La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de benzo-diazépine de la formule générale dans laquelle X est un groupe alcoylene avec 2 à 6 atomes de T 2 5 carbone, R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, R est x x *5 un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle ou dialcoylami- 5 • 6 noalcoyle, R est un groupe alcoyle, R est un atome d'hydro- x -5 6 10 gène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote qui les relie,représentent un noyau hétérocycli- que avec au plus un autre atome d'oxygène ou d'azote, qui peut ✓ V "5 X être alcoylé, et, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, 15 de même qu'à des sels de ces composés. Dans un mode d'exécution préféré R*'" est un groupe chloro ou 2 nitro et R est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor. En ■7. A outre,R est de'préférence un atome d'hydrogéné, R' un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxyméthyle et X est un groupe 20 éthylène, propylène ou éthylène portant 2 groupes méthyle sur l'atome de carbone voisin de l'atome d'azote, pans un autre mode d'exécution préféré, R^ et R représentent un groupe méthyle, éthyle, ou, pris ensemble, un groupe morpholino. On préfère en particulier le 7-chlcro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorophényl)-lH-25 l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle, le 7-chloro-2,3-dihydr o-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiaz épin-3-carboxylate de 3-diéthyla.-ninopropyle, le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3- 70 08863 2034891 carboxylate de 2-(diméthylamino)-2-méthylpropyle, le 2,3-dihydrc-7-nitro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-' carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle, le 2,3-dihydro-7-chlcro-5-phényl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-car-5 boxylate de 2-morpholinoéthyle, le 7-xiitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle, le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydr o-l-méthoxyméthyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiaz épin-3-carboxylate de 3-œorpholinopropyle, 10 le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lE-1,4-benzodia-zépin-3—carboxylate de 3-morpholinopropyle. L'expression "alcoyle" utilisé dans cette description (seule ou en combinaison avec "alcoxy") a trait à des groupes hydrocarbure inférieurs à chaîne droite ou ramifiée avec jusqu'à 6 atomes 15 de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle etc. L'expression "alcoylene" a trait, d'une manière analogue, à des groupes alcoylene inférieurs à chaîne droite et ramifiée tels que, par exemple, les groupes méthylène, méthyléthylène, propylène, butylène etc. Le noyau hétérocyclique, qui peut être substitué sur 20 ce groupe alcoylène, dérive d'hétérocycles à 5 ou à 6 membres contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou un atome d'azote et un atome d'oxygène, tels que, par exemple, les groupes pyrrolidino, pipérazino, pipéridino, morpholino. l'expression "halogéno" comprend les quatre halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode. 25 Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on traite â) un composé de la formule générale R 4 R II dans laquelle R"1", R^,.R^ et R^ ont la même signification que ci 8 dessus et R représente un groupe alcoyle ou alcoxycarbonyle et 70 08863 3 2034891 au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, avec un composé de la formule générale R- HO—x—îr R III 5 dans laquelle X, R^ et R^ ont la même signification que ci-des-sus, ou en ce qu'on cyclise t>) un composé de la formule générale h—co CH— COO—X—N /* \p7 IV '12 A 10 dans laquelle X, R , R^ et R ont la même signification que ci-dessus, Hal représente un atome d'halogène, Y est un groupe 7 * protecteur et R est un groije alcoyle, et en ce qu'on sépare ensuite le groupe protecteur, ou en ce que c) on introduit dans un composé de la formule générale 15 R V 2 3 5 6 dans laquelle X, « R , R , R et R ont la même signification 70 08863 4 2034891 % "5 que ci-dessus et, au cas où. R est vin atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, en position 1 un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, hydroxalcoyle, ou dialcoylaminoalcoyle, ou en ce que 5 d) on désoxyde un composé de la formule générale I V VI 12 4 5 6 dans laquelle X,R,R,R,RetR ont la même signification que ci-dessus, ou en ce que 10 e) on déshydrogène ou oxyde à la liaison ,4,5 un composé de la formule générale k rR" CH—COO—X—^ „ / R H—NH VII 2 4 5 6 dans laquelle X, R , R , R et-R ont la meme signification que ci-dessus et R'^ représente un atome d'halogène, 15 ou en ce que f) on transforme un composé de la formule générale 70 08863 5 2034891 R6 VIII ■ dans laquelle X, r\ R^, R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, avec un acide ou par voie thermique en la benzodiazépine, 5 ou en ce que g) on cyclise un composé de la formule générale IX dans•laquelle X, R R^, R^, R^ et R^ ont la même significa--tion que ci-dessus, 10 on en ce que h) on transforme le cas. échéant un composé obtenu en un sel. la réestérification d'un composé de la formule II dans laquelle Q R est un groupe alcoyle avec un composé de la formule III, se fait avantageusement avec un excès d'un alcool de la formule III, cet 15 alcool pouvant aussi servir de solvant. Cependant, on peut aussi opérer dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène etc. la température et la 70 08863 6 2034891 pression ne sont pas critiques et on opère de préférence à des températures entre 0° et la température de reflux du mélange réaction-nel et, pour des raisons pratiques, à la pression normale. D'autre part, on peut opérer en présence d'un catalyseur tel que le sodium, 5 leméthylate de sodium etc. Q La réaction d'un composé de la formule II, dans laquelle R est un groupe alcoxycarbonyle, avec un alcool de la formule III se fait avantageusement dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple le-benzène, le toluène, des hydrocarbures 10 chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme etc. D'autre part, on a avantage à opérer à des températures entre -10° et la température ambiante. La cyclisation d-'uneoxyme de la formule IV peut, par exemple, se faire avec une base organique telle que la pyridine, la triéthyl-15 aminé etc et dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène etc. Les températures appropriées se situent, par exemple, entre 0° et 80°. •rf- Le groupe protecteur Y est de préférence un groupe carbobenzoxy, ion groupe trityle ou un groupe semblable qui peut de nouveau être 20 séparé facilement. La séparation d'un groupe carbobenmy se fait d'une manière connue, par exemple avec un acide halogènehydrique dans l'acide acétique etc. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés tels que le tétrachlorure de 25 carbone, l'acide acétique glacial etc et à des température entre -20° .et la température ambiante. Un groupe trityle peut, par exemple, être séparé à l'aide d'acide acétique ou d'un acide halogène-acétique tel que l'acide-trifluoracétique dans des conditions douces, par exemple à la température ambiante ou à une température in-30 férieure. Pour introduire un groupe alcoyle, alcoxy-alcoyle, hydroxyal-coyle, ou dialcoylaminoalcoyle, on traite avantageusement un composé de la formule V avec un composé de la formule A-R11 35 dans laquelle A représente un atome d'halogene, un groupe alcoylesulfonyle ou un groupe arylsulfonyle et R"1"^ représente CûW 70 08863 7 2034891 un groupe alcoyle, alcoxy-alcoyle, hydroxyalcoyle,ou dialcoyl-aminoalcoyle. la réaction se fait habituellement en présence d'un solvant organique tel que le diméthylformamide, des hydrocarbures tels que 5 le benzène, le toluène etc et à des températures entre -40° et la température de reflux du mélange réactionnel. Avantageusement, on transforme un composé de la formule V d'abord en le dérivé de métal alcalin en position 1 par traitement avec un amidure de métal alcalin tel que l1amidure de lithium, un hydrure de métal alcalin, par 10 exemple l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin. Comme agents d'alcoylation appropriés, on peut encore citer des sulfates de dialcoyle tels que le sulfate de diméthyle, des diazoalcanes tels que le diazométhàne etc. D'autre part on peut, par exemple, utiliser pour l'introduction d'un groupe hydroxy-15 éthyle 1'oxyde d'éthylène. La désoxydation d'un composé de la formule VI peut être effectuée/par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel Raney, avantageusement dans un solvant organique tel que le dioxane, le diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle etc et 20 à. la température ambiante, bien qu'on puisse employer des températures supérieures ou inférieures. D'autre part, la réaction peut être effectuée sous pression. D'autre' part on peut éliminer l'atome d'oxygène en position 4 par traitement avec un trihalogénure de phosphore tel que le tri-25 chlorure de phosphore. Cn opère avantageusement dans un solvant organique tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés, par exemple le tétrachlorure de carbone etc et à la température ambiante bien qu'on puisse aussi utiliser des températures supérieures ou inférieures. 30 L'oxydation d'un composé de la formule VII peut, par exemple, s feire avec de l'oxygène, du dioxyde de manganèse, du brome, du chlore, des esters azodicarboxyliaues, par exemple l'ester diethyli que etc. On opère, aussi dans ce cas, avantageusement dans un scl-vant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le ben-35 zène, le toluène etc, un hydrocarbure halogér.é tel que le tétrachlorure de carbone, éther tel que le dioxane, le tétrahydro-furane etc et avantageusement à une température entre -40° et la 70 .08863 8 2Ô34891 température ambiante. Le traitement acide d'un composé de la formule VIII se fait avantageusement en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène etc, un hydrocar-5 bure chloré tel que le chîoroforme, le tétrachlorure de carbone etc. Pendant cette réaction, la température et la pression ne sont pas des facteurs critiques et on opère avantageusement à des températures entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, bien qu'on puisse aussi, utiliser des 10 températures inférieures à la tempaatures ambiante. Comme acides appropriés, on peut citer des acides organiques et inorganiques, par exemple des acides alcanoïquestels que l'acide formique, l'acide acétique, l'.acide propionique etc, des acides aromatiques tels que • l'acide benzoïque, des acides halogènehydriquestels que l'acide 15 chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique etc. Les composés de la formule VIII peuvent être transformés par chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte en composés de la formule I. En présence d'un solvant organique inerte, on chauffe à peu près à des températures entre 40° et la 20 température de reflux du mélange réactionnel, alors que les composés de la formule VIII sans solvant sont chauffés avantageusement à des températures entre 100° et 200°. Comme solvants on peut utiliser les solvants indiques ci-dessus pour le traitement acide. Les composés de la formule VIII peuvent aussi être utilisés 25 sous forme de leurs sels d'addition d'acideê. La cyclisation d'un composé de la formule IX se fait avantageusement dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, . par exemple le benzène, le toluène etc et dans des conditions très, douces, par exemple dans le mélange benzène/acide acétique glacial. 30 La température et la pression ne sont pas des facteurs critiques et on opère habituellement à des températures entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. g Les composés de la formule II dans laquelle R représente un groupe alcoyle, sont des composés connus et peuvent être obtenus 35 facilement d'une manière analogue à le préparation de composés con- / 8 nus. Les composés de la formule II, dans laquelle R est un groupe alcoxycarbonyle, peuvent être obtenus à partir des composés 70 08863 9 2034891 g correspondants de la formule II, dans laquelle R est un groupe alcoyle, par saponification, par exemple, avec un hydroxyde de métal alcalin et réaction consécutive du sel de métal alcalin obtenu de l'acide benzodiazépiœ-3-carboxylique avec un ester de l'aci-5 de chloroformique. Le traitement avec l'ester de l'acide chloro-formique se fait avantageusement dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme etc, et à des températures entre -10° et la température am-10 biante. On peut préparer les oximes de la formule IV en traitant une p-oxime de la formule générale R dans laquelle R"*", R^ et R^ ont la même signification que ci-15 dessus, avec un composé de la formule générale . Y Z- co —CH— COO—X -NC ^ XI I R Hal dans laquelle Z est un atome d'halogène et Hal, Y et R ont la même signification que ci-dessus. 20 La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un accepteur d'acide et dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène,- un éther tel que le dioxane etc et à des températures entre 0° et la température ambiante. On peut cependant aussi opérer dans 2 phases, par exemple 70 08863 10 2034891 dans une solution chlorure de méthylène/bicarbonate. les composés des formules V et VI peuvent être préparés de la manière décrite dans la variante a). les composés de la formule VII peuvent être préparés par 5 réestérification d'un dérivé 4,5-dihydro correspondant d'un composé de la formule II avec un composé de la formule III. La réaction peut se fairè de la manière décrite pour la réaction a). Les composés de la formule VII peuvent aussi être obtenus à partir des 4-oxydes correspondants de la formule VI, par exemple par réduction 10 catalytique. On peut préparer les composés dç la formule VIII en traitant une 2-aminobenzophénone de la formule générale R4 XII dans laquelle R"*", R^ et R^ ont la même signification que ci-15 dessus, avec un composé de la formule générale Z—CO—CH—COOR' NHR10 XII3 Q T Q dans laquelle R est un groupe alcoyle, R est un groupe protecteur et Z est un atome d'halogène, 20 le cas échéant, en introduisant dans un composé non substitué en position 1 un groupe alcoyle, alcoxy-alcoyle, hydroxyalcoyle, ou dialcoylaminoalcoyle, en traitant un composé obtenu de la formule générale COPY 70 08863 11 2034891 XIV dans laquelle R^", R^, R^", R^ et R"'"® ont la même signification que ci-dessus, avec un acide halogènehydrique tel que l'acide bromhydrique et 5 l'acide acétique et en réestérifiant un composé obtenu de la formule générale COOR' XV 12 4-° » dans laquelle R , R , R et R"' ont la meme signification que ci-dessus, 10 avec un composé de la formule III. On peut cependant aussi traiter un composé de la formule XIV avec une base, faire réagir un composé obtenu de la formule 70 08863 12 2034891 .XVI dans laquelle R1, R^, R^, R^ et R"*"^ ont la même signification que ci-dessus, avec un acide halogènehydrique et réestérifier un composé obtenu 5 de la formule XV avec un composé de la formule III. On peut préparer les composés de la formule IX, en traitant un composé de la formule générale XII, dans laquelle R^" représente un atome d'halogène, avec un composé de la formule générale Z—CO—GH2—C00R- XVII 10 dans laquelle-R^ et Z ont la même signification que ci-dessus, en nitrant ou en nitrosant un composé obtenu de la formule générale- N—CO—CH-—COOR XVIII dans laquelle R'"1" est un atome d'halogène et R^, ~B? et ont la même signification que ci-dessus, 15 et en réestérifiant un composé obtenu de la formule générale 70 08863 13 2034891 R' N—CO-CH-COOR' I no2 ou N-CO-C—COOR' II NOH XIXa XlXb dans laquelle R'"'", R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule III, et en réduisant un composé ob-5 tenu de la formule générale -CO-CH—COO—X—N I N0„ * OU N-CO-C-COO-X-NC (l l| R6 XXa XXb dans laquelle R'"'", R^, R^, R^, R^ et X ont la même signification que ci-dessus. La réaction de la benzophénone de la formule XII avec un semi-0 halogénure d'ester malonique de la formule XVII se fait avantageusement dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, 70 08863 14 2034891 par exemple le benzène, le toluène, un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, un éther tel que le dioxane etc, et à des températures entre -40° et la température de reflux- du mélange réactionnel. D'autre part, on peut opérer en présence ou en l'ab—• 5 sence d'un accepteur d'acide. Gomme accepteurs d'acides appropriés, on peut citer, par exemple, des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium, dés carbonates tels que le carbonate de sodium, la triéthylamine etc. La nitration ou. la nitrosation d'un composé de la formule XVIII 10 se fait avantageusement avec de l'acide nitrique ou un nitrite en solution acide, par exemple avec le nitrite de sodium dans l'acide acétique glacial et à la température ambiante^ bien qu'on puisse aussi employer des températures supérieures ou inférieures. Comme solvants, on utilise habituellement de l'acide acétique glacial 15 ou de l'acide acétique glacial en mélange avec des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène ou des hydrocarbures chlorés tels que ie chlorure de méthylène etc. La réestérification d'un composé de" la formule XV et XIXa ou XlXb avec un composé de la formule III peut se" faire de la manière décrite pour la variante a). 20 La réduction de compcsés de la formule XXa ou XXb peut se faire, par exemple, avec du zinc dans de l'acide acétique glacial ou du. chlorure d'ammonium. On opère, aussi dans ce cas, avantageusement dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène, un hydrocarbure chloré tel que le chlorure 25 de méthylène, un éther tel que le dioxane, tin alcool tel que le méthanol, l'éthanol etc, et à des températures entre 0° et la température de reflux du mélange réactionnel. On suppose que dans' cette réaction il se forme un produit intermédiaire, à savoir l'hydroxy],-amine. 30 On remarquera en particulier que les substances de départ des formules II, IV, V, VI, VII, VIII, IX et X ne doivent pas être forcément utilisées à l'état isolé; on peut poursuivre leur traitement sans les isoler du milieu réactionnel dans lequel ils ont été préparés. Cela est vrai en particulier pour la cyclisation de compo-35 sés de la formule IV et IX, de même que pour le traitement d'un O composé de la formule II dans laquelle R est un groupe alcoxy-carbonyle, avec un composé de la formule III. COP Y 70 08863 15 2034891 Les composés de la formule générale I forment des sels d'addition d'acides avec des acides organiques et inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, tar-trique, citrique, maléique, ascorbique etc. D'autre part, on peit 5 transformer les composés de la formule I en sels quaternaires avec les agents de quaternisation habituels, par exemple des halogénures d'alcoyle, tels que l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle etc. Les dérivés de benzodiazépine de la formule générale I, de même que leurs sels peuvent être utilisés comme agents anticonvulsifs, 10 relâchant les muscles, anxiolytiques, tranquillisants et sédatifs. L'activité anticonvulsive est démontrée chez les souris auxquelles on a administré les conppsés de la formule I et leurs sels, lorsque ces souris sont soumises au test du pentaméthylènetétrazol conformément à la méthode d'Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Ked. 70. 15 254-257). Par exemple, après administration orale à des souris, le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorophényl)-1H-l,4?-benzoâiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle (DLj-q [dose létale] p.o. 1500 mg/kg) fait apparaître une RAP2 q (ration anti-pentétrazol) de 0,7 mg/kg; le' 2,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-20 2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(morpholino)éthyle fait apparaître une RAP2 q de 2,0 mg/kg (DL^q 1875 mg/kg p.o.) et le 7-ni tr o-5-(o-chl or ophényl)-2,3-dihydr o-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépir>-3-carboxylate de 3-morpholinopropy2e fait apparaître une RAP„ q de 0»4 mg/kg (DLcq 2100 mg/kg p.o.) [la" RA?2 q désigne la dose en 25 mg/kg d'un anti-convulsif provoquant la consommation double en pentétrazol vis-à-vis du groupe témoin non traité]. Le phénobarbital, par contre, un agent anticonvulsif usuel, fait apparaître une RAP„ n de 30 mg/kg. L'activité relâchant les muscles peut être démontrée à l'aide du test du cylindre tournant. Par exemple, après administra-30 tion orale à des souris, le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro- 2-oxo-5-(2-chlorophényl)-lïï-1,4-benzodiaz épin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle fait apparaître une DA^q (dose d'adhérence) de 30 mg/kg; le 2,3-dihydro-7-chloro-5-phér.yl-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazépin-3-carboxylate de 2-(morpholino)éthyle fait apparaître une 35 LA^q de 7,0 mg/kg et le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lK-1,4-benzodiaT:^1-n-3-carboxylate de 3-(morpholino )-propyle fait apparaître une DA^q de 0,7 mg/kg. copy 70 08863 16 2034891 Ces composés, de même que leurs sels pharmaceutiquement utilisables, peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, 5 adapté à l'administration per os, percutanée ou parentéraHe. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseli-10 ne et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires,- capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou 15 peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d1émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Le dosage dépend des besoins 20 individuels, cependant on préfère un dosage de 0,05 mg/kg à 1 mg/kg/ jour. Exemple 1 10 g de 5-(o-chlorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate d'éthyle, 100 ml de 3-diéthylamino-l-25 propanol et 500 mg de sodium (coupé en petits morceaux) sont agités pendant 4 à 5 heures à 30-70° dans un courant d'azote, traités avec 1 ml d'acide acétique et le 3-diéthylamino-l-propanol est séparé par distillation à 1 ' évaporateur rotatif (vide poussé, 0,1-0,5 iniaHg). ' Le résidu est dissous dans le"benzène et extrait 3 fois avec de 30 l'eau. La phase du benzène est desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, amené au pH 4-5 avec de l'acide chlorhydrique et évaporé. Le résidu est dissous dans de l'eau et extrait 2 fois avec du benzène. La phase aqueuse est rendue alcaline et extraite avec du chlorure de 35 méthylène. La phase chlorure de méthylène est desséchée, amenée au pH 3-5 avec de l'acide chlorhydrique éthéré et cristallisée dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle; on obtient ainsi le 70 08863 17 2034891 chlorhydrate du 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)-propyle fondant" à-193-198° (déc.). D'une manière analogue, on obtient les composés suivants: 5 le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(diméthylamino)-éthyle fondant à 206-208° (déc.) [à partir du mélange chlorure de- méthylène/acétone]. On obtient le dichlorhydrate correspondant fondant à 198-200° lorsqu'on amène la phase chlorure de méthylène avec de l'acide 10 chlorhydrique éthérée au pH 1-2, on évapore le chlorure de méthylène et on cristallise le résidu à partir de'l'acétone. On obtient la base libre fondant à 62° (déc.) par alcalinisa-tion et cristallisation dans le mélange éther de pétrole/chlorure de méthylène ; 15 Le chlorhydrate du- .7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-morpholinoéthyle fond à 174-178° (déc.) [à partir de l'acétone]; La base libre fond à 100-109° (déc.) [à partir du cyclohexane]; Le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-. ).ényl-lH-l,4-20 benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propy3e fond à 204-206° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétone]; La base libre fond à 149-150° (déc.) [à partir du cyclohexane]. Le dichlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lHT l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(l-pipérazinyl)éthyle fond à 25 216-217° (déc.) [à partir du mélange acétone/eau}. Le dichlorhydrate'du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-pipéridinoéthyle fond à 172-173° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétone]. La base libre fond à 152-153° (déc.) [à partir du mélange 30 chlorure de méthylène/acétone]. Le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthy^imino)propyle fond à 204-206° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétone]. Le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-3-hydroxy-l-méthyl-2-35 oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle fond à 195-196° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle]. 70 08863 18 2034891 le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(diméthylamino)-2-méthylpropyle fond à 176-178° [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétate ' d'éthyle]. 5 Le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)-propyle fond à 103-105° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétone]. Le dichlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-10 l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-[(4-méthyl)-l-pipérazinyl]-éthyle fond à 204-206° (àéc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle/méthanol]. Le chlorhydrate du 2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle fond à 15 165° (déc.) [à partir du mélangs chlorure de méthylène/acétone]. Le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle fond à-170-172° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétone]. Le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-20 carboxylate de 6-morpholinohexyle fond à 147-150° [à partir du mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole]. Le monochlorhydrate cristallise dans le mélange chlorure de méthylène/acétate d1éthyle/ méthanol (point de fusion à 210-212° (déc.). Le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-25 3-carboxylàte de 4-morpholinobutyle fond à 128-130° (déc.) [à parti] de l'acétate d'éthyle]. Le monochlorhydrate cristallise à partir du mélange chlorure de méthylène/acétate d1éthyle/méthanol et fond à 160-165° (déc.). Le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-30 benzodiazépin-3-carboxylate de 2-diéthylamino-l-méthyléthyle fond à 225° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétone]. Le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle fond à 1Ç0° (déc.) [à partir du mélange acétone/éther]. 35 Le 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-3-carboxylate d'éthyle utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: COPY 70 08863 19 2034891 0.8 g d'une suspension d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'huile minérale) est versé dans une solution refroidie à -10° de 3,42 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one-3-carboxylate d'éthyle dans 30 ml de diméthylformamide. Après agi- 5 tation pendant 30 minutes à -10°, on refroidit à -40° et on ajoute 1,3 ml d'éther chlorodiséthylique. On laisse la température monter pendant 30.minutes à -10° et on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique 2IT. le produit floculeux formé est séparé et repris dans du chlorure de méthylène. La solu-10 tion desséchée de chlorure de méthylène est évaporée et le résidu est cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éther. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther, on obtient le 7-chloro-l,3-dihydro-l-(méthoxyméthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-3-carboxylate d'éthyle fondant à 161-164°. 15 Exemple 2 1._g de 5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate d'éthyle, 10 ml de 3-morpholino-l-pro-panol et 100 mg de sodium (coupé en petits morceaux) sont agités dans un courant d'azote à la température ambiante. Après environ 20 une heure, on ajoute encore 50 mg de sodium (coupé) et on continue d'agiter le mélange réactionnel. Après 2 à 3 heures le mélange réactionnel est dilué avec du chlorure de méthylène, le sodium est séparé par filtration et lavé avec du chlorure de méthylène. La phase dé chlorure de méthylène est amené au pH 6-7 avec de l'acide 25 acétique et extrait avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse (à 10 fo). Après 2 à 3 extractions, la phase de chlorure de méthylène est desséchée et évaporée sous vide. Le résidu est dilué dans 30 ml de benzène et extrait 3. fois avec 70 ml d'eau. La phase de benzène est amenée au pH 2-3 avec de l'acide chlorhydrique 30 éthéré. Le produit précité est dissous dans 40 ml d'eau et agité avec la phase de benzène. La séparation de la phase aqueuse et de la phase benzénique est facilitée par addition de 5-10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séparation, on extrait la phase aqueuse encore 2 fois avec du benzène, on la rend al-35 câline avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec du ch"1 ~e de méthylène, on la dessèche, on l'évapore COPY 70 08863 20 203^891 sous vicie et on fait cristalliser dans le benzène; on obtient ainsi le 2,3-dihydro-7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiaz é-pin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle fondant à 203-204° (déc.). La phase benzénique fournit après dessiccation et distillation 5 sous vide une huile. 1,9 g de la base libre sont dissous dans le chlorure de méthylène et amenés au pH 2-3 avec le mélange acétone/acide chlorhydrique. Après filtration, on obtient le monochlorhydrate fondant à 188-190° (déc.). 10 Exemple 3 7 g de 4-oyyde du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de méthyle sont agités avec 80 ml de 2-diméthylamino-éthanol dans un courant d'azote-à la température ambiante pendant 24 heures. Le 2-diméthylaminoéthanol est évaporé 15 sous un vide poussé, le résidu est dilué,2 fois avec du chlorure de méthylène et évaporé.- Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et traité avec de l'acide chlorhydrique éthéré." Le chlorure de méthylène est évaporé et le résidu est cristallisé dans le mélange acétone/acétate d'éthyle; on obtient ainsi le 4-oxyde du 20 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carbo-xylate de 2-(dinéthylamino)éthyle sous forme du chlorhydrate fondant à 155° (déc.). Exemple 4 8,5 g de 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzo-25 diazépin-3-carbox$2.te d'éth sont dissous dans 450 ml de toluène et traités avec 18 g de pipér -2-propanol. 20 ml de toluène sont séparés par distillation, le mélange est refroidi à 10° et traité avec 500 mg de sodium. Lorsque tout le sodium a réagi, on sépare par distillation 50 ml de toluène à l'aide d'une colonne 30 Vigreux et on chauffe le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à reflux. Après refroidissement, on traite le mélange avec 500 ml de chlorure de méthylène et on extrait 3 fois à l'eau. La phase chlorure de méthylène/toluène est évaporée après dessiccation. Le résidu est traité avec de 1'éther de pétrole et desséché sous un 35 vide poussé. Le produit solide est dissous dans de l'acétone et amené au pH 5-7 avec le mélange acétone/acide chlorhydrique, traité COPY 70 08863 21 2034891 avec de l'acétate d'éthyle et cristallisé à 4°. On obtient le chlorhydrate du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzo- i diazépin-3-carboxylate de l-méthyl-2-pipéridinoéthyle fondant à j 190° (déc.). . j 5 Exemple 5 3 g de 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin- 3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle (fusion à 149-150° j [déc.]) sont dissous dans 30 ml de benzène absolu avec léger chauf- j fage. Simultanément, on prépare une solution de 1,4 g de bromure I 10 de méthyle dans 30 ml de benzène. Les deux solutions sont mélangées j \ et agitées à la température ambiante. Après environ 1=2 heures, il y j a précipitation du bromure de [3—[[(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo- j 5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)carbonyl]oxyjpropyl]diéthyl- 1 ammonium. Après 4 heures, on essore le sel quaternaire, on le lave j 15 avec du benzène, et de 1'éther et on le fait recristalliser dans le i mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle. Le -produit fond à } 170-174° (déc.). I D'une manière analogue on prépare les composés suivants: j Le bromure de 4-[3-{2-(7-chloro-2,3-dihydro-l-(. rhoxyméthyl)- • 1 20 2-oxo-5-phényl-iH-l,4-benzodiazépin-3-yl)carbonyl]-oxyj propyl]-4- i1 méthyl-morpholinfum fondant à 168° (déc.) [à partir du mélange benzène/éther]; Le bromure de [2-|[(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)carbonyl]oxy| éthyl]triéthylamnionium fondant à j. 25 194-196° (déc.) [à partir du mélange chlorure de méthylène/acétate d1éthyle]; Le bromure de |3-[(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)carbonyl]oxy]-propyl|triéthylammonium fondant à 155-160° dans le benzène; j 30 Le bromure de 4-[3-£[(7-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chloro- • j phényl ) -1H-1,4-benzodiazépin-3-yl ) car bonyl ] oxyj propyl ] -4-niéth3rl-morpholinium fondant à 140-150° (déc.).[à partir du mélange benzène/acétone], i Exemple 6 j 1 35 Une solution de 7,5 g de 2-aniino-5-chloro-benzophénone-p-oxime j (point de fusion à 129-132°) dans 50 ml de chlorure de méthylène ! : \ COPY 70 08863 22 2034891 - est recouverte d'une couche de 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Avec agitation intense, on ajoute goutte à goutte à 0-5° une solution de 22 g de chlorure de 2-^2-[N-(benzyl-oxy)carbony1-N-méthy1amino]éthoxyj carbonyl-2—bromo-acétyle brut 5 dans 25 ml de chlorure de méthylène. Après l'addition, on continue d'agiter pendant 30 minutes sans refroidissement. la phase organique est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée, finalement avec addition de benzène absolu, le résidu est dissous dans 50 ml de benzène absolu et traité avec 5 ml de triéthylamine. Après 10 repos à la température ambiante jusqu'au lendemain, on évçare sous vide et on répartit le résidu entre de l'acide acétique IN" et du chlorure de méthylène. La phase chlorure de méthylène est lavée avec de l'eau et une solution de bicarbonate, desséchée et évaporée. Par chromâtographie du produit brut sur 300 g de gel de silice avec le 15 mélange benzène/acétate d'éthyle, on isole le 4-oxyde du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-[5U-(benzyloxy)carbonyl-N-méthylamino~!éthyle qui fond à 161-162° après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ hexane. 20 20 ml d'une solution à 30 f° d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial sont ajoutés à une- solution de 4,5 g de 4-oxyde du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-car-boxylate de 2-[îI(benzyloxy)carbonyl-E-méthylamino]éthyle. Après 2 heures de repos à la température ambiante, la solution est concea-25 trée à 30-40° sous vide. Par recristallisation du résidu dans le mélange alcool/acétone, on obtient le 4-oxyde du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-p.hényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(méthylamino)éthyle sous forme du bromhydrate qui fond à 195-200° ' avec décomposition. 30 Le chlorure de 2-|2-[N-(benzyloxy)carbonyl-N-méthylamino]éthoxyJ-carbonyl-2-brcœo-acétyle peut être préparé comme suit: 181 g de E-(benzyloxy)carbonyl-méthylaminoéthanol sont ajoutés goutte à goutte à 0° à une solution de chlorure de malonyle de 55,6 g. Après 15 minutes, on ajoute à 0° 63 g de pyridine. Après '35 addition on continue d'agiter sans refroxtis sement pendant 2 heures. La solution est lavée 2 fois avec 200 ml d'acide chlorhydrique 211, 2 fois avec 200 ml d'une solution de. bicarbonate, desséchée sur du COPY 70 08863 23 2034891 sulfate de sodium et finalement desséchée sous vide après addition de benzène. On obtient le malonate de di-^2-[lï-(benzyloxy)carbonyl-H-méthylamino]éthyl^ sous forme d'une huile jaune dont le traiteinen" est immédiatement poursuivi. 5 160 g de malonate de di-^2-[ISr-(benzyloxy)carbonyl-E-méthylamino] éthyle) brut sont ajoutés à un mélange de 16,5 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml d'eau et 400 ml detert.-butanol. Celui-ci .est ensuite encore agité pendant 18 heures à la température ambiante. Le sel précipité est essoré et repris dans de l'eau. La solution 10 aqueuse est lavée avec de l'éther, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N et extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits desséchés fournissent après évaporation l'ester d'acide malonique du mono-[2-N-(benzyloxy)carbonyl-N-méthylamino]éthyle sous forme d'une huile jaune. 15 25 g de ce semi-ester d'acide malonique sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 4ine heure dans 150 ml de chloroforme en présence de 15 g de N-bromosuccinimide. Après évaporation sous vide, le résidu est mis en suspension dans l'éther, le succini-mide est séparé par filtration et'le filtrat est évaporé sous vide. 20 Le mono-ester d'acide bromomalonique du [2-K-(benzyloxy)carbcnyl-I\-méthylamino]éthyle obtenu est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et traité avec 14 g de chlorure d'oxazyle. Après repos à la température ambiante pendant 2 heures, on évapore sous vide, finalement après addition de benzène absolu. L'ester 2-[E-25 (benzylcxy)carbonyl-ÎT-méthylamino]-éthylique du chlorure d'acide bromomalonique brut restant est utilisé directement pour l'acyla-tion. Exemple 7 428 mg (l mmole) de 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-30 l,4-benzodiazepin-3-carboxylate de 3-(âiéthylamino)propyle sont dissous dans 300 ml de benzène absolu, 50 mg d'hydrure d.e sodium (dans l'huile, à 50 fo) sont ajoutés et'agités pendant environ 2 heures à la température ambiante. Ensuite on ajoute 126 mg de sulfate de diméthyle dans 10 ml de benzène absolu et on agite 35 jusqu'au lendemain à "" " température ambiante, verse dans de l'eau glacée, extrait avec du benzène, dessèche et évapore; on obtient COPY 70 08863 24 2034891 ainsi le 7-chlor o-2,3 -dihydro-l-méthy1-2-oxo-5-phény1-1H-1,4-benzodiaz épin-3-carboxylate de 3- (diéthylamino ) propyle. /ft Spectre de masse: ion moléculaire M : 441» Spectre infra-rouge: -C-ester: 1768 cm 1 î î 5 -C-amide: 1690 cm' -1 Exemple 8 856 mg de 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-1,4-benzo-diazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle sont dissous dans 30 ml de benzène absolu, ajoutés à 100 mg d'hydrure de sodium 10 (dans l'huile, à 50 ?6) et agités pendant 3 à 4 heures à la température ambiante. Ensuite on ajoute 272 mg de chlorure de diéthylamino-éthyle dans 10 ml de benzène absolu et on agite encore une fois pendant 2 à 3 heures à la température ambiante, on verse dans de l'eau glacée, extrait avec du benzène, dessèche et évapore; on 15 obtient ainsi le 7-chloro-l-[(diéthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)• propyle. Spectre de masse: ion moléculaire: 526 Spectre infra-rouge : ester-^- : 1770 cm 20 amide-^- . : 1687 cm-"** Exemple 9 Une solution dt 23 g de 2-amino-5-chloro-benzophénone dans 200 ml de chlorure de méthylène est recouverte d'une couche de 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 25 à 0-5° 19,3 .g de chlorure de 2-carbéthoxy-acétyle avec agitation violente. Lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant 10 minutes. La phase chlorure de méthylène est séparée, lavée avec une solution de bicarbonate, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est cristallisé dans le mélange 30 éther/hexane par refroidissement à -10°. Après essorage et 70 08863 25 2034891 dessiccation sous vide, on obtient le 2'-benzoyl-4'-chloromalona-nilate d'éthyle incolore fondant à 54-55°. Une solution de 50 g de nitrite de sodium est ajoutée goutte à goutte à une solution de 34,6 g de 2'-benzoyl-4'-chloromalonanilate 5 d'éthyle dans 250 ml d'acide acétique glacial. Après 1 l/2 heures d'agitation à la température ambiante, l'oxime cristallisée est essoré^ lavé avec de l'eau et desséchés sous vide. On obtient la 2-oxime du 2'-benzoyl-4'-chloromésoxalanilate d'éthyle fondant â 98-105°. 10 Au filtrat, on ajoute goutte à goutte sous agitation de l'eau; Une nouvelle quantité d'oxime cristallise. Le produit brut consiste, d'après le chromatogramme à couche mince, en un mélange de 2-oximesstéréoisomères. Celles-ci peuvent être séparées par chromatographie sur du gel de silice avec 20 5» 15 d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. L'isomère d'abord élué fond après cristallisation dans le mélange alcool/eau à 115-117°. L'oxime éluée plus tard présente, après cristallisation dans le mélange éther/hexane, un point de fusion à 131-132°. Une solution de 15 g de la 2 oxime du 21-"benzoyl-4'-chloro-20 mésoxalanil&te d'éthyle dans 150 ml de benzène absolu et 60 ml" de diméthylamxnoéthanol est traitée avec 0,6 g d'une suspension' d'hydrure de sodium à 50 ^ dans de l'huile minérale et laissée au repos pendant 16 heures à la température ambiante. Le benzène est évaporé sous vide et remplacé par du benzène frais après encore 25 24 heures de repos à la température ambiante, on concentre sous vide et on évapore à sec sous un vide poussé, finalement avec addition de xylène. Le résidu est réparti entre de l'acide chlorhydrique 21ï et de l'éther. La phase éthérée est extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les extraits sont lavés à l'éther et rendus alcalins 30 après addition de glace avec une solution de soude à 10 .. La substance formant un précipité floculeux est essorée, lavée avec de l'eau glacée et desséchée sous vide. On obtient la 2-oxime du.2'-benzoyl-4'-chloromésoxalanilate de 2-diméthylaminoéthyle sous forme d'une poudre jaune qui est directement utilisée pour le 35 traitement ultérieur. A une solution de 5 g de la 2-oxime du 2'-benzoyl-4'-chloro-mésoxalanilate de 2-diméthylaminoéthyle dans 100 mi de chlorure de pÀD OftlGiNAL 70 08863 26 2034891 méthylène, on ajoute 4,5 g de poudre de zinc. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide acétique glacial. Après l'addition on agite pendant 30 minutes, ensuite on filtre et évapore sous vide. Le résidu est repris dans 100 ml de benzène et 5 ml 5 d'acide acétique glacial. Le mélange est chauffé à l'ébullition pendant 30 minutes; le benzène distille. Après refroidissement, on répartit le mélange entre l'eau et le benzène; la phase aqueuse est lavée avec du benzène et rendue alcaline par addition de glace avec une solution de 10 soude à 10 La base qui se sépare est extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont lavés avec de l'eau glacée , desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Il reste le 7-chloro-l,3-dihydro—5-phényl-2E-l,4-benzodiazépin-2-on-3-car-15 boxylate de 2-diméthylaminoéthyle dont le chlorhydrate cristallise dans le mélange chlorure de méthylène/acétone à 206-208° avec décomposition. Exemple 10 5 g de 7-cliloro-l-[2-(diéthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-oxo-20 5-phényl-lH-l,4-bênzodiazépin-3-earboxylate d'éthyle sont dissous dans 40 ml de diéthylaminopropanol, traités avec 250 mg de sodium et agités sous une atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite on ajoute 0,5 ml d'acide acétique glacial et on sépare le diéthylaminopropanol par distillation à l'évapora-25 teur rotatif. Le résidu est traité avec de l'eau et extrait 3 fois avec du benzène; La phase benzénique est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, amené au pH 4 avec le mélange chlorure de méthylène/HCl et lavé à l'eau. La solution 30 aqueuse est extraite avec du benzène. La phase aqueuse est alors rendue alcaline avec du carbonate de sodium et la base libre précipitée eËb extraite avec du benzène. La solution de benzène est desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole; on obtient ainsi le 35 7-chloro-l-[2-(diéthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-oxo-5-phény1-1H-1,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle qui est isolé sous forme du dichlorhydrate et qui fond à 200-204°. La. BAD ORIGINAL 70 08863 27 2034891 substance de départ peut être préparée comme suit: 10 g de 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-pin-3-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 25 ml de diméthylfor-mamide; on y ajoute à la température ambiante une solution 5 d'éthanolate de sodium fraîchement préparée à partir de 0,8 g de sodium et de 15 ml d'éthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 1 1/2 heures, ensuite on ajoute goutte à goutte doucement 9 g de chlorure' de diéthylamino éthyle et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ver-10 sé sur de l'eau glacée et extrait avec du benzène. La phase ben-zénique est lavée avec de l'eau (4 fois), desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après cristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole,- on obtient le 7-chloro-l~[2-(diéthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodia-15 zépin-3-carboxylate d'éthyle fondant à 75-85° (déc.) qui fond après recristallisation dais l'éthanol à 92-95° (déc.). D'une manière analogue, on peut préparer le 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle fondant à 170° (déc.) [à partir de l'éther]. 20 Exemple 11 D'une manière analogue à l'exemple 10, on obtient le 7-chloro- 2.3-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate d'éthyle qui fond à 168-170° après purification sur une colonne de gel de silice (éluant: 20 fo d'acétate d'éthyle dans 25 du chlorure de méthylène) et recristallisation dans l'éthanol. Ce composé peut être transformé d'une manière analogue à l'exemple 10 en le 7-chloro-2,3-dihydro-l-(2-hydroxy-éthyl)-2-oxo-5-phényl-lH- 1.4-benzodiazépin-3-carboxylate de' 3-(diéthylamino)propyle cristallisant dans le mélange éther/éther de pétrole (point de fusion 30 à 118-120°). Exemple 12 2,5 g de 5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle sont dissous dans 20 ml de diméthylformamide et refroidis à -20°. On ajoute 0,25 g 35 d'hydrure de sodium 51 1 ?» lavé à l'éther de pétrole et on agite pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 70 08863 28 2034891 -40°; 0,7 g de sulfate de diméthyle sont ajoutés goutte à goutte et le tout est laissé au repos jusqu'au lendemain dans un réfrigérateur. Ensuite on ajoute 0,5 ml d'acide acétique glacial et on évapore sous un vide poussé. Le résidu est cristallisé dans l'éther 5 et recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle; on obtient ainsi le 5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle fondant à 160-162°. Le monochlorhydrate cristallise dans l'éther et fond à 172-175° 10 (déc.). D'une manière analogue on obtient le 5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-l-(méthoxyméthy1)-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle qui cristallise dans le mélange éther/aeétate d'éthyle (point de fusion à 128-130°). Le monochlor-15 hydrate cristallise dans le mélange éther/chlorure de méthylène et fond à 153° (déc.). Exemple 13 Un mélange de 2,5. g de 4-oxyde du 2,3-dihydro-7-chloro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)-20 propyle sous forme-de chlorhydrate, 20 ml de chlorure de méthylène et 0,7 g de trichlorure de phosphore dans 10 ml de chlorure de méthylène est agité jusqu'au lendemain. Après environ 24 heures, le mélange réactionnel est rendu alcalin avec du carbonate de sodium, extrait avec du benzène, desséché sur du sulfate de magnésium 25 filtré et-évaporé. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, amené au pH 2-3 avec du chlorure de méthylène saturé d'acide chlorhydrique et évaporé. Le résidu est réparti entre le benzène et l'eau et la solution aqueuse est extraite 2 fois avec du benzène. La phase aqueuse est rendue basique avec du bicarbonate 30 de sodium et .extraiteavec du chlorure de méthylène. La phase organi que est desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le 2,3-dihyd'ro-7-chloro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle est isolé sous forme du monochlorhydrate qui cristallise dans le mélange chlorure de 35 méthylène/acétate d'éthyle (point de fusion à 198-199°, déc.). 70 08863 29 2034891 Exemple 14 145 g_ de morpholinopropanol sont traités avec 14 g de méthylate de sodium. Ensuite on distille 14-20 ml de morpholinopropanol sous vide de manière à éliminer le méthanol du mélange réactionnel. En-5 suite on dilue avec 33 ml de chlorure de méthylène et traite avec 39»6 g de 5-(o-chlorophényl)-7-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazépin-3-carboxylate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité, pendant 15 minutes à la température ambiante, puis agité sous le vide d'une trompe à eau pendant encore 30 minutes à 30°, de 10 manière à éliminer l'alcool libéré. Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL de chlorure de méthylène et amené au pH 7-8 avec 8 ml d'acide acétique glacial. La phase chlorure de méthylène est lavée ensuite avec 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution de bicarbonate de sodium est extraite avec 20 ml 15 de chlorure de méthylène et les solution de chlorure de méthylène combinées sont lavées 5 fois avec chaque fois 200 ml d'eau. La phase chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de magnésium et concentrée, le résidu est cristallisé dans 200 ml de benzène; on obtient ainsi le 7-nitro-5-(o-chlorophén.yl)-2,3-dihydro-20 2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morphc.inopropyle fondant à 198-202°. 36 g de 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle sont chauffés doucement dans 150 ml de diméthylformamide jusqu'à ce que tout le 25 produit soit entré en solution, puis filtrés et lavés avec du chlorure de méthylène. Cette solution chaude est refroidie à 0° et traitée précautionneusement et avec bonne agitation avec une solution d'acide chlorhydrique dans du chlorure de méthylène jusqu'au pH 2. Le solvant est évaporé à 45-50° sous vide et le résidu est 30 cristallisé dans 200 ml de chlorure de méthylène; on obtient ainsi le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-pin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle sous forme dù monochlorhydrate fondant à 229-232° (déc.). D'une manière analogue on obtient par réaction" du 4-oxyde du 35 7-chloro-5-phény1-2,3-dihydro-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépin-3-carboxy-late d'éthyle avec le diéthylaminopropanol le 4-oxyde du 7-chloro-•2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,.4-benzodiazépin-3-carboxylate de 70 08863 30 2034891 3-(diéthylamino)propyle sous forme du chlorhydrate fondant à 183° (déc.). Exemple 15 5 g de 5-(o-chlorophényl)-7-nitro-2,3-dihydro-2*-oxo-lH-l,4-5 benzodiazépin-3-carboxylate d'éthyle sont dissous dans- 20 ml d'éthanol, traités avec 2,5 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'éthanol et agités à la température ambiante jusqu'au lendemain. Le sel de potassium précipité de l'acide 5—(o-chlorophénylj^-nitro^ ,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylique est 10 essoré, lavé deux fois avec de l'éthanol et 2 fois avec du chlorure de méthylène. 2 g de ce sel sont mis en suspension dans 30 ml de chloroforme, traités avec 2 ml de morpholinopropanol et 1 ml de chloroformiate de méthyle est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à la glace. Après 5 minutes, on tamponne avec 15 de l'acide acétique, rend alcalin -avec du bicarbonate de sodium (10 io) et sépare la phase chloroformique. La phase aqueuse est lavée avec du chloroforme, les phases de chloroforme sont combinées, desséchées et filtrées Ensuite on amène au pH 3-4 avec le mélange chlorure de méthylène-HCl et on évapore. Le résidu est réparti 20 entre de l'eau et -du benzène, la phase aqueuse est rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium, extraite avec du chlorure de méthylène, desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans le benzène et founit le 7-nitro-5- (o-chlorc-phén3'i)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-3-25 carboxylate de 3-morpholinopropyle fondant à 203-205°. D'une manière analogue on peut préparer les composés suivants: Le-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle sous forme du chlorhydrate fondant à 210° (déc.), 30 le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(diéthylamino)-l-méthyléthyle sous forme du chlorhydrate fondant à 237° (déc.), le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-morpholinopropyle. 7Q 08863 31 2034891 Exemple 16 1,1 g de 2,3»4,5-tétrahydro-7-chloro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle sont dissous dans 10 ml du chloroforme, refroidis à la glace et 0,19 ml de brome 5 dans 10 ml de chloroforme sont ajoutés doucement goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à la température ambiante, puis de nouveau refroidi avec de la glace et agité avec 25 ml de soude caustique 2N glacée La solution de chloroforme est tamponnée avec quelques gouttes d'acide acétique, lavée avec de 10 l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le 2,3-dihydro-7-chloro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-car-boxylate de 3-(diéthylamino)propyle est isolé sous forme du chlorhydrate et présente des caractéristiques spectroscopiques suivantes: Spectre de masse: 427 ion moléculaire 15 Spectre infra-rouge: ester -C0- : 1750- cm-"'" amide -C0- : 1712 cm-"*" La substance de départ peut être préparée comme suit: 444. mg de 4-oxyde du 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle sous forme 20 du chlorhydrate'sont dissous dans 4 ml d'acide acétique glacial, traités avec 50 mg d'oxyde de platine et hydrogénés à la température ambiante et sous la pression normale. Après 1 1/2 heures 50 ml d'hydrogène sont absorbés. On sépare le catalyseur par filtra-tion; le 7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzo-25 diazépin-3-carboxylate de.3-(diéthylamino)propyle sous forme du chlorhydrate cristallise pendant la nuit à la température ambiante dans l'acide acétique glacial (point de fusion à 170-174°, déc.). Exemple 17 388 mg de 3-amino-6-chloro-4-.(o-fluorophényl)-l,2,3»4-tétrahydro 30 4-hydroxy-2-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 600 mg de morpholinopropanol et de méthoxyde de sodium, 600 mg de diméthylfor-mamide sont agités à -20° et pendant 2 'heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est tamponné avec une petite quantité d'acide acétique, rendu alcalin avec du-cai-bonate.de sodium. 35 La phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène et la phase chlorure de méuij.^j.ene est lavée 3 à 4 fois avec de l'eau.'La 70 08863 32 2034891 phase chlorure de méthylène est desséchée sur,du sulfate de magnésium, filtrée et amenée au pH 2 avec du chlorure de méthylène saturé d'acide chlorhydrique. La solution de chlorure de méthylène est évaporée, le résidu est réparti entre le benzène et lîèau, la 5 solution aqueuse est lavée 2 fois avec du benzène, rendue alcaline avec du carbonate de sodium et extraite avec du chlorure de méthylène. La phase chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromato-graphié sur une colonne de gel de silice (8 g de gel de silice, 10 éluant: acétone); on obtient ainsi le 3-amino-6-chloro-4-(o-fluoro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinoléinecarboxylate de morpholinopropyle présentant les caractéristiques spectroscopiques suivantes : Spectre de résonnance magnétique nucléaire: 15 159ppm multiplet (2H, GH? CH„ 2, Olppm tri pie t (2H C N—CH0) ==2 ' 2,28 - 3,67ppm (morpholino H) 2,2 - 2,7 ppm (-0H , -NHg) 4,07ppm triplet (2H, -COOCIL,-) v 20 6,7-7,9 multiplet (~6H, H arom ) Spectre infra-rouge: -EH, m2 -; 3380, 3306 cm"1 (1579 cm-1) ester -CO- : 1742 cm-1 amide -C0- : 1700 cm-1 25 75 mg de 3-amino-6-chloro-4-(o-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinoléinecarboxylate de morpholinopropyle sont dissous dans 1 ml de toluène, traités avec 1 ml d'acide acétique glacial et chauffés pendant 3 heures avec agitation à 40°. Le mélange réactionnel est alors évaporé, le résidu est rendu alcalin 30 avec une solution de carbonate de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. La phase chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans du benzène et évaporé. Le 5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-7-chloro-2-oxo-lE-l,4-benzodiazépin-3-carcoxylate de 3-morpholinopropyle est 70 08863 33 2034891 cristallisé dans 1 éther et fond à 170-172° (déc.). La substance de départ peut être préparée comme suit: Une suspension refroidie à -20° de 17 g de 2-carbéthoxy-lT-(benzyloxycarbonyl)glycine dans 150 mL de chlorure de méthylène 5 est traitée avec 12,5 g de pentachlorure de phosphore et agitée à -20° jusqu'à ce que tout soit entré en solution (environ 1/2 heure. Ensuite on ajoute 12,5 g de 5-chloro-2-amino-2'-fluoro-benzophénon dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte 100 ml d'une solution de soude aqueuse (à 10 $) avec agitation 10 vigoureuse. L'agitation est poursuivie (pendant environ 2 1/2 heures); on laisse la température monter doucement à la température ambiante tout en maintenant constamment le pH à la valeur 7-8 avec du carbonate de sodium solide. Ensuite on dilue avec une petite quantité d'eau et de chlorure de méthylène, on sépare la phase 15 chlorure de méthylène, on la lave à l'eau, la dessèche sur du sulfate de magnésium et l'évaporé. Le résidu est cristallisé dans le mélange éthanol/éther et recristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi le 2-[l-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluorophényl)-4'-chloromalonanilate d'éthyle fondant à 106-107°. 20 5 g de 2-[l-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluorophényl)-4'- chloromalonanilate d'éthyle sont mis en suspension dans 15 ml d'un mélange acide acétique/HBr (30-33 ?°) et agités pendant 1-2 heures à la température ambiante jusqu'à dissolution complète; ensuite on verse sur 30 ml d'un mélange de soude caustique 2 H et de glace, 25 on extrait avec du chlorure de méthylène, dessèche sur du sulfate de magnésium, filtre et évapore. Le résidu est cristallisé pendant la nuit dans un réfrigérateur à partir de l'éthanol; on obtient ainsi le 3-amino-l,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-6-chloro-2-oxo-4-(o-fluorophényl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle fondant à 169-170° 30 (déc.). Exemple 18 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 70 08863 34 2034891 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlcrophényl)-lH-l, 4- benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle 5,0 mg amidon de maïs • 40,0 mg lactose 75,0 mg 5 gélatine (sous forme- d'une solution à 10 f») 3,0 mg ; l| talc 2,5 ng stéarate de magnésium 2,5 mg i amidon de maïs 7,0 mg ! 135,0 mg 10 La substance active, la première partie de l'amidon de maïs et le lactose sont mélangés avec de la gélatine. La pâte est mise sous forme de granules et les granules sont desséchés à 4-3°, broyés, mélangés avec du talc, du stéarate de magnésium et la deuxième partie de l'amidon de maïs, est pressée sous forme de compri-15 més. Exemple 19 ÏO mg de 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorophényl)-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle et 5 ml d'eau pour injection sont versés dans des ampoules doubles, une des 20 ampoules contenant la substance active et l'autre l'eau nécessaire à la dissolution. Les ampoules sont stérélisées pendant 2 heures à 124° et scellées. Exemple 20 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants: 25 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorôp'nényl)-lH-l,4- benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle 1,8 g monostéarate de propylèneglycol 81,7 g cire pour abeilles 1,5 g vaseline 8,0"g 30 polysorbate 80 2,0 g stéarate de polyoxyéthylène 5,0 g Les ingrédients sont fondus dans un récipient approprié revêtu de verre (on peut aussi utiliser de l'acier inoxydable), refroidis à environ 45° et mélangés avec la substance active sous agitation. 35 Ensuite on verse dans des moules à suppositoires garantissant un COPY 35 70 08863 2034891 poids de suppositoires de 1,45 g. Chaque suppositoire contient 25 mg de substance active. COPY 70 08863 2034891 Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines 4' 3 de la formule générale c—COO —X—N / R- dans laquelle X est un groupe alcoylene avec 2 à 6 atomes de 1 2 carbone, R est un atome d'halogène ou. un groupe nitro, R est un a-fcrne d'hydrogène ou un atome d'halogène, R' est un atome ..d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ est un atœe d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle ou dialcoyl- 5 6 ammoalcoyle, R est un groupe alcoyle, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou et E , pris ensemble avec l'atome d'azote qui les relie, représente un noyau hétérocycli-que avec au plus un autre atome d'oxygène ou d'azote, qui peut ^ -z être alcoyle, et, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène., 15 et de sels de ces composés, caractérisé en ce qu'on traite a) un composé de la formule générale A ic 8 CO'ÛR II dans laquelle R"1", R , R' 4 et R ont la cerne signification que COPY 70 08863 37 2034891 Q ci-dessus et R représente un groupe alcoyle ou alcoxycarbonyle •5 et, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, avec un composé de la formule générale i5 HO—X—N: H' XR6 III 5 6 dans laquelle X, R et R ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on cyclise b) un composé de la formule générale 10 CH— C00—X—N y* iv 12 4 dans laquelle X, R , R et R cnt la même signification que ci-dessus, Hal représente un atome d'ïaLogène, Y est un groupe 7 protecteur et R est un groupe alcoyle, et en ce qu'on sépare ensuite le groupe protecteur, ou en ce que 15 c) on introduit dans un composé de la formule générale R H / R" N6 COPY 70 08863 38 203W91 dans laquelle X, R , R , R , R et R ont la même significa- 3 tion que ci-dessus et, au cas où R est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, en position 1 un groupe alcoylè, alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle, ou 5 dialcoylaminoalcoyle, ou en ce que d) on désoxyde un composé de la formule générale /R CH—C00—X—N v g R 71 12 4 5 6 * dans laquelle X, R , R , R , R et R ont la meme signification que ci-dessus, 10 ou en ce que e) on déshydrogène ou oxyde à la liaison 4,5 un composé de la formule générale .CH—C00—X—(■ y nr6 H—NH YII dans laquelle X, R^, R^. et R® ont la même signification que 15 ci-dessus et R'"*" représente un atome d'halogène, ou en ce que f) on transforme-un composé de la formule générale 70 08863 39 2034891 r/ R- .coo—x—n; * / \r6 YIII dans laquelle X, R1, R^, R^, R^ et R® ont la même signification que ci-dessus, avec un acide ou par voie thermique en la "benzodiazépine, ou en ce que g) on cyclise un composé de la formule générale ,4 R ■ R 3 N CO—CH—C00—X—. I XR6 IX dans laquelle X, R'1, R^, R^, et R^ eut la même signification que ci-dessus, ou en ce que h) on transforme le cas échéant un composé obtenu en un sel. 2. Procédé suivant la revendication 1 a) à h), caractérisé en ce qu'on utilise, selon a) comme substance de départ un composé de 3 la formule II dans laquelle R est un groupe alcoyle. irOCCCi-'; ,1 ;uivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R représente un atome de chlore ou un groupe nitro, 70 08863 40 2034891 4. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2 et 3, carac- 2 terisé en ce que S représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1-4, caractérisé 5 en ce que R est un atonie d'hydrogène. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxy-méthyle. 7. Procédé suivant.1'une des revendications 1-6, caractérisé 10 en ce que X représente un groupe éthylène, propylène ou éthylène portant 2 groupes méthyle sur l'atome de carbone voisin de l'atome d'azote. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1-7» caractérisé 5 6^ en ce que R et R représentent chacun un groupe méthyle, éthyle 15 ou, pris ensemble, un groupe morpholino. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7-chloro-2t3-dihydro-l-méthyl-2-oxç-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle. 10. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé 20 en ce qu'on prépare-le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2- chlorophényl)-1H-1,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle. 11. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7—chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4- 25 benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(diméthylamino)-2*-méthylpropyle. 12. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le 2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(diéthylamino)-propyle. 13. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé 30 en ce qu'on prépare le 5-phényl-2,3-dihydro-7-chloro-2-oxo-lH-l,4- benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(morpholino)éthyle. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lE-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(morpholino)- 35 propyle. 15. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro- 70 08863 41 2034891 l-méthoxyméthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(morpholino)propyle. 16. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-2- 5 oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carbox3late de 3-(morpholino)propyle. 17. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 16. 18. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale 10 dans laquelle X est un groupe alcoylene avec 2 à 6 atomes de 1 % 2 carbone, R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, R est •3 un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle ou dialcoylami- 15 noalcoyle, R^ est un groupe alcoyle, R^'est un atome d'hydro- x 5 6 gène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote qui les relie, représente un noyau hétérocycli- que avec au plus un autre atusiê d'oxygène otr~d"-!-a*zote, qui peul - •Z être alcoyle, et, e.a cas où R'' est un atome d'hydrogène, l'ato-20 me d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, et leurs sels. 19. Lérivés de benzodiazépine suivant la revendication 18, caractérisés en ce que R1 représente un atome de chlore ou un groupe nitro. 25 20. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 2 \ 18 et 19, caractérisés en ce que R' es4- 3.-une d'hydrogène un atome de chlore ou de fluor. BAD ORIGINAL 70 08663 42 2034891 21. Dérivés de benzodiazepine suivant l'une des revendications 18-20, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène. 22. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 18-21, caractérisés en ce que R^ est un atome d'hydrogène, un 5 groupe méthyle ou méthoxyméthyle. 23. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 18-22, caractérisés en ce que X est un groupe éthylène, propylène ou éthylène, portant 2 groupes méthyle à l'atome de carbone voisin de l'atome d'azote. 10 24. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 5 g 18-23, caractérisés en ce que R et R représentent chacun un groupe méthyle, éthyle, ou, pris ensemble, un groupe'morpholino. 25. Le 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-lH~l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle. 15 26. Le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorophényl)-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-diéthylaminopropyle. 27 . Le 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl—lH-l, 4-ben-zodiazépin--3-carboxylate de 2-(diméthylamino)-2-méthylpropyle. 28. Le 2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin- 20 3-carboxylate de 3-(diéthylamino)propyle. 29. Le 7-chloro-5-phény1-2,3-dihydro-2-oxa'-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 2-(morpholino)éthyle. > 30. Le 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(morpholino)propyle. 25 31. Le 7-nitrc-5-(o-chlorophényl)-2,3-âihyâro-l-méthoxyméthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(morpholino)propyle. 32. Le 7-nitro-5-(o—chlorophéhyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate de 3-(morpholino)propyle. 33« Les oximes de la formule générale 70 08863 43 2034891 dans laquelle X est un groupe alcoylene avec 2 à 6 atomes de 1 2 carbone, R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, R est un .atome d'hydrogène ou d'halogène, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle ou dialcoyl- 7 aminoalcoyle, R est un groupe alcoyle, Y est un groupe protecteur et Hal est un' atome d-'halogène. 34. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale • R /R CH— COO—X—NC R 10 dans laquelle X est un groupe alcoylène avec 2 à 6 atomes de X \ 2 carbone, R' est r" atome d'halogène, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe 08663 44 2034891 alcoyle, alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, est un groupe alcoyle, R est un atome d'hydrogène ou un 5 6 groupe alcoyle, ou R et R , pris ensemble, représentent un noyau hétérocyclique avec au plus un autre atome d'oxygène ou d'azote et pouvant être alcoylé. 35. Dérivés de quinolone de la formule générale \r6 / R- dans laquelle X est un groupe alcoylène avec 2 à 6 atomes est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 4 de .carbone, R 2 R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R*1" est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle, 5 6 dialcoylaminoalcoyle, R est un groupe alcoyle, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou R"* et R^, pris ensemble, représentent un noyau hétérocyclique avec au plus un autre atome d'oxygène ou d'azote et pouvant.être alcoylé. 36. Dérivés de benzophénone "de la formule générale R i ^R6 BAD ORIGINAL 70 08863 45 2034891 dans laquelle X est un groupe alcoylene avec 2 à o atomes de 1 2 carbone, H* est un atome d'halogène, R est' un atome A d'hydrogène ou d'halogène, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, a 1 coxyalc oy 1 e, hydroxyalcoyle ou dialcoylamino- c; 6 v alcoyle, R"' est un groupe alcoyle, R est un atome d'hydrogene ^ 6 ou un groupe alcoyle, ou 3^ et E , pris ensemble, représentait un noyau hétérocyclique avec au plus un autre atome d'oxygène ou d'azote et pouvant être alcoylé. 37. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle R est un atome d'halogène ou un groupe nitro, 2 3 R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R' est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxylalcoyle, alcoxyalcoyle ou dialcoyl- c ^ aminoalcoyle, et R' est un groupe alcoxycarbonyle, et,lorsque R^_ est un atome d'hydrogène, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome-d'oxygène. 38. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 18-32.. 39. Compositions ayant une action anxiolytique, sédative, relâchant les muscles et anti-convulsive caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 18-32 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 40. - -Compositions suivant la revendication 39, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous ferme d'unités de dosage contenant 1 à 200 mg de substance active par unité de desage. 4-1. Compositions suivant la rt-'er.^icaticn 40, caractérisées en ce qu'elles se présentent scus ferme ôe comprimas, capsules, cachets suppositoires, ovules, ampoules etc. 70 08863 2034891 42. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anxiolytique, sédative, relâchant les muscles et anti-con-vulsive, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 18-32 est mélangé, en tant que substance active, avec des support 5 solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 43. Utilisati-on des composés suivant les revendications 18-32 comme agents anxiolytiques, sédatifs, relâchant les muscles et 10 anti-convulsifs.