i 2011404 La présente invention a trait à des dérivés de "biguanidine, plus particulièrement à des complexes d'acide borique de dérivés de biguanidine de la formule générale >—KH HN— C=Nv >N=Cv Hî \p.=Kt/ ? 5 dans laquelle X et Y représentent du chlore ou du brome. les composés préférés de la formule I ci-dessus sont les composés dans lesquels X et Y ont la même signification et représentent du chlore ou du brome; le composé de la formule I particulièrement préféré est le composé dans lequel X et Y représentent du chlore. 10 les complexes d'acide borique de la formule I ci-dessus sont des composés nouveaux. On peut les préparer selon l'invention en traitant un composé de la formule générale II dans laquelle X et Y ont la même signification que ci-dessus, 15 avec de l'acide borique, un ester d'acide borique, un amide d'acide borique ou un halogénure de bore. Comme ester d'acide borique entrant en ligne de compte, on peut citer des esters d'alcanol inférieur à chaîne droite ou ramifiée, tels que, par exemple, les esters méthylique, éthylique, propylique, 20 isopropylique, butylique, isobutyliq'ue, butylique secondaire, butylique tertiaire etc; les esters araieoyliquesinférieurs, tels que l'ester benzylique, sont également appropriés. Comme amide d'acide borique approprié, on peut citer des 69 20691 201 1404 triaminoboraneg dont les atomes d'azote sont disubstitués par des groupes alcoyle et/ou araleoyle, tels que le tris-(AT-diméthylaœino )-borane. les termes "alcoyle inférieur" et "alcanol inférieur" désignent des groupes alcoyle ou des alcanols avec 1 à 7 atomes de car-5- bone et le terme "araleoyle inférieur" désigne les groupes avec 1 à 7 atomes de carbone dans la'partie alcoyle et, au plus, 10 atomes de carbone dans la partie aryle. Les halogénures de bore entrant en ligne de compte sont les chlorures et les bromures. Le trichlorure de bore est particulièrement 10 préféré. La condensation des composés de la formule II avec l'acide borique ou avec ses dérivés peut être effectuée à la température ambiante ou avec chauffage en présence d'un solvant organique inerte. Suivant la nature du composé de bore utilisé et les conditions de la réaction, 15 le traitement dure environ 2 à 25 heures. Lorsqu'on utilise de l'acide borique, le traitement est effectué avantageusement avec chauffage, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel et dans un solvant formant un mélange azéotropique avec l'eau. Lorsqu'on utilise des esters d'acide 20 borique ou des amides d'acide borique, le traitement se fait également avantageusement avec chauffage, de préférence à la température de reflux. Lorsqu'on emploie de l'halogénure de bore, la réaction est effectuée avantageusement en présênce d'un agent fixateur d'acide 25 soluble dans le solvant organique, de préférence en présence d'une aminé tertiaire. Une aminé tertiaire particulièrement préférée est la pyridine. On opère, par exemple,de la manière suivante: on traite un mélange du solvant et de l'agent fixateur d'acide sous refroidissement, par exemple à environ -20°, avec un halogénure de bore, 50 ensuite on chauffe lentement jusqu'à la température ambiante, on ajoute le composé de la formule II et on chauffe ensuite au reflux pendant un certain temps, par exemple pendant environ 2 heures. Gomme solvants organiques inertes oh peut citer, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène etc. ' 35 Les composés utilisés comme substance de départ de 1a. formule II sont connus; on peut par exemple les préparer en traitant une aniline disubstituée en position 3,4 par du chlox-e et/ou du brome avec la w -cyano-u) 'isopropylguanidine. BAD ORIGINAL 69 20691 3 2011404 Les composés de la formule I sont des substances à activité cy-tostatique. On s'est aperçu que ces composés empêchent la prolifération des tissus hér,atopoi!etiques chez le chat et chez le cobaye. La leucopoïèse 5 des-cobayes et des chats réagit d'une manière très sensible, l'administration parentérale amenant une baisse plus rapide du nombre des leucocytes que l'administration orale. La myélopoïèse et la lymphopoîèse sont à peu près également inhibées. La thrombopoiîèse n'est pas altérée et 1'érythropoïèse chez ces espèces animales n'est 10 que très peu altérée. Les composés de la formule I peuvent aussi être considérés comme antagonistes de l'acide folique. L'action des composés de la formule I sur 1'hématopoïèse du cobaye est annulée par des quantités appropriées de leucovorine (acide formyltétrahydrofolique). Ainsi, 15 par exemple, lorsqu'on administre chaque jour per os 10 mg/kg du composé de la formule I dans laquelle X et Y représentent du chlore, il se produit une baisse très rapide des leucocytes dans le sang périphérique. Lorsqu'on injecte 30 minutes avant l'administration pérorale de ce composé une dose de 20 mg/kg de leucovorine par 20 voie intrapéritonéale, on peut entièrement enrayer la baisse du nombre de leucocytes Lo:rs de l'administration parentérale de 5 mg/kg du même composé que ci-dessus (administration par voie intrapéritonéale), on observe une baisse brusque du nombre de leucocytes La leucovorine (20 mg/kg administrée par voie intrapéritonéale) annule cet 25 effet. Les composés de la formule I présentent aussi une activité anti-paludique. Ainsi, par exemple, le composé de la formule I, dans laquelle X et Y représentent du chlore, présente une activité contre Plasmodium berghei lorsque, dans une expérience de 3 jours avec des 30 souris, on administre quotidiennement 50 mg/kg per os. La toxicité aiguë des composés de la formule I, dans laquelle X et Y représentent du chlore, a été vérifiée sur des souris, des rats et des cobayes. Espèces Souris i. P P- 0 Rat i. P P- 0 Cobaye i. p P- o 69 20691 201 1.404 DL^q mg/kg (24 heures) 500 240 =-2000 1400 . 1000 250 Les résultats de Ta toxicité aiguë montrent que, vu les résultats au "bout de 24 heures, ce composé est une substance peu 10 toxique. Les composés de la formule I peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée 15 ou parentéralfe. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-• alcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans 20 les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide , par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide , par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées-et/du peuvent contenir des substances au-25 xiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Les agents de l'invention peuvent être administrés par voie 30 entérale ou parentérale, les unités de dosage se situant entre 0,2 à 2 mg/kg de poids vif par jour. Lorsqu'on choisit l'administration orale, les quantités de substance active citées peuvent, le cas échéant, être administrées plusieurs fois par jour. Des formes de dosage pharmaceutique avantageuses contiennent en-35 viron 20 mg de substance active. Cependant les dosages cités ne sont donnés qu'à titre d'exemple. Ils peuvent être variés selon les'conditions. • 69 20691 5 2011404 Exemple 1 Dans un ballon de 750 ml comportant un soxHLet muni d'un tube de chlorure de calcium, on chauffe à reflux pendant 7 heures 144,1 g de N"'"-(3>4-dichlorophényl)-]î^-isopropylbiguanide avec 5 7,73 g d'acide borique dans 350 ml de benzène absolu (température du bain 115°)• Après environ 15 minutes, l'acide borique entre en solution et après 3 1/2 à 4 heures le complexe d'acide borique cristallise. On traite encore avec 3>865 g d'acide borique et chauffe à reflux jusqu'au lendemain. Finalement, on ajoute encore 10 3,865 g d'acide borique et on fait bouillir pendant encore 7 heures, le précipité cristallisé est essoré et on obtient, après cristallisation dans le diméthylformamide et l'acétone, 106,3 g du complexe 1 p* d'acide borique du N -(3,4-dichlorophényl)-N -isopropyl-biguanide; prr ryrj spectre ultra-violet : h 3 = 270 mp,;£=64 800. max 15 Le N -(3»4-dichlorophényl)-ïr-isopropylbiguanide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 110 g de 3>4-dichloraniline sont mélangés avec 70 g d'eu cyano-co'-isopropylguanidine et chauffés pendant 12 heures à 150° dans un bain d'huile après addition de 600 ml de 2-éthoxy-éthanol. Le H" -20 (3,4-dichlorophényl)-N^-isopropylbiguanide fournit par refroidissement du mélange réactionnel un précipité cristallisé qui fond, après recristallisation dans de l'éthanol aqueux, à 120-121°. Exemple 2 D'une manière analogue à l'exemple 1,on peut préparer à partir 25 du N^-(3,4-dibromophényl)-U^-isopropylbiguanide et de l'acide borique le complexe d'acide borique correspondant fondant à 230°. Exemple 3 X 5 11,52 g de N -(3,4-dichlorophényl)-U -isopropylbiguanide sont dissous dans 80 ml de toluène absolu et traités avec 456 g de borate 30 de tributyle. La solution claire est ensuite chauffée à reflux pendant 15 heures. Le butanol formé est absorbé par du chlorure de calcium anhydre dans un appareil soxhlet. Après repos jusqu'au lendemain, le précipité est essoré et on obtient 8,9 g du complexe pTT QTT d'acide borique; spectre ultra-violet : A 3 = 270 mp.; III cïX 35 Le N -(3»4-dichlorophényl)-N -isopropylbiguanide utilisé comme 69 20691 6 2011404 substance de départ peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 4 1 5 5,76 g de N -(3,4-dichlorophényl)-N -isopropylbiguanide sont chauffés à reflux avec 50 ml de benzène absolu et 1,43 g de tris- 5 (IT-diméthylamino)borane jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de di- méthylamine (3 heures). la solution est évaporée sous vide et le résidu est recristallisé dans le mélange méthanol/acétone; spectre ultra-violet : À ^3^ = 270 mp.; £ = 64 800. ~l JllâX p Le N -(3>4-dichlorophényl)-N -isopropylbiguanide utilisé comme 10 substance de départ peut être obtenu comme dans l'exemple 1. Exemple 5 1,17 g de trichlorure de bore sont dissous dans 10 ml de toluène absolu et ajoutés goutte à goutte à un mélange refroidi à -20° de 10 ml de pyridine et 40 ml de toluène absolu. La solution claire est 15 chauffée lentement jusqu'à la température ambiante, traitée avec 5,76 g de N^-(3,4-dichlorophényl)-N^-isopropylbiguanide et chauffée à reflux pendant 2 heures. Le précipité formé est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé sous vide. Le résidu est recristallisé dans le mélange _ OH OH 20 alcool-eau; spectre ultra-violet: = 270 m(j,;£=64 800. Exemple 6 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 25 complexe d'acide borique selon l'exemple 1 20 mg avicel 110 mg amidon de maïs 9 mg stéarate de magnésium 1 mg Exemple 7 On prépare des dragées résistant' au suc gastrique et contenant 30 les ingrédients suivants: 69 20691 7 2011404 Par dragée complexe d'acide borique selon l'exemple 1 20 mg avicel 129 mg acétate-phtalate de cellulose 9,24 mg 5 huile de ricin hydrogénée 4,76 mg sucre cristallisé 119,15 mg amidon de riz 7 mg talc 7 mg lactose 2 mg 10 gomme arabique 0,85 mg paraffine solide et très liquide traces Exemple 8 On prépare une solution pour ampoules contenant les ingrédients - suivants: 15 complexe d'acide borique selon l'exemple 1 20 mg propylèneglycol 881 mg acide acétique à 100 fo 2,4 mg soude caustique 1ÎT ad pH 8,0 Quantum satis alcool benzylique 15 mg 20 eau distillée ad 1 ml 69 20691 8 2011404 Revendications 1. Procédé pour la préparation de complexes d'acide borique de dérivés de biguanide, caractérisé en ce qu'on traite un biguanide de la formule-générale NH 5 dans laquelle X et Y représentent du chlore ou du brome, avec de l'acide borique, un ester d'acide borique, un amide d'acide borique ou un halogénure de bore. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue un traitement en présence d'un solvant organique inerte. 10 3- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement d'un composé de la formule II avec un halogénure de bore en présence d'un agent fixateur d'acide soluble dans le solvant organique inerte. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on 15 utilise comme agent fixateur d'acide une aminé tertiaire. 5. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule II avec l'acide borique en présence d'un solvant distillant sous forme d'azéotrope avec l'eau. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on 20 utilise comme solvant le benzène. 7. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule II avec le borate de butyle en présence de toluène. 8. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce 25 qu'on traite un composé de la formule II avec un amide d'acide ' borique en présence de benzène. 9. Procédé suivant la revendication 8,' caractérisé en ce qu'on utilise comme amide d'acide borique le tris-(N-diméthylamino)borane. 10. Procédé suivant les revendications 3 et 4, caractérisé en ce 69 20691 y 2011404 qu'on traite un composé de la formule II avec du trichlorure de bore dans du toluène et en présence de pyridine comme agent fixateur d'acide. 11. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 10, caractérisé 5 en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II, dans laquelle X et Y ont la même signification et représentent du chlore ou du brome. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que X et Y représentent du chlore. .0 13- Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 12. 14. Composés de la formule générale X ¥■ NH HN /. H V /= X I dans laquelle X et Y représentent du chlore ou du brome. 15 15. Un composé de la formule 16. Un composé de la formule 69 20691 10 2011404 N—NH HN— ' I / /C=N /N-C\ HN' ^b£ /NH Sw;/. 17. Un composés de la formule NH HN— I / /C=N /N-C\ HN^ pB^ /NH C=N XN=CX 18. Un composé de la formule \—NH HN— 'i / /C=N * /N=Cv Hl H C=N N=C I NH H \ / HN / ig. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 14-18. 20. Compositions ayant une action cytostatique caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 14-10 18 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 21. Compositions suivant la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unitésde dosage contenant 2 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 22. Compositions suivant la revendication 21,caractérisées en ce 69 20691 il 2011404 qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, orales, ampoules, etc0.. 23. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action cytostatique, caractérisé en ce qu'un composé selon 5 les revendications 14 à 18 est mélangé, en tant que substance active, arec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients0 24. Utilisation des composés suiTant les revendications 10 14 à 18 comme agents cytostatiques.