r to 15 20 25 30 35 69 25169 1 20 î3558 la présente invention a pour objet des composés contenant un groupement acyloxyalkylmercapto en particulier des ï^-î(acyloxy. 2-propylmercapto-2)-2 a -lT-Ac-araino-3a-azétidinones^4 ayant la formule 0=0 U- r. CH- c: CH Ac- -ÎÏH «5 • s c— o -R- CEj dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide organique, est nn reste organique et est un atome d'hydrogène ou un. groupe formyle le groupe Ac est en premier lieu le reste acyle- d'un acide organique carboxylique en particulier le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cycloalipîiatique, cycloaliphatique-aliptiatique, aromatique, aralyphatique, hétérocyclique ou hétéro-cyclique-aliphatique f ces acides pouvant éventuellement: porter des substituants, ainsi que le reste acyle d'tui semi dérivé de l'acide carbonique. Le reste organique est en particulier un, reste d'hydro» carbure portant éventuellement des substituantss en particulier tm reste aliphatique ou aromatiquef ainsi qu'un reste cycloalipha-tique» cycloaliphatique-aliphatique ou. aralyphatiqueainsi qu'un reste hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique. Un reste d'hydrocarbure aliphatique portant éventuellement des substituants et pouvant être également 1© reste aliphatique d'un acide carboxylique aliphatique comportant aussi l'acide for™ mique, est un reste alkyle, alkényle ou alkôjayle, en particulier tua reste alkyle inférieur ou alkényle inférieur ainsi qu'un reste alkinyle inférieur pouvant contenir par exemple jusqufà 7 et de préférence 4 atomes de carbone. Ces restes ainsi décrits peuvent éventuellement porter comme mono-, di- ou poly-suhstituants des groupes fonctionnels tels que par exemple des groupes hydroxy ou mercapto libres, éthérifiés ou estérifiés comme des groupes alcoxy inférieur, alkényloxy inférieur, alkylène diosy ànférieis^ des groupes phényloxy ou phényl-alooxy inférieur portant éventuel" lement des substituants des groupes alkyle infériem^ffisrcapto cai des groupes phényl-inereapto ou pliéajl-aHg?'!© Saféïji©m'-aercaptos BAty original 69 25169 2013558 alcoxy inférieur^carbcnyloxy eu. alkanoyloxy inférieur, ces groupes *» portant éventuellement des substituants, ainsi que des atomes d ^allogènes, et en outre des groupes amino portant éventuellement des groupes nitro comme substituant, des groupes acyle tels que des 5 groupes alcanoyle inférieur? ou éventuellement des groupes' fonc-tionnellement apparentés au groupe carboxy comme les groupes carbe-* alcoxy inférieur, des groupes carbamoyle portant éventuellement des substituants sur l'atome ou encore des groupes cyano. Un reste d'hydrocarbure cycloaliphat ique ou cycloaliphat ique -10 aliphatique portant éventuellement des substituants et pouvant aussi correspondre au reste d'un acide carboxylique cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique est par exemple un groupe cyclo-allryle ou cycloalkényle mono-, bi- ou polycyclique, ou un groupe eyclc-alfcyle, cycloalkenyi«=C alkyle inférieur ou -alkényle inférieur h 15 groupes dans lesquels un reste cyeloalkyle contient jusqu'à 12 atomes de carbone dans le noyau comme par exemple 3 à 8 et de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tandis qu'un reste cyeloalkényle peut contenir par exemple Jusqueà 12 atomes de carbone dans le noyau comme 3 à'S, en particulier 5 à 8 et ,de préférence 5 à 6 20 atomes de carbone dans le noyau, et comporter aussi 1 à 2 doubles liaisonss la partie aliphatique d'un reste cycloaliphatique pouvant contenir par exemple jusqu'à 7 et de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone * Les restes cycloaliphat iques ou cycloaliphat ique-alipha-tiques précités - peuvent si. on le désire porter comme mono, di ou 25 polysubst ituànts des groupes fonctionnels portant eux-mêmes éventuellement comme sub st ituant s des restes d'hydrocarbure s alipha-tiques eomae par exemple les groupes alkyle- inférieur, précités portant éventuellement des substituants, ou encore par exemple comme . les restes d'hydrocarbures alîpîiatiques précités* 30 Un x^este d'hydrocarbure aromatique 2.^ portant éventuellement des substituants,- et pouvant être également le reste d'un acide carboxylique aromatique correspondant, peut être par exemple un reste d'hydrocarbure aromatique mono-r, bi- ou polycyclique en particulier un reste phényle ainsi qu'un reste biphénylyle ou naphtyl®, 35 qui petit éventuellement porter desaono-, bi- ou polysubstituants oonme par exemple dans le cas des restes d'hydrocarbures, aliphatique s et cycloaliphatiques précités» .Un resté R-j hydrocarbure - araliphatiqu® portant éventuel- BAD ORIGINAL 69 25169 2013558 lardant des substituants, et pouvant être également le reste correspondant d'un, acide carboxylique arylaliphatique, est par exemple un reste d'hydrocarbure aliphatique comportant des restes d'hydrocarbure sromatiques mono-, bi- ou polycycliques portant éventuel-5 ler.ent jusqu'à 3'substituants, et en premier lieu des restes phényl-alkyle inférieur ou phényl-allcényle inférieur ainsi que des restes phényl-alkinyle inférieur, ces restes contenant par exemple 1 à 3 groupes phényle et portant éventuellement des mono-:, di- ou poly-substituants fixés sur la partie aromatique et/ou la partie alipha-10 tique comme par exemple les restes aliphatiques et cyclo-alipha-tioues précités. les restes hétérocycliques dans les groupes hétérocyclique s ou hétérocycliques aliphatiques désignés par , ainsi que dans les acides carboxyliques hétérocycliques ou hétérocyclique-alipha-15 tiques sont en particulier des restes monocycliques ainsi que des restes bi- ou polycycliques, des restes aza—, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, ou diazacy clique s ayant un caractère aromatique, et qui peuvent éventuellement porter des mono-, des di-, ou polysubsti-tuants comme par exemple les restes cycloaliphatiques précités. 20 la partie aliphatique dans les restes hétérocyclique-aliphatiques peut avoir la même signification que dans le cas des restes cyclo-aliphatique-aliphatiques ou araliphatiques correspondants* le reste acyle d'un semi-dérivé de l'acide carbonique.est de préférence le reste acyle d'un semi-ester correspondant dans 25 lequel le reste organique d'esterification est un reste d'hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou arylalipha-tique portant éventuellement des substituants, ou un reste hété-rocyclique-aliphatique, en premier lieu le reste acyle d'un semi-ester alkyle inférieur de l'acide carbonique portant éventuelle-30 ment des substituants de préférence en positiona ainsi qu'en position f3 (c'est-à-dire un reste carbo-alcoxy inférieur portant éventuellement des substituants sur la partie alkyle inférieur de préférence sur la position a ou sur la position P), ainsi qu'un semi-ester-alkényle inférieur, -cycloalkyle, -phényle ou -phényl-35 alkyle inférieur de l'acide carbonique portant éventuellement des substituants sur la partie alkényle inférieur, cycloalkyle, phényle ou piiényl&ikyle inférieur (c'est-à-dire un reste carbo-alkényle inférieur, carbo-cycloalcoxy, carbo-pliényle ou carbo-phényl-alcoxy 69 25169 4 2013558 inférieur portant éventuellement des substituants sur la partie alkényle inférieur, cycloalkyle, phényle ou phényl-alkyle inférieur). Comme reste acyle d'un semi-ester de l'acide carbonique on peut encore citer les restes correspondants des semi-esters alkyle 5 inférieur de l'acide carbonique dans lesquels la partie alkyle inférieur contient un hétérocycle comme par exemple les groupes hé-térocycliques précités ayant un caractère aromatique, et dans lesquels aussi bien le reste alkyle inférieur que les groupes hété-rocycliques peuvent porter des substituants. De tels restes acyles 10 sont des groupes carbo-alcoxy inférieur portant éventuellement des substituants dans la partie alkyle inférieur, et contenant dans le reste alkyle inférieur un groupe hétérocyclique portant éventuellement des substituants et ayant un caractère aromatique» Comme reste.alkyle inférieur on peut citer par exemple les 15 groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle ou tert.-butyle ainsi que les groupes n-pentyle, -iao-pentyle, n-hexyle, isohexyle ou n-heptyle, tandis que le reste alkényle inférieur est par exemple un reste vinyle, allyle, iso-propényle, méthallyle 2 ou 3 ou butényle-3, et le reste alkinyle 20 inférieur est par exemple un groupe propargyle ou butinyle-2. Comme groupe cycloalkyle on peut citer par exemple un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, ou eyelo-heptyle ainsi qu'un groupe adamantyle, et comme groupe cyclo-alkényle par exemple un groupe cyclopenténylè 2 ou 3- cyclohexényle 2 5 1, 2 ou 3 ou un groupe cyclohoptényle-3, ainsi qu'un groupe cyclo-propényle-2. On peut citer comme groupe cycloalkyl-(alkyle inférieur ou alkényle inférieur) par exemple un groupe cyclopropyl-, cyclopentyï-, cyclohexyl- ou cycloheptyl-méthylè, -éthyl-(1,1 ou 1,2)-propyl-(1,1 ; 1,2 ou 1,3), -vinyle ou -allyle tandis que le 30 groupe cycloalkényl (-alkyle inférieur ou -alkényle inférieur) est par exemple un groupe cyclopentényl-(1,2 ou 3)-cyclohexényl-(1,2 . ou 3)-cycloheptényl-(1,2 ou 3)-méthyle, -éthyl-(1,1 ou 1,2), -propyl-(1,1 ; 1,2 ou 1,3), -vinyle ou allyle. Comme reste naphtyle on peut citer un reste naphtyl-1 ou 2 35 tandis qu'un groupe de diphényle est par exemple le reste diphényl-4. Comme reste phényl-alkyle inférieur ou phényl-alkényle inférieur, on peut citer par exemple un reste benayle»phényl- 5 69 25169 20t3558 éthyl-1 ou 2, phénylpropyl-1, 3 ou 2, diphényl-méthyle, trityle, nr- phtylm&thyl- 1 ou 2t styryle ou cirmamyle. Correr.e reste hétéro cyclique on peut citer par exemple des restes cono pss, monothia ou mono-oxacyclique monocycliques ayant un caractère aromatique comme les restés pyridyles par exemple pyridyl-2, pyridyl-3, ou pyridyl-4, thiényle comme par exemple le reste thiényl-2 ou le reste furyle comme le reste furyl-2 ou "bien des restes monoazacycliques bicycliques ayant un caractère aromatique tels que les restes chinolinyles par exemple les restes chinolinyl-2 ou chinolinyl-4, ou isochinolinyles comme par exemple le reste isochinolinyl-1, ou des restes thiaza ou oxaza monocycliques comme les restes diazacycliques ayant un caractère aromatique tels que les restes oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle et isothiazolyle ainsi que le reste pyrimidinyle. Gomme restes hétéro cy cl i que-aliphat ique s on peut citer des restes hétérocycliques en particulier les restes alkyle inférieur ou alkényl inférieur contenant les restes précités. . Parmi les groupes hydroxy éthérifiés on peut mentionner tout d1abord les groupes alcoxy inférieur comme par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec.-butyloxy, tert.-butyloxy, n-pentyloxy, ou tert.-pentyloxy ainsi que les groupes alcoxy inférieur portant des substituants tels que les groupes halogého-alcoxy inférieur en. particulier les groupes halogéno-2-alcoxy inférieur comme par exemple les groupes trichloro-2,2,2 éthoxy ou jodo-2 éthoxy, et en outre les groupes alkényloxy inférieur comme par exemple les groupes vinyloxy. ou allyloxy, les groupes alkylènedioxy inférieur comme par exemple les groupes méthylène- ou éthylène-dioxy, ainsi que les groupes isopropylidènedioxy, cycloaleoxy comme par exemple les groupes cyclopentyloxy', cyclohexyloxy ou adamantyloxy,les groupes phényloxy, les groupes phényl-alcoxy inférieur comme par; exemple les groupes benzyloxy ou phényl éthoxy-1 ou 2, ou des groupes alcoxy inférieur portant comme substituant des groupes monoaza, monooxa ou mono-thiacyclique monocycliques,ayant un caractère aromatique comme les groupes pyridyl-aleoxy inférieur psr exemple le groupe pyridyl-méthoxy-2, des groupes furyl-alcoxy inférieur ccn~e par exemple le groupe furfuryloxy ou des groupes - '.iinyl-ale ±z.'S-Prieur par exemple le groupe thiényloxy-2. 69 25169 d 2013558 Comme tua groupe mercapto éihérifié on peut citer les groupés alkyle inférieur-raercapto comme- par exemple les groupes méthyl-morcapto ou éthylmercapto, les groupes phénylmercapto ou phényl-slkyle inférieur-mercapt o comme par exemple le groupe benzyl-5 mercapto. Comme groupes hydroxy estérifiés on peut citer en premier lieu les atomes d'halogène comme par exemple le fluor, le chlore, le "brome ainsi que les groupes alkanoyloxy inférieur comme par exemple les groupes acétyloxy ou propionyloxy. t 0 les groupes amino portant des substituants sont des groupes amino portant t ou 2 substituants dans lesquels les substituants sont surtout des restes, d'hydrocarbure monovalents ou divalents aliphatiques, cycloaliphatique s, cycloaliphatique-aliphatiques, aromatiques ou arylaliphatiques, ainsi que des groupes acyles, ces 1 5 groupes portant eux-mêmes éventuellement des substituants. Ces groupes amino sont en particulier des groupes alkylamîno inférieur ou des groupes dialkyle inférieur-amino comme par exemple les groupes méthylamino, éthylamino, diméthylamino, ou diéthylamino ou bien éventuellement des groupes alkyle inférieur-amino inter-20 rompus par des hétéroatomes comme lroxygène, le soufre ou éventuellement par des groupes alkyle inférieurs portant des substi- • tuants sur l'atome d'azote comme les groupes pyrrolidino, pipéri-dino» morpholino, thiamorpholino ou méthyl-4 pipérazino, ainsi' que les groupes acylamino en particulier les groupes alkanoyle in-25 férieuramino par exemple les groupes acétylamino ou propionylamino. Comme reste carbo-alcoxy inférieur on peut citer par exemple • les groupes ca'rbométhoxy, carbéthoxy, carbo-n-propyloxy, carbo-isopropyloxy, carbo-tert.-butyloxy, ou carbo-tert.pentyloxyi Eventuellement les groupes earbamoyles portant des substi-30 tuants sur l'atome N sont par exemple les "groupes N-alkyle inférieur ou lî,N-dialkyle inférieur carbamoyle, comme les groupes N-méthyle, K-éthyle, E,K-diméthyle ou N,lï-diéthylcarbamoyle. Comme groupes carbo-alkényle inférieur on peut citer par exemple le groupe carbo-vinyloxy tandis que les groupes carbo-35 cycloalcoxy et earbo-phénylalcoxy inférieur sont par exemple des groupes carbo-adamanthyloxy, carbo-diphénylméthodoxy ou carbo-benzyloxy, ainsi que le groupe carbo-( 69 25169 7 2013558 éthoxy) dans lesquels les restes cycloalkyl- ou phénylalkyle inférieur ont la même signification que ci-dessus, les groupes carbo-alcoxy inférieur dans lesquels le reste alkyle inférieur contient un monocyclique, constitué par un groupe monoaza, monooxa ou mono 5 thiacyclique sont par exemple des groupes carbo-furyl-alcoxy inférieur tels que des groupes carbofuryloxy ou carbo-thiénylalcoxy inférieurs comme par exemple le groupe carbo-thiényloxy-2. On peut obtenir les composés de l'invention sous la forme de mélanges d'isomères ou sous la forme d'isomères purs. 10 les nouveaux composés présentent des propriétés pharmaco- logiques d'une grande valeur. Ainsi, ces composés sont efficaces pour des dilutions jusqu'à 0,01 i<> contre les microorganismes par exemple les bactéries gram-positives telles que le staphylococcus . aureus et par conséquent ils peuvent être utilisés comme substances 15 bactéricidœ. En outre on peut également utiliser ces composés comme produits intermédiaires dans la préparation de composés de valeur par exemple de composés pharmacologiquement efficaces. On peut mentionner comme étant une valeur toute particulière les composés de formule I dans laquelle fi et R2 ont la sigaifica-20 tion précitée, et R^ est un reste d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique contenant éventuellement des substituants tel qu'un reste correspondant aux restes précités en particulier un reste alkyle inférieur comme le reste méthyle, ou un reste d'hydrocarbure aromatique monocyclique en particulier un reste/phényle por-25 tant éventuellement des substituants par exemple comme indiqué ci-dessus. Il s'agit en premier lieu des composés ayant la formule . 3 5 comme substituant des groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, Ac' est un reste efficace et existant naturellement pharmacologiquement dans les dérivés U-acylés de 0=C— H R2 30 . • CH CH f*3 • f (la), ' * s-o—o-c-sy (la), 69 25169 l'acide amino-6-pénicillique ou dans l'acide amino-7-céphalospo-ranique, commepar exemple le reste ayant la formule Y-^C^H^^-CO-dans laquelle n est un. nombre entier de 0 à 4 de préférence le nombre 1, et dans laquelle 1 atome de. carbone du reste alkyle dé 5 préférence non' ramifié ayant la formule -(C^E^)- peut être remplacé éventuellement par un groupe amino portant éventuellement des substituants, par -un groupe hydroxy ou mercapto libre, éthérifié ou cstérifié ou bien par un groupe carboxylique libre ou fonction-nellement dérivé de ce groupe, par exemple par un des groupes pré-10 cites appartenant à cette catégorie ; formule dans laquelle Y est un reste d'hydrocarbure aromatique ou cycloaliphatique ou bien un reste hétérocyclique ayant de préférence dans ce dernier cas un caractère aromatique et ce reste.portant éventuellement sur le noyau-par exemple les substituants indiqués pour le reste alkylène 15 précité ainsi que des groupes suifo ou nitro ; ou encore dans laquelle Y est un groupe hydroxy ou mercapto éthérifié par un reste d'hydrocarbure aromatique ou cycloaliphatique ou par un reste héié-rocyclique ayant dans ce dernier cas de préférence un caractère aromatique comme par exemple, les groupes diméthoxybenzq^L-2,6, 20 tétrahydronaphtoyle, méthoxy-2 naphtoyle, éthoxy-2 naphtoyle, phénylacétyle, phényloxyacétyle, phénylthpoacétyle, fcromophényl-thio-acétyle, phényloxy-2 propionyle,a -phényloxy-phénylacétyle, a -méthodoxy-phénylacétyle,a -méthodoxy-dichloro-3,4 phénylacétyle, a -cyano-phénylacétyle, phénylglycyle (le groupe amino étant éven-25 tuellement protégé), benzyloxycarbonyle, benzylthio-acétyle, benzyl-thiopropionyle, hexahydrobenzyloxy-carbonyle, cyclopentanoyle, a -amino-cyclopentanoyle ou cc-amino-cyclohexanoyle (le groupe étant éventuellement protégé), thiényl-acétyl-2,a -cyano-thiényl-acétyl-2,a -amino-thiényl-acétyl-2 (le groupe amino étant éventuellement 50 protégé), thiényl-acétyl-3, furylacétyl-2, phényl-2 méthyl-5 isoxazolyl-carbonyle ou 2-(chloro-2 phényl)-2 méthyl-5 isoxazolyl-carbonyle. Ce reste Ac1 peut également être tua reste ayant la formule cnH2n + i00- ou C Hg^^CO- dans laquelle n est tin nombre entier de 1 à 7, la chaîne pouvant être droite ou ramifiée et être 35 interrompue par un atome d'oxygène ou un atome de soufre et/ou pouvant portez* par exemple comme substituants des atomes d'halogène, le groupement trifltiorométhyle, des groupes carboxyle libres ou fciictionnellenen.t dérivés de ces groupes comme le groupe cyano, BAD ORIGINAL 69 25169 2013558 dos groupes a^ino libres ou portant des substituants ainsi que des groupes nitro, ces restes pouvant être par exemple des restes propionyle , butyryle , hexanoyle * octanoyle , butylthio-acétyle , acrylyle, crotonyle, pentènoyle-2 , allylthio-acétyle, chloracétyle* 5 chloro-5 propionyle, bromo-3-propionyle, amino-acêtyler carboxy-2 propionyle, cyano-acétyle ou cyano 2-diméthyl-3-acroyle. Ce reste Ac ' peut être encore un reste ayant la formule Z-NH-CO-dans laquelle Z est un reste d'hydrocarbure aromatique ou aliphatique portant éventuellement des substituants, en particulier un 10 reste alkyle inférieur portant comme substituant des groupes alcoxy inférieur et/ou des atomes d'halogène, ce reste désignant en particulier un reste monocyclique arylaeétyle ou aryloxyacétyle ou bien un reste alkanoyle inférieur ou alkénoyle inférieur comme par exemple les restes phénylacétyle, hydroxy 4 phénylacétyle, 15 phénylacétyle, hexanoyle, heptanoyle, ou hexène-oy1e-2, ou encore un reste acyle pouvant être facilement scindé, en particulier le reste acyle d'un semi-ester de l'acide carbonique tel qu'un reste carbo-alcoxy inférieur portant éventuellement comme substituant des atomes d'halogène par exemple les restes carbo-tert-butyloxy9 20 carbo-tert-pentyloxy, ou carbo-trichloro~2,2,2-éthoxy, un reste carbo-eycloalkoxy comme par exemple le reste carbo-adamantyloxy, un reste csrbo-phénylalcoxy inférieur par exemple le reste carbo-diphénylméthoxy, ainsi que le reste carbo-( Pour préparer les composés précités ayant la formule I dans laquelle R2 es^ ^ groupe formyle, on fait réagir une hydroxy 2-diméthyl-3 » 3-N-Aco-amino-6-thia~4-aza-1 -bicyclo [ 3,2,0j-h.eptan~ ' one-7 (ayant la configuration de l'acide saaino-6-pénicillanique) 30 de formule : 69 25169 10 2013558 «troupe acyloxy ayant la formule -0-C(=0)-E^, et; si on le souhaite en libère ce groupe dans -an composé ayant un reste acylè dont 1s groupe fonctionnel est protégé, et/ou si on le souhaite on sépare encore le mélange isomérique en chacun des isomères particuliers» 5 Dans le produit de départ indiqué ci-dessus, les groupes fonctionnels libres contenus dans le reste acyle ÀcQ et devant ê"cre protégés pendant la réaction par exemple d'une façon connue, sont tout d'abord les groupes libres hydroxy, mercapto et amino ainsi que carboxy. On peut protéger ces derniers groupes par 10 exemple en les transformant en un ester facilement scindable en milieu acide, tel qu'un méthylester polysubstitué portant éventuellement comme substituant des restes d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques comme le tert.-butylester, ou bien en un ester facilement scindable par réduction tel qu'un ester halogéno-15 2-alkyle inférieur en particulier le trichloro-2,2,2-éthylester f ce dernier par exemple pouvant être facilement transformé en un dérivé acylé tel qusun dérivé carbo-alcoxy inférieur facilement scindable en milieu acide dans lequel le reste alkyle inférieur se trouvant en position a est de préférence ramifié ou porte com-20 me substituants éventuellement des restes d'hydrocarbures aromatiques comme par-exemple le dérivé carbo-tert.-butylhydroxy, ou encore en un dérivé carbo-halogéno-2-alcoxy inférieur scindable par réduction comme le dérivé car-bo-trichloro-2,2,2-éthoxy. Les agents d'oxydation des groupes acyloxy ayant la formule 25 -C--C(~ 0)»?.,. sont de préférence des carboxylates de métaux lourds ayant des propriétés oxydantes de préférence, des carboxylates de plomb-IV comme l'ailkanoate de plomb-IV en particulier des alkanoates inférieurs et en premier lieu le tétraacétate de plomb*, et aussi le tétrapropionate de plomb ou le tétrastéarate de 30 plomb, ainsi que des tétrabenzoates de plomb portant éventuellement des substituants comme par exemple le tétrabenzoate de plomb ou le tétrabromo-3-benzoate de plomb, ou encore les carboxylates de thallium-III comme par exemple l'acétate de thallium-III, ou des carboxylates de mercure-II comme l'acétate de mercure-II. 35 Si on le souhaite on peut obtenir" ces- agents d'oxydation in situ comme par exemple par la réaction du bioxyde de plomb sur l'oxyde de mercure-II en présence d'un acide carboxylique organique comme l'acide acétique. On utilise l'agent d'oxydation au moins en une quantité équivalente et habituellement "on ajoute 40 ur, excès de cet agent. BAD ORIGINAL 69 25169 ^ 2013558 On utilise avantageusement les .carboxylates de métaux lourds précités, en particulier les composés correspondants au plomb-IV, en présence d'une source lumineuse, de préférence en présence de lumière ultra-violette ainsi que les radiations à 5 grande longueur d'onde comme la lumière visible, éventuellement avec l'addition d'un sensibilisateur approprié. La lumière UV présente alors de préférence un domaine principal de longueurs d'ondes supérieur à 280 mH-, surtout d'environ 300 à environ 350 mp- ; on peut obtenir ce résultat par une filtration appro-10 priée des radiations ultra-violettes à travers un filtre approprié par exemple un îrerre filtrantou à travers des solutions appropriées comme des solutions de sels ou d'autres solutions constituées par des liquides absorbant les radiations à courtes longueurs d'ondes comme le benzène ou le toluène. On obtient la 15 source de radiations ultra-violettes de préférence à l'aide d'une lampe à vapeur de mercure sous pression élevée. Conformément à l'invention on'peut effectuer la réaction par exemple en faisant réagir un produit de départ ayant la formule II sur la quantité nécessaire, contenant habituellement 20 un excès, d'un agent d'oxydation cédant'un groupe acyloxy ayant la formule -0-C(=0)-R,j" et cela en présence généralement d'un diluant approprié comme le benzène, l'acétonitrile ou l'acide acétique, et si nécessaire en re'froidissant ou en chauffant le mélange réactionnel et/ou en opérant dans une atmosphère de gaz 25 inerte, le tout étant éclairé par une radiation ultra-violette. Dans un composé obtenu conformément à l'invention, les groupes fonctionnels protégés peuvent être, libérés d'une façon connue sous la forme d'un reste acyle. On peut ainsi obtenir par -scission un reste acyle tel qu'un reste carboalcoxy inférieur 30 comme les restes earbo-tert.-hutyloxy, carbo-tert.-pentyloxy, carbo-adamantyloxy, ou carbo-diphénylméthoxy ou bien un reste carbo-halogéno-2-alcoxy scindable par réduction comme par exemple le reste carbo-trichloro-2,.2,2-éthoxy, ce dernier-par exemple étant scindé par traitement avec un agent de réduction chimique 35 en particulier avec le zinc en présence d'une solution aqueuse d'acide acétique, et les autres par exemple par traitement avec l'acide trifluoro-acétique. Pour préparer les produits de départ conformément à l'in-vention on peut faire réagir une isocyanato-2-diméthyl-3,3-N-Aco-amino-6-thia-4-aza-1-bicyclo[3,2,0]heptan-one-7 (ayant la confi- 69 25169 12 2013558 guration de l'acide amino-S-pénicillanique) ayant la formule 0=G (III) Ac -NH o sur un halogéno-2-alcanol inférieur ayant la formule Rq-OÏÏ, dax 10 laquelle RQ est un reste halogéno-2-alkyle inférieur dans leque l'atome d'halogène a un poids atomique supérieur à 19, et l'on fait réagir ensuite le produit obtenu ayant la formule 15 20 30 0=0 Ac0-KH -R. (IV) 25 (configuration de l'acide amino-6-pénicillanique), sur un agent réducteur en présence d'eau, et si on le désire, on sépare le mélange isoméx'ique ainsi obtenu en chacun des isomères particuliers . Le reste halogéno-2-alkyle inférieur désigné par RQ peut contenir un, deux ou plusieurs atomes d'halogène c'est-à-dire d atomes de chlore, de brome ou d'iode, les restes chloro-2- et bromo-2-alkyle inférieur contenant plusieurs et de préférence 3 atomes de chlore ou de brome tandis que le reste iodo-2-alkyle inférieur ne peut contenir qu'un atome d'iode. Le reste RQ est en particulier un reste poly-chloro-2-alkyle inférieur comme le reste polychloro-2-êthyle et en premier lieu le reste trichloro-2,2,2-éthyle ainsi que le reste trichloro-2,2,2-méthyl-1-éthyle, mais il peut également indiquer par exemple un reste polybromo-35 2-alkyle inférieur comme le reste tribromo-2,2,2-éthylo a un ■ reste iodo-2-alkyle inférieur comme par exemple le reste iodo-2-éthyle. On effectue la réaction d'un composé ayant la formule III sur 1'halogéno-2-alcanol inférieur approprié éventuellement dans 4-0 un solvant inerte tel ■ que par exemple un hydrocarbure halogéné bad original 69 25Î69 13 2013558 comme le tétrachlorure de carbone, le. chloroforme ou le chlorure de méthylène ou "bien dans un solvant aromatique comme le "benzène, le toluène ou le chlorobenzène, de préférence en chauffant le tout. 5 On peut aussi utiliser des composés à partir desquels on obtient les composés de formule III dans les conditions de la réaction, et préparer ainsi directement les produits intermédiaires souhaités. Lorsqu'on utilise par exemple un diméthyl- 3,3-N-Aco-amino-6-oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo[3 »2,0]heptane- 10 carbonazide-2 approprié (configuration de l'acide amino-6-pénicil-lanique), composé que l'on peut obtenir par transformation d'un acide diméthyl-3,3-N-Aco-amino-6-oxo-7-thia-4—aza-1-bicyclo[3, 2,0} heptane-carboxylique-2 (configuration de l'acide amino-6-péni-cillanique) par exemple d'un acide F-Aco-amino-6-pénicillaniqus 15 ou d'un sel approprié en particulier d'un sel d'ammonium de ces composés, en un mélange d'anhydride (par exemple par un traiteiaeE® avec un ester alkyle inférieur d'un acide formique halogéné comme l'ester éthylique de l'acide chloroformique en présence d'un agent basique comme la triéthylamine et par traitement d'un tel 20 produit avec un azide métallique comme l'aside de sodium ou un azide d'ammonium comme 1'azide de benzyltriméthylammonium, un tel azide se décompose avec dégagement d'azote en l'absence ou en présence de l'halogéno-2-alcanol inférieur et cela dans les conditions de la réaction par exemple par chauffage ^ pour donnez" 25 le composé isocyanato de formule III qu'il n'est pas nécessaire d'isoler habituellement et que l'on peut transformer directement en présence de l'halogéno-2-alcanol inférieur pour obtenir le produit intermédiaire souhaité. Dans le composé ainsi obtenu on peut remplacer dans un groupe monochloro-2 ou monobromo-2-alkyle 30 inférieur l'atome de chlore ou de brome par un atome d'iode à l'aide d'un traitement avec un sel d'iode approprié comme un iodure d'un métal alcalin tel que l'iodure de potassium utilisé dans un solvant approprié comme l'acétone. Dans un produit intermédiaire ainsi obtenu on peut scinder 35 un reste acyle, en particulier le reste acyle d'un semi-ester de l'acide carbonique tel qu'un reste carbo-alcoxy inférieur pouvant être séparé dans des conditions acides comme par exemple les restes carbo-tert.-butyloxy, carbo-tert.-pentyloxy, esrbo-adaman--tyloxy ou carbo-diphényliné thodoxy» par exenple par un traitement; 40 bad original 69 25169 14 2013558 Dans l'un des produits intermédiaires obtenus de la façon ci-dessus et contenant des groupes amino libres, on peut acyler ces groupes par des procédés connus, comme par exemple un groupe hydroxy libre de la façon indiquée ci-dessus c'est-à-dire par xm 5 traitement avec un acide carboxylique libre ou capable de donner une réaction fonctionnellement dérivée de celle d'un acide carboxylique tel que par exemple un chlorure ou unanhydride d'acide, et cela éventuellement en présence d'un agent de condensation approprié . 10 le traitement d'un produit intermédiaire ayant la formule IV avec 1'agent de réduction chimique est effectué dans des conditions ménagéesf la plupart du temps à la température ambiante et même en refroidissant» La réaction s'effectue en présence d'au moins une molécule et habituel 1-3ment d'un excès d'eau. 15 Comme agent de réduction chimique on peut citer en parti culier des métaux réducteurs appropriés ainsi que des composés métalliques réducteurs comme par exemple des alliages métalliques ou des amalgames métalliques aiùsi•que des sels métalliques fortement réducteurs. On peut citer comme ggent particulièrement appro° 20 prié, le zinc, les alliages de zinc comme par exemple les alliages de zinc-cuivre, l'amalgame de zinc, et aussi le magnésium, ces agents étant utilisés de préférence en présence d'agents donnant de l'hydrogène qui permettent d'obtenir de l'hydrogène naissant avec les métaux, les alliages métalliques et les amalgames aétal-25 1iques. Le zinc est utilisé par exemple avantageusement en présence d'acide tels que des acides carboxyliques organiques cosœte * les acides carboxyliques des alcanes inférieurs et surtout l'acide acétique en présence d'eau, ainsi que des solutions aqueuses-d'alcool telles que des alcanols inférieurs comme le méthane1, 30 1'éthanol ou 11isopropanol que l'on peut utiliser éventuellement en présence d'un acide carboxylique organique, et des amalgames de métaux alcalins comme 11 amalgame. de sodium, l'amalgame de potassium ou l'amalgame d'aluminium en présence de solutions aqueuses de solvants comme l'éther ou bien des alcanols infé-.35 rieurs. Les sels métalliques fortement réducteurs utilisés sont surtout les composés du chrome-II comme par exemple le chlorure de chrome-Il ou l'acétate de chrome-II, et cela de préférence ea présence d'un milieu aqueux contenant•des solvants organiques jsissibles à l'eau tels que des alcanols inférieurs, des aci&ss 40 carboxyliques ou des éthers d'alcanes inférieurs comme par exemple bad original 69 25169 2013558 le métàanol, l'éthanol, l'acide acétique, le tétrahydrofurane, le dioxane, 1'éthylèneglycoldiméthyle éther ou le diéthylène-glycol-diméthyléther. Pour préparer les composés ayant la formule I dans laquelle es-t: ^ atome d'hydrogène, on fait réagir un composé ayant la formule 0=C m (V) , CH— CH 10 Ac-r—KH S S—Ç CH20H . ou un 0-ester correspondant à cette formule, en particulier un 0-ester d'un acide carboxylique organique ou encore un semi-15 dérivé de l'acide carbonique', sur un agent d'oxydation donnant un groupe acyloxy ayant la formule -0-G(=0)-E^, et si on le désire .dans un composé ainsi obtenu et ayant un reste acyle dont le groupe fonctionnel est protégé, on libère ce groupe fonctionnel et/ou si désiré on sépare le mélange isomérique obtenu en ses 20 isomères particuliers. Les 0-esters des composés de formule Y sont surtout des esters d'acides carboxyliques organiques tels que ceux des acides précités, des acides carboxyliques aliphatiques,-cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques, aromatiques, aralipha-25 tiques, hétérocycliques ou hétérocyclique-aliphatiques, ces acides portant'éventuellement des substituants, ainsi que ceux des semi-dérivés de l'acide carbonique et en outre également ceux d'acides sulfoniques et d'acides minéraux tels que les acides halohydriques comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide 50 bromhydrique. On utilise dans le procédé précité comme un agent d'oxydation donnant des groupes acyloxy, en premier lieu les carboxylates des métaux lourds ayant des propriétés oxydantes et déjà citées, en particulier les alcanoates de plomb-IlT et de préfé-55 rence le tétra-acétate de plomb, en utilisant alors comme déjà indiqué, au moins une quantité équivalente et habituellement un excès de l'agent d'oxydation, de préférence en présence d'une source lumineuse surtout une radiation ultra-violette et cela dans un solvant ou un diluant approprié. z_Q Bans un composé obtenu conformément à l'invention, on peu.. BAD ORIGINAL 69 25169 16 2013558 séparer un reste acyle approprié tel qu'un reste carbo-alkyle inférieur pouvant être séparé dans des conditions acides comm. les restes carbo—tert-butyloxy, carbo-tert-pentyloxy,carbo-adamantyloxy ou carbo-diphénylméthoxy, ou tel qu'un reste carbo-5 halogéno-2 alcoxy inférieur pouvant être séparé par réduction comme par exemple le reste carbo-trichloro-2,2,2 éthoxy, ae dernier par exemple par un traitement avec l'agent de réduction chimique en particulier le zinc en présence d'une solution aqueuse d'acide acétique, etles autres par traitement avec 10 l'acide trifluoro-acétique. Pour préparer les produits de départ ayant la formule V et utilisés conformément à la présente invention, on fait réagir un composé de l'oxyde hydroxy-2 diméthyl-3,3-N-Ac-amino- /— -r 0 6 thia-4 aza-1 bicyçlo £ 3,2,0_/ heptanone-7 ayant la formule X.. •15 sur un agent de réduction constitué par un hydrure inerte par rapport au groupe amide; et si on le souhaite on estérifie dans le composé ainsi obtenu le groupe hydroxy; et/ou si on le désire également on sépare dans un composé obtenu un groupement acyl- aminoj et si on le désire on peut encore açyler le groupe amino 20 libre; et/ou si on le désire, dans un composé ainsi obtenu . ayant un reste acyle présentant des groupes fonctionnels protégtf0t libérer ces groupes fonctionnels; et/ou si on le désire on peut /obtenu • ' séparer dans le mélange d'isomère/les isomères particuliers* Comme agent de réduction constitué par un hydrure ne 25 réduisant pas le groupement amide, on peut citer tout d'abord des hydrures contenant du bore comme le diborane et en partieuli les borohydrures de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreu surtout le borohydrure de sodium. On utilise également des complexes organiques d'hydrures d'aluminium tels que les txialcoxy 30 inférieur aluminohydrure de métaux- alcalins comme par exemple le tri-tert butyloxy-aluminohydrure de lithium. On utilise ces agents de réduction de préférence en présence de solvants appropriés ou de mélanges de ces solvants, les borohydrures de métaux alcalins par exemple en présence de 35 solvants ayant des groupements hydroxy ou des groupements éther comme les alcanols inférieurs comme par exemple le métha-nol ou 1'éthanol ainsi que 1'isopropanol et encore le tétrahydrofurane ou diéthylèneglycol-diméthyléther,.et si nécessaire en refroidissant ou en chauffant le tout. 40 Dans un composé ainsi obtenu, on peut acyler S'une bad original 69 25169 n 2013558 façon connue le groupe hydroxy libre. Pour obtenir ce résultat on utilise les agents d'acylation habituels tels que des acides ou leurs dérivés capables de réagir, les acides par exemple en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide et leurs dérivés si nécessaire en présence d'un agent basique tel qu'une base tertiaire organique par exemple la triéthylamine ou la pyridine. Les dérivés d'acide capables de réagir sont les .anhydrides y compris les anhydrides internes comme les cétènes, les iso-cyanates ou lès isothiocyanates, ou des mélanges en particulier avec des esters des acides formiques halogénés comme par exemple l'ester éthylique de l'acide chloroformique, des anhydrides pouvant être préparés, et en outre des halogénures en premier lieu des chlorures, ou des éthers capables de r.éagir comme des éthers d'acide, des mélanges avec des alcools ou des phénols contenant des groupements attirant les électrons, ainsi que dans des mélanges avec des composés portant un groupement hydroxy sur l'atome d'azote comme par exemple, le eyanométhanolj le jj— nitrophénol ou le N-hydroxysuccinimide. On peut effectuer la réaction d'acylation en présence, ou en l'absence de solvants ou de mélanges de solvants, si nécessaire en refroidissant, ou en chauffant, dans un récipient fermé sous pression et/ou dans un gaz inerte comme par exemple dans une atmosphère d'azote* On peut préparer des esters avec des acides minéraux tels que les acides halohydriques, selon de,s procédés connus comme par" exemple par un'traitement avec les agents d'halogénation habituels tels que les halogénures de soufre et les halogénures de phosphore par exemple le chlorure de thionyle ou 11oxydalorure de phosphore. Comme déjà mentionné,, on peut utiliser les composés précités constitués par des Bg-l (ft-j-2 carbonyloxy-propyl-mercapto -2)-2■*- (îï-Ac-amino)-3'c* -azétidinone-4 ayant la formule Ir également pour la préparation de composés ayant une activité pharmacologicue ou comme composés utilisables comme produits intermédiaires en particulier pour la préparation de la isopropényl-mercapto-2 69 25169 2013558 O =0 N— i | #»GII- CH CH . (VI) Ac NH * S C %ch3 . _ Les composés de la catégorie précitée, peuvent se présenter sous la forme d'un mélange d'isomères ou encore sous la forme d'isomères purs. Les composés de formule YI présentent des propriétés pharmacologiques d'une grande valeur; en particulier on peut les utiliser efficapement à des dilutions jusqu'à 0,01^ contre les bactéries gram-positives comme staphylococcus aureus et on:peut les utiliser.comme produits ayant une activité bactéricide. Ces produits servent surtout ..comme produits intermédiaireçV||«(Ur la; préparation de composés ayant une grande valeur, comme par exemple des composés pharmacologiquçment effieac.es*., ... , v Comme composé ayant une valeur toute particulière on peut citer des composés ayant la formule 15 0=C N—rB0 " f i 2 . , . .CH CH - Gg . (Via) -♦ * * *. ^ 2 Ac '—-NH *S C 10 "CH3 20 dans laquelle Ac' a la signification précitée. Pour préparer les composés ayant la formule VI on peut décomposer thermiquement un composé, de formule I et si on le désire, on sépare dans un composé ainsi obtenu Un groupe &2 t 25 et/ou si on le souhaite .dans un composé ainsi, obtenu ayant un reste acyle comportant des groupes fonctionnels protégés, on libère ces groupes, et/ou,si.on le souhaite, on sépare dans le mélange d'isomères obtenu les isomères particuliers. On effectue la décomposition thermique du produit de 30 départ de préférence en présence d'un solvant inerte ou d'un mélange de solvants en particulier un hydrocarbure approprié tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique comme par exemple un éther de pétrole ayant un point d'ébullition élevé, le benzène, le toluène ou le xylène, et cela à une température 69 25169 19 2013558 d'environ. 50°C jusqu'à, environ 150°C, de préférence d'environ 70°C . jusqu'à environ 120°C. On peut alors si on le souhaite effectuer la réaction en présence d'un gaz inerte comme dans une atmosphère d'azote. Dans un composé ainsi obtenu de formule VI dans laquelle es^ un reste formyle, on peut remplacer ce reste par un atome d'hydrogène à l'aide d'une hydrolyse, d';une alcoo-lyse, d'une ammonolyse, ou d'une aminolyse ainsi que par un traitement avec un agent spécifique de décarbonylation. On peut effectuer par exemple l'hydrolyse par un traitement avec une base minérale appropriée telle qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un uiéial alcalin ov d'un métal alcalino terreux comme par exemple les hydroxydes ou les carbonates de sodium, de potassium, de calcium ou de baryum, ainsi que par un traitementavee un carbonate acide d'un métal alcalin comme par exemple le carbonate d'acide de sodium ou de potassium, et cela dans un milieu^aqueùx. On peut effectuer l'alcoolyse avec des alcools tels que les— alcanols inférieurs comme par exemple le méthanol ou l'éthanol ainsi qu'avec des mercaptans, de préférence en présence d*al-coolates ou de thiolates appropriés tels que des alcanolates inférieurs de métaux alcalins comme par exemple le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium ainsi que des acylates tels que des alcanoates inférieurs de métaux alcalins comme par exemple l'acétate de sodium. L'ammonolyse obtenue par un traitement avec l'ammoniac ainsi qu'avec des hydroxydes d*ammonium quaternaires comme par exemple d'hydroxyde de benzyltriméthylammoniura ou l1hydroxyde de tétrabutylammonium permettent également l'élimination du .formyle groupe/!^ .Lorsqu'on utilise l'ammoniac on effectue la réaction par exemple dans un système comportant deux phases; dans ce cas l'ammoniac que l'on introdui.t de préférence sous la forme d'une solution aqueuse se trouve dans la phase organique à une faible -concentration et réagit de façon à séparer le groupe formyle. On peut effectuer l'amminolyse avec des aminés, en particulier dés aminés primaires ou secondaires et surtout des air. es aliphatiques ou aromatiques comme par exemple d'é~ ' /lamine, la diéthylamine, la pyrrolidine ou l'aniline. Comme agent de décarbonylation spécifique on peut citer par exemple des composés complexes des métaux de transition pouvant former un complexe stable avec l'oxyde de carbone, 69 25169 20 2013558 tels que des halogénures trisubstitués du tris-phosphine-rhodium comme par exemple le chlorure de tris-(triphényl)-phosphine-Èiodium. On utilise ces corn-posés de préférence dans un solvant inerte approprié comme par exemple le benzène ou dans un mélange 5 de solvants et si on le souhaite on effectue l'opération dans un gaz inerte comme par exemple dans une atmosphère d'azote. L1élimination du groupe formyle qui s'effectue par exemple lorsqu'on utilise un agent de décarbonylation de préférence à une température élevée, peut également s'effectuer di-1q rectement dans le cas d'un composé de formule X dans.laquelle R2* est un groupe formylej dans les conditions de la réaction, on obtient la décomposition thermique avec formation du reste isopropényle tandis que le groupe formyle est remplacé dans le même temps par un atome d'hydrogène» •J5 Les composés pouvant être préparés à partir des composés ayant la formule VI comme produit de départ,- sont par exemple ceux ayant la formule o~c—w—a2 f f " 20 ^ . .CH CH x"CH3 (VII) R—NH . " ' » S CH ^CHj 25 et en particulier ceux ayant la formule 0=C N R2 I. I a ^ »«CH CH ^CH3 R'—Nlï ' *-S—CH (Vlla) 30 • XCH3 dans lesquelles R2 est un atome d'hydrogène ou le reste acyle Ac2 d'un acide carboxylique organique en particulier d'un des 25 acides carboxyliques procités aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-a,liphatiques, aromatiques, arylaliphatiques, hétérocycliques ou hétérocyclique-aliphatiques, ces acides portant éventuellement des substituants, ainsi que le'reste acyle d'un A . 2 semi-dorivé de l'acide carbonique, et R est un atome d'hydro— £L ' s- O ou le reste acyle Ac'2 d'un acide alcane inférieur carbo- 69 25169 21 2013558 xylique y compris l'acide formîque. Les composes de la catégorie précitée, en particulier 2 2 ceux dans lesquels R et R ou R' et R sont des groupes acyles3 0/ ont des propriétés pharraacologiques d'une grande valeur; en 5 particulier ils sont efficaces pour une dilution jusqu'à 0,01?S contre les bactéries gram-positives comme staphylococcus aureus et ils peuvent être utilisés en conséquence. Ces composés peuvent servir éventuellement comme produits intermédiaires pour la préparation de composés de valeur comme par exemple des -| q composés pharmac©logiquement efficaces. Pour préparer ces composés on peut saturer le groupe isopropényle dans les composés de formule VI et si on le souhaite séparer le groupe formyle dans un composé ainsi obtenu; et/ou acyler dans un composé obtenu I:atome d'azote portant 1'hydrogène -jij dans le groupe lactame; et/ou dans le composé obtenu séparer le groupement acylamino et acyler le groupe amino libéré; et/ou dans le composé obtenu ayant un reste acyle présentant des groupes fonctionnels protégés, libérer ces groupes; et/ou dans na mélange d'isomères ainsi obtenu séparer les divers isomères 2Q particuliers. On effectue la réduction du reste isopropényle dans le produit de départ ayant la forume VI, de préférence par un-traitement avec de l'hydrogène activé, catalytiquement tel que par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d8tsa 25 métal noble contenant par exemple du palladium ou àu platine, et si nécessaire sous une pression élevée et/ou en chauffant 1© tout. On peut remplacer un groupe formyle R? par un atome d'hydrogène et celui-ci par un reste acyle Ac2 par exemple 3Q selon les réactions décrites ci-dessus de décarbonylation. et d'acylation, cette dernière réaction s'effectuant de préférence à une température élevée, tandis qu'on sépare si on le souhaites comme indiqué ci-dessus dans un composé pouvant être obtenu selon le procédé de l'invention, un groupe acylamino approprié, 35 e"k qu'on peut encore acyler le groupe amino libre ainsi formé; les groupes fonctionnels protégés pouvant par exemple être libérés comme indiqué ci-dessus. Les composés de formule VI peuvent être ensuite transformés en des composés ayant la formule 69 25169 2013558 O: t -1SH CH—CH E—- N 3 5 S 4 rJÏ \h3 (VIII) en particulier ceux dans lesquels R a.la signification de S1 et parmi ces composés on peut citer en premier lieu, les coic-posés dans lesquels Ac est un reste Acq pouvant être facilement séparé en particulier dans des condition? acides, tel " qu'un reste acyle approprié d'un semi-ester de l'acide carboai-» que par exemple , un reste earbo-alcoxy inférieur pouvant Stra substitué éventuellement dans la partie alkyle inférieur et de préférence sur la position et , ainsi qu'un reste earbo:~alfeényl«» sxy portant éventuellement des substituants dans ïa partie al-10 kényle inférieur, cycloalkyle9 phényle ou phényl-alkyle inférieur eu un reste carbo-alcoxy inférieur présentant un groupe hé tero cyeIi que ayant un caractère aromatique, dans la partie alkyle inférieur de préférence sur la position t R^ étant un atoœe d'hydrogène. Les composés de ce type sont connus par exeœ-13 pie comme produits intermédiaires de valeur dans la préparation par voies synthétiques des composés de l'acide acylamino-7 séphalosporanique ( se référer par exemple aux brevets autrichiens n° 263.768 et n° 264.5371. On obtient ces composés lorsqu'on fait réagir sur un 20 acide fort contenant de 11 oxygène des composés ayant la formule VI dans- laquelle Ac est de préférence un des restés Ac° précités pouvant être facilement séparéss R2 étant un atome d'hydrogène, et si on le souhaite on effectue l'acylation de ce composé en un composé pouvant être obtenu et ayant, la formule VIII 25 avec en position 3 un atome d'azote ne portant pas de substituant» La fermeture du noyau peut être obtenue par un traitement avec un acide fort minéral ou organique contenant de isoxygène tel qu'un acide organique carboxylique ou sulfonique en particulier avec un acide/inférieur carboxylique fort portant 30 éventuellement comme substituant des restes contenant des betéxoaiornes, de préférence des atomes dshalogène tels qu'un 69 25169 2013558 acide -halogéno-acétique ou un acide -halogéno-propionique dans lesquels l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, en premier lieu l'acide trichloro-acétique; la réaction étant effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant inerte 5 comme le dioxane ou d'un mélange de diluants et si nécessaire en refroidissant par exemple jusqu'à une température d'environ moins 30°C jusqu'à environ plus 10°C, et/ou dans un gaz inerte par exemple dans • une atmosphère d'azote. On peut effectuer si on le désire, dans un composé 10 obtenu selon le procédé de l'invention, l'acylation par étapes d'un atome d'azote ne. portant pas de substituant, par exemple comme décrit ci-dessus. On peut préparer les mélanges d'isomères obtenus dans le procédé précité en chacun des isomères particuliers, selon 15 des méthodes déjà connues comme par exemple par cristallisation, fractionnée,par absorption ehromatographique et (chromatogra-phie sur colonne ou sur couche mince) ou en utilisant d'autres procédés de séparation appropriés. On peut comme d'habitude séparer en leurs isomères antipodes, les racémates obtenus 20 pour les groupes formant des sels, dans lesquels on a in-troduit provisoirement de façjon habituelle des substituants appropriés, en vue de la séparation des racémates,par exemple par formation d'un mélange de sels diastéréoisomères avec un agent formant des sels ayant une activité optique, par séparation du mélange sous 25 la forme de ses sels diastéréoisomèrës et transformation des sels ainsi séparés en composés libres, ou bien par séparation du mélange pa r cristallisation fractionnée à l'aide d'un solvant optiquement actif en ses antipodes optiques.' Les procédés précités englobent également les formes 2Q de réaction pour lesquelles on utilise comme produits de départ des composés obtenus sous la forme de produits intermédiaires, les stades restant du procédé étant effectués avec les composés, ou bien le procédé étant interrompu à n'importe quel stade. On peut utiliser les produits de départ sous la forme de dérivés 22 Par exemple sous le forme de sels ou sous la forme de produits formés pendant la réaction. La présentvjinvention a également pour objet de nouveaux composes p i.r dos produits intermédiaires ainsi que leurs procodés do préparation. 4Q. -'C préférence on utilise de tels *„*.-oâuits de départ :x 1 ' cl.cisit les conditions de la réaction de telle façon 6 que l'on obtienne les composés indiqués initialement comme' étant particulièrement favorables. On peut utiliser les composés-de la présente invention ayant une activité pharmacologique par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques contenant en mélange un support pharmaceutique liquide ou solide et approprié pouvant êt.re * utilisé par voie entérale ou parentérale. Comme produit de support approprié inerte par rapport aux substances actives, on peut citer par exemple l'eau, la gélatine, des saccharidès comme le lactose, le glucose ou le saccharose, des amidons comme l'amidon de maîs, de froment ou de sagou, l'acide stéarique ou ses sels comme le stéarate de calcium ou de magnésium, le talc, les huiles et graisses végétales, l'acide alginique, les alcools benzyliques, les glycols ou d'autres véhicules connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme solide par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de capsulés, de suppositoires ou bien sous la forme liquide par exemple sous la forme de solutions, de suspensions.ou d'émui— sions. Les préparations peuvent être stérilisées et/ou/â es 1 adjuvants comme des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants ou émulsionnants, des agents facilitant la mise en /èolution, des sels pour régulariser la pression osmo tique.' et/ou substances tampons. Elles peuvent en outre contenir d'autres substances parmacologiquement utilisables." Les préparations pharmaceutiques faisant partie de laprésente invention, peuvent être obtenues selon les précédés connus* Les exemples non-limitatifs suivants sont mentionnés k titre d'illustration de la présente invention et les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1. On traite une solution de 0,065 g de 2—hydroxy—3,3— diméthyl—6-(N-phcnyloxyac é tyl-amino)-4-thi a-1-azabicyclo/J,2, 07 heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique) dans 5 ml de benzène avec 0,15 g de tétraacétate de plomb,contenant 1Q/& d'acide acétique, et on éclaire la solution jaune ainsi obtenue à l'aide d'une lampe à vapeur de mercure à haute pressioa (80 watts) sous une enveloppe en verre pyrex refroidie à l'eau» Au bout de 10 minutes la couleur jaune disparaît et il se forme un précipité qui est en partie blanc et floconneux et en partie jaune et caoutchouteux . On dilue avec du benzène , on 69 25169 2013558 avec lave l'eau, puis/une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium et enfin avec de l'eau et on fait évaporer sous pression réduite. On obtient ainsi la l-formyl-2a-(2»acétylûxy-2-propyl-mercapto)-3a-(ïT-phénylcxyacétyi-amino)~azétidiB.e-4-one de formule ' 0=0 CHO i o-°- .CH- ■JE « CH^-C-MÏ ** S-C-O-C-CH 2' H gh5 l3 sous forme d'un produit caoutchouteux légèrement Jaunâtre. Le spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène) présente des bandes caractéristiques à 3,05 i1 c». " 5,56 n, 5,78 H, 5,90 H, 6,27 F, 6,62 n, 6,7i F, 7,33 H, 7,67 H, 15 8,92 F, 9,24 h et 9,82 h. EXEMPLE -.2 ' On traite une solution de 0,1 g de 2-hydroxy-3,3-&iméthy!^ 6-(N-phénylacêtyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2»Q]heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique) dans 10 ml da 2D> "benzène avec 0,24 g de tétraacétate de plomb renfermant 10 % d'acide acétique, et on éclaire le mélange Jaune ainsi obtenu à -10° sous agitation, à.l'aide d'une lampe à vapeur de mercure à " haute pression (80 Watts) sous une enveloppe en verre pyrex refroidie à l'eau. Après 20 minutes on ne peut plus déceler.-: la 25 présence d'un composé de plomb tétravalent, le mélange réaction» nel est devenu' incolore et un précipité jaunâtre s'est déposé ■ sur les parois du récipient. On dilue avec du "benzènef on lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium et on fait évaporer' sous pression réduite à un® 3? température inférieure à 25-30°. On obtient sous forme amorphe ..." - la 1-formyl-2a-(2-acétyloxy-2-propyl-mercapto)-3,a-(I?-=phényïacé-tyl-amino)-azétidine-4-one de formule 0=0- 35 / \-GH0-C-ïïtf' le spectre â1 absorption dans l'infrarouge (dans le chlorure, de aie chjlène) 3c,04- QHfGlNAL 69 25169 26 2013558 10 15 20 25 40 5,56 H, 5,78 H, 5,87 F, 6,69 H, 7,33 F, 7,68 f, 8,57 H, 8,93 F et 9,84 }i. - . EXEMPLE -3 A une solution de 0,3 g de 2-hydroxy-3,3-diiiiéthyl-6~(îï~ carbo~t. -butyloxy-axaino)~4—thia-rl-azabicycloLj »2 ,d}heptan-7~one (configuration de l'aeide 6-amino-penicillanique) dans 125 al de "benzène anhydre on ajoute 1 g de tétraaeétate de plomb séché sous vide et.0,09 ml de pyridlne ©t on expose le mélange à 12-15° à une lampe à vapeur dçfaercure à haute pression (Haxi.aus ; type Q 81 -, 80 Watts) sous une enveloppe en verre pyrex refroidie à l'eau, en le maintenant sous agitation à 1'aide dTun courant d'azote exempt dOxygène. Il se forme un précipité blane d® diacétate de "plomb ; une petite §\ïantité d'un produit noir, caoutchouteux 8 gui contient très inr-aîsemblablement du plomb . métallique, se déposa s tir les parois de pyrex, et on le gratte de temps ea temps» Au "bout d'une heure tout le tétraaeétate de plomb, est co-nsoxaiaé j oa filtre alors le mélange, ©a lave le fil« trat ss.yec ims solution imuQuse diluée de carbonate acide de " on sodius- puis ave© de l8©au»/sèû!ie et on fait evaporer sous pression- réduite* On obtient ainsi la ©rjnyl-2a-(2-acétyloxy-2-propylmereapto ) -3a- Oxr°»carb©-t ; -butyloxy-amino )-asétidine-4-one de formule ■ N '•1 CHO • - . ■ ". * y* p CH. HjC-O-O-G-îîiï CH, CH-, Çl l5 S-C-0-' r. CH, ■ -CH- 30 "brute, qui se présente sous forme amorphe qu'on transforme ensuite sans le purifier, le spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène) présente des bandes caractéristiques "à 3,04 F, 5,56 H, 5,88 n, 6,70 f, 7,53 F et Ç,70 n. ' " EXEMPLE .4 On traite une solution de 0,5 g d'hydrate de 2-hydroxy-353-diiaéthyl-6-(]!ï~ph.ényloxyacétyl-aiaino)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0j-heptanr-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicil-ianique) dans 125 ml de benzène anhydre avec 1,15 g de tétraaeétate de plomb (contenant 10 % d'acide acétique) et on éclaire la -aélan;;,:. à 15° environ à l'aide d'une lampe à vapeur de mercure ■ à li.£.-";5v pxî-'àsion (80 Watts) sous ma© sei/eloppe en verre ££&^0RIGINAI» 69 25169 27 2013558 . refroidie à l'eau, en faisant passer dans le mélange un lent courant d'azote exempt d'oxygène. Après 1 heure 1/4 la solution initialement jaune se décolore et la réaction avec du papier à 1'amidon et à 1'iodure■de potassium est négative. On sépare par 5 filtration le mélange réactionnel, on dilue le filtrat avec du benzène, on lave successivement avec de 1'.eau* une solution aqueuse diluée çj.| carbonate acide de sodium et à nouveau de l'eau, puis on/sèche et on le fait évaporer sous pression réduite. Le résidu contient la 1-formyl-2a-(2-acétyloxy-2-pro-10 pyl-mercapto)-3à-(N-phényloxyacétyl-amino)-&zétidine-4-one, que l'on transforme ensuite sans la purifier. EXEMPLE 5 On traite une solution de 1 g d'hydrate de 2-hydroxy-3,3-diméthyl-6-(N-phényloxyacétyl-amino)-4-thia-1-azabicyclp[3,2,Q] 15 heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique) dans 125 ml de "benzène anhydre avec 0,3 ml de pyridine et 2,6 g de tétraaeétate de plomb séché sous pression réduite ; on expose le mélange à environ 15° à la lumière d'une lampe â vapeur de mercure à haute pression (80 Watts), sous une .enveloppe en verre 20 pyrex refroidie à l'eau, ,en faisant passer un lent courant d'à-' .zote lavé dans du pyrogallol. Après 3 heures le test am papier à l'amidon et à 11iodure de potassium donne encore une réaction faiblement positive. On sépare le mélange par filtration, on le lave avec 100 ml d'une solution aqueuse diluée de carbonate acide 25 de sodium puis avec 100 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer ; sous pression réduite. Le .produit brut contient la l-formyi-S©» . (2-acétyloxy-2-propyl-mercapto)-3a-(N-phényloxyacét,yl-amino)- ■ azétidine-4-one qu'on transforme ensuite sans la purifier. EXEMPLE ; 6 30 On expose à 15° à la lumière d'une lampe à vapeur de mercure à haute pression (Hanau Q 81 ; 70 Watts), dans une en-. veloppe en verre pyrex refroidie à l'eau,'une solution de 0,5 g d'hydrate de 2-hydroxy-3,3-diméthyl-6-(N-phényloxyacétyl-amino)» 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-one (configuration de l'aci&s 35- 6-amino-pénicillanique) et de 2,1 g de tétrabenzoate de plomb dans 160 ml de benzène anhydr.e,' à travers laquelle on fait passes de l'azote exempt d'oxygène.' Après 1 heure 1/2 environ la sol\i= • tion,initialement de couleur jaune foncé, s© âécolere et il se forme une petite quantité de précipité floeosm^-ass ena'-on sépare 40 par filtration. On lave le filtrat avec de l'eau, pui® .avec une - • - bad original ^ 2013558. soj-ut/â-oxi CiOUcusg ■Hj.u.oô de c&roonatjo acide ds sodium, et s. nouveau avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer sous pression réduite. Le résidu, qui contient la 1-formyl-2a-(2-benzoyloxy-2-propyl-mercapto ) -3a- (N-phényloxyacé tyl-aiaino ) -azét idine-4-one 5 de formule O=0 JT CHO O 10 CH CH ^=),-0-CH2-C-A S-f-O-O-^ ch5 est transformé ensuite sans purification préalable. . EXEMPLE 7 ' ' iii , On traite une suspension de 0,08 g de 2a-(2~hydroxyméthyl— 15 2-propylmercapto)-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one dans 25 ml de benzène anhydre avec 0,3 g de^tétrs^o^jiate de plomb contenant 10c/o d'ac-ide acétique et on l'expose/à 10® h. la lumière d'une lampe à vapeur de mercure à. haute pression- (80 ¥atts) sous une enveloppe en verre pyrex refroidie k l'eau. Après 20 45 minutes on ne peut plus déceler la présence d'un composé de-plomb tétravalent à l'aide de papier à l'amidon et à 1'iodure depotassuc- On gratte de temps à autre sur la paroi du récipient le précipité qui s'y dépose. On.ajoute.au mélange 1 g de "polystyrène-base do Illinig" (préparé par chauffage k 150°, sous agi-25 tation, d'un mélange da .100 g de' chlororaéthyl polystyrène /"J, Am. Cliem. Soc., .8j> , 2149 (1963) 7 > 500 ml de benzène, 200 ml de méthanol et 100 ml de diisopropylamine suivi de filtration, lavage • avec 1000 ml de méthanol, 1000 ml dluii mélange 3:1 de dioxane et de triéthylaraine, 1000 ral de méthanol, 1000 ml de dioxane et 1000 30 mi d.e méthanol, et séchage pendant 16 heures à 100° sous 100 mra Hg; le produit neutralise 1,55 milliéquivalent.. d'acide chlorhydrique par gramme dans un mélange à. 2:1 de dioxane et d'eau) , on agite pendant 5 minutes, on filtre et on fait évaporer le filtrat à, 30-40° sous pression réduite. Le résidu contient la 2a-(2-acétyl-j:> oxy-2-.propylmercapto)-3a-(N-phényioxyacétyl-amino)-azétidin8-4-one, de formule BAO ORIGINAL 69 25169 2013558 —m ' " ' fs CH I '■ .V * s—c-o-çj-ch^ ÔH$ O qu'on transforme ensuite sans autre purification. Par traitement avec le tétracotate. de plomb oix peut transformer de façon analogue la 2oc-(2-hydroxyméthyl-2-propylmercaptQ) -3a-(N-carbo-t-.-butyloxy-amino)-azétidine—4—one en 2a-( 2-ac étyl-5 oxy-2-propylmercapto)-3a-(N-carbo-4 .-butyloxy-amino)-azétidine-4-one. Les. substances de départ utilisées dans les exemples ci-dessus peuvent être préparées comme suit: 1° EXEMPLE 8 L une solution de 2,625 g de pénicilline-Y dans 30 ml de ■j 5 tétrahydrofurane on ajoute, sous agitation et refroidissement à Q*tC~ {/ -0-CH2-C-KH . .CH • 0 30 -20 1 3 5 5 8 69 25169 -10°, 5»31" ml d'une solution constituée de 2 ml de triéthylamine et de 8 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite lentement, à -10°, 3,6 ml d'une solution constituée de 2 ml de chloroformiate dréthyle et 8 ml de tétrahydrofurane, et une fois l'addition ter-5 minée, on agite pendant 90 minutes à une température comprise entre -10° et -5°. On traite le mélange réactionnel avec une solution de 0,51 g d'azothydrure de sodium dans 5,1 ml d'eau, on agite pendant 30 mn à une température comprise entre 0° et -5°, puis on 10 dilue avec 150 ml d'eau glacée. On extrait à trois reprises à l'aide de chlorure de méthylène ; on lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche puis on les évapore à 25° sou.s pression réduite. On obtient ainsi 1*azide de la péiiicilline-V^ouJ5 :forme d'une huile légèrement jaunâtre ; spectre d'absorption infra-15 rouge (dans le chlorure de méthylène^^; bandes caractéristiques • à 3,04 H, 4,70 JS 5,61 H, 5,82 6,26 H,.6,71 J4,* 8,50 F et 9,40 H. • On chauffe une solution de 2,468 g de l'azide de pénicil-line-V dans 30 ml de benzène pendant 30 minutes à 70°. Pair évapo-20 ration de la solution sous pression réduite on peut obtenir l'a 2-isocyanat 6-3,3-diméthyl-6-(N-phényloxyacétylamino )-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptanv--7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique) sous forme pure ; spectre d'absorption infrarouge, (dans le chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 25 3,03 iS 4,46 5,59 H, 5,93 H, 6,26 n, 6,62 n, 6,70 7,53 H, 8,28 ji, 8,53 V-, 9,24 n et 9,40 F. A la solution ci-dessus de la 2-isocyanato-3,3-diméthyl-6- (N-phényloxyacé tyl-amino )-4-thia-1-azabicy'clo-[ 3,2,0 ]hept an-7- one on ajoute 3,4 ml d'une solution constituée de 2 ml de 2,2,2-30 trichloroéthanol et 8 ml de benzène,- et l'on maintient le mélange réactionnel pendant 95 minutes à 70°• On élimine'le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu sur 40 ml de • silicagel lavé à l'adide (en colonne). On élimine les produits secondaires par lavage avec 300 ml de benzène et 300 ml d^'un 35 mélange à 19 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle et on élue, à l'aide de 960 ml d'un mélange à 9 : 1 de ces mêmes solvants, la 2-(N-carbo-2,2,2-trichloroéthoxy-amino)-3,3-diméthyl-6-(N-phé-nyloxyacétyl-amino)-4-thia-1-aza"bicyclo [3,2,0]heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique), de formule 69 25169 31 2013558 10 15 20 -C00CH2CC15 25 /.-0-Cïï2-g-NH -f o Le produit, après récristallisation dans un mélange d1éther et. de pentane, fond à 169-171° (décomposition) ; = -f 83° (c = 1,015 dans le chloroforme) ; chromatogramme en couche mince (silicagel) : Rf « 0,5 dans un mélange à 1 : 1 de "benzène et d'acétate d'éthyle ; spectre d'absorption-infrarouge (dans le chlorure de méthylène) ï "bandes caractéristiques à 3,05 5,62 ji, 5,77 JS 5,93 H-, 6,27 F, 6,62 ji, 6,70 n, 8,30 H, 9,23 n, et 9,50 M-. A la place de la 2-(ïT-carbo-2,2,2-trichloroéthoxy-amino)-3,3-diméthyl-6-(N-phényloxyacétyl-amino)-4—thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan-7-one mentionnée ci-dessus on peut également utiliser comme produit intermédiaire la 2-(IT-carbô-2,2-dichloro-é thoxy-amino ) -3,3-dimé thyl-6- (H-phényloxyacétylamino ) -4~thia-1 - '■* azabicycla[3,2,0]heptan-7-one correspondante (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique), de formule 30 '/ \\-O-CH2-0-îîH t ÎŒ[-C00CH2CHC12 35 qui, après recristallisation dans le chlorure de méthylène et d*éther, fond à 14-5-14-7° ; [aj^0 » + 89° + 1° (c - 0,963 dans le chloroforme) ; spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène) 2 bandes caractéristiques à 3,03 JS. ' 5,60 ,u, 5,93 6,27 H, 6,60 6,72 8,28 h et 9,51 69 25169 32 2013558 EXEMPLE 9" ' A l'aide d'une solution de'5 ml de triéthylamine dans 100 ml d'eau on traite 15 ml d'un échangeur d'ion du type acit suifonique (forme H+ ), de manière à le faire passer dans la 5 forme de sel de triéthylammonium, on lave la colonne avec 300 v d'eau jusqu'à pïï neutre et on la traite avec une solution de 2 du sel de sodium de la pénicilline-G dans 10 ml d'eau, à le sui de quoi on élue à l'eau. On prélève 4-5 ml d'une solution qu> 1' lyophilyse sous une pression de 0,01 mmHg. On dissout le sel Vts 10 de triéthylammonium de la pénicilline-G ainsi obtenu dans du chlorure de méthylène, on sèche la solution sur sulfate de sot on filtre et on évapore. • On refroidit à -10° une solution de ce sel de triéthyl-ammonium de la pénicilline-G dans .un mélange de 40 ml de chloru.'e 15 de méthylène et 40 ml de tétrahydrofurane et on le'mélange lent ment sous agitation, avec 2,9 ml d'une solution constituée de 2 ml de chloroformiate d'éthyle et 8 ml de tétrahydrofurane. On agite pendant 90 minutes à une température comprise entre -5° et 0° puis on ajoute une solution de 0,395 g d 'aathydrure de. sodium 20 dans 4 ml d'eau et on continue à agiter ie mélange pendant 30 minutes à une température comprise entre -5° et 0°. On dilue alors avec 100 ml d'eau glacée et on extrait à trois reprises avec à chaque fois 75 ml de chlorure de méthylène ; on lave les' extraits organiques à l'eau, on les sèche et on les évapore à 18 25 température ambiante sous pression réduite. On obtient ainsi l'azide de pénicilline-G sous forme amorphe spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,05 n, 4,71 n, 5,62 ji, 5,80. >*, 5,94 h, 6,69 ^ et 8,50 M. ' 30 A une solution de 1,72 g d'azide de pénicilline-G dans 30 ml de benzène on ajoute 1,5 ml de 2,2,2-trichloroéthanol et on agite pendant 25 heures à 70°. On observe pendant les quinze premières minutes un dégagement"régulier d'azote et au bout do quelques heures le produit se sépare de la solution. On dilue 35 sous agitation avec 60 ml d'hexane, on refroidit et on filtre au bout de 15 minutes. On'lave le résidu de filtration avec un mélange à 2 : 1 de benzène et dùhexane puis aveode 1*éther froid. On obtient ainsi, sous forme pure,, la 2-(N-carbo-2,2,2-trichloro-é thoxy-amino )-3,3-d.imé thyl-6- (N-phénylacé tyl-amino ) -4-thia-1 -^ azabicyclo[3,2,0]heptan-7-one (configuration de l'acide 6-aminô- 69 55169 33 2013558 pénicillanique) de formule |h-coqch2cci5 10 spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,04 F-, 5,61 H-, 5,77 $,57 JS 6,70 I*, 8,30 F, 9,17 ÎS 9*62 y- et 11,85 V-. . ■ On peut également obtenir le produit en chauffant à 70° pendant 20 minutes une solution de 0,03 g de 1'azide de pénicil-15 line-G dans 2 ml de benzène, et en évaporant le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui conduit à la 2-isocyanatô-3»3-diméthyl-6-(N-phénylacétyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillahique), dont le spectre d'absorption infrarouge (dans le .chlorure dë 20 méthylène) donne des bandes caractéristiques à 3,06 H-, 4,48 H-, -5,62 n, 5»96 F et 6,70 p-, et en transformant ensuite ce produit, à l'aide de 2,2,2-trichloroéthanol, selon leyprodédé décrit dans l'exemple 8, en 2-(N-carbo-2,2,2-trichloroéthoxyamino)-3,3-diméthyl-6-(N-phénylacétyl-amino)-4-thia-1-aza-bicyclo[3,2,0] 25 heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-périicillanique). EXEMPLE 10 On traite une suspension de 0,5 g d'acide 6-amino-pénicil-" lanique brut dans 4 ml de chloroforme (fraîchement distillé sur pentoxyde de phosphore) avec 1 ml d'hexaméthyldisilazane, de 30 formule [(CHj^SijgNH, et 1 ml de chloroforme séché sur pentoxyde ' de phosphore ; on fait bouillir le mélange réactionnel sous reflux pendant 2 heures et demie, en l'absence de toute humidité, puis on refroidit à 0°, on ajoute 1,7 ml d'une solution constituée de 2 ml de triéthylamine et 8 ml de chloroforme puis on 35 traite avec 0,385 g de fluoroformiate de t.-butyle distillé. On maintient le mélange pendant 30 minutes à 0®, puis pendant 90 minutes à température ambiante, à la suite de quoi on le dilue avec du chlorure de méthylène froid. On lave la solution organique avec une solution aqueuse froide à 10 % d'acide citrique puis-de 69 25169 34 2013558 l'eau, et les solutions de lavage aqueuses avec du chlorure de méthylène froid. On rassemble les extraits organiques et on les soumet à deux reprises à une extraction à l'aide d'une solution' aqueuse diluée de carbonate acide de sodium puis immédiatement 5 après leur séparation on les acidifie à l'aide d'acide citrique, à 0°, en présence de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évaporé ; on obtient ainsi, sous forme amorphe, l'acide 6-(N-carbo-t-.-rbutyloxy-amino)-pénicilla-nique, dont le spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure 10 de méthylène) présente des bandes caractéristiques â .3,04 p-, • 5,63 H, 5,82 F, 6,67 7,32 n et 8,60 n, et que l'on transforme immédiatement sans le purifier* On dissout ce composé dans 10 ml de chlorure de méthylène puis on le traite avec 0,43 ml d'une solution de 2 ml de tri-15 éthylamine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Par évaporation oa " obtient sous forme d'un résidu amorphe le sel de triéthylammonium .de l'acide 6-(N-carbo-t.-butyloxy-amino)-pénicillanique ; spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de..méthylène) : bandes caractéristiques a 3,05 t1, 5,67 H, 5,85 H, 6,17 iS 6,67 J1, 7t32 20 et 8,53 F. A une solution de 0,226 g de ce sel de triéthylammonium de l'acide 6-(N-carboMî.-lsii^c^amino)-pénicillanique dans 5 ml de tétrahydrofurane on ajoute, à -10°, 0,26 ml d'une solution dé 2 ml de chloroformiate-d'éthyle dans 8 ml de tétrahydrofurane. 25 Après avoir agité pendant 90 minutes à une température comprise entre -5° et -10° on traite avec une solution de 0,04 g d'azot-hydrure de sodium dans 0,04 ml d'eau. On poursuit lragitation du mélange pendant 30 minutes à une température comprise entre -5° et 0°, puis on dilue avec 20 ml.d'eau glacée.et on extrait 30 à l'aide de chlorure de méthylène. On sèche l'extrait organique et on l'évaporé à une température de 25° sous pression réduite ; on obtient ainsi un résidu qui est 1'azide brut de l'acide 6-(N-carbo-t.-butyloxy-amino)-pénicillànique, dont le spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène).présente des 35 bandes caractéristiques à 3,03 H, 4,70* H, 5,62 H, 5,83 H, 6,16 H,.-. 7,32 n, 8,60 H- et 9,40 Jï. On dissout le produit brut ainsi obtenu dans 5 ml de benzène,, on agite pendant 5 mn a, 70° et on évapore une petite partie du solvant ; le spectre d'absorption infrarouge (dans 40 le chlorure de méthylène.-: bandes caractéristiques à 3,03 H-, 69 25169 35 2013558 10 4,48 H, 5*61 H-, 5,83 h, 6,67 H, 7,31 p-, 7,55 H et 8,62 ^)montre que la'transformation, en 2-isocyanato-3,3-diméthyl-6-(]!ir-carbo-t.-butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-one (confi guration de l'acide 6-amino-pénicillanique) est complète."S. la solution chaude de benzène on ajoute 0,2 ml de 2,2,2-trichloiv-• éthanol et on agite le mélange réactionnel pendant encore 90 minutes à 70°, à la suite de quoi on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi, sous forme d'un produit cristallin, la 2-(N-carbo-2,2,2-trichloroéthoxy-amino)-3,3-diméthyl-6-(N-carbo-t.-butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3*2,0]heptan-7-one (confi guration de l'acide 6-aminô-pénicilïanique), de formule 15 •.* 0-0 20 hjc-0-o-g-hh ]jiïï-c00cïï2c015 qui, après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, fond à 165-167° ; spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure'de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,04 n, 5,63 H-, 5,81 n, 5,84 ji, 6,69 7,34 n, 8,65 9,16> 25 et 9,59 H. ■ * 69 25169 36 2013558 EXEMPLE 11 A une solution de 3 g de «?.- (N-carbo-2,2,2-trichlorc— éthoxyamino)-3,3-diméthyl-6~(IT"p:b.ényloxyacétylamino)-4-thia-1-asabicyclo[3,2,o]heptan-7-one cristallisée dans 65 ml d'une so-5 lution aqueuse à 90 % d'acide acétique et 30 ml de diméthyl-formamide on ajoute en l'espace de 20 minutes, en refroidissant à l'aide de glace, 32,6 ,g de poudre de zinc et on agite pendant 20 minutes. On sépare l'excès de zinc par filtration et on lave le résidu de filtration au benzène, on dilue le filtrat à l'aide 10 de 450 ml de benzène, on le lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis à l'eau, on le sèche et on le soumet à évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu* dans une colonne renfermant 45 g de silicagel lavé à l'acide. On élue avec 100 ml de benzène et 400 ml d'un mélange à'9 i 1 15 de benzène et d'acétate d'éthyle, recueillant ainsi des produits apolaires. On entraîne le produit de départ à l'aide de 100 ml d'un mélange à 4 s 1 de "benzène ©t d'acétate d'éthyle, puis on extrait à l'aide de 500 ml de ce même mélange, et enfin avec 200 ml d'un mélange à 2 : 1 de ces mêmes solvants, recueillant 20 ainsi la 2-hydroxy-3,3~diméthyl-S~(ïS[-phényloxyacétyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,b]heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique), de formule 25 0-0 . .CE—CH C ~\._0-CH~-C-NH ^ 2 II 30 0 qui cristallise spontanément sous forme d'hydrate et 4ui, après 'trituration avec de 1'éther saturé d'eau, fond sans netteté entre 62° et 85°. Si on utilise une matière de départ purifiée par chroma-35 tographie, mais non cristallisée, et si l'on effectue la réduction dans de 18 acide acétique dilué sans addition de diméthyl-formamide, on obtient le produit pur qui fond à 62-70° 5 un^ chromatographie en couche mince sur silicagel donne Bf - 0,35 ; dans un mélange à 1 : 1 de benzène -et d'&cé- 4-0 tato d'éthyle ; le spectre d'absorption infrarouge (dans lv 69' 25169 37 2013558 chlorure de méthylène) donne des bandes caractéristiques à 2,93 H, 3,09 5,65 H, 5,96 ji, 6,29 n, 6,65 H, 6,75 8,57 H, 9,27 10,00 y- et 11,95 P. EXEMPLE 12 5 On prépare à température ordinaire une solution de 2,49 g de 2-(N-carbo-2,2,2-trichloro-éthoxy-amino)-3,3-diméthyl-6-(N-phénylacétylamino)-4-thj,a-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-one dans 50 ml de diméthylformamide, 25 .ml d'acide acétique et 5 ml d'eau, puis on refroidit à 0° et on ajoute par portions, sous agitation 10 et en l'espace de 10 minutes, 25 g de poudre de zinc. On agite pendant 20 minutes à 0°, puis on filtre le mélange dans un ballon renfermant 500 ml d'une solution aqueuse satvirée de chlorure de sodium et on lave le résidu de filtration avec 25 ml d'acide acétique. On extrait le filtrat à trois reprises avec à chaque 15 fois 300 ml de benzène, on lave les extraits organiques avec de l'eau, une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium puis à nouveau de l'eau» on les réunit, on les sèche puis on les fait évaporer sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur 45 g de silicagel lavé à l'acide. On prélève ' 20 des fractions de chacune 100 ml que l'on' soumet à une extraction avec 300 ml de benzène, 300 ml d'un mélange à 9 : 1, 500 ml d'un mélange à 4 : 1, 600 ml d'un mélange à 2 : 1, èt 200 ml d'un mélange à 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle et 100 ml d'acétate d'éthyle. les fractions 8 et 9 renferment du produit de. dé-25 part cristallisé tandis que l'on recueille la 2-hydroxy-3,3-diméthyl-6-(N-phénylaûéthylamino)-4-thiar1-azabicyclo[3,2jO} heptan-7-one (configuration de l'acide 6-aminopénicillanique) de formule 30 35 0=C /.-CHo-C-NH // 2 ,j à partir des fractions 11 - 15 ; un spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène) donne des bandes caractéristiques à 2590 3,05 n, 5,64- p-, 5,99 6,70 h et 9,28 p. 69 25169 2013558 EXEEPL513 On mélange une solution-de 0,5 g de 2-(N-carbo-2,2^-tri-chloroéthoxyamino)-3,3-diméthyl-6-(N-carbo-tertio-butyloxyamino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-one (configuration de l'acide 5 6-amino-pénicillanique) dans 5 ml de t.-butanol avec 4 ml d'acide acétiçjue et 1 ml d'eau. Après refroidissement dans un "bain de glace on ajoute sous agitation, en l'espace de 15 minutes, 5 g de poudre de zinc par petites portions. On agite pendant 30 minutes à 0° puis on filtre dans un ballon renfermant 70 ml d'une 10 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On lave le résidu . avec du chlorure de méthylène et on soumet la phase aqueuse du filtrat à une extraction à l'aide du même solvant. On lave les extraits obtenus a l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche puis on soumet à évaporation sous pression ré-15 duite. Le produit brut ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie sur 10 g de silicagel lavé à l'acide, auquel cas on fait un lavage préalable avec un mélange à 9 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, puis on élue avec le même mélange de solvants et un mélange à '4 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle la 2-hydroxy-20 3î3-diméthyl-6-(ïf-carbo-t.-butyloxyamino)-4—thia-1-azabicyclo [3,2,0jheptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicilla-nique) de formule 25 H,0-C-0-C-MH ij • 30 , qui se présente sous forme d'une huile incolore qui cristallise à partir d'un mélange d'éther et de pentane en donnant un produit de point de fusion 106-110° (suintement à partir de 100°) j « + 115° + 1° (c =0,858 dans le chloroforme) ; chroma-35 togramme en couches minces (silicagel) : Sf « 0,53 dans un mélange à 1 ; 1 de benzène et d'acétate d'éthyle ; spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 2,91 vt 3,04- h-, 5,64.ji, 5,84 6,68 h, 7,33 n et 8,60 P-. 69 2516e? M 2013558 EXEMPLE 14 ■ ' ' On mélange à G° 0,3 ml d'une solution de 0,38 g de boro-♦ • hydrure de sodium dans 5 mX d'eàu avec une solution de 0,18 g d'hydrate de 2-hydroxy-3,3-diméthyl-6-(N-phényloxyacétyl-amino)-4~thia-1-azabicycloL3,2,0]heptan-7-one (configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique) dans 5 ml de'tétrahydrofurane. On agite 5 le mélange pendant 20 minutes à 0° puis on ajuste son pH ,;aux environs de 4 par addition de 12 gouttes d'acide acétique et on le dilue avec 50 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique à deux reprises avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on lave à leur tour les eaux de lavage aqueuses 10 avec du chlorure do&éthylène, on rassemble les solutions organiques, on les sèche et on les fait évaporer sous pression réduite® ; On recristallise le résidu cristallin dans tin mélange de chlorure de méthylène et d'éther recueillant ainsi la 2a~(2-hydroxyméthyl-2-propyl-mercapto)-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one, 15 de formule 25 0-0 ÏÏH ÇH .OH CH 3 20 ^ y-6-CH2-C-NH ''* S-C-CHgOH 0 ôh3 . qui, après .des recristallisations répétées, est obtenue sous forme d'aiguilles- qui fondent à 156-157° î - + 130° + 1° (c « 0,708 dans le chloroforme) ; le spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure d^éiéthylène) présente des bandes caractéristiques à 3,04- H-, 5,65 F, 5,94 F, 6,26 F-, 6,58 F, 6,70 F, 8,15 F, 8,27 H- et 9,4-3 F. Les composés obtenus conformément à la présente invention peuvent être utilisés comme substances de départ, par 30 exemple de la manière décrite dans les exemples qui suivent. EXEMPLE 15 On chauffe à 80° pendant 6 heures 1/2 un mélange de 0,12 g de 1-formyl-2a-(2-acétyloxy-2-propylmercàpto)-3a-0ï-phényloxy-acétylamino)-azétidine-4--one dans 12 ml de benzène anhydre et on fait évaporer sous pression réduite. On obtient, sous forme d'un produit huileux légèrement jaunâtre, la 1-f orrnyl^a-isopropénylmercapto-Sa-CN-iatiéïaylGxyaGétyl^amino)-azétidine-4~one de formule BAD ORIGINAL 69 25169 40 2013558 ^_0-CH2-C-îe 0 . CH- -CH » • ^oh2 • s-çf Ni CH, 10 15 que l'on peut purifier par chromatographie sur du silicagel lavé à l'acide, suivie d'élution par un mélange à 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. .Le produit amorphe présente dans son. spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure de méi&ylène) des bandes caractéristiques h. : 3f05ji, 5,56ji, 5,88ji, 6,2^u, 6,72jU;et 7f68p» ■ EXEMPLE 16 On fait bouillir au reflux pendant 6 heures 1/2 un- mélange de 0,075 g de 1 ~formyl-fc^2ticétyloxy--2-propylmercapto)-3a--(N-pkényl— acétyl-amino)azétidine-4-one et 7,5 nil de benzène anhydre ^uis on fait évaporer sous pression réduite. On obtient ainsi la ",-tortoyl- .. 2a-isopropényl-mercapto-3a-(N-phénylacétyl-amino)-azétidifc»-4-one de formule •. • 0=C—: ÏT CHO' ..CH 20 dont le spectre d'absorption infrarouge (dans 1 e-chlorure de 22 méthylène) présente des bandes caractéristiques à 3,05^i, 5,56ji, . 5,90ji, 6,7 • EXEMPLE 1.7 On dissout dans■15 ml de toluène le produit brut obténu 2Q dans l'exemple 3S qui renferme la 1-formyl-2a-(2-acétyloxy-2-prcpyl-mercapto)-3a-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azétidine-4-* oixe, et on chauffe le mélange pendant 17 heures à 90° 69 25169 2013558 35 phbre d'azote. On fait évaporer sous pression réduite et on obtient la 1 -f orray l-2oc-i s opr opény Iraer c apt o-3oc- (N-carbo-t • —butyloxy-amino )-azétidine-4-one brute de formule Q' CH- ■ 3 ..•** H,G-Ç-0-C-ïïH t5o-y-o-j- CH, O 10 3 • sous forme d'un produit amorphe qui présente dans son spectre infrarouge (dans le chlorure de méthylène) des. bandes caractéris— \ tiques à 3,03p, 5,55)1, 5,85^i, 6,69ji; et 7,32p. • EXEMPLE 18 1 On dissout la i-formyl-2a-(2-acétyloxy—2-propyl-mercapto) 2q -3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one brute obtenue.dans l'exemple .4 dans 50 ml dè benzène anhydre; on maintient la solu—t tion pendant 17 heures à 80° puis on l'évaporé jusqu'à siccité. Le résidu renferme, outre une petite quantité de 1-formyl-2a- ...... ( 2-ac éty loxy-2-propy 1-me r c àpt o ) -3oc- ( N-phényloxyaç étyl-amino )— 25 azétidine-4-one principalement la 1-formyl-2a-isopropény lmer-çapto-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one; on transforme le produit brut sans le purifier. * . 30 40 EXEMPLE 19 On dissout dans 50 ml de toluène la 1-forray1—2a-(2-acétyl-oxy-2-propyl-mercapto)-3a-(N-phényloxyacétyl-araino)-azétidine-4~ one brute obtenue selon le procédé de l'exemple '5 et on maintient la solution pendant 16 heures à 90° sous atmosphère d'azote, puis on la fait évaporer sous pression réduite. Le résidu contient la 1-formyl-2a-isopropénylmercapto-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one que l'on transforme ensuite sans la purifier davantage. • .. ' EXEMPLE -20 Cn chauffe à> 90° pendant 16 heures une solution de 0,741 g 69 25169 42 2013558 du résidu obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple .6, qui renferme la 1-formyl-2a-(2-benso^.oxy-2-propylmercapto)-3a-(N-phényloXy-acétyl-amino)-azétidine-4-one, dans 25 ml de toluène, puis on refroidit et on dilue avec du benzène. On lave la solution 5 organique avec une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium, puis à l'eau, on sèche et on fait évaporer sous pression, réduite. On obtient comme résidu la 1-formyl-2 10 * EXEMPLE 21 On traite avec 0,13 g de.chlorure de tris-triphényl-phos-phine-rhodium une solution de 0,051 g de 1-formyl-2x^iacétyloxy-2—propylmercapto)-3a—(N—phényloxyacétyl-amino)azétidine-4—one 15 dans 3 ml de benzène anhydre et on chauffe pendant 3 heures au reflux. La solution initialement rouge se colore en brun arec formation d'une petite quantité de précipité* Après refroidissement on sépare ce précipité par filtration et on fait évaporer le fil— • trat sous pression réduite. On soumet la résidu à une chromato-20 graphie sur 5 g de silicagel lavé à l'acide, et on prélève des . fractions de 5 ml. On élue'avec 10 ml de benzène, 30 ml d'un mélange à, 9:1, 25 ml d'urjraé lange à 4:1' et 10 ml d'un mélange à. 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle puis avec 25 ml d'acétate d'éthyle Les fractions 2 à 6 livrent un complexe dè rhodium dont le spectre 25 infrarouge présente une forte absorption-CO k 5^18^1. À partir • des fractions 10-12 on peut isoler une petite .quantité de 1-f ormyl-2a-i sopropénylmercapto-3a-(N-phényloxyac étyl-amipo)-azéti— dine-4-onë tandis qu'à partir des fractions. 15-17 on obtient, sous forme amorphe la 2a-isopropénylmercapto-3a-(N-phényloxyacétyl-30 amino)-azétidine-4-one de formule : *' .... . 69 25169 2013558 On peut obtenir le produit sous forme cristalline en faisant passer la solution d'élution sur 0,5 g de silicagel lavé à l'acide et en éluant avec un mélange à 1:1 de benzène et ds acétate1 d1éthyle« Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes? P«P»°156— 158°; /""a 7 20 = -70° + 2° (c = 0,665 dans le chloroforme); spectre d'absorption infrarouge (dans le-chlorure de méthylène)t bandes caractéristiques a 3,07p, 5,65p, 5,96p, 6,296,5^u, 6,74^, 8,19/i, 9,2^u;et 9,92p. EXEMPLE ,22 On refroidit à -15° une solution de 0,35 g de 1-forrayl-' 2a-isoprop.énylmercapto-3a-(N-phényloxyacétyl-araino)-azétidine-4-one brute obtenue selon le procédé de l'exemple .18, dans 7,5 ml de tétrahydrofurane, on dilue avec 7,5 ml de méthanol et on ajoute • goutte à goutte, en l'espace d'une heure, 1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1. N. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes k -15°, on dilue avec 100 ml de chlorure de méthylène et on lave è. l'eau; on lave à son tour la solution aqueuse avec du.chlorure de méthylène. On rassemble les solutions organiques, on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu dans le benzène. On obtient la 2a-isopropénylmercapto-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther fond à 157-158°. On soumet le résidu récupéré h partir des éaux-mère's à une chromatographie sur 5 g de silicagel lavé è. l'acide, on lave avec 20 ml de benzène^ 60 ml d'un mélange ■ à 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle et 50 ml d'un mélange à. 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle de manière à éliminer le3 produits secondaires apolaires, puis avec 50 ml du même mélange, ce qui permet de recueillir une quantité supplémentaire de 2a— isopropényl-mercapto-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4— one; on élue avec l'acétate d'éthyle des produits fortement polaires. EXEMPLE ,23 On dissout dans 45 ml de chlorure de méthylène le produit brut obtenu dans l'exemple '19', qui renfile Ta 1->f on traite la solution avec 45 ~.l d'eau et 0,9 ml d'ammoniaque concentré et on agite vigoureusement pendant 5 heures à la tempé- bad original, 15 69 251.69 44 2013558 10 20 rature ambiante» 'On lave la phase aqueuse à deux reprises, avec a chaque fois 50 ml de chlorure de méthylène, on rassemble les solutions organiques, on les sèche puis on les fait évaporer sous pression réduite. Après recristallisation-du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'.éther, on obtient, la 2a— isoprop.énylmercapto-3a-(îî-phényl.oxyacétyl*-!amino)-aaé.tidia;e-4-one, qui fond o 157-160°. On soumet les eaux-mères semi-crisi>allines à une chromatographie sur du silicagel lavé à l'acide,- ce qui permet de recueillir une quantité supplémentaire du produit désiré. EXEMPLE 24 On dissout dans 10 ml de chlorure de méthylène la 1-formyl-2a-isopropénylmercapto-3a-(îî-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azétidine-4—one obtenue selon le procédé de l'exemple l7, on dilue la solution avec 10 ml d'eau et on y ajoute 10 gouttes d'ammoniaque concentré. On agite énergiquement le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante puis on sépare les deux couches formées; on lave la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et on rassemble les phases organiques, que l'on sèche et que l'on fait évaporer. On soumet le résidu a une chromatographie sur '15 g de silicagel lavé à l'acide, en éluant avec du chloroforme. On élue d'abord des produits secondaires faiblement polaires , puis on recueille la 2a—isopropénylmercapto-3a-(lî-carbo-tôrt.-butyloxy-amino )—aSétidinô-4=one de formule '■ 25 30 CH- 0=G™ H-fC-C-O-C-NH 3 CE, 0 O BH ■CH qui, après cristallisation dans de 1'éther froid, fond à. 141° et, après sublimation (128-132°/0,001 mmHg),• à 142-144°; /"a 7D = "»26° -j- 10 (c = 0,883 dans le chloroforme) ; sprectre d'absorption .ultraviolet (dans 1'éthanol): X - = 223 mu ( £ =4840) j spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure' de méthylène) \ bandes 40 caractéristiques à 3sô3,?i.p 5,63p, 5,84p, 6,22p, 7,32jj, " 7,57m9 8,64m,. 9«45u. -ei» 11 s65u. - - : BAD ORIGINAL 69 25169 2013558 ' EXEMPLE 25 A une solution de 0,56 g de la 1-formyl-2a-isopropényl-3oc-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one brute, obtenue selon le procédé de l'exemple .20, dans 20 ml de chlorure de méthy-5 lène, on ajoute 20 ml d'eau et 0,4-5 ml d'ammoniaque concentré et on agite.vigoureusement lé mélange à la température ambiante pendant 4X heures. On sépare les deux phases, on lave la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, et on sèche et on fait évaporer les phases organiques rassemblées. On dissout dans du 10 chloroforme le résidu cristallisé et on filtre à travers 4 g de silicagel lavé à.l'acide.. On recueille d'abord une fraction apolaire de couleur Jaune puis, en lavant au chloroformela 2a-isopropényl-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-74~one qui fond à 157-158°. On soumet la fraction Jaune à une chromatographie 15 ' sur 10 g de silicagel lavé à l'acide,"en éluant au chloroforme, : on peut ainsi recueillir, après des impuretés non polaires, une quantité supplémentaire du produit désiré. EXEMPLE 2-6 On dissout dans 5 ml de dioxane anhydre la moitié du pro-20 duit brut obtenu dans l'exemple 7-, qui contient la 2a-(2-acéty-loxy-2-pr opyl-mercapt o )-3a-(N-phénylo3çyacétyi-amino )-azé t idine-4-one,et on maintient la solution pendant 17 heures à 100°, puis on la fait.évaporer sous pression réduite. On soumet le produit brut à une chromatographie sur 1 g de silicagel lavé à l'acide. 25 On élimine les sôus-produits apolaires par lavage avec 10 ml de " benzène et 20 ml d'un mélange à 9 ' 1 de benzène et' d'acétate d'éthyle, et par lavage avec 30 ml d'un mélange à 4 ; 1 de benzène et d'acétate d'éthyle la 2a-isopropénylmercapto-3a-(N-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one cristallisée, qui fond 30 à 156-158°. '• De façon analogue en chauffant la 2a-(2-acétyloxy-2-propylmercapto)-3a-(N-carbo-tert i-butyloxyamino)-azétidine-4-one on obtient la 2a-isopropénylmercapto-3a-(N-carbç)-terti -butyloxy-amino )-azétidine-4—one. 35 EXEMPLE 2 7 . On hydrogène pendant 1 heure en présence de 0,2 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon, un mélange de 0,1 g de l-formyl^a-^ isopropenyimercapto-3a-(îî-phényloxyacétyl-amino)-azétidine-4-one dans 5 ml d'acétate d'éthyle, puis on filtre.et -'40 on fait évaporer le filtrat sous pression réduite. On purifie 69 25169 2013558 le résidu par chromatographie sur 5 g de silicagel lavé à l'acide et on élue la 1-foriigKl-2a-iBopropylmercapto-3a-(K-phényloxy- . acétylamino)-azétidine-4-one de formule 10 avec un mélange à'4 s 1 dé benzène et d'acé,tate d'éthyle. 30 % du produit ainsi obtenu sont constitués par le produit de départ 1T le spectre d'absorption infrarouge (dans du chlorure de méthylène), présente des bandes caractéristiques à 3»04 h, 5t56 H» 5»69 H, 6,26 n, 6,63 6,?2 H et 7*67 H. 15 EXËMPLE■28 ' . ' On soumet à une hydrogénation préalable à 25° un mélange de 0,5 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans . 5 ml d'acétate d'éthyle, absorbant ainsi 14,3 ml d'hydrogène. On ajoute ensuite 0,063 g de 1-formyl-2{i-isopropénylmercapto-3a-(N-. 20 phénylacétyl-amino)-azétidine-4-one dans 2 ml d'acétate d'éthyle et on poursuit l'hydrogénation du mélange pendant 2 heures et demie à 30°. Après filtration et évaporation du solvant on soumet le résidu à une chromatographie sur .5 g de silicagel lavé à l'acide. On élue les produits secondaires avec 10 ml de benzène 25 et avec 10 ml d'un mélange à 4 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, puis avec 15 autres ml du même mélange on entraîne la 1-formyl-2a-isopropylmercapto-3a-(N-phénylacé'tyl-aaind)-a2;éti4int«-4-one, de formule '' sous forme d'une huile incolore dont le spectre d'absorption 35 infrarouge (dans le chlorure de méthylène) présente des-bandes caractéristiques à 3,04 h, 5,56 F, 5,92 n, 6,18 n, 7»24 H et 7,68 H. EXEMPLE 39 • On agite pendant 45 minutes, en présence de 0,1 g d'un' 40 catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et en atmosphère 69 25169 7 2013558 d'hydrogène, une solution de 10 0=0 MH , . .►CE-' CH ✓CH. ^^-o-oh2-(j-hh " ■ *. \l ch3 15 qui fond à 128-130° et à 143° (point de fusion double). Le spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène) présente des bandes caractéristiques à 3,05 H,'5*63 H, 5»93 JS 6,26 H, 6,58 jt, 6,70 P-, 8,15 H, 9,21 H et 9,41 i*. - EXEMPLE 30 20 On maintient pendant 15 minutes à 0° une solution de' 0,05 g de 2a-isopropénylmercapto-3£-(jKF-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azétidine-4-one dans 0,5 ml d'acide trifluoroacéCïqu^. La solution prend une couleur faiblement Jaunâtre et on la dilue avec une solution de 1 g d'acétate.de sodium cristallisé dans 25 2 ml d'eau. On extrait à trois reprises avec chaque fois 10 ml de chlorure de méthylène, on sèche les extraits organiques réunis et on fait évaporer sous pression réduite ; on élimine l'acide acétique sous tin vide de 0,001 mmHg. On obtient ainsi sous forme d'huile incolore la 4,4-diméthyl-azétidino[3,2-d]thiazolidine-2-cne 30 4e fo:rmule •- 0=0— Mffl » qui cristallise lorsqu'on l'additionne, de benzène et,-qui- après recristallisation dans le benzène, fond à 115-117° j « + 8® +1° (c » 0,845 dans le chloroforme) ; chromatographie en couches minces (sur silicagel système : mélange à 1 . ; 1 de benzène et 40 d'acétate d'éthyle): Rf « 0,13 ; spectre d'absorption infrarouge 48 69 25169 2013558 (dans le chlorure de méthylène) s bandes caractéristiques à 2,"95 R, 5,68 (A (bromure de potassium) et 5,78 R. EXEMPLE -31 ■ ' • . On refroidit à 0° une solution de 0,15 S de 4,4-diméthy"-5 azétidino-[3,Sd]-th.iazolidine-2-ohe dans 10 ml de tétrahydrofurane sec (fraîchement filtré à travers une colonne d'oxyde d'aluminium, activité I). On f^it^jasser du phosgène pendant c; minutes à travers la solution/et on agite le mélange réactionne 1 pendant 30 autres minutes en l'absence de toute humidité >0 atmosphérique. Le précipité qui se produit au début sje redissouv . On fait évaporer et' on .soumet, le -résidu à une chromatographie sur 3 g de silicagel lavé à l'acide. Avec du benzène et avec un; mélange à 9 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle on-élue la 3*-. . chlorocarbonyl-4,4-diméthyl-azétidino-[3,2-d]-thiazolidine-2-15 one,"de formule- • o-C— NH • ; 20 ,-n ■. " Cl qui cristallise spontanément. Becristallisé'dans un mélange benzène et d'hexane ce produit fond à 178-180® (transformation à 140-160°) ; spectre d'absorption infrarouge (dans le chlorure 25 de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,04 F, 5,62 H, 5,74-7,48 H, 8,28 F et 11,84 K. . ■ > A une solution de 0,1 g de 3-chlorocarbonyl-4,4-dimé'thyl- . azétidino[3,2-d]thiazolidine-2-one dans 10 ml de t.-butanol on ajoute 0,2 g de carbonate, de calcium et on chauffe dans un réci • 30 pient fermé pendant 2 heures et demie'à une température de bain de 90°. Après Refroidissement on filtre le mélange, on lave le résidu au benzène et on fait évaporer le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans du benzène, oh lave la solution organique avec de l'eau, on sèche et on fait- évaporer à nouveau. . 35 On dissout le résidu à nouveau, dans du-.benzi ie et on le soumet à une chromatographie sur 1 g de silicagel lavé à l'acide. Avec des mélanges à 9 : 1 et à 4 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle on élue la 3-carbo-tert.-butyloxy~4,4-diméthyl-azétidino-[3,2-d]-thiazolidine-2-one, de formule • • ' 69 25169 49 2013558 10 15 et on la fait recristalliser dans un mélange d*éther et de pen-tane. P.P. 117-120° (la préparation analytique fond à 120,5°) [oc]^p = -274° (ç « 0,522 dans le chloroforme) ; ' chromatographie en couches minces (silicagel ; système : mélange à 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle) : Kf = 0,15 > spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène) s bandes caractéristiques à 2,95 5,62 h, 5,90 n, 7,25 H, 7,35. A, 7,75 8,65 9,56 H, 10,60 11,65 V- et 12,$0 n. v 5 0 69 25169 2013558 10 15 hevbndica.txons 1e- Procédé de préparation de composés ayant la formule 0=c n r~ ■ I ! 2 „ch ch ch., 0 *. f H Ac—nh **s—ç —0—c—b1 ch3 (I) V dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide organique, un reste organique et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe formyle, caractérisé par le fait .que l'on fait réagir une hydroxy-2 diméthyl-3,3-N-Ac0~amino-6 thia-4 aza-1 bioyolo ^"3,2,0^7 heptanone-7 ayant la formule OH i /GH O =• G N /CH- ^ 3 (II) .♦«CH—CH / XCH3 Ac —NH ^ S o dans laquelle Acq indique un reste acyle Ac dans lequel les groupes fonctionnels libres présents éventuellement dans le 25 reste acyle sont protégés, sur un agent d'oxydation donnant un groupe acyloxy ayant la formule -O-CO-R^ et qu'on obtient ainsi un composé ayant la formule I ci-dessus dans laquelle Ac est le reste Acq , R2 étant un groupe formyle et R^ ayant la signification précitée; ou bien qu'on fait réagir un composé ayant la 30 formule (Y) •nh I ♦ ch ch * » 35 Ac q—NH ch-, 's c —cho0h l 2 ch- 69 25169 51 2013558 ou un o-ester de ce composé sur un agent d'oxydation donnant un groupe acyloxy ayant la formule -0-G(=0)-E^ pour obtenir un composé ayant la formule I ci-dessus dans laquelle Ac est un reste Acq , R2 étant un atome d'hydrogène et ayant la signification précitée, et si. on le désire on libère dans un composé obtenu ayant un reste acyle présentant des groupes fonctionnels protégés, ce reste acyle et/ou si on le désire on sépare un mélange d'isomères ainsi obtenu en ses isomères particuliers. 2.- Procédé selon la revendication 1 dans lequel on utilise comme o-ester du produit de départ ayant la formule V de la revendication. 1, un ester formé avec des acides carboxyliques organiques ou avec des semi dérivés de l'acide carbonique. 3.- Procédé selon les revendications 1 ou 2 dans lequel on utilise comme agent d'1 oxydation des carboxylates de métaux lourds ayant des propriétés oxydantes* 4.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel on utilise des carboxylates de plomb-TV.. 5.- Procédé selon la revendication 4 dans lequel on utilise le tétra-acétate de plomb. 6.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel on effectue la réaction en présence d'une source de lumière. 7.- Procédé selon la revendication 6 dans lequel on effectue la réaction en présence d'une source de radiations ultra-violettes. 8.- Procédé selon la revendication 7 dans lequel on effectue la réaction'en présence d'une source de radiations ultra-violettes ayant un domaine principal de longueur d'ondes de plus de 280 nyi . 9<>- Procédé selon la revendication 8 dans lequel on obtient le domaine de longueurs d'ondes de la radiation ultraviolette par la filtration à travers un verre filtrant, des solutions ou des liquides appropriés. 10.- Le composé ayant la formule 69 25169 2013558 15 G=C—N R2 t »ch cl | h3 jj* Ac-NH * *s—c—o — c — r. 1 ch3 dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide organique, est un reste organique et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe formyle. 11.- Le composé ayant la formule 0=c n — cho If ch ch ch, o s r 3 il Ac « — NH S—C—O—C R4» I 1 10 CH3 dans laquelle Ac1 est un reste acyle se trouvant préalablement dans les dérivés N-acylés pharmacologiquement efficaces de l'acide amino-6 pénicillanique ou de l'acide amiïio-7 Céphalos-poranique, ou bien un reste acyle facilement iséparable d'un semi-ester de l'acide carbonique, rj étant un reste alkyle inférieur ou un reste phényle portant éventuellement comme substituants des groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ou des atomes d'halogènes. 20 12.- La formyl -1 (acétyloxy-2 propylmercapto-2)~L (N-phényloxyacétyl-amino)-3 13.- La formyl-1 (acétyloxy-2 propylmercapto-2)-2 (N-phénylacétyl-amino)-3^ 14.- La formyl-1 (acétyloxy-2 propylmercapto-2)-2 15.- La formyl-1 (benzoyloxy-2 propylmercapto^)^^ (N-phényloxyac étyl-amino)-3 -azétidinone-4. 16.- Les composés ayant la formule 69 '25169 53 20Î3558 0=-C NH t i .CH CH CH, • » 3 Ac'—NH * *S— C—0 C B.» i s 1 CH3 O dans laquelle Ac1 et R.j ont la signification indiquée dans la revendication 11. 17«- La (acétyloxy-2 propylmercapto-2)-2c 18.- La (acétyloxy-2 propylmercapto-2)-2o