La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur HEYMES René, concerne des dérivés de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosPoranique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R représente un radical alkyle ayant de 1 à e atomes de carbone ou I un hétérocycle à 5 éléments comportant éventuellement un grouperont cétonique, A représente soit un atome d'hydrogène, soit un éqiva- lent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, soit un équivalent de base organique aminée. Comme groupement facilement éliminable par hydrolyse acide c-u par hydrogénolyse que peut représenter R, on peut citer les groupements tert-butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dienzyle, trichloro éthyle, carbobenzyloxy, formyle ou phtaloyle. Parmi les valeurs de R1, on peut citer les radicau- Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou la tris thydroxY méthyl) méthylamine. L'invention a notamment pour objet les produits de formule I, dans laquelle R est choisi dans le groupe constitue par les oroupements tert-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I, dans laquelle R represente un atome d'hvdrogcne ou un groupement trityle, R1 représente un radical methyle, éthyle, furyle ou 2-oxo (3H) thiazolin-4-yle et A représente un atome d'h=F- drogène. Parmi les produits de formule générale I, on peut citer nota- ment les produits décrits ci-après dans les exemples et carticuli-e- rement l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-(acétylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique. I1 est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister - Soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - Soit sous la forme de produits de formule I7 dans laquelle R, R1 et A ont la signification précitée. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I, caractérisé en ce que l'on traite - Soit un produit de formule Il dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, par un acide de formule III ou par un dérivé fonctionnel de cet acide de formule III, formule dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule la correspondant a un produit de formule I, dans laquelle R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hdrogénolyse et A représente un atome d'hydrogène, produit de formule Ia que l'on hydrolyse éventuellement en milieu acide ou hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule Ib correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R et A représentent chacun un atome d'hydrogène et que, si désiré, on salifie par une base minérale ou organique, les produits de formule Ia ou Ib selon les méthodes usuelles, pour obtenir les produits correspondants de formule I, dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, ou de base organique aminée - Soit l'on traite un produit de formule.IV : dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et A' repré- sente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin par un produit de formule V dans laquelle R1 a la signification précitée et B représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, pour obtenir un produit ce formule Ia ou Ib, salifié ou non, produit que, s'il est salifié, l'on traite par un acide, pour obtenir un produit de formule Ia ou Ib, produit que l'on salifie ensuite, si désiré, selon les méthodes usuelles. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, Ce dérivé fonctionnel peut être le chlorure ou l'anhydride d'acide,-ce dernier pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un dicycloalcoylcarbodiimide, tel que le dicyclohexyl- carbodiimide. On peut egalement utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide for- , par exemple, avec l'hydroxy succinimidè, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol.Dans le cas où l'on traite le produit de çor- mule Il nar un halogénure de l'acide de formule générale III ou nar un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, cn procède, de préférence, en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle lue la méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la triéthylamine. Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule Ia, on peut citer l'acide trifluoroacéti- que, l'acide formique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. Comme agent dthydrogeno- lyse, on peut citer notamment le système zinc-acide-acetique. On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupement tert-butoxycarbonyle ou trityle. On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique, pour éliminer les groupes benzyles, dibenzyles et carbobenzyloxy. L'action du produit de formule V sur le produit de formule IV est réalisée, de préférence, dans l'eau ou dans un mélange eau-acé- tone, mais on peut également utiliser un autre solvant aqueux, tel qu'un mélange eau-dioxanne, eau-tétrahydrofuranne ou eau alcool-éthylique. Dans le cas ot l'on utilise un produit de formule IV dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un produit de formule V, dans laquelle B représente un atome d'hydrogène et dans le cas ou A' et B sont tous deux de l'hydrogène, le mode référentiel du procedé consiste à préparer in situ le sel alcalin correspondant à ces produits, pour obtenir un produit de formule IV, dans laquelle A' représente un atome de mental alcalin et/ou un produit de formule V, dans laquelle B représente un atome de métal alcalin. Les atomes de métaux alcalins représentés préférentiellement par A' et B sont le sodium ou le potassium. Dans le cas où la salification des produits de formule IV, dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène et/ou de formule V, dans laquelle B représente un atome d'hydrogène, est effectuéein situ, on utilise préférentiellement le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut cependant utiliser d'autres substances alcalines, telles que la soude, la. potasse ou les carbonates de sodium ou de potassium. La réaction du produit de formule V sur le produit de formule IV peut être conduite en présence d'un tampon maintenant dans le milieu un pH voisin de la neutralite, tel qu'un tampon phospha- te monosodique-carbonate acide de sodium. Dans le mode préférentiel décrit ci-dessus, on utilise enfin un acide, pour obtenir les produits de formule Ia ou Ib. Cet acide est, de préférence, l'acide acétique, mais on peut également utiliser d'autres acides minéraux ou organiques, tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, formique, oxalique ou trifluoroacétique. Cependant dans le cas où l'on utilise un produit de formule le IV, dans laquelle A' représente un atome de métal alcalin et R représente un atome d'hydrogène et un produit de formule V, dans laquelle B représente un atome de métal alcalin en quantités stoechiometriques, l'acide acétique libéré au cours de la réaction peut permettre aux produits de formule Ib de cristalliser sous forme de sel interne rendant ainsi inutile l'utilisation de l'acide mentionné ci-dessus. Les produits de formule Ia ou Ib meuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, sar e > :eT'.?le, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle'que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou d'une base organique comme la triéthylasine. Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique d'une part, sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notairinent sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les proteus et les klebsiellae. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections asso ciées, dans les infections à Proteus et à Klebsiella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries 5 gram (-). La présente invention a donc également nour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que definis ci-dessus, et notamment ceux décrits dans les exemples. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des medicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en anplication topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées enmédecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose administrée est-variable selon l'affection traitee, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considé- ré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 2 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, avec le produit décrit à ce même exemple. Les produits de formule V qui ne sont pas connus peuvent etre préparés par action du sulfhyrate de sodium sur le chlorure d'acide correspondant RlCOCl selon la methode décrite dans J. Anti- biotics 27-8-577 (1974). Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Les produits de formule II qui se sont pas connus peuvent être préparés par action d'un produit de formule V sur l'acide 7-amino céphalosporanique. Un exemple d'une telle preparation est donné dans la partie expérimentale. Les produits de formule III peuvent être preparés par les reactions classiques de protection de la fonction amine appliquées à l'acide 2-amino 4-thiazolyl acétique ou à un de ses esters. Un exemple d'une telle préparation est décrit dans la partie expéri- mentale. Les produits de formule IV sont prépares par action d'un rrc- duit de formule III sur l'acide 7-amino céphalosporanique suivie éventuellement d'une hydrolyse acide. Un exemple de telles réactions est donné dans la partie expérimentale. Le produit de l'exemple 4, préparé dans la partie exDériren- tale, peut exister - Soit sous la forme indiquée à cet exemple - Soit sous la forme de l'acide 7-/2-12-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-/((2-hydroxy 4-thiazolyl) carbonyl) thiométhyl/ ceph3-ème 4-carboxylique. Les-exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. Exemple 1 : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) aoetaido/ 3acétylthiométhyl ceph-3-eme 4-carboxylique On porte à 900C pendant deux heures trente minutes, un mélange de 1,63 g d'acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, 0,21 g de bicarbonate de sodium, 0,66 g de thioacétate de potassium, 10 cm3 d'eau et 5 cm3, d'acétone. On acidifie par 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave, chromatographie sur silice et élue par un mélange chlorure de méthylène-éther (1-1), puis acétone-eau-éther (5-1-4). On recueille 830 mg-de produit attendu. L'acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exerple 1, a été préparé comme suit Stade A : Acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique On melange 930 mg de 2-amino 4-thiazolyl acétate d'éthyle, 25 cm3 de chloroforme sec et 0,8 cm3 de triethylamine et 1,65 g de chlorure de trityle. On agite trois heures, ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique N et 5 cm3 d'eau, agite, décante, rajoute 5 cm3 d'aci- de chlorhydrique N et 5 cm3'd'eau, décante, sèche et concentre z sec. On ajoute au résidu 10 cm3 de dioxanne et 6 cm3 de soude t, agite à 500C, puis une nuit a température ambiante, crasse le sel vant, dilue à l'eau, lave à l'éther, acidifie avec 0,5 cm3 d'acide acétique, laisse cristalliser, essore, et obtient 1,33 g d'acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique attendu, que l'on peut purifier par compâtage à l'éther. F = 2200C. Stade B : Acide 7-/2-(2-tritïlamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acé- toxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique On mélange 801 mg d'acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique, 10 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 2 cm3 d'une solution molaire de N-méthyl morpholine dans le tétrahydrofuranne. On agite, refroidit à - 20 C et ajoute lentement 2 cm3 d'une solution molaire de chloroformiate d'isobutyle dans le tétrahydrofuranne, agite et ajoute une solution de 544 mg d'acide 7-amino céphalosporanique dans 24 cm3 d'une solution molaire N-méthyl morpholine dans le tétrahydrofuranne et 10 cm3 d'eau. On agite en laissant réchauffer, élImi- ne le solvant, dilue dans l'eau, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, essore, sèche et isole 1,16 g de l'acide attendu. Exemple 2 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétyl- thiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique On porte 15 minutes à 60 C, le produit obtenu à l'exemple 1, dans l'acide formique aqueux à 50 %, chasse l'acide formique, reprend à l'acétone, essore, obtient 325 mg de produit que l'on pu- rifie en le dissolvant dans 2,6 cm3 d'acétone à 20 % d'eau et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore, ajoute 3 gouttes de pyridine et 1 cm3 d'acétone. On obtient 0,228 mg de produit purifié. Analyse : C15H16O5N4S3 Calculé : C % 42,04 H t 3,76 N % 13,07 S % 22,44 Trouvé : 41,7 3,9 12,8 20,9 Exemple 3 : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétylthiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique On place sous gaz inerte, 9,9 g d'acide 2-tritylamino 4-thia- zolyl acétique, 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 2,7 cm3 de H-méthyl morpholine. On agite un quart d'heure à température ambiante, on refroidit à - 150C et on ajoute 3,15 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite 5 minutes entre - 10 et - 150C. On ajoute en deux minutes, 6,5 g d'acide 7-amino 3-acetvlthio-- méthyl-ceph-3-ème 4-carboxylique, 65 cm3 d'eau et 3,15 cm3 de triéthylamine. On agite une heure trente en revenant à température ambiante, puis on chasse le tétrahydrofuranne, acidifie, extrait au chlorure de méthylène et essore l'insoluble. On lave la phase organique, concentre, triture la poudre obtenue à l'éther, sèche et obtient 15,2 g de produit brut. On purifie 6,7 g de produit brut en le dissolvant dans le chlorure de méthylène. On ajoute de l'acétate d'éthyle, sépare les parties insolubles, traite la solution au noir de carbone, essore, rince, sèche et obtient 5,1 g de produit attendu. L'acide 7-amino 3-acétylthiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3, a été préparé comme suit On place 5,44 g d'acide 7-amino céphalosporanique et 50 cm3 d'eau à 1% d'hydroquinone sous gaz inerte. On agite et ajoute 1,7 g de bicarbonate de sodium, puis ajoute, après dissolution, 3 g de thioacétate de potassium. On agite 3 heures à 600C, refroidit et acidifie à l'acide acétique. On agite à température ambiante, essore, lave, sèche et obtient 4,9 g de produit attendu. Exemple 4 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-/((2-o > :o (3H) thiazolin 4-yl) carbonyl) thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique On mélange 0,825 g d'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétami- do/ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, 4 cm3 d'eau distil lée, 0,4 g d'acide (2-oxo (3H) thiazolin 4-yl) thiocarobxylique, 0,39 g de phosphate monosodique et 0,21 g de bicarbonate de sodium. On agite 5 heures à 50 C, On refroidit, ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. On essore le précipité et obtient, après séchage, 0,56 g de produit brut. On dissout ce produit dans 5 cm3 d'eau contenant un équivalent de bicarbonate de sodium. On fixe sur resine echangeuse d'ions. On élue à liteau, puis récupère le produit par de l'eau à 10 t dtiso- propanol. On réunit les fractions contenant le produit, acidifie à l'acide acétique. On obtient 0,12 g de produit attendu. Spectre d'Ultra Violet dans l'éthanol à 10 % d'acide chlorhydrique. maw. 258 nm t = 16 350 max. 307 nm 8 = 10 350. Infra-Rouge : (nujol). 1772 cm-1 (ss lactame) ; 1682 - 1638 cm-1 (C = O amide secondaire) L'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxyriéthyl ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 4, a été préparé comme suit On mélange 351 mg d'acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, 0,44 cm3 d'a- cide acetique et 0,22 cm3 d'eau, porte à 600C, agite quarante rinutes, refroidit, dilue à l'acétone, puis à l'éther, essore et s^che. On obtient 171 mg de produit brut attendu. On purifie en portant 470 mg dans 5 cm3 d'une solution éth:'- nol-eau (1-1) au voisinage de l'ébullition, essore l'insoluble (;'), refroidit, essore l'insoluble et isole un Premier jet de 170 mg. On recommence la même opération en reunissant l'insoluble (A) au filtrat du premier jet et obtient 107 mg, soit en tout 277 mg de produit attendu. L'acide (2-oxo (3H) thiazolin 4-yl)- thiocarboxylique utilisé au départ de l'exemple 4, a été préparé comme suit On mélange à 100C, 1,6 g desulfhydrate de sodium à 70 %, 16 cm3 d'éthanol, 2,5 cm3 d'eau et ajoute 1,635 g de chlorure de l'acide (2-oxo (3H) thiazolin 4-yl) thiocarboxylique. On agite une heure, chasse l'éthanol, ajoute de l'eau et introduit sous agitation, 0,8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On essore le produit qui cristallise, rince et sèche et obtient 1,4 & g d'acide attendu. Exemple 5 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-/((2furyl) carbonyl) thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique On mélange 0,25 g d'acide 2-furyl thioacétique, 4 cm3 d'eau distillée, 0,17 mg de bicarbonate de sodium et 0,435 mg du sel de sodium de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique. On laisse 5 heures à 500C. On refroidit à température ambiante et on acidifie à l'acide acétique à pH 3-4. On essore le précipité, rince, seche et obtient 420 mg de produit brut. Celui-ci est dissous dans de l'eau contenant de la soude. On place sur colonne échangeuse d'ions, on élue par de l'eau, puis par de l'eau additionnée de 10 % dlisopropanol. On réunit les fractions contenant le produit, chasse les solvants sous vide, acidifie le résidu aqueux à l'acide acétique et obtient 115 mg de produit attendu. Analyse : C18H16O6N4S3 Calculé : C % 45,0 H % 3,4 N % 11,7 S % 20,0 Trouvé : 44,5 3,5 12,2 20,0 Le sel de sodium de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, utilisé au dé- part de l'exemple 5, a été préparé comme suit On mélange 2,26 g d'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acetami- do/ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, 420 mg de bicarDo- nate de sodium, 10 cm3 d'eau et 0,5 g de charbon actif, agite trois minutes à 50 C, essore, lave à l'acétone et concentre a 5 ml. On ajoute 50 cm3 d'acétone, chauffe à 60 C, le sel cristallise. On essore et obtient 1,745 g de sel attendu. (&alpha;)D = + 120 (c = 1 % dans l'eau). Exemple 6 : Acide 7-/(2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido) @-propionyl thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique a) Thiopropionate de sodium : On introduit 4,6 cm3 de chlorure de propionyle dans une so-lution de sulfhydrate de sodium préparée en dissolvant 8 g de sulfhydrate de sodium dans 20 cm3 d'eau et en ajoutant 128 cm3 d'éthanol. On laisse réagir 30 minutes1 essore, concentre, reprend à l'ethanol, chasse le solvant, puis reprend à nouveau à l'éthanol, essore, concentre à sec, ajoute de l'éther et essore les 4,5 a de produit attendu. b) On porte 4 heures à 600C, 1,23 g d'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique dans 12 cm3 d'eau contenant 252 mg de bicarbonate de sodium et 516 mg de thiopropionate de sodium. On refroidit, ajoute 0,2 g de noir de charbon, essore, acidifie, lave, sèche et obtient 0,88 g de produit brut. On agite 0,44 g du produit précédent dans 8,6 cm3 de chlorure de méthylène et 0,2 cm3 de triéthylamine. On essore l'insoluble que l'on réextrait. Après nouvel essorage, les solutions organiaues sont réunies et concentrées. Le résidu est dissous dans l'eau. On ajoute 0,2 cm3 d'acide acétique, essore, lave, seche et obtient 0,232 g de produit purifié. Analyse : C16H18O5N4S3 Calcule : C % 43,42 H % 4,1 N % 12,66 S % 21,73 Trouvé : 43,3 4,3 12,2 20,8 Exemple 7 On a réalisé une préparation pour injection de formule - Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acetylthiome- thyl ceph-3-ème 4-carboxylique 500 mg - Excipient aqueux stérile q. s. p.................... 5 cn3, Exemple 8 On a préparé des gélules répondant à la formule - Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétylthiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique.......................... 250 mg - Excipient q. s. pour une gelule terminée à 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention A) Activité in vitro Méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit a étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 heures, ou 48 heures à 11 étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui Permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus Produit de l'exemple 2 Souche :C. M. I. en g/ml) : ) : 24 H : 48 H ) ( . . ) ( Staphylococcus Oxford UC 1061 Pénicillino sensible : 0,5 0,5 : 0,5 : . ) ( Staphylococcus aureus UC 1128 Pénicillino : ( résistant............................ : 1 : 1 ) (------------------------------------------ :---------:------------- ) ( : : ) ( Streptococcus hémolyticus : : ) ( (en bacto Todd Hewitt Broth pH = 7,8) ....: 0,05 : 0,1 ) (------------------------------------------ :---------: -------------) ( Streptococcus faecalis n 5 432.......... : 5 : > 40 ) (------------------------------------------ :-------- : -------------) ( : Bacillus subtilis : 0,1 : 0,5 ) (----------------------------------------- :---------- :------------- ) ( : : ) ( Escherichia Coli UC 1 020............... : 2 : 5 ) (----------------------------------------- :---------- :------------- ) ( : : ) ( Escheichia Coli UC 1 261............... : 1 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------- ) ( : : ) ( Klebsiella pneumoniae 52 145 : 0,5 : 0,5 ) ----------------------------------------- :---------- :------------- ) ( Proteus mirabilis (indol -) : 1 : 1 3 (----------------------------------------- :---------- :------------- ) ( : : ) ( Staphylococcus aureus 54 146............. : 0,6 : 0,6 ) (----------------------------------------- :---------- :------------- ) ( : : ) ( Escherichia Coli (T) 0 26 B 6............ : 3 : 3 ) ( : : ) Produit de l'exemple 4 ( : ( : C.M.T. en g/cm3 ( Souche :----------------- ( : 24 H : 48 H (----------------------------------------- :---------- :---------- ( Staphylococcus aureus UC 1 061 Pénicillino : : ) sensible................................. : 0,2 : 0,5 ( : ( Staphylococcus aureus UC 1 128 Pénicillino : ( résistant............................... : 1 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Staphylococcus aureus n 51 146.......... : 0,5 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Streptococcus pyogenes A 561 : 0,1 . 0,2 :----------) : ) Streptococcus faecalis 5 432 : 10 : > 40 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Eacillus subtilis...................... : 0,1 : 0,1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli UC 1 020 : 2 : 2 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichis Coli UC 1 261.............. : 1 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli T 026 B 6.............. : 2 : 3 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli R 55 123 D : 5 : 10 3 (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Klebsiella Pneumoniae 52 145............ : 0,1 : 0,2 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Proteus mirabilis (indol -) A 235........ : 0,6 : 0,6 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Salmonella Typhimurium 420.............. : 3 : 3 ) ( : : ) Produit de ltexemple 5 ( : ) ( : C.M.I. en g/cm3 ) ( Souche :------------------------) ( : 24 H : 48H ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Staphylococcus aureus UC 1 061 Pénicillino: : ) ( sensible................................. : 0,5 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Staphylococcus aureus UC 1 128 Pénicillino: : ) ( résistant : 1 : 2 ) --------) ( Staphylococcus aureus n 54 146 : 1 : 1) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( Streptococcus pyogenes A 561 : 0,1 : 0,1) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Stroptococcus faccalis 5 432............ : 5 : 40 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Bacillus subtilis ATCC 6 633............ : 0,2 : 0,2 ) ( . : ---------) ( Staphylococcus aureus ATCC 6 538 0,5 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli ST UC 1 020............. : 10 : 10 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli RT UC 1 261 : 2 : 2 3 ( . . 3 ( Escherichia Coli T 02686........................ : 10 : 10 3 (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli RG R 55 123 D......... : 10 : 10 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ : 0,4 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Proteus mirabilis (Indol -) A 235 : 2 : 2 3 (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Salmonella Typhimunium.................. : 10 : 10 ) ( : : ) Produit de l'exemple 6 ( : ) ( : C.M.I. en g/cm3 ) ( Souche :---------------------- ) ( : 24 H : 48 H ( : : ) ( Staphyloccus aureus UC 1 061 Pénicillino : : ) ( sensible : 0,6 : 0,6 ) ( : : ( Staphylococcus aureus UC 1 128 Pénicillino : : } ( résistant............................... : 1 : 1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Staphylococcus aureus 54 146 : 1 : 2 . (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Streptococcus pyogenes A 561 : 0,2 : 0,2 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Streptococcus faecalis 99 F 74........... : 20 : 40 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Bacillus subtilis ATCC 6 633............ : 0,1 : 0,1 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli ST UC 1 020............... : 10 : 10 3 (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli RT UC 1 261............ : 10 : 10 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Escherichia Coli T 02686................ : 40 : 40 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Klebsiella pneumoniae 52 145............ : 3 : 5 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Protens mirabilis (Indoi -) A 235....... : 10 : 20 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Salmonella Typhimurium 420.............. : 5 : 5 ) (----------------------------------------- :---------- :------------) ( : : ) ( Serratia RG 2 532....................... : 10 : 10 ) ( : : ) B) Activité in vivo 1) Etude d'une staphylococcie expérimentale On a étudié l'action du produit de l'exemple 2 sur une staphylococcie expérimentale de la souris. On a infecté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 21,5 g, par injection in- trapéritonéale, a l'aide de 0,5 ml d'une culture de 24 heures de staphylococcus aureus 54 146 en bouillon nutritif Pasteur diluée au 1/5 avec de l'eau distillée.On a administré par injection sous-cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'infection une quantité détermine de produit. On a noté la mortalité pendant huit jours. Les résultats ont été les suivants : Souris ) (Dose administrée: Mortalité après :survivantes) à à chaque ( injection : 9 h 45:22 h 30:25 h 30:29 h:4 j:5 j: au 8ème j.) (-----------------:-------:-------:-------:----:---:---:-----------) ( : : : : : : : ) ( 0,1 mg......... : 1 : 8 : : 1 : : : 0/10 ) (-----------------:-------:-------:-------:----:---:---:-----------) ( : : : : : : : ) ( 0,25 mg........ : : 1 : 1 : : 1 : 1 : 6/10 ) (-----------------:-------:-------:-------:----:---:---:-----------) ( : : : : : : : ) ( 0,5 mg......... : : : : : 1 : : 9/10 ) (-----------------:-------:-------:-------:----:---:---:-----------) ( : : : : : : : ) ( 0,75 mg........ : : : : : : : 10/10 ) (-----------------:-------:-------:-------:----:---:---:-----------) ( : : : : : : : ) ( 1 mg.......... : : : : : : : 10/10 ) ( : : : : : : : ) 2) Infection expérimeutale à Proteus mirabilis I On a étudié l'action du produit de l'exemple 2 sur une infection expérimentale à Proteus mirabilis de la souris. On a infecté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 22,5 g, par injection intrapérièonéale de 0,5 ml d'une culture de vingtquatre heures en bouillon nutritif Pasteur de la souche de Proteus mirabilis n A 235 diluée au 1/4 par de l'eau distillée On a administré, par injection sous-cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'infection, une quantité déterminée de produit On a noté la mortalité pendant huit jours. Les résultats ont été les suivants ( : : ) ( Dose administrée : : Souris survivantes ) ( Mortalité après 21 h 15 : ) ( à chaque in jection : : au 8ème jour ) (----------------------: ------------------------:--------------------) ( : : ) ( Témoin........... : 10 : 0/10 ) (----------------------: ------------------------:--------------------) ( : : ) ( 0,1 mg............ : 2 : 8/10 (----------------------: ------------------------:--------------------) ( 0,25 mg : O : 10/10 ) ( : : ) ( : : ) ( 0,5 mg........... : 0 : 10/10 ) (----------------------: ------------------------:--------------------) ( : : ) (0,75 mg............ : 0 : 10/10 ) ( : : ) 3) Infection expérimentale à Eacherichia Coif (T) 026 B 6 : On a étudié l'action du produit de l'exemple 2 sur une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris.On a infecté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 23 g, par injection intfapéritonéale de 0,5 ml d'une culture de vingtquatre heures en bouillon nutritif de la souche. Escherichia Coli (T) 026 B 6, diluée au 1/6 par de l'eau distillée. On a administré par injection sous-cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'infection, une quantité déterminée de produit. On a noté la mortalité pendant huit jours. Les résultats ont été les suivants : t : Souris) ( Dose ad- : Mortalité après : survi- ) ministrée: : vantes ) à chaque :-----------------------------------: ------ ) ( injection:21 h 15:24 h 15:27-h 45:30 h 45:45 h 30:70 h:au 8e j.) (------------:--------:--------:--------:---------:---------:-----:--------) ( : : : : : : : ) ( Témoin.. : 10 : : : : : : 0/10 ) (------------:--------:--------:--------:---------:---------:-----:--------) ( : : : : : : : ) ( 0,5 mg.. : 6 : I : 1 : : 1 : 1 : 0/10 ) ( : : : : : : : ) ( : : : : : : : ) ( 1 mg ..... : : : : 1 : : : 9/10 ) ( : : : : :---------:-----:-------) ( : : : : : : : ) ( 2 mg.... : : : : : : : ) (------------:--------:--------:--------:---------:---------:-----:--------) ( : : : : : : : ) ( 3 mg.... : : : : : : : ) ( : : : : : : : ) R E V E N D I C A T I O N S 1. Les produits de formule générale II dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un hétérocycle à 5 éléments comportant éventuellement un groupement cétonique. 2. Les produits de formule II selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 3. Un produit de formule II selon la revendication 1, à savoir l'acide 7-amino 3-acétyl thiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique.