i 2128602 Cette invention concerne une nouvelle série d'agents chimiothérapeutiques, et en particulier les homologues de l'acide 6-(1-carboxycycloalkylcarboxamido)pénicillanigue , ses esters et ses sels, possédant une action antibactérienne importante 5 après administration orale. Les composés du groupe appartenant à la famille des pénicillines diffèrent les uns des autres par la nature variable du groupement R et ont la formule générale indiquée ci-dessous, où la partie acyle de l'acide 6-aminopénicillanigue 10 dérive d'un acide carboxyligue ou d'un dérivé "fonctionnel" (c'est-à-dire possédant une fonction dérivée de la fonction acide) de cet acide, comme un chlorure d'acyle ou un anhydride. 15 0 F ii « r-c-n ^7 ch. -îf-a 2 CH_ co2h 20 Les propriétés pharmacodynamiques et antibiotiques d'une pénicilline donnée sont déterminées, pour une part importante, par la nature du groupement R. Les pénicillines les plus largement utilisées sont celles où la partie R est un groupement benzyle, phénoxyméthyle ou a-phénoxyéthyle. Alors que ces corps 25 analogues bien connus ont des propriétés d'antagonisme très marquées vis-à-vis des micro-organismes gram-positiÉ, ils sont relativement inefficaces vis^-à-vis des souches de bactériesdites résistantes aux antibiotiques, et d'activité limitée aux gram-négatif s, causes importantes d'infections graves et de décès dans 30 les hôpitaux aujourd'hui,et ils sont facilement détruits par la pénicillinase. En conséquence, les médicaments qui combattent l'effet mortel des Staphylococci et les infections à gram-négatifs, par exemple Pseudomonas, sont d'une très grande valeur pour le corps médical. 35 De récents efforts pour améliorer le profil de l'activité de la famille des pénicillines ont abouti à la synthèse de 1'a-carboxybenzylpénicilline (Brevet EUA N° 3.142.673), antibiotique à large spectre possédant une efficacité plus grande contre les infections à gram-négatifs quand on l'administre par voie 40 parentérale. plus récemment, le brevet Néerlandais 6.914.718, publié 72 07503 2 2128602 OIT le 1 Avril 1970 a revendiqué un large spectre d'activité pour une série de a-sulfoacylpénicillines et leurs sels cationiques. Les nouveaux acides 6-(1-carboxycyloalkylcarboxamido)-pénicillaniques antibactériens de cette invention sont 5 représentés par la formule : (CH ) 10 .. .1 où : 15 et R2 sont chacun choisis dans le groupe formé de l'hydrogène ; des groupements alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ; indanyle ; naphtyle ; ci-alcanoyloxyalkyle où le groupement alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone et 20 le groupement alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone ; phényle et phényle substitué où le substituant est choisi dans le groupe formé des groupements alkyle, alcoxy et alkylthio contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome et le groupement trifluorométhyle ; phénylalkyle et phénylalkyle 25 substitué où le groupement alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et le substituant est choisi dans le groupe formé des groupements alkyle, alcoxy et alkylthio contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome et le groupement trifluorométhyle ; 30 n est un entier de 2 à 6 ; et les sels basiques pharmaceutiguement acceptables de ces composés où au moins l'un des groupements R^ et R2 est l'hydrogène. Sont d'un intérêt particulier en raison de leur activité antibactérienne, les diacides de Formule i où R^ et R^ sont tous 35 les deux 1' hydrogène et n est un entier de 2 à 6, et les monoesters où R^ est l'hydrogène, R^ est un groupement a-alcanoylo-xyalkyle où le groupement alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone et le groupement alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone, et n est un entier de 2 à 6. 40 En plus de leur activité inattendue et importante envers les 72 07503 3 2128602 Staphylococci résistants aux antibiotiques et envers Pseudomonas et Escherichia coli, les nouveaux produits de cette invention résistent à l'action destructrice de la pénicillinase, enzyme détruisant la pénicilline élaborée par de nombreux organismes, 5 et ils ont également des propriétés antagonistes vis-à-vis des microorganismes gram-positifs. On prépare les nouveaux composés intéressants de la présente invention à partir de l'acide 6-aminopénicillanique par l'un des plusieurs procédés connus pour introduire un substituant 10 acyle dans une aminé primaire. On peut, par exemple,les préparer par acylation, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, de l'acide 6-aminopénicillanique par un dérivé "fonctionnel" de l'un des groupements carboxyle de l'acide cycloalcane-l,l-dicarbo- xylique (CH_) C(C0oH)„, comme le chlorure ou le bromure n ■" 2 2 15 d'acide correspondant, ou l'anhydride d'acide correspondant, en particulier l'anhydride mixte formé avec d'autres acides carboxyliques comme l'acide éthoxycarbonique et l'acide isobutoxycarbonique, à une valeur de pH d'environ 6 à environ 9 et à une température d'environ 0°C à environ 50°C. On peut 20 effectuer l'acylation dans des conditions très largement variées. On peut, par exemple, l'effectuer dans un milieu de réaction aqueux qui est une émulsion non stable d'eau et d'un solvant organique non miscible à l'eau, comme la méthylisobutylcétone et les acétates d'alkyle inférieur, le pH étant compris entre environ 2 et 4, 25 et la température étant comprise entre environ 0°C et 50°C. On peut également l'effectuer dans un domaine de pH d'environ 6 à 9 en solution aqueuse (eau ou eau-acétone) à une température d'environ 0°C à 50°C. Ou bien on peut les préparer par réaction de l'acide 30 6-aminopénicillanique avec un réactif acide approprié en présence d'un agent de condensation, par exemple un carhodiimide comme le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, ou un alcoxyacétylène comme 1'éthoxyacétylène. En outre, on peut utiliser comme agent d'acylation l'acide azidomonocarboxylique approprié, ou un ester 35 ou thio-ester actif de la partie carboxyle du réactif acide et d1 un phénol ou thiophénol. De plus, on peut d'abord transformer l'acide 6-aminopénicillanique en un dérivé mono ou disilylé par réaction avec un halogénure de trialkylsilyle ou une trialkylsilylamine, que l'on acyle ensuite avec un agent 40 d'acylation acide organique approprié (un acide carboxylique, un 72 07503 4 2128602 anhydride d'acide ou halogénure d'acide), et que l'on hydrolyse pour enlever le groupement protecteur (méthode de silylation) comme il est décrit dans le brevet EUA N° 3.249.633. On peut utiliser, selon évidemment le pH du mélange 5 réactionnel, l'acide cycloalcane-1,1 - dicarboxylique ou un dérivé "fonctionnel" de cet acide, sous forme de l'acide libre ou d'un sel d'un métal alcalin ou d'une aminé du groupement acide libre. Les sels de tri(alkyl inférieur)aminé, en particulier le sel de triéthylamine et le sel de N-éthylpipéridinium, représentent 10 des formes appropriées de l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique, en particulier quand on utilise comme agent d'acylation un mono-anhydride mixte dudit acide. De tels sels ont un intérêt certain quand on effectue l'acylation dans un système non aqueux. Dans de tels cas, un sel d'aminé ,par exemple le sel de triéthylamine 15 ou le sel de N-éthylpipéridine, de l'acide 6-aminopénicillanique est une forme utilisable de l'acide 6-aminopénicillanique. Quand on effectue l'acylation dans un système non aqueux, on le fait général errent à une température initiale aussi faible que -40°C, pendant le mélange des réactifs, et on augmente graduellement 20 à la température de la pièce ou à une température plus élevée, par exemple environ 50°C, si nécessaire. En plus des techniques purement chimiques précédentes d'acylation, on peut également utiliser une technique à la fois chimique et ultrasonique, c'est-à-dire l'application de vibrations 25 d'une fréquence ultrasonique (35.000 à 90.000 cycles par seconde), comme il est décrit dans le brevet EUA N° 3.079.314 , pour effectuer l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique, en particulier l'acylation par un halogénure d'acide ou un anhydride. Dans de telles conditions, l'acylation est rapide et permet à une 30 large gamme de milieux réactionnels, des systèmes d'halogénures aqueux et non aqueux, homogènes et non homogènes, y compris en émulsion. Des nombreux procédés connus d'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique cités ci-dessus, les procédés préférés 35 utilisent un halogénure d'acide ou un anhydride mixte de l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique approprié et un milieu non aqueux inerte vis-à-vis de la réaction. On préfère que la température soit comprise entre 0°C et 50°C, et le pH entre 6 et 9. On prépare les mono-esters de cette invention, qui sont 40 des composés de Formule i où est un groupement alkyle, 72 07503 5 2128602 cycloalkyle, indanyle, naphtyle, c:-alcanoyloxyalkyle, phényle, phénylalkyle, phényle substitué ou phénylalkyle substitué, et R2 est l'hydrogène, par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique avec un mono-ester de l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxyligue 5 approprié. On peut activer ou "fonctionnaliser" le groupement carboxyle libre, par n'importe lequel des modes opératoires décrits ci-dessus, par exemple un chlorure d'acide ou un anhydride mixte. La méthode préférée d'acylation de l'acide 6-aminopénicilla-nigue utilisant l'ensemble chlorure d'acide-mono-ester ou anhydride 10 mixte-mono-ester, utilise encore un solvant non aqueux inerte vis-à-vis de la réaction et une température d'environ 0°C à 50°C, et un pH d'environ 6 à 9. On peut préparer les composés de la présente réaction où R1 ^2 sorït ^es atomes ^'hydrogène, par hydrolyse à la 15 température de la pièce des mono-esters ci-dessus mentionnés en utilisant un tampon aqueux de borate à pH 9. On sépare le produit voulu par acidification du mélange réactionnel, puis extraction dudit acide dans un solvant non miscible à l'eau, comme l'acétate d'éthyle. 20 On synthétise les mono-esters de cette invention, qui sont des composés de Formule I où R^ est l'hydrogène et R2 est un groupement alkyle, cycloalkyle, indanyle, naphtyle, cs-alcanoyloxy-alkyle, phényle, phénylalkyle, phényle substitué ou phénylalkyle substitué, par acylation de l'ester de l'acide 6-aminopénicillanique 25 nécessaire avec 1* acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique approprié tel quel ou fonctionnalisé en un des dérivés d'acylation décrits ci-dessusrparexemple le chlorure d'acide ou l'anhydride mixte. Les conditions expérimentales préférées pour effectuer ladite acylation sont encore les mêmes que celles décrites ci-dessus 30 pour le mono-ester quand R^ est l1 hydrogène et est tel que décrit auparavant. Ainsi qu'il est caractéristique des mono-esters où R2 est 1' hydrogène et R^ est tel qu'indiqué auparavant, quand on soumet le composé de Formule i, où R^ est l'hydrogène et où 35 le groupement carboxyle en position 3 est estérifié, à des conditions d'hydrolyse basique, il se transforme en diacide où chacun de R^ et R2 est un atome d'hydrogène. On prépare les diesters de la présente invention, qui sont des composés de Formule I où R^ et R2 sont choisis dans le groupe 40 formé cfcs groupements alkyle, cycloalkyle, indanyle, naphtyle. 72 07503 s 2128602 es-alcanoyloxyalkyle, phényle, phénylalkyle, phényle substitué et phénylalkyle substitué, par acylation de l'ester 6-amino-pénicillanique approprié avec le mono-ester de l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique nécessaire, le groupement carboxyle 5 de ce mono-ester étant libre ou "fonctionnalisé", par exemple en chlorure d'acide ou anhydride mixte. On effectue normalement lesdites réactions dans un solvant non aqueux inerte vis-à-vis de la réaction à des températures allant de 0°C à 50°C, l'intervalle préféré étant de 20° à 30°C. Les temps de réaction, qui 10 varient avec la concentration, la température et la réactivité des réactifs de départ, sont compris entre une et douze heures. A la fin de la réaction décrite ci-dessus, on élimine le solvant, par exemple le chlorure de méthylène, sous pression réduite, on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et 15 de l'eau, et on acidifie jusqu'à un pH de 1 à 2 le système à deux phases. On ajuste à 7 le pH de la phase organique contenant le produit voulu par une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sépare et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant sous vide fournit le produit brut. 20 On trouve dans le commerce les acides cycloalcane-1,1-dicarbo- xyliques utilisés comme réactifs de départ conduisant aux produits de la présente invention, par exemple l'acide cyclobutane-1,1-dicarboxylique, ou bien on peut les préparer facilement par hydrolyse desdits esters commerciaux selon le procédé utilisé par 25 Vogel, j. Chem. Soc., 1487 (1S2S), pour la préparation des acides cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, et cvclohexyl-l,l-dicar-boxyliques. On effectue la synthèse de l'acide cycloheptyle-1,1-dicarboxylique selon le procédé de Saharia, et al., J. Sci. Ind. Res., 21B, 480 (1962), C.A. 58, 8921e (1963). 30 On prépare facilement les mono-esters des acides cycloalcane- 1,1-dicarboxyliques en "fonctionnalisant"un des groupements carboxyle, c'est-à-dire en le transformant en anhydride mixte ou en halogénure d'acide, puis en copulant le produit obtenu avec l'alcool ou le phénol approprié, modes opératoire qui sont bien 35 connus dans la littérature chimique, Fieser et Fieser, "Reagents for Organic Synthesis," Vol. I, John Wiley l Sons, inc. New York , Etat de New York, USA, 1967, page 1158 et Wagner et Zook, "Synthetic Organic Chemistry," John Wiley and Sons, Inc., New York, Etat dé New York, USA, 1956, page 481. 40 On synthétise les mono-esters des acides cycloalcane-1,1- 72 07503 7 2128602 dicarboxyliquœoù l'ester dérive d'une partie ci-alcanoyloxy-alkyle, comme défini ci-dessus, par alkylation du sel acide dudit acide par un halogénure d'cs-alcanoyloxyalkyle, selon les modes opératoires généraux décrits par Wagner & Zook, pour la 5 formation d'esters à partir de sels acides et d'halogénures d'alkyle. On prépare à leur tour les halogénures d'c-alcanoyloxy-alkyle nécessaires à partir des chlorures d'acide et des aldéhydes correspondants selon les modes opératoires généraux de ulich, et al., j. Am. Chem. Soc., 43, 660 (1921) et 10 Euranto, et al., Acta. Chem. Scand. 20, 1273 (1966). On synthétise les esters de l'acide 6-aminopénicillanique par déacylation des esters correspondants de benzylpénicillire en utilisant la technique de Fechtig, et al., Helv. chim. Acta., 51, 1108 (1968) , et le brevet E.U.A. 15 N0 3.499.909 de weissenburger. On prépare les esters appropriés de benzylpénicilline, à partir de la benzylpénicilline que l'on trouve dans le commerce,par les procédés indiqués par Jansen et al., J. Chem. Soc., 3733 (1953) et 2127 (1965). Comme on l'a indiqué auparavant, une caractéristique des 20 composés acides de la présente invention, c'est-à-dire les composés où R^ ou R2 est un atome d'hydrogène, est leur propriété de former des sels basiques. On transforme les homologues acides de la présente invention en des sels basiques en faisant agir ledit acide avec une base appropriée dans un 25 milieu aqueux ou non aqueux. De tels réactifs basiques que l'on peut utiliser dans la préparation desdits sels peuvent être de nature variée, et comprennent des bases telles que les aminés organiques, l'ammoniac, les hydroxydes, les carbonates, les bicarbonates, les hydrures et les alcoolates de métaux alcalins, ainsi que 30 les hydroxydes, les hydrures, les alcoolates et les carbonates de métaux alcalino-terreux. Comme exemples de telles bases, citons l'ammoniac, les aminés primaires comme la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylaminé, la benzylamine, la p-toluidine,l'éthylamine, l'octylamine, les aminés tertiaires 35 comme la diéthylaniline, la N-méthylpyrrolidine, la N-méthylmor-pholine, et le 1,5-diazabicyclo-/4,3,o7~5-nonène ; l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydrure de calcium et l'hydroxyde de baryum. 40 Pour utiliser l'activité chimiothérapeutique des composés bad original 72 07503 8 2128602 de la présente invention qui forment des sels basiques, on préfère évidemment utiliser les sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée, ou un manque de cristallinité peuvent rendre certaines espèces de sels 5 inappropriées ou moins indiquées pour les utiliser par exemple dans une application pharmaceutique donnée, on peut transformer ies sels insolubles dans l'eau ou les sels toxiques en acides correspondants par décomposition des sels comme décrit ci-dessus, ou bien on peut les transformer en n'importe quel sel 10 basique pharmaceutiquement acceptable voulu. Lesdits sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent les sels de sodium, d'aluminium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple de procaîne, de dibenzylaminé, de n,N'-dibenzyléthylènediamine, de N,n-bis(déhydroabiétyl) -15 éthylènediamine, de 1-éphénamine, de N-éthylpipéridine, de IT-benzyl-/J-phénéthylaminé, de triéthylamine, ainsi que les sels d'autres aminés que l'on a utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. Les nouvelles pénicillines décrites ici présentent in vitro une 20 activité contre une grande variété de micro-organismes,y compris les ,-bacteries / gram-positives et gram-négatives. On peut facilement démontrer par des essais in vitro leur activité utilisable contre divers organismes dans un milieu constitué d'une infusion coeur-cervelle par la technique classique de double dilution en série. L'activité 25 in vitro des composés ici décrits les rend utilisables pour une application locale sous forme d'onguents, de crèmes, etc... ou pour des besoins de stérilisation, par exemple des ustensiles utilisés dans une chambre de malade. Ces nouvelles pénicillines sont également des agents 30 antibactériens efficaces in vivo chez les animaux et l'homme, non seulement quand on les administre par voie parentérale mais également quand on les administre par voie orale. Les doses orales et parentérales des composés décrits ici vont généralement jusqu1à 200 mg par kg et 100 mg par kg de 35 poids corporel par jour, respectivement. De nombreux composés estersde pénicilline de cette invention présentent une absorption améliorée par administration orale, par rapport à celle produite par l'acide libre correspondant ou les sels correspondants de métaux alcalins. Ils représentent 40 donc des formes de dosage convenableset efficaces des acides 72 07503 9 2128602 6-(1-carboxycycloalkylcarboxamido)-pénicillaniques ayant la Formule I ci-dessus. De plus, beaucoup d'esters décrits ici, bien qu'étant par eux-même inactifs ou d'une activité relativement faible vis-à-vis 5 des organismes gram-négatif, sont, quand on les administre oralement aux animaux et à l'homme, métabolisés en l'acide parent, qui a un large spectre d'activité vis-à-vis des bactéries gram-positives et gram-négatives.ils servent donc de formes médicamenteuses primitives aux composés parentscar ils sont biologiquement 10 transformés in vivo en lesdits composés. La transformation métabolique de tels esters en l'acide parent se produit à une vitesse telle qu'elle fournit une concentration efficace et prolongée de l'acide parent dans le corps de l'animal. En fait, de tels esters agissent comme source-retard d'acide parent. 15 Sont particulièrement utilisables -, ' .à cet égard, les composés où est un groupement phényle ou indanyle, R^ est l'hydrogène et n est un entier de 2 à 6, et les homologues où R^ est l'hydrogène, R^ le groupement pivaloyloxyméthyle et n est un entier de 2 à 6. 20 Les spectres antimicrobians de l'acide 6-(1-carboxycyclo-butylcarboxamido)-pénicillanique et de son ester de 1-phénoxy-carbosyle vis-à-vis de plusieurs bactéries sont indiqués ci-dessous. On a effectué les essais dans des conditions normalisées, dans lesquelles on a ensemencé avec l'organisme particulier 25spécifié le bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance en essai, et on a observé et enregistré la concentration minimum (MIC) à laquelle la croissance de chaque organisme s'arrête. Les substances en essai ont été essayées sous forme de leurs sels de sodium ou de potassium. 72 07503 10 2128602 tableau i Résultats in vitro de l'acide 6-(1-carboxycyclobutylcarboxamido) -pénicillanique et de son ester de 1-phénoxycarbonyle 5 (MIC : /ug/ml) Ester - Sel de sodium Organisme Sel disodique MIC Staphylococcus aureus 10 (résistant) 50,00 50,00 Staphylococcus aureus 1,56 0,195 Streptococcus pyogenes 0,049 0,012 Pasteurella multocida 100,00 0,024 Hemophilus influenzae 100,00 1,56 15l\lebsiella pneumoniae 100,00 100,00 Pseudomonas aeruginosa 6,25 6,25 Escherichia coli 25,00 25,00 Proteus mirabilis 50,00 25,00 Les Tableaux II et IIA donnent les résultats in vivo de 201'acide 6-(1-carboxycyclobutylcarboxamido)pénicillanique et de son ester de l-phénoxycarbonyle vis-à-vis de plusieurs infections expérimentales chez la souris. Les résultats (survivants/ nombre total de souris infectées) sont obtenus dans les conditions normales connues de 1'homme de l'art. Le composé à l'essai, sous 25forme de sel de sodium, est administré aux souris infectées par un régime à dosesmultiples dans lequel la première dose est donnée 0,5 heure après l'inoculation et est répétée quatre et vingt quatre heures après. TABLEAU II 30Résultats in vivo de l'acide 6-(1-carboxycyclobutylcarboxamido)-pénicillanique vis-à-vis de plusieurs infections bactériennes chez la sourisH Dose E. coli Staph. aureus (mqAq) PO SQ PO SQ 35 200 5/10 87ÏÔ 100 3/10 3/10 50 2/10 5/10 25 1/10 0/10 72 07503 2128602 TABLEAU IIA Résultats in vivo de l'acide 6-/1-(phénoxycarbonyl)cyclobutyl-carboxamido/pénicillanique vis-à-vis d'infections bactériennes chez la souris 5 Dose E. coli Staph. aureus PO SQ (mq/kcf ) PO SQ 200 100 50 25 8/10 9/10 7/10 7/10 5/10 8/10 10 1/10 3/10 H PO = oral ; sq = administration par voie sous-cutanée. Rapport du nombre de survivants au nombre total de souris. Les nouveaux produits de cette invention ont un intérêt comme agents antibactériens et sont remarquablement efficaces dans le 15 traitement d'un certain nombre d'infections à bactéries gram-négati-veset gram-positives/chez la volaille, les animaux et l'homme, plusieurs de ces composés présentent une résistance à la pénicillinase et sont efficaces dans le traitement d'infections dues auxStaphylococci résistants. Dans de tels buts, on peut 20 utiliser les substances pures ou des mélanges de ces substances avec d'autres antibiotiques. On peut les administrer seules ou en combinaison avec un porteur pharmaceutique selon la voie choisie pour l'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer oralement sous 25 forme de comprimés contenant des excipients comme l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc..., ou en capsules, seules ou en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut également les administrer oralement sous forme d'élixirs ou de suspensions orales qui peuvent contenir 30 des agents d'aromatisation ou de coloration, ou les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire intramusculaire ou subcutanée. Pour l'administration parentérale,on les utilise au mieux sous forme d'une solution stérile qui peut être aqueuse comme l'eau, la solution saline isotonique, une solution isotoniquede 35 dextrose, la solution de Ringer, ou non aqueuse comme les huiles grasses d'origine végétale (graine de coton, huile d'arachide, mais, sésame) et d'autres supports non aqueux qui ne gênent pas l'efficacité thérapeutique de la préparation et ne sont pas toxiques dans la proportion utilisée (glycérol, propylèneglycol, sorbitol). 40 De plus, on peut avantageusement fabriquer des compositions 72 07503 12 2128602 appropriées pour la préparation extemporanée de solutions avant administration. De telles compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple du propylèneglycol, du carbonate de diéthyle, Sont efficaces comme agents bactériens, les homologues de la Formule i où la partie cycloalcane est substituée par au moins un substituant choisi dans le groupe formé des groupements 10 alkyle inférieur, phényle et phényle substitué où ledit substituant est un groupement méthyle, méthoxy, le fluor, le.chlore, le brome, un groupement hydroxyle ou di(alkyl inférieur)aminé. On peut également transformer ladite partie cycloalcane en un anneau de type benzénique que l'on peut substituer dans la partie aromatique 15 par un groupement méthyle, méthoxy, le fluor, le chlore, le brome, un groupement hydroxyle ou di(alkyl inférieur)aminé, sans perdre d'activité antibactérienne. Les exemples suivants sont fournis uniquement dans un but d'illustration et ne doivent pas être compris comme des limitations 20 de cette invention, de nombreuses variations de cette invention étant possibles sans s'écarter de son esprit ou de son champ d'applicat ion. EXEMPLE I Acide 6-/l-carboxvcyclobutylcarboxamido/pénicillanigue 25 (I ? R , r2 = H, n = 3) On chauffe à reflux pendant plusieurs heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 0,576 g (4,0 mmoles) d'acide 1,1-cyclobutanedicarboxylique et 0,305 ml (4,2 miaoles) de chlorure de 30 thionyle dans 6 ml d'éther diéthylique contenant une goutte de diméthylformamide. On traite la solution de réaction avec le dichlorure d'éthylène et on la concentre sous pression réduite. Après avoir répété ce mode opératoire deux fois, on laisse la substance résiduelle à la température de la pièce pendant une 30 demi-heure au bout de laquelle l'huile commence à cristalliser partiellement. On ajoute goutte à goutte le monochlorure d'acide dans du chlorure de méthylène à une solution de 1,27 g (4,01 mmoles) du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique et 0,56 ml 35 (4,0 mmoles)de triéthylamine dans 5 ml du même solvant refroidi bad original, 72 07503 13 2128602 à -70°C. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 0,56 ml supplémentaire de triéthylamine et on laisse le mélange réactionnel à la température de la pièce et en agitant pendant toute la nuit. On élimine sous vide le solvant, on sépare le 5 résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on ajuste à 3 le pH avec de l'acide chlorhydrique l,ON. On extrait le produit de la couche d'acétate d'éthyle dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium que l'on acidifie ensuite à pH 3 et que que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle frais. On sèche 10 l'extrait final sur du sulfate de sodium et on le concentre sous vide pour obtenir le produit désiré sous forme d'un verre clair (1,1 g). On transforme le produit en sel de N-éthylpipéridine, en traitant l'acide ci-dessus (3,1 mmole) dans 5 ml de chlorure de 15 méthylène avec 0,702 g (6,2 mmole) de N-éthylpipéridine, puis on concentre la solution résultante jusqu'à une mousse jaune (1,42 g). EXEMPLE II En partant de l'acide 1,1-cycloalcanedicarboxylique approprié 20 et du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, et en suivant le mode opératoire de lExemple I, on prépare les pénicillines suivantes : L'acide 6-/ï-carboxycyclopropylcarboxamido7-pénicillanique, L'acide 6-/l-carboxycyclopencylcaxboxamido7-pénicillanigue, 25 L'acide 6-/l-carboxycyclohexylcarboxaiEido7-pénicillanique, et L'acide 6-/l-carboxycycloheptylcarboxamido/-pénicillanique. EXEMPLE III Acide 6-/1-(Phénoxycarbonyl)cyclobutylcarboxamidoTpénicillanique (I ; Rj^ = 0, R2 = H, n = 3) 30 on ajoute à une suspension de 4,S g (22,7 mmoles) d'acide 6-aminopénicillanique dans 85 ml de chlorure de méthylène sec, 4,6 g (45 mmoles) de triéthylamine, et on laisse la suspension résultante à la température de la pièce en agitant pendant 1,5 heure . On filtre la solution presque claire et on la refroidit 35 ensuite à 0°C dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte à la solution froide résultante, 5,4 g (22,7 mmoles) de chlorure de phényl 1-phénoxycarbonylcyclobutanecarbonyle dans 75 ml de chlorure de méthylène sec à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 10°C. On enlève enuuite 40 le bain de glace et on laisse le mélange ^ la température de la 72 07503 14 2128602 pièce en agitant pendant une heure. On ajoute de l'eau (150 ml) à la solution, on ajuste le pH à 2 en utilisant une solution d'acide chlorhydrique 1,0 N et on sépare la couche de chlorure de méthylène. On élimine le solvant sous pression réduite et on 5 dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, et on extrait le produit dans une solution saturée de bicarbonate de sodium que l'on lave plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. on laisse finalement la couche aqueuse se former au-dessus de l'acétate d'éthyle, on l'acidifie 10 à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique l,ON et on sépare la couche organique contenant le produit. Après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir la substance voulue sous forme d'une mousse solide (7,7 g) . 15 On prépare le sel de sodium en traitant la pénicilline ci-des sus avec 1,43 g de bicarbonate de sodium dans l'eau, puis par extraction de la solution aqueuse résultante par l'acétate d'éthyle et en lyophylisant ensuite ia solution jaune aqueuse (6,02 g). 20 EXEMPLE IV En suivant le procédé de l'Exemple ni et en utilisant 1'halogénure d'acide de départ nécessaire et l'acide 6-aminopénicillanique, on prépare les homologues suivants : qvq 9 s Z 9 Z s v e 9 s f' 9 s Z 9 s S s s v ï P S s v S S 9 u z.z . i7„9~, - ( HO) a DE-Z -Z(ZUO)fE9D8-Z -z (2ho) ^oa-z -^H9D£^o-e -^H90£a0-£ z (shd) yh9oe^d-ï' z (shd) '^d^o-fr -Z{ZBD) yHS0£.2D-v - "h9do£ho—î? v 9 £ - h 00 ho-fr ■p 9 £ - h 00 ho-^ ~SHDîH9Dl3-F - ^HO ^H9 OiS- ï? —^HO ^H9 Oiî— v -^H90^"H£0-ost--fh9o^h£d-ost-v -1H9dosHzO-Z -SHoVO£.ÏD-F -^os^o-u-e -^H900^H£0-U-î7 -^OJ-y -£ (zh0) vh9oj-£: 2 i7 Q hd h 0^s-l7 -^h9oto--^ -s'(zh0) ^h9dxd-f v 9 c Z - h 00~h 0-z -2ho''7h9os9hso-v -^H900£HD-e -^h9d£ho-^ 9 V e 9 £ s z 9 s 17 z 5 £ 9 s r(r S f s £ Z 9 9 9 Z f u -^H90£He0-T-3 0£ -^O^O-t-Z -^h9o^h£o-x-z -(£h0)ho^ho^h9oio—z -(£hd)hozhd^h9did-z -e (3h0) v"h900eh0-î' sz -c (zh0) ^h9ooeho-i' -£ (2ho) vii9oo£ho-ï -3ho(£ho)ho5h9o ? r ç Q - hd( hd) ho h 0 - (£ho)hozhosh9o oz -^ho) h03h0sh90 -z (zh0) sh90 -z (3h0) sh9o -3hosh9o ? ç 9 -ho ho si zhosh9o -£hoi0-î/ -W» 0XÂuepuf-s aiÀtrepuT-ç. qi aiÀuepuT-g eiÂuepu-ç-^ -LK0TQ-tf -W» ç 9 - h^o s s 9 - ho s 9 - ho S 9 - h 0 c098sl2 si eosio IL ivnioiho ava 9 -Î'H9D0£HC0-U-2 S -Z (eHD) D^H9D^H^D_tr P 9 L £ -H DO H D-u-2 s -Z(eHD)DVH9DOeHD-E 9 -Z(£HD)D^H9D£H£D-U-2 s -Z (£HD) D^DO^D-fr S 7 Ç *7 Q / c - ( HD) D H D H D-u-3 s -2(£HD) D^H9DID-^ V -Z(£HD)D^H9D^H£D-U-Z 9 ~Z (^HD) D^H9D 9 -l7H9DZ'HeD-u-3 S - z ( £HD) DsH9D V 9 L £ Z £ S 9 S - H D H D-U-^ - ( HD) D H D P -VD^DU-Z e 7 1> 9 L £ - HD H DS H D-os-r-î S *H9DEHD-Z v -e (ZHD) ^D^H-î' 9 Z i' Q f - HD H D HD-î? s -z{zbD) ^H^H^D-t' S -zBOpH9D£UD-^ s -Z (SHD) ^H9DSH2D-e e -ZHDPE9D£ED-v s -3(zHD) '^DVD-Z z -3HDVH9DeHD-Î7 s -3HD (£HD)HDi^H9DS£HD-p' u tH u T.t ZQ92ZÏZ " eosz.o IL 72 07503 17 2128602 exemple v Acide 6-/l-Carboxycyclobutylcarboxamido7-pénicillanique par hydrolyse de l'ester phénvligue On ajoute à 1,5 litre de tampon de borate à pH 9, 3,0 g 5 (7 mmoles) de l'acide 6-,/1-phénoxycarbonyl) cyclobutylcarbox-amido/-pénicillanique et on laisse la solution résultante à la température de la pièce en agitant pendant 2,5 heures. Cn ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel de façon à former deux couches et on ajuste le pH à 2 avec de l'acide 10 chlorhydrique 12N. On sépare la couche d'acétate d'éthyle contenant le produit, on extrait le produit dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on lave plusieurs fois la solution basique avec de l'acétate d'éthyle. On forme finalement deux couches avec la solution de bicarbonate et 15 de l'acétate d'éthyle, on ajuste le pH à 2 et on extrait la substance désirée dans la phase organique, que l'on sèche ensuite sur du sulfate de sodium et que l'on concentre sous vide à siccité» On obtient le produit résiduel (1,1 g) sous forme d'une mousse jaune et on prouve qu'il est identique 20 au produit obtenu dans l'Exemple I par spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique nucléaire. EXSclPLE VI On répète le mode opératoire de l'Exemple III, en partant de l'acide 6-aminopénicillanique et du chlorure du mono-ester -25 monoacide de l'acide 1,1-cycloalcanedicarboxylique, pour obtenir les produits suivants s (CH,) 2 n 30 R1 n R1 n 35 ch3- 3 tert-C^Hg- 2 ch3- 4 tert-C4H9- 5 ch3- 5 tert-C4H9- 6 ch3- 6 cyclo-C^Hg- 3 C2H5- 4 cyclo-C^Hg- 5 40 Ojlïg- 5 cyclo-C^Hj.- 6 9 s -zhd2odd£(£hd) P e -3hdzodd£(£hd) Z s -3hd3od5h^d s £ - (6h^d-qasq.)hdzodkdz (£hd) s Z - (^h^d-^asq)hd^odhd^" (£hd) s 9 - (£hd)hdsodd£(£hd) s s - (£hd)hd2odd£(£hd) s e - (£hd)hdzodd£(£hd) e z - (£hd)hdzodd£(£hd) 9 9 -(ithsd-u)hdzod6h^d P s - (tthsd-u)hdzod6ht:'d s 9 - (6Hî'D-O9S)HDZ0DiH£D s - (^h^d-^>3s) hd^od^h£d e p - (6ht'd-oss)hdzodz"h£d z 9 - (6hï?d-u)hdzodsh2d 9 s - (6hï'd-u) hdzodshzd s 9 -(£H£d-ost)HDzodsh2d p s - (^"h£D-ost) hd^od^h^d e - (Z'H£D-u)HD3OD£HD 9 e -(lh£d-u)hdsod£hd s p -5H9D-oioad-z(£hd)-p'p o e -6H9D-ojoâo-z(£hd)-p'p S 3 -6H9D-OIDAO-S (£HD)-Î7 'p P e -3HSD-oioào-^H£D-ost-z £ s -^D-OIDAD-^D-OST-S P e -^S-OTaSo-^H^D-osT-z £ s -£1:h^D-oioAo 9 p -£THiD-oiDAo S e -£^H^D-oioAo 9 9 -^H9D-oioAD s s -^H9D-OIDÂO 9 p -^■^H9D-OIOÀO s p -6HSD-OIDAO P e -®h^d-oioâd z z -6HSD-oioâd 9 9 -^h^D-oidao P s -^h^D-OIÔÀO 9 u u 2098313 -zhdzodoe(£hd) -zhdzodoe(£hd) -zhdzodd£(£hd) -(shzd)hdzodsh2d ~zhdzodudz(£hd) se z 7 l e - hd od h o ~(£hd)hdzodsh2d z 7 s z - hd od h d 7 7 Ç 7 - hd od h d - (shzd)hdzod£hd oe -(shzd)hd3od£hd -(£hd)hdzod£hd -(£hd)hdzod£hd -(£hd)hd3od£hd -(£hd)hdzod£hd sz z z e - hd odfchd -zhd3od£hd z z e - hd od hd ? z r - hd od hd -0th9d-oioad-shzd-z oz -0ih9d-otoâd-shzd-z -6h9d-oidâo-s(£HD)-9'z -6H9D-oioAo-2(eHD)-9'z -6h9d-oioâo-z(£HD)-9'z -STh8d-oxoâd SI -^^"h^d-ofoao -6h^d-oss -®h^d-oss -6H^D-U 01 -6hvU z. e -hd-ost z. e - h d-ost l f - h d-ost -^h£d-ost s l e - h d~u l e - h d-u £0SZ0 IL 72 07503 19 2128602 EXEMPLE VII Sel_de sodium - monoester de pivaloyloxyméthyle de l'acide 6-,/l-carboxycyclopropylcarboxamido/-pénicillanique (I: = H, R2 = CH202CC(CH3)3, n = 2) 5 On dissout du chlorure de 1-carboxycyclopropanecarbonyle, préparé à partir de 787 mg (S mmoles)du diacide et 0,88 ml de chlorure de thionyle, dans 2 ml de chlorure de méthylène et on l'ajoute à une solution de 1,75 g (4,8 mmoles) du chlorhydrate de l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide 10 6-aminopénicillanique et 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidi à -70°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température de la pièce où on le maintient pendant une heure. On concentre le mélange, on le traite avec 50 ml d'acétate 15 d'éthyle et 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et on élimine environ les deux tiers du solvant sous pression réduite. Le solvant concentré forme une couche sur de l'eau (50 ml) et on ajuste le pH à 7 par addition d'une 20 solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on ajoute de l'acétate d'éthyle frais à la phase aqueuse et on ajoute du chlorure de .sodium solide jusqu'à saturation, on fait passer le sel de sodium du produit voulu dans la phase organique, que l'on sépare ensuite, que l'on 25 sèche sur du sulfate de sodium et que l'on concentre en une mousse solide (1,01 g) En utilisant la technique mentionnée auparavant pour déterminer l'activité in vivo chez les souris, les résultats suivants indiquent les taux de survie quand on essaie le 30 produit contre les organismes indiqués: Dose E. coli Staph. aureus mcrAa P0 SQ PO SQ 200 3/10 1/10 6/10 8/10 50 3/10 1/10 2/10 4/10 35 EXEMPLE VIII En partant du chlorure monoacide approprié et en suivant le mode opératoire de l'Exemple VII, on obtient les résultats suivants in vivo pour les composés de formule s ' bad 72 07503 20 2128602 (ch.) z ii C02CH2°2C(CH3)3 15 Dose E. coli Staph. aureus n mq/kq PO SQ PO SQ 10 3 200 8/10 1C/10 10/10 10/10 3 50 4/10 6/10 3/10 9/10 4 200 6/10 7/10 10/10 8/10 4 50 3/10 0/0 2/10 6/10 EXEMPLE IX On répète le mode opératoire de l'Exemple VII, en utilisant l'ester nécessaire de l'acide 6-aminopénicillanique et le chlorure monoacide de l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique nécessaire, pour obtenir les produits analogues suivants avec des rendements modérés s 20 25 n 30 3 4 5 6 4 35 5 6 4 6 2 40 4 (CH, ) 2 n R„ ch3- ch3- ch3- CH_- C2H5" C2H5" C2H5-n~C3H7~ n-C3H7- iso-C^H^- iso-C3H7~ conh. 0 / n 2 5 6 3 5 6 5 6 2 3 4 -n- R. , ch. CH. C02R2 tert-C4H9- tert-C4H9- tert-C4H9- cyclo-C^Hg- cyclo-C^H,.- cyclo-C^Hg- cyclo-C4H7- cyclo-C4H^- cyclo-C5Hg- cyclo-CgHg- cyclo-C5Hg- bad original 72 07503 2128602 n R2 n R2 5 iso-C^H^- 4 cyclo-CgH^- 6 iso-C^H^- 5 cyclo-C6H11- 5 n-C4H9- 6 cyclo-C6Hl;L- 5 6 n-C4H9- 3 cyclo-C7H13- 5 sec-C4Hg- 4 cyclo-C^H^- 6 sec-C4Hg- 5 cyclo-C^H^- 3 cyclo-CgH^g- 2 4, 4- (CH3) 2-cyclo-CgHg- 4 cycio-c8H15- 3 4,4-(CH3)2-cyclo-CgHg- 10 5 cyclo-CgH^j.- 4 4, 4-(CH3)2-cyclo-CgHg- 4 2, 6-(CH3)2-cyclo-C6H9- 3 CH3C02CH(n-C3H7)- 5 2, 6-(CH^)2-cyclo-CgHg- 4 CH3C02CH(n-C3H7)- 6 2,6-(CH3)2-cyclo-C6H9- 5 C2H5C02CH(iso-C3H7)- 5 2-c2h5-cyc1°-e 6H1c ~ 6 C2H5C02CH(iso-C3H7)- 15 6 2-C2H5-cyclo-C6Hi0- 5 C2H5C02CH(n-C4Hg)- 3 CH3C02CH2- 6 C2H5C02CH(n-C4Hg)- 4 CH3C02CH2- 4 C3H7C02CH(sec-C4Hg)- 5 CH3C02CH2- 5 C3H7C02CH(sec-C4Hg)- 6 CH3C02CH2- 6 C3H7C02CH(sec-C4Hg) - 20 2 CH3C02CH(CH3)- 5 C4HgC02CH(n-C5Hi;L) - 3 CH3C02CH(CH3)- 6 c4hgc02ch(n-c5hii)- 4 CH3C02CH(CH3)- 2 (CH3)3CC02CH(CH3)- 5 CH3C02CH(CH3)- 3 (CH3)3CC02CH(CH3)- 4 CH3C02CH(C2H5)- 5 (CH3) 3CC02CH(Œ3)- 25 6 CH3C02CH(C2H5)- 6 (CH3)3CC02CH(CH3)- 3 C2H5C02CH2- 2 (CH3) 2CHC ;)2CH(tert-C4H( 5 C2H5C02CH2- 3 (CH3) 2CHC02CH(tert-C4H( 5 C2H5C02CH(CH3)- 5 c3h7co2ch2- 5 (CH3)2CHC02CH2- 5 o2h5co2ch(c2h5)- 30 5 °4H9C020H2- 5 (CH3)jCCC^CHJ- 6 (Œ3) 3cco2cii2- 3 2-iso-C0H_-cyclo-C_H_- oi b b 5 2-iso-C,H_-cyclo-CcH0- J / DO 6 2-iso-C_H_-cyclo-CcH - J / O o EXEMPLE X En partant de l'ester arylique approprié de l'acide 35 6-aminopénicillanique et du chlorure monoacide de l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique, et en utilisant le mode opératoire de synthèse de l'Exemple VII, on obtient les composés suivants : P 9 £ -hdhd-z S P 9 L £ - h d h d-osf-z ofr -^hd^d^hd-t 9 -*h9dlh£d-osj-z e -zhdî'h9dehd-î' S - (£hd) hd^hd^h9d"[d-£ 9 -zhd^h9d£:hd-$' e - (£hd)hd^hd^h9did-z e -zhoï?h9de:hd-ï' z -£ (2hd)îh9do£hd-fr s (zhd)^h9d.2-z 9 -£ (zhd)15h9doehd~6' p G£ -Z (ZHD)^U9D£-Z S -£ (^hdj^do^-fr Z -Z (ZHD)^H9D5-Z z -^H9DO£hd-P 9 P 9 £ — H D .2D-E 9 P 9 £ -VdO hd-f S -^H9DezD-e Z 9 F -HDO HD-f P -2 (3HD)^H9DeiïD-î' G Z P 9 ~ HD E D 9 oe -2(2HD)î'HsD£:5D-Ï' p 7 P 9 - hd h dj-f G -3 (ZHD)^H9D£.aD-fr £ Z 17 9 - HD H Dif-fr Z - (£hd)hdzhdsh9d P - (£hd)hdzhdsh9d Z -^H9D^h£d-OST—{I- 9 -z(zhd)vo G -*h9d^hed-ost-fr G -z(2hd)sh9d £ GZ -^h9doshzd-z s -zhdsh9d 9 -zhd*h9d£.3d-ï> S -2hdsh9d s -^H9DS^HeD-u-f s -zhdsh9d P -^do^d-u-fr P -wa G -*K9D£-p p -^H°^D-ÎO P oz -£ (ZED)^E9Qd-£ p eXÀUBpUT-S G -zhdî'h9dae-î' p e-[ÀuepuT-ç £ -^h9dtd-fr s e-[AuepuT-s Z -z (zhd)*h9dtd-fr s 0-[ÀUEpUT—î? 9 -^H9DOSHZD-3 P -lEotD-^ 9 SI -SHD^H9DSSHZD-v G -^HOID-!0 9 9 £ -hdohd-e G G 9 - H D 9 9 e - h d hd-^ G G 9 — h d G 7 F Ç 9 - hd( hd)hd h d 9 S 9 - h d P -shd(£hd)hdsh9d S -SH9D Z 01 z u z„ u h h 7 Z od U 7 d ( hd) 2098ZIZ zz mio il 72 07503 23 2128602 n *2 n R2 6 2-iso-C,H_C H -3 7 6 4 4 2-n-C3H7C6H4- 5 4—CII,SCrH .CH(CH,) CHU-3 5 4 3 2 5 2-n-C3H7C6H4" 5 6 2-n-C_H_C,H/)-3 7 6 4 5 5 3-C2H5C6H4(CH2!2- 4 2 —n-C H C J3 C ( CH, ) 3 7 fc> 4 3 2~ 5 4-C2H5C6H4(CH2»2- 5 2-n-C,H_C,.H.,C(CH_) 3 7 6 4 3 2~ 4 4-Brc6H4(CH2)3- 6 2-n-C0H-C-H.C(aiJ 3/64 3 2~ 3 4-iso-C3H7SC6H4CH2- 4 2 -n~C -H-CC rB.A -3 / 6 4 4 °6H5C|CH3)2- 5 2-n-C3H7OC6H4- 10 5 C6H5C(CH3)2" 6 °6H5C(Œ3)2- 5 4-ClC6H4C(GH3)2- 5 4-CH3°C6H4C(OH3)2- 5 3—CH,0C_H.C(CH,) 0 3 6 4 3 2 5 4-C2H5C6H4C[CH3)2- EXEMPLE XI Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide 6-^1-(phénoxycarbonyl) 15 cyclopropy lcarboxamido/pénici11anique (I; Rx = 0, = CH202CC(CH3)3, n = 2) On ajoute 1,67 ml (12 mmoles)de triéthylamine à une solution de 1,75 g (4,8 mmoles) du chlorhydrate de l'ester de pivaloyloxyméthyle de 11 acide 6-aminopénicillanique dans 20 ml 20 de chlorure de méthylène, et on refroidit la suspension trouble à 0°C dans un bain de glace. On ajoute lentement au milieu réactionnel refroidi résultant, 1,14 g (4,8 mmoles) de chlorure de 1-phénoxycarbonylcyclopropanecarbonyle dans 10 ml du même solvant, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 25 10°C. On enlève le bain de glace une fois l'addition terminée, et on agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant deux heures. On ajoute de l'eau (50 ml) et on ajuste le pH à 2 en utilisant de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase organique, puis on la lave avec de l'eau (2 x 50 ml) et 30 enfin avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la sèche sur de sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir le produit désiré sous forme d'une huile légèrement mobile. EXEMPLE XII 4 35 En utilisant le mode opératoire ci-dessus décrit de l'Exemple 11, et en utilisant comme réactif de départ l'ester nécessaire de l'acide 6-aminopénicillanique et l'halogénure du mi-ester/mi-acide de l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique, on prépare les pénicillines suivantes : 2 2 4 4 5 5 5 5 4 4 4 4 5 5 5 5 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 3 72 Ô7503 24 2128602 C°2RJ. conh -n- ch. ch. C02R2 r1 r2 CH3- ch3- ch3- c2h5- ch3- n-C3H7- ch3- C2h5- ch3- cyclo-C6H11- ch3- ch3- ch3- c6h5- ch3- (ch3)3cc02ch2- ch3- c_h_ch„ch(ch_)-6 d z o c2h5- Œ3C02CH2- c2h5- c2h5c02ch2- C2H5- C6H5(CH2)2- C2H5~ (ch3)2chc02ch2- C2H5" cyclo-cgh^- C2H5~ sec-C.H„-4 9 C2H5~ «-c10h7- C2H5" p~c10h7~ iso-C^^- Œ3- iso-C3H7~ C6H5~ iso-C3H7~ 4-ch3OC6H4- iso-C3H7~ 4-BrC5H4CH2- iso-C3H7~ 2-C2H5OC6H4- cyclo-C3H^- c2h5- cyclo-C3H^- cyclo-C,-HQ-o y cyclo-C3H^- ch3c02ch(ch3)- cyclo-cgh^- 4-indanyle cyclo-cgh^^- 5-indanyle cyclo-C6Hi;L- 4-cic6h4ich2)2- CH3C02CH2- ca3- ch3c°2ch2- iso-C3H7~ œ3c02œ2" CH3C02CH2- CH3C02CH(CH3) - œ3c02ch2- -SH ZD S 9 — HO s -^E^D-oidZLD S 9 - H 0 p -6HÎ'O-U -sh9o p -eHD -sH9O p P 9 L £ - H D H D-°ST-fr -^H0I0-£/ 9 S£ - ( ^H ^"0 ) HO ZOD £HO -LH0TD-ti 9 -6H^O-U —^H°T0—îl 9 -^HO^H9 D£HO—f -^HOTO-50 9 -TIH90-otoAD -W» 9 -SHZ0 -^H°^O-!0 9 0£ - (eH0)H0200£H0 ax^ubpnx-s S 9 £ - H 00 HO sx^usput-s S L £ - H O-u aiÀUEpux-s S -^H^O-oi^Ao aiÂuepux-g £ -ZHD3OOOe(£HO) siÂuepux-s £ GZ -£ho sxAuepux-ç Z 7 7 £ — HO 00 HO aiÀUEpux-s Z -sh9O sxÀuspux-5 z -SHZD 9x^uepux-s z -£HO aiÀuspux-s z oz ? ? £ - HD OD HD -6H90-oxoAo-Z(£H0)-p'p p -sh9O -6H90-oxoAo-3(£ho)-P'P p -£H0 -6H90-oxoAo-3(£ho)-p'p p ÇT Q - H O-otoAD - (ithso-u)hozoo6hî'o G -ZHOî'H9D£aO-^ - (TTHS0-U)H03006Hi'0 G SX -6H^O-u - (ttHsD-U) HOzod5H^O G -^H9oo6H^O-U-^ - (^H£0-tr) H0^00£H0 £ -zhozoo6h^o - (^O-ujHO^O^ £ -zho3oo£ho -(^H£0-u)HO ^0D£HD £ -£ho -(iH£O-U)HOZ00£H0 £ 01 7 1> 9 Ç 7 " HD H OS H D"^ -2HDZODHD3(£HO) S -£{ZHO)f,H9OJ-£ -3hozooho2(£ho) S -ZH0SH90 -zho3ooho2{£ho) s -AH£0-U -3hosoohoz(£ho) s -2hd(£ho)hosh9o -(£H0)H0200£H0 s S -®H^0-oxoào - (£H0)H0Z00£H0 s -sh9O - (£H0)H0200£H0 s -3ho2ooo£(£ho) (£HO)HO2OO£ho s tH Tr 3098313 ss £0SZ0 IL 72 07S03 26 2128602 n r1 R2 5 C6H5- ch3co2ch2- 5 C6H5" 2-C2H5°C6H4- 6 C6H5- ch3- 5 6 C6H5" (ch3)3cco2ch2- 6 C6H5- 2-n-C3H7C6H4C(cH3) 5 3-ch-0c_h.-3 6 4 ai3- 5 3-ch-0crh 3 6 4 ch3c02ch(c2h5) - 5 3-cho0cr.h 3 6 4 5-indanyle 10 4 4-n-c3h70c6h4- CH3C02CH2" 5 4-CH3C6H4- tert-c4H9- 5 4-Œ3CSH4- (ch3)2chco2ch2- 3 2-iso-C_H C H - 3 7 6 4 Œ3- 3 2-iso-C,H C H -3 7 6 4 n-C3H7- 15 3 2-iso-C,H_CM -3 7 6 4 cyclo-CgH^^- 4 2-iso-C_H„CrH -3 7 6 4 (ch3)3cc02ch2- 4 2-iso-C,HCH- 3 7 6 4 ~ Œ3- 4 2-iso-c_H c H -3 7 6 4 4-ch30c6h4(ch2)3- 6 2-iso-C H C H -3 7 6 4 CH3~ 20 6 2-iso-C3H7C6H4~ ch3coch(ch3) - 6 2-iso-C3H7C6H4- 4"ch3c6h4ch2- 5 4-FC6H4CH2- C2V 4 3-fc6h4(ch2)3- C2H5- 6 2-ClC6H4CH2CH(CH3)- C2H5- 25 5 4-010^0(0^) 2- c2h5" 2 3-CF3C6H4- ^2h5~ 3 4-CF3C6H4(CH2)2- c2h5- 2 2-fc6h4(ch2)2- c2h5- 5 4~c2h5sc6h4ch2- ch3- 30 5 4-c2h5sc6h4ch2- CH3C02CH2- 5 4-c2h5sc6h4ch2- (ch3)3cc02ch2- 5 ch,sc_h.ch(ch,) œ,-3 6 4 3 2 (ch3)3cc02ch2- exemple xiii On prépare une base de comprimés en mélangeant les 35 ingrédients suivants dans les proportions, en poids, indiquées ci-dessous. Saccharose, U.S.P. 80,0 Amidon de Tapioca 12,5 Stéarate de magnésium 7,5 72 07503 2128602 On mélange dans la base suffisamment d'ester de 3-pivaloy-loxyméthyle de l'acide 6-^/l-carboxycyclobutylcarboxamido/-pénicil-lanique, pour obtenir des comprimés contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. 5 EXEMPLE XIV On prépare des capsules contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif en mélangeant suffisamment de l'acide 6-/1-(5-indanyloxycarbonyl)cyclobutylcarboxamido7pénicillanique dans le mélange suivant (proportions données en parties en 10 poids) : Carbonate de calcium, U.S.P. 17,5 Phosphate dicalcique • 18,9 Trisilicate de magnésium 4,2 Lactose, U.S.P. 6,2 15 Amidon de pomme de terre 5,2 Stéarate de magnésium 1,0 exemple xv On prépare une suspension du sel sodique-ester de 3-pivaloy-loxyméthyle d'acide 6-/l-carboxycyclopentylcarboxamido/pénicil-20 lanique, ayant la composition suivante : Composé de pénicilline 31,42 g Solution aqueuse à 70% de sorbitol 714,29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme arabique (solution à 10%) 100,00 ml 25 Polyvinylpyrrolidone 0,50 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,172 g Eau distillée pour faire un litre 0,094 g On peut ajouter à cette suspension divers agents édulcorants et aromatisants, ainsi que des agents de coloration acceptables. 30 La suspension contient environ 2 5 mg du composé de pénicilline par millilitre. exemple xiv On prépare une forme parentérale du sel de sodium de 11 acide 6-/1-(2-iso-propylphénoxycarbonyl)cyclobutylcarboxamido/ 35 pénicillanique, en dissolvant un mélange intime du composé de pénicilline et de citrate de sodium (4% en poids) dans suffisamment de polyéthylèneglycol 200 pour que la concentration finale du composé de pénicilline soit de 25 mg d'ingrédient actif par millilitre. On stérilise la solution résultante par filtiation 40 et on la met dans des flacons que l'on ferme d'une façon 72 07503 28 2128602 hermétique et stérile. On fait de la même manière les formulations des produits de cette invention. EXEMPLE XVII 5 On prépare d'une manière semblable à celle de l'Exemple XIV, des capsules contenant 25, 100 et 250 mg de l'acide 6-/l-carboxycy-clobutylcarboxamido/pénicillanique. EXEMPLE XVIII On transforme les acides libres des Exemples VI et IX en 10 leur sel monosodique, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium, de procalne, de N,N'-dibenzyléthylènediamine, N-éthylpipéridine, de 1-éphénamine et de triéthylamine par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée. On recueille ces sels par lyophilisation. 15 préparation A Chlorure du mono-ester - monoacide de l'acide cvcloalcane-1,1-dicarboxyligue I. Chlorure de l-phénoxycarbonylcvclobutanecarbonyle a) Acide 1-phénoxycarbonylcyclobutanecarboxylique. 20 On place dans un flacon sec, sous atmosphère d'azote, 10,0 g (0,069 mole) d'acide 1,1-cyclobutanedicarboxylique, 6,6 g (0,007 mole) de phénol et 5,4 g (0,035 mole) d'oxychlorure de phosphore et on agite rapidement la suspension résultante à 90-95°C pendant une heure. On ajoute du benzène (30 ml) à la 25 solution claire et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On lave la couche benzénique avec de l'eau, on extrait le produit de la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on lave la couche de bicarbonate aqueuse avec de l'éther. On acidifie la solution aqueuse à pH 2 avec de l'acide 30 chlorhydrique concentré et on extrait le produit libéré par l'éther. On sépare la couche éthérée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous forme d'une substance cristalline blanche (8,2 g, point de fusion 90-91,5°c). 35 b) chlorure de 1-phénoxycarbonylcyclobutanecarbonyle. On ajoute à 75 ml de chlorure de méthylène sec 5,0 g (22,7 mmoles) d'acide 1-phénoxycarbonylcyclobutanecarbo-xylique, et 2,85 g (24 mmoles) de chlorure de thionyle, et on chauffe la solution résultante à reflux pendant 2,5 heures. 40 On élimine le solvant du mélange réactionnel jaune sous pression 72 07503 29 2128602 réduite, ce qui fournit le produit sous forme d'une huile jaune (5,4 g) . II. En répétant les modes opératoires précédents de la préparation A-Ia et b, et en utilisant l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxy-5 lique approprié et l'alcool ou le phénol approprié, on prépare comme intermédiairesde synthèse les composés suivants qui n'ont pas encore été indiqués dans la littérature : .CCUR, 10 VI COC1 n R1 n R1 2 C6H5" 5 4-CH3C6H4" 15 4 C6H5" 5 3-GH,OC_H.-3 6 4 5 C6H5" 5 4-C2H5SC6H4CH2- 6 C6H5- 4 2-C2H50C6H4- 6 a~ClOH7~ 5 4-ClC6H4(CH2)2- 6 P-C10H7~ 5 4-ClCJH..-6 4 20 6 4-indanyle 4 4-BrC6H4CH2- 2 5-indanyle 4 3-^6H4(CH2>3- 3 5-indanyle 4 4-PC6h4- 5 5-indanyle 4 4-n-C_H_0C/;H 3 7 6 4 4 a-cicV 5 3-n-C_H_SC -3 7 6 4 25 5 P-C10H7~ 5 4-®3C6H4CH2- 4 C6H5CH2- 5 2"C2H5OC6V 5 C6H5CH2- 5 4-iso-C_H_CJH.-3 7 6 4 6 CeK5CR2- 6 4-iso-C3H7C6H4- 3 C-H ( CH_ ) „ - 2 4-FC.H.CH — 6 5 2 2 6 4 2 30 5 C6H5(CH2)2- 5 4-FC6H4CH2- 2 C6H5CH2CH(CH3) - 6 4—FCrH.CH~-6 4 2 4 C,H_CH„CH(CH,) - o o £* o 4 4-CH-OC-H.-3 6 4 5 CcH CH(CH ) CH--6 5 3 2 5 4—CH_OC,H.— 3 6 4 6 °6H5CH(CH3>CH2- 6 4-0h30c6h4- 35 2 4-Œ30C6H4(CH2)3- 3 4"ct,3C6H4(CH2,2- 4 4-ch30c6h4(0h2)3- 4 4-cf3c6h4(ch2)2. 5 4—ch,0c,h„(ch,) 3 6 4 2 3 5 4-CF3°6H4 3 2-C1C,H.CH_ CH(CH.) 6 4 2 3 2 3-CF3C6H4- 6 2-ClC6H4CH2CH(CH3) - 6 3-CF3C6H4" 40 3 2-iso-C,H,C H -3 7 6 4 2 2-fc6h4(ch2)2- -6H9D-otoAo-Z (£hd)-p'p -bH90-oioÂo-Z(£hd)-p'p -6H90-otoâo-Z(£hd)-l7'p -8H^D-OTO-£O-^H£D-OST-Z -8HSD-OIOAO-Z-H£D-ost-2 -^H^D-OTOAO-^H^O-ost-Z -£^H^D-O-[C>ÂD -£THZ'D-otoAO -£^H^D-oidàd -^^H9D-o-[Diîo -^^^O-otoAo TT 9 -l H O-opAo -6HSD-o-[DÀD hSD-O-[0À0 ~®HS0-O"[DÀO -^H^0-o\oKo -^h^d-oidàd ç c — H O—0"[OÀti ç c - H D-op& -shc0-otoào -6H^O-q-aeq. 6 p - HD-1J3Î -Voo^D-a-Z -Voo^S-u-Z -Z (£HD)D^H9D*"H£D-U-Z - 2 (CHD ) D^D^D-U- z -Z (£HD) 0frH90^H£0.-w-2 Ç 9 l £ - H^D H D-«~Z s 9 z. r - H O H O-u-3 S 9 Z. £ - H D H D-U-Z -^H^HD-Z -^hd^H9D£HD-^ -zhdîh9d£hd-ï> -^HD^H^HD-fr -^hd^H^HD-^ -Z (zed)fk9d£-z -2(zhd)^h905-z 3098313 -6H9D-oioAO-Z(£HD)-9 'z 9 £ -6e9z>-ojdro-z (£HD)-9 'z S z -6H9D-oioAo-Z(£HD)-9'z p 9 -^H8D-0IDÂD g g -^H^D-ojoAD p se £ -^^H80-O"J;DAD £ S 6 -°H D-oes 9 p -6H^D-3SS S £ -6H^D-U 9 9 -6HVU g oe g z. e - H D-ost 9 p l e - H D-ost g p l e - H D~osT p £ l e - h d-ost z z l e - H D-u 9 gz 9 -£H£D-U P g -sh*d 9 9 -SHZD S S -SHZD p £ r - HD 9 oz 9 r -'"HD S g -£hd p z -£hd £ g -Z (£HD)D^H9DSH3D-t g p -Z (£HD)D^H9DTD-e g SI 9 -z (£HD)D^H9DTD-^ g g -e(ehd)dvdid-^ g p -z (£hd)dsh9d 9 9 -z(£hd)dsh9d S g -2(£hd)dsh9d p OT p -^HD^H9 DS^H£D-os t —^ £ g -£ (3HD)î'H9Daa-î' p 9 -z (zbd)fe9dsbzd~p g g -Z(ZHD)?'H9DSH2D-e g £ -^HDj^D^D-Z S s z -shd (£hd)hdî'h9ds£hd-6' g 9 -^H9D^H£D-ost~Z 9 S -^H9D^H£D-ost-2 p u tH u oe S0SZ.0 IL 11 07503 2128602 ri ri n __1 n _1 5 2-C2H5-cyclo-C6H1C)- 6 2-C2H5-cyclo-CgHl0- III. Chlorure de 1-pivaloyloxvméthvloxvcarbonylcyclobutanecarbonyle a) Acide 1-pivaloyloxyméthyloxycarbonylcyclobutanecarboxylique. 5 On ajoute, par portions,980 mg (0,02 mole) d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium dans une huile, à une solution de 14,4 g (0,01 mole) d'acide cyclobutane-1,1-dicarboxylique dans 120 ml de diméthylformamide sec. Quand la formation d'hydrogène cesse, on ajoute 500 mg d'iodure de potassium, puis on ajoute goutte à 10 goutte 1,5 g (0,01 mole) de chlorure de pivaloyloxyméthyle. On laisse le mélange réactionnel à la température de la pièce en l'agitant toute la nuit, après quoi on le traitepar50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse d'abord avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), puis on la sature 15 avec du chlorure de sodium et on l'acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit voulu par l'éther, que l'on sèche ensuite sur du sulfate de sodium et que l'on concentre jusqu'à une huile visqueuse que l'on ne peut pas faire cristalliser. 20 b) Chlorure de pivaloyloxyméthyloxycarbonylcyclobutanecarbonyle„ On ajoute à 50 ml de chlorure de méthylène sec, 5,16 g (G,02 mole) d'acide 1-pivaloyloxyméthyloxycarbonylcyclobutanecar-boxylique et 2,62 g (0,022 mole)de chlorure de thionyle, et on chauffe à reflux le mélange réactionnel résultant pendant deux 25 heures. Le produit que l'on sépare par élimination du solvant sous pression réduite est sous forme d'une hu^le jaune clair. IV. En utilisant l'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique nécessaire et l'halogénure d'a-acyloxyalkyle nécessaire, et en répétant les modes opératoires précédents des préparations A-III a 30 et b, on prépare les composés suivants que l'on ne trouve pas auparavant dans la littérature chimique s ,C0„R, 35 n ^1 n 3 CH3C02CH2- 3 CH3C02CH(n-C3H7)- 4 CH3C02CH2- 4 CH3C02CH(n-C3H7)~ 5 CH3C02CH2- 5 C2H5C02CH(iso-C3H7)- 6 CH3C02CH2- 6 C2H5C02CH(iso-C3H7)- 40 2 CH3C02CH(CH3) - 5 C^CO^HÏn-^Hg) - 72 07503 2128602 Ri n _1 3 CH3C02CH(CH3)- 4 CH3C02CH(CH3) - 5 CH3C02CH(CH3) -5 4 CH3C02CH(C2H5)- 6 ch_co„ch(c h_)- 3 2 2 5 3 C2H5C02CH2- 5 C2H5C02CH2- 5 C2H5C02CH(CH3)- 10 5 I1-C3H7C02CH2- 5 (CH3)2CHCC2CH2- 5 c2h5co2ch(c2h5)- 5 C4H9C02CH2~ 2 (CH3)3CC02CH2- 15 4 (CH3)3CC02CH2- 6 (ch3)3cc02ch2- n h 6 C2H5C02CH(n-C4H9) - 4 C3H7C02CH ( sec-C4Hg) - 5 C3H7C02CH(sec-C4H9)- - 6 C3H7C02CH(sec-C4Hg)- 5 C4HgC02CH(n-C5Hi;L)- 6 C4HgC02CH(n-C5H1;L)- 2 (CH3)3CC02CH(CH3)- 3 (CH3)3CC02CH(CH3)- 5 (CH3)3ÇC02CH(CH3)- 6 (CH3)3CC02CH(CH3)- 2 (CH3)2CHC02CH(tert-C4Hg)- 3 (CH3)2CHC02CH(tert-C4Hg)-3 (CH3)3CC02CH2- 5 (CH^COO^- Préparation B Esters de l'acide 6-aminopénicillanique I. Ester de 3-phényle de l'acide 6-aminopénicillanique 20 On ajoute 26,3 ml (0,326 mole) de pyridine à 39,9 g (0,163 mole) de pentachlorure de phosphore dans 700 ml de chlorure de méthylène sec et refroidi . à -25°C, puis on ajoute goutte-à-goutte 60,4 g (0,148 mole) de l'ester de 3-phényle de la benzylpénicilline, préparé selon le procédé de Barnden, et al., J. Chem. Soc., 3733 25 (1953), dans 100 ml du même solvant. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures, on le laisse se réchauffer à -lo° --15°C, puis on le refroidit à -50°C et on le traite par 125 ml de butanol sec pendant 15 minutes. On continue à agiter pendant 2,5 heures à -25°C, après quoi on ajoute 315 ml d'eau et 315 ml 30 d'une solution saturée de chlorure de sodium. On laisse le mélange réactionnel hydrolysé pendant 15 minutes sous agitation à -3°C, puis on sépare la phase organique. On dépose sur la couche aqueuse une couche de chlorure de méthylène (1 litre), on ajuste le pH à 7,35 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N» 35 On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir une gomme brun-jaunâtre, que l'on utilise sans autre purification. II. En partant de la benzylpénicilline et de l'alcool approprié, 40 en utilisant le procédé de Barnden, et al., puis le mode 72 07503 33 2128602 opératoire I décrit ci-dessus, on prépare les esters 6-aminopénicil-laniques suivants, utilisés comme intermédiaires de synthèse : h2n. r v* Ci -N- 3 CH. C02R2 10 R2 CH_- C2H5-n"C3H7- iso-C3H7~ 15 n-C4H9- sec-C4H9- tert-C.H -4 9 cyclo-C3H5~ cyclo-C4H?-20 cyclo-CgHg-cyclo-CgH^^-cyclo-C7H13-Cycio-c8H15-2, 6-(CH3) 2-cyclo-C6H9- 25 2~C2H5~cyclo~C6Hlo" 4,4-{CH3)2-cyclo-C6H9- 2-iso-C3H7-cyclo-C^Hg - C6H5|CH2)2" C6H5CH(CH3)CH2- 30 2-ClCcH.CH_CH(CH,)-6 4 2 3 4-CH-SCcH CH(CH,) CH0-3 6 4 3 2 4-BrC,H.(CH-) 6 4 2 3 4-iso-C.H_SC-H.CH.-3 7 6 4 2 4-CF3C6H4(CH2)2-35 4-ClC6H4(CH2)2- 4-FC6h4Ch2- 3-FC6H4(CH2)3- 4-C2H5SC6H4CH2-C6H5C(CH3)2- 40 4-C2H5C6H4C(CH3)2- a-ClOH7-^loV 4-indanyle 5-indanyle 2-CH3C6H4- 4-œ3°6H4- 2-iso-C,H.CfH.-3 7 6 4 4-iso-C_H_CCH -3 7 6 4 2-n-C3H7C6H4" 3-CH-0C-H -3 6 4 4-CH-OC-H.— 3 6 4 2—C~H_0C_H 2 5 6 4 4-n-CoH_0CcH 3 7 6 4 2-n-C_H_0C,H 3 7 6 4 3-n-C3H7SC6H4- 4-ClC5H4- 4-FC..H 6 4 3-CF-CH-3 6 4 C-H_CH_— 6 5 2 C_H_CH_CH(CH,) — 6 5 2 3 4-CH,C,H.C3î„-3 6 4 2 4-CH-OC H.(CH-) 3 6 4 2 3 2-C2H5SC6H4(CH2)2- 3-C2H5SC6H4(CH2)2- 4-C2H5SC6H4(CH2)2-4-BrC6H4CH2- 4-CF3C6H4CH2- 4-ClC6H4C(CH3)2-4-CH30C6H4C(CH3)2~ 3-CH3OC6H4C(CH3)2- 72 07503 o4 2128602 r, 2-n-C3H7C6H4C(Œ3)2" 2-FC6H4(CH2»2- III. Ester de 3-a-acétoxyéthyle de l'acide 6-aminopénicillanique a) Ester de 3-os-acétoxyéthyle de benzylpénicilline 5 A 120 g (0,338 mole) de sel sodique de benzylpénicilline dans 500 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 41,28 g (0,338 mole) de chlorure d'a-acétoxyéthyle et 4,0 g d'iodure de potassium. On laisse le mélange réactionnel à la température de la pièce en agitant pendant 40,5 heures, après quoi on ajoute 3 litres 10 d'eau glacée efc 1 litre de chloroforme. On sépare la couche organique, on lâ sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir une huile brune. On redissout l'huile dans 1 litre d'acétate d'éthyle, on y ajoute 1 litre d'eau, on ajuste le pH de la couche d'eau à 6,95 avec une solu-15 tion d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre jusqu'à une mousse jaune (64,54 g). b) Ester de 3-cc-acétoxyéthyle de l'acide 6-aminopénicillanique En suivant le mode opératoire de la Préparation B-I pour 20 la déacylation des esters de benzylpénicilline, 33,9 g (0,163 mole) de pentachlorure de phosphore, 2 6,3 ml de pyridine et 62,7 g de l'ester de 3-a-acétoxyéthyle de benzylpénicilline dans 700 ml de chlorure de méthylène fournissent 19,8 g du produit voulu sous forme d'une gomme brune. 25 IV. En partant de la benzylpénicilline et de l'halogénure d'os-acyloxyalkyle nécessaires, et en suivant 1 30 35 R2 ch3c°2ch2- C3Ï3C02CH(C2H5) c2h5c°2ch2- C2H5C02CH(CH3) C02R2 C2H5C02CH(C2H5)- C4H9C02CH2-(CH3) 3CC02CH2- ch3c02ch(n-c3h7) 72 07503 35 2128602 C3H7C02CH2-(ch3)2chco2ch2- C3H7C02CH(sec-C4Hg)-5 (CH3)3CC02CH(tert-C4Hg)- C2H5C02CH(iso-C3H7)- C2H5C02CH(n~C4H9)~ C4HgC02CH(n-C5Hi;L) - (ch3)3cco2ch(ch3)- 72 07503 36 2128602 REVENDICATIONS 1. Composé choisi parmi les pénicillines ayant la formule 5 (CI f' 1^3 CH o N 10 ou : et r2 sont des atomes d'hydrogène ; des groupements alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ; indanyle ; naphtyle ; cj-alcanoyloxyalkyle 15 où ledit groupement alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone et ledit groupement alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone ; phényle ou phényle substitué où ledit substituant est un groupemenl alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome ou un groupement trifluorométhyle ; 20 phénylalkyle ou phénylalkyle substitué où ledit groupement alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et ledit substituant est un groupement alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome ou un groupement trifluo rométhyle ; 25 n est un entier de 2 à 6 ; et les sels basiques pharmaceutiquement acceptables des composés où au moins l'un des groupements R-^jet R2 est l'hydrogène. 2. composé selon la revendication 1, où R^ est l'hydrogène et R2 est un groupement ci-alcanoyloxyalkyle où ledit groupement 30 alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone et ledit groupement alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Composé selon la revendication 2, où n est un entier de 2 à 5 et R2 est le groupement (CH3) 3CC02CH2~.. 4. Composé selon la revendication 2, où n est un entier de 2 à 5 35 et R2 est le groupement CH3C02CH(CH3) 5. Composé selon la revendication 2, où n est un entier de 2 à 5 et R2 est le groupement CH3C02CH2-. 6. Composé selon la revendication 1 où R^ et R2 sont des atomes d1hydrogène. 40 7. Composé selon la revendication 1, où R^ est un groupement: 72 07503 37 2128602 phényle, o-isopropylphényle, indanyle ou benzyle et R2 est 1'hydrogène. 8. Composé selon la revendication 1, où chacun des groupements R^ et R2 est un groupement c-alcanoyloxyalkyle où ledit groupement 5 alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone et ledit groupement alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone. 9. Composition pharmaceutique contenant des ingrédients actifs dont l'un au moins est un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, et un porteur 10 pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé âe préparation de composés de pénicillines ayant la formule : 15 ^Vn .. .1 20 où : R^ et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ; un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ; indanyle ; naphtyle ? cs-al canoyloxy-25 alkyle où ledit groupement alcanoyle contient de 2 à 5 atomes de carbone et ledit groupement alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone ; phényle ou phényle substitué où ledit substituant est un groupement alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome ou un groupement 30 trifluorométhyle ; phénylalkyle ou phénylalkyle substitué où ledit groupement alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et ledit substituant est un groupement alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome ou un groupement trifluorométhyle ; 35 n est un entier de 2 à 6 ; et les sels basiques pharmaceutiquement acceptables des composés où au moins l'un des groupements R^ et r2 est l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide cycloalcane-1,1-dicarboxylique, pouvant fournir le radical : 72 07503 38 2128602 tl o 5 où R^ et n sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé d'acide 6-aminopénicillanique de formule : où R2 est tel que défini ci-dessus, pour obtenir les monoesters et les diesters de Formule I, et qu'on hydrolyse ensuite lesdits 15 produits pour obtenir les diacides de Formule i, et, si on le désire,qu'on forme les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 10 2 2