La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la guanidine de formule générale NH B1 O ■(CHj-A-N-C-MH, (I) «ni a I 2 R dans laquelle B désigne un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, 2 B désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle infériï A désigne un groupement NH ou un trait de valence, 1 2 n désigne un nombre entier compris entre 1 et 3, et quand B et R désignent un atome d'hydrogène et A désigne un trait de valence, n désigne le nombre 1 ou 3, 15 le groupement guanidinoalkyle est lié en position 2, 3 ou 4 du 12,. noyau, cependant dans les composés dans lesquels B et R désignent un atome d'hydrogène, A désigne une valence et n = 1, le groupement guanidino est lié en positions 2 ou 4; ainsi que la préparation de sels d'addition acides et de dérivés onium quaternaires des 20 composés précités, utilisables dans la thérapeutique. On sait que certains dérivés aminoalkylguanidine ont une action abaissant la tension artérielle (J« Org. Chem«25. 1953/1960/, Jo Pharmacol, Exptl. Therap.128. 22 (1960). En outre certains dérivés aminoalkylguanidine inhibent le développement du 25 virus de la poliomyélite et de la grippe. Cependant par suite de leur action intense diminuant la tension artérielle on ne peut pas utiliser ces composés comme agents pour contrecarrer l'action des virus (Nature 208. 409 (1963). Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung.12. 215 (1965). 30 On a découvert que les nouveaux dérivés pyridyl- alkylguanidine de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition acides et leurs dérivés onium quaternaires possèdent des propriétés antivirales sélectives et en particulier inhibent la croissance du virus de la poliomyélite et de la grippe. Ces composés 35 ne présentent aucune action abaissant la tension artérielle ou bien cette action est tellement faible qu'elle n'entrave pas leur utilisation pharmaceutique» On peut préparer les composés de formule générale 70 01996 2 2034477 (i) en faisant réagir un composé de formule générale R1 0~T~ ( CH2 ) n~A-NH-B (XI) -N- T' 2 où R , R A et n ont la signification ci-dessus indiquée sur un sel 1 d'une isothiourée de formule générale NH 3 11 (III) 10 H-S-C-NH^ où R désigne un groupement alkyle ayant de 1 ^ 6 atomes de carbone9 les produits obtenus pouvant éventuellement être transformés sous forme de base libre ou sous forme de dérivés anium quaternaires» On met en oeuvre la réaction dans un solvant polaire 15 et avantageusement dans l'eau, l'alcool ou dans un mélange d*eau et d'alcool, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel» On utilise de préférence comme sel d*isothiourée de formule (III) les sulfates correspondants*) On peut transformer en médicaments les composés de 20 formule générale (I), leurs sels ou leurs dérivés onium quaternaires seuls mélangés à d'autres composés biologiquement actifs et/ou k des agents augmentant leur efficacité, éventuellement en mélange avec les excipients et adjuvants habituellement utilisés en pharma** cie « 25 La toxicité des composés de formule générale (I) a été déterminée par le procédé de Tamm (JY Bact. J2t 42 (1956). La toxicité est indiquée selon la publication citée par les signes allant de 0 à ++++• Les toxicités correspondant au signe ++ figurent sur le tableau I ci-après» 30 On a déterminé l'inhibition sur la croissance du virus par le procédé de Horvàth (Acta Microbiolo Acad» Scia Hung0 JL, 481 (1954). Las concentrations minimales inhibant la multiplication du virus figurent sur la tableau I ci-aprèso 70 01996 3 2034477 tableau i Exem- Concen-ple N2 tration toxique (++) /ug/ml 2 3 4 5 6 -/* Concentration minimale jug/ml inhibant la multiplica-tion du'virus Grippe A-2 (Sing 1/57) Grippe PRS Paragrippe-1 (Sendai) 3000 12000 16000 1750 4000 75 1500 1500 75 50 75 1500 1500 37,5 75 75 1000 1500 37,5 50 L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs ci-après : EXEMPLE 1 15 25 35 20 On fait bouillir au reflux un mélange de 12,2 g (0,1 mole) de N-(4-picolyl)-méthylamine, 13,9 g (0,05 mole) de sulfate de S-méthylisothiourée et 50 ml d'éthanol aqueux à 50$ jusqu'à la fin du dégagement de méthylmercaptan (10 heures environ) Onrefroidit le mélange réactionnel on le dilue avec de l'acétone, on sépare par filtration les cristaux formés, on les lave avec de l'acétone et on les fait recristàlliser dans l'éthanol. On obtient le sulfate de N-(4-picolyl)-N-méthylguanidine fondant à 198-2002C» Le rendement est de 65$ de la quantité théorique. Analyse Calculé pour C16,H24' C H Not HJ30 8 2 4 N S 30 $ î 45,06 6,15 26,27 7,52 Trouvé fc i 45,30 6,22 26,34 7,62 EXEMPLE 2 On dissout 10,8 g (0,1 mole) de N-(2-picolyl)~ méthylamine et 15,3 g (0,05 m°le) sulfate de S-éthylisothiourée dans 50 ml d'eau et on fait bouillir la solution sous reflux. Après la fin du dégagement de 11éthylmercaptan (10 heures environ) on ajoute à la solution aqueuse un mélange d1éthanol-acétone ( 1 s 1 ), on sépare par filtration les cristaux formés et on les fait recristalliser dans l'éthanol aqueux. On obtient du sulfate de 2-picolyl-guanidine qui fond à 206-2072Co Le rendement est 85$ de la théorie. 70 01996 4 2034477 Analyse Calculé pour : C14 H^q Ng H2S°4 N S % : 28,13 8,05 5 Trouvés 28,23 8,23 EXEMPLE 3 On feit bouillir au reflux une solution de 13,6 g (0,1 mole) de 4-(2-hydrazinoéthyl)-pyridine et de 13,9g(0,05 mole) de sulfate de S-méthylisothiourée dans 50 ml d'éthanol aqueuxo 10 On refroidit le mélange réactionnel, on sépare par filtration les cristaux formés et on les fait recristalliser dans de l'éthanol anhydre» On obtient du sulfate de (4-pyridyl)-éthylaminoguanidine de couleur blanche fondant k 146-1472C. Le rendement est de 80$ de la quantité théorique. 15 Analyse Calculé pour : C^ « H2^°4 C H N S $ 42,10 6,18 30,68 7,02 Trouvé $ 41,98 6,09 30,62 7,14 20 On prépare comme indiqué dans les exemples 1 ou 2 les sulfates des composés de formule générale (I), figurant sur le tableau 2 ci-après : TABLEAU 2 O Exemple Nfi R R n Liaison en position Rendement P»F» 1o ca Formule brute Analyse (Poids moléculaire) q jj Calculé trouvé $ N S «O O o H H - 1 5 6-CH3 H - 1 H CH3 « 1 H CH3 1 76 192-193 80 215-217 75 257-259 65 198-200 C14H20N8-H2S04 42,20 5,56 28,13 8,05 (398,45) 42,13 5,95 28,12 7,84 C16H24N8'H2S°4 45,06 6,15 26,27 7,52 (426,52) 45,42 6,02 7,48 C16H24N8-H2S04 45,06 6,15 26,27 7,52 (426,52) 45,26 6,30 26,46 7,29 S6H24N8-H2S04 45,06 6,15 26,27 7,52 (426,52) 45,30 6,22 26,34 7,52 v» NJ O -ts» >-4 —I 70 01996 6 2034477 revendications 5 10 15 20 25 30 1 » Mouveaux dérivés de la guanidine de formule générale (I) (CH2>n nh -a-n-h-] ■nh, (I) R dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; o R désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; A désigne un groupement nh ou un trait de valence; 1 2 n désigne le nombre entier 1, 2 ou 3, cependant quand R et R désignent un atome d'hydrogène et A un trait de valence, n désigne le nombre 1 ou 3 et le groupement guanido-alkyle se trouve en position 2,3 ou 4 du noyau; cependant dans les composés 1 2. dans lesquels R et R désignent un atome d'hydrogène, A désigne un trait de valence, et n désigne le nombre 1, le groupement guanido est lié en position 2 ou 4 du noyau; ainsi que les sels d'addition avec un acide et les dérivés onium quaternaires, thérapeutiqueraent actifs et pouvant être utilisés comme médicaments s 2* Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles renferment un ou plusieurs composés de formule générale (I) ou un ou plusieurs sels d'addition avec un acide ou un dérivé onium quaternaire de ces composés, seul ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés biologiquement actifs, pouvant également renfermer des excipients et adjuvants phar-maceutiquement acceptableso 3. Procédé de préparation de nouTeaux dérivés de la guanidine de formule générale 35 R' G- nh ■(ch2)b-a-n-c-nh. (I) 'N R ,1 où R désigne un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, 2 R désigne un atome d'hydrogène ou un greupement alkyle inférieur, 70 01996 7 2034477 A désigne un groupement NH ou un trait de valence, ^ 2 n désigne le nombre entier 1,2 ou 3, cependant quand R et R désignent un atome d'hydrogène et A un trait de valence, n désigne le nombre 1 ou 3, 5 le groupement guanidinoalkyle se trouve en position 2,3 ou 4 du 12, noyauj cependant dans les composés dans lesquels R et R désignent un atome d'hydrogène, A désigne un trait de valence et n désigne le nombre 1, le groupement guanidino est lié sn position 2 ou 4 du noyau, ainsi que des sels d'addition acides et des dérivés 10 onium quaternaires, thérapeutiquement actifs, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (CH2)n-A-NH-B2 (II) 15 1 2 où R , R , A et n ontyla signification ci-dessus indiquée sur un sel d'isothiourée de formule générale NH /-TT_» 3 H (m) R —S—C-NH2 3 ^ 20 où R désigne un groupement alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone et qu'on transforme éventuellement le produit obtenu en la base libre ou en dérivé onium quaternaire. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir les composés de formules générales 25 (II) et (III) dans un solvant polaire» 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on fait réagir les composés de formule (II) et (III) à la température d'ébullition du mélange. 60 Procédé de préparation des composés médicamen-30 teux nouveaux exerçant une activité d'inhibition sur les virus, caractérisé par le fait qu'on mélange un ou plusieurs dérivés de la guanidine de formule (I) ou un sel ou un dérivé onium quaternaire de ces dérivés avec des produits pharmaceutiquement acceptables® 7« Procédé suivant la revendication 6, caractérisé 35 par le fait qu'on mélange un nouveau dérivé de la guanidine de formule (I) ou bien un sel ou un dérivé onium quaternaire de ces dérivés avec d'autres composés biologiquement actifs. 70 01996 8 2034477 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé par le fait qu'on inclue dans le mélange un ou plusieurs agents augmentant l'efficacité biologique des composés» 9« Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 6, 7 et 8, caractérisé par le fait qu'on inclue dans le mélange des excipients et adjuvants pharmaceutiques acceptables.