211.1929 La présente invention concerne de nouveaux imidazoles substituée sur l'atome d'azote et leurs sels, un procédé permettant leur préparation, et leur application pharmaceutique en médecine humains et en médecine vétérinaire, notamment comme agents 5 antimycosiques. 1'invention concerne de nouveaux imidazoles substitués sur l'atome d'azote, répondant à la formule générale : (dans laquelle X est une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe ou -CH=CH- ; Y est un atome 10 d'hydrogène ou d'halogène ; et Z est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou cycloalkyle éventuellement substitué) ainsi que leurs sels. Ces nouveaux imidazoles et leurs sels sont doués d'activité antim3rcosique et exercent également une activité contre des chain-15 pignons et des levures phytopathogènes, de même que contre des bactéries et des protozoaires tels que des trypanosomes et des trichomonades. l'invention concerne en outre un procédé de préparation des nouveaux imidazoles substitués sur l'atome d'azote et de 20 leurs sels, procédé qui consiste à faire réagir un alcool de formule générale : 71 39123 2 2111929 [dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus] avec le thionyl--bis-ïï,]îl-imidazole, pour former un imidazole de formule générale (1) et, lorsqu'on désire un sel, à transformer l'imidazole de fox-mule générale (1) en sel désiré. 5 Le thionyl-bis-IT,ÏT'-imidazole répond à la formule : ï/^\-SO-Î; /V î N w/ (3) Lorsqu'on fait réagir l'alcool de formule (4) avec le thionyl-bis-ïT, II1 -imidazole suivant le procédé de 1 ' invention, on peut illustrer le schéma réactionnel par l'équation suivante : a K- W (3) î-T TvV ... ^ uU ~ij A W 30. Dans les foimtles (1) et (2), X désigne, de préférence, 10 une liaison directe, un groupe ou un groupe -CH=CH-. Les atomes Y d'halogènes comprennent le fluor, le chlore, le brome et l'iode ; les atomes Y d'halogènes sont de.préférence des atomes de fluor, chlore ou brome, notamment le chlore. 71 39123 3 2111929 Les radicaux alkyle Z ont généralement 1 à 10, de préférence 1 à 6,et notamment 1 à 4 atomes de carbone. Leur chaîne peut être droite ou ramifiée. Les radicaux cycloalkyle Z contiennent généralement 3 à 10 et de préférence 3 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 radicaux alkyle ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, notamment par 1 ou 2 radicaux méthyle. Les radicaux alcynyle et alcényle Z ont généralement 2 à 10, de préférence 2 à 6jet notamment deux ou trois atomes de carbone et ils contiennent un ou plusieurs, de préférence une ou deux,et notamment une double ou triple liaison. La liaison d1 insaturation peut être en position a, (3 par rapport au noyau d'imidazole, ou bien elle peut en être séparée par un ou plusieurs atomes de carbone. Les radicaux alcényle et alcynyle Z peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Les sels les plus importants des imidazoles de formule (1) sont les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formés avec des acides compatibles du point de vue physiologique. Des exemples de ces acides comprennent les hydracides halogénés [par exemple l'acide bromhydrique et l'acide chlorhydrique, notamment ce dernier] ; les acides phosphoriques ; les acides sulfo-niques [par exemple l'acide 1,5-naphtalènesulfonique] ; les acides monocarboxyliques et dicarboxyliques [par exemple l'acide acétique, l'acide naléique, l'acide succinique et l'acide sorbique] ; et les hydroxyacides [par exemple l'acide citrique, l'acide salicylique et l'acide lactique]. Les alcools de formule (2) que l'on peut utiliser dans le procédé conforme à l'invention sont connus ou peuvent être obtenus au moyen de procédés connus. Le thionyl-bis-ïï,U'-imidazole est un composé connu. La réaction peut être conduite dans tout solvant organique inerte. On préfère notamment utiliser des hydrocarbures aromatique [par exemple benzène et toluène] ; des éthers [par exemple éther diéthylique et tétrahydrofuranne] ; des hydrocarbures halogénés [par exemple dichlorométhane et chloroforme] ; et des nitriles allcyliijues inférieurs [par exemple l'acétonitrile]. Les solvants 71 39123 4 2111929 particulièrement préférés sont les nitriles alkyliques inférieurs, notamment l'acétonitrile_,et des éthers, notaient -L. O OOl/X cXX J. J va. j_ u —• furanne. On peut faire varier la température de réaction dans une 5 assez large gamme. Généralement, la réaction est conduite entre -10 et 120°C, de préférence entre 20 et 85°C. Pour la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, on utilise environ 1 mole de thionyl-bis-IJ,N'-imidazole (3) par mole d'alcool (2). Pour que la réaction progresse plus rapidement, 10 il peut être pratique d'utiliser un. excès de 0,1 à 1 mole de thionyl-bis-ÎT,N'-imidazole (3) par mole d'alcool (2). Toutefois, le procédé peut aussi être mis en oetnrre sans utiliser les proportions molaires indiquées ci-dessus. Il est possible, par des procédés connus, de passer des 15 imidazoles de l'invention à leurs sels ou vice versa. On peut recourir à des procédés usuels pour traiter et isoler les produits du procédé de l'invention. On donne ci-après des exemples individuels de nouveaux imidazoles actifs conformes à l'invention. 20 TABLEAU I CD N° du composé X X z 1 liaison directe H ch5- • 2 liaison directe H û-c4V 3 -ch2-ch2- H ce3- 4 liaison directe H ch2=ch-ch2- 5 liaison directe H (ch ) ch- 6 U 1! H ✓ ^ C„H„- i ✓ 71 39123 5 2111929 TAELMTT I (suite) N° du composé x z 7 8 9 10 11 liaison directe !t H 1t f! -cii-ch- -ck2-ch2- C1 Cl h h h c2H5- CHr -~G3H7"" ch„-3 ch2=ch-ch2- les nouveaux composés exercent des effets anti-10 mycosiques prononcés, comme le montrent les expériences décrites ci-après, effectuées in vivo et in vitro. Activité micronioloi-jque ces nouveaux ingrédients actifs (a) Activité entimycéticue in vitro : 15 20 Conformément aux concentrations inhibitrices minimales indiquées sur le tableau II, les préparations exercent in vitro une forte activité à large spectre contre les champignons pathogènes pour l'homme et les animaux, le spectre d'activité couvre les dermatophytes, de même que des champignons et des levures. TABLEAU II Concentration inhibitrice minimale, ^/ml de substrat, contre les micro-organismes suivants 25 lT° du composé lu tableau I Triclio- I-Iicro- Asper- Pénicil Candida phyton sporon cillus lium albicans j menta-l grophytes canis niger commune 1 4 10 40 40 20 2 1 1 1 3 4 4 4 30 4 4 4 4 40 5 4 1 40 6 4 10 10 40 7 1 4 10 10 4 8 10 4 100 10 35 9 4 1 1 4 10 •4 10 10 I '4 11 4 4 10 4 71 39123 s 2111929 les valeurs de concentration inhibitrice minimale ont été déterminées : (a) pour des dermatophytes ei$.es moisissures, sur le milieu d'essai de Sabouraud ; 5 (t>) pour les levures, sur un "bouillon de viande glucose. La température d'incubation est de 28°C ; la période d'incubation est de 24-96 heures. Les concentrations inhibitrices minimales données sur le tableau II ont été déterminées dans l'essai de dilution en série, pour des concentrations de 10 préparations de 100, 40, 20, 10, 4 et 1 $/ml de substrat. Le type d'activité des préparations est principalement f ongistatique.. Une activité fongicide ne peut être obtenue qu'avec environ 6 à 10 fois la concentration inhibitrice minimale. 0>) Activité antimycosique in vivo : 15 (effet exercé contre des infections gemmipares, expérimenté sur des souris infectées avec Candida) Des souris blanches du sexejÉaâle, de la souche SPF-O, , 6 ■sont infectées par injection dans la veine codale avec 2 x 10 cellules de Candida albicms prélevées sur une culture âgée 20 de 24 heures. Après une candidémie d'une durée d'environ 16 heures, il se développe une candidose de laquelle les animaux témoins non traités meurent entre le troisième et le sixième jour après l'infection. Lorsque des animaux infectés de cette façon sont traités 25 par voie orale (par gavage) deux fois par jour à des intervalles de 7 heures pendant 6 jours avec dès doses comprises entre . 50 et 150 mg par kg de poids corporel des composés numéros 1 , 3, 8 et 9 du tableau I, que l'on peut choisir comme exemples du groupe d'imidasoles E~substitués de la présente invention, 30 12 animaux sur 20 survivent après l'administration de deux fois 50 mg/kg 16 animaux sur 20 survivent après l'administration de deux fois 75 Eîg/kg 18 animaux sur 20 survivent après l'administration 35 de deux fois 100 mg/kg et après l'administration de deux fois 150 mg/kg. 71 39123 7 2111929 Dans le groupe témoin non traité, deux animaux sur 20 survivent six jours après l'infection. (c) Effet contre les flermatomycoses : I - Administration par voie orale, expérimentée chez la souris 5 avec Trychorhyton quiciieanura Lorsque des souris "blanches du sexe mâle, de la souche SPP-CP^ sont infectées, dans la partie dorsale non scarifiée, avec mie suspension de spores de Trichophyton guinckeanum. une dermatomyccse caractérisée avec formation de croûtes faveuses 10 se développe dans les 12 jours qui suivent l'infection. En effectuant un traitement avec les composés conformes à l'invention, par exemple les composés N° 1 et 2 du tableau I, appliqués à la dose de deux fois 75 ou deux fois 100 mg/kg de poids corporel par jour par voie orale, à partir du jour de l'in-15 fection, on peut pratiquement supprimer l'évolution infectieuse de la dermatomycose et la formation des croûtes faveuses. Parmi les animaux témoins non traités, 18 souris sur 20 portent des croûtes faveuses 12 jours après l'infection. Parmi les animaux traités, des croûtes faveuses se sont formées sur deux à cinq 20 animaux sur 20, 12 jours après l'infection. II - Application locale, expérimentée sur des cobayes infectés avec Trichophyton mentagrophytes Des cobayes blancs du sexçfcale de la souche Pearl-Bright-white, sont infectés dans la partie dorsale non scarifiée avec une 25 suspension de spores de Trichophyton menta^rophytes. Une dermatomycose caractérisée, avec dépilation et ulcérations sanguinolentes, se développe au point d'infection, en l'espace de 16 jours. Pour l'évaluation, les stades individuels de l'infection sont caractérisés par des nombres choisis dans 1'échelle de notation 30 de 1 à 5 suivante : 0 = aucun signe d'infection ; 1 = légère rougeur ; 2 = légère rougeur avec modifications iïiflajamatoires de la peau ; 55 3 = forte rougeur et dépilation; 4 = dépilation totale dcns la zone d'infection et début d'ulcération hémorragique; 71 39123 8 2111929 5 = ulcération, hémorragique de toute la zone d'infection, le tableau suivant indique, à titre d'exemple, l'effet du composé II0 2 du tableau I, comparativement au témoin non traité, le traitement est effectué une fois par jour avec une solution 5 à 1 fi de l'ingrédient actif dans du polyéthylène-glycol 400, par légère friction de la zone d'infection avec 0,5 ml de la solution, du quatrième au quatorzième jour après l'infection. TABLEAU III (Evolution de l'infection entre le quatrième et le quatorzième 10 jour après l'infection, évaluée d'après l'échelle de notation) Jour 4ème 5eme 6èrne 7ème Sème 9ème 1 Oème 11 ème 1 2 ème 1 3 ème 1 4èise Animal du 15 groupe témoin 1 0/1 1 1 2 3 3/4 4/5 5 5 5 5 2 0 1 1/2 1/2 3 3 4 4/5 5 5 5 3 0/1 1 1 2 3 3/4 4 4/5 5 5 4/5 2.0 Animal du groupe traité 1 0/1 0/1 1 1 2 2 1/2 1 1 1 1 25 2 0/1 0/1 1 1 1 1/2 1/2 1/2 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1/2 1/2 1 1/2 1 1/2 Ces résultats montrent que les composés conformes à l'invention sont des agents antimycosiques doués d'une grande activité couvrant un large spectre, qui exercent des effets thérapeu-30 tiques convenables tant par administration orale que par application locale. Les domaines d'indication des nouveaux composés et de leurs sels sont par exemple les suivants : 4 71 39123 9 2111929 1. En médecine humaine : (i) Dercatomycoses causées par des dermatophyteâ, des moisissures et des levures ; (ii) Organomycoses causées par des champignons gemmi-5 pares, des champignons à deux phases et certaines espèces de moisissures ; 2. En médecine vétérinaire : Mycoses externes et internes du bétail et des petits animaux domestiques, causées par des dermatophytes, des levures 10 et des champignons. Comme indiqué ci-dessus, les nouveaux imidazoles et leurs sels ont des applications pharmaceutiques et vétérinaires. Par conséquent, la présente invention concerne me composition pharmaceutique antimycosique contenant, comme ingrédient 15 actif, au moins l'un des nouveaux imidazoles et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, de formule générale (1) indiquée ci-dessus, en mélange avec un diluant ou véhicule solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique, comme défini ci-après. 20 Dans le présent mémoire, l'expression "diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique" désigne une substance non toxique qui, lorsqu'on la mélange avec l'ingrédient ou les ingrédients actifs, donne une forme qui convient pour l'administration. Cette expression exclut de préférence l'eau et les solvants 25 organiques de bas poids moléculaire couramment utilisés dans la synthèse chimique, excepté en présence d'autres ingrédients nécessaire du point de vue pharmaceutique tels que des sels, en quantités correctes pour rendre la composition isotonique, des tampons, des agents tensio-actiis, des colorants et des agents améliorant le 30 goût, ainsi que des agents de conservation. Des exemples de diluants et véhicules solides, liquides et semi-solides convenables sont indiques ci-après : Solutions aqueuses tamponnées ; solutions aqueuses rendues j.so toniques par addition de glucose et/ou de sels ; solvants 35 organiques non toxiques tels que paraffines (par exemple fractions COPY 71 39123 2111929 de pétrole), huiles-végétales (par exemple huile d'arachide et de sésame), alcools (par exemple ethanol, glycérol), glycols (par exemple propylène-glycol, polyéthylcne-glycol) ; poudres minérales naturelles (par exemple kaolins, alumines, talc, craie), 5 poudres minérales synthétiques (par exemple silice et silicates fortement dispersés) et sucres (par exemple sucre non raffiné, lactose et glucose). Des exemples de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention comprennent des onguents, des pâtes, des crèmes, des 10 compositions pulvérisables, des lotions, des suspensions aqueuses, des élixirs, degèirops, des granulés et des poudres, soit fluides, soit pressées en comprimés. Les composés et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de la présente invention peuvent être administrés 15 par voie orale ou parentérale ou appliqués localement. Les compositions pharmaceutiques adaptées à l'administration par voie orale constituent un groupe préféré des compositions de l'invention. Les diluants et véhicules que l'on utilise sont donc, de préférence, ceux qui adaptent l'ingrédient ou les ingrédients 20 actifs à l'administration par voie orale. Des exemples de ces diluants et véhicules comprennent des véhicules solides, des excipients et des lubrifients tels que glucose, lactose et saccharose, l'amidon de maïs et de pomme de terre, le sel de sodium de la carboxyraéthyl-cellulose, 1'éthylcellulose et l'acétate de cellulose, la poudre 25 de gomme adragante, la gélatine, l'acide alginique, la gélose, l'acide stéarique, les stéarates de sodium, calcium et magnésium, le laurylsulfate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dical-cique. 30 Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent aussi contenir d'autres adjuvants et modificateurs non toxiques tels que des colorants, des agents tensio-actifs (par exemple des émulsifiants de type non ionogène et anionogène, tels que aes esters polyoxyéthylcniques à'ccides gras, des éthers poly-35 oxyéthyléniquesd'alcools gras, des alkylsulfonates et des arylsul-fonates) ; et des dispersifs (par exemple la lignine, les liqueurs résiduaires sulfitioues, la méthylcellulose, l'amidon et la poly- BAD ORIGINAL C°^V 71 39123 2111929 vinylpyrrolidone), dea parfums, des agents modifiant 1g goût, dey agents de conservation et des biocides. les cojnpot?yo et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent aussi être ad-5 ministres par voie parentérale. Un groupe de compositions pharmaceutiques préférées de l'invention comprend par conséquent les compositions qui sont adaptées à l'injection parentérale. Les diluants et véhicules utilisés sont donc, de préférence,ceux qui adaptent l'ingrédient actif à l'administration parentérale. Les 10 exemples de ces diluants et véhicules comprennent des solvants et des diluants de mise en suspension tels que l'eau et des solvants organiques miscibles à l'eau, notamment l'huile de sésame, l'huile d'arachide, le polypropylène-glycol en solution aqueuse et le 11,11-diméthylformamide. Les exemples de compositions pharma-15 ceutiques de l'invention comprennent des solutions aqueuses stériles de l'ingrédient actif rendues isotoniques avec du chlorure de sodium, que l'on peut tamponner avec un tampon acceptable du point de vue pharmaceutique et qui sont de préférence apyrogènes. Les nouveaux imidazoles et leurs sels acceptables du 20 point de vue pharmaceutique peuvent aussi être administrés localement. Les compositions pharmaceutiques pour l'application locale comprennent, par exemple, 1 fo en poids d'ingrédient actif. Une composition pharmaceutique qui convient pour l'application locale est une solution à 1 ^ en poids de l'ingrédient actif dans le poly-25 éthylène-glycol 400. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent généralement 0,1 à 99,5, de préférence 0,5 à 99 % en •poids d'un nouveau imidazole ou de son sel acceptable du point de vue pharmaceutique selon la présente invention. 30 Généralement, on a trouvé avantageux d'administrer des quantités de 20 à 150, de préférence 50 à 75 mg/kg de poids corporel, deux fois par 24 heures, pour obtenir des résultats efficaces. Toutefois, il est possible de s'écarter de la posologie indiquée ci-dessus, colon l'espèce et le poids corporel de l'animal 35 traité, la nature-et la gravité de la maladie, le'type de formulation et d'application de l'agent thérapeutique et l'instant ou l'intervalle de temps où on effectue l'application. BAD ORIGINAL COPY 71 39123 12 2111929 Par exemple, il peut suffire dans certains cas d'utiliser une quantité inférieure à la quantité minimale indiquée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure peut être dépassée. On envisage la même gamme posologique pour l'application en 5 médecine humaine et en médecine vétérinaire, la présente invention concerne aussi des médicaments antimycosiques présentés sous la forme posologique unitaire comme défini ci-après, comprenant, comme ingrédient actif, au moins un imidazole de formule générale (1) donnée ci-dessus ou un sel acceptable du point de vue phar-10 maceutique de cet imidazole, soit seul, soit en mélange avec un diluant ou véhicule solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique. Dans ce cas, le diluant ou le véhicule répond, de préférence, à la définition donnée ci-dessus, mais il peut aussi s'agir d'eau ou d'un tutre solvant usuel. 15 L'expression "médicament présenté sous la forme poso- logique unitaire" utilisée dans le présent mémoire désigne un médicament sous la forme de portions discrètes contenant chacune une dose unitaire ou un multiple ou sous-multiple d'une dose unitaire de l'ingrédient ou des ingrédients actifs ; par exemple, 20 il peut s'agir d'une, deux, trois ou quatre doses unitaires, ou de la moitié, du tiers ou du quart d'une dose unitaire. Une "dose unitaire" est la quantité d'ingrédient ou d'ingrédients actifs que l'on doit administrer en une seule fois et qui est habituellement une dose quotidienne, ou bien, par exemple, la moitié, le 25 tiers ou le quart d'une dose quotidienne, selon que le médicament doit être administré une fois ou par exemple, deux, trois ou quatre fois par jour. Les portions discrètes constituant le médicament présenté sous la forme posologique unitaire peuvent porter une enveloppe 30 protectrice. L'ingrédient actif peut être non dilué et contenu dans une telle enveloppe, ou bien, il peut être mélangé avec un diluant ou véhicule solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique comme défini ci-dessus. Ces portions peuvent, par exemple, être présentées sous une forme monolithique cohérente, 35 par exemple comprimés, pastilles, pilules, suppositoires ou dragées ; une forme enveloppée ou masquée, selon laquélle les ingrédients actifs se trouvent dans une enveloppe protectrice, 71 39123 13 2111929 par exemple des poudres enveloppées, des cacheta, des cachets, des capsules ou des ampouH.es ; ou "bien sous la forme d'une solution stérile qui convient pour l'injection parentérale, par exemple des ampoules contenant une solution aqueuse apyrogène, stérile, 5 isotonique, tamponnée ; ou "bien toute autre forme connue en pratique . Comme indiqué ci-dessus, on préfère administrer les nouveaux imidazoles de formule générale (1) ou leurs sels par voie orale. les médicaments préférés, sous la forme posologique 10 unitaire, conformément à l'invention, sont donc ceux qui sont adaptés à l'administration par voie orale, tels que comprimés, pilules, dragées, capsules et cachets, de même que des poudres enveloppées contenant l'ingrédient actif sous la. forme pulvérulente, avec un diluant ou véhicule en poudre pour la mise en 15 suspension dans l'eau avant l'absorption. Comme indiqué ci-dessus, il est également possible d'administrer les nouveaux imidazoles et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique par voie parentérale. les médicaments préférés sous la forme posologique unitaire conformément à l'in-20 vention sont donc ceux qui conviennent pour l'injection parentérale, tels que des ampoules contenant une quantité mesurée d'une solution aqueuse injectable stérile de l'ingrédient actif de l'invention, rendue isotonique au moyen de chlorure de sodium, solution que l'on peut tamponner avec un tampon acceptable du 25 point de vue pharmaceutique et qui est, de préférence, apyrogène. la dose- unitaire préférée pour l'administration des médicaments de l'invention est de 1000 à 13 500 mg d'ingrédient actif, de préférence 2500 à 6750 mg. Cette dose est normalement administrée deux fois par jour. Les composés de l'invention permettent de lutter 30 contre une infection rnycosique chez un animal, par administration à l'animal (de préférence par voie parentérale, par application locale ou par voie orale) d'un imidazole ou d'un sel acceptable du point de vue plu rnaceutique, d'une composition pharmaceutique ou d'un médicament souc la forme posologique unitaire, conformément à 35 l'invention. Lf. préparation des nouveaux imidazoles et de leurs sels est illustrée par les exemples suivants. 71 39123 2111929 Excrjple 1 (5) On mélange 19,6 g (0,1 mole) de 9-hydroxy-9-méthyl-fluorène, à la température ambiante, avec une solution de 0,13 mole de thionyl-bis-imidazole dans 200 ml d'acétonitrile. On 5 laisse ensuite reposer le mélange pendant une heure, puis on le chauffe à la température^'ébullition pendant trois heures. On le concentre ensuite par évaporation et on fait digérer le résidu avec de l'eau puis on le reprend à l'éther. La phase d'é-ther est agitée plusieurs fois par secousses avec de l'eau, 10 séchée, concentrée à environ 150 ml et mélangée avec du n-pentane. Le 9-iûéthyl-9-imidazolyl-fluorène est précipité sous la forme de petites aiguilles incolores. Le produit est séparé par filtration à la trompe, lavé avec un mélange d'éther et de pentane et séché. Le rendement est de 18,9 g (77 % de la théorie) ; point de 15 fusion 139°C. Le 9-hydroxy-9-iaéthyl-fluorène nécessaire comme matière première est préparé conformément à P. "Ullmann et R.v. Wurstemberger, "Ber." , ^8, 4105 (1905), à partir de fluorénone et d'iodure de méthylmagnésium. 20 Exemple 2 71 39123 15 2111929 On Mélange 23,8 g (0,1 mole) de 9-hydroxy-S-butyl-ïluorcne à la température ambiante avec une solution de 0,13 mole de thionyl-bis-imidazole et 150 rai de tétrahydrofur^rme. Après repos pendant une heure, on chauffe le mélange à la température d'ébullition 5 pendant 3 heures, on le concentre par évaporation et on le mélange avec de l'eau, le précipité est repris à l'éther, la solution dans l'éther est agitée per secousses avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium. On introduit ensuite du gaz chlorhydrique anhydre, le précipité sirupeux est précipité et repris à l'eau. 10 le mélange est filtré avec du charbon actif, alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium, repris à l'éther, séché et concentré, lorsqu'on traite le résidu huileux avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole, il se produit une cristallisation. On obtient 6,0 g (21 ^ de la théorie) de 9-hutyrl-9-imidazolyl-15 fluorène sous la forme de cristaux incolores fondant à 108°C. la matière première, à savoir le 9™hydroxy-9-butyl-fluorène, est obtenu de la façon suivante : On mélange lentement 36,0 g (0,2 mole) de fluorénone dans 200 ml d'éther avec 0,4 mole de bromure de n-butylmagnésium 20 à -5°C. On agite ensuite le mélange à la température ambiants pendant environ 16 heures et on le décompose avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après séchage et concentration de la phase d'éther, il reste une huile rouge qui cristallise après addition d'un peut de n-pentane et trituration. On obtient 31,2 g (66 % de 25 la théorie) de produit fondant à 125°C. Jfecnnlo 3 (3) 71 39123 16 2111929 On mélange 22,4 g (0,1 mole) ds 5-hydroxy-5-méthyl-La,d]~ dibenzocycloheptane avec une solution de 0,15 mole de thionyl-bis-irnidazole dcns 1 ' acétonitrile et on fait "bouillir le mélange jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé. On le dilue ensuite 5 avec de l'eau glacée, le précipité qui est partiellement huileux et partiellement solide est repris au chloroforme. Après séchage et concentration, on obtient une huile jaune qui cristallise après addition d'un peu de mélange d'éther et de pentane. Par recristallisation dans vhite-spirit,on obtient le 5-méthyl-5-imidazolyl-10 [a,d]-dibenso-cycloheptane sous la forme de petites aiguilles incolores fondant à 159°C. Rendement : 11,1 g (41 fi de la théorie). le 5-hydroxy-5-méthyl-[a,d]-dibenzo-cycloheptane utilisé comme matière est préparé conformément aux instructions données par w. Treibs et h.J. ICLirOchammer, "Chem. Ber." 8£, 367 (1950). 15 Exemple 4 .HCl (9) On dissout 38,5 g de 9-hydroxy-9-allyl-fluorène dans 175 ml d'acétonitrile et on mélange la solution à la température ambiante avec une solution de thionyl-bis-imidazole obtenue à partir de 70,5 g d'imidazole par réaction avec 18,4 ml de chlorure 20 de thionyle dans 350 ml d'acétonitrile. Après repos pendant environ 16 heures, on chauffe le mélange à la température d'ébullition pendant une heure, le résidu qui reste après distillation est digéré avec de l'eau et repris dans l'acétate d'éthyle. le résidu huileux restant, après élimination par distillation de l'acétate 25 éthylique, est transformé en chlorhydrate à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. le chlorhydrate de 9-allyl-9-imidazolyl-fluorène a un point de fusion de 175°C (après re-■ cristallisation dans un mélange d'acétate éthylique et de chlorure 71 39123 17 2111929 de méthylène. Rendement,39 g (72 $ de la théorie). le 9-hydrox3'-9-allyl-fluorène nécessaire comme matière première peut être obtenu de la façon suivante : On mélange lentement 36 g (0,2 mole) de fluorénone en solution dans 2C0 ml d'éther avec 0,4 mole de "bromure d'allylmagnésium à 0°C. Après agitation à la température ambiante pendant environ 16 heures, on décompose le mélange avec un mélange d'eau glacée et d'acide chlorhydrique. On obtient de cette façon 38,5 g (86 fi de la théorie) de cristaux incolores fondant à 117°C. (10) HO "CH2-CH=CH2 les composés énumérés sur le tableau I sont préparés comme décrit dans les exemples 1 à 4. TABlIîAU I LT° de 1 ' exerrrale Y J •• y Z P.F. °c 5 Liaison directe h ch(ch3)2 125 .6 Il I! h c2h5 215 (chlorhydrate) 7 Il II C'l °2h5 215 (chlorhydrate) 8 Il II Cl ch_ 3 130 9 10 Il 11 -cii=cii- h h *-VY ch., 133 188 11 -cii2-ch?- h ®2-ch=ch2 168 (chlorhydrate) 71 39123 18 2111929 ffiWElTDI CATIONS 1. Nowcaux imidazoles îl-substitués, car? ctérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : (dans laquelle X est line liaison directe, un atome d'oxygène 5 ou de soufre ou le groupe -CH^-CH^- ou le groupe -CH=CH-, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène et Z est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, ou un groupe cycloalkyle éventuellement substitué), ces composés se présentant également sous la forme de leurs sels. 10 2. Procédé de préparation d'imidazoles U,E-substitués de formule : (dans laquelle X est une liaison directe, un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -CE^-CH^- ou le groupe -CH=CH-, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène et Z est un groupe alkyle, 15 alcényle, alcynyle ou un groupe cycloalkyle éventuellement substitué) et de leurs sels, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des alcools de forrrule : 71 39123 19 2111929 (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus) avec le thionyl-bis-inidaaole de formule : 3. Médicament , caractérisés par le fait qu'il contient au moins un imidazole IT-substitué suivant la revendication 1. 4. Médicament suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il contient un véhicule non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique.