-1 - 2043741 o La présente invention concerne un procédé de préparation des 10-(pipérazine)-10,11-dihydrodibenzo (b,f)-thiépines avec un substituant en position 4 du noyau pipérazinique de formule générale : (I) R1 NR2 10 ^ / et de leurs sels; R* signifie dans la formule générale I, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un reste d'alcoyle R, soit trifluorméthyle, soit alcoxyle OR, soit un groupe alcoyleihiQ SR, soit alcanesulfonyl S0oR, soit un groupe 2 15 nitro-, soit un groupe cyano-; R signifie soit mreste d'alcCyle, soit alcényle, soit alcynyle, soit cycloalcoyle, soit cycloalcoyle-alcoolique, soit aralcoyle, soit hydroxyalcoyle, soit acyloxy-alcoyle, soit dialcoyleaminoalcoyle, soit alcoyleoxycarbonyle alcoolique; le reste d'alcoyle R représentant un reste d'hydro-20 carbure aliphatique possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien linéaire, ou bien ramifié; alcényle et alcynyle représentant des restes possédant de 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle représentant une série de cyclopropyl à cycloctyl, acyle étant un reste d'un acide carboxylique aliphatique possédant de 25 2 à 5 atomes de carbone; 1'aralcoyle pouvant être substitué au noyau benzénique, soit par alcoyle, soit par un atome d'halogène, soit par alcoxyle, soit par le groupe alcoylethio, soit par trifluorméthyle. Le procédé de préparation des compo- 30 sés de formule générale I - conformément à la présente invention - est caractérisé en ce qu'on rsoumet à l'alcoylation les aminés secondaires ayant formule générale II S a: 35 \y—T"x IL (II) Jn à l'aide des esters réactifs d'alcools ayant formule générale III - notamment à l'aide d'halogénures, alcanesulfonates ou 40 arènesulfonates correspondants - 70 19632 - 2 - 2043741 H2 - OH (III) 1 0 R dans la formule générale II aussi bien que. dans la formule générale III ont la même signification que dans la formule générale I. 5 On peut citer à titre d'agent d1 aieoylation s iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure d'allyle, bromure propargylique, cyclopropyleméthylebromure, 2-acétoxyéthylechlorure, 2-diméthylaminoéthylechlorure, bromacétate d'éthyle, méthyl-p-toluènesulfonate, trimethylène-10 chlorhydrine, cyclohéxylbromure, 3-bromepropionate de méthyle, 4-méthoxybenzylchlorure. Conformément à la présente invention, on effectue 1'alcoylation en faisant usage d'un excès modéré de l'agent d'alcoylation (de 10 à 50 pour cent) à une température 15 élevée (de 50° à 150°C) et sous pression normale ou élevée. On se sert de la pression élevée si l'agent d'alcoylation est volatil, notamment le chlorure, de méthyle. On procède,soit en faisant usage d'un dissolvant convenable à titre de milieu réac-tionnel, soit sans dissolvant. 20 Les détails concernant les conditions réactionnelles ressortent des exemples de procédure. Les réactions d'alcoylation s'effectuent d'habitude sans faire usage d'agents de condensation, mais il est possible de les effectuer aussi en présence de tels agents, soit minéraux (du carbonate 2 5 de potassium anhydre par exemple), soit organiques (notamment de la pyridine, de la triéthylamine). Les substances qu'on obtient conformément à la présente invention sont des bases fortes et pour la plupart des substances cristallines. Elles fournissent très facile-30 ment les sels cristallins par leur neutralisation à l'aide d'acides,soit minéraux, soit organiques. L'invention concerne également les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire. 35 L'invention est décrite en détail, à titre non limitatif, dans les exemples ci-après : Exemple.1 On agite un mélange de 8,3 gr de la 8-chlore-10-pipérazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiépine, de 40 4,1 gr de carbonate du potassium anhydre, de 3,7 gr d•allylebromuie 70 19632 3 2043741 et de 90 ml de l'alcool 1-butylique à concentration de 100 pour cent. On chauffe ce mélange pendant 12 heures sous réfrigérant à reflux au bain,, à une température de 11û°C à 120°C. On essore la portion non organique après le refroidissement et on évapore 5 le filtrat sous pression réduite. On dissout le reste (à savoir 12 g du résidu vitreux d'évaporation) dans le benzène et on filtre cette solution à l'aide.d'une colonne de 200 grammes d'alumine en lavant continuellement cette solution dans le benzène qu'on ajoute encore. Par évaporation, on obtient 6,6 gr 10 de la base oléagineuse de la 8-chlore-10 (4-allyl-pipérazino)-10, 11-dihydrodibenzo (b,f) thiépine qu'on soumet à la recristallisation dans un petit volume d'alcool éthylique. Point de fusions 44-47°C. Par neutralisation à l'aide d'acide maléique à l'alcool d'éthylique, on obtient le maléaté correspondant. 15 Point de fusion; 192°-193°C. Par plusieurs procédés, on peut préparer la 8-chlore-10 pipérazino=10, 11-dihydrodibenzo (b,f)= thiépine (11, R^= Cl). Ci-après, deux exemples pour 1* illustration du procédés 20 a) On chauffe un mélange de 44,0 gr de 8,10- dichlore-10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiépine avec 75 gr de 1-(éthoxycarbonyle) pipérazine pendant 4 heures au bain à la température de 105° - 110°C. Après refroidissement, on divise le mélange eatre 200 ml de benzène et 200 ml d * eau; on lave la 25 couche benzénique par encore 200 ml d'eau et puis on 1'épuise à 250 ml de 3N HC1. Par repos des trois phases créées- à savoir la phase benzénique-, la solution aqueuse d'hydrochlorure et 1'hydrochlorure oléagineux séparé par précipitation - on effectue l'élimination presque quantitative de 1'hydrochlorure du produit 30 en forme cristalline. On l'essore après quatre heures. On lave 1'hydrochlorure par un peu de benzène, on le met en suspension dans 300ml d'eau, on alcalinise la suspension par 1'ammoniaque ; on isole la base libérée par extraction au benzène. On continue de travailler l'extrait de façon habituelle et on obtient ainsi 35 49gr de la 8-chlore-10(4-éthoxycarbonylepipérazinô)-10, 11-dihydrodibenzo (b,f ) thiépine. Point de fusions 113°- 115°C après recristallisation dans l'alcool d'éthyle. Le maléate acide préparé par neutralisation est aussi cristallin. Soipoint de fusions 190°C après la recristallisation dans l'alcool éthy -40 lique. 70 19632 - 4 - 2043741 On chauffe un mélange de 6,0 gr de la base précitée avec 3,0 gr d'hydroxyde de potassium et 6 ml d'alcool éthylique pendant 3 heures sous réfrigérant à reflux au bain ayant une température de 120° à 130°C. Après 5 refroidissement, on partage le mélange entre 150 ml d eau et 150 ml de benzène; on épuise la base benzénique à 80 ml de 3N HC1, on- essore l'hydrochlorure solide qui vient de s'éliminer après 3 heures de repos; on le met en suspension dans 150 ml d'eau et on le décompose à l'aide de 10 ml d'ammoniaque concen-10 trée. Par l'extraction benzénique, on isole la base libérée. On obtient 4,8 gr de la base 8-chlore-10-pipérazino-10,11-dihydro-dibenzo(b,f)thiépine par dessication et par évaporation de l'extrait. Point de fusion : 134° - 136°C après recristallisation dans l'acétone. Par neutralisation à l'aide de l'acide maléique 15 dans l'alcool d'éthyle, on obtient le maléate normal qui cristallise avec 1 molécule d ' alcool d ' éthylique. Point de fusion •. 140° - 148°C (décomposition). b) On chauffe une solution de 14,0 gr de 8,10-dichlore-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine avec 21,5 gr de 2 0 pipérazine anhydre dans 30 ml de chloroforme pendant 6 heures à l'ébullition sous réfrigérant à reflux au bain-marie bouillant. Puis on évapore le chloroforme et on partage le résidu entre 150 ml de benzène et 150 ml d'eau. On épuise la couche benzénique à 100 ml de 31 EC1, on essore 1'hydrochlorure séparé après 2 25 heures de repos, on le met en suspension en phaqe aqueuse du filtrat et on alcalinise le tout à l'aide de l'ammoniaque. On extrait la base libérée au benzène et on continue de travailler le mélange réactionnel de la façon habituelle. On obtient en tout 11,3 gr de la 8-chlore-10-pipérazino-10,1î-dihydrodibenzo 30 (b,f)thiépine. Point de fusion ; 132° - 134°C après la recristallisation dans l'acétone. Exemple 2 On chauffe un mélange de 8,3 gr de 8-chlore-10-pipérazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine, de 35 4,1 gr de carbonate de potassium anhydre, de 3,6 gr de bromure propargylique et de 90 ml de 1-butanol anhydre pendant 12 heures en l'agitant sous réfrigérant à reflux au bain à une température de 110° à 120°C. On filtre le mélange réactionnel après refroidissement, on évapore le filtrat sous pression réduite, on 40 dissout le résidu dans 200 ml de benzène, puis on épuise la 70 19632 - 5 - 2043741 solution à 150 ml de 3N HG1. On essore 11hydrochlorure éliminé après quelques heures de repos, on le met en suspension en phase aqueuse du filtrat; ensuite, on alcalinise le mélange à l'aide de l'ammoniaque concentrée. On extrait la hase libérée à 200 ml 5 de benzène, on dessèche l'extrait et on l'évaporé. Le résidu de 8,2 gr est la base brute 8-chlore-10-(4-propargylepipérazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiépine demandée, qui ne cristallise qu'après chromâtographie sur colonne d'oxyde d'aluminium et après élution à l'aide de 10 benzène. Point de fusion : 120° - 122°C après recristallisation dans l'alcool éthylique. Par la neutralisation de la base brute à l'aide de l'acide maléique dans l'alcool éthylique, on obtient le maléate, qui cristallise très bien. Point de fusion : 172ô - 174°C après recristallisation dans l'àlcool éthylique. 15 Exemple 3 On effectue - de façon analogue à celle décrite aux exemples précédents - la réaction de 8,3 gr de 8-chlore-10-pipérazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine, de 4,1 gr de carbonate de potassium anhydre et de 4,1 gr de cyclo-20 propylméthylebromure dans 80 ml de 1-butanol anhydre. Par le travail analogue du mélange réactionnel, par chromâtographie de la base brute sur une colonne d'oxyde d1 aluminium et par élution à l'aide de benzène, on obtient 7,6 gr de la base 8-chlore-10-(4-cyclo-propylméthylepipérazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) 25 thiépine qui cristallise avec une molécule d'alcool éthylique. Point de fusion : 60° - 63°C. Par la neutralisation à l'aide d'acide maléique, on obtient le maléate cristallin. Point de fusion : 153°- 155°C après recristallisation dans un mélange "alcool éthylique-éther". 30 Exemple 4 A la solution de 8,3 gr de 8-chlore-10-pipérazino-10,11-dibydrodibenzo(b,f)thiépine dans 70 ml du toluène absolu, on ajoute 5,0 gr de triéthylamine et 8,3 gr de broïr.acétate d'éthyle. On cuit le mélange réactionnel pendant 35 18 heures sous réfrigérant à reflux. Après le refroidissement, on. dilue le mélange par 50 ml de benzène et on le lave deux fois par 100 ii'l d'eau. On épuise ensuite la phase organique à 70 ml de' 3N HC1; on essore l'hydrochiorure éliminé, on le -'.et en suspension dans 100 ml d'eau et on libère la base par alcalinlsa-40 tion à l'aide d'ammoniaque. On extrait la base au benzène. 70 T9632 - 6 - 2043741 Après 1*évaporation, on raffine la hase brute par chromâtographie sur colonne d'oxyde d'aluminium et par élution à l'aide de benzène. On obtient ainsi 5,34 gr de la base homogène 8-chlore-10-(4-éthoxycarbonyleméthylepipérazino)-10 » 11-dihydrodibenzo 5 (b,f)thiépine. On peut facilement transformer cette base en maléate qui cristallise très bien et cela par neutralisation à l'aide d'acide maléique dans l'alcool éthylique. Point de fusion: 125° - 129°C. Exemple 5 10 De façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient la base 8-méthylthio-10-/4-(3-hydroxypropyl)pipérazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine par alcoylation de la 8-méthylthio-10-pipérazino-10,11 -dihyd'rodibenz o (b,f)thiépine à l'aide de la triméthylène brom hydrine avec 15 excès de 25 p. cent (en poids). Le Rendement de la base: 60 p. cent de la théorie. Son point de fusion: 93° - 95°C après la recristallisation dans le mélange "benzène-éther de pétrole". Par neutralisation à l'aide d'acide chlorhydrique en mélange avec l'alcool éthylique et 1'éther, on obtient le dihydrochlorure 20 qui cristallise dans l'alcool éthyliqueaqueux sous forme de dihydrate. Point de fusion: 223° - 226°C. Pour préparer la 8-méthylthio-10-pipérazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine d'origine, on opère comme suit : 2 5 On cuit une solution de 8,0 gr de 8-méthylthio-10-chlore-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine et de 13,0 gr de 1-(éthoxycarbonyle)pipérazine dans 14 ml de chloroforme pendant 6 heures sous réfrigérant à reflux. Après le refroidissement, on lave le mélange par 30 ml de solution aqueuse 30 d'hydrate de sodium à concentration de 10 p. cent; puis on dilue le mélange par 200 ml d * éther, on le lave dans 11 eau et on 1'épuise à 120 ml de 2,5N HC1. On alcalinise le mélange de la solution aqueuse d'hydrochlorure et de 1'hydrochlorure éliminé à l'aide d'une solution d'hydrate de sodium à concentration de 3 5 10 p, cent. Ensuite, on extrait la base libérée au benzène. On dessèche l'extrait à l'aide de carbonate anhydre de.potassium et on l'évaporé. On soumet le résidu à la cristallisation après avoir ajouté un peu de benzène et de 1'éther de pétrole au mélange réactionnel. Rendement: 8,5 gr de la 8-méthylthio-10- 1 40 (4-éthoxy carbonylepipérazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine. 70 19632 - 7 - 2043741 Point de fusion : ÎÎ2 - 115°C. Le maléate acide cristallise dans l'alcool éthylique; son point de fusion; 18î° - 1S2°€f. On cuit un mélange de 16,3 gr de la base précitée, 9,5 gT. d'hydrate de potassium et 20 ml d'alcool 5 éthylique sous réfrigérant à reflux au bain à la température de 120°C pendant 3 heures. Après le refroidissement, on dilue le mélange par 70 ml d'eau et on extrait le produit au mélange de benzène et de chloroforme en relation de 2;1. On dessèche l'extrait par le carbonate de potassium anhydre, on le décolore 10 par filtration sur du charbon actif et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi 13,7 gr de 8-méthylethio-10-pipérazino-10,11-di-hydrodibenzo(b,f)thiépine brute. On peut la raffiner par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 94° - 96°C. On obtient, par neutralisation à l'aide 15 d'acide maléique, le maléate cristallin, ayant son point de fusion à 162° - 163°C après la recristallisation dans le mélange "alcool éthylique-éther". Exemple 6 h Par analogie à l'exemple précédent, 20 on obtient la 8-méthoxy-10-/4-(3-hydroxypropyl)pipérazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine par 'alcoylation de la 8-méthoxy-10-pipérazino-10,11-dihydrodirbenzo(b,f)thiépine à l'aide de la triméthylènebromhydrine. Rendement: 70 p. cent de la théorie. On transforme directement la base en dimaléate 25 acide cristallin par neutralisation à l'aide de l'acide maléique. Point de fusion: 113 - 114°C après la recristallisation dans l'alcool d'éthyle. Par un procédé similaire à celui décrit aux exemples 1 et 5, on peut préparer la 8~méthoxy-10-30 pipérazino-10,11-dihydrodibenso(b,f)thiépine d'origine, à savoir par condensation de la 8-méthoxy-10~chlore-10^11-dihydrodibenzo (b,f)-thiépine avec la 1 -»(éthoxycarbonyle)pipérasine et par hydrolyse alcaline subséquente de la 8-méthGxy~tO-(4-éthoxy-carbonylepipérazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiépine créée. 3e» La base est oléagineuse; cependant elle fournit son dimaléate acide qui cristallise très bien. Point de fusion; t55°—157°C après recristallisation dans le mélange "alcool éthylique-éther". Par des procédés analogues à ceux décrits plus haut, on a préparé encore d'autres composés (voir 40 ci-dessous exemples n*^ 7-38) : 70 19632 - 8 - 2043741 R* s2 °G 7. 1 CH., > Ba.s 135-136 Msléat® 157-158 8. H-' GJSC £ 5 Base 85-86 iîaléate 150-151 9* H CE^GE^QE gg.g$ Maléate 108-110 129-130 10. H CHo0Ho0Ho0H d. c. C. Bas® SSaida'ëe 138 156 11. H CHoCHgCBL0C0CH, 2 2 2 3 Bi-aaléata aciâ» 137=138 12. E CH2C6ÏÏ5 Halés,*® 148-149 210-211 13. F CH, isass Maléate 144 175-177 14» Cl CH3 .S&fëS 99-101 190 Cl 175=176 18 « Cl oyci^hQ^yl Pal^ats 184-185 17» Cl ch2c6h5 Base Malé&te 150-151 204-205 18. 01 4™métkû3tybeas2yl Sé thaasulf oaate 211-212 19. Cl ch^crl-oh Maléate 165-166 20 o Cl 0H20E^SS/'H '9ae@ î>5 aaMat® aoide 109-112 139-140 21 » Cl C H ^ ^ ^ ;ipOri Bas (s DS maléate acide 116-117 136-138 22. Cl ch-.chpch/oh/ch- Maléate 155-160 23. Cl /cïï2/2ccoch^ Bi ealéate acide 160-161 24. Cl /ch~/,0c0ch, U3--aaaléate acxde 162-163 25. Cl /ch2/5ococ2h5 18. naléate acide 159 26 Cl /CH2CH2N/CH5/2 Dimaléate 192-193 70 19632 9 2043741 27. 01 ch2ch2n/c2h5/2 Dimaléate 193=195 28. 29. 01 Br CHgCHgCOOCHj OH, 3 Base . Maléate • Base Maléate 100=101 144=145 118=119 203=204 30. CH3 CH3 Dimaléate acide 160=162 31. c/ch3/5 CH, 3 Dimaléate acide 92- 94 32. cf3 ch3 Maléate 137=138 33. OCI^ ch3 Base s Maléate 80= 82 207=209 34. sch3 ch3 Base Maléate - 88= 89 162=164 35. soh3 CH^/jOOOOgHg Dimaléate acide 130-131 36. s02ch3 CH, 3 Maléate 141=143 37. no2 CH3 Bgse Maléate 160=163 187=189 38. on CH3 Base Maléate 171=173 187=189 Il est bien entendu que la présente invention n'est pas limitée aux exemples ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra procéder à des variantes de réalisation s, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. 70 19632 - 10 - 2043741 5 REVENDICATIONS 1°) Procédé de préparation des 10-(pipérazino)-10,11—dihydrodibenzo(b,f)thiépines avec "un substituant en position 4 du noyau pipérazinique ayant la formule générale I (I) 10 et de leurs sels ; R^ signifie dans la 'formule générale I soit un atome d'hydrogène, soit atome d'halogène, soit reste d'alcoyle R, soit trifluorméthyle, soit alcoxyle OR, soit groupe alcoyie- 15 thio SR, soit alcanesulfonyl S0oR, soit groupe nitro-, soit 2 groupe cyano-; R signifie soit reste d'alcoyle, soit alcényle, soit alcynyle, soit cycloalcoyle, soit cycloaleoyle alcoolique, soit aralcoyle, soit hydroxyalcoyle, soit acyloxyalcoyle, soit dialcoylaminoalcoyle, soit alcoyloxycarbonyl alcoolique. Le 20 reste d'alcoyle R peut représenter un reste d'hydrocarbure aliphatique, soit linéaire, soit ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone; 1'alcényle et 1'alcynyle étant des restes possédant de 2 à 4 atomes de carbone cycloalcoyle représentant une série de cyclopropyl à cyclooctyl, acyle est le reste d'un acide carboxy-25 lique aliphatique possédant de 2 à 5 atomes de carbone; l'aralcoyle ptOTarfcêtre substitué au noyau benzénique soit par alcoyle, soit par atome d'halogène, soit par alcoxyle, soit par le groupe alcoylthio-, soit - par trifluorméthyle procédé caractérisé en ce qu'on soumet à 1*alcoylation des aminés secondaires 30 ayant formule générale II s (II) 35 à l'aide des esters réactifs d'alcools ayant formule générale III, notamment à l'aide d'halogénures, alcanesulfonates ou arène suifouates correspondants 40 R2 - - OH (III) 70 19632 - h - 2043741 1 2 R1 dans la formule générale II aussi bien que R dans la formule générale III ont la même signification que dans la formule générale Io. Enfin,, on neutralise les produits basiques obtenus à l'aide d9 acides3 soit organiques, soit inorgani que s , afin de 5 les transformer en sels correspondants® 2»= Produits conformes à ceux obtenus par le procédé conforme à la revendication îo