I - DESCRIPTION La racine de Sécuridaca Longépêdonculata, Polygalacée de la Sa vane africaine, était utilisée avec succès par la pharmacopée traditionnelle, contre les eczémas et les psoriasis. Les recherches phytochimiques et pharmacodynamiques ont permis d'identifier le principe actif : une saponine, dont l'usage thérapeutique serait limité par sa toxicité digestive (Rapport du Pr DERACHE, à Toulouse), explicable par le fort pouvoir tensioactif de ses solutions colloidales. L'hydrolyse de cette saponine libère la Sénégénine, produit déjà identifié par d'autres travaux dans le Polygala Sénéga (Voir document annexe n I). Cette Sénégénine garde les propriétés thérapeutiques de la plante, et de la saponine; elle ne présente plus de toxicité digestive, ce qui stexplique par son insolubilité dans l'eau et les acides; la bile la solubilise, ce qui explique sa possibilité d'assimilation, au moins partielle, par le tube diges- tif. Elle présente un petit effet immunodépresseur (voir le paragraphe 'Tharmacodynamie"). Afin de corriger ces deux inconvénient@ de la Sénégénine - Effet immunodépresseur - Insolubilité aqueuse qui rend difficile la préparation de solutés injectables et limite l'assimilation intestinale, la présente invention présente le produit de la salification des fonctions acides de la Sénégénine par le Magnésium. Ce produit peut être appelé Sénégenate de Magnésium. - Dans ce nouveau produit, l'effet antilymphocytaire est toujours présent, mais cette immunodépression est corrigée par l'exaltation des lignées granulocytaires et macrophagiques. - Sa solubilité dans l'eau, à raison de 0,25%, permet la préparation de solutés injectables, par voie intraveineuse ou intraséreuse. 2 - PREPARATION Comme il a été décrit dans le Brevet précédent, les racines de Sécuridaca sont broyées et extraites au méthanol ou à la soude (SOlution O,I N). Après évaporation du méthanol ou rectification de la solution alcaline par CLH, on procède à l'hydrolyse acide (CLH O,I N). Le précipité qui se forme dans cette hydrolyse est lavé par dialyse, centrifugé et séché. Il contient 50 à 55 % de Sénégénine. A Partir de cette poudre marron clair, on peut obtenir les 2 formes, ingérable et injectable, de Sénégénate de Magnésium, se lon les 3 procédés ci-décrits A) Forme ingérable : La poudre résultant de l'hydrolyse est remise en suspension dans l'eau, avec du carbonate de magnésium à raison de I/6 de son poids. Agitation à chaud (900) pendant IO heures et dessica tion. La poudre ainsi obtenue peut être mise en gélules pour usage per os. B) Forme injectable : 2 procédés peuvent être utilisés: I-La poudre issue de l'hydrolyse est lavée au benzène ou à l' éther, puis à l'eau distillée jusqu'à épuisement. Reprise ensuite par le carbonate de magnésium à raison de I/6 de son poids; agita- tion à chaud pendant IO heures. A la fin de l'opération, la quasi totalité de la Sénégénine est solubilisée dans l'eau sous forme de Sénégénate de magnésium. Après filtration et adaptation de la concentration-à 0,25% de Sénégénate de Magnésium ( ce qui constitue sa concentration maximum), on obtient le soluté injectable par voie veineuse ou intraséreuse (dans ce dernier cas, l'isoto- nie sera restaurée par adjonction extemporanée de solutée hypertonique de CLNa, q.s.p. obtenir 0,6% de CINa). Le soluté est légèrement jaunâtre; le pH ést d'environ 6,5; il est apyrogène dans l mesure où l'épuisement de l'hydrolysat par l'eau a été complet. 2- La Sénégénine contenue dans la poudre issue de l'hydrolyse, lavée à l'éther est extraite au méthanol. Par addition d'eau distillée à la solution méthanolique (I:9) on obtient un précipité de Sénégénine purifiée qui est lavé à l'eau. Après séchage, le précipité est pesé puis transformé en sel de magnésium comme précédemment. 3 - PHARMACODYNAMIE L'essentiel des propriétés thérapeutiques du produit est expligué par l'effet inhibiteur de la transformation blastique des lymphocytes, constaté in vitro aussi bien par méthode optique que par méthode isotopique. METHODE OPTIQUE Protocole et résultats Les lymphocytes du même donneur sont mis en culture dans 4 tu bes contenant respectivement, dans Icc de milieu de culture I) Phytohémagglutinine (PHA), solution standard délayée au I/IO I goutte 2) Solution de principe actif à I %.: I goutte (dilution finale 1/20.000) 3) PIlA 1/10 : I goutte; principe actif à I %.: I goutte 4) PHA 1/10 : I goutte; principe actif à 0,2 %o: I goutte. Après 4 jours de culture, on constate que tous les tubes contiennent une culture lymphocytaire riche, et qu'il n'y a pas eu d'effet cytolytique de la drogue. La mesure de la transformation blastique montre (moyenne des pourcentages sur 5 sujets). I (PHA I/IO 2 (Principe actif- 3(PHA I/IO 4(PHA I/IO Tubes | seule) I/20.000 seul) + Pr.actif + Pr.actif /20.000) 1/100.000) @ransformation blastique 69,2 % I,7 % 35 % 39 % apport avec le tube témoin n 1| 100 % | 2,4 % |50,5 | 56,3 % I1 y a donc un effet inhibiteur de la transformation blastique proportionnée à la concentration de la drogue. Les concentrations ci-dessus correspondent aux doses administrables in vivo et déterminent une inhibition de 44 à 50 pour cent. METHODE ISOTOPIQUE Les lymphocytes de chacun des I2 donneurs sont répartis en 6 tubes de 2 ml de milieu nutritif qui contiendront chacun I,4 x 106 lymphocytes, et auxquels on ajoute Tube I : Rien Tube 2 : Phytohémagglutinine I/IOO.OOO Tube 3 : PHA 1/100.000 + Sénégénate de Magnésium. I/80.000 Tube 4 : PIlA 1/100.000 + Sénégénate de Magnésium I/40.000 Tube 5 : PIlA 1/100.000 + Sénégénate de Magnésium I/20.000 Tube 6 : Sénégénate de Magnésium 1/20.000 PHA 1/100.000 (PHA 1/100.000 (PHA 1/100.000 (PHA 1/100.000 Blanc (Sén. 1/80.000 (Sén. 1/40.000 (Sén. 1/20.000 Sén. 1/20.000 1.870 x 226.7000 x 50 % xx 3,5 % xx 0 0 23.553 275.229 54,8 % 2.13 % 0 0 2.369 478.723 32,3 % 0,63 % 0 0 4.875 307.167 69,4 % 10,1 % 0 0 14.992 326.467 85,9 % 18,1 % 0 0 7.484 414.746 62,5 % 13,6 % 0 0 6.412 230.769 90 % 2 % 0 0 2.034 283.018 65 % 0,9 % 0 0 115.496 265.486 57,7 % 1,7 % 0 0 6.878 559.000 39,5 % 4,5 % 0 0 4.684 378.151 60,1 % 3,26 % 0 0 5,512 291,262 59.2 % 1,07 % 0 0 Moyenne = 60,5 % Moyenn = 5,1 % 0 0 x : Comptage par scintillation liquide, nombre de désintégration par minute xx : % de la radioactivité par rapport au tube avec PHA seul. Résultats : Le Sénégénate de Magnésium à la concentration de I/80.000 inhibe de 40 % l'effet mitàgène de la PHA ; la concentration 1/40.000, de 95 %. A la concentration I/20.000, il n'y a plus dtincorporation (avec ou sans PHA). Cette action sur les lymphocytes est complétée et expliquée par : les inhibitions des cellules cancéreuses in vitro t celles du physarum polycephalum (Voir documents n 2 et 3 en annexe). L'absence d'effet sur les virus (Voir document n 4 en annexe ) semble confirmer l'hypothèse selon laquelle il s'agit d'une inhibition par phénomène de membrane, et non par action anti-A.D. N. ou antimitotique au sens strict du terme. In vivo, l'action du produit per os se manifeste par la diminution des lymphocytes circulants et la normalisation des gammaglobulines lorsqu'elles sont trop élevées ; il en est de mêle pour les alpha 2 globulines. L'administration par voie veineuse a les mêmes effets, mais détermine en plus une augmentation du nombre absolu des granulocytes et monocytes. Cette action est probablement due à la nature colloldale du produit, et prouve le caractère spécifique de l'inhibition de la lignée lymphocytaire. 4 - INDICATIONS A) Forme ingéragble I- Les allergies à composante hypergamma globulinémique : Eczémas, psoriasis, athsme, rhino-sinusites; 2- Traitement d'entretien des rémissions des scléroses en plaques; 3- Traitement adjuvant des leucémies ly mphoides chroniques : il concourt à la limitation du taux des lymphocytes, soit en association avec le Chlorambucil dont il permet de restreindre la posologie et dont la toxicité, soit seul, dans les formes les moins actives. Chez le sujet âgé, le Sénégénate de Magnésium, en raison de son absence d'effet aplasiant, constitue souvent le seul traitement administrable, efficace pour limiter l'invasion-médull- aire par les lymphocytes et ses conséquences aplasiantes sur les lignées érythro et granulocytaires. Dans tous les cas, la posologie pour l'adulte varie de I00 à 600 mg de Sénégénate de Magnésium par jour. B) Forme injectable : Les mêmes indications dans les cas gra ves ou rebelles. Mais surtout I - Les poussées de scléroses en plaques: perfusions I.V. de 100 à 300 mg par jour, 5 à IO jours 2 - les formes granulopéniques des leucémies lymphoïdes chroniques. On peut aussi l'administrer en traitement adjuvant, pour corriger la granulopénie des leucémies ai guës et hématosarcomes. 3 - En perfusion intrapéritonéale ou intrapleurale : action de stabilisation et d'antalgie sur les carcino- ses péritonéales ou pleurales 50 à 200 mg tous les 3 ou 4 jours puis, à dose d'entretien, tous les 7 ou 14 jours. 5 - PREPARATION GAIENIQUE Posologie et mode d'administration I - La forme ingérable peut être mise en gélules; les gélules n 3 contiennent I30 mg d'hydrolysat de Securidaca salifié au Ma- gnésium, soit environ 60 mg de Sénégénine pure. La posologie sera de 2 à IO gélules par jour selon les cas. La tolérance digestive est parfaite. 2 - La forme injectable sera administrée en perfusion intraveineuse, le soluté à 0,25 % étant délayé dans 200 cm3 de sérum glucosé ou chloruré. La première perfusion utilisera 20 cm3 de soluté à 0,25 %, les suivantes, 40 à 80 cm3 selon la corpulence du malade. R E v E N D I C A T I O N S 1) SénéSbnate de magnésium provenant d'un extrait de racines de Securidaca longepedonculata, caractérisé en ce qu'il peut etre obtenu par agitation prolongée et à chaud, de l'extrait végétal de Securidaca longepedonculata riche de Sénégénine avec de l'hydroxycarbonate dè Magnésium en milieu aqueux. 2) Préparation d'une forme hydrosoluble du sénégénate de magnésium caractérisée en ce qu'elle permet l'assími- action per os améliorée (extrait sec) et l'obtention d'un soluté injectable. 3) Application thérapeutique du soluté injectable de Sénégénate de Magnésium aux poussées de Sclérose en plaques, aux formes granulopéniques des leucémies et aux-- carcinoses péritonéales et pleurales