La présente invention concerne des halogéno-19 cholestérols qui peuvent Stre utilisés comme agent producteur de graisse et comme intermédiaire de synthèse dans la préparation de cholestérol radioiodé qui se fixe dans le cortex surrénal en fournissant une image définitive de cet organe. Ce produit final, injecté chez un patient, se localise dans la glande surrénale et permet au radiologue d'obtenir une image de l'organe car son taux d'absorption est plus grand que dans \& glande surrénale elle-mSme Les images de l'organe obtenues par les techniques connues permettraient alors au praticien de visualiser les différences anatomiques ou fonctionnelles de la glande surrénale, par exemple carcinomes du cortex surrénal,syndromes de Cushing. La quantité d'iodocholestérol à utiliser chez chaque patient est déterminée par des procédés connus, la quantité de radioactivité déterminant le volume à injecter. On utilise donc de 0,1 à 10 mCi par dose, de préférence d'environ 0,5 à 5 mCi. On sait que le cholestérol se localise dans la glande surrénale. En raison de ces propriétés, on a préparé et essayé divers dérivés radio-isotopiques du cholestérol. Cependant! pour donner satisfaction,les composés marqués doivent répondre à plusieurs critères, parmi lesquels l'aptitude du composé à se localiser dans un organe à un plus grand degré que dans les organes environnants de manière à pouvoir réaliser une détermination définitive de 1'organe. On a déjà essayé divers iodocholestérols, mais ils n'ont pas pu, pour une raison ou pour une autre,se localiser et permettre une étude satisfaisante du cortex surrénal. On peut citer parmi les composés préparés ceux décrits par Nagai, T., Solis, B.A. et Koh, C.S., J. Nuclear Med, 9, p 576 (1968) et pdr . Kalvoda, J., Hensler, K., ïïeberwasser, H., Anner, G. et Wettstein, A., Helv. Chim. Acta, 46, p 1361 (1963). Les halogéno-19 cholestérols selon l'invention répondent à la formule suivante : 71 34516 2 2107954 dans laquelle X représente un atome de chlore de brome, d'iode ou de fluor et R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. Les radicaux acyle préférés sont ceux dérivés des acides carboxyliques hydrocarbonés jusqu'en C-^, par exemple les acides alkanoîques inférieurs tais qu'acides propionique, 5 butyrique, tertio-pentanoïque, les acides alcénoîques inférieurs, les acides arylcarboxyliques monocycliques, par exemple acidesbenzoîque et tolui-ques, les acides (arylnonocyclique)alcanoîques inférieurs, par exemple acides phénacétique et P-phénylpropionique, les acides cycloalcane -carboxyliques et les acides cycloalkène-carboxyliques. 10 On prépare les composés de l'invention en faisant réagir un acyloxy-3 cholestène-5 ol-19 avec un halogénure de sulfonyle dans une base organique telle que la pyridine. Le réactif préféré est le chlorure de p-toluènesulfonyle; cependant, on peut utiliser d'autres halogénures de sulfonyle,tels que bromure de méthanesulfonyle, chlorure d'éthoxyphénylsulfonyle 15 et chlorure de prbromophénylsulfonyle,et ainsi de suite. On obtient ainsi un tosylate-19 de formule suivante : 25 dans laquelle R' est reste acyle. On hydrolyse ensuite le groupe ester en position 3 en utilisant une solution basique d'un hydroxyde de métal alcalin,tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, etc. ou d'autres moyens connus d'hydrolyse de la 30 position 3 du cholestérol, par exemple un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, tel que carbonate de sodium, bicarbonate de potassium etc. un métal alcalin par exemple le sodium ou le potassium en poudre un hydrure de métal alcalin tel qu'hydrure de sodium ou de potassium. ■ On obtient ainsi un alcool répondant à la formulé suivante : 71 34516 3 2107954 CH3C4H3SC^H2 III 10 Par traitement du composé III avec une solution alcoolique d'un halogénure de métal alcalin tel que iodure de sodium, bromure de potassium, etc. dans le propanol ou le butanol ou un autre alcool aliphatique, on obtient 1'halogéno-19 cholestérol correspondant. Si l'on désire le dérivé 3-acylé, on n'effectue pas l'hydro-15 lyse du composé II comme indiqué ci-dessus, et on obtient le produit désiré. Les composés 19-iodés selon l'invention peuvent être marqués par échange isotopique des composés, par exemple par réaction avec un halogénure de 125 131 métal alcalin, tel que, iodure ( I) de sodium, iodure ( I) de potassium, ainsi de suite. Par des procédés semblables, on peut introduire égale-123 130 20 ment les isotopes I et I en îposition 19 dans les halogéno-19 cholestérol selon l'invention. La demanderesse a en outre découvert que cette position est résistante à la déshalogénation dans la glande surrénale et ne modifie pas nettement la structure de la molécule de cholestérol. Il est entendu que 25 ce composé est destiné à l'utilisation ultérieure comme instrument de diagnostic chez l'homme. L'iodo-19 cholestérol présente l'utilité indiquée ci-dessus. Les autres halogéno-19 cholestérols selon l'invention se sont révélés augmenter la teneur en graisse chez les animaux. Ainsi, on peut injecter environ 1,0 30 à 10 mg/kg chez les animaux de ferme, par exemple moutons, bétail, cochons et ainsi de suite, et on observe une augmentation notable de la teneur en graisse. L'injection peut être administrée comme il est jugé nécessaire mais,pour les meilleurs résultats,1'injection d'un stérotde de l'invention doit avoir lieu dans les six premiers mois après la naissance. 35 Les exemples suivants illusttent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 71 34516 2107954 Exemgle_l acétoxy~3P (p-toluènesulfonyloxy)-19 cholestène-5 A une solution contenant 300 mg d'acétoxy-3P cholestène-5 ol-19 on-ajoute 300 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle. On recueille ensuite le 5 produit désiré. Les caractéristiques physiques sont identiques à celles indiquées par Akhtar et Barton,dans Journal American Chem. Society, 86 page 1528 (196$). Exemgle_| 10 (p-toluènesulfonyloxy)-19 cholestène-5 ol-3ft A une solution de 200 mg de acétoxy-3P (p-toluènesulfonyloxy)-19 cholestène-5 dans 7 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte une solution de 100 mg de NaOH dans 10 ml de méthanol aqueux. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures et ensuite on la verse dans l'eau glacée. 15 On extrait le mélange résultant par l'éther et on lave l'extrait par l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par élimination du solvant, et recristallisation du résidu dans un mélange acétone-eau, on obtient 120 mg de (p-toluènesulfonyloxy)-19cholestène-5 ol-3P, F 121-123°C; spectre RMN 0,58 (s, 3, protons de C10), 2,53 (s, 3, CH0C,H.-), 3,95 et 4,09 (d, 2 20 3 6 4 Jggm = 10 cps, protons de C^g) 5,50 (s., protons vinyliques) 7,31 et 7,73 (dd, 4, Jo = 8 cps, protons aromatiques). Analyse élémentaire Calculé pour C^H^SO^ : C 73,33 H 9,41 Trouvé : C 73,77 H 9,55 25 Exemgle_3_ iodo-19 cholestène-5 ol-3P On fait bouillir doucement au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 heures une solution de 200 mg de (p-toluènesulfonyloxy)-19 cholestène-5 30 ol-3£ et 100 mg d'iodure de sodium dans 15 ml d'isopropanol. On concentre la solution sous vide à environ 5 ml et on la verse dans l'eau glacée. Par extraction à l'éther et traitement comme à l'exemple 2, on obtient un résidu huileux qui se solidifie par trituration avec l'éther de pétrole (Eb 30-40°C). La recristallisation dans le méthanol donne 1'iodo-19 cholestène-5 ol-3P pur 35 F 106-109°C; spectre de RMN S* = 0,69 (s, 3, protons de C1t}) 3,24 et 3,51 le (dd, 2, Jggm = CPS, protons de C^) et 3,53 (s, 1, protons vinyliques) Analyse élémentaire Calculé pour C2yH^I0 : C 63,27 H 8,85 Trouvé : C 63,45 H 8,91 71 34516 5 2107954 Exemple 4 Iodo-19 acétoxy-3ft-cholestène-5 On traite comme ci-dessus une solution de 300 mg de p-i^luène sulfonyloxy-19 cholestène-5 ol~3f3 et 200 mg d'iodure de sodium dans 20 ml 5 d'isopropanol. La recristallisation du produit brute dans le mélange acétone-méthanol donne 110 mg (rendement 427J d'acétoxy-3(3 iodo-19 cholestène-5, F 91, 93°C (littérature F 97°C); spectre de RMN cl = 0,76 (s, protons de C1Q) la 2,0 (s, 3, CH^COO-), 3,30 et 3,54 (dd; 2, J ^ = 11 cps, protons de et 5,61 (s. 1 protons vinyliques). 10 Analyse élémentaire Calculé pour 02^^10^ : C 62,79 H 8,54 Trouvé : C 62,78 H 8,57 Exemple 5 15 Echange isotopique 125 On place une solution d'iodure ( I) de sodium (5 me) dans un ballon à fond rond de 25 ml et on élimine l'eau par distillation azéotropique avec le benzène. On ajoute une solution de 100 mg d'iodo-19 cholestène-5 ol-3P dans 7 ml d'acétone et on chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'azote 20 pendant 4 heures. On laisse refroidir la solution et on la verse dans l'eau froide. On extrait le mélange résultant par l'éther et on lave l'extrait éthéré par l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore à l'éther et on soumet le résidu à la chromatographie sur alumine (activité III). L'élution par un mélange éther de pétrole (Eb 30-40°C) - éther (1:1) donne 125 25 80 mg d'iodo( I)-19 cholestérol ayant une activité spécifique de 28,25 mc/mg (taux d'échange 152%). La chromatographie en couche mince avec un mélange chloroformé - éthanol 1 : 1 donne une seule tache"(^ = 0,66) coïncidant avec l'unique pic radioactif apparaissant sur le radiochromatogramme. 30 Exemple 6 Echange isotopique On sépare comme décrit ci-dessus l'eau d'une solution (3 me) 125 d'iodure( I) de sodium. On ajoute une solution de 100 mg d'acétoxy-3P iodo-19 cholestène-5 dans 5 ml d'acétone et on chauffe doucement la solution 35 limpide au reflux en agitant pendant 4 heures sous atmosphère d'azote. On concentre la solution à environ la moitié de son volume initial et on la verse dans l'eau glacée. On recueille le précipité on le lave bien à l'eau et on >»*■ ■■■ 71 34516 6 2107954 le recristallise dans un mélange méthanol-acétone. On obtient l'acétoxy-3P 125 iodo-( l)-19 cholestérol ayant une activité spécifique de 8,87 mc/mg (taux d'échange 68%),- La chromatographie en couche mince avec un mélange benzène-hexane (1 : 2) donne une tache unique (R^ = 0,74) coïncidant avec 5 la zone radioactive présente sur un chromatogramme. • Exemple 7 125 On injecte de l'iodo( I)-19 cholestérol par voie intraveineuse à 26 chiens batards pesant 7 à 13 kg. On administre 10 à 90 ^uCi du composé 10 par kg de poids du corps à 13 chiens préalablement traités avec 40 unités de gel d*ACTH par jour pendant 2 à 4 jours et on continue jusqu'à la fin de la période d'étude. Le tableau I ci-après indique les divers intervalles par jour,jusqu'à 8 jours après administration de traceur aux chiens, de la dose et les résultats obtenus, 15 Tableau_I^ Dose de radioactivité (%) / g de tissu du cortex surrénal avec 12S l'iodo( l)-19 cholestérol (26 chiens) Inter Avec ACTH Sans ACTH 20 valle (h) Nombre de chiens Moyenne % Limites Nombre Moyenne % de chiens Limites 24 1 0,221 __ 1 0,051 — 25 48 2 0,124 0,031-0,217 3 0,373 0,243-0,498 72 3 0,388 0,192-0,667 3 0,281 0,057-0,445 96 2 0,686 0,543-0,828 2 0,177 0,175-0,178 30 120 1 0,400 -- -- __ -- 144 2 0,589 0,496-0,681 2 0,334 0,294-0,373 192 2 0,261 0,116-0,406 2 0,461 0,439-0,482 71 34516 7 2107954 On effectue la détection sur les chiens anesthésiés par thiamylal et pentobarbital par voie intraveineuse, couchés sur le ventre, avec un photodétecteur à cristal de 12,7 cm au moyen d'un colimateur grosr .. 125 sier de 7,62 cm de focal. Cet exemple que l'iodo( l)-19 cholestérol se concentre dans le cortex surrénal à une teneur suffisamment élevée pour permettre au praticien de visualiser de manière satisfaisante toute disfonction de cette glande. Il montre également que l'ACTH accélère le taux d'absorption du composé radioactif. Exemgle_8 En suivant le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant le benzoate au lieu de l'acétate, on obtient le benzoate d'halogéno-19 cholestérol correspondant. Exemple_9 En suivant le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant le propio-nate au lieu de l'acétate on obtient le propionate d'halogéno-19 cholestérol correspondant. 71 34516 2107954 _R_E_V_E_N_D_I_Ç_A_T_ï_0_N_S_ 1.Nouveaux halogéno-19 cholestérols caractérisés en qu'ils répondent à la formule générale 10 15 dans laquelle X est un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et R est un atome 4"hydrogène ou un groupe acyle. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en qu'il consiste en iodo-19 cholestérol. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en acétoxy-3P iodo-19 cholestène-5. 4. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acyloxy-3P cholestène-5 ol-19 avec un halogénure de sulfonyle dans une base organique et on traite le produit de réaction, avec ou sans hydrolyse intermédiaire du groupe acyloxy, 25 par une solution alcoolique d'un halogénure de métal alcalin pour former l'halogéno-19 cholestérol désiré. 5. Médicaments vétérinaires utiles pour augmenter la teneur en graisse chez les animaux de ferme, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 30 6. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 5, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 7. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles consis- 35 tent en liquides injectables administrés à raison de 1,0 à 10 mg/kg de poids du corps. 8. Médicaments utiles comme agents de diagnostic pour l'examen du cortex surrénal, caractérisés en ce qu'ils consistent en un halogéno-19 cholestérol marqué de formule 71 34516 9 2107954 10 dans laquelle X représente un atome d'isotope radioactif du chlore, du brome»de liode ou du fluor et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, obtenu par échange isotopique d'un composé selon la revendication 1 avec 15 un halogénure radioactif de métal alcalin.