La présente invention concerne une série de nou- veaux dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo/7.2.O7hept-2- ène-2-carboxylique, leur utilisation en tant qu'antibio- tiques et leur préparation. Les composés de l'invention possèdent la struc- ture de base suivante, dans laquelle la numérotation re- présentée est celle qui est utilisée dans le présent mé- moire descriptif pour définir les composés: 1o 6 2 On peut constater que cette structure est simi- laire à la structure de certains dérivés de la pénicilline, en particulier les dérivés 2-pénème qui présentent la structure de base suivante: o64)3 sauf que l'atome de soufre des composés 2-pénème a été remplacé par un atome de carbone, de sorte que, en vérité, les composés de l'invention pourraient être appelés "déri- vés de l'acide 1-carba-2-pénème-3-carboxylique" (en utili- sant le système de numérotation des dérivés 2-pénème). Un antibiotique naturel ayant la structure du 7- oxo-1-aza-bicycloj.2.O7hept-2-ène a été isolé et s'est révélé présenter une activité anti-bactérienne extraor- dinairement puissante, comme décrit dans la demande de bre- vet japonais Kokai No. 73191/76 (telle que publiée pour l'inspection du public). Cet antibiotique naturel est dénommé "thiénamycine" et s'est révélé être l'acide (5R,6S)-3- ( 2-aminoéthylthio)-6-LT-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo- 1-azabicyclo/3. 2.0.7hept-2-ène-2-carboxylique, c'est-à- dire: OH -{, S-CH2CH2- "N\H2 O N COOH Cependant, les composés du type thiénamycine se sont révélés être instables, comme décrit dans The Journal of Antibiotics, 32, 1 (1979), et il se- rait par conséquent souhaitable de découvrir des composés qui, tout en Conservant l'activité antibiotique de la thiénamycine, présentent une plus grande stabilité chimique. La Demanderesse a maintenant trouvé une série de dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique qui, comme la thiénamycine, sont des anti- biotiques puissants, mais qui sont beaucoup plus stables que la thiénamycine. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I): R1 2 1_..,,.R CH2-X-A(R2)[ - dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkyle comportant un ou plusieurs des substituants suivants: hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoy- loxy inférieur, amino, amino substitué par un radical al- kyle inférieur, alcanoylamino inférieur, mercapto ou alkyl- thio inférieur; - X représente un groupe oxy,-un groupe thio, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle; - A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent ou trivalent; - p2est 1 ou 2 - àR représente un groupe azido, nitro ou cyano ou l'un des groupes de formule: R-(B)m-(D) n-, -N-C=N-R4 ou RR /R4 -N=C-N. 4 4 R; (dans laquelle: - m et n sont identiques ou différents, chacun d'eux étant 0 ou 1; - R représente un groupe amidino ou un groupe de formule R4,-N (R4)2 ou-YR4. - B représente un groupe de formule R4 Y -N ou -C \. \. - D représente un groupe de formule R4 y -N/ -C ou -Y- (pourvu que, lorsque m et n sont tous deux 1, les groupes représentés par B et D sont différents); - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et, s'il y a deux- groupes R ou davantage, ceux-ci peuvent être identi- ques ou différents; et - Y représente un atome d'oxygène ou un ato- me de soufre); et - R3 représente un groupe carboxylique ou un groupe carboxy protégé qui peut être transformé en un groupe car- boxy dans des conditions physiologiques. Dans ceux des composés de formule (I) o R3 repré- sente un groupe carboxy et/ou o R2 comprend un groupe carbo- xy, les composés sont aussi susceptibles de former des sels et l'invention concerne ainsi également les sels pharmaceu- tiquement acceptables de ces composés. L'invention a encore pour objet un procédé de pré- paration des composés de formule (I) et de leurs sels phar- maceutiquement acceptables, ce procédé consistant: (a) à chauffer un composé phosphore-ylide de formule (II) R1 CH2. C..CH2-X-A(R2)p _NO XP(R5)3 (II) R31 E-dans laquelle: - R1' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkyle comportant un ou plusieurs des substituants suivants: hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, amino protégé, amino substitué par un radical alkyle infé- rieur, mercapto protégé ou alkylthio inférieur; - R2' représente l'un quelconque des groupes re- présentés par R2, mais autre que -N-C=N-R4 et -N=C-N 414 14 \R4 R R R et dans lequel tous groupes réactifs éventuels amino, hy- droxy, mercapto ou carboxy ont été protégés; -R3 représente un groupe carboxy protégé; - R5 représente un groupe alkyle ou un groupe aryle; et X, A et p ont les significations précitées) pour obtenir un composé de formule (III) R, - _ CH2-X-A(R2)P -N -R3'(III) (dans laquelle R1, R2', R3t, X, A et ont les significa- tions précitées); (b) si nécessaire, à enlever la protection de tout groupe amino, hydroxy, mercapto ou carboxy protégé; (c) si désiré, à convertir tout groupe amino libre de R2 en un groupe de formule 4 -N-C=NR4 ou -N=C-N et R4ou 14 \R4 et RR R (d) lorsque le composé résultant contient un groupe car- boxy, à salifier ce composé, si on le désire, pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. L'invention concerne en outre une composition phar- maceutique comprenant un antibiotique et un support ou di- luant pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle l'anti- biotique est un composé de formule (I) ou un sel pharmaceu- tiquement acceptable de celui-ci. On va maintenant donner une description détaillée de la présente invention. Dans les composés de formule (I) o R1 représente un groupe alkyle, celuici peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, comportant de préférence 1 à 5 atomes de carbone. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, pentyle et isopentyle. Lorsque R1 représente un groupe alkyle comportant un substituant alcoxy, celui-ci est de préférence un subs- tituant alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy, é- thoxy, propoxy ou isopropoxy. Des exemples de groupes al- kyle convenables sont ceux donnés plus haut. Lorsque R1 représente un groupe alkyle substitué par un groupe alcanoyloxy, le groupe alcanoyloxy est de préférence un groupe alcanoyloxy inférieur, par exemple un groupe formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou isobutyryloxy, et le groupe alkyle est de préférence un de ceux énumérés plus haut. Lorsque R1 représente un groupe alkyle substitué par un groupe amino, le groupe alkyle peut être l'un de ceux donnés plus haut. Le groupe amino peut être non substitué ou peut posséder un ou deux substituants alkyle, de préférence des substituants alkyle inférieur. Des groupes amino substitués par des groupes alkyle compren- nent, de manière appropriée, les groupes méthylamino, di- méthylamino, éthylamino, diéthylamino, propylamino et iso- propylamino. Le groupe amino du groupe alkyle substitué représenté par R1 peut aussi être substitué par un groupe alcanoyle qui est de préférence un groupe alcanoyle infé- rieur, des groupes alcanoylamino convenables de ce type comprenant les groupes formylamino, acétylamino, propio- nylamino, butyrylamino et isobutyrylamino. Lorsque R1 représente un groupe alkyle substitué par un groupe mercapto ou par un groupe alkylthio, le groupe alkyle peut être l'un de ceux énumérés plus haut, tandis que le substituant alkylthio est de préférence un groupe alkylthio inférieur, par exemple un groupe méthyl- thio, éthylthio, propylthio ou isopropylthio. A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé, bivalent ou trivalent, qui peut être un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Lorsque A repré- sente un groupe bivalent, celui-ci peut être un groupe alcoylène ou alcoylidène, de préférence un groupe alcoy- lène ou alcoylidène en C1 à C4, par exemple un groupe mé- thylène, éthylène, triméthylène, propylène, tétraméthylè- ne, éthylidène ou propylidène. Lorsque A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé trivalent, c'est un groupe alcane-" -yl-w -ylidène et mieux encore un tel groupe comportant 2 à 5 atomes de carbone. Lorsque R2 représente un groupe de formule R-(B)m-(D)n- et que m et n sont tous deux 0, R2 est égal à R et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino, un groupe hydroxy, un groupe mercapto, un groupe alcoxy, un grou- pe alkylthio ou un groupe amidino. Dans ce cas, R est de préférence un atome d'hydrogène, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino, un groupe hydroxy, un grou- pe mercapto, un groupe alcoxy ou un groupe alkylthio. Les groupes mono- et dialkylamino préférés qui peuvent être représentés par R et par conséquent par R sont ceux o le groupe alkyle est un groupe alkyle inférieur, par exem- ple les groupes méthylamino, diméthylamino, éthylamino, diéthylamino, propylamino et isopropylamino. Lorsque R et, par conséquent, R2, représente un groupe alcoxy, il s'agit de préférence d'un groupe alcoxy inférieur, par e- xemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy. Lorsque R et par conséquent R2 représentent un groupe al- kylthio, celui-ci est de préférence un groupe alkylthio inférieur, par exemple un groupe méthylthio, éthylthio, propylthio ou isopropylthio. Lorsque m est 0 et n est 1, R2 représente un grou- pe de formule R-D- qui est de préférence un groupe hydra- zino, hydrazino substitué par un radical alkyle, hydroxya- mino, alcoxyamino, aminooxy, aminooxy substitué par un radical alkyle, aminothio, aminothio substitué par un ra- dical alkyle, carboxy, alcoxycarbonyle, thiocarboxy, (al- kylthio)carbonyle,carbamoyle ou carbamoyle substitué par un radical alkyle. Lorsque R2 représente un groupe hydrazino substi- tué par un radical alkyle, il peut y avoir un ou plusieurs (de préférence 2) substituants alkyle, ceux-ci étant de préférence des radicaux alkyle inférieur. Comme exemples appropriés de groupes hydrazino substitués par un radical alkyle, on peut citer les groupes méthylhydrazino, N,N-di- méthylhydrazino, éthylhydrazino, N,N-diéthylhydrazino, propylhydrazino et isopropylhydrazino. Lorsque R2 représente un groupe alcoxyamino, le groupe alcoxy est de preférence un groupe alcoxy infé- rieur et des exemples de groupes alcoxyamino convenables comprennent les groupes méthoxyamino, éthoxyamino, propo- xyamino et isopropoxyamino. Lorsque R2 représente un groupe aminooxy substitué par un alkyle, il peut y avoir un ou deux substituants alkyle, ceux-ci étant de préférence des groupes alkyle inférieur. Des exemples convenables de groupes aminooxy substitués par un groupe alkyle comprennent les groupes méthylaminooxy, diméthylaminooxy, éthylaminooxy, diéthyl- aminooxy, propylaminooxy et isopropylaminooxy. Lorsque R2 représente un groupe aminothio substi- tué par un groupe alkyle, il peut y avoir deux substituants alkyle, ceuxci étant de préférence des groupes alkyle inférieur. Des exemples convenables de groupes amino- thio substitués par un groupe alkyle comprennent les groupes méthylaminothio, diméthylaminothio, éthylamino- thio, diéthylaminothio, propylaminothio et isopropylamino- thio. Lorsque R2 représente un groupe alcoxycarbonyle, le groupe alcoxy est de préférence un groupe alcoxy infé- rieur et des exemples convenables de tels groupes alcoxy- carbonyle comprennent les groupes méthoxycarbonyle, étho- xycarbonyle, propoxycarbonyle et isopropoxycarbonyle. Lorsque R2représente un groupe (alkylthio)carbo- nyle, le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur et des exemples convenables de tels groupes(al- kylthio)carbonyle comprennent les groupes (méthylthio)car- bonyle, (éthylthio)carbonyle, (propylthio)carbonyle et (isopropylthio)carbonyle. Lorsque R2 représente un groupe carbamoyle substi- tué par un groupe alkyle, il peut y avoir 1 ou 2 substi- tuants alkyle qui sont de préférence des groupes alkyle inférieur. Comme exemples convenables de tels groupes carbamoyle substitués par un groupe alkyle, on peut citer les groupes méthylcarbamoyle, diméthylcarbamoyle, éthyl- carbamoyle, diéthylcarbamoyle, propylcarbamoyle et iso- propylcarbamoyle. Lorsque m et n sont tous deux 1, R2 représente un groupe de formule R-B-D- dans laquelle B et D sont diffé- rents. Parmi les groupes R2 représentés par cette formu- le, les groupes préférés sont les groupes alcanoylamino, (thioalcanoyl)amino, uréido, thiouréîdo, alcanoyloxy, car- bamoyloxy, carbamoyloxy substitué par un groupe alkyle, thiocarbamoyloxy, thiocarbamoyloxy substitué par un groupe alkyle, alcoxycarbonyloxy, (alkylthio)carbonyloxy, alkyl- thio(thiocarbonyl)oxy, alcanoylthio, (thioalcanoyl)thio, thiocarbamoylthio, thiocarbamoylthio substitué par un groupe alkyle, carbamoylthio, carbamoylthio substitué par un groupe alkyle, alcoxy(thiocarbonyl)thio, alkylthio(thio- carbonyl)thio, carbazoyle, carbazoyle substitué par un groupe alkyle, guanidinocarbonyle, thiocarbazoyle et thio- carbazoyle substitué par un groupe alkyle. Lorsque R2 représente un groupe alcanoylamino, le groupe alcanoyle est de préférence un groupe alcanoyle inférieur et des exemples convenables de groupes alcanoyla- mino comprennent les groupes formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino et isobutyrylamino. Lorsque R2 représente un groupe (thioalcanoyl)ami- no, le groupe thioalcanoyle est de préférence un groupe thioalcanoyle inférieur et des exemples convenables de tels groupes thioalcanoylamino comprennent les groupes thioacétylamino, thiopropionylamino, thiobutyrylamino et thioisobutyrylamino. Lorsque R2 représente un groupe alcanoyloxy, le groupe alcanoyle est de préférence un groupe alcanoyle inférieur et des exemples convenables de tels groupes al- canoyloxy comprennent les groupes formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et isobutyryloxy. Lorsque R2 représente un groupe carbamoyloxy substitué par un groupe alkyle, il peut y avoir 1 ou 2 substituants alkyle qui sont de préférence des groupes alkyle inférieur. Des exemples convenables de groupes carbamoyloxy substitués par un groupe alkyle comprennent les groupes méthylcarbamoyloxy, diméthylcarbamoyloxy, é- thylcarbamoyloxy, diéthylcarbamoyloxy, propylcarbamoylo- xy et isopropylcarbamoyloxy. -Lorsque R2 représente un groupe thiocarbamoyloxy substitué par un groupe alkyle, il peut y avoir 1 ou 2 substituants alkyle qui sont de préférence des groupes alkyle inférieur. Comme exemples de tels groupes thio- carbamoyloxy substituéspar un groupe alkyle, on peut ci- ter les groupes méthyl(thiocarbamoyl)oxy, diméthyl(thio- carbamoyl)oxy, éthyl(thiocarbamoyl)oxy et diéthyl(thio- carbamoyl)oxy. Lorsque R2 représente un groupe alcoxycarbonyloxy, le groupe alcoxy est de préférence un groupe alcoxy in- férieur et des exemples de tels groupes alcoxycarbonyloxy comprennent les groupes méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbo- nyloxy, propoxycarbonyloxy et isopropoxycarbonyloxy. Lorsque R2 représente un groupe (alkylthio)carbony- loxy, le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur et des exemples de tels groupes (alkylthio)carbo- nyloxy comprennent les groupes (méthylthio)carbonyloxy, (éthylthio)carbonyloxy, (propylthio) carbonyloxy et (iso- propylthio) carbonyloxy. Lorsque R2 représente un groupe alkylthio(thiocar- bonyl)oxy, le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur et des exemples de tels groupes alkylthio- (thiocarbonyl)oxy comprennent les groupes méthylthio(thio- carbonyl)oxy, éthylthio(thiocarbonyl)oxy, propylthio(thio- carbonyl)oxy et isopropylthio(thiocarbonyl)oxy. Lorsque R2 représente un groupe alcanoylthio, le groupe alcanoyle est de préférence un groupe alcanoyle inférieur et des exemples de tels groupes alcanoylthio comprennent les groupes formylthio, acétylthio, propio- nylthio, butyrylthio et isobutyrylthio. Lorsque R2 représente un groupe thioalcanoylthio, le groupe alcanoyle est de préférence un groupe alcanoyle inférieur et des exemples de tels groupes thioalcanoylthio comprennent les groupes thioacétylthio, thiopropionylthio, thiobutyrylthio et thioisobutyrylthio. Lorsque R2 représente un groupe thiocarbamoylthio substitué par un groupe alkyle, il peut y avoir 1 ou 2 substituants alkyle qui sont de préférence des groupes alkyle inférieur. Comme exemples de tels groupes thiocar- bamoylthio substitués par un groupe alkyle, on peut citer les groupes méthyl(thiocarbamoyl)thio, diméthyl(thiocarba- moyl)thio, éthyl(thiocarbamoyl)thio et diéthyl(thiocarba- moyl)thio. Lorsque R2 représente un groupe carbamoylthio substitué par un groupe alkyle, il peut y avoir 1 ou 2 substituants alkyle qui sont de préférence des groupes alkyle inférieur. Des exemples de tels groupes carbamoyl- thio substitués par un groupe alkyle comprennent les groupes méthylcarbamoylthio, diméthylcarbamoylthio, éthyl- carbamoylthio et diéthylcarbamoylthio. Lorsque R représente un groupe alcoxy(thiocarbo- nyl)thio, le groupe alcoxy est de préférence un groupe alcoxy inférieur et des exemples de tels groupes alcoxy- (thiocarbonyl)thio comprennent les groupes méthoxy(thio- carbonyl)thio, éthoxy(thiocarbonyl)thio, propoxy(thiocar- bonyl)thio et isopropoxy(thiocarbonyl)thio. Lorsque R2 représente un groupe alkylthio(thiocar- bonyl)thio, le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur et des exemples de tels groupes alkylthio- * (thiocarbonyl)thio comprennent les groupes méthylthio(thio- carbonyl)thio, éthylthio(thiocarbonyl)thio, propylthio- (thiocarbonyl)thio et isopropvlthio(thiocarbonvl)thio, Lorsque R2 représente un groupe carbazoyle substi- tué par un groupe alkyle, il peut y avoir I ou plusieurs ( de préférence 1 ou 2) substituants alkyle qui sont de préférence des groupes alkyle inférieur, ceux-ci étant de préférence en position 3 du groupe carbazoyle. Des e- xemples de tels groupes carbazoyle substitués par un grou- pe alkyle comprennent les groupes 3-méthylcarbazoyle, 3,3-diméthylcarbazoyle, 3-éthylcarbazoyle, 3,3-diéthyl- carbazoyle, 3-propylcarbazoyle et 3-isopropylcarbazoyle. Lorsque R2 représente un groupe thiocarbazoyle substitué par un groupe alkyle, il peut y avoir 1 ou plu- sieurs (de préférence 1 ou 2) substituants alkyle qui sont de préférence des groupes alkyle inférieur, ceux-ci étant de préférence en position 3 du groupe carbazoyle. Des exemples de tels groupes thiocarbazoyle substitués par un groupe alkyle comprennent les groupes 3-méthyl(thiocarba- zoyle), 3,3-diméthyl(thiocarbazoyle), 3-éthyl(thiocarba- zoyle), 3,3-diéthyl(thiocarbazoyle), 3-propyl(thiocarbazoy- le) et 3-isopropyl(thiocarbazoyle). Selon un autre mode de réalisation, R2 peut repré- senter un groupe de formule -N-C=N-R ou - N=C-NR4 1414 R4 R RR dans lesquelles les groupes représentés par R4, qui peu- vent être identiques ou différents,sont des atomes d'hy- drogène ou des groupes alkyle, de préférence des groupes alkyle inférieur, comme les groupes méthyle, éthyle, pro- pyle ou isopropyle. Les groupes précités sont préférés lorsque 2 est 1. Lorsque 2 est 2, les deux groupes représentés par R sont de préférence sur l'atome de carbone W du groupe hydrocarboné A et l'un des groupes R2 est de préférence un groupe amino; l'autre groupe R2 est de préférence un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle (et mieux enco- re un groupe alcoxycarbonyle inférieur, tel qu'un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle ou 13 - isopropoxycarbonyle), un groupe thiocarboxy, un groupe (alkylthio)carbonyle /Et mieux encore un groupe (alkyl- thio)carbonyle inférieur, par exemple un groupe (méthyl- thio).carbonyle, (éthylthio)carbonyle, (propylthio)carbo- nyle ou (isopropylthio)carbonyle7, un groupe carbamoyle ou un groupe carbamoyle substitué par un groupe alkyle (dans lequel le ou les substituants alkyle sont de pré- férence des groupes alkyle inférieur, par exemple un grou- pe méthylcarbamoyle, diméthylcarbamoyle, éthylcarbamoyle, diéthylcarbamoyle, propylcarbamoyle ou isopropylcarbamoyle) ou un groupe carbazoyle ou carbazoyle substitué par un groupe alkyle (dans lequel le ou les substituants alkyle sont de préférence des groupes alkyle inférieur qui sont de préférence en position 3 du groupe carbazoyle, par e- xemple un groupe 3-méthylcarbazoyle, 3,3-diméthylcarbazoy- le, 3-éthylcarbazoyle, 3,3-diéthylcarbazoyle, 3-propylcar- bazoyle ou 3-isopropylcarbazoyle. R3 peut représenter un groupe carboxy ou un grou- pe carboxy protégé qui est susceptible d'être converti en groupe carboxy libre dans des conditions physiologiques. Des exemples de groupes carboxy protégés convenables com- prennent les groupes alcanoyloxyméthoxycarbonyle (dans lesquels le groupe alcanoyle est de préférence un groupe alcanoyle inférieur, par exemple les groupes acétoxymé- thoxycarbonyle, propionyloxyméthoxycarbonyle, butyryloxy- méthoxycarbonyle, isobutyryloxyméthoxycarbonyle ou piva- loyloxyméthoxycarbonyle), un groupe 1-alcoxycarbonyloxyé- thoxycarbonyle (dans lequel le groupe alcoxy est de pré- férence un groupe alcoxy inférieur, par exemple un groupe 1-méthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle, 1-éthoxycarbonyloxy- éthoxycarbonyle,l-propoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle ou 1- isopropoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle) ou un groupe phtali- dyloxycarbonyle. Les composés de formule (I) les plus appréciés sont ceux dans lesquels: - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy, un grou- pe alcanoyloxy inférieur, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe al- canoylamino inférieur; - X représente un groupe oxy, un groupe thio, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle; - A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé, bivalent ou trivalent; - est 1 (lorsque A est bivalent) ou 2 (lorsque A est trivalent; - lorsque p est 1, R2 représente un atome d'hydro- gène, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcanoylamino inférieur, un groupe uréido, un grou- pe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino inférieur, un groupe azido, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un grou- pe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur, un groupe carbamoyloxy, un groupe carbamoyloxy substitué par un groupe alkyle, un groupe aminooxy, un groupe aminooxy substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe amino- thio, un groupe aminothio substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe cyano, un groupe thiocarboxy, un groupe thiocarbonyle substitué par un groupe alkyle infé- rieur, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle substi- tué par un groupe alkyle inférieur, un groupe carbazoyle, un groupe carbazoyle substitué par un groupe alkyle infé- rieur, un groupe guanidinocarbonyle ou un groupe de for- mule 4 -N-C=N-R ou -N=C-NR 4 1414 14 R R R RR (dans lesquelles les groupes représentés par R4 peuvent ê- tre identiques ou différents, chacun d'eux étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur); ou - lorsque p est 2, l'un des groupes représentés par R est un groupe amino et l'autre est un groupe carbo- xy, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe carba- moyle, un groupe carbamoyle substitué par un groupe alky- le inférieur, un groupe carbazoyle ou un groupe carbazoyle substitué par un groupe alkyle inférieur et comportant un ou deux substituants en position 3; et - R3 représente un groupe carboxy, un groupe alca- noyloxyméthoxycarbonyle inférieur ou un groupe phtalidy- loxycarbonyle. L'expression "alkyle inférieur" se rapporte à un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, le terme "inférieur" se rapportant à d'autres groupes étant défini d'une manière analogue. Les composés de formule (I) les plus appréciés sont ceux dans lesquels: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle, un groupe 1hydroxyéthyle ou un groupe 1-hydroxy-1-méthyléthyle; - X représente un groupe oxy, un groupe thio, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle; p est I ou 2; - A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé qui, lorsque p est 1, est bivalent et comporte 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque ú est 2, est trivalent et comporte 2 à 5 atomes de carbone; - lorsque p est 1, R2 représente un atome d'hydro- gène, un groupe amino, un groupe hydrazino, un groupe uréI- do, un groupe azido, un groupe nitro, un groupe carbamoyle, un groupe carbazoyle, un groupe guanidinocarbonyle, un groupe formimidoylamino ou un groupe acétimidoylamino; ou - lorsque p est 2, l'un des groupes représentés par 2 est un groupe amino et l'autre groupe est un groupe car- boxy, un groupe carbamoyle ou un groupe carbazoyle; et - R3 représente un groupe carboxy, un grouoe piV?- loyloxyméthoxycarbonyle ou un groupe phtalidyloxycarbo- nyle. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de divers isomères optiques et stéréoisomères, en raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques. Quoique tous les isomères soient représentés ici par une même formule, la présente invention couvre non seulement les mélanges des isomères, mais aussi les isomères indi- viduels. Des composés préférés sont ceux dans lesquels l'atome de carbone en position 5 du système azabicyclo- g.2.27hept-2-ène est dans la même configuration que l'atome de carbone correspondant dans les pénicillines, c'est-à-dire la configuration R. Les composés d'acidescarboxyliquesde formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe carboxy peuvent ê- tre convertis en sels pharmacologiquement acceptables, par exemple dessels minéraux métalliques (tels que les sels de lithium, de sodium, de potassium ou de magnésium) et les sels d'ammonium et d'amines (tels que les sels de cyclohexylammonium, de diisopropylammonium et de triéthyl- ammonium). Parmi ceux-ci, les sels de sodium et de po- tassium sont préférés. On donne ci-après des exemples de composés de formule (I). Dans la suite du présent mémoire descrip- tif, les composés de l'invention pourront être identifiés par les numéros qui leur sont affectés dans la liste sui- vante: 1) Acide 3-(aminométhylthiométhyl)-6-(1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo.2.27hept-2-ène-2-carboxylique. 2) Acide 3-(formimidoylaminométhylthiométhyl)-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/C.2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. 3) Acide 3-(azidométhylthiométhyl)-6-(1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicycloj7.2.27hept-2-ène-2-carboxylique. 4) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(uréidométhylthio- méthyl)-1-azabicycloL3.2.27hept-2-ène-2-carboxylique. 2477 1 47 ) Acide 3-(aminooxyméthylthiométhyl)-6( 1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2. 07hept-2-ène-2-carboxylique. 6) Acide 3-(carbamoyloxyméthylthiométhyl)-6-( l-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 7) Acide 3-(carbamoylméthylthiométhyl) -6-( 1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2-carboxyli- que. 8) Acide 3-(carbazoylméthylthiométhyl)-6-( 1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 9) Acide 3-(aminothiométhylthiométhyl)-6-( 1-hydroxy- éthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3.2.27 Ohept-2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 11) Acide 3-(2-formimidoylaminoéthylthiométhyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.0.,7hept-2-ène-2-car- boxylique. 12) Acide 3-(2-azidoéthylthiométhyl)-6-(1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 13) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(2-uréidoéthyl- thiométhyl)-1 -azabicyclo/'3.2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 14) Acide 3-(2-aminooxyéthylthiométhyl)-6-( 1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2. O7hept-2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3- ( 2-carbamoyloxyéthylthiométhyl)-6- (1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2-carboxyli- que. 16) Acide 3-(2-carbamoyléthylthiométhyl)-6-(1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 17) Acide 3-(2-carbazoyléthylthiométhyl)-6-( 1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.0 7hept-2-ène-2-carboxylique. 18) Acide 3-(2-aminothioéthylthiométhyl)-6-( 1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2..O7hept-2-ène-2-carboxylique. 19) Acide 3-(2-amino-2-carboxyéthyl)thiométhyl-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. ) Acide 3- ( 2-amino-2-méthoxycarbonyléthyl)thiomé- thyl-6- ( 1-hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3.2.0.7hept-2- ène-2-carboxylique. 21) Acide 3-(2-amino-2-carbamoyléthyl)thiométhyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo3. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 22) Acide 3-(2-amino-2-carbazoyléthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2 2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 23) Acide 3-(2-amino-1-méthyléthyl)thiométhyl-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 24) Acide 3- ( 2-formimidoylamino-1-méthyléthyl)thiomé- thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O/hept-2- ène-2-carboxylique. ) Acide 3-(2-azido-1-méthyléthyl)thiométhyl-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2..O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 26) Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-3-( 1-méthyl-2-uréidoé- thyl)thiométhyl-7-oxo-1-azabicyclog. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 27) Acide 3- ( 2-aminooxy-1-méthyléthyl)thiométhyl-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 28) Acide 3-(2-carbamoyloxy-1-méthyléthyl)thiométhyl- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe.2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 29) Acide 3- ( 2-carbamoyl-1-méthyléthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2.07hept-2-ène-2- carboxylique. ) Acide 3-(2-carbazoyl-1-méthyléthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo 3.2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 31) Acide 3-(2-aminothio-1-méthyléthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 32) Acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl)thiomé- thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2. O7hept-2- ène-2carboxylique. 33) Acide 3- ( 2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthyléthyl)- thiométhyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe. 2.O7hept- 2-ène-2-carboxylique. 34) Acide 3- ( 2-amino-2-carbamoyl-1--méthyléthyl) - thiométhyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept- 2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3-(2-amino-2-carbazoyl-1-méthyléthyl)thiomé- thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe. 2.O7hept-2- ène-2-carboxylique. 36) Acide 3-(3-aminopropylthiométhyl)-6-(1-hydroxyé- thyl) -7-oxo-1-azabicyclo. 2. O7hept-2-ène-2-carboxylique. 37) Acide 3-(3-formimidoylaminopropylthiométhyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo3. 2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 38) Acide 3-(3-azidopropylthiométhyl)-6-( 1 -hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo/. 2. O7hept-2-ène-2-carboxylique. 39) Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(3-uréidopropyl- thiométhyl) -1 -azabicyclo.2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 40) Acide 3-(3-aminooxypropylthiométhyl)-6-(1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 41) Acide 3-(3-carbamoyloxypropylthiométhyl)-6-(1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 42) Acide 3-(3-carbamoylpropylthiométhyl)-6-(1-hydro- xyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxy- lique. 43) Acide 3-( 3-carbazoylpropylthiométhyl)-6-( 1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/5. 2..O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 2 4 7 7 1 4 7 44) Acide 3-(3 -aminothiopropylthiométhyl)-6-(1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/,5.2.O7hept-2-ène-2-carboxyli- que. ) Acide 3-(aminométhylsulfinylméthyl)-6-(1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/7.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 46) Acide 3-(formimidoylaminométhylsulfinylméthyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo 5.2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 47) Acide 3-(azidométhylsulfinylméthyl)-6-(1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 48) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(uréidométhyl- sulfinylméthyl)-1-azabicycloj.2.O7hept-2-ène-2-carboxyli- que. 49) Acide 3-(aminooxyméthylsulfinylméthyl)-6-(1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.L.2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. ) Acide 3-(carbamoyloxyméthylsulfinylméthyl)-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.27hept-2-ène-2-car- boxylique. 51) Acide 3-(carbamoylméthylsulfinylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 52) Acide 3-carbazoylméthylsulfinylméthyl-6-( 1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/. 2.7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 53) Acide 3-(aminothiométhylsulfinylméthyl)-6-(1 -hy- * droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 54) Acide 3-(2-aminoéthylsulfinylméthyl)-6-(1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/..2.O7hept-2-ène-2-carboxy- lique. ) Acide 3-(2-formimidoylaminoéthylsulfinylméthyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 56) Acide 3-(2-azidoéthylsulfinylméthyl)-6-( 1-hydro- xyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo /.2.07hept-2-ène-2-carboxy- lique. 57) Acide 6-( 1 -hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(2-uréidoéthyl- sulfinylméthyl)-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxyli- que. 58) Acide 3-(2-aminooxyéthylsulfinylméthyl)-6-(1-hy- droxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 59) Acide 3-(2-carbamoyloxyéthylsulfinylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/. 2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. ) Acide 3-(2-carbamoyléthylsulfinylméthyl)-6-( 1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxy- lique. 61) Acide 3-(2-carbazoyléthylsulfinylméthyl)-6-(1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 62) Acide 3-(2-aminothioéthylsulfinylméthyl)-6- (1- hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. 63) Acide 3-(2-amino-2-carboxyéthyl)sulfinylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/.2.027hept-2-ène-2- carboxylique. 64) Acide 3- ( 2-amino-2-carbamoyléthyl)sulfinylméthyl- 6-(1 -hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3.2.027hept-2-ène-2- carboxylique. ) Acide 3-(2-amino-2-carbazoyléthyl)sulfinylméthyl- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.0 7hept-2-ène-2- carboxylique. 66) Acide 3- ( 2-amino-1-méthyléthyl)sulfinylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo /..2.027hept-2-ène-2- carboxylique. 67) Acide 3-( 2-formimidoylamino-1-méthyléthyl)sulfinyl- méthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2- ène-2-carboxylique. 68) Acide 3-(2-azido-1-méthyléthyl)sulfinylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 69) Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-3-( 1-méthyl-2-uréidoé- thyl)-sulfinylméthyl-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène- 2-carboxylique. 70) Acide 3- ( 2-aminooxy-1-méthyléthyl) sulfinylméthyl- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 71) Acide 3- ( 2-carbamoyloxy-1-méthyléthyl) sulfinylmé- thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.O7hept-2- ène-2-carboxylique. 72) Acide 3-(2-carbamoyl-1-méthyléthyl)sulfinylméthyl- 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe.2.2O7hept-2-ène-2- carboxylique. 73) Acide 3-(2-carbazoyl-1-méthyléthyl) sulfinylméthyl- 6-( 1 -hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 74) Acide 3- ( 2-aminothio-1-méthyléthyl)sulfinylméthyl- 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2.Q7hept-2-ène-2- carboxylique. 75) Acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl)sulfinyl- méthyl-6-(1 -hydroxyéthyl) -7-oxo-1 -azabicyclo.2.07hept-2- ène-2-carboxylique. 76) Acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthyléthyl)- sulfinylméthyl-6- (1 -hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07- hept-2-ène-2-carboxylique. 77) Acide 3- ( 2-amino-2-carbamoyl-1-méthyléthyl)sulfinyl- méthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2- ène-2-carboxylique. Acide 3-(2-amino-2-carbazoyl-1-méthyléthyl)sulfinyl- 78) méthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2- ène-2-carboxylique. 79) Acide 3-(3-aminopropylsulfinylméthyl)-6-(1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. ) Acide 3-(3-formimidoylaminopropylsulfinylméthyl)- 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3-.2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 81) Acide 3-(3-azidopropylsulfinylméthyl)-6-(1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicycloe.2..7hept-2-ène-2-carboxylique. 82) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(3-uréidopropyl- sulfinylméthyl)-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-c-rboxyli- que. 83) Acide 3-(3-aminooxypropylsulfinylméthyl) -6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.27hept-2-ène-2- carboxylique. 84) Acide 3-(3-carbamoyloxypropylsulfinylméthyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.27hept-2-ène-2- carboxylique. 85) Acide 3-(3-carbamoylpropylsulfinylméthyl)-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.0_7hept-2-ène-2- carboxylique. 86) Acide 3-(3-carbazoylpropylsulfinylméthyl)-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.27hept-2-ène-2- carboxylique. 87) Acide 3-(aminométhylsulfonylméthyl)-6-(1-hydroxy- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.27hept-2-ène-2- carboxylique. 88) Acide 3-(aminoéthylsulfonylméthyl)-6-(1-hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxy- lique. 89) Acide 3-(formimidoylaminométhylsulfonylméthyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.27hept-2-ène-2- carboxylique. ) Acide 3-(azidométhylsulfonyiméthyl)-6-( 1-hydroxyé - thyl) -7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 91) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(uréidométhyl- sulfonylméthyl)-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 92) Acide 3-(aminooxyméthylsulfonylméthyl)-6- (1 -hy- droxyéthyl) -7-oxo-1-azabicycloe. 2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 93) Acide 3- ( carbamoyloxynméthylsulfonylméthyl)-6- ( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloj.2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 94) Acide 3- ( carbamoylméthylsulfonylméthyl)-6- ( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/.2.2O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 95) Acide 3-(carbazoylméthylsulfonylméthyl)-6-( 1-hy- droxyéthyl) -7-oxo-1-azabicycloy. 2.07hept-2-ène-2-carbo- xylique. 96) Acide 3- (aminothiométhylsulfonylméthyl)-6-(1 -hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 97) Acide 3-(2-aminoéthylsulfonylméthyl)-6- (1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-ène-2-carboxyli- que. 98) Acide 3-(2-formimidoylaminoéthylsulfonylméthyl)-6- (1-hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/7.2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 99) Acide 3-(2-azidoéthylsulfonylméthyl)-6-( 1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloj. 2.07hept-2-ène-2-carboxy- lique. 100) Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(2-uréidoéthyl- sulfonylméthyl)-1-azabicycloe.2.o7hept-2-ène-2-carboxylique. 101) Acide 3-(2-aminooxyéthylsulfonylméthyl)-6-( 1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 102) Acide 3-(2-carbamoyloxyéthylsulfonylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/. 2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. 103) Acide 3-(2-carbamoyléthylsulfonylméthyl)-6-( 1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.0O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 104) Acide 3-(2-carbazoyléthylsulfonylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/,'. 2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 105) Acide 3-(2-aminothioéthylsulfonylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 106) Acide 3-(2-amino-2-carboxyéthyl) sulfonylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 107) Acide 3-(2-amino-2-carbamoyléthyl)sulfonylméthyl- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2. O7hept-2-ène-2- carboxylique. 108) Acide 3- ( 2-amino-2-carbazoyléthyl)sulfonylméthyl- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 109) Acide 3-(2-amino-1-méthyléthyl) sulfonylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.0.7hept-2-ène-2- carboxylique. 110) Acide 3-(2-formimidoylamino-1-méthyléthyl)sulfonyl- mé-thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe.2.07hept-2- ène-2-carboxylique. 111) Acide 3-(2-azido-1-méthyléthyl) sulfonylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 112) Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-3-( 1-méthyl-2-uréîdoéthyl)- sulfonylméthyl-7-oxo-1-azabicyclo/.2. O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 113) Acide 3-(2-aminooxy-1-méthyléthyl)sulfonylméthyl-6- 247 7 1 4 7 (1-hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3.2. O7hept-2-ène-2- carboxylique. 114) Acide 3-( 2-carbamoyloxy-1-méthyléthyl)sulfonyl- méthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 22.07hept- 2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3-(2-carbamoyl-1-méthyléthyl)sulfonylmé- thyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2- ène-2-carboxylique. 116) Acide 3-(2-carbazoyl-1-méthyléthyl)sulfonylméthyl- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloL.2.027hept-2-ène-2- carboxylique. 117) Acide 3-( 2-aminothio-1-méthyléthyl) sulfonylméthyl- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 118) Acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl) sulfonyl- méthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2.O7hept-2- ène-2-carboxylique. 119) Acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthyléthyl) - sulfonylméthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo3.2.07- hept-2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3-( 2-amino-2-carbamoyl-1-méthyléthyl)sulfo- nylméthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2.07hept- 2-ène-2-carboxylique. 121) Acide 3- ( 2-amino-2-carbazoyl-1-méthyléthyl) sulfonyl- méthyl-6-( 1 -hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe.2.2Q7hept-2- ène-2-carboxylique. 122) Acide 3-(3-aminopropylsulfonylméthyl)-6-( 1-hydro- xyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo.2.O7hept-2-ène-2-carboxyli- que. 123) Acide 3-(3-formimidoylaminopropylsulfonylméthyl)- 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo3. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 124) Acide 3-(3-azidopropylsulfonylméthyl)-6-( 1-hydro- xyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo3.2.O7hept-2-ène-2-carboxy- licue. ) Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(3-uréidopropyl- sulfonylméthyl)-1 -azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxyli- que. 126) Acide 3-(3-aminooxypropylsulfonylm'thyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.027hept-2-ène-2-car- boxylique., 127) Acide 3-(3-carbamoyloxypropylsulfonylméthyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/5.2..O7hept-2-ène-2- carboxylique. 128) Acide 3-(3-carbamoylpropylsulfonylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.027hept-2-ène-2-car- boxylique. 129) Acide 3-(3-carbazoylpropylsulfonylméthyl)-6-(1- hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. ) Acide 3-(3-aminothiopropylsulfonylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. 131) Acide 3-(aminométhyloxyméthyl)-6-(1-hydroxyéthyl) - 7-oxo-1-azabicyclo/5.2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 132) Acide 3-(formimidoylaminométhyloxyméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylique. 133) Acide 3-(azidométhyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo/3.2.27hept-2-ène-2-carboxylique. 134) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(uréidométhyl- oxyméthyl)-1 -azabicyclo_/. 2.0.7hept-2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3-(aminooxyméthyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 136) Acide 3-(carbamoyloxyméthyloxyméthyl)-6-( 1-hydro- xyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxy- lique. 137) Acide 3-(carbamoylméthyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyé- thyl) -7-oxo-1-azabicyclo/. 2. O7hept-2-ène-2-carboxylique. 138) Acide 3-(carbazoylméthyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicycloj. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. * 139) Acide 3-(aminothiométhyloxyméthyl)-6-(1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 140) Acide 3-(2-aminoéthyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 141) Acide 3-(2-formimidoylaminoéthyloxyméthyl)-6- (1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-4ne-2- carboxylique. 142) Acide 3-(2-azidoéthyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo_/.2.0/hept-2-ène-2-carboxylique. 143) Acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(2-uréidoéthyloxy- méthyl) -1 -azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 144) Acide 3- ( 2-aminooxyéthyloxyméthyl)-6- (1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo 5.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3- ( 2-carbamoyloxyéthyloxyméthyl)-6- ( 1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2 2.07hept-2-ène-2-carboxyli- que. 146) Acide 3-(2-carbamoyléthyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2. 7hept-2-ène-2-carboxylique. 147) Acide 3- ( 2-carbazoyléthyloxyméthyl)-6-(1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 148) Acide 3- ( 2-aminothioéthyloxyméthyl)-6-(1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicycloj.2. O7hept-2-ène-2-carboxylique. 149) Acide 3-(2-amino-2-carboxyéthyl)oxyméthyl-6- ( 1- hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. ) Acide 3-(2-amino-2-carbamoyléthyl)oxyméthyl-6- ( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/_.2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 151) Acide 3-(2-amino-2-carbazoyléthyl)oxyméthyl-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo 3. 2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. 2477 1 47 152) Acide 3-(2-amino-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6-( 1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-carbo- xylique. 153) Acide 3- ( 2-formimidoylamino-1-méthyléthyl) oxymé- thyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2- ène-2carboxylique. 154) Acide 3-(2-azido-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2..O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 155) Acide 6-( 1 -hydroxyéthyl)-3-( 1-méthyl-2-uréidoé- thyl)oxyméthyl-7-oxo-1-azabicyclo/. 2. O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 156) Acide 3-(2-aminooxy-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6-( 1 - hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclof3.2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 157) Acide 3- ( 2-carbamoyloxy-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloj. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique. 158) Acide 3-(2-carbamoyl-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo g.2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 159) Acide 3-(2-carbazoyl-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 160) Acide 3-(2-aminothio-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6-( 1 - hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo,. 2.O7hept-2-ène-2-car- boxylique. 161) Acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl)oxymé- thyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2- ène-2-carboxylique. 162) Acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthyléthyl)- oxyméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2..O7hept- 2-ène-2-carboxylique. 163) Acide 3-(2-amino-2-carbamoyl-1-méthyléthyl)-oxymé- thyl-6-(1 -hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabi cyclo_/.2.07hept-2- ène-2-carboxylique. 164) Acide 3-(2-amino-2-carbazoyl-1-méthyléthyl)oxymé- thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2- ène-2-carboxylique. ) Acide 3-(3-aminopropyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 166) Acide 3-(3-formimidoylaminopropyloxyméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo 5.2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. 167) Acide 3-(3-azidopropyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)- 7-oxo-1-azabicyclog. 2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 168) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(3-uréidopropyl- oxyméthyl) -1 -azabicyclo_/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. 169) Acide 3-(3-aminooxypropyloxyméthyl)-6-( 1-hydroxy- éthyl) -7-oxo-1-azabicycloj.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique. ) Acide 3-(3-carbamoyloxypropyloxyméthyl) -6- (1-hy- droxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-ène-2-carbo- xylique. 171) Acide 3-(3-carbamoylpropyloxyméthyl)-6-(1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo3. 2. O7hept-2-ène-2-carbo- xylique. 172) Acide 3-(3-carbazoylpropyloxyméthyl)-6-( 1 -hydro- xyéthyl)-6-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2-carboxy- lique. 173) Acide 3-(3-aminothiopropyloxyméthyl)-6-(1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.O7hept-2-ène-2-carboxy- lique. 174) Acide 3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-( 1-hydroxy-1- méthyléthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-car- boxylique. ) Acide 3-(2-éthoxyéthylthiomethyl)-6-( 1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicycloj. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique. 24 7 7 1 4 7 176) Acide 3-(éthylthiométhyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07- hept-2-ène-2-carboxylique. 177) 3- ( 2-Aminoéthylthiométhyl)-6-(1 -hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicycloL. 2.O7hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 178) 3-(2-Formimidoylaminoéthylthiométhyl)-6-( 1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.07hept-2-ène-2-carboxyla- te de pivaloyloxyméthyle. 179) 3- ( 2-Carbamoyléthylthiométhyl) -6- (1 -hydroxyéthyl) - 7-oxo-1-azabicyclo,/. 2.07hept-2-ène-2-carboxylate de pi- valoyloxyméthyle. ) 3-(2-Aminoéthylsulfinylméthyl)-6-(1 -hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2..O7hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 181) 3-(2-Formimidoylaminoéthylsulfinylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 182) 3- ( 2-Carbamoyléthylsulfinylméthyl) -6-(1 -hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/'3.2.07hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 183) 3- ( 2-Aminoéthylsulfonylméthyl) -6-(1 -hydroxyéthyl) - 7-oxo-1-azabicyclo//. 2.07hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 184) 3- ( 2-Formimidoylaminoéthylsulfonylméthyl)-6- ( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. ) 3- ( 2-Carbamoyléthylsulfonylméthyl) -6-(1 -hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 186) 3-(2-Amino-1-méthyléthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.o7hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 187) 3- ( 2-Formimidoylamino-1-méthyléthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/5. 2.07hept-2-ène-2- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 188) 3-(2-Carbamoyl-1-méthyléthyl)thiométhyl-6-(1-hy- droxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxy- late de pivaloyloxyméthyle. 189) 3-(2-Amino-1-méthyléthyl)sulfinylméthyl-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxy- late de pivaloyloxyméthyle. ) 3-(2-Formimidoylamino-1-méthyléthyl)sulfinylmé- thyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1l-azabicyclo/3.2.07hept-2- ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 191) 3-(2-Carbamoyl-1-méthyléthyl)sulfinylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloe. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 192) 3-(2-Amino-1-méthyléthyl)sulfonylméthyl-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2. 27hept-2-ène-2- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 193) 3-( 2-Formimidoylamino-1 -méthyléthyl)sulfonyl- méthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.7hept- 2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 194) 3- ( 2-Carbamoyl-1-méthyléthyl) sulfonylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.27hept-2-ène-2- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. Parmi ces composés, ceux que l'on préfère sont les composés Nos. 10, 11, 19, 20, 23, 24, 32, 33, 36, 37, 54, , 63, 66, 67, 75, 76, 97, 98, 106, 107, 109, 110, 118, 119, 140, 141, 149, 152, 153, 161, 162, 177, 178, 186 et 187. Des composés p i u s appréciés sont le composé No. et son ester pivaloyloxyméthylique (composé No. 177), le composé No. 11 et son ester pivaloyloxyméthylique (com- posé No. 178), le composé No. 23 et son ester pivaloyloxy- méthylique (composé No. 186) et le composé No. 24 et son ester pivaloyloxyméthylique (composé No. 187),le composé No. 10 étant le plus particulièrement apprécié. Des isomères préférés des oomposés énumérés ci- dessus sont ceux présentant la configuration (5R, 6S) ou (5R, 6R) et,dans ceux des composés o R1 représente un groupe alkyle ayant un substituant (tel qu'un groupe hy- droxy, un groupe amino ou un groupe acétamido) en posi- tion alpha, ce substituant en alpha est de préférence de configuration R. Les composés de formule (I) peuvent être préparés en chauffant un composé phosphore-ylide de formule (II): RJi 7CH2. CH2-X-A(R2)p R1 O - P(Rs)3S R3 (dans laquelle R1, R, R3, R5, X, A et p ont les signi- fications précitées) pour donner un composé de formule (III):, Rl CH2-X- A(R)p O"'- " (III) et ensuite, si nécessaire, en enlevant tous- groupes pro- tecteurs éventuels, puis, si nécessaire, en convertissant un composé dans lequel R2 représente un groupe amino en un composé dans lequel R2 représente un groupe de formule R4 -N-CN- ou -N=C-N\ 4 1414 14 R R4R R (dans lesquelles R4 a la signification précitée). La réaction de fermeture de cycle du composé (II) pour donner le composé (III) est effectuée, de manière adé- quate, dans un solvant, dont la nature n'est pas détermi- nante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur ladite réaction. Des solvants convenables comprennent des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène. La température à laquelle le composé phosphore-ylide (II) est chauffé pour effec- tuer la fermeture du cycle peut varier dans un inter- valle étendu, mais est de préférence de 30QC à 2000C. La durée requise pour cette réaction de fermeture de cycle dépend de la température de réaction, mais cette réaction est normalement complète en 1 à 40 heures. A- fin d'empêcher des réactions secondaires, la réaction de fermeture de cycle est de préférence effectuée sous un courant de gaz inerte (tel que l'argon ou l'azote) et en présence d'une quantité catalytique d'un antioxydant (tel que l'hydroquinone). Lorsque la réaction précitée est terminée, le composé résultant de formule (III) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en chassant le solvant par distillation et en purifiant le résidu résultant, par recristallisation, reprécipi- tation ou chromatographie en colonne. Le composé de formule (III) ainsi récupéré peut être ensuite soumis à des réactions d'enlèvement des groupes protecteurs éventuels, ainsi qu'il est bien connu dans la technique et décrit d'une manière détaillée ci- après. La conversion d'un composé de formule (III) ou (I) dans lequel R ou R représente un groupe amino ou un groupe amino substitué par un groupe alkyle pour don- ner un composé dans lequel ce groupe amino est un groupe de formule 1R4 N-C=N-R4 ou -N=C-N R414 R4 \ R4 peut être effectuée en faisant réagir ledit composé (III) ou (I) avec un composé de formule (IV): R60-C=N-R4 14 (Iv) R ou (V) R - - NR46 Xe (V) 4 R (dans lesquelles R4 a la signification précitée, R6 repré- sente un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle, et X représente 1un ion halogénure. Cette réaction est dé- crite ci-après d'une manière plus détaillée. La préparation du composé phosphore-ylide de for- mule (II) qui est utilisé comme substance de départ dans le procédé de la présente invention et les diverses éta- pes de ce procédé sont illustrées ci-après en référence au schéma réactionnel suivant: CH2-CH=CH2 éepel (c) -CH-CH2-HaL OH -0-CH2- HaL CH2-CO-CH2-X-A(R2)p R1, II1T {') i Sae (21> A 6 Rll f R0 CH2 COCH2 -X-A(R2')p N CH-Hal (l) J- I31 À't" 7 DCH2 -X-A(R21)p F)3 (m) O o' X A(R2)p R3 ri) 2477 1 47 R1! O' Dans les formules précitées, R1, R1', R2, R2, R3, R3, X, A, et R5 ont les significations données plus haut; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur pour l'atome d'azote du bêta-lactame; Hal représente un atome d'halogène; et X' représente un groupe oxy ou un groupe thio. Des exemples de groupes pouvant être représentés par R1' et R2' dans les formules précitées, indépendamment de ceux correspondant aux groupes déjà illustrés pour R1 et R2, comprennent: en tant que groupes hydroxy protégés, des groupes alcanoyloxy (par exemple ceux déjà illustrés pour R2), des groupes aralkyloxycarbonyloxy (par exemple le groupe benzyloxycarbonyloxy ou le groupe p-nitrobenzy- loxycarbonyloxy) ou des groupes tri(alkyl inférieur)silyl- oxy (par exemple le groupe t-butyldiméthylsilyloxy); en tant que groupes amino protégés, des groupes acétylamino substitués (par exemple les groupes alcanoylamino infé- rieursillustrés précédemment pour R2 ou les groupes phényl- acétylamino et phénoxyacétylamino) ou des groupes aralkyl- oxycarbonylamino (par exemple les groupes benzyloxycarbo- nylamino ou 2-nitrobenzyloxycarbonylamino); en tant que groupes hydrazino protégés, des groupes aralcoxycarbonyl- hydrazino (par exemple les groupes benzyloxycarbonylhy- drazino et ú-nitrobenzyloxycarbonylhydrazino); en tant que groupes mercapto protégés, des groupes alcanoylthio inférieur (par exemple les groupes acétylthio, propionyl- thio, butyrylthio ou isobutyrylthio; en tant que groupes hydroxyamino protégés, des groupes alcanoyloxyamino in- férieurs(par exemple des groupes acétoxyamino ou propio- nyloxyamino) ou des groupes aralkyloxycarbonyloxyamino (par exemple les groupes benzyloxycarbonyloxyamino ou p- nitrobenzyloxycarbonyloxyamino; en tant que groupes amino- oxy protégés, des groupes aralkyloxycarbonylaminooxy (par exemple les groupes benzyloxycarbonylaminooxy ou p-nitro- benzyloxycarbonylaminooxy); en tant que groupes carboxy protégés, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs(par exem- ple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou pro- poxycarbonyle), les groupes aralkyloxycarbonyle (par exem- ple les groupes benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycar- bonyle ou p-méthoxybenzyloxycarbonyle), le groupe- benzhydryloxycarbonyle, des groupes (alcoxy inférieur)carbonyle halogénés (par exemple les groupes 2,2-dibromoéthoxycar- bonyle ou 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle) ou un groupe phé- nacyloxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple les groupes phénacyloxycarbonyle ou p-bromophénacyloxycar- bonyle); et, en tant que groupes guanidinocarbonyle pro- tégés, les groupes benzyloxycarbonylguanidinocarbonyle ou pnitrobenzyloxycarbonylguanidinocarbonyle. Comme exemples de groupes carboxy protégés qui peuvent être représentés par R 3, on peut citer ceux men- tionnés plus haut en relation avec les groupes représentés par R1 et R2'. Lorsque R3 représente un groupe carboxy protégé, celui-ci peut être un quelconque de ces groupes qui est susceptible d'enlèvement dans des conditions phy- *siologiques. Comme exemples de groupes alkyle représentés par R5, on peut citer les groupes butyle et octyle, tandis que des exemples de groupes aryle pouvant être représentés par R5 comprennent les groupes phényle et tolyle. Des exemples de groupes protecteurs de l'atome d'azote du bêta-lactame qui peuvent être représentés par R7 comprennent des groupes trialkylsilyle (par exemple le groupe t-butyldiméthylsilyle) et le groupe tétrahydropy- ranyle. Des exemples d'atomes d'halogène qui peuvent être représentés par Hal comprennent les atomes de chlore et de brome. Les composés 4allylazétidinone de formule (VI) qui sont utilisés comme substances de départ dans ce schéma réactionnel peuvent être synthétisés par le procédé décrit dans la demande de brevet japonais Kokai No. 7251/1980 (telle que publiée lors de la mise à l'inspection du pu- blic). On va maintenant décrire plus en détail le schéma réactionnel Etace 1 (a) Le composé de formule (VIMa) est préparé à partir du composé de formule (VI) par réaction avec un-agent d'époxydation en présence d'un solvant. Il n'y a pas de condition particulière quant à la nature de l'agent d'épo- xydation utilisé dans cette réaction, pourvu qu'il soit capable de former un époxyde à partir d'un composé éthylé- nique. Des exemples d'agents d'époxydation préférés com- prennent: des peroxydes organiques tels que l'acide per- formique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'a- cide m-chloroperbenzoique ou l'acide perphtalique, et le peroxyde d'hydrogène. La nature du solvant est aussi non déterminante pourvu qu'il ne produise pas un effet nui- sible sur la réaction. Des exemples de solvants convena- bles comprennent: des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme des éthers tels que le tetrahydrofuranne ou le dioxanne; des hydro- carbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène; et des acides gras tels que l'acide formique ou l'acide acétique. Il n'existe pas non plus de condition parti- culière quant à la température réactionnelle et la réac- tion est habituellement effectuée à une température qui peut varier de -300C à +500C. La durée nécessaire à la- réaction varie en fonction de la nature de la substance de départ de formule (VI) et de l'agent d'époxydation, de même qu'en fonction de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète en une durée qui peut aller d'environ 1 heure à 24 heures. Lorsque la réaction est terminée, le composé dé- siré de formule (VIIa) peut être récupéré du mélange réac- tionnel par des moyens usuels. Par exemple, l'excès d'a- gent d'époxydation peut être décomposé par addition d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium. Le mélange est ensuite versé dans l'eau et soumis à une extraction avec un solvant organique. L'extrait organique est lavé, par exemple avec du bicarbonate de sodium aqueux et du chlorure de sodium aqueux saturé, après quoi il est sé- ché sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant par distillation, le résidu résultant peut ê- tre purifié par recristallisation et/ou chromatographie en colonne. Selon un autre mode de réalisation, quoique cela ne soit pas montré par le schéma réactionnel précité, l'époxyde (VIMa) peut être préparé en traitant l'halogé- nohydrine (VIIb), obtenuedans l'étape 1(b), avec une ba- se organique ou minérale à une température de 00C à 301C pendant une durée convenable, par exemple de 10 à 60 mi- nutes. Etape 2 (a) Dans cette étape, l'époxyde (VIla) obtenu dans l'é- tape 1(a) est mis à réagir avec un agent nucléophile de formule (XIV) H X' - A(R2 j (XIV) (dans laquelle R2', p, X' et A ont les significations pré- citées) ou avec un dérivé réactif de celui-ci, dans un solvant convenable. Des dérivés réactifs convenables de l'agent nu- cléophile (XIV) comprennent des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de ma- gnésium), le sel d'argent ou un sel formé avec une base organique (par exemple un sel avec la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou l'hydroxyde de tétraéthylammonium). La nature du solvant utilisé dans cette réaction n'est pas déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables com- prennent: des hydrocarbures halogénés tels que le chlo- rure de méthylène et le chloroforme; et des éthers tels que l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne. Il n'y a pas de conditions restrictives particulières en ce qui concerne la température réactionnelle et la réaction est normalement effectuée à une température de -100C à +1000C. La durée exigée pour la réaction varie en fonc- tion des réactifs et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète en une durée de 10 minutes à 2 heures. Selon un autre mode de réalisation, la réaction peut être effectuée en faisant réagir l'époxyde de formule (VIIa) avec l'agent nucléophile de formule (XIV) en pré- sence d'une base (telle que le n-butyllithium)ou d'un acide de Lewis (tel que le trifluorure de bore-éther diéthyli- que). Lorsque la réaction est terminée, le produit dé- siré de formule (VIIIa) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Par exemple, le mé- lange réactionnel est tout d'abord dilué avec un solvant organique non miscible à l'eau (tel que l'acétate d'éthy- le, l'éther diéthylique, le benzène ou le chloroforme) et, si nécessaire, neutralisé. Le mélange est ensuite lavé avec de l'eau et séché, après quoi le solvant est chassé par distillation. Finalement, le résidu résultant est purifié par recristallisation, reprécipitation ou chroma- tographie en colonne, pour donner le produit désiré. Etape 3 (a) Dans cette étape, on prépare un composé de formule (IX) en oxydant l'alcool secondaire de formule (VIIIa) en le composé cétonique correspondant, en Drésence d'un solvant convenable. La nature de l'agent oxydant utilisé dans cette étape n'est pas déterminante, pourvu qu'il soit capable de convertir un alcool secondaire en une cétone. Des e- xemples de tels agents oxydants comprennent des chromates, des manganates, des sels d'acideshypohalogéneux, des halo- gènes, des N-haloamides, des N-haloimides, l'oxygène et une combinaison de sulfoxyde de diméthyle avec un anhydride d'acide. La nature du solvant utilisé dans cette réac- tion n'est pas déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables comprennent: des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme; des cétones telles que l'acétone et la méthyléthylcétone; des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne; et des esters tels que l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle. La réaction est de préférence effectuée dans l'acétone ou le dioxanne à une température de 0 C à 10 C, pendant une durée de 5 minutes à 2 heures, en utilisant, comme agent oxydant, l'anhydride chromique (en particulier le réac- tif de Jones qui est une solution d'anhydride chromique dans l'acide sulfurique 6-10N) ou le chlorochromate de pyridinium. Selon un autre mode-de réalisation, la réac- tion peut être de préférence effectuée à une température de -20 C à +30 C pendant une durée qui peut varier de 1 minute à 96 heures en utilisant un agent oxydant composi- te constitué de sulfoxyde de diméthyle, d'un carbodiimide (tel que le dicyclohexylcarbodiimide) et d'un acide (tel que l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide tri- fluoroacétique ou l'acide dichloroacétique) (oxydation de Moffatt). Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré de formule (IX) peut être récupéré du mélange réaction- nel par des moyens-usuels. Par exemple, l'agent oxydant en excès est décomposé et le mélange réactionnel est en- suite dilué avec un solvant organique non miscible à l'eau (tel que ceux illustrés dans l'étape précédente), lavé à l'eau et séché. Le solvant est ensuite chassé par dis- tillation et le résidu résultant est purifié par recris- tallisation, reprécipitation ou chromatographie en colon- ne pour donner le composé désiré de formule (IX). Etape 1 (b) Cette étape constitue la première étape d'une au- tre voie pour préparer le composé de formule (IX). Dans cette étape, le composé de formule (II) est mis à réagir avec un réactif engendrant l'acide hypohalogéneux en pré- sence d'un solvant convenable. Des réactifs convenables produisant l'acide hypo- halogéneux comprennent: une combinaison d'eau avec un agent d'halogénation tel que le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide ou le N-bromoacétamide; et les sels d'acides hypohalogéneux comme l'hypochlorite de sodium ou l'hypochlorite de potassium. Des solvants préférés pour utilisation dans cette réaction comprennent des mé- langes d'eau avec des solvants organiques non miscibles à l'eau tels que des sulfoxydes de dialkyle (par exemple le sulfoxyde de diméthyle) ou des éthers de glycols (par exemple le 1,2-diméthoxyéthane). Lorsque la réaction est terminée, le produit dési- ré de formule (VIIb) peut être récupéré du mélange réac- tionnel par des moyens usuels. Par exemple, tout excès de réactif engendrant l'acide hypohalogéneux est décompo- sé et le mélange réactionnel est ensuite dilué avec un solvant organique non miscible à l'eau, lavé avec de l'eau et séché, après quoi le solvant est chassé par distilla- tion. Le résidu résultant est purifié par recristallisa- tion, reprécipitation ou chromatographie en colonne, ce qui donne le produit désiré. Etape 2 (b) Dans cette réaction, on prépare un composé de for- mule (VIIIb) à partir du composé de formule (VIIb), par oxydation. Les conditions de la réaction, les réactifs et le traitement subséquent du mélange réactionnel sont ceux décrits pour l'étape 3 (a). Etape 3 (b) Dans cette étape, le composé de formule (VIIIb) préparé dans l'étape 2 (b) est converti en le composé dé- sire de formule (IX) par réaction avec un réactif nucléo- phile de formule (XIV) ou un dérivé réactif de celui- ci, en présence d'un solvant convenable. Les conditions de réactioh, les réactifs et le traitement subséquent du mélange réactionnel sont les mêmes que ceux déjà décrits pour l'étape 2 (a). Etape 1 (c) Le composé de formule (VIIIb) peut aussi être pré- paré en une seule étape réactionnelle à partir du composé de formule (VI), en éliminant les étapes 1 (b) et 2 (b), par traitement du composé de formule (VI) avec le chroma- te d'argent et un halogène (comme le chlore, le brome ou l'iode). Cette réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique aprotique (comme le chlorure de mé- thylène, le chloroforme, le benzène ou le tétrahydrofuran- ne) à une température de -30 C à +50 C. Lorsque la réac- tion est terminée, le composé désiré de formule (VIIIb) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Par exemple, la substance solide formée est sé- parée par filtration et le filtrat est lavé avec du thio- sulfate de sodium pour enlever l'excès d'halogène. Après cette opération, le filtrat est lavé à l'eau et séché, puis le solvant est chassé par distillation. Le résidu peut être purifié par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie en colonne, pour donner le composé dé- siré de formule (VIIIb), sous une forme pratiquement pure. Etape 4 Dans cette étape, le composé de formule (IX) est converti, si nécessaire, en le composé de formule (X) en transformant un groupe thio représenté par X' en un groupe sulfinyle ou sulfonyle et/ou en enlevant le groupe protec- teur R7 sur l'atome d'azote du bêta-lactame. L'enlèvement du groupe protecteur R7peut être ef- fectué par des moyens usuels. Lorsque ce groupe protec- teur est un groupe trialkylsilyle (par exemple le groupe tbutyldiméthylsilyle), il peut être enlevé en traitant le composé par un acide hydrohalogénique (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide fluor- hydrique) ou par un composé susceptible d'engendrer un anion fluorure tel qu'un fluorure de tétraalkylammonium, le fluorure de potassium ou le fluorure de sodium. Lorsque le groupe protecteur est un groupe tétrahydropy- ranyle, il peut être enlevé en traitant le composé avec une solution aqueuse d'un acide minéral, par exemple l'a- cide chlorhydrique dilué ou l'acide sulfurique dilué. Cette opération d'enlèvement est de préférence ef- fectuée en présence d'un solvant polaire, par exemple: un dialkylamide à chaîne grasse, comme le diméthylformamide ou le diéthylacétamide; le sulfoxyde de diméthyle; un alcool aqueux tel que le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux; ou un éther aqueux comme le tétrahydrofuranne aqueux ou le dioxanne aqueux. La réaction est de préférence effectuée à une température de -10 C à +301C, pendant une durée qui peut varier de 10 minutes à 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré peut être récupéré du mé- lange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en diluant le mélange réactionnel avec un solvant non misci- ble à l'eau, en le neutralisant, en le lavant avec de l'eau et en le séchant, après quoi le solvant est séparé par distillation. Le résidu résultant peut être ensuite purifié par recristallisation, reprécipitation ou chroma- tographie en colonne. La conversion du groupe thio représenté par X' en un groupe sulfinyle ou en un groupe sulfonyle peut être effectuée, si nécessaire, en traitant le composé dans le- quel X' représente un groupe thio avec un agent oxydant. Les conditions, les réactifs et le traitement subséquent du produit sont les mêmes que ceux déjà décrit en rela- tion avec l'étape 1 (a) Etape 5 Dans cette étape, le composé de formule (X), pré- paré dans l'étape 4, est mis à réagir avec un ester de l'acide glyoxylique de formule (XV): OCH - COOR3 (xv) (dans laquelle R3 est comme défini plus haut) ou avec un dérivé hémi-acétal de cet ester (XV). Lorsqu'on utilise un dérivé hémi-acétal, il s'a- git de préférence d'un hémi-acétal de l'ester (XV) avec un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant, par exemple: un dialkylamide à chaine grasse tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide; ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène. La température réactionnelle n'est pas dé- terminante, mais la température mise en oeuvre va de pré- férence de 25 C jusqu'à la température de reflux du sol- vant. La réaction est normalement de préférence effectuée sous un courant de gaz inerte (par exemple d'azote ou d'argon) afin d'empêcher des réactions secondaires. La durée requise pour la réaction dépend de la température réactionnelle et d'autres facteurs, comme la nature du solvant et des réactifs, mais la réaction est généralement complète en une durée de 2 à 10 heures. Lorsque l'ester de l'acide glyoxylique (XV) est utilisé sous la forme d'un hydrate, l'eau produite par la réaction peut, si nécessai- re, être enlevée par distillation azéotropique ou au moyen d'un tamis moléculaire. Lorsque la réaction est terminée, le produit dési- ré de formule (XI) peut être récupéré du mélange réaction- nel par des moyens usuels. Par exemple, le solvant organi- que est tout d'abord distillé du mélange réactionnel, puis le résidu est purifié par recristallisation, reprécipita- tion ou chromatographie. Etape 6 Dans cette étape, le composé de formule (XI), pré- paré dans l'étape 5, est soumis à une halogénation, norma- lement en présence d'un solvant, pour donner le composé de formule (XII). Il n'y a pas de conditions particulières quant à la nature de l'agent d'halogénation utilisé dans cette étape, pourvu qu'il soit capable d'halogéner des composés hydroxy sans altérer d'autres parties de la molécule. Des exemples d'agents d'halogénation préférés comprennent: des trihalogénures de phosphore tels que le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore; des penta- halogénures de phosphore tels que le pentachlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore; des oxyhalogé- nures de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore; des halogénures de thionyle tels que le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle; et des halogénures d'oxalyle tels que le chlorure d'toxaly- le et le bromure d'oxalyle. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un agent de liaison des acides qui est normalement une base organique, telle que la triéthylamine, la pyridine ou la 2,6-lutidine. La nature du solvant utilisé dans cette réaction n'est pas déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés sont: des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétra- hydrofuranne ou le dioxanne; ou des hydrocarbures halogé- nés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. La température réactionnelle peut varier sur un interval- le étendu, de préférence de -40 C à +40 C, et la durée de réaction dépend de la nature de l'agent d'halogénation et de la température réactionnelle, mais elle est en général de 15 minutes à 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, le composé de formule (XII) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Par exemple, le mélange réac- tionnel est tout dtabord dilué avec un solvant organique inerte et, après sa précipitation, l'hydrohalogénure de la base organique utilisée comme agent de liaison des acides est séparé par filtration. Le solvant est ensuite dis- tillé du filtrat résultant et le résidu est purifié par recristallisation ou reprécipitation pour donner le com- posé désiré. Cependant, ce processus de séparation et de purification n'est pas nécessaire et, si on le désire, le résidu obtenu en chassant, par simple distillation, sous pression réduite, l'agent d'halogénation et le solvant organique, peut être utilisé dans l'étape 7 sans purification complémentaire. Etape 7 Dans cette étape, le composé de formule (XII), préparé dans l'étape 6, est mis à réagir avec une phos- phine de formule (XVI): P(R5)3 (XVI) (dans laquelle R5 a la signification précitée), dans un solvant,présence d'une base, pour donner un composé phosphore-ylide de formule (II). Cette réaction constitue une partie de la réac- tion dite de Wittig et le composé phosphore-ylide obtenu est la substance de départ pour le procédé de la présente invention, conduisant à la préparation des composés de formule (I). La phosphine de formule (XVI) la plus appréciée pour la mise en oeuvre de cette réaction est la triphényl- phosphine. Il n'y a pas de conditions particulières quant à la base et des exemples de bases utilisables comprennent: des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyri- dine et la 2,6-lutidine; et des carbonates de métaux al- calins tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. La nature du solvant utilisé n'est aussi pas déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nui- sible sur la réaction. Des solvants convenables compren- nent: des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des hydrocarbures aromatiques tels que le ben- zène, le toluène ou le xylène; des hydrocarbures halogé- nés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme; des dialkylamides à chaîne grasse tels que le diméthyl- formamide ou le diméthylacétamide; et le sulfoxyde de di- méthyle. La température réactionnelle n'est aussi pas dé- terminante et elle peut varier sur un intervalle étendu, par exemple de 301C à +1200C. La durée exigée pour la réaction dépend principalement de la température réac- tionnelle, mais la réaction est habituellement complète au bout de 0,5 à 10 heures. On préfère incorporer une quantité catalytique d'un anti-oxydant (tel que l'hydro- quinone) dans le mélange réactionnel, si nécessaire, pour empêcher l'oxydation. Lorsque la réaction est terminée, le composé phos- phore-ylide (II) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Un schéma de récupération conve- nable comprend: la dilution du mélange réactionnel avec de l'eau; la dilution du mélange avec un solvant organi- que non miscible à l'eau; la séparation de la couche de solvant organique et son lavage avec de l'eau; la déshy- * dratation de la solution de solvant organique et l'élimina- tion du solvant par distillation. Le résidu résultant peut être purifié par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie en colonne, pour donner le composé phosphore-ylide désiré (II). Etape 8 Dans cette étape, le composé phosphore-ylide de formule (II) est soumis à une réaction de fermeture de cycle. Cette réaction est de préférence effectuée en pré- sence d'un solvant inerte ou d'un mélange inerte de sol- vants, par exemple: un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; un hydrocarbure halogéné tel que le chlo- rure de méthylène ou le chloroforme; ou un hydrocarbure a- romatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène. La température à laquelle le composé phosphore-ylide est chauffé est de préférence de 300C à 200'C. La durée exigée pour la réaction dépend principalement de la température réactionnelle, mais elle est habituellement de 1 à 40 heu- res. La réaction est de préférence- effectuée sous un cou- rant d'un gaz inerte (tel que l'argon ou l'azote) pour em- pêcher les réactions secondaires. En outre, afin d'empê- cher des réactions d'oxydation, le chauffage est de préfé- rence effectué en présence d'une quantité catalytique d'un anti-oxydant tel que l'hydroquinone. Cette réaction de fermeture de cycle peut se pro- duire au cours de l'étape 7, si la température à laquelle cette étape est effectuée est convenable; dans ce cas, bien entendu, une étape 8 distincte peut ne pas être né- cessaire. Lorsque la réaction est terminée, le composé désiré de formule (III) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en éliminant le solvant par distillation et en purifiant ensuite le résidu restant par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie en colonne.- Etape 9 Cette étape peut être ou non nécessaire, mais elle est conçue pour enlever des groupes protecteurs (s'ils, existent) et, si on le désire, pour convertir un groupe amino représenté. par R dans le produit en un groupe de formule (R4 ayant la signification précitée) -N-C-N-R4 ou -N=CN\4 1414 14 R 4 R4R4 R4 o R est tel que défini ci-dessus. Un composé acide carboxylique de formule (I) dans lequel R3 représente un groupe carboxy peut être obtenu en enlevant, dans le composé de formule (III), le groupe protecteur de carboxy qui constitue une partie du groupe R3'. L'enlèvement du groupe protecteur peut être effec- tué par des moyens usuels qui, comme il est bien connu dans la technique, varient en fonction de la nature du groupe protecteur. Lorsque le groupe protecteur peut être enlevé par réduction (par exemple s'il s'agit d'un groupe alkyle halo- géné,d'un groupe aralkyle ou d'un groupe benzhydryle), son enlèvement peut être effectué en mettant en contact le composé avec un agent réducteur dont la nature varie en fonction de la nature du groupe protecteur à enlever. Si le groupe protecteur est un groupe alkyle halogéné (par exemple un groupe 2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2-trichloroé- thyle), un agent réducteur préféré est constitué par une combinaison de zinc et d'acide acétique. Lorsque le grou- pe protecteur est un groupe aralkyle (tel que le groupe benzyle ou le groupe 2-nitrobenzyle), ou un groupe benzhy- dryle, un agent de réduction préféré est une combinaison d'hydrogène avec un catalyseur convenable (tel que du pal- ladium sur du carbone) ou un sulfure de métal alcalin (tel que le sulfure de sodium ou le sulfure de potassium). L'en- lèvement du groupe protecteur est de préférence effectué en présence d'un solvant dont la nature n'est pas détermi- nante, pourvu qu'il ne nuise pas à la réaction. Des sol- vants préférés comprennent: des alcools tels que le métha- nol ou l'éthanol; des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des acides gras tels que l'acide acétique; et des mélanges d'eau ou d'un tampon phosphate (pH d'en- viron 7,0) avec ces solvants organiques. La température réactionnelle est normalement dans l'intervalle allant de 00C jusqu'à peu près la température ambiante. La durée exigée pour la réaction dépend de la nature de la substance de départ et de l'agent réducteur, mais la réaction est habituellement complète au bout de 5 minutes à 12 heures. Lorsque des groupes hydroxy, des groupes amino, des groupes hydroxyamino, des groupes aminooxy ou des groupes guanidino représentés par ou inclus dans les groupes représen- tés par RJ et/ou R2, dans le composé de formule (III), sont protégés par des groupes aralkyloxycarbonyle, ces groupes protecteurs peuvent alors être enlevés en même temps que les groupes protégeant les groupes carboxy. Lorsque la réaction d'enlèvement du groupe proté- geant le groupe carboxy est terminée, le produit désiré peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Par exemple, les insolubles précipités dans le mé- lange réactionnel sont séparés par filtration et la phase organique est lavée avec de l'eau, puis le solvant est chassé par distillation. Si nécessaire, le résidu peut être ensuite purifié par recristallisation, chromatographie en couche mince ou chromatographie en colonne. Si le pro- duit désiré dans cette étape est soluble dans l'eau, les insolubles sont séparés par filtration et, si nécessaire, le filtrat est concentré sous pression réduite, après quoi la solution est soumise à une chromatographie en colonne en utilisant une résine adsorbante poreuse (telle que le Diaion HP-20AG qui est un produit de Mitsubishi Chemical Industries, Limited). Les fractions contenant le pro- duit désiré sont ensuite recueillies et lyophilisées. Lorsque le groupe R1 du composé de formule (III) comprend un groupe hydroxy protégé et/ou que le groupe R2' est ou comprend un groupe hydroxy protégé, le groupe protecteur est de préférence un groupe acyle ou un groupe trialkylsilyle. Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe alcanoylDxy inférieur (par exemple un groupe acétoxy), l'enlèvement du groupe protecteur peut être effectué en traitant le composé par une base en présence d'un solvant aqueux. Il n'y a pas de conditions particulières quant à la nature du solvant et n'importe lequel des solvants ha- bituellement utilisés pour des réactions d'hydrolyse peut être utilisé. Des solvants préférés comprennent l'eau et les mélanges d'eau avec des solvants organiques tels que des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol ou le pro- panol) ou des éthers (par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne). Il n'y a pas de conditions particulières quant à la nature de la base, pourvu que celle-ci n'altère pas d'autres parties du composé, en particulier le noyau bêta-lactame. Des bases préférées sont des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou le car- bonate de potassium. La température de réaction n'est éga- lement pas critique, quoiqu'elle soit généralement main- tenue en dessous de la température ambiante (par exemple de 0 C jusqu'à la température ambiante) afin d'éliminer les réactions secondaires. La durée requise pour la réac- tion dépend de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais elle est généralement de 1 à 6 heures. Si le groupe hydroxy protégé est un groupe aralkyl- oxycarbonyle (par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou k-nitrobenzyloxycarbonyloxy), l'enlèvement du groupe pro- tecteur peut être effectué en mettant le composé en con- tact avec un agent réducteur. Les agents réducteurs et les conditions de réaction qui peuvent être utilisés pour cet enlèvement sont les mêmes que ceux déjà décrits pour l'enlèvement des groupes aralkyle sur les groupes carboxy protégés représentés par R3 et, par conséquent, pourvu que les groupes protecteurs soient choisis d'une manière convenable, les groupes protecteurs des groupes carboxy et des groupes hydroxy peuvent être simultanément enle- vés. Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe tri(alkyl inférieur)silyloxy (par exemple le groupe t-bu- tyldiméthylsilyloxy), l'enlèvement du groupe protecteur peut être effectué en traitant le composé avec le fluorure de tétrabutylammonium, normalement en présence d'un solvant. Il n'y a pas de conditions particulières quant à la nature du solvant utilisé dans cette réaction, mais des solvants préférés sont des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction est de préférence effectuée à peu près à la température ambiante et nécessite une durée de 10 à 18 heures. Lorsque R1, dans le composé de formule (III),com- prend un groupe amino protégé et/ou que R2 est ou comprend un groupe amino protégé, les groupes protégés sont de pré- férence des groupes acétylamino ou aralkyloxycarbonylamino substitués. Lorsque le groupe amino protégé est un groupe a- cétylamino (par exemple un groupe phénylacétylamino ou phénoxyacétylamino), le groupe protecteur peut être en- levé en mettant le composé en contact avec une acylase. Cette réaction enzymatique peut être effectuée conformé- ment au procédé décrit, en ce qui concerne la N-acylthié- namycine,dans la demande de brevet japonais Kokai No. 46890/79. L'acylase préférée est la pénicilline-amide- hydrase qui est produite, par exemple, par Escherichia coli. Lorsque le groupe amino protégé est un groupe a- ralkyloxycarbonylamino (tel qu'un groupe benzyloxycarbo- nylamino ou un groupe 2-nitrobenzyloxycarbonylamino), l'enlèvement du groupe protecteur peut être effectué en mettant le composé en contact avec un agent réducteur. La nature de l'agent réducteur utilisé et les conditions de réaction sont les mêmes que celles déjà décrites en ce qui concerne l'enlèvement des groupes aralkyle sur les groupes carboxy protégés R3 et, en conséquence, ces groupes protecteurs peuvent être enlevés simultanément avec les groupes protecteurs des groupes carboxy. Lorsque R2', dans le composé de formule (III),est ou comprend un groupe carboxy protégé, ce groupe carboxy protégé est de préférence un groupe alcoxycarbonyle, un groupe aralkyloxycarbonyle ou un groupe benzhydryloxycar- bonyle. Lorsque le groupe carboxy protégé est un groupe alcoxycarbonyle (par exemple un groupe méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle), l'enlèvement du groupe protecteur peut s'effectuer en utilisant la même réaction d'hydro- lyse avec une base, comme décrit en ce qui concerne la con- version des groupes alcanoyloxy inférieur en groupes hy- droxy pour R1 et R2'. Lorsque le groupe carboxy proté- gé est un groupe aralcoxycarbonyle (comme le groupe ben- zyloxycarbonyle ou le groupe 2-nitrobenzyloxycarbonyle) ou un groupe benzhydryloxycarbonyle, l'enlèvement du groupe protecteur peut être effectué selon le même processus de réduction que précédemment décrit en ce qui concerne l'enlèvement des groupes protecteurs aralkylcarboxy sur le groupe R3. D'une manière similaire, lorsque R2' est ou com- prend un groupe hydrazino protégé, le groupe protecteur est de préférence un groupe aralkyloxycarbonyle qui peut être enlevé par ce même processus de réduction. Lorsque R1, dans le composé de formule (III), est un groupe mercapto protégé et/ou que R2 est ou comprend un groupe mercapto protégé, le groupe protecteur est de préférence un groupe alcanoyle inférieur. Le groupe protec- teur peut être enlevé par la réaction d'hydrolyse, mettant en oeuvre une base, qui a déjà été décrite en ce qui con- cerne la conversion des groupes alcanoyloxy inférieur (hy- droxy protégé) en groupes hydroxy libres pour R1 et R2'. Lorsque R2 est un groupe hydroxyamino protégé, le groupe protecteur est de préférence un groupe alca- noyle inférieur ou un groupe aralkyloxycarbonyle. Les groupes protecteurs alcanoyle inférieurspeuvent être enlevés par ce même processus d'hydrolyse. Lorsque le groupe hydroxyamino protégé est un groupe aralkyloxycarbonyloxyamino (par exemple un groupe benzyloxycarbonyloxyamino ou un groupe R-nitrobenzyloxy- carbonyloxyamino), le groupe protecteur peut être enlevé par le processus de réduction qui a déjà été décrit pour l'enlèvement de groupes aralkyle sur les groupes carboxy 3' protégés R3. Lorsque R2 est un groupe aminooxy protégé, le groupe protecteur est de préférence un groupe aralkyloxy- carbonyle qui peut aussi être enlevé par le processus de réduction déjà décrit pour l'enlèvement des groupes aral- 7 2 24771147 kyle sur les groupes carboxy protégés R3'. Lorsque R2, dans les composés de formule (III), représente un groupe guanidino protégé, le groupe protecteur est de préférence un groupe aralkyloxy- carbonyle qui peut 8tre enlevé par le processus de ré- duction déjà décrit pour l'enlèvement des groupes aral- kyle sur les groupes carboxy protégés R3'. Les composés de formule (I) dans lesquels R2 re- présente un groupe de formule R4 -N-C=N-R ou -N=C-N / 1414 14 R4 RR R peuvent être préparés en faisant réagir le composé corres- pondant de formule (III) ou (I) dans laquelle R2 ou R2' est un groupe amino ou un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur, avec un imide-ester de formule (IV): R60-C=N-R4 14 (IV) R ou de formule (V): 2O [R6 _ CNOR4 Xe (V) l R4 4- (dans laquelle R4, R6 et X ont les significations préci- tées). Cette réaction peut être effectuée en mettant le composé de formule (I) ou (III) dans lequel R2 ou R2 re- présente un groupe amino ou un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur avec l'imide-ester (IV) ou (V), dans des conditions alcalines, de préférence à un pH de 8 à 9. Il n'y a pas de conditions particulières concer- nant la nature du réactif alcalin utilisé pour obtenir ces conditions alcalines, mais des réactifs préférés sont constitués par: des hydroxydes de métaux alcalins, com- me l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium; des hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum; et des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant aqueux. Des solvants préférés sont l'eau et les mélanges d'eau avec des solvants orga- niques tels que des alcools (par exemple le méthanol, l'é- thanol ou le propanol), des éthers (par exemple le tétra- hydrofuranne ou le dioxanne), des dialkylamides à chaîne grasse (par exemple le diméthylformamide ou le diméthyl- acétamide) ou des nitriles (par exemple l'acétonitrile). La réaction est de préférence effectuée à une température relativement basse, par exemple de 00C à la température ambiante. La durée nécessaire pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de la tempéra- ture réactionnelle, mais cette durée est généralement de minutes à 1 heure. Lorsque la réaction est terminée, le produit dé- siré peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Une séquence d'opérations pour une telle récupération comprend: la neutralisation du mélange réac- tionnel; la soumission de celui-ci à une chromatographie en colonne en utilisant une résine adsorbante poreuse (telle que le Diaion HP-20AG qui est un produit de Mitsu- bishi Chemical Industries, Limited); la collecte des fractions contenant le produit désiré; et la lyophilisa- tion de ces fractions pour obtenir le produit. Après ce traitement, le produit peut être davantage purifié, par exemple par recristallisation ou reprécipitation. Le composé ainsi obtenu peut, si nécessaire, être converti en le dérivé acide carboxylique par enlèvement du groupe protecteur du groupe carboxy par des moyens u- suels. Lorsque les groupes X' et X des composés du schéma réactionnel cidessus représentent des groupes thio, ils peuvent être convertis en groupes sulfinyle ou en groupes sulfonyle par une réaction d'oxydation, les conditions de réaction et le traitement subséquent étant comme décrit dans l'étape 1 (a). Si le composé phosphore-ylide de formule (II) est soumis à une réaction d'oxydation, il est nécessaire de protéger la liaison phosphore-ylide par protonation en présence de plus de 1 mole d'un acide minéral (tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique) ou d'aci- de trifluoroacétique par mole de composé phosphore-ylide. Les composés de formule (I) et leurs sels ont une puissante activité antibactérienne. Cette activité a été évaluée par la méthode de dilution sur plaques d'agar et les résultats obtenus montrent qu'ils présentent une activité anti-bactérienne vis-à-vis d'un large spectre de microorganismes pathogènes, comprenant à la fois des microorganismes Gram positifs (comme Staphylococcus aureus et Bacillus subtilis) et des microorganismes Gram négatifs (tels que Escherichia coli, Shigella dysenteriae Shiga, Klebsiella pneumoniae,la pourriture des solanacées et Pseudomo aeruginosa) . Les concentrations minimales d'inhibition d'un composé caractéristique de l'invention, le composé No. 10, vis-à-vis de divers microorganismes, sont données sur le tableau suivant. TABLEAU Concentrations minimales Microorganisme pour inhibition ( g/ml) Bacillus. subtilis 0,05 Staphylococcus aureus 0,01 Staphylococcus epidermidis 0,01 Escherichia coli 0,20 Micrococcus luteus 0,006 Klebsiella pneumoniae 0,20 Proteus mirabilis 0,78 Proteus vulgaris 0,39 Serratia marcescens 0,78 Enterobacter cloacae 0,78 Pseudomonas aeruginosa 3,13 En conséquence, les composés de l'invention peu- vent être utilisés pour le traitement de maladies provo- quées par ces microorganismes pathogènes. Dans ce but, les composés de l'invention peuvent être administrés ora- lement (par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de granules, de poudres ou de sirops) ou parentéralement (par exemple par injection intraveineuse ou par injection intramusculaire). La dose utilisée dépend de l'âge, du poids du corps et de l'état du patient, ainsi que de la voie d'administration et de son type, mais, en général, les composés de l'invention peuvent être administrés à une dose quotidienne de 250 à 3 000 mg pour des adultes, cette dose correspondant à une seule prise ou étant divi- sée en plusieurs prises. L'invention est en outre illustrée par les exemples suivants qui décrivent la préparation de divers composés de l'invention. EXEPLE I 3-Ethylthiométhyl-7-oxo-1-azabicjclo /. 2.0Q7heDt-2-ène- 2-carboxylate de sodium (sel de sodium du composé No.176) _CH2-CH=CH2 (1) o CH2CH=CH2 CH2CH-CH2 0 "Si-t-Bu J Si-t-But8 (2) Me' -Me (3) Me Me i__CH2-C-CH2SEt. CH2-CCH2SEt O N i OJ-NH 0 C.&( E)O-.. 0 _d) (6) iS) 4 "Me (1 CH2-C-CH2SEt * 0Xs -f me(h) CsPPh3 8 COLOPNB (7) j PJ:B-CH2---NO2 Me: methyt Et éthyl ^Bu t-buty Ph: tl*: (a) 4-Allyl-1-tbut ldiméthylsilyl-azétidin-2-one On dissout 1,98 g de 4-allyl-azétidin-2one (1) dans 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On ajoute successivement, à la solution, 3,35 g de chlorure de t- butyldiméthylsilyle et 3,25 ml de triéthylamine tout en refroidissant avec de la glace. Le mélange est agité, sous refroidissement à la glace, pendant 2 heures, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé cinq fois avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium. Le sol- vant est chassé par distillation et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élu- tion étant effectuée avec un mélange de benzène et d'acé- tate d'éthyle (5:1 en volume), ce qui donne 3,45 g (ren- dement: 85,6%) du composé silyle désiré (2). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)6 ppm 0,25 (6H, singulet) 0,95 (9H, singulet) 1,83 - 2,65 (2H, multiplet); 2,56 (1H, double doublet, J=15 et 3,5 Hz); 3,08 (1H, double doublet, J=15 et 6 Hz); 3,38 - 3,73 (1H, multiplet); 4,77 - 4,97 (1H, multiplet); ,08 (1H, singulet); , 32-5,97 (1H, multiplet). (b) i -t-Butyldiméthylsilyl-4-(2,3-époxypropyl)-azétidin- 2-one On dissout 3,4 g du composé silyle (2) dans 70 ml de chloroforme et on ajoute à la solution, à la températu- re ambiante, 5,30 g d'acide m-chloroperbenzoique. Après obtention d'une solution uniforme à partir du mélange, on laisse celle-ci au repos pendant 48 heures. La solution est ensuite diluée avec de l'acétate d'éthyle, lavée deux fois avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium (pour enlever le peroxyacide en excès), lavée successive- ment avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, et séchée ensuite sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé par distil- lation et le mélange résultant est purifié par chromato- graphie sur gel de silice, l'élution étant effectuée a- vec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:1 en volume), ce qui donne 3, 12g (rendement: 84,6%) du com- posé époxy désiré (3). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,23 (6H, singulet) ; 0,95 (9H, singulet); 1,63 - 2,93 (6H, multiplet); 3,22 (1H, double doublet, J=16 et 6 Hz); 3,53 - 3,93 (1H, multiplet). (c) 1-t-Butyldiméthylsilyl-4-(3-éthylthio-2-hydroxy)propyl- azétidin-2-one On dissout 2,02 g du composé époxy (3) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute lentement, à la solution, 1,24 ml d'éthylmercaptan et 5,2 ml de n-butylli- thium (1 ml = 1,62 millimole) tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. On poursuit l'agitation, sous refroidissement à la glace, pendant 2 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et, après addition de 0,6 ml d'acide acétique, lavé avec de l'eau. La couche organique est successivement lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution a- queuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de magné- sium. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution étant effec- tuée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 2,20 g (rendement: 86,5%) du com- posé hydroxy désiré (4). Ce composé hydroxy (4) est un mélange d'isomères optiques, étant donné qu'il existe deux points optiquement actifs dans sa molécule. (d) 1-t-Butyldiméthylsilyl-4-éthylthiométhylcarbonylmé- * thyl-azédin-2-one On dissout 1,75 g du composé hydroxy (4) dans 20 ml de sulfoxyde de diméthyle anhydre. Après addition de 4,19 g de dicyclohexylcarbodiimide, le mélange est agité à la température ambiante et cinq gouttes d'acide dichlo- roacétique lui sont ajoutées. Le mélange est ensuite laissé au repos à la température ambiante pendant 10 mi- nutes, après quoi il est dilué avec de l'acétate d'éthy- le, lavé cinq fois avec de l'eau et successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une so- lution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé par distilla- tion sous pression réduite et le résidu résultant est pu- rifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5:1 en volume), ce qui donne 1,23 g (rendement: ,9%) du composé céto désiré (5). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3)& ppm: 0,25 (6H, singulet); 0,92 (9H, singulet); 1,18 (3H, triplet, J=8 Hz); 2,45 (2H, quartet, J=8 Hz); 2,38 - 3,43 (6H, multiplet); 3,68 - 4,15 (1H, multiplet). (e) 4-Ethylthiométhylcarbonylméthyl-azétidin-2-one ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0, 25N dans le méthanol sont ajoutés à 1,22 g du composé céto (5) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium et soumis trois fois à une extraction a- vec de l'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont sé- chés sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu résul- tant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution se faisant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 558 mg (rendement: 73,6%) du composé désiré (6) (ne comportant pas de groupe silyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)à ppm: 1,18 (3H, triplet, J:7,5 Hz); 2,40 (2H, quartet, J=7,5 Hz); 2,32 - 3,13 (6H, multiplet); 3, 58 - 3,93 (1H, multiplet); 6,85 (1H, large singulet). (f) 4-Ethylthiométhylcarbonylméthyl-1-(1-hydroxy-1-p-ni- trobenzyloxycarbonylméthyl)-azétidin-2-one On dissout 116 mg de glyoxylate de 2-nitrobenzyle dans 40 ml de benzène. La solution est ensuite déshydratée pendant 3 heures en utilisant un appareil de D@an Stark. Le mélange résultant est refroidi jusqu'à la température ambiante et 52 g du composé azétidine désilylé (6) lui sont ajoutés. Le mélange est ensuite soumis au reflux pendant 8 heures pour le déshydrater. Lorsque la réac- tion est terminée, le solvant est chassé par distillation et le résidu résultant est purifié par chromatographie en couche mince, l'élution s'effectuant avec un mélange d'é- ther diéthylique, d'éther isopropylique et d'isoproparnol (10:10:1 en volume), ce qui donne 63,3 mg (rendement:57,5%) du composé hydroxy désiré (7). (g) 4-Ethylthiométhylcarbonylméthyl-l-(1-p-nitrobenzyloxy- carbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidin- 2-one 523 mg du composé hydroxy (7) sont dissous dans ml de tétrahydrofuranne anhydre. 0,46 ml de 2,6-luti- dine et 0,29 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés au mélange sous atmosphère d'argon à -20 C. Le mélange est ensuite agité à une température de -10 à -20 C, pendant minutes. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, ce qui donne le composé chloro brut. Ce composé chloro est dis- triphénylphosphine et 0,31 ml de 2,6-lutidine sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité à 55-60 C pendant heures. Après dilution avec de l'acétate d'éthyle, le mélange est lavé deux fois avec de l'eau et séché en- suite sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé par distillation et le produit brut résultant est purifié par chromatographie en couche mince, l'élution étant effectuée avec un mélange de benzène et d'acétone (2:1 en volume), ce qui donne 218 mg (rendement: 25,8%) du composé phosphorane désiré (8). (h) 3-Ethylthiométhyl-7-oxo-1-azabicyclo /5.2.27hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle Une quantité catalytique d'hydroquinone est ajoutée à une solution de 121 mg du composé phosphorane (8) dans 10 ml de xylène. Le mélange est soumis au reflux sur un bain d'huile à une température du bain de 147 C, pendant 1 heure, tandis qu'on fait passer de l'argon gazeux dans - ce mélange. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatogra- phie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5:1 en volume), ce qui donne 8,2 mg (rendement: 11,eo) du composé azabi- cycloheptène désiré (9). Spectre d'absorption ultraviolette 2 max:276 nm. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3)G ppm: 1,20 (3H, triplet, J=7 Hz, S-CH2-CH3); 2,46 (2H, quartet, J=7 Hz, -S-CH2CH3); 2,73 - 3,83 (6H, multiplet,C4-CH2,C6-CH2,S-CH2-C=); 3,88 - 4,50 (1H, multiplet, C5-H); 5,28 et 5,50 (2H, AB-quartet,J=14 Hz,CH2benzylique); 7,70 (2H, doublet, J=8,5 Hz, PhN02); 8,30 (2H, doublet, J=8,5 Hz, PhN02). (i) 3-Ethylthiométhyl-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2-ène-2- carboxylate de sodium (sel de sodium du composé No.176) On dissout 8,2 mg du composé azabicycloheptène (9) dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après addition de 2 ml d'un tampon phosphate de pH 6,98, on ajoute au mélan- ge 27,2 mg de palladium sur carbone (10% en poids/poids) et on effectue une réduction catalytique sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 heures, a- près quoi les insolubles sont séparés par filtration et le filtrat résultant est lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle (4 ml à chaque lavage), ce qui donne une solution de tampon phosphate contenant le composé désiré (10) (c'est à dire le sel de sodium du composé No. 176). Spectre d'absorption ultraviolette l max:267 nm. EXEMPLE 2 (5R, 6S)-3- Ethoxyéthylthiométhyl)-6-/T- ( S)-hydroxyéthyl7- 7-oxo-1-azabicyclo/-3.2.O7hept-2-ène-2-carboxylate de so- dium (sel de sodium du composé No. 175) O-Si-(Mel2.t-Bu JS" '--CH2CH=CH2 ( O NH {11) OSi-(Me)2.t-Bu J-,._._éCH2 CCH2SCH2CH20Et (xL) (dl OSi-(Me)2t-Bu J,. 5T., CH2CCH2SCH2CH2OEt CH-OH (e) COOPNB (15) OH S S I tI l "J"N CH2C (2SH2CH 0 0 O "C=PPh3 COOPNB (17} OSi-(Me)2.t-Bu 1(b) OSi-(Me)2.t-Bu A-C H2CH-CH2S-CH2CH20Et 0o NH OH (13) OSi-(Me)2t-Bu +,,r C2CCH2SCH2CH2OEt C=PPh3 COOPNB (16) OH "J"ICH2SCH2CH2Et 0O " COOPN8 (18) tOh) OH {[h) 0 SN CH2SCH2CH20Et Oi% N COONa (19) (a) (3S, 4R) - 3-/T - (s) - t-Butyldiméthylsilyloxyéthy!7- 4 - (2,3 - époxypropyl) - azétidin-2-one On ajoute 954 mg (5,53 millimoles) d'acide m- chloroperbenzoique à une solution de 826 mg (3,07 milli- moles) de (3S, 4R)-4-allyl-3-/T-(S)-t-butyldiméthylsilyl- oxyéthyl]azétidin-2-one (11) dans 30 ml de chloroforme. Le mélange est laissé au repos, à la température ambiante, pendant 15 heures et ensuite dilué avec de l'acétate d'é- thyle, lavé successivement avec une solution aqueuse satu- rée de bisulfite de sodium (3 fois), une solution aqueuse de chlorure de sodium (1 fois), une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (2 fois) et une solution aqueuse de chlorure de sodium (2 fois). Il est ensuite séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distilla- tion et le résidu résultant est purifié par chromatogra- phie rapide à travers 50 g de gel de silice, l'élution se faisant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3:2 en volume), ce qui donne 650 mg (rendement: 74%) du composé époxyazétidine désiré (12), sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,10 ffH,sinculet, OSi(Me)2 7; 0,85 (9H,singulet, t-Bu); 1,21 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3CH. OSi); 1,5 - 3,0 (5H, multiplet, époxypropyl); 2,88 (1H, multiplet, 3H); 3, 52 (1H, multiplet, 4-CH); 4,00 (1H, multiplet, CH3CH.OSi); 6,82 (1H, doublet, J=4,5 Hz, NH). (b) (3S,4R)-3-E -(S) -t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4- - ( 2-éthoxyéthyl)thio-2-hydroxypropyl7-azétidin-2-one A une solution de 591 mg (2,07 millimoles) de l'époxyazétidine (12) dans 12 ml de tétrahydrofuranne an- hydre, on ajoute, sous refroidissement à la glace, 0,264 g (2,48 millimoles) de 2-éthoxyéthanethiol et ensuite 1,5 ml (2,48 millimoles) de n-bubyllithium dans l'hexane, après quoi on agite le mélange, sous refroidissement à la glace, pendant 2 heures. On agite ensuite au mélange réactionnel 0,3 ml d'acide acétique, d 'acétate d'éthyle et d 'eau et la couche organique est séparée et lavée successivement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution a- queuse de chlorure de sodium; elle est ensuite séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distilla- tion et le résidu résultant est purifié par chromatographie rapide à travers 35 g de gel de silice, l'élution s'effec- tuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:3 en volume), ce qui donne 730 mg (rendement: 90,4%) du produit désiré (13) sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,08 /GH,singulet, Si(CH3)27; 0,84 (9H,singulet, t-Bu); 1,14 (3H, triplet, J=7,0 Hz, OCH2CH3); 1,20 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3CH.OSi); 1,5 - 1,9 (2H, multiplet,CH2CHOH); 3,2-- 3,9 /7H, multiplet, CH20CH2, -CH2CHO0H, CHCH(OSi)-_7; 3,9 - 4,3 (1H, multiplet, 4-CH); 6,70 (1H, doublet, J=6,5 Hz, NH). (c) (3S, 4R) -3- _/ -(S) -t- Butyldiméthylsilyloxyéthy17- 4-(2-éthoxyéthylthio)méthylcarbonylméthyl-azétidin-2-one A une solution de 720 mg (1,84 millimoles) de l'é- thoxyéthylthioazétidinone (13) dans 16 ml de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute 1,33 g (6,44 millimoles) de dicyclo- hexylcarbodiimide et 0,16 ml d'acide dichloroacétique, a- près quoi on agite le mélange à la température ambiante pen- dant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation et le résidu restant est dissous dans 13 ml d'acétate d'éthyle. La solution est laissée au repos sous refroidissement à la glace et les insolubles sont séparés. Les fractions solubles dans l'acétate d'éthyle sont purifiées par chromatographie rapide à travers 75 g de gel de silice que l'on élue avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 560 mg (rendement: 78,2%) du produit désiré (14), sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,1 /1H, singuleS Si(Me)2_7; 0,85 (9H,singulet, t-Bu); 1,12 (3H, triplet, J=6,5 Hz, -OCH2CH3); 1,23 /7H, doublet, J=6,2 Hz, CH3CH(OSi)-7; 2,60 (2H, triplet, J=6,5 Hz, -CH2SCH2CH2); 3,25 (2H,singulet, -CH2SCH2CH2); 6,55 (1H, large singulet NH). (d) (3S, 4R) -3-/T -(S)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4- (2-éthoxyéthylthio)méthylcarbonylméthyl-1-( 1-hydroxy- 1-p-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)-azétidin-2-one On déshydrate 715 mg (3, 146 millimoles) d'hydrate de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 350 ml de benzène dans un récipient muni d'un appareil déshydratant et on concen- tre ensuite le mélange jusqu'à un volume d'environ 30 ml, à la suite de quoi on ajoute à ce mélange l'éthoxyéthyl- thioazétidinone (14) préparée dans l'étape (c). Le mé- lange est soumis au reflux pendant 4 heures, puis le ben- zène est chassé du mélange par distillation et le résidu résultant est purifié par chromatographie en couche mince sur gel de silice (20 x 40 cm x 2 mm), l'élution s'ef- fectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3:2 en volume), ce qui donne 573 mg (rendement: 61%) de l'alcool désiré (15) sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 0,05 /UH, singulet, Si(Me)27; 0,76 (9H, singulet, t-Bu); 1,05 (3H, triplet, J=6,5 Hz, CH2CH3); 1,13 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH3CH.OSi); 2,55 (2H, triplet, J=6,0 Hz, CH2SCH2CH2); 3,18 (2H, singulet, CH2SCH2CH2); ,20 (2H,singulet, -CH2.C6H4); 7,50 (2H, doublet, J=8,6 Hz, -C6A-N02); 8,16 (2H, doublet, J=8,5 Hz, -C6E4-N02). (e) (3S,4R)-3-/- -(S)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyi7-4- (2-éthoxyéthylthio)méthylcarbonylméthyl-1- (1-p-nitro- benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)- -azétidin-2-one A une solution de 570 mg (0,952 millimole) de l'al- cool (15) dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 306 mg (2,856 millimoles) de 2,6-lutidine et 340 mg (2,856 millimoles) de chlorure de thionyle à -15 5 C, sous un courant d'argon gazeux, et on agite le mélange à -15 5 C, pendant 20 minutes. La lutidine et le tétrahydrofuranne sont chassés sous pression réduite. On ajoute ensuite, au résidu résultant, 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 499 mg de triphénylphosphine (1,904 millimoles) et 204 mg de 2,6-lutidine (1,904 millimole) et on agite le mélange résultant, à 55 C, pendant environ 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation et le résidu résultant est purifié par chroma- tographie rapide à travers 100 g de gel de silice, l'élu- tion s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (7:3 en volume), ce qui donne 239 mg (rendement: %) de la triphénylphosphorane désirée (16),sous la forme d'une huile. (f) (3S, 4R)-4-(2-Ethoxyéthylthio)méthylcarbonylméthyl-3- _/--(S)-hydroxyéthyl7-1-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidin-2-one A une solution de 100 mg du triphénylphosphora- ne (16) dans 15 ml de méthanol, on ajoute 10% d'acide chlorhydrique, sous refroidissement à la glace; le mélan- ge est ensuite agité, sous refroidissement à la glace, pendant 30 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 40 minutes. 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium sont ajoutés au mélange réac- tionnel, sous refroidissement à la glace. Le mélange est ensuite soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthy- le, lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation et le résidu résultant est purifié par chromatographie rapide à travers 5 g de gel de silice, l'élution s'effectuant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 85 mg (rendement: 98,4%) de l'hydroxyéthylazétidinone désirée (17), sous la forme d'une huile. (g) (5R, 6S)-3-(2-Ethoxyéthylthio)méthyl-6-- -(S)-hydro- xyéthyl7-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.O7hept-2-ène-2-car- boxylate de p-nitrobenzyle L'eau de 50 ml de xylène est enlevée dans un réci- pient muni d'un dispositif de déshydratation, puis le xylène est concentré jusqu'à 35 ml. Une quantité cataly- tique d'hydroquinone et 75 mg de l'éthoxyéthylazétidinone (17) sont ensuite ajoutés, puis le mélange est soumis au reflux pendant 40 minutes. Le xylène est chassé par dis- tillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie rapide à travers 13 g de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui don- ne 24 mg (rendement: 51,7%) de l'azabicycloheptène dési- ré (18). Spectre d'absorption ultraviolette (chlorure de méthylène) max1:270 nm. max Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ppm: 1,04 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3CHOH); 1,23 (3H, triplet, J=7,5 Hz, 0CH2CH3); 2,58 (2H, triplet, J=7,0 Hz, CH2SCH2CH2-); ,16 et 5,48 (2H, AB-quartet, J=14 Hz, CH2benzy- lique); 7,62 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02); 8,22 (2H, doublet, J=9,0 Hz -C6H4-N02); 2,8 - 4,4 (12 H, multiplet, divers). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) cm1: 3400, 1780, (h) (5R, 6S)-3-(2-Ethoxyéthylthiométhyl) -6-/T-(S)-hydro- xyéthyl7-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carbo- xylate de sodium (sel de sodium du composé No. 175) A une solution de 37 mg de l'ester p-nitrobenzyli- que (18) dans 2,8 mg de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,8 ml de tampon phosphate (pH:7,1) et 80 mg de palladium sur carbone (à 10%9 de palladium). Le mélange est agité pen- dant 3 heures sous un courant d'hydrogène. Le palladium sur carbone est ensuite retiré du mélange et la solution restante est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La cou- che aqueuse est concentrée jusqu'au quart de son volume initial, par évaporation sous pression réduite. Le con- centré est purifié par chromatographie HP-20AG (capacité de 10 ml; solvant: acétone aqueux à 5%), ce qui donne 8 mg (à partir de la fraction d'acétone à 5%) et 3 mg (à partir de la fraction aqueuse) du produit désiré (19). Rendement: 29%. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) & ppm: 1,00 (3H, triplet, J=6,0 Hz, -OCH2CH3); 1,10 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3CHOH); 2,3 - 4,3 (13H, multiplet). EXEMPLE 3 Acide (5R,6S)-3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-/- (R)-hydro- xyéthyl7-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-carboxylique (Composé No. 10) CH2CH=CH2 (a) la (20) OPNZ 21NH (21) CH2CH=CH2 (b) OPNZ (23) CH2-CH2Br 0 (c) (22) CH2CCH2SCH2CH2NHPNZ O _ "(e) (2l) OPNZ Ak -CH2 CCH2SCH2CH2NHPNZ O CH -OH (25) i COOPNB AJ', CH CH2SCH2CH2NH2 J. s RF.///... Fc2sc 0 - N LICOOH 128) OPNZ CH2 CCH2SCH2C2NHPNZ (26) COOPNB PNZ: -C-O-CH2 NO2 il 0: (a) (3S, 4R)-4-Allyl-3-/l-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-azétidin-2-one A une solution de 592 mg (3,815 millimoles) de (3S, 4R)-4-allyl-3-/T-(R)-hydroxyéthyl7-azétidin-2-one (20) dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 932 mg (7,63 millimoles) de diméthylaminopyridine, sous refroidissement à la glace. On ajoute ensuite très lentement au mélange (en 6 heures), une solution de 4,11 g (19,08 millimoles) de chlorure de p-nitrobenzyloxycarbonyle dans du chlorure de méthylène anhydre, à la température ambiante. Après agitation pendant I heure, le mélange réac- tionnel est dilué avec 600 ml d'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de sulfate de cuivre (à 5% en poids/volume), une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, a- près quoi il est séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation et le résidu résultant est purifié par chromatographie dans une colonne contenant 60 g de gel de silice, ce qui donne 776 mg (rendement: 60,9 %) du produit désiré (21), sous la forme d'une huile, à partir d'une fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9:1 en volume). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1)3& ppm: 1,35 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH3CH.OSi); 2,26 (2H, triplet, J=6,5 Hz, -CH2CH=CH2); 2,86 (1H, double doublet, J=7,0 et 2,0 Hz, 3-CH); 3,50 (1H, triplet, doublet, J=6, 5 et 2,0 Hz,4-CH); ,17 (2H, singulet, -OCH2-C6H4-N02); 6,44 (1H, large singulet, NH); 7,50 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02); 8,20 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02). (b) (3S, 4R)-4-(3-Bromo-2-hydroxypropyl)-3-/T-(R)-p- nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-azétidin-2-one A une solution de 0,755 g de 4-allylazétidin-2- one (21) dans 10 ml de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute 0,644 g de Nbromosuccinimide et 0,102 ml d'eau, à la température ambiante, et. on agite le mélange résultant pendant 1,5 heure Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 200 ml de chloroforme, lavé successivement a- vec de l'eau, avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium, avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis il est séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pres- sion réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une'chromatographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'a- cétate d'éthyle (1:4 en volume), ce qui donne 0,65 g (rendement: 48%) d'hydroxyazétidin-2-one (22). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl)3 S ppm: 1,37 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3); 1,6 - 2, 1 (2H, multiplet, -CH2CHOHCH2Br); 3,5 4,1 (2H, multiplet, 4-CH,-CH2CHOHCH2Br); ,22 (2H, singulet, -CH2-C6H4-N02) ; 6,87 (1H, doublet, J=8,0 Hz, NH); 7,55 (2H, doublet, J=9,0 Hz, C6H4-N02) ; 8,26 (2H, doublet, J=9,0 Hz, C64-N02). (c) (3S, 4R)-4-Bromoéthylcarbonylméthyl-3-/ -(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-azétidin-2-one Une solution aqueuse d'acide chromique (1,78 ml) est ajoutée à un mélange de 0,592 g de l'hydroxyazétidin- 2-one (22), 1,5 ml de tétrahydrofuranne, 1,5 ml de ben- zène et 30 ml d'éther diéthylique, à la température ambian- te, à la suite de quoi le mélange est agité pendant 3 heures. On ajoute 0,13 g de méthanol au mélange réaction- nel pour enlever l'acide chromique en excès. Le mélange est ensuite dilué avec 360 ml d'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pres- sion réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 0,461 g (rendement: 78%) de la bromoéthylazétidin-2-one (23)désirée. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1)3 4 ppm: 1,36 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH3); 2,95 (2H, singulet, CH2CO); 3,77 (2H, singulet, CH2Br); ,12 (2H, singulet, -CH2-C6H4-N02); 6,48 (1H, singulet, NH); 7,44 (2H, doublet, J=9,0 Hz,-C6H4-N02); 8,20 (2H, doublet, J=9,0 Hz,-C6H4-N02). (d) (3S, 4R)- ( 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)-thio- méthylcarbonylméthyl-3-/T- (R)-p-nitrobenzyloxycarbo- nyloxyéthyl7-azétidin-2-one On ajoute 0,036 g de 2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl- aminoéthyl)mercaptan à un mélange de 0,05 g de la bromo- méthylazétidin-2-one (23) et de 1,5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est refroidi à -78 C et une solution (0,079 ml) de n-butyllithium dans le n-hexane lui est ajou- * tée. Le mélange est agité à cette température pendant 1,5 heure, puis on ajoute 0,016 g d'acide acétique. Le mélange est dilué avec 30 ml d'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression rédui- te et le résidu huileux résultant est soumis à une chroma- tographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuartavec un mélange de benzène et d'acétate d'éthy- le (1:4 en volume), ce qui donne 0,065 g (rendement: 92%) de l'azétidin-2-one désirée (24). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) c ppm: 1,34 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH3); 2,56 (2H, triplet, J=7,0 Hz SCH2CH2); 2,8 - 3,1 (2H, multiplet, CH2COCH2S); 3,18 (2H, singulet, COCH2S); 3,40 (2H, triple doublet J=7,0 Hz, CH2CH2NH); 3,7 -4,2 (1H, multiplet, 4 - CH); ,14 (2H, singulet, -OC00-CH2-C6H4-N02); 5,19 (2H, singulet, -NHC00-CH2-C6H4-N02); , 54 (1H, triplet, J=7,0 Hz, CH2NH); 6,70 (1H, singulet, azétidinone -NH); 7,48 (2H, doublet, J=9,0 Hz -C6H4-N02) et 8,15 (2H, doublet, J=9,0 Hz,C6H4-N02); 7,50 (2H, doublet, J=9,0 Hz,-C6H4-N02) et 8,18 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02). (e) (3S, 4R)-1-( 1-Hydroxy-1-p-nitrobenzyloxycarbonylmé- thyl) -4-(2-p-nitrobenzyloxycarbonVlaminoéthyl) thio- méthylcarbonylméthyl-3-/T- (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-azétidin-2-one Une solution de 0,0377 g d'hydrate de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 22 ml de benzène est soumise au reflux dans un récipient muni d'un dispositif de déshy- dratation (appareil de Dean Stark) et concentrée jusqu'à un volume de 1 ml de benzène. On ajoute une solution de 0,05 g de l'azétidin-2-one (24) dans 0,3 ml de dioxanne et on agite le mélange pendant 2 heures. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie rapide et élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 0, 042 g (rendement: 62%) de l'hydroxyazétidin-2-one désirée (25). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)g ppm: 1,33 (3H, doublet, J=5,5 Hz, CH3); 5,15 (2H, singulet, OCOOCH2-C6H4-N02); ,20 (2H, singulet, NHCOOCH2-C6H4-N02); ,33 (2H, singulet,CHC00CH2-C6H4-N02); 7,52 (6H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02 x 3); 8,19 (6H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02 x 3). 2477 1 47 (f) (3S, 4R)-4- ( 2-p-Nitrobenzyloxvcarbonylaminoéthyl) - thiométhylcarbonylméthyl-3- /- (R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl7-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidin-2-one Une solution de 0,042 g de l'hydroxyazétidin-2- one (25) dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à -15 C sous atmosphère d'argon. 0,0166 g de 2,6-lutidine et une solution de 0,0184 g de chlorure de thionyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont successivement ajoutés à la solution cidessus, après quoi le mélange est agité à cette même température pen- dant 20 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite concentré jusqu'à siccité, à la température ambiante, sous pression réduite, pour éliminer le tétrahydrofuranne, le chlorure de thionyle et la 2,6-lutidine. On ajoute 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 0,027 g de triphényl- phosphine et 0,011 g de 2,6-lutidine au résidu résultant et on agite ensuite le mélange sur un bain d'huile à une température de bain de 55 C, pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 30 ml d'acétate d'é- thyle, lavé avec une solution aqueuse de chlorure de so- dium et séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par évaporation sous pression réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie rapide sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3:7 en volume), ce qui donne 0,045 g (rendement: 83%) de la phosphoranylidène- azétidinone désirée (26). (g) (SR, 6S)-3-(2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)- thiométhyl-6-fL- (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyé- thyl7-7-oxo-1-azabicyclo/7.2. O7hept-2-ène-2-car- boxylate de p-nitrobenzyle Dans un récipient muni d'un dispositif de déshy- dratation (appareil de Dean Stark) on soumet 250 ml de toluène au reflux et on concentre jusqu'à environ 160 ml. Une quantité catalytique d'hydroquinone et 0,34 g de la phosphoranylidène-azétidin-2-one (26) sont ajoutés au concen- tré précité et le mélange est ensuite soumis au reflux sous atmosphère d'argon pendant 30 minutes. Le toluène est chassé du mélange réactionnel par distillation à la tem- pérature ambiante, sous pression réduite, et le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (7:3 en volume), ce qui donne 0,21 g (rendement: 83%) de l'azabicycloheptène désiré (27). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3)&ppm 1,49 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3); 2,60 (2H, triplet, J=6,0 Hz, SCH2CH2); 2,8 - 3,9 (7H, multiplet, 4-CH, 6-CH, CH2SCH2CH2); 3,9 - 4,4 (1H, multiplet, 5-CH); ,26 (2H, singulet, OCOOCH2-C6H4-N02); ,34 (2H, singulet, NHCOOCH2-C6H4-N02); , 26 et 5,59 (2H, AB-quartet,J=14 Hz,COOCH2-C6H4-N02); ,76 (1H, triplet, J=7,0 Hz, NH); 7,35 - 7,90 (6H, multiplet, -C6H4-N02 x 3); 8,30 (6H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02 x 3). (h) Acide (5R, 6S)-3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-/î-(R)- hydroxyéthyl7-7-oxo-1-azabicyclo/3-.2.O7hept-2-ène-2- carboxylique Une solution de 0,1 g du composé azabicycloheptène (27) dans 7 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à 0,1 g de palladium sur carbone (à 10% de palladium) et 7 ml d'une solution tampon de phosphate (pH: 7,0) est ajoutée au mélange résultant. La masse est ensuite agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. Le palladium sur carbone est séparé du mélange réactionnel par filtra- tion et le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle dans un entonnoir àdécantation. La solution est concentrée jusqu'au tiers de son volume initial, à la température am- biante, sous pression réduite, et le concentré résultant est soumis à une chromatographie HP-20AG, l'élution s'ef- fectuant avec une solution aqueuse d'acétone (à 2% en volu- me/volume), ce qui donne 0,022 g (rendement: 60/) de l'a- cide carboxylique désiré (28). Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol): A. max = 273nm ( 6 = 6500). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20)â ppm: 1,30 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3); 2,40 - 4,50 (11H, multiplet); 4,75 (NH3 et OH). EXEMPLE 4 Acide (5R, 6S)-3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-(1-hydroxy-1- méthyléthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2..7hept-2-ène-2-car- boxylique (composé No. 174) OH > CH2CH=CH2 (o) o NH (29) OH --..r.e CH2CCH2Br Si-t-Du "l Mée Me {32) I. qH /,4 S CH2CH-=CH2 (.S30) i--Bu Me I Me I|(b) OH OH CH2-CH-CH2Br Si-t - Bu Me Me (31) 2 4 7 7 1 4 7 td)f OH CH2ÉCH2SCH2CH2NHPNZ o,:.'.' o e) (33) Si-t-Bu Me Me OH >CH21 CH CCH2SCH2CH2NHPNZ O-C=PPh3 (g) (36) i- *' COOPNB (h) OH , CH2CCH2SCH2CH2NHPNZ 0..H 0 134) (f) OH "i-l CH2CCH2SCH2CH2NHPNZ CH-OH (35) OOPNB COOPNB OH _.,- CH 2SCH2CH2NHPNZ O COOPNB (37) OH "-S RCH2SC H2CH2NH2 O 13} COOH (38) 2477 1 47 (a) (3S, 4R)-4-Allyl-1-t-butyldiméthylsilyl-3-(1-hydro- xy-1-méthyléthyl)-azétidin-2-one On dissout 2343 mg de (3S, 4R)-4-allyl-3-(1-hy- droxy-1-méthyléthyl)-azétidin-2-one (29) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute à la solution 5 259 mg de chlorure de tbutyldiméthylsilyle et 500 ml de triéthylamine, sous refroidissement avec de la glace et sous agitation. Le mélange est ensuite laissé au repos, sous refroidissement à la glace, pendant 2 heures et en- suite à la température ambiante pendant 22 heures. Lors- que la réaction est terminée, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé cinq fois avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de ben- zène et d'acétate d'éthyle (5:1 en volume), ce qui donne 3 455 mg (rendement: 88,0%) du composé silyle désiré (30), sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) d ppm: 0,21 (3H, singulet Me2Si) et 0,25 (3Hsingulet, Me2Si); 0,93 (9H,singulet, t-BuSi); 1,18 (3H,singulet, Me2C) et 1,24 (3H,singulet, Me2C); 1,83 - 2,54 (3H, multiplet, -CH-CH2-CH= et OH); 2,75 (1H, doublet, J=2 Hz, 3-CH); 3,25 - 3, 71 (1H, multiplet, 4-CH); 4,80 - 5,23 (2H, multiplet, -CH=CH2); 5,35 - 6,09 (1H, multiplet, CH2-CH=CH2). (b) (3S, 4R)-4-(3-Bromo-2-hydroxypropyl)-1-t-butyldimé- thylsilyl-3- (1-hydroxy-1-méthyléthyl) -azétidin-2-one On dissout 619 mg du composé allylazétidin-2-one protégé par un groupe silyle (30) dans 12 ml de sul- foxyde de diméthyle anhydre. On ajoute à la solution 0,11 ml d'eau et 621 mg de N-bromosuccinimide, sous re- froidissement à la glace. Le mélange est agité à la tem- pérature ambiante pendant 1,5 heure. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et ensuite deux fois avec une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium pour décomposer l'excès de N-bromosuccinimide. Le mélange est en- suite lavé successivement cinq fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en phase gazeuse, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'a- cétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 753 mg (ren- dement: 90,7%) du composé bromhydrine désiré (31). (c) (3S, 4R)-4-Bromoéthylcarbonylméthyl-1-t-butyldimé- thylsilyl-3-(1-hydroxy-1l-méthyléthyl)-azétidin-2-one 741 mg du composé bromhydrine (31) sont dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 2,12 g de chlorochromate de pyridinium à la solution ci- dessus et on agite ensuite le mélange à la température am- biante pendant 4 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et passé sur un adjuvant de filtration de dénomination com- merciale Celite pour enlever les insolubles. La couche organique résultante est lavée cinq fois avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résul- tant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'a- cétate d'éthyle (2:1 en volume), ce qui donne 385 mg (ren- dement: 52,1%) du composé 2-cétonique désiré (32), sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,21 (3H, singulet, Me2Si) et 0,25 (3H,singulet, Me2Si); 0,93 (9H, singulet, t-BuSi) ; 1,23 (6H,singulet Me2C); 2,78 (1H, double doublet, J=9 et 16 Hz, -CH2S-) et 3,20 (1H, double doublet, J=4 et 16 Hz, -CH2S-); 2,83 (1H, largesingulet, OH); 2,85 (1H, doublet, J=2 Hz, 3-CH); 3,80 (2H, singulet, BrCH2S); 3,58 - 3,90 (1H, multiplet, 4-CH) (d) (3S, 4R)-1-t-Butyldiméthylsilyl-3-( 1-hydroxy-1- méthyléthyl)-4- ( 2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino- éthyl) thiométhylcarbonylméthyl-azétidin-2-one On dissout 364 mg du composé 2-cétonique (32) et 296 mg de 2-pnitrobenzyloxycarbonylaminoéthylmercaptan dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit ensuite le mélange jusqu'à -78 C sous atmosphère d'argon. On ajoute lentement, à la solution précitée, 0,65 ml d'u- ne solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,62 milli- mole/ml) et on poursuit l'agitation à -78 C pendant 1,5 heure. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 0,15 ml d'acide acétique au mélange réactionnel à -78 C. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium et séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le rési- du résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 328 mg (rendement: 61,6%) du composé cystéamine désiré (33), sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)& ppm: 0,24 (6H, singulet Me2Si); 0,94 (9H, singulet, t-BuSi); 1,26 (6H, singulet Me2C); 2, 45 3,18 (4H, multiplet, CH-CH2-CO, 3-CH et OH); 2,63 (2H, triplet, J=6 Hz, -S-CH2CH2-); 3,28 (2H, singlet, CO-CH2-S); 3,36 (2H, quartet, J=6 Hz, NH-CH2CH2-); 3,68 - 3,90 (1H, multiplet, 4-CH); ,20 (2H, singulet, CH2 benzylique); ,68 (1H, large singulet,NH); 7,55 (2H, doublet, J=10 Hz, C6H4-N02) et 8,28 (2H, doublet, J=10 Hz,-C6H4-N02). (e) (3S, 4R)-3-(1-Hydroxy-1-méthyléthyl)-4-(2-p-nitroben- zyloxycarbonylaminoéthyl)thiométhylcarbonylméthyl-azé- tidin-2-one A 327 mg du composé cystéamine (33), on ajoute 32 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,25N dans le mé- thanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et d'acétate d'éthyle. Le mélange est agité pendant 30 minutes. La couche aqueuse est ensuite extraite deux fois avec de l'a- cétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle résultante est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est chassé par distillation. Le résidu résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'é- thyle), ce qui donne 182 mg (rendement: 70,2%) du composé désilylé désiré (34). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 6 ppm: 1,21 (3H, singulet, Me2C) et 1,30 (3H, singulet, Me2C); 2,40 - 3,15 (4H, multiplet, CH-CH2-CO, OH et 3-CH); 2,63 (2H, triplet, J=7 Hz, -S-CH2CH2); 3,30 (2H, singulet, CO-CH2-S-); 3,35 (2H, quartet, J=7 Hz, NH-CH2CH2); 3,68 - 4,13 (1H, multiplet, 4-CH); ,20 (2H, singulet, CH2 benzylique); ,79 (1H, triplet, J=7 Hz, NH-CH2-CH2); 6,85 (1H, large singulet,NH-1); 7,55 (2H, doublet, J=10 Hz, -C6H4-N02) et 8,24 (2H, doublet, J=10 Hz, -C6H4-N02). 9o (f) (3S, 4R)-3-(1-Hydroxy-1-méthyléthyl)-1-(1-hydroxy-1-p- nitrobenzyloxycarbonylméthyl) -4- ( 2-p-nitrobenzvloxy- carbonylaminoéthyl)thiométhylcarbonvlméthyl-azétidin- 2-one Une solution de 1328 mg de glyoxylate de p-nitro- benzyle dans 200 ml de benzène est soumise au reflux pen- dant 3 heures avec un appareil de Deau Stark afin de la déshydrater et de la concentrer à 20 ml. La solution est refroidie jusqu'à la température ambiante, puis une solu- tion de 1269 mg du composé désilylé (34) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 200 ml de benzène sont ajou- tés. Le mélange est soumis au reflux pendant 9 heures avec un appareil de D an Stark pour le déshydrater et il est concentré jusqu'à 20 ml. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: a- cétate d'éthyle), ce qui donne 1626 mg (rendement: 86,8%) du composé hydroxy désiré (35). (g) (3S, 4R)-3-(1-Hydroxy-1-méthyléthyl)-1-(1-p-nitroben- zyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-4- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl) thiométhylcarbo- nylméthyl-azétidin-2-one On dissout 802 mg du composé hydroxy (35) dans 32 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute, à la solution ci- dessus, à -20 C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,19 ml de 2,6-lutidine et de 0,11 ml de chlorure de thio- nyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à une température de -20 à -25 C pendant 20 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 20 minutes. Lors- que la réaction est terminée, le mélange est dilué avec ml de benzène et les insolubles sont séparés par fil- tration. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite. Le concentré est dilué avec du toluène par azéotropie. Le composé chloro brut résultant est dis- sous dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. 658 mg de triphénylphosphine et 0,28 ml de 2,6-1utidine sont ajoutés à la solution ci-dessus. Le mélange est ensuite agité à 9' -45WC pendant 4,5 heures, puis laissé au repos à la tem- pérature ambiante pendant environ 16 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le produit brut résultant est purifié par chromatogra- phie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle), ce qui donne 514 mg (rendement: 46,5%) du composé phosphorane dé- siré (36). On obtient aussi 194 mg (25,6%) du composé azabicycloheptène (37) qui est formé à partir du compose phosphorane (36) par fermeture de cycle. (h) (5R, 6S)-6-( 1-Hydroxy-1-méthyléthyl)-3-( 2-p-nitro- benzyloxycarbonylaminoéthyl)thiométhyl-7-oxo-1-a- zabicyclO/3..2.o7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitro- benzyle Une solution de 507 mg du composé phosphorane (36) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à 200 ml de benzène. Après addition de 25,3 mg d'hydroquinone, le mélange est soumis au reflux sous atmosphère d'argon pendant 3,5 heures en utilisant un appareil de Deau Stark pour la déshydratation, ce mélange étant concentré jus- qu'à 50 ml. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:2 en volume), ce qui donne 334 mg (rendement: 95,8%) du composé azabicycloheptène désiré (37). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) & ppm 1,26 (3H, singulet, Me2C) et 1,35 (3H, singulet, Me2C); 1,93 (1H, large singulet, OH); 2,35 (2H, triplet, J=7 Hz, -S-CH2-CH2); 2,85 - 3,73 (7H, multiplet, 4-CH2, S-CH2-C=, NH-CH2CH2, 6-CH); 3,83 - 4,33 (1H, multiplet, 5-CH); ,09 (2H, singulet, NH-CO-0-CH2); 24 7 7 1 4 7 ,09 et 5,38 (2H, AB-quartet, J=13 Hz, COOCH2); 7,41 (2H, doublet, J=9 Hz, -C6H4-N02); 7,63 (1H, singulet, NH); 8,10 (2H, doublet, J=9 Hz, -C6H4-N02). (i) Acide (5R, 6S)-3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-(1-hy- droxy-1-méthyléthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.027hept- 2-ène-2-carboxylique 37 ml de tampon phosphate (pH de 6,98) et 1611 mg de palladium sur carbone (à 10%o de palladium) sont ajou- tés à une solution de 529 mg du composé azabicycloheptène (37) dans 37 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est soumis à une réduction catalytique, sous agitation, sous atmosphère d'hydrogène, à la température ambiante, pendant 2 heures. Lorsque la réduction est terminée, les insolubles sont séparés par filtration en utilisant un adjuvant de filtration constitué par de la Célite (dénomi- nation commerciale). Les insolubles sont ensuite lavés trois fois en utilisant chaque fois 10 ml de tampon phos- phate. Le filtrat résultant est lavé trois fois en utili- sant chaque fois 20 ml d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est concentrée jusqu'à 15 ml. Le concentré est introduit dans une colonne chromatographique HP-20AG (contenu: 200 ml) et, après un lavage suffisant avec de l'eau, l'élution est effectuée avec une solution aqueuse d'acétone (2% en volume/volume). On recueille des frac- tions présentant une réaction positive à la ninhydrine et on les concentre pour obtenir 104 mg (rendement: 40,1%) du composé azabicycloheptène désiré (38). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) â ppm: 1,28 (3H, singulet, Me2C) et 1,32 (3H, singulet, Me2C); 2,53 - 4,35 (10H, multiplet). Spectre d'absorption ultraviolette (H20)A max:275 nm. EXEMPLE 5 Acide (5R,6S)-3-/2-amino-1- (R)-méthyléthyl7thiométhyl- 6-/-( R)-hydroxyéthy17-7-omxo-1-azabicy o /. 2.2O7hept- 2-ène-2-carboxylique (Composé No. 23) OSIT A.-!!; _CH2-CH'CH2 i39) OSiT CH3 A..X. CH2CCH2SCHCH2NHPNZ J...- R (c) - CH-OH id)} COOPNB îj1T CH3 -_CH CH2SCHCH2NHPHZ DA43NY 0rn3 le) l '"=PPh3 COOJPNB oH CH3 R,'...._ CH2SCHCH2NH2 N/,6 COOH 4L6) OsiT Ili CH- CcI NH 0: CH3 (41) OH CH3 -R CH.CCH2SCHCH2NHPNZ 0d COOPN8 lf) oH 3 A C2SHCHî2NHPHZ O N5C)OPNB *IL5) Si T est le groupe t-butyldiméthylsihyle. (a) (3S, 4R)-3-/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4- iodométhylcarbonylméthyl-azétidin-2-one (40) A une suspension de 6,57 g de chromate d'argent et de 9,0 g de tamis moléculaire 4A dans 90 ml de chlo- rure de méthylène, on ajoute 6,97 g d'iode et 0,25 ml de pyridine à 0 C et on agite le mélange pendant 10 mi- nutes. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 5 minutes, à la suspension refroidie par de la glace, une solution de 1,62 g de (3R,4R)-4-allyl-3-/T-(R)-t-butyldiméthyl- silyloxyéthyl7-azétidin-2-one (39) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite ensuite le mélange pendant 60 minutes à 0 C. Le bain de refroidissement est ensuite retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange brun foncé résultant est filtré à travers un tampon de Celite (ad- juvant de filtration). Le filtrat est lavé avec une solu- tion aqueuse de thiosulfate de sodium à 5% en poids/poids et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le produit brut obtenu après concentration est purifié par chromatographie rapide en colonne de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (3:2 en volume), ce qui donne 1,70 g (rendement: 71,9%) du com- posé 2-cétonique désiré (40), sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3), cm-1: 1760 (bêta-lactame), 1710 (cétone). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)t ppm: 0,08 (6H, singulet, CH3-Si-CH3); 0,90 (9H, singulet, t-Bu); 1,25 (3H, doublet, J=6, 0Hz, CH3-CH-OSi); 2,67 - 3,48 (3H, multiplet); 3,68-4,38 (2H, multiplet); 3,83 (2H, singulet, COCH2I); 6,53 (1H, large sin&ulet, NH). 2477 1 47 9_5 (b) (3S,4R)-3-/-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4--/T- (R)-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl7thio- méthvlcarbonylméthyl-az.t idin-2-one A une solution de 4,21 g de /T-(R)-méthyl-2-2-ni- trobenzyloxycarbonylaminoéthyl7mercaptan dans 16 ml de tétrahydrofuranne et 32 ml de méthanol, on ajoute succes- sivement 1,31 g de NaHC03 solide et une solution de 2,65 g de nitrate d'argent dans 130 ml de méthanol, en refroidis- sant dans un bain de glace fondante; le mélange est en- suite agité pendant 5 minutes. On ajoute à la suspension résultante une solution de 3,20 g du composé 2-cétonique (40) dans 32 ml de méthanol à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité sur un bain d'huile (à 40 C) pendant 16 heures. Le mélange résultant est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré à travers un tampon de Celite (adjuvant de filtration). Le filtrat est lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium. Le produit brut obtenu après concentration est purifié par chromatographie rapide en colonne de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1:2 en volu- me), ce qui donne 2,90 g (rendement: 67,3%) de l'azéti- din-2-one (41) désirée, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) cm-1: 1760 (bêta-lactame), 1725 (ester). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)S ppm - 0,05 (6H, sinaulet, CH3-Si-CH3); 0,83 (9H,singulet, t-Bu); 1,22 (3H, doublet, J=6, 0Hz, CH3-CH-OSi); 1,27 (3H, doublet, J=6,0Hz, CH3CH-S); 2,60-3,43(6H, multiplet); 3,33 (2H, largesingulet -CO-CH2-S-); 3,77-4,38 (2H, multiplet) ; ,16 (2H, singulet, CH2 benzylique); 5,57 (1H, triplet, CH2NH); 6,47 (1H, singulet, azétidine NH); 7,45 (2H, doublet, J=9,0Hz, -C6H4-N02); 8,17 (2H, doublet, J=9,0Hz, -C6H4-N02). (c) (3S,4R)-3-/T- (R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-1-( 1- hydroxy-1-p-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)-4-/T-(R)- méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl7thiomé- thylcarbonylméthylazétidin-2-one (42) Une solution de 2,37 g d'hydrate de glyoxylate de 2-nitrobenzyle dans 700 ml de benzène est soumise aure- flux dans un récipient muni d'un dispositif de déshydrata- tion (appareil de Dean Stark) et concentrée jusqu'à un volume de benzène d'environ 500 ml. On ajoute ensuite une solution de 2,89 g de l'azétidin2-one (41) dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on soumet le mélange au reflux pendant 7 heures. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie rapide à travers un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle (3:2 en volume), ce qui don- ne 3,88 g (rendement: 97,5%) de l'hydroxyazétidin-2-one désirée (42). Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) cm-1: 1770 (bêta-lactame), 1730 (ester). (d) (3S,4R)-3--/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-( 1- (R)-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl7thio- méthylcarbonylméthyl)-l- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidin-2-one (43) Une solution de 3, 87 g de l'hydroxyazétidin-2-one (42) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à -24 C sous atmosphère d'argon. On ajoute successivement 1,8 ml de 2,6-lutidine et 1,1 ml de chlorure de thionyle à la solution précitée et on agite ensuite le mélange à cette même température pendant 20 minutes, puis à la tem- pérature ambiante pendant 20 minutes. Le mélange réac- tionnel est ensuite dilué avec du benzène et filtré à travers un tampon d'un adjuvant de filtration ((e!!to 2477 1 47 Le filtrat est ensuite concentré jusqu'à siccité à la tem- pérature ambiante sous pression réduite. On ajoute au ré- sidu résultant 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 2,67 g de triphénylphosphine et 1,20 ml de 2,6-lutidine et on agite ensuite le mélange pendant 5 heures dans un bain à une température de 40 C. Le mélange réactionnel est dilué avec 500 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du-sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pres- sion réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'a- cétone (4:1 en volume), ce qui donne 2,75 g (rendement: 53,9%) de la phosphoranylidèneazétidinone désirée (43), sous la forme d'une poudre amorphe. Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) cm 1: 1735 (bêta-lactame, ester). (e) (3S,4R)-3-/T-(R)-Hydroxyéthyl7-4-/T-(R)-méthyl-2-p- nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyi7thiométhylcarbonyl- méthyl-l-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylphos- phoranylidèneméthyl)-azétidin-2-one (44) A une solution de 2,71 g du composé ylide (43) dans 270 ml de méthanol, on ajoute 108 ml d'acide chlo- rhydrique à 10%, en refroidissant avec un bain de glace fondante. Le bain de refroidissement est ensuite reti- ré et le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé goutte à goutte dans un mélange de 50 g de bicar- bonate de sodium, 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'é- thyle, en refroidissant avec de la glace fondante, puis ce mélange est saturé avec du chlorure de sodium. La cou- che aqueuse est séparée et extraite en utilisant davanta- ge d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur du sulfate de sodium. Le produit brut obtenu après concentration est purifié par chromatographie ra- pide sur colonne de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclohexane et d'acétone (1:1 en vo- lume), ce qui donne 2,16 g (rendement: 89,8%) du com- posé (44), sous la forme d'une poudre amorphe. Spectre d'absorption infrarouge (CHCl)cm-1: 1735 (bêta-lactame, ester). (f) (5R,6S)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl7-3-/T-( R)-méthyl-2- p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl7thiométhyl-7- oxo-1-azabicyclo/. 2.07hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle On soumet 700 ml de benzène au reflux dans un ré- cipient muni d'un dispositif de déshydratation (appareil de Dean Stark) et on concentre jusqu'à environ 500 ml. Une quantité catalytique d'hydroquinone et 2,14 g de la phosphoranylidèneazétidin-2-one (44) sont ajoutés au concentré et le mélange est ensuite soumis au reflux, sous atmosphère d'argon, pendant 3 heures. Le benzène est distillé du mélange réactionnel à la température am- biante, sous pression réduite, et le résidu huileux ré- sultant est soumis à une chromatographie rapide en uti- lisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétone (2:1 en volume), ce qui donne 1,23 g (rendement: 83, 4%) de l'azabicycloheptène désiré (45). Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)cm1: 1780 (bêta-lactame), 1730 (ester). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)s ppm: 1,23 (3H, doublet, J=6,0Hz CH3CH-Si); 1,33 (3H, doublet, J=6,0Hz, CH3-CH-S-); 2,58-3,43 (7H, multiplet); 3,75 (2H, large singulet, CH2-S); 3,88-4,40 (2H, multiplet); ,13 (2H, singulet- NHCOOCH2-); 5,12 et 5,43 (2H, AB-quartet, J=14,0Hz,COOCH2-); 7,43 (2H, doublet, J=8,O0Hz, -C6H4-N02); 7,57 (2H, doublet, J=8, 0Hz, -C6H4-N02); 8,18 (4H, doublet, J=8,0Hz, -C6H4-N02 x 2). (g) Acide (5R,6S)-3-/-amino-1-(R)-méthyléthyl7thiométhyl- -6-/--(R)-hydroxyéthyil7-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept- 2-ène-2-carboxyliaue (46) Une solution de 502 mg du composé azabicyclohep- tène (45) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à 1,5 g de palladium sur carbone (à 10% de palla- dium), puis 35 ml d'une solution de tampon phosphate (pH 7,0)est ajoutée au mélange. Le mélange résultant est en- suite hydrogéné sous une pression d'hydrogène de 280 kPa et une température de 10 C, pendant 30 minutes. Le palla- dium sur carbone est séparé du- mélange réactionnel par filtration et le filtrat est lave avec de l'éther diéthy- lique dans un entonnoir à décantation. La solution est concentrée jusqu'à la moitié de son volume initial, à C, sous pression réduite, et le concentré résultant est soumis à une chromatographie HP-20AG, l'élution s'effec- tuant avec une solution aqueuse d'acétone (à 2% en volume/ volume), ce qui donne 76,9 mg (rendement: 31,3%) de l'a- cide carboxylique désiré (46) (composé No. 23). Spectre d'absorption infrarouge (disque de KBr) cml1: 1755. Spectre d'absorption ultraviolette (H20)l max 274 nm (6 = 7028) Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20)& ppm: 1,33 (3H, doublet, J=6,0Hz, CH3-CH-Si); 1,37 (3H, doublet, J=6,0Hz, CH3-CH-S); 2,95-3,53 (6H, multiplet); 3,53 (2H, large sinqulet,CH2-S-); 4,00-4,47 (2H, multiplet, 6-CH et S-CH-CH2). EXEMPLE 6 Acide (5R,6S)-3-(2-ami noéthylthiométhyl)-6- /-(R)-hydroxyé- thyl7-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2-carboxylique (Composé No. 10) et acide (5R,6S)-3-(2-formimidoylaminoé- thylthiométhyl)-6-AT-(R)-hydroxyéthy17-7-oxo-1-azabicyclo- /5.2.07hept-2-ène-2-carboxylique (Composé No. 11) osil O JRRC H2-CH=CH2 (a) R IR > 1.. CH2-C - CH2 .,J-?H - -.- u U0) _ OSiT H 28r ACHrC CH28r W:eR_.NH OH 0.7) ilb)- OSiT CH,2CCH2Br ( 48) l(c) ",., CH2CCH2SCH2CH2NHPNZ ({19) 2477 1 47 (d) OSiT _j CH2CCH2SCH2CH2NHPNZ RJ R i (e) o) CH-OH (50) 1 COOPNB OH A,, C H2SC H2CH2NHPNZ - R)!N2 '( tg) O COOPNB (53) (h) OH , S[R" (jl) " O COOH) 128) OSiT Ae CH2CCH2SCH2CH2NHPNZ - SiPPh3, COOPNB OH f il, 6CH CCH SCH CH NHPNZ R"S SRI 21 2 2 2 0 15>PPh3 COOPNB OH A rCH2SCH2CH2-N CH O COOH N (5,}) (a) (3S,4R)-4-(3-Bromo-2-hydroxypropyl)-3--/-(R)- t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-azétidin-2-one (47) A une solution de 3,01 g de (3S,4R)-4-allyl-3- _/- (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-azétidin-2-one (39) dans 60 ml de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute, en une durée de 10 minutes, 3,19 g de N-bromosuccinimide et 0,53 ml d'eau, tout en refroidissant sur un bain deglace fondante; le mélange résultant est ensuite agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé succes- sivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse de bisul- fite de sodium, avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est éliminé par distillation sous pression ré- duite et le résidu huileux résultant est soumis à une chro- matographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'é- thyle (1:1 en volume), ce qui donne 1,85 g (rendement: 45,2%) du composé bromhydrine désiré (47). Ce produit est un mélange de diastéréomères en raison du groupe hydroxy nou- vellement formé et le composé est soumis à la réaction suivante sans séparation des isomères. (b) (3S,4R)-4-Bromométhylcarbonylméthyl-3-- ( -(R)-t- butyldiméthylsilyloxyéthyl7-azétidin-2-one (48) On dissout 1,85 g du composé bromhydrine (47) dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 7,61 g de chlorochromate de pyridinium à la solution ré- sultante et on agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et passé sur un tampon d'un adjuvant de filtration (Celite) pour enlever les insolubles. La couche organique résultante est lavée cinq fois avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 1,44 g (rendement: 77,2%o) du composé 2-cétonique désiré (48), sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13)- ppm: O, 07(6H,singulet, CH3-SiCH3); 0,87(9H,singulet, t-Bu); 1,20(3H, doublet, J=6,0Hz, CH3-CHOSi); 2,77-3,22(3H, multiplet); 3,63-4,45(2H, multiplet); 3,97(2H, singulet,COCH2Br); 6,32(1H, large singulet,NH). (b') (3S,4R)-4-Bracmomrthylcarbonylméthyl-3-/T-(R)-t- butyldiméthylsilyloxyéthyl7-azétidin-2-one (48) A une suspension de 1,10 g de chromate d'argent et 1,5 g de tamis moléculaire 4 A dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,46 ml de brome et 0,04 ml de pyridine à 0 C, et on agite le mélange pendant 10 minutes. Une solution de 274 mg de (3S,4R)-4-allyl-3--/T-(R)-t-bu- thyldiméthylsilyloxyéthyl7-azétidin-2-one (39) dans 5 ml de chlorure de méthylène est ensuite ajoutée goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace, en une durée de 5 minutes. Le mélange est ensuite agité à 0 C pendant I heure. Le bain de refroidissement est ensuite retiré et le mélange est agité pendant 2 heures à la tem- pérature ambiante. Le mélange brun foncé résultant est filtré à tra- vers un tampon de Celite (dénomination commerciale d'un adjuvant de filtration). Le filtrat est lavé avec une so- lution aqueuse de thiosulfate de sodium (à 5% en poids/poids) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le produit brut ob- tenu après concentration est purifié par chromatographie rapide en colonne de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume), ce qui donne 147 mg (rendement: 39,8%) du com- posé 2-cétonique désiré (48), sous la forme d'une huile présentant les mêmes propriétés que le produit de l'éta- pe (b). (c) (3S,4R)-3-/T-( R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthy17-4- (2-p-nitrobenzyloxycarbonvlaminoéthyl)thiométhyl- carbonvlmétbhylazêtidln-2-one (49) On ajoute 0,536 g de 2-(2-nitrobenzyloxycarbonyl- amino)éthylmercaptan à un mélange de 0,635 g de bromomé- thylazétidin-2-one (48) et 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est refroidi à -78 C et une solution de 1,18 ml de n-butyllithium dans le n-hexane lui est ajoutée. Le mélange est agité à cette température pen- dant 1,5 heure. On ajoute ensuite 0,22 ml d'acide acéti- que au mélange réactionnel. Ce mélange est ensuite di- lué avec 380 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis il est séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression rédui- te et le résidu huileux résultant est soumis à une chro- matographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élu- tion s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:4 en volume), ce qui donne 0,718 g (rendement: 76,3%) de l'azétidin-2-one désirée (49). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm: 0,10(6H,singulet, CH3SiCH3); 0,83(9H, singulet, t-Bu); 1,16(3H, doublet, J=6,OHz, CH3-CHOSi); 2,58(2H, triplet, J=5,OHz, -SCH2CH2); 2,8-3,0(2H, multiplet, CH2-COCH2S); 3,15(2H, singulet, C0OCH2S); 3,6-4,3(1H, multiplet, 4-CH); ,10(2H, sinçUlet, CH2 benzylique); ,52(1H, triplet, J=7,OHz, CH2NH); 6,56(1H, large singulet, azétidine NH); 7,56(2H, doublet, J=9,OHz,-C6H4-N02); 8,22(2H, doublet, J=9,OHz,-C6H4-N02). (c') (3S,4R)-3-/T-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-(2- p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)thiométhylcarbo- nylméthyl-azétidin-2-one (49) A une solution de 523 mg (2,042 millimoles) de 2-(2-nitrobenzyloxycarbonylamino)éthylmercaptan dans 2 ml de tétrahydrofuranne et 4 ml de méthanol, on ajoute successivement 172 mg (2, 042 millimoles) de bicarbonate de sodium solide et une solution de 347 mg (2,042 milli- moles) de nitrate d'argent dans 16 ml de méthanol, en refroidissant avec de la glace fondante. On ajoute à la suspension résultante une solution de 420 mg (1,021 milli- mole) de (3S,4R)-3-/T-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7- 4-iodométhylcarbonylméthyl-azétidin-2-one (40) dans 4 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité sur un bain d'huile (35 -45 C) pendant 16 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré à travers un adjuvant de filtration constitué par de la Celite. Le filtrat est lavé une fois avec de l'eau et unwe fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. Le sol- vant est chassé par évaporation, ce qui donne 530 mg d'une huile. Cette substance brute est chromatographiée sur 15 g d'un gel de silice, ce qui donne 397 mg de (3S,4R)-3-T- (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-(2-2- nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)thiométhylcarbonylméthyl- azétidin-2-one (49), sous la forme d'une huile présentant les mêmes propriétés que le produit de l'étape (c). (d) (3S,4R)-3-_/- (R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-1-(1- hydroxy-1-p-nitrobenzylorycarbonylméthyl)-4-(2-p-nitro- benzyloxvcarbonVlaminoéthyl)thiométhylcarbonylméthvl- azétidin-2-one (50) Une solution de 0,604 g d'hydrate de glyoxalate de 2nitrobenzyle dans 300 ml de benzène est soumise au reflux dans un récipient muni d'un dispositif de déshydra- tation (appareil de Dean Stark) et concentrée jusqu'à un volume de benzène d'environ 12 ml. Une solution de 0,718 mg de l'azétidin-2-one (49) dans 2 ml de benzène est ajoutée et le mélange est ensuite soumis au reflux pen- dant 6 heures. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une chromatographie rapide, l'élution s'effec- tuant avec un mélange de n-hexane, d'acétone et d'acétate d'éthyle (1:1:2 en volume), ce qui donne 0,62 g (rende- ment: 66,2%) de l'hydroxyazétidin-2-one désirée (50). (e) (3S,4R)-3-/f-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-( 2- p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl) thiométhylcarbo- nylméthyl-1- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphényl- phosphoranylidène)méthyl-azétidin-2-one (51) Une solution de 0,05 g de l'hydroxyazétidin-2-one (50) dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à -24 C sous atmosphère d'argon.on ajoute successivement 0,0214 g de 2,6-lutidine et 0,0238 g de chlorure de thio- nyle à la solution ci-dessus et on agite le mélange ré- sultant à cette même température pendant 20 minutes, puis à la température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec du benzène et filtré à travers un tampon de Celite (adjuvant de filtration). Le filtrat est concentré jusqu'à siccité, à la température * ambiante, sous pression réduite. On ajoute 2 ml de tétra- hydrofuranne anhydre, 34,9 mg de triphénylphosphine et 14,3 mg de 2,6lutidine au résidu résultant, après quoi on agite le mélange à 55 C (température du bain) pendant heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 30 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé par évaporation sous pression réduite et le résidu huileux résultant est soumis à une chromato- graphie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétone (4:1 en volume), ce qui donne 25 mg (rendement: 37,7%) de la phosphoranylidèneazétidinone désirée (51), sous la forme d'une poudre amorphe. (f) (3S,4R)-3- /T-(R)-Hydroxyéthyl7-4-(2-p-nitrobenzyl- oxycarbonylaminoéthyl)thiométhylcarbonylméthyl-1- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranyli- dèneméthyl)-azétidin-2-one (52) A une solution de 24 mg du composé ylide (51) dans 3 ml de méthanol, on ajoute, tout en refroidissant dans un bain de glace fondante, 1 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Le bain de refroidissement est ensuite enlevé et le mélange réactionnel est agité pendant 40 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé goutte à goutte dans un mélange aqueux de 1 g de bicarbonate de sodium, 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle, puis le mélange est saturé avec du chlorure de sodium. La couche aqueuse est séparée et extraite avec davantage d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec du bicarbonate de sodium et du chlorure de sodium en solu- tion aqueuse saturée, puis séchées sur du sulfate de sodium. Le produit brut obtenu après concentration est purifié par chromatographie rapide en colonne de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de cyclohexane et d'acétone (1:1 en volume), ce qui donne 16 mg (rendement: ,5%) du composé hydroxy désiré (52), sous la forme d'une poudre amorphe. (g) (5R,6S)-6-/T-(R)-Hydroxyéthyl.7-3-(2-p-nitrobenzyloxy- carbonylaminoéthyl)thiométhyl-7-oxo-1-azabicyclo- _7.2.7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (53) ml de benzène sont soumis au reflux dans un récipient muni d'un dispositif de déshydratation (appareil de DeanStark) et concentrés jusqu'à environ 100 ml. Une 3Q quantité catalytique d'hydroquinone et 170 mg de la phos- phoranylidène-azétidin-2-one (52) sont ajoutés au concentré ci-dessus et le mélange est ensuite soumis au reflux sous atmosphère d'argon pendant 3 heures. Le benzène est chassé du mélange réactionnel par distillation à la température ambiante, sous pression réduite, et le résidu huileux ré- sultant est soumis à une chromatographie rapide en utilisant un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange de benzène et d'acétone (7:3 en volume), ce qui donne mg (rendement: 78%) de l'azabicycloheptène désiré (53). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) ú ppm: 1, 35(3H, doublet, J=6,5Hz,CH3CHO); 2,60(2H,triplet,J=6,5Hz,-SCH2CH2); 2,9-3, 4(6H, multiplet); 3,6-3,8(2H,multilplet); 4,0-4,4(2H, multiplet); ,18(2H, singulet, NHCO0CH2); ,15 et 5,48(2H,AB-quartet,J=14,0Hz,C-C00CH2); 7, 60(4H,doublet,J=8,5Hz,-C6H4-N02); 8,18(4H,doublet, J=8,5Hz,-C6H4-N02 x 2). (h) Acide (5R,6S)-3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-/T-(R)-hy- droxyéthyl7-7-oxo-1-azabicyclo /.2.027hept-2-ène-2- carboxylique (28) Une solution de 935 mg du composé azabicycloheptène (53) dans 62 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à 2,8 g de palladium sur carbone (à 10% de palladium), puis 62 ml d'une solution tampon de phosphate (pH 7,0)sont ajou- tés au mélange. Le mélange résultant est ensuite hydro- géné sous une pression d'hydrogène de 280 kPa et une tempé- rature de 10 C pendant 30 minutes. Le palladium sur carbone est séparé du mélange réactionnel par filtration et le fil- trat est lavé avec de l'éther diéthylique dans un entonnoir de décantation. La solution aqueuse est concentrée jus- qu'à la moitié de son volume initial, à 10 C, sous pres- sion réduite, et le concentré résultant est soumis à une chromatographie HP-20AG, l'élution s'effectuant avec une solution aqueuse d'acétone (2% en volume/volume), ce qui donne 201 mg (rendement: 45,1%) de l'acide carboxylique désiré (28) (comuosé No. 10). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) S ppm: 1,28(3H, doublet, J=6,0Hz,CH3CH0); 2,5-4,4(11H, multiplet). (i) Acide (5R,6S)-3-(2-formimidovlaminoéthylthiométhyl)- 6-/T- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept- 2-ène-2-carboxylique (54) Le pH d'une solution de 40 mg d'acide (5R,6S)-3- (2-aminoéthylthiométhyl) -6-/T- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-1 - azabicyclo/3. 2.O7hept-2-ène-2-carboxylique dans 15 ml d'un tampon phosphate (pH de 7,0; 0,1 N) est réglé à 8,5 par addition d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium à 0 C. Tout en maintenant le pH du mélange à 8,5, on ajoute à cette solution 220 mg de chlorhydrate de formimidate de méthyle et on poursuit l'agitation pendant minutes à 0 C. La solution est chromatographiée sur du HP-20AG (adsorbant fortement poreux) (humide 40 ml) et la fraction éluée avec le mélange acétone-eau (à 2% en volume/volume) est lyophilisée pour donner 12 mg d'acide (5R, 6S)-3-(2-formimidoylaminoéthylthiométhyl)-6- /T- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-1 -azabicyclo /.2.O7hept-2-ène- 2-carboxylique (composé No. 11). Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ppm: l,28(3H,doublet, J=6, 0Hz); 2,5-4,4(11H); 7,81(1H, singulet). EXEMPLE 7 - (a) (5R,6S)-6-Cl-(R)-hydroxyéthyl]-3-(2-p-nitrobenzyloxycar- bonylaminoéthylsulfinylméthy]) -7-oxo-1-azabicyclo/..2.07- hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle Une solution de 22 mg d'acide m-chloroperbenzoi- que dans 2 ml de chlorure d'éthyle est ajoutée goutte à goutte à 60 mg de (5R,6S)-6-C1-(R)-hydroxyéthyl1-3-(2-p- nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl) thiométhyl-7-oxo-1-azabi- cyclo/3.2..O7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (53), préparé comme décrit dans l'étape (g) de l'exemple 6, dans 3 ml de chlorure de méthylène, tout en refroidissant avec de la glace fondante. Lorsque l'addition est termi- née, le mélange réactionnel est agité à 0-5 C pendant 30 minutes. Le mélange résultant contenant une substance précipitée est dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et la solution est ensuite lavée successivement avec une solu- tion aqueuse à 5% en poids/volume de bisulfite de sodium (une fois), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (deux fois) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (trois fois). La solution est ensuite séchée sur du sulfate de sodium, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite, à la température ambian- te, ce qui donne une substance solide. Cette substance brute est dissoute dans du sulfoxyde de diméthyle et est ensuite précipitée par addition de benzène, pour obtenir mg du composé désigné dans le titre, sous la forme d'une poudre amorphe. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS hexadeutéré) 1,17 -3H, doublet, J= 6,0Hz); ppm: 2,65 - 4,50 (11H, multiplet); 3,52 (2H et traces d'eau dans sulfoxyde de diméthyle deutéré); 5,18 (2H, singulet); ,35 et 5, 50 (2H, AB-quartet,J=15,0 Hz); 7,40 - 8,45 (8H, multiplet). (b) Acide (5R,6S)-6-f1-(R)-hydroxyéthylj-3-(2-p-nitroben- zyloxycarbonylaminoéthylsulfinylméthyl)-7-oxo-1-aza- bicyclo/_.2.27hept-2-ène-2-carboxylique En suivant le processus décrit dans l'étape (h) de l'exemple 6, on prépare le composé du présent titre à par- tir du produit de l'étape (a) du présent exemple. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) S ppm: 1,29 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,5 - 4,6 (11H, multiplet). EXEMPLE 8 (a) (5R, 6S6- -(R)-Hydroxyéthyl3-(2-D-nitrobenzyloxy- carbonylaminoéthylsulfonylméthyl) -7-oxo-1-azabicy- clo/.2.07hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle Une solution de 44 mg d'acide m-chloroperbenzoique dans 3 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à 60 mg de (5R,6S)-6-(1-(R)-hydroxyéthylj-3-(2-p- nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)thiométhyl-7-oxo-1-aza- bicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (53), préparé comme décrit dans l'étape (g) de l'exemple 6, tout en refroidissant avec de la glace fondante. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 0-5 C pendant 3 heures. Puisqu'une certaine quantité des précipités qui apparaissent pendant cette réaction révèle la présence à la fois de sulfoxyde et de sulfone, on ajoute une quantité additionnelle de 30 ml de chlorure de méthylène et on poursuit l'agitation, à 0-5 C, pendant 15 heures. Le mé- lange est ensuite dilué avec 150 ml d'acétate d'éthyle et puis successivement lavé avec une solution aqueuse à 10% en poids/volume de bisulfite de sodium (une fois), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (deux fois) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (trois fois). Après séchage de la solution résultante sur du sulfate de sodium, les solvants sont éliminés par éva- poration sous pression réduite, à la température ambiante, ce qui donne une substance solide. Cette substance brute est dissoute dans l'acétate d'éthyle et envoyée à travers une courte colonne garnie de 2 g de gel de silice. La co- lonne est éluée avec de l'acétate d'éthyle et le solvant est évaporé des fractions contenant le composé désiré, ce qui donne, sous la forme d'une poudre, 42 mg du composé de ce titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6 ppm: 1,32 (3H, doublet, J: 7,0 Hz); 2,30 - 4,85 (12H, multiplet); ,20 (2H, singulet); , 27 et 5,47 (2H, AB-quartet, J = 15,0 Hz); environ 5,6 (1H, large singlet); 7,30 - 8,35 (8H, multiplet). (b) Acide (5R,6S)-6-1--(R)-hydroxyéthyl2-3-(2-p-nitro- benzyloxycarbonylaminoéthylsulfonylméthyl)-7-oxo- 1-azabicyclo/. 2.O7hept2-ène-2-carboxylique En suivant le processus décrit dans l'étape (h) de l'exemple 6, on prépare le composé de ce titre à par- tir du produit de l'étape (a) du présent exemple. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) à ppm: 1,30 (3H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,6 - 4,7 (11H, multiplet). REVENDICATIONS 1) Composés utiles comme antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I): RI CH2-X-A(R2)p ( - R3 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkyle comportant un ou plusieurs subs- tituants choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy infé- rieur, alcanoyloxy inférieur, amino, amino substitué par un groupe alkyle inférieur, alcanoylamino inférieur, mer- capto ou alkylthio inférieur; - X représente un groupe oxy, un groupe thio, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle; - A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé, bivalent ou trivalent; p est O ou 2; -2 R représente un groupe azido, nitro ou cyano ou un des groupes de formule: R4 4 -N-C=N-R -N=C-N 4 ou 1414 14 %%R4o R R R R-(B) -(D) - (dans lesquelles: - m et n sont les mêmes ou sont différenl, chacun d'eux étant O ou 1; - R représente un groupe amidino ou un groupe de 4formule R, -N(R)2 ou -4 formule R, -N(RZ 2 ou -YR - B représente un groupe de formule /R4 - N ou -C; N \ - D représente un groupe de formule R4 Y _N, -C ou -Y- (pourvu que, lorsque m et n sont tous deux 1, les groupes représentés par B et D soient diffé- rents); - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et, s'il y a deux groupes ou davantage représentés par R4, ceux-ci peuvent être identi- ques ou différents; et - Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre); et -R3 représente un groupe carboxy ou un groupe car- boxy protégé pouvant être converti en un groupe carboxy dans des conditions physiologiques; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en 2 - ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe ami- no, un groupe amino substitué par au moins un groupe al- kyle inférieur, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe alcanoylamino inférieur, un groupe thioalcanoyla- mino inférieur, un groupe uréido, un groupe thiouréfdo, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino inférieur, un groupe azido, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur, un groupe carbamoyloxy, un groupe carbamoyloxy substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe thio- carbamoyloxy, un groupe thiocarbamoyloxy substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxycarbo- nyloxy inférieur, un groupe (alkylthio)carbonyloxy infé- riecbr. ui xro'e 77-'-'4 rlt- ocaronvl)oxv inf4r4e1vr irn groupe aminooxy, un groupe aminooxy substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe mercapto, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alcanoylthio inférieur, un groupe (thioalcanoyl)thio, un groupe thiocarbamoylthio, un groupe thiocarbamoylthio substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe carbamoylthio, un groupe carbamoylthio substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy(thiocarbonyl)thio in- férieur, un groupe alkylthio(thiocarbonyl)thio inférieur, un groupe aminothio, un groupe aminothio substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe cyano, un groupe thiocarboxy, un groupe (alkylthio)carbonyle infé- rieur, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle subs- titué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe carbazoyle, un groupe carbazoyle substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe guanidinocarbonyle, un groupe thiocarbazoyle ou un groupe thiocarbazoyle subs- titué par au moins un groupe alkyle inférieur. 3) Composés selon la revendication 1, caractérisas en ce que: - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy, un grou- pe alcanoyloxy inférieur, un groupe amino, un groupe amino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, ou un groupe alcanoylamino inférieur; - X représente un groupe oxy, un groupe thio, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle; - A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé, bivalent ou trivalent; - ú est 1 (lorsque A est bivalent) ou 2 (lorsque A est trivalent; - lorsque p est 1, R2 représente un atome d'hydro- gène, un groupe amino, un groupe amino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe alcanoylamino inférieur, un groupe uréido, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino inférieur, un groupe azido, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur, un groupe carbamoyloxy,-un groupe carbamoyloxy substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe aminooxy, un groupe aminooxy substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe aminothio, un groupe aminothio substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe cyano, un groupe thiocarboxy, un groupe thiocarbony- le substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, un groupe carbazoyle, un groupe carbazoyle substitué par au moins un groupe alky- le inférieur, un groupe guanidinocarbonyle ou un groupe de formule R4 , N-C=N-R4 ou -N=C-N 1414 1 R4R4 14 \R4 RRK XR (dans lesquelles les groupes représentés par R4peuvent être identiques ou différents, chacun d'eux étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur); ou - lorsque p est 2, l'un des groupes représentés par R est un groupe amino et l'autre est un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle substitué par au moins un groupe al- kyle inférieur, un groupe carbazoyle ou un groupe carba- zoyle substitué par au moins un groupe alkyle inférieur et comportant.un ou deux substituants en position 3; et - R3 représente un groupe carboxy, un groupe alca- noyloxyméthoxycarbonyle inférieur ou un groupe phtalidy- loxycarbonyle). 4) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle, un groupe 1-hydroxyéthyle ou un groupe 1-hydroxy-1-méthyléthyle; - X représente un groupe oxy, un groupe thio, un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle; - p est 1 ou 2; - A représente un groupe hydrocarboné aliphati- que saturé qui est bivalent lorsque 2 est 1, et qui possède 1 à 4 atomes de carbone ou qui, lorsque ú est 2, est trivalent et possède 2 à 5 atomes de carbone; - lorsque p est 1, R2 représente un atome d'hy- drogène, un groupe amino, un groupe hydrazino, un groupe uréido, un groupe azido, un groupe nitro, un groupe carba- moyle, un groupe carbazoyle, un groupe guanidinocarbonyle, un groupe formimidoylamino ou un groupe acétimidoylamino; ou - lorsque 2 est 2, l'un des groupes représentés par R est un groupe amino et l'autre groupe est un groupe carboxy, un groupe carbamoyle ou un groupe carbazoyle; et - R3 représente un groupe carboxy, un groupe piva- loyloxyméthoxycarbonyle ou un groupe phtalidyloxycarbonyle. ) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés suivants: - l'acide 3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-(1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/g.2.27hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-formimidoylaminoéthylthiométhyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloj.2.27hept-2-ène-2- carboxylique; - l'acide 3-.(2-amino-2-carboxyéthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo..2.07hept-2-ène-2- carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyléthyl) thio- méthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.3.2.27hept-2- ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-1-méthyléthyl)thiométhyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo3. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique; - l'acide 3-(2-formimidoylamino-l-méthyléthyl)thio- méthyl-6-( 1-hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo /3.2.07hept-2- ène-2carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl)thio- méthyl-6-( 1-hydroxyméthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2. O7hept-2- ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthyl- éthyl)thiométhyl-6-( 1 -hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- j.2.07hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(3-aminopropylthiométhyl)-6-( 1-hydro- xyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxyli- que; - l 'acide 3-(3-formimidoylaminopropylthiométhyl)- 6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo, L 2.07hept-2-ène-2- carboxylique; - l 'acide 3- ( 2-aminoéthylsulfinylméthyl)-6-( 1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo..2.07hept-2-ène-2- carboxylique; - l 'acide 3-(2-formimidoylaminoéthylsulfinylmé- thyl)-6-( 1-hydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo3. 2.07hept- 2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-carboxyéthyl)sulfinylmé- thyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo 3.2.07hept-2- ène-2-carboxylique; - l'acide 3- ( 2-amino-1-méthyléthyl) sulfinylmé- thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2.O7hept-2- ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-formimidoylamino-1-méthyléthyl)- sulfinylméthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo g.2.07 hept-2-ène-2carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl)sul- finylméthyl -6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/. 2../- hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthyl- éthyl)sulfinylméthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- /3.2.0/hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-aminoéthylsulfonylméthyl) -6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo_/3.2.O7hept-2-ène-2- carboxylique; - l'acide 3-(2-formimidoylaminoéthylsulfonyl- méthyl)-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo..2.o7hept- 2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-carboxyéthyl)sulfonylmé- thyl -6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.o2 oQ7hept- 2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-carbamoyléthyl)sulfonylmé- thyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2- ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-1-méthyléthyl)sulfonylméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo.2.O7hept-2-ène-2- carboxylique; - l'acide 3-(2-formimidoylamino-1-méthyléthyl)- sulfonylméthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1l-azabicyclo- /3.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl)sul- fonylméthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/.2.07- hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthylè- thyl)sulfonylméthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- L3.2.o7hept-2-ène-2-carboxylique; - l 'acide 3- ( 2-aminoéthyloxyméthyl)-6-(1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2..7hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 342-formimidoylaminoéthyloxyméthyl)- 6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène- 2-carboxylique; - l'acide 3- (2-amino-2-carboxyéthyl)oxyméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique; - l'acide 3- ( 2-amino-1-méthyléthyl)oxyméthyl-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo3. 2.07hept-2-ène-2- carboxylique; - l'acide 3-(2-formimidoylamino-1-méthyléthyl)- oxyméthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07- hept-2-ène-2-carboxylique; - l'acide 3-(2-amino-2-carboxy-1-méthyléthyl)- oxyméthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo 1. 2.07- hept-2-ène-2-carboxylique; - 1' acide 3-(2-amino-2-méthoxycarbonyl-1-méthyl- éthyl)oxyméthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- 15.2.07hept-2-ène-2-carboxylique; - le 3- ( 2-aminoéthylthiométhyl)-6- ( 1-hydroxyé- thyl)-7-oxo-1-azabicyclo/3. 2.07hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle; - le 3- ( 2-formimidoylaminoéthylthiométhyl)-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo. 2.07-hept-2-ène- 2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle; - le 3-(2-amino-1-méthyléthyl)thiométhyl-6-(1- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclof. 2.07hept-2-ène-2- carboxylate de pivaloyloxyméthyle; - le 3-(2-formimidoylamino-1-méthyléthyl)thio- méthyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicycloL. 2.07- hept-2-ène-2-carboxylate de pivaloyloxyméthyle; - et les sels des acides ci-dessus 6) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 3-(2-amino-éthyl- thiométhyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- _/.2.07hept-2-ène-2-carboxylique et ses sels pharma- ceutiquement acceptables. 7) Composés selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont de configuration (5R,6S) ou (5R. 6R). 8) Procédé de préparation des composés de formule (I), tels que définis dans l'une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant: (a) à chauffer un composé phosphore-ylide de formule (II): i1 CH2CH2-X-A(R2)p 0 Ré C, S o (.) R31 (dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, amino protégé, amino substitué par au moins un groupe alkyle inférieur, mercapto protégé ou alkylthio inférieur; - R2 représente l'un quelconque des groupes re- présentés par R2 autres que 4 -N-C=N-R4 -N=C-N - 1414 et 14 =R4 RR R et dans lequel tous groupes réactifs amino, hydroxy, mer- capto ou carboxy ont été protégés; - R3 représente un groupe carboxy protégé; - R5 représente un groupe alkyle ou un groupe aryle; et - X, A et sont comme définis dans la revendica- tion (1) pour donner un composé de formule (III): 2477 1 47 R1 H2-X- A(R2)p )ZZ0 ' R31 (III) (dans laquelle R1, R2', X, A et ont les significations précitées); (b) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe amino, hydroxy, mercapto ou carboxy protégé; (c) si désiré, à convertir tout groupe amino libre de R2 en un groupe de formule R4 -N-C=N-R4 ou -N=C-N R4R4 R4; et (d) lorsque le composé résultant contient un groupe car- boxy, à salifier, si on-le désire, ce composé pour obte- nir un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le chauffage de l'étape (a) est effectué dans un solvant à une température de 30 C à 200 C. ) Procédé selon la revendication 8 ou 9, caracté- risé en ce que l'étape (a) est effectuée sous un courant de gaz inerte. 11) Composition pharmaceutique comprenant un anti- biotique et un support ou diluant pharmaceutiquement accep- table, caractérisée en ce que l'antibiotique est un com- posé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 12) Composition selon la revendication 11, caracté- risée en ce que ledit antibiotique est l'acide 3-(2-ami- noéthylthiométhyl)-6-( 1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- /3.2.07hept-2-ène-2-carboxylique ou un sel pharmaceutique- ment acceptable de celui-ci. 13) Composition selon la revendication 11, caracté- risée en ce que ledit antibiotique est l'acide (5R, 6S)- 3-(2-aminoéthylthiométhyl)-6-/_- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo- 1-azabicyclo/3.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 14) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide (5R,6S)-3-(2-aminoé- thylthiométhyl)-6-/T-(R)-hydroxyéthyi7-7-oxo-1-azabicyclo- /3.2.O7hept-2-ène-2-carboxylique.