La présente invention concerne la préparation de 7P-alkyl-19-nortestostérones à partir de 6-déhydro-19-nortestostérones par la réaction avec un réactif alkylique de G-rignard pour produire un mélange des épimères 7«-alkylique et 7P-alkylique ; la séparation des épimères et la réaction subséquente de la 7P-alkyl-19-nortestostérone ainsi produite avec un agent d'oxydation pour produire la 7P-alkyl-19-norandrost-4-ène-3,17-dione, et ensuite la protection du groupe 3-cétonique et la réaction avec un réactif alkylique de G-rignard. On peut suivre deux procédés qui partent l'un de (1) la 7P-méthyl-oestrone et l'autre de (2) la 19-hydroxy-androsta-4,6-diène-3,17-dione. On produit selon la présente invention les trois nouvelles classes suivantes de composés : 15 20 — Y al kylfc — Y al kyle 25 30 -- Y al kyle (où le symbole "alkyle" représente un groupe alkyle ayant un à 35 dix atomes de carbone ; X représente OR. et Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (ayant 1 à 6 atomes de carbone), un groupe alcényle inférieur, éthynyle, alkyléthynyle inférieur, 70 31924 2070665 acide R étant un atome â'hydrogéné ou le groupe acyle d'un/carboxyliqiie hydrocarboné contenant 1 à 12 atomes de carbone ; ou bien I et 15 pris ensemble, peuvent représenter l'atome d'oxygène d'un groupe 17-cétonique ; R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle cyclique, tétrahydropyrannyle ou bien le radical acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique contenant 1 à 12 atomes de carbone). Sont particulièrement intéressants les composés ré=» pondant à la formule (I) : 10 15 0 . - - Y al kyle 2q que l'on peut préparer par trois procédés constituant des variantes et que l'on étudiera ci-après. L'un de ces procédés .fournit un moyen de synthèse des deux autres classes de composés identifiées ci-dessus et utilise ces composés à titre d'intermédiaires. Les composés représentés par la formule (i) ont une utile activité anti-hormonale, en particulier une activité anti-oestro-25 gène, et présentent un indice thérapeutique amélioré ; c'est-à-dire qu1 ils. exercent une action antagoniste des effets biologiques d'hormones administrées par voie hexogène ou produites par en particulier les oestrogènes, tout en produisant eux-mêmes le minimum d'effets androgènes, oestrogènes et hépatotoxiques, par 30 rapport aux épimères 7«-alkyliques et par rapport aux composés analogues non alkylés en position 7 et apparentés. De façon similaire, les composés de formule (I), lorsqu'ils subissent in vivo une aromatisation donnant des 3-hydroxy-oestratriènes, donnent des 3-hydroxy-7|3-alkyl-oestratriènes qui sont des oestrogènes 35 relativement faibles. Par conséquent, les composés de formule (I) présentent une activité androgène modeste avec un rapport/bien amélioré entre les effets androgènes et oestrogènes. En outre3 BAD ORIGINAL 70 31924 3 2070665 les composés de formule (I) sont utiles pour le traitement d'un cancer répondant à l'action des hormones comme le cancer du sein, et ces composés produisent des régressions et prolongent la vie des patients traités par les composés (I) administrés en des formes utiles comme agents contraceptifs, agents abaissant le taux de cholestérol, et agents antifongiques. On peut administrer les composés de formule (I) à l'être humain et aux animaux domestiques intéressants par les voies orale, buccale, intramusculaire, sous-10 cutanée et topique, par exemple sous forme de comprimés, de capsules de gélatine, de solutions dans les huiles, de suspensions aqueuses, et de crèmes et onguents. Des doses utiles pour le traitement des êtres humains sont de 25 à 1000 mg par jour, par voie orale ; 50 à 1000 mg par semaine, par voie parentérale, et 0,2 à 2 par 15 voie topique ou locale. Chacun des trois procédés constituant des variantes permettant de préparer les composés de formule (I) va être décrit en détail dans les exemples non limitatifs suivants. 5 dosées e. r propriée s. les composés de formule (I) sont également Le premier procédé correspond au schéma suivant : 20 0H 0H 25 0 0 + a 1 ky 1 e 0H V 30 alkyle 0^^^^ alkyle 35 Dans le procédé ci-dessus, on sépare par des moyens classiques les deux stéréo-isomères produits dans le premier stade, et l'on fabrique le composé de la présente invention à partir du composant (3. BAD ORIGINAL 70 31924 2070665 On effectue le premier stade de la synthèse ci-dessus dans les conditions connues d'une réaction de Grignard. On dissout tout d'abord de préférence dans un solvant organique inerte la 6-déhydro-19-nortestostérone, matière de départ, et l'on ajoute de 5 préférence le bromure d'alkylmagnésium (réactif de G-rignard) sous la forme d'une solution éthérée avec un sel cuivreux comme un halogénure cuivreux. On préfère effectuer la réaction à des températures considérablement inférieures à la température ambiante, et par exemple à une température égale ou inférieure à 0°C. 10 On peut séparer à l'aide d'une chromatographie les deux épimères produits par la réaction . On peut mettre en oeuvre le second stade de la synthèse ci-dessus en remplaçant, par les 7P-épimères produits comme ci-dessus, les 7a-épimères qui sont décrits dans le brevet des Etats-15 Unis d'Amérique H° 3 341 557, afin de produire la 3,17-dione selon l'exemple 29 du brevet précité ; on peut transformer à son tour cette dione selon les exemples 30 et 31 en dérivés correspondants 17a-éthynyliques et 17cc-alkyléthynyliques (I). A partir de ces composés, on peut obtenir par réduction catalytique les composés 20 17^-alkyliques inférieurs correspondants (I) (par exemple les composés éthyliques, propyliques, etc.) selon le mode opératoire de l'exemple 32 du brevet précité. L'action d'un réactif de G-rignard sur une 70-alky1-19-norandrost-4-ène-3,17-dione, après une protection appropriée du groupe 3-cétonique, donne également la classe 25 des produits 17a-alkyliques inférieurs répondant à la formule (I). Chacun des composés ci-dessus contenant un groupe 17-hy-droxyle peut être transformé en composé 17-acyloxy désiré par des procédés appropriés d'acylation tels que ceux décrits dans l'exemple 45 du brevet précité. Lorsque Y, dans la formule ci-30 dessus, est un atome d'hydrogène,on peut effectuer la transformation donnant le 17-acylate par des modes opératoires connus d'estérification, comme on le voit par exemple dans l'exemple 27 du brevet précité. Le second procédé pour produire legiiouveaux composés de 35 formule (I) selon la présente invention correspond au schéma suivant : 70 31924 2070665 i N/ V alkyle, (inf.) IV I I 5 Dans la réaction ci-dessus, les composés (II) et (III) entrent dans le cadre de la seconde formule donnée ci-dessus pour la nouvelle classe des composés selon la présente invention. Le premier stade, la production de 7P-alkyloestrones, s'effectue par des procédés connus d'aromatisation. On transforme *en-10 suite ces composés en des composés de formule (II) au moyen de réactifs et de conditions réactionnelles classiques ; par exemple, on opère par réduction à l'aide de borohydrure de sodium, d'hy-drure de lithium et d'aluminium, de tritertio-butoxy-hydrure de lithium, etc.; par alkylation à l'aide d'un halogénure d'alkyl(in-15 fériéur)-magnésium ; et par alcynylation à l'aide d'un composé éthynyl-métal ou alkyl-éthynyl-métal dont le groupe alkyle est inférieur. On produit ensuite des composés de formule (III) en appliquant des conditions classiques d'éthérification ou d'es-térification à des composés de formule (II), comme cela est connu 20 dans le cas de l'oestradiol et des oestradiols portant des substituants en position 17» En variante, on peut intervertir l'ordre dans lequel on effectue les deux stades précités. On soumet les 70 31924 « 2070665 composés 'de formule (III), où R est un groupe alkyle inférieur, à la réduction de Birch, par exemple en introduisant ce composé de formule (III) (dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) dans de l'ammoniac liquide contenant un mé-5 tal alcalin, comme le lithium et un alcanol inférieur, comme - le méthanol, l'éthanol ou le t-butanol. Cela produit des composés entrant dans le cadre de la formule (IV) [7P-alkyl-3-(alcoxy inférieur)-oestra-2,5(10)-diène-17P-ol, et 17-(alkyl inférieur)-7P-alkyl-3-(alcoxy inférieur)-oestra-2,5(10)-diène-17P-ol]. On 10 transforme le composé produit, répondant à la formule (IV) où. Y est un atome d'hydrogène, en 17-cétone (X çt Y, pris ensemhLe, représentant un atome d'oxygène de groupe carbonyle) par une oxydation d'Oppenauer, par exemple en traitant le composée formule (IV) avec un alcoolate d'aluminium et une cétone en présence 15 d'un solvant organique anhydre comme le benzène, le toluène, l'éther de pétrole, le dioxanne, etc. En variante, on peut effectuer l'oxydation à l'aide d'acide chromique dans la pyridine. On prépare les 7P-alkyl-17a-alcynyl-3-(alcoxy inférieur)-oestra-2,5(10)-diène-17P-ols qui entrent dans le cadre de la formule (IV), en traitant 20 la 17-cétone ci-dessus par un composé alcynyl-métal alcalin comme un acétylure de sodium, un acétylure de potassium, un acétylure de lithium, les méthylacétylures, éthylacétylures, propylacétylures 4 ou butylacétylures correspondants ; en présence d'un solvant inerte comme le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, 25 pour obtenir le 7P-alkyl-17a-alcynyl-3-(alcoxy inférieur)-oestra-2,5(10)-diène-17P-ol correspondant. On fabrique également ce dernier composé en chauffant une 7P-alkyl-3-(alcoxy inférieur)-oestra-2,5(10)-diène-17-one avec un halogénure d'alcynyl-magnésium (préparé en faisant lentement passer un gaz comme l'acétylène, le 30 méthylacétylène, le propylacétylène ou le butylacétylène dans une solution éthérée d'un halogénure d'alkyl-magnésium comme le bromure de méthylmagnésium) en présence d'un solvant comme le tétrahydrofuranne, un éther, le benzène, etc. Ainsi, par les modes opératoires ci-dessus, on transforme 35 la 3-méthoxy-7P-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one en 3-méthoxy-17a-éthynyl-7P-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17P-ol et en les composés 17-méthylique, 17-éthynylique, 17-éthyléthynyliques, 17-pro- 70 31924 7 2070665 pyléthynylique ou 17-butyléthynylique correspondants. On transforme les 3-(alcoxy inférieur)-7P-alkyl-oestra-2,5(10)-diène-17-ones en 3-(alcoxy inférieur)-7P,17a-dialkyl-oestra-2,5(10)-diène-17P-ols correspondants par réaction avec 5 1'halogénure d'alkyl-magnésium approprié dans les conditions de la réaction de G-rignard. On peut également hydrogéner les composés 17-alcynyliques répondant à la formule (IV) en opérant par voie catalytique sur du palladium pour produire les composés 17-alkyli-ques correspondants. 10 On peut transformer les composés de formule (IV) en composés de formule (V) par une hydrolyse ménagée. On effectue l'hydrolyse dans un solvant neutre, miscible à l'eau, comme le méthanol ou l'éthanol contenant de l'eau et en présence d'un acide faible comme l'acide oxalique, malonique, acétique ou propionique. On transforme 15 ainsi un 7P-alkyl-3-(alcoxy inférieur)-oestra-2,5(lO)-diène-17P-ol, ses analogues 17^-alkyliques, ses analogues 17a-alcynyliques,et sa 17-céxone analogue en 17g-hydroxy-7f3-alkyl-oestra-5(10)-ène-3-one, ses analogues. 17-alkyliques, ses analogues 17a-alcynyliques et son analogue 17-cetonique; tous ces composés correspondant à la formule (V). 20 On transforme ces composés (V) en A^-3-cétones correspon dantes de formule (I) par réaction dans un milieu aqueux contenant un acide fort. Gomme les composés de formule (I), ceux de formule (V) présentent une utile activité anti-hormonale, en particulier une 25 activité anti-oestrogène, avec un indice thérapeutique amélioré ; c'est-à-dire qu'ils .exercent une action antagoniste des effets biologiques des hormones administrées par voie exogène ou produites par voie endogène, en particulier les hormones oestrogènes, tout en produisant par eux-mêmes le minimum d'effete androgènes, oestrogè-30 nés et hé pat ot oxiques. L'amélioration de ces activités et de ces indices thérapeutiques s'observe en particulier par rapport aux épimères 7a-alkyliques et aux composés analogues ne comportant pas de groupe 7-méthyle. En outre, les composés de formule (V) sont utiles pour le traitement dtun cancer qui répond à l'admin-is-35 tration d'hormones, comme le cancer du sein, et ces composés produisent des régressions et prolongent la vie des patients traités par les composés (V) administrés sous des formes dosées BAC ORIGINAL 70 31924 2070665 appropriées. Les composés de formule (V) sont également utiles comme agents contraceptifs, comme agents abaissant le taux de cholestérol, et comme agents anti-fongiques. On peut administrer à l'être humain et aux animaux domestiques intéressants les composés 5 de formule (V) par les voies orale, buccale, intramusculaire, sous-cutanée et topique, par exemple sous forme de comprimés, de capsules de gélatine, de solutions huileuses, de suspensions aqueuses et de crèmes et onguents. Les doses utiles pour l'être humain sont de 25 à 1000 mg par jour Par voie orale, 50 à 1000 mg 10 par semaine par voie parentérale et 0,2 à 2 par voie topique ou locale. composes Le troisième procédé pour produire les nouveaux/de formule (I) selon la présente invention correspond au schéma suivant : 15 25 La transformation de la 19-hydroxyandrosta-4,6-diène-3,17-dione en 17-hydroxy-70-alkylandrost-4-ène-3,17-dione suit le procédé d'alkylation en position 7 décrit ci-dessus pour le premier des trois procédés possibles pour produire des composés répondant à la formule (I). Ce procédé fournit des proportions 30 nettement améliorées en isomère 7P« Lorsqu'on le désire, on peut effectuer la séparation des isomères par des procédés classiques de chromatographie et cela est décrit dans les exemples suivants. La réaction produit la 17-cétone [produit (VII)] et le produit 17p-hydroxylé portant un substituant en position 17a et répondant à 35 la formule (VTII) oti les groupes alkyle fixés en position 7 et 17 sont identiques. On produit les composés de formule (VIII), où le substituant BAD OR'OIMAÎ. 70 31924 2070665 fixé en position 17 est T, c'est-à-dire un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, éthynyle ou alkyl(inférieur)-éthynyle, en acétylanx tout d'abord le composé (VII) pour produire le 19-acétate correspondant, en préparant la 3-pyrrolidinyl-énamine 5 comme décrit antérieurement (par exemple dans l'exemple 30 du brevet des Etats-Unis d'Amérique H° 3 341 557 précité), et en réduisant à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium (Y représente un atome d'hydrogène), en alkylant à l'aide d'un halogénure d'alkyl-magnésium (Y est un groupe alkyle inférieur) ou en alcyny-10 lant à l'aide d'un acétylure de métal ou d'un alkyl(inférieur)-acétylure de métal (Y est un groupe éthynyle ou alkyléthynyle inférieur), ce qui est suivi dans chaque cas par une hydrolyse de l'énamine pour obtenir un composé de formule (VIII) où Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou éthynyle ou 15 alkyl-éthynyle inférieur, respectivement. On transforme les produits, répondant à la formulq/(VII) ou (VIII) : 20 25 al kyle VIl/VIII (où X et Y ont le sens précédemment indiqué) en acide 7P-alkyl-3,17-dioxoandrost-4-ène-19-oïque et en acide 17P-hydroxy-7P-alkyl-30 3-oxoandrost-4-ène-l9-oïque portant un substituant (Y) en position 17a, respectivement, par réaction avec un agent oxydant comme l'acide chromique, comme cela sera illustré ci-après. Lorsque Y est un atome d'hydrogène, une oxydation des deux groupes 17- et 19-hydroxyle se produit pour donner l'acide 35 7p-alkyl-3,17-dioxo-oestr-4-ène-19-oïque. Pour obtenir l'acide 7p-alkyl-17P-hydroxy-3-oxo-oestr-4-ène-19-oïque, il est nécessaire de produire le 17-monoacétate du composé (VIII) (où Y est un atome 70 31924 io 2070665 d'hydrogène) en traitant le composé (7III) (où Y est un atome d'hydrogène) avec environ un équivalent d'anhydride acétique dans la pyridine avant d'effectuer la réaction avec un agent oxydant et puis d'hydrolyser à l'aide d'un acide dilué le 17-acétate 5 d'acide 7f3-alkyl-17P-hydroxy-3-oxo-oestr-4-ène-19-oïque résultant . On transforme ensuite les acides 7P-alkyl-19-oïques ci-dessus en 7P-alkyl-oestr-5(10)-ène-3-ones correspondantes de formule (V) par décarboxylation, par exemple par traitement avec 10 une base comportant un atome d'azote tertiaire (par exemple la pyridine) à une température modérée (par exemple à 50°C). On effectue la transformation des produits décarboxylés 7P-alkyli-ques ci-dessus de formule (V), en 7P-alkyl-oestr-4-ène-3,17-diones et en ène-3-ones correspondantes, de formule (I) par trai-15 tement avec des acides aqueux, comme décrit antérieurement. les exemples non limitatifs suivants vont présenter une description détaillée de l'invention. Exemple 1 : 7-méthyl-19-nortestostérone A une suspension de 302 g de chlorure cuivreux dans 54,5 li-20 très de tétrahydrofuranne, on ajoute 15,8 litres de solution éthérée 3M de bromure de méthyl-magnésium. On ajoute ensuite 2648 g de 6-déhydro-19-nortestostérone dissoute dans 53,6 litres de tétrahydrofuranne. On effectue les opérations en atmosphère d'azote et l'on règle la température entre 0°C et -17°C. Après 25 une durée de réaction de 30 minutes, on ajoute 19 litres d'acide chlorhydrique à 10 On extrait le produit réactionnel à l'aide d'un mélange de toluène dans du chlorure de. méthylène, et l'on lave successivement avec de l'eau, une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau 30 jusqu'à neutralité. On déshydrate la phase organique et l'on enlève le solvant sous pression réduite. On chromâtographie le résidu sur du "Elorisil" (silicate de magnésium) et l'on élue ensuite avec du chlorure de méthylène puis avec des hexanes ("Skellysolve B", que l'on désignera ci-après comme étant de 35 l'hexane) contenant 5 i° d'acétone, puis avec de l'hexane contenant 10 % d'acétone. On fait recristalliser, dans un mélange d'hexane et d'acétone, la matière que l'on a obtenue par élution à l'aide 70 31924 ,, 2070665 d'hexane contenant 10 $ d'acétone pour produire 1400 g de 7ct-méthyl-19-nortestostérone brute. On obtient une seconde récolte de cristaux, pesant 542 g, qui contient des quantités importantes de l'isomère 7P-méthylique voulu. 5 On met 25 g de la seconde récolte en suspension dans 200 ml d'éther durant 15 minutes environ puis l'on filtre. On obtient 15 g d'un produit presque blanc ; la plupart de la couleur et des matières huileuses reste dans la solution éthérée. Lorsqu'on effectue l'analyse du produit de couleur claire par chromatogra-10 phie en couche mince sur des plaques de "Plorisil", on trouve que ce produit contient deux substances qui se déplacent de façon très voisine. On développe les plaques trois ou quatre fois dans un mélange contenant 30 $ d'acétate d'éthyle et 70 $ de cyclohexane. On peut déceler les points séparés sous la lumière ultraviolette ou 15 par pulvérisation à l'aide de permanganate. On dissout le solide de couleur claire dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, et l'on chromatographie sur une colonne de 400 g de "Plorisil", qui a été garnie au mouillé à l'aide d'hexane, puis l'on élue par partage entre 5 litres d'hexane contenant 4 f0 d'a-20 cétone et 5 litres d'hexane contenant 16 $ d'acétone, en utilisant des fractions de 400 ml à chaque fois. On mélange les fractions 21 à 27, qui contiennent des cristaux cotonneux de l'isomère 7P voulu, et l'on fait recristalliser deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir 3,3 g de prody±t, dont le 25 point de fusion se situe entre 134° et 134,50C„ Analyse : Calculé pour (288,41) : C, 79,12 ; H, 9,78 Trouvé : C, 78,62 ; H, 9,74 X ^ 242 nui, £ = 16 650, [a]D + 36° (CHCl^). Les spectres de résonance magnétique des noyaux et dans l'infrarouge correspondent à la structure proposée. Exemple 2 ; la.- et 7P-éthy 1-19-nortestostérone On dilue 50 ml d'une solution 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans l'éther éthylique avec 50 ml de tétrahydrofuranne (pu-35 rifié par passage sur de l'alumine) et l'on refroidit en bain de glace. A la solution refroidie, on ajoute 0,75 g de chlorure 70 31924 12 2070665 cuivreux, puis 4,3 g de 6-âéhydro-19-nortestostérone dissoute dans 120 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel en atmosphère d'azote tout le temps, et l'on purge à l'azote les solvants et les solutions. Après une durée de réaction de 10 mi-5 nutes, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 3N saturé de NaCl. On extrait le produit à l'aide d'éther éthylique et on le lave avec de l'acide chlorhydrique 3N saturé de HaCl, puis successivement avec une solution saturée de NaCl, deux fois avec une solution à 2 fi de NaOH saturée de NaCl et puis à nouveau avec une solution 10 saturée de NaCl, et finalement, on déshydrate. On enlève le solvant sous pression réduite et l'on chromatographie le résidu sur une colonne de 200 g de "Florisil". On analyse les fractions par chromatographie en couche mince , ce qui sépare les composants 7a-éthylique et 7P-éthylique. 15 Les dernières fractions du chromatogramme sont principale ment constituées par l'isomère la. On mélange ces fractions et on les fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'hexane, puis dans l'éther, et deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir 0,5 g de 7a-éthy1-19-nortestostérone, 20 dont le point de fusion se situe entre 138,5° et 141,5°C„ Analyse : Calculé pour : c, 79,42 ; H 10,00 Trouvé : C, 80,00 ; H 10,44 * max 245 mtX* £ =16 900' WD + 16° (CHCV* 2 5 Le spectre de résonance magnétique des noyaux confirme la configuration 7œ-éthylique. On mélange les résidus de la colonne et les résidus de-la liqueur-mère et l'on chromatographie à nouveau sur une colonne de "Florisil". On élue tout d'abord l'épimère 7P-éthylique, qui 30 se sépare nettement de l'épimère 7a-éthylique. On mélange les fractions de composé 7P-éthylique et l'on fait recristalliser dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir 0,37 g de 7p-éthyl-19-nortestostérone, dont le point de fusion se situe entre 146° et 148°C. BAT: ORSG!NAL 70 31924 2070665 Analyse : Calculé pour (302,44) : C, 79,42 ; H, 10,00 Trouvé : C, 79,18 ; H, 10,31 5 A Sx 241 « = 16 75°- le spectre de résonance magnétique des noyaux concorde bien avec la structure 7P-éthylique. Exemple 5 : 7f3-propyl-19-nortestostérone On suit le mode opératoire de l'exemple 2, en remplaçant 10 le bromure d'éthyl-magnésium par le bromure de propyl-magnésium. On produit et récupère, selon le mode opératoire de l'exemple 2, les deux produits obtenus, l'épimère 7a-propylique et la 7p-propyl-19-nortestostérone. Exemple 4 : Acétate de 70-méthyl-19-nortestostérone 15 On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante une solution de 1 g de 7P-méthy1-19-nortestostérone dans 6 ml de pyridine anhydre et 6 ml d'anhydride acétique et l'on verse ensuite dans de l'eau glacée. Au bout de deux heures, on extrait le mélange à l'éther, on lave avec de l'acide dilué, 20 une base diluée, et de l'eau jusqu'à neutralité. On déshydrate la solution éthérée et on l'évaporé jusqu'à obtention d'un résidu. On dissout le résidu dans 10 ml de chlorure de méthylène et l'on chromatographie sur 50 g de "Florisil" en utilisant de l'hexane contenant des quantités croissantes d'acétone. On mélange les 25 fractions contenant le produit (À max 240 mp.X pour obtenir l'acétate de 7P-méthy1-19-nortestostérone sensiblement pur.. Si on le désire, on peut faire cristalliser le produit dans le méthanol aqueux. En remplaçant l'anhydride acétique par d'autres anhydrides d'acides hydrocarbonés carboxyliques, par exemple les 30 anhydrides propionique, butyrique, triméthylacétique, heptanoïque, cyclopentylpropionique, décanoïque, benzoïque, etc., on produit le propionate, le butyrate, le triméthylacétate, l'heptanoate, le cyclopentylpropionate, le décanoate, le benzoate, etc., correspondants. 35 On suit le mode opératoire suivant pour obtenir des esters des composés analogues substitués en 17a. On agite et chauffe à 140°C durant une heure sous atmosphère 70 31924 14 2070665 d'azote, un. mélange de 1 g de 7P-méthyl-17a-éthyny1-19-nortestostérone, 20 ml d'anlxydride acétique et 1 ml de pyridine. On refroidit ensuite le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on 1'agite avec 100 ml d'eau durant deux heures. On 5 isole par filtration le produit qui se sépare. Ce produit est un mélange du 17-acétate de 7P-méthyl-17«-éthyny1-19-nortestostérone voulu et du 3,17-diacétate de 3-énol correspondant, et l'on hydrolyse ce dernier composé pour obtenir le composé voulu en chauffant le produit ci-dessus au reflux pendant une heure avec 10 100 ml de méthanol contenant 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue à l'eau le produit réactionnel ainsi obtenu et l'on ex- i trait à l'éther. On déshydrate l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et l'on évapore à siccité. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et l'on chromatographie sur une 15 colonne de silicate de magnésium ("Florisil").'On élue la colonne avec de l'hexane contenant des proportions croissantes d'acétone, et l'on évapore à siccité la fraction de l'éluat qu'une analyse par chromatogramme sur papier montre contenir le produit voulu. On fait recristalliser dans du méthanol aqueux le solide ainsi 20 obtenu. On obtient ainsi le 17-acétate de 7P-méthyl-17a-éthynyl-19-nortestostérone sous la forme d'un solide cristallin. De façon similaire, en faisant réagir la 7P-méthyl-17«-éthyny1-19-nortestostérone ou la 7P-éthy1-17a-éthyny1-19-nortestostérone avec l'anhydride d'acide hydrocarboné carboxylique 25 approprié, par exemple, à des températures comprises entre environ 80°C et 150°C en utilisant le mode opératoire ci-dessus, on produit leurs 17-acylates correspondants, comme le 17-propionate, le 17-butyrate, le 17-valérate, le 17-hexanoate, le 17-triméthyl-acétate, le 17-isobutyrate, le 17-isovalérate, le 17-cyclohexane-30 carboxylate, le 17-cyclopentylpropionate, le 17-p-hexyloxypro- pionate, le 17-benzoate, le 17-hémisuccinate, le 17-phénylacétate, le 17-acrylate, le 17-crotonate, le 17-undécylénate, le 17-pro-piolate, le 17-einnamate, le 17-maléate, et le 17-citraconate. Exemple 5 : 7P-méthyl-19-norandrost—4-ène-3,17-dione 35 A une suspension de 1,4 g d'anhydride chromique dans 15 ml de pyridine, on ajoute en agitant et en refroidssant une solution de 1,4 g de 7P-méthyl-19-nortestostérone dans 15 ml de 70 31924 15 2070665 pyridine. Une fois l'addition achevée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante (environ 20°C) durant 20 heures, et l'on dilue ensuite avec un mélange en parties égales de benzène et d'éther. On filtre le mélange résultant sur un lit de terre 5 de diatomées ("Celite"). On lave bien le lit de filtre avec un mélange en parties égales d'éther et de benzène, puis avec de l'eau, et finalement avec le mélange des solvants. On groupe le filtrat et la couche organique des liqueurs de lavage et on lave plusieurs fois à l'eau. On soumet chaque eau de lavage à 10 une contre-extraction à l'aide d'un mélange en parties égales d'éther et de benzène. On mélange les couches organiques puis on les déshydrate et les évapore jusqu'à siccité. On triture le résidu avec de l'éther et l'on isole par filtration la matière solide. On obtient ainsi la 7p-méthy1-19-norandrost-4-ène-3,17-dione. 15 De façon similaire, on prépare la 7P-éthyl-19-norandrost- 4-ène-3,17-dione en remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus la 7P-méthyl-19-nortestostérone par la 7P-éthy1-19-nortestostérone. Exemple 6 ; 7P-méthyl-17a-éthynyl-19-nortestostérone A une solution de 10 mg de 7P-méthyl-19-norandrost-4-ène-20 3,17-dione dans une faible quantité de méthanol à l'ébullition, on ajoute une goutte de pyrrolidine. On concentre la solution résultante par évaporation puis on la laisse refroidir. Par refroidissement, il se sépare un solide cristallin que l'on isole par filtration, lave au méthanol et sèche. C'est la 3-pyrrolydinyl-25 énamine de 7P-méthy1-19-norandrost-4-èna-3,17-dione. On centrifuge 1 ml de suspension à 20 $ (en poids) d'acétylure de sodium dans du xylène, et l'on dissout dans 6 ml de diméthyl-sulfoxyde redistillé le solide qui s'est ainsi séparé. Au mélange résultant, on ajoute 1'énamine ci-dessus et l'on maintient le 30 mélange sous azote durant 5 heures. Au bout de la période de réaction, on détruit l'excès d'acétylure de sodium par la lente addition d'eau. On ajoute environ 2 ml d'eau et 5 ml de méthanol pour obtenir une solution limpide que l'on chauffe ensuite sur un bain-marie bouillant durant une heure. On extrait le mélange ainsi 35 obtenu avec de l'éther, et on lave l'extrait éthéré successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution diluée de car 70 31924 16 2070665 bonate de sodium et de l'eau avant de déshydrater sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre ensuite la solution déshydratée et l'on en récupère, par recristallisation dans l'acétone et l'hexane, la 7P-méthy1-17a-éthyny1-19-nortestostérone. Si on 5 le désire, on peut utiliser une chromatographie sur "Elorisil" pour purifier le produit avant la cristallisation. De façon analogue, on peut produire la 7P-méthyl-17«-méthyl-éthynyl-19-nortestostérone correspondante en utilisant dans le mode opératoire ci-dessus le méthylacétylure de sodium. 10 Exemple 7 : 7P-méthyl-17"-éthyl-19-nortestostérone On sature par de l'hydrogène à la pression atmosphérique une suspension de 30 mg de catalyseur à 1 % de palladium sur charbon dans 20 ml de dioxanne (purifié comme décrit dans Fieser, Methods of Organic Chemistry, 2e Edition, p. 368). On ajoute à 15 la suspension 100 mg de 7P-méthyl-17a-éthynyl-.19-hortestostérone et l'on hydrogène le mélange à la pression atmosphérique jusqu'à consommation de ^équivalents d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel sur un lit de terre de diatomées ("Celite") et l'on évapore le filtrat à siccité. On mélange le résidu avec celui 20 obtenu dans un essai similaire en utilisant 50 mg de matière de départ. On dissout le mélange des résidus dans du chlorure de méthylène et l'on chromatographie sur une colonne de 50 g de silicate de magnésium ("Florisil") qui a été garnie au mouillé avec de l'hexane. On élue la colonne avec de l'hexane contenant 25 des proportions croissantes d'acétone et l'on combine les fractions qui, selon une analyse par absorption d*infrarouge, contiennent la 7P-méthyl-17oc-éthy 1-19-nortestostérone voulue, et l'on évapore à siccité.: De façon analogue, en utilisant dans le mode opératoire 30 ci-dessus la 7p-méthyl-17a-méthyléthynyl-19-nortestostérone, on produit la 7P-méthyl-17a-propy1-19-nortestostérone. 70 31924 17 2070665 Exemple 8 : 7P, 17a-diméthyl-19-nortestostérone On ajoute en une courte période de temps tout en agitant sous azote une solution de 2,7 g de 3-pyrrolidyl-énamine de 7(3-méthy 1-19-norandrost-4-ène-3,17-dione dans 70 ml de 5 tétrahydrofuranne à 25 ml de solution 3M de bromure de méthyl-magnésium dissous dans l'éther éthylique. On distille le mélange résultant jusqu'à ce que la température de la -vapeur atteigne 55°C environ et l'on chauffe ensuite le résidu au reflux pendant 4 heures environ. Au mélange ainsi obtenu, on ajoute soigneu-10 sement,tout en agitant, une solution glacée de chlorure d'ammonium puis 130 ml de méthanol et 25 ml de solution aqueuse à 5 % d'hy-droxyde de sodium. On agite le mélange à 40°C sous azote pendant plusieurs heures, puis on le concentre au voisinage du tiers de son volume sous pression réduite. On dilué le mélange résultant 15 avec de l'eau et l'on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, et de l'eau avant de déshydrater sur sulfate de sodium anhydre et de filtrer. On évapore le filtrat jusqu'à siccité, on dissout le résidu 20 dans du chlorure de méthylène etlJon chromatographie sur 100 g de silicate de magnésium (Florisil). On élue la colonne avec de l'hexane contenant des proportions croissantes d'acétone, et l'on mélange et évapore à siccité les fractions de l'éluat qui, d'après l'analyse par absorption de l'infrarouge , ne montrent pas d'ab-25 sorption caractéristique d'un groupe carbonyle en position 17. On fait recristalliser le résidu dans un «nélange d'acétone et d'hexane. On obtient ainsi, sous la forme d'un solide cristallin, la 7P,17a-diméthyl-19- nortestostérone. En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en rem-30 plaçant le bromure de méthyl-magnésium par le bromure de propyl-magnésium , le bromure d'isopropyl-magnésium, le bromure de butyl-magnésium, et un bromure d'alcényl-magnésium dont le groupe alcényle est inférieur comme le bromure d'allyl-magnésium, et le bromure de 2-butényl-magnésium, on obtient la 7a-méthyl-17a-35 propyl-1 9-nortestostérone, la 7{3-méthyl-17a-isopropyl-1 9-nortestostérone, la 7P-méthyl-17a-butyl-19-norte;stostérone , et des g/sjD ORIGINAL 70 31924 2070665 7|3-méthyl-17a-(alcényl inférieur)-19-nortestostérones comme la 7p-méthy 1-1 7oc-ally 1-19-nortestostérone et la 7P-méthy 1-17 a- ( a-méthallyl )-19-nortestostérone, respectivement. Exemple 9 : 7f3-méthyl-17|3-hydroxyandrosta-1,4-diène-3-one 5 On agite et chauffe au reflux sous azote durant 4 heures un mélange de 8 g de 7(3-méthyltestostérone, 8 g de mercure, 6,5 ml d'acide acétique , 5,0 g d'anhydride sélénieux et 300 ml d'alcool tertio-butylique. On ajoute 2,0 g d'anhydride sélénieux et, après avoir chauffé au reflux durant 7 heures en tout, on concentre le 10 mélange réactionnel jusqu'à 200 ml environ sous un courant rapide d'azote. Après dilution à l'aide d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on lave la solution trois fois avec du sulfure d'ammonium fraîchement préparé, deux fois avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium et deux fois à l'eau. On déshydrate 15 la solution lavée, on la filtre et on la concentre à siccité. On peut purifier de façon connue le produit par chromatographie sur "Florisil" et l'on élue avec de. l'hexane contenant des quantités croissantes d'acétone. On mélange les fractions de l'éluat que l'on identifie par analyse'par chromatogramme sur pa-20 pier, comme étant le produit 1-déhydro,_et l'on rècristallise pour obtenir le produit purifié. Exemple 10 : 7P-méthylandrosta-1,4-diène-3,17-dione On oxyde la 7p-méthyl-17p-hydroxyandrosta-1,4-diène-3-one à l'aide d'une solution de 20 g de bichromate de sodium 25 dihydraté dissous dans 200 ml d'acide acétique. On agite le mélange réactionnel dans un bain d'eau froide puis on laisse reposer pendant plusieurs heures, après quoi on verse dans environ 1 litre d'eau. On fait recristalliser le précipité dans un mélange d'acétone et d'hexane. 30 On aromatise le composé pour obtenir la 7P-méthyl-oestrone par des procédés connus. Voir"Chimia"20. 434 (1966). Exemple 11 : 7p-méthyloestradiol A une solution de 100 mg de 7j3-méthyloestrone dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1 goutte d'eau et 40 ml de borohydrure 35 de sodium. Après une durée de réaction d'environ 15 minutes, on ajoute une faible quantité supplémentaire de borohydrure de sodium, et on laisse la réaction se poursuivre durant plusieurs BAO ORIGINAL 70 31924 2070665 minutes supplémentaires. On détruit l'excès de borohydrure de sodium à l'aide d'acide acétique, on ajoute de l'eau et l'on neutralise la solution à l'aide d'acide chlorhydrique 2F. On recueille ensuite le précipité cristallin, on le sèche et on le fait recristalliser 5 dans l'acétone aqueuse. Un échantillon analytique possède les propriétés spectrales attendues dans le cas du 7P-méthyloestradiol. En remplaçant la 7P-méthyloestrone par le 3-benzoate de 7f3-méthyloestrone (décrit ci-après), on produit le 3-benzoate de 7P-méthyloestradiol. En remplaçant la 7(3-méthyloestrone par d'autres 10 acylates de 7P-naéthyloestrone (comme l'acétate, le propionate, l'hexanoate, etc.,} on produit d'autres 3-acylates de 7|3-méthyl-oestradiol, et par exemple le 3-acétate, le 3-propionate, le 3-hexanoate de 7p-méthyloestradiol, etc. De façon similaire, en remplaçant la 7f3-méthyloestrone *" 15 par des 3-éthers de 7P-méthyloestrone (décrits ci-après , comme l'éther 3-méthylique de 7 {3-méthylo e s trône, l'éther 3-cyclopenty-lique, l'éther 3-tétrahydropyrannylique, etc.), on produit les 3-éthers correspondants de 7f3-méthyloestradiol, comme l'éther 3-méthylique de 7P-méthyloestradiol, l'éther 3-cyclopentylique, 20 l'éther 3-tétrahydropyrannylique, etc. Exemple 12 : 7P-méthyl-17a-éthynyloestradiol A environ 30 ml d'ammoniac liquide refroidi dans un bain de neige carbonique dans l'acétone, on ajoute 1 g de potassium et puis l'on ajoute de l'acétylène jusqu'à disparition de la cou-25 leur bleue. A cette solution, on ajoute 0,3 g de 7P-méthyloestrone dissoute dans du dioxanne. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant plusieurs heures et on laisse ensuite s'échapper l'excès d'ammoniac. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel. On neutralise la solution par de l'acide chlorhydrique dilué, et 30 l'on extrait la solution ainsi neutralisée à l'aide d'éther éthylique. On lave les extraits avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis successivement avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau. On déshydrate l'extrait ainsi lavé et l'on enlève le solvant sous pression réduite. On peut 35 récupérer par séparation chromatographique du résidu le produit, le 7P-méthyl-17a-éthynyloestradiol (H). BAD ORîQîWAL 70 31924 20 2070665 De façon similaire, en remplaçant l'acétylène dans le mode opératoire ci-dessus par le méthylacétylène, on produit le 7P-méthyl-17ct-méthyléthynyloestradiol. Exemple 15 : 7P , 17a-diméthyloestradiol 5 On ajoute en une courte période de temps, tout en agitant, une solution de 2,75 g de 7f3-méthyloestrone dissoute dans du tétrahydrofuranne à 25 ml d'une solution 3M de bromure de méthyl-magnésium dissous dans l'éther éthylique. On distille ensuite le mélange réactionnel jusqu'à ce que la température de la vapeur 10 atteigne 55°C et l'on chauffe ensuite le résidu au reflux pendant 4 heures environ. On ajoute au mélange réactionnel une solution glacée de chlorure d'ammonium, puis 130 ml de méthanol et 25 ml d'une solution aqueuse à 5 ?° d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange, on le chauffe sous azote durant plusieurs heures et on 15 le concentre sous pression réduite jusqu'au tiers environ de son volume. On dilue le mélange résultant avec de l'eau et on l'extrait à l'éther éthylique. On lave l'extrait éthéré successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et de l'eau, puis on déshydrate 20 et filtre. On enlève le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et l'on chromatographie sur "Florisil". On élue la colonne de "Florisil" à l'aide d'hexane .contenant des proportions croissantes d'acétone. On mélange les fractions de l'éluat ne présentant pas d'absorption de carbonyle 25 en position 17 et l'on purifie par recristallisation pour produire le 7P, 17oc-diméthyloestradiol (II). , En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le bromure de méthyl-magnésium par du bromure de-propyl-magnésium, du bromure d'isopropyl-magnésium, du bromure de 30 butyl-magnésium, du bromure d'allyl-magnésium, et du bromure de 2-butényl-magnésium, on obtient le 7P-méthyl-17oc-propyl-oestradiol (II), le 7(3-méthyl-17a-isopropyloestradiol (II), le 7P-méthyl-17a-butyloestradiol (II), le 7P-méthyl-17a-allyloestradiol (II) et le 7|3-méthyl-17a-(2-butényl)oestradiol (II), respectivement. 35 Avec les réactifs de G-rignard présentant plus d'empêchement stérique , il se produit également un peu de réduction de la 17-cétone et une chromatographie est préférable pour obtenir le BAD ORfGINAL 70 31924 21 2070665 7p-méthyl-oestradiol (II), substitué en position 17a et purifié. Exemple 14 : Ether 3-méthylique de la 7P-méthyloestrône A 4 g de 7P-méthyloestrone dissoute dans une solution de 6,4 g d'hydroxyde de potassium, 14 ml d'eau et 21 ml de méthanol, 5 on ajoute goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant à une température inférieure à 35°C 14 ml de sulfate de diméthyle. On maintient le pH du mélange réactionnel à 10 environ par l'addition appropriée d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. On laisse la réaction aller à son terme, après quoi on ajoute de 10 l'eau et l'on filtre le produit cristallin, on le lave, on le sèche et le purifie par recristallisation dans le méthanol pour obtenir l'éther 3-méthyllique de la 7P-méthyloestrone. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le sulfate de diméthyle par le sulfate de dialkyle approprié, 15 on obtient l'éther 3-éthylique de la 7P-méthyloestrone, l'éther 3-propylique de la 7P-méthyloestrone, l'éther 3-isopropylique de la 7{3-iaéthyloestrone, l'éther 3-butylique de la 70-m.éthyl-oestrone, l'éther 3-s-butylique de la 7P-méthyloestrone, l'éther 3-pentylique de la 7P-méthyloestrone, l'éther 3-hexylique de la 20 7P-méthyloestrone, l'éther 3-heptylique de la 7 P-mé thylo e s trône, et l'éther 3-octylique de la 7P-méthyloestrone. Exemple 15 : Ether 3-cyclopentylique de la 7P-méthyloestrone On ajoute lentement un mélange de 1 g de 7 P-mé thy lo estrone et de 1 g de bromure de cyclopentyle à une solution d'éthylate 25 de sodium (préparée à partir de 0,1 g de sodium et 8 ml d'étha'nol absolu). On chauffe le méla:nge réactionnel au reflux pendant 4 heures environ, on enlève l'éthanol par distillation et l'on traite le résidu par une faible quantité d'eau. On obtient un précipité d'éther 3-cyclopentylique de la 7P-méthyloestrône que l'on fait 30 cristalliser dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. Exemple 16 : Ether 3-tétrahydropyrannylique de la 7{3-méthyloestrone A une solution de 4 g de 7P-méthyloestrône dans 40 ml de tétrahydrofuranne (purifié par percolation sur une colonne d'alu-35 mine) et 8 ml de dihydropyranne fraîchement distillé, on ajoute goutte à goutte en agitant sous azote et en refroidissant en bain de glace 0,4 ml d'oxychlorure de phosphore. Une fois BAD original 70 âl 924 2070665 1'addition achevée, on retire le bain de glace et au bout de 15 minutes supplémentaires, on verse le mélange réactionnel dans uh^mêlazLgé d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, d'éther et de glace. On sépare la couche éthérée, on la lave avec 5 une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on la déshydrate sur sulfate de sodium et l'on filtre. On évapore le filtrat à siccité pour obtenir 5,1g de l'éther 3-tétrahydro-_ pyrannylique de la 7(3-méthyloestrone. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en rempla-10 çant le dihydropyranne par les composés suivants : (1) le dihydrofuranne, (2) le 5-hydroxyméthyldihydropyranne, (3) le 5-carboxydihydropyranne, on obtient, respectivement : 15 (1) l'éther 3-tétrahydrofurannylique de la 7P-méthyl- oestrone, (2) l'éther 3-(5-hydroxyméthyl)tétrahydropyrannylique de la 7P-méthyloestrone, et (3) l'éther 3-(5-carboxy)tétrahydropyrannylique de la 20 7(3-méthyloestrone. Exemple 17 : 3-acétate de 7(3-méthyloestrone A 1 g de 7P-méthyloestrone, on ajoute 2 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique. On garde le mélange réactionnel à la température ambiante durant 3 heures environ ; on ajoute 25 ensuite de l'eau pour précipiter le produit et détruire l'excès d'anhydride acétique. Une recristallisation dans l'acétone et l'hexane donne le 3-acétate de la 7P-méthyloestrone. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant l'anhydride acétique par les composés suivants : 30 (D l'anhydride de l'acide benzoïque, (2) l'anhydride propionique, (3) le chlorure de butyryle , (4) le chlorure d'iso-valéryle, (5) le chlorure de décanoyle, 35 (6) 1'anhydride hexanoïque, (7) l'anhydride sec.-octanoïque, (8) l'anhydride caprique, 1 BAD ORIGINAL 70 31924 23 2070665 (9) l'anhydride undécylique, (10) le chlorure de dodécanoyle, on obtient, respectivement, (1) le 3-benzoate de la 7P-méthyloestrone, 5 (2) le 3-propionate de la 7f3-méthyloestrone, (3) le 3-butyrate de la 7P-méthyloestrone, (4) le 3-iso-valérate de la 7P-méthyloestrone, (5) le 3-décanoate de la 7(3-méthylo estrone, (6) le 3-hexanoate de la 7P-méthyloestrone, 10 (7) le 3-sec.-octanoate de la 70-méthyloestrone, (8) le 3~caproate de la 7P-méthyloestrone, (9) le 3-undécanoate de la 7P-méthyloestrone, et (10) le 3-dodecanoate de la 7P-méthyloestrone. Exemple 18 : Ethers 3-alkyligues et dérivés 3-acylés du 7P-méthyl-15 oestradiol En suivant le mode opératoire des exemples appropriés ci-dessus et en remplaçant la 7P-méthyloestrone par les 3-éthers et dérivés 3-acylés précédents» on produit les 3-éthers et les 3-acylates de 7P-méthy1-17a-alkyloestradid3s correspondants ; les 20 3-éthers et 3-acylates de 7P-méthyl-17a-éthynyloestradiol ; et les 3-éthers et 3-acylates de 70-méthyloestradiol. En suivant le mode opératoire des exemples 15, 16, 17 et 18, mais en remplaçant le 7P-méthyloestradiol par des 7P-méthy 1-17a-(alkyl inférieur)-oestradiols, comme le 70,17a-25 diméthyloestradiol, le 70-méthyl-17a-éthyloestradiol, etc., le 7f3-méthyl-1 7a-éthynyloestradiol et le 70-méthyl-17a-méthyléthynyl-oestradiol, on produit les 3-acylates correspondants (par exemple, le 3-acétate, le 3-hexanoate, le 3-cyclopentylpropionate, etc.) et les 3-éthers correspondants (par exemple l'éther 3-30 méthylique, 3-cyclopentylique, 3-tétrahydropyrannylique, etc.). le 7{3-méthyloestradiol, ses analogues 17a-alkyliques et 17cc-éthynylique et les 3-éthers et 3-acylates ci-dessus (II et III) sont des inhibiteurs de la gonadotropine, des agents abaissant le taux de cholestérol, des agents antifongiques, des 35 contraceptifs et des agents anti-tumeurs présentant un indice thérapeutique amélioré. 70 31924 2070665 Exemple 1 9 : 70-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(10)-diène-17f3-ol A une solution d'environ 60 ml .d'ammoniac liquide redistillé, on ajoute tout en refroidissant dans un bain de neige carbonique et d'acétone 0,92 g d'éther 3-méthylique du 7P-méth.yl-5 oestradiol dans 30 ml de tétrahydrofuranne purifié, 15 ml d'alcool tertio-butylique et finalement 0,6 g de fil de lithium découpé en petits morceaux. Au bout de 4 heures et demie, on évapore les solvants à l'aide d'un courant rapide d'azote. On précipite le produit par addition d'eau, on le recueille, on 10 le lave bien à l'eau et le sèche pour obtenir le 7P-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(10)-diène-17P-ol cristallin. Exemple 20 : 7(3-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(lO)-diène-17-one On dissout dans 100 ml de toluène le 7P-méthyl-3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-17P-ol obtenu dans l'exemple 19. On distille 15 environ 10 ml pour enlever les traces d'eau, on ajoute 9 ml de cyclohexanone et l'on déshydrate à nouveau la solution par distillation d'un azéotrope. Après l'addition de 0,9 g d'isopropylate d'aluminium, on agite le mélange réactionnel au reflux (sous azote) durant 1 heure et demie environ. On ajoute au mélange 20 5 ml d'eau saturée de tartrate de sodium et de potassium et l'on fait ensuite passer de la vapeur d'eau dans ce mélange (pendant 10 minutes environ) jusqu'à enlever la plupart du produit de condensation de la cyclohexanone. On extrait à l'éther le préci- pité formé durant l'entraînement à la vapeur d'eau, on lave 25 avec une solution saturée de tartrate de sodium et de potassium, on déshydrate et enlève le solvant. On obtient par cristallisation dans l'hexane une première récolte de 7|3-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(10)-diène-17-one. On obtient dans le méthanol une seconde récolte. 30 Exemple 21 : 17a-éthynyl-7f3-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(10)-diène- 17(3-01 A 0,3. g de 70-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(l0)-diène-17-one dissoute dans 10 ml de toluène anhydre, refroidi en bain de glace, on ajoute 0,6 g de complexe d'acétylure de lithium et 35 d'éthylène-diamine. Au bout de 3 heures environ, on ajoute 0,3 g supplémentaire de complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-diamine. Au bout de 7 heures environ, une chromatographie en couche 70 31924 25 2070665 mince montre la présence d'une légère trace seulement de la matière de départ dans le mélange réactionnel. Après refroidissement en "bain de glace, on ajoute de l'eau goutte à goutte. On sépare la phase aqueuse, on l'acidifie à l'aide d'acide acétique dilué et 5 l'on extrait avec du toluène. On mélange les phases toluéniques et on les lave à l'eau, on les déshydrate et l'on évapore le toluène pour obtenir un résidu huileux, qui par chromatographie sur "Florisil" et cristallisation dans le méthanol aqueux donne le 17a-éthynyl-7p-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(10)-diène-17P-ol. 10 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en rem plaçant le complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-diamine par le méthylacétylure de lithium, le propylacétylure de lithium et le butylacétylure de lithium, on obtient respectivement le 17a-propynyl-, le 17a-pentynyl- et le 17a-hexynyl-7P-méthyl-3-15 méthoxyoestra-2,5(10)-diène-17P-ol Exemple 22 : 17a-éthynyl-17P-hydroxy-7f3-méthyloestra-5(10)-ène-3-one On dissout le 17a-éthynyl-7P-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5-(10)-diène-17P-ol dans une solution (purgée à l'azote) contenant 20 45 ml de méthanol, 6 ml d'eau et 0,6 g d'acide oxalique. On agite durant 30 minutes et l'on enlève ensuite la moitié environ du solvant dans un évaporateur rotatif. On ajoute de l'eau et l'on extrait le produit à l'éther. On lave les extraits éthérés successivement avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate 25 de sodium, de nouveau avec de l'eau, puis on déshydrate et enlève le solvant. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et l'on verse la solution sur une colonne de 100 g de "Florisil" garnie au mouillé à l'aide d'hexane. On effectue une élution à l'aide de 3 1 d'hexane contenant 2 d'acétone 30 et 3 1 d'hexane contenant 10 $ d'acétone. On mélange les fractions contenant la 17a-éthynyl-17P-hydroxy-7P-méthylestra-5(10)--ène-3-one et l'on fait recristalliser dans un système acétone-hexane pour obtenir la 17a-éthynyl-l7P-hydroxy-7P-méthyloestra-5( 10)-ène-3-one. 35 Suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en rempla çant par d'autres composés 17a-alcynyliçfies comme les composés correspondants 17a-propynylique, 17a-pentynylique et 17a-hexynylique, on obtient , respectivement, la 17a-propynyl-, 70 31924 "b 2070665 la 1 7a-pentynyl-, et la 1 7a-hexynyl-1 7P-hydroxy-7P-méthyloestra-5( 10)-ène-5-one. Exemple 25 : 3-méthoxy-7P, 17a-diméthyloestra-2,5(10)-diène-17P-ol On ajoute en une courte période de temps, tout en agi-5 tant sous une atmosphère d'azote, une solution de 2,75 g de 7j3-méthyl-3-méthoxyoestra-2, 5(10)-diène-1 7-one dans 70 ml de tétrahydrofuranne à 25 ml d'une solution 5M de bromure de méthyl-magnésium dans l'éther éthylique. On distille le mélange résultant jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 10 55°C, et l'on chauffe ensuite le résidu au reflux durant 4 heures environ. Au mélange ainsi obtenu, on ajoute soigneusement, tout en agitant, une [solution glacée de chlorure d'ammonium puis 130 ml de méthanol et 25 ml d'une solution aqueuse a 5 % d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange à 40°C sous azote durant 15 plusieurs heures, et on le concentre au tiers environ de son \ \ volume sous pression réduite. On dilue le mélange résultant avec de l'eau et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré successivement avec de l'eau, une solution diluée d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et 20 de l'eau avant de déshydrater sur du sulfate de sodium anhydre et de filtrer. On évapore le filtrat à siccité et l'on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, puis l'on chrpmatographie sur 100 g de "Elorisil". On élue la colonne avec de l'hexane contenant des proportions croissantes d'acétone, et l'on mélange 25 les fractions de l'éluat qui, d'après une analyse d'absorption de l'infrarouge, ne présentent pas d'absorption du groupe carbonyle en position 17 , et l'on évapore jusqu'à siccité. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétone et dlhexane. On obtient ainsi le 3-méthoxy-7P,17a-diméthyloestra-2,5(10)-diène-50 17P-ol sous la forme d'un solide cristallin. En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le bromure de méthyl-magnésium par le bromure de propyl-magnésium, le bromure d'isopropyl-magnésium, et le bromure de butyl-magnésium, on obtient, respectivement, le 5-méthoxy-7P-55 méthyl-17a-propyloestra-2,5(10)-diène-17P-ol, le 3-méthoxy-7P-méthyl-17a-isopropyloestra-2,5(10)-diène-17P-ol, et le 3-méthoxy-7 P-mé thy1-17a-b utylo e stra-2,5(10)-di ène-17 P-o1. copy -À 70 31924 27 2070665 Exemple 24 : 17P-hydroxy-7P-méthyloestra-5(10)-ène-3-=-one On dissout le 7P-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(10)-diène-17P-ol, obtenu ci-dessus dans l'exemple 19, dans une solution contenant 45 ml de méthanol, 6 ml d'eau et 0,6 g d'acide oxalique. 5 On agite durant 30 minutes environ, puis on enlève la moitié environ du solvant dans un évaporateur rotatif. On ajoute de l'eau et l'on extrait le produit à l'éther. On lave les extraits éthérés successivement avec de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium, de nouveau à l'eau, on déshydrate et enlève le 10 solvant. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, -et l'on verse la solution sur une colonne de 100 g de "Florisil", garnie au mouillé avec de l'hexane. On effectue une élution entre 3 litres d'hexane contenant 2 % d'acétone et 3 litres d'hexane contenant 10 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le 7P-méthyl-3-méthoxyoiestra-2,5(10)-diène-17-ol par la 20 7P-méthyl-3-méthoxyoestra-2,5(10)-diène-17-one et par les 17a-méthyl- et 17a-éthyl-73-méthyl-3-méthoxyoestra-2., 5(10) -diène -17(3-ols, etc. on produit, respectivement, la 7£-mé thylo e s tra-5(10)-ène-3,17-dione, la l7P-hydroxy-7P,17a-diméthyl-oestra-5(l0)-ène-3-one et la 17p-hydroxy-7P-méthyl-t7a-éthyloestra-5 (lO)-ène-25 3-one. Exemple 25 : Transformation en des composés de formule (I) On dissout environ 0,3 g de la 7P-méthyl-17P-hydroxyoestra-5(10)-ène-3-one produite comme ci-dessus dans 5 ml de méthanol, 1 ml d'eau et 1 ml d'acide chlorhydrique 2,5N et on laisse re-30 poser durant 16 heures environ à la température ambiante. On réduit ensuite le volume sur un évaporateur rotatif, et l'on dilue le mélange avec de l'éther éthylique. On lave la couche organique successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, de la saumure, et puis l'on 35 évapore jusqu'à siccité , ce qui donne un produit de réaction, à partir duquel on obtient la 7P-méthyl-19-nortestostérone par cristallisation dans un système acétone-hexane ; le point de fusion se situe entre 134° et 134,5°C. COPY 4 70 31924 2070665 De façon analogue, mais en utilisant les composés 17oc-alkyliques, 17a-éthynylique , 17a-propynylique et 17-cétoniques produits ci-dessus (exemples 23 et 25), on obtient les produits correspondants qui entrent dans le cadre de la formule (I) ci-5 dessus. 510 Les composés possédant la structure A -3-cétonique dans le noyau A (V), dont un exemple typique est la l7P-hydroxy-7(3-méthyloestra-5(10)-ène-3-one, présentent les mêmes propriétés bénéfiques que celles ci-dessus décrites pour les composés ayant 10 la structure de la formule (i). On peut formuler de façon connue les composés répondant à la structure (I) et (V) (California Medi-cine, vol.III, page 38, Juillet 1969), et ces composés sont utiles pour le traitement d'un cancer du sein fournissant des métastases et pour d'autres cancers capables de répondre aux hormones 15 endocrines,aux doses citées ci-dessus, y compris les doses inférieures ou supérieures à celles utilisées dans le traitement connu cité dans la publication ci-dessus. Exemple 26 : 19-hydroxy-7P-méthylandrosta-4-ène-3,17-dione et 17P, 1 9-dihydroxy-7{3,17a-diméthyl-androsta-4-èn"e-20 3-one On prépare une solution en ajoutant 100 ml de solution éthérée 3M de bromure de méthyl-magnésium à un mélange de 1,6 g de chlorure cuivreux dissous dans 240 ml de tétrahydrofuranne purifié. A cette solution, on ajoute une solution d'environ 8 g 25 de 19-hydroxy-androsta-4,6-diène-3,17-dione et 0,8 g de chlorure cuivreux partiellement dissous dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On effectue la réaction sous azote tout en agitant et en refroidissant dans un bain de glace et de sel. Au bout de 15 minutes, on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'éther et 30 d'acide chlorhydrique dilué contenant de la glace et saturé de chlorure de sodium. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de chlorure de sodium et successivement avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium saturée de chlorure de sodium, et puis à nouveau avec une solution de chlorure de sodium. 35 On déshydrate ensuite la phase éthérée et on la filtre, et l'on concentre le filtrat à siccité. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et l'on chromatographie sur du "Florisil" BAD ORIGINAL 70 31924 29 2070665 (silicate de magnésium) avec du chlorure de méthylène et avec du chlorure de méthylène contenant des quantités croissantes d'acétone. On mélange les fractions contiguës présentant une absorption de l'infrarouge au voisinage de 1735 cm~^(17-cétone) et une ab-5 sorption de ll ultraviolet au voisinage de 244 my (A4-3-cétone) et l'on fait recristalliser dans du méthanol aqueux pour obtenir la 19-hydroxy-7P-méthylandrosta-4~ène-3,17-dione. On mélange les fractions contiguës qui ne présentent pas d'absorption d'infrarouge au voisinage de 1735 cm""' (17-cétone) mais qui possèdent . 4 10 une absorption de l'ultraviolet au voisinage de 244 mji (A -3-cétone) et l'on fait recristalliser dans du méthanol aqueux pour obtenir la 17P, 19-dihydroxy-7P-17a-diméthylandrosta-4-ène-3-one. Les fractions éluées au début de la chromatographie, et qui ne présentent pas d'absorption de l'infrarouge et de l'ultra-15 violet caractérisant une cétone conjuguée, représentent une faible quantité et consistent en des sous-produits de la réaction de G-rignard en position 3. Exemple 27 : Acide 7P-méthyl-3,17-dioxoandrosta-4-ène-19-oïque A une solution d'environ 200 mg de 19-bydroxy-7P-20 méthylandrosta-4-ène-3,17-dione dissoute dans 15 ml d'acétone, que l'on agite et refroidit en bain de glace, on ajoute goutte à goutte 8 ml d'une solution d'acide chromique (préparée à partir de 27 g d'anhydride chromique et 23 ml diacide sulfurique concentré, puis dilution à 100 ml par addition d'eau). Au bout 25 d'une heure, on détruit à l'aide d'isopropanol l'excès d'acide chromique. On ajoute de l'eau, et l'on extrait le produit avec trois portions d'éther. On lave à l'eau l'extrait et on le déshydrate. On élimine le solvant, ce qui donne l'acide 7P-méthyl-3,17-dioxoandrosta-4-ène-19-oïque solide que l'on peut encore 30 purifier par recristallisation ou par distribution à contre-courant . De façon similaire, en remplaçant la 19-hydroxy-7P-méthyl-androsta-4-ène-3,17-dione par la 17P » 19-dihydroxy-7P,17a-diméthyl-4-androstène-3-one,on produit l'acide 17P-hydroxy-7p-17a-diméthyl-35 3-oxoandrosta-4-ène-19-oïque. Tftiremple 28 : 7p-méthyloestra-5( 10)-ène-3,17-dione On mélange 10 g d'acide 7P-méthyl-3,17-dioxoandrosta-4-ène- 70 31924 30 2070665 19-oïque avec 10 ml de pyridine et l'on agite à 50°C durant 1 heure, puis l'on concentre sur un évaporateur rotatif à pression réduite et à une température d'environ 40°C. On peut purifier le produit, la 7P-méthyloestra-5(10)-ène-3>17-dione, 5 par recristallisation dans un système acétone-hexane ou par chromatographie sur "Florisil". De façon similaire, en remplaçant l'acide 70-méthyl-3517-dioxoandrosta-4-ène-19-oïque par l'acide 17P-hydroxy-7P,17 a-diméthyl-3-oxoandrosta-4-ène-19-oïque, on produit la 17P-hydroxy-10 7P,17a-diméthyloestra-5(l0)-ène-3-one. Exemple 29: 7f3-méthyloestra-4-ène-3,17-diope A une solution de 0,3 g de 70-méthyloestra-5(10)-ène-3*17-dione dans 5 ml de méthanol et 1 ml d'eau, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique 2N. Après avoir agité durant 18 heures 15 environ ou jusqu'à ce que la réaction soit achevée, ce qu'on détermine par chromatographie en couche mince, on dilue le mélange avec de l'eau et l'on extrait à l'aide de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, puis l'on déshydrate sur sulfate de 20 magnésium. On élimine le solvant par évaporation et l'on fait cristalliser le résidu dans un système acétone-hexane pour obtenir la 7P-méthyloestra-4-ène-3,17-dione. De façon analogue, en remplaçant la 7P-m®thyloestra-5(10)-ène-3,17-dione par la 17{3-hydroxy-7P, 17a-diméthyloestra-5(10)-ène-25 3-one , on produit la 17|3-hydroxy-7P, 17a-diméthyloestra-4~ène-3-one. Exemple 30 : Cétal 3-diméthylique de la 7{3-méthyloestra-5(10)-ène-3»17-dione A une solution de 5 g d'acide malonique dans 150 ml de 30 méthanol, on ajoute 10 g de 7P-méthyloestra-5(10)-ène-3,17-dione, en agitant le mélange réactionnel à 20°-25°C durant l'addition. On maintient la température et l'agitation durant une période d'environ 6 à 8 heures au cours de laquelle on suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. On 35 verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée saturée de bicarbonate de sodium , puis l'on extrait à l'éther. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on filtre 70 31924 2070665 et l'on enlève le solvant par évaporation. On fait cristalliser dans un système acétone-hexane le cétal 3-diméthylique de la 7{3-méthyloestra-5( 10)-ène-3,17-dione produit et l'on peut purifier ce cétal par recristallisation dans le même mélange de solvants, 5 ou par chromatographie sur "Florisil". En suivant le mode opératoire de l'exemple ci-dessus, mais en remplaçant le méthanol par d'autres alcanols, à savoir l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, on produit,respectivement, le cétal 3-diéthylique, le cétal 3-di-n-propylique et le cétal 3-di-10 n-butylique correspondants de la 7f3-méthyloestra-5(10)-ène-3,17-dione. Exemple 31 î Cétal 3-diméthylique de la 70-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthynyl-5(10)-oestrène^3-one On dissout 4 g de cétal 3-diméthylique de 7P-méthyl-oestra-5(10)-ène-3,17-dione dans 300 ml d'éther et 20 ml de to-15 luène, on refroidit la solution jusqu'à 0°C, et l'on y fait barboter de l'acétylène. On ajoute goutte à goutte une solution de 60 ml de tertio-amylate de sodium dans un mélange de toluène et d'alcool tertio-amylique. On maintient la solution à 0°C tout en y faisant barboter l'acétylène durant 15 heures environ, . 20 puis on verse dans une solution de chlorure d'ammonium maintenue à -5°C et l'on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution froide de chlorure d'ammonium et l'on déshydrate. On enlève le solvant et l'on fait recristalliser le résidu dans de l'éther ou dans un mélange d'éther et d'hexane (ou bien l'on 25 purifie sur "Florisil") pour obtenir le cétal 3-diméthylique de la 70-méthyl-17f3-hydroxy-1 Ja-éthyny 1-5( 10)-oestrène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant l'acétylène par les composés suivants : (1) le méthylacétylène, et 30 (2) le trifluorométhylacétylène, on obtient, respectivement: (1) le cétal diméthylique de la 7f3-méthyl-17p-hydroxy-17a(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et (2) le cétal 3-diméthylique de la 70-méthyl-17P-hydroxy-35 17a-trifluorométhyléthyny3-5(10)-oestrène-3-one. 70 31924 2070665 Exemple 52 : Cétal 3-diméthylique de la 7p-méthyl-l7P-hydroxy-17a~éthyny1-5(10)-oestrène-3-one On centrifuge une suspension à 20 % d'acétylure de sodium dans le xylène, et l'on met la boue en suspension dans 10 ml 5 de diméthylsulfoxyde. On mélange avec 1*acétylure de sodium un mélange de 2 g de cétal 3-diméthylique de la 7p-méthy1-5(10)-oestrène-3,17-dione dans 10 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir conservé le mélange à la température ambiante durant une demi-heure environ, on le laisse au repos durant 1 6 heures environ. 10 On ajoute ensuite de l'eau au mélange et l'on extrait le produit à l'éther. On lave les extraits avec de l'àcide dilué, une solution de bicarbonate de sodium et puis de l'eau, et l'on enlève le solvant pour obtenir un résidu huileux. On chromatographie le résidu sur de l'alumine neutre ; une recristallisation 15 du produit brut donne le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17cc-éthyny 1-5(1 0)-oestrène-3-one sous forme pure. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant 1'acétylure de sodium par les acétylures suivants : (1) le méthylacétylure de sodium, et 20 (2) le trifluorométhylacétylure de sodiufn, on obtient, respectivement, (1) le cétal 5-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et (2) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-25 17a-trifluorométhyléthynyl-5(10)-oestrène-3-one. 70 31924 33 2070665 Exemple 33 : cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthyl-5(l0)-oestrène-3-one On réduit à l'aide d'hydrogène à la pression atmosphérique une suspension de 100 mg d'un catalyseur comportant 1 fi de palla-5 dium sur du charbon dans 30 ml de dioxanne (purifié par passage sur une colonne d'alumine neutre).' On injecte dans le flacon de réaction, à travers un bouchon de caoutchouc, une solution de 0,4 g de cétal 5-diméthylique de la 7P-méthyl-170-hydroxy-17a-éthynyl-5(10)-oestrène-5-one dans 5 ml de dioxanne. On pour-10 suit l'hydrogénation jusqu'à consommation de 2 moles d'hydrogène (66,5 ml) à la pression atmosphérique. On enlève le catalyseur par filtration et l'on concentre le filtrat jusqu'à siccité sur un évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur une colonne de 125g de "Florisil". On fait recristalliser dans du 15 méthanol aqueux la matière éluée pour obtenir le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthyl-5(10)-oestrène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthynyl-5(l0)-oestrène-3-one par les matières de départ représentatives 20 suivantes : (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et (2) le cétal 3-diméthylique de la 7{3-méthyl-17P-hydroxy- 17«-trifluorométhyléthyny1-5(10)-oestrène-3-one, on obtient, res-25 pectivement, (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(1-propyl)-5(10)-oestrène-3-one et (2) le cétal 3-diméthylique de la 70-méthyl-17P-hydroxy-17«-(3,3,5-trifluoropropyl)-5(10)-oestrène-3-one. 30 Exemple 54 • cétal 5-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy- 17«-vinyl-5(10)-oestrène-5-one. On réduit à l'aide d'hydrogène à la pression atmosphérique une suspension de 100 mg de catalyseur constitué de 1 fi> de palladium sur support de charbon, dans 30 ml de pyridine. On ajoute 35 au flacon de réaction une solution de 0,4 g de cétal 3-diméthylique de la 7P—méthyl-17P-hydroxy-17a-éthyny1-5(10)-oestrène-3-one dans 5 ml de pyridine. On continue l'hydrogénation jusqu'à 70 31924 34 2070665 consommation d'une mole d'hydrogène (33,25 ml) à la pression atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration et l'on concentre le filtrat jusqu'à siccité sur un évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur une colonne de 125 g de "Florisil". 5 On fait recristalliser dans le méthanol aqueux la matière éluée pour obtenir le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-170-hydroxy-17arvinyl-5(10)-oestrène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthynyl-5(10)-oestrène-3-one par les 10 matières de départ représentatives suivantes : (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthy1-17P-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et (2) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-t7P-hydr6xy-17a-trifluorométhyléthynyl-5(10)-oestrène-3-one, on obtient, 15 respectivement : (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et (2) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(3,3,3-trifluoro-1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one. 20 Exemple 35 ' cétal 3-diméthylique de la 7P, 17o~diméthyl-17P- hydroxy-5(10)-oestrène-3-one On chauffe au reflux durant 18 heures environ une solution de 2 g de cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-5(10)-androstène-3,17-dione et de 100 ml de bromure de méthyl-magnésium 2N dans 25 un mélange à volumes égaux de benzène et de -éétrahydrofuranne. On évapore la plupart du solvant à l'aide d'un courant d'azote. On verse le produit concentré dans de l'eau glacée, on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et l'on extrait immédiatement à l'éther. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de 30 sodium, puis avec de l'eau, on déshydrate et l'on élimine le solvant. On chromatographie sur une colonne de 150 g d'alumine neutre. On élue tout d'abord la matière de départ inaltérée. On élue ensuite le produit voulu et on le fait cristalliser dans de l'acétone aqueuse pour obtenir le cétal 3-diméthylique 35 de la 7P, 17tt-diméthyl-170-hydroxy-5(1O)-oestr$ne«-3-one. En suivant le mode opératoire ci—dessus, mais en remplaçant BAD ORIGINAL 70 31924 35 2070665 le bromure de méthyl-magnésium par les réactifs de Grignard suivants : (1) le bromure (ou le chlorure) d'éthyl-magnésium, (2) le bromure (ou le chlorure) de n-propyl-magnésium, 5 (3) le bromure (ou le chlorure) d'isopropyl-magnésium, et (4) le bromure (ou le chlorure);de n-butyl-magnésium, on obtient, respectivement : (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17a-éthyl-17 P-hydroxy-5(10)-oe strène-3-one, 10 (2) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17 17P-hydroxy-5(10)-oestrène-3-one, (3) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17a-isopropyl-17P-hydroxy-5(10)-oestrène-3-one, et (4) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17a~n-butyl-15 17P-hydroxy-5(10)-oestrène-3-one. Exemple 36 : cétal 3-diméthylique de la 17P-hydroxy-7P-méthyl-oestra-5(10)-ène-3-one A une solution de 100 mg de cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-oestra-5(10)-ène-3fl7-dione dans 5 ml de méthanol, on 20 ajoute une goutte d'eau et 40 mg de borohydrure de sodium. Au bout de 15 minutes environ, on ajoute une petite quantité supplémentaire de borohydrure de sodium. Après quelques minutes supplémentaires de durée de réaction, on détruit l'excès de borohydrure de sodium à l'aide de quelques gouttes d'acide acé-25 tique. On ajoute de l'eau et l'on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N. On recueille le résidu cristallin, on le lave à l'eau, et on le fait recristalliser dans du méthanol aqueux pour obtenir le cétal 3-diméthylique de lg/17P-hydroxy-7 p-méthyl-oestra-5(10)-ène-3-one. 30 Exemple 37 : 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthynyl-5(tO)- oestrène-3-one A une solution de 1 g de cétal 3-diméthylique de la 7(3-méthyl-17P-hydroxy-17^-éthyny 1-5(10)-oestrène-3-one d,ans 20 ml d'acétone, on ajoute une solution de 0,4 g d'acide malonique 35 dans 6 ml d'eau et 20 ml d'acétone. Au bout d'une durée comprise entre environ 3 et environ 5 heures à la température ambiante, on ajoute de l'éther ; on lave l'extrait éthéré avec de l'eau, 70 31924 36 2070665 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de nouveau à l'eau, et l'on déshydrate sur sulfate de sodium. On enlève le solvant, ce qui laisse le produit sous foime d'un résidu. On le fait recristalliser dans un mélange d'acétone et d'hexane, 5 ou bien on le purifie par chromatographie sur une colonne de "Florisil" suivie d'une recristallisation dans un système acétone-hexane, pour produire la 7P-méthyl-1 7P-hydroxy-17«-éthynyl-5(l0)-oestrène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant 10 le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthynyl-5(10)-oestrène-3-one par les matières de départ représentatives suivantes : (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17«-(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et 15 (2) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17p-hydroxy- 17a-trifluorométhyléthynyl-5(10)-oestrène-3—one, on obtient, respectivement, (1) la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(l-propynyl)-5(10)-oestrè-ne-3-one, et 20 (2) la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17 5(10)-oes trène-3-one. Exemple 58 : 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthyl-5(10)-oestrène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthyl-5(10)-oestrène-3-one comme matière de départ, on obtient la 7P-25 tné thyl-17 P-hyd r oxy-17 a- é thyl- 5 ( 10 ) -o e s t r ène -5 - one. Exemple 59 "• 7P, 17a-diméthyl-17P-hydroxy-5(l0)-oestrène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le cétal 3-diméthylique de la 7P, 17 Exemple 40 : 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-vinyl-5(10)-oe strène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17o-vinyl-35 5(10)-oestrène-3-one comme matière de départ, on obtien-tyïa 7P-méthyl-17P-hydroxy-17«-vinyl-5(10)-oestrène-3-one. 70 31924 2070665 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le cétal 5-diméth.ylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-vinyl-5(l0)-oestrène-5-one par le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(1-propényl)-5(10)-oestrène-3-one, on obtient 5 la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(1-propényl)-5(10)-oestrène-3-one. Exemple 41 : 17P-hydroxy-7P-méthyl-oestra-5(10)-ène-3-one En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le cétal 3-diméthylique de la 17P-hydroxy-7P-méthyl-oestra-5(10)-ène-3-one comme matière de départ, on obtient la 17f3-hydroxy-7P-10 méthyl-oestra-5(lO)-ène-3-one. Exemple 42 : 7p-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17a-éthynyl-4-androstène-3-one. A une solution de 0,3 g de 7P-méthyl-17P-hydroxy-17&-éthynyl-5(10)-oestrène-3-one dans 5 ml de méthanol et 1 ml d'eau, 15 on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique 2N. Après avoir agité durant 18 heures environ ou jusqu'à ce que la réaction soit achevée, ce qu'on détermine par chromatographie en couche mince, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et l'on extrait à l'aide de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution 20 saturée de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, puis on déshydrate sur sulfate de magnésium, on enlève le solvant par évapora-tion et l'on fait cristalliser le résidu dans un système acétone-hexane pour obtenir la 7P-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17a-éthynyl-4-androstène-3-one. 25 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant la 7p-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthynyl-5(10)-oestrène-3-one par les matières de départ représentatives suivantes : (1) la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et 30 (2) la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-trifluorométhyléthynyl- 5(10)-oestrène-3-one, on obtient, respectivement, (1) la 7P-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17 (2) la 7P-méthyl-19-nor-17a-trifluorométhyléthynyl-4-35 androstène-3-one. Exemple 45 : 7P-méthyl-19-nor-170-hydroxy-17a-éthyl-4-androstène-3-one En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant 70 31924 2070665 la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-éthyl-5(10)-oestrène-3-one comme matière de départ, on obtient la 70-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17a-éthyl-4-androstène-3-one. Exemple 44 : 7P,17a-diméthyl-19-nor-17P-hydroxy-4-androstène-5 3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant la 7P-17a-diméthyl-17P-hydroxy-5(10)-oestrène-3-one comme matière de départ, on obtient la 7P, 17a-diméthyl-19-nor-17P-hydroxy-4-androstène-3-one. 10 Exemple 45 : 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-vinyl-4-androstène-3- one. 1 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-vinyl-5(10)-oestrène-3-one. comme matière de départ, on obtient la 7P-méthyl-19-nor-17P-iiydroxy-1 5 17a-vinyl-4-androstène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17«-vinyl-5 ( 1.0)-oestrène-3-one par les matières de départ représentatives suivantes : (1) la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(1-propényl)-5(10)-20 oestrène-3-one, et (2) la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(3,3»3-trifluoro-1-propényl)-5(10)-oestrène-3-one, on obtient, respectivement : (1) la 7P-méthyl-19-nor-'17P-ïiydroxy-17a-(1-propényl)-25 4-androstène-3-one, et (2) la 70-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17oc-(3,3,3-trifluoro-1-propényl)-4-androstène-3-one. Exemple 46 : 7P-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17a-éthynyl-4-andros-tène-3-one. 30 On purge à l'azote une solution de 0,3 g du cétal 3- diméthylique de la 7P-métbyl-17P-hydroxy-17a-éthynyl-5(10 )-androstène-3-one dans 5 ml d'acétone, et l'on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 2N. Au bout de 18 heures environ, on neutralise l'acide avec une solution aqueuse saturée de bicar-35 bonate de sodium, et l'on extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on le déshydrate sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant et l'on fait 70 31924 2070665 cristalliser le résidu dans un système acétone-hexane pour obtenir la 7P-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17a-éthynyl-4-androstène- 3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant 5 le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17 (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5(10)-oestrène-3-one, et 10 (2) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy- 17 on obtient, respectivement : (1) la 7P-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17 4-androstène-3-one, et 15 (2) la 7P-méthyl-19-nor-17f3-hydroxy-17a-trifluorométhyl- éthynyl-4-androstène-3-one. Exemple 47 : 7P-méthyl-19-nor-17p-hydroxy-17a-éthyl-4- androstène-3-one En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant 20 le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17(3-hydroxy-17«-éthyl-5(10)-oestrène-3-one comme matière de départ, on obtient la 7P-méthy1-19-nor-17P-hydroxy-17«-éthyl-4-androstène-3-one. Exemple 48 : 7P,17a-diméthyl-19-nor-17P-hydroxy-4-androstène- 3-one. 25 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le cétal 3-diméthylique de la 7P,17a-diméthy1-5(10)-oestrène-3-one comme matière de départ, on obtient la 7P,17ff-diméthyl-19-nor-17P-hydroxy-4-androstène-3-one. Exemple 49 : 70-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17«-vinyl-4-30 androstène-3-one. En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-vinyl-5( 10)-oestrène-3-one comme matière de départ, on obtien^a 7P-mé thyl-19-nor-17(3-hydroxy-17a-vinyl-4-androstène-3-one. 35 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy-17a-vinyl-5(10)-oestrène-3-one par les matières de départ représentatives suivantes : 70 31924 40 2070665 (1) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-170-hydroxy-17oc-(1-propényl)-5(lO)-oestrène-3-one et (2) le cétal 3-diméthylique de la 7P-méthyl-17P-hydroxy- 17(3,3,3-trifluoro-1-propényl)-5(10)-oestrène-3-one, 5 on obtient, respectivement, (1) la 7P-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17«-(1-propényl)-4-androstène-3-one, et (2) la 7P-méthyl-19-nor-17P-hydroxy-17®-(3,3,3-trifluoro-1-propényl)-4-androstène-3-one. 10 Exemple 50 : autres stéroïdes 7P-alkylique.. Lorsque, aans les exemples ci-dessus, on remplace les stéroïdeg^P-méthyliques par les stéroïdes 7 (3-éthylique s, 7P-propyliques ou 7P-btrfcyliques, on produit les composés 7P-alkyliques inférieurs correspondants. 70 31924 41 2070665 REVENDICATIONS 1. Stéroïde caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes : où "alkyle" représente un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ; X représente OR ; Y est un atome d'hydrogène, un 10 groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe éthynyle ou alkyl(inférieur)-éthynyle; R est un atome d'hydrogène ou le groupe acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique contenant 1 à 12 atomes de carbone ; ou bien X et Y, pris ensemble, représentent l'atome d'oxygène d'un groupe 17-cétonique ; et R' est 15 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkyle cyclique, tétrahydropyrannyle ou le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant 1 à 12 atomes de carbone. 2. Procédé pour produire un stéroïde de formule : 70 31924 2070665 (oValkyle"/aat un groupe alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone), ce procédé étant carcctérisé en ce qu'on fait réagir la 6-déhydro-19-nortestostérone avec un halogénure d'alkyl-magnésium en présence d'un sel cuivreux dans un milieu organique inerte pour la 5 réaction, et en ce qu'on sépare du produit de la réaction le composant 6f3-alkylique résultant. 3. Procédé pour produire un stéroïde de formule : (où "alkyle" est un groupe alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, X est OR ; Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe éthynyle ou 15 alkyl-éthynyle dont le groupe alkyle est inférieur ; R est un atome d'hydrogène ou le groupe acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant 1 à 12 atomes de carbone ; ou bien X et Y pris ensemble,représentQït l'atome d'oxygène d'un groupe 17-cétoni-que), ce procédé étant caractérisé en ce qu'on oxyde le composé 20 suivant : 25 pour produire la 3,17-dione correspondante et (après une protection appropriée du groupe 3-cétone) on fait ensuite réagir ce dernier composé avec un réactif choisi dans le groupe constitué par un acétylure de métal alcalin et un alkyl-acétylure de métal bad original 70 31924 43 2070665 alcalin, et avec un réactif alkylique de G-rignard, puis on effectue une hydrolyse. 4. Procédé pour produire le composé répondant à la formule suivante de structure : 10 (où X est OH ; Y' est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, et "alkyle" est un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone), caractérisé en ce qu'on chauffe le composé pour produire : et l'on fait réagir ce dernier composé avec un réactif alkylique 25 de G-rignard. 70 31924 44 2070665 5« Procédé pour produire le composé répondant à la formule de structure suivante : (où X est OH ; Y" est un groupe éthynyle, ou alky1-éthynyle dont le groupe alkyle est inférieur, et "alkyle" est un groupe alkyle comportant 1 à 10 atomes de carbone), caractérisé en ce qu'on chauffe le composé de formule : et l'on fait réagir ce dernier composé avec un acétylure de métal alcalin ou un alkyl-acétylure de métal alcalin. 6. Un stéroïde caractérisé en ce qu'il s'agit de la 15 7P-méthyl-19-nortestostérone ; la 7P-éthyl-19-nortestostérone ; la 7P-méthyl-19-norandrosta-4-ène-3,17-dione ; la 70-méthyl-17a-éthynyl-19-nortestostérone ; la 7P,17o-diméthy1-19-nortestostérone ; l'acétate de 7p-méthy1-19-nortestostérone ; le 7P-méthyl-oestradiol ; le 7P-méthyl-17a-éthynyl-oestradiol ; 20 le 7P,17œ-diméthyl-oestradiol ; l'éther 3-cyclopentylique du 7f3-méthyl-17a-éthynyl-oestradiol ; l'éther 3-méthylique du 7P-méthyl-17a-éthynyl-oestradiol.