La présente invention a pour objet des dérivés du 5-ni-trofurane qui répondent à la formule générale I ci-après : dans laquelle : R-^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène, des fonctions hydroxyle, des radicaux alcoyle inférieur ou alcoxy- ou des 15 fonctions aminé éventuellement acylées, et R^représente un atome d'hydrogène, une fonction hydroxyle, un radical alcoxy- inférieur ou une fonction aminé éventuellement acylée, elle a en outre pour objet les sels physiologiquement assimilables, ainsi que les procédés de préparation des dérivés pré-20 cités du 5-nitrofurane. Les substances dans lesquelles R^ représente une fonction hydroxyle, peuvent également se trouver sous la fov-me tautomère du lactame. Les composés ci-dessus sont nouveaux et se distinguent par une activité antimicrobienne satisfaisante. 25 Des dérivés analogues de la 2-(5-nitro-2-.furyl)-pyrimi- dine sont déjà connus par le brevet américain 3.096.332 du 19 octobre 1961 . Ces dérivés connus possèdent in vitro une certaine activité vis-à-vis des bactéries, mais ils se sont cependant avérés pratiquement inactifs au cours des essais expérimentaux effectués 30 sur les animaux : cf. à ce sujet J. Med. Chem. 8, page 26, 1965. La Demanderesse a trouvé à présent que les dérivés du 5-nitrofurane de formule I, conformes à la présente invention, ne sont pas seulement actifs in vitro, mais possèdent également in vivo une activité antibactérienne exceptionnelle. Ces composés con-35 viennent en particulier remarquablement bien au traitement des infections des voies urinaires. Les dérivés de la 2-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidine de formul§êénérale j dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical méthoxy-, Rg représente un atome 40 d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou une fonction aminé ©AD 69 00948 s 2000496 10 15 éventuellement acétylée, et R^ représente un atome d'hydrogène, une fonction hydroxyle ou une fonction aminé éventuellement acétylée, ou encore un radical méthoxy-, se sont avérés particulièrement actifs. L'on prépare les nouveaux composés ci-dessus, d'une manière connue en elle-même : a) soit en nitrant des dérivés du furane qui répondent à la formule générale II ci-après : (II) dans laquelle R,, R„ et R, ont la meme signification que ci-dessus, 1 £d ^ et dans le cas où R^, Rg et R^ représentent des fonctions hydroxyle ou aminé, l'on saponifie ensuite les radicaux alcoxy- ou acyla-mino- éventuellement présents j 20 b) soit en condensant la 5-nitrofuramidine avec des composés dicarbonyle qui répondent à la formule III ci-après : •5 Ri, - C- C- G-R/r (III) 4 H l " 6 0 H 0 25 dans le.cas où R1 représente un atome d'hydrogène, une fonction hydroxyle ou un radical alcoyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène ou une fonction aminé éventuellement acylée ou encore un radical alcoyle inférieur, et R^ représente Tin atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, R^ représentant dans la formule III 30 ci-dessus un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou alcoxy- inférieur, R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical acylamino- et Rg représentant un atome-d' hydrogène, une fonction hydroxyle ou un radical alcoxy-, ou bien l'on condense les dérivés fonctionnels des réactifs précités et 35 l'on saponifie ensuite si on le désire, le radical acylamino- j c)soit en soumettant des dérivés du nitrofurane qui répondent à la formule IV ci-après...:.. . 69 00948 3 2000496 radicaux alcoyle inférieurs et X représente un atome d'halogène, 10 à une hydrolyse ou à une alcoolyse, dans le cas où R-^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs et R^ représente une fonction hydroxyle ou un radical alcoxy- inférieur. L'on peut transformer, si on le désire, les substances 15 dans lesquelles R,, R0 ou R_ représentent une fonction aminé, en L d 5 les sels physiologiquement inoffensifs habituellement utilisés en thérapeutique, en les faisant réagir avec les acides minéraux ou organiques correspondants. La nitration des dérivés du furane qui répcmdent à la 20 formule II est avantageusement réalisée à l'aide d'un mélange de .. nitration constitué par de l'acide nitrique, de l'acide sulfurique et de l'anhydride acétique. Les fonctions aminé sensibles à l'oxydation sont alors simultanément acétylées, et sont protégées préalablement à l'attaque par l'acide nitrique. Une fois la nitration 25 terminée l'on peut séparer, si on le désire, les radicaux N-acétyle par hydrolyse à l'aide, par exemple, d'acide chlorhydrique en solution méthanolique ; la saponification des radicaux alcoxy- éventuellement présents est effectuée, si on le désire, à la manière usuelè le à l'aide d'un mélange d'un hydracide (tel que de l'acide bromhy-30 drique par exemple) avec de l'acide acétique glacial. Si l'on chauffe les composés N-acétyle pendant un temps prolongé dans une solution fortemen^acide, l'on n'obtient pas seulement la séparation du radical acétyle, mais aussi l'hydrolyse des composés aminés qui se forment en premier lieu, en les composés hydroxy- correspondants. 35 La condensation conforme à l'invention de la 5-nitrofu- ramidine avec des composés /3 -dicarbonyle de formule III, est réalisée à l'aide d'un catalyseur basique (un alcoolate alcalin, par exemple). L'on n'a pas pu éclaircir, dans ce cas, si les substances de formule III réagissent sous la forme cétonique ou énolique. Des 40 dérivés fonctionnels typiques des substances de formule III, sont 69 00948 4 2000496 représentés par les acétals, mais aussi par les énamines et les dérivés halogènes de la forme énôlique ; c'est notamment le cas de la £ -chloracroleine. En hydrolysant les composés de formule IV, l'on obtient 5 les dérivés correspondants de la 4-hydroxy-pyrimidine, à l'aide d' un mélange d'acide acétique glacial et d'acétate de sodium, consécutivement à la neutralisation. L'alcoolyse, qui est avantageusement réalisée dans des solutions anhydres d'alcoolate alcalin, donne les dérivés correspondants de la 4-alcoxy-pyrimidine„ 10 Les dérivés du furane de formule II, utilisés comme produits de départ» peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir la furamidine avec des composés jQ -dicarbonyle substitués de façon appropriée, tout.en acylant les fonctions aminé libres éventuellement présentes, avantageusement préalablement à la con-15 densation. Une variante particulièrement simple utilise un ester d'un acide a- carbonyl-carboxylique, oijûn ester d'un acide /Q-di-carboxylique substitué en ce qui permet d'obtenir tout d'a bord les 2-hydroxy-pyrimidines ou les 2, 4-dihydroxy-pyrlmidines correspondantes. Ces dernières sont ensuite transformées en les 20 dérivés de la 2-chloro-pyrimidine ou de la 2, 4-dichloro-pyrimidin§ à l'aide d'un chlorure d'acide minéral tel que 1'oxychlorure de phosphore, par exemple. L'on peut ensuite substituer, en totalité ou en partie, les atomes de chlore par des atomes d'hydrogène, par hydrogénation catalytique, ou par des fonctions aminé, à l'aide 25 d'ammoniaque, ou par des radicaux alcoxy- à l'aide d'alcoolates alcalins, ou encore par des fonctions hydroxyle, à l'aide d'eau. L'on obtient les produits de départ de formule IV par nitration de substances, de formule II dans lesquelles est un atome d'halogène. 30 Parmi les sels physiologiquement inoffensifs, l'on comp te en particulier les chlorhydrates, les sulfates, les phosphates, les tartrates, les citrates ou les oxalates des dérivés substitués par des fonctions aminé, de la 2-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidine, qui sont préparés d'une manière connue en elle-même (par exemple par 35 neutralisation p>ar les acides correspondants). Les nouvelles substances conformes à l'invention sont décrites de façon plus détaillées ainsi que leuis procédés de préparation, dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, et n'ont 40 aucun caractère limitatif. 69 00948 5 2000496 EXEMPLE 1 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-pyrimidine L'on met 5 g de 2-(2-furyl)-4-méthyl-pyrimidine en suspension dans 50 ml d'anhydride acétique. Iîon ajoute ensuite goutte 5 à goutte, sous agitation, à une température de - 10° C le mélange de nitration constitué par 5 g d'acide nitrique, 70 ml d'anhydride acétique et JO ml d'acide sulfurique concentré Après avoir poursuivi l'agitation durant 1 heure à la même température, l'on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on le neutralise et l'on 10 sépare, par filtration à la trompe, les cristaux qui se sont déposés. Après lavage et séchage, l'on obtient ainsi 4g (= 62 % de la théorie) de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-pyrimidine pure, comme le montre la chromatographie sur papier. Les spectres NiMR et IR confin ment lç&tructure indiquée ; le point de fusion de ce composé, dans 15 un mélange d'alcool et de diméthylformamide, est de 198-206° C. L'on prépare la 2-(2-furyl)-4-méthyl-pyrimidine utilisée comme matière de départ, en faisant réagir le chlorhydrat§Ûe fura-midine avec de l'ester de l'acétate de sodium, dans de l'alcool, puis en procédant à une chloration à l'aide d'oxychlorure de phos-20 pnore, suivie d'une-hydrogénation catalytique de la 2-(2-fury3)-4-méthyl-6-chloropyrimidine (qui fond à 34-37° C) obtenue de façon intermédiaire. L'on.obtient une huile (qui fond à 35-38° C) qui cristallise lentement au froid, et dont lçfepectre NMR confirme la structure. 25 L'on obtient de la même manière les compçsés suivants : la 2-(5-nltro-2-furyl)-pyrimidine, qui fond à 214-219° C ; L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-pyrimidine (qui fond à 66-69° C), qui est préparée en faisant réagir la 2-(2-furyl)-4,6-dihydroxypyrimidine obtenue conformément 30 aux indications du J. Chem. Soc. page 388 (1943)» avec de l'oxychlorure de phosphore et en procédant ensuite à l'hydrogénation catalytique de la 2-(2-furyl)-4,6-dichloro-pyrimidine (qui fond à 68-71° C) obtenue de façon intermédiaire ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthoxy-5-méthyl-pyrimidine, qui fond à 35 160-165° C ; L'on utilise comme produit de départ la 2-(2-furyl)-4-méthoxy-5-méthyl-pyrimidine (qui fond à 79-81° C), que l'on obtient en procédant comme suit l'on fait réagir la2-(2-furyl)-5-méthyl-,4-(3H) pyrimidinone (_qui fond à 215-217° C),' obtenue par condensa-40 tion de chlorhydrate de furamidine avec le sel. de sodium de l'éthyt 69 00948 6 2000496 ester de 1' acide o(-formyl-propionique, avec de 1'oxychlorure de phosphore, pour obtenir la 2-(2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-pyrimidine (qui fond à 145-148° C). L'alcoolyse de ce produit intermédiaire, à l'aide de méthylate de sodium dans du méthanol, donne la 2-(2-5 furyl)-4-méthoxy-5-méthyl-pyrimidine ; la 2-(5-nitro-2-furyl) -5-méth.yl-pyrimidine, qui fond à 226-229° G l L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-5-méthyl-pyrimidine (qui fond à 87-90° C), qui est obtenue par hydrogénation catalytique de la 2-(2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-pyrimiding 10 la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-(lH)pyrimidinone, qui fond à 248-252° C, en se décomposant ; L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-4-méthyl-6-(lH)pyrimidinone (qui fond à 35-38° C) ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4, 5-diméthyl-6-(lH)pyrimidlnone, qui fond 15 à 284-289° C, en se décomposant ; L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-4,5-diméthyl-6-(lH)pyrimidinone (qui fond à 227-232° C), que l'on obtient par condensation de chlorhydrate de furamidine avec le sel de sodium de l'ester de l'acide (% -méthyl-acétique dans de l'alcool ; 20 la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-éthyl-4-(3H)pyrimidinone, qui fond à 224-2^0° C ; L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-5-éthyl-4-(3H)pyrimidinone (qui fond à 157-160° C), que l'on obtient par condensation du chlorhydrate de furamidine avec le sel de so-25 dium de l'éthylester de l'acide (X -formylbutyrique ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4,5-diméthyl-pyrimidine, qui fond à 193-196^ L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-4,5 -diméthyl-pyrimidine (qui fond à 116-120° C), que l'on obtient en faisant réagir la 2-(2-furyl)-4,5-diméthyl-6-(lH)pyrimidinone avec 30 1'oxychlorure de phosphore, et en procédant ensuite à l'hydrogénation catalytique du composé chloré (qui fond à 112-116° C); la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(3H)pyrimidinone, qui fond à 300° G en se décomposant ; L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-4-35 (3H)pyrimidinone (qui fond à 200-204° C),. que l'on prépare en procédant comme suit : l'on condense du chlorhydrate de furamidine avec le sel de sodium du dïethylester de l'acide malonique, et l'on fait réagir la 2-(2-furyl)-4,6-dihydroxy-pyrimidine obtenue de ce fait, avec de l'oxychlorûre dé phosphore. Après hydrolyse partielle 40 de la 2-(2-furyl)-4,6-dichloro-pyrimidine obtenue, l'on obtient la 09 00948 7 2000496 2-(2-furyl)-4~hydroxy-6-chloro-pyrimidine (qui fond à 239-241° C). Par hydrogénation catalytique, l'on obtient la 2-(2-furyl)-4-(3H) pyrimidinone à partir de ce composé ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-acétamino-5-méfehyl-pyrimidine, qui fond à 5 225° C ; L'on utilise comme produit de départ la 2-(2-furyl)-4-acétamino-5-méthyl-pyrimidine (qui fond à 181-182° C) que l'on obtient en procédant comme suit : l'on condense le chlorhydrate de furamidine avec le sel de sodium du diéthylester de l'acide méthyl-10 malonique, et l'on fait réagir la 2-(2-furyl)-5-méthyl-4,6-dihydro-xy-pyrimidinone obtenue de la sorte, avec de 1'oxychlorure de phosphore, pour obtenir la 2-(2-furyl)-5-méthyl-4T6-dichloro-pyrimidine (qui fond à 114-117° C). L'on obtient, par ammonolyse à 120° C à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque, dans l'autoclave, la 15 2-(2-furyl)-5-méthyl-4-amino-6-chloro-pyrimidine (qui fond à 2^0-233° C), que l'on fait ensuite réagir avec de 1'anhydride.acétique, pour obtenir la 2-(2-furyl)-4-acétamino-5-méthyl-6-chloro-pyrimidi-ne (qui fond à 199-200° C). L'on obtient à partir de ce composé, par hydrogénation catalytique, la 2-(2-furyl}-4-acétamino-5-méthyl-20 pyrimidine j la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-acétamino-pyrimidine, qui fond à 280° C, en se décomposant ; • L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-5-acétamino-pyrimidine (qui fond à 286° C en se décomposant), que 25 l'on obtient par condensation du chlorhydrate de furamidine avec du dialdéhyde de 2-nitro-malonyle, suivie d'une réduction de la 2-(2-furyl)-5-nitro-pyrimidine (qui fond à 240-241° C) obtenue de la sorte, en 2-(2-furyl)-5-amino-pyrimidine (qui fond à 194-197° C) et d'une acétylation à l'aide d'anhydride acétique. 30 EXEMPLE 2 2-(5-nitro-2-furyl)-4-amino-5-méthyl-pyrimldine L'on obtient à partir de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-acéta-mino-5-méthyl-pyrimidine obtenue conformément à l'exemple 1, par ébullition durant une heure dans une solution méthanolique saturée 35 d'acide chlorhydrique, tout d'abord le chlorhydrate de la 2-(5-ni-tro-2-furyl)-4-amino-5-méthyl-pyrimidine. Après neutralisation par du bicarbonate de sodium et recristallisation dans du diméthylfor-mamide, l'on obtient le composé aminé libre, qui fond à 325-330° C en se décomposant, avec un rendement de 68 $ igfsD ORIGNAL C.9 00948 8 2000496 5-amino-pyrimidine, qui fond à 285-295° G en se décomposant, par saponification de la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-acétamino-pyrimidine à l'aide d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, suivie -une neutralisation. 5 EXEMPLE 3 2-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-4-(3H)pyrimidlnone Variante A L'on met 5 g de 2-(2-furyl)-5-méthyl-4-(3H)pyr-imidinone en suspension dans 50 ml d'anhydride acétique. L'on ajoute ensuit 10 goutte à goutte, sous agitation, à -10° C, le mélange de nitratic; constitué par 3»4 ml d'acide nitrique concentré, 50 ml d8anhydride acétique et 50 ml d'acide sulfurique concentré. L'on poursuit en suite l'agitation durant une heure encore à -10° C, puis l'on verse le mélange réactionnel sur de la glace et l'on sépare par filtra- 15 tion à la trompe, les cristaux qui se sont déposés. Après lavage et. séchage, l'on obtient 3,7 S (59 % de la théorie) du composé nitré qui est pur, comme le montre la chromatographie sur papier, et dont la structure est confirmée par spectroseopie ; ce composé nitré fond à 305-3150 C (dans un mélange d'alcool et de diméthylformamiclé 20 en se décomposant. La 2-(2-furyl)-5-méthyl-4-(3H) pyrimidinone (qui fond à 215-2170 C) mise en oeuvre comme matière première, est obtenue par condensation du chlorhydrate de furamidine avec le sel de sodium de l'éthylester de l'acide o(,-formyl-propionique. 25 Variante B L'on fait bouillir à reflux 2,8 g de 2-(5-nitro-2-furyi; -4-chloro-5-méthyl-pyrimidine (qui fond à I98-I990 C) conjointe ment avec 2 g d'acétate .de sodium dans 30 ml d'acide acétique gla cial, jusqu'à ce qu'un échantillon montre, au chromatogramme sur 30 couches minee§ l'hydrolyse complète de la matière premièreï Après refroidissement et neutralisation, l'on sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave et on les sèche ; l'on obtient un rendement de 2,1 g (81 % de la théorie) de 2-(5-nitro-2-furyl) 5-méthyl-4-(3H)pyrimidinone. 35 L'on obtient la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-5-méthyl~ pyrimidine mise en oeuvre comme matière première, en faisant réagir la 2-(2-furyl)-5-méthyl-4-(3H)pyrimidinone avec de 1'oxychlorure de phosphore (le composé chloré fond à 145-148° C) et en procédant en suite à une nitration \ le composé fond à 198-199° C dans un mélan- 40 ge de diméthylformamide et d'eau. BAD ORIGINAL o9 00948 9 2000496 Variante C L'on chauffe la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthoxy-5-méthyl-pyrimidine préparée comme décrit à l'exemple 1, dans de l'acide acétique glacial, avec une solution à 40 % d'acide bromhydrique : 5 l'on obtient ainsi, avec un bon rendement, de la 2-(5-nitro-2-fu-ryl)-5-méthyl-4-(3H)pyrimidinone. Variante D L'on soumet à agitation, tout en chauffant à reflux, dans de l'alcool absolu, 1 g de chlorhydrate de 5-nitro-2-furamidi- 10 ne et une quantité équimoléculaire du sel de sodium de 1'éthylester de l'acide o( -formjl-propionique. Au bout de deux heures l'on re froidit, l'on filtre la trompe et on lave à l'eau. L'on recristal lise la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-4-(3H)pyrimidinone obtenue de la sorte, dans un mélange de diméthylformamide et d'alcool ; l'on 15 obtient un rendement de 0,25 S ! le composé obtenu fond à 306-315°C en se décomposant. EXEMPLE :4 2-(5-nitro-2-furyl)-5-hydroxy-pyrimidine L'on chauffe durant cinq heures à 100° G, 0,5 g de 2—(5— 20 nitro-2-furyl)-5-acétamino-pyrimidine (préparée conformément à l' exemple 1) conjointement avec 4 ml d'acide chlorhydrique 5N dans 4 ml de dioxane. L'on évapore ensuite sous vide, puis l'on digère le résidu à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, l'on filtre à la trom- pe et on lave à l'eau. 25 L'on obtient un rendement de 0,4 g (96 % de la théorie); le composé obtenu fond à une température supérieure à 335° C en se décomposant, après recristallisation dans un mélange de diméthylfor- mamide et d'eau. EXEMPLE 5 30 L'on obtient les composés suivants, en procédant de la même manière que celle qui est décrite à l'exemple 1 : la 2-(5-nltro-2-furyl) -4-méthyl-6-acétamino-pyrimidine, qui fond à 199-204° C (en se décomposant) ; L'on utilise comme produit de départ, la 2-(2-furyl)-4- 35 méthyl-6-acétamino-pyrimidine (qui fond à 175-177° C) que l'on obtient en procédant comme suit : l'on fait réagir la 2-(2-furyl)- 4-méthyl-6-cMoro-pyrimidine avec une solution aqueuse d'ammoniaque à l'autoclave à 150° C. L'on chauffe ensuite la 2-(2-furyl)-4-méthji -6-amino-pyrimidine (qui fond à I76-I780 C) obtenue de la sorte, 40 avec de l'anhydride acétique; 69 00948 io 2000496 la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-acétamino-pyrimidine, qui fond à 277-279°C (en se décomposant) ; l'on utilise comme matière de départ la 2-(2-furyl)-4-acétamino-pyrimidine (qui fond à I92-I960 C), que l'on obtient en procédant comme suit : l'on fait réagir la 2-(2-furyl)-4-5 (3H)pyrimidinone avec de l'oxychlorure de phosphore, pour obtenir la 2-(2-furyl)-4-ehloro-pyrimidine (qui fond à 80-82° C). Par ammo-nolyse à 150° C, à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque, à l' autoclave, l'on obtient la 2-(2-furyl)-4-amino-pyrimidine (qui fond à 151-1540 C) que l'on fait ensuite réagir avec l'anhydride acétiqua 10 EXEMPLE 6 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-amino-pyrimidine L'on obtient à partir de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-acé-tamino-pyrimidine préparée conformément à l'exemple 5, la 2-(5-ni-tro-2-furyl)-4-méthyl-6-amino-pyrimidine (qui fond à 251-255°C en se 15 décomposant), par ébullition durant deux heures avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, suivie d'une neutralisation. On obtient de la même manière la 2-(5-nitro-2r?furyl)-4-amino-py-rimidine, qui fond à 295-310°C en se décomposant, par saponificatâon de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-acétamino-pyrimidine à l'aide d'acide 20 chlorhydrique en solution alcoolique, suivie d'une neutralisation. • La présente invention a également pour objet les nouveaux médicaments constitués par ou contenant les nouveaux dérivés du 5-nitrofurane décrits dans ce qui précède. L'activité bactériostatique des composés conformes à la présen-25 te invention a été évaluée in vitro sur les organismes énumérés dans le tableau I ci-après. La concentration bactériostatique minimale absolue a été déterminée pour les composés•conformes à l'invention suivants, ainsi que pour les quatre composés suivants utilisés à titre comparatif : 30 A - 2-(5-nitro-2-furyl)-5-méthyl-4-(3H)-pyrimidinone B - 2-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidine C - 2-(5-nitro-2-furyl)-4,5-diméthyl-6-(lH)-pyrimidinoné D - 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6(lH)-pyrimidinone E - 2-(5-nitro-2-furyl)-5-éthyl-4-(3H)-pyrimidinone 35 F - 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-pyrimidine G - 2-(5-nitr"o-2-furyl)-4-(JH)-pyrimidinone H - 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-acétamino-pyrimidine I - 2-(5-nitro-2-furyl)-4-mét'hyl-6-âiiiino-pyrimidine J - 2-(5-nitro-2-furyl)-4-acétamino-pyrimidine 40 K- 2-(5-nitro-2-furyl)-4-amino-pyrimidine- o qoq4^ 11 2000496 L - 2-(5-nltro-2-furyl)-5-méthyl-pyrimidine M - 2~(5-nitro-2-furyl)-4-méthoxy-5-méthyl-pyrimidine K - 2-(5-nitro-2-furyl)-5-acétamino-pyrimidine O - 2-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-pyrimidine 5 P - 2-(5-nitro-2-furyl)-4-acétamino-5-niéthyl-pyrimidine Q - 2-(5-nitro-2-furyl)-5-hydroxy-pyrimidine R - 2-(5~nitro-2-furyl)-4, 6-diméthyl-pyrimidine (connue par le brevet américain n° 3.096.332 déjà mentionné) . 10 S - "Furacine" - Marque déposée désignant la nitrofurazone- 5-nitro-2-furaldéhyde-semicarbazone, fabriquée par EATON LABORATORIES, Norwich, New-York, T - "Puroxone" - Marque déposée désignant la furazolidone-3-15 (5-nitro-2-furfurylidène-amino)-2-oxazoli- done, fabriquée par EATON LABORATORIES, Norwich, New-York, U - "Furadantine"- Marque déposée désignant la nitro-furan- toïne-(N-(5-nitro-2-furfurylidêne)-1-amino-20 hydantoïne), fabriquée par EATON LABORATO RIES, Norwich, New-York. Les résultats de l'évaluation de l'activité bactérista-tique ont été réunis dans le tableau I ci-après : TABLEAU I 25 ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE CONCENTRATION BACTEREBTATIQUE MINI d ORGANISME ORGANISME MALE ABSOLUE EN Jdg/ml A B C D E 30 Organismes Staphylococcus au- Gram-posi- reus, SG 511 (12) 8 8 16 16 . 8 tifs .. Staphylococcus au-reus (97) 2 Streptococcus pyo- 35 genes, Aronson (75) 4 8 16 32 64 Streptococcus fae- calis (155) 8 256 16 16 16 Streptococcus fae- 40 calis (156) 16 3AD ORIGNAL o9 00948 12 A Q A. TABLEAU I (Suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE Mlrlt d ORGANISME ORGANISME MALE ABSOLUE EN >ig/ml A B C D E Organismes Escherichia coli Gram-néga- (l8) 1 0,062 8 8 8 10 tifs Escherichia coli (106) 0, 125 0, 5 0,5 0,5 Aerobacter aeroge-nes (91) 0, 25 15 Aerobacter aeroge-nes (167) 2 Pseudomonas aeru-ginosa (55) >128 >128 >32 128 20 Pseudomonas aeru-ginosa (71) > 64 8 128 128 128 Pseudomonas aeru-ginosa (164) >128 > 128 >32 128 25 Pseudomonas aeru-ginosa (194) >128 64 >32 >32 Pseudomonas aeru-ginosa (195) > 256 ->128 64 64 30 Pseudomonas aeru-ginosa (267) > 128 >52 64 >32 Proteus vulgaris (206 ) 2 1 4 8 35 Proteus vulgaris (207) 32 32 32 64 Proteus vulgaris (208) > 128 > 256 >64 >128 40 w vBSQlMAi» 69 00948 15 2000496 TABLEAU I (suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE KI- 5 ORGANISME ORGANISME NIMALE ABSOLUS EN ^g/ml A B C D E Proteus mirabilis urganis- (2J9) 64 128 >64 128 mes Gram- : : i-irr, Proteus mirabilis ,n négatifs (251) 128 256 128 >128 Proteus mirabilis (298) 128 128 256 128 128 15 CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE K NIMALE ABSOLUE EN ;ig/ml F G H I 20 Organismes Staphylococcus au-Gram-posi- reus, SG 5H (12) tifs 25 30 tifs 35 Staphylococcus au-reus (97) Streptococcus pyo-genss, Aronson (75) 64 8 0,25 S*\ CL Streptococcus fae-calis (155) 256 16 0,5 2 Streptococcus fse-calis (150) Escherichia coli (18) 0,25 2 0,125 0,062 Escherichia coli (106) 0,5 Aerobacter aeroge-nes (91) 40 Aerobacter aeroge-nes (167) BAD ORIGINAL 69 00948 14 2000496 TABLEAU I (suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE d' ORGANISME ORGANISME 'CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE NI MALE ABSOLUE EN Ml- F G H I Organismes Gram-néga- Pseudomonas aeru-ginosa (55) >64 tif s Pseudomonas aeru-ginosa (71) 32 >64 ~ 16 128 Pseudomonas aeru-ginosa (164) > 64 Pseudomonas aeru» ginosa (194) 64 Pseudomonas aeru-ginosa (195) > 64 Pseudomonas aeru-ginosa (26j) > 32 Proteus vulgaris (206) 16 Proteus vulgaris (207) 64 Proteus vulgaris (208) 128 Proteus mirabilis (279) 64 Proteus mirabilis (281) 128, Proteus mirabilis (298) 128 128 . 64 32 BAD ORIGINAL 69 00948 is 2000496 TABLEAU I (suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE MI d' f~. ORGANISME ORGANISME NIMALE ABSOLUE EN ,ug/ml J K L M N Organismes Staphylococcus au- Gram-posi- reus, SG 511 (12) 2 1 16 8 0,5 10 tifs Staphylococcus au-reus (97) Streptococcus pyo-genes, Aronson (75) 1 2 8 8 0,5 15 Streptococcus fae-calis (155) 2 1 64 1 0,5 Streptococcus fae-calis (156) 20 Organismes Gram-néga Escherichia coli (18) 0,25 0,062 1 0,5 0,125 tif s Escherichia coli (106) Aerobacter aeroge-nes (91) Aerobacter aeroge-nes (167) Pseudomonas aeru-ginosa (55) 30 Pseudomonas aeru- ginosa (71) 8 4 > 64 > 64 8 Pseudomonas aeru-ginosa (164) Pseudomonas aeru-ginosa (194) Pseudomonas aeru-glnosa (195) 40 69 00948 2000496 TABLEAU I (suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE MI- >> ORGANISME ORGANISME NIMALE ABSOLUE EN jag/ml J K L M N Organismes Pseudomonas aeru Gram-néga- ginosa (167) tifs 10 15 20 Proteus vulgaris (206) Proteus vulgaris (207) Proteus vulgaris (208) Proteus mirabilis (279) Proteus mirabilis (281) Proteus mirabilis (298) 128 8 256 256 CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE MINIMALE ABSOLUE EN jig/ml O P Q R Organismes Staphylococcus au-JO Gram-posi- reus, SG 511 (12) 2 8 8 4 Staphylococcus au- reus (97) Streptococcus pyo- geneSj Aronson.(75) 4 8 16 4 Streptococcus fae- calis (155). 2 4 4 128 Streptococcus fae- calis (156) 69 00948 iT 2000496 TABLEAU I (suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE ' d ' ORGANISME ORGANISME CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE MINIMALE ABSOLUE EN jag/ml O F Q R Organismes Escherichia coli Gram-néga- (18) 0,5 18 1 tifs 10 Escherichia coli (106) 2 0,5 - - - ** Aerobacter aeroge- nes (91) 15 Aerobacter aeroge- nes (167) ----- — Pseudomonas aeru- ginosa (55) > 64 >64 — Pseudomonas aeru- 20 ginosa (71) > 64 >64 >64 > 32 Pseudomonas aeru- ginosa (164) > 64 >64 Pseudomonas aeru- 25 -- ginosa (194) > 64 >32 - - Pseudomonas aeru- ginosa (195) > 64 > 64 -- • • • - Pseudomonas aeru- 30 ginosa (267) > 32 > 32 Proteus vulgaris- (206) 128 0,5 Proteus vulgaris (207) 128 4 35 . • *" Proteus vulgaris (208) >128 16 C* Proteus mirabilis (279) > 128 32 40 69 00948 i3 2000496 TABLEAU I (suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE MI- 5 ORGANISME ORGANISME NIMALE ABSOLUE EN >lg/ml O P Q R Organismes Proteus mirabilis Gram-néga- (281) >128 32 f-j f q Proteus mirabilis (298) 64 256 > 256 > 128 CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE MI NIMALE ABSOLUE EN Jig/ial S T U 15 Organismes Staphylococcus au-Gram-posi- reus, SG 5H (12) 8 20 S 30 35 tifs Staphylococcus au-reus (97) 4 0,125 4 Streptococcus pyo-genes, Aronson (75) 2 . 4 4 Streptococcus fae-calis (155) 16 4 4 Streptococcus fae-calis (156) 16 2 8 Organismes Gram-néga Escherichia coli (18) 8 0,125 4 tif s Escherichia coli (106) 2 0,125 2 Aerobacter aeroge-nes (91) 8 0,25 8 Aerobacter aeroge-nes (I67) 8 " 0,25 32 Pseudomonas-aeru-ginosa (55) 256 64 > 128 40 BAD ORIGINAL 69 00948 i9 2000496 TABLEAU I (suite) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO CATEGORIE CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUE MI- 5 ORGANISME ORGANISME NIMALE ABSOLUE EN /ig/ral S T Û Organismes Pseudomonas aeru- Gram-néga- ginosa (71) 128 64 128 tifs 10 Pseudomonas aeru- ginosa (164) > 256 > 64 > 64 Pseudomonas aerii- ginosa (194) > 128 32 > 52 15 Pseudomonas aeru- ginosa (195) 256 > 64 > 64 Pseudomonas aeru- ginosa (267) > 128 > 32 > 32 Proteus vulgaris 20 (206) 32 2 128 Proteus vulgaris (207) 32 16 64 Proteus vulgaris 25 (208) 32 16 . 128 Proteus mirabilis (279) - 32 16 128 Proteus mirabilis ' 30 (281) 32 32 128 Proteus mirabilis (298) 64 32 128 En outre, l'on a évalué l'activité bactériostatique des 35 composés énumérés dans le tableau II ci-dessous, dans l'urine de rats, à la suite d'une administration par voie orale. Les résultats de cette expérimentation sont consignés dans le tableau II qui va suivre : -£=• o V>1 VJ1 v>i o ro ui ro o h ui H O VJ1 TABLEAU II ACTIVITÉ BACTERIOSTATIQUE DE L'URINE ET DE LA QUANTITE DE SUBSTANCE ACTIVE EXCRETEE DANS L'URINE DE PATS, A LA SUITE D'UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE. 1. Dilution bactériostatique maximale de l'urine par rapport à Escherichia coli (106), déterminée dans des échantillons de 50 ml d'urine prélevée 22 heures après l'administration par voie orale . de 20 mg 'du composé soumis à l'expérimentation, par kg de poids du corps. 6 rats ont été utili-' sés pour chacune des expériences, et chacune des valeurs enregistrées dans le tableau représente les résultats obtenus de la sorte, 2. La même expérimentation effectuée avec la quantité desubstance antibactérienne:active excrétée dans l'urine (en % administrés) A ' C D • E G Q R S T ■U 1 ;208 1 ;2Q8 1 1:35,4 1:10'6 1 s124 . 1:280 1:33 1:25 1:77 1:44 1:54 1:76 1:99 1:98 1:146 1:4? 1:80 1:183 1:101 1:45 1:54 1:42 1:49 1:18 1:38 1:34 1:5 1:5 1:6 1:2 1:4 >1:2 >1:2 1:3 1:54 1:30. 1, : 41 1.: 19 1': 40 1:21 12 9 16 * 5,2 8,2 18 6,7 6,7 20 20 33 12 12 24 .14 27 25 2,2 1,9 2,7 2,9 0,2 0,07 0,2 0,05 0,04 0,09 27 : 30 36 27 46 31 : O--O O o -o 00 ro o K> O O o 42» sQ O- 69 00948 21 2000496 La toxicité aïgue par voie orale a été déterminée chez des souris. Les résultats sont consignés dans le tableau III ci-dessous : TABLEAU III COMPOSE 10 15 Furadantine (u1) LD^q = 250 mg/kg Furadantine (u^) LD^Q « 138 mg/kg A. LD^q = > 1000 mg/kg C LD5q =■ >200 mg/kg D LD^q « 303 mg/kg E II) = >200 mg/kg G LD^o - >200 mg/kg Q LD^0 = > 200 mg/kg 1) Valeur publiée en 1954 2) Valeur non publiée, obtenue en 1968 Ainsi que celà ressort du tableau III ci-20 dessus, la toxicité des composés conformes à la présente invention est inférieure à celle de la "Furadantine". Bien que l'activité bactériostatique tant du composé connu que des composés nouveaux soit pratiquement similaire, les composés nouveaux exercent une activité bien meilleure in vivo, si on les compare aux 25 composés connus utilisés à titre comparatif. Les composés conformes à la présente invention sont des antimicrobiens et la Demanderesse a constaté qu'ils possèdent des propriétés bactéricides vis-à-vis des germes pathogènes que l'on trouve dans les infections de surface, qu'ils soient Gram-30 négatifs ou Gram-positifs. Ils sont en outre efficaces en tant qu'agents thérapeutiques destinés au traitement de routine d'infections bactériennes aiguës et chroniques des voies utinaires, y compris des infections induites par Proteus ap. Pe plus, ils se prêtent, en raison de leurs propriétés, à l'usage dans la prêven-35 tion et le traitement d'infections de surface mixtes de blessures, de brûlures graves, d'ulcères cutanés, de pyodermies, d'ostéomyélites, pour la préparation de blessures et de brûlures en vue de la réalisation de greffes cutanées, et pour la prévention de l'infection des greffes et des emplacements donneurs. 40 - Les composés conformes â 18 invention peuvent être uti- qad orignal o / u ^ / 'tu 22 2000496 lîsés en tant que médicaments sous la for»e de solutions aqueuses ou de suspensions, pair exemple sous la forme d'une suspension ou d'uàe solution aqueuse à 0,01 à 0,05 %* ou sous la. forme de solutions dans des véhicules liquides hygroscopiques, non aqueux* 5 tels que le polyéthylène-glycol, par exemple sous la forme de solutions à 0,1 - 0,5 % dans le polyéthylène-glycol ; ils peuvent également être incorporés dans un excipient pour.1 pommade» soluble dans l'eau (à une concentration de 0,1 - 0,5 %} ou dans un excipient pour poudres constitué, par exemple, par des polyé-10 thylène-glycols hydrosolubles (à une concentration de 0,1 - 0,5 %) ; ou bien ils peuvent être mis sous une forme convenant à l'ingestion. C'est ainsi qu'une forme d'administration préférée des composés conformes à l'invention, lorsqu'ils sont utilisés en tant que médicaments, est constituée par tas comprimé 15 contenant de 5C à 200 mg de composé actif. L'on peut administrer de 100 à 400 mg par jour de ce médicament, selon 1'affection, à traiter, selon les réactions symptomatiques et selon les indications des analyses effectuées. Un autre mode d'administration préféré pour l'administration des composés conformes à la pré-20 sente invention par voie orale, est constitué par line suspension du composé actif dans un gel aromatisé miscible à l'eau. Un tel gel peut contenir de 1 à 10 mg de composé par cm^. 69 00948 25 2000496 REVENDICATIONS 1 - Dérivés du 5-nitrofurane répondant à la formule générale I ci-après : dans laquelle : R-^ et Rg représentent des atomes d'hydrogène, une fonction hydroxyle, un radical alcoyle ou alcoxy- inférieur, ou une fonction aminé éventuellement acylée, et 15 R-j représente un atome d'hydrogène, une fonction hydroxyle, un radical alcoxy- inférieur, ou une fonction aminé éventuellement acylée, et sels physiologiquement assimilables de ces dérivés. 2 - Dérivé du 5-nitrofurane de formule I, selon la re-20 vendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(5- nitro-2-furyl)-5-méthyl-4-(3H)pyrimidinone. 3 - Dérivé du 5-nitrofurane de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(5-nitro-2-furyl)-4,5-diméthyl-6-(1H)pyrimidinone. 25 4 - Dérivé du 5-nitrofurane de formule I, selon la re vendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-(lH)pyrimidinone. 5- Dérivé du 5-nitrofurane de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(5-350 nitro-2-furyl ) -5-éthyl-4- (3H)pyrimidinone. 6 - Dérivé du 5-nitrofurane de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(3H) pyrimidinone. 7 - Dérivé du 5-nitrofurane de formule I, selon la re-35 vendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(5- nitre^2-furyl)-5-hydroxy-pyrimidine. 8 - Procédé de préparation de dérivés du 5-nitrofurane de formule I, selon les revendications 1 à J, caractérisé en ce que l'on réalise, d'une manière connue en elle-même la nitration de dé- 40 rivés du furane qui répondent à la formule générale II ci-après ; 69 00948 24 2000496 (31) 2 dans laquelle R-^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, et, dans le cas où R^, Rg et R^ représentent une fonction hydroxyle 10 ou une fonction aminé, l'on saponifie ensuite les radicaux alcoxy-et acylamino- éventuellement présents. 9 - Procédé de.préparation de dérivés du 5-nitrofurane de formule I, selon les revendication 1 à J, caractérisé en ce que, dans le cas où R^ représente un atome d'hydrogène, une fonction 15 hydroxyle ou un radical alcoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène, un radical !alcoyle inférieur ou une fonction aminé éventuellement acylée et où R^ représente un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, l'on condense la 5-nitro-furamidine avec des composés /S -dicarbonyle qui répondent à la formule III ci-aprèa 20 h R - C » C - C - R-; (III) 4 H I » 6 0 H O dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy-, 25 R,_ représente un atome d'hydrogène, un radical al coyle inférieur ou un radical acylamino- et Rg représente un atome d'hydrogène, une fonction hydroxyle.ou un radical alcoxy-, ou avec les dérivés fonctionnels des composés/ô -dicarbonyle préci-30 tés, et l'on saponifie éventuellement ensuite le radical acylamino-. 10 - Procédé de préparation de dérivés du 5~nitrofurane de formule I, selon les revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu^ dans le cas où R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs et où R^ représente une fonction hydro- 35 xyle ou un radical alcoxy- inférieur, l'on soumet des dérivés du nitrofurane qui répondent à la formule IV ci-dessous à une hydrolyse ou à une alcoolyse : 69 00948 35 2000496 P. Rg (IV) dans laquelle R^. et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, et 10 X représente un atome d1halogène. 11 - Médicament nouveau caractérisé en ce qu'il est constitué par, ou contient, des dérivés du 5-nitrofurane selon la revendication 1. 12 - Médicament nouveau, caractérisé en ce qu'il est 15 constitué par, ou contient, au moins l'un des dérivés du 5-nitrofurane selon les revendications 2 à 7. 13 - Application du médicament nouveau selon les revendications 1;1 et 12 au traitement des infections microbiennes.