La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer des nouvelles substances antibiotiques et, notamment, pour préparer des complexes polymétaphosphatés de la ^-6-dëoxy-5-hydroxytétracycline. La Les complexes métallo-métaphospliates de tétracycline sont décrits dans le brevet américain N° 2 791 609, tandis que les complexes acides métaphospho-riques des diverses tétracyclines sont exposés dans le brevet américain N° 3 10 053 892. Toutefois, ces procédés se rapportent à des tétracyclines "naturelles" dans lesquelles le groupe méthyle de l'atome de carbone en C6- est en position P. Etant donné que la doxyclycine est un antibiotique semi-synthétique qui diffère sensiblement des tétracyclines "naturelles", -c'est-à-dire, de celles obtenues par fermentation- puisque le groupe méthyle en C6-y est dans la posi-15 tion stérique "non naturelle" cL, il n'est pas évident qu'elle va former des hexamétaphosphates complexes à l'instar des tétracyclines "naturelles" et il est encore moins évident que, si de tels complexes sont formés, ils auront une activité pharmacologique améliorée, comme c'est le cas des tétracyclines dans lesquelles le groupe méthyle en C6- est en position p. La tétracycline "natu-20 relie" qui du point de vue chimique est la plus proche de la doxycycline est l'oxytétracycline. Ces deux composés diffèrent l'un de l'autre par la position stérique du groupe méthyle, comme il a déjà été mentionné, et par l'absence du groupe hydroxyle en C6- dans la molécule de doxycycline. Par suite de ces différences, les propriétés de ces deux substances diffèrent aussi considérable-25 ment : en effet, l'oxytétracycline est environ trois fois plus soluble dans l'éthanol à 95 % que la doxycycline et cette dernière est éliminée de l'organisme trois fois plus lentement que l'oxytétracycline. Le complexe d'hexamétaphosphate de sodium et de tétracycline décrit dans le brevet américain N° 3 791 609 a une solubilité réduite dans l'eau 30 (3,2 mg/ml) et est caractérisé en ce qu'il est mieux absorbé par l'organisme que la tétracycline elle-même, produisant ainsi des concentrations plus élevées dans le sang. On a observé que lors de la réaction de l'hexamétaphosphate de sodium avec la doxycycline dans un milieu aqueux, selon le procédé décrit dans le brevet américain N° 2 791 609, le complexe d'hexamétaphosphate de sodium et 35 de doxycycline précipite, de manière surprenante, bien que la configuration stérique du méthyle en C6 de la doxycycline ne soit pas "naturelle". Le complexe ainsi obtenu est caractérisé par une grande insolubilité dans l'eau, qui se situe entre 0,6 et 0,8 mg/ml. Toutefois, le comportement pharmacologique de ce complexe est entièrement différent de celui du complexe de tétracycline. En 40 effet, au lieu de concentrations plus élevées dans le sang, on constate des 71 38787 2 2111952 des concentrations beaucoup plus faibles et, chez certains patients la concentration est même indécelable, bien que "in vitro soif activité antibiotique de ce complexe soit équivalente à sa teneur en doxycycline, confirmant ainsi qu'il n'existe aucune analogie évidente entre la La réaction de l'acide héxamétophosphorique libre avec laûL-6-dêoxy-5 -hydroxytétracycline dans un milieu organique inerte donne le complexe acide correspondant qui est un dérivé relativement soluble dans l'eau. Bien que le complexe d'acide hexamétaphosphorique et de tétracycline ne provoque qu'une 10 légère élévation, presque insignifiante, de la concentration dans le sang, comparativement à celle obtenue avec l'hydrochlorure de tétracycline, le complexe acide hexamétophosphorique de la doxycycline produit des concentrations sanguines beaucoup plus élevées, notamment, des augmentations de l'ordre de 50 %, par rapport à l'hyclate de doxycycline (c'est-à-dire, de 1'hydrochlorure-15 hémiéthanolate-hémihydrate). La présente invention se rapporte aussi à la préparation d'un nouveau groupe de complexes de polyphosphates de sodium ou de potassium et de la doxycycline qui ont une solubilité très supérieur à celle du complexe d'hexamétaphosphate de sodium. On a observé que, par réaction de la doxycycline sur 20 des sels mono-, bi- ou trisodiques ou potassiques de l'acide métaphosphorique dans un milieu inerte, exempt d'eau, on obtient de nouveaux complexes métallo-métaphosphoriques caractérisés par une solubilité dans l'eau de 4,5 à 100 mg/ml et par une aptitude à produire des concentrations sanguines sensiblement plus élevées que celles obtenues avec les complexes de l'acide métaphosphorique. 25 En vue de faciliter la distinction entre ce nouveau groupe de com plexes et ceux de l'acide métaphosphorique, les premiers seront qualifiés ci-après de "complexes polyphosphatés". Cette expression est parfaitement justifiée si l'on considère la nature polymérique de l'acide métaphosphorique (HPO^)^» le degré de polymérisation de cet acide étant variable, en particulier 30 quand le degré de neutralisation par les ions de métal alcalin varie aussi. En conséquence, la présente invention couvre la préparation de tous les composés décrits ci-dessus de la doxycycline, dont chacun a sa propre utilité, le but principal de l'invention étant, toutefois, la préparation de nouveaux complexes polyphosphatés. 35 Pour préparer les nouveaux complexes de doxycycline, on peut utiliser une doxycycline base, un hydrochlorure, un hyclate ou tout autre sel acide, ou encore, un complexe moléculaire avec un composé quaternaire d'ammonium, ou bien les complexes d'aminés ou d'imines décrits dans les demandes de brevets français N° 24 328/71 et 24 329/71, tels que les complexes de N, N'-dibenzyl-40 éthylènediamine et N, N' -dibenzyléthylènediimine. 71 38787 3 "111952 On prépare le complexe d'hexamétaphosphate de sodium de la doxycycline en faisant réagir une solution aqueuse ou une suspension de doxycycline ou de l'un de ses dérivés mentionnés ci-dessus, après acidification à un pH de 2,2 à 2,6, avec une solution aqueuse d'hexamétaphosphate de sodium, elle aussi acidifiée 5 à un pH de 1,7, et en réglant le pH final du mélange entre 1,5 et 2. Le produit ainsi obtenu est inodore et insipide, et a une solubilité de l'ordre de 0,6 à 0,8 mg/ml. Une analyse élémentaire indique que la composition du produit anhydre correspond à la formule empirique suivante : ^22^24^2^8^ " " Le complexe d'acide métaphosphorique et de doxycycline s'obtient en fai-10 sant réagir de l'acide métaphosphorique, fraîchement préparé, dans un solvant organique anhydre, avec de la doxycycline sous la forme de base ou d'un sel acide volatile, tel par exemple, qu'un hydrochlorure, en suspension dans un alcool inférieur anhydre, Comme l'éthanol ou le méthanol, par exemple quand la formation du complexe est achevée, on procède à une précipitation par une 15 substance non-solvante, comme, par exemple, 1'éthyl-éther ou l'isopropylêther. On filtre ensuite le produit, puis on le sèche. La solubilité dans l'eau du complexe ainsi obtenu est plusieurs fois supérieure à celle du complexe d'hexamétaphosphate de sodium et de doxycycline. Pour préparer les complexes polyphosphatés, on neutralise d'abord partiel-20 lement de l'acide métaphosphorique fraîchement préparé avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium en ajoutant 1/6, 1/3, 1/2 ou 2/3 de mole d'hydroxyde de sodium ou de potassium par mole de (HPO^)g, puis en procédant à une réaction avec, au moins, 1/6 de mole de doxycycline à l'état de base, d'hydrochlorure ou d'hyclate. Quand la formation du complexe est achevée, on précipite le com-25 plexe polyphosphaté avec une substance non-solvante, comme, par exemple, de l'alcool isopropylique, de 1'éthyléther, de l'isopropylêther, de l'hexane ou un mélange des précédents. Il est bien évident que l'isolement peut être réalisé par d'autres procédés, comme, par exemple, par une évaporation du solvant sous vide,suivie éventuellement, d'un traitement du résidu avec une substance 30 non-solvante afin de provoquer une cristallisation. On peut aussi agiter le résidu dans l'eau afin d'obtenir une solution/suspension qui est ensuite lyophilisée. L'analyse des complexes polyphosphatés de métal-alcalin ainsi obtenus indique que la formule empirique du produit anhydre est la suivante : 35 (C22H24S20s)z.(«eP03)j:.(HP03)y dans laquelle Me est un métal alcalin pharmaceutiquement acceptable, z = 1 à 5, x = 1 à 5, y = 1 à 5, x + y étant 6 et z .2. Il est à noter que dans cette formule empirique, quand Me est Na, et que y et z = 5 et x = 1, elle est identique à celle de l'hexamétaphosphate de so-40 dium de la doxycycline décrite ci-contre. Toutefois, ces deux complexes sont des 71 38787 4 2111952 composés différents du fait que le complexe polyphosphatë équivalent est beaucoup plus soluble que le complexe d'hexamétaphosphate de sodium. De plus, la courbe d'absorption des rayons infra-rouges du premier composé ne présente qu'un seul maximum à 8,07 ju, tandis que celle du second présente deux maxima 5 dans cette région à 7,9 jU et à 8,06 jU. De même, le premier complexe présente deux maxima bien séparés à 9,3 ^u et à 9,6 jU, tandis que dans le second on constate un grand maximum jumelé à 9,45 ^u et à 9,6 ^u, prouvant ainsi que le complexage a lieu par des voies différentes. Les différences entre les deux groupes de complexes,-en ce qui concerne 10 la solubilité et les courbes d'absorption des rayons infra-rouges sont garantes du fait que leurs structures intramolêculaires sont essentiellement différentes et on peut en conclure que les mécanismes de formation de complexe, ainsi que les groupes fonctionnels de la doxycycline impliqués dans cette opération ne sont pas identiques dans les deux cas. 15 Pour préparer les complexes polyphosphatés, on peut utiliser comme milieu inerte le diméthylformamide, l'acétate d'êthyle, le mêthanol, l'éthanol, le dichlorométhane, le chloroforme et leurs mélanges. Pour la préparation de l'acide métaphosphorique, on peut procéder à une déshydratation de l'acide or-*' thophosphorique ou bien, on peut faire réagir du pentoxyde phosphoreux avec 20 une quantité strictement équimolêculaire d'eau dans un solvant organique inerte, tels ceux énumêrês ci-dessus. Tous les nouveaux complexes décrits dans la présente invention sont comparables à la doxycycline en ce qui concerne la toxicité aiguë et chronique et sont acceptables du point de vue pharmaceutique. Toutefois, les complexes 25 d'acide métaphosphorique et de métallo-polyphosphates sont ceux qui sont importants du point de vue pharmacologique, du fait que ces deux groupes produisent des concentrations sanguines, plus élevées que celles obtenues, après administration de doxycycline, en dépit du fait que tous les nouveaux complexes décrits ci-contre possèdent une activité antibiotique "in vitro" équivalente à 30 leur contenu de doxycycline. De plus, la présente invention représente une étape considérable dans l'amélioration de l'activité et de l'utilité clinique de la doxycycline en augmentant les concentrations sanguines quand on administre la doxycycline sous la forme de complexes d'acide métaphosphorique et de métallo-polyphosphate. 35 Un autre avantage de ces nouveaux complexes réside dans le fait qu'ils ont meilleur goût que 1'hydrochlorure ou l'hyclate de doxycycline et qu'ils forment des solutions et/ou des suspensions stables ou faciles à stabiliser. Enfin, les effets secondaires provoqués par la doxycycline sont considérablement atténués quand on administre ces complexes, en particulier, en ce qui concerne les rê-40 actions gastriques, en même temps qu'on constate une diminution de leur influ 71 387B7 5 2111952 ence sur la photosensibilité, effet secondaire qui se produit lors d'une certaine fréquence d'administration de la doxycycline, sous la forme hyclate ou de base. Les exemples qui suivent illustrent les concentrations sanguines obte-5 nues après administration des nouveaux complexes polyphosphatés mentionnés ci-dessus. Il est évident que ceux-ci peuvent être associés entre eux en vue d'obtenir une concentration sanguine encore plus satisfaisante. Ils pourraient naturellement aussi être associés à d'autres agents thérapeutiques, dans le cas où il n'y a pas d'incompatibilité ou quand une telle association est justifiée 10 du point de vue clinique. Une autre application de 'la présente invention est d'isoler la Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'invention. 30 EXEMPLE 1 On dissout 2,31 g d'hexamétaphosphate de sodium dans 23,1 ml d'eau et on règle le pH à 1,7 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute cette solution goutte à goutte en agitant, à la température ambiante, à une solution contenant 5,25 g d'hyclate de doxycycline dans 52 ml d'un mélange 1/1 d'eau 35 et d'éthanol. Quand cette addition est achevée, on continue d'agiter pendant encore une heure. On filtre le précipité qui s'est ainsi formé, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éthanol à 95 %. Après séchage à 50°C, on obtient un nouveau complexe d'hexamétaphosphate de sodium de d--6-déoxy-5-hydroxytétracycli- ne qui se décompose à 210°C en s'amollissant auparavant, la carbonisation étant 17 40 complète à 220°C. E, ° 296 à 268m»u et 234 à 349m,u. La teneur d'humidité est de _ 1 cm / / 71 38787 6 2111952 7,6 % mesurée par la méthode de Karl Fischer. M/D-85 (c=l dans le méthanol contenant 1 % d'acide chlorhydrique concentré). La solubilité dans l'eau est de 0,65 mg/ml le complexe étant peu soluble dans le méthanol et soluble dans le diméthylformamide. Le pH d'une solution aqueuse à 1 % de ce complexe est de 5 3,6. La courbe d'absorption des rayons infra-rouges montre des pics principaux à 3,05yU, 6^u, 6,2^u, 6,32^u, 7,9^u, 8,06^u, 8,63^u, 9,3^u, 9,6yU, 9,9yU, 10,65^u, ll,35yU, 12,lyU. Après filtration, on récupère encore une certaine quantité de produits ayant des caractéristiques satisfaisantes par cristallisation à partir des liqueurs-mères, élevant ainsi le rendement à 92,9 %. 10 On prépare des capsules de gélatine avec le complexe obtenu ci-dessus, chaque capsule contenant une quantité équivalente à 200 mg de doxycycline base anhydre, en utilisant comme témoin, des capsules d'hyclate de doxycycline dont chacune contient une quantité équivalente à 200 mg de doxycycline base anhydre. Après administration d'une capsule par personne arant le petit déjeuner, on me-15 sure les concentrations ou les niveaux sanguins de doxycycline. Les valeurs moyennes obtenues avec 10 volontaires, sont indiquées ci- après : 20 25 démontrant ainsi que le complexe est inférieur à l'hyclate de doxycycline. 30 EXEMPLE 2 On ajoute, à la température ambiante 23,1 g de doxycycline base dans 100 ml de méthanol à une solution contenant 8 g d'acide métaphosphorique fraîchement préparé dans 200 ml d'un mélange 1/1 de chloroforme et de méthanol. Après avoir agité pendant 1 heure et demie, on ajoute 300 ml d'isopropyléther, 35 précipitant ainsi le nouveau complexe d'acide métaphosphorique de la doxycycline. Après filtration, on lave celui-ci avec de l'alcool isopropylique, puis on le sèche, obtenant ainsi 22,5 g de ce complexe. Son point de fusion est compris entre 188 et 191°C. E^% 315 à 267m.u et 243 à 350m,u. /d/ -85 (c=l dans du 1 cm / / D méthanol contenant 1 % d'acide chlorhydrique concentré). Le pH d'une suspension 40 aqueuse à 1 % de cette substance est 2,3. Sa solubilité dans l'eau est de Concentration dans le sérum en exprimée en doxycycline à 100 me g/ml l Après * 1 4 8 24 heures Complexe d'hexamétaphosphate de sodium de doxycycline 0,33 0,64 0,5 0,2 Hyclate de doxycycline 1,10 2,2 1,6 0,6 71 38787 7 2111952 4,83 mg/ml. La courbe d'absorption des rayons infra-rouges d'une suspension dans une huile minérale présente les pics principaux suivants : 3,02 j\i, 6^u, 6,2^u, 6,3yU, 6,49^u, 8,05^,u, 8,22^u, 8,65^u, 8,85^u, 9,45^u, 9,61yU, 9,92^u, 10,62^u, 12,l^u, 12,4yU. 5 EXEMPLE 3 On procède comme dans l'exemple 2, mais en utilisant de l'hyclate de doxycycline au lieu de doxycycline base et on agite pendant 2 heures au lieu d'une heure et demie. Le produit ainsi obtenu est essentiellement identique à 17 celui de cet exemple. E, ° 332 à 269 m,u et 257 à 349 m,u. /«£/_, -90 (c=l 1 cm / / D 10 dans le méthanol contenant 1 % d'acide chlorhydrique concentré). EXEMPLE 4 On ajoute 0,5 g d'hydroxyde de sodium dissout dans 10 ml de méthanol à une solution contenant 8 g d'acide métaphosphorique fraîchement préparé dans 200 ml d'un mélange 1/1 de méthanol et de chloroforme. Une fois le précipité 15 momentanément formé dissout, on ajoute 23,1 g de doxycycline base dans 100 ml d'êthanol. Après avoir agité pendant une heure, on ajoute encore 350 ml d'alcool isopropylique, provoquant ainsi une cristallisation du nouveau complexe de polyphosphate de sodium et de doxycycline. Le point de fusion de ce complexe est 185-189°C. /iV -85 (c=l dans le méthanol contenant 1 % d'acide chlo- 20 rhydrique concentré). E,° 299 â 268 m,u et 232 à 349m ,u. Le pH de la sus- 1 cm / / pension aqueuse à 1 % est 2,5. La courbe d'absorption infra-rouge de la suspension dans une huile minérale présente les pics principaux suivants : 3yU, 6yU, 6,19^u, 6,31^u, 6,49^u, 8,07^u, 8,65^u, 8,82^u, 9,45^u, 9,6^u, 9,9^u, 10,63yU, ll,8^u, 12,4^u, l4^u. Aucun maximum n'est présent entre 7,6 et 8^u. 25 EXEMPLE 5 On procède comme dans l'exemple 4, mais en ajoutant à la solution d'acide métaphosphorique 1 g d'hydroxyde de sodium au lieu de 0,5 g. Point de fusion 187-194°C.^>max. 267, 349 m^u. pH de la suspension aqueuse à 1 %, 2,65. EXEMPLE 6 30 On procède comme dans l'exemple 4, mais en ajoutant à la solution d'aci de métaphosphorique 1,5 g d'hydroxyde de sodium au lieu de 0,5 g. Le nouveau 1% complexe ainsi obtenu pèse 19,1 g. Point de fusion 172-182°C. °cm ** 267/ 68 m^u et 200 à 348/50 m^u. Le pH de la suspension aqueuse à 1 % est de 2,9. EXEMPLE 7 35 On ajoute 23,1 g de doxycycline base dans 65 ml de méthanol à une solu tion contenant 4 g d'acide métaphosphorique dans 130 ml d'un mélange 1/1 de chloroforme et de méthanol. Après avoir agité pendant une heure, on ajoute de l'alcool isopropylique, produisant ainsi 24,9 g de précipité de complexe de l'acide métaphosphorique de doxycycline (1/1 mole). Point de fusion 191 - 194°C 17 40 avec décomposition subséquente à 202°C. ° 327 à 267 m^u et 251 à 349 ayu > 71 387 B 7 8 2111952 10 15 (c=l dans le méthanol contenant 1 % d'acide chlorhydrique concentré). Le pH d'une suspension aqueuse à 1 % est 2,5. Solubilité dans l'eau 7,7 mg/ml. La courbe d'absorption infra-rouge de la suspension dans une huile minérale présente les pics principaux suivants : 3,08^u, 6,01^u, 6,2^u, 6,22^u, 8,06yU, 8,25^u, 8,64^u, 8,88^u, 9,43^,u, 9,6^u, 9,82^u, 10,62^u, 12,4^,u, I4,8^u. EXEMPLE 8 On ajoute 23,1 g de doxycycline base dans 65 ml de méthanol à une solution contenant 4,8 g d'acide métaphosphorique dans 130 ml d'un mélange 1/1 de chloroforme et de méthanol. Après avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 2 g d'hydroxyde de sodium dissout dans 25 ml de méthanol. Après avoir agite pendant une heure à la température ambiante, on forme un précipité par addition d'alcool isopropylique, obtenant ainsi 21 g de complexe monosodique polyphos- phaté de doxycycline (z=5, x=l,y=5 dans la formule générale). Point de 17 fusion 187 - 192°C. E,° 295 à 267 m.u et 226 à 349m.u. Le pH d'une suspension 1 cm / / aqueuse à 1 % est 4,05. Solubilité dans l'eau 5,3 mg/ml. La courbe d'absorption des rayons infra-rouges de la solution dans une huile minérale montre les pics principaux suivants : 3^u, 6,l^u, 6,21^u, 6,31^u, 6,6^u, 7,15^u, 7,65^u, 8,07yU, 8,55^,u, 9,45^u, 9,55^u, 9,94^u, 10,65^u, 12,35^u. EXEMPLE 9 20 On procède conme dans l'exemple 8 mais en ajoutant dans un premier essai 4 g d'hydroxyde de sodium au lieu de 2 g dans 50 ml de méthanol et dans le second essai, 6 g d'hydroxyde de sodium. Les résultats ainsi obtenus, comparativement au produit de l'exemple 8, sont donnés dans le tableau ci-après. 25 Quantité de NaOH Solubilité dans l'eau - mg/ml pH d'une suspension à 1 % 2 g 4,8 4,05 4 g 5,3 CM n f^. ! 6 8 66,0 8,8 30 On prépare des capsules de gélatine dont chacune contient 200 mg du complexe disodique polyphosphaté de doxycycline et des capsules contenant 200 mg 35 d'hyclate de doxycycline, comme témoin. Les niveaux sanguins moyens obtenus dans chaque groupe de 10 volontaires, après administration d'une capsule par personne avant le petit déjeuner 71 38787 9 2111952 10 Concentration dans le sérum en exprimée en doxycycline à 100 me g/ml Z Après 1/2 1 2 6 12 24 heures Complexe disodique polyphosphatë de doxycycline 1,20 2,30 3,30 3,00 2,10 1,10 Hyclate de doxycycline 0,8 1,5 2,3 2,4 1,6 0,7 EXEMPLE 10 On dilue 50 ml d'un mélange de réaction contenant 3,8 g deA-6-déoxy-5-hydroxytêtracycline et 3,2 g d'impuretés contenant de 1'apoxytétracy-cline, de l'anhydroxytétracycline et de la f-6-déoxy~5-hydroxytétracycline 15 dans une solution aqueuse de dimêthylformamide à 70 % avec 150 ml d'eau et on règle le pH à 1,7. On incorpore ensuite dans la première solution, une solution contenant 3 g d'hexamétaphosphate de sodium dilué dans 30 ml d'eau, et dont le pH a été préalablement ajusté à 1,7. Après avoir agité pendant une heure, on obtient 4,6 g d'un complexe impur d'hexamétaphosphate de sodium de 20 —6-déoxy-5-hydroxytétracycline. Point de fusion 184°C avec décomposition 1% à 211°C. Ej °cm 204 à 349 m^u. Un examen par chromatographie sur papier montre que ce produit contient environ 12 % d'impuretés. Ce produit est assez pur pour être transformé en doxycycline base, donnant un produit d'une pureté acceptable du point de vue pharmaceutique. 25 EXEMPLE 11 On met en suspension 200 g du précipité de doxycycline séché et non-purifié (pureté 83 %) obtenu conformément à la demande de brevet française N° 24 328/71 dans deux litres d'êthanol â 50 % et on acidifie cette suspension â un pH de 2,9 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On ajoute ensuite 30 30 g d'hexamétaphosphate de sodium dans 300 ml d'eau en agitant. On ajoute ensuite à cette solution, une nouvelle quantité de 25 g d'hexamétaphosphate de sodium dans 250 ml d'eau. On règle le pH à 1,7 provoquant ainsi une cristallisation du complexe d'hexamétaphosphate de sodium et de doxycycline. Après avoir agité pendant une heure et demie, on filtre le produit, on le lave 35 d'abord avec de l'eau, puis avec du méthanol, avant de le sécher. 71 38787 10 2111952 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux les complexes de 1'.éL-6-dëoxy-5-hydroxytétracycline, soit avec l'acide métaphosphorique, soit avec un sel de métal alcalin de celui-ci, ou de l'acide hexamëtaphosphorique. 5 2. Procédé de préparation de nouveaux complexes d' xytétracycline selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1' ^-6-déoxy-5-hydroxytétracycline ou un dérivé de celle-ci soit avec de l'acide métaphosphorique que l'on peut ensuite éventuellement neutraliser par un hydroxyde de métal alcalin, soit directement avec un sel de métal alcalin de 10 l'acide métaphosphorique ou de l'acide hexamëtaphosphorique, dans un milieu de réaction inerte duquel les nouveaux complexes sont ensuite récupérés. 3. Procédé selon la revendication 2, de préparation de nouveaux complexes d'acide métaphosphorique et de 1' ^-6-déoxy-5-hydroxytétracycline, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide métaphosphorique avec 1' d-ô-déoxy-S-15 hydroxytétracycline sous la forme d'une base libre ou sous celle d'un sel acide formé avec un acide volatile dans un solvant organique inerte, exempt d'eau, répondant à la formule empirique suivante : 20 4. Procédé selon la revendication 2, de préparation de nouveaux complexes de mêtallo-mëtaphosphate de «^6-déoxy-5-hydroxytëtracycline, caractérisé 25 en ce qu'on fait réagir 1'cl-6-dêoxy-5-hydroxytétracycline ou un dérivé de celle-ci avec un polymère partiellement neutralisé d'un sel de sodium ou de potassium de l'acide métaphosphorique dans un milieu de réaction organique inerte, exempt d'eau, produisant ainsi les complexes respectifs simples, doubles, triples, quadruples et quintuples des mëtallo-polymêtaphosphates de d.-6-déoxy- 30 5-hydroxytétracycline, répondant à la formule empirique suivante : (C22H24a2°8),' 3V (HP03)y dans laquelle Me est un métal alcalin pharmaceutiquement acceptable, z = 1 à 5, x=l à 5, y = 1 à 5, x+y étant ~~ "2 35 dans 1 'eau )à 2 mg/ml. 5. Procédé selon la revendication 2, de préparation de nouveaux complexes de métallo-mëtaphosphates et d' &-6-déoxy-5-hydroxytétracycline, caractérisé en ce qu'on fait réagir ensuite les complexes de l'acide métaphosphorique et de 1'éL-6~déoxy-5-hydroxytëtracycline avec 1 à 5 moles d'un hydroxyde 40 de métal alcalin, afin de produire des complexes de métallo-polymétaphosphates 71 38787 11 2111952 de métaux alcalins simples, doubles, triples, quadruples et quintuples de 1' 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le dérivé de 1'i^-6-déoxy-5-hydrotétracycline est un sel d'addition 5 acide organique ou minéral, un sel métallique ou un chelate, un sel d'aminé ou un complexe moléculaire avec un composé d'ammonium quaternaire, ou encore, un complexe d'aminé ou d'imine. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 4 et 5, caractérisé en ce que l'acide métaphosphorique, ainsi que ses sels avec un métal 10 alcalin sont fraîchement préparés. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 4 et 5, caractérisé en ce que le solvant de réaction inerte est une substance telle que le diméthylformamide, l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol, le dichloro-mëthane et le chloroforme ou une combinaison quelconque de ceux-ci et en ce 15 que la température de réaction est comprise entre -5 et +35°C. 9. Procédé selon la revendication 2, de préparation d'un nouveau complexe d'hexamétaphosphate de sodium et de l'^-6-dëoxy-5-hydroxytëtracycline, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'A-6-déoxy-5-hydroxytétracycline ou un dérivé de celle-ci avec un hexamétaphosphate de métal alcalin dans un milieu 20 aqueux et on récupère les complexes de métal alcalin et d'hexamétaphosphate de l'^-6-déoxy-5-hydroxytétracycline résultants ayant une solubilité dans l'eau inférieure â 1,5 mg/ml. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on règle le pH du mélange de réaction, quand la réaction est achevée entre 1,5 et 2. 25 11. Application du procédé selon la revendication 9, à la purification et à l'isolement de la 6-épi-6-déoxy-5-hydroxytétracycline sous la forme de complexe avec 1'hexamétaphosphate de sodium, caractérisée en ce qu'on ajoute une solution aqueuse d'hexamétaphosphate de sodium à un mélange de réaction contenant éventuellement des impuretés résultant de réactions secondaires et 30 qui a été obtenu après réduction et dêhalogénation de la 11a-halo-6-déméthyl- 6-déoxy-5-hydroxytétracycline ou des complexes de N, N'-dibenzyléthylènediamine ou N, N' -dibenzylèthylènediimine de celle-ci, conformément à des procédés connus, puis on règle le pH entre 1,5 et 2, précipitant ainsi 1'hexamétaphosphate de sodium de la 6-êpi-6-dêoxy-5-hydroxytétracycline avec un degré élevé 35 de pureté. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir chaque mole de 1'rf^6-déoxy-5-hydroxytétracy-cline ou d'un dérivé de celle-ci avec, au moins, un mole-équivalent d'acide métaphosphorique ou d'un sel- de celui-ci. 71 38787 12 21 1 1952 " 13. A titre de médicaments et, plus précisément, à titre d'antibiotiques à large spectre, les complexes selon la revendication 1, de l'acide métaphosphorique et de métallo polyphosphate avec 1 '