Cette invention concerne les 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6— (l-hydroxy-2-aminoéthy1}pyridines, et plus particulièrement une série de dérivés substitués sur le groupement aminé, ainsi que leurs sels, ainsi que l'utilisation desdits agents comme broncho-5 dilatateurs chez les mammifères. Ces agents sont particulièrement intéressants en raison de leur meilleure sélectivité pour le tissu pulmonaire que pour le tissu cardiaque comparativement aux agents similaires utilisés aujourd'hui. Un composé qui est également du domaine de la présente 10 invention est le 2-nydroxyméthy1-3-benzyloxy-6-pyridinecarbox-aldéhyde, qui est un intermédiaire valable- utilisé dans la synthèse des composés considérés. Les bronchodilatateurs de cette invention sont représentés par la formule : 15 KO. 20 H0CH2 ainsi que leurs sels d'addition d'acide, où ï 2 5 R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, phénylalkyle, ou phénylakyle substitué où ledit groupement alkyle contient de 3 à 5 atomes de carbone et ledit substituant est un groupement hydroxy, méthoxy, 3,4-dimêthoxy ou 3,4-méthylènedioxy. 30 Des composés particulièrement intéressants, en raison de leurs activité et sélectivité remarquables sur le tissu pulmonaire par rapport au tissu cardiaque sont les analogues de Formule I où R^ est un groupement alkyle contenant 3 à 5 atomes de carbone ou phénylalkyle substitué où ledit groupement alkyle contient de 35 3 à 5 atomes de carbone et ledit substituant est un groupement méthoxy. Un composé utile comme intermédiaire dans la synthèse de la 2-hydroxym2thyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoéthyl)pyridine est le nouveau 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6-pyridinecarboxaldéhyde 40 de formule II : 72 03470 2 2125-109 Généralement, la méthode de préparation des composés de la 10 présente invention comporte un procédé de préparation d'un composé de formule : et de ses sels d'addition d'acide, où : est l'hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué où ledit groupement alkyle 2 5 contient de 3 à 5 atomes de carbone et ledit substituant est un groupement hydroxy, méthoxy, 3,4-diméthoxy ou 3,4-méthylènedioxy, caractérisé en ce qu'on élimine un groupement protecteur d'un composé de formule : dans laquelle W est un groupement benzyle ou benzyle substitué tel que défini ici lorsque Z est l'hydrogène, ou lorsque W et Z sont 72 03470 3 2125309 pris ensemble ils forment le reste d'un acétal ou eétal tel que défini ici. Selon le procédé utilisé pour la préparation des composés de la présente invention, le schéma suivant est une illustration : cr 10 1. ITaOH, CH20 2. 0CH2Br hoch. oh MnO„ 0CH2O 15 HOCH^ ho ch no„ 3 2 K2C°3 0CH2°^N hoch^^^ÇH OH H„ n02 ni' 20 00^0^ HOCE^^^7 ' 25 ch 1 oh NI-L, aldéhyde ou cétone NaBH3CN 0ch. hoc: *2 NHR, Pd/C Dans la première étape de réaction du schéma précité, on condense la 3-hydroxypyridine, qui est un réactif du commerce, 35 avec au moins deux moles de formaldéhyde, pour engendrer in situ la 2,6-bis(hydroxyméthyl)-3-hydroxypyridine correspondantes On effectue ladite réaction de la manière la plus commode dans un solvant aqueux contenant de 1'hydroxyde de sodium et à des températures élevées, de préférence S5-100°C, pendant 2-4 heures. 40 Sans isoler le produit d'addition de bis (hydroxymêthyl)on traite 72 03470 4 2125309 le mélange de réaction par au moins une mole d'halogénure de benzyle, par exemple bromure de benzyle, et un solvant inerte, miscible à l'eau, généralement l'éthanol, pour faciliter la solubilisation de 1'halogénure. On peut utiliser jusqu'à 10-20 % 5 en excès d'halogénure de benzyle sans modifier l'évolution de la réaction qui conduit à la 3-benzyloxy-2,S-bis(hydroxyméthyl)-pyridine correspondante. Les températures de réaction ne sont pas cruciales, mais des durées de réaction plus longues sont nécessaires pour des températures plus basses. 10 II est commode d'effectuer l'isolement du produit désiré en chassant tout d'abord sous vide le solvant éthanol puis en extrayant le produit par un solvant non miscible à l'eau comme le chloroforme. On peut isoler le produit en éliminant le solvant. Sinon, on peut transformer le produit en chlorhydrate en traitant 15 la couche cliloroformique séchée par l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. L'addition de la 3-benzyloxy-2,6-bis(hydroxyméthyl)pyridine à une suspension chauffée de bioxyde de manganèse activé dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction a pour résultat l'oxydation 20 du substituant 6-hydroxyméthyle en un carboxaldéhyde. Un solvant approprié à ladite oxydation est le benzène au reflux, et dans ce cas la durée nécessaire pour que la réaction soit complète est de 5-10 minutes. La filtration de la suspension chaude suivie de l'élimination 2 5 âu solvant conduit à l'isolement du produit brut, que l'on peut purifier ultérieurement par chromatographie sur gel de silice. La condensation de l'aldéhyde précédent avec le nitrométhane en présence d'une quantité catalytique de carbonate de potassium conduit à la synthèse de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6- (1-hydroxy-30 2-nitroéthyl)pyridine. On peut utiliser d'autres nitroalcanes dans ladite condensation et on obtient alors les nitroalcools 2-alkyliques correspondants. On préfère utiliser le nitroalcane comme solvant, et on le récupère ensuite à la fin de la réaction en le séparant du produit sous pression réduite. 35 On effectue la réduction du groupement nitro du nitroalcool décrit précédemment en utilisant le nickel Raney èn atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 3,4 atmosphères et en refroidissant. Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse, généralement au bout de 1-2 heures, on chasse le solvant, de préférence le 40 méthanol, sous vide et on sépare le produit des sous-produits 72 03470 5 2125309 non basiques en faisant un partage entre le chloroforme et l'eau contenant de l'acide chlorhydrique 12N. On alcalinise ensuite la couche aqueuse avec une solution aqueuse de base minérale, telle que l'hydroxyde de sodium, et on l'extrait par un solvant 5 non miscible à l'eau, par exemple le benzène, le toluène ou le chloroforme. Le produit, que l'on a isolé en éliminant le solvant, peut être utilisé directement dans la réaction suivante sans purification ultérieure. On effectue l'alkylation réductive de 1'aminoalcool décrit 10 ci-dessus avec des aldéhydes ou des cétones, avec l'agent réducteur qu'est le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple un alcanol inférieur. On effectue ladite réduction en présence d'acide chlorhydrique anhydre à la température ambiante avec une durée de réaction de 15 12-24 heures. Sinon, on peut également utiliser des réductions catalytiques par l'hydrogène. En chassant le solvant puis en partageant le produit entre le chloroforme et l'eau contenant de l'acide chlorhydrique 12ET on élimine les sous-produits non basiques. On alcalinise ensuite 20 la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait le produit, sous forme de la base libre, dans un solvant non miscible à l'eau comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène. On chasse le solvant et l'on purifie le produit résiduel par cristallisation dans un solvant approprié. 2 5 On prépare les produits de la présente invention en éliminant le groupement benzyle protecteur de la 2-hydroxyméthyl—3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-amino substitué-éthyl)pyridine. On effectue de préférence ladite réaction en utilisant du palladium à 5 % sur charbon et de l'hydrogène gazeux. Expérimentalement, on secoue 30 le précurseur mis dans un solvant qui est le méthanol dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 2 à 3,4 atmosphères. Lorsqué l'absorption d'hydrogène est achevée, on filtre le catalyseur et on transforme la base libre en sel de diacide désiré en faisant un traitement par deux équivalents de 1' acide 35 convenable. Le schéma décrit ci-dessus est particulièrement applicable à la préparation des composés dans lesquels le carbone du groupement alkyle substitué sur la partie aminé est primaire ou secondaire. Les produits de la présente invention dans lesquelles 40 ledit carbone du groupement alkyle est tertiaire, cependant, 72 03470 6 2125309 ne peu-vent être synthétisés selon le schéma décrit. On effectue la préparation de ces analogues, ainsi que ête-çeux où l'amine est primaire ou secondaire, par une voie modifiée partant du 2-hydroxyméthyl-3-.benzyloxy-6-pyridinecarboxaldéhyde et d'un iso-5 cyanure de t-alkyle, t-R^NC, de la manière suivante : 10 0CH2O HOCH, 1. t—RjNC,acide acétique > 0CH2O CHt> 2. HCl aq. HOCH. 0 B2H6 >■ H—CNII-t-R. OH 15 20 Cïf*^STH-t- H0 R, Pd/C HOCI-Î2 EH-t-R, La première réaction de la voie esquissée ci-dessus fait intervenir la réaction des dérivés de type pyridinecarboxaldéhyde décrife précédemment avec un isocyanure dérivé d'une tert-amine. 25 Pratiquement, on chauffe à la température de reflux du solvant l'aldéhyde et l'isocyanure dans un solvant non miscible à l'eau et inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple chloroforme ou benzène, contenant l'acide acétique. En ùtilisant des teirrçpératures de 70-80°C on a besoin d'une durée de réaction de 2 à 6 heures, 30 les durées de réaction étant plus longues pour des températures plus basses. Lorsque la réaction est achevée on élimine l'acide acétique en utilisant un liquide de lavage aqueux au bicarbonate de sodium, et on sèche la couche non aqueuse sur un agent desséchant approprié et on élimine le solvant sous vide. On peut 35 utiliser le produit, soit le N-tert-alkyl-2- (5-TDeftzyloxy-«6-hydroxy-méthy1-2-pyridyl)-2-acêtoxyacêtamide, dans une réaction ultérieure sans avoir à le purifier. Il est commode d'effectuer l'hydrolyse du groupement acétoxy en chauffant le composé précédent dans une solution d'acide 40 chlorhydrique diluée à des températures de bain de vapeur 72 03470 7 2125309 pendant 1 à 2 heures. On effectue la réduction du dérivé de type hydroxyacétamide en aminoalcool correspondant dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, de préférence le tétrahydrofuranne, en utilisant le 5 diborane comme agent réducteur. Expérimentalement, on ajoute le LT-tert-alky 1-2 - ( 5-benzy1oxy-6-hydr oxymé thv 1-2 -pyr i dy 1 ) -2 -hydr oxy-acétamide dans le tétrahydrofuranne, en l'espace de 30 à 40 minutes, au diborane dans le même solvant et en refroidissant à 0°C. Après avoir laissé le mélange de réaction sous agitation 10 pendant plusieurs heures à.la température ambiante on le chauffe au reflux pendant 30 à 60 minutes, oh le refroidit et on le traite par assez d'acide chlorhydrique dans l'éthanol pour former le chlorhydrate insoluble. On réalise la libération de la base libre en traitant une solution aqueuse du sel par une quantité suffisante 15 de solution d'hydroxyde de sodium pour obtenir une solution de pli 11. On extrait ensuite le produit basique par un solvant approprié non miscible à l'eau. On effectue la débenzylation du groupement protecteur, étape finale du schéma décrit précédemment, de la manière décrite 20 antérieurement où R^ provient d'un groupement alkyle primaire ou secondaire. Dans les deux schémas de réaction décrits précédemment, on peut remplacer le groupement de blocage benzyle de l'intermédiaire clé, le 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6-pyridinecarboxal-2 5 déhyde, par une grande variété de groupements protecteurs familiers à l'homme de l'art et parmi lesquels des parties benzyle- simples substituées où le substituant nucléaire peut être un groupement organique quelconque et le substituant en position c: peut être un groupement alkyle, phényle ou carbéthoxy ou c:,c:-30 dialkyle. En outre, on peut utiliser d'autres techniques de protection parmi lesquelles l'utilisation de groupements phénacyle, cyanométhyle et la formation d'un acétonide. Les réactifs de départ pour les schémas de réaction décrits précédemment sont disponibles dans le commerce ou bien peuvent 35 être préparés par l'homme de l'art selon des modes opératoires esquissés dans la littérature chimique. Les aldéhydes et cétones nécessaires peuvent être synthétisés selon les méthodes synthétiques exposées par Patai, "Chemistry of the Carbonyl Group," Interscience Publishers, 1966, New York, E.Y., chapitres 4, 5 et 6 ; et 40 Carnduff, Quart. Rev. 20, 169 (1966). Les isocyanures se préparent 72 03470 8 2125309 à partir des H-formylamines correspondantes selon le mode opératoire de Ugi, et aJL. Chem. Ber. 94, 2814 (1961) . Pour leur part, les N-formyl aminés peuvent être obtenuPspar la réaction de Ritter, esquissée dans "Organic Reactions," John Wiley ù Sons, Inc., 1969, 5 New York, II.Y. chapitre 3, page 213. Deux autres voies de synthèse possibles sont également intéressantes pour préparer les composés de la présente invention. La première de ces autres voies possibles utilise un blocage simultané des groupements 2-hydroxyméthyle et 3-hydroxy à l'aide 10 d'un aldéhyde aromatique. L'aldéhyde préféré est le benzaldéhyde et ses dérivés substitués sur le cycle, où lesdits substituants peuvent être un ou plusieurs des substituants simples rencontrés sur les cycles aromatiques, par exemple groupements alkyle, alcoxy, halo, etc. 15 La protection des groupements 2-hydroxyméthyle et 3-hydroxy est suivie d'une oxydation, d'une condensation et d'une réduction de la même manièrer que dans le premier schéma de réaction mentionné précédemment. La première autre voie possible est représentée de la 20 manière suivante, où on utilise le benzaldéhyde comme groupement de blocage : CII2OH MnO, ho ui "^4 O CH I OH ÏT0„ I.Ti «> CH I OH NH-E, «4*> H K3 hO Cn UJ O o 72 03470 10 2125309 La préparation des composés par la première autre voie précédente, où R^ est un groupement alkyle tertiaire, s'effectue de la même nanière que celle esquissée dans le premier schéma de réaction, et elle est représentée par les étapes successives 5 suivantes : OH La seconde autre voie de préparation possible conduisant aux produits de la présente invention utilise une cétone comme groupe-25 ment de blocage des groupements 2-hydroxyméthyle et 3-hydroxy. Lesdites cétones peuvent être très diverses et comprennent les di-(alkyl inférieur)-, cycloalkyl- et di (alcényl)-cétones. La cétone préférée est, en raison de son prix et de sa disponibilité dans le commerce, l'acétone. 30 La seconde autre voie possible où l'acétone est le groupement de blocage est la suivante : hoch. l. (ch3)2co 3 ch2oh 2- k2c03 O H ch3ho2 cho k c°3 O . T.T- CH I OH aldéhyde ou cétone 1th2 NaBILjCN hoci-l ' N ■ oh K) MnO„ -> O 10 -fcs» --4 O ch o:: /it s Fi H H SW ch « oi-i nhr, h NJ> K> Ln UJ O O 72 03470 12 2125309 La préparation des composés de la présente invention par la seconde autre voie possible précédente, où R^ est un groupement alkyle tertiaire, s'effectue d'une manière analogue à celle mentionnée antérieurement comme il est représenté par la série 5 de réactions suivante : 20 Comme il a été noté antérieurement, les composés de la présente invention peuvent former des sels d'addition d'acide. Les composés basiques de la présente invention sont transformés 2 5 en sels d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide soit en milieu aqueux soit en milieu non aqueux. De la même manière, le traitement des sels d'addition d'acide par une solution de base aqueuse, par exemple "hydroxydes des métaux alcalins, carbonates des métaux alcalins et bicarbonates des métaux alcalins 30 ou par un cation métallique qui forme un précipité insoluble avec l'anion de l'acide, à pour résultat la régénération de la forme base libre. Le mieux est d'effectuer ces -fcj-ansformations aussi rapidement que possible et dans des conditions de température et par une méthode dictées par la stabilité desdits produits 35 basiques. Les bases ainsi régénérées peuvent être retransformées en sels d'addition d'acide identique ou différent. Lorsqu'on utilise l'activité chimiothérapeutique des composés de la présente invention qui forment des sels, on préfère naturellement utiliser des sels pharmaceutiquement acceptables. 72 03470 13 2125309 Bien que 11insolubilité dans l'eau, la toxicité élevée, ou l'absence de nature cristalline puissent rendre certains sels particuliers impropres ou moins approprié à être utilisés dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans l'eau ou toxiques 5 peuvent être transformés en bases correspondantes pharmaceutiquement acceptables par décomposition du sel comme il est décrit précédemment, ou sinon ils peuvent être transformés en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable désiré. Les exemples d'acides qui donnent des anions pharmaceuti-10 quement acceptables sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, ou sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique. Comme il est évident à l'homme de l'art, les composés de la 15 présente invention contiennent un atome de carbone asymmétrique au niveau de l'atome de carbone du groupement CHOH situé sur la chaîne latérale portant le groupement aminé. Il existe donc pour chaque formule développée une paire d'énantiomorphes , qui sont exactement identiques du point de vue propriétés chimiques et 20 physiques, et qui diffèrent par le sens dans lequel ils font tourner le plan de la lumière polarisée. On peut effectuer le dédoublement de la paire en isomères optiquement actifs par des méthodes familières à l'homme de l'art et qui sont passées en revue par Gilman, "Organic Chemistry - An Advanced Treatise", 25 John Wiley & Sons, Inc., New York? ET.Y., 1953, Vol. I, chapitre 4, page 214. Comme il a été indiqué antérieurement, les 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoéthyl)pyridines de la présente invention sont toutes facilement adaptées à une utilisation 30 thérapeutique comme agents de relaxation des muscles lisses et en particulier comme bronchodilatateurs. Les coirposés intéressants pour cette utilisation thérapeutique avec spécificité élevée pour le tissu pulmonaire par opposition au tissu cardiaque comprennent la 2-hydroxvméthyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-35 pyridine, la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert- butylaminoéthyl)pyridine, la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-/ï-hydroxy-2-^3- (p-méthoxyphényl) -1-méthyIpropylamino^- éthyl/pyridine, la 2-hydroxyméthy1-3-hydroxy-6-/l-hydroxy-2- £ 2-(p-hydroxyphényl)-1-méthyléthylaminoj éthyl7pyridine, la 2-hydroxyméthy1-3-hydroxy-6-40 /l-hydroxy-2- 2- (p-méthoxyphényl) -l-méthyléthyl-amino~\ éthyl7- 72 03470 14 2125309 pyridine, et la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-/î..;f1y Les pyridyléthanolamines et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont d'utiles bronchodilatateurs chez les 5 mammifères, peuvent être administrés soit sous forme d'agents thérapeutiques séparés soit sous forme de mélanges d'agents thérapeutiques. Ils peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement avec un porteur pharmaceutique choisi en fonction de la voie d'administration choisie et de la pratique 10 pharmaceutique classique. Par exemple, on peut les associer à divers porteurs inertes pharmaceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, capsules, pastilles, dragées, poudres, pulvérisations aérosols, solutions ou suspensions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops, etc. Ces porteurs 15 comprennent des diluants solides, ou des filtres, ou des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. En outre, on peut sucrer et parfumer les compositions pharmaceutiques orales de cette invention de manière appropriée à l'aide de divers agents du type couramment utilisé dans ce but, 20 Le porteur particulier choisi et la proportion d'ingrédient actif au porteur sont influencés par la solubilité et la nature chimique des composés thérapeutiques, la voie d'administration choisie et les nécessités de la pratique pharmaceutique classique. Par exemple, dans les cas où ces composés sont administrés par 25 voie orale sous forme de comprimésron peut utiliser des excipients tels que lactose, citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate bicalcique. On peut également utiliser dans la fabrication de comprimés destinés à l'administration orale de ces composés divers agents de désagrégation tels que amidon, acides 30 alginiques, et certains silicates conçlexes en même temps que des agents lubrifiants tels que stéarate de magnésium, lauryl sulfate de sodium et talc. Pour 1' administration orale sous forme de capsules, le lactose et les polyéthylène glycols de poids moléculaire élevé sont parmi les substances préférées destinées 35 à être utilisées comme porteurs pharmaceutiquement acceptables. Dans les cas où l'on doit utiliser des suspensions aqueuses pour l'administration orale, on peut associer les composés de cette invention à des agents émulsifants ou de mise en suspension. On peut utiliser des diluants tôls que éthanol, propylène glycol, 40 glycérine et leurs associations, ainsi que d'autres substances. 72 03470 15 ,2125309 ?our les besoins de l'administration parentérale et de l'inhalation, on peut utiliser des solutions ou des suspensions des présents composés dans l'huile de sésame ou d'arachide ou dans des solutions aqueuses de propylène glycol, ainsi que des 5 solutions aqueuses stériles de sels d'addition d'acide solubles décrits ci-après. Ces solutions particulières sont spécialement appropriées aux besoins des injections intramusculaires et sous-cutanées. Les solutions aqueuses, y compris les solutions de sels d'addition d'acide dissous dans l'eau distillée pure, sont 10 également utiles pour les injections intraveineuses pourvu que leur pH soit convenablement ajusté au préalable. Ces solutions doivent également être tamponnées de manière appropriée, si nécessaire, et le diluant liquide doit tout d'aboKlêtre rendu isotonique par addition d'assez de solution salée ou de glucose. 15 Les composés peuvent être administrés à des sujets souffrant de bronchoconstriction au moyen d'inhalateurs ou d'autres dispositifs qui permettent aux composés actifs de venir au contact direct des régions contractées des tissus du sujet. Lorsqu'on fait une administration à l'aide d'une pulvérisation 20 formulée sous forme d'une solution à 1 % dans un solvant aqueux ou non aqueux, par exemple fréons, on préfère une utilisation plusieurs fois par jour. " ' Il est nécessaire que l'ingrédient actif constitue une proportion de la composition telle que l'on obtienne une forme 25 de dose appropriée. On peut évidemment administrer plusieurs formes unitaires de dosesà peu près en même temps. Bien que dans certains cas on puisse utiliser des compositions comportant moins de 0,005 % en poids d'ingrédient actif, on préfère utiliser des compositions ne contenant pas moins de 0,005 % de l'ingrédient 30 actif ; sinon la quantité de porteur devient excessivement grande. L'activité augmente a \ec la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75, 95 ou même un pourcentage pondéral plus élevé en ingrédient actif. Bien que l'utilisation de la présente invention soit orientée 35 vers le traitement des mammifères en général, le sujet préféré est l'homme. Pour déterminer une dose efficace en thérapeutique humaine, on extrapole fréquemment les résultats obtenus dans les essais sur animaux et on admet une corrélation entre le comportement de l'animal à l'essai et la dose proposée pour l'homme. Lorsqu'on 40 dispose d'un étalon utilisé industriellement, on détermine 72 Ô3470 16 2125309 fréquemment la dose du produit testé pour l'utilisation clinique chez l'homme en comparant ges performances avec l'étalon dans un essai sur animaux. Par exemple, la théophylline est utilisée comme bronchodilatateur étalon et est administrée à l'homme à la cadence 5 de 150 à 300 mg toutes les 4 heures. On suppose alors que si les composés de la présente invention ont une activité comparable à celle de la théophylline dans l'essai, des doses similaires donneront des réponses comparables chez l'homme. Il est évident que c'est le médecin qui déterminera finalement 10 la dose qui sera la plus appropriée à un individu donné, et cette dose variera avec l'âge, le poids et la réponse du patient particulier ainsi qu'avec la nature et 1 'importance des symptômes et les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier qui doit être administré. Généralement, on administrera au début de 15 petites doses, puis on augmentera progressivement la dose jusqu'à détermination de la concentration optimale. On verra souvent que lorsque la composition est administrée par voie orale, des quantités plus grandes de l'ingrédient actif seront nécessaires pour produire la même concentration que celle produite par une 20 petite quantité administrée par voie parentérale. Eu égard à tous les facteurs précédents on considère qu'une dose quotidienne efficace des composés de la présente invention, chez l'homme, égale à approximativement 1 à 20 mg par jour, avec une gamme préférée d'environ 5 à 20 mg par jour en une seule 25 dose ou en plusieurs doses séparées, ou à environ 0,07 à 0,28 mg/kg de poids corporel, allégera efficacement la bronchoconstriction chez l'homme. Ces valeurs sont donnés à titre illustratif, et il peut naturellement exister des cas individuels où des gammes de doses plus élevées ou plus faibles sont nécessaires. 30 Les exemples suivants ne sont donnés que dans un but d'illus tration et ne doivent pas être considérés comme limitant cette invention, dont de nombreuses variantes sont possibles sans que l'on s'écarte de l'esprit ou du cadre de l'invention. 72 03470 17 2125309 exemple i Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hvdroxy-6-(l-hvdroxv-2-isopropylaminoéthyl)pyridine A. Chlorhydrate de 3-benzyloxy-2,6-bis(hydroxyméthyl)pyridine 5 A une solution de 252 g d'hydroxyde de sodium dans 1,2 1 d'eau on ajoute 600 g de 3-hydroxypyridine et 1,26 1 de formal-déhyde aqueux à 35% et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 2 heures et ensuite on le refroidit jusqu'à la température ambiante. Ensuite on ajoute goutte à goutte en 10 l'espace de 70 minutes une solution ce 750 ml de bromure de benzyle dans 4,5 1 d'éthanol. Après avoir laissé le mélange de réaction sous agitation pendant 16 heures, on ajoute encore 200 ml d'eau contenant 50 g d'hydroxyde de sodium et 150 ml de bromure de benzyle et on chauffe le mélange à 85°C pendant 15 2 heures. On refroidit le mélange de réaction, on le concentre sous vide et on extrait l'huile résiduelle dans 6 1 de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de l'eau, ufte solution d'hydroxyde de sodium à 5% et on la sèche sur sulfate de 20 sodium. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans la couche chloroformique jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité du produit sous forme de chlorhydrate, par filtration et séchage on obtient le produit brut, 943,6 g, p.f. 125-128°C. On recristallise un petit échantillon pour l'analyser, 25 p.f. 128-130°C. Analyse rCalculé pour C^H^-ClNO^ : C = 59,7; H = 5,7; N = 5,0. Trouvé : C = 59,8; H = 5,9; N = 4,6. B. 2-Hvdroxvméthvl-3-benzyloxy-6-pyridinecarboxaldéhvde A une suspension au reflux de 190 g de bioxyde de manganèse activé dans 3,5 1 de benzène on ajoute 95 g de 3-benzyloxy-2,6-bis (hydroxyméthyl)pyridine et on maintient sous reflux pendant envore 5 minutes. On filtre la suspension pendant qu'elle est chaude et on concentre le filtrat sous vide en une huile, 87,3 g. On chromatographie l'huile dans le chloroforme par passage 35 sur une colonne de gel de silice et on fait l'élution par le chloroforme en fractions de 500 ml. On rassemble les fractions contenant la matière désirée, on concentre jusqu'à siccité et on recristallise le produit résiduel dans l'éther, 19,05 g, p.f. 67-70°C. (On a recueilli la matière de départ provenant de 72 03470 18 2125309 la colonne par élution par un mélange chloroforme-méthanolX On recristallise un échantillon de 1 g de produit pour en faire l'analyse, p.f. 75r5-76°C. Analyse s Calculé pour C-^H^NO^: c = 69,1; H = 5,4; N = 5,8. 5 Trouvé : C = 69,0; H = 5,4; N = 5,6. C. 2-Hydroxvméthvl-3-benzyloxv-6-(l-hydroxy-2-nitroéthyl) pyridine On chauffe au reflux une suspension de 30 g de 2-hydroxy- méthyl-3-benzyloxy-6-pyridine-carboxaldéhyde et 3,0 g de carbo- 10 nate de potassium dans 150 ml de nitrométhane et on maintient à cette température pendant 10 minutes. On filtre la solution foncée pendant qu'elle est chaude et on concentre le filtrat sous vide en une huile, 45 g, que l'on utilise ensuite sans purification ultérieure. 15 D. 2-Hvdroxyméthyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-aminoéthyl)- pyridine On hydrogène la 2-hydroxymé thyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-nitroéthyl)pyridine brute ci-dessus, 45 g, dans 500 ml de méthanol contenant des cubes de glace étanches, sur 45 g de 20 nickel de Raney dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 3,4 atm.. Après 1 h et 20 minutes l'absorption d'hydrogène cesse, on filtre le catalyseur, et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile. On partage l'huile résiduelle entre 400 ml de chloroforme et 25 100 ml d'eau contenant 6,5 ml d'acide chlorhydrique 12N. On sépare la couche aqueuse, on 1'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 11 et on l'extrait par le chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide en une 30 huile. On utilise l'intermédiaire dans la réaction suivante sans purification ultérieure. E. 2-Hvdroxvméthvl-3-benzvloxy-6-(l-hydroxv-2-isopropylamino- éthyl)pyridine On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 35 une nuit un mélange de 18,8 g de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6- (l-hydroxy-2-aminoéthyl)pyridine, et de 6,9 g de cyanoborohydrure de sodium dans 380 ml de méthanol contenant 60 ml d'acétone et 30 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 1,7N. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on partage le résidu entre 40 250 ml de chloroforme et 75 ml d'eau. On sépare la couche aqueuse,on 1*alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et on 72 03470 19 2125309 extrait le produit dans le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide en une huile foncée que l'on extrait par deux fois 250 ml d'éther. On rassemble les extraits éthérés et on concentre le 5 volume et on refroidit. On filtre et on sèche le produit solide qui cristallise, 7,0 g, p.f. 83-85°C. Analyse :Calculé pour cigH24^303 : C = 68,3; H = 7,8; N = 9,0. Trouvé : C = 68,4; H = 7,7; N = 8,8. F. Dichlorhydrate de 2-hydroxvméthvl-3-hvdroxv-6-(l-hydroxy-2-10 isoproPVlaminoéthyl)pyridine On hydrogène une solution de 7,0 g de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)pyridine dans 150 ml de méthanol contenant 4 ml d'eau sur 2,0 g de palladium sur charbon à 5% à une pression initiale de 3,4 atm. Après une heure l'hydro-15 génation est achevée et on filtre le catalyseur. Par concentration du filtrat sous pression réduite on obtient la base brute sous forme d'une huile, que l'on dissout dans l'éthanol et que l'on traite par 2 équivalents d'acide chlorhydrique éthanolique. On ajoute 30 ml d'éther isopropylique à la solution, trouble résul-20 tante. Après refroidissement une nuit au réfrigérateur, on filtre le produit, 4,69 g, p.f.l86°C (déc.). Analyse: Calculé pour C^1H20C"''2N203: G = H = ^#8; N = 9,4. Trouvé : C =44,2; H = 6,7; N = 9,4. exemple ii 25 En partant de la 2-hydroxyméthy 1-3—benzyloxy-6-(l-hydroxy-2- aminoéthyl)pyridine préparée dans l'Exemple I-D et de la cétone ou de l'aldéhyde nécessaires et en répétant les modes opératoires des Exemples I-E et F, on prépare les composés suivants : 72 03470 20 2125309 HO HOCH. NH-R, 10 R-, R, 15 20 25 30 35 -CH. -C2B5 -n-C,H_ -s"C4H9 ~n"C5Hll -cyclo CgHl!L -cyclo C5H9 -CHtCH^CH-j CH. -CH2CH(CH3)CH2CH3 — (CH2)2CH(CH3)2 -CH2C(CH3)3 -CH(C2H5)2 -cyclo C3Hjj -cyclo C^H^ -cyclo CyH^3 EXEMPLE III Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)pyridine A. N-tert-Butyl-2-(5-benzyloxv-6-hydroxyméthyl-2-pyridyl)-2- acétoxyacétamide On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 200 ml de chloroforme contenant 30,0 g de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6-pyridinecarboxaldéhyde, 15 ml d'acide acétique glacial et 12,5 g d'isocyanure de t-butyle. On refroidit le mélange de réaction et on traite la solution chloroformique plusieurs fois par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium de manière à éliminer l'acide acétique présent. On sépare la couche non aqueuse, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir une huile visqueuse, 38 g, que l'on ne purifie pas ultérieurement. B. Chlorhydrate de N-tert-butyl-2-(5-benzvloxy-6-hydroxvméthyl-2- 40 pyridyi)-2-hydroxyacétamide On chauffe sur un bain de vapeur pendant 1 h 1/2 le mélange de réaction constitué de 38 g de N-tert-butyl-2-(5-benzyloxy-6-hydroxyméthyl-2-pyridyl)-2-acétoxyacétamide, de 500 ml d'eau et 72 03470 21 2125309 de 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 12N. On laisse reposer la solution chaude pour en séparer une huile foncée insoluble qu'on laisse refroidir pendant une nuit au réfrigérateur. On filtre le monochlorhydrate précipité, qui se forme au repos, soit 30 g. 5 On recristallise un petit échantillon dans l'éthanol, p.f.195° (déc). On traite le reste par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libre résultante par le chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous pression 10 réduite, 22 g, p.f. 128-13Ô°C. On recristallise tin petit échantillon dans l'éther isopropylique, p.f. 128-129,5°C. Analyses Calculé pour c^gH24ÎI204 : C = 66,3; H = 7,0; N = 8,1. Trouvé : C=65,5; H=6,7; N = 8,0. 15 Analyse :Calculé pour C^H^l^O^HCl : C = 59,9; H = 6,4; N = 7,6. Trouvé ; Ç = 59,8; H = 6,6; N = 7,2. C. 2-Hydroxyméthyl-3-benzyloxy-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)- pyridine. A 78 ml d'une solution 1M de diborane dans le tétrahydro-20 furanne sous azote et refroidie à 0°C on ajoute goutte à goutte en l'espace de 40 minutes 13,5 g de N-tert-butyl-2-(5-benzyloxy-6— hydroxyméthyl-2-pyridyl)-2-hydroxy-acétamide dans 250 ml du même solvant. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 3,5 heures, et ensuite on le 25 chauffe au reflux pendant 30 minutes et on le refroidit jusqu'à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique ( 70 ml ; 1,34 N) dans l'éthanol, et ensuite on ajoute 300 ml d'éther. On laisse le mélange sous agitation pendant une heure et ensuite on le filtre, 11,0 g, p.f.202°C, déc. On 30 traite le chlorhydrate dissous dans l'eau par une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 11 et on l'extrait par le chloroforme (2x250 ml). On sèche la couche chloroformique sursulfate de sodium , on concentre à siccité sous vide, et on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique, 3,78 g, 35 p.f. 81-83,5°C. D. Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-(l-hydroxy-2-tert- butyl-aminoéthyl)pyridine On agite une solution de 1,7 g de 2-hydroxyméthy1-3-benzyloxy-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)pyridine dans 30 ml de méthanol 40 contenant 1,2 ml d'eau en la secouant avec 700 mg de palladium sur 72 03470 22 2125309 charbon à 5% en atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique. En 17 minutes la quantité théorique d'hydrogène a été consommée et on filtre le catalyseur. Par concentration du filtrat sous pression réduite on obtient 1,4 g de produit 5 brut sous forme d'une huile, on ajoute de l'éthanol (5 ml) à l'huile résiduelle puis 6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique éthanolique 1,75N et, finalement, 5 ml d'éther isopropylique. On filtre le produit précipité et on le lave avec de l'éther isopropylique contenant 20% d'éthanol, 1,35 g, 10 p.f. 182°C (déc). Analyse:Calculé pour C22H22C^2N2°3 5 C = ^rO; H = 7,1; N - 8,9. Trouvé : C = 45,5; H = 7,1; N = 8,7. EXEMPLE IV On répète les modes opératoires des Exemples III-A - D, 15 en partant du 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6-pyridinecarboxal- déhyde et de 1'isocyanure approprié, pour synthétiser les composés suivants : 20 hoc: ch oh nhr, 25 c6h5c(ch3)2-4-ch3oc6h4c(ch3)2- 2—ch3oc6h4c(ch3)2-30 c2h5c(ch3)2- c6h5ch2c(ch3)2" 4-ch3oc6h4ch2c(ch3)2-4-h0cgh4ch2c(ch3)2~ 3-CH3OC6H4 (C^) 2C (CH3) 2- 35 3,4-(ch30)2c6h3ch2c(ch3)2- 3-ch30c6h4c(ch3)2- 4-ch3oc6h4(ce^)2c(ch3)2- 2-ch3oc6h4(eh2)2c(ch3)2- 4-HOC6H4(cH2)2c(CH3)2- 3-h0c6h4 (ch2 ) 2c (ch3 ) 2-c6h5ch2c(ch3)(c2h5)- 4-CH3OC6H4CH2C(CH3)(C^)-2-HOC6H4CH2C(CH3)2- 3,4- (CH202 > C^CB^C (CH3 ) (C^) 72 03470 23 2125309 EXEMPLE V Dichlorhydrate de 2-hydroxyirtéthvl-3-hvdroxv-6-/l-hydroxv-2- 3-(p-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamino ^ éthyl7pvridine A. 2-Hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6-Zl-hYdroxy-2- i 3—(p-méthoxy-5 phényl)-l-méthylpropylamino h éthy17pyridine A 50 ml de méthanol on ajoute 4,1 g de 2-hydroxy-méthyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroXy-2-aminoéthyl-pyridine, 3,5 g de 4-(p-anisyl)-2-butanone, 5,5 ml d'acide chlorhydrique 3,2N dans l'éthanol et 1,3 g de cyanoborohydrure de sodium et on laisse le mélange 10 résultant sous agitation à la température ambiante pendant 72 heures. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant une heure et ensuite on le concentre sous vide pour obtenir une huile que l'on extrait par un mélange eau-chloroforme. On ejoute une quantité suffisante de solution d'hydroxyde de sodium au 15 mélange pour obtenir un pH de 11,on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse (2 x 100 ml) par du chloroforme supplémentaire. On rassemble les couches organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite pour obtenir une huile. On transforme le produit résiduel en 20 dichlorhydrate en ajoutant 30 ml d'éthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique 3,2N dans le même solvant. On transforme le sel brut du produit désiré, 3,8 g p.f. l88°C (déc), en base libre en faisant un traitement par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium suivi d'une extraction par le chloroforme et ensuite 25 de l'élimination du solvant sous vide. B. Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxv-6-/L-hydroxy-2- éthyl7pvridirië~ On agite une suspension de 700 mg de palladium sur charbon à 5% dans 50 ml de méthanol contenant 1,48 g de 2-hydroxyméthy1-30 3-benzyloxy-6-^l-hydroxy-2- ^ 3-(p-méthoxyphényl)-1-mêthyl-propylamino^éthyl7pyridine et 1 ml d'eau en la secouant dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 3,4 atm pendant 9o minutes. On filtre le catalyseur et on traite l'huile qui reste, après avoir éliminé le solvant sous vide, par 8 ml 35 d'éthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique 3,2n dans l'éthanol. L'addition de 8 ml d'éther isopropylique, suivie du chauffage sur un bain de vapeur pendant quelques minutes, a pour résultat une solution d'où précipite le sel désiré. On filtre finalement le produit et on le sèche, 560 mg, p.f. 172<>C/ déc. 72 03470 24 2125309 exemple vi En partant de la 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy-2 -aminoéthyl)pyridine et de l'aldéhyde ou de la cétone appropriés, qui sont soit des substances commerciales soit des substances 5 indiquées dans la littérature chimique, et en répétant dans les modes opératoires de l'Exemple V, on synthétise les composés analogues suivants : 10 hoch. nh-r, 15 r-, r, "6h5ch2 C6H5(GH2'2- c^h_(ch0)_-O D Z J c6h5(ch2'4- 20 4-CH3OCgH4(CH2)2- 2^300^(^)2- C6H5CH2CH(CH3)-4-CH30C6H4CH2CH(CH3)-4 —HOCgH^C^CH (CH3) - 25 3-hoc5h4ch2cH(ch3)-2-ch3oc6h4(ch2)2ch (ch3) • 3,4-(CH30)2C6H3CH2- 3,4-(CH2°2)C6H3(CH2>2- 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)4- 4-ch30c6h4(ch2)3- 4-bPC6H4(CH2)3- c6h5ch2c(ch3)2ch2- c6h5c(ch3)2ch2-4-ch3ÔC6H4CH2CH(C2H5)- 4—hocghj(crj )3ch(ch3)- 3-H0CgH4 (C^ ) 3CH (CH3 ) - 2 -H0CgH4 (C^ ) 2CH (CH3 ) -CgH5CH (C2H5) CH2- 3-ch.oc h (ch0) ch(ch_)-3 6 4 *3 3 4-ch3ocgh4(ch2)2ch(ch3}- 3 ,4- (ch30) 2cgh3ch2ch (crl3) - 3''- 72 03470 25 2125309 exemple vii Activité Bronchodilatatrice Des cobayes femelles conscients, qui sont soumis à un jeûne depuis 12 heures, reçoivent des doses orales ou parentérales du 5 composé dont l'efficacité doit être testée. Les animaux témoins reçoivent des doses de solution saline qui ne contiennent pas le composé que l'on essaye. Postérieurement à cette administration, chaque animal est exposé à l'action d'un aérosol d'Tiistamine. Le procédé d'exposition consiste à pulvériser une solution 10 à 0,4 pour cent d'histamine, à une pression de 0,35 Icg/cm dans un récipient en matière plastique de 20 x 20 x 30 cm pendant une minute. Immédiatement après avoir soumis le récipient à la pulvérisation d'histamine on place l'animal à 1'intérieur. Après une minute d'exposition, on évalue l'état de la respiration, 15 qui est le reflet de la bronchoconstriction. Les valeurs sont désignées et chiffrées de la manière suivante î respiration normale (0), respiration légèrement plus marquée (1), respiration pénible (2), respiration très pénible et ataxie (3) et inconscience (4). Chaque groupe d'animaux contient 0 à 10 individus 20 et on utilise un groupe témoin contenant le même nombre approximatif. On compare les chiffres déterminés pour le groupe témoin et pour le groupe qui a été traité par le composé à l'essai et on exprime la différence en pourcentage de protection. On donne la dose par voie orale et on expose les animaux 25 à l'action de l'histamine 15-60 minutes plus tard. Le composé de référence utilisé est la théophylline, qui donne une protection de 25 pour cent lorsqu'on administre par voie orale une dose de 60 mg/kg et qu'on expose l'animal à l'histamine une heure plus tard. Lorsqu'on administre les composés énumérés ci-après selon 30 ce mode opératoire et que de même on expose les animaux à l'action de l'histamine, on note le pourcentage de protection suivant : 72 03470 26 2125309 HOCH. NHR, R, 10 -C(CH3)3 —CHCH. 15 CHQ -CHCI^ CH„ 20 —CH (C^ ) 2 ■ CH-, \ / OH Dose mg/kg Temps Protection % 1,0 15 mn. 50 0,1 15 mn 30 1,0 15 mn 47 0,1 15 mn 42 0,01 15 mn 22 1,0 15 mn 53 0,1 15 mn 52 0,01 15 mn 22 1,0 15 mn 66 o,l 15 mn 57 0,01 15 mn 28 Salbutamol OCH. 30 1,0 15 mn 0,1 15 mn 0,1 30 mn 1,0 15 mn 0,1 15 mn 66 44 53 50 30 Intervalle de temps entre l'administration de la dose de médicament et l'exposition à ît'aérosol d'histamine. 72 03470 27 2125309 exemple viii Oreillettes de co"baye isolées Comme il a été indiqué antérieurement les composés de la présente invention manifestent une spécificité pour le tissu 5 pulmonaire par rapport au tissu cardiaque comparativement aux autres bronchodilatateurs. On mesure l'activité chronotrope positive du médicament testé en utilisant les oreillettes de cobaye femelle Reed-Willett (600-1000 g). On sacrifie les animaux en leur donnant un choc 10 sur l'arrière de la tête. .On retire rapidement les oreillettes et on en sépare le tissu étranger par dissection dans une solution de Tyrode à 37°C que l'on oxygène constamment par un mélange à 95 % de O^ et 5 °/o de CO^. On suspend les oreillettes sous une tension de 2 g dans des bains de 10 ml chemisés contenant le même 15 milieu. On enregistre les battements par l'intermédiaire d'un transducteur Statham modèle FT .03 sur un Polvgraphe Grass. On obtient des réponses aux doses cumulatives, en ajoutant des aliquotes de médicament toutes les cinq minutes, soit l'intervalle nécessaire au développement des effets chronotropes maximaux. 20 On a lavé plusieurs fois les tissus dans l'intervalle de 1-2 heures compris entre les déterminations pour ramener les allures à une valeur normale. Par le mode opératoire décrit ci-dessus on a comparé trois agents à savoir le salbutamol, l'isoprotérénol, et le chlorhydrate 25 de 2-hydroxyméthy1-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-pyridine. Lës courbes concentrations-réponses comparant l'accroissement de rythme maximal (%) dans l'oreillette droite de cobaye isolée en fonction du médicament (en y&g/ml) sont représentées sur la 30 Figure 1. 72 03470 28 2125309 10 -6 10 -5 10 -4 10 -3 10 -2 10 -1 10 .0 10J CONCENTRATION en^g/ml Fig. 1 & - Isoprotérénol o - Salbutamol x - Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl- 3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl}pyridine T + * ^ - - écart-type 72 03470 29 2125309 EXEMPLE IX Comprimés On prépare une base de comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans la proportion pondérale indiquée ; 5 Saccharose, U.S.P. 80,3 Amidon de tapioca 13,2 Stéarate de magnésium 6,5 On incorpore à cette base de.comprimé une quantité suffisante de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)-10 pyridine pour obtenir des comprimés contenant 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif par comprimé. On soumet chacune des compositions à une compression pour en faire des comprimés, pesant chacun 360 mg, et ceci par des moyens classiques. EXEMPLE X 15 Capsules On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants : 20 Carbonate de calcium, U.S.P. 17, r 6 Phosphate bicalcique 18, ,8 Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5, ,2 Lactose, U.S.P. 5, 12 Amidon de pomme de terre 5, ,2 Stéarate de magnésium A o, ,8 Stéarate de magnésium B o, r 3 5 On ajoute à ce mélange assez de 2-hydroxyméthy1-3-hydroxy-25 6-/i-hydroxy-2- £3-(p-méthoxyphényl)-l-méthylpropylaminoJ- éthyl7-pyridine pour obtenir des capsules contenant 5, 10 et 25 mg d'ingrédient actif par capsule. On introduit les compositions dans des capsules de gélatine dure classique à raison de 350 mg par capsule. 30 EXEMPLE XI Préparation injectable On broie et on mélange intimement 1000 g de dichlorhydrate de 2-hydroxyméthy1-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-pyridine avec 2 500 g d'ascorbate de sodium. On met le mélange' sec 35 broyé dans des flacons et on stérilise avec de l'oxyde d'éthylène puis ensuite on bouche hermétiquement et stérilement les flacons. Pour faire une administration intraveineuse, on ajoute assez d'eau à la substance contenue dans un flacon de manière à obtenir une solution contenant 1,0 mg d'ingrédient actif par millilitre de 40 solution injectable. 72 03470 30 2125309 exemple xii Solution On prépare une solution de dichlorhydrate de 2-hydroxyméthy1-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)pyridine ayant la 5 composition suivante : Ingrédient actif 6,04 grammes Chlorure de magnésium hexahydraté 12,36 grammes Monoéthanolamine 8,85 ml 10 Propylène glycol 376,00 grammes Eau, distillée 94,00 ml La solution résultante a une concentration en ingrédient actif de 10 mg/ml et est appropriée à l'administration parentérale et en particulier à l'administration intramusculaire. 15 EXEMPLE XIII Suspension On prépare une suspension de dichlorhydrate de 2-hydroxymé thy1-3-hydroxy-6-/l-hydroxy-2-£ 2- (p-hydroxyphényl)-1-méthyléfehyl-amino^- éthyl7pyridine ayant la composition suivante r 20 Ingrédient actif 25,00 g Solution aqueuse de sorbitol à 70 % 741,29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme d'acacia (solution 2 5 à 10 %) 100,00 ml Polyvinylpyrrolidone 0,50 g Eau distillée q.s.p. 1 litre On ajoute à cette suspension divers édulcorants et parfums pour améliorer la "palatabilité" de la suspension. La suspension 30 contient approximativement 25 mg d'agent actif par millilitre. exemple xiv 2,6-bis- (Hydroxyméthyl)-3-hydroxy pyridine On met ensemble 25 g de 3-benzyloxy-2,6-bis(hydroxyméthyl)- pyridine, 2 g de palladium-sur-charbon à 5 % constituant le 35 catalyseur, 2 50 ml de méthanol, et 5 ml d'eau et on secoue le tout dans un appareil à hydrogénation de Paar sous une pression d'hydrogène de 3,4 atmosphères jusqu'à absorption d'une quantité d'hydrogène légèrement supérieure à un équivalent. On élimine le catalyseur par filtration et on élimine le solvant sous vide pour 40 obtenir un solide cristallin blanc, qu'on lave par 30 ml d'éthanol et qu'on sèche pour obtenir 13,1 g, p.f. 145-146,5°C. 72 03470 31 2125309 Analyse. Calculé pour C^H^NO^ : C : 54,2 ; H: 5,6 ? N s 9,0. Trouvé : C : 54,3 ; H : 6,0 ; JJ : 9,2. exemple xv Cichlorhvdrate de 2-hvdroxvméthv1-3-hydroxv-6-(1-hydroxy-5 2-isopropylaminoéthyl)pyridine A. 2-Phényl-6-hydroxyméthyl-4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine On traite de la 2,6-bis (hydroxyméthyl)-3-hydroxypyridine par le trifluorure de bore et le benzaldéhyde selon la méthode de Fodor et al., Abstracts of Papers 161st National ACS Meeting, 10 Orgn. 118. On purifie le produit brut en le recristallisant dans un mélange benzène-hexane. B. 2-Phényl-4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine-6-carboxaldéhyde. A une suspension au reflux de 20 g de bioxyde de manganèse activé dans 400 ml de benzène on ajoute 10 g de 2-phényl-6-15 hydroxyméthyl-4H-m-dioxino/3,4-b7pyridine et on poursuit le reflux pendant encore une heure. On filtre la suspension pendant qu'elle est chaude et on concentre le filtrat sous vide en une huile, que l'on peut cristalliser dans un mélange éther-hexane• - C. 2-Phênyl-6-(l-hydroxy-2-nitroéthyl)-4H-m-dioxino-/5,4-b7- ' 20 pyridine. On chauffe au reflux une suspension de 20 g de 2-phényl-4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine-6-carboxaldéhyde et de 2/0 g de carbonate de potassium dans 100 ml dé nitrométhane et on la maintient à cette température pendant 10 minutes. On filtre la solution foncée 25 pendant qu'elle est chaude et on concentre le filtrat sous vide en une" huile, que l'on utilise ensuite sans purification ultérieure D. 2-Phényl-6-(l-hydroxy-2-aminoéthyl)-4H-m -dioxino-/5,4-b7- pyr idine On hydrogène la 2-phény1-6-(l-hydroxy-2-nitroéthyl)-4H-m-30 dioxino/3,4-b7pyridine brute précédente (15 g), dans 200 ml de méthanol contenant des cubes de glace étanches, sur 15 g de nickel Raney en atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 3,4 atmosphères. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on filtre le catalyseur, et on concentre le filtrat sous pression 35 réduite en une huile. On agite l'huile résiduelle avec 150 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le pH de la couche aqueuse soit égale à 7,0. On sépare la couche aqueuse, on 1*alcalinise par une solution 72 03470 32 2125309 d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 11 et on l'extrait par le chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide en une huile. On utilise l'intermédiaire dans la réaction suivante sans purifi-5 cation ultérieure. E. 2-Phény1-6-(l-hvdroxy-2-isopropylaminoéthyl)-4H-m-dioxino-/5,4~b7pyr idine. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 9,4 g de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-arcinoéthyl) io 4H-m-dioxino/5,4-b/pyridine et de 3,5 g de cyanoborohydrure de sodium dans 200 ml de méthanol contenant 30 ml d'acétone et 15 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 1,7N. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on partage le résidu entre 12 5 ml de chloroforme et 40 ml d'eau. On sépare la couche 15 aqueuse, on 1'alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium et l'on extrait le produit dans le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide en une huile que l'on extrait par 2 fois lOO ml d'éther. On rassetible les extraits éthérés et on concentre en une huile que 20 l'on utilise directement dans l'étape suivante. F. Dichlorhydrate de 2 -hydr oxymé thy 1-3 -"hydroxy-6- ( 1-hydr oxy-2 -isopropylaminoéthyl)pyridine A une solution de 6,6 g de 2-phény1-6-(l-hydroxy-2-isopropyl-aminoéthyl)-4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine dans 150 ml de méthanol 2 5 on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 1,0 N et 50 ml d'eau. On chauffe la solution à 50°C pendant 7 heures, et ensuite on la concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 30 ml. On ajoute lentement de l'éther éthylique pour précipiter le dichlorhydrate. On purifie le produit en le recristallisant 30 ensuite dans un mélange méthanol-éther. 72 03470 33 2125309 exemple xvi Dichlorhydrate de 2-hvdroxyméthyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)pyr id ine 5 A. 2,2-Diméthyl-6-hydroxyméthyl-4H-m-dioxino/5,4-b/-pyridine. On traite du chlorhydrate de 2,6-bis-(hydroxyméthyl)-3-hydroxypyridine par de l'acétone sèche, fraîchement distillée et de l'acide chlorhydrique d'une manière analogue à celle décrite par Korytnyk et wiedman, J. Chem. Soc., 2531(1962). On transforme 10 le chlorhydrate brut en base libre en l'ajoutant par portions à une solution de carbonate de potassium à 10% puis en faisant plusieurs extractions par le chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques rassemblés sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide en une huile de qualité convenable pour pouvoir 15 être utilisée dans l'étape suivante. B. 2,2-Diméthvl-4H-m-dioxino(/5,4-b/pvridine-6-carboxaldéhyde. A une suspension au reflux de 120 g de bioxyde de manganèse activé dans 3,0 1 de benzène on ajoute 80 g de 2,2-diméthyl-6-hydroxyméthyl-4H-m-d ioxino/5,4-b/pyridine et on poursuit le 20 reflux pendant une heure. On filtre la suspension pendant qu'elle est chaude et on concentre le filtrat sous vide en une nuit. On chromatographie l'huile dans le chloroforme par passage sur une colonne de gel de silice et on fait l'élution par le chloroforme en fractions de 500 ml. On rassemble les fractions 25 contenant l'aldéhyde désiré , on concentre à siccité et on recristallise le produit résiduel dans l'éther. C. 2,2-Diméthy1-6-(l-hydroxy-2-nitroéthyl)-4H-m-d ioxino/5,4-b7pyr id ine. On chauffe au reflux une suspension de 30 g de 2-hydroxy-30 méthyl-3-benzyloxy-6-pyridinecarboxaldéhyde et de 3,0 g de carbonate de potassium dans 150 ml de nitrométhane et on la maintient à cette température pendant 10 minutes. On filtre la solution foncée pendant qu'elle est chaude et on concentre le filtrat sous vide en uns huile, que l'on utilise ensuite sans 35 purification ultérieure. D. 2,2-Diméthyl-6-(l-hydroxy-2-aminoéthyl)-4H-m-d ioxino/5,4-b7pyr id ine. On hydrogène la 2,2-diméthyl-6-(l-hydroxy-2-nitroéthyl)- 4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine brute précédente, 20 g, dans 250 ml 40 .. ~~ de méthanol contenant des cubes de glace étanches, sur 45 g de 72 03470 34 2125309 nickel Raney en atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 3,4 atmosphères. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on filtre le catalyseur, et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile. On agite l'huile résiduelle 5 avec 200 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le pH de la couche aqueuse soit égale à 7,0. On sépare la couche aqueuse, on la lave plusieurs fois avec du chloroforme neuf, et ensuite on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à 10 pH 11 et on l'extrait plusieurs fois par le chloroforme, on rassemble les extraits chloroformiques, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir une huile. On utilise 1"intermédiaire dans la réaction suivante sans purification ultérieure. 15 E. 2,2-Diméthyl- 6 -(l-hydroxv-2-isopropylaminoéthyl)-4H-m-d ioxino/5,4-b7pyridine. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 6,0 g de 2/2-diméthyl-6-(l-hydroxy-2-amino-éthyl)-4H-m-dioxino^5,4-b/pyridine et de 2,3 g de cyanoborohydrure 20 de sodium dans 130 ml de méthanol contenant 20 ml d'acétone et 14 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 1,7N . On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on partage le résidu entre 80 ml de chloroforme et 25 ml d'eau. On sépare la couche aqueuse, on l'alcanilise par une solution d'hydroxyde 25 de sodium et on extrait le produit par le chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de sodium et on le concentre sous vide pour obtenir une huile que l'on extrait par 6 fois 250 ml d'éther. On rassemble les extraits éthérés et on concentre le volume puis on refroidit. On filtre le produit solide qui 30 cristallise et on le sèche. F- Dichlorhydrate de 2-hvdroxvméthvl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)pyridine. A une solution de 3,1 g de 2,2-diméthyl-6-(1-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-4H-m-dioxino/5,4 b/pyridine dans 50 ml de 35 méthanol on ajoute 23 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 1,0N et 0,30 ml d'eau. On chauffe la solution à 50°C pendant 7 heures, et ensuite on la concentre sous vide à un volume d'environ 10 ml. On ajoute lentement de l'éther éthylique pour précipiter le dichlorhydrate. On purifie le produit par recristallisation dans un 40 mélange méthanol-éther. Le produit fond à 186°C en se décomposant. 72 03470 35 2125309 EXEMPLE XVII Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)pyridine A. lT-tert-Butyl-2- (2-plionylioxino/S,4-b/pyrid-6~yl) -2-5 acctoxyr.cétamide On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 200 ml de chloroforme contenant 30,0 g de 2-phényl~4H-m-dioxino/5,4-b/-pyridine-6-carboxaldéhyde, 15 ml d'acide acétique, glacial et 12,5 g d"isocyanure de t-butyle. On refroidit le mélange de réaction 10 et on traite la solution chloroformique plusieurs fois par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium de manière à éliminer l'acide acétique présent. "On sépare la couche non aqueuse, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir une huile visqueuse que l'on ne soumet à aucune 15 purification ultérieure. E. îiT-tert-Butyl-2- (2-phényl-4H-m-dioxino/5,4-b7pyrid-6-yl) -2 -hydroxyacétamide. On chauffe sur un bain de vapeur pendant une nuit un mélange de réaction constitué de 38 g de M-tert-butyl-2-(2-phényl-4H-m-20 dioxino/5,4-b/pyrid-6-yl)-2-acétoxyacétamide, de 300 ml de méthanol et de 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10%; On élimine le solvant sous vide et on extrait le résidu par.le chloroforme et 1'eau. On sépare la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on la concentre sous vide. 25 on utilise le résidu sans purification ultérieure. C. Dichlorhydrate de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)-4H-m-dioxino^S,4-b/pyridine. . A 78 ml d'une solution 1M du diborane dans le tétrahydrofuranne sous azote et refroidie à 0°C on ajoute goutte à goutte en 30 l'espace de 40 minutes 11,4 g de N-tert-butyl-2-(2-phényl- 4H-m-dioxino(/5,4-b7pyrid-6-yl)-2-hydroxyacétamide dans 150 ml du même solvant. On laisse le mélange de réaction sous agitation à la température ambiante pendant 3,5 heures, et ensuite on le chauffe au reflux pendant 30 minutes et on refroidit jusqu'à la 35-température ambiante. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrigue (65 ml ; 1,0N) dans l'éthanol, puis on ajoute 600 ml ' d'éther. On laisse le mélange sous agitation pendant une nuit et ensuite on le filtre. On utilise le gâteau de filtration sans purification ultérieure. 40D. Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-(1-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)pyr id ine. On mélange 3,3 g de dichlorhydrate de 2-phényl-6-(l-hydroxy- 72 03470 36 2125309 2-tert-butylaminoéthyl) -4l-I-m-d ioxino/5,4-b7pyr idine, 30 ml de méthanol, 0,40 ml d'eau, et une goutte d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à 50°C pendant 7 heures. On refroidit la solution jusqu'à 25°C et on ajoute 100 ml d'éther éthyligue 5 pour précipiter le produit. On effectue la purification par recristallisation dans un mélange éthanol-éther". Le produit fond à 182°C en se décomposant. EXEMPLE XVIII Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthvl-3-hydroxy- (l-hydroxy~2-tert43uty3r 1° aminoéthyl)pyr id ine A. N-tert-Butyl-2- ( 2 -d iméthyl -41-I-m-d iox ino/5,4 -b7-pyr id - 6 -yl ) - 2-acétoxvacétamide. On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 200 ml de chloroforme contenant 24,0 g de 2,2-diméthyl-4H-m-dioxino-15 /5,4-b7pyridine-6-carboxaldéhyde, de 15 ml d'acide acétique glacial et de 12,5 g d'isocyanure de t-butyle. On refroidit le mélange de réaction et on traite le mélange chloroformique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium de manière à éliminer l'acide acétique présent. On sépare la couche non aqueuse, on la 20 sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir une huile visqueuse que l'on ne soumet à aucune purification ultérieure. B. Chlorhydrate de N-tert-butyl-2-(2,2-diméthyl-4H-m-dioxino /5,4-b7pyrid-6-yl)-2-hydroxyacétamide. 25 On chauffe sur un bain de vapeur pendant une nuit le mélange de réaction constitué de 30 g de N-tert-butyl-2-(2,2-diméthyl-4H-m-dioxino/5,4-b7pyrid-6-yl)-2-acétoxyacétamide, de 200 ml de méthanol et de 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 pour cent. On concentre la solution sous vide jusqu'à environ 60 ml et 30 ensuite on extrait plusieurs fois par des portions de 200 ml de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on concentre sous vide. On utilise le résidu débarrassé du solvant sans purification ultérieure. C. Dichlorhydrate de 2,2-diméthyl-6-(l-hydroxy-2-tert-35 butylaminoéthyl)4H-m-d ioxino/5,4 b/pyr id ine. A 75 ml d'une solution 1M de diborane dans le tétrahydrofuranne sous azote et refroidie jusqu'à 0°C on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 40 minutes, 11,0 g de N-tert-butyl-2-(2,2-diméthyl-4H-m-dioxino/5,4-b7pyrid-6-yl)-2-hydroxyacétamide dans 200 ml 40du même solvant. On laisse le mélange de réaction sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures et demie, et ensuite on le chauffe au reflux pendant 30 minutes et on le refroidit 72 03470 37 2125309 jusqu'à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique (75 ml r l,ON) dans l'éthanol, et ensuite on ajoute 700 ml d'éther. On laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure et ensuite on le filtre. On utilise le gâteau 5 de filtration sans purification ultérieure. D. Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-(I-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)pyridine. On mélange du dichlorhydrate de 2,2-diméthyl-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoéthyl)-4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine (4,0 g), 30 ml 10 de méthanol, 0,50 ml d'eau, et 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le tout à 50°C pendant 7 heures. On refroidit la solution jusqu'à 25°C et on ajoute lentement 100 ml d'éther éthylique peur précipiter le produit. On effectue la purification par recristallisation dans un mélange méthanol-éther. 15 Le produit fond à 182°C en se décomposant. EXEMPLE XIX En partant de la 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-aminoéthyl)-4H-m-d iox ino/5,4-b/pyr id ine préparée dans l'Exemple XV-D et de la cétone ou de l'aldéhyde"*appropriés, et en reprenant les modes 20 opératoires des Exemples XV-E et F, on synthétise les composés analogues suivants s 25 HOCH, •NH-R, 30 35 C6H5CH2C(CH3)2CH2-3'4- ch3- n-C,H_- n-C5Hll cyclo-C^Hg C6H5CH2- " 4-CH30C6H4- R1 C6H5CH(C2H5)CH2-3-hoc6h4(ch2)3ch(ch3)- ch3(CR2)2CR-CH3 (ch3)3cch2- cyclo-C_H_ O D cyclo-C^H^3 3,4-(CH30)2C6H3CH2- 4-hoc6h4ch2ch(ch ) - EXEMPLE XX 40 On reprend les modes opératoires des Exemples XVI-A-D et 72 03470 38 2125309 on condense la 2,2-diméthyl-6-(l-hydroxy-2-aminoéthyl)-4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine résultante avec la cétone ou l'aldéhyde nécessaires aux conditions des Exemples XVI-E et F pour obtenir les composés analogues suivants : R, R, 15 CH3- N-CJ3 -44- (CH3)3CH2- (C2H5) 2CH" 20 CgH5CH2- 4-CH30C6H4(CH2)2- 2-CH30C6H4(CH2)2-3,4-(CH202)C6H3CH2- 4-HOC6H4(CH2)3CH(CH3)- 3-CH3OC6H4(CH2)3CH(CH3)-3,4-(GH30)2C6H3CH2CH(CH3) cyclo-C^^-cyclo-CgH^^-cyclo-C7H13- Ces produits sont également identiques à tout point de vue aux produits préparés dans les Exemples II et VI. EXEMPLE XXI En partant du 2-phényl-4H-m-dioxino/5,4-b7pyridine-6-25 carboxaldéhyde de l'Exemple XV-B ou du 2,2-diméthyl-4H-m-dioxino /5,4-b7pyridine-6-carboxaldéhyde de l'Exemple XVI-B et de 1'isocyanure approprié, et en reprenant les modes opératoires des Exemples XVII et XVIII respectivement, on prépare les composés suivants : 30 HOCH. 35 NH-R, 72 03470 39 212S309 Mode opératoire Exemple XVII Exemple XVIII Exemple XVIII Exemple XVII Exemple XVIII Exemple XVIII Exemple XVIII Exemple XVII C6H5C(CH3)2- C6H5C(CH3)2-4 —CH 3 OC gH^ C(CH3)2- 4-ch3oc h4ch2c(ch3)2- 3,4-{CH30)2C6H3CH2C(CH3)2~ 3-CH30C5H4C(CH )2-3-HDCgH4(CH2)2C(CH3) 2~ 3,4- (CH202) C6H3CH2C (CH3) (C^) - 10 Préparation A Isocyanures On prépare les isocyanures suivants, non considérés antérieurement dans la température chimique, selon le mode opératoire de Ugi, et al., Chem. Bar., _94, 2814 (1961) qui 15 consiste à faire réagir une N-formyl ..aminé avec le phosphène (C0C12) en présence de triéthylamine dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction R-jNC R, 20 25 C6H5C 4-CH30C6H4C 2-CH3OC6H4C(CH3)2- C2H5C(Ch3)2- C.H CH C(CH3)2- 4-ch3oc6h4ch2c(ch3)2- 4-C.H.CB_OC,H.CH,C(OH,)-- 3-Œ3OCsH4(CH2)2C(CH3)2- "AWl (CH2' 2° (CB3' 2 3-CH OC H C (CH TT- 4-ch3oc6h4(ch2)2c(ch3)2- 2-CH3OC JI4 (CH2) 2C (CH3) 2- 4-C6H5CH20C6H4(CH2)2C(CH3)2- 3-C6H5CH20C6H4 lCH2» 2C(CH3> 2" C6HsCH2acH3) (C2H5) - 4-ch3OC6H4CH2 (CH3) (C2II5) - 2-C H CEI. OC H CIï C (CH } o b Z 6 4 2 32 Préparation B 30 L\T-Formyl aminé s En partant de l'alcool tertiaire approprié et en utilisant les modes opératoires de Ritter, et_ al., J. Am. chem. Soc. 70, 4048 (1948), et Moed, et al,, Reç. Trav. Chim., 74, S19 (1S55), on synthétise les formamides ïT-substitués suivants non considérés 35 antérieurement dans la littérature 72 03470 40 2125309 r -ni3cho 2-ch30c,h4c(ch ) - 4-CH3OC6H^CH3)2- 5 4-ch3c6h4ch2c(ch3)2- 4-C6H5CH2OC6H4CH2C(CH3)2- 3-ch3oc6h4(ch2)2c(ch3)2- 3-c6h5ch2 oc6h4(ch2)2c(ch3)2- 3-CH3OCgH4C (CH3) 2-10 3,4-(CH30)2C6H3CH2C(CH3)2- 4-ch3oc6h4(ch2)2c(ch3)2- 2-ch3oc6h4 (ch2) 2c (ch3) 2- 4-c6h5ch20c6h4(ch2)2c(ch3}2" 3-c6h5ch2oc6h4(ch2)2c(ch3)2- 4-ch3oc6h4ch2c(ch3) (c2h5)-2-C6H5CH2OC6H4CH2C(CH3)2- 3,4-(CH202)C6H3CH2C(CH3) (C^)- 72 03470 41 2125309 REVENDICATIONS 1. Composé de formule : et sels d'addition d'acide de celui-ci, où : R.^ est l'hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué dans 15 lequel ledit groupement alkyle contient de 3 à 5 atomes de carbone et ledit substituant est un groupement hydroxy, méthoxy, 3,4-diméthoxy ou 3,4-méthylènedioxy. 2. Le composé de la revendication 1, dans lequel R^ est un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un 20 groupement phénylalkyle dans lequel ledit radical alkyle contient de 3 à 5 atomes de carbone. 3. Le composé de la revendication 2, dans lequel R^ est un groupement isopropyle ou tert-butyle. 4. Le composé de la revendication 2, dans lequel R^ est un 2 5 groupement 3-(4'-méthoxyphényl)-1-méthylpropyle de formule : ... ff ^ 30 3 ch-,0 (' x) ch2ch2çh- ; ch3 un groupement 3-(4'-hydroxyphényl)-1-méthylpropyle de formule 35 ho ^ chgcb^ch- ; ch3 40 72 03470 42 2125309 un groupement. 2- (41-méthoxyphényl) -1-méthyléthyle de formule t 5 ch3o ch„ch— f ch3 t 10 un groupement 2-(4'-hydroxyphényl)-1-méthyléthyle de formule : 5. Composition destinée à être utilisée dans la relaxation des 20 muscles lisses, qui comporte comme ingrédient actif un composé de Formule I tel que défini dans la revendication 1 et un porteur. 6. Composition selon la revendication 5, dans laquelle l'ingrédient actif est un composé de Formule I où a la même définition que dans l'une des revendications 2, 3 et 4. 2 5 7. La méthode de relaxation d'un muscle lisse chez un mammifère, qui consiste à mettre ledit muscle lisse en contact avec une dose efficace d'un composé de Formule I tel que défini dans la revendication 1 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8. La méthode de la revendication 7, dans laquelle ledit muscle 30 lisse est le tissu bronchique. 9. La méthode de la revendication 8, dans laquelle dans la Formule I, R^ a la même définition que dans l'une des revendications 2, 3 et 4. 10. Composé de formule : 15 35 40 72 03470 43 2125309 11. Procédé de préparation d'un composé de formule ; oh 10 et de ses sels d'addition d'acide, où : R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué dans lequel ledit groupement 15 alkyle contient de 3 à 5 atomes de carbone et ledit substituant est un groupement hydroxy, méthoxy, 3,4-diméthoxy ou 3,4-méthyl-ènedioxy, caractérisé en ce qu'on élimine un groupement protecteur d'un composé de formule : dans laquelle ou bien W est un groupement benzyle ou benzyle substitué tel que défini ici lorsque Z est l'hydrogène, ou bien 30 W et Z sont pris ensemblè et forment le reste d'un acétal ou d'un cétal tel que défini ici.