1. La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, à longue durée d'action. Plus particulièrement, la présente invention se rap- porte à une composition pharmaceutique à longue durée d'ac- tion, qui comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutique- ment acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent réglant la dissolution, cette composition pouvant être recou- verte, de manière facultative, avec une composition facile- ment soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. La Tiaramide, c'est-à-dire la 3-[4-(2-hydroxyéthyl-1- pipérazinyl)carbonylméthyl]-5-chloro-2-benzothiazolinone ou son sel pharmaceutiquement acceptable, tel qu'utilisé en tant qu'ingrédient actif dans la présente invention, est très con- nu comme excellent produit pharmaceutique analgésique, anti- allergique et anti-inflammatoire, et, parmi ces produits, le chlorhydrate de Tiaramide est mis sur le marché sous la forme de tablettes pour l'utilisation par administration ora- le. En ce qui concerne la Tiaramide ou son sel pharma- ceutiquement acceptable, on comprend que ce produit pharma- ceutique est très rapidement absorbé dans l'organisme; par exemple, sa concentration dans le sérum chez les êtres hu- 2. mains s'élève jusqu'au maximum à peu près en une heure après son administration orale. Cependant, la Tiaramide ou son sel pharmaceutique- ment acceptable est excrété si rapidement que plus de 90 % de la Tiaramide sont excrétés dans l'urine à peu près en 20 heu- res après son administration et, en conséquence, sa concentra- tion dans le sérum diminue rapidement dans un temps bref après son administration. Par suite du comportement de la Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, comme expliqué ci-dessus, il est nécessaire que les malades prennent le produit pharmaceu- tique de nombreuses fois par jour pour une thérapie efficace. Après des études importantes de diverses composi- tions pharmaceutiques, le problème tel qu'indiqué ci-dessus a été résolu en se basant sur la nouvelle découverte, selon la- quelle la demanderesse a trouvé une composition de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, à longue durée d'action, qui comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceu- tiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent réglant la dissolution, cette composition pouvant être recou- verte, de manière facultative, avec une composition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement accepta- ble pour une thérapie efficace. En effet, selon la présente invention, une thérapie efficace peut être obtenue par une moindre dose de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, et par un nombre moindre de fois que l'on administre la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable, puisque la concentration de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans le sérum peut être maintenue pendant un temps long par adminis- tration de la composition de la présente invention à des êtres humains. Un sel convenable pharmaceutiquement acceptable de Tiaramide, à utiliser dans la présente invention, peut compren- dre le chlorhydrate et n'importe quel autre sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable. Un "agent réglant la dissolution" convenable peut 2Lb6?596 3. comprendre un mélange d'une substance légèrement soluble dans l'eau (par exemple une alkyl(en C1 à C6)cellulose, telle que l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, une paraffine, etc.) et d'une substance soluble dans l'eau (par exemple du polyéthylèneglycol, de l'alcool polyvinylique, de la polyvi- nylpyrrolidone, un composé d'hydroxyalkyl(en C1 à C6)cellulo- se tel que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxypropyl- cellulose, etc.) et analogues. La "composition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable" convenable, qui est une partie facultative de la présente invention, peut être une composition classique utilisée pour l'administration orale or- dinaire, telle que de la poudre, des granulés, des tablettes ou analogues. Egalement, dans le cas o cette composition est utilisée dans des tablettes, la formulation de cette composi- tion peut être la même que celle de la tablette de chlorhydra- te de Tiaramide mise sur le marché. Selon la présente invention, dans le cas o une composition pharmaceutique à longue durée d'action comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent réglant la dissolution, la composition peut être utilisée sous une forme pharmaceutique classique, de préférence dans des tablettes. Dans le cas o une composition pharmaceutique à longue durée d'action de la présente invention comprend la com- position renfermant de la Tiaramide ou son sel pharmaceutique- ment acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent ré- glant la dissolution et la composition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, cette composition peut être également utilisée sous une forme phar- maceutique classique, de préférence dans des tablettes revê- tues sèches, o l'extérieur de la composition comprenant la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement.acceptable et l'agent réglant la dissolution est recouvert par la composition faci- lement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. La quantité de "l'agent réglant la dissolution" peut 4. être convenablement choisie selon le genre d'agent réglant la dissolution. Par exemple, dans le cas o l'agent réglant la dissolution est un mélange d'éthylcellulose et de polyéthylè- neglycol, la quantité préférable "d'éthylcellulose" par rap- port à "la quantité totale de la composition comprenant la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable et l'agent réglant la dissolution", est 1 à 40 % en poids (de préférence encore 2 à 30 % en poids, et, de manière très préférable, 5 à 20 % en poids), et la quantité préférable de "polyéthylène- glycol" par rapport à "la quantité totale de la composition comprenant la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement accepta- ble et l'agent réglant la dissolution" est 1 à 30 % en poids (de préférence encore 2 à 25 % en poids). La quantité de Tiaramide ou de son sel pharmaceuti- quement acceptable à contenir dans la composition de la pré- sente invention peut être convenablement choisie. Par exemple, dans le cas o le chlorhydrate de Tiaramide est utilisé en tant qu'ingrédient actif dans la présente invention, la quan- tité préférable de "chlorhydrate de Tiaramide" par rapport à "la quantité totale de la composition comprenant le chlorhy- drate de Tiaramide et l'agent réglant la dissolution" est 40 à 70 % en poids (de préférence encore 50 à 60 % en poids), et la quantité préférable de "chlorhydrate de Tiaramide" par rap- port à "la quantité totale de la composition facilement solu- ble de chlorhydrate de Tiaramide" est 10 à 30 % en poids (de préférence encore 10.à 20 % en poids). Dans le cas o la composition pharmaceutique à longue durée d'action de la présente invention comprend la composi- tion renfermant du chlorhydrate de Tiaramide et l'agent ré- glant la dissolution et la composition facilement soluble de chlorhydratede Tiaramide, le rapport préférable entre "le chlorhydrate de Tiaramide contenu dans la composition compre- nant le chlorhydrate de Tiaramide et l'agent réglant la disso- lution" et "le chlorhydrate de Tiaramide contenu dans la com- position facilement soluble de chlorhydrate de Tiaramide" est 1: 2 à 2: 1. La composition pharmaceutique à longue durée d'ac- 2L57?596 5. tionde la présente invention peut être préparée d'une maniè- re classique. La composition pharmaceutique de la présente invention peut contenir divers additifs organiques ou minéraux, quisont classiquement utilisés dans des buts de préparation pharmaceutique, tels qu'un excipient (par exemple du lactose, de l'amidon, du saccharose, etc.), un liant (par exemple de l'amidon, de l'hydroxypropylcellulose, de la polyvinylpyrro- lidone, de la gélatine, etc.), un agent de désintégration (par exemple de la cellulose microcristalline, de l'amidon, de la carboxyméthylcellulose, etc.), un lubrifiant (par exem- ple du talc, du stéarate de magnésium, etc.) ou analogues. Les résultats expérimentaux comparatifs suivants sont donnés pour illustrer la supériorité de la composition pharmaceutique de la présente invention, par comparaison avec la tablette de chlorhydrate de Tiaramide mise sur le mar- ché. Expérience (1) Test de dissolution Chaque vitesse de dissolution des tablettes obtenues dans les exemples de la présente invention et de la tablette mise sur le marché (110 mg de chlorhydrate de Tiaramide sont contenus) a été déterminée selon le procédé du panier tour- nant (procédé I de la pharmacopée américaine XIX) à une vites- se de 100 tours par minute avec (a) du suc gastrique simulé (Solution n0 1 du Test de Désintégration de la pharmacopée japonaise IX) (ci-après désigné sous le nom de "Procédé A") ou (b) du suc intestinal simulé (Solution no 2 du Test de Dé- sintégration de la pharmacopée japonaise IX) (ci-après désigné sous le nom de "Procédé B") ou (c) d'abord avec le "Procédé A" pendant 1 heure et puis avec le "Procédé B" en continu (ci- après désigné sous le nom de "Procédé C"). Les résultats sont présentés dans le tableau I sui- vant: 6. TABLEAU I Vitesse de dissolution (%) Tablette Procé- Temps (heure) dé 1/3 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 Tablette mise sur le marché A 92 100 - - - - - - - - Exemple 1 A - - 25 40 48 55 63 68 73 79 Exemple 2 (A) B - - 28 46 60 73 81 88 93 99 Exemple 2 (B) B - - 27 42 53 63 73 78 88 93 Exemple 2 (C) B - 23 33 42 51 56 63 67 72 Exemple 3 (90 % de C2H5OH) B - - 29 46 59 69 74 79 83 85 Exemple 3 (85 % de C2H5OH) B - - 29 52 66 70 77 81 83 86 Exemple 3 (80 % de C2H5OH) B - - 41 64 78 87 94 97 98 - Exemple 4 C - 13 27 51 65 75 83 89 - - Exemple 5 (300 mg) A - - 35 49 59 66 73 77 - - Exemple 5 (400 mg) A - - 33 45 54 62 67 72 - - Exemple 6 A - - 35 47 57 63 69 73 77 - Exemple 7 C - 36 39 56 68 76 82 86 90 93 (2) Test de biodisponibilité chez les chiens Une tablette pesant 300 mg (165 mg de chlorhydrate de Tiaramide sont contenus) obtenue dans l'exemple 5 de la présente invention et deux tablettes mises sur le marché (la quantité totale de chlorhydrate de Tiaramide est 165 mg) ont été respectivement administrées, en tant que dose par voie orale, à 6 chiens bigles, et puis la concentration de Tiarami- de dans le sérum a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse-liquide. Les résultats ont été présentés dans le tableau II suivant. 7. TABLEAU II (3) Test de biodisponibilité chez les êtres humains Une tablette (220 mg de chlorhydrate de Tiaramide sont contenus) obtenue dans l'exemple 6 de la présente inven- tion a été administrée, en tant que dose par voie orale, à 12 volontaires mâles et les deux tablettes mises sur le mar- ché (une tablette contient 110 mg de chlorhydrate de Tiaramide) ont été respectivement administrées en tant que dose par voie orale, deux fois à 12 volontaires mâles, par intervalle de 6 heures. Après la première administration, la concentration de Tiaramide dans le sérum a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse-liquide, et la surface sous la courbe concen- tration dans le sérum-temps pour la Tiaramide a été calculée. Les résultats ont été présentés dans les tableaux III et IV suivants et sur la figure unique qui représente les concentrations moyennes de Tiaramide dans le sérum après l'ad- ministration d'une seule dose orale avec la tablette obtenue dans l'exemple 6 de la présente invention et après l'adminis- tration de deux doses orales (intervalle: 6 heures) avec la tablette mise sur le marché, ces tablettes étant administrées à 12 volontaires; la courbe avec des ronds noirs se rapporte à la tablette obtenue dans l'exemple 6 et la courbe avec des ronds blancs se rapporte à la tablette mise sur le marché. |Concentration moyenne (wg/ml) de Tiaramide dans le sérum Tablette Temps (heure) 2 ___ ____ ____ _ _0,51 2 4 6 8 10 12 24 Tablette mise sur le marché 0,6 3,2 4,1 1,3 0,7 0,6 0,6 - 0,2 Tablette (300 mg) de l'exemple 5 - 2,2 2,4 2,0 1,6 1,0 0,7 0,6 0,3 8. TABLEAU III - (Concentration de Tiaramide dans le sérum) Concentration moyenne (og/ml) de Tiaramide Tablette dans le sérum Tablette1 Temps (heure) 1 2 4 6 7 8 10 12 24 Tablette mise sur le marché 0,46 0,33 0,09 0,03 0,37 0,35 0,12 0,03 0,01 Tablette de l'exemple 6 0,26 0,29 0,24 0,14 - 0,13 0,10 0,08 0,02 TABLEAU IV (Surface sous la courbe de concentration dans le sérum-temps pour la Tiaramide) Tablette mise sur le marché: 2,58ug.mll.heure (moyenne) - Tablette de l'exemple 6: 2,59pg.ml l.heure (moyenne) Selon les résultats expérimentaux indiqués ci-dessus, on peut dire que la composition pharmaceutique à longue durée d'action de la présente invention est très supérieure à la tablette mise sur le marché, en ce qui concerne la thérapie efficace des malades. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la présente invention, sans aucune limitation. EXEMPLE 1 Chacun des produits constitués par le chlorhydrate de Tiaramide (55 parties en poids), l'éthylcellulose (15 par- ties en poids) et le lactose (22 parties en poids) est passé à travers un tamis à ouverture de mailles de 1,19 mm (16 mesh) et ces produits sont mélangés pendant 10 minutes, et puis pé- tris avec une solution du produit dit macrogol 6000 (polyéthy- lèneglycol) (7 parties en poids) dans une solution aqueuse d'éthanol à 90 - 99 % (en volume/volume). Le mélange résul- tant a été séché pendant 10 heures avec un séchoir sous forme de chambre à 40 C,granulé pour avoir une dimension de 800 à 50 u et puis mélangé avec du stearate de magnésium (1 partie en poids). Le mélange résultant a été granulé pour former des tablettes et puis comprimé en tablettes pesant 200 mg. Les ta- 9. blettes ainsi obtenues, lorsqu'on le désire, peuvent être revêtues avec un revêtement de sucre ou un revêtement sous forme de film d'une manière classique. EXEMPLE 2 Les parties suivantes en poids d'éthylcellulose et de lactose ont été utilisées à la place de celles indiquées dans l'exemple 1. (A) (B) (C) Ethylcellulose 5 8 22 Lactose 32 29 15 EXEMPLE 3 Une solution aqueuse d'éthanol à 80 % (en volume/ volume) ou à 85 % (en volume/volume) a été utilisée à la pla- ce de la solution aqueuse d'éthanol à 90 - 99 % (en volume/ volume) dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 2. EXEMPLE 4 Chaque tablette obtenue dans l'exemple 1 a été revé- tue avec un liquide de revêtement constitué de phtalate d'hy- droxypropylméthylcellulose (7,4 parties en poids), de triacé- tine (0,4 partie en poids), d'alcool isopropylique (46,1 par- ties en poids) et de dichlorométhane (46,1 parties en poids) jusqu'à ce que le poids de la partie solide de revêtement de la tablette devienne 4,0 mg. EXEMPLE 5 Des tablettes pesant 400 mg ou 300 mg ont été obte- nues en traitant du chlorhydrate de Tiaramide (55 parties en poids), de l'éthylcellulose (17,5 parties en poids), du lacto- se (20 parties en poids), du produit dit macrogol 6000 (po- lyéthylèneglycol) (6,5 parties en poids) et du stéarate de ma- gnésium (1 partie en poids) d'une manière semblable à celle de l'exemple 1. EXEMPLE 6 Chaque tablette pesant 400 mg,obtenue dans l'exem- ple 5, a été revêtue avec un liquide de revêtement constitué d'hydroxypropylméthylcellulose jusqu'à ce que le poids de la 246?596 10. partie solide du revêtement de la tablette devienne 12 mg. EXEMPLE 7 (1) Du chlorhydrate de Tiaramide (14,3 parties en poids), du lactose (67 parties en poids) et de l'amidon de mals (17 parties en poids) ont été mélangés et puis pétris avec une solution du produit dit metolose (l partie en poids) dans de l'eau distillée. Ensuite,le mélange résultant a été séché et granulé pour donner une composition facilement solu- ble de chlorhydrate de Tiaramide. (2) L'extérieur de chaque tablette obtenue dans l'exemple 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 a été recouvert par la composition facilement soluble obtenue en (1)- ci-dessus, et puis comprimé pour fournir une tablette revêtue sèche pesant 550 mg. La tablette revêtue sèche a été revêtue avec un liqui- de de revêtement se composant de diéthylaminoacétate de polyvi- nylacétal (7 parties en poids) et d'éthanol (93 parties en poids) jusqu'à ce que le poids de la partie solide de revête- ment devienne 10 mg. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. L467596 11. REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, à longue durée d'ac- tion, caractérisée en ce qu'elle comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingré- dient actif, et un agent réglant la dissolution, la composi- tion pouvant être recouverte de manière facultative par une composition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiguement acceptable. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable et un agent réglant la dissolution. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, caractérisée en ce que l'agent réglant la dissolution est un mélange d'une substance légèrement soluble dans l'eau et d'une substance soluble dans l'eau. 4 - Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 3, caractérisée en ce que l'agent réglant la dissolution est un mélange d'éthylcellulose et de polyéthylèneglycol. - Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une ta- blette. 6 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingrédient ac- tif, et un agent réglant la dissolution, ainsi qu'une compo- sition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharma- ceutiquement acceptable. 7 - Préparation selon la revendication 6, caractéri- sée en ce que l'extérieur de la composition comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable et l'agent réglant la dissolution est recouvert par la composition faci- lement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. 8 - Préparation selon la revendication 7,caractérisée en ce qu'elle est constituée par une tablette revêtue sèche.