i 2106419 La présente invention a pour objet de nouveaux stéroïdes, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les 17a-5 pï'opadiényl-17/3-acétoacétoxy-stéroïdes répondant à la formule générale I 0C0CHoC0CH H ! ~2 3 1 L CK = C = CK 2 10 (I) 15 dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes 20 H R^O P A/\/ Z 2 25 30 35 H 0 H H S oder R> z8 Z9 71 32356 2 2106419 dans lesquelles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à ^ atomes de carbone ou un groupe acétoacétyle, 5 Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 6a ou la, R^, représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe méthyle. Pour préparer les composés de formule I selon le proeé-10 dé de l'invention, on soumet à une acétoacétylation des composés de formule II OH R, 15 .----CH = C = CrL (II) 20 25 30 35 dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée et Z' a la même signification que Z, R^ devant cependant représenter, dans les structures Z-^ZgjZ^ ou 2^,,un groupe protecteur susceptible d'être éliminé par hydrolyse acide lorsqu'on désire préparer les composés de formule I ayant un groupe hydroxy en position 3, et, le cas échéant, on élimine ensuite le groupe protecteur par hydrolyse acide. On peut par exemple faire réagir les composés de formule II avec le dicétène, selon les méthodes habituelles. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène ou un mélange des deux, et en présence d'une petite quantité d'une aminé organique tertiaire, telle que la pyridine. Il convient d'opérer à une température relativement basse, par exemple comprise entre -5 et 35° • La protection des groupes hydroxy situés en position 3 permet d'éviter une acétoacétylation à cette position. Les méthodes de protection et les groupes protecteui's appropriés sont 71 32356 3 2106419 connus. Comme groupes protecteurs appropriés, on peut citer le groupe tétrahydropyrannyle et le groupe tétrahydrofurannyle. Après 1'acétoacétylation, les groupes protecteurs peuvent être éliminés par hydrolyse acide selon les méthodes connues. Cepen-5 dant, lorsqu'on désire préparer un composé de formule I présentant en position 3 un groupe acétoacétoxy, on peut partir d'un composé de formule II substitué en position 3 soit par un groupe acétoacétoxy, soit par un groupe hydroxy non protégé. On peut ensuite isoler et purifier les composés de 10 formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits connus, selon des mé thode s c onnue s. Les exemples suivants illustrent la présente invention 15 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 17/3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-3-one A une solution de 1,0 g de 17a-propadiényl-oestra-4,9-20 diène-17/S-ol-3-one dans un mélange de 18,5 ml de benzène, de 9,25 ml de toluène et de 0,23 de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 0°, une solution de 1,8 ml de dicétène dans 9 ml de benzène. On laisse reposer le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures à 25°, on le lave avec une solution glacée 0,1N d'hydroxy-25 de de sodium puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile qu'on purifie par chroma-tographie sur plaque de gel de silice S en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 98:2; 30 [a]D = -245,0°(c = 1 dans le chloroforme). Exemple 2 17g-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one A une solution de 1,0 g de 17a-propadiényl-oestra-4-ène-17|3'-ol-3-one dans un mélange de 18,5 ml de benzène, de 9>25 ml 35 de toluène et de 0,23 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 0°, une solution de 1,8 ml de dicétène dans 9 ml de benzène. 71 32356 * 2106419 On laisse reposer le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures à 25°, on le lave avec une solution glacée 0,1N d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité, ce qui donne le composé du 5 titre. Exemple 3 3/3-acétoxy-17ff-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4- ène En procédant comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant à la place de la 17a-propadiényl-oestra-4-ène-17j3-ol-3-one 10 une quantité à peu près équivalente de 30-acétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol, on obtient le composé du titre qui fond à 110-112° après cristallisation dans le méthanol. Exemple 4 173-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-3-one 15 En procédant comme décrit à l'exemple 2, mais en utili sant à la place de la 17a-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol-3-one une quantité à peu près équivalente de 17a-propadiényl-oestra-5(lO)-ène-17/3-ol-3-one, on obtient le composé du titre. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jus-20 qu'à présent dans la littérature. Ils possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent être utilisés comme médicaments. Les composés de formule I dans laquelle Z représente la structure Z^ à Z^, possèdent une activité oestrogène. L'acti-25 vité oestrogène de ces composés a été mise en évidence chez la souris et le rat selon la méthode décrite par R.A. Edgren et coll. dans Amer.J.Physiol. 189, 355 (1957) et par R.A. Edgren et coll. dans Endocrinol ogy 265 (1959). Grâce à cette propriété les composés de formule I, 3° dans laquelle Z représente la structure Z. à Z , peuvent être utilises en thérapeutique pour le traitement des insuffisances en oestrogène, pour contrôler la fertilité et régler l'ovulation et le cycle menstruel. Les composés de formule I dans laquelle Z représente 35 la structure Z^ à possèdent une activité progestative. L'activité progestative de ces composés a été mise en évidence selon 71 32356 5 2106419 la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Endocrinology 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie 5 les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrait l'utérus. Dans cet essai, les composés font preuve d'une puissante activité progestative. Administrée par voie sous-10 cutanée à la dose quotidienne de 2,5 pg ou par voie orale à la dose quotidienne de 5 pSs la- 17)3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-3-one par exemple, exerce une activité progestative marquée; pour le 3)3-acétoxy-17j3-acétoacétoxy-17a-propadié-nyl-oestra-4-ène, on constate une nette activité progestative 15 après administration par voie sous-cutanée à la dose de 2,5 à 5 }ig Par jour et après administration par voie orale à la dose de 25 Par jour. Le 3i8-acétoxy-17/3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène et la 17/3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-20 3-one possèdent par ailleurs une activité oestrogène. L'activité oestrogène de ces composés a été mise en évidence, chez la rate ayant subi une ovariectomie, par la méthode décrite par R.A. Edgren et coll. dans Amer.J.Physiol. 189, 355 (1957). Pour le 30-acétoxy-170-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène, la DE._OJ 25 c'est-à-dire la dose quotidienne qui exerce une activité oestrogène chez 50$ des animaux traités, est de 9 pg après administration par voie sous-cutanée; pour la 170-acétoacétoxy-17a-propa-diényl-oestra-4,9-diène-3-one, la est de 106 jig après ad ministration par voie sous-cutanée et de 55 jug après administra-30 tion par voie intragastrique. Les composés de formule I, dans laquelle Z représente la structure Z^ à Z^, peuvent être utilisés en thérapeutique pour contrôler la fertilité et régler l'ovulation et le cycle menstruel. 'Ils peuvent également être utilisés en médecine vétérinai-35 re pour contrôler la fertilité et régler l'ovulation et le cycle menstruel par exemple des animaux domestiques comme le bétail. 71 32356 6 2106419 Les composés de formule I dans laquelle Z représente la structure Z^ à Zg, seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 0,01 et 10 mg que l'on pourra administrer en une seule dose ou en plusieurs doses unitaires contenant environ de 5 0,005 à 5 mg de substance active, ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule I dans laquelle Z représente la structure Z^, seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 0,01 et 2 mg que l'on pourra administrer en une seule dose 10 ou en plusieurs doses unitaires contenant de 0,005 à 1 mg de substance active, ou sous forme d'une préparation retard. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, 15 telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, 20 un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le 25 lactose, le talc etc.., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc, comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement 30 a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adra-35 gante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de poly- 71 32356 7 2106419 oxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le 5 phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être 10 mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant 15 la composition suivante: de 1 à ^ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. 20 Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 173-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra 4,9-diène-3-one 0,05 mg Gomme adragante 2 mg Lactose 89,45 mg 25 Amidon de maïs 5 mg Talc 3 mg Stéarate de magnésium 0,50 mg Pour un comprimé pesant 100 mg h. 71 32356 8 2106419 REVENDICATIONS 1.- Les 17a-propadiényl-17/3-acéto-acétoxy-stéroïdes répondant à la formule générale I 10 0C0CHoC0CH, a | 2 3 1 —ai = c CK (I) dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 15 atomes de carbone et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes 20 ZI H R,_0 ? ,Vv Z 2 R, ./V" 25 H- j H H Z5 .*8 30 A H I H / oaer R, z8 Z9 71 32356 9 2106419 dans lesquelles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de'2 à 4 atomes de carbone ou un groupe acétoacétyle, 5 Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 6a. ou la, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe méthyle. 2.- La 17/3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4,9- 10 diène-3-one. La 17£-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène- 3-one. 4.- Le 3/3-acétoxy-17j3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène. 15 5'- La 17j3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-5(10)- ène-3-one. 6.- Un procédé de préparation des 17a-propadiényl-17j3-acétoacétoxy-stéroïdes répondant à la formule générale I 20 25 QCOCH, COCH, t J (I) 350 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes 35 (structures voir page suivante) 71 32356 10 2106419 10 z4 15 0 H ! H H \X oaer R, z8 Z9 20 dans lesquelles R,_ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe acétoacétyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 6a ou 7a» Ry représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on soumet à une acétoacétylation des composés de formule II OH R, —CH = C = CH. 25 30 35 (II) 71 32356 ii 2106419 dans laquelle a la signification déjà donnée et Z1 a la même signification que Z, devant cependant représenter, dans les structures Z^, Z2, Z^ ou Z^., un groupe protecteur susceptible d'être éliminé par hydrolyse acide lorsqu'on désire préparer les 5 composés de formule I ayant un groupe hydroxy en position 3, et, le cas échéant, on élimine ensuite le groupe protecteur par hydrolyse acide. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule II avec le 10 dicétène. 8.- Un procédé selon les revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on effectue l'acétoacétylation dans ion solvant organique inerte et en présence d'une petite quantité d'une aminé organique tertiaire. 15 9-- L'application en thérapeutique, à titre de princi pes actifs de médicaments, des 17a-propadiényl-17/3~acétoacétoxy-stéroïdes spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 10.- Médicament exerçant, notamment, une action oestrogène et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de prin- 20 cipe actif, un 17a-propadiényl-17/3-acétoacétoxy-stéroïde répondant à la formule CCCCI' COCH, R j J 1 1- CH = 0 = CK_ 25 30 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes 35 (structures voir page suivante) 71 32356 12 2106419 10 R0 zi 6 15 dans lesquelles R,. représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant, de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe acétoacétyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 6a ou 7a. 11.- Médicament exerçant, notamment, une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 17a-propadiényl-17/3-acétoacétoxy-stéroïde répondant à la formule 20 CCOCif COCH, R ! 2 -,-CH = C = CK„ 25 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes j H H 30 35 Z7 oder 71 32356 13 2106419 10 15 20 25 30 dans lesquelles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe acétoacétyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 6a ou 7a, Rj représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe méthyle. 12.- Médicament exerçant, notamment, une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 17/3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one ou la 17/3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-3-one. 13.- Médicament exerçant, notamment, une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 17j3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-3-one. 14.- Médicament exerçant, notamment, une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le ;5j3-acétoxy-17j3-acétoacétoxy-17a-propadiényl-oestra-4-ène. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 16.- L'application en médecine vétérinaire, pour contrôler la fertilité et régler l'ovulation et le cycle menstruel des animaux domestiques, des 17a-propadiényl-17/3-acétoacétoxy-stéroïdes répondant à la formule ococîuccch, c s L CH = c 35 71 32356 2106419 dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Z, qui englobe les cycles A. et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes 10 20 H H I E V\^ ode: Z8 19 15 dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe acétoacétyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 6a ou 7a, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe méthyle.