i 2035823 10 La présente invention concerne de nouveaux composés stéroîdes. Plus particulièrement, elle a trait aux sels de triéthylammonium sulfate de stéroîdes aromatiques et aux procédés de préparation de ces dérivés. Les nouveaux sels selon l'invention répondent à la formule suivante : 15 dans laquelle -X-Y est : H / 20 25 / © © -Ç-0S03 nh(c2h5)3, ch. / OU 0 0 oso3 nh(c2h5)3 CH 0S03 NH(C2H5)3 Ces sels sont des solides ayant un point de fusion bien défini. Ils sont en outre plus solubles dans l'eau que les stéroîdes à partir desquels ils ont été préparés, notamment l'oestradiol et l'oestriol. 30 Les composés selon l'invention sont préparés par réaction de l'oestradiol ou de l'oestriol sur le complexe anhydride sulfurique-triéthyl-amine dans un solvant anhydre tel que la pyridine. La réaction a lieu à une température comprise entre 10 et 100°C pendant 10 mn à 24 h. A partir de l'oestradiol on obtient le sel de 17(3-sulfoxy-triéthylammonium principalement 35 et à partir de l'oestriol le sel de 16a-sulfoxy-triéthylammonium. Les présents composés peuvent aussi être préparés selon un procédé de fusion en utilisant le complexe anhydride sulfurique-triéthylamine et l'oestradiol ou l'oestriol. Ce procédé de fusion est effectué à une température 69 30630 2 2035823 comprise entre 160-250°C pendant une durée comprise entre 5 à 30 mn. Les produits obtenus sont identiques à ceux qui ont été élaborés par réaction dans un solvant anhydre. Un autre procédé fait appel à la fusion du sel de triéthyl-5 ammonium de 1'oestriol-3-sulfate ou du sel de triéthylammonium d'oestradiol-3-sulfate. Cette fusion est réalisée à une température comprise entre 140 et 250°C pendant 5 à 20 mn. Elle permet la transposition du sel de triéthyl-ammonium-3-sulfate en pcition 17 dans le dérivé de l'oestradiol et en position 16 dans le dérivé de l'oestriol. La fusion peut encore être réalisée 10 quand le 17|3-oestradiol et le sel de triéthylammonium du 3-sulfoxyestra-l,. 3,5(l0)-triène sont traités pour donner le sel de triéthylammonium de 17 p-sulfoxyestra-1,3,5(10)-triène-3-ol. Les présents composés peuvent de plus être obtenus en enlevant un groupe 3-alkanoyle inférieur, comme par exemple : les triéthylamine de 15 3-acétoxy-17p-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène, triéthylamine de 3-acétoxy-16a-sulfoxyestra-1,3,5(10)-triène-17p-ol et les analogues, en chauffant avec de la triéthylamine en présence de solvants tels que les alcools. Le procédé d'hydrolyse conduit aux composés de l'invention sans toucher aux groupes de sulfate de triéthylammonium. 20 Les présents composés sont utiles comme agents oestrogènes. Ils peuvent être appliqués en thérapeutique sous forme de tablettes, capsules, pilules, solutions et autres formes pharmaceutiquement acceptables notamment les solutions stériles pour usage parentérale ou suspensions. Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnés à titre 25 d'illustration de la présente invention. 30 EXEMPLE 1 Préparation du sel de triéthylammonium de 17ft-sulfoxyestra-l,3,-5(10)-trifene-3-ol. a) àjjartir_du_17J3-oestradiol dans la g^ridine : 35 69 30630 3 2035823 e © 0S03 NH (C2H5)3 10 A une solution d'estra-l,3,5(lO)-triène-3-17p-diol (2,0 g) dans de la pyridine sèche (12 ml) on ajoute le complexe anhydride sulfurique-triéthylamine cristallisé (1,47 g, 1,1 équivalent). Après 2 h à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'éther anhydre et on sépare une huile. On décante la solution, on ajoute encore de l'éther 15 anhydre et on répète ce processus jusqu'à ce que l'on obtienne un solide (2,02 g). L'analyse chromatographique sur couche mince dans du 17p-oestradiol indique des traces de disulfate et surtout du monosulfate. Le solide est dissous dans le chlorure de méthylène, puis on fait passer sur une faible épaisseur de silicate de magnésium avec du chlorure de méthylène ajouté 20 (400 ml). L'addition graduelle d'éther anhydre à la solution de chlorure de méthylène au reflux donne une précipitation du sel (0,8 g). Des quantités supplémentaires de ce précipité sont obtenues par concentration de la liqueur mère. Point de fusion 200-201°G. 25 b) à partir du_17g;;oestradiol par fusion : Un mélange d'estra-l,3,5(10)-triène-3,17p-diol (2,0 g) et de so^j N(C2H^)g recristallisé (1,45 g) est disposé dans un tube à essai. Le tube à essai est placé dans un bain d'huile à 160°C, pendant 5 mn environ le bain d'huile atteint 180°C. Le contenu du tube fond de façon nette et se 30 solidifie (dans le bain). On refroidit et ajoute du chlorure de méthylène pour dissoudre le mélange réactionnel. Pour obtenir une seule phase le volume final de chlorure de méthylène est porté à 125 ml. On porte au reflux en ajoutant de l'éther, on obtient un produit cristallin (1,70 g) fondant à 198-200°C. Trois concentrations successives de la liqueur mère donnent 1,52 g 35 de substance de qualité analogue à la précédente. 69 30630 4 2035823 20 25 e® 0s0„ nh(c2h5)3 Un mélange d'estra-l,3,5(l0)-triène-3,17|3-diol (0,20 g) et de 30 sel de triéthylammonium de 3-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène est chauffé dans un tube à essai à 140~150°C pendant 10 mn, puis refroidi pour donner un produit vitreux. On ajoute de l'éther anhydre et le résidu cristallin est identifié comme étant le sel de triéthylammonium de l'oestradiol 17-monosulfate (spectre 1,2). La recristallisation de ce produit dans le mélange chlorure 35 de méthylène-éther anhydre donne 75 mg de sel fondant à 201-202°C. 69 30630 5 2035823 d>_à._pa.x_ti.r_d.u_ 17g—oestra.dl.ol 3-sulfate de triéthylammonium par fusion : ©@ 10 (C2H5)3NHS03 15 HO 20 A 15 ml d'acide formique à 88 % on ajoute 1,0 g de 17p-oestra- diol. La solution est chauffée pendant 1 h et évaporée sous pression réduite pour donner une gomme. On ajoute du chlorure de méthylène que l'on élimine (plusieurs fois) sous pression réduite, puis on ajoute de l'éther anhydre au résidu qui cristallise. Le précipité est recueilli et séché pour donner 25 1,0 g de 17p-oestradiol-17-formiate. Une prise d'essai de cette substance est recristallisée dans un mélange chlorure de méthylène-hexane, point de fusion 154-155°C. Dans 1 ml de pyridine on dissout 400 mg de 17p-oestradioI^17-formiate et 288 mg de SO^ > ^G2H5^3" La s°lut^on repose pendant une nuit à 30 la température ordinaire puis est versée dans de l'éther. La gomme résultante, l'oestradiol-3-triéthylammonium sulfate-17-formiate, qui ne cristallise pas facilement est dissoute dans 5,0 ml de méthanol et 0,5 ml de triéthylamine. On porte au reflux pendant 5 h puis évapore sous pression réduite. On obtient une gomme (270 mg) qui cristallise par trituration avec de l'éther anhydre. 35 La recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther donne le composé désiré fondant à 148-150°C. 69 30630 6 2035823 10 Le sel de triéthylammonium du 3-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène-17p-ol (101 mg) est chauffé dans un tube à essai à 140-170°Ç pendant 15 mn. Le produit fond puis se resolidifie. Après refroidissement on observe par chromatographie sur couche mince des traces d'estra-l,3,5(10)-triène-3,17p-diol et surtout le monosulfate fondant à 190-192°C. La recristallisation dans le chlorure de méthylène-éther anhydre donne le 17-sulfate (58 mg) fondant à 198-200°C identique aux produits des préparations précédentes et à un produit étalon. e) à_gartir du sel de 17g-triéth^lammonium de 17|3-oestradiol-3- acétate : 15 20 25 NH (C2H5)3 ch3c0 0 nh(c2h5)3 30 35 Du méthanol (10,0 ml) de la triéthylamine (1,0 ml) et le sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17p-sulfoxyestra-l,3,5(l0)-triène (0,10 g) sont portés au reflux pendant 30 inn. On élimine les solvants sous pression réduite. La cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther anhydre donne au précipité (0,036 g). Le spectre IR de cette substance met en évidence des traces de 3-acétate. L'hydrolyse est répétée avec 10 ml de méthanol et 1,0 ml de triéthylamine portée au reflux pendant 45 mn. L'évapora-tion des solvants et la recristallisation comme indiquées plus haut donnent 69 30630 7 2035823 le 17-sulfate (0,030 g) fondant à 200-201°G. EXEMPLE 2 Préparation du sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17B-sulfoxyestra-1,3,5(10)-triène. a) à_partir_du_17£-oestradio1 : 10 15 20 25 30 © °3 ««Ws oso3 nh(c2h5)3 La sulfatation de l'estra-l,3,5(10)-triène-3,17(3-diol (2,0 g) dans la pyridine anhydre (12 ml) avec SO^, (1»47 g) s'effectue pen dant 2 h à température ambiante puis on ajoute de l'anhydride acétique 35 (1,0 ml). Après repos pendant une nuit à la température ordinaire, le mélange réactionnel est versé dans de l'éther anhydre pour donner un produit solide que l'on filtre et sèche. On met en solution dans le chlorure de méthylène, fait passer sur une couche bien épaisse de silicate de magnésium puis on 30630 8 2035823 ajoute 200 ml de solvant pour obtenir un précipité de 3-acétate-l7-sulfate (2,50 g fondant à 166-167°C) après addition d'éther anhydre. Un deuxième jet traité à l'éther donne 0,22 g de produit fondant à 165-166°C. La recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther anhydre donne 2,02 g de substance fondant à 171-172°C. L'addition par étape des deux réactifs SO^, ^^2^)3 et anhydride acétique n'est pas requise pour obtenir le 3-acétate-17-sulfate puisque au cours d'autres essais la combinaison de l'oestradiol dans la pyridine avec ces réactifs donnait d'aussi bons rendements. EXEMPLE 3 Préparation du sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17B-sulfoxy-estra-1,3,5(10)-triène. CH, OH H0 + CH, 3 oso3 nh(c2h5)3 69 30630 9 2035823 On dissout 1'estra-l,3,5(10)-triène-3,17p-diol (1,0 g) dans de l'acétone (20 ml) puis la solution obtenue est versée dans une solution aqueuse de soude 0,5N (500 ml). Le mélange est refroidi à 0.-5cC, on ajoute de l'anhydride acétique (12 ml). Après forte agitation pendant 5 mn on re-5 cueille un précipité par filtration. On redissout dans le minimum de chlorure de méthylène ï>uis on fait passer sur un lit de silicate de magnésium hydraté de faible épaisseur. On évapore et recristallise dans l'hexane pour obtenir le 3-monoacétate (1,02 g) fondant à 142-143°C. Pour ce produit la littérature donne : 10 1°) F = 136,5-137,5°C (K. Miescher et C. Scholz, Helv. Chim. Acta., 20, 263 fÏ9(,]J). 2°) F = 141-142°C, /ôtL = + 58°C (dioxanne),A. ethano1 = 269 c ' — D max et 275 nyu (C = 768, 762), (H. Fex, K-E Lundvall et A. Olsson, Acta.Chem. Scand. 22, 254, /T9687). 15 Après repos durant 3 h à la température ordinaire le mélange réactionnel du 3-acétoxyestra-l,3,5(10)-triène-17p-ol (0,75 g), avec SO^, ^^2^5^3 dans de la pyridine anhydre (2,0 ml) est versé dans de l'éther anhydre. On recueille le précipité par filtration, on le dissout dans le minimum de chlorure de méthylène et passe sur un lit de silicate de 20 magnésium avec un complément de chlorure de méthylène (200 ml). Le filtrat est porté au reflux, et on ajoute peu à peu de l'éther anhydre jusqu'à ce qu'un produit cristallin commence à précipiter. La solution est refroidie, on recueille par filtration le 3-acétate-17-sulfate (0,66 g) fondant à 166-167°C. En concentrant légèrement le filtrat on récupère 0,33 g de produit. 25 Le composé obtenu est identique à celui obtenu par acêtylation du monosulfate d'oestradiol. EXEMPLE 4 Préparation du sel de triéthylammonium du 16(%-sulfoxyestra-l, 30 3,5(10)-triène-3,17 P-diol. a) à partir de l'oestriol 69 30630 10 2035823 OH © & X0S03 NH(C2H ) 10 A une solution d'oestriol /estra-l,3,5(lO)-triène-3,16oc,17p- trio_l/ (0,5 g) dans de la pyridine anhydre (10 ml) on ajoute goutte à goutte pendant 30 mn sous agitation une solution de SO^, N(C2H^)3 (0,314 g) dans 5 ml de pyridine. On poursuit l'agitation pendant encore 1 h, puis verse le mélange réactionnel dans de l'éther anhydre pour obtenir une huile. Les sol-15 vants sont décantés, on ajoute à nouveau de l'éther anhydre. Après nouvelle décantation et traitement à l'éther, le produit est refroidi pendant une nuit. L'élimination de l'éther. laisse un solide qui examiné (chromatographie sur couche mince) montre principalement du monosulfate et des traces de disulfate et de produits de départ. La cristallisation dans le mélange méthanol-éther 20 anhydre élimine les impuretés, le produit (0,14 g) fondant à 150-151°C. On recristallise une fraction de ce produit pour obtenir une substance de pureté analytique (0,08 g) F = 160-163°C. 25 30 35 b) à_gartir_de_l_^oestriol_par_fusion * Q oso3 NH(C2H5)3 30630 ii 2035823 Le mélange intime d'oestriol (0,288 g) et de SO^, ^(02^)^ (0,181 g) est disposé dans un tube à essai et immergé dans un bain d'huile chauffé à 180-190°C pendant 10 mn pour obtenir un produit avec fusion nette. Après refroidissement, le produit vitreux est dissous dans une solution de 5 chlorure d'éthylène (2 vol.) et d'acétone (1 vol.) puis passé à travers une colonne de silicate de magnésium hydraté, on ajoute un complément de solution. Les filtrats recueillis et rassemblés sont portés au reflux puis on ajoute de l'éther anhydre jusqu'à observer un léger trouble. On refroidit, et obtient un précipité cristallin (0,205 g) fondant à 165-167°C. La nature du 10 produit ainsi obtenu est vérifiée par spectres IR et RMN. c) à_gartir_du_sel_de_triéthylammonium d^oestriol-3-sulfate gar fusion. ~ 15 0 Q 20 (C2H5)3NH 03S0 © % e -0s03 sh(c2h5)3 Le mélange d'oestriol (0,10 g), d'acide formique à 88 % (2 ml) 30 et d'acide p-toluènesulfonique (0,01 g) est chauffé au bain-marie pendant 5 mn puis laissé au repos pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute quelques gouttes de pyridine puis le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et filtré, Le produit solide est dissous dans le chlorure de méthylène puis passe sur une couche de silicate de magnésium hydraté. On 35 évapore le solvant pour obtenir des cristaux qui sont recristallisés deux fois pour donner le 16,17-diformiate (0,068 g) fondant à 177-178,5°C - /~ot7" - - 22,1° (CHClrt), ?\. méthano1 = 282 et 288 m,u (£ = 2 160 et 1 890 — — D j max / respectivement) 69 30630 12 2035823 10 25 30 35 Une solution d'oestriol 16,17-diformiate (0,5 g) et de complexe SO^j N(C2Hj)2 (0,29 g) dans 2,0 ml de pyridine anhydre est laissée au repos pendant une nuit à la température ordinaire. On verse dans de l'éther anhydre pour obtenir une huile que l'on sépare du solvant par décantation. On dissout l'huile dans du chlorure de méthylène, passe du silicate de magnésium et la solution résultante de chlorure de méthylène est évaporée pour donner 0,41 g d'oestriol 16,17-diformyl-3-sulfate de triéthylammonium vitreux. Le produit amorphe est porté au reflux pendant 1 h dans 10 ml de méthanol et 1,0 ml de triéthylamine. On évapore et obtient un produit cristallin (0,35 g) fondant à 137-138°C, /~a_7p5 = + 28,1° (CHC13), ^ max^atl°^ ~ et m/** = ^ 175 et 1 010 respectivement). Un tube à essai contenant 0,20 g d'oestriol-3-sulfate de triéthylammonium /sel de triéthylammonium de 3-sulfoxyestra-l,3,5(lO)-triène, 16a, 17(3-diol./ est placé dans un bain d'huile à 165°G. Le solide se modifie 15 graduellement jusqu'à fusion nette, puis après 5 mn, le tube à essai est retiré du bain au moment où la température indique 185°C. Après refroidissement, la substance amorphe est dissoute dans de l'acétone (2 ml) et diluée avec du chlorure de méthylène (6 ml). On fait passer cette solution sur une couche très fine de silicate de magnésium que l'on lave avec un mélange d'acétone 20 (4 ml) et chlorure de méthylène (12 ml). Les éluats combinés sont portés au reflux, on ajoute de l'éther anhydre. Le composé huileux de la solution commence alors à cristalliser (0,11 g) lentement dès qu'un cristal est ajouté, F = 165-168°C. Le spectre IR de ce produit est identique à celui du composé standard préalablement préparé. EXEMPLE 5 Préparation du sel de triéthylammonium du 17a-sulfoxyestra-l,3. 5(10)-triène-3-ol. 69 30630 13 2035823 © NH(C2H5)3 10 À une solution d'estra-l,3,5(lO)-triène-3,17a-diol (0,5 g) dans de la pyridine anhydre (1,5 ml) on ajoute le complexe SO^, (0,37 g) recristallisé. Après repos pendant une nuit à la température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans de l'éther anhydre, il se sépare une huile. On décante, on ajoute de l'éther anhydre (2 fois). Le pro-15 duit solide est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution traitée sur une couche de silicate de magnésium hydraté, on ajoute ensuite sur ladite couche.du chlorure de méthylène. Les éluats combinés sont portés au reflux, on ajoute de l'éther anhydre jusqu'à formation d'un léger trouble. En refroidissant, le sulfate de triéthylammonium désiré cristallise lentement 20 (0,15 g). F = 173-175°C. EXEMPLE 6 Préparation de tablettes contenant le sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17fl-sulfoxyestra-l,3,5(l0)-triène. 25 Le sel de triéthylammonium de 3-acëtoxy-17|3-sulfoxyestra-l,3,5 (lO)-triène est incorporé dans une tablette pharmaceutique standard conformément à la formulation : Ingrédients pour 1 tablette (mg) pour 10 000 tablettes (g) Sel de triéthylammonium de 30 3-acétoxy-17p-sulfoxyestra- l,3,5(10)-triène 50 500 Lactose 225 2 250 Amidon (mélange) 50 500 Amidon (pâte) 25 250 35 Stéarate de magnésium 5 50 355 3 550 69 30630 14 2035823 Les composés suivants : sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17|3-sulfoxyestra-l,3,5(lO)-triène, lactose et amidon (pour mélange) sont mélangés intimement. L'amidon pour pâte est mis en suspension dans de l'eau à raison de 100 g pour 800 ml d'eau, puis chauffé et agité pour former une 5 pâte que l'on utilise ensuite pour la granulation de la poudre précédente. On peut ajouter de l'eau si nécessaire. Les granulés humides sont triés au tamis n° 8 et séchés à 48,9°C (120°F ). Les granulés secs sont ensuite passés au tamis n° 16 et lubrifiés avec le stéarate de magnésium. On comprime ensuite eivfcablettes (de 355 mg) avec une machine convenable. Chaque tablette 10 contient 50 mg de principe actif. EXEMPLE 7 Préparation de capsules contenant le sel de triéthylammonium du 3-acétoxy-17[3-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène. 15 Pour une capsule de 141 mg on utilise la formule suivante : Ingrédients pour capsule (mg) pour 1 000 capsules (g) Sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17p-sulfoxy- 20 estra-1,3,5(l0)-triène 50 50 Lactose 90 90 Stéarate de magnésium 1 1 25 141 141 Le principe actif, le lactose et le stéarate de magnésium sont mélangés intimement. Le mélange est utilisé pour le remplissage de capsules de forme convenable à 141 mg. 30 EXEMPLE 8 Préparation d'une suspension orale contenant le sel de triéthylammonium du 16cx-sulfoxyestra-l,3,5(lO)-triène-3,17P-diol. Ingrédients Quantités (%» poids/vol.) Sel de triéthylammonium de 16oc-sulfoxy-estra-l,3,5(lO)-triène-3~17(J-diol 1,00 •s. Gel d'alumino silicate de magnésium 0,50 Sucrose 60,00 69 30630 15 2035823 TABLEAU (suite et fin) Ingrédients Quantités (% poids/vol.) Méthylparabène 0,08 Propylparabène 0,02 5 Edulcorant q.s. Eau distillée' q.s. pour 100,00 Les parabènes et le sucrose sont dissous à 80°C dans environ les 2/3 du volume final d'eau distillée, on ajoute de 1$ gomme sous agita-10 tion. La suspension est refroidie à 40°C. Le principe actif et l'édulcorant sont introduits sous agitation . La suspension refroidie est ajustée au volume final avec de l'eau distillée. L'on a 50 mg de produit actif dans une dose de 5 ml de sus- 15 20 pension. EXEMPLE 9 Le principe actif, le sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17p-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène peut être administré sous forme de suspension injectable. Ingrédients Quantités (% poids/vol.) Sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17|3-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène 5,0 Polyéthylèneglycol 4 000 4,0 25 Chlorure de sodium 0,90 Alcool benzylique 0,90 Eau pour injection q.s. pour 100,00 Le véhicule est préparé en mélangeant intimement tous les com-30 posants cités ci-dessus à l'exception du principe actif, le sel de triéthylammonium de 3-acétoxy-17(3-sulfoxyestra-l,3,5(lO)-triène. Le véhicule et le principe actif micromisé sont stérilisés selon les méthodes usuelles. La dispersion est réalisée en versant en premier le principe actif dans une fraction du véhicule puis en complétant avec le reste du véhicule tout en 35 agitant. Une dose de 1 ml de cette suspension contient 50 mg de principe actif. 30630 16 2035823 revendications 1 - Composés répondant à la formule générale : 15 20 dans laquelle le groupe -X-Y est choisi par les groupes suivants h / e -c-0s0o ch_ © niUC^ )3 n / 0 0- -ç—oso3 nh(c2h5)3 V et 25 30 35 / c:—oh I © 0 ch osq3 nh(c2h5)3 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du sel de triéthylammonium du 17p-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène-3|3-ol. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du sel de triéthylammonium du 16a-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène-3,17p-diol. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du sel de triéthylammonium du 17a-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène-3-ol. 5 - Procédé de préparation d'un dérivé de formule générale : 69 30630 17 2035823 10 où -X-Y- représente H / / 0 © ç'-0S03 NH(C2H5)3 , ch / H y e © -Ç 0S03 NH(C2H5)3 ou CH / 1 H / / t OH 0 © / ÇH 0S03 NH(C2H5)3 ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de 15 formule : 20 25 où -A-B- représente H -tf-OH X H ' -(/—OH CH„ 30 / H 0H 2H OH / 2 / avec un complexe anhydride sulfurique-triéthylamine en présence d'un solvant anhydre à une température comprise entre 10 et 100°C, puis extrait ledit dérivé. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le 35 produit de départ est 1'estra-1,3,5(10)-triène-3,17p-diol et que le produit obtenu est le sel de triéthylammonium du 17|3-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène-3-ol. 69 30630 18 2035823 7 - Procédé de préparation des dérivés de formule générale 10 où est : H t g-0s03 nh(c2h5)3 15 ou ch. f -oh / ch os03- nh(c2h5)3, 20 caractérisé en ce que l'on fond un composé de formule : çh„ 25 où est h JL OU 30 / &h„ - ch 0h / avec le complexe anhydride sulfurique-triéthylamxne à une température comprise entre 160 et 250°C pendant 5 à 30 mn, puis extrait ledit composé. 8 - Procédé de préparation des dérivés de formule générale : 35 CH_ 69 30630 19 2035823 où -X^-Y^- est : 10 H / © © - H -C'—OH | © © CK OSO NH(C H ) caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de formule : 4* — 15 (C2H5)3 NH S030 où est : 20 H / / -C-OH ÇH_ / OU / -C-OH / !H OH à une température comprise entre 140 et 250°C pendant 5 à 20 mn, puis extrait ledit dérivé. 25 9 - Procédé selon la revendication 8,caractérisé en ce que le produit de départ est le 3-sulfoxyestra-ï,3,5(10)-triène-17p-ol et le produit obtenu est le sel de triéthylammonium du 17p-sulfoxyestra-l,3,5(10)-triène-3-ol. 10 - Procédé selon la revendication.7,caractérisé en ce que le 30 produit de départ est le sel de triéthylammonium de 3-sulfoxyestra-l,3,5(10)- triène-16a,17p-diol et le produit obtenu est le sel de triéthylammonium du 17p-sulfoxyestra-l,3,5(lO)-triène-3-ol. 11 - Nouvel agent oestrogène comprenant comme principe actif au moins un composé de formule générale : 69 30630 20 2035823 10 15 dans laquelle -X-Y- est choisi parmi les groupes : H /° -G-0S0, i. ra(c2h5)3 J e 9 -c-—oso3 sb(c2h5)3 /■ et 20 25 30 -C' CH- -0H © -oso„ / © NH(C2H5)3 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12 - Nouvel agent oestrogène selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif le sel de triéthylammonium du 17 p-sulfoxyestra-1,3,5(10)-triène-3-ol. 13 - Nouvel/agent oestrogène selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif le sel de triéthylammonium du 16a-suifoxyestra-1,3,5 ( 10 ) -tr iène-3,17 p-diol. 14 - Nouvel agent oestrogène selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif le sel de triéthylammonium du 17a~sulfoxyestra-1,3,5(10)-triène-3-ol.