- 1 - L'invention a pour objet des dérivés de céphème répondant à la formule générale I: o0 " E, C--.: 4I; J C -C "P'2 CtK I) li"1 COCR3 dans laquelle: R1représente l'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, arylsulfonyle, ou alkylsulfonyle éventuelLement substitué ou un groupe aminoprotec- teur connu cans la chimie ces peptides, R. représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcenyle,alcynyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle, aryle, arylsulfonyle, alkylsulfonyle ou hétérocyclique éventuellement substitué, R3 représente l'hydrogène, un group? ester ou un cation, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyloxy inférieur ou un groupe transformable en alkyloxy, X représente le soufre, l'oxygène, --CH2- ou -NH-, A représente l'hydrogène, un groupe alkyloxy ou alcényloxy éventuel- l'ment substitué, un halog-ne ou un groupe -CH2Y dans lequel Y est un halogène, l'hydrogène ou le reste d'un composé nucléophile, et dans laquelle le g roupe R20 est en position syn. L'invention a également pour objet un procédé de préparationde dérivés de céphème de formule générale I, caractérisé en ce oue: a) on fait réagir des lactames récondant à la formule générale II R4 2 A 0 1 ( COOR3 o A, X, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, si ce n'est que R ne peut pas être l'hydrogène, avec des dérivés réactifs - 2 d'un acide carboxylique répondcnt à la formlae générale III c-C =o1 3.S' P R.N 1, (III)-N2 dans laquelle les radicaux R et-R ont les significations indiquées 1 2 lssinfctnsidcue ci-dessus, si ce n'est que R1 ne peut pas être de l'hydrogène ou b) on fait réagir las composés de céphame répcndant à la formule génézrle IV R4 1 NH 2 (iV COOR3 dans laquelle les radicaux R1, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus, si ce n'est que R3 ne peut pas être un groupe esteeat. BrEprésente un groupe échangeable avec un nucléophile, en présence de bases, avec un composé contenant le reste nucléophile Y, afin d'obtenir des composés de formule générale I, o A répré- sente le groupe -CH2Y, et dans les composés préparés selon a) ou b), éventuellement, c) on convertit un sel obtenu en les acides carboxyliques libres qu'on estérifie ensuite éventuellement ou on convertit direc- tement un sel obtenu en un ester, o) an saponifie un ester obtenu et on le convertit éventuellenent en un sel, D) on élimine un radical R1 et/ou R2, jouant le rôle d'un groupe protecteur, ) si R1 est l'hydrogène, par réaction avec les dérives d'acides carboxyliques ou sulfoniques activés correspondants, on intro- duit un radical R1constitué par un groupe acyle, alkyl- sulfonyle ou arylsulfonyle éventuellement substitué, g) si R4 représente un groupe transformable en un groupe alcoxy inférieur, on procède à cetre transformation, -3- - 3 - 2485017 une ou plusieurs.des réactions décrites de d)) pouvrant être utilisées. L'invention concerne des composés de formule générale I dans laquelle les substituants peuvent avoir par exemple les significa- tions ci-dessous. R1 peut représenter: l'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle tertiaire, amyle tertiaire, benzyle, p-méthoxybenzyle, benzhydryle, trityle et phényléthyle, les groupes benzyle,benzhy&ryle, trityle représentant également des groupes aminsprotecteurs connus dans la chimie des peptides, un groupe acyle aliphatique ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, t'l que par exemple un groupe formyle, acétyle ou butyryle, auquel cas un tel groupe acyle peut 9tre encore également substitué, une ou plusieurs fois, par exemple par un halogène, tel que par exemple le fluor, le chlore, le brome, ce qui peut conduire par exemple également à des radicaux chloracétyle ou trichloracétyle connus comme groupes amino- protecteurs dans la chimie des peptides, par un groupe aryle, en particulier phényle qui peut porter encore d'autres substituants, tels que par exemple: un hétérocyclique tel que défini pour R5 un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle, un groupe alcényle ayant de 1 à 4 atanes de carbone de préférence un groupe allyle;alkyloxy ayant de 1 à 4 atam de carbone, de préférence un groupe méthoxy;alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthylthio; un halogène, de préférence le chlore, le brome; un groupe sulfamoyle, carbamoyle, carboxy., trifluorométhyle; alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la moitié alkyle, tel que par exemple un groupe méthoxycarbonyle cyano, nitro; amino; alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone telque par exemple un groupe méthylamino ou éthyl- amino; dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carboneîtel que par exemple un groupe diméthyl-ou diéthylamino, ou ya amidino, - 4 -2485017 par un radical nucléophile, tel que défini pour Y, de préfé- rence -SR5 par un groupe aryloxy, en particulier phénoxy, par un groupe arylmercapto, en particulier phényvlmercapto, par un groupe arylamino, an particulier phénylamino, auquel cas cses radicaux aryloxy, arylmzrcapto et arylamino peuvent par exemple également porter les substituants précédem- ment indiqués pour le groupe aryle (comme substituant du groupe acyle aliphatique R1), par un noyauhêtéroarcmatique à 5 ou 6 chaîncns, éventuellement substitué, comportant de 1 à 4 hétéroatomes, en particulier l'azote, le soufre ou l'oxygène, tel que décrit en détail pour -SR, par un groupe hydroxy, par un groupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes dB carbone, en particulier méthoxy, éthoxy, par un groupe alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthylthio, éthylthio, par un groupe alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, es particulier méthylamino, éthylamino, par un groupe dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier diméthyl- ou diéthylamino, qui peut être fermé en un noyau à.5 à 7 chaînons éventuellement interrompu par des hétéroatome tel que l'oxygène ou l'azote,par exemple la morpholine, la pipérezine,une N-alkyl-pipérazine avec une partie alkyle autant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence la N-méthylpipérazine, un groupe acyle aromatique, de préférence benzoyle, auquel cas le groupe aromatique peut être également substitué tel qu'on l'a indiqué précédemment pour les substituants aryle du radical acyle eliphatique R1, un groupe acyle hétéroaramatique, dont le noyau hêtéroaroma- -- tique à 5 ou 6 chaînons ayant de 1 a 4 hé-troatomes, qui peut encore êtte substitué tel que décrit précdemmrrent pour le groupe aryle, représente un noyau tel que décrit en daail pour - R5, un groupe alkylsulfonyle éventuellement substitué, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle, - 5 -,2485017 un gro.pe arylsulfonyle, de preference phenylsulfonyle, qui peut gtre substitué tel qu'indiqué précéde..-ant pour le groupe aryle, sn particulier par un groupe nitro, amino ou alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe méthyle, un groupe aminoprotscteur connu dans la chimie des peptides (voir par exemple HoubenWeyl, tome XV/1, p.46 (1974)), en particulier un groupe alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de c'rbone, de préférence substitué per un halogène ou un groupe cyano, tel que par exemple un groupe méthoxycarbonyle, tert.butyloxycarbonyle, t=ichloréthoxycarbonyle, cyano-tert.-butvloxycarbonyle, ou un groupe aryla groupe nitro ou alkyloxy inférieur, de préférence un groupe benzyl- oxycarbonyle, p-nitro- ou p-mthoxy-benzyloxycarbonyle, 3,5-dimétho- xybenzyloxycarbonyle, 2-biphényl-(4)-isopropyl-oxycarbonyle,ou un groupe trialkylsilyle dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe triméthylsilyle ou tert.-butyldiméthylsilyls. R R2 peut par exemple représenter: l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, de préférence méthyle, ou cycloalkyle ayant de 3 è B, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe cyclopropyle, cyclc butyle; cyclopentyle, cyclohexyle, auquel cas les groupes cEikyle et cycloalkyle peuvent encore être substitués une ou plusieurs fois, par exemple, par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préfé- rence méthyie, par un groupe cycloalkyle ayant de 3 à B, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, tel que cyclppentyle ou cyclohexyle, par un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la motitit alkyle, de préférence méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, par un groupe carboxy; cyano; carbamoyle, qui peut être substitt une ou deux fois par éventuellement un alkyle ayant de 1 à 4 -o- 6 2485017; aromes de carbone, substitué par exemple par un hyr-:-xy, auquel cas deux substituants peuvent également être fermés en un noyau à 5 ou 6 chaînons, éventueliement interrompu par l'oxygène ou l'azote, tel que par exemple morpholino, pipara- zino, N-methylpoipérazino, pyrrolidino, par un groo pe alkylcarbonyls ayant de 1 à 4 atomes de carbone cens la partie alkyle, en particulier acétyle, par un groupe sulfo; sulfamoyle, par un groupe alcoxysulfonyle ayant de 1 à 4 atomes ds carbone, en particulier méthoxy- ou éthcxysulfonyle, par un groupe phosphone, par un groupe hydroxy, par ua halogène, tel que le chlore, le brome, par un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthoxy ou éthoxy, par un groupe alkyl- thio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthylthio, ou éthylthio, par un groupe acyloxy, en particulier un acyloxy aliphatique ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple acéroxy ou benzoyloxy, par un groupe carboxyalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, en particulier carboxyméthoxy, par un groupe aryle, de préférence phényle, qui peut 9tre substitué - comme indiqué ci-dessus pour les substituants aryle du radical acyle aliphatique R1, un groupe alcényle ayant die 2 à 6, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone, tai que par exemple allyle ou crotonyle, qui peut encore être substitué par exemple par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, par un halogène, en particulier le chlore, le brome, par un groupe carboxyle ou carbamoyle qui.peut être substitué- comme ind.iqué pour le groupe alkyle (R2), par un groupe alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, en particulier méthoxycarbonyle ou éthoxyca:bonyle, un groupe alcynyleayant de 3 à 5 atomes de carbone, de préférance - 7 - 2485017 propargyle, qui peut encore etre substitué, Dar exemple, =ar un croupe aryle, de orD rernce ph'nyle, un grouse racle ealih2icue, satur. ou inszturé ayant c_ 1 à 7, ce porfrnce d- 1 à 4 atromes de cerbone, tel oue par exm.-ple forry le, ac:'t!le, propicnyle, butyryle, hexancyle, acryloyle, crotoncyle procicloyie, qui peut encore être substitué, par exemple, par un halogène, tel que Far exemple le chlore, le brome, le fluor, ce qui peut conduire par exemple à un radical chloracéty le, dichloracétyle ou bromacétyle, par un groupe amino, - par un groupe alkylamino ayant de 1 à 4 atomzs de carbone, de préférence méthyl- ou éthylamino, par un groupe dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence dimt-hyl- ou diéthylamino, qui peut être aussi fermé en un noyau éventuellement interrompu par des hétéroatomes,tels-que l'oxygène, l'azote ou le soufre, tel que par exemple la morpholine ou la pip-razine, la perhydrothia- zine, un croupe acyla aromatique, tel que par exemple benzoyle ou naphtoylesqui peut également être substitué, par exemple, pardon groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomesde carbone, en parti- culier méthyle, par un halogène, en particulier le chlore, le brome, par un groupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthoxy, par un groupe dialkylamiino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier diméthyl- ou diéthylamino, qui peut être également fermé an un noyau déjà- décrit précédemment, éventuellement intarrompu.par des héteroatomes tels que par exemple ltoxygène DU l'azote, par le groupe trifluorométhyle, un groupe acyle hétérocyclique qui peut dériverde noyaux- hétéro- cycliques à 5 ou 6 chlainons ayant de 1 à 4 hétéroatomes tels que par exemple le soufre,l'oxygène et l'azcte,tels que par example thénoyle, furoyle, nicotinoyle, isonicotinoyle ou picolinoyle, oui pZut encore être substitué par exemple oar des substituants tels que ceux indiqués précédemment pour le groupe acyle aromatique (R2), - 8 - un troupe arylsulfonvls éventuelaement substitué, en pa:ticulier phnyvi-suifonyie, p-tolylsulfonvie at p-amino-.phnyisu!fonyle, un groupe aikylsulfonylt éventuellement substitué, avent de 1 à 7, de preference de 1 à 4 atomes de Cerbone, en particulier méthyl- o:: éthylsu!fonyle, un croupe aryle, de préférence phényle, ou par exemple 1- ou 2- nephtyle, qui peut encore être substitué, par exemple par des substituants tels que ceux indiqués précédemment pour le groupe acvle aromatique (R2), 1G un groupe hétérocyclique qui dérivé d'un noyau hétérocyclique à ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétércatomes, tels que. par exemple le soufre, l'oxygène et l'azote, tel que thiényle, furyle, pyridyle ou-picolinyle, et peut être également substitué, par exem- ple, par des substituants tels que ceux indiqués précédem7ment pour le groupe acylearomatique (R2). R3 peut représenter par exemp2e l'hydrogène, un groupe ester ou un cation. Si R3 représente un groupe ester, ce peut gtre par exemple: un groupe alkyle à chalne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 12, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, talque par exemple méthyle, éthyle, iso-propyle, butyle tertiaire, hexyle, ainsi par exemple qu'octyle, dodécyle, un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 2 à 12, de préférence de 3 è 5 atomes de carbone, tel que par-exemple allyle, crotyle, pentényle, ainsi que dodécényle, un groupe alcynyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 3 à 12, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone, tel que par exemple propynyle, butynylepentynyle-, ainsi que dodécynyle, auquel cas ces groupes alkyle, alcényle ouacynyle peuvent encore être substitués une ou plusieurs fois, de façon identique ou différente, par exemple:. par un halogène, en particulier le chlore, le brome, grâce à quoi on obtient par ex3mple un radical trichlorométhyle, par un groupe hydroxy, par un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en parti- culier méthoxy ou éthoxy, une ou plusieurs fois, de préférence deux fois, par un groupe - 9 - aryle carbo- ou hétérocyclique, tel qu'en particulier phényle, ou des radicaux provenant de noyaux hetéroarcmatiglesà 5 ou 6 chainons avec de 1 à 4 hétéroatomes, tels que par exemple le soufre, l'oxygène et l'azote, tels que par exemple thiényle, furyle, oyridyle, qui meuvent également porter encore d'autres substituants, tels que par exemple ceux indiqués précedemment pour les substituants aryle du groupe acyle aliphatique (R1), par un groupe aryloxy carbo- ou hCtérocycl que, tel qu'en particulier phénoxy, ou des radicaux provenant de noyaux hétéro.- aramatiquesà 5 ou 6 chaînons, avec de 1 à 4 h6téroatomes tels que par exemple le soufre, l'oxygène et l'azote, tels que par exemple pyridinoxy, qui- peuvent également porter encore d'autres substituants tels que ceux indiqués précédemment pour les substituants aryle du radical alkyle R3, par un groupe carboxy, cyano, par un groupe carbamoyle qui peut être également substitué, par exemple par un ou deux groupes alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle; aralkyle inférieur, de préférence benzyle, par un groupe alkyloxycarbonyle ayant de 1' à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple méthoxy- - carbonyle, par un groupe alkylcarbonyloxy ayant de 1 à G atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que acétyloxy, pivaloyloxy ou également héxamoyloxy, par un groupe cycloalkylcarbonyloxy ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle, tel que par exemple cyclo- hexylcarbonyloxy, par un groupe aroyloxy, tel que par exemple benzoyloxy, par un groupe arylalkylcarbonyle cerbo- ou hétérocyclique ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, t-l que par exemple phénylacétyle ou thiénylacétyle, par un groupe aryloxyalkylcarbonyle carbo- ou hétérocyclique ayant de 1 à 4 atomes fie carbone dans lapartie alkyle, tel que par exemple phénoxy ou thi6nr.yloxy, par un groupe alkylcarbonyle ayant de 1 à 6, de preférence de - 10- 1 à 4 atomes de carbons dans la partie alkyle, tel que par exemple acétyle, propionyle, butyryle, qui peut être éalemsent substitué une ou plusieurs fois, par exemple par un groupe oximino; alcoxyimino tel que dufini en détail pour R2, en particulier méthoxyimino; alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, en particulier méthoxy- ou éthoxycarbonyle; par un groupe arylcarbonyle carbo- ou hétérocyclicue, tel que par exemple benzoyle ou théncyle, quf psut également porter d'autres substituants, tels que par exemple: un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méyhyle, éthyle; alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence mehoxy, éthoxy; un halogène, de préférence le chlore, le brome; un groupe sulfamoyle; trifluorométhyle; alkulamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyl- ou éthylamino; dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que diméthyl- ou diéthylamino, qui peut êtres également fermé en un noyau ayant de 5 à 7 chaînons, éventuellement interrompu par des hétéroatomes. tels que par. exemple l'oxygène, l'azote ou le soufre, tel que la morpholine ou la pipérazine, par un croupe aryle éventuellement substituS, de préférence phényle, un groupe trialkylsilyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple triméthylsilyle, un groupe indanyle ou phtalidyle. Si R3 représente un cation, ce peut Jtre un ion métal inorganique ou un ion ammonium organique. On peut citer à titre d'exemples les ions alcalins et alcalino-terreux pharmacologiquementacceptables de préférence les ions 5odium, potassium, calcium ou magnésium, l'ion ammonium, ainsi que parmi les ions ammonium organiques, en parti- culier un ion ammonium alkylé, éventuellement substitué, tel que par exemple l'ion triéthylammonium ou diéthanolammonium,. ainsi que l'ion morpholinammonium, benzylammonium, procainammonium, L-argininammonium et L-lysinammoniumo R4 peut représenter par exemple: l'hydrogène, - 11 - un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de c'rbone, de préférence méthoxy, un groupe transformable en un tel groupe alcoxy, tel que par exemplE un ha!ogène, de préférence le brome, ou un alkylthio at&ur- ou ins-turè ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthylthic, thyvlthio, isopropylthio ou aliylthio. A peut représenter par exemple: !'hycrogène, un groupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que mêthoxy éthoxy ou butoxy, en particulier méthoxy, auquel cas la chaîne alkyle, à l'exception de l'atome de carbone en par un h3locène, de préférence le chlore, le brome,. par un groupe alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, en particulier méthoxy-_ou.éthoxycarbonyl un groupe alcényloxy ayant de 3 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple allyloxy, qui peut Ctre substitué de la meme façon que le groupe alcoxy (A) precédent, un halcgàne, de préférence le chore, le brome,. le radical -CH2Y, dans lequel Y, en dehors de l'hydrogène ou d'un halogène tel que par exemple le fluor, le chlore, le brome, peut également être le reste d'un composé nucléophile. Comme reste d'un composé nucléophile, de préférence d'un composé S-, N- ou 0-nucléopFile, on peut citer par exemple: un radical acyloxy, hydroxy, alkyloxy, amine, alkylamino, diakyl- amino, mercapto, pyridinium éventuellement substitué, quinolinium ou isoquinolinium, carbamoyloxy ou carbamoylthio éventuellement substitué, azido ou un groupe -SR5 dans lequel R5 représente un radical acyle, alkyle ou aryle éventuellement substitué ou un hCcérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, éventuelle- ment condensé sur un... noyau aromatique à 5 ou 6 chaînons, ou le redical z I: R6 _ R dans lequel Z est le soufre ou l'oxygène,. et R et R qui peuvent tre dentiques ou diffrents, repr6sentent un groupe alkyle, Ctre identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, - 12 - - 12 - 2485017 alcényile, alkyloxy, alcényloxy, phènyle éventuillement substitué ou un noyau carbocyclique avec de 3 à e atomes de carbone. Quelques croupes utilisés selon l'invention comme radicaux nucl-o- philes Y seront cités en détail ci-après. Si Y est un groupe acyloxy, ce peut être par exemple un radical acyle aliphatique ayant de 1 è 4 atomes de carbone, tel que Dar exemple acétoxy ou propionyloxy. On préfère en particulier le groupe actoxy. Si Y est un groupe alkyloxy, ce peut êtra un radical alkyloxy à chaîne droite cu ramifiée, ayant Dar exemple de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle ou iso-butyle. Si Y est ur radical d&rivant.de la pyridine,quinoléine ou isoquinoléine,il est fixé par un azote et peut être substitué per exemple par un alkyle inférieur, tel que par exemple méthyle ou éthyle,un alk-yloxy inférieur tel que par exemple méthoxy ou éthoxy, ou un carbamoyle. Il est cependant de préférence non-substitué. Si Y est un gioupe carbamoyloxy ou carbamoylthio, ce groupe peut être substitué une ou plusieurs fois sur l'azote, par exemple par un alkyle inférieur yaynt de 1 à 4 atomes de carbone, tel Que par exemple méthyle ou éthyle, auquel cas les deux substituants peuvent également former un cycle entre eux, par exemple un noyau à 5 ou 6 chaînons,qui peut être également interrompu par un hétaroatome tel que par exemple l'oxygène, lesoufre ou l'azote. On préfère un composé carbamoyle non-substitué. Y peut en outre être un groupe azido, ainsi qu'amino mono- ou di- substitué. Comme substituants, on peut utiliser en particulier un groupe alkyle avant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle ou éthyle, auquel cas, s'il s'agit d'un groupe dialkyl- amino, les substituants peuvent également former entre eux un noyau à 5 ou 6 chaînons éventuellement interrompu per des hétéro- atomes,tel que par exemple la morpholine ou la pipérazine. Le groupe amino peut par exemple être également substitué par un Qaroupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,.tel que par exemple mnéthoxy ou éthoxy, ou par un groupe aryle, de préférence phéoe, qui peut éventuellement porter d'autres substituants, tels - ij - que per exemple un groupe alkvle ayant de 1 à 4 atomes de cabor de préference méthyle, sulfamoyle, trifluoronméthyle ou un haloge tel que Dar exemple le chlore ou le brome. Si Y est un groupe amino, pour éviter la formation d'un noyau, F doit être un groupe ester. Ceci peut etre également sowhaitable si Y représente un groupe hydroxy, mercapto ou amino monosubstit Si Y est un groupe -SR5 dans lequel R5 represente un radical ac ce peut être un radical acyle aliphaticue, aromatique ou hétéro- cyclique éventuellement substitué, par exemple un radical acyle aliphatique ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemp] actyle ou propionyle, un radical acyle aromatique tel que par exemple benzoyle ou toluoyle, et un radical acyle hétérocycliquE provenant de noyaux a 5 ou 6 chaînons avec de 1 à 4 hétéroatomeE tels que par exemple l'azote, le soufre ou l'oxygène, tels que nicotinoyle, isonicotinoyle, picolinoyle, furoyle, thénoyle, th: loyle, oxazdloyle, triazoloyle ou thiadiazoloyle. On préfère le! radicaux acétyle et propionyle. R5 peut également représenter uw groupe arstyle éventuellement substitué, de préférence phényle, auquel cas lfs substitueants correspondent à ceux du groupe aryle substituant le radical acyle aliphaticue (R1). Si R5 représente un radical alkyle, ce peut êtie un alkyle à chi droite ou ramifiée ayant de 1 à B atomes de carbone par exemple préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méth: éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou iso-butyle, en part: culier méthyle et éthyle, qui peut être éventuellement substitu. par exemple par un groupe amino, hydroxy, carboxy ou carbalcoxy ayant de I à 4 atomes de c&rbone dans la partie alkyle, en part, lieu méthoxycarbonyle,ou éventuellement par un groupe phényle é tuel!ement substité par un aikyle-ou un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle ou méthoxy, un nitro ou un halog:ne, en particulier le chlore ou le brome. Si R5 représente un groupe hétérocyclique, ce peut être un noya à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, qui possède de I à hétércato:es, tels que l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, en particulier l'azote, éventuellement avec le soufre ou l'ox comme atomes dans le noyau. Le radical R5, en tant qu'hétérocycle, peut encore être relié - 14 - un système cyclique aromat àu_ a 5 ou 6 chaînons, condensé sur lui, par exemple un noyau pyridine,ou triazole, de préférence un noyau benzène, auquel cas, cependant, on préfère que l'hétérocycle ne soit pas condensé avec un système cyclique. Le système de n6yau hétéro- cyclique formant le radical R5 peut également être totalement ou partiellement hycbgéné, mais on préfère qu'il ne soit pas hydrogéné. rour le radical R5, on peut citer par exemple les système cycliques suivants: thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazcolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyla, thiatriazolyle, oxatria- zolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, thiazinyle, oxazinyle, triazinyle, thiadiazinyle, oxydiazinyle, dithiazinyl=, dioxazinyle, oxathiazinyle, tétrazinyle, thiitétrazinyle, oxatria- zinyle, dithiadiazinyle, imidazolinyle, dihydropyrimidyle, tétra- hydropyrimidyle, purinyle, ainsi que les dérivés benzocondensés tels que par exemple benzoxazolyle, benzthiazolyle, benzimidazolyle et indolyle. On préfère les systèmes cycliques à 5 chaînons avec un atome de soufre ou d'oxygène et de 1 à 3 atomes d'azote, tels que thiazolyle, en particulier thiazol-2-yle et thiazol-3-yl-N-oxyde; thiadiazolyle, en particulier 1,3, 4-thiadiazol-5-yle et 1,2,4-thiadiazol-5-yle; oxazolyle, de préfésrence oxazol-2-yle; oxadiazolyle, tel que 1,3,4- oxadiazol-5-yle. On préfère en outre les systèmes cycliques à 5 chalnons ayant de 2 à.4 atomes doazote, tel: que imidazolyle, de préférence imidazol-2-yle; triazolyle, de préférence 1,3,4-triazol- -yle, 1,2,3-et 1,2,4-triazol-5-yle; et tétrazolyle, de préférence 1Htétrazol-5-yle et 2H-tétrazolyle. On préfère également les dérivés benzoccndensés, en particulier benzoxazol-2-yle,benzothiazol-2-yle et benzimidazol-2-yle. En outre, on peut utiliser également de préférence les systèmes cycliques à 6 chaînons ayant de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 atomes d'azote, tels que par exemple pyridyle,-comme pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle; pyrimidyl-, de préférence pyrimid-2-yle et pyrimid-4-yle; triazinyle de préférence 1,3,4-triazin-2-yle et 1,3,5- triazin-4-yle;pyridazinyle, en particulier pyridazin-3-yle et pyra- zinyle. On préfère les radicaux pyridyle, pyrimid-2-yle, pyrimid-4- yle et pyridazinyle, en particulier les pyridine-N-oxydes et pyri- - 15 - dazine-N-oxyde. Le radical R, en tant ou'hétérocycle, peut être substitué une ou plusieura fois, auquel cas on peut citer par exemple les substituant suivants: les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifie avec par exemple de 1 à 15 atomes de carbone, tels que par exemple méthyle, éthyle, n-propyla, i-propyle, n-butyle, butyle tertiaire, n-hsxyle, undécylE et pentadécyle, de préférence ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par exemple méthyle, éthyle, ainsi que les groupes alkyle inférieurs, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par exemple méthyle, qui sont substitués par exemple par un groupe aryle, tel que par exemple phényle ou thiényle, par.un groupe aryloxy, par exemple phénoxy, par un groupe alkyloxy inférieur, -tel-. que par exemple méthoxy et éthoxy,.par un groupe. alkyloxycarbonyle. inférieur,.t e 1 p a r e-x e m p 1 e méthoxy- ou éthoxycarbonyle, par un halogène tel que par exemple le chlore ou le brome, par un groupe hydroxy, par un groupe acyl- amido aliphatiquede préférence ayant de.1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple acétamido, par un groupe acylamidolaromatique, tel que par exemple benzamido, par un groupe amine, per un groupe alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, -tel que par exemple méthyl- ou éthylamino, par un groupe dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple diméthyl- ou diéthylamino, auquel cas les radicaux alkyle du. groupe dialkylamino peuvent également former entre eux un noyau à 5 à 7 chaînons, éventuelle- msnt interrompu par des hétéroatomes tels que par exemple l'oxygène ou d'azote, tels que par exemple morpholino ou pipérazino, par un groupe trifluorométhyle, par un groupe cyano, par un groupe carba- moyle, par un groupe carboxy, par un groupe carboxyalkyloxy ayant de. 1 à 4 atomes de carbone dans la -partie alkyle, tel que par-exemple carboxyméthoxy, par un groupe cyanoalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle,.tel que par Exemple cyanométhylox3 par un groupe carbamoylalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carbamoylméthoxy, par un groupe alkyloxycarbonyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple méthoxycarbonyloxy, par un groupe sulfo, par un groupe alkylsulfo, par exemple ayant de 1 à 4 - 16 - atomes de carbone, tel que par exemple métvylsulon yle, par un groupe sulfamoyl, par un groupse phosDhonyle, par un groupe alkyl- ca-bamoyle ayant de 1 a 4 atomes de c -arbone dans la partie alkyle, tel que par =xemple mêthylc-rbacvmoyle, par un groupe dialkylcarbamoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, dans chacun des groupes alkyle, tel que par exemple diméthylcarbanoyle, par un groupe alkyl-- ou dialky1sulfamoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyl- ou dim.thvlsulfamoyle, par un groupe cerboxyalkyl- 1G carboxamido, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple le semi-amide de l'acide succi- nique, par un groupe cyanoalkylcarbaoxdo, de préférence avec de I à 4 atomes de c-rbone dans la partie alkyle, tel que par exemple le mononitrile-amide de l'acide malonique, par un groupe alkyloxy- f5 carbcnylalk lcarboxamido, de préférence avec de t à 4 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle, auquel cas l'azote carboxamido peut éventuellement 9tre encore substitue, tel que.par.sxemple le semi-amide de l'ester m.thylique de l'acide succinique, le semi- amide de l'ester méthylique de l'acide N-méthyl-succinique.. R5, en tant qu'hétérocycle, peut en outre 9tre substitué par un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle, par un groupe alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple mthoxy et éthoxy, par un groupe alcrnyla ayant de 2 à 4 atomes.de carbone, tel que par exemple allylé, par un groupe alcényloxy ayant de 3 à 5 atomes de carbone, tel que par exemple allyloxy, par un groupe alkyl - et alcènylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple mdthylthio et ailylthio, par un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie- alkyle, tel que par exemple m6thoxycarbonyle, un groupe alkyicarbonyle ayant de 1 è 4 atomes - de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple acétyle, un groupe arylcerbonyle tel que par exemple benzoye, un groupe carboxy- alkyloxycarbonyle ayant de 1 à 4.atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exeple carboxyréthyloxycarbonyle, un groupe cyanoalkyl- oxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exEhle cyanométhyloxycarbonyle, un groupe carbamoylalkyloxycarbonyle ayant de I à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carbamoyl- mthyloxycarbonyle, un groupe alkyloxycarbonylamino ayant de 1 à 4 atomes _,7 -2485017 de carbone dans la partie alcoxy,tel que par exemple éthoxycarbonylamrno, un groupe car.;oxyalkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carboxym6thylthio, un groupse amino, arylamino,tel que par exemple ph6nylamino, un groupe htéro- arylamino,%tel que par exemple pyrid-2-yl-amino, pyrid-4-yl-anino, un groupe mono- et dialkylamino ayant de 1 à 4 atomes ce carbone, tel que par exemple méthylamino, diir.thylamino, éthylamino, diéthyl- amino, auquel cas les deux substituants alkyle peuvent Gtre égale- ment fermés en un noysu à 5 à 7 chaînons, éventueliement interrompu par des hétéroatomes tels que par exemple l'oxygène ou l'azote, tel que par exemple morpholino, pipéridino, pyrrolidino et pipéra- zino, un groupe carboxyalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle,tel que par exemple carboxymethylamino, un groupe cyanoalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple cyanométhylamino, un groupe alkyloxycarbonylalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoxy ou alkyle, tel que par axemple méthoxycarbonylméthyl- amino, un goupe sulfoalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple sulfométhylamino, un groupe sulfamoylalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple sulfamoyl- méthylamino, un groupe alkylsulfamcylalkylamino dont chacun des groupes alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple -m thylsulfamoylméthylamino, un groupe dialkylsulfamoylalkylamino dont chacun des groupes alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, Tel que par exemple diméthylsulfamoylméthylamino,' un groupe alkyloxysulfo- nylalkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans les groupes alkyloxy ou alkyle, tel que.par exemple méthoxysulf on.ylméthylamino, un groupe oxydo, hydroxy, hydroxyalkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple hydroxyméthyle et hydroxyéthyle, un 'groupe carboxyalkylcarbonyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carbo- xyméthylcarbonyloxy, un groupe cyanoalkylcarbonyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.dans la partie alkyle, tel que par exemple cyano- méthylcarbonyloxy, un groupe alkyloxycarbonylalkylcarbonyloxy dont chacun des groupes alkyle a de I à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthoxycarbonylméthylcarbonyloxy, un groupe carboxyalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carboxyméthyloxy, un groupe cyanoalkyloxy ayant de 1 'à 4 ato. mes de carbone dans la partie -alkyle, tel que par exemple cyanomé- - I8 - thyloxy, un groupe alkylbxycarbonylalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes dû carbone dans la partie aikyloxy,tei que par exemple methoxycarbo- nylm-thoxy, un groupe carbamoylalkyloxy ayant de I à 4 atomes de carbone dans la partie alkyla, tel que par exemple carbamoylm=thoxy, un groupe carbamoylalkylcarbonyloxy ayant de I è 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, tel que par exemple carbamoylm6thylcarbonylo- xy, un groupe sulfoalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple sulfométhoxy, un groupe sulfamoylalkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple sulfamoylm=thoxy, un groupe nitro, cyano, un halogène, de préférence le chlore, un grouce trifluorométhyle, un groupe mercapto, carboxy, carbamoyle, carboxyalkylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple carboxymthylaminocarbonyle, un groupe carbamoylalkylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, tel que par exemple carbamoylméthyl- aminocarbonyle, un groupe alkyloxycarbonylalkylaminocarbonyi.e ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans les groupes alkyloxy Et alkyle, tel que par exemple méthoxycarbonylméthylamiinocarbonyle, les radicaux aryle, tels que par exemple phgnyle, ph6nyle substitué, tel que par exemple alkyloxyphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealcoxy, tel que par exemple méthoxyphényle et éthoxyphényle; alkylthiophényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkylthit, tel que par exemple méthylthiophnyle; halogno-phényle, tel que par exemple chlorophényle; hydroxyphényle; aminophéDyle; alkylamino-ou dialkylaminophényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealkyle, tel que par exemple méthylamino- ou diméthyl- aminophényle; alkylphényle, en particulier alkylphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple tert.butylphényle; tolyle ou ct-ylphényle; hydroxyalkylph6nyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple hydroxyéthylphényle; halogénoalkylphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple tri- fluorom6thylph6nyle ou chlorom6thylphényle; alkyloxyalkylphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkyloxy ou alkyle, tel que per exemple méthoxymthylphényle; alcinylphényle ayant de 2 à 6, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone dans la partie alcényle, tel que par exemple allylphényle; alcényloxyphényle ayant de 2 à 6, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone dans la partie alcényloxy, tel que par exemple allyloxyphényle; cyanoophnyle; carba- moylphényle; carboxyphényle; alkyioxycarbonylphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel nue par exemple metho- xycarbonylphényle; alkylcarbonyloxyphényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, tel que par exemple actoxph-ényle; sulfophényle; alkyloxysulfophényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partiealcoxy, tel qua pa:r exemple mgthoxysulfophényle; sulfamoylphényle; nitrophényle; biphényle ou des radicaux naphtyle éventuellement substitués ouhc rocycliques qui déêivent de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons avec de 1.à 4 hétéroatomes, en particulier l'azote, le soufre ou l'oxygène, tels que par exemple pyridyle, furyle, quinolyle, isoquinolyle, thiényle.,.thiazolyle, N-pyrrolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, tétra- zolyle et triazolyle. Comme substituants pour RS, en tant qu'hétérocycle, on peut citer entre autres: - Un groupe cyancalkylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple cyanométhylaminocarbonyle, un groupe carboxy- alkylcarboxamido ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple le semi-amide de l'acide succinique, un grouDe.alkyloxyalkyl- carboxamido ayant de 1 à 4-atomes de carbone, tel que par exemple le semiamide de l'ester méthylique de l'acide succinique; un groupe cyanoalkylcarboxamido ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple le monoamide du nitrile de l'acide malonique;.le groupe alkylcarbamoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthylaminocarbonyvle, un groupe dialkylcarbamoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple diméthylamino- carbonyle, auquel cas les deux radicaux alkyle peuvent 9tre fsrmés en un noyau carbocyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, éventuel- lament interrompu par l'azote, le soufrE ou.l'oxygène, tel-que par * exemple morpholinocarbonyle; un groupe alkyloxycarbonylalkyloxy- alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyl- oxycarbonykéthyloxyméthyl un groupe alkylcarbamoylalkyloxyalkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par example méthylcarba- moylméthyloxyméthyle, un groupe alkl ou'un radical aryle substitué par un triflucrom-thyle ou un alkyl- carboxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un ra'ical hétéroarara- tique Dans ce paragraphe, le terme "ds 1 à 4 atomes de carbone" se rapporte chaque fois au groupe alkyle contenu dans les radicaux. Pour R5 sslon l'invention, parmi les noyaux prferés à 5 chaînons, avec de 2 à 4 hétéroatomes tels que l'azote, le so:fre et l'oxygène, auquel cas de préférence au moins un hétéroatone est l'azote,et parmi les noyaux préférés à 6 chaTnons avec de 1 à 3 hétérxatomes, en par- ticulier des atomes d'azote, on peut citer les radicaux de formules générales II à VII ci-dessous comme radicaux particulièrement préfé- rés. Dans les d-finitions des substituants, le terme "inférieur" signifie toujours un nombre de 1 à 4 atomes de carbone,-et dans le cas d'un radical insaturé de 2 à 4 atomes de carbone. a) un radical thiazolyle d- formule générale V (O) n 4-Xi{ alkylamino inférieur, un dialkylamino inférieur, un trifluoro- méthyle ou un phényle, un groupe alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un noyau carbocyclique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, acylamino aliphatique inférieur, carboxyalkyle inférieur, alkyloxycarbonylalkyle inférieur, carbamoylalkyle inférieur, carboxy, carbamoyle, cyano, cyanoalkyle, alkyloxycar- bonyle inférieur, carboxyalkylaminocarbonyle inférieur, alkyl- oxycarbonylalkylarinocarbonyle inférieur, cyanoalkylaminocar- bonyle, carboxyalkylcarboxamido inférieur, alkyloxycarbonyl- alkylcarboxyami-do inférieur, cyanoalkylc-rboxamido inférieur, carboxyalkylthio inférieur, un radical-hétéroaryle éventuelle- - 21 _-e 24850 17 mernt substitué o. un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un alkylamino inférieur, un dial- kylamino inférieur, un alkylthic inférieur, un cyano ou un tri- fluorométhyle, R8 et R9 pouvant former ensemble un noyau cerbocyclique éventuellement substitué ayant de 5 à 7 atomes de carbone, Et n est 0 ou 1. Comme exemples, on peut citer en particulier: 1,3-thiazol-2-yle 4-méthyll,3-thiazol-2-yle 4-tert. butyl-1,3-thiazol-2-yle 4-n-propyl-l,3-thiazol2-yle 4-éthyl-l,3-thiazol-2-yle -amino-l,3-thiazol-2-yle 5-amino-l,3thiazol-2-yle -acétamido-l,3-thiazol-2-yle -méthylamino-l,3-thiazol-2-yle benzothiazol-2-yle -chlorobenzothiaz.ol-2-yle 4-méthyl-3-oxyl-l,3-thiazol2-yle 3-oxyl-4-phényl-l,3-thiazol-2-yle 4-(4-chlorophényl)-3-oxyl-l,3thiazol-2-yle 3-oxyl-l,3-thiazol-2-yle 4-(4-bromophényl)-3-oxyl-l,3thiazol-2-yle 3-oxyl-4-(p-tolyl)-l,3-thiazol-2-yle 4-(p-méthoxyphényl)-3oxyl-l,3-thiazol-2-yle 4-méthyl-3-oxyl-5-phényl-l,3-thiazol-2-yle -méthyl3-oxyl-4-phényl-l,3-thiazol-2-yle -méthyl-l,3-thiazol-2-yle 4trifluoroLéthyl -1,3-thiazol-2-yle 4-phényl-1,3-thiazol-2-yle 4,5diméthyl-l,3-thiazol-2-yle 4-(3-pyridyl)-l,3-thiazol-2-yle 4carboxyméthyl-l,3-thiazol-2-yle 3-carboxy-4-méthyl-l,3-thiazol-2-yle 4carboxy-l,3-thiazol-2-yle 4-éthyloxycarboxyl-5-amino-l,3-thiazol-2-yle amino-4-carboxy -1,3-thiazol-2-yle -carboxyméthylaminocarbonyl-l,3thiazol-2-yle - 22- -carboxymnéthylcarboxamido-1,3-thiazol-2-yle carboxymiéthyl-4-phényl-l,3-thiazol-2-yle 4-(5-nitro-thién-2-yl-)-1,3thiazol-2-yle 4-(4-carboxythién-2-yl)-1,3-thiazol-2-yle 4-(1-méthylpyrrol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yle 4-(5-carbamoyl-fur-2-yl)-1,3-thiazol-2-yle -carboxy-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yle b) un radical pyridyle de formule généraie VI: R R1 o R0) R13 ()n - dans laquelle: R10 à R13 peuvent etre identiques ou différents et. représentent l'hydrogène, un halogène ungroupe alkyle ou alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, triflucrométhyle, alkylcarbonyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, carboxy, carbamoyle, cyano, alkyl-aminocarbonyle inférieur, dialkylaminocarbonyle inférieur, alkyloxycarbonyle inférieur, hydroxy, alkyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, mercapto, alkylthio inférieur ou nitro, et n est 0 ou 1. Comme exemples, on peut citer en particulier: 1-oxyl-pyrid-2-yle 3-méthyl-l-oxy-pyrid-2-yle- 4-méthyl-1-oxy-pyrid-2-yle 1-oxyl-pyrid-4-yle -méthyl-l-oxyl-pyrid-2-yle 6-méthyl-oxyl-pyrid-2-yle 3-éthoxy-1-oxyl-pyrid-2-yle -bromo-1-oxyl-pyrid2-yle pyrid-2-yle pyrid-3-yle - 23 - 23- 2485017 pyridin-4-yle 3-hydroxy-pyrid-2-yle 3-nitro-pyrid-2-yle -nitro-pyrid-2yle 2-amino-6-méthyl-pyrid-3-yle 4-chloro-1-oxyl-pyridin-2-yle 2-carboxypyrid-4-yle 3-carboxy-pyrid-5-yle 4-carboxy-pyrid-5-yle c) des radicaux oxadiazolyle, thiadiazolyle et triazolyle de formules générales VII, VIIas et VIIb: 14 1 %I VII a VIIb 15 dans lesquelles Q représente l'oxygène, le soufre ou N R15 et G représente l'oxygène ou le soufre, eto R14 'epréssnte l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîna Droite ou rami- fiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un noyau carbccyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, hydroxyalkyle inférieur, alkyloxy inférieur, mercaptc, alkylthio inférieur, alkyloxyalkyle inférieur, un groupe amino qui peut être substitué éventuellement par un ou deux radicaux alkyle inférieurs qui peuvent former ensemble un noyau carbo- cyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupe acylamino inférieur aliphatique ou aromatique, un groupu aminoalkyle inférieur qui peut être éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle inférieurs à chaîne droite ou ramifiée, qui peuvent également former ensemble un noyau carbocyclique ayant de 5. à 7 atomes de carbone, ou peut 8tre acylé par un acide carboxylique inférieur aliphatique ou aromatique, un groupe trifluorométhyle, alkyloxycarbonylalkylamido inférieur, carboxy- alkylamido inférieur, cyanoalkylamidc inF-_:ieur, al btxyaikyloxyalkyle inf,:rieur, ca-oxalvle in ieu, alk!xy- carbony!alkyle inférieur, cyanoalkyle inférieur, csrboxy, carba- moyle, cyano, carbamoylalkyle inf'ieur, alkyloxycarbonyle inférieur, alkylcarbamoyle infO-zeur, dialkylcarbamoyle infé- rieur, sulfoalkyle inférieur, oulfamoylelkyle inférieur, alkyl-' sulfamoylalkyle inférieur, dialkylsulfamoylalkyle inférieur, alkyicarbamoyvlalkyle inférieur, dialkylcarbamoylalkyle inférieur, alkyloxyca-bcny2clkyloxyalkyle inférieur, carboxya!!yioxyalkyle inf.-ieur, carbamoylalkyloxyalkyle inf6rieur, alkylcerbamoyl- alkyloxyalkyle inférieur, alkyloxy-lkylaminocarbonylalkyle inférieur, carboxyalkylthio inférieur et un radical aryle ou hétérocyclique de préférenee un radical phényle, naphtyle, thiényle,furyle,thiazolyle,pyrrolyle,imidazolyle,pyrazolyle,is- oxazolyle, quinoléyle, isoquinoléyle ou pyridyle,radical qui peut être éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe hydroxy, alkyloxy inférieur, aikyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, trifluorométhyle, cyano, a-ino, carboxy, alkyloxycarbonyle inférieur, sulfo, carbamoyle, sulfa- moyle, alkylcarboxy inférieur, alkylcerbonyle inf-'ieur, aikyvl- amino inférieur, nitro, dialkylamino inférieur,- ou un groupe arylamino cu hÈtéroarylamino ou arylalkyle inférieur, et oa R15 peut être l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou rami- fiée, carboxyalkyle inférieur, alkyloxycarbonylalkyle inférieur, cyanoalkyle inférieur, sulfoalkyle inférieur, sulfamoylalkyle inférieur, alkylsulfamoylalkyle inférieur, dialkylsulfamoyl- alkyle inférieur, alkylcarbamoylalkyle inférieur, dialkylcarba- moylalkyle inférieur, alkyloxycarbonylalkyloxyalkyle inférieur, carboxyalkyloxyalkyle inférieur, carbamoyvlalkyioxyalkyle infé- rieur, alkylcarbamoylalkyloxyalkyle inférieur, hydroxy, hydroxy- alkyle inférieur, un groupe amino qui peut être éventuellement acylé par un acide carboxylique aliphatique inférieur ou alkylé par un ou deux radicaux alkyle inférieurs, un groupe arylalkyle inférieur, alkyloxyalkyle inférieur, un noyau carbocyclique - 25 - ayant de 5 à 7 atomes de c-rbone, un radical pyrrolyle qui peut être éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle infériaurs, un radical aryle ou hétérocyclique, de prèférEnce phényle ou pyridyle qui pEut etrs éventuellement substitué par un groupe carboxy, cyano, trifluorom thyle, carbamoyle, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, alkyle inférieur, sulfo, sulfamoyle, aikyloxycarbonyle inférieur, hydroxy, hydroxy alkyle inférieur, alkylcarbonyle inférieur ou alkyloxy inférieur Comme exemples, on peut citer en particulier pour 1,3, 4-oxadiazol-5-yle 2-méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-phényl-1,3,4-oxadiazol5-yle 2-(4-fluorophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-bromophényl)-1,3,4oxadiazol-5-yle 2-(2-méthoxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-cyclohéxyl-1, 3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-pyridyl)-1,3, 4-oxadiazol-5-yle 2-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-furyl)-1,3,4oxadiazol-5-yle 2-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-thiényl)-1,3,4oxadiazol-5-yle 2-propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-butyl-1,3,4-oxadiazol-5yle 2-(2-hydroxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-éthyl-1,3,4-oxadiazol-5yle 2-(4-nitrophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-thiényl) -1,3,4oxadiazol-5-yle 2-- (4-chlorophényl) -thiényl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-nitrophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(3-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(4hydroxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(1naphtyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(2-pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(4imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(5-pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2(éthoxycarbonylméthoxyméthyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2(carboxyméthoxyméthyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol5-yle 2-(N-méthylcarbamoyl)-1,3,4-oxadiazol-S-yle 2-(N-éthylcarbamoyl)-1, 3,4-oxadiazol-5-yle 2-(N-diméthylcarbamoyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle 2-(N,Ndiméthylaminométhyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yle pour R 1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-phényl-1, 3,4-thiadiazol-5-yle 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-éthyl-1,3,4thiadiazol-5-yie 2-acétamido-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-méthylamino-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-(N-méthylacétamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2isobutylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-pipéridino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-pyrrolidino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-aminométhyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-acétamidométhyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-benzamido-1,3,4-thiadiazol-5yle 2- (p-pipéridinoéthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(2-pyridylamino)-1,3, 4-thiadiazol-5-yle 2-(3-pyridylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1,3thiazol-2-yl-amino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1,3,4-triazolyl-2-amino)-1, 3,4-thiadiazol-5-yle 2-(tétrazolyl-5-amino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2diméthylaminométhyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-méthylaminométhyl-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-éthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-trifluorométhyl-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-méthylthio-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-(2-pyridyl)1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(3-pyridyl)-1,3,4thiadiazol-5-yle 2- (4-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(2-thifnyl)-1,3, 4-thiadiazol-5-yle 2-(2-furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(3-furyl)-1,3,4thiadidiazol-5-yle 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-isopropyl-1,3,4thiadiazzol-5-yle 2-(4-méthoxyphényl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(4chlorophényl)-1;3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1-naphtyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(quinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1-isoquinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5yle 2- ('-méthoxycarbonylpropionylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2- (carboxypropionylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-carboxyméthoxyméthyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yle 2-éthyloxycarbonylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2carboxymnéthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2- (A-carboxyacétamido)-1,3,4thiadiazol-5-yle 2- (Ad-cyanoacétamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2- (. méthoxycarbonylacétamido) -1H-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(N,Ndiméthylcarbamoylméthyl) -lH-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(N,Ndiéthylcarbamoylméthyl) -1H-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(N,Ndipropylcarbamoylméthyl) -1H-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(N,Ndibutylcarbamoylméthyl)-1H-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(2-acétamidoéthyl)-1, 3,4-thiadiazol-5-yle 2-(2-aminoéthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2hydroxyméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(2-hydroxyéthyl)-1,3,4-thiadiazol5-yle 2-(isobutyryloxymnéthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2(éthoxycarbonylméthoxyméthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2(carbamoylméthoxyméthyl)-l'-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(N-méthylcarbamroyl)1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(isobutyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2méthoxypropylaminocarbonylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-carboxyéthyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yle 2-sulfoéthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-carboxy-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-phénylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-ocarboxybenzoylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yle 2-(1-carboxyéthylthio)-1,3,4thiadiazol-5-yle 2-(1-carboxy-1-méthyléthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yle pour X I R o.N 14 1,2,4-oxadiazol-5-yle 3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yle 3phényl-1,2,4-oxadiazol-5-yle pour R oR14 1,2,4-thiadiazol-5-yle 3-phényl1,2,4-thiadiazol-5-yle 3-méthylmercapto-1,2,4-thiadiazol-5-yle 3-méthyl-1, 2,4-thiadiazol-5-yle 3-éthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yle pour .- 2485017 2-méthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-a.ninolH-1,3,4-triazol-5-yle 1H-1,3,4-triazol-5-yle 2-trifluoro-méthyl-1H-1,3,4triazol-5-yle 2-(f-pipéridinoéthyD-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(f-diéthylaminoéthyl)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-hydroxy-lH-1,3,4-triazol-5yle 2-(4-pyridyl)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-tert.butyl-lH-1,3,4-triazol-5yle 2-(3-pyridyl)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(2-pyridyl)-lH-1,3,4-triazol-5yle 2-acétamido-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-propionylamino-lH-1,3,4-triazol5-yle 2-benzamido-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(thiényl)-lH-1,3,4-triazol-5yle 2-(2-furyl)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(3-furyl)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-méthoxyméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(4-sulfamoylphényl)-lH-1,3,4triazol-5-yle 2-phényl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(4-métoxyphényl) -lH-1,3, 4-triazol-5-yle 2-(4-chlorophényl) -lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(2méthylpyrid-4-yl) -1H-1,3,4-triazol-5-yle 2-phénoxyméthyl-lH-1,3,4triazol-5-yle 2-éthoxyméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(2-éthoxyéthyl)-lH1,3,4-triazol-5-yle 2-aminoéthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-acétamidométhyllH-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthyloxycarbonylméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2(/-carbométhoxypropionylamino)-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-carboxyméthyl-lH1,3,4-triazol-5-yle 2-carboxyméthoxyméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2éthyloxycarbonylméthoxyméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthoxycarbonyl-lH1,3,4-triazol-5-yle 2-carbamoyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2carbamoyléthoxyméthyl-lH-1,3,4-triazol-5-yle 2-(Néthylcarbamoylméthoxyméthyl)lH-1,3,4-triazol-5-yle pour avec R15: différent de l'hydrogène [1 1 1 14 R 2-amino-1-méthyl-1,3-4-triazol-5-yle 1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1méthyl-2-trifluorométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1,2-diméthyl-1,3,4-triazol-5yle 2-hydroxy-1-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-méthyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4triazol-5-yle i-méthyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 2-(2-furyl)-1-m. éthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-raéthyl-2-(2-thiényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1méthyl-2-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 2-(3-furyl)-1-méthyl-1,3,4triazol-5-yle 1-méthyl-2-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-1,3,4-triazol5-yle 1-éthyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(4-pyridyl)-1,3, 4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 2-(3-furyl)-1méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-24rifluorométhyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(2-furyl) -1,3,4-triazol-5-yle 1-éthyl-2-(2-thiényl)-1,3,4triazol-5-yle 1,2-diéthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-propyl-2-(3-pyridyl)-1,3, 4-triazol-5-yle 2-(2-furyl)-1-propyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-propyl-1,3,4triazol-5-yle 1-isopropyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-allyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-butyl-1- (2-furyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-cyclohéxyl -1,3,4-triazol-5yle 1-benzyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-hydroxy-1,3,4-triazol-5-yle lméthoxyméthyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-phhnyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-hmythyl1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-chlorophényl)-1,3,4-triazol-5-yle 2hydroxy-1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 2-amino-1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-phényl-2-propyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-(1-pipéridinométhyl) 1l-phényl-1, 3,4-triazol-5-yle 2-(f-diéthylaminoéthyl)-1-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1(4-éthoxyphényl)-2-(f-pipéridinoéthyl)1,3,4-triazol-5-yle 1-(4chlorophényl)-2-diméthylaminométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-phényl-2-(4pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 2-hydroxy1-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(2pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-éthoxyphényl)-2-hydroxy-1,3,4-triazol-5yle 1-(4-chlorophényl) -2-hydroxy-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2trifluorométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(2-hydroxyphényl)-1,3,4triazol-5-yle 1-amino-2-phényl-1, 3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(4fluorophényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(2-bromophényl)-1,3,4-triazol5-yle 1-amino-2-(2-méthoxyphényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(4pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-(2-thiényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1amino-2-cyclohéxyl -1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-méthyl-1,3,4-triazol-5yle 2-éthyl-1-amino-1,3,4-triazol-5-yle 2-phényl-1-phênylamino-1,3,4triazol-5-yle 2-éthyl-1-éthylamino-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2méthylthio-1,3,4-triazol-5-yle 1-amino-2-mercapto-1,3,4-triazol-5-yle 1amino-2-benzyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-acétamido-2-éthyl-1,3,4-triazol-5yle 2-éthyl-1-(2,5-diméthyl-pyrrol-1-yl)-1,3,4--triazol-5-yle 1-méthyl-2(4-sulfamoylphényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-allyl-2-(4-sulfamoylphényl)-1,3, 4-triazol-5-yle 1-phényl-2-(4-sulfamoylphényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1amino-1,3,4-triazol-5-yle 32 2485017 i-(4-éthoxyphényl)-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4-éthoxyphényl)-2(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1- (4-méthoxyphényl)-2-(4-pyridyl)-1,3,4triazol-5-yle 1-(éthoxyphényl)-2-phényl-1,3,4-triazol-5-yle 1-(4éthoxyphényl)-2-(4-aminophényl)-1,3,4-triazol-5-yle 1,2-diphényl-1,3,4triazol-5-yle 1,2-di-p.-tolyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-allyl-2-phényl-1,3,4triazol-5-yle 1-amino-2-carboxyméthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-carboxyméthyl1-mnthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-carboxyméthoxyméthyl-l-méthyl-1,3,4triazol-5-yle 1-carboxyméthyl-2-trifluorométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1carbamoylméthyl-2-trifluorométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 1-sulfoéthyl-2trifluorométhyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthoxycarbonylméthoxyméthyl-lméthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-carbamoyl-l-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2carbamoylméthoxyméthyl-l-méthyl-1,3,4-triazol-5-yle 2-éthoxycarbonyl-1(4-méthoxybenzyl)-1,3,4-triazol-5-yle 1-amnino-2-carboxyméthylthio-1,3,4triazol-5-yle pour R 14 - N -y 1H-1,2,3-triazol-5-yle 1-méthyl-1,2,3-triazol-5-yle 1,4-diméthyl-1,2,3triazol-5-yle 1H-4-méthyl-1,2,3-triazol-5-yle 1,4-diéthyl-1,2,3-triazol-5yle 4-carboxy-1lH-1,2,3-triazol-5-yle 4- (2-carboxyéthyl) -1H-1,2,3triazol-5-yle 4-(3-carboxypropyl) -1H-1,2,3-triazol-5-yle 4- (l1-carboxy1-méthyléthyl) -lH-1,2,3-triazol-5-yle 4-(2-carboxy-2-méthylpropyl) -lH-1, 2,3-triazol-5-yle - 33 - 4-N-méthylcarbamnoyl-lH-1,2,3-triazol-5-yle 4-N-éthylcarbamnoyl-IH-1,2,3triazol-5-yle 4-N-propylcarbamoyl-lH-1,2,3-triazol-5-yle 4-Nbutylcarbamoyl-1H-1,2,3-triazol-5-yle d) un radical triazole de formule générels VIII N R il 16.(VIII) iN P. R dans laquelle R16 et R17 qui peuvent être id-nticues ou diffé- rents, représentent un grcupe alkyle inférieur à cha^ne droite ou ramifiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alkyloxyalkyle inférieur, hydroxy, hydroxyalkyle, alkyloxy inférieur, alkyle carbonyle inférieur ou un radical phényle éventuellement surstituS, et R16 en outre peut être l'hydrogène. Comme exemples, on peut citer en particulier: 1-méthyl-1,2,4-triazol-5yle 1-butyl-1,2,4-triazol-5-yle 1-phényl-1,2,4-triazol-5-yle 1méthoxyméthyl-1,2,4-triazol-5-yle 1,3-diméthyl-1,2,4-triazol-5-yle 1allyl-1,2,4-triazol-5-yle 3-hydroxy-1-méthyl-1,2,4-triazol-5-yle 3hydroxy-1-isopropyl-1,2,4-triazol-5-yle 3-hydroxy-l-phényl-1,2,4-triazol5-yle 3-éthyl-1-méthyl-1,2,4-triazol-5-yle 3-méthyl-1-phényl-1,2,4triazol-5-yle e)les radicaux pyrimidinyle et pyridazinyle de formules générales IX, IX a et IX b: -34 - R R18 R 5(XRn R %119 1i9 R R 20 R 18 20 lIX) (IX a) (IX b) anu _o.,iff' dans lesquelles R1 à R2, qui peuvent être idntiques o-. diffé- rents, représenent l 'hydrocène, un halogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alc-nyls inférieur à chaîne droite ou ramifiée, mercapto, alkylthio inflrieur, hydroxy, hydroxyalkyle inférieur, alkyloxy inférieur, alkylc-rbonyle infé-rieu, alkyloxyalkyle inférieur, un groupe amino qui peut être substitué éventuellement par un ou ceux radicaux alkyle inférieurs, un groupe carboxyalkyle inférieur, carboxy, c- no, alkyloxycarbonyle inférieur, un groupe carbamoyle qui peut être; éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, qui à leur tour peuvent former un noyau carbocyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, qui peut être interrompu éventuellement par l'azote ou le soufre, un groupe alkyloxycarbonylalkylamido inférieur, carboxyalkylamido inférieur, cyancalkyle inférieur, un radical phényle éventuellement substitué ou un groupe carbo- xyalkylthio inférieur, et les noyaux hétérocyc]liques peuvent être également partiellem.ent hydrogénés et n est 0 ou 1. Comme exemples, on peut citer an particulier; NR 19 pour lkk N 4-6, diamrino-pyrimidin-2-yle 4-amino-6-hydroxy-pyrimidin-2-yle ,6-diamino-4hydroxy-pyrimidin-2-yle 4,5-diamino-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-6-méthylpyrimidin-2-yle 4,6-dihydroxy-pyrimidin-2-yle 2485017 4-hydroxy-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-6-propyl-pyrimidin-2-yle pyrimidin-2yle 4-méthyl-pyrimidin-2-yle 4,6-diméthyl-pyrimidin-2-yle 4-mercaptopyrimidin-2-yle 4-méthylthio-pyrimidin-2-yle 1,4,5,6-tétrahydropyrimidin2-yle 4-hydroxy-5-carboxyméthyl-6-méthyl-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-5carboxy-pyrimidin-2-yle 4-amino-5-carboxy-pyrimidin-2-yle 4-amino-5méthoxycarbonyl-pyrimidin-2-yle 4-amino-5-éthoxycarbonyl-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-5-carboxyméthyl-pyrimidin-2-yle 4-hydroxy-5-pipéridino-carbonylpyrimidin-2-yle 4-chloro-5-carboxy-pyrimidin-2-yle 4-(?fcarboxypropionylamino)-6-hydroxy-pyrimidin-2-yle -cyanoéthyl-4-hydroxy-6méthylpyrimidin-2-yle pour P R R R-- 18 20 2-hydroxy-pyrimidin-4-yle pyrimiidin-4-yle -éthoxycarbonyl-6-méthyl-2phényl-pyrimidin-4-yle 6-éthoxy-5-éthoxycatbonyl-2-phényl-pyrimidin-4-yle -éthoxycarbonyl-6-amino-2-phényl-pyrimidin-4-yle 5-cyano-2-hydroxy-6méthyl-pyrimidin-4-yle -acétyl-2,6-diméthyl-pyrimidin-4-yle éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyrimidin-4-yle 2-hydroxy-6-méthyl-pyrimidin4-yle 6-mercapto-2-méthyl-pyrimidin-4-yle 6-mercaptopyrimidin-4-yle 2amino-6-mercapto-pyrimidin-4-yle 6-mercapto-2-méthylthio-pyrimidin-4-yle 6-carboxyméthylthio-pyrimidin-4-yle 6-carboxyméthylthio-2-méthylpyrimidin-4-yle 2-amino-4-carboxyméthyl-pyrimidin-4-yle -36- pour 18"> 20 c-X (o) n 6-m.éthoxy-2-oxyl-pyridazin-3-yle 6-butoxy-2-oxyl-pyridazin-3yle 6-éthoxy-2-oxyl-piridazin-3-yle 6-chloro-2-oxyl-pyridazin-3-yle 2oxyl-pyridazin-3-yle 6-méthyl-1-oxy-.yridazin-3-yle 6-méthyl-2-oxylpyridazin-3-yle pyridazin-3-yle 6-hydroxy-pyridazin-3-yle 6-chloro-1-oxylpyridazin-3-yle -éthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yle -carboxy-6hydroxy-pyridazin-3-yle 4-éthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yle 4méthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yle -4-éthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yle éthoxycarbonyl-6-hydroxy-4-riéthyl-pyridazin-3-yle -éthoxycarbonyl-4éthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yle 4-éthoxycarbonyl-5-éthyl-6-hydroxypyridazin-3-yle 4-éthoxycarbonyl-6-hydroxy-5-méthyl-pyridazin-3-yle 6mercaptopyridazin-3-yle f) un radical tétrazolyle de formule générale X: I 7- (X) NÉ N R dans laquelle R21.représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alkyloxyalkyle inférieur, un radical amyle ou hétéroaryle éventuellement substitué, un noyau carbo- cyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupe arylalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, cyanoalkyle inférieur, - 37 - alkyloxycarbonylalkyle inférieur, sulfoalkyle inférieur, sulfa- moylalkyle infri2ur, alkylsulfoalkyle inférieur, alkylsulfamoyl- aikyle inférieu:, dialkylsulfamoylalkyle inférieur, carbamoy1- alkyle inférieur, alkylcarbamoyle2kyle inférieur, dialkylcarba- moylalkyle inférieur, emincalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou alkylamidoalkyle inférieur. Comme exemples, on peut citer en pa:ticuliex: tétrazol-5-yle 1-éthyltétrazol-5-yle 1-allyl-tétrazol-5-yle 1-phényl-tétrazol-5-yle 1-butyltétrazol-5-yle 1-benzyl-tétrazol-5-yle 1-(4-fluorophényl)-tétrazol-5-yle 1-isopropyl-tétrazol-5-yle 1-(2-pyridyl)-tétrazol-5-yle 1-cyclohéxyltétrazol-5-yle 1-(2,4-dichlorophényl)-tétrazol-5-yle 1-.(2-tolyl)tétrazol-5-yle 1-(4-nitrophényl)-tétrazol-5-yle 1-(4-diméthylaminophényl)têtrazol-5-yle 1-méthoxyméthyl-têtrazol-5-yle 1-méthyl-tétrazol-5-yle 1propyl-tétrazol-5-yle 1-cyclopentyl-tétrazol-5-yle 1-(4-chlorophényl)tétrazol-5-yle 1-carboxyméthyl-tétrazol-5-yle 1-carboxyéthyl-tétrazol-5yle 1-cyanométhyl-tétrazol-5-yle 1-sulfométhyl-tétrazol-5-yle 1sulfoéthyl-tétrazol-5-yle 1-sulfopropyl-tétrazol-5-yle 1-sulfamoyltétrazol-5-yle 1-sulfamoyléthyl-tétrazol-5-yle 1-(2-N,N-diméthylsulfamoyléthyl)-ttrazol-5-yle 1-(3-sulfamoylpropyl)-tétrazol-5-yle 1-(2sulfo-1-méthyléthyl)-tétrazol-5-yle 1-(4-sulfobutyl)-tétrazol-5-yle 1-(2carbamoyléthyl)-tétrazol-5-yle - - 248501?- 1-(N-méthylcarbamoylméthyl)-tétrazol-5-yle 1-(N,N-diméthylcarbamoylméthyl) -tétrazol-5-yle 1-(2-carbamoylpropyl)-tétrazol-5-yle 1-(3-carboxypropyl)tétrazol-5-yle 1-(2-carboxy-1-méthyléthyl-tétrazol-5-yle 1-(4diméthylaminophényl)-tétrazol-5-yle 1-acétaminoéthyl-tétrazol-5-yle 1-(2hydroxyéthyl)-tétrazol-5-yle 1-éthoxycarbonylméthyl)-tétrazol-5-yle 1-(2aminoéthyl)-tétrazol-5-yle 1-(3-méthoxypropyl)-tétrazol-5-yle Dans la mesure o,dans la définition des radicaux Ra à R21, on n'a pas donné de détails sur les substituants ou sur les systèmes de noyaux déterminés, ceux-ci correspondent aux indications précé- dentes concernant les possibilités générales de substitution du radical R5 en tant "qu'hétérocycls'1". Ils sont en même -temps encore expliqués par les différentes listes de radicaux spéciaux, jointes. Comme exemples pour les radicaux hétérocycliques R5, on psut mentionner en outie: 1,2,3-thiadiazol-5-yle 1,2,4-thiadiazol-3-yle 1,2,5-thiadiazol3-yle 1,2,3-oxadiazol-5-yle 4,5-diméthyl-oxazol-2-yle 4-phényl-oxazol-2yle benzoxa7ol-2-yle oxazolin-2-yle imidazol-2-yle imidazolin-2-yle benzimidazolin-2-yle 1-méthyl-imidazolin-2-yle 2-furyl 2-thiophényl 2pyrrolyl 2-thiazolin 3-isoxazolyl 3-pyrazolyle thiatriazol-5-yle purinyle pirazinyle 2-méthylmercapto-6-phényl-1,3,5-triazin-4-yle -methyl-6hydroxy-1,3,4-triazin-2-yle -phényl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yle -hydroxy-4H1,3,4-thiadiazin-2-yle 3-hydroxy-/_,5,b7-pyridazin-6-yle tétrazol-/4,5,b7pyridazin- 6-yle z R6 Si R5 représente le radical -R, les radicaux R6 et R7 qui peuvent être identiques ou différents, peuvent avoir les signi- ficstions suivantes: un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, de préférence méthyle; un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 4 atomeE de carbone, tel que par exemple allyle; un groupe alcoxy à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple méthoxy, éthoxy, propyloxy, isobutyloxy; un groupe alcényloxy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 ato- mes de carbone, tel que par exemple allyloxy; un groupe aryle, en particulier phényle,qui peut 9tre également substitué, par exemple par un alkyle ou un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle ou méthoxy, ou par un halogène, en particulier le chlore; un noyau carbocyclique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que paz exemple cyclohexyle. Comme exemples, on peut mentionner en particulier: ) Si Y représente: p /l6 le radical dérivant de - 40 - l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide l'acide diméthyldithiophosphinique butyl-méthyl-dithiophosphinique éthyl-méthyldithiophosphinique isobutyl-méthyl-dithiophosphinique méthyl-phényldithiophosphinique diphényl-dithiophosphirnique O-méthyl-méthyldithiophosphinique O-éthyl-miéthyl-dithiophosphinique O-éthyl-éthyldithiophosphinique O-éthyl-propyl-dithiophosphinique O-méthyl-(4méthoxyphényl)-dithiophosphinique O-méthyl-isobutyl-dithiophosphinique Ométhyl-cyclohexyl-dithiophosphinique O,O-diméthyl-dithiophosphinique O,Odiéthyl-dithiophosphinique O,O-di-propyl-dithiophosphinique ) si Y représente: R6 iz6 * le radical dérivant de l'acide O-méthylméthylthiophosphinique l'acide O-éthyl-méthyl-thiophosphinique l'acide isobutyl-méthyl-tiophosphinique l'acide O-éthyl-éthyl-thiophosphinique l'acide O-éthyl-propyl-thiophosphinique -41 Les composés de céphème dformule générale II, utilisés selon l'invention sont connus dans la littérature ou peuvent être préparés salcn les indictiocns de la littérature, par exemple selon les données de E.F. Flynn "Cephalosporins and Penicillins, Chemist-ry and iolooy", Academic Pr-ess, New^ York and London, 1972, ou - si dans la formule II,X est l'oxygène ou CH2 - selon J. Amer. Chem. Soc. 96, -p. 7582 et 7584 (1974). Les composés dans lesquels A représente -CH2S-hétérocycle et R3 des groupes esters, font l'objet de la demande de brevet en Allemegne DOS n0 23 59 402. Pour obtenir les composés de formule I avec le groupe R20 en position syn, qui,pour le différencier de la position anti, -C- est toujours représente dans le présent texte par -C- R20' N "'OR2 il convient de veiller à ce que la matériau de départ de formule III soit déjà sous forme de composé sync En maintenant des conditions de réaction ordinairement modérées pour les réactions avec les composés syn, on obtient généralement des produits finals sous la forme syn. Cependant,.il peut arriver parfois qu'également de fai- bles quantités du composé anti correspondant soient présentes dans le produit final en tant qu'impuretés qu'on peut s6 arer - si besoin est par des procédés connus dans les laboratoires, tels que par exemple la recristallisation. Les acides carboxyliques dé formule générale III utilisés pour l'acylation peuvent être préparés selon différents procédés. Ainsi, on obtient par exemple des composés de formule III, o R1 représente l'hydrogène et R2 un groupe alkyle, par réaction de la thiourée avec Br.-CH2CO-C-COOC2H5 N alkyle puis saponification du groupe ester, auquel cas la réaction doit avoir lieu de façon avantageuse avec une quantité stoechiométrique de thiourée à la température ambiante dans un solvant contenant de l'eau, t-l que l'acétone, et ne doit pas durer plus de quelques heures, par cxem.ple au maximum de 2 à 3 heures, On peut également faire réagir le groupe o Z485017 sur le groupe emino, avec un composé d'hydrcxvlamine de formule générale H2N--OR2, puis saponifier l'ester obtenu d'une façon connue en soi. La préparation de l'aminothiazol-glyox!lester utilisé dans cette réaction est décrite dans la demande de brevet allemand P 27 10 902.0. Les dérivés d'hydroxylamine nécessairespour cetes réact on sont le plus souvent connus ou peuvent être facilement préparés selon las données de la littérature. La réaction des deux constituants a lieu dans les conditions décrites dans la littérature pour la réaction des dérivés de l'acide glyoxylique avec des réactifs carbonyle. Les composés de formule III dans lesquels R1 représente un grocupe acyle, peuvent être facilement obtenus, et avec des rende- ments élevés, par acylation des composés de formule générale 5 o Z' représente un groupe alkyle inférieur ou aralkyle, avec des dérivés d'acides carboxyliques réactifs.. L'utilisaticn d'halogènures d'acides, en particulier de chlo- rures d'acides et de'bromures d'^cides s'est révéléefavorable. Mais il est spécialement avantageux d'utiliser des anhydres svmétriques ou asymétriques. I'acylation a lieu en présence de bases, telles que par exemple latiéthylemine, de préférence à la température ambiante ou surtout à des températures encore plus basses, dans des solvants organiques qui ne gênent pas la réaction, en particulier 2.r dans des hydrocarbures halogénés, tels que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorethylène. Les esters obtenus sont ensuite convertis en les acides carboxyliques libres. Si, dans la formule III, R1 en tant que radical acyle repré- sente un radical acyle aliphatique qui est encore substitué par un radical nucléophile tel que défini pour Y, comme par exemple un radical N- ou 0-nucléophile, mais plus particulièrement par le A. groupe 5-nucléophile Rs-S, auquel cas. R a la signification indi- quée ci-dessus, l'acylation précédemment décrite a lieu avantaoeu- sement avec des dérivés d' 4 3 - 2485017 exemple le chlorure de chloracétyle, le chlorure d' nyle ou le bromure de bromacétyle, qui peuvent encore pcrter en position k un groupE aryle, de Préférence phényle, puis on fait réagir l'halogène avec un mercaptan de formule H-R5, de façon à 5. l'échanger contre le groupe -SR5. Cette dernière réacticn d'échange a lieu dans des solvants organiques ou inorganiques, de préférence dans l'eau, en présence de bases oroaniques ou inorganiques, telles que par exemple la triéthylamine ou le bicarbonate He sodium, par exemple à des tempé- ratures comprises entre 10 et o80C, mais de préférence à la tempéra- ture ambiante. Si dans la formule III, le radical R1 est un groupe arylsulfo- nyle ou alkylsulfonyle, on obtient ces composés de formule III par réaction de dérivés activés d'acides aikylsulfoniques oud'acides arylsulfoni- ques,avec des dérivés de formule: lCODvIC puis saponificatioin. Comme dérivés d'acides sulfoniques activés, on peut utiliser en particulier les halogénures d'acides sulfoniques connus dans la littérature, tels que par exemple les chlorures d'acides sulfoniques ainsi que les anhydrides symétriques. La réaction est conduite en présence de bases dans des solvants organiques qui ne gènent pas la réaction.-Les bases appropriées sont avant tout des bases organiques, telles que par exemple la N,N- diméthylaniline ou la triéthylamine. Comme solvants organiques ne génant pas la réaction, on peut utiliser par exemple des hydrocar- bures halogénés, tels que par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou des amides tertiaires,tels que -ar exemple le dimé- thylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction est conduite de façon avantageuse à la température ambiante. Si, dans la formule générale III, le radical R1 est un groupe de nouveau facilement séparable, son introduction dans le groupe amine peut se.faire d-s façon connue dans la chimie des peptides pour les groupes aminoprotecteurs (voir l'ouvrage mentionné plus bas - 44 - de Schrbder et L bke, The Peptides, vol. 1 (1965), p.3). Si un tel groupe représente par exemple un t-riphényl-méthyle il peut être introduit au moyen du triphénylchloromèthans, euqucl cas la réaction est avantageusement conduite dans un solvaent orcnique, tel que par exemple les hydrocarbures helogénés, en presence de bases. Comme hydrocaerbures halogénés, on peut choisir de préférence le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Comme bases, on peut utili- ser en particulier les amines tertiaires, telles que par exemple 1E tTiéthylamine ou la N-métvyl-morpholine. Les mercaptohétérocyclesR55H utilisés comme met(riau de départ sont connus dans la littérature ou peuvent être préparés selon les données de la littérature. Il et avantageux, non seulement pour la préparation du maté- riau de départ oui contient un groupe -C- en position syn, mais I N -OR2 également pour toutes les autres réactions, d'appliquer des condi- tions de réactions les plus modérées possible, telles que celles que le spécialiste peut trouver dans la littérature pour les réacti- ons avec des composés syn, comme par exemple pas de températures -levées, pas de réactions prolongées, pas d'excès importants des constituants, etc. , afin d'éviter une reconversion éventuellement possible du groupe oxime sous la forme anti. Les dérivés réactifs d'acides carboxyliques de formula générale III, utilisés seAon l'invention pour la réaction d'acylation a), et capables de former des amides: - COOH R1'NH OR2 peuvent être obtenus à partir d'acides carboxyliques salon les données de la littérature. Comme exemples de dérivés réactifs, on peut mentionner les esters activés tels que par exemple l'ester p-nitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, les. azides ou les anhydrides. Un procédé préféré pour l'activation du groupe carboxyle consiste à le convertir en un anhydride symétrique. Les procédés de préparation des anhydrides symétriques sont connus dans la litté- - 45 - 4- 5- 2485017 rature et correscondent à ceux utilisés de faaon générale cans la chimie des peotides. Par exemple, à partir des acides car-oxyliques de formule III avec des agents de condensation tels que par exemple les cerbodiimides fN,N-disubstitués comme le dicyclohexylcarbodiimide, on obtient les anhydrides internes cu'on fait ensuite réagir dans des solvants organiques avec les acides aminocéphem-carboxyliques de formule II. La préparation des composés de formule générale I par acylation des composés de formule II avec les acides carboxyliques de formule III peut être conduite dans des conditions expérimentales variables, en utilisant par exemple différents solvants. Les solvants appropriés sont par exemple les solvants organiques, tels que par exemple-les hydrocarbures halognés, comme le chlorure de méthylène ou le chloro- forme, mais également l'eau ou des mélanges d'eau et de solvants organiques qui sont intensivement mélangEés avec l'eau. Pour bien conduire la réaction, il est avantageux de mettre les d-rivés c'ami- nolactame de formule II en solution. Si on utilise des esters d'aminocéphème de formule générale II, dans lesquels R3 représente donc un des groupes ester définis précé- demment, la réaction a lieu de préférence dans des solvants organi- ques dans lesquels les eszers sont le plus souvent bien solubles. Comme exemples de tels solvants, on peut citer les hydrocarbures halogénés, tels que par exemple le chlorure de méthylène ou le chlor forme, mais également les amides tertiaires, tels que par exemple le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Les groupes ester introduits en R comme ci-dessus comprennent ceux qui sont connus par exemple comme groupes.carboxylprotecteurs facilement séparables, dans la chimie des peptides (vair, par exemple, E. Schr der et K. L bke, The Peptides, vol.1, Academic Pr-ss, Nex York et Londres, 1965, page 52). Ils englobent de préfé- rFnce les groupes esters dont l'utilisation peut être thérepeuti- quement avsntageuse lors de l'apclicatien du pfoduit final. Ici aussi la limite peut être assez variable, car par exemple un ester benzhydrylique est théraDeutiquement intéressant et peut être en même temps utilisé comme groupe protecteur. Si on utilise des acides aminocéphem-carboxyliques de formule générale II (R3 = hydrogène), les composés doivent être amenés en -- 4 6 2485017 solution par addition de bae-s. Po r la dissolution du 7-ACS (acide 7-minocépham-casboxylique) et pour cselle d'un grand ncmbrs d'acides 7-amino- L -cèphem-4 carboxyliquss, les bases ep-ropriésssont des bases inorganioues ou orcanicues. Ainsi, pour la preparation de solut'ions ans des sol- vants orceniques, on choisit en zarticulier les anines ts:tieires, telles que la triéthylamins, la NN-d iméthylanilins ou la N-m-th!l- morphcline, pour la pr-peratScn de solutions eaueusEs, on choisit en particulier les bicarbonates alcalins, tels cue le bicerbcnate de sodium ou le bicarbonate de potassium, ainsi que les amines terti- aires. Les bases sont générelement ajoutées en quantités au moins stoechicmétriques, par rapport à la réaction souhaitée. Un excàs de base de, par exemple, 0,1 à 2, de préférence d'environ 0,2 à * 0,8 mole, peut se révéler avantageux. Dans le cas de composés de formule II sensibles aux bases, on maintient un pH constant d'environ 4 è 8,de préférence de 6 à 7, par addition continue de la base au cours de la réaction. La dissolution des dérivés d'aminolactame de formule II a lieu dans un vtsts domaine de températures. Il est avantageux cependant de ne Pas dépasser une tmpérature de 400C environ. Dans le cas de dérivés sinsibles aux bases, on recom:ende toutefois de choisir une tempé- c rature de 0 à 15 C environ. On ajoute alors des dérivés activés des acides carboxyliques de formule III auxdérivés d'aminocéphme de formule II, en solution ou éventuellement en suspension. La réaction a lieu d'une fa-on connue en soi. Si on utilise l'eau ou des mélanges d'eau et de solvants organiques comme milieu de réaction, il est recommandé de maintenir une température comprise entre -5 et +10OC. Si on utilise des solvants organiques, l'acylation peut être également conduite à des températures atteignant au maximum 65 C, de préférence à la température ambiante. Pour une meilleurs conduite de la réaction, les dérivés activés d'acides carboxvlinues de formule III sont dissous dans un solvant ne g6nant pas la réaction, et utilisés sous une forme diluée. Si l'acylati n est conduúte en milieu aqueux, on peut,comme solvant pour les dérives activés d'acides carboxyliques, utiliser par exemple une cétone anhydre telle que l'acétone ou le méthyléthylc6tone, ou - - 47 - 2485017 cn agitant vigoureusement - un éther tel que l'sthor diJthy!ique cu l'éther diisopropylique. Si l'acylaticn est conduite dens un milieu non-aqusux, il est rzcor.mandÉ d'utiliser pour la dilution des dérivés d'ocid-s le mgme solvant que pour l'acylaticn. Les dérivés actives d'acides de formule III sont ajoutés en quantités au moins stoechiométriques pour obtenir des rendements élevés. Un excès d'environ 5 à 25 5> peut se révéler avantageux. Les composés de formule I d=ns lesouels A représente un groupE _CH2Y, peuvent également 9tre obtenus en faisant réagir des composés de formule I dans lesquels A représente un groupe -CH2B, auquel cas B a la signification indiquée au début, avec un des composés 'onte- nàat le radical nucléoohile Y. B peut en particulier repr-sentEr un groupe acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence ac;:toxy, un halogène de préférence le chlore ou le brome, un groupe azido, un groupe carbamoyloxy ou un radical 2-mercapto-pyridin-N- oxyde. L'utilisation du composé de pyridine ci-dessus comme groupe échangeable est décrite dans: Teteahedron Letters, 23 (1972), page= 2345. Comme composés contenant le radical nucléophile Y,.on peut citE en particulier les composés de formule HS-R5, l'acide'hydrazoique, et également les composés de pyridine, de quinolé-e oudd'i oquinoléir éventuellement substitués. La réaction est particui!èrement uniforme si R3 dans la formulE générale I est l'hvdrocène ou un cation. La synthèse est conduite de préférence de telle sorte qu'on fait réagir une mole d'un composé de formule générale IV avec une mole d'un composé contenant le radical nucléophile Y, en particu- lier les composés préférés ci-dessus, dans un solvant qui né gene pas la réaction. Un excès de nuclécphiles, en particulier de consti- tuants de thiol, ou de pyridine, de quinoléine ou dtisoquinoléine exerce un effet positif sur le rendement. S'il y avait ici de fai- bles quantités du composé anti correspondant, elles pourraient être séparées de façon usuelle, par exemple par recristallisation. Des exemples ce solvants ne génant pas la réacticn scnt l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylènE le chlcrure d'éthylène, le diméthylformamide, le méthanol, iéthano] - 48- 2485017 l'éther, le tétrahydrofurane, le dim=thyl sulfoxyde ou d'autres solvants quelconques qui ne nuisent pas à la réaction. Les solvants très polaires, de préférence l'eau, ssnt avantageux. Par i les solvants cités, les solvants hydrophiles, de préférence l'acétone, le mrthanol, l'éthanol, le diméthylforriamide, le diméthylsulfoxyde, peuvent également être utilisés mélangés à l'eau. La réaction est conduite dans une gamme de pH de 5 à 8, de préférrnce à un pH neutre. Si le composé IV (R3 = hydrogène, cu le compose nucléophile, en particulier HS-R5, sont utilisés sous une forme libre, on conduit la réaction de préférence en prsence d'une base, par exemple une base inorganique elle qu'un hydroxyde d'un métal alcalin, un carbo- nate d'un métal alcalin, un bicarbonate d'un métal alcalin, tel que par exemple le bicarbonate de sodium ou de potassium; une base organique telle qu'une trialkylamine ou une baseammoniunquaternaire. Les composés de formule IV et le composé HS-R5 peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels, de préférence de leurs sels de sodium ou de potassium. La température de-la réaction peut varier dans de larges limites. De façon générale, la réaction est conduite à la température ambi- ante ou par chauffage jusqu'à la températurz de reflux du solvant ou du mélangs de solvants utilisés, mais avantageusement au-dessous de 80C environ. Les composés de formule I peuvent être séparés du milieu de réaction par des procédés connus en soi qui dépendent de la solubi- lité des conp os cbtenus. Ainsi par exemple, on peut précipiter les produits de réaction, éventuellement après l'évaporation du solvant organique, par addi- tion d'eau, ou après des opérations de purification correspondantes, telles que filtration ou centrifugation, par addition d'acides minéraux, avantageusement en une quantité à peu près stoechiomé- trique, dans le mélange de réacticn clarifié, afin d'cbtenir les acides carboxyliques libres (R3 = hydrogène). Comme acides minéraux appropriés, on peut citer en particulier les acides dilués tels que l'acioe chlorhydrique dilué ou l'acide sulfurique dilué. Des acides organiques forts, à bas poids moléculaire, tels que par exemple, l'acide formique ou l'acide trifluoroacé-tique, ou également des -49 2 ': 50 - 49 - - 2485017 acides arylsulfoniques, tels que les acides toluène ou naphtalène sulfoniques, peuvent aussi être utiliséso Occasionnelement, on peut également procéder à une lyophilisation de la solution. Les amidocéphem-acides de formule I précipitent dans la plupart des cas sous forme de solides amorphes ou cristallisés. Ils peuvent être éventuellement séparés sos forme d'acides libres par extrac- tion à pH 2 à 1. Comne agent d'extraction, on peut utiliser divers solvants organicues non-miscibles à l'eau, par exemple ces hydrocar- bures chlorés, tels que par exemple le chlorure de méthylène, ou des esters,tels que par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de n-butyle, mais également des cétones telles que la méthylisobutylcétone. Les amidocéphem-acides de formule I ccrzespondants sont récu- p-rés à partir des extraits, par exemple par évaporation du solvant et par trituration par exemple avec de l'éther. Si on a utilisé -15 comme constituants de départ des anhydrides symétriques des acides carboxyliques de formule III, on doit alors séparer la partie acide carboxylique libérée par l'acylation, et ce par des procédés expéri- mentaux usuels qui dépendent par exemple de sa solubilité, de sa cristallinité ou de sa facilité d'extraction. Si celà s'avère souhaitable, on peut séparer les groupes protec- teurs introduits po r une protection temporaire du groupe amine du radical aminothiazole, selon des procédés connus dans la littérature tels qu'ils sont décrits par exemple pour la chimie des peptides. Si R1 représente par exemple un groupe triphénylméthyle, la sépara- tion doit avoir lieu en milieu acide. Dans ce cas, on choisit des mélanges d'acide formique et d'eau, en particulier des mélanges d'eai et d'acide formique dans un rapport de 1:1 à 4:1. L'isolement des composés de formule I avec ulgroupe amino et carboxyle libre peut se faire selon des procédés expérimentaux connus, par exemple dans le cas de la éparation d'un groupe triphény méthyle sous forme de triphénylcarbinol, par aspiration du triphényl- carbinol et concentration ultérieure de la solution. Lors de la réaction selon l'invention,-les esters précipités, dont le groupe ester avait une fonction protectrice vis à vis du groupe carboxyle, tels que par exemple les esters p-méthoxybenzyliqu p-nitrobenzylinue ou tert.-butylique, peuvent -si celà est souhai- table - être également convertis cn les acides carboxyliques libres - 50 - de formule I, de façon con ue dans la littérature. Comme on l'a déjà mentionné, il est également possible de conserver, pour une apolica- tion thérapeutique, les groupes esters qui servent également de groupes protecteurs peur les carboxyles, tels que par exemple l'ester benzhydrylique. Les composes de formule générele I avec un groupe c par exemple un groupe tert.-butyloxycarbonyle, dibenzyle, carboben- zyloxy, formyle, trichloréthoxy-carbonyle, 2-tétrahydropyranyle, de préférence triphénylméthyle. Pour l'hydrolyse acide, on peut utiliser par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être à l'état anhydre ou en solution equeuse. On peut éga- lement avoir recours à un mélange zinc/acide acétique. On préfère les agents d'hydrolyse acide tels que l'acide trifluoroac6tique anhydre, ou les acides formique ou acétique en solution aqueuse, lorsqu'on doit séparer des groupes tels que par exemple tert.-butyl-carbonyle ou triphénylméthyle. Les groupes tels que par exemple dibenzyle ou carbobenzyloxy peuvent, de préférence, être scindés par un agent d'hydrcognation catalytique. Si R2 représente par exemple un chloracétal, la scission peut également se faire au moyen de thiourée, de préférence en milieu neutre ou acide (voir JACS 90 (1968) p. 4508). Lors de-la sciss-ion de R2 on peut en même temps séparer un radical R faisant fonction d'un groupe protecteur, par hydrolyse acide, hydrogénolyse ou par exemple par la thiourée. Ceci est égale- ment applicable au radical R_ dans la mesure o il est séparable par hydrolyse ou hydrogénelyse. 5i les radicaux R1, R2 et R3simultanenent présents.et jouent le rôle de groupes protecteurs, ne peuvent être séparés que de façon différente, on doit appliquer successivement les différents procédés, par exenple une hydrolyse, puis une hydro- _ 51 - 2485017 génolyse, ou utiliser successivement différ-nts agEnts d'hydrolyse. " Les acides de formule I obtenus peuvent être convertis en leurs sels physiologiquement acceptables, en particulier en leurs sels alcalins tels que par exemple les sels de sodium ou en leurs sels avec des bases organiques, de préférence des amines tertiaires, t1lles que par exEmple le sel de procaine. La conversion en les ssis peut se faire de façon connue en soi par réaction d'un acide carbcxylique de formule générale I avec la base souhaitée, par exemple avec le bicarbonate de sodium ou les sels de sodium d'acides carboxyliques organiques, tels que par exemple l'acétate de sodium, le propionate de sodium, l'hexanoate de sodium, le 2-éthyl-hexanoate de sodium ou l'acétate ds potassium. Il est également possible d'isoler directement les sels à partir de la solution de la réaction, par exemple par précipitation avec des solvants organiques appropriés ou par lyophilisation. Les composés de formule I, dans lesquels R3 représente un groupe ester, en particulier un ester physiologiquement compatible, peuvent être obtenus directement, selon des procédés connus dans la littérature, en utilisant le matériau de départ estérifié de formule II, ou par estérificaticn ultérieure des composés I dans lesquels le groupe carboxyle se trouve sous une forme libre ou sous -a forme d'un. sel. Pour la préparation des esters physiologi- quement compatibles et une modification des groupes esters, uns estérification ultérieure peut s'avérer avantageuse en raison d'une réaction plus facile à conduisre. On obtient par exemple les esters par une r.éaction ultérieure, en faisant réagir les sels, de préférence les sels de triéthylammo- nium ou les sels alcalins, de préférence les sels de sodium, avec des composés halogénoalkyle réactifs, tels que par exemple des composés chloroalkyle, bromoalkyle ou iodoalkyle ou des composés trialkylammoniumalkyle, en particulier 'Es composés chlorométhyl-, bromométhyl-, iodoéthyl- ou tziéthylammoniumméthyle correspondants. Comme composés halogénoalkyle réactifs, on peut citer par exemple les cormposes halogénométhyloxycarbonyle tels que l'acétate de chloro méthyle, le propionate de chlorométhyle ou l'ester chlorométhylique de l'acide pivalique ou les "-halogénométhylcétones, telles que par exemple l'c-bromoacétophénone, la ehloracétone, l'-,-bromacéto- phénone substituée dans un noyau aryle, tels que par exemple un - 52 - 2485017 noyau phényle, t.lle cue par exemple la 5-su 'lamy-4-chloro-c- bromacétophénone, mais éo1ement des d6rivés d'acides halogénsalkyl- carboxviyiques, En particulier les dérivés d 'aciss alogénométhyl- carboxyliques, Tels que l'anciechloractique, l'acide bromac-tiquE, lc sL. sters ds l'acide bromace'ticue, tels que par exemple les esters alkyliques inférieurs, set éventuellement les esters benzyliques comme l'esser p-méthoxy-benzylique. Comme d'rivés halogénométhyle réactifs, on préeère les haiocenomnthvlcétones dans lesquelles le groupe 2-alkyle e_ú substitué une ou deux fois par un groupe alcoxyca:bonyle, oximino, oxydo ou alcoximino, tel que par exemple la 1-chloro-(3-methoximrino-3carbéthoxy)-acetone ou la 1-bromo-3-méthoximino-3-carbéthoxyacétone, mais également la bromo-3-oxydo-3-carbéthoxyacétone. Comme autres dérivés halogéncalkyle réactifs, on peut encore citer les iodures d'alkyle, tels que par exemple l'iodure de méthy- le, l'iodure d'éthyle ou l'iodure d'iscpropyle, ainsi que les bromures correspondants. Pour préparer les esters éventuellement substitués, on peut en outre mentionner la réaction des diazoalcanes, tels que par exemple le diazométhane, le diazoéthane, mais egaiement des diaryl- méthyldiazométhanss, tels que par exemple le diphényldiazométhane. Un autre procédu d'estérification consiste à faire réagir les sels alcalins, de préférence dans un alcool tel que par exemple le méthanol, avec des alkylsulfochiorures, tels que par exemple le sulfochlorure de méthyle. La réaction entre les sels des dérivés de céphème de formule I et les halogénures d'alkyle a lieu avantageusement dans un solvant ne génant pas la réaction, tal que par exemple le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou encore le dimn'thylsulfoxyde. La réaction peut être conduite dans une gamme de températures de 0 à 80C par exemple, de préférence de 30 à 500C, selon l'activité de l'halogéno- alkyle. Pour obtenir de bons rendements, on utilise une quantité au moins équimolaire de l'halognnoalkyle. I1 est parfois avantageux d'avoir un excès pouvant atteindre au maximum 5 éouivalents. - Les esters physiologiquement compatibles, obtenus selon l'invention, montrent des activités antibactériennes surprenantes - 53 - 2485017 in vivo et in vitro tant en applications parentérales qu'orales. Les composés de formule I, dans lesquels R, est un groupe acyle, peuvent etre obtenus par acylation ultérieure du groupe amino libre du composé de céphème correspondant. L'acylation ultérieure a lieu -ans un solvant organique ne génant pas la réaction, tel que par exemple les hydrocarbures halogénés, tels que par exemple le chlo- rure de méthylène ou le chloroforme, dans une gamme de températures limitées par le solvant, avec des dérivés activés d'acides carboxyli- ques. Comme dérivés activés d'acides carboxyliques, on peut citer les halog(nures d'=cides, tels que oar exemple les chlorures d'acides ou les bromures d'acides, ainsi que les anhydrides symétriques ou asymétriques. Si on utilise des halogénures d'acides, l'addition d'une base permet d'obtenir de bons rendements. La gamme de températures peut aller d'environ -50 C au point d'ébullition du solvant, de préférence entre -30 et +40 C. Une température comprise entre 0 et 25 C s'est avérée particulièrement avantageuse. Lorsqu'on utilise des acides céphem-carboxyliques de formule I, dans lesquels R3 représente l'hydrogène ou un sel alcalin, il est recommandé d'utiliser un grand excès o'anhiydride, par exemple de 1 à 5 moles environ, ou mme comme solvant. Un autre procédé qui a fait ses preuves, consiste à convertir les acides ou les sels de formule I en leurs esters silyliques, puis à acyler et à séparer le groupe silyleo Lorsqu'on utilise des halogénures d'acides, il est recommandé d'âiminer l'humidité présente par distillation azéotropique directe- ment avant la réaction. Comme acides carboxyliques particulièrement utilisables pour l'acylation, on peut citer par exemple les acides arylcarboxyliques éventuellement substitués, tels que par exemple l'acide benzolque, l'acide pchlorobenzo7que, l'acide p-sulfamoyl-benzoique, l'acide m-sulfamoylbenzoique, l'acide 4-chloro-5-sulfamoyl-benzoique; les acides arylacétiques substitués, tels que par exemple l'acide phényl. acétique, l'acide p-nitrophénylacétique, l'acide 3-méthoxyphényl- acétique, l'acide 2,4-dichlorophénylacétique, l'acide p-amidino- phénylacétique, ainsi que les acides aryloxyacétiques éventuelle- ment substitués, tels que par exemple l'acide phénoxyacétique, -54 2485017 l'aciue p-hydroxyvohénoxyecétique, l'acioe p-méthoxyphénoxyacétiqus, l'acide p-oxadiazolyl-phénoxyacéticue, ou l'acide 3,5-dinitrophénoxy- acéticue; les acides thiophénoxyacètiques éventuellement substitués, zels qua par exemple l'acide thiophàn-3-oxy3cétique, ainsi que les 5-analogues correspondants, tels que par exemple les acides phényl- thioacétiques; les acides alkylcarboxyliques éventuellement substi- tués, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par.exemple l'ecide acétique, l'acide propirnique ou l'aci.e butyrique, l'acide chlor- acétique, l'acide bromacétiqus, l'acidè c-bromopropionique; les - acides alcoxyacétiques ayant de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alcoxy, tels que par exemple l'acide méthoxyscétique ou l'acide butoxyacétique, ainsi que les composés amino et mercapto analogues, tels que par exemple les acides alkylthioac4tiques ou les acides alkyl- ou dialkylaminoacétiques. En utilisant les acides -halogénocarboxyliques de formule générale Hal-CHCOGH 1- R22 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R22 et l'hydrogèhe, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou aryle, en particulier phényle, on peut ensuite échanger l'halogone contre le radical nucléophile par réaction avec un radical nucléophile, défini pour Y, tel que par exemple un N- ou un C-nucléophile, mais en particulier contre le radical S-nucléophile -SR5 par réaction avec eos composés mercapto de formule HS-R5, dans laquelle R a les significations indiquées au début. L'.échange d'halogène dans le radical acyle aliphatique R1 par le nucléophile peut avoir lieu dans des solvants organiques ou inorganiques, selon le radical R3. Si R3 représente l'hydrogène ou un cation, l'échange est conduit avantageusement dans un solvant aqu3ux en présence de bases organiques ou inorganiques, telles que par exemple la triéthylamine ou les carbonates ou bicarbonates alcalins, tels que par example le bicarbonate de sodium, Si R3 représente un groupe ester, la réaction peut avoir lieu étalement dans des solvants organiques, tels que des hydrocarbures halogénés, comme par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou - 55 - 2485017 dans des amides, tels qua par exemple le dim.thyifcrmarmide ou le dirêthyvlactamide, ou dans des sulfoxydes t.ls que par exe.ple le dim:thylsulfoxyde, en présence de bases orcanicues telles oue par exemple des trialkylamines, en particulier la trit-ylamine ou la N,fJdiméthylaniline -La réaction peut êtrs conduite dans une lace gammne de tempé- refures, et avantageuse..ent dans un domaine de 10 à 4C C, de préférence de 15 à 3COC. Leas variantes possibles la littérature (voir par exemple le brevet allemand 24 40 790). Les composés de formule générale I selon l'invention sont des substances chimJothérapeutiques intéressantes qui possèdent une acti- vité anti-bactérienne extraordinairement prononcée contra les bactéries gram-positives et gram-négatives, sont, de façon inattendu! très efficaces contre les staphylocoques formant de la pénicillinase et montrent également en partie une activité fongistatique. Les composés de formule générale I se caractérisent par exemple par une activité antimicrobienne remarquable contre une série de bacté- ries, vis à vis des.-quelles les céphalosporines connues n'agissent pratiquement pas. Comme les composés de formule I ont en outre, des propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques favorables, ils représentant des substances antim-crobiennes intéressantes pour le traitement des maladies infectieuses. L'invention concerne donc également les préparat mns pharma- 56 - 2485017 ceuti-uEs pour le traitement des infections rsirobienoes,oui sont c2ractcrisées par una teneur en un ou plus-urs des composés selon inventiono Les produ-ts selon l'invention peuvent également etre utilisés en association avec d'autres substances actives, Dar exemple de la s.rie des pénicillines, des aminoglycosides, ces c=phaloscorines o u d e comDosss, oui ineluencent la svstematique des infections bactériennes, telles que les antipyrétiques, les anelg-siques ou les antiphlogistiques par exemple. Les composés de formule génèrsle I peuvent être cdministrés par voie orale, intramusculaire ou intravevineuse. Les préparations pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs composés de formule générale I comme incr-edient actif, peuvent útre obtenues en méeangeant le(s) composé(s) de formulE générale I avec un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmacologiquement accep- tables, tels que per exemple des charges inertes, des émulsifiants, des lubrifiants, des substances modifiant le goût, des colorants ou des substances tampons, et mises sous une forme de préparat-on galénique appropriée, telle que ccmprimés, dragées, gélules, ou une solution ou une suspension apàroprie a uns acplication perentérale. Comne véhicules et diluants, on peut citer par exemple la gomme adregante, le 1 a c t o s e, le talc, l'aoar-agar, les polyglycols, l'éthanol et l'eau. rour l'applicat'on parentérale, on utilise de préférence des suspensions ou des solutions dans l'eau. Il est éga- lement possible d'utiliser les substances actives telles que, sans vChicule ni diluant, sous une forme apnropriée telle que par exemple des gélules. Les doses appropriées des composés de formule générale I sont comprises entre environ 0,4 et 20 g/jour, de préférence entre 0,5 et 4 g/jour pour un adulte ayant un poids corporel d'environ kg. un peut administrer des doses individuelles ou en général des doses multiples, auquel cas la dose individuelle peut contenir la substance active on une quantité d'environ 50 à 1000 mg, de préfé- rence de 1 OC à 500 mg. Conformmment à l'invention, en dehors des composes décrits dans les exemples ci-après, on peut également notamment préparer les composés rapportés dans le- tableau, 1 e s substituants - 57 - 2485O17 R1, R2, R3, R4, X et A indiquàs pour chaque composé se repfortant la rtzucturs ds basa de formule cgnérale (I): M^ q C-CONH E -R1N - É-OR N COOR3 COOR3 dans laquelle le groupe -OR2 est an position syn. R1 R2 R3 R4 X A H -ClH3 II -CH3 H -CH3 H H H o H -CH3 CH2 C(CH3)3 II -CH3 HI -CH3 H -CH -C2H5 H -CH3 H -CH3 II -CH3 H -CIl3 H H HI H H H H H S H S H S H S H S H S CHl2 S C CH3 CH2S S N- n-C H7 CH2SS -4( N CH3 CH2S 2 N C 2N5 CH2S __-N SkNH Nn H S CH2s R N H S CH2-S -NH cI3 N II S CH 2S. f( H S CH2S1$ *S 'CHz 2S-__/ R1 R2 H -CI12-CH2-CH3 H -CH3- H -CH3 H -CH3 H H H Hi H s H S H S CHic2 -S N o CH1 -S-. - 2. L s. CH 2-S-- 1/ \ 3 4. - S HH S-O0 2 1 ^ o H -CH3 o CH20C-CH3 II S s C H12 -S-c4 N o1 HI -CH3 H ' -CH3 II n-C -H 4 9 H -CH3 H H H H H S H S H S Hi S CH3 CH1-_ --; C H O - 2 6 5l 2 CH3 o Cil CH C H N CH2-S-N \ -CII3 R3 R4 X A 4azoo, N ?H Ha H--S ErO Ci, S H QS HD z110 S S S HO -S-. HO SilO ZL OS1,Z S I II S H úH-D0zHD q. S H S H S H S H S H S H S H H H H H H H HODO-zHO o S H c(cio)o)-o-o- Ho il S H S H H H clo OHO- "Ho- ctl- SHZDo úco HO-_ CH0... II H tI H H HI El IH H CiO0- H H CHO- X Ctll0- úCHO- I1 R2 X il -CI3 H -CH3 II H H -CHI3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 Hi H H H H H S H S S i\"C 0 2H H S---2 ' - CXI2 N Hs -S CIH-S '' '/ CO NH2 H S H S H S H S * S Z '1 - OH OH CH2-5 's\0\'C2H5 N-N dl \\,H CH2-Sk0" 'n-C3H7 H -CH3 Hl -CH3 H -CH3 H H H II -C2Il5 H S H S H S H S N--N CH2-S--- o0 n-C3H7 N.-N N-\N 2 -OWs CH -s,--'"o N -N CHi S - oJ CH- _\| 2 O0 H -CH -CH3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 - H -CH3 H -CII3 H -CH3 H -CH3 H -CtH3 H -CH H-n-CH9 H H H H H H S H SH S H S H S H H H s H S H S H S H S II S H H HI CHS.."'0- CH2_-S-' N-N CH 2 -5-(o>l_ N-N Nh N CH -Se 0/0 N-N -CI CH2-S N - N CH 2S- -CH3 N-N CH2S-- 6:6 5 CH2 S C6H5 N_ CH2- S- __ CH2S_ j : 3 - R1 R2 H -CH3 R1 R2 H -CIH3 H -CH3 H -CH3 H -CH25 H H *t CIC-C3 Cil2 o)c-Cil3 H H S H S H S I S N. Nr CI-S N0 N-N Cil os - 2 O =N CH 0. 2 O N * eN-N CAl2_ _ __ 0 H -CH3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 H -CH3 H -C113 H -CIH3 0O C%2OC-C(CH3)3 H H H CH20C-CH3 H H H S H S H S IH S N-N Cil2 S- 0 S N.... 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Por économiser la place, on n'a pas rpB'tB le tableau avec chacune des valeurs possibles de X. Conformément à l'inventicn, les composés de formule g&nérele I qui sont particulièrement intéressants scnt ceux dans lesquels R1 représente l'hymogène, un groupe acyle, de préférence R5-S-scètvle, phénoxyacétyle ou phénylthioacétyle, R2 représente un croupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de ca:bone,de préférence méthyle, R3 représen- ta l'hydrogène, un cetion, Ce préférence un métal alcalin, en parti- culier le sodium, ou un groupe ester, de préférence acyloxyméthyle, carboxyalkyle ou phtalida, R4 représente l'hydrogène, X est le soufre et A est le groupe acétoxyméthyle ou le groupe -SR5, auquel cas R5 peut avoir les significations préférées, indiquées précédem- ment. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Sauf mention contraire, toutes les indicetic-ns de parties, de pourcentages et de rapoorts sont données en poids. Les valeurs Rf indiquées dans les exemples ont été déterminées par chromatographie en couche mince sur des plaques prêtes à l'emploi de gel de silice 60 F 254 de la firme Merck, Darmstadt. EXEMPLE 1 Acie 7-b;ta-[a!mha-svn-m thoximino-alpha-(2-amino-thiazol--vl)- ac-tam4cdo]-3-(4-méthvl-3-oxd-1,3-thiazoi-2-Vl-thiométhyl)-3-céohàm- 4-carboxylique On dissout 2,5 g (5 mmoles) de formiate de l'acide 7-béta- [alpha-syn-méthoximino-(2-amino-thiazol-4-yl)-acètamido -céphalo- sporanique et 0,8 g (6 mmoles) de 2-mercapto-4-méthyl-3-oxyl-1,3- thiazole, avec la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. Après avoir ajouté 50 ml d'acétone, on chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 641C, en maintenant la valeur du pH entre 6,5 et 7,0. On refroidit alors le mélange réaceionnel à 2OoC, on chasse l'acétone par distillation sous vide à 4O1C et on ajuste la solution aqueuse résiduelle à un pH de 3,2 avec de l'acide chlorhydrique 2;. On extrait la solution avec 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On chasse sous vide les restes d'acétate d'(-thyle dans la phase aqueuse, on dilue à 100 ml avec de sl'eau et on ajuste la valeur du pH à 2,5 à OoC avec de l'acide 132 2485017 chlorhydrique 2 N. On sépare le pr cipité par filtraticn, on lave à l'eau et on sèche à lc tEmpérature ambiante sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 1,3 g du composé du titre; Rf = G,16 (acétone acide acétique = 10: 1) 1- -1 Spectre IR (KBr): 1765 cm-1 -(bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-D;50, 60 MHz): f = 6,8 ppm (Singulet, 1 H,); c = 7,7 ppm (Doublet, l H, H J = 9, 6 ppm (Doublet, 1 H, - C - N -) I; H o EXEMPLE 2 Acide 7-béta- [alpha-svn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-vl)- acétamidol-3-(3-oxyl-4-phénvl-1,3-thiazol-2-vl-thicfithyl)-3-céDhem- 4-csrboxyliaue On dissout 2,6 g (5 mmoles) d'un adduct (1:1:1) d'acide 7-béta- jalpha-syn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamido]- céphalosporanique, d'eau-et d'éthanol avec 1,5 g (7,5 mmoles). de úmercapto-3-oxyl-4-phényl-1,3-thiazole avec la quantit. nécessaire de bicarbonate dans 50 ml d'eau et on chauffe à 641C pendant 12 heures, en maintenant le pH de la solution de réaction entre 6,0 et 7,0. On traite et on isole le produit de réaction selon le procédé de l'exemple 1. On obtient 0,9 g du composé du titre; Rf = 0,45 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1765 cm1 (bande-' du -lactame) Spectre de RMN (d6-DKSO, 60 MHz): 24850 17 = 6,8 ppm (Singulet, 1 H, = 8,13 ppm (Singulet, 1 H, J= 9,6 ppm (Doublet, 1 H, ); o \N Il H - C) EXEMPLE 3 Acide 7-b-éta-alrha-svn-mthoximino-almha-(2-amino-thiazol-4-y!)- actamido -3-[4-(4-chloroohénvl)-3-oxvl-1 3-thiazol-2-V!-thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylioue Un répète le procédé de l'exemple 1 en utilisant 1,86 g (8 mmo- les) de 4-(4-chloroph-nyl)-2-mercapto-3-oxyl-1,3-thiazole. On chauffe la soluticn de réacticn pendsnt 24 heures à 64 C. On obtient 0,75 g du composé du titre. Rf = 0,50 (acétone; acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1755 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz):- e = 6,8 ppm -(Singulet, 1 H, e = 8,3 ppm (Singulet, i H, U = 9,65 ppm (Doublet, 1 H, XI) H o - C - lm -) o :134 2485017 -XE-:PLE 4 Acids A-bêta- aloha-svn-mthoximino-e!oha-(2-amino-thiazo!-4-y1)- ata_-m-ido-2Z- (4-cert.-butvl-! 3-thiazo!-2-v!l-%hiomézhv!)-2-cmhem- 4-carboxvlioue On met en suspension 2,0 g (4 mmoles) de formiate de l'acid- 7-béta-)alpha-syn-méthcximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yi)-actamido]- céphalosporanique dans 30 ml d'un mélange sau-ac-tone (2:1). On ajoute -, 7 g (4 mmoles) de 4-tert.butyl-2-mercapto-1,b-thiazole et une quantité suffisante d'une solution de bicarbonate de sodium 2 N pour obtenir une solution homogène. On ajuste alors la solution de réactinà une valeur de pH de 7,0 avec du bicarbonate de sodium solide et on chauffe pendant 5 heures à 50-6OGC en maintenant la valeur 2u pH constante. Un chasse l'acétone par distillation sous vide ê 401C, on filtre et on ajuste la solution aqueuse, en refroli dissent cens la glace, à une valeur de pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave a l'eau et on dissout de nouveau dans une solution de bicarbonate de sodium 2 N. On clarifie la solution aqueuse sur du charbon actif et après acidification à une valeur de pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on obtient 0,9 g du composé du titre. Rf: 0,55 (n-butanol/e-u/éthanol/acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du P-lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): C= 1,2 ppm (Singulet, 9 H, -C(CH3)3); Q= 3,8 ppmr (Singulet, 3 H, = N - OCH3) ; O'= 6,43 ppm (Singulet, 1 H,); C= 6,67 ppm (Singulet, 1 H,); 11= 12 H2N A.H 7,16 ppm (2 H, - NH2) 2485017 EXEMPLE 5 Acide 7-bita- aloha-syn-méthoximino-elnha-(2-amino-thiazol-4-yl)- acgtamido-2-3-(1-oxvl-ovrid-2-yl-thicmthv!)-3-céohem-4-carbcxvlicue On dissout 1,5 a (3,3 mmoles) d'acide 7-bta-ph-syn-m - ximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acqtamido3-céphalosporanique avec une quantité équimolaire de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. On ajoute une solution de 457 mc (3,6 mmoles) de 2-mercapto- pyridire-N-oxyde et 3C- mg (3,6 mmoles) ose bicer0bonate de sodium dans 30 mi d'eau et si nécessaire on ajuste la valeur du pH de la solution de réaction entre 6,8 et 7,2 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium 1 N. On chauffe la soultion pendant 4 heu- res à 50 C en agitant et en maintenent le pH constant. Après refroi- dissement à 20 C, on ajuste le pH è 5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on extrait à l'acétate d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à une valeur de pH de 2,0. On sépare le pr cipité par filtration, on lave à l'eau et on sèche sous vide à 37 C sur il'hydroxyde de potassium. On obtient 385 mg du composé du titre. Rf: 0,11 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1768 cm (bande du P -!actame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 ^^Hz): = 3,92 ppm (Singulet, 3 H, = N - OCH3); C'r = 5,20 ppm (Doublet, 1 H, 6-CH-); 6 = 5, 81 ppm (Quartet, 1 H, 7-CH-); f = 3,70 ppm (2-CH2-); cf = 4,07 ppm (C3CH2-S-); CP= 6,79 ppm (Singulet, 1,); (2, -NH.2); = 7, 24 ppm 136 =2485017 H 7,42 ppm (utiplet, 3 H,); o i CJ≥ 8,35 Dpm (iultipler, I, 1k O c≥ 9,64 ppm (Dublet, 1, -CO-i-- EXEFMPLE 6 Acide 7-bàta- aoh-vn-mthoximino-oa-2-amino-hizol-4l- acétamid&]-3-(3-méthvl-1 -oxvl-Dvrid-2-y -thiométhl)-3-c#ohem-4- carboxvlioue En rép tant le pr&c6d de l'exemple 5, on utilise 5C9 mg (3,6 mhioles) de 2-rmercapto-3-méthyl-pyridioe-N-oxyde. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 7 heures à 600O. On dissout le produit brut isolé dans une solution de bicarbonate de sodium 1 N, on extrait la solution aqueuse à pH = 8 avec de l'acétat d'éthyle, et on recommence a12 pr-cipitaticn avec de l'acide chlorhydrique 2 N. C'n obtient 496 mg du compos du titre. Rf = 0,13 (acéeone - acide acétique = 10-1) Spectre IR (Kxr): 1759 cm1 (bande du t-lactame) Sp-ectre de RtMN (d6-DMSC, 60 MHz); C = 2,37 p (Singulet, 3 H, CH3 - Pyr); cP = 3,83 pn (Singulet, 3, = N - OCH3) cP = 5, 05 =n (Doublet, I H, 6-CO-); d = 5,70 ppm (Quartet, 1 FH, 7-CH-); d' = 6, 72 _n. (Singulet, [ H, )j'SYH) cP= 9,56 ppmn (Doublet, 1 H -CO- -) EXEMPLE 7 Acide 7-bEte- alDha-svn-mnthoxinino-almha-(2-amino-thiezol-4-yl)- ecta.mido1-3- (-m'thvl-1-oxvl'Dvrid-2-Vl-thiomthvl)--cDhem-4- cearbxviiue En réptant le procédé de l'exemple 5, on utilise 508 mg (3,6 rmoles) de 2-mercapto-4-m'thyl-pyridime-N-oxyde. On chauffe la solu- tion de réacticn à 60 C pendant 4 heures. On isole 512 mg du. composé du titre. Rf: 0,12 (acàtone:acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KEr): 1756 cm (bende du G -lactame) Spectre de RMN (d,-DkS'O, 6C r;Hz); = 2,32 ppm (Singulet, 3 E, CH3-?yr.); c* = 3,87 ppm (Singulet, 3 H, = N-OCHE3); = 5,!9 ppm (Doublet., 1E, 6-CE-); cP = 5,76 ppm c = 6,76 Ppm (Quartet_, 1 EH, 7-CH-); (Singulet, 1 E, "-' H); C = 7,04 ppm (M.ultiplet, 1 H, cP = 7,23 pnm (2 H C = 7,46 ppm (Singulet, 1 H, O i [, i 2); 0l 0I> ); 13; 2485017 =,6 pp.(Doublet, 1,) - Ht O cP= 9,57 Dpm (DouDble, 1, -CO- ?-) EXEMPLE 8 Acie 7-bte'alpha-svn--thcxiin-lh-(-n- z v) ac'temidoi-3-?-(4-Dvridv!)-1,3 4-oxediezol-5-vl-thoethv -3- c Doherm-4-carboxvlioue En répétant le procédé de l'exemple 5, on utilise 644 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-(4pyridyl)-1,3,4-oxadiazole, On chauffe la solution de réaction pendent 6,5 heures à 600C. On isole 478 mg du composé du titre. RF: 0,59 (acétate d'éthyle: mthanol: aciae acétique = 20: 10: 1) Spectre IR (KBr): 1767 cm-1 (bande du O-lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz) : = 3,84 ppm (Singulet, 3 H, =N-OCH3); CP = 6,76 ppm (Singulet, 1 H, -S B P= 7,87 ppm (.Multiplet-, 2 H,) CO= 8,82 ppi (Mutiplet, 2 H, H tz -; c = 9,60 ppm (Do--.,"et -O-_:o-) E>XEMPLE 9 Acide 7-bta-.la-svn-mthoximino--lcha-(-amino-thiazol-4-vl)- L acéteidc-2-E2-(2-Hiénv!)-n 3,4-oxadiazol-5-v!-thicmtSvll-3- *2 L J cmDhem-4-c rboxvlique En répétant le proc6dé de l'exemple 5, on utilise 663 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-(2-thiînyl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 7,5 heures à 800 C. On obtient 609 mg du composé du titre. Rf: 0,19 (acétone: acide acétique = 10:1) 10..5.ectre IR (KBr): 1767 cm (bande du (3 -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): 7 = 3,89 ppM dP= 5,17 ppm /'= 5,78 ppm c/'= 6,76 ppm (Singulet, 3 H, = N - OCF3); (Doub1et, ., 1 H, 6-CH-); (Quartet, 1 H, 7-CF-); (Singulet, 1 H, C = 7,18 ppn NIs-L (2 H, -2) e = 7,30 ppm (Mtultiplet., 1 H, -H); 4 J e =7, 88 pPm (Multiplet, 2 H, c = 9, 62 pon (Doubiet, 1 H, -CO-'H'-) H E -2485017 EXúErPLE 10 iV2e 7-bsta-Ialoha-svn-mnthoximino-clmhe-(2-a-ino-t iezol-Avl)- acétla-ido41-3-(2-amino-1 3,4ti;ao--ltrmtl1-^chm cerbcxviicue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 479 mg (3,5 mmoles) de 2-amino-5mercapto--l,3,4-thiadiazole. On chauffe la soluticn de réaction pendant 10 heures à 70C. On obtient E04 mg du composc' du titre. R_: 0,21 (acétone:- acide acéiique = 10: 1) T 1 - Spectre IR (KBr): 1758 cm (bande du ( -lactame) Spectre de RMN (d6-DM50, 60 MHz): = 3,82 pp. (Singulet, 3 H, =N-OCH3; c= 5,0O ppm (DoLulet., 1 X, 6-CH-); c/= 5,73 ppm (Quartet, E, 7-CE-); cp= 6,73 prm (Sinúalet, I Hl); cI= 6, ppm - 7,5 ppI (4 H, -N2); CP= 9,53 pprm (Doublet., 1 E, - CO - NE ) EXEMPLE 11 Acide 7-beta-laloha-svn-mfhoximino-aloDha-(2-amino-thiazol-4-vl)- L. acétamido -3- 2- (4-yridl)-1 3 4-thiadiazoi-5-vl-thiométhvlj-3- céohem-4-carboxvlioue On dissout 2 g (4 mmoles) de formiate de l'acide 7-béta-lalpha- syn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamido]-céphalospora- nique avec une quantitéé uimolaire de bicarbonate de sodium, dans 20 ml d'eau. On ajoute une solution de 1 g (5,2 mmoles) de -mercapto-2-(4pyridyl)-1,3,4-thiad.iazole dans 20 ml d'un mélange eau-aCétone (1:1) et on chauffe la solution de réaction pendant 24 heuras '; 50 C, en maintenant le pH de la solution à 7,5. On chasse l'acetone par distillaticn sous vide à 40EC, on filtre la solution aqueuse et on ajuste le pH à 2,8 avec.de l'acide chlorhydri- que I N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et on s. che sous vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 8EO mg du compoé du titre. R;: 0,44 (n-butanol:eau:éthanol:acide acétique = 5:2:1,5:1,5) T -1 ? k Spectre IR (KBr): 176C cm (bande du;-lactane) Spectre de RMN (d,-DMSO, 60 MHz): o OC = 3,86 ( rgulet 3, = N-OC3); CP= 6,75 pPm (Sinculet, 1 H, cf= 7,8 Ppmn(lipe 2 H H s H cP= 8,77 ppn (Multiplet., 2 H-, N a 7(u!Htipe, 2 N) H l 'XEM.PLE 12 Acide 7-béta[alpha-svn-n-thcximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-vl)- ac6tamidol-J-1L2-(3-pvridvl)-l.3,4ti izo--v-ncrnthvi1 -3- cénhem-4-carboxvlioue On répète le procéd' de l'exemple 11 en utilisant 1, 0 g (5,2 mmoles) de 5-mercapto-2-{3-pyridyl)-1,3,4-thiadiazole. On isole 400 mg du composé du titre. Rf: 0,44 (n-butanol:eau:éthancl:acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1760 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO; 60 MHz): d= 3,9 ppm (Singulet, 3 H, = N1-OCH3); o= 6,75 ppm (Singulet, 1 H, Ni J, i X's -I On = 8,5-9,1 pua- óM1lti1, 4 H, H) ci'= 9,6 ppn. (Doublet, H, -COki-) -..:LE t13 AcIe 7-bét.e- alDha-syn-mdth.oxi.inm-a!.a-(2-emino-thiezo!-4-vl)- acé=t ar 'dol-3-(1H-1,3,4-triazol-2-vy2.-thicmnth;l)-3-cé-he.r-4-carboxylique On dissout 17,2_g (40 mmoles) d'acide 7-béA-Lalpha-syn-mtho- xim-ino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acé%amido]-céhalosporanique avec une quantité équi:rolaire de bica-bonate de sodium dans 500 ml d'eau. Un siajouts une solution de 4,5 g (40 mmoles) de 2-mercapto- 1H-1,3,4-triazole et la quantité calculée de bicarbonate de sodium dans 70 ml d'eau et on chauffe la solution de réaction pendant 6,5 heures à 60 C, an maintenant le pH de la solution entre 6 et 7 par addition de bicarbonate de sodium. On lyophilise la solution de réaction, on reprend le 5sidu par une faible quantité d'eau et on ajuste la valeur du pH à 2 avec de l'aci.e chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et on purifie par dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium I N, apres quoi onpr cipite de nouveau par de l'acide chlorhy- drique 2 N. Après séchaoe-à 37"C sous vide sur de l'hydroxyde de potassium, on isole 6,58 g du composé du titre. Rf: 0,30 (acétone:acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1754 cm (bande du k1-lactame) Spectre de RMIN (d6-DMS0, 60 MHz}: (/ = 3,59 ppm (2 H, 2-CH2-); *"= 3,83 ppm (Singulet, 3 H, = N-OCH3); f'= 4,03 ppm (Spectre AB,2 H, C3-CH2-S-); dcP = 5,06 ppm (Doublet, 1 H, 6-CH-); f = 5, 6&8 -pm (Quartet., i H, 7-CH-); cI = 6,74 ppm (Singulet,. H = 7, 14 pre (2 cp= 8, 30 pm (Singulet, 1, : N _) Si H, 2; r T 1 1 IE Có = 9,50 ppm (Doublet, 1 H, -CO-IH,-) EX -.PLE 14 Acioe 7-bé-a- aloha-syn-.mthoximino-aloha-(2-amino-thiazol-4-yl - acEtamid?:-3-(2-triflumromth!-1H-1.3.-triazo!-5- 1-+hiom-thvl)- 3-cDohem-4-carboxylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 493 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-trifluorom6thyl-1H-1,3,4-triazole. On ch-auffe la solutin de reaction pendant 6,5 heures a 60 C. On isole 275 mg du composé du titre. Rf: 0,58.(acétate d'éthyle:méthanol: acide acétique = 20: 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1764 cm (bande du G-lactame) Spectre de RMN (d6-DiMSO, 60 MHz) cf' = 3,88 ppm (Singulet., 3 H, = N-OCH3); cP= 5,14 ppm (Doublet, 1 H, 6-CH-); J = 5,77 ppm (Quartet, i H, 7-CH-); cP= 6,77 ppmn (Singulet, 1 H, cP= 9,59 prpm (Doublet, 1 E, -CO-NH--) jz) ; 14 JIH EXEI PLE 15 Acide 7-béta-ra!oha-svn-mé hcxiino-emha-F2-a-no-thihzo!_vf - zcéta o-3-(2-actamo-^fi-H-1 3 --rizo!-5-vi-métbl)-3- crhem---casroxvioue S En réDèt= le proc;oe de l'exemple 6 en utiisent 569 mz (3,6 mmoles) de 2-acétemido-5-mercapto-lH-1,3,4-triazole, en chauffant la solution de réaction pendant 9 heures à 60 C. On obtient 459 mq du composé du titre. Rf: 0,25 (acétate d'athyle:méhsncl:acide acéticue 20 g.10: 1 Spectre IR (KBr): 1763 cm- (bance du e -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): e c = 2,08 (Singulet, 3 FH1, -C0-CH3); c.= 3,64 (2 -CH2-); P= 3,85 ppm (Singulet, 3 H, = N-OCH3); = 4,05 ppm. (2 H, -C3-C2-S-); J= 5,13 pp-m (Doublet, 1 H, 6-CH-); JP= 5,75 ppm (Quartet, 1 E, 7-CH-); d= 6,77 ppm (Singulet, cP= 11,46 paD (Singuet, 1H); H E?:E:PLE 16 Acide 7-b' -! sn cximnca-(2- mino-iz--v - acétam!idol-2- 2-.2-(2-furvl)-1H-I,?,4-triazo!l-- -t4'iom-'thvl]-3- L- '-4'' c-mher-4-carboxv1ioue On répÈte le procédé de l'exemple 5 en utilisant 603 mg (3,6 mmoles) de 2-(2-furyl)-5-mercapto-1lH-1,3,4-triazole. Après avoir ajoté 10 ml d'acétone, on chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à 60 C. On purifie le produit isolé par trituration dans un mélange acétone-eau (1:1). On obtient 268 mg du composé du titre. Rf: 0,27 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBEr): 1758 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 6U MHz): o= 3,79 ppm (Singuet 3 P = N-H3); = 4, 21 ppm (Spectre AB, 2,-C3-CH2-S-); = 5,12 prem (Doublet 1, H6-CH-); do= 5,73 ppm GP= 6,65 ppr cP = 6, 72 ppmn cP= 7,10 prpm CP= 6, 84 ppm (Quartet, 1 Hi, 7-C- >; ('Multiplet, 1 E, (Singul et, 1 H, N7 (Multiplet, 3 E, -Nr2 und (Multiplet, i H,); o cP= 9,55 ppmn (Doublet, 1 H, --H-CO-) ); ); Il il E fi _î i - 146 2485017 EXE PFLE 17 Acide 7-bt-h-svn-thcxmno-ah-(2-i-tizo--vl)- a- C t adol-?-i2- (3-ovridv) -1 H-1. - -t.-.-.Z.- -V.'- i... -thv - ce:hemr-4&ce=rbcxvlioue Selon le procédC de l'exemple 5, on disscut 9,1 o (16,2 mmcles) d'acide 7-béta-L[alpha-syn-méthoximino-a!pha-(2-a.-.' no-thiazol-4-y!)- actamido]-céphalosporanique et 4,2 g (23,6 mrnoles) de 5-mercapto- 2-(3-pyr.idyl)-1H-1,3,4-triezole avec la quan.ité calculée de bicar- bonate de sodium dans 300 ml d'eau et on chauff-e pncant 2,5 heures è 55Co. On purifie l! produit isolé par trituration dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 7,0 g du composé du titre. Rf: 0,35 (acétone:acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KEr): 1758 cm 1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DM5O, 60 MHz): d= 3,60 ppm (2 H, 2CH2-); cP = 3,76 ppnm (Singulet, 3 E, = N-OCH3); = 4,21 pom (Spectre AB, 2 H,-C3-CH2-S-); d= 5,05 ppm (Doublet, 1 H, 6-CH-); P= 5,65 ppm (Quartet, ! H, 7-CH-); = '6,67 ppm (Singulet, 1 H, ___; cP= 7,12 ppi (2 H, -NH2); d%= 7,46 ppm (Multiplet, 1 H,); H (Multiplet., 1 H, C-P = 8, 2 8 DDM dc= 8,64 pom ti('ultiple-, 1 X, H); c= 9,13 ppm (Singulet, H,); )_P1 H CP= 9,5- p-m (Doublet, 1H, -CO-,-) EXE!KPLE 18 Acide 7-béta-i-loha-svn-m6thcximin-alDha-(2-amin -thizo-4-vl)" ct-ido-3- 12-(4-ovr-dvl)-1H-34- r azo-5-vl-thiomthyl-3- c-ohem-4-carbox\liaue On répète le procéd' de l'exemple 5 en utilisant 641 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-(4-pyridyl)-lH-l,3,4-triazole et on chauffe la solution de rmaction pendant 7 heures à 60 C. On obtient 903 mg du composé du titre. Rf: 0,33 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1759 cm 1 (bande du.-lactame) pect-re du RMN (d6-DMO5, 60 MHz) J 3,71 ppm (2-CH2-); CP = 3,87 ppm (Singulet, 3 H, = N-OCH3); cP= 4,33 p"m (Spectre AB, 2 H,C3-CH2-S-); cP = 5,13 pprm (Doublet, I H, 6-CH-); * & = 5,76 ppm (Quartet, 1H, 7-CH-); *20 J'= 6,74 ppmn (Singulet, 1 H,); = 7, 1 9 ppm (2 H, -NH2); cr 7,9G2 pp., (.."' e:..... F Cr., 2 E, H - = 8, 7! ppm( EXEMPLE 19 Azi^ e i-OÉt=- IalDa- svn-mZthoximrino-s!phe-(2-asmino-triezol-1-vi)- acétamido-3-(2-tert.butvl-lH-i, 3,-triazol-5-vl-th'iomnéthvl)-3- cerhem-4-carboxvlidue On répète ie procédé de l'exemple 4 en utilisant 630 mg (4 mmoles) de 2-tert.butyl-5-mercapto-lH-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 12 heures à 50-60 C et on isole 600 mg du composé du titre. R.: 0,50 (n-butanol: eau: thanol: acide acétique = 4:2:1,5:1,5) T Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectre de RMïN (d-DMS0, 60 MHz): = =1,2 ppn (Sir.gulet, 9 E, -C(CE3)3); cP= 3,8 pm. (Sinulet, 3 E, = N-OH3); c = 6,7 ppm. (Sirngulet, 1 X, EXEMPLE 20 Acide 7-b ta-leha-svn-m'thoximino-a!pha-(2-a--ino-thiazol-4-vl)- ac&tamido1-3-(1-amino-2-triflucrométhvl-1,3,4-triazol-5-yl-thio- J m thyl)-3--cQhem-4-carboxylique On met en suspension 2,5 g (5 mnoles) d'un adduct (1:1:1) d'acic 7-béta-[alpha-syn-mrthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)- acé-amido -c6phalosporanique, d'eau e- d'tthanol, ainsi que 1,1 g (6mmoles) de 1-amino-5-mercapto-2-trifluorométhyl-1,3,4-triazole dans 50 ml d'eau et on met en solution par addition de la quantité -- i9 calculée de bicarbcnate de sodium. En maintenant le pH à une valeur constante de 6,8 à 7,0, on chauffe la solution de réaction pendant 6,5 heures à 70 C. On refroidit à la température ambiante, on recouvre de 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste la valeur du pH de la solution à 5,7 par addition d'acide chlorhydriqus 2 N. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec 2 fois ml d'acétate d'éthyle. On évapore sous vide l'acétate d'éthyle restant dans la phase aqueuse,et à O C on ajuste le pH à une valeur de 2 avec de l'acioe chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et on sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 1,1 g du composé du titre. Rf: 0,35 (n-butanol: acide acétique: eau = 6: 2: 2) Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectre de RIMN (d6-Di',SO, 60 KHz): &= 6,25 ppm (2 H, -N-NH2); cO P6,8 ppm (Sinculet, 1); c = 9,55 ppm (DouDlet 1 H, CO-iH-) EXEMPLE 2 Acide 7-béta-[ alpha-svn-m thoximino-aloha-(2-amino-thiezol-4-vl)- acétamidol-3-F1l-amino-2-(2-hydroxvphény!)-1.3,4-triazol-5-yl-thio- mthvl]-3-céohem-4-carboxylioue On répète le procédé de l'exemple 20 en utilisant 1,25 g (6 mmoles) de 1-amino-2-(2-hydroxyphényl)-5-mercapto-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heures à 7OcC, on extrait avec de l'acétate d'éthyle à un pH de 6,2 et on ajuste la valeur du pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 No On isole 2,4 g du composé du titre. Rf: 0,28 (n-butanol: acide acétique: eau = 6: 2: 2) Spectra IR (Kfr): 1770 cm (bands du -lactame) Spectre IR (KEr): 1770 cm -1(bande du P- îactame) psctr-e de Ri:N (d6-Dr, 6n MHz): Q. & = 6,8 ppmn (Singulet, 1 H :.- K >RiL H H H ) c= 9,65 ppor (Doublet,! H, -CO-Sq-) EXEM'PLE 22 Acid= 7-béta- a!oha-syn-méthoxvmino-ealoha-(2-anino-thiazcl-4-vl)- acatmidol-3- 2-eth:,l-1- (1 -Dy:rolvl)-1,3, -t-iaol-5-v-thiomthv- L. 4 3-céehem-à-carboxvlicue On répète le procédé de l'exemple 20 en utilisant 1,15 g (6mmoles) de 2-éthyl-5-mErcapto-l1-(1-pyrrolyl)-1,3,4-triazole. On obtient 1,2 g du composé du titre. Rf: 0,37 (n-butanol: acide acticue: eau = 6: 2: 2) Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DiMS0, 60 MHz): H D = 6,25 ppmx (Triplet, 2 H, -N) H = 6,7 ppm (Sinquiet i 1 H, cP= 7,1 ppm (Triplet i 2 H, Cf= 9,55 ppni (DonDlet, 1 H, -CO-N---) H H H cP = 6, 9- 8, 0, 4 E, E.XE:PLE 23 Acide 7-béta- aloha-svn-méthoximino-aloha-(2-amino-thiazol-4-vl)- c... 42-%-hv-1 -(2,_-azmsthv!-mvrro!-,-vl)-!,3,.... _vl_ hlomsthv!_3_cmhsm_4_ca-uox-,c répète is pDoced4.de l'exemo!s 20 en utilisant 1,34 g (6 mmoles) de 2-óthyl-1-(2,5-diméthyl-vpyrrol-1-vl)-5-nmercapto-1,3,4- triaezole. On obtient 1,8 a du ccmposé ou titre. : G0,43 (n-butanol: acide acétioue: eau = 6: 2: 2) r -1 Spectre IR (KEr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d- DMSO, 60 MHz): H c = 5,95 D-m (Sn,1let-, 2 E, H en= 6,75 pm (Sigulet', i E, S H cn = 9,6 ppm (Doublet -, 1, -CO-1i'-) EXE,.,PLE 24 Acide 7-béta-Ialpha-svn-méthoximino-aloha-(2-amino-thiazol-4-vl)- L acétamido7-3-f'2-(2-hvdroxv.hénvl)-1 3.4-oxadiazol-5-yl-thiométhvlT 3-c. 2ohem-4-carboxv!icue On répète le procédé de l'exemple 20 en utilisant 970 mg (6 mmoles).de 2-(2-hydroxyphényl)-5-mercapto-1,3,4-oxad-iazole. On obtient 740 mg du composé du titre. Rf: 0,56 (n-butanol: acide acétique: eau = 6: 2: 2) -1 Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6- DMSC, 60 MHz): c/ = 6,8 pp7 (Si c-u!let, t ?, 4, 1', D H H vé= 6,8-7,& t7ir. (1su2.tiPt,.., H cP= 9,6 DDm (Doublet, 1 H, -CO-.E\.-) EX'MPLE 25 c- 7-bta- iDh a-s-h.ximinC-el.ha-(---ino-thiezol-- !)-. acétamioeq-3-(1-mthy!-l,3,4-triazoi-5-v!-thiomth-,!)-3-ceohem-- carbocxviioue Ln répète le procédde 'sm!exle 5en utilisant 529 mg (4,6 mmoles) de 5-mercapto-l-métnyl-1,3,4-triazole. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures à 50-601C et on purifie le matériau brut isolé par trituration avec eos l'acétate d'éthyle. On obtient 395 mg du composé du titre. R: 0,07 (acétone: acidse acétique = 10: 1) Spectre IR (t'Br): 1752 cm (Bande du -lactame) Spectre de RMN (d- DM5S0, fLV.Hz): D P = 3,54 pro...1 - - e_, 3 H, -I --); = 3,83 ppm (Sngueet, 3 ', = i-OC-'3); cf= 5,10 ppm (Doublet-, l H, 6-CE-); Cf= 5,72 ppi (Quartet, 1 E, 7-CH-); = 6,72 ppm (Singulea, 1 H = 7,16 ppm CP = 8,55 Mpmn (2 H, -NH2) (Singulet, 1 E, I î ); X. O = 9,55 ppm (Doublet, 1 H, -CO-NE-) r_ 111 s 'L H - 153 2485017 E;;?'"'LE 26 Aci-e 7-b&te-1 la!ha-svn-mr thccxi-ino-eloha-( 2-a..ino-'hiazol-.-v!)- acetar'ido-3-(1 -m 'hn!l-2-tifluoromnthvIl-1,3.-triezcl-'-vl-thio- -, -- mthvl)-3-c.ohen-h-4-carbcxvlioue On répète le procéod de l'ememple 5 en utilis-nt 732 mg (4 mmroles) de 5-mercapto-1-m, thyi -2trifluorométhyl-1,3,4-t-iazole. Cn chauffe la solution de réact-on pend:nt 6,5 heures à 605C. On isole 556 mg du composé du titre. Rf: 0,42 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1766 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d,-DMSO, 60 MHz): cP= 3,52 i (2-C2-); --3 3,64 pnm (Singulet, -N-_H3) ó.D = 3, 80 ppm -C Cn -3,80pmi (Sing:ule_,, = I-OC_3);- C = 4,.04 pprn (Spectre AB, 2.,.-C3-Cei 2-S-); P = 5,07 ppm (DouDtlet, l, 6-C.-); = 5,72 ppn EXEMPLE 27 Acide 7-b6ta-_aloha-svn-méthoximino-aloha-(2-amino-thiazol-4- l)- 3-cé Dhcm-4-carboxylioue On répète le procéd_ de l'exemple 5 en utilisant 663 mg (3,6 mmoles) de 5-mercnpto-1-mthyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazole. On chauffe la soluticn de réactionpbndant 9 heures à 6CC et on pur-if: le produit brut isolé par une nouvelle dissolution dans une solutit de bicarbonate de sodium 1 N et précipitation par de l'acide chlor- hydrique 2 N. On obtient 201 mg du compo5sé du titre. Rf = 0,U2 (acétate d-'éthyle: méthanzl: ac__e actizue = 20: 10: 1) f -1 Soectre IR (B3r): 1762 cm (bands du 3-1lecsmre) Spectre de RMN (d6-DMS5, 560 MHz): rP = 3,61 p-3 cP = 3, 85 ?DO: Cp = 5,13 ppm c}= 5,76 ppm C = 6, 76 pp.m Qn = 7,57 pp:t c = 8, 14 ppm d= 8,80 ppm (Sin-alIet, 3, - -3); (Singulet, 3 E, = N-OCH3); (Do_'"et, l:H, 6-CH-); (Qu-.te, l 1, 7-CH-); (Sinaulet, 1 H,) SI H f H l r., - (.tîultip1et-, 2 H, 0h,j/ - J= 9,58 ppm (Doublet, 1 H, -CO-NH-) EXEMPLE 2B8 Acide 7-bgta- alDha-syn-méthoximino-aloha-(2-emino-thiazol-4-vl)- acétamido--3- 1 -métbvl-2- (4-oyridvt) -1,3.4-%riaza!-5-y!-thiométhy1]- 3-cdohem-4-carboxylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 691 mg (3,6 mmoles) de 5-mercepto-1-méthyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazole. On chauffe la soluticn de réaction pendant 2 heures à 65 0C et on purifie le matériau brut isolé par redissolution dans une solution de bicar- bonate de sodium 1 N et nouvelle précipitation par de l'acide chlorhydrique 2 N. On obtient 349 mg du composé du titre. Rf: 0,11 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KEr): 1766 cm (bande du -lactame) ); 1 11-1, Spect.e de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): =' 3,- 66 pp? ci= 3,87 pEî c = 5,12 ppm c = 5,74 7ppm cP = 6,74 ppcr ( S-- nl, -C.3); (Siinguet, = -NC3)= (Doublet ' 1 H, 6-C -); (Quartet, 1 H, 7-CH-); (Singulet, 1 H, - S E- J = 7,18 ppm eP= 7,73 p";m (ltipletr c= 8,77 ppm- (;Mult ipet, (2 H, -2); H 2 E, " H H 2 E, H ); 9= 9,61 p(Doiub!et E, -CO-iE-) EXEMPLE 29 Acide 7-béta-lalcha-svn-méthoximino-alDha-(2-amino-thiazol-4-Vl)- ac.tamido1-3-i'2- (2-furvl)-1 -méthvl-1.3.4-triazol-5-yl-thiométhvll- 3-céhesnm-6-carboxvlicoue n repète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 652 mg (3,6 mmcles) de 2-(2-furyl)-5-mercapto-1-méthyl-l1,3,4- triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 3,5 heures à 60-65 C et on purifie le produit brut isolé par dissolution dans une solution de bicar- bonate de sodium 1 N, extraction à l'acétate d'éthyle et nouvelle précipitation de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N. On obtient 486 mg du composé du titreo Rf: 0,29 (acétone: acide acétique = 10; 1) Spectre IR (KEr): 1760 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-D.S50, 60 MHz): oW = 3,64 =pp (Singulet-, 3 E, -I1Cc-.); cO = 3,78 p_(Singulez, 3 E, =!-OC3); c' = 5,05 ppm (Doubet, i r, 6-CH-); CP= 5,69 Com (Qartet, i r, 7-C;-); cd = 6,68 ppn (Singulet, 2:, 3E. d = 7,08 pr - (!iuti!et, 3 - --2 + = 7,6 p8 m ( 1e E, d= 9,-, (Doub"t, I X, -CG-l-) EXEMPLE 30 Acide 7-béta- alphs-svn-mé%hoximino-alha- ( 2-amino-thiaz!l-4-vl)- actamrido1-3-11 -méth"l-2-(2-thiénvl)-l1,.4-triazol-5-v'-thiomthv1. - -- D he:-4-cIbsxv!iiue On répète le procédé -de l'exermple 29 en utilisant 709 mg (3,6 mmoles) de 5-mrercapto-1-méthyl-2-(2-thiényl)-1,3,4-triazole. On obtient 799 mc du composé du titres Rr: 0,38 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1763 cm (bande du e-lactame) Spectre de RMN (dnDMS0, 6 MI.Hz): cP = 3,69 ppm (Singulet, 3 H, -NC3); cP = 3,82 ppm (Singulet, 3 H, = N-OCH3); cP= 4,32 ppm (Spectre AB, 2 H,-C3-CE2-S-); c = 5,12 ppm (Doublet,. E, 6-CE-); d = 5,73 ppm (Quartet, 1 H, 7-CE-); d = 6, 72 ppm = 7,19 ppm C = 7,63 ppn n = 7, 78 pz (Singulet, 1H, l H À-ut11 (V. u2ltiplet, 3 2, +2 (Mult ipet, 1 (!.l! 4-7 _:r _ C = 9,56 ppm (Double- et, 1:, E S, !S H- 1 rI n -CG--s?-) :); ); ); Acide 7-bta- aloha-svn-méthoximino-sloha-(2-smino-thiazol-4-vl)- ac=taridoj-3-(1.3-diméthvl-l,3.4-trizol-5-vl-thiomrth'l)-3-céohem- 4-carboxvlivue On répètele procéd' de ltexemple 5 en utilisant 584 mg (4, 6 mm mmoles) de 1,3-diméthyl-5-mercapto-l,3,4-triazole. On chauffe la soluticn de réaction pendant 5,5 heures à 50-55 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 542 mg du compose du titre. Rf: 0,27 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1758 cm 1 (bande du 3 -lactame) Spectra de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): or = 2,20 ppm CP= CP= 3,66 3,85 ,10 ,76 ppm PPM ppm ppra ppmn cP= 6,73 ppmi 7,17 9,53 ppm ppm (Singulet, 3 E, / CH3 1 INII (Singulet, 3 H, -NCE3); (Singulet, 3 H, = N -OH 3); (Doublet, 1 E, 6-CH-); (Quartet, H, 7-CE-); (Singulet, l X, (2 TH, -N'2); (Doublet, I P, -CO-NE-) h-, il 1 - "s-, E.-:L-, 32 Acide 7-béta-I alDha-svn-mw thoximino-a!cha-(2-aminc- thiazol-.- "!)- acta (x-io--J vi z.r _--i-mnc)-..., t_.-.k h-.:,Tci--!- t;m-t--t--r-, Z-- - hhm----- -'=r...x-1 4 me, Gn ru4càts le proc-'dÉ ce.l.xe-ple 2 en utiiisnt 1,G5 g (5 m.o- les) eos 5-mOrcepto-1-(yrid-2-yl-amino)-,3,4thiadiaz!e. On chauffe la scluticn de reacticn pendant 7 hEures. 70G0 et on extrait le produit brut isoié avec de l'éthanol dans un appareil d- Soxhiet. On obtient un ri;sidu de 0,63 g qui est le ccTomosé cu itre. R: 0,35 (n-butanol: acide acétique: eau = 6: 2: 2) T -1 Spectre IR (KEr): 1760 cm (bande du Q-lactEme) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 fMHz): d 6,8 pprm (Singllet,1 n, cP = 7,75 ppm (Triplet, 1, d = 8,3 ppm (Doublet, 1 CP= 9,5 ppmI (Doublet, -CO-,-) EXEMPLE 33 Acide 7-béta-elpha-svn-mCthoximino-a!pha-(2-ai-;no-thi zol-4-v!)- acetamido1-3-C2- (2-thiénv)--1,,4-riazol-5-yl-hiomthvl-3 cEoiSem-4carboxvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 695mg (3,6 rm.mole) de -mercapto-2-(2-thiényl)-lH-1,3,4-triazole, en chauffant la solution pendant 4,5 heures à 70 C. On purifie le produit brut obtenu par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,24 g du ccnosé du titre. Rf: 0,37 (acetate d'--'thvie: méthanol: acise acétique = 20: 10 1) i -1 Spectre IR (KEr): 1761 cm1 (bande du @-lactame) Spectre de RMN (d6-DMS0, 60 MHz): 2 4 8 5017 - =3,63 ppm (2-CH2-); cP=3,81 p;.n (S inulet 3, 3, = N-OCH3); c =4,19 pm (Spectre AB, 2, -C3-CH 2-S-); C =5,06 ppm(Doublet,! H, 6-CH-); c=5,70 ppm (Quartet, l H, 7-CH-); c =6,68 ppim (Singulet, l, oS H H P=7,14 pprn (Triplet,3 H, -1q2 ± 2); CP=7,62 ?--i (Daoblet, 2 z1, cP=,50o ppi(Doublet 1 I;, -.-0-) EXERMPLE 34 Acide 7-béta-lainha-svn-m.thoximino-aloha-(2-amino-thiazol-4-vl)- acetFmidol-3-[2-(2-furv')-1,3,4-oxadiazol-V-vl-thiométhvl-3-céDhem 4carboxvylique Selon l'exemple 5, on dissout 1,5 g (3,14 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-laloha-syn-methoximino-alpha-(2-amino- thiazol-4-yl)-acétamido]-céphalcsporanioue avec 1,7 g (10 mmoles) de 2-(2-furyl)-5-;ercapto-1,3,4-oxadiazole et une quantité équiva- lente de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau et on chauffe pendea 4,5 heures à 650C. On purifie la produit brut obtenu par tritu- ration dans l'acEtate d'éthyle st on sèche sous vide à 37 C sur de l'hydroxyde de potassium. ln obtient 698 mg du composé du titre. Rf: 0,45 (acétone = acide acétique = 10: 1) pectre IR -KBr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMVSO, 60 MHz): 16e C = 3,83 Dp= cP= 5,12 ppmi = 5,75 cmm cP= 6,73 ppm (Singulet, 3 E, = - 3); (Doublet,, 6-C_-); (Quartet, t E, 7-CL-); (Sirgule., 1 E, lq _tl J Ei c= 6,78 ppr (gritlet,. E., -0,H); a = 7,16 ppDm n 7,28 m o = 7, 28 -ppm (2 E, -k?2); (Dob&., 1 H, E. -W Ir) J - 8,04 ppmn (Doublet, 1 E, JV H1; -' cH C = 9,56 ppn (Doublet, 1 H, --CO-) EXEVPLE 35 Acide 7-béta-alha-svn-éathaxinino-al!ha-(2-armino-thiazol-4- l)- acétamidol-3-(1-éthvl-2-triflurrorrméthvl-l.3,4-triazol-5-vl-thi- méthvl)-3-cénhem-4-ca=boxvlicue Selon l'exemple 5, on dissout 1,5 g (3,14 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-[alpha-syn-méthoximino-(2-amino-thiazol- * 4-yl)-acétamido]-céphalosporanique et 709mg (3,6 mmoles) de 1-éthyl- -mercapto-2-trifluorométhyl-l1,3,4-triazole et une quantité équi- valente de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau et on chauffe à 67DC pendant 1, 5 heure en maintenant la valeur du pH à 7. On purifie le produit brut obtenu par trituration avec de l'acétate d'éthyle et on sèche à 370C sous vide sur de l'hydroxyde de potassium. On obtient 387 mg du compose du titre. Rf: 0,5O (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1764 cm 1 (bande du -lactame) ); Spectre de R,.- (d6- DiSO, 60 MHz): =129 pp cP) = 2., 29, (Triplet, S H, -N-C-C_3); cP= 3,85 F; (Sin ulet, 3 = N-OC3); c 1= 44 piar (Quartet, 2 H, -N-C2-); 5. d= 5,14 pp. (Doublet, 1;, 6-C-i-); GP= 5,76 ppml (U ute_., 1;, 7-CH-); CP= 6,74 ppm (Sigulet, i E,; C= 7,48 ppm (2 X, -2); -= c,56 pp (Doublet, E, -, * -CO -) E/ EX,,EPLE 3'6 Acide 7-béta-fa!Dha-svn-méthoximino-al!he-(2-amino-thiazol-4-v!)- acétamidol-3-(2-acétamidométhyvl-13,4.,thiadiazol-5-yl-thiométhyl) 3cénhem-4-carboxvlioue On dissout 1,5 g (3,14 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta- alpha-syn-méthoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétami- do]-céphalosporanique et 699 mg (3,7 mmoles) de 2-acétamidométhyl- -mercapto-1,3,4-thiadiezole et une quantité équivelente de bicar- bonate de sodium dans 50 ml d'eau et selon l'exemple 5 on chauffe pendant 6 heures à 65 C. On purifie le produit brut obtenu par trituratioh avec oe l'acétate d'éthyle. On obtient 0,67 g du composé du titre. Rf: 0,32 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6- DMSO, 60 MHz): cP = 1,88 ppm (Singulet, 3 H, CE3-CO-N); cP= 3,86 ppmn (Singulet, 3 E, = N-OCC3); P= 4, 56 ppmi (Doublet, 2 F., ? ^2 cP= 5,1l2 ppm (Doublet,! ', 6-C:--); cP= 77 Dom (uartet ' -, 7 C= 5, 7 Sinlet 1 -); J= 7,12 ppm (2, ---2); H C1 = 8, 73 ppm (Triplet, 1 H, -C-N-C-C); o 0f= 9,56 ppm (Doublet, 1 H, -NH-C-) o EXEMPLE 37 Acide 7-b'ta- Ealoha-syn-mnthoximino-aloha- ( 2-amino-thiazol-4-yl- thiséo:thvl)-acétamido]-3-e 1 thv!-2-(3-oyridyl)-1,3, -t iezol-5- vl-c, thvl1-2-séhem-4-c_-boxviicua J On répète le procédé décrit dans l'exemple 5 en utilisant 742 mg (3,6 mmoles) de 1--thyl-5-mercapto-2-(3-pyridyl)-1,3,4- triazol_ On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heures à 63 C. On obtient 675 mg du composé du tite. Rf: 0,19 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique = 20: 10: 1) Spectre IR (KBr): 1765 cm-1 (bande du -lactame) pectre de RMN (d6-DM50, 60 MHz): = 1,16 ppm (Triplet, 3 H, N-C-CH3); = 3,81 ppm (Singulet, 3 H, =N-O-CH3); 0 = 3. 2 ppm (Quartet, 2 H, -N-CH2-C); = 4.14 ppm (Spectre AS, 2 H, -C3CH2-S-); = 5.12 ppm(Doublet, 1 H, 6-CH-); 4= 5.75 ppm (Quartet, I H, 7-CH); = 6.73 rppm (Singulet, 1 H,1); H 153 2485017 c= 7.16 pDo (Singulet, 2 EH, -NFr.2 J= 7.5Ttt ( ultiole_, 1.', 7. 3; S= 8. 0S -. (M:it!i-, 1.3.,,) ; = 8.76.p_...lu4__..e_,2,); - H M. g5,_ 9.5, YD.(Doub. let., 1, -KH-C-) EXEMPLE 38 Acide 7-bc ta- alhae-svn-rméthoximino-alo ha-(2-amino-thiazol-4-Vl)- ÀAc t --d'e aca-'idDi-3 -r - hv-2- (4-suifernovlchen\'l)-l 3 4-triazol-5-yl- thiom'thvl1-3-céohem-'-carboxy!iicue On dissout 1,82 g (4 mmoles) d'acide 7-béta-alpha-syn-mf.thoxi- mino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamido]-cfphealosporanique dans 3.0 ml d'eau an, ajoutant la quantité calculée de bicarbonate de sodium. On ajoute 1,35 g (5 mmoles) de 1-méthyl-5-mercapto-2-(4- sulfa.noylphényl)-l,3,4-triazole et la quantité calculée ds bicar- bonate dans 30 ml dteeu,si necesssîre on ajuste le pH de la solutier de réaction à une valeur de 7,0 - 7,3 et on chauffe pendant B heures à 65 C. Après refroidissement, on ajuste le pH à une valeur de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on sépare le précipité par filtrE tion et on lave à l'acétate d'éthyle et à l'eauo On purifie le produit brut par trituration avec, de l'éthanol. On obtient 650 mg du composé du titre. Rf: 0,32 (n-butancl: eau: éthanol: acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1760 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 6C MHz): 1= 3,5 pp? (Singulet, 3 Et -N-CH3) f= 3,8 ppm (Singulet, 3 HE, =N-OCH3) = 5,1 ppmr(Doublet, 1 H, 6-CH-) S= 5,7 pp. (Quartet, 1 HE, 7-CH-) * cf= 6,7 pp. (Singu!et, 1 H,]' S= 7,2 p- (2, -t:2 ú& 7,73 p ( K, -Set 2...2' K H 7,93 _7, \. - H H oc= 9,5 ?-. (Doublet, 1, -;_-. '-,.-. EXEVPLE 39 Acide 7-béta-,alha-svn-1thoximine'eDh-(2-=_ -i zc!--i.--vl)- za9 mdoj-'-Ll-avl-2-(4-sulfamovohrnvi)c5-vl- thiométhvll -3-cohe.--4-carboxvioiue On répète le procéd= de l'exemple 36 en utilis-nt 1,t g (5 mmoles) de 1-allyl-5-mercapto-2-(4-sulfamoylphényl)-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de recticn pendant 10 heures à 6OoC. On obtient 0,78 g du composé du titre. Rf: 0,42 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Spectre de RMN (d.-DMSO, 6CE MHz): d= 3,83 pplU (Sz'ngulet, 3 H, =N-OCH3) cf= 4,7 - 5,2 und 5,5 - 6,1 pprf (ultiplett, 5 EH, -CF2-CE=C-2) = 6,67 ppm (Sirngulet, 1 N) - SE S= 7,41 ppm (Singu!et 2 H, -SO2N-.2) = 7, 87 Ppm ('ultiplet,4 H, __). H H EXEIPLE 40 Acide 7-béta- almha-svn-méthoxiinc-alDha-(2-aminc-thiazol-4-vl)- acC'tamido]-3-i2-(4-sulfamovlnhényl)-1,3,4-thiaciazol-5-vl-thiométhYlJ- 3-cDhem-4-carbozeyliue On répète le procédé de l'exemple 38, en utilisant 1,39 g (5 mmoles) de 5-mercapto-2-(4-sulfamoylphényl)-1,3,4-thiadiazole. On chauffe la solution de réaction pendan.t 8 heures à 55 - 60 C. On purifie le przduit brutiso'é par redissolution dans une solution de bicarbonate de sodium 1 N et nouv-lle précipitation par de l'acide chlorhydrique 2 N. On obtient 400 mg du composé du titre. Rf: 0,45 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 5:2:1,5:1,5) 2485017 7 Spectre IR (KEr): 1755 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): := 3,87 ppm (SLngulet, 3 H, =N-ODH3) = 6,8 ppm (Singulet, 1 H, i i S H d= 7,5 ppm (2.i, -S0 2NF 2) H H op= 8,0 ppn (I.ultipet, 4 H, / \ J'= 9,5 =ppm(Doublet, 1 H, -C-NH-). EXErFPLE 41 Acide 7-béta- ealDh-s\n-m'thoximino-a!Dha-(2-amino-thiazol-4-vl)- actamido3-3-!2-(4-sulfamovlohénl)-1 3,5-oxadiazol-5-yl-thiom=+hvl! 3cÉohem-4-carboxylique On répète le procéd_ de l'exemple 40 an utilisant 1, 3 g (5 mmoles) de S-mercaptc-2-(4-sulfam-oyiphényl)-1,3,4-oxadiazole' On obtient 450 mg du composé du titre. Rf: 0,40 (n-butanol: e-u: thano!: acide acé-tique = 5:2:1,5:1,5) Spectre IR (KEr): 1758 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-D:MSO. 60 M:Hz) : = 3,85 3H (Singulet, 3, =.M.-OCH3) *= 6,75 pm (Sincgulet,, H) S'H J7= 7, 48 ppir (2 H, -S02NH2) H H G= 8,0 ppm (M!-t'iplet, 4 HE, H H J=f9,45 m..(Double, 1 H, -C-NE-). o CEXL;i:,PLE 42 Acide 7-WbtaJ-=lha-svn- tçhox4 no-alob=-f2-amino-thiazo!- -v!)- acUtedoi-3-!4-(^-Dvr!dvl)-hi=zl-2-,]-thio'v! -t-C'obsm-4- carboxvlioue On dissout 1,8 2 g (4 mmoles) d' acide 7-béta-laliha-svn-m thoxi- minc-alpha- (.2-a.ino-thiazol-4-yl)-ac"tamido]-che!spo-rnioue avec la quantité équivalente de bice=bonate de sodium dans 5E ml d'eau. Aoras addition de 0,57 g (5 mmoles) de 4-(3-uy-idyd)-2-mesca-to- thiazole et ds la quantité équivalente de bicarbc.nate de sodium, on chauffe pendant 6 heures - 650C. Azrès refroidissement, on filtre et on ajuste la valeur du pH à 3,2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On lave le précipité à l'acétate d'éthyle et à l'eau et on sèche. Après trituration avec de l'alcool, on obtient 0,E g du composé du titre. Rf = 0,49 (n-butanol: eau: thanol: acide acétique = 5:2:1,5:1,5) Point de fusion: > 2500C avec décomposition Spectre IR (KEr): 1766 cm-1 (bande du e-lactame) Spectre de RMN (d6DM5O): = 3,83 ppm ('i-OCH3); 6,67 ppm ( singulet, proton du noyau thiazole); 7,25 - 9,15 ppm (4H, plusieurs multiplets, protons du noyau pyridyle); 8,2 ppm (1H, singulet, proton du mercapto- thiazole); 9,5 ppm (doublet, 1H, -CONH-). EXEMPLE 43 Acide 7-béta-lalpha-svn-mrthnoximino-alpha-( 2-amino-thiazol-4-vl)- acétarmido4-3-(5-.'thoxvcarbonv!lmA-thvl-4-hydroxy-6-méthvl-pyvrimidin-2- v!-thiomrnthyl)-3-céohem-4-carboxvligue On dissout 1,82 g (4 mmoles) d'acide 7-bèta-Lalpha-syn-méthoxi- mino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl-acétamido]-céphalosporanique dans environ 50 ml d'eau et on neutralise avec NaHCO3. On dissout 1,15 g (5 mmoles) d'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-2mercapto-6-méthyl-pyrimidin-5-yl-acétique avec 0,5 g de NaHCO3 dans 50 ml d'eau en ajoutant un peu d'acétone et on ajoute à la solution de céphalosporine. On agite pendant 10 heures à 55 - 600C. Apres refroidissement, on filtre et on fractionne avec HCl 1 N. Dans un domaine de pH de 5 o 3,5, on recueille 1,1 g du produit. En reprenant dans l'alcool et après séparation par filtration de l'insoluble, on peut obtenir 0,85 g du produit purifié. 2 4 8 5 0 1 7 Rf: 0,50 (n-sutanol: eau: éthanol: acide acc;ique = 5:2:1,5:1,5) Point de fusion: > 220'C avec dÉcompooeition - -1 Spectre IR (S r): 1765 cm (bands du -lectame) 1720 cm (CC H) Spectre de RMN (d -DSD): = 9,6 ppm (1H, doublet, -CC H-), ? 0,76 ppm (1H, singulet, proton du noyau thiezole); = 4,1 ppm (2H, quartet, -iCu-CH2-); S 3,9 ppm (3H, singuleat, =NCCH3); = 3,5 ppm (2H, singulet, -H2-COO-);, = 1,2 ppm (3H, triplat, -CCO-CH2CH3). EXE;-;PLE 44 Acide 7-béta-ra!oha-svn-m:-thoximino-alcha-(2-amino-thiezol-4-vl)- acta-idol-3-( 4-hvdrxV-5-cerboxvmathvl-6-méthyl-ovrimicin-2-vl- thion-thvl)-3-céhe---4-c2rboxylique On dissout 1,82 g (4 mmoles) d'acide 7-béta- alpha-syn-métho- ximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-céphalcosporanique dans 2G ml d'eau en ajoutant la quantité calculée de NaHCO3. On y ajouts une solution de 1,1 g (6 mmoles) d'acide ê2-mercapto-4- hydroxy-6-méthyl--yrimidyl-(5)]-acétique et 0,5 g de NaOH dans ml d'aeu. Un agite pendant 20 heures à 50-60DC, en maintenant le aH à 7 - 7,5. A; rès refroidissement, on filtre et on précipite de fadon fractionnée en acidifant oar HCl 1 N. 0,7 g du produit pur précipite entre pH 4,2 et 2,8. Point de fusion: 2:-- C (décomposition) -1 Spectre IR (KEr): 1765 cm ( lactame) 2 5 Spectre de RVN (d6-DMS0):t2,2 ppm (3H, singulet, -CH3); 3,4 pp (2H, singulet, -CH2CO-); 1= 3,86 ppm (3H, singuiet = NCCH); a 3 = 6,76 ppm (1H, singulet, proton du noyau thiazole). EXEMiPLE 45 Acide 7-béta- aloba-méthcximino-aloha-(2-amino-thiazol-4-vl)acéta- L mido-3-(4-carboxvy;éthv]-1 3-thiezol-4-yl-thiométhvl)-3-céohem-4- carboxvlique Un dissout 2,3 g (5 mmoles) d'acide 7-b-ta-Lalphaméthoximino alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamido]-céphalosporanique avec une quantité équivalentede bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. En ajoutant 2 équivalents de bicarbonate de sodium, on dissout dans l'eau 0,9 g (5 mmoles) d'acide 2-mercapto-1,3-thiazol-4-yl- acétique et on ajoute cette solution à la soluticn de c-phalospo- rine. Apr-s avoir agite pendant T heures à 6EC et a p,; 7 - 7,2, on laisse refroidir et on ac-idifie avec de l'aci' chlorhydrique 2 N jusr -- u' pH 2,5 On sépare le pr-cipit- par fiitrati*n, on lave a l'acétate d'éthv!e et à l'eau et cn s:he. Cn oti-nt 1,29 g du comosé du titre' RT: G,34 (n-butanol: eau: =thanol - t -:2:1,5:1 5) Spectre IR (KMr): 1762 cm' (bandE du -1Lctame) Sectr.e de:,EU- (d-DiS): 3,7 ppm (-H, singulet, -CHCL; e=3, ppm p =3-3 ppm (3H, sinCuIet, =Nun3J; =5,1 ppm (siY, -CGut'et 6-CH); C = 5,73 ppm (1H, quartet, 7-CH-);cr6,7 ppm (1H, singulet, pro.on du noyau aminothiazole); cS = 7,17 ppm (2H, -NH); c = 7,.4 ppm À (1H, singulet, proton du noyau mercaptothiazole); c = 9,55 ppm (1H, doublet, -NH-CC-.). ="E-'MPLE 46 Aci-a 7-b= a-'Fa!oha...thx_ _ rio-_loha-(2-a-ino-h-.azol-4-vl)-ecêta- midol-3- [2- ( ta-mthoxy.rb onyv-oreion amido)- bhiadiaz!l-5-yl- t'hiomethvl]-3-ce hem-4-carboxylicue J On dissout 1,5 g (3,3 mmoles) d'acide 7-b'-'a-oalphaiméthoximino- alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acé'-amio]-céphalosporanique avec la cuantit' écuimolaire de bicarb.nate de sodium dans 50 ml d'eau. On y aiout une soluti-n de _B mg (3,6 mm!les) de 2-(---.t-mthoxy- L. - " t( mmo- carbcnyl-propionamido) - 5-mercapLo-thid..azole et 303 mg (3,6 mmo- les) de bicarb-nate de sodium dans 30 ml d'eau, et si nécessaire, on ajuste le pH = une valeur de 6,B ' 7,2 avec une solution de bicarbo- nate de sodium 1 N. On chauffe la solution de réaction pendant heures à o5 C. Après refroidissement, on recouvre la sclution d'acétate d'ét-yle et on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydri- qua 2 N. On sépare ls pr'cipité par filtration, on lave avec un peu d'acétate d'zthyle, puis avec de l'eau et on sèche à 37 C sous vide sur de l'hydroxyde de potassium. On obtient 1,1 g du composé du titre. La substance-se décompose vers 1CL'Co Rf: 0,34 et 0,15 (acétate d'ethyle: méthanol: acide ac-'tique = 10 1) La substance est en fait un mélange des isomères syn et anti dans le rapport 2:1. Spectre IR (KBr): 1762 cm 1 (bande du -lactame) Spectr de RN (d6-DMSO): = 2,6 24850 1 7 (-7 = 3,44 ppm (2-CH2-) = 3,62 ppm (-CO-CCH3, singulet); = 3,61 et 3,95 ppm (singulet, =N-OCH3); c = 4,32 ppm (spectre AB, 2H, C3-CH2-S-); = 5,12 ppm (dcublet, 1H, 6-CH-);.' = 5,74 ppm, quar- tet 1H, 7-CH-); = 6,73 ppm (bi;gulat, syn-=CiH-thiszcile); c = 7,17 ppm (2H, -NH2); C = 7,44 ppm (e igulet, anti-=CH-thiazole); c =9,56 ppm (doublet, 1H, -CCO-NH-). EXEMPLE 47 ac.oo2-( t-cox-roion amino)13,4-thiadiazol-5- vyl-thiométhvl-3-cohem-4-caroxvlicue J On dissout 1,5 g (3,3 mmoles) d'acide 7-béta-alpha-syn-métho- ximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-actamido]-céphalosporanique avec la quantité équimolaire de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. On y ajoute une solution de 839 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto- 2-(béta-carboxy-propionylamino)-1,3,4-thiadiazoleet de 303 mg (3,6 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau et, si nces- saire, on ajuste le pH de la solution à une valeur de 6,8 à 7,2 avec une solution de bicarbonate de sodium 1 N. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 4 heures à 60 C en egitent et en maintenant le valeur du pH constante. Après refroidissement, on aju_=e le pH è 5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on extrait à l'acétate d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à i'eau et on purifie en redissolvant dans une solution de bicarbo- nets de sodium 1 N, puis en précipitant de nouveau par de l'acide chlorhydrique 2 N. On sèche le produit de réactiân sous vide à 37 C sur del'hydroxyde de potassium. On obtient 550 mg du composé du titre. Rf: 0,37 (acétone: acide acétiqua = 10: 1), 0,35 (acétate d'éthyle isoproancl:eau = 20: 15: 10) (La substance n'est pas encore fondue à 290 C). Spectre IR (KEBr): 1761 cm 1) (bande du Q -lactame) Spectre de RMIN (d6-]SO): S = 3,82 ppm (singulet, 4H, -N-CO-CH2- CH2-CO-); É = 5,08 ppm (doublet, 1H, C-6-H): = 5,71 ppm (quartet, 1H, C-); g = 6,75 ppm (singulet, 1H, =CH-thiazole); 0 = 9,56 ppm (doublet, 1H, -CO-NH-C-7). 2485017 EX:.PLE aS Acide -b sta-(eaol-4-v)_ 2cUteid i-é-( 2-(b.ta-cCrc thcy reml:o envlamino)-iH-i.3. -t:iazo!- _-yl-thiomthv,3-3 - _. e -csrbcxvLicue On dissout 500 mc (I m-ole) d'a-cide 7-b ta--l:-ha-sv n- th C Y- mino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-aca-mido]-cDhzalosoozanicus avec la quantité équivalsnte de bicarbosnate d e sodium dans 20 ml d'eau. Apres avcir ajouté 296 mg (1,3 mmole) de 2-( (za-carbom' bhoxy- propionyla..ino)-5-mercapto-1 H-1,3,4-triazols et la quant é2quiva- lente de bicarbonate de sodium, on chauffe la solution de réaction pendant 7 heures à 600 C à un pH voisin de la neutralité. On laisse refroidir, on extrait 2 fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie la soluticn aqueuse à pH 2 avec ce l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et on seche sous vide à 370C sur de l'hyzroxyde de potassium. On obtient 150 mg du composé du titre. Rf: 0,39 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm-1 (bande du @-lactame) Spectre de RMN (d,-Dft50, 60 MHz): o = 2,59 ppm (singulet, 4H, -CO-CH2-CO); ó = 3,56 ppm (sinoulet, 3H, -r-OCHu; c = 3,B ppm sincult 3H,) N-OCH); p=3pm singulet, 3H, =N-OCH3); S= 5,13 pcm (dcublet, 1H, 6-CH-); = 5,72 ppm (cuartet, 1H, 7-CH-); U = 6,77 ppm (singulet, 1H, N'); = 9,57 ppm (doublet, 1H, -CO-NH-); = 11,47 (singulet, ppm, __ H 1H, N N). H EX'-I,PLE 49 Acide 7-béta-ealoha-svn-m6thoximino-alcha-(2-amino-thiazol-4-vl)- acétemido-3-(di éthyl-thiophosohothicnrthyl)-3-céphem-4-carbosy- L V licue On disFsout 1,5 g (3,3 mmoles) d'acide 7-béta-[alpha-syn-mthoxi- mino-alpha-(2-amino-thiazol-4-y!)-acétamido]-céphalosporanique avec la quantitééouivalente de bicarbonate de sodium, dans 50 ml d'eau. 320 On ajoute 598 mc (3,1 m-.olcs) du sel ds sodium de l'acide diméthyl- dithio-phosphonique monohydratC dans '0 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution de réaction à une valeur de 6,8 à 7,2 avec une solution de bicarbonate de sodium. On chauffe la solution pendant 4 heures à 60 C, à pH constant. A-rès refroidissement, on acidifie à pH 2 avec de l'acie chlorhydrique 2 N, on sépare le précipité Dar lfiltrat.cn et on lave à l'eau jusrcu'à isparition des dernières traces de chlorure. Après sEchage sous vide à 37 C sur de Ll'hydro- xyde de potessiur, on obtient 520 mg du composé du titre. R.: 0,59 (acétone: acide ac6tique= 10: 1) T T-1 pectra IR (KBr)}: 1769 cm (bande du t-lctame) -ectre de RMif (d.-DS0, 6C MrHz): C = 1,97 et 2,,8 ppm (do.:blest, O 6H, -P(CH3)2; o = 3,64 ppm (2-CH2-): = 3,84 pom (sin. lit, 3H, =fJ-OCH), = 4,C3 p.n (-C2-CH2-5-); = 5,20 ppm (doublet, 1H, -CH-) ; L = 5,61 (ouartet, 1H, 7-CH-) S = 6,79 ppm (singulet, 1H N); = 7,25 ppm (2H, -NH2); U = 9,5E ppm(doublet, 1H, * 1-NH-O--.)' = 9,58 ppm (doublet, 1H, -NH-CO-). EvX EPLE 50 Acide 7-b' a-altha-svn-mthcximino-amhah(2-a.mino-thúazol-4-v2)- 4-carboxvlique On r6pète le procéd5 de l'exemple 45 en utilisant O,8 g (5 mmole-)de 1-carboxymthyl-5-mercapto-tétrazole. On chauffe la solution de rèacticn pendant 5 heures à 60 C. On obtient 0,95 g du composé du titre. Rf: 0,47 (n-butar:ol: eau: éthanol: acide acétique = 5:2*1,5:1,5) Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectra da RMN (d6-DSO): G = 3,66 pom (3H, singulet, =N"CH3); 7-5,33 ppm (2H, singulet,.-CH2CO0-); V = 6,75 ppm (1H, singulet, proton du noyau thiazole); = 7,22 ppm (2H, -NH2); 9,55 (1H, doublet, -NH-CO-) EXE'iPLE 51 Acid- 7-béta [alha-syn-éthoxúmino-alpha-(2-aminothiazol-4-vl)- acétemrnidol-cohahlosooranique Stade 1 On ajoute goutte à goutte en agitant 36,6 g (O,08 mole) d'acidf alpha-syn--thoximino-alpha-(2trityleminothiazol-4-yl)-acétique dans 120 ml de chloroforme à uns solution de 9,7 g (0,047 mole) de dicyclohexylcerbodiimide dans 70 ml de chloroforme, refroidie à +5 C. Acres avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on s6pare la dicyclohexylur6e précipitée. Au filtrat refroidi à 172 2485017 -10 C, on ajoute goutte à gc-ttE En agitant une scuti-cn ds 1C,9 a (0,04 mole) d'acid= 7-aminoc4ohaiosporo-niue Et 13,6 ml (C,1 mole, de tri thlamine dans 16C ml de chloruze ce yèt yine. Ah--s avcir egité pendant 3 heures le temprature...biante, -n acisif__ evec 3 p-cu.tion avec 1Cú ml d'aci-c chLo-rhyvriu 1 kx, on esscre l'acide 7_minocéphalosporanique qui n'a pas r=agi, on lave le filtrat à l'eau juscu'à neutralité, on sèche et on concentre. On disscut le rEsidu dans 10C ml de dioxane, on filer la sclution su-r un peu de charbon et on traite par 10C ml d'éther st 12,3 ml de diéthy- amine. En refroidissant dans la Glace, on obtient un crécipité cristallin de 18 g du sol de diéthylamine de l'acide alpha-syn- éthoximino-alpha-(2-tritylaminothiazoi-4-yl)-acétique. On filtre lesel de diothylamins, on concentre le filtrat et on r-orend le résidu peo de l'éther. Après essorage et séchage, on obti-nt 24 a du sa! brut de diêthyiamine du produit de couplags. On dacomoose le sel dans le chlorure de méthylène par addition de la quantité éouivalente d'acide cblorhydriqoue 1 N, on sépara la solution de chlorurE de méthyl-ne, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sache, on filtre sur charbon et on concentre. On reprend le résidu à l'éther et on sèche, grâce à quoi on otient 14,9 g d'acide 7-béta- Lalpha-syn-éthximino-alpha-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)- acétamido]-céphalosporanique. Stade 2 On dissout 3,56a (0,UO5 mble) d'acide 7-béta-Lalpha-syn-étho- xirino-alpha-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acétamidd}céphalospora- nique dans 20-ml d'acide formique aqueux à 80 % et on agite pendant 2 heures à la températur- ambiante. Après avoir ajouté 20 ml d'eau, on sÉpare le triphénylcarbinol par filtration, on concentre le filtrat, on reprend le résidu dans l'éther et on sèche sous vide sur du pEntoxyde do phosphore. On obtient 2,0 g du composé du titre qui se décompose au-delà de- 2500C. Soectre.de RMN (ppm, d6-Dr-iS): 1,23 (3H,t,C-CH3);2,05 (3H,s,COCH3); 3, 55 (2H,s,2-CH2); 4,10 (2H,q,O-CHI);4,83 (2Hi,q,3-C-CH2-O);5,15 (lH,d,6-H); ,78 (1H,q,7-H);6,72 (1H,s,H aromat.);7,18 (2H,s,-NH2) 9,53 (1H,d,-CONH-). EX':EPLE 52 , I:cice 7-béta- l7mha-eminot hiaz c_-%-vl)-e!Rha-svn-m omOX imrino-ec taL Pa fcieA - Samido -c1chalosorniu St-ade 1 Salon le stade 1 de l'exemple 51, on couple 37,7 g (0,08 mole) d'acide alpha-yn- opoximi2-2(2-tritylaminothiz -l)-actique avec 10,9 g (0,U4 mole d'acice 7aminocphalosporanique. On obtient 19,8 g d'abide 7-béta-[alpha-syn-propoximino-alpha-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)-acé tmido] -céphalosporanique. Stade 2 Selon le stade':2 de l'exemple 51, on détrityle 4,4 g (0,006 mole) d'acide 7-béta-Falpha-propoximino-alpha-(2-tritylamino-thiazol. L 4-yl)acntamido3;-cphaiosporenic.u. On obtient 2,3 g du compose du tútre oui se d6compose au-delà de 1201C. Spectre de RMN (ppm, d6-DM'SO): 0,9 (3H,t,-CH2-CH3); 1,63 (2H,m,-CH2-CH3); 2,05 (3H,s,CO-CH3); 3,55 (2H,s,2-CH2); 4,0 (2H,t,O-CH2-CH2); 4,83 (2H,q, 3-C-CH2-O); 5,13 (1H,d,6-H); 5,77 (1H,q,7-H); 6,70 (1H,H aromat.); 7,17 (2H,s,-NH2); 9,50 (1H,d,CONH-); EXEMPLE 53 Acide 7-béta- aloha-(2-aminothiazol-4 yvl)-aloha-syn-butoximino- acéta'ido!-cmhalosmorenique Stade 1 Selon le stade 1 de l'exemple 51, on fait réa9ir 31,69 (0,065 mole) d'acide alpha-syn-n-2-butoximino-alpha-(2-trityla-ino-t-hiazol-4-yl)- ac reprend le résidu par de il'ther. On obtient 10,5 g d'acide 7-b-ta- [alpha-syn-n-butexirmino-elpha-( 2-ti-+yi 2-'i. -iaZ -4-',)-acétamido]- c phe!osporanique. Stade 2 Selon le stade de l'exemple 51, on détirtvie 3,7 c (O,0CC5 mole) de l'acide 7-béta-Elph-syn-n-buxino-alha-(2-ti amno- thiezol-4-yl)-ecétarmidc-céphalosporenioue et on obt-ient 'I de composé du titre qui se decomposs au-delà de 2500 C. 1 Spectre de RMN (ppm, d -DMSO): 0,7-1,8 (7H,m,-CH2-CH2-CH3); 2,07 (3H,s, CO-CH3); 3,58 (2H,s,2-CH2); 4,08 (2H,t,-O-CH2-CH2); 4,88 (2H,q,3-C-CH2-O-) ;5,2 (1H,d,6-H); ,83 (1H,q,7-H); 6,75 (1H,s,H aromat.); 7,23 (2H,s,-NH2); 9,60 (lH,d, CONH-). EXE';PLE 54 a) Acide 7-béta-(2-(2-chloroacétylamido-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoxi- mnno-azétanido)-céohalosoorenicue On met --n suspension 9,6 G du sel de sodium de l'acide 742-(2-eminc-tSiazol-4-yl)-2-méthoximino-actamiido-céphalospo- ranique dans 400 ml de CH2C12 absolu, on chauffe pendant 15 -202 -20 minutes sous.eflux et on distille 20C ml d'e CR2C12 sous pression normale. On traite le résidu par 5 ml de N,O-bis-triméthylsilylacé- tamide, on agits pendant 1,5 heure à la température ambiante, puis on refroidit à 10 C et on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 2,5 g de chlorure de chloracétyle dans 15 ml de CH2Cl2. Après avoir agité, il se forme uni solution totalement claire qui, après une nuit de repos,laisse déposer une substance solide. On concentre le mélange de réaction, on traite par 20G ml d'eau et 200 ml d'éther diisopropylique et on ajuste le pH à.1- avec HC1 2 N. Le cérhemacide précipite alors sous forme d'un solide incolore. On séchr le rsidusous vide poussé à 50 Co Le produit a un point de fusion de 210 C avec d comuositiCno -1 Spectre IR, bande du lactaree carbonyle:1772 cmo b) Acide 7-be'5ta- 2-(2-(5-méthvl-3- th zo!-2-!- =ce * ac5tamido)-thiezol-4-vl)-2-svn-r. thoxinino-sctsmid6]-coha- acs-coencue On traite une so luticn de 645 m o de [laHCO, dans 8 ml d'-au J et 2 mil d'acétone par 4C0 mg de 2-mercapto-5-múthyl-1,3,4- thiadiazol et 1,6 G d'cci4de 7-(2-(2-chloroacótylanido-thiazol-4- yl)-2-syn-méthoximino-acétamido)-céphalosporanique, grâce à quoi il se forme une solution limpide. Une substance solide se dCposE ensLite peu à peu:.. Après 3 heures à la temporature ambiente, on acidifie è p' 1 par HCl 2 N et on iscle le solide prêcipité. On lave le s olide à 1' esau, puis à 1' ther et on sèche les cristaux incolores pendant 2 heures sous vide poussé..On isole le composÉ du titre qui fond à i96c-201'C avec décompositi-cn. -1 pectre IR: bande d'u lactame-carbonvls: 1774 cm EXMVPLE 55 On répète le procédé de l'exemple 54b, si ce n'est qu'on remplace le thiadiazole par la 3-hydroxy-6-metcapto-pyridazine. Selon le mode de travail décrit dans l'exemple 54b, on obtient l'acide 7 -béta-12-(2-(3-hyvdroxy-pyridazin-6-yl-thioacétamido)- L thazol-4-yl)-2-syn-mthoximinoacetamido]-céphelosporanique sous la forme d'une substance solide de couleur crème, avec un point de fusi:n de 228 -234 C. -1 Spectre IR: lactame-CO: 1780 cm Selon le procédé décrit dans l'exemple 54b, on prépare et on isole les composés ci-dEssous: ---I COKH s S 2 OSCES O 30 C.N C5iOCOCI 2 OCH3 c otli Exemple n' Point de fusion spectre iR lact r'e-CO c -1 C JE5 **' -s N-A n-C 3i7 S " - r.: -N Y<>] I CH3 OH SS N-N 1-1 S', N-N )I' sI 1-1 2" 188-1940 décomp. 169-173 décomp. -194- décomp. 158-161 o décomp. 11 0-116 décomp. 153-1 57' décomp. 159-163c' décomp. > 250 décomp. 1 77O 1 775 176e R. - 177 -2485017 EXEMPLE 64 A 35 ml d'anhydride acétique, on ajoute 4,55 g d'acide 7-béta- [2-(2-aminothiazo!-fl-y!)-2-syn-m- thoxiz.ino....t..ido]-c..hal. oara- nique et on agite pendant 3 heures à 40 - 45 C. Puis on met le -'lange réactionrel sur de la slace, on iso1e le composé. acylé précipité, on lave à l'aeau, puis è 'thanol et enfin à l'éther. On isole l'acids 7-bta-2-(2-ctmic-tiaz-4-)-2-syn- m:thoxinino-acétamidol-céohalosooranicue scus la forme d'une sub- stance solide incolore ayant un point d: fusion de 205DC avec dcom- positicn. -1 Spectre IR, lactame-CO: 1775 cm EXEKPLE 65 On dissout 9,12 g d'acida phénoxyacétique dans 75 ml de CH2Cl2, on traite la solution par 6,1E r de dicyclohexylcarbodiimide, on agite pendant 1 heure et on esso-e l'urée forméeo On traite la soluton d'anhydride phénoxyacétieue par 4,55 g d'acide 7-béta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidoj- cephalospc-ranique, on agitE pendent 4 heures à 40 C, puis on refroidit. On reprend lE produit prcipit par 50 ml de méthanol pour éliminer les dernieas traces de matériau n'ayant pas réagi. Gn lava le résidu à l'éther et cn sècha. On obtient l'acide 7-beta-t2-(2-phénoxvactamidothiazol-4-yl)-2-synr-mtthoximino-acéta- mido]-céphalosporanique sous la femne de cristaux incolores ayant un poi-nt de fusion de 170 - 172 C avec décomposition. -I Spectre IR, lactama-CO à 1-780 cm. EXE^-,PLE 66 A une solution de 504 mg de NaHCO3 dans 25 ml d'eau et 5 ml d'acétone, on ajoute à la température ambiants 464 mg de N-méthyl- 2--ercamto-tétrazole et 1,18 g d'acide 7-béta-L2-(2-phénoxyacétamido- thiazol-4-y!)-2-syn-mthoximino-acetamido]-céphalosporan-que, puis on chauffs la solution pendant 5 heures à 70'C, on filtre et a-rès refroidissement du filtrat on acidifie à pH 1 avec HCl 2 N. L'acide 7-béta-j2-(2-phenzxyacétamido-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acéteraidol-S-(1-méthyltétrazol-2-yl-thiométhyl)-3-cophem-4-carbo- xylioue précipite scus la forme d'un produit sclide de couleur crme, avec un point de fusion de 175-1800C avec décomposition. Spectra IR: lactame-CO 1770cm 1. 178 2485017 XEtiPrLE 67 Selon le procdt décrit cansl'exerple ci-dessus, à cartir de la 3-hydroxv-6-mercaotoDyrioazine, on obtient 1cie,- oE-t-(2- ph noxyac8tam.ido-thiszo1!-4-1)-2--sfyn-m lhexiD lno-acéta:id-.i3-(3- hydroxy-pyridezin-6-y!-thiomthylv)-3-c phsm-4-e-arboxy!--ue, sous la forme d'une substance solide avec un point de fusion de 160-165 0C. -1 Spectre IR, lactame-CO 1770 cm =v=i-;PLE 68 Selon le procédI décrit dans l'exemople 66, à parti- cc 4-m-th v- 2-mercapto-1,3-thiazoleremplacant le a -mEthyl-2-me-ceptotetazo:e, on obtient l'ecide 7-béta-2-(-phènoxyacfta-ido-thia-zol-4-yl) -2- syn-mAthoximino-acétamido]-3-(4-méthvl-1,3-th!azol-2-yl-thiométhyl)- 3-céphem-4-csa--oxylicue sus la focme d'une substance solide de couleur beige, avec un point dé fusion de 180 - 1850C {dscomposition). EXEMPLE 69 Selon le procédú décrit dans l'sxemple 660, à partir du 2-mer- capto-5-méthyl-1,3,3-thiadiazole, on obtient l'acide 7-béta-L2-(2- phénoxyazétamido-thniazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-actaîido-3-(5- méthyl-1,3,4-.thiadiazol-2-yl-thiométhvl)-3-céphem-4-carboxylique sous la forme d'une subletance solide de couleur crème, avec un point de fusion de 163 - 165oC. Spectre IR; lactame-Cu 1771 cm-1 EXEMIPLE 70 Ester benzhvdrylicue de l'-cide 7-bte-F2-(2-aminothiazol-4vl)-2- svn- - éthcxinino-actam-ido -cmDhalosDor anioue On ajoute une soluticn fraîchement pr(parSe de 200 g de diphénylazométhane (obtenu par oxydation de la ben7oDhénonhydrazone par HgO en presence de Na2 50 et de KOH en solution méthanolique 2 4 saturée) dans 10 ml d'ecétate d'dthyle- en agitant-à 10OC, à une solution de 2,27g d'acide 7-béta-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- méthoximino-acèta;;ido3-céphalosporaniquc dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 15 ml de tétrahydrofurane. La solution de raaction se décolorE lentsment. Lorsque la décoloration est totale, on concentre à sec le mélance de acticn, on rsprend le résidu par du bicarbonate aqueux, on filtre, on traite à l'acétate d'éthyle, on sèche, on concentre à fond et on reprend à l'éther. On isole le composé du titre sous la forme d'une substance 179 2485017 incolore ayant un point de fusion de 135 - 1421C (avec décompositicn). E;r!- FLE 71 Ester Divaec\'1oxv ,tnv1icu= dC l'acide 7-bt- 2--2-armincthiazc!-A- v!)-2-svn- thoxi-ino-ecemidc6mhe!osooraqicue On traitE 4,5 g du s5l de écoum de l'acide 7-béte-L2-(2-e -inc. thiazol-4-y!)-2-syn-thcxiîminoacêtarido]-c phalosporanique par mi de chilorure de méthylène absolu pour éliminer les dernièeas traces d'eau et on chasse ls chlorure ce mnthylne par distilla5on sous prassion normale. On dissout le résidu dans 40 ml de diméthyl- formamide et on traite par 2,3 g d'ester chlorom_'hyliqua de l'acidE pivalique, après quoi on chauffe È 45 C. Après 4 heures, on sépare le solvant, on reprend 1P -siedu l'eau et on dissout la substance solids precziitée dans de!'acétate d'.thyle, on sèche- sur du sulfate de sodium, on traits sur du charbE:n actif 16 et on filtre. Apres évaocret'cn de l'acétate d'éthyle, on r-prend ler 'sidu à l'hexane. On isole une subancs solide de couleur crême avec un point de fusicn de 105 - 10DE C (décompositicn). EXE'PLE 72 Ester carboxméthvlicue de l'acide 7-béta-12-(2-aminothiazol-4-vl)- 2G 2?-s,n- m yximinoec te-id: l-céjhalosooranioue A 0,9 g d'aci-le bromacétique dans 10 ml de diméthylformamide absolu, on ajoute à DOC 0,67 g de trithyleamine et 0,71 g de triméthyichlorosilane. On agite le mélanga de réaction pendant 1 heure et on traite par 2,4 g du se Cel sodium de l'acide 7-bèta-L2- '2.a!ninothiezol-4-yl)-2-mé,thoximincacétamido]-c:phalosporanique fraechement séché o Après avoir chauffé pendant 6 heures à 500C, on filtre le mélange de réaction, on sépare le bromure de sodium précipité et on concentre le filtrat à sec. On traita le résdu à l'eeu, on dissout dans du bicarbonate de sodium, on filtre sur du charbon actif et on acieifie le filtrat à un pH de 1,5 en ajoutant avec precaution HC! 2 N. On obtient le composé du titre scus la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 163 - 16605 C (avec décomposition). EiXE,-'PLE 73 Es:er éthox"carbonv!mé hvlioue de l'acide 7-béta-12-(2-aeninothiazol- 4-vl)-2-sVn-methoxlminoactaridou-céphalosocranique A une solution de 2,4 g du sel de sodium de l'acide 7-béta- 2485017 [2-(2-aninothaizel-4-yl)-2-svn-m"thox iino-act nido-ca crani- cue dans 40 ml de dinthv!formamide, on ajoute 1,67 o d'ester éthy- !-oue de l'acide romac'tique et on aoite psndant A heuess . Cn chasse les constituants voletils sous vite et on i-ssu!t L'huile r. siduelie dens l'acétatE d'thvyle. On 1ave X s ux f s siu n avec une soluticn de 1a.EC d _ilu E t t.rois fois à 1 u, on sêche s. Na2S4, on traite par cu cherbcn actif, on filtre et on con- centre. On rEnrEnd l'huile tmsidue!e par 11'-thez, orace E cuoi on obtient le composé du titre sous l forma d'une substance solide de coulaeur crème, evac un point Ce fusicn de 98 - 1i02C (avec drcompositin). EXE;:PLE 74 Ester i:ds-ethoxve'abonvl)-mcthvlioue ds l'aide 7-b&s-?-(2- aminothiezol-4-vl)-2-svn-m- bhoximinoao& e=Eido d-c-_ke o--orenicue Un remplace l'ester m-thvlioue oe l'acide bromac_':ique de l'exemple preceoant par l'ester diéthylioue de l'acide bromomalo- nicue et on obtient, selon un procéd_ analogue, le ccmposé du titre sous la forme d'une substance soliae ds couleur crème, avec un point de fusion de 9C - 950C (déccmposition). EXE.-;PLE 75 Esr (3-sulfamov!-4-ch!orobnzovl)-m thvlioue de l'acide 7-béta- |_2_--E-inz'hiazol-5-v!_)-2-svn-mnthoxir:no2céta idol-cfo!:Losco- ranioue A une solution de 2,4 g du sel - sodium de l'acide 7-béta- [4-( 259-a2-minothazol-,-vl)-2-syn-mdthoxúminoacétamid-cphalospora- ni2ue dans 45 ml de dimCthl1formamide, on ajoute 1,45 g de 3-sulfa- moyl-4-chloro-c-bromactophénone et on agite le mélange de réaction pendant 4,5 heures à 50 C. On sépare le solvant, on reprend le résidu par une solution diluée de NaHCO3 en ag-tant pendant 0,5 heure et on isole la poudre résiduelle de couleur crème. On lave la substance solide à l'eau, à l'ether, puis à l'isopropanol chaud. Cn obtient le composé du titre sous la forme d'une substance solide ayant un point de fusion de 147 -151 C (avec décomoosition). EXEIPLE 76 %r ' de set-:ro.-ou-utvlzue _o 7eiC' iCFa 7- 12-a - inothiazcl-c4-vl)-2.. svn-m.'hcximino-ecétamido-c-'dhalos&oranioue a) 21,5 g d'aci.e 2-syn-mthoximino-2-(2-trity!aminothiazol-4-yl)- 248501,7 acétique (à -2 %) sont szches avec du toluène par distillation azéo- tropique à 40 - 50'C. On dissout le résidu sec dans 10D ml de chlo- rurs de méthylène et à 0 - 5 C on ajoute goutte à coutte une solu- tion de 4,12 g de cicyclohexylcarbodii:ide dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 40 minutes à 5 C et pendant 20 minu- tes à la tempoérature emLiante, puis on sépare la dicyclohexylurée précipitée. Au filtYraet clair, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,54 g d'ester tert.butylique de l'acide 7-aminoczphalospora- nique dans 20 ml de chlcrure de méthylène. On aoite pendant une nuit à la température ambiants, on concentrs sous vide, on rsp-rnd le résidu par un peu de chloroforme et on lave avec une solution de NeHCO3 et à l'eau, avant de concentrer de nouveau à sec. On dissout le résidu dans l'acétone, on filtre la solution sur du charbon et on précipite par. de l'éther diisopropylicQue après avoir concent le produit, On obtient l'ester tert.butylique de l'acide 7-béta-L2-syn- methoximino-2-(2-trityleminothizol-4-yl)-acétomido-céphalospora- nique avec un point de fusion de 145 - 146 C. Spsctrs IR (KEr): 1780 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (ppm, CDC13): 1,55 (9H, s, C(CH3)3; 4,06 (3H, s, - =NOCH3), 6,73 ppm (1H, s, croton du noyau thiazole)o b) On agite 7,25 g d'ester tert.butylique de l'acide 7-béta-C2-syn- mnthoximino-2-(2-tritylsminothiazol-4-yl.)-ac'tamido]-céphalospora- nique dans 145 ml d'acide formique à 80,, pendant 2 heures à 30'C. On ajoute alors 85 ml d'eau, on essore le triphénylcarbinol, on ajuste le pH du filtrat à une valeur de 6 et onrextrait au chloro- forme. On concentre après séchage, on rermend par de l'ther diiso- propylique et on essores On obtient le composé du titre avec un point de fusion de 154 - 1561C, sous la fcrme d'une substance solide presque incolore. Spectre IR (KBr): 1775 cm (bande du t -lactame) Spectre de RMN (ppm, CDC13): 1,56 (9H, s, C(CH3)3: 4,06 (3H, s, =NOCH3); 6,86 ppm (1H, s, proton du noyau thiazole)o EXEMPLE 77 Ester isooroovlioue de l'acioe 7-béta-l2-(2-erninothiazol-4-vl)-2-svn mthcximino-acEamSidc-c.h,2.!osooranioue On traite une solution de 2,4 g du sel de sodium de l'acide 7-béta-U2-(2-aminnthiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidocépha- losporanique _ans 45 ml de diméthylformamide à 50 C par 1,23 g 182 2485017 de b:omurc d'iso-ropyls, on sagite percent 5 heures -C C sous azote et on elirine scus vide les const iuants volatils. On reprend le gsidu à 1'eau, on ajuste le pH à 7,5 avec ce la txith lamins, on essore iea substance solide résiduelle et orn. agite avec. l'eau Duis avec de 1'éther diisopropylicue avant de sÈcher. On obtient le composé du titre súus la forme d'une substance solide de couleur beige avec un point de fusion de 142 - 146'C (avec decomposition) EXEM.PLE 78 Este: (2-oxo-S-svn-mt thoxir-1no-_- carboxvethvl)-oroDvlizue de!'acide 7-béte-[2-(2- inothi=7ol-4-v])-2-svn-mathoxij-inoacét=ido-] ooba- !_osorani oue On traite une solution de 2,4 g du sel de sodium de l'acide 7-béta-,1-(2-amincthiazol-4-yl)-2-syn-methcximinoacétamido]-cépha- losporanioue dans 45 ml de -diméthylformamide, à 1CIC, avec une solu- tion; de 1,40 g de 3-syn-métoximino-3-carboxyéthyl-1-bromacétone dans 7 ml de dim'tly.fcrmamide, on agita pendant 3 heures à 15'C, puis on élimine sous vide les constituants volatils, après quoi on reprend le résidu huileux par l'acétate d'éthyle, on.lave la phase orgarique avec NaHCo3 acueux,on sèche sur Na2504, on con- centre fortement et on verse le produit huileux dans ltéther diiso- propylique. On obtient le composé ou titre sous la forme d'une substance sold_ de couleur crème avec un point de fusion de 112 - 1160C (avec décomposition). EXEi-.PLE 79 Est-r méthv!lioue de l'acide 7-béta-2-(2-aminothiezo--4-v!)-2-svn- methoximiioacétanido]-céphalosooranioue A ur.e suspension de 1,14 g d'acide 7-béta-L2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-syn-méthoximinoacétamido]-céphalospnranique dans 5 ml de méthanol, on ajoute 210 mg d'acétate de sodium, grace ê quoi il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 300 mg de chlorure de l'acideméthane sulfonique et, après agitation,des cristaux se déposent. Deux heures après, on filtre le mélange de réaction, on con- centre à sec et on traite l'huile résiduelle avec de l'eau. Au bout de peu de temps, une substance solide cristalline se dépose. On isole le composé du titre sous la forme de cristaux incolores avec 2 485017 un point de fusion de 160 - 163 Co EXE'PLE 80 Este- ko _-'1_ dC lm _ *(?--=hhw uó Ionv!'nO -e k:--azu _,1)7--|-V! ?Xrrc> ..n 'kvFnn&-4d CóhaosDoran oue a) On traiTe une scluticn de 22,9 d'es- :e -hyicu e d acide 2-(2-amino-thiazol-4-yL)-2-syn-mêtoxi-inoecéticue dans 40' ml -s-m,oxr. no=ótiuedans 400 mI de chlorure de methvlène par 11 g de triéthylamine et une scluti;n de 12,5 g de chloure de l'acide méthane sulfonicue..DTD: dens 5 ml de chlorure de méthylène et on chauffe à l'ébulli- tion pendant 1 heure. On lave l'eau, on concentre la phase organique, on reorend le résidu par de l'éther et on fait cristalliser le produit solide obtenu dans le méthanol. On obtient l'ester éthylique de l'acide 2(2-méthylsulfonylamino thizzcl-4-yl)-2-svn-méThoximino-acétique ayant un point de eqeayant un point de fusion de 2C6 - 202 Co b) On chauffe 10,35 g de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-méthyl- sulfonvlambo -thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétique dans 1 0m. desoude 1N, pendant 30 minutes sur un bain de vapeur. On refroidit le solution impide obtenue et on acidifie à pH 1 avec de. l'acide chlorhy:ricue concentré, On isole et on sèche l'acide 2-(2-mfthy!-suifooylamino-thiazil-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétioue. Point de fusion 177 C avec décomposit on. o) A une solution de 5,55 g d'acide 2-(2-mPthylsulfonylamino- thiazol-4-yl)-2-syn-m-thoximinoacétique dans 100 ml de diméthyl- fcrmamide, on ajoute 4,53 g de dicyclohexylcarbodii-ide, puis 8,76 g d'ester benzhydrylique de l'acide 7-amino-céphalospora- nique. On agite pendant 6 heures à la température ambiante, puis on sépare par filtration l'urée précipitée, on concentre le filtrat et on traite par 500 ml d'eau. On lave à l'eau la 3G substance solide précipitée et on reprend dans du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur Na2504, on concentre et on reprend le résidu à l'éthero On isole l'ester benzhydry- -liqoue de l'acide 7-[2-(2-mèthyl-sulfonylamino-thiazol-4-yl)- 2-syn-mithoximinoacétamido]-céphalosporanique sous la forme d'une substrnce solide amcrphe, avec un point de fusion de - 1650C (décomposition. 184 -2485017 EX,;EPLE 81 Acize i-be' -;2- ('......h I 2uonv!......o-eio - s-c!-4-vi)-2-s,- -Ihoi;i noac. - --..-_-.hz'o1 r r _-'_cue Qn met sn suspensi:n 15 C de l' Ee= benzh jyli.Ue s-l E -o'n lo. Ci--essus den. 15 mltr;S5_ eu onG. - - -2 mi de CFC[L'H, eapr's cuoi cn ac1e pencant 2 heures. On sépare les ccmoosés volatils sous vide et on reop-renC lu- sieurs foie le =sidu car de 1,Pzé=-em dà'.thyle, puis on concntre. de nouveau. 1Q On traite enfin l'huile E siduelle pEr de l'6ther, orace a quoi l'huile cristellise lentement. On isole le compos-_ du titre sous forme oe cristaux presqu'incolores, avec un point de fusion de - 15B0C, (avec _-compositin). On convertit i'acide libre en le sel de sodium au moren d'acétate de sodium dans le ol pont de fusion 25C avec d6comoosition. EXEMPLE 82 -Acide 7-bta-[2-(2-amino-thiazol-4-v)-2-svn-mthoximino-c mido- g-l2- (vrid-3-v!)-l 3 --oxadiazo_-5-vl-'hi. mthv!]-c='h-z--,- L- -. cearboxvlioue On r6pète le rroc-dé de l'exemple 5 en utilisant 644 mc (3, 6 mmoles) de 5-mercepto-2-(pyrid-3-yl)-1,3,4-oxadiazo. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 60C. On isole 784 mg du composé du titre. Rf: 0,33 (acétcne:acide acétique = 1,: 1) T Spectre IR (KBr): 1764 cm (bande du 5-lactame) \ Spectre de R[:N (d6-DMSO, 60 MkHz): o0 = 3,81 ppm (s, 3H, =N-OCH3) = 4,33 ppm (AB, 2H1, 3-CH2-S-) - cP= 5,11 ppn (d, lH, 6-CE-) cP= 5,74 ppmr (q,!H, 7-CH-) P= 6,72 ppm (s, lH, -1 S4H) ct= 7,14 ppmn (s, 2H2 -N-2) 2485017 cP= 7,59 ppm (m, (, H cP= 8,23 ppm (me 1H, c= 8,74 ppmn (m, 1H, H cP= 9, 04 p- (m, 1H,)N) H 5. C = 9,54 pp (d, 1H, -CO - N -) EXEMPLE 83 Acide 7-bta- 2-(2-amino-thiezol-4-vl)-2-svn-mCthoximino-acétamidol- 3-12-(ovrid-2-vl)-1,3,4-oxadiazol-5-vl-thiomAthv1]-céoh-3-em-4- carboxvliQcue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 644 mg (3, 6 mmoles) de 5-mercapto-2-(pyrid-2-yl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 5_0C. On purifie le produit brut isolé par trituratiGn avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 384 mg du ccmposé du titre. Rf: 0,44 (acétone: acide acétique = 10: 1) f 1 Spectre IR (KBr): 1760 cm1 (bande du 7lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): J= 3,52 ppm (AB, 2-CH2-) cP= 3,76 ppmn (s, 3H, = N-OCE3) C = 4,36 ppm -(AB, 3-CH2- S) cP= 5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP= 5,76 ppm (q,. 1H, 7-CH-) cP= 6,73 ppm (si 1H, H (s, 1H, H cP = 7,16 ppM CP= 7,63 ppm d'= 8,04 ppn J'= 8,74 ppm cp 9,58 pp-ui (s, 2H, N-E2) (i E, F, (m, 2H, Cm, 1H (d, lE, -CO-NH-) EXEMPL-E 84 Acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-ec-tamido] 3- (2-amino-. H-1,3.4-triazol-5-y!-thiomrthv1)-céph-3-em-4-carhoxv- lieue On répète le procédi de l'exemple 5 en utilisent 418 mg (3,6 mmoles) de 2-amino-5-mercapto-1H-1,3,4-triazole.0n chauffe la solu- tion de réactian pendant 4 heures à 60 5. On purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d':.thyle. On obtient 430 mg du composé du titre. * R.: 0,41 (acétone: acide acétique = 1 0: 1) Spectre IR (KBr): 1756 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (D6-DMSO, 60 MHz): C = 3,63 ppm CP = 3,83 ppm cP= 4,00 ppm CP = 5,0O9 ppm cr= 5,73 ppm c= 6,73 ppm (AB, (s, (AB, (d, (q, 2-CH2-) 3H, = N-OCH3) - 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) lH.,.7-CH-) (s, 1H, = -7,17 ppm (s, 2E, H2e S cP= 9,56 ppm (d, 1H, -CO-NE) ) ) i "1H Comoo6 _5 Acide 7-bèta-l -(2-e inO-thiezo!-O-v i-2-svn- OhCxiIno - -4,6-c aidin -2-l-thic'ii-d1)-CDh-3-en- _-r _Coxvlicue On repète le orocédf de l'exemple 5 en utilisent 511 mg (3,6 mrioles) de 4,6-O-damino2-merc ytto-pyr-midine. On chauffe la solu- tion de rÉaction pendani 4 heures G E50C e: on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acé-ate d'6thyle. Gn obtient 1,14 o du ccmpose du titrE. R.: 0,43 (acétone: acioe ac6tique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 174 cm (bande du,-lactame) Soectre de Rr-N (d6-DMiSO, 60 MHz): c-= 3,56 pp;m (ABS, Cf= 3,79 ppm (s, P= 4, 15 ppm (AB, c = 5, 07 pPm (m, C= 5,65 ppm (q, 2-CH2-) 3H, = N-OCH3) 2H, 3-CH,-S-) 2H, 6-CH- + 1H, 7-CH-) cP= 6,06 + 6,67 ppm (2s, 4H, cP= 6,79 ppmn c = 7, 1 2 ppm cf= 9,48 ppmn EXEMPLE 86 Sel de sodium dihvdraté (s,' 1H, (s, 2H, s H N2 ) ) (d, 1H, -CO-NAH-) de l'acide 7-bMta-1i2-(2-amino-thiazol-4-vl) 2 -vn-m-%thoximino-ac6terido -2-(4, 6-diamino-oyrimidcn-2-vl-thio- methvl)-c.oh-2-cm-4-ca-'oxviicue On met en suspension dans un peu d'eau 1 g du composé obtenu selon l'exemple 85. On agite le milange en refroidissant dans la glace et on ajuste rapidement le pH à une valeur de 7 par addition 1 2 N NH2 ) 1oS C de 1N, on -Fl tre et r Dlohilise le fiE rt. On ohtier.nt 670 ms du ccmpos- du titre.o Analyse élgrment-aire pCur CHi 5. 2 HO C1H I,n,- úa1!lu': C 36,3; H 3,7; N 21,2; C 1B,5; S 16,; a 3,9 S Trouv: C _4,4; H 2, 7; 20.5; NG 6,5; S 1I,6;,:a 3,6 Aci-e 7-e l-(2-' in'-t-azz -!- --svn--'hxirn:-e^--- ido- 2-[-1-(bf-.e--csrbooxv_-Vl)-fmtrEZo!-5-vl Ti,-'ticfSvf-c' h--e-j- E-! 1 tiic -c 'bo"viz L. car--xv licue 0 Un rp-te le procé'f de 1'exEmiple 5 en utilisaent 62- m (3,6 mmoles) de i-(béta-carboxyéthyl)-5mercapto-tétrazo!e. on chauffe la solutnin de réaction peniant 3,5 heures à 60OC et on purifie le produit brut isolé par trituratian avec de 1'Scéteae d'zthyle. On obtient 421 mg du composé du titre. 1 Rf: 0,43 (acetone: acidcs actique = 10: 1) Spectre IR Soectre de (KBr): 1760 cm-' (bande du p-lactame) Rl.N (d6- DMSC, 60 MHz): - d = 2,89 ppm J= 3,64 pp-- cP= 3,82 ppm J = 4,23 ppm dI= cp= Cr= 4,38 ppm ,06 ppm ,72 ppm = 6,70 ppm P = Cr= 7,12 ppmn 9,52 ppm (t, 2H, -C-CH2-COO-) (AB, 2-CH2-) (s, 3H, = N-OCH3) (AB, 3-CH2-S-) ( t, iN-CH2-C-COO-) (d, lE, 6-CH-) (q, lEH, 7-CE-) (s, 2H,) H (s, 2H, NH2) (d, 1H, -CO-hT,-) EXEMPLE 88 Aci.e 7-bête-F2-(2-emino-thiazol-4-yl)-2-svn-mrn.thoxirn!no-actamido1- -|-I,-'thv!l-2-(py -'C-4-vl)-I B,4-rie-5-v!-t..... i -e' /-carboxylique Gn r=pète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 742 mg (3,6 mmoles) de 1&thyl-5-mracpto-2-(pyrid-4-yl)-l,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 2 hEures à 605C et on purifie le produit brut obtenu par tritura-iGn avec de l'acétate d'êthyle. On obtient 226 mg du composé du titre. Rf: 0,20 (acétone: acitos acétique = 1:: 1) Spectre IR (KBr): 1767 cm-t (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): 1 = 1,22 ppm = 3,81 ppmn dJ = 5,09 ppm cP= 5,72 ppn J' = 6,71 ppm = 7,12 ppmn d= 7,67 ppm c'= 8,75 ppm CP= 9,55 ppm (t, 3H, N-C-CH3) (s, 3Hi = N-OCH 3) (d, 1H, 6-CH-) (q,. 1H, 7-CH-) (s, 1H, __ H (s, 2H, -z2) H (m, 2H, (m, 2H,) (d, 1H, -CO-NH-) EXEPPLE 89 Acids 7-b-ta-12-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-svn-mthoximino-acétaridol- L -: 3-(5, 6-diaino-4-hv -oxv-DMvri-idin-2-vl-thiormthvl)-cénh-3-em-4- carboxvlioue On répète le procéds de l'exemple 5 sn utilisant 568 mg (3,6 2485017 mroles) de 5,6-diamino-4-hydrcxv-2-ercapto-Dvrmidins. n cheuffe la solution de -racti-cn pendant 7,5 heures È 5 0C et on purifie le produ-t brut obtenu Dar tri-turaticn avec ce l'acétate d''thyle. Cn obtisnt 557 ms du ccmposé du titre. Rf: 0,06 (acetone: acide acéTique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1752 cm1 (bande du -lact-me) Spectre de RI'N (d6- DMSD, 60 tHz): = 3,80 ppm (s, 3E, = N-OCH3) C= 5,09 ppm (d, 1E, 6-CH-) - C = 5,68 ppma (q, lEH 7-CH-) -d= 6,71 ppIn (s, 1H, S H = 7,15 ppm (s.. 2H,) H2 -= 9,53 ppm (q, E, -O-E-) EXEM.PLE 90o Acide 7-ba -(2-ino-hizol-4-vl)-2-svn-thoximino-acétamido - 3-(4-amino-6-hvdroxv-oyrimidin-2-vl-thiométhvl)-cèoh-3-em-4-carbo- xvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilis3nt 580 mg (3,6 mmoles) de 4-amino-6-hydroxy-2-mercapto-pyximidine. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 60 C et on purifie le produit brut obtenu par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 907 mg du composé du tite. Rf: 0,23 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1759 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): & = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH3) = 4,97 ppm (s, 1H, N hH) J = 5,11 i pm cr = 5,67 pp. cP= 6, 38 ppm = 6,71 ppm c = 7 t 1 5 ppiM c= 9,50 ppm (d, (q, lH, 6-CH-) 1H, 7-CH-) (s, 2H, (s lHt N- S 1!i (s. 2H, lzi 112 ri j (d, 1 11, - 0 N i) :. kLE 51 Accid 7-b-ts-[2-(2-a'in:-thiazo- 4-l)-2-svn- mho:irmino-ac6taer-icl - - Si- 3- ( benzir:iazoi-2-vl-thiom-thvi) -céh-3-em-cerboxv!imue On rpète le proceJ- ds l'exemple 5 en utilisant 540 mg (3,6 mmoles de 2-mercapto-benzimidazoo. On cheuffe la solution de réac- tion pendant 5 heures à 60 C et on putifie le produit brut isolé, oar titu.af on à l'acétete d'éthyle. On obtisnt 517 mg du compos- du titre. Rf: 0,42 (acétene: acide acftioue = 10: 1) Spectre IR (KE,): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -Dl.50, 60 MHz) f = 3,81 ppm (s 3H, = N-OCH3) = 4,32 ppmn (AB, 3-CH2-S-) dl= 5,09 ppmn (d, 1H, 6-CH-) d = 5, 69 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,68 ppm (s, c = 7,0-7,6 ppm (m, 1H, bS H ) 6H, H2)17 ) + Jc = 9,49 ppm (de, 1, -CO-rq-) ) ) ) 1 H 1M - 2485017 EXE;-iPiE 92F 2 A-ize 7-3a-[_2-( 2-e-ino-fhiezo i-_-_!____-_ _-__--''__ _ ____ _ - / 1 - _h!3 -__ - t.-h - ''- c- 2- -- -caztcxvlicue En rcme ls procd ds!'sexspse 5 e-n uti'2-_.t '27 mc (3 moles) de 1-aliyl-5-.szcafc-2-rtifluoro.-thl-1,3,4-trf3zole. -n chauf^e la solution de réaction penGeant 6 heures 60 C et on j:uriTIe le prcdui- brut isclé par tritu:atiCn avec ce 'a^- s 'thle. un obtientf 321 mg du ccmposé du titre. R = 0,24 (acétone: acd a c iqde aciue = 1C: 1) CT Spectr-e IR (KBr): 1765 cm (bande du t-lactame) Spectre de R-N (d6 -D'SO, 60 M.Hz): P = 3,82 ppmn (s, 3H, = R-OCH3) c= 4,21 ppm (.AB, 3-CH S) = = 5,06 ppm(d, 1H, 6-CH-) oJ= 5,21 ppmn (d, 2E, N-CH2-C=) = 5,65 ppin (q, 1H, 7-CH-) c= 6,70 ppm (s, 1H, S H C = 7,12 ppm (s, 2H, -NH2) JcP= 9,51 ppm(d, 1H, -CO-14-) EXEMP.'LE 93 Acide 7-bta-2- amino-hizo-4-v)-2-svn-m-thoxinino-actamido- 3-(!-n-bufv!-2-frifluoromnÉl F. 1!-3 1,.a_-%riazol-5-y!-thfomthl)-céth- 3-?1m-4-ca:boxylique On rlpste le proc6df de l'exemple 5 en utilisant 810 mg (3,6 mmole) de 1-n-butyl-5-mercapto-2-trifluorom6thyl-1,3,4-trîazole. On chauffs la solution 2 la réaction pendant 4,5 heures à 650C. On isole 433 mg du composé du titre. Rf: 0,30 (acétcne: acide acétique = 10: 1) f 1 Spec_-e IR (KBr): 1768 cm (bande du Q-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): 2 4 8 50 1-7 0,87 ppm 1,48 ppm 3,63 ppmr 3,80 ppm 4,0l pprm 4, 25 ppm ,08 ppm ,72 ppm g = 6, 70 ppmn 7,12 9,53 (t, (m, (AB, (s, (t, (AB, (d, (q, 3H, 4H, 2r, 3H, 2H 2H, 1H, 1H, (s, 1EH, Y-C-CH2-CH2-C) 2-CH2-) = -OCH3) -N-C 12 C-C-C) 3-C 2-S-) 6-CH-) 7-CH-) - S H (s, 2H, -NH2) (d, 1H, -CO-IF--) pDpM ppm. EXEMPLE 94 Acide 7-b'ta- 2-(2--a ino-thiazoi-,4-v!)-2-svn-méthcximino-acétaàiddo L. -, 1 -É Chv-2i( th-n-2-vi)-1,3.4-triazC1 -5-v1 -thiomé%hvl1,-czh-3- j en-4-cerbosvlicue On répète 1E proceos dsl l'exemple 5 en utilisant 760 mg (3,6 mmoles) de 1-Ohyl-5-mercapto-2-(thinn-2-yl)-I,3,4-triazoleo On chauffe la soluti-n de racticn penant 4 heures à 60 Co On isole 670 mg ou composé du titre. Rf: 0,53 (acétone: acides acétique = 10: 1) -t pectres IR (KBr): 176E cm (bnde du -lactesme%, Spectre de R.N (d6 - Di-50, 60 FHz): P = 1,24 ppm J = 3,83 ppmi c = 4,19 ppm C1= 5,09 ppm = 5,71 ppm cf= 6,70 ppm (t, 3H, (s, 3H, (m, 4H, (d, 1H, (q, 1H, (S, 1H, N-C-CH3) = N-OCH3) 3-CH2-S- + -N-CH2-C) 6-CH-) 7-CH-) S H CP = P 0= j = vp= Cr= CI, = Cr = cl= CP= --f 194 2485017 = 7,16 ppm CP= 7,54 ppm = 7,79 pDm (i, 3H, H2N- + d = 9,51 ppm (d, 1H, C0-- -) Aci-.e 7-bé a-|2-(2-eamino- hazzl--vl!-2-svn-rréhex!ino-ac6- amido- 3-(2-aminométh3l-,3;4-thiad^iazo!-5-v!-thismfthy!)-cSoh-3-em-4- carboxvlicue On répète le procédé de -l'exemple 5 en utilisant 551 mg (3, 6 mmoles) de chlorhydrate de 2-aminométhyl-5-;:ercapto-1,3,4-thiadia- zole. On chauffs la solution de réaction pendant 2,5 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acé- tete d'-thyle. On obtient 914 mc du composé du titre. RT: 0,40 (acétone: acide acrtique = 1.0: 1) T - 1 SDectre IR (KBr): 1753 cm (bande du 3-lactame) Spectre de RMN (d6 - DMS0, 60 MHz): d= 3,81 ppm' J'= 4,22 ppm P = 5,06 ppin d= 5,71 pp;n dl= 6,69 ppm d= 7,11 ppmn CP = 9,53 ppmrn 3H, = N-OCH3) (st (s, (5, (d, (q, 2H, 1H, 1H, -CH2-N) 6-CH-) 7-CH-) 1) S H (s, 1H, (s, (d, 211, -NB.2) 12, -CO-. -) lHe, -0s* H ) H (m, 1H, (m, 1H, HU H ) E:':."L_ 96 -i 5i 7-b,!'- -(2-a.r..--thilazo-1- vl)-2-svn-mt..cxi, ino-aC - tnido. - _.-.(-r.-, --.i- n-Z-,l _)- n-1,3,4- L_ = 'z-:1 -E-, _ - / '.i...t.....1.c h..-.. _-..- -C r h.l _'v c u e On r-pte le procé-- de lexe=mcie 5 en utili_:nt 847 mg (3,6 mmoles) de 5mecao-2-(5-mh-hin-2-y)-H-1,3,4-riazole. On chauffe la solution Ude éaction pendant 1 heure.' 60 C et on purifie produit brut iscl ar Luration avec de l'ac6tata d'Gthyle. On obtient 1,14 g du compos' du titreo Rf: 0,51 (acétone: acide acftique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm 1 (bande du 3-lactame) Spectre de RMI. r (d6 -DMS0, 60 MHz) CP = 2,51 ppm f = 3,80 ppm C = 5,06 ppm cP= 5,69 ppm c= 6,67 ppm cP= 6,81 ppmn ) (se,F3s l S óH3 (s, 3H, = N-OCH3) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s, 1H,) S H (d, 1H, c = 7, 10 ppm (s, cP= 7,40 ppm (d, Jc= 9,50 ppm (d, rjçjyIH -,C 2H, -NE2) 1H, -CO--) 1H, -CO-NH-) ) EXEMPLE 97 Ac-ie 7-beta- 2 (2-mo-hiz-4-v)-2-vn-mthoximino-acétemidj 3-(2-hyroxv-1 -phényl-1,3,4-triazol-5-yl-thiomthl!')-c' ph&3-em-4- c?-bmxv!i- ue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 695 mg (3, 6 mmoles) de 2-hydroxy-5-merceptc-1-,hnyl-1l,3,4-triazoleo On chauffe la soluticn d_ rCactfcn per-- 5 hez=res a - 65eC et on pur-Iie le produit brut isol= par trituation avec de l'acétate d'thyle. On obtient 857 mn.c cu-_osé du titre, R: 0,41 (acétone = a-ide actique = 1L: 1) --1 Sectre IR (K3r): 1770 cm (band_ eu.-lactare) Spectre de RMN (d6 -DrSO, 60 FiHz): on = 3,82 ppm. (s, 3H, = N--) o = 5,01 ppm w ' -C-m) = 5,67 ppm (ql 1Hi, 7-CH-) P= 6,67 ppm (s. 1H,) P= 7,13 ppm (s, 2H, -T 2 H H = 7,40 ppm (m, E, cP= 9,49 pxM (d, 1H, -CO-SE-) EXEF:IPLE 98 Acide 7-bs- -2-amino-thizo-4-v)-2svn--himin-atmido 3- (3-lvdrOxv-1 '-méthvi-1,2,4-.riazol-5-vl-thiom_éthvl) -c'Dh-23-em-4- carboxvlioue On bépète le procéda de l'exemple 5 en utilisant 472 mg (3,6 mmoles) de 3-hydroxy-5-merceoto-.-méthyl-1,2,4-triazole. Cn chauffe la solution de réaction pencant 5 heures à 55 - 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthvyle. On obtient 308 ma du composé du titre. Rf: 0,16 (acétone: acide acétique = 10: 1) f -1 Spectre IR (KBr): 1751 c 1 (bande du D-lactame) pectre de RMN (d6 -Di;SO, 60 MHz): = 3,54 ppmn (s, 3H, -N-CH3) cP = 3,83 ppm (s, 31, = N-OCH3) I cJ = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CE-) J= 5,69 ppmr (q, 1H, 7-CH-) cn= 6, 70 ppm (s, 1H, 3! JS1 9 ) ó= 7,12 ppm (s, 2H, -ie 2) cP= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-hiF-) EXEPLE 99 Acids 7-b-a- 2-(2-eino-nhezo!-4-v')-2-svn-méhoximino-acCta.-ido 3-[2-( 3-furvl)-1 t 34-ox diezol--&Z-thi omthvll -có h-3-em-4-zerbo- xvlioue On rpète le orocédé de l'exemple 5 en uti!isant.60U5 mg (3,6 moles) de 2-(3-furvl)-5-mercaot-1,3,4-oxdiazole. On chauffe la solution de rgacticn pendent 5,5 heures à 60cC et on purifie le produit brut isolé par trituraticn avec de l'tecÉtate d'cthyle. On obtient 449 mg du composé du titre. Rf = 0,52 (acétone-: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1754 cm 1 (bande du -lacteme) Spectre de R[IN (d6-LSO, 60 MHz): c = 3,82 ppm (s, l= 4,26 ppmn (AB, c = 5,10 ppmin (d, c = 5,65 ppm (q, cp= 6,69 ppm (s, -J= 6, 88 ppm (d, c = 7,10 ppm (s, é= 7,85 ppm (d, c'-= 8,45 ppm (s, 3H, = N-OCH3) 2H, 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) 1, 1H",-H) breit, 1X,-SI2) 1H, 1H, -l) c = 9,52 pp.m (d, 1H, -CO-7H -) 24850 1 7 ) is î_ -Fi--il 10 - '-,H c..e 7-bét- L2- 2-: 1 O0- c..... -1 -M.t..v-l J3 i erm-Z:-cerbzcxv!icus On repète le procad: de li'xemple 5 en uil!sant 653 mg (3,6 mmoeis) de 2-(3-fu:yl-5-mrE-ca o-i-mh. yl-1 3,4-triazole. On chauffe la solut-icn de réaction pendEnt 5,5 hEurEs à 60 C et on purifie le produ-t brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 50C mg du composé du titre. R: 0,33 (actone: acide acÉtiCue = 10: 1) Spectre IR (KEr): 1761 cm (bande du O-lactame) Soect-e de RMN (d6 -DM.50, 60 MHz): = 3,61 ppin d = 3, 81 ppm J' = 4,08 ppm dl = 5,06 ppm c= 5,69 ppm J= 6,68 pprn d'= 6,85 pprn c = 7,10 pprn = 7, 81 ppir e= 8,38 ppm (s, 3H, -N-CH3) (s, 3H, = N-OCH 3) (AB, 2H, 3-CH2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s.lt 1HtA (M i- 1ii,, H) (s, large -, 2H, -.H 2) (m, 1H,) H1 E (mr, 1H, ) c = 9,50 ppmn ) (d, 1-.-I, -co-Nr--,-) 199 2485017 EXA:PIE' 10, Acide 7-bta--- 2-svn-hexin-ac L. 2(2,6_- -.-;i n..--, 'v r,, +h,n-- t h,!) _..3_,-_ _t _._- _- h,--cx -u On répète l_ prcédé de l'exemplae 5 en utili-ant 6E8 mc de 2,6-diamino--me-:ec-to-pvrzr.Hdine, On chauffe la solution de r-act! mendant 3 heures è 6oC. Cn isole B61 mc du conmposé du 'titte. Rf: 0,1 a (acétone: acide acétique = 10: 1) -1x Spectra IR (KBr): 1,753 cm-1 (banoe du P-lactame) e'c-re de R!qN (d6 -.5E,- 60 7Hz: d/= 3,51 ppm (AB, 2-CH2-) = 3,79 ppm (s, = N-CCH3) c = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-) dn= 5, 65 ppm (s,.H, -cH-) dl = 5,6 5 ppr. ( Acide 7-béta-L2-(2-eamino-thiazol-4-yl)-2-svn-m:-thcximino-acétamido7- 3- (1 d-imidazol-2-vl-thicrmn thl)-céoh-3-em-4-crbox v!ique On répte. le procédé de l'exemple 5 en utilisant 360 mg (3,6 mmoles) de 2-mercapto-1H-imi4dazola. On chauffe la soluticn de réac- tion pendant 3 heures à 64óC. On isole 4F2 mg du composé du titre. Rf C0,28 (acéttet d'óthy!e: mAthanol: acide ac6tique = 2C:10:1) f -1 Spectra IR (K3Bx): 1762 cm1 (bande du - lactame) Spectre de RMN (d6 (DfSO, 60 MHz): J = 3,55 ppm = 3,7-7 ppm J = 5,03 ppr c = 5,64 ppm o = 6, 67 ppm (AB, 2-CH2-) (S, = N-CCH3) (d,!H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s, l1H, N "S cP= 7,10 ppm (m, 4H, H2N 1 > H I -- o = 9,50 ppm EXE!''txLE 103 - Acids 7-béta-[2-(2. 3,-2-(ti-én-3-vl)-1 H-I,3,4-%riazo1-5-vl-thicméthvl-céDh-3-em-4- L carbCxv!ioue On r-pète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 659 mg (3, 6' mmoles) de 5-mercapto-2-(thién-3-yl)-lH-i,3,4-t3iazcle. Gn chauffe la solu- tion de réactTon Dendant 5 heures à 65C0. On iscle 1,37 o du- comos du titre. R: 0,45 (ecétate d'éthyle.: methanol: acide acétique = 20: 10: 1) Spectre iR (K.r): 1761 cm1 (bande du %-lactsme) Spectre de RMIN (d6 -DMS0, 60 MHz) : CP = 3,54 ppm -(AB, 2-CH2-) 3,73 ppm (s, = N-OCH 3) Cf= 4,17 ppm (AB, 3CH2-S-) 7= 5,02 ppm (d, 1H, 6-CH-) d-= 5,64 ppm (q,. 1H, 7-CH-) f = 6,63 ppmn (s 1, J,-H) dl = 7,09 ppmT (s, large, 2H, -H-2) = 7,52 ppm (m, 2H; j) PPM. - -Fs'lfi - 2485017 = 7, 97 pm. (Cm, 1H, 9=, 47 p-pm (d, 1H, -CO-lq-) E",F i.PLE 1 04 Acida 7-bé%et,' 2-(2-amino-thiaz.l-4-vl)-2--."é.-;...... A....n-........0 -(, c-' - ' 'to _,, - -thvi)_-c-.h-_-er:-4-caboxv'icue On -e-t= l pr2oc de! 'exe"ple 5 en utilisant 4L: m (, mmo1ls) de 2mercapto-py-imridine. On chauffe la solution de réaction p"e 2,5 haures à 'IlC et on pur i- le.-odute brut- isolé par t=ituration avec de l'acétate id'éthyle. On obt+iEnt 496 mg du composé du titre. RT 0,31 (acé-ate d'thve: méthenol: acido acétique = 20: 10:1 T -1 Spectre IR (rB_): 1765 cm (bande du '5-lactame) Spectre de RMN (d, -DMS0C, 60 MHz) : o on= cp = C,= 3,50 ppm 3,74 ppmr 4,53 ppm ,04 ppir ,66 ppm. 6,64 ppmn 7,11 ppm C? = 8, 53 ppm AB, (s, ( A,2 (d, (q, 2H, 1.H, !H, (s, 1H, 2-CI 2-) = N-OCH3) 3-CE 2-S-) 6-CH-) 7-CH-) tS H (m, 3H, (m, 2H,) H ( d,. H, -CO- H-) CP= ) + nH ) Di) H 'D CP = ê, 4 8 D-m c 202- 202--- 2485017 E PEPLE 1 5,. L,2- î -1-, (2' 7' Acidm ?-b a- 2 _-. 2- e2.-.no-th-iazoi--vl- i-2-Fvn-rr)-5 hC-xzmr ogn-cc; e-ad.- r A --... * -. -, - --.-. ' L --.I 3.-i p_ Sbromrc-thi-m-?-,,1_lm-:)',hv_._ m,' =-ie-,', =, tL_.cm=bvl L _ c.'hb-3-em-;t -carboXv!ioue Cn répète le procéde de l'ex.esmle 5 en utlisant 9r-9 mc (3, -oles) de 2-(5-Lromc-ti-n--)-- c'_--m--h-i; -t--'e1e. On chauffe la soluticn de réaction pendant 3,5 heures à 60C0 et on ourifie le prcdut brut isolé par tritu:aticnr avec r t'ac-tateS d'-th!e. rCn obtient 754 ma du composé du titre. R: 0,57 actone: acidcs actique = 10: 1) Spectre IR (K3r): 1764 cm (bande du 6-lactame) Spec+tre de RMN (d 6 OP = 3,70 ppm = 3,83 ppr c = 5,10 pp.w c = 5,70 pprr - -6, 70 ppm Cf = 7,14 ppmrn J = 7,88 ppm - IM5SO, 60I M-Hz) ; (s,.N-CH3) (s, = N-ocH4) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s, 1H, S S H ) (s, large, 2H, -NI2) (m, 2H, H ) 71T( H ) c = 9,55 ppm EXE,PLE 1 06 Acid- 7-beta-L2- (2-amnino-thiazol-4-vl)..2-svn-mnthoximino-actanmido1- 3-i,2-(q-'nromc-thi-n-2-vl)-I _,4-oxadiazo!-5-vl-thxom=tnvxl3-ceo,-- em-4-carbcxvliaue Cn répète le procédé de l'exemple 5 en utilieant 945 mg (3,6 mole!s) de 2-(5-bromo-thi-n-2-yl)-5-marcamto-l,3,-oxadiazoleo On chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 6O C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate (d, -1Ht -CO-NH-) dt'étyle. On obtisnt 947 mg-du compos du tite. R: 0,35 (ac'-tcne:cie acétique =-10: 1) - f -1 Spectre IR (KBr): 1759 cm (bande du f -lactarme) Spect-e dB RM'-, (d6 -D SC,- 60..i.Hz): 0n = 3,84 ppm (s, c? = 4,32 ppm (AB, on= 5,08 ppm (d, cP = 5,70 ppm (q, on= 6,69 ppm (s. C' =660 (s, O =.7,13 ppm (s, J = 7,38 ppm (d, j = 7,68 ppm (d, = N-OCH3) 3-CE 2-S-) !H, 6-CH-) HlE, 7-CE-) E1H S H large, 2EH- -H) lE, H- J 7rj lH, S) s -.- -P = 9,53 ppm (d, lEH, -CO--1H-) E X E "P P 07 1 Acide 7-béta-1?-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-m hoxinino-acet-miL4 L _ A.. I',L- * 3.- 12- ( 3-mF thoxyt-{hi' n-2.-yl.)-I -m:thyl-1,3,4-.triaz ol-5-v!thiomt Dhv c-roh-3-em-4_carboxvyioue On -épètz le procédé de l'exempl 5 en utilisant 814 mg (3,6 mmoles) dE 5-mercapto-2-(3-méthoxy-thién-2-yl)-1-méthyl-1,3,4-tri- azole. On chauffa le mélance de ré'action pendant 4,3 heures à 60 C. On obtient 791 mo du composé du titreo. R:0,29 (acétone: acide ac'tique = 10: i) f 1- Spectre IR (KBr): 1765 cm ('an-de du -lactame) Spectre de R[MN (d6 - DMS0, , 60 M Hz): 248501? d'= 3,48 ppm P= 3,67 ppm cP = -3,84 ppm dP= 3,89 ppm J= 4,17 ppm = 5,1l ppm = 5,73 ppm = 6,72 ppm = 7,i3 ppmn (s, (AB, (s, (s, (AB, (d, (qg, -C3) 2-CE2-) = N-OCH3) = C-OC:H3) 3-CH2-S-) 1l, 6-CH-) 1H, 7-CH-) (s.!H, YH)' (m, 3H, N_ HNX r + I2N N E = 7,74 ppm (d, 1E, - P= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-!E-) X-..PLE 1C8 -Acide 7-bta- 2-(2-amino- izo--1)-2hx in-act ido- 3-(pvrid-4-vl-thiométhvl)-coh-3-em-4-carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3283mg (3,6- mmoles) de 4-mercapto-pyridine. On chauffe la soluticn de réaction pendant 5 heures à 60 - 75 C. On isole 780 mg du composé du titre. Rf: 0,22 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1757 cm-1 (bande du 2-CH2-) - = N-OCH3) = 4,15 ppm (AB, 3-CH2-S-) G= 5,13 ppm (d, '1H, 6-CH-) o= 5,70 ppn (q, 1H, 7-CH-) ( = 6,70 ppm - (s, 1H, -'- H :" zi ) 2 04 d= 7,14 ppm (s, large,. 2H1 -1qH2) J = 7,28 ppm (d, c= 8, 31 ppm (d, 2n-it - >) H ! 21,) H cr= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-N:i-) EXEM!PLE 1 09 Acide 7-béta-2-(2-aminno-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-acéLamido- 3-(2-carboxvm=thY1thio-1,3,4-thiadiazol-5-vl-thiom.thv'l)-coh-3-em- 4-carboxylicque On répète le procédé de l'exempie 5 en utilisant 749 mg (3,6 mmoles) de 2-carboxyméthylthio-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole. On chauffe la solution de réacticn pendant 1 heure à 55 C. On isole 469 mg-.,du composé.du titre. Rf: 0,12 (acétone: acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1763 cm (bande du (5-lactama) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 65 MHz): = 3,62 ppm f = 3, 83 ppm = 4,13 prnm cP = 4,33 ppm d = 5,11 ppmn d' = 5,71 ppm = 6,71 ppm P = 7,15 ppm cf- 9,54 ppm (AB, (s, (s, (AB, (d, (q, 2-CH2-) = N-OCH3) -S-CH2-CO-) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) (s, 1H, /à SH a (s,large, 2H, -NH2) (d, 1H, -CO-NH-) EE 4PLE 110 Acide 7-!e _3- r2- (2-a-ino-thi azol--vi)-2-svn--- tkoximino-_c^'t -.;dol - L. 3-l2-(5-m-hvl-thién-2--v!)-i3, 4-cxed-'EzO! -5-v' 1-hi..-othlI-c-oh'-3- =.-4-c _oxv!ique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 713mg (3,6 rmoles) de 5-mercapto-2-(5-mgthyl-thién-2-yl)-1.3,4-oxediazole. On chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à 60 C. On isole 1,09 g du composé du titre. Rf: 0,56 (acétone: ecide acétique = 1C; 1) Spectre IR (KBr): 1765 cm1 (bande du f3-lact-Lame) Spectre de RMN (d -DM-SO, 60 MHz): 2,51 ppm 3,66 pprn 3,82 ppm 4,32 ppm ,10 ppm ,74 ppmr d' = 6,70 ppmi C0= 6, 96 ppm = 7, 15 pPm 1= 7,52 ppm o 7, 52 ppri (s, ( AB.' (st (AB, (d, (q, 1H,' 1H, = C-CH3) 2-CH2-) = N-OC 3) 3-CH2-S-) 6-CH-) 7-CH-) H (m, 1H, i Y s C (s, large., 2H, m'2) (m, 1H,3) ) CP= 9, 53 ppm (d, 1H, CO-I1H-) EXEMPLE 11 f Acide 7-bé-ta- 2-t--amnino-thiLazol-4-vl)-2-syn-m.-thoximino-a.tmdl 3-(2-méthvl-1 H-1,3,4-tr-azol---vl-thiomt\-hvl)-céDh-3-em-4-carboxy- lieue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 414 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-mthyl-1H-1,3,4-triazoleo On chauffe la cp= jF = cp= Cr = solution de réaction pendant 5 hesures à 60 C. On isole 730 mo du composé du titre. Rf: 0,34 (acétone: acid; acétique =-10: 1) Spectre IR (KEr): 1754 cm (bande du J= 5,06 ppm (d, 1H, 6-CF-)- d = 5,73 ppm (qg, 1H, 7-CH-) - = 6,71 ppmr (s, 1H,) S. EH À0 = 7,15 ppm (s, large, 2H, -NH2) on 9,52 ppm EXEMPLE 112 Acide 7-béta-!2-(2-amino-thiazol-4-vy)-2-svn-m-thoximino-acétamid4- 3-( 2-emino-ourin-6-yl-thionethv1)-céDh-S-e'---cerboxviique On rérète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 602 mg (3,6 mmoles) de 2-amino-6mercapto-purine. On chauffe la solution de réaction.pendant 4,2 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d 'éthyle. On obtient 681 mg du composé du titre. - Rf: 0,25 (acétone: acide acétique = 10: i) Spectre IR (KBr): 1758 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): p = 3,55 ppm (AB, 2-CHI2-) = 3,84 ppm (s, = N-OCH3) P = 4,12 pDm (AB, 3-CH2-S-) cp-= 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) J = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) 2485o017 cP = 6,70 ppm (s, 1E, I =n = 7,15 pDm (s, large, 2 _q-2) P = 7,87 ppm (s, 1H, H o = 9,53 pm (dM,,---) EXFL P -EL- 113 Acice 7-bta-Z- (2-emin' 'thiezol-4-v!)-2-svn-méthoximino-ac tanido - 3-(ouin-6-vl-thiométhvl)-céoh-3-em-4-carboxvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisan- 613 mg (3,6 mrmoles) dé 6'-mercapto-purine. On chauffe la solution de riaction pendant 4 heures à 60DC et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'aAétate d'éthyle. On obtient 80 mg du composé du titre. R,: 0,29 (acétone: acide acétique = 10 -1) I -1 Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du %-lactame) Spectre de RM-N (d -l DMSO, 60 'Hz): = 3,58 ppm G = 3,80 ppm c = 4,08 ppm = 5,10 ppm dc= 5,71 ppm O = 6,70 ppm CP-= 7,16 ppm (AB, 2-CH2-) (s, = N-OCE3) (AB, 3-CH2-Si (d, 6-CE-) (q, 1H, 7-CE-) (S, 1H, ( s, large, 2H, -:i2) c = 8,41 ppm (S, ' 1H, 1 ' . fN N ) e_1 [- 1) s H J = - 8, 65 ppn (S, 1H, N I //\_H N N on = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-I-) - EXEMPLE 114 Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-acétamidol. 3- (1 -mnth\!-imidazol-2-vl-thicméthvl) c'oh-3-es,-4-carboxvioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 465 mg (4 mmoles) de 2mercapto-1-méthyl-imidazole. On chauffe la solution de réaction pendant 5, 7 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 508 mg du composé du titre. Rf:0,10 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre iR (KBr): 1759 cm (bande du -lactame-) Spectre de RMN (d6 - DMSO, 60 MHz): cP= 3,62 ppm e= 3,81 ppmn J= 4,07 ppm 8= 5,09 ppm P= 5,70 ppm cP= 6,69 ppm cf= 7,02 ppm c= 7,15 ppm cI= 7,28 ppmn (St (s, (s, (AB, (d, (q, -N-CH3) = N-OCH3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) (d, 1H, (s, La:ge:, 2H, -INU2) (d, 1H, N i - i c = 9,53 ppm ) ) ) (d, IH, (S, 'IHIt -Z - Ih S 1 Z TIH EX/tEPl E 11 5 Acide 7-b-tG -[2- ( - ino-thiz o--v -2-sv n-- rthcxiinc- ic tamic/r -- 3-(2-m_-hv!s ino,1 3.4-thiedi-î -= -,1t + ic-',-;)-cé.h-2--,-car- brfxvlioue On r pète le procédé de l'exemple 5 en ubi'is-nt 529 ma (3,6 m. roles) de 5-mercapto-2-mCthylamino-1,3,4-thiaiazc!. Cn chauffe la solution de réactien pendant'4 heures à 601C. On isole 713 mQ du composé du titre. R = 0,34 (acétone: acide acétique = 1 E 1) f - Spectre IR (KBr): 1755 cm (bande du CD-lactame) Spectre de RMiN (d6 -DMS50, 60 MHz): dc = 2,83 ppm (d, -N-CHs) J? = 3, 63 pp (A, 2-CH2) = 3,83 ppmn (s, N-OCH3) cj= 4,09 ppm (AB, 3-C-2-S-> Jf = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-3 o = 5, 72 ppmr (q, 1H, 7-CH-)- c 6,70 ppnm (s, 1H, ') = 9,54 ppm (d, 1H, -C0-NH-) EXEMPLE 116 Acide 7-béta-12-(2-amino-thiazel-4-vl)-2-sun-méthoximino-cta id.- 3-(2-N-mmthv!actarmido-1, 3,4-thiadiazol-5-vl-thiom6thvl).-c6oh-3- em-4-carboxyliaue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 680 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-2-N-méthyl-acétamnido-1,3,4-thiadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 6,5 heures à 60 Co On isole 897 mg du composé du titre. Rf: 0,40 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1763 cm1 (bande du!%-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMS0, 60 MHz): 24851 7 d = 2,37 ppm cP = 3,40 ppm j = 3,63 ppm = 3,82 Dppm o =4,28 ppm J = 5,09 ppm o = 5,72 ppm -= 6,72 ppiD = 7,15 ppmn (st (AB, (s, (5s, (AB, (d, (q, 3Ht --C-C-CH3) 2HE 2-CH 2-) 3H, -CO-N-CH3) 3H, = N-OCH.3) 2H, 3-CH2-S-) !H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) (s, 1HE, S) (sS largeH 2 -2) (s, large,. 2H, -MI'12) 2:-9,53 ppm (d, 1H, CO-, E-) EXErt.PLE 117 Acide 7-bêta-[2-(2-amino-thiazol-4-vy)-2-svn-méthoximino-acstamido1- L 3-!2-(3-mthoxv-thién-2-v!)-1 3,4-oxadiazol-5-vl-thicméthvl]-c6.h-3. er-4-carboxv!ioue " On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 1,07 g (5 mmoles) de 5-mercapto-2-(3-méthoxy-thién-2-yl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solutorn de réaction pendant 4,5 heures à 65C et on purifie le produit brut isolé par trituratibn avec de l'acétate d'éthyleo On obtient 395 ml du composé du titre. Rf: 0,40 (acétone acide acétique = 10; 1) Spectre IF (KBr): 1758 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RMN ( d6 -DMS0, 60 M1Hz): on = 3,82 ppm c:= 3,98 ppm cP= 4, 2 6 ppm J= 5,03 ppm J= 5,65 ppm (st (s, (AB, (g, (q. = N-OCH3) = C-OCH3) 3-CH2-S-) C2 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) J= 6,72 ppm 1 Fi î- TI "'S H C = 7,19 ppITI oA = 7,83 ppm o = 7,83 pipm (mr, 3H, F. +)11s (d, 1H, S H C = 9,51 ppmi (d, EXEMPLE 118 j-- Acide 7-bt.a- 2-(2- a.minc-thi-zz- -v l-2-svn-mz' tboximin -ac éamido - 3-!1%(2-meroholino-ét-hv!)_1-l,4triazo!-5-vl-thiom-:thv!ql-c-ph-3-J em4-carboxvLinue On répète le procédé de l'exe-.ple 5 en utilisant 770 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-1-(2-morpholino-thyl)-l,3,4-triazole. On - chauffe la soluticn de réact-on pendant 3 heures à 60 C. On isole 330 mg du composé du titre. R: 0,52 (acétone acide acétique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1758 cm (bande du e-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 3,84 ppm C = 5, 08 ppmin d= 5,69 ppm d'= 6,70 ppm (S, (d, 1H,: (q, 1H, (S, '1H, - N-OCH3) 6-CH-) 7-CH-) 3r T). P= 7,13 ppm (s, large, 2H, --NH2) Cf= 8,57 pPm (s, 1, -)il P= 9,53 ppm (d, 1'H, -CO-N1-) EXEM!PLE 119 Acide 7-bta-[2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2--syn-méthoximino-acétamido- 3-(t12-diméthyl-1 3,4,-triazo!-5-v!-thiometh\y!)-ccmh-3-err-4-carboxy- lioue On r1pète le procédc de l'exsmple 5 en utili'sant 645 mg (5 1- Fî 2" 1 - 1-1, -C0--,à-) 2-3 2485017 mmoles) de 1,2-dim6thyl-5-mercapto-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 60 - 70 C. On isole 600 mg du composé du titre. Rf: 0,21 (acétone: acide acétique = 10: 1) f -i Spectre IR (KBr): 1762 cm (bands du '3-lactame) Spectre de RlN h. - U S, 6a MHz) c = 2,33 ppm (s, CCH3) o= 3,39 ppm (s, -N-CH) = 3,59 ppmr (AB, 2-C-) C = 3,80 ppm (s, = NOCH3) d= 4,04 pp AB, 3-CH2-S-) PLI -02-S- c = 5,09 pprn (d, 1H, 6-CH-) = 5,71 ppm (q, i1, 7-CH-) cP= 6,71 ppm (s, 1H, S H Ce- 7,14 ppn (s,- large, 2H, --2)- c= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NlH-) EXEMPLE 120 Acide 7-béta-i2-(2-amino-thiazol-4-y!)-2-svn-:-:thoximino-acétamido. 3-1-mgthy!-2-(,prid-2-v!)-1,3,4-triazol-5-yl-thiométhvl]-céDh-3- em-4-carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 691 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-1-méthyl-2-(pyrid-2-yl)-l1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 5' heures à 60 C. On isole 724 mg du composé du titre. R: 0,13 (acétone: acide acétique = 10: 1-) f -' Spectre IR (KEr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSC, 60 MHz): = 3,69 ppm cP = 3, 80 ppm d = 3,95 ppm c= 4,20 ppm 6 = 5,13 ppm = 5,73 ppm = 6,75 ppm = 7,16 ppm = 7,48 ppm = 7,93 ppm = 8,08 ppm c = 8,70 -pit P= 9,57 ppm (AB, 2-CH2-) (s3, 3, = N-OCi3) (s, 3H, - -r-CH.3) (AB, 2H, 3-CH'2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (S, 1H, 7-CH-) (s, large, 2H, -NH 2) (m, 1H,.) (m, 1H,) (m, 1H, C,1H, CO!H) (d,,I.H, -CO-IZH-) EXE.PLE 121 Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiezol-4-vl)-2-syn-méthoximino-acétamido - 3-(1H-étrezo!-5-vl-thiomt-hy1)-céph-3-em-4-carboxylique On répète le procedé de l'exemple 5 en utilisant 367 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-lHtétrazole. On chauffe la solution de réaction pendant 1 heure à 60 C.On obtient 593 mg du composé du titre. Rf: 0,47 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): n 0 = 3,62 ppm cP= 3,83 ppm cP= 4,27 ppm J = 5,09 ppm cP= 5,72 ppir. J= 6,72 ppm 0 = 7,17 ppm (AB, (s, (AB, (d, (q, 2-CH2- > = N-OCi3) 3-CH -S-) 1 H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) (S, 1U, -- k.H (large, 2H, -IT 2) iP= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) EXEMPLE 1 22 Acide 7-b4a- 2-(2-amino-thiazol-4-y)-2-svn-méthoximino-cétamido 3- 4,5dihvdro-thiazol-2-y!-thicméthyt)-cAoh-3-emLArcarboxylique On r6pàte le procédE de l'exemple 5 cn utilisant 428 mg (3,6 mmoles de 2-mercapto-4,5dihydro-thiazole. On chauffe la solution de réaction à 600C. On isole 388 mg du composé du titre. Rf: 0,51 (acétone: acide ac6tique = 10 1) Spectre IR (KEr): 1762 cm (bande du- -lactame) Spectre de RMNN (d, -DMSO, 60 MHz): 0D= 3,82 ppm J = 5,09 ppm d'= 5,71 ppm do= 6,70 ppm d?= 7,12 ppm 0= 9, 52 ppm (s. = N-0oH3) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s, 1H,' IT) (S large, 2H, -NH2) (d, 1H, CO-NH-) -216 &cid= 7.-bó 'a-? - (.2--_nc.- tlDhiuzo!-4-l)3-?-sr-m-'. ?hcxim no--_c ta'n. o-.,l_ 3-n il H-uza!1o (3 ", / f]:.. r ir4i-i'rc-."-,v! -th!c. '._é h v!]_r.-c- h -3-cE----4 -cae:-c- L. -3 xviioue -- On rép-te le procédé de l'exemple 5 enr utilisant 5.0 mg (3,6 mmoles) d"h6mihydrate de -m..captc-IH-pyrazolo(3,4-d)y/iidine. On chauffe la solution de réaction pendant 64 heures à 60- 75'C. On isole-529 mg du composé du titre. Rf: 0,31 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1757 cm (bande du @-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMS0, 60 PMHz): = 3,57 ppm. c = 3,80 ppm d =.4,57 ppm O = 5, 09 ppn g = 5,69 ppmr On = 6,72 ppm =' 7, 11 ppmn CJ= 8,13 ppmn (AS, (s, (AB, (d, (q, - 2-CH2-) = N-OCH3) 3-CH 2-S-) IE, 6-CH- Ni 1H, 6-CH-) 111, 7-CH-) (s, 1H, (s, (.5, op= 8,63 ppm- (s, t F H>17 1 large, 2H, -.N2) 1HH 1H, - ) c'?= 9,53 ppm (dnIH, -CO-NH-) EXEMPLE 124 ' Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-V1)-2-sn-méthoximino-ac+.amido.- -c------coh3 3- j1-rithvl-2-( thién-2-vl)-i,3,4-triezol-5-yl-thiométhvil -céoh-3- e -.-csboxviicue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 710 mg (3,6 mrmoles) de 5-mercapto-1-méthyl-2-(thién-3-y.)-1,3,4-triazole. On 1lE,.- lil 1 I -e- - 24850 1 7 Chauffe la solution de r6action pendant 2,5 heures à 50 C. On isole 574 mg du compose du titre. Rf: 0,40 (acétone: acide- ac--tique = 10: 1) Spectre IR (Kbr): 1772 cm (bande du -c ame) Spectre de RkN (d6 -DSO,0 J 3,31 ppm (ABs, n= 3,66 ppm (s, c= 3,79 ppm (s, co: 4,12 ppm (AB, c = 5,09 ppm (d, = 5,70 ppm (q, J= 6,71 ppmn -(s, 7,15 ppm (s, À = 7,48 ppm (m, or= 7,73 ppmn ci' = 8 0 0 ppin J t= 9O,5 5 p.Pr (m, (m, (d, MiHz): 2-0 2-) -N-CH3) 3, = N-OCH3) 3-CH2-S-) !H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) lH, large, 2H, -EH2) .) 1H,. H, S 1H, -CO-Nl-) EXEfMiLE 125 Acide 7-béta-I2-(2-amino-thiezo-4-vl)-2-s.vnméthoximino-ac.tamido. * 3- 2-(thièn-3-vl)-1,3,4-oxadiazol-5-vyl-thiométhvl-céph-3-am-4- carboxylique On répète le procrdé de l'exemple 5 en utilisant 663 rmg (3, 6 mmoles) de 5-mercapto-2-(thién-3-yl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 600C. On isole 530 mg du composé du titre. Rf: 0,32 (actone: acide acétioue = 10:1) -1 Spectre IR (KBr): 1757 cm (bande du -lactame)- Spectre de RMN (d6 -DM15O, 60.MMHz): J = 3,65 ppm (ABS, 2CH.-) cP= 3,85 ppm (s: = N-OC:3) D = 4, 36 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) = 5,08 ppDnm. (d; 1H. 6-CH-) i = 5,71 ppmn (s, 1HE, 7-CH-) J = 6,74 ppra (s, l1e) = 7,17 ppm (s, large, 2H, -2) H = 7, 55 ppm (m, 1H, = 7t68 ppm - (m, 1H, H = 8,32 ppm (m, 1H, H = 9,55 ppin (d, iH, -CO-N- EXE!M',PLE12.6. . Acide 7-btéa- 2-(2-amino-t-hiazol-4-v1)-2-svn-méthoximino-acétamid - 3-é -th.vl-2- ó 2- f,=:/z):,3: 4-tr zi=o-5-v!-th-'.cm9h,:] -cÉDh-3-,e_-4- carboxvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 702 mg (3,6 mmoles) de 1-éthyl-2-(2-furyl)-5-mercapto-1l,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 60 C. On isole 525 mg du composé du titre. R 0,32 (acetone: acide acétique = 10:1) f - Spectre IR (KEr): 1770 cm-1 (bande du (5-lactame) Spectre de RMN (d 6 -DM150,60 MHz): c1 = 1, 23 ppra (t, 3H, -N-C-CE2) f = 3, 67 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) o0 3,80 ppm (s, 3H, = NOCH) 4 4,02 ppm (q, 2H, N-=CS C) 4,- 9 cpm (AB, 2H, 3-C ,09 ppm (d 1H, 6CH-) * 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-) g= 6,6g ppm (m, 2IH, =6, 6 9 PP 1 Se".H " = 7,08 ppm (m+ 3H, E2 * a= 79,253 ppm (d, 1H, C- EXEMPLE 127 Acide 7-bêta- 2-(2-m-thvlamino-thiazol-4-y1)-2-svn-méthoximino- ac.tamido -c ohalosc = rniue Stade 1: 2-(2-mthvlamino-thiazol-4-vl)-2-svnmthoximino-ac6tohydrazide On dissout à chaud 2,43 g d'=ster éthylique de l'acide 2-(2- méthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétique dans 5 ml. de méthanol, on traite par 20 ml d 'hydrate.. d'hydrazine à 80 %_ et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. En faisant passe. un faible ccurant d'air sur la solution agitée, il se dépose 1,44-g d'hydraz.ide de l'acide avec un point de fusiohn de 166 - 168 C Stade 2 On dissodt 1,15 g de l'hydrazide préparé dans le.stade I dans 25 ml de DMF, on refroidit à -20 C et on traite par 3,3 ml de HC1 4,51 N dans le dioxane, puis par 0,6 ml de nitrite de butyle terti- aire dans 2 ml de DMF (dim6thylformamide). On agite pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute 1,5 g de triéthylamine, puis on ajowte goutte à goutte à la suspension form:.e une solution de 1,36 g d'acide 7-emino-céphalosporanique et:de 1,0 g de triéthyl- amine dans 10 ml de DMF. On agite pendant 3 heures à -20 E, on verse dans 120 ml d'eau glacci et on extrait avec 3 fois 50 mi d'acétate d'.tthl,!o 0n acidifie pH 4,0 avec HEC 2 N, on sé'pare par essorace ltacide 7-a: nocn-helosoranieue q n'a p-as réci et on ccnc2ntre s.ous pression réduit juscu'au fiers du volume initial. Ap-rès une seconde ac-idificaticn - pH 1 5, on extrait è l'actat= d'4thyle, on sèche les phases dansl'acétate d'éthyle sur Na2504, an 4iloe et on concentre la solut-cn sous vide. On reprend l'huile form. e par de i'dther. On obtient 0,85 g du compos= du titre sous la forme d:une poudr-e de couleur beige avec un point de fusicn de 130-135 C (décom- position). R=: 0,56 (acétate d'éthyle: isopropanol: Eau = 20: 15: 10) 1 - Spectre iR (KEr): 1770-cm-1 (bande du n.-lactams) 1720 cm-1 (OCOCH3) Spectre de RMmIN (d 6-DMSO): - = 9,6 ppm (a, 1H, -COLH-) c= 6,7 ppm (s, tH, 7 s S -. = 5,6 ppmrn (q, 1H, 7-CH-) = 5,1 pPm. (d, 1E, 6-CH-) d = 4,9 ppm (ABS, 2H, 3-CH2-S-) d = 3,9 ppm (s, 3HXC O-N =) n = 3,6 ppm (AB, ilarge, 2-CH.2-) = 2,7 ppm (d, 3H, CHi3-N-) On = 2, pPm (s, 3EH, -OCoC3) EXEMPLE 128 Acide 7-b=a- 2-(2.-arino-thiazol-4-.y)-2-svn-méthoximino-acAtamido- 3-_2-(carboxv-méthoxv-méthvl)-1 H-1,3,4-triezol-5-yl-thiomr hvll- cé..h-3-em-4-carbcxvlioue On dissout 4,55 g d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)- 2-syn-méthoximino-acétamido]-céphalosporanique à pH 7,5 dans 100 ml d'eau avec une solution saturée de NaHC03. Après avoir ajouté 2,8 g de 2(carboxy-méthoxy-mrthyl)-5-mercapto-1,3,4-triazole, on agite pendant 4 heures à 60 - 650C dans une oamme de pH de 6,8 à 7,5. On ajoute encore 1,4 g du mercaptotriazole et on agite de nouveau pendant 2 heures à 60 - 65"C à.un pH compris entre 6,8 et 7,5. 221 2485017 On ajuste le pH de la solution refroidie à 5,0 avec HC1l 2 N, on traite par 50 nl d'acétate d'éth!le et 4 g de charbon actif, on agite pendant 10 minutes, on filtre et on sépare les couchnes. On extait encore la couche aqueuse par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle, et en rèfroidissant dans un bain de glace, on ajuste à pH 2,0 avec HCl 2 N. On agite 0,5 heure, on essore et on sèche. On obtient 3,0 g du composé du titre sous la forme d'une poudre de _couleur beige avec un point de fusion de 160 C (décomposition). Rf: OG (acide acétique: acétone = 1: 10) --1 Spectre IR (KBr): 1765 cm1 (6arnde du -lactame) Spectre de RMN (DMS0 - d6, 60 MHz): J- 6,7 P p (s, 1H, N -H) H f = -5,5 - 5,9 ppn EXEMPLE 129 Acide 7-béta-12-(2-emino-thiazol-4-v!)-2-svn-méthoximino-ace-tamido]- L ,3- -(carboxy-méthaxy-méthy1)-1,3,4-thiadiezoi-5-yl-thiométhyl} cBoh-3em-4-car 'oxy liue On répète le procédé dE l'exemple 12B en utilisant 4,5 g ds 2-(carboxvy-méthoxy-rnméthyl)ú5-mercapto-1,3,4-thiadiazolae. On isole 3,6 g du composé du titreo Point de fusion -1 Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du -lactam8) Spectre de RMN (DMSO d6, 60 MHz): cp=-9,5 ppm (d, 1H, -INHCO-) À cf= 6,7 ppm (s, 1H, J} = 5,6 p1 m (q 1H, 7-CH-) o /= 5,0 ppm (s, 2H, -CH2-C-C02-) Jo= 4,05 ppm (s, 2H, -C-O-C02-C02-) 7= 3,85 ppm (S, 3H, = N-O-CH3) -' 222 - 222 2485017 XEM.PLE 1 30 Acide 7-béta- t2-(2-ai:othiazol--v)--n-. n _- (.o... n À ox -m th\)-! o.3-5-vx-i-t J,, -hi_- thi_-c' h J-_em-L1t-c3' hvlioLP On répète le procédé de l'exemple 128 en utilisant 4,2 o de 2(carboxy-móthoxy-mêthyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazole. On isole 1,9 g du composé du titre. Point de fusion 14Q - 150 C (déco..posi- tion). Spectre IR (KEr): 1760 cm (bande du 5-lactame) Spectre de RMN '(DMSO - d6, 65 MHz): f≥ 3,85 ppm (s, 2H, = N-OCH3) EXE'PLE 131 Acide 7-bêta- l2-(2-amino-thiazsl-à-'il)-2-syn-methoxiimino-acétamridol- 3-(4-carbox -1 3-thiazol-2-.l-thiomEthvl)-cénh-3-em-4-carboxv!iou- On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmoles) d'acide 7-béea-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mrthoximino- acétamido]-céphalosporanique et 800 mg (5 mmoles) de 4-carboxy- 2-mercapto-1,3-thiazole dans 70 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à 60"C. On isole 1,0 godu compose du titre. R=: 0,13 (n-butanol: eau: éthanol: acide.acétique: 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1;60 c'm1' (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMiSO, 60 MHz) : = 3,83 pDm (s, 3H, = N-OCH3) J= 6,73 ppm (s, 1,) -H, 1.] H j = 8,37 vpm (s, 1H,.) _SI E. ó= 9,57 ppmn (d, iH, -CO-.H-) EXE! PLE 132 Acic e 7-béta- 12- a2-r.ino-thiezol-4-vl)-2-svn-mfthox iminzO-a c:eardl- - -(4-mithvl-coumlerinni-l-thWiomctbv!)-cnh-3- m-4-csrb0xw! qUe On r'p te le pccéd6 de l'exemple 5 en utilisant 691 mg (3,6 mmoles) de 7-mercapto-4méthyl-coumarine. On chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 60 C.On isole 719 g du composé du titre. ' Rf: 0,47 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau =:4 ó 3: 2) Spectre IR (KBEr): 1764 cm1 (bande du _actame) Spectre de RMN (d6 -D"SO, 60 oMHz): = 3,83 ppm = 4,23.ppm = 5,12 ppm = 5,71 ppmn (s, (AB, (d, (q, J = 6,33 ppm (m, = 6,72 ppm = N-OC!3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1_:, 7-CFH-) iH,) 0 ' (s, i1, Hi.) SC T-Z = 7,2 - 7,8 ppm (m, 5H, H2NIS H H J H e ='9,53 ppm (d, cfl CP -dl, dl CP , IH, - 224 248S017 E' hcice 7-bÉ.- '2-_2-aiino-+thiezo -4-'P)-2-svnr-_+ i.:r' iro-a H-': ' d.']- : - az or)-c; nazo!inon - h-'Z- tic h - il_ - c-:: -c n-:-_ '2 c we L On répete le procde de l'exemp!e 5 en utilisant 641 mo- (3,5 mmolas) de 2mercapto-4(3H)-quinazolinone. On chauffe la soluticn de r6action pendant 1,5 heure a 65 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 666 mg du co.poosé du titre. Rf: 0,52 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) T Spectre IR (KBr) : 1758 cm (bande du -lactame) Spectree R-' N (d6 - DM;50, 60 MHz): = 3,81 ppm (s,'. - = N- OCH3) j = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) 01= 5,71 ppr (q, lE, 7CH-) CP = 6,72 ppm (s, l, S H d = 7,0 - 8,1-ppin (m, 6), H 0- = 9,55 ppm (d, 1E, -CO-!N:--) : EXEF.PLE 134 Acide 7-béta-12-(2-amino--hiazol-4-y)-2-4vn-méthoximino-acétamidoj- 2- ( o vrrol-2-Vl)-1 H- 1 3,4-tizol-5-vl-thiométhl-céph-3-em-4- carboxvlique ' On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 600 mg (3, 43 mmoles) de 5-mercapto-2-(pyrrol-2-yl)-1H-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant i,5 heure à 65 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'èthyle. On - obtient 802 mg du composs du titre. Rf: 0,38 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1758 cm- (bande du -lactame) - Spectre de RIN (d6 -DMrSE0, 60' MHz): cP = 3,85 ppm e = 4,19 ppmn = 5,09 pp: e = 5,70 ppm J= 6,12 ppm c = 6,71 ppmrn (s, (B, (d, (q, = N-OCH3) 3-CH.2-S-) 1H, 6-CH-) 1l, 7-CH-) H -(min,lH, 3 N'- (s. lH,, S, s,, ) H I,7 P = 6,88 ppiDm = 7, 10 ppm c = 9,53 ppm (d, (m, 1H, 311, H2J)-S 1 lH, -CG-NE-) EXEMPLE 135 - Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-v!)-2-svn-m:rthoximino-acêtamndo - L. 3- (3-hVdroxv-ovrid-2-v\-thior-thvl)-céch-3-em-4-carboxvlioue On r6pète le procéd- de l'exemple 5 en utilisant 457.mg (3,6 mmoles) de 3hydroxy-2-mercapto-pyridine. On chauffe la solution de réaction pendant 2 heur6s è 60 - 75 C et on purifie le produit brut isolé pax trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 940 mg du composé du titre. Rf: 0,10 (ac6tate d'éthyle: isopropanol: acide acétique = 4:3:2) Spectre IR (KBr): 1751 cm1 (bande du Q-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMS.O, 60 MHz) : t, - C = 3,81 ppm (s, = N-OCH3) cP = 4,81 ppm (d, 1H, 6-CH-) CP= 5,51 ppm (q, 1H, 7-CH-) c0 6,71 ppm (s,!H,.) S JH + ICs 7,4 ppm ( m, o = 7, 14 Ppmz (mo, F AEN S J = 8,12 ppmn (Mn, 1H, _.Y I H ) g - 9, D58 'pm (d,!E, CO-lIm-) EXUfI..E 136 Acide 7bé 3-i'2-(ovrrol-2-vl)-1,3.4-ox ad izl-5-vl-t *io:rt by!-- oh-3-em-4- carboxvliue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 601 mg (3,6 mmoles) de 5-msrcepto-2-(pyxvrol-2-yl)-1,3,4-oxadiazole. On chauffe tQ la solution de réaction pendant 3 heures à 60 C et on purifie le produit brut isole par trituration avec de l'acétate de méthyle. On obtient 1,08 g du composé du titreo Rf: 0,63 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MiHz): j1= cP= P = 2Q L = 3,64A ppm 3,81 ppm 4, 30 ppm ,11 ppmr ,71 pprm (As, (AB, (d, (q, 2-CH2-) = N-OCH3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) J= 6,20 ppm (m, 7=;6,70 pprm. (s,. ? = 66,74 ppm (m, 0" = 7,07 ppm (m, H lH, H I H 1*H,) 3H, NH2 + H2- s ) ) ) H 1 - 4.-;, __ 41>'I Ii---li 227 4851 9,52 ppm (d, 1H, H -CO C- 1= 2,10 ppm( large. 1H,) H EXEMPLEE 137 Acide 7-bta- 2-(2-amino-thiazol-4-v) -2-svn-m-thoximin-ec-amidcJ- 3-(1-,th\fl-1,,3,4-triszol-5--,1- th1 -hv1)-c-Dh-3-m-h-c5boXvli.u On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3,0 g (6mmoles dt'acide 7béta- L2-(2-amino-thiazol--yl)-2-syn-m-thoximino-acétamido céphalosporanique et 1,0-g (7,2 mmoles) de 1-éthyl-5-mercapto-1,3,4- triazole dans 100 ml d'eau. On chauffe le mnlanoe deréaction pendant 5 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'%thyle. On obtient 2,1 g du composé du titre. - Rf: 0,15 (acétone: acide acétiqus = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1764 cm 1 (bande du.-lactame) Spectre de RMN (d6 - DM50S, 60 MHz): o = 1,31 ppra (t, 3H, -N-C-CH3) c= 3,84 ppmr (s, 3H, = N-O-CI-.) 3H, = lq-O-u!.3) ,09 opr (a, 1H, 6-CH-) , 73)- g1, 7CH-) cP= 6,71 ppin (s, i-1, 1H, = 7,18 ppm (s, large, 2H, -NIH) lq--= 8,60.ppmn (s, 1, I - G)= 9,53 ppm (d, 1H., -CO-NFH-) E>'EMPLE 138 Acidc 7-bt a-l- ( 2-a-ino- hiaz l-4- y)- 2-sn-,mth oxirino-acEt-amido - -=-2-Cnv-,H-1 'j -2-h nvll-1 H-i o, éé4-driazol-5-vl-thiorthvl)-céph-3-em-4-carbo- x nldique a On répète le procéddé de i'exemple 5 en uilis4n% 3,0 g (6 mmole 22S -248.o10 1 d tacide 7-ba- a (2--amin ---aza-4-';-2-syn-;hximinacar-i- h cphalosnparanique _t!,73 a (9,6 mmols) de 5-merc--pto-3-hyl- - 1,324-4riazole dans 6C m! d;eeuo On coaufe 'a solu--cn de ractiJon pendant 5, heur=s a 60 - 70CG. On isole 1,9E g du comoose du tite. R: 0,47 (acétone: acide acéticue = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1759 cmn (bande du 6-1actame) Spectre de RMN (d6 -DM0S, 60 MHz): cf = 3,81 ppm (s, =]-OC3) = 4,09 ppm (AB, -C-H2-S- dt = 5,09 ppm (d, 1H, 6-C:i.-) cP = 5,69 ppm (q, IE, 7-CH-) &= 6,70 ppm (s. lE, = 7,10 p _. (s, iarge, 2H, -N2) H = 7,4 - 7,9 ppm (m, 5s., ( E) H = 6,49 ppm (d, 1E, -CO-iN-) EXEMPLE 139 -Acide 7-béta-A 2-(2-amino-thiazcl-4-vl)-2-syn-méthoximino-ecétamidol- 3-(1-ph(nv-1,3.-razo_-o-vi- hioro'hv!)-cd-h-3-sm-4-crboxvlique - On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3,0 g (5 mmols) d'acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mthoximino-acétamido]- céphalosporanique et 1,49 g (8,4 mmoles) de 5-mercapto-1-phényl- 1,3,4-triazole dans 120 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 60 C. On isole 1,31 g du composé du titre. - Rf: 0,23 (acétone': acide' acétique = 10: 1) Spectre IR (KEr): 1i758 cm' (bande du 6-lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): = 3,55 ppmn = 3,84 ppm cP = 4,15 ppma c,= 5,01 ppn- CP= 6,70 ppm cP= 7,15 ppmn cP = 7,56 ppDrn O'= 8,84 ppm on= 9,53 ppm EXEMPLE 140 (Pr, 2-CH 2-) (S, = N-OCH3) 3' (PB, 3-CH2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (s, lE, X'T H3 (s, large i 2H, -I'H2) H H (m 5H, -, N Q H (s,1HH H Acide 7-bta- 2-(2- a-aminc-h-azol-4-vly)-2-syn-metboximino-acétamido - 3-(1 -oh ny-ttrazo!-5-yi-hio mthv!)-c-Dh-3-sm-4-carboxv!ioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3,0 g (6mmoleE d' acide 7-béta- L2-(2arnino-thiazol-4-yl)-2-syn-mthoximino-acétamidc 15.céphalosporanique-et 1,92 g (9,6 mmoles) de 5-mercaptc-1-phényl- tét-azole dans 120 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant B heures à 600C et on purifie le produit brut isolé après concentration de la solution, par trituration avec de l'acétate d'"thyle. On obtient 992 mg du compose. du.titre. 20.Rf: 0,43 (acetate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1764 cm (bande du C-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): 0 = 3,58 ppm (AB, 2CH2-) 1 = N-OCH3) a'= 3,79 ppm (s, = N-OCH3) = 4,37 ppm (DA, 3-CE2-S-) o:= 5,06 ppm (d, lH, 6-CH-) ) (ci, 1H, -co-i,-i---) z.u = 5,73 pDm (q, 1H, 7-CH-) 0- = 6,71 ppr (s, H,) _7, 14 pm (s, large, 2r, -.i2) = 7,62 pprm (m, 5H, b - -12 0/"= 9,52 ppr (d, lr, -CO--.Ni-) XXE;PLE 141 Acide 7-b6ta-i2-(2-emino-thiezc-4-vl)..n..hx-...... 3-(2-mnthN,!+.ic-i.3 r4-thiadiazo!-5-vl- hiomdthvl >-c-h--s-m.-4-c--bo- xvlicue On répète le procédé de-l'exemple 5 en utilisant 1,6 g (3,2 mmoles d'tacide 7-béta- [2- (2-smino-thiazol-4-yl)-2-syn.-mhoximino- acétamido}-céphalosporanique et 700 mng (4,2 mmoles) de.5-mercapto- 2-méthlylthio-1,3,4-thiadiazole dans 60 ml.d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 70 heures entre 30 et 70Cc et on purifie le produit brut isolé par tr__turation avec de.1'acétate d'úthyle, On obtient 507 mg du composé du titre. R: 0,37 (acé-cne: acide acétique = 10: 1 Spectre IR (KBr): 1756 cm 1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 tMHiz): c- 2,63 ppm (s, S-CH3) = 3,62 ppm (AB, 2-CH2-) C = 3, 8 ppm (s, = N-OCH3 = 4, 34 ppm (AB, 3-CH2-S-) - =5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-) ç= 5,74 ppm (q, 1E, 7-.CH-) c - 6,70 ppm (s, nH, - nY I 23-1 24850O7 d?= 7,l5 ppm- (s, large- 2H, -1-I2) - z 9,53 ppm (d, 1-, -CO--H-) L'E' 'F 142 Acide 7-b a- -2- (2-emino- hiazo1-4-v-)-2-svn-methcx-_mino-ac t amî da 32-(3-fury!)-1 H-,3,4-tiazol-5-v!-thion1thvl -c-oh-3-em-4-crbo- L xvlicue On rmo'te. le proc6dé de l'exemp=le 5 en utilisant 1,6.g (3,2 mmoles) d'acide 7-be- a-L2-(2-a.ino- hiazol-4-yl)-2-syn-mthoximino- acétamido -cé-phalcsporanique et 602 ma (3,6 mmoles) de 2-(3-furyl)- 5-mercapto-1H-1,3,4-triazole dans 65 ml d'eau. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 3 heures à 63 - 70 C. On isole 829 mg du composé du titrs. Rf:0,41 (acétone: acide ac.-ique = 10: 1) -1J Spectre IR (KBr): 1759 cm(bandd du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): dp = 3,62 ppm cP= 3,82 ppn c' = 4,20 plpm c = 5,07 ppm c/= 5,71 ppm J = 6,71 ppm cP = 6,86 ppmn cJ = 7,15 ppm d&= 7,78 ppm on = 8,17 ppm (AB, 2-CH2-) ( s, = N-OCH3) (AB, 3-CH2-S) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH--) ( s,1H, l H) H (d, 1H,) (s, large, 2H, -NI2) (m, 1H, (m, 1H, J'= 9,53 ppmi ('-", IH, "' itou, H) - - H 'XI Pl EX- EPLE 143 Acide 7-.ée-t 2-f2-a2ino-thirzco!---vl)-2-svn-r -hcxi-....r --i.-'& - L) - -3-( -a-ino-t o-+h4=?nl_-_yl_+hhv!;w)_c=mh_3_smZ _cerxvii-ue On répète le procéd de l'exemple 5 en utiisent 1,1.a (2,2 mioles) d'acide 7bta)-2-sy-thximno actanmidoJ-c4phalosporanioue et 35d msc(2,7 mmolss) de 5-amino-2- mercepto-1,3-thiazole dans 70 ml d'eeu. On chauffe la solution de réactcn pendant 4,5 heures 60 C et on purifie le -rodu-t brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 705 mg- du composé du-titre. Rf: 0,30 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1761 cm (bande du -leactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 i;Hz): P = 3,81 ppm (s, 3H, =N-OCH3) J = 5,09 ppm (dc,!H, 6-CH-) c = 5,67 p-m (q, 1H, 7-CH-) cP= 6, 71 ppmn (s, 1H, F cP= 7,16 ppm (s, 2H, j) P= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-H-) EXEM-PLE 144 Azcide 7béta-2- (2-amino-thiazol-4-vl)-2-syn-methoximino-acétamido- 3- (3-carboxv-p!rid-6-vl-thiométhvl)-céoh-3-em-4-carboxylique On rêpète'le procédé de l'exemple 5 en utilisant 1,0 g (2 mmoles) d'acide 7-béta- L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidol- cphalosporanique et 400 mg (2,6 mmoles) d'acide 6-mercapto-nicotini- que dans 60 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 3. heures à 60 - 700 C. On isole 390 mg du comp'sé du titre. Rf: 0Q31 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique = 20:10:1) Spec-tre IR (KBr): 1759 cm' (bande du a-lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): O7 = 3,58 ppmi On = 3, 84 ppm On = 4,43 ppm cP = 5,09 ppm o = 5,70 ppm &= 6,72 ppm = 7,17 ppm = 7,38 Dppm = 8,03 ppm J = 8, 86 ppm ON= 9,52 ppm EXEMiPLE 14i5 (A, (s' 2-CH2) = N-OCH3) (AB, 3-CH2-S-) (d,1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) (s,1H,) ( s, large., 2E, -'-4-2) (d,1H, il (q,1H, H (d, 1HH !H, "H ). Acide 7-bta- t2-(2-axino-thiszol-4-vi.)-2-svn-m thoximino-ac.tam ido. LJ 3_(.4,5-dim'thyl-1,3-oxazol--vl-hiom6hvD-chp-3-e-4-carboxy!ioue On répète le procédt dE l'exemple 5 en utilisant 464 mg (3,6 mmoles) de 4,5-dimrthyl-2-mnercapto-1,3-oxazole. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 4 heures à 60 C. On isole 502 mg du composE du. titre, Rf: 0,30 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KEr): 1766 cm. (bande du D-lactame) Spectre de RMiN' (d6 -DMS0, 60 MHz): J = 1,94 ppm(s,3H, H ) op = 2,17 pprm (s, 3H,)l J = 3,57 ppma (AB, (d, IH, -CO-1M,-) 2-CF- 2-) 234 2485017 ô = 3,81 ppn (s, = v-C: 3) = 4,17 ppm (-, 2H, 3-CH2-S-) 0= 5,07 ppm (d, 1H, 6-CE-) dC 5,73 ppm (a H, 7-CH-) c= 6,71 ppm (s,, 1) 7,l7'ppm (s, large, 2H, -2) C= 9,55 ppm (d, lH. '-C0-V.-) EXE:PLE 146.. A cide 7-béta- 2-(2-..ino-tniez'1-4-v1x d3 3-2-(2-hvdroxv-Dh'nvl)-1 -;mthvl-1I ':,4-.riazol-5-:/!-+hiom.éthvl,- ceDh-3-em-4-carboxyliaue Un r!pète le procéd- de l'exemple 5 en uti _s=nt 745 mg (3,6 mmoles) de 2-(hydroxy-phényl)-5-mercapto-1-méthyl-1,3,4-triazole. On chauffe la soluti--n de réaction pendant. 4,5 heures à 600 C. On purifie le produit brut isolé par trituration avec'de l'acétate d'éthyle. On obtient 702 mg du composé du titre. Rf: 0,12 (acétone: acide.'acetique = 10: 1) -1 Spectre IR (KEr): 1751 cm (bande du -lactame) Spoctre de RMN (d6 -DMrS1, 6G MHz): c = 3,25 ppm (s, 3H, -N-CH3) =3,76 ppmn (se = N-OCH3) = 4,29 ppm (AB, 3-CH2-S-) n = 5,07 ppm (d, 1H, 6-C-H-) og = 5,67 ppm (q, 1E, 7-CH-) H JP 6,6- 7, 6 ppm (m, 7H, + H cp --N9w 5 P?2 (d, ln -CO-EI-)" =H2- 9, 56 ppm (d, 1H, -CO-ms-) 235 -, 2485017? *EXEMPLE 147 Aci de 7-bBta -2- (2-emiro-thiazol-4-v!)-2-svn-m'thoximinc-acêtamide - 3-(2-hvdrxv-'-.:+':,l- q.-'l m -l +h l-c..h-3-em-4 carboxviicue - On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 472 mg (3,6 mmoles) de 2hydroxy-5-mercapto-1-mnthyl-1,3,4-tfiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heu es à 650C. On obtient'861 m( du composé du titre. Rf: 0,1 (acétone: acide acétique = 10: 1) f 1 Spectre IR (KEr): 1760 cm (bende du >-lactame) - Spectre de RMN (de -DMrSO, O60 MHz): o cP = 3,07 ppm (s, 3H, -N-COH) -. = 3,62 ppm (AB, 2-CH2-) := 3, 80 ppm (s, N-OCil) CP = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH) f7= 5, 72 pprn (q, 1H, 7-CH-) Jl _ 6,71 ppm (s 1H, 1 j) c 7, 14 ppa (s, large, 2H, -TnEi-2) O ' 9,50 ppr. (d, 1,' -CO-NH-) Après concentration et traitement de la solution -mère, on isole encore 206 mg du produit de réaction, il s'agit alors d'un mélange,dans le rapport 1: 2,des oximeéthers syn et anti, Spectre de RMNr (d, -DMS50, 60 MHz) (anti) o =: 3,94 ppmn(s, = N-OCH3) = 7,42 ppm (s,) 6 = 9,40 ppm -CO-NE!-) 236 - 2485017? Ac'd 7-' ot- [2 (2--. ino- hi' o1-i--.)4-2-.':r.-.'-%c:, i.c-.-ntid ' - --(2-carboxv--1.3 t-.d:Il-5-- r-'.v -c- -'-- - bc- xv!ieue On répète le procéd' de l'exemple 5 en utilis-nt 7,9 m (3,6 mroles) d' cise nErc.P..o-1, 3l. C1Ufe la solution de réaction pendant 4 heures à 60 C. On isole 811 mm du composé du titre. R,: 0,26 (acétone: acide ac-tique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1763 cm (bande du l-_ ame) Soectre de RMeN (d6 -DMSC, 60 Vi-Hz): =' 3,63 ppu' (AB, 2-CH-) cJ 3,83 ppm (s, =..-OCH3) = 4,30 ppmn (AB, 3-CEH2-S-) 0 = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) e= 5,73 ppm (q, lIH, 7-CH-) J = 6, 71 pprm (s, 1H,) = 7,16 ppi. (s, large 2H, -N2) J= 9,52 ppm (d, 1H, -C0-Nl-) E>'El'.PLE 149 Acide 7-béta-.2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-m&thoximino-acétamido- 3-(1,4,5.6-tétrahvdro-pyrimidine-2-yl-thiométhv!)-céoh-3-em-4-carbo- xylioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 928 mg (8 mmoles) de 2-mercapto-1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine. On chauffe la solution de réaction pbndant 4 heures à 60 Co On ajoute encore 200 mg du t-iol et on chauffe la solution de réaction pendant encore 5,5 heures î 65 C. On isole le prcduit de réaction tel que décrit dans l'exemple 5. On obtient 816 mg du composé du titreo Rf: 0,13 (acetate d'éthyle: isoproapnol: eau = 4 3: 2) Spectre IR (KEr): 1761 cm-1 (bande du b-lactame) Spectre de RMN (d6 DMSG, 60'MHz): 2 4 8 5 0 1 7 cp = 3,86 ppm s J = 5,09 ppm J = 5,44 ppmn j = 6,73 ppm > = 7,14 ppm do = 9,52 ppri (s, ( sa, (d, (q, = N...... = N-00HX3) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) (s, 1H, S H (large, 2H, -.2) (d, 1H, -CO-NH-) Analysa él.menteire Calculé: C 38,2 %; Trouvé: C 36,7 5'; EXEvPLE 150 pour C20H21N705S3.3H0 H 4,8 %; N 17,4 %; 0 22,7 %; S 17,0 %; H4,2:; N 15,3 %; 0 20,6 c; 5 14,9 %. Acide 7-béta- 2-(2-amino-tniazol-4-vl)-2-svn-mébhoximino-acétamidoi- 3-(4-éthyl- hvdroxv-5-oxo-i,2.-triazine-3-v1-thiméthv!)-céih-3- emr-4-carboxvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 623 mg (3,6 mmoles) de 4-éthyl-6-hydroxy-3-mercapto-5-oxo-1,2,4-triazine. On chauffe la solution de réaction pendant 4 heures à 60 C.On isole 602 mg du composé du titre. Rf: 0,18 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique = 20: 10: 1 f 1 Spectre IR (Kbr): 1766 cm-1 (bande du '-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): c = 1,14 ppm d?= 3,77 ppm O0= 4,07 ppm d. = 5,07 ppm 1= 5,74 pprnm- C= 6,69 ppi j = 7,14 pprn CP= 9,53 ppm (t, 3H, -N-C-CH3) (s, = N-OCH3) (q, -N-CH2-C) (d, 1H, 6-CH-) (a, 1H, 7-CHI-) (s, 1iH,) (s, large., 2H, -NL2) (d, 1H, -CO-NE,.-) y 238 2 4 485017 E.-::-LE 151 J Àcr7 bé e_ L;;g=n-lBm-.12sn.-t-.. 5 --cC' :Lk ivl--dio . t. t'-- - du titre. Rf: 0,19 (acétate d'éthyle: méthancl: acide acétique = 20: 10:1) Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du lactame) Spectre de RMN (d. -D50; 60 -.Hz): Gn= 3,28 ppm (s, N) cf = 3,82 ppm (s, N-OCE3) = 5,10 ppm (d, iH, 6-CH-> = 5, 73 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP= 6,72 ppin (s, 1HI, cP = 7,16 ppm large, 2H, 2 J= 9,54 ppm (d, 1H, -CO-AI-) EXEF:PLE 152 Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-syn-n4thoximino-ac4temido]- 3-(4-hydroxv-pyrimidine-2-yl-thiométhvl)-céoh-3-em---carboxvlique On répète le procéd' de l'exemple 5 en utilis-nt 461 mg (3,6 mmoles) de 4hydroxy-2-mercapto-pyrimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 2,5 heures à 600C. On isole 771 mg du compose du titre. Rf: 0,11 (acétate d'éthyle: méthanol: acide acétique-= 20:10:1) -1 Spectre IR (KBr): 1752 cm (bande du -lactame) Spectre de Rf;N (d6 -DFiSO, 60 MHz); c= c= é = Cf. = 3,85 ppml (s, 4,20 ppm (AB, ,31 ppm (d, ,53 pprm (q, CP = 5, 83 ppm (d, J = 6,71 ppm (s, = L- CH3) 3-H2 i -S-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) H 1H,) 1H., il J= 7,15 ppm (large., 2H, -H 2) - C7='7,73 ppm (d, 1H, IIH1 H dP= 9,58 EXEMPLE 153 ppm (d, 1H, -CO-NHé-) Acide 7-bêta- I-(2-amino-thiazcl-4-vl)-2-svn-mnthoximino-actamndo. 3- (4. 5-diamino-pvrinidine-2-yl-thiom6thvl)-céoh-3-em-4-carboxv!ique On rpète le procéd' de l'exemple 5 en utilisant 511 mg (3,6 mmoles) de 4,5diamino-2-meScapth-pyrimidine. On chauffe la solutiai de réaction pendant 3 heures à 60'C. On obtient 720 mg du composé du titre. Rf: 0,43 (acétone: acide acetique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1756 cm-1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DIIS, 60 MHz) j? = 3,54 ppm (AB, 2-CH2-) Jo= 3,80 ppm (s., = N-OCH) X 3 : = 4,23 ppm'(AB, 3-C--S-) J:= 5, 08 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,66 Ipm (q, 1H, 7-CH-) 24850 17 248501? d = B6, 71 ppm (s, IH, S 7 7,15 p"im(s, large, 2H, I) = 7,38 pm (s, 1H, IN H c = 9,50 pPM (d, 1H, -CO-NrH-) EXEMPLE 15' Acide 7-bêa- 3-(2-anino-thiazol-4-l;)-2-sr.n-m4+thoximino-actamido- 3- 2-(ovrid-2.y!)-1 H- S3,.-t... ZOl-5-1-thioï,éth" 1iy-C-h-n-4- car'boxvli que On rdpte le procédé de l'exemple 5 en ufilisant 641 mg (3, 6 mmoles) de 5-mercapto-2-(pyrid-2-yl)-lH-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réac ion pendant 1,5 heute à 602CI On isole 677 mg du composé du titre. Rf: 0,25 (acétone: acide acétique). Spectre iR (KSr): 1761 cm-1 (bande du 6-lectame) Spectre de RMN (d6-DMS0. 60 MHz): C'- 3,59 ppm (AB, 2-CH2-) 2H2-) 3,76 ppmn (s, N-OCH3) @=- 4,l18 ppmn 241 2485017 cA= 8, 63 prm (mn, 1E, " CJ= 9,51 upm (d, ZH, -OE= EXEt-,PLE 155 Acide 7-I2-(2-mhox\carbonv!orosionvlsmi.o-thiazol--vl)-2-svn- n5 r oh.xi.mnoecs'Fm!do -c phalosporan:cue A une suspensicn de 4,77'g' du sel de sodium de l'acide 7J-(2- aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacétamido6-céphalosporanique (séhé2 heures sous vide pouss_ à 50 C) dans 50 ml de chlorure de mCthylène absolu, on ajout à 10l C 2,06 g de b,N-bis-tr.imiéthylsilyl- acétamide, on agite à la températurc ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute G 10 C une solution de 1,65g de chlorure de l'esterméthyliquedi l'acide succinique dans 10 ml de chlorure de methylàne et après uns brave agitation on laisse à la températur- ambiante pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par 100 ml d'eau, on acidifie à pH 2 par HC1 2 N et on isole la substance solide obtenue. On reprend la 'substanca solide par de l'éthanol et on obtient d'acide 7'2-(2-méthoxycarbonylpropionylamino-thiazol-4- yl)-2-syn-mèthoximino-acétarido]-céphalosporanique sous la forme d'une substance solide'de couleur crème. -1 Spectre IR (KBEr): lactame -CO: 1775 cm Chromatographie en couche mince: Rf 0,44 (n-BuOH: eau: thanol: acide acétique = 10: 4: 3: 3) EXEMPLE 156 De façon analogue à l'exemple 155, on obtient l'acide 72-(2- phénylacétamido-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamidol-c6phalo- sporanique sous forme d'une poudre beige clair, en'utilisant le chlorure de phénylabcétyle. Spectre IR (KBr): lactame-CO 1775-cm 'Chromatographie en couche mince Rf: 0,48 (n-BuOH, eau, éthanol, acids acétique = 1u - 4:3: 3) 2 485017 EXEMPLE 157 Acide 7--(2-c=roxtid_-thzc.... -2-svn-r thoximinc- m. _l, -cca or a niocu e De façon analogue au procéd décrit dans ' exempla prcedent, on pr4pare le dirivé silylé en traitant 4,77 g -du se! de sodium de!'acide 7--s c-phalosporanique dans 50! ml de chlorure de m5thylène absolu par 2,35 mi de 0,N-bis-trim nthy!silylactamida, puis 1 10 C on ajoute une solution de 1,35 g de semi-chlorure de l'acide maloninue dans 10 mi de chloroforme. On laissE réaoir pendent 4 heures, puis on traite le mélange de réaction par 100 mi dteau, on ajuste le pH 1,5 et on isole et on sèche le produit prcipit.. On obtient l'acide 7- [2-(2-carboxya camido'thiazol-4-yl)-2-syn-m thox iminoa c amid - céphalosporanique sous la forme de cristaux presque incolores. -1 Spectre IR (KBr): lactame-CO 1767 cm Chromatographie en couche mince: Rf 0,49 (m6mes gluants que dans l'exemple precécdent).. EXEMPLE 158. Acide 7-12-(2-a!pha-phnv!-a!pha-chloracétamide-thiszol-4-yl)-2- '''' oh!soaie svn-mfthoximino-acetamioo-c4hosonie A une suspension de 2,4 g d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- syn-mthoximino-actamidoj-céphalosporanique dans 50 ml de chlorure de méthyiène (ecidd séché sous vide pousse pendant 2 heures à 500C), on ajoute à la temperature ambiante 1,1 ml de O,N-bis-trimthylsilyl- acétamide et on a.gita pendant 2 heures à la température ambiante. On refroidit à 00E et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g de chlorure de l'acide -chloro-"'-phénylacétique dans 10 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante, on sépare le solvant et on reprend le résidu.à l'5au. Après acidification, on isole le céphème-acide précipité, on dissout dans un mélange acétone/acétate d'éthyle 1: 1, on traite la solut'i6n par du charbon actif et on concentre a sec. Par digesticn avec de l'éther, on obtient l'acide 7-[2-(2-_. c -chloracétamido-thiazol-4-yl)-2-syn-m thoximi-no-actamido]-cpha- losporanique sous la forme d'une substance solide de couleur crème. -1 Spectre IR (KBr): lactame-CO: 1772 cm Chromatographie en couche mince: Rf 0,57 (n-BuOH: eau: acide acétique: eha.o....20:4:3:3) EXEîMPLE 1 59 Acide 7-!2--2-alchb-ohénvl-aloh'a-(1-iathvl-',t.razo -,l-thic,--. tamidothiezol-4-vl)-2-evn-méhoxirino-acf amidol]-c6oheloscor-aniue A une solution de 390 mg de 1-m-thl--mercptotétrazole dans un mélange de 1,0 g de NaHC03, de 24 ml d"eau et de 6 mi d'acétone, on ajoute peu à peu 2,0 g du composé alpha-phényl-alpha-chloracéta- mido de l'exemple précédent, on agite pendant 4 heures à la tempé- rature ambiante, on recouvre d"'cétate d 'thyle, on acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec HCl 2 iN et on -isole laphase d'acétated'éthyle On extrait encore une fois la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, pais on sèchelesnphasesd'acotated'éhyle réunies sur Na2S04 et on chasse le solvant. On reprend le résidu par de i'éther et on obtient 1' acide 7- L[2-(2-alpha-phényl-alpha-(1-méthy'tétrazol-5-yl-thio>- acétamido- thiazol-4-yl)-2-syn-mèthoximino-acétamido]-céphaluspora- nique sous la forme d'une substance solide de couleur creme. -1 Spectre IR (KEr): lactame-CO 1776 cm- Chromatogràphie en couche mince: R 0,50 (n-BuOH: eau:acide f acéticue:éthanol = 20:4:3:3) EX.MPFLE 160 En répétant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, à partir du 2-me:capto-5-mthy-l',3,4-oxadiazole, on obtient l'acide 7-L 2-(2-alpha-ph6nyl-alpha-5-m6thyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-thio>- acétamido-thiazol-4-yl)-2-syn-m thoximinoacétamido]-ciphalospora- nique sous la forme d'un substance solide incolore. -1 Spectre IR (KBr): lactame-CO 1779 cm. Chromatographie en co:.che mince Rf: 0,69 (n-BuOH: eau:acide acé- tique:éthanol = 10:4:3:3). EXEi'IPLE 161 En répétant le mode opératoire décrit dans l'exemple 159, à partir de la'3-hydroxy-6-mercaptopyridazine, on obtient l'acide 7- 22-(2-alpha-phény1-alpha-'3-hydrox,-pyridazine-6-yl-thio)-a6éta- mido-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido]-céphalosporanique - sous la forme d'une substance solide de couleur beige. - -1 Spectre I-R (K-r): lactame-CO 1779 cm Chromatographie en couche mince Rf: 0,69 (mêmes gluants que dans l'exemple précédent). - 244 Z48s017 roux CAP E - fiC Èe r.^'r À -=,2=-(2zac-ai-v:b20t4)-2-svn-_-enZvlcxi-in.oac-' ei-o _o- !-ô hv!- émrezol-2-vl-hi r-chit) \ '- C -^c. he-!.- -"-C er- ckv!ioue a) Acv!ation A une solution de 14,5 g d'ecide 2-(2-triphAnyméthyiamino- thiazol_4-y)-2-svn-enzvloxi-minoscéticue dans 110 ml de chlo- iure de méthylène absolu, on ajoute une solution de 2,86 g de dicyclohei: lcarbodiimide dans 25 mnl de chlorure de méthylène absolu, on agite pendant 2 heures à la température ambiante et on sÉpare par.filtration la dicyclohexylurée précipitée. On trai'te le filtratref rridi à 5 C en ajoutant progressive- ment une solution de 3,73 g d'aci de'7-amin-3-(1-méthy_-ttrazo- 2-yl-thiométhyl)- S>3-céphem-4-carboxylique dans 50 ml de chlorure de méthylène absolu et 7,1 g de triéthylamins, on agite pendant 6 heures à la température ambiante et on tra4te à OoC par 1C00 ml d'eau. Après acidificaticn à pH 1, on agite pendant 10 minutes, on filtre, on sépare la phase organique-, on sèche et on concentre. b) Détritvlation,.urificetion On ajoLte 18,0 g du résidu ci-dessus dans 70.ml d'acide formique à50 %, v 600C, on agite pendant 2 heures et On sépare par filtration le triphénylcarbinol précipité. On traite le filtrat au charbon actif, on filtre et on concentre. En reprenant le résidu par l'eau, on obtient un produit de couleur crème. Après séchage, oh dissout la substance dans 150 ml d'acétone à 400C, on filtre et on traite le filtrat par une solution de 3,2 g d'acétate de sodium dans 130 ml d'eauo Il se forme une substance solide qui est le sel de sodium de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acétique qu'on essore et qu'on élimine. On acidifie le filtrat à pH 2 avec HC1 2 N et après filtration et séchage on obtient des cristaux de coldeur crèmrhe de l'acide 7-2-(2-amihothiazol-4-yl)- Z-syn-bsnzyloximinoacétamido]-3-(1-méthyl-tétrazol-2-yl-thio- méthyl)-. 3-céphem-4-carboxylique. Spectre IR: lactame-CO 1770 cm- T Chromàtographie en couche mince Rf: b,35 (n-uOH:eau:acide ac6tique:6thanol = 20:4.3:3-) 245 2 2485017 EXEMPLE 163 Acide 7.- 2-(2-ainchao--)-2-svn-b nz - mdc- cechelosDorenicue a) Acvlatiion On traite une solution de 27,3 g d'acide 2-(2-triphényl- méthylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acotique.dans 250 ml de chlorure de méthylène par 5,45 g de dicyclohexylcarbo- diimide dans 50 ml de chlorure do méthylène. On laisse 2,5 heures à la tencmpérature ambiante et on essore la dicyclohexyl- urée précipitée. On refroidit à 5 C lefiltrat avec l'anhydride symétrique à l'abri de 1'humiditée et on ajoute goutte à goutte une solution de Og d'acide 7aminocéphalosporanique dans 100 ml de chlorura de méthylèneet8g de triéthylamnine.lorsae el'addition est terminéeon agite à la taempératureambiantenendant 4 heures, on traite avec 80 ml d'eau et on acidifie à pH 2,5 avec HC! 2 N. On filtre le mélange de réaction, on lave jusqu'à neutralité et après séchage sur Na2504 on concentre. On obtient une substance solide constituée d'acide 2-(2-triphénylméthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxi- mino-acétique et de l'acide 7-L,2(2-triphénylmthylamino-thiazol- 4-yl)-2-syn-benzyloximinoacétamido -céphalosporanique. b) D1tritvlation On dissout 23,6 g du mélange ci-dessus dans 60 ml de dioxane, on dilue peu à peu avec 118 ml d'éther et on traite par 3,5 ml de diéthylamine. Après 1 heure à la température ambiante, on essore.le sel de disthylamina de l'acide 2-(2-triphénylméthyl àmino-thiazol-4-yl)-2svn-benzyloximino-acétique avec un point de fusion de 188 - 189-6-C- On concentre le filtrat à sec, on reprend le résidu - l'éther et on met la substance solide obtenue dans 70 ml d'acide formique à 50 5. AprèEs avoir chauffé pendant 1,25 heure à 60 C, on essore le triphényicarbinol formé, on concentre le filtrat et on agite le produit de réaction résiduel dans 200 ml d'eau. On isole la substance solide obtenue, on sèche, on sépare la triphénylcarbinol résiduel avec 250 ml-d'éther. Après une nou- velle filtration, on obtient l'acide 7- --(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-benzyloximinoacétamido]-céphalosporanique sous la-forme 246 2485017 d'une substance solide de co leur crème, point de fusion 270cC. --1 Spectre IR (K'r): lactame-CO 1773 cm Chrcmatographie en coche mince Rf: 0,35 (20 mi de n-butanol, 4 ml d'eau, 3 ml de C' ' OH et 3 ml d'acide acétique) EX;EiPLE 164 Acide 7-n2-(2-emino-t!-iazol--vl)-2-s\n--h noximncac-ta -idd3- céchalosooranique a) Acvlation On traite une solution de 3,6 g d'acide 2(2-triphényl-' m-thylamino-thiazol-4-yl)-Z-syn-phénoximino-acstique dans 4'0'ml de chlorure de mcthviène absolu à O C par 1 g de dicyclohexyl- carbodiimide, on agite pendant 3 heures à la température ambi- ante et la dicycclohexy!-urée précipite. A cette suspension, on ajoute goutte à goutte à OC une solution de 950 mg d'acide 7-amino-céphalosporanique (7-ACS) dans 20 ml de chlorure de méthylène et 1,1 ml de tri-'thylamine. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à 0 C, puis on laisse au repos pendant 16 heures à la température ambiante, et on sépare par filtration la dicyclohexylurée. On traite le filtrat par 200 ml d'eau, on acidifie à pH 2 par HCI 2 N et on sépare la phase organique. On extrait encore 3 fois la-phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies, on chasse le solvant et on reprend le résidu avec de l'éther.-On obtient une substance solide de couleur 26 crème, avec un point de fusion de 145 - 1501C (décomposition) qu'on a identifiée comrie étant l'acide 72-(2-triphénylméthyl- amino-thiazol-4-yl)-2-syn-phénoximinoacétamido]-céphalosporanique. b) Détritylation et ourification On introduit 2,3 g du composé tritylé dans 10 ml d'acide formique à 50 %, on chauffe pendant 1 heure à 601C et on sépare le triphénylcarbinol précipité. On concentre le filtrat à sec, on triture il ïésidu à l'éther. On isole une substance solide qu'on dissout dans une solution aqueuse de bicarbonate, on clarifie en ajoutant du charbon actif et on précipite de nouveau par addition de HCL 2 N. On isole l'acide 7-.2-(2-aminothiazoi-4-yl)-2-syn-phénoxinmino. acétamidoJ-céphalosporanique sots la forme de cristaux de couleur 247 2485017 beige avec un point de fusion? 250 C. Spectre iR (K3r): lactame-CO _1770 cmo Chromatographia en couche mince Rf 0,54 (n-EuOH: eau: acide acétique: éthanol = 10: 4: 3: 3) PFREPARATI.'N DU CCMPDOSE DE EPART DES EXEiSPLE5 162 et 163 a) Ester é'v:lisue de!'acids 2-svn-benzviox.irinoacé'tamidoactc- acctique A une solution de 23,5gde 2-sym-oximino-acétoacétate d'éthyle- dans 120 mil d'acetorne, on ajoute en agitant à 15"C 30,5 g de carbonat'e de potassium, puis' goutte à goutte 25,6 g de bromure de benzyle, on agite à la température ambiante pendant 4 heures et on laisse au repos pendant 16 heures. On sépare la substance solide par filtration, on concentre le filtrat à sec. On chauffe l'huile résiduelle à 80 C sous vide (0,05 mm) pour élminer l'excs de bromure de benzyle, puis après refroidissement on traite le résidu par uns solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on extrait à l'éther. On lave deux fois la phase.éther à l'eau, on sèche sur NarSO4 et on concentre. On obtient une huile jaune pôle d'ester éthylique de l'acide 2-syn-benzyloximino-acétoac-tique. (Chromatographie en couche mince dans CHC13: acétate d'éthyle = yo 20: 1,RT 0,74). b) Ester éthylique de l'acide 2-syn-b.nz/yloximino-4-bz.omacétoacé- tioue On traite une solution de 12,5 g d'ester éthylique de l'acide 2-synbenzyloximinc-ecétoacétique dans 80 ml de chlorure de méthylène absolu par 150 mg d'acide toluène sulfonique et on ajoute ensuite environ 2 g des 8 g de brome nécessaire, à la température ambiante. Apres agitation, la-solution initialement brun foncé se d-colore. On ajoute alors gputte à goutte le -brome restant. Lorsque l'addition est -terminée,..on agite à la tempé- rature ambiante pendant 1,5 heure, on refroidit le mélange de réaction à 0 C et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 i% o Cn sépare la phase organique, on sèche sur Na2S04, on concentre et on fait cristalliser l'huile résiduelle dans le cyclohexane. On obtient l'ester éthylique de l'acide 2-syn- 248 24850 7 benz-!oximino-d-bromac toacétique sGus le for me d- crisaux incolores ayant un point de fusion de 66 68C. c) Ester éthv1ioue de l'-cid 2-(2-i no-thisol-4-- v!%--s-vr-oenzyi- oximinocetitue A une sclution de 2,66 g de thiourée cans 50n ml d'Chanc. à ', on ajoute goutte g -utte en 2C -inutEs à la l- aUre ambiante une solution de 11,8 g d'ester éthvliCue de l'acide 2-syn-benzyloximino-4bromroacé-toacciue dans o mi d'éthanol à 98 % et 40 ml d'acétone. On agite le méiance de réaction pendant 2 heures à 250C, p-is on concentre jusqu'à cristallisa- tion du produit final et on isole les cristaux obtenus. On - dissout le produit à chaud dans l'éthanol à 50 5, puis on ajuste laepH à 7 avec de l'ammroniac aqueux. On iscle les cristaux de couleur crème déposés, on lave à l'éthanol à 40 % et à l'éther diisopropy!iqua et on sèche. On obtient l'ester éthylique de l'acide 2-(2-aàinothiazol-4-yl)-2syn-benzyloximino-acétiqua avec un point de fusion de 135 - 1382C sous la forme de cristaux prequ'incolores. d) Ester éthvlioue de l'acide 2-(2-triohénvlmèthvlamino-thiazol- 4-y)-2-svn-benrv!oximinoactioue A une soluticn de 18,3 g d'ester Éthylique de l'acide 2-(2- aminothiazol-4-yi)-2-svn-benzyloximinoacétique dans 125 ml de CH2C12 absolu et 25 ml,de diméthylformamide, on ajoute à'-15 C 2 2 6,7 g de triéthylamine, on refroidit ensuite à -35 C et on ajoute peu à peu 17,5 g de triphénylchlorométhane, on agite pendant 1 heure à -30 C,puis pendant 3 heures à la température ambiante. On refroidit la solution de réaction à O C, on lave plusieurs fois avec HC1 2 N puis à l'eau, on isole la phase organique, on sèche sur Na2504 et on élimine le solvant. On obtient l'ester éthylique de-l'acide 2-(2-triphénylméthylamino- thiazol-4-yl)-2-syn-bnzyloximino-acetique sous la forme d'une substance solide de couleur crème. (Chromatographie en couche mince dans CHC13: acétate d'éthyle 1:1, Rf: 0,98; matériau 35. de d^part Rf: 0,63)- quon utilise dans la réacticn suivante - sans autre purification 249 2485017 e) Se. de SOdiLn d 1 l'.! d(2 triohnmthv!ino- v!)-2 - sv.r-ber zv!oximi nocft ou On dissout l'ester éthylique de l'acide 2-(2-t-iphényl- mnéthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoacéticue dans un mélange de 230 ml d'éthanol et de 4O ml de dioxane à 60 C) on traite par une sclution de 3 g de NaOH dans 45 ml d'eau et on chauffe sous reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange da réaction jusqu'à faible volume, on traite le résidu par 350 ml d'eau et on isol e sel de sodium de l'acide 2-(2-tri- phénylméthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoacétique sous la forme d'une substance solide incolore ayant un point de fusion de 257 - 258 r (décomposition). f) Acide 2-(2-t+i4ohnvlméthvleamino-thiazol---yl)-2-svn-benzvloxi- minoaceticue On met le sel de sodium de l'acide 2-(2-triphénylméthyl- amino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoacétique. obtenu ci-dessL en suspension dans 250 ml de chlorure de méthylène et à 5 C on agite avec 50 ml de HCl 2 N, de façon à obtenir l'acide qui est bien soluble dans CH2C2. On isole la phase organique, on sèche sur du sulfate de sodium et on ëlimine le solvant. On traite le résidu par le cyclohexane et on obtient une substance solide presqu'incolore qu'on isole et qu'on lave à l'éther diisopropylique. On obtiEnt l'acide 2-(2-triphénylméthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxi- minoacétique sous la forme d'une substance solide amorphe qui a une valeur de Rf de 0,21 par chromatographie en couche mince dans CHC13/CH30H 6:1. PREPARATION DU COFkPO5E DE DEPART DE L'EXEMPLE 164 a) Estrr éthvliiue de l'acide bromacétoolyox',lique On dissout 120 g d'ester éthylique de l'acide acétoglyoxyli- que dans 700 ml de.chlorure de méthylène'et à 5 C on ajoute une solution de 146 g de brome dans 200 ml de chlorure de méthylène en 1 heure. Lorsque la solution est décolorée, on élimine le solvant et on utilise l'huile résiduelle pour la réaztion suivante, sans autre purification. 250 2485017 * b) Ester éthvlicue H i 'c r- 2 -gi&-thi s!,-v-- 2'! xv!ii-Us A une solution de 66 O de thi cure- dans 45 mr. - aeu et 450 ml d'-thanql, on ajutm_ gou te à ocutte à 5- C 195 c d'estr éthylique de l'acide bromactyllyoxyicue; lorscue l'adct2icn est terminée on a cite pendant 30 minutes à-la tempcrature am- biante, puis pendant 30 minutes à 5C C et on filtre le milange de réaction obtenu après traitement avec du charbon actif. On ajuste le pH du filt-at à 7 par addition d 'une soluLicn de bicar- bonate de sodium, et l'on recueille l'ester ethylique de l'acide 2-aminsthiazo!-"-xil-glyoxylique ous forms de cristaux fondant à 147 C. c) Ester éthvlieue de l'acide 2-triDhnvlmhvleminn--i eazoi-4-sl- olvoxvlioue On traite une solution de 90 g d'ester éthylique dc l'acide 2aminothiazol-4-yl-glyoxylique dans 225 ml de dimthLylformsmide et 375 ml de CH2C12 à 1-5 C par 27 g de triéthylamine,et à -300C par 75 g de triphénylchlorométhane. Après 15 minutes à -301C, on agite pendant 3 heures en retirant le bain de rfrigération, on traite le mélange de réaction obtenu par 500 ml de CH2Ci2, on lave avec 300 ml de HC! I N, puis deux fois avec 200 ml d'eau, on sèche la phase organique sur Na2504 et on évapore le solvant. On recueille une huile qu'on utilise dans les réactions ultérieures sans autre purification. d) Acide 2-triohbnvlnimth!lamino-thiazol-4-vl-o voxviique On traite une solution de 156 g d'ester éthylique de l'acide 2triphénylméthylaminothiazol-4-yl-glyoxylique dans 150 mi de méthanol par une solution de 14,8 g de NaOH dans 370 ml de méthanol, on chauffe sous reflux pendant 5 minutes, grâce à quoi le sel de sodium de l'acide 2-trip'nhnylméthylamino-thiazol-4- yl-glyoxylique cristallise. - On met le sel de sodium ci-dessus en suspension dans 350 ml- d'eau et en aàitant vidoureusernent on traite par 76 ml de HC1 2 No Après 15 minutes, on essore le précipité, on lave à l'eau et on sèche. On obtient l'acide 2-triphénylmethylamino-thiazol-4-yl- glyoxylique sous la forme de cristaux jaunes avec un point de fusion de 163 - 165 C (décomposition). 2.51 - 2485-017 e) Acide 2-a 2-ti hnylmthlamino-t hiaz'oI-4-vi)-2-svn-ohênoximino- azctioue Dans une-solution de 450-ml d-cie acticue et de 0 ml d'eau, on introduit 30 g d'acide -iph-nylmnthylaino-thiaz-cl-4- yl-glyoxylique et à 15 C on 'raite par 8 g d'o-phEny lhydroxyl- amine. Le mélanoe de réect:on devient d'abord clair, puis l'oxime cristallise. Après 15 minutEs, on ajoute 200 nl d'eau à - 15 C en agitant. On essore les cristaux précipités, on agite avec de 1'acr-tone et on filtre de nouveau. On isole l'acidi 2-(2-triph-n iméthylamino-thiazol-4-y!)-2-syn-phénoximinoace- tique avec un point de fusion de 141 - 1,43 C (décomposition) sous la forme d'une substance solide incolore, EXE MPLE 165 _ Acids 7-[2-(2-orooionamido-thiazol-4-yl)-2-svn-m'thoximino-acétamido cèohe!osooranicue On dissout 4,0 g d'acide 2-(2-propionylamino-thiazol-4-yl)-2- syn-m'-thoximinoacétique (point de fusion 1921C, pr:par- à partir de l'ester thylique de l'acide 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mÉtho- ximino-acètique avec le chlorure de l'acide propioniquea puis saponification) dans 50 ml de chlorure de méthyl!ne et 5 ml. de - diméthylformamide et on refroidit à -50C.Après addition de 3,2 g de dicyclohexylcarbodiin:ide, on agite le me!ange pendant 30 minutes en refroidissant dans la glace, puis pendant 30 minutes à la tempe- - rature ambiante. Après essorage de la dicyclohexylurée, on refroidit ' le filtrat à--51C et on ajoute une solution de 4,3 g d'acide 7-amino céphalosporaniqua et 2,2 ml de triét!,ylamine dans 50 ml de chlorure de méthylàne. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on agite encore pendant 3-heures.- On extrait à l'eau la phase chlorure de méthylène, on sépare la phase aqueuse et on acidifie à pH 2,5 par de l'acide chlorhydrique 2 N en refroidissant. On essore le précipité formé, on reprend par l'éthanol et on sèche. On-obtient ainsi le composé dt titre de couleur jaune pâle, Rf 0,39 (n.BuOH > eau a éthanol j acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): lactame-CO 1770 cm 252- 2485017 .-:PLE 166 Acide 7-2-(22xo-imiz idine-1-v!-cbnvleiro-thúazo.-4-v- L 2 -mhoxim no-ecteamidol-osoúcran cue De la même façon que'd ans l'exempoe 165. à c r± de l'acide 2-(2- -cabo n iamino-thia Z -4-V1)-2-sVn- méthoximino-acétique, on obtient le composé du titre sous la -forme d'une substance incolore. Rf: 0,24 (n-BuOH: eau: thanol: acide act-ique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr) : lactame-CO 1770 cm La substance de-départ nécessaire dans l'exemple 166 est préparée de la facon suivante: a) Ester éthviioue de l'acide 2-(2- 1-vl!-carbonvlanino-thiezcl-4-yl)-2-méhoximinc-ecéitiqu - On dissout 15,6 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétique dans 400 mi de chlorure de méthylène, on refroidit à -10 C zt on traite par 1 m,8 ml de triéthylamine. En 10 minutes, on ajoute goutte à gotte 12,2 g de chlorure de 3-acetyl-2-oxo-imidazolidine-1-carbonyle et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On lave 2 fois à l'eau et 2 lois à l'aci-e chlorhydrique dilué, et on concentre sous vide. On solidifie le résidu par addition d'éther diisopropylique et on cristallise dans l'éthanol. Point de fusion 186 - 188Co. b) Acd 2-2--oo-imidazoline-1-vl)-carbonvamino-thiazol-A-vl)- 2-svn-méthoximino-acétique On cnauffe 7,6 g de lester obtenu en a) dans 50 ml d'étha- nol et 50 ml de soude 1 N à 40 - 45 C pendant 4 heures en agi- tant. Après refroidissement, on acidifie à l'acide acétique et on concentre àsec sous vide. On extrait le résidu à l'ébullition avec 500 ml d'éthanol et on essore. Point de fusion > 280 C. EXE-,PLE 157 Acide 7-ar.ino-3-(4,6-diami-no-ovrimidine-2-vl-thiométhvi)-céoh-3-em- 4-carboxylioue dihvdrate On dissout 2,7 g (0,01 mole) d'acide 7aminocéphalosporanique avec la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. On ajoute 1,7 g (0,013 mole) de 4,6-diamino-2-mercapto-pyrimidine et la quantité équivalente de bicarbonate de sodium et on chauffe la 3 - 2485017 solution de réaction enegitant et à pH constant (pH = 7) pendant 4 heuros à 6CC. Cn lass refroidir, on filtIre la substance insoluble et on concentre le filtrat scus vide à 30 C juscu'à la moitié de son volume. On extrait plusieurs fois la solution aqueuse obtenue à l'ecétate d'éthyle et on ajuste la pH de la phase aqueuse à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 No On sépare le précipitr par filtration, on lave à l'eau jusqu'à disparition des denières traces de chlorure et on sèche sous vide à 370C sur de l'hydroxyde de potas sium. On bbtient 1,61 g du composé du titre. Rf: 0,27 (acétone: acide ac tique = 10: 1) -1 Spectre IR (KBr). 1745 cm-1 (bande du -lactama) Spectre de RMN (d, -DM50, 60 MHz): 3 3,53 ppm (A, 2C2-) d= 4,7 - 5,0 ppm (m, 2H, 6-CH- + 7-CE-) d= 5,07 ppm (sI 1, 1 = 6,08 ppmr ( large, 2H, 7-N2) NH Nil2 d'= 6,68 ppm (s, large, 4H, 3) Analyse élémentaire.pour C12H14N60352. 2 H20 calculé: C 36,9 %; H 4,7 %; N 21,5 %; 0 20,5; S 16,4 trouvé: C 36,4 %; H 4,5 %; N 19,8 +;. 0 19,6 %; S 15,5 % EXEMPLE 168 Acide 7-béta- L2..(2-amino-thiazol-4-vl)-?-syn-méthoximinc-acétamidoj- ligue On ajoute goutte à goutte 3,45 g (8 mmoles) d'acide 2-syn- méthoximino-2-(2.--tritylamino-thiazol-4-yl)-ac tique dans 20 ml de chloroforme à une solution refroidie à +50C de 1 g (4,7 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on s-pare la dicyc!hexXy!ur'e pdcipitée, Au filtrat refroidi à-O0 C on aJoute -outte Èa cout a en agitant une solution de 1,56 g (4 mmoles) d'acid 7-emino-3-(4,6- dianino-pyrimidine-2-yl-thieméthyv)-cph-3-e'-4--ccxylioue et 1,4 ml (10 mmoles) de triethy!amine dans 20 ml de chlorure de mrthy- lène. Après avoir agité pendant 3 heures à la tempoé-reture eambiants, on lave la solution par 10 ml de HCJ 1 N et 10 C ml d 'eau et on sèche, on filtre et on concentre à sec. On purifie le produit brut (4,7 g) par chromatographie sur colonne de 50G 5 de gel de silice. Comme éluant, on utilise de l'acétone aqueuse à 10 1. On isole 1,42 g d'acide 7-béta-[2-syn-mèthoximino-2-(2-tritylamino-thiazoi-4-yli- 3-(4,6-diamino-pyrimidine-2-thiométhyl)-ceph-3-em-4-ca-rboxylique. - On le dissout dans 10 ml d'acide formique à 80 % et on chauffe pendant 30 minutes à 551C. On laisse refroidir, on dilue avec 10 ml d'eau et on essore le triphénylcarbinol. On concentre le filtrat à sec et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle. On isole 615 mg du composé du titre. Le produit est identique au composé décrit dans l'exemple 85. EXEM.PLE 169 Acide 7-amino-3-12-(thién-2-yl)-lH-1,3,4-triazol-5-v!-thiométhvl._ k - céDh-O-em-4-carboxylique On dissout 5,4 g (0,02..moles) d'acide 7eminocéphalosporanique avec la quantité nécessaire de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau. On ajoute 4,76 g (0,026 mole) de 5-mercapto-2-(thién-2-yl)- 1H-1,3,4-triazole et la quantité é.quivalente ds bicarbonate de sodium et on chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 55 - 60 C. On laisse refroidir, on extrait plusieurs.fois la solution de reac- tion à l'acétate-d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On isole 3 g de produit brut. On dissout ce dernier dans une solution de bicarbonate de sodium 1 N,. on acidifie jusqu'à apparition d'un léger trouble avec de l'acide chlorhydrique 2-N et on extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On élimine les extraits organiques et on ajuste le pH de la solution aqueuse à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à disparition. des dernières traces ds chlorure et on sèche sous vide à 370C sur de l'hydroxyde de potassium. On obtient 2,51 g du composé du titre. 255..2485017 Spectre de R,'N (d6 -D,-50, 60 MIlz): o =- 3,60 ppr (A.B 2-C: 2-) c= 4, 16 "pm (A, 3 2-.uS-) 4= 4,80 ppm(m, 2E, 6-CH- + 7-CH-) o= - 7,10 ppmn(t, 1,) JC= 7,-r-ppm. (m, 2H,) H Analyse élémentaire pour C14H13N50353 + 14'13 *53 3 calculé: C 42,5 %; H 3,3 %; N- 17,7 %; 0 12,2 %; S 24,3 % trouvé: C 39,1%; H 3,4 %; N 15,9 %; 0 10,7 f%; 21,0% EXEMPLE 170- Acide 7-béta-12-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mrthoximino-acétamidol carbox 'iue On répète 1e procédd de l'exemple 168 e.n uti!isan-t 1,5 g (4 mmoles) d'acide 7-amino-3-2-(thién-2-yl)-1H-1,3.,4-+riazol-5' 1- thiom.thylj-céph-3-em-4-carbDxylique. On isole 625 mg du composé du titre. Le produit est identique au composé décrit dans l'exemple 33 EXE';PLE 171 Acide 7-béta-.2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-svn-méthoximino-océtamido. 3-(5-carboxvyréthvl-4-mthvl-1,3-thiazb!-2-vl-thicmét6y!)-cóph-3- em-4-carboxvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmoles) d'acide 7-bÉ'ta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-mèthoximino- acétamidoJ-céphalosporanique e 0,95 g (5 mmoies) de 5-carboxyméthy: 2mercapto-4-méthl-1,3-thiazole. On chauffe'i la solution de réactioi pendant 6 heures è 6O C. On isole 1,3 g du composé du titre. Rf: 0,34 (n-butanol: eau éthanol:acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (K0r): 1765 cm-1 ( bande du e-lactame) Spectre.de RMN (d DM So, 60 MHz): o 256 ' 2485017 = 2,23 pp. (s, 3', = C-C) = 3,73 ppmn (s, 2E, = C-CH2-CCO-) = 3,83 ppm (s. 3H, N-CCC3) P = 6,73 ppmn (s, 1H, Jon - 7,17 ppm (s, iarge- 2H -_N-2= On = 9, 53 ppmr (d, 1H, -CO-YIl-) EXEM!PLE 172 Acide 7-béta-amino-3-(5-crbxméh-4-thv-1,-t zol-,-,l- th.iométhyl)-céph-3-em-4-c arbosxvlioue lO On met 2,7 9 (0,01 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanioue et 1,9 g (G,01 mole) de 5-carboxyméthyl-2-mercapto-4-méthyl-1,3-thia- zole en suspension dans 250 ml d'eau. On ajoute une quantité suffi- sante de bicarbonate de sodium pour obtenir une solution limpide. On chauffe la solution de réaction, à pH constant voisin de 7, pendant 4 heures à 50 C. On laisse refroidir, on extrait plusieurs fois la solution à l'acétate d'éthyle et on=ajuste le. pH de l. phase aqueuse à une valeur de 2 avec HCi 2 N. On essore le précipité, on lave plusieurs fois l1'alcool et à I'éther et on sèche. On obtient 3,7 g du composé du titre avec un point de fusion de i95 - 196 C (décomposition). Spectre de RMN ( d6 -DMSO, 60 MHz): = 2,17 ppm (s, 3H,-= C-CH3) = 3,52 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) = 3,68 ppm (s', 2H, = C-CH2-COo-) = 4,31 ppm (AB, 2H, 3-CH 2-S-) = 4,80 ppm -(m, 2H, 6-CH- + 7-CH-) EEF:PLE 173 Acide 7-bvta-I 2-svn- thoximino-2-(2_-amino-thiazol--v!-ac tamidol - 3-(5-caer-boxv rthl--.-mhvl-1.2--hizo!-x-c!l-thifm thv2)-c'ch-3- em-4-carbcxylicue Cn répéte le procédé de l'exemple 16E en utilisant 3,7 g (8 mmoles) d'acide 2-syn-éthoximino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)- acétique et 1,6 g (4 mmoles) d'acide 7-amino-3-(5-carboxyméthyl-4- méthyl-1,3-thiazol-2-yl-thiomé-hyl)-céph-3-em-4-carboxylique. On obtient 584 mg du composé du titre avec un point de fusion de 200'C (décomposition). Rf: 0,29 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) -I Spectre IR (KBY): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DrSO, 60 MHz) 15 o = 1,23 pp. (t, 31, = N-OC-CH) = 2,23 ppmi (s, 31, C-CH3) J= 3,73 ppm (s, 2H, -CH2-COO-) = 4,10 ppm (q, 21, = N-0-CH2-C-) = 5, Il ppm (d, ZH, 6CH-) c= 5,73 ppm (q, 11H, 7-CH-)-- c = 6,72 ppm (s, 1,) = 7,15 ppm (s, large, 2H, -NIH) g = 9,50 ppm (d, lH, -CO-LA-) EXEMPLE 174 Acide 7-béta-f2-svn-éthoximino-(2-amino-thiazol-4-vl)-acétamido7- 3-(5-carboxyméthvl-4-méthvl(1,3thzolvlhiométhl)-céoh-3- em-A-cerboxviioue On répète le procédé ade l'exemple 5 en utilisant 370 mg d'acide 7-béta-2-ehoximino-(2-amino-thiazol-4-yl)-aeétamid- céphalosporanique, obtenu selon le procédé de!'exemple 51 et 154 mg de 2cerboxym thyl-5-mercaFto-m-éthyl-1,3-thiazole. On chauffe la solution de réaction pendant 8 heures à 650C. On isole 120 mg du compesé du titre. Le produit est identique au composé décrit danis l'exemple 173o (-HD-9 'Hl 'p) crdd 11' =d (-S-ZF- 0'HZ 'E)xd 57'à = (HDO-N = 'Hú 's) udad 58' = (-OD-Z 'HZ 'a'V) cTcT 69'ó = .. :(ZH:. 09 'OSWi- P) NW[d ap axlP adS (Pej.M2eT- np apu2q),l-' cSQ L:(za) UI azoodS (: ú: = nea: TouedordosT: T4iqap aqeaoe)'O: S *'%T% np asodwoo np 6W LbL 'uaTqo uo *j0g9 z sa.naq S'S %uepuod uoTIe.a- ap uoT.nlTos el ajjneqz uo 'aiozExozu@q-odeoa,,- ap (saloww 9'ú) 5w 7bs %uesTrTln ua S aiduaxae, ap gpaoozd al aq-.dga uo anctlAxoqzeo-"-"l'ú.,o-(%.'%-IK-E-Iozexozuaq)-E O -1 9L I 398W-1X3 ( -m'-oa- '.q[ p) ntad cs5 '6È =.fi j iH 'o) idd 6'L =p L ra *( > 'HI 'so) udd 8'9 - g (-nD-;- + -HD-9 + -D-HD = DZH 'HS 'u>) udd E'9 - O'S = S (9D0o-0 = 'IR 's) mdc 98' = o (HI-00-O- '1óó 's) mca So'Z = :(zH.' 09 'O. s) 9p) NW,] ap azads (aTeTDEeIap ll I 2p Dpesy l n.pEq LU (r. i (s m_= o -,à Lp _pum) (:= anbT%9De 9pTDBe: iueqs: n 1a: Touenq-u);'0: 4 (UOTTSodwoogp) 3o0L - S9 ap uoTsnj ap %uTod un Da^e azq.% np asodwoD np,w ZLS guaTiqo uo nbtuezIodsoTeqddou.-zi,,e-i aToe,p (sa@o",w S'E) 6, 996 %a anbT%.aoe - u'' x qt%1""-u/s-E-(tiA-7-TOze2 2%- UTU2T/eiKIe-z}- aPTO2e P (salo.'w y L) 5 69' % ues-Lz Tn u@ I1 2Td"axaT ap p ooizd al a.d uo }....- *.uî-,xDq,_Sv-t-i-rzFT-3 -8i t Z;q--- a 3 - Sl,l dV LLOSM 259- = 5,75 ppm' (q, = 6,71 ppm s, 7% d = 7,0 - 7,9 ppm 1H, 7-CH-) 1H, H S' H EXEMPLE- 1 77 Ac de 7-bta-l2-(2-amino-t hizo!-t-vl)-2svn-mthoximinD-acêtamidd 3-I4-nmino-porszolo(394-d)nvrimidine-6-vl-thirmrth iq-coh-3-em.-4- L.- cerboxyl!que On répète le procédé de l'exsmple 5 en utilisant 601 mg (3,6 mmoles) de 4-amino-6-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinS. On chauffi la solution de réaction pendant 15 heures à 60 - 65 Co On isole 1,02 g du composé du titre. Rf: 0,29 (acétate d'éthyle:-isopropanol: eau = 4: 3 2) Spectre IR (KBr): 176C cm 1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): 0P= 3,80 ppm (s, 3H, = N-OCH3) = 5,10 ppmi (d, 1H, 6-CH-) cf= 5,67 pprm (q, 1H, 7CH-) cP= 6,68 ppm On = 7,13 pprn (s, (s. :. '. D.- 1 - - 2 N large, 2HI 2" 2 = 7,64 ppm (s, NE2 2. ) Y- -1u- I -2485017 ) LN (m,' 6H, 11-7 42 x_II large, 2H, 24&5017 C = 7,97 ppm (s, large. 1H, -, I Cd= 9,51 ppm (d, 1H, -CQ-ú-Zi-) E-,'-PLE 178 iArcide 7-héta- 2-(2-amino-thiezol-4-V1)-2-svn-mrhoximino-ac-'amido- 3-(6-mrthylthis-ovridezi4ne-3-vl.hiom vl)-ch-3-em-4-carboxtaue a0n r4pète le procédé de l'exemple 5 en utiiisant 2,3 g (5 mmoles) d'acide 7-be'oa-2-(2-amino-thiazol 4-y!)-2-syn-methoximino- mrnoles) d'L (3 mols) e de cato acétamido -céphalosporanique et C,o7 g (5 mmolee) de 3-mercapo- 6-.i,thyIthio-pyridazine. On isole 0,4 g du composé du titre. Rf - Rf: 0,44 (n-butanol: eau: -1 5pectre IR (KBr): 1760 cm Spectre de RMN (d6 -DMS0, 60 acide acÈ'tique: thanol = 10:4:3:3) (bande du.- lectarrme) MHz): = 3,8 ppma (s, 3H, = N-OCH 3) = 6,7 ppm (s,-, H,) c = 7, 13 ppm (s,large, 211, -NH2) cP= 7,43 ppm (s, 2H, H H c= 9,5 ppLm (d, 1H, CO-NHi-) EXEFiPLE 179 Acide 7-béta-f2-(2-amfino-thiizol-4-vl)-2-syn-mthoximino-acétamido]- 3-(6-carboxy-4-hvdroxy-prim.idine-2-yl-thiométhyl)-céph-3--em-4- carboxv!icue On rcpte le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (Smmoles) d'tcide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-y!)-2-syn-méthoximino-aceta- mido-c6phalosporanique et 0,95 g (5,5 mmoles) de 6-carboxy-4- ) 261 2485017 hydroxy-2-mercapto-pyrimidine. On chauffe la solut-on de reacicn pendant 5 hqures à 55 C. On agite le produi brut isol dans l'éthanol, on filt-e et on.évapore la solvant. On obtient 0,65 g du ccnmposé du titre. Rf: 0,49 (n-butanol: eau: éthanol: acide ecétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KEBr): 1765 cm1 (bande du S-lactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MHz): P = 3,9 ppm (s; 3H, = N-OcH3) = 6,56 ppm (s, 1H, j= 6,67 ppm (S, 1H, ó0 7, 13 ppm (s, large, 2H, -NE2) C3= 9,5 ppm (d, 1H, -CO-NH-) EXEMPLE 180 Acide 7-béte-12-(2-armino-thiazol-4-vy)-2-svn-méthoximino-ac1tamido]- 3-(2-amino-6-hlydroxy-ovrimidine-4-yl-thiomméthv!l)-céoh-3-em-4-carbo- xvlique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmoleE d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido céphalosporanique et 0,78 g (5 mmoles) de 2-amino-6-hydroxy-4-mercap- to-pyrimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 55 C. On isole 0,94 g du composé du titre. Rf: 0,55 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBzt:: 1760 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MHz): J = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) > = 5,4 ppm (s, 1H,) cP= 6,6 ppm (s,!ar9e 2., P = 6,7 ppzm (s, 1H, e = 7,13 ppm (S, larqe, 2H, = 9,53 ppm (d, 1H, -COied-) E P MPLE 181 Acide 7-béta-.2-(2-amino-thiazo!-4-y!)-2-syn-mthox'miino-acétanidol- 3-(4-amino-5-carboxv-Dvrimidine-2-vl-thimethvl)-c6oh-3-em-4-ctabo- xv ioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmoles) d'acide 7-béta-ú2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido- céphalosporanique et 0,86 g (5 mmoles) de 4"amino-5-carboxy-2-mer- capto-pyrimidine. On chauffe la solution de reaction pendant 5 heures à 550C. On agite le produit-brut avec del'téthanol, onséparepar filtration le matériau insoluble et on évapore le solvant. On obtient 0,99 du composé du titre. R,: 0,58 (n-butanol: eau: éthenol: acid- acétique = 1u:4:3:3) Spectre IR (Kbr): 1760 cm (bande du -iactame) Spectre de RMN (d -DMSo0, 60 MHz): C = 3,82 ppm (s, 3H, a'= 6,70 ppm (s, 1H, = N-OCH 3) t jH) - c = 7,15 ppm (S, large,' 2H, H2N 'T. N."'% e = 7,93 ppm (s,large, 2_,) 248S017 N.: I sNil ) ) N s 'L' h N _N, aisé' F 2 263 2485017 -8,5-0 tpm ts, 1H, -). H ( = 5,52 pmsa (d, li, -CO"q) EXEMPLE 182 - Acide 7-béte-[2-(2-amino-thiezo!-t-v!)-2-svn-m.thoximno-actamidol- bt, '' v '-- -?,, 3--h(oroxv-i-mé,hi_-o.rmdi_,e-.1-2thiormthvl)-cph-3-em-4-carbo- xvlioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-[2-(2-amini-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido -céphalosporanique et 0,65 g (5 mmoles) de 4-hydroxy-2- mercapto-6-m'thyl-pyrimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 550C. On isole 0,79 g du composé du titre avec un point de fusion de 220 - 230"C (décomposition). Rf: 0,59 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1770 cm1 (bande du -lactame) Spectre de RMN (d -DMSC, 60 MHz): a9 2,17 ppm (s, 3E, C-CH3) = 3,83pp1m (s, 3E, = N-OCH3) CP= 5,95 ppm (s, îI, 0> = 6,72 ppiM(s,, 1, _ o' = 7,16 ppm (s, large, 2E, --Nq.2) -=9,52 ppm (d, E1-, -CO-.NE-) EXEMPLE 183 Acide 7-b6ta-|2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinro-acétamido - 3-(5-nitro-,vrid-,2-,l-thio.-.thvly)-cnoh-3-em-4-carboxylique On répète le procéd6 de- l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- -64. -. 2485017 ac+tamid -cé'halosporanique et 0,76E g (5 mrol!s) de 2-mcpc- -nitro-pyrimidine. On chauffe la solut-cn de réaction pendant 5 heures à 552C. On purifie le pzod:uit brut isclé oa- dissclu-ion dans une sclution de bicarbonate de sodium 1 N et précipitaticn par HCl 2 N. On obtient 0, 55 c du comoose du t-tre avec un point de fusion de 210 C (décomposition) o Rf 0,62 (acétone: acide actique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du r-lactame) Spsctre de RMNJ (d -D"SO, 60 MHz): 3,82 ppm(s, 3H1, -23 N =6,70 ppnm (s, 1X, 7 s 7,13 ppm (s,large, 2H, -Nil2) H = 7,55 pDm (m, 1H; = 8,33 ppm Cm, 1_, -S = 9,12 ppm (m, 1H, -S 9,50 ppm (d, 1H, -CO"1H-) EXEM,PLE I 84 Acide 7-béa-2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-acétamido1- 3-(1, 1 -dioxoú.1,2.4-benzothiadiazine-3-vl)-thiomóthyl-céph-3-em-4- carboxylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-bét-{2-(2-2ahino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido]-céphalosporanique et 1,07 g (5 mmoles) de 1,1-dioxo-3- mercapto-1,2,4-benzothiadiazine. On chauffe la solution de réaction pendant 5,5 heures à 55' C. On isole 1,5 g du composé du titre avec un point de fusion de 230 C (dé-composition). R: 0,38 (n-butanol eau: éthanol: acide acetique = 10:4:3:3) Spect're IR ("r-): 1765 cm (Lbande du -lac tamen a Spectrie de Rn,- (d6 -D[ EXEM.PLE 1E5 Acide 7-b6éta- l2-( 2-am.ino-thiazol-4.-vJ!)2-svn-mÉthoximincecétanmido4_- 3-( 5-chloro-.henzo,,hiazol-2-y1 -,hiom&thyl)-cêph-3-em-4-ce:b.oxvioCue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béa-- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-m6thoximino-. ac6témidojl-céphalosporanique et 1,1 g (5 mmoles) de 5-chloro-2- mercapto-benzothiazole dans 60 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 8 heures è',60C. On isole 0,. o du composé du titre. Rf: 0,57 (n,-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1760 cm ( bande du 0?-laGtame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): - d= 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) - 6, 7 p2rn (s, 1H, H H I ci c = 7,5 1 s, 1pari (m H, '-02 H2N b; EXEMPLE 185 cP =,s PPM (d, lEj -co--rru-) 266 2 485017 EX^E'-E E 186 - Acide 7-bEte-f-2-(2-emin- h.i.=-zol-4-v!') -n-n--'-,.c-s-_ t-idol-; 4(- h,' - DY 1 î il ' C' '- - h l= o. en - li nt 2__.' ( * C xo'.--, On rEpète le procéd- de l'exemnl 5 en ut.1 n sn 2,' n -....-3-. les) d'acide 7-bta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-svn-;-.thoximinno- ac_,lemido]-céphalcsporanicue et 0,63 g de -e.rcapto-4-m hyl-py_- midins. On chauffe la solution de rEact-on pendant 5 heures à 55 C. On isole 0,45 g du composé du titre avsc un point de fusion de - 18OeC (décomposition). 1 Rf: 0,64 (acétone: acids ecdtique _ 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1765 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -D"'SO, 60 VHz): * = 2,4 ppm (s, 3t, = C-CF3) : 3,83 ppm (s, 3H, N-c3) :-N- *CP -6, 73 ppm (s, 1H, ',) - J= 7,08 ppm (d, 1, H.) J = 8,42 ppm id,. 1H, I C= 9,53 ppmn (d, 1H, -CO-m) EXEMPLE 187 Acid.e 7-béta-l2-(2-aî,ino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximnino-acftamidol - 3-( 5-mEthv!-4-p-hénnl-1,3-thiazol-2-yl-thiomEthvl)-cóoh-3-em-4-carbo- tvique: On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-t2-(2-amino-thiezol-4-yl)-2-syn-mrthoximnino- acetamido]-céphalosporanique et 1,1 g (5 mmoles) de 2-mercapto-5- inmthyl-4.-phényl-1,3-thiazoleo On chauffe la solution de réaction pendant 7 heures à 58C. On isole O,8 g du composé du titre, Rf: 0,59 (n- butanol: eau: é-thanol: acide acétique = 10:4:3:3) * 267 -1 Spectre IR (KEr); 1765 cm- (bande du,-1actame) Spectre de RMN (d6 DM5S; 60 MHz): 0J = 2,33 ppm = 3,8 pprn C = 6,68 ppm = 7,13 ppm = = 7,43 ppm d = 9,5 ppm (s, 3H, =C-CH3) (s, 3H, =-I-OCH3) (s, 1H, (s, large, 2H, Nq{2) H (tr, 511. 9 (d, 1 11 - O-.- EXEMPLE 188 Acide 7-béta-d2-(2-amino-thiazei-4-vl)-2-svn-méthoximino-ec& amdo. - 3-(4-mthvl-1,3-hiazol-2-vl-thiom thvl)-céoh-3-em-4-carboxyiioue On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-bta-2-(2-amino-thiazol-4-yi)-2-syn-méthoximino- acétamido-céphalosporanique et 70O mg (5,3 mmoles) de 2-mercapto- 4-méthyl-1,3-thiazole dans 80 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 7 heures à 58 C. On isole 800-mg du composé du titre. Rf: 0,45 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du (-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 2,33 ppm (s, 3H, = C-CH3) = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) = 6,7 ppm (s, 1H, ) ) ri, 17 -, ii ', = 7,17 ppm (Ia, 3; - 9,53 Dom (d, 1H -CO--H-) EX'ú-:MPLE 189 Acide 7-bt- 2-2-min-hizol--)-2-sn-m hoximino-actamidon - -; D vrimidine -4-vl-thio -tthvl)-c=..h-.e..--c-rhcxy!icua On r-pète le procéde de l'exemple 5 en utiisan 2,3 g (5 m.,o- les) d'acide 7-béta- [2' (2-amino-thiazol-4-yi)-2-syn-indthoximnino- acétamido3- céphalosporanique et 0,65 g (5,8 mmoles) de 4-mercapto- pyrimidine dans 100 ml d'eau. On chauffe la sslution de reaction pendant 5 heures à 55 C. On isole 0,82 g du composé du titre, avec un-point de fusion de 210 C (d-composition). - Pf: 0,56 Spectre IR Spectre de (acétone: acide acétique = 10: 1) (Kbr): 1770 cm (bande du S-lactame) RMN (d -DM50, 60 MHz): J) = 3,8 ppm (s, 3H, = N-OCH3) = 6,68 ppm ' = 7,13 ppm (s,large, 2H, -NI-) = 7,4 ppm (m, = 8,4 ppmr. (d, = 8,85 ppm (d, 1HE, (s, i# f ' ) 1E, rJe I - % 1H, -) 111 1 r r H y -- À CP = 9, 5 ppra (d, 111, -CO-Nil-) !..... s il, -1 il 2. 269. 2485017 EXEMPLE 190 Acide 7-bt-2- 2(2-amino-thi zol-a-v!)-2-svn-mthoximino-actamido. 3- (ouinolpine-2-vl-thiemhtyl)-c^h'3-em-A-caro\xv!iaue On rApere lE procèdé de l'exemple 5 en utilisant 580 mg (3,6 mmoles) de 2.mercaptoquinoléine. On chauffe la solution de reactio: pendant 6 heurss à 60 C et on putifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle.On obtiebt 520 mg du composé du titre. Rf: 0,51 (acétate d'éthyie: méthanol: acide ac'tique = 20:10:1 -1 Spectre IR (KBr): 1770 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz)- = 3,81 ppm' (s, = N-OCH3) c= 5,07 ppm (d, 1I, 6-CH-) c=.5,67 ppmn (q, 1H, 7-CH-) = 6,67 ppm (s, 1H, Jl= 7,1 - 8,3 ppm (;, 8H, - c= 9,50 pprn (d, 1H, -CO-N-H-) EXEMIPLE 1 91 Acide 7-b-éta- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido - 2-(2-amino-ovrimidine-44vl-thiométhVyl)-céDh-3-em-4-carboxylvioue On répèes le procédé de l'exemple 5 en utilisant 1,9 g (4 mmo- les) d'acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido -céphalàsporaniqûe et 650 mg (4,5 mmoles) de 2-amino-4- mercapto-pyrimidine dans 80 ml d'eau. On chauffe la solution de réacticn pendant4 heures à 500C sous azote. On isole 650 mg du compcsé du titre. RT: 0,58 (nhutancl: eau: éthanol:acide acétique = 10:2:3:3) --1 Spectre IR (KBr): 1762 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d6-DMSO, 60 MHz): - 27C 248501?7.-. = 3,54 ppmiL = 3,81 ppmrn = 4,23 ppm = 5,11 ppm : 5,72 ppm = 6,55 ppmn = 6,71 ppm = 6,9 - 7,5 P= 7,93 ppmn (.s, (s, (.Pz, 2-CH2-) = N-OCH) 3-C^H2-S--)- (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) H (d, 1H, N - " N. - (s. 1H, ÀSA H! pF;; large, - 41H,) H2N, H ' T?2 (a, 1H, c = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NE-) EXEMPLE 192 Acide 7-bt.a-L-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-ac6tamido1- J 3-(1,3-xazol-2-!-tiom6thyl)-ch-3-ern-4-carboxviique On répète le procéda de l'exemple 5 en utilisant 364 mg (3,6 mmoles) de 2-mercapto-l1, 3-oxazole. On chauffe la réaction de solution pendant 4 heures à 60 C. On isole 468 mg du composé du titre. Rf = 0,37 (acétate d'tthyle: m-thanol: acide acétique = 20: 10: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1766 cm (bande du -lactame) Spectre de RMN (d -DMSO, 60 MHz): j = 3,58 ppm (AB, =.3,81 ppmn (s, 2-CH2-) = N-OcH) 3-CH2-S-) 2) 1H, 6-CH-) - 1H, 7-CH-) 1 H,, 1 j1,H -) t; II_) -f- \.L'î) c = 7,11 ppmr (s, large, 2H, -NH2 c= 7,21 ppmi (d, 1H, À c= 8,09 ppM (d, '1H, n 3"S H o ) 9, 5 3 ppn _EXEMPLE 193 Acide 7-bêta- 2-(2-amino-thiazol-4-vi)-2-svn-mthoximino-actanmido]' 3-) 5-chloro-s-t:iezolo (,3-a)mvidine-3-vl-thiomthvl]-cph-3-em- 4-carbcxylicue On répte le procéd de l'exemple 5 en utilisent 1,0 g (2 mmo- les d'un produit d'addition d'acide 7-béta- 2-(2-amrino-thiazol-4-yl O 2-syn2snm oximino-acetamidoj-céphalosporanique et de monotthanol et 481 mg (2,6 mmoles) de 5-chloro-3-mercapto-s-triazolo(4,3-a)pyri- dine dans 60 ml d'eauo On chauffe le mélange de réaction pendant 2 heures à 60 C. On isole 415 mg du composé du titre. Rf: 0,30 (acétone: acide acétique = 10: 1-) -1 Spectre IR (Kbr): 1771 cm (banda du 3 -lactame) Spectre d R (d6 -DMS, 0 Hz): Spectra de RMN (d DMSO, &0 MHz): J = 3,79 ppm j= 4,29 ppm j$= 5,06 ppm 09= 5,69 ppm cp = 6, 70 ppmn À (S, (AB, (d, (q, = U-OCH3) 3-CH2-S-) 1H, 6-CHF-) 1H, 7-CH-) (s, 1H, YTIH) À' o- H = 7,0 - 7,8 ppm (m, 5H, ) H2 1ZS + = 9,54 pprn (d, 1H, -C0-};X-) - 20 H - 1, 1H, -co-rzi-) F- -, li ki., -J-11, 3;1 -.- 24850t17 EA,.LE 1 94 Aids,, 7-ba:- -(2-ó.no-fhiaze-4)- v_,-}-/--ú:'n-S='.mshxlmlno-.ace -..,do] - On rép-te le prcced rde l'exemple 5 en utilisant 2,- g (5 mrro- les) d'acide 7-béta-[2-(2-aiino-thiazo!-4-y!)-2-svn-mnthoir:ino- oe. ta'amdo]-c. ph-3-_m-4-caboxyl-qu'e et i,7 g (1E meo:es) d'acide N,N-diéthyl-dithiocarbamique dans B0 ml d'eau. On chauffe la solu- iion de reacticn pendant 5 heures - 5CCC. On isole 5C mg du com.posé du tite avec un point de fusion de 1'5= (décomcosition), Rf: 0,38 (nbutano_: eau: -tbenoi: acide actiue 1G:4:3.) Spectre IR (KBr) * 1760 cm (bande du (-lactame) Spectre de RMN (de -DMSO, 60 M-Hz): = 1,18 ppm (t, 6H, -N-C-CH3) = 3,51 Apm (, 2, 2-CH2-) d:= 3,81 ppm (s, 3H, = N-OCH3) dq4,15 ppmn (m, 6H, 3-CH2-S- + -N-C 2-C) P= 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CX-) cP= 6,71 ppra (s, 1H, 2v c= 7,15 ppm (s, 2H, -NI2) c= 9,50 ppmn (d, 1H, -CO-NiI-) EXEMPLE 1 95 Acide 7-béta-i2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-svn-méthloxirmi-no-actamido1- 3- ( 6-amino-2-hydroxv-pyrimidine-4-yl-thicméthvl)-céoh-3-em-4-carbo- xv!ioue On rtépète le'procédé dCe l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-[2-(2-arrmino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido]-c6ohalosporanique-et 0,61 g (5,5 mmoles) de 6-aminQ-2-% hydroxy-4-mercr.pto-pyrimidina dans 60 ml d'eau. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures à 500C. On isole 750..g du composé du titre. Rf: 0,27 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) -1 Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du -l3sctame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MfHz) J= 3,79 ppm (s, N-OCH3) =.5,10 ppm (d, 6-CH-) 5. = 5,69 ppmrn (q, 7-CH-) c= 6,71 ppm (s, 1 S,) d= 7,14 pprn (s, large, 2H, -2) o= 9,50 ppm (d, IH, -CO-ATl-) EXEMPLE 1 96 Acide 7-béta-12-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-méthoximnino-acétamido- L 3-(1-furfurvl-pvrimidine-6-one-4-l-tbhiomthvl)-céph-3-em-4-carbcxy- lique Cn ré.pète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido -cèphalosporanique et 1,0 g de 1-furfuryl-4-mercapto-pyri- midine-6-one. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à C. On isole 0,5 g du composé du titre avec un point de fusion de 242 C (décomposition. Rf: 0,39 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KEr): 1760 cm-1 (bande du -lactamIe) EXEIMP'LE 197 Acide 7-b ta-12-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-mrthoximino-actarnido - 3-(1-mrnthvl--vrimidine-6-one-4 rl- iomnthyl)-céoh-S-em-4-carbGxvlique On répètele procéd_ de l'exemple 5 en utilisant 2,3 g (5 mmo- les) d'acide 7-béta-[2(-2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- ac6tamido3-céphalospora'nique et 0,7 g (5 mmoles) de 4-mercapto-1- méthyl-pyrimidine-6-one. On chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à 50 C. On isole 900 mg ducomposé du titreo R.: 0,21 (n-butenol: eau: éthanol: acide atiue. 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1758 cm (bande du '-lactame) - EXiEVPLE 198 Acide 7-bgta-!2-(2-amino-thiazo!-4-V!)-2- svn-Cthoximnino-arc- anide]- L.- 3-(6-hvrorxv-nvrimidine-4-yl-thiométhv!)-c-:h-3-em-4-carbcxy!icue On répote le procàd- de l'exempriple 5 en utilisant 4,75 g-(1C mmo- les) d'acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazal-4-y!)-2-syn-wthcx.mino- acétamido-c phalosporanique et 1,13 g (12 mmoles) de 6-hydrcxy-4- mercapto-pyrimidine dans 150 ml d'eau. On chauffe ia solution de réaction pendant 5 heures à 500 C. On isole 1,57 g du composé du titre. - Spectre IR (KBr): 1760 cm1 (bande du -lactame) EXEMPLE 1 99 Acide 7-béta-2-(2-amino-tiazol-d-vl)-2-svn-m-koximino-acztamide]- 3-(4-znenvl-i,3-thiazol-2-v!-thi omethvl)-ccDh-3-e--4-carboxvlioue On répète le procéd- de l'exemple 5 sn utilisant 2,1 g (4,7 mmoles) d'acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-4'yi)-2-syn-me-hoximino- acétamido-céphalosporanique et 1,36 g (7,05 mmoles) de 2-mercapto- -pbinyl-1,3-thiazolest on isole 1,5 g du composé du titre. Rf: 0,59 (nbutanol: eau: éthanol: acide acÉtique = 10:4:3:3) Spectre IF (KBr): 1770 cm 1 (bande du --lactame) Spectre de RMN (d -DMSO, 60 MHz): c = 3,75 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) = 3,85 ppm (s, 3H, = N-OCH3) = 4,40 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S) J = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-) - c= 5,76 ppm (q, 1H, 7-CH-) = 6,76 ppm (s, iH, cn= 7,20 ppm (s, 1H, V -.H '-SH cP= 9,63 ppm (d, lH, -CO-iNH-) 24850 17 r'XEMPLE. 2C0 Acide 7-bta- ' (2aino hizol vl.2-svn-mthoxlmn_-a==tor,, l-,2.d-ie..lua z o-- vl!-t hio..methv),- --h-3-s:.-.-4-c arb o- xvlicue On répète le procéda de l'exemple 5 en utilisant 1,36 g (3'mmo- les) d'acide 7-b6ta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-m6thoximino-acé- tamido-cgDhalosporanique et 0,6B7 g (4,5 mmoles) de 3-phényl-5- mercapto-1,2,4-thiadiazole, et on isole 0,40 g du composé du titre. R: 0,62 (n'butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectzxe IR (KBr): 1767 cm1 (bande du \-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz) dc1 = 3,76 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) J= 3, 86 pp (s 3H, = N-0H3) ó?= 4,58 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) cP= 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-) = 5,80 ppmr (q. IH, 7-CE-) cP= 6,80 ppn (s,, S 1 J = 7,21 ppm (s, 2H, -i ôP= 9,62 ppm (d, 1H, -CO-NIH-) EXEMPLE 201 Acide 7-bêta- 2-(2-amino-thiezú.-4-vl)-2-svn-m6thoximino-ac6tamido 3-(1 all'l- étrazol-5-vl-thiom6thvl)-cédh43-em-4-carboxvlique On répète la procédé de l'exemple 5 en utilisant 1,36 g (3 mmo les) d'acide 7-b6ta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido]-céphalosporanique et 0,74 g (4,5 mmoles) du sel de sodium du 1allyl-5-mercapto-tétrazole et on isole 0,33 g du compos du titre.. - R:0,48 (n-butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1762 cm-1 (bande du.-lactame) Spcctre de RMN (d6 -DPSO, 60 MHz): o= 3,80 ppm c= 4, 90 ppm cd = 5,20 ppm c = 5,80 ppm d = 6,75. ppm cf= 9, 55 ppm FE'_PML -202 (s, (a, (d, (q, 3H1, = N-OCH) 2H, 3-CH2-S-) 1H, 6-CH-) 1E, 7-CEi-) (s, 1H, s H ') (d, lI1,.-CO-NE--) Acide 7-béta-l2- ( 2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-m#thoximino-acÉanido - 3-(benzothiazol-2-vl-thiomnthvl)-c;h-3-em-z-car=boxylicue On répète le procédé de I'exsmple 5 en utilisant 1,36 g (3 mmo- les) d'acide 7-ba-L22-(2-amino-thiazol-4-y!)-2-syn-mthoximino-acé- Lamido]-céphalosporanique et 0,75 g (4,5 mmoles) de 2-mercapto- benzothiazole, et on isole 0,9 g du composé du titre. Rf: 0,58 (nnbutanol: eau: éthanol: acice acé{imue = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr}: 1765 cm1 (bande du 3-lactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MHz): cP = 3, 74 ppm (AB, cP= 3,85 ppm (s, cP = 4,75 ppm (AB, o= 5,14 ppm (d, d = 5,76 ppm (q-, cP= 6,84 ppm (s, 2H., 2-CH2-) 3H11, = N-OCH3) 2H, 3-CS2-S-) 1Hr 6-CH-) 1H, 7-CH-) N11 0'= 9,59 ppm (d, 111, EXE-,_PLE 203 Acice 7-bta-.-..2-amino-thizol--vl)-2-svn-m thcximino-ac- 4 e.mido, 3 3hvdrox!-ov.id.zine-.5-.l-thiom..hvl.)-ce-h-3-em,4-cerbcxvlicue GOn répète le procédé de l'exem!e 5 en utilis5nt 1,- o (3 mrmc les) d'acice 7-béta-2-(2-amino-thiazo!-4-yl)-2-syn-m_-L'oxi mino- acétamidoL-céphalosporanique et 0,5E g (4,5 mmoles) de 3-hydroxv- 6-mercapto-pyridazine, et on isole 1,4 a du composé du titre. Rf: 0,28 (n-butanol: eau: thanol: acide acétique = 10:4:3:3) pectre IR (KBr): 1762 cm- 1 (bende du -lactame) Spectre de RMN (d6 -DMS0, 60 MHz)- o cP= 3,65 ppm (AB, 2H, 2-CH2-) c = 3,87 ppm (s, 31, = N-0013 = 4, 90 ppmu (AB, 2H, 3-CH 2-S-) cP= 5,20 ppm (d, tH, 6-C0-) cP= 5,80 ppm (g, 1H, 7-CH-) cJ= 6,85 ppirn (s, 1H, H CO-- 9,60 ppm (d, 1H, -CO-zi-) EXEM.LE 204, Acide 7-béta-i2-(2-méthvlamino-thiazol-4--yvl)-2-svn-méthoximino- acé-tamidol-céohalosmoranioue Stade 1 On agite 9,0 g de méthylthiourée dans 30 ml d'éthanol et 60 m d'eau avec 25,2 g d';ester éthylique de l'acidd 4-bromo-2-méthoximi no-acétoacé,tique pendant 1 heure à 200C, on refroidit à 15 C, on ajuste le pH à5,0 avec une solution d'ammoniac 2 N et on essore le produit, on lave à l'eau et.on sèche. On obtient 5,35 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-mréthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-. méthoxi mincacétique avec un point de fusion de 120 - 121 C. Stade 2 On porte à l'cbullition pendart 30 minutes 9,73 g de l'ester éthylique du stade 1 avec 1,76 g de NaOH dans 75 ml d'éthanol. On refroidit la solution, on dilue avec 50 ml d'éther et on essore le produit. On obtient 8,7 g du sel de sodium de li'acide 2-(2-méthyl- 24850 1 ? amino-thiazol-4-yi)-2-syn-méthQxinino-ac-iquea avec un point de fusion de 2800C (ddcomposition). R: 0,31 (n-butanol: eau: thano! acie EcétiCue = C:4:3:3 Stade 3 QOn convertit 8,5 g du sel de sodium du stade 2 dans 80 ml de chlorure de mfthyvlène et 30 ml d'_ther, avec 40 ml de HCl1, en 4,6 g d'acide 2-(2-mthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximino- acétique. Spectre de RMN (d6 -Di-,SO, 60 MHz): P= 2,82 ppm (s, 3H, CH3- d= 3,88 ppm (s, 3H, = N-OCH3) d= 6,90 pprn (s, 1H, Cr= 7,68 ppm (s, IH, large, iE) Stade 4 On convertit 3,8 g de l'acide'du stade 3 dans 20 mi de fnétha- nol, avec une solution d'acide chlorhydrique éthanolique et de l'éther, en le chlorhydrate. On obtient 4,1 g du chlorhydrate de l'acide 2-(2méthylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétiqueo Stade-5 On dissout 2,51 g du chlorhydrate do stade 4 dans 20 ml de DMF et on l'ajoute à une solution de 5,0 g d'ester benzhydrylique du 7-ACS dans 20 ml de DF!F. A 0 C, on ajoute 2,27 g de dicyclohexyl- carbodiimide, on agite pendant I1 heure à 0OC, puis pendant 2 heures à 20 C, on filtre et on chasse le solvant du filtrat par distilla- tion sous vide (pgmpe à huile) à 40 C. On reprend le résidu par de l'éther, à 0 C on traite par 10 ml d'anisole et 10 ml-d'acide tri- fluoroacétique, on agite pendant 1 heure à 20 C et on verse dans 250 ml d'éther. On sépare le produit par filtration, on lave à l'éther, on dissout dans 5 ml d'fthanol et on précipite par là sel t potassium de l'acide diéthylacetique en ajoutant de 2,ml d'éther. On obtient 1 40 g du composé du titre sous la forme de son sel de 279 2'485017 potassium. Rf 0,54 (n-butanoe eau: éthanol acide acC ique = 10:4=3:3) Specre IR (KEr): 1770 cm (bande du -î=ctane Spectre de RMN (d. -DMSO, 60 MHz): b c= 2,05 ppm (s, 3H, -O-CO-CH3) = 2,98 ppm (s, H H- = 20-8 PM (s, 3H, CH3-N.,) = 3,85 ppm (s, 3H, N-0CH c= 6,75 pp-m (s, lE, CP= 8,00 ppm (s, 1H, -1rI-C-) c= 9,60 ppm (d, 1H, -CO-1,TE) EXEMPLE 205 Acide 7-bta-p,(2-moroholino-thiazo!-4- !)-2-svn-mthoximino-acéta- midol-céohalosooranioue - On dissout 1,03 g (4 mmoles) d'acide 2-(2-morplielino-thiazo!-4- yl!-2-syn-méthoximino-actique dans 40 ml de tét:ahydrdfuraneo On ajoute successivement en refroidissant dans la glace 460 mg (4 mmole de N-hydroxysuccinimide et Q24 mg (4 mmoles) de dicylohexylcarbo- diimide et on agite pendant 1 heurc à OC. On separe la dicyclo- hexylurés précipite par filtration et on ajoute goutte à goutte le' filtrat à O0Cà une solution' de 956 mg (3,5 mmoles) d'acide 7-arnino- céphalosporanique et 1,31 ml (10,5 mmoles) de tri'thylamine dans ml de CHCl3. On agite pendant 5 heures à. O C et -on laisse à la te'mpérature ambiante pendant 12 heures. On s.épare le solvant sous vide, on 'traite le résidu par une solution de NaHCO3 à 5 %, on extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle et on ajuste le-pH de la phase aqueuse à 1,8 avec HCl 2 N. On extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits sur Na 2S4, on filtre et on sépaee le solvant. On solidifie le résidu par trituration avec un melance acétone /éther (1li). On obtient 130 mg du composé du titre ave-c un point de fusion de 1600C (décomposition)o Rf 0,49 (ri.,butanol: eau: éthanol: acide acétique = 10:4:3:3) Spectre IR (KBr): 1771 cm-1 (bande du -lactame) 2 0 -1 *,,. 1725 cm i(banda de 'ac:;ta) PREPARATION DU COûiPCSE DE DEPART 2E L'E5-PLE 2E.. a) isothiocvanate dae butvle etiaire On dissout 137 g de thiocyanate d'ammonium et 50 o Ge chl rure de zinc (II) dans 5-U ml d'eau. Aprè.s e-t -n de 1 ds chlo- rure de butyle tertiaire, on secoue de temps È autre pendant 96 heures à la température ambiants. On sopare.la couche crganique et on lave à l'eau. Après séchage sur CaCl2, on secoue encore' une fois avec 25 g de ZnCl2, on décante le liquide, on lave à l'eau, et on sèche sur CaCl2. On obtient 4_,6 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaunâtre qu'on utilise directement dans le stade b) sans autre purification- b) MIoroholino-thiourée On dissout 14 g d'isothiocyanata de butyle ter-tiaire dans - 70 ml d'éther de pétrole. En refrcidit dans la glace en ajoutant goutte à goutte-10,6 g de morpholine. On sépara le précipité forme par filtration, on lave à l'éther de pétroi et on sèche à l'air. On chauffe le produit brut dans 70 ml de HC1l concentré pendant 30 minutes à 90 - 95 C, po.r chasser le chlorure de butyle tertiairs-. On traite la solution par une solution aqueusae à 5% de NaHC03 en refroidissant. On essore les cristaux déposés et on sèche. On obtient 11,5 g du composé du titre, avec un point de fusion de 1680Co Rf: 0,73 (toluène: éthanol = 1:1) c) Ester éthvylique de l'acide 2-(2-morDholino-thiazol-4-.yl)-2-syn- méthoximino-acétioue - On traite 11,4 g (78 mmoles) de morpholino-thiourée par ,8 ml (78 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol. En refroidissant dans la glace et en faoisant passer un faible courant d'azote on ajoute goutte à goutte 20, 5 g (78 mmoles) d'ester éthylique de l'acide -bromo-c -méthoximino-acetoacetiqie dans ml d'éthanol et on agite pendant encore 5 heures à la tempe- rature ambianteo On laisse une nuit au repos et après élmination du solvant on obtient 29 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaunâtre qu'on utilise directement dans le stade d) sans autre purification. - R = 0,57 ( toluène: éthanol: 1.1) d) Acide 2-(2-mcorholino-thiazo!-4-vl)2-svn-, oxmin,-acti On chauffe sous reflux à l'bullition 24 a d l'huile obte- nue dans le stEa- c) avec NaCH 2 N dans l'éthanol, On chasse le solvant par distillation, on reprend le r fsidu par l'eau et on extrait plusieurs fois à l'&ther. Après acidif+cation de la phase aqueuse avec HlC1 2 N, on obtient 2,4 g du composé du titre avec un point de fusion de 132 - 133 C. * Rf: 0,12 (toluène: éthanol = 1: 1) EXEMPLE 206 Acize 7-éta-l2-(2-aTino-thia7o! --v!)-2-svn-mJ thoximino-act'mido_ -3-(l-ecs'4amido-éiv!-tbgrazo!-5-vl-tbiom7thvl)-céoh-3-em-4-carbo- xv!ioue On répète le procédé' de l'exemple 5 en utilisant 673 mg (3,6' mmoles) de 1-acétamido-éthyl-5-mercapto-tétrazole. On chauffe la solution de réaction pendant 3 heures à 65 C. On isole 354 mg du composé du titre. Rf: 0,32 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr): 1766 cm-1 (bande du 3lactame) Spectre de RMN ( d6 -aMSO, 60 MHz): ( =1,72 ppm (s, 3H, -CO-CH3) = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) = 5,09 ppm (d, 1X, 6-CH-) J= 5, 75 ppmn (q, 1H, 7-CH-) c= 6,73 ppm (s, 1H, L-) H = _ 7,99 ppm (t, 1H, -CC-N-CO-C-) = 9,54 ppM (d, 1H, -Co0-m-) EXEMPLE 207 Acide 7-beta-i2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino-acétamido' 3-Fs-triazolo(a,3-a)oyridine-3-yl-thiométhyl1-cçéh-3-em-4-carboxy- lioJu On répète le prodédé de l'exemple 5 en utilisant 544 mg (3,6 mmoles) de 3-mercapto-s-triazolo(4,3-a)pyridine. On chauffe la 2.2 2485017 soluticn de réaction pendent 3 heurcs à 65 C. On iscle 620 mz du composd du titre. R: 0,20 (ac tons: acide acstique = 10: 1) T f A-1 Spectre IR (KBr): 1767 cm (bande du!-i1actame) Spectr^ de RMN (dr -DM50, 60 MHz): cn= 3,81 ppm (s, 3H, O = 4,12 PPpm, (AB, 2H, J = 5,07 ppm (d, IH, &= 5,70 ppm (-q, 1H, = N-ocH3) 3-CH2-S-) 6-CH-) 7-CH-) J= 6,74 ppm (s, 1H, d = 7,0 - 8,0 ppm (m, H, + H2N S H H NEyo H -41 " = 8,44 ppm (m, = 9,59 ppm (d, I 1H, 1E, -CO-I:E-) EXE-rPLE 206 Acide 7-bétea-l2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-methoximino-acétamido]-3- i s-triazolo (4 -3-a)ovridine-5-vl-thiométhvl!-cé h-3-em-4-carboxv-!ioue On répèts le procéd- de l'exemple 5 en utilisant 544 mg (3,6 mmoles) de 5-mercapto-s-triazolo(4,3-a)pyridine. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 3 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle.- On obtient 765 mg du composé du titre. Rf: 0,24 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2.) -1 icae Spectre IR (KBr);.1762 cm1 (bande du -iactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO., 60 MiHz) ) N il 'P', 1__s i, cp = C= l= 01 = 3,65 ppm (AB, 3,8 1 ppm (s, 4,04 ppm (AB, ,10 ppm (d, ,67 ppmn (q, 2-CH2->. = N-OCH3) 2H, 3-CH2-S.-) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-)- cP = 6,72 ppi (s, J = 6,9 - 7.,9 ppm (Mn, 5H, H 2 N).'YTJ -H + E X S r 7 P=-9,39 ppm (s, 1H, K " -l' N =, 5 3 ppm EEXEMPLE 209 Acide 7-béta- L2-(2-amino-,hiazol-4-vl)-2-svn-méthoximino-acé.tamidoJ:- 3-(5-hyvroxv-1.2,4-triazine-3-yl-thiomthvl)-coh-3-em-4-carbox liqu On répète le procéd de l'exemple 5 en utilisant 465 mg (3,6 mmoles) de 5-hydroxy-3-mercapto-1,2,4-triazine. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 2,5 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 341 mg du composé du titre. Rf: 0,32 (acétate d'éthyle: isopropanol': eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr) : 1757 cm-1 (bande du G-lactame): Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): O,= 3,85 ppm j = 4,69 ppm J= 5,10 ppm J= 5,56 ppm (s, -( AB, = N-OCH3) 2-CH2-) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) ) (d,, in, -2a S2485017 = 7,77 3pm c 7,17 ppm(s,large, 2H, -2) P= 7,68 ppm (s.!H,) = 9,56 ppm (d, 1H, -CO-1eh-) EX F LFf210 Acide 7-héta--(2-amino-thiazol-4-vl-2-sv-cxiin-ct d-3- (.,6-diamino-ovrimidine-2-vl-thiométhvl)--Ezh-3-e--4-ca2rcxvl iue On'dissout 710 mg (1,53 mmole) du sel de sodium de l'acide - 7-béta-2-(2-m'no-thiazo!-4-yl)-2-syn-oximino-acétam!oJ-cphalos- poranique et 284 mg (2 mmoles) de 4,6-diamino-2-mercapto-pyrimidine dans 50 ml dteau et on ajuste le pH da la soluticn à 7 avec NaHCO3 solide. On chauffe la solution de réaction an agitant et en mainte- nant le pH constant, pendant 3'heures à 60 C. On laisse refroidir on concentre la solut-ion sous vide à 35 C jusqu'à un vclume de 10 mi et on acidifie avec HC! 2 N. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à disparition des dernières.traces de chlorure et on sèche sous vid- à 37TC sur KOH. On obtient 336 mo du compose - du titre. R,: 0,40 (n-butanol: acide'acétique: eau = 3: 1: 1) Spectre IR (KBr): 1756 cm (bande du r-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): N HE Jà = 5,04 ppm 6,.4 p. (s large- i -= 7,09 pp'm (s, large.,- 2H, H 2 9= 9,37 ppm{d, lH,-CO -)-) @ = 11,25 ppm (s, large., 1H, =i-O-H) EXE vPLE 211 Acide 7-béta- 2-(2-a=ino-thiez!l-4-vl)-2-oximino-actamidoj-3-(6- hvdroxv-4-méthy!-5-oxo-1.2,4-tziazn_-3-vl-thiom. hvl)-cpoh-3-em- 4-carboxviioue On dissout 710 mgi (1,5 mrole) d'acide 7-b6ta-L2-((2-amino-thiazo. 4-yl)-2-svn-oximino-ac-'tamnido-céphalosporanique et 318. m (2 mmoles de 6-hydroxy-3-mercapto-4-m.thyl-5-oxo-l,2,4-triazine dans 50 ml d'eau. La solution de réaction a un pH de 2,5 qu'on ajuste à 7 avec NaHCO3 solide, goTce à quoi la solution se colore l'-gèremeht. On chauffe la solution pendant 3,5 heures à 60 C en agitant et en main- tenant le pH constant. Apràs refroidissement, on acidifie aveu HCl 2 N jusqu'à apparition d'un léger trouble (pH environ 4,5) et on extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On élimine les'extraits organiqua3 et on concentre la phase aqueuse à 10 ml sous vide à 351C Dans la solution rés.iduelle on précipite le produit de réaction par addition de HCL 2 N, on sépare par filtration, on lave à l'eau et onsèche sous vide à 370C sur KOH. On obtient 479 mg du composé du titre po.r lequel il s'agit d'un mélange anti: syn dans le rapport 2:.1.. Rf: 0,37 (acétate dtéthyle: méthanol: acide acétique: 20: 10: - Spectre IR (KBr): 1761.cm 1 (bande du 9-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz) : Syn: J = 3,26 ppm (s, -N-CH3) c = 3,59 ppin (AB, 2-CH2-) On -_ 4,09 ppm (AB, 3-CH2-S-) = 5,09 ppmn (d, 6-CI-) = 5,76 ptm (q, 7-CH-) j = 6,62 p"pn (s, = 7,20 ppm (s, large, -NIH2) = 9,39 ppm (d, -CO-NF-) c= 11,26 ppm (s, large., = N-OH) Anti: dP= 7,46 ppm (si d= 9,22 ppm (d, -CO-IZH-) = 12,38 ppm (s,large, = N-OH) EXEïMPLE 212.. Acide 7-bèt-a- -(2-aino-tiazol-4-vl)-2-svn-m4thoximino-acétamido- 3-(5-carbcxv-4-hvdroxv-ovrimidine-2-vl-thiom.éthvl)-céoh-3-em-4- carboxylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 3.,68 g (7 mmoles) d'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acLtamido3-céphalosporanique et 1,2 g (7 mmoles) de 5-carboxy-4- hydroxy-2-mercapto-pyrimidine dans 50 ml d'eau. On chauffe la solu- tion de réaction pendant 5 heures à 50 - 60 C sous un faible courant d'azote. On isole 1,36 g du composé du titre avec un point de fusion de 230 C (décdmposition). Rf: 0,69 (acétone: acide acétique = 10: 1) Spectre IR (KBr):.1,760'cm(bande du Q-lactame) Spectre de RMN (d -D6SO, 60 MHz): = 3,84 ppm (s, NOCH3) J=5,10.pp a (d, 6-CH-) -O- P= 5,64 ppm (q, 7-CH-) 2.4-85017 cP= 6,69 DrM (S, 1i, P= 7,16 ppm (si large, 2H, -IM2) = 8,44 ppm (s. 1H,) on = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NT-) EXEM[PLE 213 Acide 7-bt-2-2-emin-hizol-4-)-2-svn-oxmin-actamido-3- (ovrimi dine-J-vl-thiométhv!)-3-c;.hem-4-carboxvlique On dissout 926 mg (2 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-2-(2-ea.ino-thiazol-4-yl)-2-syn-oximino-ac t aidoj-céphalospora- nique dans 30 ml d'eau, on traite par 224 mg (2 mmoles) de 4-me.rcap- tocyrimidine et on chauffe pendant 6 heures à 65 C à pS de 6,5 à 7,0 On ajoute encore 224 mg de 4-mercaptopyrimidine et on chauffe de nouveau pendant 3 heures à 650 C à pH de 6,5 à 7,0. Après refroidisse ment, on ajuste le pH - 4,5 avec HC! 2 N, on extrait avec deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle et on traite par 500 mg de charbon actif. On refroidit le filtrat à OC et on ajuste le pH-à 2,0 avec HCl 2 N. On sépare le précipit car filtration, on lave à l'eau et on sèche sur P205 sous vide. On isole 290 mg du composé du titre avec un point de fusion de 260 C Rf: 0,49 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) Spectre IR (KBr): 1755 cm- ( bande du 4*.lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MBz): = 3,5. ppm (AB, 2X, 2-CH2-) = 4,4 ppm (P, 2H, 3-CH2-S-) = 5,1 pprnm (d', 1H, 6-CH-) = 5,75 ppmn (q, 1H, 7-CH-) l= 6,6 ppmr (s 1, 1H, o = 7,1 pp.n (s, large., 2H, -NH2) 28s -,4.ppm (d248501 7 H = 7,5 ppn ( EXEMPLE 214 Acide 7-bita- 2-t z nn-ec#tamidoJ-3- -(4-A hvl-6-hvdroxy-5-oxo-1,24-triaz ne-3-v!-Thiomrthvl)-céph-3- erm-4-carbcxyique On répète le procédé de l'exemple 210 en utilisant 695 mg (1,5 mmole) du sel de sodium de l'acide 7-béta-L2-(2-amino-thiazol- 4-yi)-2-syn-oximino-acétamid -céphalosporanique et 260 mg (1,5 mmoles) de 4-éthyl-6-hydroxy-3-mercapto-5-oxo-1,2,4-triazine dans ml d'eau. On chauffe la solution de réaction, à pH constant (pH = 7), pendant 3 heures à 60 C. Après avoir ajouté encore 17 mg (0O,1 mmole) de thiol, on chsuffe de nouveau pendant 1,4 heure à C. On isole 394 mg du composé du titre. - R-: 0,18 (acétate d'éthyle: isopropanol: eau = 4: 3: 2) -1 Spectre IR (KBr): 1758 cm (bande du e-lactame) 2U Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): = 1,17 ppmn (t, 3H, -N-C-CH3) ,11 ppm (d, 1H,.6-CH-) = 5,75 ppm (q, 1H, 7CH-) d 6,63 ppm (s, 1H,) = 7,07 ppm (s, large, 2, -- 2) 9=,40ppm (d, 1i, C0-1,-) -= 11,23 ppm (s, large 1H, = N-OH) = 12,3-8 ppm (s large,,= C-O--) large,-!,.. - -- C- O-: - --- EXErP-" 215E T (1c-methv!-btraz)l-(-v!-thiemzthvl);c-oh-l- -em-xiarioxv!ioue Acidec On répte le procédé de l'exemple 210 aen utilisant 695 mg (1,5 mmole) du sel de scdium de l'acide 7-b-ta-C 2-(2-amino-thiazol- 4-yl)-2-syn-oximino-acétamido]-céchalosDoranique et 221 mg (1,6 mmro- le) du sel de sodium du 5-mercapto-1-m-'thyl-tétrazole dans 50 ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 5 heures à 60 - 651C. On isole 412 mg du composé du titre. -1 Spectre IR (nuiol}: 1770 cm (bande du '-lactame) Spectre de RMN (d, DSO, 60 MHz): n a 6,65 ppm (s, 1H,) H S l F= 7,25 ppm (s, large;, 2H, H2 S _XE.-.PL, 21 6 Acide 7-b't-a-2-(2-amino-thiazol-4-vl)-2-svn-oximino-acétamido0- 3- (2-m-thvl-1, 3.4-thiadiazol-5-vl)-céo!j2-em-4-catboxv!ioue On répète le procédé de l'&xemple 210 en utilisant 1,39 g (3 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-syn-oximino-acétamido]céphalosporanique et 422 mg (3,2 mmoles)'dE -mercapto-2-mèthyl-1,3,4thiadiazole dans 6u ml d'eau. On chauffe la solution de réaction pendant 6 heures à. 60 - 650C. On isole 817 mg du composé du tit're. Spectrea de RMiN (d6 -DMiSO, 60 MHz): = 6,7 ppm (s, 1H,) S E = 2,68 ppm (s, 3H, = C-CT3) A"E"PL 217 Acids 7-béta- 2-(2-anino-thi-zol-v-vl)-2-svnLcxinino-actanido1-3- L - (2-m.',thvl-1,3.-thiadia z!-5-vl-tniomethv!-ceoh-3-er-d-cer=bxv- lioue On met 0,8 g du composé obtenu salon l'exemple 216 en suspen- sion dans 10 ml de méthanol. On ajoute 2 mi d'une solution 1 N de triéthylamine dans le méthanol et on agite pendant 5 minutes à la température ambiantse. On sépare par filtration le résidu insoluble et on lave avec un peu de mé.thanol. On ajoute au filtrat 3 ml d'une solution méthanolique saturée d'acétate de sodium et.on agite pen- dant 15 minutes à la température ambiante aprs avoir ajouté 50 ml de méthanol. On sépare le préciDité par filtration, on lave à lt'éthanol et à l'ther et on sàche. On obtient 408 mg du compose du titre. Par concentration de la solution -mère, on isole encore 143 mg du composé du titre. Spectre de RMN (d6 -DM50sc, 60 MHz): = 2,66 ppm (s, 3H, = C-CH3) = 6,65 ppm (s, 1H, EXEMPLE 21 8 Acide 7-béta- 2-(2-amino-thiazol-A-Vl)-2-svn-oximino-acétamidoJ-3- (5-carboxyméthyl-4-m-thv!-1,3-thiazol-2-vl-thiométhvl)-céoh-3-em-4- carboxvlioue En répétant le procédé de l'exemp;e 210, on utilise 289 mg (1,53 mmole) de 5-carboxyméthyl-2-mercapto-4-méthyl-1,3-thiazole. On chauffe la solution de _r-action pendant 8 heures à 50 - 60 C. On obtient 218 mg du composé du titre avec un point de fusion > 21D0C (décomposition)o -251 2485017 R_: 0,34 (acétate d'éthyle: aclue acrtique: eau = 3::i) Spectre IR (Kbr): 1766 cm (bande du \-1actame) Soectra de RMN (d6 -DM'SO;, OQ t4Hz): - = 2,25 = 3,72 cP= 4,24 cJ = 5,05 o = 5,72 J= 6,62 c = 7,04 c= 9,35 Dppm (s. ppm (S, ppm (AB, ppm (d, ppim (q, ppm (s, ppmn (s, ppmin (d, 3H, = C-CH3) 2H, = C-CH2-COO-) 2H, 3-CH2-S-) 1H, 6-CH--) 1H, 7-CH-) 1H, large, 2H., -AH2) 1H, -CO-N..) -P= 11,26 ppm (s, large, 1H, = N-OH) EXEr'PLE 21 9 Acide 7-béta-[2- (2-am'ino-thiazol-4-vl)-2-svn-oximino-ac;'tamido1-3- 15.2-_hién-2-v!)-fH-1.4-t-azol-5- xviiQue On répète le procédé de l'exemple 210 en utili-sant 309 mg (1,7 mmole) de 5-mercapto-2-(thién-2-yi)-1H-1,3,4-triazole. On chauffe la solution de réaction pendant 4,2 heures î 60 C. On isole 44O'mg du composé du titre. Rf 0,42 (acétate d'éthyle: acide acétique: eau = 3: 1: 1) Spectre IR(KBr) : 1759 cm (bande du Q-lactame) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): cf= 4, 21 ppm (AB, = 5,10 ppynP (d,. c = 5,72 ppn.(q, cP= 6,61 ppm (s, 3-CH2-S-) H, 6-CH-) 1I, 7-CH-) 1H, iH -I'S -- H) -- 7,04 p. (large., 2X, -E. 2) 7,12 ppmn -(t, 1H = 7,63 ppm (m, 2. 11 S- H = 9,37 ppm (d, lEt, -CO-NH-) d!= 11,21 ppmi (s, large, 1, N- =Oi EXE,'l. PLE 220 Acide 7-bta-L2-(2-mino- 2Z01-4-Vl -2-sn-mthx no-camdo- 3-lt6trazo!o (4_-b)Dvridezine-6-vl-thiomethvlt-céoh-3- -am-4-carbo- xv! oue On rdpte la procéd' de l'exempie 5 en utilisant 551 mg (3,6 mmoles) de imercaot-t-trazolo(4,=-u)pyridazine. On chauffe la solu- tion de réaction pendant B heures à 65 C. Puis on ajoute encore 153 mg (1 mmole) du thiol et on chauffe de nouveau pendent 6 heures - à 65C. On isole 659 mn du composé du titre. -1 Rf 0,20 (acétate d'-thyle acide acétique eau = 3: 1) Spectre IR (KBr): 1760 cm- (bande du Q'lactame) Spectre de RMN (d6 -DM50, 60 MHz): = 3,79 ppm (s, = N-OCH3) 0d = 4,36 ppm (AB, 3-CH2-) on = 5,10 ppmn (d, 1H; 6-CH-) o = 5, 76 ppm (q, 1E, 7-Cel-) : 6,69 ppm.(si;.,) - cP = 7,15 ppmn (s, large, 2 H, -lNq2) 24850 1 7 C' = 7,71 + 8,53 ppr (d, 2H, = 9,52 pn> (d, 1H, -CC-NH-) EXCf'PL- 221 Asi de 'T * b ' hciie 7-bO ta-?2-(2-emino-thiszol-4->)-2-svn-oximino-acétsmiîd1-3- (ovrimi dine-2'vl-thiom-thvl?-c obh-3-em-4-cerboxv!icue On répète le procédé de l'exemple 210 en utilisant 695 mg (1,5 rmmole) du sel de sodium de l'acide 7-béta-U2-(2-amino-thiazol-4-yl- 2-syn-oximrino-acétamidoq-céphalosporenique et 179 mg (l,6 mmole) de 2mercaotopyrimidine. On chauffe la solution de réaction pendant 4,5 heures à 50CC. Après addition de 23 mg (0,2 mmole) du thiol, on chauffe de nouveau pendant 2,5 heures à 600C. On purifie le produit brut isolé par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 238 mg du c Rf: 0,57 (acétate Spectre IR (KEBr): 1 Ssectmre de RMN (d6 omAosé du titre. d'éthyle: acide acétique: eau -1 760 cm 1 (bande du 3-lactame) -DM5S0, O0 MrHz): c= 4,59 pprn é= 5,09 ppm cP = 5,69 ppn cP= 6,63 ppm c?= 7,04 ppm 7= 7,15 ppr 0q= 8,56 ppmn d= 9,35 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) (d, 1H, 6-CH-) (q, 1H, 7-CH-) N (, 1H,__ H (s, large, 2H, -NHil2) (m, 1H, k) (d, 2H, N 1-:H (d, 1H, -CC-NrH-) = 21, 22 pp:a (s, = 3: I:.1) large, 1H, = N-OH) w. E"': EVE 222 Acid---' T xi-ba-nil2-:' - -j--.tc_ ' 't-t=tn--h3 :- -Cn-....o!. ._-.-- e - D' __ -'-- -nvn,,m':+vl-1- '!.-c-xec=.--,-r"mh,)c... -- On.répèDte le procédé de l'exemole 5 en utilisant 627 ma (3,6 miroles) de 5-mrcapto-2-mechoxycarbonylmthyl-,,3,4-ox'di=zle. On chauffes la solution de réaction pendent 2,5 heures à 60 C et on purifie le produit brut isolÉ par tr..iuraat-on avec de l'acétate d'téthyle. On obtient 437 mg du compos' du titre. 1C R,: 0,34 (acétaie d'1-_.he.:acis ac6téioue: eau = 3: 1:1) Spectre IR (KBr): 1766 cm1 ( bande ou -liacame) Spectre de RMN ( d6 -DMS0, 60 Hz): È = 3,61 ppm (s, CH2C-O-) O on =3,77 ppm -(s,= N-OCH3 + -C-O-CH3) IlI O, 15. .: 4,17 ppm (A, 3-CH2-S-) o0= 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) C = 5,68 ppmr (q, 1H, 7-CH-) c= 6,68 ppm (s, 1H; *-. o - 7,13 ppm (s, large, 2H, -NI- 2 op= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-ni-) EXEMPLE.223 Acide 7-béta-r2-(2-amino-thiazol-4-tyl)-2-svn-oximino-acétamidcl -3- (2-ac6tamidométhyl-1,3. 4-thiadiazol-5-vl-thiom6éthvyi)-céoh-3- m-4- carboxvylioue On dissout 695 mg (1,5 mmole) du sel de sodium de l'acide 7-b _ta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-oximino-actamido]-céphalos- poranique dans 50 ml d'eau. La solution de réaction a alors un pH de 5. Acrès addition de 302 mg (1,6 mmole) de 5-acétamnidomethyl- 1,3,4-thiadiazol-5-thiol, le pH devient égal à 4o On ajuste ensuite le pH de la solution de réaction à 6,5 par addition de NaHCO et on chauffe pendent 2,5 heures à 600C en agitant et en maintenant le pH constant. On ajoute encore 19 mg (0,1 m.ole) du thiol et on chauffe de no.veau pendant 4,5 heures à 6E0C. On ajoute une nouvelle fais 19 mo (0,1 mmosle} du thiol et on chauffe la solution de reactior pendant 6 heures à 60 Co On laisse refroidir, on filtre et on acidi- fie le filtrat avec de l'acide chlorhvdrique 2 N. On sépare le préci- pité par filtration, on lave à l'eau et on sèche sous vide à 37 C sur KOH. On isole 414 mg du composé du titre qui contient environ % d'isomère anti. Rf: 0,13 (acétate d'éthyle: acide actique: eau =3: 1:1) f 1 Spectre IR (KBr): 176 cm-1 (bande du 5-lactame) Spectre de RfM1N (d6 -DMSO, 60 MHz) : Isomère svn: G = 1,84 ppm éP = 4,40 ppmn g7= 4,55 ppm P= 5,11 ppmn c= 5, 74 ppmrn d=- 6,63 ot= 7,12 oJ= 8,74 J = 9,43 Cq= 11,23 ppm (s, 3H, -N-CO-CHi3) (AB, (d, (a, (q, (s.-H 3-CH2-S-) -CH2--N-CO) 1H, 6-CH-) 1H, 7-CH-) ) ppm (s, large, 2H, -NH2) ppln (t, large, lII; -C-NII-CO-) ppm (d, -'lHCo-) ppm (s, large, = N-OH) Isomère anti: n= 7,45 ppm P= -9,25 ppm N e,' 1 6ETEZLE 224 t-':*5L- - rb--. U acid 7-b.te-, -(2-mip+5e- heo--sv!)-2-svn-oxi ipo-c-_te;..do]_. On rgéte le procéd' de l'exemople 210 en utilisant E.5 mg (1,5 mmoies) du sel de sodium de l'acide 7-béta- -(2-a'inr-thiazol-4vl.) 2-syn-ximinoactamid-chaosoniUE et 29 o (1,7 m2ole) de 6-mercepto-purine monohvdrate. On chauffe la solution de réaction p&ndant 4,5-heures à 60CC. On isole 247-mo du composé du titre. R: 0,14 (acétate d'èthyle: acid- acÉtique: eau = 3: i: 1) Spectre I5 (KBr) ; 1760 cm- (pbends du (>-lectamre) Spectre de RMN (d6 -DMSO, 60 MHz): c5 = 4,1 0 ppm ( AB, c= CP = , 11 pprnl , 73 ppm O0= 6,62 ppm -'= 7,04 ppin O= 8,42 ppm (d, (q, 3-CH2-S-) 1iH-, 6-CH-) 1H, 7-CH-) ) (s, large, 2H, -.i2) (s, 1H, m - =8,63 ppm (s, 1,) 9,37 ppm -(d, 1H, CO-NH-) 11,23.ppm (s, large,, 1H, = N-OH) 13,49 pp (-large, 1H, -i-) -- pH ç X aC1 =l EXEMPLE 225 Acide 7-ta--(2-aminc-th zl-4-l)-2-sn-xiino-actamido-3 (cuinoléine-2-vlthiom-thi)-céh-3-e-m-4-carbexvlioue On répète le procédJ de l'exemple 210 en utilisant 695 mg (1,5 mmoles) du sel de sodium de l'acide 7-béta-2-(2-amino-thiazol-4- e H = (S 1H, -__ _y_H -237 2485017 yl)-2-syn-oximino-acétearid.']c-cphalosporanicu et 376 m? (1 7 mr, ol) de 2-mercp-"o-qui noline. On chauffe la solut nri de= rac tion pen- dant 3, heurs à 53 0C. On isole 1 68 mg du comcosr. du tit-e. Rf: 0,42 (acétate d' 'thve: acide acéticue: eau = 3: 1 1) Spectres IR (Kr: 176- cm (bande du,-!c SPECe de. (d6 -D5, 60 MOHz): -- 5;07 ppm (d, 1= 5,70 ppmr (q, Q = 6,61 ppm (s; 1H, 6-CH-) 111, 7-CH-) 1H, 1) S H o=- 7,03 ppm ( s, large, 2H, -fiH2) = 7,1 - 8,3 ppm = 9,36 ppm = 11,23 ppm (d, (s, (m, 6H, H H H I H H 1H, -CO-NH-) large., = N-OH) ro. ) ) .. 298 2485017 E:-]-]:?LE 226 Acide 7- S-[2 2-az.no-thiazol--4-vl) -2-svn-2ethoximino-acetamido n- 3- (...ercac -oj,3, 4-thiadiazol-5-yl-thicméthvl)-céh-3-èm-4-carb-t xv ique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 540 mg (3,5 '': moles de 2,5 -dimercapto-l,3,4-thiadiEzc-e. On chauffe à 6C C la'solu- tion de réaction pendant 7 heures et on purifie le produit brut isotlé par trituration avec de i'acétate d'éthyle. On obtient 931 mg du composé du titre Rf: 0,54 (acetate d'éthyle:acide acétique: eau = 3: 1: 1) Spectre IR (KBr): 1762 cm 1 (bande du/.-lactame) Spectre RIN (d6 - DMSO, 60:REz) o = 3,63 ppm (AB, 2-CH2-) jn= 3,82 m (s = -O'I) J= 4,24 ppm (AB, 3-CH2-S-) = 5,14 prm (d, 1.H, 6-CH-) = 5,76 ppm (q, w. 7-CH-) -n = 6, 75 pprm(s,1H, ') dc 9,58 ppm (d, lE, -CO-N'") - *EXEMPLE 227 Acide 7-13 - [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-syn-méthoximino-acétamido] - 3-.il- (g -ar.ino-éthyl)-tétrazol-5-yl-thiométhyl] -céph-3-em-4-carbo- xylique On répète le procédé de l'exemple 5 en utilisant 724 mg (4m mole. de chlorhydrate de 1-(i -amino-éthyl)-5-mercapto-tétrazole. On chauffe la solution de.réaction pendant 6,5 heures à 70 C. On isole 386 mg du composé du titre Rf: 0,44(acétate d'éhyle: acide acétique:eau 3: 1: 1) -1 Spectre IR (KBr): 1760 cm (bande du/3-lactame) Spectre de RMN (d6 - DMSO, 60 MHlz) 9 = 3,83 ppm (s, = N-CcH3) on = 4,23 ppm (AB, 3-Cl 2-S-) -o = 5,08 -ppn (d, 1E,'6-C-)- oq= 5,71 pp (G. 1r, 7-Cl-) N Cê- 6,70 -p{. (s, 1H,,r Y 7Q=' -4r t = 7,7 pmi (s, large, 2H, -'2) G= p- m (d, 1!-, z-co--) EXEIPLE 228 Acide 7-8 - [2-(2-amino-thiazol-4-vyl)-2-svn-oximino-acétamido] -3-i 2-(3thiényl)-lH-1, 3,4-triazol-5-v!-thiométhyl -céph-3-èm-4-carbox lique On répète le procédé de l'exemple 210 en utilisant 573 mg 1,: Xmlle)d'acide 7- i - ú2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-oximino-acé'Lamic 1 céphalosporanique et 275 mg (1,5mmole de 5-mercapto-2-(3-thienyl) 1H-1,3,4--triazole dans 50 ml d'eau. On chauffe la solution de réac- tion pendant 5 heures à 50 - 55 C. On isole 355 mg-du composé du titre Rf: O,52(acétate d'éthyle: acide acétique: eau= 3: 1: 1) Spectre IR (KBr) : 1764 cm-1 (bande du /-lactame) Spectre R (d - DMSO, 60 z) Spectre RMLN (d6 DMSO, 60 fflz) n d = 4,22 cp = 5,08 dO= 5,72 ppm (A3, 3-C-H2-S-) ppm, (d, 1H, 6-CH-) pp. (q, 7-H-) ppm (s. *1H, s H) ppm (s, large, 2H, -z.H2) ppmn (m, 2H, PPm (s, 1H, H HT E) P= 7,58 c= 8,0'4 O = 9,38 ppm (d, 1H, -CO-M',l-) 2c = 11,21 ppm (s, 1H, = N-OH) O= 6,62 0 7 a= 7,07 L a REVENDICATIONS 1.- Composés de formule générale I O N-- C - C -.. R1 - __) > X (T) 0 COOR3 dans laquelle: Ri représente I'hydrogène, un groupe alkyle,ïacyle, arylsulfonyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitué ou un groupe amino- protecteur connu dans la chimie des peptides, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aralkyle, acyle, aryle, arylsulfonyle, alkylsulfo- nyle ou hêtérocyclique éventuellement substitué, IO R3 représente l'hydrogène, un groupe ester ou un cation, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyloxy inférieur ou un groupe convertible en un groupe alkyloxy, X représente le soufre, l'oxygène ou un groupe -CH2 ou -NH- A ro-irdsonte un groupe de forrlule -CH2-S-R5 dans laquelle R est 2 55 I5 un radical l,3-thiazol-2-yle de formule (0)r V (O) S-N R (V) s R9 dans laquelle R8 et R9 peuvent être identiques ou diff-rents et reprcsentent l'hydrogènejun groupe aIkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, qui peut gtre éventuellement substitué par un halogène, un alkyloxy inférieur, un hydroxy, un amino, un alkylamino inférieur, un dialkylamino inférieur, un trifluoro- méthyle au un phényle, un groupe alcényle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un noyau carbocyclique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un gro'upe amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, acylamino aliphatique inférieur, carboxyalkyle inférieur, alkyloxycarbonylalkyle inférieur, carbamoylalkyle inférieur, carboxy, carbamoyle., cyano, cyanoalkyle, alkyloxycar- bonyle inférieur, carboxvalkylaminocarbonyle inférieur, alkyl- OXycarbonylalkyla-inocarbonyle inférieur, cyanoalkylaminocar- 301 2485017 bonyle, carboxyalkylcarboxyamido inférieur, alkyloxycarbonylalkyl- carboxyamido inférieur, cyanoalkylcarboxyamido inférieur, carboxy- alkylthio inférieur, un radical hétéroaryle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un alkylamino inférieur, un dialkylamino inférieur, un alkylthio inférieur, un cyano ou un trifluorométhyle, R8 et R9 pouvant former ensemble un noyau carbocyclique éventuellement substitué ayant de 5 à 7 atomoes de carbone, n est 0 ou 1 et le groupe R20 est en position syn. I0 2 - Acide 7-béta-/2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido7-3-(5-carboxyméthyl-4-méthyl-l,3-thiazol-2-yl-thiométhyl)- céph-3-em-4-carboxylique et ses sels et esters physiologiquement acceptables. 3 - Préparations pharmaceutiques efficaces pour lutter contre I5 les infections bactériennes, caractérisées en ce qu'elles contien- nent u n composé selon la revendication 1 ou la revendication 2.