République Fédérale d'Allemagne précités, certains halogénures orga-25 niques, par exemple des chlorures et des bromures, sont nécessaires pour préparer les réactifs de Wittig utilisés pour engendrer le radical générique -CH=CHC(R2)(R^)-G de la bicyclocétone VIII. Ces chlorures et bromures organiques, G-^R^) (R^-CH^-Cl et 72 08467 2128836 G-GCRg) (R^-CILj-Br sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus. Les halogénures non disponibles sont préparés par réaction de l'alcool primaire G—CCRg) (R^-CHgOH correspondant avec PCl^, PBr^ ou l'un quelconque des autres 5 agents d'halogénation intéressants à cette fin.Par conséquent, on utilise le 1-bromo-2-méthylhexane, le 1-bromo-2,2-diméthyl-hexane, le 3-(bromométhyl)heptane, le 3-(bromométhyl)-3-éthyl-heptane et le 3-(bromométhyl)-3-méthylheptane ou les composés chlorés correspondants, lorsque le produit final désiré est res-10 pectivement le 1 6-méthyl-PG-E^, le 16,16-diméthyl-PG-E^, le 16-éthyl-PGE^, le 16,1 6-diéthyl-PG-E^ et le 1 6-éthyl-1 6-méthyl-PGE^ . Comme l'indique le schéma B, la bicyclo-oléfine VIII est transformée en composé de formule IX par alkylation avec un agent alkylant de formule Hal-(CHo)r-C00R. dans laquelle R. a la dé- d. O 4* T" 1 5 finition donnée ci-dessus et Hal est un radical chloro, bromo ou iodo. On utilise pour les transformations de VIII en IX l'un quelconque des procédés d'alkylation connus en pratique comme étant intéressantspour 1'alkylation de cétone cyclique avec des halogénures alkyliques et des esters d'acide halogénalcanoïque. 20 Voir, par exemple,le brevet belge U° 702 477 précité pour des modes opératoires intéressants pour la présente invention et utilisés dans ce brevet pour la conduite d'alkylations analogues. Pour ces alkylations, on préfère que Hal désigne un radical bromo ou iodo. Il est intéressant d'utiliser pour cette alkyla— 25 tion l'une quelconque des bases usuelles d'alkylation, par exemple des alcoolates de métaux alcalins, des amidures de métaux alcalins et des hydrures de métaux alcalins. On préfère les alcoolates de métaux alcalins, notamment les tertio-alcoolates. Le sodium et le potassium sont les métaux alcalins préférés. On 30 préfère particulièrement le tertio-butylate de potassium. Les diluants préférés pour cette alkylation sont le tétrahydrofuran-ne et le 1,2-diméthoxyéthane. Par ailleurs, les modes opératoires de préparation et d'isolement du composé désiré de formule IX sont classiques. 35 Ces. procédés d'alkylation donnent des mélanges de produits alpha et bêta d'alkylation, c'est—à—dire un mélange de produits de formule IX dont une partie porte le radical -(CH„ )/—C00R. 2 6 4 72 08467 23 2128836 attaché en configuration alpha, et une partie porte ce radical attaché en configuration "bêta. lorsqu'on utilise environ un équivalent de hase par équivalent de cétone de formule VIII, la configuration alpha prédo-5 mine habituellement. Ces mélanges d'isomères alpha-bêta sont séparés à ce stade ou à tout stade subséquent dans les procédés à étapes multiples représentés . sur le schéma B. On préfère pour cette séparation une chromatographie sur gel de silice, la transformation du composé oléfinique de formule IX en glycol 10 X est effectuée par réaction de l'oléfine IX avec un réactif d'hydroxylation. les réactifs et les procédés d'hydroxylation sont connus en pratique. Voir, par exemple, Gunstone, "Advances in Organic Chemistry" Volume 1, pages 103-147, Interscience Publishers, ïïew York, M. Y. (1960). On obtient divers glycols 15 isomères suivants que l'oléfine IX est en configuration cis ou trans et endo ou exo, et qu'on utilise un réactif d'hydroxylation à configuration cis ou trans. Ainsi, l'oléfine IX en configuration endo-cis donne un mélange de deux érythroglycols isomères de formule X avec un agent d'hydroxylation à configuration 20 cis, par exemple le tétroxyde d'osmium. De même, l'oléfine IX à configuration endo-trans donne un mélange analogue des deux mêmes érythroglycols avec un agent d'hydroxylation à configuration trans, par exemple le peroxyde d'hydrogène. les oléfines à configuration endo-cis et les oléfines à configuration endo-25 trans de formule IX donnent des mélanges analogues de deux thréo-glycols isomères avec des réactifs d'hydroxylation à configuration cis et respectivement trans. les divers mélanges de glycol sont séparés en isomères indivuduels par chromatographie sur gel de silice. Toutefois, cette séparation n'est habituellement 30 pas nécessaire, parce que chaque éryth3?oglycol. isomère et chaque thréoglycol isomère est intéressant comme composé intermédiaire conformément à l'invention et dans les procédés illustrés sur le schéma B pouponner des produits finals de formule IX et ensuite, conformément au schéma B, pour donner les autres pro— 35 duits finals de l'invention. Ainsi, les divers mélanges de glycols isomères répondant à la formule X, produits à partir des diverses oléfines isomères répondant à la formule IX, sont tous intéressants à ces mêmes fins. 72 08467 24 2128836 On se réfère de nouveau au schéma B pour indiquer que l'ester d'acide bis-alcanesulfonique XI est préparé par réaction d'un glycol IX avec un chlorure ou "bromure d'alcanesulfonyle ou avec un anhydride d'acide alcanesulfonique, le groupe alkyle de 5 chacun, contenant 1 à 5 atomes de carbone. On préfère pour cette réaction les chlorures d'alcanesulfonyle. La réaction est conduite en présence d'une base pour neutraliser l'acide obtenu comme sous-produit. Les bases particulièrement convenables sont des aminés tertiaires telles que la diméthylaniline ou la pyri-10 dine. Il est habituellement suffisant de mélanger simplement les deux corps réactionnels et la base et de maintenir le mélange dans la gamme de 0 à 25 °C pendant plusieurs heures. L'ester d'acide bis-suifonique de formule XI est ensuite isolé par des procédés connus en pratique. 15 La transformation d'un ester d'acide bis-suifonique XI en composé XII du type PG-E est effectuée par réaction du bis-ester XI avec l'eau dans la gamme d'environ 0°à environ 60°C, de préférence à 25°C, la réaction étant terminée en 5 à 20 heures environ. Il est avantageux que le mélange réactionnel soit homo-20 gène. On y parvient en ajoutant une quantité suffisante d'un diluant organique hydrosoluble qui ne participe pas à la réaction. L'acétone constitue un diluant convenable. Le produit désiré est isolé par évaporation de l'eau en excès et du diluant, si l'on utilise ce dernier. Le résidu contient un mélange d'iso-25 mères de formule XII qui diffèrent par la configuration du groupe hydroxy de la chaîne latérale, qui est en alpha ou bêta. On sépare ces isomères des sous-produits et l'un de l'autre par chromatographie sur gel de silice. L'ester d'acide mono-sulfoni-que de formule XIV (schéma B) est un sous-produit usuel. Cet 30 ester d'acide mono-suifonique est estérifié en ester d'acide bis-suifonique de formule XI de la même manière que ci-dessus, dans la transformation du glycol X en bis-ester XI et, par conséquent, on recycle ces esters pour les ajouter au produit final de formule XII. 35 La transformation du composé XI (schéma B) en composé XIII du type PGA est effectuée par chauffage du bis-ester XI dans la gamme de 40 à 100°C avec de l'eau, une base caractérisée par le 72 08467 25 2128836 fait que sa solution dans 1'eau a un pH de 8 à 12, et une quantité suffisante d'un diluant organique inerte hydrosoluble pour former un mélange réactionnel basique et sensiblement homogène. On utilise habituellement une durée de réaction de 1 à 10 heures. 5 les bases préférées sont les sels hydrosolubles d'acide carbonique, notamment les bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le bicarbonate de sodium, l'acétone constitue un diluant convenable. les produits sont isolés et séparés comme décrit ci-dessus pour la transformation du bis-ester ZI en produit XII du type 10 PG-E. Dans ces transformations, on observe comme sous-produit le même ester d'acide mono-suif onique XIV que celui que l'on observe pendant la préparation du produit XIII du type PGA. . Pour les transformations de l'ester d'acide bis-suifonique XI en produits finals XII et XIII, on préfère utiliser les esters 15 bis-mésyliques, c'est-à-dire un composé XI dans lequel R,_ est un groupe méthyle. les composés du type PGE de formule XII et les composés du type PGA de formule XIII, représentés sur le schéma B, sont tous des esters d'acides R^-carboxyliques, -R^ ayant la définition 20 donnée ci-dessus. En outre, lorsque ces R^-esters des types PGE et PGA sont utilisés pour préparer les autres composés analogues à la prostaglandine conformément au schéma A, des R^-esters correspondants sont susceptibles d'être produits,notamment dans le cas des composés du type PGP. Pour certaines des applications dé-25 crites ci-dessus, il est préférable que les nouveaux composés de formule VII analogues à la prostaglandine soient sous la forme acide libre, ou la forme d'un sel qui requiert l'acide libre comme matière première, les esters du type PGP et les. composés du type PGB sont facilement hydrolysés ou saponifiés en acides 30 libres par les procédés usuels connus, notamment lorsque R^ (R^) est un groupe alkyle en à C^, de préférence méthyle ou éthyle. 72 08467 26 2128836 Au contraire, les esters des types PG-E et PGA sont difficiles à hydrolyser ou à saponifier sans provoquer de modifications indésirables de la structure des acides recherchés. Il existe deux autresjprocédés permettant d'obtenir les formes 5 acide libre de ces composés. l'un de ces procédés est applicable principalement à la préparation d'acides libres à partir des ester^alkyliques correspondants dont le groupe alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone. Ce procédé consiste à soumettre l'ester alkylique du 10 type PG au système enzymatique (acylase) d'une espèce de microorganisme du Subphylum 2 du Phylum III, puis à isoler l'acide. Voir le brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à l'inspection publique sous le n° 1 937 678. TJn autre procédé de préparation des acides libres des 15 composés des types PGE et PGA de formule ¥111 implique le traitement de certains esters halogènethyliques de ces acides avec le zinc métallique et un acide alcanoïque en à Cg, de préférence l'acide acétique. Ces esters halogénéthyliques sont les esters dans lesquels R^ est un groupe éthyle substitué en 20 p avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo ou un, deux ou trois radicaux iodo. Parmi ces radicaux halogénéthyliques, on préfère le radical (3, p,(3-trichloréthylique. la poudre de zinc constitue la forme physique préférée du zinc. En mélangeant l'ester halogènethylique avec la poudre de zinc 25 à environ 25°C pendant plusieurs heures, on obtient habituellement un remplacement à peu près total du radical halogénéthylique . de l'ester du type PGE ou PGA de formule VII par de l'hydrogène, l'acide libre est ensuite isolé du mélange réactionnel par des procédés connus en pratique. Ce mode opératoire est aussi appli— 30 cable à la production d'acides libres des types PGF et PGB de formule VII. les oléfines de formule IX dans laquelle R^ est un groupe halogénéthyle comme défini ci-dessus sont nécessaires comme composés intermédiaires pour ce mode d'obtention des acides 35 libres finals des types PGE, PGF, PGA et PGB. Ces esters halogénéthyliques intermédiaires peuvent être préparés par alkylation d'une oléfine VIII (Schéma B) avec l'agent approprié d'alkylation de formule Hal(CH2)6-C00R4 dans laquelle R4 est 72 08467 27 2128836 un groupe halogénéthyle comme défini ci-dessus. Toutefois, les procédés préférés de préparation des esters halogénéthyliques intermédiaires de formule IX sont illustrés sur le Schéma C. 08467 28 2128836 SCHEM C xv ,(ch2)o-c00r6 r2 ych=chc-g t Ra xv! 72 08467 .= 2128836 29 Sur le schéma C, les symboles G, Rg» R^ et le signe ~ ont les définitions données ci-dessus, le groupe halogénéthyle désigne un groupe éthyle substitué en position p avec trois radicaux chloro, deux ou trois radicaux bromo, ou un, deux ou 5 trois radicaux iodo, de préférence -CH^CCl^. Rg représente un groupe alkyle en à C^, de préférence méthyle ou éthyle. le composé XV du Schéma C correspond au composé IX du Schéma B. la cétone XV" est réduite en composé hydrc-xylique XVI correspondant avec l'agent réducteur du groupe carbonyle, 10 par exemple le borohydrure de sodium, comme décrit ci-dessus à propos du Schéma A. Ensuite, 1'ester-hydroxylique XVI est saponifié par des procédés connus en hydroxy-acide XVII. Cet hydroxy-acide est transformé en ester céto-halogénéthyle XX par oxydation du groupe hydroxy en groupe céto et estérification du 15 groupe carboxyle en -COO-halogénéthyle. Comme indiqué sur le Schéma C, ces deux réactions sont conduites dans un ordre quelconque. Toutefois, il est préférable d'oxyder d'abord et d'es-térifier ensuite. I'hydroxy-acide XVII est oxydé en céto-acide XIX et 20 l'hydroxy-halogénester XVIII est oxydé en céto-halogénester XX par réaction avec un agent oxydant qui n'attaque pas d'autres parties de ces molécules, notamment la liaison éthylénique des composés XVII et XVIII. Un réactif particulièrement intéressant à utiliser à cette fin est le réactif de Jones, c'est-à-dire 25 l'acide chromique en milieu acide. L'acétone est un diluant convenable à cette fin, et un léger excès d'oxydant et des températures s'abaissant au moins à environ 0°C et de préférence entre environ -10 et -20°C doivent être utilisées. L'oxydation se porusuit rapidement et elle est habituellement terminée 30 en 5 à 30 mn environ. L'excès d'oxydant est détruit par exemple par addition d'un alcanol inférieur, avantageusement l'iso-propanol, et l'aldéhyde est isolé par des procédés classiques, par exemple par extraction avec un solvant convenable tel que l'éther diéthyliquec On peut aussi utiliser d'autres agents 34 oxydants. Des exemples de ces agents comprennent des mélanges de trioxyde de chrome et de pyridine ou des mélanges de dicyclo-hexylcarbodiimide et de diméthyl-sulfoxyde. Voir par exemple "J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965). 72 08467 30 2128836 Les esters halogénéthyliques XVIII et XX sont préparés par réaction d'acides XVII et respectivement XIX, avec l'halo-généthanol approprié, par exemple le p, p, (3-trichloréthanoT, en présence d'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexylcarbo-5 diimide, et d'une base, par exemple, la pyridine, de préférence en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple le dichloro-méthane pendant plusieurs heures à environ 25°C. Comme indiqué ci-dessus, les procédés des schémas A et B qui utilisent également les composés intermédiaires du schéma C, 10 conduisent ou bien aux acides (R^ est un hydrogène) ou bien aux esters alkyliques (R^ ou R^ désigne un groupe alkyle en C.j à Cg) . Lorsqu'un acide du type PGE^ ou PGF^ de formule VII a été préparé et que l'on désire un ester alkylique, l'estéri— fication est avantageusement effectuée par l'interaction de 15 l'acide avec le diazohydrocarbure approprié. Par exemple, lorsqu'on utilise le diazométhane, on obtient les esters méthyliques. l'utilisation analogue du diazoethane, du diazobutane et du 1-diazo-2-éthylhexane, par exemple, donne respectivement les esters éthylique,- butylique et 2-éthylhexylique. 20 L'estérification avec des diazohydrocarbures est effec tuée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable, de préférence l'éther diéthylique, avec le corps réactionnel acide, avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent. Lorsque 25 la réaction d'estérification est terminée, le solvant est chassé par évaporation et l'ester est purifié le cas échéant par des procédés classiques, de préférence par chromatographie. Il est préférable que le contact des corps réactionnels acides avec le diazohydrocarbure ne dure pas plus longtemps que cela n'est 30 nécessaire pour effectuer 1'estérification désirée, de préférence environ i à 10 mn, pour éviter des modifications moléculaires indésirables. Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus. Voir par exemple "Organic Réactions1', John Wiley & Sons, Inc. New 35 York, N.Y. Volume 8, pages 389-394 (1954). Un autre procédé d'estérification du radical carboxyle des composés des types PG-F et PGE consiste à transformer l'acide 72 08467 31 2128836 libre en sels d'argent correspondants, puis à faire réagir le sel avec un iodure d'alkyle. Des exemples d'iodure convenables comprennent 1'iodure de méthyle, 1'iodure d'éthyle, 1'iodure de butyle, 1'iodure d'isobutyle, 1'iodure de tertio-5 butyle, etc. les sels d'argent sont préparés par des procédés classiques, par exemple par dissolution de l'acide dans une solution aqueuse ammoniacale diluée froide, évaporation de l'excès d'ammoniac sous pression réduite, puis addition de quantité stoechiométrique de nitrate d'argent. 10 les composés finalsjde formule VII préparés au moyen des procédés de l'invention, sous la forme acide libre, sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base minérale ou organique correspondante, dont des exemples corres-15 pondent aux cations et aux; aminés énumérés ci-dessus. Ces transformations sont conduites au moyen de divers procédés connus en pratique comme s'appliquant généralement à la préparation' de sels minéraux, par exemple d'un métal ou d'ammonium, de sels d'addition d'aminés, et d'acides, et de sels d'ammonium quater-20 naire. le choix du mode opératoire dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier à préparer. Dans le cas des sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre l'acide de formule VII dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicar-25 bonate correspondant au sel minéral désiré. Par exemple, l'utilisation d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau, de polarité modérée, par exemple un alcanol inférieur 30 ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'aminé, on dissout l'acide de formule VII dans un solvant convenable de polarité modérée ou faible. Des exemples de solvants de polarité modérée compren-35 nent l'éthanol, l'acétone et l'acétate éthylique. Des exemples de solvants de faible polarité comprennent l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution une quantité 72 08467 32 2128836 au moins stoechiométrique de 1'aminé correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on l'obtient habituellement sous la forme solide par addition d'un diluant miscible de faible polarité, ou par évaporation. Si 1'aminé 5 est relativement volatile, tout excès peut en être éliminé aisément par évaporation. Il est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des aminés moins volatiles. Les sels dont le cation est un cation ammonium quaternaire sont produits par mélange de l'acide de formule VII 10 avec la quantité stoechiométrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, suivi de l'évaporation de l'eau. Lorsqu'on désire le composé final optiquement actif, on le prépare par dédoublement du composé racémique ou par 15 dédoublement de l'un des composés intermédiaires racémiques asymétriques.Ces dédoublements sont effectués par des procédés connus en pratique. Par exemple, lorsque le composé final VII est un acide libre, sa forme dl est dédoublée en formes d et 1 par réaction de l'acide libre, par des procédés généraux connus, 20 avec une base optiquement active, par exemple la brucine ou la strychnine, pour former un mélange de deux diastéréoisomères que l'on sépare par des procédés généraux connus, par exemple par cristallisation fractionnée pour obtenir les sels diastéréoisomères séparés. L'acide optiquement actif de formule VII est 25 ensuite obtenu par traitement du sel avec un acide par des procédés généraux connus. A titre de variante, la forme acide libre de l'oléfine IX ou du glycol X est dédoublée en formes d et 1 séparées puis estérifiée et transformée ensuite en forme optiquement active correspondante du produit final VII, comme 30 décrit ci-dessus. A titré de variante, des glycols réactionnels X, sous la forme exo ou endo, sont transformés en cétals avec un 1,2-glycol optiquement actif, par exemple le D-(—)-2,3-butanediol, par réaction de ce 1,2 -glycol avec le composé de formule X en 35 présence'd'un acide fort, par exemple l'acide para-toluène-sulfonique. Le cétal résultant est un mélange de diastéréoisomères, que l'on sépare en diastéréoisomères d et 1, dont 72 08467 33 2128836 chacun est ensuite hydrolyse avec un acide, par exemple l'acide oxalique, en composé céto d'origine, à présent sous la forme optiquement active. Ces réactions impliquant des glycols, optiquement actifs et des cétals à des fins de dédoublement sont 5 généralement connues en pratique. Voir par exemple "Chem. Ind." 1664 (1961) et "J. Am. Chem. Soc." 84.2938 (1962). Des dithiols peuvent être utilisés à la place des glycols. les formes optiquement actives et racémiques des 1 6-méthyl-PGE.j et -PGF.] 1 6,1 6-diméthyl-PGE^ et PŒF^, 16-10 éthyl-PGE1 et 16,16-diéthyl-PGE1 et -P®^ et 16-éthyl-1 6-méthyl-PGE^ et -PŒP^, sont également préparées au moyen des procédés décrits ci-dessus et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 514 383. Ces procédés utilisent comme corps réactionnels initiaux l'acide 16-méthyl-8,11,14-15 eicosatriénoïque à configuration entièrement cis pour produire les dérivés 16-méthyliques analogues à la prostaglandine et l'acide 16,16-diméthyl-8,11,14-eicosatriénoïque à configuration entièrement cis pour produire les dérivés 16,16-dimé-thyliques analogues à la prostaglandine .. La préparation de 20 l'acide 15-méthyl-8-11,14-eicosatriénoïque à configuration entièrement cis est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 514 383 précité. L'utilisation de 2-méthylhexanone à la place de la 2-heptanone utilisée comme corps réactionnel initial dans ce procédé donne l'acide 16-méthyl-8,11,14-eico-25 satriénoïque à configuration entièrement cis. De même, la 2,2-diméthylhexanone conduit à 1 '.acide 16,1 6-diméthyl-8,11,14.— eicosatriénoïque ; la 2-éthylhexanone conduit à l'acide" 16, éthyl-8,11,14-eicosatriénoïque, la 2,2-diéthylhexanone conduit à l'acide 16,16-diéthyl~8,11,14-eicosatriénoïque ; et la 2-éthyl-30 2-méthylhexanone conduit à l'acide 16-éthyl-16-méthyl-8,11,14-eicosatriénoïque. Comme indiqué ci-dessus et comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 514 383 précité, l'acide 16-méthyl-8,11,14-eicosatriénoïque et l'acide 16,16-diméthyl-8,11, 35 14-eicosatriénoïque,tous deux à configuration entièrement cis, sont transformés chacun en 16-méthyl-PGE^ ou 1 6-méthyl PGP,] a racémique et respectivement en 16,16-diméthyl-PGE^ ou 16,16-diméthyl-PGE^ racémique, par réaction de ces acides avec l'oxy- 72 08467 34 2128836 gène, puis traitement du produit résultant avec un agent réducteur pour produire les dérivés du type K»\Fa ou avec un agent réducteur à action douce puis avec une base, un catalyseur à ions métalliques ou la lumière ultraviolette pour produire 5 les dérivés du type PG-E. De même, en suivant les modes opératoires du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 514 383 précité, on transforme l'acide 16-éthyl-8,11,14-eicosatriénoïque à configuration entièrement cis en 16-éthyl PGE^ racémique ou en 16-éthyl-10 PŒF^ ^ racémique ; on transforme l'acide 16,16-diéthyl-8,11,14 eicosatriénoïque à configuration entièrement cis en 16,16-diéthyl-PGE^ racémique ou 16,16-diéthyl-PGP^ ^ racémique ; et on transforme l'acide 16-éthyl-16-méth.y 1-8,11 ,1 4-eicosatriénoïque à configuration entièrement cis en 16-éthyl-1 6-méthyl-15 PGE^ racémique ou en 16-éthyl-16-méthyl-PGF^ racémique. les dérivés optiquement actifs analogues à la prostaglandine, à savoir 16-méthyl-PGE^, 16-méthyl-PGF1 , 16,16— diméthyl-PGE.] et 16,16-diméthyl-PGF^ , sont préparés comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3 514 383 précité, 20 par dédoublement des formes racémiques correspondantes préparées comme indiqué ci-dessus. De même, en suivant les modes opératoires indiqués dans ledit brevet des Etats-Unis d'Amérique, les dérivés analogues optiquement actifs, à savoir 16-éthyl-PGE^, 16-éthyl-PGF^ a, 16,16-diéthyl-PGE^, 16-, 16-diéthyl PGF1a, 25 1 6-éthyl-1 6-méthyl-PGE^ et 16-éthyl-16-méthyl-PGF^ sont préparés par dédoublement des formes racémiques. A titre de variante, comme décrit dans ledit brevet des Etats-Unis d'Amérique, les dérivés optiquement actifs 16-méthylique et 16,16-diméthylique sont préparés par incubation aérobie d'acide 16-méthyl-30 8,11,14-eicosatriénoïque ou d'acide 16,16-diméthy1-8,11,14-eicosatriénoïque, tous deux à configuration entièrement cis, avec un tissu broyé de glande vésiculaire de mouton ou le système enzymatique renfermé dans ce tissu, dans un milieu sensiblement aqueux. De même, en suivant les modes opératoires dudit brevet 35 des Etats-Unis d'Amérique, on prépare également les dérivés analogues optiquement actifs 16-éthylique, 16,16-diéthylique et 16-éthyl-16-méthylique. Pour d'autres détails concernant ce 72 08467 35 2128836 procédé, on pourra consulter également le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 296 091, Kupiecki, "Life Sciences", 4, 1811 (1965), Struijk, "Rec. Trav. Chim", 85, 1233 (1966) et Hugteren et Collaborateurs "Rec. Trav. Chim." 85, 405 (1966). 5 Ces oxydations biologiques donnent des mélanges des formes PGE^ et RGE-]a cLes dérivés analogues 16-méthylique s. De même, on obtient des mélanges des formes PGE^ et PGE^ des dérivés analogues 16,16-diméthylique, 16-éthylique, 16,16-diéthylique et respectivement 16-éthyl-16-méthylique. 10 Les composants de chacun de ces mélanges sont séparés et chaque composant est purifié comme indiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 296 091 précité, ou au moyen d'autres procédés connus comme étant intéressants pour la séparation de mélanges des prostaglandines connues et la purification des 15 composants individuels. En particulier, on tire profit de la plus grande polarité du composé du type E®P-|a comparativement au composé du type PGE^ dans ces séparations, en utilisant la chromatographie sur gel de silice lavé avec un acide, la chromatographie de partage à phase inversée, la chromatographie 20 preparative en couche mince ou la distribution à contre-courant ou une combinaison de ces procédés. L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre non limitatif. Toutes les températures sont exprimées en degrés cen-25 tigrades. Le terme "saumure" utilisé dans ces exemples désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Exemple 1 Ester méthylique racémique de 16-méthyl-PGE^ (formule 30 YII' : D représente ^ ; R^ et R^ sont des grou- ho pes méthyle ; Rg est un atome d'hydrogène). On se référera au Schéma B. On prépare tout d'abord l'oléfine de formule VIII dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe méthyle et G est un groupe -(CEL^CH^. 35 On fait réagir 100 g d'éther 3-tétrahydropyranylique d'endo- 72 08467 36 2128836 -bicyclo[3.1 .0]hexane-3-ol-6-carboxaldéhyde avec le "bromure de (2-méthylhexyl)triphénylphosphonium , obtenu à partir de 1-bromo-2-méthylhexane racémique, en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet de la République Fédérale d'Alle-5 magne mise à l'inspectior/publique sous le n° 1 937 912 précité. Ensuite, en suivant les modes opératoires décrits dans le présent mémoire, on obtient l'oléfine de formule VIII (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle) puis on l'isole par chromatographie sur gel de silice. 10 On prépare ensuite le composé de formule IX. On ajoute goutte à goutte à une solution sous agitation de 10,0 g de l'oléfine de formule VIII indiquée ci-dessus et de 12 g de 7-iodoheptanoate de méthyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote à 25°C, une solution de tertio-butylate 15 de potassium (7,0 g) dans 500 ml de tétrahydrofuranne purgé à l'azote, en une période de 45 mn. On acidifie le mélange résultant par l'addition d'environ 120 ml d'acide chlorhydrique à 5 puis on concentre sous pression réduite au-dessous de 40°C. On ajoute 400 ml d'eau au résidu, et on extrait le mélange avec 20 des portions successives de 400 ml d'éther diéthylique. la phase d'extraction à l'éther est lavée à l'eau puis avec une saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium, puis évaporée, ce qui donne un résidu contenant le composé de formule IX, à savoir le 7-[endo-6-(3-méthyl-1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-25 hex -2a-yl]heptanoate de méthyle, sous la forme d'un mélange de deux paires de racémates. On prépare ensuite le glycol de formule X. Une solution des racémates de formule IX donnée ci-dessus (10 g) dans 160 ml de tétrahydrofuranne est agitée à 50°C sous atmosphère d'azote 30 et additionnée de 1,0 g de tétroxyde d'osmium, puis d'une solution de 6,5 g de chlorate de potassium dans 75 ml d'eau. On continue d'agiter à 50°C pendant 3 heures ; ensuite, on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation sous pression réduite et on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave 35 la phase 'organique avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir un mélange de glycols de formule X. Ce mélange de glycols est chromatographie sur 72 08467 37 2128836 2 kg de gel de silice humidifié avec de l'acétate éthylique à 15 dans du "Skellysolve B", en effectuant des élutions successives avec de l'acétate éthylique à 15 %, 25 35 i°, 60 io et 80 io dans le "Skellysolve B" (hexanes isomères). 5 On rassemble les fractions de l'éluat contenant les glycols désirés, comme l'indique la chromatographie en couche mince, puis on les évapore pour obtenir le produit de formule X (dans laquelle R^ es"k 1111 atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle) sous la forme d'un mélange dè glycols isomères. 10 Le mélange de glycols (7,1 g) indiqué ci-dessus est dissous dans 90 ml de pyridine et la solution est agitée à 0°C sous atmosphère d'azote, cependant qu'on ajoute en 15 mn 8,5.ml de chlorure de méthane-suifonyle. On agite le mélange à 0°0 pendant 2,5 heures, puis on le refroidit à -15°C et on ajoute 15 lentement 10 ml de glace et d'eau. Après avoir agité pendant encore 5 mn entre -5 et 0°C, on verse le mélange dans 500. ml de glace et d'eau. On ajoute un mélange froid de dichloro-méthane et d'éther à 1:3 (200 ml), puis 360 ml d'acide chlorhy-drique 3M froid, et on extrait rapidement le mélange avec 20 du chlorure de méthylène et de l'éther. On lave les extraits organiques avec de l'acide sulfurique à 2 de l'eau, du bicarbonate en solution aqueuse et de la saumure, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir le bisméthanesulfonate de formule XI. 25 Le bismésylate des glycols mixtes (10,5 g) indiqué ci- dessus est dissous dans 400 ml d'un mélange à 2:1 d'acétone et d'eau, puis on laisse reposer la solution pendant environ 18 heures à 25°C, on la dilue avec 400 ml d'eau et on chasse l'acétone par évaporation sous pression réduite. Le résidu aqueux 30 est extrait avec de l'acétate éthylique et les extraits sont lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis séchés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés en donnant un mélange de produits isomères de formule XII. Le résidu contient quatre racémates, à savoir quatre 35 paires de produits isomères de formule XII ayant des centres d'asymétrie différents sur les atomes de carbone 8, 15 et 16. Les modes opératoires qui suivent visent à séparer les racémates. 72 08467 38 2128836 Deux de ces racémates se ressemblent du fait qu'ils sont plus polaires que les deux autres racémates, et on les sépare des deux autres par chromatographie sur gel de silice. On chromatographie le résidu sur 1,6 kg de gel de silice 5 humidifié avec de l'acétate éthylique à 30 % dans du "Skellysolve B", en éluant avec 8 1 d'acétate éthylique à 30 i, 4 1 d'acétate éthylique à 40 i, 13 1 d'acétate éthylique à 60 io et respectivement 16 1 d'acétate éthylique à 80 $ dans le "Skellysolve b" 10 1 d'acétate éthylique, puis on procède à 10 une élution en gradient avec'5 1 d'acétate éthylique et 5 1 de méthanol à 5^ dans l'acétate éthylique, en recueillant des fractions de 500 ml. Les fractions qui contiennent, comme indiqué par chromatographie en couche mince, les deux racémates les plus polaires (élution plus lente), sont rassemblées et concen-15 trées» Ces racémates mixtes ont la configuration naturelle de la prostaglandine en C-8 et C-15, à savoir R et respectivement S, et leur stéréo'chimie diffère au niveau de l'atome C-16. Ensuite, pour la séparation, on transforme le produit de formule XII 20 en éther de bis(triméthylsilyle). On laisse reposer à environ 25°C pendant 20 heures une solution du produit de formule XII (5,0 g) de 25 ml d'hexaméthyldisilazane et de 10 ml de triméthyl-chlorosilane dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On filtre le mélange sur une couche de terre de diatomées et on concentre le 25 filtrat par évaporation sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 1,6 kg de gel de silice humidifié avec de l'acétate éthylique à 30 fo dans le "Skellysolve B" en éluant avec 8 1 d'acétate éthylique à 30 io, 4 1 d'acétate éthylique à 40 io, 13 1 d'acétate éthylique a 60 i 30 et respectivement 16 1 d'acétate éthylique a 80 i dans le "Skellysolve B", 10 1 d'acétate éthylique, puis on procède à une élution en gradient avec 5 1 d'acétate éthylique et 5 1 de méthanol à 5i dans l'acétate éthylique, en recueillant des fractions de 500 ml. 35 Les fractions qui contiennent comme indiqué par chro matographie en couche mince, les racémates silylés séparés, exempts de composés intermédiaires et de sous-produits, sont 72 08467 „ : -2128836 rassemblées et concentrées, les groupes triméthylsilyle sont remplacés par de l'hydrogène par mise en contact de chaque résidu avec une solution de 50 ml de méthanol et de 20 ml d'eau à 25°C pendant 16 heures, puis élimination des solvants sous 5 pression réduite pour former les composés racémiques indiqués dans le titre, de formule XII. Les racémates de plus grande activité biologique, comme indiqué par les essais sur bandes de muscles lisses (voir J.R. Weeks et Collaborateurs, "Journal of Applied Physiology*25, (n° 6), 783 (1968)), sont plus 10 intéressants aux fins indiquées ci-dessus. En suivant les modes opératoires de l'exemple 1, mais en remplaçant le composé de formule VIII de cet exemple par le composé de formule VIII dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et Rj est un groupe éthyle, on obtient les produits 16-15 éthyl-PGE^ racémiques correspondants. En suivant les modes opératoires de l'exemple 1, mais en remplaçcant le composé de formule VIII de cet exemple par le composé de formule VIII dans laquelle R2 e~k Rj sont tous deux des groupes méthyle, on obtient le produit racémique 16, 20 16-diméthyl-PGE.j correspondant. Pour ces composés portant deux substituants en position 16, l'étape finale indiquée ci-dessus utilisant une chromatographie du produit silylé, peut être omise à cause de l'absence d'un centre d'asymétrie sur l'atome de carbone C-16. 25 De même,en remplaçant le composé de formule VIII de l'exemple 1 par les composés de formule VIII dans laquelle R2 et R^ sont tous deux des groupes éthyle, et dans laquelle R2 est un groupe éthyle et R^ un groupe méthyle, on obtient respectivement les composés 16,16-diéthyl- et 16-éthyl-16-méthyl-30 PG-E.] correspondants. En suivant les modes opératoires de l'exemple 1, mais en utilisant des composés de formule IX dans laquelle R^ est un groupe alkyle en C2 à Cg, au lieu du groupe méthyle, on obtient les composés de type PG-E.] correspondants dans lesquels 35 R^ est un groupe alkyle en C2 à Cg. 72 08467 40 2128836 Exemple 2 7-[endo-6-(3-méthyl-1-hept ényl)-3-oxobicyclo-[3.1. 0] -hex-2a-yl]heptanoate de trichloréthyle (formule XX, Schéma C. G- est -(CHg^CH^ ; le groupe halogénéthyle 5 est -CH^CCl^ ; est un atome d'hydrogène ; R^ est un groupe méthyle ; et désigne la configuration endo). On se référera au Schéma C. le composé de formule XV, c'est-à-dire le composé de formule IX de l'exemple 1 sous la forme de l'ester méthylique, est réduit au borohydrure de sodium 10 en composé de formule XVI de la façon suivante. On ajoute à une solution du composé de formule XV (4,0 g) dans 110 ml d'éthanol absolu à 0°C, une solution de 1,5 g de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau, sous agitation. Après avoir agité pendant 2,5 heures à 0-5°C, on ajoute environ 40 ml d'acétone et 15 au bout de 5 mn, on évapore le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec du dichlorométhane, et on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure, on le déshydrate et on l'évaporé pour obtenir le composé de formule XVI. 20 On dissout cet ester dans un mélange de 100 ml de mé thanol et de solution aqueuse à 45 d'hydroxyde de potassium (30 ml), et on agite la solution sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 15 heures. On ajoute ensuite deux volumes d'eau et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique froid,. 25 puis on l'extrait avec un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique (1:3). On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate et on l'évaporé pour obtenir 1'hydroxy-acide de formule XVII. On ajoute goutte à goutte à une solution de l'hydroxy-30 acide dans 120 ml d'acétone à 0°C, du réactif de Jones (7 ml d'une solution de 21 g d'anhydride chromiaue, 60 ml d'eau et 17 g d'acide sulfurique concentré) préalablement refroidi à 0°C. On agite le mélange pendant 5 mn à 0°C. On ajoute ensuite 5 volumes d'eau, et on extrait le mélange avec un mélange de 35 dichlorométhane et d'éther diéthylique à 1:3. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure, on le déshydrate et on l'évaporé à sec pour obtenir le composé 3-oxo de formule XIX. 72 08467 41 2128836 On ajoute successivement 25 ml de p, {3, (3-trichloréthanol, 15 ml de pyridine de 4,0 g de dicyclohexylcarbodiimide à une solution de 2,0 g de l'acide libre de formule XIX donnée ci~ dessus dans 100 ml de dichlorométhane. On agite ce mélange 5 pendant 3 heures sous atmosphère d'azote à 25°C, On ajoute ensuite 50 ml d'eau, et on.agite le mélange pendant 10 mn. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite et en extrait plusieurs fois le résidu avec de l'acétate éthylique. les extraits rassemblés sont lavés avec de l'acide chlorhydrique 3N 10 refroidit à la glace. Ensuite, on lave successivement les extraits avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, on les déshydrate et on les évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 600 g de gel de silice en effectuant l'élution avec 10 1 de gradient de 20-100 fo 15 d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et en recueillant des fractions de 250 ml. les fractions contenant le produit désiré exempt de matières premières et de sous-produits, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et évaporées sous pression réduite en donnant le composé de 20 formule XX_ indiqué dans le titre, c'est-à-dire l'ester tri-chloréthylique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant à la place de l'ester de 3-oxobieyclo[3.î.0]hexane de formule X? chacun des composés intermédiaires de formule IX 25 à configuration endo et exo, indiqués après l'exemple 1, on obtient les esters p,p,P-trichloréthyliques correspondants de ces acides de 3-oxobicyclo[3.1.Ojhexane. Ainsi, au lieu des heptanoates 3 méthyliques de formule XX, on obtient les hepta-noates 3,3-diméthylique, 3-éthylique, 3,3-diéthylique et 3-30 éthyl-3-méthylique de formule XX sous la forme des esters de trichloréthyle. Exemple 3 1 6-méthyl-PG-E 1 racémique (formule ¥11 : w D est / l ; et R2 désignent ho' de l'hydrogène; et R^ est un groupe méthyle) 35 On se référera au Schéma B. En suivant les modes opéra toires de l'exemple 1, mais en remplaçant l'ester méthylique de 72 08467 42 2128836 formule IX utilisé dans cet exemple par l'ester trichloréthy-lique de formule XX de l'exemple 2, on obtient l'ester trichlor-éthylique de 16-méthyl-PG-E^ racémique correspondant. On ajoute 420 mg de poudre de zinc à une solution de 5 1 00 mg de cet ester p, p, (3-trichloréthylique dans 5 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau (9:1 en volume/volume). On agite ce mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 25°C. On ajoute ensuite 4 volumes d'acétate éthylique, puis 1 volume d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la phase d'acétate éthylique 10 on la lave avec de l'eau, puis avec de la saumure, on la déshydrate et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur'15 g de gel de silice lavé à l'acide ("Silicar CC4"), et on procède à 1'élution avec 100 ml d'acétate éthylique à 50 100 ml d'acétate éthylique à 80 fo et 200 ml d'acétate éthylique à 100 $ 15 dans le "Skellysolve B", en recueillant des fractions de 20 ml. Les fractions contenant le composé 16-méthyl-PGE^ et ne renfermant pas de matière première ou de produits de déshydratation, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et évaporées en donnant le composé de formule VII 20 indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires des exemples 3 et 1, on transforme chacun des esters halogénéthyliques intermédiaires de formule XX de l'exemple 2 en ester halogénéthyl'ique racémique de type PGE^ correspondant, puis en acide libre racémique cor-25 respondant. On obtient ainsi les composés racémiques 16,16-diméthyl-PGE1, 16-éthyl-PGE , 16,16-diéthyl-PGE1 et 16-éthyl-16-méthyl-PGE^. Exemple 4 16-méthyl-PGE. et 16-méthyl-PGP1„ racémiques l0C HOi , P jq (formule VII : D est H0 R.| et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ; R^ est un groupe méthyle et ~ désigne la configuration a ou p. On se référera au Schéma A. On refroidit à 0°C sous at-35 mosphère d'azote une solution de 400 mg de l'ester méthylique de 16-méthyl-PGE^ de l'exemple 1 dans 20 ml d'alcool isopropylique 72 08467 43 2128836 et on ajoute une solution de 0,2 g de 'borohydrure de sodium dans 4 ml d'eau froide. On agite le mélange à 0°C pendant 2,5 heures, puis on ajoute 1 ml d'acétone, et 10 mn plus tard, 1,2 ml d'acide acétique cristallisable. On chasse les solvants 5 organiques par évaporation sous pression réduite et on mélange le résidu avec de l'eau et de l'acétate éthylique. Les extraits organiques sont lavés à l'eau et à la saumure, déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés en donnant un mélange d'ester méthylique de 16-méthyl-PGF.| racémique et d'ester mé-10 thylique de 1 6-méthyl-PG-F^ ^ racémique. On chromatographie ce mélange sur . 150 g de gel de silice humidifié avec 30 i d'acétate éthylique dans le cyclohexane, en éluant avec 500 ml d'acétate éthylique à 30 i, 500 ml d'acétate éthylique à 50 i, 500 ml d'acétate éthylique à 60 i, 500 ml d'acétate éthylique 15 à 70 i, 1,5 1 d'acétate éthylique à 80 i et 1,0 1 d'acétate éthylique à 90 i dans le cyclohexane, 5 1 d'acétate éthylique, 1 1 de méthanol à 5 i et 1 1 de méthanol à 20 i dans l'acétate éthylique, en recueillant des fractions d'éluat de 50 ml. Les fractions qui contiennent les produits désirés exempts de 20 matière première et de sous-produits, comme indiqué par la chromatographie en couche mince, sont rassemblées, puis concentrées en donnant les composés des types PGF^ a et PG-F^ ^ de formule VII, sous la forme de leurs esters méthyliques respectifs. On refroidit à 5°G une solution de 0,15 g de l'ester 25 méthylique de 16-méthyl-PG-F^ racémique dans un mélange de 4,5 ml de méthanol et de 1,5 ml d'eau, et on ajoute 0,6 ml de solution aqueuse à 45 i d'hydroxyde de potassium. On laisse reposer le mélange pendant 3,5 heures à 25°C, puis on le dilue avec d ' eau 75 ml/et on l'extrait une fois à l'acétate éthylique pour éli-30 miner toute substance neutre. On sépare la phase aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait 4 fois avec de l'acétate éthylique. On rassemble les extraits et on les lave 3 fois avec de l'eau, une fois avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les 35 évapore pour obtenir le 1 6-méthyl-PGF.] racémique. De même, on saponifie l'ester méthylique de 16-méthyl-PGF^^ racémique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium et on 72 08467 44 2128836 l'acidifie pour obtenir l'acide libre du 16-raéthyl-PG?^^ racémique . En suivant les modes opératoires de l'exemple 4, on transforme chacun des composés de type PGE^ décrits/dans les 5 paragraphes qui suivent l'exemple 1, en esters et acides libres des types PGF^ et P^F.^ correspondants; par exemple^ l'ester éthylique de 16,16-diméthyl-PG-E^ donne les esters éthyliques et acides libres de 1 6,1 6-diméthyl-PGP^ a et -PGF.jp. Exemple 5 Racémiques de l'ester éthylique et de ^ l'acide libre de 16-méthyl-PGA^ (formule VII : D est ; R^ est un groupe éthyle ou un atome d'hydrogène ; R^ est un atome d'hydrogène ; et R^ est un groupe méthyle). On se référera au Schéma A. 15 I. On utilise l'acide chlorhydrique. On maintient sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 5 jours une solution de 400 mg de l'ester éthylique de 16-méthyl-PGE^ racémique dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'acide chlorhydrique 0,5 ÏT. On dilue le mélange résultant avec un volume de saumure 20 et on extrait avec un mélange d'éther diéthylique et de dichlorométhane (3:1). On lave l'extrait avec de la saumure. On le déshydrate et on l'évaporé. On dissout le résidu (380 mg) dans de l'éther diéthylique et on extrait la solution avec une solution aqueuse froide à 5 i° âe bicarbonate de sodium pour 25 obtenir une phase aqueuse A et une phase d'éther diéthylique B. On acidifie la phase aqueuse A avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait avec du dichlorométhane. On lave cet extrait avec de la saumure, on le déshydrate et on l'évaporé pour obtenir l'acide libre du composé indiqué dans le titre. 30 la phase d'éther diéthylique B est évaporée en donnant l'ester éthylique du composé indiqué dans le titre. II. On utilise l'acide acétique. On chauffe sous atmosphère d'azote à 60°C pendant 18 heures une solution de 9 ml d'ester éthylique de 16-méthyl-PG-E^ racémique dans un mélange 35 d'acide acétique cristallisable (9 ml) et d'eau (1 ml). Ensuite, on évapore l'acide acétique et l'eau sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur 500 g de gel de silice lavé à 72 08467 43 2128836 l'acide, en éluant avec un" gradient de 25-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B". Les fractions contenant le produit désiré exempt de matière première et de sous-produits comme indiqué par la chromatographie en couche mince, sont 5 rassemblées et évaporées en donnant l'ester éthylique du.composé indiqué dans le titre, En suivant le mode opératoire de l'exemple 5> on transforme chacun des racémiques du type PG-E^ décrits dans les paragraphes qui suivent l'exemple 1, en esters et. acides libres du 10 type PGA.] correspondants; par exemple,1 'ester méthylique de 1 6,1 6-âiméthyl-PGE.] donne l'ester méthylique 1 6,1 6-diméthyl-PGA1. ■ De même,en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on transforme chacun des esters halogénéthyliques des composés 15 du type PGE.] décrits dans l'exemple 3 et après l'exemple 3» en ester halogénéthylique de type PGA^ correspondant. On procède ensuite conformément au mode opératoire de l'exemple 3 pour transformer chaque ester halogénéthylique de type PGA^, avec le zinc, l'acide acétique et l'eau, en acideAibre racémique correspondant 20 du type PGA.]/. On obtient ainsi les composés racémiques 16,16-diméthyl-PGA1, 1 6-éthyl-PGA., , 1 6,1 6-diéthyl-PGA1 et 1 6-éthyl-16-méthyl-PGA.]. Exemple 6 Ester méthylique de 16-méthyl-PGA^ racémique. On se référera au Schéma B 25 On mélange une solution d'environ 10 g du bismésylate de formule XI de l'exemple 1 dans 75 ml d'acétone avec 10 ml d'eau et 20 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. Ensuite, on refroidit le mélange, on l'aci-30 difie avec de l'acide chlorhydrique à 5 $ et on l'extrait à l'acétate éthylique. On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate et on l'évaporé pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on 35 transforme chacun des bismésylates obtenus à la suite des exemples 1 et 3 en ester de type PGA correspondant, y compris les esters {3, p, (3-trichloréthyliques. On les utilise pour 72 08467 46 2128836 préparer des acides libres de type PGA en suivant le mode opératoire de l'exemple 3. Exemple 7 16-méthyl-PGB^ racémique (Formule VII : D est / ; IL et R„ sont des atomes 5 d'hydrogène ; et est un groupe méthyle) On suit le mode opératoire indiqué sur le Schéma A. On maintient à 25°C pendant 10 heures sous atmosphère d'azote une solution de 200 mg de 16-méthyl PGE^ racémique de l'exemple 1 dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50 i contenant 10 g d'hy-10 droxyde de potassium. Ensuite, on refroidit la solution à 10°C et on la neutralise par addition d'acide chlorhydrique 3^ à 10°C. La solution résultante est extraite plusieurs fois à l'acétate éthylique et les produits rassemblés d'extraction à l'acétate éthylique sont lavés à l'eau puis avec de la saumure, 15 déshydratés et évaporés en donnant le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on transforme les 16,16-diméthyl-PGE^ et -PGA^ en 16,1 6-diméthyl-PGB^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on trans-20 forme les composés des types PGE^ et PGA^ de formule VII décrits ci-dessus en composés PGB^ correspondants. Exemple 8 Ester méthylique de 16-méthyl-PGB^ On ajoute une solution d'environ 0,5 g de diazométhane dans 25 ml d'éther diéthylique à une solution de 50 mg de 25 16-méthyl-PGB^ dans 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther diéthylique (1:1). On laisse reposer le mélange à 25°G pendant 5 mn. Ensuite, on l'évaporé pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on trans-30 forme chacun des autres acides libres des types PGB^, PGA^, PGE.J et PGF.J particuliers définis ci-dessus, en ester méthylique correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en utilisant à la place du diazométhane le diazoéthane, 35 le diazobutane, le 1-diazo-2-éthylhexane et le diazocyclohexane, on obtient les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants du 16-méthyl-PGB^. En procédant 72 08467 2128836 de la même façon, on transforme chacun des autres acides libres des types PG-B^, PG-À^, PGE^ et PG-F^ en esters éthylique, buty-lique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique. Exemple 9 Sel de sodium de 16-méthyl-PG-E^ 5 On refroidit à 5°C une solution de 100 mg de 16-méthyl- PG-E.J dans 50 ml d1 un mélange à 1:1 d ' eau et d ' éthanol et on la neutralise avec une quantité équivalente de solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium. La solution neutre est évaporée en donnant le composé indiqué dans le titre. 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, mais en utilisant l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de tétraméthylammonium et l'hydroxyde de benzyltri-méthylammonium à la place de l'hydroxyde de sodium, on obtient les sels correspondants de 1 6-méthyl-PG-E.] . 15 De même,en suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme chacun des acides des types PG-E.] , PG-F^, PG-A^ et PG-B.] définis ci-dessus en sels de sodium, de potassium, de calcium, de tétraméthylammonium et de benzyltriméthylammonium. Les divers exemples donnés ci-dessus décrivent la prépa-20 ration de composés intermédiaires racémiques et de produits finals. Chacun des composés intermédiaires et des produits finals nommés et définis ci-dessus s'obtient également sous chacune des formes énantiomorphes, d et 1 , par dédoublement de ce composé ou par dédoublement d'un composé intermédiaire 25 utilisé pour le préparer. Par exemple, l'acide libre de 1 6-méthyl-PG-A.] optiquement actif est préparé par dédoublement du racémique de l'acide libre de 16-méthyl-PG-A^ (exemple 5) ou par déshydratation, comme dans l'exemple 5, de l'acide libre de 1 6-méthyl-PG-E^ optiquement actif de même configuration absolue. 30 Ces dédoublements sont effectués au moyen de procédés connus en pratique, et on peut les utiliser pour obtenir des substances analogues aux prostaglandines ayant la configuration stéréo-chimique des prostaglandines naturelles, ailleurs que sur l'atome de carbone C-16, comme illustré par l'exemple suivant. 72 08467 48 2128836 Exemple 10 Esters méthylique s de 1 6-méthyl- PG-E.] ayant la configuration naturelle de PG-E.], sauf au niveau de l'atome C-16. On se référera au Schéma B. On prépare tout d'abord 5 l'oléfine bicyclique VIII en suivant les modes opératoires de l'exemple 1, mais en utilisant le bromure de (2-méthylhexyl) triphénylphosphonium obtenu à partir du d~1-bromo-2-méthylh.exane. On obtient cet isomère d par des procédés connus en pratique, par exemple par dédoublement de l'acide d-2-méthylhexanoïque (voir 10 P. A. levene et 1. W. Bass, "Journal of Biological Chemistry" 70, 211 (1926)), en réduisant cet acide en alcool primaire correspondant avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, et en transformant cet alcool en halogénure par réaction avec PBr^, HBr ou l'un quelconque des autres agents d'halogénation connus en 15 pratique comme étant intéressants à cette fin. Ensuite, on prépare le composé intermédiaire bicyclique de formule IX dans lequel R^ est un atome d'hydrogène ; R^ et R^ sont des groupes méthyle ; G- est un groupe -(CB^)^ ; et le signe " ~ désigne la configuration endo, en suivant les mo-20 des opératoires de l'exemple 1. On obtient le composé 16-méthylique de formule IX sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères qu'on sépare de la façon suivante. On chromatographie le mélange sur une colonne de gel de silice (500 g) garnie à l'état humide avec de l'acétate éthylique à 5 dans le 25 "Skellysolve B° (1 litre) et on procède à 1'élution avec un gradient de 5 à 25 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B". Les fractions contenant les composés respectifs de formule IX, comme indiqué par la chromatographie en couche mince, sont rassemblées et évaporées en donnant les composés séparés de 3Q formule IX en configuration 8R et 8S, dont la stéréochimie au niveau de l'atome C-16 est la même que celle du composé intermédiaire d-isomère mentionné ci-dessus. Ensuite, en suivant les modes opératoires de l'exemple 1, on transforme chacun des composés de formule IX indiqués ci-35 dessus en glycols mixtes de formule X, à partir desquels on obtient les bismésylates de formule XI, et finalement un mélange du composé 16-méthyl-PG-E^ de formule XII et du composé 15-épi- 72 08467 49 2128836 1 6-méthyl-PGE^ de formule XII correspondant .Chaque mélange des composés du type PG-E^ et 15-épi-PG-E^ est séparé en ses composants respectifs par chromatographie sur une colonne de gel de silice (500 g) garnie à l'état humide avec de l'acétate 5 éthylique à 50 i dans le "Skellysolve B" ( 1 litre), et élué- ■ avec de l'acétate éthylique à 50 i dans le "Skellysolve B", puis avec de l'acétate éthylique, et finalement avec de l'é-thanol à 10 i dans l'acétate éthylique. les fractions plus polaires et moins polaires qui contiennent les composés du type 10 PGE.] et respectivement du type 15-épi-PG-E^ , comme indiqué par la chromatographie en couche mince, sont rassemblées séparément et concentrées en donnant les composés respectifs. De même, en suivant les modes opératoires décrits ci-dessus, on utilise le bromure de (2-méthylhexyl)triphényl-15 phosphonium obtenu à partir du l-1-bromo-2-méthylhexane. Cet isomère 1 est obtenu par des procédés connus en pratique à partir d'acide 1-2-méthylhexanoïque dédoublé (voir P. A. levene II et Ii.A. Mikeska, "Journal of Biological Chemistry 84, 571 (1929)). On obtient finalement les composés respectifs optique-20 ment actifs des types PGE^ et 15-épi-PGE.] ayant une configuration au niveau de l'atome C-16 qui diffère de celle des composés que l'on obtient à partir de l'isomère intermédiaire d indiqué ci-dessus. Parmi les composés du type PG-E^ séparés comme indiqué 25 ci-dessus, ceux qui ont une plus grande réponse, biologique comme indiqué dans les essais portant sur des bandes de muscles lisses sont les composés les plus intéressants aux fins indiquées dans ce qui précède. En suivant les modes opératoires décrits dans les exem-30 pie 10 et 3 et après l'exemple 3, on obtient les acides libres de 16-méthyl-PG-E^ optiquement actifs. En suivant les modes opératoires décrits après l'exemple 5, on transforme les composés 16-méthyl-PGE^ optiquement actifs en composés 16-méthyl-PGA^ optiquement actifs. 35 En suivant les modes opératoires de l'exemple 4, on trans forme les composés 16-méthyl-PGE^ optiquement actifs en composés 16-méthyl-PGE^œ et -PGF^^ optiquement actifs. 72 08467 50 2128836 En suivant les modes opératoires de l'exemple J, on transforme les composés 16-méthyl-PGE^ optiquement actifs en composés 1 6-méthyl-PGB optiquement actifs. En suivant les modes opératoires de 1'exemple 10 et 5 des paragraphes qui suivent l'exemple 10, mais en utilisant les composés 16-éthyliques de formule IX au lieu des composés 16-méthyliques de même formule, on obtient les composés 1 6-éthyl-PG-E^ , -PGF^, -PGF.jp , -PG-A^ , et -PGB^ optiquement actifs correspondants. 10 Exemple 11 Ester méthylique de 1 6,16-diméthyl-PG-E^ à configuration naturelle On se référera au Schéma B. En suivant les modes opératoires de l'exemple 1, on prépare le composé intermédiaire bicyclique de formule IX dans laquelle IL-,» R^ et R^ sont des grou-15 pes méthyle ; G- est un groupe -(CB^^CH^ ; et le signe /\J désigne la configuration endo. le composé de formule IX est ensuite dédoublé en ses isomères optiques au moyen du procédé décrit par Corey et Collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc." 84, 2938 (1962) par réaction de 20 ce composé cétonique avec le L(+)-2,3-butanedithiol optiquement actif en présence d'acide p-toluènesuifonique. Les cétals diastéréomères sont séparés sur une colonne de chromatographie preparative et sont ensuite hydrolyses séparément en cétone bicyclique de formule IX, par des procédés connus en pratique, 25 par exemple en utilisant un mélange d'acide chlorhydrique et d'eau à 1:1 dans le tétrahydrofuranne à 25°C pendant 6 heures. Ensuite , en procédant comme indiqué dans l'exemple 1, on transforme chacun des composés isomères de formule IX en composés correspondants de formule XII. Les composés des types PG-E^ et 30 1 5-épi-PGE.j indiqués dans le titre sont séparés au moyen des modes opératoires décrits dans l'exemple 1, par chromatographie sur gel de silice. Du fait de l'absence d'une asymétrie au niveau de l'atome de carbone C-16, l'étape de silylation et la chromatographie subséquente sont omises pour les composés 16,16-35 diméthyliques. Les acides libres optiquement actifs de type 16,16-diméthyl-PGE^ sont préparés au moyen des modes opératoires de 72 08467 51 2i28836 l'exemple 3, en utilisant l'ester halogénéthylique préparé à partir du composé séparé de formule IX indiqué ci-dessus au moyen des modes opératoires de l'exemple 2. En suivant les modes opératoires de l'exemple 11 et 5 du paragraphe précédent, mais en utilisant le composé 16,16-dialkylique approprié de formule IX, comme décrit dans cet exemple, on obtient le composé de type 16,16-dialkyl-PGE., optiquement actif correspondant, y compris les esters et acides libres entrant dans le cadre de R.,, comme défini ci-dessus. 10 En suivant les modes opératoires illustrés sur le Schéma A et comme indiqué dans les exemples 4, 5, 6 et 7, on transforme les composés 1 6,1 6-dialkyl-PG-E., optiquement actifs décrits dans ces exemples en composés optiquement actifs des types 16,16— correspondants dialkyl-PG-E., a, PG-E^, PGA.., et respectivement PGB.,/.On obtient 15 ainsi les composés 16,1 6-diméthyl-PG-E.,, -PGE.,^, -PG-P^, -PGA., et PCtB1 , 16,16-diéthyl-PGE.j, -RG-E.^, -RG-E^, -PGA., et -PGB., ; et 16-éthyl-1 6-méthyl-PGE1 , -PGE1 ^ -PG-E^, -PGA., et PGB., op- . tiquement actifs. 72 08467 52 2128836 REVENDICATIONS 1. Composé optiquement actif, -caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : '(CHpJe-COORt (ou peut être un composé racémique de cette formule ou son image 5 spéculaire), formule dans laquelle D représente l'un des trois radicaux carboxyliques : HO dans lesquels est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C.] à Cg, ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, et IL, et désignent de l'hydrogène, des groupes 10 méthyle ou éthyle, pourvu que l'un au moins de R^ et R^ ne soit pas un atome d'hydrogène. 2. 1 6-méthyl-PG-E^ p optiquement actif ; 1 6-méthyl-PGF^p racémique ; 16,16-diméthyl-PGP^^ optiquement actif ; 1 6,16-diméthyl-PGP^p racémique ; 16-méthyl-PGA^ optiquement 15 actif ; 16-méthyl-PGA^ racémique ; 16,16-diméthyl-PGA^ optiquement actif ; 16,16-diméthyl-PGA^ racémique ; 1 6-méthyl-PGB.] optiquement actif, 16-méthyl-PGB^ racémique ; 16,16- 72 08467 „ 2128836 diméthyl-PG-B^ optiquement actif et 16,16-diméthyl-PG-B.] racémique . 3. Procédé de préparation d'un composé de formule : \ (CHaje-COORi ^ ?2 ^c=c\ I ho' h —c-(ch2)3-ch3 - H* X0H I Rs ou d'un composé racémique de cette formule ou de son image spé-5 culaire (formule dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 0^ à CQ, et R2 et R^ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, pourvu que l'un au moins de R2 et R^ ne soit pas de l'hydrogène), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de for-10 mule : /,(CH2)6-C00RJ r2 (CH2 )3-CH3 -OH | Rs ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire (formule dans laquelle R^, R2 et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec un agent réducteur du groupe carbonyle qui ne modifie pas les radicaux ester , acide ou éthylène, puis 15 à séparer l'isomère 9-bêta-hydroxylique. 4. Procédé de production d'un composé de formule : 2 08467 54 2128836 „ (CHaJe-COORi f2 h ~ c-(ch2)3~ch3 H^ -OH | ra ou d'un composé racémique de cette formule ou de son image spéculaire (formule dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, et R^ et R^ désignent de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, pourvu que l'un au moins de Rg et R^ ne désigne pas de l'hydrogène), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ; ho ra > c-(CH2 )3"ch3 H# 'OH | R3 ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire (R_l, R2 et R^ ayant les définitions données ci-dessus) avec un agent déshydratant neutre ou acide. 5. Procédé de production d'un composé de formule : 72 08467 55 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, et R2 et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes méthyle ou éthyle," pourvu que l'un au moins de 5 R2 et R^ ne soit pas de l'hydrogène), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : (CH2)e"C00Ri R2 C-(CH2)3-CH3 ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire (formule dans laquelle R^, R2 et R^ ont les définitions données ci-dessus) ou un composé de formule : ^(CH2)6-C00RI .H Ra c=c; H" C. C-(CH2)3-CH3 "OH | Ra 10 ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire (R^, R2 et R^ ayant les définitions données ci-dessus) avec un agent déshydratant basique.