î 2125550 10 15 20 25 30 La présente invention a pour objet, à titre de produit industriel nouveau, les esters, sels et dérivés d'ammonium quaternaire de l'acide phényl-1 amino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 de formule générale I dans laquelle Ri et R2 sont identiques ou différents et sont de l'hydrogène, un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, alcényle contenant de préférence 13 4 atomes de carbone, ou arylalcoyle contenant de préférence 1 à 10 atomes de carbone pouvant être liés entre eux, auquel cas le système hêtêrocycTique formé peut être substitué par un groupe 0H et la liaison hêtêrocyclique être produite par un atome d'oxygène ou d'azote, qui éventuellement est lié à un atome d'hydrogène ou à un radical aîcoyle contenant 15 4 atomes de carbone, un radical aryle éventuellement chloré en position 3 ou 4 ou méthoxylé en position 2 et 4 de préférence, un radical acyle et de préférence un radical alcanoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone ou aroyle contenant de préférence 1 à 10 atomes de carbone, ou un radical arylalcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, et dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. La présente invention se rapporte en outre à un procédé de préparation de ces produits et à leur application pharmacolo-gique. De façon surprenante, il a été constaté que les cyclohexënes de formule générale II dans laquelle Y correspond à un groupe susceptible de subir une substitution nucléophile tel que Cl-, Br-, I-, CH3S02-0-, pCH3-CsHhS02-0-, CsB5S02-0-, pBr-C6H^S02-0-, pMQ2-C6HifS0z-0-, pN02-C6H^-C0-0,etc., réagissent avec les aminés de formule générale HNRiRz dans une réaction douce pour former les aminocyclo-hexènes de formule générale I. I C-0-R3 M 0 72 05337 2 2125550 En général, la réaction se produit par mise en contact des aminés HNRiR2 avec les composés II dans un solvant organique, de préférence dioxanne, di-méthylformamide, diméthylsuifoxyde, éthanol ou acétonitrile, ou éventuellement en l'absence d'un solvant, et éventuellement en présence d'une base auxi-5 liaire, à des températures comprises entre 10 et 160°C. Conformément à la présente invention, il est possible, en plus, qu'un composé de formule générale I soit transformé en un sel correspondant par addition d'acide et de préférence un acide organique ou minéral physiologi-quement acceptable tel que acide chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, 10 tartrique, fumarique, ascorbique, oxalique, etc. Il est également possible, de quaterniser le composé de formule générale I, au niveau de l'azote, selon les méthodes usuelles, c'est-à-dire par traitement à l'aide d'un halogénure d'alcoyle. A titre non limitatif, les méthodes suivantes de préparation des compo-15 sés de formule générale II conformes à l'invention peuvent être citées : a) Transformer par des méthodes connues un dérivé du cyclohexène de formule générale III 0 25 (dans laquelle R3 a les significations indiquées ci-dessus), par réaction avec des halogénures d'acides tels que PC£5, P0C£3, PBr3» P0Br3, S0C£2, CH3C0Br,etc., ou avec des hydracides halogénés. De préférence, cette réaction est effectuée dans un solvant inerte tel que benzène, chloroforme ou tétrachlorure de carbone ; la réaction avec les hydracides halogénés, cependant, peut également 30 être effectuée avec succès dans la phase aqueuse ou alcoolique ou dans l'acide acétique glacial. b) Transformer d'une façon connue un dérivé du cyclohexène de formule générale III par réaction avec un chlorure d'acide sulfonique tel que le chlorure d'acide méthanesulfonique, le chlorure d'acide p-toluènesulfonique, le chlo- 35 rure d'acide p-nitrobenzènesulfonique, etc., en présence d'une base, de préférence en présence de pyridine et éventuellement en présence de solvant. c) Convertir les esters de l'acide phényl-1 acétoxy-2 cyclohex-3 ène carbo-xylique-1 de formule générale IV, préparés selon la méthode décrite ci-dessous, 72 05337 3 2125550 en les composés de formule générale II (dans laquelle Y est un halogène) par traitement à l'aide d'hydracides halogénés en solution hydroalcoolique ou à l'aide d'halogénures de thionyle. d) Convertir directement, conformément à la méthode décrite dans une de-5 mande de brevet antérieure, les esters de l'acide phényl-1 dialcoylamino-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 en les composés de formule générale II (dans laquelle Y est l'iode) par réaction avec au moins deux équivalents d'iodure d'alcoyle dans un solvant inerte, à température comprise entre 15 et 80°C; cette réaction est illustrée par le schéma rëact.ionnel suivant : 10 / \/C^/ +2CH3I 15 CH -N C-O-R 3 | i. 3 CH 0 3 Les esters de l'acide phényl-1 acëtoxy-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 de formule générale IV 20 30 utilisés en tant que matière première, sont préparés conformément à l'invention,par mise en réaction dans une même enceinte de crotonaldéhyde,. anhydride acétique et éthylatropate en présence d'acétate de sodium anhydre. De façon plus détaillée, le procédé se déroule de la façon suivante : • L'atropate d'éthyle et le crotonaldéhyde sont introduits dans une suspension 35 d'acétate de sodium dans l'anhydride acétique servant en même temps de solvant, et le mélange est chauffé à ébullition durant 3 à 8 heures, de préférence durant 6 heures. •. 72 05337 4 2125550 Les produits obtenus suivant la présente invention présentent des. propriétés analgésiques et neuroleptiques remarquables ; la présence de ces deux propriétés simultanément dans une Seule substance représente un fait inattendu et nouveau. Les composés de formule généralè I dans laquelle Ri et R2 sont 5 reliés entre eux, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un atome d'azote, pour former un noyau, se sont révélés être particulièrement efficaces en ce qui concerne ces propriétés. De plus, une activité spasmolytique marquée, en général obtenue en association avec des analgésiques et/ou sédatifs, s'est révélée pour de nombreuses substances conformes à l'invention. 10 Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être utilisés dans n'im porte quel type de préparations pharmaceutiques, c'est-à-dire, sous n'importe quelle forme et notamment sous la forme de dragées, tablettes, émulsions, solutions pour injection, etc. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des 15 exemples non limitatifs suivants, donnés à: titre illustratif. EXEMPLE 1 chlorhydrate d'êthylester de l'acide phényl-1 diméthylamino-4 cyclo-hex-2 ène carboxylique-1 * " — Méthode A - ' 20 - éthylester de l'acide.phényl-1 diméthylamino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 1 mole (170g) d'atropate d'éthyle, 210g de crotonaldéhyde, 150g d'acétate de sodium anhydre, et 0,6il d'anhydride acétique, sont chauffés à ëbulli'tion pendant 6 heures, sous agitation. Simultanément, la majeure partie de Ta phase liquide est évaporée par distillation sous vide, et le résidu est extrait par 25 1 litre de ligroïne chaude..Le résidu de la phase ligroïne est évaporé. Le produit, quoique paraissant pur à la chromatographie gazeuse, distille dans une gamme de température importante. On obtient 105g d'un produit dont le point d'ébullition (sous 0,1 mmHg) est de 130-165°C. Ce produit cristallise lorsqu'on le laisse au repos. Le point de fusion des cristaux,obtenu par re-30 cristallisation dans l'éther de pétrole est 72-73°C. La formule brute du produit obtenu est C17H20OV, et le poids moléculaire 288,4 " Calculé : C : 70,79 ; H : 6,99 ; 0 : 22,19 Trouvé : C : 70,95 -, H : 7,15 -, 0 : 21,79 35 - éthylester de l'acide phényl-1 hydroxy-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 75g du produit ci-dessus sont chauffés sous réflux durant 10 heures, dans un mélange de 200 cc d'éthanol et 150 cc de NaOH 2N. La majeure partie de l'éthanol est chassée sous vide, le résidu versé dans de l'eau et la phase 72 05337 5 2125550 aqueuse subit une extraction à Vaide d'acétate d'éthyle. Après séchage, le solvant est éliminé et le résidu distillé. On obtient 60g d'un produit dont le point d'ébullition (sous 0,1 mm Hg) est 118-120°C. La formule brute du produit obtenu est C15Hia03 et le poids moléculaire 5 246,3 Calculé : C : 73,14 ; H : 7,37 ; 0 : 19,48 Trouvé : C : 72,56 ; H : 7,43 ; 0 : 20,10 - éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 Une solution dans 120 cc de benzène de 60g du cyclohexénol ci-dessus 10 est ajoutée, goutte à goutte, à une température inférieure à 50°C, à une solution de 60g de PC£5 dans 300 cc de benzène. Après agitation pendant 2 jours à 20°C et lavage ultérieur avec une grande quantité d'eau et une petite quantité d*une solution diluée d'hydroxyde de sodium, la phase benzé-nique est séchée sur CaC£2 . Le résidu de la phase benzénique est distillé. 15 On obtient 41g d'un produit dont le point d'ébullition (sous 0,01 mm Hg} est 119-121°C. La formule brute du produit obtenu est Ci5H17C)i02 et le poids moléculaire 264,8 Calculé : C : 68,04 ; H : 6,47 •» C£ : 13,40 20 Trouvé : C : 67,54 ; H : 6,32 ; CSL : 13,00 On introduit 26g (0,1 mole) de ce chlorocyclohexêne dans 150 cc d'une solution à 10% de diméthylamine dans le diméthylformamide. Le produit est laissé au repos durant 12 heures puis, durant 7 heures, on fait passer un faible courant de diméthylamine au travers de la solution chauffée à 90°C. 25 La concentration est alors effectuée sous vide, et le résidu est repris par HC£ 2N et les substances neutres extraites au benzène. La phase aqueuse est alcalinisée, et l'huile reprise dans l'éther. Le chlorhydrate est précipité à partir de la phase éthërée sèche, à l'aide d'une solution à 10& de HC£ gazeux dans l'acétate d'éthyle. On obtient 30g (bruts) et 16g purifiés d'un 30 produit dont le point de fusion est 158-159°C et est sous la forme % hydratée 138-139°C après recristallisation dans un mélange dioxanne/êther ou acétate d'éthyle/isopropanol. La formule brute du produit obtenu est Ci7H2i»C£N0 . \ H20 et le poids moléculaire 314,4 35 Calculé : C : 64,94 *, H : 7,85 ; N : 4,46 -, C£ : 11,27 Trouvé : C : 64,94 ; H : 7,59 ; N : 4,56 ; €£ : 10,91 72 05337 6 2125550 — Méthode B - éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 êne carboxyîique-1 On dissout 200g d'éthylester de l'acide phényl-1 acétoxy-2 cyclohex-3 êne carboxylique-1 dans 1 litre d'ëthanol â 96%. On ajoute à cette solution 190g 5 d'HCs gazeux et chauffe sous reflux durant 2 heures. Le solvant est éliminé et le résidu directement fractionné sous vide. On obtient 169g d'un produit dont le point d'ébullition (sous 0,1 rnmHg) est 130°C ; ce produit apparaît homogène S l'analyse par chromatographie gazeuse et le spectre infrarouge est identique â celui du produit préparé selon la méthode A. 10 On fait réagir 20g de ce composé avec la diméthylamine dans le diméthyl- formanride, selon la méthode A. On obtient par ce procédé environ 8g de chlorhydrate du composé ci-dessus, c'est-â-dire d'/£ hydrate présentant un point de fusion de 137-139°C. — Méthode C 15 On ajoute goutte â goutte à une température de 5°C et en secouant 2,5g de chlorure d'acide méthanesulfonique fraîchement distillé, à 5g d'éthylester de l'acide phényl-1 hydroxy-2 cyclohex-3 ëne carboxylique-1 dissous dans lOntë. de pyridine. Le tout est laissé au repos durant 3 jours à 5°C, puis est versé, dans lOOira de HCA 2N et extrait à l'aide de benzène. Le résidu benzénique forme une 20 huile non distillable qui se révèle homogène par chromatographie en couche mince et d'après son spectre IR consiste en mësylate de cyclohexénol. 2g de ce raésylate sont repris par lOcc d'une solution à 10% de diméthylamine dans le dimëthylformamide et maintenus 24 heures â 20°C, puis maintenus à 90°C durant 2 heures. On verse le produit dans HCjt dilué et, après élimination des substan-25 ces neutres, on l'alcalinise à l'aide de NaOH 2N. On obtient par précipitation selon la méthode décrite ci-dessus, le chlorhydrate après reprise de la base isolée par l'acétate d'éthyle. On obtient 0,5g d'un produit dont le point de fusion est 158-159°C (sous la forme anhydre). La formule brute du produit obtenu est et le poids moléculaire 30 309,89. Calculé : C£ : 11,45 Trouvé : Cfc : 11,46 — Méthode D - éthylester de l'acide phényl-1 iodo-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 35 On chauffe pendant 5 heures à 60°C dans lOÛcc de dioxanne, 27,3g (0,1 mole) d'éthylester de l'acide phényl-1 diméthylamino-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 avec 28,4g (0,2 mole) d'iodure de mëthyle. Après refroidissement, 19,9g d'iodure de tëtramëthyl ammonium sont chassés sous vide. La phase dioxannique est évaporée sous vide, à 40°C, le résidu repris dans le benzène 72 05337 7 2125550 et extrait à l'aide de HC5, IN. La phase benzênique est lavée à l'eau et à l'abri de la lumière, puis distillée sous vide. On obtient 35g d'une huile non distillable rouge foncé. La formule brute du produit obtenu est C15H17IO2 et le poids moléculaire 5 356,2 Calculé : I : 35,5 Trouvé : I : 30,0 35g d'iodocyclohexëne sont repris dans 100 cc de benzène, traités par une solution de 13,8g de diméthylamine dans 200 cc de benzène et conservés 10 à l'obscurité à température ambiante pendant 24 heures. 19,4g d'iodhydrate de diméthylamine sont éliminés par filtration. La phase benzênique est alors extraite à l'aide d'HCJl 2N, et la phase aqueuse est alcalinisée. 6,0g de chlorhydrate dont le point de fusion est 160°C (anhydre) sont obtenus par précipitation selon la méthode A décrite ci-dessus, de l'extrait éthéré . 15 séché. La formule brute du produit obtenu est Ci7HZi,Cj! Calculé : CZ : 11,45 Trouvé : Cil : 11,21 20 - Méthyliodure 2,7g d'éthylester de l'acide phényl-1 diméthylamino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 sont dissous dans 10 cc de dioxanne et 1,5g de CH3I. La solution s'échauffe et le méthyliodure précipite. On obtient 4g d'un produit qui par recristallisation dans le méthane! présente un point de fusion de 25 191-192°C. La formule brute du produit obtenu est Ci8H26lN02 et le poids moléculaire 415,32 Calculé : I : 30,56 Trouvé : I : 30,67 30 EXEMPLE 2 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 diéthylamino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 40g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont chauffés à 90°C durant 3 heures, dans un autoclave en verre clos, avec 35 une solution de 45g de diéthylamine dans 200 cc de diméthylformamide. Le solvant est éliminé par distillation sous vide, et le résidu, traité selon la méthode A de l'exemple 1. Le chlorhydrate se sépare de l'acétate d'éthyle par précipitation. On obtient par recristallisation dans la méthyléthylcétbne 10,0g d'un produit dont le point de fusion est 135-137°Ci , 72 05337 8 2125550 La formule brute du produit obtenu est Ci9H28C£N02 et le poids moléculaire 337,9 Calculé : C : 67,53 ; H : 8,35 ; C£ : 10,49 -, N : 4,14 Trouvé : C : 67,48 ; H : 8,14 ; CJl : 10,21 ; N : 4,31 5 EXEMPLE 3 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-l-N-morpholino-4 cyclo-hex-2 êne carboxylique-1 — Méthode A ^ 44g d'éthyléther de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 10 sont dissous dans 250 cc de diméthylformamide et laissés incuber à 90°C, avec 45g de morpholine durant 3 heures. Le produit-est alors versé dans HC£2N, libéré des substances neutres par extraction à l'aide de toluène, puis séparé par alcalinisation à l'aide de NaOH 2N. Le produit est alors repris dans l'éther puis précipité sous la forme de chlorhydrate à l'aide de HC£ gazeux. 15 Le chlorhydrate est mélangé à du d'iisopropyléther puis recristallisé dans l'éthylméthylcétone. On obtient 9,5g d'un produit dont le point de fusion est 173-176°C. La formule brute du produit obtenu est Ci9H26C£,N03 et le poids moléculaire 351,86 20 Calculé : C : 64,85 ; H : 7,45 ; C% : 10,08 ; N : 3,98 Trouvé : C : 64,80 ; H : 7,42 ; C£ : 9,84 ; N : 3,92 ~ Méthode B - éthylester de l'acide phényl-1 bromo-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 14,2g d'éthylester de l'acide phényl-1 hydroxy-2 cyclohex-3 ène carbo-25 xylique-1 sont chauffés à ébullition durant 30 minutes avec 40 cc de bromure d'acétyle. Le produit est alors repris dans le toluène et lavé jusqu'à être exempt d'acide. Le résidu de la phase toluénique séchée est distillé sous vide, et on obtient 16,4g d'un produit dont le point d'ébullition est de 142°C sous 0,5 mm Hg et dont l'indice n^°= 1,5592. 30 6,2g de ce produit et 6,0g de morpholine dans 25 cc de DMS0 sont chauffés à 100°C durant 2 heures. Après refroidissement, le produit est versé dans de l'eau, et la base séparée reprise dans l'éther. Après extraction à 1'eau, la phase organique est séchée et on précipite le chlorhydrate par introduction d'HCji gazeux. On recueille 5,0g d'un produit dont le point de fusion est de 35 176g. - La formule brute du produit obtenu est C19H26C£N03 et le poids molétulaire 351,86 Calculé : C : 64,85 ; H : 7,45 ; Zl : 10,08 N : 3,98 Trouvé : C : 64,76 ; H : 7,45 ; Cil : 10,26 N : 3,97 72 05337 9 2125550 EXEMPLE 4 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (phênylêthyl-2 amino)-4 cyclo- hex-2 ène carboxylique-1 — Méthode A 5 40g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 et 36g de 8-phényléthylamine dans 250 cc de diméthylformamide sont chauffés durant 3 heures à 90°C. Le solvant est évaporé sous vide dans un évaporateur rotatif et le résidu introduit dans l'eau. On effectue une extraction au toluène et sature la phase toluénique à l'aide d'une solution de HC£ 2N. Au re-10 pos, le chlorhydrate qui est peu soluble dans l'eau, se sépare par précipitation. On effectue une recristaîlisation dans le benzène. On obtient 16,9g d'un produit dont le point de fusion est 179-182°C. La formule brute du produit obtenu est C23H2&C£N02 et le poids moléculaire 385,92. 15 Calculé : C ; 71,58 ; H : 7,31 ; R : 3,63 ; CA ; 9,19 Trouvé : C : 71,66 ; H : 7,11 ; N : 3,87 ; CJ£ : 9,87 — Méthode B 15g d'éthylester de l'acide phényl-1 hydroxy-2 cyclohex-3 ène carboxyTique-1, 15 cc de chlorure de thionyle et 1 cc de diméthylformamide sont chauffés sous 20 reflux durant 10 minutes, puis on procède à la distillation immédiate. On obtient 12,2g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 présentant un point d'ébullition de 122-125°C sous 0,1 mm Hg. Par réaction avec 12g de g-phényléthylamine dans 100 cc de DMSO durant 2 heures à 100°C, en procédant suivant la méthode indiquée ci-dessus, on obtient 6,0g 25 de chlorhydrate présentant un point de fusion de 179-182°C. EXEMPLE 5 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (N^-phényl-Ni-pipérazino)- -4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 ~ Méthode A 30 50g de N-phényTpipérazine et 35g d'éthylester de l'acide phényî-1 chlo-ro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont dissous dans 250 ce de diméthylformamide et chauffés durant 3 heures à 90aÇ, Le solvant est éliminé par distillation et le résidu mélangé à 1,5£ d'eau. La valeur du pH est portée à 5 par addition d'HCji dilué, les insolubles séparés par filtration et repris par 35 du chloroforme. Cette phase chlorofonirique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est repris dans le benzène et précipité sous forme de chlorhydrate par addition d'HOt gazeux. On obtient par recristaîlisation dans le benzène 12,2g de chlorhydrate présentant un point de fusion de 193-195°C. 72 05337 10 2125550 La formule brute du produit obtenu est C25H31CJI N202 et le poids moléculaire 426,97 Calculé : C : 70,33 ; H : 7,32 ; Ci, : 8,30 ; N : 6,56 Trouvé ; C : 70,37 ; H : 7,35 ; Ci : 8,13 ; N : 6,37 5 ~ Méthode B Une solution de 4,0g d'éthylester de l'acide phényl-1 bromo-2 cyclohex--3 ène carboxylique-1 dans 20 cc de DMS0, après addition de 5g de N-phényl-pipérazine, est maintenue à 100°C durant 2 heures. Après addition de 100 cc de toluène, on effectue plusieurs extractions successives à l'eau, puis sèche 10 la phase toluénique par passage sur CaCJ^* Le résidu de cette phase est repris dans l'éther et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique éthérë qui provoque une précipitation. Par recristaîlisation dans le benzène, on obtient 4,0g d'un produit présentant un point de fusion de 198-200°C. La formule brute du produit obtenu est C2SH3iCJlN202 et le poids moléculaire 15 426,97 Calculé : C : 70,33 ; H : 7,32 ; CJl : 8,30 ; N : 6,56 Trouvé : C : 70,32 ; H : 7,37 j Ci : 8,48 ; N : 6,27 — Méthode C 35g d'éthylester de l'acide phényl-1 iodo-2 cyclohex-3 ène carboxylique-I 20 sont dissous dans 200 cc de dioxanne et on ajoute à cette solution 32g de phénylpipérazine. Après 2 heures, on sépare par filtration 30g d'iodhydrate de phénylpipérazine et la base brute (33,8g) est séparée par distillation du dioxanne. Après ce mode de préparation doux, la base est à un degré de pureté telle qu'elle cristallise. Le produit obtenu par recristallisation dans 25 l'hexane présente un point de fusion de 95-96°C, On peut obtenir à partir de ce produit 21,6g d'un chlorhydrate de point de fusion égal à 200°C. EXEMPLE 6 oxalate d'éthylester de l'acide phényl-1 benzylamino-4 cyclohex-2 êne carboxylique-1 30 40g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont dissous dans 400 cc d'acétonitrile sec et, après addition de 48g de benzylamine sont chauffés à ébullition durant 2 heures. Le solvant est séparé par distillation et le résidu repris dans HC£ 2N. Les produits neutres sont extraits à l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée et la phase hui-35 leuse obtenue est séparée de l'acétate d'éthyle par précipitation à l'aide d'acide oxalique. On obtient 11,8g d'un produit dont le point de fusion par recristallisation dans le méthanol est 207°C. 72 05337 ii 2125550 La formule brute du produit obtenu est C2itH2706N et le poids moléculaire 425,46 Calculé : C : 67,74 ; H : 6,40 ; N =3,30 Trouvé : C : 67,38 ; H : 6,37- ; N = 3,66 5 EXEMPLE 7 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 mëthylamino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 40g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont dissous dans 250 cc de monomëthylformamide et saturés à 2 atm. par la 10 méthylamine. Le produit est chauffé durant 4 heures à 70°C dans un autoclave en verre, puis versé dans 1,5£ d'eau et acidifié par HC£ 2N. L'extrait éthëré est rejeté et la phase aqueuse traitée par HC£ éthëré, conduit à la précipitation du chlorhydrate. On obtient par recristaîlisation dans l'isopropanol 19,2g d'un produit dont le point de fusion est 162-163°C. 15 La formule brute du produit obtenu est C15H22C£N02 et le poids moléculaire 395,8 Calculé : C : 64,96 ; H : 7,50 ; CJt = 11,99 ; N = 4,73 Trouvé : C : 65,04 ; H : 7,49 ; CSL = 11,71 ; N = 5,04 EXEMPLE 8 20 naphtalène disulfonate-1,5 d'éthylester de l'acide phënyl-1 amino-4 cyclo- hex-1 êne carboxylique-1 45g d'éthylester de l'acide phënyl-1 hydroxy-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont introduits dans 320 cc d'ëthanol absolu chargé de 8% d'HCA gazeux. On maintient le mélange durant 24 heures à 20°C, puis le solvant et le HCJl en 25 excès sont éliminés sous vide et le résidu repris dans 400 cc d'éthanol supplémentaire. Après addition de lg de NH4C£,on maintient une atmosphère de 5 bars d'azote durant 5 heures à 80°C. On effectue une évaporation à sec, et reprend le résidu par HC£ 2N. La partie neutre est éliminée de la façon usuelle et on effectue une alcalinisation. La base est reprisé dans l'éther, 30 puis on élimine le solvant et précipite le résidu dans l'isopropanol, ce qui conduit à l'obtention du naphtalène disulfonate-1,5. On obtient par recristallisation dans l'éthanol 11g de produit dont le point de fusion est 325°C. La formule brute du produit obtenu est C^0H46N2010S2 et le poids moléculaire 778,92. 35 Calculé : C : 61,68 ; H : 5,95 ; N : 3,58 ; S : 8,23 Trouvé : C : 61,60 ; H : 6,11 ; N : 3,80 ; S : 8,18 72 05337 12 2125550 EXEMPLE 9 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (N-mëthyl-N-allylamino)--4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 30g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 5 et 19,59 de N-méthyl-N-allylamine sont ensemble chauffés à 90°C durant 1 heure dans un mélange de 300 cc de diméthylformamide et 60 cc de toluène. On opère selon la méthode décrite dans l'exemple 7 et obtient 8,8g de chlorhydrate qui par recristallisation dans le mélange isopropanol/acétate d'éthyle, présente un point de fusion de 153-155°C. 10 La formule brute du produit obtenu est Ci9H26C5,N02 et le poids moléculaire 335,88 Calculé : C : 67,73 ; H : 7,65 ; Ci = 10,59 ; N = 3,83 Trouvé : C : 67,93 ; H : 7,80 ; Ci = 10,56 ; N = 3,17 EXEMPLE 10 15 dichlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (N^-mêthylpipérazino)- -4 cyclohex-2 êne carboxylique-1 26,5g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 ainsi que 11g de N-méthylpipërazine et 22g d'éthyl-diisopropylamine sont chauffés durant 10 minutes à l'aide d'un bain d'huile à 126°C. Après refroidissement, 20 le produit est repris dans l'éther, traité par le vide et la phase éthérée est séchée ; le résidu est repris dans le chloroforme. On effectue une extraction à l'eau et la phase chloroformique séchée est concentrée. Le résidu repris dans 1'éther est traité par HCJt gazeux, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate. On obtient 12,0g d'un produit qui par recristaîlisation dans 25 l'isopropanol présente un point de fusion de 233-235°C. La formule brute du produit obtenu est C20H30CJI2N2O2 et le poids moléculaire 401,36 Calculé : C : 59,85 ; H : 7,53 ; Cil : 17,66 ; N : 6,98 Trouvé : C : 59,59 ; H : 7,41 ; Ci : 17,30 ; N : 6,81 30 EXEMPLE 11 dichlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (N4-phénylëthyl-2 pipé-razino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 26,5g d'éthylester de l'acide phënyl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont chauffés durant 2 heures à 150°C avec 0,1 mole de g-phënyléthyl-35 pipérazine et 22g d'éthyl-diisopropylamine. Après refroidissement, le produit est repris dans l'éther et la phase éthérée est filtrée et évaporée. Le résidu est repris dans une nouvelle quantité d'ëther et saturé à l'aide d'HCji IN. Le dichlorhydrate qui est peu soluble dans l'eau et l'éther se sépare.. , 72 05337 13 2125550 On le recristallise dans l'isopropanol et obtient 13,0g d'un produit dont le point de fusion est 272-273°C. La formule brute du produit obtenu est C27H36Cjl2N202 et 1e poids moléculaire 491,51 5 Calculé : C : 65,97 ; H : 7,39 ; CZ : 14,42 ;"N : 5,70 Trouvé : C : 65,94 ; H : 7,50 ; CZ : 14,27 ; N : 5,69 EXEMPLE 12 dichlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (Nit-benzylpipérazino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 10 26,5g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 êne carboxy lique-1 ainsi que 17,7g de N-benzylpipërazine et 22g d'éthyl-diisopropylamine sont chauffés tout d'abord durant 30 minutes à 100°C, puis durant 15 minutes à 150°C. On opère suivant la méthode décrite dans l'exemple llet obtient après recristallisation dans l'isopropanol 15,2g d'un produit dont le point 15 de fusion est 251-253°C. La formule brute du produit obtenu est C26H3iiCJl2N202 et le poids moléculaire 477,46 Calculé : C : 65,40 -, H : 7,18 ; CZ : 14,86 ; N : 5,87 Trouvé : C : 65,20 ; H : 6,97 ; CZ : 14,44 ; N : 5,61 20 EXEMPLE 13 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (N^-méthoxyphényl-4' pipé-razino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 20g de (p-méthoxy-phényl)-l pipérazine sont dissous dans 200 cc de DMS0, mélangés à 25g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 êne carbo-25 xylique et 20g de N-éthyl-diisopropylamine et chauffés durant 3 heures à 100°C. Après élimination du solvant par distillation, on laisse le résidu au contact de C£H |N et après décantation on le reprend dans l'éther. Au repos, le chlorhydrate se sépare. Il est recristallisé dans le benzène et on obtient alors 3,0gde produit dont le point de fusion est 190-191°C. 30 La formule brute du produit obtenu est C26B33CJIN2O3 et le poids moléculaire 457,03 Calculé : C : 68,33 ; H : 7,28 ; C£ : 7,76 ; H : 6,13 Trouvé : C : 68,17 ; H : 7,07 ; C& ; 7,93 ; N : 6,07 EXEMPLE 14 35 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (Ni,-mêthoxyphënyl-2f pipé- razino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 On opère selon la méthode décrite dans l'exemple 13. On obtient 8,3g d'un produit qui par recristaîlisation dans le benzène présente un point de fusion de 182-183°C. 72 05337 14 2125550 La formule brute du produit obtenu est C26H33CAN203 et le poids moléculaire 457,03 Calculé : C : 68,33 ; H : 7,28 ; Ci : 7,76 ; N : 6,13 Trouvé : C : 68,21 ; H : 7,40 ; Ci : 7,80 ; N : 6,28 5 EXEMPLE 15 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (Nirchlorophënyl-41 pipé-razino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 On opère selon la méthode décrite dans l'exemple 13 en employant toutefois 20g de N1-(chloro-4 phënyl)-pipërazine . On obtient 14,0g d'un produit 10 qui par recristaîlisation dans le benzène ou l'isopropanol présente un point de fusion de 198-200°C. La formule brute du produit obtenu est C25H3oCJl2N202 et le poids moléculaire 461,45 Calculé : C : 65,07 ; H : 6,56 ; Ci : 15,37 ; N : 6,07 15 Trouvé : C : 65,14 ; H : .6,73 ; Cil : 15,22 ; N : 5,75 EXEMPLE 16 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (benzyl-41 pipéridino)-4 cyclohex-2 êne carboxylique-1 30g d'éthylester de l'acide phënyl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 20 sont chauffés avec 45g de benzylpipéridine dans 150 cc de DMSO à 100°C durant 2 heures y. Le produit est versé dans 1,5£ d'un mélange d'eau et de glace, est acidifié par HCil IN et subit une extraction à l'éther. Une huile, qui cristallise lorsqu'elle est mise au contact de l'eau, est séparée de la phase éthérée. On effectue une recristallisation d'abord dans le toluène puis dans l'acétate 25 d'éthyle. On obtient 19,0 mg d'un produit qui sous la forme d'hémihydrate présente un point de fusion de 142°C. La formule brute du produit obtenu est C^HasCM^et le poids moléculaire 449,05 Calculé : C : 72,21 ; H : 7,86 ; Cil : 7,90 ; H : 3,12 30 Trouvé : C : 72,16 ; H : 7,83 ; Cil : 7,80 ; N : 3,01 EXEMPLE 17 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 N-pipéridino-4 cyclo-hex-2 ène carboxylique 1 — Méthode A 35 57,6g d'éthylester de l'acide phényl-1 acëtoxy-2 cyclohex-3 êne carboxyli que-1 ainsi que 160 cc de chlorure de thionyle et 3,6 cc d'eau sont chauffés sous reflux durant 30 minutes. On effectue une ëvaporation dans un ëvaporateur rotatif à 100°C sous 20 Torr et reprend le résidu avec 100 cc de DMSO et 72 05337 15 2125550 ajoute alors 30g de pipéridine. La masse est chauffée à 100°C durant 3 heures puis versée dans de l'eau glacée et portée à un pH de 3 par addition de HC£ 2N. Les produits neutres sont séparés à l'aide de toluène. La phase aqueuse est rendue alcaline par addition d'ammoniaque et l'huile séparée 5 reprise dans l'éther. On reprécipite le chlorhydrate de la phase éthérée séchée par addition de HC£ gazeux. On obtient 20,2g d'un produit qui re-cristallise dans l'isopropanoletprésente un point de fusion de 216-217°C. La formule brute du produit obtenu est C20H28CJINO2 et le poids moléculaire 349,91 10 Calculé : C : 68,65 ; H : 8,06 ; CZ : 10,13 ; N : 4,00 Trouvé : C : 68,95 ; H : 8,19 ; CZ : 10,09 ; N : 4,30 — Méthode B 35g d'éthylester de l'acide phényl-1 iodo-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont dilués dans 200 cc-de dioxanne puis on ajoute 17g de pipéridine et con-15 serve le mélange à température ambiante durant 12 heures à l'obscurité. La majeure partie du solvant est éliminée par évaporation et le résidu introduit dans 300 cc d'eau. On effectue une extraction à l'éther et recueille de la phase lavée et séchée, le chlorhydrate par précipitation à l'aide de HC& gazeux. On obtient 29,0g d'un produit qui recristallise dans Visopropa-20 nol et présente un point de fusion de 215-217°C. EXEMPLE 18 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (N(-chlorophényl-3* pi- përazino)-4cyclohex-2 êne carboxylique-1 La préparation est effectuée selon la méthode décrite dans l'exemple 15. 25 On obtient 10,5g d'un produit qui recristallise dans l'isopropanol et présente un point de fusion de 188-190°C. La formule brute du produit obtenu est C25H3oC£2N202 et le poids moléculaire 461,45 Calculé : C : 65,07 ; H : 6,56 ; ÇA : 15,37 ; N : 6,07 30 Trouvé : C : 64,88 ; H : 6,49 ; CZ : 15,28 ; N : 5,85 EXEMPLE 19 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (phényl-41 pipéridino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 32g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 35 sont dissous dans 100 cc de dioxanne* on ajoute ensuite 16g de phényl-4 pipéridine et 30g d'éthyl-diisopropylamine et chauffe durant 3 h à 100°C. On opère suivant la méthode décrite dans l'exemple 13. On obtient 12g d'un produit qui recristallise dans le toluène et présente un point de fusion de 238-240°C. 72 05337 16 2125550 La formule brute du produit obtenu est C26H32C&NO2 et le poids moléculaire 426,01 Calculé : C : 73,30 ; H : 7,57 ; Cl : 8,32 ; N : 3,29 Trouvé : C : 73,09 ; H : 7,65 ; Ci : 8,35 ; N : 3,46 5 EXEMPLE 20 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (Nif-benzoylpipérazino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 35g de N-benzoylpipérazine, 40g d'éthylester de l'acide phényl-1 chloro--2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 et 35g d'éthyl-diisopropylamine dans. 100 cc 10 de DMSO sont chauffés durant 2 heuresï^à 100°C. On opère selon la méthode décrite dans l'exemple \Z. On obtient 12,5g d'un produit qui recristallise dans l'isopropanol et présente un point de fusion de 185-187°C, La formule brute du produit obtenu est C26H3 Calculé : C : 68,63 ; H : 6,87 ; CSL : 7,79 ; N : .6,16 . 15 Trouvé : C : 68,69 ; H : 7,02 ; CJl : 7,84 ; N : 6,14. . EXEMPLE 21 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (méthyl-41 pipéridino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 25g d'éthylester de l'acide phënyl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1, 20 30g de mëthyl-4 pipéridine et 100 cc de DMSO sont chauffés à 100°Cdurant 3 heures. La plus grande partie du solvant est évaporée sous vide et le résidu est acidifié à l'aide de HC£ 2N. Le chlorhydrate qui se sépare est recri.stal-lisë dans l'isopropanol. On obtient 23,3g d'un produit qui présente un point de fusion de 220-222°C. 25 La formule brute du produit obtenu est C2aH3oC£N02 et le poids moléculaire 363,94 Calculé : C : 69,30 ; H : 8,31 ; Ci : 9,74 ; N : 3,85 Trouvé : C : 69,15 ; H : 8,38 ; Cl : 9,66 ; N. : 3,73 EXEMPLE 22 30 Oxalate d'éthylester de l'acide phényl-1 (hydroxy-4' pipêridino)-4 cy clohex-2 ène carboxylique-1 20g de phényl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont chauffés durant 3 heures à 100°C avec 20g d*hydroxy-4 pipéridine et 100 cc de DMSO. Le produit est ensuite dilué dans le toluène et subit une extraction à l'eau,. 35 puis à l'aide de HC& 2N ; la phase chlorhydrique est alcalinisée à. l 'aide de NaOH 2N. La phase séparée est reprise dans l'acétate d'éthyle et précipitée par T'acide oxalique. On obtient 5,3g d'un produit qui recristallise dans le mélange acétonitri le/acétate d'éthyle et présente un point de fusion de 166-168°C. 72 05337 17 2125550 La formule brute du produit obtenu est Ci^HseN^oet le poids moléculaire 748,92 Calculé : C : 67,36 ; H : 7,54 ; N : 3,75 Trouvé : C : 67,08 ; H : 7,38 ; N : 3,54 5 EXEMPLE 23 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (N-méthyl-N-g-phénéthyl-amino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 22g d'éthylester de l'acide phënyl-1 chloro-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont dissous dans 100 cc de DMSO et chauffés à 110°C durant 3 heures avec 22g 10 de N-mêthyl-N-f3-phénêthylaminé. On acidifie par HC£ dilué et effectue une extraction à l'aide de toluène. On refroidit à 5°C ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate. On laisse ce chlorhydrate au contact de GHC£3 froid et recristallise dans le toluène. On obtient 14,2g d'un produit qui présente un point de fusion de 148-150°C. 15 La formule brute du produit obtenu est C2i,K3oCM)2 et Te poids moléculaire 399,97 Calculé : C : 72. 07 ; H : 7,56 ; Cjt : 8,86 ; N : 3,50 Trouvé : C : 72,21 ; H : 7,61 ; Ci : 8,92 ; N : 3,42 EXEMPLE 24 20 chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (di-n-butylamino}-4 cyclo hex-2 ène carboxylique-1 35g d'éthylester de l'acide phënyl-1 iodo-2 cyclohex-3 ène carboxylique-1 sont dissous dans 250 cc de dioxanne, mélangés à 26g de di-n-butylamine et conservés durant 20 heures à température ambiante dans l'obscurité. On verse 25 alors le mélange dans une quantité suffisante de HC£ 2N, effectue une extraction à l'éther et alcalinise la phase aqueuse à l'aide d'ammoniaque. L'huile qui se sépare est reprise dans l'acétate d'éthyle et lavée plusieurs fois à l'eau. On provoque la précipitation du chlorhydrate par addition d'une solution d'tol gazeux dans l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate est recristallisé 30 dans l'isopropanol par addition d'acétate d'éthyle. On obtient 11,3g d'un produit qui présente un point de fusion de 123-124°C. La formule brute du produit obtenu est C23H35C£N02 et le poids moléculaire 392,97 Calculé : C : 70,29 ; H : 8,98 ; Ci : 9,02 ;*■ N : 3,56 35 Trouvé : C : 70,11 ; H : 8,99 ; C* r 9,20 ; ff ; 3,47 EXEMPLE 25 chlorhydrate de EN-mëthyl-N(o-méthyl-S-hydroxyphënylëthyl}amino]-I phényl-4 éthoxycarbonyl-4 cyclohex-2 ène 72 05337 18 2125550 On obtient un produit qui recristallise dans l'éthanol et présente un point de fusion de 231-234°C. La formule brute du produit obtenu est C^Hs^iNOi, et le poids moléculaire 430,0 5 Calculé : Ci : 8,25 Trouvé : Ci r 8,27 CH3 En fait, Rj est CH3 et R2 est -CH-CH-C6H5 OH 10 EXEMPLE 26 méthyliodure de N-pipéridino-1 phényl-4 éthoxycarbonyl-4 cyclohex-2 ène On obtient un produit qui recristallise dans l'isopropanol et présente un point de fusion de 185-186°C. La formule brute du produit obtenu est C2iH3oIN02 et le poids moléculaire 15 455,4 Calculé : I : 27,87 Trouvé : I : 27,66 EXEMPLE 27 chlorhydrate de N-méthyl-N-y-phénylpropyl amino-1 phényl-4 éthoxycarbo-20 nyl-4 cyclohex-2 ène On obtient un produit qui recristallise dans le toluène et présente un point de fusion de 149-152°C. La formule brute du produit obtenu est C25H32C£N02 et le poids moléculaire 414,0 25 Calculé : C i : 8,56 Trouvé : Ci : 8,87 En fait, Ri — CB3 et R2 — CgH5(CB2)3— EXEMPLE 28 30 chlorhydrate de N-méthyl-N-g-phénylisopropylamino-1 phényl-4 éthoxycarbonyl-4 cyclohex-2 ène On obtient un produit qui recristallise dans le toluène et présente un point de fusion de 148-151°C. La formule brute du produit obtenu est C25H32CiN02 et le poids moléculaire 35 414,0 Calculé : CA : 8,56 Trouvé : Ci : 8,56 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation représentés. Elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à 40 î'-homme de Tart sans que Ton ne s'écarte de l'esprit de l'invention. 72 05337 19 2125550 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'esters, sels ou dérivés d'ammonium quaternaire de l'acide phënyl-1 amino-4 cyclohex-2 ène carboxylique de formule générale I R. / 10 dans laquelle Rx et R2 sont identiques ou différents et sont de l'hydrogène, un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, alcényle contenant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, ou arylalcoyle contenant de préférence 1 à 10 atomes de carbone pouvant être liés entre eux, auquel cas le système hétérocyclique 15 formé peut être substitué par un groupe OH et la liaison hétérocyclique être produite par un atome d'oxygène ou d'azote, qui éventuellement est lié à un atome d'hydrogène ou à un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle éventuellement chloré en position 3 ou 4 ou méthoxylê en position 2 et 4 de préférence, un radical acyle et de préférence un radical 20 alcanoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone ou aroyle contenant de préférence 1 à 10 atomes de carbone, ou un radical arylalcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, et dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce. que Ton fait réagir les cyclohexênes de formule générale II 25 • II. 30 « C-0-R 3 • Il 0 dans laquelle Y est un groupe susceptible de subir une substitution nuclëo-phile et consiste en Ci-, Br-, I-, CH3S02-0-, pCH3-C6H4S02-0-,- €6H5S02-0-, pBr-C6H4S02-0-, pN02-C6HlfS02-0-, pNOz-CeHi.-CO-O, etc., avec des aminés de 35 formule générale HNRiR2, dans laquelle Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique, consistant de préférence en dioxanne, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, éthanol ou acétonitrile ou en Ta:bsence d'un solvant, et éventuellement en.présence d'une base auxiliaire, 72 05337 20 2125550 à une température comprise entre 10 et 160°C et en ce que les bases ainsi obtenues sont transformées en le sel d'addition correspondant selon des méthodes connues par traitement par un acide organique ou minéral physiologi-quement acceptable ou quaternisées en dérivés ammoniques quaternaires par 5 traitement par un halogénure d1alcoyle de préférence un halogênure d1alcoyle inférieur. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule générale II, lorsque Y est un halogène, sont obtenus selon une méthode connue par réaction d'un dérivé cyclohexënique de formule géné-10 raie III H0 îr°-R3 0 dans laquelle R3 a la signification indiquée, avec un halogênure d'acide tel que PC£5, P0CJ13, PBr3, P0Br3, S0Ci2, CH3C0Br ou avec un hydracide halogéné, 20 de préférence dans un solvant inerte tel que benzène, chloroforme ou tétrachlorure de carbone, et, dans le cas d'hydracide halogéné de préférence en solution dans une phase aqueuse ou alcoolique ou dans l'acide acétique glacial . 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés 25 de formule générale II, lorsque Y est un ester d'acide sulfonique, sont obtenus selon une méthode connue par réaction d'un dérivé cyclohexënique de formule générale III 0 35 dans laquelle R3 a la signification indiquée, avec un chlorure d'acide sulfonique, tel que chlorure d'acide méthanesulfonique, chlorure d'acide p-toluênesulfonique, chlorure d'acide p-nitrobenzènesulfonique, etc., en présence d'une base, consistant de préférence en pyridine, et en l'éventuelle présence d'un solvant. 72 05337 21 2125550 4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule générale II, lorsque Y est un halogène, sont obtenus par réaction d'un composé de formule générale IV 15 IV C-O-Rj 10 CH3-C=0 20 avec des acides halogénés en solution hydroalcoolique ou avec des halogénures de thionyle à une température de 50 à 80°C. 5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule générale II, lorsque Y est de l'iode, sont directement préparés par réaction d'éthylesters de l'acide phënyl-1 dialcoylamino-2 cyclohex-3 ène carboxylique 1 avec au moins 2 équivalents d'iodure d'alcoyle, dans un solvant inerte et â une température comprise entre 15 et 80°C. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule générale IV IV 25 employés en tant que matière première sont obtenus par réaction dans un même récipient de crotonaldéhyde, anhydride acétique et atropate d'éthyle en présence d'acétate de sodium anhydre par chauffage sous reflux durant plusieurs 30 heures et de préférence 6 heures environ. 7.- Esters, sels ou dérivés d'ammonium quaternaire obtenus à l'aide du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8.- A titre de produits industriels nouveaux, les esters, sels ou dérivés d'ammonium quaternaire d'acide phënyl-I amino-4 cyclohex-2'êne carboxylique"I 35 de formule C-Q-Rj n o 72 05337 22 2125550 dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus et Ri,X est notamment un acide ou une base organique ou minérale physiologique- ment acceptable. 9.- A titre de produit industriel nouveau, l'un quelconque des compo-5 sants appartenant au groupe formé par : - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 diméthylamino-4 cyclohex-2 êne carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 diéthylamino-4 cyclohex-2 ëne carboxylique-1 10 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 N-morpholino-4 cyclohex- 2 êne carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (phënylêthyl-2amino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (Ni,-phényl-N3-pipérazino)-15 -4 cyclohex-2 carboxylique-1 - oxalate d'éthylester de l'acide phényl-1 benzylamino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 méthylamino-4 cyclohex--2 ène carboxylique-1 20 - naphtalène-1,5 disulfonate d'éthylester de l'acide phényl-1 amino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (N-méthyl-N-allyl-amino}- 4 cy clohex-2 ène carboxylique-1 - dichlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (Ni,-mëthyl-pipérazino)-4 cy-25 clohex-2 ène carboxylique-1 - dichlorhydrate d'éthylester phënyl-1 (N^-phënyléthyl-2 pipërazino)-4 cyclohex-2 ëne carboxylique-1 - dichlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (Nlf-benzyl-pipërazino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 30 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (N^-mëthoxyphënyl-41 pipëra-zino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (N^-mëthoxyphënyl-2' pipéra-zino}-4 cyclohex-2 ène carboxylique-I - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phényl-1 (N^-chlorphënyl^' pipëra-35 zino}-4 cyclohèx-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 (benzyl-41 pipëridino)-4 cyclo hex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de l'acide phënyl-1 N-pipéridino-4 cyclohex-2 êne carboxylique-1 72 05337 23 2125550 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phényl-1 (Nif-chlorophényl-31 pipëra-zino)-4 cyclohex-2 êne carboxylique-1. - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phényl-1 (phêriyl-41 pipéridino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 5 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phényl-1 (N4-benzoyl-pipérazino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phényl-1 (méthyl-4' pipêridino-4 cyclohex-2 ëne carboxylique-1 - oxalate d'éthylester de Tacide phényl-1 (hydroxy-4' pipéridino)-4 cy-10 clohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phënyl-1 (N-méthyl-N-g-phënéthyl-amino)-4 cyclohex-2 êne carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phényl-1 (di-n-butylamino)-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 15 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phënyl-1 [N-mëthyl-N-(a-mëthyl-8- hydro-xyphènéthyl)-amino]-4 cyclohex-2 êne carboxylique-1 - méthyliodure de l'éthylester de Tacide phényl-l-N-pipêridino-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phënyl-1 N-[mëthyl-N-y-phënylpropyl-20 amino]-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1 - chlorhydrate d'éthylester de Tacide phényl-1 N-[mëthyl-N-0-phénylisopropyl-amino]-4 cyclohex-2 ène carboxylique-1. 10.- Application pharmacologique des produits préparés selon le procédé suivant Tune quelconque des revendications l à 5. 25 11.- Application pharmacologique des produits selon Tune quelconque des revendications 7 à 9. 12.- Composition pharmacologique contenant au moins une des substances selon Tune quelconque des revendications 7 à 9. - - ■ V >