- 1 - La présente invention concerne un procédé de prépa- ration de 17a-hydroxy 17P-hydroxy acétyle stéroldes, et des produits intermédiaires correspondants. La présente invention a pour objet un procédé de pré- paration de produits de formule (I) o R D OH dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comportant éven- tuellement une fonction oxygénée ou azotée ou un atome d'halogène ou R1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) R2 NHCHO R1 C D' CH20R3 >>/' (II) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et les noyaux A', B', C' et D' ont les mêmes valeurs que précédemment décrite pour A, B, C, D avec la possibilité supplémentaire d'être substitués par des radicaux hydroxyle ou cétonique protégés et R3 représente un atome d'hydrogène ou R'3, R'3 représentant un groupement protecteur du radical hydroxyle par un réactif d'introduction du radical acétoxyle pour obte- nir un produit de formule (III): N-CHO R 2 11 "o'-(III) dans laquelle R4 représente R' ou un radical acétyle et Ac représente un radical acétyle, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IV): R O2R5 | AB | (IV) dans laquelle A, B, C et D ont la signification précédente et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement protec- teur du radical hydroxyle non facilement hydrolysable ou un radical acétyle, produit que l'on traite de manière à éli- miner le radical acétyle en 17a et le groupement R5 lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène>Pour obtenir un produit de formule (I). Il doit être noté que le produit de formule (Il) peut être sous la forme 20E, 20Z ou sous la forme d'un mélange E et 20Z. Parmi les valeurs de R1 on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle linéaires ou ramifiés. On peut également citer, parmi les radicaux alkyles substitués par une fonction oxygénée les radicaux hydroxy- méthyle, hydroxyéthyle, formyle ou acétyle. - 2 - 3 - 2498607 Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par une fonction azotée, il s'agit de préférence du radical cyano ou du radical aminométhyle ou aminoéthyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par un halogène, il s'agit de préférence d'un radical -CH2Hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène, comme par exemple un atome de chlore, de fluor ou de brome. Lorsque R1 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle. Lorsque R1 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle. Le substituant R2 peut représenter un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle mais représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plu- sieurs doubles liaisons il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 4(5), 5(6) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 201,3,5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7), Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, il s'agit de préféren- ce d'une fonction hydroxyle en 3 ou en 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cétones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3 ou en 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9a par exemple. Lorsque les cycles A, B, Z et D sont substitué5s par un ou plusieurs radicaux alkyles, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2,6,7, en 16a ou en 160. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou 110. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkényles, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle en position 110 par exemple. -4- Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en position 110 par exemple. Lorsque les cycles A', B', C', D' comportent des groupements hydroxyles ou cétoniques protégés, ces groupe- ments se trouvent de préférence en position 3 ou 11. Les groupements hydroxyles peuvent être protégés selon les modes habituels connus dans la littérature. On peut par exemple citer les groupements acétonides, les car- bonatea cycliques, les orthoesters, les sulfites cycliques, l'éther formé avec le tétrahydropyrannyle, le groupement trityle, benzyle. Les groupements cétoniques peuvent de môme être pro- tégés par les groupements protecteurs classiques tels que les cétals plus spécialement l'éthylène cétal, les thiocé- tals, les hémithiocétals, les éthers d'énols, les acétates d'énols, les énamines, les oximes. On préfère cependant les groupements cétals et spé- cialement l'éthylène cétal pour protéger les groupements cétoniques. C'est ainsi que les produits 3,3-éthylène déoxy à5 ou 3,3-éthylène-dioxy 5a-hydroxy sont préférés. Parmi les produits de formule (II), on utilise de préférence les produits dans lesquels R3 représente R'3 c'est-à-dire un groupement protecteur du radical hydroxyle. On peut utiliser l'un des groupements protecteurs connus dans la littérature tels que ceux indiqués ci-dessus. On utilise de préférence, cependant, un groupement acyle tel que l'acétyle. Lorsque l'on utilise comme produit de départ un pro- duit de formule (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, le radical hydroxyle en position 20 se trouve acétylé lors de l'action du réactif d'introduction du radi- cal acétoxyle. Bien entendu, le but principal de l'action de ce réac- tif est l'introduction d'un groupement acétoxyle en 17a. Le réactif que l'on utilise de préférence est le tétracétate de plomb ou l'iodosobenzène diacétate. L'agent d'hydrolyse avec lequel on traite le produit de formule (III) est de préférence un agent d'hydrolyse acide tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique ou trifluoroacétique. Ce traitement a pour but de convertir la fonction formylimino en fonction cétone. De manière générale ce trai- tement a également pour conséquence de débloquer les fonctions hydroxyles ou cétoniques protégées de la molécule, c'est ainsi qu'un groupement cétal sera éliminé de cette manière pour redonner le groupement cétonique libre. De même lorsque R4 représente un groupement protecteur facilement éliminable par hydrolyse ce groupement est éliminé, ceci est le cas par exemple lorsque R4 représente un groupement tétrahydropyrannyle. Par contre lorsque R4 représente un groupement protec- teur non facilement éliminable par hydrolyse tel qu'un radi- cal acyle de préférence acétyle ce radical est maintenu. Le ou les traitements des produits de formule (IV) ont pour but d'éliminer le radical acétyle en position 17a et l'éventuel radical R5 lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène mais un radical non facilement élimina- ble par hydrolyse tel qu'un acyle, de préférence un acétyle. Le traitement est de préférence une saponification réalisée dans les conditions usuelles. On utilise alors d'abord une basse telle que la soude, la potasse, la baryte ou un sel tel que les carbonates de métaux alcalins. De manière à isoler plus facilement le produit obtenu, on acidifie ensuite de préférence le milieu réactionnel par un acide tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique. Selon la valeur du radical R5, la réaction précédente peut être complétée par une autre réaction de manière à élimi- ner ce radical. Cette réaction peut, par exemple être une hydrogénolyse réalisée dans les conditions usuelles. Il est entendu que les étapes du procédé que la deman- deresse entend plus spécialement réserver sont les étapes d'introduction du radical acétoxyle et d'hydrolyse de la fonc- tion formylimino. Plus particulièrement l'étape d'introduction du radical acétoxyle est l'étape essentielle du procédé objet de la présente demande. La présente invention a plus spécialement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on utilise comme produits de départ des produits de formule (II) dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R1 repré- - 5 - -6 - sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthynyle. La présente invention concerne plus spécialement un procédé de préparation des produits de formule (I') o CH20H (I1') dans laquelle les noyaux A'1 et B'1 sont choisis dans le groupe formé par les systèmes suivants: RlO e.0 dans lequel R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un pro- duit de formule (II') T.zfnum CH20Ac (II') - 7 - dans laquelle Ac représente un radical acétyle et les noyaux A1,2 et B'2 sont choisis dans le groupe formé par les systèmes suivants R'O l l" R n OH dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un radical méthyle ou éthyle ou R' et R" forment ensemble un radical éthylène ou propylène, par un réactif d'introduction du radical acétoxyle pour obtenir un produit de formule (III'): N-CHO ôAC (III') dans laquelle Ac représente un radical acétyle et A'2 et B'2 ont la signification précédente, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IV'): RI : s:ueATns sael quos E.9 a Zy xneXou sea allanbel suep (*II) aenmao$ ap slTnpoad ap 4zedap ne snssep-To $Tjoap anb Iae apapood al eanao ue qam uol anb ao ua oase a -oszaeo 'snssap-To agnbTpuT uoT:eoTsTu2Ts el e 9H a-EEanbe suep 09U HO, 2 HOEHD Y úH3 o :(",I) aInmizo; p s:Tnpojd sap uoTieedead ap apaooid un 'larqo inod %uemaaTInop.aed snId e uoTuaauT a:uasajd el anbpr.oe epioeI Op uoToDeI op aTATns nsselod el op uo;oBe aed aouaa;pad ap aselua -sa (. AI) alnmo$ ap s!tnpoad sep uoTIeOTjTuodes el 9 *anbTq;oe no anbTip - t&qaoIqo apToel aouaaz aid ap %sa asú&oap&tp;ua2e,l @e$OeFp euazuaqosopoT, no qmoTd @p a al jsa aeTxolgou Teospea np uoTTqonpoa:.uTp;Tnse?. al auea. q%9 jnaeA el aaSpad uo "H %a,U ap sanaieA OL sal rm.aea *aIltqm quawawae noajed snTd %a a;Xzuaq no aIAq%9 aTXqpm sanaTeA sal aaa;aad uo 9H ap sanaea sat lTxea *ZOZ;a ROZ esue t9m unp amao; el snos no zoz 'SoZ amaoj el snos aea%;uaAnad (,II) annmwo; ap sqlnpoad sl '(II) atnm -ao$ ap s:,. npoad sat Jnod %uammappoead anbTput amm D *pqoaqo (,I) aenmoj; ap;:npoId un.rTueqqo anod er;Tuodes uo, anb 4Tnpoad eouapepoad uoTqeoTtu2Ts el %uo,. %a,V eIlanbel suep (AI) VO986Z Oy ZHO Z098fHl 10986St3 _ V _ R60 Parmi les différentes formes d'exécution du procédé ci-dessus, on préfère que le réactif d'introduction du radi- cal acétoxyle soit le tétracétate de plomb. Il apparaît que le procédé tel que décrit ci-dessus est à la fois d'une portée très générale puisqu'il vise la modifi- cation d'un substituant en position 17 du niveau stérolde ce qua, en principe, n'affecte pas le reste des positions de la molécule, et d'autre part d'un grand intérêt puisqu'il per- met d'accéder à la série des produits du type cortisonique 17a-hydroxy, 170-hydroxy acétyle, comme on le verra par la suite, les produits de départ de formule (II) peuvent être aisément préparés à partir des produits 17-oxo selon un pro- cédé non encore publié. Enfin le procédé de la présente de- mande est d'une mise en oeuvre simple. La présente invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de pro- duits industriels nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé cidessus, les produits de formule (IIA): NHCHO 2 0 R Ri C D I C' D' CH20R#3 (IiA) dans laquelle R1, R2, R, A', B', C' et D' ont la signification indiquée ci-dessus; les produits de formule (III) - 9 - - 10 - 2498607 R2 MACHO R2 C' 22 0 R4 dans laquelle R1, R2, A', B' C', D' et R4 ont la significa- tion indiquée précédemment et plus précisément les produits de formules (II) ou (III) définies ci-dessus dans lesquelles R3 et R4 représentent chacun un radical acétyle, les noyaux C' et D' sont non substitués et les noyaux A' et B' ont les valeurs définies pour les noyaux A'2 et B'2 précédemment. Il s'agit alors des produits dénommés produits de formules (II') et (III'). Les produits de formule (IIA), comme les produits de formule (II) peuvent être sous la forme 20E, 20Z ou sous la forme d'un mélange 20E et 20Z. L'invention a également pour objet, au mime titre de produits industriels nouveaux et notamment de produits néces- saires à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus les produits de formule (IV'A): O OR5 -OAc (IV'A) R60 dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée précédem- ment. Comme indiqué précédemment, les produits de formule (I) obtenus par le procédé sont pour la plupart des produits connus du type cortisonique dont les propriétés pharmacologi- ques ont été étudiées et permettent l'utilisation de tels produits dans l'industrie pharmaceutique. Il en est par exem- ple ainsi de la 17a,21-dihydroxy pregn-4-ène 3,20-dione dite "substance S" obtenue dans la partie expérimentale. Cependant ceetains produits de formule (I) sont nou- A ^ - 144 - veaux, il en est ainsi des produits de formule (I"): CH20H H (I" R60I dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de I à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone et plus spécialement de la 17a,21-dihydroxy 3-méthoxy 19-nor pregna 1,3,5(10) trien-20-one. Les produits de formule (I") et en particulier la 17a, 21-dihydroxy 3méthoxy 19-nor pregna 1,3,5(10) trien-20-one peuvent être utilisés à titre de médicaments. Ils peuvent également être utiles pour la préparation de produits pharmacologiquement actifs. Les produits de formule (II) utilisés au départ du présent procédé peuvent être préparés comme suit: a) On fait agir, sur un produit de formule (A) i2 g0 'RD(A) un produit de formule C M - C - C02R dans laquelle M représente un atome de métal alcalin et R re- présente un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (B) - 12 - A' B' | (B) on traite le produit de formule (B) par un agent de réduction, de préférence de formule M1 Ai H2 (Oalc1 Oalc2)2 dans laquelle M1 représente un atome de métal alcalin et alc1 et alc2 iden- tiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone pour obtenir les produits de for- mule (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. Les produits de formule (II) dans laquelle R3 repré- sente un groupement protecteur du radical hydroxyle peuvent être obtenus par action, selon des méthodes connues d'un déri- vé réactif du groupement protecteur. On utilise de préférence le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: Exemple 1: 17a,21-dihydroxy pore=n-4-ène 3,20-dione. Stade A: (20Z) 21-acétoxX _3,éth lène dioxy 20-formyl- amine freina 5i,7 -2O) -diène. On met en suspension 3,54 g de (20Z) 3,3-éthylène dioxy -formyl amino pregna 5,17 (20) -dièn-21-ol dans 35 cm3 de pyridine at ajoute 17 cm3 d'anhydride acétique. On agite la suspension à température ambiante. Après une heure trente on détruit l'excès d'anhydride acétique par addition de quelques centimètres cubes d'eau, puis dilue à l'eau Jusqu'à 250 cm3, on essore,, lave le précipité à l'eau, sèche et obtient 3,8 g de cristaux fondant à 2160C. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène - éthanol, on obtient un échan- tillon analytique F = 220eC. Analyse: C26 H39 07N Calculé: C% 70,40 H% 8,40 No 3,15 Trouvé: 70,2 8,4 3, 2 Stade B: 17"21-diacétoxy 3,3-éthlène dioxy 20-formylimino 2re&m=5-ène. On met en suspension 3,57 g de composé obtenu au stade A dans 200 cm3 de benzène anhydre et ajoute en une seule fois - 13 - 4 g de tétracétate de plomb sec. On verse le mélange après minutes dans une solution de carbonate acide de sodium puis émulsionne les deux phases. On essore et décante la phase aqueuse que l'on réextrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques après lavage, sèche, évapore le solvant et obtient 4 g de produit que l'on dissout dans du dichloro méthane à 1% de triéthylamine. On dilue la solu- tion à l'éther isopropylique et concentre pour chasser le dichloro méthane. On obtient une suspension que l'on glace et essore. On recueille 3,24 g de produit F = 192C. Analyse: C28 H39 07N Calculé: C% 67,04 H% 7,83 N% 2,79 Trouvé: 67,1 7,8 2, 7 Stade C: 17a.21-dihydroxy réSn 4-ène 3,20-dione. On met en suspension 250 mg de produit obtenu au stade B dans 2,5 cm3 d'acide acétique et 1 cm3 d'eau. On agite à tem- pérature ambiante et après 45 minutes dilue à l'eau, verse dans une solution de carbonate acide de sodium et extrait au di- chlorométhane. Après sèchage et évaporation du solvant on obtient 250 mg de produit brut. Ce produit est repris dans cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1 cm3 d'acide chlorhy- drique 2N, porte au bain d'huile à 70'C pendant 20 minutes, puis glace, dilue à l'eau, extrait au dichlorométhane, lave la phase organique, sèche et obtient 220 mg de 17a, 21-diacétoxy pregn-4-ène 3,20-dione. Le produit est repris dans 6 cm3 de méthanol, on re- froidit la suspension cristalline au bain de glace et aJoute 0,2 cm3 de potasse méthanolique à 15 g pour 100 cm3. Après minutes d'agitation, on ajoute 0,2 cm3 d'acide acétique, dilue à l'eau, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche et obtient après distillation 180 mg de produit attendu. Après filtration sur silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 6 - 4) on obtient 130 mg de produit attendu F 5 2180C. Le (20Z) 3,3-éthylène dioxy 20-formylamino pregna 5,17 (20) dien-21-ol utilisé au départ de l'exemple 1 a été obtenu comme suit: a) _ 20Z_ 3ú3éthylènedioxyL20-fo rmlamino! regna-5, 17(20) dien-21-oate d'éthXle. On agite dans un bain d'eau froide à 10 C un mélange de 2,5 cm3 d'isocyanate d'éthyle conservé sous atmosphère inerte - 14 - et 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et ajoute goutte à goutte 8,6 cm3 d'une solution 2,6 M de ter-butylate de potas- sium dans le tétrahydrofuranne et rince avec 5 cm3 de tétra- hydrofuranne anhydre. On obtient une suspension qui est agitée 10 minutes à + 15 C,on ajoute ensuite en une-seule fois 5,8 g de 3,3-éthylène dioxy androst 5-èn-17-one, puis agite à la température ambiante. On laisse une heure puis verse le mélan- ge réactionnel dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait au dichlorométhane. On lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 8,6 g d'un mélange. On empâte au reflux dans 50 cm3 d'acide d'éthyle pendant 10 minutes, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle et obtient 4,55 g de composé attendu qui après recristallisation dans un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle donne 4,05 g de produit pur F = 2140C. On réunit les liqueurs mères de cristallisation et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant- benzène - acétate 7 - 3). On recueille encore 3,3 g du produit attendu que l'on empàte dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,62 g de produit pur. On sépare encore 0,15 g de produit à partir des liqueurs mères. On obtient ainsi au total 6,82 g de produit attendu. b) L20ZI 3,3=ethXlène dioxy 20-formXlamino Dregna 5X17 (20) dien 21-ol. On dissout sous azote 2,26g de (20Z) 3,3-éthylène dioxy 20-formylamino pregna 5,17 (20)_ dien 21-oate d'éthyle obtenu précédemment dans 33 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit la solution à + 3 C et sous agitation ajoute goutte à goutte en 20 minutes 3,5 cm3 de solution toluènique environ 3,5 molaire de dihydro bis (2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium. On agite le mélange à 3 C sous azote pendant deux heures puis aJoute lentement 22 cm3 d'éthanol absolu puis 1 g de bor- hydrure de sodium. On agite à température ambiante pendant 45 minutes puis ajoute une solution de sel de Seignette (tar- trate double de potassium et de sodium) et extrait avec du dichloro d'éthane. Après rinçage et séchage on évapore à sec et obtient 2,08 g de produit brut attendu que l'on recris- tallise dans un mélange dichlorométhane - éther isopropylique * pour obtenir 1,78 g de produit purifié. - 15 - 2498607 Après nouvelle recristallisation dans l'éthanol on obtient un échantillon analytique F = 2600C. Exemple 2: 17a,21-dihydroxy 3-méthoxy 19-nor pregna 1,3,5(10) trien-20one. Stade A: -2OZl 21-acétoxy 20-formamido 3-methoxy 192znorEregn 1a_5 1_2_,_17202O-tetraène. On met en suspension 5,8 g de (20Z) 20-formamido 3- méthoxy 19-nor pregna 1,3,5(10), 17(20)-tétraen-21-ol dans 12 cm3 de pyridine et 12 cm3 d'anhydride acétique. On agite à température ambiante. Après 4 heures la solution est diluée progessivement à l'eau Jusqu'à cristallisation. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 6,65 g de cristaux. On recristallise dans l'éthanol au reflux et obtient des cristaux purifiés. Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans l'acétate d'éthyle F = 125 C. Analyse: C24 H31 NO 4 Calculé: C% 72,52 H5 7,86 N% 3,52 Trouvé: 72,6 7,9 3,5 Le produit de départ de ce stade a été obtenu comme suit: On dissout 1,6 g de (20Z) 20-formamido 3-méthoxy 19- nor prégna 1,3,5 (10) 17(20)-tétraèn 21-oate d'éthyle, prépa- ré selon le procédé indiqué par U.SCHOLLKOPF et K.HANTKE chem. Ber., 109, 3964,(1976), dans 32 cm3 de tétrahydrofuranne anhy- dre. La solution est agitée à 0 C pendant deux heures avec mg de borohydrure de potassium et 200 mg d'hydrure double d'aluminium et de lithium. On ajoute ensuite de l'éthanol, goutte à goutte, pour décomposer l'excès d'hydrure double d'aluminium et de lithium, on agite encore une heure à la température ambiante, puis dilue le mélange réactionnel avec une solution de sel de Seignette (tartrate double de potassium et de sodium) et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On filtre les extraits, les lave à l'eau, les sèche et les distille à sec. On triture le résidu obtenu avec de l'éther isopropylique, glace la suspension, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche à l'air. On obtient 1,28 g du produit recherché que l'on peut utiliser tel que. - L'échantillon analytique a été obtenu par recristalli- - 16 - sation dans du méthanol, F = 191 C. Stade B: 17a, 21-diacétoxX 20-formlimino 3-méthoxy 19-nor ]2reúina_1 L3 5_ (1 X _triène. On dissout 400 mg de produit obtenu au stade A dans cm3 de benzène anhydre sous agitation. On ajoute 665 mg de tétracétate de plomb sec. Apres 30 minutes de réaction à température ambiante, on ajoute de l'eau et filtre le mé- lange réactionnel. On recueille le filtrat, décante la phase aqueuse et lave avec une solution de carbonate acide.de sodium. On sèche la phase organique, filtre et distille à sec l'extrait cristallisé dans l'éther éthylique. Par filtration sur silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 9 - 1) puis recristallisa- tion dans l'éther isopropylique, on obtient 300 mg de produit attendu. Un échantillon analytique a été obtenu par recristal- lisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther isopro- pylique puis dans le méthanol, F = 135 C. Analyse: C26 H33 O6N Calculé: C% 68,55 Hl 7,30 N% 3,07 Trouvé: 68,4 7,3 3, 0 Stade C_ __ 7a21-di 9_acétoxX_3méthoxv _19-nr rea__3_ 01 trien-20-one. On dissout 120 mg de produit obtenu au stade B dans 2 cm3 d'acide acétique et 1 cm3 d'eau. On chauffe 3 heures au bain marie à 1000C. On refroidit, dilue à l'eau et extrait au dichlorométhane. On obtient 100 mg de produit attendu. Ce produit est filtré sur silice (éluant cyclohexane - acétate d'éthyle 7 - 3). On sépare 90 mg de produit purifié qui, après cristallisation dans le méthanol donne 55 mg de produit pur F = 162C. Stade D: 17a 21-dihydrox_ 3-méthox_ 19-nor pré_na_ 1,35 L10) trien-20-one. On fait barboter de l'azote dans une suspension de 980 mg de produit obtenu comme au stade C ci-dessus dans 7 cm3 de méthanol. Après 15 minutes on refroidit la suspension par un bain de glace et ajoute 1 cm3 de potasse méthanolique à g pour 100 cm3. On agite le mélange réactionnel sous azote au bain de glace pendant une heure. On ajoute ensuite 0,2 cm3 d'acide acétique, dilue à l'eau et extrait avec du dichloro- méthane. On lave à l'eau la phase organique, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 840 mg de produit brut. - 17 - 2498607 Le produit est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange benzène - acétate d'éthyle 7 - 3. On obtient 535 mg de produit cristallisé. On obtient un échantillon ana- lytique par recristallisation dans l'éthanol aqueux puis dans le dichlorométhane, F = 177 C. Analyse: C21 H28 04 Calculé: C% 73,22 H% 8,19 Trouvé: 73,1 8,4 - 18 - REVENDICATIONS 1) - Procédé de préparation de produits de formule (1) R1 à " CH20H bH (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comportant éven- tuellement une fonction oxygénée ou azotée ou - un atome d'halogène ou R1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les noyaux -A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) R2 NHCHO R1 C D H2OR3 (Il) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et les noyaux A', B', C' et D' ont les mêmes valeurs que précédemment décrite pour A, B, C, D avec la possibilité supplémentaire d'être substitués par des radicaux hydroxyle ou cétonique 19 2498607 protégés et R3 représente un atome d'hydrogène ou RI3, R'3 représentant un groupement protecteur du radical hydroxyle par un réactif d'introduction du radical acétoxyle pour obte- nir un produit de formule (III) R N-CHO 2 O R Ci D 2 24 dans laquelle R4 représente R'3 ou un radical acétyle et Ac représente un radical acétyle, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IV): R S20R5 | AB | (IV) dans laquelle A, B, C et D ont la signification précédente et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement protec- teur du radical hydroxyle non facilement hydrolysable ou un radical acétyle, produit que l'on traite de manière à éli- miner le radical acétyle en 17a et le groupement R5 lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène) pour obtenir un produit de'formule (I). 2) - Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé au départ de produits de formule (II) dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R1 re- présente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthynyle. 3) - Procédé selon les revendications 1 ou 2 de préparation des produits de formule (I'): - 20 - o CH20H (I') dans laquelle les noyaux A'1 et B'1 sont chi groupe formé par les systèmes suivants: R-O oisis dans le -zAr o/ atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un pro- duit de formule (II') HCHO CH3 HCH rO"' K cHOAo (II') - 21 - dans laquelle Ac représente un radical acétyle et les noyaux A',2 et B'2 sont choisis dans le groupe formé par les systèmes suivants: R" R"0 R" dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un radical méthyle ou éthyle ou R' et R" forment ensemble un radical éthylène ou propylène, par un réactif d'introduction du radical acétoxyle pour obtenir un produit de formule (III'): N-CHO Ac [20Ac (III') dans laquelle Ac représente un radical acétyle et A'2 et B'2 ont la signification précédente, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (IV'): Àqwmod ap ae%9e.p; a: sa aIxxopoe TeoTpea np uoT;onpo.iluTip Toeaz ael anb ao ua esTzoeeo Si e suoTeoTpuaAe sap anbuooltnb aunlat Uo[s 9P9aod - ( 09o : sueA -Ts seal Iuos eg a e,V xneXou sal alTanbeI suep (gII) alnm -ao; ap sTnpoJd ap edep nu e I suoTeoTpuaAai xne D-çaop O0 anb Ia4 9p9ooad ael aAnao ua:am uol anb ao ua oT-TO.OBO ' uoTeoTpuAa- J e1 aonbTpuT uoTeoT;tu2zT el e 9H aTTanbet suep HO,5 HO HO (uI) aITnuo; ap s:;npod seap uoTe.xedJd ap ú I suoTI.eoTpuaAeJ sal uoeas gpaooa - (t7 5 À BtLo-STo (. I) aulzno; ap. Tnpod un,zTueaqo.znod aT-uodes uo, anb:TnpoJd a:luap9elJd uofeoTiTuST el:luo L,q:a,V aeTaTnbeT suep Ovo %ov o OVO Z09869Z _ P2 _ 6) - Procédé selon les revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que le radical R6 représente un radical méthyle et les radicaux R' et Ru forment ensemble un radical éthylène. 7) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé tel que décrit à l'une quelcon- que des revendications précédentes, les produits de formule (II): A NHCHO e CH20R '3 ( IIA) dans laquelle R1, R2, R'3, A', B', C' et D' ont la signification indiquée à la revendication 1 et correspondant aux produits de formule (II) dans laquelle R3 représente R'3. 8) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé tel que décrit à l'une quelconque des revendications précédentes les produits de formule (III) 2 R4 dans laquelle R1, R2, A', B', C', D' et R4 ont la significa- tion indiquée à la revendication 1. 9) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé, les produits de formule (II) ou (III) dans lesquelles R3 et R4 représentent chacun un radical acétyle, les noyaux C' et D' sont non substitués et les noyaux A' et B' ont les valeurs définies pour les noyaux A'2 et B'2 àla revendication 3 et correspondant respectivement aux produits de formules (II') et (III'). 10) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé tel que décrit à l'une quel- _ lx X -24 - conque des revendications précédentes, les produits de for- mule (IV'A): o (IVI'A) R6È dans laquelle R5 et R6 ont les significations indiquées aux revendications 1 et 3.