L'invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. MARTEL Jacques et HEÏMES René, a pour objet de nouveaux dérivés de la céphalosporine. Elle concerne plus particulièrement les ^lactames des acides 6H,7H cis 7-iMolyl/^Wtamido 3-ami nométhyl céph-3-ème 4-carboxyliques sous forme optiquement active ou racémique, répondant à la formule générale, I : *«7 H .ch2-co-eh I dans laquelle le substituant X représente le radical ou le 10 radical HHg en position 4 ,5 ,6 ou 7 du noyau indolique. En outre, lorsque le noyau indole est substitué par un groupe aminé, celui-ci peut exister sous forme libre ou salifiée par un acide minéral ou organique. Parmi les composés de cette classe, on peut citer notamment : 15 - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(4'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-earboxylique ; - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(5'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(6'-nitro indolyl-3' 20 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(7'-nitro indolyl-31 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(4'-amino indolyl-31 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique et son 25 chlorhydrate ; - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(5'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique et son chlorhydrate ; - le 1^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(6'-amino indolyl-3' 30 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique et son chlorhydrate; - les ^-lactames des acides DL et L(+) 6H,7H cis 7-(7f-amino 69 35596 2 2068408 indolyl-31 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxyliqueset leurs chlorhydrates. l'invention s'étend également à l'application comme médicaments des composés de formule générale, I et, dans le cas oit X=NHg, de 5 leurs sels avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. Ces composés sont doués de propriétés biologiques et thérapeutiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action antibactérienne importante. 10 Ils sont utilisables par voies buccale, transcutanée ou rectale ou par voie locale en application topique isur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être présentés sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. Ces formes 15 d'utilisation pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 0,5 et 5 g par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. Ces composés peuvent être utilisés pour le traitement des .20 staphylococcies et des streptococcies telles que septicémies à staphylocoques et à streptocoques, staphylococcies malignes de la face, staphylococcies cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, broncho-pneumonies et suppurations 25 pulmonaires. L'invention comprend en outre un procédé de préparation de ces composés qui consiste essentiellement en ce que l'on condense un acide (nitro indolyl-3') acétique ou un dérivé fonctionnel d'un acide (nitro indolyl-3') acétique sur le y-lactame de l'acide 6H,7H cis 30 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique racémique ou optiquement actif pour former un ^-lactame d'un acide 6H,7H cis 7-(nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique que l'on soumet, si désiré, à l'hydrogénation catalytique en milieu acide ou neutre et obtient un ^-lactame d'un acide 6H,7H cis 7-35 (amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique sous forme libre ou salifiée que l'on peut, si désiré, transformer en base par alcalinisation ou en sel par. acidification. Dans ses modes d'exécution préférés, le procédé de l'invention 69 35596 3 2068408 peut être caractérisé par les points suivants £ Le dérivé fonctionnel de l'acide nitro indol acétique est l'anhydride mixte formé" in situ par l'acide nitro indol acétique en présence d'un dialcoyl ou dicycloalcoyl carbodiimide, comme par 5 exemple le dicyclohexyl carbodiimide, ou un halogénure d'acide nitro indole acétique ou un anhydride de cet acide ou un anhydride mixte. Le catalyseur utilisé pour la réduction du dérivé nitré en dérivé aminé est un métal de la famille du platine,' comme par exemple le palladium. 10 L'hydrogénation catalytique est effectuée de préférence en et en particulier/ milieu acide/par aaaiuion a*acide chlorhydrique et il se forme, dans ce cas, le chlorhydrate du X-lactame d'un acide 6H,7H cis 7-(amino indolyl acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique. La conversion du sel du U-lactame de l'acide 6H.7H cis 7-(amino 15 indolyl acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique en Y-lactame, s'effectue par alcalinisation au moyen d'une base organique telle qu'une trialcoylamine ou d'un carbonate alcalin ou aiealino-terreux. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent 20 en aucune façon. La matière première utilisée pourra être indifféremment le ^-lactame de l'acide 6H,7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique racémique ou une de ses formes optiquement active. Exemple I : ^-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(ff-nitro indolyl-3' 25 anétamirlf)) ^-ami nnméthyl céph-3-ème 4-carboxylique On agite pendant une nuit un mélange de 40 cm3 de nitrométhane, 1,3g d'acide 4-nitro indolyl-3 acétique obtenu selon J. Org.Ghem. Jl»70 (1966), 0,422 g de 69 35596 4 2068408 Analyse : C^H^O^N^S = 413,42 Calculé : C JÉ 52,29 H % 3,66 N# 16,94 S JÉ 7,76 Trouvé : 52,1 3,8 16,9 7»6 Spectre I.R. 5 Présence de bandes à 1776, 1690, 1657 et 1537 Cm~1 Présence de -tf02 à 1507 et 1309 Cm~1. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Le produit de départ, le Y-lactame de l'acide DL 6H,7H ois 10 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, peut être obtenu selon le procédé décrit dans le demande de brevet français nS PV 156 898 déposée le 27 Juin 1968. De façon analogue, on obtient le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(5'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-15 carboxylique par condensation de l'acide (5-nitro indolyl-3) acétique avec le Y~lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique. Exemple II : Chlorhydrate du X-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(4'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-20 carboxyligue 12 Préparation du catalyseur On mélange 170 mg de noir Acticarbone, 1,4 cm3 d'orne solution aqueuse de chlorure de palladium à 2 $ et 1 ,5 cm3 d'eau, fait passer un courant d'hydrogène et agite jusqu'à activation complète du noir 25 palladié ; on essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. • 22 Réduction On mélange 1 ,5 cm3 de diméthylformamide, 170 mg de ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(4'-nitro indolyl-31acétamido) 3-aminométhyl 30 céph.-3-ème 4-carboxylique (obtenu dans l'exemple I), 0,49 cm3 d'acide chlorhydrique N et le noir palladié préparé comme ci-dessus on place en atmosphère d'hydrogène et agite ; après absorption de 29,7 cm3 d'hydrogène en une heure trente minutes, on arrête l'hydrogénation, on essore le précipité et rince le filtre avec une solu-35 tion aqueuse d'éthanol à 50 % contenant une goutte d'acide chlorhydrique. On distille le filtrat sous vide ; On reprend le résidu dans l'éthancS, essore, lave le précipité à l'éthanol, puis à 69 35596 5 2068408 l'éther et sèche ; on obtient 123 mg de chlorhydrate du Y-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(4'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool, de point de fusion 5 supérieur à 2502C (rendement : 70 $). Analyse : O, gK, gÔ^SCl" = 419,90 Calculé : 0# 56,38 W° 4,47 H# 18,27 EÇ6 8,36 Trouvé : 56,2 4,5 1.6 7,6 Spectre I.R. 10 Présence de C=0 à 1775 Cm~1 Absorption complexe à 1678 et 1645 Cm~^ Présence d'aromatique. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 15 De façon analogue, on obtient le chlorhydrate du y-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(5'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique à partir du dérivé nitré correspondant. Exemple III : ^-lantame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(6'-nitro indolyl-3' acétflTTii.fio') ?—ami- nométhyl céph-3-ème 4-carboxylique 20 On agite un mélange de 1,76 g d'acide 6-nitro indolyl-3' acétique (décrit dans J. of Am./^oS?*.77.3839 (1955), 920 mg de dicyclohexyl carbodiimide et 10 cm3 de nitrométhane pendant trente minutes. On isole le précipité par essorage et empâte au diméthylformamide ; à la solution organique obtenue, on ajoute 422 mg de 25 ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique et agite pendant trente minutes. On ajoute alors une solution aqueuse à 2 ^ de bicarbonate de sodium, essore et lave le précipité à l'eau puis sèche. On reprend le résidu dans 2,5 cm3 de diméthylformamide, chauffe vers 402C, ajoute du méthanol et ramène à 30 la température ambiante ; on isole l'insoluble par essorage, rince au méthanol puis à l'éther et sèche ; oncbtient 820 mg de /-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(6'-nitro indolyl-3* acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, sous forme de cristaux jaunes solubles dans le diméthylformamide, insolubles dans l'eau, le 35 méthanol et l'éther, de point de fusion supérieur à 2502C (rendement : 98 io). Analyse : C^gH^^O^U^S = 413,42 Calculé : Cg 52,3 W° 3,7 S$ 7,8 Wf° 16,9 69 35S96 e 2068408 Trouvé : 52,3 3,9 7,4 16,7-16,8 Spectre I.R. (Uujol) Présence de 0=0 Présence de N02 à 1506 et 1339 Cm"1. 5 Pour autant que l'on sache» ee composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple IV : Chlorhydrate du 7-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(6'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aainométhyl céph-3-ème 4-carboxylique 10 En opérant comme dans l'exemple II, par réduction du ^-lactame de l'acide 6H,7H cis 7-(6'-nitro indolyl-3' acétamido)- 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, on obtient le chlorhydrate du Jf-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(6'-amino indolyl-31 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique. 15 Le composé se présente sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool, de point de fusion supérieur à 2502C. Analyse : ^ ^ gO^SCl =419,90 Calculé : Cfi 54,35 W° .4,7 S$ 8,06 20 Trouvé ; 54,4 4,7 8,3 pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple Y ; y-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(7'-nitro indolyl-31 acétamido)3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique 25 En opérant comme dans l'exemple III, au départ de l'acide 7- nitro indolyl-3 acétique (obtenu selon C.A., ^2.,8855 f, 1963) et du ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, on obtient le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(7'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-30 carboxylique. Le composé se présente sous forme de cristaux gaunes peu solubles dans la plupart des solvants, de point de fusion supérieur à 2502C. Analyse : C^gH^O^ÏÎ^S = 413,40 Calculé : C% 52,29 Efi 3,66 16,94 Sfo 7,76 35 Trouvé : 52,0 4,0 16,5 7,8 Spectre I.R. Présence de p-lactame à 1779 cm~^ 69 35596 7 2068408 Présence de bandes (amide + ^/-lactame + 0=C) à 1703, 1689 et 1658 cm~1 Présence de NOg à 1305 cm~^. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 5 la littérature. Exemple VI : miln-Hnvdrate du \(-la.ctaMe de l'acide DL 6H.7H cis 7-(7'-amino indolyl-31 acétamido) nométhyl céph-3-ème 4- carboxyllaue En opérant comme dans l'exemple II, par réduction du j^-lactame 10 de l'acide DL 6H.7H cis 7-(7'-nitro indolyl-31 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, on obtient le chlorhydrate du ^■-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(7'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique avec un rendement de 48 fi. Le composé se présente sous forme de cristaux légèrement 15 colorés, solubles dans le diméthylformamide, peu solubles dans le chloroforme, insolubles dans l'éther et l'eau, de point de fusion supérieur à 2502C. mol/ Analyse : O^gH^O^N^S (solvatation de 0,75/CH^0H par mol) = 407,72 Calculé : 55,24 H$ 4,95 W° 17,18 Sfi 7,86 20 Trouvé : 55,3 4,6 16,8 7,6 Spectre U.V. (HClïT/10) Max. à 219-220 m p. E 1 cm = 844 Max. à 262 mu E > ^ =194 r 1 cm Infl. vers 286-287 m(i E ] ^ =99 i om 25 pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. De façon analogue, au départ,du ^-lactame de l'acide l(+) 6H, 7H cis 7-aminométhyl 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, obtenu selon le procédé décrit dans la demande de brevet français 30 pv 156 898 déposée le 27.6.68 et de l'acide (7-nitro indolyl-3) acétique, on prépare le chlorhydrate de y-lactame de l'acide L(+) 6H,7H cis 7-(71-amino indolyl-31 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique fusion supérieure à 2502C avec décomposition, /ôjjl = +732 + 22 (c = 1 fi, diméthylformamide). 35 Activité_antibactérienne "in vitro" : Les concentrations minima inhibitrices (C.M.I.) ont été déterminées en milieu liquide (milieu Oxoïd n2 2 à pH = 7,3) après 24 et 69 35596 8 2068408 48 heures d'incubation à 37SC vis-à-vis de souches de staphylocoques en utilisant les produits étudiés à des concentrations croissantes. L'effet bactériostatique a, en outre, été déterminé en présence de sérum. 5 Les résultats suivants ont été obtenus : 12 ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(4'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyi céph-3-ème 4-carboxylique Souches C.MsI. e sn y/cm3 24 heures d'incubation 48 heures d'incubation Staphylocoques Oxford n2 1061 Staphylocoques Oxford en présence de sérum Staphylocoques penicillino résistants n2 11 28 0,5 - 1 1-2,5 1 - 2,5 1 - 2,5 2,5 - 5 2,5 - 5 22 Chlorhydrate du ^-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(4I-amino 10 indolyl-3' acétamido2 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique Souches C.M.I. en \Jcm3 24 heures d'incubation 48 heures d'incubation Staphylocoques Oxford n2 1061 1 - 2,5 2,5 - 5 Staphylocoques Oxford en présence de sérum 2,5 - 5 > 5 32 v-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(6'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique Souches C.M.I. en -/, /cm3 24 heures d'incubation 48 heures d'incubation Staphylocoques Oxford n2 1061 0,25 - 0,5 0,25 - 0,50 Staphylocoques Oxford en présence de sérum 2,50 - 5 >5 Staphylocoques penicillino résistants n2 1128 0,25 - 0,5 0,50 - 1,0 15 42 Chlorhydrate du /-lactame de l'acide DL 6H,7H_cis 7-(61-amino 69 35596 9 2068408 indolyl-3 ' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-car"boxylique Souches C.M.I. en ^/cm3 24 heures d *incubation 48 heures d'incubation Staphylocoques Oxford n2 1061 Staphylocoques Oxford en présence de sérum 1 - 2,5 1 - 2,5 2,5 - 5 2,5 - 5 59 X-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(7'-nitro indolyl-3' acétamido)_3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique Souches C.M.I. en y'cm^ 24 heures d'incubation 48 heures d'incubation Staphylocoques Oxford n2 1061 Staphylocoques Oxford en présence de sérum Staphylocoques penicillino résistants n2 1128 0,25 - 0,5 2,5 - 5. 0,25 - 0,5 0,50 - 1 >5 0,5a - 1 62 Chlorhydrate duy-lactame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(7'-amino indolylT^uItamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique Souches C.M.I. en X/cm3 24 heures d'incubation 48 heures d'incubation Staphylocoques Oxford n2 1061 0,5-1 1 - 2,5 Staphylocoques Oxford en présence de sérum 0,5 - 1 2,5 - 5 Staphylocoques penicillino résistants n2 11 28 0 1 0,5 - 1 69 35596 10 2068408 REVENDICATIONS 12' Les'^-lactames de l'acide 6H.7H cis 7-(indolyl-3• acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique sous forme racémique ou optiquement active, de formule générale, I î dans laquelle le substituant X représente le radical ou le radical ÏÏH2 en position 4 ,5 ,6 ou 7 du noyau indolique, ainsi que les sels de ces composés dans le cas où X=MÏ2. 22 Les composés selon 1 2 dont les noms suivent : 10 - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7—(4'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; . - le ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(5*-nitro indolyl/acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique j - le Nf-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7—(61 -nitro indolyl-3' 15 acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; • - le '^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(7'-nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; - le chlorhydrate du ^-lactame de l'acide L(+) 6H,7H cis 7—(7* — amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; 20 - le chlorhydrate du Y-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(4'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; - le chlorhydrate du Y-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(5'-amino indcHyb-î' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; - le chlorhydrate du Y-lac'tame de l'acide DL 6H.7H cis 7-(6'-amino 25 indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique ; - le chlorhydrate du ^-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7-(7'-amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique. 3e A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, ainsi que les sels de ces 30 composés avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible . 4S A titre de médicaments, les composés selon 22. 5 0 I 69 35596 n 2068408 5e les compositions pharmaceutiques comportant au moins un composé selon 3- ou 4e ainsi qu'un excipient pharmaceutique inerte. 62 Un procédé de préparation des composés selon 12 caractérisé en ce que l'on condense un acide (nitro indolyl-31) acétique ou un 5 dérivé fonctionnel d'un acide (nitro indolyl-3') acétique sur le "6-lactame de l'acide 6H,7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique racémique ou optiquement actif pour former un y-lactame d'un acide 6H,7H cis 7-(nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique que l'on soumet, si désiré, à l'hydrogé-10 nation catalytique en milieu acide ou neutre et obtient un y-lactame d'un acide 6H,7H cis 7-(amino indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique sous forme libre ou salifiée que l'on peut, si désiré, transformer en base par alcalinisation ou en sel par acidification. 15 72 Un procédé selon 62 caractérisé en ce que l'on condense un acide (nitro indolyl-3') acétique sur un Y-lactame de l'acide 6H.7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique en présence de dicyclohexyl carbodiimide pour former un 5^-lactame d'un acide 6H,7H cis 7-(nitro indolyl-3' acétamido) 3-aminométhyl céph.-3-ème 4-20 carboxylique que l'on réduit par l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium en milieu chlorhydrique pour obtenir un y-lactame d'un acide 6H,7H cis 7-(amino indolyl-3' acétamido) 3-amin.ométhyl céph-3-ème 4-carboxylique sous forme de chlorhydrate.