La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. NEDELEC Lucien et G-ASC Jean-Claude, a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes a fonction époxy, un procédé de préparation de ces composés et leur application comme médicaments. L'invention a plus précisément pour objet le 3-oxc 1ip,18-époxy 17a R 17P-hydroxy estra-4,9-diène, de formule I : dans laquelle R représente le radical éthynyle ou un atome d'hydrogène ainsi que les esters et éthers de ces composés. Les esters visés par l'invention sont notamment ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique,.en particulier ceux comportant de un à dix-huit atomes de carbone, tels que l'acide formique, acétique, propionique, les acides butyriques, valérlaniques tels que l'acide n-valérianique, l'acide caprique, l'acide undécylénique, l'acide oléique, l'acide cyclopropane carboxylique, l'acide cyclohexane carboxylique, l'acide cyclohexyl acétique, l'acide phényl acétique, l'acide benzoïque, l'acide phénoxy acétique, l'acide furanne 2-carboxylique, l'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique. Les éthers visés par l'invention sont notamment ceux provenant d'alcools aliphatiques inférieurs comme le méthanol, 1'éthanol, le propanol, 1'isopropanol, les butanols, les pentanols, l'alcool allylique," d'alcools arylaliphatiques comme l'alcool benzylique ou d'alcools hétérocycliques comme le tétrahydropyranol. L'invention s'étend à l'application comme médicaments des composés de formule I et de leurs esters ou éthers thérapeutique-ment actifs. Ces composés sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action anti-androgène importante qui les rend aptes à être utilisés par exemple pour le traitement de l'adénome prostatique, du cancer de la prostate, de l'hyper-androgènle,de l'acné, de IhLrsutisme. Ils présentent le grand avantage par rapport aux autres anti-androgènes connus de manifester une activité p'rogestomimétique modérée et de ne pas présenter (I) 70 04816 2 2077752 d1 activité antihypophysaire. Parmi les composés de l1 invention présente un intérêt particulier : le 3-0X0 11 (3,18-époxy 1 7a-éthynyl 17P-hydroxy estra-4,9-d'iène et le 3-oxo 11f3,1 8-époxy 17 R acétoxy estra-4,9-diène. 5 les composés de formule I, leurs esters et éthers sont utilisés par voie buccale, perlinguale, transcutanée, rectale ou par voie locale en application topique. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnés en ampoules, en flacon à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de 10 comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pommade, de crème et lotions. " . La posologie-utile s'échelonne entre 50 mg et 1 gpar jottr. Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, 15 capsules, suppositoires, pommades, -crèmes et lotions, sont préparées selon les procédés usuels. Les compositions pharmaceutiques contenant comme matière active le composé I ou on de ses esters ou éthers, font, bien entendu, partie de l'invention. 20 L'invention comprend un procédé de préparation des composés de formule-I et de leurs esters ou éthers. Ce procédé, illustré par le schéma n2 1 annexé, est caractérisé essentiellement en ce que l'on acétyle sélectivement en position 17 le 3-méthoxy 11(3,1 7|3-dihydroxy estra-1,3,5(t0)-triène, II, par action de l'anhydride acétique dans 25 des conditions convenables, fait agir l'acide nitreux sur le 3- méthoxy 11 (3-hydroxy 1 7p-acétoxy estra-1 ,3,5(10)-triène, III, résultant pour obtenir le 3-méthoxy 11p-nitrosoxy 17p-acétoxy estra-1,3, 5(10)-triène, IV, que l'on soumet à la photolyse eh "présence d'iode pour obtenir le 3-méthoxy 11 p-hydroxy 17f3-acétoxy 18-iodo estra-1,3, 30 5(10)~triène, V, soumet ce composé à l'action d'une'base forte, réduit selon la réaction de Birch le 3-méthoxy' T1 j3,18-époxy 17(3-hydroxy estra-1,3>5(10)-triène, VI, résultant, par action du lithium dans 1'ammoniac liquide en présence d'un alcool, pour obtenir le 3-. méthoxy 11 p,18-époxy 17p-hydroxy estra-2,5(10)-diène, VII, effectue 35 les transformations éventuelles en position 17 et introduit le système de deux doubles liaisons 4,5 et 9,10 conjuguées à la cétone en 3. Pour préparer selon l'invention le 3-oxo 11 {3,18-époxy 17a-éthynyl 17f3-hydroxy composé de formule I avec R représentant un éthynyle et ses esters ou éthers, on fait agir sur le 3-méthoxy 11(3, 70 04816 ^ 2077752 .. 18-époxy 17P-hydroxy estra-2,5(10)-diène, VII, un .agent de cétali-sation en milieu acide pour obtenir le 3-oxo 11 P>18-époxy 1 7P-hydroxy estra-5(10)-ène, sous forme de cétal en 3, VIII, dont on oxyde la fonction alcool en position -17, selon la méthode 5 d'Oppenauer, par action d'un. catalyseur tel qu'un alcoolate inférieur d'aluminium en présence, d'un accepteur d,'hydrogène, pour obtenir le cétal en position 3 du 3,1 7-dioxo -1 1J3,1 S^époxy estra-5( 10)-ène, IX, que l'on soumet à l'action d'un, acétylure alcalin, hydrolyse le cétal en position 3-du_ 3-oxo 11 p ,.1.8-époxy 10 17a-éthynyl- 17P-hydroxy estra-5( 10)-ène, X, résultant par action d'un acide faible en. milieu aqueux, pour obtenir le 3-oxo 11p,18-époxy 17a-éthynyl 1 7P-hydroxy estra-5( 10)-ène, XI, que l'on soumet à l'action du brome en présence d'une base organique.tertiaire, pour obtenir le. 3-oxo 1.1J3,.18-époxy 1-7a-éthynyl 1 7|3-hydroxy estra-15 4,9-diène, I, que l'on estérifie ou éthérifie éventuellement en position 17 par les méthodes classiques. ... _ L'acétylation sélective en position 1-7 du 3-méthoxy 11 (3., 1 7p-dihydroxy est'ra-1 ,3,5(1 0)-triène/II, est commodément réalisée par action sur ce composé-de l'anhydride acétique, pendant une quin-20 zaine d'heures à. O^C, en opérant en milieu pyridinique. Pour préparer l'ester nitreux du 3-méthoxy 11 p-hydroxy 1 7p-acétoxy. estra-1,3,5(10)-triène, III,-on peut notamment faire, réagir . sur ce composé un nitrite alcalin au sein d'un mélange,d'acide acétique et, d|anhydride acétique. - 25. . : M. AKHTAR, D.H.H. BARTOîT-et P. G.. JAI-IKES /"(Journ. ,Am. Chem. Soc. 82, 4601 (1965)7 ont décrit la photolyse d'esters nitreux de stéroïdes-qui aboutit notamment..à 1 'introduction d'.un atome de brome ou d'iode en position 18. . Le 3-méthoxy 11 p-hydroxy 13$=hydrexy 1 7.p-acétoxy 18-iodo estra-30 1 ,3,5(lO)-:triène, V, est obtenu en. appliquant cette méthode de .photolyse en présence d'iode à l'ester nitreux du 3-méthoxy. 11p— hydroxy 17P-acétoxy estra-1 ,3»5(10)-triène, IV. L'irradiation est effectuée de préférence par circulation d'une solution toluénique de l'ester nitreux dans'un serpentin en verre pyrex que l'on 35 éclaire par une lampe'à vapeur.de mercure "Hanovia" de 250 W. I/irra-diation est effectuée sous atmosphère inerte-. Le 3-méthoxy 11 p-hydroxy 17P-acétoxy 18-iodo estra-1 ,3,5(10).-triène, V, est séparé du mélange brut d'irradiation de préférence 70 04816 4 •'2077752 par chromâtographie. • la formation du pont époxy-en'position 11 (3,18"est réalisée par action- sur le 3-méthoxy 11 p-hydroxy '1 7P-acétoxy 18-iodo'estra-1 ,3, 5(l0)-triène, V, d'une bâse'fortë telle''qr.''un méthylate, un 5 éthylate ou un terbutylate "alcalin, la réaction est effectuée avantageusement au sein d'un mélange d'alcanol inférieur, de tétra-hydrofuran et d'hexaméthyl phosphotriamid e. la réduction du noyau aromatique du 3-méthoxy 11 (3,18-époxy 17P-hydroxy estra-1 ,3,5(10)-triène, VI, en 3-méthoxy 1ip,18-époxy 10 17[3-hydroxy estra-2,5(lO)-diène, VII, est effectuée selon la méthode classique de Birch, par action du lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'un alcool tel que l'éthanol. La préparation du 3-cétal, du 3-oxo 11 p, 18(3~époxy 17p-hydroxy ëstra 5(10)-ène,VIII, est effectuée par action sur le 3-méthoxy 15 1ip,18-époxy 17P-hydroxy estra-2,5(1Ô)-diène, VII, d'un 2,2-dialkyl dioxolane en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide paratoluènesulfonique. On emploie de préférence le 2-méthyl 2-éthyl dioxolane. " La fonction cétone en position 3 une fois protégée par cétali-20 sation, on procède a l'oxydation de la fonction alcool en position 17 du cétal en position 3 du 3-oxo 11p,18-époxy 17P-hydroxy estra-5(10)-ène, VIII, selon la méthode d'Oppenauer. Cette oxydation est effectuée en présence d'un catalyseur tel qu'un alcoolate inférieur ou un phénolate d'aluminium par l'action d'un accepteur d'hydrogène 25 tel que'les cétones et aldéhydes inférieurs comme la cyclohexanone, la "benzoquinone, le chloranil, l'anisaldéhyde. Comme solvant, on utilise de préférence des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène. Pour préparer le cétal en 3 du 3-oxo 11p,18-époxy 1 7a-éthynyl 30 17P-hydroxy estra-5( 1 0)-ène, X, on fait réagir un acétylure alcalin sur le cétal en 3 du 3,17-dioxo 11p,18-époxy estra-5(l0)-ène, IX. L'acétylure alcalin est obtenu par action de l'acétylène sur un alcoolate alcalin tel que le tert-amylâte ou le tert-butylate de potassium ou sur un amidure àlealin. la réaction est commodément 35 effectuée au sein d'un éther tel que l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuran. L'hydrolyse du cétal en position 3 du 3-oxo 11p,18-époxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-5(1 0)-ène, X, est réalisée de préférence 70 04816 5 2077752 à l'aide d'un acide faible tel que-l'acide acétique ou l'acide citrique. On opère en milieu aqueux en présence d'un excès d'acide acétique ou d'un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le benzène ou en présence d'un mélange de ces solvants. 5 Le passage du système 3-oxo A-5(10) au système 3-oxo A-4,9 est effectué par action sur le 3-oxo 11 p, 1 8-époxy 1 7a-éthynyl 1 7(3-hydroxy estra-5(l0)-ène, XI, d'un agent de déshydrogénation. On choisit de préférence le brome en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine et l'on opère commodément au sein d'un 10 alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol. Le 3-oxo 11p,18-époxy 17a-éthynyl 17P-hydroxy.estra-4,9-diène, I, ainsi obtenu est ensuite éventuellement estérifié ou éthérifié selon les méthodes usuelles. Pour estérifier la fonction alcool en position 17 on peut par 15 exemple utiliser un dérivé fonctionnel d'un acide convenablement choisi, tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acide, ôn opérant de préférence en présence d'une aminé tertiaire. Pour effectuer 1'éthérification de la fonction alcool en position 17, on peut par exemple faire réagir un halogénure d'un 20 reste hydrocarboné convenablement choisi, sur un dérivé alcalin de l'alcool. Pour préparer, selon l'invention, les composés de formule I non substitués en position 17 (S=H), on soumet le 3-méthoxy 1ip,18-époxy 17P-hydroxy estra-2,5(l0)-diène, VII, à un. traitement par un. 25 acide faible pour obtenir le 3-oxo 1ip,18-époxy 17P-hydroxy estra-5(10)-ène, XV, fait agir sur celui-ci le brome eh présence d'une base organique tertiaire pour obtenir le 3-oxo 11 p, 1 8-époxy 17P-hydroxy estra-4,9-diène, I, (avec (R = H)que 1'on estérifie ou éthérifié en position 17 par les méthodes classiques (voir le schéma 30 ne 2). Comme acide faible pour le traitement de l'éther d'énol, VII, on peut utiliser avantageusement l'acide acétique. L'action du brome en présence d'une base organique tertiaire sur la cétone déconjuguée, XV, résultante est effectuée dans les 35 conditions décrites plus haut. ■ L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation décrit précédemment, illustré par le schéma n^ 3 70 04816 6 2077752 annexé. Cette variante est essentiellement caractérisée en ce que l'on soumet à la photolyse le 3-méthoxy 11 p-nitrosoxy 17P—acétoxy estra 1 ,3,5(10)-triène, IV, pour obtenir le 3-méthoxy 11p-hydroxy 17p-acétoxy 18-hydroxy imino estra-1,3,5(l0)-triène, XII, sur lequel 5 on fait agir ion agent acide, soumet à l'action d'un agent réducteur le 3-méthoxy 11p,18-époxy 17P,18-dihydroxy estra-1,3,5(10)-triène, XIII, résultant pour obtenir le 3-méthoxy 11 p,17P,18-trihydroxy estra-1,3,5(10)-triène, XIV, que l'on soumet à l'action d'un agent acide pour obtenir le 3-méthoxy 11P,18-époxy-17P-hydroxy estra-1,3, 10 5(10)-triène, VI, puis poursuit la synthèse comme dans le procédé précédent pour obtenir le composé I ou un. de ses esters ou éthers. la photolyse du 3-méthoxy 11p-nitrosoxy 1 7p-acétoxy estra-1,3, 5(l0)-triène, IV, est effectuée de manière analogue à celle indi-.quée pour le procédé précédent, par une méthode voisine à celle de 15 M. AKHTAR, D.H.R. BARTOK et P.G-. JAMMES. L'irradiation^ lieu de préférence en faisant circuler la solution toluénique de l'ester nitreux dans un serpentin en verre pyrex irradié par une lampe Hanovia de 250 W. Il est avantageux d'opérer cette photolyse en présence d'une base organique tertiaire comme la triéthylamine par 20 exemple. L'agent acide utilisé pour transformer le 3-méthoxy 11 p-hydroxy 17P-acétoxy 18-hydroxyimino estra-1,3,5(10)-triène, XII, en 3-méthoxy 11p,18-époxy 17P,18-dihydroxy estra-1 ,3»5(10)-triène, XIII, est de préférence un acide fort tel que 1'acide chlorhydrique, 25 l'acide sulfurique, l'acide paratoluènesulfonique. Le modé opératoire actuellement préféré consiste à utiliser l'acide chlorhydrique au sein d'un mélange d'acétone et. d'acide acétique. L'agent réducteur employé pour transformer le. 3-méthoxy 1ip, 18-époxy 1.7(3,18-dihydroxy estra-1 ,3,5(10)-triène, XIII, en 3-30 méthoxy 11p,17p,18-trihydroxy estra-1,3,5(îO)-triène, XIV, est de préférence l'hydrure de lithium aluminium. La réduction est effectué avantageusement au sein d'un éther tel que l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuran. L'agent acide utilisé pour transformer le 3-méthoxy 1ip,17P, 35 18-trihydroxy estra-1,3,5(10)-triène, XIV, en 3-méthoxy 1ip,18-époxy 17P-hydroxy estra-1 ,3,5(10)-triène, VI, est de préférence l'acide paratoluènesulfonique. La réaction est effectuée au sein d'un solvant organique comme le benzène, le toluène, le xylène. ,70 04816 7 2077752 Le 3-méthoxy 11 p, 1 7P-dihydroxy estra-1 -3>5(10)-triène est hedron/ décrit par R.P. STEIÏT et Coll. Tetr^ Jbetters 3603 (1967). Les. exemples suivants illustrent l'invention sans lui conférer toutefois aucun caractère limitatif.-5 Exemple I : 3-oxo 113.18-époxy 17a-ethynyl 173-hydroxy estra-4.9-diène. I avec R= —QsÇH Stade A : 3-méthoxy 11p-hydroxy 1 7p-acétoxy estra-1,3>5(10)-triène, III On dissout 23 g de 3-méthoxy 11 p, 1 7P-cLihydroxy estra-1 ,3,5(10)-10 triène /obtenu selon le procédé décrit par R.P. STEIÏT et Coll. Tetr. • Letters 3603 (1967)/ dans'115 cm'3 de pyridine, soûs agitation ; on refroidit la solution à -10,-159C, ajoute 23 cm3 d'anhydride acétique et abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit à 02C ; on détruit l'excès-d'anhydride acétique par addition de quel-15 ques-cm3 d'eau sans dépasser -102C ; on agite pendant quinze minutes, ajoute de 1'eau jusqu'à début de cristallisation et verse dans 300 cm3 d'eau ; on essore, lave le précipité a l'eau et sèche * * , ' pendant une heure à l'air ;'on dissout le-précipité dans 300 cm3 de chlorure de méthylène,décante l'eau résiduelle, sèche la phase 20 organique sur sulfate de magnésium, passe le filtrat sur silicate de magnésium, distille à sec et cristallise le résidu dans 1'éther isopropylique ; on obtient 14,37 g de 3-méthoxy 11p-hydroxy 1 7P- acétoxy estra-1 ,3,5(10)-triène, avec un rendement de 55 Par concentration dés eaux mères, on recueille un 2ème jet de 5 $ du 25 produit. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans 1'éther isopropylique^. Le composé se.présente sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans les alcools, l'éther,: l'acétone, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1402C; son pouvoir 30 rotatoire est = +1102 + 2 (ç = 0,5 chloroforme). Analyse : C2lH2g04 = 344,43 Calculé : C $ 73,22 H % 8,19 Trouvé : 73,5 8,2 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 35 la littérature. Stade B : 3-méthoxy 11 p-nitrosoxy 17P-acétoxy estra-1>3.5(1 0)-triène, IV 70 04816 8 2077752 On mélange t g de 3-méth.oxy 11 p-hydroxy 1 TP-acétoxy estra-1,3, 5(lO)-triène, 10 cm3 d'acide acétique, 2 cm3 d'anhydride acétique et 0,5 g de nitrite de sodium et agite pendant quarante minutes à température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans une 5 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à 1'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtrsy et distille à sec sous vide ; on obtient 1,15 g de 3-méthoxy 11p-nitrosoxy 1 7P-acétoxy estra-1,3,5(1 0)-triène, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Par chromâtographie sur gel de silice 10 et élution on sépare 0,97 g de produit pur. Spectre I.R. (chloroforme) Présence de 0-N0 complexe à 1657 et 1644 cm~^ Spectre U.Y. (éthanol) Max. à 277-278 m(i e = 2 250 15 Max. à 286 m(i e = 2 050 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade 0 : 3-méthoxy 11P-hydroxy 17P-acétoxy18-iodo estra-1 ,3,5(10)-triène, V 20 On dissout 14 g de 3-méthoxy 11p-nitrosoxy 17P-acétoxy estra- 1,3, 5(10)-triène dans 750 cm3 de toluène contenant 4,8 g d'iode et irradie la solution .à l'aide d'une lampe Hanovia de 250'W pendant trente-six heures, à température ambiante,sous barbotage d'azote ; on lave la solution irradiée avec une solution d'hyposulfite de 25 sodium puis à l'eau et distille à sec sous vide ; on reprend le résidu pesant 15 g dans 40 cm3 de mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1), sépare des cristaux que l'on essore, chromatographie les liqueurs mères sur silice H (Merck) et élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1) ; on sépare ainsi une première fraction 30 pesant 3,8 g correspondant au 3-méthoxy 11P-hydroxy 17P-acétoxy 18-iodo estra-1 ,3,5(10)-triène ; on empâte le résidu cristallisé dans 10 cm3 d'éther isopropylique à l'ébulliiâon et obtient 2.,34 g de 3-méthoxy 11 p-hydroxy 1 7P-acétoxy 18-iodo estra-1 ,3,5(10-)-triène, sous forme de cristaux crèmes, solubles dans le chloroforme, peu solu-35 bles dans l'éthanol, insolubles dans l'eau et 1'éther isopropylique, fondant à 205-21020. Analyse C^H^IO^ = 470,35 70 0^816 9 2077752 Calculé : I f, 26,98 Trouvé 26,9-27,1 Spectre ÉMÎT (dans le chloroforme deutéré) confirme la structure annoncée. 5 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de 0=0 à 1736 cm-^ (fonction acétate) Présence de 0H à 3560 cm~1 Présence d'une bande correspondant à un éther de phénol. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans ^ ^ la littérature. V Stade D : 3-méthoxy 11(3,18-époxy 173-hydroxy estra-1 ,3,5(10)-triène —— "VT~ ~~ ~~ """"" """"" ~~ ""™" "" ~*~™ ——— —— —— On me-tr^en suspension 10,3 g de 3-méthoxy 11 p-hydroxy 17(3- acétoxy 18-iodo estra-1,3,5(10)-triène dans 103 cm3 de méthanol, 1Q3cm3 de tétrahydrofuran et 20,6 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide 15 et amène la suspension à +1 02.C ; on ajoute 6,23 g de méthylate de sodium, agite pendant trois, heures sous azote et à température ambiante, ajoute 800 cm3 de mélange eau-glace en continuant l'agitation, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on obtient 5,92 g de 3-méthoxy 11(3,18-époxy 1 7j3-hydroxy estra-1,3,5-20 (10)-triène,sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, fondant à 1702C. Spectre I.R. (chloroforme) Présence de-OH à 3 600 CEl-^ Présence d'aromatique à 1 609, 1 577 et 1 497 cm-^ 25 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E :. 3-méthoxy 1113,18-époxy 1 7{3-hydroxy estra-2,50 02~diène, VII On amène 120 cm3 d'ammoniac à une température inférieure à 30 -302C et ajoute 120 cm3 de tétrahydrofuran et 4 cm3 d'éthanol ; on dissout dans ce mélange 5,90 g de 3-méth.oxy 113,18-époxy 1713-hydroxy estra-1,3,5(1 0)-triène, amène la solution .à -502C, ajoute 1,66 g de lithium et agite pendant quarante minutes à cette température ; on détruit l'excès de lithium par addition de 30 cm3 35 d'éthanol à -502C, puis distille l'ammoniac ; on ajoute au résidu 300 cm3 d'eau glacée, verse dans un mélange eau-glace et abandonne le mélange pendant trente minutes. On essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide. On obtient 5,40 g de 3-méthoxy 11 {3,18- 70 04816 10 2077752 époxy 1 7|3-hydroxy estra-2,5(10)-diène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme et l'éthanol, insoluble dans l'eau. Pour l'analyse on recristallise le produit dans un mélange 5 éther isopropylique-méthanol (9-1) ; le produit fond à 1772 c. Spectre I.R. (chloroforme) Présence de C=C à 1 698 et 1 666 cm~1 ' Pour autant que l'on sache, ce composé ntest pas décrit dans la littérature. 1 0 Stade_F : 3-éthylènedioxy 11 (3,18-époxy 17ft-hydroxy estra-5 (1 0)-ène On mélange 5,4 g de 3-méthoxy 11p,18-époxy 17p-hydroxy estra-2,5(10)-diène, 108 cm3 de méthylélhyl dioxolane, 2,12 cm3 de glycol et 108 mg d'acide paratoluènesulfonique, agite pendant quinze 15 heures, à température ambiante puis neutralise le mélange réaction-nel par addition de triéthylamine. On verse le mélange dans l'eau, épuise au chlorure de méthylène, à plusieurs reprises lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 7 g de 3-éthylène-20 dioxy 11f3,18-époxy 170-hydroxy estra-5(10)-ène que l'on purifie par chromatographie sur silice et élution au mélange chloroforme-n.cétone (1-1) à 0,2 5» de triéthy lamine; on recueille 3,85 g de produit de premier jet. Spectre I.R. (chloroforme). 25 Présence de cétal Présence de -OH à 3 598 cm_1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérattrre. Stade G- : 3-éthylènedioxy 11-ft, 18-époxy 17-oxo estra-5(1C)-ène, IX, 30 avec cétal = ^ 0^^ On mélange 3,8 g de 3-éthylènedioxy 1ip,18-époxy 17P-hydroxy astra-5(10)-ène, 133 cm3 de toluène et 38 cm3 de cyclohexanone, distille 20 cm3 de toluène, ajoute en vingt minutes une solution de ,28 g d1 isopropylate d'aluminium dans 114 cm3 de toluène, en 35 distillant & volume constant puis maintient le reflux pendant dix •nir.'ites ; on ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse contenant 18 g de ssrcrate de sodium et de potassium, entraîne les solvants à la vapeur d'eau, refroidit et extrait au ehlorure de méthylène ; on' 70 04816 h 2077752 lave les phases chlorométhyléniques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille à sec sous vide ; on obtient 3,8 g de 3-éthylènedioxy 1.1 p, 18-époxy 1 7-oxo estra-5(1Q)-ène que l'on utilise tel quel dans la phase suivante. 5 Pour l'analyse, on purifie le produit par chromatographie sur silice, élution au mélange chloroforme-acétone (6-4) et empâtage dans l1éther isopropylique ; le produit fond a 1779C. Spectre I.R. (chloroforme) Présence de 0=0 en 1 7 à 1 725 cm-^ 10 Présence de'cétal Absence d'hydroxyle. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade H : 3-éthylènedioxy 11 g, 18-époxy 1 7a-éthynyl 1 7(3-hydroxy 15 estra-5(1 0)-ène, X avec cétal CoX On dissout 4 g de tert-butylate de potassium dans 80 cm3 de tétrahydrofuran, amène la solution à +52C et fait passer un courant d'acétylène pendant quarante minutes; on ajoute les 3>8 g du composé 17-oxo obtenu ci-dessus en solution dans 38 cm3 de tétra-20 hydrofuran et agite pendant quarante minutes à température ambiante ; on ajoute 100 cm3 de solution aqueuse de chlorure de sodium glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille à sec sous vide ; on recueille 3>72 g de composé 17«-éthynylé brut que l'on purifie par 25 chromatographie sur silice et élution au mélange chloroforme- acétone (7-3) à 0,2 fo de triéthy lamine et obtient 2,76 g de produit éthynylé, T?. = 242-244-C* Par empâtage de 410 mg du composé, on obtient 345 mg de 3-éthylènedioxy 11 (3,1 8-époxy 1 7cc-éthynyl 17(3-hydroxy estra-5(10)-ène, sous forme de cristaux crèmes, solubles 30 dans le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 244eC. Spectre I.R. (chloroforme) Présence de -OH à 3 580 cm~1 Présence de -CSCH à 3 287 çm"1 Présence de cétal 35 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade I : 3-oxo 11 g,18-époxy 17^-éthynyl 17p-hydroxy estra-5(10)-ène, XI 70 04816 12 2077752 On dissout 3,18 g de 3-éthylènedioxy. 11 (3,18-époxy 17a-éthynyl 1 7[3-hyâroxy estra-5( 10)-ène dans 96 cm3 d'acide acétique à 25 i° d'eau, agite pendant six heures à température ambiante et verse le • mélange réactionnel dans de l'eau glacée ; on essore, lave le pré-5 cipité à l'eau et sèche sous vide en étuve ; on obtient 2,10 g de 3-oxo 11 (3,1 8-époxy 1 7a-éthynyl 1 7P-hydroxy estra-5( 10)-ène, sous forme de cristaux crèmes, fondant à 25S2C. Spectre I.R. (chloroforme) Présence de -OH à 3 588.cm~1 10 Présence de -C=CH à 3 300 Cm~V Présence de 0=0 à 1 752, 1 720, 1 710.cm-1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade J : 3-oxo 11 p, 1 8-époxy 1 7a-éthynyl 1 7f3-hydroxy estra-4,9-15 diène, I (alcool libre et R= -QhQH) On dissout 2,09 g de 3-oxo 11(3,18-époxy 17a-éthynyl 17f3-hydro^r estra-5(10)-ene dans 21 cm3 de pyridine, amène la solution à 020, ajoute 3,47 cm3 d'une solution méthanolique de brome à 32,4 g/litre et agite pendant seize heures à température ambiante ; on verse le 20 mélange réactionnel dans l'eau, essore, lave le précipité à l'eau et obtient 1,39 g de 3-oxo 11p, 18-époxy 17a-éthynyl 17(3-hydroxy estra-4»9-diène, F. = 2802C. Pour l'analyse on recristal"1 ise le composé dans un mélange pyridine-méthanol .( 1 -1 ) . 25 Le produit se présente sous forme de cristaux crèmes, inso lubles dans l'eau et la plupart des solvants organiques usuels, PO fondant à 280,5e ; son pouvoir rotatoire est faj^ = -1492 ± 2 (g = 1 $,. pyridine). Analyse : G20H2203 = 310,38 30 Calculé : C fc 77,38 R fo 7,14 Trouvé : 77,2 7,0 Spectre I.R. (nujol) Présence de-OH et =CH à 3 295 et 3 257 Cm~1 Présence de -C=C à 2 1 75 cïa-^ 35 Présence de carhonyle conjugué type diénone à 1- 660, 1 625, 1 583 et 1 559 cm~1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 70 04816 13 2077752 Exemple II : 5-0x0 11 g.18-époxy 17S-acétozy estra-4.9-diène. I. acétate en 17 et R = H Stade A : 5-oxo 11 g, 18-époxy 17g-hydroxy estra-5(1_0)-ènez XV On dissout 750 mg de 5-méthoxy 11 (3,18-époxy 1 7g-hydroxy estra-5 2,5(10)-diène (obtenu au stade E de l'exemple I) dans 11 cm5 d'acide acétique à 25 5» d'eau, agite pendant deux heures trente minutes, à température ambiante,et verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 10 puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille à sec sous vide ; on empâte le résidu dans 5 cm5 d'éther, glace, essore et sèche ; on obtient 518 mg de 5-oxo 11 g,18-époxy 17g-hydroxy estra-5(l0)-ène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans3e chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 11620. 15 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de -0H à 5 600 cm_1 Présence de cétone à 1 710 - 1 715 Cm~~^ Présence de -C-O-O-cyclique." Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 20 la littérature. Stade B : 5-oxo 11 g, 18-époxy 17g-hydroxy estra-4,9-diène, I (alcool libre et R= E) On dissout 518 mg de 5-oxo 11g,18-époxy 178-hydroxy estra-5-(t.O)-ène dans 5,18 cm5 de pyridine, amène la solution à 0&C, ajoute 25 1,6 cm3 de solution.méthanolique de brome titrant 19 g pour 100 cm3 et agite pendant seize heures, à température ambiante ; on ajoute 10 cm5 d'eàu glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à "l'acide chlorhydrique F, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et' distille à sec sous vide ; on 50 dissout 100 mg du résidu dans un mélange d1 éther - isopropylique et d'acétate d'éthyle (9-1) à 1 'ébullitixi, glace, essore et sèche ; on obtient 70 mg de 5-oxo 11 g,18-époxy 17g-hyaroxy estra-4,9-diène, sous forme de cristaux crèmes, solubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolublesdans l'eau, fondant à 1742c. 55 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de diénone à 1 661 , 1 626 et 1 590 eni~^ Présence de -OH à 5 600 cm~1 70 04816 14 2077752 Spectre U.V. (éthanol) Infl» vers 227 m^ E î ^ = 163 1 cm Max. à 294-295 m\i E ] ^ = 589 soit e = 16 850 l cm, Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 5 la littérature. Stade 0 : 3-oxo 11 g,18-époxy 17g-acétoxy estra-4r9-diène,. I (acétate en 17 et R=H) On mélange 498 mg de 3-oxo 11 p, 18-époxy 1 Tg-hydroxy estra-4,9-àiène, 3 cm3 de pyridine et 1,5 cm3 d'anhydride acétique, agite 10 pendant deux heures trente minutes, à température ambiante et ajoute 15 cm3 d'eau glacée ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille à sec sous vide ; on purifie le résidu par chromatographie sur silice, élution au 15 mélange chloroforme-acétone (9-1) et recristallisation dans 1'éther isopropylique par chaud et froid ; on obtient 252 mg de 3-oxo 11 {3, 18-époxy 17g-acétoxy estra-4»9-diène, sous forme de cristaux incolores, s&Lubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolubles dans — PO l'eau, fondant à 116,5-C ; son pouvoir rotatoire est = —1232 20 + 3 (c_ = 0,6 éthanol) Analyse : C^H^O^ = 328,39 Calculé : C # 73,14 H £ 7,37 Trouvé : 73,2 7,3 Spectre 1.5. (chloroforme) 25 Absence de -0H Présence de diénone -0=0 à 1 661 cm~^ f d.e -C=C à 1 629 et 1 592 cm~^ et d'acétate -0=0 à 1 738 Gm_1 Spectre H.Y. (éthanol) Max. à 213-214 m[i E i cm = 192 30 Infl. vers 231-232 m^ E \^° =149 i cm Max. à 295 m|i E ] = 660 soit e = 21 700 i cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. > • Exemple III : 5-méthoxy 11g.18-époxy 17B-hydroxy estra-1.3.5(10)-35 triène ------- 1 3-méthoxy 11 g-hydroxy 18-hydroxy imi.no 17P-acétoxy estra- 1,3,5(10)-triène, XII 70 04816 15 2077752 On irradie au moyen d'une lampe Hanovia de 250 W, "pendant deux heures quinze minutes, une solution de 3,3 g de 3-méthoxy 11 (3-nitrosoxy 17P~acétoxy estra-1 ,3,5(10)-triène dans 200 cm3 de toluène à 0,25 5° de triéthylamine, à température ambiante-; puis on distillé 5 le solvant et recueille 3,8 g de composé brut que l'on chromatographie sur silice et élue au mélange chloroformé-acétone (9-1) ; après évaporation, on obtient 425 mg de 3-méthoxy 11,8-hydroxy 18-hydroxyimino 1 7(3-acétoxy estra-1,3,5(10)-triène, sous forme d'un produit solide crème, soluble dans le chloroforme et- le méthanol, peu 10" soluble dans 1'éther isopropylique, insoluble dans l'eau, fondant à 180-18320. . ' Spectre I.R. (chloroforme) Présence de. GH,G00 à 1 ■ 725 Cm-t Présence de bandes 0H fortes 15 La structure est confirmée p&r le spectre Rlffl". Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade_B : 5-méthoxy 11 p, 18-époxy 1 7(3,18-dihydroxy estra 1»5»5(1_0)-triène, XIII 20 On introduit 750 mg de 5-méthoxy 11 p-hydroxy 18-hyd'roxyimino 1 7(3-acétoxy estra-1 ,5,5(1 0)-triène, 7,5 cm5 d'acétone,--7,5 cm5 d'acide chlorhydrique 2 îT et 5,65 cm5 d'acide acétique et agite pendant vingt-deux heures à température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, agite pendant une heure, 25 essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on obtient 455 mg de 3-méthoxy 11(3,1 8-époxy 17p,1 8-dihydroxy estra-1 ,5*5(1 0)-triène, sous forme de cristaux crèmes solubles dans la pyridine, peu solubles dans le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 207-21 0°C. 30 Spectre I.R. (chloroforme) Absence d'acétate Présence de -0H"à 3 573 et- 3 470 cm~1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. - • - 35 Stade C : 5-méthoxy 11 (3,17^,1 8-trihydroxy estra-1 ,3", 5.(1 0)-triène, XIV 70 04816 16 2077752 On porte an reflux pendant trente heures un mélange de 440 mg de 3-méthoxy 11-|3,1 8-époxy 1 7f3,1 8-dihydroxy estra-1 ,3,5(10)-triène, 22 cm3 de tétrahydrofuran et 880 mg d'hydrure de lithium-aluminium; on détruit l'excès d'hydrure par addition de tétrahyârofuran à 10 5b 5 d'eau, filtre et évapore à sec"; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange chloroforme-acétone(1-1) et obtient 280 mg de 3-méthoxy 11 (3,1 7f3,18-trihydroxy estra-1 ,3,5(1 0)-triène, sous forme d'un produit solide incolore, peu "soluble dans les solvants usuels, insoluble dans-l'eau, fondant. à 162^0 puis 17120. 10 Spectre I.R. (nujol) - -Présence de -0H à 3''1 75 Cm~1 ' Présence d'aromatique â 1 604, 1 572 et 1 498 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 15 Stade I) : 5-méthoxy 11 [3,18-époxy 1 7[3-hydroxy estra-1 ,3,5( 10)-triène VI On met en suspension 100 mg de 3-méthoxy 11 p,1 7(3,18-trihydroxy estra-1 ,3,5(10)-triène dans 10 cm3 de benzène, ajoute 20 mg d'acide paratoluènesulfonique et porte le mélange réactionnel au reflux 20 pendant sept heures ; on laisse refroidir, neutralise par addition de triéthylamine et verse le mélange dans l'eau ; on extrait trois fois au benzène, lave les phases benzéniques réunies à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 0,100 g de produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice, 25 élue au mélange chloroforme-acétone (8-2) et obtient 30 mg de 3-méthoxy 11 (3,1 8-époxy 1 7p-hydroxy estra-1 ,3,5(10)-triène sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 17020. Spectre I.R. (chloroforme) 30 Présence de -0H à 3 600 cm~1 - Présence d'aromatique à 1 609, 1 577 et "1 497 cm-^ Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. " En continuant la synthèse comme il est décrit dans les stadesE 35 à I de l'exemple I, on aboutit au 3-oxo 11 (3,18-époxy 1 7cc-éthynyl 1 7f3-hydroxy estra-4,9-diène -cherché. - Exemple IV : Etude pharmacologique du 3^0x0 11_(3_,18-époxy 1 7a-éthynyl 1 7p-hydroxy 70 04816 17 2077752 estra-4»9-diène Activité anti-androgène exogène L'activité anti-androgène exogène a été déterminée vis-à-vis du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la 5 méthode de LERNER décrite par DOREMAN dans "Methods in Hormones Research", II, page 320. .On castre de jeunes rats mâles âgés de quatre semaines environ ; le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours ; le huitième jour, les animaux sont sacrifiés et on prélève 10 les organes "suivants : prostate, vésicules séminales et levator ani. Le 3-oxo 1ip,18-époxy" 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9-diène et le propionate de testostérone ont été utilisés dans l'huile de Sésame additionnée de 5 d'alcool benzylique. Ils ont été administrés séparément par voie sous-cutanée, le produit étudié, à la dose 15 de 1 mg, le propionate de testostérone à la dose-de 50 y(doses quotidiennes par rat). -On constitue donc les groupes de rats suivants : a) un groupe témoin qui reçoit le solvant ; b) un groupe de rats auquel on administre 50 y de propionate de 20 testostérone, par voie sous-cutanée ; c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée ; d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée et 50 y de propionate de testostérone, par voie sous- 25 cutanée. Le tableau suivant résume les résultats obtenus : Lots Doses quotidiennes Levator ani frais mg Yésieules séminales mg Prostate mg Témoins 0 24,90 7,6 11 ,8 Propionate de testostérone 50 y 42,50 94,2. 109,7 Produit étudié 1 mg 24,90 7,6 16,7 Produit étudié + 1 mg Propionate de testostéron^' + 50 y 29,90 (-29^) 30,3 (-64£) 55,4 (-50;:) Dans un deuxième essai, le produit étudié a été administré à la dose quotidienne de 0,4 mg dans les mêmes conditions expérimen- 70 04816 18 2077752 taies. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Lots Doses quotidiennes Levator ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 17,50 5,2 8,5 Propionate de testostérone 50 y 56,50 54,8 108,2 Produit étudié 0,4 mg 14,00 17,6 13,9 Produit étudié + Propionate de testostérone 0,4 mg + 50 Y 22,20 (-61%) 47,4 (-15%) 65,7 (-39%) On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié exerce une nette activité anti-androgène dès la dose de 0,4 mg, vis-à-vis de 50 y de propionate de testostérone. 70 04816 19 2077752 REVENDICATIONS 1. Le 3-oxo 11 p, 1 8-époxy 17aR 17p-hydroxy estra-4,9-diène, de formelle I : - [N OH H 7 : (I) 5 - dans laquelle E représente le radical éthynyle ou un,atome d'hydrogène, ainsi1 que les esters et éthers de ces composés. . . ' ■2.. Le 3-oxû' 71(3,18-époxy 17^-éthynyl 17P-hydroxy estra 4,9-diène. . 3,..-.. A. titre, de médicaments, les composés I' ainsi que leurs ..esters et éthers thérapeutiqueme'nir" actifs. .... 4. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1., caractérisé essentiellement en ce que l'on acétyle sélectivement en position 17 le 3-méthoxy 11p,17p-dihydroxy estra-1,3,5(10)-triène par action de l'anhydride acétique dans des conditions convenables, . fait agir l'acide nitreux sur le 3-méthoxy 11 p-hydroxy 17(3-acétoxy 15 estra-1,3,5(10)-triène, résultant pour obtenir le 3-méthoxy 1ip- nitrosoxy 17p-acétoxy estra-1,3,5(10)-triène, que l'on soumet à la • photolyse en présence d'iode pour obtenir le 3-méthoxy 11p-hydroxy 17p-acétoxy 18-iodo estra-1,3,5(10)-triène, soumet ce composé à l'action d'une basé forte, réduit selon la réaction de Birch, le 20 3-méthoxy 11p,18-époxy 17p-hydroxy estra-1,3,5(10)-triène, résultant, par action du lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'un alcoaL, pour obtenir le 3-méthoxy 1ip,18-époxy 17p-hydroxy estra-2,5(10)-diène, effectue les transformations éventuelles en position 17 et introduit le système de deux doubles liaisons 4,5 et 9,10 conjuguées 25 à la cétone en 3. 5. Un procédé de préparation du 3-oxo 11 p, 18-époxy 17a-éthynyl 17(3-' hydroxy estra-2,5(10)-diène de ces esters et éthers dans lequel le 3-méthoxy 11p,18-époxy 17p-hydroxy estra-2,5(10)-diène, obtenu selon la revendication 3., est soumis à l'action d'un agent de cétalisation 30 en milieu acide pour obtenir le 3-oxo 1ip,18-époxy 17p-hydroxy estra-5(l0)-ène, sous forme de cétal en 3 dont on oxyde la fonction alcool en position 17, selon la méthode d'Oppenauer, par action d'un catalyseur tel qu'un alcoolate inférieur d'aluminium en présence d'un •accepteur d'hydrogène pour obtenir le cétal en position 3 du 3,17-35 dioxo 11p,18-époxy estra-5(l0)-ène que l'on soumet à l'action d'un 70 04816 20 •'2077752 :acétyltire alcalinrhydrolyse lé^céfal'én positioiî 3 du 3-oxo 11 p, 18- • époxy 17a~éthynyl 17p-hydroxyéstra-5('1 0)-ène réèultant par action • "d'un acide faible en milieu aqueux',' fiôur obtenir le 3-oxo 1ip, 18-époxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-5(10)-ène que l'on soumet à l'ao- 5 ' tion du brome en présence d'line base organique tertiaire, pour obtenir le- 3-oxo 11 p, 1 8-époxy"' 1 7a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9-diène, que l'on estérifie ou éthérifié éventuellement en position 17 par les méthodes classiques. ' 6. Un procédé de préparation du "3-6x0 11 p, 1'8-époxy 17p-hydroxy estra-10 4,9-diène, de ses esters et éthers, dans lequel on soumet le 3- méthoxy 11p,18-époxy 17p-hydroxy estra-2,5(l0)-diène-obtenu selon la revendication 3., à un traitement par acide faible pour obtenir le 3-oxo 1ip,18-époxy 17p-hydroxy estra-5(10)-ène, fait agir sur celui- ci le brome en présence d'une base organique tertiaire pour obtenir 15 le 3-oxo 1ip,18-époxy 17p-hydroxy estra-4,9-diène que l'on estérifie ou éthérifié en position 17 par les méthodes classiques, la revendication/ 7. Une variante du procédé selon/3., essentiellement caractérisée en ce que l'on soumet à la photolyse le 3-méthoxy 11p-nitrosoxy 17p— acétoxy estra—1,3,5(10)-triène, pour obtenir le 3-méthoxy 1ip- 20 hydroxy 17p-acétoxy 18-hydroxy imino estra-1,3,5(10)-triène, sur lequel on fait agir un agent acide, soumet à l'action d'un agent réducteur le 3-méthoxy 11p,18-époxy 17p,18-dihydroxy estra-1,3,5(10)-triène résultant, pour obtenir le 3-méthoxy 11p,17p,18-trihydroxy estra-1,3,5(10)-triène que l'on soumet à l'action d'un agent acide 25. pour obtenir le 3-méthoxy 11 p, 18-époxy 17p-hydroxy estra-1 ,'3,5(10)-triène puis poursuit la synthèse comme dans le procédé précédent pour obtenir le composé I ou un de ses esters ou éthers. 8. Le 3-méthoxy 1ip-hydroxy 17p-acétoxy estra-1,3,5(10)-triène, le 3-méthoxy 11p-nitrosoxy 17p-acétoxy estra-1,3,5(10)-triène, le 3- 30 méthoxy 11p-hydroxy 17p-acétoxy 18-iodo estra-1,3,5(10)-triène le 3-méthoxy 11p »18-époxy 17p-hydroxy estra-1,3,5(10)-triène, le 3-méthoxy 1ip,18-époxy 17p-hydroxy estra-2,5(10)-diène, les cétals en position 3 du 3-oxo 11p,18-époxy 17p-hydroxy estra-5(10)-ène, et notamment le 3-éthylènedioxy 11p,18-époxy 17p-hydroxy estra-5(10)-35 ène, les cétals en position 3 du 3,17-dioxo 11p,18-époxy estra-5(10)~ ène et notamment le 3-éthylènedioxy 11p,18-époxy 17-oxo estra-5(10)-ène, les cétals en position 3 du 3-oxo 1ip,18-époxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-5(10)-ène et notamment le 3-éthylènedioxy 11p,18— 70 04816 21 2077752 époxy 17a-éthynyl 17f3-hydroxy estra-5(10)-ène, le 3-oxo 11p,18-époxy 17a-éthynyl 17j3-hydroxy estra-5(l0)-ène, composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3. 9. Le 3-méthoxy 11 p-hydroxy 17{3-acétoxy 18-hydroxy imlno estra-1,3, 5(10)-triène, le 3-méthoxy 11p » 18-époxy 17p,18-dihydroxy estra-1,3, 5(l0)-triène, le 3-méthoxy 11p,17p,18-trihydroxy estra-1,3,5(10)-triène, composés intermédiaires nécessaires à la mise en.oeuvre de la variante selon la revendication. 4.