La présente invention concerne de nouvelles imines déri- vées de l'amino-5 benzodioxole-1,3, utiles comme médicaments. On connait déjà des dérivés de l'amino-5 benzodioxole-1, 3; en particulier le brevet français n 75 21504 déposé le 9 juil- let 1975 concerne des amino-3 3H-isobenzofurannones N-substituées contenant le reste amino-5 benzodioxole-1,3. Nous décrivons main- tenant de nouveaux dérivés de formule générale R1-C I=N-, avec R1 = reste hétérocyclique insaturé tel que R2 R2 R2]R2 - L o et R2 = H ou un ou plusieurs substituants tels que CH3, halogène, nitro. Ces produits sont utiles en thérapeutique du fait de leurs activités analgésiques et anti-inflammatoires et présentent l'avantage d'être pratiquement dénués d'activité ulcérigène contrai rement aux anti-inflammatoires classiques. Ils sont obtenus de façon générale par une réaction met- tant en jeu lfamino-5 benzodioxole-1,3 et l'aldéhyde R1CHO avec R1 ayant la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant appro- prié tel que le benzène, l'eau produite au cours de la réaction étant éliminée au fur et à mesure de sa formation. La mise en oeuvre de l'invention sera expliquée de façon plus précise dans les exemples suivants. EXEMPLE 1: Synthèse du N-thiénylidèneamino-5 benzodioxole-1,3: Le mélange de 10 g d'amino-5 benzodioxole-1,3, 11 g de thiophènecarboxaldéhyde-2 et 70 cm3 de benzène est chauffé à 1200C sous agitation. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean-Stark, Le benzène est éliminé par éva- poration et ltimine distillée. Caractéristiques: Masse moléculaire: 231 Formule brute: C12HgN02S Solide jaune; insoluble dans l'eau F = 620 C. Spectre de RMN dans CDC13 étalon interne TMS ,9 ppm singulet 2 protons 6, 6 - 7,5 ppm massif complexe 6 protons O-CH2-O W-tO:+ e 8,5 ppm singulet 1 proton -CH=N- EXEMPLE 2: Synthèse du N-(méthyl-5 thiénylidène-212 amino-5 benzodioxole-1,3: Le mélange de 10 g d'amino-5 benzodioxole-1,3, 12 g de méthyl-5 thiophène carboxaldéhyde-2 et 70 cm3 de benzène est chauf- fé à 120 OC sous agitation. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean-Stark. Le benzène est éliminé par évaporation et l'imine purifiée par distillation. Rendement 90 %. Caractéristiques_: Masse moléculaire: 245 Formule brute: C13H11NO2S Poudre jaune; insoluble dans l'eau F = 73 0C. Spectre RMN dans CDC13 étalon interne TMS 2,5 ppm singulet 3 protons CH3 , 8 ppm singulet 2 protons -0-CH2-0- 6,5 - 7,2 ppm massif complexe 5 protons + 8,3 ppm singulet 1 protons -CH=N- EXEMPLE 3: Synthèse du N-(pyridylidène-3) amino-5 benzodioxole-1,3: Ce produit est synthétisé comme les deux précédents à partir d'un mélange de 10 g d'amino-5 benzodioxole-1,3, 10 g de pyridine carboxaldéhyde-3 et 70 cm3 de benzène. Caractéristiques: Masse moléculaire: 226,2] Solide jaune, insoluble dans l'eau F = 91 C. Spectre de RÉIN dans CDC13 étalon ix ,9 ppm singulet 6,7 - 9 ppm massif complexe Formule brute: C13H10N202 iterne T!S. 2 protons 8 protons O-CH 2-O IY+;@ + -CH=N- (sin.let1g+ A IL h-m EXEMPLE 4: Synthèse du N-(méthyl-3 thiénylidèneZ2) amino-5 benzodioxole-1,3: Cette imine est synthétisée comme décrit dans l'exemple 2. Aprés distillation elle est dissoute dans de l'éther de pétrole est rajouté pour la est ensuite filtrée et séchée sous vide à Caractéristiques_: Masse moléculaire: 245 Formule Poudre jaune, insoluble dans l'eau F = 69 C. Spectre de RMN dans CDCî3 étalon interne 2,4 ppm singulet 3 proto: 5,9 ppm singulet 2 proto: 6,6 - 7,4 ppm massif complexe 5 proton 8,5 ppm singulet RESULTATS PHARM&COLOGIQUES: l'éther éthylique auquel faire cristalliser. Elle C. Rendement 85 '%. brute: C13H 1NO2S TrMS. ns ns ins 1 proton CH3 -0-CH2-0- -CH=N- Les pourcentages de mortalité induits par les produits de la présente invention administrés par voie orale chez la souris Swiss sont représentés dans le Tableau 1. Les animaux exempts d'or- ganismes pathogènes spécifiques sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de l'expérimentation. Ils sont répar- tis en lots de 5 males et 5 femelles. Chez les animaux à jeun depuis 24 heures, les substances sont administrées par voie intragastrique en suspension dans un julep gommeux à 6 %p sous un volume équivalent à 0,1 ml par 10 g de poids d'animal. Après traitement les animaux sont observés pendant une heure puis toutes les heures pendant la première journée; ils restent en observation pendant deux semaines avant d'être sacrifiés et autopsies. Tableau 1 Toxicité chez la souris La toxicité des produits de l'exemple 2 et 3 a été déter- minée chez le rat Wistar. Le protocole suivi est le mrme que celui Produit de % de mortalité en fonction de la dose l'exemple exprimée en mg/kg 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 3000 1 0 20 60 70 2 10 20 O 60 3 O 10 100 4 10 10 60 20 20 L__ i.2 4 -2461710 décrit pour la souris à la seule exception près que le produit est administré sous un volume équivalent à 0,5 ml pour 100 g de poids de rat. Le produit de l'exemple 2 ne détermine aucune mortalité à 1500 mg/kg. Le produit de l'exemple 3 ntentraine aucune mortalité à 2000 mg/kg et 20 % de mortalité à 3000 mg/kg. L'activité analgésique a été déterminée chez la souris mâle Swiss en utilisant comme agent nociceptif la phénylbenzoqui- none (PBQ) (variante de la méthode de Siegmund & coll. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1975, 95, 729-31). Vingt cinq minutes après avoir administré par voie orale les produits à éprouver en suspension dans un julep gommeux à 6 %, on injecte la solution de PBQ puis on observe les souris au bout de 5 minutes pendant les 5 minutes suivantes. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 2. La DE 50 est déterminée par la méthode de Lichfield & Wilcoxon. Tableau 2 Le Tableau 3 dormnne les pourcentages d'activité inhibi- trice de l'oedème à la carragénine. L'inflammation est induite chez le rat mâle Wistar par injection de 0,1 ml d'une suspension à 0,5 % de carragénine dans du sérum physiologique, dans le fais- ceau musculaire de la région métatarsienne de la patte postérieure de l'animal. La substance à éprouver est administrée par voie orale en m!me temps que la carragénine ou 30 ou 60 minutes avant la carragénine. L'oedème est mesuré par pléthysmométrie 3 heures après ltadministration de carragénine. % d'activité analgésique en fonction de la Produit dose exprimée en mg/kg de l'e- xemple 50 75 100 125 150 200 250 300 DE 50 1 34 43 69 73 130 (99 - 171) 2 19 49 51 40 3 23 44 65 92 11 0 23___ ____ 44________6_(67 - 179) 4 21 40 37 62 67 170 (107 - 270) Moment % d'activité inhibitrice de l'oedème à la carragénine en fonction de la dose exprimée en mg/kg Traitement d'administra- tion du, produit produit 25 50 75 100 125 150 200 225 300 400 450 Produit de Td 19 41 52 56 58 l'exemple 1 Produit de To, 30 64 33 59 l'exemple 2..-- To - 30 21 47 61 To - 60 15 26 49 66 Produit de To 57 28 55 l'exemple 3 29 36 39 T - 30 34 41 44 50 53 66 67 38 41 72 T - 60 25 42 40 39 58 69 Produit de T_ 35 35 68 l'exemple 4. Aspirine To 40 46 68 64 Acide niflu- To 37 27 40 37 mique 59 oUo o cn -Il O N. o- 4. Cu, U'r E-' O O cv O cn 6 2461710 Le Tableau 4 indique les pourcentages d'activité inhibi- trice de l'oedème à la sérotonine. Chez le rat Wistar ltinflamma- tion est induite par ltinjection intrapédieuse de 0,1 ml d'une solution à 0,02 % de sérotonine dans du sérum physiologique. La substance à éprouver est administrée par voie orale 30 minutes avant la sérotonine et ltoedème est mesuré par pléthysmométrie 1 heure après son déclenchement. Tableau 4 Le Tableau 5 représente l'activité vis à vis des granulomes à la carragénine. Des rats mâles Wistar de 130 à 150 g reçoivent dans la région médiane de la peau du dos une injection sous cutanée de 0,5 ml d'une suspension aqueuse de carragénine à 2 %. La substance à éprouver est administrée en deux doses l'une minutes avant, l'autre 6 heures après l'injection de carragé- nine. Au bout de 24 heures les rats sont sacrifiés et les granu- lomes prélevés et pesés avant et après un séchage de 24 heures à 50 o C. La différence des poids des granulomes humides-granulomes secs représente l'exsudat. 3o d'activité inhibitrice en fonction de Produit la dose exprimée en mg/kg de l'exemple 100 200 400 2 39 29 37 3 27 21 26 Tableau 5 Poids du granu- Poids du granu- Exsudat Dose lome humide lome sec Produit en mg/kg I de administré % acti- % ani- % acti- % ani- % acti- % ani- l'exemple 2 fois vité maux vité maux vité maux protégés protégés protégés à30 % à 30 % à 30 % I 200 6 12,5 I 12,5 6 12,5 2 100 32 62 34 62 31 62 25 14 25 5 25 I 25 6 25 22 14 24 14 22 14 39 75 41 75 39 75 24 50 22 50 300 18 25 9 25 18 2 3 100 15 25 12 12 15 25 37 22 25 25 37 27 37 27 37 27 37 33 75 32 75 34 75 34 71 33 71 38 71 25.. 250 36 75 33 62 36 75 300 35 87 37 62 35 87 43 75 41 75 43 75 4 100 20,5 38 16 31 21 38 34 71 31 64 34,5 71 300 44,5 75 42,5 67 44,5 75 Acide niflumique 25 42,5 100 41,5 87 42,5 100 4o Ces résultats ont permis de calculer pour les produits des exemples 2 et 3 les DA 50 (doses protégeant 50 % des animaux à 30 % vis à vis des poids des granulomes humides). Celles-ci sont respectivement de 175 (142 - 215) et 175 (150 - 205) mg/kg. Le tableau 6 indique les activités vis à vis des granu- lomes au pellet de coton. Deux pellets de coton de 70 mg sont im- plantés sous la peau du dos de rats mâles Sprague-Dawley anesthé- siés à l'éther. A partir du lendemain le produit est administré par voie orale tous les jours pendant 10 jours. Les rats sont sacrifiés et les pellets prélevés puis pesés avant et apres sécha- ge à 50 o C pendant 24 heures. On prend en consédération le poids obtenus après déduction des poids des implants. Les moyennes des quantités ainsi calculées sont déterminées par lot et comparées aux moyennes du lot témoin. Tableau 6 3o L'activité ulcérigène est déterminée chez le rat femelle Wistar d'après une variante de la technique décrite par J.M. LWOF' J. Pharmacol., 1971, 2, 1, 81-3. La substance à éprouver est ad- ministrée quotidiennement pendant 3 jours à des animaux mis à la diète hydrique. Les estomacs sont prélevés après 1, 2 et 3 jours de traitement et les ulcérations c8tées de 0 à 4. L'indice d'ul- cération est calculé pour chaque lot d'animaux comme étant le % d'inhibition vis à vis Produit dose des de de en mg/kg l'exemple en mg/kg pellets pellets humides secs 2 150 12 5 300 17 23 3 150 O 5 4 150 13 10 300 14 19 Acide niflu- 50 3 12 mique 246 171 0 produit (moyenne des cotations x pourcentage d'animaux atteints) en distinguant les ulcérations aigues des ulcérations en voie de cicatrisation. Les résultats sont représentés dans le Tableau 7. Tableau 7 Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les produits faisant l'objet de la présente invention sont utiles en thérapeutique dans le traitement des affections à composantes algique et inflammatoire. A titre d'exemple ces produits peuvent 9tre prescrits en rhumatologie (par exemple, rhumatismes inflam- matoires et dégénératifs, atteintes articulaires et abarticulai- res, crises aigues de goutte), en traumatologie (par exemple, entorses, fractures, luxations, tendinites), en chirurgie (dcu- leurs pré et post-opératoires, en rééducation fonctionnelle, en dermatophlébologie (phlébites, périphlébites, varices, ulcérations cutanées), ainsi que dans les pathologies douloureuses et inflam- matoires dentaires, ORL, cancéreuses, viscérales, vasculaires, neurologiques etc... Ces produits peuvent être administrés, en association avec les excipients usuels, par les voies orale, rectale, per- 4o cutanée sous de nombreuses formes galéniques telles que comprimés, 1 0 Traitement Dose Indice d'ulcération administrée en mg/k& en voie de cicatri- aigue sation Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 1 Jour 2j Jour 3 Témoins 0 1 36 0 0 2 Produit exemple 2 150 6 2 48 0 6 28 Produit exemple 3 150 6 20 33 0 6 12 Produit exemple 4 150 0 0 72 0 8 16 Acide. niflumique 100 330 1 119 0 400 378 2461710 gélules, suppositoires, pommades, gels. Les formes orales contiennent 100 à 500 mg de principe actif par forme unitaire, les formes rectales 100 mg à 1 g et les formes topiques 2 à 10 %. La posologie moyenne quotidienne est de 200 mg à 2 g de principe actif pour les voies orale et rectale. 1.5 24 6 1 7 1 0 R E V E N D I CA TI 0 N S 1 - Nouveaux produits de formule générale: R1 -CH=N-O avec R1 = reste hétérocyclique insaturé tel que: R2 R2 t, R2 -- et R2 = H ou un ou plusieurs substituants tels que CH3, halogène, nitro. 2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 de formule générale: avec R1 = Rt CH=N-Q o e 4 > Me D2 SMe-.-YL ou rIMe 3 - Procédé de préparation des produits selon les reven- dications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde R1CH0 R2 R2 (avec R1 =R2 R2 -I1 ou - o0 3o et R2 = H ou un ou plusieurs substituants tels que CH3, halogène, nitro) avec ltamine NH2 K $ dans unl solvant tel que le ben- zène et en ce que l'on élimine l'eau au fur et à mesure de sa for- mation. 4 - Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique contenant comme principe actif au moins un des produits selon les revendica- - tions 1 et 2. R2 _zi 1 1