i 2003255 La présente invention concerne des composés de formules : 5 10 0 0-acyl 0 CHO dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, le radical acyle dérive d'un acide carboxylique ayant 15 moins de 12 atomes de carbone, et la ligne ondulée indique une position a ou (3. acides oarboxyliques ayant moins de 12 atomes de carbone illustrés par les acides alcanolques inférieurs, tels que les acides acéti-20 que, propionique, butyrique et tertiopentanoîque, les acides alcénolques inférieurs, les acides arylcarboxyliques monocycliques (par exemple, acide benzolque et acide toluique), les acides arylmonocycliques alcanolques inférieurs (par exemple acide phénacétique et 0-phénylpropionique), les acides cyclo-25 alcanecarboxyliques et les acides cycloalcènecarboxyliques. activité antioestrogène et comme tels, peuvent être utilisés dans la ménopause et dans les zones agricoles où il est souhaitable de contrôler le poids des animaux, par exemple cha-30 pons et porcs. Lorsqu'on les utilise à cet effet, on peut mélanger les composés selon l'invention avec la nourriture ou une autre substance inerte, ou bien on peut les mettre sous une forme-injectable et les administrer à l'animal comme décrit.-dans le brevet des E.U.A. n° 2 68l 297. Les radicaux acyle et acyloxy préférés sont ceux des Les produits obtenus selon l'invention possèdent une 69 05957 • ^ 2003255 10 15 20 2^ 30 On préfère utiliser les composés selon, l'invention en quantités d'environ 0,025 à environ 10 mg/kg, de préférence de 0,25 à environ 7,5 mg/kg de poids du corps. On prépare les produits selon l'invention en utilisant comme matière première, un dérivé 170c-aeyloxy, de formule : CH, 0-acyl (I ) dans laquelle R et le reste aeyle sont tels que définis ci-dessus. On traite d'abord cette substance avec un excès d'un peracide dans un solvant organique pour obtenir les produits de formule II ci-dessous. Les peracides appropriés dans le cadre de l'invention comprennent divers acides organiques tels que les acides perbenzcïque, m-chloroperbenzoîque, p-nitro-perbenzolque, et ainsi de suite. Les solvants que l'on peut utiliser selon l'invention sont le chlorure de méthylène, l'éther, le chloroforme, le benzène et ainsi de suite. Cette opération donne un nouvel intermédiaire de l'invention qui est une lactone de formule : 0-acyl (II) 55 dans laquelle R, le reste acyle et les lignes ondulées sont tels que définis ci-dessus. 05957 2003255 Pour obtenir les produits désirés selon l'invention, on chauffe le nouveau composé de formule II jusqu'à une température d'environ 170 à 200°C, ou à une température à laquelle la oristallinité du composé de formule II est modifiée. Ce traitement donne un produit de formule : CH, I ^ 10 c=o — 0-acyl III 15 dans laquelle R, le radical acyle et la ligne ondulée sont tels que définis ci-dessus. On peut aussi obtenir les produits de formule III en traitant les nouveaux intermédiaires selon l'invention par un acide ou une base. On peut utiliser les acides organiques 20 et minéraux et les acides de Lewis dans la pratique de l'invention, par exemple acide chlorhydrique, trifluorure de bore et acide p-toluènesulfonique. Les bases que l'on peut utiliser sont les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple soude, hydroxyde de lithium, hydroxyde de calcium et les 25 carbonates de métaux alcalins, par exemple carbonate de sodium et ainsi de suite . A titre de produits de départ, que l'en peut utiliser dans la pratique de l'invention, on peut citer le à composés suivants : 17-acétate de 17a-hydroxyprogestérone, 17-propionate de 17a-30 hydroxyprogestérone, 17-caproate de 17a-hydroryprogestérone, 17-valérate de 17a-hydroxyprogestérone, 17-benzoate de 17a-hydroxyprogestérone, 17-cyclohexanecarboxylate de 17a—hydroxyprogestérone, 17-phénylacétate de 17a-hydroxyprogestérone, 17-acétate de 17a-hydroxy-19-norprogestérone, 17-propionate 35 de 17a-hydroxy-19-norprogestérone, 17-caproate de 17a-hydroxy- 19-norprogestérone, 17-valérate de 17a-hydroxy-19-norprogest(.Tone, Lr) CS? 57 4 2003255 17-benzoate de 17a-hydroxy-19-norprogestérone, 17-cyclo-hexanecarboxylate de 17a-hydroxy-19-norprogestérone et 17-phénylacétate de 17a-hydroxy-19-norprogestérone. Les exemples suivants illustrent l'inventior oins 5 toutefois en limiter la portée. Exemple 1 17-acétate de 17a-hydroxy-4a,5-oxydo-4-oxo-A-homoprégnane-3,20-dione On traite une solution de 3,00 g de 17a-acétoxy-10 progestérone dans 3>0 ml de chlorure de méthylène par 6,00 g d'acide m-chloroperbenzoTque et on maintient le mélange à la ■ température ambiante pendant 18 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel par l'acétate d'éthyle et on lave avec les solutions aqueuses suivantes : iodure de potassium à 5%, bisul-15 fite de potassium à 5$> saumure saturée,bicarbonate de potassium à 5% et sel saturé. On sècne ensuite la solution organique et on évapore pour obtenir 3*3 S de produit brut. La recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther donne un premier jet de 1,311 g de substance ayant un double point de fusion à 178— 20 180°C et 268-270°C. Le deuxieme jet pèse 834 mg et a un point de fusion de 287-292°C. Le 17-acétate de 17a-hydroxy-4a,5-oxyjo-4-oxa-A-homoprégnane-3,20-dione,analytiquement pur, a un poiht de fusion de 287-290°C; /o^J = -39° (chloroforme); spectre I.R. (KBr): 1710, 1725, 1775 cm"1; spectre de R.M.N. CDClj 9,33 (s' 3.18-CH3), 8,79 (s, 3,19-CH^), 7,96 ( s,3,- OCOCH-j), 7.85 (s, 3,21-CH5), 5,22 (s, 1,4a-H) . Analyse : Calculé pour '' C ^8,29, H 7,97 30 Trouvé : C 68,40, H 7,97 Exemple 2 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy-4-oxa-prégnane-3,20-dione Lorsque l'on chauffe un échantillon de 298 mg de 17a-hydroxy-4a,5-oxydo-4-oxa-A-homoprégnane-3,20-dione, sous vide, 35 dans un bain de métal de Woods, les cristaux subissent un changement de phase à environ 180°C. Si on poursuit le chauffage pen 69 05957 5 2003255 dant 2,30 h, une partie de la substance se sublime sur les parois du récipient. Le produit sublimé pèse 72 mg et par recristallisation dans un mélange méthanol-chloroforme, on obtient 14 mg de 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy-4-oxa-3 prégng,ne-3»20-dionê, P. 298,5-300,5°C. Le complément du produit récupéré ayant subi le réarrangement thermique, pèse 222 mg, P. 285-289°C, son spectre I.R. est identique à celui du produit recristallisé. L'échantillon analytique de 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy-4-oxa-prégnan8-3>20-dione 10 a un point de fusion de 290-292°Cj ^9/^ = -8,4°(chloroforme) . Spectre I.R. (KBr); 1701, 1712, 1735 cm"1. Analyse : Calculé pour C^tt^Og : C 68,29, H 7.97 Trouvé : C 68,51» H 8,02 15 Exemple 3 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy~4-oxa-prégnane-3,20-dione On chauffe au reflux pendant 2 heures, une suspension de 25 mg, de 17-acétate de 17a-hydroxy-4a, 5-oxydo-4-oxa-A-homo-prégnane-3,20-dione dans 10 ml d'éthanol et 1,0 ml d'acide 20 chlorhydrique concentré. Après refroidissement, oh sépare la portion insoluble qui pèse 2 mg, F. 303-305°C. On dilue la solution par l'eau et on évapore l'éthanol. On extrait la suspension aqueuse par l'acétate d'éthyle et on lave cette dernière solution par une solution saturée de sel , on sèche et on évapore. 25 La recristallisation du résidu dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène donne des quantités supplémentaires de 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy-4-oxa-prégnane-3,20-dione, F. 289-293°C. Le spectre- I.R. est identique à celui du produit décrit à l'exemple 2. 30 Exemple 4 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy-4-oxa-prégnane-3,20-dione On traite une solution de 25 mg de 17-acétate de 17a-hydroxy-4a,5-oxydo-4-oxa-A-homoprégnane-3,20-dione dans 2,5 ml de benzène anhydre par 0,1 ml d'étherate de trifluorure de bore 35 et on agite pendant une nuit à la température ambiante. On lave ensuite"xe mélange par une solution saturée de sel, on sèche et on évap'ore pour obtenir 24 mg de substance. La recristallisation dans le méthanol donne 11 mg de 17-acétate de 5-aldéhydo-17a- 69 05957 6 2003255 hydroxy-4-oxa-prégnane-3>20-dione, P. 290-296°C; le spectre 1.R. est identique à celui de la substance décrite à l'exemple 2. Exemple 5 5 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy-4-oxa-prégnane-3>20-dione On dissout 29 mg de 17-acétate de 17a-hydroxy-4a, 5-oxydo-4-oxa-A-homoprégnane-3,20-dione dans 5>0 ni de méthanol et on traite par 1,0 ml de potasse aqueuse à Après agita-' tion pendant 10 minutes, il se forme un peu de précipité et 10 après 25 minutes, on dilue le mélange réactionnel par l'eau et on le lave au chlorure de méthylène. On acidifie la solution aqueuse limpide par l'acide acétique et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave cette dernière solution par une solution saturée de sel, on sèche et on évapore pour obtenir 15 27 mg de substance. La recristallisation dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène donne 14 mg de 17-acétate de 5-aldéhydo-17ct-hydroxy-4-oxa-prégnane-j5»20-dione, F. 284-292°C. Le spectre I.R. est identique à celui de la substance décrite à l'exemple 2. 69 05957 7 2003255 REVENDICATIONS Procédé de préparation de composés de formule : 10 r- O-acyl (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical 15 méthyle et le reste acyle dérive d'un acide carboxylique hydrocarboné ayant moins de 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule : dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci-dessus, avec un excès d'un peracide. 30 2 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 69 05957 8 2003255 CH, i3 c=o CH, -CD C\J O-acyl (III) CHO 10 dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de formule : 15 20 (II) dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci-25 dessus. 3 - Procédé de préparation d'un composé de formule: 30 35 0 0-acyl (III) CHO dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci- 69 05957 9 2003255 dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec une base un composé de formule : 0 r>H_ G=0 CE, R f 1 icyl- C (II) 15 dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci-dessus . 4 - Procédé de préparation d'un composé de formule ; ? c O-acyl (III) dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci-30 dessus, caractérisé en ce nue l'on fait réagir avec un acide •■.n composé de formule : 69 05957 10 2003255 O-acyl (ÎI) dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci-dessus O 3 - A titre de nouveaux médicaments,, utiles comme agents antioestrogènes, les composés de formule : 15 CH- — O-acyl (III) O CHO dans laquelle ' représente un atome d'hydrogène eu un radical 25 méthyle et le radical acyle dérive d'un acide carboxylique hydrocarboné ayant moins de 12 atomes de carbone. 6 - Composé selon la revendication 5 qui est le 17-acétate de 5-aldéhydo-17a-hydroxy-4-oxa-prégnane-3,20-dione„ 7 - Compositions pharmaceutiques contenant comme ingré-30 dient actif, l'un au moins des composés selon la revendication 5, associées à un support pharmaceutiquement acceptable. 8 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 7, pa** exemple par voie orale ou sous forme injectable, à raison de 0,025 à environ 10 mg par kg, de 35 préférence de 0,25 à environ 7*5 mg/kg de poids du corps, 9 - A titre de produits industriels nouveaux, utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 5, les nouvelles lactones de formule : BAD ORIGINAL 69 05957 ii 2003255 O-acyl (II) 10 dans laquelle R et le radical acyle sont tels que définis ci-dessus. 10 - Composé selon la revendication 9, qui est le 17-acétate de 17a-hydroxy-it-a,5-oxydo-4-oxa-A-horaoprégnane-15 3,20-dione.