FR 2503155 A2 19821008 FR 8106916 A 19810407 La présente addition a pour objet des nouveaux acides azabicycloalcane dicarboxyliques de formule générale I - t--CO -2CH - (CH2)q Z H - c R4 (I) R dans laquelle A représente une liaison directe hydrogénée ou non hydrogénée, une structure cyclique, mono ou bicyclique, satu- rée, insaturée ou à caractère aromatique; pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants. n est égal a zéro ou est un nombre entier variant de 1 à 3 _X eit un radical méthylène de formule - CH\- (R D m dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un ha- logène et m est égal à zéro, 1, 2 ou 3 -thio ou thioalcoylène de formule - S - CH2, oxo- ou oxyal- coylène de formule - 0 - CH2, imino ou imino alcoylène de la for- mule - N - CH21dans laquelle R6 est de l'hydrogène, un radical R6 alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, aralcoyle ou aral- coyle substitué. - - R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou un atome d'halogène. _ R est de l'hydrogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle ou alcoxy méthyle, un radical aryl, aralcoyle ou aminoalcoyle de formula NH2 -(CH2)r oO r = 2, 3 ou 4. - Z = NH - 0 -ou - S -, - R2 est un hydroxyle, un alcoxy inférieur ou un groupe amino et, = 0, 1 ou 2. R3 = - CN? COT avec T 2 OH, O-aUoyl, NH2, NH-alcoyl, N-dialcoyl, R4 (CH2)p - Y - ÂH - R8 R7 avec R7 = H ou alcoyl inférieur ou cycloalcoyl de C3 - C7 R8 - H, alcoyl inférieur cycloalcoyl C3 - 7 carboxy ou carboxyalcoyl Y - S ou -N - Q oD Q = alcoyl inférieur alcyle ou benzyloxycarbonyl p = 1 ou 2 L'invention se rapporte également aux sels de composés de formule générale I dans laquelle R2 est un hydroxyle. R3 = COT T = OH et ces composés peuvent être salifiés par une base miné- raie ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible. L'invention se rapporte également aux sels de composés de formule I dans laquelle R contient un -roupement basique aminé et/ou Z est NH.. Ces composés peuvent être salifiés par un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible. Les composés de formule I compprtent au moins un atome de carbone asymétrique. Selon la position des substttuants et le degré d'hydrogénation, il exitste 1 & 7 centres d'asymétrie. Les composés racémiques peuyent être dédoublés en leurs mé- langes de diastéréoisomères ou d'épimeres, ou dédoublés en leurs énantiomères. Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels possèdent des:propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent notamment une activité inhibitrice sur certaines enzymes, comme les carboxypo- lypeptidases, les enkephalinases ou la kininase II. Ils inhibent notamment la transformation du décapeptide angiotensine I en l'oc- tapeptide angiotensine II, responsable dans certains cas de l'hyper- tension-artérielle en agissant sur l'enzyme de cette conversion. - 2 - - 3 - L'emploi en thérapeutique de ces composés permet donc de réduire ou même supprimer l'activité de ces enzymes responsables de la maladie hypertensive ou de l'insuffisance cardiaque. L'action sur la kininase II a pour résultat l'augmentation de la bradykinine circulante et également la baisse de la tension artérielle par cette voie. L'inyention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition, avec une base.ou un aci- de minéral ou organique, en association avec un excipient Inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. En'vue de l'emploi en thérapeutique, les composés de formule générale I ou leurs sels sont présentés sous des formes pharmaceu tiques convenant pour l'administration par yoie parentérale, buc- cale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'inyen- tion renferment, outre le principe actif, un ou plusieurs exci- pients inertes, non-toxiques convenant pour l'usage pharmaceuti- que et/ou un agent liant, un agent aromatisant, un agent de déli- tement, un agent édulcorant, un agent lubriftant ou bien encore un evéhicule liquide ou solide adapté & l'administration par -yole parentérale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire. Parmi ces derniers principes actifs, on pourra citer un dlu rétique et, notamment, un saliurétique, comme par exerple un thi zide, un dihydrothiazide, un chlorosulfamide, un acide dihydrobe zofuran 2-carboxylique ou un dériyé de l'acide phénoxy acétique. Des exemples de tels composes sont la N (3'-Chloro 4'-sulfamyl benzamido) 2-méthyl indoline, l'acide éthacrynique, le furosémió On pourra également ajouter des substances a-adrénolyt1que! comme le prazosin ou tout autre antihypertenseur. - 4 - 2503155 La posologie u.tile peut varier largement en fonction de l'e- ge, du poids du patient, de la sévérité de l'indication thérapeu- tique ainsi que la yole d'administration. La voie d'administration préférée est la voie buccale mais-les voies rectale et parentérale sont également parfaitement appropriées au traitement de l'hyper- tension. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelon- nera entre 10- et 250 mg. L'invention comprend également un procédé d'obtention des composés de formule générale I, selon lequel on soumet un ester d'alcoyle d'acide azabicycloalkane 2-carboxylique de formule gé- nérale Il: -../X[].R1. R' X14 R2. (CH2fl CO - CH - (CH) z dans laquelle la définition des substituants A,.X, R1, n, q demeure celle mentionnée précédemment, Z' est NH2, OH, ou SH R' représente un radical aryl, aralcoyl ou un radical amino alcoyle primaire dont la fonction aminée est protégée par les ra- dicaux habituels tels que par exemple benzyloxycarbonyl ou terbu- toxycarbonyl, et R2 représente un radical alcoxy inférieur ou amino, à une réaction d'alcoylation par un composé de formule générale III R 0 = C'R3 (III) R4 ou par un composé de formule générale IV R3 Hal - CH (Iv) R4 -5 s 2503155 dans lesquels la définition de substituants R3 et R4 reste celle mentionnée précédemment et Hal = Cl, Br ou I, pour obtenir une amide de formule générale Y -"(H)X a CO - CH - (CH2)q - Z - CH R' 4 5. dans laquelle R' possède la définition fournie précédemment et R2 représente un radical alcoxy inférieur et les substituants Z, R2, R3, R4, X, A, n et q gardent les significations fournies antérieurement, et apres alcoylation, le composé intermédiaire obtenu est éventuellement soumis a Une réduction puis aux procédés de déprotection habituels tels que par exemple saponification to- tale ou partielle et/ou hydrogénolyse, et est ainsi transformé en composé de formule I. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limi- tent en aucune façon. EXEMPLE 1 N -[( (R,S) carbethoxy-1 ethylmercapto} - 2 (RS) carethoxy-1 ethyl (S) alanyl-1(S) carboxy-2 perhydroindole 1 g (4,17 m mole) de (L) alanyl-1(L) carboxy-2 perhydroindole, préparé comme décrit dans l'exemple 3 stade F du brevet prin- cipal et 4,72 g (19 m mole) de [(RS) carbethoxy-1 ethyl mer- capto] pyruvate d'éthyle sont dissous dans 50 ml d'éthanol anhydre en présence de 15 g de tamis moléculaire 4 A. Apres minutes d'agitation à température ambiante, 0,25 g de Cya- noborohydrure de sodium en solution dans 2,25 ml d'éthanol anhydre sont ajoutés en 6 heures. - 6 - Apres séparation du tamis moléculaire par filtration, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu dissous dans 1009d'éther sulfurique. La solution est extraite par 2 x 100 ml d'eau distillée, puis séchée sur sulfate de calcium, filtrée et chromatographiée sur 200 g de silice Merck F 254 en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol 180/20. 0,5 g (25 %) de produit cherché sont obtenus sous forme de sel sodique. Analyse C22' H35 N2 Na 07S N C % H % N % S % Calculé 53,43 7,13 5,66 6,48 Trouvé 53,28 7,09 5,19 5,92 Le [(RS) carbethoxy-1 ethyl mercapto] pyruyate d'éthyle intermédiaire est préparé par condensation du bromopyruvate d'éthyle avec le (RS) thiolactate d'éthyle en présence de pyridine selon le procédé décrit-pour des dérivés voisins dans le J. of Heter. Chem. (1973) 10/4 p. 679-681) E15 = 165-170 Rdt 67 % EXEMPLE II N [(carbethoxymethyl mercapto)-2 (RS) carbethoxy-1 éthyl] (S) alanyl-1 (S) carboxy-2 perhydroindole Préparé comme dans l'exemple 1 à partir de I 9 (4,17 m mole) de (L)alanyl-l(Li carbcxy-2 perhydro indole, 4,45 (1,9 mole) de carbethoxy rmethyl thio p:'ruvate d'éthyle et c,25 C de Cyano borohydrure ce sodium. - 7 - Après purification par chromatographie, on obtient 0,26 g (14 %) de produit cherché. Analyse C21 H34 N2 07 S C % H % N % S % Calcule. 55,00 7,47 6,11 6,99 Trouvé 54,71 7,32 5,94 7,01 Le carbethoxy methyl mercapto pyruvate d'éthyl intermédiaire est préparé par condensation dubromopyruvate d'éthyle avec le thioglycolate d'éthyl selon le procédé décrit par la référence cité dans l'exemple 1. E15 = 165-175 Rdt 50 % EXEMPLE III [N - [N-(benzyloxy carbonyl) dicyclopropylmethyl amino] - 3 (RS) ethoxy carbonyl-1 propyl] (S) alanyl] - 1 (S) carboxy - 2 perhydro indole. Préparé comme dans l'exemple 1 à partir de 0,6 g de (L) alanyl - 1 (L) carboxy-2 perhydroindole, 4,3 g de [N (benzyloxycarbo nyl) dicyclopropylamino] - 4 oxo-2 butyrate d'éthyle et 0,15 de cyanoborohydrure de sodium. Après purification par chromatographie, on obtient 1 g (67 %) de produit cherché Analyse C33 H47 N3 07 C % H % N % Calculé 66,31 7,93 7,03 Trouvé 66,11 7,83 7,22 Le [N(benzyloxycarboxyl) dicyclopropylamino] -4 oxo- 2 butyra d'éthyle intermédiaire est préparé en 6 étapes de la façon sui vante: - 8 - Etape 1: condensation du bromocétald hyde diéthylacétal surle dithiannyl-2 carboxylTte d'éthyle selon (E.D. ELIEL J. org. chem. (1972) vol. 37 2 p. 505-50 Rdt: 57 % E 0, 07 = 130-135 C Etape 2: le (diethoxy-2,2 ethyl-1)-2 carbethoxy-2 dithane- 1,3 obtenu est transformé en semi carbazone de 1 (oxo-2 ethyl -1) -2 carbethoxy-2 dithianne-1,3 par agitation avec une solu- tion de chlorhydrate de semicarbazide dans l'eau à température ambiante pendant 24 h. La semicarbazone obtenue avec un rende- ment de 88 % a un point de fusion (Kofler) de 183 C. Etape 3: cette semicarbazone est transformée en aldéhyde cor- respondant par agitation avec de l'acide pyruvique en solution hydroacêtique selon (R.E. BEYLER et al. J.'Ann. Chem. Soc.(1960) 82 p. 175) EO,8 = 140-145 C Rdt: 50 % Etape 4: l'aldéhyde précédent est condensé avec la dicyclo propylmoéthyla-mineet l'imine obtenue soumise à réduction selon le procédé décrit par J.W. LOWN et 5.ITOH (can. J. Chem. (1975) 53 p. 960), fournissant ainsi le [(dicyclopropylmethylamino) - 2 ethyl] - 2 carbethoxy-2 dithianne-1,3 avec un rendement de %. Son diborhydrate fond à 150 (K). Etape 5: Le dérivé obtenu à l'étape précédente est soumis à l'action du chloroformiate de benzyle selon le procédé décrit dans "chemistry of the aminoacides" vol. 2 p. 895 par GREENSTEIN et WINITZ (Wiley Editeur). Le {[N(benzyloxycarbonyl) dicyclopro- pylmethylamino]-2 ethyl-1)j-2 carbethoxy-2 dithianne-1,3 est une huile visqueuse de tenue avec un rendement de 93 %. Etape 6: Sous l'action du N-bromo succinimide en solution hydro- acétonique, le dérivé obtenu au stade précédent est transformé en [N(benzyloxycarbonyl) dicyclopropyl amino]-4 oxo-2 butyrate d'éthyle avec un rendement de 70 %, selon le prpcédé décrit par E.J. COREY (J. Org. Chem (1971) 36,3553_60) - 9 - Etude pharmacologique des composés de l'invention. Les composés selon l'invention sont testés par l'administration à des lots de chiens de race Mongrel, anesthésiés ou non, maintenus en respiration forcée à l'aide d'un appareil respiratoire. La pression artérielle des chiens a été mesurée par un capteur de pression après cathétérisation de l'aorte par l'intermédiaire de l'artère fémorale. L'enregistrement est réalisé par un appareil en- registreur. L'angiotensine I et l'angiotensine II sont injectés aux animau, par voie intra-veineuse à la dose de 0,3 /kg. On établit une courbe dose/activité pour chacune de ces hormones. On administre ensuite les composés selon l'invention par voie buccale ou intraveineuse à une dose croissante de 5 à 10 mg/kg. On établit ensuite une deuxième courbe dose/activité pour 1l'angiotensine I et pour l'angiotensine I] après administration des produits essayés. On constate une inhibition de l'activité hypertensive allant de 58 à 77 % par voie intraveineuse après 30 à 90 minutes et de 23 à 50 Z p.o. se maintenant à plus de 7 heures après l'administra- tion de 5 mg/kg des composés de l'invention. EXEMPLE 4 N-[{(R,S) carbethoxy-1 ethyl mercapto j -2 (R,S) carbethoxy-1 ethyl] (S) alanyl-1 (S) carboxy-2 perhydroindole............25 9 amidon de blé... ... .................................. 120 9 amidon de mays...................DTD: .................... 100 g caséine formolé.............................,..DTD: ..... 20 g stéarate de magnésium................................ 15 g talc............................................ 20 g..DTD: pour 1000 comprimés. - 10 - R E V E N DI C A T I 0 N S L'invention a pour objet: 1 ) Les acides azabicycloalkane dicarboxyliques de formule générale I: _ X R1 ( r Ä-COR2/ -(CH2n CO - CH - (CH2)q -Z - CH (I) R À 7 dans laquelle A représente une liaison directe hydrogénee ou non hydrogénée, une structure cyclique, mono ou bicyclique saturée, non saturée, ou à caractère aromatique, pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes, non substituée ou substituée par un ou plu- sieurs substituants, n est égal à zéro ou représente un nombre entier variant de 1 à 3, X est un radical méthylène de formule CH R5 m R dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un halo- gène et m est un nombre égal à 0, 1, 2 ou 3, thio ou thioalcoylène de formule - S - CH2 -,oxo ou oxoalcoy- lène de formule - OCH2 -, imino ou iminoalcoylène de formule - N - R6 CH2 -, dans laquelle R6 est de l'hydrogène, un radical alcoylè inférieur, phényle, phényle substitué, aralcoyle ou aralcoyle sub- stitué, R est de l'hydrogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, aryle, aralcoyle ou amino-alcoyle de formule NH2 -(CH2) r, o r = 2, 3 ou 4. R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyl inférieur. - 11 - 2503155 R2 est un radical hydroxyle, alcoxy inférieur ou amino, Z = NH, - O - ou - S - q = O, 1 ou 2 R3 = - CN, CQ - T avec T = OH, O-alcoyl, NH2, fH alcoyl, N dialco R4 = - (CH2)p - Y - CH - R8 R7 avec R7 = H ou alcoyl inférieur ou cycloalcoyl de C3 - C7 R8 = H, alcoyl inférieurfcycloalcoyl C3 - 7(carboxy ou carboxyalcoyl Y = S ou > N - Q ou Q = alcoyl inférieur - acyle ou benzyloxy carbonyl p= 1 ou 2 ' ' 2 ) Les sels d'addition avec une base minérale ou organique des composés selon la revendication 1 pour lesquels R2 est un hydroxy et/ou R3 = CO-T avec T = OH ou R8 est un carboxy. 3 ) Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés selon la revendication pour lesquels Z - NH et/ou R - aminoalcoyle. 4e) Le N-[{(R1S) earbéthoxy-1 éthylmercapto-2 (RS) carbéthoxy-1 éthyl] (S) alanyl-1 (S) carboxy-2 perhydroindole, ses énantiomèr et ses sels ) Le N- [(carbethoxymethyl mercapto)-2 (RS) carbethjxy-1 ethyl] (S) alanyl-1 (S) carboxy-2 perhydroindole, ses énantiomères et s( sels. 6 ) Le N-{[ N-(benzyloxycarbonyl) dicyclopropyl methylamino3 - 3 (RS) ethoxy carbonyl-1 propylJ (S) alanyl] -1(S) carboxy2 perhy, indole, ses énantiomères et ses sels. - 12 - 7 ) Un procédé d'obtention des composés de formule générale I, caractérisé en ce qu'on soumet un ester d'alcoyle d'acide azabicy- cloalcane 2-carboxylique de formule générale II: CH2)nn CDCH - (CH2)q Z' (I) k' dans laquelle la définition des substituants A, X, R1 et n demeure celle mentionnée ci-dessus, Z' est NH2, OH, SH, R' représente un radical aryle, aralcoyle ou un radical amino alcoyle primaire dont la fonction aminée est protégée par les ra- dicaux habituels tels que par exemple benzyloxycarbonyl ou terbu- toxycarbonyl, et R2 représente un alcoxy inférieur ou amino, à une réaction d'alcoyaltion par un composé de formule générale (III) ou (IV) R3 o = c (III) R4 /R3 Hal - CH (IV) R4 dans laquelle la définition des substituants R3 et R4 est cel- le mentionnée précédemment et Hal = Cl, Br ou I pour obtenir une amide de formule générale (V) R A.-- / H- RC- A 2 /R3 C- H - (CH2)q - Z-CH (Y) R' 4 - 13 - 2503155 dans laquelle R' possède la définition fournie précédemment, R2 représente un radical alcoxy inférieur et les substituants Z, R1, R3, R4, X, A, n et q gardent les significations fournies an- térieurement, et après réduction éventuelle, l'amide (V) est sou- mise aux procédés de déprotection habituels tels que par exemple saponification totale ou partielle et/ou hydrogénolyse, et est ain- si transformée en composé de formule générale (I) 8 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon les revendications 1 a 6 en association avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique thérapeutiquement compatible. ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 8 dans laquelle l'excipient ou le véhicule sont ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou su- blinguale. ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle renferme un autre principe actif d'ac- tion complémentaire ou synergique. ) Une composition pharmaceutique selon les revendications 8 à 10 renfermant le principe actif à la dose de 10 à 250 mg utilisable dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque.