9-nb s Taq, s G-j:au T -se-nb-çtm 2 io slu U &Tos sep s Imp u O TlDU 9 x -ET GT Il O a;j:G U O t/ t/ 1 op Ga Ts Tour lg Oddux a T quiap OUT-P Tiscl UT op 9,9 Toonju P rp ap Tousl op eamao-Mo rp uo T Iougx xecl dç 6 g Mq ae TXT Idm Te xnod sqidu-To e T Tadde tro,-nb Vo Twe &UTT op qsodwoo OT eauclgad Tro Oç -ajvl O Ga 48 a Tuao 1 ep Tacloaddu lu 9 puej 13 T lua-nbqsuov iucl la enb Talsm 9 G=U 29 T Ol 01 TUJ:2 ud Gun GDUUI Gqng Gl Pffl 'q I Uezq J:u OD e TTDU luewe-nb Tlvad (aub Tuozqo l 9 g- n S Tuqne lgn S Te) 91 To Txoj alin lG Sa Tqiaa Tsgpu T se-nb Tiqe-a 9 slej:;ejp e 4 q Tdm OO eouesqe g Z Gtm 'Q BG 9 TOOSSU SO Tqeto &uj Ganb TSOTO Tq sqlq Tjdoad seo Oub TT &OTTUOTú 49 OU a PTO'8,T OP 9 T Te D 'q 9-'m GTJ 9;UT lu 8 me 2 q 29 T arb peau Tub eub Tggaúd T 4 uu aun 9,a aub T^lúo TTUB -T-91-90 v a P Tgu T OP OTIOD lu 9 urenb Tlvad lse Tub ej Tolmmure Tju T -Tluu VOT Iffl Gtrn 'e UTPPOD UT OP OTIOD 'q 9 am OT 29 dus e ATBOUI OZ -T.ltm eun a TT e Tdmaxe mej -59 lqvnbauw 9 a seub - ' SOTODV=Vqcl sqq 9-çadozd sep qlvesqad quodwoo e D E Ot 9 Tn UZOJ: OP eu O ux G'q OTO C>BXO-PP-t,'Z -ozueq Túq 4 gw-g (Xxougqd Szoq Igm-Z)- UT lsa uo'pua An-çi T op ouou-exeqo Toúouxo Tp-t'E op 9 ÀTagp vuemioir -J -1 wm G-,u 00 e T 84-uemmo Tpglu sep l 8 vo Tlvasc T 9 ad as op gpgooid un el op 9 A Tagp rwamou Txn e=eouoo vo-pque Atr T aues 9 xd vl - l.uvuewoo OT equemlao-çppm Ja uo-pUISCI 91 a us op gpaooad 6 auouuxaqoloúouxo Tp-t 6 ? UT op g Ali 9 p nua Arox 92 úSOSZ par exemple le chlorure de méthylène. L'invention est illustrée par l'exemple non limitatif suivant. EXEMPLE a) On prépare le chlorure de l'acide acétylsalicylique par ébullition pendant 3 heures de l'acide et du chlorure de thionyle, élimination par évaporation de l'excès de chlorure de thionyle et distillation sous vide du résidu obtenu ( 15000/40 x 102 Pa) Rendement:50-70 %de la théorie. On maintient le chlorure obtenu entre O et 4 C 00 pendant 18 heures. b) On ajoute 442 g ( 3,57 mol) de gaïacol à une solution de 709 g ( 3,57 mol) du chlorure de l'acide acétylsalicylique obtenu en a) dans 685 ml de chlorure de méthylène On refroidit le mélange par l'extérieur avec un bain d'eau puis on ajoute goutte à goutte 282 g ( 3,57 mol) de pyridine en maintenant la température réac- tionnelle à 20-25 o O Lorsque l'addition est achevée, on poursuit l'agitation pendant encore environ 1 heure puis on laisse reposer le mélange pendant 17 heures. On lave plusieurs fois le mélange avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et finalement on évapore sous pression réduite Le résidu Jaune obtenu cristallise lentement Après 48 heures, on le reprend avec une petite quantité d'éthanol, on filtre le mélange et on lave les cristaux obtenus Après cristalli- sation dans l'éthanol, on obtient 291 g du composé de formule I, fondant à 70-74 o C L'analyse élémentaire est conforme à la structure proposée qui est également confirmée par les études cristallographiques: KR 693 (formule brute 016 H 1405; p m = 286,29). Cristallise dans le système orthorombique, groupe spatial Pbea. Les paramètres de maille sont: a = 9,968 ( 3), b = 23,808 ( 4), c = 11,668 ( 2)A; V = 2769 ( 2)k 3. On les a déterminés par analyse selon la méthode des moindres carrés des valeurs de sin 26 de 50 réflexions. Les mesures ont été effectuées avec un diffractomètre automatique OCAD 4 (Nonius) avec la raie EK de Mo (a = 0,71069 ), avec un monochromateur en graphite. Ia densité, calculée pour 8 molécules dans la maille, est de 1,373 g/cm; la valeur expérimentale (par immersion dans une solution de X 2 Hg I 4) est de 1,370 g/cm. On a mesuré-2 377 intensités sur un cristal approximativement sphérique (diamètre environ 0,28 mm) avec le même diffractomètre et la technique de balayage w à vitesse variable Le contr 8 le périodique de trois intensités standards a montré l'absence de détérioration du cristal Les résultats ont été corrigés avec le facteur de Lorentz et le facteur de polarisation; aucune correction d'absorption n'a été nécessaire Ep( 1 mo la) = 1,1 cm 137. La structure (voir la figure annexée) a été établie selon des méthodes directes L'affinage final de 247 paramètres (facteur de réduction, coefficient d'extinction secondaire, coordonnées et facteurs d'aniso- tropie thermique pour 16 O et 50, coordonnées et facteurs d'isotropie B pour 14 H) a été effectué selon des cycles successifs avec une matrice complète de moindres carrés, à partir de 2 055 réflexions d'intensité positive la quantité minimalisée a été 2 (Fo_-c), avec les poids 2 c 2 = 4 F / L()'indice de variance finale o (=IIF I-JCIl/2 IF O o) est 0,069, calculé pour les 2 055 réflexions utilisées pour l'affinage; l'indice pondéral R est 0,036 tour les 1662 réflexions pour lesquelles F > O (P 2) les valeurs de R et Rw sont respectivement 0,048 et 0,035 J Les propriétés pharmaco- logiques et toxicologiques da MR 693 figurent ci-dessous. PHARMACOCINETIQUE ET METABOLISME Des études ont été effectuées in vitro et in vivo. Les expériences in vitro ont montré que le MR 693 subit une hydrolyse enzymatique en acide acétylsalicylique et en galacol Les organes présentant l'activité estérasique maximal se sont révélés être les poumons et les reins. Comme le MR 693 ne possède pas de groupe fonctionnel ionisable, il est très lipophile et on peut vraisemblable- ment admettre qu'il traverse très facilement l'épithélium intestinal. Les expériences in vivo ont confirmé que le composé selon l'invention qui est absorbé essentiellement sans modification après l'administration orale, est hydrolysé en acide acétylsalicylique, acide salicylique et galacol L'acide salicylique et son dérivé acétylé pénètrent dans la circulation générale et sont excrétés par voie urinaire. Au contraire le galacol est principalement absorbé selon une voie prégénérale; il pénètre dans les poumons par les vaisseaux lymphatiques et est éliminé par vole respiratoire. les concentrations en acide salicylique et en acide acétylsalicylique observées dans les poumons après l'administration du MR 693 se sont révélées supérieures à celles observées dans le plasma et le foie On peut donc considérer que le tropisme pulmonaire net du gaïacol implique également un tropisme pulmonaire relativement meilleur du composé MR 693. ACTIVITE ANTITUSSIVE L-es expériences ont été effectuées sur des cobayes selon la méthode de la toux provoquée par un aérosol d'acide citrique L'efficacité du MR 693 a été étudiée par administration du composé par voie orale et intra- péritonéale et emploi comme composé comparatif de la codéine qui est un agent antitussif bien connu et couramment utilisé. Les résultats obtenus, qui sont regroupés dans le tableau 1 suivant, conduisent aux conclusions suivan- tes: Administration orale que par z nombre de à celle c nistratic Admnis A la dose étudiée de 500 mg/kg, le MR 693 provo- rapport aux témoins une diminution nette du >s accès de toux Cette activité est supérieure >bservée dans les mêmes conditions puur l'atmi- >n orale de 25 mg/kg de codéine. tration intraé _ritonale_ Le MR 693 présente également une excellente activité lorsqu'on l'administre selon cette voie A la dose de 100 mg/kg, on a observé par rapport aux témoins une diminution de 100 % du nombre des accès de toux tandis que la codéine à la dose de 12,5 mg/kg administrée par voie intrapéritonéale a provoqué une diminution de 93 %. TABLE U 1 Test de la toux provoquée par un aérosol chez le cobaye: activité antitussive du codéine. Voie Composé Dose d'aiministration (mg/kg) MR 693 500 per os i)p, odeine 25 os 12 ? 5 ip d'acide citrique MR 693 et de la ó d'inhibitiondes accès de toux. 84 e 3 1 000 76,7 93.7 ACTIVITE UICEROGENE On a administré par voie orale à des rats à Jean depuis au moins 18 heures, du MR 693 et de l'acide acétyl- salicylique comme substance comparative. Six heures après le début de 1 ' expdrience, on a sacrifié les rats et on a ouvert les estomacs pour rechercher la présence de lésions de la muqueuse gastrique. Les résultats obtenus, exprimés par le diamètre moyen (en mm) des lésions figurent dans le tableau,2 suivant; ils montrent nettement que le composé selon l'invention, contrairement à l'acide acétylsalicylique, est parfaitement toléré par l'estomac. TABIEAU 2 Activité ulcérogène chez le rat du NR 693 et de l'acide acétylsalicylique après administration orale. Composé Dose Diamètre Comp (mg/kg per) moyen des lésions (mm) Témoins 0,1 + 0,1 l? 693 100 400 * C Acide acé-tylalicylique 250 3,7 +, * Doses équimoléculaires. ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Les propriétés anti-inflammatoires du MR 693 ont été étudiées selon le test de l'oedème à la carragéé- nine du rat, par administration du composé de l'invention par voie orale et emploi de doses équimoléculaires d'acide acétylsalicylique comme substance comparative. Les résultats obtenus montrent clairement que le MR 693 provoque une diminution nette de l'oedème et que cette diminution est pratiquement équivalente à celle provoquée par la substance comparative Ces résultats sont regroupés dans le tableau 3. TABLEAU 3 Test de l'oedème à la carragéénine chez le rat: activité antiinflammatoire de doses équimoléculaires de MR 693 et d'acide acétylsalicylique. Composé Dose % d'inhibition (mg/kg per os) de l'oedème IM 693 400 30 %à Acide acé-,y 1 salicylique 250 330 ACTIVITE ANTIPYRETIQUE Cette activité a été étudiée selon le test d'hyperthermie à la levure chez le rat avec dans ce cas également administration de doses équimoléculaires d'acide acétylsalicylique comme substance comparative. Les résultats obtenus qui sont regroupés dans le tableau 4 suivant montrent que le KR 693 a une activité antipyrétique nette qui n'est que légèrement inférieure à celle de l'acide acétylsalicylique. TABLBU 4 Test de l'hyperthermie à la levure chez le rat: activité antipyrétique de doses équimoléculaires de MR 693 et d'acide acétylsalicylique. % d Composé Dose (mg/kg per os) inhibition I 693 400 86 Acide acétylsalic ique 250 103 TOXICITE Toxicité aiguë Les tests de toxicité aiguë ont été effectués sur la souris et le rat par administration du composé de l'invention par voie orale et intrapéritonéale Comme le montrent les résultats qui figurent dans le tableau 5 suivant, on peut considérer que le MR 693 est un composé très peu toxique. TABLEAU 5 Toxicité aiguë du MR 693 chez la souris et le rat. Espèce animale Voie d'administration DL 50 mg/:g Souris per os > 3000 iat per os > 3000 ij.p 1750 oyi cité subaiguë Des études de toxicité subaiguë ont été effectuées sur le rat et le chien par administration du MR 693 par voie orale pendant 4 semaines consécutives. Les paramètres dont on a tenu compte sont les suivants: comportement mortalité prise de poids données hématologiques -analyses chimiques du sang glycosurie, protéinurie, albuminurie et hématurie autopsie poids des principaux organes étude histologique des principaux organes; mais dans aucun cas on ammis en évidence d'altérations ou de malformations attribuables au traitement par le composé de l'invention. Toxicité chronique Les études de toxicité chronique ont été effectuées sur des rats recevant par voie orale du MR 693 pendant 24 semaines consécutives, et des chiens recevant par voie orale et rectale le composé de l'invention pendant 24 semaines. Les paramètres dont on a tenu compte sont les suivants: état général comportement mortalité coagulation sanguine examen biochimique du sang glycosurie, protéinurie, hématurie, albuminurie autopsie poids et examen histologique des principaux organes; mais on n'a mis en évidence ni altération ni états anato- mopathologiques particulièrement significatifs De plus l'examen des voies gastro-intestinales n'a montré aucune altération des muqueuses. Tératogénèse Les études de tératogénèse ont été effectuées sur des rates et des lapines traitées par voie orale par le MR 693 pendant la durée de la gratidité. L'étude des facteurs suivants: nombre des femelles gravides nombre des femelles mortes poids corporel initial/poids corporel final (des mères) nombre total des foetus nombre moyen des foetus vivants nombre total des foetus morts nombre total des réabsorptions poids moyen des foetus vivants malformations éventuelles ont montré que le traitement par le MR 693 n'avait pas provoqué de modification En fait on n'a pas observé de malformations somatiques ou squelettiques ni de variation du nombre des nouvea M-nés vivants. COMPOSITIONS PlARMAOEUTIQUES On peuti administrer le composé de l'invention par voie orale ou rectale et en particulier sous forme de diverses compositions pharmaceutiques telles que par exemple: des comprimés et capsules contenant 0,5 g de l'ingrédient actif des suspensions à 5 0 % ou 3 3 % (en poids) des supositoires contenant 1,2 ou 0,5 g d'ingrédient actif. REVENDIOCATIONS 1 3-( 3-Méthoxy phénoxy) 3-méthyl benzo-2,4- dioxacyclohexanone caractérisée en ce qu'elle répond à la formule: Sofo O O 0 CR CH 3 3 2 Procédé pour préparer le composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure de l'acide acétylsalicylique, le galacol et la pyridine dans le rapport molaire de 1/1/1 en présence d'un solvant organique inerte. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le chlorure de méthylène. 4 Nouveaux médicaments utiles notamment comme antitussifs, antipyrétiques et anti-inflammatoires caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif la 3-( 2-méthoxy phénoxy) 3-méthyl benzo-2,4-dioxacyclo- hexanone selon la revendication 1 et en ce qu'ils sont conditionnés pour 1 ' administration orale ou rectale.