La présente invention est relative à de nouveaux 11/3—chloro-stéroïdes avant une activité hormonale. et Dans le --or;:ar-' et ; r".:ce les - JuilleT7 23 Octobre 1967 , • ' -- les n:, 11 1- la Demanderesse décrit des llA>-chloro-19-nor-steroides 9&-insubsti-5 tués , à titre de composés nouveaux présentant des propriétés hormonales utiles, par exemple une activité progestative ou anabolique. La Demanderesse a maintenant trouve qu'un certain nombre de composés de ce type, qui n'ont pas été décrits précédemment, possèdent une activité hormonale et, en particulier, tant par voie orale tO que parentérale, une activité progestative et antioestrogénique, avec ou sans activité antiandrogénique. Ces nouveaux ll^-chloro-19-nor-stéroïdes 9o(-insubstitués présentent la structure suivante dans C*2/ I est un groupe acyle, par exemple un groupe acétyle ou acyloxyacétyle, est un groupe hydroxyle ou acyloxy ou un atome d' hydrogène, est un groupe méthoxy , ou 3 et R constituent ensemble une liaison carbone-carbone ou un groupe époxy ou méthylène ou forment,avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un groupement 1!-pyrazolino-(4',3'slô^, 17^) ou 2'-pyra-zolino-(4' ,5 1:16o(, 17 est l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou 3 et H. forment ensemble un groupe méthylène. Le groupe R peut être un groupe acyle aliphatique, de préférence de 2 à 8 atomes de carbone, et peut porter des substituants tels que des groupes acyloxy. Le groupement le plus préférable est le groupement acétyle comme dans la série du 20-oxo-prégnane. 30 Les nouveaux 13^-chloro-stéroi'des selon la présente invention peuvent porter divers autres substituants sur le noy&u, par exemple un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle en position 6 et/ou un groupe oxo, oxo protégé, hydroxyle ou hydroxyle protégé en position 3. Des doubles liaisons peuvent être présentes dans le cy— BAD ORIGINAL le cycle Dî dans lequel: R1 15 R2 R3 R2 20 R4 25 R4 69 01753 2000924 cle A qui peut être entièrement aromatique ou posséder des doubles liaisons en position 1,2 et/ou en position 4,5. Le cycle B peut également être insaturé, par exemple présenter une double liaison en position 5,6 ou 6,7. 5 Lorsque des groupes acyloxy sont présents, ils peuvent être des groupes aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques substitués ou insubstitués, contenant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone dans la portion aliphatique, ou des groupes aryl acyloxy, les groupes aryle étant de préférence monocycliques, par exemple des groupes 10 acétoxy, propionyloxy, hexahydrobenzoyloxy, jî-ph^nyl propionyloxy ou benzoyloxy. Comme autres groupes hydroxyle protégés on citera des éthersj par exemple des groupes alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, ou des groupes aralcoxy ou aryloxy, particulièrement des groupes arylmétho-15 xy tels que des groupes benzyloxy. Comme exemples de groupes oxo protégés on citera des groupes cétal, par exemple des groupes éthy-lènedioxy et éther énolique tels que des groupes éther méthyl éno-lique ou éther éthyl énolique. Comme exemples de stéroïdes particulièrement utiles, selon 1' 20 invention, on citera les stéroïdes ayant un groupe 3-oxo et une double liaison en 4,5 ou des doubles liaisons à la fois en 4,5 et en 6,7 ou un groupe 3-acyloxy ou 3-éther et des doubles liaisons en les positions 3,4 et 5,6. Les composés 16-méthyléniques s'avèrent, d'une façon générale, posséder une activité particulièrement nette à la 25 fois de type progestatif et de type anti-oestrogénique tandis que les composés 16,17-méthyléniques s'avèrent posséder une activité antioestrogénique particulièrement utile. Les composés l7 Parmi les stéroïdes qui ont montre avoir une activité progestative et/ou anti-oestrogénique particulièrement utile, on citeras la llj^-chloro-19-norprégna-4,16-diène-3 ,20-dione, la ll/3-chloro-l6o(.-méthoxy-19-norprégna-4-ène-3,20-dione, 35 la ll|5_chloro-1 '-pyrazolino-(4 ' ,3 ' : 16c*, l7= la ll/'-chloro-l6o(,17oi.-époxy-l6^-méthyl-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, la 17o(-acétoxy-ll/?-chloro-16-méthylène-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, ^ 01753 2000924 la 11/j-c.uloro-i^,-IV ^-méthylène~19-norprégn-4-ène-3 ,20-dione, la ll|£-chloro-l6-méthylène-17ot-propionyloxy-19-norprégn-4-ène-3,20-dione , la 3,17x.-diacétoxy-ll/£-chloro-l6-méthylène-19-norprégna-3, 5-diène-5 20-one, la 17tf-acétoxy-6,ll/^-dichloro-16-méthylène-19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione, et la 6, llp-dichloro-lô-*', 17o(-méthylène-19-norprégna-4, 6-diène-3 ,20-dione. 10 Parmi les composés présentant une activité progestative parti culièrement utile on citera: la 17o(-acétoxy-ll/^-chloro-l6-méthylène-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, la llfi-chl oro-l6-méthylène-17o(-propionyloxy-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, et 15 1a 17o(-acétoxy-6,ll^-dichloro-16-méthylène-19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione. Parmi les composés ayant une activité antioestrogénique particulièrement utile on citera: la 17 la 3,17^-diacétoxy-ll/4_chloro-l6-méthylène-19-norprégna-3,5-diène-20-one, la 17o(-acétoxy-6,ll^-dichloro-l6-méthylène-19-norprégna-4,6-diène-3,20—dione et 25 la 6, ll^-àichloro-l6 Les composés progestatifs énumérés ci-dessus peuvent être utilisés comme contraceptifs oraux, de préférence soit à des doses quotidiennes continues de 0,01 à 0,5 mg, avantageusement de 0,05 à 0,5 30 mg, soit donnés par intermittence a des doses plus élevées en association avec un oestrogène (0,05 mg d'éthynyl oestradiol plus de 0,1 à 5 mg, avantageusement de 0,5 à 2 mg, de progestagène). A part leur utilisation comme contraceptifs oraux, ces progestagènes peuvent ê— tre utilisés cliniquement dans les cas suivants: dysméhorrhées, sai-35 gnements utérins fonctionnels, tension pré-menstruelle, diagnostic de la grossesse, endométriose et risques d'avortement ou avortements habituels. Les nouveaux composé* peuvent être associés à un véhicule ou 69 01753 2009924 excipient pharmaceutique et/ou un ou plusieurs autres composés actifs comme, par exemple, des hormones. Les composés présentant une activité progestative peuvent avantageusement être associés avec une ou plusieurs hormones ayant une activité oestrogénique. 5 Les compositions selon l'invention sont destinées à l'adminis tration aux humains et aux animaux. En conséquence, le terme "pharmaceutique" tel qu'utilisé ici pour décrire des compositions et des véhicules signifie que ceux—ci sont utilisables tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire. 10 Les compositions sont de préférence sous fofme de doses unitai res et peuvent être présentées, pour l'administration quotidienne par voie orale, sous forme de comprimés, gélules, sachets, etc.. à prendre directement ou avec un breuvage. On peut également utiliser des suppositoires pour l'absorption par voie rectale. On peut prépa— 15 rer des compositions injectables, de préférence lorsqu'on veut obtenir une action plus prolongée, tandis qu'on peut préparer des pastilles à implanter ayant l'avantage de nécessiter une administration très peu fréquente. Comme exemples d'excipients pharmaceutiques classiques pour 20 préparations solides on citera les alcools de sucre, les sucres, 1* amidon, le stéarate de magnésium, la gélatine, les polyéthylène gly— cols ainsi que les agents colorants appropriés. On peut enrober les comprimés pour les protéger, leur conférer une couleur distinctive ou les rendre plus agréables à l'oeil, par des procédés classiques 25 par exemple par enrobage pelliculaire ou enrobage au sucre ou nacré. On peut préparer des suppositoires en utilisant des bases classiques telles que la glyco-gélatine, le beurre de cacao, ou des bases dis— persables dans l'eau ayant un point de fusion supérieur à la température du corps, par exemple des polyglycols. 30 Pour injection, les préparations destinées à l'administration intramusculaire ou sous—cutanée peuvent être préparées dans des bases stériles classiques, huileuses, aqueuses ou émulsionnées, en solution et/ou en suspension. Les véhicules sont, de préférence, des huiles végétales physiologiquement acceptables, par exemple l1 35 huile d'arachide, l'huile de noix de coco fractionnée; des esters, par exemple le myristate d1isopropyle; des solvants non aqueux, par exemple le propylène glycol; des véhicules aqueux tels que de l'eau stérile ou le sérum physiologique; en association avec des agents 69 01753 2000924 appropriés pour ces préparations, par exemple des agents de mise en suspension comme le stéarate d'aluminium pour les substances huileuses, la carboxyméthyl cellulose pour les préparations aqueuses; des agents émulsionnants physiologiquement acceptables, par exemple le 5 "Tween" 81, des agents tampon pour la régulation du pH, des antioxydants, des agents stabilisants et solubilisants. Les injections peuvent être présentées pour l'utilisation immédiate, ou sous forme de poudre sèche aux fins de reconstitution avant utilisation, à 1' aide d'un véhicule séparé. Naturellement, les injections unitaires 10 nécessaires à une action prolongée, ayant par exemple une durée d* un mois, contiennent une quantité plus élevée de substance active. Chaque dose unitaire destinée à l'administration quotidienne aux humains contient de préférence de 0,01 à 5,0 et,avantageusement, de 0,05 à 5,0 mg de substance active selon l'invention, par exemple 15 de 0,05 à 2,0 mg. D'une façon générale, les pastilles à implanter contiennent une dose bien plus élevée afin de permettre une activité prolongée pendant, de préférence, plusieurs mois. On peut préparer les implants aseptiquement à partir de substance stérile, par fusion ou sous 20 forte compression, de préférence sans addition d'autres substances. Pour l'utilisation en médecine vétérinaire, en particulier, les produits à insérer dans le vagin, tels que tampons et pessaires, peuvent être préparés de manière classique. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent* d'une façon 25 générale, être obtenus à partir des lip-chloro-19f?nor-stérpïdes 9d- • bre/et precirees insubstitués décrits dans lesdites demandes de/ Des procédés appropriés sont décrits ci-après. Les 11^-chloro-stéroïdes selon l'invention possédant, dans le cycle D, la structure partielle R1 —0H D 11 30 (dans laquelle R^ a la signification précitée), peuvent être préparés à partir de ll^-chloro-16^,17c*-époxydes ayant la structure partielle R^ D CII3 III 69 01753 2000924 par réaction avec un acide. La réaction se poursuit aisément et il est préférable de l'effectuer dans un milieu non hydroxylique faiblement ionisant tel qu'un éther cyclique ou acyclique anhydre, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane, 1'éther diéthylique ou 1' 5 éther diisopropylique. L'acide est de préférence un acide fort, par exemple un acide minéral tel que le bromure d'hydrogène, le chlorure d'hydrogène, l'acide sulfurique ou 1'acideperchlorique^ou un acide organique fort tel que l'acide formique. Un acide aliphatique inférieur tel que l'acide acétique ou propionique peut, de façon appro-10 priée être présent avec un acide minéral et HBr et l'acide acétique dans le dioxane est un milieu acide préféré. Les esters en 17 du composé ayant la structure partielle II peuvent être préparés, de façon appropriée, directement à partir des époxydes ayant la structure partielle III, par réaction avec un 15 anhydride d'acyle, dans des conditions acides. On peut effectuer la réaction sélectivement en présence du groupement 3-oxo-k sans esté-rification énolique. Pour obtenir les composés lW-acyloxy inféri*» eur on peut, par exemple, faire réagir l'époxyde ayant la structure partielle III avec l'anhydride trifluoracétique dans l'acide 20 approprié, par exemple un acide aliphatique inférieur tel que 1' acide acétique cristallisable ou l'acide propionique, l'anhydride mixte de l'acide et de l'acide trifluoracétique étant ainsi engendré et réagissant préférentiellement. Ou bien, on peut estérifier les composés 17-hydroxy-l6-méthy-25 léniques en utilisant, par exemple, un anhydride d'acyle en milieu acide, par exemple l'anhydride acétique et l'acide acétique en présence d'acide toluène p-sulfonique comme catalyseur ou bien le mélange décrit ci-dessus d'anhydride trifluoracétique et d'un acide tel que l'acide acétique ou propionique, afin de fournir l'ester en 30 17 correspondant. Les époxydes ayant la structure partielle III peuvent être préparés par réaction d'un ll/J-chloro-lô-méthyl-^1 -stéroïde ayant la structure partielle: D 3 IV (dans laquelle a la signification précitée) avec du peroxyde d' 3 5 hydrogène en milieu alcalin, ou avec un peracide tel que l'acide 69 01753 2000924 perben^oïqae? m oaloro-perbenzoïque ou monoperphtalique, le réactif préféré étant l'acide peroxy—trifluoracétique. Il convient d'effec— tuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou le chlorure de mc'thylène ou un hy-5 drocarbure tel que le benzène ou le toluène. Il est préférable qu' un tampon soit présent pour éviter l'apparition d'un pli indûment bas par exemple un phosphate de di(métal alcalin). Lorsqu'on soumet la 11|}—chloro—16-méthyl—19—norprégna—4,1 6-diène-3 s 20-dione à ce mode opératoire, il se forme également un peu de ll/^-chloro-lôoC, 17o(-époxy 10 -l6^-méthyl-4-oxa-A-homo-19-norpr@gn-4a-ène-3,20-dione à laquelle on peut faire subir une réaction d'ouverture de l'époxyde et d'estéri-fication, comme décrit ci-dessus, afin d'obtenir un composé 16-mé-th^lénique. Le ll^-chloro-16-méthyl-Zt'^-stéroïde utilisé comme substance de 15 départ peut être préparé par les procédés suivants. Dans le procédé préféré, on fait réagir le composé llol-hydroxy correspondant, qui, bien entendu, possède également la structure partielle IV, avec un réactif de formule générale: J R1 R3 R5 - Ç - C - R ^2 »4 *6 R R R 12 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, 20 sont des groupes alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des groupes aralcoyle ou aryle ou forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un radical hétérocyclique qui contient éventuellement d'autres hétéroatomes; 3 R est un atome de chlore ou de fluor, 4 25 R est un atome de chlore ou de fluor, et 5 > 4 5 R est l'hydrogène, ou bien R et R représentent ensemble une liaison carbone-carbone, R est un atome de chlore ou de fluor et 7 R est un atome de chlore ou de fluor ou un groupe trifluoro- 30 méthyle, la réaction étant effectuée en présence d'ions chlorure 3 4 lorsque ni R ni R n'est le chlore. La source d'ions chlorure, dans la variante de la réaction se-3 4 Ion laquelle ni R ni R n'est le chlore, est de préférence un sel soluble dans les solvants organiques, mais la portion cationiquedoit 35 être inerte vis-à-vis du réactif de formule I, par exemple le cation 69 01753 /uuu-^24 d'une base azotée tertiaire ou quaternaire comme la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la collidine, 1:hydroxyde de tétra— butyl ammonium, etc.» D'une façon générale, cependant, la source préférée d'ions chlorure est le chlorure de lithium. Le réactif de 5 formule V est de préférence la K-(2-chloro-l,1,2-trifluoroéthyl)- diéthylamine . br.e -ets récitées. Cette réaction est décrite dans les demandes ce/ Le ll/i-chloro stéroîide désiré, ayant la structure partielle IV, peut aussi être préparé en faisant réagir le 1 lo^-ary 1 suifonate ou lloC-al-coylsulf o-10 nate correspondant avec une source d'ions chlorure, par exemple un chlorure d'un métal alcalin comme le chlorure de lithium, ou un chlorhydrate d'une base organique tertiaire telle que la triéthyl— aminé ou un chlorure d'une base organique quaternaire comme le chlorure de tétrabutyl ammonium,, avantageusement dans un solvant inerte 15 tel que le tétrahydrofurane. Les llol^-sulf onates ci-dessus peuvent être préparés en faisant réagir le composé 11^-hydroxy correspondant avec un halogénure d'alcoyl ou arylsulfonyle. Un autre procédé de préparation du ll|^-chloro-stéroïde ayant la structure partielle IV consiste à faire réagir le ll Le llo( -hydroxy-stéroïde ayant la structure partielle IV utilisé comme matière de départ dans les réactions précédentes peut être 25 préparé par pyrolyse d'un lloU-hydroxy-1'-pyrazolino-(4 ' ,3 ' :16o(,l7o0-stéroïde ayant la structure partielle r1 m N - - -CIL, VI D (dans laquelle R^ a la signification précitée). Il est préférable d'effectuer la pyrolyse entre 120 et 220°C, de façon appropriée dans un milieu inerte non acide à point d'ébullition élevé, par exem— 30 pie une fraction paraffinique à point d'ébullition élevé comme le Nujol, l'éthylène glycol ou un solvant amidique substitué tel que le diméthyl formamide ou le diméthyl acétamide. Si on fait réagir le stéroî'de ayant la structure partielle VI en milieu acide, par exemple en ajoutant un acide organique ou miné— 69 01753 2000924 rai fort ou un acide de Lewis, on obtient des composés possédant un groupe 16,17—méthylène. L'utilisation d'acide formique donne souvent le composé llcv-formyloxy correspondant, mais on peut facilement 1' hydrolyser, par exemple en utilisant une base faible, un bicarbonate 5 par exemple, afin de régénérer le groupe llof-hydroxy désiré. Le Î1o(-hydroxy-pyrazolino-stéroïde ci-dessus, ayant la structure partielle VI, peut être préparé en faisant réagir un llo(-hydro- Lai ,1 xy-Zi^-stéroxde correspondant, ayant la structure partielle R VII (dans laquelle R^ a la signification précitée), avec du diazométhanq 10 dans un solvant inerte, par exemple un mélange d'éther et de chlorure de méthylène. L'attaque sur la double liaison en 16,17 est sélec- 4 tive en présence du groupement 3-oxo-A qui représente l'un des types préférés de substitution du cycle A. Le llc(,-hydroxy-^^-stéroxde ayant la structure partielle VII 15 peut être préparé par réaction d'un llo(,17 VIII avec un sel de semicarbazide tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, etc.. suivie du clivage de la semicarbazone formée avec le groupe carbonyle du groupement acyle R , par exemple à l'aide d'acide py-20 ruvique, afin d'obtenir la double liaison désirée en 16,17. Si un 4 groupement 3-oxo-A est présent, il se forme une 3-semicarbazone mais le groupe 3-oxo est régénéré lors du clivage du groupement semicarbazone dans la chaîne latérale en 17/?. Lorsqu'on utilise le mé-thanol comme solvant, cette réaction produit toutefois, en plus, les 25 composés l6o(-méthoxy-l'^-acyliques correspondants; on peut facilemait les séparer par des procédés classiques, par exemple par chromato-graphie préparative en couche mince. Le llo(,17o^-dihydroxy-stéroxde ayant la structure partielle VIII peut être préparé par les procédés décrits dans le brevet précité. 30 Les composés 11^-chloro selon l'invention dans lesquels R^ est 69 01753 2000924 est un groupe acyle, R^ e-fc ^3 forment une liaison carbone-carbone et R4 est l'hydrogène, c'est-à-dire les llyA-chloro-stéroïdes ayant la structure partielle: h' VII peuvent être préparés par réaction de 11^-chloro-stéroïdes ayant la 5 structure partielle VIII (dans laquelle R^ a la signification précitée) avec des sels de semicarbazide, comme décrit ci-dessus à propos des composés 11 RT IX 10 et c'est également là un produit actif selon l'invention. Les produits ayant la structure partielle VII peuvent facilement être séparés des produits ayant la structure partielle IX, par des techniques de séparation classiques, par exemple par chromâtographie préparati— ve en couche mince. Les composés l6dv-méthoxy ayant la structure par— 15 tielle IX se trouvent dans les fractions plus polaires. La substance ayant la structure partielle VIII utilisée comme composé de départ peut être préparée par les procédés décrits dans les demandes de brevet précitée^. Les llP-chloro—stéroïdes selon l'invention dans lesquels R^ est 2 3 20 un groupe acyle,-R et R forment, avec les atomes de carbone en 16 et en 17, un groupement 11 -pyrazolino-(4 *, 3 ' : 16^, 17e VI 69 017 si (dans laquelle t' a la signification précitée), peuvent être préparés à partir des 11^-chloro-stéroïdes correspondants ayant la structure partielle VII, par réaction avec le diazométhane, comme décrit ci—dessus à propos des composés llc^—hydroxy correspondants. Il s'a— 5 vère qu'il se forme simultanément un peu de substance ll/^-chloro-2'~ pyrazolino-(4 ', 5 1 :16^ . 173( ) ayant la structure partielle „i H _ N-K -c„ Il s'agit là également d'une substance active selon l'invention. Les pyrazolines isomères peuvent être séparées par des techniques de séparation classiques, par exemple par chromatographie préparative 10 en couche mince; la substance 1 '-pyrazolino-(4' ,3 ' :16o(,17c*J se trouve normalement dans les fractions les moins polaires. le ll/2-chloro-pyrazolino stéroïde ayant la structure partielle VI peut être transformé en le ll/'-chloro-l6-méthyl-A -stéroïde correspondant, par pyrolyse dans un milieu non acide tel que décrit ci-15 dessus à propos des composés lld-hydroxy correspondants. Si on effectue la pyrolyse en milieu acide, le produit résultant possède un groupement 16,17-méthylène, comme décrit ci-dessus à propos des composés lW-hydroxy. * /î " 4 La réaction d'un llJ--chloro-3-oxo-û. -stéroïde ayant la structu- 20 re partielle II avec un agent estérifiant énolique, avantageusement un acylate d'isopropényle tel que l'acétate d'isopropényle, donnera un composé 17o^-acyloxy contenant le groupement 3-acyloxy-^ ' . Ces diesters peuvent également être obtenus par estérification énolique d * e : 25 II. 4 d'esters en 17 de 3-oxo-i\ -stéroïdes ayant la structure partielle On peut ensuite soumettre les 3,17-diesters ci-dessus à une chloration en position ôfi , par le procédé décrit dans le brevet précité, par exemple en utilisant une source de chlore positif telle que du chlore moléculaire, de préférence en présence d'un acide car-30 boxylique tel que l'acide acétique, propionique ou pivalique et d' une base tertiaire telle que la triméthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, ou avec un N-chloro-amide ou —imide, par exemple le N—chlorosuccinimide ou le N-chloroacétamide, de préférence en présence d'une base inorganique ou organique, par exemple un acétate de BAD oSoiN^ métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium on une aminé tertiaire telle que la triéthylaminé, la triméthylamine ou la pyridine en présence d'un acide carboxylique tel que l'acide acétique, propionique ou pivalique. 5 Les produits de la réaction de chloration sont des 6^-chloro- 4 3-oxo—û, -stéroïdes. Si on veut obtenir des éthers ou esters diénoli— par réaction ques, on peut, par exemple,-es obtenir avec un orthoformiate de trialcoyle, par exemple 1'orthoformiate de triéthyle ou de triméthy— le, ou un anhydride d'acyle tel que l'anhydride acétique ou propio-10 nique, en présence d'un acide, par exemple l'acide perchlorique, toluène p-sulfonique ou suifosalicylique« Les éthers et esters 6,11^-dichloro-diénoliques peuvent être * 4 6 p transformés en les 3-oxo-^i ' -stéroïdes correspondants, par réaction avec un agent oxydant servant à transformer un éther ou ester diéno-15 lique en une cétone :^f,^-insaturée, par exemple le bioxyde de manganèse ou le chloranile, le premier étant préférable pour l'oxydation des esters diénoliques. Les 6,lip-dichloro-3-oxo-û ' -stéroïdes ayant la structure partielle II ainsi que leurs esters en 17 peuvent aussi être obtenus 20 par transformation d'un 6,11^-dichloro—3—oxo—^—stéroïde ayant la structure partielle VIII (qui peut être préparé par le procédé dé— cre/ets précitées; crit dans lesdites demandes de/ par l'intermédiaire des structures 4 6 VII, VI, IV et III, le groupement 3-oxo—' restant inchangé dans les réactions mises en jeu. 25 La 11 oï, 17o(-dihydroxy-19-norprégn-4-ène-3,20-dione utilisée com me substance de départ dans l'exemple 1 ci-dessous peut être préparée à partir de la 21-iodo-prednisolone relativement facilement accessible, par réduction, par exemple à l'aide d1un agent réducteur sulfitique, en llj^,17crt,-dihydroxyprégna-l,4-diène-3,20-dione qu'on 30 peut ensuite transformer, par traitement à l'aide d'un N-haloamide ou N-haloimide, par exemple le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuc— cinimide, en présence d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la quinoléine, etc.. suivi de traitement par l'anhydride sulfureux, afin d'obtenir la 17o(-hydroxyprégna-l,4,9-triène—3,20— 35 dione qui est ensuite aromatisée, par exemple par réaction avec du zinc activé dans de la pyridine humide, en 3,17c('-dihydroxy-19-nor-prégna-1,3,5(10),9-tétraène-20 -one qu'on fait réagir avec un agent d'alcoylationj, par exemple un halogénure d'alcoyle ou un sulfate de BAD ORIGINAL 69 01753 2000924 dialcoyle comme, par exemple, l'iodure d'éthyle ou le sulfate de di-méthyle, de manière à obtenir le dérivé 3-alcoxy correspondant (par exemple le composé 3-méthoxy) qu'on fait ensuite réagir avec un réactif protecteur des cétones, par exemple un glycol tel que l'éthy-5 lène glycol, pour protéger le groupe 20-céto, après quoi on fait réagir avec le diborane et on traite ensuite par le peroxyde d'hydrogène alcalin afin d'obtenir le composé llo(-hydroxy correspondant qu'on peut ensuite réduire et hydrolyser, par exemple par réaction avec un agent réducteur métal/ammoniac tel que du lithium dans 1' 10 ammoniac liquide, en présence d'une source de protons, par exemple un alcool, opérations suivies d'hydrolyse acide afin d'obtenir le produit désiré. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de 1' invention. Toutes les températures sont en °C; sauf autre indica-15 tion, les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution chlorofor-mique à une concentration d'environ 1°/» pds/vol et les spectres UV ont été déterminés dans 1'éthanol. Exemple 1 llol-Hydroxy-19-norT>régna-4, l6-diène-3.20-dione et lloMiydroxv-16 -20 méthoxv-19-norprégn-4-ène-3.20-dione On chauffe au reflux, pendant 2 heures, une solution de llo(,17o(-dihydroxy-19-norprégn-4—ène-3,20-dione (2g) et de chlorhydrate de semicarbazide (2 g) dans le méthanol (100 ml). On évapore le métha-nol sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On re-25 cueille le solide par filtration. On chauffe sur bain de vapeur, pendant une heure, une solution de ce solide, d'acide pyruvique (2 ml), d'eau (14 ml) et d'acide acétique (40 ml). Puis on concentre la solution par évaporation sous pression réduite et on la répartit entre de l'acétate d'éthyle et 30 une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé sous pression réduite. On sépare le résidu (1,7 g),par chromatographie préparative en couche mince, en deux fractions. Par cristallisation de la fraction la moins polaire (0,944 g) dans un 35 mélange acétone/éther de pétrole (éb. 60-80°) on obtient 0,57 g (30?ô) de llot-hydroxy-19-norprégna-4,l6-diène-3,20-dione, p.f. 149-151°, Z°L7-d + 21,9° (c. 0,8 CIIC1 ),A max (EtOIl) 238-9 nm (£ 26.200). Par cristallisation de la fraction la plus polaire (0,19 g) 69 01753 2000924 dans un mélange acétone-éther de pétrole (éb. 60-80°) on obtient 0,064 g (3c/o) de llo^-hydroxy-l6c(-méthoxy-19-norprégn-4-ène-3,20-dione p.f. 172-176°, - 8,45° (ç 0,6, CIICl3),Amax (EtOIl) 239 nm (£ 15.750). 5 Exemple 2 ll On ajoute une solution de diazomethane dans 1'éther préparée à partir de nitrosométhylurée (1,3 g), de solution d'hydroxyde de po-10 tassium à 40?b (4 ml) et d'éther (14 ml); à une solution de llo(-hydro-xy-19-norprégna-4,l6-diène-3,20-dione (0,63 g) dans le chlorure de méthylène (8 ml). Au bout de 18 heures, on sépare par filtration les cristaux qui se sont déposés (0,61 g) et on les recristallise dans l'acétone, ob-15 tenant ainsi 0,455 g (64$£) de llo(-hydroxy-1 '-pyrazolino-(4 ' ,3 ' îl6o(, 17^)-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, p.f. 189-191° (décomp.), L°Slp + 34,3° (c 0,7, CIICl3),Amax. (EtOIl) 239 nm (£19.200). Exemple 3 11^-11 vdroxy-1 6-méthyl-19-norprégna-4. l6-diène-3.20-dione 20 On chauffe au reflux, pendant une heure, une solution de llo^- hydroxy-1 '-pyrazolino-(4' ,3 ' : l6o(, 17oO-19-norprégn-4-ène-3 » 20-dione (0,36 g) dans le diméthylformamide (12 ml). Puis on concentre la solution par évaporation sous pression réduite, on la dilue à l'eau et on recueille le solide (0,285 g) par filtration. Par cristalli-25 sation dans l'acétone on obtient 0,218 g (66^o) de llo(-hydroxy-l6-méthyl-19-norprégna-4, l6-diène-3,20-dione, p.f. 196-199° , -38,8° (ç 1,0, ClICl3),Amax (EtOIl) 242 nm (£ 24.600). Exemple 4 llA-Chloro-l6-méthyl-19-norprégna-4.1 6-diène-3.20-dione 30 On traite 1 g (0,003 mole) de llo prégna—4,16-diène—3,20—dione et 1 g (0,024 mole) de chlorure de lithium anhydre dans 18 ml de tétrahydrofurane sec, sous agitation, à 0°, par 1 ml (0,006 mole) de N—(2—chloro—1,1,2—trifluoroéthyl)-diéthylamine. On maintient la réaction à 0° pendant 10 minutes, puis 35 on répartit entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On purifie le résidu provenant de 1'évaporation de la couche d'acétate d'éthyle (l,07 g) par chromatographie préparative en couclio mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther do pétrole (éb. 60-80°) , 69 01753 1 2000924 obtenant .txnsi g (16>-) de ll^-chloro-l6-méthyl-19~norprégna- 4,16-diène-3,20-dione, p.f. 139-141®, Amax. (EtOIl) 241 nm (£ 24.300) Exemple 5 ll/3-Ch.loro-19-norpréi:na-4,1 fa-diène-3 , 20-dione et ll/^-cliloro-l6o(-5 méthoxy-19-norpregn-4-ène-3,20-dione On chauffe au reflux, pendant 2 heures, une solution de 11/?-chloro—17c(-hyûroxy—19-norprégn-4—ène-3,20-dione (0,8 g) et de chlorhydrate de semicarbazide (0,8 g) dans le méthanol (40 ml). Puis on concentre la solution par évaporation sous pression réduite et on la 10 dilue à l'eau. On recueille le solide par filtration. On chauffe sur bain de vapeur, pendant une heure, une solution de ce solide, d'acide pyruvique (2,5 ml), d'eau (5 ml) et d'acide acétique (16 ml). Puis on concentre le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite et on le répartit entre de l'acétate d'éthyle et 15 une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé sous pression réduite. On sépare le résidu (0,67 g), par chromatographie prépara— tive en couche mince, en deux fractions. Par cristallisation de la fraction la moins polaire (0,38 g) dans un mélange acétate de méthy— 20 le/éther de pétrole (éb. 60-80°) on obtient 0,246 g (32c/o) de 11^3-chloro-l9-norprégna-4,16-diène-3,20-dione, p.f. 183-184°, +219° (ç 0,8 CIIC13), Amax. (EtOIl) 237-8 nm (£ 31 .500). Par cristallisation de la fraction la plus polaire (0,124 g) on obtient 0,047 g (6^o) de 11/^-chloro-l6o(-méthoxy-19-^norprégn-4-ène-25 3,20-dione, p.f. 172-173°, Z"° ll/ff-Chloro-1 '-pyrazolino-(4 ' .3 ' : l6al, 17oi)-19-norprégn-4-ène-3.20-dione et ll/^-chloro-2'-pyrazolino-(4 ' . 5 ' : 1 6o 30 On ajoute une solution de diazométhane dans 1'éther préparée à partir de nitrosométhylurée (l g), d'une solution d'hydroxyde de potassium à 40?o (3 ml) et d'éther (10 ml)^ à une solution de ll/^-chloro -19-norprégna-4,16-diène-3,20-dione (0,5 g) dans le chlorure de méthylène (5 ml). Au bout de 18 heures, on ajoute de l'eau et on agite 35 le mélange réactionnel pendant 30 minutes. On ajoute du chlorure de méthylène puis on sépare la couche organique, on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé sous pression réduite. On sépare le résidu, par chromatographie préparative en couche mince, en deux fractions. On cris- BAD ORIGINE 69 01753 tallise la fraction la moins polaire (0,38 g) dans un mélange acétate de méthyle-éther de pétrole (éb. 60-80°), obtenant ainsi 0,24 g (42?o) de ll^-chloro-1 ,-pyrazolino-(4 max. (EtOIl) 237 5 nm (f 19.100), Par cristallisation de la fraction la plus polaire (0,182 g) dans un mélange acétate de méthyle/éther de pétrole (éb. 60-80°) on obtient 0,12 g (21^) de ll^-chloro-2 1 -pyrazolino-(4 ', 5 ' :l6o(, 17q()-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, p.f. 197° (décomp.), +289° (ç_ 0,6, 10 CHCLj) , X max. (EtOIl) 238 nm (£ 20.700). Exemple 7 llA-Chl oro-l6-méthyl-19—norprégna—4,16-diène—3.20—dione On ajoute 0,375 g de ll^-chloro-1 1-pyrazolino-(4 ' ,3 1 :16û(,17c +157° (ç 0,5, CIIC13), A max. (EtOH) 240 nm (£ 26.100). Exemple 8 llA-Chloro—I6at. 17s(-époxy—lô/^-méthyl—19—norprégn—4—ène-3,20—dione et 25 llA-chloro-16o(, 17o(-époxv-16^-méthyl-4-oxa-A-Iiomo—19-norprégn-4a—ène— 3.20-dione On ajoute une solution d'acide peroxytrifluoracétique, préparée à partir d'anhydride trifluoracétique (0,45 ml), de peroxyde d'hydrogène à 90c/o (0,075 ml) et de chlorure de méthylène (l,5 ml), en 30 quatre portions, en une heure, tout en refroidissant à l'aide de glace et en agitant, à un mélange de 11^-chloro—16—méthyl—19—norprégna— 4,l6-diène-3,20-dione (0,5 g), de phosphate disodique pulvérulent (3,5 g) et de chlorure de méthylène (10 ml). Puis on retire le bain réfrigérant et, au bout d'un temps total de 2 heures y, on répartit 3 5 le mélange réactionnel entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On lave la couche organique à l'eaUj on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé sous pression réduite. On sépare le résidu (0,55 g) en deux fractions par chromatographie BAD ORIGINAL 69 01753 2000924 préparative en couche mince. Par cristallisation de la fraction la plus polaire (0,218 g) dans un mélange acétate de méthyle/éther de pétrole (éb. 60-80°) on obtient 0,16 g (30c,ô) de 11 ^-chloro-lôtf, 17 Par cristallisation de la fraction la moins polaire (0,1 g) dans le méthanol on obtient 0,05 g (9c/°) de liy-2-chloro-16g{,l73{-épox3i— l6/5-méthyl-4-oxo-A-homo-19-norprégn-4a-ène-3 » 20-dione, p.f. 174-176° + 43»2° (£ CHC13). 10 Exemple 9 llA-Chloro-17 On ajoute une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique (0,1 ml de solution à 50Jo) à 7 ml de dioxane. Puis on ajoute ce mélange (0,3 ml) à une solution de ll/^-chloro-l6of,I7o 25 Exemple 10 17°C-Acétoxy-ll/^-chloro-16-méthylène-19-norprégn-4-ène-3.20-dione On ajoute 0,6 ml d'anhydride trifluoracétique à une suspension de ll/3-chloro-17o(-hydroxy—l6-méthylène-19-norprégn-4-ène-3,20-dione (0»3 g) dans l'acide acétique (3 ml), à 60°, sous azote. On chauffe 30 le mélange à 80° pendant une heure et demie, puis on le répartit entre de l'éther et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé à sec sous pression réduite. On purifie le résidu (0,353g) par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation 35 dans l'éther, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,176 g 53%), p.f. 160-162°, Z°L7d -39,8° (c, 0,5)A max 237 nm (£ 19.200). Exemple 11 17o 69 01753 2000924 On laisse reposer à température ambiante, pendant 17 heures, une solution de ll/?-chloro-17of-hydroxy-l6-méthylène-19-norprégn-4-ène-3,20—dione (0,363 g) et d'acide p-toluène sulfonique (0,363 g) dans l'acide acétique cristallisable (16 ml) et l'anhydride acéti-5 que (8 ml). Puis on verse le mélange réactionnel sur de l'eau et on agite jusqu'à ce que l'excès d'anhydride acétique ait été hydrolyse. On isole le produit par extraction à l'aide de chlorure de méthylène et on le purifie par chromatographie préparative en couche mince, obtenant ainsi la 17o(-acétoxy-ll^-chloro-l6-méthylène-19-norprégn-10 4-ène-3,20-dione, ^ max (EtOIl) 236 nm (£114.300) présentant, à la chromatographie en couche mince, un Rj, ayant une valeur identique à celle du produit de l'exemple 10. Exemple 12 Ilck-Forniyloxy-l6t*. 17ot-méthvlène-19-norprégn-4-ène-3.20-dione 15 On ajouté 0,18 g (0,5 mmole) de ll (41,3 1 :l6ols, 17a0-19-norprégn-4-ène-3 ,20-dione à 1,8 ml d'acide fornique à 95°. On continue ensuite à chauffer pendant 10 minutes* Puis on répartit le mélange réactionnel entre du chloroforme et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. 20 On lave la couche organique à l'eau et on l'évaporé sous pres sion réduite. On purifie le résidu (0,22 g) par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acé-tone/éther de pétrole (éb. 60-80*5, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (42 mg, 23#), p.f. 180-184°, Z"%7D + 67° (c 0,5), 25 Amax 237 nm (£ 18.200). Exemple 13 lln 69 01755 2000924 Exemple 14 ll/^-Chloro-16n{, 17ç{-méthylène-19-norprégn-4-ène-3 120-dione On ajoute 1,18 g (0,003 mole) de ll^-chloro-1'-pyrazolino-(4 ', 3 ' : 16^', I7^)-19-norprégn-4-ène-3 5 20-dione à 12 ml d'acide formi-5 que, à 95°. Il se produit immédiatement un dégagement d'azote. On chauffe cette solution pendant encore 10 minutes, puis on l'extrait par le chloroforme, on la lave à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau, et on sèche (MgSO^). Après évaporation, on purifie le résidu (1,9 g) par chromatographie préparative 10 en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone/éther de pétrole (éb. 60-80°), obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,26 g, 24 jS), p.f. 156-159°, Z^Tp +222°, A max. 238 nm (£18.300). Exemple 15 ll/?-Chloro-l6p 19-norprégn-4-ène-3,20-dione et 90 mg (2 mmoles) de chlorure de lithium anhydre, sous agitation, dans du tétrahydrofurane sec (1,8 ml) à 0°, par 0,09 ml (0,55 mmole) de N-(2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)-diéthylamine. Oçi maintient le mélange réactionnel à 0° pendant 4 20 heures, puis on le verse sur 20 ml d'eau glacée. On extrait le mélange par le chlorure de méthylène, on le lave à l'eau et on le sèche (MgSO^). Après évaporation, on purifie le résidu (0,2 g) par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone/éther de pétrole (éb. 60-80°), obtenant ainsi le 25 composé nommé dans le titre (l7 mg, 18c/o), p.f. 156-158°. Exemple 1 6 llA-Chloro-l6-méthylène-17o On ajoute 0,5 ml d'anhydride trifluoracétique à une suspension de ll^-chloro-17c Exemple 17 ,0 01753 '' 2000924 H/^-Chloro~17y,'-hydroxy-l6-méthylène-4-oxa°-A-Itr.roo-°19-norpréga-4a-ène-3,20-dione /j ■> On traite une solution de ll/^-chloro-lô^s 17o(-époxy-l6-p-méthyl-4—oxa-A—homo—19—norprégn-4a—ène—3j20—dione (0,15 g) dans le dioxane 5 sec (4,5 ml) par une solution de bromure d'hydrogène (0,45 ml) préparée à partir d'acide bromhydrique dans l'acide acétique (0,1 ml de solution à 50c,o) dans 7 ral de dioxane. Au bout d'une demi-heure à température ambiante, on répartit le mélange réactionnel entre du chlorure de méthylène et une solution 10 aqueuse de carbonate acide de sodiuiso On lave la couche organique à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore sous pression réduite» On purifie le rt'sidu par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans l'éther, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,06 g, 40^), p.f. 181-187°, Z^7D ~44»7° (c, 0,7). 15 Exemple 18 17^-Acétoxy-ll A-chloro-l6-méthylène-4-oxa-A-homo-19-norprégn-4a-ène-3.20-dione On traite 0,3 g de ll/£-chloro-17ci(-hydroxy-l6-méthylène-4-oxa-A-homo-19-norprégn-4a-ène-3,20-dione dans l'acide acétique, à 80°, 20 sous azote, par 0,6 ml d'anhydride trifluoracétique. On chauffe le mélange réactionnel à 80° pendant 2 heures Puis on le refroidit et on le répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche (MgSO^) et l'évaporé sous pression réduite. On purifie le résidu (0,33 g) par chromatographie prépara-25 tive en couche mince et cristallisation dans un mélange acétate de méthyle/éther de pétrole (éb. 60-80°), obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,09 g, 27/"), p.f. 204—205°, —92,5° (c, 0,6). Exemple 19 30 3,17o On traite 0,363 g (0,001 mole) de 11/^-chloro—17o(— hydroxy—16 — méthylène-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, dans 20 ml de benzène sec au reflux, sous un courant d'azote sec, par 3 ml (0,027 mole) d'acétate d'isopropényle et 0,02 g d'acide p-tolûène sulfonique. On chauf-35 fe la solution au reflux, en distillant lentement, pendant 7 heures, en ajoutant un mélange benzène/acétate d1isopropényle (îo/l) afin de maintenir le volume à valeur constante. On ajoute encore 20 mg d® acide p-toluène sulfonique au bout de 3 heures. Une fois la réaction 69 01753 21 2000924 terminée, on ajoute 0,3 ml de pyridine et on répartit le mélange réactionnel entre du benzène et de l'eau. On sèche la couche organique (MgSO^) et, après évaporation, on purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans l'acétate 5 de méthyle, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (191 mg, 43$), p.f. 220-224°, -164° (ç 0,5),Amax. 234 nm (£19.100). Exemple 20 17c*-Acétoxy-6/3. Il7%-dichloro-l6-méthylène-19-norpr égn—4-ène-3.20-dione 10 On traite 1,1 g (2,4 mmoles) de 3,17o(-diacétoxy-13^-chloro-l6- méthylène-19—norprégna—3,5-diène—20-one dans 22 ml de chloroforme exempt d'éthanol, 4,5 ml de triéthylamine sèche et 6,6 ml d'acide acétique cristallisable sec, à 0°, par du chlore dans du tétrachlorure de carbone sec (22,5 ml de solution 0,219 molaire). On agite 15 la.solution à 0° pendant 1 heure, puis on la verse sur de l'éther, on lave à l'eau (trois fois), on sèche (MgSO^), on filtre et on évapore. On reprend le résidu (1,5 g) par 25 ml d'acide acétique cristallisable et on le chauffe sous azote, sur un bain de vapeur, pendant 30 minutes. On élimine l'acide acétique sous pression rédui-20 te, obtenant ainsi 1 g de 17c(-acétoxy—6^,ll/?-dichloro—16-méthylène— 19-nôrprégn-4-ène-3,20-dione brute• Exemple-21 17c(-Acétoxv-6.llA-dichloro-3-éthoxy-l6-méthylène-19-norprégna-3.5-di ène—20-one 25 On traite 338 mg (0,77 mmole) de 17 l6-méthylène-19-norprégn-4-ène-3,20-dione brute et 2,5 ml d'ortho-formiate de triéthyle dans 6,3 ml de dioxane sec par 32 mg d'acide sulfosalicylique, sous azote, a température ambiante. Au bout de 2 heures on ajoute encore 10 mg d'acide sulfosalicylique. Une heure 30 plus tard, on ajoute 6 gouttes de pyridine et on répartit le mélange réactionnel entre de l'éther et de l'eau. On lave la couche éthérée à l'eau (deux fois), on sèche (Na^SO^) et on évapore. On purifie le résidu (380 mg) par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétate de méthyle/éther de pétrole 35 (éb. 60-80°) contenant une goutte de pyridine, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (70 mg, 19 f°), p.f. 158-159° (décomposition), Z^iTj) ~ 1640 (£ °i 5), A max. 251 nm (£.19.400). f,o 01753 2000924 Exemple 22 l7o£-Acétoxy-6,ll/^-dichloro-l6-méthylène-19-norprégna-4.6-diène-3.20-dione On agite ensemble, à température ambiante, 0,555 g (1,19 mmole) 5 de 17 15 Exemple 23 6.llA-Dichloro-19-norprégna-4.6.16-triène-3.20-dione et 6. ll/^-dichloro—l6p On chauffe au reflux, pendant 2 heures, une solution de 6,11 dichloro-17o(-hydroxy-19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione (0,38 g, 1 . • . _ brevets précitées 20 mmole, preparee par le procédé de l'exemple 28 âesdites demandes de/ suivie d'hydrolyse du groupe l7cK.-acétoxy par le bicarbonate de potassium dans le méthanol) et de chlorhydrate de semicarbazide (0,38 g) dans le méthanol (20 ml). Puis on concentre la solution sous pression réduite et on la dilue à l'eau. On recueille le solide par 25 filtration. On chauffe sur un bain de vapeur, pendant une heure, une solutionde ce solide, d'acide pyruvique (0,4 ml), d'eau (2 ml) et d'acide acétique (7 ml). Puis on concentre le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite et on le répartit entre de 1' acétate d'éthyle et une solution de carbonate acide de sodium. On 30 lave la couche organique à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore sous pression réduite. On sépare le résidu (0,35 g) en deux fractions, par chromatographie préparative en couche mince. Par cristallisation de la fractionla moins polaire (0,15 g)dans un mélange acétate de méthyle/éther de pétrole (éb. 60-80°) on obtient 0,12 g 35 (33%) de 6,liy^-dichloro-19-norprégna-4,6,1 6-triène-3,20-dione, p.f. 158-160°, /^7d + 270° (c, 0,5), Amax 238, 280 nm (£ 13.700, 23.500). A partir d'une autre préparation faite sur une échelle de 7g , la cristallisation de la fraction la plus polaire (0,49 g) dans 1' /,0 o 17 S 3 2000924 acétate de nêinyîe oonne 0?365 g (5/») de 6S 11^-dichl oro-16c(-=-méthoxy~ 19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione, p.f. 160-162° (décomp), ^ + 150°,^ max 280 nm (£ 22.801. ), (Trouvé: C5 63?2; II5 6,6; Cl , 1757» Calculé pour ^26^2^3 : *>3,5; II, 6,6; Cl,. 17 5 Exemple 24 6, llA-dichloro-1 '-pyrazoli.no-(4 1,3 ' g 16&, IT* )—19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione On ajoute une solution de diazométhane dans l'éther préparée à partir de nitrosométhylurée (0,5 g) à une solution de 6,11/2-dichloro 10 -19-norprégna-4,6,1 6-triène-3,20-dione (0,25 g) dans le chlorure de méthylène (2,5 ml). Au bout de 18 heures, on sépare par filtration les cristaux qui se sont déposés, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,227 g, 82%), p.f. 169-170° (décomp), + 241° (c, 0,8) A max 278 nm (£ 11 .300). 15 Exemple 25 6. ll/3-Dichloro-l6ot. l7o On ajoute 0,407 g de 6,lly^-dichloro-1 ' -pyrazolino-(4 ',3 ' : 16 Exemple 26 6, llA-Dichloro-2 '-pyrazolino-(4 ' . 5 ' î I6 On fait bouillir pendant 5 minutes 0,25 g de 6,ll^-dichloro-11-pyrazolino-(41,3':I6tf,17*)-19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione dans du méthanol (40 ml) contenant de l'acide chlorliydrique concentré (0,025 ml), puis on laisse reposer à température ambiante pendant une heure 35 On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (MgSC^) et on évapore sous pression réduite. On purifie le sÂbf"5$(SSI8?B-^ 69 01753 A résidu (0,215 g) par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,077 gf 31$), p.f» 192° (décomp), + 286° (ç_ , 0,5), Amax 280 nm (£ 23.800). 5 Les exemples suivants sont doi.nés à titre d'illustration de compositions pharmaceutiques selon l'invention. A. Comprimés pour voie orale (administration quotidienne continue) ( a) 17o(-acétoxy-6, ll^dichloro-16-méthylène—19— norprégna-4,6-diène--3,20-dione (microfine) ' 0,10 mg 10 Amidon (0,251 mm) 10,0 mg Lactose (0,251 mm) 64,15 mg Stéarate de magnésium (0,152 mm) 0,75 mg On broie (a) au broyeur à boulets avec deux fois son poids de lactose, jusqu'à obtention d'une poudre très fine ayant une granulométrie 15 entièrement inférieure à 5 microns. On dilue avec 5 portions successives de lactose, en broyant entre chaque addition. On triture avec l'amidon et on incorpore le reste du lactose afin d'obtenir une poudre homogène. On transforme en granulés à l'aide d'éthanol à 50$ dans l'eau et on fait passer sur un tamis à mailles de 1,405 mm d' 20 ouverture. On sèche les granulés à poids constant et on les fait passer sur un tamis à mailles de 0,84 mm d'ouverture, puis on incorpore le stéarate de magnésium avant de.comprimer, à raison de 75 mg par comprimé, sur des poinçons de 5,556 mm , de préférence des poinçons gravés afin de permettre d'identifier les comprimés. On ajuste la 25 pression de manière que les comprimés se désintègrent en 10 minutes. On peut enrober les comprimés à l'aide d'un enrobage pelliculaire afin de leur communiquer une couleur distinctive et on ne doit les distribuer au grand public que dans des emballages particulièrement conçus afin de rigoureusement régler l'utilisation des com-30 primés. B. Comprimés pour voie orale (pour administration intermittente) (b) 17o('-aeétoxy-ll/3-chloro-l6-méthylène-19-nor-prégn-4-ène-3,20-dione (microfine) 0,5 mg (c) Ethynyl oestradiol (microfin) 0,05 mg 35 Amidon (0,251 mm) 10,5 mg Lactose (0,251 mm ) 67,15 mg Stéarate de magnésium (0,152 mm) 0,8 mg On broie (b) et (c) séparément au broyeur à boulets avec de très pe— -, . 8AD fifi 01753 2000924 tites quantités de lactose, puis on mélange et son poursuit comme à 1! exemple A,en traitant le mélange de (b) et (c) comme (a) à l'exemple A. Il est bien entendu qu'on comprime les comprimés sur des poinçons différents, à raison de 80 mg par comprimé, et qu'on peut ensuite 5 éventuellement les enrober. C. In.iection à action prolongée (intramusculaire profonde) (d) 17o(-acétoxy-6,11^-dichloro—16-méthylène- 19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione (stérile) 10,0 mg Stéarate d'aluminium à 1,5$ pds/pds, gélifié 10 dans de l'huile d'arachide traitée par le froid ("vinterised"), pour faire 0,5 ml On prépare la base en chauffant ensemble le stéarate d'aluminium dispersé dans l'huile d'arachide, jusqu'à ce que la solution soit réalisée et qu'un épaississement se produise à environ 90°C. On ferme 15 le récipient et, en continuant à agiter, on stérilise la base en chauffant à 150°C pendant une heure. On refroidit rapidement à 55°C On triture (d) aseptiquement avec la base , on fait passer dans un broyeur d'affinage et on mélange jusqu'à obtention d'une dispersion homogène. On conditionne en cartouches unitaires» 20 D. Injection aqueuse (à action prolongée) (e) 3,17o^-diacétoxy-ll^-chloro-l6-méthylène—19- norprégna-3,5-diène-20-one 10,0 mg (f) Carboxyméthyl cellulose sodique 10 mg (g) Nonex 52 (oléate de polyéthylène glycol fouï- 25 ni par Union Carbide , Grafton St. Londres, ¥.1) 0,01$ pds/vol (dans l'injection finale) (h) Amidon formolé 20 mg 30 Véhicule (en récipient séparé): solution stérile de sorbitol à 10$ pds/pds 1 ml Gn.stérilise (f) et (h) séparément à la chaleur sèche. On dissout (g) dans un peu de chloroforme, on stérilise par filtration et on disperse sur les poudres (f) et (h) mélangées et stérilisées. On 35 élimine le chloroforme et on mélange les poudres dans un broyeur à boulets de manière à obtenir un mélange homogène. On prépare des cristaux stériles de (e) dans 2 gammes de dimensions particulaires, d'environ 15 à 25 microns et de 30 à 40 mi 69 01753 2000924 crons, en portions à peu près égales. On mélange ces cristaux avec 3a base et on répartit aseptiquement 55 mg du mélange sec résultant dans des fioles stériles qu'on ferme hermétiquement. reconstitue l'injection immédiatement avant utilisation, en ajoutant 1 ml du 5 véhicule au sorbitol au mélange sec et en secouant de manière à obtenir une suspension. E. Comprimé pour implant ( j ) 17o(-acétoxy-ll^-chloro-16-méthylène-19-nor-prégn-4-ène-3,20-dione (microfine) • 30 mg 10 On peut préparer les comprimés pour implants par des procédés classiques, par exemple en comprimant fortement la substance stérile pure, ou par fusion, en faisant fondre et en moulant en forme dans un moule. Les implants sont emballés dans des récipients stériles étanches à l'humidité. 15 La quantité d'ingrédient actif, dans un implant, est fonction de la durée requise, de la forme, de la superficie ainsi que de l'absorption moyenne que doivent présenter la composition. F. Pessaire intravaginal pour utilisation vétérinaire (brebis) (k) 17<>f-acétoxy-6,ll/?-dichloro-l6-méthylène-19-nor-20 prégna-4,6-diène-3,20-dione 20,0 mg On dissout (k) dans une quantité suffisante d'éthanol et on stérilise par filtration. On peut préparer les pessaires ou tampons de manière classique, en faisant absorber la quantité requise de solution éthanolique par des rouleaux de gaze stérile ou des éponges 25 poreuses fines en matière plastique, en évaporant l'éthanol sous vide et en protégeant la préparation à insérer dans le vagin par un emballage stérile, approprié pour l'administration. Il est bien entendu que la dose requise pour les préparations vétérinaires est fonction de l'animal traité. 69 01753 2000924 REVENDICATIONS 1 . Un ll|^-chloro-19-nor-stéroïde 9 5 oxyacétyle, R est un groupe hydroxyle ou acyloxy ou un atome d'hy- 3 2 3 drogène, R est un groupe méthoxy, ou bien R et R constituent ensemble une liaison carbone-carbone ou un groupe époxy ou méthylène ou forment, avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, un groupement 1'-pyrazolino-(4 ' ,3 1 :16o(,17o() ou 2 '-pyrazolino- 10 (.4 ', 5 ' :16q(, 17oO > ^ es^ l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien 4 3 R et R peuvent former ensemble un groupe nuthylène. 2. Un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel R est un groupe acyle aliphatique de 2 à 8 atomes de carbone. 3. Un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel est 15 un groupe acétyle. 4. Un stéroïde suivant la revendication 1, portant un atome de chlore ou de fluor en position 6, un groupe oxo, oxo protégé, hydroxyle ou hydroxyle protégé en position 3 et/ou des doubles liaisons en une ou plusieurs des positions 1,2 3,4 4,5 5,10 5,6 et/ 20 ou 6,7. 5. Un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel le stéroïde porte un ou plusieurs groupes acyloxy aliphatiques, cycloali-phatiques, araliphatiques ou aryle. 6. Un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel le sté- 25 roïde porte un ou plusieurs groupes acétoxy, propionyloxy, hexa— hydrobenzoyloxy, ^-phénylpropionyloxy ou benzoyloxy. 7. Un stéroïde suivant la revendication 1, portant un ou plusieurs groupes alcoxy de 1 à 5 atomes^de carbone, groupes aral-coxy ou aryloxy, groupes cétal ou/étlier énolique. 30 8. Un stéroïde suivant la revendication 1, ayant un groupe 3-cxd et une double liaison en 4,5 ou des doubles liaisons en positions 4,5 et 6,7 ou un groupe 3-acyloxy ou 3-éther et des doubles liaisons en les positions 3,4 et 5,6. 9. Un stéroïde suivant la revendication 1, qui est la 1023 69 01753 " 2UUUV lip-chloro-16^, I"f"3(-époxy-l6^-mëthyl-19'-norprégna-4-èiie-3,20-dione, la ll^-chloro-19-norprégna-4,l6-diène-3,20-dione , la ll^-chloro-l6t*-métlioxy-19-norprégn-4-ène~3,20-dione , la llf'-chloro-1 1 -pyrazolino (4 1 ,J> ' : l6o(, 17s^ )-19-norprégn-4-ène-3 ,20-dione, la 5 17=l-acétoxy-ll(^-chlûro-l6-méth.ylène-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, la ll|?-chloro-l6oc, 17o^-méthylène-19-norprégn-4-ène-3 ,20-dione, la llj^-chloro-l6-métliylène-17c*-propionyloxy-19-norprégn-4-ène-3,20-dione, la 3,17^-diacétoxy-ll^-chloro-l6-méthylène-l9-norprégna-3,5-diène— 20-one, la 17 10. Des compositions pharmaceutiques, y compris des compositions vétérinaires , utilisables notamment en contraception ou pour lutter contre les carences en progestagènes ou en anti—oestrogènes, 15 sous forme de doses unitaires contenant au moins un composé suivant la revendication 1 à titre d'ingrédient actif associé à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques ou autres substances physiologiquement actives, chaque dose unitaire contenant de 0,01 à 5,0 mg de stéroïde selon la revendication 1. 20 11. Des compositions suivant la revendication 10, dans les quelles chaque dose unitaire contient de 0,05 à 5,0 mg de stéroïde suivant la revendication 1. 12. Un procédé de préparation de 11^-chloro—stéroïdes possédant dans le cycle D la structure partielle ,1 " ~CH, D II 1 25 (dans laquelle R a la signification doçmée à la revendication l) earacter-ise ainsi que de leurs esters, / en ce Qu'on fait réagir un 11/^-chloro— 16 .1 R c-0 _ch3 III avec un acide, en présence ou en l'absence d'un anhydride d'acyle, 30réaction suivie, lorsqu'on obtient un l'M-hydroxy-stéroïde et qu'on 69 01753 2000924 veut obtenir un 17o(-acyloxy-stéroïde, d'une estérification. 13. Un procédé suivant la revendication 12, dans lequel le 17o(- 4 hydroxy-stéroïde obtenu initialement contient le groupement 3-oxo-4 et on le fait réagir avec un agent estérifiant énolique, obtenant 5 ainsi un 3,17ct-diacyloxy-ZlP ' ^-stéroïde. 14. Un procédé suivant la revendication 12, dans lequel on fait 3 5 réagir ledit 3, 17o(-diacyloxy-A ' -stéroïde avec un agent de chlora- 4 tion, obtenant ainsi le 17o(-acyloxy-6y3,l]/^-dichloro-3-oxo-A—stéroïde correspondant. tO 15. Un procédé suivant la revendication 14, dans lequel on sou met le 6/4, ll^-dichloro-3-oxo-^—stéroïde à une estérification ou éthérification énolique, obtenant ainsi le 3-éther ou ester correspondant de 6/4, ll^-dichloro- 16. Un procédé suivant la revendication 15, dans lequel on fait 15 réagir ledit éther ou ester diénolique avec un réactif oxydant servant à transformer un éther ou ester diénolique en une cétone Jf* ^"insa"tur^e • 17. Un procédé suivant la rëvendication 12, dans lequel, pour préparer des ll/£-chloro-l6o(,17o(.-époxy-stéroïdes ayant la structure 20 partielle III indiquée à la revendication 12, on fait réagir un ll/î-chloro-16-méthyl—/l*^-stéroïde ayant la structure partielle R1 IV (dans laquelle R^ a la signification donnée à la revendication l), avec du peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin ou avec un peracide. 18. Un procédé suivant la revendication 17, dans lequel la 4 25 substance de départ contient le groupement 3-oxo-jÛ. et on sépare tou-t» ll^-chloro-l6o(, 17 o(-époxy-l6/2_méthyl-4 —oxa—A—homo—4a—ène-3,20-dione de l'époxyde ayant la structure partielle III, et on la recueille. 19. Un procédé suivant la revendication 17, dans lequel, pour 30 préparer des liy^-chloro-lô-méthyl-^ ^-stéroïdes ayant la structure partielle IV telle que définie à la revendication 17, on fait réagir un llû(-hydroxy-l6-méthyl-/i'^-stéroïde ayant la structure partielle IV avec un réactif répondant à la formule générale: 69 01753 2000924 1 3 5 E R ir i i 7 - C - C - R' V ê B4 R6 12 (dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, 5 sont des groupes alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des groupes aralcoyle ou aryle ou forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un radical hétérocyclique qui contient éventuellement 3 4 d'autres hétéroatomes, R est un atome de chlore ou de fluor, R est 5 4 5 un atome de chlore ou de fluor et R est l'hydrogène ou R et R re— 10 présentent ensemble une liaison carbone-carbone, R^ est un atome de 7 chlore ou de fluor et R est un atome de chlore ou de fluor ou un groupe trifluorométhyle, la réaction étant effectuée en présence d' ions chlorure lorsque ni R"^ ni R4 n'est le chlore) ou avec une tri— aryl phosphine. ou un phosphite de triaryle et du chlore ou un chlo-15 roalcane. 20. Un procédé suivant la revendication 17 dans lequel, pour préparer des lljS-chloro-16-méthyl-.û!^-stéroïdes ayant la structure partielle IV telle que définie à la revendication 17, on fait réagir un llc 20 méthyl—û —stéroïde ayant la structure partielle IV avec une source d'ions chlorure. 21. Un procédé suivant la revendication 17 dans lequel, pour fk 1 & préparer des IlJ — chloro—16—méthyl—û —stéroïdes ayant la structure partielle IV telle que définie à la revendication 17, on soumet un 25 llp-chloro-stéroïde ayant la structure partielle rt ^ _-C] D -CH„ ^ VI (dans laquelle R^ a la signification donnée à la revendication l) à une pyrolyse en milieu non acide. 22. Un procédé de préparation de ll^-chloro-l6ç*, 17ot-méthylène-stéroïdes ayant la structure partielle: R1 D (dans iaq,ueï).- : ] « signification donnée à . la revendication l), / en ce qu'on fait réagir un ll^-cliloro-16-pyrazolino-stéroïde ayant la structure partielle VI,telle que définie à la revendication 21, dans un milieu acide. 5 23. Un procédé suivant la revendication 21 dans lequel, pour préparer des ll/^-chloro-stéroïdes ayant la structure partielle VI telle que définie à la revendication 21, on fait réagir un 11/^-chloro-stéroïde ayant la structure partielle f1 D VII 1 (dans laquelle Ii a la signification donnée à la revendication 1) 10 avec du diazométhane dans un solvant inerte. 24. Un procédé suivant la revendication 23, dans lequel tout llp-chloro-stéroïde ayant la structure partielle R1 R ç ■ 41—^ CH D X qui se forme simultanément est séparé et recueilli. 25'. Un procédé suivant la revendication 22, dans lequel, pour 15 préparer des 11^-chloro-stéroïdes ayant la structure partielle VII telle que définie à la revendication 23, on fait réagir un lly?-chloro-stéroïde ayant la structure partielle R1 011 D IX (dans laquelle R^ a la signification donnée à la revendication l) avec un sel de semicarbazide, réaction suivie du clivage de la serai 20 carbazone formée avec le groupe carbonyle du groupement acyle R^. 26. Un procédé suivant la revendication 25, dans lequel on effectue la réaction avec le sel de semi-carbazide en présence de méthanol et on sépare du û' -stéroxde/et recueille^ tout ll/^-chloro-16 , i 1 -méthoxy-stéroïde ayant la structure partielle ..OCII3 D I XI