La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide glycyrrhétinique ainsi que leur préparation. Les nouveaux dérivés selon la présente invention se sont avérés présenter d'extrêmement bonnes propriétés anti-inflammatoires, tout en ayant une très faible 5 toxicité. Les nouveaux dérivés d'acide glycyrrhétinique selon la présente invention sont des composés répondant à la formule générale: Élans laquelle E est un groupe hydroxyle ou un radical alcoxy, H' est un atome d'hydrogène ou un radical acyle et R" est un groupe hydro-K) xyle ou un groupe amino insubstitué ou substitué ou un radical alcoxy) ainsi que les sels de ces composés (I) avec des bases inorganiques et organiques non toxiques, dans lesquels R et/ou R" est un groupe hydroxyle. Les radicaux alcoxy R et R" contiennent de préférence jusqu'à 15 6 atomes de carbone et peuvent être à chaîne linéaire ou à chaîne ramifiée. Comme exemples de ces radicaux alcoxy, on citera les radi— eux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et n-butoxy. Il est préférable que les radicaux acyle R',contiennent jusqu'à 3 atomes de carie radical acetyle étant préféré. bonç'. Ou bien, les radicaux acyle peuvent être des radicaux benzqyle. 2D Lorsque B" est un groupe amino, il peut être insubstitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée dont chacun contient de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone. Les sels préférés des composés (l) dans lesquels R et/ou R" est un gfoupe hydroxyle sont les sels de métaux alcalins, de métaux 25 alcalino-terreux et d'ammonium ainsi que les sels d'aluminium et de fer. Les sels de métaux alcalins et alcalino—terreux préférés sont les sels de sodium, de potassium et de calcium» 69 16468 2 2009173 Les nouveaux composés (i) peuvent être préparés par synthèse de Koenigs-Knorr, en faisant réagir des composés de formule générales COOAlc Alc.CO.OxC^Î^'/i-' (II) Ô.CO.Alc (dans laquelle Aie est un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène, de préférence un atome de brome) en présence d'un excès de 5 carbonate d'argent ou d'oxyde d'argent, sur des composés de formule générale: COOAlc (III) HC (dans laquelle Aie est un radical alcoyle) , après quoi, si on le désire,-les groupes acide c s r bo xy1i que et les groupes hydroxyle du reste, glucopyranose sont libérés par hydrolyse ûu bien le groupe 10 -COOAlc du reste glucopyranose est transformé en un groupe amido insubstitué ou substitué. - Selon un mode de préparation préféré des nouveaux composés (I), on effectue îa synthèse- de Koenigs-Knorr décrite ci-dessus en utilisant un cotaposé de formules C.H- X 6 5 _ COOCHf C6H5 (IV) H(r> 15 au lieu d'utiliser un composé de formule générale- (III)» Au pénultième stade de cette synthèse préféré®, le radical diphényl-sïïéthyle est éliminé pour libérer le groupe acide 30-oïque? Oh peut aisément effectuer cette élimination par hydragénolyse ea présence de charbon palladite " ■ 20 II est préférable d'effectuer la réaction de (IlJ avec (III) ou 8AD °R'GiNAt 69 16468 3 2009173 (IV.) dans un solvant anhydre inerte, par exemple le chlorure de méthylène, à l'abri de l'humidité atmosphérique et de la lumière'. En outre, bien qu'on puisse opérer à température légèrement supérieure ou inférieure, on obtient de bons rendements lorsque la réaction 5 est effectuée à température ambiante. L'hydrolyse des groupes hydroxyle acylés et des groupes acide carboxylique estérifiés peut être effectuée à l'aide d'une solution hydro—alcoolique d'un hydroxyde de métal alcalin, d'une solution hydro-méthanolique d'hydroxyde de sodium étant préférable. Dans ce 10 cas, on obtient les sels de métaux alcalins correspondants. On peut éventuellement faire passer ces sels sur une résine échangeuse d' ions appropriée, afin d'obtenir les acides libres correspondants qu' on peut, à leur tour, transformer de manière connue en les sels correspondants, ~pa.T réaction sur un composé basique approprié. 15 Pour obtenir des composés dans lesquels R" est un groupe amide, on fait réagir le produit obtenu par réaction de (II) sur (III) ou (IV) avec l'ammoniac ou avec une aminé primaire ou secondaire appropriée, en solution alcoolique, de préférence méthanolique. Les composés (il) utilisés comme substances de départ sont 20 connus ou peuvent être préparés par des procédés connus (cf. Bollen— back, J.A.C.S., 77, 3310/1955). Les composés (III) utilisés comme substances de départ sont également soit sonnus soit préparés de manière connue, par exemple en faisant réagir l'acide glycyrrhétinique sur un diazo—alcane ap-25 proprié et les composés (IV) utilisés comme substances de départ peuvent être préparés de manière connue, en faisant réagir l'acide glycyrrhétinique sur le diphényl-diazométhane. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de 1* invention. 30 Exemple 1 On dissout 0,51 g (0,0011 mole) de 18^—glycyrrhétate de méthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène sec. On ajoute 5 g de sulfate de calcium anhydre (accessible sous la Marque Déposée "Drierite"), 2,5 g de carbonate d'argent "actif" et quelques cristaux d'iode. On 35 ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,5 g (0,0063 mole) de (2,3,4-tri-0-acétyl-1-bromo-1-déoxy-A—D-glucopyranosyl)-uronate de méthyle dans 25 ml de chlorure de méthylène sec, suivis par.encore 25 ml de chlorure de méthylène sec. On ferme le ballon contenant les 69 16468 4 2009173 réactifs à l'aide d'un tube de séchage contenant de la "Drierite" afin d'empêcher la pénétration d'humidité et on l'enveloppe dans une feuille d'aluminium pour protéger le mélange réiactionnel de la lumière. On agite constamment le mélange réactionnel à température am— 5 biante, pendant 2 heures, puis on le filtre sur un tampon de terre de diatomées (celle connue sous la Marque Déposée "Ce-lite"). Par évaporation du filtrat dans un évaporateur rotatif on obtient 2,99 g d'un sirop (A). On chromatographie ce sirop sur 200 g de gel de silice Davidson 10 de qualité 950 (de 0,251 à 0,076 mm) en utilisant un mélange 1,2-dichloroéthane/éther diéthylique (2/1 vol/vol) comme agent éluant. On recueille l'effluent et on l'examine par chromatographie en couche mince jusqu'à ce qu'on ait obtenu tout le glycoside pur. On évapore l'effluent dans un évaporateur rotatif et on le cristallise-par 15 addition d'un peu d'éther diéthylique. Le rendement de trois récoltes de cristaux est de 0,597 g (70F/° de la théorie) de (méthyl-18y3-glycyrrhét-3f'-yl-2',3 *,4'—■tri-0-acétyl-P-D-grpcopyranosid)-uronate de méthyle (I; R = R" = CIL^O; R' = CILjCO) sous la forme d'une poudre __ blanche ayant un point" de fusion de 163-166°C. 20 Analyse; C^H„0_ (P.M. 799,99) Calculés C 66,00% H 8,00% 44 63 13 ' Trouvé ï 65,75% 8,19% On peut également isoler le composé triacétylique du sirop (A) précité, directement, en ensemençant avec un cristal authentique, 25 mais le rendement obtenu est abaissé à environ 40% de la théorie. Le spectre infrarouge du composé triacétylique présente des bandes à 1655 cm et à 1760 cm , indiquant la présence d'un système cétonique «{,|^-insaturé et de groupes —0—acétyle. L'absence de bande à 3300 cm ^ indique l'absence de fonctions hydroxyle. 30 Le spectre de RMN (100 me/a) présente un doublet pour à ■ = 5,54 avec une large décomposition (7 cps) indiquant que les Hg ont une conformation trans—diaxiale et que, comme prévuj la liaison glycosidique est fi 0 Exemple 2 35 On met 0,098 g de (méthyl—l8jl>-glycyrrhét-3^-yl~ 2 ' ,3 ' ,4 '-tri-0— acétyl-|i-D-glucopyranosid)-uTonate de méthyle (obtenu comme à 1'* exemple 1) -en suspension dans du méthanol anhydre, puis on fait barboter ' de l'ammoniac gazeux dans la solution pendant quelques minutes et, 69 16468 5 2009173 ensuite, on laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit dans un réfrigérateur. Puis on évapore le mélange réactionnel à sec, obtenant ainsi un solide blanc qu'on cristallise dans le méthanol aqueux chaud. Le rendement de deux récoltes de cristaux est de 5 0,054 g (environ 675° de la théorie) de l'amide de l'acide méthyl-(18p-glycyrrhét-3|î>-yl-j!>-D-glucopyranosid)-uronique (I; H = CH^O; R' = H; R" = a 1111 P°^-a^ de fusion de 265-275°C. Analyse: C5?H58N09 (P.M. 660.88) Calculé: C 67,47%; H 8,63%; N 2,12% 10 Trouvé : 67,75% 8,90% 2,13% Exemple 3 On met 0,166 g de (méthyl-l8^-glycyrrhét-3^-yl-2',3',4'-tri-0-acétyl-^3-D-glucopyranosid)-uronate de méthyle (obtenu comme à l'exemple 1) en suspension dans 10 ml de méthanol, et on y ajoute 1 ml 15 de solution d'hydroxyde de sodium 1N. Au bout d'une heure de repos à température ambiante, on désionise la solution en la faisant passer, de haut en bas, sur une petite colonne d'"Amberlite IR-120" (H+) équilibrée avec du méthanol. ("Amberlite" est une Marque Déposée)» On évapore à sec l'effluent de la colonne, obtenant ainsi une poudre 20 crémeuse. On obtient 0,098 g (environ 75% de la théorie) de (18^-glycyrrhét-3f*-yl-|i- D-glucopyranosid)-uronate de méthyle (I ; R = CH^O; R' = H; R" = OH) ayant un point de fusion de 168-178°C. Exemple 4 On met 2,7 g de (méthyl—18^>-glycyrrhét-3^—yl-2 ' ,3 ' ,4 '—tri—0— 25 acétyl-^>-D-glucopyranosicl)-uronate de méthyle (obtenu comme à l'exemple 1) en suspension dans 40 ml de méthanol sec et on ajoute 15 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1N, tout en agitant. Il apparaît immédiatement une coloration jaune qui disparaît progressivement et la suspension de la substance de départ se transforme progressive-30 ment", en 2 à 3 heures, en un précipité gélatineux blanc épais» On sépare ce précipité par filtration, on le lave avec un peu de méthanol, à l'acétone et, enfin, à 11éther puis on le sèche sous vide à 45°C. On obtient 1,8 g (78% de la théorie) de (méthyl-l8^-glycyr-rhét-3^-yl-(i-D-glucopyranasid)-uronate de sodium (I;. R = CH^O; R' = 35 H; R" = ONa). Ce composé, qui est chromatographiquement homogène, fond, avec décomposition, à 252-256°C et se dissout dans l^eau en donnant une solution "savonneuse". Exemple 5 n On dissout 15 g d'acide 18p-glyeyrrhétiniqiie dans 300 ml de 69 16468 6 2009173 méthanol, à environ 50°C. On ajoute, peu à peu, une solution de 13 g de diphényl-diazométhane dans 50 ml d°éther, jusqu'à ce que l'examen par chromatographie en couche mince prouve que 1'estérification est totale. 5 On évapore le mélange réactionnel, obtenant ainsi un sirop rou ge, la coloration rouge étant due à la présence d'un excès dé diphé— nvl diazomathane, ce sirop cristallisant dans^un mélange éther di— isopropylique/pétrole léger (éb. 40-60°C) par trituration. Le rendement en produit brut fourni par deux récoltes de cristaux est de tO 16,8 g (84% de la théorie). Le 18^—glycyrrhétate de diphénylméthyle ainsi obtenu est tout— à-fait approprié pour d'autres réactions chimiques, mais on effectue une purification aux fins d'analyse par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un système solvant chlorofor— 15 me/éther (3/1 vol/vol), puis en cristallisant dans un mélange éther diisopropylique/pétroîe léger (éb. 49—60°C), obtenant ainsi des aiguilles blanches, p.f. 182-4°C; = 139° (c = 0,2 CHCl^). Analyse î C.oH_,0. : Calculé : C 81,13%; H 8,80% 43 5.6 4 20 Trouvé : 81,00% 8,97% Exemple 6 On dissout 8 g de 18^-glycyrrhétate de diphénylméthyle (obtenu comme à l'exemple 5) dans 100 ml de chlorure de méthylène sec, et on ajoute 20 g de carbonate d'argent fraîchement préparé, quelques 25 cristaux d'iede et 20 g de sulfate de calcium anhydre. On agite soigneusement. le mélange à température ambiante, pendant plusieurs minutes. On ajoutes goutte à goutte, une solution de (2,3,4-tri-0-acétyl—1—bromo—1-déoxy—dt—D—glucopyranosid}—uronate de méthyle suivie d'encore 50 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange ré— 30 actionnel à température ambiante pendant 30 minutes, puis on 1'examine par chromatographie en couche mines en utilisant un système chlorof orme/éther (3/1 vol/"/cl ) qui montre que la réaction de condensation est terminée. On filtre le mélange réactionnel sur un tampon de Celite et on 1'évapore, obtenant ainsi un sirop doré. On iso— 35 le le (diphénylméthyl-l8^-glycyrrhét-3^-yl—2',3*^tri-O-acétyl-^-D-glucopyranosidJ-uronate de méthyle désiré du sirop, sous forme assez pure, en triturant avec un peu d'éther, puis en filtrant le produit cristallin ainsi obtenu. Le rendement en produit "brut", BAD original 69 16468 7 2009173 fourni par deux récoltes de cristaux, est de 10,2 g (environ 855» de la théorie). On obtient un produit pur par chromatographie du sirop sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un système chlo— roforme/éther (3/1 vol/vol), suivie de cristallisation dans un sys— 5 tème éther/chlorure de méthylène/pétrole léger (éb. 40—60°C); p.f. 147-53°C; = + 73° (c = 0,2 CHC1 ). IJ 9 J Exemple 7 On dissout 10 g de (diphénylméthyl—18^-glycyrrhét—3j5-yl-2 ' ,3 ', 4'-tri—0-acétyl-{$-D—glucopyranosid)-uronate de méthyle (obtenu com— 10 me à l'exemple 6) dans 200 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 50 ml d'éthanol suivis de 4 g de catalyseur au palladium. On secoue le mélange réactionnel sur un hydrogénateur Parr avec de l'hydrogène (3,16 kg/cm2) pendant une nuit, après quoi la chromatographie en couche mince, effectuée avec chloroforme/éther (3/1 vol/vol), indi— 15 que que tout le (diphénylméthyl-l8^-glycyrrhét—3^—yl-2',3',4'-tri-0-acétyl-j&-D-glucopyranosid)-uronate de méthyle a été transformé en (l8p-glycyrrhét-3|*-yl-2' ,3 * ,4'-tr i-0-ac é tyl—j^-D-gluc opy r ano si d )— uronate de méthyle. On filtre le mélange réactionnel sur tampon de . Celite et on l'évaporé, obtenant ainsi un sirop qui cristallise, par 2£> trituration avec de l'éthanol à 96/», sous la forme de plaques blanches. Rendement fourni par trois récoltes de cristaux: 6,0 g (environ 74% de la théorie). Par recristaïlisation dans l'éthanol bouillant on obtient le (l8|^-glycyrrhét-3P-yl-2',31,4*—tri-0-acétyl-^—D-glucopyranosid)—uronate de méthyle sous la forme de plaques blan— — O A 25 ches, p.f. 242—60°C (lentement, avec décomposition); = + 70° (c * 0,3 CHC13). Analyse: C43H62°13 * Calculéî c 65,52% H 7,88% Trouvé : 65,21% 7,66% 30 Exemple 8 On agite 3 g de (l8|i-glycyrrhét-3ji-yl—2',3 * ,4'-tri-0-acétyl-^-D-glucopyranosid)—uronate de méthyle (obtenu comme à l'exemple 7), 25 ml de méthanol pur et 15 ml de solution 1N d'hydroxyde de potassium, à température ambiante, pendant plusieurs minutes, jusqu'à 35 dissolution totale, puis on réfrigère pendant 2 à 3 heures. On ajoute un peu d'éther froid, obtenant ainsi line solution trouble qu'on évapore à sec. On obtient ainsi un solide blanc qu'on redissout dans un peu de méthanol et dont on provoque la cristallisation par l'addi 69 16468 8 2009173 tion d'un peu d'éther suivie de trituration. On laisse la substance cristalline sous solvant pendant une nuit, avant de filtrer et de laver avec un peu de méthanol. On sèche le produit obtenu, sous vide, à température ambiante, sur hydroxyde de sodium, chlorure de eal-5 cium et cire de paraffine. Rendement 2,5 g (environ 80^ de la théorie). Ce produit, qui est le (potassium 1 8{^—glycyrrhét—3^-yl—D— glucopyranosid)—uronate de potassium,est chrômatographiquement homogène (chromatographie en couche mince, en utilisant le système solvant bichlorure d'éthylène/n-butanol/acide acétique cristallisable/ 10 eau (4/1/4/1 vol/vol)), hydrosoluble, donnant une solution "savonneuse", et a une saveur de réglisse semblable à celle de l'acide 2 3 glycyrrhizique. P.f. 245-55°C (lentement, avec décomposition) + 80° (c = 0,7 dans EtOH aqueux). La présente invention a également pour objet une composition 15 pharmaceutique contenant un ou plusieurs composés nouveaux de formule générale (l). Cette composition pharmaceutique peut être administrée par voie orale ou parentérale, en mélange avec un véhicule pharmaceutique solide ou liquide. Comme exemples de comuositions solides pour l'administration 20 par voie orale on citera les comprimés, pilules, poudres dispersa-bles et granulés. Dans ces compositions solides, on mélange au moins un composé actif de formule générale (i) avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon, l'acide al— ginique ou le lactose. Les compositions peuvent également compren-25 dre, comme il est de pratique courante, des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, comme, par exemple, des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent des émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs 30 pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique, par exemple de l'eau et de la paraffine liquide. Outre des diluants inertes, ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants, par exemple des agents mouillants et de mise en suspension, ainsi que des agents édulcoranis 35 et aromatisants. Les compositions selon la présente invention pour l'administration par voie orale comprennent des capsules de substance absorbable, par exemple de gélatine, contenant au moins l'une des substances ac 16468 9 2009173 tives de formule générale (i), avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les préparations selon la présente invention pour l'administra tion par voie parentérale comprennent des solutions, suspensions ou 5 émulsions* stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants non-aqueux ou de milieux de mise en suspension on citera le propylène glycol, le polyéthylène glycol, des huiles végétales telles que l'huile d'oliïe et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des 10 adjuvants, par exemple des agents mouillants, émulsionnants et dispersants. On peut les stériliser, par exemple par filtration sur de filtres retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les préparer sous forme de compositions solides stériles 15 qui peuvent être dissoutes dans l'eau stérile ou autre milieu stéri le injectable immédiatement avant utilisation. On peut faire varier le pourcentage d'ingrédient actif dans le compositions selon l'invention, à condition qu'il constitue une pro portion telle qu'on obtienne une dose appropriée pour l'effet théra-20 peutique désiré. D'une façon générale, la préparation selon la présente invention doit être administrée, dans le cas d'administration par voie orale, de manière à donner de 20 à 800 mg de substance active par jour et, dans le cas d'administration par voie parentérale de manière à donner de 10 à 500 mg de substance aftive par jour. 25 Voici des exemples de compositionsiharmaceutiques selon 1'invention. Exemple 9 On prépare des comprimés de 200 mg contenants (potassium 18 j^glyeyrrhet-3 /î -yl-ji -D-glueopyranosid)— uronate de potassium 50 mg 30 Amidon 145 mg Stéarate de magnésium 5 mg Exemple 10 On prépare des comprimés de 150 mg contenant: (Méthyl-l8^-glycyrrhét-3j>,-yl-|î)-D- 35 glucopyranosid)-uronate de sodium 35 mg Amidon 90 rag Lactose 20 mg Stéarate de magnésium 5 mg 16468 10 2009173 REVENDICATIONS Des 1./dérivés d'acide glycyrrhétinique de formule générale (dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un radical alcoxy, R' est un atome d'hydrogène ou un radical acyle et R" est un groupe hydroxyle ou un groupe amino insubstitué ou substitué ou un radical 5 alcoxy) ainsi que les sels de ces composés avec des bases inorganiques ou organiques non toxiques dans lesquels R et/ou R" est un groupe hydroxyle. 2. Le (méthyl-l8j?-glycyrrhét—3 fi-yl-2' P3 ' 541 -tri-0-acétyl-j?-D-glucopyranosid)~uronate de méthyle. 10 3. L'amide de l'acide méthyl(l8|V-glycyrrhét-3|î-yl-^-D-glucopy- ranosid)-uroniqus. 4. Le (18 |^-glycyrrhét-3 |?-vl-^-D-glucopyranosid)-uronate de méthyle. 5. Le (méthyl-18|V-glycyrrhét— 3^-yl-^-B-gl ucopyranosid)—uronate 15 de sodium» 6. Le (l8^-glycyrrhét-3|i-yl-2! s3 ' ,4s-tri-0-acétyl-p-D-glucopy-ranosid)-uronate de méthyle. 7. Le( potassium l8|5'glycyrrhet-3 fi -yl- p -D-glueopyranosid)_ uronate de potassium. 20 8. Un procédé de préparation de dérivés d'acide glycyrrhétini que répondant à la formule générale définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de formule générale 69 16468 n 2009173 COOAlc ,NL l/^1 Alc.CO.Ô Ô.CO.Aie (dans laquelle Aie est un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène), en présence d'un excès de carbonate d'argent ou d'oxyde d' argent, sur un ester de formule générale: (dans laquelle Aie est un radical alcoyle) après quoi, si on le dé— 5 sire, les groupes acide carboxylique et les groupes hydroxyle du reste glueopyranose sont libérés par hydrolyse ou le groupe -COOAlc du reste glueopyranose est transformé en un groupe amido insubstitué ou substitué par réaction, respectivement, avec l'ammoniac ou une aminé. 10 9. Une variante du procédé suivant la revendication 8, carac térisée en ce qu'au lieu de l'ester répondant à la formule indiquée on utilise un composé de formule le radical diphénylméthyle étant ensuite éliminé par hvdrogénolyse. 10. Un procédé suivant la revendication 8 ou 9, caractérisé en 15 ce qu'on effectue la réaction mettant en oeuvre le composé d'argent dans un solvant anhydre inerte, à l'abri de l'humidité atmosphérique et de la lumière. COOAlc HO COOCH HO 69 16468 12 2009173 11. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse des groupes hydroxyle acvlés et des groupes acide carboxylique estérifiés à l'aide d une solution hydro-alcoolique d'un hydroxyde de métal alcalin, obte 5 nant ainsi les sels de métaux alcalins correspondants. 12. Les applications thérapeutiques des composés suivant la revendication 1 en particulier comme anti-inflammatoires et notamment sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant au 'moins un. dérivé d'acide glyevrrhétinique de formule générale indi- lOquée à la revendication 1, en mélange avec un diluant ou véhicule solide ou liquide.