La présente invention concerne de nouveaux, dérivés aminés du phloroglucinol doués d'activité de blocage des effets a et f3-adrénergiques. On sait notamment des brevets français n° 3647 M et 4061 M que les aryloxy-3-amino-l propanol=2- sont des composés utiles en thérapeutique 5 du fait de leur activité (^-bloquante. La demanderesse a trouvé, de façon surprenante que certains dérivés aminés du phloroglucinol-possèdent à côté d'une activité de blocage de l'effet P-adrénergique une activité de blocage de: l'effet (X^a'drénergique que ne présentent pas les composés de lfart antérieur et notamment le 10 (diméthoxy-3,5-phénoxy)-3-isapropylamino-l propanol-2 et ses sels d'addition d'acides tels que les chlorhydrate èt oxalate acide. Par ailleurs, les composés selon l'invention ne libèrent pas ou en tous cas ne libèrent que par des catécholamines en comparaison avec les composés p-bloquant's des brevets français n? 3647 M et 4061 M. 15 Les dérivés aminés du phloroglucinol selon l'invention répondent à la formule générale : RiO 0-(CH„) -CH-GH0=NH-Ro I I . ^ 20 ) ' OH dans laquelle R^ représente un radical alkyle inférieur comportant au plus 2 atomes de carbone ; R^ représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs en C j-C^ linéaires ou ramifiés, susceptibles 25 de porter un groupement hydroxyle, et les radicaux aralkyle, notamment éthylphényle ; n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2 ou 3, le (diméthoxy-3,5-phënoxy)»3 isopropylamino-1 propanol-2 étant exclu de l'invention. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides des composés de formule générale I et elle vise aussi les compositions utiles 30 en thérapeutique, contenant ces composés ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, comme principes actifs. Le titulaire a découvert que ces dérivés sont intéressants comme agents cardiaques principalement anti-angineux. Pour la synthèse des composés de l'invention, on fait réagir dans un premier stade un phénol convenablement substitué en positions 3 et 5 35 par des radicaux alkoxy, avec un êpoxyde chloré de formule : Cl-(CH.) -CH-CH., 2 n \ / 2 0 où n est défini comme ci-dessus, en présence de soude ; dans un deuxième stade, l'époxyde obtenu est attaqué par une base ï^NR^ où R^ est défini comme ci-dessus. 70 13806 2 2,042390 On a donné ci-après à titre d'illustration des exemples nullement limitatifs des composés selon 1'invention. . .. . EXEMPLE 1 Chlorhydrate de (diéthoxy-3,5-phénoxy)-l-isopropylamino=-3-propanol-2 CH„ o-ch2-ch-ch2-nh-ch OH CH3 H5C2° 10 A une solution de 14,56 g (0,08 mole) de diéthoxy-3,5-phénol . et 3,2 g (0,08 mole) de soude en pastille dans 60 ml d'eau, on ajouté 7,5 g (0,08 mole) d'épichlorhydrine en solution dans 20 ml d'éthanol ; on châ'uffe 10 minutes à 1'ébullition, après refroidissementf on extrait à l'éther, lave la solution éthérée à la soude diluée et sèche sur sulfate de sodium ; après 15 distillation de l'éther, on recueille 18,5 g (rendement 97 7») d'époxyde, huile orangée. Ces 18,5 g (0,078 mole) d'époxyde sont chauffés 2 heures à l'ébullition avec 10 ml d'isopropylamine en solution dans 50 ml d'éthanol ; on concentre sous vide, reprend à l'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'éther ; 20 la solution aqueuse précipitée par de la soude concentrée est extraite avec de l'acétate d'éthyle ; on lave à l'eau, sèche, distille l'acétate d'éthyle et obtient 15 g (rendement 64 %) de poudre jaune clair fondant à 74°C. On prépare le chlorhydrate en traitant la base de l'alcool chlorhydrique et précipitant avec de l'éther ; après recristallisation dans 25 l'éthanol, on ohtient une poudre blanche fondant à 127°C soluble dans l'eau, le méthanol, peu soluble à froid dans l'éthanol, insoluble dans l'éther et l'acétone. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de (diméthoxy-3,5-phénoxy)-3->tertiobutylamino-l~propanol-2 rw r> 30 /~V- 'Hs " 0-CH2-CH0H-CH2-N-C-CH3 , HCl ch3 J> • En opérant comme indiqué à l'exemple 1, la condensation de la 35 tertio-butylamine sur le (diméthoxy-3,5=phénoxy)-3-propy:lène?-Qxyde-»lj2 donne> après traitement avec de l'alcool chlorhydrique et précipitation à l'éther, un chlorhydrate fondant à 106-108°C avec un rendement de 38 °L. Le chlorhydrate de (diméthoxy~3 ^-phénoxy^S-tertiobutylamino-l-propanol»^ a une solubilité dans l'eau à la température ambiante supérieure à 100^1 70 13806 3 2042390 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de (diméthoxy-3,5-phénaxy)-3-phényléthylamino-l-propanal-2 , HCl En opérant selon les conditions décrites à l'exemple 1 en remplaçant l'isopropylamine par la phéttyléthylamine, on obtient avec un •j^q rendement de 32 % le chlorhydrate de (diméthoxy-3,5-phénoxy>-3-phényléthylamino-1-propanol-2 qui fond à 153°C et possède une solubilité dans lfeau à la température ordinaire de 10 g/1. , EXEMPLE 4 (Diméthoxy-3,5-phénoxy)-3=(hydroxy-2-éthylamino)-l-propanol-2 15 H^CO N 0-CH2-CH0H:-CH2-NH-CH2-CH2-0H 20 En opérant selon les conditions dé.crites à l'exemple 1 en remplaçant 1'isopropylamine par l'hydroxy-2-éthylamine, on obtient avec un rendement de 26 % le (diméthoxy-3,5=phénoxy)-3-(hydroxy-2-éthylamino)-l-propanol-2 qui fond à 76-77°C et a une solubilité dans l'éau supérieure à 100 g/1 à pH 6. 25 On a étudié les propriétés des produits ci-dessus d'après les essais phamacolûgiques. Les résultats sont les suivants : Produit de l'exemple 1 La toxicité aiguë a été étadiée chez la souris par 'voie I.V la DL-50 est de 69+3 mg/kg (63,5 à 76 mg/kg}. 30 Les symptômes observés sont les suivants : - Convulsions puis sédation, polypnée, défécation abondante, hématurie, piloérection, mort par arrêt respiratoire. L'observation des animaux ayant reçu 35 mg/kg par voie I.M met en évidence une légère excitation et excitabilité et une; faible hyperthermie 35 (+ 0°8). ■ Propriétés éardiovasculaires - ■ L'étude dés propriétés ^-bloquantes, a été effectuée : - d'une part sur l'oreillette isolée de cobaye. ' ' 70 13806 4 2042390 Le produit aux doses de 0,1 et 1 Y/ml exerce de façon irrégulière (2 fois sur 5) une action inbtrope positive, il antagonise à ces doses l'effet stimulant de l'isoprénaline mais également de façon irrégulière (3 organes) ; par comparaison, le propanolol, sur les mêmes organes, diminue d'environ 90 % 5 l'action de l'isoprénaline dès la dose de 0,1 Yjml ; - et d'autre part chez le chien. Les chiens sont soumis à une perfusion intraveineuse continue d'isoprénaline à la dose de lY/kg/mn, le produit étudié étant injecté par voie I.V. pendant ladite perfusion ; on a observé que t 10 - au 1/I20e de la DL-50, 0,57 mg/kg, le produit antagonise les effets de l'isoprénaline mais seulement pendant 5 mn (1 essai) \ - au l/20e de la DL-50, 3,45 mg/kg, il antagonise très nettement les effets de l'isoprénaline pendant 15 mn dans un essai, pendant plus de 45 mn dans un second essai. 15 Ses propriétés (3-bloquantes entre le l/120e et.le l/20e de la DL-50 I.V sont proportionnelles en intensité et surtout en durée aux doses.. Chez le rat anesthësié, immédiatement après l'administration d'une dose de 15 mg/kg par voie intraveineuse, l'action pressive de l'adrénaline (à la dose de 3 Y/kg par voie intraveineuse) est diminuée puis revient vers.la 20 normale en une heure, (activité cc-bloquante). De plus, l'action pressive de la tyramine (à la dose de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse) est immédiatement diminuée après injection de 15 mg/kg de produit par voie intraveineuse avec retour à la valeur de contrôle entre la 60ème et la 90ème minute. Le chlorhydrate de (diéthoxy-3,5-phénoxy)-3-isopropylamino-l-25 propanol-2 a été essayé avec succès chez l'homme à la dose de 7,5 mg pour 5 ml de soluté isotonique. 11 possède un effet anti-angineux. Produit de l'exemple 2 La toxicité aiguë a été étudiée : Chez la souris par voie I.V., la DL-50 est de 66 + 4 mg/kg (59 à 30 73 mg/kg). Les animaux auxquels le produit avait été administré présentaient les symtômes suivants : exophtalmie, mydriase et piloérection durables (V 24 h), hématurie, forte hypothermie (-4 % à 50 mg/kg) et mourraient par arrêt respiratoire. Chez le rat par voie I.V. à la dose de 50 mg/kg, on a observé la mortalité de 2 animaux sur 3, et à la dose de 25 mg/kg, on n'a noté aucune 35 mortalité. Le produit semble plus toxique chez le rat que chez la souris. Chez les souris ayant reçu 33 mg/kg par voie I.M., on a noté une légère excitation et une légère hypothermie (~1°1). 70 13806 5 2042390 Hémodynamique cardiaque chez le chien anesthésié . Le. produit injecté à 3 chiens à la dose de 6,7 mg/kg par voie I.V (l/10e DL-50 I.V chez la souris) abaisse la fréquence cardiaque (-21 % après 15 mn), allonge le temps d'éjection (+43 %), diminue le rapport dp/dt (-41 %), la pression artérielle étant peu modifiée. Propriétés oc- et ft-bloquantes 1°- Oreillette isolée de cobaye Le produit aux doses de 0,01 à 1 y/ml modifie peu les battements de l'oreillette isolée. Jusqu'à la dose de 0,5 V/ml, il ne modifie pas l'action de l'isoprénaline. A 1; Y*/ml, il bloque les effets inotrope et chronotrope positifs de l'isoprénaline pendant 10 à 50 mn (3 organes). 2°~ Pression artérielle et fréquence cardiaque du chat anesthésié Les essais ont été effectués sur des chats réserpxnés et bivago-tomisés. Le produit est injecté par voie I.V à doses croissantes 0,01, 0,04, 0,16, 0,64 et 2,56 mg/kg et les modifications des effets de l'isoprénaline sont mesurées. On calcule une DE-50 sur les diminutions de l'effet chronotrope de l'isoprénaline. Dans 4 essais les DE-50 sont les suivantes : 0,04 mg/kg, 0,40 mg/kg, 0,18 mg/kg et 0,32 mg/kg. Chez le rat anesthésié le produit de l'exemple 2 abaisse immédiatement après injection d'une dose de 15 mg/kg par voie intraveineuse, l'effet presseur de l'adrénaline administrée à la dose de 5 àT/kg par voie intraveineuse. Le retour à la normale s'effectue en 10 mn. L'hypertension réflexe, consécutive à l'occlusion simultanée des 2 carotides, est diminuée de 50 % par cette mime dose du produit de l'exemple 2. Le produit de l'exemple 1 exerce une activité de blocage de l'effet p-adrénergique pour des doses comprises entre 0,04 et 0,4 mg/kg par voie I.V. Le chlorhydrate de (diméthoxy-3,5-phénoxy)-3=tert.iobutylamino-l-propanol-2 a donné d'excellents résultats chez l'hopne, dans le traitement des arythmies cardiaques, à la dose de 10 mg en amisotonisées de 2 ml et de 50 mg en comprimés ou en gélules. Produit de l'exemple 3 La toxicité a été étudiée chez la souris: Par voie I.V. la DL-50 'est de 78+ 8 mg/kg (65 à 94 mg/kg). Chez'lès animaux traités, on a observé les symptômes suivants a des doses non toxiques : une incoordination motrice, une paralysie du train postérieur, des trémulations, une dyspnée, des convulsions chroniques. 70 13806 6 2042390 La mort est rapj.de par arrêt respiratoire aux doses. létales. Les observations des animaux ayant reçu 39 mg/kg par voie I.H. - montrent une paralysie de la patte ayant reçu le produit, une légère-, action tranquillisante et une hypothermie de -2°3, 5 "s cardiovasculaires Sur le coeur isolé de lapin, perfusé en présence de chlorure de baryum, le produit à la dose de 1 V/ml (1 essai) augmente légèrement le débit coronarien (25 %), exerce un effet inotrope négatif (-40 %) et un léger effet chronotrope négatif (- 10 °A). A la dose de 5 V./ml (3 essais),-il 10 augmente fortement le débit coronarien (+ 200 % + 100 %, + 240 %) exerce un effet inotropenégatif (- 40 %, - 40 %, -22 %) et un effet chronotrope variable (+ 14 %, -25 %, + 25 %). Hémodynamique cardiaque chez le chien Trois chiens ont reçu Le produit par perfusion I.V. à la dose 15 de 7,8 mg/kg (1/10e de la DL-50 par voie I.V. chez la souris), il a été observé pour cette dose : une diminution de la pression artérielle dans 2 essais, une diminution de la fréquence cardiaque et un effet variable sur la résistance coronarienne. Ce produit a donné de bons résultats chez l'homme dans les 20 traitements des troubles des coronaires, sous forme de comprimés ou de gélules dosés à 50 mg par dose. Par ailleurs., les essais effectués sur le produit de l'exemple 4 ont montré des propriétés (3-bloquantes comme les dérivés précédents (effet bradycardisant). Des tests complémentaires ont été réalisés : 25 Les produits préparés plus haut présentent quelques différences notamment avec la guanéthidine puisque la guanéthidine diminue les effets de la hydroxy-5-tryptamine, alors que les produits des exemples 1 et 2 ne le font pas. Par ailleurs, la stimulation du vague périphérique est bloquée par la guanéthidine et les produits des brevets antérieurs, alors que les 30 dérivés selon 11 invention ne bloquent pas cette action hypertensive. provoque une hypertension par libération importante des catécholamines chez le chien et le chat. De façon surprenante, les produits selon l'invention, et notamment ceux des exemples 1, 2 et 3 ne libèrent pas ou en tout cas peu 35 de catécholamines en comparaison des autres (3-bloquants précités. Enfin, la guanéthidine administrée par voie intraveineuse L'action principale des dérivés selon l'invention semble résider dans le blocage partiel ou complet de l'influx nerveux adrénergique au niveau des terminaisons de la fibre post-ganglionnaire-. Ainsi, l'effet de la 70 13806 7 2042390 stimulation d'une ère hypogastrique dans 1*essai du canal déférent, l'effet des stimulations des fibres post-ganglionnaires du nerf sympathique cervical supérieur chez le chat, du nerf sympathique splanchnique, lombaire, cardiaque chez le chien, sont annulées notamment par les produits des exemples 1 et 2. 5 Une injection d'amphétamine restaure l'effet des stimulations nerveuses, la guanéthidine se comporte de même vis-à-vis des différentes stimulations nerveuses du sympathique lombaire du chien,, du sympathique cervical du chat. La restauration de l'effet de la stimulation par l'amphétamine est également notée avec la guanéthidine. 10 En bref, contrairement à la guanéthidine et aux dérivés décrits dans les brevets précités, les produits des exemples 1 et 2 ne provoquent pas d'hypertension primaire lorsqu'ils sont injectés par voie intraveineuse chez lechat ou le chien, mais ils entraînent une hypotension - primaire en rapport avec une action, adréiolitique transitoire et modérée. 15 Ils'exercent leur activité hypotensive durable en bloquant l'effet des influx nerveux sympathique au niveau des terminaisons post-ganglionnaires. Ce-dernier effet semble d'ailleurs moins intense que celui de la guanéthidine. En outre, une autre activité semble importante pour différencier lès-présents dérivés de ceux décrits précédemment. C'est leur action sur le 20 système nerveux central. On a pratiqué sur la souris les essais de traction, les essais de tige tournante, les essais de motilité, les essais de potentia» lisation du sommeil à l'hydrate de chloral (300 mg/kg par voie intrapéritonéalg! et à l'hexobarbital sodique (100 mg/kg par voie intrapéritonéale). On a constaté notamment que les produits des exemples 1 et 2 ne modifiaient pas les 25 tests d'ëssais de traction et de tige tournante à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg par voie intramusculaire. La motilité spontanée de la souris mesurée de 15 à 25 mn après l'administration &s produits à des doses de 20 à 30 mg/kg par voie intramusculaire a diminué. Le sommeil induit par l'hydrate de chlorale ou l'hexobarbital est potentialisé par les produits des 30 exemples 1 et 2. On a également observé une hypotermie..Dn en a déduit qu'ils ont un effet sédatif. ^ ^ 70 13806 8 2042390 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés aminés du phloroglucinol utilisables en thérapeutique et répondant à la formule générale ; - (CH2 ) n-CH-CH2 -Îffi-R3 . (I) OH 10 dans laquelle R^ représente un radical alkyle inférieur en C^-C2 s représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs en C^-C^ linéaires ou ramifiés, susceptibles de porter un groupement hydroxyle et les radicaux aralkyle, notamment phênéthyl.e et;n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2 ou 3, ledit procédé étant carac-15 térisé en ce que l'on fait réagir un phénol disubstitué en positions3 et 5 par des radicaux alkoxy, avec un époxyde chloré de formule : Cl - (CHj - CE - CH. (II) V 20 où n est défini comme ci-dessus, en présence de soude, et en ce que 1'époxyde ainsi obtenu est mis en contact avec une aminé H - NHRS (III) où R^ est défini comme ci-dessus. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 25 l'aminé III est choisie parmi l'isopropylamine, la tertiobutylamine, la phénéthylamine et 1rhydroxy=2~éthylamine. 3 » Nouveaux dérivés aminés du phloroglucinol et leurs sels d'addition d'acides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 30 -(CH_) -CH-CE„~NH=Ro (I) £ n | Z J OH 70 13806 9 2042390 dans laquelle représente un radical alkyle inférieur en Rg repré- sente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène,, les radicaux alkyle inférieurs en Cx-C4 linéaires ou ramifiés 5 susceptibles de porter un groupement hydroxyle et les radieaux aralkyle. notamment phénétyle et n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2 ou 3, 4 ■=■ (Diéthoxy-3,5~phéïiGxy)-3=-isopropylamino~I-propanol-»2 et ses sels d'addition d'acides. 5 - (Diméthoxy-3,5-phénoxy)=3=tertiobutylamino-l~propanol-2 et ses sels d'addition d'acides. 6 - (Diméthoxy-3,5-phénoxy)~3=phényléthylamino~l=propanol-2 et ses sels d'addition d'acides, 7 (Diméthoxy-3 s 5 -=phénoxy) -3 - (hydroxy-2-éthylamino ) -1-propano 1=2 et ses sels d'addition d'acides. 5 - Compositions thérapeutiques renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 7 ou un de leurs sels d'addition d'acides non toxiques comme principe actif adrénergique bloquant.