i 2119071 la présente invention a trait à des dérivés de benzodiazé-pine de la formule générale dans laquelle 33 représente un groupe méthylène (-CH -) 1 ^ *2 i 2 ou un groupe carbonyle (-00-) ; R , R , R et F. 5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R-* représente un atome d'hydrogène ou d'ha- C *7 logène et R et R représentent un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, une liaison C-ïf supplémentaire, et à des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables 10 de ces composés. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne des groupe hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ou avec 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, étnyle, propyle, isopropyie, butyle, pentyle, 15 hezyle etc. le terme "halogène" désigne les quatre halogène, à savoir, le fluor, le chlore, le brome et l'iode, sauf autre indication. les composés ^référés sont les composés dans lesquels R^ est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de fltior, jr 20 de la manière la plus préférée le fluor, lorsque E n'est pas un atome d'hydrogène, il est relié de préférence au noyau 5-phényle Oi UQtNAL 71 46457 2 2119071 à sa position 2. Le groupe R est de préférence un atome d'hydrogène. Le groupe alcoyle inférieur préféré ici est le groupe méthyle Ainsi, comme il ressort de ce qui précède, dans la formule I R"1", 2 -a R et R sont de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe 5 méthyle, R^ est de préférence un atome d'hydrogène et R** est de préférence un atome d'hydrogène ou de fluor et lorsque le fluor est relié au noyau 5-phényle à sa position 2, On préfère un composé de la formule I ci-dessus dans laquelle R"*" est un atome d'hy- 2 3 drogène, R est un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène ou A R 10 un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène et R est un atome de fluor. On préfère aussi les composés dans lesquels B est un groupe carbonyle. Conformément à la présente invention, les composés de la for mule I et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptais bles de ces composés peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que a) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on réduit un composé de la formule générale 20 ^rW H II dans laquelle B, R^, R^. R^f R^, R^ et R^ ont 3a même signification que ci-dessus, ou nour préparer des composés de la formule I dans laqeulle •j R représente un groupe alcoyle inférieur, à condition que BAp ORIGINAL 71 46457 3 2119071 3 lorsque B est un groupe carbonyle R est un atome d'hydrogène, on traite un composé de la formule II ci-dessus à condition que lorsque B est un groupe carbonyle R est un atome d'hydrogène, avec un composé alcoyle inférieur-lithium, ou c) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle 6 7 B représente un groupe carbonyle et R et R , pris ensemble, représentent une liaison C-N supplémentaire, on cyclise un composé de la formule générale dans laquelle R"*", R^, R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou d) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle r^ représente un groupe alcoyle inférieur on alcoyle d'une manièr appropriée en position 1 un composé de la formule générale 3ad QRfâlMAtJ 71 46457 4 2119071 1 la ou dans laquelle B, r\ R^, R^, R~*, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, e) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle 6 7 5 R et R , pris ensemble, représentent une liaison C-N supplémentaire, on oxyde un composé de la formule générale R- R - Ib dans laquelle B, R1, R^, R^, R^ et R** ont la même signification que ci-dessus, ou 10 f) pour préparer des composés de la formule Ib ci-dessus on réduit un composé de la formule générale BAD ORIGINAL 71 46457 2119071 1 le OU dans laquelle B, R"*", R^, R^, R^ et- R^ ont la même signification que ci-dessus, g) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle 6" 7 5 B représente un groupe méthylène et R et R représentent un atome d'hydrogène, on réduit un composé de la formule générale R - t/} 12 3 4. 5 dans laquelle R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, et r bad original, 71 46457 6 2119071 1 h) le cas échéant, on transforme un composé obtenu en un ael d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Un composé de la formule I ci-dessus dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène peut être préparé par traitement d'un composé 5 de la formule II ci-dessus avec un agent réducteur doux, tel qu'un borhydrure métallique. Comme borhydrures métalliques représentatifs utilisables à cet effet, on peut citer des borhydrures de métal alcalin, tel que le borhydrure de sodium, le borhydrure de potassium etc. On peut aussi utiliser des borhydrures de métal alcalino-10 terreux, tels que le borhydrure de magnésium. lorsqu'on utilise un réducteur doux, tel qu'un borhydrure métallique, la réduction du groupe carbonyle en position 7 du composé de la formule I se fait sans toucher d'une manière notable les autres substituants réductibles présents dans la molécule sous les conditions réac-15 tionnelles employées. la réduction avec le borhydrure métallique se fait de préférence dans un solvant organique inerte. Parmi les solvants organiques inertes pouvant être utilisés, on peut citer des alcanols inférieur, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol 20 etc., des éthers, teHP que le tétrahydrofurane etc., le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide et/ou tout autre solvant organique inerte approprié. La réduction est effectuée de préférence "à une température entre environ -20° et environ 80°. Selon l'aspect préféré du procédé, cette réduction est effectuée à une tempé-25 rature entre environ 0° et environ 25°; de préférence à environ la température ambiante. les composés de la formule I ci-dessus dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène et R° et R^ représentent un atome d'hydrogène peuvent aussi être préparés directement à-partir d'un 30 composé de la formule II ci-dessus dans laquelle R^ et R^, pris ensemble, représentent une liaison C-N supplémentaire par réduction catalytique, de préférence en utilisant comme catalyseur du platine. De cette manière, le groupement R -CO et la double liaison 4,5 dans la formule II ci-dessus sont réduits respeetive- 2 S Y S- 35 ment eh un groupe R CH et le radical CH-NH, le composé corres- ÔH 1 ÉAD ORIGINAL 71 46457 2119071 ' pondant de la formule I étant obtenu. D'une manière approprié on em* ploie environ deux équivalents molaires de platine dans cette étape,réductrice. D'une manière appropriée, la réduction est effectuée en 5 présence de tout solvant organique inerte approprié. Parmi les nombreux solvants, on peut citer des alcanois inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol etc., des éthers, tels que l'éther diéthy-lique et le tétrahydrofurane et des solvants similaires. La température n'est pas critique dans cette étape réductrice et 10 la réduction peut être effectuée à la température ambiante, à une temperature supérieure ou inférieure. Les composés de la formule II ci-dessuss dans laquelle R 3 ■ est un atome d'hydrogène et B désigne C=0 ou lorsque R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et B est -un 15 groupe CEL, peuvent être traités avec un alcoyle inférieur-lithium (R Li ) de la manière décrite plus simplement ci-après de manière à fournir un composé correspondant de la formule I dans laquelle R-*- est un groupe alcoyle inférieur. Le plus avantageux parmi les alcoyle inférieur-lithiums est le méthyllithium. Cependant, on 20 peut aussi utiliser d'autres alcoyle inférieur-lithiams, tels que 1'éthyllithium, le propyllithium, le butyllifchium, le pentyllithium etc. Selon un mode d'exécution préféré, la réaction utilisant un alcoyle inférieur-lithium est effectuée en présence d'un solvant 25 inerte. On notera que l'utilisation d'un type de solvant - permet à la réaction de se faire d'une manière simple : or) évite ainsi des conditions extrêmes, un équipement coûteux etc. Comme solvant inerte efficace dans cette étape du procédé, on peut citer le benzène, le tetrahydrofurans, le dioxanc ctc. ou tout autrs 30 solvant inerte approprié. D'une manière appropriée, la réaction à lieu à des températures très inférieures à la température ... . „ -. n ambiante. Un domaine de temperature préféré se situe entre -xuu et environ 0°, de préférence entre -80° et -50°, Un composé de la formule III ci-dessus, soit sous forme brute bad original^ 71 46457 8 2119071 5 soit sous forme purifiée, peut être cyclisé spontanément en un composé correspondant de la formule I par dissolution du composé de la formule III dans un solvant organique inerte, tel qu'un àicanol inférie\ir, par exemple le méthanol, l'éthanol etc., et 5 . en laissant la solution résultante au repos. La cyclisation peut être accélérée par chauffage. Les composés de la formule I ci-dessus dans laquelle R est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de la formule la peuvent être transformés en les composés correspondants dans 10 lesquels R^ est un groupe alcoyle inférieur en formant d'abord le dérivé sodé d'un composé de la formule la ci-dessus avec un alcoxyde de métal alcalin, par exemple le méthoxyde de sodium, le t-butoxyde de potassium etc. ou un hydrure de métal alcalin, tel que 1'hydrure de sodium etc., et en traitant ledit dérivé 15 sodé avec un agent d'alcoylation, tel qu'un halogénure d'alcoyle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle, ou l'iodure d'éthyle, un sulfate de dialcoyle inférieur, tel que le sulfate de diméthyle etc. ; il y a ainsi alcoylation de l'atome d'azote en position 1 de la benzodiazépine de la formule la. 20 Les composés de la formule Ib ci-dessus peuvent être trans formés en le composé correspondant de la formule I ci-dessus dans 6 7 laquelle R et E , pris ensemble, représentent une liaison C-N" supplémentaire, c'est-à-dire les composés de la formule. Ic ci-dessus, par traitement du composé de la formule Ib ci-dessus 25 avec tout système oxydant approprié capable de provoquer une oxydation sélective avec formation de la double liaison en position 4,5 du composé de la formule le ci-dessus. Un agent d'oxydation préféré dans cet aspect du procédé est l'azodicarboxylate de diéthyle. L'oxydation est effectuée 30 de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène etc., des hydrocarbures halogènes, par exemple le tétrachlorure de carbone ; des éthers, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane etc., et avantageusement à une température entre 35 environ la température ambiante et la température de reflux du BAD ORIGINAL 71 46457 9 2119071 1 solvant. les composés de la formule le peuvent être transformés en les composés correspondants de la formule Ib ci-dessus par réduction des premiers à l'aide d'une technique appropriée. Par 5 exemple, la réduction d'un composé de la formule le ci-dessus en un composé de la formule Ib ci-dessus peut être effectuée catalytiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur de platine. La réduction peut aussi être effectuée avec du nickel Baney. D'une manière appropriée, la réduction est effec-10 tuée en présence de tout solvant organique inerte approprié. Parmi les nombreux solvants, on peut citer des alcanols inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol etc., des éthers, tel que l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane et des solvants similaires. La température n'est pas critique dans cette étape et la réduction 15 peut être effectuée à la température ambiante ou .à une température supérieure ou inférieure. Les composés de la formule Id*ci-dessus peuvent être transformés en les composés correspondants de la formule I ci-dessus 6 7 dans laquelle B représente un groupe méthylène et B. et R repré-20 sentent un atome d'hydrogène, par traitement du composé de la- formule Id avec de 1'hydrure de lithium-aluminium. D'une manière ■ appropriée, le traitement est effectué en présence d'un solvant organique inerte, tel que des éthers, par exemple le tétrahydrofurane, etc., et sous des conditions anhydres. Cette réaction est 25 effectuée de préférence à la température ambiante. A cet effet on notera que le traitement des composés de la formule Id avec de 1!hydrure de lithium-aluminium fournit un mélange des composés correspondants tétrahydro-ou dihydroéthyléniques, c'est-à-dire un mélange de composés de la formule I dans laquelle B représente S 7 30 le groupe -CH^- et R et R représentent un atome d'hydrogène et, pris ensemble, une liaison supplémentaire C-ïï. On a trouvé que l'application de chaleur ou la présence d'un substituant en position 1 favorise la formation des composés tétrahydro-éthyléniques correspondants. 35 Les composés de la formule II peuvent être obtenus par de £3$' original1 71 46457 10 2119071 nombreux processus. Un procédé' pour la préparation de composés de la formule 5 II dans laquelle B est un groupe carbonyle et R est un atome i d'hydrogène ou d'halogène en position ortho estvdécrit à l'aide 5 du diagramme de la feuille suivante. Dans les schémas réactionnele de cette feuille, R2, R^, R^ et R^ ont la même signification que 8 9, ci-dessus. R et R représentent un substituant pouvant être éliminé par hydrolyse et X représente un groupe pouvant être transformé en un groupe amino, par exemple un groupe azido ou un groupe 10 phtalimido, ou alternativement, un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, des groupes alcoyle ou arylsulfonyloxy, c'est-à-dire mésyloxy, bèn-zènesulfonyloxy et tosyloxy. M) ORIGINAL 71 46457 ii 2119071 1 R2 0 0 »8 ^ 9 R R IV CELCN .NO, V H R4 I l -NCOCHX VIII Y H R feco VI VII IX X 71 46457 12 2119071 1 \r^ XI XII R' 0 R2 - e -JT - G ÇH-KH 0 R •R" lia Ilb 71 46457 15 2119071 ' Les composés de la formule IV ci-dessus peuvent être préparés de la manière décrite par ffisvold et coll., J» Phar. Soi, 57. 78-4 (1968). Dans la première étape du procédé du diagramme un composé 5 de la formule IV est traité avec un composé de la formule V de manière à fournir un composé de la formule VI. Cette réaction se fait, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte. Comme exemples de tels solvants, on peut citer des alcools, par exemple des alcanols inférieurs, tels que l'éthanol et le méthanol, 10 le diméthyisulfoxyde et le diméthylformamide. On préfère des alcanols inférieurs, en particulier le méthanol. Il est essentiel qu'une base soit présente durant cette étape et toute base appropriée peut être employée. Cependant, un hydroxyde de métal àlcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium est utilisé avantageusement 15 durant la réaction entre les composés de la formule,IV et V de manière à fournir un composé de la formule VI. Pour cette réaction, il est préférable que la température soit maintenue entre environ la température ambiante et environ 100°, de préférence entre la température ambiante et environ 60°. Le produit de la formule VI '20 n'a pas besoin d'être isolé avant la transformation en un composé de la formule VII, mais, selon un aspect préféré, il .est isolé de préférence de la masse réactionnelie. Dans la seconde étape du procédé du diagramme, c'est-à-dire la formation d'un composé de la formule VII à partir d'un composé de la formule VI ci-dessus, un composé de la formule VI est hydrogéné catalytiquement» Gomme catalyseurs appropriés à cet effet, on peut citer le. charbon palladié, le platine, le nickel et le cobalt, le charbon palladié étant préféré. Cette hydrogénation catalytique (c'est-à-dire réduction) est effectuée en présence d'un solvant organique inerte approprié. Comme tels solvants organiques inertes appropriés, on peut citer le tétra-hydrofurane, le diméthylformamide et des alcanols inférieurs, tels que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique etc.-Lorsqu'on part d'un composé de la formule VI vers un composé de la formule VII, il est préférable d'arrêter la réaction 1 GPG C^Uî.0 iG. i*fco théorique d'hydrogène a été absorbée. Lorsque la quantité d'hydro- 25 30 55 bad ORiGffiML 71 46457 14 2119071 ' gène dépasse la quantité théorique, des réactions secondaires peuvent avoir lieu. Ainsi, pour éviter cela et pour assurer les plus grands rendements possibles, on;.iutilise de préférence les quantités théoriques d'hydrogène. 5 Un composé de la formule VII ci-dessus peut être trans formé en le composé correspondant de la formule X ci-dessus par de nombreuses techniques. • Par exemple, d'après le diagramme, un composé de la formule VII peut être traité avec un composé de la formule halogéno-COCHY, dans laquelle R4 a la même signification que ci- A4 dessus et Y représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-suifonyloxy et arylsulfonyloxy, ou avec un anhydride R4 de la formule (halogéno-CH-CO)pO ou de la formule 4 (alcoyle inférieur-suiforiyl-CH-CO)pO ou de la formule F4 (arylsulfonyl-CH-COlgO. Comme anhydrides représentatifs, on peut citer l'anhydride chloro-acétique, l'anhydride mésyloxyacétique, l'anhydride tosyloxy acétique et l'anhydride benzènesulfonyl-acétique. Des halogénures d'halogéno-alcanoyle inférieur appropriés, 20 c'est-à-dire dans lesquels T dans la formule ci-dessus est un atome d'halogène, sont représentés de préférence par le chlorure de chloroacétyle, le chlorure debromoacétyle, le chlorure de bromopropionyle etc. De ce qui précède, il ressort que les substituants halogéno de l'halogénure d'halogéno-alcanoyle 25 inférieur identifiés ci-dessus eu des anhydrides susmentionnés sont de préférence le chlore et le brome. On a avantage à effectuer cette étape de la séquence.réactionnelle en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base organique ou inorganique. D'une manière appropriée on peut utiliser des bases qui contiennent des 30 ions hydroxyde, telles qu'un hydroxyde d'alcali, par exemple, 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium etc. Comme autre BAD ORIGINAL 1 10 15 71 46457 15 2119071 ' base on peut citer le carbonate de sodium, la trîéthylamine, la pyridine etc. Comme autre composé représentatif de la formule halogénure R4 de Y-CH-CO- dans laquelle Y est un groupe alcoyle inférieur-5 sulfonyloxy ou aryl-s alfonyloxy on peut citer le chlorure de mésyloxyacétyle ou le chlorure de tosyloxyacétyle. D'une manière appropriée cet aspect du procédé, c'est-à-dire la préparation d'un composé de la formule VIII dans laquelle X est vm atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy 10 ou un groupe arylsulfonyloxy, est effectuée en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, l'éther, le chlorure de méthylène etc. La température et la pression ne sont pas critique dans cette étape du procédé. Cependant, selon un aspect préféré, cette étape est effectuée sous la température ambian.te, 15 par exemple à une température entre environ 0° et environ 20°. Il est important, dans cette étape du procédé, de se sou- ,2 ^0-R8 venir que le groupe R -Ç n'est pas compatible avec de ^O-R9 l'humidité ou des alcools dans des conditions acides. En présence d'eau et d'acide, il se transforme rapidement en le groupe 20 alcanoyle inférieur. Ainsi, on évitera ces conditions.. Après la préparation des composés de la formule VIII dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy, le composé ainsi obtenu peut être traité avec de l'ammoniac et le composé résultant de la 25 formule IX cyclisé en la l,4-benzodia.?épin-2-one correspondante de la formule X. Le composé de la formule IX n'a pas besoin d'être isolé avant sa cyclisation, mais la fermeture du noyau en -le composé de la formule X peut être effectuée dans le milieu réactlonnel 30 dans lequel le composé de la formule IX est préparé, sans isolement *r BAD ORfGfNAt 71 k6k57 16 2119071 ' de celui-ci, ou en interrompant la séquence réactionnelle avant que le composé désiré de la formule X soit obtenu. Par exemple, le composé halogéno-acylamido de la formule VIII ci-dessus ou un composé tosyloxy-acylamido de la formule 5 VIII ci-dessus ou un composé "mésyloxy-acylamido de la formule VIII ci-dessus peut être placé dans une solution alcanolique inférieure d'ammoniac, telle que de l'ammoniac éthanolique ou de l'ammoniac méthanolique et, ensuite, après une période de plusieurs heures, par exemple jusqu'au lendemain, la 1,4- 10 benzodiazépin-2-one correspondante représentée par la formule • 8 9 X (par exemple, lorsque R et R , pris ensemble, représentent 2 un groupe éthylène, une 7-(2-R -l,3-dioxolan-2-yl)benzodiazépin-2-one) peut être recueillie. La cyclisation peut être accélérée par chauffage. 15 Selon un autre mode d'exécution, au lieu de l'ammoniac méthanolique, le composé de la formule VIII dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou un groupe aryl-sulfonyloxy, peut être dissous dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le tétra-20 chlorure de carbone, des étherç, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane et l'éther éthylique, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide etc., et la solution résultante peut être traitée avec de l'ammoniac liquide ; on obtient ainsi vin composé de la formule IX. Le composé ainsi obtenu de la formule 25 IX, sous forme brute ou pure, peut être ajouté à un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple^le méthanol, l'éthanol etc. Lorsqu'on laisse la solution résultante au repos et/ou par application de chaleur, il y a cyclisation en le composé correspondant de la formule X. 30 Selon une autre méthode de préparation, les composés de la formule VIII ci-dessus dans laquelle X est un atome d'halogène autre que de l'iode et du brome ou un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, peuvent être transformés en le composé correspondant de la formule VIII ci-dessus dans laquelle 35 X est un atome d'iode. Ceci est particulièrement efficace, lorsque ÊAD ORIGINAL 71 46457 17 2119071 ' X n'est pas un atome d'iode ou de 'brome. D'une manière appropriée, on peut effectuer cette transformation en traitant le composé de la formule VIII dans laquelle X est un atome d'halogène autre que l'iode ou le brome, ou un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy avec un iodure de métal alcalin dans un solvant organique inerte. Bien que l'iodure de sodium est l'agent préféré fournissant de l'iode, on peut aussi utiliser d'autres agents, le composé iodé est traité de préférence avec de l'ammoniac de la manière décrite ci-desaus afin de fournir le composé désiré de la formule X ci-dessus. Selon un autre aspect du procédé, les composés de la formule VIII ci-dessus dans laquelle X est un groupe phtalimido peuvent être obtenus par traitement d'un composé de la formule VII ci-dessus avec un composé de la formule CIICOX' XIII A 15 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et X' représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, en présence d'un agent alcalin fixant l'acide halogènehydrique. la condensation est effectuée dans un solvant inerte approprié, 20 tel qu'un hydrocarbure halogène,- par exemple le chloroforme et le chlorure de méthylène, la pyridine etc. On préfère effectuer la réaction à la température ambiante. Un composé de la formule VIII ci-dessus dans laquelle X 5 10 II 0 # 71 46457 est un groupe phtalimido peut aussi être obtenu par traitement du composé correspondant de la formule YIII da.TS laquelle X e3t. un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, selon un aspect'préféré, avec ion sel de 5 métal alcalin du phtalimide (plitaliaidure de potassium). le composé ainsi obtenu de la formule YIII ci-dessus danc: laquelle X est un groupe phtalimido peut être transformé en le composé ..correspondant de la formule IX par traitement du premier avec de l'hydrate d'hydraside. D'une manière appropriée, ce 10 procédé est effectué dans un solvant organique inerte. De préférence un ou plusieurs équivalents molaires d'hydrate d'hydrazine sont présents dans le milieu réactionnel pour" chaque équivalent molaire d'un composé de la formule YIII dans laquelle X est un groupe phtalimido. La température et la pression 'ne sont pas 15 critique dans cette étape du procédé. Cependant, on préfère des température élevées. De même, pour obtenir de bons rendements, on a trouvé que la réaction doit être effectuée dans un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol. Se l'on procède ainsi, on obtient le composé de la for-2C mule IX et celui-ci peut être transformé directement en le composé correspondant de la formule X sans isolement audit composé •de la formule IX ou interruption de la réaction avant obtention de la benzodiazépin-2-one désirée de la formule X. Selon une autre étape du procédé, un composé de la formule 25 VIII ci-dessus dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-suifonyloxy eu aryl-sulfonyloxy est traité ç.vf c un rotwi.ct. ^t-L. i^lu o**" e v. ^*^m-me ^^ ^ 2119071 71 46457 19 2119071 à fournir le composé azide. le composé ainsi obtenu est alors réduit sélectivement par hydrogénation catalytique avec un. catalyseur approprié, tel que le nickel Raney et des catalyseurs de métal noble, tel que le palladium, le platine etc., de manière à 5 fournir le composé correspondant de la formule IX. L'hydrogénation catalytique est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane. Selon un aspect préféré, le composé résultant "de la formule IX est dissous, sans isolement du milieu réaction-10 nel dans lequel il est préparé, dans un solvant organique inerte approprié, tel que l'éthanol, le méthanol etc., puis cyclisé en le composé correspondant de la formule X comme décrit ci-dessus. Selon .un autre mode d'exécution, l'azide du compose de la formule VIII peut être préparé directement à partir d'un composé 15 de la formule VII par réaction d'un tel composé avec un composé de la formule N_CHC0C1 (par exemple chlorure d'azidoacétyle) à ' 4. R une température entre environ 10° et environ 50° en présence d'un solvant organique inerte, tel que le chloroforme. 20 dessus peuvent Être transformés en les composés correspondants portant vin substituant N-alcoyle inférieur par toute technique appropriée. Par exemple, les composés de la formule VIII ou X peuvent être traités avec un hydrure de métal alcalin, par exemple 1'hydrure de sodium, ou le t-butoxyde de potassium etc., 25 de manière à fournir le sel de N-métal alcalin correspondant. un agent d'alcoylation, tel qu'un halogénure de méthyle, par exemple l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle etc., ou un sulfate de dialcoyle inférieur, par exemple lu sulfate 30 de diméthyle ou le sulfate de diéthyle de manière à fournir le dérivé IT-alcoyle inférieur. Un composé de la formule VIII à groupe alcoyle inférieur en !T comme mentionné ci-dessus peut être transformé en un composé de la formule XI portant un groupe alcoyle iniori.6ixr on porz 1 do 13. manière décrits ci—clçssu.3 35 pour les composés correspondants non substitués en II. Les composés de la formule VIII ou de la formule X ci- COPY % BAO ORIGINAL 71 ^6457 20 2119071 ' Les composés de la formule XI peuvent être réduits cataly-tiquement en le dérivé tétrahydro correspondant de la formule XII ci-dessus avec un système réducteur approprié, par exemple par hydrogénation en présence de platine, de nickel Raney etc. D'une 5 manière appropriée, cette réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte, tel que des alcanols, par exemple l'éthanol, le méthanol etc., des éthers, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane etc., suivant des processus usités. Les composés de la formule XI et XII ci-dessus peuvent être 10 transformés facilement en les composés correspondants de la formule II ci-dessus par toute technique d'hydrolyse appropriée menée 8 9 à un pH inférieur à, 7. Comme indiqué ci-dessus, R et R représentent tout groupe facilement séparable pouvant être éliminé o par des techniques d'hydrolyse appropriées. De préférence, R et Q 15. R signifient individuellement un groupe alcoyle inférieur ou, pris-ensemble, un groupe -CH2CH2- ou un groupe -CE^CHgCî^- , Cependant le caractère des groupes désignés par R® et R^ n'est pas critique pour ce procédé tant que ces groupes peuvent être 8 9 facilement hydrolyses. R et R fonctionnent comme un groupe 20 protecteur et assurent la préparation des composés de la formule II ci-dessus avec des rendements élevés. Le groupement est préféré 8 9, lorsque R et R représentent, pris ensemble, le groupe -CH^CH^-,-c'est-à-dire le groupement l,3-dioxolan-2-yle. Un composé de la formule XI ou XII peut être dissous 25 dans un milieu aqueux tel qu'un acide alcanoique inférieur aqueux, un milieu alcanol inférieur aqueux, par exemple le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux etc. Par chauffage du milieu ainsi obtenu à une température entre 40 et 100°, la transformation d'un composé de la formule XI ou XII en le composé correspondant de la formule II 30 peut être effectuée d'une manière appropriée. Selon le mode d'exécution le plus préféré, l'hydrolyse du composé de la formule XI ou XII en le composé correspondant de la formule II est effectuée par simple dissolution dans un acide minéral aqueux. Des solvants organiques inertes, tel que le 35 diméthylformamide, des alcanols inférieurs, teife que le méthanol, 6AD OTONAU —— 71 46457 21 2119071 le diméthylsulfoxyde,des éthers tel que le tétrahydrofurane et le dioxane peuvent être ajoutés connue agents de solubilisation. La température et la pression ne sont pas critiques dans cette étape, mais on préfère effectuer la réaction à une température 5 entre environ -10° et environ 100°, de la manière la plus préférée entre environ 10° et 30°, de la manière la plus avantageuse à environ la température ambiante» D'une manière appropriée, selon un mode dfexécution préféré comme vu ci-dessus, 1'hydrolyse est effectuée dans line solution aqueuse d'un acide, de préférence un 10 acide 3N à 12N. L'agent acide peut ôtre fourni par toute technique conventionnelle appropriée, telle que l'addition de l'agent acide à un milieu contenant un composé de la formule XI ou XII, Les agents acides peuvent être représentés par des acides minéraux, tels que l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide "brom-15 hydrique aqueux, l'acide sulfurique etc., ou un acide organique, tel que des acides sulfoniques, par exemple l'acide toluène-sulfonique ou l'acide méthane-sulfonique, des acides tri-halogéno-acétiques5 tels que i!acide trifluoroacétique ou d'autres acides carboxyliques forts, tels que l'acide oxalique. L'agent acide 20 particulier utilisé n'est pas critique et peut être choisi du spécialiste. Alternativement, les composés .de la formule II dans' laquelle fi 7 R et R , pris ensemble, représentent une liaison supplémentaire C-N peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant. 2 x 4 5 25 Dans ce schéma réactionnel, R , R , R , R et X ont la même Signification que ci-dessus et P représente tout système protecteur d'azote approprié éliaiiiable par des processus d'hydrolyse. bad original^ 71 46457 22 2119071 * BAD ORWB1NAL 71 46457 23 2119071 Ile XXI 71 k6k57 24 2119071 '' Dans la première étape de cet aspect du procédé une p-alcoyle inférieur-aniline ou un dérivé N-alcoyle inférieur est traité avec un haiogénure de benzoyle ou un halogénure d'halogéno-benzoyle en présence d'un catalyseur tel que le 5 chlorure de zinc de manière à fournir un composé de la formule XVI. les groupes "benzoyle préférés comprennent le chlorure de "benzoyle, le chlorure de o~chlorobenzoyle, le chlorure de o-fluorobenzoyle etc. La réaction de l'halogénure de "benzoyle 10 avec 1'alcoyle inférieur-aniline en présence de chlorure de zinc est effectuée d'une manière appropriée à température élevée. On préfère en particulier effectuer la réaction à une température supérieure '"à environ 130°. La réaction doit être effectuée dans un milieu anhydre. Ainsi, elle peut être effectuée 15 en l'absence de tout solvant ou alternativement, elle peut être effectuée en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène etc. D'une manière appropriée, la réaction est effectuée en utilisant l'halogénure de benzoyle comme milieu réactionnel. Dans la seconde étape du procédé le composé ainsi obtenu 20 de la formule XVI ci-dessus est transformé en le composé correspondant de la formule XVII portant un groupe protecteur d'azote approprié à l'azote de l'aniline. Ce groupe évite que l'atome d'azote de la fonction 2-amino participe à d'autres réactions non désirées. Les groupes protecteurs d'azote sont bien connus 25 et peuvent être représentés par un groupe" alcanoyle inférieur fourni par l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle etc. Cependant, la littérature décrit de nombreux groupes protecteurs d'azote connus du spécialiste. D'une manière appropriée, la réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte, 30 tel que le benzène, l'éther, un hydrocarbure halogène, tel que le chlorure de méthylène etc. La température et la pression ne sont pas critiques dans cette étape du procédé. Ainsi, la réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à des températures élevées. Cependant, selon un aspect- préféré, la réaction 35 est effectuée dans des conditions-de reflux. BAD QfJJGJNAL 71 46457 ' 25 2119071 ' Dans la troisième étape du procédé, un composé de la 2 formule XVII dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur est oxydé. Selon un mode d'exécution préféré, on réalise l'oxydation en utilisant une solution tampon de permanganate de potas-5 sium comme réactif oxydant. On peut évidemment utiliser tout réactif oxydant approprié pour transformer le substituant alcoyle inférieur en position 5 en un substituant alcanoyle inférieur. L'oxydation avec du permanganate de potassium se fait par traitement avec une solution aqueuse diluée (0,1-5i°) de permanganate 10 de potassium..D'une manière appropriée on utilise pour chaque mole de composé devant être oxydé environ 1 à environ 4 mole de permanganate dans le miliezi réactionnel. La réaction est effectuée à une température entre environ 0° et environ 80°, de préférence entre 50° et environ 70°. Cette étape est évidemment 15 effectuée dans un excès d'eau fourni par la solution aqueuse' diluée de permanganate et cet excès peut servir de solvant. Cependant, on peut aussi utiliser d'autres solvants appropriés comme milieu dans lequel la réaction peut être effectuée. Bien que le permanganate de potassium soit l'oxydant préféré, on peut aussi 20 utiliser d'autres permanganates, tels que le permanganate de lithium, le permanganate de sodium,le permanganate de calcium et le permanganate de magnésium qui sont aussi efficaces. Alternativement, on peut obtenir un composé de la formule XVIII par oxydation d'un composé de la formule XVII avec un sel 25 cérique. Le composé de la formule XVII est ajouté de préférence à tout milieu réactionnel inerte approprié et un sel cérique est ajouté au milieu résultant. Comme milieu réactionnel inerte appropria, on peut utiliser un solvant organique inerte, tel qu'un acide gras saturé C^-C^, par exemple l'acide fornique, l'acide 30 acétique, l'acide propionique etc., ou un acide minéral aqueux dilué, tel que l'acide nitrique dilué. Il est évident que tout ce qu'on demande au solvant organique inerte utilisé est que les ions cériques formés y soient stables et aussi que le sel cérique et la substance de départ de la formule XVII ci-dessus y soient 35 solublcs. Le spécialiste reconnaîtra facilement les nombreux solvants appropriés à cet aspect du procédé. BAD ORIGÎN^I 71 46457 26 2119071 1 Les sels cériques, pour l'utilisation dans cet aspect du procédé peuvent être représentés par le nitrate d'ammonium cérique, le nitrate cérique, le sulfate cérique et tout autre sel cérique approprié. 5 Bien que la température ne soit pas critique dans cet aspect du procédé, on préfère effectuer la réaction *à une température entre environ 0° et environ 50°, de préférence à la température ambiante. Il ressort de ce qui précède que la manière de faire 10 réagir les réactifs (c'est-à-dire un sel cérique et un composé de la formule XVII ci-dessus) n'a pas une importance primordiale pour la réussite du procédé. A ce propos on notera que les dérivés 5-formyle de la formule XVIII peuvent seulement être obtenus par la méthode susmentionnée avec du sel cérique. 15 Dans la quatrième étape, un composé de la formule XVIII est soumis à des conditions d'hydrolyse de. manière à fournir un composé contenant un groupe 2-amino. On peut utiliser des processus d'hydrolyse^standard, par exemple des solvants miscibles à l'eau» tel que le dioxane, le tétrahydrofurane, l'éthanol etc., en pré-20 sence d'unaeide, tel que l'acide chlorhydrique ou d'une base, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (de préférence 1'hydroxyde de sodium). TJn composé de la formule XIX ci-dessus peut être transformé en le composé correspondant de la formule Ile ci-dessus dans 25 laquelle B est un groupe carbonyle par la réaction du composé de la formule XIX avec un composé de la formule Balogéno-C 0-CH-Y dans laquelle et Y ont la même signification que ci-dessus 30 . comme décrit ci-dessus à propos de la conversion d'un composé de la bad orlglfy^ 71 46457 27 2119071 ' formule VII en un composé de la formule X. Selon un autre aspect du procédé, les composés-de la formule XX dans laquelle B est un groupe carbonyle et X est un groupe carbobenzoxy-amino peuvent être obtenus par réaction d'un composé 5 de la formule XIX ci-dessus avec un agent de carbobenzoxy-glycy-lation, tel que la carbobenzoxy-glycine, l'anhydride de carbobenzoxy-glycine et l'halogénure de carbobenzoxy-glycyle. La carbobenzoxy-glycylation peut être effectuée à la température ambiante ou à.une température supérieure ou inférieure.Selon tua 10 aspect préféré, la carbobenzoxy-glycylation est effectuée par condensation de la carbobenzoxy-glycine avec un composé de la formule XIX ci-dessus en présence d'un carbodiimide disubstitué en H",JM*. La réaction peut, par exemple, être effectuée h. une température entre environ 0° et environ 50°, de préférence à 15 une température légèrement inférieur à la température ambiante. Un solvant est avantageusement présent durant la rœ. ction. Parmi les solvants pouvant être utilisés à cet effet, on peut citer des solvants organiques, tels que le chlorure de' méthylène, le chloroforme, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, 20 l'acétonitrile etc., de même que de l'eau et des mélanges des solvants susmentionnés. Le composé ainsi obtenu de la formule XX ci-dessus dans laquelle X est un groupe carbobenzoxy-amino (par exemple une carbobenzoxy-glycyl-amino-5-acétylbenzophénone) peut être 25 transformé en le composé correspondant de la formule XXI par traitement avec un acide halogènehydrique en présence d'acide acétique. Cette étape réactionnolle conduit à. la coupure sélective d'une des liaisons amide de la chaîne carbobenzoxy-glycyl-amino de manière à fournir un composé de la formule XXI.Comme 30 acides halogènehydriques on utilise de préférence, dans cette étape, l'acide bromhydrique. Cependant on peut aussi utiliser d'autres acides halogènehydriques, tels que l'acide chlorhydrique. La réaction peut être effectuée dans un milieu aqueux ou dans un milieu anhydre. Elle peut être effectuée à la température 35 ambiante ou k des températures inférieures ou supérieures à la température ambiante. Le composé ainsi obtenu de.la formule XXI BAD ORIGINAL 71 46457 28 2119071 peut alors être transformé en le composé correspondant de la formule I de la manière décrite ci-dessus. Un autre mode d'exécution de cet aspect du procédé à trait à un procédé pour la préparation d»'un composé de la formule II 5 comprenant le traitement d'une 2-carbobenzoxy-glycyl-amino-benzo-phénone avec de l'acide halogènehydrique, par exemple l'acide bromhydrique, en présence d'acide acétique et l'alcalisation du produit brut à un pH d'au moins 7, par exemple au moins à neutralité. Ainsi, un composé de la formule XX dans laquelle X 10 est un groupe carbobenzoxy-amino peut être transformé directement en composés de la formule II sans isolement d'un produit intermédiaire de la formule XXI. Comme agent d'alcalisation on peut utiliser une base forte ou faible, par exemple de l'ammoniac, du carbonate de sodium, des- hydrcxydes de métal alcalin tel que 15 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde de sodium etc. Les composés de la formule XXI dans laquelle B est un groupe méthylène peuvent être obtenus par traitement de la benzophénone de la formule XIX avec un dihalogénure d'éthylène et ensuite avec de l'ammoniac comme dans le procédé décrit 20 ci-dessus à propos des composés correspondants de la formule IX. D'autre part, les benzophénones de la formule XIX ci-dessus peuvent être traités avec un halogénuro de phtalimido-éthyle de manière à fournir la 2-(phtalimidoéthylamino)-ben-25 zophénone correspondante qui à son tour est traitée avec de l'hydrate d'hydrazine de manière à fournir un composé de la formule XXI dans laquelle B est un groupe méthylène. Une autre méthode consiste à. faire réagir un composé de la formule XXI ci-dessus avec un halogénure de benzamido-30 éthyle et à traiter la 2-(benzamidoéthylamino)-benzophénone obtenue avec de l'acide chlorhydrique de manière à fournir un composé de la formule XXI dans laquelle B est un groupe méthylène. Les composés de la formule XXI dans laquelle B est un BAD ORIGINAL 71 k6k57 29 2119071 1 groupe méthylène n'ont pas besoin d'être isolés avant cyclisation en les composés de la formule Ile comme discuté en détail à propos des composés de la formule IX. 10 avec de l'acide nitreux de manière à former un sel de diazonium, le sel de diazonium. résultant étant ensuite transformé en le composé désiré de la formule II ci^dessus* On forme le sel de diazonium d'un composé de la formule XXII ci-dessus en, préparant d'abord une solution d'un composé 15 de la formule XXII ci-dessus dans un acide minéral dilué, tel que l'acide sulfurique aqueux, l'acide chlorhydrique aqueux etc., et en traitant la solution ainsi préparée avec de l'acide nitreux. D'une manière appropriée, l'acide nitreux est mis en oeuvre par addition à ladite solution d'une solution aqueuse d'un nitrite 20 de métal alcalin, do prdforoncc du nitrite de sodium, le traitement à l'acide nitreux est effectué de préférence à la température ambiante ou à une température inférieure de manière à éviter que la réaction ne soit trop énergétique. Ainsi on préfère Selon un autre aspect du procédé les composés de la 6 7 5 formule II dans laquelle R et K , pris ensemble, représentent une liaison C-N peuvent être préparés par traitement d'un composé de la formule générale XXII "*4 5 dans laquelle B, R', R et R ont la même signification que ci-dessus, BAD ORIGINAL 71 46457 30 2119071 des températures entre -5 et 25 . Le sel de diazonium ainsi obtenu est alors traité avec un agent fournissant un groupe alcanoyle inférieur, de préférence après neutralisation du milieu réactionnel avec un tara-5 pon tel que l'acétate de sodium, le carbonate de sodium etc., de manière à rendre le milieu réactionnel moins acide. Toute substance pouvant réagir avec le sel de diazonium pour permettre ensuite que le composé correspondant de la formule II ci-dessus soit formé, est appropriée. Comme substance représentative on 10 peut citer la semicarbazone du formaldéhyde, des semicarbazones d'aldéhyde aicoylique inférieurs, tels que la semiuarbazone de 1'acécaldéhyde, la semicarbazone du propionaldéhyde etc., des oximes et des dérivés correspondants de la formule R" -CH-NOR1"" dans laquelle R*^ et R"^ représentent un atome d'hydrogène ou un 15 groupe alcoyle inférieur, tel que la formaldoxime, la propional:îo xime, l'éther méthylique de ce dernier etc. Cependant, on préfère la semicarbazone de l'acétaldéhyde. La réaction de l'agent fournissant le groupe alcanoyle inférieur avec le sel de diazonium est effectuée de préférence 20 en présence de cuivre finement divisé ou d'un sel cuivrique, par exemple CuJû., et fournit un produit intermédiaire de la formule CH-R XXIII dans laquelle X représente un groupe -OR' .2 r,3 d4 ou -NHCOHÏÏg et B, « , « f « , signification que ci-dessus. ^ et R^"^" ont la même ®AD ORIGINAL 71 46457 31 2119071 L'intermédiaire résultant est hydrolysé avec tua réactif approprié de manière à éliminer le groupe X pour effectuer ainsi la préparation du composé correspondant de la formule II. Ceci est effectué d'une manière appropriée par traitement de l'inter-5 médiaire avec un acide dilué. tel que l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sulfurique aqueux, l'acide nitrique aqueux etc.. Selon un mode d'exécution préféré, la réaction comprend la transformation d'un composé de la formule XXII ci-dessus par diazotisation en le sel de diazonium correspondant, le traitement 10 du sel de diazonium résultant avec la simicarbazone de l'acétal- déhyde, de préférence en présence de sulfate cuprique, puis l'hydrolyse du produit résultant avec de l'acide dilué. Les composés de la formule Ile dans laquelle B est un groupe méthylène peuvent être transformés en les cétals corres- 15 pondants, c'est-à-dire par traitement avec de 1'éthylène-glycol et un catalyseur acide, et après réduction et hydrolyse on peut obtenir les composés correspondants de la formule II dans laquelle & 7 B est un groupe éthylène et R et R représentent un atome d'hydrogène. 20 Un composé de la formule III ci-dessus peut être préparé par réaction d'un composé de la formule R I7a 0 1 j_ dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. avec un composé de la formule RAD ORIGINAL^ 71 46457 32 2119071 1 CIÎgCH XXIV dans laquelle R a la même signification que ci-dessus de manière à fournir un composé de la formule XXV 2 5 dans laque lie R et R ont la même signification que ci-dessus, comme décrit ci-dessus à propos de la préparation d'un composé de la formule VI. les composés de la formule XXV ci-dessus sont transformés facilement en les composés correspondants de la formule XXVI R ~C BAD ORIGINAL 71 46457 33 2119071 dans laquelle R " et RJ ont la même signification , comme décrit ci-dessus à propos de la transformation d'un composé de la formule XI ou XII en le composé correspondant de la formule II. 5 Les composés de la formule XXVT ci-dessus peuvent être transformés en le composé correspondant de la formule XXVII 2 5 a dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, par traitement avec un "borhydrure ds métal alcalin ou en un cosa-10 posé de la formule XXVIII 12 5 dans laquelle R , R et r ont la même signification que ci-dessus, BAD ORIGINAL 71 46457 34 2119071 ' par traitement d'un composé de la formule XXVI ci-dessus avec un composé R1 Li dans lequel R^ a la même signification que ci-dessus. Le traitement d'un composé de la formule XXVI avec un borhydrure de métal alcalin ou un composé R3" Li est effectué 5 comme décrit ci-dessus à propos de là transformation d'un composé de la formule II en le composé correspondant de la formule I. # Un composé de la formule XXVII ou XXVIII ci-dessus peut être transformé en le composé correspondant de la formule géné-10 raie 12 5 dans laquelle R r R et R ont la même signification que ci-dessus, comme ddcrit ci-dessus à propos de la transformation d'un composé de la formule VI en le composé correspondant de la formule VII. 15 Un composé de la formule XXIX ci-dessus peut êtr.e traité avec un composé de la formule R4 Y'-CH-CH-halogéno (l'halogénure étant de préférenc le chlorure ou le bromure} ou l'anhydride correspondant de la formule R4 (Y'-CH-C0)20 feAB ORIGINAL 71 46457 35 2119071 ' dans laquelle Y' est un atome d'halogène ou un autre groupe séparable approprié, tel que le groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy, par exemple mé§yLQxy,ou un groupe ptényl-sulfonyloxy, par exemple benzène-suifonyloxy, tosyloxy 5 etc., de manière à fournir le composé correspondant de la formule î* 11 J, ■C-CH-Y' XXX dans laquelle Y', R"'", E2, R^ et R*' ont la même signif: cation que ci-dessus. Les halogénures d'halogéno-alcanoyle inférieur appropriés 10 ou les anhydrides correspondants, sont de préférence le chlorure de chloroacétyle, le bromure de bromoacétyle, le chlorure de bromoacétyle, le chlorure de bromopropionyle, l'anhydride chloro-acétique, l'anhydride chloroisopropionique etc. De ce qui précède il ressort que, lorsque Y' est un atome d'halogène, il est 15 choisi de préférence dans le groupe consistant en le chlore et le brome. Comme composés représentatifs de la formule R4 I Y1-CH-CO-halogéno r»n 6 1 ' anhydride coirx'sspoïids.îi't, ÏT s'kstirb un groupe Etlcoyls iïiiôricu^ sulfonyloxy ou phényl-sulfonyloxy, on peut citer le chlorure de 20 mésyloxyacétyle, le chlorure de tosyloxyacétyle, l'anhydride mésyloxyacétique, l'anhydride tosyloxyacétique et l'anhydride phénylsulfonyle acétiqiie. SAD ORïQfMAL 71 46457 36 2119071 On notera que pour obtenir les meilleurs résultats en composés désirés on ne doit pas utiliser plus d'un ou beaucoup plus d'un équivalent d'agent d'acylation. Etant. donné. la réactivité plus grande du groupe amino, on peut effectuer des acylations 5 sélectives selon des pratiques bien .'connues. D'une manière appropriée, cet aspect du procédé est mis en oeuvre en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, l'éther, le chlorure de méthylène etc. La température et la pression ne sont pas critique pour effectuer cette étape. 10 Cependant, selon un aspect préféré, cette étape est effectuée à la température ambiante ou à des températures élevées, par exemple à environ la température de reflux du mélange réactionnel. Un composé de la formule XXX ci-dessus peut être N-alcoylé comme décrit ci-dessus à propos de la transformation d'un composé 15 de la formule X en un composé de la formule XI. Un composé de la formule XXX ci-dessus ou un dérivé N-alcoyle inférieur peut être traité avec de l'ammoniac et le composé résultant de la formule R5 0 R4 I II î 20 C - CH - NEL III 3 a 5 dans laquelle R , R , R , R et R ont la' même signification que ci-dessus, peut être cyclisé en le composé correspondant de là formule I ci-dessus. La fermeture de cycle peut se faire dans le milieu réactionnel dans lequel le composé de la formulé III' est préparé sans isolement de celui-ci et sans interruption de la séquence réaction-25 nelle avant obtention du composé désiré de la formule I' ci-dessus. .640 origiNal 71 46457 37 2119071; Les composés de la formule I ci-dessus sont utiles comme agents anticonvulsifs, relâchant les muscles et sédatifs. De tels composés peuvent être formulés en des préparations pharmaceutiques en mélange avec un support pharmaceutique compatible et peuvent 5 être administrés par voie entérale ou parentérale selon des dosages appropriés. Les nouveaux composés de la formule I peuvent être incorporés à des formulations pharmaceutiques contenant entre environ 0,5 mg et environ 200 mg de substance active, les dosages étant ajustés au besoins particulieis (les formulations parentérales con-10 tiennent d'habitude moins de substance active que les compositions destinées à l'administration orale). Les nouveaux composés de cette invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des supports pharmaceutiques acceptables. D'une manière appropriée, le dosage journalier comportera quatre comprimés de 50 mg chacun, 15 Outre le's composés de la formule I ci-dessus, l'invention comprend aussi les sels pharmaceutiquement acceptables desdit composés et les composés de la formule I ci-dessus peuvent être administrés sous forme de leurs sels. Les composés de la formule I •ci-dessus forment des sels d'addition d'acide avec des acides 20 pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec des acides organiques ou inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide suifurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide formique etc. 25 Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des subs tances qui ne réagissent p'-s avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alcoylène-glycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage 30 dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des subs-35 tances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également && ORiGfNAL 71 46457 38 2119071! contenir des sels régularisant le pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances théra-peutiquement utiles. Exemple 1 5 Une solution de 3,0 g (10,8 mmoles) de 7-acétyl-l,3-dihydro- 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 570 mg (15,0 mmoles) de borhydrure de sodium dans 100 ml d'éthanol est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. La solution est versée dans un mélange de 400 ml d'eau et de 800 ml de chlorure de méthy-10 lène et agitée pendant 15 minutes. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée deux fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Après cristallisation dans l'éther, on obtient la l,3-dihydro-7-(l-hydroxy-éthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'un solide 15 jaune claire fondant à 214-216°. La substance de départ peut être préparée selon la méthode A) ou B) ci-dessous : A) A une solution de ,330 g (2,0 moles) de p-nitroacétophénone dans 2,5 litres de benzène, on ajoute 160,0 g (2,5 moles) d'éthy-20 lène-glycol et 5,0 g d'acide p-toluènesuifonique. La solution claire est chauffée sous reflux pendant 3 heures avec un séparateur d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'eau qui se sépare. Après refroidissement, la solution benzénique trouble est décantée à partir d'une petite couche alcoolique et desséchée sur du 25 sulfate de sodium anhydre. La solution est concentrée à environ 1 litre et versée dans 4 litres d'hexane. On recueille des flocons incolores qu'on lave avec de l'hexane ; on obtient ainsi o le 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-l,3-dioxolane fondant à 71-73 . On"obtient un échantillon analytique sous forme de flocons 30 incolores - après recristallisati on dans le mélange chlorure de méthylène/hexane (point de fusion à 73-74°). êab original 71 46457 39 2119071- A une solution se trouvant à la température ambiante de 100 g (2,5 moles) d'hydroxyde de sodium dane 500 ml de méthanol on ajoute 58,6 g (0,50 mole) de phénylacétonitrile, puis 104 g (0,50 mole) de 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-l,3-dioxolane. La tem-5 pérature réactionnelle s'élève à environ 55° pendant la première dem^ heure d'agitation. Après 16 heures d'agitation vigoureuse, on recueille le 5-(2~ir;éthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-phényl-2,l-benz~ isamzole sur un filtre et on lave à fond avec de l'eau, puis avec de petites portions de méthanol froid. Le produit est recueilli 10 sous forme d'une poudre jaune cL aire fondant à 137-138°. Une solution de 2,81 g (10 mmoles) de 5~(2~méthy1-1,3-dioxolan-2-yl)-3-phényl-2,l-benzysoxazole dans 35 ml de tétrahydrofu-rane contenant 200 mg de charbon palladié est hydrogénée sous une atmosphère et à la température ambiante pendant 2 heures. Le ca-15 talyseur e.st éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec. L'huile restante est cristallisée dans le mélange benzène/ hexane; on obtient ainsi la 2-amino-5-(2~méthyl-l,3-dioxolan-2~yl)-benzqphéœne brute sous forme d Aiguilles claire fondant à 97-99°. La substance brute est ensuite purifiée par chromâtographie 20 sur 50 g d'alumine (activité I). Après élution avec le mélange éther 20^/chlorure de méthylène, on obtient la 2-amino-5-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)benzophénone fondant à 112-114° sous forme de prismes jaunes (chlorure de méthylène/hexane). Un mélange de 14,2 g (50 mmoles) de 2-amino-5-(2-méthyl-25 l,3-dioxolan-2-yl)benzophénone, 10,4 g (50 mmoles) d'anhydride chlorcacétique et 150 ml de benzène est maintenu ù 5° jusqu'au lendemain, La solution benzénique est lavée avec NaHCO^ saturé et de l'eau, desséchée, évaporée i sec, et le résidu est cristallisé dans l'éthanol ; on obtient ainsi le 2'-benzoyl-2-chloro-30 4'-(2-méthyl~l,3-dioxolan-2-yl)acétanilide fondant à 131-133° sous forme d'aiguilles incolores. D'une manière analogue, en faisant réagir la 2-amino-5-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)bsnzophénône avec le chlorure de misyloxy acétyle, on obtient le 2'-bensoyl-2-mésyloxy-4'-(2-méthyl-l,3-dio- BAD ORfGfWAL 71 k6k57 40 2119071 ! xolan-2~yl)acétanilide. De même, en traitait la 2-amino-5-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-benzophénone avec le chlorure de tosyïoxyacétyle, on obtient le 2'-benzoyl-2-tosyloxy-41-(2-méthyl-l,3-dioxo3.an-2-yl)acétanilide (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acétanilide, 1,68 g (ll,2mmoles) d'iodure de sodium et 100 ml d'acétone, est chauffé à reflux pendant 0,5 heures. Après refroidissement, les sels inorganiques insolubles sont filtrés, le filtrat est évç> oré à sec. Le résidu 10 est alors réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau et la couche organique est desséchée, évaporée à sec et le résidu obtenu est cristallisé dans le méthanol ; on obtient ainsi le 2'-benzoyl-2-iodo-4'-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acétanilide fondant à 117-119° sous forme de prismes incolores. 15 lies prismes sont dissous dans 150 ml de tétrahydrofurane. La solution ainsi obtenue est ajoutée à un tricol de 1000 ml équipé d'un agitateur, d'un condenseur à neige carbonique et contenant 400 ml d'ammoniac liquide. Le mélange est agité sous un reflux d'ammoniac pendant 5 heures. On laisse l'excès d'am-20 .môniac évaporer jusqu'au lendemain. Les solides inorganiques sont éliminés par filtration. Le tétrahydrofurane est évaporé sous vide. L'huile restante est dissoute dans 200 ml d'éthanol et chauffée sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement il y a cristallisation de la l,3-dihydro-7-(2-méthyl-l,3-dioxolan-25 2-yl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin—2-one fondant à 250-252° sous forme de prismes incolores. Une solution de 161 mg (0,50 mmole ) de l,3-dihydro-7-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-pbényl-2H-J,4-benzodiazépin-?-one dans 1,5 ml d'acide chlorhydrique 6N est laissée au repos à la 30 température ambiante pendant environ 3 minutes. La solution est dxlues avec 10 th! d'eau et neutralisée au pH 7—8 avec de l'hydroxyde de potassium aqueux. Par extraction avec du chlorure de méthylène, on obtient, après cristallisation dans l'éther, la 7-acétyl-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous 5 Un mélange de 2,0 g (5,6 mmoles) de 2'-benzoyl-2~chloro-4'- BAD ORIGINAL 71 46457 41 2119071 ' forme de prismes incolores fondant à 192-193°» D'une manière analogue à celle décrite, ci-dessus, la 1,3-dihydro-5-phényl-7-propionyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (prismes jaune pâle à partir de l'éther, point de fusion à 172-174,5°) 5 peut être préparée a partir de la l,3-dihydro-7-(2-éthyl-l,3-dioxolan-2~yl)-5-phényl-2E-l,4~benzodiazépin-2-one et; la 7-butyryl-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-henzodiazépin-2-one peut être préparée à partir de la 1,3-dihydro-7-(2-propyl-l,3-dioxolaH-2-yl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiasépin-2-one et ; la 1,3-dihydro-10 7-pentanoyl—5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (t.;oint de fusion à 111-112,5° à partir du mélange éther/pentane sous forme de prismes jaune pâle) peut être préparée à partir de la 1,3-dihydro-7-(2-butyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-cne « B) A une solution de 41,7 g (0,36 mole) de chlox-ure de zinc . 15 dans 175 ml (1,52 mol®) de chlorure de benzoyle maintenue à 140°, 29,1 g (0,24 mole) de p-éthylaniline sont ajoutés par portions avec agitation, le mélange est chauffé sous reflux à 210-220° pendant une heure. La température est alors abaissée à 140° et l'excès de chlorure de benzoyle est éliminé par distillation sous 20 le vide de la trompe à eau. Sans laisser le mélange refroidir, on ajoute soigneusement 100 ml d'acide chlorhydrique 6F à environ 140° et on agite le mélange et chauffe sous reflux à 140-160° pendant 20 heures. Le mélange est refroidi partiellement. On ajoute le chlorure de méthylène (environ 300 ml), puis environ 25 300 ml d'eau. Le méHange est agité jusqu'à ce que tous les solides soient dissous. La couche aqueuse est extraite deux fois avec du chlorure de méthylène. Les couches combinées de chlorure de méthylène sont lavées à fond avec l'acide chlorhydrique 3U, 1'hydroxyde de sodium 3N et l'eau (dans cet ordre). Après dessication sur du 30 sulfate de sodium anhydre et évaporation du chlorure de méthylène on obtient une gomme foncée de 2-amino-5-éthyl-benzophénone. La gomme est chromatographiée sur une colonne de 500 g d'alumine (activité J). Après é3.ution avec de l'éther à 1CÇS dans le benzène, on obtient la 2-amino-5-éthylbenzophénone sous forme 55 d'une gomme (une seule tache sur le chromât ogramme sur couche mince). baty original 71 46457 2119071 ' Après cristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient des plaquettes jaune pâle fondant a 54—56°« A une solution de 90,0 g (0,4 mole ) de 2-amino-5-éthyl-benzophénone dans 400 ail ds "benzèneon ajoute 84 si (91,0 g, 5 0,8 mole) d'anhydride acétique et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 45 ainutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous vide de manière à fournir un semi-solide. Après dissolutions répétées dans lracétate d'éthyle avec évaporation 10 du solvant} on obtient un solide brun foncé. Après une recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 2-acémido-5-éthyl-benzophénoiie sous forme amorphe brune pâle fondant à 109-110,5°.. Après reeristaliisation répétée dans l'éthanol, on obtient des aiguilles incolores fondant à 112-113,5°. 15 Un tricol est chargé avec 5,0 g (125 mmoles) dfoxyde de magnésium, 170 rcl (250 miacles ) d'acide nitrique concentré et 2 litres d'eau, A cette solution, on ajoute 13,3 g (50 mmoles) de 2-acétaniido-5-éthyl-benzophéncne et 19,5 g (125 mmoles) de permanganate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé avec 2G agitation à 60° - 2° pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi dans de: la glace. Du dioxyde de manganèse est dissous par réduction avec un courant de dioxyde de soufre galeux. Le solide jaune pâle restant est recueilli et lavé avec de l'eau. Après deux rccristallisations 25 dans l'éthanol, on obtient la 2-acétamido-5-acéty1 -benzophé-one sous forme à'aiguil3.es incolores fondant à 115-HCU, A use solution de 5,6 g (20 mmoles) de 2-acotamidc-5-acétyl-benzcphor.cnc dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml ('.),2 mole d'hydroxyde de sodium 2N et on uhauffe le mélange sous reflux 30 pondant 3 heures. Après refroidissement, des cristaux jaune pâle de 5-acétyl-2-amincbenaophénone précipitent. Les cristaux sont recueillis et lavés avec de l'éthanol. Après recristallisation dans le mélange bensène/éther de pétrole on obtient la 5-acétyl-2- copy bad original. 2119071 ! amino-benzopliénone sous forme de prismes jaune fondant à 153- -154,5°. A une solution de 7,2 g (30.mmoles) de 2-amino-5-acétyl-bensophénone dans 100 ml de benzène on ajoute 12,06 g (60 mmoles) 5 de "bromure de bromoacétyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé avec de l'alcali dilué glacé et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide de manière à fournir un solide couleur de cuir. Après recristallisation dans 10 le mélange benzène-éther de pétrole, on obtient la 5-acétyl-2-(2-bromôacétamido)-benzophénone sous forme d'un solide amorphe couleur de cuir fondant à 118-120°. Une portion de cette substance fournit après une nouvelle recristallisation des prismes hexagonaux rouges. 71 46457 15 D'une manière analogue, lorsqu'on fait réagir la 2-amino- 5-acétyl-benzophénone avec le chlorure de mésyloxyacétyle, on peut obtenir la 5-acétyl-2-(2-mésyloxyacétamido)benzophénone. De même, lorsqu'on fait réagir la 2-amino-5-acétyl-benzo-phénone avec le chlorure de t-osylosyacétyle, on peut obtenir 20 la 5-acétyl-2-(2-tosyloxyacétamido)benzophénone. A. une solution de 3,0 g (8,4 mmoles) de 5-acétyl-2-(2-bromo-acétamido)benrJophénone dans 120 ml de méthanol, on ajoute 1,08 g (16,8 mmoles) d'azide de sodium en une seule portion, le mélangé reactionnex est chauffe sur un bain de vapeur pendant 25 1 5 jnï ni] t fis s Après refroidissement, la 5-acétyl—2— (2—B-z-idcacétamid-o )— benzophénone précipite sous forme de micro-prismes rose pâle. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient des micro-prismos roses fondant à 144-145°. D'une manière analogue, après traitement de la 5-acétyI~2-(2-30 tosyloxyacétanido)benzophénone ou de la 5-acétyl-2-(2-mésyloxjr- acétamido )benzophénone avec de 1 ' az;i de de sodium, on peut obtenir .la 5-ac é t.y 1-2- ( 2-azid cac é ta mid o ) bens ophén one. copv BAD ORIGINAL 71 46457 44 2119071 ' A une solution de 2,0 g (6,2 mmoles) de 5-acétyl-2-(2-azidoacétamido)benzophénone dans 125 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 350 mg de charbon palladié à 1(le mélange est hydrogéné sous une atmosphère pendant 2 heures et fournit la 5 5-acétyl-2-glycylamino-benzophénone. le catalyseur est éliminé par filtration sur de la célite et la solution est évaporée à sec, le solide jaune pâle obtenu est dissous dans 125 ml d'éthanol et chauffé à reflux pendant 2 heures. Après évaporation de l'éthanol on obtient line huile. Après traitement de l'huile avec 10 le mélange benzène-éther de pétrole, la 7-acétyl~l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one précipite sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 184-186,5°. Ce composé peut être obtenu comme s\iit : Une solution de 2,4 g (6,8 mmoles) de 5-acétyl-2-(2-bromo-15 acétamido)benzophénone dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à 25 ml d'ammoniac liquide i -78°, refroidi dans un bain de neige carbonique et d'acétone et fournit la 5~acétyl-2-glycylamino-benzophénone. Après agitation pendant 2 heures, le bain de neige carbonique est enlevé et l'ammoniac liquide est laissé évaporé. 20 la couche de chlorure de méthylène est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfabe de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu huileux contenant la 5-acétyl-2-glycylamino-benzophénone est dissous dans 40 ml d'éthanol et chauffé à reflux pendant 1 heure. Après évaporation de l'éthanol et recristallisation ré-25 pétée du résidu à partir du mélange benzène-éther de pétrole, on obtient la 7-acétyl-l,3-ûihydro-5-phény1-211-1,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'une poudre jaunes Exemple 2 Une solution de 2,96 g (10 mmoles) de 7-acétyl-5-(2~fluoro-30 phényl)-l,3-à.ihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 570 mg (15,0 mmoles) de borhydrure de sodium dans un mélange de 100 ml d'éthanol et de 100 ml de iétraiiydrofurane est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est réparti entre 800 ml d'eau BAD ORIGINAL 71 k6k57 45 2119071 et 800 ml de chlorure de méthylène* La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée deux fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec* Après cristallisation dans l'éther,. on obtient la 5-(2-fluorophényl)-l,3-5 dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-2II-l,4-bensodiaz.épiri-2-one sous forme d'un solide jaune clair fondant à 222-224°. La substance peut être préparée comme suit : Lorsqu-'on part du chlorure de p-xluorobenzoyle et de la p-éthylaniline, on obtient la 5-&cétyl-2-amiro-2r-fluorobenzo-10 phénone comme décrit dans l'exemple 1, méthode B. A une solution de 30 mmoles de 2-amino-5-acéty1-2'-fluorobenzophénone dans 100 ml de benzène, on ajoute 60 moles de bromure de bromoacétyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel 15 est lavé avec de 3 'alcali dilué froid et de l'eau..- desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide; on obtient ainsi un solide couleur de cuir. Après recristallisation dans le mélange benzène-éther de pétrole, on obtient la 5-acétyl-2-(2~bromoacétamido)»21«fluo r o b em:oph énone. 20 Une solution de 2,4 g (6,8 nasoles) de 5-aeétyle-2-(2- bromoacétamido)-2'-fluorobenzophénone dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à 25 ml dfammoniac liquide à -78° et refroidie dans un bain de neige carbonique et d'acétone ; on obtient ainsi la 5-acétyl-2-glycylamino-2'-fluorobenzophénone0 25 Après agitation pendant 2 heures, le bain de neige carbonique est enlevé et l'ammoniac liquide est laissé évaporé» La couche de chlorure de méthylène est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu huileux qui contient la 5-acétyl-2-glycylamino-2'-fluorobenzophénone est 30 dissous dans 40 ml d'éthanol et chauffé \ reflux pendant 1 heure. Après évaporation de l'éthanol et recri.stallisation répétée du résidu dans le mélange éther-éther de pétrole, on obtient la 7-acétyl-1,3-dihydr o-5- ( 2-f luorophény 1 )-2H-l, 4-berizodiazépin~2-orie sous forme de prismes jaune clair fondant à 211-213°. BAD ORIGINAL 71 46457 46 2119071 Ce composé peut aussi être obtenu comme suit : A une solution de 8,4 mmoles de 5-acétyl-2~(2-bromoacéta-mido)-2'-fluorobenzophénone dans 120 ml de méthanol,on ajoute 16,8 mmoles d'aside de sodium en une seule portion, Le mélange 5 réactionnel est chauffé sur un bain de vapeur pendant 15 minutes. Après refroidissement et concentration, il y a précipitation de la 5-acétyl-2-(2-asidoacétamido)-2'-fluorobenzophénone qui peut être transformée en la 7-acétyl-l,3-dih.ydro-5-(2-fluorophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one comme décrit dans l'exemple 1, méthode 10 B. Exemple 3 Une solution de 530 mg (1,7 mmoles) de 7~acétyl-5-(2-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-l-méthyl-2H~l,4-benzodiazépin-2~one et de 100 mg (2,6 mincies) de "borhydrure de sodium dans 20 mi d'éthanol 15 est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est versé dans 200 ml d'eau et extrait avec quatre portions de 50 ml de chlorure de méthylène. Les couches combinées de chlorure de méthylène sont lavées deux fois avec de l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporées h sec. Après 20 cristallisation dans le mélange éther/pentane, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-(1-hydroxyéthyl)-l-méthyl-2H-l,4 benzodiazépin-2-one sous forme de prismes jaune fondant à 133-135°. La substance de départ peut être préparée comme suit : 25 A une solution de 2,96 g (10 mmoles) de 7-acétyl-l,3-dihydr 5-(2-fluorophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 50 ml de diméthylfornamide, on ajoute 540 mg (11 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium a 57i« dans de l'huile. Le mélange est agité dans un bain de glace pendant 15 à 20 minutes sous azote jusqu'à 30 obtention d'une solution claire. A cette solution on ajoute 1,85 g (0,013 mole) d'iodure de méthyle et on maintient le mélange dans le réfrigérateur entre -5° et -10° pendant 15 heures. ÉÈÂD ORIGINAL 71 46457 47 2119071 Le mélange réactionnel est réparti entre de l'eau et du benzène. la couche organique est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporée à sec. Le résidu huileux cristallise dans le mélange chlorure de méthylène-éther de pétrole ; on 5 obtient ainsi un solide amorphe jaune pâle fondant à 106-108,5°. Après plusieurs recrislallisations dans le même solvant, on obtient des prismes jaunes de 7-acétyl-5--(2-fluorophényl)-l,3-dihydr o-l-inéthy 1-211-1,4-benzodiaaépin-2-one fondant 1 117-119,5°. Exemple 4 A une solution de 1,50 g (5,05 mmoles) de 5-(2-fluorophényl)-1,J-dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-2H-l,4-bensodiazépin-2-one dans 30 ml de diméthylformamide refroidie dans un bain de glace sous azote, on-ajoute 255 mg (5,5 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57/^ dans l'huile. Après agitation pendant 20 minutes, 850 mg (6,0 mmoles) d'iodure de méthyle sont ajoutés et le mélange est maintenu à 0° pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'eau glacée et extrait deux fois avec des portions de 150 ml de chlorure de méthylène. Les couches de chlorure de méthylène combinées sont desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec. Après cristallisation dans le mélange éther/pentane, on obtient la 5-(2-fluorophényl)~l,3-dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-1-méthyl-2H-l,4-benz od iazépin-2-one fondant à 133-135,5°. Exemple 5 25 Une solution de 2,92 g (10 mmoles) de l,3-dihydro-5~phényl- 7-propionyl-2Iî-l,4-ben2odiazépin-2-ono et de 570 mg (15 mmoles) de borhydrure de sodium dans 100 ml d'éthanol est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. La solution est versée dans un mélange de 500 ml d'eau et de 500 ml de chlorure de 30 méthylène et agitée pendant 15 minutes. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée deux fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. 'Le iîAD ORIGINAL 10 15 20 71 46457 48 2119071 résidu cristallisé dans l'éther fournit la l,3-dihydro-7-(l-hydroxy-propyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'un solide amorphe jaune clair fondant à 179-181°. Exemple 6 5 Une solution de 3,2 g (10 mmoles) de l,3-dihydro-7-penta- noyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 570 mg (15,0 mmoles) de "borhydrure -de sodium dans 100 ml d'éthanol est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est versé dans un mélange de 1 litre d'eau et de 800 ml de chlorure de méthylène 10 et agité pendant 15 à 20 minutes. La couche de chlorure de méthylène est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu huileux cristallise dans le mélange éther/pentane ; on obtient ainsi la 1,3-dihydro-7-(l-hydroxy-pentyl)-5--phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui est un solide 15 jaune en forme de touffes de champignons (point de fusion à 172-174°). Exemple 7 Une solution de 1,9? g (6,5 mmoles) de 7-acétyl-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-lH-l,4-benzodiazépine et de 20 340 mg (9,0 mmoles) de borhydrure de sodium dans 60 ml d'éthanol est agitée pendant 2 heures. Le mélange est versé dans 300 ml d'eau et extrait avec 300 ml de chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Après cristallisation de 25 l'huile restante dans le mélange éthane/pentane, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-7-(l-liydroxyéthyl)-l-méthyl-lïï-1,4-benzodiazépine-sous forme de prismes jaune clair fondant à TOC T">7° La substance de départ peut être préparée comme suit : Sâd original 71 46457 49 21190711 Une solution de 10? g (0,7 mole) de K-iaéthyl-I-(2-amino~ éthyl)-aniline dans 500 ml de bensène est ajoutée pendant 0,5 heure à une solution agitée de 111 g (0,7 mole) de chlorure, de o-fluoro-benzoyle dans 3 l itres de benzène à 2?°. Le mélange est alors 5 agité sous reflux pendant 3 heures, refroidi à 15°, traité avec 380 ml d'hydroxyde de sodium 211 et agité à la. température ambiante pendant 0,5 heure. La couche benzénique est séparée, desséchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide» Le résidu est cristallisé dans de 1*hexane froid ; on obtient ainsi le 10 2-fluoro-II- J*2- (méthylphenylamino )éthyljbenzaïaide fondant à 43-48°» Après recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole, on obtient des prismes incolores fondant à 52-54°. A une solution de 54s4 g (0,2 mole) de 2~f luor o-îT-[2-(méthyl-phénylamino)éthylJ benzamide dans 400 ml d1 oxychlorure de phosphore, 15 on ajoute 42,6 g (0,3 mole) de pentoxyde de phosphore et on agite le mélange et chauffe sous reflux pendant 3 heures» A partir . de la solution on distille à 63-65°/220 Torr 360 ml d'oxychlorure de phosphore. Le résidu est refroidi et traité avec 500 ml de chlorure de méthylène, 400 ml *d'hydroxyde de sodium 611 et 20 1 kg de glace. Après repos pendant 1 heuref les phases liquides sont séparées du solide. Le solide est traité avec une solution de bicarbonate de sodium et laissé au repos pendant 1 heure Ce mélange est extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont combinés, desséchés sur du sulfate 25 de sodium et concentrés sous vide : on obtient ainsi la 5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-l~méthyl-lII-l, 4-benzodiazépine sous forme de prismes jaune fondant à 105-110". Après recristallisation du produit dans le mélange acétate d'é'hyle / élher de pétrole„ on obtient des prismes grisâtres fondant à 114-117°» 30 Une solution de 137^5 g (0,54 mole) de 5-(2-fluorophényl)- 2,3-dihydro~l-méthyl-lH»l,4-bensodiazépine dans 3 litres d1 acide sulfuriçjue 1 M est refroidie à 15° dans un bain de glace et traité goutte à goutte pendant 0,5 à 0,7 heure avec une solution de 195 g (1,2 mole) de mono chlorure d'iode dans 500 ial d'acide 35 acétique. Ce mélange est agité dans le bain de glace pendant une heure après la fin de l'addition. Le précipité solide rouge est BAD ORIGINAL 71 46457 50 2119071 recueilli. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient des aiguilles rouges fondant à 164-165°. Le solide rouge brut est mis en suspension dans 1,5 litre de chlorure de méthylène et agite avec 1,2 litre d'une solution 5 saturée de "bisulfite de sodium, le mélange est refroidi et le pH est amené à la valeur 8-9 avec de 1'hydroxyde d'ammonium concentré., la phase organique est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et filtrée sur 1-3 kg d'alumine avec ? litres de chlorure de méthylène. le filtrat est concentré sous vide en une 10 huile épaisse qui est disso'vîte dans un litre d'hexane "bouillant. La solution chaude est filtrée et refroidie ; on obtient ainsi la 5- ( 2-f luorophényl )-~2 , 3-d ihyd ro- 7- i od o-l-rné thy1-1H-1, 4-henzod ia-zépine fondant à 102-105°. Un mélange de 2248 g (60 mmoles) de 5-(2-fluorophényl)-15 2,3-dihydro-7~iodo-l-métb.yl-3.H-l,, 4-benzodiazépine et de 10,8 g (120 mmoles) de cyanure cuivreux dans 200 ml de diméthylformamide, est chauffé sous reflux sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures» le mélange réactionnel est versé tant qu'il est chaud dans 1000 ml de glace et d'eau, le précipité jaune formé est 20 recueilli sur un filtre» puis agité avec 800 ml de chlçrure de méthylène et 800 ml d'eau contenant 30,0 g (0,61 mole) de cyanure de sodium, pendant 2 heures ( jusqu'à dissolution de presque tout le solide), la couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec deux portions de 500 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de 25 sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu cristallisé dans l'éther fournit la 7-cyano-5-(2~fluoroph.ényl)~2,3~dih3'rdro-l-méthyl-lH~lT4-benzodiasépine sous ferme d'aiguilles cristallines incolores fondant à 135-137°. A une solution de 2,79 g (10 moles) de 7-cyano-5-(2-30 fluorophéïïyl)-2,3-dihydro-l-métJbyl-lH-l,4-benzodiazépine dans 100 ml de tétrahydrofurane sec, refroidi, dans un "bain de neige carbonique à -70°, on ajoute 25 ml (50 mmoles) d'une solution 2,0 M de méthyllithium dans de l'éther sous azote. Le mélange réactionnel est agité à -70° pendant 2 heures, puis versé dans 35 1000 ml d'HCl IN" et agité à la température ambiante pendant 20 §AD ORIGINAL 71 46457 2119071 ' minutes. Le molarjge est rendu basique à un pH d'environ 9 avec de l'hydroxyde de sodium 3H". Les couches d'^au et de tétrahydrofurane sont séparées. La couche aqueuse est extraite avec deux portions de 250 ml de chlorure de méthylène. La couche de tétrahydrofurane 5 est combinée avec les couches de chlorure de méthylène et est lavée deux fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu est cristallisa dans le mélange éther/pentane ; on obtient ainsi la 7-acétyl-5~(2-fluorophényl)-2,3-dilr/dro-l-icéthyl-lH-l, 4-bensodiasépine sous forme de prismes 10 couleur de eviir fondant à 112-114°. Exemple 8 À une solution de 2,78 g (10 mmoles) de 7-acétyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiaz-épin-2-one dans 100 ml de tétrahydrofurane sec refroidie dans un bain de neige carbonique à -70°, on 15 ajoute 30 ml (45 mmoles) d'une solution 1,5K de méthyllithium. dans de l'éther sous azote. Le mélange réactionnel est agité à -70° pendant 2 heures, puis versé dans 1000 ml d'acide chlorhydrique IN et agité à la température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange est alors rendu basique à un pH d'environ 9 avec de 20 l'iiydroxyde de sodium 3^. Les couches d'eau et de tétrahydrofurane sont séparées. La couche aqueuse est extraite avec deux portions de 250 ml de chlorure de méthylène. La couche de tétrahydrofurane est combinée avec les couches de chlorure de méthylène et lavée deux fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre 25 et évaporée à sec. Le résidu cristallisé dans l'éther fournit la 1,3-dihydro-7-(l-hydroxy-l-^éthylé thyl)-5-piiwiyl-2H-l, 4-bei^odia-zépin-2-one sous forme d'une poudre amorphe jaune claire fondant à 227-229°. Exemple 9 30 A. une solution de 1,00 g (3,4 mmoles) de 7-acétyl-5-(2- fluorophényl)-!,3-dihydro~2ïï-l,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml BAD ORIGINAL 71 46457 2119071 1 de tétrahydrofurane sec, refroidi dans un bain de neige carbonique à -70°, on ajoute, sous azote, 10 ml (20 mmoles) d'une solution 2N de méthyllithium dans de l'éther. Après agitation à -70° pendant 90 minutes, le mélange est dilué avec 150 ml d'acide 5 chlorhydrique IN et on le laisse agiter à la température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange est alors neutralisé à un pH d'environ 8 avec NaOH 3®T (environ 30 ml). Les couches d'eau et de tétrahydrofurane sont séparées ; la couche aqueuse est extraite deux fois avec des portions de 100 ml de chlorure de méthylène, 10 les couches de tétrahydrofurane et de chlorure de méthylène sont combinées, lavées avec deux portions de 150 ml d'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec. Après cristallisation du résidu dans de l'éther, on obtient la 5-(2-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-7-(l-hydroxy~l-méthylétbyl)-2H~l,4-benzcdia-15 zépin-2-one sous forme de prismes jaune clair fondant à 230-232°. x Exemple 10 A une solution de 560 mg (2,0 mmoles) de 1,3-dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de tétrahydrofurane on ajoute 200 mg de PtO. Le mélange est 20 hydrogéné sous une atmosphère jusqu'au lendemain (15 heures). Le catalyseur est éliminé par filtration. La solution de tétrahydrofurane est évaporée à sec. Le résidu est cristallisé dans le mélange éther/pentane de manière à fournir la 7-(l-hydroxy-éthyl)-5~phényl-l,3,4,5-tétrahydr0-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 25 sous forme d'un solide incolore fondant à 159-161°. Exemple 11 Un mélange de 12,4 g (39 mmoles) de 2'-benzoyl-2-chloro-41 — (l—hydroxyéthyl)acétanilicle, 11,6 g (78 mmoles) d'iodure de sodium et 500 ml d'acétone est chauffé sous reflux pendant 0,5 30 heures. Après refroidissement * les_solides inorganiques sont filtrés. L'acétone est évaporé sous vide. Le résidu est dissous §AD ORIGINAL 71 46457 53 2119071 dans 150 ml de tétrahydrofurane et ajouté à un tricol de 1 litre équipé d'un agitateur et d'un condenseur à neige carbonique et contenant 400 ml d'ammoniac liquide, le mélange est agité sous un reflux d'ammoniac pendant 5 heures; il y a formation de 2'-benzoyl-2-amino-4'-(l-hydroxyéthyl)acétanilide. On laisse l'excès d'ammoniac évaporer jusqu'au lendemain. 'Les solides inorganiques sont éliminés par filtration. 1g tétrahydrofurane est évaporé. L'huile restante est dissoute dans 200 ml d'éthanol et chauffé jusqu'à reflux pendant 2 heures, /.près refroidissement et concentration de la solution il y a cristallisation de la 1,3-dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-l,4-henzodiazépin-2-one fondant à 214-216°. La substance de départ peut être préparée comme suit : A une solution chaude de 28,2 g (0,10 mole) de 5-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-phényl-2,l-benzisoxazole dans 125 ml de tétrahydrofurane sur un bain de vapeur, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 3N aqueux. On maintient le mélange au voisinage du point d'ébullition pendant 0,5 hevires, puis on refroidit, dilue avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène suivi de recristallisation dans le méthanol, on obtient le 5-aaétyl-3-phényl-2,l-benzisoxazole sous forme d'aiguilles fortes et jaunes fondant à 108-110°. Une solution de 18,8 g (78 mmoles) de 5-acétyl-3-phényl-2,1-benzisoxazole et de 5,90 g (156 mmoles) de borhydrure de 25 sodium dans un mélange de 1 litre d'éthanol et 400 ml de tétrahydrofurane est laissé au repos à la température ambiante. Après 18 heures, l'excès d'hydrure est décomposé avec de l'acide acétique. Le mélange est neutralisé avec du bicarbonate de sodium, puis concentré à un petit volume. Le résidu est réparti entre du 30 chlorure de méthylène et de l'eau. La couche de chlorure de méthylène est lavée avec de l'eau, desséchée et évaporée. Par cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient le 5-(l-hydroxyéthyl)-3-phényl-2,l-benzisoxazole fondant à 94-95°. Une solution de 600 mg (2,5 mmoles) de 5-(l-hydroxyéthyl)- 35 3-phényl~2,l~benzisoxazole dans 25 ml de tétrahydrofurane est BÂB ORIGINAL 5 10 15 20 71 46457 54 2119071 hydrogénée sous une atmosphère en présence de 200 mg de charbon palladié à 10/S. La consommation d'hydrogène est terminée après 40 minutes. Le catalyseur est éliminé par filtration. Après évaporation du tétrahydrofurane, on 6btient une huile qui, après 5 cristallisation et recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole, fournit la 2-amino-5-(l-hydroxyéthvl)benzophénone sev forme d'aiguilles jaune fondant à 107-109°. Un mélange de 12,7 g (50 mmoles) de 2-amino-5-(l-hydroxyéthyl )-bencophcnone, 10,4 g (50 mmoles) d'anhydride chloroacétiqu 10 et 150 ml de benzène est maintenu à 5° jusqu'au lendemain. La solution bensénique est lavée avec EaHCO,. saturé et de l'eau, 3 puis desséchée et évaporée. Après cristallisation du résidu dans de l'éthanol, on obtient le 2'-benzoyl-2-chloro-4!-(l-hydroxy-éthyl )acétanilid.e . 15 Exemple 12 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants Par capsule 1.3-dihydro-7~(l-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-l,4-benKodiazépin-2-one 20 lactose amidon de mais stéarate de magnésium Poids total 210 mg Les capsules peuvent être préparées comme suit : 25 On mélange la l,3-d.ihydro-7-(l-hydroxyéthyl )-5-phényl-2H- 1.4-benzodiazépin-2-one avec du lactose et de l'amidon de mais dans un mélangeur approprie. On fait passer le mélange à travers une broyeusc de manière à obtenir ûn mélange uniforme. On ramène la poudre dans le mélangeur, ajoute le talc et mélange. On verse Sad original 25 mg 153 mg 30 mg 2 mg 71 46457 dans des capsules de gélatine dure. 2119071 » Exemple 13 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par coBïQrimé 5 1,3-dihydro~7-(l-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-1,4-benîiodiafîépin—2-one phosphate dicalciq.ue dihydraté, non moulu amidon de mais cellulose microcristalline 25 mg 150 mg 30 pig 23 mg 2 mg 3.0 stéarate de calcium Poids total 230 mg Les comprimés peuvent être préparés comme suit : On mélange les ingrédients (sauf le stéarate de calcium) dans un mélangeur approprié. On fait passer b. travers une "broyeuse. 15 On ramène dans le mélangeur et ajoute le stéarate de calcium. On presse sous forme de comprimés. Exemple 14 On prépare une formulation parentcrale contenant les ingrédients suivants : BAD ORIGINAL 71 46457 56 2119071 Par ml 1,3- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1 mg alcool "benzylique 0,015 ml 5 propylène-glycol 0,5 ml alcool éthylique 0,1 ml édétate disodique (sel disodique de l'acide tétraacétique de 1'éthylène diamine) 0,1 mg acétate de sodium 1,4 mg 10 acide acétique glacial 0,6 mg hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à environ 6 eau pour injection qs à 1 ml la formulation parentérale peut être préparée comme suit : 15 On ajoute la l,3-dihydro-7~(l-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-l,4- benzodiazépin-2-one à un mélange de propylène-glycol et d'alcool "benzylique. On mélange légèrement en agitant de manière à dissoudre. On refroidit, puis on ajoute l'alcool éthylique et l'édétate disodique, l'acétate de sodium et l'acide acétique glacial dissous 20 dans une partie de l'eau pour injection. On amène le pH àvec de l'hydroxyde de sodium ou de l'acide acétique à la valeur désirée et on ajoute le volume désiré d'eau pour injection. On filtre à travers une chandelle filtrante stérile et on verse dans des ampoules stériles de 2 ml. On gazéifie avec de l'azote et scelle. SaD original t 71 46457 57 2119071 fiBVEKDICATIOHS 1. Dérivés de benzodiazspine de \a foraaile générale IV T? P4 ^ iT V I OH , IV6 V? H 5 P- dans laquelle B représente un groupe méthylène (-CE-,-} ou un groupe carbonyle (-CO-) j R~. t R~* et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle 17 5 inférieur, R*' représente un atome d'hydrogène ou d'ha- 6 7 logène et R et R représentent un atome d'hydrogène, ou, pris ensemble, une liaison Q-E supplémentaire, et les sels d'addition d'acide correspondants pharmaceutiquement acceptables. 10 2. Dérivés de benzodiazépine de la formule I de la reven dication 1, caractérisé en ce que Rx est un atome dfhydrogène et R^ est relié à la position 2'. 3, Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la reven-dication 1, caractérisés en ce que R' est un atome d'hydrogène« 15 4. Dérivés de benzodiazépine de la formule I de la reven dication lj caractérisés en ce "que B est un groupe carbonyle. 5. Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la revendication 1, caractérisés en ce que S? est un atone d'hydrogène ou de fluor lié à la position 21. BAD ORIGINAL ?o , 71 46457 2119071 ' 6. Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la reveu- 12 ^ dication 1, caractérisés en ce que R , R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 7. Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la rever.» 5 dication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène, 2 3 R est un groupe méthyle, R est un. atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 11^ est un atome d'hydrogène, R^ est un atome de fluor lié à la position 2' et B est un groupe carbonyle. 8. la lf3~dihydre-7~(l~hydrcxyéthyl)-5-phényl-2H-l,4-10 benzodiàz,épiri~2~orie. 9. -La 5-(2-flurorphényl)-l,3-dihydro-7-( l-hydroxyéthyl)-2K-1,4-benzodiazépin-2-o;ae. 10. La 5-(2-flaoxophényl}-l,3-dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-l-méthyl~2H~±, 4~benzodiazépxn-»2-one. 15 il. la l,3-dihyâro-7-il-hyâroxypropyl)-5-phéiiyl-2H-l,4- benzodiazépin-2-one. 12. La 1,3-dihydro-7-(1-hydroxypentyl)-5-phényl-2H-l,4~ benzodiazépin-2-one, 13. La 5-(2-fluorophényl)~2,3-dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-l-20 méthyl-lH-1,4-benzodiazépine. 14» La 113-dihydro-7~( 1-byâroxy-l—màt-hylét-hyl )-5-phényl-2^-l,4-benzodiazépin-2-one. 15. La 5-(2-fluorophényl)~1,3-dihydro-7-(1-hydroxy-l-méthy1 éthyl )-2H-l , 4 -benzodiazépin-2-one. 25 16. La 7-(l-hydroxyéxhyl)-5-phényl-l,3,4,5-tétrahydro-2H- 1,4-benzodiazépln-2-one. 17. Un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazé §ÂD ÔRIG/NAL 71 46457 59 2119071 pine de la formule générale dans laquelle B représente un groupe méthylène (-GH^-) ou un .groupe carbonyle ( -C0- ) ; r\ R^, et R^ représentent ion atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, représente un atome d'hydrogène ou d'ha- £? rj logène et R et R représentent un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, une liaison C-N supplémentaire, et de sels d'addition d'acide correspondants pharmaceutiquement acceptables, lequel procédé est caractérisé en ce que 10 a) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle "1 / ✓ R représente un atome d'hydrogène, on réduit un composé de la formule générale 0 R2 - C H R" I 'W -ft \ „ II dans laquelle B, R2, R-% R^, R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, BAD ORIGINAL 1 71 46457 OU 60 2119071 t) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, à condition que 3 • lorsque B est un groupe carbonyle R est un atome d'hydrogène, on traite un composé de la formule II ci-dcssus à condition que x lorsque B est un groupe carbonyle R est un atome d'hydrogène, avec un composé alcoyle inférieur-lithium, ou c) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle S 7 B représente un groupe carbonyle et R et R , pris ensemble, 10 représentent une liaison C-U supplémentaire, on cyclise un composé de la formule générale BHr III ou 12 3 4 5 dans laquelle R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, 15 d; pour préparer des composés de la formule I dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur on alcoyle d'une manière appropriée en position 1 un composé de la formule générale ÊAD ORIGINAL 71 46457 61 2119071 1 ou dans laquelle Bf P/% R^, R^? R^ et R^ ont- la même signification que ci-dessus^ e) pour préparer des eoiapcsés de la formule I dans laquelle 6 *7 5 R et R , pris ensemble, représentent use liaison C-N supplémentaire, on oxyde un composé de la formule générale dans laquelle B, R"*", R1-, R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou 10 f) pour préparer des composés de la formule Ib ci-dessus on BAD ORIGINAL 62 71 46457 réduit un composé de la formule générale 2119071 R le dans laquelle B, R"*", R2, R^, et R"' ont la même signi fication que ci-dessus, ou g) pour préparer des composés de la formule I dans laquelle 6 V B représente un groupe méthylène et R et E représentent un atome d'hydrogène, on réduit un composé de la formule générale dans laquelle R1, R2, pP, et R^ ont la même signi- bad origikal ' 63 71 46457 2119071 ! fication que ci-dessus, et h) le cas échéant, on transforme un composé obtenu en un sel d'addition d'acide pharrnaceutiqtisnent acceptable, 5 18, Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'un composé des formules III et Id dans lesquelles R"*" est un atome d'hydrogène et R est re3.ié à la position 2' ou un composé de la formule Ib dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène, R^ est relié h. la position 2' et B est un groupe méthylène ou un 10 composé de la formule le dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène f c R est relié à la position 2' et E est un groupe carbonyle, est utilisé comme substance de départ. 19. Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en 6 7 ce qu'un composé de la formule II dans laquelle R et R , pris 15 ensemble, représentent une liaison G—II supplémentaire au cas ou B est un groupe méthylène est traité avec un agent réducteur doux ou avec un alcoyle inférieur-lithium ou un composé de la formule S 7 II dans laquelle R et R , pris ensemble, représentent une liaison C-F supplémentaire, est hydrogéné catalytiquement, ou un composé 20 de la formule la est utilisé comme substance de départ, ou un composé de la formule Ib dans laquelle R1 est un groupe alcoyle p- inférieur et/ou R n'est pas relié à la position 2' et/ou B est un groupe carbonyle ou un composé de la formule le dans laquelle R"*" est un groupe alcoyle inférieur et/ou R^ n'est pas 25 relié a la position 2', et/ou B est un groupe méthylène, est utilisé colline substance de départ, 20, Un procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que l'agent réducteur doux est ma borhydrure métallique, 21# uïl pïTOCôuc ouivailt 18. Xcr'v0iid.j_ C ci t i021 13 j CG~b0PiS>3 30 en ce que 1'hydrogénation catalytique est effectuée en présence de platine* PM3 ORKSN»- 71 46457 64 2119071 22. Un procédé suivant l'une des revendications 1? à 19, caractérisé en ce que l'agent oxydant est 1'azodicarboxylate de diéthyle. 23. Un procédé suivant l'une des revendications 17 à 19, 5 caractérisé en ce que la réduction suivant l'étape f) uana la revendication 17 est effectuée catalytiquement par hydrogénation. 24. Un procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que le platine ou le nickel Raney est utilisé comme catalyseur. 25. Uh procédé suivant l'une des revendications 17 et 18, 10 caractérisé en ce que la réduction suivant l'étape g) dans la revendication 17 est effectuée avec de l'hydrure de lithiumaluminium. 26. Un procédé suivant l'une des revendications 17 à 25, caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène, 27. Un procédé suivant l'une des revendications 17 à 26, 15 caractérisé en ce que B est un groupe carbonyle. 28. Un procédé suivant l'une des revendications 17 à 27, £ risé en ce qxie R' relié à la position 2', ç caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène ou de fluorr 29. Un procédé suivant l'une des revendications 17 à 28, 12 "5 20 caractérisé en ce que R , R et -R^ représententua atome dl^jdrcgène ou un groupe méthyle. 30. Un procédé suivant l'une des revendications 17 à 29, 1 2 caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R est un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 4- ' 5 25 R est un atome d'hydrogène, R est un atome de fluor relié à la position 2' et B est un groupe carbonyle. 31. Uh procédé suivant la revendication 28,. caractérisé en ce qu'on prépare la l,3-dihydro-7-(l-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-1,4-benz odiaz épin-2-one. r^AD ORIGINAL 71 46457 65 2119071 32. Un procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce qu'on prépare la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-(l~ hydroxyéthyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 33. Un procédé suivant la revendication 30» caractérisé 5 en ce qu'on prépare la 5-(2-fluorophényl)-!,3-dihydro-7~(l~ hydroxyéthyl)-l-inéthyl-2H-l,4-benz odiazépin-2-one. 34. Un procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce qu'on prépare la l,3-dihydro-7-(l-hydroxyprcpyl)~5~phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. t. 10 35. Un procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce qu'on prépare la l,3-dihydro~7~(l-hydroxypentyl)-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2~one. 36. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on prépare la 5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydr0-7-(1- 15 hydroxyéthyl)-l-méthyl-lH—1,4-benzodiazépine. 37. Un procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce qu'on prépare la 1,3-dihydro~7=(1-hydroxy^l-méthyléthyl)-5-phényl-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one. 38. Un procédé suivant la revendication 29, caractérisé 20 en ce qu'on prépare la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-(l-hydro- xy-l-mé thy1éthy1)-2H-1,4-benz odiazépin-2-one, 40. les produits obtenus suivant le d'une 'des revendica- tions 17 à 39. l'une 41. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon /des revendications 1 à 16. BAD ORIGNAL 71 46457 66 2119071 42, Compositions ayant une action anticonvulsive, relâchai:t les musclée ex sede^iv^ caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant des revendications 1 à 16 ainsi qu'un véhicule-on support pharmaceutique. 5 43. Compositions suivant la revendication 42, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unité de dosage contenant 0,5 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 44. Compositions suivant la revendication 43, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, 10 cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. original 71 46457 67 2119071 * 45. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anticonvulsive, relâchant les muscles et sédative, * l'une ' caractérisé en ce qu'un composé selon/des revendications 1 à 16 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides 5 ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de belles préparations et/ou des excipients, l'une 46, Utilisation de composés suivanV^es revendications 1 à 16 comme agents anticonvulsifs, relâchant les muscles et 10 sédatifs. BAD ORIGINAL