La présente invention a pour objet une nouvelle forme d'ad- ministration par voie orale de l'alcaloide connu qu'est la raubasine (également connue sous les noms d'ajmalicine, de #-yohimbine, et de tétrahydroserpentine), qui est connue en tant que médicament pour le traitement de l'hypertension artérielle, ainsi que des troubles artériels et veineux de l'irrigation sanguines I1 est nécessaire de maintenir des taux très élevés de raubasine dans le sang, pendant un intervalle de temps prolongé, en particulier lors du traitement de troubles veineux de l'irrigation sanguine, afin d'atteindre le résultat recherché et de le maintenir Alors qu'il est aisé d'y parvenir en clinique, par injection de solutions de raubasine conformément au brevet Spécial de Médicament N07342 M, l'on ne disposait jusqu'à présent d'aucune forme d'administration par voie orale tout-à-fait satisfaisante, qui puisse également être prise par le patient lui-même, chez luio Les comprimés ou les dragées de raubasine disponibles dans le commerce présentent deux inconvénients importants par rapport à la solution d'injection : en premier lieu, la raubasine n'est que très difficilement absorbée dans le tractus gastro-intestinal, en sorte qu'une grande partie de ce constituant actif très couteux est perdue, et en second lieu, le quotient de résorption diffère notablement chez les divers patients, dans le cas de l'ingestion de ces comprimés, en sorte que des dosages qui n'exercent encore aucune action chez un patient, sont susceptibles d'entrainer des troubles chez un autre. I1 en résulte que le besoin d'une formed'administration de raubasine par voie orale, qui assure une résorption meilleure et plus uniforme, se fait sentir depuis longtemps, de façon importante0 La Demanderesse est à présent parvenue,de façon surprenante, à mettre au point une composition qui élimine pratiquement les inconvénients qui viennent d'être décrits et présente en outre l'a- vantage d'une manipulation plus simple par rapport à une solution d'injection, La nouvelle forme d'administration par voie orale de la raubasine est obtenue en mélangeant de façon homogène de la raubasine micronisée avec du polyéthylèneglycol (de poids moléculaire compris entre 1000 et 25 000 environ), et en granulant conjointement les constituants de ce mélange, après quoi l'on comprime les granulés obtenus, éventuellement en leur ajoutant d'autres constituants, pour obtenir des comprimés, ou bien on les introduit dans des capsules réalisées en deux parties emboftées l'une dans l'autre Parmi les additifs que l'on peut incorporer à la nouvelle forme d'administration conforme à l'invention, l'on compte en particulier des agents mouillants tels que le stéarate de polyoxyéthylène, le produit de la réaction de l'acide laurique, du pentaérythrol et du polyglycoléther, connu sous la marque déposée "TWEEN", ainsi que des acides organiques solides, aisément solubles dans liteau, physiologiquement assimilables, tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malique, etc... L'on peut par ailleurs ajouter des adjuvants pour la réalisation des comprimés, tels que le talc, l'amidon, le sucre, le gel de silice, le stéarate de magnésium, la gélatine, desWmatières colorantes, des agents aromatisants, etc. afin de faire varier la durée de décomposition, la dureté et l'aspect des comprimés terminés. En outre, les comprimés peuvent bien entendu également titre recouverts de l'un des revêtements usuels de dragéification. I1 s'est avéré que l'on doit ajouter 5 à 10 parties de polyéthylèneglycol pour 10 parties de raubasine. Des quantités moindres ne provoquent aucune amélioration suffisante de la résorption, et des quantités supérieures entrassent des difficultés lors des opérations de compression qui aboutissent à la réalisation des comprimés, et donnent lieu à des comprimés inutilement gros, difficiles à avaler, sans qu'il se produise pour autant une amélioration supplémentaire de la résorption. Une addition de 15 à 20 parties de polyéthylèneglycol s'est avérée comme constituant un optimum, Les agents mouillants réduisent habituellement les durées de décomposition des comprimés.Ils augmentent en outre l'accélération de la résorption des polyglycols mis en oeuvre conformément à l'invention, en sorte qu'ils peuvent dans une certaine mesure les remplacer. C'est ainsi que l'on peut ajouter normalement jusqu'à 15 parties d'agent mouillant, et de préférence de 5 à 10 parties de ce dernier, pour 10 parties de raubasine, ce qui donne lieu à une imprégnation optimale des comprimés et, par suite, des constituants actifs qui en sont libérés. Il s'est avéré qu'il se produit une résorption particulière ment bonne et uniforme de la raubasine, si les formes d'administration conformes à la présente invention contiennent en outre un acide organique, celui-ci étant ajouté à raison d'environ 5 a 20 parties, et de préférence 10 parties,d'acide pour 10 parties de raubasine0 Il est surprenant qu'une si faible addition d'acide qui n'exerce pratiquement aucune action sur les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal, modifie l'aptitude de la raubasine àXla résorption, lorsqu'elle est administrée par voie orale. L'on peut également exercer une influence sur la durée de décomposition des comprimés terminés, par addition de véhicules insolubles tels que le talc et le gel de silice, ou d'agents gonflants tels que l'amidon, la gélatine ou la méthylcellulose. La quantité et le type de ces matériaux ne sont déterminés dans la pratique que par la taille et la stabilité que l'on désire conférer aux comprimés0 Les propriétés d'un comprimé conforme à la présente invention, qui constituent un progrès par rapport à l'Art antérieur, seront décrites de façon plus détaillée dans le protocole d'essais qui va suivre, par comparaison avec un comprimé disponible dans le commerce, présentant une composition usuelle, et avec une solution d'injection également disponible dans le commerce. PROTOCOLE D'ESSAIS A COMPOSITIONS Quantités en mg solution comprimé I** Comprimé II Raubasine 10,0 10,0 10,0 Lactose - 54,5 70,0 Talc - 4,5 Méthylcellulose - 0,4 Stéarate de magnésium - 0,5 1,0 Amidon - 4,5 Polyvinylpyrroli- done - 4,5 15,0 "Aerosil" - 0,3 Stéarate de polyoxyéthylène - - 5,0 Polyéthylèneglycol 400 200,0 - Polyéthylèneglycol 20.000 - - 50,0 Chlorure de potassium - - 40,0 Acide citrique 12,3 Acide tartrique 10,0 - 9,0 Ethanol 32S0 - - Eau 3,0 ml Poids des comprimés - 79,2 200,0 * Ampoule de "Lamuran" (Marque déposée) ** Dragée de "Lamuran" Dans le cas de la composition du comprimé I, la raubasine est granulée à l'état humide conjointement avec le sucre, et dans le cas de la composition du comprimé II, la raubasine est granulée à 11 état humide conjointement avec le polyéthylèneglycol et le stéarate de polyoxyéthylène (en ajoutant une faible quantité d'eau ou d'alcool), après quoi les granulés obtenus sont mélangés avec les autres substances et sont soumis à compression pour obtenir des comprimés qui sont revatus d'une couche de dragéification hydrosoluble de type usuel. La durée de décomposition est du même ordre pour les deux types de comprimés, c'est à dire de 3 minutes environ. Le tableau 1 ci-dessous montre la vitesse de dissolution des deux comprimés dans du suc gastrique synthétique et dans du suc intestinal synthétique. La solubilité et la vitesse de disso lutionsont pratiquement identiques dans les deux solutions, pour les deux compositions, c'est à dire que dans chaque cas 80 % sont dissous dans le suc gastrique en l'espace de 10 minutes environ, tandis que la solubilité dans le suc intestinal est pratiquement nulle (les valeurs trouvées sont situées dans les limites d'erreur du dosage)0 La vitesse de dissolution a été déterminée comme suit : L'on a amené respectivement du suc gastrique synthétique et du suc intestinal synthétique conformes aux U.S.P.XVIII à une température constante de 370C, à raison de 100 ml contenus dans un Becher de 250 ml. L'on a agité chaque fois 5 comprimés correspondant à 50 mg de raubasine, à l'aide d'un agitateur de labora- toire (constitué par une tige de verre de 5 mm, présentant un angle droit de 2 x 2,5 cm, et coudée en forme d'U), à 150 t/min. L'on a prélevé un échantillon de 5 ml au bout de 5, 10, 20, 40 et 60 minutes, eton l'a centrifugé. L'on a utilisé 2 ml du centrifugat limpide pour réaliser le dosage spectro-photométrique de la teneur en constituant actif. TABLEAU 1 Durée en mg de raubasine/ minutes 100 ml de suc gastri- suc intestinal que synthétique synthétique Comprimé I Comprimé Il Comprimé I Comprimé Il 5 35 31 - - 10 42 41 2 20 44 41 - 40 47 43 2 60 48 46 3. 2 B DISPOSITIF EXPERIMENTAL Les expériences qui sont décrites ci-après, qui ont été effectuées sur des hommes adultes, sains, avaient pour but de déterminer s'il y a une différence entre les préparations administrées par voie orale, en ce qui concerne l'absorption de la raubasine par le tube digestif. L'on a en outre cherché à déterminer les taux de résorption, par comparaison avec la perfusion. a) Ampoules de "Lamuran" L'on a administré 50 mg de raubasine par perfusion en l'espace de 2,5 heures, à 19 patients. L'on a prélevé du sang aux moments suivants de l'expérimentation - calculés à partir du commencement de la perfusion - : 0,17 , 0,33 , 0,5 , 1,0 , 1,5 2,0 , 2,4 , 2,75 , 3,0 , 3,25 , 3,5 , 3,75 , 4,0 et 4,5 heures0 b) Dragées de "Lamuran" (Composition I) L'on a administré à 15 patients 100 mg de raubasine sous la forme de 10 dragées, à chacun. L'on a fait des prélèvements de sang aux moments suivants, à la suite de l'administration 0 > 33 , 0,67 , 1,0 , 1,5 , 2,0 , 2,5 , 3,0 , et 3,5 heures. c) Comprimés conformes à l'invention (Composition II) L'on a administré à 23 patients, 100 mg de raubasine sous la forme de 10 dragées, à chacun. L'on a fait des prélèvements de sang aux moments suivants consécutifs à l'administration 0,33 , 0,67 , 1,0 2 1,5 , 2,0 , 2,5 , 3,0 , et 3,5 heures. L'on a séparé la raubasine des prélèvements de sang, et l'on a dosé la teneur en raubasine par fluorométrie. Le tableau 2 cidessous donne les valeurs maximales des teneurs du sérum en raubasine,obtenues chez chacun des patients. L'on a introduit à la fin du tableau, outre la valeur moyenne, également les valeurs extrêmes. Le tableau 3 qui fait suite au tableau 2 fait apparattre l'évolution moyenne du taux de raubasine du sérum pendant un intervalle de surveillance de 3,5 heures. Il ressort clairement des tableaux que la nouvelle forme d'administration est absorbée à raison de deux fois plus que la forme disponible dans le commerce. Comparativement à la solution administrée par perfusion, où, en tenant compte de la concentration différente, l'on obtient un quotient de résorption de l'or- dre de 0,6-0,7 , une administration par voie orale en une seule fois permet d'atteindre sensiblement la même évolution. du taux de raubasine dans le sang que lorsque l'on réalise une perfusion pendant 2,5 heures, Pendant la totalité de la durée de la surleillance, aucun des patients examinés n'a présenté un taux de raubasine dans le sang inférieur à 5/ug/lOOmlO Ceci signifie que la résorption de la raubasine n'a totalement disparu dans aucun Kas, contrairement à ce qui se passe pour la préparation correspondante disponible dans le commerce, De plus , l'on peut effectuer le traitement avec plus de sécurité avec la nouvelle forme d'administration. TABLEAU 2 Taux maximum de raubasine dans le sérum en g/100ml conformément au dispositif expérimental a) - c). B* de l'expé- ex@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@) rimentation 1 29,5 14,0 23,0 2 42,5 32,0 32,0 3 14,5 14,0 25,0 4 24,5 10,5 34,0 5 26,0 27,5 46,0 6 29,5 42,5 23,0 7 22,5 27,0 68,0 8 23,5 29,0 53,0 9 25,0 32,0 8,0 10 27,0 10,0 14,0 Il 36,0 5,0 17,0 12 31,0 4,5 17,0 13 27,5 9,0 54,0 14 - 23,5 5,0 21,0 15 34,0 2,5 24,0 16 20,5 - 94,0 17 64,0 - 17,0 18 36,5 - 32,0 19 32,5 - 18,0 20 - - 54,0 21 - - 28,0 22 - - 11,0 23 - - 6,0 Valeur moyenne 30,0 17,6 31,3 Valeur maximale 64,0 42,5 94,0 Valeur minimale 14,5 2,5 6,0 TABLEAU 3 Taux moyen de raubasine dans le sérum en /4g/100ml après administra par voie orale de 10 x 10 mg de raubasine [dispositif expérimenta b) et c27 Durée en 0,33 0,67 1,0 1,5 2.0 2.5 3.0 3.1 heures Comprimé I 6,3 12,6 12,1 7,9 5,9 6,4 4,2 Comprimé II 22,3 23,1 19,1 14,8 12,6 8,2 6,1 Des comprimés présentant led compositions ci-après donnent d'aussi bons résultats:: COMPOSITION III 50,0 mg de raubasine 10,0 mg de stdaryléther de polyoxyéthylène 100,0 mg de polyéthylèneglycol 6000 20,0 ng de polyvinylpyrrolidone 50,0 mg de lactose 38,5 mg de chlorure de potassium 10,0 mg de tale 3,5 mg de stéarate de magnésium COMPOSITION IV 10,0 mg de raubasine 0,1 mg de méth6yldigoxine 30,0 mg de polyéthylèneglycol 15 000 3,0 mg de polyoxyéthylène-sorbitanne-monooléate ("Tween 80", ma que déposée) 55,0 mg -de lactose 30,0 mg d'amidon de maïs 10,0 mg de "kollidon 25" 24,0 mg de chlorure de potassium 10,0 mg de talc 2,0 mg de stéarate de magnésium COMPOSITION V 10,0 mg de raubasine 0,1 mg de digoxine 30,0 mg de polyéthylèneglycol 15 000 3,0 mg de polyoxyéthylène-sorbitanne-monooléate ("Tween 80") 55,0 mg de lactose 30,0 mg d'amidon de maïs 10,0 mg de "Kollidon 25" 24,0 mg de chlorure de potassium 10,0 mg de talc 2,0 mg de stéarate de magnésium COMPOSITION VI 10,0 mg de raubasine 10,0 mg d'acide tartrique 129,5 mg de lactose 25,0 mg d'amidon de maïs 4,5 mg de polyéthylèneglycol 6000 20,0 mg de cellulose microcristalline 1,0 mg de stéarate de magnésium Comprimés de 8 mm de diamètre Revêtement de laque à base d'acétate de polyvinyle Durée de décomposition : 4 minutes COMPOSITION VII 50,0 mg de raubasine 50,0 mg d'acide-tartrique 207,0 mg d'amidon de mars 50,0 mg de polyéthylèneglycol 6000 3,0 mg d'"Aerosil" 4,0 mg de stéarate de magnésium 6,0 mg de talc L'on remplit des capsules de gélatine durcie de taille N 2, de ce mélange. COMPOSITION VIII 500,0 mg de " ofibrate" 10,0 mg de raubasine 20,0 mg d'acide citrique monohydraté 40,0 mg de stéarate de polyoxyéthylène 180,0 mg de polyéthylèneglycol 4000 10,0 mg de lécithine de soja La masse est entourée d'une enveloppe en gélatine molle, en procédant à la manière usuelle. REVENDICATIONS 1. Forme d'administration par voie orale de la raubasine, caractérisée en ce qu'elle est constituée par de la raubasine micronisée et du polyéthylèneglycol dont le poids moléculaire moyen est compris entre 4000 et 25 000. 2. Forme d'administration par voie orale de la raubasine, selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un agent mouillant et/ou d'autres adjuvants qui ravorisent la mise en comprimés. 3. Forme d'administration par voie orale de la raubasine, selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un acide organique solide, aisément soluble dans 1'eau, physiologiquement assimilable. 4. Forme d'administration par voie orale de la raubasine, selon l'une quelconque des revendications l et let 2,caractérisée en ce qu'elle contient en outre d'autres contituantsactifs. 5. Forme d'administration par voie orale de la raubasine, selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient 5 à 50, et de préférence 15 à 20, parties de polyéthylèneglycol et jusqu' 15, de préférence, 5 à 10, parties d'agent mouillant, pour 10 parties de de raubasine. 6. Forme d'administration par voie orale de la raubasine, selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'acide organique qu'elle contient est l'acide tartrique, l'acide citrique ou l'acide malique. 7. Forme d'administration par voie orale de la raubasine, se- lon la revendication 4, caractérisée en ce que le constituant actif supplémentaire qu'elle contient est la méthyldigoxine, la digoxine ou le "Clofibrate". 8. Procédé pour la préparation d'une forme d'administration par voie orale de la raubasine, caractérisé en oe que l'on mélange conjointement de façon homogène, de la raubasine micronisée et du polyéthylèneglycol dont le poids moléculaire moyen est compris entre 4000 et 25 000, ainsi qu'éventuellement d'autres additifs, après quoi l'on réaliste la compression du mélange dans le but d'obtenir des comprimés ou des granulés.