M 2453? 1 2054501 ' La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALLAIS André, MEIER Jean et DTJBE Jacques, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique. L'invention a plus particulièrement pour objet les nouveaux 5 dérivés de l'acide phénylacétique, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale, I : vLV~Z~G°2H (I) dans laquelle S reprggente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le groupe suif oxyde/ou le groupe sulfone SC>2, Z représente le grou-10 pement CH-E.^ où R^ figure un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupement C=R2 où Rg figure un reste alcoylidène, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Hal représente un atome de brome, de chlore ou de fluor, ainsi que leurs esters et 15 leurs sels avec une base minérale ou organique. Il va de soi que la mention "racémiques ou optiquement actifs" ne peut s'appliquer qu'à ceux des composés, I, qui comportent au moins un carbone asymétrique. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des 20 composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, et notamment des composés suivants : - l'acide (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique - l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 bromo-3 phénylacétique 25 - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 bromo-3 phénylacétique - l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 phénylacétique - l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 a-éthyl phénylacétique - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 fluoro-3 phénylacétique - l'acide a-méthylène (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phényl-30 acétique - l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique - l'acide a-méthyl (tétrahydro thiapyranyl-4*)-4 chloro-3 phénylacétique 69 24537 2 2054501 - le S-oxyde de l'acide (tétrahydro thi&pyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique - le S-dioxyde de l'acide (tétrahydro thiapyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique 5 - le S-oxyde de l'acide a-méthyl (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, ainsi que leurs sels avec une "base minérale ou organique, thérapeu-tiquement compatible. Les médicaments utilisés aujourd'hui dans le traitement des 10 états inflammatoires,tels qu'on les observe dans les phases évolutives du rhumatisme, peuvent se grouper indépendamment des corti-soniques sous trois classes antiinflammatoires antialgiques, antipyrétiques, antialgiques et antimalariques. Ces trois groupes diffèrent dans leur mode d'action d'une façon 15 essentielle. Les uns ont une action curative immédiate mais peu durable,- les autres et plus particulièrement les antimalariques conditionnent une action thérapeutique tardive n'apparaissant, en général, qu'après un traitement de plusieurs semaines. En raison de leur a.ction rapide et de leur utilisation plus 20 générale, les antiinflammatoires antialgiques constituent les médicaments de choix des affections rhumatismales et le succès dés médications récentes a fourni des produits antirhumatismaux de plus en plus actifs nécessitant des doses journalières de plus en plus faibles ou nécessitant des taux sanguins minimum de plus en plus 25 faibles. Bien entendu, ce n'est pas seulement dans les chiffres que se reflète le progrès thérapeutique acquis récemment. Les médicaments antirhumatismaux ont, dans la thérapeutique pratique, suscité des appréciations médicales souvent discordantes sans relation avec 30 leur activité en tant qu'antiinflammatoire. Une des raisons déterminantes dans cette discordance réside dans le fait que leur emploi requiert, en général, des cures prolongées à des doses importantes et que, par conséquent, le produit ne doit pas entraîner de phénomènes toxiques ou de phénomènes d'intolérance. -35 Selon Domenjoz /aspects de la chimiothérapie antirhumastismale Chimie thérapeutique II (1967) p. 28^7 les. conditions "bonne tolérance" et "faible toxicité" ne sont remplies que partiellement 6 3 2.054501 * par les produits actuellement disponibles. C'est dire que ce n'est pas à une activité insuffisante que s'attaque la critique, mais plutôt à la fréquence et à la gravité des effets secondaires. C'est pourquoi la recherche dans ce domaine doit être orientée 5 vers des produits mieux tolérés et surtout vers des produits antiinflammatoires possédant une marge thérapeutique plus grande que ceux dont on dispose actuellement. Il était donc intéressant de disposer de nouveaux composés antiinflammatoires extrêmement actifs, de telle sorte qu'il est 10 possible de les administrer à des doses suffisamment faibles pour ne pas avoir à redouter, lors de traitements prolongés, l'apparition de phénomènes toxiques, de modifications de la formule sanguine et surtout des effets indésirables sur la muqueuse gastrique et intestinale . 1 5 Les composés de la présente invention apportent une solution plus favorable à l'ensemble des problèmes thérapeutiques posés par les médicaments antiinflammatoires analgésiqueso Ils sont très actifs. Ils petivent être administrés à des doses très faibles et surtout ils sont bien tolérés. 20 Ils possèdent notamment des propriétés antiinflammatoires et/ou analgésiques qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des algies articulaires et des affections rhumatismales. Ils sont utilisés soit par voies buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les 25 muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. 30 La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 10 mg et 200 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. Leurs formes d'utilisation pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades sont préparées selon 35 les procédés usuels. Pour une raison de simplification, les composés, I, de l'invention peuvent être classés en différentes catégories suivant la nature de X et de Z. A chacune de ces catégories correspondent 64 24é37 4 2054501 éventuellement un ou plusieurs modes de préparation. C'est ainsi que l'on peut considérer les diverses catégories suivantes de composés, I : - les composés de formule générale, II : Hal ■gh2-co2h (II) dans laquelle X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre et Hal conserve la signification indiquée- plus- haut ; - - "t. - les composés racémiques ou optiquement actifs, de formule générale» III : Hal 10 A 1 ' is-c02h (III) dans laquelle R'^ représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carboné, et Hal et X' conservent les significations mentionnées précédèmment; - les composés de formule générale, IV': ' Hal 15 (iv) dans laquelle X*, Hal et Rg gardent les définitions indiquées ci-dessus ; - les composés racémiques ou optiquement actifs, de formule générale, V : . è9 24537 5 20-54501 Hal Z-C02H (v) dans laquelle X" représente un groupe suifoxyde SO ou sulfone SC^ et Z et Hal conservent les mêmes significations. Divers modes de préparation de ces composés acides II, III, 5 IV et V, sont indiqués et explicités plus loin. Le passage de ces acides aux sels et aux esters correspondants a lieu par les méthodes usuelles, qu'il s'agisse d'obtenir un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse ou avec une base organique comme la triéthylamine, ou d'obtenir un ester d'alcoyle 10 inférieur par exemple. Ainsi, pour préparer l'ester méthylique d'un de ces acides qui, comme on le verra, peut servir de matière première pour l'obtention d'autres dérivés, I, de l'invention. Il est commode d'utiliser, comme réactif d'estérification, le diazométhane. 15 Pour obtenir les composés, II, on peut utiliser le procédé illustré par le schéma n- 1 annexé. Ce procéclé qui fait partie de l'invention est caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'acétylation sur un composé de formule, VI : 20 (VI) X' représentant,ici et dans la suite, un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir le composé de formule, VII : (VII) traite ce composé acétylé par un agent de nitration pour, obtenir le 25 composé de fomule, VIII : è 6 2054501 OO-CH., (VIII) 3 dans laquelle X'^ représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre oxydé, réduit ce composé nitré par un agent de réduction pour obtenir le composé de formule, IX : co-ch^ (IX) que l'on transforme selon les méthodes connues, par l'intermédiaire d'un sel de diazonium, en composé de formule, X : Hal co-ch5 (x) où Hal représente un atome de brome, chlore ou fluor, traite ce 10 composé halogène, en milieu anhydre, par le soufre et une aminé secondaire ou primaire ou encore l'ammoniac, puis soumet le produit de cette réaction à une hydrolyse acide ou alcaline. Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise, comme agent d'acétylation, un dérivé de l'acide acétique tel que le 15 chlorure d'acétyle et, comme acide de Lewis, le chlorure d'aluminium. L'agent de nitration pourra être' l'acide nitrique concentré, mais de préférence un mélange de cet acide et d'acide sulfurique. Dans le cas où X' représente un atome de soufre, l'agent de nitration peut assurer simultanément l'introduction du groupe nitro 20 en méta du groupe acétyle et l'oxydation du soudre. On obtient ainsi le dérivé S-oxyde correspondant. Cependant, l'agent de réduction utilisé au stade suivant va provoquer simultanément la réduction du groupe nitro en groupe amino et la réduction du groupe S-oxyde.. On obtient, de la sorte, le 25 composé, IX, dans lequel X' a la signification précitée. Comme agent de réduction, on peut utiliser notamment un métal tel que le fer, l'étain et le zinc, en présence d'un acide aqueux 69 24537 7 2054501 comme l'acide chlorhydrique et l'acide acétique. L'agent de réduction, constitué par du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique concentré, est actuellement préféré. Pour l'obtention du dérivé halogéné, X, on utilise la méthode 5 classique consistant à former un sel de diazonium à l'aide d'acide nitreux, puis à décomposer ce sel qui pourra être, par exemple, un fluoroborate, un chlorure ou un bromure. Le dernier stade du procédé consiste à, convertir le groupe C0-0ïï^ de X en groupe GH^-CO^H. Dans ce buts le composé X est traité 10 par le soufre et une aminé secondaire ou primaire, en milieu anhydre, ou encore par l'ammoniac. Gomme aminé, on peut utiliser notamment la méthylamine, la pipéridine, la diméthylamine ou, de préférence, la morpholine. Il peut être- également avantageux d'effectuer cette réaction en présence d'une trace d'un acide fort tel que-l'acide 15 p-toluènesulfonique. On obtient ainsi le thioamide correspondant à l'acide, II, lequel est hydrolysé ultérieurement en milieu acide ou alcalin pour donner l'acide, II, lui-même. Pour obtenir les composés, III, c'est-à-dire possédant un radical alcoyle R', en a du groupe carboxyle, on peut utiliser divers 20 modes de préparation. Un de ces procédés, objet de / invention, est caractérisé essentiellement en ce que l'on traite, en milieu anhydre, un ester d'alcoyle d'un composé acide, de formule, II Hal oh -go2h (ii) dans laquelle X' et Hal gardent les significations mentionnées plus . 25 haut, par un agent basique alcalin-du type hydrure, amidure ou dialcoyl amidure, puis par le dérivé halogène R'^T où R' .j représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et T un atome de chlore, brome ou iode, pour obtenir un ester d'alcoyle de l'acide,de formule, III : Hal 30 If ) (/ \>—CH-C02H (III) que l'on saponifie selon les méthodes usuelles. 69 24537 8 2054501 Un mode opératoire actuellement préféré consiste à traiter l'ester méthylique de l'acide, II, par le diéthyl amidure•de lithium, la réaction étant effectuée dans un mélange de solvants constitué- par de l'hexaméthylphosphorotriami de et tétrahydrofuran, 5 puis par l'iodure d'alcoyle, I R'^. On peut également utiliser comme agent "basique l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, et des milieux organiques comme le diméthylformamide ou un mélange éther-benzène. La saponification de 1!ester de III, ainsi obtenue, en acide 10 désiré est accomplie par les méthodes connues, par exemple par action de la soude ou de la potasse en milieu hydro-alcoolique. Un autre procédé de préparation de III, également objet de la présente invention, est illustré par le schéma nS 2 annexé. Il est caractérisé essentiellement en ce que l'on condense, en milieu 15 anhydre, en présence d8un agent basique alcalin du type alcoolate, amidure ou hydrure, un oxalate d3alcoyle sur un ester d'alcoyle d'un composé acide, de formule, II : Hal ch2-co2h (II) dans laquelle X' et Hal gardent les significations mentionnées plus 20 haut, puis fait réagir sur le produit de condensation ainsi obtenu l'halogénure d'alcoyle R'où R'^ représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone et T un atome de chlore, brome ou iode, pour obtenir un composé de formule, XI : Hal 25 R> t 1 0-C02 alcoyle 0-C0„ alcoyle Il 2 0 (XI) soumet ledit composé, en milieu anhydre, à l'action d'un agent basique alcalin du type alcoolate ou amidure, pour obtenir un ester d'alcoyle de l'acide, de formule, III : Hal C02h (III) 6$ 2453? 9 2054501 que l'on saponifie selon les méthodes usuelles. Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise, comme agent "basique alcalin, un alcoolate tertiaire tel que le teramylate de sodium ou le terbutylate de potassium et, comme halogénure 5 d'alcoyle, l'iodure, I R'^. On obtient ainsi le composé diester,XI, que l'on décompose en ester de l'acide, III, de préférence par action du méthylate de sodium dans le diméthylformamide. Pour l'obtention des composés, 17, on peut utiliser le procédé illustré par le schéma n2 3 annexé. Ce procédé, qui fait également 10 partie de la présente invention, est caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir, en présence d'un: acide de Lewis, un agent d'acylation dérivé d'un acide R'^-C02H où R'^ représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sur un composé de formule, VI : 15 «tva \_yw (7I) X' représentant, ici et dans la suite, un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir le composé de formule, XII : 3/ ^CO-ïï^ (XII) traite ce composé acylé par un agent de nitration pour obtenir le 20 composé de formule, XIII : H0o CO-R'i (XIII) où X'^ représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre oxydé, réduit ce composé nitré par un agent de réductionpour obtenir le composé de formule, XIV : 25 (XIV) è 10 20545Ô1 que l'on transforme, selon les méthodes connues, par l'intermédiaire d'un sel de diazonium, en composé de formule, XV : Hal CO-R' 1 (XV) où Hal représente un atome de brome, chlore ou fluor, traite ce 5 dérivé halogéné par l'acide cyanbydrique pour obtenir le composé de formule, XVI : Hal X' // —ç-0îf (XVI) OH - hydrolyse cette cyanhydrine pour obtenir le composé acide de formule, WLI : Hal 10 (XVII) que l'on soumet à l'action d'un agent déshydratant. Dans ce procédé, la phase caractéristique correspond à la formation de la cyanhydrine, XVI, par action de l'acide cyanhydrique sur la fonction carbonyle du composé, XV. Cette réaction est effectuée 15 de préférence en présence de pyridine. Le passage de XVI à l'acide correspondant, XVII, par l'hydrolyse peut être réalisé en un seul stade ou en deux stades avec isolement de l'amide formé intermé-diairement. Le dernier stade du procédé, qui consiste à déshydrater 20 l'acide, XVTI, pour obtenir l'acide a-alcoylidène correspondant, IV, est accompli à l'aide d'un agent déshydratant tel que, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'anhydride phosphorique et l'acide p-toluènesulfonique, ce dernier réactif étant particulièrement avantageux. 25 Les composés,IV,ainsi obtenus peuvent servir de matière première à leur tour pour l'obtention des composés, III. C'est ainsi que, selon un procédé de l'invention, on soumet un composé acide, de formule, IV : 69 2453? n 2054501 Hal (IV) dans laquelle X', Hal et R^ conservent leurs significations, à une réduction. Cette réduction est effectuée,de préférence, par l'hydrogène en 5 présence d'oxyde de platine comme catalyseur. Un autre procédé de préparation des composés, III, est illustré par le schéma n£ 4 annexé. Oe procédé, objet de la présente invention, est caractérisé essentiellement en ce que l'on condense, en milieu anhydre, en présence d'un agent de condensation alcalin du 10 type alcoolate ou amidure, un halogéno acétate d'alcoyle sur un composé de formule, XV : Hal (/ CO-R» . (XV) 1 15 dans laquelle X', Hal et R'^ conservent les significations mentionnées plus haut, pour obtenir le composé de formule, XVIII : Hal TV fi o CH-C02 alcoyle (XVIII) \> que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour obtenir, après acidification, l'acide de formule, XIX ; Hal R'„ (XIX) 1 C CH-C0„H V 2 soumet ledit acide à un traitement décarboxylant dans les conditions 20 usuelles pour obtenir le composé de formule, XX : Hal CH-CHO (XX) 69 24537 12 2054501 traite ce composé aldéhydrique par un agent d'oxydation pour obtenir le composé de formule, XXI : Hal ,—, V-, a'i C02H (XXI) dans laquelle X', représente un atome d*oxygène ou un atome de 5 soufre oxydé, et, dans ce dernier cas, réduit le composé, XXI, par la triphénylphosphine. Pour l'obtention des composés, Y, de l'invention, on utilise le procédé consistant à traiter par un agent d'oxydation un composé de formule, XXII : Hal 10 -Z-G02H (XXII) dans laquelle Hal et Z gardent les significations mentionnées plus haut » V,/ Un tel composé/est accessible à l'aide des procédés décrits plus haut, que Z représente le groupe OH-R. ou le groupe C=Rp. 15 Comme agent d'oxydation, on peut utiliser, par exemple, l'acide nitrique, l'eau oxygénée ou les peracides. Pour préparer les suifoxydes, Y, on utilise, de préférence, l'eau oxygénée en milieu acide acétique et effectue la réaction à une température voisine de 202C. Pour accéder aux sulfones, V, le même réactif mais cette fois-20 ci en excès, peut être utilisé, le milieu réactionnel étant, de préférence, porté à une température de l'ordre de 5020 à 4020. L'invention s'étend également aux composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre des procédés de l'invention et, plus particulièrement, aux composés dont les noms suivent : 25 - la (tétrahydropyranyl-4')-4 acétophénone - la (tétrahydropyranyl-41)-4 nitro-3 acétophénone - la (tétrahydropyranyl-41)-4 amino-3 acétophénone - la (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 acétophénone -.la (tétrahydropyranyl-41)-4 bromo-3 acétophénone 30 - la (tétrahydropyranyl-4f)-4 fluoro-3 acétophénone - le sel de potassium du /"[tétrahydropyranyl-4" )-4' chloro-3l7 phényl-3 oxalacétate de methyle ■ - 1'oxo-2 /Ttétrahydropyranyl-4")~4' chloro-317 phényl-3 méthyl-3 succinate de méthyle 35 - le (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 a-méthylphényl acétate de méthyle - l'a-hydroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-4.')-4 chloro-3 phényl-acétamide - l'acide a-hydroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 40 phénylacétique thia/ - la (tétrahydrokyranyl-4')-4 acétophénone - le S-oxyde de la (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone - la (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone - la (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 acétophénone. 45 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. BAD ORIGINAL 69 24537 13 2054501 ~RxsmpTe ng 1 : Acide .(tétrahydropyranyl-4' )-4 chloro-5 phénylacétique Stade A : (.Ï£trahydrop^ran^l-4j,)-4_açéto£hén£ne On met en suspension 189 g de chlorure d'aluminium dans 450 cm3 de chlorure de méthylène, à +102C, puis ajoute en cinq minutes 45 cm3 5 de chlorure d'acétyle. On ajoute progressivement une solution de 90 g de phényl-4 tétrahydropyran dans 450 cm3 de chlorure de méthylène et, enfin, 90 cm3 de chlorure de méthylène ; on agite pendant deux heures à +102C, puis pendant quatre heures, à température ambiante. On ajoute alors une solution de 144 cm3 d'acide chlorhydrique dans 10 820 cm3 d'eau. On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et, enfin, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 115 cm3 d'éther isopropylique 15 à chaud, glace pendant une nuit, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique glacé et le sèche sous vide. On obtient ainsi 81,2 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 acétophénone (Rendement : 72 %) fondant a 792-802C qu'on utilise telle quelle dans le stade suivant. Pour l'analyse , on recristallise le composé dans l'éther 20 isopropylique par chaud et froid ; la (tétrahydropyranyl-4')-4 acétophénone se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le méthanol et le chlorure de méthylène, insolublesdans l'eau, fondant à 802C. Analyse : C^H^gOg = 204,26 25 Calculé : C JÉ 76,44 H Trouvé : 76,2 7,5 Le spectre RMN confirme la position en para du groupe COCH^. Spectre I.R. - Chloroforme cm 1 Présence de cétone conjuguée à 1679 ~ 30 Présence de COCH^ à 1360cm~1 Présence d'aromatique à 1608 et 1573Cin-^ A la connaissance de la Société demanderesse, ce.composé n'est pas décrit dans la littérature. Le produit de départ, le phényl-4 tétrahydropyran,peut être 35 obtenu selon le procédé décrit par Ber. 56, 2013 (1923). Stade B : (Tétrahydrop^ran^l^J.)-4_nitr0-3_a£ét0£hén0ne. On dissout 20 g de (tétrahydropyranyl-41)-4 acétophénone dans 100 cm3 d'acide sulfurique et amène la solution à -102C ; on ajoute è9 24537 14 2054501 20 cm3 d'acide nitrique(d = 1,49) en deux heures, laisse en contact encore pendant une heure quinze minutes à -1020, et verse la solution dans un mélange eau-glace, sous agitation et sous azote ; on extrait le précipité au chlorure de méthylène, lave les phases orga-5 niques à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de "bicarbonate de sodium et, enfin, à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on recueille 23,18 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone "brute (Rendement : 95 %) fondant à 702C environ. 10 Pour l'analyse , on recristallise 2,4 g du composé dans le méthanol par chaud et froid et obtient 1,15' g de (tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone. Le composé se présente sous forme de cristaux beiges, solubles dans le chloroforme, le chlorure de méthylène et les alcools à chaud, 15 insolubles dans l'eau, fondant à 7820. Analyse : = 249,26 Calculé : cj 62,64 H # 6,07 ÏT 5,62 Trouvé : 62,6 5,9 5,3 Spectre I.R. - chloroforme : 20 Présence de COCH^ à 1696cm"1 Présence de H02 à 1534Cm~1 et 1357Cm~1 Présence d'aromatique substitué par hétéro atome A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 25 Stade C : ( Tétrah^dro£yranyl-4 ' }_-4 amino-3. acétojphénone On met en suspension 35 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone dans 290 cm3 d'acide chlorhydrique, ajoute 93 g de chlorure stanneux et chauffe le mélange réactionnel à 60SC pendant six heures ; on ramène à température ambiante et abandonne pendant 30 une nuit sous agitation ; on glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'eau et le me.t en suspension dans 300 cm3 de soude 2 ET ; on laisse pendant quatre heures sous agitation à 252c ; on essore, lave à l'eau et sèche sous vide ; on recueille 24,7 g de (tétrahydropyranyl-41)-4 amino-3 acétophénone fondant à 1642C qu'on 35 utilise telle quelle dans le stade suivant. Pour l'analyse , on recristallise 820 mg du composé dans le méthanol par chaud et froid ; on obtient 570 mg de (tétrahydro-pyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone, sous forme de cristaux ocres 69 24537 15 2054501 solubles dans le chloroforme et les alcools à chaud, insolubles dans l'eau, fondant à 1642C. Analyse : =219,17 Calculé : 0 fo 71,20 H 7,82 N % 6,39 5 Trouvé : 71,1 7,5 6,7 Spectre I.R. - chloroforme : Présence de MH2 à 3475 et 3395°m"1 Présence de COCH, à 1675 et 1357cm"1 3 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est 10 pas décrit dans la littérature. Stade D : (^étrafr^drojoyrany 1-4 '4 çhloro-3_a.cétophén£ne On introduit dans un ballon à trois tubulures un mélange de 1440 cm3 d'eau et 900 cm3 d'acide chlorhydrique que l'on refroidit à +10SC et ajoute 89,8 g de (tétrahydropyranyl-4*)-4 amino-3 15 acétophénone, on refroidit encore à +52C et ajoute une solution de 29,25 g de nitrite de sodium dans 55 cm3 d'eau; on agite pendant trente minutes en maintenant la température à +5-, ajoute lentement une solution de 119 g de chlorure cuivreux dans 2070 cm3 d'acide chlorhydrique et abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit, 20 sous agitation, à température ambiante ; on essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on recueille 71,76 g de (tétrahydropyranyl-4 ') -4 chloro-3 acétophénone brute fondant à 572, que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique par chaud et froid. 25 On recueille ainsi 46,4 g de composé pur qui se présente sous forme de cristaux ocres, solubles dans les alcools et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 592C (Rendement : 47 7°). Par concentration des eaux mères, on recueille de nouveau 7,7 g de produit, " F. = 592C (Rendement total : 55 7°). 30 Analyse : C^H^C102 = 238,71 Calculé : C f> 65,41 H 5i 6,33 Cl % 14,85 Trouvé : 65,2 6,2 14,5 Spectre I.R. - chloroforme : Présence de cétone conjuguée à 1688cm~ 35 Présence de C0CH3 à 1356cm"1 Présence d'aromatique A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. è 16 2054501 De la même façon, selon des méthodes connues on obtient à partir de la (tétrahydropyranyl-41)-4 amino-3 acétophénone : - par décomposition du bromure de diazonium correspondant par le bromure cuivreux, la (tétrahydropyranyl-41)-4 bromo-3 acétophénone 5 - par décomposition thermique du fluoroborate de diazonium correspondant, la (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 acétophénone Stade E ; Acide £tétrah.ydr£pj£ranj^l-4J_)-4_chloro-3_phénylaçéti2.ue On chauffe au reflux pendant trois heures un mélange de 6 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 acétophénone, 800 mg de soufre, 10 96 mg d'acide p-toluènesulfonique et 5 cm3 de morpholine ; on refroidit à +159C et ajoute un mélange de 150 cm3 d'acide acétique, 50 cm3 d'acide sulfurique et 25 cm3 d'eau ; on chauffe au reflux, sous agitation et sous azote, pendant vingt heures, ramène la température à 152C et verse ,1e mélange réactionnel dans l'eau. On extrait avec/ 15 trois fois/Z5U~"cm3 de chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques réunies sont épuisées avec trois fois 100 cm3 de soude 2 F, On traite les phases aqueuses au noir, filtre et acidifie par addition de 55 cm3 d'acide chlorhydrique. On extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et 20 évapore à sec sous vide. On reprend par 6 cm3 d'éther isopropylique le résidu, agite à température ambiante, jusqu'à cristallisation complète. Les cristaux sont essorés, lavés à l'éther isopropylique et séchés sous vide ; on obtient 2,92 g d'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, sous forme de cristaux beiges, solu-25 bles dans l'acétone, insolubles dans l'eau, fondant à 1372C. Par recristallisation le point de fusion reste inchangé. Analyse : C^H^ClO^ = 254,72 Calculé s C 1o 61,30 H $ 5,93 Cl 13,92 Trouvé î 61,3 5*8 13,9 30 Spectre I.R. - chloroforme ; Présence de 0=0 à 1712cm"1 Présence d'aromatique à 1608, 1558 et 1490cm~^ De manière analogue, on obtient l'acide (tétrahydropyranyl-4*)-4 bromo-3 phénylacétique et l'acide (tétrahydropyranyl-4*)-4 fluoro-35 3 phénylacétique. /sont A la connaissance de la Société demanderesse, ces composés ne / pas décrits dans la littérature. BAD ORIGINAL 69 24537 17 2054501 Exemple n2 2 : Acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-48 )-4 chloro-3 phénylacétiq ue Stade A : Sel dejotassium_du /(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro-31 / £hénjl-3_oxalaçéta_te_de méthyle 5 On porte au reflux pendant quatre heures un mélange de 3,09 g d'ester méthylique de l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, 2,3 g de terbutylate de potassium, 2,3 g d'oxalate de méthyle dans 30 cm3 de benzène, on laisse ensuite refroidir, puis évapore à sec sous vide le milieu réactionnel. On empâte le résidu 10 dans 50 cm3 d'éther anhydre pendant dix minutes, à température ambiante, puis essore le précipité qu'on lave à l'éther anhydre et sèche ; on obtient 5,07 g de sel de potassium du /(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro-31/ phényl-3 oxalacétate de méthyle, qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. Ce composé se présente sous forme d'un 15 produit solide beige, soluble dans l'eau, insoluble dans l'éther et le chloroforme. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Le produit de départ, l'ester méthylique de l'acide (tétra-20 hydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique est obtenu en faisant agir le diazométhane sur l'acidë (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique (préparé selon l'exemple n2 1). Cet ester est obtenu avec un rendement de 99 i° sous forme d'un produit amorphe. Sa teneur en chlore est de 13,3 (théorie : 13,19 )• 25 Stade B î 0x£-2 /(tétrahydropyranyl-4")-4' Çhloro-3J-/_phényl-3 méthj£l-3_sucçinate_de, méthyle On mélange 5 g de sel de potassium du /(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro-3'/ phényl-3 oxalacétate de méthyle et 3 cm3 d'iodure de méthyle dans 100 cm3 de diméthylformamide ; on laisse en contact 30 pendant quatre heures à température ambiante, puis chauffe à 952C pendant trois heures. On évapore ensuite à sec sous vide. On agite le résidu avec 200 cm3 de chlorure de méthylène pendant dix minutes, à température ambiante. On filtre, lave le filtrat chlorométhylénique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ;on .35 recueille 3,9 g de produit brut (Rendement : 92 f>) que l'on purifie par chromâtographie sur gel de silice et élution au mélange éther-éther de pétrole (50-50) ; on obtient 1,065 g d'oxo-2 /(tétrahydropyranyl-4" ) -4 ' chloro-31/ phényl-3 méthyl-3 succinate de méthyle, sous 69 24537 18 2054501 forme d'un produit solide beige soluble dans le chloroforme, le chlorure de méthylène et l'éther isopropylique, insoluble dans l'eau, fondant -vers 502C. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est 5 pas décrit dans la littérature. Stade C : a-mé th^rl^(iétrah^dro;gyrany 1 -4 '4 ^chloro-^ £h£n;^lac£tat£ de méthyle On traite à 1002C pendant deux heures une solution de 870 mg d'oxo-2 /(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro-3'/ phényl-3 méthyl-3 10 succinate de méthyle dans 17 cm3 de diméthylformamide, par 1,6 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de sodium (préparé à partir de 50 cm3 de méthanol et 1,71 g de sodium). On évapore après refroidissement à sec sous vide, reprend le résidu par une solution de 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N dans 30 cm3 d'eau, extrait au 15 chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ;* on chromâtographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange éther-éther de pétrole (75—25) et obtient 200mg de a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle sous forme de cristaux beiges, 20 solubles dans le chloroforme, le méthanol, l'éther et le chlorure de méthylène, insoluble dans l'eau, fondant à 782C (Rendement : 30 $) Analyse : C15HigCl03 = 282,78 Calculé : 0 % 63,71 H fo 6,77 Cl.# 12,54-ïrouvé : 63,5 6,6 12,8 . 25 Spectre I.R. - chloroforme : Présence d'aromatique Présence d'éther oxyde Présenee d'une bande carbonyle attribuable à la fonction ester A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est 30 pas décrit dans la littérature. Stade D : Acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 ohloro-3 phénylacétique On porte au reflux pendant une heure un mélange de 145 mg de a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle, 35 1,5 cm3 d'éthanol et 0,15 cm3 de lessive depotasse à 48° Bé. On chasse, ensuite, l'éthanol sous vide, reprend le résidu par..2 cm3 d'eau. On amène la solution du sel alcalin obtenue à pH =. 1' par addition de 0,15 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait le précipité è9 24537 '9 2054501 formé au chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche, sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on empâte les 130 mg de produit brut recueillis dans 0,5 cm3 d'éther isopropylique, essore, lave à 5 l'éther isopropylique et sèche sous vide ; on obtient 44 mg d'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4*)-4 chloro-3 phénylacétique, sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chlorure de méthylène et les solutions, alcalines, peu solubles dans l'éther isopropylique, insolubles dans l'eau, fondant à 121 se. 10 Analyse : C^H^CIO^ = 268,74 Calculé : C# 62,57 H # 6,37 Cl# 13,19 Trouvé : 62,5 6,2 13,1-13,2 Spectre I..R. - chloroforme : Présence d'éther oxyde 15 Présence d'aromatique A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la,littérature. acide/ Exemple n- 3 ;/a-méthyl (tétrahydropyranyl-4*)-4 chloro-3 phénylacétique 20 Ce produit peut également être préparé selon le procédé suivant: Stade A : œ-hydroxy a-méthyl (tétrahydrop.yranyl-4 ' ) -4 chloro-3 ph£nylacé_tamid£ On refroidit à 02C, 5 cm3 d'acide cyanhydrique anhydre, ajoute une solution de 5 g de (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 acéto-25 phénone (obtenue au stade D de l'exemple n2 1) dans 5 em3 de pyridine et agite pendant seize heures à +52C ; on ajoute 55 cm3 d'acide chlorhydrique concentré puis 25 cm3 d'éther et fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant vingt-quatre heures, à température ambiante et en maintenant l'agitation. On verse alors 30 dans un mélange eau-gl&ce, extrait le précipité à l'éther contenant 10 fp de chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide. On empâte le résidu dans 50 cm3 35 d'éther isopropylique, agite à température ambiante jusqu'à- cristallisation totale, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique et sèche sous vide ; on obtient 2,7 g de a-hydroxy a-méthyl (tétra- 69 24537 20 2054501 hydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétamide sous forme de cristaux beiges, solubles dans les alcools,peu solubles dans le chlorure de méthylène, insolubles dans l'eau, fondant à 135-C. Ce composé est utilisé tel quel dans le stade suivant. Présence d'aromatique Absorption vers 3 [i (OH/UH) A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est 10 pas décrit dans la littérature. Stade B : Acides a-hyaroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-4 ' ) -4 chloro-3 On dissout 3,4 g de soude dans 34 cm3 d'eau et 34 cm3 d'éthanol, ajoute 2,7 g de a-hydroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 15 phénylacétamide et porte au reflux pendant dix-huit heures ; on distille l'éthanol à pression ambiante, filtre à chaud, laisse revenir la solution à température ambiante et amène à pH = 1 par addition de 45/Cm3 d'acide chlorhydrique 2 N ; on extrait la frac-precipite/ tion/au cmorure de méthylène à quatre reprises, lave les phases 20 chlorométhyléniques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on obtient 2,7 g d'acide a-hydroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, sous forme de cristaux incolores, solubles dans les alcools à chaud, peu solubles dans le chloroforme, insolubles 25 dans l'eau, fondant à 1672C. Pour l'analyse on recristallise le produit dans l'éthanol par chaud et froid ; le point de fusion demeure inchangé. Présence de carbonyle à 1680cm~^ phénylacétique Analyse : C^H^CIO^ = 284,'74 Calculé : C # 59,05 H # 6,02 Cl# 12,45 12,6 30 Trouvé : 58,8 6,1 Spectre I.R. - Nu.iol : Présence d'aromatique Présence de carbonyle à 1731Cm~^ Absorption 6,1 35 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature» Stade C : Acide a-méthylèiie (tétrahydropyranyl-4')-4 ehloro-3 69 24537 21 2054501 phénylacétique On porte au reflux dans un appareil avec séparation azéotropique de l'eau, pendant cinq, heures un mélange de 1,9 g d'acide a-hydroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique et 0,45 g 5 d'acide p-toluènesulfonique dans 190 cm3 de toluène ; on ramène à température ambiante, lave la phase toluénique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on empâte le résidu dans 3 cm3 d'éther isopropylique sous agitation, glace pendant une heure, essore et sèche sous vide, on obtient 1,7 g d'acide 10 a-méthylène (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme et les alcools à chaud, insolubles dans l'eau, fondant à 149-0. Le produit est utilisé tel quel dans le stade suivant : Spectre I.R. - chloroforme : 15 Absence de -0H Présence de CH2=C à 891cm~1 Présence de 0=0 à I6l7cm~^ A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 20 Stade D : Acide, a-mét hyl_ ( té t r ahydr opyranyl-4 ' J.-4 chloro-3 phénylacétique On mélange 1,7 g d'acide a-méthylène (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique et 72 mg d'oz^e de platine dans 17 cm3 d'éthanol. On purge l'appareillage,/agite sous hydrogène ; après 25 absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on laisse encore dix minutes sous agitation, essore le catalyseur et évapore à sec ; on recueille 1,75 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique par chaud et froid ; on obtient 686 mg d'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phényl-30 acétique fondant à 121 se, identique à celui obtenu à l'exemple n2 2 (Rendement : 40 fi) . thia/ Exemple n2 4 : Acide ( t étrahyciro/pyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique Stade A : (tétrahydro_thiopyranyl-4J[.)-4_açét^a£h£none On met en suspension 187 g de chlorure d'aluminium dans 35 1 500 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à 020,. +5SC et ajoute 623 cm3 de chlorure d'acétyle ; puis on ajoute à la solution ainsi obtenue, sans dépasser+1Q5C, sous agitation, une solution de 62,3 g de phényl-4 thiacyclohexane décrit par COOK, DORN" et KATRITZKY, J. 69 24537 22 2054501 Chem. Soc. /B/ .1467, 1968 , dans 390 cm3 de chlorure de méthylène et agite le mélange réactionnel pendant deux; heures à +102C ; on ramène à la température ambiante et laisse en repos pendant quatre heures ; onrefroidit à 02C, +5-C, ajoute une .solution de 320 cm.3 d'acide 5 chlorhydrique et de 980 cm3 d'eau, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on empâte le résidu dans le méthanol jusqu'à cristallisation complète, essore les cris-10 taux qu'on lave au méthanol et sèche sous vide ; on recueille 51,7 g de produit brut (Rendement : 67 i°), fondant à 151 2G- Pour l'analyse: , on dissout 0,70 g de (thiacyclohexyl-4')-4 acétophénone brute dans 4 cm3 de méthanol au reflux, filtre à chaud, amorce la cristallisation, glace pendant vingt minutes, essore, lave 15 au méthanol glacé et sèche sous vide ; on obtient 0,657 g de (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 acétophénone, sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme et le chlorure de méthylène, insolubles dans l'eau, fondant à 1522C. Analyse : C^H^OS = 220,33 20 Calculé : G# 70,87 H# 7,32 S# 14,55 Trouvé : 70,6 7,3 14,2 Spectre I.R. - chloroforme : Présence d'aromatique Présence de cétone conjuguée à 1671Cm~^ 25 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la. littérature . Stade B : S-oxyde de_la ^tétrahydro thia^yranyl-41 }_-4 nitro-3 acétophénone On dissout, sous agitation et à température ambiante 50 g de 30 (tétrahydro thiâpyranyl-41)-4 acétophénone dans 226 cm3 d'acide sulfurique et refroidit la solution à -102C ; on ajoute lentement 22,6 cm3 d'acide nitrique (d = 1,49) et laisse en contact pendant quarante-cinq minutes à -102C ; on amène le mélange réactionnel à -202C, verse dans un mélange eau-glace, agite pendant dix minutes 35 et extrait au chlorure de méthylène; on lave les phases chloro-méthyléniques avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur eulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on empâte le résidu dans"le méthanol jusqurà cristal- BAD ORIGINAL 69 24537 23 2054501 lisation complète. On. essore les cristaux, les lave au méthanol et les sèche sous vide ; on recueille 30 g de dérivé brut (Rendement : 47 f°), fondant à 187^0. Pour l'analyse, on dissout 1 g du composé brut dans 8 cm3 de 5 méthanol au reflux, filtre à chaud, amorce la cristallisation, glace pendant trente minutes, essore, lave au méthanol glacé et sèche sous vide ; on obtient 0,58 g de S-oxyde de (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone, sous forme de prismes jaune-pâle, solubles dans le chloroforme et le chlorure de méthylène, insolubles dans l'eau, 10 fondant à 1882C. Analyse : C^H^O^S = 281,32 Calculé : C# 55,50 H fa 5,37 jj f0 4,98 S# 11,40 Trouvé : 55,7 5,2 5,1 11,3 Spectre I.R. -chloroforme : 15 Présence de cétone conjuguée Présence d'aromatique Présence de Présence de S—»0 à 1052, 1024 et 1000cm~1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est 20 pas décrit dans la littérature. Stade C : (tétrahydro_thiaj)yranyl-4J.)-4_amino-3_acéto£ihénone On dissout 30 g de S-oxyde de la (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone dans 90 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, sous agitation et amène la solution à +15SC ; on ajoute, sans 25 dépasser 202C, une solution de 192 g de chlorure stanneux dans 960 cm3 d'acide chlorhydrique et agite pendant dix-huit heures à . température ambiante ; on glace pendant une heure, essore, le précipité que l'on introduit dans une solution de 150 cm3 de lessive de soude et de 150 cm3 d'eau, en agitant pendant une heure. On essore 30 l'insoluble,lave le précipité à l'eau et sèche sous vide. On obtient ainsi 21,6 g de (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone, fondant à 1202C. Pour l'analyse, on recristallise le composé dans le méthanol par chaud et. froid ; le point de fusion reste inchangé. 35 Le composé se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme et le chlorure de méthylène, insolubles dans lreau. Analyse : C^H^ONS = 235,35 69 24537 24 2054501 Calculé : C# 66,34 H# 7,28 jr £ 5,95 S # 13,62 Trouvé : 66,0 7,3 5,8 13,3 Spectre I.R. - chloroforme : Absence de 5 Absence de S »0 Présence de cétone conjuguée à 1681 crtL—^ Bandes à 1625, 1604, 1573 et i505Cm~"^ (région aromatique) Présence de HH2 à 3470 et 1987Cm"1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est 10 pas décrit dans la littérature. Stade D : (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 aœtophénone On met en suspension 23 g de (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone dans 370 cm3 d'eau et 230 cm3 d'acide chlorhydrique, amène la suspension à +32C et ajoute une solution de 15 6,68 g de nitrite de sodium dans 12 cid.3 d'eau ; on agite pendant trente minutes à +32C, ajoute une solution de 27,83 g de chlorure cuivreux dans 500 cm3 d'a.cide chlorhydrique, puis 5 cm3 d'éther et laisse revenir à température ambiante ; on agite pendant dix-huit heures, essore, lave le précipité à l'eau ; on obtient un complexe 20 de chlorure cuivreux et de (tétrahydro thiopyranyl-4')-4 chloro-3 acétophénone, fondant à 2102C. Analyse : C^H^OC^S Cu = 353,77 Calculé : Cl # 20,0 Cu # 17,9 Trouvé : 18,9-19,2 16,7-16,8 25 On introduit le complexe obtenu ci-dessus dans 120 cm3 d'ammo niaque, 100 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éther, agite pendant une heure, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhylénique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on recueille 24,6 g du composé 3-ch.loré brut (Rendement : 99 #) que l'on purifie 30 par recristallisation par chaud et froid dans l'éther isopropylique on obtient 17 g de (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 acétophénone fondant à 662C (Rendement : 69 $). Pour l'analyse, on recristallise de nouveau le composé dans l'éther isopropylique par chaud et froid. 35 Le composé se présente sous forme de cristaux beiges, solubles dans le méthanol, le chloroforme et le chlorure de méthylène, insolubles dans l'eau, fondant à 662C. Analyse : C^H^OCIS = 254,78 69 24537 25 2054501 Calculé : C f° 61,28 H# 5,93 Cl fc 13,92 S# 12,58 Trouvé ; 61,5 6,0 14,1 12,4 Spectre I.R. - chloroforme : Présence d'aromatique substitué par hétéro atome 5 Présence de cétone conjuguée à 1678cm~ Absence de A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans .la littérature. Acide/ Stade E :/ lt_et_rahydro_thi^yranyl-4^_)-4_chlÇir£-2 £hénylacétique 10 On porte au reflux pendant vingt-quatre heures un mélange de 14,5 g de (tétrahydro thiapyranyl-41)-4 chloro-3 acétophénone, 3,648 g de soufre précipité, 58 cm3 de morpholine et de 230 mg d'acide p-toluènesulfonique, refroidit, ajoute 200 cm3 de chlorure de méthylène, lave la phase ehlorométhylénique à trois reprises avec 15 250 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide. On recueille 29,1 g du thioamide brut que l'on porte au reflux pendant dix-huit heures avec une solution de 24,3 g de potasse dans 243 cm3 d'éthanol ; on refroidit, filtre et évapore à sec sous vide. On reprend le résidu avec 200 cm3 d'eau, ajoute 35 cm3 d'acide 20 chlorhydrique jusqu'à acidification. On extrait au chlorure de méthylène le précipité, lave la phase ehlorométhylénique à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium et l'évaporé à sec ; on chromâtographie la totalité du résidu pesant 20,38 g sur gel de silice, élue au mélange benzène-axsétate d'éthyle-acide acétique (49-49-2) ; après 25 évaporation à sec de l'éluat, on reprend le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 20 g/litre, traite au noir, filtre, ajoute 8 cm3 d'acide chlorhydrique, glace pendant vingt minutes, essore, lave le précipité à l'eau, et sèche sous vide ; on obtient 9,585 g d'acide (tétrahydro thiapyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique. 30 Pour l'analyse, on recristallise le composé dans le cyclohexane, SB/ par chaud et froid$ ce composé/présente sous forme de cristaux beiges, solubles dans le chloroforme, le méthanol et le chlorure de méthylène, insolubles dans l'eau, fondant à 1285C. Analyse : C^H^OgClS = 270,78 ' 35 Calculé : C fo 57,66 H fc 5,58 Cl fo 13,09 S # 11,84 Trouvé : 57,4 5,5 13,1 11,8 Spectre I.R. - chloroforme : Présence d'acide non conjugué à 1706Cm~^ ~ 69 24537 26 2054501 cm 1 Présence d'aromatique substitué par hétéro atome à 1606 et 1557 Présence de thioéther A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 5 Exemple n2 5 ; S-oxyde de l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-5 phénylacétique On dissout 2 g d'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique (obtenu dans l'exemple n2 4) dans 20 cm3 d'acide acétique, ajoute 0,74 cm3 d'eau oxygénée à 110 vol. et agite pendant 10 quatre heures à 15sG5 on évapore à s.ec sous vide, reprend le résidu par 10 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau et sèche sous vide à 70^0 ; on recueille 1,823 g de composé S-oxyde brut que l'on purifie par recristallisation dans le méthanol par chaud et froid ; on obtient 1,572 g de S-oxyde de l'acide (tétrahydro thiapyranyl-40-4 chloro-3 15 phénylacétique sous forme de cristaux incolores, solubles dans le méthanol, insolubles dans l'eau et le chloroforme, F. = 2252C (Rendement ; 75 #). Analyse s O^E^GlO^S = 286,78 Calculé : C# 54,45 H# 5,27 Cl# 12,36- S# 11,19 20 Trouvé s 54,2 5,5 12,4 _ 10,8 Spectre I.R. - nu.iol î Présence de carbonyle à 1709cm~ et absorption dans la région 0H associé Présence d'aromatique 25 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. De manière analogue, on obtient le S-oxyde de l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 a-méthyl phénylacétique. Exemple n2 6 : S-dipxyde de l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 30 chloro-5 phénylacétique On dissout 2 g d'acide (tétrahydro thi&pyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique dans 20 cm3 d'acide acétique, chauffe la solution à 602C, ajoute 2,25 cm3 d'eau oxygénée à 110 vol. et agite pendant une nuit à 602C ; on ajoute 20 cm3 d'eau, évapore à sec sous vide, 35 reprend le résidu par 50 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau et sèche sous vide à 702C ; on recueille 1,979 g de composé S-dioxyde brut que l'on purifie par recristallisation dans le méthanol par chaud et froid ; on obtient 1,374 g de S-dioxyde de l'acide (tétrahydro thia- 69 24537 27 2054501 pyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique sous forme de cristaux incolores, solubles dans le méthanol, insolubles dans l'eau et le chloroforme, P. = 1622C (Rendement : 67 f°) * Analyse : C^H^ClO^S = 302,78 5 Calculé : C fo 51,57 H f> 4,99 Cl# 11,71 S # 10,59 Trouvé : 51,3 4,9 11,7 10,6 Spectre I.R. - nu.iol : Absorption dans la région OH Présence de carbonyle à 1739Cm~^ 10 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n2 7 ; Acide g-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique Stade A : 15 On refroidit à -402C un mélange constitué de : - hexaméthylphosphorotriamide 48 cm3 - tétrahydrofuran „ 48 cm3 - diéthylamine anhydre 1,85 cm3 et introduit, en agitant, 11,7 cm3 d'une solution de butyl lithium 20 dans l'hexane titrant 9,8 g/100 cm3. On refroidit de nouveau à -402C, introduit rapidement une solution de 4,8 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuran, puis après avoir ramené le mélange réactionnel à -402C, introduit enfin 3,6 cm3 d'iodure de 25 méthyle. On laisse dix minutes sous agitation à -402C puis laisse remonter la température à +152C en une heure environ. On verse dans un mélange d'eau et de glace, extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, additionne cette phase de chlorure de méthylène et sèche. On chasse les solvants sous vide et obtient de 1'a-méthyl 30 (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle sous forme brute. De façon analogue, au départ du : -(tétrahydropyranyl-4')-4 bromo-3 phénylacétate de méthyle, on obtient, par action de l'iodure de méthyle, I'a-méthyl (tétr&hydro- 35 pyranyl- 4')-4 bromo-3 phénylacétate de méthyle, -(tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle, on obtient, par action de l'iodure d'éthyle, l'a- .éthyl (tétrahydro- 69 24537 28 2054501 pyranyl-4' )-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle, -(tétrahydro thiapyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle, on obtient, par action de l'iodure de méthyle, 1'a-méthyl (tétra-' hydro thiapyranyl-4e)-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle, 5 - (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 phénylacétate de méthyle, on obtient par action de l'iodure de méthyle, 1'a-méthyl (tétrahydropyranyl-4 ') -4 fluoro-3 phénylacétate de méthyle. Les esters méthyliques de départ sont obtenus en traitant les acides phénylacétiques correspondants; préparés aux exemples 10 précédents,par une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène. Les rendements en ester méthylique sont pratiquement quantitatifs. Stade B ; On porte au reflux durant une heure un mélange constitué par 15 l'a-méthyl (tétrahydropyranyl-41 )-4 chloro-3 phénylacétate de ..méthyle brut obtenu au stade A, 50 cm3 d'éthanol et 5 cm3 de lessive de potasse 482 Bé. On refroidit à +202C, évapore à sec sous vide', dissout le résidu obtenu dans Î00 cm3 d'eau, traite au noir, filtre, amène le filtrat 20 à pH = 1 par addition lente, sous agitation à 202C, de 5 cm3-d'acide chlorhydrique concentré. On extrait alors le produit précipité par de l'éther isopropylique, lave à l'eau à neutralité la phase éthérée et sèche. On chasse le solvant sous vide et obtient l'acide/(tétra- . , a-metiiyi/ hyâropyranyl-4r)-4 chloro-3 phénylacetique, déjà obtenu par d'autres 25 procédés aux exemples précédents. Cet acide peut être purifié en le recristallisant dans 10 cm3 d'éther isopropylique. On isole ainsi l'acide sous forme de cristaux incolores, P. = 1212Q. De façon analogue; par saponification/ïëur ester méthylique 30 respectif préparé au stade A, on obtient : - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 bromo-3 phénylacétique, - l'acide a-éthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, - l'acide a-méthyl (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, 35 - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 phénylacétique. Etude pharmacologique des composés, ob.iet de l'invention : 1) Effet antiinflammatoire : Le test employé est celui de D. BRAÎTCENI, G. AZADIAU-BOULANGER BAD ORIGINAL 69 24537 29 2054501 R. JEQUIIiR, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn. 1954, 152, 15). Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de napht oylhé par aminé (ST.H. A.) sous 5 l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. sont/ Les produits/administrés par voie buccale, en suspension aqueuse, une heure avant l'injection irritante. L'inflammation est appréciée par pléthysmométrie, à l'aide d'un 10 pléthysmométre électrique, le volume de la patte étant mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. L'augmentation du volume de la patte entre les deux mesures représente le degré d'inflammation. Le degré d'inflammation moyen de chaque groupe est exprimé en valeurs absolues et en pourcentage de 15 celui des animaux témoins. Dans ces conditions, la dose active standard le plus adéquate pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA^q, soit la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 fo par rapport à celui des témoins. 20 L'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique ; l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique racémique et l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, utilisés en suspension aqueuse ou en solution aqueuse pour les doses faibles, ont été administrés à doses croissantes. 25 Les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants : a) Acide (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique ; Lots Doses administrées Augmentation du volume de la patte à l'heure 2 Degré d'inflammation en fo de celui des témoins Témoins 0 15,75 100 Produit étudié 50 mg/kg 5,125 33 Témoins 0 20,8 100 Produit étudié 5 mg/kg 25 mg/kg 10,0 4,8 oo r "vf- OJ Témoins 0 18,9 100 Produit étudié î mf^kf vê:è 42 69 24537 so 2054501 b) Acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique Lots Doses administrées 0 Augmentation du volume de la patte à l'heure 2 Degré d'inflammation en fo de celui des témoins Témoins 18,50 100 Produit étudié 1 mg/kg 5 mg/kg 8,63 7,00 46 38 Témoins o- 18,00 100 Produit étudié 500 (ig/kg . 8,75 49 Témoins 0 13,25 100 Produit étudié 250 pg/kg 6,25 47 c) Acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 ehloro-3 phénylacétique Lots Doses administrées Augmentation du volume de la patte à l'heure 2 Degré d'inflammation en fo de celui des témoins Témoins 0 25,0 100 Produit étudié 500 (i/kg 1 mg/kg 10 mg/kg 20,4 15,8 . 8,8 I 82 57 35 5 On constate d'après ces résultats que les trois produits -étudiés possèdent une importante activité antiinflammatoire et que leurs DA^q sont respectivement de 6 mg/kg, 250 |ig/kg et 1 mg/kg. Dans les mêmes conditions expérimentales la DA^q de l'aspirine est de 30 à 60 mg/kg et celle de 1'indométhacine est de 2 mg/kg.. 10 2) Effet analgésique : Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et coll, (Eed. Proc», 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intra-péritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant 15 persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou 69 24537 31 2054501 suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. O / On emploie une solution d'acide acétique à 6 /oo dans l'eau additionnée de 10 fo de gomme arabique. La dose déclenchant le syn-5 drome dans ces conditions est de 0,01 cm3/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. Les analgésiques sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injection intra-péritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, 10 on utilise un ou plusieurs groupes de 5 animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. L'acide (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique et 15 l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, utilisés en suspension aqueuse, ont été administrés à doses croissantes. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : Produits Doses administrées Nombre d'étirements en % de celui des témoins Acide (tétrahydropyranyl-4' )-4 chloro-3 phénylacétique 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg 72 44 28 Acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4 ')-4 chloro-3 phénylacétique 20 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg 68 36 38 26 Acide (tétrahydro thiapyranyl-4 ')-4 chloro-3 phénylacétique 1 mg/kg 2 mg/kg 5 mg/kg 77 58 32 20 Dans les conditions de l'expérience la dose active 50 (DAj-q) est de 20 mg/kg environ pour l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4chloro-3 phénylacétique, de 35 mg/kg environ pour l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4' ) -4 chloro-3 phénylacétique et de 3 mg/kg pour l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique. 25 3) Détermination d'une activité_ulcérigène : L'activité ulcérigène a été déterminée selon un test inspiré 69 24537 32 2054501 de BOISSIER et coll., Hier. 1967, 22, 157. Des rats femelles de 120 à 140 g sont mis à jeun vingt-quatre heures avant le début de l'expérience. On administre le produit étudié, en suspension aqueuse, par voie orale, sous un volume de 5 04 cm3 pour 100 g d'animal et à des doses différentes. Les animaux sont sacrifiés sept heures après le traitement soit trente et une heures après le début du jeûne et les estomacs sont prélevés. L'importance des lésions ulcéreuses est évaluée sur chaque estomac, compte tenu de leur nombre et de leurs dimensions, selon 10 une échelle arbitraire de 0 à 3. On a obtenu les résultats suivants î Lots Doses Notation de 0 à 3 Témoins 0 0,1 Acide (tétrahydropyranyl-4 5 ) -4 chloro-3 phénylacétique 20 mg/kg 100 mg/kg 0,25 1,13 Dans les mêmes conditions opératoires, 1'indométhacine provoque un degré d'ulcère moyen (noté à 1) à la dose de 15 mg/kg. 69 24S37 33 2054501 KEVEîTDICATIOiTS 12 Les dérivés de l'acide phénylacétique, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale, I : 5 dans laquelle X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le groupe suif oxyde SO ou le groupe sulfone SC^, Z représente le groupement GH-R^ où figure un atome d'hydrogène ou tin radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de t à 4 atomes de carbone, ou le groupement 0=R^ où figure un reste alcoylidène, linéaire 10 ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Hal représente un atome de brome, de chlore ou de fluor, ainsi que leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou organique. 22 Les dérivés selon 12 dont les noms suivent : .- l'acide (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 phénylacétique 15 - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4! )-4 chloro-3 phénylacétique - l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 bromo-3 phénylacétique - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 bromo-3 phénylacétique - l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 phénylacétique - l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 a-éthyl phénylacétique 20 - l'acide a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 phénylacétique - l'acide a-méthylène (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique - l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique - l'acide a-méthyl (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phényl-25 acétique - le S-oxyde de l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique - le S-dioxyde de l'acide (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique 30 - le S-oxyde de l'acide a-méthyl (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique. Hal 69 24537 34 2054501 32 Les composés selon 12, de formule générale, II : Hal CH2-C00H (II) dans- laquelle X' représente un atome d1oxygène ou un atome de soufre et Hal représente un atome de chlore, de "brome ou de fluor, ainsi 5 que leurs sels et leurs esters. 42 Les composés selon 12, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale, III : Hal H»' l 1 GH-COOH (III) dans laquelle ïr représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre 10 RÎj représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Hal représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, ainsi que leurs sels et leurs esters. 5- Les composés selon 12, de formule générale, IV : Hal ?2 O-COOH (IV) 15 dans laquelle X' représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre R2 représente un reste alcoylidène, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Hal représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, ainsi que leurs sels ou leurs esters. 62 Les composés selon 12, racémiques ou optiquement actifs, de 20 formule générale, Y : Hal Z-C02H (T) 69 24537 35 2054501 dans laquelle X" représente un groupe suifoxyde SO ou sulfone SOg, Z représente le groupement GH-E.^ où E.^ figure un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupement 0-R^ où figure un reste 5 alcoyliaène, linéaire ou ramifie, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Hal représente un atome de brome, de chlore ou de fluor, ainsi que leurs sels et leurs esters. 7- A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale selon 12, notamment les composés 10 cités au 22, ainsi que leurs sels avec une base thérapeutiquement compatible. 82 Les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon 7- et un excipient pharmaceutique inerte. 9e Procédé de préparation des composés selon 3-9 caractérisé en ce 15 que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'acétylation sur un composé de formule, VI : X-Ly\=/ (7I) X' représentant, ici et dans la suite, un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir le composé de formule, VII : / \V-C0-GH, (VII) 20 %'J \ traite ce composé acétylé par un agent de nitration pour obtenir le composé de formule, VIII : F0o CO-CH^ (VIII) dans laquelle X'^ représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre 25 oxydé, réduit ce composé nitré par un agent de réduction pour obtenir le composé de formule, IX : 69 24537 36 2054501 CO-GH. (IX) 10 15 que l'on transforme, selon les méthodes connues, par l'intermédiaire d'un sel de diazonium, en composé de formule, X : Hal où Hal représente un atome de brome, chlore ou fluor, traite ce oomposé halogéné, en milieu anhydre, par le soufre et une aminé secondaire ou primaire ou encore l'ammoniac, puis soumet le produit de cette réaction à une hydrolyse acide ou alcaline. 102 Procédé selon 92, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence de chlorure d'aluminium, le chlorure d'acétylé sur le composé, VI, que l'on traite le composé acétylé, VII, obtenu par un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique pour obtenir le composé, VIII, que l'on réduit par le chlorure stanneux, en présence d'acide chlorhydrique, obtient le composé, IX, dont le groupe aminé primaire est remplacé, selon les méthodes connues, par l'intermédiaire d'un sel de diazonium, par un atome de brome, chlore ou fluor, traite le dérivé halogéné, X, ainsi obtenu, par le soufre et la morpholine, en présence d'une trace d'acide p-toluène-sulfonique, et soumet le produit de cette réaction à une hydrolyse acide ou alcaline. 112 iRrocédé de préparation des composés selon 42, caractérisé en ce que l'on traite, en milieu anhydre, un ester d'alcoyle d'un composé acide de formule, II : (II) 69 24537 37 2054501 dans laquelle X' et Hal gardent les significations mentionnées plus haut, par un agent basique alcalin du type hydrure:, amidure ou dialcoyl amidure, puis par le dérivé halogéné R'^ Y où R' ^ représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes 5 de carbone, et T un atome de chlore, brome ou iode, pour obtenir un ester d'alcoyle de l'acide de formule, III ; que l'on saponifie selon les méthodes usuelles. 122 Erocédé selon 112, caractérisé en ce que l'on traite, en milieu 10 hexaméthylphosphorotriamide tétrahydrofuran, l'ester méthylique de l'acide, II, par le diéthyl amidure de lithium, puis par l'iodure, I R'.^ pour obtenir l'ester méthylique de l'acide, III. 132 Erocédé de préparation des composés selon 4S, caractérisé en ce que l'on condense, en milieu anhydre, en présence d'un agent basique 15 alcalin du type alcoolate, amidure ou hydrure, un oxalate d'alcoyle sur un ester d'alcoyle d'un composé acide de formule, II : dans laquelle X1 et Hal gardent les significations mentionnées plus haut, puis fait réagir sur le produit de condensation ainsi obtenu 20 l'halogénure d'alcoyle R'^Y où R' représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y un atome de chlore, brome ou iode, pour obtenir un composé de formule, XI : Hal (III) Hal (II) Hal 6 58 205-4501 soumet ledit composé,' en milieu anhydre, à l'action d'un agent basique alcalin du type alcoolate ou amidure, pour obtenir 1111 ester dsalcoyle de l'acide, de formule, III : 5 que l'on saponifie, selon les méthodes usuelles. 14- Procédé selon 15e, caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'un alcoolate tertiaire alcalin, tin oxalate d'alcoyle inférieur sur un ester d'alcoyle inférieur d'un acide, II, fait réagir sur le produit de condensation ainsi obtenu un iodure 10 d'alcoyle R'^ I et soumet le produit de cette réaction à l'action du méthylate de sodium dans le 'diméthylfdrmamide. 15e Procédé de préparation des composés selon 5S, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'àcylation dérivé d'un acide R'^-OOgH où R'^ représente un radical 15 alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sur un composé de formule, VI : X' représentant, ici et dans la suite, un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir le composé de formule, XII : traite ce composé acylé par un agent de nitration pour obtenir le composé de formule; XIII î Hal (III) (VI) 20 (XIII) 69 24537 39 2054501 où X'^ représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre oxydé, réduit ce composé nitré par un agent de réduction pour obtenir le composé de formule, XIV : ML, CO-R' (XIV) 5 que l'on transforme, selon les méthodes connues, par 16intermédiaire d'un sel de diazonium, en composé de formule, XV : Hal CO-R' 1 (XV) où Hal représente un atome de brome, chlore ou fluor, traite ce dérivé halogéné par l'acide cyanhydrique pour obtenir le composé de 10 formule, XVI : Hal. R' 1 X' ) ' oh hydrolyse cette cyanhydrine pour obtenir le composé acide de formule, XVII : ±t \—i-co2H (XVII) 15 que l'on soumet à l'action d'un agent déshydratant. 162 Procédé selon 152, caractérisé en ce que l'on traite le composé, XV, par l'acide cyanhydrique anhydre, en présence de pyridine, pour obtenir le composé, XVI, hydrolyse ce dernier successivement par l'acide chlorhydrique et par la soude, pour obtenir le 20 composé acide, XVII, et traite celui-ci par l'acide p-toluène-sulfonique. 17s Procédé de préparation des composés selon 4e, caractérisé en ce que l'on soumet un composé acide de formule, IV : ^ R X* ^I£QO'2E (IV) 69 24537 40 2054501 dans laquelle X', Hal et conservent leurs significations, à une réduction. 182 Procédé selon 17e» caractérisé en ce que la réduction est effectuée par l'hydrogène, en présence d'oxyde de platine. 5 192 Procédé de préparation des composés selon 42» caractérisé en ce que l'on condense, en milieu anhydre, en présence d'un agent de condensation alcalin du type alcoolate ou amidure, un halogéno acétate d'alcoyle sur un composé de formule, XV" : Hal CO-R' 1 (XV) 10 dans laquelle X*, Hal et R'1 conservent les significations mentionnées plus haut, pour obtenir le composé de formule, XVTII : Hal ! (Ll-CH-C02 alcoyle (Bill) que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour obtenir, après acidification, l'acide de formule, XIX : Hal 15 f'i G CH-C0„H •-/ V 2 (XIX) soumet ledit acide à un traitement dicarboxylant dans les conditions usuelles, pour obtenir le composé de formule, XX : Hal R», - ■tic -CHO (XX) traite ce composé aldéhydique par un agent d'oxydation pour obtenir 20 le composé de formule, XXI : Hal ^ Fi (XXI) 69 24537 41 2054501 dans laquelle X'^ représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre oxydé, et, dans ce dernier cas, réduit le composé, XXI, par là triphénylphosphine. 202 Procédé de préparation des composés selon 62, caractérisé en ce 5 que l'on traite, par un agent d'oxydation, un composé de formule, XXH Hal ' 2—OO^H (XXII) dans laquelle Hal représente un atome de "brome, chlore ou fluor et Z représente le groupement OH-R^ où R., figure un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes 10 de carbone, ou le groupement G=R9 où R^ figure un reste alcoylidène, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 212 Procédé selon 202, caractérisé en ce que l'on traite, par l'eau oxygénée, en milieu acétique, un composé de formule, XXII, et obtient le dérivé S-oxyde correspondant,. 15 222 Procédé selon 202, caractérisé en ce que l'on traite à chaud, en milieu acétique, par un excès d'eau oxygénée, un composé de formule, XXII, et obtient le dérivé S-dioxyde correspondant. 2J2 A titre de moyens destinés à la mise en oeuvre des procédés énoncés ci-dessus, les composés dont les noms suivent : 20 - la (tétrahydropyranyl-41)-4 acétophénone - la (tétrahydropyranyl-41)-4 nitro-3 acétophénone - la (tétrahydropyranyl-41)-4 amino-3 acétophénone - la (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 acétophénone - la (tétrahydropyranyl-4')-4 bromo-3 acétophénone 25 - la (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 acétophénone - le sel de potassium du /(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro-3i7 phényl-3 oxalacétate de méthyle - 1'oxo-2 /TtétrahydropyraJLyl-4" )-4' chloro-317 phényl-3 méthy 1-3 succinate de méthyle 30 - le (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 a-méthyl phényl acétate de méthyle - l'a-hydroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétamide - l'acide a-hydroxy a-méthyl (tétrahydropyranyl-41)-4 chloro-3 35 phénylacétique 69 24537 42 -2054 501 - la (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 acétophénone - le S-oxyde de la (tétrahydro thiapyranyl-41)-4 nitro-3 acétophénone • . • . - la (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone 5 - la (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 acétophénone «