î 2126999 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de prostaglandines des séries E et F et de certains de leurs analogues synthétiques, de même qu'à des composés intermédiaires importants intervenant dans ce procédé* 5 On sait que les prostaglandines présentent un grand nombre de propriétés pharmacologiques utiles, depuis au moins 1958 pour les prostaglandines E-^ et et depuis au moins 1962 pour les prostaglandines E2 et F2«, cependant aucune de ces prostaglandines n'a pu être préparée jusqu'à présent en quantités convenant pour l'in-10 dustrie. Les prostaglandines indiquées ont été isolées de diverses sources naturelles, par exemple à partir de prostates de mouton, mais la disponibilité de tels organes est limitée et leur teneur en prostaglandine est très faible. On a donc cherché à mettre au point des procédés de synthèse des prostaglandines na-15 turelles et de divers analogues synthétiques, mais aucune des techniques proposées jusqu'à présent n'a permis d'obtenir ces composés en quantités utiles peut-être en raison du manque de disponibilité des composés de départ, du nombre de stades de synthèse nécessaires pour l'élaboration de la molécule à partir des 20 composésde départ, des faibles rendements pour certains de ces stades intermédiaires et des basses températures difficiles à obtenir à grande échelle, mais nécessaires pour certains des stades de réaction. Ainsi,une synthèse nécessite-cQjnme premier stade la réac-25 tion du cyclopentadiénylsodium avec l'éther chlorométhylméthylique à une température d'environ -55°C donnant le 5-ffléthoxyméthylcyclo-penta-l,3-diène et donc, bien que les stades ultérieurs de synthèse s'effectuent tous avec des rendements acceptables, ce mode de synthèse ne convient pas pour la préparation de prostaglandines à 30 grande échelle. La Demanderesse a découvert à présent que certains des intermédiaires nécessaires dans la synthèse indiquée ci-dessus peuvent être obtenus à partir de composés de départ facilement disponibles sans nécessiter pour la réaction de très basses 35 températures et la présente invention est basée sur la découverte qu'il est possible de scinder par oxydation un norborn-2-ène 5>6-disubstitué pour former un dérivé tétrasubstitué du cyclopen-téne dont chacun des 'quatre substituants peut être modifié facilement' de la manière habituelle pour donner l'un des intermédiai-*K) res utilisés dans la synthèse mentionnée plus haut. 72 00214 2 2126999 Aux fins de l'invention, on entend par "scission par oxydation" tout procédé connu au cours duquel une double liaison carbone-carbone est rompue avec intervention d'au moins un agent oxydant. Ainsi, des exemples de scission par oxydation sont la 5 réaction d'une oléfine avec l'ozone, suivie de la décomposition de l'ozonide résultant, et la réaction d'une oléfine avec un agent d'hydroxylation, comme le tétràoxyde d'osmium ou le permanganate de potassium,donnant le 1,2-diol qui est scindé sous l'effet du periodate de sodium, de l'acide périodique, du tétraacétate de 10 plomb ou d'un sel cobalteux, par exemple de l'acétate cobalteux. Il convient de noter évidemment que,au cours d'une telle scission par oxydation, les produits d'addition oxygénés intermédiaires peuvent être isolés ou non. Aux fins de l'invention, on entend également par "prosta-15 glandine ou composé du type des protaglandines" des composés connus de formule générale : 20 ch(0h).rlf 1 > P où. R représente le radical hydroxyle et R représente l'atome 1 P 25 d'hydrogène ou bien R et R forment ensemble le radical oxo, R^ représente un radical hydrocarboné portant éventuellement un ou plusieurs substituants et contenant un radical carboxyle, al-koxycarbonyle ou hydroxyméthyle et R*1" représente un radical principalement de caractère hydrocarboné. 30 Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une prostaglandine ou d'un dérivé du type des prostaglandines, suivant lequel on exécute une scission par oxydation d'un bicyclo/2,2,1/heptène de formule : 35 ch2or5 ch2or ii 6 où R'' et R , identiques ou différents, représentent des radicaux bO alkyle comptant jusque 6 atomes de carbone ou des radicaux aral- 72 00214 3 2126999 kyle comptant jusque 20 atomes de carbone. Des significations appropriées pour 3? et R^ sont, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, benzyle et triphénylméthyle. La scission par oxydation peut être exécutée .dans un di-5 luant ou solvant, par exemple dans le dioxanne pour l'hydroxylation à l'aide de tétroxyde d'osmium, dans le dioxanne aqueux pour l'oxydation à l'aide de periodate de sodium ou dans le méthanol pour l'ozonolyse, et peut être exécutée à la température ambiante ou à une température élevée,mais de préférence à une température d'en-10 viron 20 à 30°C. Des prostaglandines et composés du type des prostaglandines qui peuvent, en particulier, être préparés par le procédé de l'invention sont notamment les composés de formule I où R"1" repré- sente le radical hydroxyle et R represente l'atome d'hydrogène, 1 P ^ 15 ou bien R et R forment ensemble le radical oxo, R-5 représente un radical to-carboxyalkyle de 2 à 6 atomes de carbone portant éventuellement jusque 3 atomes de fluor et R^ représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone portant éventuellement jusque 3 atomes de fluor. 20 Des composés particuliers de formule I qu'il est possi ble de préparer conformément au procédé de l'invention sont la prostaglandine F0a, à savoir le composé de formule I où R^ re- présente le radical hydroxyle, R représente l'atome d'hydrogène, ^ k RJ represente le radical 3-carboxypr©pyle et R represente le ra- 25 dical n-pentyle, ainsi que la prostaglandine Eoî à savoir le com- 12 posé de formule I, où R et R forment ensemble le radical oxo, et R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Le bicyclo/2,2, 1/heptène intervenant dans la réaction 30 ci-dessus peut être obtenu à partir du 6-diméthoxyméthylbicyclo-/2,2,l/hept-2-ène-5-carboxylate de méthyle par réduction à l'aide d'hydrure de lithiumaluminium dans de l'éther donnant le 6-dimé-thoxyméthyl-5-hydroxyméthylbicyclo/2,2,l/hept-2-ène qui est alors mis à réagir avec un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle de 35 formule : R^-Hal où R^ a la signification qui lui a été donnée plus haut et Hal représente un atome d'halogène. Le radical acétal est converti en un radical aldéhyde par hydrolyse au moyen d'un acide minéral dilué IfO et l'aldéhyde est alors réduit en le composé 6-hydroxyméthylé 72 00214 2126999 correspondant qui est alors mis à réagir avec un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle de formule : R6-Hal r- où E et Hal ont les significations qui leur ont été données plus y Ç 6 haut. En variante, lorsque R-/ et R sont identiques, la succession des réactions est modifiée de manière à ce qu'une seule éthé-rification soit nécessaire. 10 Le produit delà scission par oxydation décrite ci-dessus est un dialdéhyde de formule : 15 ch2OR5 m CH20R6 .56 CH5 où R^ et R ont les significations qui leur ont été données ci- dessus, ce composé pouvant être converti en un intermédiaire de 20 prostaglandine connu suivant un certain nombre de variantes de séquences de réactions comprenant les réactions classiques en chimie organique. Ainsi, un dialdéhyde de formule III, où R^ représente le radical benzyle et R^ représente le radical méthyle, est converti 25 en l'intermédiaire de prostaglandine connu de formule : 0 30 IV CBLCO.O' CH20CH3 3 par réaction avec du méthyllithium, puis par oxydation à l'aide d'acide chromique dans l'acétone donnant la di(méthylcétone) corres-35 pondante et par oxydation de Baeyer-Villiger à l'aide d'acide pe-roxytrifluoroacétique donnant le composé diacétoxylé ; le radical éther benzylique est hydrogénolysé et l'alcool résultant est converti en son ester toluène-p-sulfonique qui est alors mis à réagir avec du cyanure de sodium donnant le dérivé cyanométhylé cor-kO respondant, puis par désacétylation à l'aide de carbonate de potas 72 00214 5 2126999 10 sium, hydrolyse du radical nitrile en un radical acide carboxyli-que qui se transforme rapidement en lactone et nouvelle acétyla-tion du radical hydroxyle restant donnant l'intermédiaire de prostaglandine connu recherché. En variante, un dialdéhyde de formule III, où chacun des symboles R? et R représente le radical benzyle,est converti en un intermédiaire de prostaglandine connu de formule ; 0 V ch2oh 1? par conversion en le dérivé diacétoxylé correspondant de la manière décrite ci-dessus, puis par hydrogénolyse des deux radicaux benzyle, suivie d'une migration du radical acétyle du radical acét-oxy qui est en position cis par rapport au radical hydroxyméthyle adjacent donnant un composé de formule : 20 ho --- ch2o.coch3 vi 25 / cv* - ch3c0.0 le radical hydroxyméthyle étant alors converti en un radical tri-phénylméthoxyméthyle et le composé résultant étant désacétylé, et par réaction avec du chlorure de toluène-p-sulfonyle, puis avec du 30 cyanure de sodium donnant le dérivé cyanométhylé dont l'acétyla-tion des deux radicaux hydroxyle forme le composé de formule : 35 , ch2cn VII CH20C(C6H^)3 ^ ex suite, par scission de l'éther t riph énylm éthyl i qu e, désacétylation 72 00214 6 2126999 du produit de la scission au moyen de carbonate de potassium dans du méthanol et hydrolyse du nitrile en l'acide qui se transforme en lactone dans les conditions de réaction pour donner la lactone de formule V. 5 Les intermédiaires de prostaglandines connus sont conver tis en prostaglandines ou en analogues de prostaglandines connus de la manière habituelle. Certains des intermédiaires utilisés dans la succession de réactions ci-dessus sont nouveaux. Ainsi, suivant un autre de 10 ses aspects, l'invention a pour objet un bicyclo/2,2, lTheptène de formule : ch2OR? 15 II où et R^ ont les significations qui leur ont été données plus haut. Des significations appropriées pour R^ et R^ sont celles indiquées ci-dessus. 20 Des composés préférés de formule II sont le 5-endobenzyl- oxyméthyl-6—exométhoxyméthylbicyclo/2, 2,3/hept-2-ène et le 5-en-do-6~exobisbenzyloxyméthylbicyclo/2,2,3/hept-2-ène. Les composés de formule II où R-* et R^ sont identiques peuvent être obtenus par réaction du cyclopentadiène avec un es- 25 ter de l'acide fumarique suivant une réaction de Diels-Alder, par réduction des radicaux ester en radicaux hydroxyméthyle au moyen d'hydrure de lithiumaluminium et par réaction du dialcool résultant avec un halogénure d'alkyle ou aralkyle approprié. Les composés de formule II où R^ et R^ sont différents, t? (L - 30 par exemple où R? représente le radical benzyle et R représente le radical méthyle, peuvent être obtenus à partir du 6-diméthoxy-méthylbicyclo/2,2,l/hept-2-ène-5-carboxylate de méthyle par réduction de l'ester méthylique au moyen d'hydrure de lithium aluminium, puis par benzylation de l'alcool résultant, hydrolyse du 35 radical acétal et réduction par l'hydrure de lithium aluminium de l'aldéhyde résultant en un alcool qui est alors méthylé à l'aide d'iodure de méthyle. Suivant un autre de ses aspects encore, l'invention a pour objet un dérivé du cyclopentane de formule : hO 72 00214 7 2126999 cho ch0OR5 ^ III CH20r6 ciio ^ 6 où r-^ et r ont les significations qui len.r ont été données plus haut. tr g 10 Des significations appropriées pour ry et r sont celles indiquées ci-dessus. Des composés préférés de formule III sont le 2a-benzyl- oxyméthyl-3!3-méthoxyméthylcydopentane-la, H-a-dicarboxaldéhyde et le 2ct,3f5-t>isbenzyloxyjaéthylcyelopentane-lc£, cx-dicarboxaldéhyde. 15 Suivant un aspect supplémentaire, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule III, suivant lequel on exécute la scission par oxydation d'un bicyclo- /2,2,1/heptène de formule : K chgor-' 20 ch2or II 6 X? f. où R? et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. • • 25 Des valeurs appropriées pour R^ et R^ sont celles indi quées plus haut et des conditions de réaction convenables sont également indiquées ci-dessus. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. 30 EXEMPLE 1.- On ajoute une solution de 72,2 g de J-endobenzyloxymé-thyl-6—exphydroxyméthylbicyclo/2,2,l/hept-2-ène dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane à une suspension agitée de 26,7 g d'hydrure de sodium exempt d'huile dans 600 ml de 1,2-diméthoxyéthane en atmos-35 phère d'azote. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte 93 ml d'iodure de méthyle. Après dissipation de la chaleur de réaction, on ajoute prudemment de l'eau au mélange et on extrait le produit avec 4 fractions d'éther. On lave les extraits combinés éthérés bO avec de la saumure, puis on les sèche et on les évapore, après 72 00214 8 2126999 quoi on distille le résidu pour obtenir le 5-endobenzyloxyciéthyl-6-c>3?méthoxyméthylbicyclo/2,2,l7hept-2-ène, bouillant à ll2~ll6°C sous 0,005 mm. Le composé de départ dans les opérations ci-dessus peut 5 être obtenu de la manière suivante. On ajoute lentement une solution de 39j5 8 de 5-exodi-méthoxyméthylbicyclo/2,2, l7hept-2-ène-5-~ endocarboxylate de méthyle dans 150 ml d'éther à une suspension agitée de 10 g d'hydrure de lithium aluminium dans 2 litres d'éther. Au terme de l'addition, 10 on agite le mélange pendant 1 heure, puis on y ajoute une solution saturée du chlorure d'ammonium jusqu'à formation d'un précipité granulaire. On filtre le mélange, puis on sèche et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur le produit vendu sous 3.e nom de Florisil pour obtenir l'alcool correspondant. Un 15 échantillon redistillé en vue de l'analyse a un point d'ébullition de 98°C sous 0,6 mm. On ajoute une solution de 31,2 g de l'alcool dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane à une suspension de 10,2 g d'hydrure de sodium exempt d'huile dans 250 ml de 1,2-diméthoxyéthane en at-20 mosphère d'azote. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, puis on y ajoute 28,*+ g de bromure de benzyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on y ajoute prudemment 50 ml d'une solution aqueuse à 10$ de carbonate de sodium, puis on extrait le produit avec 25 4 fractions d'éther. On lave les extraits éthérés combinés à deux reprises avec de l'eau, puis on les sèche et on les évapore. On distille le résidu pour obtenir l'éther benzylique correspondant bouillant à 155 - 158°C sous 0,05 mm. On ajoute à une solution de 8^,^ g de l'éther benzylique 30 dans 1 litre de dioxanne une solution de 9 ml d'acide sulfurique concentré dans 650 ml d'eau, puis on chauffe le mélange à 100°C pendant 1 heure. On refroidit le mélange et on le neutralise au moyen d'une solution aqueuse à 15# de carbonate de sodium, puis on extrait le produit avec 4 fractions d'éther. On lave les 35 extraits éthérés combinés avec de la saumure, on les sèche et on les évapore pour obtenir l'aldéhyde de l'éther benzylique qui est utilisé immédiatement au stade suivant sans autre purification. On ajoute goutte à goutte une solution de 75 g de l'aldé-lfO hyde de l'éther dans 50 ml d'éther à une suspension agitée de 5 g * 72 00214 9 2126999 d'hydrure de lithiumalminium dans 1 litre d'éther. Au terme de l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes, puis on le laisse reposer jusqu'au lendemain, après quoi on ajoute lentement une solution saturée de chlorure d'ammonium jusqu'à formation d'un 5 précipité granulaire. On filtre le mélange et on lave le filtrat avec de la saumure, puis on le sèche et on l'évaporé pour obtenir le 5-endobenzyloxyinéthyl--6-cxohydroxyaéthylbicy clo/2, 2,1/hept-2-ène. Un échantillon analytique bout à 155 - 160°C sous 0,1 mm. EXEMPLE 2.- 10 On ajoute 2 g de tétroxyde d'osmium à une solution de 25j8 g de 5-caadobensyloxyméthyl~6-exGmétlioxymétùylbicycloZ2,2,i7„ hept-2-ène (préparé comme décrit à l'exemple 1) dans 5^0 ml de dioxanne. On agite la solution à l'abri de la lumière pendant 15 minutes, puis on la dilue avec 120 ml d'eau distillée et on y ajou-15 te une solution de 5k g de periodate de sodium dans 380 ml d'eau en 12 heures. On agite le mélange jusqu'au lendemain à l'abri de la lumière, on le filtre et on lave le gâteau de filtration avec de l'éther sec. On évapore les solvants organiques du filtrat et des liqueurs de lavage combinés et on extrait la solution aqueuse 20 restante avec 4. fractions d'éther. On lave les extraits éthérés avec de la saumure, on les sèche et on les évapore pour obtenir le 2cc-benzyloxyméthyl-3p-méthoxyméthylcyclopentane~la,l+rï-' dialdéhyde dont le spectre infrarouge présente des maxima caractéristiques à 2720 et 1725 cm-"*". " -25 On caractérise totalexaent le dialdéhyde par conversion en le dérivé diacétylé correspondant de la manière suivante. On ajoute 28,0 g du dialdéhyde à du méthyllithiua préparé à partir de 8,1+ g de lithium en dispersion éthérée et de bromure de méthyle. Au terme de l'addition, on agite le mélange pen-30 dant 2 heures et on y ajoute alors de l'acide chlorhydrique 2N à raison d'environ 250 ml. On extrait le mélange à l'éther, puis on lave l'extrait avec de la saumure, on le sèche et on l'évaporé. On oxyde une solution de 29,0 g du résidu dans 500 ml d'acétone à l'aide de réactif de Jones(acide chromique dans de 35 l'acétone). On détruit l'agent oxydant en excès par addition d'i-sopropanol, puis on évapore les solvants. On extrait le résidu avec de l'éther, on lave l'extrait avec de la saumure, on le sèche et on l'évaporé, puis on distille le résidu pour obtenir du la,^-diacétyl-2a-benzyloxyméthyl-3P-méthoxyméthylcyclopentane, bouil-1+0 lant à 175 ~ 180°C sous 0,1 mm. 72 00214 10 2126999 EXEMPLE 3.- - On ajoute goutte à goutte une solution de 3^,8 g de 5-endo-6—exobishydroxyméthylbicyclo/2, 2, l/hept-2-ène à une suspension de 38,1 g d'hydrure de sodium exempt d'huile dans 500 ml 5 de 1,2-diméthoxyéthane en atmosphère d'azote, puis on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute 76,7 g de bromure de benzyle et on chauffe le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 16 heures. On ajoute lentement environ 50 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, puis 10 on extrait le mélange avec L, fractions d'éther. On sépare la solution éthérée, on la lave a deux reprises avec de"l'eau, puis on la sèche, on évapore le solvant et on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir le 5-er'do-6— exobisbenzyloxyméthyl-bicyclo/2,2, l/hept-2-ène, bouillant à 1^5 - 150°C sous 0,25 mm. 15 EXEMPLE k.- On ajoute 2 g de tétroxyde d'osmium à une solution de 33j^ g de 5j6-bisbenzyloxyméthylbicyclo/2,2,l7hept-2-ène,préparé comme décrit à l'exemple 3>dans 5^0 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 15 minutes à l'abri de la lumière, puis on le di-20 lue avec 120 ml d'eau distillée. On ajoute à cette solution en 12 heures une solution de 5k g de periodate de sodium dans 380 ml d'eau. On agite le mélange jusqu'au lendemain, puis on le filtre et on lave le gâteau de filtration avec de l'éther. On extrait le filtrat avec 4- fractions d'éther, on lave les extraits éthé-25 rés avec de la saumure, on les sèche et on évapore l'éther pour obtenir le 2a,3!3-'bisbenzyloxyméthyl-la,lfa-diformylcyclopentane dont le spectre infrarouge présente des maxima caractéristiques à 2720 et 1725 cm"1. On caractérise totalement le dialdéhyde par conversion 30 comme décrit à la deuxième partie de l'exemple 2 en le composé diacétylé correspondant qui présente les caractéristiques suivantes : spectre infrarouge : -O max = I715 cm"1 (C=0); indice de réfraction : n^ = 1,5^16; 35 spectre de résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme deutéré (valeurs de "F ) : 2,75, complexe, 10H, aromatiques 5,57, doublet, 2H, -0CH2C6H5 5,72, singulet, 2H, -OCEL^C^ *K) 6,52-6,80, complexe, 4H, -CH^CH^C^H^ 72 00214 ii 2126999 6,80-8,3> complexe, 6H, protons du cyclopentaie 7,9, singulet, 6lï, -COÇH^ EXEMPLE 5. - On agite dans 500 ml de chlorure de méthylène 26,0 g de 5 la, î+a-diacétyl-2a-'benzyloxyméthyl-3B~méthoxyméthylcyclopentane (préparé comme décrit à la deuxième partie de l'exemple 2) et 112,5 g d'hydrogénophosphate de sodium, tout en ajoutant un mélange de I72 g d'anhydride trifluoroacétique et de 21,*+ ml de peroxyde d'hydrogène à 90$ dans 300 ml de chlorure de méthylène à une 10 allure telle que le mélange de réaction soit au reflux. Au terme de l'addition, on agite le mélange pendant 2 heures, on le filtre et on lave le gâteau de filtration avec du chlorure de méthylène. On lave successivement le filtrat et les liqueurs de lavage combinés avec du carbonate de sodium aqueux à 10$ et de l'eau, puis on 15 les sèche et on les évapore. On chromatographie le résidu sur du Florisil et on élue les fractions au moyen d'un mélange de 2 parties d'éther de pétrole et de 1 partie d'éther pour obtenir, après évaporation des solvants, le la,4a-diacétoxy-2G-benzyloxyméthyl-3P-®éthoxyméthylcyclopentane, bouillant à 175 - 1S0°C sous 0,2 mm.' 20 On agite en présence d'hydrogène, à la pression atmosphé rique et à la température ambiante pendant 30 minutes, un mélange de 3»2 g du composé diacétoxylé, de 3,8 g de charbon palladié à 5$ et de 50 ml d'éthanol. On sépare par filtration le catalyseur qu'on lave avec de l'éthanol, puis-on -évapore le filtrat pour ob-25 tenir le la,lKt-diacétoxy-2(ï-benzyloxyméthyl-3P-hydroxyméthylcyclo-pentane dont on dissout immédiatement 1,^5 g dans 15 ml de pyri-dine, puis on ajoute 2,7 g de chlorure de toluène-p-sulfonyle à cette solution qu'on maintient alors pendant 3 jours à 0°C. On verse le mélange de réaction sur de la glace et on l'extrait à 30 quatre reprises avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique à 50$, puis on le sèche et on en évapore les solvants pour obtenir le toluène-p-sulfonate incolore. A une solution de 2,0 g du toluène-p-sulfonate dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,3 g de cyanure de sodium en 35 poudre fine, puis on chauffe le mélange à 100°C pendant 10 heures. On verse le mélange de réaction dans de la saumure et on extrait alors le tout à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de la saumure, puis on le sèche et on en évapore le solvant. On chromato-graphie le résidu sur un gel de silice en éluant les fractions lj-0 au moyen d'un mélange 3:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthy- 72 00214 12 2126999 le pour obtenir, après évaporation des solvants, le la,^fa-diacé-/ toxy-2cc-cyanométhyl-3P-méthoxyméthylcyclopentane dont le spectre infrarouge présente des pics caractéristiques à 2250 et 1735 c® . On agite à la température ambiante pendant 30 minutes 5 156 mg du nitrile, 200 mg de carbonate de potassium anhydre finement broyé et 2,5 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 3»0 ml d'acide chlorhydrique IN et on agite le mélange pendant encore 5 minutes. On chasse le solvant sous vide poussé, puis on chauffe le résidu au bain de vapeur en présence de 3 ml d'acide chlorhy-10 drique concentré pendant 2 heures. On chasse le solvant sous vide poussé et on extrait le résidu avec A fractions d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie en couche mince préparative pour obtenir une huile visqueuse dont le spectre infrarouge présente des 15 pics caractéristiques à 3*4-00 et I770 cm-1. On ajoute k-7 mg de l'huile à un mélange de 0,25 ml d'anhydride acétique et de 0,25 ®1 de pyridine, puis on laisse reposer le tout à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore les réactifs en excès sous pression réduite et on filtre le résidu sur une petite colonne de 20 gel de silice pour obtenir la lactone du 1+a-acétoxy-2a-carboxymé-thyl-la-hydroxy-3P-méthoxyméthylcyclopentane identique, comme le montrent la chromatographie en couche mince, le speetre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge,à un échantillon authentique. - 25 La lactone résultante peut être convertie, par exemple, en prostaglandine E2 ou F^a suivant les techniques connues. EXEMPLE 6.- On refroidit jusqu'à -20°C une solution de 16,7 S de 5j6-bisbenzyloxyméthylbicyclo/2,2,l7heP't-2-ène (préparé comme décrit à 30 l'exemple 3) et on y fait alors barboter 2,^ g d'ozone en abaissant graduellement la température jusqu'à -1f0°C. On purge le système avec de l'azote, on y ajoute 5 ml de sulfure de diraéthyle et on agite le mélange à une température inférieure à -10°C pendant 1 heure, dans un bain de glace pendant 1 heure et à la température 35 ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant et on soumet le résidu à un partage entre l'éther et l'eau. On sépare la solution éthérée et on en évapore l'éther pour obtenir le 2«,3P-bisbenzyl-oxyméthyl-laj^-a-diformylcyclopentane identique, comme le montre • son spectre infrarouge, au produit obtenu à l'exemple 72 00214 13 2126999 EXEMPLE 7.- On agite 35 g de la, 1+a-diacétyl-2a,3f'-bisbenzyloxyniéthyl-cyclopentane (préparé comme décrit à la deuxième partie de l'exemple 5 112,5 g de dihydrogcnophosphate de sodium et 600 ml de 5 chlorure de méthylène, puis on ajoute un mélange de 172 g d*anhydride trifluoroaceltique et de 21, ^ ml de peroxyde d'hydrogène à 90$ dans 300 ml de chlorure de méthylène à une allure telle que le mélange reste à un reflux modéré. Après encore 2 heures d'agitation, on filtre le mélange et on lave le gâteau de filtration avec 10 du chlorure do méthylène» On neutralise le filtrat et les liqueurs de lavage combinés par lavage au moyen d'une solution aqueuse à 10$ de bicarbonate de sodium, puis on les lave avec de la saumure, on les sèche et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur du Florisil en élusirt les fractions à l'ai-15 de d'un mélange de 2 parties en volume d'éther de pétrole et de 1 partie en volume d'éther pour obtenir, après évaporation des solvants, le la, ifa-diacétoxy-2a,3H-bisbenzyloxyméthylcyclopentane dont le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme deutéré présente les caractéristiques suivantes (valeurs de 20 î) : 2j75s complexe, 10H, aromatiques ^,75, complexe, 1H, -CHO.CO.CH^ 1f,92, complexe, lïï, -CHO.CO.CH^ 5j65j multiplet, *+H, -CB^CgH^ 25 6,2 - 6,8, complexe, te, -CHgOCHgCgH^ 7fb - 8,6, complexe, ^H, protons du cyclopentane 8,09, singulet, 6H, -O.COCH^ On agite en présence d'hydrogène, sous la pression atmosphérique et à la température ambiante pendant 90 minutes, un mé-30 lange de 35» ^ g du composé diacétoxylé, de 35 g de charbon palla-dié à 5$ et de 1 litre d'éthanol. On sépare par filtration le catalyseur qu'on lave à l'éthanol, puis on évapore le solvant du filtrat. On dissout le résidu de 18,3 g dans 24- ml de pyridine et on chauffe la solution au reflux pendant 16 heures pour obtenir ton 35 mélange comprenant du lo;,^a-diacétoxy-2a, 3(3- bishydroxyméthylcyclopentane et du lfa-acétoxy-2G-acétoxyméthyl-316-hydroxyméthyl-lG-cy-clopentanol dans un rapport d'environ 60$ du premier et pour du second, comme le montre le spectre de résonance magnétique nucléaire. U-0 On ajoute par fractions 26,9 g de chlorure de triphényl- 72 00214 2126999 méthyle à la solution refroidie dans la pyridine du mélange de diol-diacétates et on laisse reposer le mélange pendant *+ jours à la température ambiante, après quoi on le verse dans de l'eau glacée. On extrait le mélange avec ^ x 200 ml d'acétate d'éthyle, on 5 sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyle et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur du Florisil. Par élution au moyen d'un mélange de 8 parties en volume d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition ^0 - 60°C) et de 1 partie en volume d'acétate d'éthyle, on obtient, après évaporation des solvants, le 10 la,lHx-diacétoxy-2rt,3p-bis(triphénylméthoxyméthyl)cyclopentane, non recherché, fondant à 172 - 17^°C. L'élution ultérieure à l'aide d'un mélange de 3 parties en volume d'éther de pétrole et de 1 partie en volume d'acétate d'éthyle donne, après évaporation des solvants, le î+a-acétoxy-2a-acétoxyméthyl-3P-triphénylméthoxy-15 méthyl-la-cyclopentanol, fondant à 52 - 5^°c« On mélange et on agite pendant 2 heures à la température ambiante 9j7 g de 1fa-acétoxy-2tx-acétoxyméthyl-3(3-triphénylméthoxy-méthyl-la-cyclopentanol, 11,1 g de carbonate de potassium finement broyé et 83 ml de méthanol. On ajoute 166 ml d'acide chlor-20 hydrique IN, on agite le mélange pendant 5 minutes, puis on en évapore les solvants sous pression réduite. On extrait le résidu avec ^ x 200 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits et on en évapore le solvant pour obtenir le 2a-hydroxyméthyl-3p-triphényl-méthoxyméthylcyclopentane-la, i+a-diol. 25 On refroidit à 0°C une solution de 6 g du composé ci-des sus dans 120 ml de pyridine, on ajoute à la solution 2,8 g de chlorure de toluène-p-sulfonyle et on maintient le mélange à 2°C pendant 5 jours. On dilue le mélange de réaction avec de la saumure, puis on extrait le tout à l'aide de b x 200 ml d'acétate 30 d'éthyle. On sèche les extraits combinés, on en évapore le solvant et on élimine les dernières traces de pyridine du résidu par distillation azéotropique avec le benzène. Par chromatographie du résidu sur du Florisil et élution à l'aide d'un mélange de 3 parties en volume d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition !+0 -35 60°C) et de 1 partie en volume d'acétate d'éthyle, on obtient le 2a-(toluène-p-sulfonylméthyl)-3P-triphénylméthoxyméthylcyclopenta-ne -la,J+a-diol sous forme d'une huile. On ajoute 3, *+3 ml d'anhydride acétique à une solution de 2,0 g du composé ci-dessus dans 1,1+5 ml de pyridine et on laisse 1+0 reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 jours, puis 72 00214 i5 2126999 on en évapore les solvants sous pression réduite pour obtenir le lajHa-diacétate correspondant. A une solution de 2,h g du diacétate dans 15 ml do dimé-thylformamide, on ajoute 1,0 g de cyanure de sodium et une trace 5 d'iodure de sodiums puis on chauffe le mélange à 100°C pendant 6 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthylej on sèche l'extrait et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur du Florisil en éluant les fractions à l'aide d'un mélange de parties en vo-10 lume d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition *+0 - 60°C) et de 1 partie en volume d'acétate d'éthyle pour obtenir, après évaporation des solvants, le la,Jfa-diacétoxy-2a-eyanométhyl-3p-triphényl-méthoxyméthylcyclopentane dont le spectre de résonance magnétique nucléaire présente les absorptions caractéristiques suivantes 15 (valeurs de f ) : 2,6 - 2,9, complexe, 15H, aromatiques 75 - 5,05, complexe, 2H, -CH.0.C0CH3 6,5 - 6,9, multiplet, 2H, -CHg.OCKCgH^ 7}*+ - 8,3» complexe, 6H, "-CHgCN et protons du cyclopentane 20 7,95 - 8,0*+, singulets, 6H, -0.C0CH3 On laisse reposer à la température ambiante pendant 2b heures une solution de 160 mg du nitrile dans de l'acide acétique aqueux à 80%. On filtre le mélange et on lave de gâteau de filtration consistant en triphénylméthanol.à l'aide d'acide acétique 25 aqueux à 80$. On évapore à siccité le filtrat et les liqueurs de lavage combinés et on dissout 123 mg du résidu dans 3 ml de méthanol, après quoi on ajoute à cette solution 158 mg de carbonate de potassium anhydre finement broyé. On agite le mélange à la température ambiante pendant **0 minutes, on y ajoute 2,25 ml d'a-30 cide chlorhydrique IN et on agite le mélange pendant encore 5 minutes. On évapore le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu à quatre reprises à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait, on en évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie en couche mince pour obtenir la lactone du 2«-carboxy-35 méthyl-SB-hydroxyméthylcyclopentane-locj^-diol qui est identique, comme le montrent le chromatogramme en couche mince, le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge,à un échantillon authentique synthétisé de la manière habituelle. La lactone résultante peut être convertie, par exemple, en prostaglandine E2 ou F2 72 00214 16 2126999 REVENDICATIONS 1.- Procédé de production d'une prostaglandine ou d'un composé du type des prostaglandines, suivant lequel on exécute une scission par oxydation d'un bicyclo/2,2,l7heptone de formule: * — _ch2OR^ II CHo0R6 où R et R , identiques ou différents, représentent des radicaux 10 alkyle comptant jusque 6 atomes de carbone ou des radicaux: aral-lyle comptant jusque 20 atomes de carbone. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule, R^ et R^, identiques ou différents, représentent des radicaux méthyle, éthyle, benzyle ou triphénylméthyle. 15 3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé cr g en ce que,dans la formule, R^ représente le radical benzyle et R représente le radical méthyle. 1f. - Procédé suivant la revendication 1 ou 2. caractérisé Zf £ en ce que,dans la formule,R? et R représentent tous deux des ra-20 dicaux benzyle. 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la scission par oxydation est exécutée par réaction du composé de forcmle II avec de l'ozone, puis par décomposition de l'ozonide résultant. 25 6.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à *f, caractérisé en ce que la scission par oxydation est assurée par réaction du composé de formule II avec du tétroxyde d'osmium donnant le 1,2-diol qui est scindé par du periodate de sodium, de l'acide périodique, du tétraacétate de plomb ou un sel 30 cobalteux. 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'une prostaglandine ou d'un dérivé du type des prostaglandines de formule I où R1 représente p le radical hydroxyle et R représente l'atome d'hydrogène, ou bien 12 ^ 35 R et R forment ensemble le radical oxo, R° représente un radical W-carboxyalkyle de 2 à 6 atomes de carbone portant éventuellement jusqu'à 3 atomes de fluor et R1* représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone portant éventuellement jusque 3 atomes de fluor. ifO .8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 72 00214 17 2126999 1 à 6 pour la préparation de la prostaglandine F^a ou de la prostaglandine E^. 9.- Bicycloh.eptène, destiné à être utilisé comme intermédiaire pour la préparation de la prostaglandine selon l'une quelconque des revendications précédentes, de formule : 5 6 où. R et R , identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou des radicaux aralky-le comptant jusqu'à 20 atomes de carbone. 10. - Le 5-endobenzyloxyméthyl-6-exométlioxyméthylbicyclo-[2,2,1 ]h.eptène. 11.- Le 5-endo-6-exobisbenzyloxyméthylbicyclo[2,2,1]-heptène. 12.- Cyclopentane destiné à être utilisé comme intermédiaire pour la préparation de la prostaglandine selon l'une quelconque des revendications 1-8, de formule : CHO \ où R^ e-fc identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou des radicaux aralky-le comptant jusqu'à 20 atomes de carbone. 13.- Le 2a-benzyloxyméthyl-3P-méth.oxyméth.ylcyclopentane-1 a,4a-dicarboxaldéhyde. 72 00214 . 18 2126999 14.- le 2a,3(3-bisbenzyloxyméthylcyclopentane-1a,4a-dicar-boxaldéhyde. 15.- Procédé de préparation d'un cyclopentane suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend la scission par 5 oxydation d'un bicyclo[2,2,1 ]heptène de formule : 5 6 • où R et R ont les significations qui leur ont été données à la revendication 12. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce C £ que, dans la formule, R et fi , identiques ou différents, repré-10 sentent des radicaux méthyle, éthyle, benzyle ou triphénylméthyle. 17.- Procédé de préparation du 2a-benzyloxyméthyl-3(3-mé-thoxyméthylcyclopentane-1a,4a-dicarboxaldéhyde, caractérisé en ce qu'il comprend la scission par oxydation du 5-endobenzyloxyméthyl-6-exométhoxyméthylbicyclo[2,2,1]heptène. 15 18.- Procédé de préparation du 2a,3p-bisbenzyloxyméthylcyclo- pentane-1a,4a-dicarboxaldéhyde, caractérisé en ce qu'il comprend la scission par oxydation du 5-endo-6-exo-bisbenzyloxyméthylbicy-clo[2,2,1jheptène. 19.- Procédé suivant l'une quelconque dès revendications 15 20 à 18, caractérisé en ce que la scission par oxydation est assurée par réaction du bicyclo[2,2,1]heptène avec l'ozone, puis par décomposition de l'ozonide résultant. 20. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que la scission par oxydation est assurée 25 par réaction du bicyclo[2,2,1]heptène avec du tétroxyde d'osmium donnant le 1,2-diol qui est alors scindé à l'aide de periodate de sodium, d'acide périodique, de tétraacétate de plomb ou d'un sel cobalteux. « 72 00214 19 2126999 21.- Procédé de préparation d'une prostaglandine ou d'un composé du type des prostaglandines, en substance comme décrit dans les exemples 1 à 6. 22.- Procédé de préparation d'une prostaglandine ou d'un dérivé du type des prostaglandines, en substance comme décrit ci-dessus dans les exemples 1 à 7. 23.- Procédé de préparation d'un cyclopentane, en substance comme décrit ci-dessus dans l'un quelconque des exemples 2, 4 et 6.