La présente invention a pour objet un médicament destiné notamment au traitement des états dépressifs et des affections physiques, psychosomatiques et douloureuses à composantes dépressives. Ce médicament contient, à titre de composant pharmaceutiquement actif du Di N-Cyclohexyl hydrazide de l'acide pinique (Di N-C. H.AP) correspondant à la formule générale Cependant la présente invention a également pour objet un pr cédé pour la préparation de ce composé à partir du DL Pinène, lequel permet d'obtenir successivement de l'acide DL Pinique et du DL Pi natte neutre d'éthyle.Ce procédé est essentiellement caractérisé pr la succession des opérations suivantes - dans une première opération, on fait réagir du pinate neutre d'é thyle, de l'hydrate d'hydrazine et de méthanol absolu pour obte nir du 3-hydrazino carbonyl 2,2-diméthyl cyclobutane acethydrazi de - puis dans une seconde phase, on fait réagir ce composé avec de l'acethydrazide et du cyclohexanone pour obtenir du di N-cyclohe xyl hydrazidone de l'acide pinique - et enfin dans une dernière opération, on fait réagir ce composé avec du méthanol et du borohydrure de sodium pour obtenir le com posé recherché. Les différentes opérations prévues pour la mise en oeuvre du présent procédé peuvent être réalisées de la façon suivante 1 . Obtention du 3-hydrazino carbonyl 2,2-diméthyl cclobutane ace thydrazide. On utilise à cet effet comme réactifs les produits ci-dessous - Pinate neutre d'éthyle : 9,68 (0,04 mole) - Hydrate d'hydrazine 98 % : 15 ml - Ethanol absolu : t5 ml. La solution éthylique d'hydrate d'hydrazine est ajoutée peu à peu à l'ester et le milieu jaunit. On chauffe à reflux pendant 3 heures, ce qui rend le mélange homogène. Après séjour de 24 heures à température ordinaire, l'excès dthydrate d'hydrazine et l'alcool sont éliminés sous vide. Par séchage, le résidu cristallise ; les 9,02 g obtenus fondent de 172 à 1430 (au microscope). Ils sont purifiés par recristallisation dans éthanol ou éthanol-éther de pétrole et donnent 6,48 g. Le rendement est en moyenne de 70% par rapport à la théorie. Les propriétés du composé obtenu sont les suivantes - Cristaux blancs assez brillants. - P.F. 141-1420 au microscope à platine chauffante de Kofler. Solubilités :-Peu soluble à froid, mais soluble à chaud dans éthanol, isopropanol, butanol et acétone. -Insoluble à chaud dans éther, acétate d'éthyle, chloroforme, éther de pétrole et benzène. L'étude au spectrographe de masse a donné un P. M. de 214. 20. Obtention du Di N-cyclohexyl hydrazidone de l'acide pinique On emploie les réactifs suivants - 3 hydrazino carbonyl 2,2-diméthyl cyclobutane - acethydrazide : 4,50 g (0,021 mole) - Cyclohexanone : 70 mi. L'addition de cyclohexanone produit un léger échauffement. Les cristaux de l'hydrazide de départ s'affinent. Un quart d'heurte après le début de l'addition, on chauffe à reflux pendant une heure. L'ébullition devient vite irrégulière car le milieu s'épaissit. Après avoir laissé refroidir à température ordinaire, on place une nuit au freezer, on filtre et on lave à 11 éther. Les cristaux obtenus sont de couleur jaune-påle et ils pèsent 6,76 g (P.F. 2600 au banc Kofler). Une recristallisation dans 200 ml d'é.thanol-eau (volume à volume) donne 5,46 g. Le rendement est de 69,5% par rapport à la théorie. Les propriétés du composé obtenu sont les suivantes Aspect : Poudre blanchâtre Fusion : 247,5 à 250,50 au microscope 270-2710 au banc de Kofler (fusion peu nette) Solubilités : - partiellement soluble à froid, entièrement à chaud dans éthanol et chloroforme, - peu soluble à froid comme à chaud dans acétone, eau, benzène, acétate d'éthyle, éther et éther de pétrole. L'analyse de ce- composé permet d'aboutir aux conclusions cidessous Formule : C21E34 2 P.M. 374 Calcul : o% 67,38 H% 9,09 N% 14,97 Tr. 67,57 9,16 14,31 70. Obtention du Di N-cyclohexyl hydrazide de l'acide pinique On utilise comme réactifs - Di N-cyclohexyl hydrazidone de l'acide pinique - 2,62 g = 0,007 mole - Méthanol : 20 ml - Borohydrure de sodium BH4Na : 2,13 g = 0,056 mole. Ce dernier produit est ajouté très lentement à la suspension méthylique de l'hydrazidone. Un échauffement et une production de mousse accompagnent chaque addition. Le flacon correspondant est ensuite laissé à température ordinaire pendant 24 heures. On verse alors 25 ml d'eau en agitant, puis on filtre le pré-. cipité blanchåtre obtenu (2,75 g). Celui-ci, recristallisé dans 50 ml du mélange éthanol-eau (volume à volume) donne 2,14 g de cristaux blancs brillants de P.F. 182-183,5 . le rendement est de 80,8% par rapport à la théorie. Les propriétés du composé ainsi obtenu sont les suivantes Cristaux blancs brillants Point de fusion au microscope de Kofler : 182-183,5 avec changement d'aspect à 168,50 et réarrangement des cristaux avant la fusion. Solubilités : Insoluble dans éther, ether de pétrole et eau. Partiellement soluble à froid dans éthanol, acétate d'é thyle, benzène, acétone et soluble à chaud. Soluble à froid dans chloroforme. Analyse Celle-ci permet de constater que la formule du composé obtenu est C21H18N4O2 Calculé Trouvé C % 66,66 66,55 H % 10,05 9,95 N % 14,81 14,67 Etude au spectre de masse : 378/ Les propriétés pharmacologiques du Di N-cyclohexyl hydrazide de l'acide pinique ci-après désigné "Di N-C.H.A.P." sont les suivantes a/ TOXICITE - Voie orale : souris DL 50 : 1,250 mg/kg - Voie I.V. : cobaye Perfusion : 0,5 ml/min. Effet d'une solution à 2,5 mg/ml : ralentissement du rythme respiratoire. Pas de modification du rythme cardiaque. Effet d'une solution à 5 mg/ml : arrêt respiratoire en 15 min. arrêt cardiaque en 20 min. b/ ACTIVITE CARDIO-VASCULAIRE : Blocage de la réponse à l'adrénaline - Adrénaline 5 &gamma; /kg hop hypertension - Di N-C.H.A.P. 10 mg/kg -- > hypotension + Adrénaline 5 &gamma; /kg -- > pas d'hypertension c/ ACTION ANTALGIQUE VOIE ORALE :: - Test de la plaque chauffante 30' 60' 90' Di N-C.H.A.P. 50 mg/kg - Activité O % 0-10 % 0-10 % 200 mg/kg 10-70 % t-40 % 10-30 % - Test de Happner 30' 60' 90' Di N-C.H.A.P. 50 mg/kg Activité 20 % 30 % 30 % 200 mg/kg 40 % 40 % 20 % - Test de Koster Di N-C.H.A.P. 50 mg/kg Activité 20 - 30 % 150 mg/kg 65 % 200 mg/kg 65 à 70 % d/ ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE - VOIE ORALE - Pellets de coton Granulome Exsudat Hydrocortisone 15 mg/kg - s.cut. 70 30 % # 10 % Di N-C.H.A.P. 100 mg/kg - V. # 22 % # 5 % n tt 300 mg/kg - VO. \ 30 % # 13 % - Test à la carraghenine Activité Phénylbutazone 46 mg/kg - V.O. 30 - 60 % Di N-C.H.A.P. 100 mg/KS - V.O. 30 - 40 % " " 300 mg/kg - V.O. 60 - 70 % e/ EFFET I.M.A.O.- VOIE ORALE - Test à la Tryptamine (souris) % potentialisation % mort Di N-C.A.H.P. 50 mg/kg 3 % O % " " 200 mg/kg 88 % 60 % Niamide 50 mg/kg 71 % 40 % Iproniazide 100 mg/kg 86 % 80 % - Test au 5 H T P (souris) % potentialisation à 18 h Di N-C.H.A.P. 50 mg/kg 22 % 100 mg/kg 30 - 60 % 200 mg/kg 82 % - Test à la Dopa % potentialisation Di N-C.H.A.P. 50 mg/kg 36 % 100 mg/KG 63 % " " 200 mg/kg 77 % Iproniazide 10 mg/kg 10 % 20 mg/kg 25 % f/ ACTIVITE ANTI-RESERPINE Ptose 1 h Ptose totale Hypothermie 3 h Témoin réserpine 21 33 - 405 % Activ. Actif. Actif. Di N-C.H.A.P. 200 mg/kg 0 100 % 9 73 % - 104 69 ffi " 4 x 50 mg/kg 0 100 % 5 85 % - 1 1 76 % g/ ACTION SUR LE S.N.C. - VOIE ORALE Le Di N-C.H.A.P. provoque une légère dépression du S.N.C. se traduisant par une diminution de l t activité spontanée. - Potentialisation de l'effet hypnotique du Nembutal à 50 mg/kg A 30 mg/kg, potentialisation de 22,9 % Cet effet disparait à 100 mg/kg. h/ EFFETS ATROPINIQUE et PAPAVERINIQUE - Sur le duodénum de rat, le Di N-C.H.A.P. à 254 et 260tprovo- que une inhibition partielle de la contraction provoquée par 5&gamma; d'acétycholine. Effet = 1/500e de l'atropine. - Le Di N-C.H.A.P. provoque à 254 et 30O, une inhibition par tielle de la contraction provoquée par 5 mg de BaCl2. Effet = 2/3 de la papavérine. i/ EFFET ANTI-PYRETIQUE - Action hypothermisante de 15 % à la dose de 300 mg/kg vis-à vis du propidon chez le lapin. - Action hypothermisante comparable au paracetamol à 100 et 200 mg/kg L'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses toxiques, parait suffisamment grand pour permettre l'utilisation du Di N-cyclohexyl hydrazide de l'acide pinique en thérapeutique. Ce composé constitue un produit anti-dépresseur, du même type que les inhibiteurs de la mono-amine oxydase. Il est indiqué pour le traitement des états dépressifs et les affections physiques, psychosomatiques et douloureuses à composantes dépressives. Il peut etre administré par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 100 à 200 mg de principe actif, à la dose de 1 à 3 prises par jour. REVENDICATIONS 1.- Médicament destiné notamment au traitement des états dépressifs et des affections physiques,psychosomatiques et douloureuses à composantes dépressives, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de composant pharmaceutiquement actif, du Di N-Cyclohe xyl hydrazide de l'acide pinique (Di N-C.H.A.P.) correspondant à la formule générale 2.- Procédé de préparation du Di N-Cyclohexyl hydrazid de l'acide pinique, caractérisé en ce que - dans une première opération, on fait réagir du pinate neutre d'éthyle, de l'hydrate d'hydrazine et de l'éthanol absolu pour obtenir du 3-hydrazino carbonyl 2,2 - diméthyl cyclobu tane acethydrazide - puis dans une seconde phase, on fait réagir ce composé avec de l'acethydrazide et du cyclohexanone pour obtenir du di N-cyclohexyl hydrazidone de l'acide pinique - et enfin dans une dernière opération, on fait réagir ce com posé avec du méthanol et du borohydrure de sodium pour obte nir le composé recherché.