La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de diphényléthènes substitués dissymétriques ayant la formule générale suivante ou de leurs esters avec des acides convenables tels que les acides carboxyliques aliphatiques saturés ayant de 1 à 18 atomes de carbone, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide triméthylacétique, l'acide caprox-que, l'acide palmitique et l'acide stéarique; l'acide cyclohe-xane carboxylique; les acides carboxyliques, aromatiques ou araliphatiques, tels que l'acide benzoïque et l'acide cinnami-que; les acides organiques polyhydriques tels que l'acide succi-nique, l'acide tartrique, l'acide citrique et l'acide hexahydro-phthalique, l'acide sulfurique ou un acide phosphorique tel que l'acide orthophosphorique, dans laquelle formule R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg représente un groupe, alkyle ou alkylène droit ou ramifié ayant de 2 à 5 atomes de carbone, les substituants et R£ pouvant être reliés pour former un cycle alicyclique. Les dihydroxydiphényléthènes de la formule I et leurs esters sont déjà connus par les brevets î France : n° 1.306.604, 1.488.954 et le Brevet Spécial de îiédicament M 1613 (France) Lesdits composés ont une activité pharmacologique notamment oestrogénique et antioestrogénique et d'inhibition de la sécrétion de gonadotropines de la glande hypophyse. Le procédé selon l'invention pour la préparation des diphényléthènes de formule I est caractérisé par le fait que des mono- ou diacétals ayant la formule générale suivante : HO r BAD ORIGINAL 69 44644 2074815 II dans laquelle R^ et Rg ont les significations données ci-dessus et où R représente un groupe acétal ayant la formule générale suivante : H, - 0Ho - 0 - CH - III 0 ^ i r4 dans laquelle R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents représentent un hydrogène ou des groupes alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être reliés les uns aux autres, lesdits groupes acétals formant alors un cycle pyranyle, les deux substituants R dans la formule II pouvant être identiques ou différents et un des substituants R pouvant également représenter de l'hydrogène, sont déshydratés d'une manière connue en elle-même pour former des mono- ou diacétals ayant la formule générale suivante : IV dans laquelle R^, Rg et R ont les significations données ci-dessus, à la suite de quoi les mono- ou diacétals de la formule IV sont rompus d'une manière connue en elle-même pour former les diphénols correspondants de la formule I qui, si on le désire, sont estérifiés d'une manière connue en elle-même, ou bien les mono- ou diacétals de la formule IV sont convertis directement BAH 69 44644 3 2074815 d'une manière connue en elle-même en des esters des diphénols de la formule I, tandis que la déshydratation des composés de la formule II et la rupture des composés de la formule IV ou la conversion directe de ceux-ci dans leurs esters peuvent être 5 réalisés en une seule phase. Le, rupture des mono- ou des diacétals de la formule IV se produit très facilement, de préférence avec un acide alcoolique, par exemple 1 % d'acide chlorhydrique dans de l'étha-nol, lesdits acétals de la formule IV étant convertis dans les 10 diphénols de la formule I. Toutefois, la rupture peut également être effectuée de telle manière que les esters des phénols de la formule I soient obtenus directement à partir des acétals de la formule IV, par exemple à l'aide d'anhydrides d'acide inférieurs. L'anhydride d'acide acétique dans la pyridine donne 15 par exemple le diacétate d'un diphénol de la formule I. La rupture peut lorsque R^ n'est pas de l'hydrogène, être également effectuée par un chauffage vigoureux, les groupes acétals étant enlevés en tant qu'éthers vinyliques avec la formation des diphénols de la formule I. 20 Les dibydroxydiphényléthènes de la formule I sont, comme indiqué déjà, précédemment connus d'après les brevets : France n° 1.306.604- , 1.488.954- et le Brevet Spécial de Médicsment M 1613 25 selon lesquels ils sont préparés par un autre procédé avec la différence fondamentale que le groupe protecteur utilisé pour la protection des groupes phénols, au lieu d'être un groupe acétal comme dans le procédé selon la présente invention est un groupe alkyle inférieur, généralement un groupe méthyle. Cette diffé-30 rence est d'une importance décisive. Tandis que le groupe acétal peut être facilement éliminé, par exemple comme déjà indiqué ci-dessus, par une courte ébullition dans un acide dilué dans l'alcool, l'élimination du groupe méthyle est, en premier lieu, effectuée par traitement avec de 1*alcali (NaOH, KOH) dans 35 une solution alcoolique à 200°C. Dans ce cas, il se produit différentes réactions secondaires (cf. Miquel et al : J. Med. Chen. 6 (1963) 774), et une décoloration est toujours obtenue. Le rendement est également réduit par les recristallisations répétées qui sont souvent nécessaires pour obtenir un produit final pur 40 incolore. BAD ORKaiNM. 1 69 44644 4 2074815 Certains des composés, qui peuvent être obtenus par lé procédé selon la présente invention, ne peuvent pas du tout être préparés par le procédé.décrit dans les brevets ! France : n° 1.306.604-, 1.488.954-ni dans le Brevet Spécial de Médicament M 1613. Ceci est par exemple le cas pour le 1,1-bis(p-acétoxyphényl)-3,3-diméthyl-1, butène; le bis(p-acétoxyphény1)-2-méthylcyclo-pentylidène méthane et le 1,1-bis(p-hydroxyphény1)-2-méthy1-1,4-pentadiène. Les carbinols de la formule II, qui sont utilisés comme produits de départ dans le procédé selon la présente invention, peuvent être préparés en faisant réagir des esters ayant la formule générale : R1 CH - C00 -E, V R,-. dans laquelle R,( et E2 ont les significations mentionnées ci-dessus et représente un groupe alkyle inférieur, avec des composés métallo-organiques contenant le groupe _ \-zJ par exemple dss composés ayanc la formule : fT\ \J~ HO —y Li VI ou R0 -Q- Mg-Y VII dans laquelle R représente un groupe acétal ayant la signification donnée ci-dessus et Y représente un halogène de préférence du brome. Les esters de la formule V réagissent généralement avec 2 molécules du réactif de Grignard de la formule VII. Les esters de la formule V qui peuvent être avantageusement utilisés pour la préparation des composés de départ de la formule II sont donnés à titre d'exemple dans le tableau I ci-dessous en plus des exemples spécifiques. M* bad original 69 44644 2074815 TABLEAU I R. CH 3\ CH. CH- R. H Rr c2h5 - CH2 = CH-CH2 OH, CE/ CH - CH, - 3 ch3 - ch7 -3 ch3 - R. CH - R y ©- h ">-0- CH, OH, Rr CH. y ? - ch VOH; 3H~ C^Iit-D ch- H | J- Après la réaction arec le résc-^ tif de Grignard et l'élinina- ] +--îrMO/;î^Tîr\rJii » tion de l'eau est obtenu o- °aa5 " ch, ;> (Le signe H dans un cycle signifie que le cycle'est conplètenent hydrogéné) BAD ORIGINAL 69 44644 b 2074815 10 Un autre procédé pour la préparation des composés de départ de la formule II comprend la réaction d'un composé métallo-organique contenant le groupe R° dans laquelle R représente un"groupe acétal de la formule III, avec des cétones ayant la formule générale : EO » 0 - OH VIII 5 nE2 dans laquelle R^ et R2 ont les significations mentionnées ci-dessus et R représente -un groupe acétal de la formule III ou de l'hydrogène, le substituant R dans les cétones n'étant pas nécessairement identique au substituant R dans le composé métallo-organique . Dans le cas où R dans la formule VIII représente un groupe acétal, 1 mole du composé métallo-organique est utilisée pour une mole de cétone, tandis que dans le cas où R de la for-20 mule VIII représente un hydrogène, 2 moles de composé métallo-organique sont utilisées par mole de cétone, si 1 mole du composé métallo-organique peut être consommée par le groupe phénol dg la cétone. Les cétones de la formule VIII qui peuvent être 25 avantageusement utilisées pour la préparation des composés de départ de la formule II sont données à titre d'exemple dans le tableau II ci-dessous en plus des exemples spécifiques: ^ ' 4*f ORIGINAL ' 69 44644 2074815 TABLEAU II R. R, R CH CH. K CH - H h ch3 - C2I^ - CH-CH2-CH3 c2h5 - H ^.ch2x ce ) ch CH. I £ t CH ■0* R. R. \ y CH - o- CH, OHj ch-70ch. cohj-0ch 2 5 I CH-, / \ \-J U- / \ Après la réaction avec le réactif de Grignard et le départ de l'eau est obtenu ch- sch-GH."0-CH-/ * ch, I ch, 69 44644 8 2074815 Les complexes métallo-organiques formés par réaction des cétones ou des esters avec les réactifs métallo-organiques sont décomposés de la manière usuelle avec de l'eau ou une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, de préférence 5 une solution saturée. Les carbinols de la formule II sont soit extraits en tant que tels, soit en tant qu'acétals de la formule IV après déshydratation. L'extraction dans les deux cas est effectuée avec un solvant organique convenable, par exemple un 10 éther, une cétone ou un hydrocarbure.• Les carbinols de la foimule II peuvent être isolés par évaporation du solvant et sont déshydratés soit déjà à une température légèrement supérieure à la température ambiante ou soit par chauffage jusqu'à 75-100°C sous un vide d'aspiration de pompe à eau. Les acétals de la formule IV sont isolés de manière conventionnelle, par exemple par distillation sous faible pression (0,0001 à 0,02 ma de mercure). Ils peuvent également être purifiés par chromatographie, reprécipitation ou par 20 reeristailisation. Les acétals sont obtenus sous forme d'huiles ou sens forme de solides cristallisés avec de bons rendements et dans un état pur L'élimination de l'eau des composés de la formule II s3 effectue tr-ès facilement et selon des conditions similaires 2:3 à celles utilisées pour l'élimination des groupes acétals, par exemple par traitement avec des acides dilués ou par chauffage, de telle sorte qu'il n'est pas nécessaire de préparer les acétals de la formule IV à l'état pur. Les dihydroxydiphényléthènes de la formule I peuvent 30 également être préparés par traitement des produits bruts à partir, par exemple, d'une réaction de Grignard directement avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, à la suite de quoi le diphénol formé est isolé de manière connue. L'activité pharmacologique des dihydroxydiphényl- ' 33 éthènes de formule I se trouve décrite dans le brevet français n° 1.306 604- ainsi que différentes formes de préparation ae ces composés et différentes voies d'administration. L'activité pharmacologique est probablement due aux phénols libres dans tous les cas, rscu.s les esters des diphénols de la formule I peuvent modifier BAD OftlQlNAL 69 44644 9 2074815 l'activité pharmacologique essentielle, tandis qu'ils n'influencent pas sa nature générale, par exemple 1'oestrogénicité et l1antioestrogénicité, l'inhibition de la glande hypophyse, etc. Cette modification peut être due à des taux d'hydrolyse 5 et d'excrétion différents, etc., et elle augmente les applications pharmacologiques et pharmaceutiques des composés. La modification peut également changer la - solubilité, les propriétés émulsifiantes, la possibilité de stockage, etc. Généralement les esters des acides carboxyliques d'alkanes in-10 férieurs sont utilisés, par exemple l'acide acétique et l'acide propionique, Les phosphates même peuvent être utilisés. De préférence, les esters sont préparés à partir de diphénols libres par traitement de ceux-ci avec des dérivés acides, par exemple de l'anhydride d'acide acétique, et des teneurs cata-15 lytiques d'acide, de chlorures d'acide dans la pyridine etc. Les composés acylés peuvent également être préparés directement à partir des acétals de formule IV ou à partir de produits bruts provenant de la réaction des composés métallo-organiques qui peuvent également contenir des carbinols de formule II par trai-20 tement avec des dérivés acides réactifs, par exemple de 1'anhydride d'acide acétique dans de la pyridine. Certains des dihydroxydiphényléthènes selon l'invention ont reçu une application clinique humaine aussi bien qu'une application dans la médecine vétérinaire. 25 Un bis(p-acétoxyphényl)-cyclohexylidène méthane est utilisé sous la dénomination de CYKLOFEHIL comme agent stimulant de l'ovulation (Sv. farm. tidskr.73 (1969) 233)* Le bis (p-hydroxyphényl)-cyclohexylidène méthane a montré cliniquement un bon effet dans le traitement du can-30 cer de la prostate (Kylander : 0pusc.Med._11_ (1966) 226). Le bis(p-acétoxyphényl)-2-méthylcyclohexylidène méthane a montré un bon effet comme substance de contrôle de la fertilité. La pharmacologie se trouve décrite par N. Sinar-Jensen, Diss. Kungl. Veterinarhogskolan, Stockholm, ^968. 35 L'invention sera maintenant illustrée* à l'aide des exemples suivants, donnés à titre non limitatif. t tjAP ORIGINAL 69 44644 10 2074815 EXEMPLE 1. a) Préparation du p-méthoxyméthoxy-2-éthyl-butyropIié-none - A une solution de 184 g de p-hydroxy-2-éthyl-butyro-phénone dans 300 ml de "butanene, 200g de carbonate de potassium sont ajoutés, puis, sous agitation vigoureuse et goutte à goutte sont introduits 80 g de chlorodiméthyléther. Lorsque cette addition est terminée, le mélange réactionnel est soumis â reflux pendant 1/2 heure sous agitation, et est ensuite refroidi. A la suite de cela 300 ml d'eau et 200 ml d'éther sont ajoutés. La couche d'éther est séparée et lavée avec 2 x 200 ml de NaOH 2N, avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée. Le produit a été obtenu avec un rendement de 140 g et avec un point d'ébullition de 115-120°C à une pression de 0,1 mm de mercure. b) Préparation du 1-(p-méthoxyméthoxyphényl)-1-(p-éthoxy-éthoxyphényl)-2-éthyl-1-butène.- A une solution de 37 g de p-méthoxyméthoxy-2-éthyl-butyrophénone dans 100 ml d'éther une solution de Grignard a été ajoutée, préparée à partir de 4-0 g de p-éthoxyéthoxybromo benzène et de 4,1 g de magnésium dans un mélange de 20 ml de tétrahydro-furane et 30 ml d'éther. Après la fin de cette addition, le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures sous agitation, et est ensuite refroidi. A la suite de cela, 25 ml d'eau sont ajoutés et la couche organique est séparée et séchée sur du sulfate de sodium puis distillée. Le produit a été obtenu avec un rendement de 52 % et avec un point d'ébullition de 79-81°C à une pression de 0,0005 mm de mercure. La substance est une huile c) Préparation du 1,1-bi3(p-hydroxyphényl)-2-éthyl- 1-butène. 4 g du composé,préparés selon l'exemple 1b), sont dissous dans 50 ml d'éthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés. Le mélange est porté à reflux pendant 15 minutes et le mélange réactionnel est versé dans un mélange de glace et d'eau. Le phénol cristallise immédiatement et après recris- t tallisation à partir de 50% d'éthanol, la substance est obtenue avec un point de fusion de 179-180°C et avec un rendement de 2,5 g (Lit.179-180°C. selon Miquel et al : J. Med. Chem. 6 (1963) 774). &ÀP ORIGINAL 69 44644 n 2074815 -bXtJlPLE 2. a) Préparation du bis(p-méthoxyniéthoxyphényl)-cyclohexylidène méthane.- A une solution de Grignard, préparée à partir de 24 g de magnésium et 210 g de p-méthoxyméthoxybromobenzène dens un 5 mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 150 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, sous une agitation vigoureuse, 50 g d'éthylcyclohexane carboxylate. Après avoir terminé cette addition, le mélange réactionnel est porté à l'ébullition pendant 2,5 heures sous agitation et est ensuite refroidi. A la suite 10 de cela 150 ml d'eau et 150 ml d'éther sont ajoutés. La couche d'éther est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et distillée. Le produit brut a été obtenu avec un rendement de 100 g et avec un point d'ébullition de 200-210°C à une pression de 0,01 mm de mercure. Après recristallisation 15 à partir de 70% d'éthanol, la substance a un point de fusion de 70-71°0. b) Préparation du bis(p-hydroxyphényl)-cyclo-hexyli-dène méthane - 40 g de substance brute,préparés selon l'exemple 2a), 20 sont dissous dans 250 ml d'éthanol, et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés aussitôt. La solution est portée à reflux pendant 15 minutes et est ensuite versée dans 500 ml d'eau.Le phénol est précipité, filtré et recristallisé à partir du. métha-nol et d'eau (rapport 1/1). Le produit est obtenu avec un rende-25 ment de 25 g et il a un point de fusion de 234-235°C (Lit.235-236°C selon J.Med.Chem. 6 (1963) 774). EXEMPLE 3. a) Préparation de 1,1-bis(p-méthoxyméthoxyphényl)-3,3-diméthyl-1-butène. Ce composé est préparé à partir de t-butylacétate de méthyle comme décrit à l'exemple 2a). Le produit est obtenu avec un rendement de 80% et il a un point d'ébullition de 185-187CC à une pression de 0,01 mm de mercure. b) Préparation du 1,1-bis(p-acétoxyphényl)-3,5-diméthyl-1-butène. 35 Le phénol correspondant est préparé à partir du composé méthoxy-méthoxy tel que décrit dans l'exemple 2b). 58 g du phénol brut (point de fusion 180-182°C) sont dissous dans 230 ml d'anhydride acétique et une trace d'acide sulfurique concentré est ajoutée. Le mélange réactionnel, qui devient immédiatement chaud, 30 BM> 0ffl6|NW- 69 44644 12 2074815 est chauffé pendant 30 minutes au bain de vapeur . Après refroidissement, le mélange est versé dans l'eau et le composé acétylé, qui s'est séparé sous forme d'une huile, est repris dans l'éther et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de soude puis deux 5 fois avec une solution de chlorure de sodium. Le solvant est évaporé et le produit est distillé à i77-180°C, sous une pression de 0,02 mm de mercure. Le rendement est de 75 Après recristallisation à partir de l'éthanol, le produit est obtenu avec un point de fusion de 86,5-87,5°C« 10 EXEMPLE 4. a) Préparation du bis(p-éthoxyéthoxyphényl)-2-néthyl-cyclohexylidène méthane - A une solution de Grignard préparée à partir de 72 g de magnésium et de 686 g de p-éthoxy-éthoxy-bromobenzène dans 600 ml de tétrahydrofurane et 1000 ml d'éther, on ajoute sous agitation 15 206 g de méthyl-2-méthylcyclohexane carboxylate dissous dans 300 ml d'éther. A la suite de cela, le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 2 heures puis refroidi. Le complexe de Grignard est décomposé avec 200 ml d'eau et la couche organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre» 20 Le solvant est distillé à 80°G sous une pression de 0,01 mm de mercure£ Le ren/lenent du composé éthoxyéthoxy brut est de 622 g. b) Préparation du bis(p-hydroxyphényl)-2-méthylcycla-haxylidène méthane -oj, La quantité totale de composé éthoxyéthoxy brut est dissoute dans 1000 ml d'éthanol et dans 6 ml d'acide chlorhydrique concentré, à la suite de quoi le mélange est porté au reflux pendant 2 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans 3 litres d'eau et le phénol brut cristallise immédiatement. Il est filtré, 30 lavé à l'eau, séché et ensuite lavé avec 2 x 200 ml de mélange à ébullition de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone (rapport 1/9) et séché. Le produit est obtenu avec un rendement de 250 g. Il a un point de fusion de 216-220°0. Après recristallisation à partir d'un mélange méthanol/eau (rapport 1/1), 35 le produit est obtenu avec un point de fusion de 221-222°C. ' c) Préparation du bis (p-acétoxyphényl)-2-méthyl-oyclohexylidène méthane.- Ce composé est préparé à partir du phénol (point de ::usion 216-220°C) de l'exemple 4b), comme décrit dans l'exemple 40 l'exemple * Ts). Le produit est obtenu avec un. Bàd original 69 44644 13 2074815 rendement de 90% et avec un point de fusion à 101-103°C après recristallisation à partir de l'éthanol. EXEMPLE 5 a) Préparation du bis(p-éthoxyéthoxyphényl)-2-méthyl-cyclopentylidène méthane -5 Ce composé est préparé à partir de 1'éthyl-2-méthyl- cyclopentylcarboxylate comme décrit dans l'exemple 4a). Le produit "brut est obtenu avec un rendement de 90% et cette substance est utilisée directement pour 1'acétylation. b) Préparation du bis(p-acétoxyphényl)-2-méthylcyclo-10 pentylidène méthane - Ce composé est préparé à partir du composé éthoxyéthoxy brut décrit à l'exemple 5a) par acétylation selon l'exemple 3b) en utilisant environ 0,1 ml d'acide sulfurique concentré pour 100 ml d'anhydride acétique. Le produit a été obtenu avec un 15 rendement de 60% (calculé sur la base de l'ester éthylique de l'exemple 5a) )• Le point de fusion après recristallisation à partir de 90% d'éthanol est de 74-75°0. EXEMPLE 6. a) Préparation de 1,1-bis(pyranyloxyphényl)-2-éthyl-1-pentène. 20 A une solution de Grignard, préparée à partir de 5 g de magnésium et 51g de p-bromopyranyloxybenzène dans 200 ml de tétrahydrofurane, 14,4 g d'éthyl a-méthylvalérate sont ajoutés en étant dissous dans 100 ml d'éther. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures sous agitation vigoureuse, re-25 froidi et décomposé avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La couche organique est séparée, lavée avec de l'eau, et séchée avec du sulfate de sodium. Après enlèvement du solvant à une pression de 0,01 mm de mercure et à 80°C, le produit brut est obtenu avec un rendement de 30 s. Après recris-30 tallisation à partir de l'éth-vjaol, le produit est obtenu avec un point de fusion de 58-59°C. b) Préparation du 1,1-bis(p-hydroxyphényl)-2-éthyl-1 pentène. 15 g du composé brut de l'exemple 6a) sont distillés 35 à une pression de 0,01 mm de mercure, en dormant une fraction à partir du dihydropyrane et à 220-230°C une autre fraction, qui après recristallisation à partir du benzène, a un point de fusion de 173-174°C et est identique avec l'échantillon connu du 1,1-bis(p-hydroxyphényl)-2-éthyl-1-pentène (point de fusion 40 du mélange et spectre infrarouge). BAD ORIGINAL 69 44644 14* 2074815 EXT^rPLE 7» a) Préparation du b i s (p - éthoxy éthoxyphény 1 )-2-éthy1« cyclohexylidène méthane - Ce composé est préparé à partir de l1 éthyl-2-éthylcyclo-hexyl carboxylate comme décrit à l'exemple 4a). Le composé brut 5 est isolé sous forme d'une huile. b) Préparation du bis(p-acétoxyphényl)-2-éthylcyclû--hexylidène méthane. Ce composé est préparé comme décrit aux exemples 41j)et c). le composé est obtenu avec un rendement de 50% (calculé sur 10 la base de l'ester selon l'exemple 7 a.) )• Le point de fusion du produit est 104-105°C. ETSMPLE 8. a) Préparation du bis(p-méthoxyéthoxyphényl) 2-i-pro-pylcyclohexylidène méthane. A une solution de Grignard, préparée à partir- de 15 68 g de magnésium et de 55 g de p~br-omométhoxyéthoxyben2éne dans 40 ml de tétrahydrofurane et 100 ml d'éther, 18,4 g de méthyl 2-i-propylcyclohexylcarboxyiate, dissous dans 40 ml d'éther, sont ajoutés sous agitation. Après cette adjonction, le mélange est porté à l1ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, le 20 complexe de Grignard est décomposé avec 100 ml d'eau. Le rendement du composé brut est de 50 g. Après distillation à 89~95°C à une pression le 0,0002 mm de mercure, le composé est recristallisé à partir du méthane 1 et il a un. point de fusion de 60-65°» b) Préparation du bis (p-acétoxyphényl)-2-i-propyl-£5 cyclohexylidène méthane. 40 g du composé brut de l'exemple 8a) sont dissous dans 100 ml d'éthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution est portée pendant 5 minutes à ébullition et versée dans l'eau, Une huile brun foncé qui se sépare est dissoute dans SfaGE 50 5N. La solution est extraite avec de l'éther et acidifiée avec HCl 5^« Le phénol est repris dans l'éther et lavé avec de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium et l'éther est évaporé. Ls phénol brut est acétylé comme décrit dans > 55 l'exemple 3b). Après distillation à 200-215°C sous uns pression de 0,001 rail de mercure et deux recristallisations à partir de l'éthanol, le produit est obtenu avec un point de fusion de 139-141°C. BAD ORIGINAL^ 69 44644 15 2074815 h:y fTîPLE 9. a) Préparation du "bis (p-"butoxyéthoxyphéiiyl)-cyclohexylidène méthane. - Ce composé est préparé à partir du p-broaobutoxyéthoxy benzène et de l'éthyl cyclohexane carboxylate comne décrit dans 5 l'exemple 2 a). Cette huile "brute est séchée à 8G-90°C et sous une pression de 0,0002 mm de mercure, A la suite de cela, le produit obtenu est dissous dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (rapport 1/1) et chromatographié sur de l'oxyde d'alumi-nicn neutre (Wohler). La première fraction est éliminée et la 10 seconde, après évaporation du solvant, séchée à 80-90°C sous une pression de 0,0002 mm de mercure et ensuite distillée à 95-97°C sous une pression de 0,0001 mm de mercure. b) Préparation du bis (p-acétoxyphényl)-cyclohexylidène méthane. 15 Ce composé est préparé selon les exenples 4 b) et c). Le produit a été obtenu avec un rendement de 60% et il a un point de fusion, après recristallisation à partir de l'éthanol, de 135-136°C (Lit. 137-138°C. Mélangé, le point de fusion est de 135-137°C). 20 "FTTFTîple 10. a) Préparation dut bis(p~isobutoxyéthoxypliényl)-cyclo-butylidène méthane - Ce composé est préparé à partir de p(bromo-isobutoxyétho xybenzène et du carboxylate d'éthylcyclobutane cornue décrit à l'exemple 2a). 25 b) Préparation du bis(p-acétoxyphényl)-cyclobutylidène méthane. Ce composé est préparé conformément à l'exemple 5*0 avec un rendement de 20% et un point de fusion de 139-''i40oC. (Lit. 139-141°C). 30 "FXRMPLE 11. a) Préparation du bis(p-éthoxyéthoxyphényl)-cyclohexy-lidène méthane. A une solution de p-éthoxyéthoxyphényl lithium préparée à partir de 7,4 g de p-bronoéthoxyéthoxy benzène, dissoute dans 50 til d'éther, et 3,8 g de butyllithiuïr. dissous dans 35 ^1 de 35 n-hexane, on a ajouté sous agitation 2 g de carboxylate d'éthyl-cyclohexane dissous dans 15 bI d'éther. A la suite de cela, le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 30 minutes et refroidi. Le complexe métallo-organique est décomposé avec 50 ml d'eau et la couche organique est séparée, lavée avec une 40 " solution de chlorure d'ammonium saturée et de l'eau et séchée PADOWGINAL 69 44644 16 2074815 sur du sulfate de sodium. Le solvant est élininé par distillation. Le produit "brut est obtenu à un rendement de 7 S* b) Préparation du bis(p-hydroxyphényl)-cyclohexylidène méthane - 5 Ce composé est préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 4b). Le produit est obtenu avec un point de fusion, après recristallisation, de 235-236°C. Le rendement est de 1,7s (45 M).. c) Préparation du bis(p-acétoxyphényl)-cyclohexyli- 10 dène méthane. Ge composé est préparé sous les conditions décrites dans l'exemple 3 h). Le point de fusion du produit , après recristallisation, est de 136-137°C et le rendement est de 1,5 S (90%)» EXEMPLE 12. a) Préparation du bis (p-méthoxyméthoxyphényl)-cyclc-hexylidène méthane - A une solution de p-méthoxyméthoxyphényl lithium, préparée à partir de 6,5 g de p-bromométhoxyméthoxybenzène, 0,42 g de lithium (1,4 g d'une dispersion de là à 30%) et 70 ml d'éther, on ajoute sous agitation 2,0 g de carboxylate d'éthylcyclohexane 2o dissous dans 1$ ml d'éther. Après addition de l'ester le mélange est porté à reflux pendant une heure. Le composé métallo-organique est décomposé avec de l'eau et la couche organique est séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le produit brut est distillé à 200-210°fl 05 sous une pression de 0,01 mm de mercure. La fraction obtenue est recristallisée à partir de 1'éthanol; Le produit est obtenu avec un rendement de 1,5 g et il a un point de fusion de 70-71°C. b) Préparation du bis (p-acétoxyphényl)-cyclohexylidèna méthane. 30 Ce composé est préparé dans les conditions décrites aux exemples 4b et 3b). Le produit obtenu a un point de fusion de 136-137°C. EXEMPLE 13. a) Préparation du 1,1-bis(p-méthoxyméthoxyphényl)-2-méthyl-1,4-pentadiène. ' 35 Ce composé est préparé à partir de 1'étbyl-2-méthyl- pentène-4-oate comme décrit dans l'exemple 2a). Le produit est obtenu avec un rendement de 85% et il a un point ctébullition de 140-145°C à une pression de 0,03 mm de mercure n|p=1,5796. b) Préparation du 1,1-bis(p-hydroxyphény1)-2-méthyl-40 1,4-pentadiène, x ' ©ad original 2074815 Ce composé est préparé à partir du conposé méthoxyméthoxy de l'exemple 13 a), comme décrit à l'exemple 2b), Après recristallisation à partir de l'éthanol, le produit obtenu a un point de fusion de 178-180°C. 5 EXEMPLE 14. a) Préparation du bis (p-uéthoxy^iéthoxyphériyl)-2-méthyl-cyclohex-4-énylidène méthane. Ce composé est préparé à partir du curboxylate d'éthyl 2-méthyl-cyclohex-4-ène comme décrit à 1'exenple 2a). Le produit obtenu a un point débullition de 210-215°C sous une pression 10 de 0,07 nm de mercure, n^p = 1,5700. b) Préparation du bis (p-hydroxyphényl)-2-méthyl-cyclohex-4-énylidène méthane. Ce composé est préparé cornue décrit à l1exenple 2a) à partir du bis (p-méthoxyméthoxyphényl)-2-méthyl-cyclohex-4-ény~ 15 lidène méthane préparé selon l'exemple 14a). Après recristallisation à partir de 75% de méthanol le produit obtenu a un point de fusion de 229-231°C. c) Préparation du bis(p-acétoxyphényl)-2-aéthyl-cyclohex-4-énylidène méthane. 20 Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 3t) à partir du bis (p-néthoxyméthoxyphényl)-2-néthyl-cyclohex-4-eny — lidène méthane préparé selon 1'exenple 14a). Après recristallisation à partir du méthanol, le produit est obtenu avec un point; de fusion de 118-119°C. 69 44644 17 BAD ORIGINAL 69 44644 18 2074815 E E III DICATIOHS 1. Procédé pour la préparation de diphényléthàaes substitués dissymétriques présentant une activité pharmacologique et ayant la formule générale suivante : ou leurs esters avec des acides convenables tels que les acides carboxyliques aliphatiques saturés ayant de 1 à 18 atones de carbone, comme par exemple l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide triméthylacétique, i!acide caproïque, l'acide palmitique et l'acide stéarique; l'acide carboxylique eyclohexane; les acides cyclohexane carboxyliques; les acides aromatiques ou araliphatiques carboxyliques tels que l'acide benzoxque et l'acide cinnamique; les acides organiques polyhydriques tels que l'acide suc c inique, l'acide tortrique, ?■ ' s-cide citrique et l'acide he:cahydrophthalique; l'acide sulfurique ou un acide phospliorique tel que l'acide orthophospliorique, dans laquelle fornule R,j x'eprésente l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4- atomes de carbone, et Eg ve" présente un groupe alkyle, alkényle, droit ou ranifié, ayant de 2 à 5 atomes de carbone, les substituants R/j et Sg pouvait être reliés pour former un cycle alicyclique, caractérisé pas le fait que les mono-ou diacétals ayant la fornule générale : I ro II 69 44644 19 2074815 dans laquelle et R2 ont les significations mentionnées ci-dessus et R représente un groupe acétal ayant la fornule générale î R3 - CH2 - 0 - CH- m R4 dans laquelle R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un hydrogène ou des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 6 atones de carbone, qui peuvent être reliés l'un à l'autre, ledit groupe acétal formant alors un cycle pyranyle, les deux substituants R de la fornule II pouvant être identiques ou différents et un des substituants R pouvant également représenter de l'hydrogène, sont déshydratés d'une manière connue en elle-même pour former des mono- ou des diacétals ayant la formule générale : IV dans laquelle R^, R2 et R ont les significations mentionnées ci-dessus, à la suite de quoi les mono- ou diacétals de le formule IV sont rompus d'une manière connue en elle-même pour former les diphénols correspondants de la fornule I qui, si on le désire, sont estérifiés d'une manière connue en elle-nêue, ou les mono-ou diacétals de la formule IV sont transformés directement d'une manière connue en elle-même en esters des diphénols de la formule I, la déshydratation des composés de la fornule II et la rupture des composés de la formule IV ou la conversion directe de ces esters pouvant être effectués en une étape unique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la rupture des acétals de la formule IV est réalisée avec une solution acide alcoolique, par exemple une solution à $AD ORIGINAL 69 44644 20 2074815 1% d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, ce qui permet d'obtenir les diphénols de la formule I. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la rupture des acétals de la fornule IV est réalisée 5 avec des anhydrides d'acide inférieurs, par exemple un anhydride d'acide acétique dans la pyridine, ce par quoi des esters de diphénols de la formule I sont obtenus. 4. Procédé selon'la revendication 1, caractérisé par le fait que la déshydratation des composés de la formule II est 10 réalisée par chauffage légèrement au-dessus de la température ambiante ou par chauffage jusqu'à 75-100°C sous un vide d'aspira» tion de pompe à eau. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la déshydratation des composés de la formule II et 15 la rupture des composés de la formule IV sont réalisées en une étape en traitant les composés de la formule II avec des acides dilués ou par chauffage. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise un produit de départ de la formule II dans 20 lequel H,, et Rg, ^insi que 1' atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un cycle cyclohexylidène qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un produit de départ de la formule II est utilisé, 25 dans lequel R^ et Rg, ainsi que l'atome de carbone auquel ils sont attachés forment un cycle cyclohexènylidène qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. C-StSAÛ OHIGINAL