i 2508036 L'invention concerne des dérivés des acides aminés Nr-3-cyano- propano 1 ques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des substances répondant aux formules générales: j(CH 2) N E C CH 2 CH 2 C N) (I) ou il \CH N C CH 2 CH 2 C NH -CH COOR (II), 2 O R 1 O R 2 o R 1 représente un hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, N un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et R 2 un hydrogène ou un des groupes suivants: CH 3, -CH(CH 3)2, CH C 2 H 5,CH 2 CH(CH 3)2, CH 3 -CH 2 CH 2 S C -CH 3,CH 2 O -CH 2 -O O C CH 3, II CH C O CH 2 O CH 3 CH 3 O CH 2 -0 C O -C(CH 3)3, o CH 2 CH 2 -CH 2 CH 2 N O CH O CH 2 -Ci ou CH 2 - H CH 3 Les dérivés des acides aminés NO-3-cyano-propanoïques des formules générales I et II sont des produits intermédiaires intéressants pour la fabrication de produits pharmaceutiques, car il est facile de les transformer, par hydrogénation cataly- tique du groupe cyano, en dérivés de l'amide 4-amino-butyrique correspondant. En conséquence, l'invention a également pour objet des dérivés des acides aminés N 1-3-cyano-propano Tques répondant 2 2508036 aux formules générales I ou II, caractérisés en ce qu'on les utilise pour la préparation de dérivés de l'amide 4-amino-butyrique. Les composés selon l'invention peuvent être obtenus suivant divers procédés: Procédé A: On fait réagir l'acide 3-cyano-propionique avec l'acide A-aminé approprié ou avec son ester méthylique, éthylique ou benzylique, en présence d'un agent de couplage, comme le dicyclo- hexylcarbodiimide On peut utiliser, comme solvant, des hydrocar- bures halogénés, comme le dichlorométhane, le chloroforme, ou le tétrachlorure de carbone, des éthers comme les éthers diéthylique diisopropylique, méthyl-tertiobutylique, le dioxane ou le tétra- hydrofuranne, des nitriles comme l'acétonitrile, ou des hydro- carbures aromatiques, comme le benzène-ou le toluène La réaction s'effectue de préférence à une température comprise entre -20 et + 20 C, ou mieux entre -10 et + 100 C. Procédé B: On transforme d'abord l'acide 3-cyano-propanolque en son anhydride, ou en un anhydride mixte avec, par exemple, l'acide acétique ou en chlorure d'acide, ou encore on l'active au moyen du réactif de Woodward, la K, N-éthoxy-carbonyl-2-éthoxy-l,2- dihydroquinolétne, et ensuite on-le fait réagir avec l'acide DÉ-aminé approprié ou avec son ester méthylique, éthylique ou benzylique Il est avantageux d'opérer en présence d'une base, par exemple de lessive de soude ou d'une amine tertiaire comme la pyridine, la 4-diméthylamino-pyridine, ou la triéthylamine. On peut trouver un aperçu des procédés d'acylation connus qui peuvent être utilisés ici dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume XV, IIème partie, 1974, pagel 1 et suivantes. Selon un mode de réalisation recommandé du procédé B, l'acide 3-cyanopropionique est transformé par réaction avec le chlorure de thionyle, ou le chlorure d'oxalyl, en chlorure d'acide correspondant, et l'on fait réagir ce dernier, en présence de lessive de soude aqueuse, avec l'acide d-aminé ou son ester La réaction s'effectue de préférence à une température comprise entre -20 et + 50 C, ou mieux, entre -20 et + 30 C. Procédé C: On fait réagir des esters de l'acide 3-cyano-propionique de formule générale: N C CH 2 CH 2 C OR 3 (III) o R 3 représente un radical alcoyle à chaine droite ou ramifiée avec 1 à 6 atomes de carbone, avec l'acide t-aminé approprié ou son ester méthylique, éthylique ou benzylique La réaction s'effectue à chaud, de préférence sous reflux Elle peut se dé- rouler sans ou avec un solvant, par exemplecu benzène, toluène ou xylène. Procédé D: On fait réagir un dérivé d'acide ahiné N-acrylique de formule générale: CH 2 = CH C N (IV) ou 2 CCH - O OOR 1 CH 2 = CH f NH CH COOR 1 (V) o R 1, R 2, et N ont la même signification que précédemment, avec de l'acide cyanhydrique, de façon à fixer H C N sur la double liaison du radical acrylique Cette addition steffectue aisément en présente d'une quantité catalytique d'un cyanure de métal al- calin, par exemple le cyanure de sodium ou de potassium On peut utiliser, pour cette réaction, des solvants comme par exemple la diméthylformamide, la diéthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrolidone, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, le tétraméthylènsulfone (sulfolane) ou la tétraméthylurée, ou un de leurs homologues jusqu'à 8 atomes de carbone La réaction s'ef- fectue de préférence à une température comprise entre 20 et 150 C, ou mieux entre 70 et 120 C La pression n'a pas d'influence no- table sur la vitesse de réaction ni sur la composition du mélange réactionnel après la fin de la réaction La réaction peut être effectuée avantageusement en préparant une suspension du cataly- seur dans une partie du solvant et en y introduisant lentement une solution du dérivé de l'acide aminé Nck-acrylique de formule générale IV ou V et de l'acide cyanhydrique dans le reste du solvant Mais on peut aussi bien préparer une solution du dérivé de l'acide aminé N%-acrylique dans lequel le catalyseur est en suspension et d'y introduire l'acide cyanhydrique. Dans les procédés A, B et C mentionnés, il faut, bien entendu, dans la mesure o l'acide *-aminé mis en oeuvre ou son ester contient, outre le groupe amine en k, un autre groupe aminé ou un groupe hydroxyle, protéger ces groupes selon les procédés connus de la chimie des peptides, par exemple à l'aide d'un groupe benzyloxycarbonyle ou butyloxycarbonyle tertiaire. Les dérivés d'acide aminé b(-acrylique mis en oeuvre dans les procédés cidessus peuvent Atre obtenus à partir des acides Oi-aminés correspondants ou de leurs esters par réaction avec le chlorure de l'acide acrylique selon $chotten-Baumann. Dans cette réaction également il faut bien entendu protéger les autres groupes amine ou hydroxyle éventuels. Comme exemples de composé selon l'invention correspon- dant à la formule générale I, on peut citer 1 ' N-( 3-cyano- propanoyl)-azétidinique, la N-( 3-cyano-propanoyle)-proline, l'acide N-( 3-cyano-propanoyl)-pipecolinique, ainsi que leurs esters méthylique, éthylique, ou benzylique. Comme exemples de composé selon l'invention correspon- dant à la formule générale II, on peut citer les N-( 3-cyano- propanoyl)-glycine, N-( 3-cyano-propanoyl)alanine, N-( 3-cyano- propanoyl)-valine, N-( 3-cyano-propanoyl)-isoleucine, N-( 3-cyano- propanoyl)-leucine, N-( 3-cyano-propanoyl)-méthionine, N-( 3- cyano-propanoyl)-phénylalanine, N-( 3-cyano-propanoyl)-0-acétyl- tyrosine, N-( 3-cyano-propanoyl)-0-(benzyloxy-carbonyl)-thréonine, N-( 3cyano-propanoyl)-O-(tert butyl-oxycarbonyl)-sérine, N-( 3-cyano-propanoyl)-Nú-(benzyl-oxycarbonyl)-lysine, N-( 3- cyano-propanoyl)-histidine, N-( 3-cyano-propanoyl)-N-méthyl- histidine, ainsi que leurs esters méthylique, éthylique ou benzylique. Les acides la forme D, la forme L ou sous forme racémique. A partir des dérivés d'acides aminés Nk-3-cyano-pro- panoiques, correspondant & la formule générale I ou II, on peut obtenir avantageusement des dérivés d'amides 4-amino-butyriques par hydrogénation, en présence d'un solvant inerte dans les con- ditions réactionnelles# d'un catalyseur à base de métal précieux et d'acide chlorhydrique, à une température comprise entre O et C Dans la mesure o dans la formule générale II, le groupe R 2 comporte un groupe de protection, lors de l'hydrogénation, ce groupe de protection se sépare également, de sorte que l'on obtient un dérivé d'amide 4-amino-butyrique qui présente, dans le groupe acide ti-aminé, un autre groupe fonctionnel libre. Lors de l'hydrogénation, il se produit généralement d'abord le chlorhydrate de lamide C@-aminobutyrique, qui peut 4 tre éventuellement transformé de façon très simple, par exem- ple par traitement à l'acide d'un échangeur d'ions basique ou d'une base appropriée, en amide 4-amino-butyrique libre. L'hydrogénation s'effectue en présence d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction d'hydrogénation Les solvants appropriés sont l'eau, les alcools primaires ou secon- daires avec au plus 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 3 atomes de carbone, ou les mélanges de ces alcools entre eux ou avec de l'eau La quantité de solvant mise en oeuvre n'est pas critique en soi, mais il est avantageux d'opérer de façon que le dérivé de l'acide aminé N*-3-cyanopropanolque mis en oeuvre soit totalement dissous à la température réactionnelle choisie Les solvants particulièrement recommandés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. L'hydrogénation exige, en outre, la présence d'un cata- lyseur en métal précieux, en particulier de platine Des cataly- seurs particulièrement recommandés sont le platine métallique ou l'oxyde de platine IV On peut aussi bien employer des mélanges de plusieurs métaux précieux ou des mélanges de métal précieux avec de l'oxyde de platine IV Les catalyseurs peuvent être uti- lisés à l'état libre ou sous forme de catalyseurs sur support (par exemple précipités sur du charbon actif) Après la fin de l'hydrogénation, ils peuvent être récupérés et remis en oeuvre sans autre purification, car dans le cas d'oxyde de platine IV, il est sans importance si après la première utilisation, il se trouve à l'état partiellement ou totalement réduit à l'état de composés de Pt 2 + ou de platine métallique La quantité de cata- lyseurs utilisée n'est pas critique en soi Pour obtenir des durées réduites d'hydrogénation, il est néanmoins nécessaire d'utiliser le catalyseur métal précieux en une proportion telle que le rapport pondérai entre le dérivé d'acide aminé No 3-cyano- propanoïque et le catalyseur soit de 300: 1 à 1: 1, de préférence de 100: 1 à 5: 1. L'hydrogénation s'effectue enfin en présence d'acide chlorhydrique, qui est utilisé de préférence en proportion équi- moléculaire par rapport au dérivé d'acide aminé N(-3-cyano- propanoïque Mais l'emploi d'un faible excès d'acide chlorhydrique est également possible. L'hydrogénation s'effectue à unetempérature comprise entre O et 150 C, de préférence entre 10 et 50 C Elle peut se dérouler à la pression ordinaire, en faisant passer l'hydrogène dans le mélange réactionnel ou dans un récipient résistant à la pression, sous une pression d'hydrogène allant jusqu'à 100 bars. L'hydrogénation s'effectue, de préférence, sous une pression in- férieure à 20 bars Si la pression d'hydrogène a une certaine influence sur la durée nécessaire à une hydrogénation totale, qui peut être quelque peu réduite en augmentant la pression, elle n'a à peu près pas d'influence sur la pureté du dérivé de l'amide 4-amino-butyrique obtenu L'invention sera mieux com- prise à l'aide des exemples ci-après: VCEMPLJE 1: A une solution de 26,9 g ( 0,15 mole) d'ester méthylique de Lphénylalanine dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute à 00 C, successivement et goutte à goutte: a) une solution de 30,9 g de N,N'-dicyclohexylcarbodi- imide dans 75 ml de dichlorométhane et b) une solution de 14,9 g ( 0,15 mole) d'acide 3-cyano- propionique dans 30 ml de dichlorométhane On laisse reposer une nuit et sépare le précipité par filtration Le filtrat est lavé à l'eau, séché, filtré et le solvant est éliminé dans un évapo- rateur rotatif Le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole On obtient 26,8 g ( 68,6 % de la théorie) d'ester méthylique de N-( 3-cyano-propanoyl) -L-phénylalanine. Point de fusion: 71 72 C = + 12,20 (c = 4 dans le méthanol). Analyse élémentaire: C 14 H 16 N 203 ( 260,29) Calculé (%) trouvé (%) C 64,60 65,00 H 6,20 5,99 N 10,76 10,89 Spectre IR (film): Y(-C-N)2270 cm-1 EXEMPLE 2: On dissout 26 g ( 0,1 mole) d'ester méthylique de N-( 3-cyano-propanoyl)L-phénylalanine dans 150 ml d'éthanol 7 2508036 contenant 0,1 mole d'acide chlorhydrique, et le soumet à l'hydrogénation en présence de 0,8 g d'oxyde de platine IV à la pression atmospiérique à une température de 30 à 35 C La quantité théorique d'hydrogène est consommée après une demi- heure Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé à sec Le résidu est agité durant 2 heures avec 0,2 mole de Na OH dans un mélange éthanol/eau pour hydrolyser le groupe ester Par neutralisation à p H 6, il cristallise un précipité incolore de N-( 4-amino-butyryl)-L-phénylalanine. Rendement: 19,6 g ( 78,4 % de la théorie) Point de fusion: 225-226 C = + 32,60 (c = 1 dans l'eau) La substance réagit de façon ninhydrinpositive. :.EMPLE 3: On opère comme dans l'exemple I avec cette différence qu'à la place de l'ester méthylique de L-phényl-alanine, on met ef oeuvre l'ester méthylique de la D-phénylalanine. Rendement en ester méthylique de N-( 3-cyano-propanoyl) -D-phényl-alinine: 26,9 g ( 68,9 % de la théorie) - Point de fusion: 72-73 C D = -12,1 (c = 4 dans le méthanol) Spectre IR (film): (-C N) 2 270 cm 1 EXEMPLE 4: On opère comme dans l'exemple 2 avec cette différence qu'à la place de l'ester méthylique de la N-( 3-cyano-propanoyl) -L-phénylalanine, on met en oeuvre l'isomère D. On obtient 20,1 g ( 80,4 % de la théorie) de N-( 4-amino- butyryl)-D-phényl-alanine. Point de fusion: 224-225 C D = 31,9 (c = 1 dans l'eau) La substance réagit de façon ninhydrinpositive. EXEMPLE 5: On opère comme dans l'exemple 1, avec cette différence qu'à la place de l'ester méthylique de la L-phénylalanine, on utilise l'ester méthylique de la D, L-phénylalanine. Rendement en ester méthylique de N-( 3-cyano-propanoyl- -D, L-phényl-alanine: 22,1 g ( 56,6 % de la théorie) Analyse élémentaire: C 14 H 16 N 203 ( 260,29) Calculé (%) Trouvé (%) C 64,60 64,29 H 6,20 5,99 N 10,76 10,81 Spectre IR (film): (-C=N) 2270 cm-1 EXEMPLE 6: On opère comme dans l'exemple 1 A la place de l'ester méthylique de Lphénylalanine, on utilise 24,8 g ( 0,15 mole) d'ester méthylique de Lhistidine L'ester méthylique de NJ-( 3-cyano-propanoyl)-L-histidine cristallise en commun avec la N, N'-dicyclohexyl-urée et il est séparé de ce dernier produit, après filtration, par extraction à chaud avec de l'acétone. L'acétone est éliminée par distillation Le produit est recris- tallisé dans de l'acétone propre. Rendement: 18,2 g ( 48,5 % de la théorie) Point de fusion: 133-135 C Spectre IR (film): (-C _ N) 2 250 cm 1 %(-COOK) 1 730 cm-1 (-CO-N) 1 650 cmi EXEMPLE 7: On opère comme dans l'exemple 1 A la place de l'ester méthylique de la Lphénylalanine, on utilise 19,4 g ( 0,15 mole) de l'ester méthylique de la L-proline. Rendement en ester méthylique de N-( 3-cyano-propanoyl) -L-proline: 21,5 g ( 68 % de la théorie), sous forme d'huile allant d'incolore à jaunâtre. Chromatographie en couche mince: (Si O 2; éluant = N - butanol acide acétique: eau = 4: 1:1): RF = 0,53 Spectre IR (K Br): K(-C N) 2 245 cm 1 (-COOR) 1 745 cm-1 (-CO-N) 1 650 cm-1 EXEMPLE 8: On opère comme dans l'exemple 2 avec cette différence qu'à la place de l'ester méthylique de N-( 3-cyano-propanoyl)-L- phénylalanine, on utilise 0,1 mole d'ester méthylique de N-( 3- cyano-propanoyl)-L-proline. Rendement en N-( 4-amino-butyryl)-L-proline: HC 1 = 12,5 g ( 52,9 % de la théorie). La substance est ninhydrinpositive. Dans le spectre IR (ou K Br) on ne distingue plus de bande nitrile. EXEMPLE 9: On opère comme dans l'exemple 7, avec cette différence qu'à la place de l'ester méthylique de L-proline, on utilise la même proportion d'ester méthylique de D-proline. Rendement en ester méthylique de N-( 3-cyano-propanoyl) -D-proline: 23 g ( 73 % de la théorie). Chromatographie en couche mince: (Si O 2; éluant = n -butanol: acide acétique: eau = 4: 1: 1): RF = 0,53. EXEMPLE 10: On opère comme dans l'exemple 1 A la place de l'ester méthylique de Lphénylalanine, on utilise 55,6 g ( 0,15 mole) d'ester benzylique de N (benzyl-oxycarbonyl)-L-lysine Le résidu huileux restant après l'évaporation du dichlorométhane, cristal- lise dans un mélange diéthyl-éther/éther de pétrole en amorçant par frottement. Rendement en ester benzylique de N-( 3-cyano-propanoyl) -N -(benzyl-oxy-carbonyl)-L-lysine: 45 g ( 66,7 % de la théorie). Point de fusion: 41-43 C d O = -18,7 o (c = 2 dans le méthanol). Spectre IR (film): ' (-C = N) 2 245 cm-1 (-COOR) 1 740 cm-1 (large) (-CON EXEMPLE 1 l: On opère comme dans l'exemple 10 avec cette différence qu'à la place de l'ester benzylique de N -(benzyloxycarbonyl)- L-lysine, on utilise 55,6 g ( 0,15 mole) d'ester benzylique de N -(benzyl-oxycarbonyl)-D-lysine. Rendement en ester benzylique de N"-( 3-cyano-propanoyl) -L-lysine: 49,5 g ( 73,4 % de la théorie). Point de fusion: 42-44 C = + 18,6 (c = 2 dans le méthanol). 2508036 REVENDICATIONS ) Dérivés des acides aminés Nc -3-cyano-propano 1 ques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des substances répondant aux formules générales: /,, (CH 2)n N C CH -CH 2 C N (I) ou O CH COORI N C CH 2 CH 2 C NH CH COOR 1 (II), O R 2 o R représente un hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, N un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et R 2 un hydrogène ou un des groupes suivants: CH 3, CH(CH 3)2, CH C 2 H 5, CH (CH 32 3 '3)2 1 2 5CH 2 HC 3)2, CH 3 HC-CH 2 S CH 3, CH 2 CH 2 O C CH 3, 2CH O CH 2 O CH 3 CH 2 O C(CH 3)3, O o 3 O CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH C O CH 2 -O' CHH 2 J ou CH 2 H èH 3 2 ) Dérivés des acides aminés N\-3-cyano-propanotques répondant aux formules générales I ou II, caractérisés en ce qu'on les utilise pour la préparation de dérivés de l'amide 4-amino-butyrique,