La présente invention a trait à de nouvèllës compositions thérapeutiques ayant une action hypotensive. Plus spécialement, l'invention concerne le sel de calcium de 1'acide 5-buty1-pic a1ine et de l'acide 5-pentyl-picolinique 5 et leurs sels à activité hypotensive, et des formulations de ceux-ci sous forme de compositions thérapeutiquement utiles. les composés actifs diminuant la pression sanguine conformément à la présente invention peuvent être identifiés comme étant des acides 5-alcoyl-picoliniques ayant la formule ï dans laquelle n est 3 ou 4. Selon les groupes acides et les groupes basiques ces composés actifs forment leurs sels, et les composés actifs dans Ta présente invention comprenant 15 les sels des dits composes • Les composés de la présente invention sont actifs quand ils sont administrés par voie "buccale, par voie rectale, ou par voie parentérale. Afin d'assurer une absorption convenable et un effet thérapeutique favorable, ils sont de préférence 20 incorporés dans des excipients pharmaceutiques convenables» Ces composés en infection sous-cutanée ou intramusculaire provoquent? une irritation de la zone injectée, et la voie orale ou rectale est préférable pour ces composés à l'injection sous-cutanée ou intramusculaire. En outre, ces composés sont efficaces quand 25 ils sont administrés par voie buccale ou rectale. Dans l'emploi clinique de ces composés la dose à recommander est de 20 à 250 mgo de médicament actif, à raison de 1 à 4 fois par jour. Donc, dans la préparation de comprimés, capsules, élixirs, suppositoires ou autres formes de dosage avec excipients pharmaceuti-30 ques, la formulation devra de préférence contenir de 20 à 250 mg de médicament actif par dose unitaire» Dans les études systématiques de triage de composés fongiques ypqip xnhibant la dopamine/V-hydroxylase, la demander a découvert que l'acide 5-butyl-picolinique a une forte, activité d'inhibition 35 cette réaction enzymatique. Ce composé a été connu comme antibiotique appelé acide fusarique» La dopamine /^-hydroxylase est un des enzymes travaillant pour la biosynthèsé de la norépinephrine, et la demanderesse a 10 69 40314 2 2030389 découvert que 1'acide 5-butyl-picoliiiique réduisait de façon notable la teneur en épinephrine dans divers tissus, tels que le . musle cardiaque, et les capsules, surrénales. lia diminution d'é-pinephrine dans le cerveau est légère, et ce composé ne présente 5 qu'un effet sédatif très faible. Il a également été découvert par la demanderesse que ce composé a "une forte action hypoten-sive. Sur la base de ces découvertes, de nouvelles compositions thérapeutiques comportant l'acide 5-butyl-picolinique ou son sel comme agent hypotenseur ont été inventées. Quand un minimum de 10 20 mg/kg d'acide 5-butyl-picolinique a été injecté intra-péri-tonéalement à des lapins, des rats, des chats ou des chiens, on a observé une importante diminution de la pression sanguine pendant environ de 30 minutes à 6 heures après l'injection. Quand la dose a été portée à 50 mg/kg, la diminution .de la pression 15 sanguine a été plus forte et la pression abaissée a été maintenue pendant plus de 24- heures. L'administration par voie buccale de 30 mg/kg de ce composé a montré presque le même effet que 20 mg/kg par injection intnapé-ritonéale. La LD^q de ce composé pour des souris a été de 100 20 mg/kg par injection intraveineuse, et de 80 mg/kg par injection intrapéritonéale. L'injection intramusculaire ou l'administration par voie buccale de 40 mg/kg, 20 mg/kg ou 10 mg/kg quotidiennement n'a provoqué aucun signe toxique sshez les chiens, sauf des vomissements chez certains chiens avec 1 ' administration par 25 voie buccale. La mort provoquée par la dose mortelle, comme 1' examen détaillé des toxicités de ce composé' l'a montré, était due à son effet de réduction de la pression sanguine, mais non à d'autres types d'activités biologiques. L'acide 5-butyl—picoli-nique a provoqué des vomissements chez les chiens. La structure 30 de ce composé fait penser qu'il a la propriété de se chélater avec des ions métalliques. Bien que certains sels de ce composé axent été cités dans la littérature, il n'y a pas eu de publications sur la préparation et les propriétés du sel de calcium avant cette invention. Le sel de calcium de ce composé a été 35 préparé pour la première fois par la demanderesse» Le sel de calcium n'a pas provoqué de vomissements chez les chiens et a été bien toléré. Il a montré le même effet que l'acide. La LD^q du sel de calcium a été de 125 mg/kg. tant par injection intra-péritonéale que par injection intramusculaire. 69 40314 3 2030389 Bien que l'acide 5-butyl-picolinique soit irritant pour 1'estomac , l'administration par voie buccale du sel de calcium ne provoque pas de vomissements cliez les chiens. Cinquante ou cent mg de sel de calcium par comprimé ou par capsule ont été très "bien pris, 4- fois par jour par des malades hypertendus sans aucun signe toxique, et pendant les 7 à 20 jours de l'administration la pression sanguine a été graduellement diminuée» Aucun signe toxique n'est apparu au cours de l'administration quoti-dïïme pendant 90 jours. Avant la présente invention, il n'y a eu aucune observations sur l'effet hypotensif de l'acide 5-butyl-picolinique et de ses homologues» En préparant ces composés par synthèse chimique, on a observé leurs effets sur la dopamine/y—hydroxylase et sur la pression sanguine» La dopamine/^—hydroxylase a été préparée à partit; de moelle de surrénales de boeuf» Les surrénales ont été homogénéisées dans un tampon de phosphate 0,02M de pH 6,5 contenant du saccharose à 8,5 %» Le rapport tampon/surrénales était de 10/1 en poids. La solution homogénéisée a été centrifugée à 700 g pendant 10 minutes et le produit surnageant a été centrifugé à 10»000 g pendant 1 heure» La précipité a été recueilli et mis en suspension dans un tampon de phosphate 0,02M de pH 6,5 contenant du saccharose à 8,5 %* Le poids du tampon employé était le même que celui des surrénales d'où l'enzyme était extrait» Cette solution d'enzyme pouvait être conservée plus de plusieurs mois à l'état gelé, sans diminution d'activité» En général, la solution d'enzyme était dilué 35 fois avec un tampon de phosphate 0,02M de pH 6,5 contenant du saccharose à 8,5 °/°% et on a incorporé 0,1 cm3 de cette solution diluée dans le mélange réactiohnel de la réaction d'enzyme» Cette concentration de l'enzyme dans le mélange réactionnel a été suffisante pour assurer la poursxiite régulière de la réaction enzymatique pendant 30 minutes» Le mélange réactionnel pour la réaction d'enzyme consistait en : tampon de phosphate de potassium 11 de pH 6,5, 0,2 cm3, acide ascorbique 1/10M 6,1 cm3 acide fumarique 2/100M dans UaOK Ô,2N, 0,05 cm3, 4- mg/em3 de catalase, 0,05 cm3, tyra-mine 1/10 M, 0,1 cm3, M-éthylmaleimide 1/10 M, 0,1 cm3 solution enzymatique , 0,1 cm3, solution de la substance d'essai 0,1 cm3, et le volume total a été porté à 1,0 çm3 avec de lreau distillée» Après agitation de la réaction à 37°C pendant 25 minutes, on a. ajouté 0,2 cm3 de solution d'acide, trichloracétique 69 40314 4 2030389 à 50% pour arrêter la réaction et on l'a fait passer à travers une colonne (de 5 cm0 de long et de 0,6 cm. de diamètre) en résine d'acide sulfonique (Amberlite IR-CG-120) de forme H. Dix cm3 d'eau distillée ont été envoyés à travers cette colonne et 5 ensuite le produit de réaction (octopamine) qui avait été absorbé sur la colonne a été élué avec 3,0 cm3 de KH^OH 4N. Le produit de réaction dans l'éluat a été oxydé en p-hydroxybenzaldé-hyde par addition de 0,3 cm3 de periodate de sodium à 2,0 %, et au bout de 6 minutes on a ajouté 0,3 cm3 de métabisulfite de so-10 dium à 10%. La densité optique à 330 mji. a été déterminée. Les homologues examinés peuvent être représentés par la formule : CnH2n+1 15 OOOH dans laquelle veut dire la chaîne hydrocarbonée droite. Les concentrations des homologues pour une inhibition à 50% de la dopamine/^r-hydroxylase ont été les suivantes : 20 n = 0 3,5 x lO""5!! ; n = 1 5,0 x 10~6M ; n= 2 2,2 x 10~6M ; n = 3 3»0 x 10"7M ; n = 4 7,5 x 10~^M ; n= 5 5,0 x 10""®M ; n = 6 1,3 x 10*"^M j n = 7 2,3 x 10""^M ; n= 8 6,8 x 10*"'M ; n « 9.2,3 x 10~6M. 25 Quand les homologues ont été injectés à des lapins à50 mg-^cg par voie intrapéritonéale, le pourcentage de diminution de la pression sanguine a été le suivant ; il = 0,12 % ; n = 1, 20% ; n = 2, 27%; n = 3,31 % ;n=4, 40% n - 5,42 %. ; n = 6, 22% ; n = ?, 44%; n = 8,37 % î 30 n « 9,12 %. Les toxicités de ces composés exprimées en valeur LD intra- 50 péritonéales (mg/kg de poids du corps) chez des souris ont été les suivantes : 35 n. = 0, 360 ; n = 1, 175 ; n = 2, 125 ; n = 3» 120 ; n = 4, 80 ; n = 5, 70 ; n = 6, 85 ; n = 7, 45 ; n » 8, 62 ; n = 9, 75« Gomme décrit ci-dessus, parmi les .acides 5-alcosrl -picolini-ques la demanderesse a trouvé que l'effet d'inhibition de la do- 69 40314 5 2030389 pamine/^-hydroxylase et de réduction de la pression sanguine était le plus fort dans les acides 5-butyl- et 5-pentyl-pico-liniques. Aucune activité 'biologique n'avait été observée sur l'acide 5-pentyl-picolinique avant la présente invention» 5 Les acides 5-butyl- et 5-pentyl-picoliniques ont été examinés en détail quant à l'effet hypotensif et aux toxicités et presque le même effet et les toxicités similaires ont été confirmés. Le sel de calcium de l'acide 5-pentyl-pico Unique (5-pen-tylpicolinate de calcium) ne provoque pas de vomissements 10 chez des chiens, et l'administration de 50 ou 100 mg de ce sel dans un comprimé ou une capsule, 4 fois par jour, à des malades hypertendus, a montré le même effet que le 5-butylpicolinate de calcium déjà écrit. De nouvelles compositions thérapeutiques comportant des sels 15 d'acide 5-butyl-picolinique et d'acide 5-pentyl-picolinique ne provoquant pas d'irritation stomacale sont fournies paç la présente invention. Comme décrit ci-dessus, il a été établi par la présente invention que les acides 5-butyl- et 5-pentyl-pico Unique 2 0 inhibent la dopamine /%^-hydroxylase, réduisent la nor épine phrine dans le coeur et les muscles, réduisent la norépinephrine et 1'épinephrine dans les capsules surrénales, réduisent la pression sanguine et n'ont aucune toxicité, sauf la réduction de la pression sanguine, et que, bien que ces acides eux-mêmes soient 25 irritants pour l'estomac, les sels de calcium ne sont pas irritants et sont utiles pour le traitement de malades hypertendus. Comme l'utilité des sels de calcium d'acides 5-butyl- et 5-pen-ty;l-picoliniques a été inventée par la présente invention 11 n'est pas difficile de trouver d'autres sels de ces composés 30 qui ne soient pas irritants pour l'estomac. Les exemples qui suivent montreront comment les composés actifs de la présente invention peuvent être préparés, ainsi que la préparation de formulations typiquement administrables par voie buccale et rectale de ces composés actifs, mais il est bien entendu que ces exemples 35 sont donnés à titre d'illustration et ne sont pas limitatifs. TXEMPT.-R 1- "Giberrella fusikuroi" .a été -cultivé avec agitation dans 12 flacons contenant 100 cm3 du milieu stérilisé suivant, à 27°C pendant deux jours,: amidon de céréale 1,0 %r glucose 3, 5%, 69 40314 6 2030389 Peptone 0,5 %, extrait de viande 0,5 %, farine de soja 2,0 %, NaCl 0,2 %, KH2F04 0,05%, MgSO^.THgO 0,05%, pH (6,0-6,2), une résine siliconée 0,005 cm3» Le bouillon cultivé avec agitation (1,0 litre) a été inoculé à 2.000 litres du même milieu placés 5 dans un fermentateur d'un volume de 4.000 litres, et la culture a été poursuivie à 28°C sous aération de 1.000 litres par minute pendant 96 heures. Le bouillon de culture a été filtré et 1760 litiJes ont été obtenus. Le gâteau de mycélium a été lavé avec 265 litres d'eau. Le filtrat et l'eau de lavage ont été 10 combinés et passés à travers une colonne de 180 litres en résine d'acide sulfonique ( Amberlite IR-120) de forme H, et ensuite on a fait passer 1.500 litres de FaOH 1N, puis 1.200 litres de NaOH 2N. Le composé actif est apparu dans l'éluat avec ÎTaOH 2ÏÏ" et après neutralisation avec HgSO^ il a été adsorbé sur 20 kg 15 de carbone actif. Il a été élué avec 800 litres de méthanol contenant de l'acide chlorhydrique 0,05 N. L'extrait de méthanol a été neutralisé avec NaOH et évaporé sous vide jusqu'à 8 litres. Le précipité dans la solution concentrée a été recueilli et, après lavage avec 500 cm3 de méthanol, il a été dissous dans du 20 méthanol chaud et cristallisé, donnant 5,2 g(point de fusion 192°0 sous décomposition ; calculé pour C^QH^NOg.l/^Ca :C 60,28, H 6^58 , N 7,03, 0 16,06, Ca 10,04; trouvé : 0 57,79, H 6,46, N 6,81, 0,15,65, Ca 11,20) qui a été identifié comme étant du sel de calcium d'acide 5-butyl-picolinique par comparaison avec 25 un échantillon authentique. ^ne fois le précipité enlevé, la solution concentrée a été à nouveau évaporée jusqu'à 6,5 litres sous vide, et le solide qui est apparu a été recueilli. Il a été lavé avec du butyfc- acétate et de l'acétone, et de l'eau chaude successivement et on a obtenu 30 g de 5-butylpicolinate de cal-30 cium sous forme de solide insoluble. Dix g. de ce solide ont été dissous dans (un mélange) acétone/méthyléthylcétone/HCl 0,12N ( 1/2/6 en volume) et passés à travers 850 cm3 de cathion— résine (XE-64) de forme H, et élués avec le solvant acétone / méthyléthylcétone/HCl 0,12 N (1/2/6) ».vL' éluat a été divisé en 35 portions de 10 g; chacune et les fractions actives (N'a.58-91) ont été combinées et évaporées sous vide, en donnant 3,613 g. du solide. Celui-ci a été cristallisé à partir de butyl-acétate chaud (250 cm3), en donnant 2,92 g. (très hygroscopique ; calculé pour C10H13N02.HC1 : C 55,65, H 6,54, N 6,50 , 0 14,80, 40 Cl 16,44 ; trouvé C 57,90, H 6,81, ÏT 6,67, 0 14,50, Cl 15,50) 69 40314 7 2030389 et a été identifié comme étant du chlorhydrate d'acide 5-butyl-picolinique . EXEIviPL-^ 2 "Fusarium oxysporum" a été cultivé avec agitation dans 7;500 5 cm3 d'un milieu contenant 3 % de saccharose, 0,5 % de peptone, 0,3 % de MOj, 0,1 % de K2HPÛ4, 0,05 % de MgS04.7H20,0,05% de KOI, 0,001% de EeSO^oHgO. Chaque flacon contenait 100 cm3 du milieu® Au bout de 6 jours de culture avec agitation à 27-29°C, le bouillctn de culture de 75 flacons a été combiné,-10 filtré, amené à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique, et extrait avec 6,500 cm3 d1éthyl-acétate» La couche d'éthyl-acétate a été séparée et évaporée sous vide. Le résidu huileux de 8,79 g a été lavé avec 50 cm3 d'hexane et soumis à une cbromatographie en colone de gel de silice (2,6 cm de diamètre et 50 cm de lon-15 gueur)o Du benzène-chloroforme en rapport 1/1 en volume a été employé pour l'élution. La solution retirée de la colonne a été divisée en fractions de 15 g- chacune» Les fractions No.177 à 181 ont été combinées et après évaporation sous vide le résidu el été cristallisé à partir de tétrachlorure de carbone, en don-20 nant 204 mg. de cristaux, Ces cristaux (point de fusion 102,5-103,5°C; calculé pour' C^H^ÎTC^ : C 67,02, H 7,31, U 7,82 0 17,86 ; trouvé : C 66,46 , H 7,29, N 7,95, 0,17,08) ont été identifié comme acide 5-butyl-picolinique par comparaison du point de fusion, de l'absorption des ultra-violet et du spec-25 tre infra-rouge avec un échantillon authentique d'acide 5-butyl-picolinique o EXEMPLE 3 Un mélange remué de 6,0 g de 5-t>utyl-2-picoline, 50 cm3 de pyridine et 7,3 g de bioxyde de sélénium a été chauffé 30 au reflux pendant 3,5 heures, clarifié évaporé sous vide, et le résidu a été recueilli dans 20 cm3 d'eau. Après décoloration au carbone actif, la solution a été concentrée, extraite avec de 1*éthyl-acétate, et cet extrait a été chromatographié sur 50 g de gel de silice avec éthyl-acétate pour donner 3,0 g 35 d'acide 5-butyl-picolinique (acide fumarique) fondant à 99-100°C après recristallisation à partir d'acétate-hexane. "RTEM~PT,"B U- Par une méthode similaire à celle décrite dans l'Exemple 3~ 5,0 g de 5-pentyl-2-picoline ont été oxydés avec 6,1 g de bio- 69 40314 8 2030389 xyde de sélénium dans de la pyridine, et le produit a été recristallisé à partir d'éther isopropyle pour donner 3»3 g d' acide 5-Pentyl-pico1inique fondant à 104-105°Co EXEMPLE_5 5 De l'acide 5-butyl-picolinique (150 mg) a été dissous dans 3 cm3 d'eau à 50°C, et cette solution chaude a été traitée avec 100mg de chlorure de calcium dans 1 cm3 d'eau, et ajustée à pH 6,8 avec l'ammoniac aqueux à 3% pour déposer 160 mg du sel de calcium sous forme de fines aiguilles. 10 EXEMPLE 6 Une solution de 150 mg d'acide 5-pentyl-picolinique dans 3 cm3 d'eau et 0,5 cm3 de méthanol a été traitée avec du chlorure de calciumajaeux à 10% et amenée à pH 6,8 avec de l'ammoniaque diluée pour déposer 170 mg. du sel de calcium. 15 KX KlVtPLE 7 — Comprimés On prépare une granulation de Lactose 68 parties Amidon 32 parties 20 Eau Quantité suffisante Cette granulation est séchée et tamisée. Gr 5-butylpicolinate de calcium Granulation de lactose 197»5 Stéarate de magnésium. 2,5 25 sont bien mélangés ensemble et comprimés en comprimés pesant 250 mg. et contenant 50 mg. de l'acide. KX KlVfPLE 8 - Capsules On prépare un mélange contenant des parties égales en poids de 5-pentylpicolinate de calcium et de lactose. Ce mélange est 30 ensuite introduit, 200 mg par capsule, dans des capsules normales de gélatine transparente, et après fermeture ces capsules sont de préférence poudrées aec du talc ou de l'amidon de céréale.Les capsules ainsi obtenues contiennent 100 mg. de l'acide par dose unitaire. 35 EXEMPLE 9 - Suppositoires Une solution est confectionnée en chauffant à environ 40°C 69 40314 9 2030389 Gv> 5-butylpicolinate de calcium 10 Polyéthylène-glycol (poids mol. moyen 600) 17 Polyétiiylène-glycol 5 (poids mol. moyen D00) 33 et cette solution est mélangée avec Monooléate de sorbitan 2,7 Monooléate de sorbitan polyoxyéthylènique 2,7 10 Huile de noix de coco hydrogénée-(fondue) 233jO Eau 1,6 Le mélange est versé dans des moules donnant des suppositoires pesant 3 g* et contenant 100 mg du sel de calcium. 15 EXEMPLE 10 - Elixir Mélange 5 mg/cm3î Uv-ne solution porteuse est préparée en chauffant G. Carb oxylmé thylc e1luiose de 7 sodium 20 Solution de sorbitol(N.]?.) 775 Cyclamate de sodium 8 Méthylparabène 1 Eau 324- Après refroidissement à la température du laboratoire, on 25 ajoute 25 g. de parfum de framboise, et la solution porteuse est mélangée avec 5-butyl-picolinate de calcium 5 ■ Monooléate de sorbitan , - polyoxyéthylénique 0,5 30 et ce mélange est homogénéisé dans un homogénéiseur. • pour donner un élixir contenant 5 mg/cm3 du sel de calcium, tfne dose unitaire de 15 cm3 (1cuiller à bouche) contient donc 75 mg. du sel de calcium. Dans les exemples précédents 7 à 10» il est bien entendu 35 qne le 5-butyl-picolinate de calcium ou le 5-pentyl-picolinate de calcium peuvent être substitués l'un à l'autre comme constituant actif, et que l'on peut faire varier convenablement la quantité de constituant actif dans 11 intervalle de 20 à 250 mg0 par dose unitaire. 69 40314 2030389 EEVEOTIOATIONS 1»- Composition thérapeutique caractérisée en® qu'elle comporte comme agent actif à activité hypotensive du 5-butyl-pico-linate de calcium dans un excipient pharmaceutique, ledit com-5 posé étant présent en une quantité d'environ 20 à 250 mg. par dose -unitaire de ladite composition. 2»- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comporte comme agent actif à activité hypotensive l'acide 5-pentyl-picolinique ou son sel dans un support pharmaceutique, ledit 10 composé étant présent en une quantité d'environ 20 à 250 mg. par dose unitaire de ladite composition» 3.- Composition thérapeutique comme définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que ledit excipient est un excipient administrable par voie buccale. 15 4.- Composition thérapeutique comme définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que ledit excipient est un excipimfc administrable par voie rectale.