La présente invention a tiait à des dérivés d'indoline et à un procédé pour leur préparation. Les dérivés d'indoline de la présente invention sont des composés de la formule générale R50 (I) i 2 R COR 10 15 20 25 dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy qui peut être substitué par de l'alcényle, 2 de l'alcynyle ou du phényle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut, à son tour, être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle ou le groupe o-nitro-phénylthio et R représente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut, à son tour, être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou de l'alcoxy-alcoyle, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe alcoylsulfonyle, à condition ? 3 que lorsque R~ et R représentent chacun un groupe alcanoyle au moins un de ces groupes est substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, les 3 0_i_S L.U1 Jl ^ O j-/ WJ. IAXO.il UQ o 71 38775 2 2111944 Les dérivés d1indoline préférés de l'invention sont les dérivés qui existent sous la forme L ou DL. 12 ^ Les groupes aliphatiques susmentionnés R , R et R contiennent chacun jusqu'à.18 atomes de carbone et peuvent être à chaîne 5 droite ou ramifiée. Les groupes alcoyle contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone-, tels que les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-hexyle ou n-heptyle. Les groupe aieénylaïcoyle contiennent de préférence entre 3 et 7 atomes de carbone, tels que les groupes allyle, 2-butényle ou 2,4-pentadiényle„ Les groupes 10 alcynylalcoyle contiennent de préférence entre 3 et 7 atomes de carbone, tels que le groupe 2-propynyle. Les groupes alcoxy, alcénylalcoxy et alcynylalcoxy ont une signification analogue. Un atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le chlore et le brome étant préférés. Les 15 groupes alcanoyle susmentionnés contiennent au moins 2, de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que les groupes acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, heptanoyle ou isobu-tyryle. Les groupes alcoxycarbonyle contiennent de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, par exemple le groupe méthoxy-20 carbonyle, éthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle ou 2-propionyloxy-carbonyle, Les acides de la formule I forment des sels afVec les bases. Comme tels sels, on peut citer les sels disodiques, dipotassiques , 2 et diammoniques. Les composes de la formule I dans laquelle R 25 représente un atome d'hydrogène forment aussi des sels d'addition d'acide. Comme tels sels, on peut citer le chlorhydrate, le brom- hydrate, 1'oxalate, le tartrate ou le maléate. Un groupe préféré de dérivés d'indoline fournit par l'invention comprend les composés de la formule X dans laquelle R"*" 2 30 représente un groupe hydroxy ou méthoxy, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyloxycarbonyle ou phénacétyie et R représente le groupe acétyle, et les sels correspondants. Un groupe intéressant, de dérivés d'indoline fourni par l'invention comprend les composés de la formule I dans laquelle 71 38775 5 2111944 2 R représente un atome d'hydrogène et les sels correspondants. Le procédé de la présente invention pour la préparation des dérivés d'indoline susmentionnés (c'est-à-dire les composés de la formule I et leurs sels) est caractérisé en ce qu'on traite 5 un composé de la formule générale 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, 3 ou un sel correspondant, avec un agent fournissant le groupe R , 3 où. R a la même signification que ci-dessus, à 2 3 10 condition que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R représente un groupe alcanoyle qui est substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe alcoxycarbonyle, 15 ou en ce qu'on estérifie un acide de la formule générale 2 "5 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, 4 71 387 75 2111944 ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la formule générale 2 A. dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, R' représente un groupe alcoxy autre qu'un groupe 5 alcoxy tertiaire (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) et R'^ représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou de l'alcoxyalcoyle, à une hydrolyse basique douce et, le cas échéant, en ce qu'on 10 clive un groupe benzyloxycarbonyle lié à l'atome d'azote dans un composé de la formule I obtenu par réduction ou par traitement avec de l'acide bromhydrique ou de l'acide trifluoroacétique, en ce qu'on clive un groupe t-alcoxycarbonyle ou o-nitrophénylthio lié.à l'atome d'azote dans un composé de la formule I obtenu par 15 traitement avec un agent acide ou en ce qu'on clive un groupe 2 acide R dans un composé obtenu de la formule I dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou de l'alcoxyalcoyle, par hydrolyse, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme un composé de la for-20 mule I obtenu en un sel. Les substances de départ de la formule II peuvent être préparées, par exemple, comme suit : m Un dérivé de phénylalanine de la formule générale 71 38775 5 2111944 dans laquelle R"1" a la même signification que ci-dessus, est transformé par oxydation avec un agent oxydant inorganique en un composé de la formule générale dans laquelle R"1" a la même signification que ci-dessus, 5 Un dérivé de phénylalanine de la formule V peut, par exemple, être traité à une température entre environ -30° et +50° et à un pH entre environ 3 et 9 avec de l'hexacyanoferrate de potassium (III), de l'oxyde d'argent ou du dioxyâe de manganèse. Le produit d'oxydation de la formule I est ensuite transformé, de préférence 10 in situ, à l'aide d'un réducteur inorganique, tel que le dithionitc de métal alcalin, en particulier le dithionite de sodium, en le composé d'indoline correspondant de la formule générale HO HO 71 38775 6 2111944 dans laquelle R"*" a la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire, une substance de départ de la formule II dans laquelle 2 x R représente un atome d'hydrogène. Pour la préparation d'une substance de départ de la formule 5 II dans laquelle R représente un groupe acide, on met en solution un composé de la formule VII obtenu ou un sel correspondant et, tout en maintenant le pH au moins à environ 7, on traite avec de l'acide borique ou un borate. On utilise de préférence le borax bien qu'on puisse aussi utiliser d'autres sels d'acide borique, 10 tels que les métaborates de métal alcalin (par exemple le métaborate de sodium) et les pentaborates de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On utilise de préférence de l'eau comme solvant, bien qu'on puisse aussi utiliser des mélanges d'eau avec un solvant inerte, tel que, par exemple, le 15 tétrahydrofurane, le dioxane, le suifoxyde de diméthyle ou le diméthylformamide. Le traitement eat effectué de préférence à une température entre environ 0° et environ 70°. On effectue de préférence le traitement en maintenant un pH entre 7 et 11; ceci est réalisé d'une manière appropriée par addition d'alcali caus-20 tique ou d'une base organique, telle que la triéthylamine ou la pyridine- Les dérivés de phénylalanine de la formule V ci-dessus dans laquelle R représente un groupe alcénylalcoxy ou alcynyl-alcoxy (par exemple 2-butényloxy, allyloxy, 2-propionyloxy) sont 25 nouveaux. On peut les obtenir, par exemple, par estérification de l'acide correspondant de la formule Y avec un alcanol substitué par de l'alcényle ou de l'alcynyle, en particulier en présence d'un .catalyseur acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique ou le chlorure de thionyle. L'alcool 30 peut être utilisé en un grand excès ; ils sert alors simultanément de solvant. Le traitement d'un composé d'indoline de la formule YII ci-dessus ou d'un sel correspondant avec d.e l'acide borique ou avec un borate comme décrit ci-dessus fournit un complexe d'acide 71 38775 '7 i 2111944 borique d'un composé de la formule VII ou d'un sel correspondant, dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont estérifiés avec de l'acide borique. Oe complexe d'acide borique est ensuite 2 traité avec un agent fournissant un groupe acide R de manière 5 h. fournir un complexe d'acide borique d'un composé de la formule II dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou d'un sel correspondant. Ceci peut être effectué, par exemple par réaction d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule VII ou d'un sel correspondant avec l'halogénure d'acide 10 correspondant, de préférence le chlorure ou le bromure, ou avec l'anhydride d'acide correspondant ou l'azide d'acide correspondant. Le milieu réactionnel, la température et le pH pour l'in- 2 troduction du groupe acide R sont de préférence les mêmes que dans la préparation d'un complexe d'acide borique d'un composé 15 de la formule VII. Un complexe d'acide borique résultant d'un composé de la formule II dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou d'un sel correspondant est ensuite soumis à une hydrolyse acide. De préférence, une solution aqueuse basique 20 préparée comme décrit ci-dessus est amenée à un pH entre environ I et 4 avec un agent acide. Le complexe d'acide borique est ainsi clivé et on obtient une substance de départ de la formule II p dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène. Comme agents acides on utilise de préférence des acides minéraux 25 tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phos-phorique etc. L'hydrolyse est effectuée de préférence en utilisant les mêmes solvants et les mêmes températures que dans la préparation décrite ci-dessus d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule VII. 30 La préparation des substances de départ de la formule II p dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène est effectuée de préférence in situ à partir d'un composé d'indoline de la formule VII. Les complexes d'acides boriques obtenus sont Transformés de préférence directement en solution (c'est-35 à—dire sans isolenisnt) en le3 substances de départ de la formule II dans laquelle R1 représente autre chose qu'un atome a'hydrogène. 71 38775 6 2111944 Le traitement d'une substance de départ de la formule II ou d'un sel correspondant avec un agent fournissant le groupe conformément à un mode d'exécution du présent procédé peut être effectué dans les conditions normalement utilisées pour des réac-5 tions d'acylation ou d'alcoylation. L'introduction du groupe acide désigné par B? dans les substances de départ de la formule II ou les sels correspondants peut être effectuée, par exemple, par traitement avec l'halogénure d'acide correspondant (de préférence le chlorure ou le bromure) 10 l'anhydride d'acide ou l'azide d'acide fournissant le groupe x acide R » Selon une autre méthode, une substance de départ de la formule II peut être traitée avec un ester activé. Le groupe •z acide de l'ester activé fournit le groupe R^ à introduire. On peut utiliser, par exemple, un ester de l'acide correspondant 15 avec le IT-hydroxy-succinimide, le ÏF-hydroxy-phtalimide ou le 3 * p-nitrophénol. L'introduction du groupe, acide R est effectuée de préférence avec addition d'un agent basique , par exemple d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium, d'oxyde de magnésium, de pyridine, de triéthylamine etc. Le 20 cas échéant, vin solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle peut être présent. Le traitement est effectué d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du 25 mélange. Cependant, le traitement peut aussi être effectué dans un milieu aqueux ; dans ce cas, le milieu aqueux peut contenir un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, le sulfoxyde de diméthyle ou le diméthylformamide. Le . traitement est alors effectué de préférence a un pH entre environ 30 5 ét 9 qui est réalisé par addition simultanée d'alcali (par exemple d'hydroxyde de sodium où d'hydroxyde de potassium). Lorsque le traitement est effectué dans un milieu aqueux, la température se situe de préférence entre environ 0° et environ 50°. 35 Lorsqu'une substance de départ de la formule II dans 2 laquelle R représente un atome d'hydrogène doit être 0,0-acylée, 71 38775 9 2111944 on utilise comme agent d'acylation un agent qui fournit un groupe alcanoyle- qui est substitué par de 1'alcoxy ou par. du phényle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène 5 ou un groupe alcoxycarbonyle. Dans cette acylation, on utilise au moins 3 équivalents de l'agent d'acylation par mole de substance de départ de la formule II. Ainsi on obtient les composés de la formule I ïï/0,0'-triacylés de la manière correspondante. y 3 les groupes alcoyle substitués désignés par R peuvent 10 être introduits,par exemple, par traitement d'une substance de 2 départ de la formule II dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène avec un composé de la formule R" Z ou (R'^^SO^ dans laquelle R"^ représente un groupe alcoyle qui peut' être substitué comme défini ci-dessus et Z représente un atome 15 ou un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe sulfonyloxy substitué, tel qu'un groupe alcane inférieur-suifonyloxy (par exemple méthane-suifonyloxy), le groupe benzène-suifonyloxy, un groupe alcoyle inférieur-benzène-sulfonyloxy (par exemple 20 p-toluènesulfonyloxy) ou un groupe halogéno-benzène-sulfonyloxy (par exemple le groupe p-bromo-benzène-sulfonyloxy). Le traitement est effectué de préférence en présence d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, ou en présence d'un alcali aqueux. Le cas échéant, la 25 substance de départ de la formule II peut d'abord être transformée en le sel de métal alcalin correspondant aux 2 groupes hydroxy phénoliques (par exemple par traitement avec un hydrure de métal alcalin) et traitée ensuite avec l'agent fournissant le groupe R"5. 30 Comme solvants pour l'introduction d'un groupe alcoyle substitué désigné par R"^, on peut utiliser les solvants or^. niques inertes usités, tels que l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofurane. La température à laquelle le traitement est effectuée n'est pas importante, mais 35 elle se situe de préférence entre environ 0° et le point d'ébul— Ijtion du mélange. Si le traitement est effectué dans des conditions 71 38775 2111944 anhydres, un acide carboxylique de la formule II qui peut être utilisé comme substance de départ est tranformé en l'ester correspondant . L'estérification d'un acide de la formule III suivant 5 un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée par exemple, par réaction avec le composé diazo correspondant (par exemple le diazométhane, le diazoéthane, le diphényldiazo-méthane etc.). Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte^, tel que l'éther, le 10 tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou un ester, d'une manière appropriée à. une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionne-1. Une autre méthode, pour l'estérification d'un acide de la formule III est caractérisée en ce qu'on traite l'acide avec 15 l'oléfine correspondante ; on obtient ainsi le groupe ester. Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un acide fort, tel que, par exemple, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. On peut aussi utiliser un acide de Lewis (par exemple le trifluorure de bore), 20 La réaction est effectuée de'préférence dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, ou le sulfoxyde de diméthyle. Le cas échéant, on peut utiliser un grand excès d'oléfine, celle-ci servant simultanément de solvant. La température réactionnelle se situe d'une manière 25 appropriée entre environ -30° et +70°. Le cas échéant, la réaction peut être effectuée sous pression ; par exemple h. environ 50 atmosphères. Une autre méthode pour l'estérification d'un acide de la formule III eat caractérisé en ce qu'on traite l'aeide avec une base inorganique, telle que, par exemple, le 30 carbonate de potassium ou avec une base organique substituée, telle que, la triéthylamine ou la dicyclohexylamine et avec tin composé de la formule E^Z ou (r4)2S0^ dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle, et Z représente un 35 atome ou un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène, en particulier de chlore, dé brome ou d'iode, ou un groupe sulfonyloxy substitué, tel qu'un groupe alcane inférieur—sulfonyloxy 71 38775 JX 2111944 (par exemple méthane-sulfonyloxy), le groupe benzènesulfonyloxy, un groupe alcoyle inférieur-benziène-sulfonyloxy (par exemple p-toluènesulfonyloxy) ou un groupe halogénobensènesulfonyloxy (par exemple p-bi-omobensènesulf onyloxy). Cette réaction est ef-5 fectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple en présence de diméthylf ormanide, de sulfoxyde de diméthyle ou de tétrahydrofurane. La réaction est effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel, 10 Une substance de départ de la formule III dans laquelle R représente un groupe alcoyle qui peut être substitue comme défini ci-dessus (excepté un groupe alcoxyméthyle) peut aussi être estérifiée par réaction avec l'alcool correspondant fournissant le groupe R"*", en particulier en présence d'un catalyseur 15 acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique ou le chlorure de thionyle. On utilise de préférence un grand excès de l'alcool ; celui-ci sert alors simultanément de solvant. La température à laquelle cette réaction est effectuée n'est pas critique, mais elle se situe de préférence 20 entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Dans les méthodes d'estérification précédentes, un groupe t-alcoxy-carbonyle ou le groupe o-nitropliénylthio R qui peut être présent est clivé. L'hydrolyse basique douce d'un ester de la formule I? selon 25 un autre mode d'exécution du présent procédé est effectuée de préférence par traitement d'une solution aqueuse ou alcanolique inférieure de l'ester, le cas échéant en mélange avec un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, avec une base inorganique diluée, (par exemple l'hydroxyde de sodium, 30 l'hydroxyde de potassium ou l'ammoniac) ou avec un hydroxyde d'ammonium quaternaire (par exemple l'hydroxyde de tétraméthyl-ammonium). On réalise de préférence les conditions basiques douces pour l'hydrolyse en effectuant l'hydrolyse à une température entre environ 0° et 50°. Des bases organiques non quaternaires, telles 35 que la triéthylamine aqueuse ou la pyridine aqueuse peuvent aussi être utilisées. 71 38775 12 2111944 Lorsqu'on obtient un composé de la formule I dans laquelle 2 R représente un groupe acide, ce groupe acide peut être clivé de la manière décrite ci-après, la substitution en 0,0' étant maintenue. Avec ce processus, .on obtient les composés de la 5 formule I sélectivement 0,0'—substitués/non substitués en ïT qui forment un groupe préféré de dérivés d'indoline de la présente invention. 2 Le clivage d'un groupe acide désigné par R peut être effectué comme suit : 2 10 (A) Un groupe benzyloxycarbonyle R lié à l'atome d'azote dans un composé de la formule I peut être clivé par réduction ; par exemple, par traitement avec de l'hydrogène activé par voie catalytique. Comme catalyseur, on peut utiliser, par exemple, le palladium, le nickel Raney, le platine ou-le rhuténium. On 15 préfère effectuer l'hydrogénation catalytique dans un solvant inerte (par exemple l'eau, un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, un acide organique, tel que l'acide acétique, ou le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou le suif oxyde de diméthyle). La température à. laquelle l'hydrogéna-20 tion catalytique a lieu se situe d'une manière appropriée entre environ 0° et 80°. Les groupes insaturés qui sont présents dans la molécule sont transformés en groupes saturés durant l'hydrogénation. 2 Un groupe benzyloxycarbonyle R dans un composé de la .25 formule I dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle substitué par de l'alcényle ou de l'alcynyle et R"*" représente un. groupe hydroxy peut aussi être clivé par traitement avec un métal alcalin, de préférence le sodium dans l'ammoniac liquide, 2 Un groupe benzyloxycarbonyle R peut, en outre, être séparé 30 par traitement avec l'acide bromhydrique dans un solvant organique inerte, tel que l'acide acétique glacial, le nitrométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'éther, ou par traitement avec l'acide trifluoroacétiqùe, le cas échéant avec addition de phénol, de résorcinol ou d'anisol . Ce clivage acide est effectué 71 38775 2111944 d'une manière appropriée h. une température entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange, de préférence à une température élevée» (B) Un groupe t-alcoxy inférieur-carbonyle (en particulier le 5 groupe t-butoxycarbonyle) ou le groupe o-nitrophénylthio lié à- l'atome d'azote dans un composé de la formule I peut être clivé par traitement avec un agent acide, le clivage d'un groupe t-al-coxycarbonyle est effectué de préférence dans un solvant organique tel que l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, le chlorure 10 de méthylène, l'éther ou le tétrahydrofurane. Comme agents acides pour ce clivage on utilise de préférence des acides forts tel que l'acide chlorhydrique, ITacide p-toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhydrique gazeux. Ce clivage est effectué de préférence à une température entre.environ 15 0° et environ 70°, 2 Le clivage du groupe o-nitrophénylthio R peut être effectué, par exemple, par traitement dans un solvant organique inerte, tel que l'acide acétique glacial, l'éther, le tétrahydrofurane ou le chloroforme avec de l'acide chlorhydrique gazeux, 20 ou par traitement en solution aqueuse, le cas échéant en présence d'un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, ou un alcanol inférieur, en présence de thiophénol, de thioacétamide ou de rhodanine avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou 25 l'acide sulfurique à un pH entre environ 1 et 4. La température à laquelle ce clivage est effectué se situe de préférence entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange, 2 (C) Un substituant R présent dans un composé de la formule I dans laquelle représente un groupe alcoyle qui peut être 30 substitué par de l'alcényle,-de l'alcynyle ou de l'alcoxyalcoyle 3 peut être clivé par hydrolyse- sans élimination du groupe R , L'hydrolyse peut être effectuée dans un milieu acide ou dans un milieu basique. Pour l'hydrolyse acide, on utilise de préférence un acidc minerai aqueux, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide 35 sulfurique ou l'acide toluènesulfonique, le cas échéant, en mélange 71 38775 M 2111944 avec un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, l'acide acétique glacial ou le dioxane. Pour l'hydrolyse basique, on utilise de préférence un alcali caustique aqueux, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, le cas échéant, 5 en mélange avec un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, le dioxane ou le sulfoxyde de diméthyle. L'hydrolyse est effectuée de préférence à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. On peut, par exemple, dédoubler les racémates de la formule 10 I en soumettant un acide de la formule I à une cristallisation fractionnée avec une base optiquement active telle que la quinine, la brucine, la déhydroabiéthylamine, la (+)- ou la (-)-éphédrine ou la (+)- ou la (-)-c(-méthylbenzylamine. Les formes optiquement actives peuvent, cependant, aussi être obtenues en utilisant des 15 substances de départ optiquement actives pures. Les composés de la formule I (les formes DL, D et,en particulier, L) et leurs sels présentent une activité pharmacodynamique. Ils sont caractérisés par de multiples actions sur le système nerveux. En particulier, ils présentent des propriétés hypoten-20 sives, antipyrétiques et anti-parkinson. Les composés de la formule I et leurs sels peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté h. l'adminis-25 tration entérale ou parentérale. Comms véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, 1'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les 30 autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés„ dragées, suppositoires, qapsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peu-35 vent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents 71 38775 2111944 conservateurs, stabilisants, cle mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. 5 Une unité de dosage peut contenir d'une manière appropriée environ 10 mg à environ 1000 mg d'ingrédient actif. La quantité d'ingrédient actif à administrer par jour dépend de chaque cas particulier. En général, dans le cas de l'administration orale, on administre une quantité d'ingrédient actif 10 entre environ 0,1 et 4 g» en particulier entre environ 1,5 et environ 3 S• Dans le cas de l'administration intraveineuse, la quantité d'ingrédient actif administrée par jour peut se situer entre environ 10 mg et environ 2 g, en particulier k environ 1 g. L'administration est effectuée d'une manière appropriée en 15 doses individuelles réparties sur toute la journée. Comme des expériences avec des rats l'ont montré, les composés de la formule I sont résorbés par voie orale. Etant donné qu'ils représentent aussi des métabolites de la dopamine ou des analogues de dopamine, ils sont appropriés pour influencer d'une 20 manière favorable des maladies dans la médecine humaine, qui sont dues à des déficiences de dopamine, telles que, par exemple, la maladie de Parkinson, Certains des dérivés d'indoline fournis par l'invention représentent des intermédiaires appropriés pour la préparation 25 de composés d'indoline purs de la formule YII ci-dessus. Ces derniers sont sensibles à l'oxygène atmosphérique et, en outre, dans leur synthèse directe (oxydation de phénylalanine de la formule V et réduction des composés de la formule VI obtenus) ils sont obtenus en mélange avec de grandes quantités de subs-30 tance inorganique. Il est pratiquement impossible de séparer d'une manière conventionnelle les composés d1indoline de la formule VII des impuretés dans ces mélanges. Les composés d'in-dolinc de la formule VII peuvent, : cependant, être transformés 16 71 38775 2111944 à l'état brut de la manière décrite ci-dessus en des dérivés d'indoline de la formule la ci-après qui sont beaucoup plus stables à l'oxygène atmosphérique et qui peuvent être isolés par des méthodes d'élaboration habituelles (par exemple par 5 extraction avec un solvant organique) des impuretés de la synthèse sans perte notable. Les composés d'indoline de la formule VII ont des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. On a maintenant trouvé conformément à. la présente invention, que les composés de la 10 formule la ci-après sont des substances de départ appropriées pour la purification de composés d'indoline de la formule VII. Ce procédé de purification est caractérisé en ce qu'on clive ■Z 2 y le groupe acide R1'ou tout groupe acide R' d'un composé de la formule générale (la) f ^ cor A.2. 15 20 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, p R' représente un atome d'hydrogène, le groupe benzyloxycarbonyle, un groupe t-alcoxycarbonyle ou le groupe o-nitrophénylthio et R''' représente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, ou un groupe alcoxycarbonyle, par hydrolyse acide, le cas échéant après avoir clivé d'abord un 2 * groupe benzyloxycarbonyle R' qui peut être présent par réduction 25 ou par traitement avec de l'acide bromhydrique ou de l'acide trifluoroacétique, ou un groupe t-alcoxycarbonyle ou le groupe 71 38775 17 2111944 2 o-nitrophénylthio R' qui peut être présent par traitement avec un agent acide. 3 Le clivage du groupe acide R' ' ' est effectué par hydrolyse dans un milieu acide0 Pour l'hydrolyse acide, on utilise de pré- 5 férence un acide minéral aqueux;, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique, le cas échéant en mélange avec un' solvant organique inerte (par exemple un alcanol inférieur, l'acide acétique glacial ou le dioxane). Les groupes esters présents dans la molécule sont transformés 2 10 en groupes carboxy durant l'hydrolyse. Un groupe acide R' pré— 3 sent est aussi clivé durant le clivage hydrolytique de R ' ' '. 2 Un groupe acide R' dans un composé de la formule la peut être clivé de la manière décrite ci-dessus sous (A) ou (B). Le 2 composé de la formule la obtenu, dans laquelle R' représente 15 un atome d'hydrogène, peut, le cas échéant, être isolé et purifié. Ce composé 0,0'-acylé, non substitué en H de la formule la peut ensuite être transformé en un composé d'indoline de la formule VII par hydrolyse acide, par exemple de la manière décrite ci-dessus. 20 Dans la transformation en composés d'indoline de la formule VII, les composés optiquement actifs de la formule la employés ne sont pas racémisés. Etant donné que la configuration optique est aussi maintenue dans la transformation des composés de la formule VII en composés de la formule la, on dispose d'un procédé 25 pour la purification de composés de la formule VII en passant par les composés de la formule la selon lequel les isomères optiques de la formule I qui doivent être purifiés peuvent être recueillis sans racémisation. C'est là un avantage du procédé de préparation. Exemple 1 30 37 g de N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa bruts sont rincés, dans un récipient réactionnel qui a été gazéifié avec de l'argon, avec en tout 500 ml d'eau et 59 ml d'hydroxyde de sodium 2U. 71 38775 1H 2111944 Au début de la réaction, la substance de départ n'est pas complètement' -dissoute. Le mélange est immédiatement amené au pH 7 avec de l'anhydride acétique. 45,5 ml d'anhydride acétique et l'hydroxyde de sodium 2N sont alors ajoutés goutte à goutte 5 pendant 2 heures à une température interne de 0°-3° de telle manière que le pH soit maintenu entre 6,5 et 7,5. Le mélange est alors agité pendant encore 1 heure. Il est filtré des résidus visqueux par succion et le filtrat est amené au pH 1 avec de l'acide sulfurique 6N, puis extrait 1 fois avec 1,5 litres d'a-10 cétate d'éthyle et 1 fois avec 0,5 litre d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium/charbon animal et évaporée sous pression réduite avec addition d'une petite quantité de toluène. Le résidu de l'évaporation est chromâtographié sur 2,5 kg de gel de silice 15 avec le mélange chloroforme/acide acétique glacial (10:1). Après 1 recristallisation dans le mélange toluène/acétate d'éthyle, on obtient la 0,0'-diacétyl-H-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa fondant à 156°-157° ; (fO = _40'4° ; tétrahydrofu rane ). 20 La N—benzyloxycarbonyl—L-cyclodopa utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : Solution 1: > 82 g d'hexacyanoferrate de potassium (III) sont dissous dans 200 ml d'eau. 25 Solution 2: 20,8 g.de bicarbonate de sodium sont dissous dans 400 ml d'eau sous argon sur un bain de vapeur. A cette solution,on ajoute 9,32 g de L-dopa finement pulvérisée, qui est dissoute sous argon sur un bain de vapeur ; la solution est alors refroi-30 die à la température ambiante. 71 38775 2111944 Solution 3 - Simultanément avec la préparation de la solution 2, 80 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 600 ml d'eau sur un bain de vapeur et refroidis à la température ambiante. 56 g 5 de dithionite de sodium monohvdratés sont ajoutés à la solution refroidie et la réaction est immédiatement amorcée. La solution 2 est placée dans un ballon de sulfonation qui a été gazéifié au préalable avec de l'argon et agité vigoureusement. On ajoute la solution 1, puis, après 30 secondes, la 10 solution 3. Après encore 10 secondes, 280 ml d'acide chlorhydrique concentré sont introduits aussi rapidement que possible h. l'aide d'un entonnoir séparateur. Le mélange est alors immédiatement évaporé sous pression réduite à une -température de bain de 40° après addition d'une petite quantité de toluène. Le résidu con-15 siste en L-cyclodopa brute (acide L-5,6-dihydroxy-indoline-2-carboxylique). Trois des charges décrites ci-dessus sont dissoutes chacune dans une solution de 34g de borax dans 600 ml d'eau à 10° sous argon et rincés dans le récipient réactionnel qui a été gazéifié 20 avec de l'argon. 360 ml de dioxane sont ajoutés et le mélange est Fvmené au pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium à 28$. 25,5 g de chlorure de benzyloxycarbonyle et d'hydroxyde de sodium 2ÏT sont alors ajoutés goutte à goutte pendant 2 heures à. une température interne de 10°-15° de telle manière que le pH reste 25 entre 8,9 et 9,2. Le mélange est agité pendant encore 1 heure, puis agité vigoureusement avec 2 litres d'acétate d'éthyle et filtré par succion. Le résidu est rincé avec une petite quantité d'eau et de 1'.acétate d'éthyle. La phase organique est .jetée, La phase aqueuse est amenée au pH 1 avec de.l'acide chlorhydrique 30 5N et extraite 3 fois avec en tout 6 litres d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, dessécfté sur du sulfate de sodium/charbon animal et évaporé avec addition d'une petite quantité de toluène. On obtient un résidu d'évaporation rougeâtre qui, pour la purification, peut 35 être chromâtographié sur du gel de silice avec le mélange chlnro- 71 38775 2111944 forme/méthanol (1:1). le produit qui est ainsi prépurifié pe'it être recr'istallisé dans de l'eau avec addition'd'une petite quantité d'éthanol ; il y a d'abord précipitation d'impuretés huileuses. On obtient la N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa fondant 5 à 211°-213° (décomposition) ; [°(] ^ = -66,8° (c = 0,5?$ ; méthanol). Exemple 2 25,6 g de N-phénacétyl-L-cyclodopa -brute sont mélangés sous argon avec 600 ml d'eau et 60 ml d'hydroxyde de sodium 211. Le 10 mélange est amené au pH 7 par addition d'anhydride acétique et traité goutte à goutte pendant 2 heures à une température interne de 0°-3° avec 60,8 ml d'anhydride acétique et de l'hydroxyde de sodium 2ïf de telle manière que le pH reste entre 6,5 et 7,5. Le mélange est agité pendant 2 heures, puis amené au pH 1 avec de 15 l'acide sulfurique 6N et extrait à fond avec en tout 3 litres d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséché sur du sulfate de sodium/ charbon animal et évaporé sous pression réduite après addition d'une petite quantité de toluène. Le résidu est dissous dans de 20 l'acétate d'éthyle bouillant. La solution est décolorée avec du charbon de bois. Le filtrat est concentré et traité avec de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation commençante. La 0,O-diacétyl-K-phénacétyl-L-cyclodopa qui est obtenue fond à 221°-222° ; = -8>4° ( c = 0,5$ ; tétrahydrofurane). 25 La N-phénacétyl-L-cyclodopa utilisée comme subatance de départ peut être préparée comme suit : Solution 1: 82 g d'hexacyanoferrate de potassium (ill) sont dissous dans 200 ml d'eau. 71 38775 2111944 Solution 2: 20,8 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 400 ml d'eau sous argon sur un bain de vapeur. 9,32 g de L-dopa finement pulvérisés sont introduits dans cette solution et dissous de la 5 même façon sous argon sur un bain de vapeur. La solution est alors refroidie à la température ambiante. Solution 5 : Simultanément avec la préparation 2, 80 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 600 ml d'eau sur un bain de vapeur 10 et refroidis à la température ambiante. 56 g de dithionite de sodium monohydraté sont introduits dans la solution obtenue. La solution 1 est alors introduite immédiatement dans la solution 2, avec agitation intense, puis, après 30 secondes, la solution 3 est ajoutée aussi rapidement que possible. Après 10 15 secondes, le mélange est traité avec 280 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis évaporé sous pression réduite à la température du bain à 40°. Après l'addition d'une petite quantité de toluène le processus d'évaporation est répété. Les résidus de quatre des récipients décrits ci-après sont dissous chacun dans une 20 solution de 34 g de borax dans 500 ml d'eau à 10° s.ous argon. Après l'addition de 480 ml de dioxane, la solution est amenée au pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium à 28$ et traitée alternativement goutte à goutte pendant 2 heures h. uie température intérieure de 10°-15° avec 26,4 ml de chlorure de phénylacétyle 25 et de l'hydroxyde de sodium à 28$ de telle manière que le pH reste entre 8,9 et 9,2. Le mélange est agité pendant 2 heures, puis digéré avec 800 ml d'acétate d'éthyle et filtré par succion. Le résidu est rincé avec une petite quantité d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est jetée. La phase aqueuse est 30 amenée au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5ÏT et extraite 3 fois avec en tout 6 litres d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium/charbon animal et évaporée après l'addition d'une petite quantité de toluène. La ïT-phénacétyl- 71 38775 L-cyclodopa restante est uiie huile foncée 2111944 Exemple 3 22 g de 0,0'-diacétyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa sont dissous dans 630 ml d'acétate d'éthyle. Une solution éthérée 5 de diazométhane est alors ajoutée goutte à goutte jusqu'à ce qu'elle ne soit plus décolorée. L'excès de diazométhane est alors éliminé sous pression réduite. La solution est desséchée sur du sulfate de sodium et filtrée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'ester méthylique restant de la 0,0'-diacétyl-N-benzyl-10 oxycarbonyl-L-cyclodopa est utilisé dans le procédé décrit dans' l'exemple 4. Exemple 4 ' 23 g d'ester méthylique de 0,0'-diacétyl-N-benzyloxycarbo-nyl-L-cyclodopa bruts sont hydrogénés sous des conditions normales 15 avec 3 g de charbon animal palladié (10$) dans 200 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à arrêt de la consommation d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Après addition d'éther isopropylique, le processus d1 évaporation est répété. L'ester méthylique de la 0,0'-diacétyl-20 L-cyclodopa restant fond à 98°-99° après recristallisation dans le mélange éther isopropylique/isopropanol. Exemple 5 2,97 g de N-phénacétyl-L-cyclodopa, 4,42 ml de bromure d'allyle et 7,33 g de carbonate de potassium en poudre sont 25 chauffés à l'ébullition dans des conditions- de reflux dans 50 ml d'acétone absolu pendant 21 heures. Le mélange est alors refroidi et filtré par succion. Le résidu est lavé avec de l'acétone. Le filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux 71 38775 23 2111944 est réparti entre 200 al d'acétate d'éthyle et 100 ml d'hydroxyde de sodium glacé lïï. La phase organique est lavée 2. fois avec 50 ml d'eau chaque fois, puis desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. L'ester allylique 5 restant de la 0,0'-diallyl-ïf-phénacétyl-L-cyclodopa fond à 74°-75° après recristallisation dans l'éther isopropylique ; [jk]] ^ = 37,2° (c = 0,5$ ; tétrahydrofurane). Exemple 6 En gazéifiant avec de l'azote, on dissout 22,1 g de II-p-10 chlorobenzoyl-L-cyclodopa brut dans 600 ml d'eau et 60 ml d'hydro- " xyde de sodium 2ïT. la solution est amenée au pH 7 avec de l'anhydride acétique, puis traitée -alternativement goutte à goutte, avec agitation et refroidissement à la glace, avec 60,8 ml d'anhydride acétique et de l'hydroxyde de sodium 2F de telle 15 manière que le pH du mélange reste entre 6,5 et 7,5. Le mélange est agité pendant encore 2 heures au pH 6,5-7,5, puis acidifié au pli 1 avec de l'acide sulfurique 6N et extrait 3 fois avec chaque fois 1,5 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 1 fois avec 500 ml d'une solution aqueuse saturée de 20 chlorure de sodium et desséchée sur du sulfate de sodium/charbon animal. Le filtrat est évaporé sous pression réduite à une température extérieure de 40°. Le résidu de 11évaporation est purifié par adsorption sur 1,2 kg de gel de silice (éluant : chloroforme/acide acétique glacial). La 0,0'-diacétyl-îT~p-25 chlorobenzoyl-L-cyclodopa qui est obtenue fond à 219°-220° après recristallisation dans le mélange acétonitrile/charbon animal ; [pcj ^ = -88,6° (c = 0,5$ ; acide acétique glacial). La B-p-chlorobenzoyl-L-cyclodopa utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 30 Solution .1: 82 g d'hexacyanoferra/te de potassium (III) sont dissous dans 200 ml d'eau. 71 38775 2111944 Solution 2: 20,8 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 400 ml d'eaii sous argon sur un bain de vapeur. Dans cette solution on introduit 9,32 g de L-dopa finement pulvérisée, qui est dissoute 5 de la même manière sous argon sur un bain de vapeur, la solution est alors refroidie à la température ambiante. Solution 5: Simultanément avec la préparation de la solution 2, 80 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 600 ml d'eau sur un 10 bain de vapeur et refroidis à. la température ambiante. 56 g de dithionite de sodium monohydratés sont introduits dans la solution refroidie. On introduit alors immédiatement dans la solution 2, avec agitation intense, d'abord la solution 1 et, après 30 secondes, aussi rapidement que possible, la solution 3. le mé-15 lange.est traité avec 280 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis évaporé sous pression réduite à une température de bal n de 40°. Après l'addition d'une petite quantité de toluène, le procédé d'évaporation est répété. Le résidu contient la L-cyclodopa brute (acide L-5,6-dihydroxy-indoline-2-carboxylique). 20 Quatre des charges décrites ci-dessus sont dissoutes chacune dans un mélange de 34 g de borax dans 500 ml d'eau à 10° sous argon. On traite la solution avec 480 ml de dioxane en gazéifiant avec de l'argon» On rend le mélange alcalin (pH 9) avec de l'hydroxyde de sodium à 28$ avec refroidissement 25 à la glace et on traite goutte à goutte pendant 30 minutes avec 36,5 g de chlorure de p-chlorobenzoyle. Le pH est maintenu entre 8,9 et 9,2 par addition d'hydroxyde de sodium 21ST. Le mélange est agité pendant encore 3 heures 1/2, le pH étant maintenu entre 8,9 et 9,2 par addition occasionnelle d'hydroxyde de 30 sodium 2F, puis lavé avec 800 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée au pH 1 avec l'acide sulfurique 6F, saturée avec du chlorure de sodium et extraite 4 fois avec chaque fois 3 litres d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé 4 fois avec chaque fois 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de 71 38775 2111944 sodium, desséché sur du sulfate de sodium/charbon animal et évaporé sous pression réduite à une température de bain de 30°. La N-p-chlorobenzoyl-L-cyclodopa brute restante peut être utilisée dans le procédé suodécrit sans autre purification. 5 Exemple A On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: ester méthylique de la 0,0'-diacétyl-L-cyclodopa lactose amidon de mais 10 polyvinylpyrrolidone talc L'ingrédient actif est mélangé avec le lactose et l'amidon de mais et, après addition d'une solution de polyvinylpyrrolidone dans 40 ml d.'éthanol, le tout est granulé. Le granulat est dessé-15 ché à 30°, mélangé avec du talc et pressé sous forme de comprimés. Poids individuel d'un comprimé 200 mg Teneur en ingrédient actif d'un comprimé 100 mg Exemple B 100 mg 61 mg 30 mg 4 mg 5 mg On prépare des capsules de gélatine contenant les ingré-20 dients suivants : 0,0.'-diacétyl-Iï-phénacétyl~L--cyclodopa 50 mg mannitol 98,5 mg acide stéarique 1,5 mg Les ingrédients sont mélangée d'une manière homogène et 25 versés dans des capsules de gélatine à l'aide d'une machine de capsulation. 71 38775 26 2111944 Poids individuel d'une capsule 150 mg Teneur en'ingrédient actif d'une capsule • 50 Eg 71 38775 27 2.111944 REVENDICATIONS 1. Dérivés à'indoline de la formule générale / dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy qui peut être substitué par de l'alcényle, 2 de l'alcynyle ou du phényle, R représente un atome 5 d'hydrogène, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut, à son tour, être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcoxycarbonyle qui 10 peut être substitué par du phényle ou le groupe o-nitro- phénylthio et R représente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut, à son tour.,' être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe alcoyle qui peut être subs-15 titué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou de l'alcoxy alcoyle, un groupe benzoyle qui peut être substitué pair de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcoxy- carbonyle ou un groupe alcoylsulfonyle, à condition 2 "3 que lorsque R et R représentent chacun un groupe 20 alcvanoyle au moins un de ces groupes est substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, et leurs sels. 2, Dérivés d!indoline suivant la revendication 1, dans 1 2 25 laquelle R représente un groupe hydroxy ou méthoxy, R repré- 71 38775 2111944 sente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyloxycarbonyle ou 3 phénacétyle et R représente le groupe acétyle; 3. IMrives d'indoline suivant la revendication 1, carac-térisés en .Asjp^ie R représente un atome d'hydrogène. 5 4. Dérivés d1indoline suivant la revendication 1, sous la forme L ou Dl. 5. Procédé pour la préparation de dérivés d'indoline de la formule générale R50 (I) '2 R COR dans laquelle R"^" représente un groupe hydroxy ou un 10 groupe alcoxy qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut, à son tour, être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un 15 groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'al coxy ou de l'halogène, un groupe alcoxycarbonyle qui' peut être substitué par du phényle ou le groupe o-nitro-3 / phénylthio et R' représente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui 20 peut, à son tour, être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou de l'alcoxyalcoyle, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, vin groupe alcoxy- 25 carbonyle ou un groupe alcoylsulfonyle, h. condition 2 3 que lorsque R et R représentent chacun un groupe alcanoyle au moins un de ces groupes est substitué par 71 38775 29 2111944 de 1'alcoxy ou du phényle qui peut être substitué par ■ de l1alcoxy ou de l'halogène, ou de leurs sels, caractérisé-en ce qu'on traite un composé de la formule générale (II) COR 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, avec un agent fournissa nt le groupe R , où. a la même signification que ci-dessus, à 2 3 condition que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R 10 représente un groupe alcanoyle qui est substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, ou un groupe alcoxycarbonyle, ou en ce qu'on estérifie un acide de la formule générale ' R (III) COOH 15 2 3 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, 71 38775 30 2111944 ou en ce qu'on soumet un ester de la formule générale / 2 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus R'1 représente un groupe alcoxy autre qu'un groupe alcoxy tertiaire (qui peut être substitué par de 5 l'âlcényle, de 1'alqynyle ou du phényle) et R' re présente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou de l'alcoxyalcoyle, à une hydrolyse basique douce et, le cas échéant, en ce qu'on clive un groupe benzyloxycarbonyle lié à l'atome d'azote dans 10 un composé de la formule I obtenu par réduction ou par traitement avec de l'acide bromhydrique ou de l'acide trifluoroacétique, en ce qu'on clive un groupe t-alcoxycarbonyle ou o-nitrophénylthio lié à l'atome d'azote dans un composé de la formule I obtenu par traitement avec un agent acide ou en ce qu'on clive, un groupe 2 15 acide R dans un composé obtenu de la formule I dans laquelle R représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou de l'alcoxyalcoyle, par hydrolyse et, le cas échéant, en ce qu'on transforme un composé de la formule I obtenu en un sel. 20 6. Proqédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'un composé de la formule I dans laquelle R représente un 2 groupe hydroxy ou méthoxy, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyloxycarbonyle ou phénacétyle et R représente le groupe acétyle, ou un sel correspondant,- est préparé. 25 7. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, carac- 2 térisé en ce qu'un composé de la formule I dans laquelle R 71 38775 31 2111944 représente un atome d'hydrogène, ou un sel correspondant, est préparé. 8. Procédé suivant l'une des revendications 5, 6 et 7, caractérisé en ce qu'on utilise 1a. forme L ou D,L de la subs--5 tance de départ ou en ce qu'on isole la forme L ou D,L du prodtiit obtenu. 9i Procédé pour la préparation de composés de la formule générale HO , (YII) 10 dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on clive le groupe acide rz p R''1 et tout groupe acide R' d'un composé de la formule générale (la) COR R' ' •-,0 15 20 dans laquelle R"*" a la même signification que dans la 2 revendication 5, R1 représente un atome d'hydrogène, le groupe benzyloxycarbonyle, un groupe t-alcoxy-carbonyle ou le groupe o-nitrophénylthio et R'1' représente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou du phényle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de 71 38775 32 2111944 l'halogène ou un groupe alcoxycarbonyle, par hydrolyse acide, le cas échéant, après avoir d'abord clivé 2 un groupe benzyloxycarbonyle R' qui peut être présent par réduction ou par traitement avec de l'acide bromhydrique ou de l'aci-5 de trifluoroacétique, ou un groupe t-alcoxycarbonyle ou o-nitro- p phénylthio R' qui peut être présent par traitement avec un agent acide» 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'un composé de la formule la dans laquelle R1 représente • 2 10 un groupe hydroxy ou méthoxy, R' représente un atome d'hydro-3 gène et R''* représente le groupe acétyle est hydrolysé. 11i Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'un composé de la formule dans laquelle R1 représente un 2 groupe hydroxy ou méthoxy, R* représente le groupe benzyloxy-15 carbonyle et R''' représente le groupe acétyle est traité avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et le composé 0,0'-acétylé non substitué en N obtenu est hydrolysé. 12. Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendications 6 à 11. 20 13. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 4. 14. Compositions ayant une action pharmacodynamique caractérisées en ce qu'elles comprennent tin composé suivant l'une des revendications 1 à 4 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceu- 25 tique. 15. Compositions suivant la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles se présehtent sous forme d'unité de dosage contenant 10 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 30 16. Compositions suivant la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 71 38775 33 2111944 17. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action pharmacodynamique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non 5 toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 18. Utilisation des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 comme agents pharmacodynamiques.