L'invention concerne la préparation de suppositoires contenant un principe actif lyophilisé ainsi que les suppositoires ainsi obtenus. En particulier, l'invention concerne un procédé d'obtention de suppositoires contenant de l'ascorbate d'aminophénazone lyophilisé ainsi que les suppositoires obtenus. On connaît depuis longtemps l'efficacité thérapeutique que possèdent, dans les syndromes rhumatismaux et neurologiques, des associations a dosage élevé de dérivés de pyrazolone et d'aneurine, de cyanocobalamine et d'acide adénosinemonophospho- rique (AMP) Ces associations peuvent aussi être administrées en suppositoires étant donné la bonne absorption rectale de ces principes actifs; toutefois, on connaît aussi les difficultés que l'on rencontre lorsqu'on veut assurer la stabilité et la conservation de ces formes pharmaceutiques. Sous cet angle, des compositions particulièrement efficaces sont celles qui comprennent de l'ascorbate d'aminophénazone, du chlorhydrate d'aneurine, de la cyanocobalamine et de l'AMP. Dans les suppositoires selon l'invention, on remédie à l'incompatibilité connue entre l'acide ascorbique et les vitamines du groupe B en formant dans le suppositoire une couche de séparation par un procédé décrit par la Demanderesse et connu des spécialistes. Les suppositoires contenant de l'ascorbate d'amino- phénazone ont tendance à se colorer en prenard; un aspect désagréable et "suspect". On supprime remarquablement cet inconvénient en appliquant le procédé de l'invention. L'ascorbate d'aminophénazone préparé par lyophilisation présente relativement au produit qui se trouve dans le commerce les avantages suivants - degré élevé de pureté chimique : la pureté du sel est de 99-100% tant or l'acide ascorbique que pour l'aminophénazone; - température de fusion bien définie; - couleur blanche; - absence quasi-absolue d'humidité; - vitesse élevée de solubilisation dans lleau. I,' incorporation 1 l'excipient du sel mentionné sous forme lyophilisée et la stabilisation des caractéristiques chi rnico-orgole-otiques posent toutefois une série de problèmes dont la solution fait ale-mellt l'objet de l'invention. t'incorporation de l'ascorbate d'aminophénazone lyophilisé aux diverses masses n'apparaît pas d'exécution facile ; en particulier (a) il n'est pas possible d'obtenir de-s suppositoires consistants en utilisant des polyoxyéthylèneglycols (U.S.P. XVII) même à poids moléculaire élevé parce qu'en incorporant le prin cipe actif qui se dissout dans ces excipients on obtient, m8me à la tepérature ambiante, une masse gommeuse inconsis tante; (b) les glycérimides semi-synthétiques, Codex VIII > utilisés seuls à l'état fondu, ne permettent pas l'incorporation de la substance lyophilisée étant donné sa lipophobe pronon cée. ce qui entraîne la formation de grumeaux;; (c) l'adjonction aux excipients gras (point (b)) de surfactifs de synthèse ayant un "HLB" compris entre 3 et 10 ne permet pas d'obtenir des compositions stables; en particulier les produits de marques commerciales "Mjry 52" et "Span 40" > tout en assurant une dispersion uniforme du médicament, donnent lieu à une coloration bruine très foncée des suppo sitoires. On résout le problème, selon l'invention, en ajoutant aux glycérides semi-synthétiques environ 2% de lécithine. les suppositoires obtenus sont excellents mais les essais de stabilité effectues ensuite et l'éventualité de conservation des suppositoires sous des climats chauds non tempérés ont imposé l'adjonction de stabilisants et d' antioxydants. Comme stabilisants chimiques on peut utiliser, selon l'invention, une ou plusieurs des substances suivantes (quantités indiquées par suppositoire) : butyl-hydroxyanisol 0,5-2 mg; butyl-hydroxytoluène 0,5-2 mg; hydroquinone 3-5 mg; gallate de propyle 3-6 mg; p-hydroxybenzoate de méthyle 0,4-0,5 mg; p-hydroxybenzoate de propyle 0-2 mg; palmitate d'ascorbyle 5-10 mg; alpha-tocophérol 0,5-1 mg; acide nor-dihydrogaiarétique 0,5-1 mg. Il est apparu particulièrement efficace d'ajouter pour suppositoire environ 1 mg d'acide nor-dihydrogaîarétique, environ 2 mg de butyl-hydroxyanisol et environ 2 mg de but hydroxytoluène (association unforcée aynergiquement par la présence de lécithine), comme stabilisants des caractéristiques chimiques du principe actif. l'apparition de la coloration brune, qui ne pouvait pas être évitée dans les suppositoires utilisés antérieurement, est complètement éliminée lorsqu'on incorpore llascorbate d'aminophénazone obtenu par lyophilisation, selon le procédé de l'invention, avec adjonction, conformément à la technique usuelle, d'environ 20 mg de métabisulfite de sodium et environ 4 mg d'éthylènediaminotétraacétate disodique à chaque suppositoire. Des suppositoires contenant de l'ascorbate d'aminophénazone lyophilisé préparés par cette technique présentent des caractéristiques notables de stabilité chimique (Tableau I). le même tableau démontre que l'ascorbate d'nminophé- nazone commercial, incorporé au même excipient, contenant les mêmes additifs que Iton utilise pour le produit lyophilisé, présente une stabilité chimique notablement inférieure. TAHLEAU I Stabilité selon Schou (*) de l'ascorbate d'sminophénazone dans des suppositoires Produit lyophilisé Produit commercial acide acide ascorbique aminophénazone ascorbique aminophénazone 35 C 22 C 35 C 22 C 35 C 22 C 35 C 22 C 30 32 36 37 20 22 30 33 mois mois mois mois mois mois mois mois (*) temps nécessaire pour que le principe actif à l'examen at teigne une dégradation de -10% relativement à la concentra tion effective initiale. TABLEAU II Caractéristiques organoleptiques du suppositoire contenant de l'ascorbate d'aminophénazone lyophilisé dans la composition définitive et conditionné Contrôles et observations température Caractéristiques 30 C 35 C ambiante organoleptiques (environ 22 C initialement 4 6 2 4 12 24 (heure zéro) mois mois mois mois mois mois aspect masse uni forme ho mogène consistante inv. inv. inv. inv. inv. inv. couleur blanche inv. inv. inv. légè- inv. inv. re ment pail le (*) possibilité d'extraction au bout de 24 h à bonne bon- bon- bon- bon- bon- bon 30 C ne ne ne ne ne ne (*) consistance au bout d'une bonne bon- bon- bon- bon- bon- bon heure à 33 C ne ne ne ne ne ne (*) temps de rammollisse ment à 37 C en 10-12 env. env. env. env. env. env. minutes 12 12 14 14 12 14 (*) temps de délivrance à 13-15 env. env. env. env. env. env. 37 C en minutes 16 16 18 18 17 18 (*) Pour ces déterminations, le suppositoire étant retiré de l'enceinte thermostatique, on le refroidit à 200C, on le maintient à la température ambiante pendant 24 heures puis on le soumet à l'essai. EXEMPLE (a) Préparation de l'ascorbate de diméthylaminophénazone lyo philisé Equipement : (1) mélangeur à poudres, (2) récipient en verre ou acier inoxydable avec agitateur, conve nant au vide, muni d'une embouchure d'introduction et d'é- vacuation, d'une prise de vide et d'un joint d'entrée de liquides, (3) plateaux de lyophilisation, (4) installation de lyophilisation. Procédé Dans un récipient comme ci-dessus, on introduit la vitamine C (440 g) et la diméthylaminophénazone (576 g) -préa- lablemènt tamisées à 100 fils/5 cm linésires, mélangées intimement au mélangeur à poudres. On fait le vide dans le récipient pendant 15 minutes puis- on aspire dans celui-ci la quantité d'eau distillée (480 g). Cette opération sert à préparer l'ascorbate de diméthylamino- phenazone exempt d'air qui donnerait de sérieux inconvénients pendant le processus de lyophilisation (faVorise la formation de moussez Après l'addition susdite, on laisse sous vide pendant 2 heures sous une agitation appropriée afin de compléter la salification. On sort le mélange réactionnel ainsi obtenu et on le subdivise dans des plateaux d'acier inoxydable de façon que la-hauteur de la préparation à lyophiliser ne dépasse pas 1 cm environ. On introduit ensuite les plateaux dans le précongélateur à -50 et au bout d'environ 3-5 heures passées dans le lyostat déjà préparé avec les plaques à -200, on applique ensuite le vide. Au bout d'au moins 1 heure de lyophilisation à froid, on laisse le produit se réchauffer de lui-meme pendant au moins 4 heures puis on porte les plaques à +35 de manière à sécher complètement le produit, ce qui se fait en 15 heures environ; la durée de l'opération est donc d'environ 24 heures, ce qui comprend le chargement et le déchargement des cuvettes. Après avoir déchargé le lyostat, on tamise rapidement le produit dans un milieu déshumidifié et on le conserve toujours dans des vases clos de verre foncé bouchés à l'émeri. Rendement : 1 kg d'ascorbate de diméthylaminophénazone lyophi lisé. (b) Préparation du suppositoire Composition du corps du suppositoire- ascorbate de diméthylaminophénazone lyophilisé citrate de calcium tétrahydraté tO mg métabisulfite de potassium 20 mg butyl-hydroxyanisol 2 mg butyl-hydroxytoluène 2 mg éthylènediaminotétraacétate disodique dihydraté I mg "Massa Witepsol H 15tt q.s. pour 2 300 mg Procédé de préparation de 7 500 corps de suppositoire Dans une enceinte partiellement déshumidifiée, on fond au moyen d'un appareil approprié 10 987,5 g de "Massa Witepsol H 15" (triglycérides d'acides gras saturés).Quand la fusion est complète, on fait barboter de l'azote dans la masse fluide et ensuite on y dissout sous agitation, à la température de 45-50 , les poudres suivantes broyées et tamisées à 100 fils/ 5 cm linéaires 15 g de butyl-hydroxyanisol 15 g de butyl-hydroxytoluène. On maintient l'agitation jusqu'à soulbilisation com plète puis (en utilisant un agitateur approprié qui n'incorpore pas d'air) on disperse dans le melange, dans l'ordre et séparément, les poudres suivantes 75 g de citrate de calcium tétrahydraté tamisé à 100 fils/5 cm linéaires 7,5 g d'éthylènediaminotéraacétate disodique dihydraté tamisé à 250 fils/5 cm linéaires 150 g de métabisulfite de potassium broyé et tamisé à 250 fils/5 cm linéaires. On maintient l'agitation pendant 5 minutes jusqu'à dispersion homogène. On ajoute ensuite, toujours sous agitation et sous atmosphère d'azote 6 000 g d'ascorbate de diméthylaminophénazone lyophilisé, tamisé à 250 fils/5 cm linéaires dans un milieu humidité contrôlée. On agite ensuite énergiquement pendant 10 minutes dans l'appareil de fusion puis on amène le mélange final ainsi obtenu dans le doseur Crespi réglé à la température de 37 C. On procède à la coulée de la masse dans les valves (convenablement siliconées intérieurement). On règle le bloc du doseur sur3. -On refroidit à la température ambiante On ferme les valves dans le haut en y soudant un ruban d'aluminium à la température de 1800C. On a décrit l'invention à propos du cas de suppositoires contenant comme principe actif l'ascorbate d'am7nophé- nazone mais elle n'y est pas limitée; il est donc évident que l'on peut appliquer les mimes principes à l'obtention de suppositoires contenant d'autres principes actifs sous forme lyophilisée. REVERDI CATI ONS 1. Suppositoire contenant un ou plusieurs principes actifs sous forme lyophilisée. 2. Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel le principe actif est l'asocrbate d'aminophénazone. 3. Suppositoire selon la revendication 2, qui contient comme excipients environ 1400 mg de glycérides semi-synthétiques, Codex VIII, additionnés d'environ 2 o de lécithine, comme sta bili sants chimiques environ i mg d'acide nor- dihydrogaïarétique, environ 2 mg de butyl-hydroxyanisol et environ 2 mg de butylhydroxytoluène, comme antioxydants propres à éviter les colorations, environ 20 mg de bisulfite de sodium et environ 1 mg d'éthylènediaminotétraacétate disodique, ces quantités étant rapportées à une dose d'environ 800 mg d'ascorbate d'aminophénazone. 4. Procédé de préparation de suppositoires selon la revendication 1, dans lequel on incorpore à des excipients adéquats un ou plusieurs principes actifs sous forme lyophilisée. 5. Procédé de préparation de suppositoires selon la revendication 2, dans lequel on incorpore de l'ascorbate d'aminophénazone lyophilisé (à raison d'environ 800 mg par suppositoire) à un excipient constitué par des glycérides semisynthétiques, Codex VIII, additionnés d'environ 2% de lécithine (à raison d'environ 1400 mg d'excipient par suppositoire) et on y ajoute comme stabilisants chimiques environ 1 mg d'acide nor-dihydrogaiarétique, environ 2 mg de butyl-hydroxyanisol et environ 2 mg de butyl-hydroxytoluène, comme antioxydants propres à éviter les colorations, environ 20 mg de bisulfite de sodium et environ 1 mg d'éthylènediaminotétraacétate disodique.