FR 2460946 A2 19810130 FR 7917583 A 19790706 Dans sa demande de brevet français déposée le 26 aott 1976 sous le numéro 76-25798 la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérives du pipéridyl-indole et leurs sels, le procédé de préparation et l1application à titre de médicaments desdits produits. Le brevet principal a décrit plus particulièrement de nouveaux dérivés du pipéridyl-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome lorsque Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, ou X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone lorsque Y et Z forment ensemble une double liaison. Dans la formule I et dans ce qui suit, le substituant X peut être en position 5 ou en position 6 de l'indole, le radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent 8trie, par exemple, les sels formés avec les acides cb10rhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoSque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés du'pipéridyl-indole répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore-ou de brome, avec de la pyridine et du chlorure d'acétyle, pour obtenir un produit de formule dans laquelle X a la signification déjà indiquée, réduit ledit produit de formule III pour obtenir un produit de formule dans laquelle X a la signification déjà indiquée, puis saponifie ce dernier pour obtenir un produit de formule dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et Y et Z représentent un atome d'hydrogène, que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel. Le brevet principal a aussi revendiqué un procédé de préparation des dérivés définis par la formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de chlore ou de brome et Y et Z orment ensemble une double liaison, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de chlore ou de brome avec du chlorhydrate de 4pipéridone dans l'acide acétique en présence ou non d'un acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un produit de formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de chlore ou de brome, Y et Z forment ensemble une double liaison, que l'on isole sous forme de sel ou de base correspondante et, si désiré, salifie cette dernière. Le brevet principal a encore revendiqué l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale I et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente demande de certificat d'addition, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs DUMONT Claude, GUILLAUME Jacques et NEDELEC Lucien, a pour objet dtillustrer par un nouvel exemple, l'invention décrite au brevet principal. Elle concerne notamment le dérivé du pipéridyl-indole répondant à la formule I du brevet principal dont le nom suit - le 6-méthoxy 3-(1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzo9que, maleique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques. Le produit ci-dessus nommé et ses sels peuvent être préparés selon le procédé décrit au brevet principal et ci-dessus rappelé. Parmi les produits préférés de l'znvention, on retient plus particulièrement lechlorhydrate de 6-méthoxy 3-(1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole. La présente demande a également pour objet les produits apparentés à la formule I du brevet principal, de formule générale I' dans laquelle lorsque R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X' représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical nitro, en lorsque R' représente un atome d'hydrogène X' représente un radical nitro, étant entendu que lorsque R' représente un radical méthyle, Xl ne peut représenter en position 5 de l'indole un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un radical méthoxy. Dans la formule I' et dans ce qui suit, le substituant X' peut être en position 5 ou en position 6 de l'indole ; le radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy et le radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle,éthyle,propyleou isopropyle. La présente demande de certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I et des produits de formule générale I' tels que définis ci-dessus ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale II' dans laquelle X' représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou nitro, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, et Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin, pour obtenir les produits de formule I et I' cherchés, que l'on isole sous forme de base et si désiré, salifie cette dernière. Dans des conditions préférentielles d'exécution de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que a) le milieu alcalin est constitué de potasse méthanolique 2 N, mais on peut utiliser aussi la soude ou un alcoolate alcalin. b) la réaction s'effectue au reflux du mélange réactionnel. La présente demande de certificat d'addition a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I' tels que définis ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule dans laquelle X' et R' ont.la signification déjà énoncée, avec du chlorhydrate de 4-pipéridone dans l'acide acétique en présence ou non d'un acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un produit de formule dans laquelle X' et R' ont la signification déjà énoncée que l'on isole sous forme de sel ou de base correspondante et si désiré, salifie cette dernière. Comme indiqué dans la demande principale, les sels d'addition des dérivés précités peuvent être préparés en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Les produits, objet de la présente demande,c'est-à-dire le 6-méthoxy 3-(1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl) îH-indole ainsi que les produits définis par la formule générale I' et leurs sels possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués, notamment, de certaines propriétésantidepressives, antiparkinsonniennes et antiémétiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés du pipéridyl-indole, objet de la présente demande de 1er certificat d'addition et de leurs sels à titre de médicaments. La présente demande a ainsi, également pour objet l'application, à titre de médicaments, de ces nouveaux dérivés, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels, dans le traitement des états akinétiques et dyskinétiques ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 5 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, au moins, un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés objet de la présente demande et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : Fumarate neutre de 6-méthoxv 3-(1.2.5s6 tétrahvdro- pyridin-4-yl) 1 H-indole. On porte au reflux sous atmosphère inerte 20 g de 6méthoxy 1H-indole avec 41,75 g d'hydrate du chlorhydrate de 4-pipéridone dans 205 cm3 de potasse méthanolique pendant 8 h 30, dilue lentement à l'eau jusqu'à 1,2 litre, cristallise, agite 30 minutes, rince à l'eau, sèche sous vide à 500C en présence de déshydratant et obtient 23,05 g de la base du produit cherché. Prénaration du fumarate On dissout 10 g de la base obtenue dans 300 cm3 de méthanol à 500C,filtre, ajoute 2,5 g d'acide fumarique, cristallise, agite pendant 3 heures à l'abri de la lumière, filtre sous pression réduite, rince au méthanol, sèche sous vide à 50cl, récupère 9,3 g de produit brut que l'on redissout dans 300 cm3 d'eau distillée, filtre à chaud puis refroidit pour amorcer la cristallisation.Après 2 heures de repos à température ambiante on, filtre, rince à liteau, sèche sous vide à 500C en présence d'un déshydratant et obtient 6,3 g du produit attendu fondant à 257-2600C, Analyse : C32H36N406 = 572,667 calculé C % = 67,11 H % = 6,33 N % = 9,78 trouvé 67,2 6,4 9,9 Exemple 2 : 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H indole. On porte au reflux sous atmosphère inerte 15,1 g de 5chloro 1H-indole avec 30,7 g d'hydrate de chlorhydrate de 4pipéridone et 150 cm3 de potasse méthanolique 2 N pendant 7 h 30, laisse une nuit à température ambiante, verse dans 1,5 litre d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On redissout au reflux dans 1 l de benzène les 20,5 g de produit brut obtenu, filtre à chaud, laisse cristalliser, après 3 heures essore, rince au benzène et obtient 10,2 g du produit cherché fondant à 1770C, puis 2,49 g fondant à 1751770C par concentration des liqueurs-mères et cristallisation, soit au total 12,69 g du produit cherché. Analyse après purification par salification puis retour à la base F = 177-179 C C13H13ClN2 = 232,72 Calculé : C %=67,09 H %=5,63 Cl %=15,23 N %=12,03 Trouvé : 67,4 5,8 15,1 11,7 Exemple 3 : 5-méthoxy 3-(1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl) 1H indole. On porte au reflux sous atmosphère inerte 14,7 g de 5méthoxy-indole avec 30,7 g de chlorhydrate de 4-pipéridone monohydraté dans 150 cm3 de potasse méthanolique 2 N pendant 8 h 30. Après refroidissement, on ajoute 300 cm3 d'eau, cristallise, refroidit à 10 C, filtre,empate 3 fois à l'eau, 2 fois à méthanol, 2 fois à l'éther, sèche sous pression réduite à 200C et obtient 18,25 g du produit cherché sous forme d'une poudre jaune clair fondant à 1830C. Exemple 4 : Chlorhvdrate du 5-nitro 3-(1,2,3,6 tétrahydro- pyridin-4-yl) 1H-indole. On porte au reflux sous atmosphère dtazote pendant 3 heures, 7,7 g de 5-nitro 1H-indole avec 225 cm3 méthanol saturé d'acide chlorhydrique, 22,5 g de chlorhydrate de 4-pipéridone hydraté, puis agite 1 heure à température ambiante et 1 heure à OOC, filtre, rince à méthanol glacé, à l'acétate d'éthyle, à ltéther et obtient 14 g du produit brut cherché. On recristallise les 14 g du produit obtenu dans 600 cm3 de mélange à parties égales de méthanol et d'eau, laisse reposer une nuit en réfrigérateur, filtre, rince deux fois au méthanol, sèche sous vide en présence d'un déshydratant et obtient 9,8 g du produit pur cherché fondant à 2750C. Analyse : C13H14ClN3 2 = 279,733 Calculé : C 0A 55,82 H % 5,04 Cl % 12,68 N % 15,02 Trouvé : 56,0 5,1 12,8 14,7 Exemple 5 : Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(1,2,3,6 tétra hvdrooyridin-4-yl) 1 H-indole On agite à 100 C sous atmosphère inerte 2 g de 6-méthoxy 2-méthyl 1H-indole avec 4 g de chlorhydrate de 4-pipéridone monohydrate dans 40 cm3 d'acide acétique, après 1 h 30 refroidit, verse sur un mélange de 150 g de glace et de 80 cm3 d'ammoniaque pure 220 Bé, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, distille à sec sous pression réduite, reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, empate à chaud, laisse refroidir, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite et obtient 2,5 g de produit brut. Préparation du chlorhydrate On dissout le produit obtenu dans 50 cm3 d'isopropanol à chaud, refroidit, ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'isopropanol jusqu'à pH acide, amorce la cristallisation, après une nuit essore, lave à l'isopropanol, sèche sous vide et obtient 2,25 g du produit attendu, fondant à 2700C. Analyse C15H19ClN20 Calculé : C 0A = 64,62 H % = 6,87 Cl % = 12,72 N % = 10,05 Trouvé : 64,5 7,0 13,0 9,9 Exemple 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate du 5-Nitro 3-(1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl)1H- indole.................................................... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à................. 200 mg (détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 7 On a prdparé un soluté injectable répondant à la formule - Fumarate neutre de 6-méthoxy 3-(1,2,3,6 tétrahydropyridin 4-yl) 1H-indole............................................. 25 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p............................ 2 ml Etude pharmacologique. 1) Test de potentialisation des stéréotypies à l'amphétamine Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles de 150 à 180 g. Chaque animal est placé individuellement dans une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quelques débris de frisure de bois. Un délai d'une heure est observé entre l'administration du composé étudié et l'injection de 5 mg/kg de sulfate de dexamphétamine. Le comportement des animaux est noté ensuite toutes les 1/2 heures pendant 5 heures avec la cotation préconisée par HALLIWELL et Coll. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 2D, 330-350). L'animal est endormi (0), il est éveillé mais immobile (1), il tourne dans la cage (2), il en renifle le couvercle (3), il en lèche les parois (4), il touche les copeaux ou les barreaux de la cage avec les dents (5), il mord les copeaux ou les barreaux de la cage (6). L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre O et 30 correspondant à la somme des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque temps. La somme des scores relevés en 5 heures est calculée. Les composés sont administrés par voie intrapéritonéale. La dose de composé qui augmente d'environ 100 % la somme des scores en 5 heures est de 20 mg/kg pour le composé de l'exemple 4. 2) Test d'ant~gonisme vis-à-vis de la cataleSsie à la prochlor- pérazine : Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles de 100 g environ. Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale simultanément avec une dose de 15 mg/kg de prochlorperazine par voie intrapéritonéale. La catalepsie est appréciée toutes les heures pendant 7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatérales (BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la cotation suivante L'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales (O), il accepte le croisement recherché seulement d'un c8té (0,5), il accepte le croisement des deux côtés (1). Le composé de l'exemple 4 s'oppose à la catalepsie induite par la prochiorpérazine à une dose égale à 1 mg/kg. 3) Etude de la toxicité aigus5 La toxicité aiguë est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intra- peritonéale des doses croissantes du composé étudié. La mortalité est relevée 48 heures après l'administration du composé. Les doses létales 50 (DL50) approchées des composés des exemples 1 et 5 sont égales à 100 mg/kg. La DL50 approchée du composé de l'exemple 4 est égale à 165 mg/kg. REVENDICATIONS 1) - - tes produits apparentés à la formule I du brevet principal, de formule générale I' dans laquelle lorsque R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X' représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical nitro et lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X' représente un radical nitro, étant entendu que lorsque R' représente un radical méthyle, X' ne peut représenter en positon 5 de l'indole un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un radical méthoxy. 2) - Procédé de préparation des produits répondant à la formule I' de la revendication (1), dans laquelle les substituants X' et R' ont la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale Il' dans laquelle X' représente un radical alcoxy renfermant de à à 3 atomes de carbone ou nwtro, un atome d'hydrogène, de flaor, de chlore ou de brome, et R' représente un atome d'hydrogène rîi ri racial alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes arbone avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin, pour obtenir le produit de formule I' cherché que l'on isole sous forme de base et, si désiré, salifie cette dernière. 3) - Procédé, selon la revendication 2, caractérisé en ce que le milieu alcalin est constitué de potasse méthanolique 2 N. 4) - Procédé, selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction s'effectue au reflux du mélange réactionnel. 5) - Procédé de préparation des dérivés définis par la formule générale I' de la revendication 1, dans laquelle X' et R' ont la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels, carac- térisé en ce que l'ônfait réagir un produit de formule dans laquelle X' et R' ont la signification déjà énoncée, avec du chlorhydrate de 4-pipéridone dans l'acide acétique en présence ou non d'im acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un produit de formule dans laquelle X' et R' ont la signification déjà énoncée)que lon isole sous forme de sel ou de base correspondante et, si désiré, salifie cette dernière. 6) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés tels que définis à la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharma ceutiquement acceptables. 7) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renfermant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 6.