i 2067278 La présente invention fournit une méthode améliorée pour couper le groupement 7-carboxamide d'une céphalosporine ayant la formule 5 r-nh-ch-ch ch„ 0=c - n. _c-ch2x 10 C I co 2h dans laquelle R est un groupement aminoadipoyle, alcanoyle en C2~C8' O Y-(CH2)n^" ' 15 O 20 • s (CH0)—-G— , ou 2 m 25 30 40 X est un groupement alcanoyloxy en C2-G6 , thioalcanoyloxy en C2-Cg, thioaroyloxy en Cg-C12 , hydroxy, mercapto, l'hydrogène, un groupement alcoxy en C^-Cg, ou alcoylthio en C^-C^; Y est l'oxygène, le soufre,ou une liaison carbone-carbone 70 40881 2 2067278 n est un entier de O à 3 et est au moins égal à 1 lorsque y est l'oxygène ou le soufre; m est un entier de 1 à 3; et Q est un groupement aminé ou hydroxy; 5 en passant par les étapes qui consistent à bloquer les groupements carboxyle, aminé, hydroxy et mercapto dans la molécule, à traiter la céphalosporine bloquée par un agent d'halogénation pour transformer le groupement 7-carboxyamide en un halogénure d'imine, à traiter 11halogénure d'imine par un alcanol inférieur ou l'alcool 10 benzylique pour former un imino éther, et à hydrolyser l'imino éther pour former un groupement 7-aminé, où l'amélioration est caractérisée par le fait qu'on bloque les groupements carboxyle en les transformant en un anhydride mixte dérivé d'un acide ayant la formule dans laquelle R' est un groupementalcoyle, alcényle, ou alcynyle, tous en C^-Cg ; halo-aleoyle, -alcêny.ls, ou -alcynyle , tous en 15 r'-co2h 20 ou 25 Y est 1'oxygène, le soufre ou une liaison earboae- 30 carbone; n est un entier de O à 3 et est au moins égal à 1. lorsque Y est l'oxygène ou le soufre; Z est l'oxygène, le soufre, ou le groupement et m est un entier de 1 à 3. 35 La présente invention concerne également le nouvel intermédiaire qui est une céphalosporine C bloquée ayant la formule BAD ORIGINAL 70 40881 3 2067278 O 0 Il II 0 II R'-C-O-C-CH(CH2)3CNH-CH-CH- NHR O-C - H 'CH. O II C-CH2OCCH3 10 C-O-C-R' Il II o o dans laquelle R' est un groupement alcoyle, alcênyle, ou alcynyle, tous en halo-aleoyle, -alcênyle, -alcynyle, tous en 15 C1~C8; 20 .Y-(CH2)n -; ou ■^Vm 25 Y est l'oxygène, le soufre, ou une liaison carbone- carbone ; n est un entier de O à 3 et est au moins égal à 1 lorsque Y est l'oxygène ou le soufre; Z est l'oxygène, le soufre, ou le groupement 30 m est un entier de 1 à 3; et R" est un groupement protecteur du groupement aminé. Les céphalosporines constituent une famille bien connue d'antibiotiques largement utilisés dans le traitement des maladies, 35 Dans la modification chimique des membres de cette famille il est souvent souhaitable de couper le groupement 7-carboxamide pour obtenir un groupement aminé libre en position 7. Cette réaction est particulièrement importante lorsqu'il s'agit d'éliminer la chaîne latérale aminoadipoyle de la céphalosporine C 40 pour obtenir l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-AC30 . Une méthode de coupure d5 un groupement amide pour obtenir 13 aminé libre est celle décrite par Lander, J, Chem. Soc. 83, 320 (1903). Selon la méthode de Lander on traite 1'amide par un agent halogénant pour transformer le groupement amide en un 5 halogénure d'imine, ensuite on traite 1'halogénure d'imine par un alcool pour obtenir 1'imino éther que 1'on hydrolyse ensuite en aminé libre. L'application de cette méthode à la coupure de la céphalosporine C pour avoir le 7-ACA est décrite dans le brevet canadien 770.125 et dans le brevet britannique 10 1.041.985. Pour appliquer avec succès cette suite de réactions aux céphalosporines il est nécessaire de protéger tout d'abord les groupements carboxyle dans la molécule, il est particulièrement important de protéger le groupement carboxyle qui se trouve en ?.5 position 4 du noyau céphalosporine. Jusqu' ici, on a généralement protégé ces groupements carboxyle en les transformant en esters. A l'exception des silyl esters, ces esters sont généralement stables aux conditions de réaction et il est nécessaire de soumettre le produit ester à un traitement ultérieur afin 20 d'obtenir l'acide libre. Ce traitement met en jeu une hydrolyse acide ou basique plus rigoureuse ou bien, dans certains cas, une hydrogénolyse. L'addition de ces étapes entraîne des frais de traitement supplémentaires, et dans le cas d'une hydrolyse acide plus rigoureuse il existe une certaine hydrolyse du 25 groupement acétoxy au niveau du groupement méthyle en C^ donnant des céphalosporines dêsacétylées, et dans le cas d'une hydrolyse basique il existe un risque d'isomérisation de la double liaison dans le cycle. En outre, de nombreux procédés de préparation d'esters carbonés 30 conduisent à une isomérisation de la double liaison sur le noyau Les silyl esters sont plus sensibles à des traces d'humidité et donc moins stables que les esters carbonés pendant la réaction. En fait, dans certains cas ils aorir. éliminés trop facilement. En 35 outre, les réactifs utilisés dans la préparation des silyl esters sont coûteux et il n'est pas toujours facile de se les procurer en quantités industrielles. Cette invention est une amélioration apportée dans le procédé de la technique antérieure pour couper les groupements 40 7-carboxamide des céphalosporines. Dans une méthode de coupure de sorte que l'on obtient un produit (isocêphalosporine). 70 40681 5 2067278 d'un groupement 7-carboxamide d'une 7-carboxamidocêphalosporine qui consiste à bloquer le groupement carboxyle et les autres groupements sensibles, à traiter par un agent halogénant la céphalosporine bloquée pour transformer le groupement amide en 5 un halogénure d'imine, à traiter 1'halogénure d'imine par un alcool pour obtenir un imino éther, et à hydrolyser l'imino éther pour obtenir un groupement 7-amine libre, cette invention constitue l'amélioration qui consiste à bloquer les groupements carboxyle en les transformant en anhydrides mixtes. Donc, dans 10 ce procédé amélioré toutes les étapes sont les mêmes que dans la technique antérieure sauf l'étape de blocage des groupements carboxyle. On peut pratiquement utiliser le procédé avec n'importe quelle céphalosporine substituéeen position 7 par un groupement carboxamide. 15 Lorsque R dans la formule précédente est un groupement 5-amino-adipoyle et X est un groupement acétoxy, la céphalosporine est la céphalosporine C. R peut être l'un des autres groupements tels que un groupement acétyle, butyryle, heptanoyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, phénylthioacétyle, thiénylacétyle, phénylglycyle, 20 ou mandélyle. Outre le fait d'être un groupement acétoxy, X dans la formule précédente peut être tel que l'hydrogène, un groupement hydroxy, propionoxy, méthoxy, éthoxy, hexoxy, méthylthio, propylthio, thioacétyle, thiobut^ryle, thiobenzoyle ou 2 5 p-méthylth iobenz oy1e. Il doit être entendu que lorsque la céphalosporine contient un groupement aminé, hydroxy ou mercapto, ce groupementQ^st^ bloqué avant la réaction de coupure. Les groupements de blocage des/ aminé, hydroxy et mercapto sont bien connus de l'homme de l'art. 30 Si le groupement est dans la cnaîne latéra3.e en position 7 de sorte qu'il sera perdu dans la réaction de coupure, que le groupement de blocage soit ou ne soit pas un groupement que l'on peut facilement éliminern'a aucune importance. Le groupement protecteur de 1'aminé peut être un groupement tel qu'un groupe-35'ment alcanoyle, aroyle, alcoyloxycarbonyle, ou aryloxycarbonyle et ces groupements peuvent être substitués par des groupements halo, nitro, ou alcoxy. Des exemples spécifiques de groupements protecteurs du groupement aminé comprennent les groupements acétyle, formyle, chloroacétyle, benzoyle, p-nitrobenzoyle, 40 phtaloyle, p-tosyle, 2,4-dinitrophényle, t-butyloxycarbonyle et 70 40881 6 2067278 benzoyloxycarbonyle. Les groupements hydroxyle sont habituellement protégés par la formation d'esters et en particulier par la formation de formyl esters. Les groupements mercapto sont protégés par transformation en sulfures tels que les sulfures 5 de benzyle, de benzhydryle, de trityle ou de t-butyle, par formation de disulfures, par formation de thioesters, ou tels que le groupement thiocarbamyle ou S-acétamido-méthyls. L'homme de 1'art verra que cette liste de groupements de blocage est simplement illustrative et qu'il existe de nombreux autres ÎO groupements protecteurs des groupements aminé, hydroxyle et mercapto que l'on peut utiliser. Selon cette invention, les groupements carboxyle dans la molécule de céphalosporine sont protégés par transformation en anhydrides mirtes. Des exemples spécifiques d'anhydrides 3.5 mixtes appropriés comprennent les anhydrides qui dérivent de l'acide acétique, de l'acide chloroacétique, de l'acide propionique, de l'acide valérique, de l'acide crotonique, de l'acide propiolique, de l'acide 3-chloro-2-pènténoïque, de l'acide 4-bromo-2-butynoïque, de l'acide phénylacétique, de l'acide 20 phénoxyacétique, de l'acide benzoïque, de l'acide furylacétique, et de l'acide thiénylacétique. On préfère les anhydrides mixtes acétique et propionique en raison de leujfe simplicité et facilité de préparation. L'homme de l'art verra qu'il existe d'autres anhydrides mixtes qui joueront le même rôle de blocage que ceux 25 nommés et qui sont équivalents dans le procédé. Les méthodes de préparation des anhydrides mixtes sont bien connues de l'homme de l'art et'on peut choisir n'importa quelle méthode. La manière particulière dont l'anhydride se forme n'est pas importante pour ce procédé. On a obtenu des résultats particu-30 lièrement bons en traitant la céphalosporine par un halogénure d'acide, en particulier des chlorures d'acides,en prêseùe® d'un accepteur d'acide halohyctriqpe tel qu'une aminé tesfciaise. On a également préparé l'anhydride acétique mixte en -fcxaifcaat «ne céphalosporine par le cétène. La préparation de l'anhydride 35 mixte sera illustrée dans les exemples. On traite désormais cette céphalosporine bloquée,par un agent halogénant,tel qu'il est décrit dans la technique antérieure pour transformer le groupement 7-amide en un halogénure d9imine. Des agents halogénants appropriés à utiliser dans cette étape sont 40 décrits dans la technique antérieure mt comprennent des composés BAD ORIGINAL 70 40881 7 2067278 tels que pentachlorure de phosphore, oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore et chlorure de thionyle. On préfère le pentachlorure de phosphore. On effectue de préférence la réaction en présence d'une aminé tertiaire telle que quinoléine, 5 pyridine, diméthylaniline, ou diéthylaniline. En général, on préfère les basses températures pour la réaction d'halogénation. Les durées et les températures sont toutes deux fonction de l'agent d'halogénation utilisé. Ordinairement, on utilise des températures inférieures à environ 30° C. Par exemple, 10 le pentachlorure de phosphore réagit très rapidement de sosrte que l'on préfère une température inférieure à environ 0° C. L'oxychlorure de phosphore réagit plus lentement de sorte que l'on peut utiliser une température un peu supérieure. On transforme ensuite le chlorure d'imine en un imino éther "■ 5 par réaction avec un alcool ou un phénol. On effectue également de préférence cette réaction à une température inférieure à environ 30° C en présence d'une aminé tertiaire pour fixer l'acide halohydrique qui se dégage. Les meilleures températures sont des températures inférieures à environ 0° C. Les alcools préférés 20 sont les alcanols inférieurs contenant jusqu'à environ 6 atomes de carbone ou l'alcool benzylique. On préfère en particulier le méthanol, l'étnanol et le n-propanol. On peut également utiliser les phénols, mais ils ne sont pas aussi satisfaisants que les alcanols inférieurs. On a également utilisé les composés 25 sulfhydryle avec succès. La liaison imine de 1'imino éther est facilement rompue par hydrolyse basique ou acide douce ou par alcoolyse. Si l'on ajuste correctement l'addition de fixateur acide dans les étapes précédentes, le mélange réactionnel sera suffisamment acide à ce 30 moment là pour que l'hydrolyse se fasse simplement par addition d'eau. On peut également effectuer l'hydrolyse dans des conditions alcalines douces comme en présence d'un sel de métal alcalin d'un acide faible. Le phénomène d'hydrolyse ou d*alcoolyse des imino éthers est bien connu du spécialiste de la chimie organi-35 que. L'avantage de cette amélioration de la protection du groupement carboxyle par formation d'un anhydride mixte est que 1'isomérisation de la double liaison n'est pas un problème comme avec de nombreux esters et le groupement de blocage du carboxyle sera éliminé 40 au cours de l'étape d'hydrolyse de 1'imino éther. Donc le produit 70 40881 2067278 de l'hydrolyse dans le procédé amélioré est un acide de 7-aminoeéphalosporine libre. Aucune étape supplémentaire de déblocage du groupement carboxyle n'est nécessaire. Les exemples suivants illustreront l'amélioration apportée 5 au procédé de coupure. Exemple 1 A une suspension de 3,6 g (4,9 mmoles,87,5 pour cent de pureté) du sel de monoquinoléine de la N-chloroacétylcéphalos-porine C monohydratée dans 38 ml de chloroforme fraîchement 10 distillé on a ajouté 2,08 g (17,1 mmoles)de N,N-diméthylaniline, 1,72 g (22 mmoles)de chlorure d'acétyle et 4 gouttes de diméthyl-formamide. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes. La substance de départ a été en solution au bout de 20 minutes, et la solution avait une couleur jaune 3 5 foncé. On a refroidi le mélange dans un bain de tétrachlorure de carbone et de carboglace pendant approximativement 10 minutes et on a ajouté encore 2,08 g (17,1 mmoles)de N,N-diméthylaniline et 2,4 g (11,6 mmoles)de pentachlorure de phosphore.On a agité le mélange au froid pendant deux heures, au bout desquelles on a 20 ajouté environ 12 ml de n-propanol. On a agité le mélange au froid encore deux heures. On a ajouté de l'eau (20 ml) et on a laissé le mélange se, réchauffer à la température ambiante en l'espace d'environ 30 minutes. On a séparé les phases chlorofor-mique et aqueuse et on a lavé la phase chloroformique deux fois 25 avec des portions de 5 ml d'eau. On a réuni la phase aqueuse et les liquides de lavage et on les a lavés avec du chloroforme, puis avec de l'acétate d'éthyle. On a ajusté le pH de la phsee aqueuse à 3,6 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on a refroidi le mélange pendant une nuit. On a recueilli par filtra-30 tion le 7-ACA qui avait cristallisé et on l'a séché 24 heures sous vide. Le rendement en 7-ACA était de 1,075 g. Le filtrat contenait encore du 7-ACA comme il a été observé par chromatographie en couche mince. Exemple 2 35 On a répété l'Exemple 1 si ce n'est que l'on a ajouté 2,2 g de quinoléine plutôt que de diméthylaniline avec le pentachlorure de phosphore et que l'on a utilisé une solution d'hydroxyde de sodium à 25 pour cent plutôt que l'hydroxyde d'ammonium pour ajuster le pH de la phase aqueuse à la fin de la réaction. Le rendement en 7-ACA était 1,14 g. 70 40881 9 2067278 Exemple 3 A une suspension de 3,3 g (4,9 mmoles)94,7 pour cent de pureté) du sel de monoquinoléine de la N-chloroacétylcéphalospori-ne C monohydratée dans 38 ml de chloroforme redistillé on a 5 ajouté 2,55 g (17,1 mmoles)de N,N-diéthylaniline, 1,72 g (22 mmoles) de chlorure d'acétyle et 4 gouttes de diméthylformamide. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes et ensuite on l'a refroidi dans un bain de sel et de glace à une température de -5° à-10° C. Au mélange froid on a ajouté 2,55 g 10 (17,1 mmoles)de diéthylaniline et 2,4 g (11,6 mmoles)de pentachlorure de phosphore. On a agité le mélange au froid pendant 30 minutes, on a ajouté 12 ml de méthanol froid et on a continué à agiter pendant encore 30 minutes. On a ajouté de 1'eau froide (20 ml), on a retiré le bain réfrigérant, et on a maintenu .15 une agitation vigoureuse pendant 10 minutes. On a séparé la couche aqueuse, or l'a lavée au chloroforme et on a ajusté le pH à 3,6 au froid en ajoutant une solution de bicarbonate d'ammonium saturée. On a filtré le 7-ACA précipité après 30 minutes, on l'a lavé par l'acétone froide et ensuite on l'a 20 séché dans un dessicateur à vide à 50° C. Le rendement en 7-ACA était 1,12 g. Exemple 4 On a répété le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant 2,04 g de chlorure de propionyle à la place du chlorure d'acétyle. 25 Le rendement en 7-ACA était 1,07 g. Exemple 5 On a répété le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant 2,48 g de chlorure de chloroacétyle à la place du chlorure d'acétyle. Le rendement en 7-ACA était de 700 mg. 30 Exemple 6 On a répété l'Exemple 1 en utilisant du chlorure de méthylène comme solvant au lieu de chloroforme. Le rendement en 7-ACA était 1,01 g. Exemple 7 35 On a répété l'Exemple 6 en remplaçant le dimëfchylformamide par la N,N-diméthylbenzylaminé. Le rendement en 7-ACA était de 1,02 g. Exemple 8 On a répété l'Exemple 2 en utilisant 2,2 g de quinoléine 40 fraîchement distillée au lieu de N,N-diméthylaniline dans la 70 40881 00 2067278 préparation de l'anhydride acétique mixte. Le rendement en 7-ACA était 790 mg. Exemple 9 On a répété l'Exemple 1 si ce n'est que l'on a remplacé 5 la N,N-diméthylaniline par de la pyridine sèche dans chacune des étapes. Le rendement en 7-ACA était de 300 mg. Exemple 10 On a répété l'Exemple 1 en utilisant 3,4 g de chlorure de phénylacétyle à la place du chlorure d'acétyle. Le rendement en 10 7-ACA était de 584 mg. Exemple 11 On a répété l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure d3acétyle par 3,0 g de chlorure de phénoxyacétyle. Le rendement en 7-ACA était de 310 mg. •7 5 Exemple 12 On a répété l'Exemple 1 en utilisant 2,8 g de chlorure de thiophène-2 acétyle au lieu du chlorure d'acétyle. Le rendement en 7-ACA était de 210 mg. Exemple 13 20 On a répété l'Exemple 1 en partant de 2,4 g de N-p-toXuène-sulfonylcéphalosporine C au lieu de sel de monoquinoléine de N-chloroacétylcéphalosporine C monohydratée. Le rendement en 7-ACA était de 200 mg. Exemple 14 25 A une suspension de 3,3 g (4,9 mmoles,94,7 pour cent de pureté) du sel de monoquinoléine de N-chloroacétylcéphalosporine C monohydratée dans 80 ml de chloroforme fraîchement distillé on a ajouté 8 gouttes de diméthylacétamide. On a fait passer d-.-. cétène dans le mélange agité à la température ambiante pendant 3ii minutes 30 temps au bout duquel la substance de départ a été complètement dissoute. On a ensuite fait passer un courant d'azote dans le mélange réactionnel pour en chasser l'excès de cétène„ On a refroidi le mélange à -20° C et. ou a ajouté 2,07 g il/,j. .naolesi de N,N-diméthylaniline et 2,4 g (11,5 mmoles)de pentacLiorure 35de phosphore. On a agité le mélange à -20° C pendant ârruî heure»-ensuite on 1'a traité par 12 ml de n-propanol et on l'a agité pendant encore deux heures à -20° C. On a ajouté de 1:eau (20 ml}, on a retiré le bain réfrigérant et on aagité le mélange pendant 15 minutes. On a séparé la couche aqueuse, on l'a lavée avec du 40chloroforme et on a ajusté le pH à 3,6 au froid. On a récupéré BAD ORIGINAL 70 40881 ii 2067278 par filtration le 7-ACA précipité et on l'a séché sous vide à 50° C. Le rendement en 7-ACA était de 1,01 g. Exemple 15 On a répété l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure d'acétyle 5 par du chlorure d'heptanoyle. On a détecté la présence de 7-ACA dans l'extrait aqueux par chromatographie en couche mince. Exemple 16 On a répété l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure d1acétyle par le chlorure de pivaloyle. On a détecté la présence de 7-ACA 10 dans 1'extrait aqueux par chromatographie en couche mince et bioautographie. Exemple 17 A une suspension de 2,4 g(5 mmoles)du sel de céphalosporine C avec l'acide monoacétique dans 38 ml de chlorure de méthylène "5 on a ajouté 3,26 g (27 mmoles)de N,N-diméthylaniline, 1,73 g (22 mmoles)de chlorure d'acétyle et six gouttes de diméthyl-formamide. On a agité le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que la dissolution soit complète (environ 2 heures). On a ensuite refroidi la solution à -20° C et on l'a traitée par 20 2,07 g (17,1 mmoles)de N,N-diméthylaniline et 2,4 g (11,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore. On a agité le mélange à -20° C pendant deux heures et on a ajouté 12 ml de n-propanol. On a continué à agiter et à refroidir pendant encore deux heures. On a ajouté de l'eau (10 ml) ec o.i a agité le mélange pendant 25 environ 10 minutes. On a séparé la couche aqueuse, on l'a lavée au chloroforme et on ajusté le pH à 3,6 avec de 1'hydroxyde d'ammonium concentré au froid. Le rendement en 7-ACA était de 600 mg. Exemple 18 30 on a traité une suspension de 2,4 g (5 mmoles) du sel de la céphalosporine C avec l'acide monoacétique dans 40 ml de chloroforme redistillé par un courant de cétène pendant une heure à la température ambiante. On a chassé l'excès de cétène en utilisant un courant d'azote sec„ On a ensuite refroidi le mélange 35réactionnel à environ -20° C pour y ajouter 2,07 g (17,1 mmoles) de N, N-d iméthylanil ine et 2,4 g (11, 5 iaioles) de pentachlorure de phosphore. On a agité le mélange au froid pendant deux heures, on a ajouté 12 ml de n-propanol, et on a continué à agiter pendant encore deux heures. On a effectué l'hydrolyse en ajoutant 20 ml 40d'eau et en laissant le mélange se réchauffer à la température 70 40881 12 2067278 ambiante. On a séparé la phase aqueuse, on l'a lavée au chloroforme, et on a ajusté le pH à 3,6. Le produit cristallin, le 7-ACA, pesait 758 mg après séchage pendant trois heures à 50° C sous vide. 5 Les Exemples 17 et 18 démontrent l'existence du blocage simultané du groupement carboxyle et du groupement aminé libre. Dans les deux exemples on a transformé les groupements carboxyle en anhydrides acétiques mixtes et on a acétylé le groupement aminé en même temps. 10 Exemple 19 A une suspension de 1,75 g (5 mmoles) d'acide 7-phénoxy-acétamidodésacétoxycéphalosporanique dans 40 ml de benzène sec on a ajouté 10 mmoles de N,N-diméthylaniline, 10 mmoles de chlorure d'acétyle et 10 gouttes de diméthylformamide. on a agité 7 5 le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète (approximativement 75 minutes). On a mis le mélange dans un bain marie à 45° C et on a ajouté 7,5 mmoles de chacun des N,N-diméthylaniline et pentachlorure de phosphore. On a poursuivi l'agitation à 45° C pendant une heure et demie. On a refroidi le mélange réactionnel 20 à la température ambiante pour ajouter 20 ml de n-propanol, et on a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant une heure. On a éliminé le solvant sous vide et on a ajouté 40 ml de chloroforme et 20 ml d'eau. L'hydrolyse était achevée en 20 minutes. On a séparé la phase aqueuse, on l'a lavée au chloro-25 forme et on a ajusté le pH à 3,5 au froid pour faire cristalliser 100 mg d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique. Le chromato-gramme en couche mince et les spectres ultra-violet et de résonance magnétique nucléaire de l'échantillon correspondaient exactement à ceux d'un échantillon authentique. 30 Les céphalosporines bloquées sous forme d'ahydrides mixtes obtenues comme intermédiaires dans ce procédé sont des nouveaux composés non décrits jusqu'ici. Par exemple, la céphalosporine C bloquée en anhydride mixte est le produit ayant la formule 70 40881 13 2067278 0 o Il II s /\ R'-C-O-C-CH(CH2)3CNH-CH-CH CH2 O 5 1 II I 11 NHR" 0=C - N C-CËLOCCH, \ ^ C C-O-C-R' 10 " O O dans laquelle R" a la même désignation que précédemment et R" est un groupement protecteur du groupement aminé. Etant donné que les anhydrides mixtes préférées sont les 3 anhydrides mixtes acétique et propionique il est préférable que R' représente un groupement méthyle ou éthyle. Le groupement protecteur particulier du groupement aminé n'est pas important et n'est pas la caractéristique nouvelle de ces composés. Les groupements protecteurs du groupement aminé sont bien connus de 20 l'homme de l'art et ils sont décrits ci-dessus. Un groupement protecteur préféré pour le groupement aminé est le groupement chloroacétyle. 70 40881 14 2067278 REVENDICATIONS 1. Une méthode améliorée pour couper le groupement 7-carboxamide d'une céphalosporine ayant la formule /s\ R-NH-CH-CH CH, ii i *• ' o=c- C-CH2X 10 co2h dans laquelle R est un groupement aminoadipoyle, alcanoyle en C2-Cg f/^v_Y-(CH2)n-C~ , 20 I 4- S./ 25 30 35 40 18 CH-C- X est un groupement aleanoyloxy en C2-Cg, thioalcanoyloxy en C2~Cg, thioaroyloxy en C^-C^, . hydroxy, mercapto, l'hydrogène, un groupement alcoxy en C^-Cg, ou alcoylthio.en C^-Cg, Y est l'oxygène, le soufre, ou une liaison carbone-carbone r n est un entier de O à 3 et est au moins égal à 1 lorsque Y est l'oxygène ou le soufre; 70 40881 15 2067278 m est un entier de 1 à 3; et Q est un groupement aminé ou hydroxy; passant par les étapes consistant à bloquer les groupements carboxyle, aminé, hydroxy et mercapto dans la molécule, à 5 traiter par un agent d'halogénation la céphalosporine bloquée pour transformer le groupement 7-carboxamide en un halogénure d'imine, à traiter 1'halogénure d'imine par un alcanol inférieur ou l'alcool benzylique pour former un imino éther, et à hydrolyser 1'imino éther pour former un groupement 7-amine, méthode dans 10 laquelle i1 amélioration est caractérisée en ce que l'on bloque les groupements carboxyle en les transformant en un anhydride mixte dérivé d'un acide ayant la formule r'-co2h dans laquelle R' est un groupement alcoyle, alcênyle, ou alcynyle, 15 tous en -CQ; halo-aleoyle, -alcênyle, ou -alcynyle tous en Cl-C8' — y-(ch2)n-; 20 ou I 4 25 (CH2)mî Y est l'oxygène, le soufre ou une liaison carbone-carbone; n est un entier de 0 à 3 et est au moins égal à 1 lorsque Y est l'oxygène ou le soufre; Z est l'oxygène, le soufre, ou un groupement N-H; et m est un entier de 1 à 3. ^ 2. La méthode de la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent d'halogénation est le pentachlorure de phosphore et 1'alcanol inférieur est le méthanol ou le n-propanol. 3. La méthode de la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que R' est un groupement méthyle ou éthyle. 40 4. La méthode de la revendication 1, ou 2, ou 3, caractérisée 70 40881 16 2067278 en ce que la céphalosporine est la céphalosporine C. 5. Une céphalosporine C bloquée ayant la formule ,S 0 O Il II O n R' -C-0-C-CH(CH2) 3CI3H-CH-CH ch2 o NHR" 0=C -N ./ C-CH2OCCH3 10 C-O-C-R' Il II 1.- o o dans laquelle R* est un groupement alcoyle, alcênyle, ou alcynyle, tous en C^~C0'" ' • halo ^-alcoyle, -alcênyle, alcynyle, tous en C^-Cg? -Y-(CH2)n ou 20 (CKL)m -2 m 25 Y est l'oxygène, le soufre, ou une liaison carbone-carbone n est un entier de O à 3 et est au moins égal à 1 lorsque Y est l'oxygène ou le soufre; 30 Z est l'oxygène, le soufre, ou le groupement ^N-H m est un entier de 1 à 3; et R" est un groupement protecteur du groupement aminé. 35 6. La céphalosporine C bloquée de la revendication 5, caractérisée en ce que R' est un groupement méthyle ou éthyle. 7. La céphalosporine C bloquée de la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que R" est un groupement chloroacêtyle.