25005. i 2059485 La présence invention concerne des phér.othiasines l. lO-disubsti tuées et. pius particulièrement, des 10-/ ; ■( 4-- yc lopirop\ inomop inér . my 1 > -propv L/-phér.othiazines L Invention concerne éçaleiî-ei1 r 1-î n:cêd" prépar a-tion desdità composés ec leur? -'ppl v. ntio i- •joTwne -"édic: —!r-n11. et agents 5 de traitement vétérinaire. On a largement utilisé j en a t.h i ^ z j l"; a s sucsr ituees , plus particulièrement les phé-orhiazlrei pcta:. • en position il' «iv groupe hétéro-cycloalkvle,comme tranquillisants. D'u^e manière déf avorso le. cependant, la plupart des composés répondant à la structure précitée provoquent des 10 tremblements légers, à modérés er, dans ..Je p.oabreux.cas, une sédation même lorsqu'ils sont administrés à de très faibles doses par voie ouccaie. . La demanderesse a ir-ain'en'ant trouvé dans le- cadre de l'invention une nouvelle série de composés de phénot.hiazines 2-substituées qui possèdent des effets tranquillisants prononcés sans entraîner de sédation 15 et avec lesquels on observe un nombre d'incidents de tremblement notablement réduit. Les composés de l'invention pallient ainsi les désavancages. des tranquillisants de la série des phénothazines précédemment connus et utilisés L'invention a par suite pour objet une phénothiazine active comme tranquillisant sans production de tremblements aux doses actives. Selon 20 un autre objet de l'invention, on propose un tranquillisant de la série des phênothiazines efficace à des doses d'administration faibles chez l'homme et les animaux à sang chaud. Les objets précités ainsi que d'autres objets sont. réalisés par les- composés de formule générale suivante (a).; 25 30 (A) dans laquelle R est un atome de chlore, un groupe trifluorométhyle ou méthoxy. On utilise de préférence les composés de l'invention sous la forme de leurs 3) sels d'addition d;acides non toxiques, tels que le sulfate, chlorhydrate., phosphate, tartrate, citrate, acétate, cyclamate. maléate, succinate er analogues. Les nouveaux composés sont actifs comme tranquillisants et COPY BAD ORIGINAL 70 25005 2059485 possèdent un indice thérapeutique très élevé, La dose active par voie buccale pour les animaux se situe entre 1 et 5 mg/kg, en général à une valeur inférieure à 2,5 mg/kg, tandis que la valeur par voie buccale se situe entre 250 ec plus de 1000 œg/kg. Une dose ucile chez l'homme adulte est 5 comprise entre I et 30 mg par jour..de préférence entre 2 et 25 mg par jour. Il est entendu que toutes les valeurs indiquées ci-dessus,et également ci-après, en ce qui concerne les doses doivent -acre comprises par rapport au poids des bases libres, Les sels doivent être utilisés à des doses correspondantes plus élevées. 10 Le procédé de préparation des composés de l'invention consiste notamment en la succession des stades suivants réalisés dans des conditions indiquées avec plus de détails dans les exemples suivants et, en particulier, on fait réagir la glycolonitrile avec la cyclopropylamine en obtenant le cyclopropylaminoacétonitrile; on fait réagir lé composé ainsi obtenu avec 15 l'acrylate de méthyle en obtenant le N~(6-carbométho>:yëthyl)-eyclopropyr-aminoacétonitrile; on soumet le composé ainsi obtenu, ajouté àune solution de sodium métallique dans le méthanol, a une hydrogénation sous.pression en présence d'un catalyseur en obtenant la M-cyclopropyl-5-cétohomopipérazine; on réduit le composé ainsi, obtenu en N»cyclopropylhomopipérazine; on fait 20 réagir ce dernier composé avec le l-bromo-S^chloropropane en obtenant la l-cyclopropyl-4-(3-chloropropyl)-homop'ipérazine; et enfin on fait réagir le dernier composé ainsi formé avec une pnénothiazine 2-substituéè en obtenant le composé de l'invention, 1 Les exemples suivants illustrent des modes de mise en oeuvre 25 du procédé de l'invention et l'utilisation des composés de formule (A). Lesdits exemples illustrent l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. " EXEMPLE 1 30 On réalise un azéotrope à partir d'un mélange de 162,8 g de glycolonitrile aqueux à 70% et de 100 mi de toluène afin d'éliminer l'eau et ensuite on refroidit le mélange ainsi traité dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte le glycolonir.rile anhydre pendant une durée de 30 mn à un mélange agité de 114 g de cyclopropylamine dans 200 ml de méthanol et 35 200'g de carbonate de sodium anhydre à 0°C. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit avant de le filtrer à la trompe. On lave plusieurs fois le résidu avec du méthanol et on combine 70 25005 î 2059485 ie filtrat es 1 iiquecrs ne lavage puis - ê'i.-î-.t ic solva»:c s-»us press rfd'j i " f' 1 "■ s- • ; i i e • t.- ( Lde r sï Liice i' .? i . : t. • : ; c c - c-n;;a ! 1 de - . i 7proyy 1 aiT'ii-o ... eco--- r $ i ; i t:., po d 's'h-.'i : 2: i- • ; ' ; u w :j c Hr EHÏ-'l ! Or- chaut te à '0 i dan? ur de •■i/i' \ '.'a *•*: ! ar a ■Je uVv lc*pr«. Dy3aniinoacércpitri.Ie.. 10 *ni d y.e ?*-luc irr. g •'■«('>/; er- wérh.it/ol d * hvdr oxyde de beozv 11 r imét hv lammor tu?1 A .. e mé i ange oc a j ".ut « H'r> g 10 d'acrvlate de méthvle en agitant er en- te ta --.'iur. ion peu-dar! i»oe /.oir a 9>-100 C er ensuite c-o évapete le ?otvav-r. er co dise il iè. le proc:...ii_ sous vide, en obtenant 1 34 g de N-( c--:artoroéthc;xv . K-procy la^inoacétor-i-t.r île avant une pureté de 85/1 Par red ist itîacion. oi« obtient lui .£ d'ut; produit pur à 9:>'i. bouillant à 100-104 "C (O.if marc de ttg^ . 1r; EXEMPLE 3 A une solution de 0,6 g de sodium métallique dans 100 ml de méthanol, on ajoute 36,4 g de N-( i3-carbomêthoxyéthyl)-cyclopropylaminoacëta-aitrile et on soumet le mélange ainsi obtenu à une hydrogénation dans une J 20 secoueuse de Parr sous- une pression de 2,8- kg/cm en présence de 8, j g ce Rh à 5% sur de l^alumine. La prise d'hydrogène est terminée en 30 mn et l'on filtre alors le mélange et on lave le résidu avec du méthanol A partir du filtrat et des liqueurs de lavage combinés, on élimine le solvant sous vide et on recristallise le résidu à partir d'hexane en obtenant 42,7 g de 25 N-cyclop.ropyl-5-cétohomopipsrazine fondant à 102"C\ EXEMPLE 4 On ajoute goutte -5 goutte une 50 i ut ion- de 6l,6 g de N-cy-.io-propvl-5~cétohomopipërazine dans 20(> mt de cétrahvdroturarre à 1e* g d'bydrure 30 de 1 itbium-aluminium dans 200 mi de térrahvcïrcturra.-c en agitant. Ou p:>ursuie l'agitation en portant le mélange au reflux pendant une nuit. On déconpose l'hydrure de lithium-aluminium en excès par l'addition de méthanol et on le filtre. On élimine les solvants sous ^ide. On distille ie résidu sou^ vide sous 10 mm de Hg en obtenant 24 g d'une fraction bouillant à 74 "C identifiée 31 comme la N'-cyc lopropy lhomopipërazine, n^* •= L.iSôi COR fi BAD ORIGINAL 71 25005 2059485 i-XSMPLE 5 A une solution de 2A- g de »-i=cy--.loaropylhomopipérazine dans 35 rai d'acétone, on ajouta.26 ml d'une solution .cqueuse à 2d% d'hydroxyd-s de soelum, C-fl ajoute du l^brornc-J. calcucprcpa."^ ilr- b a) de façon ménagée 3 pour réduire au minimum son mélange avec la c-.niche aqueuse at on agite ensuite très lentement le mélange pendant 8 heuras. On sépare la phase organique et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. On élimine le solvant sous vide et, par - distillation fractiontiée de l'huile résiduelle, on obtient. 24 g de l-eveloprapyl-^-C 3-chioropropyi).~homopip.érazine; pt .Eb. 10 . 88-92'C (0,08 mm); n^5 = 1,4900, - . EXEMPLE 6. a) A une dispersion de 8,26 g d 'u.ue suspension à 617= en huile d'hyd-rure de sodium dans 200 ml de diméthylformaffide, on ajoute 48,06 "g de 15 2-trifluorométhyjphénothiazine, On. agite le mélange et on le chauffe sur un bain d'huile maintenu à 75=-8Q0C pendant 1 heure sous une atmosphère d'asote, On ajoute goutte à goutte une solution de 40 S g de l-cyclopropyl-4~(3-chloro-propyl)-homopipérazine dans 40 ml de diméthylforrnamide à la solution de phénothiaz ine et on chauffe le mélange à 75-85°C pendant 4 heures. Après 20 refroidissement5 on verse le mélange dans 900 ml d'eau et on le place dans un réfrigérateur pendant une nuit avant de le décanter. On dissout le résidu dans le benzène, on sèche la solution ainsi formée sur du sulfate de sodium anhydre et on la fait passer â travers une colonne d'alumine neutre, On élue la colonne avec du benzène et, par êvaporation du benzène à partir de 1'éluac, 25 on obtient la base libre de la 1 cyclopropyl-4~/3 •(2»trifluorométhyl-10 • phénothiazinyl)-propy 1/-homopipérazine fondant à 55--57°C après recristallisation à partir de 1'hexane. On prépare le dichlorhydrar.e par addition de 2 équivalents de gaz chlorhydrique en isopropanol à la base libre, en précipitant le sel avec 30 de l'éther et en procédant à une réfrigération du produit. Par recristal1i- ■sation du dichlorhydrate à partir d'étharo* /éther, on obtient le dichlorhydrate pur qui fond à 206-208°C (décomposition)., b> En remplaçant la 2-trifluorométhyîphénothiazine par une quantité équimolaire de 2-chl.orophênothiazine. on obtient la base libre de 35 la l-cyclopropyl-4-/3-( 2-chloro-10-ph4notbiaziny 1 )«=propyl/~homopipérazine. On convertit ledit composé en dimaléate d'uoe manière type; le sel ainsi formé fond à 153"154iC, bad original 70 25005 5 2059485 c) En remplaçant la 2-tr if luorornéthylphânothiazine précités par une quantité équimolaire de 2-méthoxyphénothiazine et en convertissant la base libre avec de l'acide maléique en sel coriespondant, on obtient It ùimaléate de l-cyclopropyl-4-/3-( 2"inêthoxy-'10—phénGt;iiazmyl /—pr opy 1^/—Iiomopiperazine 5 fondant à 169"171°C„ EXEMPLE 7 En vue de déterminer l'activité des nouveaux composes de l'invention comme tranquillisants, on a procédé à l'essai type d'antagonisme 10 vis-à-vis de l'amphétamine (voir "Psychopharmacology , édité par 1 organisme lf „ S, Public Health Service, numéro de publication 1836 (1968), Section 11 on Antipsychotic Agents), Pour lesdits essais, on administre à des animaux une suspension à 0,3% en gomme adragante du composé par intubation gastrique. 2 heures plus tard, on administre aux animaux par voie sous-=cutanée une 15 solution aqueuse à 031%, de "Desoxyn" (nom d'une spécialité du commerce à base de chlorhydrate de métamphétamine), à la dose de 1 mg/kg, et on place ensuite les animaux dans des chambres d'activité motrice munies de cellules photos-électriques qui sont reliées avec des appareils de comptage. On place trois animaux par chambre dans trois chambres, on administre une même dose 20 et, dans chaque cas, on soumet à 1:essai un groupe témoin de trois animaux. On représente dans le tableau suivant les résultats obtenus avec le chlorhydrate du-composé de l'exemple 6a avec des rats. TABLEAU I 25 Dose Comptage Erreur Variation par mg/kg moyen standard rapport au témoin Témoin 6914 î 1630 30 0,5 8047 r 1087 + 16.2% 1,0 4464 î 842 - 33,5% 2,0 3085 ï 779 - 35,4% Témoin 6548 î 1934 " 2,5 2662 ï 690 - 59,3% 5,0 1380 î 444 = 78,9% 10,0 831 ï 329 - 87,3% 3âd original 70 25005 6 2059485 On évalue la DE,_0 par voie buccale pour ledit composé chez le rat à 2,2 mg/kg avec une limite de certitude à 95%. La DL^ par voie buccale chez la souris est de 1000 mg/kg et la valeur intrapéritonëale correspondante est de 150 mg/kg„ 5 Dans un essai similaire, en utilisant le dimaléare du composé de l'exemple 6b mais avec des souris comme animaux d'essai, on obtient les résultats suivants. TABLEAU II 10 15 Dose Comptage Erreur Variation par mg/kg moyen standard rapport au témoin Témoin 14.534 I 1006 25 10.532 ~ 1229 - 28% 50 7,500 = 1532 - 48% 100 5.037 i 1160 - 65% La DL^q par voie buccale chez la souris est de 250 mg/kg et la 20 DL^q par voie intrapéritonéale est de 125 mg/kg. Dans un essai similaire avec le dimaléate du composé de l'exemple 6c (chez la souris), on obtient les résultats suivants. TABLEAU III 25 Dose Comptage Rr rsur Variation par mg/kg moyen standard rapport au témoin Témo in 12.334 - 1411 25 10.634 "615 » 14% 50 8.978 . « 1577 - 27% 100 4,409 - ,3.06 . - 64% La DL^q par voie buccale chez la souris pour ce composé est 35 supérieure à 1000 mg/kg; la dose intrapéritonéale correspondante est de 150 mg/kg. BÂD OPJGIINÂL /O 2500S ■>0594r" .-.sva' , • • i-rL v ôav ?in:ei - la tnème ;: -.1 "-'oit :: ;; -..ni e ds . trie.: -lin • \i.. •• îii-?-::" :sst bloqués exemple q 1 <> L'.ir>; «T-e 4t«:de tt'- Jn- ! ■: •_ "■ ï et fejtcriez les c'cievs, l ''"ibservat î-îr -o-'trée dar,« ' e t^bleaui F- = -" ivant a ?ré r éai isee Çd-aque •'-al eu? de d-se rerréfenre joe dt-ss. 5v::ki ence de --T.i>p-"Vâé de j iseitple c-a acmiaiscrée ?ar ""le ïsccaie chacar.a à d>i.î>: chiens, le? rssu- -.ati sont notés par ii s ign-a - -->sr >:ae accr.L v -égère.. Is îigne —~ cr une a-rci"- lté sieste* ' : et t>ar le signe —*ïour ane a-.t ivitê .T-aï3'..Ss, L'aeseo--. a -ie %lgre indique qu'aucun changes ent par rapport à i • activiez norcale, er i 'absence de traitement, n'a été observé. E^~- ?l~ ' ~ ' : • -v ••••.• ' • • . : • •. >. ' • de '' •; . • : • •• ' r; r ^ r -r .-r - £ ;? 3 - : ~i i -z'-- ~~ _ -• ~rz5> ■ûvUi 1, : C~ ' • • •.. ; ; la : V 'V i.-,' ïhi ' i . . . : - : . ■? * TABLEAU IV Dose mg/kg 2,5 ! 5,0 ; 10 , , 2- D im in ut ion d'activité + + i -4-4- -tH- Bimunition du tonus musculaire I -f—ï" Tremblements- - : a ■4- a Ataxie - - . Sommeil - , Catatonie - - Myosis • - ; Prolapsus ae la nrembrane ri;titante -i- — ! - Etaes is ; a -r- a " Ptosis i * _ a- chez i "un aes 2 aninaux d essai îec îaaer: t ; î BAD GFJGIsJAL 70 25005 8 2059485 10 13 20 bad original Les bases cfe l'invention et Isur? sels non toxiques sont des c r autrui L1 isant s extrêmement actifs aux faibles doses. On peut les administrer par voie ba«„eaie, intramusculaire, sous-cutanée ou, si cela est cét-essaire, par voie intraveineuse, La voie a administration la plus pratique est la voie buccale. Un peut aisément préparer des comprimés, des pilules, des sirops, des capsules ou des suspensions en vue d'une administratiofi plus convenable selon les cas. Une forme d'administration particulièrement, simple est constituée par les comprimés, par exemple par des comprimes contenant entre 5 et 10 rog de 1 ' ingrédient actif Celui-ci peut être la base ou i 'uo. de ses sels non toxiques et, dans le cas des sels, la dose est calculée â partir de la quantité de base présente, On psut préparer les comprimés contenant les nouveaux composés de la manière courante en mélangeant la base ou son sel avec les auxiliaires courants, tels que des charges, des adjuvants, des matières colorantes et des parfums, ainsi qu'en les munissant d•enrobages de tous types différents, y compris les enrobages à libération retardée, les revêtements dragéifiés et analogues. Comme mentionné ci-dessus, les nouveaux composés ont un indice thérapeutique extrêmement élevé et, d'une manière surprenante, les effets secondaires engendrant des tremblements, observés dans le cas de médicaments étroitement apparentés avec les composés de l'invention du point de vue chimique, sont pratiquement totalement absents dans le cas des composés de l'invention à la faible dose courante requise pour obtenir des résultats efficaces chez l'homme et les animaux à sang chaud. 70 25005 9 2059485 REVENDICATIONS i A titre de produits induôti ieLs tiouvsa-jx„ les c exposes de formule générale suivante : 10 dans laquelle R représente un atome de chlore, un groupe triiluororaéthyle ou méthoxy, et leurs sels d'addition décides, notamment leur sels d'addition non toxiques. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'addition est le sel. formé avec 1' acide chlorhydrique. 15 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le groupe CF^- 4. C-ompositiors pharmaceutiques renfermant à titre de composé actif un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un véhicule pharmaceutique inerte. 20 3. Formes d'administration des compositions pharmaceutiques selon la revendication 4- notamment en vue de leur administration par voie buccale, parentérale, intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse, telles que comprimés, pilules, sirops, capsules ou suspensions et, en particulier, comprimés contenant 5 à 10 mg du composé actif sous forme de base libre ou 25 de l'un de ses sels d'addition d"acides non toxiques. 6. Compositions vétérinaires renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 7 Procédé pour la préparation d.es composés selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on met en oeuvre la succession 30 des stades suivants - on fait réagir le glycolonttrile avec la cyclopropylamine en obtenant le cyclopropylaminoacétonitrile; on fait réagir le composé ainsi obtenu avec l'acrylate de méthyle en obtenant le N~(p-carborné.thoxyéthyl)-cyclopropylaminoacétonitrile, on soumet le composé ainsi obtenu, ajouté à 70 25005 10 2059485 une solution de sodium métallique dans le méthanol, à une hydrogénation sous pression en présence d"'un catalyseur en obtenant la N~cyc Lopropyl =3~ cétohomepipérazine, on réduit le composé ainsi obtenu en N-cyc1opropyIhomo-pipérazine, on fait réagir ce dernier composé avec le l~bromo~5-chloropropar;e en obtenant la 1-cyclopropyl3-chloropropyl)-homopipérazine, et enfin on fait réagir le'dernier composé ainsi formé avec une phénothiazine 2~substituée en obtenant le composé de l'invention.