.2100801 L'invention concerne de nouvelles salicoïnes répondant à la formule I (voir les formules annexées)» Da«s ces formules, R.j et R2 représentent chacun 1 â 3 atomes d'halogène, alors que R^ représente un atome d'hydrogèhe ou un grpupe alkyle comptant 1 à 7 atomes de 5 carbone. Par "hal(ogène)", il y a lieu d'entendre, dans la suite du présent mémoire, du chlore, du brome et de l'iode. Il y a lieu de noter que dans le cas où R^ représente un groupe alkyle, les composés peuvent être en équilibre en solution avec les composés répondant â la formule II. Il est évident que l'invention 10 est également relative à ces composés. On a constaté que les composés conformes à l'invention présentent un puissant effet anti-parasitaire. C'est ainsi que les substances s'avèrent actives contre les distomes. Du point de vue économique, il est particulièrement 15 important de disposer de moyens permettant de combattre les distomes. Rien qu'aux Pays-Bas, cet organisme provoque annuellement des dégâts de 100 â 200 millions de florins. Une infection de vaches laitières fait tomber la lactation de 20 à 25$, le lait étant en outre de moindre qualité. De plus, le poids d'abattage et la valeur de la viande diminuent. 20 Chez les moutons, l'infection provoquée par le distome provoque une réduction qualitative, aussi bien que quantitative, de la production de ia. laine. Les composés répondant à la formule I sont également très importants, étant donné leur activité contre les vers solitaires et 25 les schistosomes. On estime que surtout dans les régions chaudes, 150 â 300 millions d'hommes souffrent de schistosomiase, maladie qui est parfois appelée la bilharziose. Les moyens utilisés jusqu'à présent pour la lutte contre les schistosomes, tels que les composés d'antimoine, ne sont pas satisfaisants à cause de leurs effets secondaires toxiques et/ou 30 de leur activité insuffisante. L'activité contre la distomatose des composés fut constatée dans un essai sur des lapins .infectés de distomes. Pour obtenir le stade infectieux, les oeufs de distomes obtenus dans un abfcttoir et conservés dans un milieu de Melnick 35 (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 81^, 2$8 (1952)) furent collectés et conservés pendant 11 jours à une température de 27°C dans de l'eau distillée^ Les miracidies furent libérées des oeufs par une stimulation par la lumière ou le froid. Afin de disposer de l'hôte intermédiaire Lymnae trun-40 catula en we de l'infection, on maintenait une culture d'algues et 71 22286 2 2100801 à'escargots. Des escargots, âgés de trois semaines, furent infectés de 5 miracidies. Après environ 7 semaines, on libéra les cercaires en sacrifiant l'escargot et'en l'introduisant dans de l'eau, après l'avoir 5 mis dans une gaine de cellophane. Les gaines furent 'conservées à une température de 4°C dans une ambiance humide. Avant l'usage, la viabilité des métacercaires est déterminée à l'aide de l'essai de Wikerhauser (Ant. J. Vet. 2±, 895 (i960)). Des lapins, âgés d'environ 6 semaines, furent infectés 10 chacun de 80 métacercaires viables, appliquées dans une capsule de gélatine. Afin de pouvoir effectuer les essais avec des distomes adultes, on attendit 9 semaines avant d'administrer la substance à examiner. Après la détermination de la dose admissible au maximum, c'est-à-dire la quantité maximale qui, administrée par voie orale pendant deux jours suc-15 cessifs à quatre souris, ne provoque pas de phénomènes toxiques en moins de 48 heures après la dernière administration, la substance fut administrée une fois aux lapins,dans la dose admissible au maximum,par l'intermédiaire d'une sonde oesophagienne en caoutchouc. Dans le cas d'une dose supérieure à 250 mg/kg, on administra la quantité mentionnée en dernier 20 lieu. Deux jours après l'administration, on procéda à la dissection des lapins..Les distomes présents dans les conduits biliaires et la vésicule biliaire furent recueillis dans une solution saline physiologique jaune. L'effet exercé par la substance sur les distomes fut déterminé de la façon indiquée par Lâmmler (Arzneimittelforschung 497 & 502 (1955))-25 Les composés sont également actifs contre les schis tosomes, ce qui a été constaté au cours d'un essai suivant le principe de Pellegrino et cons.(Am. J. Trop. Med. Hy£. _1J_, pages 201 à 215 (1962)). Les schistosomes femelles du genre mansoni commencent à rpendre environ 40 jours après leur introduction dans l'hôte. Les oeufs pondus ne sont 30 pas mûrs et il faut environ 6 jours à l'embryon de l'oeuf pour arriver à matûirité. Par suite de l'administration d'une substance schistosomi-cide, la production d'oeufs est interrompue par une expulsion de vers parasites vers le foie, mais la maturation des oeufs pondus se poursuit. Après environ 6 jours, tous les oeufs ont atteint le stade de maturité. 35 On distingue couramment quatre "stades:,sreait le stade de maturité. L'activité d'une substance est déterminée 7 jours après le commencement de l'administration à l'aide du nombre d'oeufs mûrs présents dans Ja paroi intestinale. Sept jours après, on ne trouve que des oeufs mûrs, 40 De jeunes escargots (Australorbis glabratus) furent ~ COPY 71 22286 3 .2100801 infectés de miracidies obtenues à partir de souris infectées: pour cela, ils sont conservés pendant une nuit dans un verre rempli de 2 ml d'eau bidistillée, contenant 10 miracidies. Au bout d'environ 1 mois, on stimule la production de cercaires chez ces escargots en les exposant sou-5 dainement à une lumière de grande intensité. On infecte les souris en leur administrant 50 à 100 cercaires sous la peau. êins Etant donné-qu'au 47 jour après l'infection tous les stades sont présents dans la paroi intestinale, on commence l'essai 10 à ce jour. A cet effet, on administre, par voie orale, pendant 5 jours, èin© à 7 souris une quantité de la substance à examiner. Au 54 jour après l'infection, on procède à l'autopsie des souris. Environ 300 animaux présents dans la paroi de l'intestin grêle furent décelés en comprimant trois morceaux d'intestin entre deux plaques de verre et en les exami-15 nant â l'aide d'un microscope. On compte dans chaque morceau 100 oeufs. On compare le nombre d'oeufs mûrs à celui des oeufs présents dans les souris infectées mais non traitées. Les composés sont également actifs contre les vers solitaires, ce qui a été constaté au cours d'essais avec des souris. Ces 20 animaux furent infectés de 1500 oeufs de 1'Hymenolepis nana. 10 jours après -l'infection, on admistra par voie orale aux animaux une dose de la substance à examiner. Trois jours après, on pratique une autopsie et on compare le nombre de vers parasites présents dans l'intestin à celui des vers présents dans des souris non traitées. 25 Mis sous une forme d'administration appropriée, les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés pour la lutte contre les infections provoquées par des bactéries et par des vers parasites plats, tels que les distomes, les vers solitaires et les schistosomes. 30 Pour traiter des malades souffrant d'une infection provoquée par les schistosomes, il faut généralement une quantité quotidienne comprise entre 10 et 250 mg de substance par kg de poids du corps. Une telle quantité doit être administré pendant 5 à 15 jours. D'une façon générale, on utilise à cet effet 25 à 100 mg/kg/jour. Ces doses peuvent 35 éventuellement être divisées en trois portions. Pour combattre les vers solitaires chez l'homme, la dose à utiliser est généralement comprise entre 0,5 et 2 g par jour et administrée pendant 1 à J jours. Aux animaux, on administre généralement une quantité comprise entre 25 et 200 mg/kg/jour, éventuellement divisée 40 en portions. Pour traiter des poules, il faut une quantité de 200 ppm COPY 71 22236 4 2100801 qui est mélangée avec la nourriture et administrée pendant 2 à J semaines Pour combattre les infections provoquées par le dis-tome chez les moutons, les chèvres, les vaches, les lapins et d'autres animaux, on administre généralement 5 S. 100 mg de substance active par 5 kg du poids du corps. D'une façon générale, la dose est comprise entre 5 et 50 mg/kg. Cette quantité est généralement administrée enune miIp. fois Des infections plus graves nécessitent d'utiliser de plus grandes doses. Les composés conformes à l'invention se préparent suivant des méthodes connues pour la préparation de composés de ce genre 10 et des méthodes analogues. L'invention est donc également relative à un procédé permettant de préparer de nouvelles salicoînes, caractérisé en ce que les composés répondant à la formule I, formule dans laquelle R.j et représentent chacun 1 â 3 atomes d'halogène et S un atome d'hydrogène ou un 15 groupe alkyle comptant 1 à 7 atomes de carbone, se préparent suivant des méthodes connues pour la préparation de composés de ce genre et suivant des méthodes analogues. ? C'est ainsi que les composés répondant à la formule I, formule dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, s'obtiennent 20 par réduction des salicyles répondant à la formule III. Dans la formule III, les symboles ont la même signification que dans la formule I. C'est ainsi que la réaction peut être effectuée avec du dithionite de sodium (^2820^). La réaction s'effectue de préférence en milieu alcalin, le solvant étant par exemple de l'eau, un alcool ou un mélange d'eau et 25 d'alcool. Là température de réaction est généralement choisie entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du mélange réactionne 1 . Les composés répondant à la formule I, formule dans laquelle R^ représente un groupe alkyle, s'obtiennent à partir des com-30 posés correspondants répondant à la formule III par une réaction suivant Grignard avec un haJogènure de magnésium alkyle comptant 1 à 7 atomes de carbone,comme réactif. Comme solvants, on peut utiliser les solvants usuels tels que de l'éther diéthylique, du tétrahydrofuranne, du dioxane et d'autres solvants de.ce genre. 35 Les composés répondant à la formule III s'obtiennent entre autres par oxydation de nitrate d'ammonium par exemple, avec les benzoïnes correspondantes,celles—ci pouvant être préparées à partir des benzaldéhydes correspondants avec du KCN. Les composés répondant à la formule I peuvent être 40 mis, suivant des méthodes usuelles, sous des formes de présentation COPY 71 222-36 5 .2100801 pharmaceutiques et vétérinaires. On peut les mélanger avec ou les dissoudre dans des véhicules solides ou liquides et préparer ainsi des pilules, des comprimés, de bougies, des capsules, des liquides injectables, des potions, des poudres,, des suspensions et autres. 5 C'est ainsi qu'on peut mélanger les substances avec une même quantité d'amidon ou de lactose et préparer des pilules à partir du mélange ainsi obtenu. Des comprimés peuvent être réalisés par exemple à partir de 500 mg de substance active, 1 g d'amidon de mai's, 1 g de talc, 0,5 g de stéarate de magnésium et 1,5 g cle lactose ou à 10 partir de 50 mg de substance active, 1 g d'amidon, 0,5 g de carbonate de calcium, 0,5 g de phosphate de calcium et 1,5 g de lactose. Les substances peuvent également être mélangées avec les aliments ou les mélanges usuels. Exemples : 15 1 .2-bis( 3 « 5-dibromo-2-hydroxyphényl)-2-hydroxy-propanone-1. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,65 g d'iodure méthylique dans 50 ml d'éther diétljiique à 1,82 g de magnésium ai dans 40 ml d'éther. Le mélange est ajouté, goutte à goutte, en 15 minutes à une suspension de 11,1 g de 3»3'> 5»5'-tétrabromosalicvle dans 250 ml 20 d'éther. On fait bouillir le tout à reflux pendant 2 heures, après quoi on ajoute une solution de ÏÏH^Cl. Puis, le mélange réactionnel est acidifié. La couche d'éther est séparée, lavée à l'eau et séchée à l'aide de îTa^SO^. Après évaporation de l'éther, le résidu est bouilli avec du dichloroéthane; le dépôt est aspiré. Après repos, une petite quantité de 25 produit de départ cristallisa à partir de la couche mère. Cette couche est évaporée et chromâtographiée à 1 aide d'une colonne de silicagel. On obtint une substance qui, après cristallisation à partir de 1,2-dichloro-éthane, fond à une température comprise entre 138 à 200°C, tout en se décomposant. 30 2. 5 » 5'-tétrabromo-salicoïne Une quantité de 16,74 g (30 mmoles) de 3»3'» 5»5'-tétrabromosalicyle fut dissoute dans un mélange de 60 ml d'une solution de NaOH 2N et 120 ml d'éthanol. On y ajoute, tout en agitant, une solu*»' tion de 12 g de dithionite de sodium ians50 ml d'eau. Le mélange réac-35 tionnel est agité pendant T heure à une température de 50°C. Après refroidissement à une température de 20°C, le tout est acidifié à l'aide de 90 ml d'acide chlorhydriaue 2N. Le dépôt ainsi obtenu est aspiré, ■- lavé à'l'eau et séché. Point de fusion 170 à 175°C. Après recristallisation à partir de 180 ml de dichloroéthane, le point de fusion était de 40 178 à 180°C (avec développement de gaz). COPY 71 22236 6 2100801 3.3'-dichloro-5.5'-dibromo salicoïne. Cette substance se prépare d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 2, à partir de S^'-dichloro-SrS'-dibromo salie yle. Point de fusion 178 à 181°C. A* 3.31-dlchloro-5.5'-diiodo salicoïne. Cette substance se prépare d'une façon analogue à celle décrite ci-dessus à partir de 3»3'-dichloro-5,5'-diiodosalicyle. Point de fusion 200 à 204°C. 71 22286 7 .2100801 REVENDICATIONSi 1. Procédé permettant de préparer de nouvelles sali-coïnes, caractérisé en ce que des composés répondant à la formule I (voir les formules annexées), formule dans laquelle R^ et R2 représentent chac- 5 un 1 â 3 atomes d'halogène, et R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comptant 1 à ? atomes de carbone se préparent suivant des méthodes connues pour la préparation de composés de ce genre ou suivant des méthodes analogues. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 que des composés répondant à la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène se préparent par réduction de composés répondant à la formule III, dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule I. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 15 que des composés répondant à la formule S, dans laquelle R^ représente un groupe alkyle,se préparent par réaction de composés répondant à la formule III, dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule I, avec un halogénure de magnésium alkyle comptant 1 à 7 atomes de carbone. 20 4. Composés répondant à la formule I, dans laquelle R^ et Rj représentent chacun 1 à 3 atomes d'halogène et R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comptant 1 à 7 atomes de carbone. 5. 1,2-bis(3,5-dibromo-2-hydroxyphényl)-2-hydroxy- propanone-1. 25 6. 3,3',5,5'-tétrabromosalicoïne. 7. 3 » 31-dichloro-5,5 «-dibromosalicoïne. 8. 3 »31-dichloro-5,51-diiodosalicoïne. 9. Produits pharmaceutiques et vétérinaires, contenant un composé selon l'une des revendications 4 à 8 comme substance active mé- 30 langée avec ou dissoute dans des véhicules solides ou liquides.