La présente invention est relative à des perfection- nements apportés aucprocédésde préparation de, diverses for- mes galéniques à action retard et notamment aux procédés de préparation de comprimés, de granulés et analogues à ac- tion retard et à libération programmée. De très grands progrès ont été faits ces derniers teWs dans la préparation de formes d'administration de médica ents par voie orale en vue de mieux contrôler la cinétique de libé- ration du médicament. Ont ainsi été mis au point des moyens d'enrobage, des moyens de rétention dans des matrices iner- tes, des moyens de diffusion ou de dialyse contrôlée de médicaments ou bien on a eu recours à la combinaison de plusieurs de ces moyens pour assurer, au départ d'une même forme pharmaceutique, une modification de l'absorption ou de l'élimination des médicaments afin d'en prolonger la durée d'action, comme c'est le cas par exemple pour l'association, dans une mine forme galénique, d'agents viscosifiants qui freinent la mise en solution avec des constituants adtifs-de granulométrie bien déterminée. Les perfectionnements apportés aux prépa- rations de forme d'administration par voie orale à action prolongée, se traduisent principalement: en un fractionnement dans une même unité médicamenteuse (gélule, comprimé, granule) de la dose totale en plusieurs petites doses enrobées d'excipients appropriés qui seront mises à la disposition de l'organisme en temps voulu; - en la rétention du médicament dans une sorte de matrice inerte et très lentement délitable, sous une forme appelée à diffuser progressivement son contenu suivant une cinéti- que prédéterminée; - en la fixation des médicaments sur divers adjuvants de ma- nière à obtenir des complexes insolubles à partir desquels les médicaments sont élués lentement et fournis à l'orga- nisme suivant une cinétique prédéterminée. Les différents enrobages et films de revêtement dépen- dent de façon évidente des facteurs physiologiques (activité enzymatique, pH, etc...) qui règnent dans le tractus gastro- intestinal: ces facteurs varient (et plus particulièrement le pH) non seulement tout le long du tractus gastro-intesti- nal, mais également d'un individu à l'autre. La possibilité de contrôler la libération du principe actif tout le long du cheminement du médicament dans le tractus gastro-intesti- nal suppose en premier lieu que l'on puisse contrôler la so- lubilité du médicament à chaque instant de cette progres- sion. Or, la solubilité de la plupart des médicaments (sinon de tous) varie précisément en fonction du pH. Pour remédier à cet inconvénient, on a préconisé l'addition au principe actif d'une substance (acide ou alcaline) -modifiant le pH du milieu dans le sens désiré. Les résultats n'ont pas été entièrement satisfaisants sauf dans le cas des granules obtenus par haute comipression (cf. en particulier les Brevets des Demandeurs n 78 36084, 79 08180, 79 08181 et 79 30041). La présente invention s'est donné pour but de perfec- tionner encore le procédé de préparation de formes d'administration orale de mdicaments à action prolongée et à cinétique programmable, de manière à pouvoir se passer de la haute compression et à pouvoir réduire encore le prix de revientde ces formes galéniques extrêmement répandues. - Jusqu'à présent, l'addition de solutions d'application d'excipients et de revêtements, constituées par de la polyvinylpyrrolidone, de la gomme-laque, des cires, des si- rops etc... a-été utilisée conmme moyen pour humecter les pastilles ou les comprimés de sucre ou les pastilles et/ou les comprimés de principe actif pour y faire adhérer des couches ultérieures de composant actif. C'est précisément par la modification de ces solutions d'application que le but que se sont proposés les Demandeurs a été atteint. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de formes galéniques à action retard, caracté- risé ence que les solutions d'application des excipients, des revêtements et des constituants actifs, sont ajustées à un pH désiré. Cet ajustement du pH des solutions d'application a pour effet une modification plus uniforme du pH de l'envi- ronnement à l'intérieur de la pastille, du comprimé ou ana- logue par opposition à l'environnement hostile qui règne à l'extérieur de la pastille, du comprimé ou analogue. Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les solutions d'application sont ajustées à un pH alcalin à l'aide de bases organiques et/ou minéra- les et/ou de sels basiques. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'ob- jet de l'invention, les solutions d'application sont ajus- tées à un pH acide à l'aide d'acides organiques et/ou de sels acides. La présente invention a également pour objet les nou- velles formes galéniques obtenues selon le procédé conforme à la présente invention. Les résultats.obtenus sont spectaculaires aussi bien sur le plan de la solubilité que sur le plan de la cinéti- que de la libération de la substance active, qui sont d'ailleurs liées. La description qui va suivre se réfère à des exemples de fabrication de la nouvelle forme galénique, à des essais de comparaison de solubilités ainsi qu'à des-essais clini- ques de dosage du taux de médicaments dans le sang. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem- ples et essais cliniques sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. A/ EXEMPLES DE PREPARATION 1.- Préparation de granules d'indométhacine On mélange intimement 1 kg d'indométhacine, 1 kg de citrate de sodium et 0,050 kg de talc. On broie finement ce mélange puis à l'aide d'une solution d'application con- forme à l'invention composée de saccharose (50 %) et de citrate de sodium (20 %), on l'applique sur des granules de 0,4 mm de diamètre environ (005 kg). On sèche et on tamise pour éliminer les granules trop petits ou trop grands et on enrobe à l'aide d'une solution isopropanolique contenant 20 % de polyvinylpyrrolidone et 33 % de gomme-laque. 2.- Prêparation de granules de dipyridamole On opère de la même manière que décrit dans l'exemple 1, sauf que le dipyridamole est mélange avec l'acide citri- que et que la solution d'application contient outre le / saccharose (50 %), 20 % d'acide citrique. B/ TESTS DE DISSOLUTION La figure unique jointe représente la dissolution de l'indométhacine: les courbes a, b et c sont celles de l'indométhacine du commerce ("INDOCID" de Merck, Sharp et Dohme), les courbes d et f représentent les dissolutions de la forme galénique conforme à la présente invention. La courbe a représente la dissolution en fonction du temps à pH 6, la courbe b représente la dissolution à pH 3, la cour- be c représente la dissolution à pH 1,5 de l'indométhacine du commerce. Ce taux de dissolution est hétérogène et dépend du pH du milieu. Il en va tout-à-fait différemment avec la forme galénique conforme à la présente invention. La disso- lution est uniforme et indépendante du pH: les trois cour- bes d (pH 1,5), e (pH 3) et f (pH 6) se confondent prati- quement. C/ COMPARAISON DES TAUX SANGUINS Le Tableau I ci-après résume les taux sanguins mesu- rés sur 4 volontaires auxquels on a administré 150 mg de pro- duit (les résultats sont exprimés en mcg/ml du plasma san- guin). I G * Ln o SOo'0 8ST'0 LZZ'0 OT'0 09T'0 ET8'0 9 '0 r9gz0 08O'O 0p'0 L9Z'0 09T'0 S PT1'O TEPO 009'0 OTV'O LtO'0 L9Z'0 9T'O 669'0 PEL'0 0úL'O 098'0 08t'0 ú 8ú'0 EST'T Lp8'O L9gT C66't 008'0 Z (eUT;useda) 68'1 SZ8'T Ota fO OOS'ú LE'ú ú'0 T1amo 0 0 0 0 0 0 0 p 4Tnpoi Ln> OZ' O Eú'O 09'O úTS'0 081T'0 úT'0T 9 9T'0 8eú'0 ú6'0 úS'0 0úú'0 08T'O S ZZ'0 LSS'0 LZ8'O LtS'0 09S'0 ú6Z'0 úZ'0 ZT8'0 090'1 008'0 088'0 LOS'0 ú 8Z'0 6LZ'T ú60'1 LEú'T Lg9'T LZO'T z uo PS O Lú8'Z ú69'1 LIú'Z úTO'ú ú6Z'Z T -uaUT&T 2 0 0 0 ' 0 0 0 0 uIXJOUOD _ITe0g euueaow P ú Z T ana TFnpoa I nag TPo O Ln O Ln o &t Lt H H Cl C ryte . Ce Tableau fait clairement apparaitre l'uniformité des résultats obtenus avec la forme galénique conforme à l'inven- tion, résultats qui confirment les tests de dissolution re- présentés sur la figure jointe. Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient des nouvelles formes galé- niques à usage oral à action retard dont la cinétique de libération peut être parfaitement prédéterminée. Cette nouvelle forme galénique convient à tous les médicaments dont le taux de solubilité varie avec le pH, tels que par exemple le diazépam, la céphalexine, la cimé- tidine, la céphalotine, le méthyldopa, la céfazoline, le propanolol,, l'indométhacine, l'ibuprofène, la doxycycline, l'amoxycilline, le furosémide, le dipyridamole, la spironolactone, l'érythromycine, la gentamicine, le diclo- fénac, le glibenclamide, l'althiaside, le naproxène, le propoxyphène, l'allopurinol, le sulfaméthoxazole, l'ampi- cilline, le prosultiame, la lincomycine, la bétaméthasone, la troléandomycine, la vincamine, la clonidine, la glafénine, la clométacine, le disopyramide, le sulpiride, l'oxyphen- butazone, le clorazépate, la céphalosporine, la rifampycine et le sulindac. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modeÉ de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire tou- tes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. 24?0S99 REVENDICATIONS l'- Procédé de préparation de formes galéniques à action retard, caractérisé en ce que les solutions d'appli- cation des excipients, des revêtements et des constituants actifs sont ajustées à un pH désiré. 2o Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que les solutions d'application sont ajustées à un pH alcalin à l'aide de bases organiques et/ou minérales et/ou de sels basiques. 3 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que les solutions d'application Dnt ajustées à un pH acide à l'aide d'acides organiques et/ou de sels acides. - Formes galéniques obtenues suivant le procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3.