i 2007397 25 La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, des sels d'addition d'acides de nouvelles indéno-pyridines répondant à la formule I N-(CH2)n-Ç-0H (I) R2 dans laquelle n représente un nombre entier pouvant aller de 10 1 à 4 et ainsi que Rg représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Les composés répondant à la formule I possèdent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques; ils peuvent par conséquent exister sous forme de racémiques ou sous forme d'antipodes 15 optiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procède de l'invention, on élimine une molécule 20 d'eau de composés hydroxyliques racémiques ou optiquement définis répondant à la formule II N-(CH2)n-C-0H (H) R2 dans laquelle n, R1 et Rg ont les significations indiquées ci-30 dessus, en les traitant par des acides forts. Les composés répondant à la formule I sont stables lorsqu'ils sont à l'état de sels d'addition d'acides; par contre, migration de la double Iiaisoi}/. u'est pourquoi il est preferable 35 d'utiliser, pour la déshydratation, des acides forts qui forment des sels cristallisés avec les composés de formule I. Comme 69 10246 2 2007397 exemples d'acides appropriés on citera des acides minéraux (par exemple en solution aqueuse ou alcoolique), tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou des acides organiques, tels 5 que par exemple des acides sulfoniques organiques comme l'acide méthane-sulfonique, l'acide benzène-suifonique et l'acide naphta-lène-1,5-disulfonique. La déshydratation peut être effectuée, par exemple, de la façon suivante: on traite les composés hydroxyliques de 10 formule II, à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides, par exemple sous forme de chlorhydrates, par des acides forts, pendant environ une demi-heure à 24 heures à des températures allant de la température ambiante à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il se forme alors un sel 15 d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui précipite généralement déjà sous forme cristalline, lors du chauffage ou du refroidissement du mélange réactionnel. Si cette précipitation ne se produit pas, on évapore le mélange réactionnel jusqu'au début de la cristallisation ou jusqu'à siccité. On obtient ainsi des 20 sels d'addition d'acides des composés de formule I que l'on peut éventuellement purifier, par exemple par cristallisation dans des solvants appropriés, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropa-nol, des mélanges d'éther et d-'éthanol, l'eau, l'acide chlorhydrique aqueux dilué etc.. 25 Les groupes alkyles inférieurs représentés par les symboles R^ et R2 comprennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux; ils font également partie de 30 la présente invention, à titre de produits industriels nouveaux, de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-dessous. Pour préparer les composés de formule II, a) on condense le l,5,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine-5-ol répondant à la formule III 35 (formule III voir page suivante) 69 10246 3 2007397 (m) 5 avec des composés répondant à la formule IV 1 HO-C-(CH0) -X j 2'n r2 10 (IV) dans laquelle n, R^ et R2 ont la signification déjà donnée et X désigne le reste acide d'un ester réactif, en présence d'un agent de condensation basique, ou b) on fait réagir le 1, 3.» 4, 4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] 15 pyridine-5-ol avec des composés répondant à la formule V H2C0CX /R1 (V) r2 20 dans laquelle R^ et R^ ont la'signification indiquée ci-dessus, ce qui fournit les composés de formule lia 25 (lia) dans laquelle R1 et R^ ont la signification donnée ei-dessus, ou 30 c) on réduit des cétones répondant à la formule VI N-(CH2)n-C0-Rj (VI) dans laquelle n a la signification donnée ci-dessus et R1 69 10246 2007397 représente un groupe alkyle inférieur, en composés de formule Ilb N-(CH2)n-C-OH H* (ïlb) dans laquelle n et R^' ont la signification indiquée ci-dessusj 10 ou d) on réduit des composés de formule VII, 15 N-(CH2)n-C00-R^ (VII) dans laquelle n a la signification donnée ci-dessus et R_, re- 5 présente un groupe alkyle inférieur, en composés de formule Ile 20 H N-(CH2)n-C-0H H (Ile) 25 dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus, ou e) on fait réagir des composés de formule VI, respectivement de formule VII, avec un composé de Grignard répondant à la formule VIII, respectivement avec un alkyl-lithium de formule IX 30 Rg-Mg-X1 (VIII) Rg-Li (IX) TT formules dans lesquelles R2 représente un groupé alkyle inférieur et X1 représente le brome ou l'iode, et on hydrolyse les produits 35 de la réaction ainsi obtenus en composés de formule Ild 69 10246 5 2007397 ÏÎ N-(CH2}n-C-0H ^IId^ R1 2 dans laquelle n, R^ et Rg ont la signification indiquée ci-10 dessus, et on dédouble éventuellement les composés de formule II ainsi obtenus, en leurs antipodes optiques. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent être isolés à l'état de bases libres ou sous forme de sels, et purifiés, 15 par exemple, par cristallisation dans des solvants appropriés tels que l'acétate d'éthyle, l'éthanol, 1'isopropanol, l'acétone ou l'hexane. On effectue la condensation du composé de formule III avec les composés de formule IV, indiquée sous a), de préférence 20 dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure chloré comme le chloroforme, un alcanol inférieur comme 1'éthanol ou un hydrocarbure aromatique » comme le xylène. La réaction est effectuée de préférence à la température d'ébulli-tion du mélange réactionnel. Comme agents de condensation basiques 25 appropriés, on citera par exemple les carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium, les bases organiques tertiaires, comme la triéthylamine, ou un excès du composé de formule III. Dans les composés de formule IV, X représente de préférence un halogène, comme par exemple le chlore, le brome ou 30 l'iode, ou le groupe méthane-suifonyloxy, benzène-suifonyloxy ou p-toluène-suifonyloxy. La réaction d'addition des époxydes de formule V au composé de formule III, indiquée sous b), est effectuée de préférence à une température élevée, par exemple à une température 35 comprise entre 80 et 120°, dans un solvant inerte, par exemple \ dans un . alcanol tel que l'éthanol, et pendant une durée 69 10246 6 2007397 d'environ 2 à 6 heures. Si l'on utilise des époxydes à bas point d'ébullition, comme par exemple l'oxyde d'.éthylène, on effectue la réaction avantageusement dans un autoclave et sous une pression supérieure à la normale. 5 La réduction des cétones de formule VI, mentionnée sous c), peut être effectuée au moyen d'hydrures complexes de métaux alcalins ou du diborane, dans un solvant inerte. Comme exemples d'hydrures complexes de métaux alcalins, on citera l'hydrure de lithium et d'aluminium, auquel cas on emploiera, comme solvant, 10 un éther cyclique ou à chaîne ouverte comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou le borohydrure de sodium, auquel cas on utilisera, comme solvant, un alcanol inférieur, tel que l'éthanol, ou des mélanges d'un alcanol inférieur et d'eau, comme par exemple des mélanges d'éthanol et d'eau. 15 On obtient également les composés de formula Ilb par hydrogénation catalytique des cétones de formule VI en utilisant, comme catalyseur, de préférence le platine, le palladium ou le nickel de Raney et, comme solvant inerte, par exemple un' alcanol inférieur comme 1'éthanol. 20 On effectue la réduction des composés de formule VII, mentionnée sous d), en utilisant de préférence 1'hydrure de lithium et d'aluminium, le boro-hydrure de lithium ou le diborane et en opérant dans un solvant inerte, comme par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. 25 Pour effectuer la réaction des composés de Grignard de formule VIII, respectivement des alkyl-lithium de formule IX, avec des composés de formule VI,respectivement de formule VII, on utilise de préférence un solvant inerte, tel que des éthers à chaîne ouverte ou des éthers cycliques, comme par exemple 1'éther 30 diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et, pour la décomposition des complexes formés, par exemple une solution aqueuse de chloru- o re d'ammonium. Pour obtenir les composés de formule I optiquement actifs on utilise, comme corps de départ, des composés de formule 35 II qui sont eux-mêmes optiquement actifs. On obtient les composés de formule II optiquement actifs en transformant les racémiques 69 10246 7 2007397 correspondants en sels diastéréo-Isomères, par réaction -- avec des acides optiquement actifs, tels que par exemple l'acide di-p-tolyl-D-tartrique, l'acide di-p-tolyl-L-tartrique, l'acide dibenzoyl-D-tartrique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide D-5 malique, l'acide L-malique, l'acide D-mandélique ou l'acide L-mandélique; on sépare les sels diastéréo-isomères ainsi obtenus par exemple par cristallisation fractionnée et on libère ensuite les bases au moyen d'alcalis. Les produits de départ nécessaires pour — 10 préparer les composés de formule II s'obtiennent, dans la mesure où ils ne sont pas connus, de la manière suivante: Pour préparer le composé de formule III, on fait réagir un ester de l'acide isonicotinique de formule X 15 20 (X) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des composés de formule TVa H^C-X1 (iVa) dans laquelle X"*" désigne le brome ou l'iode, par exemple par 25 chauffage pendant plusieurs heures dans le méthanol. On obtient ainsi des halogénures de 1-méthyl-pyridinium de formule XI 3° ; R-^OgC X1 © (XI) dans laquelle R_ et X^ ont la signification déjà donnée, que l'on réduit, par exemple au moyen du borohydrure de sodium, en esters de l'acide tétrahydroisonicotinique de formule XII (formule XII voir page suivante) 69 10246 8 2007397 R502C -CH- (XII) dans laquelle a la signification mentionnée plus haut. On fait réagir les composés de formule XII.. avec du bromure de phényl-magnésium et on hydrolyse les produite formé en composés de 10 formule XIII N-CH- (XIII) 15 r^O2C dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. Ceux-ci sont transformés,soit directement par chauffage en présence d'acide polyphosphorique, soit par hydrolyse,en acide carboxylique libre de formule XIV 20 N-CH- (XIV) H02C 25 On transforme lracide libre, par exemple au moyen de chlorure de thionyle, en chlorure d'acide de formule XV N-CH- (XV) C10C ©t on cyclise ce dernier, au moyen d'un catalyseur de Friedel Crafts, tel que le chlorure d'aluminium anhydre,en composé de 35 formule XVI 69 10246 9 2007397 N-CH^ ^ (XVI) 10 par élimination du groupe méthyle par chauffage avec un chloro-? formiate d!alkyle inférieur et hydrolyse subséquente de l'uréthane formé, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique, on obtient la cétone de formule XVII (XVII) 15 que l'on réduit ensuite en composé hydroxylique de formule III, Cette réduction est effectuée au moyen d'hydrures complexes de métaux alcalins dans un solvant inerte, par exemple au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un éther cyclique tel 20 que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou au moyen de boro-hydrure de sodium dans un alcool inférieur tel que l'éthanol ou lin mélange d'un alcool inférieur et d'eau, comme par exemple un mélange d'éthanol et d'eau. La réduction peut également être • effectuée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence 25 d'un catalyseur au platine, au palladium ou au nickel. Les composés de formules VI et VII n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature* Ils font partie également de la présente invention, à titre de produits industriels nouveaux, de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. 30 Selon-le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formules VI et VII, on condense le 1-,3»4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol de formule III sous forme de racémique, de mélange de racémiques ou de composé optiquement défini, avec des composés de formule XVIII, respectivement de 35 formule XIX X'-(CH0) -CO-R?" (XVIII) X'-(CH0) -C00-R, (XIX) 1 fc n p 69 10246 10 2007397 dans lesquelles n, efc R^ ont la signification donnée ci-dessus et X' représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome. Cette condensation est effectuée de préférence en présence d'agents de condensation basiques , tels que des bases 5 minérales, par exemple des carbonates de métaux alcalins, des bases organiques tertiaires, par exemple la triéthylamine, ou un excès du composé de formule III, dans un solvant inerte, tel que le chloroforme, le toluène ou le diméthylformamide. Il est recommandé d'effectuer cette condensation à une température élevée, 10 de préférence à la température d'ébullition de la solution, afin d'accélérer la réaction. On isole et, si nécessaire, on purifie les composés de formules VI et VII par des méthodes connues. Si l'on obtient les racémiques des composés de formule VI ou VII, on peut les dé-15 doubler en antipodes optiques au moyen d'acides optiquement actifs, par exemple au moyen de l'acide campho-sulfonique. ' - On obtient les composés de formule Via ou Vl-Ia ( qui représentent des cas particuliers des formules VI et VII ) 20 Nr(CH2)2-C0-RÏ ^CH2^2"C00'"R3 (Via) (Vlla) 25 dans lesquelles R* e t R^ ont. la signification déjà donnée, par réaction du composé de formule III avec des vinyl-cétones de formule XX H2C=CH-C0-R^ (XX) 30 ou des esters de l'acide acrylique de formule XXI HgC^CH-CO^-R, ' (XXI) formules dans lesquelles R? et R, ont la signification indiquée ci-dessus. 35 Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des 69 10246 ii 2007397 s méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente , demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont 5 exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE. 1: 2-(2-hydroxyéthyl)-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-cJ - - pyridine (Composé_l On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 20 minutes, 10 12 g de 2-(2-hydroxyéthyl)-1,3* 4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno [l,2-cjpyridine-5-ol et 60 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'eau dans le rapport 3:7. On refroidit, on sépare par filtration et on recristallise le produit brut ainsi obtenu chlorhydrate du/ dans de l'acide chlorhydrique binormal. Le/compose eite~aans le 15 titre fond à 260° (en se décomposant). Le 2-(2-hydroxyéthyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno [l,2-c}pyridine-5-ol, utilisé comme produit de départ, se prépare de la manière suivante: Dans un autoclave, on chauffe pendant 4 heures à 100° 20 une solution de 15 g de 1,3,4,4a,5*9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-cj pyridine-5-ol et de 3*5 S d'oxyde d'éthylène dans 150 ml d'éthanol Après refroidissement, on évapore la solution et on cristallise' le résidu ainsi obtenu à deux reprises dans l'acétate d'éthyle. Le 2-(2-hydroxy-é thyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c J 25 pyridine-5-ol ainsi obtenu fond à 81-83°. EXEMPLE 2: 2-(3-hydroxypropyl)-l,3j4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-cJ pyridine (Composé 2)1 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 20 minutes 30 12 g de 2-(3-hydroxypropyl)-l,3^4,4aJ5,9b-hexahydro-2H-indéno [l,2-c]pyridine-5-ol avec 120 ml d'acide chlorhydrique binormal. Ensuite on évapore et on reprend le résidu d' 1* isopropanol ce qui provoque la cristallisation-du/composé cité dans le titre. Le produit fond à 172-176° après recristallisation dans 1'éthanol. Le 2-(3-hydroxypropyl)-l,3»4,4a,539b-hexahydro-2H- 69 10246 12 2007397 indéno[l,2-e]pyridine-5-ol, utilisé comme corps de départ, se prépare de la manière exposée ci-dessous: « a) 2-(2-éthoxycarbonylréthyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indénof1,2-c]pyridine-5-ol. 5 A une solution de 20 g de l,3*4,4a,5i9b-hexahydro-2H- indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 200 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 21,2 g d'acrylate d'éthyle. On chauffe ensuite la masse réactionnelle à l'ébullition au reflux pendant 14 heures et on l'évaporé. On dissout le résidu d'évaporation dans 1'éther, 10 on lave la solution deux fois avec une solution de carbonate de sodium à 10$, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient alors le 2-(2-éthoxycarbonyl~éthyl) -1,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol à l'état brut sous forme d'une huile brune visqueuse. 15 b) 2-(3-hydroxypropyl)-1,3> 4,4a,5,9b-hexahydre -2H-indéno [1,2-cjpyridine-5-ol. A une suspension de 2,05 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 15 g 20 de 2-(2-éthoxycarbonyl-éthyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno [r,2-c]pyridine-5-ol brut dans 70 ml de tétrahydrofuranne. Tout en agitant bien, on chauffe la masse réactionnelle à l'ébullition au reflux pendant 2 heures. On refroidit ensuite à 5° et on ajoute goutte à goutte,avec précaution, 35 ml d'une solution sa-25 turée de sulfate de sodium. On sépare le précipité par filtration, on l'extrait à deux reprises à l'ébullition avec du tétrahydrofuranne et on évapore le filtrat et les solutions d'extraction tétrahydrofuranniques. On obtient ainsi le 2-(3-hydroxypropyl)-1, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[ï,2-c]pyridine-5-ol à l'état brut 30 sous forme d'une huile jaune visqueuse que l'on utilise tel que, sans autre purification, pour la réaction suivante. EXEMPLE 3! 2- (2-hydroxypropyl ) , 3? 4,9b-1 é tr ahydr o- 2H- indéno [ 1,2-c] pyridine (Composé_3}^ 35 0& chauffe à l'ébullition au reflux pendant 20 minutes, 15 g d® 2-(2-hydroxypropyl)~1* 4a4a,5,9b-hexatoydro-2H-indéno 69 10246 13 2007397 [l,2-c]pyridine-5-ol dans 150 ml d'acide chlorhydrique binormal. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration et on le recristallise dans de l'acide chlorhydrique dilué. On ob- chlorhydrate du/ tient alors le/compose "cité dans le titre qui fond a 250-255 5 (en se décomposant). Le 2- ( 2-hydroxypropyl )-1,3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol, utilisé comme produit de départ, s'obtient de la manière exposée ci-dessous: a) 2-acétonyl-l, 3.» 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2H-indéno [1,2-c] 10 pyridine-5-ol. On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures, 50 g de l,3>4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol, 29,4 g de chloro-acétone, 62,5 g de carbonate de sodium anhydre et 1,2 1 de chloroforme. Après refroidissement, on sépare le 15 précipité par filtration, on lave le filtrat à deux reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On dissout le résidu dans de l'acétone et on filtre la solution sur 100 g de gel de silice. On lave à l'acétone jusqu'à élution complète, on évapore et on recristallise le résidu à deux reprises 20 dans du benzène. Le 2-acétonyl-l,3,4,4a,5i9h-hexahydro-2H-indéno [1,2-e]pyridine-5-ol ainsi obtenu fond à 94-96°. b) 2-(2-hydroxypropyl)-l,3j4,4a,5j9b-hexahydro-2H-indéno . [1,2-c]pyridine-5-ol. On hydrogène, tout en agitant, une solution de 15 g de 25 2-acétonyl-l,3i^j^a,5i9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol dans 150 ml d'éthanol en présence de 0,4 g d'oxyde de platine. Après absorption de 1,45 1 d'hydrogène, on arrête l'hydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore la solution. Le résidu est constitué d'un mélange de stéréo-isomères du 2-(2-30 hydroxypropyl)-ï,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol sous forme d'une huile visqueuse sillonée de cristaux que l'on utilise directement pour la réaction suivante. EXEMPLE 4: 2-(2-hydroxy-2-méthylpropyl)-l,3> 4,9b-tétrahydro-2H-35 indéno[l,2-c]pyridine (Composé_4_)_. 69 Î0246 i4 2007397 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 20 minutes, 9 g de 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-e]pyridine-5-ol dans 90 ml d'acide chlorhydrique binormal. Ensuite on évapore complètement sous pression réduite à 5 60° et on recristallise le résidu d'abord dans de 1'isopropanol /chlorhydrate du/ et ensuite dans de 1 éthanol. On obtient ainsi le/compose cité dans le titre, qui fond à 197-199° (en se décomposant).. Le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-1,3,4-,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol, utilisé comme produit de départ, 10 se prépare de la manière suivante: A une solution d'iodure de méthyl-magnésium préparée à partir de 5,8 g de magnésium et de 34,5 g d'iodure de méthyle dans 75 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, à une température de 20°, une solution de l4,8 g de 2-acétonyl-l,3,4,4a,5,9b-hexa-15 hydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol (pour la préparation de ce composé voir 1'exemple 3) dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu et on fait bouillir au reflux pendant 2 heures. On refroidit, on verse le mélange réactionnel sur 600 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 10# et on extrait à 1'éther. Après séchage 20 sur sulfate de"magnésium, on sépare le solvant par distillation et on recristallise le résidu deux fois dans l'acétone. On obtient ainsi le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol qui fond à 134-156°. EXEMPLE 5: 25 2-(3-hydroxybutyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine (Composé 5). On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 20 minutes, 18 g de 2-(3-hydroxybutyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno [l,2-c]pyridine-5-ol brut dans 200 ml d'acide chlorhydrique bi- 30 normal. On évapore ensuite sous pression réduite et on triture le /chlorhydrate du , résidu avec de 1 acetone ce qui provoque la cristalTIsation du/ composé cité dans le titre. Le composé fond à 210-212°, en se décomposant, après deux cristallisations dans l'éthanol. La préparation du 2-(3-hydroxybutyl)-l,3,4,4a,5,9b-35 hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol, utilisé comme corps de départ, est exposée ci-dessous. 69 10246 15 2007397 a) 2- ( 3- oxobutyl )-l,3,4,4a,5,9b-hexahydr o- 2H- indéno [1,2-c] pyridine-5-ol. A une solution de 25 g de 1, 3* 4 , 4a, 5, 9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol dans 250 ml de méthanol, on ajoute . 5 goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes et à une température de 70°, une solution de 11,1 g de méthyl-vinyl-cétone dans 10 ml d'éthanol et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 40 minutes. On évapore complètement sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 ml de benzène et on verse la solution 10 sur une colonne de 250 g de gel de silice. On lave d'abord avec 2 1 de benzène, puis avec de l'acétone jusqu'à élution complète. Après évaporation des éluats acétoniques, on obtient le 2-(3-oxobutyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol sous forme d'une résine de teinte brune qui se prend totalement 15 en masse après abandon. b) 2-(3-hydroxybutyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine-5-ol. A une solution de 18,9 g de 2-(3-oxobutyl)-l,3,4,4a,5* 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 190 ml d'éthanol, 20 on ajoute par portions 2,74 g de borohydrure de sodium en l'espace de 15 minutes ce qui fait monter la température à 40°. On continue d'agiter pendant encore une heure à la même températures on chauffe au reflux pendant une heure et demie, on ajoute 7 ail de méthanol et on chauffe à nouveau au reflux pendant une heure. 25 Après évaporation sous pression réduite, on ajoute 200 ml d'eau au résidu et on extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on évapore les extraits et l'on soumet le résidu, sans autre purification, à la réaction suivante. 30 EXEMPLE 6: 2-(4-hydroxybutyl)-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine (Composé_62_. On chauffe au reflux pendant 30 minutes9 26,0 g de 2-{ 4-hydroxybutyl ) -1,3, 4, 4a, 5, 9b- tétrahydro-2II-indéno[ 1 £ 2-c ] pyridine-5-ol dans 260 ml d'acide chlorhydrique binormal. On éva-re ensuite à siccité sous pression réduite et on recrisfcallise 69 10246 16 2007397 le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le chlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 151-153°• Le 2'-(4-hydroxybutyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine-5-ol, utilisé comme corps de départ, se prépare 5 de la manière exposée ci-dessous: a) 2- ( 3-éthoxycarbonyl-propyl )-l,3,4,4a,5,9b-hexahydr-o-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol. On chauffe au reflux pendant 6 heures, 20,0 g de 1,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol, 24,0 g de carbo-10 nate de sodium et 22,6 g de 3"-bromo-butyrate d'éthyle dans 500 ml de chloroforme. Après refroidissement, on filtre et l'on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans de l'acétone et on filtre sur 200 g de gel de silice. On évapore à nouveau le filtrat et on soumet le résidu, sans autre purification, à la réaction sui-15 vante. b) 2-(4-hydroxybutyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine-5-ol. On dissout 20 g du produit brut obtenu sous a) dans 200 ml d'éther absolu et on ajoute la solution goutte à goutte à 20 une suspension-de 10,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On chauffe au reflux pendant encore deux heures, on décompose l'excès d'agent réducteur par addition d'eau, on sépare par filtration, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation. On recristallise le résidu 25 dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Le produit fond à 84-85°. Les nouveaux dérivés de 1'indéno-pyridine répondant à la formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature; ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmaco-30 dynamiques et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments . La présente invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de 1'indéno-pyridine de formule I sous forme d'un sel. 35 Les composés de formule I sont des stimulants du systè- Eie aer7@ux central et ils possèdent des propriétés psychotropes 69 10246 17 2007397 10 15 propres aux substances antidépressives, comme il ressort des essais suivants effectués sur les animaux de laboratoire. 1°) Action antidépressive a) Inhibition_du_syndrome_provoqué_par_la_tétrabénazine_(rat) La tétrabénazine, à la dose de 3 mg/kg par voie sous-cutanée, provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue à celui de la réserpine. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance a une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, elle abaisse la valeur numérique attribuée aux deux symptômes; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, la valeur numérique attribuée aux symtômes augmente. La DEj-q est la dose qui abaisse de 50# la "note" des symptômes 1 heure après administration. La substance à essayer est administrée, par voie sous-cutanée, simultanément avec la tétrabénazine. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau I. TABLEAU I 20 25 Substance Composé 1 Composé 4 Composé 5 Inhibition du syndrome provoqué par. la tétrabénazine DE^0 en mg/kg (voie sous-cutanée) ptôse 24 9,5 6,6 catalepsie >30 >30 56 b) Inhibition de l'hypothermie_provoguée par_la réserpine {souris) 30 Chez la souris, une des actions caractéristiques de la réserpine est la diminution de la température du corps. Quatre heures après l'injection, par voie sous-cutanée, de 5 mg/kg de réserpine, on constate une diminution de 10° C de la température rectale. Pour évaluer l'effet inhibiteur vis-à-vis de cette acti-35 vité hypothermisante, on administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale, une heure après l'injection de la réserpine 69-1Q2.46 18 2007397 Au bout de 3 heures, on détermine la différence de température entre les animaux traités avec la substance à essayer et ceux traités uniquement avec la réserpine. Les composés inhibent l'hypothermie provoquée par la 5 réserpine. Le tableau suivant indique les doses administrées et la différence de température trouvée. TABLEAU II 15 c) Potentialisation_des_effets_de la_D0PA_(souris 20 La D0P.A ou 3,4-dihydroxyphénylalanine provoque chez la souris, en particulier une augmentation de l'activité motrice, un état d'excitation et de combativité qui peuvent être modifiés par les substances agissant sur le système nerveux central. Une des caractéristiques des agents antidépresseurs est de provoquer, 25 chez l'animal, une potentialisation des effets de la DOPA. On détermine cette action en opérant selon une modification de la méthode décrite par G.M. Everett [Int.Symposium on Antidepressant Drugs, 164-167 (1966)]. On répartit les souris par groupes de 10 et on adminis-30 tre à chaque animal, par voie intrapéritonéale, 60 mg/kg de Pargyline puis, au bout de 3 h 1/2, la substance à essayer par voie sous-cutanée; les animaux témoins ne reçoivent que la Pargyline, puis le véhicule utilisé pour l'injection. Au bout de 30 minutes on administre, à tous les animaux, 60 mg/kg de DL-35 DOPA par voie intraveineuse et une heure après on observe leur comportement. La modification du comportement de chaque animal Substance Inhibition de l'hypothermie provoquée-par la réserpine Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) Différence de température en degrés Composé 1 30 +3,7 Composé 2 30 +3,2 Composé 3 30 +2,7 Composé 5 9 +2,5 69 T0246 19 2007397 est évaluée selon un système de notes. La DE^ ainsi obtenue pour le composé 5 est de 13 mg/kg par voie sous-cutanée; elle est supérieure à 30 mg/kg pour les composés 1 et 4 administrés par voie sous-cutanée. 5 d) Potentialisation_de_l^hyperthermie_provoquée_par_l^amphé- tamine_ (sourisJj. L'amphétamine", administrée à la dose de 3 nig/kg par voie sous-cutanée, provoque chez la souris une augmentation de la température du corps de +1,5°. Cette hyperthermie peut être 10 potentialisée par les substances antidépressives. On administre la substance à essayer par voie sous-eutanée et 30 minutes plus tard l'amphétamine. On désigne sous le nom de dose efficace (DE) la quantité de substance qui provoque, au bout de 90 minutes, une augmentation de température de 2° C.par rapport aux souris traitées 15 uniquement à l'amphétamine. La DE ainsi obtenue est inférieure à 3mg/kg pour le composé 1. 2°) Action sédative Dans une cage traversée par deux rayons lumineux, on mesiire la motricité totale de la souris par le nombre des inter-20 ruptions des faisceaux lumineux. On considère comme effets sédatifs, d'une part l'inhibition de la motricité spontanée 60 minutes après injection de la substance par voie sous-cutanée,et d'autre part l'inhibition de l'activité des souris artificiellement augmentée par injection par voie sous-cutanée, 15 minutes avant la 25 misé en cage, de 2 mg/kg de d-amphétamine. La DE^Q est la dose qui diminue de 50# la motricité spontanée et la motricité stimulée par l'amphétamine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau III (tableau III voir page suivante). 3°) Toxicité aiguë. 30 La toxicité aiguë des composés a été déterminée chez la souris. Les résultats obtenus pour la DL^Q sont rassemblés dans le tableau IV. (tableau IV voir page suivante) 69 10246 " 2007397 TABLEAU III 5 10 Substance Diminution de la motricité de la souris DE^q en mg/kg (voie sous-cutanée) motricité spontanée motricité après administration d'amphétamine Composé 4 19 6 Composé 5 24" 30 Composé 6 30 - TABLEAU IV Substance DL50 en mg/kg (mode d'administration) Composé 1 > 300 (voie orale) Composé 2 >100 (voie sous-cutanée) Composé 3 . >300 (voie sous-cutanée) Composé 4 >300 (voie sous-cutanée) Composé 5 ^300 (voie sous-cutanée) Composé 6 >300 (voie sous-cutanée) 25 En_résumé, les sels des composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils possèdent une action stimulante sur le système nerveux central et exercent des propriétés psychotropes propres aux substances antidépressivës. Chez la souris, on a pu également 30 constater un effet d'apprivoisement. Sur l'oreillette isolée du cobaye, ils exercent une forte action sympathomimétique indirecte. Les sels des composés de formule I exercent en outre une action anorexigène qui est particulièrement marquée dans le cas de la 2-(3-hydroxypropyl) -1,3, 4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine. 35 Les nouveaux composés peuvent être utilisés en psychia trie en particulier pour le traitement médicamenteux des dépres 69 10246 21 2007397 sions endogènes et exogènes, ainsi que pour le traitement des divers états d'angoisse et des affections psychosomatiques qui requièrent un traitement par les antidépresseurs. Ils peuvent être employés en outre en médecine interne pour le traitement 5 des maladies qui nécessitent l'emploi de sympathomimétiques ou d'anorexigènes. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 10 et 100 tag, le cas échéant répartie en 2 à 3 fractions . Les composés peuvent être utilisés, en tant que médica-10 ments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses s appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme exci-15 ' pients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.j pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; 20 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales.etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents 25 de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de la 2-(2-hydroxyéthyl)- * 1,3,^19b-té trahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine 0,0233 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0080 g Amidon de maïs 0,0100 g Lactose 0,1102 g Huile de diméthyl-silicone 0,0005 g 69 10246 22 2007397 Polyéthylène-glycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,160 g *) Cette quantité correspond à 20 mg de la base libre On mélange à sec la substance active sous forme d'un 5 sel, le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On humecte ensuite ce mélange avec une suspension aqueuse d'huile de diméthyl-silicone et de . polyéthylène-glycol 6000 et on malaxe jusqu'à ce que la masse soit apte à la granulation. On granule, on sèche le granulé, on 10 le brise et on en fait des comprimés. Avec 100 g de la composition précédente, on peut théoriquement obtenir 625 comprimés pesant chacun 0,160 g et contenant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). 69 10246 23 2007397 ■ REVENDICATIONS 1.- Les sels d'addition d'acides de nouvelles indéno-pyridines répondant à la formule I R*i lA N-(CH2)n-C-0H R2 (I) 10 20 25 30 dans laquelle n représente un nombre entier pouvant aller de 1 à 4 et R^ ainsi que R2 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 2.- Les composés hydroxyliques de 1'indéno-pyridine répondant à la formule II .... _ 15 Rl I N-(CH2)n-C-0H R2 (II) dans laquelle n représente un nombre entier pouvant aller de 1 à 4 et R-^ ainsi que Rg représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 3.- Les composés hydroxyliques de 1'indéno-pyridine répondant à la formule VI — V(CH2)n-C0-R* (VI) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle infér'ieur et n représente un nombre entier pouvant aller de 1 à 4. 4.- Un procédé de préparation des sels d'addition d'acides d'indéno-pyridines de formule I, spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine une molécule d'eau de composés hydroxyliques racémiques ou optiquement actifs de formule II, représentée et définie à la revendication 2, par traitement avec des acides forts. 69 10246 2t 2007397 5-- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise .un acide minéral pour la réaction de déshydratation. 6.- Un procédé selon les revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'on utilise-l'acide chlorhydrique pour la réaction de déshy- 5 dratation. 7.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise un acide suifonique organique pour la réaction de déshydratation. 8.- Un procédé de préparation des composés hydroxyliques d'indéno-10 pyridines de formule II, spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que a) on condense le 1,3,^,^a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine-5-ol de formule III 15 ^ W (III) avec des composés répondant à la formule IV 20 R j . HO—C — (CHg)n —X «2 dans laquelle n, R^ et Rg ont les significations déjà données 25 et X désigne le reste acide d'un ester réactif, en présence d'un agent de condensation basique, ou • b) on fait réagir le l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-e] pyridine-5-ol avec des composés répondant à la formule V 30 H2C\—,Cv (V) v xr2 dans laquelle R^ et R^ ont 3ss significations déjà données, ce qui fournit les composés de formule lia 35 (formule lia voir page suivante) 69 10246 25 2007397 15 (Ha) dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, ou c) on réduit des cétones répondant à la formule VI représentée et définie à la revendication 3, en composés de formule Ilb 10 $ N-(CH2)n-C-0H I • H (Hb) dans laquelle n et R^ ont les significations déjà données, ou d) on réduit des composés de formule VII 20 25 ^-(CH^-COO-R^ (VII) dans laquelle n a la signification déjà donnée et R^ représente vui groupe alkyle inférieur, en composés de formule Ile H N-(CH2)n-C-0H H (Ile) 30 dans laquelle n * a la signification déjà donnée, ou e) on fait réagir des composés de formule VI, respectivement de formule VII, avec un composé de Grignard répondant à la formule VIII, respectivement avec un alkyl-lithium de formule IX 35 R^-Mg-X1 (VIII) R2-Li (IX) 69 10246 26 2007397 formules dans lesquelles représente un groupe alkyle inférieur I et X signifie le brome ou l'iode, et on hydrolyse lesproduits de la réaction ainsi obtenir en composés de formule Ild $ ' H-(CH2)n-Ç-0H *1 2 RÏ (lId) I I 10 dans laquelle n, R^ et R^ ont les significations déjà données, et on dédouble éventuellement les composés de formule II ainsi obtenus en leurs antipodes optiques. 9.- Un procédé de préparation des composés de formule VI, spécifiés à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on condense le 15 l,3^i^a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol de formule III représentée à la revendication 8a), avec des composés de formule XVIII X'-(CH2)n-C0-Rj (XVIII) I 20 dans laquelle R1 et n ont les significations déjà données et X' représente un halogène, et on dédouble éventuellement les composés de formule VI ainsi obtenus en leurs antipodes optiques. 10.- Un médicament utilisable, en particulier, pour son action sur le système nerveux central et caractérisé en ce qu'il con- 25 tient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 1.