la présente invention à la. réalisation de laquelle ont participé MM. WARRANT Julien et JOLLY Jean, a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés stéroïdes triéniques 17 substitués. L'invention a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation des dérivés stéroïdes triéniques 17 substitués de formule générale I : dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; X représente un reste hydrocarboné, ayant de 1 à 6 atomes de carbone saturé ou insaturé, substitué ou non substitué ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone. Dans les composés, I, R représente, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, X représente notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, un radical vinyle, allyle, 21-méthylallyl ou isobutényle, un radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 2-butynyle ou butadiényle, un radical chloroéthynyle ou trifluoropropynyle, un radical cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, Les composés, I, sont doués de propriétés physiologiques intéressantes. Ils manifestent notamment une activité progesto-mimétique, androgène ou enticholestérolémique. On connaissait déjà des procédés de préparation de certains composés de formule I. C'est ainsi que, selon le brevet français n° 1 492 782, pour obtenir le 3-oxo 136-éthyl 17a-éthynyl 17(3-hydroxy gona 4,9,11-triène, c'est-à-dire le composé I pour lequel R = éthyle, X = éthynyle, on préparait 1*éthylènecétal en position 3 du 3,17-dioxo 133-éthyl gona 4,9,11-triène, que l'on soumettait à l'action d'un agent d'éthynylation pour obtenir le 3,3-éthylènedioxy 133-éthyl 17 On a maintenant trouvé un nouveau procédé de préparation des composés I qui consiste à utiliser comme produit de départ non plus un stéroïde 4,9,11-triénique déjà complètement cyclisé comme R OH (I) 71 09709 2 2129895 dans le "brevet précité, mais un stéroïde 9,11-diénique dont le cycle A n'est pas encore formé. Ce nouveau procédé, objet de l'invention, est illustré par le schéma n° 1 annexé. Il est essentiellement caractérisé en ce que 5 l'on cétalise sélectivement en positions 3 et 5 le 3,5,17-trioxo 13p-R 4,5-séco gona 9,11-diène II, par action dei*éthylèneglycol en présence d'un catalyseur acide, pour obtenir le 3,5-bis éthylène dioxy 13B-R 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène, III, soumet ce composé à l'action d'un réactif organométallique dont le radical organique 10 est X, pour obtenir le 3,5-bis éthylènedioxy 13(3-R 17a-X 17B-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène, IV, dont on hydrolyse en milieu acide les fonctions cétals et cyclise le 3,5-dioxo 13|3-R 17a-X 178-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène résultant, V, par action d'un, agent basique pour obtenir le 3-oxo 13B-R 17 le catalyseur acide en présence duquel est effectuée la cétalisation sélective en position 3 et 5 du 3,5,17-trioxo 13S-R 4,5-séco gona 9,11-diène, II, est de préférence l'acide para-toluène suif onique . 20 Cette cétalisation est avantageusement effectuée en présence d'un orthoformiate d'alcoyle inférieur notamment en présence d'orthoformiate d'éthyle. Elle constitue une étape particulièrement remarquable du procédé de l'invention. Elle s'effectue, dans les conditions 25 douces indiquées, avec un excellent rendement, alors que la cétalisation sélective en position 3 du 3,17-dioxo gona 4,9,11-triène^ composé déjà cyclisé, telle qu'elle était effectuée dans le brevet français n° 1 492 782, ne conduisait qu'à un rendement médiocre, de • l'ordre de 50 à 60%. 30 le réactif organométallique dont le radical organique est X, à l'action duquel on soumet le 3,5-bis éthylènedioxy 13j3-R 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène, III, est notamment un halogénure organo-magnésien : Hal Kg X , Hal représentant un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un dérivé de métal alcalinX M, M étant notamment un 55 atome de lithium, de sodium ou de potassium. l'acide utilisé pour hydrolyser les fonctions cétals en position 3 et 5 du 3,5-bis éthylènedioxy 13B-R 17a-X 17(3-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène, IV, est notamment l'acide chlorhydrique l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide 71 09709 3 2129895 partitoluènesulfonique. Cette hydrolyse peut être effectuée dans un " ou plusieurs tiers solvant tels que ï par exemple, un alcool commo le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol, une cétone telle quo l'acétone, un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. 5 L'agent basique au moyen duquel on effectue la cyclisation du 3,5-dioxo 13(3-R 17oc-X 17B-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène est notamment un alcoolate alcalin, tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le terbutylate de sodium ou de potassium, le teramylate de potassium ou encore une base alcaline telle que la 1.0 soude oti la potasse. Chaôun de Ces stades et notamment celui qui consiste à effectuer la pénalisation sélective en position 3 et 5 s'effectuent avec un ires bon rendement, le procédé de l'invention possède ainsi sur les procédés déjà existant et en particulier sur le pro-15 cédé du "brevet français n° 1 492 782 l'avantage de conduire à un rendement global très élevé en composé, I, et cela au départ d'un dérivé diénique non cyclisé aisément accessible en synthèse stéroïde. Le 5,5,17-trioxo 4,5-séco estra 9,11-diène et le 3,5,17-trioxc 2C 13|3-éthyi 4,5-séco gona 9,11-diène utilisés au déport du procédé de l'invention, peuvent être préparés par déshydratation du composé 11-0 hydroxylé correspondant selon le procédé décrit dans la demande de brevet français déposée par la société demanderesse le 15 Février 1971 et intitulée "Nouveaux .composés tricycliques, 25 procédé de préparation et application dans la synthèse de dérivés stéroïdes" (N° PV 7 104 986). Le 3,5,17-trioxo 133-n-propyl 4,5-séco gona 9,11-diène, peut-être préparé selon le procédé décrit dans le certificat d'addition N° 94 130. 30 Les autres 3,5,17-trioxo 133-R- 4,5-séco "G.ia 9,11-diène peuvent - être préparés par des procédés analogues à ceux d-.'crits précédemment. L- exemple suivant illustre le procéa.3 de l'invention, sans lui apporter, toutefois, aucun caractère limitatif. Exemple : 3-oxo 138-éthyl 17a-éthynyl 173-h7àrc:-:Y -on a Â/3,11-35 triène(I avec R =—C^II^jX = —C= CïlJ 3tr.fia A : 3.5-bir, ôthy.V.-nQ^inxy 1 y°,yl 17—" Dans un mélange de 20 ciri3 d1 éthylène~l.yccl ■*.• ; -:;o 7,:> c,-.3 d'orthoformiate d'éthyle on introduit 5 g de 5,5,'7-trioxo BAD ORIGINAL 71 09709 4 2129895 13p-éthyl 4,5-séco gona 9,11-diène. Ajoute 0,10 g d'acide paratoluènesulfonique, agite pendant seize heures à 20°C, ajoute 0,2 cm3 de pyridine, refroidit à 0°C, agite pendant une heure à cette température, isole, par essorage, cj le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 6,05 g de 3,5-bis éthylènedioxy 138-éthyl 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène F. = 138° /a/D =-98,5° (S = 0,5 $>, méthanol à 1 % de pyridine), que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le méthanol 10 à 1 °fo de pyridine. Analyse : C23H32®5 = ^88,49 Calculé : Qfc 71,10 Efo 8,30 0% 20,59 Trouvé ï 71,0 8,4 20,8 Spectre U.Y. (éthanol) 15 ihfl. : à 244 n.m. E = 575 max. à 249 - 250 n.m. E I °/° = 604 1 cm max. à 289 n.m. E ] ^ = 16 1 cm De façon analogue, au départ du 3,5,17-trioxo 4,5-séco estra 9,11-diène, - on obtient le 3,5-bis éthylènedioxy 20 17-oxo 4,5-séco estra 9,11-diène, et au départ du 3,5,17-trioxo 1 3p-n-propyl 4,5-séco gona-9,11 diène on obtient le 3,5-bis éthylènedioxy 13p-n-propyl 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène.. Stade B : 3,5-bis éthylènedioxy 13ft-éthyl 17oc-éthynyl 17ft-hydroxy 25 4,5-séco gona 9,11-diène (IV avec R- = éthyl et X = -C=CH) Dans 50 cm3 de tétrahydrofuran on introduit 7,5 g de terbutylate de potassium, fait barboter de l'acétylène pendant trente minutes, introduit 5 g de 3,5-bis éthylènedioxy 13p-éthyl 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène, agite pendant une heure et trente minutes à 202C 30 sous barbotage d'acétylène, verse la suspension obtenue dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, agite, isole par essorage, le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 5,23 g de 3,5-bis éthylènedioxy 13|3-éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène F. = 1782C, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le méthanol à 1 io de pyridine, F. = 1802C /a/D = -1382 (ç = 0,5 % méthanol à 71 09709 5 2129895 1 fo de pyridine) Analyse : G2^34°5 = 414'52 calculé : Gfo 72,43 H% 8,26 trouvé 72,2 8,2 5 Spectre ÏÏ.V. (éthanol) Infl. à 245 n.m. E Ijf = 602 1cm max. à 249 n.m. E ÎJf =617 1 cm Infl. à 259 n.m 1 fo De façon analogue 10 - au départ du 3.,5-bis éthylènedioxy 17-oxo 4,5-séco estra 9,11-diène, par action de l'acétylure de potassium, on obtient le 3,5-his éthylènedioxy 17a-éthynyl 17f3-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène, obtient le 3,5-bis éthylènedioxy 17a-méthyl 17p-hydroxy 4,5-séco du chloroacéthylène, on obtient le 3,5-bis éthylènedioxy 17a-chloro- éthynyl 17p-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène, s .— par action du cyclopropyllithium, on obtient le 3,5-bis éthylènedioxy 17a-cyclopropyl 17f3-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène; 20 - au départ du 3,5-bis éthylènedioxy 13f3-n-propyl 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène, par action de l'acétylure de^potassium on obtient le 3,5-bis éthylènedioxy 13p-n-propyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène, Stade 0' : 3,5-di.oxo 13p-éthyl 17a-éthynyl 17ft-hydroxy 4,5-séco 25 gona 9,11-diène (Y avec R = et X = -GSOH) Dans 15 cm3 d'acétone on introduit 5 g de 3,5-bis éthylènedioxy 13p-éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène, ajoute 7,5 cm3 de solution aqueuse environ 3 H" d'acide chlorhydrique, agite pendant deux heures à 202Q, verse la solution résultante dans un 30 mélange d'eau et de glace, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 3,6 g de 3,5-dioxo 13{3-éthyl 17oc-éthynyl 17p-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène E. = 1152C que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. par action du bromure de méthylmagnésium on 15 estra 9,11-diène par action du dérivé*lithien Un échantillon de ce produit est cristallisé dans l'éther 35 éthylique, P. = 1162Q, /oc/D = -85,5° (c = o,5 56, méthanol) 71 09709 6 2129895 Analyse : C21H26®3 ^ 326,42 Calculé : Ofo 77,26 W» 8,03 r Trouvé : 77,3 7,7 Spectre ÏÏ.V. (éthanol) 5 max. à 292 n.m. E 1 ^ = 782 1cm De fâçon analogue : - au départ du 3,5-bis éthylènedioxy 17a-éthynyl 178-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène on obtient le 3,5-dioxo 17a-éthynyl 170-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène ; 10 - au départ du 3,5-bis éthylènedioxy 17a-méthyl 170-hydroxy- 4,5-séoo estra 9,11-diène on obtient le 3,5-dioxo 17cc-méthyl 170-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène ; - au départ du 3,5-bis éthylènedioxy 17a-chloroéthynyl 178-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène on obtient le 3,5-dioxo 17a-chloro- 15 éthynyl 17(3-hydroxy estra 9,11-diène ; - au départ du 3,5-bis éthylènedioxy 17a-cyclopropyl 178-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène on obtient le 3,5-dioxo 17a-cyclopropyl 178-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène - au départ du 3,5-bis éthylènedioxy 138-n-propyl 17cc-éthynyl 20 170-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène on obtient le 3,5-dioxo 130-n-propyl 17a-éthynyl 170-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène ; : 3-oxo 133-éthyi 17«-éthynyl 176-hydroxy gona 4,9,11 — triène (I avec R =-C2E- X = -C=CH") On dissout sous atmosphère inerte 3 g de 3,5-dioxo 130-éthyl 25 17 Les '2,83 g de produit brut précédemment obtenue gont dissous dans le chlorure de méthylène, on ajoute à la solution du Plorisil (oilic-'itc de magnésium activé) agite, élimino ! n o : i 1 jr-. c 35 filtration, concentre le filtrat à sec par dictill*tien sous pression réduite, ajoute au résidu de l'éther sulfurinue, porte au reflux, refroidit, agite, isole par essorage le précipité t BAD ORIGINAL 71 09709 7 212989;» formé, le lave, le sèche et obtient 2,6 g de 3-oxo 138-éthyl 17a-éthynyl 170-hydroxy gona 4,9,11-triène P. = 150°C, /ct/D = +83° (c = 1 éthanol). Ce composé est identique à celui décrit dans le brevet 5 français n° 1 492 782. De façon analogue : - au départ du 3,5-dioxo 17a-éthynyl 178-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène on obtient le 3-oxo 17a-éthynyl 178-hydroxy estra 4,9,11-triène F. = 167°C, /a/D = +60° (£ = 0,5 $, éthanol) 10 identique au composé décrit dans le brevet français n2 1 453 214; - au départ du 3,5-dioxo 17cc-méthyl 17p-hydroxy 4,5-seco'estra 9,11-diène on obtient le 3-oxo 17cc-méthyl 17|3-hydroxy estra 4,9> 11 -triène P. = 1692c, /cr/j) = -57e (ç = 0,5 fi, éthanol) identique au composé décrit dans le brevet français n2 1 426 077 ; - au déport du 3,5-dioxo 17a-chloroéthynyl 170-hydroxy 4,5-séco 15 estra 9,11-diène, on obtient le 3-oxo 17a-chloroéthynyl 178-hydroxy estra 4,9,11-triène, P. = 193°C, /a/jj = +128s(ç = 0,6 méthanol), identique au composé décrit dans le brevet français n° 1 514 075 ; - au départ du 3,5-dioxo 17a-cyclopropyl 178-hydroxy 4,5-séco estra 9,11-diène on obtient le 3-oxo 17a-cyclopropyl 178-hydroxy 20 estra 4,9,11-triène dont le spectre ultraviolet présente notamment un maximum à 344 n.m. E ! ^ = 825. 1 cm Ce composé est identique à celui décrit dans la demande de brevet français déposée le 4 avril 1969 par la société demanderesse et intitulé "Nouveaux dérivés 4,9,11-gona. triéniques alcoylés en 25 position 17, leur préparation et leur application en tant que médicament; - au départ du 3,5-dioxo 138-n-propyl 17a-éthynyl 170-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène on obtient le 3-oxo 138-n-propyl 17 30 tallisé dans l'éthanol puis désolvaté à l'eau chaude, P. = 14720, /a/^ = +92° (£ = 0,5 io éthanol). Ce composé est identique à celui décrit dans le brevet français n° 1514 086. 71 09709 a 2129895 REVENDICATIONS' 1. Procédé de préparation de dérivés* stéroïdes de formule générale I : 5. dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un reste hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone saturé ou. insaturé, substitué ou non substitué ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, essentiellement caractérisé en ce que l'on cétalise sélec-10 tivement en positions 3 et 5 le 3,5,17-trioxo 130-R 4,5-séco gona 9,11 -diène,^IJ^^ar action de l'éthylèneglycol en présence d'un catalyseur/pour-obtenir le 3,5-bis-éthylènedioxy 13{3-R 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène, III, souniet ce composé à l'action d'un réactif organométallique dont le radical organique est X, pour 15 obtenir le 3,5-bis-éthylènedioxy 13p-R 17a-X 170-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène, IV, dont on hydrolyse en milieu acide les fonctions cétals, et cyclise le 3,5-dioxo 130-R 17a-X 17p-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène résultant, V, par action d'un agent basique pour ob-tenir le 3-oxo 13[3-R 17a-X 170-hydroxy gona 4,9,11-triène, I, 20 désiré. 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, du 3,5-bis-éthylènedioxy 130-R 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène caractérisé en co que l'on cétalise sélectivement en position 3 et 5 le 3,5,17-trioxo 13p-R 4,5-séco gona 9,11-diène, par action, do l'uthylènc-25 glyool en présence d'un catalyseur acide. 3. Procédé de préparation selon les revendications 1.ct 2., pour la préparation du 3-oxo 130-éthyl 17a-éthynyl 170-hydroxy gona 4,9,11-triène caractérisé en ce que l'on cétalise sélectivement en position 3 et 5 le 3,5,17-trioxo 13p-éthyl 4,5-séco gona 30 9»11-diène par action de l'éthylèneglycol en proscnco d'un catalyseur acide pour obtenir le 3,5-bis-cthyloncdioxy 1 30-éthyl 17-o::o 4,5-séco gona 9,11-diène, fait réagir cc coraponô avec un ucutylurc alcalin pour obtenir le 3,5-bis-éthylènodioxy 13,3-éthyl 17a- 71 09709 9 2129895 éthynyl 17{3-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène dont on hydrolyse, en milieu acide, les fonctions cétals et cyclise le 3,5-dioxo I3p-éthyl 17a-éthynyl 17P~hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène résultant par action d'un agent basique. 5 4. Procédé de préparation selon la revendication 2. du 3,5-bis-éthylènedioxy 13p-éthyl 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène caractérisé en ce que l'on cétalise sélectivement en position 3 et 5 le 3,5,17-trioxo 13p-éthyl 4,5-séco gona 9,11-diène, par action de l'éthylèneglycol en présence d'acide paratoluènesulfonique et de l'ortho-10 formiate d'éthyle. 5. Procédé de préparation selon les revendications 1. et 3., du 3-oxo 13p-éthyl 17a-éthynyl 17[3-hydroxy gona 4,9,11-triène caractérisé en ce que l'on cétalise sélectivement en position 3 et 5 le 3,5,17-trioxo 13p-éthyl 4,5-séco gona 9,11-diène par action de l'éthylène- 15 glycol en présence d'acide paratoluènesulfonique et d'ortho- formiate d'éthyle pour obtenir le 3,5-bis-éthylènedioxy 13j3-éthyl 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène, fait réagir ce composé avec de l'acétylure de potassium résultant de l'action du terbutylate de potassium sur l'acétylène, pour obtenir le 3,5-bis-éthylènedioxy 20 I3f3-éthyl 17a-éthynyl 17f3-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène, dont on hydrolyse les fonctions cétals par action de l'acide chlorhydrique en milieu acétonique, puis cyclise le 3,5-dioxo 13f3-éthyl 17a-éthynyl 17f3-hydroxy 4^5-séco gona 9,11-diène résultant par action d'une solution méthanolique de potasse pour obtenir le 25 3-oxo 1 3f3-éthyl 17a-éthynyl 17(3-hydroxy gona 4,9,11 -triène désiré. 6. Les 3,5-bis-éthylènedioxy 13(3-R 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène de formule générale : dans laquelle R conserve la même signification que dans la 30 revendication 1. 7. Le 3,5-bis-éthylènedioxy 13p-éthyl 17-oxo 4,5-séco gona 9,11-diène. 8. Les composés de formule générale : 7-1. 0-9709 10 2129895 Y dans laquelle R et X conservent la même signification que dans la revendication 1., et Y représente un.atome d'oxygène ou un groupement éthylènedioxy. 5 9. Le 3,5-bis-étbylènedioxy 13p-éthyl 17cc-éthynyl 17p-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène. 10. Le 3,5-dioxo 13p-éthyl 17a-éthynyl 17j3-hydroxy 4,5-séco gona 9,11-diène.