La présente invention concerne dc nouveaux composés bis-quaternaires précieux et pharmaceutiquement efficaces, que l'on peut utiliser en particulier en chimiothérapie pour des maladies dues à des trypanosomes, et pour lutter contre des tumours @alignes chez l'être humain et l'enimal. La Damanderesse @ découvert que des composés de formule générale : possédaient de précieuses propriétés comme agents chimiothérapeu tiques pour les indications signalées. Dans la formule générale, T ou T' représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alcoxy inférieurs ainsi qu'un atome d'hal@@ène, l'un des symboles X, Y et Z représente un atome d'azote et les deux autres roprésentent -CH et U représente un r@dical difonctionnel explicité ci après. Il s'agit done @@ conposés bis-quaternaires qui provicnnent ac dérivés de 1-phényl-1,2,3-tri@@olo (X = N) ou de 1- ou 4-phényl-,1,2,4-triazole (Y ou Z = N). R représente un radical aliphatique, un radical, éventuellement substitué, araliphatique ou un radical -CH2-hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, avec le s@ufre ou l'oxygéne comme hétéro-atome ;; le chaînon difonctionncl U relie les radicaux phényle (dont le noyau est éventuell@ment enc@re substitué) par l'intermédiaire de groupes carbonamide, urée, thiourée, uréthane, urée-uréthane ainsi que carbonamide d'urée, les groupes cités pouvant être éventuellement reliés par des restes hydrocarbonés difonction nels qui peuvent encore être interrompus éventuellement par O ou S, ou bien être relies par des radicau@ hétér@cycliques pentagonaux ou hexagon@ux; A représonte un anion organique ou minéral et en outre R et @ pris ensemble représentent l'anion fixé sur l'atome d'azote -(CH2)b-SO3-, b représentant le chiffre 3 ou 4. Les radicaux hydrocarbonés difonctionnels ci-dessus sont par exemple des radicaux à chaîne droite ou ramlfiée aliphatiques contenant éventuellement une doublo liaison présentant juscu'a 1C atones de carbone, de préférence de 2 å 6 atones de carbone, et pour lesquels il convient d'enten- dre par "radical aliphatique", également des radicaux cyclo aliphatiques (de préférence le radical cyclchexyle); en outre en entend par "radical hydrocarbond difonctionnel", des ra dicaux aromatiques présentant jusqu'à 12 atomes de carbone dans le système cyclique, éventuellement substitués ar des ra radicaux alkyle ou alcoxy inférieurs ou par des atomes d'halogène (de préférence le chlore, le brome), par exemple les radical: phénylène, naphtylène, ou diphénylène) pour lesquels les radi caux aromatiques peuvent aussi correspondre au type - Ar-B-Er-, dans lequel B représente une chaîne alkyle droite ou ramifiée, (contenant le cas échéant une double liaison et présentant jusqu'à 3 atomes de carbone), ail atome de soufre ou d'oxygène, un groupe SO2 ou an groupe carbonyle, mais peut représenter aussi une liaison CO directe ; on entend aussi comme radicaux hydrocarbonés difonctionnels, des radicsux araliphatiques, -aliphatico-Ar-(aliphatico) a, où a est égal à 0 ou l et "alipha tico" représente un radicol alkyle contenant éventuellement une double liaison et présentant jusou'à 4, et de préférence 2 atomes de carbone ; en outre, comme radical hydrcoarboné di fonctionnel, il peut s'agir d'un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal qui peut contenir comme hétéro-atome, ail atome de soufre ou d'oxygène. On peut citer comme groupes T ou T' alkyle ou alcoxy inferieurs ceux qui présentent de 1 à 5, de préférence de 1 à 3 atomes de cas one, comme atomes d'halogène, outre le fluor et le brore, de préférence le chlore. Les anions - organiques ou minéraux sont ceux d'a cides organiques ou minéraux forts. Comme exemples de représen tants pour @@ on peut eiter : C1,- Br-, J-, SO4-, On entend par radicaux aliphatiques R, des radicaux alkyle présentant jasqu'à 12 atemes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, contenant éventuellement une double ou une triple liaison. Ires radicaux araîkyle (R) éventuellement substitués contiennent dans le fragment aliphatique jusqu'à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et, comme radicaux aromatiques ceux qui comportent jusqu'é 10 atomes de carbone dans le cycle, de préférence le radical phényle. Ires radicaux hétérocycliques (R) sont de préférence le radical furyl-CH2- ou thiophène-CH2. On peut citer comme représentants des groupes U bifonctionnels : -NH-CO -NH-CO-NH C -NH- -WH-CO-O- -NH-CO-(CH2)x-CO-NH- x = 0 & 10 -NH-CO-O(CH2)x-O-CO-NH- x = 2 à 10 -NH-CO-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CO-NH -NH-CO-O-CH2-CH2-S-CH2-CH2-O-CH-NH -NH-CO-NH-(CH2)x-NH-CO-NH- x = O ou de 2 à 10 NH-CO-NH-(CH2)x-O-CO-NH- x @ 2 à 10 La fabrication des composés nouveaux s'effectue selon une succession d'é@@pes réactionnelles chimiques en ellesmêmes connues, dont on peut souvent faire largement varier l'ordre dans lequel s'offestte la suite des étapes. Les formes suivantes de mise en ceuvre vont être décrites en particulier : 1) On part de 1-(4'-aminophényl)-1,2,3- ou 1,2,4triazoles (substitués) ou de 4-(4'-aminophényl)-1,2,4-triazoles (substitués), et l'on effectue d'abord la duplication par réaction avec du phos@ène, du thiophosgène, des dérivés d'acides dicarboxyliques réactifs, en particulier des chlorures d'acides dicarboxyliques ou des di-isocyanates (HOUBEN-WEYL, Méthoden der organischen Chemie, 40 édition, Tome 8, par exemple pages 129 et suivantes) ou des disenevols (HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, @@ edition, t. 9, par cxemple, pages 879 et suivantes). On @@@@ slors appliquer aussi dans le cas des @ci@es dicarboxyliques, les procédés habituels en chimie des peptides, (par exemple la r@action en présence de dicyclohexylcarbodimide). @ la place des diisocyanates, on peut évidemment utiliser ég@lement des com@esés connus fournissant des isocyanates par seission. On fabrique ensuite, à l'aide d'agents d'alkylation @@@@tuels, le composé bis-quaternaire désiré. Pour la quaternisation, on peut se servir de composés habituelle- ment appliqués à cet effet. De préférence, ce sont des esters d'acides minéraux forts, tels qu'ils sont connus par exemple à partir des "Methoden der organischen Chemie" de HOUBEN-WEYL (par exemple tomes XI/II, page 587) 2) '3elon un autre procéd, on élabore à partir des 1-(4'-aminophényl)-1,2,3- ou -1,2,4-triazoles, ou de 4-(4'aminophényl)-1,2,4-triazoles appropriés, par réaction avec un excès d ephosgène ou de thiophosgène, les 4'-isocyanato-lphényl-1,2,3, - ou 1,2,4-triazoles ou 4'-isocyanato-4-phényl1,2,4-triazoles correspondants.On peut alors las faire réagir avec des diols, es diamines, des amino-alcools ou aussi avec l'eau ou des acides dicarboxyliques pour obtenir des composés di-fonctionnels et quaterniser comme indiqué sous 1). 3) On peut aussi partir de 1-phényl-1,2,3- ou 1,2,4triazoles ou de 4-phén7l-1,2,4-triazoles, qui portent en position 4' un sulstituant tranefornable en un groupe amino, donc par exemple un groupe nitro-, un groupe acyle ou uréthane facilement sécables. Ces dérivés de triazole sont d'abord redus qua- terraires par réaction avec un agent d'alkylation approprié (comme par exemple le bromure d'thyle, le sulfate de diméthyle, le chlorure de benzyle ou éventuellement une uropane-sultone). On libère alors par réduction ou saponification les groupes amine et l'on effectue la duplication des phényltriazoles oua- ternaires porteure de groubes aminés obtenus avec du phosgène, du thiophosgène, des chlorures d'acides dicarboxyliques, des diiso- ou des cyanates disenevols. Ce procédé convient particulièrement bien pour la fabrication de produits de réaction relativement peu solubles. 4) On combine e un un dérivé réactif d'un 1-(41-carboxy- phényl)-1,2,3- ou 1,2,4-triazolo ou d'un 4-(4'-carboxyphényl)1,2,4-triazole avec une diamine appropriée et l'on fabrique le composé bis-quaternaire corraspondant avec des agents d'alkylation décrite. 5) Enfin il aniste la possibilité de combiner avec des diamines, un composé queternaire qui peut provenir des acides carboxyliques on dérivés d'acides carboxyliques cités sous 4). Ires composés obtenus selon l'un des procédés esquissés présentent une certaine analogie avec les "hétéro-oligobases" connues de la littérature, mais ils les surpassent quant à leur activité, par exemple contre Trypanosoma brucei, comme le montre l'expérience suivante Composé connu, par comparaison Composé selon l'invention L'expérience comparative est conduite avec des Souris, et donne les résultats suivants Quantité ap- 10 5 2,5 1000 500 250 100 5G 25 1G pliquée, sc.Tg mg mg a 33 3 3 3 2 0 0 O 0 33 3 3 ) 3 3 3 2 1 o Dans ce tableau 1 signifie : activité (guérison) 2 : activité 3 : trace d'activité sc : voie sous cutanée microgrammes Ira possibilité d'utilisation des nouveaux composés qua- ternaires pour la lutte contre des tumeurs malignes ressort des tableaux suivants (animal d'expérience : Souris blanche NMRI) TABLEAU I On utilise le composé de l'exemple 4. Dose mg/kg Indice d'ef- Animaux tués/ Système d'essai 4 x i.p.(2) ficacité/té- survivants moin Carcinome Solides de 70 0,8 0/5 Shrlich (14) 100 0,1 1/4 i.m. 200 C,2 0/5 Adeno-Carcinome 100 0,6 0/5 C3H (M) 200 0,2 0/5 transpl. i.m. 300 0,4 Sarcome de Jensen (R) 150 0,4 i.m. 300 0,1 0/5 Sarcome induit par le benzopyrène (R) 50 (13 x) 0,2 3/3 i.m. % ULZ 50 (1) Leucémie lymphatique L 1210 (M) 100 287 forme ascites (1) ULZ 50 = Survie moyenne (témoins = 100 %) (2) i.p. = administration intra-péritonéale. TABLEAU II On utilise le composé selon l'exemple 9. % ULZ Leucémie lymphatique 10 133 L 1210 (M) 15 247 forme ascites 20 226 (1) ULZ 50 = Survie moyenne (témoins = 100 fo) L'efficacité des autres composés ressort des tableaux III et IV suivants, dans lesquels les indications de doses (par exemple 0,002 à 1000) sont désignées en mg/kg de poids du corps. Comme animaux d'expérience, on se sert en général de Souris blanches NMRI. L'examen de l'effet cytostatique est également obtenu sur Souris blanches NMRI, dans le cas de leucémie 1210, sur Souris Noire B6 D2 F1, pour lesquelles les substances actives sont administrées pendant 4 ours consécutifs, selon les quantités indiquées aux Tableaux, par voie intra-péritonéale (i.p.). Pour les données d'efficacité, le chiffre 3 est pris pour l'efficaci- té/guérison, le chiffre 2 pour efficacité et 1 pour trace d'efficacité. Les composés sont en général administrés par voie sous-cuta- née. Les positions marquées (+) sont des résultats obtenus Par administration orale. TABLEAU III Tr panosoma brucei Tryp. congolense Effet cytes Z R mg/kg tatique # CH3 3x3x2x1x 3 3 2 2 2-1 2-1 1 Ehrlich 1@5-10mg/kg Loucémies 1 1-2 mg/kg # CH3 3 3 3 3 3 3 2-1 2-1 2-1 10mg 1-0 Mulich 1 30mg/kg -CO-N-(CH2)4-MH-CO- CH3 3x3x3x2x2x3x3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 25mg 2 3-2 3-2 3-2 3-2 3-2 3-2 3-2 2 2 1-2 # CH3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 1 1 50-100mg 3 25-2,5mg 2 -CO-N-(CH2)6-MH-CS- CH3 3x3x2x2-1x 2 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 1 1 # CH3 2 2 2 2 1 25 mg 2 # CH3 1 1 25 mg 1-0 -@@-O-9CH2)4-O-CO- CH3 2 2 2 2 2 2 2 2 -CO-O-(CH2O2-O-(CH2)2-O-CO- CH3 3x3x3x2x2x1x1x1x 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 # CH3 2+ 2 TABLEAU III (suite) Trypanosoma brucei # Trip. Effet cytoscongolense tatique Z R mg/kg # CH3 2 2 2 2 2 1 1 1 25 mg 1 -CO-O-CH2-CH2-NH-CO- CH3 2 2 2 2 2 2 1 -CO-(CH2)2-CO- C2H5 3 2 2 2 2 2 2 2 2-1 50- 25. mg 1 # C2H5 3 3 3 3 3 3 3 2 1 10mg 2 Jensen 2-1 5mg 1 Ehrlich 1 # C2H5 3 3 3 2 1 25-10mg 1 -CO- # 1 1 1 -CO-CO- # 1 1 50 mg 2 -CO-NH-(CH2)6-NH-CO # 2 2 1 1 1 # # 2 1 1 1000 mg 1 TABLEAU III (Suite) Trypanosoma brucei Tryp. Effet cytos # congolanse tatique Z R mg/kg # # 2 25 mg 1 # # 2 2 2 1 50-25 mg 2 -CO- # 1 1 1 1 10-5 mg 1 -CO-NH-(CH2)6-NH-CO-# 1 25 mg 1 # # 1000 mg 2-1 -CO- # 500 mg 2 250 mg 1 -CO-NH-(CH2)6-NH-CO- CH3 2 1 1 # CH3 3 3 3 3-1 1 1 1 TABLEAU IV Trypanosoma brucei Tryp, Effet # congolense cytostatique Z R mg/kg (SO4CH3-) -CO-MH-(CH2)6-NH-CO-(Cl) CH3 2 2 1 1 1 # CH3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 1 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 1 1 250-1000 mg 1 Jonsen 2-1 300 mg/kg Ehrlich 2-1 200 mg/kg # CH3 2 2 2-12-1 50-25 mg 3 10 mg 2 5-2,5 mg 1 Laucémio 2 50 mg/kg # CH3 2-1 1 1 # CH3 3 3 2 2 1 Laucémio 2 10 mg/kg Exemple 1 On ajoute à une solution de 33 parties de 1-(4'-aminophényl)-1,2,3-triazole dans 400 parties de pyridne à 30 C., 20,3 parties de dichlorure d'acide téréphtalique finement pulvéris, en conservant d'abord 1a température per refroidissement à 30 C. On agite/enguite pendant une heure à 30 C., pendant 1 h 30 à 40 C. et pendant 1 h 30 à 50 C., puis on isole par centrifugation le dépôt. On le lave à l'alcool et on obtient 33 parties du diamide de formule que l'on peut recristalliser dans le diméthylsulfoxyde. Il ne fond pas jusqu'à 360 C. On rnet en suspension 22,5 parties de ce composé qu'on ne purifie pas 2lus, dans une solution de 20 parties de bromure d'éthyle dans 200 parties d'acétate d'éther monométhylique de glycol ou broic très finement dans un "Ultraturax", et l'on chauffe le mélange à 200-210 C. pendant 5 heures en autoclave. Le produit devenu deur fois quaternaire, de formule est soluble dans une grande quantité d'eau chaude et peut être recristallisé dans l'eau. Le rendement est quantitatif. Exemple 2 ê uno solution de 32 parties de 1-(4'-aminophényl)1,2,3-triazole, dans 100 parties de pyridine, on ajoute goutte à goutte à 30 C., une solution de 15,5 parties dichlorure d'acide succinique dans 100 parties de toluène. Des crietaux se séparent @ussitôt. Four achever la résetion, on agite 12 composition pendant encore 2 heures à 50 C. On sépare par aspiration et l'on obtient 31 g d'un produit brut, que l'on peut recristalliser dans le diméthylformamide, Il fond è une température supérieure à 26005. Ire suceinyl-bis-amide obtenu est converti en un composé bis-quaternaire comme suit On chauffe 27 parties de l'amide avec 25 parties de bromure d'éthyle et 250 parties d'acétate d'éther monométhylique de glycol, pendant 5 heures en autoclave à 210 C. Le composé solide qui a précipité est séparé/par aspiration et recris tallisé dans l'eau. On obtient ainsi 26,4 parties du composé de formule qui ne fond pas jusqu'à 26000. Exemple 3 On fait réagir 35 parties de 1-(4'-aminophényl)-1,2,4 triazole selon l'exemple 1 avec 20, 3 partIes de chlorure d'aci.de téréphtalique. Ire produit de réaction double obtenu peut entre recristallisé dans une grande quantité de diméthylsulfoxyde. Il est très difficilemerlt soluble et ne fond pas jusqu'à 56000. Pour le transformer en composé bis-quaternaire, on chauffe 22,5 parties de diamide ci dessus décrit, dans 250 parties d'acétate d'éther monomcthylique de glycol avec 20 parties de bromure d'éthyle, pendant 5 heures en autoclave à 2155C. On sépare le produit solide par aspiration. Il est alors soluble dans l'eau chaude et on peut le recristalliser dans une plus grande quantité d'eau, et, pour obtenir une meilleure séparation, on ajoute un peu de bromure de potassium. Ire composé obtenu de formule ne fond pas jusqu'à 300 C. D'une façon analogue, on peut obtenir à partir de chlorure d'acide isophtalique, en deux étapos, le composé Ire point de: fusion se situe daiîa ce cas à 298-299 C. Exemple 4 On ajoute goutte à goutte à une solution de 32 parties de 1-(4'-aminophényl)-1,2,4-triazole dans 400 parties de toluène, une solution de e 16 parties de 1,4-diisocyanate de phénylène récemment distille dans 70 parties de toluène chaud. Ire produit de réaction précipite aussitôt. On porte la composition à ébullition pendant 3/4 h au reflux et on sépare par aspiration à 70 c. On lave ensuite plusieurs fois avec du toluène et l'on obtient une poudre presque pure, qui fond avec décomposition à 357-359 C. Rendement 46,4 parties. On agite 34 parties de ce produit dans 400 parties de nitrobenzène, avec 60 parties de sulfate diméthylique, pendant 8 heures à 110 C. On refroidit, on isole le dépôt et on le lave à fond avec de l'acétonc. Ire composé de formule so décompose 249 c. avec dégagement gazoux, puis redevient solide. Il est très difficilement soluble (même dans l'cau chaude). Exemple 5 On fit réagir de la façon habituelle 52 parties (2 moles) de 1-(4'-aminophényl)-1,2-4-triazole avec 16,8 parties (1 mole) de diisocyanate d'hexaméthylène dans le toluène. On chauffe 25 parties de cette urée double dans 200 parties de nitrobenzène avec 25 parties de sulfate d'e diméthyle pendant 6 à ô heures à 115 C. On sépare le solvant et triture le résidu avec du méthanol. Pour le purifier, on recristallise dans du méthanol aqueux à 50 %. Le nouveau composé bis-quaternaire de formule : se décompose à 232 C. Exemple 6 a) Méthosulfate de 1-(4'-aminophényl)-3-méthyl-1,2,3-triazolium. On dissout 190 parties de 1-(4'-nitrophényl)-1,2,3-triazole dans 2200 parties de 1,2-dichlorobenzène à 140 C. On refroidit ensuitc à 120 C., et on ajouto, goutte à goutte, en conservant la température de 120 C., 146 parties de sulfate de diméthyl@, on 30 minutes, et l'on cons@rve la température pendant encore 2 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on sépare par aspiration le méthosulfate de 1-(4'nitrophényl)-3-méthyl-1,2,3-triazolium précipité, on lave sur l'antonnoir-filtre avec 600 parties d'acéton@ et l'on sèche. Rendement 284 parties. Le composé fond à 108 C. On dissout la totalité dans 1300 parti@s d'alcool méthylique et on réduit la solution méthanolique on présence de 60 parties de nickel de Raney à 25 C. et sous une pression de 40 bars d'hydrogène. Il cristallise, à partir du filtrat méthanolique, 229 parties soit 80 % de la théorie, de méthosulfate de 1-(4'-aminophényl)3-méthyl-1,2,3-triazolium, de point de fusion 165 C. b) Phosgénation en urée symétrique. On mélango une solution de 28,6 parties du méthosulfate de 1-(4'-aminophényl)-3-méthyl-1,2,3-triazolium décrit dans 100 parties d'eau, avec 100 parties d'une solution à 10 % de carbonate de sodium. On introduit sous agitation à 30 C., du phosgène jusqu'à réaction @ccide, on ajoute alors deux fois 5 p@rties de carbonate de sodium solide, et l'on continue la phosgénation jusqu'à r@action acide, à chaque fois, de la composition. On r@froidit ensuite jusqu'à 0 C. et on sépare le nouveau composé par addition de 20 parties de chlorure de sodium. L nouvelle urée @@ formule : peut être purifiée par recristallisation dans l'alcool avec addition d'acide chlorhydrique. Rendement 24 parties. Point de fusion (avec décd position) 255 C.On na peut plus diazoter le produit. Le méthosulfate de 1-(4'-amino-3'-méthylphényl)-3-méthyl1,2,3-triazolium (de point de fusion 197 C.) donne sous les mêmes conditions de phosgénation, le chlorure d'une urée de point de fusion (avec décomposition) 243 C. tandis que le méthosulfate de 10(4'-amino-3'-chlorophényl)-3-méthyl-1,2,3-triazolium (de point de fusion 143 C.) donne également dans les mêmes conditions le chlorure d'une urée de point de fusion (avec décomposition) 234 C. Les trois urées de cet exemple cristallisent toutes avec 1 mole d'eau de cristallisation. Exemple 7 On dissout dans 100 parties d'eau, 28,6 partios de méthosulfate de 1-(4'aminophényl)3-méthyl-1,2,3-griazolium (voir exemple 6) sous agitation rapide, on ajoute goutte à goutte, 8,4/parties de diisocyanato d'hexaméthylène à 150 C. On laisse monter la température jusqu'à 25 C. anviron et l'on agite pendant en core 4 h 30. Le nouveau composé de formule se sépare sous la forme d'une masse un peu gélatineuse, difficile à filtrer. lar addition d'un peu de méthanol, on obtient une boue cristalline facile à séparer par depiration. Le rendement atteint 27,4 parties, le point de fusion 212 C. Par recristallisation dans le méthanol, le point oc fusion est élevé à 213 C. D'une façon analogue, on fabrique à partir d'une mole de méthosulfate de 1-(4'-emino-3'-méthylphényl)-3-méthyl-1,2,3triazolium et c-e 1/2 isole de diisocyanate d'hexaméthylène le composé comportant 2 groupes méthyle, de plus, et dont le peint de fusion est 216-219 C. Exemple 8 On chauffe au reflux pendant 9 heures, un mélange de 28,6 parties de méthosulfate de 1-(4'-aminophényl)-3-méthyl-1,2,3- triazoîium (voir exemple 6), de 400 parties d'alcool, de 60 parties d'eau et 10 parties d'hcxanéthylène-disenevol. I1 se sépare de la solution limpide, après un long repos, des cristaux qui augmentent par refroidissement. On sépare par aspiration et recristallise à partir d'un mélange de 100 parties d'alcool et de 50 parties d'eau.Le nouveau composé de point de décomposition 206 OC. présente les valeurs attendues pour la formule Exemple 9 On dissout 26,2 parties de méthosulfate de 1-(4'-amino-3'- méthylphényl)=1,2,3,-triazolium (fabriqué de façon analogue à celle décrite à l'exemple 6, point de fusion 143 C., dans 200 parties d'eau à 35 C., et on refroidit la solution à 2000. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 7 parties de l,4-diisocyanate de phénylène dans 50 parties de toluène, sous vigoureuse agitation, et on continue d'agiter sans autre chauffage pendant 8 heures. La masse cristalline faiblement jaunatre qui se sépare est isolée par centrifugation, on l'a- gite avec de l'eau froide et l'on sépare à nouveau par centrifugation.On obtient ainsi de 22 à 24 parties d'un produit brut qui est soluble dans l1eau chaude. On peut l'obtenir analytiquement pur par recristallisation dans le diméthylsulfoxyde et il se décompose alors à 256 OC. Ses données analytiques correspondent à la formule Ire composé ne comportant pas les deux groupes méthyle situés sur les noyaux phényle extérieurs, se dé compose à 275 C. le 10 a) chlorure de 1-(4'-aminophény)-3-benzyl-1,2,5-triazolium. On chauffe à 160 C., 202 parties de 1-(4'-acétylaminophé- nyl)-1,2,3-triazole dans 750 parties de chlorure de benzyle, sous agitation. A cette température, il se produit une réaction exothermique qui porte la température du mélange réactionnel à 17O0C. On conserve cette température pendant encore 10 minutes, et on sépare par aspiration la chlorure de 1-(4'-acétylaminophényl)3-benzyl-1,2,3-triazolium et on lave à l'acétone. Rendement 528 parties, Le sel quaternaire peut être recristallisé dans l'alcool, et il fond alors à 213 C. On l'agite pendant 6 heures à 95 C. dans 550 parties d'acide chlorhydrique concentré, et l'on évapore la solution sous le vide de la trompe à eau. On reprend le résidu dans 420 parties d'alcool chaud et on sépare par aspiration le chlorhydrate de chlorure de 1-(4'-aminophényl)-3-benzyl-1,2,3- triazolium qui a cristallisé après refroidissement et on le lave avec 350 parties d'alcool froid. Rendement 239 parties. On dissout dans 400 parties d'eau, et, à 10 C., on mélange avec une solution de 59,5 parties de carbonate de sodium dans 250 parties d'eau. Ire chlorure de 1-(4'-aminophényl)-3- benzyl-1,2,3-triazolium cristallisé est séparé par aspiration et peut être recristallisé à partir de 500 parties d'alcool éthylique. I1 fond alors à 1560C.,le rendement est de 150 parties. b) hosgénation donnant l'urée symétrique On ajoute à une solution de 28,6 parties du chlorure de 1-(4'-aminophényl)-3-benz6l-1,2,3-triazolium décrit, dans 430 parties d'eau, 8'parties de carbonate de sodium et lton introduit ensuite du phosgène à 30-35 C. Après 25 minutes, il se sépare un produit solide qui n'est plus diazotable ; on le sépare par aspiration et le recristallise dans l'eau. Rendement 23 à 25 parties du composé de formule de point de fusion 194 C. Le composé cristallise, selon l'analyse élémentaire, avec 1 mole d'eau de cristallisation. Exemple 11 On @élange une solution de 28,6 parties de chlcrure de 1-(4' aminophényl)-@-benzyl-1,2,3-triazolium (voir l'exemple 10) dans 250 parties d'eau à 50 C., en agitant vivement, avec une solution @de 8 parties de 1,4-diisocyanate de phénylène, dans 50 parties de toluène. Il se sépare aussitôt de l'émulsion une masse jaunâtre et visqueuse qui se prend en masse avec le temps. On la sépare et on la dissout dans un mélange de 300 parties d'eau et 200 parties de diméthylformamide à la température d'ébullition. On ajoute à la solution chaude an peu de sel de cuisine et l'on sépare è@@froi@ le produit réactionnel obtenu, un peu jaunâtre et de fermule Il ne fond pas jusqu'à 350 C. Exemple 12 a) 1-(4'-isoeyanatophényl)-1,2,3-triazole. On cordense @ -5 C. environ 100 parties de phosgène dans 500 parties de chlorobenzène anhydre et @joute ensuite une suspension de 100 parties de 1-(4'-aminophényl)-1,2,3-triazole dans 275 parties de chlorobenz@ne. Puis on agite pendant 1 heure à -5 à 10 C. et on chau@fe ensuite lentement @ ébullition. Tout en continuant à introduire du phosgène, on laisse s'effectuer la réaction pen@@n@ 5 à 7 heures, jusqu'à ce que presque tout soit passé en sol@tion. @@ur terminer, on chasse le phos@ène en excès par de l'@@@ote ses et on fil@re la composition à chaud.Par refroidisse@@@@, une p@rtie de l'isocyanate cristallise. Le co@plément est obte@@ par évaporation du chlorobenzène sous vide. On peut recristalliser l'iscyanate dans le toluène et il fond @lors à 120 C. Le ren@e@ent atteint 80-90 @@. b) R'action avec le 1,4-butane-@iol. On dissout à chaud 279 parties du 1-(4'-isocyanatophényl)1,2,3-triazole décrit dans 1750 parties de toluè@e. On ajoute lentement et goutte @ goutte à la température d'ébullition 67 parties de 1,4-butane-diol. Il se sépare aussitôt des cristaux sa@lonneux. @our complè@er la réaction, on @@@uffe la composition pendant 2 leures du reflux. On sépare à froid par @spi- ration et on lave avec de l'éther de pétrole. Rendement : 338 p@rties, point de fusion : 246 C. avec décom- position. Par recristallisation dans le diméthylformamide, la température de décomposition ne s'élève que de 1 C. c) Composé bis-quaternaire obtenu à l'aide du sulfate de diméthyle : On agite 3@ parties du composé décrit sous b) avec une solution de 33 parties de sulfate de diméthyle dans 300 parties d'acétate d'éther monométhylique de glycol, d'abord 2 heures à 70 C., puis une autre @eure à 140 C. Le produit est alors hydrosoluble. Le rendement brut atteint 47 parties. On recristallise dans un pe@ d'eau avec addition d'alcool. Le composé de formule fond à 230-231 C. Exemple 13 En remplaçant cans l'exemple 12b, le 1,4-butane-diol par la quantité équivalente d'éther bêt@, bêta'-dihydrcxydial@y- lique et en quaternisant le composé obtenu de point de fusion 251-252 C., selon l'exemple 12 c avec du sulfate de diméthyle, on obtient un composé de composition suiv@nte qu'on recristallise dans le méthanol, et cui fond à 170-185 C. Il contient du colvant @e cristallisation. emple 14 On fait réagir selon l'exemple 12, 27,9 parties de 1-(4'-isocyanatophényl)-1,2,3-triazole que l'on a dissous dans 250 parties de toluène, avec 14,9 parties de 1,4-dihydroxy éthyl-Jriydroquinone. Ire produit, recristallisé dans un peu de diméthylformamide, fond à 249 C. Pour fabriquer le composé quaternaire, on chauffe à l'ébullition pendant 5 heures, le produit de réaction cidessus décrit, dans environ 8 fois la quantité d'acétate d'éther monométhylique de glycol, avec la même quantité de sulfate de diméthyle. Ire composé devenu hydrosoluble, de formule est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau. Il se décompose à 196-198 C. Ire rendement pour les deux étapes atteint 70-80 ,%. Exemple 15 A une sfluticon limpide et chauffée à 100 C. de 18,6 parties de 1-(4'-isocyanatophényl)-1,2,3-triazole dans 175. parties de toluène, on ajoute goutte à goutte 3,05 parties d'éthanolamine. I1 se sépare immédiatement un produit solide. Or, chauffe pendant encore 2 Ilelires et on sépare alors par filtration. L'u réthane-urée obtenue peut être recristallisée -par addition de méthanol. Point de fusion 247-248 C. Rendement 17,6 parties. Le composé décrit est chauffé à l'ébullition pendant une heure avec la meA,fle quantité de sulfate de diméthyle dans 10 fois la quantité d'acétate dtéther monométhylique de glycol. I1 en résulte un résidu visqueux. Ira solution qui surnage est versée et jetée . On dissout par contre le résidu dans l'eau chaude et on mélange avec une solution saturée de sel de cuisine. Il précipite ainsi un produit filtrable, qu'on isole. Pour une purification ultérieure, on dissout dans du méthanol, on fil- tre pour séparer du résidu la sel et l'on ajoute une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi un chlorhy- drate analytiquement pur du composé quaternaire avant la struc- ture ci-dessous. Ire produit fond à 262 C. Exemple 16 a) 1-(4'-isocyanatophényl)-1,2,4-triazole. Ira phosgénation de 1-(4'-aminophényl)-1,2,4-traizole s'effectue dans le chlorobenzène, exactement selon le procédé indiqué à l'exemple 12 pour le composé isomère. Ire nouvel isocyanate précipite par refroidissement de la solution en plaquettes jaunêtre qui fondent à 134-136 C. b) Reaction avec la 1, 4-dihydroxy-éthyl-hydroquinone. On fait réagir 27,9 parties de l'isocyanate décrit cidessus avec 14,9 parties de 1,4-dihydroxyéthyl-hydroquinone dans 250 parties de toluène anhydre (voir l'exemple 14). Le produit brut obtenu (38,8 parties) est recristallisé dans le diméthylfor- mamide avec addition de méthanol. Ire composé pur fond à 263-265 C. c) Composé bis-quaternaire obtenu à l'aide de sulfate de diméthyle De même, la réaction avec le sulfate de diméthyle s fectue de façon analogue à celle décrite à l'exemple 14. Ire produit brut obtenu est recristallisé dans 1 fois la quantité de méthanol. Ire composé pur Cc formule est soluble dans l'eau chaude et fond à 170 C. environ avec d6composition. exemple 17 a) Ester phénylique d'acide 4-(1',2',4'-triazolo)-phényl-1-car bamique On mélange 68 parties de 1-(4'-aminophényl)-1,2,4-triazole, dissous dans 10 fois la quantité de pyridine, à 30 C. avec 86,2 parties d'ester phénylique d'acide chloroformique. On agite encore pendant 5 heures à 30-40 C., on ajoute 50 parties de méthanol et verse dans l'eau glacée. L'huile qui se sépare se sépare se prend lentement en naisse. On sépare par aspiration la masse solide, on la lave avec de l'eau et l'on recristallise dans un peu d'alcool ou de toluène. On obtient 95 parties de point de fusion 157-158 C. b) On dissout 12,2 parties de propane-sultone dans 75 tarties d'acétate d'éther monométhylique de glycol et on ajoute à une solution de 14 parties de l'ester phénylique d'acide carbamique décrit sous 2), dans 5 5 parties c l acétate d'éther monométhyli- qie de glycol. On chauffo le mélauge pendant 15 minutes à 110 C. et on sépare le produit déposé par aspiration, après refroidissement. On lave avec du méthanol et de l'éther et on seche. Rendement 70-80 %. Le composé de formule fond à 292-295 C. "'vec décomposition. On peut le recristalliser dans un mélange 1:1 de diméthylformamide/eau. Le point de fusion s'élève à 296-197 C. c) réaction avec l'hexaméthylène-diamine. On introduit 20 parties du composé quaterneire déerit sous b) dans une selution de 2,9 parties de 1,6-hexaméthylène-diamine dans 150 parties de diméthylformamide, On chauffe sous agitation à 110 C. Il se sépare un corposé volumincux. La résction est complétée par ébullition pendant 4 heures. On sépare par aspiration le produit brut et on le lave au méthauol et l'éther. Rendement : 14,5 parties, point de décomposition 265 C. On peut obtenir sous forme cristalline et analytiquement pur le composé de formule par dissolution dans l'acide formique à la température ambiante et addition d'eau avec précaution. Cela ne modifie pas le point de décomposition. Exemple 18 On dissout 286 g (= 1 molé) de méthosulfate de l-(4'-aminophényl)-3-méthyl-1,2,3-griazolium dasn 1000 al d'eau, à froid et l'on clarifie éventuellerent la solution avec du charbon aninal. On ajoute lentement à la température ambirnte goutte à goutte très bonne et sous agitation une solution chaude préparée de 80 g (=0,5 mole) de 1,4-diisocyanate de phénylène r6cemment distille, dens 500 ml de toluène anhydre. Après un bref moment, il se produit un dépôt d'abord blanchâtre puis plus jaunâtre. On l'agite encore pendant 12 heures. On laisse ensuito reposer et on filtre le prjoduit réactionnel, Pour le purifier, on le lave avec du méthanol, puis la matière solide cest broyée avec de l'eau froide en turbomélangeur, à nouveau séparée par aspiration, lavée finalement avec du méthanol et de l'éther et séchée à 50-60 C. Rendement v15 3 . Le produit obtenu de formule donne une solution limpide par dissolution dans beaucoup d'eau chaude.Il n'est plus diazotable et se décompose vers 270275 C. On peut le recristalliser dans le diméthylsulfoxyde, mais il présente alors un point de décomposition plus mauvais de 250-260 C. environ. Le composé obtenu selon l'exemple 18 présente lors d'essai sur des maladies dues des trypanosor!;es, les résultats suivants Essai Type Composé de l'exemple 18 d'administration mg/kg mg/kg Trypanosoma congolense sous-cutanée 3 3 2 2 2 2 1 0 2 Trypanosoma vivax sous-cutanée 2 1 1 1 1 0 Trypanosoma brucei brucei sous-cutanée 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 1 1 0 Trypanosoma brucei brucei résistant à sous-cutanée 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 1 0 Antrycide Trypanosoma brucei rhodesiense sous-cutanée 2 2 2 2 1 1 1 0 Trypanosoma evansi sous-cutanée 3 3 3 3 2 2 2 2 2 1 0 Trypanosoma equiperdum sous-cutanée 3 3 3 3 2 2 2 1 1 0 Trypanosoma equinum sous-cutanée 1 1 1 1 0 Dans le tableau prénédent, les chiffres ont les significations suivantes : 3 = guérison ; 2 = etfot, 1 = trace d'effet, O = sens effet. La preperation des @@ mosés nouveaux qui proviennent de dérivés de 4-p@@nyl-1,2,4-trianole est explieisée par les exemples suivants : Exemple 19 On ajoute à 30 C, 20,3 parties de chlorure d'acide téréphtalique finement pulvérisé à une solution de 37 parties de 4-(4'-aminophényl)-1,2,4-triazole dans 400 cm de pyridine, en conservant la température par refroidissement à 30 C. On élève ensuite la température lentement à 50 C en 4 beures et on isole le dépôt formé. Après lavage a-:ec de l'alcool et séchage, on obtient de oette façon 33 parties de diamide de formule Le composé ne fond par jusqu'à 350 C. On broie fi finement 29 parties de ce produit, que l'on ne purifie pas plus, evec 250 parties de nitrobenzène qui contient 40 parties de sulfate de dinéthy- le, et l'on chsuffe ce mélange pendant 6 heures à 120-130 C. On eépare le précipité par aspiration et on le lave à fond avec du méthanol. Pour le purifier, on reoristellise dans un mélange de 7 partios d'eau et de 1 partie de diméthyl- ormamide. Le produit formé avec un bon rendomont, de formule se décompose à 315 C environ. Si on ne conduit par la quatomisation suffisamment longtemps, un produit obtoru contient des parties qui ne sont quaternis/ecs que d'un côté, mais il est néammoins thérapeutiquement actif. Exemple 20 On ajoute sous vigoureuse agitation, b la tempe rature ambiante, à- une so- lution de 28,6 parties de méthosulfate de 4-(4'-aminophényl)-1-méthyl-1,2,4-triazolium dans 150 parties d'eau, 8 parties de 1,4-diisocyanate de phénylène dans 50 parties de toluène. Le nouveau dérivé d'urée, de formule ci-dessous, précipite biontôt. On agite pendant 8 heures, on sépare ensuite par aspiration ct on lavo le pré- cipité avec de l'alcool. Pour la purification, on recristallise dans un mélange de 200 parties de diméthylformamide et de 800 parties d'eau. Rendement : 22 parties, Point de décomposition : 278 C. On obtient comme suit la matière première nécessaire à la réaction t a) On met en suspension 190 parties de 4-(41-nitrophényl)-i ,2,q-triazole dans 3500 parties dSacétate d'éther monométhylique de glycol. On ajoute sous agita- tion a 60 C, 190 parties de sulfate de diméthyle récemment distillé, et on chauffe lentement la composition à 120 C. On refroidit après 2 à 3 heures, on sépare le dépôt par aspiration et on lave avec ae l'acétate d'éther monométhy- lique de glycol. Le méthosulfate de 4-(4'-nitrophényl)-1-méthyl-1,2,4-triazo lium est hydrosoluble et fond à 235-23600. Rendement s 295 parties. On peut recristalliser à partir de méthanol avec addition d'un peu d'eau. Toutefois, cette purification n'est pas nécessaire pour la réaction suivante. b) 011 effectue la réduction catalytique de 158 parties du composé nitré obtenu, dans 600 parties d'eau, avec 30 parties dc nickel de Raney à 205000 et sous une pression d'hydrogène de 60 bars. Après séparation du catalyseur, on évapore la solution limpide sous vide. On dissout le résidu solide à chaud dans un pcu d'eau et on ajoute du méthanol en abondance Le nouveau méthosulfate de 4-(4'- aminophényl)-1-méthy-1 ,2,4-triazolium cristallise alors. Point de fusion t 149-151 C. Rendement : 80 parties. Par reprise des liqueurs-mères, on peut encore recueillir 30 parties ayant le même point de fusion. Exemple 21 Si l'on remplace le 1,4-diisocyanate de phénylène utilisé pour l'exemple 20 par 11,45 parties de , 4-diisocyanato de 2,5-dichloro-phénylène, on obtient le composé qui, recristallisé dans le diméthylformamide à 50%, présente un point de décomposition de 320 C. Le produit obtenu dc la même façon à partir de 2 moles de méthosulfate do 1-(1'-aminophényl)-1-méthyl-1,2,4-triazolium et de 1 mole de 4,4'-diisocynnate de diphénylméthano sc décompose par contre à 211-215 C. 1)1 une façon analogue, on peut faire réagir avec divers diisocyanates, 1' éthosulfate de 4-(4'-aminophényl)-1-éthyl-1,2,4-triazolium. L'efficacité--du type-des composés déerit aux exemples 19 à 21 contre les trstpanosomes, en particulier contre TRypanosoma brucei ressort du tableau suivant, les expériences ayant été conduites sur des Souris. Quantité appliquée 50 25 10 5 2,5 1000 500 250 100 (sous-cutanée) mg mg mg mg mg &gamma; &gamma; &gamma; &gamma; Conposé de l'exemple 19 3 3 2 1 1 i 20 2 2 2 2 2 2 2 2 21 2 2 2 2 2 2 1 Dans le tabloau 3 signifie - action (guérison) 2 " = action 1 " = trace d'act &gamma; " = microgramme Exemple 22 On ajoute à une solution de 28,6 parties de méthosulfate de 4-(4'-amino- phényl)-1-méthyl-1 ,2,4-triazolium (voir exemple 20b), sous vigoureuse agitation, à la température ambiante, 8,4 parties de diisocyanate d'hexaméthylène. Après quelques temps, il se Sépare un composé solide, que l'on sépare après 12 heu- rec, par aspiration et qu'on recristallise dans l'cau chaude.L'analyso élémontairc s'accorde à le formule Randement 26 parties, point de décomposition 259-260 C. Exemple 23 On dissont dans 100 parties d'cau, 28,6 parties de méthosulfate de 4 (4'-aminophényl)-1-méthyl-1 ,2,4-triazolium. On ajoute 30 parties d'une solution de carbonate de sodium à 10 i et on introduit du phosgène à 30 C jusqu'à réac- tion acide. Pour compléter la réaction, on ajoute à nouveau 30 parties de solution de carbonate de sodium à 10 % et l1en phosgène à nouveau, jusqu'à ce que le mélange ait une réaction acide, Le produit réactionnel se sépare. On le sépare par aspiration ct on recristalliso dans 150 parties d'eau avec addition d'un peut d'acide chlorhydriquc. Le composé n'est alors plus diazotable. L'urée de formule se décompose à 275-283 C. Rendement 22 parties. REVENDICATIONS 1. Dérivée de triazole, de formule générale dans laquelle T ou T' représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyl@ ou alcoxy inférieu@, ainsi qu'un atome d'halogène; et parmi les symbol@@ X, Y et Z, l'un représente un atome d'azote, les deux autres le groupe -CH; et @ représente un radical aliphatique, un radical, éventuellement substitué, araliphatique ou un radical hétérocyclo-CH2 hexagonal ou pentagonal, avec le soufre ou l'oxygène comme hétéroatome; et le chaînon difonctionnel U relie des groupes phényle éventuellement substitués encore sur le noyau, par des groupes carbonamides, urée, thiourée, uréthane, urée/uréthane, ainsi que carbonamide/urée, et les groupes cités peuvent encore être reliés par des radicaux hydrocarbonés bifonctionnels qui peuvent éventuellement être encore interrompus par C ou 3 ou bien reliés par des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux; A- représente un anion organique ou minéral, R et A- pris ensemble pouvant aussi re présenter l'anion -(CH2)b@@@3 fixé sur l'atome d'azote et b repré @ent un nombre antier égal à 3 ou 4. 2. Dérivés de triazole de formule générale dans laquelle U, T, T', R, X, Y et Z ont les significations données 4. Dérivé de triazole selon la révendication 1, de formule 5. Frocédé pour la fabrication de dérivés de triazole, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (dans laquelle T, T', U, X, Y et Z ont les significations données à la revendication 1), le cas échéant, en présence d'un agent diluant, avec au moins la quantité stoéchiométrique nécessaire d'un agent de quaternisation. 6. Procédé de fabrication de dérivés de triazole, caractérisés en ce qu'on fait réagir deux moles d'un composé dc fornule (dans laquelle , X, Y, Z ont les significations données à la revendication 1), avec environ la quantité stoéchiométrique nécessaire de phosgène, de thiophosgène ou de composés de formules OCE- U -NCO SCP- U -NCS SCN- U -NCO (dans lesquelles U a la signification donnée à la revendication 1), et l1on fait réagir ensuite le produit de réaction formé avec au moins la quantité stoéchiométrique nécessaire d'un agent d quaternisation. 7. Procédé pour la fabrication de dérivés d triazole, caractérisé en os qu'on fait réagir 2 moles d'ur composé de formule (dans laquelle V z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et T, X. Y et Z ont les significations données à la revendication 1), avec environ la quantité stoéchiométrique nécessaire d'eau et/ou l'un des composés de formules HO-UOH, H2N-U-NH2, HO-U-NH2, HOOC-U-COOH dans lesquelles U a la signification donnée à la revendication 1), et l'on fait réagir ensuite le composé formé avec un agent de quaternisation. 8. Procédé pour la fabrication de dérivés de triazole, caractérisé en ce qUton fait réagir 2 moles d'un composé de formule (dans laquelle R, a, T, X, Y et Z ont les significations données à' la revendication 1), avec environ la quantité steéchiométrique nécessaire de phosgène, de thiophosgèno ou de composés de formule OCN-U-NCO, SCN-U-NCS, SCN-U-NCO, dans lesquelles U a la signification donnée à la revendication 1. 9. Procédé pour la fabrication de dérivés de triazole, caractérisé en ce qu'on fait réagir 2 moles d'un composé de formule (dans laquelle T, , Y et Z ont les significations données dans la revendication 1, et W représente un groupe -COO-alkyle, -COOH ou COC1), aveC environ la quantité stoéchiométrique nécessaire d'un composé de formule H2N-U-NH2 (dans laquelle U présente la signification donnée à la revendication 1), et qu'on fait ensuite réagir le composé formé avec la quantité au moins stoéchiométrique nécessaire d'un agent de quaternisation. 10. Procédé de fabrication de dérivés de triaole, caractérise en ce qu'on fait réagir 2 moles d'un composé de formule (dans laquelle R, A-, T, X, Y et Z ont les significations données à la revendication 1, W représente un groupe -COO-alkyle, -COOH ou -COC1), avec environ la quantité stoéchiométrique nécessaire d'un composé de formule H2N-U-NH2 dans laquelle U a la signification donnée à la revendication 1. 11. Médicament, caractérisé par une teneur en un composé selon les revendications 1, 2, 3 ou 4.