Cette invention se rapporte à l'emploi de certaines amides pour.réduire l'irritation gastrique causée par les dérivés de l'acide salicvlique, spécialement l'aspirine et aux compositions de ce composé avec les dérivés en question destinés aux usages pharma-5 ceutiqueso On sait que l'aspirine ou l'acide acétylsalicylique constitue un analgésique spécialement utilisable dans le traitement des rhumatismes mais qu'il présente cet effet accessoire indésirable de provoquer une irritation gastrique et des saignements» 10 les recherches qui ont conduit à l'invention ont permis de constater que certaines amides réduisent les effets indésirables de l'aspirine. L'invention prévoit une composition pharmaceutique contenant comme ingrédients actifs un dérivé de l'acide salieylique se prê-1 5 tant à un usage -thérapeutique et une amide de formule I : N - A - NH, - .00 - B - Rj I R2 . et ses sels, 20 et ^es sels d'ammonium quaternaires, formulé dans laquelle et Rg sont des alcoyles inférieures à 1-6 atomes de carbone et peuvent être les mêmes ou différents et peuvent être, liés l'un à l'autre pour former un groupe hétérocyclique comprenant l'azote auquel ils sont tous deux attachés et facultativement d'autres atomes hétéro, 25 A est un groupe aliphatique divalent,à,1-6 atomes de, carbone, B est,un groupe aliphatique divalent à 1-6 atomes^de carbone, et Rj est un groupe phénoxy substitué ou non substitué. Dans le terme "alcoyle inférieur" sont inclus les groupes al-coyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée« 30 Dans le terme "aliphatique" sont englobés les radicaux hydro carbure à chaîne droite et à chaîne ramifiée aussi bien ceux qui sont saturés que ceux qui ne sont pas saturés. Les sels et les sels quaternaires doivent avoir une toxicité suffisamment faible pour être acceptables en vue d'un usage pharma-35 ceutique, par exemple 1'hydrochlorure. Il est préférable que les ingrédients actifs soient l'aspirine et la 2,2-diéthyl-aminoéthylamide de l'acide 4-chlorophénoxyacétique de formule ï 70 28612 2 2068470 N-OHg- ch2- NH-G0-GH2-0 Q 5 connu sous le nom de "clofexamide". Le terme "clofexamide" englobe également les sels de cette amide0 La clofexamide s'est révélée comme possédant de l'activité sur le système nerveux central mais son emploi en combinaison avec l'aspirine n'avait pas été précédemment suggéré» • 10 La clofexamide peut être préparée par^réaction du chlorure de 4-chlorophénoxyacétyle sur le N, N-diéthyl-éthylènediamine comme décrit dans le brevet anglais N° 942.761. Les compositions pharmaceutiques telles que les prévoit l'in vention contiennent, de préférence, les ingrédients.actifs dans• 15 des proportions d'aspirine à la clofexamide comprises entre 5:1 et 1:5 en poids. Des proportions à préférer' -spécialement entre l'aspirine et la clofexamide sont 2:1, 1:1, 1:2 et 1:3 en poids. Si la clofexamide se présente sous la forme de.l'amide basique libre, la possibilité existe d'une combinaison chimique entre l'as-20 pirine et la clofexamide. Les compositions telles que les prévoit l'invention englobent cette combinaison. . ..La composition pharmaceutique, objet de la.présente invention, représente rationnellement une formule pharmaceutique contenant de» quantités thérapeutiquement efficaces des ingrédients actifs 25 ainsi qu'un support pharmaceutiquement acceptable, se présentant de préférence sous une forme solide en vue d'une administration orale. La composition est rationnellement présentée sous la forme de tablettes ou pilules, de tablettes effervescentes ou de capsules 30 ou sous la forme d'une poudre; elle peut comprendre des diluants des agents de mise en suspension, des agents formant liants, des matières de revêtement, des. agents d'aromatisation et des agents de coloration. 35 ne, 250 mg d'hydrochlorure .de chofexamide et 50 mg de liant constitué par de l'amidon séché comprimé sous la forme de tablettes à 550 mg par dose unitaire» Les tablettes peuvent également renfermer des lubrifiants pour faciliter la fabrication, par exemple de l'acide stéarique. Une formule typique peut par exemple, contenir 250 mg d'aspiri- 70 28612 3 2068470 Des mélanges pulvérulents dont on peut se servir pour remplir des capsules peuvent contenir des substances capables d'améliorer les propriétés de Huage, par exemple de la silice colloïdale. On peut l'utiliser dans le traitement des conditions pour les-5 quelles l'aspirine seule serait utile, cornse les rhumatismes et les douleurs mineures. Les doses peuvent être comprises entre 100mg et 2 g d'aspirine pour un adulte, avec une quantité correspondante de clofexamide suivant le rapport entre la clofexariide et l'aspirine prévu dans la composition. Les dosages précis et les régimes 10 d'administration ou de posologie dépendront de l'individu et de l'état du malade en cours de traitement. Une dose unitaire tynique contiendra 500 mg d'aspirine» Pour la commodité, les ingrédients actifs contenus dans les compositions, objet de la présente invention, sont administrés 15 ensemble. Mais l'avantage de l'invention peut également être obtenu avec des administrations séparées en ménageant un cours intervalle de temps entre elles. Le dommage gastrique causé par l'aspirine et la réduction de cet effet nuisible par utilisation de la composition, obiet de la 20 présente invention, a été démontré chez les rats par la méthode suivante On a employé des rats mâles CF.HB pesant entre 170 et 240 g On les a fait jeûner pendant vingx-quatre heures avant et peiîdant toute l'expérience. De l'eau était disponible à toiit moment. Tou-25 tes les drogues ont été dissoutes ou mises en suspension dans \c,o de carboxyméthyl-cellulose dans l'eau» Ces drogues ont été administrées au hasard par un tube stomacal selon un volume de dose égal à 10 ml/kg. Les rats ont subi les traitements suivants î 30 Traitement Ifombre ue rats 1 de carcozjr.étu./loellulose 10 Aspirine, 150 mg/kg . ... „ 10 Clofexamide, 150 mg/kg » 10 Aspirine, 150 mg/kg + 35 Clofexani.de, 1 50 mg/kg 10 Au bout de yi'igt-cuatre heures, les animaux ont été tués à 1 ' ai lie -e criloroforr'-e et leurs estomacs ont été orélevés et ouverts en vue a'être examinés» Le dommage gastrique a été noté de la manière suivante :- 1AD ORIGINAL 70 28612 4 2068470 Expérience 1 2 3 Faible hémorragie Grosse hémorragie Petit ulcère 5 4 5 Gros ulcère Ulcère perforant Après l'examen visuel, les estomacs ont été Photographiés. Le tableau I synoptisê lés résultats et les détails sont donnés dans I'appendiceo Gomme cela était prévisible, il s'est pro-10 duit une variation considéralbe dans l'amplitude du dommage gastrique chez les animaux -appartenant à un groupe. Mais les résultats démontrent clairement la protection réalisée par la clofexamide contre l'action irritante de l'aspirine. Des rats de contrôle ont révélés avec évidence une irritation gastrique bien que ceci 15 n'ait pas eu d'influence fâcheuse sur les résultats. Dommage déterminé vingt-quatre heures après la dose orale. Il y avait 10 rats par groupe 25 * Probabilité 0,05 Dars une autre série d'expériences, l'effet de l'aspirine seule et d'un mélange d'aspirine et de clofexamine sur les saignements gastriques chez des chiens a été déterminé de la manière suivante : 30 Neuf chiens mâles ont été divisés en trois groupes de 3, et ont reçu les deux drogues de la manière suivante : Groupe I : Aspirine suivie du mélange : chiens 33, 34, 35 G-roupe II : Mélange suivi d'aspirine : chiens 36, 37, 38 Groupe III : Clofexamide suivie d'aspirine : chiens 39, 40, 41o 35 Dans tous les cas, le dosage o.e cnaaue drogue simple adminis trée était de 150 mg/kg/jour., TABLEAU I Effet du traitement varié sur l'irritation gastrique„ Traitement Dommage gastrique moyen 20 Xi'étude a été divisée en périodes comme indiqué ci-après BAD ORIGINAL 70 28612 5 2068470 TABLEAU II ïroupe l 11 Traitement et durée du traitement 7 jours 7 jours 7 jours 7 jours 1 2 3 Pas de dosage Pas de dosage Pas de dosage Aspirine Aspirine +. Clofexamide Clofexamide Pas de dosage Pas de dosage Pas. de dosage Aspirine + Clofexamide Aspirine Aspirine 10 Les résultats sont donnés dans le tableau III et on remarquera qu'en dehors du second jour, l'importance du saignement avec l'as-15 pirine et la clofexamide a été inférieure à ce qu'elle est avec l'aspirine seule» TABLEAU III Quantité moyenne de sang fécal Traitement Volume moyen (réglé) de sang fécal (en ml) Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour 5 Jour 6 Total Aspirine (erreur standard) Aspirine + Clofexamide (erreur standard) i 2,013 2,225 2,889 1,366 2,608 1,897 2,882 2,219 2,757 1,645 2,630 0,439 1,870 0,439 20 25 30 Les modalités de mise en oeuvre peuvent être modifiées, sans s'écarter de l'invention, dans le domaine des équivalences techniques. 70 28612 6 2068470 REVENDICATIONS 1o- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédients actifs un dérivé de l'acide salicylique à usage thérapeutique et une amide de formule I : R. N - A - NH - CO - B - et ses sels ainsi que ses sels d'ammonium quaternaires, dans la- 10 quelle R^ et sont des alcoyles inférieurs à 1-6 atomes de carbone et R.j et R2 peuvent être semblables ou différents et liés l'un à l'autre pour former un groupe hétérocyelique comprenant l'azote auquel ils sont tous deux attachés et facultativement d'autres atomes hétéro, 15 A est un groupe aliphatique divalent à 1-6 atomes de carbone, B est un groupe aliphatique divalent à 1-6 atomes de carbone, R^ est un groupe phénoxy substitué ou non substitué. 2.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R^ est du 4-chlorophénoxy. 20 3a- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que A est -(CR^)2~a 4«- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des re vendications précédentes, caractérisée en ce que B est CHg. 5o- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des re- 25 vendications précédentes, caractérisée en ce que R^ et Rg sont tous deux de l'éthyle. 6.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que 1'amide est la 2,2-diéthylaminoéthylamide de l'acide 4-chlorophénoxyacétique. 30 7.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé de l'acide salicylique'est de l'aspirine. 8.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport entre 35 le dérivé de l'acide salicylique et 1'amide est compris entre 5:1 et 1:5 en poids. 9.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le rapport précité est compris entre 2:1 et 1:3. 70 28612 7 2068470 10o- Composition pnarmaceuLieue suivant la revendication 9, caractérisée en ce que ce rapport est unitaire. 11o- Formule pharmaceutique contenant une quantité thérapeuti-quement efficace d'une composition suivant l'une quelconaue des re-5 vendications précédentes, ainsi qu'un support onarrnace uniquement acceptaoles. 12.- Formule pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle se présente soes une L'orme solide convenant à l'administration orale. 10 13o— Formule pharmaceutique suivant la revendication 11 ou la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme de dose unitaire. 14o- Formule pharmaceutique suivant la revendication 13, caractérisée en ce que cette dose unitaire contient entre 100 ms et 2 g 15 d'aspirine. BAD ORIGINAL