La présente invention concerne une nouvelle composition contraceptive ainsi que son procédé d'utilisation; on obtient ainsi une méthode de contraception améliorée pour les femmes qui évite l'utilisation de substances progestagènes et se caractérise par un flux menstruel minimal 5 et peu de saignetées. Il est connu de l'homme de l'art que l'on peut utiliser, pour contrôler la fécondité des femmes, des progestagènes et oestrogènes, soit seuls, soit en combinaisons. On utilise actuellement divers produits et trois traitements fondamentaux, et en particulier, les traitements suivants 10 Traitements combinés selon lesquels on administre un oestro gène et un progestagène, en général à partir du cinquième Jour du cycle menstruel et pendant 20 ou 21 jours. Traitements séquentiels/en série selon lesquels on administre un oestrogène, en général à partir du cinquième jour du cycle, puis, séquen-15 tiellement, une combinaison oestrogène-progestagène. On a proposé diverses variantes de ce traitement. Traitement aïK progestagènes en continu (ou minipilules} selon lequel on administre journellement un progestagène. Les traitements combinés et les traitements séquentiels/en 20 série inhibent la conception avec une grande efficacité, mais ils ne représentent pas la forme idéale de traitement contraceptif car ils augmentent le flux menstruel chez certaines patientes et provoquent des saignetées chez certaines patientes. Le traitement aux progestagènes en continu utilise une dose 25 d'un progestagène si faible qu'elle n'inhibe pas l'ovulation pour la majorité des utilisatrices, dont l'ovulation et le cycle se déroulent pratiquement comme ils se dérouleraient en l'absence du progestagène. Cependant, comme il est bien connu de l'homme de l'art, l'utilisation de ce traitement s'accompagne à un degré assez élevé, de saignetées et d'écoulements sanguins abondants, ce 30 qui réduit fortement l'utilité et l'attrait de cette méthode pour la contraception et comme instrument pour le contrôle des naissances. On a proposé diverses méthodes pour réduire les saignetées et les écoulements sanguins abondants accompagnant le traitement aux progestagènes en continu. Par exemple, on a suggéré d'ajouter un oestrogène aux progestagènes pendant les derniers 35 jours de chaque cycle. Roy, Greenblatt, Mahesh et Jungck décrivent dans Fertility Sterility, 14, 575-95 (1963) l'administration prolongée de citrate de clomiphène racémique à des femmes anovulatoires pour provoquer l'ovulation 72 13627 2 2133862 et de citrate de clomiphène racémique, seul ou avec des composés oestrogènes et progestationnels, pour contrôler l'écoulement sanguin utérin fonctionnel; on a trouvé que pour aucune des 11 femmes ovulatoires ayant reçu du clomiphène à des doses de 50 à 200 mg par jour pendant diverses périodes de temps, 5 l'ovulation n'avait été supprimée. La demanderesse a découvert selon l'invention que, dans des conditions bien contrôlées, on pouvait administrer du clomiphène, en particulier du cisclomiphène, ainsi que certains autres antagonistes d'oestrogène mentionnés dans la présente demande, avec un oestrogène, comme on le définit 10 ci-après, pour réaliser un degré élevé de contraception et diminuer simultanément le flux menstruel et l'apparition de saignetées. Cette découverte est très importante dans un mode soumis à une explosion démographique, car elle ouvre la voie à une nouvelle méthode améliorée de contraception. On peut administrer cette nouvelle combinaison selon dif-15 férents traitements. Par exemple, on peut administrer journellement l'oestrogène et les antagonistes d'oestrogène, en continu ou entre les périodes menstruelles ou sous forme d'une seule entité pharmaceutique, ce qui supprime la nécessité d'un emballage aide-mémoire. Ou on peut administrer les antagonistes d'oestrogène et l'oestrogène ensemble pendant un seul jour ou 20 pendant plusieurs jours au cours d'un cycle ou pendant un mois. Ou on peut administrer séquentiellement journellement les antagonistes d'oestrogène et l'oestrogène; par exemple, l'antagoniste d'oestrogène peut être pris pendant une partie, plusieurs parties ou la totalité des deux premiers tiers du cycle menstruel, c'est-à-dire du cinquième au vingtième jour du cycle, et 25 l'oestrogène pendant une partie, ou plusieurs parties, ou pendant la totalité du dernier tiers du cycle menstruel, c'est-à-dire du vingtième au vingt-huitième jour. Ou encore, l'oestrogène peut être pris pendant une partie, ou pendant plusieurs parties, ou pendant la totalité du premier tiers du cycle menstruel, c'est-à-dire du deuxième au dixième jour, et l'antagoniste d'oestrogène peut 30 être pris pendant une partie ou pendant la totalité des deux tiers du cycle menstruel. On peut également administrer alternativement l'antagoniste d'oestrogène et l'oestrogène; par exemple, l'oestrogène peut être pris pendant la totalité du cycle menstruel, ou pendant une partie ou plusieurs parties de ce cycle, par exemple du deuxième au dixième et du vingtième au 35 vingt-huitième jour, l'agent non stéroîde étant administré pendant un ou plusieurs jours entre le dixième et le vingt-cinquième jour. On peut également utiliser un emballage aide-mémoire avec ou sans inclusion de placebo. 72 13627 3 2133862 L'invention concerne donc une nouvelle préparation contra-ceptive comprenant un oestrogène ainsi que certains antagonistes d'oestrogène. On ne connaît pas le mécanisme exact de l'action de la combinaison d'antagonistes d'oestrogène et d'un oestrogène. 5 On peut utiliser divers antagonistes d'oestrogène pour la mise en oeuvre de l'invention. Ainsi, par exemple, on peut utiliser la _/p-(chloro-2 diphényl-1,2 viny1)phénoxy/-2 triéthylamine (clomiphène), l'isomère cis du clomiphène, la _/p-(p-méthoxy oc-phénylphénéthyl)phénox^/-2 triéthylamine, la |_/p-(a-_/p-méthoxyphény_l/ p-nitrostyryl)phénoxy/-2 éthylj -1 10 pyrrolidine, la _/p-(diphényl-l,2 butényl-l)phénoxy/-2 N, N-diméthyléthylâmine, l'isomère anttoestrogàie de la _/p-(diphényl-l, 2 butényl-l)phénox^/~2 ÏT,N-diméthyl-éthylamine, la _/p-(méthoxy-6 phényl-2 indényl-3)phénox^/-2 triéthylamine, le £_/p-(dihydro-3,4 méthoxy-6 phényl-2 naphtyl-l)phénox^/-2 éthyl^-1 pyrrolidène, le dl-éthyl-13 gonatriène-1,3,5 (lO)-triol ^-3,16oc,l7(3 et les composés répon-15 dant à la formule donnée ci-après, en particulier le diacétate de _/a-(p- hydroxyphényl) a-(cyclohexylidène)_/ p-crésol, le diacétate de _/oc-(p-hydroxy-phényl) a-(méthyl-2 cyclohexylidènej_/ p-crésol et le (cyclohexylidèneméthylène)■ 4,4' diphénol : 20 25 où R = H ou COCHj Rx = H ou CH3 30 L'antagoniste d'oestrogène préféré selon l'invention est le cisclomiphène, c'est-à-dire l'isomère du clomiphène n'ayant pas d'activité progestagène et identifié par les caractéristiques physico-chimiques données ci-après. Les sels pharmaceutiquement acceptables des agents basiques non stéroîdes mentionnés ci-dessus, par exemple les citrates, tels que les 35 dihydrogénocitrates, les maléates, les chlorhydrates, les acétates, les nitrates, les sulfates et les phosphates font partie de l'invention. 72 13627 4 2133862 Les oestrogènes, ou leurs esters et sels pharmaceutiquement acceptables, pouvant être utilisés dans les compositions selon l'invention pour administration orale comprennent les composés suivants : 5 Mestranol : méthoxy-3 nor-19 pregna-17oc triène-1,3, 5(10)yne-20 ol-17 Quinestrol : cyclopentyloxy-3 nor-19 pregna-17a triène-1,3,5(10)yne-20 ol-17 Ethynyloestradiol : éthynyl-17a oestratriène-1, 3,5(10) diol-3,17|3 Methallenestril : acide (3-éthyl méthoxy-6 a,oc-diméthyl naphtalènepropionique-2 Stilbestrol : oc,cc-diéthylstilbènediol 10 Dienestrol : (diéthylidèneéthylène)-4,4' diphénol Hexestrol : (diéthyl-1,2 éthylène)-4,4' diphénol Chlorotrianisène : chlorotris (p-méthoxyphényl)éthylène Oestrogènes conjugués répondant aux normes de la "U.S. Pharmacopeia" 15 Les composés pouvant être utilisés pour l'administration par injection de type "dépôt" comprennent le cyclopentylpropionate d'oestradiol, le valérate d'oestradiol, le phosphate de polyoestradiol et d'autres esters d'oestradiol ou d'autres oestrogènes. En choisissant les doses de façon appropriée, on remplace le citrate de cisclomiphène par chacun des antagonistes 20 d'oestrogène mentionnés ci-dessus et 1'éthynyloestradiol par chacun des oestrogènes mentionnés ci-dessus dans les exemples 1 et 2 pour préparer les compositions utiles correspondantes. On peut utiliser diverses formes d'administration telles que, par exemple, comprimés, capsules, liquides et analogues contenant les ingré-25 dients actifs et les véhicules et excipients pharmaceutiques appropriés. Pour les compositions administrables par voie orale, on prépare d'abord les ingrédients actifs sous forme pulvérulente avant de les granuler, de les mettre sous forme de comprimés ou de capsules ou de les dissoudre ou de les mettre en suspension dans un véhicule liquide approprié et de les encapsuler 30 dans de la gélatine molle. On peut également utiliser des véhicules appropriés aux injections de type "dépôt". En outre, on peut administrer un antagoniste d'oestrogène en même temps qu'un oestrogène en utilisant des implants ou des insertions intra-utérines ou intravaginales pharmaceutiquement acceptables, les ingrédients actifs étant,par exemple,contenus ou incorporés 35 dans des matériaux polymères, tels que le"silastlc" Comme il est bien connu de l'homme de l'art, les doses journalières nécessaires pour l'administration à l'aide d'implants ou d'insertions sont inférieures aux doses nécessaires à 72 13627 5 2133862 l'administration par voie orale sous forme de comprimés. Il est approprié, pour l'administration pendant plus d'un jour par mois ou par cycle menstruel, d'administrer l'antagoniste d'oestrogène choisi au moins pendant une partie du cycle menstruel, du dixième au 5 vingtième jour, et d'administrer l'oestrogène au moins pendant une partie du cycle menstruel avant le douzième jour et/ou après le seizième jour pour réaliser un degré élevé de contraception avec un flux menstruel minimal et peu de saignetées. On donne dans ce qui suit diverses compositions à utiliser 10 commé il est mentionné ci-dessus et les doses journalières moyennes approchées pour administration orale. 15 Mestranol Ethynyloestradiol Quinestrol Metha11enestril Stilbestrol 20 Dienestrol Hexestrol Chlorotrianisène Oestrogènes conjugués Oestrogène mg 0,01 - 0,5 0,01 - 0,5 0,01 - 0,5 1,5 - 30,0 0,1 - 15,0 0,1 - 15,0 0,1 - 15,0 12 - 288 0,6 - 10,0 Citrate de cisclomiphène ES 1-50 25 On donne dans ce qui suit un certain nombre de doses journalières moyennes approchées convenant à l'administration orale lorsque l'on utilise comme oestrogène de 1'éthynyloestradiol. Antagoniste Ethynyloestradiol 30 d'oestrogène, mg mg Dihydrogénocitrate de cisclomiphène 1-50 0,01-0,5 Dihydrogénocitrate de clomiphène _ 10 - 200 " Chlorhydrate de _/p-méthoxy a-phényl- 10 - 1000 " phénéthy1-phénox^7-2 triéthylamine 35 Monocitrate de £/p-(a-*_/p-méthoxy- 1 - 100 " phényl/ (3-nitrostyryl)phénox^7-2 éthylj-l pyrrolidine 72 13627 e 2133862 Antagoniste Ethynyloestradiol d'oestrogène, mg mg /p-(diphényl-l,2 butényl-l)phénox£/-2 1 - 100 0,01 - 0,5 H,N-diméthyléthylamine l£omère anti-oestrogène de la _ 1 _ loo " 5 Ap-(diphényl-l,2 butényl-l)phéno2ç^/-2 N,N-diméthyléthylamine Chlorhydrate de /p-(méthoxy-6 phényl-2 2 - 200 " indényl-3)phénox^/-2 triéthylamine Chlorhydrate de £/p-(dihydro-3,4 méthoxy- 2 - 200 " 6 phényl-2 naphty1-1)phénoxy7-2 éthylj-l pyrrolidène 10 Diacétate de /a-(p-hydroxyphényl) a-(cyclo- 1 - 100 " hexylidène27 p— crésol (Cyclohexylidèneméthylène)-4,4' diphénol 2 - 100 " dl-éthyl-13 gonatriène-1,3,5(10) triol-3, 1 - 100 " 16a,17^ 15 L'antagoniste d'oestrogène préféré, c'est-à-dire l'isomère cis du clomiphène, possède la structure suivante : / C I "o Comme il est évident pour l'homme de l'art, le clomiphène 30 de formule I existe sous forme d'un mélange de formes cis et trans. Ce mélange a été séparé par divers chercheurs (voir par exemple le brevet de Grande-Bretagne n° 1.099.093, F.P. Palopoli et col., J. Med. Chem. JLO, 84 (1967) et A. Richardson, Jr. et H.D. Benson, 153rd National Meeting of the American Chemical Society, Miami Beach, Floride, Avril 1967, Abstract M4), mais il y 35 a désaccord sur la désignation de la configuration cis et trans des isomères. La demanderesse pense que cet isomère a une configuration cis bien qu'il lui ait été attribué la configuration trans dans le brevet de Grande-Bretagne 72 13627 7 2133862 cité. Dans la présente demande, l'isomère cis du clomiphène représente l'isomère possédant les caractéristiques physico-chimiques suivantes : Spectre d'absorption dans l'ultraviolet - Le citrate dans le méthanol présente 5 des pics à 239 m^u (6 22,000) et 296 m^u (£.11.400), alors que dans HCl 0,1N, les pics d'absorption sont à 238 m^u (C20.500) et 294 m^u (£ 10.200). Spectre d'absorption dans l'infrarouge - Le citrate dans KBr présente des bandes C-H aromatiques à 693 cm ^ (épaulement à 690 cm ^), 752 cm ^ (épaulement 10 à 746 cm ^ et 756 cm ^) et 837 cm La base présente ces pics, plus nettement définis, à 693, 696 cm * (doublet), 747, 758 cm ^ (doublet) et 836 cm 15 Spectre de résonance magnétique nucléaire - Le spectre RMN (CDCl^) de la base est caractérisé comme suit : DEPLACEMENT CHIMIQUE DEDOUBLEMENT (S ) 20 25 30 0,99 2,53 2,73 3,84 6,52 * 6,82 i 7,18 7,35 TRIPLET QUADRUPLET TRIPLET TRIPLET DOUBLET * DOUBLET i MULTIPLET SINGULET NOMBRE DE H 3 4 2 2 2 35 DESIGNATION CH3 de Et2N- CH2 de Et2N- CH2 de >N-CH2-CH20 CH2 de -CH20- protons aromatiques en ortho par rapport au groupe éther basique protons aromatiques en méta par rapport au groupe éther basique protons aromatiques du noyau non substitué trans par rapport au noyau éthéré basique protons aromatiques du noyau non substitué géminé par rapport au noyau éthéré basique st Formes A^ à 6,52, 6, 82 S 72 13627 8 2133862 Mesure du moment dipolaire - Le moment dipolaire de la base, mesuré dans le benzène à température ambiante, est égal à 2,860 ï 0,008D. Au contraire, le trans clomiphène possède les caractéristiques physico-chimiques suivantes : Spectre d'absorption dans l'ultraviolet - Le citrate dans le méthanol présente des pics à 229 m^u (£ 20.400) et 292 m^u (£-12.700), alors que dans HCl 0,1N, les pics d'absorption sont à 224 m^u (& 19.600) et 287 m^u (£11.400). 10 Spectre d'absorption dans l'infrarouge - Le citrate dans KBr présente des bandes C-H aromatiques à 696 cm \ 742 cm ^ et 840 cm Cette dernière correspond aux deux atomes d'hydrogène adjacents, tandis que les autres correspondent aux cinq atomes d'hydrogène adjacents. La base présente ces pics à 693 cm ^ (épaulement à 696 cm *"), 15 746 cm ^ et 836 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire - Le spectre RMN (CDCl^) de la base est caractérisé comme suit : 20 25 DEPLACEMENT CHIMIQUE (* ) 1,04 2,64 2,88 4,06 6,90 * 7,36 * 30 7,02 7,2 environ dedoublement triplet quadruplet triplet triplet doublet 3t doublet * SINGULET MULTIPLET NOMBRE DE H 3 4 2 2 2 designation CH3 de Et2N-CH2 de Et£N-CH2 de >N-CH2-CH20 CH2 de -ch2-o- 35 protons aromatiques en orfho par rapport au groupe éther basique protons aromatiques en méta par rapport au groupe éther basique protons aromatiques du noyau non substitué gémtaé par rapport au noyau éthéré basique protons aromatiques du noyau non substitué cis par rapport au noyau éthéré basique * Formes Ar,B2 à 6,90,- 7,36 S 72 13627 9 2133862 Mesure du moment dipolaire - Le moment dipolaire de la base mesuré à température ambiante dans le benzène est égal à 2,108 0,008D. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 5 en limiter la portée. EXEMPLE 1 On donne dans ce qui suit, à titre d'illustration, une composition pour comprimés : 10 Pour la granulation Par comprimé (a) Ethynyloestradiol 0,1 mg (b) Citrate de cisclomiphène 10,0 mg (c) Saccharose avec 3% d'amidon 67,5 mg (d) Lactose 109,4 mg 15 (e) Amidon de maïs 105,0 mg (f) Amidon pré-gélatinisé 25,0 mg Pour la lubrification (g) Stéarate de magnésium 3,0 mg 20 (h) Amidon de maïs, complément à 320,0 mg On granule à l'aide d'eau désionisée un mélange des ingrédients (a) à (f) tamisés et finement pulvérisés au préalable et on fait passer ce mélange à travers un tamis humide n°2. On sèche le produit de 25 granulation à 49°C et on réduit la taille de ses particules en le faisant passer à travers un tamis n°12 après quoi on ajoute les ingrédients (g) et (h) pour la lubrification, ces ingrédients comportant la quantité d'amidon de maïs suffisante pour l'obtention d'un poids de 320 mg par comprimé. On forme les comprimés par compression dans une machine appropriée réglée à 30 320 mg en utilisant des poinçons et des matrices de 9,53 mm. EXEMPLE 2 On donne dans ce qui suit, à titre d'illustration, une composition utile pour la mise sous forme de capsules : 35 (a) Ethynyloestradiol 0,1 mg (b) Citrate de cisclomiphène 10,0 mg (c) Lactose 172,6 mg 72 13627 10 2133862 (d) Sulfate de calcium dihydraté (e) Stéarate de magnésium (f) Amidon de mats 21,5 mg 4,3 mg 21,5 mg 5 On fait passer les ingrédients (a) à (f) à travers un tamis n°20, on mélange soigneusement dans un dispositif approprié et on place dans des capsules de gélatine dure n°4 pour obtenir un poids net de remplissage de 230 mg par capsule. . fécondes une composition de 10 mg de citrate de cisclomiphène et 0,1 mg d'éthynyloestradiol en capsules, soit en continu, soit pendant au moins 5 jours par mois, ou pendant les périodes où il n'y a pas menstruation, 15 pour réaliser un degré élevé de contraception avec un flux menstruel minimal et peu de saignetées. On administre comme dans l'exemple 3 une composition de 10 mg 20 de citrate de cisclomiphène et 24 mg de chlorotrianisène pour réaliser un degré élevé de contraception avec un flux menstruel minimal et peu de saignetées. 10 EXEMPLE 3 On administre par voie orale et journellement à des femmes EXEMPLE 4 EXEMPLE 5 25 Une composition de 10 mg de citrate de cisclomiphène et 0,1 mg de Mestranol administrée comme dans l'exemple 3 a un effet de contraception élevé avec un flux menstruel minimal et peu de saignetées. 72 13627 11 2133862 REVEND ICATIONS 1. Composition contraceptive, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement un antagoniste d'oestrogène choisi parmi le cisclomiphène (1-50 mg), le clomiphène (10-200 mg), la ^-(p-méthoxy a-phényl-phénéthyl) phénox2;/-2 triéthylamine (10-1000 mg), la ^_/p-(a-_/p-méthoxyphényl/ (3-nitro- 5 styryl)phénox2./-2 éthyl^-1 pyrrolidine (1,0-100 mg), la _/p-(diphényl-1,2 butényl-l)phénox^/-2 N,N-diméthyléthylamine (1,0-100 mg), l'isomère antioestrogène de la _/p-(diphényl-1,2 butényl-l)phénox£/-2 N,N-diméthyléthylamine (1,0-100 mg), la _/p-(méthoxy-6 phényl-2 indény1-3)phénoxy./-2 triéthylamine (2-200 mg), le |_/p-(dihydro-3,4 méthoxy-6 phényl-2 naphtyl-l)phénox2/-2 10 éthyl^ pyrrolidène (2,0-200 mg), le diacétate de ^a-(p-hydroxyphényl) a- (cyclohexylidène)^/ p-crésol (2,0-200 mg), le diacétate de ^a-(p-hydroxyphényl) a-(méthyl-2 cyclohexylidènej_/ p-crésol (1,0-100 mg), le (cyclohexylidène-méthylène)-4,4' diphénol (2,0-200 mg), le dl-éthyl-13 gonatriène-1,3,5(10) triol-3,16a, 17(3 (1,0-100 mg) et les sels pharmaceutiquement acceptables des 15 composés basiques en quantités équivalentes, ainsi qu'un oestrogène. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste d'oestrogène est le citrate de cisclomiphène. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'oestrogène est choisi parmi le mestranol (0,01-0,5 mg), 1'éthynyloestra-20 diol (0,01-0,5 mg), le quinestrol (0,01-0,5 mg), le methallenestril (1,5-30,Omg), le stilbestrol (0,1-15,0 mg), le dienestrol (0,1-15,0 mg), l'hexestrol (0,1-15,0 mg), le chlorotrianisène (12-288 mg) et les oestrogènes conjugués (0,6-10,0 mg). 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce 25 que l'antagoniste d'oestrogène est le citrate de cisclomiphène. 5. Forme pharmaceutique appropriée à l'administration orale journalière d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Forme pharmaceutique appropriée à l'administration orale 30 journalière d'une composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le citrate de cisclomiphène est utilisé en quantité 5 à 20 mg. 7. Forme pharmaceutique appropriée à l'administration journalière à des femmes d'une composition selon la revendication 1, l'antagoniste d'oestrogène étant administré au moins pendant une partie du cycle menstruel 35 du lOème au 25ème jour et l'oestrogène étant administré au moins pendant une partie du cycle menstruel du 1er au 12ème jour et/ou du 16ème au 28ème jour.