- i - 2034558 La présent.-î invention a pour objet de nouveaux alcools o-anilino-phénéthyliques substitués ,• elle concerne également des procédés permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur applica-5 tion thérapeutique. Il s'agit des alcools o-anilino-phénéthyliques substitués répondant à la formule générale I - - • 10 15 (I) R3 "t.#- H- r2 20 dans laquelle R-^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle contenant au plus 2 atomes de carbone, un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 -ou le groupe -CPtj R9 et Ro représentent,indépendamment l'un de l'autre,!'hydrogène, CÎ.6S /groupes alkyles contenant au plus 2 atomes de carbone et/ou des halogènes de numéro atomique au plus égal à 35, et 25 R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle, un halo gène de numéro atomique au plus égal à 35 ou le groupe méthoxy. Ces composés n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. 30 La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés, possè dent de remarquables propriétés pharmacologiques; ils. exercent en particulier une action antiphlogistique (anti-inflammatoire), analgésique et antipyrétique tout en ayant un indice thérapeutique favorable. On soulignera leur bonne tolérance gastro-intesti- 35 nale. L'activité analgésique des nouveaux composés de formule générale I, administrés par la voie orale, est mise en évidence, par exemple chez la souris, selon la méthode décrite par E. SIGMUND, R. CADMU3 et G. LU, Proc.Soc.ïïxp.Biol-Med. 95, 729 (1957), dans laquelle on détermine la quantité de substance né- 40 8AD ORIGINAL 70 05945 - 2 - 2034558 cessa ire pour inhiber le syndrome provoqué par l'injection intra- péri'tonéale de 2-phényl-l, 4-benzoquinone. L'activité anti-inflammatoire des alcools o-anilino-phénéthyliques de formule générale I est mise en évidence, par exemple,en les administrant 5 par là voie orale chez le cobaye, dans l'essai de 1'érythème à l'ultra-violet décrit par G. WILHELMI, Schveiz". Med. Wôchenschrift ' 79, 577 (1949), ainsi que chez le rat dans le test "de l'oedème provoqué par Bolus alba selon G. WILHELMI, Jap.J.Pharmacol. 15, 187' (1965) et.dans'le test de l'oedème provoqué par "la" carraghé- . 10 nine. Dans cet essai on administre par la voie orale la dose désirée de la substance à expérimenter à des groupes"de rats. Au bout de 60 minutes on provoque une enflure oedémateuse,à l'aide a'une injection sous-cutanée de 0,05 ml d'une suspension à 1 % de carraghenine dans de l'eau distillée, dans la face plantaire 15 de la patte arrière des animaux préalablement traités, 'on effectue ■ la même injection dans celle d'un nombre correspondant d'animaux témoins; l'enflure atteint- son volume maximum au bout de cinq heures. On sacrifie alors les animaux, puis on ampute les pattes postérieures à l'articulation tibio-tarsienne et on les pèse. En 20 comparant le poids des pattes postérieures droites et gauches on établit le volume de l'enflure uu groupe, aes animaux d'expérience et celui du groupe des animaux témoins et on calcule l'inhibition en pourcent en prenant comme base la différence existant entre les enflures des deux groupes. On mentionnera également 25 dans le domaine de l'activité antiphlogistique l'essai du granulome provoqué par de l'ouate: on implante à des rats narcotisés - t . '4-v, -j i ... d'environ 1 cm chacun a l'ether deux tampons a'ouate/sous la peau au aos. Puis on administre la substance à expérimenter à des doses constantes pendant dix jours consécutifs. On sacrifie les animaux le onzième 30 jour, on extrait les granulomes qui se sont formés et on détermine leur poids à l'état humide et à l'état sec. En comparant le poids des granulomes secs des rats traités par la substance.à expérimenter avec celui des animaux témoins on calcule la proportion de l'inhibition. 35 Afin de déterminer l'activité antipyrétique on administre des doses appropriées de composés de formule générale I à des rats, auxquels on a injecté par la voie Intramusculaire, 16-à 13 heures auparavant,une suspension de levure de boulanger à 15 % avec 1 % 40 bad original * 70 05945 3 2034558 de gomme adragante et 1 % de chlorure de sodium dans de l'eau distillée, en une quantité s'élevant à 1 ml pour 100 g de poids du corps. On mesure, au niveau du rectum, les températures fébriles provoquées par la levure, une heure et une demi-5 heure avant d'avoir administré les substances à expérimenter et, après ce moment, toutes les demi-heures dans un intervalle d'une demi-heure à 5 heures, puis on détermine la baisse maximale de température ainsi que la moyenne arithmétique de la baisse de température pendant les 5 heures succédant 10 à l'administration des substances à expérimenter par rapport à la moyenne des deux mesures avant l'administration. Les nouveaux alcools o-anilino-phénéthyliques substitués de formule générale I conviennent comme substances actives de médicaments administrables par la voie orale ou 15 rectale en vue de calmer et supprimer les douleurs d'origines diverses et de médicaments utilisables par la voie orale, rectale, en application locale ou percutanée pour le traitement de maladies rhumatismales, arthritiques et autres affections inflammatoires. 20 On prépare les alcools o-anilino-phénéthyliques subs titués de formule générale I en réduisant un composé répondant à la formule générale II dans laquelle représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et • R^Rg, R,* et R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I au moyen d'un hydrure complexe ou, à la condition que les symboles R>j à R^ ne représentent pas des halogènes et que R^ représente un groupe alkyle inférieur, avec du sodium et un alcanol inférieur. On utilisera comme hydrure complexe, par exemple l'hydru- 70 05945 * 2034558 re double d'aluminium et de lithium ou 1'hydrure double de bore et de lithium et on effectuera la réaction à des températures s'échelonnant entre environ 0 et 100°. On mentionnera comme milieu approprié en particulier le tétrahydrofuranne, mais on peut 5également envisager d'autres solvants contenant un atome d'oxygène de fonction éther, comme l'éther diéthylique, le dioxanne, l'éther diméthylique de l'éthylène-glycol ou l'éther diméthylique du di-éthylène-glyeol. Pour la.réduction des acides couverts par la formule générale X on peut également utiliser comme.hydrure complexe, 10 de préférence du diborane formé in situ à partir de 1'hydrure de bore et de sodium et de l'éthérate de trifluorure de bore ou, de préférence, produit dans un appareil séparé et introduit dans le mélange réactionnel. On peut également réaliser avantageusement la réduction des esters alkyliques inférieurs couverts par la for-15 mule générale II au moyen d'un hydrure de bore et d'un métal alcalin, comme 1'hydrure de bore et de sodium, ceci dans du métha-nol, à la température ambiante jusqu'à la température d'ébulli-tion. La réduction des esters alkyliques inférieurs exempts d'halogène répondant à la formule générale II a lieu, par exemple, 20 à des températures s'échelonnant de 50° à la température d'ébulli-tion de l'alcanol utilisé. Comme tel on utilisera de préférence l'éthanol absolu ou le n-butanol absolu en un excès asses grand ou, en présence d'un solvant inerte complémentaire, comme par exemple le toluène ou le xylène, le cas échéant, en un faible excès par 25 rapport au sodium. La quantité de sodium peut aller de 6 à environ 12 et est de préférence d'environ 10 atomes-grammes pour une molécule-gramme d'ester alkylique de formule générale II. Différents corps de départ de formule générale II sont connus et les autres peuvent être préparés de manière analogue 30 à celle utilisée pour les composés connus. La préparation des acides carboxyliques connus couverts par la formule générale II a lieu par exemple par hydrolyse alcaline des 1-phényl-2-indoli-nones substituées de manière correspondante, des (o-anilino-phényl) -acétonitrilles substituées ou des [o-(N-acétyl-anilino-phényl]-35 acétonitrilles substituées. On obtient les 1-phényl-2-indolinones substituées, par exemple à partir des diphénylamines porteuses de substituants Hj, Rg1 et conformes à la définition. En les faisant réagir avec le chlorure de chloracétyle on obtient les 2-chloro-N-phényl-acétanilides substitués de manière corres 70 05945 - 5 - 2034558 pondante, qui livrent,par l'action du chlorure d'aluminium à des températures d'environ 160°, les l-phényl-2-indolinones substituées désirées. Pour préparer les nitriles appropriés également pour 5 l'hydrolyse alcaline en acides carboxyliques de formule générale II on réduit d'abord les esters alkyliques inférieurs des acides N-phényl-anthraniliques porteurs de substituants R-^, Rg» R3 et R4 conformes à la définition en alcools o-anilino-benzyliques correspondants, qui fournissent, pendant la réaction avec le chlorure 10 d1 acétyle,selon la substitution du groupe N-phényle,les a-chlo-ro-N-phényl-o-toluiaines substituées de manière correspondante (chlorures d'o-anilino-benzoyles") ou leurs dérivés N-acétyles, c'est-à-dire les a-chloro-N-phényl-acéto-o-toluidides correspondants; On peut également obtenir les a-chloro-K-phényl-o-toluidines par 15 réaction des alcools o-anilino-benzylj.qu.es avec'le chlorure de thionyle et la pyridine dans de l'éther ou par réaction avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On obti finalement, par la réaction de composés ct-chlorés avec le cyanure de sodium ou de potassium, les (o-anilinophényl)-acétonitriles substitués men-20 tionnés précédemment ou leurs dérivés N-acétyles. Une autre suite de-réactions convient particulièrement bien pour la préparation des acides carboxyliques couverts par la formule générale II, dans lesquels le symbole R^ se trouve en position ortho par rapport à l'atome d'azote. Cette suite de 25 réactions part également des diphénylamines substituées de manière correspondante. On fait réagir ces diphénylamines avec le chlorure d'oxalyle en chlorures de N-ptxény 1 -oxan i loy le s substitués de manière correspondante. On transforme ces derniers en faisant réagir le chlorure d'aluminium dans des solvants inertes, comme 30 par exemple le tétrachloro-éthane, ceci déjà à la température ambiante, en l-phényl-indole-2,3-diones substituées de manière correspondante. On peut "réduire celles-ci de manière surprenante directement en acides (o-anilinophényl)-acétiques couverts par la formule générale II, substitués de manière correspondante^ 35 par réaction avec l-'hydrazine ou l'hydrate d'hydrazine et avec un hydroxyde alcalin dans un solvant organique approprié à point, d'ébullition assezélevé, comme par exemple l'éther monométhylique du diéthylène-glycol, ceci à des températures s'échelonnant d'environ 1.40 à 200°. "Une variante du dernier stade dans la suite SAD OmùmM, ' r r 70 05945 - 6 - 2034558 de réactions consiste à hydrolyser les l-phényl-indole~2,3-âiones substituées,d1abord en sels alcalins des acides (o-anilinophényl) glyoxyliques substitués correspondants, puis à réduire ceux-ci au moyen de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine et d'hydro-5 xydes alcalins. On peut préparer les esters des acides o-anilino-phényl-acétiques substitués servant également comme corps de départ pour la réduction avec les hydrures complexes, à partir des acides correspondants selon les méthodes d'estérification connues. 10 On estérifie en faisant réagir les acides carboxyliques de formule générale III par exemple avec des diazo-alcanes inférieurs dans des solvants inertes, comme par exemple l'éther. De plus, on peut transformer les acides de formule générale II -en sels, par exemple en sels de métaux alcalins, et les faire 15 réagir avec des esters réactifs d'alcanols inférieurs, par exemple.le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, l'io-dure de méthyle, l'iodure d'éthyle,le bromure de propyle ou de butyle dans un solvant organique, de préférence le diméthylfor-mamide. 20 Selon un second procédé on prépare les alcools o-anilino- phénéthyliqueSsubstitués de formule générale I en éliminant par hydrolyse le groupe acyle à partir d'un composé répondant à la formule générale III - . 25 (iii) 30 35 dans laquelle R-^ à R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I et Ac représente un groupe acyle, de préférence un groupe acé- tyle. Dans ce but on traite un composé de formule générale III dans un solvant approprié, comme par exemple dans de 1' eau, des 40 70 05945 - 7 - 2034558 . 'àl^ënols inférieurs ou d'autres solvants organiques ou des mélanges de solvants, avec des réactifs alcalins, comme par exemple avee 'des hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, de préférence avec 1'hydroxyde de sodium, puis on fait bouillir à reflux. 5 On obtient les corps de départ pour ce procédé à partir dés- esters alkyliques inférieurs couverts par la formule géné-'■J?râlë: II; par acyla'tion à l'atome d'azote et réduction ultérieure — 4ua-gèo"&i>e alcoxycarbonyle au moyen d'un hydrure complexe. n~ôn fait réagir par exemple un ester alkylique inférieur 10vreffô&daht à la formule II avec le chlorure d'acétyle en pré-r--sèiicè'd-ïune quantité agissant catalytiquement d'un acide, comme par'exemple l'acide perchlorique ou 1'acide acétique glacial. On ïpèîifcégalement obtenir un ester alkylique" acylé à l'azote en trans -•:âîormânt-;uh nitrile répondant à la formule IV If-- - ' • " • dans laquelle Rxà R^ et Ac ont les significations indiquées à propos des 25 formules I etIII, dans les conditions de synthèse de l'ester imino en conservant le groupe acétamido, en ester correspondant. On transforme en suite cet ester N-acylé en un. alcool o-anilino-phénéthylique N-acylé substitué répondant à la formule générale III, dans la-30 quelle R-^ - R^ ont les significations indiquées à propos des formules I et III, ceci en opérant de irianière analogue à celle utilisée dans le premier procédé conforme à la présente inven-..tion,.cependant avec au.plus.la quantité stoechiométrique d'un hydrure complexe, comme par exemple l'hydrure double d'aluxinium 35 et.de ..lithium, au froid ou à la température ambiante, de préférence à des températures s'échelonnant de 5° à 20° environ. .v. . - .On obtient les esters alkyliques inférieurs utilisés .dans la.préparation des corps de départ pour ce second procédé 40 70 05945 - 8 - 2034558 conforme à la présente invention selon les mêmes procédés que ceux qui orfc été décrits plus haut à la suite du premier procédé conforme à la présente invention. Les médicaments conformes à la présente invention,utilisa-5 blés pour le traitement des affections mentionnées précédemment, contiennent comme substance active au moins un composé de formule générale I associé à un support inerte et éventuellement d'autres additifs. Ces médicaments se présentent sous forme de dosages unitaires destinés à l'administration perorale ou rec-10 taie de doses quotidiennes de 1 à 30 mg/kg d'un composé de formule I. Les unités de prise en vue de l'administration perorale ou rectale, telles que les dragées, les comprimés, les capsules ou les suppositoires, renferment de préférence- 25 à 300 mg d'un 15. composé de formule générale I. Dans les formes de dosage unitaire mentionnées la proportion de substance active est de préférence de 10 à 90 %. Pour préparer les comprimés ou les noyaux de dragées on associe les corps actifs avec, par exemple,des aipports solides pulvérulents, 20 tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol; des amidons, comme la fécule de pomme de'terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium 25 ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre quipeuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec de la laque dissoute dans un solvant 30 ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif.* Comme autres formes de dosage unitaire pour l'administration perorale, on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées consti-35 tuées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des 40 70 05945 - 9 - 2034558 agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (^2820 ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles le corps actif est dissous ou mis en .suspension, de préférence, dans des liquide appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant 5 également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple 10 le beurre de cacao), des polyéthylène-glycols ou des alcools - gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. • ' Comme médicaments analgésiques en vue de l'application 15 locale ou percutanée on envisagera également des formes de dosage non unitaire, telles que les pommades, les teintures et d'autres solutions préparées aves les masses de base pour pommade ou les solvants usuels acceptables du point de vue pharmaceutique Les exemples suivants illustrent la préparation,de dif-20 férentes formes d'administration: a) On mélange 500,0 g d'alcool o-(6-chloro-o-toluidino)-phénéthylique avec 550,0 g de lactose et 292,0 de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 3,0 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après 25 séchage, on ajoute et on mélange 60,0 g de fécule de pomme de terre, 60,0 g de talc, 10,0 g de stéarate de magnésium et 20,0 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de substance active; - les comprimés peuvent être 30 munis, si on le désire, d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. On peut également utiliser comme substance active, par exemple,la même quantité d'alcool o-(2,6-xylidino)-phénéthylique. b) On prépare un granulé à partir de 250,0 g d'alcool 35 o-(2,6-xylidino)-phénéthylique, 175,90 g de lactose et d'une solution alcoolique de 10,0 g d'acide stéariquer on fait sécher le granulé et on le mélange avec 56,60 g de bioxyde de silicium hautement dispersé, 165,0 g de talc, 20,0 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium &t on comprime en 40 10.000 noyaux de drapées. On enrobe ces derniers avec un sirop i 70 05945 " 10 " 2034558 constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6,0 g de shel-lac, 10,0 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 mg de substance active. ^ 5 On peut également utiliser comme substance active la même quantité d'alcool o-(6-chloro-o-toluidino)-phénéthylique. c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 75 mg de substance active, on mélange 75,0 g d'alcool o-(2,6-xylidino)-phénéthylique avec 198,0 g de lactose, on humecte le mélange 10 uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph.Helv.V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de grosseur 1ï 15 d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 10,0 g d'alcool o-(6-chloro-o-toluidino)-phénéthylique et 158,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 100 mg de substance active. 20 r~ 70 05945 t - 11 - ■2034558 Partie pharmacologiaue Les composés présentant un intérêt particulier sont les suivants: 1. l'alcool o-(6-chloro-o-toluidino)-phénéthylique; 2. l'alcool o-(2,6-dichloroanilino)-phénéthylique; b 3. l'alcool o-(2,6-xylidino)-phénéthylique. Les diverses activités pnarmaeologiques ont été mises en évidence à l'aide des essais suivants: 10 Composés Bolus alba DE mg/kg Inhibition mm ° ° p.o. % DE„. : dose efficace min • » n • • minimale significative Erythème à l'ultraviolet DE5q mg/kg p.o. Granulome provoqué par de l'ouate Dose mg/kg p.o. 10 j. Inhibition % 15 •1 10 -31 10 30 : -54,7 20 2 r \ 50 -29 6,1 30 : -52 25 3 -.5 - -22 10 : S 30 : -64 30 35 70 05945 - 12' - 2034558 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I ainsi que celle des corps de départ qui n'ont pas encore été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les tem-5 pératures sont exprimées en degrés Centigrades. Exemple 1 • On met en suspension 6,55 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu et on refroidit à 5° en"agitant. On ajoutegoutte à goutte lentement 10 sous azote en refroidissant extérieurement à l'aide d'un bain de glace une solution de 13,75 g d'acide [o-(6-chloro-o-toluidi-no)-phényl]-acétique [cf. a) à e)] dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite ensuite le mélange pendant"deux heures" à la température ambiante, puis on le fait bouillir à reflux pendant 15 deux heures. Au mélange refroidi à 0° on ajoute en agitant 6,5 ml d'eau, 6,5 ml de lessive de soude à 15 %, puis encore 20 ml d'eau. On sépare le précipité par filtratiori et on lave bien le résidu du filtre avec de l'éther. On évapore le filtrat à 40° sous 11 torr. On fractionne le résidu au moyen d'une courte colon-20 ne de Vigreux. On obtient ainsi l'alcool o-(6-chloro-o-toluidino ) -phénéthylique sous forme d'huile jaune,pt. d'éb. 130-135°/ 0,001 torr. En le cristallisant dans du cyclohexane, le composé fond à 78-80°. En opérant de manière analogue on obtient en utilisant 25 les acides o-anilino-acétiques connus correspondants: 1'alcool 2-(2,6-dichloroanilino)-5-chloro-phénéthylique, pt. d'éb. 155-160°/0,001 torr,à partlr'de 16,5 g d'acide [2-(2,6-dichloroanilino);-5-chlorophényl]-acétique (pt. de f. 181-183° dans du méthanol); 30 l'alcool o-(2,3-xylidino)-phénéthylique, pt. . d'éb. 135°/ 0,005 torr, pt. de f. 58-59° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole), à partir de 12,75 g d'acide [o-(2,3-xylidino)-phé-nyl]-acétique (pt. de f. 110-111° dans un mélange d'éther et d'é-ther de pétrole). 35 On obtient l'acide [c-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acé- tique nécessaire comme corps de départ pour l.e premier produit final, de la manière suivante: a> A une solution de 142,5 g de 6-chloro-o-toluidine dans 60 ml d'acide acétique glacial on ajoute goutte à goutte lentement 70 05945 - 13 - 2034558 80 g de chlorure d'acétyle. On chauffe la solution au bain-marie jusqu'à ce que le dégagement d'acide chlorhydrique soit terminé. On verse le mélange sur de la glace, on filtre les cristaux et on les recristallise dans de l'acide acétique glacial à 50 %. 5 Le 6'-chloro-acéto-o-toluidide fond à 162-164°. b) On fait bouillir à reflux pendant 4 jours un mélange de 90 g de 6'-chloro-acéto-o-toluidide, 320 g de broœobenzène, 3,65 g de poudre de cuivre et 36,5 g de carbonate de potassium, en séparant l'eau qui s'est formée au moyen drun séparateur 10 d'eau. On refroidit et on soumet le mélange à un entraînement à la vapeur.. On extrait le résidu deux fois avec chaque fois 800 ml de chlorure de méthylène. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on filtre à travers Hyflo et on évapore à siccité sous 11 torr. On dissout le résidu, le 6-chloro-N-phényl-acéto-15 o-toluidide, dans 400 ml d'une solution éthanolique à 20 % et on fait bouillir la solution à reflux pendant 15 heures. Puis on évapore la solution à siccité à 40° sous 11 torr. On traite le résidu avec 50 ml d'eau et on extrait le. mélange avec 700 ml de chlorure de méthylène. On sépare la solution de chlorure de mé-20 thylène et on la lave avec 100 ml d'eau. On sèche la solution 'de chlorure de méthylène avec du sulfate de sodium et on l'é-vapore à siccité sous 11 torr. On distille le résidu sous vide poussé. La 6-chloro-N-phényl-o-toluidine bout à 96°/0,005 torr et se condense sous forme d'huile jaune, qui se solidifie par aban-25 don sous forme cristalline, pt. de f. 45°. c) On fait bouillir à reflux pendant 16 heures 100 g de N-phényl-6-chloro-o-toluidine avec 500 ml de chlorure d'acétyle fraîchement distillé. On évapore la solution foncée sous . 11 torr à une température de bain de 50°. On dissout le résidu 30 dans 1500 ml d'éther. On extrait la solution avec 100 ml d'une solution binormale de bicarboante de potassium et 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on. l'évaporé sous 11 torr. On cristallise le N-phényl-2,6'-dichloro-acéto-o-toluidide dans de l'éther, pt. de f. 110-112°. 35 d) On mélange bien 40 g de N-phényl-2,6'-dichloro-acéto- o-toluidide et. 40 g de chlorure d'aluminium et on chauffe à 160° pendant 2 heures. On refroidit la masse fondue et on la verse sur environ 500 g de glace alors.qu'elle est encore chaude. On dissout l'huile précipitée dans 500 ml d'éther, on lave la solution 70 05945 - 14 - 2034558 éthérée avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 11 torr. On cristallise le résidu dans de l'éther. La 1-(6-chloro-o-tolyl)-2-indolinone fond à 96-98°. e) On fait bouillir à reflux pendant 15 heures une solu-5 tion de 33 g-de l-('6-chloro-o-tolyl)-2-indolinone dans 130 ml de lessive de soude binormale et 500 ml d'éthanol. On refroidit la solution limpide et on l'évaporé à siccité sous 11 torr à une température de bain de 50°. On dissout le résidu dans 2000 ml d'eau. On fait bouillir la solution avec du charbon actif et 10 on filtre. On"extrait le filtrat avec 400 ml d'°ther, on sépare l'éther et on refroidit la solution à 5° en ajoutant de la glace. On ajoute en agitant de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à ce que la valeur pH de la solution soit environ de 6. On reprend l'huile précipitée dans 300 ml d'éther, on sépare la so-15 lution éthérée et on extrait une nouvelle fois la solution aqueuse avec 200 ml d'éther. On lave les solutions éthérées réunies avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous 11 torr sans chauffer. L'acide [o-(6-chloro-o-toluidino )-phényl]-acétique cristallise à partir d'environ 20 70 ml de la solution éthérée concentrée après avoir ajouté de l'éther de pétrole. Après recristallisation dans un mélange d'é-ther et dféther de pétrole il fond à 140-147°. Exemple 2 On met en suspension 6,55 g d'hydrure double d'alumi-25 nium et de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu et on refroidit à 5° en agitant. On ajoute goutte à goutte lentement sous azote en refroidissant extérieurement à l'aide d'un bain de glace une solution de 14,8 g d'acide [o-(2,6-dichloroanilino)-phénylj-acétique (pt.- de f. 156-58° dans un mélange d'éther et 30 d1éther de pétrole) dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite .ensuite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, puis on le fait bouillir à reflux pendant deux heures. Au mélange refroidi à 0° on ajoute en agitant 6,5 ml d'eau, 6,5 ml de lessive de soude à 15 %, puis encore 20 ml d'eau. 35 On filtre le précipité et on lave bien le résidu du filtre avec de l'éther.On évapore le filtrat à 40° sous 11 torr et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'alcool o-(2,6-dichloroanilino)-phénéthylique fond à 104-105°. 40 70 05945 - 15 - 2034558 En opérant de manière analogue on obtient l'alcool o-(2,6-dichloro-m-toluidino)-phénéthylique, pt. de f. 85-90° (dans un mélange d'éther et d1éther de pétrole), à partir de 15,5 g d'acide [o-(2,6-dichloro-m-toluidino)-phényl]-acétique (pt. 5 de f. 146-149° dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). Exemple 3 On met en suspension 65,5 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu et on refroidit à 5° en agitant. On ajoute goutte à goutte lentement 10 sous azote en refroidissant extérieurement à l'aide d'un bain de glace une solution de 12, 75^d' acide [o- (2, 6-xylidino).-phényl]-acétique [cf. a) à e)] dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant deux heures, puis on le fait bouillir à reflux pendant deux 15 heures. Au mélange refroidi.à O3 on ajoute en agitant 6,5 ml d'eau, 6,5 ml de lessive de soude à 15 % et encore 200 ml d!=au. On filtre le précipité et on lave bien le résidu du filtre avec de l'éther. On évapore le filtrat à 40° sous 11 torr. On fractionne le résidu au moyen d'un courte colonne de Vigreux, on obtient 20 ainsi 1'alcool o-(2,6-xylidino)-phénéthylique sous forme d'huile jaune, pt. d'éb. l30-135°./0,001 torr. Recristallisé dans du cyclohexane le composé fond à 88-90°. On prépare les corps de départ de la manière suivante: a) On chauffe à 160° en agitant un mélange de 525 g d'aci-25 de o-chloro-benzoïque et 195 g d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 1500 ml de n-pentanol. On sépare par distillation -en l'espace de -30 minutes environ 400 ml de n-pentanol. Puis on ajoute 1000 g de 2,6-xylidine et 12,5 g de poudre de cuivre et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 15 heures. On refroidit, on 30 verse le mélange dans une solution de 180 g de carbonate de sodium dans 600 ml d' eau et on distille la solution au bain-marie. L'excès de 2,6-xylidine une fois distillée, on filtre le résidu aqueux à travers Hyflo et on acidifie le filtrat avec de l1 acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux précipités et on les 35 cristallise dans un mélange d'éthanol et dreau. On obtient l'acide N-(2,6-xylyl)-anthranilique, pt. de f. 205-208°. b) On chauffe à 280° penant deux heures et demie 370 g d'acide N-(2,6-xylyl)-anthranilique. On dissout la masse refroidie dans 150Q ml d'éther. On lave la solution éthérée à deux 70 05945 - 16 - 2034558 reprises avec 300 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium et 30 ml d'eau. Puis on sépare la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et- on la concentre à siccité à 40° sous 11 torr. On distille le résidu, on obtient ainsi la N-5 phényl-2,6-xylidine sous forme d'huile jaune, pt. d'éb. 125°/0,01 torr. On cristallise le distillât dans de l'éther de pétrole, on obtient ainsi la N-phényl-2,6-xylidine, pt. de f. 52-54°. c) A une solution de 101 g de N-phényl-2,6-xylidine dans 650.ml de benzène anhydre on ajoute goutte à goutte lentement 10 à 5°,162 ml de chlorure d'oxalyle. Puis on agite la suspension à la température ambiante pendant deux heures et à 50° pendant une demi-heure, la suspension passant ainsi en solution. On la refroidit et on l'évaporé à siccité sous 11 torr a. une température de bain de 40°. On dissout le résidu dans 400 ml de ben-15 zène anhydre et on évapore la solution à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange de benzène et-d'éther de pétrole. Le chlorure de N-phényl-2',6'-diméthyl-oxaniloyle fond à 78-80°. d) A une solution de 124 g de chlorure de N-phényl-2',6'- 20 diméthyl-oxaniloyle dans 900 ml de tétrachloro-éthane on ajoute de chlorure d'aluminium par portions 58,6 g/pulvérisé. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante. Puis on le verse sur un mélange constitué de 100 g de glace et de 200 ml d'acide chlorhydrique binormal. , On ajoute 500 ml de chloroforme et on secoue bien. 25 On sépare la solution de tétrachloro-éthane et de chloroforme, on la lave avec 200 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium, puis avec 300 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on 1'évapore à siccité sous 0,1 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éthèr de pétrole. La 1—(2,6— 30 xylyl)-indo0e-2,3-dione fond à 157-159°. e) A ur.e solution de 3 g de 1- (2,6-xylyl)-indole-2,3-d.ione dans 20 ml d'éther monométhylique du diéthylène-glycol on ajoute 1,56 g "d'hydrate d'hydrazine. Il en résulte un échauffement de la solution. On ajoute au bout de 15 minutes 1,34 d'hydroxyde de 35 potassium pulvérisé. On chauffe la solution lentement à 150° dans un bain d'huile et on la maintient pendant une heure à cette température. Puis on refroidit la solution et on la verse sur de la glace. On acidifie le mélange formé avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'éther. On sépare la 70 05945 t - 17 - 2034558 solution éthérée et on l'extrait deux fois avec une solution binormale de carbora te de sodium. On réunit les solutionsde carbonate de sodium et on les acidfie avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait l'huile précipitéeavec de l'éther. On lave 5 la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. On recristallise le résidu deux fois dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'acide [o-(2,6-xylidino)-phényl]-acétique fond à 120-127° avec décomposition. 10 Exemple 4 On met en suspension 6,55 g d'hydrure double d' aluminium et de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu et on refroidit à 5° en agitant. On ajoute goutte a goutte lentement sous azote en refroidissant extérieurement à l'aide d'un bain 15 de glace une solution de 16,3 g d'acide [2-(2,6-dichloroanilino)-5-méthoxy-phényl]-acétique [cf. a) à e)] dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, puis on le fait bouillir deux heures au reflux. Au mélange refroidi à 0° on ajoute en agitant 6,5 ml 20 d'eau, 6,5 ml de lessive de soude à 15 %, puis encore 20 ml d'eau. On filtre le précipité et on lave bien le résidu du filtre avec de l'éther. On évapore le filtrat à 40° sous 11 torr et on cristallise le résidu dans du cyclohexane. L'alcool 2-(2,6-dichlo-roanilino)-5-méthoxy-phénéthylique ainsi obtenu fond à 90-91°. 25 On prépare l'acide utilisé comme corps de départ de la manière suivante: a) On dissout 47 g de 2r,6'-dichloro-acétanilide dans 400 ml de p-bromo-ani'sole.On ajoute 18 g de carbonate de potassium calciné et 2 g de poudre de cuivre. On fait bouillir 30 le mélange à reflux pendant 4 jours, en séparant l'eau formée au moyen d'un séparateur d'eau. Puis en refroidit et on soumet le mélange réaetionneià un entraînement à la vapeur. On extrait le résidu avec 800 ml d'éther. On filtre.la solution éthérée à travers Kyflo et on l'évaporé à siccité sous n1 torr. On dissout 35 le résidu, le N-(2,6-dichlorophényl)-aeéto-p-anisidide, dans 2C0 ml d'une solution éthanolique à 10 % d'hydroxyde de sodium et on fait bouillir la solution pendant 3 heures à reflux. On évapore la solution à siccité à 40^ sous 11 torr. On traite le résidu avec 50 ml d'eau et on l'extrait avec 400 ml d'éther. On extrait 70 05945 - 18 - 2034558 la solution éthérée avec 50 ml d'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On distille le résidu sous vide poussé. La N-(2,6-dichlorophényl)-p-anisidine bout à 165-1 75°/0,01 torr. En le cristallisant dans 5 le chloroforme,le composé fond à 75-77°. b) On fait bouillir à reflux pendant une heure 12 g de N-(2,6-dichlorophényl)-p-anisidine'avec 120 ml de chlorure de chloracétyle. On évapore la solution foncée sous 11 torr à une température de bain de 50°. On dissout le résidu dans 10 200 ml d'un, mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (1:1). On extrait cette solution avec 30 ml d'une solution binormale de bicarbonate de potassium et 30 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 11 torr. Le 2-chloro-N-(2,6-dichlorophényl )-acéto-p-anisidide cristallise dans le méthanol, pt. de 15 f. 127-128°. c) On mélange 10 g de 2-chloro-N-(2,6-dichlorophényl)-acéto p-anisidide avec 20 g de chlorure d'aluminium finement pulvérisé et on chauffe a 280° sous atmosphère d'azote pendant une heure. On laisse refroidir et on traite la masse fondue solidifiée 20 avec beaucoup de glace et~d'eau. Il en résulte un précipité noir, que l'on filtre et que l'on sèche à 80° sous 11 torr. La l-(2,6-dichlorophényl)-5-hydroxy-2-indolinone,purifiée par chromatogra-phie sur une colonne d'alumine neutre, fond à 204-205°. d) On dissout 40 g de 1-(2,6-dichlorophényl)-5-hydroxy-25 2-indolinone dans 140 ml de lessive de soude normale. On traite la solution avec 17,5 g de sulfate de .diméthyle et on fait bouillir à reflux pendant une demi-heure. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le dissout dans 800 ml de chlorure de méthylène. On filtre la phase organique, on la lave une fois avec 30 100 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium et une fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans, un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrcle. La 1-(2,6-dichloro-phényl)-5-méthoxy-2-indolinone fond à 141-143°. 35 e) On fait bouillir à reflux pendant 12 heures une so lution de 7,1 g de 1-(2,6-dichlorophényl)-5-méthoxy-2-indolinone. 1,9 g d'hydroxyde de potassium et 75 ml d'éthanol. On refroidit la solution limpide et on distille 1'éthanol à une température de bain de 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 600 ml 70 05945 -i9- 2034558 d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 100 ml d'éther, on sépare l'éther et on refroidit la solution aqueuse à 5° en ajoutant de la glace (environ 50 g) et en refroidissant de l'extérieur. On ajoute de l'acide chlorhydrique binormal en agitant 5 jusqu'à obtenir une valeur pH de G-. On reprend l'acide précipité dans 200 ml d'éther, on sépare la solution éthérée et on extrait la solution aqueuse une nouvelle fois avec 100 ml d'éther. On lave les solutionséthérées avec 50 ml d'eau, on les réunit, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous 11 torr sans . 10 les chauffer. L'acide [2-(2,6-dichloroanilino)-5-méthoxyphényl]~ acétique cristallise à partir de la solution éthérée concentrée en ajoutant de l'éther de pétrole. Après recristallisation dans •un mélange d'éther et d'éther de pétrole il fond à 134-136°. Exemple 5 15 .On dissout 5 g d'acide [o-(2,6-xylidino)-phényl]-acétique [cf. exemple 3 a) à e)] dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu fraîchement distillé. A une température de 8-12° on introduit en l'espace d'une heure et"demie du diborane, que l'on produit selon Organic Reactions 13, 31 (1963) à partir de 1,22 g d'hydru-20 re double de bore et de sodium et de 6,8 g d'éthéraiBde trifluo-rure de bore dans 40 ml d'éther diméthyliaue du diéthylène-gly-col. On continue à agiter la solution pendant deux heures à une température de 0° à 5 0 et pendant une heure à la température ambiante. Puis on ajoute soigneusement,à une température de -10° 25 à 0°,20 ml d'eau et on dilue avec 200 ml d'éther. On extrait le mélange trois fois avec chaque fois 30 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium, puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre'à 40° sous 11 torr. On chromatographie le résidu, une huile fluide, sur une 30 colonne de 140 g d'alumine neutre. On élue d'abord à cinq reprises avec chaque fois 400 ml d'éther, puis à trois reprises avec chaque fois 400 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (98:2). Les fractions de chloroforme et de méthanol contiennent l'alcool o-(2,6-xylidino)-phénéthylique. On les réunit et on les recristal-35 lise dans du cyclohexane. L'alcool fond à 88-90°. Exemple 6 On met en suspension 5,5 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 80 ml de tétrahydrofuranne absolu, et on refroidit à 0° en agitant. On ajoute goutte à goutte, en refroidis 70 05945 - 20 - 2034558 sant de l'extérieur et en faisant passer de l'azote une solution de 18,S g d'ester méthylique de l'acide [o-(2,6-dichloro-m-to-luidino)-phényl]-acétique dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. Puis on fait bouillir le mélange à reflux pendant une heure. 5 A un mélange refroidi à 0° on ajoute goutte à goutte 6 ml d'eau, 6 ml de lessive de soude à 15 %, puis encore 18 ml d'eau. On filtre et on lave avec 100 ml d'éther. On évapore le filtrat à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu deux fois dans un'mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'alcool o-(2,6-dichlo-10 ro-m-toluidino)-phénéthylique fond à 85-90°. Exemple 7 A unesolution de 2 g d'ester méthylique de l'acide [o-(2, 6-xylidino)-phényl]-acétique dans 100 ml de méthanol absolu on ajoute,à une température de 10°, 0,52 g d'hydrure double de 15 bore et de sodium. Puis on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. On ajoute encore par portions 0,52 g d'hydrure de bore et de sodium et on chauffe le mélange à 60? pendant 2 heures. On concentre la solution à siccité à 40° sous 11 torr. On traite le résidu avec 30 ml d'eau glacée et 20 70 ml d'éther. On agite,on sépare la phase éthérée, on la lave avec 30 ml d'-eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans du cyclohexane. L'alcool o-(2, 6-xylidino)-phénéthylique fond à 88-90°. 25 On prépare l'ester méthylique utilisé comme corps de dé part de la manière suivante: a) A une solution de 10 g d'acide [o-(2,6-xylidino)-phé-nyl]-acétique [cf. exemple 3 a) à e)]dans 200 ml d'éther absolu on ajoute goutte goutte lentement 100 ml d'une solution éthérée 30 à 1,4 fo de diazométhane. On abandonne la solution pendant une heure à la température ambiante et on l'évaporé à "siccité à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 100 ml d'éther. On extrait la solution éthérée avec 40 ml d'une solution normale de bicarbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium 35 et on 1'évapore à siccité à 40° sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'ester méthylique de l'acide [o-(2,6-xylidino)-phényl]-acétique fond à 79-80°. 40 70 05945 - 21 - 2034558 Exemple 8 On chauffe en agitant jusqu'à ce que le sodium soit fondu une suspension de 4,6 g de sodium dans 40 ml de toluène absolu. Puis on la laisse refroidir en agitant rapidement . A une 5 température intérieure de 60° on ajoute une solution de 5,66 g d'ester éthylique de l'acide [o-(2,6-xylidino)-phényl]-acétique dans 20 ml d'éthanol absolu, puis 40 ml d'éthanol absolu. On agite encore le mélange pendant 5 minutes à 60°, on le refroidit et on l'évaporé à 50° sous 11 torr. On traite le mélange 10 avec 20 ml (l'eau et 100 ml d'éther. On sépare la solution éthérée et on secoue la phase aqueuse encore une fois avec 50 ml d'éther. On lave les phases éthérées avec une solution binormale de carbonate de sodium et avec de l'eau,-on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité à 40° sous 11 torr. On 15 chromatographie le résidu sur une colonne de 120 g d'alumine neutre. Les fractions 6-12, éluées chacune avec 400 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (97:3), contiennent l'alcool o-(2,6-xylidino)-phénéthylique pur. On réunit ces fractions et on les distille sous vide poussé, on obtient ainsi l'alcool o-(2,6-20 xylidino)-phénéthylique, pt. de d'éb. 120>/0,001 torr. On cristallise le distillât dans du cyclohexane, pt. de f. 88-90°. On prépare l'ester éthylique utilisé comme corps de départ dé'la manière suivante: a) On évapore à siccité à 50° sous 11 torr une solution 25 de 12,7 g d'acide [o- (2,6-xyïidino)-phényl]7acétique ['cf. exemple 3 a) à e)] dans 50 ml de lessive de soude normale. On sèche le résidu pendant 14 heures à 50° sous 0,01 torr et on le dissout dans.20 ml de diméthylformamide. On traite la solution goutte à goutte à 40° avec 7,8 g de sulfate de diéthyle. On agi-30 te le mélange pendant 30 minutes à 40°. Puis on ajoute encore une fois 1 g de sulfate de diéthyle et on agite le mélange pendan 30 minutes à 50°. On évapore la solution à siccité à 50° sous 0,0i torr. On ajoute au résidu 50 ml d'eau et 150 ml d'éther On secoue, on sépare la solution éthérée et on la lave à 0° avec 35 30 ml d'une, solution binormale de carbonate de sodium et de l'eau on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. On distille le résidu sous vide poussé. L'ester éthylique de l'acide [o-(2,6-xylidino)-phényl]-acétique bout à 120°/0,001 torr, pt. de f. 56-57° (dans un mélange d'éther et d'éther de 40 pétrole). 70 05945 - 22 - 2034558 Exemple 9 En opérant de manière analogue à. l'exemple 1'-on obtient: l'alcool o-(2-chloro-5-trifluorométhyl-anilino)-phénéthylique» pt. d'éb. l30°/0,02 torr, à partir de 5,5 g.d'acide 5 [o-(2-chloro-5-trifluorométhyl-anilino)-phényl]-acétique, pt. de f. 94-96°} • 1'alcool o-(3-trifluorométhyl-anilino)-phénéthylique, pt. d'éb. 125°/0,001 torr, à partir de 12,0 g d'acide [o-(3-trifluo-méthyl-anil±no)-phényl]-acétique, pt. de f.112-114°; 10 l'alcool 1-(2-méthyl-3-chloranilino)-phénéthylique, pt. d'4b. 155°/0,001 torr, à partir de 1 acide o-(2-méthyl-3-chlor-anilino)-phényl-acétique, pt. de f. 124-125°; l'alcool o-(2,6-diéthylamino)-phénéthylique, pt.d'éb. 135°/0,001 torr, à partir de 1 acide 0-(2,6-diéthylanilino)- 15 phényl-acétique, pt. de f. 88-90°; l'alcool o-anilino-phénéthylique,'pt. d'éb. 140~145a/0,005 torr, à partir de l'acide o-anilino-phényl-acétique, pt. de f. 111-113°. Exemple 10 20 Alcool 1-(2,6-dichloranilino)-phénéthylique On fait bouillir à reflux pendant 15 minutes une solution de 1,0 g d'alcool o-[N-(2,6-dichlorophényl)-acétamido]-phénéthyli-. que et 0,5 g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'éthanol. On évapore la solution sous 11 torr à une température de bain de 50°. 25 On traite le résidu avec 50 ml d'éther et 10 ml d'eau. On sépare la solution éthérée, on la lave avec 10 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'alcool o-(2,6—dichloranilino)—phénéthylique fond à 104-105°. 30 En opérant de manière analogue on obtient: l'alcool o-(2,6-diméthylanilino)-phénéthylique, pt. de f. 88-90° et l'alcool o-(2-méthyl-6-chloranilino)-phénéthylique, pt. de f. 78-80°. 35 On obtient les corps de départ de la manière suivante: a) ester méthylique de 1'acide- o-fN-(2,6-dlchlorophénvl)-acétamido1-phénvl - acétique On fait bouillir à reflux pendant 20 heures 6,5 g d'ester méthylique de l'acide [o-(2,6-dichloranilino)-phényl]-acétique 70 05945 - 23 - 2034558 (pt. de f. 101-102° dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole) avec 90 ml de chlorure d'acétyle et unegoutte d'acide perchlorique. On évapore la solution foncée sous 11 torr à une température de bain de 50°. On dissout le résidu dans 200 ml d'éther. On filtre 5 et on extrait le filtrat avec 40 ml d'eau,40 ml d'une solution binormale de bicarbonate de potassium, puis encore une fois avec de l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on la concentre sous 11 torr. On chromatographie le résidu, une huile brune,sur une colonne de 300 g d'alumine neutre. On réunit 10 les fractions 6-12, éluées chacune avec 800 ml drun mélange d'éther et d'éther de pétrole (4:1), et on les cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'ester méthylique de 1'acide [o-[N-(2,6-dichlorophényl)-acétamido]-phényl]-acétique fond à 99 -100°. 15 En opérant de manière analogue on obtient: à partir de l'ester méthylique de l'acide o-(2,6-diméthyl-anilino)-phényl-acétique, pt. de f. 79-81°^ 1 ' ester méthylique de 11 acide o-[N-(2,6-diméthylphényl)-acétamido]-phényl-acétiaue sous forme d'huile; 20 à partir de l'ester méthylique de l'acide o-(2-méthyl-6- chloranilino)-phényl-acétique, pt. de f. 47-48°, l'ester méthylique de 1'acide o-{N-(2-méthyl-6-chlorophényl)-acétamido]-phényl-acétique sous forme d'huile. b) alcool o-fN-(2,6-dichloronhénvl)-acétamido 1-phénéthv- 25 ligue On ajoute goutte à goutte à une température de 5° en faisant passer de l'azote 5,8 ml d'une solution éthérée 0,43 molaire d'hydrure double d'aluminium et de lithium à une solution de 1,8 g d'ester méthylique de 1'acide ©-[N-(2,6-dichlorophényl)-acétami -30 do]-phényl]-acétique dans 40 ml de benzène absolu et 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange pendant 15 minutes à 5°. Puis on ajoute goutte à goutte à une température de 5° 1,5 ml d'eau et on filtre. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium et on le concentre sous 11 torr à 50°. On malaxe le ré-35 sidu avec un peu d'éther. On filtre les cristaux et on les recristallise dans de l'acétate d'éthyle. L'alcool o-[N-(2,6-dichloro-phényl)-acétamido]-phénéthylique fond à 146-147°. En opérant de manière analogue on obtient: 70 05945 - 24 - 2034558 1'alcool o-[N-(2,6-diméthylphényl)-acétamido]-phénéthylique? ' 1'alcool o-[N-(2-méthyl-6-chlorophényl)-acétamido]-phéné thyliques. 5 Exemple 11 ■■ En opérant de manière analogue à l'exemple 10 on obtient a) l'alcool 2-(2',6'-dichloranilino)-5-chloro-phénéthy-lique, pt. d'éb. 155-160°/0,001 torr; b) l'alcool o-(2,3-xylidino)-phénéthylique ,pt.de f. 10 58-59°; c) l'alcool o-(2,6-dichloro-m-toluidino)-phénéthylique, pt. de f. 85-90°; d) l'alcool o-(2',6'-dichloranilino)-5-méthoxy-phéné-thylique, pt. de f. 90-91°; 15 e) l'alcool 2-(2'-chloro-5'-trifluorométhyl-anilino)-phé néthylique, pt. d'éb. l25°/0,00i torr; f) l'alcool o-(3-trifluorométhyl-anilino)-phénéthylique, pt. "d'éb. 125°/0,001 torr; g) lralcool o-(2-méthyl-3-chloranilino)-phénéthylique, 20 pt. d'éb. 15'5°/0,001 torr; h) l'alcool o-(2,6-diéthylanilino)-phénéthylique, pt. d'éb. l35°/0,001 torr; i) l'alcool o-anilino-phénéthylique, pt. d'éb. 140-148°/ 0,005 torr. 70 05945 - 25 - 2034558 REVENDICATIONS 1. Des alcools o-anilino-phénéthyliques substitués répondant à la formule générale I Ri, CHo .CHp—OH (D 10 . dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle contenant au plus 2 atomes de carbone, un halogène de numéro 15 atomique au plus égal à 35 ou le groupe trifluoromé- thyle, R-p et Ro représentent indépendamment l'un de l'autre,l'hydrogène, ^ J /des /groupes alkyles contenant au plus 2 atomes de carbone et/ou des" halogènes de numéro atomique au plus 20 égal à 35, et R4 représente l'hydrogène, le groupe méthyle, un halo gène de numéro atomique au plus égal à 35 ou le groupe méthoxy. 2. Les composés principaux définis par la formule généra-25 le I, spécifiés à la revendication 1., à savoir: a) l'alcool o-(6-chloro-o-toluidino)-phénéthylique; b) l'alcool o-(2,6-dichloranilino)-phénéthylique; c) l'alcool o-(2,6-xylidino)-phénéthylique. 3. Un procédé de préparation des composés spécifiés aux 30 revendications 1. et 2. , procédé caractérisé^ en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule générale II 35 (II) 70 05945 - 26 - 2034558 dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^, R£, Rg et R^ ont les significations indiquées à la revendi-5 1, au moyen d'un hydrure complexe ou, à la condition que les symboles R^ à R^ ne représentent pas des halogènes et que R^ représente un groupe alkyle inférieur, avec du sodium et un alcanol inférieur. 10 4. Une variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale III 15 ( 20 dans laquelle R-^à ont les significations indiquées à la revendication 1. et Ac représente un groupe acyle, de préférence un groupe acé- 25 tyle. 5. Les médicaments utilisables' par là voie orale ou rectale en vue de calmer et supprimer les douleurs d'origines diverses et les médicaments utilisables par la voie orale, rectale, en application locale ou percutanée pour le traitement de maladies 30 rhumatismales, arthritiques et autres affections inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés de formule générale I, spécifiés aux revendications 1 et 2.. 4 (O/— CH2-CH2~0H N - Ac R, (iii) Ri R,