i 2100699 Cette invention concerne des nouveaux acides 4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxyliques et esters de formule (I) 5 R O „ . ,/\ COOR_ '2 : .i 3 'i i i : • : ; • ~N ".N R1 R4 10 dans laquelle R^ est un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoylène inférieur, R2 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Rg est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ est un radical alcoyle inférieur. 15 Les radicaux alcoyle inférieur et alcoylène inférieur dans les groupes précédents sont des groupements hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, ainsi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, amyle etc. 20 Les composés préférés sont les composés de Formule I où R^ est un radical alcoyle inférieur, en particulier éthyle, ou un radical benzyle, R^ est un radical alcoyle inférieur, en particulier méthyle, et Rg est l'hydrogène ou un radical éthyle. 25 On prépare les nouveaux composés de formule I en alcoylant un composé de formule (XI) OH R2 —n COO-alcoyle inférieur H. \ y1 ^ET N I R1 dans laquelle R^ et R^ sont tels qu'ils ont été définis 35 précédemment, dans un solvant organique inerte, en ajoutant de l'eau au sel de la forme énol du composé I ainsi obtenu pour former le composé de formule I et, si on le désire, en hydrolysant l'ester résultant. On prépare les composés de formule II comme il est décrit 40 dans la demande de brevet français n° 70 22535, déposée le 71 19607 2 2100699 18 juin 1970 par la même Société, c'est-à-dire en préparant un 5-aminopyrazole de formule (III) 10 dans laquelle R^ et R^ sont tels qu'ils ont été définis précédemment, par cyclisation d'une aldéhyde-ou cétone-hydrazone de formule (IV) 15 R„ 20 dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et chacun de Rg et Rg est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyle inférieur. On effectue ceci en chauffant à une température d'environ 90° à 130°C dans un solvant liquide inerte comme le méthanol, l'éthanol, de pré-25 férence en présence d'un catalyseur constitué par un alcoolate de métal alcalin. On fait réagir le 5-aminopyrazole de formule III avec un ester d'acide alcoxyméthylène malonique de formule '2 N C-CH2-CH-NH-N=C 6 (V) 30 COOalcoyle alcoy1-0CH=C 71 19607 3 2100699 dans laquelle et R2 sont définis comme précédemment, dans un solvant organique inerte comme le diphényl éther à environ 230-260°C tout en chassant par distillation l'alcool formé, et on obtient ainsi le composé de formule II. 5 On prépare alors les produits de formule I (où R^ est un radical alcoyle inférieur) en traitant le produit de formule II avec un agent alcaylant, par exemple un halogénure d1alcoyle comme l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure de méthyle, etc. On effectue la réaction en traitant 10 un sel, par exemple un sel de métal alcalin comme le sel de potassium, d'un composé de formule II par un halogénure d'alcoyle en présence d'un solvant non aqueux, par exemple le diméthylformamide à des températures élevées. Le sel de métal alcalin résultant de la forme 4-énol d'un composé de 15 formule I cristallise au repos. Bar addition d'eau à cette forme 4-énol, on obtient la forme céto de formule I. On obtient les produits de formule I où R^ est l'hydrogène en hydrolysant l'ester correspondant où R^ est un radical alcoyle inférieur, par exemple en traitant l'ester par une 20 base aqueuse comme l'hydroxyde de sodium. Les composés de cette invention sont des agents hypo-glycémiants qui sont efficaces pour abaisser la teneur en sucre du sang chez les espèces mammifères comme la souris, le rat, le lapin, le chien, etc., d'une manière analogue 25 à celle du tolbutamide. Certains sont particulièrement intéressants par leur longue durée d'action. Pour ce besoin on peut administrer par voie orale ou parentérale un composé ou un mélange de composés de formule I sous une forme posolo-gique classique comme un comprimé, une gélule, une forme 30 injectable, etc. Une dose unique, ou de préférence des doses quotidiennes divisées en 2 à 4, données sur une base d'environ 1 à 50 mg par kilogramme par jour, de préférence environ 2 à 15 mg par kilogramme par jour, sont appropriées. On peut formuler celles-ci de manière classique sous une forme de 35 dose posologique orale ou parentérale en combinant environ 10 à 250 mg par unité de dose posologique avec un véhicule, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un. parfum classique , etc., comme le nécessite la pratique pharmaceutique admise. 40 Les nouveaux composés de cette invention ont également 71 19607 4 2100699 des propriétés anti-inflammatoires et sont utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple pour diminuer les états inflammatoires locaux tels que ceux de nature oedémateuse ou résultant de la prolifération de tissu conjonctif dans 5 diverses espèces de mammifères comme le rat, le chien, etc., lorsqu'on administre ces composés par voie orale à l'aide de doses posologiques d'environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence 5 à 25 mg/kg/jour, en une seule dose ou en des doses divisées par 2 à 4, comme il est indiqué par l'essai de 10 l'oedème au carraghan chez le rat. On peut utiliser la substance active dans des compositions telles que comprimés, gellules, solutions ou suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg par unité de dose posologique d'un composé ou d'as. mélange de composés de formule I. On peut les combiner de manière ciassi-15 que avec un véhicule ou porteur, excipient, liant, agent de conservation, stabilisant, parfum physiologiquement acceptables, etc. comme le nécessite la pratique pharmaceutique admise. On peut également utiliser des préparations topiques contenant environ 0,01 à 3 pour cent en poids de substance 20 active dans une lotion, un baume ou une crècie» Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degré centigrade. Exemple 1 Acide l-éthyl-4, 7-dihydro-3,7-diméthvl-4-oxo-lH-pvrazolo/3,4-b/ 25 pvridine-5-carboxvlique et este:: d'éthyle a) ester diéthylique de l'acide /_ l_ (l-éthvl-3-méthyl-5-pyra zolvl)amino/méthylène/maIonique On chauffe à 120° (température du bain), pendant 2 heures en agitant, 12,5 g de l-éthyl-3-méthyl-5-aminopyrazole 30 (0,1 mole) et 21,6 g d'ester diéthylique de l'acide éthoxy-méthylène malonique (0,1 mole). On sépare l'éthanol formé par cette réaction à l'aide d'une pompe à eau . Ensuite la distillation sous vide (p.e. 0,05 mm, 152-153°) donne 24,0 g (81,5% de la théorie) d'une huile cristallisant rapidement, 35 l'ester diéthylique de l'acide / /(l-éthyl-3-méthyl-5-pyrazolyl)amino/méthylène/maIonique, p.f. 60-67°. On recristallise l'ester dans le benzène (90 à 100°), p.f. 69-70°. Le chlorhydrate se forme lorsqu'on traite le produit précédent par une solution d'acide chlorhydrique 40 éthanolique diluée. 71 19607 5 2100699 b) Acide l-éthvl-4-hydroxy-3-méthvl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyri-dine-5-carboxvliaue et ester d'éthyle On dissout 14,8 g d'ester diéthylique de l'acide / /(l-éthyl-3-méthyl-5-pyrazolyl)amino/méthylène/maIonique 5 (0,05 mole) dans 50 g d'éther diphénylique. On porte le mélange réactionnel à 235-250° (température du bain) et on laisse réagir à cette température pendant 1-2 heures, tout en chassant continuellement par distillation l'éthanol résultant. On élimine la dernière partie d'alcool au moyen d'une trompe à èau. 10 On sépare l'éther diphénylique par distillation avec une colonne à fractionnement sous vide. On obtient l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyri-dine-5-carboxylique à p.e. 0,1-0,5 mm, 125-129°, rendement 10,7 g = 86% de la théorie, p.f. 91-93°. On recristallise le 15 composé dans le benzène (90 à 100°), p.f. 93-94°. L'hydrolyse de ce produit par l'hydroxyde de sodium aqueux donne l'acide l-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyra zolo/3,4-b/pvridine-5-carboxylique, p.f. 212-213°. c) Acide l-éthyl-4.7-dihvdro-3,7-diméthyl-4-oxo-lH-pyrazolo-20 /3,4-b/pyridine-5-carboxylique et ester d'éthyle On agite 14 heures à 50° un mélange contenant 49,8 g d'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique (0,2 mole), 290 g de carbonate de potassium en poudre, 290 ml de diméthylformamide 25 et 71 g d'iodure de méthyle (0,5 mole) et ensuite on le filtre sous aspiration, pendant qu'il est chaud, pour en séparer le carbonate de potassium en excès. Lorsqu'on laisse au repos pendant une nuit, le sel 4-potassique du 7-iodure de méthyl ammonium de l'ester de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-30 pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique cristallise avec une certaine quantité d'iodure de potassium et de carbonate de potassium. Afin d'obtenir le composé 4-oxo, on dissout le sel de potassium dans 75 ml d'eau. Au bout de peu de temps l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4,7-dihydro-3,7-diméthyl-4-oxo-35 lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique commence à cristalliser. En évaporant la liqueur mère au diméthylformamide et en traitant le résidu huileux par l'éther, on obtient une quantité supplémentaire du composé désiré. Le rendement total 40 s'élève à 25 g soit 47,5% de la théorie. On recristallise 71 19607 6 2100699 cette quantité dans l'éthanol, p.f. 192-193°. La solution éthérée contient l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-méthoxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique isomère. En chassant l'éther par distillation on obtient 5 27,5 g (52%) du composé 4-méthoxy. La saponification donne l'acide correspondant, p.f. - 189-190°. Une hydrolyse de l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4,7-dihydro-3, 7 —'iiraéthy:.-4-oxo-lH--pyr azolo/3,4-b/-pyridine-5-carboxylique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium donne l'acide carboxylique correspondant, p.f. 256° 10 Exemple 2 Ester éthylique de l'acide l-éthvl-4,7-dihydro-3.7-diméthvl-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique A une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium (0,05 mole) dans 100 ml de méthanol absolu on ajoute 12,5 g d'ester éthy-15 lique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridine-5-carboxylique (0,05 mole). On agite la solution pendant deux heures, et ensuite on l'évaporé à sec sous vide. On dissout le résidu dans le diméthylformamide et après avoir ajouté 10 g d'iodure de méthyle (0,05 mole) on agite le 20 mélange cinq heures à 50-60°. Ensuite on évapore de nouveau le mélange réactionnel sous vide et on traite le résidu par l'éther de manière à séparer le composé 4-méthoxy. Après avoir chassé la solution éthérée oh dissout le sel de potassium du 7-iodure de méthylammonium de l'ester éthylique de l'acide 25 l-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5- carboxylique dans 50 ml d'une solution aqueuse concentrée de carbonate de potassium. Peu après cette opération le composé 4-oxo commence à cristalliser (5 g). En concentrant la liqueur mère, on obtient encore 2g. La quantité totale s'élève à 30 7 g soit 53,5%, p.f. 192-193°. La solution éthérée contient 5,5 g soit 42% du composé 4-méthoxy isomère. Exemple 3 Acide l-benzyl-4,7-dihvdro-3.7-diméthyl-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridine-5-carboxylique et ester d1éthyle 35 a) ester éthylique de l'acide l-benzyl-4-hvdroxv-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique En remplaçant le l-éthyl-3-méthyl-5-amino-pyrazole par une quantité équivalente de l-benzyl-3-méthyl-5-aminopyrazole dans le mode opératoire de l'Exemple l(a) et l(b), on obtient 40 l'ester éthylique de l'acide l-benzyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH- BAD ORIGINAL 71 19607 7 2100699 pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 103-104°. b) Acide l-benzyl-4,7-di"hvdro-3,7-diméthvl-4-oxo-lH-pyrazolo-/3.4-b/pvridine-5-carboxylique et ester d'éthyle En traitant le composé de la partie (a) par l4iodara de 5 méthyle selon le mode opératoire de l'Exemple l(c), on obtient l'ester éthylique de l'acide l-benzyl-4,7-dihydro-3,7-diméthyl-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 197-198°. L'hydrolyse de l'ester par l'hydroxyde de sodium aqueux donne l'acide l-benzyl-4, 7-dihydro-3,7-diméthyl-4-oxo-lH-pyrazolo-10 /3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 260°. Exemple 4 Acide 1,7-diéthvl-4,7-dihydro-3-méthvl-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridine-5-carboxylique et ester d'éthyle En remplaçant l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle 15 dans le mode opératoire de l'Exemple l(c), on obtient 1'ester éthylique de l'acide 1,7-diéthyl-4,7-dihydro-3-méthyl-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 167-177°. On obtient l'acide par hydrolyse par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 20 Exemple 5 Ester éthylique de l'acide l-benzvl-7-éthyl-4.7-dihvdro-3-méthyl-4-oxo-lH-pyra zolo-/3,4-b/pyridine-5-carboxylique En remplaçant l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle dans le mode opératoire de l'Exemple 3(b), on obtient l'ester 25 éthylique de l'acide l-benzyl-7-éthyl-4,7-dihydro-3-méthyl-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 164-166°. Exemple 6 Ester éthylique de l'acide l-éthvl-7-méthyl-4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrazolo/3 4-b/-pvridine-5-carboxylique 30 En remplaçant le 1-éthyl-3-méthyl-5-aminopyrazole par le l-éthyl-5-aminopyrazole dans le mode opératoire de l'Exemple l(a), on obtient l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-7-méthyl-4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 185-186°. 71 19607 8 2100699 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule (I) 0 1; 5 R-, /\_COOR à M -W R1 R4 10 dans laquelle R^ est un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoylène inférieur, chacun de R2 et R3 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ est un radical alcoyle inférieur. 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun 15 de R^, R2» Rg et R^ est un radical alcoyle inférieur. 3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de R^, R2 et R^ est un radical alcoyle inférieur et R^ est 1'hydrogène. 4. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ 20 est un radical phényl-alcoylène inférieur et chacun de R2_ R^ et R^ est un radical alcoyle inférieur. 5. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényl-alcoylène inférieur, chacun de R2 et R^ est un radical alcoyle inférieur et R^ est l'hydrogène. 25 6. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de R^, R^ et R^ est un radical alcoyle inférieur et Rg est l'hydrogène. 7. Un composé selon la revendication 2, dans lequel chacun de R^, et est un radical éthyle et R2 est un 30 radical méthyle. 8. Un composé selon la revendication 2, dans lequel chacun de R^ et R^ est un radical éthyle et chacun de R2 et R^ est un radical méthyle. 9. Un composé selon la revendication 3, dans lequel R^ 35 est un radical éthyle, chacun de R2 et R^ est un radical méthyle et R^ est l'hydrogène. 10. Un composé selon la revendication 4, dans lequel R^ est un radical benzyle, R^ est un radical méthyle et chacun de R^ et est un radical éthyle. 40 11. Un composé selon la revendication 5, dans lequel R^ 71 19607 9 2100699 est un radical benzyle, chacun de R2 et est un radical méthyle et R^ est l'hydrogène. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) 5 0 R /\- COOR- 2 i ;| N )' .J £T N-R1 R4 10 1 4 dans laquelle R^ est un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoylène inférieur, chacun de R_ et R est l'hy-drogène ou un radical alcoyle inférieur et R4 est un radical alcoyle inférieur, qui consiste à alcoyler un composé de formule 15 (II) OH 20 R / ^—COO-alcoyle inférieur 2 fi i N , ' NM'" R1 dans laquelle R^ et R^ ont la même définition que précédemment, dans un solvent organique inerte, à ajouter de l'eau au sel de la forme énol du composé I ainsi obtenu pour former le compo-25 sé de formule I et, si l'on veut, à hydrolyser l'ester résultant. 13. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.