i 2007674 -• - ' : ; s, • ; " ' La présente invention se rapporte à :ôLes agents de contraste radiographique à "base de nouvéaiutf 'ciompa&éa iodés opacifiants, à leur utilisation et au procédé pour les préparer. En particulier, l'invention concerne de nou-5 veaux agents de contraste. r;adiographique contenant comme constituants opacifiàrits les nouveaux-dérivés d'acide 2,4,6-triio-dobenzoïque portant comme substituants des radicaux hétérocy-tfïiques de'formule "générale t~, /.i j COOH 10 I» 2o 15 - .. . % ' " ••• B .• ■ : où. Y représente une liaison chimique simple ou le. radical -GHg-, X représente un radical alkylène divalent de 2 OU 3 atomes de. carbone qui peut être interrompu par un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un substituant hétérocyclique ayant la composition A, un radical amino, un radical acylami-no, un radical acylaminométhyle, unradical ïï-alkylaoylamino, tun,radical tf-alkylaarbamoyle (alkyl-HH-CO-) ou un radical alky-lène-diacylamino de composition -HH-CO-alkylène-ÔO-IJH-B dont 25 le radical alfcylène peut Ôtre interrompu à plusieurs reprises par des atomes d'oxygène, de mSme que leurs sels de métaux et/ . - ou d'amines» . - . Le radical hétérocyclique A constitue la- caractéristique des nouveaux dérivés d'acide,benzolque de l'inven-, 30 tion. Ces composés constituent une classe entièrement nouvelle. Le-radical hétérôcyclique est * de -préférence un. radical laotame* Des exemples de tels radicaux sont le-radical K—butyrolactamyle, le radical If- tT-valérolactamyle et le radical H— Yvalérolaota-myle. Le radical hétérocyclique peut cependant aussi être un 35 radical morpholinone-3-yle-4. Les nouveaux composés sont utilisés habituellement sous la forme de leurs sels de métaux ou d'asines hydroso— lubies non toxiques. Comme sels métalliques, il oftnvient de citer les sels de sodium, de lithium et éventuellement de calciujti 40 et/ou de magnésium, de môme que leurs mélanges, et comme sels 69 13902 2 2007674 10 d'aminés, de préférence les sels d'alkanolamines, .par exemple eaux de mono-, de di- et de poiyhydroxy-aîky lamines, par exemple les sels de N-méthylglucaminé ou de diéthanolaminë, parmi de nombreux autreso ' _ . , ... Les constituants opacifiants préférés.sont les composés de formule I, où R représente un radical alkylène-dia-cylamino de composition -NH-OO-alkylène-CO-ISH-B, et qui comprennent par conséquent deux restes d'acide benzoïque triiodé, et sont représentés par la formula ÏI, ; ; ,COOH 0 » x o.: 17 II, -GO—alkylène-CO-NH ' Y-H. 00 OH. U i v. . 4 V-~ ' oîi-X et S ont les significations qui leur-ont été-données ci-dessus et alkylène-représente un'radical àlkylène comptant jus-' qu'à 10 atomes de - carbone et pouvant ôtre interrompu par plu-20 sieurs atomes d'oxygène. ' ' = ' • '■ • '• - Les-aomposés dé-formule I bïiR'représente un a- tome d'hydrogène ou de préférence un radical àcyîâmino, un ra-dical écylaminôméthyle," un radical N-alkylacylamino ou un radi-oal-H-aifcylearbanioyle (àlkyl-NH-00-) ou un substituant hétéro-25" cyclique dé-composition 1 sont de'préférence-utilisés pour . •l'urographiè ét pour rendré les-vaisseaux visibles» : * . 5. j : 'J- *: Les composés de-fdrmule II ou leurs sels faciles .,i "è~ dissoudre dans -1 ' eau sont "appliqués de'préférence oomme a— > •••-'U - ^ -Agents-dé-contrasté biliaire1 àrîrijéctèri ; . -,-u -.30 ; ■ ■ ""Certains composés-de cette'classe conviennent ■ >* égàlement pour :rendre lès vaisseauxVisibles, 'par exemple en angiographie® •"*. v*--;.- * >•=• - .s -. '--Présentés sous une forme convenable, les nou- "• veaux-'agents de .contraste' radiogràphiq'uë ' conviennent cependant 35 aussi par exemple,- "pour-exécuter -une ~bronctiogra]ihie, une hysté-i :r.r r-- ,. rdsalpingôgraphié ou-pôur-rendre Visibles les cavitésrdu corps, v •• •*•'- - --^L'utilisation'de Lcôm]âôséa: organiques iodés com- - me "agénts: dé contraste radi'ogràphi'qué-èsV'Éaliïtttélle depuis longtemps. Il " convient edè c£tërr "à-'c'è-pr opôs' le#brevets aile- ^ v - -.n . sv4o :maûds ^n*"962*545» 831.885' et'-'73^^lefl bïéVets des Btats- I Tï;C- sl^cûc-i-r^vorcs id v'; '^ G-S» i.LOV 69 13902 Unis d'Amérique h® 2o921.830 et 2.796.432 et les brevets anglais n° 662.413 et 785«670® Cependant les-agents de"contraste les plus é-prouvés laissent encore beaucoup à désirer. En particulier les *5 agents de contraste" biliaire utilisés jusqu'à présent offrent des inconvénients divers» les agents de contraste administrés par voie orale ne"sont résorbés que partiellement, ce qui a un "effet défavorable sensible sur la densité des ombres. Au contraire des agents de contraste modernes pour l'angiographie et 10 l'urographie, ils ne sont tolérés que de façon limitée. Ils provoquent par conséquent souvent des réactions secondaires indé-sirables .comme la diarrhée, la qualité de la représentation de ■*- ' 'v \ A organe qu'on peut obtenir au moyen des agents de contraste bi- liaire administrés par voie orale dépend d'un certain nombre de "15 circonstances extérieures et est donc souvent insuffisante# -D'autre part, les agents de cholécystographie administrés par ' ..voie intraveineuse utilisés jusqu'à présent provoquent parfois encore des.accidents ayant une issue fatale (la Radiologia Medi-ca, volume III, juillet 1966, pages 626 à 657). Leur tolérance .20 n'atteint jamais les valeurs élevées des agents d'urographie et .d'angiographie modernes# . . . . Il serait donc en particulier intéressant de ,. pouvoir découvrir de nouveaux agents se prêtant en pratique à la cholécystographie et assurant une meilleure tolérance. TJne 25 difficulté importante de la mise au point de nouveaux agents de „ . cholécystographie est le fait que les différences det. valeur si--ïzcc ,Sniiica"tiT^s plus fines tant en ce qui concerne les avantages que les inconvénients ne ressortent souvent que d'une longue ap-- ;î-v*-.-.*:-plioation. la découverte d'une^nouvelle classe d'agents de con--,,.-30 ..traste bien tolérés et utilisés ayant des propriétés également bonnes constitue donc une invention* ... Il s'est révélé que les nouveaux agents de con-3r :.traste radiographique faisant l'objet de 1* invention ont les r , r qu'un .seul radical d'acide .benzoïque triiodé ont, par exemple, . ,«»l«s .propriétés suivantes qui .sont les plus recherchées pour les ... ^agents d'angiographie et d'urographie î .^ „i- ,a) très bonne tolérance,à-l'administration intraveineuse 40 b> excrétion exceptionnelle par les voies urinaires ' . •••*; ÏV. - 69 13902 4 2007674 c) excrétion minimale par les voies "biliairese Le tableau I indique les résultats de mesures. 5 Composé 1Q 15 20 25 30 3'-yl-4 dobenzoïque (6-trAio- TABLEAÏÏ I Toxicité DL 50 g/kg chez la souris en administration intraveineuse . Aoide 3—(lî-butyrelacta-nyl)-5-acétylamino-2,4 6-triiodobenzoïque Aoide 3-(ï-batyrolacta-c "«y1)-aéthy1-5-a c é tyla-. ■iB«-2,4»6-triiodob«n--zoïqae Aoide 3-(ï-butyrolaota-■yl)-5-acétyla»inomé-thyl-2,4,6-triiodobenzoïque Aoide 3-(Biorpholinone-3•-y1-41j-5-acétylaai-noaéthyl-2, 4 » 6-triiodobenzoïque . , Aoide 3-(morpholinone-3'-y1-4* j-5-aoétylani- . no-2,4,6-triiodoben- ... . zoïqae 3-(morpholinone-3'-yl-4* )-2,4,6-trIIodo-iso-plxt al omon o-S-mé thy 1-amide ^'s"• : Acidë 3-(morpholinone--')-2,4,l 11,0 9,6 10,0 . 10,0 8,0 >,6: Excrétion de l'agent de contracte, en fi de la dose intraveineuse de 100 mg/kg chez le lapin après 3 heures Urine Bile 5 68 85 83 75 57 52 86 0,6 1,2 1,4 . ,0 -* Les nouveaux composés.de formule II comprenant deux restes d'acide triiodobenzoïque. ont les propriétés spécifiques désirées pour les agents de contrasta biliaire admi-55 nistrés. par voie parentérale : . - a) tolérance..relativement très élevée par voie intraveineuse et intramusculaire, ■' " * excrétion.'''èxceptionnéïïë:-dans - la~T3ïeiS~~J"*r; ^ - i?-)_. .9xcréjbiori2:très^.réduiteJdataa/l.'uriae, S" ^ 69 13902 2007674 d) bonne représentation contrastée des organes . biliaires* ~ "s" v * Les tableàui Ïï et" III ci-après indiquent les propriétés décisives pour des agents de contraste biliaire ad-ï"5 ,:îi...iflinistrés pâr voie- pare^rijbéraie de l'invention, à savoir les com-T "! ~ i posés' A, B, -0, D> E et F, et les propriétés^çorrespondantes des - -meilleurs agents de contraste biliaire administrés par- voie pa- . ,,.V . '..iJirr%'ntérale utilisés jusqu'à présent, à savoir G et H. Les propriétés sont mesurées pour tous les composés suivant des pro-- - 10 cédés identiques et dans des conditions extérieures identiques aussi. ' w;*\r rr:7ï^.^lxtt - A Azéloyl-bis-£"3-(K-butyrolactamyl)~methyl-5-car boxy-2,4,6- triido-anilide_7 rï-yv,. - ^--, Sébaçoyl-bis-/~ 3-(lT-butyrolactamyl)-méthyÏ4:5-:carboxy- 2,4,6-triiodo-anilide_7 " " ' " ; " Subéroyl-bis-^f 3-(H-butyroiactamyl)-méthyl-5-carboxy-2,4, 6-tr iiodo-anilide_7 ' ' ; ,7 • j. t-' -'iV ;.C ' 4,7-dioxadécane-l, 10-dioyl-bis-/~~3—(H-butyrolactamyl) -méthyL 4 -5^oarboxy-2,4,6-triiodo-anilide_7 « 20 e 4i7-dioxadécane-l,lQ-dieyl-bis-/]3-(H- é ^vâlérolaotanyl)*» méthyl-5-carboxy-2,4» 6-triiodo-anilide 7 " F ' 4,8-dioxaundécane-l,ll-dioyl-bis-£*3-(lï-butyrolactamyl)- mé thy1-5 -c ar b oxy-2,4,6-tr iiodo-an ilide_7.., , ^.... G- Adipoyl-bis-/" 3-carboxy-2., 4,6-tr iiodo-an iiidè_7 ( Iodipamide) H . Diglycoloyl-bis-/"3-carboxy-2,4,6-triiodo-ranilide_7 (Acidum ioglycamicua) N 15 B 0 D 25 30 35 40 Oompo- _ sé A B ' C J> E g & S Toxicité DL 50 mg/kg chez la souris en administration par voie intraveineuse 3800 • 2350 6400 10.700 6000 " 10.000 --,2380 A 3750 - ■ TABLEAU IlT ■ » , t .T:- Excrétion dë l^ageni; dà contrasteen t* de la ' dose intraveineuse de.-^, 100 âg/kg che z. lé" "après" 3 "heures Bile Urine 45 15 55,7 1 "il,9 51 ' ' '- •^16 v 40 "17,5 34 27 52 30 37 - -.-.o-ï 38 30 41 Rapport d* excrétion Bile. / Urine 69 13902 6 2007674 ...les résultats ci-dessus môntrë"nt~que les composés de l1 invention A, B».C, 3), E et F. ont. de manière générale un bilitropisme b JL • n, meilleur, et..une, tolérance,meilleure que les agents de 'contraste déjà conpus.G-Tet,H. La tolérance des composés^de l'invention atteint parfois celle dep .agents de contraste pour l'urographie et l'angiographie modernes. Les composés A, B, C,:D,E;et P assurent des représentations "bien contrastées des"organes biliaires chez le chien et le chat, comme l'indique le tableau ,111. „ TABLEAU III 01 Composé Cholécystographie : | Indioe choîécystographique suivant Hoppe * ! valeur de O à 4 au maximum chez . le. chien-,(l), chez lé chat (2) , après administration . >^V -, \ ' - " ' ' * ~ • '• . • - ^ a) par voie intraveineuse de 100 mg'dé substance £?-. ; : d'essai par .kg de .poids .du corps ci- b) -par voie intraveineuse de 165,6 mg d'iode combiné organiquement par kg de poids du xsorps o) par perfusion intraveineuse (4 heures) de 165,6 mg : d'iode par kg de poids du oorps 1 h. 2 h. 4 h. 6 h. 8 h. : 24 h. 10 A 1 'moyenne 1,75 . - B . -1 - • - • moyenne s 3,5 (administration intramusculaire) ■. - c . . 1/a . .«/a 1,75 1,75 1,5 2,5 .. 2 1,25 3 .. 2,75 1 25 D 1/a 1/fe 1,5 1,5 1,5 2 2,5 2,75 2,25 . 3 1:. E 1/a " 1 1,75 2,25 2,25 2,25 r ~ - t'. P 1/a : . ., i/o : . : 1,5' ,.0,5 2 .1 ; 2,25 .2 t; : 2,25 2,25 2,5.. 3 1 30 ..H 1/a v 2/a >.: 0,5 -. 0,5 1 - r; 0,7 1 • : . 1,2 1 ; -1,2 - ' 2 2,5., 0,5 *■ -*■ * Indice choîécystographique suivant Hoppe : . voir Margolin et collaborateurs, tf. American Pharmaceutioal Association 42, 35" (1953) , pages 476 à 481. . „ ... . .- La présente invention concerne également la préparation des nouveaux agents, d-e contrasté radiographique contenant comme constituants opacifiants les nouveaux dérivés d'acide 2,4»6-trïiodpbenzoique portant comme substituants, des radioaux 40 hétérocyc.liques et répondant à la formule-générale !• 69 13902 7 2007674 25 les opérations dé l'invention visant à la préparation de ces nouveaux composés sont le stade dé synthèse indispensables pour la fixation des radicaux hétér©cycliques caractéristiques. " le procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir des produits intermédiaires de formule générale : COOH - . x2 III, 1° .. "-y- ' où. R* représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino, un radical acylamino, un radical acylamino-15 méthyle, un radical N-alkylacylamino,'un radical alkylamino-/ ,carbamoyle ou un radical alkylène-diacylamino, Xg » ^4. ^6 représentent des atomes d'hydrpgène ou d'halogène et en particulier des atomes d'iode ou de chlore, avec un dérivé réactif d'un acide de formule, générale : 20 - HO-OO-X-CH2-,Z IT oti X a la signification qui lui a été donnée ci-dessus d'un ra— , dical alkylène et Z représente le rest« réactif d'un acide fort, après quoi on cyolise dans les dérivés acylaminés formés les radicaux : . - : -HH_OO-X-CH2-Z ' x V •par traitement au moyen d'alcalis et on.transforme éventuellement les produits résultant de façon classique en produits fi-, ngls désirés de formule générale I,"après quoi on transforme fi-30 ' nalèment les acides en leurs sels de métaux ou d'amines non toxiques. - Comme dérivés réactifs d'un acide de formule générale - ' • • IY, "on utilise de préférence un halogénure de l'acide, par exem-pl'e le 'chlorure, ou bien l'anhydride de l'acide ou éventuelle- X : - t* Jj. - * r' , 35 ment un ester de cet acide» 1 le radical réactif Z.d'un acide fort est de préférence -•'"--un radical halogénure,' comme un radical chlorure, bromure, io- 40 j Jiè^ 'ïjpératidhs' "f inales. encore nécessaires pour la " ... : 69 13902 8 synthèse de nombreux produits finals de l'invention consistent en la réduction d'un radical nitro (R1)» en la déshalogénation réductrice simultanée (au cas où. X2, X^ ou Xg représente un atome de chlore), "en la triiodation ultérieure du dérivé d'acide 5 5-aniino-benzoïque obtenu à l'aide de chlorure d'iode (ICI) ou : d'un composé complexé:de chlorure d'iode (HIC12, ou alcali-IClg) . voir exemples 9 et 12_7 et finalement en l'acylation des radicaux amino-aromatiques éventuellement encore libres (R1) par réaction avec des dérivés d'acides carboxyliques réactifs, de 10 préférence avec des dérivés d'acides alcane-w, «' -dicarboxyli-- ' -'ques réactifs de formule générale E-CO-alkylène-CQ-E, où. le ra-'i-dical alkylène compte, comme indiqué ci-dessus, jusqu'à 10 atomes de carbone et peut être interrompu à plusieurs reprises par ^ des atomes d'oxygène et E représente un reste d'acide réactif 15 comme- un reste halogénure , le reste azoture ou un reste anhydride d'acide (voir exemples 10 et 13 à 21)o Les produits obtenus sont, éventuellement soumis à la N-alkylation au niveau de l'atome d'azote de l'amide (exemples 26 et 27)« Des exemples typiques de composés de formule I sont 20 les suivants t 25 30 35 y —GH2-CH2« -ch2- -ch2-o-ch2- >CH2- : -(CH2) - -CH2-CH2- -CH2-0-CH2- r -NH-CO-CH, —NH-CO—CH-. -NH-CO-CH. Dénomination ,XG0\ -5 (CH2)2 ch, ' -h 2 CO-CHr s: ch2-ch2 Acide 3-(H-butyrolaota-myl)-5-acétylamino-2| 4»6-triiodobenzoïque Acide 3-(morpholinone«P 3*-yl-41}-méthyl-5-acétylamino-2,4,6-triiodobenzoïque Aoide 3-(N- -valéro-lactamyl)-méthyl-5-aoé-tylamino-2,4 >6-tr iiodo* benzoïque Acide 3,5-bis-(ïï-buty-rolactamyl)-2,4,6-tri-iodobenzoïque Acide 3|5-bis~(morpho-linone -3,-yl-4l)-2,4, 6-triiodobenzoïque x 2007674 H Dénomination -(ch2)3- -ch2-ch2- -H -CHg-lîH-GO-CH^ -gh2-0-gh2 . —chg—mïï-co—ch^ -ÇHg-CHg-CHg- CHg—! -gh2-gh2-_ -ch2~ch2- -ch2-0-ch2- -gh2-ch2- -N /CH3 \ OO-i CHj -n ✓ c2h5 go-ch, S ^H3 -h CO-CHj -ch2-o-ch2- -h -ch2-ch2-ch2- -h -ch2-ch2- -co-hh-ch5 -(gh2)3- ~-co-hh-ch3 Acide 3,5-bis-IT-^-valérolactamyl)-2 , 4,6-triiodoben-zoïque Acide. 3-(E-butyro-lacïamyl)-5-acétyla-r'min ôméthyl-2,4,6-;tr-iiodoben zoïqae Acide 3-(morpholino-n e-3 *-yl-41)-5-ac é-tylaminométhyl-2,4- 6-triiodobenzoïqu.e Acide 3-(N— £-valé-rolactamyl)-5-acéty-lamin omé thyl-2,4,6-triiodobenzoïque Acide 3-(H-butyro-lactamylj-méthyl-5-(N-méthyl-ae étamin o) -2,4,6-triiodoben-zoïque . Acide 3—(U-butyro-lactamyl)-méthyl-5-(N-éthylac étamin o )— 2,4,6-triiodoben-zoïqae Acide 3-(morpholi-none-31-yl-4*)-5-(N-méthylacétamino) 2,4,'6-triiodobenzoïque " Acide 3-(lî-htttyro-lactàmyl)-2,4,6-tri-iodobenzoïqae Acide 3-(morpholino-ne-3»-.yl-4« )-2,4,6-triiodobenzoïque Acide 3-(N- cT-ralé-rolactamyl)-2,4,6-triiodobenzoïque 5-(H-htttyrolactamyl) -2,4,6-triiodo-iso-pht alomo n o-N-méthy-lamine 5-(H— cf —valérolaa-tamyl)«*2,4,6-triio-do-isophtalomono-H-méthylamid» ^ 69 13902 io 2007674 R Dénomination -CH«-Ô-CH0 -CO-HH-CH, .5-(morpholinone-3'-yl- 2 Vu2-. • v- >^—"3 '4' )-2f4,6-triiodo-isoplatalomono-N-méthy-lamide ^"'-CHô- -CH0-CH0- CO Acide 3-(N-butyrolac- w/ \/nïï \ tamyl)-méthy l-5-(N- . . .... „"*!v }• 2'2 - butyrolactamyl)-2,4,6 r ' ., - ; ,; ,/ y-triiqdobenzoïqae ch2 10 Y" "X -NHGO-alkylène-CONH- . Dénomination \ • "^CH0-CH0-• -HH-CO— (CHn) « J«■> Sébaçoyl-bis-/"3-(ï-.>,2. . . - . '■'butyrolactamyl)-mé- . thyl-5-carboxy-2,4»6- - -- triiodo-anilide_/ 15 -CH2- -CH2-0H2-CH2 . -NH-GO-(GH2)4_2 Sébaçoyl-bia-^r*3-(n- , cX-valérolaotamyl)- ~ * méthyl-5-oarboxy-2f4, ~ 6-±riodo-anilide_7 20 -CH„- -CHp-CHp- ' -HH-00-CH9-CHp-CH9 Azéloyl-bis-/73-(N-. . i- ■ butyrolactamyl)-mé- U thyl-5-oarboxy-2,4,6-triiodo-anilide_/ -uh-go-gh2-ch2-ch2 -CH2- -CHp-CHp- -HH—CO—CHp-CHp- ... - ..Subéroyl-bis-£"3-(N- CH 7 but'yrolaotamyl)-méthyl pc : ■ .2-2 -5-carboxy-2,4,6-tri- -> > :iodo-anilide_/ -CH„— -CHo-GHo-0Ho- -HH-CO-CH^H^p - Adipoyl-bia-A-(N- cC 2 2 2 2 ' valérolactamyl)-mé- v • ' ;;c • - thyl-5-carboxy-2,4,6- . .. triiodo-anilida J 30 T .. ;,-CHp-CHp- . -NH-C0-CHp-CHp_7p Adipoyl-bis-/" 3-(N- butyrolactamyl)~5-; : ■ - ■ ■ carboxy-2,4,6-triiodo- -, - anilida_7 -CHQ- -CH„-CHp- '-NH~C0-CHpCHp0-CH9_7p 4,7-dioxadécane*. * ^ . - 1,10-dioyl-bis- £3-(S-butyrolacta-. oyl)-méthyl-5-carbo- - xy-2,4,6-triiodo-' anilid«_7 69 13902 IX 2007674 -NHCO-alkylène-CONH- Dénomination . .-CH0~ • -CH0-CH0-CH0- -1TH-G0-CHoGHo0-GHo_7o 4,7**dioxadécane-2 . 2 2 2 2 2 * d 1,10-dioyl-bis- £3—(®"~ ^—valéro— lactamyl)-méthyl- -t- 5-earboxy-2,4,6«r 5. •; triiodo-anilide^ jj- =t liaison chimique simple J de même que leurs sels, de préférence, leurs sels de sodium et ' d'alcanolamines et pour partie leurs sels de calcium et/ou de 10 magnésium, ces derniers comme constituants de sels mixtes. : Les exemples de synthèse ci-apres concernent la >'5 • • • ••• * ■ • ..préparation et les propriétés des nouveaux composés opacifiants. ' : Acide 3-(N-butyrolactam,vl)«-2,4»6-triiodobenzoïque 15 On dissout 6,2 g (0,01 mole) d'acide 3-Y-chlo- robutyroylamino-2,4,6-triiodobenzoïque dans 15 ml d'hydroxyda de potassium aqueux 2,67 N et on chauffe la solution pendant 3 heures à 70°C, puis on la refroidit, on la dilue avec 30 ml d'eau et on la soumet à l'extraction par l'éther éthylique. On débar-20 rasse la phase aqueuse de l'éther sous vide et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique pour faire précipiter le produit précité. Production : 5,5 g (94,4 $> de la quantité théorique), P.P. 260-265°C. • Après recristallisation dans 80 ml de méthanol ■25 -on obtient le produit pur fondant à 270-272°C. . Analyse pour C-qHqIjNO^ C calculé 22,66 $ ; Jtrouvé 22,62 jé ' ^ '; H 1,38 £ j 1,46 ■■i . I . 65,31 ï ï ' 65,31 $ 30 • n: " ' - , . i." Chromatogramme en couche mince sur gel de silice GF 254 (Merck), - éluant acétate de butyle/acide "acétique glacial/eau = . 5 : 1 î 1» - v'• 1 seule tache î Rj, = 0,62. I- -.■ - ■ . * L'acide 3-"?r-chloro-butyroylamino-2,4,6-triiodo- benzoïque de départ est préparé par chauffage d'acide 3-amino-2,4,6-triiodobenzoïque sec (41,2 g) dans environ 300 ml de chlo-robenzène sec à l'ébullition avec 14*g de chlorure d« V -ohlo—. robutyroyle pendant 2 heures à 115-120°C. Le produit se sépare 69 13902 12 spontanément» On le purifie par repréoipitation à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole» Production : 4-0,3 g (80 $ de la valeur théorique) ; PoPe 208-210°Co 5 Chromâtogramme en couche mince : (acétate de butyle/acide acétique glacial/eau = 5 ï 1 t 1), Rp =» 0,57o Insoluble dans l'eau et facilement soluble dans les alcools inférieurs chauds. EXEMPLE 2 Acide 3-(morpholinone-3 '-y 1-4-0-2.4.6-triiodobenzolque 10 ~ On dissout 6,35 g (0,01 mole) d'acide 3-(p-chloro éthoxy-aoétylamino)-2,4,6-triiodobenzoïque dans 15 ml d'hydro- -xyde de potassium 2,67 N et on laisse reposer la solution pendant 14 à 24 heures à la température ambiante» On poursuit alors "les .opérations comme décrit en détail dans l'exemple 1. 15 ~ ' Production : 5,6 g (93,5 de la valeur théori que), PoFo 270°C (décomposition)o Après recristallisation dans 300 ml d'éthanol à 95 $>t on obtient un produit pur fondant à 280°C avec décomposition» 20 Analyse pour °llH8I3lf04 I calculé 63,57 $ ; trouvé 63,53 $ Chromâtogramme en couche mince j Rp = 0,24 (aoétate de butyle/ acide acétique/eau * 5 î 1 : l)c Insoluble dans l'eau, le chloroforme et l'acétate d'éthyle et 25 peu soluble dans les alcools,, • ^ L'acide 3-(P-chloroéthoxy-acétylamino)-2,4»6-tri-iodobenzoîque de départ est obtenu par chauffage de 20,6 g d'acide 3-amino-2,4,6-triiodobenzoïque~avec~7,6 g de chlorure d« P-chloroéthoxy-acétyle dans 160 ml de dioxanne (3 heures, 90°C)« 30 Le produit précipité par addition d'eau fond à 231°C avec décomposition après recristallisation dans l'éthanolo Production 15,8 g (62 fl> de la valeur théorique)a ... EXEMPLE 3 ' • . Acide 3-(N- 69 13902 13 .2007674 qui fait .précipiter 26 g d'acide 3-(ïl— c/-bromo-ryaléroylamino) — 2,4»6-triiodobenzoïque brut fondant à 120-130°C.. . ;On dissout ce produit brut dans 50 ml d'hydroxy-de de potassium, aqueux 2,12-lî et..on.laisse reposer-la solution 5 pendant environ-16-.heures à la température ambiante» Avec de l!eau, on dilue la solution .jusqu'à un volume de 250 ml, puis on règle 1e pH .à 4» et. o.n ;réalise une extraction avec un peu d'.éther éthylique. On débarrasse la phase aqueuse de l'éther sous Î'q,'vide', puis on l'acidifie fortement pour faire précipiter le produit cycl'isé» , r î- _> ^ ^ "vît-."'"*" : • - * • *' ' ■ * -** - **' -*•••' ^ . ^ Production 21 g (soit 87 fide la valeur théorique) P.P. 1 233-235°C. ■ . - - ; " Après recristallisation dans 200,ml d'éthanol, on 25 ""obtient l'acide 3r(H- çT —valérolaatamyl)-2,4,6-triiodobenzoïque pur fondant à 235-238°C. .. . Analyse pour C12H10I3ïï°3 - - • • - - " Poids équivalent : calculé 596,93 * trouvé 600 G calculé 24»14 fi ; trouvé 24,13 fi PO - . . .. I 63,7-8fi î . " 63,78# - . ^ .Chromatogramme en couche mince-î Rj, = 0,29 (acétate de butyle/a-- cide acétique/eau = 5:1:1);- ' "*'• Solubilités : insoluble dans l'eau, le chloroforme et les huiles, soluble dans-le méthanol et l'éthanol à froid, très facilement 25 soluble dans le méthanol et l'éthanol à" l'ébullition; .... . -Sels : solubilités dansrl'eau à 20°C : , . sel de sodium environ 100 fi' - sel de N-méthylglucamine environ 100 fi. ' ' . .. .. . . ; . EXEMPLE 4 •* - - 5-(N-butyrolactamyl)-2.4.6-triiodo-isophtalomorio-ff-méthylamide . On. at joute goutte "à goutte 8,4 g (0,06 mole) de chlorure de ~f .-cnloro-butyroyle -à une suspension de 28,6 g (0^05 mole) de 5-amino-2,4,6-triiodQ-isophtalomono-N-méthylamide dans" 30 ml de diméthylacétamide à.90°C. On agite le mélange pendant 3 heures à 90°C, puis on le refroidit et on le verse dans 500 ml d'eau. Le 5-(5- T -chlorobutyroylamiho)-2,4,6-triiodo-isophtalo-mono-lf-méthylanidc se sépare spontanément «h quantité de 27,6 gt 35 P.F* ■> 250*0. Poids équivalent : 679 (valeur 'calculée $76,5)if! 2007674 On dissout l!amide dans ,60 ml d'.hydr oxyde de potassium aqueux 2,5 N« On l'aisée reposer la solution pendant en-" yiron 20 -heures à la température'ambiante, puis on la dilue avec 200 ml d'eau, on ajusté-s'en pH à" 4;' on la décolore au moyen de 5 charbon -actif et on'l'&ci-dif ia enfin "fortement à 50°C au moyen '--" d'acide chiorhydriq'ue-o-:f' ' ' ---■ On fait 'ainsi préci^it^îr l20 ig1'(63 ^ de la quantité théorique)-'de 5- (N-b!u t yr o la c t amyi ) - 2,4,6- tr! i i od o - i s o pht a 1 o -'-mono.-N-méthylamide fondant à- 250°C. On dissout ie produit brut • 10 -dans un -minimum d'ammoniaque aqueuse. On-verse la solution à 50°C dans un excès d'acide chlorhydrique dilué chaud pour faire pré-' cipiter le produit "pur fondant' à"251°C."!t ' :-Analyse pour ^ * C calculé. . .24-,40 # ; trouvé 23»80 # 17. * """59,50 $> ; trouvé 58,50 # - Chromatogramme en couche" mince : Rj," =0,51 . -■ (butanol/acide acétique glacial/eau = 3:2': 1) Solubilités : insoluble dans le chloroforme, un peu soluble dans l'eau .(2 à 4 $>) très facilement soluble dans les alcools infé-^ rieurs. " ^ ... Sels solubilités dans l'eau à 20°C î - sel de sodium environ 40 $ ' . . .... sel de N-méthylglucamine .environ 100. - 25 t--: w\* - EXEMPLE 5 S-Cmor-pholinone^'-yl^1-)^^ t.6-trjLipdo-isophtalomono-n. ; : • " - - K-méthylamide - •=.-> - . . . ; >■ la préparation e.st. exécutée comme décrit en dé tail dan.1,' exemple 4. ; -: -• v . - • .On "tait réagir 28,6.-g de 5-amino-2,4»6-triiodo- isophtalomono-N-méthylamide dans 30.ml de diméthylacétamide à 90°C avec 9,4 g de chlorure" de p-chloro-réthoxy-acé.tyle pour obtenir 28 g de 5-(K-(3-chloro-éthoxy-acétylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalomono-Iî-méthylamideo .... 35 ^P 250°C, poids'équivalent : 697 (calculé 692,5)> La cyclisation est exécutée dans 50 ml d'hydroxyda dé potassium aqueux 3N._ On obtient 22 g (68 $6 de la valeur théorique) d'un "produit cyciisé pur fondant à 250°Cv . .. 30 69 13902 15 2007674 Analyse pour ^23^23^3^2° 5 Poids équivalent : calculé 658 ; trouvé 655»95 G calculé 23f80 # ; trouvé 23»18 # I 58,04 $ f 56,35 1° 5 Chromât ogramme en couché mince Rj, = 0,58 (butanol/acide acétique glacial/eau =3:1:1). Solubilités ï insoluble dans le chloroforme, un. peu soluble dans l'eau (2 ?£), et à froid dans le méthanol (1,5 ¥>) et l'éthanol, (3»3 i3) t très soluble à l'ébullitioa dans le méthanol (20 ?S) et 10 l'éthanol (17 $>) • • Sels, t Solubilités dans l'-eau à 20°C sel de sodium environ 100 sel de N-méthylglucamine environ 100 j6. EXEMPLE 6 15 5-(N- ,r/--valérolactamyl)-2.4.6-triiodo-isophtalomono-N«-méthvlamide On dissout 22,05 g (0,03 mole) de 5-(H-(f bromo-valéroylamino)-2,4,6-triodo-isophtalotaono-N-méthylamide dans 45 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 2,7H à 20°C. 20 Après 15 heures, on dilue-la solution avec 250 ml d'eau, on ajuste son pH à 5, on la décolore au moyen de charbon actif et on l'acidifie enfin fortement pour faire précipiter la produit cyclisé ci-dessus» Production : 12,8 g (66,5 # de la valeur théori-25 que), P.P. 250-253°C. On purifie le produit en le dissolvant dans un minimum d'ammoniaque aqueuse en précipitant le sel d'ammonium formé par une addition de HH^Cl en isolant le sel d'ammonium par filtration, en le dissolvant dans de l'eau pure et en précipitant 30 l'acide libre par addition d'acide chlorhydrique. Analyse pour Gi4HX3"''3ff204 Poids équivalent : calculé 653»97 ; trouvé 654 C calculé 25»71 $> ; trouvé 25,82 # I 58,22 $ ; 58,03 JÉ Chromât ogramme en couche mince:: R-g, = 0,57 (butanol/acide acétique glacial/eau » 3 r 2 ; l), Solubilités ï insoluble dans le chloroforme, modérément soluble dans l'eau (3 à 4 $) , très facilement soluble dans les alcools 40 inférieurs. * 69 13902 16 Sels x solubilités dans l'eau à 20°C : sel de sodium environ 100 -fi-sel de N-méthylglucamine environ 100fi, le 5*-(ïT- 10 Production s 34,8 g (94,8 fi de la valeur théori que) P.P. 260 - 262°C, après dissolution dans du méthanol bouillant et^précipitation par addition d'eau P.P. 277 - 279°C. " : X > EXEMPLE 7 • ^Acide 3-(g-butyrolactamyl)-5-acétylamino-2.4.6-trilodobenzoïque 15 ^ On met 28,6 g (0,05 mole) d'acide 3-amino-5-acéty- lamino-2,4,6-triiodobenzoïque en suspension dans 40 ml de dimé-thylacétamide et on chauffe la suspension à 90°C, puis on y ajoute 8,4 g (0,06 mole) de chlorure de-tf-ohlorobutyroyle. On agite . la solution de réaction, pendant 3 heures à 100*C, puis on la n-20 froidit et on la verse dans 600 ml d'eau. l'aoide 3-(E- Y-chlorobutyroylamino)-5-aoétylami-no-2,4,6-triiodobenzoïque se sépare en quantité de 26 g, P.P. 220 - 223°C, Poids équivalent : 672 (calculé î 675). ' " Pour la cyolisation,- on dissout ce produit inter-25 médiaire dans 50 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 3U et on laisse reposer la solution jusqu'au lendemain à la température . . ambiante. Après dilution avec 250 ml d'eau, on acidifie la solution fortement pour faire précipiter le produit oycliséo On reprécipite le produit au moyen d'hydroxyde 30 d'ammonium et d'acide chlorhydrique. Production : 17,5 g (55 $> de la valeur théorique), P.P. 250°C. Analys» pour C13H11I3N2°4 Poids équivalent î. calculé 639,95 ; trouvé 640 C calculé 24,40 fi ; trouvé 24,42 fi 33 - ' I : 59,52 * .59,50 fi . — Chromât ogramme en couche mince : ..Rpj=:0.t45.:(but"anol/acide acétique glacial/eau =3 t 1 î 1) • * Solubilités : insoluble dans l'eau'ët le chloroforme,soluble dans 40 l'éthanol bouillanttrès soluble dans le-méthàhol^ fouillant» 69 13902 17 2007674 Sais : solubilités dans' l'eau à 20*C : sel. de sodium environ 100 . = - . s .sel de. N-méthylglucamine environ 100 # . "RTRMPT.T! R . __ 5.. : Acide 3-(morpholinone-3t-yl-4t )-5-acétylamino-2«4»6- - triiodobenzoïque . : _ ... .. . • • • ~ c. .La préparation est. exécutée comme décrit en dé tail dans l'exemple 7. _ . • ; • On .fait réagir 28,6 g d'acide 3-amino-5-acétyla- 10 .mino-2,4,6-triiodobenzoïque- dans 40 ml de diméthylaçétamide à - 90-100°G avec 9,4 g de chlorure de p-chloro-éthoxy-acétyle, de manière à obtenir 29 g d'acide 3-(B*-p-chloro-é*hoxy-aoétylami-no)-5-aoétylamino-2,4,6-triiodobenzoïque, P.P. 250°C. T"- ^ - On exécute la cyclisation dans 50 «1 d'hydroxyde 15 de potassium aqueux 3,3 H. . - •. - On purifie le produit en passant par le sel de cyclohexylaaine qu'on obtient en faisant réagir une suspension alcoolique chaude de l'acide avec de la cyclohexylamine, ce qui entraîne la dissolution de l'acide et.la précipitation du sel. ■/.. 7:\ . . Production de sel .cyclisé pur : 18 g (55 £ de la valeur, théorique), P.P. 250*C. Analyse peur C13H11I3K2°5 r - Poids-équivalent î calculé 655*95 .1 trouvé 661 "c"calculé 23,80 \ trouTé 23,74 ï ■ ~ 25 i '• 58,04 t ï 57,90 ï ' "Chromâtogramme en coUche mince : Rp = 0,59 (butanol/acide acéti-" que glacial/eau = 3 : 2 :. 1). - - ' Solubilités i insoluble dans eau,~le chloroforme et les al cools. " : : 1 - :30 'sèls : solubilités dans l'eau à 20*0 1 sel de sodium 100 56 - = - ' sel de 5-méthylglucamine 100 i° ■ v EXEMPLE 9 ...; . Acide 3-(g-butyrolactamyl)-méthyi-5-amino-2.4.6-triiodobenzoïque - 35 a) Aoide 3-(H-Vchlorobutyroylamino)-méthyl-5-nitr0-6- chlorobenzoïque ' ^ .. On met 691,8 g (3 moles) d'acide 3-aminométhyl-5-nitro--, 6-chlorobenzoïque £Pelder et collaborateurs, . .Hely. chim. Acta. 40 48, 259 (1965)_7 *Q suspension dans 3000 ml de dioxanne à 90*0 j 69 13902 la 2007674 - ' et on fait réagir cet acide en l'heure sous agitation arec 507 g (3,6 moles) de chlorure de % -chlorobutyroylé.' On agite le mélange pendant encore 6 heures à 90°C, puis on le verse dans 30 - à 40 litres d'iaù; On "dissout le"produit brut précipité dans 6 5 litres d'Une solution à'5 ^'d'hydrogénocarbohatê de sodium, puis 'on décolore la'solution"au-moyen de charbon actif et on l'acidifie fortement à l'aide d'acide "chlorhydrique. * Production : 700 'g (70 # de la valeur théorique), P»P. 128 - Î30°Ci Poids équivalent : calculé 335,14 > trouvé 10 335. : ors v-,- v. Chromât ogramme en oouche mince Rj, = 0,40 (chloroforme/acide acétique glacial.» 4 x 1)»: 1 • b) Aoide 3-(H-butyrolactamyl)-méthyl-5-nitro-6-ohloro-- benzoïque • i - - 15 " "On dissout 700 -g (2,09 moles) du composé 3-(N-*C-. ohlorobutyroylaminé) ..a) .- dans 3000 ml d'eau, contenant 540 g (8,36 moles) d'hydroxyde de.potassium (à 85 |0« " On laisse-reposer la solution obtenue jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on la dilue à 10 li-20 très avec de-l'eau et on.l'acidifie.fortement au moyen d'acide chlorhydrique pour _f aire précipiter le^produit. Production î 436 g (71 % de la valeur théorique), ; .P.P. 227 - 229®C. Poids-équivalent s calculé 298,68 ; trouvé 300,5. Chromâtogramme en couche mince r.Rp = 0,30 (acétate de-25 butyle/acide acétique glacial/eau = 5 : 1 : 1) ~ c) Acide 3-(N-butyrolaotamyl)-méthyl-5-amino-2.4.6-trliodo- . • . - benzoïque ; ■ v. - - On dissout 72 g (0124jnole) du produit oyolisé b) dans 5 litres d'eau contenant 240 ml de NaOH IN et on hydrogè-.30 ne cet acide à 50-55*0 après addition de 9 g d'un oatalyseur à ; ... 10 J6 de palladium sur icharbon en maintenant le pH de la solu-tion de réaction "constant à une valeur de 6 à 7 par addition continue d'une quantité -totale de 240 ml de HaOH 1 N. Après absorption de la quantité d'hydrogène né— - 35 oessaire à la réduction du .radical nitro et à l'élimination de l'atome de chlore en position 6, on sépare le catalyseur par fil-. .- tration et on verse le .filtrat contenant le sel de sodium de l'a-cite 3-(N-butyrolactamyl)-méthyl-5-aminobenzoïque„dans 40 litres d'eau contenant 300 ml d'acide chlorhydrique à 36 .£• ï 69 13902 19 2007674 20 . Sous agitation, on introduit dans ce mélange à 50°C en environ 1 heure 800 ml d'une solution de KIClg 1H. l'i-odation est achevée après environ 15 heures d'agitation. On sépare le produit hrut par filtration sous 5 vide et on le reprécipite au moyen de NaOH et de HC1« On exécute la dernière purification en précipitant le sel de sodium du composé recherché par addition de JîaCl. On obtient finalement 100,5 g (68 f> de la valeur théorique) de produits purs fondant à 250°C. 10 Analyse pour C19H-| 11^U^O^ • - \ x Poids équivalent : calculé 611,94 ; trouvé 610 C calculé 23,55 f> ï trouvé 23,60 f. -I 62,22 f> ; ; 62,32 * Chromatogramme en couche mince î Rp = 0,37 (&«étate d'éthyle/ isopropanol/ammoniaque = 11 : 7 : 4). Solubilités : insoluble dans l'eau,-le méthanol, 1'éthanol, le chloroforme et l'acétate d'éthyle, mais soluble dans le di-oxanne (1,5 $> à 20®C et 3 * à 96°C). Sels : solubilités-dans l'eau à 20°C sel de sodium 100 sel de H-méthylglucamine 100 ?é> TCYTOviVT.lii io Acide 3-(H-butyrolactamyl)-méthyl-5-acétylamino-2.4.6— triiodobenzolque ■ ' . On chauffe à 50°C 9,15 g d'acide 3-(H-butyro-lactamyl)-méthyl-5-amino-2,4i6-triiodobenzolque dans 75 ml d'anhydride acétique, on ajoute 0,2 ml d'acide sulfurique à la . - solution et on agite celle-ci ensuite pendant 30 minutes à .30 70°C. . On évapore la solution de réaction sous vide. On dissout le résidu dans une solution diluée de soude caustique . • et on chauffe la solution pendant 1 heure à 70°C en maintenant -le milieu toujours alcalin par addition continue d'une solu-35—tion d'hydroxyde de sodium, .. Par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique, • •• ,on précipite le produit acétylé. . . ..U-- Production : 7,3 g (75 i> de la valeur théorique), î ^P.P.î- 260 - 265°C. • •• • « 40 -Analyse pôùf'O^H^I^NgO^'" " .a-* ■* .« 25. 13902 20 2007674 Poids équivalent : calculé 653,97 ; trouvé 650 C calculé 25,71 # ; trouvé 25,78 $> I "58,22 Chromâtogramme en couche mince : Rj, = 0,18 (acétate d'éthyle/ 5 isopropanol/ammoniaque concentrée = 11 î 7 : 4) Solubilités : insoluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle et le chloroforme; Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : sel de sodium 100 $ 10 sel de N-méthylglucaminé 100 # •\ x EXEMPLE 11 . Acide 3-(H-butyrolactamyl)-méthyl-5-(N-butyrolactamyl)~ 2,4.6-triiodobenzoIque ~ ^ A 18,4 g d'acide 3-(N-butyrolaotamyl)-méthyl-5- 15 amino-2,4,6-triiodobenzoïque dans 30 ml de diméthylacétamide, ; on ajoute à 90°C 4,6 g de chlorure de ^ -chlorobutyroyle et on agite le mélange pendant 3 heures à 90°Co On verse le mélange de réaction dans 200 ml d'eau, ce qui fait précipiter de l'acide 3-(lï-butyrolactamyl)-méthyl-5-20 Y-chlorobutyroylamino-2,4,6-triiodobenzoïque en quantité de 20,5 g, P.P. 190-193°C. ■ On exécute la cyclisation de ce produit intermédiaire par réaction pendant une nuit dans 50 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 2,5 IT. Après dilution de la solution alcali-25 ne concentrée au moyen de 200 ml d'eau, on précipite le produit oyclisé par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique» Production x 14 g (70 # de la valeur théorique), P.P. 190-200°C.. . • Par dissolution dans 60 ml d'éthanol bouillant 30 et ébullition de la solution pendant quelques minutes, on amène le produit sous sa forme cristalline stable à point de fusion élevé sous laquelle il se sépare déjà à chaud en cristaux© ~ Production : 11 g (55 # de la valeur théorique), Pol". > 250°Co . - • • • 35 ... Analyse pour °16'W2°4 Poids .équivalent : calculé 680,03 ; trouvé 684 .C calculé.28,26 # ; trouvé 28,31 i: V. I' . «?-.55,9* ,55,S5;.* ^ g; ■;40. Chromatograimme. en couche mince x Rw =» 0,24 (acétate d'éthyle/ 69 13902 21 2007674 isopropanol/ammoniaque * 55 î 35 t 20), Solubilités î insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble dans les alcools inférieurs,' quelque peu soluble à l'ébul-, lition dans le méthanol ét l'éthanol (environ 3 $) 5 Sels ï solubilités dans l'eau à 20°C î sel de sodium environ 100 sel de N-méthylglucamine environ 100 F.XEMPLE 12 Acide 3-fH- -Talérolactamyl)-méth.vl-5-amino-2v4.6-triio-10 benzoïque On prépare ce composé comme le composé homologue v - ' ■ r » ' dans l'exemple 9» ■ " a) A 46 g (0,2 mole) d'acide 3-aminométhyl-5-nitro-6-chlQ-robenzolque dans 320 ml de dioxanne, on ajoute 47,6 g (0,24 ao-15 le) de chlorure de (f -bromovaléroyle et on chauffe le mélange de réaction pendant 6 heures à 90°C. " " : " 'r ' ' On obtient ainsi 58 g d'acide 3-(H-'0 -bromovalé-roylamino)-méthyl-5-nitro-6-chlorobenzoïque fondant à 123°C. Poids équivalent : 380 (calculé 393). 20 b) On éxécute la cyclisation du composé a) en faisant agir pendant une nuit 180 ml d'hydroxyde cle potassium aqueux 3,3N. Après dilution avec de l'eau, on précipite le produit cyolisé par addition d'acide chlorhydrique. Production : 35 g (56 sur la base du composé 3-25 amino-méthylé mis en oeuvre). P.P. (après recristallisation dans l'éthanol) 250°C. Poids équivalent s calculé 312,71 } trouvé • -314»5• Chromatogramme en couche mince 5 V" 0 ,14 (chloroforme/ acide acétique glacial =95 s 5). c) On hydrogène 25 g (0,08 mole) du produit eyclisé b) sous 30 1® forme de son sel de sodium en présence de 3 g d'un catalyseur au palladium sur charbon dans une solution aqueuse diluée faiblement alcaline. On acidifie la solution résultante du sel de sodium de l'acide 3-(H- n la soumet à 50°C à la triiodation au moyen de 330 ml de. solution IN de OH^'danx une solution aqueuse très diluée. Après poursuite des opérations,on obtient 3l#5 g d'acide 3-(5-«T -valér olac tamyl)-méthyl-5-aniino-2,4,6-tr iiodo-bensolque (63 de la valeur théorique)» - i 40 trouvé623# ■163*0 Poids équivalent ïoalculé 626f01j|j 69 13902 2007674 : , - ,On amène, ce. produit sous sa forme cristallin* stable à haut point de fusion par ébulïiti'on dans 150 ml de méthanol. P.P. 235°C aveo décomposition. Analyse pour 5 Poids équivalent calculé 626,01 ; trouvé 626 G calculé 24,94 f ; trouvé 24,91 £ ...I 60,82 i | ... .60,80 1*. Chromâtograame en oouohe ainoe r Rj, =0,35 (acétate d'éthyle/ iaoprapanol/ammonifque = 117 î 4). 1Q Solubilités : insoluble dans 1'«au et le ohlorof orme, peu soluble dans, les alcools inférieurs..; Sels : solubilités dans l'eau à 2G°C : . , sel dé sodium 100. $ " ^ sel de N-méthylglucamine 100 X5 ^ ^ EXEMPLE 13 " Subéroyl-bis-/5-(N-batyrolactamyl)-ra.éthyl-5-oarboxy-2.4..6-trilodo-enllide 7 On ajoute goutte à goutte 5,1 g (0,024 mole) de dichlorure de subéroyle à une solution de 24»5 g (0»04 maie) 20 d'acide 3-(N-butyrolactamyl)-méthyl-5-amino-2j4,6-triiodoben-zoïque dans 40 ml de diméthylacétaœide. On chauffe la solution de réaction -progressivement jusqu'à 95°C, puis on l'agite pendant 3 heures à cette température et on la verse dans 200 ml d'eau après l'avoir laissé refroidir. 25 On recueille le produit précipité et on le re- • précipite en le dissolvant sous forme de sel de sodium puis en ajoutant de l'acidtf chlorhydrique.. . , On chauffe plusieurs reprises à l'ébullition dans l'acétone le subéroyl-dianilide .obtenu /~26,4 g, P.Ï.230®G 30 (245°C décomposition)_7 # ®t finalement on le purifie en le transformant en sel d'ammonium et en précipitant celui-ci par addition de NH^Cl. : • Production J 17,8 g, Ç.P. 241*C (décomposition). Analyse pour C^2^32^6^4^8 ^ Poids équivalent : calculé 681.; trouvé 679 I calculé 55,90 £ ; trouvé 56,49 Chromatogramme en couche mince : Rp = 0,45 (isopropanol/iso-butaaol/aamoniaque = 2 i 5 t 3). *' - Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, quelque 40 ) - - 69 1,390 2 2, ~ ~~ 23 2007674 • ssill-stsise . -Ê5 r„ Q^peu. .soluble dans l'éthanol froid (3 $) » très facilement soluble dans le méthanol froid (20 fi) et* l'éthanol bouillant (50#). Sels : solubilités dans l'eau à- 20°C : * ' sel de sodium 100 fi " * - - j7"5"' * " sel de ïT-méthylglucamine 100 fi. * EXEMPLE 14 ' ° 'Azéloyl-bis-/~3-(N-butyrolactamyl)-méthyl-5-carboxy-2.4.6- - \*£?a"xèrô etstbu „ „ .... m triiodo-anilide 7 On fait réagir pendant 2 heures 12,25 g d'acide ^10 *8S"-:(N-butyrolactamyl)-métJayi-5-aniino-2,4,6-triiodobenzoIque dans 25 ml de diméthylaoétamide à 95°C avec 2,25 g de dichlorure . d'azélalnoyle. • . - .... -.V-, * le produit obtenu après dilution avec de l'eau et précipitation au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et t d'acide chlorhydrique (11,7 g fondant à 214°C) est chauffé à dans l'acétone, ce qui entraîne la dissolution et l'élimination des composés ayant incomplètement réagi. '"V,A°a 3 On obtient de cette façon 9,5 g (69 $>) du nouveau d'acide azélaïque fondant à 220°C (frittage à 200°C). --aecfofioii;^«ïû 4- * n rr t *r n . M«SXol°oX &8 P0" °35^W® ~ - -ascr sTi^s'I 00 s Poids équivalent : calculé 688 ; trouvé 694 . ^ ^ -a 00£ 513sjj aaï{ 0 calculé 28,80 fi ; trouvé 28,58 fi ^ I 55,33 # ï 55,00 fi Chroaatogramme en couche mince : R-g, = 0,50. ' 2î? ^%(^£ubilités ï insoluble dans l'eau, le chloroforme et l'acétate ai ..g mw-k^i^pi^gjay2.ef très facilement soluble dans le méthanol et l'éthanol. Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : soxdillucfè'1 à st. sel de sodium 100 fi ■ - ,3 ^,as j. sei de H-méthylglucamine 100 fi. «X- s - -RTEMPLE 15 . . *.ç -o-iiiiXs 0 j-gg *sébagoyl-bis-/~ 3-(ff-butyr olac tamyl) -méthyl-5-carboxy-2.4, 6-triiodo-anilide 7 v - : •• 7 On fait réagir à 95°C pendant 3 heures 15,3 g (0,025 mole) d'acide 3-(N~butyrolactamyl)-méthyl-5-amino-2,4,6-9r^Syj3dîKii|Odobenzoïque dans 25 ml de diméthylacétamide aveo 2,9 g (.G^Q125 mole) de-dichlorure de sébaçoyle. v -oexVloasqoïqoaX On fait précipiter le produit formé par addition de 400 ml d'eau et on le reprécipite par dissolution dans une ' s'tfpî-ajjp , gflixo&eiftlEion • diluée d'hydroxyde de sodium et addition d'acide Ji -- .c -j ' .... . . -m - " .'.'V :/ t:ïoi:.tX30qs!ôoèf)) 69 13902 24 2007674 10 15 20 chlorhydrique» - On purifie le sébaçoyl-dianilide brut obtenu ainsi en le chauffant à l'ébullition avec de l'acétone pour dissoudre les sous-produitso ' Production : 9,5 g (54,6 # de la valeur théorique), P.P. 220-225°C (frittage à 195°C)i Analyse pour C^I^glg^Og , • Poids équivalent : calculé 695,07 ; trouvé 695 C Calculé 29,37 # » trouvé 29»40 # I 54,78 $ ; 54,70 #. Chromât ogramme en couche mince : Rp = 0,59 (acide acétique gla- .. cial/butanol/eau =2:3:1). ' Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, facile- O ùent soluble dans le méthanol et l'éthanol. Sels V solubilités dans l'eau à 20°C : sel de sodium 100 # -sei de N-méthylglucamine 100 #. EXEMPLE 16- Piméloyl-bis-/~ 3-(H-butyrolactamyl)-méthyl-5-carboxy-2,4.6-triiodo-anilide 7 On fait réagir 24,5 g (0,04 mole) diacide 3-CN-bu-tyrolactamyl)-méthyl-5-amino-2,4»6-triiodobenzoïque dans 40 ml de diméthylacétamide avec 4,6 g (0,04 mole) de dichlorure do pimélinoyle (3 heures à 95°C). - • - 25 On poursuit les opérations comme décrit dans l'exem ple. 13. ... . •• . -, , . _ ■ .Production : 17,1 g (63 # de la valeur théorique) de piméloyl-dianilide fondant à 240°C avec décomposition» Analyse pour C^H^Igl^Og Poids équivalent : calculé 674 ; trouvé 666 ï calculé 56,48 # ; trouvé 55»62 # Chromatogramme en couche mince : Rj, = 0,40, éluant : Isopropa-nol/isobutanol/ammoniaque'concentrée = 2 : 5 : 3« Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble dans l'éthanol froid, facilement soluble dans le méthanol 'froid (10 #), très facilement soluble à l'ébullition dans l'éthanol (25 #) et le méthanol (50 #). • ,• Sels : solubilités dans "l^eau .à'20°C : : 40 sel de sodium 100 # 30 35 69 13902 25 2007674 Sel de N-méthylglucamine 100.# " - ' : ■-'EXEMPLE 17' : • ' 2-méthyl-adipoyl-bis-/3--(fl"-butyr olac tamyl) -méthyl- 5-carboxy-2,4-. 6-tr iiodo-an illde 7 • • 5 " ' *•' " On fait réagir à 95°C 6,22 g (0,01 mole) d'acide 3—(N—butyrolactamyl-)—méthyl—5—amino—2",4»6—triiodobenzolque dans 10 ml de diméthylacétamida àyeo .1,-2 g (0,Q06 .mole) de dichlo— >- rure de 2-méthyl-adipoyle.. •_ -, On -poursuit les opérations comme dans l'exemple 13, 10 mais en supprimant le.chauffage à l'ébullition dans l'acétone. Production 2,35, g, P.E. 210oC fusion., 226°C dé- \* * ^ composition. 20 25- . Analyse pour O^-jHjQlgNjOg ^ Poids équivalent r calculé 674 ï trouvé 679 15 C calculé 27,62 # ; trouvé. 27,85 # I 56,48 #-;- -.56,37 # Chromât ogramme en couche mince. : Rp *=£ -0.,44» Eluant : butanol/ acide acétique-glacial/eau = 3 : 2 :.l. :.~S61ubilitéa : "insoluble. jiarisjl'eauj f acilement soluble à froid .. dans le méthanol et l'éthanol, très facilement soluble à l'ébullition dans le ;méthanol .et l'éthanol. Selé {'solubilités dans lîèau à 20°C : ' ' sel* de-sodium 100 #-•■-. ^... - sel de H-méthylglucamine 100 #. „ • - EXEMPLE 18 - .. 4 « 7-d ioxadé c an e-1.10-di oyl-bls-/~ 3-(N-butyr olac tamyl)-; V* méthyl-5-carboxy-2.4.6-triiodo-anilide 7 ' . " On fait réagir à 95°C 15,3 g (0,025 mole) d'acide 3-(îr~butyrolactamyl)-méthyl-5-amin.o-2,4,6-triiodobenzoïque dans 30 - ■ 25 ml de diméthylacétamida avec 3,65 g (0,015 mole) de dichlorure d'acide 4,7-dioxadécane-l,10-dIcarboxylique (3 heures).On .. poursuit les opérations comme décrit dans l'exemple 15. Production 12,5 g (59,8 # de. la valeur théorique), P.P. 215-220°C. (frittage à 200°.C). Analyse pour" C^22^2I61I4^6 - après "3 heures à 110°C/0,2. mm Hg i C calculé 27,59 # ; . . trouvé .27,56 # I calculé 54,62 .# ; trouvé 54»58 # . ; • , 35 69 13902 26 '2007674 Chromâtogramme en couche'.mince; ï Rj, = 0,39<> Eluant : isobutanol/ . is.opropahol/a^oniaque concentrée =.5 :. 2 3» Solubilités insoluble. .dans. I^eaiv et le chloroforme, facilement soluble-à.froid dans, le .méthanol,et T'éthanol, très facilement .5 -■ ; soluble à l'ébullition .tdana le méthanol; et l'éthanol» L1 acide libre abs.orbe. 2 moles d'eau. de eristallisatrcra dans l'air humide. • Sels : solubilités dans . 1 ' eau à 20°C . ; -, " ! h ' , - sel de sodium 100 # • sel de ïï-méthylglucamine 100 #. • ; • 10. ,-i.»> . On obtient le .dichlorure d'acide 4,7-dioxadécane- 1,10-rdioarlîoxyliqUe de départ en chauffant 48,5 g d'acide 4,7-- . dioxadécane-l,10-dicarbqxylique avec 70 ml de chlorure de thio-nyle. P. Eb. . 155-16p°C. - • • . ;• EXEMPLE 19 15 4.7-dioxadécane-1.10-dioyl-bis-/""5-(ff-v valérolactamyl)- - méthyl-5-oarboxy-294t6-triodo-anilide 7 .On fait réagir pendant 3 heures à 95°0 18,35 g (0,03 mole) d'acide 3-(N-C/ -valérolactamyl)-méthyl-5-amino-2,4,6-triiodobe.nzolque (voir- exemple 12) dans 30 ml de diméthylacéta-20 mide avec 4 g (0,016 mole) de dichlorure d'acide 4,7-dioxadéca-ne-l,10-dicarboxylique«.. . On élimine le solvant par. distillation sous vide (2 mm Hg). On lave le résidu.à l'eau,, puis on le dissout dans une solution diluée de soude caustique et on le précipite par .. 25 addition d'acide chlorhydrique. On recristallise le produit brut dans environ 100. ml d'isopropanol. .... . . .. Production ; 10,4 g, P.E. 225-230°G (frittage à 200°C)« . Analyse pour C34H36I6N4°10 30 ; . ■ 0 calculé . 28,-71 # trouvé 28,82 # ' \ ... - ■ I . 53,54 # ; , 53,30 # Chronatogramme en couche mince : R^, = 0,41 (butanol/acide acétique glacial/eau =3:2:1). Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, très faci-lement soluble-déjà à froid dans le méthanol et l'éthanol. Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : , . . sel de .sodium.-100 # . . - • sel de IT-méthylglucamine 100 %. lv ' 13902 27 2007674 EXEMPLE 20 4.8-dioxaundécane-l«ll-dioyl-bis-/'*5-(H-butyrolactamyl)-ï . £ méthyl-5-carboxy-2,4» 6-triiodo-anilide 7 l.lo.-.i -.J On fait réagir pendant 3 heures et 30 minutes à cij-~ >90°G 24,5 g d'acide 3-(K-butyrolactamyl)-méthy1-5-amino-2,4,6-s' -triiodobenzolque dans 50 ml de diméthylacétamide avec 6,2 g de dichlorure d*acide 4»8-dioxaundécane-l,ll-dicarboxylique. Au moyén de 500 ml d'eau, on précipite le produit formé, puis on le redissout dans une solution diluée de soude ^10 Caustique et on le précipite par addition d'acide chlorhydri-eiiiotqûe,. après quoi on le chauffe à l'ébullition dans 140 ml d'iso- \ V eb «•spropa'nol, on refroidit le mélange à 5°C, on le filtre et on » v reprécipite encore une fois le produit. Production : 11,5 g (41 # de la valeur théorique), iÎ5JM* . 190-195°C (frittage à 170°C) • Analyse pour C^H^IgN^O-^ : * _ Poids équivalent : calculé 704 ; trouvé 695 " ' C calculé 28,15 # ; trouvé 28,07 # ! I " " 54,07 # 53,83 # * * t -, ^ V > ï "■ 20 "chromâtogramme en couche mince s Rj = 0,46 (butanol/acide acétique glacial/eau =3:2:1 sur gel de silice). r j r *- r. f " Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, très faci- .** *fQ & ^ *: '* le'ment soluble dans le méthanol et l'éthanol. Sels î solubilités dans l'eau à 20°C : '25 1 sel de sodium 100 # sel de N-méthylglucamine 100 #. v 14 y rv o p. x u le dichlorure d'acide 4,8-dioxaundécane-l,ll-di- -carboxylique utilisé comme composé .intermédiaire est obtenu par chauffage d'acide 4,8-dioxaundécane-l,ll-dicarboxylique ^"Hixon, 30 Journal of the American chemical Society 70 (1948), pages 1333-1334lî7 (15,4 g) avec 20 ml de chlorure de thionyle à 55-75°C. Bôlo.sôér'nôuveau dichlorure d'acide dicarboxylique bout à 125-128°C/ 0,005 mm Hg. éïj Production : 15 g (90,5 # de la valeur théorique) •i-^^-^ï'èicis - équivalent : calculé 128,56 ; trouvé 128,5 • EXEMPLE 21 Adipoyl-bis-/" 3-(N-butyrolactamyl)-5-carboxy-2,4.6-triiodo-an ilide 7 ' ; ' -- a) Acide 3- "/-chlorobutyroylamino-5-nitrobenzoIque 13902 se 2007674 On ajoute goutte à goutte 135»2 g de chlorure de Y -chlorobutyroyle (0,48 mole) en 10 minutes à une solution chauffée à environ 80°0 de 143»6 g d'acide 3-amino-5-nitroben-zoïque (0,4 mole) dans 300 ml de dioxanne. On agite le mélange 5 de réaction pendant 2 heures à 80-90°C, puis on le refroidit et on le verse dans 2,2 litres d'eau. Après quelques temps, l'acide 3- • Cl 12,37# 12,20 # '* N * - 9,77 # 9,78 # b) Acide 3-(H-butyr olac tamyl) -5-nitrobenzoIque 15 On dissout 112 g d'acide 3-^-chlorobutyroylami- ' no-5-nitrobenzoïque (0,375 mole) dans 550 ml d'eau contenant 74g d'hydroxyde de potassium à 85 # (1, 135 mole)„ On laisse reposer la solution. Après quelques heures, les ions chlore sont déjà formés en quantité de 99,5 # de 20 la quantité théoriquement possible, c'est-à-dire que la cyclisa-tion est accomplie de façon pratiquement quantitative» On dilue la solution de réaction avec 500 ml d'eau et on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 18# (150 ml), ce qui fait précipiter le produit# 25 On exécute la purification par reprécipitation . au- moyen d'une solution de NaOH et d'une solution de HC1, puis par isolement du sel de sodium dans une solution aqueuse con- . centrée saturée de NaClo L'acide 3-(N-butyrolaotamyl)-5-nitro-benzoïque pur libéré à partir de son sel de sodium fond à 245°C. 30 Production : 63,5 g (67,5 # de la valeur théori que),, Micro-analyse : C calculé 52,80 # ; trouvé 52,85 # H ; . . 4,02 # ; 4,11 # ; N ~ 11,20 # î 11,18 # Chromatogramme en couche mince sur gel de silice : = 0,55 35 (acétate de butyle/acide acétique glacial/eau = .5 j Jt j 1). o) 3-(ff-butyr olac tamyl)-5-amino-2,4.6-tr ilodo'benzolque - ' On dissout 25 g d1 acide 3-(N-b_utyrolaôtamyl)-5-nitrobenzoïque (0,1 mole) dans 400 ml d1 eàu'W i0C)'smï: de HaOH 1H ctl ? et après addition de 2,5 g d'un catalyseur'à 10 # dVpalladiuii -S4P. ; sur charbon, on exécute l'hydrogénation à la tempéràturi ambiante• 13902 29 2007674 Après consommation de la quantité d'hydrogène théoriquement né— : cessaire pour la réduction du radical nitro en position 5, on . élimine le catalyseur par filtrat ion et on verse; le filtrat contenant le sel de sodium de 1!acide 3-(lf-butyrolactamyi)-5-amino- ! 5 • benzoïqUe dans 8 litres d'eau contenant 50 ml d'acide chlorhy-' .drique à 36 . • . • ; •.... tenue en 20 minutes 350 ml d'une solution de KEClg 1 H. lia tri-iodation est achevée après 15 heures d'agitation à la tempéra-10 ture. ambiante*.. ; .. ; y^ \ :. t N On recueille par filtration sous vide le produit brut, précipité, puis on le lave avec de l'eau et avec une solu-^ tion diluée de bisulfite de sodium. On exécute la purification ' par reprécipitation au moyen de ETaOH et de HC1V puis par isole-15 ment du sel- de sodium à partir d!une solution aqueuse concentrée . saturée en KaCl : 158*65 g de produit dans 12 ml de SaOH à 30 # . saturé au moyen de 48 g de NaCl. • ■••• ' • L'acide 3-(H-butyrolactamyl)-5-aaino-2,4f6-tri-iodobenzoïque pur libéré de son sel de.sodium iond à 260°C« 20 . Production : 48 g (80 # de la valeur théorique). Micro-analyse ; C calculé 22,09 # ; trouvé. 22,08 # r . I 63,68 #. i 63,54 # Chromatogramme en couche mince sur gel de silice j Rp = 0,25 (acétate de . butyle/acide acétique glacial/eau = 5 s 1 : 1). 25. . . .• Au cours d'un-essai..préalable, on isole le. produit intermédiaire, à. savoir ; l'acide 3-(ï-hutyrolactamyl)-^5-aminoben-: zoïque par ajustement à 4,1 du pH de la solution obtenue après ^ 7l'hydrogénation catalytique. 220°C : • - -Analyse C. calculé'59,99 # ; trouvé 59,41 # /• -• .... 30 H- ' . 5,49 #- î . - 5,69 # " 1 . . . H ;12*72 # ; - 12,62 # . • ' d) Ad ir> oyl-b is-7^- ( H-butyr olao tamyl ) -5 -c arb oxy-2 « 4 « 6-tr iiodo-an ilide 7 " -On ajoute.goutte à goutte 4,4 g de dichlorure d'a-35 dipoyle (0,024 mole) à une: suspension de 23,95 g d'acide 3-(H-hitjr* rolactamyl)-5-amino-2,4,6-triiodobenzoIqûe (0,04 mole) dans 30 ml de diméthylacétamide. On chauffe la solution de réaction à 95°0 v (température du bain) et on-l'agite pendant 3 69 13902 30 2007674 20 brut au moyen de UaQH et d'acide chlorhydrique dilué. Pour accentuer la purification du produit, on en isole le sel de morpholine en ajoutant 7.ml de morpholine à une solution méthanolique bouillante (60 ml) du .produit.re.précipité 5 .(22,6.g).et en laissant cristalliser le sel formé pendant une nuit à 5°C. \ . .... • , • ,On libère et on précipite .le produit pur à partir de son sel en dissolvant celui-ci dans de l'eau et en versant la solution chauffée S 706C,dans .une solution aqueuse d'acide 10 " chlorhydriqiïè "à "3 #• ' " - Production : 12,8 g valeur théorique), ' "P^P. '270oc. 1 ' . : ; V . . .. Analyse-pour G28^24"^6N4^8' P°ids moléculaire » 1305,95 " Poids équivalent calculé 652,98 j trouvé 652,5 •C . - calculé .25,75 # 5 trouvé 25,50 # ' I ■ • ' 58,31#-; - .57,90# Chromatogràmme.en couche mince sur gel de silice :,Rj, = 0,35 " • (butanol/acide acétique glacial/eau =3:2:1). Solubilités : le nouveau composé est. pratiquement insoluble dans l'eau et est peu soluble dans le méthanol, l'éthanol et le \ "N chloroformée Sels : le sel de sodium et le sel de H-méthylglucaminé sont très solubles dans l'eau (environ 100 g/100 ml à 20oC)„ " . ' . EXEMPLE 22 , ' 25 'Piméloyl-bis-/r'3-N-butyrolaotamyl)-5-oarboxy-2.4.6- '. . . triodo-anilidej ; . ^^ . On ajoute 3,6 g de dichlorure de.piméloyle (0,018 mole) goutte à goutte à une suspensionr.de_.17r9 g d'acide 3-(N-butyro-lâctamy'lj-5-amin0-2,4,6-trii0d0ben250ïque (Q,03 mole) dans 40 ml 30 de diméthylacétamide.. .On. exécute la réaction pendant 3 heures! à 95°C (température"-d'u bain)^ " ' On poursuit les" opérations comme décrit dans l'exemple 21 d). _ • On recristallise dans le méthanol-dioxanne (2 : 1) le 35 sel de morpholine isolé. ' L Production : 9,6 g (48 # de la valeur théorique) d'acide libre, P.P. 253°C." ■*, . . t * * '" * 1 " , . ' I . * % "■ .;v . - I Analyse pour 26ÎgH^0&, poids moléculaire.r 1319,98 Poids équivalent : calculé 660 r trouvé 669 k SîartiïEBS 13902 31 2007674 0 calculé 26,39 $> ; trouvé 26,03 # 1 57,68 "(o 56,81 Cûromatogramme en couche mince sur gel de silice : R^, = 0,39 (butanol/acide acétique glacial/eau =3:2:1). Solubilités : le nouveau composé est insoluble dans l'eau. Sels : le sel de sodium et le sel de N-méthylglucamine sont ■ très solubies dans l'eau. EXEMPLE 23 Sébacoyl-bis-/"" 3-( N-butyr olactamyl ) -5-carboxy-2.4.6— triodo-anilide "7 \ s0n fait réagir à 95°C pendant 3 heures 23,95 g d'acide 3-(ïr-butyrolactamyl)-5-amino-2,4,6-triiodobenzoïque (0,04 mo le) en suspension dans 50 ml de diméthylformamide avec 5,75 g «Je dichlorure de sébaçoyle (0,024 mole). On reprécipite à plusieurs reprises le sébaçoyl-dianilide obtenu, à partir d'une solution dans de la soude caus tique au moyen d'acide chlorhydrique et on le purifie enfin en passant par le sel d'ammonium qu'on précipite par addition de chlorure d'ammonium. Production (brute) î 25,1 g (92 de la valeur théorique). Point de fusion 253° 0. . Analyse pour poids moléculaire 1362,07 0 calculé 28,21 ; trouvé 28,38 # 1 55,90 f> ; 55,19 $ ♦ - Chromâtogramme en couche mince sur gel de silice : R^, = 0,52 •(butanol/acide acétique glacial/eau =*3:2:1)» Solubilités : le nouveau composé est insoluble dans l'eau. Sels : le sel de sodium et le^sêlTLê IT-méthylglucamine sont très facilement solubles dans'l'eau» EXEMPLE 24 " Acide 3-(N-butyrolactamyl)-5-acétylamino-méthy1-2.4.6-triiodobenzoïque A une solution de 29,3 g (0,05 mole) d'acide 3-amino-5-acétylamino-méthyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 60 ml de diméthylacétamide, on ajoute èn 10.minutes sous agitation goutte à "goutte 8,4 g (0,06 mole) de cihlqrure de ^ -chlorobutyroyle. On maintient la solution de réaction pendant 3 „heures à 90°C, puis 'i?oô"-Ia refroidit'et "on la verse'sous agitation dans 600 g d'eau jglaûée^ t tr-vn.%Trvc&- *s«- Irr? ■ 13902 32 2007674 De l'acide 3-Y -chlorobutyroylamino-5-acétylamino-méthy1-2,4,6-triiodobenzoïque se sépare en quantité de 27 g (83# de la valeur théorique). P.E1. 145 - 147°C (décomposition)» On dissout 20,7 g de ce produit intermédiaire dans 60 5 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 2 H et on laisse reposer la solution pendant 16 à 24 heures à la température ambiante» On dilue la solution de réaction avec 250 ml d'eau et on l'acidifie fortement au moyen d'acide chlorhydrique. Le produit brut se sépare alors» On le recueille par filtration puis 10 on le dissout dans une solution aqueuse étendue d'hydroxyde d'ammonium, après quoi on règle -le pH de la solution à 5-6 , on la décolore au moyen de charbon actif, on la chauffe à 60°C et on l'introduit goutte à goutte dans 200 ml d'une solution'a-^queuse diluée d'acide chlorhydrique chauffée à 60°0. 15 " Production : 16,5 g (84 # de la valeur théorique) P.P. 250°C. Analyse pour C14H13I3ïï2°4 Poids équivalent : calculé 653,97 ; trouvé 646 G calculé 25,71 i» ; trouvé 25,59 $> 20 I 58,22 i> ; 58,11 £ Chromatogramme en couche mince sur gel de silice : Rp = 0,59 (butanol/acide acétique glacial/eau = 3 : 2 : 1 )o Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : sel de sodium environ 100 (poids/volume) sel de ÎT-méthylglucamine environ 100 EXEMPLE 25 Acide 3-(morpholinone-3'-yl-4')-5-acétylamino-méthyl-2.4.6-trilodobenzoîque Comme décrit dans l'exemple 24, on fait réagir 29,3 g 30 d'acide 3-amino-5-acétylamino-méthy1-2,4,6-triiodobenzoïque dans 60 ml de diméthylacétamide avec 9,6 g (0,06 mole) de chlorure de (3-chlor o-é thoxy-ac é tyle. On obtient 24 g (68 # de la valeur théorique) d'acide 3-P~chloro-éthoxy-acétylamino-5-acétylamino-méthyl-2,4,6-triiodo-35 benzoïque fondant à 233 - 235°C avec décomposition» On dissout 23,5 g de ce produit intermédiaire dans 60ml d'hydroxyde de potassium aqueux 2 N et on laisse.reposer la solution pendant 16 à 24 heures à la température ambiante. On isole et on purifie le produit' cyclisé -par le pro-40 cédé décrit dans l'exemple 24». . 69 13902 33 2007674 Production : 19,3 g (87 $ de la valeur théorique), P«P. 230°C (décomposition) Analyse pour .cx4H13I3K2°5 Poids équivalent : calculé 669,87 ; trouvé 680 ^ • G calculé 25,10 ?& ; trouvé 25,03 # I 56,83 ; ' 56,68 % Ghromatogramme en couche mince sur' gel de silice : = 0,61 Solubilités : pratiquement insoluble dans l'eau, le méthanol l'éthanol et le chloroforme» 0 Sels : solubilités dans l'eau à 20°C sel de sodium environ 100 $ (poids/volume) sel de ïï-méthylglucamine environ 100 fc (poids/volume). EXEMPLE 26 Acide 5-(N-butyr olac t amy1)-méthyl-5-(fl-méthylacétylamin o)- ■ 15 2,4.6-triiodobenzoïque A une solution de 16,35 g d'acide 3-(ïï-butyrolacta-myl)-méthyl-5-acétylamino-2,4,6-triiodobenzoïque (0,025 mole) (voir exemple 10) dans 25 ml d'hydroxyde de potassium 4 N, on ajoute goutte à goutte sous agitation à la température ambian-20 te une solution de 5,35 g d'iodure de méthyle (0,0375 mole) dans 3 ml d'acétone» On chauffe le mélange pendant 3 heures à 40-45°C» Après quelques heures, on refroidit le mélange, puis on le-dilue avec 60 ml d'eau et on soumet le3 fractions neutres à une extraction par l'éther diéthylique (2 x 25 ml)» 25 On chasse sous vide l'éther dissous dans la phase a- queuse. On précipite le produit méthylé au niveau de l'atome d'azote de la fonction amide en versant-la solution aqueuse dans 120 ml d'acide chlorhydrique à 3 On purifie le produit en passant par son sel de mor-30 pholine : à cette fin, on mélange le produit brut dans 40 ml d'i-sopropanol avec de la morpholine, après quoi on laisse reposer le mélange pendant quelques heures à la température ambiante. On sépare par filtration un précipité poisseux. On décolore le filtrat au moyen de charbon actif puis on y ajoute 60 ml d'éther 35 diéthylique ce qui fait précipiter le sel de morpholine. On dissout celui-ci dans 50 ml d'eau» On verse cette solution dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 3 ce qui fait précipiter le produit recherché. Production : 8,6 g (52 de la valeur théorique) , 69 13902 34- 2007674 P.r. 280°C. Analyse pour Ci5ïïx5I3'N204* P°^s moléculaire 668,01 Poids équivalent : calculé 668 ; trouvé 676 C calculé 26,96 % ; trouvé 26,93 tf° 5 I. 57,00 fa 56,9H Chromât ogramme en couche mince sur gel de silice : R^, = 0,40 (acétate d1éthyle/isopropanol/ammoniaque concentrée = 11 : 7 :4)-Solubilités : le nûuveau composé est pratiquement insoluble-dans l'eau. 10 Sels : le sel de'sodium et le sel de 1-méthylglucamine sont très facilement solubles dans l'eau. . BXEMPIiE 27 Acide 3—(U-hutyrolactamyl)— méthyl-5-(N-éthylacétylamino)-- 2.4.6-triiodoberizoïque 15 A une solution de 16,35 g d'acide 3-(N-butyrolacta- myl)-méthyl-5-acétylamino-2,4,6-triiodobenzoïque (0,025 mole) dans 25 ml d'hydroxyde de potassium 4N, on ajoute 5,85 g d'iodure d'éthyle (0,0375 mola) dans 3 ml d'acétone et on agite le mélange pendant quelques heures à 55-60°C. 20 Comme décrit dans l'exemple 26, on isole et on puri fie le produit éthylé au niveau de l'atome d'azote de la fonction amide. Production : 7,7 g (45 ¥> de la valeur théorique), P.F. 267°0. 25 Analyse pour C-j^H^I^iîgO^ , poids moléculaire 682,04 Poids équivalent : calculé 682 ; trouvé 686 . 0 calculé 28,17 j trouvé 28,16 $ I .55,83 i> ; 55,76 $ Ghro mat ogramme. en couche mince sur gel de silice : Rj, = 0,35 (acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque concentrée = 11:7:4)» Solubilités : le nouveau composé est pratiquement insoluble . dans l'eau. Sels le sel de sodium et le sel de N-méthylglucaminé sont très solubles dans l'eau. 35 Comme décrit dans les exemples 26 et -27, on prépare par méthylation et éthylation de l'acide 3-(N-butyrolactamyl)-5 -acétylam.ino-2,4,6-triiodobenzoïque (exemple 7) (0,025 mole) dans 25 ml d'hydroxyde de potassium 4N, au moyen d'iodure de méthyle (5,35 g) ou d'iodure d'éthyle (5,85 g) X 40 l'acide 3-(N-butyrolactamyl)-5-(N-méthylacéthylamino)-2,4,6« 69 13902 35 2007674 triiodobenzolque, PoP. 257°C, Rj, = 0,63 ("butanol/acide acétique glacial/eau =*3:2:1)-' C calculé 25,71 # 5 trouvé 25»70 fi I 58,22 fi ; 58,14 * 5 l'acide 3-(N-butyrolactamyl)-5-(N-éthylacétylamino)-2,4»6-triiodobenzoïque, P.E0 255°0, Rp = 0,68 (butanol/acide acétique glacial/eau » 3 î 2 : -l)i C calculé 26,96 fi ; trouvé 27»00 fi I 57,00 fi ; 56,89 fi 10 EXEMPLES DE PREPARATION 323 COMPOSITIONS Suivant leurs applications préférées, les nouveaux composés décrits ci-dessus sont en règle générale transformés en solution d'agent de contraste radiographique à injecter. • EXEMPLE 1 "L]p Pour l'administration *par voie intraveineuse en uro graphie, on peut utiliser avec un avantage particulier des solutions de mélanges de sels d'alcanolamines des acides de formule générale I (page 1), où. R représente un atome d'hydrogène ou de préférence un radical acylamino, un radical ÎT-alkylacylamino, un 20 radical acylamino-méthyle, un radical N-alkyl-carbamoyle ou un substituant hétérocyclique de composition A, éventuellement en présence d'une quantité correspondante de sel de sodium ou de lithium, de façon que les solutions injectées contiennent environ 150 à 350 mg d'iode en combinaison organique par ml. 25 EXEMPLE 2 Pour l'angiographie et l'angiocardiographie, on peut * utiliser avec un succès particulier des solutions aqueuses de sels semblables contenant environ 300 à 450 mg d'iode/ml. EXEMPLE 3 30 Pour la cholécystographie après administration intra veineuse et pour la cholécystographie par infusion, on peut u-tiliser avec un succès particulier des solutions aqueuses des sels d'alcanolamines et en particulier des solutions de sels de ÎT-méthylglucamine des acides de- formule générale II (page 2) 35 contenant environ 150 à 350 mg d'iode par ml. EXEMPLE 4 ' ' Composition d'une solution typique pour l'urographie. 1„ Acide 3-(N-butyrolactamyl)-méthyl-5-acétylamino-2,4»6-triiodobenzoïque £~ C 2.4^13*3^2° 4 ^53,97_7 51»6 g 69 13902 36 2007674 2» ÏT-méthylgiucamine (195»2) 13*89 g 3® Hydroxyde de sodium 0,316 g 4o Sel disodique d'acide éthylènediamine-tétra- acétique 0,004 g 5o Eau/ftistillée pour faire 100 ml 5 On prépare la solution saline ayant la composition ci- dessus en dissolvant le quatrième composé dans un peu d'eau, puis en ajoutant les composés 1, 2 et 3 et en amenant sous agitation la solution obtenue à un pH de 7»1 - 0,2 , puis en portant le volume à 100 ml, en faisant passer la solution à travers 10 un filtre fin, en introduisant le filtrat dans des ampoules de 20 ml et en stérilisant les ampoules0 Une quantité de 1 ml de la solution à injecter contient 300 mg d'iode en combinaison organique,, EXEMPLE 5 15 Composition d'une solution typique pour l'angiographie et l'angiocardiographie. lo Acide 3-(F-butyrolactamyl)-5-acétylaminométhyl-2,4»6- triiodobenzoïque = 653,97) 721 g 2o N-méthylglucamine 176 g 3o Hydroxyde de sodium 8 g 4- Sel disodique d'acide éthylènediamine-tétra-acétique 0,04 g 5. Eau bidistillée pour faire 1000 ml On prépare la solution saline ayant la composition ci-dessus, puis on l'amène à un pH de 7»1 - 0,2 , on la fait passer à_travers un filtre fin, on l'introduit dans des ampoules de 10 et 20 ml ou dans des ampoules à bouchon à percer de 100 ml, a-près quoi on les stérilise. Une quantité de 1 ml de la solution contient 420 mg d'iode combiné. EXEMPLE 6 J50 Composition d'une solution convenant pour la cholécystographie intraveineuseo lo 4,7-dioxadécan e-1,10-dioyl-bis -Z" '3-(N-butyr olac tamyl )-méthyl-5-oarboxy-2,4,6-triodo-anilide_7 35 - (°32H32I6IT406 ' ^O,^) 550 g 2. N-méthylglucaminé . - 103 g 3. Hydroxyde d8 sodium 12 g 4. Sel disodique d'acide éthylènediamine-tétra- acétique 0,04 g 5« Eau bidistillée pour faire 1000 ml. 20 25 13902 37 2007674 On prépare la solution saline ayant la composition ci-dessus, on l'ajuste à un pH de 7 - 0,1, on-la fait passer à travers'un filtre fin, on l'introduit dans des ampoules de 20 ml . et on les stérilise. 5 Une quantité de 1 ml de la solution contient 300 mg d'iode,, ........ 13902 38 2007674 10 15 30 35 REVENDICATIONS I» Nouveaux dérivés d'acide 2,4,6-triiodobenzoïque portant comme substituants des radicaux "hétérocycliques de formule générale I : COCH ' ' ' •' - •••• '• ■ — ~ R .20 25 ' B où Y représente une liaison chimique simple ou le radical -GHg-X représente un radical alkylèna divalent de 2 ou 3 atomes de. carbone qui peut être interrompu par un atome d'oxygène et R re^ présente - un atome d'hydrogène,, un substituant hétérocyclique ayant la composition A,, un- radical amino, un radical acylamino, un radical acylaminométhyle^ un radical N-alkylacylamino, un radical N-alkyl-carbamoyle (alkyl-NH-CO-).. ou un radical alkylèn diacylamino de composition -NH-CO-alkylène-CO-HH-B dont le radical alkylène peut être interrompu une ou plusieurs fois par des atomes d'oxygène, de même que leurs sels de métaux et/ou d'amin.es o - 2. Agents-de contraste radiographique, caractérisés en -ce qu'ils contiennent comme constituants opacifiants les nou veaux dérivés d'aoide 2,4,6-triiodobenzoïque portant comme subs ■tituants des radicaux hétérocycliques de formule I suivant la revendication 1 ou leurs sels de métaux, et/ou d'amines non to-xiqueso 3. Agents de contraste radiographique suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme constituants opacifiants des alcanedioyl-bis-(5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilides) portant comme constituants des radicaux hété- II /0°. CHS 40 69 13902 39 2007674 où. Y et X ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et alkylène représente un radical alkylène comptant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant être interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ou leurs sels de mé-5 taux et/ou d'aminés non toxiques0 4o Agents de contraste radiographique suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme constituants opacifiants des dérivés d'acide 2,4,6-triiodobenzoïque portant comme substituant un radical hétérocyclique inférieur 10 de formule générale : A 15 ch2 /■ X ^ ï-y ^^CO où D représente un atome d'hydrogène ou un radical acylamino, N-alkylacylamino, acylaminométhyle ou ÏT-alkyl-carbamoyle inférieur ou un substituant hétérocyclique de composition A, ou 20 leurs sels de métaux et/ou d'amines non toxiques, 5. Utilisation des nouveaux dérivés de l'acide 2,4»6-triiodobenzoïque portant comme substituants des radicaux hété-rocycliques de formule générale I suivant la revendication 1, ainsi que de leurs sels de métaux et/ou d'amine3 non toxiques 25 comme agents de contraste radiographique, 6» Utilisation des nouveaux alcanedioyl-bis-(5-car-boxy-2,4,6-triiodo-anilides) portant comme substituants des radicaux hétérocycliques de formule générale II suivant la revendication 3 comme agents de contraste pour la cholécystographie 30 administrés par voie parentérale, 7. Procédé de préparation de nouveaux agents de contraste radiographique contenant comme constituants opacifiants les nouveaux dérivés d'acide 2,4,6-triiodobenzoïque portant comme substituants des radicaux hétérocycliques de formule généra-35 le I, procédé dont les stades de synthèse sont caractérisés en ce qu'on fait réagir un produit intermédiaire de formule générale : 69 13902 40 2007674 GOOH où R* représenta an atome d'hydrogèa®, un radical nitro, un radical amino, un radical acylamino, un radical acylaminométhyle, un 10 radical tf-alkylaoylamino, un. radical N-altcylcarbamoyle ou un radical alkylène-diacylamino, Xg, X^ et Xg représentent das atomes d'hydrogène ou d'halogène, avec un dérivé réactif d'un acide de formule générale t ÏÏO-GO- X-CHp-Z IV 15 où. X a la signification donnée oi-dessus et Z représente le reste réactif d'un acide fort, après quoi on cyclise dans les dérivés acylaminés formés les radicaux : -hh-co-x-chp-z v 20 ' - " par traitement au moyen d'alcalis et on transforme éventuellement les produits résultants de façon classique en produits finals désirés de formule générale I, suivant la revendication 1, puis on transforme finalement les acides en leurs sels de métaux et d'a-mines. non toxiques, 25 . 8» Procédé suivant la revendication 7,' caractérisé en . ce qu'on utilise comme dérivé réactif d'un acide de formule générale IV un halogénure de l'acide, l'anhydride de l'acide ou un ester de l'acide» 9« Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en 30 ce qu'on utilise comme reste réactif Z un radical halogène, à savoir du chlorebrome ou iode, ou un radical sulfate ou sulfo-nate0 10o Procédé ..suivant la revendication 7, caractérisé en oe que les opérations finales pour partie encore nécessaires à 35 la synthèse des produits finals consistent en une réduction d'un radical nitro (R'), en une déshalogénation réductrice simultanée (au cas où X2, X^ouXg représentent un atome de chlore), en : - - une triioduîation ultérieure du'dérivé-de î'acide 5-aminobenzoï- 13902 4-1 2007674 que obtenu au moyen de chlorure d'iode (ICI) ou d'un complexe de chlorure d'iode (HIC12, alcali-ICl2) et finalement en l'acy-lation du radical'amino aromatique (B.' ) éventuellement encore libre par réaction avèc des .'dérivés d'acides carboxyliques ré-5 actifs, de préférence des dérivés d'acides alcane-u, w'-dicar-boxyliques réactifs de formule générale E-CO-alkylène-CO-E, où alkylène peut compter jusqu'à 10 atomes de carbone et' peut être interrompu par plusieurs atomes d'oxygène et E représente un reste d'acide réactif comme un reste halogénure, le reste azo-•10 ture ou un reste anhydride d'acide, et en une-ïï-alkylation éven tuelle des produits obtenus à l'atome d'azote 'de l'amide» 11. l'acide 3-(N-butyrolactamyl)-5-acétylamino-2,4,6 triiodobenzolque et ses sels de sodium, de lithium et/ou d'alcanolamines. 15 12» l'acide 3-(N-butyrolactamyl)-méthyl-5-acétyla- • mino-2,4,6-triiodobenzoïque et ses sels de. sodium, de lithium et/ou d'alcanolamines. 13. l'acide 3-(H-butyrolactamyl)-5-acétylaminométhyl 2,4,6-triiodobenzoïque et ses sels de sodiua, de lithium et/ou 20 d'alcanolamines. 14. le 5-(lT-X-valérolactamyl)-2,4,6-triiodo-isophta lomono-U—méthylamide et ses sels de sodium, de lithium et/ou d'alcanolamines. 15. le 5-(morpholinone-r3,-yl-4')-2,4,6-triiodo- 25 isophtalomono-N-méthylamide et ses sels de sodium, de lithium, et/ou d'alcanolamines. 16. l'acide 3-(morpholinone-3'-yl-4')-5-aggtylamino-méthy1-2,4,6-triiodobenzoïque et ses sels de sodium,/lithium et/ou d'alcanolamines. 30 17. l'azéloyl-b is-1£"3-(H'-butyr olac tamyl)-méthy 1-5- carboxy-2,4,6-triiodo-anilide_7 et ses sels de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques. 18. le sébaçoyl-bis-/73-(H-butyrolactamyl)-méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide_7 et ses sels de sodium, de 35 lithium et d'alcanolamines non toxiques. 19. le subéroyl-bis-^f 3-(H-butyrolactamyl)-méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide_7 et ses sels de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques. 20. le piméloyl-bis-^~3-(N-butyrolactamyl)-méthyl-5-40 oarboxy-2,4,6-triiodo-anilide_7 e"t ses sels de sodium, de 69 13902 42 2007674 lithium et d'alcanolamines non toxiques0 21» le 4,7-dioxadécane-l,10-dioyl-bis-/3~(N-butyrolac-tamyl)-méthyl-5-carboxy-2,4» 6-triiodo-anilide_7 et ses sels de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques» 5 22o le 4,7-dioxadécane-l,10-dioyl-bis-/73-(N-w -va- lérolactamyl)-méthyl-5-carboxy-2,4»6-triioâo-aniliàe_7 et ses sels de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques» 23» le 4,8-dioxaundécane—l,ll-dioyl-bis-£" 3-(N-buty-rolactamyl)--méthyl-5-car'boxy-2,4,6-triiodo-anilide_7. et ses sels 10 de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques» 24» L'adipoyl-bis-£" 3-(N-butyrolactamyl)-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilideJ7 e"t ses sels de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques. 25» le piméloyl-bis-/" 3-(N-butyrolactamyl)-5-carbo-15 xy-2,4,6-triiodo-anilide_7 et ses sels de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques» 26o Le sébaçoyl-bis-^3-(N-butyrolactamyl)-5-carboxy-2,4,b-triiodo-anilide_7 et ses sels de sodium, de lithium et d'alcanolamines non toxiques. 20 27. L'acide 3-(îï-butyrolactamyl)-méthyl-5-(îï-méthyl- ou éthylacétylam.ino)-2,4,6-triiodobenzoïque et ses sels de sodium, de lithium et/ou d'alcanolamines»