La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et d'un procédé pour leur obtention. Les dérivés de la tétrahydroisoquinolêine de la présente 5 invention sont représentés par la formule (I) suivante : (X) CH2 - R (où R est un radical triméthoxyphênyle, diméthoxyphényle ou mé-thylênedioxyphényle). Des sels d'addition d'acides, acceptables du point de vue pharmaceutique,des dérivés précédents entrent également dans le cadre de la présente invention. 10 La Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés (I) pré cités dérivant de la tétrahydroisoquinolêine et leurs sels d'addition d'acides sont utiles à titre de vasodilatateurs périphériques. L'activité des dérivés (I) de la tétrahydroisoquinolêine se caractérise . en particulier par leur remarquable effet d'aug-15 mentation de la circulation sanguine cérébrale. Par exemple, le chlohydrate de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tê-trahydroisoquinoléine permet, lorsque ce composé est administré par voie intraveineuse à la dose de 30 mierogrammespar kilo, d'augmenter d'environ 70 % le débit sanguin dans l'artère ver-20 tëbrale du chien. En outre, les dérivés (I) de la tétrahydroisoquinolêine peuvent être aisément absorbés par la voie digestive et, en outre, ils conservent leur activité vasodilatatrice pendant une longue période de temps. Par exemple, lorsqu'on administre à la dose de 300 microgrammes par kilo du chlohydrate de 1-(3,4,5-triftiéthoxybenzyl) -25 6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinolêine par voie duodénale à des chiens,l'effet, exercé par le composé, d'augmentation du débit sanguin dans l'artère vertébrale atteint environ 120 % 10 minutes après l'administration, et cette activité se maintient pendant plus d'une heure. 30 Les composés (I) dérivés de la tétrahydroisoquinolêine pré sentent également une puissante activité vasodilatatrice sur l'artère carotide commune. Par exemple, administré par voie intraveineuse à la dose de 30 microgrammes par kilo, le chlorhydrate 71 45329 2 2118139 de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinolêine permet d'augmenter de 40 % environ le débit sanguin dans l'artère carotide commune du chien. La toxicité des composés (I) dérivant de la tétrahydroiso-5 quinoléine est relativement faible. Par exemple, la toxicité aiguë (DL^q) du chlorhydrate de 1-(3,4,5-trimêthoxybenzyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, lorsque ce composé est administré par voie intraveineuse â des souris, est d'environ 105 mg par kilo. 10 Selon un mode de réalisation de la présente invention, on peut produire un composé de formule (I) dérivant de la tétrahydroisoquinolêine en condensant la 3-hydroxy-phënëthylamine avec un dérivé de l'acide phénylglycidique répondant à la formule (II) : 15 R - CH — CH - COOZ1 (m (où Z1 est un radical alkyle ou un atome de métal alcalin et R a le même sens que ci-dessus). On peut effectuer la réaction de condensation en mélangeant 20 la 3-hydroxy-phénéthylamine ou son sel d'addition d'acide avec le dérivé (II) de l'acide phénylglycidiqûe en milieu acide. On peut ajuster le pH du milieu réactionnel à l'aide d'un acide classique comme l'acide chlorhyhrique, l'acide acétique, etc. L'eau, un solvant organique miscible à l'eau comme le méthanol, 25 l'ëthanol, le propanol,ou bien un'de 'leurs mélanges, conviennent comme solvants pour la réaction. Oh préfère effectuer la réaction à une température comprise entre 15° et 80° C, èn particulier entre 20° et 30° C. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, 30 on peut préparer le dérivé (I) de la tétrahydroisoquinolêine en condensant la 3-hydroxy-phénêthylamine avec'l1acide phényacëtique ou son dérivé répondant à la formule (III) : R - CH,COZ2 (III) 2 (où Z est un radical hydroxyle où alcoxy ou un atome d'halogène 35 et R a le même sens que ci-dessus), en soumettant le N-(3-hy- droxyphênéthyl)-2-phénylacêtamide résultant (IV) à une'cyclisa-tion intramoléculaire et en hydrogénant le dérivé de dihydro-isoquinoléine (V) que l'on obtientainsi. 71 45329 3 2118139 Les réactions précitées peuvent se représenter par le schéma suivant : ch2CH2NH2 o condensation H - CH^OZ* —; — > (III) :-coch2-e (iv) cyclisat±on_ intramoïéculaire hydrogénation -> (I) - S (où les symboles ont le même sens que ci-dessus). On peut effectuer de façon classique la réaction de conden-5 sation du premier stade. Par exemple, lorsqu'on utilise l'acide phénylacétigue (III) sous la forme de l'acide libre ou d'un ester alkylique dérivé , on peut effectuer cette réaction en chauffant le mélange des composés de départ à 150°-200° C, en particulier à 170°-180° C. D'autre part, lorsqu'on utilise le 10 dérivé (III) de l'acide phénylacétique sous la forme d'un halo-génure d'acide (par exemple d'un chlorure d'acide ou d'un bromure d'acide), on peut effectuer la réaction de condensation des composés de départ en présence d'un agent alcalin dans un solvant aqueux. Dans ce dernier cas, on préfère effectuer la rêac-15 tion à 5°-10° C. Des exemples préférés de cet agent alcalin sont l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, la pyridine, la triéthylamine, etc. L'eau, un mélange d'eau et de benzène ou de chloroforme, conviennent comme solvants aqueux. 20 On peut effectuer la cyclisation intramolëculaire du déri vé (IV) d'acétamide en présence d'un agent de déshydratation 71 45329 4 2118139 dans un solvant approprié. On peut utiliser de préférence l'oxy-chlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, un acide polyphosphorique ou des esters polyphosphoriques comme agent de déshydratation. Le benzène et le toluène conviennent comme sol-5 vants pour la réaction. On préfère effectuer la réaction au reflux. On peut appliquer un mode opératoire approprié à la réaction subséquente d'hydrogénation du dérivé (V) de dihydroisoqui-noléine. Par exemple, on peut aisément obtenir le dérivé (I) de 10 tétrahydroisoquinolêine en hydrogénant le composé (V) à l'aide de borohydrure de sodium ou bien en présence d'un catalyseur comme du platine, du palladium ou du palladium sur du, charbon. On peut effectuer l'hydrogénation du composé (V) à l'aide de borohydrure de sodium dans un solvant comme le mëthanol, l'é-15 thanol, du mëthanol aqueux ou de l'êthanol aqueux. En variante, on peut effectuer l'hydrogénation catalytique du composé (V) sous une pression de 1 à 3 bars dans un solvant (par exemple le mëthanol, l'êthanol, l'eau ou un de leurs mélanges). Aux fins pharmaceutiques, on peut utiliser les dérivés JI.) 20 de tétrahydroisoquinolêine ainsi obtenus sous la forme des bases ou de leurs sels, que l'on peut aisément transformer d'une forme dans l'autre par un mode opératoire classique. Comme exemples préférés des sels d'addition d'acides, acceptables du point de vue pharmaceutique, des composés (I), on peut citer les sels 25 d'addition d'acides minéraux comme le chlorydrate, le brcirihvdra- te, le perchlorure, le nitrate, le sulfate, le phosphate, et les sels d'addition d'acides organiques comme leformiate , l'acétate, le propionate, le glycolate, le lactate, le pyruvate, l'oxalate, le malonate, le succinate, le maléate, le fumarate, le malate, 30 le citrate, le tartrate, l'ascorbate, 1'hydroxymaléate, le ben-zoate, le phénylacétate, l'aminobenzoate, le mêthanesulfonate, l'ëthanesulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfonate, le sulfanilate, l'aspartate et le glutamate. En outre, on peut utiliser les dérivés (I) de la tétrahydroisoquinolêine sous la 35 forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés associés ou mélangés à un excipient pharmaceutique convenant pour une administration entërale ou parentérale. Les excipients appropriés sont des substances qui ne réagissent pas avec ces dérivés (I) de la tétrahydroisoquinolêine.. 71 45329 5 2118139 Parmi ces excipients, il y a la gélatine, le lactose, le glucose, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale, l'alcool benzylique, les gommes et autres excipients médicinaux connus. 5 Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide comme des tablettes ou comprimés, des tablettes enrobées, des pilules ou des capsules ; ou bien sous forme liquide comme des solutions, des suspensions ou des émulsions. On peut les stériliser et/ou elles peuvent contenir des produits auxiliaires 10 comme des agents de conservation, de stabilisation, de mouillage ou d'émulsionnement. Elles peuvent contenir également d'autres substances intéressantes du point de vue thérapeutique. Les exemples non limitatifs suivants présentent, S titre illustratif, des modes pratiques et actuellement préférés de 15 mise en oeuvre de la présente'invention. Exemple 1 On dissout 4 g de chlorhydrate de 3-hydroxy-phénéthylamine dans 250 ml d'eau. On ajoute à la solution une solution de 7 g de 3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-glycidate de sodium dans 50 ml 20 d'eau. On ajoute ensuite au mélange 9,3 ml d'acide chlorhydri-que à 10 % et 9,3 ml d'acide acétique. On agite le mélange durant 140 heures à la température ambiante. Une fois la réaction achevée, on enlève par filtration les matières insolubles. On concentre la couche aqueuse jusau'à siccité. On ajoute de l'a-25 cétone au résidu et l'on recueille par filtration les cristaux précipités. On recristallise ces cristaux dans de l'acide chlo-rhydrique à 1 %. On obtient, sous forme d'aiguilles incolores, 2,54 g de chlorhydrate de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoauinoléine. Le rendement est de 38,1 %. Le 30 point de fusion se situe entre 228° et 230° C (avec.décomposition) . Exemple 2 On dissout 10 g de chorhydrate de 3-hydroxyphénétylamine dans 520 ml d'eau. On ajoute à la solution une solution de 13,75g 35 de 3-(2,3,4-triméthoxyphényl)-glycidate de sodium dans 100 ml d'eau. On ajoute ensuite au mélange 20 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et 20 ml d'acide acétique. On agite le mélange durant 112 heures à la température ambiante. Une fois la réaction 71 45329 6 2118139 achevée, on sépare par filtration les matières insolubles. On lave la couche aqueuse avec du benzène, puis on la concentre à siccité. On ajoute de l'acétone au résidu. On sépare par filtration le chlorure de sodium précipité. On concentre le filtrat 5 à siccité, et l'on fait recristalliser dans un mélange de mëtha nol et d'éther le résidu ainsi obtenu. On obtient, sous forme d'écaillés cristallines incolores, 3,99 g (soit un rendement de 24 %) de chlohydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, dont le point de fusion se situe 10 entre 224° et 226° C (avec décomposition). Exemple 3 On dissout 10 g de chlorhydrate de 3-hydroxy-phénéthylamine dans 200 ml d'eau. On ajoute à la solution une solution de 15,7g de 3-(3,4-mëthylènedioxyphényl)-glycidate de sodium dans 420 ml 15 d'eau. On ajoute ensuite au mélange 24 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et 20 ml d'acide acétique. On agite le mélange durant 144 heures à la température ambiante. Une fois la réaction achevée, on concentre le mélange à siccité. On ajoute de l'acétone au résidu et l'on recueille par filtration des cristaux précipi-20 tés. Après leur séchage, on recristallise les cristaux dans^ de l'eau et puis dans un mélange de mëthanol et d'éther. On obtient, sous forme de prismes incolores 4,74 g (soit un rendement de 32,6 %) de chlorhydrate de 1-(3,4-mëthylènedioxybenzyl)-6-hydroxy-l, 2,3, 4-tëtrahydroisoquinoléine, fondant à 242°-243° C (avec 25 décomposition). Exemple 4 On dissout 10 g de chlorhydrate de 3-hydroxy-phénéthylamine dans 520 ml d'eau. On ajoute à la solution une solution de 12,3g de 3-(3,4-diméthoxyphênyl)-glycidate de sodium dans 100 ml d'eau. 30 On agite le mélange durant 112 heures à la température ambiante. Une fois la réaction achevée, on enlève par filtration les matières insolubles. On concentre la couche aqueuse 3 siccité. On ajoute de l'acétone au résidu, et l'on recueille par filtration les cristaux précipités. Après leur séchage, on recristallise 35 les cristaux dans de l'acide chlorhydrique à 10 % puis dans un mélange de mëthanol et d'éther. On obtient, sous forme de prismes incolores, 4,72 g (soit un rendement de 30,9 %) de chlorhydrate de 1-(3,4-diméth0xybenzyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tëtrahydroisoquinoléine, dont le point de fusion se situe entre 257° et 71 45329 7 2118139 259° C (avec décomposition). Exemple 5 A une solution de 12 g d'hydroxyde de sodium dans 90 ml d'eau, on ajoute 17,4 g de chlorhydrate de 3-hydroxy-phénéthy1-5 aminé. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 19,7 g de chlorure de 3,4,5-trimëthoxyphénylacëtyle à la solution pendant 25 minutes à 5°-10° C tout en agitant. On agite le mélange durant une heure et demie à la même température et durant 3 heures à 10°-20°C. Après son lavage par du benzène, on acidifie le mélange réac-10 tionnel par de l'acide chlorhydrique S 10 % pour libérer une huile. Au bout d'un moment, l'huile se solidifie. On recueille par filtration le produit solidifié, on le sèche et le fait ensuite recristalliser dans un mélange d'acétone et de n-hexane. On obtient, sous forme d'aiguilles incolores, 20,7 g (soit un rende-15 ment de 60 %} de N-(3-hydroxy-phénéthyl)-2-(3,4,5-triméthoxy-phënyl)-acëtamide, qui fond entre 135° et 136° C. On chauffe au reflux durant 6 heures un mélange de 15 g de N-(3-hydroxy-phénëthyl)-2-(3,4,5-triméthoxyphënyl)-acëtamide et de 50 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore le mélange réac-20 tionnel sous pression réduite pour enlever l'excès d'oxychlorure de phosphore . On verse le résidu dans de l'eau glacée et l'on concentre sous pression réduite la solution aqueuse. On dissout dans du chloroforme le résidu ainsi obtenu. Après sa déshydratation, on évapore la solution chloroformique pour enlever le 25 chloroforme. On obtient ainsi une huile résiduelle que l'on dissout dans 100 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe ensuite la solution aqueuse au reflux durant 1 heure. Après son refroidissement, on sépare par décantation la couche aqueuse et l'on ajoute au résidu 30 ml d'acide chlorhydrique â 30 10 %. On recueille par filtration le précipité résultant. On lave le précipité à l'acétone et puis on le fait recristalliser dans de l'acide chlorhydrique à 5 %. On obtient, sous forme de prismes jaune pâle, 7,8 g (soit un rendement de 48,4 %) de chlorhydrate de 1-(3,4,5-trimëthoxybenzyl)-6-hydroxy-3,4-dihydroiso-35 quinolëine, qui fond à 242°-243° C (avec décomposition). On met en suspension 2 g de chlorhydrate de 1-(3,4,5-tri-méthoxybenzyl)-6-hydroxy-3,4-dihydroisoquinolëine dans 10 ml de méthanol. On ajoute progressivement 1 g de borohydrure de sodium 71 45329 8 2118139 à la suspension, en refroidissant à la glace et en agitant. On chauffe la suspension au reflux durant 30 minutes. On soumet ensuite la suspension à une évaporation pour enlever le solvant. On acidifie par de l'acide chlorhydrique à 10 % le résidu ainsi 5 obtenu puis on alcalinise avec du carbonate de sodium. On extrait la solution alcaline à l'aide de chloroforme. Après sa déshydratation, on évapore la solution pour enlever le chloroforme. On recristallise dans du mëthanol le résidu ainsi obtenu. On obtient, sous forme de prismes incolores, 1,47 g,(soit un 10 rendement de 81 %) de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4-trétrahydroisoguinoléine, qui fond entre 184° et 186°C. 71 45329 9 2118139 10 15 20 25 REVENDICATIONS 1 - Dérivé de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, caractérisé en ce gu'il répond à la formule : H0-^\ (où R est un radical triméthoxyphényle, diméthoxyphényle, ou mé-thylènedioxyphényle) ou en ce qu'il s'agit d'un sel d'addition d'acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, d'un composé répondant à la formule ci-dessus. 2 — Dérivé de 1,2,3,4 -fiétrahydroisoquinoléine • r caractérisé en ce qu'on choisit R dans l'ensemble constitué par le radical 3,4,5-triméthoxyphényle, le radical 2,3,4-triméthoxyphényle, le radical 3,4-diméthoxyphényle et le radical 3,4-mêthylènedioxyphênyle . 3 - Dérivé de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un sel d'addition d'un hydracide halo-gêné. 4 - Procédé pour produire un dérivé de tétrahydroisoquinolêine de formule : HO—i XV\ ^ NH S/y CH2 - R (où R est un radical triméthoxyphényle, diméthoxyphényle ou më-thylènedioxyphényle) ou un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on condense la 3-hydroxy-phënéthylaroine avec un dérivé de l'acide phënylglycidique de formule : R - CH CH - COOZ' (où Z1 est un radical alkyle ou un atome de métal alcalin et R a le sens précité) et, si nécessaire, on transforme en outre 71 45329 10 2118139 le produit résultant en un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 5 - Procédé pour produire un dérivé de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de formule : CHZ - * 5 (où R est un radical triméthoxyphényle, diméthoxyphényle ou mé- thylènedioxyphényle) ou un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on condense la 3-hydroxy-phênéthylamine avec l'acide phénylacéti-que ou son dérivé de formule : 10 R - CH-COZ2 o (où Z est un radical hydroxyle ou alcoxy ou un atome d'halogène et R a le sens défini ci-dessus), on soumet le N-(3-hydroxyphé-nétyl)-2-phénylacétamide résultant à une cyclisation intramolé-culàire, on hydrogène le dérivé résultant de dihydroisoquinolëi- 15 ne et, si nécessaire, on transforme encore le produit résultant en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique . 6 - Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule : 20 (où R est un radical triméthoxyphényle, diméthoxyphényle ou rnë-thylènedioxyphényle) ou un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, et un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique.