La présente invention concerne un procédé de préparation de prostaglandine F2a stable, cristalline, à partir de prostaglandine F2a impure contenant de 50 à 98 % de prostaglandine F2aO On sait que la prostaglandine F2a (appelée ci-dessous PGF2&alpha;) est une substance naturelle qui Joue un rôle important dans le fonctionnement de l'organisme vivant et qu'elle est ainsi une matière première pharmaceutique importante. Sa synthèse complète a été décrite depuis longtemps (J, Am. Chem. Soc. 93, 7319 (1971)). La substance préparée selon la première synthèse était une huile incolore. Depuis ce temps, on a élaboré de nouveaux procédés pour la préparation de la substance. La PGF2a préparée par divers procédés est une huile incolore ou est, après congélation, une masse cireuse qu'on ne peut cristalliser facilement à partir de éther. La PGF2a cristalline ainsi obtenue fond à 30 à 350C (J. Org. Chem. 34, 3552 (1969)). Cette substance est cependant hygroscopique et tend à devenir une masse fondue à la température ambiante dans un récipient ouvert. La PGF2a est utilisée dans le monde entier sous la forme d'une solution inectable, mais pour une large utilisation pharmaceutique la forme inJec- table n'est pas suffisante. Il existe une demande pour élaborer également d'autres formes solides. Ce travail a été beaucoup retardé par le fait que la PGF2a est une huile que l'on ne peut manipuler facilement au cours des opérations de formulation pharmaceutique, et qu'elle est une substance cireuse dont l'activité biologique décroît rapidement à la température ambiante, c'est-à-dire qu'elle n'est pas stable. On visait l'élaboration d'un procédé permettant d'utiliser de la PGF2&alpha; pure contenant de 0 à 98 % de PGF'2a pour la préparation de PGF2&alpha; stable utilisable dans l'industrie pharmaceutique, On a trouve de façon inattendue q-se selon le procédé de l'invention, on peut facilement retirer les impuretés du produit de départ et qu'eutre cet avantage, on peut préparer une nouvelle modification cristalline de la PGF2&alpha; fondant au-dessus de 350C, c'est-à-dire de 50 à 51 C.Cette nouvelle modification cristalline est étonnamment plus stable que la forme cristalline connue de PGF2&alpha; Sondant à environ 3000 et ainsi en utilisant ce nouveau produit, on peut préparer des compositions pharmaceutiques stables tant liquides que solides en employant les procédes clas- siques de production de médicament. oelon l'invention, on dissout de la prosta- glandine F2&alpha; impure contenant de 50 à 98 % de PGF2&alpha; dans 3 à 7 parties en poids d'eau contenant de 1 à 1,5 équivalent molaire d'hydroxyde , de carbonates ou de carbonates acides de métaux alcalins par rapport au poids de la PGF2&alpha;; impure ajoutée, on extrait la solution aqueuse obtenue avec un solvant organi- que non miscible à l'eau, on dilue la solution aqueuse extraite à une concentration de 1,25 à 30 g de prostaglandine F2a/litre, et en ajoutant un acide, ou un sel acide d'un acide polybasique, on ajuste le pH de la solution à 4-6 et on retire les impuretés précipitées, on dissout de 0,05 à 0,2 kg de chlorure de sodium par litre dans la solution aqueuse pure obtenue, on ajuste le pH de la solution à 2-4 en ajoutant un acide ou un sel acide d'un acide polybasique et on extrait avec un solvant non miscible à l'eau, on retire de l'eau de l'extrait organique et on la fait évaporer, on dissout le résidu dans un alcanol inférieur anhydre, on fait évaporer la solution de 5 à 20 % de teneur en alcanol et éventuellement on la cristallise après avoir ajouté un éther inférieur, un ester, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique ou un dérivé halogéné de ces deux derniers solvants en une quantité allant jusqu'à 50 % de la teneur de la solution en PIF2,. Il est préférable de dissoudre la PGF2 impure dans 1 à 1,5 équivalent d'hydroxyde, de carbonate ou de carbonate acide de mtal alcalin, en particulier dans les dérivés de sodium correspondants, mais on peut employer de même d'autres composés alcalins, comme l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium ou le carbonate acide de potassium. Les impuretés qui ne sont pas de caractère acide sont retirées de la solution aqueuse par extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau. Comme solvant organique non miscible à l'eau on peut utiliser divers solvants, comme les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques, par exemple le pentane, l'hexane, l'heptane et i'octane, ou n'importe lequel de leurs mélanges, comme l'éther de pétrole, l'essence ou le benzène, ou leurs dérivés halogénés, comme le dichlorométhane, le chloroforme, ou le chlorobenzène, les éthers, comme le diéthyléther, et les esters, par exemple l'acétate d'éthyle.On peut utiliser n'importe quel autre solvant organique qui ne soit pas miscible à l'eau sans limites et qui soit stable dans les conditions de l'extraction - c'est-à-dire dans des conditions légèrement basiques en présence d'eau - et qui ne réagissent pas non plus avec la PGF2aa On dilue la solution aqueuse extraite avec de l'eau à une concentration de 1,25 à 30 g de prostaglandine F2a/litre et on ajuste le pH de la solution à 2 à 4 en ajoutant un acide ou un sel acide d'un acide polybasique.Selon les recherches- effectuées par la demanderesse, tout l'in1;ervalle de concentration et de pH donné ci-dessus convient pour realiser le procédé selon l'invention, la concentration préférée étant d'environ 5 g de prostaglandine F2/litre et le pH préféré étant de 5 à 5,3. On aJuste le pH à la valeur donnée en utilisant des acides ou des sels acides d'acides polybasiques pour acidifier le mélange réactionnel. A titre d'exemples, on peut mentionner l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou les sels acides de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, comme le sulfate acide de sodium et de potassium ou le sulfate diacide de potassium. On peut utiliser n'importe quel autre réactif acide qui soit fortement acide, bien soluble dans l'eau et qui ne puisse être extrait à partir d'une solution aqueuse avec des solvants organiques non miscibles à l'eau. On ne peut employer dans le procédé selon i1 invention des agents acides qui répondraient aux exigences données ci-dessus, mais qui attaquent la PGF2&alpha;' par exemple ses doubles liaisons, ou oxydent ses groupes hydroxyles. Si dans le cours du procédé, on dilue la solution aqueuse extraite à une concentration infé rieur à 5 g/litre, alors, bien qu'on obtienne une solution pure, on observe des pertes importantes de matière. Au-dessus d'une concentration de 5 g/litre, les pertes décroissent mais la pureté du produit est inférieure. Lorsqu'on acidifie la solution homogène, les impuretés acides précipitent à partir de la solution sous la forme d'une phase solide. Ces impuretés sont de préférence séparées de la couche aqueuse par sédimentation, filtration ou centrifugation. On préfère une filtration qui peut s'effectuer avec un équipement de filtration sous vide ou avec un filtre-presse fonctionnant gracie à une surpression. Dans la solution aqueuse libérée bus impuretés précipitées, on dissout du chlorure de sodium et on ajuste son pH à 2-4 en utilisant les réactifs acides décrits ci-dessus. Lors de l'acidification, la PGF2 pure précipite à partir de la solution. On l'isole de préférence en soumettant le mélange réactionnel hétérogène à une extraction avec l'un des solvants organiques non miscibles à l'eau mentionnés ci-dessus, on retire l'eau de l'extrait et on enlève le solvant de préférence sous vide. Après évaporation, on dissout le résidu dans un alcanol inférieur anhydre afin de préparer un produit cristallin de point de fusion élevé et on fait évaporer la solution obtenue jusqu'à une teneur en alcanol de 5 à 20 % et on cristallise après addition d'un éther inférieur, d'un ester, d'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique ou d'un dérivé halogEnd des deux derniers hydrocarbures en une quantité allant Jusqutà 50 % de la teneur en PGF2 de la solution. Comme alcanols inférieurs anhydres, on peut employer n'importe quels alcanols contenant des groupes alcoyle à channe droite ou ramifide ayant de 1 à 4 atomes de carbone. On peut ainsi travailler dans le méthanol, l'éthanol, le n- et l'iso-propanol, le n-, le sec-, l'iso- et le tert-butanol. C'est l'éthanol qui convient le mieux pour la cristallisation. Comme éther inférieur, ester, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques, on peut utiliser des composés contenant des groupes alcoyle en C1 a Ce -: un noyau benzénique, respectivement, comme le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, l'éther de pétrole, le ben@ène, le toluène, le dichloroéthane, le chloroforme et le chlorobenzène, etc.Les groupes alcoyle en C1 à C4 sent tels que mentionnés ou-dessus pour les alcanols inférieurs On peut cristalliser la solution d'alcanol évaporée à une température allant de -15 C à +30 C. il est également possible d'amorcer la. cristallisa- tion c'est-à-dire la formation d'une croissance cristalline à une température inférieure, et afin d'accélérer la cristallisation, on termine en chauffant la solution d'alcanol évaporée à une température supérieure On pet promouvoir la formation d'une croissance cristalline en secouant mécaniquement, en agitant la solution ou en ajoutant des germes à la solution. On peut séparer les cristaux de PGF2&alpha; de point de fusion élevé précipités par des procédés classiques, par exemple par centrifugation ou filtration. Au cours du procédé, il se forme également, outre le produit final, des lessives mères contenant de la PGF2&alpha;' des impuretés en phase solide et des solutions aqueuses. L'invention a cet avantage qu'elle permet de recueillir la PGF2a intéressante à partir des impuretés ci-dessus et qu'on peut transformer en PGF2&alpha; de même qualité et de point de fusion aussi élevé que le produit final en séparant la PGF2&alpha; sous forme impure et en répétant le procédé de l'invention avec ce produit impure. On peut ainsi transformer pratiquement toute la teneur en PGF2&alpha; du produit de départ en un produit final de la qualité désirée. On a soumis à une analyse par diffraction aux rayons X la modification cristalline PGF2a de point de fusion élevé : 51 + 10C préparée selon l'invention et la modification cristalline PGF2 connue fondant entre 30 et 35 C.L'analyse s'effectue par le procédé de Debye-Scherrer . Rayonnement CuK&alpha; (lambda s 2 154,18 pm), induction 30 KV et 20 mA. La durée d'exposition est de 3-24 heures, On obtient les diagrammes de poudre suivants Pf 52 C Pf 30-35 C Interférence intensité intensité dhkl pm relative dhkl pm relative hkl pi relative hkl pm relative Nombre de lignes 1 1524 100 2045 80 2 1235 10 1028 # 50 3 904 20 903 # 10 4 568 20 709 5 5 476 40 563 10 6 454 40 505 80 7 419 90 484 100 8 385 60 396 70 9 353 20 760 20 10 339 10 310 20 Les résultats de l'expérience montrent que les données cristallographiques de la PGF2 à haut point de fusion diffèrent de celles de la substance connue fondant à 30 à 350C. On voit clairement qu'on a préparé une nouvelle modification cristalline. Les chaleurs de fusion de la PGF2a nouvellement préparée et de la PGF2&alpha; connue sont également différentes. La chaleur de fusion de la modification cristalline selon l'invention est de 79-88 rnJ/mg, tandis que celle de la PsF2 connue est de 10-50 mJ/mg. Le caractère hygroscopique des deux modifications cristallines montre également une différence favorable. La modification cristalline connue devient liquide en 60 secondes sous une humidité relative de l'air de 7 %. La modification selon l'invention, es se liquéfie dans les mêmes conditions en 900 secondes et peut ainsi outre formulée en une composition pharmaceutique par des procédés classiques. La stabilité de la modification cristalline selon l'invention est meilleure que celle de la PGF2&alpha; connue. La modification connue présente une diminu- tion de teneur en ingrédient Actif d'environ 10 % dans un récipient hermétiquement scellé en 6 à 8 mois à la température ambiante ; la POF2 selon l'invention ne présente en revanche aucune diminution de sa teneur en ingrédient Actif, in dépit des différences de propriétés physiques et chimiques des deux modifica- tions cristallines, on n'observe pas d diffrence dans leur activité biologique et ainsi la modification cristalline selon l'invertion convient tout aussi bien pour la prétaration de compositions pharmaceutiques que la PGF2a connue sans présenter les inconvénients de celle-ci, D'autres détails de l'invention sont donnés dans les exemples suivants, purement illustratifs et non limitatifs EXEMPLE 1 On dissout 330 g de PGF2&alpha; contaminée par de l'huile, contenant environ 90 % de PGF2&alpha;' dans 1,65 1 de solution de carbonate acide de sodium 0,8 molaire et on extrait 2 fois la solution obtenue avec 1,65 1 d'acétate d'éthyle.On dilue la solution aqueuse extraite avec de l'eau à 66 litres et on ajuste le pH à 5,17 en ajoutant 0,45 litre de solution 2 N de sulfate acide de sodium.On filtre à travers un filtrepresse, à travers deux couches de plaques de seltz la solution très opalescente, après l'avoir laissé reposer pendant 4 heures. On obtient un filtrat pur dans lequel sont dissous 7 kg de chlorure de sodium et on acidifie la solution à pH 3 en ajoutant 0,38 1 d'une solution 2 N de sulfate acide de sodium. La PGF2a pure précipite sous la forme d'une couche huileuse. On extrait 2 fois le système à deux couches avec 7 litres d'acétate d'éthyle et on combine les extraits, on retire l'eau et on fait évaporer sous une pression réduite. On obtient 260 g de résidu. On dissout 100 g de résidu dans 100 ml d'éthanol anhydre, on laisse la solution reposer pendant 1 h et on enlève par distillation sous vide suffisamment d'éthanol pour que le résidu soit de 115 g. On inocule au résidu quelques germes de PGF2a à haut point de fusion et on laisse cristalliser pendant 24 h à +?OOC. Au bout de ce temps, la moitié de la solution est généralement transformée en une masse cristalline. Si le système contient moins de cristaux, alors on poursuit la cristallisation à 250C jusqu'à ce que toute la substance soit cristallisée. On met en suspension la masse cristalline obtenue dans 300 ml de diisopropyléther anhydre, on laisse la suspension reposer pendant 1 jour à OOC, on filtre dans des conditions anhydre et on sèche. On obtient 85 g de PGF2a cristalline blanche. Pf 500C. Les lessives mères et les solutions de diisopropyléther contiennent une quantité supplémentaire de PGF2. Après les avoir fait évaporer sous vide, on obtient de la PGF2&alpha; impure sous forme d'un substance huileuse que l'on peut réutiliser pour le préparation de PGF2&alpha; cristallisé@, EXEMPLE 2 Or dissout 60 g de PGF2&alpha; huileuse contenant environ 50 % de PGF2&alpha; impure dans 0,3 litre de solution d'hydroxyde de potassium 0,8 M. On extrait. @ois la solution obtenue avec 0,3 1 d'acétate d'éthyle.On dilue la couche aqueuse avec de l'eau à @@ @ et on ajuste le pH à 5,1 en ajoutant un@ solution chlorhydrique 2 N et on filtre la solution opalescente. On acidifie le filtrat à 5,1 en ajoutant de l'acide chlorhydrique et on filtre à nouveau. Dans le filtrat pur obtenu, on dissout 1,2 kg de chlorure de sodium et on ajuste le pH de la solution à 3 en ajoutant une solu- tion d'acide chlorhydrique. On précipite la PGF2&alpha; à partir de la solution seuL la norme d'une couche hui- leuse. On retire cette PGF2&alpha; par extraction avec @ 1 d'acétate d'éthyle, on combine les extraits, on retire l'eau et on enlève le solvant sous vide. On obtient comme résidu 25,6 g de PGF2&alpha;. On prépare à partir du résidu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, 21,5 g de PGF2&alpha; fondant à 51 C. EXEMPLE 3 On peut procéder comme il est dit dans l'e- xemple 1 mais on cristallise la solution d'éthanol évaporée à OOC. On obtient 87 g de PGF2&alpha; fondant à 50,5 C. R R V E N D I C A T I O N S 1. - Procédé de préparation de prostaglandine F2a cristalline stable fondant au-dessus de 350C à partir de prostaglandine F2 impure contenant 50-98 % de prostaglandine F2 qui implique de dissoudre la prostaglandine F2a impure avec 50-98 % de teneur en prostaglandine F2&alpha;; dans 3 à 7 parties en poids d'eau par rapport à la prostaglandine F2a impure ajoutée contenant de 1 à 1,5 équivalent d'hYdroxydes de carbonate ou de carbonate acide alcalin, - d'extraire la solution aqueuse obtenue avec un solvant organique non miscible à l'eau, - de diluer la solution extraite avec de l'eau à une concentration de 1,25-30 g de prostaglandine F2a/litre, d'ajuster le pH à 4 à 6 en ajoutant de l'acide, ou un sel acide d'un acide polybasique et de retirer 'e impuretés DréciPitées, - de dissoudre dans la solution aqueuse pure obtenue de 0,05 à 0,2 kg de chlorure de sodium par litre, d'ajuster le pH de la solution à 2 à 4 en ajoutant un acide ou un sel acide d'un acide polybasique et d'extraire la solution avec un solvant organique non miscible à l'eau, - de retirer l'eau de l'extrait organique et de la faire évaporer, - de dissoudre le résidu dans un alcanol inférieur anhydre, de faire évaporer la solution à une teneur en alcanol de 5 à 20 '6 et éventuellement de cristalliser après avoir ajouter un éther infé- rieur, un ester, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique ou un dérivé halogéné des deux derniers solvants et une quantité allant jusqu'à 50 % de la teneur en prostaglandine F2a de la solution. 2. - Procédé selon la revendication 1, qui implique de dissoudre la prostaglandine F2a impure contenant de 50 à 98 % de prostaglandine F2a dans une solution de carbonate acide de sodium. - - Procédé selon la revendication 1, qui implique de dissoudre la prostagiakdine F > impure contenant de 5G à 98 % de prostaglandine F2&alpha; dans une solution d'hydroxyde de potassium. 4. - Procédé selon la revendication 1, qui implique d'acidifier les solutions aqueuses avec une solution aqueuse de sulfate acide de sodium. 5. - Procédé selon la revendication 1, qui implique d'acidifier les solutions aueuses avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 6. - Procédé selon l'une des revendications précédentes, qui implique d'utiliser l'acétate d'éthyle comme solvant organique non miscible à l'eau. 7, - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, qui molique d'utiliser du diéthyléther comme solvant organique non miscible à l'eau. 8. - Procédé selon l'une des revendications précédentes, qui implique de diluer la solution aqueuse extraite avec un solvant organique non miscible à l'eau avec de l'eau à une concentration de 5 F de prostaglandine F2&alpha;/l et d'ajuster son pH à 5.1. 9. - Procédé selon l'une des revendications précédentes, qui implique de retirer les impuretés précipitées à partir de la solution aqueuse de pH ajusté à 4 à 6 par filtration. 10. - Procédé selon l'une des revendications précédentes, qui implique de dissoudre le résidu obtenu en faisant évaporer l'extrait organique anhydre dans l'éthanol. lic - Procédé selon l'une des revendication précédentes, qui implique d'effectuer la cristallisation de la solution d'alcanol évaporée à une température de -150C à +30 C. 12. - Modification cristalline stable de prostaglandine F2a fondant au-dessus de 350C préparée selon un procédé selon l'une des revendications 1 à 11.