, 2043500 La présente Invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique effervescente contenant un ou plusieurs antibiotiques, éventuellement d'autres substances pharoacologique-ment actives, ainsi que des agents- auxiliaires et un agent effer-5 vescent. On connaît déjà l'application par voie orale d'antibiotiques actifs contre de nombreuses espèces de micro-organismes, responsables de maladies infectieuses. Les antibiotiques solubles et/ou difficilement solubles à insolubles dans l'eau, que l'on 10 applique par voie orale, sont utilisés principalement sous forme de capsules, de comprimés, de sirops, de suspensions huileuses ou de granulés. Un tel emploi présente cependant les inconvénients suivants. a) Les antibiotiques difficilement solubles à insolubles dans 15 l'eau sont en général moins bien absorbés par l'organisme que ne le sont les antibiotiques solubles dans l'eau de sorte que les pourcentages d'élimination dans les urines sont plus faibles. De plus, il est nécessaire d'utiliser en général ces antibiotiques uniquement sous des formes solides pour l'ad-20 ministration par voie orale ce qui, outre certains inconvénients dans l'application, par exemple en pédiatrie, a également pour résultat une faible et/ou une lente absorption par l'organisme. b) Par suite de l'odeur généralement désagréable et du goût amer 25 des antibiotiques solubles dans l'eau, les formes aqueuses de ces antibiotiques sont le plus souvent refusées par les patients. De plus, en raison de leur instabilité dans l'eau, les substances actives des compositions destinées à être utilisées en solution aqueuse, comme par exemple les granulés, ne 350 peuvent se conserver après leur dissolution que pendant tin temps très limité. Aussi, dans ce cas, a-t-on souvent recours aux formes d'administration solides malgré les inconvénients connus. On connaît déjà des compositions effervescentes à base 35 de substances actives, d'un agent effervescent et d'agents auxiliaires tels que le sucre, les édulcorants et les aromatisants. 1S900 a 2043500 Dans ces .compositions effervescentes, l'agent effervescent est constitué par un mélange comprenant, d'une part un composant basique, à savoir un générateur de CO,, tel que les hydrogéno-carbonates ou les carbonates, et d'autre part un composant acide, 5 à savoir ceux qui provoquent la libération du COg comme les acides polybasiques solides* Pour préparer de telles compositions, on granule un mélange correspondant, pour autant que cela est nécessaire, en totalité ou en partie par chauffage et tamisage ou par humidification avec des solvants tels que les alcools ou 10 les hydrocarbures aliphatiques chlorés volatils, on sèche, on tamise et on presse de manière à faire des comprimés. En utilisant comme substances actives les antibiotiques mentionnés ci-après, on obtient cependant des compositions effervescentes qui donnent, en milieu aqueux acide, un dépôt et une masse collants, 15 difficilement solubles à Insolubles, ou qui fournissent, sous l'action du composant acide, des produits de décomposition. Les substances visqueuses qui se sont séparées dans le milieu acide aqueux se fixent sur les parois du récipient et présentent un aspect peu appétissant. En outre, la quantité de substance active 20 pour l'application par voie orale se trouve de ce fait diminuée d'autant. L'invention a donc pour objet de fournir une composition pharmaceutique effervescente à base d'antibiotiques qui permet d'éliminer les inconvénients mentionnés ci-dessus. 25 La composition.effervescente de l'invention est carac térisée par le fait que le composant basique et le composant acide, qui constituent l'agent effervescent, se présentent chacun sous forme de grains de dimensions différentes. Comme composant basique, à savoir le générateur de 30 COg ou les substances neutralisant les acides, on utilise par exemple les hydrogénocarbonates ou les carbonates tels que l'hydrogénocarbonate de potassium ou de préférence l'hydrogéno-carbonate de sodium. Comme composant acide, à savoir les produits provoquant la libération du CO^, on utilise par exemple les 35 acides polybasiquesrfcels que l'acide tartrique ou de préférence l'acide citrique. Le composant basique doit avoir à cet effet des 70 15900 2043500 i grains d'une dimension comprise entre 50 et 500 mjjt, de préférence comprise entre 100 et 200 mjz} le composant acide doit avoir, quant à lui, des grains d'une dimension comprise entre 200 et 1000 mji, de préférence 500 mp.. Le rapport pondéral du constituant 5 basique et du constituant acide est, en général, avantageusement . compris entre 0,5:2,0 et 2,0:0,5; Quand on emploie les antibiotiques suivants qui sont stables vis-à-vis des acides et qui, sous forme de leurs sels sodiques et/ou potassiques, restent en solution dans l'eau à un 10 pH supérieur à 3*5-3»9.» on doit utiliser comme agent effervescent approprié un mélange d1hydrogénocarbonate de sodium et d'acide citrique dans un rapport 1:1 à 1,25, de préférence 1:1,25» Lorsqu'on utilise d'autres composants basiques, comme 1'hydrogénocarbonate de potassium, et d'autres composants acides, comme 15 l'acide tartrique, on doit modifier ce rapport de manière correspondante. Si on utilise les antibiotiques stables vis-à-vis des acides non pas sous forme de leurs sels mais sous forme d'acides libres, on doit augmenter d'autant la quantité de composant basique. 20 Selon l'invention, on utilise comme antibiotiques stables vis-à-vis des acides de préférence ceux qui, sous forme de leurs sels sodiques et/ou potassiques, restent en solution dans l'eau à un pH supérieur à 3,5-3,9» A cette catégorie d'antibiotiques appartiennent par exemple 1'ampicilline, la cloxacilli-25 ne, l'oxacilline, la phénéticilline, la phénoxyméthylpénicilline, la propicilline, la novobiocine, l'acide fusidique, le leucine-carbamate de chloramphénicol ou l'acide colistine-méthanesulfoni-que et, comme antibiotique préféré, en particulier le sel de potassium de la phénoxyméthyl-pénicilline. 30 Oh peut également utiliser d'autres antibiotiques stables vis-à-vis des acides qui, sous forme de leurs sels d'addition d'acides, donnent des solutions aqueuses stables. A ce groupe d'antibiotiques appartiennent par exemple le sulfate de colistine, le chlorhydrate de lincomycine, le sulfate de néomyci-35 ne, le sulfate de pasomomycine, le sulfate de viomycine, le sulfate de streptomycine, le chlorhydrate de tétracycline, le 15900 4 2043500 chlorhydrate de chlortétracycline, le chlorhydrate d'oxytétracy-cline, le chlorhydrate de méthacycline, le lactobionate d'éry-thromycine, la lymécycline ainsi que la cyclosérine à l'état de bases libres. On peut cependant utiliser d'autres sels d'addition 5 d'acides de ces antibiotiques. Les antibiotiques ou leurs sels peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec d'autres antibiotiques ainsi qu'en association avec des substances actives autres que les antibiotiques. 10 Dans les compositions effervescentes de l'invention, il convient d'utiliser une quantité déterminée de l'agent effervescent par rapport à la quantité globale des antibiotiques rais en jeu. Pour une partie en poids d'antibiotique, on emploie avantageusement de 5,5 à 15 parties en poids, de préférence 8,5 15 parties en poids de l'agent effervescent. Comme substances auxiliaires destinées à faciliter la préparation ou à améliorer le goût et la présentation de la composition effervescente, on peut utiliser en particulier des édulcorants tels que le sucre, les cyclamates ou la saccharine, 20 des adjuvants pour la préparation des comprimés tels que des liants et/ou des lubrifiants, des colorants, des substances destinées à améliorer le goût ou des supports et véhicules tels que le polyéthylèneglycol, les stéarates, l'éthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone. 25 Pour les antibiotiques, ainsi que pour les autres subs tances actives non antibiotiques éventuellement incorporées dans la composition, les grains ont avantageusement une dimension comprise entre 40 et 500 mji, de préférence comprise entre 100 et 200 raja. 30 Dans les compositions effervescentes de l'invention, qui contiennent en particulier la première catégorie déjà citée d'antibiotiques stables vis-à-vis des acides, l'emploi de composants basiques et de composants acides sous forme de grains de dimension bien définie,présente l'avantage de ne donner aucune 35 zone ayant un pH inférieur à 3*5 au moment de la dissolution dans l'eau de la composition effervescente et les antibiotiques, par 70 15900 2043500 i conséquent, passent en solution sous forme de leurs sels. Il en résulte que lors de la dissolution de la composition effervescente dans l'eau, à aucun moment les antibiotiques n'entrent en contact avec un milieu plus acide que la solution préparée, grâce 5 à l'effet tampon du constituant basique. Cette action est basée .sur le réglage de la vitesse de dissolution dans l'eau et par conséquent des conditions de pH au moment de la dissolution qui dépendent de la dimension des grains de l'agent effervescent. Les conditions favorables de dissolution mentionnées ci-dessus peuvent 10 en outre être influencées par modification de la diffusion, par exemple en recouvrant le composant acide au moyen d'un enduit hydrophobe, de préférence au moyen de méthylcellulose, d'éthyl-cellulose et/ou d'acétylcellulose. Pour limiter les pertes en antibiotiques au cours de 15 la préparation, il convient d'utiliser séparément les constituants de l'agent effervescent. La préparation des compositions effervescentes de l'invention peut être effectuée par exemple de la manière suivante: On sèche tous les composants jusqu'à un taux d'humidité 20 négligeable, on broie ensuite finement les antibiotiques, les édulcorants, les colorants et les autres adjuvants pharmaceutiques, et on mélange avec les autres ingrédients selon les méthodes galéniques usuelles. Une méthode de préparation avantageuse consiste à mé-25 langer les antibiotiques avec le composant basique de l'agent effervescent, les édulcorants et les colorants, à granuler ensuite le mélange et à mélanger le granulé avec les substances auxiliaires usuelles ainsi qu'avec le composant acide de l'agent effervescent. 30 Selon une méthode préférée, on prépare d'abord vin gra nulé à partir du constituant basique de l'agent effervescent et à partir des édulcorants et des colorants, puis on incorpore les autres ingrédients à savoir le composant acide de l'agent effervescent, les aromatisants ainsi que les antibiotiques. 35 Pour préparer le granulég on mouille de préférence avec des liquides de granulation anhydres* eoœae par exemple les 15900 6 2043500 alcools tels que 1'isopropanol, contenant éventuellement un liant tel que la polyvinylpyrrolidone ou le polyéthylèneglycol ayant divers degrés de polymérisation. On presse ensuite le granulé de manière à en faire des comprimés effervescents ou on 5 le broie finement de manière à en faire une poudre effervescente. On prépare les comprimés effervescents en pressant le granulé ou les constituants broyés, dans une machine à faire des comprimés munie d'un poinçon et d'une matrice dont les sur-10 faces de travail sont élastiques, c'est-à-dire pourvus de disques en Vulkollan (élastomère à base d'un polyuréthane). La préparation du mélange, la production des comprimés et leur emballage devront être effectués sous une atmosphère ayant un taux d'humidité relative inférieur à 35#. 15 Les compositions pharmaceutiques effervescentes de l'invention se signalent par une dissolution facile dans 1'eau et elles donnent des solutions aqueuses stables indépenderranent de la quantité d'eau utilisée. Cet avantage concerne en particulier les antibiotiques stables vis-à-vis des acides qui, sous 20 forme de leurs sels sodiques ou potassiques, restent en solution dans 1'eau à un pH supérieur à 3,5-3*9» Les compositions effervescentes connues jusqu'à présent provoquent en effet la précipitation des antibiotiques lorsqu'elles sont introduites dans 1'eau, ce qui réduit d'autant la quantité de substances 25 actives au moment de l'utilisation* L'avantage offert par 1'administration d'antibiotiques au moyen des compositions effervescentes de 1'invention réside en pàrticulier dans le fait qu'il est possible d'administrer en une seule fois d'importantes quantités d'antibiotiques et, de 30 plus, de corriger les désavantages dûs au mauvais goût de nombreux antibiotiques comme c'est le'cas par exemple du sel de potassium de la pénicilline V. En même temps il est possible d'apporter à l'organisme d'importantes quantités d'eau comme cela est nécessaire dans les états très fiévreux. 15900 7 2043500 EXEMPLE 1: Sel de potassium de la pénicilline V 400.000 UI Hydrogénocarbonate de sodium,fin 1,50 g (dimension des grains 10-200 mji) 5 Sucre de canne * 2,52 g . Cyclamate de sodium : 0,25 g Acide citrique, granulé 1*90 g (dimension des grains 500 mji) Polyvinylpyrrolidone 0,05 g 0 Polyéthylèneglycol 6000 0,25 g Colorants et aromatisants q.s. EXEMPLE 2: Sel de potassium de la pénicilline V 600.000 UI Hydrogénocarbonate de sodium, fin 1*50 g ^ (dimension des grains 100-200 mji) Sucre de canne 2,40 g Cyclamate de sodium 0,30 g Saccharine sodique 0,015 g Acide citrique, granulé 1*90 g q (dimension des grains 500 mji) Polyvinylpyrrolidone 0,05 g Polyéthylèneglycol 6000 0,25 g Colorants et aromatisants q.s. EXEMPLE 3: 5 Sel de potassium de la pénicilline V 1.000.000 UI Hydrogénocarbonate de sodium, fin 1,60 g (dimension des grains 100-200 mji) 3 Sucre de canne 2,70 g Cyclamate de sodium 0,40 g Saccharine sodique 0,04 g Acide citrique, pulvérulent recouvert de méthylcellulose 2,00 g Polyvinylpyrrolidone 0,05 g Polyéthylèneglycol 6000 0,25 g Colorants et aromatisants q.s. 15900 8 2043500 EXEMPLE 4: Sel de potassium de la propicilline 600.000 UI Hydrogénocarbonate de sodium, fin 1*5° S (dimension des grains 100-200 mji) • 5 Sucre de canne 2,00 g Cyclamate de sodium 0,30 g Saccharine sodique 0,03 g Acide citrique, granulé 1,90 g (dimension des grains 5°0 mji) . 10 Polyvinylpyrrolidone 0,05 S Polyéthylèneglycol 6000 0,25 g Colorants et aromatisants q.s. EXEMPLE 5î Sel de sodium du leucinecarbamate 500 mg 15 de chloramphénicol (rapporté au chloramphénicol) Sucre de canne 2,00 g Hydrogénocarbonate de sodium, fin 1,80 g (dimension des grains 100-200 mp.) Acide citrique, granulé IjTO g 20 (dimension des grains 500 mji) Polyvinylpyrrolidone 0,05 g Polyéthylèneglycol 6000 0,25 g Colorants et aromatisants q.s. La préparation des comprimés effervescents dont les 25 formulations sont indiquées aux exemples 1.à 5, est effectuée selon l'un des deux procédés suivants: Procédé 1: On travaille tous les constituants sous forme sfeche et/ou anhydre. On mélange les antibiotiques avec l'hydrogéno-30 carbonate de sodium, le sucre de canne, les édulcorants synthétiques et les colorants, on mouille avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans de 1'isopropanol anhydre et on granule. Au granulé sec, on ajoute les aromatisants, l'acide citrique et le polyéthylèneglycol 6000, on mélange intimement et on presse 35 de manière à faire des comprimés. On opère selon les techniques galéniques habituelles et avec des appareils usuels appropriés. 15900 2043500 Les opérations de mélange, de granulation* de mise en comprimés et d'emballage sont effectuées en particulier dans des locaux dont le degré hygrométrique est inférieur à 35#. Aussitôt après la fabrication des comprimés, ceux-ci 5 sont mis dans des récipients étanches appropriés qui sont fermés -ensuite au moyen de bouchons munis de desséchants. Procédé 2: On granule le mélange d'hydrogénocarbonate de sodium, de sucre de canne et d1édulcorants synthétiques avec une solution 10 de polyvinylpyrrolidone dans 1'isopropanol, on sèche, on mélange Intimement avec l'acide citrique les antibiotiques granulés au - préalable, les colorants et les aromatisants, et après addition de polyéthylèneglycol,on presse de manière à obtenir des comprimés. 70 15900 10 2043500 REVENDICATIONS 1.- Nouvelle composition pharmaceutique effervescente, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs antibiotiques, éventuellement d'autres substances pharmacologiquement actives,.ainsi 5 que des agents auxiliaires et un agent effervescent dans lequel le composant basique et le composant acide se présentent chacun sous forme de grains de dimensions différentes. 2.- Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les grains du composant basique ont une dimension comprise 10 entre 50 et 500 mp, de préférence comprise entre 100 et 200 mji, et les grains du constituant acide ont une dimension comprise entre 200 et 1000 mp, de préférence 500 mp. 3»- Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'on utilise 1'hydrogénocarbonate de sodium comme consti-15 tuant basique et l'acide citrique comme constituant acide. 4.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3» caractérisée en ce qut'on utilise de 1 à 1,25 partie en poids d'acide citrique, de préférence 1,25 partie en poids, pour une partie en poids d'hydrogénocarbonate de sodium. 20 5.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composant acide est recouvert d'un enduit hydrophobe. 6.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient un antibiotique stable 25 vis-à-vis des acides dont" le sel sodique et/ou potassique reste en solution dans l'eau à un pH supérieur à 3,5-3,9» 7»- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les grains de l'antibiotique ont une dimension comprise entre 40 et 500 mji, de préférence comprise 30 entre 100 et 200 mp. 8.- Une composition selon 1'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 5,5 à 15 parties en poids d'agent effervescent, de préférence 8,5 parties en poids, pour une partie en poids d'antibiotique. 35 9»- Une composition selon 1'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en de qu'elle contient la phénoxyméthy1- 70 15900 2043500 pénicilline comme antibiotique stable vis-à-vis des acides. 10.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9» caractérisée en ce qu'elle contient l'antibiotique et l'agent effervescent en association avec des édulcorants, des 5 colorants, des lubrifiants et des aromatisants acceptables du point de vue pharmaceutique.