~Xsl présente invention est relative à des composés nouveaux, de formule : où un au moins des R^ représente un groupe aminé éventuellement substitué par des groupes alkyle inf érieurs, les deux-autres 10 ayant la même signification ou représentant des atomes • d'hydrogène» les groupes aminé pouvant être substitués par des groupes acyle aliphatiqûes saturés ou nons des groupes carbalcoxyle, carbamoyle, alkylearbamoyle, carbazoyle, alkyl-carbazoyle, carbomorpholoyle ou carbopipéridoyle; Rg et R^ 15 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe halogénoalkyle inférieur, un groupe alcoxyle Inférieur, un groupe acyloxyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe alkylmercapto inférieur, un 20 groupe acylmercapto inférieur, un groupe nitro, un .groupe carboxyle, un groupe carbalcoxyle inférieur, un groupe carbamoyle, un groupe alkylcarbamoyle inférieurs un groupe aminé ou un groupe alkylamine ou dialkylamine inférieur, ces groupes aminé pouvant être substitués comme les groupes R^; R^ repré-25 sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phénylalkyle ou un des groupes acyle pouvant servir de substituant des R^; Z représente un atome d'oxygène, le groupe méthylène, le groupe éthylène ou 30 le groupe méthoxylène; aux formes optiquement actives ou diastéréoisomères de ces composés, à leurs sels et à leurs dérivés ammonium quaternaires. Les groupes alkyle, sauf indication contraire, peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés, et sont de 35 préférence en C^-C^; il en va de même quand le groupe alkyle fait partie d'un autre substituant (groupes acyle, alcoxyle, carbalcoxyle, alkylamino, acyloxyles etCo). Les groupes halogé-noalkyle sont de préférence des groupes portant trois atomes d'halogène sur le même atome de carbone, en. particulier le 4-0 groupe trifluorométhyle. BAD ÛBK31HAI* 70 14592 2042360 Les groupes acyle aliphatiqûes peuvent éventuellement être substitués par des groupes oxo, hydroxyle ou alcoxyle ou par des atomes d'halogène. Parmi les groupes carbalcoxyle possibles figurent' en particulier les groupes dérivant d'alcools 5 aliphatiqûes. Les groupes aminé, ainsi que les groupes aminé ou hydra-zine faisant partie d'un autre substituant (groupe carbamoyle, groupe carbazoyle), peuvent être alkylés ou dialkylés. Les dérivés ammonium quaternaires sont des composés dans 10 lesquels l'atôme d'azote substitué par le groupe est substitué par un deuxième groupe alkyle inférieur ou.phénylalkyle. Les composés de l'invention ont une activité thérapeutique, en particulier une bonne action antipyrétique et analgésique . 15 Les composés de l'invention peuvent être préparés.; a) en réduisant un groupe aminé, d'une manière connue, au moins un groupe nitro dans un composé de formule I, où un au moins des groupes R^, R2, Rj est un groupe.nitro, ou b) en faisant réagir à chaud, avec ou sans solvant, de 20 préférence en présence d'un agent de condensation, un composé de formule générale : R1 hn —j1 ii 25 sur un composé de formule générale : iii % 30 où Z représente un atome d'halogène, le 'groupe NHR^ ou le groupe ORg, Rg représentant, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, ou c) en condensant un composé de formule générale II avec un composé de formule générale : 35 2 ' iv . avec réduction simultanée, ou ■ d) en faisant réagir comme en b) un composé de formule 4-0 générale : 7G _1 2042360 Ei Ri Ei 10 îï où Y représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe phénoxyle, ou un groupe ou SO^A, A représentant un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, sur un composé de formule générale : VI et en acylant simultanément ou ultérieurement les groupes aminé 'des composés obtenus par les procédés a) à d), et/ou en rédui-^ sant éventuellement en groupes hydroxyle, d'une manière connue, les groupes oxo d'un composé de formule I dont les groupes acyle sont des groupes oxoacyle, et/ou en transformant éventuellement certains des substituants d'un composé de formule I par acylation, estérification, trans-estérification ou réaction 2q sur une aminé ou une hydrazine. Les composés de départ du procédé a) sont également des • composés nouveaux. On peut les préparer en faisant réagir un composé de formule générale : 25 sur un composé de formule générale : Rc R, 30 „ MB avec ou sans solvant, de préférence entre 0°C. et 200°C, en ^ présence d'un neutralisant de l'acide chlorhydrique, ' par exemple d'un excès d'aminé, de soude, de potasse etc. Un composé de départ particulièrement important est la 2-amino-3-^nitro-6-chloropyridine, qu'on peut préparer en traitant la 2,6-dichlo-ro-3-nitropyridine par l'ammoniaque à 100°C. La-préparation 4q de ces composés de départ est illustrée par les exemples A à C. CGPY i 70 14592 4 2042360 Pour la réduction suivant le procédé a), la réduction catalytique convient particulièrement bien. On peut employer les catalyseurs suivants : nickel de Raney, iaétaux précieux tels que le palladium et le platine et composés de ces métaux, 5 avec ou sans support tel que le sulfate de baryum, le sulfate de calcium etc. Il convient d'hydrogéner les groupes nitro entre 20°C et 80°C et sous une pression effective d'environ 5 â 50 atmosphères, dans un solvant tel qu'un alcool, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc.. Pour faciliter l'isolement du produit 10 de réaction, il est souvent avantageux d'ajouter dès le début de la réaction un déshydratant tel que le sulfate de sodium ou de magnésium anhydre. La réduction peut aussi se faire à l'aide d'hydrogène naissant, par exemple par le zinc et l'acide chlorhydrique, 15 l'étain.et l'acide chlorhydrique, le fer et l'acide chlorhydrique, ou un sulfure métallique dissous dans un mélange d'eau et d'alcool, entre 70°C environ et 120°C environ, ou par l'aluminium activé dans l'éther aqueux à 20°-40°C, ou par le chlorure stanneux et l'acide chlorhydrique. 20 Dans les procédés b) et d), on a avantage à opérer entre 80°C et 250°C. Dans le cas du procédé-b), si Z = OH, une température plus élevée, pouvant aller jusqu'à 400°C, est nécessaire. Dans le procédé c), on a avantage à opérer entre 20°C et 150°C. Parmi les solvants utilisables dans les procédés b) à d) 25 figurent l'eau, les alcools, le benzène, le toluène, le dioxanne, le diméthylformamide, la K-méthylpyrrolidone, la diméthyl-sulfone, le sulfolane, la tétraméthylurée, etc.. Parmi les agents de condensation utilisables dans les procédés b) et d) (au cas où Z et Y représentent des atomes 30 d'halogène) figurent principalement l'acétate de sodium, l'ami-dure de sodium, les carbonates alcalins et les aminés tertiaires. Le chlorure de zinc, 1'oxychlorure de phosphore, l'acide toluène-parasulfonique, l'iode etc.. peuvent être utilisés comme agents de condensation dans le procédé b), au cas où Z « NHR^. 35 Le chlorure de zinc, le chlorure de calcium, lé phosphate tri-éthylique, peuvent être utilisés dans les procédés b) et d), au cas où Z et Y représentent des groupes OH ou ORg. Dans le procédé d), au cas où Y = S0^A, le chlorure de zinc et le bronze conviennent comme agents de condensation. 40 L'acylation des groupes aminé peut se faire d'une manière bad original 70 14592 5 3042360- connue à l'aide des chlorures d'acides, anhydrides, esters ou cétènes appropriés. Si le groupe EHR^ ne doit pas être acylé, on emploie des halogénures d'acide ou anhydrides à des températures inférieu-5 res à 60°C, de préférence entre 0°C et 30°C. S'il y a plusieurs groupes aminé, on peut en acyler une partie seulement en introduisant la quantité d'agent d'acyla-tion nécessaire pour acyler une seule fonction aminé jle groupe aminé non acylé est transformé en chlorhydrate si l'on emploie 10 un chlorure d'acide. l'acylation de l'atome d'azote du groupe MHR^, qui se fait également de préférence après l'hydrogénation, peut aussi se faire à l'aide d'halogénures d'acides ou d'anhydrides, mais en opérant au-dessus de 60°Cs de préférence entre 70°C et 120°C 15 lie temps de réaction nécessaire est plus long. On peut souvent effectuer directement l'acylation sur la solution débarrassée du catalyseur d'hydrogénation. Comme l'a-mine libre est généralement sensible à l'oxydation, on a avantage à opérer en atmosphère d'azote» 20 La réduction du groupe oxo peut se faire par l'hydrogène naissant, par hydrogénation catalytique ou à l'aide d'hydrures métalliques simples ou complexes (tels que îTaBH^, LiAlH^ etc.). Quand on emploie NaBH^ ou qu'on hydrogène catalytiquement, on peut employer comme solvants des solvants polaires inférieurs 25 tels que le méthanol ou l'alcool isopropylique; si l'on emploie d'autres hydrures complexes, on peut employer comme solvants le dioxannes le tétrahydrofuranne ou d'autres solvants oxygénés, mais faiblement polaires. Les températures de réaction sont généralement comprises entre 20°C et 100°C„ Dans 1'hydro-30 génation catalytique 9 on a avantage à opérer sous une pression effective comprise entre 1 et 50 atmosphères0 La réduction des groupes oxo peut naturellement se faire avant ou après l'acylation. Les réactions de acylation3 d8estérifications de trans-35 estérification9 dc amination ou &8hydrasination sont les suivantes : 1° Acylation s acylation d'un groupe hydroxyle aliphati-que ou aromatique□ Cette acylation peut éventuellement avoir lieu en même temps que 1"acylation des groupes aminé. 4-0 2° Trans-estérification ; réaction d'un ester d'acide carboxylique ou d'un ester carbamique sur un alcool, avec ?AD QRlGlNAtJ 70 14592 6 2042360 échange des radicaux alkyle. Cette réaction se fait de préférence avec un excès d'alcool. On opère en présence de catalyseurs acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide toluène-parasulfonique etc.., à des températures comprises par exem-5 pie entre 20°C et 100°C, en distillant éventuellement l'alcool formé, si son point d'ébullition est inférieur à celui de l'alcool réagissant. 3° Estérification : transformation d'un groupe carboxyle en groupe carbalcoxyle. 10 4° Réaction sur une aminé ou une hydrazine % réaction d'un groupe carbalcoxyle ou alkylearbamido sur l'ammoniac, 1'hydrazine, la morpholine ou la pipéridine, avec formation du groupe amide correspondant. Sans cette réaction, on peut aussi partir de dérivés d'acides aromatiques, c'est-à-dire de com-15 posés contenant un groupe carbaroxyle tel que le groupe carbo- ' phénoxyle. On peut également partir de composés contenant un groupe carboxyle. Les composés obtenus peuvent être salifiés d'une manière connue. Pour préparer les dérivés ammonium quaternaires, on 20 emploie de préférence le procédé b) ou le procédé d); l'atome d'azote lié au groupe R^ doit être tertiaire et substitué par des groupes alkyle inférieurs ou des groupes phénylalkyle. Comme anions utilisables dans les sels ou les dérivés ammonium quaternaires figurent les anions connus et utilisables 25 en thérapeutique. Les composés qui contiennent des atomes de carbone asymétriques, et qui se présentent généralement sous la forme racémique, peuvent être dédoublés en isomères optiques d5une manière connue, par exemple par réaction sur un acide optiaue-3° ment actif. On peut aussi partir d'un isomère optique ou géométrique 5 on obtient alors 19isomère optique ou géométrique correspondant du produit de réaction. Les composés de l'invention conviennent à la préparation de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceuti-35 crues ou médicaments qui contiennent un ou plusieurs composés de 15invention., ou des mélanges de ces composés avec d'autres substances à activité pharmaceutique et éventuellement avec des excipients pharmaceutiques, peuvent être employés par voie en-térale, parentérale, orale ou perlinguale. 4-0 On peut les mettre sous la forme de comprimés, capsules, §£Q ORIGINAL 70 14592 .2042360 pilules, dragées, suppositoires, liquides ou aérosols. Parmi les formes. liquides figurent les suspensions, émulsions, suspensions et émulsions injectables huileuses ou aqueuses, les formes préférées sont les comprimés contenant 10 à 100 mg de 5 substance active et les solutions contenant 0,25?g à 2,5% de substance active. La dose journalière peut aller de 5 mg à 50 mg, selon le mode d'administration, et être administrée en une ou plusieurs fois. 10 On peut par exemple administrer trois fois par jour 1 à 3 comprimés contenant 30 mg de substance active chacun, ou une à trois injections intraveineuses par jour d'une ampoule 3 de 2 cm contenant 5 Kg de substance active. La toxicité aiguë des composés de l'invention sur les 15 souris (exprimée par LD^-q, mg/kg) est comprise par exemple entre 300 et 800 mg/kg par voie orale. Indications : Troubles de la circulation d'origines diverses. Perturbations de l'irrigation sanguine périphérique et 20 cérébrale. Insuffisance coronaire. Migraines. Artériosclérose. Maladie de Raynaud. 25 Ulcère de la jambe. Syndrome de Sudeck. Encéphalomalazie. Exemples de préparation des produits de départ. Exemple A - 6-chloro-3-nitro-2-aminopyridine. 30 On dissout 4 g de 2,6-dichloro-3-nitropyridine (environ 0,02 mole) dans 60 cm^ d'alcool, et on ajoute environ 0,04 cm^ d'une solution de 2,2 g de chlorure d'ammonium et 1,6 g de 3 -5 NaOH dans 15 cm d'eau. On ajoute ensuite 60 cur d'alcool et oi chauffe pendant deux heures au bain-marie bouillant. On refroi 35 dit, on filtre les cristaux formés, on les lave à l'eau et on les recristallise dans le méthanol. I" = 195°-196°C. Rendement 3 g. Exemple B - 6-(2-indanylamino)-5-nitropyridine. bad origine 70 14592 _ 2042360 5 On chauffe à reflux pendant trois heures, en agitant, un mélange de 20 g de 2-chloro-5-nitropyridine, 25 g de 1-amino-indane, 25 g de potasse caustique et 70 cnr d'alcool propylique. On filtre à chaud. Par addition d'un peu d'essence de pétrole au filtrat., on obtient le produit cristallisé, 3? = 1350-157°C. 10 Rendement : 16 g. Exemple C - 2-amino-3-nitro-6-(5»7-diméthyl-1-indanyl)amino-pyridine . no2 15 r | „ 2 On chauffe à reflux pendant 2 heures 30, en agitant, un mélange de 56 g de 2-amino-3"-nitro-6-chloropyridine, 59 g de • ' T. 5,7-diméthyl-1-amino-indane, 46 g de potasse caustique et 100 cnr 20 d'alcool propylique. On filtre à chaud. Par refroidissement du filtrat, le produit cristallise. F = 157°-159°C. Rendement : 78 g. Exemples de préparation des composés de l'invention. Exemple 1 : 25 Chlorhydrate de 2-amino-3-éthylcar"bamido-6-(1-indajiyl)amino-pyridine. nh-cooc2h5 50 . HC1 On dissout 21 g de 2-amino-3-n.itro-6-(l-indanyl)amino-pyridine dans 500 cnr de dioxanne, on ajoute 15 g de nickel de Raney et 30 g de sulfate de magnésium, et on hydrogène à 50°C sous 40 atmosphères..On filtre pour éliminer le catalyseur et 35 le déshydratant, et on ajoute en agitant 13j5 g de chloro-formiate d'éthyle, puis environ 100 cm^ d'éther. Le produit commence à cristalliser au bout de quelques minutes. On le recristallise dans l'éthanol. F = 187°-189°C. Rendement: 12 g. Exemple 2 : 40 Chlorhydrate de 2-amino-3-éthy1carba mi do-6-Ç 517-diméthyl-1- ccH 70 14592 2042360 indanyl)-aminopyridine. CH NH-COOC2H5 10 15 20 . HC1 On dissout 36 g de 2-amino-3-nitro-6-(5,7-diméthyl-1-indanyl)-aminopyridine dans 200 cm^ de dioxanne, on ajoute 15 g de nickel de Raney et 50 g de sulfate de magnésium, et on hydrogène à 50°0 sous 40 atmosphères. On traite le mélange comme , dans l'exemple 1. On recristallise le produit dans l'alcool isopropylique. ï1 = 170°-171°C. Rendement : 50 g. Exemple 3 : .Maléate de 2-amino-3-(3-oxobutyramido)-6-(5,7-dimé thyl-1-indanyl) aminopyridine. ïïh-co-ch2coch5 ÎJH2 HC-C00H * HC-COOH On dissout 36 g de 2-amino-3-nitro-6-(5,7- £ solution de 15 g d'acide maléique dans 100 cnr de dioxanne et 3 100 cnr d'éther. Par ensemencement, le produit pur cristallise. F = 135°-140°C. Rendement : 16 g. 30 Exemple 4 : Chlorhydrate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(2-phényl-1-indanyl)-aminopyridine. nh-cooc2h5 35 f^ïl „ I m ^0^ ÏÏHo . HC1 H " 2 G6H5 On dissout 20 g de 2-amino-3-nitro-6-(2-phenyl-1-indanyl) 3 ; aminopyridine dans 450 cnr de dioxanne, on ajoute 15 g de ni-40 ckel de Raney et 30 g de sulfate de magnésium-, et on.hydrogène -eopY i 70 14592 10 2042360 à 60°C sous 40 atmosphères. On traite la solution comme dans l'exemple 1,.puis on ajoute de l'essence de pétrole jusqu'à ce que la solution se trouble. Par ensemencement, le produit cristallise. On le recristallise dans l'éthanol. F = 175°-177°C» 5 Rendement : 14,5 g. Exemple 5 : Chlorhydrate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(5-méthoxy-1-indanyl) aminopyridine. 10 ch5O nh-c00c2h5 HC1 On hydrogène 28,5 g de 2-amino-3-nitro-6-(5-méthoxy-1-15 indanyl)-aminopyridine comme dans l'exemple 1. On ajoute à la solution filtrée 10,4 cnr de chloroformiate d'éthyle. Le produit cristallise. Après essorage, on le recristallise dans l'éthanol. F" = 160°-162°G. Rendement : 30 g. Exemple 6 î 20 Chlorhydrate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(5-fluoro-1-indanyl)-aminopyridine. nh-cooc2h5 0(- . i 11 tt i . hc1 • F On hydrogène 14 g de 2-amino-3-nitro-6-(5-fluorû-1-indanyl )-aminopyridine comme dans l'exemple 1, et on ajoute à la solution filtrée 5*5 cnr de chloroformiate d'éthyle. Au bout 30 d'une heure, on ajoute de l'éther jusqu'à trouble persistant : le produit cristallise. On le recristallise dans l'éthanol. F = 200°C. Rendement : 12 g. Exemple 7 : Malonate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(3-méthy1-1-indanyl) 35 aminopyridine. nh-c00c2h5 ^,C00H . ch2 40 C00H 70 14592 n 2042360 On hydrogène 30 g de 2-amino-3-nitro-6-(3-méthyl-1- indanyl)-aminopyridine comme dans l'exemple 1, et on ajoute à 3 la solution filtrée 11 cm de chloroformiate d'éthyle. On ajoute de l'éther, d'où le chlorhydrate sous forme de sirop. On 5 Ie redissout dans le méthanol, on alcalinise par l'ammoniaque, ' on extrait la "base à l'éther et on lave l'extrait à l'eau. On sèche la solution éthérée et on la verse lentement, en agitant, dans une solution de 10 g d'acide malonique dans un peu de dioxanne. Le malonate cristallise. On le recristallise dans un 10 peu de méthanol. F = 180°-181°C. Rendement : 12,4 g. Exemple 8 : Chlorhydrate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(l-tétralyl)amino-pyridine. 15 \ / NH-COOC2H5 35 \ m2 . hci On hydrogène 39 g de 2-amino-3-nitro-6-(1-tétralyl)amino-pyridine comme dans l'exemple 1. On ajoute à la solution filtrée "T 20 11,2 cm de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'une heure, on ajoute de l'éther jusqu'à trouble. Le produit cristallise par frottement. On le recristallise dans l'eau. F = 167°-169°C. Rendement : 20 g. Exemple 9 : 25 Maléate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(5-iaéthoxy-1-tétralyl) aminopyridine. ïïh-cooc2h5 v h MH—Il /I HC - C00H 30 \ -^ / mr n \ / ^ 2 * hc - cooh On hydrogéné 50 g de 2-amino-3-nitro-6-(5-méthoxy-1-tétralyl)-aminopyridine comme dans l'exemple 1. On fait réagir la solution filtrée avec 17 cnr de chloroformiate d'éthyle. On ajoute de l'éther et de l'essence de pétrole, d'où un sirop, qu'on redissout dans un peu de méthanol. On alcalinise par l'ammoniaque, on extrait à l'éther, on lave l'extrait éthéré plusieurs fois à l'eau, on le sèche et on l'ajoute lentement à une solution de 20 g d'acide maléique dans 100 cm^ de dioxanne. Le sel cristallise. On le recristallise dans l'étha- 40 nol. F = 146°C. Rendement : 32 g. 2042360 70 14592 Exemple 10 : Chlorhydrate de 2-amino-3-éthylcar"baiaido-6-(4-chromanyl)aminopyridine. 10 15 20 nïï-c00c2h5 . hc1 On dissout 10,5 g de 2-amino-3-nitro-6-(4-chromrJiyl) aminopyridine dans 200 cnr de dioxanne, et on hydrogène comme 3 dans l'exemple 1. On filtre la solution et on ajoute 4 onr de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'une heure, on ajoute de l'éther jusqu'à trouble. Le produit cristallise par frottement. On le recristallise dans l'éthanol. F = 170°C. Rendement: 10 g. Exemple 11 : Chlorhydrate! de '2-amino-3-éthylcarbamido-6-(5-chloro-1-indanylî aminopyridine. Cl nk-c00c2h5 . HC1 25 30 35 40 On dissout 20 g de 2-amxno-3-m.tro-6-(5-chloro-1-indanyl, 3 aminopyridine dans 300 cnr de dioxanne, on ajoute 10 g de nickel de Raney et 20 g de sulfate de magnésium, et on hydrogène à 50°C sous 50 atmosphères. On filtre la solution, et on ajoute en agitant 7 cm^ de chloroformiate d'éthyle. Au bout de 30 minutes, on essore le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol. F = 210°C. Rendement : 15 g. Exemple 12 : ' Malonate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(3»5»7-triméthyl-1-indany aminopyridine. nh-cooc2h5 ch2(co2h). On hydrogène 16 g de 2-amino-3-nitro-6-(3,5» 7-triméthyl-1-indanyl)aminopyridine comme dans l'exemple 11, et on ajoute 70 14592 13 2042360 à la solution filtrée 6 cm^ de chloroformiate d'éthyle. Par addition d'éther, on obtient tin sirop. On le redissout dans un peu de méthanol, on ajoute un excès d'ammoniaque et on extrait la base à l'éther. On lave et on sèche l'extrait éthéré, et on le 5 verse en agitant dans une solution de 6 g d'acide malonique dans un peu de dioxanne. Le malonate cristallise à l'état pur. F = 150°-152°C. Rendement : 11 g. Exemple 13 : Chlorhydrate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-[3-(2,3-dihydro-10 coumaronyl)] aminopyridine. HH-cooc2H5 15 HC1 On hydrogène 18,5 g cle 2-amino-3-nitro-6-[3-(2,3-dihydro-coumaronyl)]aminopyridine comme dans l'exemple 11. On ajoute à la solution filtrée, en agitant, 7»5 cnr de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'une heure, on essore les cristaux formés, qu'on recristallise dans l'éthanol. F = 193°C. Rendement: 16 g. Exemple 14 : Malonate de 2-araino-3-éthylcarbamido-6-(597-â-iniéthyl-4-chromanyl)- aminopyridine. CH- 25 CH, .NH-C00C2H5 20 . CH2(C02H)2 On dissout 10 g de 2-amino»=3-ïii tro-6- ( 5 » 7-dimé thy 1-4— 30 chromanyl)aminopyridine dans 300 cm^ de dioxanne, et on hydrogène .comme dans l'exemple 11. On ajoute en agitant à la solution filtrée 3,5 cm^ de chloroformiate d'éthyle. On évapore le dioxanne sous vide avec précaution. On traite le résidu par l'ammoniaque et on extrait la base à l'éther» On sèche la so-35 lution éthérée et on ajoute une solution de 3 g d'acide malonique dans l'éther. Le sel se sépare partiellement sous forme de sirop. Le malonate pur cristallise à la longue dans les eaux-mères. F - 150°C. Rendement : 2g. Exemple 15 : 40 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(6s8-diméthy1-1-tétralyl)aminopyridine, BAD ORIGINAL,^ 70 14592 14 2042360 10 15 20 oc. 30 On hydrogène catalytiquement 17» 5 g de 2-amino-3-nitro-6-(6,8-diméthyl-1-tétralyl)aminopyridine comme dans l'exemple X 1. On ajoute à la solution filtrée, en agitant, 6 cm de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'une heure, on distille le dioxanne sous vide jusqu'à ce qu'il reste 100 cm^ de solution, on ajoute de l'ammoniaque et 300 cnr d ether, et.on lave l'extrait éthéré plusieurs fois à l'eau. On sèche, filtre et ajoute de l'essence de pétrole (E = 60°-80°C) jusqu'à trouble persistant. La base cristallise par frottement. On la recristallise dans un mélange de benzène et d'essence de pétrole. F = 160°C. Rendement : 12 g. Exemple 16 : Maléate de 2-amino-3-é thyl c ar b ami do - 6- ( 3- ét hy 1- 5,7- HXC 3 rfV nhcooc2H5 CH-CQ0H CH-CQ0H On hydrogène 23 g de 2-amiiîo-3-nitro-6-(3-éthyl-5,7-diméthyl-1-indanyl) aminopyridine comme dans l'exemple 1. On fait réagir, en agitant, la solution filtrée avec 7,6 cnr de chloroformiate d'éthyle» Au "bout d*une heure, on ajoute de l'éther et de l'essence de pétrole; le produit se sépare sous forme de sirop, qu'on redissout dans un peu de méthanol. On alcalinise par l'ammoniaque, on extrait à l'éther, on lave plusieurs fois à l'eau, on sèche et on verse lentement dans une solution de 20 g d'acide maléique dans 100 cnr de dioxanne. Le maléate cristallise. On le recristallise dans l'éthanol. F = 138°-140°'.'.. Rendement ; 13 g. Exemple 1? : Maléate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(3,3,6,8-tétraméthyl-1-tétralyl)aminopyridine« iAP ORJG/N/i 7u 2042360 ch-, 35 NHC00C2H5 10 15 20 30 CH-COOH CH-COOH ch3 ^ On hydrogène catalytiquement 13 g de 2-amino-3-nitro-6-(3,3,6,8-tétraméthyl-1-tétralyl)aminopyridine comme dans l'exem-pie 1. On fait réagir la solution filtrée avec 4,2 cm de chloroformiate d'éthyle. Au "bout d'une heure, on ajoute de l'éther et de l'essence de pétrole; le produit se sépare sous .forme de sirop, qu'on redissout dans un peu de méthanol. On alcalinise par 1'ammoniaque, on extrait à l'éther, on lave plusieurs fois à l'eau, on sèche et on verse lentement dans une solution de 20 g d'acide maléique dans 100 cnr de dioxanne. Le maléate cristallise. On le recristallise dans l'éthanol. î1 '= 146°-148°C. Rendement : 6 g. Exemple 18 : Maléate de 2-amino-3-éthylcarbamido-6-(2,5,7-triméthyl-1-indanyl) aminopyridine. CH, 25 IÏHC00C2H5 CH-C00H CH-COOH On hydrogène catalytiquement 15 g de 2-amino-3-nitro-6-(2,5»7-triméthyl-1-indanyl)aminopyridine comme dans l'exemple 1. On faitr réagir la solution filtrée avec 5,5 g de chloroformiate d'éthyle. Au bout d'une heure, on ajoute de l'éther et de l'essence de pétrole; le produit se sépare sous forme de sirop, qu'on redissout dans un peu de méthanol. On alcalinise par l'ammoniaque, on extrait à l'éther, on lave plusieurs fois à l'eau, on sèche et on verse lentement dans une solution de 20 g d'acide maléique dans 100 cm^ de dioxanne-. Le maléate cristallise. On le recristallise dans l'éthanol. 3? = 136°-138°C. Rendement :6g. Exemple 19 : Chlorhydrate de 2-méthylamino-3-éthylcarbamido-6-(1-indanyl) aminopyridine. 70 14592 16 2042360 10 20 HHCOOCgH^ gj NH-CH^ . HC1 On hydrogène catalytiquement 35 S de 2-méthylamino-3-nitro-6-(1-indanyl)aminopyridine comme dans l'exemple 1. On fait réagir la solution filtrée avec 13 cnr de chloroformiate d'éthyle. Le chlorhydrate recristallisé est pur. F = 198°-199°C. Rendement : 25 g. Exemple 20 : 2-(l-indanyl)amino-5-éthylcarbamidopyridine. nhcooc2h5 15 On hydrogène 16 g de 2-(l-indanyl)amino-5-nitropyridine comme dans l'exemple 1. On fait réagir la solution filtrée avec 7 cm^ de chloroformiate d'éthyle et 6 cm^ de pyridine, en agitant. Au bout de trois heures, on évapore le solvant sous vide, on redissout le résidu dans un peu d'acétone et on ajoute de l'éther jusqu'à cristallisation. On recristallise le produit trois fois dans l'éthanol. F = 119°-120°C. Rendement : 4 g. Les composés ci-dessus ont fait l'objet d'essais d'activité anti-inflammatoire sur l'oedème provoqué par la carraghénine de la patte du rat, selon la méthode de D0MENJ0Z et autres, Arc. 25 exp. Pharm. Path. 2^0 (1957), 325. L'activité analgésique a été essayée sur la queue de la souris par la méthode de HAFFNER, Dtsch. Med. Wschr. (1929)» 731. La toxicité aiguë pour la souris (DL^q en mg/kg) a été 3® établie graphiquement par la méthode de MILLER et TAINTER, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. ££ (1944), 261. Application par voie orale dans tous les essais. Résultats pharmacologiques - Les composés ci-dessus ont une grande activité anti-inflammatoire sur l'oedème provoqué par 35 ia carraghénine de la patte du rat à des doses de 0,1 à 500 mg/ kg. Les composés les plus efficaces enraient l'oedème à 50% à une dose voisine de 1,5 mg/kg par voie orale. Le salicylamide (antiphlogistique connu) ne donne le même effet qu'à la dose de 200 mg/kg par voie orale. Les composés en question sont 70 14592 17 2042360 donc nettement supérieurs au salicylamide comme anti-inflammatoires. En outre, certains des composés ci-dessus sont fortement analgésiques à des doses comprises entre 0,1 et 500 mg/kg. les 5 composés les plus efficaces ont un effet analgésique net sur 50% des souris traitées à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg. La phénacétine (analgésique connu) ne donne le même effet qu'à la dose de 600 mg/kg. Les composés en question sont donc nettement supérieurs à la phénacétine comme analgésiques. 10 Les composés revendiqués sont très'bien tolérés, étant donné leur toxicité relativement faible susindiquée. Résultats thérapeutiques. - Les composés ci-dessus sont des médicaments anti-inflammatoires et analgésiques, qui sont supérieurs aux anti-inflammatoires et analgésiques connus et/ou 15 mieux tolérés. Préparations pharmaceutiques, modes d'application et doses. Ces 30 médicaments nouveaux peuvent être employés, éventuellement avec addition d'autres produits à activité pharmaceutique, sous forme de compositions pharmaceutiques convenant à l'application en-térale ou parentérale. L'administration par voie entérale peut se faire sous for-35 me de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires , de solutions, suspensions ou émulsions huileuses ou aqueuses. L'administration par voie parentérale peut se faire sous forme de solutions ou suspensions injectables huileuses ou aqueuses. 40 La dose unitaire peut aller de 1 à 200 mg, selon le mode 25 20 Indications comme anti-inflammatoires : Polyarthrite chronique. Maladies rhumatismales. Inflammations consécutives à un traumatisme. Tuméfactions dues à des fractures. Thrombophlébite sous toutes ses formes (en particulier post-opératoire). Bursite. Synovite. Collagénoses (polymyosite, périartérite). Goutte. Indications comme analgésiques : Douleurs de toutes origines. bàd or/gfi^gj 1459i 18 2042360 d'administration, et être administrée une à plusieurs fois par jour. La toxicité aiguë pour la souris (DL^0) est comprise entre 30 et 3000 mg/kg par voie orale. bad ofugïkkl fc ■» -- 70 14592 . 2042360 KEVCTDICAIIOBS 1. Composés de formule générale : E3 où un au moins des représente un groupe aminé éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieurs, les deux autres R^ 10 ayant la même signification ou représentant des atomes d'hydrogène, les groupes aminé pouvant être substitués par des groupes acyle aliphatiqûes saturés ou non, des groupes carbalcoxyle, Carbamoyle, alkylcarbamoyle, carbazoyle, alkylearbazoyle, carbo-morpholoyle ou carbopipéridoyle; R^ et R^ peuvent être identi-15 ques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe halogéno-alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe acyloxyle inférieur, tin groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe alkylmercapto inférieur, un groupe acylmercapto inférieur, 20 un groupe nitro, un groupe carboxyle, un groupe carbalcoxyle inférieur, un groupe carbamoyle, un groupe alkylcarbamoyle inférieur, un groupe aminé ou un groupe alkylamine ou dialkylamine inférieur, ces groupes aminé pouvant être substitués comme les groupes R^; R^ représente un atome d'hydrogène, tua groupe alkyle 25 inférieur ou un groupe phényle; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phénylalkyle ou un des groupes acyle pouvant servir de substituant des R^; X représente un atome d'oxygène, le groupe méthylène, le groupe éthy-lène ou le groupe méthoxylène; 30 les formes optiquement actives ou diastéréoisomères de ces composés, leurs sels et leurs dérivés ammonium quaternaires. 2. Composés définis par la revendication 1, dans lesquels R^ représente un groupe aminé acylé. 3. Procédé de préparation des composés définis par la 35 revendication 1 ou 2, consistant : - à réduire en groupe amino d'une manière, connue au moins un groupe nitro d'un composé de formule générale I, où au moins un des R^, R2 ou R^ représente un groupe nitro; ou - à faire réagir d'une manière connue, à chaud, avec ou 40 sans solvant, de préférence en présence d'un agent de condensa- 20 70 14592 2042360 tion, un composé de formule générale : 10 35 sur un composé de formule générale : II III où Z représente un atome d'halogène, le groupe NHE^ ou le group-ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un'groupe phényle, ou - à condenser d'une manière connue un composé de formule générale II avec un composé de formule générale : avec réduction simultanée, ou - à faire réagir suivant 1'avan-dernière méthode, avec ou sans solvant, un composé de formule générale : E1 20 i 11 R„ T-lV?- 1 0_ où Y représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un d? groupe alcoxyle inférieur, un groupe phénoxyle, le groupe SO^CH^ ou un groupe SO^A, A représentant un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, sur un composé de formule générale : 30 r_ vi à acyler éventuellement, simultanément ou successivement, les groupes aminé des composés obtenus par les différentes méthodes, et/ou à réduire éventuellement de façon connue en groupes hydroxyle les groupes oxo d'un composé de formule I dont les groupes acyle dérivent d'un acide oxoaliphatique, et/ou à transformer éventuellement certains des substituants d'un composé de formule I, par acylation, estérification, trans-estérification ou réaction sur une aminé ou une hydrazine, en d'autres substituants 40 correspondant à la formule I. bad original 70 14592 21 2042360 4-, Procédé suivant la revendication 3» dans lequel on • transforme en sels les composés obtenus sous forme de bases libres. 5. Procédé suivant la revendication 3 ou 4- dans lequel 5 on sépare suivant des méthodes connues en isomères optiques ou géométriques les composés obtenus sous forme racémique. 6. Procédé suivant l'une des revendications 3, 4- ou 5» dans lequel on emploie des composés optiquement actifs ou stéréo-isomères. 10 7» Emploi des composés définis par la revendication 1 ou 2 pour l'obtention de préparations pharmaceutiques ou de médica ments, avec addition éventuelle d'autres substances à activité pharmaceutique et d'excipients pharmaceutiques. s 8. Médicaments pour l'usage médical, vétérinaire et agri 15 cole, contenant des composés définis par la revendication 1 ou 2, éventuellement en mélange avec d'autres substances à activit pharmaceutique.