î 2000364 25 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques répondant à la formule I / \ CH„-N N-R 2 W" (I) 10 dans laquelle x y représente le groupe CH2~CH ou CH=C et R représente soit un groupe aryle, soit un groupe aralkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, le fragment aryle de ces groupes 15 pouvant porter 1 ou plusieurs substituants halogène, alkyle inférieurt alcoxy inférieur, amino ou acylàmino et, dans ce dernier substituant, le reste acyle est un dérivé d'un acide carbo-xylique aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou d'un acide carboxylique aromatique, ainsi que leurs sels. 20 L'invention a également pour objet un procédé de prépa ration des composés mentionnés ci-dessus, procédé selon lequel a) on réduit des composés répondant à la formule II ÇO-N^ ^J-R' r m] (h) 3° dans laquelle Hcf a la signification donnée ci-dessus et R' représente soit un groupe aryle, soit un groupe aralkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, le reste aryle de ces groupes pouvant porter 1 ou plusieurs substituants halogène, alkyle in-35 férieur, alcoxy inférieur ou amino, ce dernier substituant pouvant d'ailleurs porter un groupe protecteur, dans un solvant 69 00629 2 2000364 ou mélange de solvants inertesau moyen d'un agent réducteur qui attaque de manière sélective le groupe carbonyle,/préférence au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium, a partir des produits de la réduction qui portent un ou des substituants amino, 5 on élimine d'éventuels groupes protecteurs encore présents et, le cas échéant, on acyle les composés amino ainsi obtenus à l'aide de dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques aliphati-ques contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou d'acides carboxyliques aromatiques, ou 10 b) pour parvenir par une autre voie aux composés répondant à la formule la / \ 20 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, on soumet à une hydrogénation catalytique, dans un solvant ou mélange de solvants inertes, des composés répondant à la formule Ib dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, et, le cas échéant, on acyle les composés ainsi obtenus qui portent 1 ou des substituants amino à l'aide de dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques aliphatiques contenant de 2 à 5 atomes de 35 carbone ou d'acides carboxyliques aromatiques et on transforme éventuellement les composés de formule I en 15 (la) 25 (Ib) 30 69 00629 3 20003-64 leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le solvant inerte employé pour la réduction sélective du groupe carbonyle sera, de préférence, un éther cyclique ou à chaîne ouverte, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, 5 l1éther diéthylique, la dioxime de diacétyle ou 1'éther dibu-tylique. Comme agent réducteur sélectif, on emploie l'hydrure double de sodium et d'aluminium, le diborane et, de préférence, l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On opère, de préférence à des températures comprises entre O et 80° environ et en 10 mettant en jeu de 1 à 10 moles environ de l'agent réducteur par mole du composé de formule II. La durée de la réaction dépend de la température à laquelle on opèrej elle peut aller de 15 minutes à 2 heures environ. Pour décomposer le complexe formé au cours de la réduction et isoler le produit de formule I, on 15 procède de façon connue; par exemple, on décomposera le complexe à l'aide d'acétate d'éthyle ou, de préférence, en ajoutant une quantité d'eau juste supérieure à la quantité théorique, on séparera l'hydroxyde d'aluminium par filtration et on extrair le filtrat au moyen d'un solvant inerte non miscible à l'eau, 20 de préférence au moyen de chlorure de méthylène. Pour la réduction sélective du groupe carbonyle, les composés de formule II dont le groupe amino porte 1 ou plusieurs substituants amino peuvent être ®±s en jeu soit sous forme de composés amino libres, soit s eus forme de composés à groupe amino 25 protégé . Comme groupes protecteurs^, on emploiera surtout le reste tosyle ou le reste trityle. Les groupes protecteurs éventuels sont éliminés au cours de la réduction = c'est le cas, par exemple, du reste tosyle,ou bien on les élimine après la réduction c'est le cas du reste trityle» par exemple, qu'on élimine 30 — de manière connue, par exemple par action d'un acide. La réduction à l'aide d1hydrure double de lithium et d'aluminium peut être conduite comme suit: On prépare une suspension d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne et on y introduit le composé de 35 formule II, en agitant et en atmosphère d'azote, à la température ordinaire. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 69 00629 * 2000364 1 heure ou 2 à une température plus élevée, on décompose le complexe par addition d'une quantité d'eau juste supérieure à la quantité théorique, en refroidissant, et on sépare par filtration de 1'hydroxyde d'aluminium qui a précipité. On lave l'hydro-5 xyde d'aluminium à fond, on réunit le filtrat et le liquide employé pour laver, on concentre et on extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, par exemple avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore et on purifie le résidu par cris-10 tallisation. Pour l'hydrogénation catalytique mentionnée sous b) on emploie, de préférence, un catalyseur au palladium, par exemple du. palladium sur alumine ou sur charbon actif ou du chlorure de palladium; on opère à la température ordinaire ou à une tempéra-15 ture légèrement supérieure et à une pression comprise entre la pression normale et environ 80 atmosphères. Le solvant inerte peut être, par exemple, de 1r éthanol. On peut procéder à l'hydrogénation comme suit: On dissout le composé à hydrogéner dans lréthanol et on hydrogène 20 en présence de palladium sur alumine, à la température ordinaire et à la pression normale. Quand l'absorbtion d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur en filtrant et on purifie le produit obtenu de manière connue, par exemple par cristallisation. L'acylation des composés de formule I qui portent un ou 25 des substituants amino peut se placer avant ou après l'hydrogénation catalytique, mais elle ne doit avoir lieu, dans tous les cas, qu'après la réduction sélective du groupe carbonyle. L'acy-lation se fera à l'aide de dérivés fonctionnels réactifs d'aeide carboxylique aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou 30 d'acide carboxylique aromatique, de préférence à l'aide de chlorure d'acide ou d'anhydride, en présence d'agents de condensation basiques,» de préférence des bases organiques tertiaires, telles que -la pyridinej le cas échéant» on, opérera dans un solvant ou mélange de solvants inertes. La suite des opérations s'effectue 35 selon les méthodes connues» Les composés d© formule 1 sont.» en général, des composés 69 00629 5 2000364 cristallisés à la température ordinaire; ils forment des sels stables, souvent' cristallisés à la température ordinaire, avec les acides organiques forts et avec les acides minéraux. Comme acides minéraux appropriés, on citera, par exemple, l'acide 5 chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, et comme acides organiques, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide tartrique et l'acide méthane-sulfonique. Les produits de départ de formule II peuvent être préparés, par exemple, par condensation du chlorhydrate du chlorure 10 de l'acide lysergique, respectivement du chlorhydrate du chlorure de l'acide 9jI0-dihydro~lysergique, avec des composés de formule XII /-V ' ■ HN N-R1 (III) \_v 15 dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus. On opère cette condensation dans un solvant ou mélange de solvants inertes, en présence de bases tertiaires, de préférence de la pyridine; il est avantageux de travailler à une température comprise entre -20° et +10°. Les dérivés de l'acide 9,10-dihydro-lysergique, 20 employés comme produits de départ de formule II, peuvent aussi être préparés par hydrogénation catalytique des dérivés de l'acide lysergique correspondant. On emploiera, de préférence, comme catalyseur du palladium sur alumine. La réaction peut être effectuée à la température ordinaire et à pression normale. 25 . Les exemples suivants doivent servir à illustrer l'exé cution de l'invention, sans en limiter aucunement la portée; les températures sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Les produits de départ dont la préparation n'est pas 30 décrite dans la présente demande sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. EXEMPLE 1: 6-méthyl-8/3-(4-phényl-l-pipérazinyl)méthyl-ergolène. On dissout 4,12 g (0,01 mole) de N-phényl-pipérazide 35 de l'acide d-lysergique dans environ 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une température d'environ 60°, on refroidit rapidement 69 00629 6 2000364 la solution jusqu'à la température ordinaire et on la fait couler goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, dans une suspension de 4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, en agitant et en maintenant 5 la température du mélange réactionnel à 10° environ. On agite encore pendant une heure à la température ordinaire, on décompose la suspension de couleur verdâtre en ajoutant de l'eau avec précaution et en refroidissant à la glace, on dilue par 200 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et on extrait à 3 10 reprises, chaque fois-avec 300 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à 1'évaporateur rotatif à une température du bain d'environ 60°. On recristallise le résidu cristallisé à 3 reprises dans un mélange de chlorure de méthylène 15 et de méthanol, après avoir évaporé à pression réduite chaque fois. On obtient ainsi des plaquettes de couleur jaune citron, OA fondant à 242-244° (avec décomposition); [a]D = +75° (c = 1 dans du chlorure de méthylène contenant 20$ de méthanol). Après qu'on l'a cristallisé dans un mélange de chlorure 20 de méthylène et de méthanol et qu'on a concentré à pression réduite, le di-méthane-sulfonate se présente sous forme d'aiguilles 20 incolores fondant à 200-202° (avec décomposition); [a]D = +64° (c= 2 dans l'eau). Le N-phényl-pipérazide de l'acide d-lysergique employé 25 comme produit de départ peut être préparé comme suit: On ajoute 10 ml de N-phényl-pipérazine à une suspension refroidie à 0° de 5 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique dans 200 ml de chlorure de méthylène, ce qui fait monter la température à 10°. On agite le mélange réactionnel pendant une 30 heure encore à la température ordinaire et on le répartit en agitant entre une solution aqueuse de carbonate de sodium et du chloroforme. On sépare la phase organique, on sèche sur du carbonate de potassium, on élimine le carbonate de potassium par fil-tration et on évapore le filtrat à siccité. On traite le résidu 35 par de 1'éther et on chromatographie la portion insoluble dans 1'éther sur une colonne contenant 240 g de gel de silice, en 69 00629 7 2000364 éluant le composé mentionné dans le titre avec du chloroforme contenant 1,5-2$ de méthanol. On recueille le filtrat, on évapore le solvant et on transforme le N-phényl-pipérazide de l'acide d-lysergique ainsi obtenu en son bi-maléate, au moyen 5 d'acide maléique dans l'acétone. Le bi-maléate cristallise 20 dans le méthanol sous forme d'aiguilles fondant à 200°, fajp =* -20° (c = 0,5 dans de l'alcool à 50$). Les réactifs de Keller et de Van Urk donnent une coloration bleue. 10 EXEMPLE 2: 6-méthyl-80-(4-phényl-1-pipérazinyl)méthyl-ergoline. On introduit 15 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium, par petites portions, dans une suspension refroidie à 5° de 15 g (O^Ojfô mole) de N-phényl-pipérazide de l'acide 9*10-15 dihydro-d-lysargique dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne anhydre, en agitant. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures encore. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant, avec précaution, un excès de 100$ de la quantité d'eau nécessaire en théorie et on sépare par filtration 1'hydroxyde d'aluminium 20 qui s'est déposé. On concentre le filtrat à pression réduite, on traite par 1 litre de chlorure de méthylène, on lave d'abord avec une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, puis à l'eau, et on extrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on sèche sur du sulfate de sodium 25 et on évapore à 1'évaporateur rotatif, ee qui fournit une base impure cristallisée. Après 3 cristallisations dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, en obtient le produit mentionné dans le titre à l'état pur, sous forme d'une poudre microcristalline incolore fondant à 256-258° (avec décomposition); 30 [aj^ = -40° (c = 2 dans un mélange chlorure de méthylène/métha-nol 7î3)« Par cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène et concentration à pression réduite, on obtient le bimaléate sous forme d'aiguilles incolores fondant PO 35 à 219-221° (avec décomposition); - -41,6° (c = 2 dans un mélange éthanol/eau 1:1). 69 00629 8 2000364 Le N-phényl-pipérazide de l'acide 9,10-dihydro-d-lysergique employé comme produit de départ peut être préparé comme suitï On suspend dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre 21- g du 5 chlorhydrate du chlorure de l'acide 9,10-dihydro-d-lysergique, on refroidit la suspension à -15° et on y fait couler goutte à goutte, en agitant, une solution de 11,7 g de N-phényl-pipérazine dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 10 ml de p>*rldine anhydre, on agite pendant 1/2 heure, en maintenant le 10 mélange réactionnel à" une température de 0°, puis on laisse la réaction s'achever en agitant pendant 2 heures à la température ordinaire. On traite le mélange réactionnel par 200 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, on extrait en agitant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène, 15 on sèche la phase organique sur du carbonate de potassium, on sépare du carbonate de potassium par filtration et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de 250 g d'alumine, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on cristallise finalement dans un mélange de 20 chlorure de méthylène et d'éthanol. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre qui fond à 261-263° (avec décomposition); [a]^°= -82,5° méthanol lîl). Le b 25 (avec décomposition) après cristallisation dans un mélange d'éthanol EXEMPLE 3: 20 [a]jj = -82,5° (c = 2 dans un mélange chlorure de méthylène/ mol ] Le bitartrate forme des aiguilles fondant à 210-211 o 20 d'éthanol et d'eau; = -65° (c= 1 dans le diméthyl-sulfoxyde). 6-méthyl-8/3-(4-benzyl-l-pipérazinyl)méthylergolène. On introduit 4,26 g (0,01 mole) de N-benzyl-pipérazide 30 de l'acide d-lysergique dans une suspension de 1,5 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuramvs anhydre, en opérant à la température ordinaire et en atmosphère d'asofce et en agitant. On agite encore pendant 90 minutes à une température de ?0° et on décompose le complexe formé en ajoutent 35 environ 50 ®2- $®@aus avec prudence et en refroidissant à la glace-â la solution trouble, de couleur verdâtre. On sépare le précipité 69 00629 9 2000364 d'hydroxyde d'aluminium par filtration et on le lave avec du chlorure de méthylène contenant 20$ de méthanol. On évapore le filtrat à 11évaporateur rotatif et on poursuit les opérations comme il a été décrit à l'exemple 2. Le résidu d'évaporation se 5 présente sous forme d'une mousse qu'on purifie en traitant une fois, dans le chlorure de méthylène, par du charbon actif. Après distillation du solvant et cristallisation dans l'acétone, le composé mentionné dans le titre se présente, à l'état pur, sous forme de plaquettes de couleur blanchâtre fondant à 179-181° 20 10 (avec décomposition); = +43,2° (c = 1 dans le chloroforme). Le N-benzyl-pipérazide de l'acide d-lysergique employé comme produit de départ peut être préparé comme suit: On suspend 3.» 23 g (10 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de l'acide d-lysergique dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre, 15 on refroidit la suspension à -15° et on y fait couler lentement, goutte à goutte et en agitant, une solution de 1,76 g de N- benzyl-pipérazine dans 5 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°, puis pendant 2 heures à la température ordinaire. On traite par 100 ml d'une solution 20 aqueuse 2N de carbonate de sodium et on agite vigoureusement dans une ampoule à décanter. On extrait la phase aqueuse encore quelques fois au chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant à pression réduite à une température du bain 25 de 60°. Le résidu constitue une mousse brune qu'on chromatographie sur une colonne de 200 g d'alumine du degré d'activité II-IH. Au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,3$ de méthanol, on élue le composé mentionné dans le titre; il se présente sous forme d'une mousse jaune qui ne cristallise pas et dont le bi- 20 30 maléate fond à 165-168° (avec décomposition); [a]^ = +28,4° (c = 1 dans la pyridine). En poursuivant l'élution au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,5$ de méthanol, on obtient le N-benzyl- pipérâzide de l'acide d-isolysergique, qui ne cristallise pas PO 35 non plus, [a]^ = +162° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). 69 00629 2000364 EXEMPLE 4: 6-méthyl-8a-[4-(p-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] méthylergolène. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exem-5 pie 3, mais en mettant en jeu 4,42 g (0,01 mole) de N-(p-méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique. On purifie la base impure ainsi obtenue par cristallisation dans le benzène, puis on sèche pendant 2 heures à une température de 80°, au vide poussé; le composé mentionné dans le titre forme des prismes 10 de couleur jaunâtre fondant à 128-132° (avec décomposition). [a]^°= +176° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/ méthanol 1:1). Le N-(p-méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique, employé comme produit de départ, peut être préparé 15 comme suit: On ajoute avec précaution un mélange de 10 ml de pyridine anhydre dans 10 ml de diméthylformamide à une suspension, refroidie à -15°* de 3*23 g (10 mmoles) de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre. Aussi-20 tôt après, on introduit 2,64 g (10 mmoles) du dichlorhydrate de la N-(p-méthoxy-phényl)pipérazlne, à une température de'0°. On agite le mélange réactionnel dans l'obscurité et à la température ordinaire, pendant 2 heures, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on agite vigoureusement dans 25 une ampoule à décanter. On extrait la phase aqueuse encore quelques fois avec du chlorure de méthylène contenant 10$ de méthanol, on réunit les phases organiques et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore la solution à pression réduite, à une température du bain de 60°,et on chromatographie le mélange de bases impures 30 ainsi obtenu sur une quantité 50 fois plus grande d'alumine, en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 0,6$ de méthanol. On obtient le composé mentionné dans le titre sous forme d'une résine dont le bimaléate fond à I85-I870 (avec décomposition); 20 [a]D = -22,8° (c = 1 dans un mélange ohlorure de méthylène/ 35 méthanol 1:1). En poursuivant l'élution au moyen de chlorure de méthy 69 00629 11 2000364 lène contenant 0,8# de méthanol, on obtient le N-(p-méthoxy- phényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique qui fond à 224-226° (avec décomposition) après cristallisation dans le méthanol. 20 [a]D = + 190° (c = 1 dans le chlorure de méthylène). 5 EXEMPLE 5: 6-mé thyl-8/3- [ 4- ( p-méthoxy-phényl ) -1-pipérazinyl I méthylergolène. On opère selon le procédé décrit à l'exemple mais en mettant en jeu 4,42 g (0,01 mole) de N-(p-méthoxy-phényl) 10 pipérazide de l'acide d-lysergique. En reprenant dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol la base brute cristallisée et en concentrant ensuite sous pression réduite, on obtient le composé mentionné dans le titre sous forme de cristaux de couleur PO jaunâtre fondant à 198-201° (avec décomposition); [aJjj = +93° 15 (e= 0,5 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol et concentration à pression réduite, on obtient le di-méthane-sulfonate sous forme de plaquettes fondant PO à 245° (avec décomposition); fajD = +70,5° (c = 0,5 dans un 20 mélange chlorure de méchylène/méthanol 1:1). La préparation du produit de départ a été décrite à l'exemple 4. EXEMPLE 6: 6-méthyl-8£-[4-(o-chloro-phényl)-1-pipérazinyl] 25 méthylergolène. On opère selon le procédé décrit à 1 ' exempl 3, mais en mettant en jeu 4,48 g (0,01 mole) de M~(o-chloro-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique. Les opérations suivantes laissent un résidu pulvérulent qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle. On 30 obtient ainsi le composé mentionné dans le titre sous forme de feuillets de couleur jaunâtre, fondant à 230-250° (avec décompo-20 sition); [a]D = +49° (c = 0,17 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). Le N-(o-chloro-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique 35 employé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: On opère selon le procédé décrit à l'exemple 4, en faisant réagir 69 00629 12 . 2000364 3*23 g (0,01 mole) de chlorhydrate du chlorure de l'acide d~ lysergique avec 2,68 g (0,01 mole) de dichlorhydrate de N-(o- chloro-phényl)pipérazine et en poursuivant les opérations comme à l'exemple 4. Le composé ainsi obtenu fond à 176-I780 (avec 20 5 décomposition) après cristallisation dans l'éthanolj [aJD = +27,1° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthynol 1:1). Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol et concentration à pression réduite, le bimaléate fond à 208-210° (avec décomposition); [a]^°= -25,6° 10 (c = 1 dans le chlorure de méthylène). Le N-(o-chloro-phényl)pipérazide de l'acide d-iso- 20 ^ lysergique est une substance amorphe; [aj^ = +140° (c = 1 dans le chlorure de méthylène). EXEMPLE 7: 15 6-méthyl-8/3- [ 4- ( o-méthoxy-phényl ) -1-pipérazinyl 1 méthylergolène. On opère selon le procédé décrit à l'exemple 3* mais en mettant en jeu 4,48 g (0*01 mole) de N-(o-méthoxy-phényl) pipérazide de l'acide d-lysergique. Après élaboration du mélange 20 réactionnel, on dissout le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol et on concentre à pression réduite, ce qui provoque la cristallisation. A l'état pur, le composé mentionné dans le titre forme des feuillets fondant à 225-230° 20 0 (avec décomposition); [a]^ = +46,6° (c = 1 dans un mélange 25 chlorure de méthylène/méthanol 1:1). A partir du résidu des eaux-mères, on peut encore obtenir une seconde portion de la base pure en chromatographianfc le résidu dans 50 fois sa quantité d'alumine d'activité II-III et en éluant au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,5$ de 30 méthanol. Le N-(o-méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique, employé comme produit de départ, peut être préparé comme suies On opère selon le procédé décrit à l'exemple .4* en faisant réagir 3*23 g (0,01 mole) de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-35 lysergique avec 2,64 g (0,01 mole) de dichlorhydrate de la N-(o-méthoxy-phényljpipérazine efe en isolant le mélange des bases 69 00629 îî 2000364 impures ainsi obtenu. On chromatographie ce dernier sur 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III et on élue le composé mentionné ci-dessus au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,4$ de méthanol, il fond à 138-143° (avec décomposi- 20 5 tion) après cristallisation dans l'éthanolj [œ]d = +28,8° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène et concentration de la solution sous pression réduite, le bimaléate fond à 199-202° (avec décompo-20 10 sition); [olp = -24,9° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1).. En poursuivant l'élution au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,6$ de méthanol, on obtient le N-(o-méthoxy- phényl)pipérazide de l'acide d-isolysergiquej il se présente 20 15 sous forme d'une résine de couleur jaunâtre, [ EXEMPLE 8: 6-méthyl-8j3-[4- (p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl] méthylergoline. 20 On dissout 4,28 g (0,01 mole) de 6-méthyl-8/î-[4-(p- méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène dans 100 ml d1éthanol absolu en ajoutant un peu de chlorure de méthylène et on hydrogène la solution sur 4 g d'un catalyseur à 5$ de palladium sur alumine, à la température ordinaire et à là pression normale. 25 L'absorption d'hydrogène cesse après 4 heures; on sépare le catalyseur par filtration, on le lave par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (1:1), on réunit les phases organiques et on concentre à pression réduite, ce qui provoque bientôt la cristallisation. On obtient ainsi le composé mentionné dans le 20 30 titre à l'état pur; il fond à 257-261° (avec décomposition), [o]q = -64° (c = l dans la pyridine). EXEMPLE 9: 6-méthyl-8j3-[ 4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl] méthylergoline-. 35 On opère selon le procédé décrit à l'exemple 3, en mettant en jeu 4,50 g (0,01 mole) de N-(p-méthoxy-phényl)pipérazide 69 00629 14 2000364 de l'acide 9,10-d-lysergique. On poursuit les opérations comme à l'exemple 3, on dissout le résidu ainsi obtenu dans du chlorure de méthylène en ajoutant du méthanol, on filtre et on concentre à pression réduite. -On obtient ainsi le composé men- 5 tionné dans le titre à l'état pur; il fond à 258-261° (avec 20 décomposition), = -64,2° (c = 1 dans la pyridine). Le N-(p-méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide 9>10-dihydro-d-lysergique, employé comme produit de départ, peut être préparé, par exemple,comme suit: on suspend 3*25 g (0,01 10 mole) de chlorhydrate du chlorure de l'acide 9,10-dihydro-d-lysergique dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre, on refroidit la suspension à -15° et on y ajoute avec précaution 10 ml de pyridine anhydre, puis 1,92 g (0,01 mole) de N-(p-méthoxy-phényl)pipérazine dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On 15 laisse la réaction se poursuivre pendant 1 heure à 0°, puis pendant 2 heures à la température ordinaire, et on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. On extrait à 3 reprises, chaque fois avec 100 ml de chlorure de méthylène contenant 10$ de méthanol, on 20 réunit les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on distille le solvant, ce qui laisse un résidu partiellement cristallisé. On dissout ce résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol et on le fait cristalliser à nouveau en concentrant la solution. On obtient ainsi le composé mentionné 25 dans le titre à l'état pur; point de fusion 212-217° (avec dé- 20 composition), [ce]^ = -80° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). EXEMPLE 10:. 6-méthyl-8/3- [ 4- ( o- chloro-phényl ) -1-pipérazinyl J 30 méthylergoline. On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple J>, en mettant en jeu 4,48 g de N-(o-chloro-phényl) pipérazide de l'acide 9>10-dihydro-d-lysergique. Après élaboration du mélange réactionnel, on obtient une base impure crista-35 llisée qu'on reprend dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol. Par concentration de la solution à pression réduite, 69 00629 i5 x.\j jû36 4 on obtient le composé mentionné dans le titre à lrétat pur; il OQ se décompose à 260-265°, [alD = -63° (c = 1 dans la pyridine). Le N-(o-chloro-phényl)pipérazide de l'acide 9,10-di-hydro-d-lysergique, employé comme produit de départ, est préparé 5 comme on l'a décrit à l'exemple 9 pour le dérivé p-méthoxy-phényle. On met en jeu 1,96 g (0,01 mole) de N-(o-chloro-phényl)pipérazine et l'on obtient, en opérant de manière conforme, le produit désiré à l'état pur, fondant à 218-220° (avec décomposition); [a]^°= -108° (c = 1 dans la pyridine). 10 EXEMPLE 11: 6-méthyl-8/3- [ 4- (m-chloro-phényl )-l-pipérazlnyl ] méthylergolène. On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 3.» en mettant en jeu 4,46 g (0,01 mole) de N-(m-chloro-15 phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique. L'élaboration subséquente laisse un résidu cristallin qu'on reprend dans l'éthanolj on filtre, on évapore le filtrat, on reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol et on évapore à pression réduite. On obtient ainsi le composé mentionné dans le PO 20 titre à l'état pur; il se décompose à 228-232°, [a]^ = +67,5° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). Le produit de départ peut etre préparé de manière analogue à ce qui a été décrit à l'exemple 4. On met en jeu 3,23 g (0,01 mole) de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique 25 et 2,68 g de dichlorhydrate de l-{m-chloro-phényl)pipérazine et on chromatographie le mélange des bases impures ainsi obtenu sur 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III. On élue le composé mentionné dans le titre au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,2$ de méthanol et on recristallise dans 1'éthanol. PO 30 Le composé fond à 228-232° (avec décomposition);[a]p =+3^5° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). En poursuivant 1'élution au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,4$ de méthanol, on obtient le N-(m-chloro- phényl ) pipérazide de l'acide d-isolysergique. Il fond à 125-1350° 35 (avec décomposition), après cristallisation dans 1'éthanol; 20 [aJjj = +182,5° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/ 69 00629 16 2000364 méthanol 1:1). EXEMPLE 12: 6-méthyl-8$-[4-(p-chloro-phényl)-1-pipérazinyl]-méthylergolène. 5 On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 3* en mettant en jeu 4,46 g (0,01 mole) de N-(p-chloro-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique. On reprend dans du méthanol la base impure cristallisée, on filtre et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de 10 méthanol, comme décrit précédemment. Le composé mentionné dans ory le titre fond à 229-232°; [ctl^ = +43,5° (c = 1 dans la pyridine). Le produit de départ peut être préparé de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 4; on met en jeu 1,96 g (0,01 mole) de l-(p-chloro~phényl)pipérazine. Le N-(p-chloro- 15 phényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique est extrêmement peu soluble et il cristallise déjà, dans un degré de pureté suffisant, au cours de la distillation des extraits organiques séchés. Il prv fond à 273-277° (avec décomposition); [aJD = +168° (c = 1 dans le diméthylsulfoxyde). 20 Après avoir évaporé le solvant du filtrat, on chroma tographie le résidu sur 50 fois sa quantité d'alumine d'activité II-III; on élue, au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,5$ de méthynol, le N-(p-chloro-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique que l'on cristallise ensuite dans le méthanol. Il OA 25 fond à 175-177° (avec décomposition); la]p = +21° (c = 1 dans le chlorure de méthylène). EXEMPLE 13: 6-méthyl-8/3- [ 4- (2,5-diméthoxy phényl ) -1-pipérazinyl] méthylergolène. 30 On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 2, en mettant en jeu 4,72 g de N-(2,5-diméthoxy-phényl) pipérazide de l'acide d-lysergique. Il est avantageux de transformer la base impure aussitôt en son bitartrate, ce que l'on réalise en la reprenant dans un mélange de chlorure de méthylène 35 et d1éthanol, en traitant la solution par la quantité théorique d'acide D-tartrique et en concentrant à pression réduite. Le 69 00629 17. . 2000364 composé mentionné dans le titre a un point de fusion non carac- 20 téristique à l60° (avec décomposition); [et]^ = +35° (c = 1 dans la pyridine). Le produit de départ peut être préparé selon un procédé 5 analogue à. celui décrit à l'exemple 4; on met en jeu 2,22 g (0,01 mole) de l-(2,5-diméthoxy-phényl)pipérazine. On chromatographie la base impure sur 60 fois sa quantité alumine d'activité II-III et on élue au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,1$ de méthanol, ce qui donne le composé mentionné dans le titre 10 sous forme d'une résine qu'on ne parvient pas à cristalliser. Le bitartrate fond àl59-l63° (avec décomposition) après cristalli- 20 sation dans un mélange de méthanol et d'éther; [a]-. = +1° (c = 1 jj dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). Le N-(2,5-diméthoxy-phényl)pipérazide de l'acide d- 15 isolysergique ne se laisse pas davantage cristalliser. Pour une 20 solution contenant environ 96$ de produit résineux, [al-» = V +156° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). EXEMPLE 14: 6-méthyl-8|3-[ 4-( o- tolyl )-1-pipérazinyl J méthylergolène. 20 On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 3, en mettant en jeu 4,34 g (0,01 mole) de N-(o-tolyl) pipérazide de l'acide d-lysergique» On reprend la base impure dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol et on fait cristalliser en concentrant la solution à pression réduite. Le 25 composé mentionné dans le titre fond à 16I-I630 (avec décomposi-20 tion); [a]p = +35,5° (c = 1 dans un mélange éthanol/chloroforme 1:1). On prépare le produit de départ selon le procédé décrit à l'exemple 4; on met en jeu 2,48 g (0,01 mole) de dichlor-30 hydrate de l-(o-tolyl)pipérazine. Le composé désiré fond à l6l-166° (avec décomposition) après cristallisation dans le méthanol; [a]^°= +34° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/ méthanol 1:1). En éluant avec du chlorure de méthylène contenant 0,2$ 35 de méthanol, comme on l'a fait pour le composé mentionné dans le titre, on obtient le N-(o-tolyl)pipérazide de l'acide d-isolyser- 69 00629 18 2000364 gique, qui fond à 219-221° (avec décomposition) après cristalli- on sation dans l'éthanolj [a]D = +186° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). EXEMPLE 15: 5 6-méthyl-8a-[4-(p-benzoylamino-phényl)-l-pipérazinyl] méthylergolène. On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 2, en mettant en jeu 6,69 g de N-(p-tritylamino-phényl) pipérazide de l'acide d-isolysergique. L'élaboration du mélange 10 réactionnel donne une mousse de couleur beige clair qui consiste principalement en 6-méthyl-8a-[4-(p-tritylamino-phényl)-l-pipérazinyl]méthylergolène. On chromatographie cette mousse sur 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III et l'on élue au moyen de chlorure de méthylène contenant 0^1$ de méthanol, ce 15 qui fournit le composé à l'état pur. On le dissout à la température ordinaire dans 20 ml d'acide trifluoro-acétique, on abandonne une heure et on dilue ensuite avec 100 ml d'eau. On rend fortement alcalin par du carbonate de potassium et on extrait avec du chlorure de méthylène jusqu'à ce que la réaction colorée de Keller, 20 effectuée sur une prise d'essai, s'avère négative. On réunit les extraits organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on dissout la mousse résiduelle dans 30 ml de pyridine anhydre. On ajoute 1,5 équivalent de chlorure de benzoyle, on abandonne pendant la nuit à la température ordinaire, on verse 25 sur 200 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on extrait de nouveau au chlorure de méthylène jusqu'à ce que la réaction colorée de Keller s'avère négative. On sèche les extraits de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium, on distille le solvant à pression réduite et l'on chromatographie le résidu 3° impur ainsi obtenu sur 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III. En éluant au moyen de chlorure de méthylène, on élimine les produits qui se sont formés par la scission du groupe trityle, puis on poursuit l'élution au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,1 à 0,2$ de méthanol, ce qui donne le 20 35 composé mentionné dans le titre. [a]D = +165° (c = 1 dans le chlorure de méthylène). Le dimaléate fond à 130-1330 (avec 69 00629 19 2000364 décomposition). Le N-(p-tritylamino-phényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique, employé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: 5 On fait couler goutte à goutte, rapidement, 4,2 g (0,02 mole) d'anhydride trifluoro-acétique dans une suspension refroidie à -15° de 5*56 g (0,02 mole) d'acide d-lysergique dans 40 ml d'acétonitrile anhydre. On traite la solution claire qui s'est formée d'abord par 10 ml de triéthylamine anhydre, puis par une 10 solution de 4,21 g (0,01 mole) de 4-(p-tritylamino-phényl) pipérazine dans 15 ml d'acétonitrile anhydre et on agite à une température de 10° pendant 2 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 200 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on extrait à 3 reprises, chaque fois avec 500 ml de 15 chlorure de iréthylène. On réunit les phases organiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on distille le solvant, ce qui laisse une mousse brune consistant principalement en N-(p-tritylamino-phényl )pipérazide de l'acide d-isolysergique. Pour purifier, on chromatographie le produit impur sur 50 fois sa quantité d'alumi-20 ne et on élue d'abord avec du chlorure de méthylène contenant 0,256 de méthanol, ce qui donne le N-(p-tri tylamino-phényl) pipérazide de l'acide d-lysergique accompagné d'impuretés, puis au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,3 à 0,4$ de méthanol, ce qui donne le dérivé correspondant de l'acide d-25 isolysergique. On peut préparer la 4-(p-tritylamino-phényl)pipérazine comme suit: on dissout 2,51 g (0,01 mole) de 1-éthoxycarbonyl-4-(p-amino-phényl)pipérazine dans 20 ml de pyridine anhydre, on traite la solution par 2,78 g de chlorure de trityle et on 30 chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures. On verse ensuite sur 200 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, on extrait à 3 reprises, chaque fois par 200 ml de chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On chromato-35 graphie le résidu sur 20 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III, en éluant au moyen de chlorure de méthylène; on obtient 69 00629 20 2000364 ainsi le dérivé trityle, qui présente une valeur R^, de 0,5 à 0,6 dans la chromatographie en couches minces (gel de silice G, 5$ de méthanol dans le chlorure de méthylène). On dissout dans 150 ml de méthanol la 1-éthoxycarbonyl-5 4-(p-tritylamino-phényl)pipérazine ainsi obtenue, on traite par 20 g de potasse caustique, 5 ml de diméthyl-suifoxyde et 5 ml d'eau et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 20 heures. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'une solution aqueuse 4N de carbonate de potassium, on extrait à 4 reprises avec 100 ml 10 d'éther chaque fois, on réunit les phases organiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant à pression réduite. On chromatographie le résidu sur 20 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III, en rejetant la première fraction de 200 ml obtenue au début de l'élution. La 4-(p-tritylamino-15 phényl)pipérazine impure ainsi obtenue peut être employée sans autre purification pour la condensation avec l'acide d-lysergique. EXEMPLE 16: 6-méthyl-8/3-[4-(p-amino-phényl)-l-pipérazInylJ méthylergolène. 20 On suspend 1,5 g d'hydrure double de lithium et d'alu minium dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre et., en agitant la suspension en atmosphère d'azote et à la température ordinaire, on y introduit 4,27 g (0,01 mole) de N-(p-amino-phényl) pipérazide de l'acide d-lysergique. Après qu'on a chauffé à 25 l'ébullition au reflux, pendant 3 heures, on décompose le mélange réactionnel avec précaution en ajoutant environ 5 ml d'eau, on filtre, on lave bien le précipité avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (1:1), on sèche le filtrat sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant à pression réduite. On 30 chromatographie la base brute obtenue sur 100 fois sa quantité de gel de silice et on élue au moyen de chlorure de méthylène contenant 8$ de méthanol, ce qui fournit une certaine quantité de produit de départ qui n'a pas réagi, suivie aussitôt du composé mentionné dans le titre. L'évaporation de la fraction pure 35 laisse une poudre cristalline fondant à 196-203° (avec décompôsi- PO tion); [ajjj = +66° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/ 69 00629 21 2000364 méthanol 1:1)* Le N-(p-amino-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique, employé comme produit de départ, peut être préparé comme, suit: 1) N-(p-nitrophényl)-pipérazide de l'acide d-lysergique. 5 On fait couler avec précaution un mélange de 10 ml de pyridine anhydre et de 10 ml de dimêthylformamide dans une suspension refroidie à -15° de 3,23 g (0,01 mole) du chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre. Aussitôt après, on y ajoute, à une température 10 de 0°, 2,64 g (0,01 mole) de N-(p-nitro-phényl)pipérazine. On agite le mélange réactionnel dans l'obscurité et à la température ordinaire, pendant 2 heures, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on agite vigoureusement dans une ampoule à décanter. On extrait encore quelques fois la phase 15 aqueuse au moyen de chlorure de méthylène contenant 10$ de méthanol, on réunit les phases organiques et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore la solution à pression réduite à une température du bain de 60° et on chromatographie le résidu contenant la base impure sur 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité 20 II-III, en éluant le N-(p-nitro-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,2$ de méthanol. On cristallise les fractions pures dans un mélange de méthanol et d'acétate d8éthyle; le composé fond à 213-217° (avec PO décomposition), îa]D = -13,4° (c = 1 dans le dimêthylformamide). 25 2) N-(p-amino-pnényl)pipérazide de lgacide d-lysergique. On suspend 3 g de chlorure stanneux dans 6 ml d'acide acétique cristallisable, on sature de gaz chlorhydrique en refroidissant et en agitant et on dilue à un volume de 10 ml en ajoutant de l'acide acétique cristallisable. On introduit alors 30 l g du composé obtenu ci-dessus sous l), on agite à la température ordinaire pendant 20 heures, puis à 50° pendant 3 heures. On traite par 40 ml d'une lessive de soude caustique à 20$ et on extrait à 4 reprises, chaque fois avec 100 ml de chlorure de méthylène contenant 10$ de méthanol. On réunit les phases orga-35 niques, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur 50 fois sa quantité d'une 69 00629 22 2000364 alumine d'activité II-III. On élue au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,3$ de méthanol et on obtient ainsi la base pure, qui fond à 244-246° (avec décomposition) après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acetate 5 d'éthyle; [et]= +11° (c = 1 dans la pyridine). EXEMPLE 17: 6-méthyl-8j3-[ 4-(m-méthoxy- phényl )-1-pipérazinyl] méthylergolène. On opère de manière analogue au procédé décrit à 10 l'exemple 16, en mettant en jeu 4,42 g (0,01 mole) de N-(m- méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique et en cristalli» sant la base impure dans 1'éthanol. En cristallisant à nouveau dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène et en concentrant ensuite à pression réduite, on obtient le composé 15 mentionné dans le titre à l'état pur; il fond à 23O-2350 (avec 20 décomposition), [a]^ = +66° (c = 1 dans l'acide chlorhydrique 2N). Le N-(m-méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique, employé comme produit de départ, est préparé selon le procé-20 dé décrit à l'exemple 16 sous 1); on met en jeu 1,92 g (0,01 mole) de N-(m-méthoxy-phényl)pipérazine. On chromatographie la base impure sur 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III, en éluant au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,2$ de méthanol; on obtient ainsi le composé sous forme d'une résine. 25 Le bimaléate fond à 197-201° (avec décomposition) après 20 cristallisation dans l'éfehanol; [ctjp = -17° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). EXEMPLE 18: 6-méthyl-8j3- [ 4- ( 3,4-diméthoxy-phényl) r 1-pipérazinyl] 30 méthylergolène. On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 16, en mettant en jeu 4,72 g (0,01 mole) de N-(3,4-diméthoxy-phényl) pipérazide de l'acide d-lysergique. On obtient le composé mentionné dans le titre à 11 état pur en dissolvant la base brute 35 dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène èt en cristallisant ensuite par concentration de la solution à pression 69 00629 23 2000364 20 réduite. Le composé fond à 212-214° (avec décomposition); [ajp =* +63° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). Le N- phényl-pipérazide employé comme produit de départ peut être préparé selon le procédé décrit à l'exemple 16 5 sous 1); on met en jeu 2,22 g (0,01 mole) de N-(3,4-diméthoxy-phényl) pipérazine. On chromatographie la base brute sur 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III et l'on obtient le composé désiré en éluant au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,2$ de méthanol; il se présente sous forme d'une 10 résine non cristallisable. Le bimaléate fond à 204-206° (avec décomposition) après 20 cristallisation dans 1*éthanol; [a)D = -30° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). EXEMPLE 19: 15 6-méthyl-8/3- [ 4- (p-tolyl )-1-pipérazinyl ] méthylergolène. On opère de manière analogue au procédé décrit à l'exemple 16, en mettant en jeu 4,32 g (0,01 mole) de Nr(p-tolyl) pipérazide de l'acide d-lysergique et en cristallisant la base impure dans 1'éthanol ou dans le chloroforme. Le composé men- 20 20 tionné dans le titre fond à 233-235° (avec décomposition); [a]D = +60° (c = 1 dans un mélange éthanol/chloroforme 1:1). On obtient le di-méthane-sulfonate à partir d'un mélange chloroforme/éthanol, en évaporant le solvant et en reprenant le résidu dans l'acétone; il fond à 247-248° (avec décomposition), 25 [a)p°= +55° (c = 1 dans l'eau).» Le N-(p-tolyl)pipérazide de l'acide d-lysergique, employé comme produit de départ, est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 16 sous 1); on met en jeu 1,76 g (0,01 mole) de N-(p-tolyl)pipérazine. On chromatographie la base impure sur 30 50 fois sa quantité d'une alumine d'activité II-III et on élue au moyen de chlorure de méthylène contenant 0,2$ de méthanol. Les fractions ainsi obtenues contiennent le composé désiré; on évapore le solvant et on soumet aux opérations ultérieures les fractions qui s-'avèrent pures à la chromatographie en couches minces. 35 Le bimaléate fond à 145° (avec décomposition) par cris tallisation dans un mélange chlorure de méthylène/éthanol et 69 00629 24 2000364 20 concentration de la solution; [aJD = -17° (c = 1 dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol 1:1). Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par l'effet 5 qu'ils exercent sur le système nerveux central. 1°) Action_antidépressive^ Le 6-méthyl-8/3- (4-phényl-l-pipérazinyl)-méthyl-ergolène, la 6-méthyl-8/3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-méthyl-ergoline, le 6-méthyl-8/3- (4-benzyl-l-pipérazinyl)-méthyl-ergolène, 10 le 6-méthyl-8/3-[4-(p-méthoxy-phényl)- 1-pipérazinyl]méthylergolène, le 6-méthyl-8j3- [ 4- ( o-chlorophényl )-1-pipérazinyl ] méthylergolène, le 6-méthyl-8a-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène, le 6-méthyl-8/3- [ 4- ( o-méthoxy-phényl ) -1-pipérazinyl ] méthylergolène, le 6-méthyl-8/3-[ 4-(m-chlorophényl)-l-pipérazinyl] méthylergolène, 15 le 6-méthyl-8/î- [ 4- (p-chlorophényl ) -1-pipérazinyl ] méthylergolène, le 6-méthyl-8/3-[4-(p-amino-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène et le 6-méthyl-8fi-[4-(m-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]méthylergolène ont une action stimulante sur le système nerveux central,comme 20 il ressort des essais suivants: a) Inhibition du syndrome provoqué par la tétrabénazine (rat). La tétrabénazine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie, par un mécanisme d'action analogue à celui de la réserpine. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon 25 un système de notes. Lorsqu'une substance a une action inhibitri-ce sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée aux deux symptômes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le sydrome, cette valeur numérique augmente. La DE^Q est la dose qui abaisse de 50$ la note des symptômes. Le composé 30 à essayer est administré, par voie sous-cutanée, simultanément avec la tétrabénazine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. 35 (tableau I voir page suivante) 69 Ô0629 25 . 2000364 TABLEAU I Substance Inhibition du syndrome provoqué par la tétrabénazine DEç-q en mg/kg (voie sous-cutanée) Ptôse Catalepsie le 6-méthyl-8/3-(4-phényl-1-pipérazinyl) méthylergolène 0,98 0,37 le 6-méthyl-80-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène 0,3 1,6 le 6-méthyl-8a-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène 3,6 le 6-méthyl-8/î-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]méthylergolène 3,5 > 30 20 b) Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine (souris).. Chez la souris, une des actions caractéristiques de la réserpine est la diminution de la température du corps. Quatre heures après l'injection, par voie sous-cutanée, de 5 mg/kg de réserpine, on constate une diminution de 10° C de la température 25 rectale. Pour évaluer l'effet inhibiteur vis-à-vis de cette activité hypothermisante, on administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale, une heure après l'injection de la réserpine. On désigne sous le nom de dose efficace (DE) la quantité de substance qui provoque, au bout de 3 heures, une différence 30 de température de +2,5° C par rapport aux souris traitées uniquement à la réserpine. La DE des composés est supérieure à 30 mg/ kgj elle est de 42 mg/kg pour le 6-méthyl-8/3-[4-(p-méthoxy-phényl) -1-piRérazinyl]méthylergolène. c) Potentialisation des effets de la DOPA (souris). 35 La DOPA ou 3,4-dihydroxyphénylalanine provoque chez la souris, en particulier, une augmentation de l'activité motrice, 69 00629 26 2000364 un état d'excitation et de combativité qui peuvent être modifiés par les substances agissant sur le système nerveux central. Une des. caractéristiques des agents antidépresseurs est de provoquer, chez l'animal, une potentialisation des effets de la DOPA. On 5 détermine cette action en opérant selon une modification de la méthode décrite par G.M. Everett [Int.Symposium on Antidepressant Drugs, 164-167 (1966)1. On répartit les souris par groupes de 10 et on administre à chaque animal, par voie intrapéritonéale, 60 mg/kg de 10 Pargyline puis, au bout de 3 h 1/2, la substance à essayer par voie sous-cutanée ou orale; les animaux témoins ne reçoivent que la Pargyline, puis le véhicule utilisé pour l'injection. Au bout de 30 minutes on administre, à tous les animaux, 60 mg/kg de DL-DOPA par voie intraveineuse et une heure plus tard on observe 15 leur comportement. La modification du comportement de chaque animal est évaluée selon un système de notes. La DE^Q est la dose qui augmente de 50$ la note du groupe étudié, par rapport aux témoins; les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. 20 TABLEAU II 25 30 Substance Potentialisation des effets de la DOPA DE 5Q en mg/kg (mode d'administration) le 6-méthyl-8j3-(4-phényl-l-pipérazinyl) méthylergolène 5 (voie sous-cutanée) le 6-méthyl-8/î-[4-(p-m é thoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène le 6-méthyl-8a-[4-(p-méthoxy-phényl ) -.1-pipérazinyl]méthylergolène 35 d) Action anticholinergique centrale. De même que 11imipramine, les composés déjà mentionnés 69 00629 " 2000364 possèdent une action anticholinergique centrale qui peut être mise en évidence chez la souris par l'antagonisme qu'ils exercent vis-à-vis du RS-86. La 8-méthyl-2-éthyl-2,8-diazaspiro[4,5ldécane-l,>-dione, 5 composé spiro-pipéridylique connu sous le nom de RS 86, manifeste chez la souris une action analgésique. Il est admis que cette action repose sur des mécanismes cholinergiques centraux. On détermine l'action analgésique par l'allongement du temps que met la souris à retirer sa queue d'un faisceau lumineux qui provoque 10 une brulûre douloureuse. L'allongement de ce temps de réaction qu'entraîne le RS 86 peut être inhibé par des anticholinergiques à activité centrale prédominante. On définit comme DE^q la dose de substance à essayer qui diminue de moitié l'effet du RS-86. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau III. 15 TABLEAU III 20 25 Substance Antagonisme vis-à-vis du RS 86 DE50 en mg/kg (voie sous-cutanée) le 6-méthyl-8j3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène 1,1 le 6-méthyl-8a-|4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinylJ méthylergolène 4,6 le 6-méthyl-8/3-[4-(p-amino-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène 12 30 En plus des effets antidépresseurs qui viennent d'être décrits, le 6-méthyl-80-f4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl] méthylergolène possède une action analgésique et anti-hypertensi-ve marquées. Açtion_analgésiquei 35 a),Inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzo- quinone. 69 00629 28 2000364 Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/ kg, la phénylbenzoquinone provoque chez la souris, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, 5 par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux 10 traités avec celui des animaux témoins. La DE^q, c'est-à-dire la dose de substance qui inhibe de 50$ les contractions abdominales, est inférieure à 1 mg/kg pour le 6-méthyl-8j3- [ 4- ( p-méthoxy-phényl ) -1-pipérazinyl]méthylergolène. b) Méthode de la plaque chauffante. 15 On opère selon la méthode décrite par J.Y.P. Chen et Beckmann dans Science 113» 6 31 (1951). On dispose des souris sur une plaque de cuivre maintenue à une température de 56°. Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes 20 antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75$ le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. La DE^Q est la dose qui exerce cet effet analgésique chez 50$ des animaux. Pour le 6-25 méthyl- 8/3- [ 4- ( p-méthoxy-phényl ) -1-pipérazinyl j méthylergolène , la DE^q est de 0,6 mg/kg par voie orale et de 0,085 mg/kg par voie intrapéritonéale. Acti on_ an t i -hyper t ens ive_. Dans des essais préliminaires, l'action anti-hyperten-30 sive du 6-méthyl-8/3-[4-(p-méthoxy-phériyl)-1-pipérazinyl]méthylergolène a été déterminée chez le rat, chez lequel on a au préalable provoqué une hypertension selon la méthode de Grollmann. A la dose de 0,03 mg/kg par voie sous-cutanée, ce composé provoque une brève action anti-hypertensive (baisse de la 35 pression sanguine de 15 mm de mercure). L'effet maximal est obtenu à la dose de 0,1 mg/kg où l'on constate une baisse de la 69 00629 2000364 pression sanguine de 25 mm de mercure qui se maintient pendant plus de 7 heures. L'action anti-hypertensive a été confirmée chez le chien hypertendu selon la méthode de Goldblatt. Administré deux fois par jour à la dose de 0,01 mg/kg par voie sous-5 cutanée, le composé provoque une baisse marquée de la pression sanguine qui se maintient pendant plusieurs heures. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés peuvent être utilisés pour le traitement des dépressions psychiques de diverses origines, comme les états d'angoisse ou 10 de dépression chronique, dans lesquelles l'emploi des antidépresseurs est nécessaire. 2° ) Action^édative^neuroleptigue^ La 6-méthyl-8$-[4-(o-chlorophényl}-1-pipérazinylJ méthylergoline, la 6-méthyl-8/3~ [ 4- ( p-méthoxy-phényl ) -1-pipéra-15 zinyllméthylergoline et le 6-méthyl-80-[4-(p-tolyl)-l-pipérazinylJ méthylergolène exercent plus particulièrement un effet sédatif-neuroleptique sur le système nerveux central comme il ressort de l'exposé suivant: a) Potentialisation de la narcose barbiturique. 20 L'administration à la souris de 20 mg/kg de thiopental, par voie intraveineuse, entraîne une narcose légère (décubitus latéral), qui se maintient en moyenne pendant 0,7 minute. On peut parler d'une potentielîsatîon de la narcose lorsqu'un traitement avec la substance mise à l'épreuve, 30 minutes auparavant, aug-25 mente la durée de la narcose à plus de 2 minutes. On désigne par le terme de dose efficace 50 (DE~Q) la dose de la substance mise à 1'épreuve qui potentialise chez 50$ des animaux la narcose produite par 20 mg/kg de thiopental administré par voie intraveineuse. Dans cet essai, la DE^Q de la 6-méthyl-8/3-[4-(o-chlorophényl)-30 1-pipérazinyl]méthylergoline est de 18 mg/kg (voie intraveineuse). b) Diminution de la motricité. Dans une cage traversée par deux rayons lumineux, on mesure la motricité totale de la souris par le nombre des interruptions des faisceaux lumineux. L'action sédative se manifeste 35 par me diminution de l'activité spontanée et de celle qu'on a elevée artificiellement par Injection sous-cutanée de 2 mg/kg de d- 69 00629 30 2000364 amphétajnine. La DE^q est la dose qui diminue de 50$ la motricité spontanée ou celle augmentée par l'amphétamine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau IV. TABLEAU IV Substance Diminution de la motricité DE,-0 en mg/kg (voie sous-cutanée) Motricité spontanée Motricité après adm ini s t r a 11 on d'amphétamine la 6-méthyl-8jS-f 4-(o-chlorophényl)-1-pipérazinyl}méthylergoline 29 8,5 la 6-méthyl-8$-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergoline 14 7,4 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, ces 20 composés pourront être utilisés pour le traitement de troubles neuro-végétatifs et, en psychiatrie, en particulier pour le traitement des psychoses et des schizophrénies. 3°) Toxicité aiguë. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris après 25 administration de la substance par voie orale et sous-cutanée. Les valeurs obtenues pour la DL,-0 sont rassemblées dans le tab]eau V. TABLEAU V Substance DL en mg/kg voie orale voie sous-cutanée le 6-méth.yl-8j3-(4-phényl-l-pipérazinyl) méthylergolène 352 - la 6-méthyl-8j3-[4-(p-m é thoxy-phényl) -1 -pipérazinyl]méthyl-ergoline > 1000 > 300 69 00629 31 . 2000364 TABLEAU V (suite) la 6-méthyl-8/3-[4- (0-chlorophény1)-1-pipérazinyl]méthylergoline > 300 - le 6-méthyl-8/3-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène environ 1000 >300 le 6-méthyl-8a-[4-(p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]méthylergolène - 240 le 6-méthyl-8/î-[ 4- ( 0-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl1méthylergolène - >300 Les nouveaux composés, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer ces formes 20 médicamenteuses, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaco-logique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; 25 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents 30 de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. On administrera les composés de formule I à des doses quotidiennes comprises entre 1 et 40 mg. 35 Exemple de_composition_pharmaceutique_: comprimés Di-méthanesulfonate de 6-méthyl-8/3- 69 00629 32 2000364 10 [ 4- (p-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl] méthylergolène ) 15 0,0126 g Acide stéarique 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0030 g Talc 0,0030 g Amidon de maïs 0,0100 g Lactose 0,0904 g Pour un comprimé pesant 0,120 g *) ce qui correspond à 0,010 g de la base libre. On mélange la substance active avec la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On mouille ensuite le mélange avec une solution alcoolique d'acide stéarique et on pétrit jusqu'à ce que la masse soit granulable. On presse le granulé séché et broyé de manière à en faire des comprimés. Avec 100 g de la composition précédente on peut théoriquement obtenir 833 comprimés pesant chacun 0,120 g et contenant chacun 10 mg de substance active (calculée comme base libre). 69 00629 2000364 REVENDICATIONS 1°) Les composés hétérocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 5 r~\ CH0-N N-R J 10 (I) dans laquelle x y représente le groupe ~CH2-CH ou -CH=C et R 15 représente soit un groupe aryle, soit un groupe aralkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, le reste aryle de ces groupes pouvant porter un ou plusieurs substituants halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou acylamino et, dans ce dernier substituant, le reste acyle étant dérivé d'un acide carboxy-20 lique aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou d'un acide carboxylique aromatique, ainsi que les sels qu'ils forment avec les acides minéraux et organiques. 2°) Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiée sous 1°), caractérisé en ce que 25 a) on réduit des composés répondant à la formule II r\ en) 35 dans laquelle *xy a la signification donnée ci-dessus et R' représente soit un groupe aryle, soit un groupe aralkyle conte 69 00629 3* 2000364 nant de 7 à. 9 atomes de carbone, le reste aryle de ces groupes pouvant porter 1 ou plusieurs substituants halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou amino, ce dernier substituant pouvant d'ailleurs porter un groupe protecteur, dans un solvant ou 5 mélange de solvants inertes au moyen d'un agent réducteur qui attaque de manière sélective le groupe carbonyle, de préférence au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium, à partir des produits de la réduction qui portent un ou des substituants amino on élimine d'éventuels groupes protecteurs encore présents 10 et, le cas échéant, ç»n acyle les composés amino ainsi obtenus à l'aide de dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques aliphatiques contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou d'acides carboxyliques aromatiques, ou b) pour parvenir par une autre voie aux composés répondant à la 15 formule la 25 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, on soumet à une hydrogénation catalytique, dans un solvant ou mélange de solvants inertes, des composés répondant à la formule Ib 30 ch2-n \_/ n-r -ch- (Ib) 69 00629 2000364 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, et, le cas échéant, on acyle les composés ainsi obtenus qui portent un ou des substituants amino à l'aide de dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques aliphatiques contenant de 2 à 5 atomes de 5 carbone ou d'acides carboxyliques aromatiques et on transforme éventuellement les composés de formule I en . leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 3°) Un procédé comme spécifié sous 2°a), caractérisé en ce qu'on emploie, comme .agent réducteur sélectif du groupe carbonyle, 10 l'hydrure double de sodium et d'aluminium, le diborane ou, de ^préférence, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un éther cyclique ou à chaîne ouverte et à une température comprise entre 0° et 80°. 4°) Un procédé comme spécifié sous 2°a) ou 3°), caractérisé en 15 ce qu'on emploie, par mole du composé à réduire de formule II, un excès de 1 à 10 mole de l'agent réducteur sélectif. 5°) Un procédé comme spécifié sous 2°a), caractérisé en ce qu'on protège les substituants amino éventuels de composés de formule II à l'aide du groupe trityle et qu'on élimine les groupes tritjiie, 20 après la réduction sélective du groupe carbonyle, par action d'un . acide. 6°) Un procédé comme spécifié sous 2°b), caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation avec un catalyseur au palladium, à la pression normale et à la température ordinaire. 25 7°) Un procédé comme spécifié sous 2°), caractérisé en ce qu'on acyle les substituants amino éventuels de composés de formule I à l'aide de chlorures ou d'anhydrides d'acides carboxyliques aliphatiques contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou d'acides carboxyliques aromatiques, en présence d'une base organique ter-30 tiaire, de préférence en présence de pyridine. 8°) Un médicament utilisable, en particulier, pour son action sur le système nerveux central et caractérisé en ce qu'il contient^ à titre de principe actif, l'un au moins des composés hétérocy-cliques que représente la formule I spécifiée sous 1°).