i 2002160 La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule I 5 10 CSC— CH-, (I) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle à chaîne droite' 15 contenant de 1 à 3 atomes de carbone. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés et'leur application en thérapeutique, à titre de principes actife de médicaments. Pour préparer les composés de formule I selon le procé-20 dé de 1'invention, a) on fait réagir des composés de formule II 25 (II) 30 dans laquelle R^ a la signification mentionnée ci-dessus, avec le composé de formule III (iii) dans un solvant organique inerte et on hydrolyse le produit 25 de la réaction, ou b) on fait réagir des composés-de formule II avec un composé de 69 03863 2 2002160 Grignard répondant à la formule IV X-Mg-C=C-CH^ (IV) dans laquelle X représente le chlore, le brome ou l'iode, dans 5 un solvant organique inerte et on hydrolyse le produit de la réaction* ou c) après avoir protégé le groupe hydroxyle situé en position 17 par un groupe protecteur, on méthyle des composés de formule V _ c=ch (v) dans laquelle a la signification mentionnée ci-dessus, et 20 on élimine ensuite le groupe protecteur, ou d) après avoir protégé le groupe hydroxyle en position 17 par un groupe protecteur, on soumet dès composés de formule vi dans laquelle R^ a la signification mentionnée ci-dessus, à l'action d'une base qui provoque 1'isomérisation du groupe propargyle en groupe propynyle, et on élimine ensuite le groupe protecteur, ou e) on alcoyle un composé de formule vii 69 03863 3 2002160 OH 10 au moyen d'un agent d'alcoylation contenant de 1 à 3 atomes de carbone,capable d'alcoyler le groupe hydroxyle phénolique sans affecter le groupe hydroxyle tertiaire. Parmi les procédés décrits ci-dessus appropriés pour 15 préparer les composés de formule I, on utilisera de préférence le procédé décrit dans le paragraphe b). Le procédé défini sous a) peut être exécuté comme suit: On fait réagir des composés de formule II avec le composé de formule III dans un solvant organique inerte,comme par exemple 20 un hydrocarbure aliphatique tel que le pentane, l'hexane ou l'heptane. On hydrolyse ensuite le produit de la réaction obtenu, dans le mélange réactionnel même, de préférence au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La réaction est effectuée à des températures comprises entre -5 et 60°, de préférence ce-25 pendant entre +10 et 30°. Le procédé défini sous b) peut être exécuté comme suit: On ajoute les composés de formule II, soit à l'état solide, soit dissous dans un solvant organique inerte,comme par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne, seuls ou en 30 mélange avec du toluène ou du cyclohexane, à une solution des composés de formule IV, de préférence dans le même solvant organique inerte. On effectue la réaction à des températures comprises entre 20 et 100°, de préférence cependant à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il est avantageux d'utiliser 35 de 1 à 10 moles de composé de formule IV par mole de composé de formule II. On interrompt la réaction lorsque le composé de 69 03863 k 2002160 formule II mis en jeu est consommé, ce qui peut être contrôlé par exemple par la disparition de la bande I.R. à approximativement 17^0 cm On hydrolyse ensuite le produit de la réaction obtenu en tenant compte de la sensibilité de la triple liaison 5 présente dans la molécule; cette hydrolyse est effectuée de préférence par addition d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et en refroidissant de manière à maintenir la température entre 0 et 30°. Le procédé défini sous c) peut être exécuté comme suit: 10 On transforme les composés de formule V, soit par action du 2,3-dihydrofuranne ou du 2,3-dihydropyranne dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, le benzène etc., en présence d'un catalyseur acide,comme par exemple 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'aluminium etc., en leuis éthers170-15 tétrahydrofurannyliques ou 170-tétrahydropyrannyHques, soit par action du chlorure de triméthylsilyle dans un mélange de pyridine et d'éther, en leurs éthe® 17j3-triméthylsilyliques.On méthyle ensuite le composé ainsi protégé au moyen d'un agent de méthyla-tion,comme par exemple l'iodure de méthyle ou le sulfate de 20 diméthyle, en présence d'une base forte telle que l'amidure de lithium ou de sodium, l'hydrure de sodium, le tertio-butylate de potassium ou le butylate de lithium, dans un solvant approprié comme par exemple l'ammoniac liquide, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le benzène. L'élimination subséquente des 25 groupes protecteurs peut être obtenue par exemple par chauffage avec des acides aqueux ou alcooliques, de préférence avec l'acide-p-toluène-suifonique éthanolique. Le procédé défini sous d) peut être exécuté comme suit: Selon le procédé décrit au paragraphe c), on protège le groupe 30 17/3-hydroxylique des composés de formule VI. On isomérise ensuite les composés de formule VI ainsi protégés, en faisant agir des bases, telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le tertio-butylate de potassium, par chauffage dans un solvant organique inerte,par exemple en faisant agir de l'hydroxyde de potas-35 sium dans du n-butanol à environ 160°, de l'hydroxyde de sodium dans le diméthylsulfoxyde à environ 70° ou du tertio-butylate de 69 03863 2002160 potassium dans le diméthylformamide à environ 110°„ Pour éliminer le groupe protecteur, on traite ensuite le produit d'isomérisa-tion selon le procédé décrit dans le paragraphe c). Le procédé défini sous e) peut être exécuté comme suit; 5 On fait réagir le composé de formule VII avec un agent d'alcoyla-tion correspondant, au mieux dans un solvant organique inerte,et en présence d'une base. On utilise, comme agent d'alcoylation, par exemple le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, le sulfate de di-n-propyle ou le p-toluène-suifonate d'éthyle. Comme 10 solvant organique inerte, on utilise par exemple l-'éthanol, le tertio-butanol, le diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde* et comme base, par exemple l'hydroxyde de potassium, le tertio-butylate de potassium, l'éthylate de sodium ou 1'hydrure de sodium. La réaction est effectuée, de préférence, à la températu-15 re d'ébullition du mélange réactionnel. A partir du mélange réactionnel correspondant, on isole les composés de formule I obtenus selon les procédés décrits ci-dessus, par exemple par extraction, précipitation dans un mélange de glace et d'eau, et on les purifie par exemple par cristallisa-20 tion. Le composé de formule III, utilisé comme produit de départ dans le procédé du paragraphe a), est un composé connu. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ dans les procédés des paragraphes a) et b), sont en partie 25 connus; ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés de manière connue à partir de substancesde départ connues. Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ dans le procédé du paragraphe b), peuvent être préparés comme suit: 30 A une température comprise entre -80 et +40°, on fait passer du propyne gazeux dans un mélange constitué d'un chlorure, bromure ou iodure d'alkylmagnésium,et d'un solvant organique inerte, par exemple un éther cyclique ou à chaîne ouverte, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanneou 1'éther diéthylique, éventuellement 35 en mélange avec un autre solvant organique inerte, tel que le toluène ou le cyclohexane. Le propyne gazeux utilisé doit être, 69 03863 6 2002160 de préférence, exempt d'acétylène. La quantité utilisée en pro-pine gazeux, la plus favorable, doit être de 1,2 - 3 moles par mole de composé d'alkylmagnésium. Après la fin de la réaction, il est avantageux d'agiter jusqu'à cessation du dégagement de 5 l'alcane gazeux. Les composés de formule IV se trouvant en solution peuvent être utilisés tels quels,sans être isolés,pour la réaction ultérieure. Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ dans le procédé du paragraphe c), sont en partie connus; 10 ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés de manière connue à partir de substances connues. Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ dans le procédé du paragraphe d), peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet américain n° 3 210 390. 15 Le composé de formule VII, utilisé comme produit de départ dans le procédé du paragraphe e), peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet américain n° 2 939 819. Les exemples suivants doivent servir à illustrer l'exécution de l'invention, sans en limiter aucunement la portée; '-0 les températures sont indiquées en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: 3-méthoxy- 17a-propynyl-oes tra-1, 3,5 ( 10 ) - tr iène-17/3-ol. a) On prépare un composé organique lithié (C^Li^) en 25 ajouant 10,9 g de propyne dans 500 ml d'une solution 0,8 molaire de n-butyl-lithium dans de l'hexane et en chauffant le mélange obtenu pendant 24 heures au reflux. b) On ajoute 30 g d'éther méthylique de l'oestrone, sous forme solide, à la solution ainsi préparée du composé orga- 30 nique lithié (C^Li^) et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Tout en refroidissant, on ajoute ensuite 200 ml d'une solution concentrée aqueuse de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse a 3 reprises avec 100 ml d'éther. On lave les phases éthérées avec 35 de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore ce qui fournit un résidu huileux. Le 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3, 69 03863 7 2002160 5(lO)-triène-17/3-ol cristallise après addition de méthanol. Point de fusion 184-187°. [(a)D = +5 -6°, (c = 1, CHCL )]. Après recristallisation le produit fond à 193-194°. EXEMPLE 2: 5 . 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(lO)-triène-17j3-ol. On introduit, à -60°, du propyne gazeux (17 g) dans un composé de Grignard préparé à partir de 7,3 g de tournure de magnésium, 32,6 g de bromure d'éthyle et 300 ml de tétrahydrofuranne. Après cela on chauffe le mélange à la température ambian-10 te (25°), on ajoute 10 g d'éther méthylique de l'oestrône à l'état solide et, tout en agitant, on chauffe le mélange pendant 3 heures à la température du reflux. On refroidit à +5°, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on sépare par décantation la phase organique 15 supérieure et on l'évaporé à siccité. On extrait à 5 reprises la phase aqueuse inférieure avec chaque fois 50 ml de benzène et on dissout le résidu tibtenu par évaporation de la phase organique dans les solutions de benzène réunies. On lave cette dernière solution à 3 reprises avec chaque fois 20 ml d'eau, on sèche sur 20 sulfate de sodium et on évapore à siccité. On recristallise le résidu dans 80 ml d'acétate d'éthyle bouillant, ce qui fournit le 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3>5(lO)-triène-170-ol fondant à 193-194,5°. EXEMPLE 3: 25 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(lO)-triène-170-ol. a) Ether 173-tétrahydropyraxnylique_du 17a-éthynyl-3-méthoxy-oestra-ii^A^ilOl-triène-l^g-ol^ A un mélange de 110 ml de tétrahydrofuranne, 30 ml de dihydropyranneet 0,25 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute, 30 à la température ambiante, 9,77 g de 17a-éthynyl-3-méthoxy-oestra-l,3,5(l°)-triène-17/3-ol. On abandonne pendant 3 heures à la température ambiante, on verse le mélange sur 1000 ml d'eau glacée et on extrait le stéroïde à 5 reprises avec chaque fois 25 ml de chloroforme. Après cristallisation dans le méthanol, orl obtient CHC1 35 l'éther 170-tétrahydropyrannylique fondant à 86-89°j [a]D 3 = -15,4°. 69 03863 a ' 2002160 b ) Ether_170-tétrahydropyranny]ique_du 17a-propynyl-3-méthoxy-oestra-l,3*5(10)-triène-170-ol. On dissout 1,2 g de lithium métallique dans 260 ml d'ammoniac liquide et on convertit en amidure de lithium par 5 action-catalytique de 644 mg de nitrate ferrique. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution ammoniacale bouillant au reflux, une solution de 10,471 g de 11éther 170-tétrahydropyranny-lique préparé au paragraphe a) dans 270 ml d'éther diéthylique. Au bout de 3 heures, on ajoute,à la même température,28 ml 10 d'iodure de méthyle et après 3 heures, 10 g de chlorure d'ammeniura. Après cela on évapore l'ammoniac, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, ce qui fournit 1'éther 170-tétrahydropyrannjiique du 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(10)-triène-17/3-ol fondant à 134-149°; 15 [a]CHC13 = -24,4°. D c) 2l5?®5^2îï;il5iPi!2PY5y'ii2êËÏïS-lii2i5(lO)3triène-17^-ol. On dissout le composé préparé au paragraphe b) dans 170 ml d'éthanol, on ajoute 1,7 g d'acide p-toluène-suifonique 20 et on chauffe à l'ébullition au reflux la solution obtenue pendant 40 minutes. On ajoute ensuite 600 ml d'eau, on filtre le produit qui a précipité et on le sèche. Le 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3>5(lO)-triène-170-ol fond à 187-190°; après cristallisation dans le méthanol le produit fond à 190-192,5°. 25 EXEMPLE 4 : 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3^5(lO)-triène-170-ol. A un mélange de 15 ml de tétrahydrofuranne, 3 ml de dihydropyranneet 0,02 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 648 mg de 3-méthoxy-17a-propargyl-oestra-l,3>5(lO)-triène-170-ol. 30 Après 5 heures à 25°, on verse le mélange sur de la glace et de l'eau et on poursuit le traitement ultérieur comme cela est décrit à l'exemple J>a.). Après cristallisation dans 1 ' isopropanol2 on obtient le dérivé 170-tétrahydropyranrylique du produit de départ fondant à 119-127°. 35 On chauffe dans un autoclave, pendant 75 minutes à l40°J 221 mg du dérivé tétrahydropyranr&âique avec 25 ml d'une solution 69 03863 9 2002160 éthanolique d'hydroxyde de potassium IN. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et on extrait le produit avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique, on la sèche et on l'évaporé. Le résidu d'évaporation est identique au produit obtenu à l'exemple 3b) et 5 est convertit, selon les conditions décrites à l'exemple 3c), en 3-ffléthoxy-17a-propynyi-oestra-l,3*5(10)-*triène-17£-ol fondant à 193-193,5°. EXEMPLE 5: 3-éthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(lO)-triëne-17/3-ol. 0 On ajoute 0,174 ml de sulfate de diéthyle à une solu tion bouillante de 400 pig de 17a-propynyl-oestra-l,3,5(lO)-triène-3,170-diol et"0,132 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 19,6N dans 6,7 ml d'éthanol. L'addition de la solution d'hydroxyde de sodium et du sulfate de diéthyle est répétée à 5 6 reprises, avec toujours les mêmes quantités, pendant une période de 3 heures. On ajoute ensuite de l'eau et on recristallise le précipité dans du méthanol ce qui fournit le 3-éthoxy-17a-propynyl-aestra-l,3,5(10)-triène-17/3-ol fondant à 139-140,5°. En procédant de manière analogue, mais en remplaçant 3 la sulfate de diéthyle par du sulfate de di-n-propyle, on obtient le 3-n-propyloxy-17a-propynyl-oestra-1,3, 5 ( 10 ) - triène-17/3-ôl. EXPOSE DES PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES. On sait que les composés qui possèdent une action déci-ciuale (action sur la muqueuse utérine) peuvent être utilisés 5 pour le traitement de certains troubles menstruels ainsi que pour régler l'ovulation. Pour inhiber 1'ovulation,cfe tëLs !"progestogènes " ' ïhj pouvaient être employés jusqu'à présent qu'en association avee des oestrogènes, étant donné que seule cette combinaison présentait l'efficacité maximale. 0 Fait surprenant, la Demanderesse a trouvé maintenant que les composés de formule I possèdent simultanément aussi bien une action déciduale qu?une action oestrogène. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention pourront être utilisés seuls, sans autre adjonction, comme inhibiteurs de l'ovulation. 5 On a étudié plus particulièrement les propriétés pharma- codynamiques du 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3>5(10)-triène- 69 03363 10 2002160 17/3-ol (composé de formule I dans laquelle = CH^) et on les a comparées à celles de composés connus de structure voisine et représentés par les formules A, B et C. 5 OH 15 C=CH (B) 20 CH7-CHo-CIIo-CHo0 J d d d „«-C = C—CH, (C ) 30 Le composé de formule A est décrit comme produit inter médiaire dans le brevet américain n° 2.875.199; le composé de formule B est un produit du commerce connu sous la dénomination internationale de mestrànol. a) Activité déciduale. 35 On a déterminé l'activité déciduale d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Experientia 22, 437 (1966) 69 03863 ii 2002160 et dans Proc.Soc,exp.Biol.Med. 121,1194 (l966).On traite des lapines impubères pendant 6 jours avec 5 jug de 170-oestradiol. Le jour suivant, et pendant 8 jours consécutifs, on administre la substance à essayer. 24 heures après la dernière administration, on 5 sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la formation des cellules déci-duales dans le stroma de l'endomètre. La DE,-q est la dose quotidienne qui provoque la formation de ces cellules chez 50$ des 10 animaux traités. Pour le 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(10)-triène-17/3-ol, la DE^q ainsi obtenue est de 0,8 mg après administration par voie sous-cutanée et de 0,7 mg après administration par voie orale. Dans cet essai, les composés de formule A, B et C, administrés par voie sous-cutanée, sont inactifs à la dose de 15 ^ mg/jour. b)activité_oestrogène. On a déterminé l'activité oestrogène d'après la méthode décrite par R.A. Edgren et coll. dans Amer.J.Physiol. 189, 355 (1957). Pendant 2 jours, on administre la substance à étudier à 20 des rates ayant subi une ovariectomie et 56 heures et 72 heures après le premier traitement, on procède à un frottis vaginal; on considère qu'une substance possède une activité oestrogène lorsqu'elle provoque l'apparition d'un épithélium kératinisé avec absence de leucocytes. La est la dose quotidienne qui pro- 25 duit une activité oestrogène chez 50^ des animaux traités. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant. Substance Activité oestrogène DE50 en (voie sous-cutanée) 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-1,3,5(10)-triène-170-ol 36,7 Composé de formule A 93,8 Composé de formule B Composé de formule C 151,6 | 69 03863 12 2002160 Dans cet essai, les composés de formule A, B et C, exercent une action oestrogène plus ou moins prononcée. Cependant, aucun de ces composés ne possède l'activité progestative propre au 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(lO)-triène-170-ol. 5 En_résumé, ^es composés de formule I se signalent par des propriétés pharmacodynamiques extrêmement intéressantes. C'est ainsi qu'ils exercent une action déciduale et qu'ils possèdent, de plus, une action oestrogène; le 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(lO)-triène-170-ol, en outre, a la propriété 10 hautement inhabituelle d'agir comme progestatif (activité déciduale) lorsqu'il est administré par la voie orale. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I pourront être employés seuls, sans aucune adjonction, comme inhibiteurs de l'ovulation. La dose quotidienne à administrer pour les composés de 15 formule I dépend du composé utilisé et du mode d'administration; on administrera des doses quotidiennes comprises entre 1 et 10 mg, soit en une seule dose, soit en plusieurs doses réparties dans la journée, soit sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule I peuvent être utilisés comme 20 médicaments, soit seuls, soit sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentéra-le. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme exci-25 pients on pourra envisager par exemple, pour des comprimés et des dragées, le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc., pour des sirops, des solutions de saccharose, de sucre inverti, du glucose etc., pour des préparations injectables, l'eau, des alcools, du glycérol, des huiles végétales etc.. 30 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Chacune des substances actives peut être mise, par 35 exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: 69 03863 15 2002160 De 1 à 3# d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100#, une matière de charge qui peut être par exem-5 pie le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 3-méthoxy-17a-propynyl-oestra-l,3,5(10)- triène-170-ol . 2,5 g Gomme adragante 2 g 10 Lactose 87 g Poudre d'amidon de maïs 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD 30 ) en quantités requises 1K Eau distillée ) pour la sraMl,ti® Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. 69 03863 2002160 REVENDICATIONS 1°) Les dérivés de l'oestradiol caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 10 C=C— CH, (I) 15 20 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 2°) Un procédé de préparation des dérivés de l'oestradiol spécifiés sous 1°), caractérisé en ce que a) on fait réagir des composés de formule II 0 CH, (II) dans laquelle R^ a la signification mentionnée ci-dessus, avec le composé de formule III c5LH (III) 30 dans un solvant organique inerte et on hydrolyse le produit de la réaction, ou b) on fait réagir des composés de formule II avec un composé de Grignard répondant à la formule IV ' X-Mg-C=C-CH (IV) 35 dans laquelle X représente le chlore, le brome ou l'iode, dans 69 03363 15 2002160 un solvant organique inerte et on hydrolyse le produit de la réaction, ou ** i c) après avoir protégé le groupe hydroxyle situé en position 17 par un groupe protecteur, on méthyle des composés de formule V CSCH (V) dans laquelle a la signification mentionnée ci-dessus, et on élimine ensuite le groupe protecteur, ou d) après avoir protégé le groupe hydroxyle situé en position 17 par un groupe protecteur, on soumet des composés de formule VI ,__ch2-c=ch (VI) dans laquelle a la signification mentionnée ci-dessus, à' l'action d'une base qui provoque 1'isomérisation du groupe, propargyle en groupe propynyle, et on élimine ensuite le groupe protecteur, ou e) on alcoyle un composé de formule vii (formule vii voir page suivante) 4 69 03863 16 2002160 OH 5 „C =C —CH. 3 (VII) HO 10 au moyen d'un agent d'alcoylation contenant de 1 à 3 atomes de carbone, capable d'alcoyier le groupe hydroxyle phénolique sans affecter le groupe hydroxyle tertiaire. 3°) Un procédé selon la revendication 2a), caractérisé en ce 15 qu'on effectue la réaction dans un hydrocarbure aliphatique à des températures comprises entre -5 et 60°. 4°) Un procédé selon la revendication 2a), caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. 20 50) Un procédé selon la revendication 2b), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à des températures comprises entre 20 et 100°. 6°) Un procédé selon la revendication 2b), caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à des températures comprises entre 0 et 30°. 7°) Un procédé selon la revendication 2c) ou 2d), caractérisé en ce qu'on protège le groupe 170-hydroxylique des composés de formule V ou VI par transformation en éther tétrahydrofurannyli-que, tétrahydropyrannylique.ou triméthylsilylique. 8°) Un procédé selon la revendication 2c) ou 2d), caractérisé en ce qu'on élimine le groupe protecteur par traitement avec un acide aqueux ou alcoolique. 9°) Un procédé selon la revendication 2c), caractérisé en ce qu'on méthyle les composés de formule V, protégés en position 170, au moyen de 11iodure de méthyle ou du sulfate de diméthyle 69 03863 17 2002160 en présence d'une base forte. 10°) Un procédé selon la revendication 2d), caractérisé en ce qu'on isoraérise les composés de formule VI, protégés en position 17/3, en les chauffant dans un solvant organique inerte en présen-5 ce d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde de sodium ou de tertio-butylate de potassium. 11°) Un procédé selon la revendication 2e), caractérisé en ce qu'on effectue l'alcoylation du composé de formule VII en milieu basique au moyen de sulfate de diméthyle, de sulfate de diéthyle, 10 de sulfate de di-n-propyle ou de p-toluène-suif onate. d'éthyle. 12°) Un médicament utilisable, en particulier, pour le traitement des troubles menstruels et pour régler l'ovulation, caractérisé en se qu'il contient, à titre de principe actif, au moins l'un dés composés spécifiés sous 1°).