La présente invention est relative a des compositions utiles comme revêtements entériques qui sont formées de monoester tétra-hydrophtalique ou de monoester hexahydrophtalique d'éther de cellulose ou d'un ester mixte d'acide tétrahydrophtalique ou d'acide 5 hexahydrophtalique et d'autres diacides ou triacides et d'éther de cellulose, en tant que constituants principaux. les propriétés généralement requises en ce qui concerne les agents de revêtements entériques pour les médicaments sont l'insolubilité dans l'estomac, la solubilité dans les intestins, le 10 caractère non toxique en lui-même et une résistance élevée au passage de l'humidité ainsi que la stabilité, en outre de propriétés élevées de revêtement. Le phtalate-acétate de cellulose (abrégé ci dessous par CAP) a été largement utilisé comme revêtement de ce genre. D'autres éthers de cellulose et des dérives d'éthers bien 15 connus sont le phtalate de méthylcellulose (KCP), le phtalate d'hy droxyéthyléthylcellulose (EEECP), le tétrahydrophtalate acétate de cellulose (CATHPj et l'texahydrophtalate acétate de cellulose (CAHmO. iais le phtalate acétate de cellulose ne présente pas une résistance au passage de l'humidité et n'est pas stable, de sorte 20 que pendant sa conservation, il est susceptible d'être hydrolyse par l'humidité contenue dans l'air et il y a ainsi formation d'acide acétique avec une forte diminution de la valeur commerciale du médicament. En ce qui concerne le phtalate de méthylcellulose et le phtalate d'hydroxyéthyléthylcellulose, leurs solubilités dans 25 des solvants organiques ordinaires tels que-l'acétone, ne sont pas suffisamment bonnes, de sorte que les procédés de formation des revêtements sont limités, et en outre, ils présentent de. faibles résistance au passage de l'humidité, ce qui est susceptible de produire l'altération des médicaments traités par ces produits pen-30 dant qu'ils sont conservés. Il est vrai que les résistances au passage cie l'humidité du tétrahydrophtalate acétate de cdlulose et de l'hexahj'drophtalate acétate de cellulose ont été quelque peu améliorées, mais leurs stabilités sont toujours très faibles, et de même que le phtalate acétate de cellulose, ils sont susceptibles 35 de libérer de l'acide acétique et de diminuer les Trieurs commerciales des médicaments. L'invention a pour objet de procurer un excellent agent de revêtement entérique ne comportant pas les inconvénients mentionnés ci-dessus, qui est principalement composé de monoester d'aci-40 de tétrahydrophtalique ou d'acide hexahydrophtalique et d'éther de 71 30352 2 2130052 cellulose représenté par la formule générale R1 Bk A 2 m. n ( ou R ^est un radical hydroxyalcoyle ayant 3 ou 4 atomes de car-• bone, R est un atome d'hydrogène ou. un radical alcoyle de 1 ou k 5 atomes oe carbone, A est un reste cellulosiqçét m et n sont des nombres entiers positifs ) ou d'un ester mixte d'acide tétrahydrophtalique ou d'acide hexahydrophtalique et d'autres diacides ou triacides et de cet éther de cellulose. l>'une manière plus détaillée, l'invention est basée sur l'ob-10 servation que le monoester précité d'éther de cellulose qui est le constituant principal de l'agent de revêtement précité, présente une solubilité dans les solvants organiques supérieure à celle du phtalate de méthylcellulose (JJJP) ou au phtalate d'hydroxyéthyl-éthylcellulose (EEECP) et qu'en particulier, contrairement au phta-15 late acétate de cellulose, il est soluble dans l'alcool, présente une faible toxicité, de sorte que l'agent de revêtement de l'invention peut être appliqué sur le médicament en toute sécurité au moyen d'un dispositif simple ce revêtement. Mieux encore, lorsque le degré de substitution par des radicaux hyoroxyalcoyles ayant 3 °u d.Q 4 atomes de carbone est augmenté, il y a amélioration de la résistance au passage de l'humidité de l'éther de cellulose ainsi que de la solubilité dans les solvants organiques, de sorte que le médicament revêtu d'un agent de revêtement de ce genre, en particulier d'un monoester de l'acide tétrahydrophtalique ou de l'acide £5 hexahyo:rophtalique et d'hydroxypropylcellulcse, présente une résistance au passage de l'humidité plus de 10 fois supérieure à celle obtenue par un revêtement de phtalate acétate de cellulose (CAP); en conséquence, le premier de ces produits ne sera jamais décomposé, ne dégagera pas de mauvaise odeur et ne produira pas l'altéra-30 tion du médicament pendant la conservation, même s'il entre en contact avec l'humidité de l'air. Un monoester d'éther de cellulose,représenté par la formule générale ci-dessus, forme le principal constituant de l'agent de revêtement oe la présente invention et est obtenu en faisant réa-35 gir dans un milieu réactionnel d'acide acétique glacial ou d'acide propionique, de l'éther de cellulose, par exemple de l'hydroxypro-pylcellulose (HPC)/fel'hydroxybu tylméthylcellulose (EBiïC), de l'hy-aroxypropyl methylcellulose (EPCk), de l'hydroxybutyl cellulose (KBC) et de 1'hydroxypropyl éthylcellulose (EPEC), avefc de l'anhy-40 dride tétrahydrophtalique ou de l'anhydride hexahydrophtalique ou 71 30352 3 2130052 un mélange de l'un ou l'autre et d'un anhydride de diacide ou d'un anhydride de triacide tel que l'anhydride phtalique, l'anhydride su.ceinique ou l'anhydride triméllitique, en présente d'un sel de métal alcalin de l'acide acétique, tel que l'acétate de sodium an-5 hydre, lequel agit comme catalyseur, lorsqu'un éther de cellulose de ce genre est eetérifié, il est transformé en un monoester, l'un des radicaux acides dans l'anhydride d'acide précité formant un ester ensemble avec un radical hyoroxyle dans l'éther de cellulose représenté par la formule générale mentionnee ci-desaus 10 R1 R2 A m n ou les symboles ont la signification indiquée ci-dessus, et le radical aciae restant étant transformé en groupe carboxylique libre. En outre ces avantages décrits ci-dessus, le produit présente les caractéristiques indiquées ci-dessous : 15 1. Bonne solubilité dans le fluide intestinal artificiel de pH 6,3, bien qu'il ne soit pas soluble dans le fluide gastrique artificiel de pH 1,2. 2. Le produit aont le nombre de moles de substitution par motif de glucose anhydre {U.S.) formées de radicaux tétrahydrophtaly- 20 les ou hexahydrophtalyles est d'au moins 0,8, est soluble dans la solution tampon de Me Ilvaine ayant un pK de 7» G ou plus, de sorte que la vitesse & laquelle il est dissous dans le duodénum et dans la partie supérieure de l'intestir. grêle est faible, ce qui le rend approprié comme agent de revêtement c.'y.n médicament qui agit lente- 25 ment. 3. lorsque la substitution par des radicaux tétrahydrophtaly-les ou des radie aux hexahydrophtalyles par motif de glucose anhydre (K.S.) est ce 0,b ou inférieure, ou lorsque le monoester est composé d'un radical tétrahydropht alyle ou d'un radical hexahydrophtaly- 30 les et d'autres radicaux de diacide ou de triacide tels que les radicaux phtalyl^succinyle et triméllityle, on peut rendre le proouit soluble dans la solution tampon de Jtcllvaine ayant un pH de 4-,5rT*Q jusqu'au domaine a'alcalinité. En conséquence, en choisissant des valeurs M.â. appropriées ou un rapport approprié des radicaux de 35 substitution, on peut rendre le produit soluble dans une solution tampon de iûcllvaine ayant une valeur de pH quelconque désirée, dont la limite inférieure est comprise entre 4,5 et les monoesters mixtes contenant par exemple ces radicaux tétrahydrophtalyles dont le i'.S. est de 0,41 et des radicaux phtalyles dont le M.S. est de 40 0,40 sont solublee dans la solution tampon de Jïicllvaine ayant un 71 30352 4 2130052 pH ce 6,0 ou plus. De ce fait, si l'on effectue un choix approprié de le. valeur k.S. lors de ls préparation de l'agent ce revêtement, on peut obtenir que le médicament revêtu de cet agent de revêtement agisse soit immédiatement, eoit à un moment quelconque désiré. 5 4. lar l'utilisation combinée des agents de revêtement décrits sous 2 et 3, on peut faire aisément agir le médicament de manière continue. A partir des éthers de cellulose représentés par la formule générale ci-dessus, on prépare des aérivés d'éthers de cellulose 10 dont les propriétés physiques telles que ia solubilité dans les solvants organiques et les alcalis, la résistance à la perméabilité à l'humidité et la stabilité, sont beaucoup influencées par la qua» tité des radicaux de substitution contenus dans la cellulose, de sorte que lorsqu'on désire utiliser de 1 *hydroxyalcoylcellulose, 15 on doit choisir une hyaroxyalaylcellulose ayant une teneur en radicaux hydroxyalcoyles correspondant à un K.S. de 0,2 à 5>0 de préférence de 1,0 à 4,0, et lorsqu'on désire utiliser une hydroxy-alcoylalcoylcellulose, on doit choisir un produit ayant une teneur en radic&ux hydroxyalcoyles correspondant à un K.S. d'au moins 0,02 ou de préférence d'au moins 0,05. En outre, dans le cas de l'hydroxyalcoylalcoylcellulose, il est désirable que le j»I.S. total formé de radicaux hydroxyalcoyles et de radicaux alcoyles soit compris entre 0,5 et 5>0 ou de préférence entre 1,0 et 4,0. Les radicaux tétrahydrophtalyles ou hexa-25 hydrophtalyles fixés par estérification sur ces éthers de cellulose doivent avantageusement être présents de manière à correspondre à un d'au moins 0,20, ou plus avantageusement d'au moins 0,30. Il est désirable que les monoestters mixtes contenant, en outre, des radicaux tétrahydrophtalyles et des radicaux hexahydrophtalyles,des 30 radicaux phtalyles, des radicaux succinyles ou des radicaux trimél-lityles aient une teneur en radicaux hexahydrophtalyles ou tétrahydrophtalyles correspondant à un L..3, d'au moins 0,15 et que la substitution par des radicaux acyles corresponde à un k.S. total d'au moins 0,30. Lorsque la quantité des radicaux tétrahydrophtaly-35 les, des radicaux hexahydrophtalyles et des radicaux acylea de sub-titution ne correspond pas au k.S. ci-dessus, la solubilité dans les solvants organiques et les alcalis, la résistance à la perméabilité à l'humidité et la stabilité du produit ne seront pas satisfaisantes et le produit n'agira pas comme agent oe revêtement enté-40 rique d'une qualité supérieure pour les médicaments. 71 30352 5 2130052 L'agent ae revêtement entériaue conforme à l'invention présente avantageusement un degré de polymérisation tel que sa solution à 15 & dans de 1'acétone-éthanol (l : l) donne une viscosité d'au moine kÛQ centipoiaes à 25°C, étant donné que lorsqu'il est trop 5 élevé, la viscosité de la solution préparée en dissolvant la quantité prescrite du produit dans un certain BOlvant organique sera trop élevée pour l'application aisée de la solution but lé médicament. En conséquence, on ne doit estérifier qu'un éther de cellulose de degré ae polymérisation relativement bas, ou on doit faire 10 réagir un monoester d'un ether de cellulose de degré de polymérisation relativement élevé avec un acide ou un agent d'oxydation, de manière à diminuer le degré de polymérisation. Le dérivé d'éther de cellulose utilisé pour la mise en oeuvre de l'invention est obtenu sous forme ae solution à 10 à 20 dans 15 un solvant oi^nique, de sorte qu'on peut utiliser l'un quelconque des procédés de revêtement généralement utilisés par exemple le procédé Wurster, le procédé Cap ou le procédé de pulvérisation, le plus avantageux étant le procécé à pulvérisation et à cuvette. Comme solvants organiques, on peut mentionner un ou plusieurs 20 gavants choisis dans le groupe consistant en alcool méthylique, alcool éthylique, alcool isopropylique, méthyl-cellosolve, éthyl-cellosolve, dioxane, éther diéthylique, acétone, méthyl-éthyl-céto-ne, diacéthylène-alcool, benzène, toluène, lactate de méthyle, acétate de méthyle, acétate d'éthyle, chlorure de méthylène, trichlor-25 éthylène, méthyl-chloroforme, chloroforme et" chlorure d'éthylène. Dans le but d'augmenter la résistance mécanique, l'allongement le caraxrtère brillant, la résist&nce à l'humidité, l'aspect et l'ap tude au traitement de la pellicule ou. de la capsule devant être préparées à partir de l'agent de revêtement, par application des 30 dérivés précités d'éther de cellulose, on peut leur ajouter divers additifs tels que des plastifiants, par exemple du phtalate de di-éthyle, du phtalate de aibutyle, du phtalate de diméthyle, de la triacétine, de la monoacétinB^^e la monoacétine, de la diacétine, du diéthylène-glycol, du tartrate de di-n-butyle, de l'éthyl glyco-35 late d'éthyl-phtalyle, de l'hydroxypropylglycérine et du phosphate de triphényle; xtes sucres ; des acides gras supérieurs et leurs esters, par exemple de polyéthylène-glycol, de copolymère d'oxyde d'éthylène, oxyde de propylène, ae polypropylène-glycol, d*aciâe Btéarique, d'acide abiétique et d'acide oléique ; des alcools supé-40 rieurs, par exemple de l'alcool cétylique, de l'alcool laurylique 71 30352 6 2130052 des paraffine^ des aminés, par exemple de 1'hexadécylamine ; divers agents surfactifs ; des polymères naturels, par exemple de la zéin§ de la gomme-laque, du baume, de la caséine, de l'amicon, des dérivés de collophane, et de la gomme adragante, deB polymères synthé-5 tiques, par exemple du silicone, de la polyvinyl-pyrrolidone, de l'alcool poiyvinylique, du polyacétate de vinyle, de l'acide poly-acrylique, de l'ester d'acide polyacrjlique, de l'ester d'acide polymethacrylique et du polyéthylène ; des dérivés de cellulose, par exemple de la méthyl-cellulose, de l'hydroxyéthyl-cellulose,de 10 l'hydroxypropyl-cellulose, de 1'hydroxypropylméthyl-cellulose, de la carboxyméthyl-cellulose, de 11éthyl-cellulose, du nitrate de cellulose, de l'acétate de cellulose, de 1'acétate-phtalate de cellulose, de 1'acétate-succinate de cellulose, de 1'acétate-butyrate-de cellulose, du phtalate de méthyl-cellulose et du phtalate d'éthjt 15 cellulose ; et des substances inorganiques telles que de l'alumine, de la silice, du carbonate de calcium, du caolin, du talc, du phosphate de calcium, de l'acide borique, et du chlorure de sodium ; des agents colorants connus, des agents désodorisants et des agents d'élimination de l'assaisonnement. Ces additifs peuvent être mélange gés avec les dérivés précités d'éther de cellulose, qui sont le con» tituant principal de l'agent de revêtement entérique selon la présente invention, avant qu'ils ne soient appliqués au médicament, ou les additifs peuvent être appliqués sur le médicament, cette application étant suivie de celle du constituant principal de revêtement 25 ll&pplication pouvant aussi avoir lieu dans l'ordre inverse. Dans les exemples non limitatifs suivants, les parties et les pourcentages sont en poids et le fluide gastrique artificiel ainsi que le fluide intestinal artificiel ont été préparés comme suit : 1. Fluide gastrique artificiel : 30 A un mélange de 2 g de chlorure de sodium, de 3*2 ë 35 - 2. Fluide intestinal artificiel : A un mélange de 15 g de bicarbonate de sodium et 2,8 g de pancréatine, on a ajouté de l'eau distillée en une quantité telle que le volume total était de 1. litre, avec une obtention d'une solution dont le pH était de b,3* On a utilisé cette solution à 37°C« 71 30332 7 2130052 Les évaluations des propriétés indiquées ci-dessous ont été obtenues au moyen des procédés d'essai suivants : (1) Solubilité dans les solvants organiques ï A 1 g de l'échantillon, on a ajouté 9 g d'un solvant orga-5 nique à 25"C et l'échantillon entièrement dissous dans le solvant a été indiqué par S, l'échantillon qui a été simplement gonflé a été marqué par SW, et l'échantillon qui n'a pas été dissous du tout par IS. (2) Solubilité dans la solution tampon de Mcllvaine, dans le fluide 10 gastrique artificiel et dans le fluide intestinal artificiel s On a préparé une pellicule épaisse de 0,1 nm à partir de p chacun des échantillons, et on a placé 1 cm de chaque pellicule dans 50 *1 de la solution tampon de Mcllvaine à 37*C ou du fluide gastrique artificiel ou du fluide intestinal artificiel et on a 15 examiné sa solubilité en agitant* (3) Vitesse de passage de l'humidité (essai de résistance à la perméabilité à l'humidité) î On a préparé une pellicule épaisse de 0,1 mm à partir de chaque échantillon et on a mesuré la vitesse du passage de la va-20 peut d'un état d'une humidité relative de 100 % à un état d'une humidité relative de 5 %, les deux à 40*C, au moyen de l'augmentation de poids de chlorure de calcium produite par l'absorption de vapeuro (4) Stabilité : 25 (4—1) mesure de la quantité d'acide acétique libre : On a laissé séjourner un échantillon en poudre placé dans un tube scellé à 60*C et à une humidité relative de 100 % pendant un nombre de jours prescrit, puis on a refroidi et on a enlevé une certaine quantité de l'échantillon dont on a extrait au moyen d'un 30 extracteur Soxhlet 1'acide acétique libre dans de 1'éther éthylique et la solution d'acide acétique dans l'éther éthylique a été soumise à une analyse quantitative au moyen d'une chromatographie gazeuse afin de connaître la quantité d'acide acétique libre contenue dans l'échantillon,, 35 (4-2) détermination de la quantité d'acide libre: Un échantillon de poudre placé dans un tube scellé a été soumis aux mêmes conditions que celles décrites sous (4-1) et on a prélevé une certaine quantité de produit, on l'a dissoute dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol (rapport en volume 40 2:3)* Après addition de n-hexane à la solution, on a extrait l'acide libre de la solution par de l'eau, qu'on a titrée avec de l'hy-droxyde de sodium 0tlN en obtenant ainsi la quantité totale d'acide 71 30352 8 2130052 libre dont on a soustrait la quantité d'acide acétique libfe (obtenue sous (4-1) afin de connaître la quantité d'acide libre contenue dans l'échantillon. le CAP, MCI, C^THI' et le CAHHP utilisés dans les essais té-5 moins avaient les valeurs E.&. suivantes : CAP : radical acétyle = 1,66, radical phtalyle = 0,75 MCP : radical méthyle =1,76, radical phtalyle = 0,71 CATHt : radical acétjdyle® 1,64, radifial tétrahydrophtalyle = 0,73 CAEHP : radical acétyle = 1,62, radical hexahydropht alyle = 0,75 10 Bxemple 1. lans un réacteur comportant un agitateur, on a disposé 100 parties d'acide acétique glacial, 25 parties d'acétate de BOdium anhydre, de l,anhydride de diacide (comme indiqué dans le Tableau 1) et 50 parties de divers éthers de cellulose (comme indiqué dans 15 le tableau l) (la Viscosité des solutions aqueuses à 2 % de ces éthers de cellulose à 25°C était de 5 centipoises) et on a fait réagir à 80°C pendant 5 heures. On a ensuite ajouté au produit réa» tionnel 800'parties d'eau et on a filtré le prépipité, on l'a lavé à l'eau et on l'a aèché à 60°C pendant 5 heures, le produit obtenu 20 était un monoester de diacide de divers éthers cellulosiques, contenant deB radicaux acyles comme indiqué dans le tableau 1. Tableau 1. Etter de cellulose 25 Exp. n Anhydride de diacide Produit obtenu Type Radi Radi Type Parties Ku Radical cal cal en Acyle 0 hydro- alco- poids xyal- yle° coyle0 1 HPC 3,0 0 Anhydride tétrahy 70 A 1 ,t>5 drophtalique 2 HPC 3,0 0 Anhydride hexahydro 70 B 1,60 1,87 phtalique 0,85 3 mm 0,27 Anhydride tétrahy 70 C 1,80 drophtalique 0,75 4 hbà:c 0,10 Anhydride tétra 70 D 1,87 hydrophtalique 5 HPiiC 0,27 Anhydride tétrahy 30 0,40 drophtalique B 1,67 Anhydride succinique 20 0,40 6 HP1£C 0,27 Anhydride hexahy o,57 drophtalique 47 1,87 Anhydride phtalique 23 ï 0,23 7 HPKC 0,27 Anhydr.hexahydropht. 30 0,41 Anhydr. trimellitiique 35 G 0,35 (Remarque) Les nombres dont 1'en-tête porte un 0 8 ont les valeurs M. S. - 30 35 40 71 3035-2 9 2130052 Les solubilités dans les solvants organiques, dans le fluide gastrique artificiel, dans le fluide intestinal artificiel et dans la solution tampon de ilcllvaine, les résistances à la perméabilité à l'humidité et les stabilités des produits synthétisés (a,B,C,D,B 5 et î1) ont été mesurées et sont indiquées dans les tableaux 2,3 et 4, en comparaison des produits généralement connus constitués par C.A.P, jïlCP, CATHP et CAHHP. Tableau 2 Solubilité des produits dans les solvants organiques, le 10 fluide gastrique artificiel, le fluide intestinal artifi ciel et la solution tampon de licllvaine. Echantillon Solvant A B c D B F G CAP MCP Acétone S S s s s s s s sw 15 Méthanol S S s s s s s IS IS Chlorure de méthylène S SW s s sw sw sw IS IS Acétate d' éthyle S sw s S sw sw sw sw IS Acétone-méthanol (l:l) S s s S s s s s S Chlorure de méthylène-20 méthanol a s s s s s s s s Fluide gastrique artificiel (pH : 1,2) IS IS IS IS IS IS IS IS IS Fluide intestinal 25 artificiel (pH : 8,3) s s S s s s s s s pH du produit auquel il commence à se dissoudre dans la solution tampon de Mcllvaine 7,0 7,0 7,0 7,0 5,8 6,4 5,6 6,0 6,0 soluble insoluble gonflement 30 s « IS = sw = 71 30352 10 2130052 Tableau 3 Résultats de l'essai de résistance au pazsage de l'humidité effectué sur les produits. Essai Vitesse à laquelle l'humidité a traversé le 5 produit (g/cm2/24 hra). E A 0,0020 X B 0,0016 A C 0,0130 m D 0,0110 10 P E 0,0142 L F 0,0098 E G 0,0145 Essais CAP 0,0222 compa- 0,0236 15 ratifs kCï Tableau 4 Résultats de l'essai de stabilité effectué sur les produits Dora- Echantillon Quantité d'acide libre produit Tare Exemple Exemple comparatif 20 de 3 ours écoulés A B C D E F G CAP CAHHP CATHP 25 0 1,2 (0) 1,1 0,6 (0) (0) 0,5 (0) (0) U1 1,2 (0) 1,0 (0,2) 1,6 (0) 1,4 (0) 1 1,5 (0) 1,6 1,2 (0) (0) 0,8 (0) u? fô) fô) 2,5 (1,4) 2,8 (0,7) (olh 2 toi f&f'UÎ \ô) u? tij M 4,0 (3,1) ,3,5x (1,4) (1Î4) 30 5 ?*? Uf fs? féf îè? M M 6,2 (5,6) 4,6 (3,1) 4,4 (2,9) 10 4,2 (0) (0) \o) fô kî 4,6 (0) ta 9,0 (8,0) 698 (4,8) 6,2 (4,5) 35 15 4,2 (0) tif ?é? M hî 4,7 (0) Î6Î 10,8 (11,2) 8,9 (6,6) 8,3 (6,3) (Remarque) Les chiffres figurant sous la tête de colonne de 0 jour montrent les résultats de l'essai témoin et les chiffres dans le tebleau indiquent le pourcentage d1 acide libre 71 30392 11 2130052 les chiffres entre parenthèses indiquant le pourcentage-d'acide acétique libre. Ainsi, les tableaux 2, 3 et 4 montrent que les proauits de l'invention sont supérieurs aux substances connues auxpointsde vue 5 solubilité dans les solvants organique résistance au passage de l'humidité et stabilité, ces propriétés très intéressantes étant requises par les agents de revêtement protecteurs pour des médicaments solubles dans les intestins. Exemple 2. 10 On a effectué des easais de revêtement en utilisant les pro duits A,B,C,D,E,F,et G, préparés selon l'exemple 1, en utilisant le procédé à pulvérisation et a cuvette. Les compositions aes liquides de revêtement ont été comme indiqués dans le tableau 5» Dans une cuvette ou casserole de pulvérisation de diamètre 15 310 tournant à raison de 36 tours par minute, on a introduit 1,7kg de comprimés non revêtus, chacun pesant 200 mg et ayant 10 mm de diamètre et on a effectué le revêtement au moyen d'une buse de pulvérisation de 2,5 mm de diamètre pendant 5 heures, le cycle de la pulvérisation du liquide effectuée sur les comprimés étant de 10 20 secondes (température : 50 °C)» leur séchage étant effectué pendant 15 secondes à $$°C sous une pression d'air de 5 kg/cm2. La quantité totale de liquide utilisé sur chaque échantillon était 2,b kg et le poias au proauit fini était ae 1,86 kg. Le poids de revêtement par comprimé était de 20 mg et 1 'efficacité de revête-25 ment était ae 57 tendant le procecé" ùe revêtement, on n'a pas rencontré d'ennui qui aurait résulté du collage des comprimés l'un à l'autre ou aux parois de la cuvette de revêtement. Aucun des échantillons ainsi préparé ne s'est dissous dans le fluide gastrique artificiel (pH 1,2) mais ils ont été dissous dans le fluide in-30 testinal artificiel en l'espace de 10 minutes. Tableau 5. Composition du liquide de revêtement : Base (A,B,C,D,E,:F ou. G) 85 parties Acétjiylmonoglycéride 1,5 partie 35 Aéroail 0,5 partie Blanc de titane 0,5 partie Acétone 30>0 parties Ethylcellosolve 60,0 parties 71 30352 12 2130052 Exemple 3. En utilisant les produits G,F et 5 préparés selon l'exemple 1, on a préparé des médicaments se dissolvant graduellement lors de leur passage à travers les intestins en accord avec l'augmentation 5 du pH du fluide intestinal avec lequel ils entrent en contact,comme suit : Les produits de base utilisés ont été : 1* 0 , 2. un mélangé de C et P (1 : 1) 10 3. F 4. un mélange de F et G (l : l) 5. G On a préparé des liquides de revêtement à partir de chacun des produits de base indiqués ci-dessus et d'autres constituants indi-15 qués dans le tableau 6 et on a revêtu un médicament sous forme de granules (diamètre ae chaque granule : 1,2 mm) au moyen Lorsqu'on a placé le médicament sous forme ae granules ainsi préparé dans le fluide gastrique artificiel et lorsqu'on a agité pendant 2 heures, on n'a observé aucune modification ; aprèslfevoir 25 enlevé du fluide gastrique, on l'a mis dans la solution tampon de Kcllvaine ou dans le fluide artificiel intestinal et on a agité pendant 60 minutes et on a séché et pesé les granules restants en obtenant les résultats indiqués dans le tableau 7 (pourcentages en poids). 30 Tableau 6 Composition du liquide de revêtement : Produit de base 5 parties Phtalate de dibu.tyle O,o partie Blanc de titane 0,1 partie 35 Pigment (pigment commestible, jaune n° 4, lake d'aluminium) • Oj$ partie Huile de silicone 0,05 partie Àcétone 40 parties 40 Ethylcellosolve 55 parties 71 3035*2 13 2130.052 Tableau 7 Résultats de l'essai de désintégration : Solution d'essai Granules conservés {%) Solution tampon de kcllvaine de pH 5*° 97,0 5 5,4- 8i,5 5,8 60,3 6,2 45,2 6,6 23,8 7,0 o Fluide gastrique artificiel 8,3 O 71 30352 14 2130052 B3VIKDIOÀTIOH8 1. Composition utile comme revêtement entérique pour àes médicaments, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en un monoester d'acide tétrahydrophtalique et/ou d"acide 5 hexahydrophtalique avec l'éther de cellulose représenté par la formule générale hW où R* eat un radical hydroxylé ayant 3 M atomes de carbone, R2 eBt choisi dans le groupe consistant en hydrogène et en 10 radicaux alcoyles de 1 à 2 atomes de carbone, m et n sont des nombres entiers positifs et A est un reste cellulosique. 2. Composition utile comme revêtement entérique pour des médicaments, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en un ester mixte d'acide tétrahydrophtalique ou d'acide hexa- 15 hydrophtalique et d'un autre diacide ou triacide avec l'éther de cellulose représenté par la formule générale EW où R est un radical hydroxylé ayant 3 à 4 éitomes de carbone, R^ est choisi dans le groupe consistant en hydrogène et en 20 radicaux alcoyles de 1 à 2 atomes de carbone, m et n sont des nombres entiers positifs et A est un reste cellulosique. 3% Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R^ dans la formule générale précitée est un radical hydroxy-alcoyle, le nombre de moles de substitution par motif de glu-25 cose anhydre étant de 0,02 à 5*0» et R2 étant de l'hydrogène dans la formule générale précidée. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce ^ue l'éther de cellulose est choisi dans le groupe consistant en hydroxypropylcellulose, hydroxybutyl méthylcellulose, hydroxy- 3° propyl méthylcellulose, hyaroxybutyl cellulose et en hydroxy- propyléthylcellulose. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le monoester précité est un monoester d'acide hexahydrophtalique avec l'hydroxypropylcellulose. 35 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le monoester précité est un monoester d'acide tétrahydrophtalt que avec 1'hydroxypropylcellulose. 71 30332 15 2130052 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le monoester précité est un monoester d'acide tétrahydrophtalique avec l'hydroxypropylraéthylcellulose. 8. Compobition selon la revendication 1, caractérisée en ce que 5 le monoester est un monoester d'acide tétrahydrophtalique avec l'hyaroxybutylraéthylcellulose. 9. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que R* dans la formule générale précitée est un radical hydroxy-alcoyle, le nombre de moles de substitution par motif de glu- 10 cose anhydre étant d'au moins 0,02,et R** dans la formule géné rale précitée est un radical alcoyle, le nombre total de radicaux de substitution par motif de glucose anhydre constitués par les radicaux hydroxyalcoyles et alcoyles précités était de o,5 à 5,0. 15 10» Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'éther de cellulose précité est choisi dans le groupe consistant en hydroxypropylcellulose, hydroxybutylméthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxybutylcellulose et en hy-droxypropyléthylcellulose. 20 11. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le diacide précité est choisi dans le groupe consistant en acide phtalique et en acide succinique. 12. Composition selon la revendication caractérisée en ce que le triacide précité est de l^'abide triméllitique. 25 13. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'ester mixte est un ester mixte d'acide tétrahydrophtalique et d'acide succinique avec 1'hydroxypropylméthylcellulose. 14. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'ester mixte est un ester mixte d'acide hexahydrophtalique 30 et d'acide phtalique avec 1'hydroxypropylméthylcellulose. 15. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce ^ue l'ester mixte est un ester mixte d'acide hexahydrophtalique et d'aciae triméllitique avec l'hydroxypropylmethylcellulose.