i 2130530 La présente invention a pour objet des tri- et tétrasulfures asymétriques, des agents contenant de tels composés, ainsi que des procédés permettant de préparer les composés en question. On connait déjà un certain nombre de trisulfures asymétriques 5 (J. Org. Chetn. 26 {1961), pages 24$2 à 24^6). Néanmoins, les composés de ce type n'ont été mis en jeu que contre les mycètes phytopathogènes (J. Prakt. Chem. (4) 21 (1907), pages 1Ô6 à 196). Or la Demanderesse a trouvé que certains tri- et tétra-sulfures asymétriques, qui n'avaient pas encore été décrits, sont 10 efficaces contre des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, ainsi que contre des mycètes pathogènes pour l'homme. L'invention a donc pour objet des tri- et tétra-sulfures asymétriques répondant à la formule générale El\ 15 \ R2 a-x-s-y-z n dans laquelle et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent 20 chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro, A représente un reste aryle ou un reste hétérocyclique, X représente une liaison directe entre A et S ou un 25 groupe alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, n est égal à 3 ou 4, y représente un groupe alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un reste hydroxy, un groupe alcoxy ou acyloxy 30 ' dont le reste alkyle ou acyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène. Pour obtenir les composés conformes à l'invention, on peut utiliser l'un des procédés suivants : a) Pour préparer des trisulfures, on fait réagir les thiols 35 correspondants avec le dichlorure de soufre, et, pour préparer des tétrasulfures, avec le dichlorodisulfane. b) Pour préparer des trisulfures, on fait réagir un chlorure de sulfényle répondant à l'une des formules générales 72 09968 2 2130530 R\ A-X-S-Cl et Z - Y - S - Cl V" 5 dans lesquelles R^, R2, A, X, Y et Z ont les significations indiquées plus haut, avec un hydro-disulfure répondant à l'une des formules générales R Z-ï-S-S-H et ~^A - X- S- 3- H E2^ 10 dans lesquelles R^, R2, A, X, Y et Z ont les significations indiquées plus haut. c) Pour préparer des trisulfures, on fait réagir un sel de thio-isothio-urées répondant à l'une des formules générales r © 0 15 V ^NH2 ¥ a - x - s - s - q> \nh2 et © J2 NH0 W © 20 /s Z-Y-S-S-C ^NH2 dans lesquelles R-^, R2, A, X, Y et Z ont les significations indiquées plus haut et W désigne l'anion d'un acide HW, avec un 25 hydrodisulfure répondant à l'une des formules générales Z-Y-S-S-H et R-, > -X-S-S-H 30 R2 dans lesquelles R^, Rg, A, X, Y et Z ont les significations indiquées plus haut. Dans les composés obtenus selon les procédés a) à c) on estérifie ou éthérifie ensuite éventuellement, un groupe hydroxy 35 contenu dans Z. Les réactions selon a) et b) s'effectuent de préférence en présence d'un solvant inerte,par exemple au sein d'un éther, à basse température, plus particulièrement entre -10 et +30°. Comme solvants inertes, on peut utiliser, en dehors des éthers, X 72 09968 3 2130530 également le sulfure de carbone, le chloroforme, l'éther de pétrole, le benzène, le diméthylformamide, etc. La réaction des sels de thio-isothio-urées avec des hydro-disulfures, selon le procédé c), est réalisée de préférence dans 5 une solution alcoolique aqueuse. La réaction est également effectuée à basse température, plus particulièrement entre -10 et +30°. Les nouveaux composés possèdent une puissante action micro-bicide à l'égard de dermatophytes, de levures et de moisissures et sont également actifs contre des bactéries Gram-positives et 10 Gram-négatives. Dans le tableau qui suit on a indiqué les concentrations inhibitrices minimums (C.H.I.) de quelques composés en comparaison avec le "Tolnaftat" /~N-méthyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamate df0-(2-naphtyle), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1964, 15 pages 595 à 602j. TABLEAU I C.M.I. (en yug/ml) dans l'épreuve de dilution en tube à essais 20 Germe Tétrasulfure Trisulfure de de benzyle et benzyle et de de 2-hydroxy- 2-hydroxy-éthyle éthyle Trisulfure cfe p-nitrobenzyle et de 2-hydro-xyéthyle T&lnaftat utiliséà titre comparatif Staph. aureus 3,1 6,3 6,3 y 50 E. coli > 50 50 ) 100 >50 25 M.tuber-culosis 25 12,5 ) 100 > 50 Candida albicans 6,3 3,1 3,1 y 50 30 T.mentagro-phytes 12,5 0,3 6,3 0,05 A. niger 50 6,3 6,3 0,4 P. notatum 100 25 12,5 500 35 Microsp. gypseum 3,1 3,1 3,1 0,1 Etant donné leur large spectre d'action, les nouveaux composés peuvent être utilisés comme de précieux agents fongicides 40 en médecine humaine et vétérinaire. On peut les mettre en jeu par 72 09968 4 2130530 exemple pour le traitement local des mycoses. Pour l'utilisation thérapeutique, on peut transformer les substances actives, à l'aide des additifs couramment employés en galénique, en des formes d'application habituelles, telles que solutions, poudres, crèmes, 5 liquides à pulvériser, etc. La concentration de la substance active dans les préparations applicables localement va approximativement de 0,1 à 10$. Les composés conformes à l'invention peuvent en outre être utilisés comme agents de protection contre les radiations. 10 Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présen te invention. Sauf indication contraire expresse, les parties et pourcentages sont donnés en poids. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1.- 15 Tétrasulfure de benzyle et de 2-hydroxy-éthyle. Tout en agitant et sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,0 ml (10 millimoles) de dichloro-disulfane dans 10 ml d'éther absolu à une solution de 0,6 ml (11 millimoles) de 2-mercapto-éthanol et de 1,3 ml (11 millimoles) 20 de benzyl-thiol dans 10 ml d'éther absolu. On agite ensuite pendant encore 30 minutes à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 10 fois son volume de benzène, on le lave à l'eau à neutralité et on le sèche sur sulfate de magnésium. Une fois qu'on a éliminé le solvant sous pression réduite, il reste une 25 huile légèrement colorée en jaune qui, après séparation du tétrasulfure symétrique correspondant, qui s'est formé simultanément, à l'aide d'une chromatographie préparative en couche épaisse sur gel de silice (chloroforme/acétone dans un rapport de 95/5), avec le chloroforme comme éluant, donne 1 g (soit 40%) du tétrasulfure 30 de benzyle et de 2-hydroxyéthyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire: a) Trisulfure de benzyle et de 2-hydroxy-éthyle. 35 La préparation s'effectue de la manière indiquée à l'exemple 1, à cette exception qu'au lieu du dichlorosulfane de l'exemple 1, on utilise ici le dichlorure de soufre. A partir de 0,64 ml (10 millimoles) de dichlorure de soufre, de 0,0 ml (11 millimoles) de 2-mercapto-éthanol et de 1,3 ml (11 millimoles) de benzyl-thiol, 40 on obtient 0,66 g (soit 26 fo) de trisulfure de benzyle et de 72 09968 5 2130530 2-hydroxy-éthyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (en ppm, dans CûCl^) 2,05 (1 H, s), 2,95 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,09 (2 H, s), 7,32 (5H, s). b) Trisulfure de benzyle et de 2-hydroxy-éthyle. 5 A une solution de 2,4 g (15,4 millimoles) ~d'hydrogéno- disulfure de benzyle (H. Bohme et G. Zinner, Liebigs Ann. Chem. 5&5 (1954), pages 142 à 149) et de 2,9 g (15,4 millimoles)du chlorhydrate de la 2-hydroxy-éthyl-thio-isothio-urée (K.Sirakawa et Coll., Chem. Pharrn. Bull 18 (1970), pages 235 à 242) dans 60 ml 10 de méthanol, on ajoute, à une température de 0 à 10°, tout en agitant et sous atmosphère d'azote, une solution de 2,6 g (31 millimoles) d'hydrogéno-carbonate de sodium dans 35 ml d'eau. Après avoir encore maintenu le mélange pendant une heure à une température de 0 à 10°, on chasse le méthanol à 40° sous pression 15 réduite. On secoue la suspension aqueuse restante avec de l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau à neutralité et on les sèche sur sulfate de magnésium. Après qu'on a chassé le solvant, il reste 3,3 g (soit 92>o) d'une huile ayant une couleur rouge tirant sur le rose. 20 Les trisulfures correspondantsqui se sont formés en faible quantité sont séparés grâce à une chromatographie préparative en couches épaisses sur gel de silice (chloroforme/acétone dans un rapport de 95/5) avec le chloroforme comme éluant. On obtient 2,7 g (soit 75%) du trisulfure de benzyle et de 2-hydroxy-25 éthyle. Le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du trisulfure de benzyle et de 2-hydroxy-éthyle préparé selon le procédé de l'exemple 2a. Exemple 3.- Trisulfure de benzyle et de 2-chloréthyle. 30 A une tempérpture de 0 à 5°, tout en agitant et sous atmos phère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,73 g (21 millimoles) de chlorure de 2-chloréthyl-sulfényle (R.C. Fuson et Coll., J. Org. Chem. 11 (1946), pages 469 à 474) dans 15 ml d'éther absolu à une solution de 3,43 g (20 millimoles) d'hydro-35 géno-disulfure de benzyle (H. Bohme et G. Zinner, Liebigs Ann. Chem. 585 (1954), pages 142 à 149) dans 30 ml d'éther absolu. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on le lave avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium ainsi qu'à l'eau, et on le sèche 40 sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant, il reste 72 09968 2130530 10 une huile incolore que l'on soumet, à une temperature de 117 à -2 120°, sous une pression de 10 torr, à une distillation dans un tube à boules. On obtient 1,21 g (soit IJr.) de trisulfure de benzyle et de 2-chloréthyle. Spectre de résonance magnétique nucléaire : $ (en ppm, dans CCl^) 2,96 (2 H, t, J = Ô Hz), 3,77 (2 H, t, J = Ô Hz), 4,04 (2 H, s), 7,25 (5 H, s). D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on obtient, en utilisant les matières de départ correspondantes, les composés 4 à 19 répondant à la formule générale R, "\ r; a-x-sn-y- N o m R. A - X - R. - y - z Rendement (en 1o) // s ch. 4) tétrasulfure de p-chloro-benzyle et de Cl 2-hydroxy éthyle 5) tétrasulfure de p-nitro-benzyle et de 2-2-hydroxy-éthyle 6) trisulfure de p-nitro-benzyle et de 2-hydro-xyéthyle 7) tétrasulfure de phényl et de 2-hydroxy éthyle 3) trisulfure de m-méthyl-benzyle et de 2-hydroxy-éthyle /H\ x ■ ch, ch. 9) trisulfure de p-bromoben-zyle et de 2-hydr oxy éthyle Br x -ch. ■ch2-ch2oh -ch2-ch2oh •ch2-ch2oh -ch2-ch2oh ■ch2ch2oh -ch2-ch2oh 10 16 25 14 39 49 4,11 4,20 4,05 (v/ 3 4,07 4,03 72 09968 7 2130530 s. Nom R \ - x - - y - z Rendement (en (f (en ppm dans cdql) du groupe -CHp- marqué de l'astérisque x 10) tétrasulfure de benzyle et de 3-hydroxypropy-le 11) t étra sulfure de p-bromoben-zyle et de 2- Br-(\ , hydroxy- W'/ éthyle 12) tétrasulfure de benzyle et (te 2-acétoxyéthyle 13) trisulfure de m-fluoro-benzyle et de 2-hydroxy-éthyle \ // CH2~ -CH2-CH2-CH^H 4 3t -ch2- -ch2-ch2oh 19 / V X (\ />ch2- -c^-cEra-c-^ 69- 0 ,xx) ch2- -ch2-ch2oh 40 14) trisulfure de 3-phényl-propyle et de 2-hydroxy-éthyle 15) trisulfure * ch2- -ch2-ch20h /ZI\ x de l;ïf eH; H3C0-(\ /)-0H2- -CH2-CH20H benzyle 2-hydroxy-éthyle 16) trisulfure de benzyle et de 2-méthoxy-éthyle 20 17 /)-ch2- -ch2-ch2_0gh3 38 4,17 A/ 4,16 4,09 3,90 4,11 4,12 72 09968 ô 2130530 £ (en ppm R1 Rende dans CDC1-) Nom J. \ . ment du groupe-3 \A - X - - Y - Z -CHQ- (en fit marqué de /-) l'astéris que * 17) trisulfure d'o,p-dinitro-benzyle et de 2-hydroxy-éthyle 10) trisulfure de 2-pyrirai-dinyle et de 2-hydroxy-éthyle 19) trifulfure de furfuryle et de 2-hydroxy éthyle A L p * CH, ■CH2-CH20H 7 -CH2-CH20H 48 -CH2-CH20H 21 4,52 3,00 4,09 **) obtenu par acétylation de 1) 72 09968 9 2130530 Les thiols utilisés dans les exemples, sont, dans la mesure où ils n'existent pas dans le commerce, préparés selon deux méthodes : a) par dissociation alcaline des halogénures d'isothio-urées 5 correspondants (Houben-Weyl, aethoden der Org. Chernie, vol. IX, p. 14, éditions G. Thieme, Stuttgart, 1955). b) par alcoolyse des thioacétates correspondants (J.H. Chapman, L.N. Owen, J. Chem. Soc. 1950, p. 579, et Weygand-Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, P. 654, Editions 10 J.A. Barth, Leipzig, 1970). Le tableau qui suit donne une vue d'ensemble des thiols utilisés ne se trouvant pas dans le commerce, avec leurs caractéristiques et leurs procédés de préparation. 15 20 25 n° des N n m Caractéris- Procédé de exemples tiques préparation 5 et 6 p-nitrobenzyl-thiol F 52-53° a 8 m-méthylbenzyl-thiol Eb^2 90° a 9 et 11 p-bromobenzyl-thiol Eb^ 100° a 10 3-hydroxypropyl-thiol Eb^ 50-52° a 13 m-fluorobenzyl-thiol Eb^ 45° a 15 p-fâéthoxybenzyl-thiol EbQ ^ 90-95° a 16 2-méthoxyéthyl-thiol ^750 112° b 17 o,p-dinitrobenzyl- thiol Spectre de RMN :a (en ppm,dans le cdci5h,i3 (ch2 on du groupe benzyle d, * J = 9 Hz) 72 09968 10 2130530 REVENDICATIONS 1. Tri- et tétra-sulfures asymétriques répondant à la formule générale 5 dans laquelle et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent 10 chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro, A représente un reste aryle ou un reste hétérocyclique, X représente une liaison directe entre A et S ou un groupe 15 alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, n est égal à 3 ou 4, Y représente un groupe alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un reste hydroxy, un groupe alcoxy ou acyloxy 20 dont le reste alkyle ou acyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène. 2. Composé selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : le tétrasulfure de benzyle et de 2-hydroxyéthyle, 25 le trisulfure de benzyle et de 2-hydroxyéthyle, le trisulfure de benzyle et de 2-chloroéthyle, le tétrasulfure de p-chloro-benzyle et de 2-hydroxyéthyle, le tétrasulfure de p-nitrobenzyle et de 2-hydroxyéthyle, le trisulfure de p-nitrobenzyle et de 2-hydroxyéthyle, 30 le tétrasulfure de phényle et de 2-hydroxyéthyle, le trisulfure de m-méthylbenzyle et de 2-hydroxyéthyle, le trisulfure de p-bromobenzyle et de 2-hydroxyéthyle, le tétrasulfure de benzyle et de 3-hydroxypropyle, le tétrasulfure de p-bromobenzyle et de 2-hydroxyéthyle, 35 le tétrasulfure de benzyle et de 2-acétoxyéthyle, le trisulfure de m-fluorobenzyle et de 2-hydroxyéthyle, le trisulfure de >phénylpropyle et de 2-hydroxyéthyle, le trisulfure de p-méthoxybenzyle et de 2-hydroxyéthyle, le trisulfure de benzyle et de 2-méthoxyéthyle, 40 le trisulfure de o,p-dinitrobenzyle et de 2-hydroxyéthyle, l 72 09968 11 2130530 le le trisulfure de 2-pyrimidinyle et de 2-hydroxyéthyle et le trisulfure de furfuryle et de 2-hydroxyéthyle. 3. Procédé de préparation de trisulfures tels que spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir 5 les thiols correspondants avec le dichlorure de soufre. 4- Procédé de préparation de tétrasulfures tels que spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir les thiols correspondants avec le dichloro-disulfane. 5. Procédé de préparation de trisulfures tels .que spécifiés 10 à la revendication 1), caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfényle répondant à l'une ou à l'autre des formules générales r-, 15 20 - X - S - Cl et Z - Y - S - Cl R2 dans lesquelles R-p R2, A, X, Y et Z ont les significations indiquées à la revendication 1), avec un hydrodisulfure répondant à l'une des formules générales \ Z-Y-S-S-H et >A-X-S-S-H R2 dans lesquelles R^, R2, A, X, Y et Z ont les significations indiquées à la revendication 1). 25 6. Procédé de préparation de trisulfures tels que spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de thio-isothio-urée répondant à l'une des formules générales © © R1^ ✓NHo W 30 x \ x/ NA-X-S-S-C^ et r2 - hh2 .c Z-Y-S-S-C 35 \ ^NH m2 w © 2 dans lesquelles R^, R2, A, X, Y et Z ont les significations indiquées à la revendication 1, et W représente l'anion d'un acide 40 HW, avec un hydrodisulfure répondant à l'une des formules 72 09968 12 2130530 générales V \a-x-s-s-h z-y-s-s-h et dans lesquelles R^, R2, A, X, Y et Z ont les significations 5 indiquées à la revendication 1. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que l'on estérifie ou éthérifie ultérieurement un groupe hydroxylique éventuellement contenu dans Z. 10 caractérisés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs des composés spécifiés à la revendication 1. 8. Médicaments doués d'une activité antifongique