La présente invention réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE concerne un nouveau procédé industriel d'obtention d'Itanoxone. L'Itanoxone est la dénomination commune internationale de l'acide (ortho chloro phényl - 4' phényl) - 4, oxo - 4, méthylène - 2 butyrique de formule Ce composé chimique, ses applications thérapeutiques et un procédé d'obtention ont fait l'objet des brevets n" 74 10196 et 75 04912 déposés au nom de la demanderesse. Selon le procédé antérieur, ce composé était préparé par réaction de Friedel et Crafts dans le S-tétrachloroéthane ou le nitrobenzene en présence d'un catalyseur acide de Lewis selon le schéma 2N 8 + 2 C CF' ,"",""CH2 Cl 112 COOH CCH2C\C00H o Cl Anhydride itaconique Itanoxone Au stade industriel, ce procédé présentait quelques inconvénients La filtration de l'Itanoxone était peu commode et il demeurait du solvant réactionnel. De plus, au cours de la réaction il se formait un isomère en quantité variable de 1 à 5 % de formule H2 U G-CH2-COOH C1 Isomère 1 Cl Isomère 1 Ce produit correspond à la deuxième possibilité d'ouverture de l'anhydride dissymétrique.En outre, comme précisé dans le brevet n" 75 04912 il se produit une isomérisation en milieu alcalin avec basculement irréversible de la double liaison éthylénique CH3 C C - CH = C NCOOH Cl Isomère 2 L'objet de la présente invention est un nouveau procédé adapté à une application aisée au stade industriel. I1 comprend une acylation du chloro 2 biphényl par l'anhydride itaconique en présence de chlorure d'aluminium et se caractérise en ce aue le solvant réactionnel est le dichloro-1-2 éthane, que la cris ou d'alcool tallisation est effectuée par addition d'acétoneifaci4itant la filtration et - eau que la recristallisation dans le dioxane ou le diméthyl formamidelest suivie d'un traitement permettant l'élimination des solvants organiques résiduaires. I1 est connu que les réactions de Friedel et Crafts sont habituellement effectuées dans des solvants tels que nitrobenzène (difficile à éliminer) sulfure de carbone (toxique, inflammable et nauséabond). Or, selon l'invention, il a été observé qu'un certain solvant permet la réalisation de ce type de réaction dans des conditions plus favorables, assurant l'obtention d'un milieu réactionnel homogène et la possibilité de chauffer à une température suffisante pour que la réaction soit terminée en 4 heures environ. Le solvant choisi est le dichloro-l-2 éthane. I1 est à noter que les solvants chlorés de point d'ébullition plus bas, tels que chlorure de méthylène ne permettent pas des rendements aussi élevés que ceux obtenus avec le dichloro-l-2 éthane, et surtout entrainent une immobilisation plus prolongée des appareils (24 h au lieu de 4 h environ). Après hydrolyse et décantation, l'addition d'acétone ou d'alcool (1 à 4 volumes) à la phase organique émulsionnée permet une bonne cristallisation de l'Itanoxone et augmente la rapidité de filtration. I1 est à noter de plus que les isomères concomitants 1 et 2, très solubles, sont éliminés dans le filtrat, ce qui est un avantage appréciable du nouveau procédé. Mode opératoire Selon la présente invention 100 moles de chloro-2 biphényle (188,6 kg) sont mis en solution dans 500 litres de dichloro-1-2 éthane en chauffant à800C environ. Après avoirramené la température à 20"C, ajouter 210 moles de chlorure d'aluminium (275 kg). A cette solution bien agitée dans un réacteur de 1500 litres, ajouter en une heure 95 moles d'anhydride itaconique en solution dans le dichloro-1-2 éthane. L'évolution de la réaction est suivie par le dégagement d'acide chlorhydrique. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, chauffer progressivement 1 heure à 50 environ et 1 heure à environ 80"C (reflux du solvant) ; le dégagement gazeux est aspiré et neutralisé par une solution de soude. Lorsque le dégagement gazeux est terminé le milieu réactionnel est transvasé dans un réacteur contenant de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré, et après isolement, la phase organique est traitée par 500 et 1000 litres d'acétone sous agitation. Les cristaux formés sont facilement collectés sur filtre presse, lavés et séchés. Le rendement ainsi obtenu en produit brut fondant à 208"C est de 80 à 85 7. par rapport à l'anhydride itaconique. Procédé de purification le produit brut ainsi obtenu contient - du solvant réactionnel - les isomères 1 et 2. Selon la présente invention les isomères sont éliminés par recristallisation dans un solvant tel que le diméthyl formamide - eau ou le dioxanne. Après filtration et séchage, il n'est pas possible d'éliminer le solvant résiduaire au dessous de 5000 ppm même par lavage à l'acétone par exemple. Selon la présente invention, le solvant intégré aux cristaux est éliminé par mise en solution de l'Itanoxone dans l'eau sous forme de sel de sodium suivie d'une précipitation en milieu acide. Afin d'éviter le basculement de la double liaison, à une suspension d'itanoxone dans l'eau, ajouter en refroidissant en 1 heure un léger défaut d'une solution de soude ; l'itanoxone se dissout au fur et à mesure de la formation du sel desodium. En opérant ainsi la solution du sel de sodium reste à un pH L'itanoxone en léger excès servant de tampon est éliminée par filtration (elle peut être recyclée). Le filtrat est refroidi dans une cuve et acidifié par addition d'une solution d'acide chlorhydrique. En milieu acide, le sel est neutralisé et l'itanoxone (F = 212 ) précipite exempte de solvants organiques et d'isomères. Caractéristiques du produit obtenu Caractéristiques analytiques Organoleptiques : inodore, insipide, couleur blanc cassé Point de fusion instantané : 213 + 1" Analyse centésimale : calculé C : 67,89 ; H : 4,36 ; C1 : 11,79 trouvé C : 67,80 ; H : 4,30 ; C1 : 11,69 correspondant à la formule : C17 H13 C1 03. Insoluble dans l'eau, soluble à 0,8 7. dans l'acétone, 0,5 % dans l'alcool, 3,9 % dans le dioxanne, 28 % dans le DMF et 38,4 % dans le DMSO. Caractéristiques physicochimiques Spectrographie IR (KBr) : 1690 (COOH) ; 1675 (C=O) ; 1610 (C=C aromatiques) cm W : max (95 % éthanol) 267 (log 4,24) nm. RMN (DMSO d6 + TMS)6 4,1 (s, 2H, CO-CH2) ; 5,85 (d, 1H, J = 1,2 Hz trans HC = C COOH) ; 6, 3 (d, 1H, J = 1,2 Hz, cis HC - C - COOH 7,3-7,9 (m, 7H, COOH + protons aromatiques) ; 8,1 (d, 2H, J = 8 Hz protons aromatiques en ortho du carbonyle) ppm. Chromatographie - gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol-chloroforme 15/85 - hauteur de migration : 15 cm - révélation Uv, iode - Rf : 0,41 Contrôle de pureté Recherche -du DMF par CPV - Colonne Poropak Q, 2 m, 1/8", inox - Température colonne : 2300C - détecteur et injecteur : 2500C - Gaz vecteur : azote pression 1,5 bar - Détecteur à ionisation de flamme - Atténuation : 8 - Injection de 1 pi de solution de 1 g d'itanoxone, 2 ml de soude à 20 %, 0,2 ml de butanol (étalon interne) complétés à 10 ml avec l'acétone. - Concentration très inférieure à 500 ppm. Recherche des isomères 1 et 2 par CCM - Gel de silice 60 F 254 Merck - Solvant : méthanol - chloroforme 15/85 - Dépôt 5 pl d'une solution à 1 Z d'itanoxone dans le THF - Hauteur de migration : 15 cm - Révélation : UV, iode. La gamme étalon montre que l'on peut détecter 0,1 % des autres isomères dans l'itanoxone : isomère 1 Rf : 0,37 isomère 2 Rf : 0,26 Selon l'invention les concentrations en isomère 1 et 2 sont inférieures à 0,3 %. REVENDICATIONS 1") Procédé industriel d'obtention d'itanoxone comprenant l'acylation du chloro-2 biphényl par l'anhydride itaconique en présence de chlorure d'aluminium et se caractérisant en ce que le solvant réactionnel est le dichloro-l-2 éthane, que la cristallisation est effectuée par addition d'acétone ou d'alcool facilitant la filtration et que la crecristallisa- tion dans le dioxanne ou le diméthyl formamide - eau est suivie d'un traitement permettant l'élimination des solvants organiques résiduaires. 2") Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant orga nique résiduaire, non séparable thermiquement, ou par lavage, est éliminé par mise en solution de l'itanoxone dans l'eau sous forme de sel. 3 ) Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la mise en solu tion est réalisée à froid à pH inférieur à 9,5 par addition d'une solu tion de base organique ou minérale et plus particulièrement la soude. 4 ) L'itanoxone de qualité pharmaceutique obtenue en neutralisant la solu tion aqueuse selon la revendication 3 par une solution d'acide concentré. 50) L'itanoxone obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 4 dans le domaine thérapeutique.