-1- 10 20 25 30 35 La présente invention, concerne de nouvelles compositions comprenant des esters alky-liques/aralkyliqucs de l'acide plicatique, et l'application de ces esters cornue antioxydants pour des Liatières gre.sses et des huiles. L'acide plicatique a la structure suivante, telle qu'elle est définie par ses produits de dégradation chimique et par cristallographie aux rayons X confornement sux recherches de Gardner, Barton et IlacLean , Gun. J. Jhem. ^Z, 1703-1709 (1959) ; Gardner, MacDonald et LacLean, Jan. J. Ohen. 38, 2387-2394- (i960) et Gardner, Swan, Sutherlana et .lacLean, Can. J. Chem. 44, 52-58 (1966). CII20H 15 40 L'acide plicatique est connu pour être un a"vfcioxydant efficace et sans risque pour des -vatières grasses et des huiles alimentaires. En outre, la disponibilité de l'acide plicatique cristallin tétrahydratë très pur g perais de préparer d'autres dérivés purs de l'acide plicatique qui sont intéressants pour les fabricants de produits pharmaceutiques, d'antioxydants pour les produits alimentaires et de produits analogues dans lesquels la pureté, la stabilité et la reproductibilité ont une grande importance. Un groupe de ces dérivés comprend les esters de l'acide plicatique qui font l'objet de la présente invention. Après avoir étudié d'une façon approfondie les processus éventuels de préparation des esters de l'acide plicatique, la Demanderesse a préparé un grand nombre de plicatates d'alkyle et d'sraïkyl© /S°ïorae cristalline et amorphe t et elle a déterminé les caractéristiques chimiques et physiques essentielles de ces nouvelles compositions. Ces esters de l'acide plicatique répon- BAD ORIGINAL 69 06305 -2- 2003364 dent à la formule générique suivante : OH 15 OH dans laquelle R est un radical alkyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical aralkyle contenant 7 atomes de carbone. Cependant, la Demanderesse a trouvé, après avoir effectué de 20 nombreux essais, que tous ces plicatates d'alkyle et d'aralkyle ont une excellente activité en tant qu1antioxydants pour des matières grasses et des huiles alimentaires. Les plicatates d'alkyle et d'aralkyle de la présente in^-vention ont été préparés par un ou plusieurs des procédés sui-25 vants : (1) L'estérification directe de l'acide plicatique pur tétrahydraté avec l'alcool alkylique approprié en présence d!un catalyseur acide ; (2) l1estérification directe d'extraits bruts de cèdre rouge avec de l'alcool méthylique en présence d'un, catalyseur acide ; (3) le remplacement du groupe méthyle du plica— 30 tate de iéthyle par un groupe alkyle supérieur en chauffant avec un alcool supérieur en présence d'un catalyseur acide ; (4) l'alcoolyse catalysée par un acide de la plicatine (la lactone de l'acide plicatique) avec un alcool alkylique approprié ; et (5) la réaction du plicatate de potassium avec un halogénure 35 approprié d'alkyle ou d'aralkyle. On a préparé un grand nombre d'esters dé l'acide plicatique par les procédés ci-dessus, et les propriétés antioxydantes de ces esters se sont confirmées. Les exemples suivants sont donnés, à titre illustratif, mais non limitatif, de la préparation des esters de l'acide -40 plicatique de la présente invention. BAD ORIGINAL 69 06305 -3- 2003364 Exemple 1 - iflicatatc- de iiethyle cristallin Cn dissout + ,S4 g (1G nillinclus) d'acide plicatique cristallin tétrahydraté .dans 25 --1 de thanol contjnant 2,0 al d'acide sulfuricue concentré. On eneerience ensuite le mélange 5 et on le laisse de côté c, la tenp-rs.tur-3 ambiante dans un ballon bouché pendant quatre .jours, rendant ce temps, on enlève les cristaux blancs qui se sc:.t déposis par filtration, les lave pour les débarrasser de l'acide sulzurique,. les sèche sous un vide poussé a lû0°0. et on trouve qu'ils pèsent 5>7 S (rendement 10 de 85 %)• Le point de fusion est le ^27-^3G°G. avec une certaine décomposition (appareil a étage chaud de Leita). Analyse : Calcule pour le plicatate de viéthyle G21H24°10 ? C» 57 >7' - 5 5'5Zi" 0CH3' 21,3^.- 15 Trouvé : G, 57,58 5c ; H, 5,5+ % ; OCHj, 21,0 c/:m Le spectre d'absorption des rayons infrarouges dans une huile minérale révèle une raie caractéristique de l'ester à 1735 cm-"'". _ ono L1 ester est optiquenent actix, -/-67,S° (C, 5 3MF). On 20 constate que le plicatate de méthyle est pratiquement insoluble dans l'eau, le méthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le chloroforme et les hydrocarbures. Les seuls solvants dans lesquels il se dissout sont le diméthylforjiaiiide, le diméthylacétanide et le dinéthylsulfoxyde. 25 Exemple 2 - I-licatate de ..lethyle cristallin On chauffe doucement au reflux en agitant, une solution de 4 g (10 millimolos) de plicatine (la lactone de l'acide plicatique) dans 15 iol de uéthanol contenant C,2 ni d'acide sulfuriquo concentré. Au bout de 10 minutes, le plicatate de n îthyle cris-30 tallin commence à se séparer du nélange réactionnel. Au bout de 4- heures, on refroidit le mélange réactionnel, et on sépare le produit et le lave avec un peu de iiéthanol. Après séchage, oh obtient 3,5 S d'une matière blanche pure fondant entre 227° et 230°C. (rendement de GO" ?£-)•'• Cette matière est identique au pii-35 catate de ; iéthyle préparé dans l'Exemple 1. Exemple 3 -r Plicatate d'éthyle cristallin On dissout 4-,94 g (10 sillimolss) d'acide plicatique cristallin tétrahydraté dans 25 ml d'éthanol dénaturé (IPisher Scion-tific Company) contenant 2 ml d'acide sulfurique concentré. On 40 laisse reposer la solution à la température ambiante dans un - ! ÔAD ORIGINAL 1 06305 _4_ 2003364 ballon bouché pendant un iiois, au bout duquel on enlève le produit cristallin blanc par filtration, le lave en utilisant un alcool, et le sèche a 100°G. sous un vide poussé. Le rendement est de 3,32 g ou de 76 c,o. Le point de fusion est de 214-216°C. avec une certaine décomposition. Analyse : Calculé pour le plicatate d'éthyle,^22^2çPl.O : C, 58,66 % ; II, 5,82 % Trouvé : 0, 58,75 % ; H,'5,83 %. Le composé est optiquement actif, ~h 77,2° (G, 5 DMIT), et le spectre d'absorption des rayons infrarouges dans une huile minérale révèle une raie caractéristique de l'ester à 1735 cm-"*". Le produit est essentiellement insoluble dans l'eau, le méthanol l'éthanol, l'acétone, l'éther et les hydrocarbures solvants, est modérément soluble- dans le dioxanne et très soluble dans le di-méthylformamide, le diiaéthylacétamide et le diméthylsulfoxyde. Exemple 4 - Plicatate de n-propyle cristallin D'une façon analogue à celle décrite pour le plicatate de méthyle dans l'Exemple 1, on isole le plicatate de n-propyle cristallin en un rendement de 57 Le produit blanc fond à 186-188°C. avec une certaine décomposition, et présente l'analyse correcte pour le plicatate de n-propyle. Il est optiquement actif, [a]p7 75,8° (C, 5 DM3?), et on trouve qu'il est insoluble dans l'eau, mais est soluble dans les solvants organiques po laires comme le tiéthanol, le dioxanne, le diméthylformamide, est légèrement soluble dans l'éther, l'acétate d1éthyle et le chloro forme et est insoluble dans les hydrocarbures solvants. Exevxple 5 - Plicatate d'iso-propyle cristallin D'une façon analogue à celle décrite pour le plicatate de méthyle dans l'Exemple 1, on isole le plicatate d1iso-propyle cristallin en un rendement de 63 %• Le produit blanc fond à 180-184°C. avec une certaine décomposition, et il présente une analyse correcte pour le plicatate d'iso-propyle. Le composé est optiquement actif [a]^ -/- 73,4° (C, 5 DKE") et manifeste des caractéristiques de solubilité analogues â celles de l'ester n-propylique décrit dans l'Eizsmple 4. Exemple 6 - Plicatate de 2-butyle On dissout 40 g (87 millimoles) de plicatate de potassium cristallin dans 200 ml d'eau, et le fait passer à travers une colonne d'une résine d'échange d'ions pendant 2 heures. Après avoir débarrassé la colonne de l'acide plicatique résiduel par - @AD ORIGINAL 69 06305 -5- 2003364 lavage en utilisant: 70 ni d'eau, on concentre l'éluant et les liqueurs de lavage jusqu'à'ce qu'on obtienne un sirop épais brun pâle qui pèse 46,9 g, ce qui indique qu'il reste encore une certaine quantité d'eau. Après dissolution de l'acide plicatique si-5 rupeux dans 200 al de 2-butanol et 50 al de benzène contenant 2 g de l'acide p-toluène-sulfonicjue, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et le lave avec 50 al d'eau contenant 4 g d'acétate de sodium, après quoi il se forme une énulsion tenace. la filtration à travers la 10 célite, suivie par l'addition de 25 ml de saumure saturée, assure une lente dissociation de l'émulsion et une séparation efficace des phases. On sèche ensuite la phase organique pendant 16 heures en utilisant du sulfate de sodium, on la filtre et l'évaporé scus vide pour obtenir 45,8 g d'un sirop épais de couleur foncée. Le 15 spectre d'absorption des rayons infrarouges révèle une forte absorption à 1720 cm-1 pour l'ester carbonyle avec un très léger épaulement d'absorption à 1785 cm-"'" pour la lactone. Les fonctions hydroxyle et aromatique manifestent des raies d'absorption à 3450 cm""1' ot 1S15 cm-"1", respectivement. 20 Analyse : Calculé pour C24H30°10 ' C, 60,25 % ; H, 6,32 % Trouvé : C, 59,2 £ ; H, 6,37 %. Exemple 7 - Plicatate de n-hexyle amorphe On chauffe au reflux pendant 30 minutes au total une suspen-25 sion agitée de 4 g (10 millimoles) de plicatine dans une solution de 2 g (20 millimoles) d'alcool n-hexylique dans 15 ml de chloroforme exempt d'éthanol contenant 0,4 g d'acide sulfurique concentré. Pendant ce temps, la plicatine se dissout entièrement. On traite le mélange réactionnel, après refroidissement, avec 50 ml 30 de "Skellysolve B", après quoi on enlève le solide blanc précipité par filtration et le lave avec 50 ml supplémentaires de "Skellysolve B". On dissout alors le produit dans 50 ml de di-chlorométhane contenant 2 ml de méthanol, et le lave avec 50 ml d'acétate de sodium à 2 ryô, 25 ml d'eau, ?t le sèche finalement 35 sur du sulfate de magnésium. L'élimination du sulfate de magnésium et du dichlorométhane, et le séchage final sous un vide poussé laissent 3 S d'un solide amorphe blanc (rendement de 59%). On constate qu"e le composé est homogène sur un chromatogramme en couche mince en utilisant un gel de silice et un mélange à 10:10: 40 1 de benzène, d'acétone et d'acide acétique comme système solvant ORIGINAL 69 06305 -6- 2003364 et de la vapeur d'iode ccux-c révélateur. Analyse : Calculé pour le plicatate de n-hexyle, CggH^O^q : C, 61,55 % ; H, 6,77 °/o ; OCH$, 12,25 % Trouvé: C, 61,99 % ; H, 7,30 # ; OCHj, 12,3 9». 5 Le spectre d'absorption d-^s rayons infrarouges dans une huile minérale révèle une raie caractéristique de l'ester à 1735 cm . Le composé est très solutle dans les solvants organiques polaires comme le méthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, etc. et est assez soluble dans le chloroforme, le benzène et l'éther, 10 tandis qu'il est insoluble dans les hydrocarbures solvants. Exemple 8 - riicatate de 1-dodécyle amorphe On chauffe doucement au reflux pendant 90 minutes une suspension a^.itsa de -I- g (10 millinoles) de plicatine dans une solution de 5,72 g (2C nillimolos) d'alcool 1-dodécylique dans 15 15 ml de chloroforme exempt d'éthanol contenant 0,4- g d'acide sulfurique concentré. Pendant ce temps, la plicatine se dissout entièrement et se transforme en ester. Après refroidissement,-on lave la solution avec de la saumure diluée, on sèche la phase de chloroforme sur du sulfate de magnésium, la filtre et la traite 20 avec du "Skellysolve B" pour précipiter l'ester sous forme d'un sirop épaip_. L'élimination de la liqueur surnageante par décantation et/trituration du sirop avec une quantité supplémentaire de "Skellysolve B",suivie par un séchage sous un vide poussé, LëLasent un produit anorpha pulvérulent pesant 3,8 g. On effectua 25 une purification supplémentaire en dissolvant le produit dans du benzène chaud, et en ajoutant ensuite du "Skellysolve B" pour précipiter un produit blanc. On constate qu'il est homogène sur un chromatogramme en couche mince en utilisant un mélange à 10:10:1 de benzène, d'acétone et d'acide acétique comme système 30 solvant et l'iode cornue révélateur. Le produit manifeste une vraie d'absorption caractéristique de l'ester à 1735 cm-1 sur le spectre d'absorption des rayons infrarouges. Il est soluble dans les solvants organiques polaires, vais est insoluble dans les hydrocarbures solvants. 35 Exemple 9 - Plicatate de 1-octadécyle amorphe On prépare ce composé d'une façon analogue à celle décrite pour le plicatate de 1-dodécyle de l'exemple 8 ci-dessus. Cependant, la formation d'émulsions pendant le lavage est très gênante et assure l'obtention d'un produit moins pur^ comme l'indique 40 la chromatographie en couche mince. BAD ORIGINAL 69 06305 —— 2003364 "JSxemple 10 - Plicatate do bensyle cristallin Cn chauffe jusqu'à 100°C. uns solution do 4,60 g de plicatate de potassium. cristallin héiaihydraté (9,8 millimoles) dans 15 ni de diméthylforna&ide contenant 1,28 g de chlorure de benzy-5 le dans un ballon bouché pendant 45 ainutes. Après refroidissement j on ajoute 50 iul d'eau et en lave le mélange pour le débarrasser de tout chlorure de benzyle inchangé avec deux portions égales à 20 ml chacune-de tétrachlorure de carbone. On extrait ensuite la phase aqueuse avec deux portions égales à 50 ml cha-10 cune d'acétate d1éthyle. On lave ensuite les extraits combinés d'acétate d1 éthyle à contre-courant en utilisant 10 rai d'eau, et on élimine l'acétate d'éthyle sous vide pour obtenir 4,3 g d'un sirop visqueux de couleur pâle qui cristallise lorsqu'on le triture.avec de l'eau, Cn purifie encore un échantillon de 1,5 S en 15 le dissolvant dans 25 ml d'acétate d'éthyle et en le faisant passer le long d'une petite colonne contenant 12 g de gel de silice activé. Il reste une certaine quantité de matière noire au sommet de la colonne, tandis que la plus grande partie de la matière n'est pas adsorbée. Après élimination de l'acétate d'éthy— 20 1ô, la matière cristallise lorsqu'on la triture en utilisant de l'eau. Les cristaux rose très pâle se déforment à" 124-125°C. et fondent à 140°C. La chromatographie en couche mince indique que le produit est homogène et le spectre d'absorption des rayons infrarouges révèle une raie d'absorption caractéristique de —1 PO ° 25 l'ester à 1735 cm . Le composé est optiquement actif [.a]^ ~h 79° (G) 2,8 acétate d'éthyle). Analyse : Calculé pour le plicatate de benzyle CgyHggO1Q : 0, 63,2 % ; H, 5,51 % Trouvé : G, 62,67 % ; H, 5,51 %. 30 On a essayé les esters de l'acide plicatique de la présen te invention pour déterminer les propriétés ou l'activité de ces . composés an tant qu'antioxydantsi On a estimé l'activité en tant qu'antioxydants par la méthode classique d'analyse de la teneur en oxygène,actif dans laquelle la valeur relative d'un composé 35 particulier est déterminée par le nombre d'heures nécessaires pour qu'un échantillon d'une matière grasse ou d'une huilo donnée contenant C,01 % en poids du composé développe un indicé peroxyde de 100 milliéquivalents pour 1000 g d'huile ou do Litière grasse. Cette valeur de 100 est appelée norme de rancili-40 té. Les Tablc-aux I et II indiquent l'efficacité relative des es- "1 " ORIGINAL ! 69 06305 -8- 2003364 10 15 20 25 ters de la présenta invention, en comparaison de la plicatine, de l1 acide-plicatique, et du substrat pur connue antioxydants pour le saindoux et l'huile de carthame, par rapport aux normes sus-mentionnées de rancidité pour ces substrats. 'I'ÀBL-JAU I Efficacité de 1'antioxydant dans le saindoux Composé Temps en heures jusqu'à la valeur de la norme de ran- cidité (100) 37,5 37 36 36 34,5 33 32,5 31 30,5 30,5 29,5 9 Plicatate de n-propyle Plicatate d'iso-propyle Plicatine Plicatate de n-butyle Acide plicatique Plicatate d'éthyle Plicatate de méthyle Plicatate de benzyle Plicatate de n-hexyle Plicatate de dodécylo Plicatate d'octadécyle Témoin (saindoux pur) TABLEAU II Efficacité de l'antioxydant dans l'huile de carthame Composé . Temps en heures jusqu'à la valeur de la norme de ran- cidité (100) 30 35 Plicatate d'iso-propyle Plicatate de n-propyle Plicatate de n-butyle Acide plicatique Plicatine Plicatate d'éthyle Plicatate de n-hexyle Plicatate de ^étbyle Plicatate de dodécyle Plicatate d'octadécyle Témoin (huile de carthame pure) 11 10,75 10,5 10,25 9,5 9,5 9,25 9 8,75 8,5 6,75 69 06305 -9- ISraîIilCATICMS 2003364 1. Ester de l'acide plicatique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 10 CH20H ?~^C00-R OH dans laquelle H est un radical organique choisi panai les radicaux alkyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone et un radical 20 aralkyle contenant 7 atomes de carbone. 2. Ester de l'acide plicatique selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical méthyle et en ce que l'ester est le plicatate de :aéthyle. 3. Ester de l'acide plicatique selon la revendication 1, 25 caractérisé om 06 ciUo iiL est un radical éthyle et en ce que l'ester est le plicatate d'éthyle. 4-. Ester de l'acide plicatique selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical propyle>et en ce que l'ester est le plicatate de propyle. 30 5. Ester de l'acide plicatique selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical dodécyle et en ce que l'ester efit le plicatate de dodécyle. 6. Ester de l'acide plicatique selon la revendication 1, caractérisé en ce que 2. est un radical benzyle et en ce quo l!es- 35 ter est le plicatate de benzyle. 7. Composition comprenant une huile ou matière grasse alimentaire et au moins un antioxydant pour cette dernière, caractérisée en ce qu'elle contient,comme antioxydant, au moins un ester de l'acide plicatique ayant pour formule : 3AD 0P«43i>r#à> 69 06305 -10- 2003364 OH 5 c- :/^2 CHo0H HO C^COO-R H OH 10 OH 15 OH dans laquelle E est un radical organique choisi parmi les radicaux alkyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone et un radical aralkyle contenant 7 atomes de carbone. ce que E est un radical iéthyle. 9. Composition salon la revendication 7j caractérisée en ce que R est un radical éthyle. 10. Composition selon la revendication 7j caractérisée en 25 ce que R est un radical propyle. 11. Composition selon la revendication 7j caractérisée en ce que S est un radical dodécyle. 12. Composition selon la revendication 7? caractérisée en ce que R -jst un radical benzyle. 20 8. Composition aelon la revendication 7j caractérisée en