L'invention a pour objet de nouvelles isothiocyano-diphénylamines et la préparation de ces composés qui sont utilisés notamment comme anthelminthiques. Parmi les endoparasites que l'on rencontre chez les homéothermes, les helminthes sont de ceux qui peuvent être à l'origine de troubles importants. C'est ainsi, par exemple, que non seulement les animaux atteints présentent des retards de croissance, mais «gaiement qu'il apparaît des phénomènes pathologiques pouvant aboutir à la mort de l'animal. Un grand intérêt s'attache donc à la mise au point de produits permettant de lutter contre les helminthes à leurs divers stades de développement, et aussi de prévenir les atteintes de ces parasites. On connaît certes toute une série de produits doués d'activité anthelminthique, mais il arrive souvent que ceux-ci ne donnent pas entièrement satisfaction, soit parce que leur activité est insuffisante aux doses admissibles, soit parce qu'aux doses efficaces en thérapeutique ils donnent lieu à des réactions secondaires indésirables, soit parce que leur spectre d'action est par trop limité. Dans le présent texte, le terme d'helminthes doit être entendu comme englobant les nématodes, les cestodes et les trématodes, autrement dit les "vers", qui sont hôtes du tractus gastro-intestinal, du foie et d'autres organes. Les nouvelles isothiocyano-diphénylamines répondent à la formule générale 30 35 fL et R_ 3 R R, J0-Ï-0C NCS (I) R dans laquelle R représente l'hydrogène, ou un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 3 atomes de carbone, représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un reste cyano, hydroxy-le, nitro, carboxylique, le groupe trifluoro-méthyle, un reste alkyle, alcényle, alcoxy, alcényloxy, allcylthio, alcénylthio, ledit reste ayant au plus 5 atomes de carbone, un reste alcanoylamino, alcanoyle, alcanoyloxy ou alcoxy —j bad original 69 23793 2 2012876 carbonyle, dans lesquels la partie alkyle contient au plus 5 atomes de carbone, un reste dialkylamino ayant au total au plus 5 atomes de carbone, les restes 5 /R1 R' - D - N et - X - D - N'/ , ^R1 ^R1 dans lesquels D représente un reste alkylène ayant 2 ou 3 10 atomes de carbone, R' représente un reste alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente l'oxygène ou le soufre et Rg représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou isothiocyano, ou encore un reste 15 alkyle ayant au maximum 5 atomes de carbone, avec ces restrictions que ' - un reste isothiocyano ne peut se trouver en position ortho par rapport à un groupe hydroxylique ou carboxylique ou, lorsque R représente l'hydrogène, par rapport au pont -NH-, 20 et que - dans les noyaux benzéniques A et B, les deux positions en para par rapport à un pont -NH- ne peuvent être occupées par des groupies isothiocyano que dans les cas où R^ et/ou R^ représentent des substituants autres que l'hydrogène. 25 Lorsque les symboles R^ et R^ de la formule générale I représentent des restes alkyles ou alcényles, ceux-ci peuvent être linéaires ou ramifiés ; il peut s'agir, par exemple, des restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertio-butyle, sec-butyle et pentyles, ainsi que 50 des restes allyle, méthallyle, propényle, isopropényle et butényles. Quand R^ et R^ représentent des restes alcoxy ou dialkylamino, ils ont au plus 5 atomes de carbone quand il s'agit d'une chaîne droite, ou de 3 à 5 atomes de carbone quand il s'agit d'une chaîne ramifiée ; lorsqu'ils représen-35 tent des restes alcényloxy, la chaîne contient de 2 à 5 atomes, de carbone quand elle est droite, et de 3 à 5 atomes de carbone quand elle est ramifiée. BAD ORIGINAL 69 23793 J 201287(3 Dans les restes R' R' - D - Mi et-X-D-N , \R« \r» 5 la somme des atomes de carbone de D et des restes R' ne doit pas 'être supérieure à 6» 'iu&nd R1 et lî- sont des restes alcanoyles, il peut s'agir, par exemple, des restes foraiyi®., acétyle, propionyle, butynyle, valéryle, isobutyryle et isovaléryle. Ce sont aussi 10 de tels restes qui constituent., de préférence., le reste alca-noyle des groupes alcanoylamino. Dans les restes alcoxy-carbonyles, la partie alcoxy a, au plus, 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Par halogènes, il faut entendre le fluor, le chlore, le brome et l'iode, mais de préférence 15 le chlore et le brome. Des isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule I particulièrement intéressantes sont celles dans lesquelles ' R représente l'hydrogène, 20 R^ représente 1'hydrogène, rie ^e^ée nitro, un reste alcoxy ou alkylthio ayant au plus 5, et plus particulièrement, 1 ou 2 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène, un reste alkyle ayant au plus 5j et, plus particulièrement, 1 ou 2 25 atomes de carbone, ou le reste isothiocyano, et R^ représente l'hydrogène, un groupe carboxylique, un reste alcoxycarbonyle dont la partie alkyle a,au plus 5, et, plus particulièrement, 1 ou 2 atomes de carbone, ou encore un reste alkyle 30 ayant au plus 5 et, plus particulièrement, 1 ou 2 atomes de carbone. Conformément au procédé de l'invention, on prépare les isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule I en faisant réagir uns amino-diphénylamine répondant à la formule II 35 R1 NH2 H fh&f | \ (II) R?H H-* BAD ORIGINAL 69 23793 4 2012876 dans laquelle H'g représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou amino, ou un reste alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone et 5 R> R-j et R^ ont les significations indiquées pour la formule I, avec ces restrictions que - un groupe amino primaire ne peut se trouver en position ortho par rapport à un groupe hydroxylique ou carboxylique, 10 ou, lorsque R représente l'hydrogène, par rapport au pont -NH-, et que - dans les noyaux benzéniques A et B, les positions en para par rapport à un pont -NH- ne peuvent être occupées par des groupes amino primaires que dans les cas où R^ et/ou R^ 15 représentent des substituants autres que l'hydrogène, a) soit avec un dérivé de l'acide thiocarbonique répondant à la formule Hal - C - Y II S 20 dans laquelle Hàl représente le chlore ou le brome et Y représente le chlore, le brome ou un groupe dialkylamino, b) soit avec un sulfure répondant à la formule S alkyle G - N 25 alkyle (S)m alkyle - N | ^ alkyle 30 dans laquelle "alkyle" désigne un reste alkyle inférieur ayant au plus 4 atomes de carbone et m est égal à 1 ou 2, c) soit avec des esters bis-(trihalogéno-alkyliques) de 1'acide pentathio-perdicarbonique. Les opérations s'effectuent de préférence en présence 35 de solvants ou de diluants inertes à l'égard des partenaires réactionnels. Pour l'exécution du procédé, on utilise, comme dérivés de l'acide thiocarbonique spécifiés sous a), soit le thiophosgène., éventuellement en présence d'un accepteur d'aci BAD ORIGINAL 69 23793 5 2012876 des, à des températures allant de 0 à 75°* soit le chlorure de N.N-diéthyl-thiocarbamoyle, à des températures allant de 40 à 200°. En ce qui concerne l'introduction du groupe thiocarbo-5 nyle, il s'agit de procédés bien connus : les réactions d'aminés avec le thiophosgène (a) sont décrites dans Houben-Weyl, 4ème édition, vol.9, page 876 (1955) ; l'utilisation d'accepteurs d'acides est signalée par O.E. Schultz dans Arch. Pharm.295* pages 146 à 151 (1962) ; la réaction d'aminés avec le chlorure 10 de N.N-diéthyl-thiocarbamoyle (a) est décrite dans Journal Org. Chem. 30, 2465 (1965)» leur réaction avec des sulfures de bis-thiocarbamoyle (b), par P.H. Marquardt dans Helv. chim. Acta 49* 1716 (1966), et leur réaction avec des esters bis-(trihalogéno-alkyliques de l'acide pentathio-perdicarbonique ; (c) par 15 R. Gottfried dans Angew. Chemie j8, 985 (1966). Il est également possible d'obtenir les nouvelles iso-thiocyano-diphénylamines répondant à la formule I, dans laquelle R.j, Rg et R^ peuvent avoir les significations données pour la formule II, mais où, dans le cas où R.j, Rg ou R^ représentent 20 un groupe nitro ou carboxylique, ou le reste trifluorométhyle, il ne doit pas y avoir de groupe amino présent sur le même cycle, en partant d'une diphénylamine répondant à la formule II, dans laquelle R^, R'2 et R^ peuvent avoir les significations indiquées plus haut, à cette restriction près, que, lorsque R^, R'2 ou R^ 25 représentent un groupe nitro ou carboxylique, ou le reste trifluorométhyle, aucun groupe unino ne doit être présent sur le même cycle. On peut soumettre les diphénylamines en question aux traitements suivants : d) On les fait réagir avec le thiocyanate d'ammonium, 30 en présence d'un excès de chlorure d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte à l'égard des partenaires réactionnels, qui est, de préférence, un hydrocarbure ou halogéno-hydrocarbure aromatique ; e) au moyen d'isothiocyanate de benzoyle, on l'es trans-35 forme en les thio-urées correspondantes, que l'on décompose par voie thermique en présence d'un solvant inerte à l'égard des partenaires réactionnels, de préférence au sein d'un hydrocarbure ou halogéno-hydrocarbure aromatique, ou bien en présence d'acides ou d'anhydrides d'acides ; 40 f) à l'aide de sulfure de carbone en présence d'une base 69 23793 6 2012876 minérale ou d'une aminé tertiaire, on les transforme en les sels correspondants d'acides dithiocarbamiques; qu'on soumet ensuite à une déshydrosulfuration. Pour les réactions spécifiées sous d) et e), on uti-5 lise , de préférence, comme solvant, le chlorobenzène mais on peut également envisager, à ce titre, le dichlorobenzène, le toluène, les xylènes, le cumène, etc... On met en oeuvre le procédé spécifié sous d), conformément au brevet britannique N° 1.099.768, en saturant de chlorure d'hydrogène gazeux la 10 solution de la diphénylamine, en ajoutant ensuite le thiocya-nate d'ammonium, puis en chauffant pendant plusieurs heures au reflux, avec amenée continuelle de chlorure d'hydrogène. On réalise la décomposition par voie thermique des thio-urées e) de la manière décrite par J.N. Baxter et coll., dans J. Chem. 15 Soc. (1956), pages 659 et suivantes. On prépare les thio-urées de la manière décrite dans Org. Synthesis III 735 (1955)-Pour la préparation des sels d'acides dithiocarbamiques f), on utilise, comme bases minérales, par exemple, des hydroxydes, oxydes et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, 20 ainsi que l'hydroxyde d'ammonium, et, comme aminés tertiaires, par exemple des trialkylamines, des bases pyridiques, etc... La déshydrosulfuration c) peut s'effectuer par voie oxydative à l'aide de sels métalliques (brevet britannique N° 793 802, brevet néerlandais N° 81 326), par exemple à l'aide de sels 25 de plomb, de cuivre, de zinc ou de fer (III), d'iode, d'hypochlo-rites ou chlorites de métaux alcalins, de préférence, ceux de potassium et de sodium (brevet français N° 1.311.855), également à l'aide d'halogénures d'acides appropriés, comme le phos-gène et 11oxychlorure de phosphore D. Martin et coll., Chem. 30 Ber. 98, 2425-2426 (1965)_7> ainsi qu'au moyen de chlore élémentaire et de sulfure d'ammonium (brevet allemand N° 1.192.189) ou de chloramine T (brevet britannique N° 1.024.913). De nouvelles isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule plus restreinte III 3? (R4~Y)n NCS F. h5^=/I (m) 69 23793 7 2012876 dans laquelle R représente l'hydrogène, ou un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 3 atomes de carbone, Rjy. représente un reste alkyle ou alcényle ayant au 5 plus 5 atomes de carbone, ou un reste dialkyl amino -alkyle contenant en tout au plus 6 atomes de carbone, Y représente l'oxygène ou le soufre, n est égal à 0 ou 1, 10 R^ représente l'hydrogène, le reste isothiocyano, ion halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, ou un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 5 atomes de carbone, Rg représente l'hydrogène, un halogène, un groupe 15 nitro ou trifluorométhyle, un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 5 atomes de carbone, ou le groupe Y-R^ dans lequel Y et R^ ont les significations indiquées plus haut, avec ces restrictions qu'il ne doit pas y avoir de reste 20 isothiocyano en position ortho par rapport à un groupe -NH-, et que, dans les cas où n est égal à zéro, Rg représente le groupe Y-R^, peuvent également être obtenues selon une autre variante du procédé conforme à l'invention. 25 Selon la variante en question, on fait réagir une iso- thiocyano-diphénylamine répondant à la formule IV (H~Y)n NCS R ' (ÎV) 5 R ^ R'g 30 dans laquelle R'g représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 5 atomes de carbone, ou encore le groupe -Y-H, dans lequel Y représente 35 l'oxygène ou le soufre, avec ces restrictions qu'un groupe isothiocyano ne peut se trouver en position ortho par rapport à un groupe -NH-et à un groupe -Y-H, et que, dans les cas où BAD ORIGINAL 69 23793 8 2012076 n est égal à zéro, R'g doit représenter le groupe -Y-H, et n, R et R^ ont les significations indiquées plus haut, avec un composé répondant à la formule V 5 - Z (V) dans laquelle R^ a les significations données pour la for mule III et Z représente le chlore, le brome ou l'iode, 10 dans des proportions stoechiométriques en ce qui concerne les groupes hydroxyles et/ou mercapto. Pour préparer les composés, répondant à la formule III, dans lesquels R^ a la signification d'un reste alkyle, on peut utiliser, au lieu d'un composé répondant à la formule V, 15 également un sulfate de dialkyle. La mise en oeuvre de cette variante du procédé s'effectue de la manière décrite dans le brevet allemand N° 852.087. Pour obtenir les amino-diphénylamines répondant à la formule II, utilisées comme substances de départ , dans les-20 quelles R représente un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 3 atomes de carbone, on procède comme suit : On fait réagir une nitro-diphénylaminé répondant à la formule VI 25 (VI) dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations indiquées pour la formule II, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides et d'un solvant inerte à l'égard des partenaires 30 réactionnels, avec un composé répondant à la formule VII R - E (VII) dans laquelle R a l'une des significations indiquées pour la formule I, tandis que E représente un atome d'halogène, un groupe alcoxy-suifonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy. On 35 réduit ensuite la N-alkyl- ou N-alcényl-nitrc-diphénylamine ainsi obtenue, de manière connue, par exemple non pas seulement au moyen d'hydrogène moléculaire, mais aussi à l'aide d'hydragèn3 atomique,, lequel a pris naissance, par exemple, - - BAD ORIGINAL 69 23793 9 2012876 dans une solution ou une suspension de la nitro-diphénylaminé. On peut également effectuer la réaction, à l'aide de catalyseurs d'hydrogénation, dont on peut citer comme exemples bien connus le nickel de Raney et le cobalt de Raney. 5 Parmi les nitro-diphénylamines répondant à la formule VJ, certaines sont déjà connues, tandis que d'autres sont nouvelles. Ces dernières peuvent être préparées, par exemple, de la manière décrite dans Houben-Weyl 11/1, page 242, ou selon le procédé décrit par F. Ullmann, Ber. 4l_, 3744^3755 (1908). 10 Les nouvelles isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule I dans laquelle R^ et/ou R- représentent un groupe dialkylamino peuvent être transformées, à l'aide de bases ou d'acides dépourvus de toxicité pour l'organisme humain ou animal, en les sels correspondants. Comme acides, on peut envi-15 sager des acides minéraux et organiques, par exemple des acides halohydriques, l'acide sulfurique, des acides phosphoriques, l'acide acétique, l'acide amino-acétique, l'acide butyrique, l'acide laurique, l'acide stéarique, l'acide oxalique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide lactique, 20 l'acide méthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc... Pour préparer des sels quaternaires, on peut transformer les isothiocyano-diphénylamines de l'invention, à l'aide des agents de quaternisation habituels, par exemple des halogénures d'alkyles, des sulfates de dialkyles, des esters d'acides toluène-suifoni-25 ques, etc..., en les sels d'ammonium quaternaires correspondants. Si l'anion des sels quaternaires est toxique pour l'organisme animal, on peut, par réaction avec des acides non toxiques, l'échanger contre un anion non toxique. Les aminés utilisées comme substances de départ peu-30 vent se présenter sous la forme de bases libres ou sous la forme de sels d'addition avec des acides, en particulier des acides minéraux. Comme solvants organiques inertes on peut utiliser dans le procédé de l'invention, par exemple des hydrocarbures aliphatiques et aromatiques, des halogéno-hydrocarbures alipha-35 tiques et aromatiques, des éthers et des composés ayant des caractères d'éthers, l'eau, ainsi que des mélanges de tels solvants avec l'eau. Les isothiocyano-diphénylamines conformes à l'invention, ainsi que leurs sels, y compris les sels quaternaires, 40 présentent de remarquables propriétés anthelminthiques, -N BAD ORDINAL 69 23793 10 2012876 Les nouvelles substances actives conviennent particulièrement bien pour la lutte contre des nématodes parasites, par exemple des ascarides, des trichostrongylidés, des strongylidés et des ankylostomatidés , des cestodes, par exemple des téniidés 5 et des anoplocéphalidés, des trématodes, par exemple des fasciolidés, chez les animaux d'agrément et les animaux d'éle-vagë, comme les bovidés, les ovidés, les capridés, les équidés, les suidés, les félidés, les canidés, ainsi que les volailles. On peut administrer les produits aux animaux soit en une dose 10 unique, soit de façon répétée, la dose unitaire (unité de prise) pouvant varier, en fonction de l'espèce animale, entre 25 et 1000 mg par kg de poids corporel. Une administration prolongée permet souvent d'obtenir de meilleurs résultats, ou de se contenter d'une dose totale plus faible. Les subs-15 tances actives - ou les mélanges qui les contiennent - peuvent également être ajoutés à la nourriture ou à la boisson. La nourriture préparée contient les substances répondant à la formule I, de préférence, en une concentration allant à peu près de 0,05 à 1 % en poids. 20 On peut administrer aux animaux les nouvelles isothio cyano-diphénylamines et leurs sels non toxiques pour l'organisme sous forme de solutions, d'émulsions, de suspensions (potions), de poudres, de comprimés, de bols et de capsules, par voie orale ou abomasale. 25 Pour préparer les formes de présentation qui viennent d'être indiquées, on utilise par exemple les excipients solides courants, comme le kaolin, le talc, la bentonite, le sel de cuisine, le phosphate de calcium, des glucides, la cellulose pulvérisée, la farine de graines de coton, des "Carbowax", 30 la gélatine, ou bien des liquides, comme l'eau ; si on le désire, on peut y ajouter des substances surfactives, comme des dispersants ionogènes ou non ionogènes, ainsi que des huiles et d'autres solvants inoffensifs pour l'organisme animal. Si les agents anthelminthiques se présentent sous 35 la forme de concentrés alimentaires, on utilise comme excipients, par exemple, des aliments à grand rendement, des céréales ou des concentrés de protéines. Ces aliments concentrés peuvent contenir, en plus des substances actives, également des additifs, par exemple des vitamines, des antibiotiques, des chimio-40 thérapiques, des bactériostatiques, des fongistatiques, des BAD ORIGINAL 69 25793 11 2012876 coccidiostatiques, des préparations hormonales, des substances à action anabolisante ou favorisant la croissance, agissant sur la qualité de la viande des bêtes de boucherie, ou utiles de toute autre manière pour l'organisme. 5 Ce qui suit décrit quelques essais faits en vue de dé terminer l'activité anthelminthique des nouvelles isothiocyano-diphénylamines . - Etude de l'action anthelminthique chez des poulets infestés par Ascaridia galli. 10 On infeste des poussins âgés de 1 à 3 jours avec des oeufs d1Ascaridia galli (ascarides).Pour chacune des épreuves on utilise des groupes comportant 5 poussins. Quatre à cinq semaines après l'infestation, on administre aux animaux les substances actives, à raison d'une dose quotidienne pendant 3 jours de suite. 15 On utilise comme témoins des poulets infestés ne recevant pas de médication. - Evaluation. On détermine quotidiennement, dans chaque groupe d'épreuve, le nombre d'ascarides évacués au cours des 5 jours 20 qui suivent la première administration de la substance active. On détermine également, lors de l'autopsie effectuée au 5ème jour de l'épreuve, le nombre d'ascarides encore présents dans l'intestin. On détermine, en outre, le nombre de poulets exempts de vers. (voir tableau page suivante) —7 BAD ORIGINAL 69 23793 12 / © TABLEAU Substance active Dose quotidienne Nombre des Ascaridia galli chez 5 poulets Nombre des poulets exempts de vers Etat géné 5 en mg/kg de poids corporel expulsées pendant le cours de l'épreuve trouvées lors ral 10 nombre solu ab- en % du nombre total de l'autopsie 4-chloro-2'-carboxy-4'-isothiocyano-diphcnylamine 500 41 100 0 5 bon 15 3—:.iéthyl-4 ' -isothio- cyano-diphénylamine 500 353 >00 0 5 bon 4-ni tro-4'-is othiocyaro diphénylaraine 500 80 1G0 0 5 bon 4-méthyi-48-isothio-cyano-diphénylamine 500 72 100 0 5 bon 20 4-tertio-fcutyl~4'-iso-thiocyano-diphénvlaraine 500 65 100 0 5 bon 4-méthyl-3-isnthiocya-no-diphény1aminé 500 199 100 0 5 bon 25 4-hydroxy—4'-iscthio-cyanc-diphénylaminé 500 119 86 19 3 bon 4-chloro-4'-isothio-cyano-diphényIaminé 500 37 100 0 5 bon 3-isothiccyanr-diphénylamine 500 169 ICO 0 5 bon 30 4-méthoxy-4'-isothio-cyano-diphénylamine 500 ■ 86 100 0 5 bon 4-méthylthîo-4s-iso-thi o cyano-diphénylaminé 750 133 100 0 5 bon 35 N-allyl-4-chloro~4! -iso-thiocyano-diphénylamine 750 211 98 4 4 bon 3.4-diméthy1-4'-isothio-cyano-diphénylamine 750 106 1C0 0 5 bon 40 3-trifluorcméthyl-3!- isothiocyano-diphényl- amine 170 168 98 - 2 3 bon 4—bxomo-4'-isothio-cyano-diphénylaminé 750 164 100 0 5 bon. 3-nitro~4'-is othio-cyanc-diphénylaminé 600 104 100 0 5 bon 45 3.4'-di-isothiocyano— diphénylaminé 750 137 100 0 5 bon BAD ORIGINAL 69 23793 13 2012876 10 - Etude sur des souris infestées par Hymenolepis nana. On administre les substances actives mises sous forme d'une suspension, à l'aide d'une sonde gastrique, à des souris blanches infestées par Hymenolepis nana. On utilise 5 animaux pour chaque essai. Chaque animal reçoit une dose par jour de substance active pendant 3 jours consécutifs. Au huitième jour suivant le début du traitement, les animaux sont sacrifiés et autopsiés. On effectue l'évaluation après ouverture des animaux d'épreuve, par comptage du nombre de ténias présents dans l'intestin. On utilise comme témoins des souris infestées simultanément dans les mêmes conditions, mais ne recevant pas de traitement. Les souris supportent la médication sans présenter de symptômes. Dose Infeststion Infestation Substance active quotidienne des 5 animaux d'é des animaux témoins, en mg/kg preuve, d'a d'après de poids près l'au 1'autopsie corporel topsie 15 20 25 30 35 40 3-méthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine 500 4-nitro-41-isothiocyano-diphénylamine 750 4-méthyl-4'-isothiocyano-diphénylaminé 750 2-carboxy-3'-isothiocyano-diphénylamine 400 4-chloro-4'-is othiocyano-diphényl aminé 750 2-méthoxycarbonyl-31-isothiocyano-diphénylamine 750 4-méthylthio-31 -isothiocyano-diphénylamine 750 4-méthylthio-4,-isothiocyano-diphcnylaiïiine 750 3-chloro-4'-isothiocyano-diphénylaminé 500 3-nitro-4'-isothiocyano-diphénylaminé 750 4-acétamido-3'-isothiocyano-diphénylamine 750 3.4'-bis-isothiocyano-diphénylamine 750 N.n-propyl-4-méthoxy-4'-is othiocyano- diphénylamine 750 H-allyl-4-méthoxy-4'-isothiocyano- diphénylamine 750 N~allyl-4-chloro-4'-isothiocyano- diphénylamine 750 4-éthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine 250 3.4-diméthyl-41-isothiocyano- diphénylamine 750 4-méthoxy-3'-isothiocyano-diphénylamine 750 0—0—0—0—0 3—3—0—0—1 0-0-1-0-0 4-5-1-11-2 O-O-O-O-O 22-41-5-15-21 0-0—0—0"*^) 8-0—23-4 *"5 0-0-0-0-0 28-19-16-11-13 0—0—O-O—0 O-O-O-O-O 0—0—0—0—0 0-0-0-0-0 0—0—0—0—0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 9—4—3—6—5 4-6-2-4-7 4-6-2-4-7 14-3-21-9-8 3-5-4-4 3-5-4-4 3-5-4-4 0—0—0—0—0 3—4—5—6—9 0-0-0-0-2 3-4-5-6-9 0-0-0-0-0 3-8-12-16-15 O-O-O-O-O 6-12-14-16-22 0-0-0-2-1 2-3—5-6-7 0-0-0-0-0 14-18-21-27-33 — t BAD ORIGINE 69 23793 14 2012876 - Etude sur des rats infestés par Fasciola hepatiea. On infeste des rats blancs de laboratoire, avec des douves du foie (Fasciola hepatiea). Une fois passée la période de latence, on met en évidence la distomatose hépatique des rats 5 à l'aide de 3 analyses coprologiques indépendantes. Dans chaque essai on traite de 2 à 4 rats infestés, au moyen de la substance active appliquée sous forme de suspension à l'aide d'une sonde gastrique, une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. De la 3ème à la 5ème semaine qui suivent l'adminis-10 tration de la substance active, on effectue une fois par semaine la recherche d'oeufs de douve dans les excréments. A la fin de la Sème semaine après le début de l'essai, on sacrifie les animaux et on les examine pour voir s'il reste encore des douves. 15 Substance active Dose quotidienne en mg/kg Recherche des oeufs dans les excréments, répétée 3 fois Nombre des dcuves du foie, d'après 11 autopsie Etat général de poids corporel avant le traitement après le traitement 20 2.4-dinitro-4'-isothio-cyano-diphénylaminé 200 positif négatif 0-0 bon 3-méthyl-4*-isothiocyano-diphénylamine 50 positif négatif 0-0 bon 25 4-méthoxy-2'-carboxy-5 isothiocyano-diphénylamine 200 positif négatif 0-0 bon 4-nitro-4'-isothiocyano-diphéhylaminé 200 positif négatif 0-0 bon 30 4-acétylemino-41-isothio-cyano-diphénylaminé 50 positif négatif 0-0 bon 4-méthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine 200 positif négatif 0-0 bon 2-carboxy-3'-isothiocyano-diphénylamin e 100 positif négatif 0-0 bon 35 2-carboxy-41-isothiocyano-diphénylamine 50 positif négatif 0-0 bon 4-chloro-41-isothiocyano-diphénylcmine 100 positif négatif 0-0-0-1 bon 40 2-carboxy-3'-isothiocyano-diphénylamine 100 positif négatif 0—0—0—o bon 2-méthoxycarbonyl-3'-isothiocyano-diphénylamine 200 positif négatif 0-0-0-0 bon 4-méthylthio-4 *-isothio-cyano-diphénylaminé 150 positif négatif 0-0-0-0 bon 45 N-allyl-4-chloro-4,-iso-thiocyano-diphényl-mine 200 positif négatif -0-0-0-2 bon BAD ORIGINAL 69 23793 15 2012876 Substance active Dose quotidienne en mg/kg de poids corporel Recherche des oeufs dans les excréments, répétée 3 fois Nombre des douves du foie, d'après 1'autopsie Etat géné- rrl avant le traitement après le traitement 10 lî-al iyI-4-inéthyl-4 ' - isothiocysno-diphényl- amine positif négatif 0-0-0-0 bon ii-n-propyi-3-méthoxy-41-isothiocyano-diphénylamine 2CO positif négatif 0—0—0—0 bon 15 ?!-allyl-4-méthylthio-4'-isothiocyano-diphénylamine 150 positif négatif 0—0—0—0 bon 4-isothiocyano-diphéEçrl aminé 75 positif négatif 0—0—0—0 bon 20 ■3-chloro-4 ' -isothiocyano-diphénylaminé 100 positif négatif O-O-O-O bon 3-nitro-41-isothiocyano-diphénylamine 200 positif négatif 0-0-0—2 bon 4-diméthylrmino—4 '-isothiocyano-diphénylamine 100 positif négatif 0-0-0-0 bon 25 3,4-diméthyl-41-isothio-cyano-diphénylamine 200 positif négatif 0-0-0-0 bon - Etude sur des souris infestées par des oxyures de la souris. On administre les substances actives mises sous forme de suspension, à l'aide d'une sonde gastrique, à des souris blanches 30 infestées par des oxyures de la souris. On utilise 5 animaux par épreuve. L'administration se fait une fois par jour pendant une durée de 1 à 3 jours. On sacrifie et on autopsie les animaux au 8ème jour suivant le début du traitement. On effectue l'évaluation, après autopsie des animaux, 35 en comptant les oxyures de la souris existant dans l'intestin. On utilise comme témoins des souris infestées dans les mêmes conditions, mais non traitées. Les souris supportent le traitement sans troubles apparents . BAD ORIGINAL 69 23793 16 2012876 Substance active Dose quo- Durée Infestation Infestation des tidienne de l'ad- des animaux animaux témoins, en mg/kg minis- traités, d'après l'autop- de poids tration, d'après sie corporel en l'autopsie jours 10 15 20 S-méthyl-^-isothiocyano-diphénylamine 500 4-nitro-4'-isothiocyano-diphényl r.mine 750 4-méthy1-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 4-tertio-buty1-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 4-méthyl-3-i s o thiocyano-diphényl aminé 750 4-chloro-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 4-méthoxy-41-isothiocyano-diphénylamine 750 2-méthoxycarbonyl-3'-isothiocyano-diphénylamine 750 25 4-méthylthio-3*-isothiocyano-diphénylamine 750 4-méthylthio-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 3-chloro-4'-isothiocyano-30 diphénylamine 500 3-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 4—acétamido-3'-isothiocyano-diphénylamine 750 35 3,4,-di-isothiocyano- diphénylaminé 750 N-n-propyl-4-méthoxy-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 40 N-a11y1-4-méthoxy-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 3 3 3 3 1 3 3 3 3 3 0—0—0—0—0 0-0-0-0-0 0—0—0—0—0 0—0—0—0—0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0—0—0—0—0 O-O-O-O-O 0-0-0-0-0 0—0—Q—0—O 0—0—0—0—0 0—0—0—0—0 0-2L—3-0-0 0-0-0-2L-0 5/L1-7/L-20/1-0/L1 -Q/U 9/L1-25/L1-0/L-0/L-4/L1 2-4-0-3/L-12/L 2-4-0-3/L-12/L 2—4-0-3/L—12/L 12/L1-4/1-0-9-4/L 4-7-12-10-24 4/L-4/L1-5/L1-7/L1-4/L1 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1 0-0/L-2-1-1 3/L1-3/1-0-8/1 3/L1-3/1-0-8/1 3/L1-2/1-0-8/1 0-0-0-0-0 4/L-4/L1-5/L1 -7/L1-4/L1 4/L-4/L1-5/L1-7/L1-4/L1 BAD ORIGINAL 69 23793 17 2012876 Substance active Dose quo- Durée Infestation tidienne de l'ad- des animaux en mg/kg minis- tr-ités, de poids tration, d'après corporel en l'autopsie jours Infestation des animaux témoins, d'après l'autopsie 10 N-allyl-4-chloro-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 N~n-propyl-3-méthoxy~ 4'-isothiocyano-diphénylrjnine 750 15 4— éthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine 250 3.4-diméthy1-41-isothiocyano-diphénylamine 750 20 4-al lyloxy-41 -i s othi o- cyano-diphénylamine 750 3-trifluorométhyl-4-chloro-4'-isothiocyano-diphénylamine 750 25 4-bromo-4'-isothiocyano- diphénylamine 750 4-méthoxy-3'-isothiocyano- diphé nyl cmi ne 750 3 3> 0-0-0-0-1OL 0-0-0-0—1L i0—O-O—0—0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-^)—0—0 0-0-0-0-0 0—0—0—0—0 4/L-4/L1-5/L1-7/L1-4/L1 15/L1-20/L-28/L1-60/L-40 15/L1-20/L-28/L1-60/L-40 15/L1-20/L-28/L1-60/L—40 15/L1-20/L-28/L1-60/L-40 8-10-11-12-13/1 5/L1-7/L1 -12/L1 -24/L1-4/L1 3/L-12/L-15/L-16/L1-28/L1 30 L = Présence de vieilles larves 1 = Présence de jeunes larves. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, les parties s'entendent en poids. Les températures sont indiquées 35 en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : On introduit une solution de 16,1 parties de 4-chloro-4'-amino-diphénylamine dans 100 parties en volume de dioxanne, goutte à goutte, dans une émulsion de 9,6 parties de thio-40 phosgène dans 100 parties en volume d'eau glacée, après quoi on agite pendant 14 heures à la température ambiante. On sépare 69 23793 18 2012876 par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave bien à l'eau et, après séchage sous pression réduite, on le recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient 14 parties de 4-chloro-4'-isothiocyano-diphénylamine, fondant à 5 110-112°. EXEMPLE 2 : Dans une émulsion de 12,6 parties de thiophosgène dans 150 parties en volume d'eau glacée on introduit goutte à goutte une solution de 19*8 parties de 3-méthyl-4'-amino-diphénylamine 10 dans 300 parties en volume d'éther. Après agitation pendant 8 heures à la température ambiante, on sépare les couches formées. On sèche la phase organique sur carbonate de potassium, on filtre, on évapore et on distille l'huile restante sous vide poussé. Il passe par distillation 11 parties de 3-méthyl-4'-iso-15 thiocyano-diphénylamine, qui bout entre 169 et 173° sous une pression de 0,002 torr. EXEMPLE 3 : A 32 parties de 4-méthyl-4f-amino-diphénylamine dans 80 parties en volume d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte, 20 à une température de -10°, d'abord 68 parties en volume de tri-éthylamine absolue, puis 9,7 parties en volume de sulfure de carbone, de telle manière que la température intérieure ne monte pas au-dessus de 0°. Après avoir agité pendant 18 heures à la température 25 ambiante, on introduit goutte à goutte 15,1 parties en volume d'oxychlorure de phosphore dans 18 parties en volume d'éther absolu. La température intérieure doit rester entre 0 et 10° ; la durée de l'introduction est de 45 minutes. Ensuite, on agite encore pendant 18 heures, on sépare la solution éthérée par décan-30 tation et on extrait à trois reprises la fraction restante par, à chaque fois, 100 parties en volume d'éther. On réunit les extraits éthérés, on évapore le tout, puis on distille la 4-méthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine qui reste, à I8I-I830 sous une pression de 0,02 torr. Le produit qui a distillé fond à 35 64-66°. EXEMPLE 4 : A une solution de 73 parties de 4-méthylthio-4'-amino-diphénylamine dans 300 parties en volume de chloroforme et 63,5 parties de bicarbonate de sodium dans 1000 parties en 40 volume d'eau, on ajoute goutte à goutte 44 parties de thiophos- 69 23793 19 2012876 gène dans 50 parties en volume de chloroforme. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on agite encore pendant 6 heures à la température ambiante, on sépare les couches, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium, on filtre et 5 on évapore. On dissout la fraction restante dans l'alcool et on précipite par addition d'eau la 4-méthylthio-4'-isothiocyano-diphénylamine , qui fond à 87-91°• Rendement ; 65 parties. EXEMPLE 5 : A une suspension, bien agitée^ de 39 parties de 10 4-hydroxy-4'-amino-diphénylamine et de 40 parties de bicarbonate de sodium dans 200 parties en volume d'eau glacée, on ajoute goutte à goutte 24,4 parties de thiophosgène dans 250 parties en volume d'éther. Une fois l'addition terminée, on continue à agiter pendant 8 heures à la température ambiante, puis on 15 sépare les couches, on sèche la phase organique sur chlorure de calcium, on la filtre et on l'évaporé. On recristallise la fraction restante dans le toluène. On obtient 16,8 parties de 4-hydroxy-4'-isothiocyano-diphénylamine, fondant à 118-120°. On chauffe pendant 30 minutes, au reflux, sous agita-20 tion, 12,8 parties du produit avec 7,5 parties de carbonate de potassium dans 40 parties en volume d'acétone, après quoi on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant, 15*2 parties de bromure d'allyle. Après ébullition au reflux pendant 18 heures, on filtre le mélange réactionnel, on évapore le filtrat complè-25 tement.et on recristallise la fraction restante dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole additionné de noir animal. On obtient 11 parties de 4-allyloxy-4'-isothiocyano-diphénylamine, fondant à 62-64°. EXEMPLE 6 : 30 A une solution de 4 parties de sulfocyanure d'ammonium dans 20 parties en volume d'acétone on ajoute goutte à goutte 7,4 parties de chlorure de benzoyle. On chauffe le mélange au reflux, puis on y ajoute, à chaud, une solution de 11,5 parties de 4'-amino-4-méthylthio-diphénylamine dans 20 parties en 35 volume d'acétone. On verse ensuite le mélange réactionnel, tout en agitant, dans 300 parties en volume d'eau, on ajoute 150 parties en volume d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, puis on chauffe au reflux. Après refroidissement, on neutralise le mélange au moyen d'acide chlorhydrique, tout en 40 refroidissant par de la glace, et on sépare par essorage le - BADC#*»*, 69 23793 20 2012876 précipité qui s'est formé. On sèche la 1-N-(4'-méthylthio-phényl)-4-aminophényl-thio-urée obtenue, puis on la chauffe au reflux pendant 10 heures dans 100 parties en volume de chloro-benzène. On chasse ensuite le solvant par distillation et on 5 recristallise la fraction restante dans un mélange d'éthanol et d'eau. La 4'-isothiocyano-4-méthylthio-diphénylamine fond à 87-91°• Le point de fusion à l'épreuve de mélange avec le composé obtenu à l'exemple 4 ne présente pas de dépression. EXEMPLE 7 : 10 a) A 17,7 parties-de 4-nitro-4'-amino-diphénylamine dans 200 parties en volume d'eau glacée on ajoute 9*7 parties de thiophosgène, puis on agite pendant 12 heures à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité jaune sombre qui s'est formé, on le sèche à 70° sous pression réduite et on 15 le recristallise dans l'acétone. On obtient 11,7 parties de 4-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamir.e, fondant à 204-206°. b) A la température ambiante, et à l'abri de l'humidité de l'air, on sature de chlorure d'hydrogène gazeux une suspension de 29,9 parties de 4-nitro-4'-amino-diphénylamine et 20 de 30,7 parties de disulfure de bis-diéthyl-thiocarbamoyle (di-sulfure de tétra-éthyl-thiuram) dans 500 parties en volume de chlorobenzène, après quoi on maintient pendant 4 heures au reflux, sous agitation, on filtre à chaud, on sépare les couches, on extrait la phase organique par l'eau chaude, après quoi on 25 la sèche sur chlorure de calcium, on la filtre et on l'évaporé. La fraction restante cristalline est recristallisée dans un mélange d'acétone et de toluène, additionné de noir animal. On obtient 10 parties de 4-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamine, fondant à 202-205°• Le point de fusion à 1'épreuve de mélange 30 avec un échantillon de la substance obtenue selon a) ne présente pas de dépression. c) On fait bouillir au reflux pendant 6 heures 1/2, 11,45 parties de 4-nitro-4'-amino-diphénylamine et 7*95 parties de chlorure de N.N-diéthyl-thiocarbamoyle avec 150 parties en 35 volume de chlorobenzène. Après avoir chassé le solvant par distillation, on partage la fraction restante cristallisée entre acétate d'éthyle et eau, on sépare les couches, on sèche l'extrait organique sur carbonate de potassium, on le filtre et on 1'évapore. La fraction restante cristalline est recristallisée, 40 de la manière décrite à 1'exemple 6b), dans un mélange d*acétone g&D ûBiGilNM- 69 23793 21 2012876 et de toluène. On obtient 5,1 parties de 4-nitro-4'-isothio-cyano-diphénylamine, dont le point de fusion et le point de fusion à l'épreuve cont identiques. d) On sature de chlorure d'hydrogène gazeux sec une solu-5 tion de 11,5 parties de 4-nitro-4'-amino-diphénylamine dans 100 parties en volume de chlorobenzène (anhydre), on ajoute ensuite 5 parties de sulfocyanure d'ammonium, après quoi on chauffe au reflux pendant 6 heures tout en continuant à faire passer du gaz chlorhydrique. On sépare par filtration les 10 fractions non dissoutes, puis on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. La fraction restante cristalline est recristallisée dans un mélange d'acétone et de toluène. On obtient la 4-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamine, fondant à 204-206°. Le point de fusion à l'épreuve du mélange avec la substance 15 obtenue selon a) ne présente pas de dépression. EXEMPLE 8 : tes, 46 parties de 4-méthoxy-4'-nitro-diphénylamine avec 40 parties d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé dans 400 20 parties en volume d'acétone. Ensuite, à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, avec soin, une solution de 26,6 parties de bromure d'allyle dans 35 parties en volume d'acétone. On chauffe alors au reflux pendant 90 minutes, tout en agitant, puis on évapore. On fait digérer la fraction restante par l'eau, 25 on le filtre, puis, après séchage, on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient 55 parties de N-allyl-4-méthoxy-4'-nitro-diphénylamine, fondant à 81-82°, que l'on réduit dans le dioxanne, à l'aide de nickel de Raney, en N-n-propyl-4-méthoxy-4'-amino-diphénylamine. dans 200 parties en volume d'éther à une émulsion de 6,5 parties de thiophosgène dans 100 parties en volume d'eau glacée. Une fois l'addition terminée, on agite pendant 8 heures à la température ambiante. On sépare la phase organique, on la sèche 35 sur carbonate de potassium, on la filtre, on l'évaporé et on distille sous vide poussé l'huile qui est restée. La N-n-propyl-4-méthoxy-4'-isothiocyano-diphénylamine obtenue bout à 185-188° sous une pression de 0,1 torr. On chauffe au reflux, tout en agitant, pendant 15 minu- On ajoute goutte à goutte 13 parties de ce composé 69 23793 28 2012876 EXEMPLE 9 : On chauffe au reflux, tout en agitant, pendant 15 minutes, 23 parties de 4-méthoxy-4'-nitro-diphénylamine avec 20 parties d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé dans 200 par-5 ties en volume d'acétone. A la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, avec soin, 30 parties en volume de sulfate de diméthyle, après quoi on chauffe au reflux, sous agitation, pendant 90 minutes, le mélange réactionnel, après quoi on l'é-vapore. Il reste la N-méthyl-4-méthoxy-4'-nitro-diphénylamine, 10 fondant à 125-126° après recristallisation, que l'on réduit dans le dioxanne, à l'aide de nickel de Raney, en la N-méthyl-4-méthoxy-4'-amino-diphénylamine, fondant à 76-79°. On ajoute goutte à goutte 11 parties de ce composé dans 200 parties en volume d'éther à une émulsion de 6,5 par-15 ties de thiophosgène dans 100 parties en volume d'eau glacée. Une fois l'addition terminée, on agite pendant 8 heures à la température ambiante. On sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium, on la filtre et on l'évaporé. La N-méthyl-4-méthoxy-4'-isothiocyano-diphénylamine qui reste 20 présente, après recristallisation dans un mélangé de benzène et d'éther de pétrole, un point de fusion de 73-75°• De la manière décrite dans les exemples qui précèdent, on a encore préparé les isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule I, rassemblées dans le tableau qui suit : 25 ^ Points d'ébullition. Composés Points de fusion. Indices de réfracticr 3-chloro-4'-Isothiocyano-diphénylamine 86° 4-méthyl-3-isothiocyano-dxphénylaminé 161-163° 30 4-tertio-butyl-4'-isothiocyano-diphénylamine 80-82° 2-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamine 158-159° 5-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamine 117° 4-nitro-3'-isothiocyano-diphénylamine 140-142° 2.4-dinitro-4'-isothiocyano-diphénylamine 134-136° 35 2.4-dinitro-3'-isothiocyano-diphénylamine 145-147° 4-méthyl-4'-nitro-5'-isothiocyano-diphénylamine 168-170° 4-méthylthio-3'-isothiocyano-diphénylamine Eb. 180-1850/ 0,005 tor:1 2-carb"oxy-4' -isothiocyano-diphénylamine 196-197° 69 23793 23 2012876 Composés Points d'ébullition. Points de fusion. Indices de réfraction. 20 10 15 25 30 35 40 2-carboxy-3!-isothiocyano-diphénylamine 2-earboxy-3'-isothiocyano-diphénylamine 4-chloro-2'-carboxy-41-isothiocyano-di phénylaminé 4-méthoxy-2'-carboxy-3'-isothiocyano-diphénylamine 4-méthoxy-2'-carboxy-4'-isothiocyano-diphénylamine 4-acétylamino-4'-isothiocyano-diphénylamine 4-acétylamino-31-isothiocyano-diphénylamine 2-méthoxycarbonyl-4'-isothiocyano-diphénylamine 2-méthoxycarbonyl-31-isothiocyano-diphénylamine 3.4'-di-isothiocyano-diphénylamine 4-diméthylamino-4'-isothiocyano-diphénylamine 3-trifluorométhyl-31-isothiocyano-diphénylamine Iodure de 4-triméthylaiwnonio-4 '-isothiocyano-diphénylamine 3-trifluorométhyl-4-chloro-41-isothiocyano-diphénylamine 3.4-diméthyl-41-isothiocyano-diphénylamine 4-hydroxy-4'-isothiocyano-diphénylamine 3-i so thi ocyano-diphénylaminé 4-isothiocyano-diphénylamine 4-méthoxy-41-isothiocyano-diphénylamine 4-méthoxy-2'-carboxy-51-isothiocyano-diphénylamine 4-bromo-4'-isothiocyano-diphénylamine 4-valéryl-4'-isothiocyano-diphénylamine 4-cyano-4'-isothiocyano-diphénylamine 4-diméthylamino-éthoxy-4'-isothiocyano-diphénylamine 3-tri fluorométhy1-4-i so thiocyano-diphénylaminé H-allyl-4-chloro-4'-isothiocyano-diphénylamine N-allyl-4-méthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine N-propyl-3-méthoxy-4'-isothiocyano-diphénylamine N-allyl-4-méthylthio-4'-isothiocyano-diphénylamine H-allyl-4-méthoxy-4'-isothiocyano-diphénylamine 183-185° 201-203° 220-222° 198-203° 183-185° 164-165° 152-155° 95-98° 45-47° 108-111° 115-120° Eb : 156-160/ 0,2 torr 186-189° 87-92° 92-93° 118-120° 2l8°/0,1 torr 73-74° 55-57° 198-203° 111-114° 132-135° 185-186° 117-120° 77-79° 179-181° ng°= 1,6742 huile 175°/0,001 torr ng°= 1,6571 QAD ORIGINAL 21 2012S7i Points d'ébullition» Composés Points de fusion. Indices de réfraction. N-mé thy1- 4 - méthoxy-4'-isofcbioeyano-diphé-5 nylamine N-n-propyl-4-méthoxy-45-isothiocyano- diphénylamine 4-®é thy! tiiio-J ' -isofchiecyano-diphénylaaîine iO 3-®étIiQxy-41 "îsothiooysnc-diphéRylâteinâ 4-taêtho xy-39 -isotMoeyeno-dlphéagrlamine 4-sfchyl=45 -isothiocyaao-âiphénylaniBe 15 2-propo3£ycas?boa®-i-5 * -isothioeyano-diphénsriamine 4-acêtoicy-48 -iscthiocysno-dipfeénylaKÎne 4-diéthylamino-éthosy-45-isothiocyano-diphénylaœine 4-n-asa^l-4 * -isovîiiceyanQ-diphénylainine 20 4- ( 1 -pentênjrl ) -41 -isothîocyano-diphénylamine 4-aliylthi o-4 ' -isofchioejano-diphénylamlne 4- (2 "-diméthylamino-étfcyl ) -4-is© thiocyano-diphénylamine 4- (3tt-dîiBêtiiylai3iaoprop7/l)-4î -isothioeyano-25 dîphényiamine Chlorhydrate de la 4-êiruéthylamino-4 ' -isothiocyano-diphénylaminé p-toluène-suifonate de la 4-diiîîéthylaniino-4'-iso~ thi o cyano-diphénylaminé 30 Sulfate de 4-diéthylamino-4'-isothiocyano-diphényl- amine 4-n-bufcylthio-4'-isothiocyano-diphénylamine 4-(2"-diméthylamino-éthylthio)-4'-isothiocyano-diphénylamine 35 4- (3"-diméthylamino-propylthio ) -4'' -isothiocyano- diphénylamine 4-valéryloxy-45-i sothiocyano-diphénylamine 4.5*-diméthyloxy-3'-isothiocyano-diphénylamine Les exemples qui suivent décrivent la préparation 40 de formes de présentation d'agents et d'additifs pour nourri-tiares, présentât nae activité anthelminthique. Les parties s'entendent en poxds, 73-78° 185-188°/ 0,1 torr 180-185°/ 0,005 torr 63-65° 59-61° 180-182°/ 0,1 torr 160-164° 169-173° iÇhORIGINAL 69 23793 25 2012876 EXEMPLE 10 : Pour préparer une poudre dispersable, on utilise, par exemple : a) 50 parties de 4-nitro-^'-isothiocyano-diphényl- 5 aminé, 1 partie d'un produit de fixation de l'qxyde d'éthylène sur un poly-propylène-glycol, ayant un poids moléculaire d'environ 2000 ("Pluronic L 61"), 5 parties du sel d'ammonium d'un produit de con-10 densation sulfoné d'acide naphtalène-sulfonique, de phénol et de formaldéhyde ("Irgatan AG1 ") 44 parties de kaolin, b) 50 parties de 4-chloro-4'-isothiocyano-diphényl- amine, 15 1 partie d'un produit de fixation de l'oxyde d'éthylène sur un poly-propylène-glycol, ayant un poids moléculaire d'environ 8000 ("Pluronic ]?68"), 0,5 partie de lignine-suifonate de sodium, 48,5 parties d'alumino-silicate de sodium. 20 On mélange les substances actives indiquées avec les excipients et les dispersants, puis on broie le tout finement. On peut mélanger la poudre obtenue avec des aliments liquides ou pâteux et l'administrer aux animaux d'agrément et d'élevage. EXEMPLE 11 ï 25 En mélangeant 2 parties de 4-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamine, 2 parties d'un produit de fixation de l'oxyde d'éthylène sur un poly-propylène glycol, ayant un poids moléculaire d'environ 3000 ("Pluronic L 64") et 30 96 parties d'éther monoéthylique du glycol, on obtient un concentré pour émulsions que l'on peut diluer avec de l'eau pour obtenir des. émulsions ayant toute concentration souhaitée et administrer, par exemple sous forme de boisson, aux animaux d'agrément et d'élevage. 35 EXEMPLE 12 : Pour préparer une pâte, on utilise, par exemple 40 parties de 4-méthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine , 2,5 parties de lignine-suifonate de sodium, 40 0,3 partie de benzoate de sodium, 69 23793 26 2012876 10 parties de glycérol, 4-7,2 parties d'eau distillée. On mélange intimement la substance active et les dispersants, la pâte ainsi obtenue peut être mélangée à des ali-5 ments liquides ou pâteaux et administrée aux animaux d'agrément et d'élevage. EXEMPLE 13 : Pour préparer des agglomérés utilisables comme additifs à la nourriture, on prend par exemple 10 35 parties de 4-nitro-4!-isothiocyano-diphényl amine 15 parties de mélasse 5 parties de coco en poudre 25 parties de fourrages verts broyés séchés 15 20 parties de son broyé. On mélange la substance active et les dispersants, puis on met le tout sous forme d'agglomérés dans une presse à aliments pour animaux. On mélange le concentré obtenu avec la nourriture et on l'administre aux animaux d'agrément et d'éle— 20 vage. On peut remplacer les substances actives indiquées dans les exemples 10 à 13 par d'autres composés répondant à la formule I, indiqués dans les exemples 1 à 9 et dans le tableau qui y fait suite. 69 23793 27 20128/» KLVEtTDICATIOÏÏS 1. - les isothiocyano-diphénylamines répondant à la S ; ...... IîCS -II. dans laquelle B seprëseiiSe l'hydrogène, ou im reste allsyle ou alcényle ayant au plus 3 atomes de carbone, 10 et Hj représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un reste cyan-o, hydroxyle nitro, carboxylique, le groupe trifluorométhyle, un reste alkyle, alcényle, alcoxy, alcényloxy, alkylthio, alcénylthio, ledit reste ayant au plus 15 5 atonies de carbone, un reste aieanoylamino, alcanoyle, alcanoyloxy ou alcoxye-arbosyle, dans lesquels la partie alkyle contient au plus 5 atomes de carbone fin. .reste dialkylamino ayant en tout au plus 5 atomes de carbone, les restes B1 20 -D-ïï ^ et -X-B-N \R» dans lesquels D représente un reste alkyiène ayant 2 ou 3 atomes de carbone, H' représente un reste alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente l'oxygène ou le soufre, et 25 B2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou isothiocyano, ou encore un reste alkyle ayant au maximum 5 atomes de carbone, avec ces restrictions que tua reste isothiocyano ne peut se trouver en position 30 ortho par rapport à un groupe hydroxylique ou carboxylique, ou lorsque R représente l'hydrogène, par rapport au pont -Mil-, et que dans les noyaux "benzéniques A et B, les deux positions en para par rapport à un pont -HH- ne peuirent être occupées par des groupes isothiocyano Que dans les ©as où R, et/ou B, sont ~ s O 35 des substituants autres que 1e hydrogène » 2.- IsotMocyano-diphéayisiaiass selon la revendication 1, caractérisées en ce que R reprss ent e 11hydrogène BAC.--;. ORIGINAL. 69 23793 2012876 R.j représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un reste alcoxy ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone ou le reste isothiocyano, et 5 R^ représente l'hydrogène, un reste carboxylique, un groupe alcoxycarbonyle ayant au plus 6 atomes de carbone, ou un reste alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone, les restrictions indiquées à la revendication 1) restant valables. 10 3»- En particulier, les composés suivants : 4-nitro-4 '-isothiocyano-diphénylamine 4-méthyl-4'-iqothiocyano-diphénylamine 4—chloro-4'-is othiocyano-diphénylamine 3-chloro-4*-isothiocyano-diphénylamine 15 3-nitro-4'-isothiocyano-diphénylamine 3-méthy1-4'-isothiocyano-diphénylamine 4-bromo-4•-isothiocyano-diphénylamine 4-éthyl-4'-isothiocyano-diphénylamine 3•4-diméthyl-41-isothiocyano-diphénylamine 20 4-méthyl-3-isothiocyano-diphénylamine 4-méthylthio-41-isothiocyano-diphénylamine. 4.- Un procédé de préparation des isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule I spécifiée dans la revendication 1., caractérisé en ce que 1'on fait réagir une diphé-25 nylamine répondant à la foimule II eu, R 3 dans laquelle R'2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe 30 nitro ou amino, ou un reste alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone, et R, R.j et R^ ont les significations indiquées pour la formule I avec ces restrictions que un groupe amino primaire ne peut se trouver en position 35 ortho par rapport à un groupe hydroxylique ou carboxylique, ou lorsque S représente Vhydrogène, par rapport au pont -Mi-, et * fr— : ' BAD ORIGINAL 69 23793 29 2012876 que dans les noyaux benzéniques À et B, les deux positions en para par rapport à tin pont -NH- ne peuvent être occupées chacune par un groupe amino que dans les cas où et/ou R^ 5 représentent des substituants autres que l'hydrogène, a) soit avec un dérivé de l'acide thiocarbonique répondant à la formule Hal-C-Y II S 10 dans laquelle Hal représente., le chlore ou le brome et Y représente le chlore, le brome ou tin groupe dialkylamino ; b) soit avec un sulfure répondant à la formule jf alkyle C - 15 ^-alkyle alkyle C - N ' |i alkyle S 20 dans laquelle "alkyle" désigne un reste alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, et m est égal à 1 ou 2; c) soit avec un ester halogéno-alkylique de 11 acide pentathio-perdicarbonique. 5.- Un procédé tel que spécifié dans la revendi— 25 cation 4, caractérisé en ce qu'on part d'une diphénylamine répondant à la formule II, dans laquelle R-|, R'g et R^ peuvent avoir les significations indiquées pour la formule II, à cette restriction près que, lorsque R^, R^ ou R^ représentent un groupe nitjpo ou carboxylique, ou le reste trifluorométhyle, 30 aucun groupe amino ne peut être présent sur le même cycle, et que d) on la fait réagir avec le thiocyanate d'ammonium en présence d'acide chlorhydrique en excès, dans tin solvant inerte à l'égard des partenaires réactionnels, ou bien 35 e) au moyen d'isothiocyanate de benzoyle, on la trans forme en la thio-urée correspondante, que l'on décompose par voie thermique en présence d'un solvant inerte à l'égard des partenaires réactionnels, ou en présence d'acides ou d'anhydrides d'acides. 40 6.- Un procédé tel que spécifié dans la revendi 69 23793 30 2012876 cation 5» caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant inerte un hydrocarbure ou halogéno-hydrocarbure aliphatique ou aromatique. 7«- Un procédé de préparation d'isothiocyano-5 diphénylamines répondant à la formule III (VÏ)* ^ (III) 10 dans laquelle E représente l'hydrogène, ou un reste alkyle ou al cényle ayant au plus 3 atomes de carbone, R^ représente un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 5 atomes de carbone, ou un reste dialkylamino-15 alkyle contenant en tout au plus 6 atomes de car bone, Y représente l'oxygène ou le soufre, n est égal à zéro ou à un, représente l'hydrogène, le reste isothiocyano, un 20 halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, ou un reste alkyle ou alcényle ayant au jilus 5 atomes de carbone, Rg représente l'hydrogène, tin halogène, m groupe nitro ou trifluorométhyle, un reste alkyle ou 25 alcényle ayant au plus 5 atomes de carbone, ou le groupe -Y-R^, dans lequel Y et R^_ ont les significations indiquées plus haut, avec ces restrictions qu.1 il ne doit pas y avoir de reste isothiocyano en position ortho par rapport à un groupe 30 -IJH-, et que, dans les cas où n est égal à zéro , Rg représente le groupe -Y-R^, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une isothiocyano-diphénylamine répondant à la formule IV 35 (IV) dans laquelle 69 23793 31 2012876 R'ê représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, un reste alkyle ou alcényle ayant au plus 5 atomes de carbone, ou encore le groupe -Y-H, dans lequel Y représente l'oxygène eu le soufre, avec ces restrictions qu'un groupe isothiocyano ne peut se trouver en position ortho par rapport à un groupe -NH- et à un groupe -Y-H, et que, lorsque n est égal à zéro, R'g représente le groupe -Y-H, et n,R et R^ ont les significations indiquées plus haut, avec tua composé répondant à la formule V R4 - Z (Y) dans laquelle R^ a les significations données pour la formule Il et Z représente le chlore, le brome ou l'iode, dans des 15 proportions stoéchiométriques en ce qui concerne les groupes hydroxyliques et/ou mercapto -Y-H. 8.- Un procédé tel que spécifié dans l'une des revendications 4 à 7j caractérisé en ce qu'on transforme les produits finals, répondant à la formule I, dans lesquels l'un 20 des symboles R^ et R^ à la signification d'un substituant pouvant engendrer des sels, à l'aide de bases ou d'acides non toxiques pour l'organisme humain ou animal, en les sels correspondants . 9.- Un procédé tel que spécifié dans l'une des 25 revendications 4 à 7» caractérisé en ce que l'on transforme les produits finals, répondant à la formule I, dans lesquels R^ et/ou Rj représentent un groupe amino quaternisable, à l'aide d'un agent de quaternisation, en les sels quaternaires correspondants . 30 10.- Médicament ayant notamment une action anthelminthique caractérisé en ce qu'il contient une ou plusieurs isothiocyano-diphénylamines répondant à la formule I de la revendication 1« et/ou des sels de ces composés dépourvus de toxicité pour l'organisme humain ou animal ,en mélange 35 avec des véhicules et/ou des dispersants. 5 10 BAD ORIGINAL