I 2463777 La présente invention à la réalisation de laquelle ont par- ticipé Messieurs DERAEDT Roger, TORELLI Vesperto et VACHER Jean concerne de nouveaux dérivés du 5a-pregnan 20-ol, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet le (20S) 3a-/(aminoacétyl)amino/5a- pregnan-20-ol, et ses sels d'addition avec les acides orga- niques ou minéraux. Parmi les sels d'addition avec les-acides, on peut citer les sels formés avec les acides chloridrique, bromhydrique, iod- hydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, for- mique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoni- ques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Le (20S) 3a-/(aminoac6tyl)amino/ 5c-pregnan-20-ol est un pro- duit qui n'a jamais été décrit jusqu'ici. Le (20S) 3a-/(ami- noacétyl)amino/ 5"-pregnan-20-ol, ainsi que ses sels d'addi- tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables présen- tent d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme le montrent les résultats des testes donnés ci-après dans la par- tie expérimentale: ils stimulent en particulier les défenses de l'organisme en potentialisant notamment la production d'IgE (immunoglobulines E). Le (20S) 3a-/(aminoacétyl)amino/ 5a-pregnan-20-ol ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables peuvent donc être utilisés pour le traitement des ma- ladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe donné comme par exemple l'arthri- te rhumatolde, le lupus érythémateux systémique ou qu'il s'a- gisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroidite, le pymphygus ou l'anémie hémolytique. Les produits de l'invention peuvent être ainsi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimiothé- rapie anti-cancéreuse. L'invention a donc pour objet à titre de médicament le (20S) 3a/(aminoacétyl)amino/ 5a-pregnan-20-ol ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfer- mant, comme principe actif, au moins un médicament défini ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées notamment par voie buccale, rectale et parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dra- géifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparation injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorpoés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac- tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine ani- male ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiant, les conservateurs. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 1 et 100 mg par jour, par voie orale chez l'adulte. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet la funtumidine ou (20S) 3a-amino 5a pregnan-20-ol à l'action d'un amino acide de formule II: Il HO-C-CH2NHR 2 II dans laquelle R représente un groupement protecteur facile- ment clivable notamment par hydrogénolyse pour obtenir un composé de formule III: O0H HN- O -!">CH2NHR III 0 \CH2NHR que l'on soumet à une hydrogénolyse pour obtenir le composé recherché de formule I: HN-- I I I / \CH2NH2 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Comme groupement R, on peut utiliser, par exemple, le groupe- ment carbobenzyloxyle ou le groupement carboterbutyloxyle. L'invention a notamment pour objet un procédé caractérisé en ce que le groupement protecteur R est le radical carbobenzyl- oxyle. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que la réaction entre le (20S) 3î-amino 5a-pregnan-20ol et l'amino acide de formule II a lieu en présence d'un agent de condensation. L'agent de condensation a naturellement pour but d'activer la fonction acide de l'amino acide de formule II: Il HO-C-CH2NHR II Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimi- de de formule: R1-N=C=N-R2 dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoylerenfermant de 1 à 8 atomes de carbone éven- tuellement porteurs d'un radical dialcoylamino ou R1 et R2 représentent un radical cycloalcoyle. Parmi ces derniers on peut citer, par exemple, le dicyclo- hexylcarbodiimide ou le 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyle) carbodiimide. On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate de méthyleou d'éthyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme par exemple le pyrophosphite d'éthyle. L'invention a plus spécialement pour objet un procédé carac- térisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation le 1-éthyl 3-(3-diméthylamino propyle) carbodiimide. Comme agent de clivage, on utilise de préférence l'hydrogène en présence de palladium. La formation de sels a lieu selon les procédés classiques, par exemple, par addition d'acides. Le produit de départ utilisé, à savoir le (20S) 3î-amino 5a -prégnan-20ol, est un produit connu (voir à ce sujet Merck Index 9e édition, rubrique 4144). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I: (20S) 3a-/(aminoacétyl)amino/ 5î-pregnan-20-ol (chlorhydrate et base) STADE A: 20S)L3a-Z(benzyloxy carbonvlamino-acétvl) am ino 2_preenan-20O2-ol. On dissout 5,2 g de (20S) 3a-amino 5î-pregnan-20-ol et ,2 g de Ncarbobenzoxyglycine dans 150 cm3 de chloroforme et 15 cm3 de pyridine. On agite la solution au bain de glace sous azote et aJoute 3,9 g de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3- diméthylaminopropyl) carbodiimide. Au-bout d'une heure, on ajoute à nouveau 310 mg de chlorhydrate dé 1-éthyl 3-(3-di- méthylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pen- dant une demi-heure au bain de glace et dilue ensuite avec une solution saturée de carbonate acide de sodium. On filtre l'insoluble, le lave à part avec une solution de car- bonate acide de sodium, à l'eau, à l'acide chlorhydrique nor- mal et à l'eau, puis le sèche à 50 C. On obtient ainsi 5,1 g d'insoluble. La phase chloroformique est séparée du filtrat puis lavée à l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, à l'eau, séchée et distillée à sec. On obtient 4,6 g de résidu semi cristallisé. L'insoluble (5,1 g) et l'extrait sec (4,6g) sont joints et empâtés au reflux de 25 cm3 de méthanol. On glace, essore, lave au méthanol et sèche à 50 C. On obtient ainsi 7,05 g du produit recherché fondant à 250-252 C, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. L'échantillon analytique F = 2540Cest obtenu par recristallisation dans dans l'acide acétique. STADE B: chlorh)drate de L20S) 3-l(aminoacéthvl)aminoZ azpreenan--20-o 1. On dissout, à chaud, 7 g du produit obtenu au stade A dans 150 cm3 d'acide acétique. On agite la solution obtenue sous barbotage d'azote, laisse refroidir vers 45 et ajoute 700 mg de palladium sur charbon à 10%. On remplace le bar- botage d'azote par un léger barbotage d'hydrogène. Au bout d'une heure, on substitue un courant d'azote au courant d'hydrogène et poursuit le barbotage pendant 15 minutes. On filtre alors le catalyseur et le rince à l'acide acétique. On évapore à sec le filtrat. On dissout le produit cristal- lisé dans 50 cm3 de méthanol. Par addition de 4 cm3 d'une solution 5,5 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, le pro- duit recherché précipite. On dilue la suspension avec 50 cm3 d'éthanol absolu, la concentre de moitié et l'abandonne une nuit au réfrigérateur vers +5 C. On essore, lave à l'éthanol absolu et sèche. On obtient 4,43 g du produit recherché. Le filtrat additionné de 0,5cm3 d'une solution 5,5N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et concentre à petit vo- lume fournit un deuxième jet de 0,35 g de produit recherché. On obtient le produit recherché pur fondant à 271 C après recristallisation dans l'éthanol à 805%. //20 = + 1905 À 10 (1%, pyridine à 10% d'eau). STADE C: nrfparation de la base On a utilisé le chlorhydrate brut obtenu au stade B. Le chlôrhydrate.brut est dissous dans de l'eau chaude. Par ad- dition d'un excès de soude 2N, la base précipite. On l'essore, la lave à l'eau, la sèche et la recristallise dans du méthanol. On obtient ainsi le produit recherché pur fondant à 269 C. =20 +25+ 1 (1% pyridine à 10% d'eau). EXEMPLE 2: Etude pharmacologique du produit de l'exemple 1, ỏus la forme de son chlorhydrate dénommé ci-après produit A, effectuée en comparaison avec le LEVAMISOLE. Le LEVAIISOLE est un produit bien connu /Merck Index 9e édition rubrique 8949/ qui présente des propriétés immino- régulatrices, voir Cancer Research 35 927 (1975) ou New England Journal of M1edicine 289 (21) 1148 (1973). A - Potentialisation de la production d'IgE Des souris femelles, pesant 28 à 30 g, sont immunisées par voie sous-cutanée avec de l'ovalbumine mélangéeà de l'alumine aux jours O et 14 et leur sérum est prélevé au jour 21 pour dosage des anticorps IgE formés. Les quantités respectives de l'antigène (ovalbumine) et de l'adjuvant (alumine) injectées sont choisies de façon à ce que la production d'anticorps soit minimum. Les produits étudiés sont administrés par voie sous-cutanée 3 heures avant la première immunisation. Le dosage des IgE est effectué au moyen du test d'ana- phylaxie cutanée passive. Ce test consiste à provoquer chez un animal par administration intra-veineuse de l'antigène une réaction antigèneanticorps dans un site cutané o ont été injectés préalablement des anticorps préparés chez un autre animal avec le même antigène. Cette réaction est visualisée grâce à un colorant injecté en même temps que l'antigène il y a-apparition au point d'injection des anticorps d'une tache colorée, témoin de l'éclatement des cellules sensibili- sées et de l'augmentation de la perméabilité capillaire en résultant. On recherche la plus grande dilution du sérum qui donne une tache d'un diamètre de 11 à 13 mm chez tous les animaux. La dilution adéquate du sérum est injectée par voie intradermique sous un volume de 0,1 ml à des rats mâles, pe- sant en moyenne 250 g, dans la région du dos. Quarante huit heures plus tard, les animaux reçoivent par voie veineuse 0,5 ml d'une solution à 0, 5% d'ovalbumine et 1% de bleu Evans dans le soluté isotonique de chlorure de sodium. Trente mi- nutes après cette injection ils sont sacrifiés par exsangui- nation et le diamètre de la tache bleue est mesuré sur la peau retournée. Les résultats obtenus sont les suivants: Produit A 0,5 mg/Kg par voie sous-cutanée Levamisole 20 mg/Kg par voie sous-cutanée Conclusion: sur ce test le produit A est beaucoup plus immu- nostimulant que le Levamisole. B - Arthrite chronique à l'adjuvant L'injection d'adjuvant type Freund (Mycobacterium butyricum à 6 mg/ml dans Bayol 55) dans une patte postérieure provoque chez le rat une lésion inflammatoire primaire, puis après un temps de latence de 13 à 15 jours, le déclenchement d'inflam- mations secondaires affectant la patte postérieure non in- jectée ainsi que les pattes antérieures, la queue et les oreilles. Cette arthrite secondaire peut se comparer à l'arthrite rhumatoide humaine car l'on admet l'intervention de réactions auto-immunitaires parmi ses Facteurs déterminants. Des rats mâles, agés de 42 à 50 jours, reçoivent en in- jection intraplantaire 0,10 ml d'adjuvant de Freund. Le traitement commence le jour de l'injection de l'ad- juvant et dure jusqu'au sacrifice des animaux pratiqué le 17ème jour. Les critères d'appréciation de l'activité des substances sont en général: - la croissance pondérale des animaux, toujours freinée assez proportionnellement à l'intensité de l'arthrite; - les augmentations de volume des pattes postérieures injectées et non injectées par rapport au volume moyen des pattes correspondantes des témoins normaux; - l'arthrite des pattes antérieures, dont le trop petit volume ne se prête pas à une mesure pléthysmométrique, et donc notée subjectivement de 0 à 3 suivant l'intensité de l'inflammation; - l'arthrite des oreilles et de la queue, notée 1 ou 0 selon la présence ou l'absence de nodosités. Dans la présente expérimentation a été surtout observé l'effet sur les inflammations secondaires, c'est-à-dire, sur l'arthrite de la patte postérieure non injectée, les arthri- tes des pattes antérieures et les inflammations des oreilles et de la queue. La dose active qui diminue les inflammations secondaires d'au moins 50% a été recherchée. Les résultats ont été les suivants produits A dose active lmg/Kg (voie sous-cutanée) Levamisole dose active 50mg/Kg-(voie buccale) Conclusion: le produit A est donc très actif sur les phénomènes secondaires de l'arthrite à l'adjuvant alors qu'il faut une dose très élevée subtoxique de Levamisole pour constater un effet comparable. EXEIPLE 3: Exemple de compositions pharmaceutiques On a préparé des compositions répondant à la formule suivante: 8 2463777 produit de l'exemple 1 (chlorhydrate)............. 10 mg. excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s.p.......................................... 1 comprimé. REVENDICATIONS 1.- Le (20S) 3a-/(aminoacétyl)amino/ 5î-pregnan-20-ol et ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 2.- A titre de médicament le (20S) 3a-/(aminoacétyl)amino/ "-pregnan-20ol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 3.- Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins un médicament défini à la revendication 2. 4.- Procédé de préparation des composés définis à la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on soumet la funtumidine ou (20S) 3a-amino 5a-pregnan-20-ol, à l'action d'un amino- acide de formule II: HO-C-CH2NHR II dans laquelle R représente un groupement protecteur facile- ment clivable notamment par hydrogénolyse, pour obtenir un composé de formule III: OH [/ HN-- O CH2NHR III que l'on soumet à une hydrogénolyse pour obtenir le compose recherché de formule I: "OH C O CH2NH2 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 5.- Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le groupement protecteur R est le radical carbobenzyloxyle. 6.- Procédé selon la revendication 4 ou 5 caractérisé en ce la réaction entre le (20S) 3a-amino 5a-pregnan-20-ol et l'aminoacide de formule II a lieu en présence d'un agent de condensation. 7.- Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent de condensation est un carbodiimide de formule: R1-N=C=N-R2 dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant de I à 8 atomes de carbone éventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino ou R1 et R2 représentent un radical cycloalcoyle. 8.- Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le carbodiimide utilisé est le 1-éthyl 3-(3-diméthylamino propyle) carbodiimide.