2tC?482 la présente invention concerne un dérivé de 3»4»5,6-tétra-hydro-2,6-méthano-2H-1,5-benzoxazocine ayant une activité pharma-codynamique et les procédés et intermédiaires utilisés pour sa préparation. Elle concerne plus particulièrement des composés ayant 5 une activité sur le système nerveux central et sur le système car-diovasculaireo l'invention concerne un composé de formule générale : 10 15 et ses sels d*addition avec les acides ainsi que ses N-oxydes. Dahs la formule I et dans les autres formules mentionnées ci- 20 après est un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Rg est de l'hydrogène, un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 24 atomes de carbone, substitué ou non, ou un groupe acyle, 25 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné alipha- tique ou arylaliphatique ayant de 1 à 24 atomes de carbone, substitué ou non, et X est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un dérivé ester ou éther du groupe hydroxyle. 30 Bien que les composés suivant l'invention soient représentés ici par des formules, l'invention ne dépend pas de la correction théorique précise de ces formules. Ainsi, l'invention ne se limite pas à une forme tautomère spécifique ou à l'un quelconque des isomères géométriques ou stéréospécifiques. 35 le terme "alcoyle inférieur" couvre des radicaux à chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple (sans limitation) méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, butyle secondaire, amyle, hexyle et analogues» le terme "groupe hydrocarboné" désigne une chaîne linéaire ou 40 ramifiée, saturée ou non, cyoloaliphatique, aryle et leurs combi- 69 04419 2 2002482 naisons. R2 peut être, par exemple (sans limitation) un alcoyle, un cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un alcényle, un alcynyle, un aryle ou un arylalcoyle0 A titre d'exemples, on citera les groupes méthyle, n-amyle, butyle secondaire, hexaaécyle, cyclo-5 propylméthyle, allyle, benzoyle, styryle, phényléthyle et analogues, le terme "groupe hydrocarboné aliphatique" désigne une chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée et des groupes cycliques (3-8 atomes de carbone); R^ peut être, par exemple, un groupe méthyle, diméthylheptyle, hexadécyle, allyle, cyclohexylméthyle, 10 etc... Comme indiqué dans la formule I, la position des groupes R^ et X sur le noyau de benzène peut varier. R^ peut, par exemple, occuper la position 8 ou 9 et X la position 7 ou 10 sur le noyau de benzène. 15 L'invention concerne également un procédé pour la préparation d'un composé de formule I, consistant à soumettre un composé de formule s 20 II 25 X dans laquelle R'2 = Rg (sauf pour l'hydrogène) à l'hydrogénplyse, afin de convertir le groupe R'2 en hydrogène, et à faire réagir éventuellement le composé ainsi formé pour remplacer l'hydrogène par un groupe RM2 dans lequel R"2 = R2, à. condition qu'il ne soit 30 ni de l'hydrogène, ni R*2, On comprendra qu'un chimiste est capable de convertir une série de dérivés du groupe -NH en groupe -MH base et de préparer par suite d'autres dérivés du groupe -KH. Ainsi, le groupe N-benzyle peut être converti par exemple en 35 groupe -NH en le faisant réagir avec de l'hydrogène en présence de charbon palladié comme catalyseur. En outre, on peut faire réagir le groupe -HH ainsi formé avec une série de composés tels que les dérivés d'acides pour former des dérivés du groupe -NH. Ainsi, un composé de formule lia : 69 04419 3 2002482 peut réagir avec, par exemple, un halogénure d'acétyle, de ben-10 zoyle ou d'alcoyle pour former respectivement des dérivés acé-tylés, benzoylés et alcoylés. On peut réduire des dérivés acyle, comme un benzoyle, par exemple, en groupes hydrocarbonés correspondants par conversion du groupe carbonyle en groupe méthylène. Le groupe benzpyle peut être 15 converti de cette manière en groupe benzyle par réaction avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium. Ainsi, on peut faire réagir un composé de formulé lia avec un composé de formule générale R'2 A dans laquelle R'2 = R^ à condition que ce ne soit pas un hydrogène, A étant un radical capable de 20 déplacer l,hydrogène du groupe NH pour le remplacer par R*2. Les techniciens comprendront que diverses réactions chimiques peuvent être utilisées. Par exemple, A peut être du chlore, du brome ou de l'iode. Les réactifs seront choisis pour donner l'amine tertiaire désirée, et l'emploi d'iodure de méthyle, qui a tendance à donner 25 un sel quaternaire, sera évité. L'invention fournit encore un procédé pour la préparation de composés de formule I, consistant à traiter un composé de formule III, ou un sel d'addition avec les acides, avec un acide fort : cycle contenant l'atome d*azote indiquent que le composé III est un mélange d'isomères : 69 04419 4- 2002482 Cette convention est utilisée pour des formules similaires dans la présente description et dans les revendications» L'acide utilisé peut être un acide minéral ou organique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-to-15 luènesulfonique. La réaction est effectuée judicieusement à température élevée, par exemple au point d'ébullition du mélange réac-tionnel. On forme un sel d'addition avec les acides à partir duquel la base libre peut être isolée par traitement avec une autre base. L'invention concerne encore les composés de formule III et 20 leurs sels d'addition avec les acides. Il est clair, pour le chimiste, que les dérivés éthêr ou ester du groupe OH peuvent également être préparés. L'invention fournit aussi un procédé pour la production d'un composé de formule III, consistant à traiter un composé de formule: 25 35 et ses sels d'addition avec les acides, afin de convertir le groupe -OR^ en groupe hydroxyle, R^ étant un groupe protecteur stable pour le radical OH et Y étant de l'hydrogène, le groupe hydroxyle ou -or4. Les groupes protecteurs appropriés ainsi que les procédés pour 40 les éliminer sont bien connus des chimistes. R^ peut être, par exem- 69 04419 5 2C02482 pie, un groupe méthyle} dans ce cas, le procédé d'élimination préférable consiste à le faire réagir avec R^MgZ, Z étant du brome ou de l'iode et un alcoyle inférieur, à température élevée, dans un milieu réactionnel inerte, et ensuite à effectuer l'hydrolyse. 5 La température devra être supérieure à 100°C (de préférence 150-160°C). L'hydrolyse est effectuée de manière satisfaisante avec un acide dilué. Par ailleurs, R^ peut être le 2-tétrahydropyranyle par exemple; dans ce cas, on peut l'éliminer par traitement avec un acide 10 seul. L'invention concerne aussi le composé de formule IV et ses sels d'addition avec les acides. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation de composés de formule IV, consistant à effectuer une hydrogénation 15 partielle d'an composé de formule V : 25 Le procédé de réduction préféré consiste à utiliser MBH^, M étant un métal alcalin, dans un milieu réactionnel inerte (méthanol, éthanol ou mélanges aqueux, par exemple). La réaction est effectuée convenablement à une température modérément élevée, par exemple dans des conditions de reflux, et on peut employer une base, par 30 exemple de la soude 2H, pour stabiliser le borohydrure. L'invention concerne aussi les composés de formule V et leurs sels d'addition avec les acides. L'invention fournit encore un procédé pour la préparation de composés de formule V, consistant à faire réagir un composé de for- 69 04419 6 2002482 avec un composé de formulée générale : R 5 VII dans laquelle A^~ est un anion, de préférence du brome, du chlore 10 ou de l'iode, et R'1^ est un groupe choisi d'après Rg et capable de faire partie d*un sel quaternaire. R,M2 est de préférence un alcoyle inférieur ou un aryl-alcoyle (par exemple le benzyle). la réaction est effectuée de manière convenable dans un milieu réactionnel inerte, par exemple dans l'éther. 15 On prépare les composés VI et VII par les procédés usuels. On peut préparer le composé VII, par exemple, en faisant réagir une • 4-alcoyl(inférieur)-pyridine avec un halogénure d'alcoyle inférieur» On peut préparer le composé VI, par exemple, en faisant réagir un alcoyl-lithium. approprié (par exemple le n-butyl-lithium) avec une 20 alcoyloxy-résorcine, dans laquelle le groupe alcoyloxy - OR^. Les sels d'addition avec les acides suivant l'invention peuvent être préparés par des moyens connus, par exemple par réaction de la base libre avec un acide approprié. Si le composé est destiné à un usage pharmaceutique, l'acide devra naturellement posséder 25 des propriétés pharmaceutiquement acceptables, comme une toxicité relativement faible. Par le choix de l'acide approprié, la forme physique, la solubilité et le goût des composés peuvent varier. Les acides que l'on peut utiliser sont les acides chlorhydrique, bromhy-drique, iodhydrique et picrique. Les U-oxydes peuvent être préparés 30 par traitement avec des agents oxydants convenables, par exemple avec du peroxyde d'hydrogène. Les divers dérivés des composés obtenus par substitution d'hy-droxyle suivant l'invention peuvent également être préparés par des voies usuelles, en remplaçant l'hydrogène du radical 0H par des 35 substituants éthérifiants ou estérifiants comme les groupes acé-tyle, alcoyle inférieur, phosphate, dialcoylaminoalcoyle et analogues a Des recherches ont montré que les composés de formule I possèdent une activité sur le système nerveux central et en particulier 7 2002482 69 0J419 une activité analgésique. Cette activité est mise en évidence par le test d'Armour-Smith par administration parentérale chez la souris, ce qui indique sa possibilité d'emploi comme analgésique. Les composés de formule III sont également actifs sur le système ner-5 veux central. Les composés suivant l'invention peuvent se présenter sous forme orale ou parentérale et sont, de préférence, incorporés à une formule pharmaceutique adaptée à ces administrations, soit comme principe actif unique, soit en association avec d'autres prin-10 cipes pharmacologiquement actifs. Par exemple, les préparations orales comprennent des comprimés, pilules, poudres, cachets, granulés, suspensions, dispersions, solutions ou émulsions, qui peuvent contenir des diluants, liants, agents de dispersion, colorants, matériaux d'enrobage, solvants, agents épaississants ou d'autres 15 additifs pharmaceutiquement acceptables appropriés» Ainsi, les composés peuvent être introduits sous forme de dose unitaire dans des comprimés ou cachets pour l'administration orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, 20 la gomme arabique et analogues, ou bien ils peuvent être formulés pour l'administration orale dans l'alcool aqueux, le glycol ou des solutions huileuses, ou bien des émulsions huile-eau, de la même manière que les substances médicinales courantes. La forme injectable peut être une solution, une suspension ou 25 "une émulsion sensiblement aqueuse ou non aqueuse, dans un liquide ou un mélange de liquides pharmaceutiquement acceptables qui peut contenir des bactériostatiques, des anti-oxydants, des agents tampons, des solutés, pour rendre la formule isotonique du sang, des agents épaississants, des agents de suspension ou tous autres ad-30 ditifs pharmaceutiquement acceptables appropriés. Ces formules injectables peuvent être stérilisées et peuvent se présenter sous forme de doses unitaires, comme des ampoules ou des dispositifs pour injections, ou sous forme multi-dose, comme des flacons dans lesquels on prélève la dose appropriée. Les composés peuvent être pré-35 parés, par exemple, en faisant dissoudre dans des conditions stériles un sel de ces composés dans l'eau (ou une quantité équivalente d'acide non toxique) ou dans un milieu aqueux, physiologique-ment compatible, comme une solution saline, et stockés en ampoules pour l'injection intramusculaire. 69 04419 8 2CC2482 Les structures moléculaires des composés suivant l'invention ont été établies en se "basant sur l'étude des spectres aux infrarouges et aux ultra-violets et des spectres de résonance magnétique nucléaire, de la spectrométrie de masse et de leurs produits de 5 transformation, et elles sont confirmées par la correspondance des valeurs calculées et trouvées lors des analyses élémentaires correspondant aux exemples. Les exemples suivants illustrent l'invention; les détails de mise en oeuvre peuvent être modifiés, dans le domaine des équiva-10 lences techniques, sans s'écarter de l'invention. EXEMPLE N° 1 1 » 2-Dihydro-2-(2.6-diméthoxyphényl)-1.4-diméthylpyridine. On ajoute 24 grammes d'iodure de 1,4-diméthylpyridinium (préparé à partir de 14»4 grammes de 4-méthyl-pyridine et 42,9 grammes 15 d'iodure de méthyle dans 200 ml d'éther) à du 2,6-diméthoxy-phényl-lithium (préparé à partir de 11,82 grammes de n-butyl-lithium et 21,4 grammes de diméthoxyrésorcine) dans 200 ml d'éther. On laisse la solution au repos pendant 18 heures, puis on la porte au reflux pendant deux heures. On décompose la solution avec de l'eau et on 20 l'extrait avec de l'éther. On lave 1'extrait éthéré plusieurs fois avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer pour obtenir 20,8 grammes de 1,2-dihydro-2-(2,6-diméthoxyphényl)-1,4-diméthyl-pyridine, sous forme de liquide rougeâtre. On utilise cette matière pour l'exemple suivant, sans autre purification. 25 EXEMPLE N° 2 2-(2«6-dlméthoxyphényl)-1,4-dlméthyl-1.2.5.6-tétrahydropyridine et 2-(2.6-diméthoxyphényl)-1.4-diméthyl-1.2.5.6-tétrahydropyridine. A une solution de 20,8 grammes de la 1,2-dihydro-2-(2,6-diméthoxyphényl) -1,4-diméthyl-pyridine formée dans l'exemple N°1 dans 30 100 ml de méthanol contenant 50 ml de soude 2ÏÏ, on ajoute 4»5 grammes de borohydrure de sodium, et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit. Après un reflux d'une heure, on refroidit la solution et on la décompose avec de l'eau. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on ex-35 trait avec de l'éther. On alcalinise ensuite la solution extraite résultante avec de la soude diluée et on extrait plusieurs fois avec de l'éther. L'évaporation de l'éther donne 16,3 grammes d'un mélange de tétrahydropyridines sous forme de liquide jaune foncé. Analyse : ^15®21^®2 = ^47; Calculé : C, 72,84$; H, 8,56$; H, 5,66$; Trouvé s 69 04419 9 2002482 C, 72,70$; H, 8,60$; H, 6t08$„ EXEMPLE lî° 5 2~(1.4-diméth.yl-l ,2.5.6-tétrahydropyridinyl)-résoreine et 2~(1.4-di mathyl-1,2.5.6-tétrahydro pyridinyl)-résorcine« 5 A du réactif de Grignard (formé en mélangeant 2,4 g de magné sium et 14»5 grammes d'iodure rite méthyle dans 100 ml d'éther anhydre), on ajoute 2 grammes du mélange de 2-(2,6-diméthoxyphényl)-1,4-diméthyl-l ,2,5, 6-tétrahydropyridine et de 2-(2,6-diméthoxyphényl)- 1.4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de l'exemple ïf°2 dans 40 al 10 d'éther. On chauffe le mélange dans un bain d'huile à 150-160°C pendant 1 heure et demie. On traite le mélange réactionnel refroidi avec de l'acide dilué et de l'éther. On jette la couche éthérée, on neutralise la couche aqueuse avec de la soude et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec du chlorure 15 de sodium saturé, on sèche et on fait évaporer pour obtenir 0,8 gramme d'une gomme brune. On la chromâtographie sur une colonne de gel de silice (30 grammes). Par élution avec du chloroforme, on obtient 0,6 gramme d'un mélange de 2-(l ,4-dimethyl-1,2,5»6-tétra-hydro-2-pyridinyl)-résorcine et de 2-(l,4-diméthyl-1,2,3>6-tétra-20 hydro-2-pyridinyl)-résorcine. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (GDGl^) confirme la structure assignée. Il donne un test au chlorure ferrique positif et il est soluble dans une solution de soude diluée. On utilise cette matière sans autre purification pour le stade suivant. 25 EXEMPLE N° 4 2.5-dimethyl-5.4.5.6-tétrahydro-2.6-méthano-2H-1.5-benzoxazo cin-7-ol. On fait bouillir pendant une heure au bain-marie une solution de 0,4 gramme d'un mélange de 2—(1,4-diméthyl-1,2,5»6-tétrahydro-30 2-pyridinyl)-résorcine et de 2—(1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahydro-2-pyridinyl)-résorcine dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la solution, on la neutralise à un pH égal à 7 avec une solution de soude à 10$ et on extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiqueSréunis avec du 35 chlorure de sodium saturé, on sèche et on fait évaporer pour obtenir 0,38 gramme de gomme brune. On la chromâtographie sur une colonne de gel de silice (20 grammes) et on élue avec du chloroforme, avec un mélange chloroforme/méthanol, puis avec du méthanol. On recueille l'éluant méthanolique et on le fait évaporer, pour obtenir 69 04419 10 2002482 10 0,18 gramme de benzoxazocine sous forme de mousse de couleur brun foncé» Analyse : PM. 219; C^H^lîOgHgO» Calculé : 0, 65»80$; H, 8,07$; N, 5,90$. Trouvé : C, 65,74$; H, 7,61$; N, 5,66$. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) confirme la structure assignée. Elle montre une absorption ultra-violette à 280 mu, à 2000» rv max» EXEMPLE U° 5 2-{ p-tolyloxy) t ét rahydrop.yranne. 15 On ajoute goutte à goutte 54 grammes (0,5 mole) de p-crésol dans un mélange de 90 ml (1 mole) de dihydropyrarme et plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré à 15-25°C, tout en agitant,, On agite le mélange pendant 2-3 heures à température ambiante après la fin de l'addition et on extrait le mélange avec de l'éther» On 20 lave l'extrait éthéré avec de la soude aqueuse à 10$ avec de l'eau, avec une solution saline aqueuse saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution et on fait évaporer le filtrat jusqu*à sicoité. La distillation du produit donne 60,3 S (62,5$) d.e 2-(p-tolyloxy)tétrahydropyranne. Eb0 98-100°C/2-3 mm de OC 25 Hg, n^ 1,5148. On recueille une seconde récolte de 11,2 g à 86- 98°C/lmm de Hg, njp, 1,5050 EXEMPLE ïf°6 1 -Benzyl-2-(21-hydroxy-5 *-méthyl-phényl)-4-&éthyl-1.2,5» 6-tétrahydropyridine et 2-(2'-hydroxy-5'-methyl-phényl)-1-benzyl-4-méthyl-30 1.2.3.6-tétrahydropyridine). 35 >3 0H2C6H5 On ajoute goutte à goutte une solution de 9,6 g (0,050 mole) du composé pyranylé de l'exemple N°5 dans 30 ml d'éther anhydre à 40 une solution de 20 ml (0,047 mole, 22,0$ en poids; 2,35 M dans 69 04419 n 2002482 l'hexane) de n-butyl-lithium dans un même volume d'éther. On porte le mélange au reflux pendant 32 heures. Simultanément, on ajoute goutte à goutte 40 g (0,234 mole) de 5 bromure de benzyle dans 30 ml d'éther anhydre à 10,5 g (0,112 mole) de 4-picoline dans un même volume d'éther. Le sel quaternaire précipite lentement et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le sel quaternaire N-benzylé, on le lave soigneusement avec de l'éther et on le sèche. On ajoute la masse de sel au produit d'addition avec le lithium à 10 la température de la glace et on laisse le mélange sous agitation à la température ambiante durant une nuit. On porte la solution au reflux pendant 45 minutes, on refroidit et on dilue avec un même volume d'eau. On sépare la couche éthérée, on l'extrait avec de l'eau, on la sèche et on la fait évaporer pour obtenir une huile 15 visqueuse foncée. On fait dissoudre l'huile dans un mélange de 120 ml de méthanol et 40 ml de solution aqueuse 2H de soude. On ajoute ensuite en une seule fois 3,2 g (0,085 mole) de borohydru-re de sodipm et on chauffe le mélange à 55-60°C pendant deux heures. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, 20 on porte la solution au reflux pendant 45 minutes, on refroidit et on élimine les substances volatiles sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On extrait ensuite la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique (1/1) et on extrait encore la solution acide avec de l'éther pour éliminer 25 les fractions neutres. On chauffe la solution acide au bain-marie pendant 10-15 minutes, on la refroidit et on y ajoute un même volume de chloroforme. On neutralise le mélange à un pH de 4-5 avec de la soude aqueuse, puis on porte le pH à 8 avec du bicarbonate de potassium solide. On sépare la solution chloroformique, on la lave 30 avec du bicarbonate de potassium aqueux, puis avec de l'eau et on sèche. On filtre la solution noire et on fait évaporer jusqu'à sic-cité pour obtenir 5,3 g (28$) d'une huile visqueuse noire. On fait passer le produit brut sur une colonne d'acide silicique (2,5 cm x 45 cm) avec du chloroforme, pour obtenir 2,8 g (15$) du produit 35 désiré, sous forme d'huile visqueuse-jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (GDGl^) confirme la structure assignée. EXEMPLE N°7 5-Benzyl-2.8-diméthvl-3.4.5.6-tétrahydro-2.6-méthano-2H-1.5-benzo-xazocine 69 04419 12 2002482 10 15 20 25 gh2c6h5 On chauffe dans un tube de verre scellé à 110°G, pendant deux heures, un mélange de 2,3 g (0,0078 mole) du produit intermédiaire de l'exemple N°6 et de 30 ml diacide chlorhydrique concentré» On refroidit le mélange et on y ajoute un même volume de chloroforme. On alcalinise le mélange chloroforme-acide avec de la soude aqueuse et on sépare la solution chloroformique. On extrait la phase aqueuse avec du chloroforme et on lave les solutions chloro-formiques réunies avec de l'eau, puis on sèche. On filtre la solution organique et on fait évaporer jusqu'à siccité pour obtenir 2,3 g (100$) d» une gomme foncée brute. On fait passer un petit échantillon (500 œg) de cette matière dans une colonne d'acide sili-cique (2 cm x 2 cm) avec du chloroforme pour obtenir 200 mg (50$) du produit désiré, le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) confirme la structure assignée. •priTPiWPT.Ti! w° 8 2.8-Diméthyl-5.4.5.6-tétrahydro-2.6-méthano-2H-1 « 5-benzoxazocine. 30 On agite avec 0,5 g de charbon palladié à 10$, sous une pires- p 35 sion d'hydrogène de 4 kg^/cm » durant une nuit, une solution de 1,13 S (0,0038 mole) du produit benzylé brut de l'exemple N°7, dans un mélange de 100 ml d'éthanol absolu et de 20 ml d'acide acétique glacial. On filtre le mélange et on fait évaporer jusqu'à siccité. On fait dissoudre le résidu dans du chloroforme, on l'agite avec du bicarbonate de potassium aqueux, on le lave avec de 69 04419 13 2002482 10 l'eau, on le sèche et on fait évaporer pour obtenir 0,58 g (75$) de solide gommeux. la recristallisation dans du cyclohexane donne le produit désiré, F. 104-104»5°C sous forme de cristaux de couleur jaune clair. Par sublimation de la matière brute à 40-70°C sous 0,1 mm environ, on obtient un solide cristallin incolore, F.105-105,5°0. le rendement total en produit final à partir du pyranyl-p-crésol atteint 7»5$. Analyse : C^H^NO ï Calculé : C, 76,81$; H, 8,43$; N, 6,89$; Trouvé : C, 77,13$; H, 8,33$; M» 6,81$. le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) confirme la structure assignée. On fait réagir le produit final avec du chlorure de benzoyle dans une solution aqueuse de soude pour obtenir le dérivé N-benzoy-lé, que l'on réduit ensuite en dérivé ST-benzylé par de l'hydrure 15 de lithium-aluminium dans 1 ' éther. EXEMPLE N° 9 6- ( tétrahydro-2 ' -p.vranyloxy ) -o-crésol 20 25 On ajoute en refroidissant 62 g (0,5 mole) de 3-méthyl-caté-chine solide à 180 ml de dihydropyranne contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2-3 heures, on fait dissoudre dans de l'éther 30 et on lave la solution éthérée avec de la soude aqueuse diluée et avec de l'eau. Après séchage, on fait évaporer la solution éthérée et on distille le résidu pour obtenir 50 g (48$) de liquide incolore. Eb. 125-130°C/l-2 mm, n^6= 1,5230. EXEMPLE N° 10 35 1-Benzyl-2-(2',31-dihydroxy-41-méthyl-phényl)-4-méthyl-1,2,5 » 6- tétrahydropyridine et 1-benzyl-2-(2',31-dihydroxy-41-méthyl-phényl)-4-méthyl-1,2,3»6-tétrahydropyridine. 69 04419 14 2002482 HO CH. ■x 5 OH 10 On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 10,4. g (0,05 mole) de dérivé pyranylé de l'exemple ÏT°9» de 40 ml (0,095 mole) (22$ en poids, 2,35 M) de n-butyl-lithium dans l'hexane et de 100 ml d'éther anhydre. Simultanément, on ajoute goutte à goutte une solution de 40 g 15 (0,234 mole) de "bromure de benzyle dans 30 ml d'éther anhydre à 10,5 g (0,112 mole) de 4-picoline dans un même volume dréther et on laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant une nuit» On filtre le sel quaternaire, on le lave avec de l'éther, on le sèche et on l'ajoute en totalité au dérivé de li-20 thium ci-dessus. On agite le mélange à la température ambiante pendant trente heures. On ajoute de l'eau et on sépare la solution éthérée. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther, on sèche les solutions éthérées réunies et on fait évaporer pour obtenir 5,2 g (33$) d'huile no ire„ 25 On traite une solution de 4,7 g (0,015 mole) d'huile brute dans 90 ml de méthanol et 40 ml de solution aqueuse 2N de soude avec 3»2 g (0,085 mole) de borohydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant quelques minutes, puis à 55-65°C pendant deux heures. On agite ensuite à la température am-30 biante pendant une nuit, puis on porte au reflux pendant une heure On fait évaporer la solution pour éliminer les matières volatiles, dilue le résidu avec de l'eau. On extrait le mélange brut avec de l'éther et on extrait la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique (1/1). On extrait la solution acide avec de l'éther pour 35 éliminer les substances neutres, puis on chauffe au bain-marie pen dant plusieurs minutes. On ajoute du chloroforme à la solution aci de refroidie et on neutralise le mélange à un pH de 4-5 avec un composé alcalin aqueux, puis on porte le pH à 8 par addition de bicarbonate de potassium solide. On sépare la solution chloroformi 65 04419 15 2002482 que et on extrait la phase aqueuse avec un peu plus de chloroforme. On agite les extraits chloroformiques réunis deux ou trois fois avec du "bicarbonate de potassium aqueux, avec de l'eau et on sèche, La filtration et 11évaporation de la solution donnent 2,5 g (16,5$) 5 d'une gomme noire. On fait passer toute cette matière sur une colonne d'acide silicique avec du méthanol à 1$ dans du chloroforme pour obtenir 0,89 g (6,5$) d'une gomme visqueuse jaune. La structure de cette matière est confirmée par spectres de résonance magnétique nucléaire et aux infra-rouges. 10 EXEMPLE N° 11 5-Benzyl-2«9-diméthyl-3.4« 5.6-tétrahydro-2.6-méthano-2H-1.5-benzo-xazocin-10-dl. On chauffe la totalité de cet échantillon dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 2^-3 heures, dans un tube de verre scellé à 110°G, on refroidit et on dilue avec de l'eau et du chloroforme. On neutralise le mélange à un pH de 5 environ avec 55 ml 25 de soude 2H, puis on ajuste le pH à 8 avec du bicarbonate de potassium solide. On sépare la phase chloroformique, on agite avec encore du bicarbonate aqueux, avec de l'eau et on sèche. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité et on fait passer l'huile visqueuse noire à travers une colonne d'acide silicique (25 cm x 30 3»5 cm) en employant du chloroforme. Après avoir recueilli 700-800 ml d'éluat, on élue une bande avec 200 ml d'éluat nouveau pour obtenir 0,2-0,4 g (rendement total 1-3$) de composé désiré. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre aux infrarouges confirment la structure. 20 15 35 EXEMPLE U° 12 On prépare un composé de formule : 16 2002482 69 04419 0H3 o D 5 OH 10 par un procédé étroitement analogue à celui décrit dans les exemples Bf°9-11 en employant les matières de départ appropriées. Le point de fusion est de 169-171°C. EXEMPLE N° 15 On prépare un composé de formule : par un procédé étroitement analogue à celui décrit dans les exemples H° 9-11» en employant les matières de départ appropriées. 15 01^ Le point de fusion est de 185-187°0. 69 04419 17 :0Û2482 REVENDICATIONS 1 Composé de formule : et ses sels d'addition avec les acides ainsi que ses SF-oxydes, for-10 mule dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, Rg est de l,hydrogène, un radical hydrocarboné éventuellement substitué, ou un groupe acylé, R^ est de l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné aliphatique ou arylaliphatique éventuellement substitué, et X est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un dérivé éther ou 15 ester du groupe hydroxyle» 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Rg est de l'hydrogène, un alcoyle ou un arylalcoyle. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R^ est en position 8 ou 9 sur le noyau de benzène, et X est un 20 hydroxyle en position 7 ou 10 sur le noyau de benzène» 4.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, 2 ou 3* caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule ï OH H. —1 *3 25 30 et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification déjà donnée dans la revendication 1, avec un acide fort. 5.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, 2 ou 3> caractérisé en ce qu'on soumet un composé de 35 formule : 69 04419 18 2002482 dans laquelle R*2 = (exceP"bé l'hydrogène) à l'hydrogénolyse pour convertir le groupe R2 en hydrogène et éventuellement on fait réagir le composé ainsi formé pour remplacer l'hydrogène par un groupe 10 R"2 = ^ l'exception ûe l'hydrogène et de R'g) • 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'hydrogénolyse est effectuée avec de l'hydrogène en présence de charbon palladié comme catalyseur. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que 15 R*2 es"fc 1111 henzyle. 8.- Procédé suivant la revendication 5* caractérisé en ce que l'hydrogène est remplacé par réaction avec un composé Rtt2A dans lequel A est un radical capable de se combiner avec l'hydrogène. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que 20 A est du chlore, du brome ou de l'iode. 10.- Procédé pour la préparation d'an composé suivant la revendication 1, 2 ou 3> caractérisé en ce qu'on réduit un composé suivant la revendication 1, 2 ou 3 dans lequel R^ contient un groupe carbonyle, cette réduction convertissant le groupe carbonyle en 25 groupe méthylène. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R2 est un groupe benzoyle que l'on réduit en groupe benzyle. 12.- Composé de formule : R-t 30 35 et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée dans la revendication 1. 13.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule ï 69 04419 19 2002482 et ses sels d'addition avec les acides, afin de convertir le groupe -OR^ en groupe OH, formule dans laquelle R^, Rg et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1, R^ est un groupe protec-10 teur stable du radical hydroxyle et Y est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou -0R^o 14.- Procédé suivant la revendication 13» caractérisé en ce que le groupe -OR^ est converti en hydroxyle par réaction avec RçjMgZ» formule dans laquelle R^ est un alcoyle inférieur et Z est 15 du brome ou de l'iode, à une température élevée, cette opération étant suivie d'une hydrolyse. 15.- Procédé suivant la revendication 14» caractérisé en ce que R^ est un alcoyle inférieur. 16.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que -OR^ est converti en hydroxyle par traitement avec un acide. 17.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que R^ est le groupe 2-tétrahydropyranyle* 18.- Composé de formule : 5.^ 20 25 30 et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée dans la revendication 13. 19.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'on effectue une hydrogénation partielle d'un composé de formule : 35 r. R. \ 69 04419 20 2102482 10 15 et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée dans la revendication 13o 20.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que l'hydrogénation partielle est effectuée en employant tua. composé de formule MBH^ dans laquelle M est un métal alcalin. 21.- Composé de formule R- et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée dans la revendication 13» 22.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé : 20 avec un compose : 25 30 35 R"'2 1 formules dans lesquelles R"^ est un groupe choisi en fonction de et capable de former une partie d'un, sel quaternaire, et est un anion, les autres symboles ayant la signification donnée dans la revendication 13» 23.- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que A.j est du brome, du chlore ou de l'iode. 24o- Procédé suivant la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce que RUI ^ est un alcoyle inférieur ou un arylalcoyle inférieur. 25.- Procédé suivant l'une des revendications 4» 5» 6, 7» 8, 9> 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17» 19 ou 20, caractérisé en ce que R2 est un alcoyle inférieur, un arylalcoyle inférieur ou un acyle, en particulier un groupe benzoyle. 69 04419 21 2C02482 26.- Formula pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant la revendication 1, 2 ou 3, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable* 27»- Formule pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renfer-5 me un composé suivant la revendication 12, 18 ou 21, en association avec un support pharaaceutiquement acceptable. 28.- Composé préparé par le procédé suivant l'une dès revendications 4-11, 13-17, 19-20 ou 22-25*