1- 2112555 ■»; On a préparé précédemment et décrit dans la littérature divers acides barbituriques portant des substituants en .position 5» Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 ^6^ 990 décrit des acides barbituriques dont il est dit qu'ils sont utilisables comme tran-5 quilisants, et qui portent certains substituants hydroxy phényl-alcoyle, alcoxy inférieur-phénylalcoyle ou aralcoxy phénylalcoyle, et l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle inférieur en position 5- La synthèse d'acides 5-ntéthyl-5-benzyl substitué barbituriques est décrite par J.P. Trivedi et J.J. Trivedi dans 10 Journal Indian Chem. Soc., Vol. 35, N° 9, 1958- Bien que cet article ne décrive pas d'utilisations thérapeutiques spécifiques de ces composés, le but de la synthèse est de préparer des composés n'ayant pas de propriétés convulsives. La présente invention fournit de nouveaux acides 5-phényl-15 alcoyl barbituriques substitués en 5 de formule : = 0 dans laquelle m est 1 ou 2, et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, à condition que le radical ( CR^^-) ne contienne pas plus d'un groupe éthyle ou pas plus de deux groupes méthyle, et que quand m est égal 20 à 1, ce radical, contienne au moins un hydrogène, et que quand m est égal à 2, ce radical contienne au moins deux hydrogènes, R^ et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe méthyle, à moins que R^ et R^ ne soient tous deux des radicaux méthoxyméthyle ou tous deux des radicaux acétoxyméthyle, X est l'hy-25 drogène, le chlore, un radical -NO^ ou méthoxy; et Z est un radical O " hydroxyle, -0-R1 ou -0-C-R', R' étant un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou -0Si(R")^, R" étant un radical méthyle ou éthyle. 30 On a trouvé que des composés de formule (l) dans lesquels Z O !» . . est un radical -0-R', -0-C-R' ou -0Si(R")^ sont des analgésiques de COPV 71 40132 2112555 valeur, utilisables pour le traitement des symptômes de la douleur. Les composés de formule (l) où Z est un radical hydroxyle sont des intermédiaires pour la préparation de ces analgésiques de haute efficacité. On peut préparer des composés de formule (l) par le schéma ré- actionnel général qui suit, dans lequel X, R-, R„, m et R' ont la t 111 signification donnée précédemment, et R est un radical alcoyle. Na+ "CHfCOOC^H-)„ £ 5 d. OU R111 OMgCH(COOC2H5)2 : — > x (IXI) \S "^R1R2^ Br X (IV) t- CH^-J—CHtCOOCjjHj )2 h2NC0MÎ2 base (la) ^R1K2V H / \ » acide acétique. h2°2 ; H 71 40132 3. 2112555 (Xb) V / ^CR1R2^m 0 acide minéral fort ^ Parmi les bromoalcoylbenzènes (lll) du schéma réactionnel ci-dessus, beaucoup sont des composés disponibles dans le commerce. S'ils ne le sont pas, on peut les préparer à partir de l'alcoyl-benzène (il) correspondant par des techniques classiques, par exem 5 pie en bromant un alcoylbenzène comme le toluène, le 2-phénylpropa ne, le 3-pbénylpentane, le p-chlorotoluène, le 2-(m—hydroxyphényl) butane, le m-éthoxytoluène, ou le p-diéthylaminophényléthane en présence de lumière ultra-violette. On peut aussi préparer les bromoalcoylbenzènes (lll) en faisant réagir un alcoylbenzène avec 10 le N-bromosuccinimide. On peut aussi effectuer la bromation en fai sant réagir un composé oléfinique, comme le 2-phényl-1-propène ou le p—bromophényléthylène avec l'acide bromhydrique et le peroxyde d'hydrogène suivant la réaction d'Anti-Markovnikov. On peut aussi préparer les bromoalcoylbenzènes (lll) en faisant réagir un alcool 15 par exemple le 2-éthyl-2-phényl-butane-1-ol ou le 2-méthyl-2- phényl-butane-1-ol avec du tribromure de phosphore suivant le procédé décrit par T.H. Sommer et coll. dans J. Am. Chem. Soc., 22. 3542 (1951). Bien que le composé (lll) soit de préférence un bromo alcoylbenzène, il est clair que l'on peut également utiliser un 20 chloroalcoylbenzène ou un iodoalcoylbenzène pour la préparation de composés de formule (l)* Au stade suivant du schéma réactionnel, on fait réagir le com posé (lll) avec le malonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium ou avec un alcoxy magnésium malonate de diéthyle, ce qui 71 40132 2112555 donne le phényl alcoyl malonate de diéthyle (iv) correspondant. On fait ensuite réagir le composé (IV) avec l'urée en présence d'une base telle qu'ion éthylate de métal alcalin à une température de 20 à 80°C, ce qui fournit le composé (la) qui est l'acide 5-phényl alcoyl barbiturique. Pour ce stade, on suppose que le composé (XV) forme un N-mono-carbamido-1-phényl alcoyl malonamide in situ, et que ce dernier composé est ultérieurement transformé en composé (la). Certains composés (IV) donnent des malonamides qui peuvent être isolés du mélange réactionnel. Ainsi, par exemple, lorsque m est égal à 1, étant l'hydrogène et un radical éthyle, on peut isoler un malonamide stable, que l'on transforme ensuite en l'acide 5-pbényl-alcoyl barbiturique en le traitant par un supplément de base. Au stade suivant, on transforme l'acide 5-phényl-alcoyl barbi-15 turique (la) en l'acide 5-hydroxy-5-phénylalcoy1 barbiturique (ib) en le traitant par le peroxyde d'hydrogène aqueux en présence d'acide acétique. On a préparé ainsi Tin composé de formule (l) dans laquelle Z est un groupe hydroxyle et où et R^ sont l'hydrogène. Pour préparer un composé de formule (i) dans laquelle Z est 10 20 0 II -0-C-R' et R^ et R^ sont l'hydrogène, on fait réagir l'acide 5-hydroxy-5-pb.énylalcoyl barbiturique (ib) avec un acide organique comme l'acide acétique ou l'acide butyrique, ou avec un anhydride d'acyle, en présence d'un acide minéral fort, ce qui donne l'acide 5-acyloxy-5-phénylalcoyl barbiturique (le). 25 On peut aussi effectuer X'acylation en faisant réagir le com posé (ib) avec un chlorure d'acyle en présence d'une base. Dans les réactions fournissant le composé (le) mentionnées ci-dessus, on peut utiliser commodément des températures allant de 0°C au point d'ébullition du milieu utilisé. 30 On peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle Z est -0Si(R")^ en faisant réagir l'acide 5-hydroxy-5-phénylalcoy1 -barbiturique (ib) avec le triméthylchlorosilane ou le triéthyl-chlorosilaiie en présence d'une base, telle que la pyridine ou la triéthylamine. Ici encore, on utilise de préférence des températu-35 res de réaction allant d'environ 0°C au point d'ébullition du milieu réactionnel. 0 > ** Les composés dans lesquels Z est -0-C-R' ou 0Si(R")^ se préparent ainsi à partir de l'intermédiaire dans lequel Z est un groupe 71 40132 2112555 hydroxyle. Les composés de formule (i) dans laquelle Z est -0-R* ne dérivent pas de cet intermédiaire, mais se préparent par une variante d'un stade antérieur de ce schéma réactionnel. Cette variante consiste à faire réagir l'haloalcoyl benzène avec l'alcoxy malo— 5 nate de diéthyle (préparé par réaction de l'halomalonate avec un alcylate de métal alcalin), ce qui donne un alcoxy phénylalcoyl malonate de diéthyle, que l'on condense ensuite avec l'urée en présence d'une base. On obtient ainsi un composé de formule (l) dans laquelle Z est -0-R'. 10 Les réactions décrites jusqu'à présent donnent des composés de formule (l) dans laquelle et R^ sont tous deux de l'hydrogène. Les composés dans lesquels R^ et/ou R^ sont des radicaux méthyle, dans lesquels R^ et R^ sont tous deux des radicaux méthoxy-méthyle, et dans lesquels R^ et R^ sont tous deux des radicaux 15 acétoxyméthyle se préparent par l'un quelconque des procédés suivants : 1 - En faisant réagir des composés de formule (l) dans laquelle R^ et R^ sont tous deux de l'hydrogène avec de l'iodure de méthyle en présence d'hydrure de lithium à une température de O à 50°C; 20 ou avec l'oxyde de méthyle et de bromo, chloro ou iodométhyle à une température allant de -10°C au point d'ébullition de l'un des diluants utilisés, après quoi on les fait réagir si nécessaire avec l'anhydride acétique en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur, tel que le chlorure stanneux, le chlorure d'aluminium ou le 25 trifluorure de bore, ou avec un acétate d'halométhyle en présence d'une base. 2 - En soumettant aux mêmes réactions un acide 5-phénylalcoy 1 barbiturique ou un acide 5-h.ydroxy-5-phénylalcoyl barbiturique, puis en le traitant comme il a été décrit ci-dessus pour introduire 30 un groupe hydroxy comme substituant en position 5» et, si on le désire, à un traitement remplaçant le groupe hydroxy par 0 -0-C-R' ou 0Si(R")3. 3 - En faisant réagir un phénylalcoyl malonate de diéthyle 35 avec la diméthylurée, avec la N,N1 -diméthoxyméthylurée ou avec la 1 N,N -diacétoxyméthylurée en présence d'une base, et en traitant ensuite l'acide 5-phénylalcoyl barbiturique obtenu par le peroxyde d'hydrogène aqueux en présence d'acide acétique, et, si on le désire, en effectuant un traitement ultérieur pour remplacer le groupe 71 40132 2112555 hydroxy en position 5 par 0-C-R' ou 0Si(R")^. 4 - En faisant réagir un alcoxy phénylalcoyl malonate de diéthyle avec la diméthylurée, avec la N,N -diméthoxyméthylurée ou 5 avec la N,N -diacétoxyméthylurée en présence d'une base. On effectue de préférence les réactions ci-dessus en présence d'un diluant inerte, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfo-xyde, le diméthylacétamide ou 1 *hexaméthylphosphoramide. Les composés de formule (l) sont obtenus avec des rendements 10 élevés et une pureté excellente, et ils peuvent être isolés de leurs mélanges réactionnels par des techniques telles que distillation, cristallisation ou chromatographie préparative sur colonne. Bien que tous les composés de formule (l) dans lesquels Z est 0 15 —0-C-R', -0-R* ou 0Si(R")^ soient des analgésiques efficaces, les 0 composés préférés sont ceux dans lesquels Z est -0-C-R', m est égal à 1 et X, R^ et R^ sont de l'hydrogène. Lorsque X est autre que l'hydrogène dans la formule (l), on 20 préfère qu'il soit en position para. Les composés peuvent être formulés pour l'administration par voie orale ou parentérale par des techniques classiques. L'efficacité et la toxicité de ces composés sont telles que chaque dose uni taire peut contenir de 5 à 500 mg de substance acti-25 ve. Les compositions pour l'administration orale peuvent être solides ou liquides, et elles peuvent prendre la forme de sirops, solutions isotoniques, comprimés ou cachets. Comme véhicules appropriés solides physiologiquement acceptables, on peut citer le lactose, le stéarate de magnésium, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, 30 la gélatine et la polyvinyl pyrrolidone. Comme véhicules appropriés liquides physiologiquement acceptables, on peut citer l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. Le véhicule peut contenir en outre un produit retardateur tel que monostéarate de glycéryle ou distéarate de glycéryle, seul ou en combinaison 35 avec une cire. Si l'on utilise un véhicule solide, on peut transformer la préparation en comprimés, l'introduire dans une capsule de gélatine dure, ou la présenter sous forme de tablette ou de pastille. La quantité de véhicule solide peut varier dans de larges limites; kO elle va de préférence d'environ 25 mg à environ 1 g. Si l'on utilise 71 40132 2112555 un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule de gélatine molle; elle peut être placée dans une ampoule ou mise en suspension dans un liquide» Pour l'administration parentérale, le véhicule peut être un 5 liquide stérile, parentéralement acceptable, par exemple de l'eau ou une huile, comme l'huile d'arachide, renfermée dans des ampoules. Bien que toutes les compositions ci-dessus soient efficaces, on préfère les comprimés pour l'administration orale. Tous les essais dont il est fait mention dans les exemples ci-10 dessous sont effectués sur des souris albinos mâles adultes (souche Charles River). La dose consiste en une suspension de l'agent actif dans la gomme arabique aqueuse à 10 on l'administre par voie orale et/ou subcutanée comme il est indiqué. On détermine de la manière habituelle la toxicité orale aiguë 15 et la toxicité intrapéritonéale aiguë. Les résultats sont exprimés en DL^q, dose conduisant à la mort de 50 /° des animaux traités, déterminée graphiquement. Pour déterminer l'activité analgésique, on utilise deux modes opératoires éprouvés. Dans le premier mode opératoire, on applique 20 la méthode décrite par Eddy, N.B., et Leimbach, D., J. Pharmacol. Exptl. Therap. , 107 . 385 0 953)t avec les modifications suivantes : On fait subir aux souris un essai préliminaire en les plaçant individuellement sur la surface nettoyée d'un bain-marie de cuivre, dont la température est maintenue à 5^-55°C. Le temps de réaction à 25 ce stimulus thermique nocif est le temps en secondes qui s'écoule avant que l'animal se lèche les pattes ou saute, de telle sorte que ses quatre pattes quittent la surface de la plaque. On administre ensuite le médicament par voie orale ou subcutanée, généralement à cinq doses différentes (dix souris par dose), et on détermine les 30 temps de réaction au bout d'une demi-heure, d'une heure et de deux heures; le temps d'activité maxima est le temps pour lequel le plus grand nombre d'animaux est protégé. A partir des temps de réaction de prétraitement, on calcule la moyenne et les déviations standard. Le temps de déclenchement (cut-off) est estimé égal au temps de 35 réaction moyen plus deux unités de déviation standard. On considère que des temps de réaction égaux ou supérieurs à ce temps de déclenchement représentent des réponses analgésiques. On calcule graphiquement la dose DE^q nécessaire pour produire une réponse analgésique avec 50 des animaux. kO Dans le second mode opératoire, on suit généralement la métho 71 40132 2112555 de de Siegmund E., et coll., décrite dans les Proc. Soc. Exptl. Biol. and 14ed. , 729 0957)- La méthode est basée sur l'antago nisme entre les analgésiques tant narcotiques que non narcotiques et un syndrome induit chez les souris par l'injection intra-périto-5 néale de phényl-p-quinone. Le syndrome est caractérisé par des contractions intermittentes (crispation) de l'abdomen, par la torsion et la rotation du tronc, et par l'extension des pattes postérieures, commençant trois à dix minutes après l'injection et persistant pendant plus d'une heure. On administre par voie orale le médica-10 ment à essayer à quatre ou cinq doses différentes. Au moment correspondant à l'activité maxima, on injecte par voie intrapéritonéale 0,25 ml d'une solution à 0,02 de phényl-p-quinone dans l'alcool éthylique aqueux à 5 L'inhibition du syndrome est considérée comme constituant une réponse analgésique. On calcule graphiquement 15 la dose DEj-q nécessaire pour obtenir cet effet chez 50 °p des souris. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Sauf indications contraires, les parties sont indiquées en poids. EXEMPLE 1. 20 A - Préparation des produits de départ. On fait couler lentement goutte à goutte du brome (1360,8 g) dans de 1'éthylbenzène chauffé sous reflux (2,5 kg) en éclairant avec une lampe à rayons ultra-violets sur une période d'une heure et vingt minutes. Après évacuation de l'acide bromhydrique formé, 25 on distille le mélange pour éliminer 11éthylbenzène n'ayant pas réagi. La distillation à 104-108°C sous 20 mm Hg fournit 673,9 ë de 27 1-bromoéthylbenzène, n^ = 1,3503. On ajoute du malonate de diéthyle (l60, g) à une solution de sodium (23 g) dans 500 ml d'éthanol absolu dans un ballon rond à 30 trois tubulures. On ajoute ensuite goutte à goutte 185 g de 1- bromoéthylbenzène sur une période d'une heure. Après chauffage sous reflux pendant trois heures, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, et on le laisse reposer une nuit. On ajoute de l'acide chlorhydrique (10 ml d'une solution à 38 9») 35 pour ajuster à 1 le pH du mélange réactionnel. On filtre le mélange réactionnel pour séparer le bromure de sodium, puis on l'évaporé sous vide pour éliminer le solvant. Après une seconde filtration pour éliminer le supplément de bromure de sodium, on distille le mélange réactionnel, ce qui donne une fraction bouillant à 153-160°C 40 sous 5 mm Hg. Une seconde distillation donne 238 g de 1-phényléthyl 71 40132 2112555 malonate de diéthyle, point d'ébullition 153-155°C sous 5 mm Hg. Les données analytiques qui suivent confirment que l'on a obtenu le produit recherché. Analyse : Calculé pour C^H^qO^ ; c = 68,16 ; H = 7»63 5 Trouvé : C = 68,20 ; II = 7,55 On ajoute de l'urée (240 g) à une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de sodium (5k,8 g) et d'éthanol (800 ml). On ajoute 264 g du 1-phényléthyl malonate de diéthyle préparé comme il vient d'être décrit, et on chauffe le mélange réactionnel une 10 nuit sous reflux. Après avoir laissé le mélange refroidir à la température ambiante, on élimine par filtration le précipité de sel de sodium, on le dissout dans de l'eau, et le reprécipite par l'acide chlorhydrique, ce qui donne 224,7 S d'acide 5-(1-phényléthyl)-barbiturique sec, point de fusion 218-220°C. 15 Analyse : Calculé pour C^H^Oy^ : C = 62,06 ; H = 5,21 N = 12,06 ; 0 = 20,67 Trouvé : C = 61,88 ; II = 5» 17 N = 11,88 B - Préparation de l'acide 5-hydroxy-5-(1-phényiéthyl— 20 barbi turique. On ajoute 50 g de l'acide 5-(1-phényléthyl)-barbiturique ainsi préparé à 90 ml d'une solution d'H^O^ 30 °/o dans 300 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange obtenu à 60°C pour former une solution homogène, que l'on agite une nuit à température ambiante. 25 On ajoute ensuite 100 ml d'eau et 200 ml de méihanol à la solution réactionnelle. Après évaporation à sec, on ajoute du benzène et on évapore la solution obtenue pour éliminer l'acide acétique et le peroxyde en excès, ce qui donne un solide blanc. La cristallisation dans l'acétone donne 45,9 S d'acide 5-hydroxy-5-(1-phényléthyl)-30 barbiturique, point de fusion 202-203,5°C. Analyse : Calculé pour C^H^N^O^ : C = 58,06 ; H = 4,87 N = 11,29 ; O = 25,78 Trouvé : C = 58,29 ; H = 4,95 N = 11,26 35 EXEMPLE 2. On chauffe à 65°C, en agitant, pendant une heure-et-demie, un mélange de 48,7 S de l'acide 5-hydroxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique préparé à l'exemple 1, 300 ml d'acide acétique glacial et 75 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute encore 50 ml d'acide acéti-40 que et on agite le mélange en chauffant pendant une heure-et-demie, 71 40132 2112555 ce qui donne une solution brune que l'on refroidit par 2,5 litres d'eau glacée contenant du sulfate de sodium. On extrait ensuite la solution réactionnelle par le chloroforme et l'évaporé à sec, ce qui donne un solide jaune-brun. L'extraction de la liqueur-mère fournit 5 une quantité supplémentaire de solide. En faisant cristalliser les solides combinés dans le benzène/hexane, on obtient des aiguilles jaune-brunâtre pâle, point de fusion 228-230°C. Les données analytiques suivantes confirment que l'on a bien obtenu l'acide 5-acétoxy -5-(1-phényléthyl)-barbiturique. 10 Analyse : Calculé pour C^Et^N^O^ . q _ 57,93 ; h = 4,86 N = 9,65 ; O = 27,56 Trouvé : C = 57,75 ; H = 4,87 N = 9,61. j,'essai pharmacologique de ce composé donne les résultats sui-15 vauts : dose, mg/kg Toxicité aiguë DLj-q (orale) env. 200 Activité analgésique 20 DE50 à la plaque chaude (sous-cutanée) 40 DE^q à la plaque chaude (orale) 50 DE,-0 de crispation à la phényl-p-quinone (orale) 50 Temps d'activité maxima 1/2 heure EXEMPLE 3. 25 On dissout 5»0 g de l'acide 5-hydroxy-5-(1-phényléthyl)-barbi turique préparé dans l'exemple 1, dans un mélange de 50 ml d'anhydride acétique et de 5 ml d'acide bromhydrique à 48 On chauffe le mélange une nuit à 70-80°C, puis on le refroidit et le verse dans de la glace contenant du bicarbonate de sodium. On filtre le 30 produit, le lave à l'eau et le sèche. Par cristallisation dans le benzène, on obtient 4 g de cristaux blancs, point de fusion 228-230°C, identiques à tous égards à un échantillon analytique d'acide 5-acétoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique. EXEMPLE 4. 35 • On ajoute 5 g de l'acide 5-hydroxy~5-(1-phényléthyl)-barbitu- rique préparé dans l'exemple 1 à une solution d'acide propionique (40 ml) et d'acide sulfurique concentré (5 ml). Après chauffage à 65°C pendant vingt heures, on refroidit la solution réactionnelle dans 500 ml d'eau glacée. Par filtration, on obtient un solide que 71 40132 2112555 l'on dissout dans du benzène. La purification s'effectue par ch.ro-matographie préparative sur 270 g de gel de silice. L'élution avec un mélange de solvants contenant 20 d'acétate d'éthyle et 80 de benzène, en volume, suivie d'une évaporation du solvant, donne une 5 huile cristallisant par repos. La recristallisation dans le benzène/ hexane fournit l'acide 5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique, point de fusion 186-186,5°C. Analyse : Calculé pour C^H^^O : C = 59,20 ; H = 5,30 ; N = 9,21 ; 0 = 26,29 10 Trouvé : C = 59,50 ; H = 5,23 ; ~N = 9,26 L'essai pharmacologique de ce composé donne les résultats suivants : dose, mg/kg 15 Toxicité aiguë DL50 (orale) 70 (57,4-85,4) Activité analgésique Plaque chaude - DE^q (subcutanée) env. 15 DE50 (orale) 13,0 (5,0-34,0) 20 Crispation par la phényl-p-quinone DE50 (subcutanée) env. 6,6 DE50 (orale) 27,0 (22,0-33,2) EXEMPLE 5. On dissout de l'acide 5-hydroxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique 25 (2,5 g, préparé comme dans l'exemple 1), dans un mélange de 2 ml de chlorure de propionyle et de 30 ml de pyridine. On chauffe le mélange à 75°C pendant vingt heures, puis on le refroidit et le verse dans de la glace contenant 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit par l'acétate d'éthyle, et on lave la solu-30 tion dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, et finalement à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et la filtre. On fait évaporer le solvant, ce qui donne un produit huileux que l'on purifie par chromâtographie sur colonne (280 g de gel de 35 silice). L'élution par l'acétate d!éthyle à 20 en solution benzé-nique fournit 1,8 g d'acide 5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbi-turique, point de fusion 186,5°C, identique à tous égards à un échantillon analytique d'acide 5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique. 71 40132 2112555 EXEMPLE 6. On ajoute 5,0 g de l'acide 5-hydroxy-5-(1-phényléthyl)-barbi-turique préparé à l'exemple 1 à 40 ml d'acide isobutyrique et à 7,5 ml d'acide sulfurique concentré- Après chauffage à 65°C pendant 5 vingt heures, on refroidit brutalement le mélange réactionnel avec 500 ml d'eau glacée contenant du sulfate de sodium. On extrait ensuite la solution par l'acétate d'éthyle et on l'évaporé pour éliminer le solvant. On obtient un résidu huileux que l-'on chromato-graphie sur 230 g de gel de silice Merck. On effectue l'élution 10 avec un mélange de solvants contenant 2 parties d'acétate d'éthyle et 8 parties de benzène (en volume). L'évaporation du solvant donne un produit huileux que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle. On ajoute la solution à 1,2 litre d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et la laisse reposer une nuit. L'extraction par l'acé-15 tate d'éthyle suivie de lavages par une solution standard de chlorure de sodium pour ajuster le pH à 6, donne un liquide que l'on sèche sur du sulfate de sodium et que l'on évapore, ce qui donne une huile brune. On poursuit la purification de cette huile par chromâtographie (300 g de gel de silice). On effectue l'élution 20 avec un mélange de benzène (8 parties) et d'acétate d'éthyle (2 parties). Après évaporation, on obtient une huile que l'on fait cristalliser dans l'éther, ce qui donne g d'acide 5-isobuty- royloxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique, point de fusion 15^-156°C. Analyse : Calculé pour C^gH^gO^N^ : C = 60,37 î H = 5»70 ; 25 N = 8,80 Trouvé : C = 60,11 ; H = 5,72 ; N = 8,55 L'essai pharmacologique révèle une DL^^ (orale) d'environ 100 mg/kg et une activité analgésique représentée par une DE^q 30 (orale) sur plaque chaude d'environ 25 mg/kg. Le temps de maximum d'activité est d'une demi-heure. EXEMPLE 7. On ajoute 88 mg d'hydrure de lithium à une solution de 1,5 g de l'acide 5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)—barbiturique décrit à 35 l'exemple h dans 20 ml de diméthylformamide, et on chauffe la solution à 50°C pendant une demi-heure. On ajoute ensuite 2 mg d'iodure de méthyle, on agite la solution à 50°C pendant une nuit, et la verse dans de l'eau glacée. On extrait le produit à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec une solution de chlorure kO de sodium saturée et on les sèche par filtration à travers du 71 40132 2112555 sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sur un évaporateur rotatif Buchi, et on chromatographie l'huile obtenue sur 230 g de gel de silice. On effectue l'élution avec 10 fo d'acétate d'éthyle dans le benzène. Après évaporation du solvant, 5 on obtient une huile jaune pâle. L'huile cristallise par repos en donnant l'acide 1,3-diméthyl-5-propionoxy-5-(l-phényléthyl)-barbiturique. Analyse : Calculé pour C^H^qO^N^ : C = 61,43 5 H = 6,07 ; N = 8,43 10 Trouvé : C = 61,47 ; H = 5,93 J N = 8,32 L'essai pharmacologique révèle une activité analgésique mise en évidence par une DE^q (orale) à la plaque chaude de 100 mg/kg. EXEMPLE 8. 15 On dissout de l'acide 5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbitu- rique (1,5 g du composé décrit à l'exemple 4) dans 10 ml de dimé— thylformamide anhydre, fraîchement distillé. On ajoute à la solution 160 mg d'hydrure de lithium. Après avoir agité la solution réactionnelle pendant cinq minutes à la température ambiante, on 20 ajoute de l'oxyde de méthyle et de chlorométhyle (2,6 ml) et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. On refroidit ensuite le mélange réactionnel avec de la glace, et on l'extrait immédiatement par de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche et on 25 évapore l'acétate d'éthyle, ce qui donne une huile. On purifie cette huile par chromatographie sur colonne (200 g de gel de silice). L'élution par l'acétate d'éthyle à 10 dans le benzène donne l'acide 1,3-bxs-(méthoxyméthyl)-5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique. 30 Analyse : Calculé pour C^H^O^N^ 5 c = 58,15 ; H = 6,17 ï N = 7,1^ ; Trouvé : C = 58,07 ; H = 6,05 ; N = 7,39- L'essai pharmacologique révèle une activité analgésique mise 35 en évidence par une DE^q (orale) à la plaque chaude de 15,6 mg/kg (10,3-23,7). EXEMPLE 9. En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on dissout de l'acide 5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique (1,5 g du com 71 40132 2112555 posé décrit dans l'exemple k) dans 20 ml de diméthylformamide anhydre fraîchement distillé. On ajoute de l'hydrure de lithium (kh m g) et on agite le mélange obtenu à 50-60°C pendant une demi-heure. On ajoute ensuite 1 ml d'iodure de méthyle, on laisse reposer le mé-5 lange pendant deux heures à 60°C, et on ajoute 1 ml supplémentaire d'iodure de méthyle. On laisse reposer le mélange réactionnel à 6O-70°C pendant seize heures, puis on élimine l'excès d'iodure de méthyle par évaporation sous pression réduite. On verse la solution résiduelle sur de la glace contenant du chlorure de sodium, et on 10 extrait le produit par l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec du chlorure de sodium, on la sèche et on évapore le solvant. On purifie le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne (300 g de gel de silice sec). L'élution par de l'acétate d'éthyle à 30 /b dans du benzène donne une huile pure 15 identifiée comme étant l'acide 1-méthyl-5-propionoxy-5-(1-phényléthyl )-barbi turique. Analyse : Calculé pour C16H18N2° : C = 60,37 ; H = 5,70 ; N = 8,80 Trouvé : C = 60,19 ; H = 5,71 ; 20 N = 9,00. L'essai pharmacologique indique une (orale) à la plaque chaude d'environ 32 mg/kg. EXEMPLE 10. On dissout de l'acide 5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbitu-25 rique (3,0 g préparé comme à l'exemple 4), dans 25 ml de diméthylformamide. On ajoute à la solution 300 mg d'hydrure de lithium. On agite la suspension transparente obtenue pendant trente minutes à la température ambiante, et l'on ajoute ensuite de l'acétate de bromométhyle (3,6 g) en maintenant la température du mélange à 10-30 15°C. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante, et on le verse sur 500 g de glace. On extrait le produit obtenu par l'acétate d'éthyle. On sèche cette solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, on la filtre et on fait évaporer le solvant, ce qui donne une huile que l'on purifie par chromato-35 graphie préparative (200 g de gel de silice). L'élution par un mélange de solvants contenant 9 parties de benzène et 1 partie d'acétate d'éthyle, en volume, donne une huile incolore identifiée comme étant l'acide 1,3-bis-acétoxyméthyl-5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique. Le spectre infra-rouge présente une bande caractéris-40 tique du carbonyle à 1761-1695 cm"1 et une bande C-0 à 1250 cm-1; 71 40132 2112555 une bande à 1610 cm ^ indique la présence d'un groupe aromatique. Analyse : Calculé pour C^H^O^N,, : C = 56,24 ; H = 5,39 ; N = 6,25 ; Trouvé : C = 56,03 ; H = 5,23 ; 5 N = 6,30. L'essai pharmacologique, effectué par la méthode à la plaque chaude, met en évidence une activité analgésique. EXEMPLE 11. A - Préparation des réactifs. 10 A une solution de 300 ml d'éthanol absolu et de 4,6 g de so dium, on ajoute 47,8 g de bromomalonate de diéthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant quatre heures, puis on le refroidit à la température ambiante. On sépare le précipité de bromure de sodium par filtration, et on concentre le filtrat. La distillation sous vi-15 de donne l'éthoxy malonate de diéthyle, que l'on recueille à 135-l40°C sous une pression d'environ 5 mm Hg. Analyse : Calculé pour C^H^O^ : C = 52,93 > H = 7,90 ; Trouvé : C = 52,96 ; H = 7,84. A une solution de 100 ml d'éthanol absolu contenant 2,3 g de 20 sodium, on ajoute 20,4 g d'éthoxy malonate de diéthyle. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 18,5 g de (1-bromoéthyl)-benzène et chauffe le içélange sous reflux pendant six heures. On recueille du bromure de sodium (9,1g) par filtration. On concentre le filtrat et on distille l'éthoxy-1-25 phényléthyl malonate de diéthyle à 175-180°C et sous environ 4 à 5 mm Hg. B - Préparation de l'acide 5-éthoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique. A une solution de 100 ml d'éthanol absolu et de 1,38 g de so-30 dium, on ajoute 3,8 g d'urée. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. On ajoute ensuite goutte à goutte 6,1 g d'éthoxy-1-phényléthyl malonate de diéthyle. On chauffe le mélange une nuit sous reflux puis on le refroidit à la température ambiante. Après élimination du solvant par évaporation, on dissout 35 le résidu dans l'eau. On acidifie la solution aqueuse par l'acide chlorhydrique concentré, et l'on sépare par filtration le précipité cristallin d'acide 5-éthoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique, point de fusion 230-233°C; on le lave à l'eau puis à l'éther. 71 40132 2112555 Analyse : Calculé pour C^H^O^N^ : C = 60,86 ; H = 5 » 84 ; N = 10,14 ; Trouvé : C = 6 1 , 14 ; H = 5 » 84 ; N = 10,40. 5 L'essai pharmacologique indique une activité analgésique, mise en évidence par une estimée à la plaque chaude de 500 mg/kg. EXEMPLE 12. A - Préparation des réactifs. On ajoute du malonate de diéthyle (480 g) à une solution de 10 sodium (69 g) dans l'éthanol absolu (1 litre) et on agite la solution obtenue à la température ambiante pendant trente minutes. On ajoute ensuite à la solution réactionnelle de 1' -bromotoluène (513,12 g) sur une période de deux heures. On chauffe sous reflux le mélange obtenu pendant une nuit, et on élimine par filtration le 15 bromure de sodium obtenu comme sous-produit. Après lavage à l'éthanol, on évapore le filtrat jusqu'à un faible volume. La distillation sous vide donne du benzyl malonate de diéthyle, point d'ébullition 160-180°C sous 10 mm Hg. On ajoute de l'urée (180 g) à une solution de sodium (23 g) 20 dans l'éthanol absolu (500 ml). Après chauffage à 78°C pendant une demi-heure, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante. On ajoute ensuite 80 g de benzyl malonate de diéthyle et on chauffe sous reflux le mélange réactionnel pendant une nuit. Après refroidissement à la température ambiante, on élimine l'excès 25 d'éthanol par évaporation sous pression réduite. On ajoute environ 600 g d'eau glacée, auxquels on a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N pour former une solution ayant un pH de 1, et on agite le mélange réactionnel pendant deux heures. On sépare du mélange par filtration un produit solide, l'acide 5-benzyl-barbiturique, on le 30 lave à l'eau, le sèche et le fait cristalliser dans l'alcool éthy-lique. Analyse : Calculé pour C^H^N^O^ : C = 60,5^- ; H = 4,62 ; N = 12,84 ; Trouvé : C = 60,75 ; II = 4,45 ; 35 N = 12,88. B - Préparation de l'acide 5-bydroxy-5-benzyl-barbiturique. On dissout 3,6 g de l'acide 5-benzyl-barbiturique ainsi préparé dans 50 ml d'acide acétique et 6,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 g en chauffant à 50°C. On laisse refroidir la solution réaction- 71 40132 2112555 nelle pendant une nuit. On ajoute du méthanol (15 ml) et de l'eau (15 ml) et on laisse la solution reposer une nuit. L'évaporation à sec donne un solide blanc que l'on fait cristalliser dans une petite quantité d'acétone, ce qui donne l'acide 5-kydroxy-5-benzyl-5 barbiturique, point de fusion 222-225°C. Analyse : Calculé pour C^H^qO^N^ : C = 56,41 ; H = 4,30 5 N = 11,96 ; Trouvé : C = 56,44 ; H = 4,16 ; N = 11,80. 10 EXEMPLE 13. On ajoute 1,0 g de l'acide 5-hydroxy-5-benzyl-barbiturique préparé dans l'exemple 12 à une solution de 10 ml d'acide propioni-que et de 1,5 ml d'acide sulfurique concentré. Après agitation une nuit à 65°C, on laisse refroidir le mélange réactionnel, et stoppe 15 la réaction par 300 ml d'eau glacée. On extrait ensuite la solution par l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec du chlorure de sodium saturé, et on le filtre sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation pour éliminer le solvant, on obtient un liquide orangé. On ajoute du benzène à ce liquide orangé et on fait évapo-20 rer la solution pour éliminer l'excès d'acide acétique. On sépare le liquide obtenu par chromatographie préparative sur 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle à 20 $ dans le benzène. Après évaporation du solvant, on obtient une huile jaune pâle; cette huile cristallise par repos en donnant tin produit 25 blanc que l'on recristallise dans un mélange benzène/hexane, ce qui fournit l'acide 5-propionoxy-5-benzyl-barbiturique, point de fusion 174,5-176°C. Analyse : Calculé pour C^^H^NgO^ ' C = 57>93 > H = 4,86 ; N = 9,65 ; 30 Trouvé : C = 58,22 ; H = 4,81 ; N = 9,61. L'essai pharmacologique révèle une activité analgésique, la DEj-q à la plaque chaude (par voie orale) étant inférieure à 200 mg/ kg. 35 EXEMPLE 14. A - Préparation des réactifs. On ajoute du N-bromo-succinimide (170 g) à un mélange de 1-propylbenzène (100 g) et de peroxyde de benzoyle (100 mg) dans 400 ml de tétrachlorure de carbone et 80 ml d'hexane. L'initiation, se 71 40132 ,8- 2112555 traduisant par un reflux énergique, se produit après que l'on a soumis le mélange réactionnel à une illumination à la lumière ultraviolette pendant quinze minutes. Après illumination pendant trente minutes supplémentaires, on élimine par filtration le succinimide 5 formé comme sous-produit. L'évaporation du filtrat fournit le 1-bromo-1-phénylpropane. On ajoute du malonate de diéthyle (135 g) à une solution de sodium (19 g) dans 350 ml d'alcool absolu. On ajoute goutte à goutte sur une période d'une heure tout le 1-bromo-1-phénylpropane pré-10 paré comme il a été décrit ci-dessus. Après chauffage sous reflux pendant une nuit, on laisse refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, et on le filtre pour éliminer le bromure de sodium formé comme sous-produit. La distillation donne le 1-phényl-propyl malonate de diéthyle (100 g), point d'ébullition 145-160°C 15 sous 20 mn Hg. On ajoute de l'urée (240 g) à une solution de sodium (5^,8 g) dans l'alcool absolu (800 ml). Après agitation pendant une demi-heure, on obtient line solution homogène. On ajoute alors 278,4 g du 1-phénylpropyl malonate de diéthyle, et on chauffe la solution 20 sous reflux pendant une nuit. On évapore le sirop épais obtenu pour éliminer la plus grande partie de l'éthanol, puis on le refroidit par de l'eau glacée. On ajoute de l'acide chlorhydrique pour ajuster à 2 le pH de la solution réactionnelle. Un solide épais se sépare de la solution. On sépare ce produit solide par filtration, on 25 le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans l'éthanol, ce qui donne le N-mono-carbamido-1-phénylpropyl-malonamide, point de fusion 188-189°C. On ajoute 50 g du N-monocarbamido-1-phénylpropyl-malonamide ainsi préparé à une solution de sodium (11,5 g) dans l'éthanol ab-30 solu (250 ml). Après un chauffage sous reflux pendant vingt heures, on laisse refroidir la solution réactionnelle, puis on l'évaporé presque à sec. On ajoute de l'eau pour produire une solution homogène. Par addition d'acide chlorhydrique, des cristaux blancs se séparent de la solution. On sépare ces cristaux par filtration et 35 on les fait recristalliser dans une solution à volumes égaux d'éthanol absolu et d'eau, ce qui donne l'acide 5-(1-phénylpropyl)-barbiturique, point de fusion 181,5-183°C. Analyse : Calculé pour C^H^O^N^ : C = 63,40 ; H = 5>73 5 N = 11,38 ; 71 40132 19- 2112555 Trouvé : C = 63,38 ; H = 5,75 ; N = 11,43. B - Préparation de l'acide 5-hydroxy-5-(1-phénylpropyl)-barbi turique. 5 On ajoute 5,0 g de l'acide 5-(1-phénylpropyl)-barbiturique ainsi préparé à 50 ml d'acide acétique dans 15 d'une solution à 30 de peroxyde d'hydrogène, et on chauffe le mélange obtenu à 65°C ce qui produit une solution homogène. Après agitation une nuit à la température ambiante, on fait évaporer le solvant et on lave à 10 l'éther le résidu solide obtenu. On obtient par filtration un solide orangé que l'on fait recristalliser dans un mélange acétone/ hexane, ce qui donne l'acide 5-hydroxy-5-(1-phénylpropyl)—barbiturique, point de fusion 210-212°C. Analyse : Calculé pour C^H^NgO^ : C = 59,53 ; H = 5,30 ; 15 N = 10,68 ; Trouvé : C = 59,62 ; H = 5,32 ; N = 10,85. EXEMPLE 15. On chauffe sous agitation à 65°C pendant une nuit un mélange 20 de 2,5 g d'acide 5-hydroxy-5-(1-phénylpropyl)-barbiturique préparé dans l'exemple 14, 20 ml d'acide propionique et 3,8 ml d'acide sulfurique concentré. Après avoir laissé le mélange refroidir à la température ambiante, on stoppe la réaction dans 600 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium à pH 7,8. On extrait ensuite 25 le mélange à l'acétate d'éthyle, et on lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé pour éliminer le solvant. La chromatographie prépa-rative sur colonne du liquide obtenu sur 300 g de gel de silice en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle à 20 fo dans le benzène 30 dorme une huile jaune qui cristallise au repos. Après une cristallisation dans l'éther, suivie d'une recristallisation dans l'acéto-ne/hexane, on obtient l'acide 5-propionoxy-5-(1-phénylpropyl)-barbiturique, point de fusion 156-158°C. Analyse : Calculé pour C^H^N^O^ : C = 60,37 ; II = 5,70 ; 35 N = 8,80 Trouvé : C = 60,29 N = 8,83. L'essai pharmacologique indique une activité analgésique, la DEç-0 (par voie orale) à la plaque chaude étant d'environ 200 mg/kg. H = 5,77 ; 71 40132 2112555 Le temps d'activité maximale est d'une demi-heure. EXEMPLE 16. A - Préparation des réactifs. On ajoute du malonate de diéthyle (165 g) à une solution de 5 sodium (23 g) dans l'éthanol absolu (500 ml). On ajoute ensuite 200 g de £> -bromoisopropyl benzène et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant six heures. Après avoir laissé refroidir le mélange à température ordinaire, on l'acidifie jusqu'à un pH de 6 par 20 ml d'acide acétique glacial. Après filtration pour sé-10 parer le bromure de sodium, on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui donne une huile. On effectue la distillation sous 1 mm Hg, et on recueille la fraction bouillant à 140-160°C, ce qui donne 25 g de 2-phénylpropyl malonate de diéthyle. On ajoute de l'urée (126 g) à une solution de sodium (24,2 g) 15 dans l'éthanol absolu (400 ml). On ajoute ensuite 123 S du 2-phényl -propyl malonate de diéthyle ainsi préparé, et on chauffe sous reflux le mélange réactionnel pendant seize heures. Après évaporation jusqu'à un petit volume, on dissout le mélange dans de l'eau et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique, ce qui précipite un produit 20 solide. On sépare ce solide du mélange par filtration, et on le fait cristalliser dans l'éthanol, ce qui donne l'acide 5-(2-phényl- propyl)-barbiturique, point de fusion 204-206°C. Analyse : Calculé pour C^H^O^ : C = 63,^0 ; H = 5,73 ; N = 11,38 ; 25 Trouvé : C = 63,^8 ; H = 5,80 ; N = 11,22. B - Préparation de l'acide 5-hydroxy-5-(2-phénylpropyl)-barbiturique. On dissout 5,0 g de l'acide 5~(2-phénylpropyl)-barbiturique 30 ainsi préparé dans 50 ml d'acide acétique glacial et 15 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 /o en chauffant, sous agitation, à 65°C pendant une demi-heure. Après avoir laissé refroidir à température ambiante la solution réactionnelle obtenue, on continue à agiter pendant une nuit. On ajoute ensuite 30 ml de méthanol et 35 30 ml de sodium, on continue à agiter pendant quelques heures, et on évapore le mélange réactionnel pour éliminer les solvants. On obtient un produit solide, que l'on fait cristalliser dans l'acétone, ce qui donne l'acide 5-tLydroxy-5-(2-phénylpropyl)-barbiturique , point de fusion 206-208°C. 71 40132 2112555 Analyse : Calculé pour C^H^NgO^ : C = 59>53 » H = 5,38 ï N = 10,68 ; Trouvé : C = 59,^0 ; H = 5,^2 ; N = 10,64. 5 EXEMPLE 17. On ajoute de l'acide 5-hydroxy-5-(2-phénylpropyl}-barbiturique (2,5 g du composé de l'exemple 16) à une solution de 20 ml d'acide propionique et de 3,75 ml d'acide sulfurique concentré. Après agitation une nuit à 65°C, on laisse refroidir le mélange réactionnel, 10 on stoppe la réaction au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on fait évaporer le mélange pour éliminer le solvant, ce qui donne une huile jaune cristallisant au repos. On effectue une purification supplémentaire par chromatogra-15 phie sur colonne. On dissout la masse cristalline dans du benzène, et on la fait absorber sur 230 g de gel de silice. L'élution par un mélange de solvants contenant 2 parties d'acétate d'éthyle et 8 parties de benzène, suivie par 1'évaporation du solvant, fournit un solide blanc que l'on fait cristalliser dans 1'acétone/hexane, ce 20 qui donne l'acide 5-propionoxy-5-(2-phénylpropyl)-barbiturique. Analyse : Calculé pour c 161* .j gN^O,, : C = 60,37 S H = 5,70 ; N = 8,80 ; Trouvé :C =60,68 ;H=5,72 ; N = 8,81. 25 L'essai pharmacologique indique une DEà la plaque chaude d'environ 100 mg/kg. EXEMPLE 18. A - Préparation des réactifs. On dissout du sodium (5,75 g) dans l'éthanol absolu (100 ml). 30 On ajoute du malonate de diéthyle (40 g) à la solution, puis on ajoute goutte à goutte du 2-bromo-l«phénylpropane (50 g). On chauffe le mélange sous reflux pendant quatre heures, puis on le refroidit à la température ambiante. On ajuste le pli de la solution à 5, on fait évaporer le solvant, et on filtre le résidu. La distilla-35 tion du filtrat donne 20,4 g de 1-phényl-2-propyl malonate de diéthyle, bouillant à 140-160°C sous 2 mm Hg. On dissout du sodium (4,6 g) dans l'éthanol absolu (50 ml). On ajoute à la solution de l'urée (24 g) puis, goutte à goutte, 20,4 g de 1-phényl-2-propyl malonate de diéthyle. On maintient le mélange 71 40132 2112555 sous reflux pendant une nuit, puis on le refroidit à la température ambiante. On fait évaporer lè solvant, et ôn ajoute de la glace au résidu. L'acidification du mélange par l'acide chlorhydrique dilué fournit un produit solide que l'on fait cristalliser dans l'éthanol 5 absolu, ce qui donne l'acide 5-(1-phényl-2-propyl)-barbiturique, point de fusion 203-206°C. Analyse : Calculé pour C1^H1^°^N2 : c = 63,40 ; H = 5»73 ; N = 11,38 ; Trouvé : C = 63,38 ; H = 5,70 ; 10 N = 11,30. B - Préparation de l'acide 5-hydroxy-5-(1-phényl-2-propyl)-barbiturique. On dissout 2,5 g de l'acide 5-(1-phényl-2-propyl)-barbiturique ainsi préparé dans 50 ml d'acide acétique. On ajoute à la solution 15 5 ml de solution de peroxyde d'hydrogène à 30 $, on chauffe le mélange obtenu à 60°C pendant deux heures, puis on le laisse reposer line nuit. On ajoute de l'eau (25 ml) et du méthanol (35 «ni) et on agite le mélange pendant une heure. L'évaporation des solvants donne tin résidu solide. On dissout ce résidu dans l'éther, et on le 20 filtre. On fait évaporer le filtrat, ce qui donne un produit solide identifié comme éteint l'acide 5-hydroxy-5-( 1-pbényl-2-propyl)- barbiturique. Le spectre infra-rouge présente une bande NH caracté- — 1 — 1 ristique à "}h60 cm , et une bande 0H à 3226 cm , des bandes C0 à _ 1 1730, 1704 et 1692 cm , et des bandes de cycles aromatiques à 1610 25 et 1580 cm"1. EXEMPLE 19. On dissout de l'acide 5-bydroxy-5-(1-phényl-2-propyl)—barbiturique (2 g) préparé comme il est décrit dans l'exemple 18, dans un mélange de 16 ml d'acide propionique et de 2 ml d'acide sulfurique 30 concentré en chauffant le mélange à 65°C pendant une nuit. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange sur de la glace contenant du bicarbonate de sodium, et on extrait le produit par l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle par du chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de 35 sodium, on la filtre, et l'on fait évaporer le solvant. On purifie le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne (150 g de gel de silice). L'élution avec un mélange de solvants contenant 8 parties de benzène et 2 parties d'acétate d'éthyle en volume donne un solide blanc, point de fusion 122-127°C, identifié comme étant 71 40132 2112555 l'acide 5-propionoxy-5-(1-phényl-2-propyl)-barbiturique. Analyse î Calculé pour C^H^gN^O^ : C = 60,37 ; H = 5>70 N = 8,80 Trouvé : C = 60,76 N = 8,69. H = 5,67 L'essai pharmacologique indique une DE_„ à la plaque chaude d'environ 100 mg/kg. EXEMPLE 20. A - Préparation des réactifs. 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on ajoute du brome (176 g), en agitant, à du p-nitro-éthylbenzène (151,2 g) sous reflux sur une période d'une heure en éclairant pair une lumière ultra-violette. Après avoir achevé l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant une heure supplémentaire. On soumet le mélange 15 réactionnel à une distillation sous vide pendant une heure à 100°C pour évacuer tout l'acide bromhydrique présent. Le résidu contient le 1-bromo-éthyl-p-nitrobenzène désiré. On ajoute du malonate de diéthyle (160 g) à une solution de sodium (23 g) dans 500 ml d'éthanol absolu, et on agite le mélange 20 obtenu pendant dix minutes sous reflux. On ajoute ensuite au mélange réactionnel la quantité totale de 1-bromoéthyl-p—nitrobenzène préparée comme ci-dessus, sur une période d'une heure. Après chauffage sous reflux pendant six heures supplémentaires, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante. On ajoute 25 de l'acide chlorhydrique (20 ml de solution à 38 $) pour ajuster le pH du mélange réactionnel à 4. Après avoir laissé reposer une nuit le mélange réactionnel, on sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé comme sous produit. On ajoute de l'éther au filtrat, ce qui précipite un produit cristallin que l'on sépare par 30 filtration et que l'on fait cristalliser dans le méthanol, ce qui donne 210 g de 1-nitrophényléthyl malonate de diéthyle. Analyse : Calculé pour C^H^OgN : C = 58,24 ; H = 6,19 ; N = 4,53 ; Trouvé : C = 58, 3^ î H = 6,18 ; 35 N = 4,43. On ajoute de l'urée (25 g) à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de sodium (5i5 g) et d'éthanol (100 ml). On ajoute ensuite une solution chaude de 31 g du 1-p-nitrophényléthyl malonate de diéthyle dans 150 ml d'éthanol absolu, et on chauffe le 40 mélange obtenu sous reflux pendant cinq heures. Après avoir laissé 71 40132 2112555 le mélange réactionnel refroidir une nuit, on obtient par filtration un produit solide rouge que l'on dissout dans l'eau et précipite par l'acide chlorhyùrique. La cristallisation dans le méthanol absolu chaud donne 20 g d'aiguilles jaune pâle identifiées comme 5 étant l'acide 5-(1-p-nitrophényléthyl)-barbiturique. Analyse : Calculé pour C^H^^O^N^ : C = 51,99 î H = 4,00 ; N = 15,16 ; Trouvé : C = 52,03 ; H = 4,09 ; N = 15,01. 10 B - Préparation de l'acide 5-(1-p-nitrophényléthyl)-5- hydroxy-barbiturique. A un mélange de 150 ml d'acide acétique glacial et de 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 $, on ajoute 8,31 g de l'acide 5-(l-p-nitrophényléthyl)-barbiturique ainsi préparé. On agite le mélange 15 obtenu à 70-75°C pendant cinq heures. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante, et on ajoute 100 ml de méthanol. On fait évaporer le solvant, ce qui laisse un précipité solide qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans le tétrahydrofuranne, ce qui donne 7 g d'acide 5-hydroxy-5-20 (1—p-nitrophényléthyl)-barbiturique, point de fusion 282-286°C. Analyse : Calculé pour C^H^N^Og : C = 49,15 ; H = 3,45 j N = 14,33 ; Trouvé : C = 49,43 ; H = 3,73 ; N = 14,18. 25 EXEMPLE 21. On ajoute de l'acide propionique (25 ml) à un mélange d'acide sulfurique concentré (5 ml) et d'acide méthane sulfonique (5 ml). On ajoute ensuite de l'acide 5-bydroxy-5-(1-p-nitrophényléthyl)-barbiturique (1 g), et on chauffe le mélange réactionnel, en agi-30 tant à 85°C pendant quarante-huit heures. On laisse refroidir la solution homogène obtenue à la température ambiante, et on la verse dans 150 ml d'eau glacée. On fait cristalliser le précipité obtenu par filtration dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, ce qui donne 710 mg d'acide 5-propionoxy-5-(1-p-nitrophényléthyl)-35 barbiturique, point de fusion 240-24l°C. Analyse : Calculé pour C H^N 0? : C = 51,58 ; H = 4,33 ; N = 12,03 ; Trouvé : C = 51,67 ; H = 4,33 î N = 11,93. 71 40132 2112555 L'essai pharmacologique indique une BE^-q (par voie orale) à la plaque chaude d'environ 500 mg/kg; le temps d'activité maxima est d'une heure. EXEMPLE 22. 5 A - Préparation des réactifs. On ajoute du malonate de diéthyle (26 g) à une solution de sodium (3,7 g) dans 100 ml d'éthanol absolu. Après chauffage sous reflux pendant dix minutes, on ajoute du p-chlorométhylanisole (25 g) et chauffe le mélange réactionnel obtenu pendant une nuit sous re— 10 flux. Après avoir laissé le mélange refroidir à la température ambiante, on l'acidifie à pH 1 par l'acide chlorhydrique. On évapore ensuite le mélange pour éliminer le solvant, et on élimine par filtration le chlorure de sodium formé comme sous-produit. La distillation sous vide donne 24 g de p-méthoxybenzyl malonate de diéthyle 15 bouillant à 180-220°C sous 2 mm Hg. Analyse : Calculé pour C^H^qO^ : C = 64,27 ; H = 7,19 ; 0 =28,5^-Trouvé : C = 64,27 ; H = 7,25 On ajoute de l'urée (24 g) à une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de sodium (4,6 g) et d'éthanol (100 ml). On ajou-20 te ensuite 24 g du p-méthoxybenzyl malonate de diéthyle, et on chauffe le mélange réactionnel une nuit sous reflux en agitant. Après avoir laissé refroidir le mélange à température ambiante, on sépare un précipité par filtration, on le dissout dans l'eau, on acidifie à nouveau par filtration et on le lave à l'eau. On dissout 25 ce solide dans 500 ml d'un mélange éthanol/méthanol chaud, on filtre, et on concentre le filtrat à 250 ml. Par refroidissement, il apparaît des cristaux que l'on sépare par filtration, ce qui donne 15 g d'acide 5-(p-méthoxybenzyl)-barbiturique. Analyse : Calculé pour Ci2HI2°4^2 : G = 58,06 ; H = 4,87; N = 11,29 30 Trouvé : C = 58,17 ; H = 4,76; N = 11,56 B - Préparation de l'acide 5-(P-méthoxybenzyl)-5-hydroxy-barbiturique. On ajoute 20 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 ^ à 150 ml d'acide acétique glacial. A la solution limpide, on ajoute 35 de l'acide 5-p-méthoxybenzyl barbiturique (7,hh g) et on chauffe lé mélange à 60-65°C pendant cinq heures, puis on agite une nuit à la température ambiante. On ajoute du méthanol (100 ml) au mélange. Après élimination du solvant par évaporation au bain-marie, on traite la solution concentrée obtenue par de l'eau, ce qui donne un 71 40132 2112555 précipité cristallin. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau, ce qui donne 5,9 g d'acide 5-hydroxy-5-(p-méthoxy-benzyl)-barbiturique, point de fusion 222-223°C. Analyse : Calculé pour C12H12N205 : C = 5^,5^; H =4,58; N = 10,60 5 Trouvé : C = 5^,71; H = 4,75; N = 10,39 EXEMPLE 23. On ajoute 1 g d'acide 5-hydroxy-5-(p-métboxybenzy1)-barbiturique à une solution de 20 ml d'acide propionique dans 3 ml d'acide sulfurique concentré. Après avoir agité à 65-70°C pendant huit heu-10 res, on verse la solution réactionnelle dans 100 ml d'eau glacée et on extrait le produit brut par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la solution dans l'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite, ce qui laisse un résidu solide. 15 La cristallisation dans le méthanol aqueux donne 500 mg d'aci de 5-propionoxy-5-(p-méthoxybenzyl)-barbiturique, point de fusion 217-219°C. Analyse : Calculé pour C^H^NgO^ : C = 56,25; H = ,5,04; N = 8,75; , Trouvé : C = 56,27; H = 5,12; N = 8,65. 20 L'essai pharmacologique indique une (par voie orale) à la plaque chaude d'environ 500 mg/kg. EXEMPLE 24. A - Préparation des réactifs. On ajoute du malonate de diéthyle (176 g) à une solution de 25 sodium (23,0 g) dans 500 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite du chlorure de p-chlorobenzyle (126,58 g) et on chauffé le mélange réactionnel obtenu pendant une nuit sous reflux. Après avoir laissé le mélange refroidir à la température ambiante, on l'acidifie à pH 1 par l'acide chlorhydrique, et on le filtre pour éliminer le chlo-30 rure de sodium formé comme sous-produit. L'évaporation du filtrat jusqu'à un faible volume donne des cristaux constitués d'un sous-produit que l'on élimine par filtration. La distillation de la liqueur-mère donne 120 g de p-chlorobenzyl malonate de diéthyle bouillant à 160-180°C sous 5 mm Hg. 35 Analyse : Calculé pour C^H^O^Cl : C = 59,04; H = 6,01; Cl = 12,48 Trouvé î C = 59,10; H = 5,97; Cl = 12,66 On ajoute du p-chlorobenzyl malonate de diéthyle (120 g) à une solution d'urée (120 g) dans l'éthylate de sodium, que l'on a préparée à partir de sodium (23 g) et d'éthanol absolu (500 ml). On 40 chauffe le mélange réactionnel en agitant sous reflux pendant 71 40132 2112555 quatre heures, puis on le laisse reposer une nuit. La filtration donne un solide que l'on dissout dans l'eau, puis que l'on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 1. On évapore le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le fait cris-5 talliser dans l'éthanol absolu chaud, ce qui donne 71 »5 g d'acide 5- (p-chlorobenzyl)-barbiturique. Analyse : Calculé pour C^H^O^K^Cl : C = 52,27 ; H = 3»59 > AT = 1 1,08 ; O = 18, 99 ; ci= 14,07 ; 10 Trouvé : C = 52,30 ; H = 3,54 ; N = 11,10 B - Préparation de l'acide 5-hydroxy-5-(p-chlorobenzyl)-barbiturique. On dissout 10,1 g de l'acide 5-(p-chlorobenzyl)-barbiturique 15 ainsi préparé dans 150 ml d'acide acétique glacial et on chauffe la solution obtenue à 60°C en agitant. On ajoute ensuite 13 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 /<>, et on chauffe le mélange réactionnel à 80°C. On refroidit la solution obtenue à 60°C, on la maintient à cette température pendant trois heures, puis on refroi-20 dit à la température ambiante et on laisse reposer une nuit. On ajoute du méthanol (80 ml) à la solution réactionnelle. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un résidu cristallin solide que l'on fait recristalliser dans un mélange méthanol /éther, ce qui fournit 7,6 g d'acide 5-bydroxy-5-(p-chlorobenzyl)-25 barbiturique, point de fusion 242—245°C. EXEMPLE 25. On ajoute de l'acide 5-hydroxy-5-(p-chlorobenzyl)-barbiturique (7>b g) à une solution de 60 ml d'acide propionique dans 6 ml d'acide sulfurique concentré et on agite le mélange réactionnel obtenu 30 pendant une nuit à 70°C. Après avoir laissé le mélange refroidir à la température ambiante, on le verse dans 200 ml d'eau glacée. On sépare le précipité blanc obtenu par filtration. On dissout le précipité dans du benzène et le fait adsorber sur gel de silice. L'élution par un mé-35 lange de solvants contenant 7 parties en volume de benzène et 3 parties en volume d'acétate d'éthyle donne, après évaporation du solvant, 9,3 g de solide que l'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne l'acide 5-propionoxy-5-(p-chlorobenzyl)-barbiturique, point de fusion 237-240°C. 71 40132 28- 2112555 Analyse : Calculé pour C^H^O NgCl : C = 51,79 N = 8,63 Trouvé : C = 51,82 N = 8,52. II = 4,04 Cl = 10,91 II = 4,47 5 L'essai pharmacologique indique une (par voie orale) à la plaque chaude d*environ 5°0 mg/kg. EXEMPLE 26. A une solution d'acide 5-hydroxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique (2,5 g) préparée comme dans l'exemple 1 dans la pyridine (25 10 ml), on ajoute du triméthylchlorosilane (1 » 1 g). On chauffe le mélange sous reflux pendant une nuit, puis on le refroidit à température ordinaire et le verse sur de la glace contenant 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit par l'acétate d'éthyle, on lave la solution dans l'acétate d'éthyle par une solution 15 de chlorure de sodium, on la sèche et on fait évaporer le solvant. On purifie le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne (23O g de gel de silice). L'élution par de l'acétate d'éthyle à 20 3b dans le benzène donne un produit cristallin blanc, identifié comme étant l'acide 5-triméthyl-silyloxy-5-(1-phényléthyl)-barbitu-20 rique, point de fusion 156-159°C. Analyse ; Calculé pour C^^H^QN^O^Si : C = 56,22 N = 8,74 Trouvé : C = 56,05 N = 8,73 H =6,29 Si = 8^6 H = 6,21 Si = 8,78. 25 L'essai pharmacologique indique une DE^Q (par voie orale) sur plaque chaude d'environ 165 mg/kg. EXEMPLE 27. A une solution d'acide 5-bydroxy—5-(1-phényléthyl)-barbiturique (7,5 g) dans la pyridine (75 ml), on ajoute du triéthylchloro-30 silane (5 g) et on maintient le mélange sous reflux pendant une. nuit. On refroidit ensuite le mélange à température ambiante et le verse dans de la glace contenant 75 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit par l'acétate d'éthyle, on lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de 35 sodium, on la sèche et évapore le solvant. On purifie le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne (230 g de gel de silice). L'élution par un mélange de solvants contenant 9 parties de benzène et une partie d'acétate d'éthyle, en volume, donne un solide blanc identifié comme étant l'acide 5-tri-éthylsilyloxy-5- 71 40132 2112555 (1-phényléthyl)—barbiturique, point de fusion 101-104°C. Analyse : Calculé pour C^gH^^NgO^Si : C = 59»64 ; H = 7>23 N = 7,73 ; Si = 7,75 Trouvé : C = 59,86 ; H = 7,18 N = 7,88 ; Si = 7,64. L'essai pharmacologique indique une (par voie orale) plaque chaude d'environ 500 mg/kg. 71 40132 2112555 - revendications. - 1 - Acide 5-phénylalcoyl barbiturique substitué en 5 de formule : où m est égal à 1 ou 2; et R^ représentent indépendamment l'hy-5 drogène ou un radical méthyle ou éthyle, à la condition que le radical (CR^Rg )■ ne contienne pas plus d'un groupe éthyle ni plus de deux groupes méthyle, que lorsque m est égal à 1 ce radical contienne au moins un hydrogène, et que lorsque m est égal à 2, ce radical contienne au moins deux hydrogènes; R^ et R^ représentent in-10 dépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, à moins que R^ et R^ soient tous deux des groupes méthoxyméthyle ou soient tous deux des groupes acétoxyméthyle; X est l'hydrogène, le chlore ou un groupe -NOg ou méthoxy; et Z est un groupe hydroxyle, -0-R' ou 0 R 15 -0-C-R', dans lesquels R' est un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical -0Si(RB)^ dans lequel R" est un radical méthyle ou éthyle. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 0 n 20 Z est -0-C-R', R' étant un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 3 - Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que m est égal à 1, et X, R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène. k - Un composé choisi parmi l'acide 5-acétoxy-5-(1-phényl-25 éthyl)-barbiturique, et l'acide 5-pi*opionoxy-5-( 1 -phényléthyl)-barbiturique. 5 - Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que m est égal à 2, et X, R^ et sont chacun de l'hydrogène. 6 - Un composé choisi parmi l'acide 5-propionoxy-5-(2-phényl-30 propyl)-barbiturique et l'acide 5-propionoxy-5-(1-phényl-2-propyl)- barbiturique. 7 - Composé suiva t la revendication 2, caractérisé en ce que 71 40132 3'- 2112555 m est égal à 1, X est l'hydrogène, et R et R, représentent indé- J ** pendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou sont tous deux des groupes méthoxyméthyle ou tous deux des groupes acétoxyméthyle. 8 - Un composé choisi parmi l'acide 1,3-diméthyl-5-propionoxy-5 5-(1-phényléthyl)-barbiturique, l'acide 1,3-bis-(méthoxyméthyl)-5- propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique, l'acide 1-méthyl-5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique et l'acide 1,3-bis-(acétoxyméthyl)-5-propionoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique. 9 - Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 10 m est égal à 1, R^ et R^ sont l'hydrogène, et X est un groupe nitro, chloro ou méthoxy. 10 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z est -0-R', R' étant un groupe alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 15 11 - Acide 5-éthoxy-5-(1-phényléthyl)-barbiturique. 12 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z est -0Si(RM)^, R" étant un groupe méthyle ou éthyle. 13 - Acide 5-triméthylsilyloxy-5-(1—phényléthyl)-barbiturique. 14 - Composition thérapeutique pour le traitement des symptômes 20 de la douleur chez les humains et les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle contient un véhicule physiologiquement acceptable et un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 13. 15 - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendica-25 tion 1, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un bromo-, chloro- ou iodo-alcoylbenzène avec le malonate de diéthyle en présence d'-éthylate de sodium ou avec ion alcoxy magnésium malonate de diéthyle, ce qui donne un phénylalcoyl malonate de diéthyle, on fait réagir ce composé avec l'urée en présence d'une base, ce qui produit un 30 acide 5-pbénylalcoyl barbiturique, on traite ce composé avec du peroxyde d'hydrogène aqueux en présence d'acide acétique, ce qui donne un acide 5-bydroxy-5-pbénylalcoyl barbiturique dans lequel R^ et R^ sont tous deux de l'hydrogène, on transforme cet acide barbiturique hydroxy-substitué en un acide barbiturique dans lequel Z 35 0 n est -0-C-R' par réaction avec un acide organique ou avec un anhydride d'acyle en présence d'un acide minéral fort ou avec un chlorure d'acyle en présence d'une base, ou en un acide barbiturique dans lequel Z est -0Si(R")^ par réaction avec le triméthyl chloro-kO silane ou le triéthyl chlorosilane en présence d'une base; ou 71 40132 2112555 10 (b) on fait réagir un alcoxy malonate de diéthyle avec un bromo-, chloro- ou iodo-alcoyl benzène en présence d'éthylate de sodium et on condense 1'alcoxy phénylalcoyl malonate de diéthyle obtenu avec l'urée en présence d'une base, ce qui donne un composé dans lequel Z est -0-R' et dans lequel et sont tous deux l'hydrogène; ou (c) pour obtenir des composés dans lesquels R^ et/ou R^ sont des groupes méthyle, R^ et R^ sont tous deux des groupes méthoxyméthyle, ou R^ et R^ sont tous deux des groupes acétoxyméthyle, (1) on fait réagir un composé préparé comme indique ci-dessus, dans lequel R^ et R^ sont tous deux de l'hydrogène, ou un acide 5-phénylalcoyl-barbiturique, avec l'iodure de méthyle en présence d'-hydrure de lithium, ou avec un bromo-oxyde de méthyle et de chloro-ou iodo-méthyle, après quoi, si on le désire, on fait réagir avec l'anhydride acétique en présence d'un acide de Lewis comme cataly- 15 seur, ou avec un acétate d'halométhyle en présence d'une base, puis, dans le cas d'un acide 5-phénylalcoyl barbiturique, on traite le produit de la réaction avec du peroxyde d'hydrogène aqueux en présence d'acide acétique, ou (2) on fait réagir tin phénylalcoyl malonate de diéthyle ou un 20 alcoxyphénylalcoyl malonate de diéthyle avec la diméthylurée, avec la N,N'—diméthoxyméthylurée, ou avec la N,N -diacétoxyméthylurée après quoi, dans le cas du phénylalcoyl malonate de diéthyle, on traite par le peroxyde d'hydrogène aqueux en présence d'acide acétique.