la présente invention concerne un procédé pour la préparation de chlorureB de tert io-alkoxycarbonyles » Plus particulièrement, elle concerne un procédé perfectionné pour préparer le chlorure de tertio-butoxycarbonyle et le chlorure de tertio-amyloxycarbonyle. 5 les radicaux tertio-butoxycarbonyle (désigné ci-après par l'abréviation "BOC") et tertio-amyloxycarbonyle (désigné ci-après par l'abréviation "AOC") sont bien connus comme étant des radicaux protégeant l'azote d'un acide aminé ou. de ses dérivés dans la synthèse des peptides. On peut aisément scinder ou cliver 10 ces radicaux en milieu acide, par exemple en présence diacide chlorhydrique, diacide bromhydrlque ou d'acide trifluoroacétique. Mais ils sont stables dans les conditions d'une réduction cataly-tique permettant de cliver un radical carbobenzoxy fixé sur l'azote d'un amino—acide ou d'un peptide. Par conséquent, les radi-1 5 eaux BOC et AOC sont particulièrement utiles pour la synthèse de peptides ayant une structure chimique compliquée lorsqu'il faut effectuer le clivage sélectif permettant de distinguer ces radicaux du radical carbobenzoxy. Les chlorures de BOC (tertio-butoxycarbonyle) et de AOC 20 (tertio-amyloxycarbonyle) peuvent servir de réactifs pour 1*introduction directe des radicaux BOC et AOC sur l'azote d'un amino-acide ou d'un peptide* En variante, ces chlorures sont des intermédiaires utiles pour la synthèse des azides de BOC et de AOC qui servent également de réactifs aux mômes fins» 25 Toutes les tentatives en vue de produire le chlorure de BOC ou le chlorure de AOC par le simple mélange du tertio-butanol ou de l'alcool amylique tertiaire avec le phosgène n'ont jusqu'à présent pas réussi, contrairement au cas de la préparation des autres types de chlorures d'alkoxycarbonyles. Il a donc été admis 30 que le procédé le plus pratique et le plus commode pour préparer ces chlorures consiste à effectuer la réaction du tertio-butanol ou de l'alcool tertio-amylique avec le phosgène en présence de pyridine»[ Bulletin of the Chemical Society of.Japan, Vol» 38, n° 9, 1522 (1965) î ibid, Vol, 38, 811 (1969)1- Cependant, l'un 35 des inconvénients de ce procédé réside dans la difficulté d'enlever les cristaux volumineux du chlorhydrate de pyridine, qui 71 06171 2 2080726 peuvent précipiter au cours de la réaction, par flltration de la solution de réaction,en raison du caractère hygroscopique et de la viscosité de ces cristaux. Un autre inconvénient de ce procédé réside dans la nécessité d'utiliser de grandes quantités de sol-5 vant , par exemple 2 à 3 litres de solvant par mole de tertlo-alcanol, pour effectuer la réaction. Le procédé de la présente invention fournit un procédé amélioré pour la préparation du. chlorure de BOC ou du chlorure de AOC, selon lequel on utilise à la place de la pyrldine une ré-10 sine de polyvinylpyridine rétifiée comme réactif basique. Le nouveau procédé permet d*effectuer la réaction dans une faible quantité de solvant représentant par exemple le dixième du volume nécessaire dans le procédé antérieur précité, il évite la difficulté de la récupération du produit voulu par flltration du mélange 15 réactionnel, et il permet d*obtenir avec des rendements élevés le chlorure de BOC ou le chlorure de AOC. En outre, le réactif basique peut servir à nouveau dans un certain nombre d*opérations successives. Selon la présente invention, on peut effectuer la préparation 20 du chlorure de BOC ou du chlorure de AOC en faisant réagir le butanol tertiaire ou llalcool amylique tertiaire avec le phosgène en présence d*une résine de polyvinylpyridine rétifiée dans un solvant inerte* La poly-4—1\rinylpyridine, la poly-2-vinylpyridine et la poly-25 4-vinyl—2-méthylpyridine, respectivement rétifiéœou réticulées à 1* aide d*environ 2 à 8 $ en poids/poids de divlnylbenzène, en particulier à l*aide de 4 à 5 $ en poids/poids de divlnylbenzène, peuvent s*utillser de façon appropriée comme résine de polyvinylpyridine rétifiée. La dimension des particules de ces polymères 30 ntest pas déterminante. Mais il est pratique dIutiliser les résines polymères sous la forme de particules de 2 mm à 0,149 mm. La quantité des résines polymères à ajouter de préférence dans la solution de réaction se situe entre énviron 100 et environ 500 g par mole dtalcanol tertiaire utilisé. Le tétrahydrofuranne, l*éther 35 éthyllque, lféther de n-butyle, l'éther isopropylique, etc., conviennent comme solvant inerte. On préfère utiliser une à deux moles de phosgène par mole d*alcool tertiaire mis en oeuvre. 71 06171 3 2080726 Lorsqu'on utilise environ 160 à 240 ml de solvant par mole d'alcanol tertiaire, on peut effectuer le plus aisément la réaction selon l'invention. On préfère également effectuer la réaction à une température comprise entre environ —60°C et 0°C. 5 Lorsqu'est achevée la réaction selon l'invention, on peut récupérer par flltration de la solution réactionnelle les résines de polyvinylpyridine rétifiée ayant adsorbé de l'acide chlorhy-drlque. Les résines ainsi récupérées ne contiennent pas de produit. Après neutralisation par une "base alcaline, on peut utl-10 User de façon répétée la résine comme réactif "basique sans autre purification. Le substrat que l'on obtient après l'enlèvement des résines de la solution de réaction ne comporte absolument pas de contamination due à un réactif basique, et l'on peut conc;r-trer ce filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume adéqua'. 15 On peut de préférence effectuer la concentration à une tempéravir: relativement basse, qui se situe par exemple entre environ -5°C et -20°C. On peut utiliser la solution ainsi obtenue de chlorure de BOC ou de chlorure de AOC comme matière de départ pour le processus réactionnel subséquent, par exemple pour la préparation de 20 BOC-hydrazide, d'acide BOO-aminé, d'AOC-hydrazlde ou d'acide AOC-aminé selon un procédé classique tel que le procédé décrit dans le "Bulletin of the Chemical Society of Japan" précité. En variante, on peut conserver cette solution dans un ~.;-élateur à la température d'environ -20°C. Par calcul fondé sur la quantité 25 de tertio—alcanol correspondant utilisée, on trouve que le rendement en chlorure de BOC ou en chlorure de AOC contenus dans la solution concentrée est égal ou supérieur à 80 $ environ. Les exemples non limitatifs suivants montrent des modes de réalisation actuellement préférés pour la présente invention. 30 EXEMPLE 1 On ajoute 138 ml de phosgène liquide à une solution de 94*0 ml de tertio-butanol dans 200 ml de tétrahydrofuranne en refroidissant dans un bain de méthanol et de neige carbonique ("glace sèche"), et l'on agite la solution. On ajoute à la solution 420 g de résine 35 de poly-2-vlnylpyridine rétifiée par 5 % en poids/poids de divlnylbenzène (les particules de résine ont 1,19 mm à 0,2mm). On laisse le mélange reposer à -20°C durant 3 jours. On ajoute ensuite environ 71 06171 4 2080726 200 ml d*éther anhydre au mélange réactionnel et l'on sépare la résine par flltration. On lave la résine par le double de son volume d'éther« On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage. On concentre la solution sous pression réduite à une température 5 inférieure à 0°C, ce qui peimet dIobtenir environ 250 ml d*une solution de chlorure de tertio-butoxycarbonyle dans du tétra-hydrofuranne » Par comparaison avec les résultats des exemples de référence A et B décrits ci-après, on voit que le rendement en chlorure de 10 tertio-butoxycarbonyle contenu dans la solution résultante est supérieur à 80 EXEMPLE 2 On ajoute 138 ml de phosgène liquide à une solution de 109 ml d*alcool amylique tertiaire dans 200 ml de tétrahydrofuranne sous 15 refroidissement dans un bain de méthanol et de neige carbonique, et l*on agite la solution. On ajoute à la solution 420 g de résine ds poly-2-vinylpyridine rétifiée par 5 $ en poids/poids de divlnylbenzène (les particules de la résine ont 1,2 mm à 0,2 mm). On laisse le mélange reposer à -20°C durant 4 jours. On ajoute en-20 suite environ 200 ml d*éther anhydre au mélange réactionnel et lton sépare la résine par flltration. On lave la résine avec un volume double d*éther. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage.' On concentre la solution sous pression réduite à une température Inférieure à 0°C, ce qui permet d*obtenir environ 250 ml 25 d'une solution de chlorure de tertio-amyloxycarbonyle dans du tétrahydrof uranne » Par comparaison avec les résultats des exemples 0 et D de référence décrits ci-après, on trouve que le rendement en chlorure de tertio-amyloxycarbonyle contenu dans la solution résultante 30 est supérieur à 78 EXEMPLE 3 On ajoute 138 ml de phosgène liquide à une solution de 109 ml d*alcool amylique tertiaire dans 200 ml de tétrahydrof uranne en refroidissant dans un bain de méthanol et de neige carbonique, et 35 lton agite la solution. On ajoute à la solution 420 g de résine de poly-4-vinylpyridine rétifiée par 5 $ en poids/poids de divlnylbenzène (les particules de résine ont 1,2 à 0,2 mm). On laisse 71 06171 5 2080726 le mélange reposer à -20°C durant 5 jours. On ajoute ensuite environ 200 ml d'éther anhydre au mélange réactionnel et l'on sépare la résine par flltration. On lave la résine avec un volume double d'éther. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage. On con-5 centre la solution sous pression réduite à une température inférieure à 0°C, ce qui permet d'obtenir environ 250 ml d'une solution de chlorure de tertio-amyloxycarbonyle dans du tétrahydrofuranne. Le rendement en chlorure de.tertio-amyloxycarbonyle contenu dans la solution résultante est supérieur à 86,9 10 Exemple A de référence On refroidit jusqu'à une température de 0° à 5°C un mélange de 340 g d'hydrate d'hydrazine à 90 $ et de 350 ml d'éther, et l'on ajoute goutte à goutte à la solution, sous agitation, un volume égal d'une solution de chlorure de tertio-butoxycarbonyle obtenue à 15 l'exemple 1. Après l'addition, on agite la solution à la température ambiante durant 30 minutes. On ajoute ensuite à la solution de réaction 500 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On sature la solution de chlorure de sodium et on l'extrait ensuite à l'éther. On déshydrate l'extrait et on le concentre à siccité. On 20 obtient une huile que l'on distille sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 105,7 g de tertio-butoxycarbonyl-hydrazide, dont le point d'ébullition se situe à 75°- 76 °C sous 5 mm de mercure, Le rendement global, calculé à partir du tertio-butanol, est de 80 JÉ. 25 Exemple B de référence On dissout 28,8 g de L-proline dans un mélange de 125 ml d'une solution aqueuse 2ÏÏ d'hydroxyde de sodium et de 50 ml de méthanol, et on refroidit la solution jusqu'à une température de 0° à 5°G. On ajoute goutte à goutte à la solution, sous agita-30 tion,le quart de son volume d'une solution de chlorure de tertio-butoxycarbonyle obtenue à l'exemple 1, tout en ajustant le pH à 9 à 10 à l'aide d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Après l'addition, on agite la solution à la température ambiante durant 30 minutes. On neutralise ensuite à l'aide d'acide chlorhy-35 drique 2N la solution de réaction jusqu'à pH 7. On concentre la solution sous pression réduite et l'on ajuste à l'aide d'acide chlorhydrique 2M" le pH de la solution concentrée à une valeur 71 06171 s 2080726 • comprise entre 1 et 2. Après saturation par du chlorure de sodium, on soumet la solution à une extraction par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et le concentre à siccité. 5 On ajoute du n-hexane à l'huile résultante pour provoquer une cristallisation complète, ce qui permet d'obtenir 43,5 g.de tertio-but oxycarbonyl-L-proline.. Le point de fusion se situe entre 133° et 135°C. Le rendement global, calculé à partir du tertio-butanol, est de 81 10 Exemple C de référence On refroidit jusqu'à une température.comprise entre 0° et 5°0 un mélange de 340 g d'hydrate d'hydrazine à 90 % et de 350 ml d'éther, et l'on ajoute goutte à goutte à la solution, sous agitation, un volume égal d'une solution de chlorure de tertio-amyloxy-15 carbonyle obtenue à l'exemple 2. Après l'addition, on agite la solution à la température ambiante durant 30 minutes. On ajoute ensuite à la solution de réaction 500 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On sature la solution de chlorure de sodium et on l1extrait ensuite à l'éther. On déshydrate l'extrait et le 20 concentre à siccité. On obtient une huile que lron distille sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 111 g de tertio-amyloxy-carbonyl-hydrazide, dont le point d'ébullition se situe entre 80° et 81°C sous 3r5 à 4 mm de mercure. Le rendement global» calculé à partir de l'alcool tertio-amylique, est de 76 25 Exemple D de référence On dissout 28,8 g de L-proline dans un mélange de 125 ml d'une solution aqueuse 2H d'hydroxyde de sodium et de 50 ml de méthanol, et l'on refroidit la solution jusqu'à une température comprise entre 0° et 5°C« On ajoute goutte à goutte à la solution, sous 30 agitation, le quart de son volume d'une solution de chlorure de tertio-amyloxy-carbonyle obtenue à l'exemple 2, tout en ajustant le pH à une valeur comprise entre 9 et 10 à l'aide d'une solution aqueuse 2ÏT d'hydroxyde de sodium. Après l'addition, on agite la solution à la température ambiante durant 30 minutes. On neutra-35 lise la solution de réaction jusqu'à pH 7 à l'aide d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. On concentre la solution de réaction pour enlever les solvants organiques volatils sous pression réduite 71 06171 2080726 et l'on ajuste ensuite le pH de la solution concentrée à une valeur comprise entre 1 et 2, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. Après saturation par du chlorure de sodium, on extrait la solution à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'aide d'une solution 5 aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et le concentre à siccité. On ajoute du n-hexane au résidu pour le faire entièrement cristalliser, ce qui permet d'obtenir 44,7 g de tertio-amyloxy-carbonylé-L-proline, dont le point de fusion se situe entre 97° et 99°C. le rendement global, calculé par rapport à l'al-10 cool tertio-amylique, est égal à 78 i>. 71 06171 e 2080726 REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer du chlorure de tertio-butoxycarbonyle ou du chlorure de tertio-amyloxycarbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le tertio-butanol ou lralcool amylique tertiaire 5 avec le phosgène en présence d'une résine de polyvinylpyridine rétifiée dans un solvant inerte. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit la résine de polyvinylpyridine rétifiée dans le groupe constitué par la poly-4-vinylpyrldlne, la poly-2-vinylpyridine et la 10 poly-4-vinyl-2-méthylpyridine qui sont chacune rétifiées à l'aide d'environ 2 à 8 $ en poids/poids de divinylbenzène et notamment à l'aide d'environ 4 à 5 f» en poids/poids de divinylbenzèné. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la dimension des particules de la polyvinylpyridine rétifiée 15 se situe entre 2 mm et 0,15 mm. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de l'alcanol tertiaire avec le phosgène à une température comprise entre environ -60° et 0°C. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 20 l'on effectue la réaction de l'alcanol tertiaire avec le phosgène en utilisant approximativement 160 à 240 ml d'un solvant inerte par -mole de l'alcanol utilisé. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de l'alcanol tertiaire avec le phosgène 25 à une température d'environ -60°C à 0°C dans un solvant inerte en présence d'une résine de polyvinylpyridine rétifiée à l'aide d'environ 2 à 8 i° en poids/poids, et notamment d'environ 4 à 5 en poids/poids de divinylbenzène. 7. Procédé selon la revendication 1* caractérisé en ce que 30 l'on effectue la réaction de l'alcanol tertiaire avec le phosgène à une température d'environ -60° à 0°C, en présence d'une résine de polyvinylpyridine rétifiée à l'aide d'environ 2 à 8 % en poids/poids de divinylbenzène et notamment à l'aide d'environ 4 à 5 $ en poids/ poids de divinylbenzène, tout .en utilisant environ 160 à 240 ml 35 d'un solvant inerte par mole de l'alcanol utilisé.