Une protection prolongée de lthomme et des animaux contre l'attaque par des insectes piqueurs tels que les moustiques et certaines mouches, est possible, corme on vient de le découvrir, par ltapplication topique à la peau de 2-thio-4-thiazolidine- ones et de. 2, 4-thiazolidine-diones substituées de formule générale dans laquelle R représente de l'oxygène ou du soufre. Lorsque R2 représente du soufre, R3 est un groupe n-propyle, n-.butyle, sec.-bbutyle ou isobutyle. Lorsque R est un atome d'oxygène, R représente un groupe n-amyle, n-hexyle ou n-heptyle.Autrement dit, lorsque R2 représente du soufre, les composés répulsifs envers les insectes sont la 3-n-propyl-2-thio-4-thiazolidine- one, la 3-n-butyl-2-thio-4-thiazolidine-one, la 3-sec.-butyl-2 thi.'o-4-thiazolidine-one et la 3-isobutyl-2-thio-4-thiyzolidine- one. Lorsque R2 représente de l'oxygène, les composés répulsifs envers les insectes sont la 3-n-amyl-2,4-thiazolidine-dione, la 3-n-hexyl-2,4-thiazolidine-dione et la 3-n-haptyl-2,3-thiazolidinedione. De même que les 2-thio-4-thiazolidine-ones particulières indiquées dans le présent mémoire, ces composés ont d'excellentes propriétés de répulsion des insectes.En particulier, les meilleurs résultats du point de vue de la répulsion des insectes sont obtenus en utilisant le nouveau composé appelé 3-n-hexyl2,4-thiazolidine-dione, et l1utilisation de ce composé représente une forme très avantageuse de réalisation de l'inventionn. Par commodité, tous les composés mentionnés dans ce paragraphe seront désignés par le terme collectif de "thiazolidine-ones". Les thiazolidine-ones indiquées dans le paragraphe précédent sont des liquides huileux très peu solubles dans lteau et se dissolvant bien dans les solvants organiques tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle, par exemple. Beur application topique répétée à la peau d'êtres humains et d'animaux ne produit par d'irritation ni d'autres effets indésirables. Le procédé de préparation des composés indiqués cidessus, dans la formule desquels R2 désigne le soufre, est illus- tré par le procédé suivant appliqué à la préparation de la 3-npropyl-2-thio-4-thiazolidine-one. On ajoute 5,61 g (0,l mole) dthydroxyde de potassium dans 15 ml dteau à une solution de 5,9 g (0,1 mole) de n-propylamine dans 30 ml deau et 7,6 g (0,1 mole) de sulfure de carbone, en effectuant cette addition goutte à goutte, en agitant et en refroidissant au bain de glace.On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 1,5 heure jusqu'à ce que tout le sulfure de carbone se soit dissous, puis on ajoute une solution de 9,45 g (0,3 mole) d'acide monochloracétique dans 20 ml d'eau, neutralisé avec 6,91 g (0,05 mole) de carbonate de potassium anhydre, en refroidissant. On agite la solution pendant environ 1 heure, puis on la fait réagir avec 8,25 ml d'acide chlorhydrique concentré et finalement, on la verse dans 40 mi d'acide chlorhydrique concentré bouillant. On chauffe ce mélange à 90 C, on le laisse refroidir à la température ambiante et on 12 extrait avec un volume de 100 ml et deux volumes de 50 ml dléther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées correctement à l'eau, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium et placées sous vide, en donnant une huile de couleur jaune qui distille sous un vide de 0,35 mm de mercure à 100 C ; on obtient ainsi 13,5 g de produit que lton peut encore purifier par chromatographie en utilisant un mélange d'éther et d'éther de pétrole et du gel de silice. Les 2-thio-4-thlazolidine-ones apparentées indiquées ci-dessus peuvent autre produites, isolées et purifiées sensiblement comme indiqué dans ce qui précède pour le dérivé 3-n-propyli que, la différence résidant dans le remplacement de la n-propylamine par une quantité équivalente de n-butylamine, de sec.butylamine ou d'isobutylamine Le procédé de préparation des composés indiqués cidessus, dans la formule desquels R2 désigne un atome d'oxygène est illustré par le procédé suivant utilisé pour préparer la 3-n-hexyl-2,4-tbiazolidrr-e-dione : on ajoute lentement 4,95 g (0,03 oncle) de bromure de n-hexyle à une suspension de 4,65 g (0,03 mole) du sel de potassium de la 2,4-thiazolidine-dione dans 15 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange et on le fait refluer au bain-marie bouillant pendant 4 heures et, après refroidissement, on le verse dans 50 ml d'eau. On extrait l'huile qui se sépare avec 50 et respectivement 20 mi de chloroforme. On déshydrate la solution chloroformique sur du sulfate anhydre de magnésium et on la soumet au vide ; on obtient ainsi une huile qui distille sous pression de 0,25 mm de mercure à 94C en donnant 4,0 g de produit. On peut utiliser le procédé décrit dans le paragraphe précédent pour produire les dérivés 3-n-amylique et 3-n-heptylique correspondants, en utilisant le bromure de n-amyle ou de n-heptyle à la place du bromure de n-hexyle utilisé dans la préparation du dérivé n-hexylique. Les composés mentionnés ci-dessus5 exerçant an effet répulsif sur les insectes, sont efficaces lorsqu'on les utilisesous la forme non diluée par application à la surface de la peau d'êtres humains ou d'animaux à protéger des piqûres d'insectes. Toutefois, ces composés sont de préférence utilisés sous la forme de compositions répulsives dans lesquelles le composé actif ou le mélange de composés actifs est formulé avec des véhicules et autres adjuvants acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces compositions doivent contenir une quantité suffisante d'un ou plusieurs ingrédients actifs et doivent être appliquées topiquement en quantités représentant le taux désiré d'application du répulsif actif. Pour tout composé actif donné, sa quantité optimale à appliquer varie d'un insecte à un autre, de meAme qutavec les conditions ambiantes et la nature des ingrédients associés avec les composés actifs dans les compositions répulsives. On a constaté que pour la répulsion de moustiques, cn peut obtenir de bons résultats avec des compositions qui, utilisées dans des conditions normales, sont capables de fournir une concentration sur la peau humaine ou animale d2au moins 0,) mg de composé actif par cm2 de surface de peau (0,3 mg/cm2). Ceci constitue le taux d'application auquel il est fait allusion sur le tableau suivant, et il y a lieu de remarquer qu'à ce taux, tous les composés actifs décrits. dans le présent mémoire assurentune protection contre les piqûres de moustiques d'une durée de 3 ou plus de 3 heures. Dans le cas des divers types de mouches piqueuses, les compositions doivent êtrè capables de pourvoir la peau d'une concentration minimale d'ingrédient actif d'environ 0,4 à 0,8 mg/ cm22 ce qui est la gamme illustrée sur le- tableau suivant. Dans un mode de formulation de compositions intéressantes à utiliser pour combattre les insectes, les thiazolidineonés actives décrites dans le présent mémoire peuvent être dissoutes dans un solvant qui s'évapore facilement après l'application topique ae la solution. Des solvants convenables que l'on peut utiliser à cette fin.comprennent l'acétone, le chlorure de méthylène, l'éthanol, l'isopropanol, etc. ainsi que-les liquides de haut point d'ébullition tels que. des huiles végétalès ou des fractions d'huile minérale non visqueusesj inodores, de couleur blanche, obtenues dans des conditions rigoureuses de traitement, de même que des fractions de kérosène et d'hydrocar- bures similaires.Des solutions de ce type peuvent être utilisées pour des compositions liquides appliquées à la main ou sous la forme de compositions pulvérisables d'un type ou d'un autre. Dans un autre mode d'application, les composés actifs peuvent être formulés avec des talcs et/ou des argiles en-vue de l'application à la peau par poudrage. Dans d'autres modes de formulation, les thiazolidineones actives décrites dans le présent mémoire peuvent entre dissoutes ou dispersées (par exemple avec l'aide d'agents tensio- actifs) dans des véhicules aqueux ou organiques appropriés, pour former des émulsions ou des suspensions. Ces compositions peuvent ensuite Astre appliquées à la peau d'êtres humains ou d'animaux. Dans d'autres modes de formulation, notamment pour l'application à la peau humaines les thiazolidine-ones peuvent être dissoutes dans un solvant convenable qui a été additionné d'autres ingrédients qui facilitent a dispersion, l'étalement topique et la rétention, et qui améliorent les propriétés cosmé- tiques. En plus des colorants et parfums possibles, ces formulations peuvent contenir r des. argiles hydrophiles telles que la bentonite et des gommes telles que la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme karaya ou l'alginate de sodium.Plusieurs autres matières peuvent. être ajoutées pour améliorer les propriétés cosmétiques, cSest-à-dire la-consistance, l'aspect ou la sensation procurée. Ces matières sont l'oxyde de zinc, le menthol, la vaseline, la lanoline;; le talc, la paraffine, la glycérine, le veegum, etc. D'autres agents de mise en suspension et en émulsion que l'on peut utiliser comprennent la méthylcellulose, la carboxy méthylcellulose2 la gélose, le carragnen, la gélatines l'amidon gélatinisé, les mucilages tels que le psyllium, des agents mouillants tels que le dioctylsulfosuccinate de sodium et le laurylsulfate de sodium, une lécithine, le sulfate dhydroxystéarine, le trisilicate de magnésium, des huiles hydrogénées et des "carbo- wax" polyéthylène-glycoliques.On peut aussi incorporer des agents antiseptiques tels que les méthyl- et propyl-parabens. Pour effectuer la distribution en aérosol, on peut dissoudre directement les composés répulsifs dans de simples propulseurs fluoro- carbonés ou dans des formulations moussantes en aérosol , la forme dissoute permet d'appliquer commodément le répulsif à une forte concentration. Les thiasolid-ine-ones décrites ci-dessus ont été soumises à des essais permettant de déterminer leur efficacité en tant que répulsif contre les moustiques et les mouches piqueuses. Les composés utilises, et les résultats obtenus, sont énu- mérés sur le tableau suivant, la nature de chaque composé étant indiquée sur lesdits tableau d'après la valeur des groupes R2 et R3 respectifs. Les essais portant sur des moustiques ont été conduits de la manière suivante : on nettoie une partie de l'avant-bras d'un être humain avec de l'éthanol et on y applique uniformément, avec un tampon d2ouate, une solution acétonique ou éthanolique de la thiazolidine-one. La quantité de solution appliquée de cette façon représente une concentration d'environ 0,3 mg de l'éther actif par cm de surface de peau (0,3 mg/cm2).Dans les conditions ambiantes de température, le bras traité, protégé de manière que la zone traitée soit seule exposée à l'attaque par les moustiques, est inséré à de courts intervalles de temps dans une cage renfermant 500 femelles de moustique de l'espèce Aides aegypti, n'ayant pas absorbé de sang. Le bras est maintenu dans la cage pendant une minute après chaaue intervalle. L'expé- rience est arrentée dès que l'on observe une ou plusieurs piqûres de moustiques lors de toute exposition donnée. Le tableau suivant indique le temps de protection correspondant à l'instant de la première piqûre pour chaque composé. Les essais portant sur des mouches piqueuses ont été conduits comme suit On rase une étendue de 5 z 10 cm dans la région abdomi nale d'un cobaye et on applique le composé d'essai, dissous dans de ltéthanol à 95 > , en quantité de 0,5 ml de solution totale à la zone dénudée du cobaye, qui est maintenu sur le dos dans un support. Pour effectuer cette application de l'agent chimique d'essai, on utilise des solutions éthanoliques contenant 4 ou 8 % de l'agent chimique d'essai particulier, ce qui représente l'application de 0,4 ou 0,8 mg d'agent chimique actif par cm2 de peau.Trois heures après " application de la composition d'essai on place sur la région abdominale traitée une cage en toile métal- lique contenant 25 mouches charbonneuses (Stomoys calcitrans), écloses depuis environ 20 heures. On maintient les mouches en place pendant 5 minutes et on note le nombre de piqûres. Les nombres de piques de mouches ainsi obtenus sont ensuite convertis en un indice de piqûre, qui donne le nombre total de piqûres que l'on obtiendrait théoriquement si lton utilisait 100 mouches dans cet essai, pendant la période d'exposition de 5 minutes. Dans des essais témoins comparatifs, dans lesquels l'alcool éthylique a seul été appliqué à la peau, l'indice de piqûre obtenu a été compris entre environ 160 et 190. Le pourcentage de réduction de l'indice de piqûre obtenu avec le composé particulier (indice de piqûre du témoin = 100 %) a été calculé sur la base de l'indi- ce dc pitre obtenu avec l'essai témoin et celui des composés p3rticllLieTs utilisés parallèlement, le résultat étant indiqué sur le tableau suivant. I1 y a lieu de remarquer que les compositions de répulsion des insectes décrites dans le présent mémoire peuvent éven- tellement contenir des ingrédients actifs différents de ceux qui ont été indiqués, ces autres ingrédients pouvant être par exemple d'autres répulsif s, des fongicides, des bactéricides ou d'autres agents thérapeutiques. TABLEAU Structure du composé actif Protection contre les moustiques Répulsion exercée sur les R R (nombre d'heures au taux d'ap- mouches piqueuses plication de 0,3 mg/cm) (pourcentage de réduction de l'indice de piqûre) 0,4 mg/cm 0,8 mg/cm oxygène n-amyle 4,8 100 100 oxygène n-hexyle 7,1 86 100 oxygène n-heptyle 4,3 87 100 soufre n-propyle 4,5 92 100 soufre n-butyle 3,5 92 99 soufre sec.-butyle 3,0 43 99 soufre isobutyle 3,4 90 100 REVENDICATIONS 1. -Composition destinée à l'application topique à la peau d'8tre humains et d'animaux pour repousser les insectes piqueurs, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique renfermant, comme répulsif agissant contre les insectes, au moins l'un des composés suivants : 3-n-amyl-2,4-thiazolidine-dione, 3-n-hexyl-2, 4-thia- zolidine-dione, 3-n-heptyl-2,4-thiazolidine-dione, 3-n-propyl2-thio-4-thiazolidine-one, 3-n-butyl-2-thio-4-thiazolidine-one, 3-sec.-butyl-2-thio-4-thiazolidine-one ou 3-isobutyl-2-thio-4thiazolidine-one. 2. Procédé de traitement d'êtres humains et d'autres animaux exposés à l'attaque de moches piqueuses, de manière à repousser lesdites mouches, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer localement à des zones exposées de la peau à protéger, une composition repoussant les insectes contenant, comme répulsif actif contre les mouches piqueuses, au moins ltun des composés tels que la 3-n-amyl-2,4-thiazolidine- dione, la 3-n-hexyl-2, 4-thiazolidine-dione, la 3-n-heptyl-2, 4- thiazolidine-dione, la 3-n-propyl-2-thio-4-thiazolidine-one, la 3-n-butyl-2-thio-4-thiazolidine-one, la 3-sec. -butyl-2-thio4-thiazolidine-one ou la 3-isobutyl-2-thio-4-thiazolidine-one, cette composition étant appliquée aux zones à protéger en quantité suffisante pour que lesdites zones portent au moins 0,4 mg dudit répulsif par cm. 3. Procédé de traitement d'êtres humains et d'autres animaux exposés à lrattaque par des moustiques, de manière à repous- ser lesdits moustiques, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer localement aux zones exposées de la peau à protéger, une composition repoussant les insectes contenant, comme répulsif actif, au moins l'un des composés tels que la 3-n-amyl-2,4-thiazolidine-dione, la 3-n-hexyl-2,4-thiazolidinedione, la 3-n-heptyl-2,4-thiazolidine-dione, la 3-n-propyl-2thio-4-thiazolidine-one, la 3-n-butyl-2-thio-4-thiazolidine-one, la 3-sec.-butyl-2-thio-4-thiazolidine-one ou la 3-isobutyl-2- thio-4-thiazolidine-one, cette composition étant appliquée aux zones à protéger en une quantité suffisante pour que lesdites zones portent une concentration d'au moins 0,3 mg de répulsif actif par cm.