La présente invention concerne à titre de produits nouveaux, les sels de la descarbométhoxy-dihydrovobasine, en particulier de, son chlorhydrate et des autres sels pharmaceutiques ment acceptables, ainsi qu'un procédé d'obtention de la descar-bométhoxy-dihydrovobasine et de ses sels. Elle concerne également le médicament comportant comme principe actif la descar-bométhoxy-dihydrovobasine ainsi que ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique et pharmaceutiquement acceptables, par exemple chlorhydrate,sulfate, nitrate, lactate, acétate , pyruvate, maléate ou tartrate de descarbométhoxy dihydrovobasi-ne. On eonaaît déjà la 16-descarbométhoxy di-hydrovobasine, alcaloïde contenu dans le EAWOLFIA DISCOLOR de Madagascar. Ce composé a été obtenu en laboratoire par cristallisation des fractions de chromatographie le contenant (voir à ce sujet Phytochemistry 1968-vol 7 pages 4-77 à 485, article de COMBES et autres). Ledit composé répond à la formule suivante: 30 40 Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on extrait à l'éther puis chromatographie sur alumine, les alcaloïdes totaux des écurces de racines séchées de Hazu.nta silicicola Pich, à partir desquels on peut obtenir le chlorhydrate de descarbométhoxy dihydrovobasine, soit directement soit en cristallisant le mélange après élution et en le transformant en ce chlorhydrate de descarbométhoxy dihydrovobasine.Les rendements atteints dans ces conditions permettent une fabrication que l'on peut qualifier d'industrielle par rapport à ce que l'on a pu obtenir en laboratoire. Plus particulièrement le procédé est caractérisé en ce que l'on alcalinise les racines et épuise à l'éther,au chlorure de méthylène ou au chloroforme, qu'on concentre la solution et qu'on 1'épuise par une solution aqueuse d'acide sulfamique à 10 %, ou d'acide sulfurique à 5 qu'on lave la solution acide 71 08644 2128220 2 obtenue à l'éther, qu'on l'alcalinise par l'ammoniaque en précipitant les alcaloïdes et qu'on extrait lesdits alcaloïdes par l'éther, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, que l'on chromatographie sur alumine les alcaloïdes totaux obtenus, qu'on 5 effectue l'élution par du benzène et qu'on recristallise dans le méthanol un mélange qui contient de la descarbométhoxyvobasi-ne et de la descarbométhoxy dihydrovobasine; on peut alors traiter à la manière connue pour obtenir un sel comme le chlorhydrate de descarbométhoxyt-dihydrovobasine. 10 La descarbométhoxy-dihydrovobasine base obtenue a les constantes physiques suivantes : F = 112° (métlianol); _7d: - 18° (chloroforme; c = 1) Spectre U.V. : max (nm) : 238 : 9.600 314 :14.SOO 15 Spectre I.R. représenté au dessin annexé . On a décrit ci-après divers exemples de réalisation du procédé selon l'invention. EXEMPLE 1; 3 kg d'écorces de racines pulvérisées et séchées ont été 20 alcalinisés par une solution d'ammoniaque au quart puis épuisés par de l'éther, du chlorure de méthylène ou du chloroforme dans un appareil du type Soxhlet ou dans une allonge à lixiviation jusqu'à réaction de Valser-Mayer négative de l'éluat (dénotant l'absence d'alcaloïde). 25 Les solutions organiques (20 litres) ont été rassemblées puis concentrées par distillation ( à environ 5 litres);elles ont ensuire été épuisées par une solution aqueuse d'acide sul-famique à 10 % ou sulfurique à 2 %. Ces solutions acides ont été soigneusement lavées par de l'éther puis alcalinisées par-. 30 de l'ammoniaque. L'extraction par de l'éther, du chlorure de méthylène, ou du chloroforme a conduit à 2*16 g d'alcaloïdes totaux. (Rendement 72 g/kg). La descarbométhoxy-dihydrovobasine qui avait les constantes physiques précisées ci-dessus a été purifiée,directement 35 à partir des alcaloïdes totaux par formation d'un chlorhydrate. A cet effet, 10 g d'alcaloïdes totaux obtenus comme décrit ci-dessus ont été dissous dans 20 ml d'alcool méthylique; on a ajouté à cette solution, goutte à goutte 4 ml d'acide chlorhy-drique concentré jusqu'à obtenir un pH = 1. On a laissé au ré-40 frigérateur pendant 24 heures et recueilli les cristaux formés 15 25 35 7 1 > r i .i 2128220 chlorhydrate de des^arbométhoxy-dihydrovobasiïie (2 g) qui ont été purifiés par une nouvelle cristallisation dans le méthanol (1,8 g). Les constantes physiques du chlorhydrate obtenu étaient les suivantes : ;•/!_ o F: 275° (coa); /" (spectre I E annexé). L'analyse centésimale est la suivante Calculé poi ;au ; 1 % ^1^25^*2 TT 10 Trouve ^.Q ,01 ; , >0 7,56 s,43 8,24 ElLEilF] t; : 3 kg d'é ;crces de racines sichée de l'ammoniaque au quart puis épuisés rure de méthylène ou du chloroformt ±ja an s i ont été alealinisés par r de l'éther, du chlore il 20 Soxhlet ou dans une allon-ve à iixiviatien jusqu'à reaction de ",'alser-Mayer négative de l'éluat (dénotant l'absence d'alcaloï- ), les solutions organiques (20 1) ont: éré rassemblées puis concentrées par distillation à environ 5 litres;elles ont ensuite été épuisées par une solution aqueuse d'acide suifamique à 10 % eu d'acide sulfur-ique à 2 %■> Ces solutions acides ont été soigneusement lavées par de l'éther,puis alcalinisées par de 1 ' ammoniaque. L' extraction par de l'éther, du chlorure de .méthylène ou du chloroforme a donne un rendement en alcaloïdes de l'ordre de 70 à 75 g/kg.Les alcaloïdes totaux obtenus (215 g) ont été dissous dans du benzène, chromatographiés sur 5 kg d'alumine (Merck I). L'élution par du benzène a fourni 89 g qui, recristallisés dans le méthanol ont fourni 60 g constitués d' un mélange des composés I et II ci-dessous : 30 H 40 où II est la descarbométhoxy-vobasine. A partir dudit mélange, transformé en chlorhydrates comme indiqué dans l'exemple 1, on a obtenu 40 g de descarbométho- 71 0864 A 2128220 4 xy-dihydrovobasine, HC1 (composé I) recris +-3] lisés dans du méthanol, le rendement étant de l'ordre de 15 g/kg. Ci-après, on a désigné ce chlorhydrate par "le produit". Etude pharmacologique 5 I. La toxicité aigtte étudiée sur 1? - . "is a donné les •/aleurs suivantes : DL 50 l.V. 17 rg/kg DL 50 I.P. 2 e! -Ag. II. ACTION SUR LA PRESSION ARTERIELLE T-ERALE CHEZ LE 10 LAPIN ET CHEZ LE CHIEN. a) LAPIN. La pression artérielle a été enregistrée au niveau de la carotide chez le lapin anesthésié à l'éthyl-urétliane. Le produit a été administré par la voie intraveineuse 15 .jugulaire) aux doses ci-dessous : - 10 meg/kg - 20 meg/kg 50 meg/kg - 100 meg/kg 20 - 500 meg/kg -2.000 meg/kg Les résultats donnés au tableau lia ci-^orès montrent que le produit de descarbométhoxy dihydrovolsati-ri provoque une diminution de la pression artérielle assez prolongée à partir de 25 50 mcgAg. Tableau lia (Lapin). Doses en Pression de cm de Hg : , % ; durée : meg/kg Avant Après : de diminution action: 10 12 10,8 10 20 11,6 10,0 ; 14 > 2' ; 50 100 11,6 11,2 9,6 0 ? s 5 — : 17 18 > 5' > 5' 500 10,8 ■ 8,8 : 18 Q * y 2000 10,0 6,0 : 40 >10' 35 b) CHIEN. Le produit a été administré par voie intraveineuse (sa-pliène) chez l'animal anesthésié au chloralose; les doses ont été les suivantes : 100 meg/kg 40 200 meg/kg 71 08644 2128220 - 500 me g/lcg 1.000 meg/kg - 2.000 meg/kg - 5.000 meg/kg. 5 Les résultats (voir tableau Ilb ci-après) ont montré que: A 200 et 500 mccg/kg, le produit provoque ure hypotension fugace, celle-ci étant plus importante et plus durable à partir de 1.000 meg/kg. Aux doses élevées ( ^ 1.000 meg/kg) les injections en-10 traînent une augmentation légère et fugace suivie d'une diminution du rythme respiratoire et de la fréquence cardiaque. Tableau Ilb (Chien). Doses en meg/kg Pression en cm de Hg % de diminution Durée : Avant Après d'action 100 15,6 15,2 2 200 15,6 14,8 5 4P 1' 500 15,6 14,0 10 1000 14,4 11,6 19 > 5' 2000 16,4 13,2 19 > 10' ; 5000 15,0 11,0 27 > 10' 15 20 III. ACTION CHEZ LE CHIEN SUR LES MODIFICATEURS DU SYS--TEME CARDIO-VASCULAIRE. On a opéré i>ar voie intraveineuse, aux doses suivantes: - 1 mg/Kg " ' 25 - 2 mg/Kg - 5 mg/Kg. On a constaté que le produit n'a pas d'influence notable sur les modifications provoquées par l'adrénaline, la Nor-a-drénaline, 1'Acétylchbline, l'excitation de Pneumogastrique et 30 l'occlusion des carotides. IV. ACTION VASO-DILATATRICE PERIPHERIQUE CHEZ LE CHIEN ET LE LAPIN. L'essai consiste à enregistrer la pression sanguine au niveau du train postérieur du lapin, ou d'une patte postérieure 35 du chien, isolés de la circulation générale : ceci permet _ d'observer l'action périphérique vaso-dilatatrice ou vaso-constrictrice . • On a assuré par une perfusion à débit constant la circulation dans la partie choisie, avec le sang artériel hépariné 40 de l'animal lui-même provenant soit de l'aûrte abdominale pour 71 08644 2128220 10 15 20 le train postérieur du lapin, soit de la fémorale pour le chien. On a utilisé à cet effet une pompe de Jouvelet aspirant le sang •n provenance de la partie centrale du vaisseau déterminé et le renvoyant dans la partie périphérique du même vaisseau. On a enregistré la pression périphérique en plaçant un manomètre en dérivation à la sortie de la pompe. La substance à étudier, en solution dans le Dextran, a été injectée dans la partie aspirante de l'appareil perfuseur. Les doses utilisées ont été les suivantes : a) pour le lapin 0,5 meg/kg b) pour le chien 1 5 10 5 10 50 meg/kg meg/kg meg/kg meg/kg meg/kg mcgAg Les résultats apparaissent aux tableaux III (lapin) et IV (chien) ci-après. On voit que chez le lapin, le produit provoque une diminution de la pression périphérique notable à partir de 5 ^cg/ kg. Chez le chien, l'action est sensiblement moins importante et le produit n'agit qu'à partir de 50 meg/kg. 25 Doses en Pression périphérique en cm de Hg % de Durée meg/kg Avant Après diminution d'actim 0,5 6,8 5,2 23 l'20 : 1 6,8 5,6 « 1 18 2'20 : 5 7,6 5,2 31 5' : 30 10 . 7,6 4,8 36 5' : Tableau IV (Chien). Doses en Pression périphérique en cm de HK % de : Durée mcgAg Avant Après diminution : d'action: 5 10 9,5 5 35 10 10 8,9 11 1' : 50 10 6,8 34 P*3' : 40 V. ACTION SUE LE DEBIT SANGUIN (FEiiORAL) CHEZ LE CHIEN. A ] 'aide d'un multiflomètre électro-magnétique Statlxam, il a été possible de mesurer le débit sanguin de la fémorale chez le chien. 71 086*4 2128220 7 La reponse a été enregistree sur Dynograph Beckman. Les doses suivantes ont été utilisées (par voie intraveineuse) : - 100 mcg/kg 5 - 200 mcg/kg 500 neg/kg - 1.000 lacg/kg - 2.000 TuCg/iLgo Les résultats sont donnés au -bâtisau 7 suivant. Ils &ca-10 trent que, aux doses utilisées, on obtient une forte augmentation du débit sanguin au niveau de la fémorale du cliien et que, pour les dosas supérieures à 500 :acg/kg; cette action est Tableau V (Chien). Doses en Débit fémoral en ml/mn, . / • Duré s ; - r: meg/kg Avant Après :d'augme ntat i on d1action- 100 62,06 *~?r\ o ~i { ~J 5 : 28 200 58,79 82,72 : 40 500 57,56 105,26 : - 79 X " o 1000 56,51 116,09 105 n « ( • 20 2000 58,40 139,96 : 159 >10f ; 25 VI. ACTION SUR L'HYPERTENSION EXPERIMENTALE CHEZ LE RAS. L'hypertension expérimentale a été obtenue chez le rat par implantation de pellets d'acétate de désoxycorticostérone suivie d'administration d'eau salée. Chaque animal a reçu 4 pellets de 25 mg en 5 fois, à 5 jours d'intervalle (1, 1 et 2). L'eau salée à 9%o est donnée ad libitum. Lorsque les animaux ont présenté une hypertension soit environ 4 à 5 semaines après l'implantation de DOCA,1'action JO antihypertensiva du produit a été recherchée . On a utilisé les doses suivantes, appliquées : a) par voie intrapéritonéale : - 2 rng/kg . 5 mg/kg b) par voie orale : - 20 mg/kg 35 Les résultats, groupés au tableau VI montrent que par la voie injectable, seule la dose forte ( 5 mg/kg) diminue l'hypertension et que par la voie orale, le produit est inactif à 20 Big/kg . 71 2128220 8 Tableau VI (Hypertension expérimentale chez le rat)» Doses en:Voie ÎT ombre Pression artérie lie en cm: % mg/kg d'animaux de Hg :de diminution Avant : Après : Après :Après :Après 5 30' : 90' : 30' : 90' 2 : I.P. 4 21,1 : 13,5 : 19,1 : 12 : 9 5 : I.P. 8 21,5 : 13,9 : 14,6 : 45 :32 20 : P.O. 8 19,9 : 18,4 : 16,7 : 7 : 6 10 25 50 y? 40 Le produit provoque une diminution de la pression artériel' le marquée,plus encore chez le lapin que chez le chien, - n'influence pas les modificateurs du système cardio-vasculaire, - diminue sensiblement la pression périphérique à aes doses faibles : à partir de 5 -mcg/kg chez le lapin et 50 mcg/kg chez le chien , * - augmente fortement le débit fémoral chez le chien - n'agit que par la voie injectable vis-à-vis de l'hypertension expérimentale chez le rat, c'est-àdire que le composé de l'invention présente surtout un intérêt par son action sur la pression périphérique et sur le débit sanguin. On peut en conclure que la descarbométhoxy dihydrovobasine et ses sels sont des médicaments nouveaux,utilisables en particulier dans les cas suivants : a) Insuffisance cérébrale progressive vertiges,bourdonnements .d1oreille, troubles de la mémoire cérébrosclérose chronique b) Troubles de la conscience ::.es -;rav.: c) Hypertension. Le médicament peut être administré par : voie parentérale à raison de :0,5 S 5 mg/jour de produit actif (posologie unitaire injectable:G,5 mg à 2 ng le produit actif) ou par voie orale ou rectale:'..5 ag à 20 mg (posologie unitaire orale ou rectale : 2,5 mg à 10 i.ig de produit actif),les dosees à administrer étant fixées en fonction de l'indication thérapeutique . On peut par exemple prévoir des comprimés à 5 Jag,un soluté injectable à 2 mg/cm^ et des suppositoires à 2,5mg,ou 5lée£ s-me crâniens 71 08644 2128220 9 encore des comprimés enrobés,gélules, émulsions ou sirops à des posologies unitaires semblables. On peut par exemple préparer des l) Comprimés de SU 15.4-05 à 5 mS 5 Chlorhydrate de descarbométhoxy dihydrovobasine 5 S Fécule de pomme de terre 25,59 g Lactose 96,425g Sucre glace 4,655g Gélatine 1,330g 10 Talc 10 g Stéarate de magnésium 2 g pour mille comprimés de 150 mg 2) Soluté injectable à 2 mg/cm^ Chlorhydrate de descarbométhoxy dihydrovobasine 0,20 g 15 Soluté de sulfate monosodique . 0,05 g Eau distillée q.s.n. 100 cm^ 3 à répartir en cent ampoules de 1 cm 3) Suppositoires à 2,5 Eg Chlorhydrate de descarbométhoxy dihydro vobasine 0,025 g 20 Glycérides semi synthétiques q.s.p. un supposi toire de 3 g 71 08644 2128220 10 REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, les sels formés par la aescarbométhoxy-dihydrcvobasine de formule avec un acide minéral ou organique. 2. Le chlorhydrate de descarbométhoxy-dihydrovobasine de formule "brute C^B^Ol^Cl, de point de fusion 275°C avec !5 - 44°. 3' Procédé d'obtention des sels de descarbométhoxy-dihy-drovobasine selon l'une des revendications 1 et 2,caractérisé en ce que l'on extrait à l'éther puis chromatographie sur alumine, les alcaloïdes totaux des écorces de racines séchées de 20 Hazunta silicicola Pich, que l'on cristallise le mélange d'alca loïaes' totaux après élution et qu'on traite à la manière connue pour obtenir le sel désiré de descarbométhoxy-dihydrovoba-sine. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce 25 qu'on alcalinise les racines, épuise à l'éther, au chlorure de méthylène ou au chloroforme, qu'on concentre la solution et qu'on 1'épuise par une solution aqueuse d'acide sulfamique à 10 % ou d'acide sulfurique à 5 qu'on lave la solution acide obtenue à l'éther, qu'on 1'alcalinise par l'ammoniaque en pré-30 cipitant les alcaloïdes et qu'on extrait lesdits alcaloîdàs par l'éther, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, que l'on chromatographie sur alumine les alcaloïdes totaux obtenus, qu'on effectue l'élution par1 du benzène et qu'on recristallise dans le méthanol un mélange qui contient de la descarbométhoxy-35 vobasine et de la descarbométhoxy-aihydrovobasine. 5- Procédé selon l'une quelconque dos revendications 3 et 4 caractérisé en ce que l'on dissout le mélange d'alcaloïdes totaux dans le méthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH égal à 1 environ, on recueille les 40 cristaux formés et on les recristallise dans le méthanol pour -M 08M4 2128220 -v xi obtenir le chlorhydrate de descarbométhoxy-dihydrovobasine. 6. A titre de médicament, la descarbométhoxy-dihydrovoba-sine et ses sels d'acides thérapeutiquement acceptables tels que les chlorhydrate, sulfate, nitrate, lactate, acétate, pyruvate, 5 maléate ou tartrate de descarbométhoxy dihydrovobasine. 7. A titre de médicament , le chlorhydrate de descarbomé- thoxy-dihydrovobasine de formule brute Cn oH_,-0NoCl. xy 25 d 8. Les compositionspharmaceu-ciques caractérisées en ce qu'elle comportent comme principe actif au moins un des composés lOselon l'une des revendications 6 et 7 additionné des supports usuels pour former respectivement des comprimés, dragées, solutés, émulsions, sirops et suppositoires.