La présente invention a pour objet une nouvelle syn chose du N-méthoxy-psoralène de formule : > partir du phloroglucinol de formule Le phloroglucinol est choisi comme matière première en raison de la présence-de trois groupements hydroxylés sur son noyau. Dans une première étape on procède à une méthylation par le-méthanol en presence d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et on obtient un mélange éther mono et diméthylique du phloroglucinol, mélange dont on extrait par distillation fractionnée l'éther monométhylique de formule. On a ainsi, dès la première étape, placé le substituant méthoxy du.5-méthoxy-psoralène dans la position désirée. Dans une seconde étapé, on réalise la cyclisation de l'éther monométhylique de phloroglucinol pour obtenir l'hydroxy 6 méthoxy-4 coumaranone-3 de formule Une première réaction avec du chloro-acétonitrile, de l'acide chlorhydrique gazeux et du chlorure de zinc conduit à un mélange de la coumaranone cherchée et de chloro-acéto-4-méthoxy-5 Ce dernier corps est à son tour cyclisé en coumaranone en soumettant ce mélange à un chauffage à reflux avec de I'acé- tate de potassium. Dans une troisième étape on procède à la conversion de lthydroxy-6 méthoxy-4 coumarane-3 one en hydroxy-6 méthoxy-4coumarane par réduction directe avec de l'hydrate hydrazine comme catalvseur. Cette réduction directe de lthydroxy-6-méthoxy-4- coumaranone est tout à fait nouvelle. Jusqu'a présent les méthodes de réduction utilisables comprenaient plusieurs étapes. En particulier la réduction avec un catalyseur au carbone palladié nécessitait la protection préalable du groupement hydroxylé par une réaction d'acétylation par le chlorure d'acétyle, puis après réduction une opération de désacétylation pour libérer le groupement hydroxyle et pouvoir poursuivre les réactions de cyclisation. Selon la présente invention, on procède à la réduction directe en coumarane, en dissolvant à chaud la coumarane-3 one dans du diéthylène glycol, en ajoutant de l'hydrate dthydrazine à 98 *, en chauffant à reflux pendant 15 mn avec formation de lthydrazone correspondante, en ajoutant après refroidissement de la potasse en pastilles et en portant à douce ébullition pendant 10 heures Après acidification jusqu'à pH 27,5, extraction à chaud à l'éther, en contre courant liquide-liquide, distillation et recristallisation, on obtient de fins cristaux jaune clair de coumarane avec un rendement de 70 %. Cette réaction de réduction directe de l'hydroxy-méthoxy- coumaranone-one est possible gr ce au choix de l'hydrate d'hydrazine comme catalyseur de réduction. Ce dernier opère sélectivement et ne réagit pas sur le groupement hydroxylé Les avantages de ce nouveau procédé sont nombreux : suppresk > n de deux étapes au moins acétylation et désacétylation, choix d'un catalyseur de bonne capacité de réduction et meilleur marché que les catalyseurs au palladium, absence des problèmes de vieillissement et de régénération du catalyseur. Dans une quatrième étape on procède à la cyclisation de l'hydroxy-6 méthoxy-4 coumarane en tétrahydro-3, 4, 4', 5'méthoxy-5 psoralène avec de l'acrylonitrile,du chlorure de zinc et un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Dans une cinquième étape il ne reste plus qu'à déshydro géner le composé précédent soit sur charbon palladié soit avec du chloranile soit par tout autre agent déshydrogènant pour obtenir le 5-méthoxy-psoralène de formule Ce produit obtenu en fines paillettes nacrées incolores de = = 1880C,présente des spectres IR, UV, RE identiques à ceux du produit naturel. Le mode opératoire détaillé de cette nouvelle synthèse est donné ci-après. 1er Stade : Ether mono-méthylique du Phloroglucinol -Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant et d'un tube plongeant jusqu'au fond mélange réactionnel, on introduit: - 40 g de Phloroglucinol anhydre - 200 ml de méthanol (absolu). On porte au reflux tout en passant un lent courant dtHCl gazeux, pendant 3 heures pour maintenir la saturation (environ : 15g d'HCl gazeux sont absorbés). On laisse au repos pendant une nuit. On chasse l'excès de méthanol au bain-marie sous léger vide (cet alcool récupéré peut servir pour une nouvelle méthyla- tion). Le résidu sirupeux est repris par 50ml d'eau et 50ml d'éther. Décanter et extraire encore deux autres fois, avec chaque fois 50ml d'éther. Les solutions éthérées sont réunies,lavêes à l'eau, puis avec une solution de C03NaH à 5 p jusqu'à neutralité, enfin une dernière fois à l'eau. On sèche sur du chlorure de calcium anhydre On filtre, chasse ltexcès d'éther au bain-marie On rectifie le résidu de la chasse sous pression réduite. Résultats a) dans les fractions de tête E15 180 -195 on a le di-éther méthylique. b) dans les fractions de coeur : E15 195-210 on a un mélange des deux éthers. On triture à froid dans du toluène qui dissout le di-ether. On essore, lave au toluène ; on obtient des cristaux incolores d'éther monométhylique de PF = 790C C7H803 Poids moléculaire : 140 Rendement : 55 o,t Le contrôle analytique a donné les résultats suivants calo trouvé. Carbone % 60,05 59,98 Hydrogène % 05,76 05,80 Oxygène % 34,29 34,30 Réaction 2ème Stade : Hydroxy-6 méthoxy-4 coumaranone-3 Réaction Dans une suspension bien refroidie (et vigoureusement agitée) de - 40ml d'éther anhydre ou de ligroïne (Eb 400-600C) - 1,70g (ou 0,055 mole) d'éther mono-méthylique de phloroglu cinol, - 4g (ou 0,053 mole) de chloro-acétonitrile fraichement rectifie, - 4g (ou 0,03 mole) de chlorure de zinc (fondu et pulvérisé) on fait barboter un courant dtECl gazeux pendant 35 mn. Le chlorhydrate de cétimîne est essoré, lavé deux fois avec 10ml d'éther anhydre. On le dissout dans 200ml d'eau distillée (les dernières traces d'éther accompagnant la solution aqueuse sont éliminées par aspiration-à la -trompe à eau). Cette solution aqueuse est chauffée au reflux pendant 10 mn, puis laisse au repos pendant une nuit dans un réfrigérateur. Il se forme un-précipité qui est un mélange de deux produits 1) Hydroxy-6 méthoxy-4 coumaranone-3 2) Chloro-acéto-4 méthoxy-5 résorcinol-1,3 (de couleur jaune) On essore ce mélange et le lave deux fois, avec chaque fois 20ml d'eau glacée. On le sèche.- Poids : environ 8,30g Traitement du mélange pour cycliser le chloro-acéto-4 méthoxy-5 résorcinol-1,3 On introduit ce mélange à une solution de 5g d'acétate de potassium dans 25ml d'éthanol absolu.-- On chauffe au reflux pendant 15 mn ; on refroidit, verse le mélange réactionnel dans 6Oml d'eau glacée. On essore le précipité et le recristallise dans environ 30ml d'eau bouillante. En refroidissant, la coumaranone cherchée se présente sous forme de fines aiguilles jaune-clair F : 3050. Rendement : 80 j environ C9 H8 O4 Poids moléculaire : 180 Les résultats de l'analyse centésimale sont les suivants Cale. Trouvé. Carbone % 60,05 59,98 Hydrogène C,o' 4,48 4,59 Oxygène 5'o 35,56 35,50 C.C.M. Silicagel F-1500 LS-254 Solvant : Chlorure de méthylène/éthanol : 30/5 Rf ~ 0,76 Test au chlorure ferrique : positif (pour le groupement OH). 3ème Stade : Hydroxy-6 méthoxy-4 coumarane On dissout à chaud 10g de coumarane-3 one, dans 100ml de diéthylène-glycol On refroidit partiellement et ajoute 20g d'hydrate dlhy- drazine à 98 %. On chauffe au reflux pendant 15 mn (à contrôler que toute la cétone est transformée en hydrazone par C.C.M.), On refroidit. On ajoute 30g de potasse en pastilles et réchauffe en douce ébullition pendant 10 heures. On verse sur glace, acidifie jusqu'à pH qJ 7,5 et extrait à éther, à chaud, en contre-courant. On lave les solution éthérées à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre et chasse ltexcès de solvant. On distille sous haut vide E 0,2 164 C et on recristallise dans un mélange hydro-alcoolique. Fins cristaux jaune-clair F : 770C C.C.M. Silicagel F-1500 LS-254 Rendement : 70 Solvant : - chlorure de méthylène/éthanol : 30/5 Rf ~0,85 - chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : 25/5 RftV 0,80 Le Rf de la coumaraonone est toujours plus petit que celui du coumarane. 9 10 3 Poids moléculaire : 166,17 Les résultats de l'analyse centésimale sont les suivants Calc. Trouvé. Carbone % 65,05-- ' 64,71 - 64,53 Hydrogène O/o 6,06 6,02 - 5,98 Azote % 28,89 28,o6 - 28,41 4ème Stade : Tétrahydro-3,4,4',5' méthoxy-5 psoralène Sous bonne agitation magnétique, en maintenant la température intérieure entre 00-50C, on fait barboter un courant d'HCl gazeux dans un mélange de -,150 ml d'éther anhydre ... (séché sur sodium) - 4,65 g (ou 0,028 mole).... d'hydroxy-6 méthoxy-4 coumarane - 3,80 g (ou 0,028 mole).... de chlorure de zinc anhydre - 2,t2 g-(ou 0,01 mole) d'acrylo-nitrile (stabilisé). Après 30 mn, une huile rouge se sépare. On continue l'agitation et l'introduction d'HCl gazeux pendant deux autres heures. On garde la masse réactionnelle pendant 2 jours dans l'obscurité On décante la couche éthérée, ajoute 25 ml d'eau à l'hui- le et chauffe au bain-marie bouillant pendant une heure. On refroidit, extrait plusieurs fois à l'éther, lave les solutions éthérées à liteau froide, sèche sur du sulfate de sodium anhydre, filtre, chasse l'excès de solvant. On peut ou sublimer ou distiller sous haut vide ou recris talliser dans l'éther de pétrole (E40 -60 C)- Rendement : 75 96 fins cristaux F : 175 C C12H1204 Poids moléculaire : 220,18 Les résultats de l'analyse centésimale sont les suivants Calc. Trouvé. Carbone 5' 65,50 65t45-65,70 Hydrogène 5' 05,49 05,40-05,30 Azote 96 29,07 28,80-28,90 5ème Stade : Déshydrogénation: méthoxy-5 psoralène Plusieurs méthodes 10) - Chauffer au reflux pendant 5 heures un mélange de - 15 g de diphényl-oxyde (F : 28 ) - 1 g de tétrahydro-3,4,4',5' méthoxy-5 psoralène - 1 g de charbon palladié à 10 5'rais). Filtrer à chaud pour éliminer le catalyseur. Chasser ou sous bon vide l'excès d'éther diphénylique ou par entrainement à la vapeur d'eau. Recristalliser dans l'éthanol ou dans le méthanol (1 g soluble dans 70 ml d'éthanol absolu). 2 ) - On peut également déshydrogéner avec le chloranile ou tétrachloro benzoquinone-1,4 ou tout autre agent déshydrogénant en utilisant comme solvant : diphenyl-oxyde ou diphényl-étherbutanol-xylène.... Spectre IR Conformes à deux de la littérature - id- UV et - id- RMN identiques à ceux du produit naturel Chromato sous hautes pressions. Pas d'abaissement du P.F eutectique (du mélange produit naturel et produit synthétique). Fines paillettes nacrées, incolores F : 1880. photo-sensibles. Rendement : 80 % C12H804 Poids moléculaires : 216,18 Les résultats de l'analyse centésimale sont les suivants: Calc. Trouvé. Carbone 5 66,67 66,65 - 66,85 Hydrogène % 3, 73 3,60 - 3,65 Oxygène 5' 29,60 29,46 - 29,48 Le procédé due synthèse du 5-méthoxy-psoralène selon la présente invention est particulièrement intéressant en ce qu'il part d'une matiere première d'un prix convenable., qutil présente un nombre d'étapes réduit par rapport aux synthèses connues des autres dérivés du psoralène, qu'il utilise un catalyseur de réduction de la coumaranone bon marché et sans les inconvénients de vieillissement et de régénération attachés à d'autres catalyseurs, et qu'il donne de bons rendements. REVENDICATIONS 1.- Procédé de synthèse du 5-méthoxy-psoralène de formule: caractérisé en ceque lton utilise comme produit de départ le phloroglucinol de formule - on procède à une méthylation du phloroglucinol par le méthanol en présence d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux qui donne un mélange d'éthers mono et diméthylique du phloroglucinol, dont on isole l'éther monométhylique par distillation fractionnée, - on procède à la cyclisation de l'éther monométhylique du phloroglucinol avec du chloro acéto-nitrile, du chlorure de zinc, un courant d'acide chlorhydrique gazeux et de l'acétate de potassium pour obtenir l'hydroxy-6-méthoxy-4-coumaranone-3 de formule:: - On procède à la réduction de cette dernière avec de l'hydra- te d'hydrazine et de la potasse pour obtenir l'hydroxy-6-méthoxy-4 coumarane de formule - On procède à une nouvelle cyclisation avec de l1acrylo- nitrile du chlorure de zinc et de l'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir le tétrahydro-3,4,4',5' méthoxy-5-psoralène de formule - On procède enfin à la déshydrogénation de ce dernier pour obtenir le 5-méthoxy-psoralène. 2.- Procédé de synthèse du 5-méthoxy-psoralène selon ia revendication 1, caractérisé en ce que la réduction de l'hydroxv- 6-mé thoxy- 4-coumarane -3-one en hydroxy-6-méthoxy-4- coumarane se fait en la dissolvant à chaud dans du dréthylène-glycol,en ajoutant de l'hydrate d'hydrazine à 98 %, en chauffant à reflux pendant 15 mn, en ajoutant après refroidissement de la potasse en pastilles et en portant à douce ébullition pendant une dizaine -d'heures.