La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de 10-[2-(l-méthyl-2-pipéridyl) é t hy 1 ] •- 2 - m é t hy 1 th i o - ph én o th i a z i n s. La 10- [2- ( 1-ir.sthy 1 -2-pipéridy 1 ) La demanderesse a maintenant trouvé de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de thioridazine qui permettent d'améliorer la résorption de la substance active dans le tractus 50 gastro-intestinal et d'obtenir certains autres avantages oui apparaîtront au cours de la description. L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant la thioridazine à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du poinï. de vue pharmaceutiqiie, en 55 association avec un agent tensio-actif acceptable du point de vue pharmaceutique. 71 423.05 2 2115409 L'agent tensio-actif peut être anionique, cationiaue, non-ionique ou amphotère, mais est de préférence non-ionique. Comme agents tensio-actifs appropriés, on peut utiliser le mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbîtane (Tween 80), le mono-stéarate 5 de polyoxy-éthylbnesorbitane (Tween 60), le mono-oléate de sorbitane (Span 80) et le mono-stéarate de polyoxy-éthylène (Myrj ^9» 51> 52), de préférence le mono-oléate de polyoxy-éthjrlènesorbitane. Tous ces produits sont commercialisés par Atlas Powder Co. sous les dénominations indiquées. 10 La thioridazine peut être utilisée sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique tel que le chlorhydrate, le fumarate, le tartrate ou le citrate. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être présentées sous forme solide, par exemple sous forme de 15 comprimés, de préférence sous forme de dragées. Les compositions pharmaceutiques solides peuvent contenir la substance active et l'agent tensio-actif en association avec des supports solides inertes du point de vue pharmaceutique, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le kaolin, le talc, 20 etc...Les comprimés et les dragées peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.., ainsi que des excipients tels que des agents de, granulation et de désagrégation comme par exemple l'amidon, l'acide alginique, etc.., des liants comme par 25 exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc... Les formes pharmaceutiques solides contiennent avantageusement de 10 à 90% en poids de thioridazine, de préférence de 20 à 50$, et de 1 à 15$ en poids de l'agent tensio-actif, de 50 préférence de 2 à 10$. Les compositions de l'invention peuvent également être présentées sous forme liquide, par exemple sous forme de suspensions, de solutions ou de pâtes à diluer avant l'administration, de préférence sous forme de suspensions. Les compositions pharma-55 ceutiques liquides contiennent la substance active et l'agent tensio-actif en association avec des supports liquides accepta 71 42305 21 15409 bles du point de vue pharnaeettiqu=r, tels que l'étnanol, le s orbite-] , la glyeorj ne, le pr op/1 èn ; • gly c ol et, de proférenev;. l'eau et plus parti euliore:r,tnt l'eau des a^.onfcs de ccoscrvatiun, des édulcorants, des a r on at i s ar. t s, des colorants. etc.., Co&!. :yp ,; » le; gonrny adragante ou i 'aiginî:te us 10 de préférence le car.vo\ypol;, t.: thyj , tv-1 s on éviterv* la r- ; •.•hy.l.» ce? lulocc. Cor.?:.-:1 3.3ent& de conservatâ on, on pourra per ex^r.r'U. utiliser le chloroforce à une eor.eentrât!on comprise entre 0,25 et 0,5$ du volume de la composition; comme édul corsrtû„ on pourra util ise-r par exemple le saccharose qui peut également servir 15 d'agent de stabilisefcion, en particulier dans les .suspei'.vions; comme aromatisants, c-îi povn'fs par exemple utiliser 11 e-sseneo d--vanille. Parmi les compositions préfér-ées de 1'invention. on. p-_»ut citer par exemple une suspension aqueuse contenant Ici fchiori Dans les compositions liquides, la concentration en thioridazine est avantageusement comprise entre 1 et 200 g/litre, 25 de préférence entre 1 et 40 g/litre, plus particulièi-ement 2 et 20 g/litre, et la concentration en agent tensio-actif avantageusement comprise entre 0,05 et 50 g/litre, de préférence entre 0,05 et 20 g/litre, plus particulièrement entre 1 et 10 g/litre. 20 Dans les compositions de l'invention et en particulier dans les suspensions, la thioridazine est de préférence micronisée, le diamètre des particules étant compris par exemple entre 1 et 55 mja, de préférence entre 5 et 15 nîyi. Les eornposi tiens pharmaceutiques de 1 ' invention peuvent 55 être préparées selon les méthodes habituelles. Les doses quotidiennes de thioridazine à administrer sont connues. BAD OB1G1NA1 £ 71 42305 4 2115409 Comme cela a été signalé plus haut, les nouvelles compositions pharmaceutiques contenant la thioridazine à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide en association avec un agent tensio-actif, permettent d'améliorer la 5 résorption de la substance active dans le tractus gastro-intes-tinal. Cette amélioration a été mise en évidence dans les essais suivants. On a déterminé chez le rat le taux de thioridazine dans le sang après administration par voie intragastrique de 10 10 mg de thioridazine par 150 g de poids corporel, d'une paît sous forme d'un sirop ordinaire se trouvant en pharmacie dosé à 15 g de thioridazine pour 100 ml de sirop et dilué ensuite à 2,25 g/100 ml , et d'autre; part cou a forme d'une «impie suspension selon l'invention ayant la composition suivante: 15 Thioridazine rnicronisée (base libre) 2,25 g Mono-oléate de polyoxy-éthylènesorbitane (Tween 80) 0,1 g Saccharose 6;,1 g Eau : q.s. peur 100,0 ml de suspension On maintient les rats au jeûne pendant 48 heures,mais 20 on les laisse boire à volonté. On leur administre ensuite la composition à étudier au moyen d'une canule reliée à l'estomac. L'animal étant anesthésié à l'éther après un temps approprie, on pratique une thoracotomie et on recueille le sang à pax^tir du coeur au moyen d'une seringue. On recueille ainsi deux échantil-25 Ions de 1 ml de sang qu'on analyse immédiatement. La concentration de thioridazine dans le plasma est déterminée par fluorimé-trie selon la méthode décrite par W.L. Pacha dans Experientia 2.5, 105 (1969). On a comparé les concentrations 1/2, 1, 4, 8 et 16 50 heures après administration des préparations. Chaque détermination a été effectuée sur 15 animaux. Les valeurs moyennes ainsi obtenues sont rassemblées dans le tableau I (voir page suivante). On a également déterminé, dans une étude clinique.le taux de thioridazine dans le sang. On administre par voie orale, 35 chez des sujets en bonne santé, 100 mg de thioridazine sous forme de sirop et on détermine le taux de thioridazine dans le BAD original 71 42305 5 2115409 TABLEAU I Temps en heures après administration de la 1/2 f j 1 4 8 ! 16 thioridazine i ! (voie ox^ale) I i u 11 u 11 11 1! Il !1 II II II II II II Ii II II JL Tr II H si II il !l II u u 11 u ii 11 u u il 11 ii hzz=-~-.~~ Concentration de thioridazine dans Sirop 1 0,24 1 ! 0,24 0,50 0,48 0,18 ] 1 le sang (en ^g/nl) Simple j suspen-J si on i 0,30 ! | : 0,42 | 0,56 0,65 1 f i 0,2* i i > 10 sang 1/2, 1, 2, 4, 8 et 12 heures plus tard. Trois semaines après, on effectue les mêmes déterminations après administration par voie orale de 100 mg de thioridazine sous forme de la ^ir.rple suspension décrite plus haut. A titre illustratif, les résultats obtenus pour un sujet sont rassemblés dans le tableau II suivant; 15 TA E L E A U II Temps en heures après administration de la thioridazine (voie orale) 1/2 1 2 4 CU i r-l 1 1 1 1 1 CO i Concentration ae L, ... . - . . '.Sirop thionaazine dans 1 1 0,15 ! 0,43 J 0,72 1,11 1 ; 1 0,8l | 0,78, le sang (en }Jg/ml) jSirnple suspen- ision i i 0,32 | 0,42 1 S o,8j> 1,25 » 1 t | 1,26 j 1,23-1 l : i Les résultats ainsi obtenus montrent clairement que, 25 dans le cas de la suspension contenant l'agent tensio-actif, la substance active est nettement mieux résorbée, et que de plus la résorption commence plus rapidement et est bien plus régulière. Il est ainsi possible, grâce à cette meilleure résorption, de réduire d'une façon générale tous les effets secondaires indési-30 rables en administrant des quantités moindres de substance active tout en obtenant le même effet thérapeutique. De plus, la résorption commençant plus rapidement, une quantité moins importante de thioridazine est rejetée dans les selles. Grâce à la remarquable régularité de la résorption obtenue avec les compositions 35 de l'invention, il est par ailleurs possible de réduire et même d'éliminer complètement les effets tels que collapsus ou états 71 42305 6 2115409 de confusion, qu'on observe parfois au moment du maximum de résorption, étant donné que les nouvelles compositions permettent de maintenir la résorption à un seuil bien inférieur à ce maximum, par administration de quantités inférieures de thioridazine. tions pharmaceutiques selon l'invention, on trouve les premières compositions liquides stables contenant la thioridazine à l'état de base libre. De telles compositions présentent l'avantage, par rapport aux compositions liquides à base de thioridazine déjà 10 connues, telles que les sirops, de ne pas avoir cet arrière-goût amer et piquant caractéristique des sels de la thioridazine, qui peut persister pendant plusieurs heures. Ceci est d'autant moins négligeable que dans le cas d'un long traitement, surtout dans le domaine de la psychiatrie, de la schizophrénie, etc.., le 15 goût du médicament joue un rôle important. illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 5 Il convient en outre de signaler que parmi les composi Les exemples de compositions pharmaceutiques suivant Exemple 1 20 Suspension simple Composition Thioridazine micronisée Mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane (Tween 80) 0,1 g 62,1 g 100,0 ml de suspension 2,25 g 25 Saccharose Eau distillée: q.s. pour Exemple 2 Suspension formulée Composition 30 Thioridazine micronisée Mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane (Tween 80) Carboxypolyméthylfene (Carbopol, 93^ gel, 1,0# p/p) 20.0 g 63.1 g 0,5 ml 2,25 g 0,1 g 35 Saccharose Chloroforme 71 42305 7 2115409 Essence de vanille non-alcoolique "Superb " (Bush Boake Allen Wharf Rd., Londres N 1) Eau distillée: q.s. pour 5 Exemple 3 Suspension formulée Composition Thioridazine micronisée Arôme "Buttermint B3A. 1758" 10 Chloroforme Mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane (Tween 80) Carboxy-polyméthylène (Carbopol 934) Saccharose cristallisé 15 Eau déminéralisée: q.s. pour Exemple 4 Suspension formulée Composition Thioridazine micronisée 20 Arôme "Buttermint BBA. 1758" Chloroforme Mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbi tarie (Tween 80) Carboxy-polyméthylène (Carbopol 93^) 25 Saccharose cristallisé Eau déminéralisée: q.s. pour Exemple 5 Suspension formulée Composition 30 Thioridazine micronisée Arôme "Buttermint BBA. 1758" Mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane (Tween 80) Carboxy-polyméthylène (Carbopol 93*0 35 Saccharose cristallisé Eau déminéralisée: q.s. pour 0,2 ' ml 100,0 ml de suspension 25,0 mg 0,005 ml 0,0125ml 5,0 mg 10,0 mg 3160,0 mg 5,0 ml de suspension 100,0 mg 0,005 ml 0,0125ml 5,0 mg 10,0 mg 3160,0 mg 5,0 ml de suspension 100,0 mg 0,005 ml 5,0 mg 10,0 mg 3160,0 mg 5,0 ml de suspension 71 42305 8 2115409 Exemple 6 Dragées Composition (a) (b) Chlorhydrate de thioridazine 0,0100 g 0,0100 * g 5 Gélatine 0,0002 g 0,0002 g Acide stéarique 0,0010 g 0,0010 g Gel de silice 0,0015 g 0,0015 g Talc 0,0030 g 0,0030 g Amidon de maïs o * o o co o g 0 00 0 0 0 g 10 Mono-oléate de polyoxy-éthylène- sorbitane (Tween 80) 0,0080 g 0,0050 g Lactose 0,0183 g 0,0213 cr 0 Pour une dragée pesant: 0,050 cr 0 0,050 g *) 100 g de chlorhydrate de thioridazine correspondent 15 à 91 g de base libro Exemple 7 Dragées Composition (a) (b) Chlorhydrate de thioridazine 0,10 g 0,10 g 20 Sucre cristallin 0,001 g 0,001 g Gel de silice 0,002 g 0,002 g Lactose 0,004 g 0,004 g Acide stéarique 0,020 g 0,020 g Mono-oléate de polyoxy-éthylène- 25 sorbitane (Tween 80) 0,020 g 0,010 g Amidon de maïs 0,020 g 0,020 g Alginate de calcium et de sodium 0,025 g 0,025 g Kaolin blanc 0,068 g 0,078 g Pour une dragée pesant: 0,260 g 0,260 g 30 Exemple 8 Solution-gouttes Composition Thioridazine 30,0 g Acide sorbique 1,0 g 35 Mono-oléate de polyoxy-éthylène- sorbitane (Tween 80) 1.0 à 2,0 g 71 42305 9 2115409 Acide tartrique 12,0 g Alcool ethylique 30,0 g Sucre cristallin 50,0 g Eau distillée: q.s. pour 1000 ml de solution 71 42305 10 2115409 REVENDICATIONS 1.- Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de thioridazine, caractérisées en ce qu'elles contiennent la thioridazine ou l'un de ses sels acceptables du point de vue pharma- 5 ceutique, en association avec un agent tensio-actif acceptable du point de vue pharmaceutique. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient la thioridazine à l'état de base libre. 10 3-- Une composition pharmaceutique selon la revendica tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient la thioridazine sous forme de chlorhydrate, de fumarate, de tartrate ou de citrate. 4.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un agent tensio-actif 15 non-ionique. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient, comme agent tensio-actif non-ionique, le mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane. 6.- Une composition pharmaceutique selon l'une quel-20 conque des revendications 1 à 5» caractérisée en ce qu'elle contient, outre la thioridazine et l'agent tensio-actif, un ou plusieurs excipients ou véhicules liquides acceptables du point de vue pharmaceutique. 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendica-25 tion 6, caractérisé en ce qu'elle est présentée sous forme d'une solution ou d'une pâte. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'une suspension. 30 9«- Une composition pharmaceutique selon l'une quel conque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de l'eau, comme excipient liquide. 10.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient la thioridazine à 35 l'état de base libre, un agent tensio-actif acceptable du point de vue pharmaceutique et de l'eau. 71 42305 11 2115409 11.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisée en ce que la concentration de la thioridazine est comprise entre 1 et 200 g/ litre et la concentration de l'agent tensio-actif est comprise 5 entre 0,05 et 50 g/litre. 12.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisée en ce que la concentration de la thioridazine est comprise entre 1 et 40 g/litre et la concentration de l'agent tensio-actif est comprise entre 10 0,05 et 20 g/litre. 13»- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisée en ce que la concentration de la thioridazine est comprise entre 2 et 20 g/litre et la concentration de l'agent tensio-actif est comprise entre 15 1 et 10 g/litre. 14.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient, outre la thioridazine et l'agent tensio-actif, un ou plusieurs excipients ou véhicules solides acceptables du point de 20 vue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés ou de dragées. 16.- Une composition pharmaceutique selon l'une quel- 25 conque des revendications 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 90^ en poids de thioridazine et de 1 à 15$ en poids de l'agent tensio-actif. 17.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle 30 contient de 20 à 50$ en poids de thioridazine et de 2 à 10^ en poids de l'agent tensio-actif. 18.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la thioridazine est micronisée.