/ > -m Jja présente invention, se rapporte à de nouveaux dérivés héterocycliques répondant à la formule générale: A R dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alkoxy, acyle, haloalkyle ou cyano, X représente m groupement méthylène ou un hétéroatome, an particulier un atome de soufre, R, R1 et R" qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R'" représente un radical alkylcne à chaîne droite ou ramifiée, possédant 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier de 2 à 4, p est un nombre entier de 2 à 5, ainsi qu'à leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Les nouveaux dérivés hétérocycliques de formule (i) ci-dessus peuvent être préparés notamment par les procédés suivants: l) On condense un H-Y-alkyl-benzazocyclane de formule (il) avec une alkylène diamine de formule (ill) selon l'équation suivante: X- -Y + HJÎ-(CH) -HH-R * (i) x y . 2 ? R- fcH2)n (II) (III) les symboles A, X, R, R1, ,R'" , m ot p ayant la signification donnée plus haut, Y représentant un groupe cyano, i.nino-éther, imino-thioéther, halogénure d'imide, arcido, thioamido ou amidino et un des atomes d'hydrogène du groupe (CH^)^ étant remplacé par R", R" ayant la signification donnée plus haut. 69 02378 2 2001439 2) On condense ion benzazocyclane de formule (IV) avec un dérivé do formule (V) selon l'équation: A / X \. / ■HH + Z-R'"-C I (IV) (V) 10 15 20 25 JO Dans ces formules, les symboles A, X, R, RT, R", r"', m, et p ont la signification déjà donnée et Z représente un atome d'halogène ou un groupement réactif équivalent, par exemple p-toluène-sulfonate. Les produits de l'invention sont des agents pharmacologiques doués de puissantes propriétés cardiorégulatrices, psychostimulantes et antispasmodiques; ce sont aussi des agents cardiovasculaires, anti-dépressifs et antihistaminiques. Activité cardiorégulatrice (antiaiythmique) On la démontre en appliquant le test permettant de mesurer l'élévation du seuil de fibrillation ventriculaire provoquée chez le chien par application myoeardique de stimuli alternatifs (50 Herz) décrit par E. VANHEM00HTEEE (Acta Cardiologica, XXIII,(1968),23-67). On recherche par cette méthode un "coefficient dit de multiplication" qui traduit l'augmentation de la valeur du seuil de fibrillation ventriculaire, suite à l'administration du médicament étudié. Lorsque ce coéfficient est 1, le médicament est considéré inactif. Plus la valeur de ce coéfficient est grande, plus le médicament examiné est actif. Dans ce test on a utilisé les composés A à H conformes à l'invention qui suivent: A. 1^4-niéthyl-2-imidazolin-2-yl)-méthyi^l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine, S: 9-méthyl-l-/(4-méthyl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine, C: 8-cialoro-6-J/(l-isopropyl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocinej D: 8-chloro-6-/3-(':-imidazolin-2-yl)-2-méthyl-propyl/-2,3,4,-5~'tétrahydrc- 69 02378 3 2001439 1,6-benzothiazocine, S: 9-fluoro-l-/( 2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-l,2,3,4 , 5,6-hexâhydro-l-benzazocine, F: l-/(l-méthyl-2-imidazoliji-2-yl) -néthyl/-l, 2,3,4,5, o-hexahydro-l-bonzazocine, G: !-/,( 1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-méthyl/-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine, H: 1-/3-(2-ifflidazolin-2-yl)-2-méthyl-propyl/-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-banzazocine. Dans ces essais, ainsi que dans les essais comparatifs, le médicament est administré par voie intraveineuse. Au tableau qui suit, on cite successivement le produit utilisé, sa toxicité aiguë EL 50 chez le rat (administration par voie intraveineuse), la dose utilisée (en mg/kg) et le coéfficient atteint (la valeur moyenne indiquée entre parenthèses est celle d'au moins 10 essais). Produit EL 50 Dose Coefficient A 38 • 2 1,5 3 2 à 5 (moyenne 3,5) 5 2,5 à 7 (moyenne 4) B 46 5 4 C 48 5 3 à 4 (moyenne 3,5) D 66 5 4 E 87 5 2 à 3 (moyenne 2,5) F 49 5 2 à 3 (moyenne 2,5) a 51 5 2 à 3 (moyenne 2,5) s — 5 2 A titre comparatif, deux dépressants cardiaques bien connus, à savoir le sulfate de quinidine et le procaSnamide (p-amino-îî-(2-àiéthyl-aminoéthyl)-benzanri.de), donnent les résultats suivants: Produit Dose (mg/kg) Coefficient sulfate de quinidine .10 1 15-25 1 à 4 procaînamide 20-30 2,5 à 5 69 02378 4 2001439 Une comparaison montre que (a) tous les produits de l'invention présentent de l'activité, (b) ils atteignent et dépassent l'activité des deux produits de référence cités à des doses 5 à 10 fois plus faibles, (c) leur dose active est largement inférieure à la dose toxique. Ils .5 présentent donc un très grand intérêt pour combattre les divers troubles du rythme cardiaque. Activité psychostimulante. Pour ces essais on a utilisé les deux produits suivants conformes à l'invention: ^ I: l-/l-(2-imidazolin-2-yl)-éthyl/-l,2,3>4>5,6-hexahydro-l-benzazocine, J : 9-chloro-l-/(2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine. a) Test du comportement général de la souris. On applique la méthode de S. IBWIU, "General philosophy and methodo-15 logy of screening : a multidimentional approach". Gordon Besearch Conférence on Médicinal Chemistry - Colley Jr. College, New London, August 3-7, 1959. Dans ce test, ces produits se sont révélés stimulants de l'activité motrice et du système nerveux central administré par voie intraveineuse, 20 aux doses de: 7)7 mg/kg pour I 8 mg/kg pour J. b) Test de la tige tournante. Il s'agit du test de N.W. DUÏÏHAM et T.3. MIYA (J.Àmer.Eharm.Assoc. 4i>(1957),208-9). Chez le rat, par voie intrapéritonéale, on obtient 25 les résultats suivants: Produit lg_0 (mg/kg) (mg/kg) I 8 66 J 4 55 dexamphétamine 9 > 8 21,7 30 D.E. = dose efficace et DLn„ = dose létale. 50 50 On voit par ca tableau que la dose active est plus petite que celle de la dexamphetaminé, (d-alpha-méthylphénétylamine), qui est un psychostimulant bien connu. Un avantage supplémentaire est également la toxicité plus faible des produits de l'invention. 69 02378 5 2001439 Activité antispasmodique. Pour ce test on utilise deux produits de l'invention: 1) le produit D déjà cité; 2) le produit K: 8-chloro-b-/3-(2-imidazolin-2-yl)-pro pyl/-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-bonzothiazocine. a) Test de l'inhibition de la propulsion intestinale. Ce test est décrit par P.A»J. JANSSEN et A. JAGEÏÏEAU (J.Pharm. Phaimacol.^, (1957),381). Bans des essais comparatifs avec le sulfate d'atropine et la papavérine, qui sont deux antispasmodiques puissants, on obtient les résultats suivants avec le produit D (chez la souris, par voie intrapéritonéale): Produit DE„ (mg/kg) D 6 sulfate d'atropine 20 papavérine 45 On notera l'activité 3 à 7 fois.plus forte du produit D. b) Test au chlorure de baryum. Il est exécuté selon la méthode de D. WELLENS (Arzneimittelforschung, 12,(1966),495-97)» Dans cet essai, le produit E se montre environ 7,5 fois plus actif que la papavérine. Il a donc un effet antispasmodique musculotrope considérable. Les produits de l'invention sont administrables par voie buccale et par voie parentérale, sous forme de compositions solides ou liquides renfermant les excipients d'usage. La dose unitaire varie de préférence entre 25 et 100 mg. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la présente invention. Exemple 1. 1-/(2-imidazolin-2-.vl)-méthvl/-1,2.5.4-tétrahydroquinoléine « On chauffe pendant 4 heures à 110-115CC un mélange de 23,3 g de 1-cyanométhyl-1,2,3,4—"tétrahydro-quinoléine et de 12,2 g d1éthylènediamine anhydre, en présence dts 5 gouttes de sulfure de carbone. On ajoute ensuite environ 80 ni de benzène au mélange réactionnel et on lave la solution benzénique 2 ou 3 fois avec 100 ml d'eau. On sache la solution benzénique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous vide au bain-marie. 69 02378 6 2001439 Le résidu de l'évaporation, cristallisé dans l'éther de pétrole (P.Eb. 40-60°C), fond à 91-92'C. Calculé pour C^E^ % F 19,51 Trouvé 19,56 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanel, fond à 5 275-2760C (instantané). Calculé pour C^^H^N^.HCl j'o ïï 16,69 Trouvé 16,65 . /i 0114,08 14,22 Exemple 2. l-/(2-imidazolin-2-vl)-méthyl/-2.5.4.5-tétrah.vdro-l-benzazéDine. Ce composé est préparé comme à l'exemple 1 à partir d'un mélange de 10 20 g de l-cyanométhyl-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzazépine et de 9>8 g d'éthylène-diamine anhydre, en présence de 5 gouttes de CS^J on chauffe pendant 5 heures à 100-105flC. P.F. 67-6e°C (éther de pétrole P.Eb. 40-60'aC) Calculé pour CL .E, M, % F 18,32 Trouvé 18,22 14 19 3 15 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 211-212eC. Calculé pour C L H .HC1 % If 15,81 Trouvé 15,73 > Cl- ;j,K «>54 ]ja l-cyanomsthyl-2.3.4. *5-tétrahydro-1-benzazépine a été préparée en chauffant 20 à 85-902C pendant 9 heures un mélange de 37jb g de 2,3>4,5-tétrahydro-(lH)-1-benzazépine, 39 g de chloracétonitrile et 32 g de carbonate de sodium anhydre. On ajoute ensuite au milieu réactionnel environ 120 ml de benzène, on filtre et on lave le filtrat 3 fois avec 100 ml d'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous 25 vide au bain-marie. Le résidu d'évaporation est distillé. P.Eb. 108-110°C/0,001 mmïïg. Calculé pour >a N 15,04 Trouvé 15,00 Exemple 3. 1-/(2-imidazolin-2-yl)-méth.vl/-1.2.3.4.5.S-hexah.vdro-1-benzazocine. Ce composé est préparé comme à l'exemple 1 à partir d'un mélange de 20 27 g de l-cyanométhyl-l,2,3,4)5j6-hexahydro-l-benzazocine et de 12,2 g d'éthylène-diamine anhydre, en présence de 10 gouttes de CS^, avec chauffage à 130-135oc pendant 4 heures. P.F. 96-9700. Calculé pour % ïï 17,26 Trouvé 17,00 Le chlorhydrate correspondant fond à 197-198CC (isopropanol). 69 02378 7 00143^ Calculé pour G, H IL.HG1 % R 15,02 Trouvé 14,93 15 21 3 % Cl" 12,67 12,74 La 1-cyanométh.vl-l .2.5.4.5.6-hexahydro-l-banzazocine a été préparée en chauffant à 90-95BC pendant 6 heures un mélange de 24,2 g de 1,2,3,4,5,6- 5 hexahydro-l-benzazocine, de 20 g de chloracétonitrile et de 16,5 g de carbonate de sodium anhydre. On procède à l'isolement du produit comme décrit à l'exemple 2 pour son analogue de benzazépine. P.Eb. 92-942C/0,001 mmSg. P.F. 51-52BC (éther de pétrole P.Eb. 40-60^0) 10 Calculé pour ?" ^ Trouvé 14,00 Exemple 4. 1-/( 2-imidazolin-2-yl) -méthyl/-1.2.5.4.5.6-hexah.vdro-l-benzazo-cina. Ce produit, déjà décrit à l'exemple 5, a été également obtenu en faisant réagir 20,8 g de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine et 10 g de jg chlorhydrate de 2-chlorométhyl-2-imidazoline dans 50 ml d'éthanol par chauffage à reflux progressif de la solution ainsi obtenue. L'alcool est éliminé par distillation jusqu'à ce que la température intérieure du mélange réactionnel atteigne 115-120°C. Après 4 heures de chauffage à cette température, on laisse refroidir, on ajoute 50 ml d'eau et on libère la • base par addition de 20 ml de solution à 4P£ d'hydroxyde de sodium. On extrait avec environ 100 ml de benzène, on lave la solution benzenique avec 2 fois 100 ml d'eau, puis après dessiccation sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore à sec sous vide au bain-marie. Le résidu est distillé. P.Eb. 118-120flC/0,001 mmffg. 25 p.p. 96-972C (éther de pétrole P.Eb. 40-60aC)._ Le produit ainsi obtenu ne provoque pas de dépression du P.F. quand on le mélange avec le produit préparé suivant l'exemple 3. Calculé pour C^E^N^ % N 17,26 Trouvé 17,43» Exemple 5» l-/(4-méthyl-2-imidazolin-2-.vl)-méth.vl/-l,2.5.4.5.6-hexahydro-l-30 benzazocine. Elle a été préparée comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 120-125°C pendant 4 heures un mélange de 39,2 g de l-cyanométhyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine et de 24 g de 1,2-propylsnediamine en présence de 10 gouttes de CS^. - 35 P.Eb. 138-140°C/0,001 mmïïg. P.F. 88-89flC (éther de pétrole P.Eb. 40-ô0EC) 69 02378 8 2001439 Calculé pour C^gH^-1^ i° ^ 16,32 Trouvé 16,28 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 199-200ÛC. Calculé pour C^H^ÏÏ .BCl % N 14,50 Trouvé 14,52 5 % Cl~ 12,06 12,14 Exemple 6. !-/( 4-méthyl-2-imidazolin-2-yl ) -méthyl/-1.2.5.4.5.6-hexah.vdro-l-benzazocine. Ce produit, déjà décrit à l'exemple 5, a été également préparé suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 4, à partir de 15,3 S 4e 1,2,3,4,5,6-10 hexahydro-l-benzazocine et de 10,1 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthyl-2-imidazoline dans 50 ml d'éthanol. P.Eb. 137-140flC/0,001 mmHg. P.F. 87,5-88,5fiC. Le P.F. du produit ainsi obtenu ne présente pas de dépression en 15 mélange avec le produit préparé suivant l'exemple 5» Calculé pour % N 16,32 Trouvé 16,72 Exemple 7. 1-/(i.4.5.6-tétrahydro-2-pyrimi&vl)-méthvl/-1.2.5.4.*5.6-hexahydro-1-benzazocine. Ce composé a été préparé comme décrit à l'exemple 1 à partir de 30 g de 20 l-cyanométhyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine et de 17 g de 1,3-propylène-diamine en présence de 10 gouttes de CS^, en chauffant à 1Û0-1052C pendant 4 heures. P.F. 80-89aC (éther de pétrole) Calculé pour C^H^Iï^ % N 16,32 Trouvé 16,52 25 " le chlôffiydrate correspbnSânt, cristallise dans l'isopropanol, Tond à 182-183aC. Calculé pour C^H HyHCl % Cl" 12,06 Trouvé 12,16 Exemple 8. 9-chloro-l-/(2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-!.2.5.4.5.6-hexahydro-l-benzazocine. 30 Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 100- 105flC pendant 4 heures un mélange de 31,7 g de 9-chloro-l-cyanométhyl-l,2,3, 4,5,6-hexahydro-l-benzazocine et de 12,2 g d1éthylènediamine anhydre en présence de 10 gouttes de CS2» 69 02378 9 2001439 P.F. 95-96aC (éther de pétrole P.Eb. 40-60&C) Calculé pour C^E^CIN^ % li 15,12 Trouvé 15,02 % Cl 12,76 12,78 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 5 252-253flC. Calculé pour C H AC1ÎT .HC1 % N 13,37 Trouvé 13,34 15 20 3 Cl total 22,56 22,63 % Cl' 11,28 Ilj32 La 9-chloro-l-cyanométh.vl-l.2.3.4.5.6-hexahydro-l-benzazocine a été préparée 10 comme décrit à l'exemple 3 pour le dérivé non chloré correspondant, en chauffant à 110aC pendant 10 heures un mélange de 116 g de 9-chloro-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-l-benzazocine, 90 g de chloracétonitrile et 73,5 g de carbonate de sodium anhydre. P.Eb. 107-109flC/0,001 mmHg. 15 Calculé pour C^H^CINg % N 11,93 Trouvé 12,02 % Cl 15,10 15,02 La 9-chloro-l.2.3.4.5.6-hexahydro-l;-benzazocine a été obtenue en chauffant à reflux pendant 15 heures 17,8 g de 9-chloro-3,4,5,6-tétrahydro-(lH)-1-benzazocine-2-one dans 230 ml d'éther en présence de 5 S d'hydrure de 20 lithium-aluminium. P.Eb. 80-82QC/0,001 mmHg. Calculé pour C^H^CUT % N 7,15 - Trouvé 7,02 % Cl 18,11 18,23 Exemple 9. 9-chloro-/(l.4.5.6-tétrah.vdro-2-pyrimidvl)-méthv^/~1.2.^.4.5.6-hexahvdro-l-benzazocine. 25 Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 100- 110QC pendant 4 heures un mélange de 31,7 g de 9-chloro-l-cyanométhyl-l,2,3, 4,5,6-hexahydro-l-benzazocine et de 15 g de 1,3-propylènediamine, en présence de 10 gouttes de CS^. P.F. 93-95eC (éther) 30 Calculé pour C Cllf % N 14,40 Trouvé 14,44 -LO c.c. j -,o Cl 12,15 12,15 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 247-2482C. 69 02378 10 2001439 Calculé pour C,.H G1IL.HC1 % N 12,80 Trouvé 12,73 lo 22 5 % Cl total 21,60 21,40 % Cl* 10,80 10,78 Exemple 10. 9-fluoro-l-/(2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-l,2.3,4.5,6-haxahydro-t 5 1-benzazocine. Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 100-105QC pendant 4 heures le mélange de 20 g de l-cyanométhyl-9-fluoro-l, 2,3 j 4,5»6-hexahydro-l-benzazocine et de 8,6 g d'éthylènediamine anhydre en présence de 5 gouttes de CS^. 10 P.P. 124-1260C (éther de pétrole P.Eb. 40-60°C) Calcule pour C >0 N 16,07 Trouvé 15,92 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 226-228°C. Calculé pour C^H^PN^.HCl % H" 14,11 Trouvé 14,01 15 % Cl" 11,90 12,16 La l-cyanométh.yl-9-fluoro-l,2.5,4,5,6-hexab.ydro-1-benz az0cine a été préparée comme décrit à 1'exemple 3 pour le dérivé non fluoré correspondant en chauffant à 110-115QC pendant 8 heures un mélange de 21 g de 9-fluoro-I,2,3, 4,5,6-hexahydro-l-benzazocine, 17,8 g de chloracétonitrile et 14,5 g de 20 carbonate de sodium anhydre. P.Eb. 96-98QC/0,001 mmHg. Calculé pour C._H H % F 12,f:6 Trouvé 12,84 XJ -L? «d La 9-fluoro-l,2,3.4,5,6-hexahydro-l-benzazocine a été obtenue par réduction de 27,6 g de 9-fluoro-3,4>5>6-tétrahydro-(lH)-l-benzazocine-2-one dans 25 450 ml d1 éther par 8,3 g d'hydrure de lithium-aluminium (20 heures de chauffage à reflux). P.Eb. 56-59°C/0,001 mmHg. Calculé pour "C^HL^ PU jo 1T 7,81 Trouvé 7,60 La 9-fluoro-5,4,5,6-tétrahydro-(lH)-l-benzazocine-2-one a été obtenue en 30 introduisant lentement 32,8 g de l'oxime de la 3_flu-Oro-6,7,8,9-tctrahydro-benzocycloheptène-5-one dans 380 g d'acide polyphosphorique chauffé à 115CC On porte le mélange réactionnel à 13C°C et,■apros 15 minutes de chauffage, on le verse dans environ 2,5 litres d'aau glacée. Le précipité obtenu est 69 02378 n 2001439 filtréj lavé abondamment à l'eau, puis à 1'éther de pétrole (P.Eb. 40-6OcG) et séché. P.F. 191-192fiC. Calculé pour % 1T 7,25 Trouvé 7,32 5 L'oxime da la 3-fluoro-6,7.8,9-tétrahydro-benzccycloheptène-5-one a été préparée à partir de 48,1 g de cétone, 54 ml de pyrimidine et 37>7 g de chloihydrate d'hydroxylamine dans 60 ml d'éthanol à 952> par chauffage à reflux pendant 3 heures. Le produit fond à 114-115aCi. Calculé pour C^ ?FMO % N 7» 25 Trouvé 7 >14 10 • La 3-fluoro-6«7.8,9-1étrahydro-benzoc.ycloheptène-5-one a été préparée en introduisant lentement pendant 15 à 20 heures 215 g de chlcrure de l'acide 5-(p-fluorophényl)-pentanûïque, dissous dans 850 ml de sulfure de carbone, dans une suspension de 220 g de chlcrure d'aluminium dans 660 ml de sulfure de carbone chauffé à reflux. L'addition terminée, on chauffe à reflux encore 15 pendant 1 heure. Après refroidissement dans un mélange glace-sel, on ajoute 1,5 litres . d'acide chlcrhydrique dilué (500 ml acide concentré dans 1 litre d'eau). La couche organique est séparée, évaporée au bain-marie et la résidu, repris dans 500 ml de benzène, est lavé successivement avec 500 ml d'eau, 20 500 ml de solution d'hydroxyde de sodium à et 500 ml d'eau. Après évaporation du solvant, on distille le résidu. P.Eb. 84-8650/0,001 mmHg. L1acide 5-P-fluorophén.yl-pentanoîque est préparé par la méthode de synthèse malonique, suivie d'hydrolyse et de décarboxylation. 25 Dans ce but, on ajoute à une solution de 335 g de malonate de diéthyle dans 750 ml de dioxane anhydre, 79,3 g d'une suspension commerciale d'hydrure de sodium à environ 50>j en poids dans de la paraffine qui a été lavée avec du benzène. Après formation du dérivé sodé, on ajoute 334,5 g de 3-p-fluorophényl-l-bromc-propane. Après 6 heures de chauffage à reflux, le 30 mélange réacticnnel est concentré au bain-marie sous vide, puis traité à froid avec environ 1 litre d'eau. On extrait ensuite avec 1 litre de benzène, on lave la solution benzénique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous vide au bain-marie. Le résidu 69 02378 12 2001439 d'évaporation est distillé. P.Eb. 120-125EC/0,001 mmHg. 438 g de 2- ( 3- p-fluorophényl-pro pyl)-malonate de diéthyle sont introduits lentement dans une solution bouillante de 43^ g d'hydroxyde de potassium 3 dans 438 ml d'eau. On règle le chauffage et l'addition de façon telle que l'alcool formé distille lentement azéotropiquement. Lorsque la température du distillât, l'addition étant terminée, monte à 94-96BC, on ajoute 1 litre d'eau. On refroidit et on libère l'acide par addition de 650 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'acide à 1'éther, on lave la solution 10 éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec. P.F. 130-1310C. Par chauffage progressif de cet acide 2-(3-p-fluorophénvl-propyl)-malonique à 170°C jusqu'à la fin du dégagement gazeux, on obtient l'acide 15 5-(p-fluorophényl)-pentanoïque de P.P. 75-76°C (éther de pétrole P.Eb. 40-600C). On obtient le 3-P-fluorophén.yl-l-bromo-propane en chauffant à reflux pendant 20 heures un mélange de 248 g de 3-p-fluorophényl-propanol-l dans 980 ml d'acide bromhydrique à 48/0. 20 Le mélange réactionnel, versé dans 2 litres d'eau, est extrait au benzène et la solution benzénique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide au bain-marie. P.Eb. 113-11500/12 mmHg. Calculé pour C^H^BrP % Br 36,81 Trouvé 36,60 25 Exemple 11, !-/!-(2-imidazolin-2-.vl)-éthyl/-1.2.3.4.5.6-hexahydro-l-benzazocine. On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 32,25 g de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine et de 25,8 g de bromhydrate de 2-(l-brcmo-éthyl)-imidazoline dans 85 ml d'éthanol. 30 P.Eb. 121-125aC/0,001 mmHg. P.î1. 111-11220 (éther de pétrole P.^b. 40-o02C)' Calculé pour ^ ^ -^,32 Trouvé 16,43 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 211-212 QC o 69 02378 13 2001439 Calculé pour C^H^N .HC1 % N 14,30 Trouvé 14,4*5 ~/o Cl~12,06 12,30 Example 12♦ 6-/f 2-imida^n'l in-2-vl) -méthyl/- 2.5.4.5-t étrahydro-1,6-benzo-thiazocine. 5 Ce composé est préparé comme dans l'exemple 1 en chauffant à 90-95s0 pendant 5 heures un mélange de 22 g de 6-cyanométhyl-2,3»4,5-tstràhydro-1,6-benzothiazocine et de 9,5 S d'éthylènediamine anhydre, en présence de 5 gouttes de CS^. P.F. 85-86DC (éther) 10 Calculé pour % N 16,07 Trouvé 16,48 % 3 12,26 12,24 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 2050C. Calculé pour C^H^N^S.HCl % N 14,10 Trouvé 14,12 15 % S 10,76 10,56 -A ci" 11,90 12,94 La 6-c.vanométhyl-2.3.4.5-tétrahydro-l.6-benzothiazocine a été préparée comme décrit à l'exemple 1 pour l'analogue non sulfuré, en chauffant pendant 6 heures à 85°C un mélange de 26,9 g de 2,3j4>5-tétrahydro-(6ff)-l,6-benzo-20 thiazocine, 20 g de chloracétonitrile et 18,5 g de carbonate de sodium anhydre. P.Eb. l27-129flC/0,001 mmHg. Calculé pour c12Hi4'I,2S ^ 12,83 Trouvé 12,76 % S 14,68 14,67 25 Exemple 15. 6-/(4-méth.vl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-5.4.5.6-tétrahydro-l.6-benzothiazo cine. On prépare ce composé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 105-110BC pendant 5 heures un mélange de 22 g de 6-cyanométhyl-2,3,4j5-t3tra-hydro-1,6-benzothiazocine et de 14 g de 1,2-propylènediamine, en présence 30 de 5 gouttes de CS2. Le produit brut a été transformé en chlorhydrate qui, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 163-16400. 69 02378 14 2001439 Calculé pour C^^N S.BD1 % N 13,47 Trouvé 13,49 % S 10,28 10,26 % Cl" 11,36 11,56 Exemple 14» S-chloro-6-/( 2-imidazolin-2-yl ) -méth.vl/-2.3.4.5-tétrah.vdro-l. 6-5 benzothiazocine. Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 100-105°C pendant 4 heures un mélange de 25 g de 8-chloro-6-cyanométhyl-2,3, 4,5-tétrahydro-l,6-benzothiazocine et 9,5 g d'éthylenediamine anhydre en présence de 5 gouttes de CS^. 10 P.P. 130-132°C (éther de pétrole P.Eb. 40-600C) Calculé pour C^H^CIN^S % N 14,17 Trouvé 14,26 % S 10,84 10,76 % Cl 11,98 12,14 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 15 ■ 214-215fiC. Calculé pour C.. A 0C1N,S.HC1 % N 12,64 Trouvé 12,49 14 -Lo $ % S 9,64 9,64 % Cl total 21,34 21,85 % Cl" 10,67 10,85 20 La 8-chloro-6-cyanométhyl-2.3.4.5-tétrahydro-l.6-benzothiazocine a été préparée comme décrit à l'exemple 3 pour la l-cyanométhyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine en chauffant à 85-90°C pendant 10 heures un mélange de 42,7 g de 8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-(6H)-l,6-benzothiazocine, 26,6 g de chloracétonitrile et 24,6 g de carbonate de sodium anhydre dans 20 ml 25 de xylène. P.Eb. 142-145aC/0,001 mmHg. Calculé pour C^H^Cll^S % ÎT 11,08 Trouvé 10,87 % S 12,68 12,74 y. Cl 14,02 13,94 30 Exemple 15. 8-chloro-6-/(4-méthvl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-2.5,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine. Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 100-105°C pendant 4 heures un mélange de 30 g de 8-chloro-6-cyanométhyl-2,3>4) 5-tétrahydro-l,6-benzothiazocine et 15 g de 1,2-propylènediamine en 69 02378 15 2001439 présence de 5 gouttes de CS^* Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 155-156ac. Calculé pour OH niILS.HCl % N 12,13 Trouvé 12,17 15 2u 3 5 %à 9,25 9,22 % Cl total 20,41 20,28 £01" 10,20 10,28 Exemple 16. 8-méthyl-6-/(2-iffiidazolin-2-yl)-méthyl/-2.5.4.5-tétrahydro-l.6-benz othiaz ocine. 10 Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 110- 115°C pendant 5 heures un mélange de 23,8 g de 6-cyanométhyl-8-méthyl-2,3,4, 5-tétrahydro-1,6-bena0thiaz0cine et 9 g d'éthylenediamine anhydre si présence de 5 gouttes de CS,,. P.F. 95-97aC (éther de pétrole P.Eb. 4O-6O0C) 15 Le chlorhydrate correspondant, préparé dans l'isopropanol, fond à 213- 215DC. Calculé pour O, H U S.HC1 N 13,14 Trouvé 13,14 15 %S 10,28 10,04 % Cl" 11,36 11,45 20 La 6-cyanométhyl-8-méthyl-2,3.4.5-tétrahydro-l.6-benzothiazocine a été préparée comme décrit à l'exemple 3 pour la 1-cyanométhyl-l,2,3,4,5,6-hexabydro-1-banzazocine, en chauffant à 90-95CC penaant 8 heures un mélange de 27 g de 8-méthyl-2,3,4J5-'tétrahydro-(6H)-l,6-benzothiazocine, 21,2 g de chloracéto-nitrile et 17,2 g de carbonate de sodium anhydre. 25 P.Eb. 138-34200/0,1 mmHg. Calculé pour % N 12,05 Trouvé 11,80 % S 13,75 13,30 Exemple 17. 8-chloro-6-/3-(2-inildaz0lin-2-yl)-pro pyl/-2.3.4.5-tétrahydro-' 1.6-benzothiazocine. Ce composé est préparé comme décrit à l'exemple 1 en chauffant à 105-30 110BC pendant 4 heures un mélange de 25,3 g de 6-(3-cyano-propyl)-8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-benzothiazocine et de 8,6 g d'éthylènediaminé anhydre en présence de 6 gouttes de CS^. P.Eb. 190-195aC/0,001 mmHg. 69 02378 16 2001439 P.P. 92-932C (éther de pétrole P.Eb. 40-6050) Calculé pour C^H^CIH S ^ 12Trouvé 12,86 % S 9,71 9,87 % Cl 10,74 10,73 5 le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 164-165SC. Calculé pour fi Jî C1ILS.HC1 % N 11,66 Trouvé 11,38 lo C.C ? % S 8,89 8,87 % Cl total 19,66 19,75 10 % Cl" 9,83 9,88 La 6-(5-cyano-propyl)-8-chloro-2.3 A,5-tétrahydro-l,6-benzothiazocine a été préparée comme décrit à l'exemple 1 pour la l-cyanométhyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine en chauffant à 100-105fiC pendant 15 heures un mélange de 32 g de 8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-(6H)-1,6-benzothiazocine, 15 31,1 g de 4-chlorobutyronitrile et 18,5 g de carbonate de sodium anhydre. P.Eb. 144-14620/0,001 mmHg. P.P. 48-49SC (éther de pétrole P.Eb. 40-6000) Calculé pour C^H^Cll^S % N 9,99 Trouvé 9,96 % Cl 12,62 12,82 20 Exemple 18. 8-chloro-6-/l-(2-imidazolin-2-.vl)-éthyl/-2,3.4.5-tétrahydro-l.6-benzothiazocine. Ce composé sst préparé comme décrit à l'exemple 4, à partir de 42,75 g de 8-chloro-2,3,4,5-'fcétrahydro-(6H)-l,6-benzothiazocine et de 25,8 g de bromhydrate de 2-(l-bromo-éthyl)-imidazoline dans 85 ml d'éthanol. 25 P.Eb. 155-15820/0,001 mmHg. P.P. 99-101se Calculé pour C H^CIH^S % ^ 13,56 Trouvé 13,66 '/a S 10,31 10,20 }h Cl 11,44 11,46 30 Le chlorhydrate correspondant fond à 139-141SC. Calculé pour C H^CH^S .HC1 % II 12,10 Trouvé 11,82 ■A s 9,25 9,24 }ô Cl total 20,47 20,50 %ci~ 10,23 10,30 69 02378 17 2001439 Exemple 19. l-/(l-méthyl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-1.2.5.4.5.o-hexahvdro-l-benzazocine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 20,2 g de 1-cyanométhyl-l,2,3j4>5>6-hexahydro-l-benzazocine et 14,1 g de 5 IT-méthyléthylènediaminé en présence de 5 gouttes de CS^. La base, cristallisée dans l'éther, fond à 82-83aC. v-, Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 205-207°C. Calculé pour ClgE I^.HCl % N 14,29 Trouvé 14,24 10 % Cl" 12,06 12,44 Exemple 20. 8-chloro-6-/(l-iaoprop,yl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-2.5.4.5-tétràhydro-1,6-benzothiazocine. On chauffe pendant 5 heures à 115-120CC le mélange de 22,5 g de 8-chloro-6-cyanométhyl-2,3,4)5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine et de 17jl g de N-15 isopropyl-éthylènediamine, en présence de 5 gouttes de CS^. On ajoute ensuite 50 ml de benzène et on extrait la base avec de l'acide chlorhydrique dilué (20 ml d'acide concentré + 40 ml d'eau). La solution acide est alcalinisée par addition d'hydroxyde de sodium et la base libre est extraite au benzène. La solution benzénique est lavée trois 20 fois avec son volume d'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite au bain-marie. La base est transformée en chlorhydrate qui, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 232-233°C. Calculé pour C^I^Cll^S.HCl 70 N 11,22 Trouvé 11,30 25 % s 8,56 8,70 % Cl total 18,94 18,96 % Cl' 9,47 9,91 Exemple 21. 1-/(l-éth.yl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-1.2.5.4.5.6-hexahvdro-l-benzazocine. 30 Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20, à partir de 16,9 g de 1-cyanométhyl-l,2,3j4,5»6-hexahydro-l-benzazocine et de 14,1 g de N-éthyl-éthylenediamine en présence de 5 gouttes de CS^. Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à I46-I478C. 69 02378 18 2001439 Calculé pour C^^^.HCl % N 13,64 Trouvé 13,30 % Cl" 11,51 11,84 Exemple 22. 8-chloro-6-/(l-éthvl-2-imidazolln-2-yl)-méthyl/-2«3.4.5-t étrahydro-1,6-berizothiazociiiQ. 5 Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20 à partir de 22,5 g de 8-chloro-6-cyanométhyl-2,3)4j5-tétrahydro-l,6-benzothiazocina et de 14j9 g de N La base, cristallisée dans 1'éther de pétrole (P.Eb. 60~90fiC) fond à 81-82.aC. 10 Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 189-190ac. Calculé pour C^H^Clï^S.HCl fa 1!,66 Trouvé 11,52 % S 8,89 9,14 % Cl total 19,66 18,96 15 % Cl" 9,83 10,27 Exemple 25. 1-/5-( 2-iinidazolin-2-.vl)-propyl/-1.2.3.4.5.6-hexah.ydro-1-benzà-z ocine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20 à partir de 26,9 g de l-(3-cyano-propyl)-1,2,3,4>5j6-hexahydro-l-benzazocine et de 20 10,6 g d1éthylenediamine en présence de 5 gouttes de CS^. Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 140-141°C. Calculé pour C^H^H^.HCl fa N 13,64 Trouvé 13,56 % Cl" 11,51 12,24 25 La l-(3-cyano-propyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine a été préparée en chauffant à 120-1252C pendant 20 heures un mélange de 24,2 g de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-benzazocine, 31,1 g de 4-chlorobutyronitrile et 18,5 g de carbonate de Na anhydre, ai présence de 20 ml de xylène. - L'isolement se fait comme décrit dans l'exemple 2. 30 P.Eb. 125-128«C/0,001 mmHg. Calculé pour c1çH2qK2 ?c H 12,22 Trouvé 12,10 69 02378 19 2001439 Exemple 24» 8-6hloro-6-/5-(2-imidazolin-2-.vl)-2-méth.vl-propyl/-2,5.4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20 en chauffant à 145-150qC pendant 15 heures un mélange de 24,9 g de 8-chloro-6-(3-5 cyano-2-méthyl-propyl)-2,3»4,5-tétrahydro-l,b-benzothiazoeine et de 8 g d* éthylenediamine en présence de 5 gouttes de CS^. Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 228-2300C. Calculé pour C^H^Clî^S.HCl % N 11,22 Trouvé 11,24 0 % S 8,56 8,62 % Cl total 18,94 18,44 JÉCl" 9,47 9,80 La 8-chloro-6-(3-cyano-2-méthyl-propyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-benzothiazocine a été préparée comae décrit dans l'exemple 2 en chauffant 5 pendant 20 heures à l60-70cC un mélange de 32 g de 8-chloro-2,3»4,5-tétrahydro-l,6-(6iï)-benzothiazocine et de 50 g de 4-chloro-3-méthyl-butyronitrile en présence de 18,5 g de carbonate de Fa anhydre. . P.Eb. 155-160"C/0,001 mmHg. Exemple 25. 8-chloro-6-/(2-imidazolin-2-.vl)-méthyl/-5-méthyl-2.5.4■5-D tétrahvdro-1.6-benzothiazocine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20 à partir de 26,6 g de 8-chloro-6-cyanométhyl-3-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-benzothiazocine et 9 g d'éthylènediamine en présence de 5 gouttes de CS^. Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 5 178-179QC. Calculé pour C^H^CUT S.HC1 % N 12,13 Trouvé 12,30 % S 9,25 9,38 % Cl total 20,47 20,10 % Cl" 10,24 10,54 0 La 8-chloro-6-cyanométhyl-3-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,b-benzothia- zocine a été préparée comme décrit dans l'exemple 2, en chauffant pendant 15 heures à 85-9ûBC un mélange de 45,4 g de 8-chloro-3-méthyl-2,3,4,5— tétrahydro-1,6-benzothiazocine, 30,2 g de chloracétonitrile et 25 g de 9 02378 20 2001439 carbonate de Ha anhydre en présence de 20 ml de toluène. P.Eb. 150-155°C/0,001 mmHg. Exemple 26. 9-méthyl-l-/(4-méthyl-2-imidazolin-2-vl)-méth.vl/-!,2.3.4,5.6-hexahydro-l-benzazocine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20 à partir de 18,2 g de l-cyanométhyl-9-méthyl-l,2,3,4,5»6-hexahydro-l-benzazocina et ds 12 g de 1,2-propylènediamine en présence de 5 gouttes de CS^. P.Eb. 150-134&C/0,001 nmHg. Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 227-22800. Calculs pour C.„H ÎL.HC1 % F 13,64 Trouvé 13,65 17 25 3 % Cl" 11,51 11,65 La l-cyanométhyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine a été préparée comme décrit dans l'exemple 2, en chauffant pendant 10 heures à 115-1200C un mélange de 58 g de 9-&éthyl-l,2,3,4)5)6-hexahydro-l-banzazo-cine, 50 g de chloracétonitrile et 48 g de carbonate de Na anhydre, en présence de 20 ml de xylène. P.Eb. 115-117 °C/0,001 mmHg. Calculé pour ^24^18^2 /o N 13,07 ' Trouvé 12,94 La 9-méthyl-l,2,3,4,5)6-hexahydro-l-benzazocine a été préparée par la réduction de la 9-m-thyl-3,4,5,^-tétrahydro-(lïï)-l-benzazocin-2-one su moyen d'hydrure de lithium-aluminium dans 1'éther. P.Eb. 72-73aC/0,001 mmHg. Calculé pour % N 7,99 Trouvé 8,18 La 9-méthyl-3,4,5,6-tétrahydro-l-(lH)-benzazocine-2-one a été préparée en introduisant lentement 115 g d'oxime de 3-méthyl-benzocyclo-heptène-5-one (P.F. 149-150flC) dans 1150 g d'acide polyphosphorique préchauffé à 110-115flC. On agite mécaniquement encore pendant 1/2 heure à 130fiC, puis on laisse refroidir le mélange réactionnel à 90CC. On le décompose ensuite en l'introduisant dans de l'eau glacée (2 1 d'eau + 3 kg de glace). Le précipité obtenu est filtré et bien lavé à l'eau. Àpros dessication, le produit fond à 178-179QC. Calculé pour C^H^FO % N 7,41 Trouvé 7,38. 69 02378 21 2001439 Exemple 27» 9-chloro-l-/4-méthyl-2-imida.zolia.«-2-yl)-méthyl/-1.2. 5.A .5.6- • hexahydro-l-benzazocine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20 à partir de 20 g de 9-chloro-l-cyanométhyl-l,2,3,4,5,o-hexahydro-l-benzazocine et.de 5 12 g de 1,2-propylènediamine en présence de 5 gouttes de CS^. P.Eb. 160-170 fiC/0,005 mmHg. le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 230-2310C. Calculé pour C^gB^ClN .HC1 % N 12,80 Trouvé 13,08 10 % Cl total 21,60 22,15 % Cl" 10,80 11,07 Exemple 28. l-/3-(2-imidazolln-2-yl)-2-méth.vl-propyl/-l.2.3.4.5.6-hexahydro-l-benzazocine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20, en chauffant 15 à 130-135°C pendant 5 heures un mélange de 15 g de l-(3-cyàno-2-méthyl-propyl)-l,2,3,4,5,6-hexahyàro-l-benzazoeine et de 7,2 g d'éthylenediamine en présence de 5 gouttes de. CS^. P.Eb. de la base: 150-155«C/0,001 mmHg. P.F. du chlorhydrate correspondant: 204-205® (isopropanol) 20 Calculé pour O^^ECl % H 13,05 Trouvé 13,24 % Cl" 11,01 11,13 La l-(3-cyano-2-méthyl~propyl)-l,2,3)4)5» 6-hexahydro-l-benzazocine a été préparée comme décrit dans l'exemple 23 pour la l-(3-cyano-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine, en chauffant pendant 15 haïras à 25 160°C un mélange de 25,1 g de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine, 35j3 g de 4-chloro-3-méthyl-butyronitrile et 22 g de carbonate de Ha en présence de 20 ml de aylène. P.Eb, 128-130°C/0,001 mnfig. Exemple 29. l-/(l-isopropyl-2-imidazolin-2-yl)-méthvi7-1.2.5.4.5.6-hexahvdro-30 1-benzazo cine. Ce composé a été préparé comme décrit dans l'exemple 20 eh chauffant pendant 12 heures à 145-150flC un mélange de 16,9 g de 1-cyanométhyl-l,2,3, 4,5,6-hexahydro-l-benzazocine et de 16,2 g de îl-isopropyléthylènediamine en présence de 5 gouttes de CS^. 35 P.F. du chlorhydrate: 191-192aC (isopropanol) Calculé pour C^H^.HCl % N 13,05 Trouvé 12,91 % Cl" 11.01 11.10 69 02378 22 2001439 Revendications lfl Composés hétérocycliques répondant à la formule générale: A R" \-R" « ^(ce/ ^ P R1 2 m R dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alkoxy, acyle, haloalkyle ou cyano, 5 X représente un groupe méthylène ou un atome de soufre, R, R' et R" qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R"' représente un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée, possédant 1 à 4 atomes de carbone, 10 m est un nombre entier de 2 à 4» p est un nombre entier de 2 à 5 et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2S Sn tant que composés selon 1«: - l-/(4-méthyl-2-imidazolin-2-yl) -méthyl/-1,2,3,4,5,6-hexabydro-l-15 benzazocine; - 9-méthyl-l-/(4-méthyl-2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine ; - &-chloro-6-j/( l-isopropyl-2-imidazcliri-2-yl) -méthyl/-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine; cO - f-chlorc( ,-i: J.. ^.•clia-2-yl)-2-ffiéthyl-propjl/-i,3,4l?-tétral^idro- 1,6-benso tliiaaccix-e ; - 9-fluoro-l-/(2-imidazolin-^-yl)th^-l/-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazoclne; 69 02378 23 2001439 - l-/(l-méthyl-2-imidazol±a-2-yl)-méthyl/-l,2,3«4j5,6-hexahyaro-l-benzazocint; ; - l-/(l, 4 j 5 j 6-t et r-ihydro-2-pyr ird.dyl) -méthyl/'-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine; - 1-/3- ( 2-iiaidazolin-2-yl) -2-méthyl-prc pyl/-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine; - l-/l-(2-i.nidazolin-2-yl)-éthyl/-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine; - 9-chloro-l-/(2-imidazolin-2-yl)-méthyl/-1,2,3,4,5,6-hexahydrc-1-benzazocino; - 8-chloro-6-/2-(2-imidazoliti-2-yl)-propyl/-2,3,4,5-tétrahydro-l,6-benzothiazocine. 3Q Procédé de préparation des composés hétérocycliques selon Ie caractérisé en ce qu'on condense un N-Y-alkyl-benzazocyclane de formule (il) avec une alkylène diaminé de formule (ill) \-R'"-Y + HIT-(CH ) -NH-R ■> (i) v / 2 2 p H' (OH2)b (n) (ni) A, X, R, R!, R'" , m et p ayant la même signification que dans la, Y représentant un groupe cyano, imino-éther, imino-thioéther, halogénure d'imide, aœido, thioamido ou amidino et un des atomes d'hydrogène du groupe (CH^p étant remplacé par R", R" ayant la même signification que dans la et en ce qu'éventuellement on transforme le produit obienu, selon des méthodes connues, en un sel d'addition correspondant avec des acides minéraux, ou organiques. 42 Procédé de préparation des composés hétérocycliques selon 1e, caractérisé en ce qu'on condense m benzazoeyelane de formule (IV) avec vin dérivé d-j formula Cv): 69 02378 24 2001439 \ — / N ^R" /, \m + Z-R"'-C^ ^(CH ) (I) R (IV) (V) A, X, R, R1 j R", R"', m-et p ayant la même signification que dans 1° et Z représentant un atome d'halogène ou un groupement p-toluène-suifo-nate et en ce qu'éventuellement on transforme le produit obtenu, selon des méthodes connues, en un sel d'addition correspondant avcc des acides minéraux ou organiques. 5e Composés utiles comme agents cardiovasculaires, correcteurs du rythma cardiaque, stimulants du système nerveux central, antidépresseurs, antihiataniniques et antispasmodiques, répondant à la formule générale: » il" /-^(ch2)p R' ^ 2'm R dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alkoxy, acyle, haloalkyle ou cyano, X représente un groupe méthylène ou un atome de soufre, R, R' et R", qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atone d'hydrogène ou un radical alkyle, R"' représente un radical alkylène possédant 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier do 2 à 4, p est ion nombre entier de 2 à 5 et leurs sels d'addition avec dos acides pharmaceutiquer.ent acceptables. 6fl Compositions médicinales solides ou liquides pour l'usage par voie orale et parentérale, renfermant au moins un composa selon 5fi • BAD ORIGINAL