la 72 La présente ilnventiion concerne de nouveaux dérivés d'amino- vinyl-3 céphalosporines de formule gé-nérale o R 1 t S P_ NU R 3 0 N CH =CH N COOR 2 et leur préparation. Dans le brevet belge c'83 416 ont été décrits des dérivés d'aminovinyl-3 céphalosporines d-iversemei-it substitués qui sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse de cëphalosporines pharmaceutiquement actives. Dans la formulegnrle ( 1), le substituant sur leatorne de cart 1 one en position -3 du biylccée reésente la stéréoisorijérie trans, les symboles RI, rep)résenteat L des radicaux phényle ou des radicaux -OZ dans lesque Is Z, est alcoyle trichiloiro-2,2,2 éthyle, phényle ou benzyle, lesr?:ax h e et benzyle èmant dtra eux-mêmes substitués par un atome drcèeou par Unrai ca alcoyle, alcoyl,)y ou nitro, ou bie-n les rn I x el sbtiunt forment ensemble un radica Il ac temt 2 oueoi de ca-rbone, le symbole R,, représente un rad -cal c Jlament 41 liiinina-ble por voi a L enzymatique de formule géné'ra Le ) (dans 1 e',uelle R 5 représente u:n atome d'hydro gène ou un radical alcoylae et R 6 représente un radical a Icfyey -u ouyl) ou oune radical protecteur, par eml éhxyntyeac 07 la contenaut 4 6 atomîes de carbone (par exemple t but-:71 e Y t cév ontenantt 6 ou 7 atoii'es de carbone, t alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, banzhydryle, benzyle, p nitrobenzyle, p méchoxybenzyle ou trichloro-2-'2,2 éthyle et les symboles R 3 et R 4 qui sont identiques ou différents, représen- tent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Dans ce qui suit, la stéréoisomérie trans sera désignée par E et le stéréoisomérie cis sera désignée par Z. 1/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R 3 et R 4 ont les définitions données précédemment peuvent &tre obtenus par action d'un produit, éventuellement préparé in situ, de formule générale: R 7 R 3 -,3 CH N (III) R'7 \ R 4 7 4 (dans laquelle R 3 et R 4 sont définis comme précédemment et R 7 et R'7 qui sont identiques ou différents, représentent soit des groupements de formule générale: 2 8 (IV) dans laquelle X 2 est un atome d'oxygène et R 8 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (IV)(dans laquelle X 2 est oxygène ou soufre)et l'autre un radical amino de formule générale: R 9 R 9 (V) R 10 dans laquelle R 9 et Ri O sont dtfinis comme R 3 et R 4 dans la formule générale (III), soit encore représentent chacun un radical de formule générale (V)J, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale: o R 1/ / Ri N Stt > CH 2 (VI) 0 1 = CH COOR 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment et qui se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide), un nitrile (par exemple l'acétonitrile), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle), un éther (par exemple le dioxanne) ou un solvant chloré (par exemple le dichloro-l,2 éthane) ou encore dans un mélange de tels solvants à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (III) dans laquelle le radical (V) est différent de -NR 3 R 4, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R 9 Rlo O soit plus volatile que HN R 3 R 4. Les produits de formule générale (III) peuvent être prépares selon les méthodes décrites par H BREDERECK et coll, Chem Ber 101, 41 ( 1968), Chem Ber 101, 3058 ( 1968) et Chem Ber 106, 3725 ( 1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (VI) peuvent être préparés par application de la méthode décrite par A MORIMOTO et coll, J C S Perkin I, 1109 ( 1980 ? à partir d'un halogénure de formule générale: l' R 1 U Pal H(VII) R 1/ dans laquelle R 1 est défini commne précédemment et Hal représente un atome d'halogène, et d'une amino-7 céphalosporine de formule générale: S H 2L t ' C 2)(VIII) H 2 NÀ 0 = N -CH 2 COOR 2 dans laquelle R 2 est défini comme précédemment ou par l'une des méthodes citées ci-après dans les exemples. L'halogénure de formule générale (VII) peut être préparé selon l'une des méthodes décrites par K SASSE, Methoden den Organischen Chemie,Vol 12 part 2, page 274, Houben Weyl, Georg Thieme Verlag, Stuttgart ( 1964). Les amino-7 céphalosporines de formule générale (VIII) peuvent être obtenues comme décrit dans le brevet belge 883 416. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles commne intermédiaires pour la préparation des thiovinyl-3 céphalosporines décrites dans le brevet belge 883 416, qui répondent à la formule générale: S RO 1 NE v SA (IX) R O Ni I (lx) OIEX' CH = CH SR COOR 2 dans laquelle: a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle 2) pyridyle-2, pyridyle-3 ou pyridyle-4 éventuellement N-oxydés, 3) pyrimidinyle-2, pyridazinyle-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolol 4,5-bl pyridazinyle-6 251 i 1372 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yle-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yle-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol- 1,3,4 yle-5 substitués en position -1 a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyle-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,5 propyle-2, formyl2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, - c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy(dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfa- moylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement subs- titu 6 e par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl- oxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical r 6 poridant à l'une des formules générales: alk-C/ R (Xa) carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino. 1-1372 ) dialcoyl-1,4 dioxo-5,b Létrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3, alcoyl1 dioxo-5,6 tétrahliydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 ou alcoyl-2 dioxo-5, 6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 6) triazol-1,3,4 yle-5, triazol-1,2,3 yle-5 ou alcoyl-1 triazol- 1,2,4 yle-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-1,5,4 yle-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy- alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylamino- alcoyle, dialcoylaminoaleoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yle-5 substitué par un radical alcoyle ou aleoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yle-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoaleoyle, alcoylaminoaleoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyle-2 ou alcoyl-4 oxazolyle-2 9) tétrazolyle-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy- alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de calrbone subs- titué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2, formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,5 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, e) un radical de formule générale (Xa) pour lequel Re repré- sente un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (Xb), 2511 i 372 le symbole R 1 représente un radical de formule générale: S R 12 NH (XI) (XI) N C CO- il N dans laquelle R 1 l est hydrogène, alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R 12 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un-radical de formule générale (II), ou bien B) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R 1 représente 1 / un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale: Q Ar C CO (XII) Q Àdans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle Céventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone) dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle 7 7, un radical acyle de formule générale: Ar X 1 CH 2 -CO (XIII) jódans laquelle X 1 est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou Ar-X 1 représente pyridyl-4 thio B, un radical acyle répondant à la formule générale: Ar CH CO (XIV) B B Dedans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé Lpar un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl- oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonylel 7, un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy Léventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanoîque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone) 27, ou bien un radical amino-5 adipoyle t Edans lequel le groupement amino est éventuel- lement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro- 2,2,2 éthyle, t alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzylel ou bien R 1 NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique ou 2 / R 1 représente un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (XII) dans laquelle Ar est phényle substitué par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en par 47 ou un radical de formule générale (XIV) Edans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoylej ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale: -N (CH) CO (XV) N -_ No 2 dans laquelle m est O à 2, et le symbole R 2 est un radical protecteur tel que défini pour R 2 ou représente un atome d'hydrogène. Il est entendu que, dans les produits de formule générale (IX), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et que, lorsque R 1 est un radical de formule générale (XI), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (IX) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères. Il est également entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Les produits de formule générale (IX) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit Les produits de formule générale o P NH R 1 Z l (XV Ia) 0 = N CH CHO COOR 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, et qui se présentent sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane, sont préparés par hydrolyse en milieu acide de l'énamine de formule générale (I) ou du mélange de ses isomères. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (I-) dans laquelle R 3 et R 4 représentent un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlor- hydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide Le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétoni- trile, le diméthylformamide, les alcools. 11372 Les produits de formule générale: 0 t S P P NH (XV Ib) 0 = -CH Clio COOR 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthyli- dène-3 bicyclooctane peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XV Ia) par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale: (o) 0 t n R 1 f s R P t N (XVII) O = Ny 6 CH = CH R 13 C R 13 COOR'2 @Bans laquelle R 1 est défini comme précédemment et R'2 a la définition correspondante de R 2 ou représente l'hydrogène, étant entendu que lorsque N = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque N = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en posi- tion -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et le symbole R 13 représente un atome d'halogène ou un radical de formule générale: R'13 SO 2 (XVII Ia) ou R" 13 COO - (XVI Ib) I 1 (dans lesquelles R'13 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R" 13 est défini comme R 13 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle)l, sont alors préparés par action d'un agent d'halogénation ou d'une forme activée d'un acide R'135 O 3 H ou R" 13 COOH, de formules générales: (R'13 502)2 O (XI Xa) R'13 SO 2 Hal (X Xb) (R'l Co)O (XI Xb) 13 2 (R" 13 c O)2 O (XI Xc) R" 13 CO Hal (XI Xd) (dans ces formules R'13 et R" 13 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène) sur un produit de formule générale (XV Ia) ou (XV Ib) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuelle- ment de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination du groupement protecteur de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XVIII) pour lequel la fonction acide est libre. On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type y X N (XX) -z o X, Y et Z représentent des radicaux alcoyle ou phényle ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de NN-diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide ou ou hexaméthylphosphorotriamide), dans l'acétonitrile/ la N-méthylpyrrolidone ou dans un mélange de tels solvants ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien lorsque R 13 est autre qu'un atome d'halogène on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple) à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement la réaction est mise en oeuvre sous azote. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XVII) dans laquelle R 13 est un atome d'halogène, les agents d'halogénation peuvent être choisis parmi des dérivés halogénés du phosphore, notamment les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, ou bien le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le dichlorotriphénylphosphorane ou le catéchyltrichlorophosphorane lorsque R 13 est un atome de chlore, ou le tribromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le penta- bromure de phosphore ou le catéchyltribromophosphorane lorsque R 13 est un atome de brome. Lorsque l'on utilise le trichlorure (ou le tribromure) de phosphore, on fait agir ce réactif sur un produit de formule générale (XV Ia). Le catéchyltrichloro (ou tribromo) phosphorane, qui peut être préparé in situ, peut être obtenu selon la méthode décrite par H GROSS et U KARSCH, J Prakt Chem, 29, 315 ( 1965). Les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, qui peuvent être formés in situ, sont décrits par H N RYDON et B.L TONGE, J Chem Soc, 3043 ( 1956), par J MICHALSKI et coll, J Org Chem, 45, 3122 ( 1980) ou dans le brevet belge 881 424 et peuvent être préparés selon les méthodes mentionnées dans ces documents. La préparation des dérivés halogénés de formule générale (XVII) s'effectue en milieu anhydre. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue, à titre d'exemple lorsqu'il s'agit d'un groupement t butyle, p méthoxy- benzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 20 C ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, l'acide orthophosphorique ou polyphospho- rique ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthylsulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué lorsqu'il s'agit d'un groupement p nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse). Les produits de formule générale (XVII) peuvent ensuite être traités selon l'une ou l'autre des méthodes suivantes, pour préparer les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (IX): A/ On prépare une amino-7 céphalosporine de formule générale: ()n (XXI) 0 = N CH = CH R 13 COOR'2 (dans laquelle n, R'2 et R 13 sont définis comme précédemment et la position de la double liaison ainsi que la configuration du substituant en position -3 sont définis comme pour la formule générale (XVII)7 par élimination du radical (R 1)2 P(O)-, ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs (R 1)2 P(O) et R'2 d'un produit 1 2 de formule générale (XVII). L'élimination du radical (R 1)2 P(O) s'effectue par toute méthode connue pour le déblocage des groupements protecteurs phospho- ryles, par exemple selon le brevet belge 833 619, selon la méthode décrite par P HAAKE et coll, J Am Chem Soc 95, 8073 ( 1973) lorsque (R 1)2 P(O) est un radical diphénylphosphinoyle ou encore par réduction (notamment par le zinc dans l'acide acétique) lorsque R 1 est un radical trichloro-2,2,2 éthoxy ou p nitrobenzyloxy. Les produits de formule générale (IX) peuvent alors être préparés selon les méthodes décrites dans le brevet belge 883 416. B/ On fait agir un thiol de formule générale: R SH (XXII) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) Edans laquelle R, qui est défini comme en a) ou 8) dans la formule générale (IX), est éventuellement protégél, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale (XVII) (ou un mélange de ses isomères), puis éventuellement on réduit le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs, pour préparer un produit de formule générale: (O) 0 t n _NH (XXIII) R 1.,l l xii 0 = CH = CH SR COOR'2 dans laquelle N et R' sont définis comme précédemment, et R est défini comme ci-dessus. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIII) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, on met en V 1372 oeuvre un thiol de formule générale (XXII) dans laquelle R est protégé à l'état d'acétal Etel que défini par les formules générales (Xa) et (Xb)l. Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection des différents groupements amino, alcoylamino, carboxy ou hydroxy de R peut s'effectuer par exemple comme décrit dans le brevet belge 883 416. Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXII) comporte un radical hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XVII) dans laquelle N = O. La réaction des produits de formules générales (XXII) et (XVII) s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XX) On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine ' Lorsque l'on utilise un sel du thiol de formule générale (XXII) il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le méthanol ou l'acétoni- trile ou un mélange de tels solvants. Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau On opère à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. Le cas échéant, la réduction de l'oxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent comme décrit précédemment ou comme décrit dans le brevet belge 883 416. On prépare alors une amino-7 céphalosporine de formule générale ( 0) t n s H 2 N (XXIV) O i Z/ CH CH SR COOR'2 dans laquelle n, R'2 et R sont définis comme dans la formule générale (XXIII), par élimination du radical (R 1)2 P(O) ou éventuellement élimination simultanée du radical (R 1)2 P(O) et des autres radicaux protecteurs d'un produit de formule générale (XXIII). La réaction s'effectue dans des conditions identiques à celles citées cidessus pour la préparation des amino-7 céphalosporines de formule générale (XXI). Les produits de formule générale (IX) peuvent alors être préparés selon les méthodes décrites dans le brevet belge 883 416. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que la chromatographie et surtout la cristallisation. Les nouveaux produits de formule générale (I),qui sont utilisés comme intermédiaires de synthèse, trouvent un intérêt parti- culier dans le fait qu'ils sont cristallisables. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IX) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui sont décrits dans le brevet belge 883 416 présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IX) tels que définis en À) sont décrits, pour leurs propriétés anti- bactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US 4 065 620. 11372 Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts Il est entendu que tous les produits selon l'invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle H S HN û t N l l (XXV) EXEMPLE 1 A une solution de 2 g de benzyloxycarbonyl-2 diméthoxy- phosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor 4 2 Q 7 octène-2 dans 20 cm 3 de N,N diméthylformamide à 80 C on ajoute 1,45 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxyméthane, on agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 80 C et on le dilue par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle. On lave par 4 fois 50 cm 3 d'eau distillée puis 2 fois 25 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 1,1 g d'un solide cristal- lisé brun rouge constitué principalement de benzyloxycarbonyl-2 diméthoxyphosphorylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 Q 7 octène-2 (isomère E) Ce produit peut être recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 0,5 g de benzyl- oxycarbonyl-2 diméthoxyphosphorylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 07 octène-2 (isomère E) pur sous la forme de cristaux jaunes (F: 204-205 C). Le benzyloxycarbonyl-2 diméthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclon 2 Q 7 octène-2 peut être préparé par analogie avec la méthode décrite par A MORIMOTO et al,J C S Perkin I, 1109 ( 1980) par phosphorylation de l'amino-7 benzyloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclof 4 2 O j octène-2 par du chlorure de diméthoxyphosphoryle C'est un solide cristallisé orangé, F = 126-128 C. L'amino-7 benzyloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C 4 2 07 octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 709 292. EXEMPLE 2 A une solution de 3,5 g de diméthoxyphosphorylamino-7 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl)-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 O Q 7 octène-2 dans 35 cm 3 de N,N diméthylformamide à 80 C, on ajoute 1,86 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxyméthane, on agite le mélange réactionnel pendant 8 minutes à 80 C et on le dilue par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle et 250 cm 3 d'eau distillée La couche organique est lavée par 3 fois 200 cm 3 d'eau distillée puis par 200 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C jusqu'à un volume résiduel de 50 cm 3 Après 1 heure à O C on essore les cristaux, lave par de l'acétate d'éthyle ( 3 x 20 cm 3) et par de l'éther éthylique ( 2 x 10 cm 3) puis sèche sous 0,2 mm de mercure ( 27 Pa) On obtient 1,6 g de diméthoxyphosphorylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo-4 2 07 octène-2 (isomère E) sous la forme d'un solide cristallisé orange, F = 203-205 C. Le diméthoxyphosphorylamino-7 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl)-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 O O octène-2 peut être préparé par analogie avec la méthode décrite par A MORIMOTO et al,J C S. Perkin I, 1109, ( 1980) par phosphorylation de l'amino-7 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl)-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E 4 2 O O octène2 par le chlorure de diméthoxyphosphoryle I 1 se présente sous la forme de cristaux blancs,F = 137 C (acétate d'éthyle). L'amino-7 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl)-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 O O octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 243 242. 11372 EXEMPLE 3 Dans une solution de 22,9 g de diméthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 (nitro4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo 4 2 O O octène-2 dans 850 cm 3 d'acétate d'éthyle à 45 C, on ajoute 20 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxyméthane et on agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à 45 C puis pendant 2 heures entre O et 5 C Les cristaux sont essorés, lavés par 3 fois 40 cm 3 d'acétate d'éthyle, puis 3 fois 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 13,3 g de diméthoxyphosphorylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor 4 2 O O octène-2 (isomère E) sous la forme d'une poudre cristalline orangée, F.= 242-244 C On obtient un échantillon analytiquement pur par recristallisation dans l'acétonitrile: cristaux jaunes,F = 252-253 C. Le diméthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxy- carbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 07 octène-2 peut être préparé par application de la méthode décrite dans le brevet *sud-africain 74 1766. EXEMPLE 4 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant le bisdiméthylamino t butoxyméthane par 1,75 cm 3 de tri- diméthylaminométhane et à partir de 2,3 g de diméthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E 4 2 O O octène-2, on obtient 1,5 g de diméthoxyphosphorylamino-7 (diméthyl- amino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 Q 7 octène-2 (isomère E) sous la forme d'une poudre cristalline orangée,F = 236-237 C On obtient un échantillon analytique- ment pur par recristallisation dans de l'acétonitrile: cristaux jaunes, F 252-253 C. EXEMPLE 5 Dans une solution de 0,9 g de diméthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 (nitro4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo'4 2 07 octène-2 dans 40 cm 3 d'acétate d'éthyle h 45 C, on ajoute 1,06 g de 1372 tripipéridinométhane, on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à 45 C et on le dilue par 20 cm 3 d'acétate d'éthyle La solution organique est lavée par 3 fois 20 cm 3 d'eau distillée puis 2 fois 15 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu obtenu est recristallisé dans cm 3 d'acétate d'éthyle et on obtient 0,2 g de diméthoxyphosphoryl- amino-7 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 (pipéridino-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 O 07 octène-2 (isomère E) sous la forme d'une poudre cristalline jaune orangé,F = 220-221 C. EXEMPLE 6 A une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4.2 0 l octène-2 dans 100 cm 3 de N,N-diméthylformamide sec à 80 o C on ajoute 6 cm 3 de t butoxy bisdiméthylaminométhane Après 12 minutes à 80 O C le mélange réactionnel est versé dans 400 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé 5 fois par 250 cm 3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C on obtient 10,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 diéthoxyphosphorylamino7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4.2 O l octène-2 (isomère E) sous la forme d'un solide cristal- lisé orange Ce produit est purifié par cristallisation dans cm 3 d'acétate d'éthyle et on obtient 5,3 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 thia5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (isomère E) sous la forme d'une poudre cristalline jaune (F = 193-194 GC). Spectre infra-rouge (CH Br 5), bandes caractéristiques (cm-1) 3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230, 1010, 970, 750 Spectre RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, en ppm, J en Hz) 1,35 et 1,40 ( 2 T, J -7, 6 H, -CH 3); 2,90 (s, 6 H, -N(CH 3)2); 3,08 et 3,18 ( 2 D, J n15, 2 H, -S-CH 2-); 3,84 (T, J '10, 1 H, )-NH-); 4,15 et 4,22 ( 2 Q, J _ 7, 4 H, -0 CH 2-); 4,81 (DT, J N 4,5 et 10, 1 H, -H en 7); 5,08 (D, J _-4, 5, 1 H, -H en 6); 2 11372 6,53 et 6,78 ( 2 D, J 14, 2 H, -CH=CH-NZ); 6,88 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5) 2); 7,20 à 7,50 (Mt, 10 H, aromatiques) Le benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 peut être préparé selon la méthode de AKIRA et MORIMOTO, J Chem Soc, ( 1980) 1109. EXEMPLE 7 A une suspension de 1,2 g de diéthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo f 4 2 O O octène-2 dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle à 35 C on ajoute 0,72 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxyméthane et on agite pendant heures à 35 C puis on ajoute 0,72 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxy- méthane pour achever la réaction en agitant encore pendant 2 heures à 35 C Le mélange réactionnel est refroidi pendant 15 minutes à l'aide d'un bain d'eau glacée Les cristaux sont essorés et lavés par 5 fois 5 cm 3 d'acétate d'éthyle et séchés On obtient 0,8 g de diéthoxyphosphorylamino7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloe 2 O Q 7 octène-2 (isomère E) sous la forme d'une poudre cristalline jaune, F = 226- 227 C On obtient un échantillon analytiquement pur par recristallisa- tion dans de l'acétonitrile: cristaux jaunes, F = 240-241 C. Le diéthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxy- carbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L 4 2 O O octène-2 peut être préparé selon la méthode de M FUKUMURA et al, Chem Pharm Bull, 24, 3058 ( 1980). EXEMPLE 8 On ajoute 0,72 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxyméthane à une solution de 1,2 g de diéthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 07 octène-2 dans 7 cm 3 d'acétonitrile à 55 C et on agite pendant 15 minutes à cette température Le mélange réactionnel est refroidi par un bain glace-eau pendant 1 heure Les cristaux formés sont essorés, lavés par 5 fois 3 cm 3 d'un mélange d'acétonitrile et d'oxyde d'isopropyle ( 70-30 en volumes) et séchés sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 27 Pa) On obtient cristalline jaune,F-= 240-241 C. EXEMPLE 9 On agite à 60 C pendant 1 heure une solution de 2,02 g de diphénoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 (trichloro-2,2,2 éthoxy- carbonyl)-2 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 07 octène-2 et de 1,035 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxyméthane dans 25 cm 3 de dioxanne sec puis on dilue le mélange réactionnel par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et cm 3 d'eau distillée La phase organique est lavée par 3 fois cm 3 d'eau distillée puis par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium Le résidu obtenu après concentration à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C est chromatographié sur une colonne (hauteur = 30 cm, diamètre = 2,2 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mam) en éluant sous une pression de 0,5 bar ( 50 k Pa) par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 12 à 20 contenant le produit pur sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 1,4 g d'une meringue orangée constituée principalement de (diméthylamino-2 vinyl)-3 diphénoxyphos- phorylamino-7 oxo-8 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-2 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 O O octène-2 (isomère E) que l'on peut purifier ar cristal- cm 3 d'un ( 50-50 vol) lisation dans / mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique/. On obtient 0,7 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 diphénoxyphosphorylamino-7 oxo-8 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-2 thia-5 aza-l bicyclo L 2 Q 7 octène-2 (isomère E) pur sous la forme de cristaux jaunes,F = 120 C. Le diphénoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-2 thia-5 aza-1 bicyclo L 4 2 O Ooctène-2 peut être préparé par analogie avec la méthode décrite par A MORIMOTO et al,J C S. Perkin I, 1109 ( 1980) par phosphorylation de l'amino-7 méthyl-3 oxo-8 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-2 thia-5 aza-1 bicyclo L 4 2 O O octène-2 par le chlorure de diphénoxyphosphoryle. L'amino-7 méthyl-3 oxo-8 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-2 thia-5 aza-l bicyclo E 4 2 O J octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand-2 243 242. EXEMPLE 10 A une solution de 2,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diphénoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclor 4 2 O O octène-2 dans 30 cm 3 de N,N diméthylformamide à 80 C on ajoute 1,18 cm 3 de bisdiméthylamino t butoxyméthane, on maintient le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 80 C et on le dilue par 150 cm 3 d'acétate d'éthyle et 150 cmn 3 d'eau La couche organique est lavée par 5 fois 100 cm 3 d'eau distillée et par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium Le résidu obtenu après concentration à sec sous pression réduite ( 30 mmn de mercure; 4 k Pa) à 30 C est chromatographié sur une colonne (hauteur: cm, diamètre: 3, 4 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,5 bar ( 50 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50- 50 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 17 à 25 sont réunies et évaporées sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C jusqu'à un volume résiduel de 100 cm 3 La solution est agitée pendant 1 heure à 10 C Les cristaux formés sont essorés, lavées par 2 fois 30 cm 3 de mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle ( 50-50 en volumes) et séchés On obtient 0,38 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 diphénoxy- phosphorylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C 4 2 07 octène-2 (isomère E) , F.= 226 C. Le benzhydryloxycarbonyl-2 diphénoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia5 aza-1 bicyclo L 4 2 Q 7 octène-2 peut être préparé par analogie avec la méthode décrite par A MORIMOTO et al,J Chem Soc. Perkin I, 1109 ( 1980) par phosphorylation de l'amino-7 méthyl-3 oxo-8 11372 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 O J octène-2 par le chlorure de diphénoxy- phosphoryle: le produit obtenu se présente sous forme de meringue orangée. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 1780, 1720, 1590, 1490, 1450, 1210, 1180, 945, 755, 700 L'amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 07 octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 243 242. EXEMPLE DE REFERENCE Le produit de l'exemple 6 peut être utilisé comme suit: Une suspension de 5,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 (diméthylamino2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloú 4 2 O J octène-2 (isomère E) dans 54 cm 3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 1 heure et 45 minutes avec 27 cm 3 d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est décantée et lavée par 60 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 60 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 35 C On obtient 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 O octène-2 sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3380, 2730, 1780, 1720, 1490, 1440, 1245, 1020, 970, 755, 740 Spectre de RMN du proton (CDC 13, 350 M Hz, 6 en ppm, J en Hz) 1,34 et 1, 37 ( 2 t, J = 7, 2 x 3 H, (CH 3 CH 20)2 PO-); 3,22 et 3,55 ( 2 d, J = 18, 2 H, -SCH 2-); 3,57 et 3,61 ( 2 d, J = 10,5, 2 H, -CH 2 CHO); 3,67 (t, J = 10, 1 H, -NH-); 4,07 à 4,23 (mt, 4 H, (CH 3 CH 20)2 PO-); 4,97 (d, J = 4,5, 1 H, H en 6); 5,17 (dt, J = 4,5 et 10, 1 H, H en 7); 6,87 (s, 1 H, C 02 CH(); 7,2 à 7,5 (mt, 1 OH aromatiques); 9,54 (s, 1 H, -CHO). On ajoute 0,38 g de chlorure de tosyle à une solution refroidie à -30 C de 1,09 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 25115 ? 1 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloú 4 2 07 octène-2 dans 12 cm 3 d'acétate d'éthyle puis on ajoute 0,27 cm 3 de triéthylamine et on maintient le mélange réactionnel à -30 C pendant 7 heures puis à 20 C pendant 16 heures On ajoute 5 cm 3 d'acide chlorhydrique IN puis lave la phase aqueuse successivement par 5 cm 3 d'eau distillée, 5 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium puis 4 fois 5 cm 3 d'eau distillée Le résidu, obtenu après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 35 C, est solidifé par addition de 25 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et grattage Le solide est essoré, lavé par 3 fois 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 27 Pa) à 20 C On obtient 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphospho- rylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 Q 7 octène-2, mélange des formes E et Z ( 90-10 par RMN) sous la forme d'un solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3380, 1780, 1720, 1630, 1590, 1490, 1370, 1190, 1175, 1070, 1050, 1015, 970, 755 Spectre de RMN du proton (CDC 13, 350 M Hz, 5 en ppm, J en Hz) pour la forme E: 1,3 à 1,42 (mt, 6 H, (CH 3 CH 20)2 PO-); 2,46 (s, 3 H, -CH 3 tosyle); 3,40 et 3,53 ( 2 d, J = 18, 2 H, -SCH 2-); 3,51 (t, J = 10,5, 1 H, NH) 2 ' 4,05 à 4,25 (mt, 4 H, (CH 3 CH 20)2 PO-); 4,95 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 6,88 et 6,94 ( 2 d, J = 13, 2 H, -CH=CHOSO 2-); 6,89 (s, 1 H, -C 02 CH); 7,2 à 7,50 (mt, 12 H aromatiques); 7,74 (d, J = 7,5, 2 H, ortho du 503 du tosyle). pour la forme Z (signaux caractéristiques): 2,50 (s, 3 H, -CH 3 du tosyle) ; 4,99 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 6,12 et 6,43 ( 2 d, J = 7, 2 H, -CH=CH-O 502-); 6,95 (s, 1 H, -C 02 CH). Une solution de 1,2 g de benzhydryloxycarbony I-2 diéthoxy- phosphorylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 O J octène-2 (mélange des formes E et Z 90/10) et de 0,5 g de sel de sodium de la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-l,2,4 dans 12 cm 3 de N,N diméthylformamide sec est agitée pendant 3 heures à 22 C puis diluée par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et 30 cm 3 d'eau distillée La phase organique est lavée par 4 fois 30 c 3 d'eau distillée puis séchée sur sul fate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 35 C Le résidu obtenu est cristallisé dans 15 cm 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'oxyde d'isopropyle ( 2-1 en volumes) Les cristaux sont essorés, lavés par 3 fois 2 cm 3 de mélange ( 1-1 en volumes) d'oxyde d'isopropyle et de chlorure de méthylène puis 3 fois 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 27 Pa) à 20 C On obtient 0,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Bdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 l thio-2 vinyl}-3 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L 4 2 07 octène-2 (forme E) sous la forme d'une poudre cristalline blanche, F = 158-160 C. Un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxy- phosphorylamino-7 {L(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-4 2 Q 7 octène-2 (forme E) dans 4 cm 3 d'acide orthophosphorique à 85 Z est agité pendant 10 heures à 20 C puis dilué par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et agité pendant 15 minutes dans un bain d'eau glacée. Le précipité est essoré, lavé par 5 fois 10 cm 3 d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 27 Pa) à 20 OC On obtient 0,2 g de phosphate de l'amino-7 carboxy-2 f(dioxo-5,6 formyl- méthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vfiny I-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 07 octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (R Br), bandes caractéristiques {cm 1) 3300-2000, 1780, 1715, 1585, 990 A une solution refroidie à 5 C de 3 g de phosphate d'amino-7 carboxy-2 r(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 viny 11 j-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 QI octeae-2, isomère E dans 50 cm 3 de dimétlhylacétamide, on ajoute sous agitation et goutte à goutte une solution acétonique d'anhydride p toluène- sulfonique (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique, isomère syn Epréparé par application de la méthode décrite par D THEODOROPOULOS et J GAZOPOULOS, Peptide Synthesis, I, 27, 2091 ( 1962)3 à partir de 2,72 g du sel de triéthylamine de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique, isomère syn On enlève le bain réfrigérant, agite pendant 1 heure 30 minutes, dilue le mélange réactionnel par 500 cm 3 d'eau et filtre On lave le solide par 4 fois 100 cm 3 d'eau et le reprend dans 100 cm 3 d'acide formique, la solution est diluée par 20 cm 3 d'eau et agitée pendant 10 minutes à 50 C On concentre à sec à 30 C sous 0,05 mm de mercure ( 7 Pa), reprend par 3 fois 50 cm 3 d'acétone en concentrant à chaque fois à sec puis par 50 cm 3 d'acétone, on filtre, lave le solide par 3 fois 50 cm 3 d'acétone à 50 C et sèche sous vide On recueille 2,4 g d'L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido 7-7 carboxy-2 {Ldioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl- 3 l thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 01 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème, identique au produit obtenu à l'exemple de référence 12, variante la, du brevet belge 883 416. RE VEND t ICAT 1 ONS 1 U Ln nouveau dérivé de vinyl-3 céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: RT R _ "R 4 -4 COOR 2 dans laquelle les symboles R 1 représentent des radicaux phényle ou des radicaux -o Z 1 dans lesquels Z 1 est alcoyle, trichloro-2,2,2 éthyle, phényle ou benzyle, les radicaux phényle et benzyle pouvant être euxmêmes substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro, ou bien les radicaux Z 1 des 2 substituants R 1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, le symbole R 2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale: CH OCO R R 5 (dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R 6 représente un radical alcoyle ou cyclohexyle), ou un radical protecteur, et. les symboles R 3 et R 4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, et que le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E. 2 Un dérivé de vinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R 2 représente un radical protecteur choisi parmi méthoxyméthyle, t alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle,p méthoxybenzyle ou trichloro-2,2,2 éthyle. 3 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 hpour lequel R 1 et R 2 sont définis selon la revendication 1 et R 3 et R 4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoyl- amino) ou phényle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoylej,caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale: R 7 R 3 CH N R'7 R 4 (dans laquelle R 3 et R 4 sont définis comme ci-dessus et R 7 et R'7, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale: -X 2 8 dans laquelle X 2 est l'oxygène et R 8 est un radical alcoyle ou phényle, soit représentent chacun un radical amino de formule générale: R 9 N R 10 dans laquelle Rg et Ri O sont définis comme R 3 et R 4, soit encore représentent l'un un radical -X 2 R 8 (dans lequel X 2 est l'oxygène ou le soufre)et l'autre un radical -N R 9 Rld sur un dérivé de la céphalospo- rine de formule générale: o R 1 f s R t \ p NH= t / O= N ' CH 2 COOR 2 qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane et dans laquelle R 1 et R 2 sont définis selon la revendication 1 puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale: 7 CH N/ 3 N / R 4- R N R R R 9 R 10 dans laquelle le radical -NR 9 Rlo est le reste d'une amine plus volatile que HNR 3 R 4. 5 Un nouveau dérivé de vinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il se présente à l'état cristallisé.