L'invention a pour objet de nouvelles 2-aminoalcoylamino-thi.éno-2-d7pyrimidines qui présentent la formule générale H2IS- 10 a. X \ 1 R, (I): 15 20 25 30 leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physio-logiquement supportables et des procédés pour fabriquer lesdits composés. Dans la susdite formule : - R.j et Rg» q.ui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone; ils peuvent également former, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, un noyau hétérocyclique monocyclique penta- à heptagonal qui peut éventuellement encore être interrompu par un atome d'oxygène ou par un autre atome d'azote et/ou substitué par un radical alcoyle ou par un groupe hydroxyle, - représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rec-tiligne ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position 6 ou 7, et - A représente une chaîne alcoylène rectiligne ou ramifiée comportant de 2 à 10 atomes de carbone. On peut fabriquer les nouveaux composés selon les procédés suivants : a) Par réaction d'un composé de formule générale 35 (II), 40 70 29316 2068478 dans laquelle , Rg et R^ ont les significations sus-indiquées et Z représente un atome d'halogène, un groupe mercapto substitué ou un groupe alcoylsulfonyle, avec une diamine de formule générale H, 5 ,5 (III), XHH - A - H - H dans laquelle R^ et A ont les significations sus-indiquées et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection facilement éllmi nable, comme par exemple le groupe acétyle, benzoyle ou p-toluè-10 nesulfonyle, cette réaction étant, le cas échéant, suivie de l'élimination du groupe de protection X. Lorsque Z représente un atome d'halogène, il est nécessaire de travailler en présence d'un agent fixant l'halogénure d'hydrogène. On effectue la réaction à des températures comprises entre 20 15 et 200°0, de préférence en présence d'un solvant organique. Comme agent fixant l'halogénure d'hydrogène, on peut utiliser une base minérale ou une base organique tertiaire, mais on peut également utiliser, comme agent fixant les acides, la diamine de formule III dont on met alors en oeuvre un excès d'au moins 1 mole. Mise en oeuvre en 20 un excès encore plus grand, cette aminé peut également servir de solvant. Lorsque X représente un groupe de protection, on élimine celui-ci ultérieurement, par exemple par hydrolyse. b) Par réaction d'un composé de formule générale 25 XHN A- (IV), 30 Z» dans laquelle les radicaux R^, R^, X et A ont les significations sus-indiquées et Z' représente un atome d'halogène, un groupe mercapto libre ou substitué ou un groupe alcoylsulfonyle, avec "une ami-35 ne de formule /A H - N (V) ^R, 70 29316 2068478 dans laquelle et Rg ont les significations sus-indiquées, cette réaction étant, le cas échéant, suivie de l'élimination ultérieure d'un groupe de protection X, Lorsque Z* représente tin atome d'halogène, il est nécessaire 5 d'effectuer la réaction en présence d'un agent fixant l'halogénure d'hydrogène. On effectue la réaction à des températures comprises entre 20 et 2G0°C, de préférence en présence d'un solvant organique. Comme agent fixant l'halogénure d'hydrogène, on peut utiliser une base mi-10 nérale ou une base organique tertiaire, mais on peut également utiliser, comme agent fixant les acides halogénés, 1'aminé mise en oeuvre, en l'appliquant en un excès d'au moins 1 mole; un excès encore plus grand de cette aminé peut servir en même temps de solvant. Lorsque Z représente un groupe de protection, on élimine eelui-ei 15 ultérieurement, par exemple par hydrolyse. c) Par réaction d'un composé de formule générale . 20 M, 25 dans laquelle les radicaux R^ à R^ et A ont les significations sus-indiquées et Z' 1 représente un atome d'halogène, avec de l'ammoniac ou avec un amide ou un imide d'un acide earboxylique quelconque ou avec les sels métalliques correspondants et élimination ultérieure 30 du reste acide du dérivé de l'acide earboxylique formé. On effectue la réaction à des températures comprises entre 20 et 200°G, de préférence en présence d'un solvant organique. Dans le cas de la réaction avec de l'ammoniac, on met en oeuvre celui-ci avantageusement en excès et on effectue la réaction dans un 35 récipient fermé <> Pour décomposer le dérivé d'acide earboxylique obtenu par utilisation d'un amide ou imide d'un acide earboxylique, on se sert d'acides ou de bases. Parmi les bases, ce sont surtout l'hydrazine et 1'hydroxylamine qui conviennent. 40 d) Par réduction catalytique d'un nitrile de formule générale 10 15 20 car (VII), 25 dans laquelle , Rg, R^ et R^ ont les significations sus-indiquées et À8 représente la même chaîne, ghs A avec la seule différence qu'elle est plus courte d'un groupe méthylène. On effectue la réaction avantageusement au moyen d'hydrogène, activé par du.nickel fîaney, par du palladium ou par du platine, à des températures supérieures à l'ambiante et sous des pressions supérieures à la normale. En principe, des températures comprises entre 30 et 100°C et des pressions comprises entre 20 et 150 atmosphères sont suffisantes. e) ïour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle R^ et Rg représentent, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, un noyau de morpholine substitué, le cas échéant, par un radical alcoyle, on effectue la cyclisation intramoléculaire, en présence d'un agent acide de condensation, d'un composé de formule générale IH S 30 CSL. I £ 00, r OH /3K CH 1 CH i OH (VIII), Rr- 35 dans laquelle X, R^, R^ et A ont les significations sus-indiquées et Rçj et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou encore l'un des radicaux R^ ou Rg représente un' radical alcoyle et le second un atome d'hydrogène, ladite cyclisation étant suivie, le cas. échéant, par } élimination d'un groupe de protection X. 70 29316 2068478 On effectue la réaction en présence d'un agent de condensation acide et, le cas échéant, dans un solvant à des températures comprises entre 0 et 175°C. les agents de condensation entrant en ligne de compte sont des acides tels que les acides suif urique, phosphori-5 que, perchlorique, chlorhydrique, bromhydrique ou toluènesuifonique ou des sels de métaux anhydres tels que le chlorure de zinc ou encore des échangeurs de cations. Gomme solvants, on peut mettre en oeuvre des hydrocarbures supérieurs tels que la tétraline ou l'un des acides utilisés en tant qu'agent de condensation tel que l'acide 10 sulfurique ou l'acide phosphorique. On peut toutefois effectuer également la réaction en masse fondue; par ailleurs, il peut en outre être avantageux d'effectuer la cyclisation sous atmosphère de gaz de protection. On élimine un groupe de protection X, s'il y a lieu, ultérieurement, par exemple par hydrolyse. 15 On peut, si on le désire, convertir les composés de formule gé nérale I ultérieurement d'une façon connue en soi en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables. Parmi les acides appropriés à cet effet, on peut citer par exemple les acides chlorhydriquej sulfurique, phosphorique» 20 succinique, tartrique, citrique, maléique ou fumarique. la production des composés de formule générale II servant de produits initiaux est décrite dans la demande de brevet allemand publiée n° 14 70 356. la préparation s'effectue par réaction d'un acide 3-aminothiophène-2-carboxylique de formule générale 25 V" HOOO •d (12), 4 ou d'un dérivé réactif d'un tel acide, avec de l'urée ou de la thio-30 urée ou avec de l'acide cyanique ou thiocyanique. les dérivés de l'acide 3-aminothiophène-2-carboxylique susceptibles d'être utilisés dans la réaction sont surtout les esters et amides correspondants. Les composés résultants répondent à la formule générale 35 (X), 40 0H ■ - - 6 70 29316 2068478 dans laquelle R^ a les significations sus-indiquées et B représente un groupe hydroxy ou mercapto libre. Lorsqu'on fait réagir de l'urée ou de l'acide cyanique avec un composé de formule IX, on obtient un composé de formule X, dans laquelle B représente un groupe hydroxy 5 libre. Lorsqu'on utilise dans cette réaction de la thio-urée ou de l'acide thiocyanique, on obtient un composé de formule X, dans laquelle B représente le groupe mercapto libre. On effectue ces réactions en principe à des températures au-dessus de l'ambiante, de préférence à des températures comprises entre 20 et 200°G et, le cas 10 échéant, c'est-à-dire lorsqu'on fait réagir de l'acide cyanique ou thiocyanique, en présence d'eau ou en présence d'un solvant inerte à point d'ébullition élevé, comme par exemple le toluène, le xylène ou le tétrahydronaphtalène. Pour préparer des composés de formule générale II, dans laquel-15 le Z représente un atome d'halogène, on commence par convertir des composés de formule générale X, dans laquelle B représente un groupe hydroxy libre, selon des techniques connues, par exemple par chauffage avec un halogénure de phosphore, en composés de formule . générale 20 25 Hal (S), Hal dans laquelle Hal représente un.atome d'halogène. On fait réagir ensuite ces composés dans un solvant, par exemple dans de l'éthanol, à la température ambiante ou à des températures légèrement supérieures à l'ambiante avec des composés de formule Y. Il en résulte les 30 produits initiaux de formule II, dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations sus-indiquées et Z représente un atome d'halogène. Pour préparer des composés de formule II, dans laquelle Z représente un groupe alcoylmercapto ou alcoylsulfonyle, on convertit des composés de formule X, dans laquelle B représente un groupe mer-35 capto libre selon des techniques en elles-mêmes connues, en les traitant avec des agents d'aleoylation, comme par exemple des sulfates de dialcoyle ou des halogénures d'alcoyle, en les 2-alcoylmer-capto-4-hydroxy-thiéno/5,2-d/pyrimidines correspondantes. On transforme ensuite ces composés selon des techniques connues, par exem-40 pie par chauffage avec un halogénure de phosphore, en composés de 7 70 29316 2068478 formule générale ÏT Aie .-S ^ \ a 4 (XII), Hal dans laquelle Aie. représente un radical alcoyle quelconque et Hal un atome d'halogène. On fait réagir ensuite ces derniers composés 10 dans un solvant, par exemple dans de l'éthanol, à la température ambiante ou à des températures légèrement supérieures à l'ambiante avec des composés de formule 7. On obtient ainsi les composés initiaux de formule II, dans laquelle , Rg et R^ ont les significations sus-indiquées et Z représente un groupe aleoylmereapto. On 15 peut transformer subséquemment, si on le désire, les composés de formule II ainsi obtenus, à l'aide d'agents d'oxydation, comme par exemple le chlore ou le permanganate de potassium, de manière à obtenir des composés de formule II, dans laquelle Z représente le radical alcoylsulfonyle. 20 On prépare des composés de formule générale III, dans laquelle X représente un groupe de protection, comme par exemple les groupes acétyle, benzoyle ou p-toluènesulfonyle, selon des procédés connus dans la littérature scientifique (voir Houben-Weyl, volume XI/1, pages 26 et suivantes). 25 On prépare les composés de formule IV, par exemple de la façon suivante : On fait réagir un aeide 3-aminothiophène-2-earboxylique de formule générale IX ou un dérivé d'un tel aeide avec de la thio-urée ou avec de l'acide thiocyanique; comme dérivés réactifs de l'acide 3-aminothiophène-2-earboxylique, on utilise surtout les es-30 ters et amides correspondants. On obtient ainsi des 2-mercapto-4-oxy-thi éno/3,2-d/pyrimidine s dont on alcoyle ensuite le groupe mercapto libre au moyen d'halogénures d'alcoyle. On fait réagir les 2-alcoylmercapto-4-oxy-thiéno/3,2-dJpyrlmidines ainsi obtenues avec des diamines de formule III 35 a. 3 (III), M - A - IT - H 40 dans laquelle R^, X et A ont les significations sus-indiquées, pour former, le cas échéant après élimination du groupe de protection X, les 2-aminoalcoylamino-4-oxy-thiéno/5,2-d7pyrimidines, à-partir - - 8 70 29316 206! desquelles on obtient les composés initiaux de formule IV dans laquelle Z' représente un atome d'halogène, par exemple au moyen d'oxyhalogénures de phosphore,, ou les composés initiaux de formule IY correspondant comportant en position 4 un groupe mercapto, par 5 exemple au moyen de di-(pentasulfure de phosphore). On peut, si on le désire, alcoyler ensuite, selon des techniques en elles connues à l'aide d'halogénures d'alcoyle, le composé initial de formule IY ainsi obtenu pour former un composé de formule IY dans laquelle Z1 représente un groupe alcoylmercapto. On effectue l'oxydation de 10 préférence au moyen de chlore ou de permanganate de potassium. On prépare les composés initiaux de formule générale YI par réaction de 2-hydroxyalcoylamino-4-amino-thiéno/5>2-d7pyrimidinps de formule générale XIII 15 (XIII), 20 dans laquelle à et A ont les significations sus-indiquées, avec des agents d'halogénation, comme par exemple le chlorure de 25 thionyle. On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte• Les composés de formule XIII..sont connus par la demande de brevet allemand publiée n° 14 70 356 précitée ou peuvent être préparés par utilisation des procédés qui y sont décrits. On prépare les composés initiaux de formule générale VII par 30 réaction d'aminonitriles de formule générale XIV R~ ** (XIV), H - îf - A» - Gif dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée et Ar est égal à 35 la chaîne A sus-indiquée, mais plus court d'un groupe méthylène, avec des composés de formule générale II. Les aminonitriles de formule XIV sont en partie connus par la littérature scientifique ou on peut les préparer en s'appuyant sur des procédés déjà décrits (Houben-Weyl, volume Xl/t, pages 272 et suivantes). 40 On peut préparer les composés initiaux de formule générale YIII 9 70 29316 2068478 à partir de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-d7pyrimidines de formelle XI par réaction avec une diéthanolamine correspondante, suivie de réaction avec une aminé de formule générale III; lorsque X représente un groupe de protection, on peut éliminer celui-ci ultérieurement par 5 hydrolyse. Les composés de formule I présentent des propriétés pharmacolo-giques de grand intérêt; ils exercent en partie un effet cardiovas-culaire et/ou sédatif, mais ils agissent en particulier comme inhibiteurs de l'agrégation des thrombocytes. 10 On a déterminé l'effet inhibiteur de l'agrégation des thrombo cytes selon la méthode de K. Breddin, Schweiz. Med. Wschr. 95* 655-660 (1965), en soumettant dans un bain-marie du plasma sanguin humain riche en thrombocytes à un lent mouvement rotatoire, après addition de la substance active. 15 On applique une couche de plasma ainsi traité sur un porte-ob jet enduit de silicone, on lave, on fixe et on colore. On évalue le degré de l'agrégation des thrombocytes par microscopie. Une autre méthode de détermination de l'effet inhibiteur de l'agrégation des thrombocytes est due à Born et Cross (J. Physiol. 20 170. 397 /ï"96^7), selon laquelle on mesure l'agrégation dans le plasma riche en plaquettes de personnes bien portantes. A cet effet, on mesure photométriquement et on enregistre la diminution progressive de la densité optique de la suspension de plaquettes après ad-dition de diphosphate d'adénosine (concentration : 10 mole /litre). 25 On ajoute la substance active aux différents essais 10 minutes avant l'addition du diphosphate d'adénosine. On a encore mesuré l'agrégation des thrombocytes selon la méthode de Morris (l. Internationales Symposion uber Stoffwechsel und Membranpermeabilitât von Erythrozyten und ïhrombozyten, Vienne 1968, E. Deutsch, E. Gerlach, K. Moser; édi-30 tion G-eorg Thieme, Stuttgart). Suivant cette méthode, on met du sang humain additionné de citrate durant 30 secondes en contact avec 1 g de perles de verre, puis on sépare le sang et on le laisse reposer durant 1 heure afin de rendre possible la désagrégation des agrégats réversibles. On compte sous le microscope les plaquettes dans le 35 plasma surnageant avant et après le contact avec les perles de verre. .= Essayées selon ces trois méthodes, les substances suivantes par exemple présentent un bon effet inhibiteur déjà dans des concen- _5 trations d'environ 10 mole par litre : le dichlorhydrate de 2-/C5-aminopentyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-40 t.hiéno/3,2-dJpyrimidine - 10 70 29316 2068478 le dichlorhydrate de 5-aminop e ntyl)-méthyl-aminoT'~4-mo rpholino-thiéno/3>2-d"Jpyrimidine le dichlorhydrate de 3-aminopropyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5, 2-d7pyrimidine 5 le dichlorhydrate de 2-£(2-aminoéthyl) - éthyl-amino/-4-mo rpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine le dichlorhydrate de 2-(2-amino-éthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine le dichlorhydrate de 2-(3-amino-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-10 d/pyrimidine le dichlorhydrate de 2-(4-amino-butylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine le dichlorhydrate de 2-/J*2-aminoéthyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine 15 le dichlorhydrate de 2-(2-amino-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine Les exemples suivants, donnés à titre illustratif, sont destinés à décrire l'invention d'une façon plus détaillée : Exemple A 20 La 2,4-dioxy-thiéno/5,2-d7pyrimidine On mélange intimement 1,6 g (0,01 mole) de 5-aminothiophène-2-carboxylate de méthyle et 5g (0,05 mole) d'urée et on chauffe le mélange durant 2 heures à la température de 200°G. Il se forme une masse fondue claire de coloration "brune qui se solidifie en refroi-25 dissant. On la dissout dans de l'hydroxyde de sodium 1N chaud, on décolore avec du charbon et on acidifie avec de l'acide chlorhydri-que 2U. _ La substance précipite sous forme d'un produit cristallin qu'on essore et qu'on recristallise dans de l'eau» 50 P.3?: ;> 500°G; rendement ': 1,2 g (72 fo de la théorie). Analyse : CgH^OgS (168,18) Calculé' : C 42,84 H 2,40 N 16,66 Trouvé : 42,75 2,57 '16,82 On fabrique de la même façon les composés suivants : 55 a) La 2,4-dioxy-6-méthyl-thiéno/5,2-d7pyrimidine A partir de 5-amino-5-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle ét d'urée. P.î*s > 520° C b) La '2,4-dioxy-7-méthyl-thiéno/3,2-d7pyrimidine 40 A partir de 5-amino-4-méthyI-thiophène-2-carboxylate de méthyle 11 70 29316 2068478 et d'urée. P.F.:> 300°C Exemple B la 2,4-dichloro-thiéno/3,2-d~Jpyrimidine 5 On chauffe un mélange de 8,4 g (0,05 mole) de 2,4-dioxy-thiéno- /3,2-d7pyrimidine et de 100 ml d'oxychlorure de phosphore à reflux durant 10 heures durant lesquelles il se forme une solution claire. On enlève l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide, on décompose le résidu qui se présente sous forme d'une huile à l'aide 10 d'eau glacée et on extrait avec du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche sur du sulfate de sodium. On recristallise le résidu solide, obtenu après enlèvement du solvant, dans de l'éthanol. 15 P.P: 141-142°Cj rendement : 7,6 g (74 i° de la théorie). Analyse : CgHgGl^S (205,08) Calculé : C 35,13 H 0,98 Cl 34,58 Trouvé ï 35,25 1,02 34,68 On fabrique de la même façon les composés suivants : 20 a) La 2,4-dichloro-6-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2,4-dioxy-6-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore. P.F: 150°C (recristalliséedans de l'éthanol). b) La 2,4-dichloro-7-méthyl-thiéno/3,2-dJpyrimidine 25 A partir de 2,4-dioxy-7-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'oxy chlorure de phosphore. P.F: 186°C (recristallisœdans de l'éthanol). Exemple C La 2-chloro-4-dorpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine 30 A 5,1 g (0,025 mole) de 2,4-dichloro-thiéno/5,2-ÂJpyrimidine, on ajoute 200 ml d'éthanol absolu. A la suspension formée, on ajoute, en agitant énergiquement et en refroidissant jusqu'à 20°C, 4,8 g (0,055 mole) de morpholine. Il se forme une solution claire, dans laquelle il se sépare après un bref laps de temps un composé cris-35 tallin. On continue à agiter le mélange réactionnel durant encore 2 heures à la température ambiante. On essore, on lave le produit avec de l'eau et de l'éthanol et on le recristallise dans de la méthylcétone. P.F: 196-198°C; rendement : 5,75 g (90 fo de la théorie). 40 Analyse : C1QH1 qCI^OS (255,74) ■ - - 12 70 29316 2068478 Calculé i 0 46y97 H 3,95 ïï 16,44 ïrouvé ; 47,10 4S03 16,30 On fabrique de la même façon les composés suivants : a ) la 2-cliloro-6-aéth.yl-4-morph.olino-thiénojj>, 2-dJpyrimidine 5 A partir de la 2,4-dichloro-6~méthyl-thiéno/55 2-d7pyrimidine et de morpholine,, 2?»3?s 180 - 181 °C (recristallisgs dans de l'acétone). b) La 2-chloro-4-( 2~méthylmorpholino)-thiéno/5? 2-dJpyrimidine A partir ds 2.4-dichloro-thiéno/5.2-d7pyrimidine et de 2~méthyl™ 10 morpîioiine. PcP; 169 - 171°C (recristalliséedans de l'éthanol). c) La 2-chloro-4-{4-iiydro3ypipéridino)-tliiéno^, 2-d7pyrim;i- A partir de 2, 4-dichloro~thiéno/^,2»d7pyrimidine et de 4-hydro-sypipéridine« 15 P.j?î 176 - 178° G ( r écris tallâsés dans du butanol) . d) la 2~chloro-4-(4~méthylpipéraziao)-thxéno/5s2-d7pyrimidine A partir de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 4-méthyl-pipérazine• P,!5! 118 - 120°C {recristallisé3dans de l'éthanol) 20 e) La 2-cKLoro-4-pyrrolidino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2,4-dichloro-tîiiéno/3,2-d7pyrimidine et de pyrroli- dine. P.F: 179 - 180°C (recristalliséedans de l'éthanol). f) La 2-chloro-4-hezaméthylène-imino-thiéno/3,2-d/pyrimidine 25 A partir de 2,4-dichloro—thiéno/5»2—d/pyrimidine .et d'hexamé- thylène-imine. P. F: 89 - 90°C (recristallisésdans de l'éthanol). g) La 2-chloro-4-amino-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d ' ammonia- W que . P.P: 273 - 275°G?(recristallisé dans de l'éthanol). h) Le chlorhydrate de 2-chloro~4-{n-pentylami no ) -thiéno/3,2-d7pyrimidine Â partir de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de n-pen-35 ty lamine. P.F: 206 - 208°C (recristallisé dans de l'éthanol absolu). i) La 2~chIor o«4~di é thylaxaino-thiéno/3 » 2-dT'pyrimidine A partir de 2,4-diehloro~thiéno/3,2-ûJpyrimidine et de diéthyl-araine. 40 P.Fs 104 - 105°C (recristallisésdans de l'éther de pétrole). 13 70 29316 2068478 j) La 2-chloro-4-pipéridino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2,4-dichlo ro-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de pipéri- dine. P.Fi 127 - 128°0 (recristallisé dans de l'éthanol). 5 k) La 2-chloro-4-diméthylamino-thiéno/3>2-d7pyrimidine A partir de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de diméthyl-amine. P.Fi 163°0 (recristallisœdans de l'acétone). 1) La 2-chloro-4-méthylamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine 10 A partir de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de méthyl- amine. P.Pi 253°C ( recris tallis^ dans un mélange acétone-éthanol = 1/1). m) La 2-chloro-4-n-propylamino-thiéno/5,2-d/pyrimidine A partir de 2,4-diehloro-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de n-propyl-15 aminé. P.Fi 96°G (recristallis^dans un mélange essence/acétate d'éthyle = 10/1). n) La 2-chloro-7-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir de 2,4-dichloro-7-méthyl-thiéno/3,2-dJpyrimidine et 20 de morpholine. P.Fi 128°G (recristallisésdans de l'éthanol). Exemple D La 2-me rc apt o-4-oxy-thi éno/3,2-dJpyrimidine A une solution chauffée à 70°G de 15»7 g (0,1 mole) de 3-amino-25 thiophène-2-carboxylate de méthyle dans 150 ml d'acide chlorhydrique à 8 Ç», on ajoute dans l'espace de 30 minutes, goutte à goutte et en agitant, 19,4 g (0,2mole) de thiocyanate de potassium dissous dans 20mlcfeau. Il se produit immédiatement une séparation de cristaux blancs. On continue à chauffer le mélange réactionnel encore durant 30 2,5 heures à 95°0, puis on essore et on dissout la substance cristalline, en chauffant, dans 250 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Lorsqu'on acidifie la solution refroidie à l'aide d'acide acétique cristallisable, le composé désiré précipite sous une forme pure pour l'analyse. On l'essore, on la lave avec de l'eau et on la 35 sèche. P.Pi ;> 300°G; rendement : 14,9 g (81 fo de la théorie). Analyse : GgH^HgÛ^ (184,25) Calculé : G 39 >12 H 2,19 Trouvé : 39,20 2,21 40 Exemple B 14 70 29316 2068478 la 2-éthylmercapto-4-oxy-thiéno/3,2-dJpyrimidine A une solution de 10,0 g (0,055 mole) de 2-mercapto-4-oxy-thiéno/5,2-d7pyrimidine dans 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium, chauffée à 50°C, on ajoute lentement et en agitant 50,0 g 5 (0,275 mole) de bromure d'éthyle. On chauffe ensuite à reflux durant 2 heures, puis on laisse refroidir et on acidifie la solution claire avec de l'acide acétique cristallisable. Il se sépare alors par précipitation une substance cristalline qu'on essore, qu'on lave avec de l'eau et qu'on 10 recristallise dans de l'éthanol. P.F: 201-203°C; rendement : 9,0 g (77 $ de la théorie). Analyse : CgHglîgOSg (212,30) Calculé : C 45,26 H 3,80 S 30,21 Trouvé : 45,40 3,85 30,13 15 Exemple F La 2-(2-aminoéthylamino)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine Dans un tube scellé, on chauffe durant 10 heures à 160°C un mélange de 2,1 g (0,01 mole) de 2-éthylmercapto-4-oxy-thiéno/3,2-àJ-pyrimidine et de 60,0 g (1,0 mole) de 1,2-diaminoéthane. 20 On laisse refroidir, on enlève l'excès d'aminé par distillation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (absorbant : silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm, firme Merck; éluant : chloroforme/méthanol = 7/3). On évapore les fractions pures et on recristallise le résidu dans un mélange 25 d'éther de pétrole et d'éthanol. P.F: 221°C (avec décomposition); rendement : 0,59 g (28 % de la théorie). Analyse : OqH^qU^OS (210,27) Calculé: 0 45,69 H 4,79 H 26,64 30 Trouvé : 45,54 4,86 26,83 Exemple G- La 2-(2-aminoéthylamino)-4-chloro-thiéno/3,2-d7pyrimidine. On chauffe à reflux durant 2 heures un mélange de 2,1 g (0,01 mole) de 2-(2-aminoéthylamino)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 35 30 ml d'oxychlorure de phosphore. On obtient une solution claire. On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide, on décompose le résidu avec de l'eau, on alcalinise la phase aqueuse, en refroidissant, avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chlorure, de méthylène. 40 On lave l'extrait avec de l'eau jusqu'à neutralité et on le 70 29316 " 2068478 sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du chlorure de méthylène, on recristallise le résidu, qui consiste en une substance solide, dans de l'éthanol. P.F: > 300°G; rendement : 0,48 g (21 fo de la théorie). 5 Analyse : OgH^GUï^S (228,72) Calculé : C 42,01 H 3,97 Cl 15.50 ï'rouvé : 42,30 4,06 15,75 Exemple H La 2- { 5-hydrosypentylamino )-4-morpholinc™thiéno/3, 2-d!7pyrimidine 10 On chauffe à 120°C durant 4 heures un mélange de 5,1 g (0,02 mole) de 2-chlorG"-4-fflorpholino-thiêno/3»2-d7pyrimidine et de 15 ffll de 5-amino-1-pentanol. Après refroidissement, on verse la solution claire dans de l'eau. Il se sépare une huile qui se transforme au bout d'un certain 15 temps en une masse cristalline. On essore le produit de réaction, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans du méthanol à 70 $. P.F; 118 - 119°Cj rendement : 3,6 g (57 cf° de la théorie). Analyse î Gi5H22N4°2S (322,44) 20 Calculé : C 55,87 H 6,88 ÏJ 17,38 Trouvé : 55,79 6,81 17,50 On fabrique de la même façon les composés suivants : a) La 2- ( 2-hydroxy-éthylamino ) -4~morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et 25 de 2-amino-éthanol. P.î1: 122 - 123°C (recristallisé dans de l'acétone). b) La 2-/T2-hydroxyéthyl)-méthyl-aminoj-4-morpholino-thiéno/3,2-dJ-pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et 30 de 2-méthylamino-éthanol. P.F: 90 - 92°C (recristallisé dans un mélange éther/méthanol). c) La 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 3-amino-1-propanol. 35 P.F. du chlorhydrate : 238 - 239°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle). d) lia 2-(4-hydroxy-butylamino j-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 4-amino-1-butanol. 40 P.F, du chlorhydrate : 212°G (recristallisé dans de l'éthanol). BAD ORIGINAL 16 70 29316 2068478 e ) La 2~ ( 2-hydroxy-propylamino )-4-morpholino-thiéno£$, 2-dJpyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3 »2-d7"pyrimidine et de 3-amino-2-propanol. P.]?. du chlorhydrate : 243 - 244°C (recristallisé dans de l'éthanol). 5 f) La 2-/j5-hydroxypentyl)-méthyl-amino/-4~morpholino-thiéno,2-dJ-pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morphoIino-thiéno/3,2~dfpyrimidine et de 5-méthyl~amino-1 -pentanol. P.!1. du chlorhydrate i 208 - 209 °C (recristallisé dans de l'éthanol). 10 g) La 2-/("3-hydrozypropyl)-méthyl-amino7-4-morpholino-thiéno/3,2-ûJ-pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 3-méthyl-amino-1 -propanol. P.P. du chlorhydrate : 203°C (recristallisé dans un mélange éthanol/ 15 acétone =2/1). h) La 2-/T3-hydro3ypropyl ) - éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5,2-d/-pyrimidine ' A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 3-éthyl-amino-1-propanol. 20 P.P. du chlorhydrate,: 235°C (recristallisé dans un mélange éthanol/ acétone = 2/1). i) La 2-/C4-hydroxyhutyl)-méthyl-amino7-4-morpholino-thiéno/3,2-d/-pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/5,2-d7pyrimidine et de 25 4-méthyl-amino-1-T3utânol. P.P. du chlorhydrate : 217°G (recristallisé dans un mélange éthanol/ acétone = 2/1 ). j) La 2-2X4-hydr02y"butyl)-éthyl-amin07-4-m0rph°lin0-thién0/3,2-d7-pyrimidine 30 A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiénoJ/3,2-d7pyrimidine et de 4-éthyl-amino-1-hutanol. P.P. du chlorhydrate ï 226 - 227°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 2/1). k) La 2-/j4-hydroxybutyl)-n-propyl-amino7-4-morpholino-thiéno/5,2-à/-35 pyrimidine A partir de 2-chloro-4-mo rpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 4-n-propylamino-1-butanol. P.P. du chlorhydrate : 160 - 163°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 2/1)„ . 4G 1) La 2-/T4-hydrozy'butyl)-n-"butyl-amino7-4-morpholino-thiéno/5,2-d/- 17 70 29316 2068478 pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 4-n-butylamino-1-butanol. P.F. du chlorhydrate : 162 - 165°C (recristallisé dans tin mélange 5 éthanol/acétone = 2/1). m) La 5-hydroxypentyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/-pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 5-éthyl-amino-1-pentanol. 10 P.F. du chlorhydrate : 115 - 120°0 (recristallisé dans de l'éthanol). n) La 2-/^6-hydroxyhexyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5,2-d/-pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 6-méthyl-amino-1-hexanol. 15 P.î*. du chlorhydrate.: 115°0 (recristallisé dans de l'éthanol). o) La 2-/T6-hydroxyhexyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5>2-d/-pyri.mi.dine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 6-éthyl-amino-1-hexanol. 20 S.F: 0,5j silicagel G de la firme Merck (éther de pétrole/acétate d'éthyle = 1/1). p) La 2-/J5-hydroxypentyl) -n-butyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5,2-d/-pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et 25 de 5-n-butyl-amino-1-pentanol. P.P. du chlorhydrate : 90°C (recristallisé dans un mélange isopro-panol/éther de pétrole). Exemple I Le chlorhydrate de 2-(5-chloropentylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/-30 pyrimidine On ajoute 30 ml de chlorure de thionyle à 18 g (0,05 mole) de 2-(5-hydroxypentylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et on laisse reposer le mélange durant environ 14 heures à la température ambiante. Pais on enlève sous vide l'excès de chlorure de thionyle 35 et on ajoute au résidu de l'acétone ou de 1'éther. On essore le précipité cristallin incolore et on le sèche. P.P: 151-152°Cj rendement : 12,5 g (66,3 % de la théorie). Analyse : C15H22C12U40 (377,29) Calculé î . 0 47,80 H 5,88 H 14,87 40 48,00 6,01 14,75 70 29316 2068478 On fabrique de la même façon les composés suivants : a) lie chlorhydrate de 2-/T5-chloropentyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-thi éno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-/C5-hydroxypentyl ) -méthyl-aaino/-4-mor pholino-5 thiéno/3,2-d/pyrimidine et de chlorure de thionyle. P.F: 173 - 175°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/1). b) Le chlorhydrate de 2-/C3-chloropropyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-thi éno/3,2-d/pyrimidine 10 A partir de 2-/f3-hydroxypropyl)-méthyl-amino/-4-morpholino- thiéno/3,2-d/pyrimidine et de chlorure de thionyle. P.F: 180°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/1). c) Le chlorhydrate de 2-/C4-chlorobutyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine 15 A partir de 2-/C4-hydroxybutyl)-méthyl-ami no/-4-morpholino- thiéno/5,2-d/pyrimidine et de chlorure de thionyle. P.F: 205 - 208°G (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/1). d) Le chlorhydrate de 2-/J"4-chlorobutyl) -éthyl-amino/-4-morpholino-20 thi éno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-/f4-hydroxybutyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de chlorure de thionyle. P.F: 165°C (recristallisé dans Un mélange éthanol/acétone = 1/1). e) Le chlorhydrate de 2-/T4-chlorobutyl)-n-propyl-amino/-4-morpho-25 lino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-/["4-hydroxybutyl ) -n-propyl-ami no/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de chlorure de thionyle. P.F: 195°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/1). f) Le chlorhydrate de 2-/J4-chlorobutyl)-n-butyl-amino/-4-morpholino-30 thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir de 2-/f4-hydroxybutyl)-n-butyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de chlorure de thionyle. P.F: 187 - 188°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/1). 35 g) Le chlorhydrate de 2-/("5-chloropentyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-/C5-hydroxypentyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de chloruré de thionyle. PoFs 183 - 185°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 40 1/1)» - 19 70 29316 2068478 h) La 2-/j5-chloropentyl)-n-butyl-amino/-4-marpholino-thiéno/3,2-d/-pyrimidine A partir de 2-/T5-hydroxypentyl ) -n-butyl-amino/-4-Kiorpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidiae et de chlorure de thionyle. 5 Huile, RF = 0,8 silicagel G- de la firme Merck, éther de pétrole/ acétate d'éthyle =1/1. i) La 2-/C6-chlorohexyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3, 2-d/-pyrimidine A partir de 2-/{"6-hydroxyhexyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-10 thiéno/3,2-d/pyrimidine et de chlorure de thionyle. Huile, RF = 0,8 silicagel G de la firme Merck, éther de pétrole/ acétate d'étyle = 1/1. j ) La 2-/C6-chlorohexyl ) -éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5,2-d/-pyrimidine 15 A partir de 2-/Ç6-hydroxyhexyl )-éthyl-ami no/-4-morpholino-thiéno- /3,2-d7"pyrimidine et de chlorure de thionyle. Huile, RF = 0,8 silicagel G- de la firme Merck, éther de pétrole/ acétate d'éthyle = 1/1. Exemple J 20 La 2-méthylmercapto-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. A 2,16 g (0,01 mole) de 2-méthylmercapto-4-chloro-thiéno/3,2-d/pyrimidine (produite à partir de 2-méthylmercapto-4-oxy-thiéno-/3,2-d/pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore; P.F: 71 - 73°C), on ajoute 30 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute à la suspension 25 formée, en agitant énergiquement et en refroidissant jusqu'à 20°0, 1,74 g (0,02 mole) de morpholine„ On agite le mélange réactionnel durant 3 heures à la température ambiante. On essore, on lave avec de l'eau et avec de l'éthanol et on re-30 cristallise dans de l'éthanol. P.F: 138 - 140°G; rendement : 2,05 g (77 f° de la théorie). Analyse : G^H^IT^OSg (267,38) Calculé : C 49,44 H 4,90 ÎT 15,72 49,21 4,95 15,84 35 Exemple K La 2-méthylsulfonyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A une solution de 2,67 g (0,01 mole) de 2-méthylmercapto-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine dans 25 ml d'acide acétique cris-tallisable, on ajoute, à 25°C dans l'espace de 15 minutes et goutte 40 à goutte, 3,5 g (0,022 mole) de permanganate de potassium dissous 20 70 29316 2068478 dans 25 ml d'eau. Ensuite, on agite le mélange réactionnel durant 2,75 heures à la température de 25°C. On décolore avec une solution de bisulfite de sodium, on ajoute 5 de 1'hydroxyde de sodium jusqu'à réaction alcaline et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On recristallise le résidu dans de 1'éthanol. 10 P.Fî 191 - 193°C; rendement î 1,84 g (62 fa de la théorie). Analyse : (299,38) Calculé 0 44,12 H 4,38 M 14,03-Trouvé : 44,19 4,45 13,90 Exemple L 15 la 2- ( 2- am i, no é thylamino ) - 4-merc ap t o-thi énoJj>, 2-d/pyrimidine On chauffe à reflux durant 4 heures un mélange de 2,1 g (0,01 mole) de 2-(2-aminoéthylamino)-4-oxy-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 2,5 g (0,011 mole) de pentasulfure de phosphore dans 25 ml de pyri-dine absolue. 20 On évapore la solution claire sous vide jusqu'à siccité. On ajoute au résidu 20 ml d'eau, on chauffe à ébullition durant 1 heure et on refroidit jusqu'à 5°C. On ajmite ensuite de l'hydr oxyde. de sodium 2F jusqu'à un Hî de 12, on filtre la solution résultante sur du charbon actif et on pré- 25 cipite la 2-(2-aminoéthylamino)-4-mercapto-thiéno/3,2-d/pyrimidine au moyen d'acide acétique cristallisable. On essore, on lave avec de l'eau et on recristallise dans du diméthylformamide. P.î1: 249 - 250°C (avec décomposition); rendement :.0,9 g (40 $ de 30 la théorie). --- Analyse : CgH^K^ (226,33) Calculé : C 42,46 H 4,45 ET 24,76 Trouvé î 42,33 4,47 ^4,57 Exemple M 35 la 2-(2-aminoéthylamino)-4-méthylmercapto-thiéno/5,2-d/pyrimidine On dissout 2,26 g (0,01 mole.) de 2-(2-aminoéthylamino)-4-mer-capto-thiéno/3,2-dJpyrimidine dans.40 ml d'hydroxyde de potassium. 0,25 H On refroidit la'solution jusqu'à 0°G-et on ajoute, goutte à 40 goutte et en agitant, 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle. Au 70 29316 2068478 "bout de très peu.de temps, il se sépare une huile. On agite le mélange réactionnel durant, au total,.2 heures à la température de 0°C, puis on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiqu.es réunis avec de l'eau,, on sèche sur du 5 sulfate de sodium, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans de 1'éther. P.3?: 75°C (avec décomposition);- rendement ;. 1,9 g (79 i<> de la théorie). Analyse : GgH^(240,36) 10 Calculé : C 44,96 H 5,03 N 23,31 Trouvé : 45,13 5,10 23,18 Exemple N la 2-JJ2-eyanéthyl)-n-butylamino7-4-morpholino-thiénoJj>,2-d7pyrimidine 15 On chauffe durant 10 heures à 150°C un mélange de 5,2 g (0,02 mole) de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 20 ml de 3-n-butylaminopropionitrile, puis on élimine l'excès de 3-n-butyl-aminopropionitrile par distillation sous vide, on verse le résidu dans de l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de mé-20 thylène. On sèche la.phase au chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on 1'évapore jusqu 'à siccité. Après chromatographie sur colonne (silicagel; éther de pétrole/acétate d'éthyle = 2/1) suivie d1évaporation de l'éluant, on obtient le produit désiré sous forme d'une huile de coloration jaune. Par addition d'acide chlorhy-25 drique méthanolique et d'acétone, on précipite le chlorhydrate cristallin. . _ P.E: 182-185°C (recristallisé dans de 1'isopropanol); rendement ï 5,0 g (65,4 -ft. de la théorie). Analyse ï C^^Hg^CUJ^OS (381,96) 30 Calculé: G 53,45 H 6,33 H 18,33 Cl .9,27 S 8,38 Trouvé 53,50- 6,59 18,45 . 9,02 8,33 On fabrique de la même façon les composés suivants : a) le chlorhydrate de 2-J/j2-cyanéthyl)-éthyl-amino7'-4-morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine 35 A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine et de 3-éthyl-amino-propionitrile. P.E: 180ÛC (recristallisé dans de 1'isopropanol). b) la 2-/T2-cyanéthyl)-méthyl-amino7-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyri-midine 40 A partir de 2-ehloro-4-morpholino-thiéno/3,2~d7pyrimidine et 22 70 29316 2068478 de 3-méthyl-amino-propionitrile. P.Fï 100 - 101°C (recristallisé dans de 1*isopropanol). Les exemples suivants décrivent la fabrication des produits finals : 5 Exemple 1 Le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-&J• pyrimidine On chauffe durant 30 minutes à 120°C un mélange de 5,12 g (0,02 mole) de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 20 ml 10 de 1,2-diaminoéthane. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on rend la solution aqueuse fortement alcaline au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 $ et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. 15 On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sul fate de sodium et on évapore. On purifie le résidu, qui n'est pas cristallin, par chromatographie sur colonne (absorbant î silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm, Merck; éluant : acé-tone/méthanol = 7/3). 20 On évapore les fractions pures. On dissout la 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiénoJj>,2-d/-pyrimidine, qui constitue le résidu non cristallisé, dans de 1*éther absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'acide chlor-hydrique éthéré. On l'essore, on le lave avec de 1'éther et on le 25 recristallise dans de l'éthanol absolu. P.Fî 282 - 283°C (avec décomposition); rendement : 4,5 g (64 i» de la théorie). Analyse : C^H^I^OS * 2 HC1 (352,30) Calculé : C 40,91 H 5,44 . H 19,88 Cl 20,13 30 Trouvé : 40,90 5,49 19,79 20,05 On fabrique de façon analogue les composés suivants : a) La 2-(2-amino-éthylamino)-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine *, A partir de 2-chloro-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimi-35 dine et de* 1,2-diamino-éthane Î.3?. du dichlorhydrate : 309 - 311°C (avee décomposition) (recristallisé dans du méthanol). b). La 2-/r2-am±noéthyl)-méthyl-amino7-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine 40 A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/5,2-^dJpyrimidine et 70 29316 2068478 de 2-méthyl-amino-éthylamine. P.P. du dichlorhydrate : 275°C (avec décomposition (recristallisé dans de l'éthanol). c) La 2-(2-amino-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2~d/pyrimidine 5 A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 1,2-diamino-propane. P.F. du dichlorhydrate : 214 - 216°G (avec décomposition) (recristallisé dans de l'éthanol). d) La 2-(2-amino-1-méthyl-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-dJ-10 pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno,2-dJpyrimidine et de 2,3-diamino-butane. P.F. du dichlorhydrate : 185°0 (avec décomposition) (recristallisé dans de 1'isopropanol). 15 e) La 2-(3-amino-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-cbloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 1,3-diamino-propane. P.F. du dichlorhydrate : 255 - 258°C (avec décomposition) (recristallisé dans de l'éthanol). 20 f) La 2-(4-amino-butylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/5,2-d7pyrimidine et de 1,4-diamino-butane. P.F. du dichlorhydrate : 245 - 247°G (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange méthanol/méthyléthylcétore £" 1 /2__J) . 25 g) La 2-(6-amino-hexylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 1,6-diamino-hexane. P.F. du dichlorhydrate : 280 - 282°C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange éthanol/ac étore /~1/1 J) * 30 h) La 2-(10-amino-décylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine A partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 1,10-diamino-décane. P.F. du dichlorhydrate : 184 - 186°C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange isopropanol/acétone /"~1 /2 J) . 35 i) La 2-(3-amino-propylamino)-4-amino-thiéno/3,2-d7pyriniiâine A partir de 2-chloro-4-amino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 1,3-diamino-propane. P.F: 129 - 130°G (recristallisé dans de l'éthanol). k) La 2-(2-amino-éthylamino)-4-pentylamino-thiéno/3,2-dJpyrimidine 40 A partir de 2-chloro-4-pentyl-amino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et 24 70 29316 2068478 de 1,2-diamino-éthane 0 P.]?. du dichlorhydrate ; 273 - 275°G (avec décomposition) (récris-tallisé dans de l'éthanol)® 1) La 2- ( 4-amino-"butylami no ) -4—n-propylamino-thiéno/5,2-dJpyrimidine 5 A partir de 2-chloro-4-n-propylamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 1 s 4-diamino-"butane a P.3?o du dichlorhydrate : 216 - 2i7°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone î i/3)» m) La 2-( 2-araino->éthylamino)-4- ( 2~méthyl;norpholinQ )-thiéno/5,2-§J-10 pyrimidine A partir de 2-ehloro-4-(2-méthyl-morpholino)-thiéno/3;2-dJpyri-midine et de 1, 2-disjninc-éthane « P.F. du dichlorhydrate z 276 - 278°G (avec décomposition) (recristallisé dans de l'éthanol)» 15 n) la 2-(2-amâno-éthyl&jaino)-4—( 4-méthylpipérazino)-thiéno/39 2-§J-pyrimidine A partir de 2-chloro-4—(4-méthylpipérazino) -thiénq/3,2-d7pyrimidine et de 1j2-diamiao-éthane« P.P. dutrLchlorhydrate z 183 - 186°C (avec décomposition) (recris-20 tallisé dans du méthanol)® o) la 2-(2-aiaino-éthylasiino)-4-(4-hydrosypipéridino)-thiéno2-d7-pyrimidine A partir de 2-chloro-4- { 4-hydro3ypipéridino )-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 1, 2-diajnino-éthane . 25 P.F. du dichlorhydrate : 247 - 249°C (avec décomposition) (recristallisé dans de 1* éthanol), p)Ia2»{ 4-amino-Mtylamino ) -4-he2améthylène-imino-th±énq/3,2-dJpyrimidine A partir de 2-claloro-4-h.ezaméthylène-imino-thiéno^, 2-àJpyri ml— 30 dine et de 1,4-diamino-"butane. P0F» du dichlorhydrate % 123 - 125°G (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone 1/2). q)la S-£-amino-éthylamino)-4—pipéridino-thi éno/3,2-&Jpyrimidine A partir de 2-chloro-4-pipéridino-thiéno/3,2-çjJpyrimidine et 35 de 15 2-diaiaino- éthane „ 3?03Po du dichlorhydrate s 275 = 277° G {recristallisé dans uxl mélange éthanol/acétore 1/5)® r) la 2-{4—amino-butylamino)-4-pipéridino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir dé 2-ehloro-4-pipéridino-thiéno/3:»2-d7p2rrifflidine et /;0 de 1,4-diamino-butane » 70 29316 25 2068478 P.ï1. du dichlorhydrate : 219°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone 1/5). s) La 2-(6-amino-hexylamlno)-4-pipéridino-thiénq/5,2-d7pyrimidine À partir de 2-chloro-4-pipéridino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et 5 de 1,6 diamino-hexane. P.F. du dichlorhydrate : 281 - 285°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone 1/5). t) La 2-(5-amino-propylamino)-4-diméthylamino-thiéno/5,2-d7pyrimidine 10 A partir de 2-chloro-4-diméthylamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 1,5-diamino-propane• P.F. du dichlorhydrate ï 269 - 271°0 (recristallisé dans du méthanol)• u) La 2- ( 4-amino-Tmtylamino)-4-dimé thylamino-thiéno/5,2-dJpyrimidine A partir de 2-chloro-4-diméthylamino-thiéno/5,2-dJpyrimidine et 15 de 1,4-diamino-lmtane. P.F. du dichlorhydrate : 280°C (recristallisé dans de l'éthanol). v) La 2-(6-amino-hexylamino)-4-diméthylamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir de 2-chloro-4-dimé thylamino-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 1,6-diamino-hexane. 20 P.F. du dichlorhydrate : 265 - 266°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone). w) La 2-(4-amino-"butylamino)-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir de 2-chloro-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/5,2-àJpyrimi-25 dine et de 1,4-diamino-hutane• P.F. du dichlorhydrate : 515 — 516°C (recristallisé dans de l'éthanol) . x) La 2-(5-amino-pentylamino)-6-mé thyl-4-morpholino-thiéno/5,2-d/-pyrimidine 50 A partir de 2-chloro-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/5,2-dJpyrimi dine et de 1,5-diamino-pentane. P.F. du dichlorhydrate : 502 - 305°0 (recristallisé dans de l'éthanol). y) La 2-(2-amino-éthylamino)-7-méthyl-4-morpholino-thiéno/5,2-dJpy-55 rimidine A partir de 2-chloro-7-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 1,2-diamino-éthane. P.F. du dichlorhydrate : 290°C (avec décomposition) (recristallisé dans du méthanol. 40 z) la 2-(5-amino-pentylamino)-7-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d7- * 26 70 29316 2068478 pyrimidine A partir de 2-chloro-7-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 1,5-diamino-pentane. P.P. du dichlorhydrate : 250°C (recristallisé dans de l'éthanol). 5 aa) la 2-(2-amino-éthylamino)-4-méthylamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-chloro-4-méthylamino-thiéno{3,2-àJpyrimidine et de 1,2-diamino-éthane. P.Fo du dichlorhydrate : 280°C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone 1/3). 10 bb) La 2-(4-amino-butylamino)~4-méthylamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir de 2-chloro-4—méthylamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 1,4-diamino-butane. P.F. du dichlorhydrate : 300°C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone). 15 ce) La 2- ( 6-anrï no-hexylamino ) -4-mé thylamin o-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir de 2-chloro-4-méthylamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 1,6-diamino-hexane. P.F. du dichlorhydrate ï 241 °0 (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone). 20 dd) La 2-(2-amino-éthylamino)-4-n-propylamino-thiéno/5,2-d7pyrimidi-ne A partir de 2-chloro-4-n-propylamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 1,2-diamino-éthane. P.F. du dichlorhydrate : 246 - 247°C (recristallisé dans un mélange 25 éthanol/acétone 1/3). ee) La 2-(2-amino-éthylamino)-4-diéthylamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-chloro-4-diéthyl-amino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 1,2-diamino-éthane. P.F. du dichlorhydrate î 165 - 166°G (avec décomposition) (recris-30 tallisé dans un mélange méthanol/acétone /"*1/1 _7). Exemple 2 Le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-pyrrolidino-thiéno/3 « 2-d7pyrimidine On chauffe à reflux durant 1 heure un mélange de 2,3 g (0,01 35 mole) de 2-(2-aminoéthylamino)-4-chloro-thiéno/5,2-d/pyrimidine et de 15 ml de pyrrolidine, puis on enlève l'excès d*aminé par distillation sous vide, on ajoute au résidu de l'hydroxyde de sodium 11 et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sul-40 fate de sodium, on évapore, on reprend le résidu non cristallisé bad original 70 29316 2068478 dans de I1 éther absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique éthérés On le sépare ensuite par essorage, on le lave avec de 1*éther et on le recristallise dans du méthanol absolu. 5 P.Fî 292 - 2S4°0; rendement ï 1,2 s (36 î'î de la théorie). Analyse ; Gy .-1^-3 » 2 E01 (336» 30} Calculé ; 0 42,85 H 5,69 II 20,83 Srouvé î 42,97 5,76 20,85 Exemple 3 10 Le dichlorhydrate de 2-{5-aminopentylaaino}-4-iflorpbolinc-thi éno/3,2-àjpyrimidine On chauffe durant 14 heures à 145°C un mélange de 16 g (0,0424 mole) de chlorhydrate de 2-(5-chloropentylamino)-4-morpholinc-thiéno-/3,2-d7pyrimidine, de 17,5 g (0,094 mole) de phtalimide potassique 15 et de 100 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel de l'eau et on extrait avec du chloroforme, on sèche la phase chloroformique sur du sulfate de sodium et on enlève le solvant, On triture le résidu avec un mélange acétate d'é-thyle/éther de pétrole et on essore, 20 P.Fj 122 - 124°G (recristallisé dans un mélange méthanol/acétone = 1/1)3 rendement : 10 g (52,3 f" de la théorie). On dissout 2,15 g (0,033 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamlr\e dans 30 ml d'éthanol et on ajoute 15 ml (0,06 mole) d,ime solution méthanolique de méthylate de sodium 4H. Après éliîaination par fil— 25 tration du chlorure de sodium précipité, on ajoute au filtrat 3,82 g (0,00845 mole) du composé du phtalimide dans 20 ml d*éthanol et on agite le mélange durant 2 heures à la température ambiante» Après élimination par essorage du précipité gélatineux (sel sodique du lî-hydrosyphtalimide), on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique 30 méthanolique et on le concentre légèrement. Le dichlorhydrate précipite alors à l'état cristallin; on l'essore et on le reeristallise dans un mélange acétone/méthanol. P.S1: 254 - 256°G; rendement : 1,94 g (58,1 de la théorie). Analyse : ^H^OlgLuGS -'394,29) 35 Galctile : G 45,70 H 6,40 i? 17,79 8 S, 12 Trouvé î 45,50 6,56 'i7,60 8,24 On fabriaue de la même façon les composés suivants î a) Le dichlorhydrate de 2-/C5-asinopentyl)-aétiayl-arainoj-4-morpho-lino-thiéno/3, 2-d/pyrimidine 40 A partir du chlorhydrate de 2-/C5-ehloropentyl)-aéthyI-aiaino7- BAD ORIGINAL 28 ■ .-70 29316 • : 2068478 4-morpholino-thiéno/3,2~d7pyrimidine et de phtalimide potassique et d'hydroxylamine. P.F: 255 - 257°0 (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone 1/2). b) le dichlorhydrate de 2—/r4™aminofoutyl)™méthyl-amino7-4-morpholino-5 thi éno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-/T4-chloro"butyl)-»méthyl-amin^'-4-iQorpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de phtalimide potassique et d 3hydroxyla=> mine. P.F: 260°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone)„ 10 c) le dichlorhydrate de 2-/T4~aminoi3ut.yl)-éthyl-amino7-4-morpholino-thiéno/5,2-dJpyrimidine À partir de 2-/C4-chlorocutyl)-éthyl-afflino7-4-morpholino-thiéno-/3,2-dJpyrimidine .et de phtalimide potassique et d'hydroxylamine. P.F: 259 - 261°G (recristallisé dans.un mélange éthanol/acétone). 15 d) le dichlorhydrate de 2-/T4—aminohutyl)-n-propyl-amino7-4-morpho-lino-thiéno/3s 2-d7pyrimidine A partir de 2-/C4-ohlorohu-fcyi)-n-propyl-aminçi7-4-Biorpholino-thiéno/3»2-dJpyrimidine et de phtalisd.de potassique et d'hydroxylamine. 20 P.F: 185°0 (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone). e) le dichlorhydrate de 2-/j4-amino'butyl)-n-"butyl-ami.no7-4-morpho-lino-thiéno /3,2-d/pyrimidine Â partir de 2-/r4-chlorûTmtyl)-n-hutyl-aming7-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de phtalimide potassique et d'hydroxyla-25 mine. P.Fî 280°G (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone). f) le dichlorhydrate de 2-/J"5-asinopentyl)-éthyl-amino/-4-morpholi-no-thiéno/3,2-d7pyrimidine Â partir de 2-/J5-chloropentyl ) -éthyl-amino/-4-morph.olino-30 thiéno/3,2-d7pyrimidine et de phtalimide potassique et d'hydroxylamine. P.Fî 236 - 238°C (recristallisé dans ijn mélange acétate d'éthyle/ méthanol = 3/1). g) le dichlorhydrate de 2-/T6-aminohe:Kyl)-méthyl-amino7-4--morpholi-35 no-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-/T6-chlorohexyl) -mé thyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de phtalimide potassique et d'hydroxylamine. PsFs 227 - 228°G (recristallisé dans de l'éthanol). 2~/C6-aminohexyl ) - éthyl-amino/-4—morpholino-thiéno/3, 2-aJ- BAD ORIGINAL 29 70 29316 2068478 pyrimidine A partir de 2-/C6-chlorohexyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno-/3,2-d/pyrimidine et de phtalimide potassique et d'hydroxylamine. Huile jaune (Rp = 0,5, silicagel, méthanol/ammoniacpe 9/1)» 5 Exemple 4 Le dichlorhydrate de 2-(5-aminopentylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine On chauffe dans un tube scellé durant 16 heures à 100°C un mélange de 3,77 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 2-(5-chloropentylami-10 no)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 50 ml d'ammoniac liquide, Après refroidissement, on laisse évaporer l'excès d'ammoniac liquide et on isole dans le résidu le produit désiré par chromatographie sur colonne (silicagel, méthanol/ammoniaque = 6/1). Après élimination de l'éluant par distillation, on reprend le résidu dans 15 une petite quantité de méthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique méthanolique et on précipite le dichlorhydrate par addition d'acétone. P.]?s 254 - 256°0 (recristallisé dans un mélange acétone/méthanol) ; rendement : 1,1 g (27,9 de la théorie). 20 On fabrique de la même façon le composé suivant : Le dichlorhydrate de 2-/f5-aniinopentyl)-méthyl-amino/-4-morpholinq-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir du chlorhydrate de 2-/C5-chloropentyl) -méthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'ammoniac. 25 P.F: 255 - 257°C (recristallisé dans tm mélange éthanol/acétone = 1/2). Exemple 5 Le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine 30 On chauffe à reflux durant 24 heures un mélange de 2,67 g (0,01 mole) de 2-méthylmercapto-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine, de 65 ml de 1,2-diaminoéthane et 65 ml d'acide acétique cristallisable. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, on rend la solution aqueuse alcaline par addition d'une solution d'hydroxy-35 de de sodium à 30 5» et on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau et on les évapore. On ajoute au résidu, qui constitue un mélange de 2-(2-aminoéthylamino )-4-morpholino-thiéno,2-d/pyrimidine et de 2-(2-acétylamino-40 éthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine, 30 ml d'acide 70 29316 2068478 chlorhydrique concentré et on chauffe à reflux durant 8 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on l'alcalinise avec une solution d1hydroxyde de sodium à 30 % et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche sur du sulfate de sodium, on éva-5 pore, on reprend le résidu dans de 1'éther, on précipite par addition d'acide chlorhydrique éthéré le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino )-4-morpholino-thiéno,2-d/pyrimidine et on recristallise celui-ci dans de l'éthanol. P.]?: 282 - 283°G (avec décomposition); rendement : 1,6 g (45 i° de 1O la théorie). Exemple 6 le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine On chauffe durant 30 minutes à 80°C un mélange de 2,99 g (0,01 15 mole) de 2-méthylsulfonyl-4-morpholino-thiéno/5,2-d~Jpyrimidine et de 25 ml de 1,2-diami noéthane. On concentre la solution résultante sous vide jusqu'à environ la moitié de son volume, puis on la verse dans de l'eau glacée, on alcali nise la solution aqueuse à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 % et on l'extrait plusieurs 20 fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On dissout la 2-(2-amino éthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/-25 pyrimidine ainsi formée dans de l1éther absolu, on précipite à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré le dichlorhydrate et on recristallise celui-ci dans de l'éthanol absolu. Î.Fï 282 - 283°C (avec décomposition); rendement : 2,9 g (82 i<> de 1a- théorie). 30 Exemple 7 le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/5,2-d7pyrimidine On chauffe à reflux durant 10 heures un mélange de 2,4 g (0,01 mole) de 2-(2-amino éthylamino)-4-méthylmercapto-thiéno/3,2-dJpyrimi-35 dine, de 50 ml de morpholine et de 50 ml d'acide acétique cristalli-sable. On verse le mélange réaôtionnel dans de l'eau, on alcalinise la solution aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium à 30 $ et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. iO On lave les extraits réunis avec de l'eau et on évapore. 70 29316 " 2068478 On ajoute au résidu, qui constitue un mélange de 2-(2-amino-éthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 2-(2-acétyl-aminoéthylamino)-4-morpholinG-thiéno/3*S-dJpyrimidine, 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à reflus durant 8 heures. On 5 refroidit alors la solution résultante, on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 30 fo et on extrait la 2-(2-amino-éthylamino5-4-morpholino-thiéno/5,2-dJpyrimiaine formée avec du chlorure de méthylène. On sèche sur du sulfate de sodium, on évapore, on reprend le 10 résidu dans de l1éther et on précipite, par addition d'acide chlorhydrique éthéré, le dichlorhydrate qu'on recristallisé dans de l'éthanol. P.]?: 282 - 283°0 (avec décomposition) ; rendement : 1,9 g (54 f° de la théorie). 15 Exemple 8 lie dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-djpyrimidine On chauffe durant 30 minutes à 75 °0 3,14 g (0,01 mole) de 2-( 2-ac étylaminoé thylamino ) -4-mé thylsulfonyl-thiéno/3, 2-àJpyrimidine 20 (P.ï1: 229-231 °0j préparée à partir de 2- ( 2-ac é tylamino éthylamino ) -4-méthylmercapto-thiéno/3,2-d/pyrimidine par oxydation avec du permanganate de potassium) dans 20 ml de morpholine. On évapore la solution ainsi obtenue sous vide, on ajoute au résidu 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à reflux 25 durant 8 heures. On refroidit, on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 30 f>, on extrait avec du chlorure de méthylène et on lave avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on enlève le solvant, on reprend le résidu dans de l'é-ther, on précipite, par addition d'acide chlorhydrique éthéré, le 30 dichlorhydrate de la 2-(2-amino éthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-- d7pyrimidine et on recristallise celui-ci dans de l'éthanol. P.î1: 282 - 283°0 (avec décomposition); rendement : 2,3 g (65 f° de la théorie). Exemple 9 35 le dichlorhydrate de 2-(2-asinoéthylaminc-4-morphQlino-thiéno/3,2-d7-pyrimidine On chauffe à reflux durant 50 heures 2,26 g (0,01 mole) de 2-(2-aainoéthylamino)-4-mercapto-thiéno/3,2-d7pyrimidine avec 40 ml de morpholine, 40 Or. ei-lève sous vide l'excès d'aminé et on purifie le résidu 70 29316 K 2068478 par chromatographie sur colonne» On convertit la 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine ainsi formée à l'aide d'acide chlorhydrique éthéré en son dichlorhydrate et on recristallise celui-ci dans de l'éthanol. 5 P.Fî 282 - 283°0 (avec décomposition); rendement : 0,4 g (11 $ de la théorie). Exemple 10 Le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine 10 On chauffe durant 2 heures à 120°C un mélange de 2,56 g (0,01 mole) de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/33S-d/pyriraidine et de 4,08 g (0,04 mole) de 1-acétylamino-2-aminoéthane. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On extrait plusieurs fois avec du chloroforme, on la-15 ve les extraits réunis avec de l'eauj on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On recristallise la 2-(2-acétylaminoéthylamino )-4-morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine, qui constitue le résidu,, dans de 1'isopropanol. P.F: 174 - 176°C; rendement ; 2,5 g (78 tfo de la théorie). 20 On chauffe à reflux durant 8 heures 1,6 g (0,005 mole) de cette 2-(2-acétylaminoéthylamino)-4~morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine avec 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on verse la solution obtenue sur de la glace,on.larerd, à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30$, 25 fortement.alcalineet on extrait plusieurs fois avec du chlorure de - méthylène. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on évapore, on reprend le résidu, qui n'est pas cristallin, dans de l'é-ther absolu et on précipite, par addition d'acidë chlorhydrique éthé-30 ré, le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino-4-morpholino-thiéno-/3,2-d7pyrimidine qu'on recristallise dans de l'éthanol absolu. P„F: 282 - 283°C (avec décomposition); rendement 0,7 g (40 fô de la théorie). Exemple 11 35 Le dichlorhydrate de 2-/Çg-aminopropyl)-méthylami rxoj-4-morpholino-thi éno/3,2-d/pyrimidine On dissout 10,7 g (0,035 mole) de 2-/C2-cyanéthyl)-méthylamino/-4-morpholino-thiéno/3s 2-d/pyrimidine dans 200 ml d'ammcniaque méthanolique et on hydrogène cette solution en présence de 10 g de nickel -0 Saney dans l'autoclave à la température ambiante durant 8 heures 70 29316 2068478 sous une pression d'hydrogène de 100 atmosphères. Après élimination du catalyseur par filtration et évaporation du filtrat,_on ajoute au résidu de l'eau et on amène la solution à l'aide d'acide chlorhydrique dilué à un pH de 6. Après extraction avec du chloroforme, on 5 alcalinise la phase aqueuse et on l'extrait à nouveau avec du chloroforme . On sèche la phase chloroformique sur du sulfate de sodium et on enlève le solvant. On reprend le résidu dans de 1'isopropanol et on le convertit, par addition d'acide chlorhydrique éthéré, en le dichlorhydrate* 10 P.Fî 245 - 248°0 (recristallisé dans de l'éthanol); rendement : 5,2 g (39,1 % de la théorie). On fabrique de la même façon les composés suivants : a) le dichlorhydrate de 2-/C3-aminopropyl)~éthyl-amino/-4-morpiholino-thi éno/3,2-d7pyrimidine 15 A partir de 2-/C2-cyanéthyl ) -éthyl-amino/-4-morph.olino-thiéno- /3,2-d/pyrimidine et d'hydrogène/mckel-Raney. P.Fî 280°C (recristallisé dans de l'éthanol). b) Le dichlorhydrate de 2-/^3-aminopropyl)-n-butyl-amino/-4-morpho-lino-thiéno/3,2-d/pyrimidine 20 A partir de 2-/2-cyanéthyl)-n-butyl-amino/-4-morpholino-thiéno- /3,2-d/pyrimidine et d'hydrogène/nickel-Raney. P.Fî 279 - 281°0 (recristallisé dans de 11isopropanol). Exemple 12 La 2-/2-(p-toluènesuifonamido)-éthyl-éthylamino/-4-morpholino-thiéno-25 /3,2-d/pyrimidine On chauffe durant 6 heures à 140°C un mélange de 2,56 g (0,01 mole) de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 7,68 g (0,03 mole) de 2-(p-toluènesulfonamido)-éthyl-éthylamine. Après refroidissement, on verse la solution jaune' clair dans*de l'eau et on 30 extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase àu chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on l'évaporé jusqu'à sicci-té. Par chromatographie sur colonne (silicagel; benzene/acétone/mé-thanol = 60/25/15 + 1 i* d'ammoniaque), on obtient, après évaporation de i'éluant, le produit désiré sous une forme cristalline. 35 P.Fî 123 - 125°C (recristallisée dans du méthanol); rendement î 4,0 g (87 i<> de la théorie). En traitant ce produit avec de l'acide chlorhydrique méthanolique, on forme le chlorhydrate. P.Fî 249 - 251°C (recristallisé dans du méthanol). 40 Analyse î C^HggCU^OjSg (498,08) 70 29316 2068478 Calculé : C 50,64 H 5,67 H 14,06 Cl 7,12 S 12,87 Trouvé : 50,85 5,74 13,95 7,19 12,60 Le dichlorhydrate de 2-/C 2-simino é thyl ) - éthylamino/-4-mo rpholino-thi éno/3, 2-d/pyrimidine 5 On chauffe durant 6 heures à 60°C ion mélange constitué par 4,6 g (0,01 mole) de 2-/2-(p-toluènesuifonamido)-éthyl-éthylamino/-4-mor-pholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine, 50 ml d'une solution à 40 io d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique cristallisable et 1,8 g (0,02 mole) de phénol. On enlève ensuite le solvant par distillation sous 10 pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on rend fortement acide par addition d'acide chlorhydrique. Après extraction avec de 1'éther diéthylique, on alcalinise, en refroidissant, la phase aqueuse à l'aide de carbonate de potassium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène» On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et on 15 enlève le solvant» Par addition d'acide chlorhydrique méthanolique, on convertit le résidu huileux en dichlorhydrate cristallin. P.l: 284 - 285°C (recristallisé dans de l'éthanol); rendement î 1,2g (32 io de la théorie). 20 Analyse : C^H^CO^ %0S (380,27) Calculé : F 18,45 Cl 18,65 3 8,42 Trouvé : 18,25 18,40 8,23 On fabrique de la même façon les composés suivants : a) Le dichlorhydrate de 2-/T2-amino éthyl)-méthyl-amino/-6-méthyl-4-25 morpholino-thiéno/5,2-d/pyrimidine A partir de 2-/2-(p-toluène suifonamido)-éthyl-méthylamino/-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine (P.i1: 270 - 273°C) et d'acide bromhydrique/acide acétique cristallisable. P.l1: 293 - 295°C (recristallisé dans de l'éthanol). 30 b) Le dichlorhydrate de 2-/C2-aminoéthyl)-n-propyl-amino/-4-morpho-lino-thiéno/5,2-d/pyrimidine - A partir de 2-/5-(p-toluènesulfonamido)-éthyl-n-propylamino/-4-morpholino-thiéno/5»2-d/pyrimidine (P.Fî 218 - 222°C) et d'acide bromhydriqùe/acide acétique cristallisable. 35 P.F: 273 - 275°C (recristallisé dans du méthanol) <> c) Le dichlorhydrate de 2-/T2-aminoéthyl)-iso--propyl^amino/-4-mor-pholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir de 2-/2-(p-toluènesulfonamido)-éthyl-iso 70 29316 2068478 P.F: 278 - 280°C (recristallisé dans de l'éthanol). d) Le dichlorhydrate de 2-/("2-aminoéthy1)-n-butyl-amino7-4-morpholi-no-thiéno Jj>, 2-dJpyrimidine A partir de 2-/2- ( p-toluène suif onamido )-éthyl—n-butylaminoT'-4-5 morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine (P.Fî 214 - 215°G) et d'acide bromhydrique/acide acétique cristallisable. P.F: 271 - 274°G (recristallisé dans de l'éthanol). e) Le dichlorhydrate de 2-/7"3-aminopropyl)-éthyl-amino/-4-morpholi-no-thiéno/3,2-d7pyrimidine 10 A partir de 2-/3-(p-toluènesulfonamido)-propyl-éthylamino7-4-- morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine (P.Fî 118 - 120°C) et d'acide bromhydrique/'acide acétique cristallisable. P.F: 280°C (recristallisé dans de l'éthanol). f) Le dichlorhydrate de 2-/Ç3-ami nopropyl)-n-propyl-amino/-4-morpho-15 lino-thi éno/3,2-çj/pyrimidine A partir de 2-/3-(p-toluènesulfonamido)-propyl-n-propylaminoj-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine (P.Fî 111°C) et d'acide bromhy-drique/acide acétique cristallisable. P.F: 291 - 293°C (recristallisé dans de l'éthanol). 20 g) Le dichlorhydrate de 2-/J3-aminopropyl)-méthyl-aminoj-4-morpholi-no-thiéno/3,2-d/ pyrimidine A partir de 2-/[3-benzamidopropyl)-méthyi-aminoj-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine par hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique concentré à reflux. 25 Rendement : 34 f° de la théorie. P.F: 245 - 248°0 (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/5). Analyse î C1 ^^Cl^OS (380,35) Calculé î C 44,20 H 6,09 S 8,43 30 Trouvé : 43,95 6,18 8,14 Exemple 13 Le dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4-diéth.anolamino-7-méthyl-thi éno/3,2-d7pyrimidine On chauffe durant 4 heures à 120°C un mélange de 2,87 g (0,01 35 mole) de 2-chloro-4-diéthanolamino-7-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine (préparée à partir de 2,4-dichloro-7-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de diéthanolanine) et de 10 ml de 1,2-diaminoéthane» On enlève ensuite par distillation sous vide l'excès d'aminé et on purifie le résidu par chromatographie sur.colonne (absorbant ï silicagel pour 40 chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm, Merck; éluant î méthanol/ 36 29316 2068478 ammoniaque concentrée = 9/1)» On évapore les fractions pures. On dissout la 2-(2-amino-éthy1-aHâno)—4-diéthanolamino-7-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine, qui constitue le résidu, dans tin excès d'acide chlorhydrique éthanolique, 5 on évapore la solution jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange méthanol/éthanol = 3/1 » ?»!■: 235°G (avec décomposition); rendement % 2,6 g (68 % de la théorie). Analyse î 3^23C!12S50?^ C 384,34) 10 Calculé ; G 40,62 H 6,03 38" 18,22 •Trouvé ; 40,45 6,18 18,11 Le dichlorhydrate de 2- (2-amino éthylamino )-7-méthyl-4-morpholino- Gn dissout 3,84 s (0»01 mole) de dichlorhydrate de 2-{2-amino-15 éthylamino )-4—dié thanolamino-7—mé thyl-thi éno /3,2-d/pyrimidine dans 50 elL d1 aeide sulfurique concentré et on laisse reposer la solution à l'abri de l'humidité durant 3 jours à 20°G. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée,, on rend fortement alcalin à l'aide d'une solution d'hydroxyde de 20 sodium à 40 fe et on extrait plusieurs fois avee du chlorure de méthylène. On lave lès extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on ajoute de 1*aeide ehlorhydriqûe éthéré» On précipite ainsi le dichlorhydrate de la 2- ( 2-amino éthylamino ) -7-méthyl-25 4-morpholino-thiéno^,2—à/pyrimidine qu'on essore . On .le lave avec de 1* éther et on le recristallisé dans du méthanol, P.Fî 335°G (avec décomposition) ; rendement : 1,98 g (54 $ de la théorie). Analyse : 0^ CL^ÛS (366,33) ' 30 Calculé î C 42,70 H 5,77 21 19,10 Trouvé : 42,50 5,88 18,95 ' D'une façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) Le dichlorhydrate de 2-/T3-aminopr opyl)-éthyl-amino/-4-morpholino-thiéno£5,2-d/pyrimidine 35 A partir du dichlorhydrate de 2-J/T3-aminopr opyl )- éthyl-amino/- 4-(xLéihandLamino-thiéno/3,2-ç^pyrimidine et d'acide sulfurique concentré*, Poï1: 280°C (recristallisé dans de l'éthanol) D "b) Le dichlorhydrate de 2—/TS-aminopentyl)-éthyl-amino/-4-morpholi-*~Ô rio -'fchiéno £5,2^-d/pyrimidine 70 29316 2068478 A partir du dichlorhydrate de 2-/T5-aminopentyl)-éthyl-amino/-4-diéthanolamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.]?; 236-238°C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/mé-5 thanol = 3/1). c) Le dichlorhydrate de 2-/Ç6-ami.nohexyl)-méthyl-amino7-4-morpholi-no-thi éno/3,2-d7pyrimidine A partir du dichlorhydrate de 2-/("6-aminohexyl ) -méthyl-amino7-4-diéthanolamino-thiého/3,2-d7pyrimidine et d'acide sulfurique con-1O centré. P.Fî 227 - 228°C (recristallisé dans de l'éthanol). d) ie dichlorhydrate de 2-/J4-aminobutyl)-n-hutyl-aminoj-4-morpholi-no-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir du dichlorhydrate de 2-/T4-aminohutyl)-n-hutyl-amino7-15 4-diéthanolamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.F; 280°C (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone). e) Le dichlorhydrate de 2-/T 2-amino éthyl)-iso 20 A partir du dichlorhydrate de 2-/f2-aminoéthyl)-iso^propyl-ami- no7-4-di é thanolamino- thi éno/3,2-d7pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.F: 278 - 280°C (recristallisé dans de l'éthanol). f) La 2-(2-aminoéthylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine 25 A partir du dichlorhydrate de 2-(2-aminoéthylamino)-4—diéthano- lamino-thiéno/3,2-d7pyrimidine (P.F: 194 - 195°0) et d'acide sulfurique concentré. P.F. du dichlorhydrate : 282 - 283°C (avec décomposition). Analyse : ^ gOlgEf^OS (352,30) 30 Calculé : C 40,91 H 5,44 01 20,13 Trouvé : 40,98 5,51 19,99 g) La 2-(2-amino-éthylamino)-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine A partir du dichlorhydrate de 2-(2-amino-éthylamino)-4-diétha-35 nolamino-6-méthyl-thiéno/3,2-d7pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.F. du dichlorhydrate : 309 - 311°0 (avec décomposition) (recristallisé dans du méthanol). h) La 2-/C2-aminoéthyl)-methyl-amino7-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpy-40 rimidine 70 29316 2068478 A partir du dichlorhydrate de 2-/C 2-amino éthyl) -méthyl-amino/-4-diéthanolamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P,]?. du dichlorhydrate : 275°C (avec décomposition) (recristallisé 5 dans de l'éthanol). i ) La 2- ( 2-amino-propylamino ) -4-morpholino-thiéno/3» 2-d/pyrimidine A partir du dichlorhydrate de 2-(2-amino-propylamino)-4-diétha-nolamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.F. du dichlorhydrate : 214 - 216°0 (avec décomposition) (recris-10 tallisé dans de l'éthanol). j) La 2-(3-amino-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir du dichlorhydrate de 2-(3-amino-propylamino)-4-diétha-nolamino-thi éno/3,2-d/pyrimidine et d * acid e suifurique conc entré. P.î1. du dichlorhydrate : 255 - 258°C (avec décomposition) (recris-15 tallisé dans de l'éthanol). k) La 2-( 4-arnino-Tmtylamino )-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir du dichlorhydrate de 2-(4-amino-butylamino)-4-diétha-nolamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.î1. du dichlorhydrate s 245 - 247°C (avec décomposition) (recris-20 tallisé dans un mélange méthanol/méthyléthyl-cétone = 1/2). l) La 2-(6-amino-hexylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine A partir du dichlorhydrate de 2-(6-amino-hexylamino)-4-diétha-nolamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.î1. du dichlorhydrate : 280 - 282°0 (avec décomposition) (recris-25 tallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/1). m) La 2-(2-amino-éthylamino)-4-(2-méthylmorpholino)-thiéno/5,2-d/py rimidine A partir du dichlorhydrate de 2-(2-amino-éthylamino)-4-/^-(2-hydroxyéthyl)-2-hydroxypropylamino/-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'a-30 cide sulfurique concentré. P.î1. du dichlorhydrate : 276 - 278°C (avec décomposition) (recristallisé dans de l'éthanol. n) Le dichlorhydrate de 2-/T5-aminopentyl)-méthyl-amino/-4-morpholi no-thi éno/3 » 2-d/pyrimidine 35 A partir du dichlorhydrate de 2-/J5-aminopentyl)-méthyl-amino/- 4-diéthanolamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'acide sulfurique concentré. P.F: 255 - 257°0 (recristallisé dans un mélange éthanol/acétone = 1/2). 40 o) Le dichlorhydrate de 2-/T5-aminopentyl)-méthyl-amino/-4-morpho- 7029316 2068478 lino-thi éno/3, 2-d"Jpyrimidine A partir de -(p-toluènesuif onamido)-pentyl—méthyl—amino/- 4-diéthanol ami no-thiéno/3>2-d/pyrimidine et d'acide sulfurique concentré et hydrolyse subséquente au moyen d'acide bromhydrique/aeide 5 acétique cristallisable en présence d'une faible quantité de phénol à 6û°G. P.î1: 255 - 257°0. On peut faire entrer les composés de formule générale I, ainsi que leurs sels, soit seuls, soit en combinaison avec d*autres subs-10 tances activés, dans les préparations pharmaceutiques habituelles selon les procédés connus, la dose unitaire pour adultes est de 5 à 100 233g, de préférence de 10 à 50 agj la dose journalière est eompri-• se entre 100 et 200 mg, ies exemples suivants illustreront la fabrication de quelques 15 modes de présentation pharmaceutique. Exemple I Tablettes contenant 30 mg de dichlorhydrate de 2-(2-amino-éthylami-:oo}~4-morpholino-thiéno/3ï 2-d/pyrimidine Composition : 20 1 tablette contient : dichlorhydrate de 2- { 2-amino-éthylamino)- 4—morpholino-thiéno/3, 2-dJpyrimidine 30,0 mg lactose 38,0 mg fécule de pommes de terre 26,0 ing 25 polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 100,0 mg Procédé de fabrication : On mélange le lactose et la fécule de pommes de terre avec la 30 substance active, on humecte le mélange uniformément avec une solution éthanolique à 20 fo de la polyvinylpyrrolidone, on le granule à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on le sèche à 4 5° G et on le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de mailles. 35 On mélange le granulat ainsi obtenu avec le stéarate de magné sium et on en forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 100 mg. Poinçon : 7 mm, plat. Exemple II 40 Dragées contenant 1 5 mg de dichlorhydrate de 2-{4-amino-buijylamino)- 70 29316 40 2068478 4™morpholino-thiéno/3î 2-dJpyrimidins Composition t 1 noyau de dragée contient : dichlorhydrate de 2-(4-amino-butylamino)- 5 4-fflorpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine 15,0 mg lactose 14 ? 0 mg amidon de maïs 8,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 10 40,0 mg Procédé de fabrication î On mélange le lactose et l'amidon de maïs avec la substance active-, on humecte uniformément le mélange avec une solution éthanolique à 20 fo de la polyvinylpyrrolidone, on le granule à travers 15 un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on le sèche à 45°C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de mailleso On mélange le granulat ainsi obtenu avec le stéarate de magnésium et on le transforme par compression en noyaux de dragées. 20 Poids d'un noyau ï 40,0 mg Poinçon î 5,0 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées ainsi fabriqués d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles» 25 Poids d'une dragée : 70,0 mg. Exemple III Ampoules contenant 10 mg de dichlorhydrate de 2-(2-amino-éthylamino)-4-morpholino-thi éno/3,2-d7pyrimidine Composition ï 30 1 ampoule contient : dichlorhydrate de 2-(2-amino-éthylamino)-4- morpholino-thiéno/3,2-d7pyriœidine 10,0 mg polyéthylèneglycol 600 100,0 mg eau distillée q^s.p.f, 2,0 ml 35 Procédé de fabrication g Dans de l'eau distillée bouillie et refroidie sous une atmosphère- d 8 azote, on dissout, en continuant à maintenir l'atmosphère d'azote, le polyéthylèneglycol et la substance active. On ajuste la solution à l'aide de l'eau traitée de la manière sus-indiquée jus-40 ou9au volume indiqué et on filtre la solution stérile. Ïontes les BAD ORIGINAL 70 29316 2068478 phases de l'opération doivent être effectuées sous lumière diffuse. Conditionnement dans des ampoules brunes de 2 ml sojis -une atmosphère d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. 5 Exemple 17 Gouttes buvables contenant 10 mg de dichlorhydrate de 2-(4-amino-butylamino ) -4-mo rpholino-thi éno/3,2-d7pyrimidine Composition : 1 ml de la solution pour gouttes contient ï 10 dichlorhydrate de 2-(4-amino-butylamino)-4- morpholino-thiéno/3»2-d7pyrimidine 10,0 mg sucre de canne 350,0 mg acide sorbique 1,0 mg essence de cacao 50,0 mg 15 alcool éthylique 0,2 ml polyéthylèneglycol 600 0,1 ml eau distillée q.s.p.f. 1,0 ml Procédé de fabrication : On dissout l'acide sorbique dans l'alcool et on ajoute une éga-20 le quantité d'eau, puis on dissout la substance active dans ce mélange (solution 1). On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solution 2). On ajoute, en "agitant la solution 2, le polyéthylèneglycol 600 et l'essence de cacao à la solution 1 et on filtre le mélange à 25 travers un filtre approprié. 1 ml de la solution pour gouttes contient environ 10 mg de dichlorhydrate de 2-(4-aminobutylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine . la fabrication, la mise en flacons et la conservation de la 30 solution doivent avoir lieu sous une atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses 35 diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 10 70 29316 4 2068478 REVENDICATIONS 1 - Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine s, caractérisées par le fait qu'elles présentent la formule générale h I J* HgN A N \ N ? E4 (!)» N R1 *2 dans laquelle - B..J et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, repré-15 sentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone; ils peuvent également former, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, un noyau hétérocyclique monocyclique penta- à heptagonal qui peut éventuellement encore être interrompu par un atome d'oxygène ou par un 20 autre atome d'azote et/ou substitué par un radical alcoyle ou par tm groupe hydroxyle, - R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rec-tiligne ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en 25 position 6 ou 7, et - A représente une chaîne, alcoylène rectiligne ou ramifiée comportant de 2 à 10 atomes de carbone. 2 - nouvelles 2-amino aie oyl amino-thiéno/3,2-d/pyrimidine s de formule générale I donnée à la revendication 1, et dans laquelle R^, 50 R^ et A ont les significations données à la revendication 1, lesdites 2-aminoalCQylami no-thiéno/5,2-d/pyrimidine étant caractérisées par le fait que R^ et Rg présentent, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, un noyau de morpholine substitué, le cas échéant, par un radical méthyle. 55 3 - Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-ZT 5-aminopentyl ) -éthyl-amino/-4—morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. 4 - Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-/T5-aminopentyl)-méthyl-amino/-4-morpholino-thiéno/5* 2-d/pyrimi-40 dine. 70 29316 43 2068478 10 15 20 5 - iîouveau dérivé, caractérisé par le fait quail s'agit de la 2-JJ 3-aminoprcpyl ) -éthyl-aminoj-4-morpholino-thiéno/3,2-£?pyrimidine. 5 - Nouveau dérivé, caractérisé par le fait au'il s'agit de la -amino éthyl ) - é tiiyl-aminoj-4-morpholino-thiéno/3, 2-dJpyrimidine. 7 - nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu3il s'agit de la 2- ( 2-amino-éthylamino} -4-morpholino-thiéno/3, 2-d"Jpyrimidine . 8 - Ilouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-(3-amino-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. 9 - nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2- { 4-amino-butylamino ) -4-morpholino-thiéno£5,2-dJpyrimidine . 10 - iïouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-/j2-aminoéthyI)-méthyI-amino7-4-rùorpholino-thiéno/3,2-d7pyri-midine. 11 - Houveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-(2-amino-propylamino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine. 12 - Nouveaux dérivés, caractérisés par le fait qu'il s'agit des sels d'addition des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 avec des acides. 13 - Procédé de fabrication de nouvelles 2-aminoalcoylamino-thiéno/3,2-d/pyrimidines présentant la formule générale I indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, caractérisé par le fait que a) on fait réagir un composé de formule générale 25 30 (II), 35 dans laquelle , Rg et R^ ont les significations sus-indiquées et 2 représente un atome d'halogène, un groupe mercapto substitué ou un groupe alcoylsulfonyle, avec une diamine de formule générale Xi. T- ( 3 S ÏŒÏÏT (III), 40 dans laquelle li- et L ont les significations sus-indiquées et X représente un atome d5 hydrogène ou un groupe de protection facilement 70 29316 u 2068478 éliminable et qu'on élimine ensuite, le cas échéant, le groupe de protection 2, "b) on fait réagir un composé de formule générale XEffi A K 1Q R 4 (IV), dans laquelle les radicaux R^, R^, X et A ont les significations sus-indiquées et Z' représente un atome d'halogène, un groupe mercapto libre ou substitué ou un groupe alcoylsulfonyle, avec une aminé de 15 formule H - N (V), 20 " dans laquelle R^ et Rg ont les significations sus-rindiquées, et qu'on élimine ensuite, le cas échéant, le groupe de protection X, c) on fait réagir un composé de formule générale VI R, 25 30 (VI), dans laquelle A, R^, Rg, R^ et R^ ont les significations sus-indiquées et Z" représente un atome d'halogène, avec de l'ammoniac ou 35 avec un amide ou imide d'un acide earboxylique ou avec un sel métallique correspondant et que, dans le cas d'une réaction avec un amide ou imide d'un acide earboxylique ou avec un sel métallique correspondant, on élimine ensuite au moyen d'acides ou de bases le reste d'acide earboxylique du dérivé d'acide earboxylique formé par la 40 réaction, 10 70 29316 45 2068478 d.) on réduit par voie catalytique un composé de formule générale VII % N m - A» - H h (vu) u *1' ^2 dans laquelle , Rg> R^ et R^ ont les significations sus-indiquées et A* représente la même chaîne que A avec la différence qu'elle est plus courte d'un groupe méthylène, 15 e) pour fabriquer des composés de formule générale I, dans la quelle R.j et Rg représentent, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, un noyau de morpholine substitué, le cas échéant, par un radical alcoyle, on effectue la cyclisation intramoléculaire, en présence d'un agent acide de condensation, d'un composé de formule 20 générale XHN - A - 25 (VIII) *0H I CH 30 | | OH dans laquelle 2, Rj, R^ et A ont les significations sus-indiquées et Rpj et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou.encore l'un des radicaux R^ ou Rg représenté un radical alcoyle et le second un ato-35 me d'hydrogène, ladite cyclisation étant suivie, le cas échéant, par l'élimination d'un groupe de protection 2, et en ce qu'on convertit ultérieurement, si on le désire, un composé obtenu de formule générale I en ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 40 14 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 13a et 70 29316 46 2068478 13b, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction d'un composé de formule générale II ou IY, dans lesquelles Z et Z* représentent des atomes d'halogène, en présence d'un agent fixant les hydr--acides halogénés• 5 15 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 13a, 13b et 14, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme agent fixant les hydracides halogénés, respectivement, un excès de la diamine de formule générale III de l'aminé de formule générale V. 16 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 13a, 13b 10 et 13e, caractérisé par le fait qu'on effectue l'élimination d'un groupe de protection, par exemple d'un reste acyle, par hydrolyse en présence d'acides ou de bases. 17 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 13a, 13b, 13c, 14 et 15, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction 15 dans un solvant et à des températures comprises entre 20 et 200°0. 18 - Procédé selon la revendication 13d, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction, en présence d'hydrogène activé par du nickel Raney, par du palladium ou par du platine, dans un solvant à des températures comprises entre 30 et 100°0 et sous des pressions 20 de 20 à 150 atmosphères. 19 - Procédé selon la revendication 13e, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme agent de condensation, des acides, des sels métalliques anhydres ou des échangeurs de cations. 20 - Procédé sèlon l'une.quelconque des revendications 13e et 25 19, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à des températures comprises entre 0 et 175°C. 21 - Procédé selon les revendications 13e, 19 et 20 dans leur ensemble, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans un solvant. 30 22 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 21, caractérisé par le fait que, dans le cas de l'utilisation d'un réactif volatil, on effectue la réaction dans un récipient fermé. 23 - Préparations médicamenteuses, caractérisées par le fait qu'elles renferment en tant que substance active au moins l'un des 35 composés de formule générale I en combinaison avec des excipients et adjuvants. 24 - Procédé de fabrication de préparations médicamenteuses selon la revendication 23, caractérisé par le fait qu'on mélange avec les excipients et adjuvants au moins l'un des composés de formule 40 générale I. BAD ORIGINAL 47 70 29316 2068478 25 - Médicaments selon la revendication 25, caractérisé par le fait qu'ils sont administrables à une dose unitaire pour adultes de 5 à 100 mg. 26 - Médicaments selon la revendication 25, caractérisés par le fait que la dose posologique unitaire est de 10 à 50 mg-, 27 - Médicaments selon la revendication 23, caractérisés par le fait qu'ils sont administrahies à une dose de 100 à 200 mg par j our.