L'invention a pour objet de nouveaux acides hydroxycrotoni-ques de formule générale : 10 15 20 C - CH = CH - COOH I. leurs deux antipodes optiquement actifs et les sels de ceux-ci avec des bases minérales ou organiques, lesquels composés présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt, en particulier, outre une action de prolongation du temps de saignement, vin effet antiphlogistique, anal géti que et béchique j elle vise en outre un procédé pour fabriquer les composés susindiqués. Dans la formule générale X susindiquée, les radicaux — R^ représentent des atomes d'hydrogène ou bien un ou deux des radicaux R^ — R^, qui peuvent être.identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes hydroxyalcoyle, nitro, amino, acétylamino ou cyano, ou des groupes carbamoyle, carbéthoxy, hydroxy, méthoxy, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, substitués éventuellement par des radicaux méthyle. On peut fabriquer les nouveaux composés conformément à l'invention par réduction d'un composé de formule générale : 25 C - CH = CH - COOH II, dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées• On effectue la réduction avantageusement à l'aide d'hydru-30 res métalliques complexes, par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium ou l'hydrure d'aluminium et de lithi- 70 41115 2 2073368 um, ou a l'aide d'hydrures d'alcoxyaluminium complexes, comme par exemple le bis-(2-méthoxyéthoxy)-dihydroaluminate de sodium, dans le solvant approprié à chaque cas particulier, par exemple l'éther, le tétrahydrofuranne, le méthanol, le benzène ou l'eau 5 et, de préférence à des températures comprises entre -20 et +60°C. La réduction à l'aide d'aluminium activé ou d'amalgame d'aluminium dans un solvant contenant de l'eau, par exemple dans de l'éther humide, de préférence à la température ambiante a également donné de bons résultats, de même que la réduction à l'aide lO d'un alcool primaire ou secondaire en présence d'un alcoolate, par exemple 1'isopropylate d'aluminium en présence d'isopropanol, à des températures supérieures à l'ambiante, avantageusement avec élimination continue'.par distillation de la cétone formée, par exemple l'acétone, hors du mélange réactionnel. 15 On peut ensuite dédoubler, si on le désire, selon l'une des techniques habituelles, un composé ainsi obtenu en ses deux antipodes optiquement actifs, par exemple par cristallisation fractionnée de son sel avec une base auxiliaire, par exemple par cristallisation fractionnée au sein de l'acétone du sel obtenu avec 20 la (-)-cinchonidine ou au sein de l'eau du sel obtenu avec la (—)-alpha-phényléthylamine, et/ou on peut le convertir en ses sels avec des bases minérales, par exemple le carbonate de sodium, l'hydroxyde de lithium, 1'hydroxyde de potassium ou l'ammoniaque, ou avec des bases organiques, par exemple la cyclohexylamine, le 25 diméthylaminoéthanol, la diéthanolaminé, 1'isobutylamine ou la morpholine c Les produits initiaux de formule générale II, dans laquelle au moins l'un des radicaux — Rg est différent d'un atome d'hydrogène, sont nouveaux ; on peut les fabriquer selon des procédés 30 connus d'après des publications scientifiques, par exemple par acylation suivant Friedel—Crafts des biphényles correspondants à l'aide d'anhydride maléique en présence de chlorure d'aluminium (voir par exemple H.G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc» 45-, 2156 (1923)). Les biphényles substitués nécessaires pour cette réaction sont en 35 majeure partie connus par la littérature scientifique ou on peut les fabriquer suivant des procédés décrits dans des publications scientifiques, par exemple par réaction des sels de phényldiazo-nium, substitués de façon correspondante, avec du benzène en présence d'hydroxyde de sodium ou.d'acétate de sodium, les fluorobi-40 phényles étant également accessibles par décomposition thermique 70 41115 3 2073368 des tétrafluoroborate de biphényldiazonium correspondants. Il est toutefois également possiblè de fabriquer les produits initiaux de formule générale II par condensation de biphé-nylméthylcétones, substituées de façon correspondante, avec de 5 l'acide glyoxylique hydraté en présence d'un acide, par exemple d'acide formique ou acétique, ou, éventuellement, par introduction ultérieure du substituant désiré-dans l'acide 3—/T4-phényl) -benzoyl_/-acrylique . Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, les nouveaux composés 10 de formule générale I ainsi que leurs deux antipodes optiquement actifs et les sels de ces derniers avec des bases minérales ou organiques physiologiquement supportables présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt. Ils exercent, outre une action de prolongation du temps de saignement, en particulier, 15 un effet antiphlogistique, analgétique et béchique, l'un ou l'autre de ces effets étant particulièrement accentué en fonction du genre de substitution. Ainsi, les composés suivants par exemple présentent en particulier un effet antiphlogistique : 20 l' acide 4-/2'-fluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrot6ni que, L'acide 4-/2 ',4'-dichlorobiphénylyl—C4Y/-4-hydroxycrotonique, L ' acide 4-/2', 4«-di£Luorobiphénylyl- ( 4_)/-4-hydroxycrotonique, L ' acide 4-/2 ' -chloro-4 * -f luorobiphénylyl- ( 4_)7-"4—hy dr oxy cr otonique, L ' acide 4-/2 ' -cyano—4' -chlorobiphénylyl- ( 4_)7"-4-hydroxycrotonique, 25 L ' acide 4-/4 ' -fluorobiphénylyl- C 4_)/-4-hydroxycrotonique, L ' acide 4-/4 ' -chlorobiphénylyl- (4_)_/-4-hydroxycrotonique et L'acide 4-/2'-méthyl-4'-chlorobiphénylyl- C 4J_7-4-hy dr oxy cro tonique Et les composés suivants en particulier un effet béchique : L * acide 4-/biphénylyl- ( 42./-4-hydroxycrotonique, 30 L'acide 4-/2*-chlorobiphényllyl-(4)7-4-hydroxycrotonique, L * acide 4-/2 ', 4 ' -dichlorobiphénylyl- ( 4_)_/-4-hydroxycro tonique, L ' acide 4-/2 ' -f luoro-4 * -chlorobiphénylyl- ( 4_)_/-4-hydroxycrotonique, L'acide 4-/_4'-cyanobiphénylyl-(A)J-4-hydroxycrotonique, L'acide 4-/IT'-carbamoylbiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique et 35 L'acide 4-/T' -méthylsulfonylbiphénylyl—(42/-4-hydroxycrotonique. On effectue l'essai de l'effet antiphlogistique par exemple suivant la méthode d'Hellebrecht (voir Arzneimi t tel fors chting £,607-614 (1954) et suivant la méthode de Winter et al (voir Proc. Soc. exp. Biol. Méd. 111, 544 — 547 (1962)), en calculant les valeurs 40 numériques selon la méthode décrite par Doepfner et Cerletti (voir Int. Arch. Allergy a appl. Immun. 12, 89 - 97 (1958)) : l'essai de l'effet béchique est effectué par la méthode d'Engelhorn et ïCsrih- 70 41115 4 2073368 mann (voir Arzneimittelforschung 13, 474 - 480 (1963)), l'essai de l'effet anàlgétique suivant Chen et Beckman (Science 113, 631 (1951)) et l'essai de la prolongation du temps de saignement suivant Duke (J. Amer. Med. Assoc. 55. 185 (1910)). 5 Les exemples suivants sont destinés à décrire l'invention d'une façon plus détaillée ï Exemple A. Le 4-chloro-2-cyanobiphényle. En triturant 183,O g (1,2 mole) de 2—amino-5«chlorobenzoni-10 trile avec 255 ml d'acide chlorhydrique concentré, on prépare une pâte qu'on diazote par addition, goutte à goutte, d'une solution de 82,8 g (1,2 mole) de nitrite de sodium dans 120 ml d'eau. On ajoute ensuite à la solution de sel de diazonium formée une quantité de 3,76 litres de benzène puis, goutte à goutte et en main-15 tenant une température de 6 à 7°C, une solution de 58,3 g (1,46 mole) d'hydroxyde de sodium dans 90 ml d*eau. On continue à agiter durant encore 10 heures durant lesquelles on peut laisser la température du mélange s'élever jusqu'à 10°C. On filtre, on sépare la phase organique et on la lave jusqu'à élimination de l'alca-20 li. On sèche sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant sous vide et on distille le résidu (P.E..._ . s 141—145°C). /0,1 mm Le distillât se solidifie en cristallisant. Rendement : 112 g. P.F. 88—90°C. L'acide 3-/4—(4—chloro—2—cyanophényl)—benzoyl/—acrylique. 25 A une suspension, refroidie jusqu'à 0°C, de 280,0 g (2,10 moles) de chlorure d'ammonium anhydre dans 320 ml de 1,2-dichlo-réthane sec, on ajoute un mélange pulvérisé de 110,0 g (Q,52 mole) de 4-chloro-2-cyanobiphényle et de 53,6 g (0,55 mole) d'anhydride maléique, la température montant jusqu'à 25°C. Après addition 30 d'une autre portion de 160 ml de 1,2-dichloréthane, on agite durant 6 heures à la température ambiante, puis on laisse reposer le mélange durant 48 heures à l'abri de toute humidité. Ensuite, on verse, en agitant,le produit de réaction dans un mélange de 500 g de glace pilée et de 500 ml d'acide chlorhydrique concen-35 tré, on laisse reposer durant 1 heure, on essore le produit de réaction et on le lave abondamment avec de l'eau. L'acide est suffisamment pur pour les réactions suivantes. Rendement : 162 g. P.F. : 208-210°C. Exemple B. 40 L'acide 3-/4-(2-fluorophényl)-benzoyl7—acrylique. 70 41115 5 2073368 Dans un mélange de lOO ml de trichloréthylène, 25 ml de ni-trobenzène et 84,0 g (0,65 mole) de chlorure d'aluminium anhydre, on introduit, à la température de 20°C, 30,9 g (0,315 mole) d'anhydride maléique et, quelques minutes plus tard, 54,2 g (0,315 5 mole) de 2-fluorobiphényle. On continue à agiter le mélange durant 6 heures, puis, on le laisse reposer à la température ambiante durant 6 jours. Ensuite, on ajoute à la solution réactionnel-le de la glace et de l'acide chlorhydrique, on entraîne à la vapeur d'eau le trichloréthylène et le nitrobenzène et, après re-10 froidissement, on essore le précipité, on le sèche et on le recristallise dans 500 ml de toluène. Rendement : 70 % de la théorie. P.F. î 167°C. D'une manière analogue à celle des exemples A et B, on fabrique les composés suivants : 15 L'acide 3-/4-(4-isobutyrylphényl3-benzoyl/acrylique. P.F. 210 — 212°C -(recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L'acide 3-/4-(2-nitrophényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 212°C (recristallisé dans de l'éthanol). L'acide 3-/4-(2-chloro-4-nitrophényl)-benzoyl/acrylique. 20 L'acide 3-/4-(2-acétylaminophényl)-benzoyl7acrylique. P.F. : 174 - 175°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L'acide 3-/Ï-(4-acéty1aminophény1)-benzoyl/acrylique. P.F. 258 - 260°C (avec décomposition). L ' acide 3-/4- ( 2-cyanophényl ) -benzoyl./acrylique . 25 P.F. : 213 - 214°C. L'acide 3-/4-(4-cyanophényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 218 - 219°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L.' acide 3-/4- ( 2-aminocarbonyl-phény 1 ) -benzoyl/acrylique . P.F. : 214 - 215°C (recristallisé dans du mélange acide acétique 30 cristallisable/acétone). L'acide 3-/4-(4-diméthyiaminoearbonyl-phényl)-benzoyl7acrylique. P.F. : 187 - 188°C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthy-le/méthanol). L'acide 3-/4-(2-carbéthoxyphényl)-benzoyl/acrylique. 35 Huile. L'acide 3-/4-(4-carbéthoxyphényl)-benzoylZacrylique. P.F. : 183 — 184°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L ' acide 3-/4"- ( 2-méthylsulfonylphényl ) -benzoyl/acrylique . P.F. : 205 - 206°C (recristallisé dans de l'éthanol). 40 L'acide 3-/4-(3-méthylsulfonylphényl)-benzoyl7acrylique. P.F. : 181 - 182°C -(recristallisé dans de l'acétate de méthyle). 70 41115 6 2073368 L'acide 3-/Ï- (4-méthylsulfonylphényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 215°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L'acide 3-/4-(4-méthoxyphényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 220°C (recristallisé dans de l'acide acéticjie cristalli-5 sable)• L'acide 3-/4-(4-ehloro-2-nitrophényl)-benzoyl/acrylique. P.F. î 220 - 222"C (recristallisé dans de l'acide acétique cris- tallisable). L ' acide 3-/4=- ( 5-chloro-2-acétylaminophényl ) -benzoyl/acrylique . 10 p.fo ï 190 - 192°c (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L » acide 3-/4-(2,4-dichlorophényl)-benzoyl7acrylique. p.f. : 186 - 188°C (recristallisé dans du xylène). L'acide 3-/4—(4—fluorophényl)—benzoyl/acrylique. pjf. ï 191 - 193ec (recristallisé dans de l'acide acétique cris— 15 tallisable)» L'acide 3-/4-(4-chlorophényl)-benzoyl?acry1ique. P.F. : 209 — 210 °C (recristallisé dans de la méthyléthylcétone). L'acide 3-/4-(4-bromophényl)-benzoyl/acrylique. P.F. s 229 - 230*C (recristallisé dans de l'acide acétique 20 cristallisable). L « acide 3-/4- ( 2-chlorophényD-benzoyl_7acrylique . p.f. : 159 — 161°c (recristallisé dans du benzène). L'acide 3-/4-(2,3-dichlorophényl)-benzoyl/acrylique. p®F. s 175 — 17.60C (recristallisé dans de l'acétone). 25 L'acide 3-/4-(2,5-dichlorophényl)-benzoyl/acrylique,. p«F. î 22s — 228°C (recristallisé dans de l'acide acétique cristallisable)• L'acide 3-/4-(3.4-dichlorophényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 213 - 214°C (recristallisé dans de l'acide acétique 30 cristallisable). L ' acide 3-/4-= ( 2-fluoro-4-chlorophényl )-benzoyl/acrylique. P.F. 198,5 - 199,5"C (recristallisé dans du xylène). L ' acide 3-/4- ( 2-méthyl-4-chlorophényl ) -benzoyl_/acrylique . P.F. t 160 - 161°C (recristallisé dans du benzène). 35 L'acide 3-/4-42-bromophényl)-benzoyl/acrylique. p.f. : 170 - i7i°c (recristallisé dans du xylène). L'acide 3-/4-(2,4-difluorophényl)-benzoyl/acrylique . P.f. : 181 - 183"C (recristallisé dans un mélange benzène/acétate d'éthyle). 40 l'acide 3-/4-(3,4-difluorophényl)-benzoyl/acrylique. 70 41115 7 2073368 P.F. : 177 - 179°C (recristallisé dans du xylène). L'acide 3-/4-(2-chloro-4-fluorophényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 187 - 188°C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole). 5 Exemple C. La 3'-chloro-4'-phénylacétophénone On dissout, en chauffant, 122,2 g (0,722 mole) de 3'-chloro-4'-aminoacétophénone dans 150 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute 180 ml d'acide chlorhydrique concentré, on refroidit 10 le mélange jusqu'à 5°C et on diasote en y introduisant, goutte à goutte, une solution de 59,8 g (0,866 mole) de nitrite de sodium dans 170 ml d'eau. On recouvre la solution claire du sel de dia-zonium de 1,2 litre de benzène et on tamponne par addition, goutte à goutte, d'une solution de 58,8 g d'hydroxyde de sodium dans 15 170 ml d'eau. On continue ensuite à agiter durant encore 4 heures à la température ambiante. On laisse reposer durant la nuit, puis on sépare la phase benzénique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 3 N et avec de l'hydroxyde de sodium 4 N, on sèche, on évapore et on chromatographie le résidu huileux 20 avec du benzène sur 2,5 kg de silicagel (granulometrie : 0,05 -0,2 mm). Après une faible quantité de produits de tête, on recueille le produit de la réaction et on le recristallise dans 100 ml de méthanol très fortement refroidi. Rendement : 61,1 g (36,8% de la théorie) ; P.F. : 43,5 - 45°C. 25 L'acide 3-(3-chloro-4-phénylbenzoyl)-acrylique. A une solution de 62,0 g (0,268 mole) de 3'-chloro-4'-phényl acétophénone dans 150 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute 24,7 g (0,268 mole) d'acide glyoxylique hydraté et on chauffe le mélange au reflux. Au bout de 24 heures, on ajoute 30 encore 12,4 g d'acide glyoxylique hydraté et on fait bouillir à nouveau durant 12 heures. On laisse refroidir, on verse le mélange, en agitant, dans 500 ml d'eau glacée et on reprend le produit précipité dans de l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et évaporation, on obtient le produit de la réaction sous la for-35 me d'une huile jaune, très visqueuse, de valeur Rf: 0,4 - 0r5 (plaques de silicagel F 254, Merck, pour chromatographie en couche mince, telles que disponibles dans le commerce ; éluant : acétate d'éthyle)o Rendement î 76,0 g. Exemple D. 40 L'acide 3-/4-(2-nitrophényl)-benzoyl/acrylique. 70 41115 8 2073368 A ion mélange de 12 g (0,05 mole) de 2'—nitro—4—acétyl-biphényle (P.F.: 108—110°C) et de 50 ml d'acide acétique cris-talisable, on ajoute 4,5 g (0,05 mole) d'acide glyoxylique hydraté et on chauffe le mélange réactionnel au reflux durant 3 5 heures. Ensuite, on continue le chauffage durant 5 heures, durant lesquelles on ajoute deux fois une portion de 2 g d'acide glyoxylique hydraté. Ensuite, on enlève le solvant par distillation sous vide, on commence à malaxer le résidu avec de l'eau et on le reprend ensuite dans de l'acétate d'éthyle. On élimine de 10 cette solution 1•acétate d'éthyle par distillation, puis on a-joute au résidu une faible quantité d'acétate d'éthyle j le résidu cristallise alors. Rendement : 6,0 g ; P.F. : 212°C. D'une manière analogue à celle des exemples C et D, on fabrique les composés suivants : 15 L'acide 3-/4-(2-chloro-phényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 155 - 156,'5 °C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L'acide 3-/_4-(4-méthoxyphényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 2200C (recristallisé dans de l'acide acétique cristallisable) . 20 L'acide 3-/4-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-benzoyl7acrylique. P.F. : 190 - 191°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). L'acide 3-/4-(4-chloro-2-nitrophényl)-benzoyl/acrylique. P.F. : 220 — 222®C (recristallisé dans de l'acide acétique cristallisable). 25 L'acide 3-/4-(3-nitrophényl)-benzoyl/acrylique. cristallisé dans de l'acide acétique cristallisable avec 1 mole d•acide acétique de cristallisation. P.F. : 165 - 168°C. Exemple E. 30 L'acide 3-/4-(4—nitrophényl)-3-nitrobenzoyl/—acrylique. On introduit par portions, en refroidissant et en agitant, 15,1 g (0,06 mole) d'acide 4-phénylbenzoylacrylique dans 45 ml d'acide nitrique fumant. Lors de cette opération, la température v ne doit pas s'élever au-dessus de 40°C. L'addition terminée, 35 on continue à agiter durant 20 minutes, puis on verse le produit de réaction dans un mélange glace/eau. On essore le précipité formé, on le dissout dans de l'éther, on sèche la solution éthérée et on évapore le solvant. Le résidu se solidifie alors. On le recristallise dans du méthanol et on obtient une substance 40 jaune-clair qui se décompose à 210-212°C. 70 41115 9 2073368 Rendement s 2,4 g. Exemple F» L'acide 3-/4-(4-nitrophényl)-benzoyl/-acrylique On dissout 16 g d'acide 3-(4-phénylbenzoyl)-acrylique dans 5 300 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute, goutte à goutte et à la température de 0°C, 6 g de nitrate de potassium dissous dans 60 ml d'acide sulfurique concentré. L'addition terminée, on continue à agiter durant 2 heures à la température ambiante, puis, on verse le produit de réaction dans de l'eau glacée et 10 on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On débarrasse la solution à l'acétate d'éthyle du solvant et on ajoute au résidu une solution de carbonate de sodium à 10 %, précipitant ainsi le sel so— dique de l'acide ; on l'essore et on le lave avec de l'eau. A partir du sel de sodium ainsi purifié, on libère 1'acide 15 au moyen d'acide acétique. Rendement : 6,0 g. P.F. : 210°C (après recristallisation dans de l'acide acétique cristallisable). D'une manière analogue aux exemples E et F, on fabrique également 1'acide 3-/4-(2-fluoro-4-nitrophényl)-benzoylZ-acrylique. P.F. ï 193-194<>C (recristallisé dans de l'isopropanol). 20 Exemple G. Le 4-méthylmercaptobiphényle. Dans une solution, chauffée à une température de 60 à 70°C, de 200 g (1,25 mole) d'éthylxanthogénate de potassium et de 162 g (1,50 mole) de carbonate de sodium dans 1080 ml d'eau, on 25 introduit, goutte à goutte, la solution glacée du sel de diazo- nium, préparée de la façon habituelle à partir de 212 g (1,25 mole) de 4-aminobiphényle, 242 ml d'acide chlorhydrique concentré, 540 g de glace et la solution de 86 g (1,25 mole) de nitrite de sodium dans 540 ml d'eau. On chauffe ensuite, en agitant, durant 30 1 heure à une température de 60 à 70°C, puis on laisse refroidir. On sépare la phase organique et on épuise la couche acqueuse avec du chloroforme. On sèche les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu, qui consiste en une huile de coloration 35 brun-rougeâtre (232 g), dans 2 litres de dioxanne exempt de peroxyde, on ajoute la solution de 280 g (7,0 moles) d'hydroxyde de sodium dans 540 ml d'eau et on fait bouillir au reflux durant 2 heures. On élimine ensuite le dioxanne par distillation, on dilue le résidu avec 1,5 litre d'eau, redissolvant ainsi les sels pré-40 cipités.On épuise avec dè l'éther. On abandonne les extraits 70 41115 10 2073368 éthérés. On chauffe la phase aqueuse alcaline jusqu'à la température de 45°C et on y introduit, goutte à goutte et en maintenant cette température, 220 g (= 165 ml » 1,75 mole) de sulfate de di-méthyle. On fait ensuite bouillir au reflux durant 1 heure, on 5 laisse refroidir, on sépare la couche organique et on épuise la phase aqueuse avec du benzène. On lave les extraits benzéniques réunis avec de l'èau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore dans le vide de la trompe à eau. On distille le résidu dans un vide élevé (P.E./r, c : 154-158°C) . Au bout d'un cer- /0,b mm 10 tain temps, le distillât se solidifie. Rendement : 71,0 g ; p.p. : 94-S5°C. l'acide 3-/4-(4-méthylmercaptophényl)-benzoylZ-acrylique. En faisant réagir, conformément à l'exemple A, 50,6 g (0s40 mole) de 4-méthylmercaptobiphényle et 54,4 g (0,555 mole) 15 d'anhydride maléique avec 298 g (2,14 moles) de chlorure d'aluminium anhydre dans 300 ml de 1,2-dichloréthane sec, on obtient, après décomposition avec de la glace et de l'acide chlorhydrique, l'acide 3-/4-C 4-méthylmercaptophényl)~benzoyl/-acrylique avec un rendement de 30 g. P.F. : 214°C (recristallisé dans de l'étha-20 nol). L'acide 3^4-(4-méthylsulfinylphényl ) -benzoyl/acrylique On met en suspension 27,0 g (0,091 mole) d'acide 3-/4-(4-méthylmercaptophényl)-benzoyl/acrylique dans une solution de 3,64 g (0,091 mole) d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau. On 25 y ajoute, à 0°c, goutte à goutte et en agitant, une.solution de 20,3 g (0,095 mole) de périodate de sodium dans 250 ml d'eau et on agite durant 12 heures à la température de 0°c et ensuite durant 72 heures à la température ambiante. On isole le produit de réaction, en lavant la solution faiblement alcaline avec de 30 l'acétate d'éthyle et en précipitant avec de l'acide chlorhydrique dilué. Rendement : 18 g ; p.F. î 182-184°c. Exemple 1. L'acide 4—/2-chloro-biphénylyl—(4)7-4—hydroxycrotonique. On met en solution 76,5 g (0,268 mole) d'acide 3-(3-chloro-35 4-phénylbenzoyl)—acrylique avec 10,7 g (0,268 mole) de soude c}ans 750 ml d'eau et on ajoute par portions, à une température aaft-prise de 0 à 5°G et en agitant, 5,10 g (0,134 mole) de borohydrure de sodium.On agite durant 2 heures à 5°C et ensuite 12 heures à la température ambiante, puis on lave le mélange avec de l'éther.Après aci-40 diS-cation avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait avec de 70 41115 11 2073368 l'éther, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur du silicagel, en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant. On dissout le produit de réaction formé dans de l'acétone, on fait 5 bouillir avec du charbon animal et on filtre. On précipite du filtrat le sel de cyclohexylamine qu'on recristallise dans un mélange isopropanol/acétate d'éthyle (1 : 1). Rendement : 16,0 g| P.P. : 171—172°C. Exemple 2. 10 L'acide 4-/T-chlorobiphénylyl-(4_)_/-4-hydroxycrotonique. On le fabrique, conformément à l'exemple 1, à partir d'acide 3-(2-chloro-4-phénylbenzoyl)-acrylique• P.P. : 167-168°C (avec décomposition). P.F. du sel de cyclohexylamine : 183 - 184°C (après recristalli-15 sation dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle = 1 : 1). Exemple 3. L ' acide 4-/2", 4'-dinitrobiphénylyl-(4_)/-4-hydroxycrotonique . On le fabrique, conformément à l'exemple 1, à partir d'acide 3-/4-(4-nitrophényl)-3-nitrobenzoylZ-acrylique. 20 P.F. du sel de cyclohexylamine : 150°C (avec décomposition) (après recristallisation dans de l'acétonq). Exemple 4. L ' acide 4-/2,4 * -dinitrobiphénylyl- ( 4_)_/-4-hydroxycrotonique . On chauffe un mélange de 6,8 g (0,02 mole) d'acide 3-/5-25 (4-nitrophényl)-3-nitrobenzoyl/-acrylique et de 8,16 g (0,04 mole) d'isopropylate d'aluminium dans 100 ml d'isopropanol anhydre au bain-marie dans tin ballon à réfrigérant descendant, en agitant constamment, de manière a produire une distillation lente d'isopropanol et d'acétone. On continue le chauffage, en ajoutant de 30 temps à autre de nouvelles portions d'isopropanol, jusqu'à ce qu'on ne décèle plus d'acétone dans le distillât, opération qui demande environ 15 heures. On élimine ensuite par distillation la majeure partie de 1'isopropanol du mélange. On ajoute au résidu de l'eau et de l'acide sulfurique à 50 % jusqu'à réaction acide 35 et on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on filtre sur du charbon, on sèche et on évapore le solvant. On triture le résidu avec de l'éther, on filtre, on élimine le solvant du filtrat éthéré et on convertit le résidu par addition de cyclohexylamine 40 en son sel qu'on recristallise dans de l'acétone. Il fond à 70 41115 12 2073368 149-150°C avec décomposition. Rendement : 5,0 g. Exemple 5. L » acide 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique 5 Fabriqué à partir d'acide 3- (4-phénylbenzoyl)-acrylique, conformément à 1'exemple 4. P.F. : 159°C (recristallisé dans un mélange benzène/acétate d1éthyle)• Exemple 6. 10 L'acide 4-/3"'-nitrobiphényly 1— (4J_/-4-hydroxycrotonique Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(3-nitrophényl)-benzoyl/acrylique conformément à l'exemple 4. P.F. du sel de cyclohexylamine : 175—176°C (recristallisé dans de 1'isopropanol). 15 Exemple 7. L ' acide 4-/2 ' -acétylamino-5 ' -chlorobiphénylyl- ( 42./-4-hydroxycro-tonique. . Fabriqué à partir d'acide 4-/4-(2—acétylamino-5-chloro-phényl)-benzoyl/acrylique, conformément à l'exemple 4. 20 P.F. du sel de cyclohexylamine : 185 - 186°C (précipité dans de 1'acétone et purifié par ébullition avec de 1•acétone). Exemple 8. L'acide 4-(4-biphénylyl)—4—hydroxycrotonique. On met en suspension lO g (0,039 mole) d'acide 3-(4-phényl-25 benzoyl)-acrylique dans 120 ml de méthanol et on ajoute 10 ml de soude 4 N. On ajoute à la solution du sel de sodium ainsi formée une solution aqueuse de 0,75 g de borohydrure de sodium. On laisse reposer le mélange réactionnel durant environ 14 heures, on ajoute ensuite 100 ml d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhy-30 drique et on essore l'acide 4—(4-biphénylyl)—4-hydroxycrotonique qui précipite. P»FS : 159°C (recristallisé dans du benzène). En dissolvant l'acide dans de l'acétone e-t en ajoutant une quantité équimoléculaire de cyclohexylamine, on précipite le sel correspondant qu'on recristallise dans de l'éthanol. 35 P.F. du sel de cyclohexylamine : 183°C. P.F. du sel de sodium : 240—242°C. P.F. du sel de diméthyléthanolaminé : 117-118°C (recristallisé dans du tert.-butanol). P.F. du sel d'éthanolaminé : 161—162°C (recristallisé dans du mé-40 thanol). 70 41115 13 2073368 P.F. du sel de diéthanolaminé : 138-140°C (recristallisé dans un mélange n-propahol/cyclohexane). P.F. du sel d'isobutylaminé : 156-158°C (recristallisé dans un mélange isopropanol/cyclohexane). 5 P.F. du sel de morpholine : 163°C (recristallisé dans de l'éthanol) • Exemple 9. L'acide 4-/2•-fluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. On neutralise un mélange de 10,3 g (0,038 mole) d'acide 10 3-/4-(2-fluorophényl)-benzoyl/acrylique et de 120 ml de métha- nol par addition de soude. 4 Nf puis on ajoute 0,72 g (0,019 mole) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau. On laisse reposer le mélange durant 2 heures à la température ambiante, puis on évapore sous vide, on dilue avec de l'eau, on acidifie et on extrait 15 avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits sur du sulfate de sodium, on évapore et on dissout le résidu dans de l'acétone. Par addition de cyclohexylamine, on produit le sel de cyclohexylamine correspondant. P.F. du sel de cyclohexylamine : 193°C (recristallisé dans de 20 l'éthanol. P.F. de l'acide libre : 109-111°C (recristallisé dans du benzène). P.F. du sel de sodium : 230-232°C. P.F. du sel de morpholine : 140-141°C (recristallisé dans de 1'isopropanol) • 25 P.F. du sel d'isobutylamine : 165-166°C (recristallisé dans un mélange isopropanol/cyclohexane). P.F. du sel de diéthanolaminé : 165-167°C (recristallisé dans un mélange isopropanol/cyclohexane). Exemple 10. 30 L ' acide 4-/2 *, 4 * -dichlorobiphénylyl - ( 4 )_/-4-hydroxycrotonique . On met en suspension 10,3 g Q, 032 mole) d'acide 3-/4-(2,4-dichlorophényl)-benzoyl/acrylique dans 100 ml d'eau et, en neutralisant la suspension avec la quantité équimoléculaire de soude, on précipite le sel sodique sous forme d'un précipité fine-35 ment cristallin. On ajoute à la suspension 0,61 g (0,016 mole) de borohydrure de sodium et on agite durant une heure à la température ambiante. Il se forme alors une solution claire qu'on extrait avec de l'acétate d'éthyle après l'avoir acidifiée. On sèche les extraits, on évapore sous vide, on dissout le résidu 40 dans de l'acétone et, en ajoutant de la cyclohexylamine, on pré 70 41115 14 2073368 cipite le sel de cyclohexylamine. P.F. du sel de cyclohexylamine : 191-192°C (recristallisé dans de l'éthanol). P.F. de l'acide libre : 113-115°C (recristallisé dans lin mélange 5 xylène/éther de pétrole). P.F. du sel de morpholine : 154°C (recristallisé dans de l'éthanol ). L'acide 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique. 10 Dans un mélange de 5,4 g d'acide 3-(4-phénylbenzoyl)-acry— lique et de 200 ml de tétrahydrofuranne absolu, on fait tomber, à la température de 10°C, goutte à goutte et en agitant, 15,9 g de bis-(2-méthoxyéthoxy)-dihydroaluminate de sodium (solution à 70% dans du benzène) et, l'addition terminée, on continue à 15 agiter durant 90 minutes à une température comprise entre 15 et 20*C. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans environ 300 ml d'un mélange de glace et d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 15% et on extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de so-20 dium et on enlève le solvant sous vide. On obtient 4,2 g d'un résidu solide. On dissout 1,5 g de ce. résidu dans une faible quantité de benzène et on verse la solution dans une colonne (diamètre : 2 cm | longueur 50 cm) contenant 60 g de silicagel (granulomé— 25 trie s 0,2 - 0,5 mm). On commence par éluer avec du benzène auquel on ajoute de 5 - 10 % d'acétate d'éthyle, en poursuivant ensuite l'élution avec du benzène auquel on-ajoute 20 % de métha-nol, on obtient le composé désiré. P.F. : 159°C (recristallisé dans du benzène) ; rendement : 0,64 g. L'acide 4—(4-biphénylyl)-4-hydroxycro tonique• Dans une solution de 18,9 g d'acide 3-(4-phénylbenzoyl)-acrylique dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on fait tomber dans l'espace de 30 minutes, à la température de -10°C, 35 goutte à goutte et en agitant, une suspension de 1,43 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse alors le mélange atteindre spontanément la température ambiante, on continue à agiter durant encore 30 minutes, puis on ajoute 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'acide sulfurique 40 à 50 %. 70 41115 15 2073368 Après avoir transvasé le mélange dans un entonnoir à décantation, on ajoute 200 ml d'éther, on agite bien et on sépare la phase organigue. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu cristallin dans 200 ml d'acétone, on ajoute de la cyclo— 5 hexylamine jusqu'à réaction fortement alcaline et on chauffe à reflux durant 30 minutes. Après refroidissement, on essore la masse cirstalline de coloration jaunâtre, on la met en suspension dans 200 ml d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec deux portions de 250 ml chacune d'éther. On lave 10 la solution éthérée avec de l'eau et on enlève le solvant. On obtient ainsi 3,5 g d'acide 4-(4-biphénylyl)—4-hydroxycrotonique de P.P. : 159°C. Exemple 13. L'acide 4-/2',4'-difluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. 15 On met en suspension 40,0 g (0,139 mole ) d'acide 3-/4— (2,4-difluorophényl)-benzoyl7-acrylique dans 200 ml d'eau, on ajoute 5,60 g (0,139 mole) de soude et on refroidit le mélange jusqu'à 10°C. A cette température, on ajoute au mélange, en petites portions, 2,60 g (0,069 mole) de borohydrure de sodium et 20 on agite durant environ 14 heures à la température ambiante. On dilue la solution, qui est alors devenue incolore, avec 400 ml d'eau et on extrait avec deux portions d'éther de 100 ml chacune. On abandonne les extraits éthérés. On acidifie avec précaution la phase aqueuse alcaline au moyen d'acide chlorhydrique à 10 % 25 et on reprend l'acide 4-/2',4'-difluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxy-crotonique, qui s'est séparé, dans de l'éther, on lave avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on traite avec du charbon actif et on filtre. Après évaporation du solvant sous vide, on obtient un résidu huileux qu'on chromatographie sur 300 g de 30 silicagel dans une colonne d'un diamètre de 25 mm, en commençant l'élution avec un mélange benzène/acétate d'éthyle = 1:1 et en poursuivant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 16,0 g d'une huile incolore, très visqueuse. En ajoutant, à la solution de l'acide dans de l'acétate d'é— 35 thyle, une quantité équimoléculaire de morpholine et une petite quantité d'éther, on précipite le sel correspondant qui fond, après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, à 139-140°C. En mettant, à partir du sel de morpholine, l'acide en liberté, en dissolvant celui-ci dans de l'acétate d'éthyle et en trai-40 tant cette solution avec la quantité équimoléculaire de cyclohexyl- 70 41115 16 2073368 aminé, on peut former le sel de cyclohexylamine de P.P. : 181- 183°C. Exemple 14. L•acide 4-/J',4'-difluorobiphénylyl-(4j7—4-hydroxycrotonique. 5 On met en suspension 16,1 g (0,056 mole) d'acide 3-/4-(3,4- difluorophényl)-benzoyl/-acrylique dans 170 ml d'eau et on ajoute 10 ml de potasse 4 N. On ajoute ensuite, à la température de 5°C, en agitant, la solution de 2,1 g (0,056 mole) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau. Au bout d'une heure, on acidifie avec 10 précaution la solution, qui est entretemps devenue claire, au moyen d'acide formique et on extrait le produit de réaction avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau, et séchage, on enlève le solvant sous vide, on reprend le résidu dans de l'acétone et on précipite l'acide sous la forme de son sel de morpho-15 line. Après recristallisation dans 100 ml d'éthanol, on obtient le sel de P.P. : 146-147°C avec un rendement de 14,5 g. Exemple 15. _ « L'acide 4-/2'-nitrobiphénylyl-(4j_7-4-hydroxycrotonique. On neutralise une solution de 2,9 g d'acide 3-/4-(2-nitro-20 phényl)-benzoyl/—acrylique dans 25 ml de méthanol par addition de 0,4 g de soude dans 25 ml d'eau, puis on ajoute par portions 0,7 g de borohydrure de sodium. Au bout de 2 heures d'agitation à la température ambiante, on verse la solution dans de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué 25 et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche et on ajoute de la cyclohexylamine, on précipite ainsi le sel correspondant de l'acide qui fond, après recristallisation dans un mélange acétone/ éthanol, à 179°C avec décomposi-30 tion. Rendement î 2,0 g. P.F. de l'acide libre : 147°C (recristallisé dans de l'éthanol). Exemple 16. L » acide 4-/4'-chloro-2 »-cyanobiphénylyl-(427~4-hydroxycrotonique. 35 On met en suspension 48,0 g (0,154 mole ) d'acide 3-/4-(4-chloro— 2—cyanophényl)—benzoyl/—acrylique dans 180 ml d'eau et on neutralise la suspension avec la solution de 8,65 g de potasse (0,154 mole) dans 90 ml d'eau. On y ajoute, à une température comprise entre 0 et 5°C, 4,16 g (0,077 mole) de borohydrure de potassium 40 et on agite à cette température jusqu'à formation d'une solution 70 41115 2073368 incolore, claire. On lave avec de l'éther, on acidifie avec précaution au moyen d*acide formique et on essore le produit de réaction. On le dissout dans de l'acétate d'éthyle, on ajoute de la cyclohexylamine, on précipite le sel de cyclohexylamine par addi-5 tion d'acétone et on le recristallise dans un mélange éthanol/ acétate d'éthyle. Rendement : 2,5 g ; P.F. : 188—189°C. Exemple 17. L ' acide 4-/4 * -méthylmercaptobiphénylyl- ( 4_)/-4-hydroxycrotinique . On met en suspension 40,0 g (0,134 mole) d'acide 3-/4—(4— 10 méthylmercaptophényl)-benzoyl/acrylique dans 180 ml d'eau, on neutralise au moyen de 7,50 g (0,134 mole) de potasse, dissous dans 90 ml d'eau, et on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 3,60 g (0,067 mole) de borohydrure de potassium. Au bout de 2,puis 4 heures, on ajoute chaque fois 3,60 g de borohydrure de potas— 15 sium, puis on agite durant 12 heures à la température ambiante. On acidifie alors la solution qui est devenue incolore entretemps et on reprend le produit de réaction dans de l'acétate d'éthyle. Après lavage et séchage, on évapore, on reprend le résidu dans de l'acétone, on filtre sur du silicagel et on évapore 20 à nouveau. Après trois recristallisations, dans de l'acétate d'éthyle à l'aide de charbon animal, on obtient 3,0 g d'acide sous forme de cristaux incolores de P.F. : 185-186°C. P.F. du sel de morpholine : 161-162°C (recristallisé dans de l'acétone). Exemple 18. 25 L'acide 4-/4'-fluorobiphénylyl-(427"-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(4-fluorophényl)-benzoy1/-acrylique, conformément à l'exemple 10. P.F. de l'acide libre î 165-166°C (recristallisé dans du xylène) P.F. du sel de cyclohexylamine ï 188-190°C (recristallisé dans 30 de l'éthanol). P.F. du sel de morpholine : 163-164°C (recristallisé dans de 1'isopropanol). Exemple 19. L ' acide 4-/4 ' -chlorobiphénylyl- ( 4J_/-4-hydroxycrotonique . 35 Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(4-chlorophényl)-benzoy1/- acrylique, conformément à l'exemple 10. P.F. de l'acide libre : '185-186°C (recristallisé dans du xylène) P.F. du sel de cyclohexylamine : 188-189°C (recristallisé dans de 1 * éthanol). 40 Exemple 20. 70 41115 18 2073368 L'acide 4-/4•—bromobiphénylyl—(4)-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(4-broraophényl)-benzoyl/-acrylique5 conformément à l'exemple 9. P.F. du sel de cyclohexylamine : 197-198°C (recristallisé dans 5 un mélange éthanol/éther). Exemple 21» L' acide 4-/2 ' -chlorobiphénylyl- ( 4_)7-4-hydroxycrotonique • Fabriqué à partir de 3-/4*- ( 2-chlorophényl ) -benzoyl/-acryli-quej conformément à l'exemple 9» 10 P.F® du sel de cyclohexylamine : 190-191°C (recristallisé dans de 1'éthanol)« P.F. du sel de morpholine : 150-151°C (recristallisé dans de 1'isopropanol)« Exemple 22» 15 l'acide 4-/2 * 93'-dichlorobiphénylyl-(4J[/-4-hydroxycrotonique• Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2,3-dichlorophényl)-benzoylZ-acrylJ.que; conformément à l'exemple 10» P.F. du sel de cyclohexylamine s 181-183°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther)» 20 Exemple 23 » L'acide 4-/2*,5'-dichlorobiphénylyl-(427-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2,5—dichlorophényl)—benzoyl/— acrylique, conformément à l'exemple 10» P.F. du sel de cyclohexylamine î 182-183°C (recristallisé dans 25 de l'éthanol)® Exemple 24. L'acide 4-/3',4'-dichlorobiphénylyl—(4)T—4-hydroxycrotonique• Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(3,4-dichlorophényl)-benzoyl/— acrylique, conformément à l'exemple 10. 30 P.F. du sel de cyclohexylamine : 180-182°C (recristallisé dans de 1'éthanol). L ' acide 4-/2 ' -méthyl-4 * -chlorobiphénylyl- ( 42.7-4-hydroxycrotonique . 35 Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-méthyl-4-chlorophényl)- benzoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 10. P.F. du sel de cyclohexylamine : 193-194°C (recristallisé dans de 1'éthanol). Exemple 26. 40 L'acide 4-/2'-fluoro-4'-chlorobiphénylyl-(4YT-4-hydroxycrotoni-que. 70 41115 2073368 Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-fluoro-4-chlorophényl)-benzoyl/acrylique, conformément à l'exemple 10. P.F. : 121—123°C. Exemple 27. 5 L ' acide 4-/2 • -bromobiphénylyl- ( 4J_/ - 4-hydroxycro tonique . Fabriqué à partir d ' acide 3-/4- ( 2-bromophényl ) P.F. du sel d* morpholine : 147-148°C (recristallisé dans de 1'isopropanol).-10 Exemple 28. L'acidè 4-/2 '-chlorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-chlorophényl)-foenzoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 11 ou 12. P.F. du sel de cyclohexylamine : 184-185°C. 15 Exemple 29. L1 acide 4-/2 '-fluorobiphénylyl-(42./- ' —hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-fluorophényl)-benzoyl/-acrylique, conformément à 1'exemple 11 ou 12. P.F. : 109 - lll'C. 20 Exemple 30. L'acide 4-/21,41-dichlorobiphénylyl-(427-4—hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2,4-dichlorophényl)-benzoylT» acrylique, conformément à 1'exemple 11 ou 12. P.F. : 113 - 115°C. 25 Exemple 31. L'acide 4-/4'-fluoro—2'-chlorobiphénylyl-(4)-4-hydroxycrotonique• Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-chloro-4-fluorophényl)-benzoylT-acrylique, conformément à 1'exemple 13. P.F. du sel de cyclohexylamine : 181—182°C (recristallisé dans 30 de 1'acétone). P.F. du sel de morpholine : 158-159°C (avec décomposition) (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). Exemple 32. L'acide 4-4'/Tl-hydroxy-2-méthyl-l-propyl)-biphénylyl-(4) — 35 4-hydroxycrotonique. Fabriqué, en utilisant 0,2 mole de borohydrure de sodium avec 0,1 mole d'acide 3-/4-(4-isobutyrylphényl)-benzoyl/-acrylique , conformément à 1'exemple 15. P.F. du sel de cyclohexylamine : 186°C (avec décomposition) (re-40 cristallisé dans de 1'isopropanol). 70 41115 20 2073368 Exemple 33. L ' acide 4-/4 ' -nitrobiphénylyl-(427-4-hydroxycrotonique • Fabriqué à partir d'acide 3-/4"-(4-nitrophényl)-benzoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 15. 5 P.F. de l'acide libre s 204°C (avec décomposition) (recristallisé dans de 1'acétate d'éthyle). P.F. du sel de cyclohexylamine : 168°C (avec décomposition) (recristallisé dans de l'éthanol). Exemple 34. 10 L'acide 4-/2 '-chloro-4'-nitrobiphénylyl-(4)/-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4*-(2~chloro-4-n±trophényl)benzoyl/—acrylique , conformément à l'exemple 16. P.F. du sel de morpholine : 136—138°C (recristallisé dans de 1'acétate d * éthyle). 15 P.F. du sel de cyclohexylamine : 165—166°C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle = 1:9). Exemple 35. L'acide 4-/2 '-acétylaminobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-acétylaminophényl)-benzoyl/-20 acrylique, conformément à l'exemple 15. P.F. du sel de cyclohexylamine ï 130°C (avec décomposition) (recris tallisé dans de l'acétone). Exemple 36. L ' acide 4-/4 ' - açéty1aminobiphényly1- ( 4j_7-4-hy dr oxy cr o toni que . 25 Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(4-acétylaminophényl)-benzoyl/- acrylique, conformément à 1'exemple 15. P.F. du sel de cyclohexylamine : 188-189°C (recristallisé dans de 1'acétone). Exemple 37. 30 L'acide 4-/2'-cyanobiphénylyl-(427-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-cyanophényl)-benzoyl7-acry-lique, conformément à l'exemple 15. P.F. du sel de cyclohexylamine : 174,5-175,5°C (recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle). 35 Exemple 38. L'acide 4-/4 '-cyanobiphénylyl-(4Y/-4—hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide - 3-/4-(4-cyanophényl)-benzoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 15. P.F. du sel de morpholine : 159—160°C (recristallisé dans un mé-40 lange isopropanol/acétate d'éthyle). 70 41115 21 2073368 Exemple 39. L'acide 4-/2 '-acminocarbonylbiphénylyl-(4J_/-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-aminocarbonylphényl)-ben-zoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 15. 5 P.F. du sel de morpholine : 173-174°C (recristallisé dans de 1'acétone)• Exemple 40. L'acide 4-/4'-diméthylaminocarbonylbiphénylyl-(427-4-hydroxycro tonique. ÎO Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(4-diméthylaminocarbonyl- phényl)-benzoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 15. P.F. : 205—206°C. P.F. du sel de cyclohexylamine : 182—183°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle). 15 Exemple 41. L'acide 4-/2'-carbéthoxybiphénylyl-(427-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-carbéthoxyphényl)-benzoyl/— acrylique, conformément à l'exemple 15. P.F. du sel de cyclohexylamine : 143-144CC (recristallisé dans 20 de 1'acétoneJ. Exemple 42. L'acide 4-/4'-carbéthoxydiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(4-carbéthoxyphényl)-benzoyl7-acrylique, conformément à l'exemple 15. 25 P.F. : 194—195°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). P.F. du sel de cyclohexylamine : 177-178°C (recristallisé dans de 1'acétone). Exemple 43. L'acide 4-/4'-méthoxybiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique « 30 Fabriqué à partir d'acide 3-/_4-(4-méthoxyphényl)-benzoylT- acrylique, conformément à 1'exemple 15. P.F. î 187-189°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). P.F. du sel de morpholine : 129-130°C, (recristallisé dans de 1'isopropanol). 35 Exemple 44. L'acide 4-/4 '-méthylsulfinylbiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(4-méthylsulfinylphényl)— benzoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 16. P.F. du sel de cyclohexylamine : 161-162°C (recristallisé dans 40 un mélange méthanol/acétate d'éthyle). 70 41115 22 2073368 Exemple 45» L • acide 4-/21 -méthylsulforiylbiphénylyl- ( 427-4-hydroxycrotonique • Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-méthyisulfonylphényl)-benzoylT-acrylique, conformément à l'exemple 15. 5 P.F. : 168°C. P.F. du sel de cyclohexylamine : 165-166°C (recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle). P.F. du sel de morpholine : 157-158°C (recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle). 10 Exemple 46. L'acide 4-/3 '-méthylsuifonylbiphénylyl-( 4j/-4-hydroxycrotonique. Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(3-méthylsulfonylphényl)-benzoyl?"-acrylique, conformément à l'exemple 15. P.F. : 145-146°C (recristallisé dans un mélange isopropanol/ 15 éther de pétrole). P.F. du sel de cyclohexylamine : 160—161°C (recristallisé dans de 1 » acétone. Exemple 47. L ' acide 4-/4*' -méthylsulfonylbxphénylyl- (4_)7-4-hydroxycrotonique . 20 Fabriqué à partir d'acide 3-/4—(4-méthylsulfonylphényl)— benzoylj-acrylique, conformément à l'exemple 15. p.F. ï 180ec (recristallisé dans un mélange méthanol—acétate d »éthyle). P.F. du sel de morpholine : 151-152°C (recristallisé dans un mé-25 lange méthanol/dioxanne). Exemple 48. L * acide 4-/2 ' -f luoro-4 * -nitrobiphénylyl- ( 4_)/—4—hydroxycrotonique . Fabriqué à partir d'acide 3-/4-(2-fluoro-4-nitrophényl)-ben-zoylA-acryiique, conformément à 1!exemple 15. 30 P.F. : 155—156°C. P.F. du sel de cyclohexylamine : 187-188°C (recristallisé dans de l'acétone). Exemple 49. L'acide 4-/4'-chloro—2'-nitrobiphénylyl—(4—hydroxycrotonique. 35 Fabriqué à partir d'âcidè 3.-^4-(4-chloro-2-nitrophényl )-ben- zoyl/-acrylique, conformément à l'exemple 15. P.F. du sel de cyclohexylamine ï 139-140°C (recristallisé dans de 1'isopropanol). Exemple 50. 40 L' acide 4-/3 '-chloro-4'-méthoxybiphénylyl-(4j_/-4-hydroxycrotonique. 70 41115 23 2073368 Fabriqué à partir d'acide 3—/_4-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-benzoyl7-acrylique, conformément à l'exemple 15. P.F. : 162°C (recristallisé dans de l'acétate d'éthyle). P.F. du sel de cyclohexylamine : 178°C (recristallisé dans un 5 mélange isopropanol/éther). Exemple 51. L'acide 4—(4—biphénylyl)-4—hydroxycrotonique. On dissout 5,1 g (0,02 mole) d'acide 3-(4-phénylbenzoyl)-acrylique dans 350 ml d'éther, puis on ajoute 3 g d'amalgame 10 d'aluminium. On ajoute ensuite 3 ml d'eau, dont on règle l'arrivée de telle manière que la réaction se développe d'une manière régulière. On la complète, en continuant à agiter durant 16 heures à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 100 ml d'acide sulfurique à 10%, on sépare la couche constituée par le solvant, 15 on la lave avec de l'eau et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans du benzène. On obtient ainsi 3,5 g d'acide 4-(4-bi-phénylyl)-4-hydroxycrotonique. P.F. : 159°C. Exemple 52. L'acide 4-/2',4'-difluorobiphénylyl-(427-4—hydroxycrotonique. 20 A la température de 10°C, on fait tomber, goutte à goutte et en agitant, 15,9 g de bis—(2-méthoxyéthoxy)—dihydroaluminate de sodium (solution à 70% dans du benzène) dans une solution de 6,17 g (0,0214 mole) d'acide 3-/P(2,4-di£Luorophényl)-benzoylT-acrylique dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec et on continue à 25 agiter, l'addition terminée, durant 90 minutes à une température comprise entre 15 et 20°C. Ensuite, on verse le mélange réaction-nel dans 300 ml d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on épuise avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium 30 et on enlève le solvant. On obtient ainsi 4,80 g d'une huile très visqueuse. On la dissout dans une faible quantité de benzène et on fait passer cette solution sur une colonne (diamètre : 20 mm) garnie de 200 g de silicagel (granulométrie : 0,2 - 0,5 mm). On élue avec du benzène auquel on ajoute 5% d'acétate d'éthyle et 35 on obtient, en poursuivant l'élution avec de l'acétone à laquelle on ajoute 20% de méthanol, comme troisième fraction, 2,05 g d'acide 4-/2', 4'-difluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. En traitant celui-ci avec la quantité équimoléculaire de morpholine, on forme le sel correspondant de P.F. : 139-140°C (après 40 recristallisation dans de l'acétate d'éthyle). 70 41115 24 2073368 Exemple 53» L * acide (+) -4- ( 4—biphénylyl) —4—hydroxycrotonique • On dissout, en chauffant, 25,4 g (0,1 mole) d'acide 4-(4— biphénylyl)-4-hydroxycrotonique racémique dans 200 ml de chloro-5 forme additionnés de 40 ml de méthanol et on ajoute une solution de 14,7 g (0,05 mole) de (—)-cinchonidine dans 150 ml de chloroforme. Au bout de 30 minutes, on évapore la solution claire sous vide et on traite le résidu vitreux, en le faisant bouillir avec 250 ml d'acétone. Après refroidissement, on obtient 24,8 g de 10 cristaux de P.F. ï 183-186°C. Après deux recristallisations dans de l'isopropanol, on récupère 12,4 g de cristaux de P.F.188—389^C. 25 L'acide libre présente tin pouvoir rotatoire = +60,25° c = 0,7 dans du' méthanol)..Le Sel de morpholine présente un P.F.: ?c 172 — 173°C et un pouvoir rotatoire /W/D = + 18,8° (c = 0,64 dans 15 du méthanol). Exemple 54. L'acide (+)-eb (-0-4—/2'—chlorodiphénylyl—(4)-4-hydroxycrotonique. A 45,1 g d'acide (.+)-4-/2'-chlorodiphénylyl-(4_)_7-4-hydroxycro tonique dissous dans 250 ml d'acétone, on ajoute de la (—)— 20 alpha-phényléthylaminé pour précipiter le sel correspondant. On recristallise le sel brut (46,O g de P.F. : 166—168°C) dans 5 litres et puis encore deux fois dans 2 litres d'eau bouillante et on essore, à la troisième recristallisation, le sel formé, déjà quand le mélange s'est refroidi jusqu'à la température de 25 52°C. On obtient ainsi 15 g du sel diastéréomère peu soluble de P.F. : 165—166°C. L'acide mis en liberté à partir de ce sel pré— 23 sente un pouvoir rotatoire /c 23 nol) ; le sel de morpholine présente un pouvoir rotatoire /&f/D = +3,52° (c = 0,5 dans du méthanol) et un P.F. ï 152—153°C. On 30 évapore les eaux—mères aqueuses obtenues lors du dédoublement du racémate et on soumet le résidu à nouveau à une cristallisation fractionnée. A partir de ce sel, on obtient 3,4 g d'acide 23 d'un pouvoir rotatoire A*/-q — —8,0° (c = 0,5 dans du méthanol) dont le sel de morpholine de P.F. : 152-'154°C présente un pouvoir 35 rotatoire /o(/^= -^3,13° (c = 0,5 dans du méthanol). D'une façon analogue, on fabrique : L'acide (+)-4—(2*-fluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique. 23 =■ +34,0° (c = 0,5 dans du méthanol) . P.F. du sel de morpholine : 149-150°C ; /_ +19,1° (c = 0,5 40 dans du méthanol). 70. 41115 25 2073368 L'acide (-)-4-(2'-fluorobiphénylyl-(A)J-4-hydroxycrotonique. -29,1° (c = 0,5 dans du méthanol)* P.F. du sel de morpholine î 151 — 152°C ; /.c 5 L'acide (+)-4-(2' ,4'-dichlorobiphénylyl-(4_)7-4-hydroxycrotonique. — —23 L'acide J_ c P.F. du sel de morpholine : 135 — 136°C ; /_ 14,7° (c = 0,5 dans du méthanol). L ' acide (—) -4— ( 2 ', 4 ' -dichlorobiphényl^-yl- ( 4J_/-4-hydroxycrotoni— 10 que, r°Lf D /_ 58 -24,7° (c = 0,5 dans du méthanol). P.F. du sel de morpholine : 146 - 147°C ; /. ° Pour leur application pharmaceutique, on peut faire entrer 15 les nouveaux composés de formule I, éventuellement en combinaison avec d'autres substances actives, dans les formes pharmaceutiques habituelles. Dans des préparations à effet antiphlogistique, la dose unitaire est de 100 - 400 mg, de préférence de 150 -300 mg, et la dose journalière de 100 — 1200 mg, de préférence 20 de 200 - 600 mg et dans les préparations à effet béchique, la dose unitaire est de 10 - 50 mg, de préférence de 25 mg, et la dose journalière de 25 — 200 mg, de préférence de 75 mg. Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques-unes des susdites formes pharmaceutiques. 25 Exemple X. Tablettes contenant 200 mg d'acide 4-/2'-fluorobiphénylyl-(4p- 4-hydroxycrotonique• Composition -1 tablette contient s 30 Acide 4-/2 '-fluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique 200,0 mg Amidon de maïs 97,0 mg Polyvinylpyrrolidone 10,0 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 310,0 mg 35 Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active avec l'amidon de maïs à l'aide d'une solution de la polyvinylpyrrolidone à 14% dans de l'eau à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de 70 41115 26 2073368 maille, on sèche à 45°C et on fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé ainsi fabriqué avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 310 mg. 5 Poinçon : 10 mm, plat. Exemple II. Dragées contenant 300 mg d'acide 4—/2'—fluorobiphénylyl—(4^-4^ hydroxycrotonique . Composition -10 1 noyau -de dragée contient : Acide 4-/2®-fluorobiphénylyl-(4)J-4-hydroxycrotonique 300,0 mg Amidon de maïs 70,0 mg Gélatine 8,0 mg Talc 18,0 mg 15 Stéarate de magnésium 4,0 mg 400,0 mg Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active et de l'amidon de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% à 20 travers un.tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche à 45°C et on fait passer le granulé à nouveau à travers le tamis sus—indiqué® On mélange le granulé ainsi fabriqué avec le talc et le stéarate de magnésium et on le transforme par compression en noyaux d® dragées. Poids d'un noyau : 400 mg. 25 Poinçon : 11 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées suivant la technique connu© d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à 1'aide de cire d'abeilles• Poids d'une dragée : 580 mg* 30 Exemple XXI. Capsules de gélatine contenant 200 mg d'acide 4-/2'-fluorobiphénylyl- (42/-4-hydroxycrotonique. Composition - 1 capsule de gélatine contient : 35 Acide 4-/2 '-fluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique 200,0 mg Amidon de maïs 190,0 mg Silice de marque "Aérosil" 6,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg 400,0 mg 70 41115 27 2073368 Procédé de fabrication î On mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de la dimension 1. Contenu; d'une capsule : 400 mg. 5 Exemple XV. Suppositoires contenant 300 mg d'acide 4-^/2'-fluorobiphénylyl-(4^ -4-hydroxycrotonique. Composition -1 suppositoire contient : 10 Acide 4-/2'-fluorobiphénylyl-(4/-4-hydroxycrotonique. (sel de cyclohexylamine) 300,0 mg Masse pour suppositoires par exemple de la marque"Witepsol W 45" 1450,0 mg 1750,0 mg 15 Procédé de fabrication : On incorpore la substance active, finement pulvérisée, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant dans la masse pour suppositoires»; fondue et refroidie jusqu'à 40°C, puis on verse la masse à 38°C, dans des moules légèrement refroidis au préalable. 20 Poids d'un suppositoire ï 1,75 g. Exemple V. Ampoules contenant 150 mg d'acide 4-^2*—f luorobiphénylyl-( 4^-4-hydroxycrotonique. Composition -25 1 ampoule contient : Acide 4-/2'—fluorobiphénylyl—(42/-4—hydroxycrotonique 150,0 mg NaOH IN q.s.p.f. pH = 9,0 Eau distillée q.s.p.f. 3,0 ml Procédé de fabrication : 30 On met la substance en suspension dans de l'eau et on la dissout par addition de la solution d'hydroxyde de sodium. On ajuste la solution au pH de 9 et on l'amène au volume indiqué. Filtration stérile : Filtre à micropores. Conditionnement : dans des ampoules de 3 ml. 35 Stérilisation : 20 minutes à 210°C. Exemple VX. Suspension contenant 200 mg d'acide 4-/_2'-fluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique, par 5 ml. Composition - 40 Acide 4-/?'-fluorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique 4,0 g 70 41115 2073368 Sulfosuccinate de dioctyle sodique (SSDOS) 0,02 g Acide benzoïque 0,1 g Cyclamate de sodium 0,2 g Silice de marque "Aérosil" 1,0 g Polyvinylpyrrolidone 0,1 g Glycérine 25,0 g Arôme de pamplemousse 0,1 g Eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication ï 10 Dans l'eau, chauffée à 70°C, on dissout successivement le SSDOS, l'acide benzoïque, le cyclamate de sodium et la polyvinylpyrrolidone. On ajoute la glycérine et 1'Aérosil, on refroidit jusqu'à la température ambiante et, dans cette solution, on met en suspension, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la 15 substance active finement pulvérisée. On ajoute ensuite l'aromate et on amène avec de l'eau au volume indiqué. 5 ml de suspension contiennent 200 mg d'acide 4-/2"*-fluorobiphénylyl- (4)/-4-hydroxycrotonique. Exemple VIIo 20 Dragées contenant 25 mg d'acide 4-/2'-chlorobiphénylyl-(4_)7—4-hy-droxycrotonique. Composition — 1 noyau de dragée contient : Acide 4-/2'— chlorobiphénylyl— (4_)/—4—hydroxycrotonique 25,0 mg 25 Lactose 55,0 mg Amidon de maïs - 37,0 mg Polyvinylpyrrolidone 2,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg 30 Procédé de fabrication : On granule le mélange formé de la substance active, du lactose et de 1' amidon de maïs à 1 * aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 8% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche à 45°C et on fait passer le granulé 35 à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi fabriqué avec le stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau : 120 mg. Poinçon : 7 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées ainsi fabriqués, suivant 40 ia technique connue, d'un enrobage consistant essentiellement en 70 41115 29 2073368 sucre et talc et on polit les dragées finies à lraide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 170 mg. Exemple VX1X. Suppositoires contenant 25 mg d'acide 4-/2'-chlorobiphénylyl-(4_)7-5 4-hydroxycrotonique. Composition -1 suppositoire contient : Acide 4-/2 '-chlorobiphénylyl- 10 «Witepsol W 45» 1700,0 mg Procédé de fabrication : On incorpore la substance active, finement pulvérisée, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant dans la masse pour supposi-15 toires,fondue et refroidie jusqu'à 40°C, puis on verse le mélange, à 36°C, dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire ï 1,7 g. Exemple IX. Ampoules contenant 25 mg d'acide 4—/_21 -chlorobiphénylyl— (4_)/-4-20 hydroxycrotonique. Composition 1 ampoule contient : Acide 4-/2'-chlorobiphénylyl—(4_)7—4-hydroxycrotonique 25,0 mg Sorbitol 80,0 mg 25 n-NaOH IN q.s.p.f. pH = 8,0 Eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication : On met la substance active en suspension dans de l'eau et on la dissout par addition d'hydroxyde de sodium. On dissout 30 dans cette solution le sorbitol, on ajuste la solution au pH de fiîtrffiiSi0ttlrîîe1;elïliglqS,SïcïSaSsi.ndiqué- Conditionnement : Dans des ampoules de 2 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. 35 Exemple X. Capsules de gélatine contenant 25 mg d'acide 4-/2'-chlorobiphénylyl- ( 4_)7-4-hydroxycrotonique • Composition -1 capsule contient : 40 Acide 4-/2 '-chlorobiphénylyl-(4jl7-4-hydroxycr otonique 25,0 mg Amidon de maïs séché 175,0 mg 200,0 mg 70 41115 30 2073368 Procédé de fabrication : On mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de dimension 4. Contenu d'une capsule : 200 mg. 5 Exemple XI» Suspension contenant 25 mg d'acide 4-/2'-chlorobiphénylyl-(4^7-4-hydroxycrotonique. Composition - Acide 4-/21-chlorobiphénylyl-(42/-4-hydroxycrotonique 0,5 g 10 Sulfosuccinate de dioctyle sodique (SSDOS) 0,01 g Acide benzoïque 0,1 g Cyclamate de sodium 0,2 g Silicate colloïdal de Mg et Al de la. marque "Veegumn 0,5 g Silice du tyPe "Aérosil*1 0,5 g 15 Polyvinylpyrrolidone 0,1 g Glycérine 10,0 g Arôme de bananes 0,1 g Eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : 20 Dans environ 15 % de la quantité d'eau nécessaire, on dis sout le SSDOS et, dans cette solution, on met en suspension la substance active finement pulvérisée. On chauffe le reste de l'eau à 80°C et on y met en suspension le Veegum et l'Aérosil, puis, on y ajoute successivement l'acide benzoïque, le cyclamate 25 de sodium, la polyvinylpyrrolidone et, finalement, la glycérine. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante, on ajoute l'aromate et on y introduit, en agitant, la suspension de la substance active. On homogénéise la préparation finie. 5 ml de suspension contiennent 25 mg d'acide 4-/2'-chlorobiphé-30 nylyl-(4j7-4-hydroxycrotonique. Exemple XXI. Tablettes contenant 200 mg d'acide 4—/2'-fluorobiphénylyl-(4_)7-4-hydroxycrotonique et 200 mg de p-éthoxy-acétanilide. Composition - 35 Acide 4-/2 '-fluorobi phény lyl-( 4Ji/-4-hydroxy cr o tonique 200,0 mg p-éthoxy-acétanilide 200,0 mg Lactose 75,0 mg Amidon de maïs 100,0 mg Polyvinylpyrrolidone , 20,0 mg 40 Stéarate de magnésium 5,0 mg 600,0 mg 70 41115 31 2073368 Procédé de fabrication ï Conformément à l'exemple X. Poids d'une tablette : 600 mg Poinçon : 13 mm, plat. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se. limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 70 41115 32 2073368 REVENDICATIONS 1. Nouveaux acides hydroxycrotoniques de formule générale : OH f C - CH = CH - COOH I H (d dans laquelle les radicaux R^-R^ représentent des atomes d'hydrogène ou bien un ou deux des radicaux R^-R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes hydroxyalcoyle, nitro, amino, 15 acétylamino ou cyano, ou des groupes carbamoyle, carbéthoxy, hy-droxy, méthoxy, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, substitués éventuellement par des radicaux méthyle, leurs deux antipodes optiquement actifs et les sels de ceux-ci avec des bases minérales ou organiques. 20 2. Nouveaux acides hydroxycrotoniques de formule générale : OH I C - CH = CH - COOH « H (la) dans laquelle 30 - R^ représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor et - R£ représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou le groupe cyano, leurs deux antipodes optiquement actifs et les sels de ces derniers avec des bases minérales ou organiques. 3. L'acide 4-/2 '-fluorobiphénylyl-(4jj-4-hydroxycro tonique. 35 4. L'acide 4-/2' ,4'-difluorbiphénylyl-(4J_/-4-hydroxycroto nique. 5. L'acide 4-/2 '-chlorobiphénylyl-(4j7"-4-hydroxycrotonique. 6. L'acide 4-/?'-fluoro-4'-chlorobiphénylyl-(4_)7-4-hydroxycro-tonique. 40 7. L'acide 4-/biphényIyl-(4J_/-4-hydroxycrotonique. 70 41115 33 2073368 8. Les acides avec les bases minérales ou organiques des composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 7. 9. Nouveaux acides 3-(4-phénylbenzoyl)-acryliques de formule générale : R 10 C - CH = CH - COOH (II) dans laquelle un à deux des radicaux R^-R^ représentent des atomes d'hydrogène ou bien un ou deux des radicaux R^-R^, qui peuvent 15 être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes hydroxyalcoyle, nitro, amino, acétylamino ou cyano, ou des groupes carbamoyle, car-béthoxy, hydroxy, méthoxy, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsul-fonyle, substitués éventuellement par des radicaux méthyle, ainsi 20 que de leurs sels avec des bases minérales ou organiques. 10. Procédé pour la fabrication de nouveaux acides hydroxy-crotoniques de formule générale OH 25 (I) 30 dans laquelle les radicaux R^-R^ représentent des atomes d'hydrogène ou bien un ou deux des radicaux R^-R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes hydroxyalcoyle, nitro, amino, 35 acétylamino ou cyano, ou des gxxsupes carbamoyle, carbéthoxy, hydroxy, méthoxy, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, substitués éventuellement par des radicaux méthyle, ainsi que de leurs sels avec des bases minérales ou organiques, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on réduit, dans un solvant, un com-40 posé de formule générale 70 41115 34 2073368 G t» C - CH = CH - COOH (II) dans laquelle Rg e^- R3 on*- ^es significations susindiquées, et 10 qu'on dédouble^ si on le désire, le composé résultant de formule générale I en ses deux antipodes optiquement actifs et qu'on convertit, si on le désire, le racémate ou les deux antipodes optiquement actifs en leurs sels avec une base minérale ou organique. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le 15 fait qu'on effectue la réduction à l'aide d'hydrures de métaux complexes ou à l'aide d'hydrure d'alcoxyaluminium à des températures comprises entre -20 et +60°C. 12* Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu5on effectue la réduction à l'aide d'aluminium activé ou à 20 18aide d'amalgame d8aluminium, de préférence à la température ambiante» 13o Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction avec un alcool primaire ou secondaire en présence d'un alcoolate, par exemple 1'isopropylate d'aluminium, 25 et à des températures supérieures à l'ambiante et qu'on élimine du mélange réactionnel par distillation le composé oxo (composé carbo-nylé) formé» 14. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on dédouble les composés de formule générale I en leurs deux 30 antipodes optiquement actifs par cristallisation fractionnée de leur sel avec une base optiquement active. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait qu'on utulise, comme base, la (-)-cinchonidine ou la (-)-alpha-phényléthylamine. 35 16. Préparations pharmaceutiques à effet analgétique, anti- phlogistique, béchique et à effet de prolongation du temps de saignement, caractérisées par le fait qu'elles contiennent une substance active de formule générale I associée à un excipient inerte. 40 17. Préparations pharmaceutiques à effet antiphlogistique, 70 41115 35 2073368 analgétique et à effet de prolongation du temps de saignement selon la revendication 16, caractérisées par le fait qu'elles contiennent une substance active de formule générale I à une concentration comprise entre 100 et 400 mg. 5 18. Préparations pharmaceutiques à effet antiphlogistique, analgétique et à effet de prolongation du temps de saignement selon la revendication 16, caractérisées par le fait qu'elles contiennent une substance active de formule générale I, à une concentration comprise entre 150 et 300 mg. 10 19. Préparations pharmaceutiques à effet béchique selon la revendication 16, caractérisées par le fait qu'elles contiennent une substance active de formule générale X, à une concentration comprise entre 10 et 50 mg. 20. Préparations pharmaceutiques à effet béchique selon la 15 revendication 19, caractérisées par le fait qu'elles contiennent une substance active de formule générale I, à une concentration de 25 mg.