i 2134379 10 20 25 La présente invention concerne de nouveaux composés doués d'une activité thérapeutique. L'invention se rapporte en outre à des préparations pharmaceutiques contenant au moins un des composés, à l'usage médical desdits composés et à un procédé pour leur préparation. Les agents antidépressifs à usage.clinique les plus répandus sont des aminés te tiaires tricycliques comme l'imipramine de formule structurale CH2CH2CH2 - N 15 et 1'amitriptyline de formule structurale CH- • ch., CHCH2CH2 - N II CH, Les aminés secondaires telles que la désipramine présentant la formule structurale ôh2ch2ch2 - N. H III *CH_ "ôt la nofttiptylînâ de fôï*nul£ 35 CHCHpCHp N \ h ch, IV sont utilisées à un degré moindre. Toutes ces substances exercent cependant des effets secondaires non souhaitables pour l'usage thérapeutique tels que orthostatisme, effets anticholinergiques et 40 et surtout un effet arythmogène sur le coeur lors de l'adminis- 72 12835 2 2134379 tration de fortes doses à des malades âgés. Les aminés secondaires telles que la désipramine et la nortriptyline manifestent également l'effet connu de déclenchement de l'angoisse chez de nombreux malades déprimés. De plus, toutes les substances men-5 tionnées présentent l'inconvénient.que l'effet anti-dépressif ne se fait sentir qu'après quelques semaines de traitement. L'effet retardé doit être attribué au fait que toutes les substances ' déploient une faible activité antidépressive. Il est en outre con-nu par la littérature que certains 1,l-diphényl-J-aminoprapènes 10 tels que le composé de formule 20 25 CK c=chch2n. CH, 3 'CH, 3 exercent un effet antidépressif, voir J. Med. Chem. l4,l6l-4 (1971). Dans la littérature, on décrit des composés de formule X /R «cH2cH2r ^ CH-, 3 VI où X est du chlore ou du brome et R de l'hydrogène ou vin méthyle, comme possédant un effet antihistaminique et anti-dépressif, voir Brevet des Etats Unis n° 3.423.510. Le composé de formule VI où X est du brome et R un méthyle est désigné sous le nom de bromô-phéniramine dans le tableau 1 ci-dessous. Les composés illustrés par la formule V ci-dessus ainsi que ceux illustrés par la for-jq mule VI ci-dessus présentent des effets secondaires sérieux, notamment l'apparition d'angoisse et également d'orthostatisme. L'objet principal de la présente invention est l'obtention de nouveaux composés doués d'un bon effet antidépressif. Un autre objet de l'invention est l'obtention de composés à effet 35 antidépressif n'engendrant pas d'orthostatisme et ne provoquant pas d'effets anticholinergiques ou arythmogènes. D'autres objets de l'invention apparaîtront au fur et à mesure de la description qui suit. Conformément à la présente invention, il est apparu de 40 façon surprenante que les composés de formule s 30 72 12835 2134379 OCHCHgN /CH3 'H-, VII dans laquelle le noyau pyridinique est lié, en position ortho, méta ou para, à l'atome de carbone adjacent et dans laquelle les 1 2 substituants R et R , qui peuvent être identiques ou différents, 10 sont choisis dans le groupe contenant de l'hydrogène, du chlore oti du brome, à condition que R"*" soit de l'hydrogène ou du chlore O "1 lorsque R est du chlore et que R soit de l'hydrogène ou du 2 brome lorsque R est du brome et leurs sels obtenus par addition d'acides et thérapeutiquement acceptables, hormis les agents tri-15 cycliquçs les plus utilisés en médecine clinique comme l'imipra-mine, la désipramine, l'amitriptyline et la nortriptyline et les composés connus par la littérature tels que ceux répondant aux formules V et VI, sont de puissants agents antidépressifs supprimant la dépression, qui ne produisent pas d'effets secondaires 20 gGoants comme l'angoisse, l'orthostatisme et l'arythmie cardiaque. Des exemples illustratifs des composés de l'invention sont : Formule structurale Numéro de code 25 .CH, 7C=CHCfLN \ CH, H 102/01 35 =CHCH2N /CH3 CH-, H 102/09 40 72 12835 10 15 20 0=chchon 2 X ch- c=chch2n ch. 2134379 H 102/10 H 100/04 H 99/68 H 99/88 h 94/94 40 72 12835 ^ c=chch0n 2 \h3 N 10 15 20 25 ci. Cl- 30 c=chch2n /-CH3 CH- 35 c=chch2n ch. 3 CH- 2134379 H 102/30 H 102/04 40 72 12835 2134379 25 35 10 F Les composés préférés de l'invention sont les composés "5 portant les Nos de code H 102/09, H 102/10 et H 100/04. Les composés de 1'invention peuvent être préparés selon des procédés connus en soi. Un procédé approprié est la déshydratation d'un composé de formule a 20 CHgCHgN /CH3 CH. 3 en vue de la formation d'un composé de formule «1 IX 30 R' C=CHCH2N /CH3 X CH- 40 La déshydratation du composé de formule IX peut être par exemple réalisée au moyen d'acide sulfurique concentré et par chauffage du milieu réactionnel à une température élevée aux a-lentours de 165 à 175°C. La déshydratation du composé de formule IX peut également être effectuée à l'aide d'autres types de catalyseurs acides comme par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique, HC1, d'acide phosphorique, H^PO^, de sulfate acide de potassium, 72 12835 7 2134379 KHSO^ ou d'acide oxalique (0008)2 S d'autres méthodes de déshydratation du composé de formule IX en vue de la formation d'un composé de formule X sont la déshydratation utilisant de l'oxy-chlorure de phosphore, POCl^,dans de la pyridine ou la déshydra- 5 tation avec du chlorure de thionyle, SOClg,dans de la pyridine, On peut également envisager une déshydratation catalytique du composé de formule IX. Dans ce cas, la déshydratation s'effectue à une température d'environ 300 à 500°C avec un catalyseur tel que le kaolin, l'aluminium ou l'oxyde d'aluminium, Al^O^. 10 Les substances de départ de la formule IX peuvent être préparées par n'importe quel moyen librement choisi, par exemple par réaction d'un composé de formule «1 15 / CH3 CCH0CH0N Il C- V VT 0 \CH, 3 avec un composé de pyridyllithium de formule U 1 2 formules dans lesquelles R et R possèdent les significations ci-dessus et l'atome- de lithium est lié au noyau pyridinique en position ortho, méta ou para. 1 2 Les intermédiaires de formule IX où R et R possèdent la signification ci-dessus et où le noyau pyridinique est lié en position ortho, méta ou para à l'atome de carbone adjacent, et leurs sels résultant du l'addition d'acides, thérapeutiquement J0 acceptables, sont un autre objet de la présente invention. Les composés finals selon l'invention peuvent exister dans la configuration cis ou trans ou dans les configurations E et Z selon la nomenclature IUPAC et l'effet thérapeutique ne peut pas être déduit exclusivement de l'une de ces formes mais 35 peut être déduit à un degré plus ou moins fort de l'une des formes cis et trans ou des deux à la fois. Dans la pratique clinique, les composés de la présente-invention sont normalement administrés par voie orale, rectale ou par injection sous forme de préparations pharmaceutiques ren-40 fermant l'ingrédient actif sous forme de base libre ou d'un sel 72 12835 8 2134379 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, par ex. sous i ) forme de chlorhydrateï de lactate, d'acétateJ d'oxalate et similaires, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable qui peut être un diluant solide, semi-solide ou liquide 5 ou une capsule consommable. Habituellement, la substance active représente environ 0,1 à 95 % en poids de la préparation, plus précisément 0,5 à 20 % en poids pour des préparations destinées à l'injection et 0,1 à 50 % en poids pour des préparations destinées à l'adminis- 10 tration orale. Pour produire des préparations pharmaceutiques sous forme de doses unitaires pour l'administration orale renfermant un composé de l'invention sous forme de base libre ou de son sôl pharmaceutiquement acceptable, l'ingrédient actif peut être mé-langé à un véhicule pulvérisé solide, par exemple à du lactose, du saccharose, du sorbitol, du mannitol, à un amidon tel que la fécule de pomme de terre, l'amidon de blé, l'amidon de maïs ou 1 ' aïoilopectine, à un dérivé cellulosique ou à de la gélatine et on peut également j inclure des lubrifiants tels que le stéarate ^ de magnésium ou de calcium, un Carbowax ou d'autres cires de polyéthylène glycol et comprimer l'ensemble pour former des comprimés ou des noyaux pour dragées. Dans le css des dragées, les noyaux peuvent être enrobés, par exemple avec des solutions concentrées de sucre pouvant contenir de la gomme arabique, du ^5 talc et/ou du dioxyde de titane ou, en variante, avec une laque dissoute dms des solvants organiques ou des mélanges de solvants organiques volatils. Des colorants peuvent être incorporés à ces enrobages. Tour la préparation de capsules molles en gélatine (capsules fe.vmées en forme de perles) comportant de la gélatine et par exemple de la glycérine ou pour des capsules fermées similaires, la substance active peut être mélangée avec un Carbowax. Les capsules dures en gélatine peuvent contenir des granulés de la substance active avec des véhicules pulvérises solides tels que du lactose, du saccharose, du sorbitol, du mannitol, des amidons, par exemple de la fécule de pomme de terre, de l'amidon de blé ou de 1'auylopectine, des dérivés cellulosiques ou de la gélatine et peuvent également comporter du stéarate de magnésium ou de l'acide stéarique. Les doses unitaires pour application rectale peuvent se présenter sous forme de suppositoires comprenant la substance active associée à mie base grasse neutre ou sous forme de capsules de gélatine rectcles comprenant la substance active associée à un Carbowax ou à d'autres cires de 72 12835 9 2134379 polyéthylène glycol. Les préparations liquides pour administration orale peuvent se présenter sous forme de sirops, de suspensions ou d'é-mulsions renfermant par exemple environ 0,1 à 20 % en poids de 5 substance active, du sucre, un mélange d'éthanol, d'eau, de glycérine, de propylène glycol, un agent aromatisant, de la saccharine et/ou de la carboxyméthylcellulose comme agent de dispersion. parations peuvent contenir une solution aqueuse d'un sel de la 10 substance active, pharmaceutiquement acceptable, soluble dans l'eau, de préférence à une concentration de 0,5 à 10 %, facultativement un stabilisant et/ou une substance-tampon en solution aqueuse. Les doses unitaires de la solution peuvent être avantageusement enfermées dans des ampoules. 15 Les doses journalières appropriées des composés de l'in vention pour un traitement thérapeutique sont de 5 à 500 mg pour l'administration orale, de préférence 50 à 250 mg et de 1 à 100 mg pour l'administration parentérale, de préférence 10 à 50 mS' Effet biologique 20 II est impossible de provoquer expérimentalement des dépressions chez des animaux d'essai. Pour obtenir éventuellement un effet antidépressif avec de nouvelles substances, il est -nécessaire d'appliquer des méthodes d'essai biochimieo-pharmacologiques. Une telle méthode d'essai, qui semble donner une image 25 de l'effet antidépressif d'un composé, effet qui correspond tout à fait à l'effet décrit en médecine clinique, a été mise au point et est décrite dans European Journal of Pharmacology 367-373.» (1969) et European Journal of Pharmacology 5, 357-366 (1969). Cette méthode d'essai contrôle l'aptitude d'un composé à bloquer 30 la libération de la noradrénaline dans le cerveau et dans le coeur induite par une injection de 4, X -diméthyl-m-tyramine, et l'aptitude du composé à bloquer la libération de la 5-hydroxy-trypta-mine dans le cerveau, induite par une injection de 4-méthyl- 'X -éthyl-m-tyramine. Les substances qui bloquent la libération de la 35 noradrénaline dans le cerveau et dans le coeur sont surtout des aminés secondaires du type désipramine et nortriptyline qui ont pour effet secondaire sérieux de déclencher l'angoisse. Le blocage de la libération de la noradrénaline dans le cerveau et dans le coeur provoqué par ces composés entraîne probablement aussi 40 11orthostatisme. L'effet de relâchement de la dépression d'une Pour l'application parentérale par injection, les pré- 320/72 72 12835 10 2134379 substance semble effectivement lié au blocage de la libération de la 5-hydroxy-tryptamine. Ainsi qu'on le verra plus loin, on a trouvé de façon surprenante que les composés de l'invention produisent un puissant effet de blocage sur la libération de la 5-5 hydroxy-tryptamine induite par la 4-méthyl--éthyl-m-tyramine, alors que l'aptitude de ces composés à bloquer la libération de la noradrénaline induite par la 4- 'K -diméthyl-m-tyramine fait entièrement défaut ou est très faible. De plus, les composés de l'invention diffèrent de tous les agents antidépressifs tricycli-10 ques utilisés jusqu'à ce jour en ce qu'ils produisent un effet inducteur de l'arythmie cardiaque beaucoup plus faible que les agents tricycliques employés jusqu'à présent. Les composés du type décrit dans Journal of Médicinal Chemistry, 14, 161-164 (1971) présentent certainement un effet antidépressif mais cet effet est fai-15 ble comparé à l'effet des composés de l'invention et ces composés connus, illustrés par le composé V ci-dessus, sont capables de bloquer la libération de la noradrénaline dans le cerveau et dans le coeur induite par la 4- -diméthyl-m-tyramine, ce qui, chez l'homme, conduit à des effets secondaires indésirables comme l'an-20 goisse et probablement aussi à l'orthostatisme. Les composés décrits dans le Brevet des Etats Unis d'Amérique n° 5-423-510 et illustrés par le composé VI ci-dessus sont présentés en tant qu'agents antihistaminiques et antidépressifs. Le composé, bromophéni-ramine, de formule 30 semble en effet exercer un puissant effet de blocage sur la libération de la 5-hydroxy-tryptamine mais ce composé bloque également, à un degré élevé, la libération de la noradrénaline induite par la 4- (X, -diméthyl-m-tyramine, ce qui, chez l'homme, conduit à des effets secondaires indésirables tels que angoisse et orthostatisme. 55 0n établit ci-après une comparaison pharmacologique en tre les composés de l'invention, les agents antidépressifs tricycliques antérieurement utilisés et les composés décrits dans la littérature. 1. Effet de blocage sur la libération de la 5-hydroxy-tryptamine 40 induite par la 4-méthyl--éthyl-m-tyramine. 25 XIII 520/72 72 12835 11 2134379 1.1 Rats La substance à contrôler est injectée à des rats par voie intrapéritcnéale. 30 minutes après, on injecte par voie in-trapéritonéale 50 mg/kg de 4-méthyl- 0( -éthyl-m-tyramine. Deux 5 heures après, on sacrifie l'animal et détermine la quantité de 5-hydroxy-tryptamine dans le cerveau. Des animaux traités à l'aide de la substance d'essai seule, à l'aide de 4-méthyl-©^ -éthyl-m-tyramine seule et des animaux nonltraités serv-ent de témoins. Le pourcentage d'inhibition de la libération de la 5-hydroxy-trypta-10 mine est déterminé d'après la formule suivante : # d'inhibition = g I g . 100 k. = la. quantité de 5-hydroxy-tryptamine -(ng/g) dans le cerveau après administration de la substance d'essai et de 4-méthyl- -éthyl-m-tyramine. B. = la quantité de 5-hydroxy-tryptamine (nanogramme/gramme, abrégé ci-après en ng/g) dans le cerveau après administration de 4-méthyl- -éthyl-m-tyramine. C = la quantité de 5-hydroxy-tryptamine (ng/g) dans le cerveau 20 après administration de la substance d'essai. La dose effective qui inhibe la libération de 5-hydroxy-tryptamine à 50 % (DEç-q) est celle calculée par analyse de régression. Les résultats d'essai sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous . 25 1.2 Suuris La substance à contrôler est injectée à des souris par voie intrapéritcnéale. 30 minutes après, on injecte par voie intra-péritonéale 100 mg/kg de 4-méthyl- H. -éthyl-m-tyramine. 90 minutes après, on administre une nouvelle fois la substance à essayer 30 en quantité correspondant à la moitié de la dose initiale et J>0 minutes après administre de la 4-méthyl- -éthyl-m-tyramine (100 mg/kg). Après deux heures supplémentaires, on sacrifie les animaux et détermine la quantité de 5-hydroxy-tryptamine dans le cerveau. 35 Le pourcentage d'inhibition de la libération de 5-hydro xy-tryptamine et la sont déterminés comme sous 1.1. Une description détaillée de la méthode est fournie dans European Journal of Pharmacology 5» 357-366, (1969). Les résultats des essais sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous. 40 2. Effet de blocage de la libération de la noradrénaline induite 320/72 72 12835 12 2134379 par la 4, &{ -diméthyl-m-tyramine. La substance à contrôler est injectée par voie intrapé-ritonéale à des souris (10 mg/kg). 30 minutes après, on administre de la 4, -diméthyl-m-tyramine (12,5 mg/kg). 9o minutes a-5 près, on administre aux animaux la moitié de la dose initiale de la substance à essayer (5mg/kg) et 30 minutes après, de la ^ -diméthyl-m-tyramine (12,5 mg/kg). Après deux autres heures, on sacrifie les animaux et détermine la quantité de noradrénaline dans le cerveau et dans le coeur. Des animaux traités à l'aide de 10 la substance d'essai seule, à l'aide de 4, 0( -diméthyl-m-tyramine seule et des animaux non traités servent de témoins. Le pourcentage d'inhibition de la libération de noradrénaline est déterminé d'après la formule suivante : % d'inhibition =g ~ ^ . 100 15 A = quantité de noradrénaline -(ng/g) dans le cerveau et dans le coeur respectivement, après administration de la substance d'essai et de 4, -diméthyl-m-tyramine. B = quantité de noradrénaline (ng/g) dans le cerveau et dans le coeur respectivement, après administration de 4, -diméthyl-m-20 tyraminé. C = quantité de noradrénaline (ng/g) dans le cerveau et dans le coeur respectivement, après administration de la substance d'essai . Les résultats des essais figurent dans le tableau 1 25 ci-dessous. 3• Effet inducteur d'arythmie cardiaque On procède à une injection lente et continue d'une solution de la substance d'essai à des rats anesthésiés au nembutal et on observe l'électrocardiogramme des animaux. Après un certain 30 temps, on note un rythme cardiaque irrégulier qui devient plus sérieux et conduit finalement à une fibrillation ventriculaire, à la suite de quoi les animaux meurent. Dans le tableau 1 ci-dessous, on indique la dose accumulée nécessaire à l'induction de la fibrillation ventriculaire. - N. 35 Ainsi qu'il ressort des valeurs du tableau 1, les compo sés de l'invention exercent un puissant effet de blocage sur la libération de la 5-hydroxy-tryptamine induite par la 4-méthyl- û( -éthyl-m-tyramine comparativement aux substances de référence, alors que l'effet des composés de l'invention sur la libération 40 de noradrénaline induite par la 4, d -diméthyl-m-tyramine est BAD ORIGINAL Tableau 1 Effet de blocage sur la libération de la 5-hydroxy-tryptaraine induite par la 4-méthyl-o Composé examine Blocage de la libération de 5-hydroxy-tryptamine induite par la 4-méthyl-■>( -éthyl-m-tyramine, DE50 mg/kg Dose (mg/kg de poids vif i.p.) Blocage de la libération de noradrénaline chez des souris induite par la provoquant la 4, ventriculaire par infusion constante K> 00 UJ en souris rats cerveau coeur imipramine 25 non examiné 11 14 9 amitriptyline 14 non examiné 11 45 10 chloroimipramine 7,5 10 0 30 11 H V>J bromophéniramine 7,2 14 21 61 40 1-p-bromophényl-l-phényl--3-diméthylamino-propène (-1) 15 20 19 52 20 1,l-diphényl-3-diméthylamino--propène (-1) 20 25 15 41 20 1-p-chlorophényl-l-phényl -3-méthylamino-propane 25 25 50 70 34 H 100/04 4 10 6 26 74 H 102/09 3,5 5 6 9 64 ^ H 102/10 H 99/88 • 5 4 9 5 17 8 24 15 non examinée u) ■ ' -fca non examinee ^ H 102/01 8 5 10 15 non examinée ""-J . , -o non exammee H 99/68 10 10 10 10 72 12835 2134379 10 15 20 25 faible. La dose en mg par kg de poids vif i.p. qui provoque la fibrillation ventriculaire par infusion constante est considérablement plus élevée pour les composés de l'invention examinés, comparativement aux substances témoins, d'où il ressort que les composés de l'invention ont un effet inducteur de l'arythmie cardiaque considérablement plus faible que les substances-témoins. La préparation des composés de la présente invention est illustrée au moyen des exemples suivants. EXEMPLE 1 Préparation des dichlorhydrates de (E)- et de (Z)-3- (4'-bromophényl-3-(2"-pyridyl)- diméthylallylamine. Br. Br , „ •s-, e vs ^ .CH, „ X .H ho-c-ch^chgn fr\ \ch3 -h2o C=C û \ CH0-N(CH,)p. d c^HCl C=C H 100/04 ^ch2n(ch5)2. 2hc1 N h H 100/03 97g de l-(4'-bromophényl)-3-(N,N-diméthylamino)-l- (2"-pyridyl)-propanol (H 94/96) sont dissous dans 300 ml d'HgSO^ à 85 % et chauffés pendant 10 minutes à 170°C. Après cela, le mélange réactionnel est versé dans 1 1. d'eau qui est alcalinisée au moyen de NaOH ION et extraite avec deux fois 250 ml d'éther ; la solution éthérée est séchée, traitée au charbon actif et évaporée. On dissout le produit obtenu dans 250 ml d'éther et introduit de 35 l'HCl sec. Le précipité obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans de l'éthanol (à 99s5 $)• Rendement : 40 g de di-chlorhydrate de (E)-3-(4'-bromophény1)-3-(2"-pyridyl)-diméthylallylamine (H 100/04) ; pt. de fusion : 195°C. La liqueur-mère provenant de la recristallisation est 40 évaporée et le résidu est dissous dans de l'acétone. Après 24 72 12835 15 2134379 heures, le précipité formé est séparé par filtration. Rendement : 15 g de diohlorhydrate de (Z)-3-(4'bromophényl)-3-(2-pyridyl)di-méthylallylarr.iriL- (H 100/03) ; pt. de fusion : l60ûC. La substance de départ, le 1-(41-bromophényl-3-3 (N,N-5 diméthylan;irio)-i-(2"-pyridyl)-propan^lJ- a été préparée de la manière suivante : 15 " HO-C-CH CHoK(0H,)„ ■ ce 20 50 g de lithium n-butyle dans 0,5 1 d'éther sec sont additionnés, aussi rapidement que possible à -40°0 et sans élévation de température, de 23,7 g EXEMPLE 2 Préparation de dichlorhydrate de 3-(4'-bromophényl)-3-(3 " -pyridyl ) dimé thylallylarnine. 3,6 g de l-(-' -brornophényl)-3-(K,N-diméthylamino)-l-(3"-pyridyl)-propanol sont dissous dans 15 ml d't^SO^ à 85 % et 40 chauffés pendant. 10 minutes à 170°C. Le mélange réactionnel est gJAP ORlGlNAL 72 12835 16 2134379 versé dans 60 ml d'eau qui est ensuite alcalinisée avec de la Na OH 10 N et extraite evec 2 x 25 ml d'éther. L'éther est séché sur NagSO^, traité par du charbon actif et évaporé. Le résidu est dissous dans 25 ml d'acétone et additionné d'une quantité équivalente 5 d'acide oxalique dissous dans 25 ml d'acétone. Le précipité obtenu est séparé par filtration, dissous dans 50 ml d'eau qui est alcalinisée avec de la NaOH 10 N et extraite avec 2 x 25 ml d'éther. La solution éthérée est séchée sur Na^SO^ et filtrée, après quoi on introduit de l'HCl sec. Le précipité obtenu est séparé 10 par filtration. Rendement = 1,2 g de dichlorhydrate de 3-(4'-bro-mophényl)-3-(3"--pyridyl)-diméthylallylamine (H 102/09). Pt de fusion = 193°G. La substance de départ, le l-(4'-bromophényl)-3-(N,N-diméthylamino)-l-(3"-pyridyl)-pr 9 g de lithium-butyle dans 200 ml d'éther sec sont additionnés, aussi rapidement que possible à -40° C et sans élévation de température,,de 20 g de 3-bromopyridine. Après la fin de l'addition, le mélange est agité pendant 30 minutes supplémentaires. 20 On ajoute ensuite 32,5 g d'co -diméthylamino-4'-bromopropiophénone de telle façon que la température ne dépasse pas -40°C. On arrête le refroidissement et agite le mélange pendant une nuit, après quoi on verse le mélange réactionnel sur de la glace et de l'HCl dilué ; celui-ci est lavé à l'éther et extrait avec 20 ml de dich-25 lorure de méthylène. Le dichlorure de méthylène est séché et évaporé. Les cristaux sont dissous dans de l'eau qui est ensuite alcalinisée avec une solution de NagCO^ ; la solution est extraite par de l'éther, séchée, évaporée et recristallisée dans un mélange '1:1 d'éther isopropylique et d'éther de pétrole. Rendement : JO 4 g de l-(4'-bromophényl)-3-(N,N-diméthylamirio)-l-(j5"-pyridyl)-propanol. Pt de fusion = 6rJ°C. EXEMPLE 3 Préparation de dichlorhydrate de 3-(4'-bromophényl)-3-(4"-pyridyl)-diméthylallylamine. 3 g de l-(4'-broraophényl)-3-(N,N-diméthylamino)-l- (4" 35 -pyridyl)-diméthylallylamine sont dissous dans 10 ml d'HgSO^ à 85 % et chauffés pendant 15 min. à 170°C. Le mélange réactionnel est ensuite coulé dans de l'eau glacée qui est alcanilisée avec de la NaOH 10 N et extraite par de l'éther. On sèche la phase é-thérée et introduit de l'HCl sec. Le précipité obtenu est séparé 40 par filtration et recristallisé par dissolution dans de l'éthanol 72 12835 17 2134379 et précipitation par addition d'acétone. Rendement = 1,4 g de dichlorhydrate de 3- (4' -bromophényl )-3- (4"-pyridyl )-dimé thy lallylamine. Pt de fusion ; 190°C (H 102/10). On prépare la substance de départ, le 1-(4'-bromophényl) 5 -3-(N,N-diméthylamino)-l-(4"-pyridyl)-propanol, de la manière suivante : A 10 g de lithium n-butyle dans 250 ml d'éther sec, on ajoute à -40°C aussi rapidement que possible, sans faire monter la température, 17,7 g de- 4-bromopyridine, après quoi on agite le 10 mélange pendant 30 minutes supplémentaires. 28,7 g d'oJ -diméthylamino-4' -bromopropiophénone sont ajoutés de telle manière que la température ne dépasse pas -40°C. On interrompt le refroidissement et agite le mélange pendant une nuit, après quoi on verse le mélange réactionnel sur de la glace et de l'HCl dilué. La phase 15 aqueuse est lavée avec du dichlorure de méthylène, puis alcalinisée avec de la NaOH 10 N et extraite par de l'éther. La phase é-thérée est séchée sur NagSO^, traitée sur charbon actif et évaporée. Le résidu est recristallisé dans de l'éther diisopropylique. Rendement = 3 g de 1-(4'-bromophényl)-3-(N,N-diméthylamino)-l 20 (4"-pyridyl)-propanol. Pt de fusion-: 120°C. Les composés suivants ont été préparés de manière analogue selon le procédé des exemples là 3- 25 .R 30 35 40 C=CHCH„N(Me) '2HC1 I -X e- c Br Exemple (Sôm§ësSode) R? R1 R2 Point de fusion 0 C 4 H 94/94 2-pyridyl- H H 185 5 H 102/30 n _ H Br 154 1 H 100/04 1! _ Br H 195 1 H 100/03 tf _ Br H 160 6 H 99/68 11 _ Cl H - 130 7 H 99/88 !! _ Br Br 136 8 H 102/01 3-pyridyl H H l40(oxala-. \ 2 H 102/09 lî _ Br H . 193 te) 9 H 102/04 4-pyridyl H H 204 3 H 102/10 11 _ Br H 190 v 72 12835 18 2134379 Les exemples suivants montrent de quelle manière les composés de la présente invention peuvent être incorporés dans des préparations pharmaceutiques. Exemple 10 Préparation de capsules molles en gélatine 5 500 g de substance active ont été mélangés avec 500 g d'huile de maïs, après quoi on a rempli des capsules molles en gélatine avec le mélange, chaque capsule contenant 100 mg du mélange (à savoir 50 mg de substance active). Exemple 11. Préparation de capsules molles en gélatine 10 500 g de substance active ont été mélangés avec 750 g d'huile d'arachide, après quoi on a rempli des capsules molles en gélatine avec le mélange, chaque capsule renfermant 125 mg du mélange (c.a.d. 50 mg de substance active). Exemple 12. Préparation de comprimés 15 50 kg de substance active ont été mélangés avec 20 kg d'acide silicique de la marque Aerosil. 45 kg de fécule de pomme de terre eJj 50 kg de lactose y ont été incorporés et le mélange a été humidifié avec une pâte d'amidon préparée à partir de 5 kg de fécule de pomme de terre et d'eau distillée, après quoi le mé-20 lange a été granulé à travers un tamis. Les granulés ont été sé-chés et tamisés puis additionnés de 2 kg de stéarate de magnésium. Finalement, le mélange a été pressé en comprimés pesant chacun 172 mg. Exemple 15. Préparation d'une émulsion 25 100 g de substance active ont été dissous dans 2500 g d'huile d'arachide. A partir de la solution ainsi obtënue, de 90 g de gomme arabique, d'agents aromatisants, de colorants (q.s.) et de 2500 g d'eau, on a préparé une émulsion. Exemple 14. Préparation d'un sirop 30 100 g de substance active ont été dissous dans 300 g d'éthanol à 95 après quoi on y a incorporé 300 g de glycérine, des agents aromatiques, des colorants (q.s.) et 1000 ml d'eau. On obtient ainsi un sirop. Exemple 15. Préparation d'une solution 35 100 g de substance active ont été dissous dans 2000 g de monooléate de polyoxyéthylène sorbitane, après quoi on a complété à 5000 ml avec des agents aromatisants, des colorants (q.s.) et de l'eau. On a ainsi obtenu une solution à instiller. Exemple 16. Préparation de comprimés effervescents 40 On a mélangé 100 g de substance active, 140 g d'acide 72 12835 19 2134379 citrique finement divisé, 100 g de bicarbonate de sodium finement divisé, 3j5 g do stéarate de magnésium et des agents aromatisants (q.s.) 5 Exemple 17. Préparation d'une solution à instiller 100 g de substance active ont été mélangés avec JOO g d'éthanol, après quoi cr. a ajouté, sous agitation, 300 g de glycérine, de l'eau jusqu'à 1000 ml, des agents aromatiques, des colorants (q.s.) et une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N (jus-10 quà un pH de 4,5 à 5,5). On a obtenu une solution à instiller. Exemple 18. Préparation d'un comprimé à action retardée 200 g de substance active ont été mis à fondre avec 50 g d'acide stéarique et 50 g de cire de Carnauba. Le mélange ainsi obtenu a été refroidi et broyé jusqu'à une taille de particule 15 d'un diamètre de 1 mm au plus. Le mélange résultant a été mélangé avec 5 g de stéarate de magnésium et pressé en comprimés pesant chacun 305 mg. Chaque comprimé contient 200 mg de substance active. iHf'iU Uîl'GlMAL 72 12835 20 2134379 REVENDICATIONS 1. Un composé possédant la formule structurale : 10 25 CH. c=chch2n 3 CH. 3 et ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables, formule dans laquelle le noyau pyridinique ost lié en position ortho, méta ou para à l'atome de carbone adjacent et dans laquelle R"^" et p ■ R sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe 15 composé de H, Cl et Br à condition que R"*" soit H ou Br lorsque R2 est Br et que R"1" soit H ou Cl lorsque R2 est Cl. 2. Un composé selon la revendication 1, sous la forme E. 3. Un composé selon la revendication 1 sous la forme Z. 4. Un composé selon la revendication 1 ou 2 ayant la 20 forme structurale Br C=CHCH„N d - CH- CH-; 30 35 et ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables. 5- Un composé selon la revendication 1 ou 2 possédant la formule structurale CH, .C4=CHCH2N ch. 3 et ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables. 6. Un composé selon la revendication 1 ou 2 possédant 40 la formule structurale 72 12835 21 2134379 C=CHCH2N ^CH3 CH- et ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables, 7. Un procédé de préparation de composés de formule 10 15 cr C=CHCH2N^ CH, 20 et de ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables, formule dans laquelle le noyau pyridinique est lié en position ortho, méta ou para à l'atome de carbone adjacent et dans laquelle 1 2 R ou R sont identiques ou différents et choisis dans le groupe 1 2 composé d'H, Cl et Br à condition que R soit H ou Br lorsque R 1 2 est Br et que R soit H ou Cl lorsque R est Cl, caractérisé en ce qu'un composé de formule i 25 CH2CH2N N CH- CH, 30 est déshydraté en vue de la formation d'un composé de formule I, après quoi le composé ainsi obtenu est, le cas échéant, transformé en un sel d'addition d'acide thérapeutiquement acceptable par réaction avec un acide approprié. 8. Un procédé selon la revendication 7> caractérisé en 35 ce qu'on isole la forme cis- et la forme trans- du composé de formule I obtenu. 9. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la déshydratation s'effectue en présence d'HgSO^ concentré à une température élevée. 40 10. Une préparation pharmaceutique renfermant, à titre 72 12835 22 2134379 de substance active, au moins un composé selon la revendication 1 ou 2 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables conjointement avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5 11. Une préparation pharmaceutique selon la revendica-. tion"D renfermant, à titre de substance active, le composé de for mule structurale 10 C=CHCHpN d \ CH, CH, 15 ou un de ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables. 12. Une préparation pharmaceutique selon la revendication 10, renfermant, à titre de substance active, le composé de formule : 20 Br. / 5 C=CHCH0N 2 x Il CH3 25 ou un de ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables . 1J. Une préparation pharmaceutique selon la revendica-30 tion 10, renfermant, à titre de substance active, le composé de formule : 35 C=CHCH2N /CH3 N CH, ou un de ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement accepta-40 bles. 72 12835 23 2134379 14. Une préparation pharmaceutique selon 1'une quelconque des revendications 10 q. 13 sous forme de dose:» unitaires destinées à 11 administration orale, rectale,ou parentérale. 15. Application au traitement de la dépression chez l'homme par l'administration d'une dose thérupeutiqueiaent efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'un de ses sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables. 16. Composés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9 caractérisés en ce qu'ils ont pour formule : et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement acceptables, formule dans laquelle le noyau pyridinique est lié en position ortho, méta ou para à l'atome de carbone adjacent et dans la- —7]— M quelle R et R"" sont identiques ou différents et sont choisis dens le groupe composé d'H, Cl et Br à condition que R** soit H ° 1 2 ou Br 1 ors ":ue n.'~ est Br et que R soit H ou Cl lorsque R est Cl.