L'invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, le mélange des diastéréo-isomères du 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidi-no-pentane de formule générale : CH3-CH-CH2- (I) in ^ ainsi que des diastéréo-isomères individuels de ce mélange et 10 leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux ou organiques. Elle vise également un procédé de fabrication' de ces composés. L'es composés de formule X exercent, d'une façon inattendue, tout en présentant une toxicité plus faible, un effet stimulant 15 plus fort sur le système nerveux central que le l-phényl-2-pyrrolidinopentane connu (voir brevet allemand n° 1 088 962). Conformément à l'invention, on fabrique les nouveaux composés par mise en oeuvre du procédé suivant : On fait réagir, à des températures comprises entre 0 et 50°C, 20 de préférence entre 10 et 15°C, le 4-hydroxy-2-pyrrolidinobuty-ronitrile de formule II ch3-ch-ch2-^h-cn (ii) 0H 25 avec un réactif de Grignard de formule générale III , H n-CH2-Mgj-Hal (III) 30 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. On effectue la réaction dans un solvant convenable pour les réactions de Grignard, comme l'éther, le dioxanne, le tétrahy-drofuranne, des mélanges d'au moins deux de ces solvants ou des 35 mélanges correspondants avec du benzène. Une fois la réaction terminée, on décompose, à froid, le mélange résultant au moyen d'un acide, par exemple l'acide chlor-hydrique ou l'acide acétique ou encore au moyen de chlorure d'ammonium en présence d'eau, puis, après addition d'une base, 40 par exemple l'ammoniaque, on en isole les produits désirés. 72 11260 2 2132244 Lorsqu'il se forme, au cours de cette réaction, un mélange des diastéréo-isomères, ce qui est toujours le cas quand on utilise comme produit initial un mélange des diastéréo-isomères du composé de formule II, on peut si on le désire dédoubler ce 5 mélange en ses composants suivant des techniques de séparation physiques, par exemple par cristallisation fractionnée des sels, par exemple des chlorhydrates, ou par chromatographie. On peut ensuite, si on le désire, convertir les composés de formule I en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou 10 organiques . Parmi les acides entrant en ligne de compte, on peut citer par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, tartrique et citrique. On peut produire le composé initial de formule générale II par exemple de la façon suivante : on commence par réduite au 15 moyen d'un hydrure complexe, notamment au moyen du borohydrure de sodium qui convient tout particulièrement à cet effet, l'acé— tal diméthylique de 3-oxobutyraldéhyde en l'acétal diméthylique de 3-hydroxybutyraldéhyde et on fait ensuite réagir ce dernier à la température ambiante avec du chlorhydrate de pyrrôlidine et 20 du cyanure de potassium. Comme déjà mentionné plus haut, tant le mélange des diastéréo-isomères que les composants individuels de ce mélange présentent un excellent effet stimulant sur le système nerveux central tout en n'étant que faiblement toxiques. Le composant A 25 de l'exemple 2 présente par exemple un effet stimulant signifi-cativement plus prononcé et une toxicité significativement plus faible que le l-phényl-2-pyrrolidinopentane connu. On a déterminé l'effet stimulant en mesurant, suivant une variante de la méthode de Friebel, Sommer et Varadan (Arzneim.-30 Forschung 9., 126 £1959]) l'accroissement de la motilité des animaux d'essai. On a introduit trois groupes de cinq souris femelles,chacun durant 15 minutes, au temps de 45, 90 et 150 minutes après administration des substances, dans une cage à cellules photoélec-35 triques pour la mesure de l'activité comportant, disposées sous un plancher en verre, dix résistances photoélectriques dont les interruptions d'éclairement, provoquées par les déplacements des souris, ont été enregistrées par des relais compteurs. On a administré le composant A de l'exemple 2 (qui est donné ci-après) 40 et le l-phényl-2-pyrrolidinopentane, désignés dans ce qui suit 72 11260 2132244 respectivement comme substance A et C, dissous dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % par voie orale ; à des groupes témoins on a administré le solvant seul, également par voie orale. On a répété quatre fois les essais portant sur les solvants et 5 les substances, en utilisant chaque fois de nouveaux groupes de souris. On a déterminé les résultats statistiquement à partir des valeurs expérimentales par analyse de régression linéaire, par analyse de covariance linéaire et par calcul de l'efficacité relative. 10 On constate ainsi qu'on obtient un accroissement de la mo- tilité de 100 % par rapport à celle des groupes témoins dans la première période d'observation par l'administration de 9 mg/kg de substance A et par 25 mg/kg de substance C et, dans la deuxième période d'observation, par l'administration de 11 mg/kg de 15 substance A et par une quantité supérieure à 25 mg/kg de substance C. Dans la troisième période d'observation, l'accroissement de motilité provoqué par les deux substances est inférieur au double de celle des animaux témoins. Entre les substances A et C on peut déceler une régression 20 linéaire positive entre le logarithme de la valeur numérique de la dose et la motilité. Les deux substances présentent des relations dose/effet similaires. Pour cette raison, il est facile d'établir l'efficacité relative de la substance A par rapport à la substance C ; on trouve..les valeurs suivantes : 25 Période Efficacité relative de "Limites de d'observation A par rapport à C fiabilité 30 - 45 min. 2,10 (1,45-3,05) 90 -105 " 2,38 (1,52-3,99) 105 -165 " 1,72 (0,95-2,81) 30 On a déterminé la toxicité aiguë par la DL50 après adminis tration orale,à l'aide de la sonde oesophagienne,à des souris en utilisant pour chaque dose un groupe composé de cinq souris mâles et de cinq souris femelles. La période d'observation après traitement était de 15 jours. On a effectué le calcul selon la 35 méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol* exp. Therap. 96, 99, 1949). La substance A est sensiblement moins toxique que la substance C ; on trouve une DL^0 pour A de 390 mg/kg de souris et pour C de 198 mg/kg de souris. Les exemples suivants décrivent l'invention avec plus de 40 détails. 72 11260 4 2132244 •On prépare les produits initiaux de la façon suivante : EXEMPLE A - Le diméthylacétal de 3-hydroxybutyraldéhyde . A une solution de 79,2 g de diméthylacétal de 3-oxobutyral-5 déhyde dans 450 ml de méthanol, on ajoute , dans l'espace de 5 heures, par portions et en agitant, à une température de 30 à 40°C, 22,8 g de borohydrure de sodium. On laisse ensuite reposer le mélange durant 10 heures à la température ambiante, puis on évapore la plus grande partie du solvant, on ajoute au rési-10 du 750 ml d'eau, on sature la solution aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. Finalement, on distille le résidu sous vide. On obtient l'acétal sous la forme d'un liquide incolore 15 de P£.,.0 „ : 70-72°C avec un rendement de 60 g. / 11*, mm de ttg 3 EXEMPLE B - Le 4-hydroxy-2-pyrrolidinobutyronitrile. On neutralise 28,8 g de pyrrolidine,en refroidissant, avec la quantité calculée d'acide chlorhydrique concentré, puis on 20 ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour amener le pH du mélange à 4. On ajoute} goutte à goutte, 53,2 g de diméthylacétal de 3-hydroxybutyraldéhyde, on agite le mélange durant 90 minutes à la température ambiante, puis on ajoute, à la température de 25 20°C, en refroidissant, 26 g de cyanure de potassium dissous dans une faible quantité d'eau. On agite durant une heure à la température ambiante, puis on dilue le produit de réaction avec 200 ml d'eau et on l'extrait avec de l'éther. On lave 1*extraitéthéré avec de l'eau, puis on 30 1'extrait deux fois avec de 1'acide chlorhydrique à 10 %. On alcalinise la solution aqueuse acide par addition d'ammoniaque et on repredd dans l'éther l'huile qui se sépare . On sèche la solution éthérée et on évapore le solvant. On obtient 18 g de 4-hydroxy-2-pyrrolidinobutyronitrile sous 35 forme d'un liquide de couleur jaunâtre de P.E. /r. . , It : M J /0,1 mm de Hg 80-82°C. On prépare le produit final de la façon suivante : EXEMPLE 1 - Le mélange des diastéréo-isomères du 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrro-40 lidinopentane. 72 11260 5 2132244 On fait tomber, goutte à goutte et en agitant, à une température de 10 à 15°C, 17,9 g de 4-hydroxy-2-pyrrolidinobutyro-nitrile dissous dans 300 ml d'éther absolu dans un composé de Grignard préparé, de façon en soi connue, à partir de 5,61 g 5 de poudre de magnésium et de 35,25 g de chlorure de benzyle dans de l'éther absolu. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux durant deux heures, puis on verse le produit de réaction sur de la glace et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rend la solution aqueuse chlor-10 hydrique ammoniacale , on reprend dans de l'éther l'huile qui se sépare et on évapore le solvant. Le résidu se présente, après distillation sous vide, sous forme de 12 g d'un liquide jaunâtre de P.E.jq ; 112-115°C qui est constitué d'un mélange des diastéréo-isomères du 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidinopen-15 tane. EXEMPLE 2 - Dédoublement du mélange des diastéréo-isomères du 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidonepentane. On dissout le mélange des diastéréo-isomères, fabriqué selon 20 l'exemple 1, dans de l'acétone et, en ajoutant une solution de gaz chlorhydrique dans de l'éther jusqu'à pH 7,5, on précipite l'un des isomères (A) à l'état de chlorhydrate de P.F. 172-173°C et on l'isole par essorage. Dans le filtrat, on élimine le solvant , on ajoute au résidu de l!ammoniaque aqueuse, on reptend 25 dans de l'éther l'aminé qui se forme , on "évapore l'éthef et on distille le résidu. On dissout le distillât dans de l'acétone et, en ajoutant une solution éthérée de gaz chlorhydrique, on précipite le second isomère B sous forme de chlorhydrate qu'on isole par essorage. Il fond, après recristallisation dans de 30 l'acétone, à 126-12TC. La base mise en liberté à partir du chlorhydrate de l'isomère A au moyen d'ammoniaque fond, après recristallisation dans de l'éther de pétrole, à 4 7*C. A partir de la base libre de l'isomère A, on fabrique enco-35 re les sels suivants : Le phosphate de P.F. 196-l97°C ; le sulfate de P.F. 154-156* C et le fumarate de P.F. : 167-168°C. On peut faire entrer le composé de formule I et ses sels, soit isolément, soit en combinaison avec d'autres substances ac-10 tives, dans les préparation pharmaceutiques habituelles. La dose 72 11260 6 2132244 unitaire pour adultes est, en principe, de 5 à 100 mg, de préférence de 10 à 30 mg. Dans les exemples suivants, qui décrivent le mode de fabrication de quelques préparations pharmaceutiques, on a choisi, 5 comme substance active, le chlorhydrate de 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidino-pentane. EXEMPLE I - Tablettes contenant 10 mg de chlorhydrate de 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidino-pentane . 10 Composition + Une tablette contient : chlorhydrate de 4-hydroxy-l-phényl- 2-pyrrolidino-pentane 10,0 mg lactose 38,0 mg 15 fécule de pommes de terre 46,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 100,0 mg- Procédé de fabrication -20 On humecte le mélange, constitué de la substance active, du lactose et de la fécule de pommes de terre, uniformément avec une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20 %, on granule la masse à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche à 45°C et on effectue une seconde granulation 25 à travers ion tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette: 100 mg ; poinçon: 7 mm, plat. EXEMPLE II - 30 Dragées contenant 15 mg de chlorhydrate de 4-hydroxv-l-phényl-2-pyrrolidino-pentane . Composition + Un noyau de dragée contient : substance active 15,0 mg 35 lactose 14,0 mg amidon de maïs 8,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 40,0 mg 72 11260 7 2132244 Procédé de fabrication - On humecte le mélange, constitué de la substance active, du lactose et de l'amidon de maïs, uniformément avec une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20 %, on gra-5 nule la masse à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche à 45#C et on effectue une seconde granulation à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées par compression. Poids 10 d'un noyau de dragée : 40,0 mg; poinçon: 5,0 mm, concave . On recouvre de façon connue les noyaux de dragées ainsi fabriqués d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées terminées à l'aide de cire d'abeilles. 15 Poids d'une dragée : 70,0 mg. EXEMPLE III - Ampoules contenant 10 mg de chlorhydrate de 4-hydroxy-l-phényl-2 -pyrro 1 idino -pen t ane . Composition -20 Une ampoule contient : substance active polyéthylèneglycol 600 eau distillée q.s.p.f. Procédé de fabrication -25 On dissout le polyéthylèneglycol dans l'eau distilléè, bouillie et refroidie sous atmosphère d'azote qu'on maintient durant toute l'opération. On amène la solution au volume indiqué par addition d'eau traitée de la façon susindiquée et on la filtre sous des conditions stériles. Toutes les opérations 30 sont à effectuer sous une lumière diffuse» On effectue le conditionnement dans des ampoules brunes de 2 ml sous atmosphère d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 120®C. EXEMPLE IV - 35 Gouttes contenant 1Q mg de chlorhydrate de 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrroIidino-pentane . Composition * 1 ml de solution pour gouttes contient : 10,0 mg 100,O mg 2,0 ml 72 11260 8 2132244 substance active sucre de canne acide sorbique essence de cacao alcool éthylique polyéthylèneglycol 600 eau distillée 10,0 mg q.s.p.f 350,0 mg 1,0 mg 50,0 mg 0,2 ml 0,1 ml 1,0 ml 10 15 20 Procédé de fabrication - On dissout la substance active dans une solution de l'acide sorbique dans l'alcool additionnée d'une égale quantité d'eau (solution 1). On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solution 2 ). On introduit dans la solution 1, en agitant, la solution 2, le polyéthylèneglycol 600 et l'essence de cacao et on filtre le mélange à travers un filtre approprié. 1 ml de solution pour gouttes contient ÎO mg de chlorhydrate de 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidinopentane. La fabrication, le conditionnement et la conservation de la solution sont à effectuer sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière . Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d! application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes . 72 11260 9 « 2132244 10 15 20 25 REVENDICATIONS 1. A titre de composés nouveaux, le mélange des diastéréo-isomères du 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidinopentane de formule I CH_—CH—CH_ CH—CH_- 3 | 2 | 2 // \ OH .N 30 35 40 les diastéréo-isomères individuels de ce mélange et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables. 2. Procédé de fabrication de 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrro-lidinopentane de formule I : CH3-CH-CH2—CH—CH2- 0H N et de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir du 4-hydroxy-2-pyrrolidinobutyronitrile de formule II : CH 3-CH-CH2—CH—CN OH N avec un halogénure de magnésium-benzyle de formule générale III, / ^ -CH2-Mg-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et que, lorsque le produit ainsi formé constitue un mélange des diastéréo-isomères du 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidinopentane, on dédouble ensuite , si on le désire, ce mélange et/ou on convertit ultérieurement, si on le désire, le 4-hydroxy-l-phényl-2-pyrrolidino- pentane en ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à une température de 0 à 50*C. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on dédouble un mélange des diastéréo-isomères du 4-hydroxy- 72 11260 2132244 -l-phényl-2-pyrrolidinopentane par cristallisation fractionnée des sels. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme acide l'acide chlorhydrique. 5 6. Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, une quantité efficace de composé de formule I ou un mélange de ses diastéréo-isomères associé aux adjuvants et excipients habituels, lequel médicament est susceptible d'être administré à des adultes à des doses unitaires 10 de 5-100 mg, de préférence de 10-30 mg de substance active.