/U ZQbU'Tfw Cette invention concerne un procédé de production d'agents antibiotiques et, plus particulièrement, un procédé de production d*arylméthylpénicillines ayant un groupement ot-carboxy ester, a 5 L'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par (1) les chlorures d'acide et (2) les anhydrides d'acide simples ou mixtes est décrite dans les brevets E.U.A. 3.270.009; 3.142.673; et 3.173.9l6;et (3) par des dérivés actifs d'un acide malonique substitué pour donner divers esters d'oc-carboxy arylméthyl-10 pénicillines est décrite dans le brevet britannique 1.004.670. En outre, la production de ces pénicillines par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen d'esters d'arylcarboxy-cétène est décrite dans la demande de brevet en instant» n° 6900027 déposée le 3 Janvier 19.69 par CH&S.PFIZER & 00., INC. 15 On a trouvé désormais que l'acylation de l'acide 6-amino pénicillanique par un dérivé réactif d'un acide malonique aryl substitué se fait facilement et permet la préparation Le procédé de cette invention consiste à condenser l'acide 6-aminopénicillanique ou un dérivé de celui-ci, par exemple un sel de sodium, de potassium ou de tri(alcoyl inférieur)aminé, avec un agent acylant de formule : 25 CO-O-SC^B R^ CH \ C00R2 dans laquelle B est choisi dans le groupe constitué du lithium, du sodium et du potassium; R^ est un groupement thiényle furyle pyridyle phényle, ou phényle substitué 35 où le substituant est un groupement alcoyle inférieur, le chlore, le brome, un groupement alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminé ou trifluorométhyle; et â Rj est un groupement 1 i s opropylphényl, X2 ou bien XX, 3 3 iO où. est le chlore, le brome, le fluor, un groupement aîcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; X2 est un groupement alcoyle inférieur ou le chlore; X3 est l'hydrogène ou un groupement mêthyle, pliUnyle, carbo-syvinyle, carbo(alcoxy inférieur)vinyle, carboxy(alcoyl inférieur) 15 ou carbo(alcoxy inférieur)(alcoyl inférieur); X4 est un groupement nitro ou di(alcoyl inférieur)aminé; phényle mono substitué où le substituant est un groupement phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur)vinyle. carbo(alcoxy inférieur) (alcoyl inférieur) ou carboxy(alcoyl inférieur)? £tj ac indanyle et les dérivés substitués de celui-ci, où le substituant est un groupement méthyle, le chlore ou le brome ; ac tétrahydronaphtyle et les dérivés substitués de celui-ci, où le substituant est un groupement méthyle, le chlore ou le brome ; 25 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trichioroéthyle, 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trifluoroéthyle /Tcarbo(alcoxy inférieur/(alcoxy inférieur}méthyle, /dicarbo (alcoxy inférieuç/"(alcoxy inférieur)méthyle, 3-£L- (R^.-substitué) pipéridyl/, 30 -(CH~) -KR_RC, À ni 5 6 -CH2-CH(CH3)-NR5R6, -CH (CH^ ) ~CH2KRj. Rg ou - (alcoylène inférieur) où m est un entier de 2 à 3; Rj_ est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou 35 benzyle; et Rg est un groupement alcoyle inférieur , alcanoyle inférieur, benzyle, phényle ou carbo(alcoxy inférieur); à la condition que lorsque R,_ est l'hydrogène, R^ soit un groupement alcanoyle inférieur ou carbo(alcoxy inférieur); et bad original^ 70 3 kuo ±mù Y1 est un groupement : azétidine aziridine pyrrolidine 5 pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole 10 imidazole 2-imidazoline .2, 5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine, ou 15 2,6-diméthylpipéridine; où chacun des groupements alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, ou alcoyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone et le groupement alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; et 20 un groupement ,—j— (CH ) 25 et les dérivés substitués de celui-ci, où n est un entier égal à 3 ou 4 et le substituant X5 est un groupement méthyle, le chlore ou le brome; un groupement ^-phénylallyle, - (phényl substitué) allyle 30 de formule : 35 h=ch-ch2- où le substituant X, est au moins l'un des halogènes chlore, o brome, fluor et des groupements alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, 40 nitro ou méthylènedioxy; ê / \J ^ j> "j \J "J * ^-phénylpropargyle, (phényl substitué)propargyle de formule : C=C-CH2 10 où le substituant' est le chlore, le brome, un groupement alcoxy inférieur, alcoyle.inférieur ou nitro; dans un système solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température d'environ 0 à 50°C et à un pH d'environ 5-8. Le degré de pureté de l'acide'6-aminopénicillanique n'est 15 pas essentiel pour la réussite du procédé. On peut utiliser l'acide 6-aminopénicillanique sous la forme pure, sous la forme partiellement pure, ou sous Une forme brute telle qu'en renferme un bouillon de fermentation. En effet, lorsque l'eau est utilisée comme solvant, les bouillons de fermentation contenant l'acide 20 6-aminopénicillanique ont la préférence d'un point de vue économique. ' Par solvant inerte vis-à-vis de la' réaction on entend un solvant qui, dans les conditions du procédé, n*entre-pas en réaction de manière appréciable avec l'un ou l'autre des réactifs 25 ou des produits. On peut utiliser les solvants aqueux et non aqueux. L' utilisation d* eau comme solvant conduit ïiaturellement à une certaine hydrolyse du réactif sulfaté d'âcyle.-Cependant, dans les conditions propres de température, dé pH,et.de durée, l'hydrolyse.a lieu à une vitesàe rëlativement importante compara-30 tivement à la réaction de N-acylation désiréè. Les solvants appropriés pourle procédé de cette invention comprennent le diméthylformamidé, le diméthylsuifoxyde, le diôxane, l'ëàu, 1'acétone, le tétrahydrofurane et 1* héxâméthylphosphoramide. On peut également utiliser des systèmés solvants aqueux, y 35 compris ceux dans lesquels il se forme uhè émulsion, par exemple système eau-solvant non miscible à l'eau. Les solvants qui forment facilement des émulsionë avec l'eau comprennent les solvants non miscibles à l'eau tels que benzène, n-butanol, chlorure de méthylène, chloroforme, méthyl isobutyl cétone et acétates 40 d1alcoyle inférieur (par exemple, acétate d'éthyle). Les solvants /o H30W3 s 2081340 non miscibles à l'eau préférés sont la méthyl isobutyl cétone et l'acétate d'éthyle. De manière étonnante, le procédé de la présente invention est unique en ce qu'il ne donne pas naissance à un échange de 5 l'ester entre la partie oc-carboxy ester et le cycle lactame tendu, à quatre maillons, conduisant à un système cyclique moins tendu de formule : O dans laquelle et R2 sont tels que définis antérieurement, et M est l'hydrogène, le sodium, le potassium ou un groupement tri{alcoyl inférieur)aminé. 20 On effectue la réaction dans la gamme de pH d'environ 5 à environ 8 et, de préférence, dans la gamme de pH de 6 à 7. On maintient le pH à peu près à la neutralité en ajoutant un accepteur d'acide convenable tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. Sinon, et de préférence, on maintient le 25 pH en utilisant un sel de l'acide 6-aminopénicillanique avec une base organique. On peut utiliser n'importe quelle base organique qui forme un sel avec l'acide 6-aminopénicillanique. Les bases organiques appropriées sont les tri(alcoyl inférieur}aminés, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, les N-(alcoyl 30 inférieur)pipéradines, les N-(alcoyl inférieur)morpholines, la N-benzyl-p-phènéthylamine, la N,N'-bis-déshydroabiétylamine,la déshydroabiétylamine et la 1-éphènamine. Il est avantageux, cependant, d'utiliser une tri (alcoyl inférieur1)aminé, de préférence la triéthylamine comme base organique. Ces bases ont 35 l'avantage de former avec l'acide 6-aminopénicillanique un sel qui est soluble dans beaucoup des solvants nommés ci-dessus. Elles sont particulièrement utiles lorsqu'on utilise un système solvant non aqueux tel que le chlorure de méthylène. On peut effectuer la réaction dans une large gamme de ê /O 43505 6 2CI8134Û température . Des températures d'environ O* à environ 50°C sont efficaces. Cependant, on préfère utiliser des températures allant d'environ 0° à environ 30°C afin d'éviter une dégradation des produits. 5 La forme préférée d'esters d'acide arylmalonique comme agents acylants est représentée par les sulfates d'acyle en raison de leur relative facilité de préparation. On prépare commodément les réactifs monoesters d'acide arylmalonique en faisant -réagir l'aryl chloro carbonyl' cétène 10 approprié : C0C1 R1-d=c=o avec l'alcool convenable R20H, où R^.et R2 sont tels que définis précédemment. On effectue la réaction avec un rapport molaire 15 i;1 à une température d'environ -70°C à environ 30°C et, souhaitableiaent, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction pour pouvoir avoir un meilleur mélangeage et une meilleure régulation de la réaction. Les solvants appropriés sont l'éfcher iîîéthylique,' 1 ' étîîë^'dxfûêtl^TiquéV^é-^oxâneT Te Slorure de 20 méthylène et le chloroforme. On traite ensuite le mélange réactionnel par l'eau et on ajoute une base par exemple.du bicarbonate de sodium. On réchauffe le mélange réactionnel,- s'il est au-dessous du point de congélation de l'eau, jusqu'à, au moins 0°C soit avant soit après avoir 25 ajouté l'eau et la base. On ajoute assez de base, généralement deux à trois équivalents, pour neutraliser l'acide chlorhydrique sous produit, et pour former le sel du monoester d'acide arylmalonique. On agite le mélange pendant environ.une demi-hj.-u.re et ensuite on élimine le solvant organique sous pression 30 réduite au-dessous de 35 °C. On extrait la solution restante par l'ether, on la refroidit à 10°-15°C et on en ajuste le pH â environ 2. On extrait la solution d'acide par un solvant convenable, par exemple chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et ensuite on élimine le solvant sous pression réduite. 35 On transforme les monoesters d'acide arylmalonique ainsi obtenus en agents acylante sulfates d'acyle en faisant réagir le sel choisi dans le groupe constitué des sels de sodium, de potassium et &s lithium des monoesters d'acide arylmalonique mentionnés précédemment, avec un complexe 1:1 d'anhydride bad original 70 43505 7 »«■ />, ** ,,5 / ^uoi3HU sulfurique et de diméthylformamide, comme il suit : C0-0-S03B R CH S03.(CH3)2NCHO R. 1 CH 5 Pratiquement, le sulfate d'acyle n'est pas isolé en soi, mais il est engendré in situ par addition du complexe anhydride sulfurique-diméthylformamide à une solution ou à une suspension 10 du sel choisi dans le groupe constitué du sel de sodium, potassium et lithium du monoester d'acide arylmalonique approprié. on effectue la réaction en présence d'un système solvant, de préférence un système solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple diméthylformamide, diméthylsulfoxyde et hexaméthylphospho-15 ramide, à des températures d'environ 0° à 50°C pendant une durée de cinq minutes à une heure. Les proportions molaires de réactifs, c'est-à-dire du complexe 1:1 diméthylformamide-anhydride sulfurique et du sel de monoester d'acide arylmalonique mentionné précédemment, 20 peuvent varier de 1:1 à 4:1. OnjK^pare le sel nécessaire du monoester d'acide arylmalonique en ajoutant une quantité équivalente de l'hydroxyde de métal nécessaire, c'est-à-dire sodium, potassium ou lithium, à une sol.ution d'acide 6-aminopénicillanique dans un solvant inerte 25 vis-à-vis de'la- réaction, par exemple, méthanol, puis en évaporant le solvant-sous pression réduite Le complexe 1:1 diméthylformamide-anhydride sulfurique peut être préparé par un homme de l'art, ou par exemple, selon le mode opératoire de Garbrecht, J. Orq. Chem., 24, 368 (1959). 30 On prépare les aryl chloro carbonyl cétènes cherchés en faisant réagir un acide arylmalonique avec un agent halogénant choisi, dans lé groupe constitué de PCl^, PCl^i POCl^, et S0Cl2 à des températures ambiantes allant d'environ 0° à environ 50°C pendant des temps allant d'environ une heure à environ dix heures. 35 On effectue la réaction en présence d'un système solvant, de préférence un système solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Les solvants appropriés sont les éthers dialcoyliques, par exemple éther diéthylique, éther dipropylique, éthers mono- et di-méthyliques de l'éthylène glycol et du propylène glycol, 40 chlorure de méthylène, chloroforme, toluène et xyl'ène. 70 43505 8 2081340 Naturellement, la durée de réaction dépend de la température de réaction et de la nature des réactifs. Cependant, pour une association donnée de réactifs, les températures plus basses nécessitent des durées de réaction plus longues que ne le font 5 les températures plus élevées. Les proportions molaires de réactifs, c'est-à-dire d'acide arylmalonique et d'agent halogénant, peuvent varier largement, par exemple, atteindre jusqu'à 1:10 ou plus, mais,, pour donner des rendements satisfaisants, elles doivent être au moins 10 stoechiométriques. Dans la pratique présente, le rapport stoéchiométrique des réactifs a la préférence. On peut ajouter les réactifs tous à la fois ou séparément. Si on les ajoute séparément, l'ordre d'addition n'a pas d'importance, Toutefois, il s'avère que la réaction est plus dçuce et 15 suje'-.'-e à moins de réactions secondaires, comme JLe prouve la couleur du mélange réactionnel, particulièrement à la distillation, lorsqu'on ajoute l'acide arylmalonique à l'agent halogénant. Le mélange réactionnel, dans ces conditions, évolue généralement d'une teinte jaune à une teinte rouge. Lorsque 1'addition est 20 faits en sens inverse, c'est-à-dire lorsque l'agent d'halogénation est ajouté à l'acide arylmalonique, le mélange réactionnel évolue du jaune au noir . On isole les produits arylhalocarbonyl cétènes du mélange de réaction par distillation sous vide. En raison de-leur grande 25 réactivité, on les conserve généralement sous atmosphère d'asotfc à des températures basses et à l'abri de la lumière. On isole les esters d1a-carboxyarylmêthylpénici11âne par cbc méthodes classiques connues de 1'homme de . 1'art. Une méthode typique, par exemple lorsqu'on utilise l'eau comme solvant, 30 consiste à ajuster le pH du mélange réactionnel à environ 2-3 et à extraire le produit par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'-acétate d'éthyle à l'eau, on en extrait le produit par uns solution aqueuse de bicarbonate de potassium à 10%, ensuite on le réépu^se par l'acétate d'éthyle. On extrait encore une fois les 35 extraits d'acétate d'éthyle à l'eau, on amène le pH de l'extrait aqueux à 2-3, ensuite on réextrait par l'acétate d'éthyle.. On récupère le produit en éliminant les matières volatiles. Sinon, on isole le produit sous forme d'un sel de métal alcalin ou d!amr'...ie en ajoutant la base convenable, minérale ou organique, à l'extrait 40 d'acétate d'éthyle sec. 70 43505 3 2081340 Lorsqu'on utilise une émulsion aqueuse comme solvant, il est commode d'isoler le produit en extrayant le mélange réactionnel, après avoir ajusté le pH à 2, avec un solvant convenable non miscible à l'eau. L'acétate d'éthyle est particulièrement utile. 5 On sèche ensuite l'extrait et on l'évaporé à sec. On transforme le produit en un sel d'aminé ou de métal alcalin en ajoutant la base appropriée, par exemple N-éthylpipéridine ou éthyl hexanoate de potassium, à une solution du produit ester dans un solvant approprié comme 11 acétate d'éthyle. lO Une autre méthode qui est valable lorsque l'on effectue la réaction d'acylation dans un milieu solvant non aqueux, par exemple dans le chlorure de méthylène, consiste à ajouter l'eau au mélange réactionnel et ensuite à ajuster le pH de la phase aqueuse à environ 2-3. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait 15 par le solvant non aqueux, et on sèche les couches au solvant non aqueux réunies. On précipite les produits du solvant non aqueux en ajoutant une base organique convenable comme la N-éthylpipéridine ou en ajoutant du 2-éthyl hexanoate de sodium ou de potassium sous forme de leurs sels correspondants. Sinon, 20 on élimine le solvant non aqueux, après séchage, par distillation à une température plus basse, on reprend le résidu dans un solvant convenable, et on en précipite le produit en ajoutant une base appropriée. Cet autre mode opératoire permet u.ne plus grande latitude quant au choix de la base. Le solvant approprié 25 déter.niné par la solubilité du sel désiré, On transforme les esters en acides corres»endanfcs par des méthodes connues comme par exemple par hydrolyse acide douce ou alcaline douce ou par voie enzymatique avec une estérase comme homogénat de foie. 30 Les esters préférés de ce procédé sont ceux dans lesquels :> % dît un groupement indanyle, 2-isopropyl phényle, phényle i?.iiûé'tiiyl-substitué, et tolyle chloro-substitué „ Ces esters -insi jui Isa autres esters entrant dans le cadre 6e cette invention sont d!efficaces antibiotiques à la fois 1p vivo 35 et in vitro, par exemple, ils sont remarquablement efficaces clans le traitement d'une variété d'infections à Gram+ et à ■:ram~ chez les animaux et chez l'homme. Pour ce besoin, on peut utiliser les substances pures ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques. On peut les administrer seules ou en combinaison 40 avec un excipient pharmaceutique choisi en fonction de la voie bad original 70 ki50b ^081340 d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique classique. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que amidon, sucre de de lait, certains types d'argile, etc., ou dans des capsules 5 seules ou en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients le s équivalents. On peut également/administrer par voie orale sous la forme d'élixirs ou de suspensions orales qui peuvent contenir des agents parfumants ou colorants, ou bien on peut les injecter par voie parentérale c'est-à-dire, par exemple par voie, intra-10 Musculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, la meilleure façon est de les utiliser sous la forme d'une solution stérile qui peut être une solution soit aqueusecomme l'eau, «ne solution saline isotonique, une solution de dextrose isotonique, une solution de Ringer, soit non aqueuse telle que dès huiles 15 grasses d'origine végétale (graine de coton, huile d'arachide, maïs, sésame), soit d'autres véhicules non aqueux qui n'interféreront pas avec 18 efficacité thérapeutique de la préparation •v qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés vjîlycérol, propylëne glycol, sorbitol) . En outre, on peut faire 10 r, /antageusement des compositions appropriées à la préparation c îtemporanée de solutions avant administration, ces compositions Peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple propylëne jj.lycol, diéthïfl carbonate, glyeérol, sorbitol, etc.; des agents tampons, ainsi que des ane s thé s ique s locaux et des sels minéraux !3 jour donner les propriétés pharmacologiques désirables. Les doses posologiques orales et parentérales pour les i-omposés décrits ici sont généralement de l'ordre d'une valeur atteignant 200 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel par jour, respectivement. Beaucoup des composés esters de pénicilline de cette invention présentent, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, une absorption améliorée par rapport à celle que- produisent les formes correspondantes acide libre ou sel de métal alcalin. Ils repré-entent donc des formes posologiques commodes et efficaces S5 En outre, beaucoup des esters décrits ici, bien qu'inactifs ou relativement peu actifs contre les organismes grain-négatifs, en soi, sont métabolisés en acide d'origine, c'est-à-dire en a-carboxybenzylpénicilline, lorsqu'ils sont injectés par voie 40 parentérale dans le corps de l'animal, et à l'homme. BAD original 70 43505 11 2081340 Les exemples suivants sont donnés pour illuster plus en détail la manière de mettre en pratique la présente invention. Cependant, ils ne doivent en aucune nanière être considérés comme limitant le cadre de 1'invention. 5 EXEMPLE I Sel de N-éthylpipéridine d'g-^arbo(5-indanyloxy)_7benzylpénicilline On ajoute une solution de 4,20 g (lOO immoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 250 ml de méthanol RP à une solution 10 de 29,63 g {lOO mmoles)d'acide 2-phényl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-acétique dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène RP. On concentre la solution résultante sous pression réduite à 35-40°C pour obtenir le sel de lithium sous forme d'une huile qui cristallise par addition de pentane, 30,2 g. 15 On refroidit à 0°C 30,2 g (0,1 mole) du 2-phényl-2-(5-indanylc- xycarbonyl)acétate de lithium ci-dessus dans 20 ml de diméthylformamide et on maintient en atmosphère d'azote tandis que l'on ajoute goutte à goutte 200 ml de diméthylformamide contenant 12,2 g (0,08 mole) d'un complexe diméthylformamide-anhydride 20 sulfurique. Lorsque l'addition est achevée, on ajoute goutte à goutte une suspension de 21,6 g (0,1 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dams 200 ml de chlorure de méthylène, contenant 10 g (0,1 mole) de triéthylciaine, tout en maintenant la température du mélange à 0°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer 25 à la température ambiante, et après 30 minutes on le traite par 200 ml d'eau et 200 ml de solution de chlorure de sodium saturée. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 avec une solution d'acide chlorhydrique 6 N et on sépare la couche au chlorure de méthylène et on la lave par l'eau. On ajoute 300 ml d'eau à la phase 30 organique et on ajuste le pH du mélange à 8,2 en ajoutant une solution de bicaroonate de sodium saturée. On sépare la couche aqueuse, on ajuste le pH à 2 en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique 6 N et on extrait par la méthyl isobutyl cétone (MIBK). On sépare la MIBK, on la sèche sur sulfate de magnésium 35 et on la traite par 11,3 g (0,1 mole) de N-éthylpipéridine. Après avoir laissé la solution de MIBK-N-éthylpipéridine sous agitation à 0° pendant 30 minutes, on filtre le précipité résultant et on le sèche, 3,8 g, p.f. 138-140°C, déc. Méthode A 40 Equivalent de neutralisation : cale.: 607 Trouvé :607 y'Q 'u ' k.U ÔjljhU On effectue une purification ultérieure par trituration avec de l'acétone, p.f. 142-144°C, déc. de . On transforme le sel/N-éthylpipéridine en sel de potassium de la manière suivante: 5 On met du benzène (50 ml) dans un flacon de 250 ml à trois tubulures st on chauffe jusqu'au point d'ébullition. On ajoute le sel de N-éthylpipéridine (3,04 g, 5 mmoles)au benzène au reflux puis on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante. On ajoute de 1'éthylhexanoate de potassium (3,2 ml d'une solution 10 à 26% dans l'acétone) et on chauffe le mélange à 45°C pendant trois minutes. On le laisse refroidir jusqu'à température ambiante, ensuite on le refroidit à 0°C> on "filtre le sel- de potassium du produit désiré qui a précipité et on le sèche. On prépare le sel de sodium de la même' manière en remplaçant 15 1'éthylhexanoate de potassium par 1*éthylhexanoate de sodium. EXEMPLE II - Sel de N-éthvlpipéridine d '«-^Sarbo (5-indanvloxv)y-benzvlpénicilline Méthode B En suivant le mode opératoire général de l'Exemple* I, on 20 fait réagir 31 g de 2-phényl-2-(5-inâanyloxycarbonyl)acétate de sodium, 20,8 g d'un complexe diméthylformamide-anhydride sulfurique et 21,6 g d'acide 6-aminopénicillanique et on obtient le produit désiré. EXEMPLE III 25 Sel de N-éthvlpipéridine d'a-^carbo (5-indanyloxv)_7benzvlpénicilline Méthode G En utilisant encore le mode opératoire des Exemples i et II, mais en utilisant le 2-phényl-2-(5-indanyloXycarbonyl)acétate de potassium, on obtient le produit désiré. 30 EXEMPLE IV On prépare les composés suivants par le mode opératoire de l'Exemple I en partant des monoesters d'acides arylmaloniques appropriés sous forme de leurs sels de N-éthylpipéridine. 35 / ^ if ✓"V / \ ï / \ / '/ \\ -CH—C-NH—CH-CH C I I ! | ^ CH3 O-C-OR- 0=C —N — — CH-COO- 4P 70 43505 13 2081340 h. o-diméthylaminophényle o-di-n-butylaminophényle m-diméthylaminophényle 5 p-diméthylaminophényle p-méthyléthylaminophényle 2,3-diéthylphényle 2,6-diéthylphényle 2,6-di-n-propylphényle 10 2,6-diaéthyl-4-éthylphényle 2,6-diéthyl-4-méthylphényle 4.5-diméthyl-2-isopropylphényle 2.6-dichlorophényle 4-isopropylphényle 15 2-chloro-6-méthoxyphényle 2-éthoxy-3-méthylphényle 6-chloro-2-méthylphényle 2-chloro-5-méthylphény1e 2-fluoro-4-méthylphényle 20 4-fluoro-3-méthylphényle 2-bromo-6-méthylphényle 2-bromo-4-t-butylphényle 2-chloro-5-fluorophényle 4-chloro-2-i sopropylphényle 25 5-chloro-2,4-diméthylphényle 2-isopropyl-4-méthylphényle 2-chloro-3,4-diméthyJphényle 2-chloro-4-isopropylphényle 2-éthyl-4-fluorophényle 30 6-bromo-3,4-diméthylphényle 4-chloro-2,5-diméthylphényle. 4-chloro-6-isopropyl-3-méthylphényle 2-chloro-4,5-diméthylphényle 35 4,6-dichloro-2-méthylphényle 5-méthyl-4-indanyle 3-chloro-2-fluorophényle 2-bromo-4-fluorophényle 6-éthyl-2-méthylphényle 2-méthyl-6-n-propylphényle 4-isopropyl-3-méthylphényle 2-méthyl-4-se c-butylphényle 3 -mé thyl-4 - t-butylphény le 2.3.4-triméthylphényle 2.4.6-triméthylphényle 3.4.5-triméthylphényle 2 -mé thoxy-4 -mé thy 1 phényle 3-méthyl-4-indanyle 2-méthyl-5-indanyle 6-t~butyl-5-indanyle 1,l-diméthyl-4-indanyle 1,1,2 ~ t riméthy1-4-i ndany le 1,1,S,6-triméthyl-4-indanyle 5,7-diméthyl-4-indanyle 5-chloro-4-indanyle 7-bromo-4-indarryIe 6-chloro-5-indanyle 1.1.7-triméthyl-4-indanyle 1-indanyle 2-indanyle S-ras thyl-5-indanyle 3-éthyl-1-indanyle 7 -mé thy 1-1 - i ridcmylo 2 ,3-diméthyl-i-j.jidanyle 3,3-diméthyl-l-indanyle 4-chloro-l-indanyle 2 -bromo -1-i. ucîa ny\ e 3-bromo-1-indanyle 1-chloro-2-indanyle 1- (5,6,7,6 -tétrahydronaphtyl) 2-(5,6,7,8-tétrahydrcnaphtyl 1-(3-méthyl-5,6,7,8-tétra- hydronaphtyl) 70 *081340 ^2 2-(l-méthyl-5,6,7,8-tétra- hydronaphtyl) 2-(3-méthyl-5,6,7,8-tétra-5 hydronaphtyl) 2-(5-méthyl-5,6,7,8-tétra- hydronaphtyl) i-(4,4-diméthyl~5,6,7,8-tétra-hydronaphtyl) 10 2- (1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétra-hydronaphtyl) l-méthyl-4-indanyle S-méthyl-4 - indanyle 7-méthyl-4-indanyle 15 I-(2,4,7-triméthyl-5,6,?,8~ tétrahydronaphty1) 1- (3,4,6-triméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphty1) J- (1,5,6-triméthyl-5,6,7,8-20 tétrahydronaphty1) 2- (3,4,7-trimêthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphty1) 1- (1,2,4-triéthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyl) 25 I- (5, 5, 8,8-tétraméfchyl»5 ,'6,7,8-tétrahydronaphty1) 1-(2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydxo-naphtyl) 1-(7-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-30 naphtyl) :> - (2-imidazolino) éthyle S-pipéridinoéthvle 3-pyrrolidincéthyle 2-pyrroloêthyl® 2-imidazoloéthyle 2-morpholinoéthyle 2-azétidinoéthyle 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)-éthyle 1-(1,3-diméthyl-l,2,3,4-tétra- hydronaphtyl) 1-(5,8-diméthyl-l,2,3,4-tétra- hydronaphty1) 1-(4,5,7-triméthyl-l,2,3,4-té tr ahydronaphty 1 ) 1-(1,5,8-trimêthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyl) 2-(l-méthyl-1,2,3,4-tétra-hydronaphtyl) 2-(2,6-diméthyl-l,2,3,4- té tr ahydronaph ty 1 ) 2-(4,4-diméthy1-1,2,3,4-tétrahydronapbfeyl} 1-(3-chloro-l,2,3,4-têtra-t hydronaphtyl) 2-(1-bromo-l,2,3,4-tétra-hydronaphty1) 1-(2-bromo-l,2 »3,4-téfcra-hydro naphtyl) 3-dibutylaminopropyle 3-(2-imidazolino)propyls 3 ~ p ipé r i d i nop ropy1e 3-pyrro1idinopropyle 2-(3-bromo-l,2,3 hydronaphtyl) 2 -diméthylaminoéthyle 2-diisopropylaminoéthyle 2-di-(n-propyl)aminoét'hy le 2-(E-isopropylaniiino)-éthyle 2- (K'-n-butylanilino) éthyle 2-(méthylbutylamino)-1~ propyle 3-aziridino-2-propyle 3-thiomorpholino-2-propyle 2-pipéridino-l-propyle 3-pyrrolopropyle 70 43505 1 r2 2-aziridinoéthyle 2-diisobutylaminoéthyle 2-thiomorpholinoéthyle 5 2-(4-méthylpipéridinc)éthyle pyrrolidinoraéthyle aziridinométhyle (2-imidazolino)méthyle (1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)-10 méthyle pyrro1idinométhyle pipéridinométhyle morpholinométhyle thiomorpholInométhyle 15 2-acétamidoéthyle 2-butyryami doéthyle 2-(méthyléthylamino)éthyle 2-(éthylisopropylamino)éthyle 2-(2,6-diméthylpipéridino)-20 éthyle, 2-(N-éthylanilino)éthyle 2-di(n-butyl)amino-l-propyle 2-thiomorpholino -1-propyle 2-(imidazolino)-1-propyle 25 3-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino) 2-propyle 3-thiomorpholino-2-propyle 3-imidazo1idino-2-propyle 2-diisopropylamino-l-propyle 30 3-(méthylpropylamino)propyle 3-(méthyléthylamino)-2-propyle 2-(méthyléthylamino)-1-propyle 3-imidazolo-2-propyle 3-pyrrolo-2-propyle 35 3-(N-méthyl)pipérazino-2-propyle 2-morpholino-l-propyle 3- (2-imidazolino) -2-propyle 3- (N-méthylanilino) propyle 3-(N-méthylanilino)-2-propyle 40 3-(N-n-butylanilino)-2-propyle l-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 2081340 jk azétidinométhyle 3-morpholinopropyle 3-thiomorpholinopropyle 2- (1,4,5,6-tétrahydropyrimidino) éthyle 2-(N-méthyl)-pipérazino-é thyle 3-N-butylpipérazinopropyle 3-diméthylaminopropyle 3-di-(n-propyl)aminopropyle 3-aziridinopropyle 3-di-(n-propyl)amino—2-propyle 2-diéthylamino-l-propyle 3-pyrrolidino-2-propyle 3-diéthylamino-2-propyle 3-morpho1ino-2-propyle 3-di-(n-butyl)amino-2-propyle 2-pyrro1idino-1-propyle 4-diméthylamiho-2-méthylphényle 2-méthyl-6-nitrophényle 3-biphényle 4-biphényle 2-chloro-3-biphényle 2-bromo-4-biphényle 2-diméthylamino-5- biphényle 4-carbométhoxyméthy1- phényle 4-carbo-n-butoxyméthyl- phényle 4-(2-carboxyéthyl)phényle 4- (2-carbométhoxyéthyl)- phényle 4- (;2-carbéthoxyéthyl) - phényle 2-chloro-3-(2-carboxyéthyl )phényle / u "t ^ ->> u >■' L. kJ O X J -t U R„ 2-(N-éthyl)pipérazino-l-propyle 2-di-(n-propyl)amino-1-propyle 3-(N-isopropylanilino)propyle l-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle l-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2.4-diméthyl-6-(carboxy-méthyl)phényle 4-(2-carboxyvinyl)phényle 2-méthoxy-4-(2-carbo-méthoxyvinyl)phényle 2.5-diméthyl-4-(2-carboxy- dicarbéthoxyéthoxyméthyle l-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle vinyl)phényle l-isobutoxy-2,2,2-trichloroéthyle 2,6-diméthoxy-4-(2- ' 10 dicarbométhoxyëthoxyméthyle ' 2-chloro-3-(2-carboxyvinyl)- phényle 2-(2-carboxyvinyl)-6-nitro-4-biphényle 15 3-méthyl-4-(2-carboxyéthyl)-phényle 2,4-diméthyl-6-(carbôxyméthyl)-phényle 4-t-butyl-2-biphényle 20 3-méthoxy-2~biphényle 2-t-butyl-4-biphényle 2-isopropyl-4-raéthoxyphényle 2-t-butyl-4-0thoxyphényle 5-diméthylamino-2-isopropyl-25 phényle l-propoxy-2,2,2-trichloroéthyle l-méthoxy-2,2,2-tifluoroéthyle carbéthoxyéthoxymé thyle l-sec-butoxy-2,2,2-trichloro-30 éthyle 1-t-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 2-nitrophënyle 4-nitroph ényle 35 2-méthyl-5-nitrophényle 3-méthyl-4-nitrophényle 2-N-éthy1-N-carbo(isopropoxy) - aminoéthyle 2-N,N-dibenzylaminoé thyle carbbxyvinyl)phényle 3-N,N-dibenzylaminopropyle 2-N-méthyl-N-benzylamino-éthyle 3-N,N-dibenzylamino-2-propyle 2-N,N-dibenzylamino-1-propyle 2-N-(n-butyl)-N-benzyl-aminoéthyle 2-N-(n-butyl)-N-butyryl-aminoéthyle 2-N-carbométhoxyaminoéthyle 2-N-benzyl-N-carbométhoxy-aminoéthyle 3-N-benzyl-N-carbo(isopropoxy)-aminopropyle 2-N-carbobutoxyaminoéthyle 2-N-benzyl-N-acétylamino-éthyle 3-pipéridyle 3-(1-éthylpipéridyl) 3-(1-isopropylpipéridyl) 3-(1-n-butylpipéridyl) ^ -phénylallyle X -(4-chlorophényl)allyle t -(4-méthoxyphényl)allyle Y -(3,4-méthylènedioxyphényl)-allyle V-(2-nitrophényl)allyle * / u i/ 20bi^HU R. V -(3-nitrophényl)allyle Y-(4-i sopropoxy-3-méthoxy-phényl)allyle 5 V-(3-fluorophényl)allyle K-(2,6-dichlorophényl)allyle 2-N-méthy1-N-acétylaminoéthyle 2-N-éthyl-N-£ormylaminoéthyle 2-N-éthyl-N-acétylaminoéthyle 10 2-N-isopropyl-N-formylaminoéthyle 2-N-isopropy1-N-acétylaminoéthyle 2-N-(n-butyl)-N-acétylaminoéthyle 3-N-(isopropyl)-N-formylamino-propyle 15 3-N-(isopropyl)-N-acétylamino-propyle 2-N-méthyl-N-carbo(isobutoxy)- aminoéthyle 2-N-éthyl-N-carbométhoxyamino-20 éthyle 2-N-(n-butyl)-N-carbométhoxy-aminoéthyle 3-N- formylaminopropyle 3-N-acétylaminopropyle 25 3-N-carbo(i sobutoxy) amino-propyle V-phénylpropargyle V-(p-tolyl)propargyle Y~(3,4-diméthoxyphényl)-30 propargyle Y-(2-éthoxy-5-nitrophényl)-allyle Y -(4-n-butoxyphényl)allyle Y-(2,4-xylyl)propargyle V -(4-chlorophényl)-propargyle V - (4-méthoxyphényl ).-propargyle V -(4-nitrophényl)-propargyle 3- (N-éthylanilmo) -2-propyle 2-(N-méthylanilino)-1-propyle 3-(N-éthylanilino)-propyle Y - (2,4,5-trichloro- phényl)allyle Y - (3-bromophényl) allyle Y-(2-méthylphényl)allyle Y -(2-chloro-4-méthyl-phényl)allyle Y -(4-isopropylphényl)-allyle V- (2,4,6-tr iméthyl-phényl) allyle (2,5-diméthyl-4-méthoxyphéuyl)allyle (3-chloro-4 ■ methoxyphényl)-allyle -(3-méthyl-6-nitrophanyl)-allyle -(2,6-dinitrophényl)allyle r- (m-tolyl)propargyle Y -(3-chlorophényl)propargyle y-(3-méthoxyphényl)propargyle - (3-nitrophênyl)propargyle 777777 à /U Z081340 EXEMPLE V On prépare les pénicillines suivantes par le mode opératoire de l'Exemple II en partant des monoesters d'acides aryl maloniques appropriés et de l'acide 6-aminopénicillanique. R,-CH-CO-NHR. N COOR2 Pour chacune des valeurs de énumérées, R^ = groupement 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 2-furyle, et o-tolyle; et 10 = reste d'acide pénicillanique. R, 15 i-méthoxy-2,2,2 -tr icliloro-éthyle l-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle À-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 20 :1-isopropylphényle 2.3-diméthylphényle 2,6-diméthylphényle 2.4-di-n-propylphényle 3-éthyl-3-méthylphény1e 3 5 "—méthyl-4-t-butylphénvle ? A,6-tr iméthylphényle -méthoxy- 6 -propylphényl e ô-chloro-2-méthylphényle 2-chloro-5-méthylphényle IO 4-chloro-2,3-d iméthylphényle - • chloro-6-isopropyl-3~ méthylphényle - isobutyryl -4 f 6-d iméthylphényl e 35 2-chloro-6-propylphényle o-d iméthylaminophényle o-di-n-butylaminophénylé m-di-n-propylaminophényle p-méthylisopropylaminophényle 40 2-(N-méthylamilino)éthyle 2,4-diméthyl-3-éfchylphényie 2,6-dichloj:ophényle 3-isopropylphényle 2-d ibutylaminoéthyle 2-(2-imidazolino)éthyle 2-pipér id inoéthyle 3-morpholinopropyle 3-thiomorpholinopropyla 2-pyrrolidinoéthyle 2-(2-imidazolino)éthyle 2-pyrroloéthyle 4-diméthylamino-2-méthylphényle 2-méthoxy-4-méthylphényl© ■ 2 - cb.1 or o - 6 -mé thoxypMny X s 2-éthoxy-3-méthylphény1e 2-arizidinoéthyle 2-thiomorpholinoéthyle 2-(4-méthylpipéridino)-éthyle 3- (2, 6-diméthylpipériâiîio) -propyle 2-(N-éthylanilino) éthyl 3-(méthyléthylamino)-2--propyle 3-pyrrolo-2-propyl 3-(2-imidazolino)-2-propyle 3-imidazolo-2-propyle 2-diméthylamino-l-propyl 2-di(n-butyl)amino-1-propyle J 70 43505 3-d iéthylaminopropyle 2-(N-méthyl)pipérazinoéthyle 3-(N-butyl)pipérazinopropyle 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimi 5 dino)éthyle 3-pyrrolopropyle 3-imidazolopropyle 3-di-(n-propylamino)-2-propyle 2-d iéthylamino-1-propyie 10 2-diéthylaminoéthyle 2-(méthyléthylamino)éthyle 2-(éthylbutylamino)éthyle 2-(méthylisopropylamino)éthyle 3-(méthylpropylamino)propyle 15 3-(éthylisopropylamino)propyle 5-indanyle 5-méthyl-4-indanyle 1-méthyl-4-indany1e 4,6-diméthyl-5-indanyle 20 1,l-diméthyl-4-indanyle 1,1,2-triéthyl-4 indanyle 1,1,2,3-tétraméthyl-4 - indanyle 5-chloro-4-indanyle 25 3-pyrrolidino-2-propyle 3-pipéridino-2-propyle 3-morpholino-2-propyle 3-di-(n-butyl)amino-2-propyle 30 3-diméthylamino-2-propyle 3-di i sopropylaminopropyle 3-p ipér id inopropyle 3-pyrrolid inopropyle 3-(1,4,5,6-tétrahydro-3 5 pyr imid ino)propyle 3-(N-méthylanilino)propyle 1-indanyle 2-indanyle 2-méthyl-2-indanyle 40 1-éthyl-1-indanyle 2-pyrrolo-l-propyle 2-(2-imidazolino)-1-propyle pipér id incméthyle (2-imidazolino)méthyle N-éthylpipérazinométhyle pyrrolométhyle 3-(N-isopropylanilino)-propyle 2-(N-méthylanilino)-1-propyle 3-méthyl-2-nitrophényle d icarbéthoxyéthoxyméthyle carbéthoxyéthoxyméthyle 4-indanyle 1-(2-méthyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtyl) 1-(7-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyl) 1-(1,3-diméthyl-l,2,3,4- t étr ahydronaphtyl) 1-(5,8-diméthyl-l,2,3,4- tétr ah^r onaphtyl ) 1-(1,2,7-triméthyl-l,2,3,4-tétr ahydronaphty1) 1-(1,5,8-triméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyl) 2-(1-méthyl-l,2,3,4-t étrahydronaphtyl) 2-(2,6-diméthyl-l,2,3,4- tétrahydronaphtyl) 2-(1,1,4,4-tétraméthyl-1,2-3,4-tétrahydronaphtyl) 1-(3-méthyl-5,6,7,8-tétra-hydronaphtyl) 2-(4-méthyl-5,6,7,8-tétra-hydronaphtyl) 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphtyl) 2-(1,5,6-triméthyl-5,6,7,8- é 70 1-(5,6,7,8-tétrahydro-naphtyl) 2-(5,6,7,8-tétrahydro-naphtyle 5 5-méthyl-1-indanyle 7-méthyl-1-indany1e 2.3-d iéthy1-1-indanyle 2-chloro-1-indanyle 3-bromo-1-ind anyle 10 4-chloro-l-indanyle 2-biphényle 2-chloro-3-biphényle 2-bromo-4-biphényle 2-diméthylamino-5-biphényle 15 2-t-butyl-4-méthoxyphényle 4-carbéthoxyméthylphényle 2-carbbméthoxyméthylphényle 4-(carbo-n-butpxy)méthylphényle 4-(2-carboxyéthyl)phényle 20 4-(2-carbométhoxyéthyl)phényle 4-carbométhoxyméthylphényle 2-chloro-3-(2-carboxyéthyl)-phényle 2.4-d iméthy1-6-(carboxyméthyl)-25 phényle 4- (2-carboxyvinyl)phényle 2-méthoxy-4-(2-carboxyvinyl)- phényle 2-méthoxy-4-(2-carbométhoxy-30 vinyl)phényle 2,6-diméthoxy-4-(2-carboxyvinyl ) phényl e 2-chloro-3-(2-carboxyvinyl)-phényle 35 X -(3-bromophényl)allyle ^ -(2-méthylphényl)allyle Y* -{2-chloro-4-méthylphényl)-allyle V- (4-isopropylphényl)allyle 40 Y- (2,5-diméthy1-4-méthoxy- ) z u b i j u tétrahydronaphtyl) 7 -bromo-4 - ind any le 1,1,7-tr iméthyl-4-indanyle 3-méthyl-1-indanyle 2-(2-carboxyvinyl)-6-nitro-4-biphényle 2,4-d iméthyl-6-(carboxy-méthyl)phényle 3-méthoxy-2-biphényle 2-isopropyl-4-méthoxy- phényle 4-diméthylamino-3-isô-propoxyphényle 2-N-méthyl-N-formylaminoéthyle 2-N-(n-butyl)-N-acétyl-aminoéthyle 3-N-(isopropyl)-N-acétyl-aminopropy1e 2-(3,4,7-triméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphtyl) 2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6- 7,8-tétrahydronaphtyl) Y-phénylallyle f-(4-chlorophényl)allyle V' -(2-méthoxyphényl)allyle X -(4-méthoxyphényl)allyle V- (3 ,4-méthylènedioxy- phényl)allyle Y- {3,4-diméthoxyphényl)-allyle V*- (3-fluorophényl)allyle 5f- (2 , 6-dichlorophényl) - allyle 2-méthyl-4-biphényle 2-t-butyl-4,5-diméthoxyphényl e 5-diméthylamino-2-iso-propylphény1e 2-N-méthyl-N-acétylamino- 70 43505 2081.54U phényl)allyle V-(3-méthoxy-4-éthoxyphényl)-allyle Y -(3-chloro-4-méthoxyphényl)-5 allyle X-(3-méthyl-6-nitrophényl)-allyle )(- (2-nitro-4-chlorophényl) -allyle 10 V- (3-nitro-5-bromophényl)-allyle X-(2-éthoxy~5-nitrophênyl)-allyle \ -(4-n-butoxyphényl)allyle 15 Y-phénylpropargyle C-(p-tolyl)propargyle X- (3,4-diméthoxyphényl)- propargyle X -(4-chlorophényl)propargyle 20 X -(4-méthoxyphényl)propargyle 3-méthyl-4-(2-carboxyéthyl)-phényle 4-t-butyl-2-biphényle EXEMPLE VI 25 On prépare les pénicillines suivantes, dans lesquelles est un groupement 3-furyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, p-tolyle, o-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, p-trifluoromëthylphényle, p-chlorophényle, o-diméthylaminophényle, et p-diméthylamino-phényle, pour chacune des valeurs de R2 énumérées, par la 30 méthode de l'Exemple III en partant du monoester de l'acide aryl malonique approprié et de l'acide 6-aminopénicillanique. Les valeurs de r2 ne sont énumérées qu'à titre de commodité. R„ R~ éthyle 3-N- (isopropyl)-N-forroyl- aminopropyle 2-N-méthyl-N-carbo(iso-butoxy)aminoéthyle 2-N-(n-butyl)-N carbo-méthoxyaminoéthyle 3-N-acétylaminopropyle 2-N,N-d ibenzylaminoéthyle 3 -N-Hiéthyl-N-benzylamino- propyle 3-(1-butylpipéridyl) 1-méthyl-5-indanyle 3-N-formylaminoprqpyle 3-N-carbo(isobutoxy)- aminopropyle 3-N-isopropyl-N-carbo- (isobutoxy)aminopropyle 3-pipéridyle 3- ( 1 -benzy Ip ipér icfyl ) 35 ° isopropylphényle 1-éthoxy-2,2,2-trichloro-éthyle l-méthoxy-2,2,2-trifluoro-éthyle 40 l-butoxy-2,2,2-trifluoro- 2,3,4-triméthylphényle 2,6-diméthyl-4-ét,hylphényle 4,5-diméthyl-2-isopropyl- phényle 4-butyl-5-isopropyl-2-méthylphényle 70 43505 ZU81340 éthyle d icarbéthoxyéthoxyméthyle carbéthoxyéthoxyméthyle 5 1-isopropyl-2,2,2-trichloroéthyle â icarbométhoxyéthoxyméthyle ©-diméthylaminophényle 0-d i-n-butyl aminopliênyle .10 p-méthyl isopropylaminophényle 2,3-diméthylphényle 24 -d i-n-propy lphényle 6~éthyl-2-méthylphényle 2-méthyl-4-sec-butylphényle 15 ?. -méthyl -4 -t -butylphényl e 4 -hromo-3-isopropyl-3-méthylphényle -chloro-3,4-d iméthylphényl e 20 1 -{5,6,7,8-tétrahydro-naphtyl") 2~(5,6,7,8-tétrahydronaphty 1) i » (4-méthyl-5,6,7,8-tét.ra-25 hydronaphtyl) 1-(4,4-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyl) 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyl) 30 2-£1,5,6-triméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphty1) -:-(3,4,6-tr iméthyl -5,6,7,8-tétrahydronaphtyl) 1- (1,2,4-triéthyl-5,6,7,8-35 tétrahydronaphtyl) 2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6-7,8-tétrahydronaphtyl) 1-(1-méthyl-l,2,3,4-tétra-hydronaphtyl) 40 1-(2-chloro-l,2,3,4-tétra- 2.6-dichlorophényle 4-diméthylamino-2-méthyl-phényle 3-méthyl-5-nitrophényle 2-chloro-6-méthoxyphényle 3-méthoxy-2-méthylphényle 2 -méthoxy-6-propylphényle 5-fluoro-2-méthoxyphényle 2-chloro-4 isopropyl- phényle 2-isobutyl-4-fluorophényle 6-bromo-3,4-d iméthyl--phényle 4-chloro-2,3-diméthyl-phényle 1-indanyle 4-chloro-2-méthylphényle 2-bromo-6-méthylphényle 2-bromo-4-t-butylphényle 6-méthyl-4-ind anyle 7-méthyl-5-ind anyle 6-t-butyl-5-indanyle » 4,6-d iméthyl-5-indanyle 1,1-diméthy1-4-indanyle 1,1,2-tr iéthyl-4-indanyle 1,1,2,3-tétraméthyI-4-indanyle 5.7-d iméthyl-4-indanyle 7-chloro-4-indanyle 7-broaé-4-indanyle 6-chloro-5-indanyie 1,1f 7-tr iméthyl-4-indanyle 2-indanyle 1-éthyl-l-indanyle 2-d iméthylaminoéthyle 3-d iéthylaminopropyle 2-pipéridinoéthyle 3-morpholinopropyle 3-thiomorpholinopropyle bad original 70 43505 23 2081340 hydronaphtyle 4-isopropylphényle 1-(1,2,3,4-tétrahydro-5 naphtyl) 2-(1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl) 2-di-(n-propyl)aminoéthyle 2-di-(n-butyl)aminoéthyle 10 3-diisopropylaminopropyle 3-imidazolopropyle 3-(2-imidazolinopropyl) 3-(2,5-diméthylpyrrolidino)-propyle 15 3-aziridinopropyle 3-pyrrolopropyle az ir id inométhy1e pyrrolid inométhyle morpholinométhyle 20 2-chloro-l-indanyle 3-bromo-l-indanyle 4-indanyle 5-indanyle 5-méthyl-4-indanyle 25 (1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidino)méthyle pyrrolométhyle 3-di i sopropylamino-2-propyle 2-diméthylamino-1-propyle 30 3-az ir id ino -2 - pr opyl e 2-(N-éthylanilino)éthyle 3-(N-méthylanilino)propyle 3-(N-isopropylanilino)propyle 3-(N-méthylanilino)-2-propyle 35 2-(N-méthylanilino)-1-propyle 3-(N-éthylpipérazino)-2-Propyle 4-(carbo-n-butoxy)méthylphényle 2-pyrrolid inoéthyle 2-(2-imidazolino)éthyle 2-pyrroloéthyle 3-(N-méthyl)pipérazino-propyle 3-(imidazolino)-2-propyle 3-(4-méthylpipéridino)-2- propyle 2-az ir idino-1-propyle 2-morpholino-1-propyle 2-thiomorpholino-l-propyle 2-imidazolo-l-propyle 2-(1,4,5,6-tétrahydro-pyr imid incj-l -propyl e 2-d ipropy1amino-1-propyle 2-butyramidoéthyle 2-pyrrolo-1-propyle 2-pipér idinoéthyle 3 -p ipér id i nopr opy 1 e 2-pyrrolid inoéthyle 2-(1,4,5,6-tétrahydro-pyr imid ino)éthyle 2-d iéthylamino-1-propyle 3-pyrrolid ino-2-propyle 3-pipéridino-2-propyle 3-d iéthylamino-2-propyle 3-morpholino-2-propyle 2,4-d iméthylphényle 3.4-d iméthylphényle 3.5-diméthylphényle 3-biphényle 2-chloro-3-biphényle 2-bromo-4-biphényle 2-d iméthylamino-5-biphényle 2-N-(n-butyl)-N acétyl-aminoéthyle /O ^3505 :£UO ÏJ^U 4-(2-carboxyéthyl)phényle 4-carbornéthoxyméthylphény1e 4-(2-carbéthoxyéthyl)phényle 5 2-chloro-3-(2-carboxyéthyl)-phényle 4-(2-carboxyviriyl)phényle 2-méthoxy-4-(2-carbométhoxy-vinyl) phényle 10 2, 6-diméthoxy-4-(2-carboxy-vinyl)phényle 2-chloro-3-(2-carboxyvinyl) - . phényle 3-méthyl-4-(2-carboxyéthyl)- 15 phényle 2,4-d iméthyl-6-(carboxyméthyl) phényle 3-méthoxy-2-biphényle 2-méthyl-4-biphényle 2 O 2 - i sopr opy 1 -4 • méthoxyphényle 4-diméthylamino-3-isopropoxy- ' phényle 5-d iméthylamino-2-isopropyl-phényle 25 2-N-méthyl-N-formylaminoéthyle 2-N-méthyl-N-acétylaminoéthyle 2-N-(n-butyl)-N-formylaminoéthyle X -(2-méthylphényl)allyle 30 Y- (2 -chloro-4 -méthylphényl) -allyle Y - (4.-isopropylphényl) allyle - (3-chloro-4-méthoxyphényl) -allyle 35 /-(2 -nitro-4-chlorophényl)-allyle - Y-(4-n-butoxyphényl)allyle " -phénylpropargyle Y -(p-tolyl)propargyle 40 V-(4-chlorophényl) propargyle 2-N-méthyl-N-carbométhoxy- amirioéthyle 2-N-méthyl-N-carbo(isobutoxy) aminoéthyle 2-N-(n-butyl)-N-carbo-méthoxyaminoéthyle 3-N-acétylaminopropyle 3-(1-isopropylpipéridyl) 3-di-(n-butyl)amino-2- propyle: 3-diméthylamino-2-propyle 2-azétidinoéthyle 3-azétidino-2-propyle 6-chloro-2-méthylphényle 2-méthoxy-4-méthylphényle 4-chloro~3,5-diméthylphényle Y -phényl allyle Y-(4-chlorophényl)allyle Y- (2 -méthoxyphényl) allyle Y-(3,4-méthylènedioxyphényl)-allyle Y-(3,4-diméthoxyphényl)allyle Y -(4-nitrophényl)allyle Y-(3-fluorophényl)allyle Y - (2,4,5-trichlorophényl)-allyle -(3-bromophényl)allyle 3- N-carbo(isobutoxy)-aminoprôpyle 3-N-isopropyl-N-carbo- (iisobutoxy) aminopropyle 2-N, N-d ibènzylaminoéthyle 2-N-méthyl-N-benzylamino-éthyle 3-N-butyl-N-benzylamino-propyle 2—N-benzyl-N-acétylamino-éthyle 3-pipéridyle 70 «505 25 2081340 R, \ -(4-méthoxyphényl)propargyle 3-(1-méthylpipéridyl) EXEMPLE VII On transforme les produits des Exemples II - IV en sels de 5 sodium et de potassium par le mode opératoire de l'Exemple I. EXEMPLE VIII En suivant les modes opératoires de l'Exemple TV mais en remplaçant la N-éthylpipéridine par 1*aminé appropriée on obtient les sels suivants des composés décrits : sels de 10 N-méthylpipéridine, de triéthylaiaine, de tributylamine, de N,N'-dibenzyléthylènediamine, de procaîne, et de dibenzylamine. Préparation A Acides maloniques On prépare les acides aryl maloniques suivants non décrits 15 antérieurement dans la littérature, par la méthode de Nallingford, et al., J. Am. Chem. Soc., 63, 2056-2059 qui consiste à condenser un alcoyl carbonate, habituellement le diéthyl carbonate, avec une proportion équimolaire de l'acétate d'éthyle c-t d'aryle désiré en présence d'un excès (4-8 fois) d'éthyiate âe podium 20 en éliminant continuellement l'alcool sous produit du mélange réactionnel. On hydrolyse les esters ainsi obtenus en acide par des méthodes connues. ^ COOH 25 *rCH COOH R-, R, o-méthoxyphényle m-méthoxyphény1e 30 p-méthoxyphényle o-trifluor ométhylphény1e m-tr i fluorométhylphényle p-tr ifluorométhylphényle o-isopropylphényle 3-pyridyle 4-pyridyle o-butoxyphény1e o-d iméthylara inophényle o-d iéthylaminophényle m-d iméthylaminophényle p-d iméthyl aatinophényl e 35 3-furyle On prépare l'acide o-trifluorophénylacétique nécessaire à partir de o-trifluorobenzonitrile par le mode opératoire de Corse et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 2841 (1948) qui comprend : ...X•*• bad original 70 43505 2U81340 (a) la transformation du nitrile en o-trifluorométhyl-acétophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, suivie d'une hydrolyse; (b) la réaction de 1'acétophénone avec le soufre et la >5 morpholine à 135° C pendant 16 heures, suivie d'un traitement par l'acide acétique glacial et l'acide chlorhydrique. Préparation B Phénylchlorocarbonvl cétène ÎO (1) A de l'acide phénylmalonique (20 g) dans 1'éther éthylique (100 ml) on ajoute du pentachlorure de phosphore (46 g)- il se produit une réaction vigoureuse. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures, ensuite on élimine partiellement 1'éther en chauffant sur un bain de vapeur. Le mélange réactionnel 15 devient noir lorsqu'environ la moitié de 1'éther a été éliminée, et 1'éther restant est éliminé sous pression réduite {sous 100 mm)« On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction bouillant à 75°-90° C sous 1,5-4 mm. On redistille le profitait, mn liquide jaune, à 74° C et sous 1,5 mm. XI présente un pique 20 ïsarqué dans la région infrarouge du spectre à 4,69. En répétant ce mode opératoire mais en utilisant lo g d'acide phénylmalonique au lieu de 20 g, on a une réaction moins vigoureuse lorsqu'on ajoute le pentachlorure de phosphore. On obtient le sème produit. 25 (2) On charge un ballon à trois, tubulures, sauni demi condenseur, d'une ampoule à robinet, d'un thermomètre, d'un agitateur, et d'une arrivée de gaz, avec de l'acide phënyliaala-nique (1 mole) et du toluène (250 ml) et on refroidit le mélange à O" C. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, 30 âu chlorure de thionyle (3 moles) au mélange bien agite et on chauffe le mélange au reflux sous un l@nt courant d'azote pendant 18,5 heures. (La température de reflux est passée progressivement de 77°C à 124® G pendant cette durée). On élimine ensuite le chlorure de thionyle en excès et la plupart du toluène sous 35 pression réduite à une température inférieure à 35° C. On distille ensuite le résidu sous vide, pour obtenir 170,5 ml (rendement de 94,7%) de produit, p.e. 95°-l02° C à 175 mm. Le produit se solidifie par refroidissement à 0° C. Préparation B 40 on répète le mode opératoire de la préparation B(2) mais en bad original 70 43505 20815^0 utilisant le dérivé de l'acide malonique approprié au lieu de l'acide phénylmalonique pour préparer les composés suivants. R,-C=C=0 1 I 0=C-C1 2-thiényle 3-thiényle 2-furyle 10 o-tolyle m-tolyle p-tolyle o-méthoxyphényle m-méthoxyphényle 15 p-méthoxyphényle o-tr ifluorométhylphényle p-tr ifluorométhylphényle m-tr ifluorométhylphényle o-isopropylphényle 20 3-furyle 2-pyridyle 3-pyridyle 4-pyridyle o-bromophényle o-chlorophényle p-chlorophényle m-chlorophényle o-butoxyphény1e o-d iméthylaminophényle o-d iéthylaminophényle m-d iméthylaminophényle p-d iméthylaminophényle Préparation C Esters d'arylcarboxy cétènes - Méthode de préparation générale A une solution de l'aryl halocarbonyl cétène approprié (0,1 mole) dans le chlorure de méthylène (suffisamment pour donner une solution limpide et généralement d'environ 5 à 10 ml 25 par gramme de cétène) on ajoute l'aicool R^OH convenable (0,1 mole). On maintient le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote et on agite pendant une durée d'environ 20 minutes à trois heures, en prenant soin d'exclure l'humidité. La température peut être située dans la gamme d'environ -70° C à 30 environ -20° C. On ajoute alors de l'eau (200 ml) au mélange réactionnel puis trois équivalents de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange à 0° C et on 1'agite pendant une demi heure pour obtenir une émulsion lourde. On élimine le chlorure de méthylène sous 35 pression réduite au-dessous de 35° C et on extrait la solution aqueuse restante par 1'éther. On lave l'extrait éthéré en retour avec de l'eau (alcanilisée à pH 8 par du bicarbonate de sodium), on le sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir de l'alcool non entré en réaction. 40 on refroidit la solution aqueuse basique à 10° C, on 70 435U5 éi. o tUUi^HU l'ajuste à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite on l'extrait par le chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec pour avoir le monoester d'acide mdonique. 5 On utilise les esters, sans purification ultérieure, dans la préparation des esters d'ci-carboxyarylpénicilline décrits ici. Préparation D Amino isopropanols 10 on prépare les aîtiiftôisopropànols suivants en faisant réagir l'oxyde de propylène avec l'amine appropriée. Le procédé consiste généralement à faire réagiîr l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de l'amine dans une proportion molaire de 1,0 à 1,4 dans un tube scellé. On secoue le tube scellé et on le 15 laisse au repos pendant une nuit, ensuite on le chauffe à 80° C pendant six heures, puis à 95°' C pendant quatre heures. Ensuite on refroidit le tube , on en retire lé Contenu, "èt on en extrait 1'aminoisopropanol par - cristallisation dans le carbonate de potassium. 20 Si le produit eèt liquide,"on le sépare, on le sèche avec de l'hydroxyde de potassium solide, ensuite on le distille sous pression réduite. Si le produit^est solide, on le sépare par filtration et on lé recristallise dans un solvant convenable. •: -NRCR, ; 5 6 ^ diméthylamine di éthyl a'm ine d i-n-propylamine diisopropylamine di-n-butylamine 30 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine n-éthyl'p ipér az ine pipéridine pyrrolidine pyrrole 35 morpholine thiomorpholine imidazoline imidazolidine â /O 4JOUD 2û8jl->hu Préparation E 2-Aminopropanols On prépare les 2-aminopropanols suivants ayant la formule : ho-ch2-ch-nr5r6 5 CH 3 dans laquelle -NR^Rg représente un groupement di(alcoyl inférieur) -aminé ou un groupement hêtérocyclique, par le mode opératoire de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV., p. 834 qui consiste à réduire par l'hydrure de lithium et d'aluminium l'ester précurseur approprié de formule : les esters d'acide étant préparés comme le décrit Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 466 par réaction de l'amine désirée avec 1'a-bromopropionate d'éthyle. hcco00c-ch-nrcr, 5 2 5 6 15 CH 3 20 -nr5r6 30 25 di(n-propyl)aminé di(n-butyl)aminé diisopropylamine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine N-méthylpipérazine N-n-butylpipérazine pipéridine morpholine thiomorpholine pyrrole imidazoline imidazolid ine ...a.. à 70 43!?05 i u o IL D H U REVENDICATIONS 1. Dans le procédé de fabrication de pénicillines de formule : O ii CH C I COOR- -NH- -CH -CH' 'CH. CH- 0=C N •CH COOM dans laquelle M est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du sodium, du potassium, et des groupements tri(alcoyl inférieur)-aminé; l'amélioration qui consiste à faire réagir un composé de formule : h2n- |h ch' o=e i - ch- CH- CH COOM 15 avec un agent acylant de formule : CH- .C0-0-S03B :iq 25 ~^-C00R2 dans laquelle B est le lithium, le sodium ou le potassium; R^ est un groupement thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué; où le substituant est un groupement alcoyle inférieur, le chlore, le brome, un groupement alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)-résine ou tr if luor ométhyl e ; et R2 est un groupement isopropylphényle ou où est le chlore, le. brome, le fluor, un groupement alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; X2 est un groupement alcoyle inférieur ou le chlore; 40 est un hydrogène ou un groupement méthyle, phényle, 70 43505 20di-)4G carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur)vinyle, carboxy(alcoyl-inférieur) ou carbo(alcoxy inférieur) (alcoyl inférieur); est un groupement nitro ou di(alcoyl inférieur)aminé; phényle mono-substitué où le substituant est un groupement 5 phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur)vinyle, carbo- (alcoxy inférieur) (alcoyl inférieur) ou carboxy(alcoyl inférieur); ac indanyle et ses dérivés substitués, où le substituant est un groupement méthyle, le chlore ou le brome; ac tétrahydronaphtyle et ses dérivés substitués, où le 10 substituant est un groupement méthyle, le chlore ou le brome; 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trichloroéthyle, 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trifluoroéthyle, /_ carbo (alcoxy inférieur)__/ (alcoxy inférieur) méthyle, /_ dicarbo (alcoxy inférieur)_/ (alcoxy inférieur) méthyle, 15 3-/_ 1- (Rg-substitué) pipéridyl - -CH2-CH(CH3)-NR5R6, OU -CH(CH^)-C^NRgRg ou -(alcoylène inférieur)-Y^ 20 où m est un entier de 2 à 3; Rj. est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou benzyle; et Rg est un groupement alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzyle, phényle ou carbo(alcoxy inférieur); à la condition que 25 lorsque R,. est l'hydrogène, R^ soit un groupement alcanoyle inférieur ou carbo(alcoxy inférieur); et est un groupement azétidine, aziridine, pyrrolidine, pipé-ridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 30 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, 4-méthylpipéridine ou 2,6-diméthylpipéridine; où chacun des groupements alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, ou- alcoyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone et le groupement alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; 35 et un groupement • • • / • • • à /u ' s*. W W JL :*>r ^ 10 et ses dérivés substitués, où n est un entier égal à 3 ou 4 et le substituant est un groupement méthyle, le chlore, ou le brome; ^-phénylallyle, ^ -(phényl substitué)allyle de formule 20 dans laquelle le substituant X, est au moins l'un des halogènes, D chlore, brome, fluor, des groupements alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, nitro ou méthylènedioxy; 25 ^-phénylpropargyle, V-(phényl substitué)propargyle dé formule : dans laquelle le substituant X? est le chlore, le brome, un 35 groupement alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou nitro; dans un système solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température d'environ 0° à 50° C et à un pH d'environ ! - " > . 5 à 8. 2. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait 40 que l'agent acylant est de formule : 70 4:>D0!> 2081340 „CO - 0S03Li R1 " CH COOR. 2 5 3. Le procédé de la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée dans un système solvant non aqueux inerte vis-à-vis de la réaction en présence d'une tr i(alcoy1 infér ieur)aminé. 4. Le procédé de la revendication 3, caractérisé par le fait 10 que le solvant est le diméthylformamide et la tri(alcoyl inférieur) aminé est la triéthylamine. 5. Le procédé de la revendication 4, caractérisé par le fait que est un groupement phényle et R2 est un groupement 2-isopropylphényle. 15 6. Le procédé de la revendication 4, caractérisé par le fait que R^ est un groupement phényle et est un groupement où chacun de X^ et X^ est un groupement alcoyle inférieur et X^ 25 est l'hydrogène, oa bien où et le chlore, est un groupement alcoyle inférieur, et X^ est l'hydrogène, ou bien où est un groupement alcoxy inférieur, X2 est un groupement alcoyle inférieure et Xj est l'hydrogène. 7. Le procédé de la revendication 4, caractérisé par le fait 30 que R^ est un groupement phényle et est un groupement 20 35 où n est égal à 3 ou 4, ou R2 est un groupement biphényle ou R2 est un groupement .../... 70 45505 20813W où R3 est l'hydrogène et R4 est un groupement carfco(alcoxy-XO inférieur)(alcoyl inférieur)„ 3. Le procédé de la revendication 4, caractérisé par le fait que la température est 0-30° C et le pH est 6-7. 9» Le procédé de la revendication 6, caractérisé par le fait que X^ est un groupement 2-méthyle et est un groupement 15 4-méthyle; ou bien dans lequel est un substituant 4-chloro ©t X2 est un groupement 2-méthyle. 10. Le procédé de la revendication 7, caractérisé par le fait que X^ est un groupement 2-méthoxy et X^ est un gsatapGs&sfè'' 4«méthyle.