La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé ME. HAGEKAM Guy et GIRAÏÏLT Pierre a pour objet une nouvelle carbamoyloxyquinolélne. L'invention a plus particulièrement pour objet la 5-nitro 5 8-méthylearbamoyloxyquinoléïne de formule I : ÎTO, •H (I) OGOÏÏ^ Cil. 3 et ses sels d'acides minéraux ou organiques. L'invention s'étend à l'application comme médicament de ce composé, ainsi que de ses sels avec un acide minéral ou organique 10 thérapeutiquement compatible. Ces composés présentent notamment line activité anti-fongique et anti-bactérienne. L'association de ces deux activités est avantageuse par rapport aux dérivés de la B-hydroxyquinoléïne connus qui présentent soit une activité anti-fongique, soit une activité 15 anti-bactérienne. Les composés de l'invention sont notamment actifs sur Oandida albicans et sur divers champignons dermatophytes ; Trichophyton et Microsporum. Ils peuvent donc être employés pour le traitement des troubles digestifs consécutifs à l'administration d'antibiotiques. Ils peuvent être également employés dans le cas de .fnna.mie/ 20 dermatoses cutanées d'origine microbienne ou/mycoses des pieds, intgrtrigos mycosiques, eczémas mycosiques, vaginites mycosiques, impétigos, pyodermites, dermites eczématiformes, eczémas microbiens, épidermomycoses, trychophyties, dysidroses, kérions, onychomycoses. Ces produits sont compatibles- avec des antibactériens tels 25 que le sulfate de framycétine et la gramicidine.. Les produits de l'invention sont utilisés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou 30 suspensions iniaot&bles, comprimés, comprimés enrobés, capsules, suppositoires, pommades, crèmes ou poudres topiques en pulvérisation. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 0,1 et 5 g par jour chez l'homme adulte. Les composés de l'invention présentent également Tin grand inté— 70 17393 2 2088061 rêt industriel, leurs propriétés pesticides, notamment fongicides, permettant de les utiliser en agriculture dans la lutte contre les champignons pathogènes. Ces propriétés peuvent être mises en évidence par des tests sur Botrytis cinerea et Fusarium roseum. les dé-5 tails de ces tests sont fournis plus loin dans la partie expérimentale. L'invention concerne aussi les compositions pesticides, notamment fongicides contenant comme matière active la 5-nitro 8-méthyl-carbamoyloxyquinoléïne ou ses sels. 10 Ces compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, granulés, suspensions, épuisions, solutions, contenant le principe actif, par exemple en mélange avec un véhicule et/ou un agent tensio-actif anionique, cationique ou non ionique assurant, entre autres une dispersion uniforme des substances de la composition. Le véhicule 15 utilisé peut être un liquide tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minérale, animale ou végétale, ou une poudre non phytoto^ique telle que le talc, les argiles,, les silicates, le Kaeselguhr. Les compositions solides présentées sous forme de poudre pour poudrage, de poudres mouilla-20 bles ou de granulés, peuvent être préparées par broyage du composé actif avec un solide inerte ou par imprégnation du support solide avec une solution de principe actif dans un solvant que l'on évapore ensuite. Outre un véhicule et/ou un agent tensio-actif, ces compositions 25 peuvent contenir comme principe actif la 5-nitro 8-méthylcarbamoyl-oxyquinoléïne, ainsi qu'éventuellement d'autre pesticides et des substances présentant des propriétés influant sur la croissance des plantes. Les compositions de l'invention sont» bien entendu, appliquées à 30 des doses suffisantes pour exercer leurs activités pesticides notamment . L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule I, caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir sur la 5-nitro 8-hydroxyquinoléïne l'isocyanate de méthyle en 35 milieu anhydre. Dans un mode d'exécution actuellement préféréf le solvant employé est le tétrahydrofuran. Tfafïïnttlff : ^-nâtro : 70 17393 3 2088061 On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 37,2 g de 5-nitro 8-hydroxyquinolérne /composé pouvant être obtenu selon le procédé décrit par Pratt J. Aie. Chem. Soc. 82, 1 155 (1960)J, 100 cm3 de tétrahydrofuran et 60 cm3 d'isocyanate de méthyle ; on 5 ramène le mélange réactionnel à température ambiante et laisse en repos pendant dix-huit heures ; on glace pendant une heure, filtre, lave le précipité à l'éther isopropylique et sèche sous vide ; on obtient 40 g de 5-nitro 8-méthylcarbamoyloxyquinoléïne, sous forme d'un produit solide crème, soluble dans l'éthanol, peu soluble dans 10 le chloroforme et l'acétone, insoluble dans l'eau et l'éther, fondant à 16020. Analyse : C^HgN^O^ = 247,20 Calculé : C £ 53,44 H 3,66 ¥ 16,99' Trouvé : 53,3 3,7 17,0 1 5 Spectre I.Jft. Nu.iol Erésence de ÎTH à 3 344Cm~1 Présence de C=0 à 1 782cm~1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 20 Stude pharmacologiaue de la 5-nitro 8-méthylcarbamoyloxyquinolégne 1 ) Activité_anti-fongique_,lin_vitroi^ en_milieu liquide : la détermination de l'activité anti-fongique "in vitro" de la 5-nitro 8-méthylcarbamoyloxyquinolé3Tne vis-à-vis de diverses souches de Candida a été effectuée en milieu Sabouraud liquide Oxoi'd 25 à pH = 5,7. les concentrations minima inhibitrices (C.M.I.) observées après vingt-quatre et quarante-huit heures de séjour en étuve à 379C sont les suivantes : Souches C.M.I. Après 24 heures Après 48 heures Candida albicans Candida krusei Candida pseudotropicale Candida tropicalis 2,8v /cm3 5,5 Y /cm3 10 V /cm3 15 Y /cm3 4 Y / cm3 5,5Y/cm3 20 Y/cm3 20 Y/cm3 70 17393 4 2088061 2) Activité_anti-fo&giq ue 1 o cal e joar diffusion, sur milieu_gélosé : On ensemence un milieu gélose avec le champignon à étudier ; on perfore le milieu gélosé et enlève une lamelle circulaire de 1 cm • de diamètre ; dans la cavité ainsi obtenue, on introduit une quanti-5 té déterminée du produit étudié sous forme d'une pommade à 1 fc (les témoins ne reçoivent que l'excipient de la pommade) et porte le milieu en étuve à '57-0 pendant vingt-quatre et quarante-huit heures. Il apparaît autour de la cavité une zone d'inhibition circulaire dont on mesure le diamètre et qui est proportionnelle à l'activité 10 du produit. L'expérience a été effectuée sur diverses souches de Candida ; le milieu utilisé est le milieu D.S.ï. (Oxoïd) à pH = 7,4. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Souches pathogènes d'origine clinique Diamètres d'inhibition Après 24 heures Après 48 heures Candida albicans Candida krusei Candida tropicalis 5 cm 5,7 cm 4,4 cm 4,9 cm 5,7 cm 4,4 cm Ces résultats montrent que la pommade à 1 $ du produit étudié 1 5 diffuse bien dans le milieu gélosé et qu'elle donne de bonnes zones d'inhibition vis-à-vis de diverses souches de Candida. 3) Activité_anti-fongique_locale en_ miy.eu_^£los£ en_présence de sarjjs; humain : On détermine l'activité anti-fongique locale sur diverses 20 souches de Candida par diffusion sur milieu gélosé (anti-fungal Assay Agar B.B.L. à pH = 5,5) additionné de 5 % a) Pommade de base + 0.5 % de produit étudié : 70 17393 s 2088061 Jouches pathogènes Diamètres d'inhibition Après 24 heures Après 48 heures Candida albieans 5,5 cm 5,3 cm b) Pommade de base + 1 de produit étudié : Souches pathogènes Diamètres d'inhibition Après 24 heures Après 48 heures Candida albieans 6,3 cm 6,3 cm Ces résultats montrent que la présence de sang humain ne réduit 5 pas l'activité inhibitrice vis-à-vis de Candida albieans ; les zones d'inhibition observées sont très importantes dès la dose de 0,5 de produit étudié. La pommade de base (sans le produit étudié) essayée parallèlement ne donne aucune zone d'inhibition. 4) Activité anti-fongique "in vitro" sur Trichophyton et Microsporum 10 Par diffusion en milieu gélosé L'activité anti-fongique a été déterminée en milieu gélosé (milieu 3abouraud dextrose agar Difco à pH = 5,6} ; la lecture des inhibitions a été effectuée après 12 jours de culture à 24SC» Les résultats suivants ont été obtenus; Trichophyton rubrum (souche Lille 405} Trichophyton rubrum (souche clinique C2) Trichophyton mentagrophytes (souche IP) Inhibition totale à 25y/cbi3 Trichophyton rosaceum C5 Trichophyton andonine Microsporum canis Inhibition totale à 5^/cm3 70 17393 6 2088061 Le produit étudié présente donc "in -vitro" une importante activité vis-à-vis des champignons dermatophytes. 5) Activité sur Trichophyton par diffusion en milieu gélosé en présence de sang humain 5 L'activité anti-fongique a été déterminée par diffusion sur milieu gélosé (anti-fungal assay agar B.B.L. à pH = 5,5) additionné de 5 £ de sang humain défibriné ; le produit étudié a été utilisé sous forme de pommade à 0,5 ^ et 1 contenant 0,25 %• de désoxyméthasone, 0,75 f-> de sulfate de franycétine et 0,025 £ de 10 gramicidine, selon le procédé décrit dans les paragraphes 2) et 3). a) Pommade de base + 0.5 % de produit étudié Souches pathogènes Diamètres d1 i nhi.bition après 7 jours à 22SC Trichophyton rosaceum 7,6 cm b) Pommade de base + 1 £ de produit étudié Souches pathogènes Diamètres d'inhibition après 7 jours à 222C Trichophyton rubrum Trichophyton rosaceum 9 cm 8,2 cm 15 Ces résultats montrent que, même en présence de sang humain, l'activité d'une pommade comportant 0,5 ou 1 ^ du produit étudié est très importante vis-à-vis des trichophytons. La pommade de base (sans le produit étudié) essayée parallèlement ne donne aucune zone d'inhibition. 20 6) Activité anti-bactérienne "in vitro" en milieu liquide La détermination de l'activité anti-bactérienne "in vitro" du produit étudié a été déterminée vis-à-vis de différentes souclies bactériennes en milieu Oxold n2 2 à pH =7,3. Les concentrations minima inhibitrices (C.li.I. ) observées 25 après .vingt-quatre - heures et quarante—huit heures de séjour en étuve à 37-0 sont les suivantes : 70 17393 7 2088061 Souches C.M.I. après 24 heures après^48 heures Staphylococcus aureus Oxford 5 y /cnu 5 y /cm3 Staphylococcus aureus clinique 5 Y / cm3 10 Y /cm3 Streptococcus hemolyticus 1 0 V /cm3 1 0 Y / cm3 Bacillus subtilis 1 v /cm3 Escherichia coli 2 y / cm3 5 Y / cm3 Escherichia coli pathogène 2 Y /cm3 5 Y /cm3 KLebsiella pneumoniae 5 Y / cm3 5 Y /cm3 Salmonella typhimurium 5 Y./cm3 5 Y / cm3 Proteus mirabilis 10 Y /cm3 20 Y /cm3 Pseudomonas pyoeyanea 10 Y /cm3 40 Y /cm3 le produit étudié présenté donc une importante activité anti-bactérienne à large spectre. 7) Activité anti-bactérienne locale par diffusion sur milieu gélosé 5 On opère comme dans le paragraphe 2) en utilisant le milieu gélosé D.S.T. agar base Oxoïd qui est porté en étuve à 372C pendant vingt-quatre heures. les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Souches d'origine clinique Diamètres d'inhibition après 24 heures Escherichia coli 3,9 cm Enterocoques 3, b cm Staphylococcus aureus 3,7 cm Proteus mirabilis 3,9 cm Pseudomonas aeruginosa 3,5 cm 10 Ces résultats montrent que la pommade à 1 diffuse bien et exerce une importante activité inhibitrice vis-à-vis des bactéries pathogènes à gram + et à gram 8) Activité anti-bactérienne locale en milieu gélosé en présence de sang humain 15 On détermine l'activité anti-bactérienne locale sur diverses 70 17393 8 2088061 souches bactériennes par diffusion sur milieu gélosé (D.S.T agar base Oxoïd) additionné de 7 /« de sang humain ; le produit étudié est utilisé sous forme de pommade à 1 foi on porte le milieu en étuve à 37-C pendant dix-huit heures et soixante-douze heures. 5 Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Souches d'origine clinique Diamètres c l'inhibition Après 18 heures Après 72 heures Staphylococcus auretis 3,4 cm 3,3 cm Enterocoque 967 3,1 cm 3,2 cm Bacillus subtilis 6 433 3,4 cm 3,1 cm Pseudomonas aeruginosa 3,5 cm 3,3 cm Escherichia coli 2 566 3,4 cm 3,4 cm Proteus mirabilis 1 725 3,9 cm 3,8 cm Ces/ résultats montrent que l'activité anti-bactérienne du produit étudié, sous forme de pommade à 1 fô, n'est pas diminuée en présence de sang humain : d'autre part, les zones d'inhibition 10 observées après soixante-douze heures d'incubation sont pratiquement identiques à celles observées après dix-huit heures seulement, ce qui montre la bonne stabilité de la préparation en présence de sang humain et l'effet bactéricide du produit étudié. 9) Tolérance cutanée 15 Le produit étudié a été appliqué sous forme d'une pommade à 1 c,o sur une surface de 4 cm2 environ, une fois par jour et pendant dix-huit jours sur la peau de rats mâles pesant 175 g environ, après épilage et grattage au papier émeri sur la partie dorsale. les prélèvements de peau effectués à l'endroit d'application de la pommade 20 n'ont pas montré d'épaississement de la peau qui est restée très souple j la repousse des poils a été rapide. Sur deux rats sacrifiés au 20ème jour, on n'a observé aucun signe d'atteinte des organes macroscopiquement visibles. La préparation est donc bien tolérée en application locale pro-25 longée. 10) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 10 souris de 70 17393 9 2088061 souche Swiss pesant de 19 à 23 g, Le composé a été administré par voie orale, à des doses croissantes. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Doses mg/kg Jours d'observation 1 2 3 4 5 6 7 : 8 Mortalité 500 0/10 1 000 0/10 2 000 1 1/10 5 Dans les conditions de l'expérience, après 7 jours d1observation, la dose léthale est supérieure à 2 g/kg. Etude de la toxicité chronique Le produit de l'invention a été appliqué sous forme de crème dermique à des lots de 5 rats mâles de 21O g au départ, 5 jours sur 10 7, pendant 2 semaines, à raison de 50 mg de produit pour 100 g de rat. La surface traitée est d'environ 7 cm2. Les animaux avaient été rasés la veille de la première application. L'état général a été très bon et le comportement normal. 15 La croissance pondérale a été normale et identique à celle des animaux ayant seulement reçu l'excipient. Aucune mortalité n'a été constatée durant la durée du traitement. L'examen hématologique n'a permis de constater aucune différence notable entre les animaux ayant été traités par le produit étudié 20 et ceux ayant reçu l'excipient. L'examen biochimique sanguin des rats ayant reçu le produit étudié a donné des résultats sensiblement identiques à ceux des rats ayant reçu l'excipient. A l'autopsie des animaux et après examen soigneux des organes, 25 aucune lésion n'a été constatée. Le produit étudié possède donc une bonne activité anti-fongique (aussi bien vis-à-vis des champignons levuriformes : Candida albieans, C-krusei, C-tropicalis que vis-à-vis des champignons dermatophytes : Trychophyton rubrum, T-rosaceum, T-mentagrophytes, 30 ï-andouini, Microsporum canis) et anti-bactérienne (vis-à-vis de germes pathogènes gram + et gram -}. Etude des propriétés fongicides de la 5-nitro 8-méthylca.rbarnoyloxy— 70 17393 2088061 quinoléïne a) Activité sur ffusarium roseum in vitro L'efficacité du composé est étudiée sur des spores de Fusarium roseum en milieu nutritif gélose enrichi. Le traitement du 5 milieu nutritif en surfusion est réalisé par une suspension dans l'eau du produit étudié. La contamination du milieu est assurée par dépôt de gouttes d'une suspension à 200 000 spores/cm3> sur pastilles de cellulose stérile. 1(j Les résultats sont exprimés en pourcentage d'efficacité en tenant compte des essais_ faits en parallèle avec des témoins non traités. On compare à l'action de l'éthylène bis dithiocarbamate de manganèse (manèbe) et du trichlorométhylthiotétrahydrophtalimide (captane). Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant: 15 Doses p.p.m. MA 5-nitro 3-méthyl carbamoyloxy-quinoléïne Manèbe Captane 200 100 36,9 100 64,9 30,6 10 100 2,6 31,9 5 100 15,3 1 5,1 11,8 Ces résultats montrent que le produit étudié possède une activité supérieure à celles du manèbe et du captane dans les conditions de l'expérience. b) Activité sur Botrytis cinerea (sur laitue) 20 L'efficacité de la 5-nitro 8-méthylcarbamoyloxyquinoléïne est étudiée sur des feuilles de laitue isolées du plant-mère et traitées puis contaminées avec des pastilles de papier filtre enrichies en suspension de conidies de Botrytis cinerea. On réalise le traitement par pulvérisation à la Tour de Potter. 25 La contamination est réalisée en 4 points par feuille par l'intermédiaire de confetti, à l'aide d'une suspension de spores à 100 000 conidies/cm3. Les résultats sont donnés en pourcentage d'efficacité en tenant compte des essais faits en parallèle avec un témoin non traité. 70 17393 2088061 les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Doses p.p.m °/o efficacité 625 100 312,5 93,8 156,25 68,8 Ce test met en évidence la très bonne activité fongicide du produit étudié, notamment sur Botrytis cinerea. 70 17393 12 2088061 REVENDICATIONS 12 La 5-nitro 8-méth.ylcarbamoyloxy quinoléïne de formule I : et ses sels d'acides minéraux ou organiques. 22 Procédé de préparation de la 5-nitro 8-méthylcarbamoyloxy-5 quinoléïne, caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir sur la 5-nitro 8-h.ydroxyquinoléïne l'isocyanate de méthyle dans le tétrahydrofuran. 3s A titre de médicament, la 5-nitro 8-méthylcarbamoyloxy-quinoléïne et ses sels avec un acide minéral ou organique thérapeu-1O tiquement compatible. 42 Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon 3 et éventuellement un ou plusieurs autres principes / actifs d'activité similaire. 59 Les compositions pesticides notamment fongicides contenant 15 comme matière active un au moins des composés selon 12. 6s Procédé de lutte pesticide notamment fongicide caractérisé en ce que l'on utilise pour détruire les organismes nuisibles, notamment les champignons, une composition selon 5°.