On sait que l'on obtient des 3a.l4p-dihydroxy-carda 20(22)-énolides par réduction de 3-oxo-l4$-hydroxy-carda-20(22)-énolides à l'aide d'hydrures métalliques complexes, à savoir le tétrahydruro-borate de sodium ou l'hydruro-5 tritertiobutoxo-alumlnate de lithium (voir Helv.chim. Acta, vol. 36, p. 985 (1953) et vol. 43, p. 333 (1960). De même, on sait que le 3g.l4p-dihydroxy-carda-4.20(22)-diénolide s'obtient par réduction du 3-oxo-14g-hydroxy-car Or, la Demanderesse a mis au point un procédé permettant de fabriquer des 3e. l4p-dihydroxy-carda-4.20(22)->diéna-lldes, procédé caractérisé en ce qu'on transforme des 3-0x0-carda-4.14.20(22)-triénolides, par réduction avec des hydrures 15 métalliques complexes, en les 3p-hydroxy~carda-4.14.20(22)-trié-nolides, on .traite ceux-ci par des agents d'acylation, on fait réagir les 3p-acyloxy-carda-4.l4.20(22)-triénolides ainsi obtenus avec des N-bromo-amides et on hydrogène catalytiquement les 4p-acyloxy-3P.l40-dihydroxy-5a.15a-dibromo-carda~n0(22)-20 énolides formés, en présence de catalyseurs qui sont des métaux nobles, à tin pH du milieu réactionnel ajusté entre 4,5 et 7,5. Le procédé de l'invention se déroule par exemple M A 1 A «A 1 A • A «MA 0 13003 2 2007510 dans lequel Acy qui a la configuration 3, désigne un reste acyle de bas poids moléculaire dérivant d'un acide mono- ou dicarboxy-lique contenant au plus 6 atomes de carbone. Les restes acyles d'acides monocarboxyliques sont par exemple les restes 5 formyie, acétyle, propionyle et butyryle, et ceux d'acides dicarboxyliques sont par exemple ceux de l'acide malonique et, de préférence, de l'acide succinique. Les 3-oxo-carda-4.14.20(22)-triénolides utilisés comme corps de départ peuvent porter d'autres substituants 10 qui sont inertes dans les conditions réactionnelies à l'égard des agents employés, par exemple des groupes acyloxy ou alkyles aux positions 1, 2, 6, 7, 11, 12, 16, 17 et 19. Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés objets des brevets belges N° 686 295 et 695 311. 15 Les 3-oxo-carda-4.14.20(22)-triénolides sont réduits en les 3P-hydroxy-carda-4.14.20(22)-triénolides correspondants au moyen d'hydrures complexes de métaux qui n'attaquent pas le noyau cardénolide. A cette fin on recommandera tout particulièrement des tétrahydruro-borates de métaux 20 alcalins, de préférence le tétrahydruro-borate de sodium, ainsi que des hydruro-trialcoxo-aluminates de métaux alcalins, surtout 1'hydruro-tritertiobutoxo-aluminate de lithium. Comme milieux réactionnels conviennent surtout des éthers, tels que 1'éther diéthylique ou, mieux, le dioxanne ou le tétrahydro-25 furanne. La réaction peut durer de une à plusieurs heures. La température réactionnelie est comprise entre -20°C et le point d'ébullition de 1'éther utilisé; elle est par exemple de 28 - 30°C. L'acylation nécessaire pour la protection du groupe 30 hydroxylique en 3 peut se faire de façon connue, à l'aide d'un agent acylant, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide carboxylique, en présence d'une base tertiaire, de préférence de pyridine. La transformation ultérieure en les 4p-acyloxy-35 3P.l4P-dihydroxy-5.15-dibromo-carda-20(22)-énolides a lieu dans des conditions analogues à celles décrites dans le Bull.Soc. chim. France (1966), N° 3, page 1114, pour la fabrication du 4p-acétoxy-3P-hydroxy-5-bromo-cholestane et dans "Stsroids" de Chr. Engel et G. Bach, vol. 3, p. 593 (1964) 40 pour la préparation du 3p-aeétoxy-14g-hydroxy-15a-bromo-5p- BAd original 69 13003 3 2007510 carda-20(22)-énolide. A cet effet on soumet les 3P-acyloxy-carda-4.14.20(22)-triénolides en milieu acétique, à l'action de N-halogéno-amides, de préférence du N-bromo-succinimide ou du N-bromo-acétamide, dans du dioxanne, en présence de 5 l'acide perchlorique ou du N.N-dibromo-sulfamide, à des températures allant de 0 à 30°, de préférence à la température ambiante, pendant des durées de réaction comprises entre une et plusieurs heures. Les dibromhydrines brutes ainsi obtenues ne néces-10 sitent pas de purification ultérieure; elles peuvent être soumises immédiatement à l'hydrogénation, laquelle ré-introduit la double liaison en même temps qu'elle élimine le groupe acyloxy en 4 et qu'elle chasse par hydrogénolyse les deux atomes de brome qui se trouvent respectivement en 15 position 5 et en position 15. Afin de limiter les réactions secondaires gênantes, on doit observer des conditions particulières; notamment le pH du milieu réactionnel doit être maintenu entre 4,5 et 7,5. 20 On effectue l'hydrogénation conformément à l'in vention au moyen d'hydrogène catalytiquement activé. Comme catalyseurs conviennent surtout des métaux nobles, utilisés dans les conditions habituelles soit à l'état de fine suspension soit déposés sur un support. L'emploi de nickel de Raney 25 activé par des métaux nobles convenables, comme le palladium, s'est révélé particulièrement avantageux. Le nickel de Raney à utiliser à cette fin est, avantageusement, libéré de son excès d'alcali par un traitement préalable avec un acide faible dilué, par exemple l'acide acétique. Par addition continue d'une 30 solution tampon appropriée, neutralisant le bromure d'hydrogène, par exemple un mélange d'acétate de sodium et d'acide acétique glacial dans du méthanol, on maintient le pH du mélange réactionnel dans les limites indiquées. Comme solvants on utilise ceux qui sont habituels pour l'hydrogénation, par 35 exemple des alcools inférieurs, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ainsi que des mélanges de ces composés. Le présent procédé permet de préparer par exemple les composés suivants lè 12« -acétoxy-39.14p- BAD ORIGINAL 69 13003 2007510 le 11 -oxo-6a-méthyl-3R. 14g-dihydroxy-carda-4.20(22 )-diénolide, le 19-acétoxy-3p.14 g-dihydroxy.-card.a-4.20(22)-diénolide, le 19-oxo-3g.14p-dihydroxy~earda-4.20(22)-diénolide. Les composés de l'invention ont une forte action 5 inotrope positive. C'est ainsi que le 3f3.14q-dihydroxy~carda-4.20(22)-diénolide exerce une action cardiotrope comparable à celle de la dlgoxigénine. Les composés de l'invention constituent, de ce fait, de précieuses substances actives de médicaments destinés au traitement par la-voie orale d'affections 10 cardiaques et circulatoires. Les exemples qui suivent illustrent l'invention, mais ils ne sauraient aucunement en limiter la portée. Les parties et pourcentages s'entendent en poids. EXEMPLE 1 : 15 3p-hydroxy-carda-4.14.20(22)-triénolide. a) Dans 260 ml d'une solution de 48,3 g d'hydruro-tritertiobutoxo-aluminate de lithium dans du tétrahydrofuranne on introduit, sous azote, tout en agitant et en refroidissant à la glace, 5,5 g de 3-oxo-carda-4.l4.20(22)-triénolide. Après 20 avoir remué à 0° pendant encore 4 heures et demie, on ajoute lentement au mélange réactionnel, goutte à goutte, et en refroidissant bien, 81,5 ml d'un mélange constitué de parties égales d'acide acétique glacial et d'eau; pendant cette opération la température intérieure ne doit pas, autant que 25 possible, excéder 20°C. Après essorage des sels minéraux précipités et lavage avec une quantité suffisante de chlorure de méthylène (environ 500 ml) on combine le filtrat et l'extrait de chlorure de méthylène, on lave le tout à neutralité, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec 30 de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et, enfin, on 1'évapore à siccité sous; vide. On recristallise le.résidu.: ■d'évaporation dans un mélange de chlorure■de méthylène,et d'éther, après avoir, ajouté. une goutte de pyridine. .On .recueille 3,97 g de 3P-hydroxy-carda-4.14. 20(22 )r-triénolide fondant, à 2,1.9 - 221° 35 (point de fusion mesuré sur le..bloc Kofler). . .... . b) A-une-suspension bien .agitée, de 7,45 g, de 3-oxo-carda-4.14.20(22)-triénolide dans .775 ml .d'un mélange, de dioxanne et .d'eau au rapport 4» ; ,1 on ajoute,; tout e.n agitant., à 27-30°C, en 45. minutes, une solution de. 3,.13 g de. té.trahydruro-borate de 40 sodium dans 440 ml d'un mélange de dioxanne et d'eau (rapport 4:1). BAD ORIGINAL 69 13003 5 2007510 Après agitation à 28 - 30°C pendant cinq heures et demie, le mélange réactionnel est fortement concentré sous vide dans un évaporateur rotatif. On acidifie ensuite le résidu d'évaporation, en refroidissant à la glace, avec de l'acide 5 sulfurique 2N" et on extrait les cristaux précipités avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits de chlorure de méthylène à neutralité avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité sous vide. Après recristallisation 10 dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on recueille 5,31 g de 3p-hydroxy-carda-4.14.20(22}-triénolide dont le point de fusion est de 215 - 218°C. EXEMPLE 2 : 3P-acétoxy-carda-4,14.20(22)-triénolide. 15 On agite 5,2 g de 3p-hydroxy-carda-4.14.20(22)- triénolide dans un mélange de 65 ml de pyridine et 13 ml d'anhydride acétique, pendant 16 heures, à la température ambiante. Puis on mélange, sous agitation, avec 250 ml d'eau glacée et, au bout drenviron une demi-heure, on sépare par 20 essorage à la trompe les cristaux qui ont précipité. On lave à l'eau le produit retenu par le filtre et on le sèche sous vide à 45°C. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on recueille 5,07 g de 3P-acétoxy-carda-4.14.20(22)-triénolide fondant à 157-159 25 (bloc Kofler). EXEMPLE 3 : 4o-acétoxy-3$. l4p-dihydroxy-5a. 15a-dib^omo-carda- 20(22)-énolide. On dissout 1,143 g de 3p-acétoxy-carda-4 .,14.20(22)-30 triénolide dans 43 ml de dioxanne, on ajoute 5,9 ml d'un mélange de 3,3 ml d'acide perchlorique à 68,8 % et 66 ml d'eau et on ajoute à cette solution, tout de suite, à l'abri de la lumière, 1,43 g de N-bronb-acétamide fraîchement reoristsllisé. Après avoir remué pendant une heure à la température ambiante, on 35 verse dans 300 ml dreau et on extrait ensuite avec un mélange de chlorure de méthylène et d ""éther; puis on lave à neutralité avec de l'eau la phase organique formée, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous vide. On obtient 1,87 g de 4g-acétoxy-3P.14p-dihydroxy-5a-15a-dibromo-carda-40 20(22)-énolide brut. On l'utilise, de préférence aussitôt que 69 13003 6 2007510 possible et sans autre purification, pour une nouvelle réaction. EXEMPLE 4 : 3 p. 14 p-dihydroxy-c arda-4.20(22)-d ién olide (canarigénine}. 5 On dissout 1,85 g de 4R-acétaxy-3p.l4f3-dihydroxy- 5a.15a-dibromo-carda-20(22)-énolide brut dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution obtenue à une suspension préhydrogénée de 2,1 g d'un catalyseur constitué de nickel de Raney et de palladium dans 58 ml de raéthanol 10 contenant 1 ml d'eau. Cela fait, on hydrogène catalytiquement de façon connue. Au cours de l'hydrogénation, on maintient le pH entre 6,4 et 6,8 en ajoutant, goutte à goutte, une solution tampon obtenue à partir de 4,62 g d'acétate de sodium hydraté, 4,00 ml d'acide acétique glacial et 23 ml de méthanol. Au 15 bout d'environ 4 à 6 heures, l'absorption d'hydrogène est pratiquement terminée. On élimine alors le catalyseur par essorage à la trompe et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à un volume d'environ 15 ml, puis on l'introduit, en agitant, dans de l'eau. On reprend le précipité formé par 20 du chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on évapore à siccité sous vide et on recristallise le résidu dans un peu d'acétone et d'éther. On recueille 260 mg de canarigénine fondant à 245 - 257°C (mesure fait® sur le bloc Kofler), 69 13003 7 2007510 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation de 3 P.14r-dihydroxy-carda-4.20(22)-diénolides, procédé caractérisé en ce qu'on réduit des 3-oxo-carda-4.14.20(22)-triénolides, à l'aide 5 d'hydrures métalliques complexes, en les 30-hydroxy-earda-4.14.20(22)-triénolides correspondants, en. traite ceux-ci par des agents acylants, on fait réagir les 3Ê-acyloxy-earda-4.14.20(22)~triénolides obtenus avec des N-bromo-amides et on hydrogène catalytiquement les 4p-acyloxy-3P-l4P-dihydroxy-10 5 2.- Le 3P-hydroxy-carda-4.14.20(22)~triénolide. 3.- Le 3e-acétoxy-carda-4.l4.20(22)-triénolide. 15 4.- Le 4g-acétoxy-3P. l4p-dihydroxy-5a. 15^-dibromo- carda-20(22)-énolide. ORIGINAL