4636u "" 2119052 La présente invention a pour objet des formyl-vinyl-1 pipérazines douées de propriétés analgésiques. 211e concerne également un procédé permettant de les obtenirr-ainsi que les médicaments qui en renferment. 5 II est connu de faire réagir des (3 -chloro-vinyl-aldéhydes avec des aminés secondaires, peur obtenir les (3 -amino-vinyl-aldéhydes correspondants (Z. Arnold et J. Samlieka, Collection Czecnoslovak Chemical Communications, 2L (1959), page 2365}. Néanmoins, on ne sait rien jusqu'à présent sur les possibilités 10 d'applications de ces substances, et en particulier sur leur activité rharmacolcgique. La présente invention 3 plus précisément pour objet des dérivés de la pipérazine, doués de propriétés analgésiques, répondant à la formule I 15 r1 C-CHO v> "5 (I) 20 dans laquelle : représente l'hy^ro^L-ne ; un alkyle ayant, ua x a ^ atomes ae ccrbone, et, ue préférence, 1 ou 2 atomes de carbone ; un reste phényle portant éventuellement comme substituants un ou deux atomes d'halogènes, de préférence le fluor, le chlore ou le brome, ou bien un ou deux restes slkyles et/ou alccxy, ayant chacun de 1 à 4 atomes de 30 carbone, et, de préf 'rence, 1 ou 2 atomes ie carbone, ?.0, ?., et n, représentent, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un reste ~lkyle ou alccxy, avant chacun de 1 à. h atomes de carbone, et, de préférence, 1 ou 2 atomes de corbcna, eu bien un atome d 'haleine 3 "le préférence le 35 fluor, le chlore ou le brome, et présente un reste alhyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou le restJ phényle, ainsi que les composés d'addition de ces rdpérszines avec des aciues admissibles du point de vue physiologique. LC L'invention concerne ^~alement un procédé de préparation de: BAD ORIGINAL COPY 71 4636b 2119052 composés répondant à la formule I, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés répondant à la formule II fi I H C-CSO . (II) 10 dans laquelle X représente le brome ou le chlore, et R^, Rg, R^ et R^ ont les significations indiquées plus haut, au sein de solvants non-aqueux, avec avantageusement d'un à trois 15 équivalents en moles d'un dérivé de la pipérazine anhydre, répondant à la formule III (III) 20 dans laquelle R^ a la signification indiquée plus haut, et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels avec des acides physiologiquement admissibles. Comme solvants non aqueux, on peut envisager par exemple l'éthanol, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthyl-25 sulfoxyde, et, de préférence des solvants aprotiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène anhydres. On opère à des températures comprises entre 20° et 140°, avec une durée de réaction allant de deux heures à plusieurs jours ; il est préférable de chauffer pendant 3 à Ô heures à une température de 00 30 à 120°. Dans ces conditions, on peut également opérer sous une atmosphère de gaz inerte, éventuellement en présence d'une aminé tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou d'un excès du dérivé de la pipérazine. Les composés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels sont cristallisés. 35 Les composés conformes à la présente invention, répondant à la formule I, dont la molécule contient simultanément un reste carbonyle et une fonction énamine, se signalent par une stabilité qu'on ne pouvait guère attendre de composés, de cette classe. C'est ainsi, par exemple, qu'ils sont stables à l'égard de 40 l'acide acétique aqueux, alors.qu'en général les énamines sont 71 46361-' 3 2119052 aecomposées en présence d'eau même par des quantités catalywiques d'acides organiques. En particulier, les composés conformes à la présente invention, répondant à la formule I, dans laquelle représente un reste alkyle inférieur, donnent des sels cristalli-5 ses stables avec toute une série de diacides organiques, com:ie l'acide fumarique, l'acide oxalique ou l'acide succinique. Avec l'acide méthane-suifonique ou l'acide sulfurique binormal, il est également possible d'obtenir, avec de très bons rendements, des sels cristallisés et stables. 1C Les composés conformes à la présente invention, ainsi que leurs sels physiologiquement admissibles, se signalent par de précieuses propriétés analgésiques. On a comparé, à titre d'exemple, avec l'aminophénazone, les composés suivants : - la (diphényl-1,2 formyl-2 vinyl)-l méthyl-4 pipérazine, 15 sous la forme de son hydrogéno-sulfate (A), et - la /"(rnéthoxy-4 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-2 formyl-2 vinyl/-l méthyl-4 pipérazine, sous la forme de son méthane sulfonate, selon les techniques suivantes : Epreuve 1 : Etude de la douleur provoquée par la chaleur, chez 20 la souris (Iléthode aux rayons brûlants selon L. Ther et Coll., Deutsche Apotheker-Zeitung 103, 514 (1963)). Epreuve 2 : Etude à la plaque chauffée, chez la souris (Plaque de cuivre à 56°) selon G. Woolfe et A.D. Ile Donald, J. Pharmacol. Exp. Ther. ÔO, 300 (1944). 25 Dans le tableau qui suit, DE^q représente la dose unitaire moyenne, déterminée graphiquement (en mg/kg de poids corporel), dans chaque cas sur 60 animaux, pour laquelle 50$ des animaux présentent un temps de réaction à la douleur qui est allongé d'au moins 100$ par rapport à celui des animaux avant le 30 traitement. Substance active Epreuve 1 DE,.Qper os Rayons brûlants DBcn en S.G. 50 Epreuve 2 Plaque chauffée DEjjq en S.G. A B Témoin 05 mg/kg 02 mg/kg 400 mg/kg 51 mg/kg 76 mg/kg 110 mg/kg 55 mg/kg 74 mg/kg 177 mg/kg 71 4636b h 2119052 Il ressort des valeurs indiquées que les propriétés analgésiques des composés conformes à l'invention sont nettement supérieures à celles de la substance témoin. Les composés conformes à la présente invention peuvent 5 être utilisés dans des préparations pharmaceutiques ayant une activité analgésique, et cela en mélange avec des véhicules, des solvants ou des composantes couramment utilisés en pharmacie. Pour l'application par voie orale, on utilise des poudres, des comprimés, des dragées ou des capsules, dont chaque unité de 10 prise contient l'analgésique en une quantité allant de 0,05 et 0,5g comprise de préférence entre 0,1 et 0,3 g, en mélange avec des véhicules tels que le lactose, l'amidon, le talc, etc. Pour l'application par voie parentérale, on peut avantageusement utiliser les composés conformes à l'invention au sein de 15 solutions isotoniques. Les composés analgésiques de l'invention peuvent aussi être associés à d'autres substances douées d'activités pharmacologi-ques. Ces substances peuvent être, par exemple, non seulement d'autres analgésiques mais encore des antipyrétiques, tels que 20 l'acide acétyl-salicylique, le F-acétyl p-amino-phénol, la phénacétine, des dérivés de la pyrazolone, 1'éthoxy-benzamide et, le cas échéant, des dérivés de la purine, entre autres la caféine. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, les 25 parties et pourcentages y sont donnés en poids. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 : a) (diphényl-1,2 formyl-2 vinyl)-l méthyl-4 pipérazine. Dans 500 ml de benzène anhydre, on fait bouillir au reflux 30 pendant 4 hevires, 73 g (soit 0,3 mole) de chloro-3 diphényl-2,3 acrylaldéhyde (préparé selon le procédé de H. Weissenfels et Coll., Z. Chèm. 6, 472 (1966))avec 60 g (soit 0,6 mole) de N-méthyl-pipérazine. On laisse ensuite séjourner le produit de la réaction pendant 72 heures à la température ambiante, après quoi 35 on lave à deux reprises avec environ 200 ml de KaOH binormal et de l'eau, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout la fraction restante dans environ 300 ml d'éther di-isopropylique, par addition d'acétate d'éthyle à la température d'ébullition. Par refroidissement il se dépose 73 g 40 de cristaux qui présentent un comportement uniforme à la chroma- BAD ORIGINAL 71 4636b 5 2119052 tographie en couches minces et fondent à 142° (rendement : BOfc de la théorie). b) De la même manière, on obtient, en faisant réagir 36,5 g (soit 0,3 mole) de bromo-3 diphényl-2,3 acrylaldéhyde avec 60 g 5 (soit 0,6 mole) de N-méthyl-pipérazine, 60,3 g de cristaux fondant à 142° (rendement : 65$ de la théorie). On obtient le bromo-3 diphényl-2,3 acrylaldéhyde selon le procédé de Z. Arnold et A. Holy, Collection Czechoslovak. Chemical Communications 26 (1961), p. 3059, a partir du diméthylformamide, 10 du tribromure de phosphore et de la désoxybenzoîne dans le trichloréthylène. Point de fusion : 166°. c) Dans 150 ml de CHCl^ on dissout 15,3 g (soit 0,05 mole) du composé obtenu selon l'un des exemples la ou lb. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 49 ml de ^SO^ binormal. Après qu'on a 15 agité pendant environ line heure, la solution se solidifie en donnant une bouillie cristalline, que l'on sépare par essorage et que l'on lave successivement avec du chloroforme, de l'éther di-isopropylique et un peu de méthanol froid. Après séchage, on obtient 15 g de l'hydrogénosulfate de (diphényl-1,2 formyl-2 20 vinyl)-l méthyl-4-pipérazine, dont le point de décomposition est au-dessus de 210° . Exemple 2 : Méthane-suifonate, succinate et fumarate de la (diphényl-1,2 formyl-2 vinyl)-l méthyl-4 pipérazine. 25 a) On dissout dans le méthanol 9,3 g du composé I et 2,9 g d'acide méthane-suifonique. Par précipitation au moyen d'éther diéthylique, on obtient 12 g du méthane-suifonate, qui fond à 203°. Le sel donne dans l'eau des solutions limpides et ne sont pas hydrolyséesmême au bout de trois jours. 30 D'une manière analogue on obtient : b) le succinate de (diphényl-1,2 formyl-2 vinyl)-l méthyl-4 pipérazine, fondant à 136°, c) le fumarate de (diphényl-1,2 formyl-2 vinyl)-1 méthyl-4 pipérazine, fondant à 152°. 35 Exemple 3 : a) CDi-(méthoxy-4 phényl)-l,2 formyl-2 vinyl_J-1 méthyl-4 pipérazine. Dans 250 ml de toluène anhydre on dissout 12 g (soit 39,6 millimgles) de chloro-3 di-(méthoxy-4 phényl)-2,3 acrylaldéhyde 40 (pour la préparation de celui-ci, voir plus loin), puis on chauffe 71 4636b 6 2119052 à l'ébullition au reflux pendant 4 heures avec S g (soit 80 milli-moles) de méthyl-1 pipérazine. On lave le produit de la réaction, refroidi à la température ambiante, avec NaOH 2n, puis on l'extrait par HC1 2n, en faisant passer immédiatement les 5 extraits aqueux acides dans NaOH 2n en excès. On extrait alors par le benzène la solution alcaline aqueuse, on lave à l'eau la solution benzénique, on la sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation sous pression très réduite. Il reste 14,6 g d'une substance solide de couleur brun clair, qui, 10 après recristallisation dans le cyclo-hexane, donne 9,9 g (67$ de la théorie) de cristaux présentant un comportement uniforme à la chromatographie en couches minces et fondant à 160-161°. b) Pour préparer le méthane-suifonate, on ajoute à 9,9 g du dérivé de la pipérazine qui vient d'être décrit, dans l'isopro- .15 panol, 2,6 g d'acide méthane-suifonique-. Après filtration et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 10,1 g d'un méthane-sulfonate de j_ di-(méthoxy-4 phényl)-l,2 formyl-2 vinyl/-l méthyl-4 pipérazine, qui se décompose à 230-232°. c) Selon le procédé de M. Weissenfels et coll., Tetrahedron 20 Letters i960, p. 3045, on obtient le di-(méthoxy^-4 phényl)-2,3 chloro-3 acrylaldéhyde à partir de la désoxy-anisoine, du dimêthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore dans le tri-chloréthylène. Point de fusion : 155-157° (après recristallisation dans l'éthanol). 25 Exemple 4 : /~~di-(mêthoxy-4 phényl)-l,2 formyl-2 vinyl^-l phényl-4 pipérazine. Pendant 8 heures, on chauffe à l'ébullition au reflux, à l'abri de l'humidité, 3 g de chloro-3 di-(méthoxy-4 phényl)-30 2,3 acrylaldéhyde avec 4 g de phényl-1 pipérazine dans 50 ml de toluène. Après avoir abandonné pendant 12 heures, on filtre, on lave le filtrat avec NaOH 2n, puis à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, après quoi on chasse le solvant par distillation sous pression fortement réduite. On obtient 5,6 g d'une 35 huile qui, triturée avec l'éther diéthylique, se solidifie en donnant 1,97 g (46$ de la théorie) de cristaux jaunes, lesquels, après recristallisation dans l'éthanol, fondent à 166-160°. Exemple 5 : a) /fméthyl-4 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinyl_7-l méthyl-4 40 pipérazine. 71 4636b 7 2119052 Pendant 4 heures, on chauffe à l'ébullition au reflux, à l'abri de l'humidité, 9,4# g de phényl-2 (raéthyl-4 phényl)-3 chloro-3 acrylaldéhyde avec 7,45 g de méthyl-1 pipérazine dans le toluène. Après refroidissement à la température ambiante, on 5 essore, on secoue le filtrat avec NaOH 2n, on lave ensuite à l'eau jusqu'au voisinage de la neutralité, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Après avoir trituré la fraction restante huileuse avec de l'éther diéthylique, on obtient 7,14 g (soit 60,5 $ de la théorie) de cristaux présentant 10 un comportement uniforme à la chromatographie en couches minces et fondant à 130-139°. b) Pour préparer un sel, on ajoute 1,75 g d'acide oxalique à 7,14 g du dérivé de la pipérazine qui vient d'être indiqué, dans 1'isopropanol. Après filtration et recristallisation du sel dans 15 le méthanol, on obtient 5 g d'hydrogéno-oxalate, qui fond à 1Ô2-103°, avec décomposition. Le phényl-2 (méthyl-4 phényl)-3 chloro-3 acrylaldéhyde, utilisé comme substance de départ est préparé selon la méthode indiquée à l'exemple 3, à partir de la méthyl-4 désoxybenzoîne. 20 Point de fusion : 110-119° (après recristallisation dans l'éthanol). Exemple 6 : a) /"(chloro-4 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinylT"-! méthyl-4 pipérazine. 25 Pendant 4 heures et demie on chauffe à l'ébullition au reflux, dans 250 ml de toluène anhydre, 16,5 g de phényl-2 (chloro-4 phényl)-3 chloro-3 acrylaldéhyde avec lô,4 g de méthyl-1 pipérazine. Après le traitement complémentaire décrit à l'exemple 1, on obtient 16,17 g d'un produit brut huileux qui, 30 traits par l'éther diéthylique, donne 10,04 g (soit 50$ du rendement théorique) de £~{chloro-4 phényl) phényl-2 formyl-2 vinyl/-l méthyl-4 pipérazine. Après recristallisation dans l'éther diéthylique, on obtient un produit présentant un comportement uniforme à la chromatographie en couches minces, qui se 35 décompose à 185-187°. b) Après recristallisation dans l'éthanol, le méthane-suifonate, préparé de façon analogue à celle de l'exemple 3b), se décompose à 237°. Le phényl-2 (chloro-4-phényl)-3 chloro-3 acrylaldéhyde, 40 utilisé comme substance de départ, peut être obtenu selon un ' BAD OFflSlM^ 71 4636b 8 2119052 procédé décrit par K. Bodendorf et R. Mayer, Cherru Ber. 98, 3557 (1965) ; après recristallisation dans l'isopropanol, il fond à 110-112°. De manière analogue, on prépare : 5 Exemple 7 : A partir du phényl-2 (méthoxy-4 phényl)-3 chloro-3 acrylaldéhyde, fondant à 113°, on obtient 67$ du rendement théorique de £~{méthoxy-4 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinyl/-1 méthyl-4 pipérazine, fondant à 197° (après recristallisation dans le 10 méthanol). Le méthane-sulfonate correspondant se décompose à 252-253° (après recristallisation dans un mélange d'éther di-isopropylique et de méthanol). Exemple 8 : A partir de phényl-2 (méthoxy-4 phényl)-3 chloro-3 acrylal-15 déhyde, fondant à 113°> on obtient 62$ du rendement théorique de la jT~(méthoxy-4 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinyl/-1 phényl-4 pipérazine, qui fond à 200-202° (après recristallisation dans 1'éthanol). Exemple 9 : 20 A partir du (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-3 chloro-3 acrylal déhyde, fondant à 120-129°, on obtient 70$ du rendement théorique de /""phényl-1 (méthoxy-4 phényl)-2 formyl-2 vinyl/-! méthyl-4 pipérazine, fondant à 140-1410 (après recristallisation dans l'éther diéthylique). L'hydrogéno-oxalate 25 correspondant se décompose à I86-I870 (après recristallisation dans l'éthanol). Exemple 10 : A partir du phényl-2 (méthoxy-2 phényl)-3 chloro-3 acrylaldéhyde (point de fusion : 98°), on obtient 58$ du rendement 30 théorique de la /"(méthoxy-2 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinyl/-! méthyl-4 pipérazine, fondant à 139-141° (après recristallisation dans l'éther di-éthylique). L'hydrogéno-oxalate correspondant fond à 211-212° (après recristallisation dans le méthanol). Exemple 11 : 35 A partir du (chloro-2 phényl)-2 phényl-3 chloro-3 acrylal déhyde, on obtient 56$ du rendement théorique de la /~phényl-1 (chloro-2. phényl)—2 formyl-2 vinyl/-1 méthyl-4 pipérazine, qui fond à 147-149°, après recristalli-sation dans l'éther diéthylique. Le méthane-sulfonate correspondant fond à 202°, après recristal-40 lisation dans l'isopropanol. BAD ORIGINAL 71 4636b 9 2119052 Exemple 12 : /"(d.iméthoxy-2,4 phényl)-l formyl-2 vinyl/-1 méthyl-4 pipérazine. On dissout dans 100 ml de benzène 22,65 g de formyl-1 chloro-5 2 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 éthylène (point de fusion : 60 à 62°), puis on introduit le tout goutte à goutte dans une solution de 30 g de méthyl-1 pipérazine dans 100 ml de benzène. Après chauffage au reflux pendant quatre heures, on refroidit, on lave à deux reprises avec chaque fois 50 ml de ]~a0H binormal, et, pour finir, 10 à neutralité avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, puis on recristallise la fraction restante dans un mélange à parties égales d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient 20 g (soit 70% du rendement théorique) d'une £~[diméthoxy-2,4 phényl)-l 15 formyl-2 vinyl/-! méthyl-4 pipérazine, qui fond à 131°• L'hydrogé-no-fumarate préparé de la manière habituelle fond à 113-115°. Les substances de départ des exemples 12 et 14 sont préparées selon le procédé décrit par L". Weissenfels, H. Schurig et G. Htihsam, Zeitschrift ftir Chemie, 6, 471, Leipzig, 1966. 20 On obtient de façon analogue les composés suivants : Exemple 13 : A partir du formyl-1 chloro-2 phényl-2 éthylène, on obtient 64$ du rendement théorique d'une (formyl-2 phényl-1 vinyl)-l méthyl-4 pipérazine fondant à 96°. Le méthane-sulfonate fond à 25 214°. Les substances de départ des exemples 13 et 15 sont préparées comme décrit par W. Ziegenbein et W. Frsnke, Angewandte Chemie 21, 573 (1959). Exemple 14 : 30 A partir du formyl-1 chloro-2 (bromo-4 phényl)-2 éthylène, on obtient 6?fc du rendement théorique de la /"(bromo-4 phényl)-l formyl-2 vinyl/-l méthyl-4 pipérazine, fondant à 120°. L'hydrogéno-fumarate fond à 200°. Exemple 15 : 35 A partir du formyl-1 chloro-2 (méthyl-4 phényl)-2 éthylène, on obtient 6&,". du rendement théorique de /""formyl-2 (méthyl-4-phényl vinyl)-1_/-1 raéthyl-4 pipérazine, dont l'hydrogéno-fumarate fond à 215°. Exemple 16 : 40 A partir du phényl-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-3 chloro-3 TÉ' bad original 71 4636b 2119052 acrylaldéhyde, qui fond à 137-139°, on obtient 77$ du rendement théorique de la (diméthoxy-3,4 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinyl^-l méthyl-4 pipérazine, qui fond à 156-158° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. 5 Sxemple 17 : A partir du phényl-2 (méthyl-3 phényl)-3 chloro-3 acrylaldéhy de, qui fond à 80,5-81,5°, on obtient 64$ du rendement théorique de la méthyl-3 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinyl7~l méthyl-4 pipérazine, qui fond à 135°, après recristallisation dans le cyclo 10 hexane. L'hydrogéno-oxalate de ce composé se décompose à 123-125°, après recristallisation dans la méthyl-éthyl-cétone. Exemple 18 : A partir du phényl-2-(fluoro-4 phényl)-3 chloro-3 acrylal-15 déhyde, qui fond à 152-153°, on obtient .66$ du rendement théorique d'une (fluoro-4 phényl)-l phényl-2 formyl-2 vinyl7-l méthyl-4 pipérazine, fondant à 154-155° (après recristallisation dans le cyclohexane). Après recristallisation dans le méthanol, l'hydrogéno-20 oxalate de ce composé se décompose à partir de 96°. Les substances de départ utilisées dans les exemples 16 à 18 sont préparées conformément à la méthode décrite par Weissenfels et coll., Zeitschrift ftlr Chemie 6, 471, Leipzig, 1966. BAD ORIGINAL 7i 4636» Jl 2119052 REVENDICATIONS 1. Formyl-vinyl-1 pipérazines répondant à la formule I Ri (I) 10 dans laquelle R^ représente l'hydrogène; un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; un reste phényle portant éventuellement 15 comme substituants un ou deux atomes d'halogènes, ou bien un deux restes alkyles et/ou alcoxy, ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R£, R^ et R^ représentent, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un reste alkyle ou alcoxy, ayant chacun de 1 à 20 4 atomes de carbone, ou bien un atome d'halogène, et R^ représente un reste alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou le reste phényle, ainsi que les composés d'addition de ces pipérazines avec des acides admissibles du point de vue physiologique. 25 2. Procédé de préparation des composés spécifiés sous 1), caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés répondant à la formule II fi C-CÛO 30 x-c (II) 35 dans laquelle X représente le brome ou le chlore, et R^, R2> et R, ont les significations indiquées à la revendication 1, au if- sein de solvants non-aqueux, avec un dérivé de la pipérazine BAD ORIGINAL 71 4636b 12 2119052 anhydre, répondant à la formule III R5-N N-H (III) 5 dans laquelle R,. a la signification indiquée à la revendication 1 et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels avec des acides physiologiquement admissibles. 3. Médicaments doués d'une activité analgésique, caractérisés en ce qu'ils contiennent une formyl-vinyl-1 pipérazine telle que 10 spécifiée sous 1), en mélange avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. "bad original