-1- -2100786' La présente invention concerne des 19-nor-3-oxo-6,6-éthylène-20-spirox-4-ènes. Le brevet des Etats-Unis n° 3.4-22.097 décrit des 19-nor-6,6-éthylène-spirolactones, présentées comme ayant une 5 activité androgénique et anabolique. Il est désirable, toutefois, de procurer des composés dans lesquels l'activité anabolique est élevée et l'activité androgénique faible, afin de prévenir les effets secondaires indésirables accompagnant l'emploi d'un produit androgénique. 10 Or les composés faisant l'objet de la présente inven tion possèdent un rapport anabolique/androgénique élevé. Ce rapport anabolique/androgénique élevé est surprenant, à la lumière de l'art antérieur concernant d'autres composés dans cette série. En outre, ces composés possèdent un fort effet anti-oestro-15 gène et sont actifs par voie buccale comme anti-oestrogènes ou comme composés anaboliques. Cette dernière activité élevée par voie buccale était jusqu'à présent relativement faible dans la série des spiroxènes. L'utilité spécifique de ces composés est de s'opposer à l'activité stimulante de la croissance utérine exer-20 cée par l'oestrone et les composés à activité analogue à celle de cette dernière. Une autre application est l'usage comme composés anaboliques chez les animaux et chez l'homme. Les composés conformes à la présente invention peuvent être préparés en utilisant les méthodes générales de synthèse 25 suivantes : 71 22341 "2" 2100786 SCHEEA I Dans le schéma ci-dessus, les composés I et II constituent les produits finaux désirés. R^ est soit H soit CH^; la ligne tiretée représente une double liaison facultative. Dans le composé II, R représente l'hydrogène, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un radical tétrahydro- 71 22341 -3- -2100786 pyranyle ou tétrahydrofuranyle. Le procédé employé pour la préparation des composés conformes à la présente invention utilise, comme produits de départ, le composé A, c'est-à-dire la 19-nor-20-spirox-4-én-3-one 5 ou la 19-nor-20-spirox-4,14-dién-3-one. On convertit tout d'abord le produit de départ en un éther 3-énolique (composé B) par traitement par un orthoformiate trialcoylique inférieur, tel que 1'orthoformiate triméthylique ou triéthylique, dans un solvant constitué par l'alcool correspondant, en présence d'un catalyseur 10 acide tel que l'acide 2,4—dinitrobenzène-sulfonique. Le 3-niéthoxy (ou éthoxy)-3,5-diène (ou 3,5,14-triène) ainsi obtenu est formylé en position 6 par traitement par le réactif de Vilsmeier. Ce réactif, qui consiste en phosgène ou chlorure de phosphonyle et diméthylformamide, réagit avec le diène en position 6, en milieu 15 anhydre, pour donner un iminium intermédiaire qui est ensuite hydrolysé dans acide en donnant le composé formylé (C). On réduit alors le groupe formylé, soit catalytiauement, soit par l'hydrure d'aluminium-lithium ou de borohydrure de sodium de manière à obtenir le composé 6-hydroxyméthylé qui est ensuite déshydraté au 20 moyen d'un réactif tel que l'acide acétique glacial, l'acide p.toluène-suifonique ou l'acide sulfurique, donnant ainsi le composé 6-méthylénique (D). Le composé (I) est formé au moyen d'un réactif capable de fixer par addition un groupe méthylène sur la double liaison méthylénique en 6. Un réactif approprié est 25 le méthylide de diméthyl-suifoxyde, qui est formé in situ par action d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, sur le méthiodure de diméthyl-sulfoxyde. Dans un autre procédé, on utilise le diazométhane pour l'addition en 6 d'un groupe pyrazoli-nyle, addition suivie d'une pyrolyse donnant le dérivé à substi-30 tution 6,6-éthylénique. D'autres composés conformes à la présente invention (composés II) peuvent être préparés par alcoylation ou alcanoyla-tion d'un groupe hydroxyle en position 3« Le groupe 3-cétonique est tout d'abord réduit, par exemple en employant le borohydrure 35 de sodium dans le méthanol, entre 0°C et le point d'ébullition du méthanol. Le groupe 3-ol peut être utilisé sans autre réaction, ou peut être converti en un éther ou un ester, par une ou plusieurs réactions. 71 22341 -4- 2100786 Par exemple, le composé II peut être traité par une base forte (telle qu'un alcoylate ou un hydrure alcalin, par exemple méthyl-lithium, hydrure de sodium et analogues), de manière à former un alcoxyde. Ceci est suivi de l'addition d'un 5 sulfate ou halogénure d'alcoyle inférieur, conduisant aux éthers alcoyliques inférieurs du composé II (R = H). Si l'on préfère un ester, on fait réagir avec le composé II (R = H) un réactif approprié tel qu'un anhydride ou chlorure d'alcanoyle inférieur, dans un milieu basique tel que la pyridine ou la trialcoylamine 10 dans un solvant inerte tel que le benzène. Lorsque le groupe R, dans le composé II, est un groupe alcoxy hétérocyclique tel que les groupes tétrahydropyranyle ou tétrahydrofuranyle, on utilise un mode de synthèse différent. On traite l'alcool allylique par 1'hétérocyclo-alcène désiré, 15 tel que le dihydropyrane ou le dihydrofurane, en présence d'un halogénure d'acyle ou d'un acide minéral aùhydre. Les halogénures d'acyle préférés avant tout comprennent les halogénures d'aryl-sulfonyles tels que les chlorures des acides benzène-sulfonique et p.toluène-suifonique. 20 Si le matériau de départ choisi, dans le schéma I, est la 4,14-dién-3-one, on peut le préparer en utilisant la nouvelle réaction de synthèse suivante, indiquée dans le schéma II. Le composé de départ, dans cettesynthèse, est le cétal éthylénique d'éther alcoylique inférieur (méthylique, de préférence) d'oestro-25 ne (composé F), qui est bromé en position 16 au moyen de perbro- mure de pyridinium. En général, la réaction de bromation a lieu " • dans un solvant organique inerte, à basse température (0-25°C). L'éther d'oestrone et le perbromure sont employés en quantités approximativement monomoléculaires. 30 . Dans le stade suivant de la réaction, le dérivé 16- bromé (G) est déshydrobromé en composé (H). Cette réaction de déshydrobromation s'effectue par ébullition à l'ascendant dans un solvant à haut point d'ébullition (soit environ 120-200°C) en présence d'un alcoxyde de métal alcalin, t.butoxyde 35 de potassium par exemple. On fait bouillir le mélange à l'ascendant pendant quelques heures, on refroidit et on extrait le produit au moyen d'un hydrocarbure aromatique. Après évaporation et recristallisation, on obtient le produit H. 71 22341 -5- .2100786 Dans le troisième stade, le groupe 17,17-éthylène-dioxy du composé H est transformé en dérivé 17-cetonique (J) au moyen d'un acide, tel que l'acide p.toluène-suifonique, dans un mélange eau-solvant organique. Le solvant organique est, de préférence, 5 l'acétone. Le produit J est récupéré après concentration et filtra-tion. " Le composé J est ensuite converti en dérivé 17-acétoxy- 1,5,5(10),14,16-pentaénique (K) par traitement par l'acide p.to-lène-sulfonique et l'anhydrude acétique. Le pentaène K est alors 10 réduit en tétraén-17-ol (composé L). Les conditions de cette réduction comportent l'utilisation de "borohydrure de sodium dans un alcool aqueux, méthanol ou éthanol de préférence. On neutralise l'hydrure en excès par addition d'un acide tel que l'acide acétique glacial. On récupère le produit (L) par concentration des 15 extraits par solvant organique. Le groupe alcool en 17 du composé L est ensuite oxydé sélectivement en dérivé 17-cétonique (M). Un système oxydant approprié est constitué par un complexe dipyridine-chrome VI dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. L'oxydation s'effec-20 tue rapidement, à la température ordinaire. Le composé M est ensuite traité par le chlorure d'al- lyl-magnésium dans 1'éther, pour donner le composé 17|3-hydroxy- 17a-allylique (ïï). La réaction s'effectue en 1 à 2 heures, ou même moins, à la température ordinaire. Le substituant 17a- 25 allylique est transformé de manière à donner le dérivé 17a-(3'- hydroxypropyl)-17(3-hydroxy(composé 0). On utilise tout d'abord un excès de diborane dans un solvant organique (avantageusement le tétrahydrofurane) en présence de 2-méthyl-2-butène, à basse température (-20 à 0°C). Le mélange réactionnel est ensuite ren- 30 du alcalin (avantageusement au moyen de soude caustique), puis on ajoute de l'eau oxygénée et on abandonne le mélange au repos pendant 8 à 12 heures à la température ordinaire. Le produit (composé 0) constitue un i jermédiaire-clef. En se reportant au schéma, on voit qu'il peut être traité en suivant au moins deux 4 14 35 procédés différents pour donner la A ' -spiroxénone désirée (composé A). La première méthode de mise en réaction du composé 0 est un procédé en trois stades passant par les composés (P) et 71 22341 , -®- 2100786 (Q). Le premier stade, donnant le composé P, est une réduction selon Birch, utilisant le lithium métallique et le t.butanol dans un solvant constitué par un mélange d'ammoniac liquéfié et d'éther diéthylique. Après une ébullition de 3 à 4 heures à l'as-5 cendant, le produit (P) est séparé et mis en suspension dans l'alcool. On acidifie cette suspension au moyen d'acide chlorhy-driaue, et on l'agite à la température ordinaire. Au bout d'environ 20 à 24 heures, on neutralise le mélange et on recueille le composé Q. L'étape finale est la fermeture du cycle spiroxa, au 10 moyen de chlorure de p,toluène-suifonyle dans la pyridine. En variante, on peut, en premier lieu, convertir le composé Q en spiroxène par cyclisation des 17P-hydroxy-17a-(3'-hydroxypropyl)-substituants au moyen de chlorure de p.toluène-suif onyle dans la pyridine, suivie de la réduction selon Birch 15 et de l'hydrolyse catalysée par un acide, donnant finalement la ^4,14 Spj_r0Xén0ne désirée (composé A). Bien que la suite de réactions ci-dessus soit exposée en prenant 1'éther 3-méthoxylique comme produit de départ, on peut utiliser, avec d'aussi bons résultats, d'autres composés 20 alcoxy inférieurs. On entend ici par "alcoxy inférieur" tout groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 71 22341 -7- ■2100786 SCHEMA II 71 22341 -8- 2100786 Q A 71 22341 -9- -2100786 Les composés 6,6-éthylène-spiroxéniques conformes à la présente invention ayant un rapport anabolique/androgénique élevé, ils sont précieux lorsque l'on désire augmenter le poids du corps et développer les tissus musculaires sans provoquer une 5 réaction androgénique. En outre, le composé 19-nor-20-spirox-4-én-3-onique possède un haut degré d'activité anti-oestrogéniaue par voie buccale. Les exemples suivants sont donnés, à titre indicatif et nullement limitatif, afin d'illustrer la présente invention. 10 Diverses modifications évidentes apparaîtront aux spécialistes, et ces modifications doivent être considérées comme faisant partie de l'invention. Exemple 1 - 3-méth.oxy-19-nor-20-spiroxa-3 ,5-diène On prépare une solution de 2,4 g de 19-nor-20-spirox-4 15 én-3-one dans 55 cm^ de méthano]; en chauffant légèrement le solvant durant l'addition du stéroïde. On refroidit ensuite la solution à 0°C. On ajoute alors 275 mg d'acide 2,4-dinitro-benzène-suifonique et 5,5 cm d'orthoformiate triméthylique et on agite pendant 10 minutes. On ajoute ensuite de la pyridine 20 (16 gouttes) et, goutte à goutte également, 55 cm^ d'eau. La pré cipitation du produit a lieu rapidement. Le précipité est filtré - et séché. Par recristallisation dans le méthanol contenant une petite quantité de pyridine, on obtient le 3-méthoxy-19-nor-20-spiroxa-3,5-diène, P.F. 94-97°C. 25 Exemple 2 - 3-méthoxy-6-formyl-19-nor-20-spiroxa-3,5-diène On agite, à 0°C, 200 mg du stéroïde préparé dans l'Exemple 1 avec 2 cm de chlorure de méthylène contenant une 3 3 petite quantité de pyridine (1 cm de pyridine pour 40 cm de chlorure de méthylène). 30 On prépare au préalable une solution de réactif de Vilsmeier, à 0°C, à partir de 2,8 cm^ de chlorure de phosphoryle 3 3 (redistillé) et 8,3 cet de diméthylformamide dans 25 cm de 3 chlorure de méthylène. On ajoute 1,2 cm de ce réactif de Vilsmeier à la solution du stéroïde, et on agite à 0°C, pendant 35 2 heures, la solution ainsi obtenue. On ajoute de l'acétate de sodium aqueux à 20 % (2 cm^) et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes à la température ordinaire. On ajoute de 1'éther diéthylique et on sépare la 71 2234! -10- 2100786 couche organique. Après lavage avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau, la fraction organique est séchée, puis évaporée jusqu'à obtention d'un résidu constitué par le produit cherché. 5 Après recristallisation dans 1'éther diéthylique, on " obtient ce produit, le 3-méthoxy-6-f ormyl-19-iior-20-spiroxa-3,5-diène, P.F. 114-120°C. Exemple 3 - 6-méthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-one On agite, à 0°C, 125-mg d'hydrure de lithium-aluminium 3 10 dans 5 cm d'éther. On ajoute le 3-méthoxy-6-formyl-19-nor-20- spiroxa-3,5-diène (1,0 g) dissous dans 15 cm^ de tétrahydrofurane sec. Après agitation à 0°C pendant 10 minutes, on ajoute le mé-lange à 100 cm d'une solution d'acide chlorhydrique 2,5 N. On poursuit l'agitation pendant une demi-heure, à la température or-15 dinaire. Un précipité se forme peu à peu; il est filtré et recueilli. Le reste du produit est extrait de la solution aqueuse au moyen d'éther. Les extraits éthérés sont réunis, lavés avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchés et 20 finalement le solvant est évaporé. Les fractions de produit brut sont réunis et utilisés, sans autre purification, dans l'Exemple suivant. Exemple 4 - 6 On introduit, dans un ballon à deux cols sec, 1,28 g 25 de méthiodure de diméthyl-sulfoxyde dissous dans 22,5 cm^ de diméthyl-sulfoxyde sec. On ajoute 275 mg d'hydrure de sodium et on agite énergiquement la solution, en atmosphère d'azote, jusqu'à ce qu'elle devienne limpide, soit pendant une demi-heure. Le stéroïde 6-méthylénique préparé dans l'Exemple 3 30 (environ 1 g) est ajouté au réactif, après avoir été dissous 3 dans 15 cm de tétrahydrofurane. Le mélange est agité pendant 20 minutes. La réaction est stoppée par addition d'eau, et le produit est extrait au moyen d'éther. L'extrait éthéré est lavé 35 à l'eau, séché et concentré. On obtient un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice. Le produit est élué tout d'abord avec du benzène, puis avec des teneurs croissantes d'éther diéthylique dans le benzène (jusqu'à 10 % d'éther 71 22341 -11- -2100786 dans le benzène). Par recristallisation dans un mélange éther/ pentane, on obtient la 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-one, P.P. 85-86°C. Exemple 5 - 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-one 5 a) Préparation du diazométhane On prépare tout d'abord, du diazométhane exempt d'alcool •5 3 en ajoutant 105 cm de (2-éthoxyéthoxy)-1-éthanol et 60 cm d'éther diéthylique à une solution de 18 g d'hydroxyde de potas- 7. sium dans 30 cm d'eau. On introduit cette solution dans un bal-10 Ion à trois cols de 500 cm^, équipé d'un tube à brome, d'un réfrigérant descendant efficace et d'un bain-marie. Le ballon récepteur est relié à un second ballon contenant 30 cm^ d'éther diéthylique; tous deux sont refroidis à 0°C. Le tube d'arrivée du second récepteur plonge en dessous de la surface de 1'éther. On 15 chauffe alors le bain-marie à 70°C. Lorsque la distillation de 1'éther commence, on ajoute par le tube à brome, en un temps de 3 heures, une solution de 64,5 g de p.tolylsulfonylméthylnitros-amide dans environ 600 cm^ d'éther diéthylique. Lorsque le tube à brome est vide, on ajoute lentement une quantité supplémen-20 taire de 50. cm^ d'éther, et on poursuit la distillation jusqu'à ce que le distillât soit incolore. Les distillats éthérés réunis contiennent environ 9 g de diazométhane, qui est séché sur la potasse caustique et utilisé, sous forme de solution, dans le stade suivant. 25 b) 3-0X0-19-nor-spiro (20-spirox-4-ène-6,3 ' -1-pyrazoline) A la solution de diazométhane préparée ci-dessus, on ajoute 4,5 g du composé 6-méthylénique de l'Exemple 3» et on agite la solution, à la température ordinaire,pendant 18 heures. On fait ensuite passer le diazométhane en excès, par distilla-30 tion, dans un flacon contenant de l'acide acétique. Le produit solide est séché sous vide; le rendement calculé est presque quantitatif. Une petite portion, recrista—llisée dans 1'éther diéthylique, présente un point de fusion de 220-225°C. Le reste du produit, 3-oxo-19-nor-spiro(20-spirox-4-ène-6,31-1-pyrazoline), 35 est utilisé, sans purification, dans le stade suivant. c) 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-one On chauffe le composé pyrazolinique ci-dessus dans un . sublimateur sous vide profond, à 230-250°, pendant une heure. 71 22341 "12" 2100786 Le produit est collecté sur l'appendice froid du dispositif de sublimation. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne : on le fait passer à travers une colonne garnie de gel 5 de silice, et on l'élue tout d'abord avec du benzène, puis avec une proportion croissante d'éther diéthylique dans le benzène, allant jusqu'à 10 % d'éther dans le benzène. On obtient 2,4 g de produit. Après recristallisation dans l'heptane, le point de fusion du produit, la 6,6-éthylène-10 19-nor-20-spirox-4-én-3-one, est de 86-87°C. Exemple 6 - 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-ol On fait dissoudre 10 g de 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox- 4-én-3-one, préparée selon l'Exemple 4 ou l'Exemple 5, dans 3 350 cm de méthanol. On ajoute à cette solution 3,8 g de boro- * 15 hydrure de sodium dans 15 cm d'eau froide. Cette addition s'effectue en un temps de 5 minutes, à 0°C, sous agitation, et on laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à la température ordinaire pour une durée de deux heures. La réaction est ainsi arrêtée par ce refroidissement du mélange à la température ordi-20 naire, et ce mélange est versé dans de l'eau et filtré. Le produit de la réaction séparé par filtration est lavé à l'eau, séché, et recristallisé dans 1'éther, donnant le 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-ol. Exemple 7 - 3-éthoxy-6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-ène 25 On prépare une solution de 5,3 g du stéroïde à fonction 3 3-ol, obtenu selon l'Exemple 6, dans 250 cm de diméthoxy-éthane sec, on la refroidit à 0°C et on la traite avec une solution 1,6 N de méthyl-lithium dans 1'éther jusqu'à ce qu'on n'observe plus aucun dégagement de gaz. On agite la solution ainsi obtenue 30 pendant environ 10 minutes à environ 0°C, et on la traite ensuite par 25 cm de bromure d'éthyle. On laisse la solution revenir à la température ordinaire, et on agite pendant environ 16 heures. On interrompt la réaction par addition de 25 g de bicarbonate * de sodium solide puis 250 cm d'eau. On agite la suspension ainsi 35 obtenue pendant 10 heures encore, et on la concentre sous pression réduite afin d'éliminer la majeure partie du solvant organique. On extrait à l1 éther le mélange aqueux restant, on lave la cov.che éth.érée à l'eau et on la concentre, obtenant ainsi un produit 71 22341 -13- 2100786 solide qui, recristallisé dans le méthanol, donne le produit désiré, le 3-éthoxy-6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-ène. Exemple 8 - 3-tétrahydropyranyloxy-6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-ène 5 On prépare une solution de 115 mg du stéroïde 3-hydro- xylé, obtenu dans l'Exemple 6, dans 1 cm de dihydropyrane redistillé et 25 mg de chlorure de p.toluène-suifonyle. On agite le mélange pendant 22 heures à la température ordinaire. On ajoute 0,25 cm de pyridine et on concentre le mélange sous pres- 10 sion réduite afin d'éliminer l'excès de dihydropyrane. On agite 7. le résidu pendant une heure avec 1,5 cm d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, et on extrait le mélange avec du chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on le lave.à l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium, obtenant ainsi un 15 résidu qui, trituré avec du pentane, donne le 3-tétrahydropyra-nyloxy-6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-ène. En opérant conformément au procédé ci-dessus, mais en utilisant du dihydrofurane au lieu de dihydropyrane, on obtient le 3-tétrahydrofuranyloxy-6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-ène. 20 Exemple 9 -.16-bromo-17,17-éthylène-dioxy-3-méthoxy-oestra-1,5*5-(10)-triène A une solution de 34 g (0,104 mol) du cétaléthylénique 7. de 1'éther méthylique de l'oestrone dans 1100 cm de tétrahydrofurane, on ajoute en agitant, à 0°C, 35,5 g (0,11 mol) de per-25 bromure de bromure de pyridinium, par^etites portions, en un temps de 5 minutes. On agite le mélange à 0°G pendant une heure, la couleur orangée du brome faisant place à une teinte jaune. On élimine par filtration les produits insolubles, et on concentre 7. le filtrat à environ 100 cm . On ajoute alors, sous agitation, un 30 excès de solution de bicarbonate de sodium à 5 %• Le produit qui se sépare est isolé par filtration et lavé à fond à l'eau. Après séchage sous pression réduite, le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle, donnant 29,1 g de cristaux prismatiques, P.P. 191-1950; une deuxième récolte donne 3,25 g de produit de 35 P.F. 185-191°C. Ce produit est identifié comme étant le 16-bromo-17,17-éthylène-dioxy-3-méthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène. Exemple 10 - 17,17-éthylène-dioxy-3-méthoxy-oestra-1,3 «5(10)-15-tétraène On chauffe une suspension de 113 g de t.butoxyde de 71 22341 -14- 2100786 potassium, fraîchement préparé, dans 1500 cm de xylène, jusqu'à ce que 250 cm^ du solvant soient éliminés. On ajoute le cétal bromé préparé dans l'Exemple 9 (32,3 g, 0,079 mol) et on fait bouillir le mélange à l'ascendant, en atmosphère d'azote, pendant 5 18 heures. Après refroidissement à la température ordinaire, le mélange réactionnel est additionné de 500 g de glace. On sépare les phases, et on extrait la phase aqueuse au benzène. Les phases organiques réunies sont lavées à fond à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et séchées. Leur concentra-10 tion laisse un résidu cristallin rose qui, par cristallisation dans l'éthanol, donne 22,8 g de tablettes, P.F. 122-123,5°C, identifiées comme 17,17-éthylène-dioxy-3-méthoxy-oestra-1,3,5-(10),15-tétraène. Exemple 11 - 3-méthoxy-oestra-1,3*5(10),15-tétraén-17-one 15 On agite à la température ordinaire, pendant 105 minu tes, une solution de 10g (0,031 mol) du cétal préparé dans l'Exemple 10 et 500 mg d'hydrate de l'acide p.toluène-suifonique 3 3 dans un mélange de 750 cnr d'acétone et 125 cm d'eau, puis on traite cette solution par 800 mg de bicarbonate de sodium. Après 20 concentration du mélange, sous pression réduite, à environ la moitié de son volume initial, on le dilue avec un litre de solution saturée de chlorure de sodium. Le produit qui se sépare est isolé par filtration, lavé à fond à l'eau, puis séché. Une re- 3 cristallisation dans 900 cm d'heptane donne 6,7 g de gros pris-25 mes, P.F. 176-279°C. Une seconde recristallisation donne 5,02 g de 3-méthoxy-oestra-1,3,5(10),15-tétraén-17-one, P.F. 180-182°C. Exemple 12 - 17-Acétoxy-3-méthoxy-oestra-1,3,5(10),14,16-pentaène On ajoute 120 mg d'acide p.toluène-suifonique à une solution de 690 mg (2,44 mmol) de l'énone préparée dans l'Exemple 30 11, dans 20 cnr d'anhydride acétique. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une nuit, puis concentré, sous pression réduite (100 mm Hg), à 90°C, à environ un tiers de son volume initial. L'anhydride restant est éliminé par traitement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait 35 le produit au moyen d'éther diéthylique et on poursuit le traitement de manière à obtenir un résidu cristallin coloré qui, par recristallisation dans le méthanol, donne 465 mg de produit, le 17-acétoxy-3-méthoxy-oestra-1,3,5(10),14,16-pentaène. 71 22341 -i5- -2100786 Exemple 15 - 5-méthoxy-oestra-1 ,5*5(10) ,14-tétraén-17B-ol A une solution de 1,567 g (4,2 mmol) de l'acétate d'é- nol, préparé dans l'Exemple 12, dans 75 cm^ d'éthanol, on ajoute, à 0°C, une solution de 825 mg de borohydrure de sodium dans •5 5 75 car d'un mélange éthanol-eau (10:5). On maintient le mélange à 5-10°C pendant 16 heures, puis à la température ordinaire pendant 4 heures. On ajoute de l'acide acétique glacial afin de neutraliser l'excès d'hydrure, et on concentre sous pression réduite le mélange obtenu, presque jusqu'à siccité. On extrait 10 le résidu à l'acétate d'éthyle; l'extrait obtenu est lavé, séché et concentré, donnant un verre qui cristallise par trituration avec de l'alcool. Une recristallisation dans 1'isopropanol donne 982 mg de fines aiguilles, P.P. 112-114°C. Ce produit est identifié comme 5-méthoxy-oestra-1,5,5(10),14-tétraén-17p-ol. 15 Exemple 14 - 5-méthoxy-oestra-1,5*5(10),14-tétraén-17-cme On ajoute goutte à goutte, mais à une cadence rapide, une solution de 9,5 g (0,0528 mol) de 5-méthoxy-oestra-1,5,5-(10)-j14-tétraén-17p-ol (préparé selon l'Exemple 15) dans 500 cm^ de chlorure de méthylène à une suspension agitée de 46,5 g 20 (0,18 mol) de complexe dipyridine-chrome (VT) dans 800 cm^ de chlorure de méthylène, à la température ordinaire. On agite le mélange pendant 45 minutes, puis on filtre. On lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on réunit les couches organiques. On additionne d'eau les filtrats, et on ajoute de l'acétate d'é-25 thyle en quantité suffisante pour rendre la couehe organique moins dense que l'eau. Après avoir été lavée à l'eau, la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée, donnant environ 10 g de résidu cristallin. Une recristallisation dans le méthanol fournit 7 g'de la 3-méthoxy-oestra-1,3,5(10),14-50 tétraén-17-one désirée, P.P. 98-100°C. Exemple 15 - Méthoxy-oestra-1,5*5(10)*14-tétraén-17a-allyl-17B-ol On fait dissoudre 5,3 g du stéroïde préparé selon l'e- 3 xemple 14 dans 268 cm d'éther diéthylique, et on refroidit à 3 0°C. On ajoute 150 cm de chlorure d'allyl-magnésium 5M dans le 55 tétrahydrofurane, et on agite le mélange pendant une heure à la température ordinaire. On stoppe la réaction par addition de chlorure d'ammonium à la solution, on extrait celle-ci avec de l'acétate d'éthyle, puis on la lave à l'eau. Après séchage et 71 22341 -16- 2100786 évaporation, on obtient 8,6 g d'une huile jaune. Une recristallisation dans le méthanol donne un solide cristallin blanc. On récupère ainsi 4,0 g du produit, le 3-méthoxy-oestra-1,3,5(10),14-tétraén-17a-allyl-17p-ol. 5 Exemple 16 - 3-méthoxy-oestra-1,3*5(10),14-tétraén-17a- (3'-hydro-xypropyl)-17S-ol On prépare, en vue de la réaction, une fiole sèche, sous atmosphère d'azote, en y introduisant 14 cnr' de diborane 1M (soit 20 % en excès) dans 14 cm^ de tétrahydrofurane distillé. On re-10 froidit à -20°C le récipient et son contenu, on ajoute 5 cm^ de 2-méthyl-2-butène dans 5 cnr* de tétrahydrofurane et on agite pendant une demi-heure, la température étant maintenue à -20°C. On ajoute dans la fiole 4,0 g du stéroïde à fonction alcool allylique préparé dans l'exemple 15, dans 20 cm^ de tétrahydrofurane. On 15 agite le flacon, à 0°C, pendant deux heures. Après refroidissement à -20°C. on ajoute lentement 14 cm^ de soude caustique 3^. Le mélange réactionnel mousse et, quand la formation de mousse a cessé, on ajoute 14 cm d'eau oxygénée à 30 %. On abandonne le mélange au repos pendant une nuit, à la température ordinaire. On 20 stoppe la réaction par dilution avec de l'eau, et on évapore sous vide le tétrahydrofurane. On fait cristalliser le produit, on le filtre et on le purifie. On recueille 2,4 g de 3-méthoxy- . oestra-1,3,5(10) ,14-tétraén-17a-(31 -hydroxypropyl)-17(3-ol. Ce produit est utilisé, sans être autrement identifié, dans le 25 stade suivant. Exemple 17 - 3-méthoxy-oestra-2,5(10),14-trién-17a-(31-hydroxy-' propyl)-17B-ol Dans un ballon sec équipé d'un réfrigérant à glace carbonique et d'un dispositif agitateur magnétique, sous atmos- 30 phère. d'azote, on ajoute 0,5 g du stéroïde préparé dans l'Exemple 3 3 16, en suspension dans 7 cnr de t.butanol et 7 cnr d'éther di- éthylique. On y ajoute 20 cnr d'ammoniac liquéfié anhydre, puis du lithium solide en fils, en quantité suffisante pour faire virer la solution au bleu foncé. On fait bouillir le mélange à l'as-35 cendant pendant 3 à 4 heures. On ajoute du méthanol pour stopper la réaction, et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit, 3 dans le courant d'azote. A ce moment, on ajoute 25 cm d'eau et 25 cnr d'éther diéthylique. On extrait le mélange au moyen de 71 22341 -17- -2100786 chlorure de méthylène, on le lave à l'eau et on évapore. Une recristallisation dans le méthanol fournit une poudre cristalline blanche, P.P. 156-158°C, qui est identifiée comme 3-méthoxy-oe s tra-2,5(10) ,14-trién-17a-(3 ' -hydroxy-propyl)-170-ol. 5 Exemple 18 - Oestra-4, 14-di én-17a-(3'-hydroxy-propyl)-173-ol-3-one On met en suspension 100 mg de la poudre préparée dans 3 l'Exemple 17 dans 3,3 cm d'éthanol, dans un récipient réaction- 3 nel séparé. On ajoute alors 0,4 cm d'une solution d'acide chlor-10 hydrique 2,5 N et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire. Au bout de 24 heures, on neutralise le mélange au moyen de bicarbonate de sodium aqueux. L'éthanol est chassé par évaporation; on fait cristalliser le résidu, on le filtre et on le sèche; le résidu est identifié comme oestra-4,14-dién-17a-15 (3'-hydroxy-propyl)-17P~ol-3-one, P.P. 185-187°C. Exemple 19 - 19-nor-20-spiroxa-4,14-dién-3-one On fait dissoudre dans 8 cm^ de pyridine 820 mg du diol préparé dans l'Exemple 18, et on refroidit à 0°C. On ajoute à cette solution 820 mg de chlorure de p.toluène-suifonyle et on 20 agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On dilue lentement la solution avec de l'eau; une substance huileuse se sépare alors. Cette huile, après extraction à l'acétate d'éthyle et lavage à l'eau, est séchée et évaporée, donnant 731 mg d'une huile foncée. On purifie cette huile par chromatogra-25 phie en couche mince sur gel de silice, avec un mélange méthanol/ chloroforme à 2 % comme agent d'élution. Le produit est repris avec du benzène et recristallisé dans un mélange éthanol/benzène à 10 %. L'analyse au spectrographe de masse indique que le produit préparé est la 19-nor-20-spiroxa-4,14-dién-3-one, fondant à 30 72-74°C. Exemple 20 - 4-méthoxy-19-nor-20-spiroxa-1,3*5(10),14-tétraène On fait dissoudre dans 8 crn^ de pyridine, 800 mg du diol préparé dans l'Exemple 16, et on refroidit à 0°C. Cette solution est additionnée de 800 mg de chlorure de p.toluène-35 suifonyle, et le mélange est agité pendant une nuit à la température ordinaire. La solution est alors diluée avec de l'eau. On obtient le produit brut sous forme d'une huile qui, après purification et recristallisation, est identifiée comme 4-méthoxy- 71 2234 1 -ie- 2100786 19-nor-20-spiroxa-1 ,3 ,5(10) ,14—tétraène. Exemple 21 - 19-nor-20-spiroxa-4,14-dién-$-one On traite le produit préparé dans l'Exemple 20 par l'ammoniac anhydre et le lithium solide, dans le t.butanol, suivant le procédé de l'Exemple 16. Le produit obtenu est le 19-nor-20-spiroxa-3-méthoxy-2,5(10),14-triène. On traite ce der nier produit par un acide, suivant le procédé de l'Exemple 17, ce qui donne le produit final, la 19-nor-20-spiroxa-4,14-dién-3 one, P.F. 72-74°C. 71 22341 -19- •2100786 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de composés du type 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-one, comprenant les stades suivants : 5 a) Traitement d'une 19-nor-20-spirox-4-én-3-one par un orthoformiate trialcoylique inférieur en présence de l'alcool correspondant et d'un catalyseur acide, de façon à donner 1'éther 3-énolique correspondant; h) Formylation du composé 19-nor-20-spirox-4-én-3-(al- 10 coyl inférieur)-oxy préparé dans le stade (a), par traitement par le réactif de Vilsmeier; c) Réduction èt déshydratation du composé 6-formylé ainsi obtenu en 6-méthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-one; d) Mise en réaction de ce dernier composé avec le mé- 15 thylide de diméthyl-sulfoxonium, pour donner la 6,6-éthylène- 19-nor-20-spirox-4-én-3-one désirée. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4—én-3-one est ensuite traitée par un agent réducteur pour donner le 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox- 20 4—én-3-ol. . 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel le 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3~ol est ensuite soumis à un traitement par une base en milieu anhydre, traitement suivi de mise en réaction avec un sulfate d'alcoyle inférieur, un halogé- 25 nure d'alcoyle inférieur, un anhydride d'alcanoyle inférieur ou un chlorure d'acide pour donner un composé à fonction 3-éther ou 3-ester» 4 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel le 6;6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-ol est ensuite traité par 30 le tétrahydropyrane ou le tétrahydrofurane en présence d'un halogénure d'acyle pour donner un 3-tétrahydropyranyloxy- ou 3-tétra-furanyloxy-stéroïde. 5 - Procédé de préparation d'un 3-alcoxy-oestra-1,3,5-(10),14-tétraén-17a-(31-hydroxypropyl)-17P-ol, comportant le 35 traitement d'un 3-alcoxy-oestra-1,3,5(10),14-tétraén-17a—allyl-18(3-ol par le diborane dans un solvant organique à basse température, suivi de mise en réaction avec l'eau oxygénée en milieu basique, pour donner le 3-alcoxy-oestra-1,3,5(10),14-tétraén-17a-(3'-hydroxypropyl)-17p-ol désiré. I 71 22341 -20- 2100786 6 - Procédé de préparation de 19-nor-20-spiroxa-4-,14— dién-3-one, comportant les stades suivants : a) Réduction du composé 3-méthoxy-oestra-1,3,5(10),14— tétraén-17a.-(3'-hydroxypropyl)-17P-ol en utilisant les conditions 5 de réduction selon Birch, pour obtenir le 2,5(10) ,14—triéne-stéroïde; b) Traitement en milieu alcoolique acide du 3-méthoxy-oestra-2,5(10) ,14—trién-17cc-(3'-hydroxypropyl)-17P-ol préparé dans le stade (a); 10 c) Traitement de 1 'oestra-4-,5-dién-17a-(5'-hydroxy - propyl)-17P-ol-3-one préparée dans l'Exemple (b) dans des conditions de fermeture de cycle, afin de préparer la 19-nor-20-spiroxa-4-,4—dién-3-one désirée. 7 - Procédé de préparation de 19-nor-20-spiroxa-4-,14— 15 dién-3-one, comportant les stades suivants : a) Traitement d'un 3-alcoxy-oestra-1,3,5(10),14—tétraén-17ct-(31 -hydroxypropyl)-17P-ol dans des conditions de fermeture de cycle; b) réduction du 3-alcoxy-19-nor-20-spiroxa-1,3,5(10),14— 20 tétraène préparé dans le stade (a), en utilisant la méthode de de réduction de Birch; c) traitement du composé préparé dans le stade (b) par un acide en milieu alcoolique, pour donner la 19-nor-20-spiroxa-4-,14—dién-3-one désirée. 25 8 - Composé répondant à la formule dans laquelle la ligne tiretée représente une double liaisoa facultative et R>] est soit l'hydrogène soit le radical méthyle. s 71 22341 -21- •2100786 9 - Composé selon la revendication 8, constitué par la "19-nor-20-spir ox-6,6-éthylène-4-én-3-one. 10 - Composé selon la revendication 8, constitué par le 19-nor-20-spirox-6,6-é thylène-4, 14-dién-3-one. 5 11 - Composé répondant à la formule dans laquelle : R est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoyle inférieur ayant de 1 à 6 20 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyle ou un radical tétrahydrofuranyle ; R^ est soit l'hydrogène soit le radical mé-thyle, et la ligne tiretée représente une double liaison facultative. 12 - Composé selon la revendication 11. constitué par 25 un 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4-én-3-0R dans lequel R est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyle ou un radical tétrahydrofuranyle. 13 - Composé selon la revendication 11, constitué par 30 un 6,6-éthylène-19-nor-20-spirox-4,14-dién-3-0R, dans lequel R est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyle ou un radical tétrahydrofuranyle. 14 - Composé selon la revendication 11, dans lequel R 35 est l'hydrogène, 15 - Composé selon la revendication 11, dans lequel R est le radical méthyle. 1 71 22341 —c—d — 2100786 16 - Composé selon la revendication 11, dans lequel R est le radical acétyle. 17 - Composé selon la revendication 11, dans lequel R est le radical tétrahydropyranyle. 18 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 8 à 17.