La présente invention concerne deux esters de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) théophylline, qui sont des composes chimiques nouveaux. Plus particulièrement, ces nouveaux composés chimiques sont utiles comme médicaments, et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, administrables par voie orale, parentérale et rectale. La demanderesse a déterminé notamment que les produits,-objets de l'invention sont utiles dans le traitement d'affections de l'appareil cardiovasculaire et de l'appareil respiratoire. Les nouveaux composés répondent à la formule générale dans laquelle R peut être - un radical thienyl- : le composé est le 2 thiophene carboxylate de la 7-(2, 3-dihydroxy propyl) théophylline. - un radical dichloro : le composé est le dichloroacetate de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) théophylline. Ces deux nouveaux dérivés se caractérisent par leur très faible toxicité et par le fait qu'ils présentent des propriétés nouvelles par rapport a celles des composés qui ont servi à leur élaboration et n'ont pas certains effets pharmacologiques indésirables de ces derniers. Préparations et caractères physico-chimiques de ces nouveaux produits 1) 2-thiophène carboxylate de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theo hylline (diester) Formule développé Formule brute : C20H1806N4S2 Poids moléculaire : 474 Ce dérivé nouveau peut être synthétisé selon le protocole suivant (exemple non limitatif) Mettre en suspension 1 mole de 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline avec un même poids de pyridine. Refroidir à OOC. Ajouter goutte à goutte 2 moles de chlorure de thenoyle. Agiter pendant 3 heures à 0 C et 48 heures à température ambiante. On obtient une masse rosâtre.Traiter par l'eau, extraire au chloroforme, laver successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, de la soude. 2N enfin avec de l'eau distillée jusqu'à neutralité0 Précipiter par addition d'éther de pétrole: on obtient une huile rose que l'on cristallise dans un mélange acetone- ether de pétrole (rendement 75 % environ)0 Caractèrsss physico-chimiques Poudre blanche insoluble à froid dans l'eau, l'alcool éthylique, le propylène glycol, très soluble dans la dimethyl-formamide, la methyl pyrrolidone et le D.M.S.O. Point de fusion : 1540 C. Analyse élémentaire : Théorie Trouvé Carbone 50,68 % 50,93 % liydrogène 3,83 % 3,98 % Oxygène 20,25 % .20,00 % Azote 11,82 % 11,70 % Soufre 13,53 % 13,53 % Spectre U V (D.M.F.) 2 maximums d'absorption-à k = 269 et 248 nm. 2 minimums d'absorption à # = 25G et 220 nm. 2) Diester dichloroacetique de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline Formule développée Formule brute : C14Hl4N4Cl406 Poids moléculaire : 476. Ce produit nouveau peut être synthétisé selon le protocole suivant (exemple non limitatif) : Une solution de 7-(2,3-dihydroxy propyl) théophylline (1 mole) dans 2 litres de chloroforme anhydre est traitée à 0 C et sous agitation, par 3 moles de chlorure de dichloracetyle. L'addition est effectuée de façon à ce que la température dans le réacteur. reste inférieure à 50 C. Agiter 3 heures à 0 C et 14 heures à température ambiante, la solution devient limpide. Laver la phase chloroformique à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau distillée jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher sur sulfate de soude, évaporer le chloroforme et cristalliser le résidu huileux. On obtient 430 g de produit soit un rendement de 95 % Caractères physico-chimiques Poudre blanche insoluble dans l'eau, l'alcool ethylique à 950, le propylène glycol, l'huile d'arachide et le glycerol ; soluble dans la methyl pyrrolidone et la dimethyl acétamide. Point de fusion : 148 - 1490 C. Analyse élémentaire : Théorie Trouvé Carbone 35,31 % 35,54 ap Hydrogène 2,96 % 3,03 % Oxygène 20,16 % 20,41 % Azote 11,76 % 11,90 % Chlore 29,83 % 29,20 % Chromatographie sur plaque : (Kieselgel G) Solvant de migratinn : Butanol/Acide acetique/eau (6/2/2) Rf : 0,9 Revélation : U.V. et vapeur d'iodez Toxicologie : 1) Toxicologie aiguë chez la souris : per os IV IP DL 50 du 2 thiophene carboxylate de la 7-(2,3-dihydroxy propyl)theophyl- > 5 000mg/Kg 1 000mg 1 000mg/Kg line. DL 50 du diester dichloro acetique de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline > 5 000mg/Kg 1 200 mg/Kg 2) Administrés de façon chronique (6 mois) au rat, les deux produits se sont révélés totalement atoxiques : les courbes pondérales des animaux traités sont pratiquement superposables à celles des animaux témoins. A l'autopsie aucune anomalie macroscopique et histologique n'a pu être relevée au niveau des viscères. Pendant toute la durée de l'administra- tion les constantes biologiques n'ont pratiquement pas varice. Pharmacologie et applications thérapeutiques 1) 2-thiophene carboxylate de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline -(diester) - - Narcose barbiturique : augmentatinn de 20 % de la durée du som (souris) meil après administration de 500 mg/kg (per os) - Crises audiogènes : très légère potentialisation à la dose de (souris) 500 mg/kg (per os) - Action sur la cholerèse: pas d'action (rat) - Action sur la diurèse : légère action diurétique à la dose de 500 mg/kg (per os). Le produit stest révélé sans action sur la fréquence cardiaqe,la pression artérielle et le débit coronaire. Par contre, sur le spasme bronchique (méthode de Konzett et Rossler) une bonne et durable protection a été obtenue à la dose de.5 mg/iag (IV) vis-à-vis de l'acetylcholine. Mais les plus intéressantes propriétés de ce nouveau dérivé sont le pouvoir anti-inflammatoire, trophique et anti-hypoxique. - Des rats soumis pendant plusieurs séances à des inhalations de pro duits agressifs (anhydride sulfureux par exemple) et traites avec le produit ont résisté dans de très bonnes proportions comparativement aux animaux témoins (mortalité diminuée de 50 %). L'examen histologique du parenchyme pulmonaire a permis d'objectiver le pouvoir trophique du produit. Le mucus bronchique recueilli chez des lapins soumis aux mêmes tests a été analysé : de l'acide 2 thio- phène carboxylique libre a pu être identifié par chromatographie en phase gazeuse. - Pouvoir anti-hypoxique 1) Des souris (traitées et non traitées) sont introduites dans une enceinte dans laquelle on peut soit créer un vide progressif (équiva lent à une altitude de 5 000 mètres), soit introduire une atmosphère à pression normale mais de composition variée (rarefaction en oxygène par augmentation de la-teneur en azote- augmentation de la teneur en gaz carbonique). Dans tous les cas, une nette augmentation du pour centage de survie a été obtenue chez les animaux traités. 2) De semblables expérimentations ont été mises en oeuvre pour étudier l'oxygénation cérébrale. Dans une enceinte telle que celle qui a été décrite ci-dessus, on place un plateau tournant. Les animaux se laissent entraîner vers une plaque électrifiée, mais bien vite un réflexe de méfiance se crée et les animaux évient de se laisser entraîner vers la plaque électrifiée. Si. lton raréfie en oxygène l'enceinte, ce réflexe a tendance à s'abolir et les animaux se laissent extrainer vers la plaque. Par c.ontre, chez les animaux traités, une très nette résistance à l'inhibition de ce réflexe a pu être objectivée. .2) Diester dichloro acetique de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline A l'exception du pouvoir anti-inflammatoire et trophique et de la potentialisation du sommeil barbiturique les propriétés jpharmacologiques du dérivé précedant ont été retrouvées lors de l'étude pharmacologique du diester dichloro-acetique de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline. Des essais clini-ques ont été entrepris et de bons résultats ont été obtenus dans le traitement d'affections de l'arbre respiratoire et du système cardiovasculaire. propyl Avec le 2-thiophène carboxylate de la 7-(2,3-dihydroxy/)theophylline de très bons résultats ont été obtenus dans le traitement de l'asthme, des bronchites chroniques, de l'emphysème, de l'insuffisance respiratoire n général, chaque fois que,. à urne action eupneique, il était nécessaire .d'associer-une action trophique ou désensibilisante ou anti-inflammatoire ou, surtout, anti-hyposique. Il en a-été de même avec le diester dichloroacetique de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline avec toutefois un effet trophique peut-être moins marqué- mais avec un effet anti- hypoxique égal. Les produits actifs faisant l'objet de la présente inventicn peuvent être administrés par voie orale, rectale et parentérale seuls ou associés à d'autres principes actifs : Vitamines, antispasmodiques, ar.ti- histaminiques, corticoïdes, sédatifs, antitussifs, sulfamides et antibiotiques. Sont donnés à titre non limitatif, quelques exemples de formes pharmaceutiques Exemple 1 Dragées 2-thiophène carboxylate de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline ............................... 150 mg Excipient QSP ................................ 1 dragée Exemple 2 Suppositoires : 2-thiophène carboxylate de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline ........................................ 250 mg Excipient QSP .................................... 1 supposit. Exemple 3 Comprimés Diester dichloroacetique de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) theophylline .......................................... 200 mg Butobarbital ................................ 20 mg Excipient QSP ........................................ 1 comprimé PEVENDICATIONS I Deux nouveaux esters de la 7-(2,3-dihydroxy propyl theophylline, répondant à la formule générale dans laquelle R peut être - un radical thienyl : le composé est le 2 thiophêne carboxylate de la 7-(2,5-dihydroxy propyl) théophylline. - un radical dichloro # ethvl : le composé est le dichloroacetate de la 7-(2,3-dihydroxy propyl) théophylline. 2. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des affections de l'appareil cardiovasculaire et de l'appareil res piratoire (asthme, bronchites chroniques, manifestations hypoxiques) les produits faisant l'objet de la revendication 1. 3. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les nouveaux composés selon la revendication 2. 4. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 3., adminis trables par voie orale, rectale et parenterale. 5. Les compositions selon les revendications 3. et 4. pouvant être associées à d'autres principes actifs : vitamines, antispasmodiques, corticoides, sédatifs, antitussifs, antibiotiques, et sulfamides.