î 8524 i 2010551 10 La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux 21-aldéhydes de la série du prégnane et de leurs dérivés, de formule HC \ G=0 R». R, • • . E- •Gïï, CI) 15 20 25 30 35 40 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, R2 représente un groupe hydroxy libre ou estérifié, et R^ et R^ représentent chacun un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, ou bien dans laquelle R,, conjointement avec R^, représente un groupe oxo. Les groupes hydroxy estérifiés indiqués sont surtout ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou h.étérocyclIque, en particulier de ceux comportant de un à 18 atomes de carbone, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques comme l'acide n-valérianique, ou des acides triméthylacétique, trifluora-cétique, des acides caproïques, comme l'acide f3-triméthyl-propionique ou l'acide diéthylacétique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des acides undécyliques, par exemple de l'acide undécylénique, des acides laurique, myristique, palmitique, ou stéarique, par exemple de l'acide oléique, des acides cyclopropane-, cyclobutane-, cyclopentane-ét cyclohexane-carboxyliques, des acides cyclopropyl-méthane-carboxylique, cyclobutyl-méthane-carboxylique, cyclopentyl-éthane-carboxylique, cyclohexyl-éthane-carboxylique, des acides cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou -propioniques, de l'acide benzoïque, de phénoxy-alcane-oxques comme l'acide phénoxy-acétique, des acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, l'acide phtalique, 1'acide quinoléique 69 18524 2 2010551 l'acide furanne-2-carboxylique, l'acide 5-terti o-butyl-furaime-2-carboxylique, 1'acide 5-bromo-furaime-2-carboxy 1i que, de l'acide nicotiniqué ou de l'acide isonicotinique, ou d'acides sulfoniaues, comme les acides benzène-suifoniques, ou d'acide 5 minéraux tels que, par exemple, les acides phosphoriques ou les acides sulfuriques. Comme groupes hydroxy éthérifiés, il y a lieu de citer en particulier ceux dérivant d'alcools comportant de un à 8 atomes de carbone, tels que des alcanols aliphatiques inférieurs, 10 l'alcool éthylique, l'alcool méthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, les alcools butyliques ou amyliques, ou d'alcools araliphatiques, en particulier d'alcools aryl-aliphatiques inférieurs monocycliques- comme l'alcool benzylique, ou d'alcools hétérocycliques comme 1'a-tétrahydro-pyranol ou 15 1'a-tétrahydro-furannol. Il y a lieu de mentionner en particulier aussi des éthers cycliques dérivant de poly-alcôols, par exemple de 1'éthylène-glycol, des propylène-glycols ou des butylène-glycols. 20 Les nouveaux composés de la formule (I) ci-dessus possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils présentent, en particulier, un effet anti-inflammatoire, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration orale à des doses de 0,1 à.0,3 mg par kg 25 sur le rat. Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme produits anti-inflammatoires. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquemeni?ya£tifs. 30 II y a lieu notamment de faire ressortir particulière ment le 11,20,21-tétra-oxo-6a,9a-difluoro-16a-méthyl- 17«-hydroxy-prégnadiène qui, administré par exemple au rat par voie orale, à une dose de 0,1 mg par kg, présente un net effet anti-inflammatoire. 35 Les composés de la formule (I) ci-dessus peuvent être obtenus d'une manière connue en soi. En particulier, on peut les préparer lorsque a) dans un composé de la formule générale 69 18524 2010551 10 15 20 (II) F dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, représente tin groupe hydroxy libre ou estérifié, et R représente un reste transformable en le groupe oxo ou en le groupe I .OH OH' ou en le groupe OH >R, 25 30 35 on transforme le reste R en ces groupes, où R, représente un groupe hydroxy éthérifié, ou lorsque b).dans des composés de formule 0 F (III) dans laquelle R-^ à R^ ont la signification indiquée dans la formule (I), on introduit d'une manière connue en soi une double liaison en position 1,2, ou lorsque 69 18524 4 2010551 c) dans des composés de formule 10 15 20 25 (IV) dans laquelle à R^ ont la signification indiquée dans la formule (I), on déshydrogène en groupe oxo le 11-hydroxy d'une manière connue en soi, ou lorsque d) dans des composés de formule S,. CH | \ C=0 R. 0. « • • R*- R, 'CH. 0 AA/ oo 30 35 F dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification indiquée pour la formule (I), et représente un groupe hydroxyle libre, on transforme un groupe hydroxy libre R2 en un groupe hydroxy éthérifié et, si on le désire, traite par des agents d'estérification ou d'éthérification des composés obtenus de la formule (I), dans laquelle 69 18524 5 2010551 10 20 30 E3 représente un groupe oxo libre, ou l'un au moins des groupes R^ et R^ représente un groupe hydroxy libre, ou bien traite par des agents d'hydrolyse des composés de la formule (I), dans laquelle l'un au moins des groupes R^ et R^ représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié. Lors de l'introduction du groupement % R? dans les composés de la formule (XI), par transformation du groupe R suivant la méthode a) ci-dessus, ledit groupe est, de préférence, un groupe hydroxy libre, conjointement avec un atome d'hydrogène, groupe qui est transformé d'une manière connue en soi en le groupe aldéhyde ou en ses dérivés indiqués ci-dessus. Suivant une forme d'exécution préférée, le groupe 21-hydroxyle est transformé en un éther suifonique, par exemple en 1'éther p-tosylique, et ce dernier est transformé, avec une base aromatique tertiaire, par exemple avec de la pyridine, en.le sel quaternaire qui, à son tour, est transformé, en solution faiblement alcaline, à l'aide d'une p-nitroso-dialcoyl-aniline, par exemple avec de la p-nitroso-diméthyl-aniline, en la 21-nitrone, cette dernière étant hydrolysée en le 21-aldéhyde désiré à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'un acide minéral. Un autre mode opératoire général est constitué par la déshydrogénation directe des 21-hydroxy-prégnanes, utilisés comme substances de départ, avec des sels métalliques réductibles, d'une manière connue en soi. On utilise, par exemple, comme agent d'oxydation, l'acétate de cuivre-(II), dans un solvant convenable comme le méthanol ou l'éthanol, le cas échéant en présence d'un acide, par exemple d'acide acétique. Une forme 35 ^ d'exécution spéciale de cette déshydrogénation consiste à traiter les 21-hydroxy-prégnanes-par de l'oxygène moléculaire, en présence des sels métalliques réductibles indiqués ci-dessus, par exemple d'acétate de cuivre-(II), en quantités catalytiques. La 69 18524 6 2010551 déshydrogénation du groupe 21-hydroxy dans les substances de départ indiquées peut aussi être effectuée avec du dioxyde de sélénium, dans un solvant convenable comme le méthanol ou l'acide acétique glacial. La réaction peut être accélérée ou 5 complétée par chauffage. Finalement, la déshydrogénation peut aussi être assurée avec du bioxyde de manganèse. Les substances finales obtenues à partir des substances de départ indiquées, par déshydrogénation en position 21 à l'aide des procédés décrits ci-dessus, sont, suivant les condi-10 tions d'isolement, obtenues sous une forme différente» C'est ainsi que les aldéhydes formés se séparent des alcools anhydres la plupart du temps sous la forme de leurs hémi-acétals. A partir des solvants exempts d'hydroxyde, il se forme, en présence d'eau, les 21,21-dihydroxy-composés qui correspondent aux 15 aldéhydes et qui perdent de l'eau la plupart du temps déjà par repos sur du pentoxyde de phosphore, et qui se transforment en les aldéhydes libres en prenant une coloration jaune. En faisant agir des agents d'acylation tels que des halogénures ou des anhydrides d'acides carboxyliques, par 20 exemple l'anhydride acétique, de préférence en présence d'un acide minéral fort, par exemple d'acide sulfurique ou d'un acide sulfonique organique comme l'acide p-toluène-sulfonique, ou d'une base tertiaire comme la pyridine, on obtient, aussi bien à partir des aldéhydes libres qu'à partir de leurs hémi-acétals 25 et des 21,21-dihydroxy-composés correspondants, les 21,21-diacylates. Si on fait agir des alcools en présence d'un catalyseur acide sur les aldéhydes libres, sur leurs hémi-acétals ou sur les 21,21-dihydroxy-composés correspondants de la 50 formule (I), on obtient les diacétals correspondants. La réaction correspondante sur des poly-alcools conduit aux acétals cycliques indiqués au début. Pour former l'acétal, on peut faire réagir les aldéhydes libres, leurs hémi-acétals ou les 21,21-dihydroxy-composés correspondants, également sur des 35 esters de l'acide ortho-formique avec les alcools correspondants. Si on le désire, les diacylates et les acétals indiqués peuvent, par une saponification acide ou alcaline, être transformés en les aldéhydes libres ou en les 21,21-dihydroxy-composés correspondants. 69 18524 7 2010551 Les 21,21-diacylates et les 21,21-diacétals peuvent aussi être préparés à partir des composés de la formule (II) ci-dessus, dans laquelle R représente deux atomes d'halogène, par exemple deux atomes de brome. De tels 21,21-dihalogéno-5 composés peuvent être transformés en les 21,21-diacylates correspondants, par exemple avec des acylates métalliques du premier groupe du système périodique, par exemple avec des acétates de métaux alcalins ou avec de l'acétate d'argent, ou bien être transformés avec des alcoolates de métaux alcalins, 10 par exemple avec le méthylate de sodium, en les 21,21-diacétals. Pour l'introduction d'une double liaison dans des composés de la formule (III) suivant la méthode b), on se sert de méthodes de déshydrogénation chimiques ou microbiologiques connues. Parmi celles indiquées en premier lieu, il y a lieu de 15 citer, par exemple la déshydrogénation à l'aide de dioxyde de sélénium ou d'acide sélénieux, de préférence dans un alcool aliphatique tertiaire comme le tertio-butanol ou l'alcool amy-lique tertiaire, ou avec de la 2,3-dichloro-5>6-dicyano-l,4~ benzoquinone dans du benzène ou du dioxanne bouillant. Pour la 20 déshydrogénation en position 1,2, on peut d'une -manière connue introduire un atome de brome en position 2,et éliminer celui-ci sous la forme d'acide bromhydrique. Lors de la déshydrogénation microbiologique, on utilise par exemple des cultures de micro-organismes des types 25 Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis ou Didymella lycoper-sici, ou les enzymes isoles à partir de telles cultures et séparés du mycélium. La déshydrogénation d'un groupe 11-hydroxy en groupe oxo suivant la méthode c) ci-dessus peut être obtenue, par 30 exemple, en faisant agir des composés du chrome hexavalent, en particulier du trioxyde de chrome, dans un solvant organique aqueux comme l'acétone ou l'acide acétique, le cas échéant en présence d'un acide minéral non oxydable, comme l'acide sulfu-rique, ou à l'aide de trioxyde de chrome dans une base organique 35 tertiaire comme la pyridine. Suivant la méthode d), on estérifie finalement, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, un groupe hydroxy libre en position 17. Les 21-aldéhydes libres obtenus suivant les méthodes 40 b) à d), ou les 21,21-dihydroxy-composés formés par hydratation 69 18524 8 2010551 à partir àesdits aldéhydes, peuvent, comme décrit ci-dessus sous a), être transformés en les hémi-acétals, en les acétals et en les acylates.' Les composés des formules (II) à (V) indiquées ci-5 dessus, qui sont à utiliser comme substances de départ, sont connus ou peuvent être préparés d'une manière connue en soi. On peut, en particulier, former un groupe aldéhyde dans les composés des formules (III) à (V) suivant les mêmes méthodes que celles décrites pour la méthode a), et le groupe aldéhyde 10 peut, si on le désire, être transformé d'une manière connue en soi en les acétals, les hémi-acétals ou les esters. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effec-15 tue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction. La présente invention concerne également l'élaboration 20 de préparations pharmaceutiques destinées à être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire et renfermant les nouvelles substances pharmacologiquement actives décrites ci-dessus de la -présente invention en tant que substances actives, conjointement avec une matière de support pharmaceutique. Comme supports, 25 on utilise des substances organiques ou minérales qui conviennent pour 11 application entérale, par exemple pour l'application orale, ou pour l'application parentérale ou topique. Pour la formation de ces supports, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple 30 l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzylique des gommes, des polyalco7/lène-glycols, la vaseline, l'a choles-térine et d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à 55 l'état de comprimés, de dra^ces ou de capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide à l'état de solutions, de suspensions, d'émulsions, d'onguents ou de crèmes. Le cas échéant, ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conser 69 18524 9 2010551 vation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les nouveaux composés peuvent 5 aussi servir de produits de départ pour la préparation d'autres composés précieux. Les composés de la présente invention peuvent également -être utilisés comme additifs à la nourriture des animaux.. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples 10 non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 A une solution de 1,022 g de A"*",Z,"-6a,9a-difluoro-16a-^ méthyl-17a,21-dihydroxy-3,ll,20-trioxo-prégnadiène dans 80 ml de méthanol, on ajoute 20 ml d'une solution 0,05-molaire d'acétate de cuivre-(II) monohydrate dans le méthanol et fait passer pendant deux heures, en agitant, à lu température ambiante, un vigoureux courant d'oxygène à travers le mélange réactionnel. ^ On ajoute ensuite uae solution de 0,2 g d'acide éthylène-diamine-tétracétique dans 20 ml d'eau et 1,4 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis élimine le méthanol par distillation sous vide jusqu'à un volume résiduel de 10 ml environ, en ajoutant 25 ml d'eau. On sépare par essorage le produit réactionnel ^ qui a cristallisé sous la forme de rhombes pratiquement incolores, lave à l'eau glacée et sèche dans -un exsiccateur sur du 1 4 chlorure de calcium. On obtient ainsi à l'état pur le A ' -6a, 9a-difluoro-16a-méthyl-17a-hydroxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégna-diène fondant à 134-142°/164-193°. On dissout 11,31 g cle û^'^-ea^â-difluoro-lôa-méthyl-llf3,17a-dihydroxy-21-acétoxy-3,20-dioxo-prégnadiène dans 1.125 ml d'acétone, refroidit la solution à une température de zéro à 3° et ajoute d'abord, au cours de 4 minutes, 75 ml d'une solution (0,4-normale par rapport à l'oxygène actif) de trioxyde de ^ chrome dans de l'acide sulfurique à 12,5 /° (g/v). Trois minutes plus tard, on ajoute une autre quantité de 12,5 ml d'une solution de trioxyde de chrome d'e la même concentration et finalement, en refroidissant constamment avec de la glace, à des intervalles de 30 minutes .chaque fois, encore à trois reprises 5 ml de la 69 18524 10 201.0551 solution de trioxyde de chrome. Après la dernière addition, on agite encore pendant 30 minutes à une température de zéro à 3° » ajoute ensuite 750 toi d'eau glacée et 250 ml d'une solution 0,2-normale d'hydrogéno-sulfite de sodium, concentre le mélange 5 réactionnel sous vide jusqu'à 1.125 ml environ et secoue à plusieurs reprises le résidu aqueux avec un mélange d'acétate d'éthyle et" d'éther (3 : 1)« On lave les extraits successivement avec de l'eau, avec une solution 0,2-normale d'hydrogéno-sulfite de sodium et à nouveau avec de l'eau, rassemble la phase orga-10 nique, la sèche avec du sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat sous vide jusqu'à un volume résiduel de l'ordre de / 100 ml. En ajoutant à plusieurs reprises de 1'éther et en concentrant à nouveau, on chasse la majeure partie de l'acétate d'éthyle qui est resté et obtient, en séparant la liqueur-mère 15 par essorage, en lavant ensuite à 1'éther et avec des mélanges d'éther et d'éther de pétrole d'une teneur croissante en éther 1 4 de pétrole, et en séchant, 10,20 g de A ' -6a,9a-difluoro-l6a-méthyl-17a-hydroxy-21-acétoxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène pur sous la forme de petites aiguilles incolores fondant à 210 - 216° 20 A l'abri de l'oxygène, on dissout, dans 450 ml de méthanol, 5>625 g de A"*" ,Z,"-6a,9a-d-ifru.oro-16a-méthyl-17cï-hydroxy-21-acétoxy-3>11,20-trioxo-prégnadiène, refroidit la solution à une température de zéro à 3° et ajoute goutte-à-goutte à cette température, au cours de 5 minutes, 50 ml d'une solution 25 aqueuse demi-molaire de carbonate de potassium. On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes de plus à une température de zéro à 3°, ajoute ensuite 125 ml d'une solution demi-normale de chlorure d'ammonium et concentre le tout sous vide jusqu'à un volume résiduel de 200 ml environ, après avoir ajouté 100 ml 30 d'eau. En extrayant le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle, en lavant les extraits avec de l'eau, en séchant et en concentrant sous vide, on obtient un résidu cristallin à partir duquel on obtient à l'état pur, par recristallisation dans un mélange d'acétone et d1 éther, 4,255 g de A^'^-6a,9cc-difluoro-16a-méthyl-35 17a>21-dihydroxy-3,11>20-trioxo-prégnadiène sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 198 - 202°. 69 18524 xi 2010551 EXEMPLE 2 1 4 On recouvre un gramme d'hydrate du A ' -6a,9a-difluoro 16a-méthyl-17û;-hydroxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène avec 5 100 ml d'une solution à un pour cent d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, on le concentre sous vide, reprend le diméthylacétal brut dans du chlorure de méthylène et filtre la solution à travers une colonne de 25 g d'oxyde d'alu-10 minium (activité IV). On réunit les éluats obtenus avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1 : 1) et concentre sous vide. En ajoutant de 1'éther avec précaution, on fait se séparer le A"^'i|"-6a,9cc-difluoro-16a-méthyl-17a-hydroxy-21,21-diméthoxy-3,11,30,tri-oxo-prégnadiène. 15 On dissout dans 25 ml de tétrahydrofuranne 0,4 g du A"*~ ,Z|"-6a, 9a-dif luoro-16a-méthyl-17a-hydroxy-21,21-diméthoxy-3,11,20-tri-oxo-prégnadiène obtenu"et ajoute au tout 75 ®1 d'une solution aqueuse 2,66-molaire d'acide perchlorique. On soumet la solution pendant 10 heures à une lente distillation 20 sous pression réduite, en remplaçant en continu le mélange de tétrahydrofuranne et d'eau qui est éliminé par distillation. On ajoute ensuite à la solution 125 ml d'eau, concentre sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne, après quoi il précipite l'hydrate du A"*"'^-6a,9ct-difluoro-16a-méthyl-25 17 On dissout, dans 30'ml de méthanol, 0,3 g de l'aldéhyde-hydrate obtenu et concentre la solution jusqu'à -un volume résiduel de 12,5 ml, après avoir ajouté .0,03 ml d'acide acétique glacial et avoir dilué avec 120 ml d'eau. On obtient de cette 30 manière le A"'"''i,"-6a,9^-cLifluoro-16-Tc-méthyl-17a-hydroxy-3»ll,20,21 tétra-oxo-prégnadiène, sous la forme du 21-méthyl-hémi-acétal fondant à 129 - 135°. EXEMPLE 3 On recouvre de 100 ml d'alcool amylique tertiaire 4. 2,1 g de l'hydrate du A -6a,9^-difluoro-16a-méthyl-17«-hydroxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnène et chauffe le tout pendant 24 heures au bain-marie bouillant, en agitant, après avoir ajouté 2,22 g de dioxyde de sélénium. On sépare ensuite par filtration 18524 12 20 iJ:oi le sélénium solide et concentre le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone et le purifie, par une chromatographie préparatoire en couche mince sur du gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol (95 : 5)« En éluant avec un mélange d'acétone et de méthanol (9 '• l) la zone principale absorbante en ultra-violet et ne présentant pas de fluorescence avec l'hydro- xyde de sodium, et en concentrant l'éluat, en ajoutant de 14- l'eau peu à peu, on obtient à l'état pur le A ' -6ac,9cc-difluoro-16«-méthyl-17a-hydroxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène sous la forme du 21-méthyl-hémi-acétal fondant à 129 - 135°• En dissolvant de façon répétée dans de l'acétone le 21-hémi-acétal obtenu, en versant la solution dans de l'eau et en éliminant complètement l'acétone par distillation, on obtient le 21-aldéhyde-hydrate correspondant. EXEMPLE 4 Dans un récipient d'agitation, on ensemence, avec 250 ml d'une culture d'agitation obtenue à partir de Corynebac-terium simplex, 2,5 litres d'une solution nutritive renfermant 2,5 g d'extrait de levure et 2,5 g de peptone, puis incube à 28° pendant 16 heures, en aérant bien. On ajoute ensuite au tout une solution d'-un gramme d'hydrate du AZ|"-6o:,9a-cLifIu.oro-l6a-méthyl-17«-hydroxy-3,ll,20,21-tétra-oxo-prégnène dans 100 ml de méthanol et secoue le tout à 28°, en aérant pendant 48 heures. On extrait ensuite la bouillie de fermentation à plusieurs reprises avec un mélange (2 : 1) d'acétate d'éthyle et d'éther. En rassemblant, en séchant avec du sulfate de sodium et en concentrant sous vide, on obtient un résidu amorphe qui renferme le produit de déshydrogénation désiré. En procédant à une ch.ro-matographie préparatoire en couche mince sur du gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol (95 •' 5)> en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (9 : 1) et en concentrant l'éluat sous vide, en ajoutant de l'eau, on obtient à l'état pur le A^'^-6a,9a-difluoro-16a-méthyl-17a-hydroxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène sous la forme du 21-méthyl-hémi-acétal fondant à 129 - 135°• En dissolvant de façon répétée dans de l'acétone le 21-hémi-acétal obtenu, en versant la solution dans de l'eau et 69 18524 13 2010551 10 en éliminant complètement l'acétone par distillation, on obtient le 21-aldéhyde-hydrate correspondant. EXEMPLE 5 1 4- A une solution de 100 mg de A ' -6a-fluoro-16a-méthyl-21-hydroxy-17«-acétoxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène dans 8 ml de méthanol, on ajoute 2 ml d'une solution 0,05-molairë d'acétate de cuivre-(II) monohydrate dans le méthanol et, tout en agitant, fait passer pendant deux heures un vigoureux courant d'oxygène à travers le mélange réactionnel. On ajoute ensuite 2 ml d'une solution aqueuse 0,03-molaire du sel disodique de l'acide éthylène-diamine-tétracétique et concentre le tout sous vide, en ajoutant un millilitre d'eau, jusqu'à avoir un volume résiduel d'un millilitre. On rassemble sur un ^ entonnoir filtrant le produit réactionnel qui, par refroidissement à zéro degré, se forme à l'état cristallin, le lave avec peu d'eau glacée et sèche sous vide sur du chlorure de calcium. On obtient le A"^'Z,'-6a-fluoro-l6a-méthyl-17a-acétoxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène sous la forme de son 21-méthyl-hémi-acétal qui fond à 251 - 255° (en prenant une coloration jaune et en se décomposant faiblement). La substance de départ utilisée dans l'exemple ci-dessus est préparée comme suit : Dans une atmosphère d'azote, on recouvre 3>9 g de 25 A"^ ,Z ajoute au tout 5 ml d'ortho-acétate de triéthyle et chauffe le tout pendant 4- heures à 112 - 115°» On refroidit ensuite le 30 mélange réactionnel à 20° à l'abri de l'humidité, et concentre sous une pression de 0,05 mm de mercure, après avoir ajouté 0,20 ml de pyridine. On dissout le résidu résineux dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (2 : 1), lave la solution à plusieurs reprises avec de l'eau, sèche finalement la phase supérieure avec du sulfate de sodium et concentre sous vide. En recristallisant le produit brut dans de 1'éther, en utilisant de l'acétone comme solubilisant, on obtient des cristaux de . teinte beige-clair que l'on dissout dans 4-0 ml d'un mélange (95 • 5) de chloroforme et d'acétone et purifie par chromato- 20 35 69 18524 14 2010551 graphie sur une colonne de 250 g de gel de silice qui est préparée avec le même mélange solvant. On réunit les fractions éluables avec un mélange de chloroforme et d'acétone (95 : 5)> qui s'avèrent unitaires dans une chromatographie en couche 5 mince, et obtient, après recristallisation dans de 1'éther, le A1,Z,"-6a-fluoro-16a-méthyl-17a,21-(l ' -éthoxy)-éthylidène-dioxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène sous la forme de petites aiguilles incolores fondant à 140 - 142°/202 - 210°. A une solution (préparée en atmosphère d'azote) de 10 1.150 g de A"1"'/)'-6a-fluoro-l6a-méthyl-17a,21-(l'-éthoxy)~éthyli-dènedioxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène dans 95 ml de méthanol, on ajoute goutte-à-goutte à 25 - 28°, au cours de 5 minutes, 5 ml d'une solution aqueuse binormale d'acide oxalique, chauffe ensuite le mélange au cours de 15 minutes de plus à une tempé-15 rature de 50 à 53° et le maintient ensuite pendant 10 minutes encore à cette température. Au bout de ce temps, on refroidit la masse réactionnelle à zéro degré, neutralise avec 50 ml d'une solution 0,2-normale d'hydrogéno-carbonate de sodium et évapore le méthanol sous vide. On extrait sans retard le résidu 20 aqueux avec un mélange (2 : l) d'acétate d'éthyle et d'éther, lave l'extrait avec une solution 0,04-normale d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, sèche avec du sulfate de sodium et concentre sous vide. A côté du 17a-mono-acétate désiré, le produit brut amorphe renferme une quantité moindre. 25 du 21-mono-acétate qui peut être séparé en dissolvant le produit brut dans 20 ml d'un "mélange (75 : 25) de chloroforme et d'acétone et en chromatographiant sur 100 g de gel de silice ; le 21-acétate se trouve alors dans les première's fractions éluables avec un mélange (75 : 25) de chloroforme et d'acétone. 30 Les fractions suivantes, éluées avec le même mélange, qui sont unitaires dans une chromatographie en couche mince, sont réunies et elles fournissent, dans un mélange d'acétone et d'éther (1 : 4) à l'état pur, le A^'^-6a-fluoro-16a-méthyl-21-hydroxy-17cc-acétoxy-3,11»20-trioxo-prégnadiène sous la forme de druses 35 incolores, brillantes, fondant à 215 - 217°. EXEMPLE 6 Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2,5 g de A"1" '^-ôa, 9a-difluoro-16a-méthyl-21-hydroxy-17a-benzyloxy-3,11 » 20- 69 18524 15 2010551 tri-oxo-prégnadiène. Après avoir ajouté une solution de 0,4 g d'acétate de cuivre-(II) monohydrate dans 80 ml de méthanol, on fait passer de 1'oxygène pendant 4 heures à travers la solution, en agitant, à la température ambiante. La coloration 5 bleu-marine apparaissant aussitôt après le mélange des deux solutions s'éclaircit rapidementlorsqu' on fait passer l'oxygène et tire davantage sur le bleu verdâtre. Ensuite, on ajoute une solution d'un gramme d'acide éthylène-diamine-tétracétique dans 100 ml d'eau et 0,7 ml d'une solution normale d'hydroxyde de 10 sodium, puis concentre sous vide, à une température de bain de 30 à 40°, la solution réactionnelle de teinte belu-foncé qui se forme alors. On sépare par essorage le produit réactionnel qui a cristallisé, le lave à l'eau et finalement avec un peu de méthanol fortement refroidi, puis le sèche à 60 - 70° sous vide. 1 4- 15 On obtient le A ' -6a,9a-difluoro-16a-méthyl-17a-benzoyloxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène sous la forme de 21-méthyl-hémi-acétal. La substance de départ utilisée dans l'exemple ci-dessus est préparée comme suit : 20 Dans 6,0 ml de diméthylformamide, on chauffe pendant trois heures, à 105 - 110°, 6,0 g de A^,Zl"-6a,9a-difluoro-16a-méthyl-17«,21-dihydroxy-3,11> 20-trioxo-prégnadiène, conjointement avec 6,0 ml d'orthobenzoate de triéthyle et avec 0,025 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate. On évapore ensuite 25 complètement sous vide la solution réactionnelle quelque peu brunâtre. On digère le résidu avec un peu de méthanol. On sépare la matière de départ difficilement soluble, cristallise dans un mélange de toluène et d'acétone la liqueur-mère préalablement concentrée et obtient le A^,Zt'-6a,9a-difluoro-16a-méthyl-17cc,2l-' 30 (l'-éthoxy)-benzylidènedioxy-3»11,20-trioxo-prégnadiène fondant à 205 - 210°. 1 4 Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 2,5 g de A ' -6a,9a-difluoro-16a-méthyl-17a»21-(l'-éthoxy)-benzylidènedioxy-3>11,20-trioxo-prégnadiène et agite pendant deux minutes à 40° avec 5 ml 35 d'acide sulfurique normal. On concentre complètement sous vide le mélange réactionnel, recristallise le résidu dans du méthanol dilué et obtient le A^'^-eajga-difluoro-lôa-méthyl^l-hydroxy-17«-benzoyloxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène. 69 18524 16 2010551 EXEMPLE 7 Dans 150 ml d'acétone et sous atmosphère d'azote, 1 4 on agite à la température ambiante 6 g de A ' -6a,9a-difluoro-5 21,21-dibromo-16a-méthyl-17a~propionoxy-3,11,20,trioxo-prégna-diène conjointement avec 2 g d'acétate de potassium, jusqu'à ce qu'un échantillon de la solution réactionnelle ne permette plus, dans un chromatogramme en couche mince sur du gel de silice, de déceler de matière de départ. On élimine ensuite 10 largement l'acétone par distillation sous vide et reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et de l'eau. Après avoir séparé la solution de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, la sèche sur 15 du sulfate de sodium, filtre et concentre. Après avoir recristallisé le produit brut dans un mélange d'acétone et d'eau, on obtient le A1 ,Z,"-6a, 9a-difluoro-l6a-méthyl-17a-propionoxy-21,21-diacétoxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène. 1 4 Dans 375 ml de dioxanne, on dissout 2,80 g de A ' -20 6a,9«-difluoro-l6a-méthyl-17«-propionoxy-21,21-diacétoxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène et ajoute 1.130 ml d'une solution 0,133- i molaire d'acide perchlorique. On soumet le mélangé réactionnel pendant 8 à 10 heures à une distillation lente,.en/remplaçant en continu le mélange de dioxanne et d'eau qui passe. Après 25 avoir dilué avec de l'eau, on élimine largement le dioxanne par distillation sous vide et extrait le produit réactionnel avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de 30 l'eau, sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de; sodium, la filtre et la concentre complètement. On recristallise dans du méthanol le produit brut qui se forme et obtient le A"*" '^~6a, 9a-difluoro-16a-méthyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène sous la forme du 21-méthyl-hémi-acétal. 35 Par dissolution répétée du 21-hémi-acétal obtenu dans de l'acétone, par versage de la solution dans de l'eau et par élimination totale de l'acétone par distillation, on obtient l'hydrate correspondant du 21-aldéhyde. 18524 17 2010551 EXEMPLE 8 Dans 230 ial d'acétone anhydre, on dissout, à zéro degré, 1,4-3 g de A^'^-ôa^a-difluoro^l^l-dibromo-lôa-méthyl-17a-propionoxy-3,11,20-trioxo-prégnadiène, ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, au cours de deux heures, uniformément 15 ml d'une suspension 0,4-molaire de méthylate de sodium dans du benzène et, lorsque l'addition est terminée, agite encore pendant line demi-heure en refroidissant extérieurement avec de la glace. On verse ensuite la masse réactionnelle, tout en agitant, dans 250 ml d'une solution 0,02-molaire glacée de chlorure d'ammonium et élimine l'acétone par distillation sous vide. On reprend dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1 : 2) le diméthyl-acétal brut qui a précipité, lave l'extrait avec de l'eau, le sèche avec du sulfate de sodium et le concentre. On recristallise le résidu à plusieurs reprises dans un mélange d'acétone et d'éther et obtient ainsi le A"*" ,Z|"-6a, 9a-difluoro-16a-méthyl-17a-propionoxy-21,21-diméthoxy- 3,11,20-trioxo-prégnadiène. Dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 0,510 g du A"*" ' 6a, 9 a-di fluo ro -16a-mé thyl -17 a -p rop i onoxy-2l, 21 -dimé -thoxy-3»11,20-trioxo-prégnaaiène obtenu et ajoute 200 ml d'une solution aqueuse 2,66-molaire d'acide perchlorique. On soumet la solution pendant 10 heures à une distillation lente sous pression réduite, en .remplaçant en continu le mélange de tétrahydrofuranne et d'eau qui est éliminé par distillation». On dilue ensuite la masse réactionnelle avec 250 ml d'eau et concentre sous vide pour éliminer le tétrahydrofuranne. Il précipite alors l'hydrate du A^,Zt"-6a,9a-difluoro-l6a-méthyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène. Dans 50 ml de méthanol, on dissout 0,3 g de l'aldéhyde- hydrate obtenu, puis concentre la solution sous vide jusqu'à un volume résiduel de l'ordre de 20 ml, après avoir ajouté 0,05 ml d'acide acétique glacial et avoir dilué avec 200 ml 1 4 d'eau. On obtient ainsi le A ' -6a,9a-difluoro-16a-méthyl~17a-propionoxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène sous la forme du 21-méthyl-hémi-acétal fondant à 222 - 224°. 69 18524 18 2010551 EXEMPLE 9 1 4 A une solution de 1,065 g de A ' -6a,9a-difluoro-16a-méthyl-ll(3,17a-dihydroxy-3,20,21-trioxo-prégnadiène (monohydrate) 5 dans 25 ml de pyridine renfermant un pour cent en volume d'eau, on ajoute d'un coup 100 ml d'une solution 0,2-molaire (préparée à part) d'un complexe de pyridine et de trioxyde de chrome dans de la pyridine renfermant un pour cent en volume d'eau, puis agite le tout pendant 48 heures à 25° sous atmosphère d'azote. 10 On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et élimine la pyridine retenue, en évaporant sous vide à quatre reprises chaque fois 12,5 ml de toluène. On extrait le résidu solide en malaxant avec au total 125 ml de tétrahydrofuranne anhydre et filtre l'extrait à travers line colonne pré-15 parée à partir de 2,5 g de kieselguhr et de 2,5 g de charbon actif dans le tétrahydrofuranne. On concentre le filtrat sous vide, dissout le résidu dans 25 ml d'un mélange (95 • 5) de chloroforme et d'acétone et chromatographie sur une colonne (préparée dans le même mélange solvant) de 100 g de gel de 20 silice (désactivé avec 10 % en poids d'eau). Les fractions, unitaires dans une chromatographie en couche mince, qui sont obtenues en éluant avec un mélange (95 : 5) de chloroforme et d'acétone, sont recristallisées dans un mélange de méthanol et 1 4 d'eau. On obtient a l'état pur le A ' -6a,9 EXEMPLE 10 Préparation pharmaceutique sous la forme d'un onguent 50 J pour 1'application locale, renfermant le 21-méthyl-hémi-acétal du A"*" '^-6a, 9a-difluoro-l6a-méthyl-17a-hydroxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène . Composition Vaseline 35 Iïuile de paraffine 65,0 ~/o Alcools gras supérieurs Cires 10,0 % Dérivés de poly-oxyéthylène "et de sorbitan Esters d'acide gras et de sorbitan 4,45 % 69 18524 19 2010551 Agent de conservation. 0,2 % Parfum 0,1 y6 Eau 20,0 7o 21-méthyl-hémi-acétal du A"*" '^-6«, 9«-difluoro-i- 16œ-méthyl-17a-hydroxy-3,11,20,21-tétra-oxo- prégnadiène 0,25 % Préparation On fait fondre ensemble les graisses et les émulsi-fiants, dissout l'agent de conservation dans de l'eau et émul-•j^q sionne cette solution aqueuse à température élevée avec la masse fondue. Pendant le refroidissement de l'émulsion ainsi obtenue, on incorpore dans l'émulsion une suspension du principe actif dans une partie de la masse fondue et ajoute ensuite le parfum. 69 18524 20 2cm REVENDICATIONS 10 15 20 1. Procédé de préparation de 21-aldéhydes de la série du prégnane et des dérivés de ceux-ci, de formule 25 (I) F dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Rg représente un groupe hydroxy libre ou estérifié, et R^ et R^ représentent chacun un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, ou dans laquelle R^, conjointement avec R^j représente un groupe oxo, caractérisé par le fait que : a) dans un composé de la formule générale (II) , 30 F 35 dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Rg représente un groupe hydroxy libre ou estérifié, et R représente -un reste transformable en le groupe oxo ou en le groupe OH OH 69 18524 21 2010551 ou en. le groupe OH R- 10 15 on transforme le reste R en ces groupes, où R^ représente un groupe hydroxy éthérifié, ou que b) dans des composés de formule 0 VN R, CH R„ 'R, C=0 •. • R^ *CH, (III) 20 25 dans laquelle R-^ à R^ ont la signification indiquée dans la formule (I), on introduit d'une manière .-connue en soi une double liaison en position 1,2, ou que c) dans des composés de formule 30 HO. R-, 0' ,R„ CH R, c=o • » • Rr- * CH- (IV) 35 F dans laquelle R-^ à R^ ont la signification indiquée dans la formule (I), on déshydrogène d'une manière connue en soi le groupe 11-hydroxy en groupe oxo, ou que 69 18524 22 d) dans des composés de formule 10 0 R, o^Ky ,R„ CH •R, C=0 . ». R^- 'CH. (V) 15 20 F dans laquelle R-^, R^, R^ ont la signification indiquée pour la formule (I), et représente un groupe hydroxy libre, on transforme R~ en un groupe hydroxy estérifié, et, si on le désire qu'on traite par des agents d1estérification ou d1éthérification les composés obtenus de formule (I), dans laquelle \R, 25 30 représente un groupe oxo libre, ou l'un au moins des groupes R~ et R^ représente un groupe hydroxy libre, ou bien qu'on traite par des agents d'hydrolyse des composés de la formule (I), dans laquelle l'un au'moins des groupes R^ et R^ représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié. 2. Les composés de formule 35 (I) F 69 18524 23 >010551 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou -un atome de fluor, R£ représente un groupe hydroxy libre ou estérifié, et Rj et R^ représentent chacun un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, et dans laquelle R^, conjointement avec R^, 5 représente un groupe oxo. 3. Les composés de la formule indiquée dans la revendication 2, dans laquelle les groupes hydroxy estérifiés dérivent d'acides carboxyliques comportant de ion à 18 atomes de carbone, d'acides phosphoriques ou d'acides sulfuriques. 10 4-, Les composés de la formule indiquée dans la reven dication 2, dans laquelle les groupes hydroxy éthérifiés dérivent d'alcools comportant de un à 8 atomes de carbone. 5. Les composés de la formule indiquée dans la revendication 2, dans laquelle les groupes hydroxy estérifiés déri- 15 vent d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs. 6. Les composés de la formule indiquée dans la revendication 2, dans laquelle les groupes hydroxy éthérifiés dérivent d'alcanols aliphatiques inférieurs ou du tétrahydropyranol. 7. Les composés de la formule indiquée dans la reven- 20 dication 2, dans laquelle les groupes hydroxy éthérifiés dérivent d'alcools aryl-aliphatiques inférieurs monocycliques. 8. Le A^,Zl"-6a,9a -difluoro-16cé-méthyl-17a-hydroxy- 3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène. 14- , 9. Le A ' -6a,9a-difluoro-16a-methyl-17a-propionoxy- 25 3 >11 » 20,21-tétra-oxo-prégnadiène. 10. Le A^",i 11. Le A"1" ' ^ 6a, 9 a-di f luo r o -16a-mé thyl -17 a -b enz oyl oxy-3,11,20,21-tétra-oxo-prégnadiène. 30 12. Les hémi-acétals aliphatiques inférieurs des composés des revendications 8 à 11. 13. Les diacétals aliphatiques inférieurs des composés des revendications 8 à 11. 14-. Les préparations pharmaceutiques renfermant comme 35 substance active l'un des composés indiqués dans les"revendications 2 à 13» conjointement avec une matière pharmaceutique de support.