La présente Invention concerne d'une façon générale un procédé pour l'obtention de dérivés des pipérazines substituées. Elle a plus particulièrement pour objet un dérivé amlno-alcool et ses sels d'addition avec des acides organiques ou Inorganiques pharmaceutiquement acceptaoles. L'invention concerne également les applications dudit amlno-alcool à titre de médicament en particulier en tant qu'agent antitussif. On a déjà décrit, dans le brevet français n° 7 304 M, des conroosés de formule générale : / \ 0 \- CH - 0Ho - E N - CEU - CH0 - CH - l 2 - / 2 2 i OR ' OH dans laquelle : R est un radical alkyle linéaire ou ramifié et R^ - 3.2 ~ identiques ou différents, repré-15 sentent notamment soit l'hydrogène, soit un radi cal alkyle alcoxy ou aLûénoxy. Ces composés sont doués de propriétés broncliospasmolytiques. Ils peuvent être préparés par un procédé en trois étapes qui est décrit dans le brevet précité. Dans une première étape, on prépa-20 re le (2-phényl, 2-alcoxy)-éthylbromure, par alcoxybromuration du styrène au moyen de 1'hypobromlte de tertlo-butyle, au sein de l'alcanol correspondant à R, dans une seconde étape on prépare le l-(2-phényl, 2-alJ3oxy)-éthylpipérazine, par action de la plpéra-zlne sur le produit de l'étape 1, dans une troisième étape on 25 réalise une réaction de Mannlch entre le produit de l'étape 2, le formaldéhyde et 1'acétophénone portant les substituants correspondant à R^, R2 et R-, et enfin dans une quatrième étape on opère une réduction du produit de l'étape 3 au moyen de borohydru re de sodium . 50 Le brevet français 5590 LI décrit également des composés qui répondent en particulier à la formule : 0 yen - ch2 - \r - ch2 - ch2 - c - Ar W 0 35 dans laquelle: R est un radical alkyle inférieur et Ar représente un radical aromatique,en particulier le radical phényle. Ces composés sont doués de propriétés antitussives. Pour les obtenir on fait réagir une 1 -(2-phényl-2-al.0oxy)-éth.yl-pipérazlœ 40 avec une cétone et du formol (réaction de Mannlch) ou avec la 4- 217/70 07383 2081557 vmyl-pyïldirïe, selon la signification de R dans la formule précédente. On obtient- la 1—(2-phényH-2al.eaxy)-éthyl-pipérazIne de départ par action de la pipérazlne sur le bromure de 2-phényl-2-alcoxy-éthyle, lui-même obtenu par réaction du vinylbenzène sur 5 l'alcool R'-OH correspondant, en présence d'hypobromlte de ter-tlo-butyle. L'invention concerne un procédé pour l'obtention de nouveaux dérivés de pipérazines substituées caractérisé en ce qu'on fait réagir au moins un époxyde sur une pipérazlne substituée. 10 D'une manière générale, le procédé peut être mis en oeuvre en milieu solvant et à une température modérément élevée.On utilise par exemple l'éthanol et des températures inférieures à 100°C. On peut mettre en oeuvre des alkylène-oxydes substitués, isolément ou en combinaison . Usuellement des quantités sensible-15 ment équimolaires des réactifs conviennent. L'invention sera plus particulièrement illustrée ci-après en référence à un composé susceptible d'être obtenu par un tel procédé et qui consiste en un amlno-alcool répondant à la formule générale (I). 20 /\ r n X ÇH - CH2 - LT J - CH2 - CH - CH -/ 0 \ (I) nnu / r\tt r\nTT \ / 0GHx ' N' OH OCH, 3 3 Le composé (I) s'obtient conformément au procédé de l'inven-25 tion par condensation de la 1 /~2-phényl, 2-méthoxy_7 éthyl pipérazlne avec le 5-phényl, 5-méthoxy, 1,2-propylène oxyde,selon le schéma réactionnel suivant : 0 )_ CH - CH2 -S M - H + CHp - CH - CH - 30 V / och^ \—_/ ^o7 J) 3 / \ CH - 0Ho - HT H - 0Ho - CH - CH • \ / ' ' 0CH5 n' 0H 0CH5 Pour la préparation de la 1 - 2-phényl , 2-méthoxy_7éthyl 35 pipérazlne, on se reportera avantageusement au procédé décrit, dans le brevet n° 7 304 M précité, qui &st introduit dans la présente description à titre de référence. Pour la préparation du 3-phényl, 3-méthoxy, 1,2-piopylène 217/70 70 07383 3 2081557 10 oxyde, on peut utiliser le procédé objet de la demande de brevet français i±° 69 44 218 déposée par la Demanderesse le 19 Décembre 1969 pour "Procédé de synthèse de 3-phényl 3-alcoxy, 1,2 propy-lène-oxydes". Ce procédé qui est mis en oeuvre en deux stades à partir de l'alcool clnnamique, peut être illustré par le schéma réactionnel suivant da_u.s le cas de la préparation de 3-phényl, 3-méthoxy, 1,2-propylène oxyde : Premier stade CH, 3. 0 >- CH = CH - CH OH + E - OH + CH, - C - OBr 2 ? / 15 CHj Gii-.. CH - CH - Cru - OH + CH, - C - OH il-2 OCH, ht CH,/ P 3 20 Deuxième stade 0 ) -ÇH - CH - CH2 OH + x,a OH V q \-CH-CH-CH2 +£rïïa-tH£ ÔgH5 Br OCHjV 25 Le composé (I) présente de remarquables propriétés antitus- slves ainsi qu'une certaine activité bronchospasmolytique. Il offre en outre, l'avantage, par rapport aux composés décrits dans le brevet n° 5 390 M, de donner des sels d'addition très stables en solution aqueuse. L'exemple qui suit illustre la 30 synthèse du composé (I). EaEKPLE Dans un réacteur muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit : - 395 g de 1 - /""2-phényl, 2-méthoxy_7 éthyl pipérazlne 35 - 222 g de 3-phényl, 3-méthoxy propylène oxyde dans 750 ml d'éthanol absolu. Lorsque la réaction légèrement exothermique (augmentation de la température de 20 degrés environ) a cessé, on chauffe pendant 1,5 heures à 60°C . Ensuite, on refroidit à 4°C et on laissa 40 le produit cristalliser pendant 12 heures environ. Le précipité 217/?J 70 07383 4 2081557 est essoré puis recristallisé dans 500 ml d'éthanol absolu. On obtient ainsi 420 g du composé (I) désiré sous forme d'une poudre cristalline blanche. Point de fusion : 83°C 5 Analyse élémentaire : h% G% H% Calculé : 7,28 71,86 8,39 Trouvé : 7,25 71,51 8,20 Pour obtenir un sel hydrosoluole, on peut par exemple prépa-10 rer le dichlorhydrate en ajoutant à une suspension de 410 g de produit dans 500 ml d'étlianol absolu, une solution éthanolique d'HCl anhydre en quantité calculée. On obtient dans ces conditions 440 g de dichlorhydrate : Point de fusion : 231°C 15 HC1 par la méthode de CHARPENTIER - Y0HLARD : Cl" °/o calculé : 15,96 Cl" % trouvé : 15,90 Etude pharmacodyn.ara.lque relative" au composé (I) 1. TOXICITE ÂIGUE 20 Elle a été recherchée chez la souris par voie orale. La DL 50, calculée suivant la méthode de B. BEHRENS et C. KARBER /"Arch. P. Exp. Path. Pharm. 177 : 379 (1935)_7 a donné le résultat suivant : DL 50 = 550 mg/kg 25 2. ACTION ANTITUSSIYE ETUDIEE CHEZ LE CEAT a) Méthode de DOMENJOZ Le chat est anesthésié à l'éther et trachéotomisé. Des secousses de toax sont provoquées par stimulation d'un nerf laryngé. Après administration du produit à étudier, de nouvelles stimula-30 tions permettent d'évaluer l'inhibition obtenue et sa durée. DOMEkJOZ R. Arch. Exp. Pathol. Y. Pharmacol, 215: 19 (1952).Les résultats obtenus par cette méthode sont consignés dans le Tableau. "*"* Tableau I DOSE ET YOIE % MAXIMUM DELAI D'APPARI DISPARITION- D'ADMINISTRATION D ' INHIBITION TION DE L'INHI DE BITION MAXIMALE L'ACTIVITE 2 mg/kg I.Y. 77 % 6 minutes 28 minutes 5 mg/kg I.D. 21 % 20 minutes 27 minutes 40 10 mg/kg I.D. 84 % 21 minutes 65 minutes 217/70 70 07383 5 2081557 b) Méthode de KASE Les secousses de toux sont provoquées chez le chat anesthé-slé au pentobarbltal par excitation mécanique de la auqueuse trachéale. L'activité antltussive est jugée comme pouir la méthode 5 de DOMEInJOZ. KASE Y. Japan J. Pharmacol ., 1952 (2,7) KASE Y. Japan J. Pharmacol., 1955, 150. Les résultats obtenus par cette méthode sont consignés dans le Tableau II 10 Tableau II 15 DOSE ET VOIE D1 ADMIi* ISTRATIOi, % MAXIMUM D'IiJÏIILITIOi, DELAI D'APPARITION DE L'Ii.HI-BITIOIM MAXIMUM DISPARITION DE L'ACTIVITE 10 mg/kg I.D. 52 % 25 minutes 85 minutes 20 mg/kg I.D. 1 94 % 25 minutes 130 minutes 3) ACTION AM?I-HISTAI1INIQUE "In VIVO" CHEZ LE COBAYE Elle a été recherchée par l'étude de l'antagonisme vis-à-vis 20 d'un agent bronchoconstricteur : "l*histaminé'1 a) Protection vis-à-vis du bronchospasme provoqué par un aérosol d'hlstamlne . Le bronchospasme est provoqué chez le cobaye par aérosol d'hlstamlne (solution à 3°/0o dans une solution de glycérine à 25 20 %). Le temps d'apparition de la crise aiguë de dyspnée est noté pour chaque animal. Vingt-quatre heures après, les animaux sont soumis à une deuxième exposition à l'aérosol, 45 minute^ après traitement par la substance à l'étude et le temps d'apparition de 30 la crise de dyspnée est également noté. La protection apportée par la substance testée se juge par l'augmentation de la durée d'exposition à l'aérosol bronchoconstricteur. Une augmentation de plus de dix minutes par rapport au temps témoin est considérée comme une protection totale. 35 Dans le cas du composé étudié, on a trouvé une valeur ED 50 par vole orale de 45 mg/kg. b) Protection vis-à-vis du bronchospasme mortel provoqué par une injection intraveineuse d'hlstamlne.' Les animaux témoins sont des cobayes mâles auxquels on in-40 Ôeote, par voie intraveineuse, 217/70 70 07383 6 2081557 représente cinq, fols la dose minimale mortelle qui est de 0,5 mg^ kg). Le moment d'apparition des crises est noté ainsi que 1'heure de la mort » 5 Les animaux traités reçoivent le produit par Intubation œso phagienne, quarante cinq minutes avant l'injection intraveineuse d'hlstamlne. . . . Pour une dose du composé étudié de 25 mg/kg par voie orale, 4 animaux sur 10 sont protégés. 10 4-, ACTION SPASMOLYTIQUE IN VITRO SUS ILEON DE COB-aYE Sur un cobaye tué par saignée, l'iléon est prélevé. Un fragment de 2 à 5 centimètres de longueur est placé dans une cuve contenant la solution de Tyrode maintenue à 30*0 et oxygénée. L'iléon est tendu entre le support au fond de la cuve et le 15 levier enregistreur. L'enregistrement se fait sur un cylindre enduit de noir de fumée. On détermine la concentration de produit nécessaire pour diminuer ou abolir la contraction provoquée par : - 2.10"^ g/1 d'hlstamlne 20 - 5.10"-' g/1 d'acétylcholine — "1 - 1,6.10 g/1 de chlorure de baryum. Lorsqu'on essaie le composé (I), on obtient les valeurs ED 50 consignées dans le Tableau III ci-après Tableau III 25 ■ . C0N TBAC TURAii T ED 50 Acétylcholine 4,5 x 10~5 g/1 Histamine 1,1 x 10"2 g/1 Chlorure de baryum 2,3 x 10-5 g/-]_ 35 Les indications thérapeutiques du composé (I) résultent des considérations précédentes. On a trouvé que le composé (I) et -les compositions le contenant, en particulier Ses sels d'addition avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique, sont doués d'actions antitusslve, mucolytique et eupnéisante. 40 Les médicaments contenant, à titre d'agent actif, le composé 217/70 70 07383 7 208 1557 (I) ou l'un au moins de ses sels d'addition acides peuvent être administrés : -par vole orale, sous forme de comprimés, gélules, capsules, granulé soluble, goutte, sirop, dosés de 40 à 100 mg 5 - par voie rectale, sous forme de suppositoires ou capsules rectales, dosés de 100 à 200 mg, associés aux excipients haDituellement utilisés dans de telles préparations„ 217/70 70 07383 8 208 i557 REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'obtention de dérives de pipérazines substi tuées caractérisé en ce qu'on fait réagir au moins un époxyde sur une pipérazlne substituée. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que 5 l'époxyde utilisé est le 5-pb.ényl, 3-méth.oxy, 1,2-propylène oxyde. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que la pipérazlne utilisée pour réagir avec 1'époxyde est la 1-(2-ph.ényl, 2-méth.oxy) éthyl pipérazlne,, 10 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le milieu réactionnel est l'éthanol aûsolu. 5. Le composé obtenu par le procédé selon les revendications 2 et 3» consistant en un amino-alcool de formule (I) 15 ~ GH2 " ~ CH2 _ ?H " ?ïï ^ OCH, OH OCH, 3 „ 3 ainsi que ses sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 20 6. Sels selon la revendication 5 caractérisés en ce qu'ils sont hydrosolubles. 7. Médicament renfermant à titre d'agent actif un composé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce qu'il présente une action antitussive, mucolytique et 25 eupnéisante. 8. Médicament selon la revendication 7 administraole sous forme orale ou rectale, conditionné avec les excipients usuels. 9. Médicament selon la revendication 8 pour lequel la dose orale est comprise entre 40 et 100 mg d'agent actif. 30 10. Médicament selon la revendication 8 pour lequel la dose rectale est comprise entre 100 et 200 mg d'agent actif. 217/70