La présente invention a pour objet des 3-isocyano-thiophènes, leur préparation et les médicaments qui en renferment. Les 3-isocyano-thiophènes en question répondent à la formule générale I R2 NC (I) /N^ 10 R3 - R1 dans laquelle R^ . désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy-carbonyle contenant de 1. à 4 15 atomes de carbone dans le reste alcoxy, un groupe cyano ou un groupe phényle, R2 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy-carbonyle contenant de 1 à 4 20 atomes de carbone dans le reste alcoxy, un ✓ groupe cyano ou un groupe phényle» Rg désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy-carbonyle contenant de 1 à 4 atomes de 25 carbone dans le reste alcoxy ou un groupe phényle, et R2 et Rg peuvent aussi former ensemble un reste alkylène contenant 3 ou 4 maillons cycliques• a) Pour préparer ces composés, conformément à 30 l'invention, on peut éliminer une molécule d'eau, de manière connue, de 3-formylamino-thiophènes (N-thiényl-formamides) répondant à la formule générale II HHCHO 35 (XI) dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations données 40 ci-dessus, ou une molécule d'acide suifhydrique des thioformamides 69 32334 2 2018678 correspondants. Comme substances capables d'éliminer l'eau ou l'acide suifhydrique» on peut utiliserle benzène-suifochlorure ou un toluène-suifochlorure en présence de bases anhydres, telles 5 que la pyridine ou la quinoléine. La réaction d'enlèvement d'eau peut aussi être effectuée au moyen d'halogénures de phosphore» d'oxyhalogénure de phosphore, d'anhydride phosphoriquQ dechlorure de cyanogène, de bromure de cyanogène, de chlorure de cyanu— ryle ets d'une façon génâ?alef d'agents d'acylatbn. Des bases appro-10 priées sont, par exemple, la pyridine, le tertio-butylate de potassium ou le carbonate de potassium. On peut aussi effectuer la réaction avec le phosgène en présence d'aminés tertiaires, telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la N.N-diméthyl-cyclohexylamine, la N.N-diéthylamine, la pyridine 15 ou la quinoléine. Les réactions s'effectuent en phase homogène ou en milieu hétérogène. Comme solvants convenant pour la préparation en phase homogène on mentionnera des solvants organiques inertes, tels que des hydrocarbures, des hydrocarbures halogénés, des éthers, des esters et des aminés tertiaires, par 20 exemple l'éther de pétrole, le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'é-thyle, le monochlorobenzène, les dichlorobènzènes,la triéthylamine et la pyridine.Lorsque le W-thiényl-formamide ne se'dissout pas,on peut aussi opérer en milieu hétérogène : on introduit alors la 25 substance éliminant l'eau, substance qui peut être à l'état gazeux, dans la suspension , agitée énergiquement du N-thiényl-formamide et de la base avec l'un dessolvants mentionnés ci-dessus. Les réactions se font généralement à une température comprise entre -20 et +40°C. Pour le traitement complémentaire on 30 introduit de l'ammoniac ou dè l'eau, on sépare le solvant organique du chlorure d'ammonium précipité ou de la solution de chlorhydrate d*aminé et, après distillation du solvant, on purifie 1'isocyanure brut par recristallisation, distillation ou chromatographie. ' 35 On prépare les N-thiénylformamides utilisés comme corps de départ soit en chauffant les amino-thiophènes correspondants pendant une durée de 2 à 15 heures (à 75 - 100°C) avec de 2 à 10 fois leur quantité d'acide formique à 85 - 100 % soit en formylant les amino-thiophènes avec un mélange d'acide 40 formique et d'anhydride acétique à la température ambiante. 69 32334 3 2018678 Quant aux amino-thiophènes on peut les préparer de manière connue suivant les procédés décrits dans les brevets allemands N° 1 055 007, 1 088 507 et 1 083 830 ou suivant la méthode de Cheney et Piening (j.Am.Chem.Soc. 67, p. 729,731 5 (1945)). b) Une autre façon de préparer les 3-isocyano-thiophènes de formule I consiste à faire réagir des thiényl-3-amines avec le chloroforme et des bases fortes de la manière connue pour des cas analogues. A titre de bases on peut utili- 10 ser, par exemple, une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium, un hydroxyde de métal alcalin solide ou le tertiobuty1a-te de potassium. c) De plus, on peut obtenir les 3-isocyano-thiophènes par réduction des 3-isocyanato-thiophènes correspondants 15 à l'aide du phosphite de triéthyle, ou d) par désulfuration des 3-isothiocyanato-thiophènes avec des phosphines tertiaires, ou enfin e)par deshalogénation de dihalogénures de 3-isocyano-thiophènes à l'aide de phosphines tertiaires. 20 Comme phosphines tertiaires convenant pour les réactions mentionnés ci-dessus on peut utiliser, par exemple, la triéthyl-phosphine, la tributyl-phosphine, la triphényl-phosphine, la trichloro-phényl-phosphine, la diéthyl-butyl-phosphine et la diéthyl-phényl-phosphine. En raison de leurs excellentes propriétés anti- mycotiques et antibactériennes ainsi que leur faible toxicité .les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés en. médecine humaine et en médecine vétérinaire pour la lutte 30 contre certaines infections localisées dues à des bactéries et des mycêtes. Par exemple, on peut traiter, avec succès, des dermatomycoses provoquées par des dermatomycètes et des blas-tomycètes, tels que Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton, ainsi que Candida albicans, en outre des infections mycétiennes 35 des muqueuses et des infections mixtes, à la fois mycétiennes et bactériennes, de la peau et des muqueuses, en utilisant les substances conformes à l'invention. On peut présenter ces substances sous.la forme de solutions dans des alcools inférieurs (également sous la forme de liquides à pulvériser 40 dits "sprays")» de pommades, de crèmes et de poudres, que 69 32334 4 2018678 l'on applique localement. Des excipients convenables pour des pommades et des crèmes sont, par exemple, des mélanges galéniques usuels, par exemple ceux des mélanges de polyglycols avec la vaseline ; les poudres contiennent, de préférence, le talc 5 comme excipient. En fonction du degré de l'infection on utilise, dans le cas des pommades pour la peau, une concentration de la substance active de 0,25 à 1 %, et dans le cas des pommades pour les muqueuses, une concentration comprise entre environ 10 0,25 et 0,5 %. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans en limiter la portée» EXEMPLE 1 î a) 3-isocyanor-2-méthoxy-carbonyl-4-méthyl-thiophène. 15 On introduit 9,9 g (0,1 mole) de phosgène, tout en agitant, à 0°C dans une solution de 19,9 g (0,1 mole) de 3-formylamino-2-méthoxy-carbonyl-4-méthyl-thiophène (corps qui fond à 132 - 134C et qui se prépare à partir du 3-amino-2-méthoxy-carbonyl-4~méthyl-thiophène, fondant à 84 - 85°C, et 20 de l'acide foimique) dans 600 ml de chlorure de méthylène et 50 ml de triéthylamine. On continue d'agiter pendant une demi-heure à cette température® Puis on secoue deux fois avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et, après élimination du solvant par distillation, on recristallise la 25 matière solide restante. Après recristallisation dans le méthyl-cyclohexane, le 3-isocyano-2-méthoxy-carbonyl-4-méthyl-thiophène fond à 107 - 108°C. De manière analogue on obtient ï b) à partir du 3-formylamino-2-méthoxy-carbonyl-2.0 thiophène (point de fusion : 92 - 93°C) le 3-isocyano-2-méthoxy- carbony1-thiophène (point de fusion s 65 - 66°C), c) à partir1 du 3-f orrny 1 amino-4-méthyl-thiophène (point de fusion 113 - 114°C) le 3-isocyano-4-méthyl-thiophène (point d'ébullition : 98 - 100°C sous 45 torrs), 35 d) à partir du 3 -f orrny 1 am ino - 2-é t hoxyc arbony 1 -4- - méthyl-thiophène (point de fusion 88 - 89°C) le 3-isocyano-2" éthoxycarbonyl-4-méthyl-thiophène (point de fusion 76 - 77°C, e) à partir du 3-formylamino-2-n-propoxy-carbonyl- 4-méthyl-thiophène (point de fusion 81 - 82°C) le 3-isocyano-2-40 n-propoxy-carbonyl-4-méthyl-thiophène (point d'ébullition : 69 32334 5 2018678 90 - 92°C sous 0,005 torrs), f) à partir du 3-formyls$iino-2-méthoxy-carbonyl-5-métkyl-thicpliène (point de fusion 104 - 105°C) le 3-isocya».o-2-rnétho:cy-carbouyl-5~métliyl-thiophène (point de fusion 82 ~ 83°C), 5 g) à partir du 3-formylamino-2- irtéthoxy-carbonyl- 4.5-diméthyl-thiophène (point de fusion 123 - 124°C) le 3-isocyaao= 2-méthoxy-carbonyl-4'.5-diméthyl-thiophène (point de fusion : 84 - 85°C), h)à partir du 3 fonr.ylarnino-2-métho3cy-carbonyl-4= 10 éthyl-5-niéthyl-thiophène (point de fusion 116 - 117°C) le 3- isocyano-2-méthoxy-carbonyl-4-éthyl'=-5-"Héthyl~thiophène (point de fusion 38 - 39°C), ' ' ' . . i) à partir du 3-formylamino-2-méthoxy-carbonyl-' 4.5-tétraméthylène-thiophène (point de fusion 121 - 122°C) le 15 3-asocyano-2-méthoxy-carbonyl-4.5-tétramethylène-thiophène (point de fusion 72 - 73°C), j) à partir du 3-forrny1amino~4~cyano-2-méthyl-thiophène (point de fusion 122 - 123°C) le 3-isocyano-4-cyano-2-méthyl-thiophène (point de fusion 107 - 108°C), 20 k) à partir du 3-formylamino-4-méthoxy-carbonyl- 2-méthyl-thiophène (point de fusion 125 *=* 12S°C) le 3-isocyano- 4-méthoxy-carbonyl-2-méthyl-thiophène (point de fusion 56 - 57°)» l) à partir du 3-formylamino-2-méthoxy-carbonyl= 5-phényl-thiophène (point de fusion 112 - 113°C) le 3-isocyano-25 2-méthoxy-carbonyl-5- phényl-thiophène (point de .fusion 125 - 12 EXEMPLE 2 : 3-isocyano~2- méthoxy-carbony1-4-méthyl-thiophène. On mélange 19»S g (0,1 mole) de 3-formylamino~2-métho2 BAD ORIGNAL 69 32334 6 2018678 solution éthérée d'abord evec de l'acide chlorhydrique normal, puis deux fois à 11 eau et on la sèche sur sulfate de sodium« Après distillation de l'éther on recristallise le produit' brut solide dans le méthylcyclohexane. Le point de fusion 5 est de 107 - lOSSG, On prépare également, de la manière décrite dans cet exemple? les composés indiqués à l'exemple 1. EXEMPLE 3 S 3-isocyano-2-méthoxycarbonyl-4-méthyl-thiophène. 10 On dissout 10 g (0,05 mole) de 3-formylamino- 2-méthoxy-carbonyl-4«méthyl-thiophène dans 15 ml de pyridine et 75 ml o.s chloroforme. À" cette solution on ajoute goutte à goutte, à 0 - 1Ô°C, tout en agitant 4,6 g d'oxychlorure de phosphore. On continue d'agiter pendant une heure à la tem-15 pératurè ambiante et on verse ensuite la solution dans 150 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique, on la lave deux fois avec de l'acide chlorhydrique normal froid et deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant on recristallise la 20 matière restante dans le méthyl-cyclohexane. .Le composé obtenu fond à 107 - 108°C. EXEMPLE 4 : 3-isocyano-4-méthyl-thiophène. On chauffe à douce ébullition, tout en agitant, 25 25 g d'une poudre fine d'hydroxyde de potassium, préalablement fondue dans 75 ml de benzène. Puis on ajoute un mélange de 11»3 g (0,1 mole) de 3-amino-4-méthyl-thiophène et 25 ml de chloroforme à une vitesse telle que la réaction exothermique maintienne le mélange à douce ébullition. La réaction terminée, 30 on chauffe encore à 1*ébullition pendant 15 minutes. Ensuite on refroidit, on sépare la matière solide par filtration et on la lave avec un peu de benzène. On lave la couche benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 5%, avec une solution de carbonate de sodium à 10% et enfin avec de l'eau. Après distillation 35 du benzène on obtient 3,5 g de 3-isocyano-4~méthyl-thiophène qui bout à 98 - 100°C sous 45 torrs. 6AD ORIGINAL 69 32334 7 2018678 REVENDICATION S 1Des 3-isocyano-thiophènes, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule générale I (I) dans laquelle 10 R.j désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy-carbonyle contenant de t à 4 atomes de carbone dans le reste alcoxy, un groupe cyano ou un groupe phényle, 15 Eg • désigne un atome d'hydrogène, un goupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy carbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans le reste alcoxy, un groupe cyano ou un groupe phényle, 20 Rg désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy-carbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans le reste alcoxy ou un groupe phényle et 25 R2 et Rg peuvent aussi former ensemble m groupe alkylène ayant 3 ou 4maillons cycliques. 2.— Un procédé de préparation des 3-isocyano-thiophènes spécifiés à la revendication 1, caractérisé en qe qu'on élimine une molécule d'eau ou d'acide suif hydrique, de manière connue,- 30 de composés répondant à la formule générale III R2 NHCHX \ ' j i 35 E3 1 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1 et X désigne un atome d'oxygène ou de soufre. 3.- Un procédé de préparation des 3-isocyano-thio-40 phènes spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 69 32334 8 2018678 fait réagir des amino-thiophènes répondant à la formule générale IV (XV) dans laquelle et ^3 on1c -*-es significations données à la revendication 1, avec le chloroforme et des fortes bases. 4.- Un procédé de préparation des 3-isocyano-10 thiophènes spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit des isocyanato-thiophènes répondant à la formule générale V 15 (V) dans laquelle , R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1, à l'aide du phosphite de triéthyle. 5.- Un procédé de préparation des 3-isocyano-thio-20 phènes spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme des isothiocyanato-thiophènes répondant à la formule générale VI HCS 25 (VI) R3 ^ R1 dans laquelle R^» R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1, à l'aide de phosphines tertiaires, en 3-isocyano-thiophènes correspondants. 2Q 6.- Un procédé de préparation des 3-isocyano-thiophè- nes spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déshalogène des dihalogénures d* isocyano-thiophènes répondant à la formule générale VII r2 wx2 35 "rrrr (vu) E3 E1 dans laquelle R^ , R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1 et X désigne un atome de chlore ou de brome, au moyen de phosphines tertiaires. 40 7.- Un procédé de préparation de compositions 69 32334 9 2018678 antibactériennes et antimycotiques, caractérisé en ce qu'on présente un composé de formule I sous une forme convenable pour l'usage externe. 8.- Un médicament antibactérien et antimycotique, 5 pour l'usage externe, caractérisé en ce qu'il renferme une quantité efficace d'une substance de formule I, telle.que spécifiée à la revendication 1, en mélange avec des excipients et adjuvants usuels.