-1- 2081439 La présente invention concerne de nouveaux composés d'in-doline qui sont utiles comme agents pharmacologiques, et des procédés de préparation de ces composés. Plus particulièrement, elle a pour objet de nouvelles 1-amino~3-aminoalcoyl-3-phényl-5 indolines qui, sous forme de bases libres, ont la formule R^ Y-Ar I 20 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables; dans la formule ci-dessus R^ et ^ sont des radicaux alcoyle ayant au plus 3 atomes de carbone ou bien R^.et R^ sont réunis et représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, hexahydro-lH-azépin-1-yl, 25 3-méthylpipéridino ou 2,6-diméthylpipéridino ; R^ est un groupe méthyle ou éthyle; A est un groupe éthylène, propylène ou tri-méthylène; Y représente un groupe méthylène, éthylène ou éthyli-dène; et Ar est un radical phényle. phényle monosubstitué dans lequel le substituant est du fluor, du chlore, ou du brome, ou 50 un radical trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthoxy, méthyl-thio, éthylthio ou n-propylthio, dichlorophényle, chlorofluoro-phényle, chlorométhoxyphényle, diméthoxyphényle, 2-furyle ou 2-thiényle. Selon l'invention, on prépare les composés 1-amino-3-3? aminoalcoyl-5-phénylindoline ayant la formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides, en faisant réagir un composé 1-amino-3-aminoalcoyl-3-phényloxindole de formule 7101509 -2- 2081439 a-keLr. 12 : 0 10 E"5 ' ' " Ï-Ar ' II signification que précédemment. Les agents réducteurs qui peuvent être employés comprennent l'hydrure de lithium aluminium, l'hydrure de lithium aluminium-chlorure d'aluminium, le boro-hydrure de lithium-chlorure d1 aluminium, le triméthoxyborohy-20 drure de sodium, l'hydrure d'aluminium, l'hydrure d'aluminium-chlorure d'aluminium, l'hydrure de diisobutyl aluminium et l'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium. De ces composéss on préfère l'hydrure de lithium aluminium-chlorure d'aluminium. La réaction est conduite de préférence dans un milieu solvant 25 anhydre, non réactif, non_hydroxylique. Des solvants convenables comprennent divers éthers comme le diéthyl éther, le dibutyl étber, le tétrahydrofùranne, lé 1,2-diméthoxyéthane et le dimé— thyl éther de diéthylène glycol, la N-éthylmorpholine et des hydrocarbures aromatiques comme le toluène et le xylène aussi 30 bien que des associations de ces solvants. Un solvant préféré est un mélange de diéthyl éther et de toluène. La température et la durée de réaction ne sont pas critiques et peuvent varier largement, la température de 20 à 120°0 et la durée de.quelques minutes à 5 - 10 heures. Une température ;préférée est dans l'in-35 tervalle de 35 à. 65°C et à une.telle température la réaction avec l'agent réducteur préféré, l'hydrure de lithium alum.inium-ch.lo-rure d'aluminium, se produit spontanément et-est pratiquement complète dès qu'on a .terminéî'addition de l'agent réducteur au 71 01509 -3- 2081439 10 15 mélange réactionnel. Bien qu'on puisse utiliser des quantités équivalentes de l'oxindole de départ et d*agent réducteur, on obtient les meilleurs résultats en employant l'agent réducteur en excès modéré. Après la réaction initiale avec le réducteur hy-drure métallique complexe, le mélange réactionnel est hydrolysé, avec un milieu aqueux, comme l'eau, des "bases ou acides minéraux aqueux dilués ou autres milieux contenant de l'eau. Le produit de la réaction peut alors être isolé sous forme de "base libre ou de sel d'addition d'acide par un réglage approprié du pH du mélange réactionnel. Les composés 1-ami no-3-aminoalcoyl-3-pkényloxindole de formule II utilisés comme matières de départ dans le procédé qui précède sont préparés par réaction d'un sel de métal alcalin, de préférence le sel de sodium, d'un composé 1 -amino-3-phényloxin-dole de formule 20 -H 25 H, Y-Ar III 30 avec un composé halogéno-alcoylamine de formule X-A-NR1E2 IV formules dans lesquelles , R2, A, Y et Ar ont la même si-35 gnification que précédemment et Y est un halogène, de préférence du chlore ou du brome. Les 1-amino-3-phényloxindoles de formule III sont préparés par réaction du chlorure d'a-chlorodiph.ényl-acétyle avec un composé hydrazine substituée de formule 71 015C9 208143S Ar-Ï-K-KH2 V dans laquelle Ar, Y et sont comme définis précédemment. Les hydrazines substituées requises sont à leur tcur préparées par divers procédés. Dans l'un de ces procédés, un acide aryl carbo-xylique de formule 10 Ar-COOE VI est amené à réagir avec le chlorure de thionyle pour donner le chlorure d'acide arylcarboxylique correspondant qui est estéri-fié par réaction avec le méthanol, et l'ester méthylique obtenu 15 est réduit par réaction avec l'hydrure de lithium aluminium pour donner un composé arylméthanol de formule Ar-CH2-QH VII On fait alors réagir ce composé intermédiaire avec le chlorure 20 de thionyle, puis on fait réagir le composé chlorure d'aryl-méthyle qui est obtenu ave c la méthyl- ou éthylhydrazine pour obtenir l'une des hydrazines substituées de départ qui peut être représentée par la formule f3 Àr-CH2-Iï-Iffi2 VIII Dans un second procédé le chlorure d1acidoêrylcarboxylique obtenu par réaction de l'acide arylcarboxylique de formule VI avec le 30 chlorure de thionyle est amené à réagir avec la méthyl- ou éthylhydrazine, et l'hydrazide d'acide arylcarboxylique obtenu, ayant la formule 0 Rx III3 55 Ar-C-N-KE2 IS est réduit par réaction avec l'hydrure de lithium aluminium éga 71 01509 -5- 2081439 lement pour donner l'un des corps de départ désirés représentés par la formule VIII. Lans un troisième procédé, on fait réagir une aminé de f ormule I Ar-Y-KH X avec le nitrite de sodium et l'acide chlorhydrique pour obtenir 10 une N-nitrosamine de formule R-\° Ar-Y-N-NO XI '15 qui est réduite par réaction avec l'hydrure de lithium aluminium pour donner l'une des hydrazines substituées de départ désirées ayant la formule V. Dans les formules qui précèdent Ar, R^ et Y ✓ ont la même signification que précédemment. 20 Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de base libre correspondant à la formule I ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les sels d'addition d'acides phar-maceutiquement acceptables sont formés avec toutes sortes d'acides minéraux et organiques comme les acides chlorhydrique, 5 bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, benzoïque, citrique, maléique, malique, tartrique, succinique, gluconique, ascorbique, suifamique, pamoïque et autres. Les divers sels d'addition d'acides sont facilement formés; toutefois dans la plupart des cas, les sels sont difficiles à 50 obtenir à l'état cristallin et ne peuvent donc pas être caractérisés par un point de fusion, parce eu'ils sont fortement solva-tés. Néanmoins, les bases libres et les sels sont en général équivalents dans les applications prévues par l'invention sauf que l'un ou l'autre peut être préféré pour des propriétés de so-j;5 lubilité particulières, '^es composés selon l'invention peuvent aussi exister scus formes optiquement actives. Les composés selon l'invention sont des substances chimiques nouvelles qui sont utilisables comme agents pharmacolo- 71 01509 -6- 2081439 gigues. A ce titre, ils sont actifs principalement comme agents antidiarrh.ee. Leur activité dans ce domaine peut être démontrée et mesurée quantitativement dans un test destiné à mesurer l'aptitude d'un composé à essayer pour empêcher le vidage de l'esto-5 mac chez des rats après un repas d'épreuve contenant du "baryum radioactif. Le test est conduit comme suit : Des rats mâles, pesant 135 - 150 g chacun, sont laissés sans nourriture pendant une nuit et sont répartis au hasard entre des groupes d'essai et des groupes témoins pour le support, avec 10 10-20 rats par groupe. On administre alors oralement le composé à essayer ou le support. 30 minutes après l'administration du composé à essayer, tous les rats reçoivent par gavage 2 ml d'un repas d'épreuve consistant en une suspension à 20 % de BaSO,.- 133 T- Ba dans le méthocel-eau salée. Après une autre période de 15 trente minutes, les rats sont sacrifiés et leurs estomacs et intestins grêles sont prélevés et divisés en segments. L'émission 133 gamma du Ba est alors mesurée pour déterminer la quantité de repos retenue dans chaque segment et on calcule le pourcentage du repas d'épreuve administré vidé de chaque segment. L'efficaci-20 té des composés essayés pour inhiber le vidage de l'estomac est évalué en comparant les pourcentages moyens calculés pour les groupes d'essai avec ceux des groupes témoins. On utilise l'inhibition de vidage d'estomac comme critère du test parce qu'on a trouvé que les composés qui inhibent le vidage de l'estomac in-25 hibent aussi le vidage des divers segments de l'intestin grêle. Les résultats obtenus dans le test décrit ci-dessus pour quelques composés représentatifs de l'invention sont donnés dans le tableau qui suit. Dans ce tableau, l'activité de chaque composé est exprimée comme la dose minimale qui donne une différence 30 importante (p ^ 0,05) dans le vidage d'estomac entre le groupe d'essai ét le groupe témoin du support. Le tableau montre aussi le résultat obtenu avec la morphine qui est un agent antidiarrhée connu. La démonstration de l'activité pour la morphine indique la validité de la procédure de test pour déterminer l'activité 35 antidiarrhée. 71 01509 -7- 2081439 IimiBITICN DE VIDAGE D'ESTOMAC Dose effective minimale Composé mg. base/kg 5 1-[o-chlorobenzyl)mé thylamino]-3-1.2 (die"thylamino)éthylj-3-phénylindoline 6,25 1 enzylmé thylamino )-3-j_3-(2,6-dimé thyl- pipéridino)propyl]-3-phénylindoline 25,0 3-L2-(diéthylamino)éthylJ-1-Lm-méthoxy- 10 benzyl)méthylamino]-3-phénylindoline 6,25 3-L 2-(dimé thylami no)é thylj-1-(£-mé thoxy- benzyl)méthylamino]-3-phénylindoline 3,12 3-L 2-(dié thylamino) éthylj-1-L(£-mé thoxy- benzyl)méthylamino]-3-phenylindoline 1,56 15 3-L2-(diéthylamino)éthyl]-1-/méthylj_ outillé thylthiojbenzyl Jamino ^-3-phénylindoline 12,5 1- 3- _(2-chloro-3-méthoxybenzyl)méthylamino]-2-(diéthylamino)éthyl]-3-phénylindoline 1,25 morphine (sous forme de sulfate) 5»0 20 Les composés selon l'invention sont de préférence admi nistrés par voie orale bien qu'on puisse utiliser aussi la voie parentérale. Les composés spécialement préférés selon l'invention, en raison de leur haut degré d'activité antidiarrhée, sont la 1-L (2-chloro-3-méthoxybenzyl)-méthylamino]-3-[_2-(diéthyl-^5 amino)éthylj-3-phénylindoline et ses sels d'addition d'acide, spécialement le sel mono-L(+)-tartrate. La posologie des composés selon l'invention varie naturellement avec l'effet antidiar— rhée désiré ainsi qu'avec le patient individuel. En général, cependant, une dose orale de mono-L(+)-tartrate de 1-|_ (2-chloro-3-30 mé thoxybenzyl)mé thylamino] -3-|_ 2-(die thylamino )é thyl] -3-phényl-indoline ainsi que des autres composés selon l'invention, de 5 - 250 ml administrés :rois ou quatre fois par jour est satisfaisante. i.a toxicité aiguë de la 1-j_ {^-chloro-3-méthoxybenzyl)->5 mé thy laaoi no j-3-l 2-(di é thyl and. no ) é thyl j -3 -phé ny lindoline a été déterminée dans des animaux d'expérience par un procédé standard. Chez les rats, peux' l'administration orale par intubation, la dose létale moyenne (DL^0) est ae 1035 mg/kg; et pour l'adminis- 71 01509 -8- 2081439 'tration sous-cutanée sous forme de solution dans l'acide chlorhydrique dilué (pH 5,5) la dose létale moyenne est supérieure à 2000 mg/kg. Les 1-amino-3-aminoalcoyl-3-phénylindolines selon l'in-5 vention peuvent être conditionnées au poids médicinal en vue de l'usage médicinal sous les formes pharmaceutiques usuelles pour l'administration par voie orale ou parentérale. Gomme formes pharmaceutiques, on préfère les comprimés, capsules, dragées, pilules, suspensions, élixirs et sirops pour l'administration 10 par voie orale et des solutions et suspensions sous forme de flacons et ampoules à dose unitaires et multiples pour l'administration par voie parentérale. Ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les méthodes communément employées dans l'industrie pharmaceutique en utilisant les diluants, sup-15 ports, colorants, aromatisants, agents de préservation, etc.. pharmaceutiques usuels. Les 1-amino-3-aminoalcoyl-3-phénylindoline s peuvent être présentes dans ces compositions sous forme de "bases libres ou de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 20 L'invention est illustrée par les exemples qui suivent. Les composés 3-aminoalcoyl-3-phénylindolines selon l'invention préparées par les procédés décrits dans les exemples qui suivent, ont été obtenus, sauf indication contraire, sous forme de liquides huileux visqueux, qui ne pouvaient pas être facilement 25 distillés parce qu'ils se décomposent partiellement par chauffage et ne pouvaient pas non plus être cristallisés. Dans des cas exceptionnels, les produits cristallisaient par repos prolongé ou' bien on a pu avoir des points d'ébullition en utilisant -un appareil de distillation à court trajet et une pompe à vide élevé, 30 comme une pompe à diffusion de mercure pour avoir une pression dans l'intervalle de 0,005 - 0,200 mm Hg. Bien que la plupart des composés n'aient pas pu être caractérisés par un point d'ébullition ou un point de fusion, les structures chimiques des composés produits comme décrit dans les exemples ont été confir-35 mées au moyen de spectres ultraviolet, infrarouge et de résonance magnétique nucléaire qui correspondaient avec les spectres qu'on pouvait attendre de cette famille de dérivés de 1'indoline. 71 01509 -9- 2081439 Exemple 1 A line suspension de 9,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 1,5 litre d'éther à la température ambiante, on ajoute une solution de 20,0 g de 1-[(o-chlorobenzyl)méthylamino]-3-L2-5 diéthylamino)-éthyl]-5-phényloxindole dissous dans une quantité minimale de tétrahydrofuranne chaud et 150 ml d'éther. Le mélange réactionnel est chauffé doucement à reflux tandis qu'on ajoute par portions une solution de 8,8 g de chlorure d'aluminium dans 25 ml de toluène et 200 ml d*éther. Après une heure de chauf-10 fage supplémentaire, le mélange est refroidi et traité successivement avec 17 ml d'eau, 58,0 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 25 % et 15 ml d'eau. Le mélangé résultant obtenu est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une quantité mi ni maie d'éther et la solution éthérée 15 est traitée avec du charbon actif, puis versée sur une colonne d'alumine neutre. La colonne est éluée avec de l'éther et les éluats éthérés réunis sont concentrés sous pression réduite pour donner la 1-[(o-chlorobenzyl)-méthylamino]-3-[2-(diéthylamino)-éthyl]-3-phénylindoline obtenue sous forme d'une huile visqueuse 20 jaune pâle qui, après séchage, est purifiée par distillation à 120°C sous 0,15 mm Hg pendant 7 heures; P.E. 158 - 162°C/0,175 mm Hg. On prépare le monochlorhydrate de cette base en dissolvant la base libre dans du 2-propanol et en traitant la solution par un excès d'acide chlorhydrique 2-propanolique. On transforme la 25 base libre en un sel avec l'acide succinique en la faisant réagir avec une quantité équivalente d'acide succinique dans du 2-propanol. On obtient un sel avec l'acide citrique en mélangeant des solutions de la base libre et d'acide citrique dans le mé-thanol et en concentrant le mélange à petit volume. 30 Exemple 2 En utilisant le mode opératoire général décrit dans l'exemple 1, on obtient les 1-amino-3-aminoalcoyl-3-phénylindo-lines suivantes par réduction du précurseur 1-amino-3-amino-alcoyl-3-phényloxindole correspondant. Dans chaque cas les rap-35 ports molaires des réactifs sont approximatives an i; ceux utilisés dans l'exemple 1. (1 ) 1-(Benzylméthylaiaino)-3-3-(diméthylamino)propyl]-3-phénylindoline. 71 01509 -10- 2081439 (2) 1-(Benzylméthylamino)-3-[3-(diéthylamino)propyl]-3- phénylindoline. (3) 1-(Benzy lmé thylamino)-3-ptiényl-3-L2-(1-pyrrolidinyl)-éthyl]indoline. 5 (4) 1-(Benzylméthylamino)-3-phényl-3-(2-pipéridinoéthyl)- indoline. (5) 1-(Benzylméthylamino)-3-phényl-3-(3-pipéridino-propyl)indoline. ( 6 ) 1 - ( B enzylmé thyl amino ) —3—L 3—(3 -mé thy lp ip é ri di no ) -10 propyl]-3-phénylindoline. (7) 1-(Benzylméthylamino)-3-[3-(2,6-diméthylpipéridino)-propyl]-3-phénylindoline. (8) 3-[2-(Diméthylamino)é thyl]-1-(méthylphénéthylamino)-3-phénylindoline. 15 (9) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-(méthylphénéthylamino)- 3-phénylindoline. (10) 1-(Benzyléthylamino)-3-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-phénylindoline. (11) 1-(Benzyléthylamino)-3-L2-(diéthylamino)éthyl]-3-20 phénylindoline. (12) 1-(Benzyléthylamino)-3-|_3-(diméthylamino)propyl]-3-phénylindoline. (13) 3-L2-(Diméthylamino)éthyl]-1-[méthyl(a-méthyrbenzyl) -amino]-3-phénylindoline. 25 (14-) 3-L2-(Diéthylamino)éthyl]-1-[méthyl(a-méthylbenzyl)- amino]-3-phénylindoline. (15) 3-[3-(Dimé thyl amino ) pr opy 1 ] -1 - [_ mé thyl (a-mé thy lb enzy]) -amino] -3-phénylindoline. (16) 1-[(o-Chlor ob enzyl)mé thylam ino]-3-L 3-(diméthyl-30 amino)propyl]-3-phénylindo!ine. (17) 1-[(o-Chlorobenzyl)méthylamino]-3-L3-(diéthylamino)-propyl]-3-phénylindoline. (18) 1-[(o-Chlorobenzyl)méthylamino]-3-phényl-3-(2-pipéridinoéthyl)indoline. 35 (19) 1-[(m-Chlorobenzyl)méthylamino]-3-L2-(diéthylamino)- éthyl]-3-phénylindoline. (20) 1-L(£-Chlorobenzyl)méthylamino]-3-L2-(diméthyl-amino)éthyl]-3-phénylindoline. 71 01509 -n- 2081439 " (21) 1-[ (£-Chlorobenzyl)méthylamino]-3-[2-(diéthylamino)- éthyl]-3-phénylindoline. (22) 1-[ (£-Chlorobenzyl)mé thylamino] -3-[ 3- (diméthyl-amino )propyl] -3-phénylindoline. 5 (23) 1-[ (o-Bromobenzyl)méthylamino] -3-L3-(dimé thylamino) - propyl] -3-phénylindoline. (24) 1-[ (o-Bromobenzyl)méthylamino]-3-L2-(diéthylamino)-éthyl] -3-phénylindoline. (25) 3-[2-(Pié thylami no)é thyl]-1-[(o-fluorob enzyl)-10 méthylamino]-3-phénylindoline« (26) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-[(^-fluorobenzy1)mé thyl-amino]-3-phénylindoline. (27) 3-[2-(Diéthylamino)é thyl]-1-[méthyl(o-méthylb enzyl)-amino] -3-phénylindoline. 15 (28) 5-[5-(Diméthylam n no ) pr opyl ] -1 - [ méthyl(g-méthyl- . benzyl)amino]-3-phénylindoline. (29) 3-[2-(Diéthylaïïii no)éthyl]-1-^méthyl[o-trifluoro-méthyl)benzyl]amino ^-3-phénylindoline. (30) 3-[2-(Diméthylamino)éthyl]-1-[(o-méthoxybenzyl)-20 méthylamino]-3-phénylindoline. (31 ) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-[ (£-mé thoxyb enzyl )-mé thylamino] -3-phénylindoline. (32) 3-[2-(Diméthylamino)éthyl]-1-[(m-méthoxybenzyl)-méthylamino]-3-phénylindoline. 25 (33) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-(m-méthoxybenzyl)- méthylamino]-3-phénylindoline, P.E. 162-163°G/0,200 mm Hg. (34-) 3-[ 3- (Diméthylamino )propyl] -1 -[ (m-méthoxyb enzyl )-méthylamino] -3-phénylindoline. (35) 3-[2-(Diméthylamino)éthyl]-1-[(£-méthoxybenzyl)-30 méthylamino]-3-phénylindoline/ (36) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-[ (£-méthoxybenzyl)-mé thylamino] -3-phénylindoline. (37) 3-[3-(Diméthylam1no)propyl]-1-[(£-méthoxybenzyl)-méthylamino]-3-phénylindoline; cristallise par repos prolongé; 35 P.P. 60-62°C0 (38) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-[(o-éthoxybenzyl)-méthylamino]-3-phénylindoline. (39) 3-L3-(Diméthylamino)propyl]-1-^méthyl[o-(méthylthio) -benzyl]amino^-3-phénylindoline. 71 01509 -12- 2081439 (40) 3-[2-(Dié thy1amino ) é thy 1 ] -1 - ^ mé t hy 1 [ o - ( mé t hy 1 thi o ) -benzyl]amino ^ -3-phénylindoline. (41 ) 3 -[ 3 - ( Dié thylamino ) propyl ] -1 -^mé thyl [ o- (mé thyl thi o ) -benzyl] amino ^ -3-phénylindoline. 5 (4-2) 1-^Méthyl[o-(méthylthio)benzyl]amino^-3-phényl-3- (2-pipéridinoéthyl)indoline. (43) 3-[2-(ïïexahydro-1H-azépin-1-yl)éthyl]-1-^méthyl[o-(méthylthio)benzyl]amino^-3-phénylindoline, P.F. 85,5-87°C. - (44) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-^[o-(éthylthio)benzyl]-10 méthylamino^-3-phényl—indoline. (45) 3-[2-(Di éthylamino)é thyl]-1-^mé thyl[o-(propylthi o)-benzyl]ami no^-3-phénylindoline. (46) 3-[2-(Diméthylamino)éthyl]-1-(furfurylméthylamino)-3-phénylindoline. 15 (4-7) 3-[2-(Dié thyl am i. no ) é thyl ] -1 - ( f urf ury lmé.thyl amino ) - 3-phénylindoline. (48) 3-|_3-( Dimé thylamino ) propyl] -1 - ( f urf ury lmé thylamino ) -3-phénylindoline. (4-9 ) 3-[ 3 - (Dimé thylamino )propyl] -1 - (mé thyl-2-thényl amino ) 20 -3-phénylindoline. (50) 3-[ 2- (Dié thylamino ) é thyl] -1 - (mé thyl-2-thé nylami.no) -3 -phénylindoline. (51) 3-[2-(Diéthylamino)propyl]-1-^méthyl[o-(méthylthio)-benzyl]amino^-3-phénylindoline. 25 (52) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-^méthyl[£-(méthylthio)- benzyl]amino^-3-phénylindoline. (53) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-[(2,3-diméthoxybenzyl)-méthylamino]-3-phénylindoline. (54) 3-[2-(Diéthylamino)éthyl]-1-(méthylvératrylamino)-30 3-phénylindoline. (55) 3-[2-(Piéthyla m i no)éthy1]-1-[ (2,5-diméthoxybenzyl)-méthylamino]-3-phénylindoline. (56) 1-[(2-Ghlor0-4-méthoxybenzyl)méthylamino]-3-[2-(diéthylamino)éthyl]-3-phénylindoline. 35 (57) 1-[(4-Chloro-2-méthoxybenzyl)méthylamino]-3-[2- (diéthylamino)éthyl]-3-phénylindoline. (58) 1-[(5-Chloro-2-méthoxybenzyl) méthylamino]-3-[2-(diéthylamino)éthyl]-3-phénylindoline. 71 01509 -13- 2081439 (59) 1-[ ( 2,6-Di chlorob enzy1)mé thy 1 ami no] -3-|_2-(dié thyl -amino)éthyl]-3-phénylindoline. (60) 1-[(2-Chloro-6-fluorobenzyl)méthylamino]-3-[2-diéthylami no)éthyl]-3-phénylindoline. 5 Exemple 5 En suivant le mode opératoire général décrit dans l'exem pie 1, par réduction du 1-[_(2-chloro-3-ïnéth.oxybenzyl)méthyl-amino]-3~L2-(diéthylamino)éthyl-5-phényloxindole au moyen d'hy-drure de lithium aluminium-chlorure d*aluminium, on obtient la 10 1-[ (2-chloro-3-mé thoxyb enzyl )mé thylamino] -3-|_2-( dié thylamino) -éthyl]-3-phénylindoline. Le mono-L(+)-tartrate de cette base est obtenu en mélangeant d.es solutions éthanoliques équivalentes de la base libre et d'acide L(+)-tartrique et en isolant le sel solide qui cristallise et fond à 1?2 - 174-°C. De façon analogue, 15 on obtient les sels suivants de la 1-[(2-chloro-3-méthoxybenzyl) mé thylamino]-3-L2-(diê thylamino) éthyl]-3-phénylindoline : le mono DL-malate fondant à 110 - 112°G; le mono-D(-)maléate fondant à 118 - 120°C; le mono-DL-maléate fondant à 120 - 121°C et le mono citrate fondant à 120 - 122°C. 20 On obtient le 1-[(2-chloro-3-méthoxybenzyl)méthylamino]- 3-l_2-(diéthyl ami n o ) é thyl ] -3 -phé ny 1 oxindo 1 e de départ bouillant à 229 - 232°G/0,30 mm Hg en faisant réagir le 1-[(2-chloro-3-méthoxybenzyl)méthylaïïii no]-3-phényloxindole avec la (3-chloro-triéthylamine en présence d'hydrure de sodium. Le 1-[(2-chloro-25 3-méthoxybenzyl)méthylamino]-3-phényloxindole intermédiaire, fondant à 112 - 113°G après cristallisation dans l'éthanol, est préparé par réaction du chlorure d'a-chlorodiphénylacétyle avec la 1-(2-chloro-3-méthoxybenzyl)-1-méthylhydrazine. On obtient cet hydrazine substituée intermédiaire en faisant d'abord réagir pO l'acide 2-chloro-3-méthoxybenzoïque avec le chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure de 2-chloro-3-méthoxybenzoyle, puis en faisant réagir ce produit avec le méthanol pour obtenir le 2-chloro-3-méthoxybenzoate de méthyle; on fait réagir cet ester avec l'hydrure de lithium aluminium et on hydrolyse le produit 35 de réaction pour obtenir l'alcool 2-chloro-3-méthoxybenzylique qu'on fait réagir avec le chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure de 2-chloro-3-méuhoxybenzyle et on fait réagir ce dernier produit avec la méthylhydrazine pour obtenir la 1-(2-chloro 71 01509 -14- 2081439 3-méth.oxybenzyl)-1 -méthylhydrazine désirée bouillant à 102 -103°C/0,60 mm Hg. Exemple 4 En suivant le mode opératoire général décrit dans l'exem-5 pie 1, on obtient les mélanges suivants de composés 1-amino-3-aminoalcoyl-3-phénylindoline isomères par réduction des mélanges de composés 1-amino-3-amin.oalcoyl-3-phényloxindole isomères correspondants. Dans chaque cas les rapports molaires des réactifs sont approximativement ceux employés dans l'exemple 1 ci-dessus. 10 On n'a pas essayé de séparer les isomères individuels. (1) Mélange de 1-(benzylméthylamino)-3-L2-(diméthyl-amino)-1-méthyléthyl]-3-phénylindoline et de 1-(benzylméthyl-amiiio)-3-[2-(diméthylamino)propyl]-3-phénylindoline. (2) Mélange de 1-[(o-chlorobenzyl)méthylamino]-3-[2- 15 (diméthylamino)propyl]-3-phénylindoline et de 1-[(o-chlorobenzyl)-méthylamino]-3-[2-(diméthylamino)-1-méthyléthyl]-3-phénylindo-line. (3) Mélange de 1-[(o-ch.lorobenzyl)méthylamino]-3-|_2-(diéthylamino)propyl]-3-phénylindoline et de 1-[(o-chlorobenzyl)- 20 méthylamino]-3-[2-(diéthylamino)-1-méthyléthyl]-3-phénylindoline. (4) Mélange de 3-[2-(diméthylamino)-1-méthyléthyl]j-1-^méthyl[o-(méthylthio)benzyl] amino^-3-phénylindoline et de 3-[2-(diméthylamino)propyl]-1-^méthyl[o-(méthylthio)benzyl]amino^ -3-phénylindoline . 25 (5) Mélange de 3-[2-(diéthvlamino)-1-méthyléthyl]-1- ^méthyl[o-(méthylthio)benzyl]amino^-3-phénylindoline et de 3-[2-(diéthylamino)propyl]-1-^méthyl[£-(méthylthio)benzyl]amino^ -3-phénylindoline. Les mélanges de 1-amino-3-aminoalcoyl-3-phényloxindoles 30 utilisés ci-dessus comme substances de départ,sont obtenus par les réactions indiquées ci-après. Dans chaque cas le point d'é-bullition donné, est celui du mélange. Dans ces réactions, des mélanges sont obtenus de façon inhérente en raisonde la nature de la halogéno-alcoylamine utilisée comme l'un des corps de dé- 35 part; on n'a pas essayé de séparer les isomères individuels. (a) De la réaction du 1-(benzylméthylamino)-3-phényloxindole avec la 2-chloro-N,M-diméthylpropylamine en présence d'hydrure de sodium, on obtient un mélange de 1-(benzylméthyl- 71 01509 -15- 2081439 amino)-3-[2-(diméthylamino)-1 -méthyléthyl]-3-phényloxindole et de 1-(benzylmé thylamino)-3-i_2-(diméthylamino)propyl]-3-phényloxindole bouillant à 180-183°C/0,35 mm Hg. (b) De la réaction du 1-[(o-chlorobenzyl)méthylamino]-3-5 phényloxindole avec la 2-chloro-N,N-diméthylpropylamine en présence d'hydrure de sodium, on obtient un mélange de 1-[(o-chlorobenzyl)mé thyl ami n o ] -3 - L 2 - ( dimé t hy 1 a in i. no ) -1 -mé thyl é thyl ] -3 -phényloxindole et de 1-[ (o-chlorobenzyl)méth.ylamino]-5-[2-(di-méthylamino)propyl]-3-phényloxindole bouillant à 185-189°C/ 10 0,175 mm Hg. (c) De la réaction du 1-[(o-chlorobenzyl)méthylamino]-3-phényloxindole avec la 2-chloro-]î,H"-diéthylpropylamine en présence d'hydrure de sodium, on obtient tin mélange de 1-[(£-chloro-benzyl )mé thylamino] -3-[2-( dié thylamino ) -1 -méthyléthyl] -3-phényl- 15 oxindole et de 1-[(o-chlorobenzyl)méthylamino]-3-[2-(diéthyl- amino)propyl]-3-phényloxindole bouillant à 205-210°C/0,175 mm Hg. (d) De la réaction du 1 - ^ mé thyl[o-(mé thy1thi o)-b enzyl]-amino ^-3-phényloxindole avec la 2-chloro-N,N-diméthylpropylamine en présence d'hydrure de sodium, on obtient un mélange de 3-[2- 20 ( dimé thyl ami no ) -1 -mé thyl éthyl ]-1-^mé thyl [ o- (mé thy 1 thi o)benzyl]-amino^-3-phényloxindole et de 3-[2-(diméthylamino)propyl]-1-^méthyl[_o-(méthylthio)benzyl]amino^-3-phényloxindole bouillant à 205-210°C/0,20 mm Hg. (e) De la réaction du 1-^méthyl[o-(méthylthio)benzyl]- 25 amino^-3-phényloxindole avec la 2-chloro-N,ïï-diéthylpropylamine en présence d'hydrure de sodium, on obtient un mélange de 3-[2-(diéthylamino)-1-méthyléthyl]-1- ^ mé thyl |o- (méthylthi o)b enzyl]-amino^-3-phényloxindole et de 3-L2-(diéthylamino)propyl]-1-^méthyl-[g-(méthylthio)benzyl]ami no^-3-phényloxindole bouillant 30 à 205-220°-C/0,20 mm Hg. 71 01509 -16- 2081439 - REVENDICATIONS - 1 - 1-Amino-3-aminoalcoyl-3-phénylindolines ayant sous forme de la "base libre la formule 10 15 20 25 35 A-NR^j R2 30 Y-Ar dans laquelle R^ et R2 sont de l'hydrogène ou des radicaux al-coyle ayant au plus 3 atomes de carbone, ou bien R^ et R2 sont réunis et forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical T-pyrrolidinyle, pipéridino, hexahydro-1H-azépin-1-yl, 3-méthylpipéridino ou 2,6-diméthylpipéridino; R^ est un radical méthyle ou éthyle; A est un groupe éthylène, propylène ou tri-méthylène; Y représente un groupe méthylène, éthylène ou éthyli-dène; et Ar est un radical phényle, phényle monosubstitué dans lequel le substituant est du fluor, du chlore, ou du brome, ou un radical trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthoxy, méthyl-thio, éthylthio ou n-propylthio, dichlorophényle, chlorofluoro-phényle, chlorométhoxyphényle., diméthoxyphényle, 2-furyle ou 2-thiényle; ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceu-tiquement acceptables. 2 - la 1-[(o-chlorobenzyl)méthylamino]-3-[2-(diéthyl-amino)-éthyl]-3-phénylindoline. 3 - la 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-1-[(m-méthoxybenzyl)-méthylami no]-3-phénylindoline. 4 - La 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-1 -[ (j>-méthoxybenzyl)-méthylamino]-3-phénylindoline. 5 - La 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-1-^méthyl[o-(méthyl-thio) -benzyl] a.rni no j -3 -phé nylindoline. 6 - La 1-[(2-chloro-3-méthoxybenzyl)méthylamino]-3-[2-(diéthylamino)éthyl]-3-phénylindoline. 71 01509 -17- 2081439 7 - La 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-1-[(2,3-diméthoxybenzyl) -méthylamino]-3-phénylindoline. 6 - Le mono-L(+)tartrate de 1-[ (2-chloro-3-méthoxy"benzyl) méthylamino]-3-L 2-( dié thylamino) é thyl j-3-phénylindoline. 5 9 - A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 10 - Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 9, conditionné au poids médicinal.