-i- 2132894 La présente invention concerne un procédé de traitement de l'inflammation dans ses diverses manifestations, en utilisant de nouvelles compositions anti-inflammatoires contenant des quantités efficaces de benzimidazoles substitués comme in-5 grédient actif. De plus, ces nouvelles compositions présentent une puissante activité analgésique et antipyrétique et la présente invention concerne aussi des procédés et des compositions analgésiques et antipyrétiques. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions contenant les "benzimi-10 dazoles substitués, comme défini ci-après, pour utilisation dans le traitement de l'inflammation et de la douleur et de la fièvre associées. De plus, l'invention concerne des procédés analgésiques et antipyrétiques pour l'atténuation et le traitement de la douleur et de la fièvre ne présentant pas de relation symptoma-15 tique avec une indication inflammatoire et des compositions utilisées à cet effet. Selon son aspect composition, la présente invention peut donc être décrite comme résidant dans le concept de compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif essen-20 tiel un "benzimidazole substitué, ou un mélange de tels "benzimidazoles, de la formule : H 30 dans laquelle S est un radical hétéro-aromatique pentagonal choisi parmi les radicaux thiazolyle, isothiazolyle et thia-diazolyle; et est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux al-coyles inférieurs, aleoxy inférieurs, les halogènes, les radi- 35 0 H eaux phényle, halogéno-phényle, et E2 - C - 1H où est choisi parmi les radicaux alcoxy inférieurs, phényle et halogéno-phényle , 72 12956 -2- 2132894 et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutique-ment acceptables en combinaison avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. On envisage que des unités de dosage de telles compositions contenant des quantités théra-5 peutiquement efficaces des benzimidazoles substitués seront administrées oralement, topiquement ou en suppositoires dans l'application d'un traitement anti-inflammatoire, anti-pyrétique et analgésique. Tels qu'ils sont utilisés ici, les termes "alcoyle in-10 férieur" et "alcoxy inférieur" doivent être compris comme englobant les groupes alcoyles inférieurs et alcoxy inférieurs à chaîne tant droite que ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone dans la portion hydrocarbure, tels que par exemple mé-thoxy, éthyle, propyle, isopropoxy, n-butoxy, n-hexyle, n-octyl-15 oxy, etc. Le terme "halogène" doit être compris comme englobant le fluor, le brome, le chlore et l'iode et le terme "halogéno-phényle" doit être compris comme englobant le radical phényle substitué par un ou plusieurs des halogènes fluor, brome, chlore -■ 0 et iode, comme par exemple les radicaux ortho-, méta- et para-20 chlorophényle, ortho-, méta- et para- fluorophényle, etc. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comprendront des sels non toxiques dérivés d'acides tant inorganiques qu'organiques, par exemple les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, hypophosphites, lactates, méthanesulfonates, citra-25 tes, acétates, propionates, oxalates, succinates, etc. Les benzimidazoles substitués utilisés dans la pra-tique de la présente invention sont des composés bien connus et qui sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés facilement par des procédés déjà complètement décrits dans la do-30 cumentation chimique et les brevets publiés. La présente invention ne réside donc pas dans les benzimidazoles substitués eux-mêmës, mais est basée sur la découverte que ces composés présentent des propriétés thérapeutiques importantes qui n'ont pas été signalées antérieurement. 35 Comme spécifié ci-dessus, les benzimidazoles substi tués de la présente invention possèdent un haut degré d'activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. Ils sont intéressants aussi dans le traitement de troubles arthritiques et 72 12956 -o- 2132894 dermatologiques ou de conditions du même genre sensibles aux médicaments anti-inflammatoires. Un général, ils sont indiqués pour une grande variété de conditions quand un ou plusieurs des symptômes d'inflammation, de fièvre et de douleur se manifestent. 5 oont incluses dans cette catégorie, des maladies comme le rhumatisme articulaire, 11ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse, la fièvre rhumatismale, des infections parasitaires caractérisées par des symptômes inflammatoires. Comme indiqué ci-dessus, les composés utilisés dans la mise en oeuvre de l'in-10 vention possèdent aussi un degré utile d'activité analgésique et antipyrétique. Dans ces buts, les composés de la présente invention peuvent être administrés oralement, par voie topique, parenté-raie, par inhalation à l'état de pulvérisation ou par voie rec-15 taie dans des compositions en unités de dosage contenant des supports, adjuvants et véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables classiques.. En plus du traitement d'animaux à sang chaud comme les souris, les rats, les chevaux, les chiens, les chats, etc, les composés de l'invention sont efficaces dans le ko traitement des humains. Les compositions pharmaceutiques contenant 1'ingrédient actif peuvent être sous une forme appropriée pour utilisation orale, par exemple sous la forme de comprimés, de pastilles ou tablettes à sucer, de suspensions aqueuses ou huileuses, de pou-25 dres ou granules dispersables, d'émulsions, de capsules dures ou molles, de sirops ou d'élixirs. Des compositions prévues pour utilisation orale peuvent être préparées selon un procédé quelconque connu de l'homme de l'art pour la préparation de compositions pharmaceutiques et ces compositions peuvent contenir un ou 30 plusieurs agents choisis parmi les édulcorants, les parfums, les colorants et les agents de conservation de façon qu'on obtienne une préparation pharmaceutiquement excellente et agréable au goût. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques pharmaceutiquement acceptables 35 qui conviennent pour la fabrication de comprimés. Ces excipients peuvent être, par exemple, des diluants inertes comme du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou du phosphate de sodium; des agents de granula 72 12956 -4- 2132894 tion et de désagrégation, par exemple de l'amidon de maïs ou de l'acide alginique; des liants, par exemple de l'amidon, de la gélatine ou de la gomme arabique, et des lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou du talc. 5 Les comprimés peuvent être non revêtus ou ils peuvent être revêtus par des techniques connues pour retarder la désagrégation et l'absorption dans le conduit gastro-intestinal et fournir ainsi une action soutenue pendant une période plus longue. Par exemple, on peut utiliser une matière retardatrice comme du mono-10 stéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle au-dessus d'une cire ou avec une cire. Des compositions pour utilisation orale peuvent aussi être présentées sous la forme de capsules en gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide 15 inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin, ou sous la forme de capsules en gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec de l'eau ou un milieu d'huile, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile de cacahuètes, de la paraffine liquide ou de l'huile 20 d'olives. Des suspensions aqueuses contiennent les matières actives en mélange avec des excipients convenables pour la préparation de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de mise en suspension, par exemple de la carboxyméthyl-25 cellulose sodique, de la méthylcellulose, de 1'hydroxypropyl-méthylcellulose , de l'alginate de sodium, de la polyvinylpyrro-lidone, de la gomme aaragante et de la gomme arabique; des agents dispersants ou mouillants peuvent être un phosphatide existant dans la nature, par exemple de la lécithine, ou des 30 produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec des acides gras, par exemple du stéarate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools ali-phatiques à chaîne longue, par exemple de 1'heptadécaéthylène-oxycétanol, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène 35 avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol comme le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitol, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'hexitol anhydrides, par exemple 72 12956 -5- 2132894 le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Ces suspensions aqueuses peuvent contenir aussi un ou plusieurs agents de conservation, par exemple du p-hydroxy-benzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs colorants, un ou plusieurs aromatisants 5 et un ou plusieurs édulcorants, comme du saccharose ou de la saccharine. Des suspensions huileuses peuvent être préparées en mettant en suspension le benzimidazole actif dans une huile végétale, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, 10 de l'huile de sésame ou de l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale comme de la paraffine liquide. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple de la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cé-tylique. Des édulcorants, comme ceux spécifiés ci-dessus, et 15 des aromatisants peuvent être ajoutés pour qu'on obtienne une composition orale d'un goût agréable. On peut protéger ces compositions par l'addition d'un anti-oxydant comme l'acide ascorbique. Des poudres et granules dispersables convenables pour 20 la préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des agents dispersants ou mouillants, et des exemples d'agents de mise en suspension sont ceux déjà mentionnés ci-dessus. Des excipients supplémentaires, par exemple des édulcorants, des aromatisants 25 et des colorants peuvent aussi être présents» Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent aussi être sous la forme d'émulsions d'huile dans l'eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple de l'huile d'olive ou de l'huile d'arachide, ou une huile minérale, 30 par exemple de la paraffine liquide, ou des mélanges de ces huiles. Des agents émulsionnants appropriés peuvent être des gommes existant dans la nature, par exemple de la gomme arabique ou de la gomme adragante, des phosphatides existant dans la nature, .par exemple de la lécithine de soja, et des esters ou es-;>5 ters partiels dérivés d'acides gras et d'hexitol anhydrides, par exemple du monooléate de sorbitanne, et des produits de condensation de ces esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, par exemple du monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Les émul- 72 12956 -6- 2132894 sions peuvent contenir aussi des édulcorants et des aromatisants. Des sirops et des élixirs peuvent être préparés avec des édulcorants, par exemple du glycérol, du sorbitol ou du saccharose. Ces compositions peuvent contenir aussi un désémulsion-5 nant, un agent de conservation et des aromatisants et colorants, les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation injectable stérile, par exemple sous la forme d'une suspension aqueuse ou oléagineuse injectable stérile, la suspension peut être préparée selon la technique connue en utilisant 10 les agents dispersants ou mouillants et agents de mise en suspension appropriés qui ont été mentionnés ci-dessus. La préparation injectable stérile peut aussi être une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non toxique parentéralement acceptable, par exemple sous la forme d'une so-15 lution dans du 1,5-butanediol. Parmi les véhicules et solvants acceptables qui peuvent être utilisés, se trouvent l'eau, la solution de Einger et la solution isotonique de chlorure de sodium. De plus, des huiles fixes stériles sont couramment utilisées comme solvant ou milieu de mise en suspension. A cet effet, 20 n'importe quelle huile fixe douce peut être utilisée, y compris des mono- ou diglycérides synthétiques. De plus, des acides gras commè l'acide oléique sont utilisables dans la préparation de compositions injectables. Les composés de la présente invention peuvent aussi 25 être administrés sous la forme de suppositoires pour administration rectale du médicament. Ces compositions peuvent être préparées en mélangeant le médicament avec un excipient non irritant approprié qui est solide aux températures ordinaires, mais liquide à la température rectale et fondra donc dans le rectum i> Pour utilisation topique, on emploie des crèmes, des pommades, des gelées, des solutions ou suspensions, etc, contenant les agents anti-inflammatoires. 35 Des niveaux de dosage de l'ordre de 100 mg à $000 mg par jour sont utiles dans le traitement des conditions indiquées ci-dessus. Par exemple, l'inflammation est traitée efficacement et une activité antipyrétique et analgésique est manifestée par 72 12956 2132894 l'administration de 50 à JOC mg environ du composé par kilogramme de poids du corps et par jour. Avantageusement, d'environ 10 mg à environ 500 mg par kilogramme de poids du corps, et spécialement d'environ 25 mg à environ 150 mg par kg et par jour 5 donnent des résultats très efficaces. La quantité d'ingrédient actif qui peut être combinée avec les matières servant de véhicule pour produire une forme. de dosage unique variera suivant l'hôte traité et le mode particulier d'administration. Par exemple, une composition prévue 10 pour administration orale à des humains peut contenir de 100 mg à 3»0 g de composé actif avec une quantité appropriée et commode de matière servant de véhicule qui peut aller d'environ 5 % à environ 95 % de la composition totale. Les formes de dosage unitaire contiendront généralement entre 25 et 500 mg environ d'in-15 grédient actif. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que les doses particulières pour un patient particulier quelconque dépendront de divers facteurs comprenant l'activité du composé particulier utilisé, l'âge, le poids du corps, l'état général, le sexe, le 20 régime alimentaire, le moment de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés et la sévérité de la maladie particulière que l'on traite. On donne ci-après des exemples des techniques qui peuvent être utilisées dans la préparation de compositions phar-25 maceutiques à utiliser dans la mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 Un mélange de 250 parties de 2-(4'-thiazolyl)benzimida-zole et de 25 parties de lactose est granulé avec de l'eau en quantité appropriée et on y ajoute 100 parties d'amidon de maïs. 50 La masse est passée à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles. Les granules sont séchés à une température au-dessous de 60°C. Les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles et mélangés avec 3,8 parties de stéarate de magnésium. On les comprime ensuite pour former 35 des comprimés utilisables pour administration orale. Le £-—(4' -thiazolyl)benzimidazole utilisé dans l'exemple précédent peut être remplacé par 25, 100, 250 ou 500 parties de ce benzimidazole ou d'autres de la présente invention pour pro 72 12956 -C- 2132894 duire des comprimés convenables pour administration orale comme anti-inflammatoire, antipyrétique et/ou analgésique selon le procédé de la présente invention. Exemple 2 5 Un mélange de 50 parties de 5(6)-isopropoxycarbonyl- amino-2-(4'-thiazolyl)benzimidazole, de 3 parties du sel de calcium d'acide lignine-suifonique et de 237 parties d'eau est passé au broyeur à boulets jusqu'à ce que la grosseur de la quasi-totalité des particules de 4--méthyl-2-["1H]-pyridone soit 10 inférieure à 10 microns. La suspension est diluée avec une solution contenant 3 parties de carboxyméthylcellulose sodique et 0,9 partie de l'ester de butyle d'acide p-hydroxybenzoïque dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspension aqueuse convenable pour administration orale à des fins thérapeutiques. 15 Exemple 3 Un mélange de 250 parties de 5(6)-p-fluorobenzoyl-amino-2-(4'-thiazolyl)benzimidazole, de 200 parties d'amidon de maïs et de 30 parties d'acide alginique est mélangé avec une quantité suffisante d'une pâte aqueuse à 10 °/o d'amidon de maïs, 20 et granulé. Les granules sont séchés dans un courant d'air chaud et les granules secs sont ensuite passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille, mélangés avec 6 parties de stéarate de magnésium et comprimés de manière à former des comprimés convenables pour administration orale. 25 Exemple 4 Un mélange de 500 parties de 5(6) -benzoylamino-2-(4-' -thiazolyl)benzimidazole, de 60 parties d'amidon de maïs et de 20 parties de gomme arabique est granulé avec une quantité suffisante d'eau. La masse est passée à travers un tamis de 1,68 mm 30 d'ouverture de maille et les granules sont séchés dans un courant d'air chaud. Les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille, mélangés avec 5 parties de stéarate de magnésium et comprimés de manière à former des ~ comprimés convenables pour administration orale. 35 Exemple 5 (1) Comprimés. 10.000 comprimés marqués pour utilisation orale, contenant chacun 500 mg de benzimidazole, sont préparés à partir des ingrédients suivants : 72 12956 2132894 _E_ 2-(_4'-(11,2' ,3 '-tiiiadiazolyl) ]benzimidazole 5000 Amidon, U.S.P. 350 Talc, U.S.P. 250 5 Stéarate de calcium 35 le benzimidazole pulvérisé est granulé avec une solution aqueuse à 4 % en poids/volume de méthylcellulose UoS.P. (-1500 cPo). Aux granules séchés, on ajoute un mélange du reste des ingrédients et on comprime le mélange final de manière à 10 former des comprimés d'un poids approprié. (2) Capsules. 10.000 capsules en gélatine dure pour utilisation orale, contenant chacune 250 mg de benzimidazole, sont préparées à partir des ingrédients suivants : 15 2-(4*-isothiazolyl)benzimidazole 2500 Lactose-, U.S.P. 'lOOO Amidon, U.S.P. 300 Talc, U.S.P. 65 Stéarate de calcium ' 25 20 Le benzimidazole pulvérisé est mélangé avec le mélange amidon-lactose, puis avec le talc et le stéarate de calcium. Le mélange final est ensuite mis en capsules de la manière usuelle. On prépare aussi des capsules contenant 10, 25, 50 et 100 mg de benzimidazole en substituant 100, 250, 500 et 1000 g 25 aux 2500 g dans la composition ci-dessus. (3) Capsules élastiques molles. Des capsules élastiques molles en un seul élément, pour utilisation orale, contenant chacune 200 mg de 2-(^'-thiazolyl)benzimidazole, sont préparées de la manière usuelle en dispersant d'abord la matière 30 active pulvérisée dans assez d'huile de maïs pour rendre la matière capsulable. (4-) Suspension aqueuse. Une suspension aqueuse pour utilisation orale contenant 1 gramme de benzimidazole par portion de 5 cm^ est préparée à partir des ingrédients suivants : 35 5(ô)-p-fl'U-cœophényl~^-C4-,-thiazolyl)-benzi:Qiidazole 2000 g i.-éthylparaben, U. £>. P. 7,5 g Propylparaben, U.S.P. 2,5 g Saccharine sodique "12,5 g 72 12956 2132894 Glycérine Poudre de gomme adragante Aromatisant essence d'orange Colorant orangé j?.D. et C. 3000 en? 10 g 10 g 7,5 g 5 Eau désionisée, complément à 10.000 g Bien que la présente invention ait été décrite ci- dessus spécialement à propos de l'utilisation des benzimidazoles de formule I comme ingrédient actif essentiel dans l'application d'un traitement anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, 10 de nombreuses variantes de l'invention décrite seront évidentes pour l'homme de l'art après étude de la description précédente. La demanderesse considère toutes ces variantes évidentes comme complètement équivalentes à l'invention décrite ci-dessus et comme faisant partie de l'invention. 72 12956 2132894 - i^YEÎ.Dj-CÀï'lOMS - 1 - Composition pharmaceutique pour traiter un état présentant au moins l'un des symptômes de douleur, fièvre et inflammation, qui comprend l'administration à des humains et à 5 des animaux, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thôrapeutiquement efficace d'un benzimidazole ayant la formule: 10 R 15 dans laquelle R est un radical hétéro-aromatique pentagonal choisi parmi les radicaux thiazolyle, isothiazolyle et thio-diazolyle; et R^ est choisi parmi l'hydrogène, les groupes al-coyles inférieurs, alcoxy inférieurs, les halogènes et les grou- 20 0 !! pes phényle, halogénophényle et R2 - C - ÏÏH - où R£ est choisi parmi les radicaux alcoxy inférieurs, phényle et halogénophényle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 3 - Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que R^ est de l'hydrogène. 4 - Composition selon la revendication 2, caractérisée 30 en ce que R^ est ^ où R-. est choisi parmi les ra- 1 R- - û - NH - ^ dicaux alcoxy inférieurs, phényle et halogénophényle. 5 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que R^ est un radical isopropoxy. 55 6 - Composition selon la revendication 4-, caractérisée en ce que R^, est un radical phényle. 7 - Composition selon la revendication 4-, caractérisée en ce que R2 est un radical p-fluorophényle.