t 2006681 la présente invention concerne un procédé de résolution de p-aminobenzènesulfonate de lysine ainsi qu'un procédé de préparation de lysines optiquement actives. la 1-lysine est un acide aminé essentiel doué de propriétés 5 médicales et nutritives, tandis qu'on ne connaît aucune valeur analogue pour la d-lysine. Jusqu'à présentt on a tenté de diverses façons d'établir un procédé, applicable à 1'échelle industrielle, pour la préparation d'isomères optiquement actifs de la lysine, par résolution de dl-lysine préparée par voie de synthèse. 10 Cependant, les procédés connus se divisent en deux groupes, dont l'un comprend des procédés chimiques utilisant un agent de résolution et l'autre consiste en procédés biologiques faisant intervenir un enzyme. Ces procédés sont loin d'être applicables aux fins de la production industrielle. Par exemple, les procédés 15 chimiques présentent, comme inconvénients, l'utilisation d'agents de résolution coûteux, une différence de solubilité insuffisante, une résolution incomplète des diastéréoisomères et une racémiza— tion occasionnelle de l'agent de résolution. D'autre part, les procédés biologiques requièrent nécessairement certains 20 processus biologiques tels qu'une feimentation due à des microorganismes, la préparation de l'enzyme, et ils impliquent des opérations compliquées. la Demanderesse vient de découvrir qu'en transformant la dl-lysine en tin sel par l'utilisation d'acide p-aminobenzènesulfo-25 nique, le sel possède de nombreuses propriétés bénéfiques qui conviennent pour la cristallisation sélective avec formation de chacun de ses composants à activité optique. En fait, le produit de modification racémique du p-aminobenzènesulfonate de lysine est plus soluble que ses deux énantiomorphes î une solu-30 tion saturée du produit de modification racémique est incapable de dissoudre davantage de 1 énantiomorphe individuel ; la solution sursaturée d'un énantiomorphe est stable même après la cristallisation sélective de l'autre énantiomorphe optiquement actif . la cristallisation de chacun des énantiomorphes est rapide. 35 Cependant, un énantiomorphe optiquement actif , a savoir le p-aminobenzène suifonato de d-lysine ou de 1-lysine, peut être séparé sélectivement par cristallisation à partir d'une solution 69 12496 2 2006681 sursaturée du produit de modification racémique ou à partir d'une solution sursaturée contenant le produit de modification racémique et l'un des énanthiomorphes. La présente invention a donc pour "but d'offrir un procédé 5 économique et présentant un intérêt'industriel pour la résolution du p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine en chacun de ses énanthiomorphes. Ce procédé ne présente aucun des inconvénients des procédés connus, et le p-aminobenzènesulfonate de lysine optiquement actif désiré peut être obtenu en un fort rendement, en une 10 courte période de temps. Un autre but de la présente invention est de fournir un nouveau procédé de fabrication industrielle de lysines optiquement actives dérivées de p-aminobenzènesulfonate de lysine optiquement actif. D'autres caractéristiques et avantages de la présente 15 invention ressortiront de la descritpion détaillée qui va suivre : le procédé conforme à la présente invention consiste à préparer une solution sursaturée de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine dans un solvant de ce sel* à ensemencer la solution avec l'un de ses composants optiquement actifs ou à dissoudre ce 20 composant dans la solution, à le rendre ainsi prédominant vis-à-vis de l'autre composant contenu dans la solution, à provoquer la séparation par cristallisation du composant prédominant et à le récupérer à partir de la liqueur-mère. Suivant une forme de l'invention, une petite quantité de 25 cristaux de l'un des énanthiomorphes est ajouté à la solution sursaturée en tant que germe et le mélange est agité pour provoquer la cristallisation sélective de 1'énanthiomorphe qui est le même que celui qui a été introduit en tant que germe. A titre de variante , une petite quantité de l'un des énanthiomorphes est 30 dissoute dans une solution chaude du produit de modification racémique en vue de rendre cet énanthiomorphe dominant par rapport à l'autre dans la solution. La solution est ensuite refroidie , en sorte qu'il se produit une cristallisation spontanée de 1'énanthiomorphe qui est le même que celui qui a été ajouté. Il est 35 également possible de combiner ces processus. En fait, une fraction des cristaux de l'un des énantiomorphes est dissoute dans la solution chaude du produit de modification racémique et la partie 69 12496 3 2006681 restante est utilisée pour ensemencer la solution sursaturée dans laquelle l'un des énanthiomorphes domine par rapport à l'autre. Dans ce cas, la quantité utilisée pour l'ensemencement peut être minimisée. La solution sursaturée peut être préparée à partir 5 d'une solution de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine dans un.solvant approprié, en appliquant des processus classiques comprenant une réfrigération, une concentration, l'addition de solvants appropriés ou des combinaisons de ces opérations. Toutefois, en vue de la préparation de sa solution sursaturée, le processus le 10 plus commode consiste à refroidir une solution chaude saturée de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine, car sa solubilité augmente avec la température. La proportion de germe que l'on préfère ajouter peut être d'environ 0,1 $ en poids de la solution, tandis que la résolution qui s'effectue est d'autant meilleure que la quan-IÇtité de geime est plus grande. Si la solution contient un énanthiomorphe optiquement actif qui prédomine par rapport à son antipode, en raison de l'apparition naturelle des gezmes cristallins, il n'est pas essentiel de procéder à l'ensemencement, avec des germes cristallins de 1'énanthiomorphe optique qui domine par rapport à 20l'autre. Toutefois, l'ensemencement est préférable pour une résolution uniforme. La température à laquelle la cristallisation est effectuée n'est pas critique pour l'invention, mais oi^réfère opérer aux environs de la température ambiante. La cristallisation est stimulée plus uniformément par une agitation de la solution. Tout 25 solvant inerte capable de dissoudre le p-aminobenzènesulfonaie de dl-lysine et capable de séparer par cristallisation le composé sous la forme d'un conglomérat, est propre à être utilisé dans le procédé de cristallisation sélective. L'eau, un solvant aqueux, par exemple une solution contenant des alcanols ayant jusqu'à 6 atomes 30 de carbone ou une cétone ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, conviennent à cette fin. A titre de solvant, l'eau constitue le solvant le plus approprié, du point de vue industriel. La liqueur-mère obtenue après l'isolement de l'un des énanthiomorphes optiquement actifs, dans laquelle l'autre énanthio-35 morphe domine par rapport au composant qui a été séparé par cristallisation, peut être réutilisée en vue de la résolution optique 69 12496 4 2006681 de l'autre énanthiomorphe. A cette fin, en vue de produire la concentration initiale du mélange d'énanthiomorphes, on concentre la liqueur-mère. A titre de variante, on peut dissoudre dans la liqueur-mère une quantité du produit de modification racémique, 5 qui est de préférence égale à la quantité de 1*énanthiomorphe préalablement séparé. Le processus qui a été exécuté dans l'opération précédente est répété pour séparer l'autre énanthiomorphe. Par conséquent, le cycle de l'opération peut être répété indifi-. niment, de sorte que le produit de modification racémique intro-10 duit peut être successivement et totalement dédoublé en chacun des p-aminobenzènesulfonates/âe d-lysine et de 1-lysine. Les cristaux ainsi obtenus peuvent parfois être optiquement impurs, en fonction du degré de sursaturation de la solution et du-degré de cristallisation. Toutefois, les cristaux bruts peuvent être faci-15 lement purifiés, du fait que la solubilité du produit de modification" racémique est plus forte que celle de chacun des énanthiomorphes et que 1'énanthiomorphe en question ne se dissout pas dans la solution saturée du produit de modification racémique. En fait, les cristaux d'une pureté optique de 100 $ peu-20 vent être récupérés en immergeant des cristaux bruts dans une quantité suffisante d'un solvant capable de dissoudre le produit de modification racémique contenu dans les cristaux optiquement bruts, ce qui permet de séparer par cristallisation 1-'énanthiomorphe en question et de le récupérer à partir de la solution. 25 Des opérations telles qu'une réfrigération, une concentra tion, l'addition- d'un solvant ou des combinaisons de ces opérations peuvent être appliquées en vue de la cristallisation de 1'énanthiomorphe optiquement actif, à partir de la solution, et on peut également, utiliser à cette fin l'un quelconque des sol-30 . vants_ inertes qui ont été mentionnés" ci-dessus.' Les propriétés physiques (point de fusion, rotation spécifique et solubilité) du p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine, de 1-lysine ou de d-lysine,ressortent du tableau suivant : 69 12496 5 2006c81 TABLEAU p-aminobenzène Point de fusion Rotation spéci- Solubilité * sulfonate de (Bécomp.) fique 25QC 45°C lysine C-2 , HC1-1ÏF Forme dl 239°C 0 66,1 90,6 Forme 1 251°C +11,65° 42,7 63,1 Forme d 251°C - 11,65° 42,7 63,1 * g/100 g d'eau. En outre, un p-aminobenzènesulfonate de lysine optiquement 10 actif ainsi obtenu peut être facilement amené sous la forme racémique par chauffage de la solution aqueuse de 1'énanthiomorphe. Pour conduire uniformément la réaction, il est nécessaire de chauffer la solution à une température supérieure à au moins 130°C, mais il n'est pas possible d'opérer à une trop haute température, 15 c'est-à-dire au-dessus de 210°C., en raison des inconvénients qui accompagnent un tel chauffage, tels que la décomposition du sel. Par conséquent, la température de réaction préférable est comprise dans la gamme d'environ 140 à 190°C. La quantité d'eau que l'on préfère utiliser est d'environ 1/3 à 10 fois la quantité 20 de 1'énanthiomorphe, et une quantité d'eau en excès n'est pas préférable, car elle réduit la vitesse de racémisation. Par ailleurs, la quantité de 1'énanthiomorphe à ajouter à l'eau n'est pas limitée au point d'être inférieure à la quantité qui correspond à sa solubilité à la température de réaction. En 25 fait, la racémisation peut aussi être conduite dans des circonstances dans lesquelles une partie de l'isomère ne se dissout pas dans la solution, car une telle partie insoluble de l'isomère peut être progressivement dissoute et soumise à la racémisation, à mesure que la transformation de la partie dissoute de l'isomère 30 en produit racémique s'effectue. Le produit de modification racémique ainsi formé peut être récupéré à partir de la solution d'une manière classique et est réutilisé en tant que matière première pour la présente invention. Par conséquent, le p-aminobenzène sulfonate de dl-lysine peut être transformé en énanthio— 35 morphe optiquement actif désiré en combinant alternativement la résolution et la racémisation de la présente invention. 69 12496 6 2006681 Des énanthiomorphes optiques de lysine libre peuvent être obtenus à partir des p-aminobenzènesulfonates de lysine optiquement actifs sans racémisation, par traitement avec un acide ou une résine échangeuse d'ions acides et libération des lysines 5 optiquement actives obtenues. le p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine composé de départ de la présente invention, est un composé nouveau, qui peut être préparé en neutralisant la dl-lysine avec l'acide de p-aminobenzènesuifonique dans un solvant. Des formes pratiques de mise en oeuvre de la présente inven-10 tion sont illustrées dans les exemples suivants : Exemple 1 On dissout 16,5 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine dans 20 ml d'eau, en chauffant, et on refroidit à 25°C. On ensemence la solution avec 1 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine. 15 On agite le mélange pendant 12 minutes à la même température et on recueille les cristaux formés par filtration. On lave les cristaux avec du méthanol à 60 (volume/volume) et on les sèche, et on obtient alors 2,7 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine. [a] = + 11,65° (C = 1, HC1-1N) 20 Pureté optique 100 ^ Exemple 2 On dissout 42,0 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine et 2,5 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine dans 50 ml d'eau en chauffant,puis on refroidit à 25°C. On ensemence la solution avec 25 0,2 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine. On agite le mélange pendant 25 minutes à la même température et les cristaux formés sont recueillis par filtration. On lave les cristaux et on les sèche de la manière décrite dans l'exemple 1, et on obtient ainsi 7,0 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine. 30 [a] =+ 11,50° (0=2 HC1-1N) Pureté optique : 98,7 f° Exemple- T On dissout 38,5 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine et 2,5 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine dans 50 ml d'eau 35 en chauffant à 70°0, puis on refroidit à 25°C. On ensemence la solution avec 50 mg de p-aminobenzènesulfonate de d-lysine. On agite le mélange pendant 65 minutes à la même température et on recueille les cristaux formés par filtration. On lave les cris- 69 12496 7 2006681 taux et on les sèche de la même manière que dans l'exemple 1, et on obtient 5,9 g de p-aminobenzènesulfonate de d-lysine. [a] = - 11,45° (C= 2, HC1-1N) Pureté optique : 98,3 5 On ajoute à la liqueur-mère obtenue après l'isolement du p-aminobenzènesulfonate de d-lysine, 5,7 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine, et on chauffe le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète. On refroidit la solution a 25°C, on l'ensemence avec 50 mg de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine, 10 puis on agite pendant 65 minutes à la même température. On traite les cristaux obtenus de la même manière que dans 1'exemple 1, et on obtient 5»6 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine. [a]^° = + 11,65° (C = 2 HC1-1N) Pureté optique : 100 fo 15 On dissout 3,20 g des cristaux dans 2,5 ml d'eau, tout en chauffant. On ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'acide chlorhydrique 62ST à la solution tiède. En même temps, de l'acide p-aminobenzène sulfonique est libéré sous la forme d'un précipité. On laisse la solution au repos pendant une nuit dans un' réfrigérateur, et 20 on sépare par filtration les cristaux formés d'acidé p-aminobenzène sulfonique. On ajoute de l'eau au filtrat de manière à ajuster la quantité totale à 40 ml. On fait passer la solution à travers une colonne de 20 ml d'une résine d'échange d'ions ("Imberlite IR-120" forme acide). On lave la colonne avec 50 ml d'acide chlo-25 rhydrique 1N et d'eau. Ensuite, on procède à l'élution avec une solution aqueuse d'ammoniac 1H" •• L'éluat est concentré pour chasser l'ammoniac. On ajuste le pH de la solution résiduelle à 4»5 avec de l'acide chlorhydrique 1IT. On concentre ensuite la solution à sec et le résidu ainsi obtenu est lavé avec dè l'étha-30 nol, en sorte que l'on obtient 1,69 g de chlorhydrate de 1-lysine. [a] = + 20,8° (C = 2, HC1-5N) Exemple 4 On dissout 15»4 g de p-aminobenzènesulfonate"de dl-lysine 1,0 g de p—aminobengènesulfonate/fysine dans 20 ml d'eau en 35 chauffant, puid on refroidit à 25°C. On agite la solution pendant 45 minutes à la même température , sans ensemencement. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, et on 69 12496 8 2006681 obtient ainsi 2,0 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine. [a] = + 1Ï»2° (C = 2 HC1-1N) ' Pureté optique : 96,1 i<> Exemple 5 5 On dissout 5,0 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine et 0,20 g de d-aminobenzènesulfonate de d-lysine dans 50 ml d'éthanol aqueux à 60 $ (volume/volume) en chauffant, puis en refroidit à 25°C . On ensemence la solution avec 50 mg de p-aminobenzènesulfonate de d-lysin'e. On laisse le mélange au repos pen-10 dant 4,5 heures à la même température , et on recueille par filtration les cristaux formés , et on obtient ainsi 0,43 g de p-aminobenzènesuifonate de d-lysine. [a] = - ,11,6° (G = 2, HC1-1N) Pureté optique : 99,6 $ 15 Exemple 6 On dissout 7,50 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine et 0,40 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine, dans de l'acétone en solution aqueuse à 50 tfo (volume/volume) tout en chauffant, et on refroidit à 25°0. On ensemence la solution avec 0,10 g de p-aminoben-20 zènesulfonate de 1-lysine» On agite le mélange pendant 25 minutes à la même température, et on reaueille par filtration les- oristaux formés, de sorte qu'on obtient 1,24 g de p-aminobenzènesul^onate de 1-lysine. [a]^° = + 10,3° (C = 2, H01-1N) Pureté optique : 88,4 i° 25 Exemple 7 Au mélange de 20 ml de la solution aqueuse saturée (à 25°C) de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine et 3,9 ml d'eau, on ajoute 10,0 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine (pureté optique : 74,2 fi). On chauffe le mélange jusqu'à c.e que la dissolution 30 soit complète. Après refroidissement à 25°C, on agite la solution pendant 2 heures. On recueille par filtration les'cristaux formés. Les cristaux ainsi obtenus sont lavéë•avec' une petite quantité de méthanol aqueux à 60 fo et séchés, de sorte qu'on obtient 7,4 g de p-aminobenzènesulfonate de.1-lysine. 35 [«]p° = + 11,65° (C = 2, HC1-1N) Pureté optique : 100 9?. 69 12496 9 2006681 Exemple 8 On mélange 10,0 g de p-aminobenzènesulfonate de d-lysine (pureté optique : 80,7 f°) avec 32 ml de méthanol aqueux à 60 $ (volume/volume) et on chauffe à 50°C pour dissoudre une partie 5 des cristaux. On agite ensuite le mélange pendant 1 heure à 25°C. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec une petite quantité de méthanol aqueux à 60 fo (volume/volume) et on les sèche, de sorte qu'on obtient 8,0 g de p-aminobenzènesulfonate de d-lysine. La pureté optique des cristaux est de 100 $>. 10 Exemple 9 On mélange 10,0 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine (pureté optique : 78,9 $) avec 22,2 ml de méthanol aqueux à 50 % (volume/volume) et on agite le mélange pendant 3 heures à 25°C. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec une 15 petite quantité d'éthanol aqueux à 50 f<> (volume/volume) et on les sèche, de sorte qu'on obtient 7,8 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine. La pureté optique des cristaux est de 100 ?£. Exemple 10 On ajoute 30,0 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine à 20 10 ml d'eau distillée. Le mélange contenant une partie dés cristaux qui n'ont pas été dissous est chauffé à 145°C pendant 8 heures dans un tube scellé. On chauffe le mélange pendant encore 12 heures. Aprè|^condensation du mélange réactionnel, on lave le résidu avecA'éthanol et on obtient 29,0 g de p-aminobenzène-25 sulfonate de dl-lysine. Le point de fusion est de 237°C (décomposition). = 0,0° ( C = 4 dans l'eau) » Le degré de racémisation est de 100 Exemple 11 On ajoute 25,0 g de p-aminobenzènesulfonate de 1-lysine 30 à 10 ml d'eau distillée. On chauffe le mélange à 145°C pendant 6 heures, et on obtient ainsi la solution de rotation spécifique pr [a] = + 3,1 0 (C= 4»dans lteau). Le degré de racémisation de cet énanthiomorphe optique est de 48 °f° dans la solution. On ajoute 8,2 ml d'eau à la solution. On agite la solution énergi— 35 quement à 25°C pendant encore 1 heure, puis on sépare les cristaux 12496 10 2006681 par filtration. On condense le filtrat à sec. On lave le résidu ainsi obtenu avec de l'éthanol pour obtenir t1?9 g de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine. Le point de fusion est de 238°C (décomposition). [Pj ^ = 0,0° (C = 4 , dans l'eau) 69 12496 n 2006681 BEVENDICATIOHS 1. Procédé de résolution de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine, caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer une solution sursaturée de p-aminobenzènesulfonate de dl-lysine dans un 5 solvant inerte de ce sel, à ajouter des cristaux de 1'énanthiomorphe désiré à la solution avant que la solution n'atteigne la condition de sursaturation et/ou après qu'elle l'a atteinte de sorte que la proportion de l'un des énanthiomorphes devient supérieure à celle de l'autre, à laisser la cristallisation se 10 produire et à récupérer les cristaux séparés . 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'énanthiomorphe désiré est introduit sous la forme de germes cristallins dans la solution sursaturée du produit de modification racémique. 15 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 1'énanthiomorphe désiré est ajouté et dissous dans une solution du produit de modification racémique à une température élevée, puis on laisse la solution refroidir pour donner une" ■ solution sursaturée. 20 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la substance consistant essentiellement en 1'énanthiomorphe désiré est dissoute dans une solution de produit de modification racémique à une température élevée, on laisse refroidir la solution et on l'ensemence avec 11énanthiomorphe désiré , sous 25 la forme de germes cristallins. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que la quantité de germes cristallins ajoutée est d'environ 0,1 en poids de la solution. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 30 précédentes, caractérisé par le fait que le solvant inerte est l'eau ou un mélange d'eau et d'une cétone ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou d'un alcanol ayant jusqu'à 6 atomes de carbone. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'une quantité supplémentaire 35 du produit de modification racémique est dissoute dans la liqueur-mère obtenue après la récupération des cristaux de 1'énanthiomorphe désiré, à une température élevée , ce qui donne ainsi une 12496 12 2006681 autre solution sursaturée, on laisse une petite quantité de l'autre énanthiomorphe se séparer, et on la récupère. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que le processus est.répété plusieurs fois, de sorte que les énanthiomorphes optiquement actifs sont successivement et alternativement séparés du produit de modification racémique. 9. Procédé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé par le fait qu'il consiste en outre à chauffer la solution aqueuse de l'un des énanthiomorphes optiquement actifs ainsi obtenus pour former le produit de modification racémique. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que la racémisation est effectuée à une température de 130 à 210°C. 11. Isomère optique de p-aminobenzènesulfonate de lysine , obtenu au moyen du procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 12. Procédé de préparation de lysine optiquement active, caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer un isomère optiquement actif de p-aminobenzènesulfonate de lysine au moyen du procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 10, puis à traiter le sulfonate au moyen d'un procédé connu pour en libérer la lysine optiquement active. 13. lysine optiquement active préparée au moyen d'un procédé conforme à la revendication 12.