i 2085636 la présente invention a pour objet un produit opacifiant pour la radiographie, en particulier pour l'urographie, l'angiographie et la myélographie. Ce produit opacifiant est caractérisé en ce qu'il contient, à 5 titre de principe actif, un acide de formule I, illustrée au dessin unique annexé, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou un radical hydroxyalcoyle inférieur. R est avantageusement un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 1 ou 2 atome de carbone. 10 les acides I peuvent être mis en oeuvre sous forme libre, sous forme d'esters alcoyliques inférieurs (C^-Cg) ou sous forme de sels ou de mélanges de sels, notamment de sels de métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium, l'ammonium, de sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium, de sels de bases organiques, telles 15 que 1'éthanolamine ou la méthylglycamine. Comme il est préférable d'utiliser ces sels sous forme de solutions aqueuses, il est inutile de les isoler du milieu aqueux dans lequel ils sont préparés. Cette préparation consiste à neutraliser en milieu aqueux les acides (I) par la quantité stoéchiomé-20 trique de base. Plusieurs bases peuvent d'ailleurs être utilisées simultanément, les solutions de sels ainsi préparées, éventuellement additionnées de conservateurs, tels que le calcitétracémate diso'dique, sont-stérilisées, par exemple par .chauffage à 110°C pendant dix minutes.et ajustées à pH 7. 25 les acides-I sont des produits nouveaux qu'on peut préparer en alcoylant ou hydroxyalcoylant l'acide iotalamique. l'acide acétamido-5 triiodo-2,4,6 (méthylcarbamyl)-3 benzoxque ou acide iotalamique est un produit connu dont on trouvera des procédés de préparation dans Hoey et Al.- J. Med. Chem. 6, 24 (1963) et 30 dans le brevet français N° 1.313.088. On effectue avantageusement l'alcoylation ou 1'hydroxyalcoyla-tion, et notamment la méthylation, 1'éthylation ou 1 'hydroxyéthyla-tion, en faisant réagir sur l'acide iotalamique un réactif de formule X(R)^, dans laquelle R a la signification précitée, X est un 35 reste anionique et n la valence de ce reste. C'est ainsi qu'on peut faire appel à des réactifs dans lesquels X est un halogène, notamment l'iode et le chlore, ou un anion sulfate . 70 13555 2 2085636 On effectue cette réaction exothermique avantageusement à une température inférieure à 40°C environ, en refroidissant les parois du réacteur. En général, on opère entre 10 et 30°C environ. Il est recommandé d'ajouter le réactif par petites portions 5 à la fois. Les exemples suivants illustren+ le procédé de préparation de l'invention. Exemple 1 Acide triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamyl-3 (N-méthylacétylamino) 10 -5 benaoïque. R = CH^ On dissout 122,8 g d'acide iotalamique dans 92 ml de soude 5 N. On ajoute 10 ml d'eau pour obtenir une solution bien agita-15 ble et sous agitation vigoureuse, on verse 24,5 ml de sulfate de diméthyle goutte à goutte. La réaction est exothermique. On refroidit extérieurement le ballon de réaction de façon à ce que la température du mélange ne dépasse pas 30°G. Quand l'addition du sulfate de méthyle est terminée, la solution est agitée une nuit 20 à la température ambiante. L'acide at+endu.es+ ensuite précipité au moyen d'acide chlo-rhydrique dilué. Il est alors essoré et lavé à l'eau. La purification de cet acide est effectuée par 1'intermédiai-r^u sel de sodium qui es+ préparé dans les conditions suivantes: 25 A 50 g d'acide, on ajoute 17 ml de soude 5 N. Après 1 h 30 d'agitation à 70°C, on ajoute 50ml de soude 12 N. Le sel de sodium précipite alors puis cristallise ensuite. Il est essoré, redissous dans l'eau et à partir de cette solution l'acide at+endu est précipité pour la deuxième fois au moyen d' 30 acide chlorhydrique dilué. Il est ensuite essoré, lavé à l'eau et séché. Poids sec : 61,5 g; Rendement i 49 $ F = 301° (instantané déterminé au bloc Maquenne) Acidité 99 % - Taux dfiode: Trouvé: 59,5 Ihéorie : 60,6 $ 35 Exemple 2 Acide triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamyl-3 N-éthylacé- . tylamino)-5 benaoïque. R = C2H5 On dissout 61,4 g d'acide iotalamique dans 42 ml de soude 5 N. 70 13555 3 2085636 A la température de 20°C, on ajoute goutte à goutte 8,9 ml d' iodure d'éthyle puis on agite le mélange à 40°C pendant une nuit. l'acide attendu est précipité au moyen d'acide chlorhydrique dilué. 5 Après refroidissement pendant quelque^ieures à 0°C, l'acide est essoré, lavé, séché et cristallisé dans le méthanol. Poids sec : 41 ,7 g ; Rendement : 65 P = 340°C ; Acidité : 99,5 i<> Taux d'iode: Trouvé : 59,2 Théorie : 58,6 % 10 Exemple 3 Acide triiodo-2,4,6 N-méthy1c ar bamy1-3 (N-hydroxyéthyl ïï- acétylamino)-5 benzoïque (III) R = CH2 - CH - OH On dissout 614 g d'acide iotalamique dans 450 ml de soude 5 N. 15 A 30°C on ajoute en une heure goutte à goutte 87,5 ml de chlo- rhydrine de glycol. le ballon de réaction est refroidi extérieurement de façon à ce que la température du mélange reste comprise entre 30 et 40°C. Quand l'addition est terminée, on agite à la température am-20 biante pendant une nuit. L'acide attendu'est ensuite précipité au moyen d'acide chlorhydrique dilué. Il est alors essoré et lavé à l'eau. La totalité du produit humide est dissoute dans 400 ml d'ammoniaque diluée à pH = 7,5. 25 La solution est chauffée à 60°C et le sel d'ammonium cristalli se après addition à cette température de 123 g de chlorure d'ammonium. Après refroidissement à 0°C, le sel d'ammonium est essoré. Il est ensuite redissous dans l'eau et à partir de cette solution 1' 30 acide attendu est précipité pour la deuxième fois au moyen d'acide chlorhydrique dilué. Il est ensuite essoré, lavé à l'eau et séché. Poids sec : 210 g; Rendement : 49 S® P = 319°C; Acidité : 99 % . 35 Taux d'iode: Trouvé : 57,2 Théorie : 57,9 % Comme en témoignent les études pharmacologiques rapportées ci-dessous, les acides et leurs sels sont peu toxiques sur le tissu nerveux. 70 13555 4 2085636 Cette faible neurotoxicité a pu être mise en évidence par la détermination des doses léthales 50 par voie intracérébrale chez la souris. C'est ainsi que le Tableau I ci-dessous donne ces doses létha-5 les pour diverses solutions de sel de méthylglucamine ayant la même concentration de 28 $ en iode et préparées à partir d'acides couramment utilisés en radiographie et des acides suivant l'invention. Dose léthale 50 par voie intracérébrale sur souris , Désignation des sels . ^ 10°^ en sel g/kg en iode g/kg Diatrizoate de méthyl- glucamine 0,085 0,04 Iotalamate de méthylgluc aminé 0,32 0,15 15 Sel de méthylglucamine de l'exemple (l) 0,75 0,35 Sel de méthylglucamine de l'exemple ("3 ) 0,58 0,26 La toxicité des acides (i) est donc inférieure de deux 20 fois environ a celle de l'acide iotalamique. la dose léthale de ce dernier, exprimée en iode, est presque trois fois plus faible que celle de lucide suivant l'invention, de l'exemple 1 . Cette neuro-innocuité surprenante est avantageuse pour toutes les applications radiographiques, telles que l'urographie et l'an-25 giographie, examens pour lesquels un opacifiant plus neuro-toxique était utilisé auparavant. Mais surtout, elle permet d'étendre l'application du produit opacifiant suivant l'invention à un domaine interdit jusqu'ici à l'acide ioxitalamique ou à ses dérivés connus, à savoir à la myélographie. 30 On rapporte ci-dessous les résultats d'essais pharmacologiques démontrant les propriétés opacifiantes et l'innocuité des acides(I). Urographie : Chez trois lapins, pesant de 2,5 à 3,5 kg, mis à jeun et privés d'eau vingt-quatre heures avant l'examen, on a effectué une in-35 jection de la solution du sel de méthylglucamine des acides des exemples 1 et 3 à 28 % de concentration en iode, à la vitesse de 12 ml/minute dans la veine marginale de l'oreille. Les clichés ont été pris cinq minutes, dix minutes, vingt minutes, cinquante minutes, quatre-vingt minutes après l'injection. 70 13555 5 2085636 Dès le premier cliché, les bassinets sont opacifiés ainsi que les uretères. Les ealices deviennent visibles sur les clichés plus tardifs cinquante à quatre-vingt minutes après l'injection, L'opa-cification de la vessie est progressive et intense. 5 Angiographie : Toute injection vasculaire de la même solution permet d'obtenir d'excellentes radiographies des vaisseaux injectés et des organes vasculaires. Myélographie : 10 Chez un chien de 28 kg anesthésié au penthotal, on a fait une ponction de 2 ml de liquide céphalo-rachidien par voie sous-occipi- tale. . On a ensuite injecté 2 ml de solution de sel de méthylglucamine de l'acide des exemples 1 et 3 (solution d'une concentration de 15 28 fo en iode ). L'animal a été maintenu tête haute pendant quinze minutes. La "radiographie a permis de mettre en évidence la citerne et la région 30U3-arachn0ïdieime dorsale. Une heure après l'injection, l'animal marche et son état est 20 parfaitement normal les jours suivants. Une telle injection effectuée dans les mêmes conditions (même volume et même concentration gn iode) avec un sel d'un autre acide du tableau I entraîne systématiquement des crises convulsives. Compte tenu de ce qui précède, les acides I sont utilisables 25 en médecine humaine - ainsi que l'a confirmé une expérimentation clinique - comme opacifiantsà des fins radiologiques. Les indications principales du produit opacifiant suivant l'invention sont I'urographier Ikngiographie et la myélographie. L'injection intravasculaire est le mode d'administration de 30 choix, mais on peut utiliser également la voie orale et la voie rétrograde . La forme pharmaceutique préférée du produit opacifiant est constituée pai* les solutions aqueuses du principe actif, celui-ci étant alors sous forme de sel ou de mélange de sels. 35 Les solutions aqueuses contiennent avantageusement de 30 à 100 g de sel ou mélange de sels par 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier entre 5 et 100 ml. 70 13555 2085636 REVENDICATIONS 1.- Les acides de formule I, illustrée au dessin annexé, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. 2.- Les acides suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R a 1 ou 2 atomes de carbone. 5 3.- Les acides suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de sels de métaux alcalins, de sels de métaux alcalino-terreux ou de sels de bases organiques. h." Les sels de méthylglucamine des acides de la revendication 1. 10 5.- Un procédé de préparation des acides de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alcoyle l'acide iotalamique. 6.- Un procédé suivant la revendication 5> caractérisé en ce qu'on effectue l'alcoylation à l'aide d'un réactif de formule X(R)n, dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 ou 2, X est 15 un reste anionique et n est la valence de ce reste. 7.- Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue l'alcoylation en dessous de ^0°C environ. 8.- Un médicament comprenant, à titre de principe actif, un acide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 20 9«~ Un produit opacifiant pour la radiographie comprenant un dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.