COMPOSITION ANTIACIDE A BASE DE N-ACETYL-P-AMINOPHENOL. La présente invention a pour objet des compositions contenant du N-acetylp-aminophenol (appelé dans la présente APAP) et se rapporte à l'application pharmacologique desdites compositions,notamment à leur emploi en tant qu'analgésique Plus particulièrement, l'invention a trait à des compositions du type précité présentant une vitesse d'absorption, en fonction du temps, relativement élevée, cette vitesse étant déterminée par la durée requise, après ingestion, pour que le taux de APAP atteigne son maximum dans le plasma sanguin de l'individu traité (t max). APAP est connu depuis longtemps dans le domaine pharmaceutique et médical pour son emploi en tant qu'agent analgésique et/ou antipyrétique et est disponible dans le commerce sous de nombreuses formes telles que notamment comprimés, capsules, liquides, etc Après ingestion de APAP, la rapidité d'action pharmacologique du produit est souvent inférieure à celle qui est souhaitée et peut varier d'un individu à l'autre Une telle lenteur et une telle différence d'action résultent apparemment du fait que l'absorption par le courant sanguin de l'APAP contenu dansl'appareil gastrointestinal est inhibée du fait du procédégénéralementemployé pour la production de ces produits. On a cependant maintenant constaté que la vitesse d'absorption de APAP dans le courant sanguin, mesurée par le t max, peut être augmentée si l'APAP est administré en même temps qu'une dose d'un anti-acide emplo- yé en une quantité de l'ordre d'environ 60 à 1 200 mg, et de préférence de l'ordre de 400 à 1 000 mg environ, la quantité optimum étant de l'or- dre d'environ 450 à 880 mg Le poids d'anti-acide employé dépendra de son poids en milliquivalents. La présente invention a en conséquence pour objet une composition nouvelle contenant APAP Elle a également pour objet l'application phar- macologique en tant qu'analgésique d'une composition contenant APAP et donnant lieu à une vitesse d'absorption relativement rapide. Elle a notamment pour objet l'application pharmacologique en théra- peutique humaine ou animale de la composition précitée. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre. L'augmentation de la vitesse d'absorption de APAP du fait des compo- sitions selon l'invention a été plus particulièrement démontrée sur des individus appelés les absorbeurs lents d'APAP Dans le cadre de la pré- sente invention, ces individus qui ont moins de 2 pig/ml de plasma APAP 10 minutes après qu'on leur ait administré de l'APAP seul à la dose recom- mandée c'est-à-dire à 650 mg sans employer d'anti-acide sont considérés comme des absorbeurs lents. On a proposé dans le passé d'administrer simultanément en tant que simple dose orale 4,0 g (c'est-a-dire 4 000 mg) de carbonate de calcium avec des comprimés de paracétamol (c'est-à-dire 1 g de APAP) (J Wojcicki et al, Zbl, Pharm, 118 ( 1979) Vol 2-3) Celles-ci ont été administrées par Wojcicki et al pour déterminer la pharmacocinétique du paracétamol On a constaté dans cette étude que lorsque 4 g de Ca C 03 sont administrés en. association avec 1 g de APAP que l'on obtient en fait une chute signifi- cative de la vitesse d'absorption définie par t max Ainsi que le montre le tableau 5 (p 289 de l'article de Wojcicki et al),le t max pour l'APAP seul est de 1,4 heures alors que le t max pour Ca C 03 et APAP est de 1,9 heures En d'autres termes, le temps requis pour que le taux de plasma de APAP atteigne une valeur maximum est de 1/2 heure supérieure lorsque l'APAP est administré avec 4 g ( 4 000 mg) de Ca C 03 par comparaison avec lecas o l'APAP est administré sans Ca C 03. Ainsi qu'il est montré de façon plus détaillÉeci-dessous, lorsque l'on administre les anti-acides aux taux conformes à ceux de la présente invention en même temps que l'APAP, les résultats sontîinversés Les va- leurs t max sont inférieures dans le cas o l'anti-acide employé dans les quantités conformes à la présente invention est administré en même temps que l'APAP par comparaison avec le cas o l'on n'emploie pas d'anti- acide. L'APAP et l'anti-acide peuvent être administrés selon des modes très divers conformément à la présente invention Ils peuvent, par exemple, être administrés sous la forme de deux comprimés distincts donc sous la forme d'un comprimé d'APAP et d'un, comprimé distinct d'anti-acide qui peuvent être pris simultanément ou successivement Ils peuvent également être administrés sous la forme d'un comprimé à deux couches ou à une seule couche de type nouveau Dans le cas d'uni comprimé à deux couches, l'anti-acide est en général contenu dans une couche et l'APAP dans l'autre couche. Ils peuvent également être administrés sous la forme des nouvelles gélules dans lesquelles l'APAP pulvérulent ou granulaire est intimement mélangé à l'anti-acide pulvérulent ou granulaire Selon une variante de la gélule selon l'invention, l'un des constituants peut être présent dans la gélule sous la forme d 'un ou plusieurs petits comprimés et l'au- tre sous une forme pulvérulente ou granulaire. L'APAP et l'anti-acide peuvent également être sous forme liquide par exemple de solution ou suspension de l'un ou plusieurs des ingrédients ac- tifs Dansce cas,des agentsde stabilisation d'émulsification et/ou de suspension convenables peuvent être employés pour maintenir l'anti- acide ou l'APAP en suspension ou solution. Tout anti-acide ou association en contenant couramment utilisé pour neutraliser l'acidité stommacale peut être employé dans les compositions ou procédés selon la présente invention La liste de tels anti-acides est consignée dans le Handbook of Non-Prescription Drugs, 6 ème Edition, 1979, p 1-19 ou la monographie anti-acide OTC A titre d'exemple, on peut ci- ter le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydro- xyde d'aluminium, l'oxyde d'aluminium, l'oxyde de magnésium, l'hydroxyde de magnésium, le trisilicate de magnésium, le glycinate d'aluminium, l'acétate de dihydroxyaluminium et leurs mélanges D'un intérêt tout par- ticulier se sont révélés les carbonate de calcium, carbonate de magnésium, une association de carbonate de calcium et de carbonate de magnésium, bi- carbonate de sodium et hydroxyde de magnésium Lorsque le carbonate de calcium et le carbonate de magnésium sont employés en association, ils peuvent être employés dans un rapport pondéral de l'ordre d'environ 5/1 à 1/5 et de préférence de l'ordre de 2/1. Ainsi qu'il a été indiqué au préalable, la quantité d'anti-acide qu'il convient d'administrer en association avec l'APAP ou contenue dans les formes pharmaceutiquement dosées selon la présente invention peut varier de 60 mg environ à 1 200 mg environ Cependant, cette quantité est de préférence comprise entre environ 400 mg et 1 000 mg, la quantité optimum étant comprise entre environ 450 et 880 mg environ. La quantité d'APAP que l'on administrera en association avec l'anti- acide ou contenue dans les formes pharmaceutiquement dosées de l'invention peuvent également varier En général, elle est de l'ordre d'environ mg à 2 000 mg et plus particulièrement de l'ordre d'environ 250 à 1 000 mg. En plus de l'anti-acide et de l'APAP contenus dans les compositions de l'invention, celles-ci peuvent également contenir d'autres ingrédients pharmaceutiquement actifs Ceux-ci peuvent entre autre consister en des analgésiques, antihistaminiques, décongestionants, antitussifs, etc A titre d'illustration plus spécifique des ingrédients pharmaceutiquement actifs susceptibles d'être employés, on peut citer entre autresl'aspirine, le chlorhydrate de phénylpropanolamine, le maléate de chlorphéniramine, le bromhydrate de dextrométhorphane, etc Lorsque les compositions de la présente invention sont sous la forme de comprimés, ils peuvent également contenir des adjuvants classiquement inclus dans les compositions de ce type Ainsi, par exemple, ils peuvent contenir un liant qui peut à titre d'exemple de tels matières consis- ter en: lactose, dextrose, amidon, polyvinylpyrrolidone (PVP), sucrose, gélatine, gomme naturelle telles que acacia, tragacanthe, pectine, agar, karaya, dérivés de cellulose tels que méthyle cellulose USP, sodium car- boxyméthyle cellulose USP, hydroxypropylméthyle cellulose USP (Methocel. HG), hydroxypropyle cellulose (Kluxel), éthyle cellulose NF ou cellulose avicel microcrystalline NF La quantité de liant incluse dans ces compo- sitions peut quelque peu varier En général, elle n'est pas supérieure à la quantité d'APAP contenue dans le comprimé et de préférence n'est pas supérieure à la moitié de la quantité d'APAP contenue dans le comprimé. En général, chaque comprimé contient d'environ 10 à environ 300 mg de liant. Un autre adjuvant que l'on peut ajouter aux comprimés selon la pré- sente invention consiste en un agent de désintégration De tels agents de désintegration consistent en amidon, amidons modifiés tels que sodium carboxyméthyle amidon, cellulose microcrystalline, dérivés hydrosolubles de cellulose tels que méthyle cellulose ou sodium carboxyméthyle cellu- lose ou argiles La quantité d'agent de désintégration dans les comprimés selon l'invention peut également varier quoique, en général, elle est de l'ordre de 10 à 500 mg par comprimé. Lorsque la composition selon l'inventiona la forme pharmaceutique- ment dosée d'une gélule, elle peut également contenir des additifs clas- siquement utilisés dans ce type de forme dosée Ainsi, elle peut conte- nir des éléments tels que des adjuvants de fluidification (par exemple si- licone fluide, Cab-0-Sil, talc, stéarates métalliques, acide stéarique), des agents d'humidification (par exemple SLS) En général, la quantité totale d'adjuvants dans la gélule peut varier et être fonction de la quan- tité de APAP contenue dans la gélule De façon typique, cette quantité sera de l'ordre de 0,1 % à 15 % en poids exprimés par rapport au poids d'APAP dans la gélule. Les compositions selon la présente invention peuvent être adminis- trées sous des formes unitaires dosées contenant des proportions diver- ses des ingrédients actifs (c'est-à-dire APAP et anti-acide) De plus, pour administrer la dose requise des ingrédients actifs, il est possible de donner à l'individu une ou plusieurs des formes dosées unitaires Il faut remarquer que lorsque l'on emploie le terme "dose" dans la présente invention et dans les revendications auxquelles elle donnera lieu, on en- tend la quantité d'ingrédients actifs administrés au cours d'une adminis- tration unique de la composition indépendamment du fait qu'une ou plu- sieurs des formes dosées unitaires sont sous forme de comprimés, gélules, cuiller à thé, etc La présente invention s'applique également à la situation dans laquelle une partie ou la totalité d'un des ingrédients actifs (c'est-à-dire APAP ou anti-acide) est contenue sous une forme do- sée unitaire et une partie ou la totalité de l'ingrédient actif est con- tenue sous une autre forme dosée unitaire. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description suivante s'appliquant à des exemples non limitatifs. EXEMPLE 1 Comprimé à deux couches Ingrédients mg/ comprimé couche I: couche APAP Acétaminophène (poudre) 325,000 Cellulose, microcrystalline 147,500 Sodium carboxyméthyle amidon 55,000 Dioxyde de silicium colloïdal M-5 2, 500 Eau déionisée 12,500 Acide stéarique, pulvérulent 2,500 Méthylparabène 0,545 Propylparabène 0,218 545,763 Ces ingrédients sont mélangés à sec. couche II: couche alcaline À Carbonate de calcium Carbonate de magnésium Amidon de mays (corn starch) sous forme de pâte aqueuse ( 10 %) Amidon de mais (corn starch) ,000 ,000 ,000 ,000 360,000 humidité: 2,0 % Total 905,763 On mélange Ca C 03, Mg CO 3 et l'amidon et forme des granulés avec 10 % de pâte d'amidon dans un mortier Les granulés humides sont tamisés sur un tamis 4 mesh ( 4,70 nn) et séchés dans un appareil de type Glatt puis sont passés sur un tamis de 8 mesh ( 2,36 mm) et de 12 mesh ( 1,40 mm). Le mélange ainsi décrit pour la "couche I" est introduit dans un pilulier et l'on presse légèrement Le mélange décrit pour la "couche II" est alors introduit dans le pilulier au-dessus de la'bouche I" et l'en- semble est comprimé pour fermer le comprimé à deux couches. EXEMPLE 2 Com Drimé homogène: Formule #1428 Composé No Ingrédients mg/ comorimé Partie 4 I J Acétaminophène (pulvérulent) Amidon de mais (corn starch) Acide stéarique, pulvérulent Méthylparabène Propylparabène Povidone K-2932 (polyvinylpyrrolidone) Eau déionisée Partie II 8 Bicarbonate de sodium, 5 gran Procédure: Partie I A Dans un mélangeur, on place la moitié du composé 1 et la totalité des composés 2, 3, 4 et 5 puis mélange; B. On dissout le composé 6 dans le composé 7 chauffé à 100 C; C. On ajoute immédiatement les 3/4 du mélange B au mélange A, mélange soigneusement, ajoute l'autre moitié du composé 1 et mélange à nouveau; 500,00 44,25 4,75 0,55 0,20 0,25 550,-0 225,00 775,00 D. On ajoute le 1/4 restant de B et mélange durant 5 minutes; E. La granulation humidifiée D est passée dans un "oscillateur" dont les ouvertures sont de 6 mesh ( 3,33 mm); F. On sèche dans un sécheur à lit fluide, dont la température d'entrée est de 55 C jusqu'à ce que la température de sortie atteigne 40- 44 C (teneur en humidité 3 %, cf cidessus); G. On passe dans l'appareil dit "Oscillateur" un tamis de 20 mesh ( 0,83 mm) Partie II A On sèche le composé 8 dans le sécheur à lit fluide durant 2 minu- tes à 35 C (s'il forme des mottes); B. On mélange la partie I obtenue cidessus avec le composé 8 durant minutes; C. On comprime dans les conditions spécifiées ci-dessous. Apparence: comprimé blanc humidité: partie I gran 3 % (four 82 C, 30 min) pression: 15/32 "SCU poids: 775 mg épaisseur: 0,658 0,013 dureté: 10- 14 SCU désintégration: 30 sec, appareil à panier USP 37 C. EXEMPLE 3 Comprimé homogène Formule au bicarbonate de sodium Formule #1455 Composé No Ingrédients mg/ comprimé Partie I 1 Acétaminophène, poudre spec 325, 0000 2 Amidon de ma Ts (corn starch) 28,7625 3 Méthylparabène 0,3575 4 Propylparabène 0,1300 Povidone (K-29-32) (PVP) 0,1625 6 Acide stéarique, poudre 3,0875 7 Eau déionisée 357,5000 Partie II 8 Bicarbonate de sodium -#5 granulaire 225,0000 582,5000 Procédure: Partie I Identique à celle de la Partie I dans l'exemple 2 cidessus, mais passage dans le filtre dit "Oscillateur" ayant des ouvertures de 12 mesh ( 1,40 AM)- Partie Il A. Si des mottes se sont formées, le composé 8 peut être séché durant 2 minutes à 351 C dans un sécheur à lit fluide; B. Le composé 8 et le mélange de la partie I sont mélangés durant 5 minutes; C. On comprime dans les conditions suivantes. Apparence: Comprime blanc humidité: Partie I gran 3-4 % (four à 82 %C, 30 min) pression: 1/16 "SC poids: 582,5 mg + 5 % épaisseur: 0,533 + 0,013 cm dureté: 7-9 SCU (Heberlein) désintégration: panier USP 370 C eau, 30 sec eau à 250 C sur un panel consistant de 15 à 50 volontaires sains. L'étude est en général effectuée entre 7 heures et 8 heures du ma- tin Les individus testés ont reçu pour instruction de ne plus prendre de nourriture après leur dîner du soir précédent Le matin, on leur admi- nistre le produit testé dans 100 ml d'eau Les échantillons de sang sont pris précisément 10, 20, 40 et 60 minutes après cette administration. Le plasma est séparé des échantillons de sang, et la concentration FAPAP est déterminée à l'aide d'une opération de chromatographie liquide sous haute pression L'administration d'un produit différent au cours de cette recherche ne peut se faire qu'à une semaine d'écart. Quatre études ont été effectuées, respectivement identifiées étude BC 575, BC 9-76, BC 24-77 et BC 1-81 Dans l'étude BC 5-75 deux tablettes d'APAP du commerce (comprimé D) contenant chacun 325 mg d'APAP sont ad- ministrés aux sujets testés et on mesure t max Les résultats sont compa- rés avec les résultats obtenus lorsque deux comprimés D contenant cha- cun 325 mg d'APAP sont administrés en association avec deux comprimés machables à base de Ca C 03 contenant 440 mg de Ca C 03 La composition de chacun de cescomprimés est donnée ci-dessous: COMPRIME D Ingrédients Acétaminophêne, poudre Cellulose, microcrystalline Amidon de mais (corn starch) lauryle sulfate de sodium tamponné par phosphate Povidone (K-29-32) Eau déionisée Polyéthylène glycol 6000 (poudre fine) COMPRIME Ca C 03 Ingrédients Carbonate de calcium Amidon de mais sous forme d'une pâte mg/comprimé 325,0 ,0 ,0 1,0 ,0 1,25 482,25 mg/ comprimé- 440,0 aqueuse ( 10 %) 20,0 Dextrose monohydraté 540,0 Acide stéarique, poudre 10,0 1010,0 mg Dans l'étude BC 9-76, deux comprimés D (contenant chacun 325 mg d'APAP) sont administrés aux sujets testés et on détermine le t max Les résultats obtenus sont comparés avec les résultats obtenus dans le cas o deuxcomprimés selon l'exemple 1 ci-dessus (c'est-a-dire les comprimés à deux couches) contenant chacun 325 mg d'APAP, 200 mg de carbonate de calcium et 100 mg de carbonate de magnésium sont administrés aux sujets testés. Dans l'étude BC 24-77 deux tablettes d'APAP extra fort du commerce (compriméT) contenant chacun 500 mg d'APAP sont administrés aux sujets testés et on détermine le t max. La formule du comprimé T est la suivante: COMPRIME T Ingrédients mg/ comrpimé APAP 500,0 ingrédients inertes 165,0 Les résultats sont comparés avec les résultats obtenus dans le cas 2-509174 o deux comprimés de l'exemple 2 Formule 1428 (c'est-à-dire le comprimé homogène monocouche) contenant chacun 500 mg d'APAP et 225 mg de bicar- bonate de sodium sont administrés aux sujets testés. Dans l'étude BC,1-81, deux comprimés de 325 mg d'APAP du commerce (comprimés t) sont administrés aux sujets testés et on détermine t max. La formule descomprimés t est la suivante: COMPRIME t Ingrédients mg/comprimé APAP 325,0 ingrédients inertes 228,0 Les résultats obtenus sont comparés à ceux obtenus dans le cas o deux comprimés de t sont administrés en association avec un comprimé machable contenant 400 mg de Ca C 03 (comprimé C) La formule du compri- mé C est la suivante: COMPRIME C Ingrédients mg/ comprimé Carbonate de calcium (Sturcal "H") 440,0 À Amidon de mais (corn starch) (sous forme d'une pâte aqueuse à 10 %) 20,0 Dextrose monohydraté 540,0 Acide stéarique, poudre 20,0 Cellulose microcrystalline (Avicel PH 105) 20,0 1040,0 Deux comprimés du type de ceux de l'exemple 1 sont également don- nés dans cet essai ainsi que deux comprimés contenant 325 mg d'APAP et 225 mg de Na HCO 3 (comprimé B formule 1455) La formule du comprimés B est donnée dans l'exemple 3 ci-dessus. Les résultats de ces tests sont résumés dans le tableau ci-dessous: TABLEAU I Etude Produits Moyenne en minutes de la durée de pic individuel (t max) BC 5-75 comprimé D ( 325 mg APAP) 2 comrpimés 43 com Drimé D ( 325 mg APAP) 2 comprimés + Ca C 03 2 comprimés 32 BC 9-76 comprimé D ( 325 mg APAP) 2 comprimés 36 comprimé de l'exemple 1 ( 325 mg APAP, 200 mg de carbonate de calcium & mg de carbonate de magnésium) 2 comprimes 30 BC 24- 77 comprimé T ( 500 mg APAP) 2 comprimés 42 comprimé de l'exemple 2 ( 500 mg APAP et 200 mg Na HC 03) 2 comprimés 29 BC 1-81 comprimé t ( 325 mg APAP) 2 comprimés 38 comprimé t ( 325 mg APAP) 2 comprimés + comprimé C ( 440 mg Ca C 03) 36 comprimé D ( 325 mg APAP + 225 mg Na HC 03) 2 comrpimés 30 comprimé de l'exemple 1 33 Ainsi qu'il apparaît de ce tableau, chaque étude montre une crois- sance significative de la vitesse d'absorption telle que determinee par la valeur t max, résultant de l'administration des composés selon l'in- vention Ces augmentations sont de l'ordre de 7 à 31 % environ. REVENDICATIONS 1. A titre de produit nouveau, une composition caractérisée en ce qu'elle est formée d'environ 60 mg à environ 1 200 mg d'un constituant anti-acide et d'environ 150 à environ 2 000 mg de N-acetyl-p-aminophenol. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le constituant anti-acide est présent en une quantité comprise entre environ 400 mg et environ 1 000 mg. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit N-acetyl-p-aminophenol est présent en une quantité comprise entre environ 250 mg et environ 1 000 mg. 4. Composition selon une quelconque des revendications 1 à 3, ca- ractérisée en ce que le constituant anti-acide est présent en une quanti- té comprise entre environ 450 mg et environ 880 mg. 5. Composition selon une quelconque des revendications 1 à 4, ca- ractérisée en ce que le constituant anti-acide est un seul anti-acide. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'anti-acide est le carbonate de calcium. 7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'anti-acide est le bicarbonate de sodium. 8 Composition selon une quelconque des revendications 1 à 4, ca- ractérisée en ce que le constituant anti-acide est un mélange d'anti- acides. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le constituant anti-acide est un mélange de Ca CO 3 et de Mg C 03. 10 Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le rapport pondéral Ca CO 3/Mg C 03 est compris entre environ 5/1 et environ 1/5. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le rapport pondéral Ca CO 3/Mg C 03 est de 2/1. 12. A titre de médicament nouveau, une dose thérapeutique de la com- position selon une quelconque des revendications 1 à 11 sous forme de comprimé. 13. Médicament nouveau formé d'une dose thérapeutique de la composi- tion selon une quelconque des revendications 1 à 11, sous forme d'un comprimé à deux couches, pratiquement la totalité du constituant anti- acide étant contenue dans une couche et pratiquement la totalité du N-acetyl-p-aminophenol étant contentedans l'autre couche. 14. Médicament nouveau formé d'une dose thérapeutique de la composi- tion selon une quelconque des revendications 1 à 11 sous forme d'une ou plusieurs gélules contenant le constituant anti-acide et le N-acetyl- p-aminophenol. 15. Médicament selon la revendication 14 dans lequel le constituant anti-acide ou le N-acetyl-p-aminophenol sont sous la forme d'un comprimé contenu dans la gélule et l'autre constituant est présent sous forme d'une poudre ou de granules. C 7 ^ onsoil/n vt$"nvêton c t,;c Ble Jssano 7500 o PARIS