L'invention a pour objet des nitro-stéroïdes et vin procédé pour les préparer. Elle concerne plus particulièrement les 7$ -nitro-l,3,5(10)-oestratriènes à action pharmaco-logique répondant à la formule : dans laquelle R représente soit tin atome d'hydrogène, soit 15 un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkyle u-halogéné contenant de 1 à 2 atomes de carbone, soit un radical cycloaliphatique contenant de 5 à 6 atomes de carbone, soit un radical acyle aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkyle cycloali-20 phatique contenant de 5 à 8 atomes de carbone ; R' représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical acyle aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical acyle cycloaliphatique contenant de 5 à 8 atomes de carbone « 25 R" représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe éthyny-le, soit un groupe butynyle ; OR' et R" peuvent également représenter, ensemble = 0 R.^ est choisi dans le groupe constitué par.^^ , et = 0 3Q L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation de ces corps. Les composés peuvent être préparés selon un procédé qui peut s'appliquer aux stéroïdes dont le cycle A est' aromatique et qui ont une double liaison en position 6. 35 Plus particulièrement, selon le procédé de l'in- 70 21110 2 2052948 vention, un composé ayant la formule développée suivante : OR» dans laquelle R, R* et R" ont la signification précédemment 1Q indiquée, dissous dans un solvant convenable tel que l'éther diisopropylique, le d'ioxanne et l'éther éthylique, réagit avec un agent de nitration choisi dans le groupe constitué par l'acide nitrique fumant et le peroxyde d'azote, à une température comprise entre - 20°C et 5*C en atmosphère anhydre. Après neu-15 tralisation de la solution, par addition de bicarbonate de sodium, le mélange constitué d'un ou plusieurs 7§ -nitro-oestra-triènes est extrait par un solvant organique convenable tel que l'acétate, d'éthyle, l'ether éthylique et le benzène et le pro-. ' duit recherché est ensuite séparé par chrornatographie. 20 Les -nitro-oestratriènes précités ont une acti vité oestrogènique intéressante j ils peuvent donc être utilisés pour inhiber la gonadotrophine et l'ovulation. Une de leurs caractéristiques,, qui mérite d'être soulignée, est qu'ils sont actifs à la fois par voie ofale et par voie parentérale, pro-25 priété que ne présente aucun des stéroïdes oestrogéniques généralement utilisés en thérapeutique, en particulier ceux qui ne possèdent pas de groupe alkyle en position 17 de la molécule stéroïde,' L'activité oestrogènique a été étudiée sur des rats femelles adultes ovariectomisées par observation des modifica-30 tions de la cytologie vaginale. Le composé a été administré à dose unique à la fois par voie sous-cutanée et par voie orale. Sur le tableau qui suit, figure la dose efficace minimum (DEM) qui représente la quantité minimum de substance nécessaire pour provoquer le pré-oestrus ou l'oestrus d'un 35 animal sur trois, -Figure aussi sur ce tableau le rapport de la DEM par voie orale à la DEM par voie sous-cutanée. COPY BAD ORIGINAL 70 21110 3 2052948 L'activité oestrogènique des composés selon l'invention a été comparée, en tenant compte de l'analogie de la structure chimique, à l'activité de l'oestradiol et de l'oes-trone pris comme composés étalons. 5 T. ABLEAU Activité oestrogènique (DEM) (xg/rat femelle 10 sous-cutanée orale !• • \ i Orale/sous- j cutanée 15 1,3 s 5(10)-oe stratriène-3,170 -diol (oestradiol) 0,3 30 100 17-acétate de 7Î-nitro-1,3,5, (10)-oestratriène-3,17(* -diol-6-one 30 3° 1 20 3,17-diaeétate de 7?-nitro-1,3* 5, (l0)-oestratriène-3,6£, 17(3-triol 30 10-30 1-0,3 - 3,17-diacétate de 75-nitro-1,3, 5* (l0)-oestratriène-3, 17{3-diol -6-one 10 10 1 25 3,17-diacétate-6-nitrate de 7Ç-nitro-1,3,5(10)-oestratriène-3, 6£, 17(3-triol 30 30 1 17-acétate de 3-méthoxy-7£-nitro -1,3*5(10)-oestratriène-6{,176-diol 30 30 1 30 acétate de 3-méthoxy-7£-nitro-1,3* 5(1°) -oestratriène-17P-ol-6 -one >100 100 > 1 3-méthoxy-7^ -nitro-1,3,5(10)-oestratriène-17g-ol-17«-éthynyl -6-oné 100 , 100 1 35 - COPY 70 21110 4 2052948 r i i [ Composé i Activité oestrogènique (DEM) jxg/rat femelle 5 sous-cutanée orale orale/sous-cutanée 1* 3j 5(10)-oestratriène-3-ol-17-one (oestrone) 3 100 33*3 10 3-acétate de 7|-nitrQ-l,3,5 (10)-oestratriène-3-ol-6,17- dione 100 100 1 3-méthoxy-7 100 100 1 15 3-méthoxy-7Ç-nitro-l,3,5(10)-oestratriène-6$-ol-17-one( 30- 30 1 3-méthoxy-7£ -nitro-17*-éthynyl -1,3*5(10)-oestratriène-17P~ol -6-one 100 100 1 20 Le tableau montre clairement que les produits appar tenant à la catégorie précitée des 7$-nitro-oestratriènes, sont caractérisés par un rapport de l'activité oestrogènique par .voie orale à l'activité oestrogènique par voie sous-cutanée remarquablement inférieur à celui correspondant à l'oestradiol 25. et à l'oestrone qui, sur le plan chimique, sont des composés très- voisins. Ce rapport correspond généralement à l'unité. Les exemples suivants, donnés à titre purement explicatif mais nullement limitatif, illustrent l'invention. EXEMPLE 1. JO Nitration du diacétate de 1,3,5(10),6-oestratétraène-3,17P-diol« On dissout dans 20 ml d'éther éthylique anhydre 600 mg de diacétate de 1,3,5(10),6-oestratétraène-3,17^-diol ; on ajoute à la solution refroidie à 0°C, 4,5 nil d'acide nitrique fumant (densité 1,52), en agitant et ne laissant pas la tempéra-35 ture dépasser 0°C. Après addition de, l'acide nitrique, on BAD ORIGINAL 70 21110 5 2052948 continue l'agitation du mélange pendant 30 minutes à 0°C ; on neutralise la solution par du bicarbonate de sodium à 5 % et on extrait le stéroïde à l'éther j on lave les extraits au bicarbonate de sodium à 5 avec de l'eau jusqu'à neutralité, on 5 sèche à l'aide de sulfate de sodium anhydre puis on soumet à évaporation jusqu'à siccité. On isole par purification chroma-tographique : le diacétate de 7$-nitro-1,3,5(10)-oestratriène-3,17p-diol-6-one qui cristallisé dans l'acétone et l'éther de pétrole, fond à l83-l86°C max. (éthanol) 255 et 305 m y. ; 10 €10 180 et 2 200 = + 4l° (CHCl^) ; le 3, rj-diacétate- 6-nitrate de -nitro-1,3,5(10)-oestratriène-3,6£,17^-triol ; que l'on fait cristalliser dans le mélange éther éthylique éther de pétrole et qui fond à l68-170"C j X max. (éthanol) 272 fit 2j8sa.Tf. ; £ 1 100 et 1 000 ; le 3,17-diacétate de 75 -nitro-1, 15 3*5(10)-oestratriène-3,6£-17/J-triol que l'on fait cristalliser dans le mélange chloroforme - éther éthylique - éther de pétrole, et qui fond à 202-206°C max. (éthanol) 275,5 et 278 my. j £ 700 et 830 et le 17-acétate de 7£-nitro-l,3,5(10)-oestratriène -3,17/3-diol-6-one qui fond à 252-257°C, A max. (éthanol) 264 mj*. . 20 EXEMPLE 2. Nitration de l'acétate de lJ3»5(10),6-oestratétraène-3-ol-17-QQe On ajoute en 10 minutes 5 ml d'acide nitrique fumant (densité 1,52) à 1,7 g d'acétate de 1,3s5(10),6-oestratétra-ene-3-ol-17-one dans 50 ml d'éther éthylique anhydre refroidi à 25 0°C. On agite la solution à 0°C pendant 15 minutes, on la verse dans une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on extrait le stéroïde à l'éther ; on lave les extraits à l'eau, on fait sécher à l'aide de sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer jusqu'à siccité. On purifie le résidu par chromatographie et l'on 30 obtient l'acétate de 7£-nitro-l,3,5(10)-oestratriène-3-ol-6,17-dione, qui cristallisé dans le mélange acétone-éther éthylique-éther de pétrole fond à 251-2530C, X max. (éthanol) 255 et 305 £ 10-300 et 2 300, 0*] 2° = + 143,6° (CHCl^) 1 le 3-acétate de 7 BAD ORIGINAL 21110 6 2052948 EXEMPLE Nitration de l'acétate de 3-rcéthoxy-l,3,5(10),6-oestratétraène 17A-ol. Ori réalise l'opération comme décrit à l'exemple 2, 5 mais en utilisant comme produit de départ l'acétate de 3-métho-xy-l,3,5(10),6-oestratétraene-17P~ol, à point de fusion de 99-101°C (obtenu par réaction du 17-acétate de 1,3,5(10),6-oestra-tétraène-3,17p-diol avec le diazométhane). Par purification par chromatographie sur Florisil (Marque Déposée) on isole .l'acétate 10 de 3-méthoxy-7Ç-nitro-1,3,5(10)-oestratriène-17P,-ol-6-one qui, cristallisé dans le mélange acétone-éther éthylique-éther de pétrole fond à 178-l80°C, Amax. (éthanol) 262 et 331,5 £ 8 200 et 2 870 j le 17-acétate de 3,méthoxy-7£-nitro-1,3,5(10)-oestratriène-6^,17P-diol qui cristallisé dans le mélange acé- 15 tone-éther de pétrole fond à l89-192°C, X max. (éthanol) 280 et 288 my. j, £ 2 100 et 1 900 et' le 17-acétate-6-nitrate de 3_méthoxy 7$-nitro-1,3,5(10 )-oestratriène-6£, 17P-diol. EXEMPLE 4. Nitration de la 3-méthoxy-l,3,5(10),6-oestratétrafene-17-one. 20 On réalise l'opération comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant comme matière de départ la 3-méthoxy-l,3,5(10) 6-oestratétraene-17-one• Par chromatographie sur Florisil on isole . la 3-méthoxy-7£-nitro-l,3,5(10)-oestratrièhe-6,17-dione qui cristallisée dans le mélange acétone-éther éthylique-éther 25 de pétrole, fond à 203-205oC, max. (éthanol) 261 et 332 m^, £. 9 600 et 3 160 - la 3-méthoxy-7£-nitro-1,3,5(10)-oestratriène-6-ol-17-one qui, cristallisée dans le mélange acétone-éther de pétrole fond à 203~205°C, À max. (éthanol) 278 et 283 my., £ 1 860 et 1780 3t le 6-nitrate de 3-méthoxy- -nitro-1,3,5(10)-oestra- 30' triëne-6^-ol-.17-one. EXEMPLE 5. Nitration du 3-méthoxy-17 On ajoute, en agitant, en 10 minutes, 4,95 ffll d'a-35 cide nitrique fumant (densité 1,52) à une solution de 1,6 g de ÇOPY BAD ORIGINAL 70 21110 7 2052948 3-méthoxy-17«-éthynyl-l,3,5(10)., 6-oestratétraène-17P-ol dans 50 ml d'éther anhydre refroidi à 0°C. Après maintien pendant 10 autres minutes à 0°C, on verse la solution dans 300 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis l'on ex-5 trait à l'éther éthylique ; on lave les extraits à l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation de l'éther éthylique le résidu obtenu est soumis à chromatographie sur 60 g de Florisil et l'on isole la 3-méthoxy-7 max. (éthanol) 26l (£ 4 925) et 322.(e 1 435) mt». j IR 3 420, 3 300, 1 700, 1 565 cm"1 et le 3-raéthoxy-74-*1itro-170f -éthynyl-l,3,5(10)-oestratriène~6£,17P-diol ayant une Amax. (éthanol) de 281 m y. et une inflexion à 288 mjx ; IR 3 400, 3 300, 15 1 550 cm"1. COPY 70 21110 8 2052948 REVENDICATIONS 1/ Procédé de préparation de nitro-stéroïdes de formule . OR' R 10 15 20 25 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogènes un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone s un radical alkyle u-halogéné contenant de 1 à 2 atomes de carbone, un radical cycloaliphatique contenant de 5 à 6 atomes de carbone, un radical d'un acide aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical d'un acide cycloaliphatique contenant de 5 à 8 atomes de carbone 3 R' est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, le radical d'un acide aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical d'un acide cycloaliphatique contenant de 5 à 8 atomes de carbone j R" est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, an groupe ethynyle, un groupe butynyle ; OR' et R" peuvent ensemble représenter = 0. caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : et = 0, OR' RO — R"' 21110 9 2052948 10 dans laquelle R, R* et R" ont la signification précitée, avec un agent nitrant choisi dans le groupe constitué par l'acide nitrique fumant et le péroxyde d'azote à une température comprise entre - 20°C et 5°C et que l'on sépare les nitro-stéroî-des ainsi obte'nus. 2/ Nitro-stéroïdes répondant .à la formule■; OR® R" 15 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyle w-halogéné contenant de 1 à 2 atomes de carbone, un radical cycloaliphatique contenant de 5 à 6 atomes de carbone, un radical d'un acide aliphatique contenant 20 de 1 à 4 atomes de carbone, le radical d'un acide cycloaliphatique contenant de 5 à 8 atomes de carbone ; R' est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, le radical d'un acide aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical d'un acide cycloaliphatique contenant de 25 5 à 8 atomes de carbone ; R" est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe éthynyle, un groupe butynyle j OR' et R" peuvent ensemble représenter = 0 i ^£ono2 30 R-, est choisi dans le groupe constitué par , et = 0 3/ A titre de produit industriel nouveau, le diacétate de 7| -nitro-1,3,5(10)-oestratriène-3,17P-diol-6-one. 4/ A titre de produit industriel nouveau, le 3s 35 17-diacétate-6-nitrate de 7$ -nitro-l,3*5(10)-oestratriène-3>65» 17/3-triol. BAD OftfÔiNAL 70 21110 10 205294c 5/ A titre de produit industriel nouveau, le 3; 17-diacétate de 7$-nitro-1,3j5(10)-oestratriène-3,61,17P-trici:, 6/ A titre de produit industriel nouveau, l'acétate de 7Ç-nitro-1,3.»5(10)-oestratriène-3-ol-6,17-dione. 5 • 7/ A titre de produit industriel nouveau, le 17- acétate de 7^-nitro-l,3J5(10)-oestratriène-3J17P-diol-6-onç;_, 8/ A titre de produit industriel nouveau, le 3-aeétate de 7fc-nitro-l,3,5(lO)-oestratriène-3.,6£-diol-17-one, 9/ A titre de produit industriel nouveau, le 3-10 acétate-6-nitrate de 74-nitro-1,335(10)-oestratriène-3*6£-dioI= 17-one. 10/ A titre de produit industriel nouveau, l'acétate de 3-méthoxy-7^-nitro-lJ3i 5(10)-oestratriène-17P-ol-6-one» 11/ A titre de produit industriel nouveau, le If-15 acétate de 3-fïléthoxy-74-nitro-l,,3>5(10)-oestratriène-6£,r7:''" diolo ! 12/ A titre de produit industriel nouveau, le -V acétate-6-nitrate de 3-raéthoxy-7£-nitro-1,3»5(10)-oestratr' 6%s 17/3-diol. 20 13/ A titre de produit industriel nouveau, la méthoxy-7Ç ~nitr o-l^ 5(10 ) -oestratriène-6,17-dione. 14/ A titre de produit industriel nouveau, la -me thoxy-7£-nitro-1, 3 ^5(10)-oestratriène-6£-ol-17-one, 15/ A titre de 'produit industriel nouveau, le 25 nitrate de 3-niéthoxy-7^.-nitro-l,3j5(10)-oestratriène-6Ç-ol-17=- one o 16/ A titre de produit industriel nouveau, la ■ méthoxy-7^-nitro-17^5=éthynyl-l, 3,5 (10 ) -oestratriène -17P-ol-6-oi>3. 17/ A titre de produit industriel nouveau, le 3™ ",0 œé thoxy-7£ -ni tro -17«-éthynyl -1,3,5(10)-oe s tratr iène -6 $,17p-die I = 18/ A titre de médicaments., les nitro-stéroïdes répondant à la formule générale de la revendication 2, et^ sn particulier, les corps de l'une quelconque des revendications 3 à 17. 35 19/ Toute composition pharmaceutique contenant v.n ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications; 2 à 18, en mélange avec une substance convenant à l'usage pharmaceutique. BAD ORIGINAL