La présente invention-concerne des £~(phénylamino)-2 pyridyl-27-5 tétrazoles de formule générale : 10 15 20 25 30 35 dans laquelle R^, Rg, peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogèntA ou tin radical aàïooySrèo inférieur, alcoyloxy inférieur, haloalcoyle inférieur, ou un groupe hydroxy, carboxy ou carbalcoxy inférieur à la condition que R^, Rg* R^ ne soient pas tous les trois de l'hydrogène. Le terme alcoyle inférieur désigne un radical alooyle ayant au plus 4 atomes de carbone. Ces composés sont utiles en thérapeutique humaine, notamment comme anti-inflammatoires, analgésiques, anesthésiques. On peut préparer des pyridyl-tétrazoles le plus avantageusement en soumettant des nltriles de formule générale : à l'action de l'acide azothydrique N^H préparé in situ à partir d'àzoture de sodium N,Na. 3 Les composés obtenus se comportent comme des acides et donnent des sels alcalins solubles dans l'eau. 69 21972 2 2012628 On illustré l'invention par les exemples non limitatifs qui suivent î Exemple 1 : /~(m-trlfluorométhylphényl) amino-2 pyrldyl-37-5-tétra- 5 zole. 10 g de (m-trifluorométhylphényl) amino-2 pjrmktijnàoni- trile 3 g d'àzoture de sodium 2,46 g de chlorure d'ammonium 10 sont mis en suspension dans 80 cm^ de diméthylformamide anhydre . et ahauffés pendant 20 heures à 125° - 5°C sous agitation mécanique . Le diméthylformamide est évaporé ensuite sous pression réduite (20mm) et le résidu est versé dans 1 litre d'eau. 15 On ajuste le pH à 8, avec de la soude, passe au noir décolorant et filtre. Le filtrat est acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhy-drique pour obtenir un précipité blanc de dérivé tétrazole. On glace pendant 2 hbures, filtre, lave à l'eau jusqu'à 20 neutralité. Le produit est recristallisé dans un mélange eau-alcool à 50 : 50 et séché à poids constant à 100° - 110°C. On obtient 11,6 g (rendement 96 %) de produit désiré. 11 fond à 178°C au bance de Kofler lorsqu'il est bien 25 anhydre et peut former un mono-hyflrate fondant vers 192°-134°C. Analyse pour C^HçjF^Ng Calculé Trouvé c % . 50,98 50,91 H % 2,96 3,05 30 N % 27,44 ' 28,04 F % 18,61 18,70 Exemple 2 s /~(2,3-xylyl) amino-2 pyridyl-37-5 tétrazole' 14,9 g de (2,3-xylyl) amino-2 riicôtinonitrile 35 5,21 g d'àzoture de sodium " 4,29 g de chlorure d'ammonium ■3 sont mis en suspension dans 100 cnr de diméthylformamide et chauffés à 125° - 5°C pendant 20 heures sous agitation. 69 21972 ? 2012628 Après évaporation du diméthylformamide sous pression réduite, on traite le résidu par 1 litre d'eau et on ajuste le pH à 9. On passe la solution au noir et filtre. Le filtrat est acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhy-5 drique. Il se forme un fin précipité blânc de produit désiré, qu'on laisse reposer à froid, essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité, Après séchage à 100-110°C, on obtient 14,05 g (rendement 80 %) de produit désiré : = 257°C (banc de Kofler). 10 On recristallise dans du méthânbl sans changement du point de fusion. Analyse pour Calculé Trouvé C % 63,1? $9 15 H % 5,30 5,20 N % 31,56 31,8? Exemple 3 : /"(2,6-xylyl) amino-2 pyridyl-37-5 tétrazole - 8,7 g de (2,6-xylyl) amino-2 nîfcotinonitrile (PF^ : 114- 20 ll6°C) 3,3 g d'àzoture de sodium et 2,71 g de chlorure d'ammdnium sont mis eii suspension dans 85 ml dé diméthylformamide anhydre et maintenus pendant 16 heures entre 125 et 130°C. 25 Après évaporation du diméthylformamidè sous préssion réduite, reprise par de l'eau et acidification à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, on obtient 9,72 g du tétrazole, que l'on pecristallise dans du dioxane j P.F. s 264°C au banc de Kofler. Analyse pour c14H14n6 30 Calculé Trouvé C % 63,13 62,82 H % 5,30 5,21 M % 31,56 31,00 Exemple 4 : 35 /~(méthyl-2 chloro-3 phényl) amlno-2 pyridyl-37-5 tétrazole 3,89 g de (méthyl-2 chloro-3) anilino-2 nicotinonitrile (P.F. 134°C) 69 21972 4 2012628 1,27 g d'àzoture de Na et 1,045g de chlorure d'ammonium sont mis en suspension dans 32,5ml de diméthylformamide et chauffés au bain d'huile à 127° + 5° pendant 15 heures. 5 Ensuite, le diméthylformamide est évaporé sous vide et le résidu est repris par 50 ml d'eau. On obtient une solution jaune limpide de pH 6 environ. Par acidification à pH 2-3 avec du HC1 concentré, on précipite un produit mi-éolide mi-pâteux. On le redissout dans 1° l'eau en présence d'un minimum de NaOH 2 N. Après filtration, on acidifie à nouveau par du HC1 dilué (l : 10). On obtient ainsi un précipité blanc-crème solide, que l'on sépare, lave à l'eau et èèche à 100°C. On obtient 4,4 g de produit que l'on recristalllse 15 dans 50 ml d'isopropanol. P.F. : 213°-214°C (au banc de Kofler). Analyse pour c13HllN6cls ' ' Calculé Trouvé C % 54,45 54,31 H % 3,86 3,83 N % 29,31 29,20 Cl % 12,36 12,53 Exemple 5 : /~(trifluorométhyl-5 chloro-4 phényl) amino-2 pyridyl-37-5 tétrazole 25 20 g de (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl) amino-2 nicotinonitrile (P.F. : 170-172°C) sont traités par : 5,255g d'àzoture de sodium et 4,31 g de chlorure d'ammonium 30 dans 150 ml de diméthylformamide anhydre, comme dans les exemples précédents, pour donner 22 g du tétrazole correspondant qui, recristallisé dans le toluène, fond au banc de Kofler à l82-l84°C. Analyse pour C13H8C1?3N6 Calculé Trouvé 35 Cl % 10,40 10,45 N N % 24,66 24,3 69 21972 5 2012628 Exemple 6 s f~(p-anisidlno)-2 -pyridyl-37-5 tétrazole 11 g de p-anisidino-2 nicotinô nitrile (P.F..^-;158-l60°C) 3,81 g de N-^Na 5 3,13 g de NHjjCl et 100 ml de diméthylformamide anhydre go sont chauffés pendant 16 h à 125°-130°Co On distille le solvant, reprend le résidu par de l'eau et acidifie,, 10 On obtient 11,6 de produit» P„F„ : 212°-2l4oC0 recris- tail 1 sé dslleci,i4feaÎ3Ï!iipéndànBul^âsopi?bpMH>BLyS)tiélâhaéthyléthyl -cétone, le produit a un point de fusion de 214°C. Analyse pour G13H12N6° 5 Calculé Trouvé l£ C # 38,20 58,0 H % '4,51 4,56 N % 31,33 31,0 Exemple 7 ; (p-phénétidino-2 pyridyl-)3)-5 tétrazole 20 22 g de p-phénétidino-2 nicotinonitrile (P.P^ : 140°C) 7,2 g d'àzoture de sodium 5,9 S de NH^Cl et 180 ml dë diméthylformamide anhydre son sont chauffés à 125°-130°C pendant 16 heures. On distille le sol-25 vant et verse le résidu dans l'eau et le dissout à pH alcalin. On décolore, filtre, acidifie à pH 3 avec du HCl. On essore, lave avec de l'eau, sèche à 60°C, puis à 100°C. On obtient 25 grammes de produit s 174-176°C) 30 que l'on recristallisé dans 15 volumes d'isopropanol." Analyse pour C^H-^NgO ? Calculé Trouvé C % 59,56 ■ 59,42 H % 5,00 4,99 • 35 N # 29,77 29,70 Lés activités pharmacologiques dés composés selon l'invention sont mises en évidence par les tests suivants. 69 21972 6 2012628 1 - Toxicité aiguë Elle- est calculéé sept jours après l'administration orale du produit à des rats mâles de souche Chelles pesant 110 à 130 grammes. 5 2 - Activité anti-inflammatoire Oedème à la carragénine Des rats mâles de souche Chelles pesant 110 à 130 g reçoivent en deux administrations orales les doses essayéës (T-2h et T-30 mn sous un volume total de 5 ml/100 g). L'enflure 10 délia patte ayant reçu 0,05 ml d'une solution à 1 # de carragénine par voie sous-cutanée plantaire, est mesurée par plethys-mographie, 1 l/2h, 3 h et 4 1/2 h après administration de carragénine . 3 - Activité analgésique 15 Méthode à la phénylbenzoqulnone Des souris mâles, de souche Ardenay* pesant 19 à 20 grammes, reçoivent en deux administrations orales les doses essayées (T-2 h ; T-30 mn) ; on administre les doses essayées 2 h ou 30 mn avant l'administration de la carragénine ou de la 20 phé'nylbenzoquinone. Les réactions douloureuses provoquées par injection intrapéritonéale de 5 mg/kg de phénylbenzoquinone sont comptées de la 5e à la 10 minute. * ^ ~ Action ulcérlgène Six heures après administration orale du produit à 25 des rats mâles de souche Chelles, pesant 140 à 160 grammes, à jeun depuis dix-huit heures, on prélève les estomacs et le nombre d'"ulcèresn est compté. La moyenne, pauruxine dose, du nombre d'ulcères multipliée par le pourcentage d'animaux en présentant donne l'index 30 d'ulcération dont le maximum est 300. Les résultats de ces tests sont donnés dans ce qui suit : Activités du composé de l'exemple 1 £"(m-trifluoromé-thylphényl) amino-2 pyridy1-27-5 tétrazole 35 A titre comparatif, ta a également indiqué les acti vités correspondantes du composé témoin tétrazole de l'acide flufénamique de formule : 69 21972 7 2012628 UP 258. 1 - Toxicité aiguë Le tableau I donné les DL^Q, par voie orale, en mg/kg. TABLEAU I Rat Souris Témoin 750 300 UP 258 1 083 400 2 - Oedèmes expérimentaux à la carragénine 20 TABLEAU II Témoin # d'inhibition mg/kgVO lh30mn 3h 4h30 mn 0 12,5 21 32 26 25 17 38 24 50 25 55 51 100 30 64 56 200 40 73 67 30 TABLEAU II bis "l/ 35 UP 258 % d'inhibition mg/kg VO lh30mn 2h 4h30 mn 6,25 26 15 ' 12 12,5' 30 28 16 25 ' 40 18 12 50 59 63 47 100 200 400 70 68 8* 73 II 53 690 72 69 21972 8 2012628 La D«,-0 (mg/kg VO) 3 h après l'administration de la carragénine est de 35 pour l'UP 258 contre 128 pour le composé témoin. 3 - Antagonisme vis-à-vis de la dihphénylbenzoquinone 5 TABLEAU III 10 Témoin % d'inhibition mg/kg VO 0 - 25 ? 50 " 26 100 43 200 57 15 TABLEAU III bis up 258 ^ d'inhibition mg/kg VO réactions douloureuses 12,5 27 25 43 50 54 100 77 200 90 2$ DEj-o ( Témoin = 140 mg/kg VO DU ( UP 258 - 38 mg/kg VO 4 - Activité ulcérigène : TABLEAU IV 30 ieafcats lombre T smoTéaoin mg/kg VO Nombre de rats présentant un nombre d'ulcères Index d'ulcération 35 10 10 10 10 0 50 100 200 10 9 8 5 1 à 2 00 1 2 2 3 à 4 0 0 0 '2 M 0 0 0 1 0 1 4 45 avec 400 mg/kg, on décèlfe trois morts, deux heures après le traitement, avec rigidité très accentufe dans les cinq minutes suivant l'arrêt respiratoire. 69 21972 9 2012628 TABLEAU IY bis 5 10 L'UP 258 peut être administré à l'homme avantageusement sous forme de capsules dosées à 200 mg à raison de 3 à 4 capsules par jour en 2 prises. 15 Activités des autres composés selon l'invention. 1 - Toxicité aiguë Le tableau V donne, en mg/kg, la DL^Q calculée 7 jours après le traitement. Les produits sont administrés par voie orale. 20 TABLEAU V 25 30 1 2 - Oedème à la carragénine TABLEAU VI Produit de 11 exemple DE50 mg/kg V0 2 4 \ ) 225 M oÔ DE^o supérieure à 200 mg/kg VO UP 258 Nombre de rats présentant Index mg/kg VO un nombre d'ulcères d'ulcération 0 1 à 2 3 à 4 > 4 0 10 0 0 0 0 100 9 "1 0 0 1 200 9 1 0 0 1 400 6 0 2 2 40 Produit de 1'exemple Rat Souris 2 750 300 4 750 900 5 500 300 6 >2 000 1 000 7 2 000 1 000 3 1 500 750 69 21972 10 2012628 3 - Antagonisme vis-à-vis de la diphénylbenzoquinone TABLEAP YII Produit de 11 exemple 2%0 mg/kg VO 2 90 4 115 5 100 6 220 » - *•» 4 - Activité ulcérigfene Les composés des exemples 2, 3, 4, 6, J sont inactifs jusqu'à 400 mg/kg VO. ' 69 21972 ii 2012628 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux /""(phénylamino)-2 pyridy1-27-5 tétrazoles de formule générale : et représentent chacun tin atome d'hydrogène, d'halogène, ou un radical alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, haloalcoyle 15 inférieur ou un groupe hydroxy, carboxy ou carbalcoxy inférieur, à la condition que R^, Rg, R^ ne soient pas tous les trois de l'hydrogène. 2 - /~(m-trifluorométhylphényl) amino-2 pyridyl-3)-5 tétrazole. 20 3 - Procédé de préparation des /"(phénylamino)-2 pyridyl-^7- 5 tétrazoles de formule générale : 25 30 35 dans laquelle R^, Rg, R^ peuvent être idëntiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, haloalcoyle infési rieur ou tin groupe hydroxy, carboxy ou carbalcoxy inférieur, à 69 21972 2012628 la condition que R^, Rg, R^ ne soient pas tous les trois de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on met en contact, dans les conditions de réaction, un (phénylamino)-2 nicotinonitrile de formule générale : C =N 10 15 20 avec l'acide azothydrique N^H préparé in situ à partir d'àzoture de sodium N,Na. j 4 - Procédé selon la revendication 3., caractérisé en ce que l'on met en contact un (phénylamino)-2-nicotinonitrile avec l'azoture de sodium et le chlorure d'ammonium, dans un solvant anhydre tel que le diméthylformamide, on chauffe le mélange à 125-130°C environ pendant une durée de 15 à 20 heures environ, sous agitation, puis on isole le produit désiré. 5 - Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un £~{ phénylamino )-2 pyridyl-^7-5 tétrazole de formule générale : 25 30 dans laquelle R^ Rg, R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un 35 radical alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, haloalcoyle Inférieur ou un groupe hydroxy, carboxy ou carbalcoxy inférieur, à la condition que R,, Rg, R^ ne soient pas tous les trois de l'hydrogène, associé à un support pharmaceutique physiologi-quement acceptable. 69 21972 13 2012628 6 - Composition pharmaceutique contenant le /""(-m-tri-fluorométhylphényl) amino-2 pyridyl-27-5 tétrazole comme ingrédient actif, associé à un support pharmaceutique physiologi-quement acceptable, présentée de préférence sous forme de cap-5 siies dosées à 200 mg à administrer à raison de 3 à 4 capsules par jour en 2 prises.