I 2092069 La présente invention concerne un procédé de préparation de certains 6',6-difluoro-3-céto-17»21-dihydroxyprégn-4-ènes, qui sont utiles comme progéniteurs d'agents anti-inflammatoires et glucocorticoïdes utilisables pour le traitement de troubles 5 allergiques, de maladies du collagène, de dermatoses, etc. Le brevet des E.U.A. ÏT0 3.219.673 décrit un procédé a 4 général pour préparer des 6,6-difluoro-3-céto- -stéroïdes dans lesquels les substituants en C-17 peuvent être notamment des substituants p-hydroxyle, a- ou (3-acétoxyle, (3-acétyle 10 et oc-méthyle. Ce brevet ne décrit pas de 6,6-difluoro-3-céto- 4 * & -stéroïdes ayant soit le substituant COCH^OH, soit ses dérivés. Il est bien connu que le groupe 21-hydroxy est très réactif et évidemment il ne survivrait pas à certaines étapes de réaction du procédé du brevet précité, comme la transfor- 15 mation du groupe 6-céto en groupe 6,6-difluoro à l'aide de Sî1^. Pourtant, de nombreux stéroïdes biologiquement actifs connus sont dérivés du 17»21-dihydroxy-20-cétoprégn-4- ène, tandis qu'une nouvelle classe d'agents anti-inflammatoires très actifs ont la structure 6,6-difluoro-17}21-dihydroxy-20- 20 rétoprégn-4-ène. Le besoin existe donc d'un procédé sûr et peu coûteux pour la préparation de ces dérivés de 17,21-dihydroxy-20- cétopxégn-4—ène. Selon la présente invention, on a maintenant découvert 25 qu'un 6,6-difluorostéroïde de Formule 1 OH-, i 3 1 2 dans laquelle R et R sont chacun individuellement l'hydrogène 35 ou un groupe alcanoyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone), spécialement acétyle; ~7 * R^ est un a- ou (3-hydrogène ou un groupe méthyle; et X est le fluor ou le chlore, t\. peut être transformé en quelques étapes en -6,6-difluoro-3-40 cétostéroïde de Formule 2, dans laquelle la signification de COPV 71 12310 2 2092069 15 20 25 R^ est la même que ci-dessus CH-OH » c- c=o __QH R- (2) / F Les composés de Formule 2 peuvent être hydroxylés micro-10 biologiquement en position 0-11 pour donner les composés de Formule 3 CHoOH (3) qui sont des agents anti-inflammatoires puissants, .1 Ces derniers peuvent être déshydrogénés en A et/ou transformés en 9ot-fluorostéroïdes correspondants de formule 4 comme décrit ici pour donner des agents anti-inflammatoires puissants où a est une simple ou double liaison. 30 35 40 F F La séquence de réactions pour la préparation de composés de Formule 2 comprend les étapes suivantes : (A) Si la matière de départ 1 est sous la forme de 3-acétoxy stéroïde, elle est hydrolysée pour donner le 5-hydro-xy stéroïde; (B et C) Le 3-hydroxy stéroïde est bromé en C-21, puis oxydé pour donner le 2l-bromo-3-cétostéroïde correspondant, ou en variante la forme 3-acétoxy de 1 est bromée en C-21 et ensuite hydrolysée pour donner le 3-hydroxy stéroïde qui est 71 12310 s £— \J -/ W Sj 10 15 oxydé pour donner le même 21-bromo-3-cétostéroïde; (D et E) Le composé mentionné en dernier lieu est transformé par l'acétate de sodium et l'acide acétique, de préfé- ' ' a 4 rence en présence d'acétate d'argent, en 21-acétoxy-^ -3-5 cétostéroïde correspondant, qui peut être facilement hydrolysé pour donner le composé 2 correspondant. (F) Le composé 2 est transformé en composé 3 par oxydation microbiologique. En plus des composés 3 et 4, certains des produits intermédiaires obtenus dans ce procédé ont eux-mêmes des propriétés biologiques intéressantes. La séquence de réactions intervenant dans le procédé de la présente invention peut être illustrée par le Schéma 1 suivant. Schéma 1 20 25 Etape A 30 0 [Formule (1); R1=CH5-C- ] Etape A' Brp-Dioxane CHoBr « C=0 0 CH,C0 3 ^X 2/ N OR' R' 35 f F F Etape B B^-Dioxane Etape B' HC1, Lie OH, H20 f / / JU a. t— ^ jl VJ L. \J -/£.UU7 10 15 20 25 30 35 CH~Br » -v R- Etape C cro3, r CH2Br 0=0 Acétone Etape D AgOAc, NaOAc AcOH, H20 CH2OAc 0 CH-OH t e-C=0 L— OH R Etape E k2co3, h2o, MeOH, THF Etape F 5 oxydation iaicro"biolo-gique 0 . \ F F (2) CH20H » 71 12310 5 2092069 Le composé (4) dans lequel a est une double liaison est obtenu à partir de (3) par les réactions suivantes : CHo0H I ^ 5 (3) Etape G déshydrogénation microbiologique 10 CH~0Ac i £-, G=0 R- T5' Etape H 20 Etape I F F NBA, S02, Pyr CH20AC 25 F F Etape J HOBr CHo0Ac t Etape K 30 Base Etape L HF CHo0Ac i c- 35 40 71 12310 6 2092069 Quand a est une simple liaison, le composé correspondant résulte de la réaction représentée ci-dessous : 25 30 (3) Etape H1 35 CHoOAc t AC2O, Pyr Etape I' NBA, SO2, îîyr 10 F F OHgOAc C=0 OH 15 CHgOAc C=0 .---OH Etape J' HOBr R^ Etape K' Base ^ 20 CHoOAc » £- C=0 CHoOAc 1 C=0 0 s R" F F Bien que le brevet des E.U.A. N° 3-219.673 précité décrive dans l'Exemple 3 une séquence de réactions conduisant à la 6,6-difluoro-4—prégnène-3,20-dione, le procédé de ce brevet ne peut pas être appliqué directement aux 17cx,21-dihydroxy-stéroïdes. La protection des 17a- et 21-hydroxyles par acétyla-tion, bien que simple, pose des problèmes en raison de la résistance très limitée à l'hydrolyse des 17oc-acétoxy-prégnan-20-ones, spécialement celles ayant des groupes 16a-méthyle, et de l'élargissement des noyaux des 17 La présente séquence de réactions évite les difficultés 40 ci-dessus en formant la chaîne latérale dihydroxyacétone du corticoïde après la réaction avec SF^. De plus, cette séquence comporte la bromation à l'atome de carbone C-21 avant la for- a4 mation de la double liaison enii , évitant ainsi la nécessité de protéger ou de régénérer la double liaison en ô^. La 5 double liaison est formée ultérieurement dans l'étape essentielle D du Schéma 1 dans laquelle, en même temps, le groupe acétoxy est introduit dans la position C-21 et le groupe 17ot-acétoxy est hydrolysé. Les synthèses classiques de 21-bromo-prégnane-20-ones à partir deA^-prégnène-20-ones exigent une 10 protection de la double liaison en C-5 (par exemple sous la forme du dibromure) qui doit être rétablie ensuite (par exemple par traitement au zinc) après bromation du groupe méthyle en C-21. Le composé de départ (1) dans lequel X est le fluor et 15 E- est un groupe acétyle peut être préparé par un procédé analogue à celui décrit dans le brevet "des E.U.A. Iî° 3-219.673 précité comprenant les étapes qui consistent à ajouter du NOF au £>^-stéroïde approprié, formant ainsi le 5a-fluoro-6-nitriminostéroïde; à hydrolyser le groupe nitrimino en groupe 20 céto, de préférence par mise en contact de la matière avec de l'alumine neutre contenant environ 6% d'eau; et à fluorer la position C-6 avec SF^ en présence d'un acide de Lewis. Ces réactions sont représentées dans le Schéma 2, ci- après : 25 Schéma 2 30 35 MOF AcO A1O0-7 .HO0 2 3 2 F N-WO, à Vv *S sf^/hf AcO r\ ^ 1 11 F O ch3 6=0. OAc 10 15 e' 20 25 AcO Quand X est le chlore, le composé de départ (1) dans p lequel R est un groupe acétyle peut être préparé à partir du Û^-stéroïde approprié par la voie générale suivante, représentée ci-dessous dans le Schéma 3. Schéma 3 ch-, « » y 0=0 h0c1 AcO CH, i p 0=0 30 AcO / 35 40 AcO CrO, sf4/hf 71 12310 9 2092069 10 AcO La matière de départ la plus fréquente- sera un ^,6,6-trifluorostéroïde et elle sera préparée par la voie décrite ci-dessus et représentée dans le Schéma 2. La première étape du Schéma 2, la réaction d'un 3-alcanoyl- -prégnène avec le fluorure de nitrosyle, est conduite dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 15 tétrachlorure de carbone, le fluorodichlorométhane et le chlorure d1 éthy3&ae,ou des mélanges de ces solvants avec du glyme. La quantité de fluorure de nitrosyle utilisée doit évidemment être au moins stoechiométrique, c'est-à-dire deux moles par mole duA^-prégnène de départ. Toutefois, il est 20 souvent avantageux d'utiliser un excès de fluorure de nitrosyle. Un rapport molaire initial du fluorure de nitrosyle au -prégnène d'environ 3 pour 1 s'est révélé particulièrement pratique, de hauts rendements en 5-fluoro-6-nitriminoprégnane étant obtenus en de courts laps de temps. 25 La réaction est conduite à des températures modérées, de préférence pas au-dessus de 100°C environ, et spécialement entre -10 et 30°C environ. Entre ces limites, les vitesses de réaction sont satisfaisantes et peuvent être réglées facilement. La pression atmosphérique est suffisante. L'humi-30 dité est indésirable dans cette étape en raison du risque d'hydrolyse de N03?. Le produit d'addition avec le fluorure de nitrosyle obtenu dans la première étape, le 5-fluoro-6-nitriminoprégnane, peut être isolé d'une manière classique quelconque, par exem-35 pie par évaporation du solvant et recristallisation du résidu. Dans la pratique, cette étape d'isolement et de purification n'est pas nécessaire et la solution brute peut être soumise directement à l'étape suivante, c'est-à-dire la transformation du groupe nitrimino en groupe céto. 40 La solution est d'abord mise en contact avec une base 71 12310 10 2092069 faible, comme une solution aqueuse d'un bicarbonate de métal alcalin, pour éliminer le NQF en excès et les produits acides de réactions secondaires. La solution est ensuite chromato-graphiée sur de l'alumine neutre contenant de 5 à 15% en poids 5 d'eau (activité de la qualité III). Le 5-fluoro-6-cétoprégnane formé dans cette étape est élué avec un solvant approprié ou une combinaison de solvants, comme des hydrocarbures ali-phatiques ou aromatiques. Au lieu de la technique chromato-graphique, on peut utiliser une autre technique appropriée 10 quelconque pour mettre en contact le fluoronitriminoprégnane avec 1'alumine humide ; par exemple, en agitant énergiquement une suspension d'alumine dans la solution de fluoronitriminoprégnane . En variante, le groupe nitrimino peut être hydrolysé par chauffage au reflux d'une solution du stéroïde dans du 15 dioxanne aqueux. La réaction du 5-fluoro-6-cétoprégnane obtenu dans la deuxième étape avec un mélange tétrafluorure de soufre/ acide fluorhydrique ou tétrafluorure de soufre/acide de Lewis est conduite dans un solvant inerte du même type que ceux 20 utilisés dans la première étape, c'est-à-dire le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le fluorodichlorométhane, le chlorure d'éthylène, etc.. Le tétrafluorure de soufre peut être remplacé par du tétrafluorure de sélénium ou par un fluorure d'organo-soufre, comme le 25 trifluorure de phénylsoufre, mais le tétrafluorure de soufre est le réactif le meilleur marché et le plus facilement disponible. Comme le tétrafluorure de soufre et l'acide fluorhy-drique sont tous deux des gaz auxrtempératures de réaction, il est pratique de conduire cette étape dans un réacteur fermé, 30 comme une bouteille en matière plastique fermée de manière étanche ou un autoclave en acier secoués. La réaction est conduite de préférence à des températures modérées, au-dessous de 100°C environ, et de préférence entre -10 et 30°C. Habituellement, il n'est pas pratique d'abaisser la température 35 au-dessous de -10°C environ parce que les vitesses de réaction sont trop petites pour une opération efficace. Bien que d'autres acides de Lewis fluorés, comme BFj ou SbFj, puissent être utilisés, l'acide fluorhydrique, ajouté directement ou produit in situ, est préféré. On peut 40 faire varier entre d'assez larges limites les proportions relatives de tétrafluorure de soufre et d'acide fluorhydrique; la proportion molaire d'acide fluorhydrique par rapport au stéroïde peut être aussi "basse que de 1 pour 1 ou aussi élevée que de 20 pour 1, l'intervalle de 5 à 10 pour 1 étant 5 préféré. La proportion molaire de tétrafluorure de soufre par rapport au stéroïde peut être aussi basse que de 1 pour 1, mais on préfère l'intervalle de 2 à 10 pour 1. On peut utiliser des rapports plus élevés, comme de 25 pour 1, mais ils constituent un gaspillage de tétrafluorure de soufre. 10 Le 5,6,6-trifluoroprégnane peut être recueilli par des techniques classiques, comme par évaporation du solvant et recristallisation du résidu ou par chromâtographie sur colonne. -Comme mentionné ci-dessus, un 5-chloro-6,6-difluoro-prégnane peut être utilisé comme matière de départ dans le 15 procédé de la présente invention. L'addition d'acide hypo-chloreux au A^-prégnène approprié est normalement effectuée dans un solvant aqueux comme le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne dans un milieu légèrement acide. La température de réaction est maintenue entre -20 et 20 35°C environ. L'acide chlorhydrique en excès peut être détruit au moyen d'un agent réducteur, comme le sulfite de sodium, et le 5-chloro-6-hydroxystéroïde est recueilli par extraction ou par précipitation en présence d'un grand volume d'eau. Le groupe 6-hydroxyle est facilement oxydé en 25 groupe 6-céto à l'aide d'un agent oxydant classique, comme l'acide chromique. L'agent oxydant est ajouté au 5-chloro-6-hydroxy-stéroïde dans une solution aqueuse d'acétone. La température de réaction est maintenue au-dessous de 30°C environ. Le 5-chloro-6-cétostéroïde résultant peut être isolé par des 30 moyens appropriés quelconques et purifié par recristallisation ou par chromâtographie. La fluoration du groupe 6-céto est effectuée sensiblement selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus pour le Schéma 2. 35 L'Etape A du présent procédé, l'hydrolyse sélec tive du groupe ester en C-3 en présence du groupe 17oc-acétoxy, est réalisée par mise en contact d'une solution du stéroïde dans un solvant miscible avec l'eau avec un alcali aqueux, comme le carbonate de sodium ou de potassium ou l'hydroxyde 40 de sodium. Cette étape est habituellement conduite à la tem- 71 12310 12 2092069 pérature ambiante, mais l'intervalle de température de -10°C à 35°C environ peut être utilisé commodément. Les solvants appropriés comprennent des alcools inférieurs, comme les alcools méthylique, éthylique, propyligue, isopropyligue et 5 t-butyligue; et des éthers miscibles avec l'eau, comme le tétra-hydrofuranne et le dioxanne. On préfère des mélanges alcool méthyligue/tétrahydrofuranne en raison de leurs bonnes propriétés dissolvantes en ce gui concerne tant le stéroïde gue l'alcali aqueux. 10 Dans l'étape B, le groupe méthyle du corticoïde est bromé pour donner le dérivé 21-bromo. Le brome est habituellement dissous dans un solvant comme le dioxanne, le tétra-hydrofuranne, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, mais le dioxanne est préféré parce qu'il réduit au minimum 15 l'oxydation du groupe 33-hydroxyle par le brome. La température de réaction est de préférence maintenue au-dessous de 75°C. Comme indiqué dans le schéma 1, les Etapes A et B peuvent être inversées (voir les Etapes A' et B'). Pour cette 20 dernière, l'hydrplyse du groupe 3-P-acétoxy est effectuée de préférence dans des conditions acides pour éviter une réaction du groupe bromo en C-21 sensible aux bases. Le groupe 3-hydroxyle est oxydé dans l'Etape C pour donner le groupe 3-céto à l'aide de n'importe quel réactif 25 acide ou neutre classique. De l'acide chromique aqueux est l'agent oxydant préféré. Le 3-hydroxystéroïde est dissous dans un éther ou une cétone miscible avec l'eau, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone ou la méthyléthyl-cétone. La réaction est conduite à la température ambiante 30 ou au-dessous, mais une température allant jusqu'à 35°C environ peut être utilisée. L'Etape D est l'étape essentielle du présent procédé. Elle effectue non seulement une déshalogénhydratation donnant 4- le système £> -3-céto, mais aussi le remplacement de l'atome de 35 brome dans la position 21 par le groupe 21-acétoxyle, ainsi que le remplacement du groupe 17oc-acétoxy, par ailleurs difficile à hydrolyser, par le groupe 17a-hydroxyle. Bien qu'aucune théorie définie ne soit proposée, il est possible que la réaction comporte une migration du groupe 17a-40 acétyle à la position 21 en passant par un composé intermé- bad original 71 12310 13 2092069 diaire cyclique à ion oxonium, A, qui est ouvert par l'eau pour donner la 17cc-hydroxy-21-acétoxy-20-one désirée. Ce mécanisme hypothétique est représenté ci-après. 0.^ . CH-,Br 0.^ ^CH2 - C-CH, --,0 3- r-\-> i? 10 Bien que la discussion ci-dessus' de l'Etape D 2 considère le cas où R est un groupe acétyle, on obtient le 2 ^ même produit quand R est l'hydrogène, c'est-à-dire que la séquence de réactions part d'un 17-hydroxystéroïde. Dans ce cas, le mécanisme de réaction dans l'étape D est très probablement différent et il comporte probablement un simple remplacement du brome à la position C-21 par un groupe acétyle. 2o On utilise dans cette étape un mélange d'acétate de sodium et de préférence d'acétate d'argent dans de l'acide acétique aqueux. Le rapport des constituants qu'on utilise ne semble pas être critique, mais oh préfère une mole de sel d'argent pour chaque mole de 21-bromo stéroïde. On uti-2^ lise l'acétate de sodium pour augmenter la concentration de l'ion acétate dans le milieu tout en réduisant au minimum l'utilisation du sel d'argent plus coûteux. De l'acide acétique anhydre peut être utilisé au lieu de l'acide acétique aqueux; dans ces conditions, l'hydrolyse du produit 3q intermédiaire oxonium se produit probablement quand le mélange de réaction est versé dans l'eau. Quand on utilise de 1'acide acétique aqueux dans cette réaction, il contient habituellement de 0,5 à 1% en volume d'eau. L'Etape D est conduite commodément à une température de reflux, mais on peut ^ utiliser des températures plus basses et des temps de réaction plus longs. L'hydrolyse du groupe acétyle en C-21 dans l'Etape E est facile et réalisée aisément par des techniques classiques d'hydrolyse. Une base faible, comme le carbonate de 4.Q sodium ou de potassium ou une solution aqueuse diluée d'hy- 71 12310 2092069 droxyde de sodium, hydrolysera le groupe ester à la température ambiante. Cette étape est conduite dans un solvant miscible avec l'eau, comme le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone, etc. Lrhydrolyse exige de 5 quelques minutes à quelques heures au maximum. Elle peut être accélérée par un chauffage modéré, mais un chauffage à des températures élevées doit être évité. Le composé (2) obtenu dans l'étape E çi-dessus est hydroxylé microbiologiquement pour donner le 11-(3-hydroxy- 10 stéroïde (3)» comme indiqué dans le Schéma 1. On utilise à cet effet un microorganisme comme Curvularia lunata ou Curvularia pallescens. Cette hydroxylation microbiologique en C-11 est bien connue de l'homme de l'art. Les produits finaux de formule 3 sont des agents anti-inflammatoires puis- 15 sants, qui ont aussi une activité de glucocorticoïde. Une hydroxylation microbiologique typique peut être effectuée selon le mode opératoire suivant î On maintient Curvularia pallescens à 23-25°C pendant 14 à 16 jours sur des milieux de culture inclinés, à la gélose ayant la composition 20 Extrait de malt 20 g Peptone 1 g Dextrose 20 g Gélose 15 g Eau distillée 1000 cm3 25 Un milieu farine de soja-Cerelose contenant : Farine de soja 5g Cerelose (Dextrose) 20 g Extrait de levures 5 g Chlorure de sodium 5 g 30 Phosphate dibasique de potassium 5 g Eau distillée 1000 cm3 est réglé au pH 6,5 par addition d'acide chlorhydrique et le microorganisme est transféré à ce milieu à partir des milieux inclinés à la gélose et cultivé pendant 28 heures dans des fioles d'Erlenmeyer de 250 cm3 contenant chacune 100 cm3 du milieu soja-Cerelose sur un appareil rotatif à secousses. On utilise une. fiole de la culture en cours de développement pour- inoculer 400 cm^ du même milieu dans un récipient de 2 ^0 litres. On permet à la culture de se développer pendant 18 71 12310 15 2092069 heures sur un appareil à secousses et on répartit également entre 50 récipients de 2 litres environ 2,5 g de composé(2) ■z dissous dans 60 cnr de diméthylformamide et on continue l'incubation pendant 120 heures. Les produits combinés sont aci-5 difiés à l'aide d'acide acétique au pH 4 et traités par extraction successivement avec 8,5, 4,8 et 1,6 litres de chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est éliminé par évaporation. Le composé (5) peut être isolé du résidu d'évaporation par des 10 moyens classiques quelconques, comme par chromatographie et/ou cristallisation. L'activité anti-inflammatoire des 6,6-difluoro-11-(3-hydroxystéroïdes finaux est souvent accrue par l'introduction d'une double liaison en ^. Ceci peut aussi s'effectuer 15 microbiologiquement, comme décrit ci-après. La déshydrogénation microbiologique dans la position 1,2 est effectuée par Arthrobacter simplex qui est-main-tenu sur des milieux de culture inclinés à la gélose constitués de 1 g de dextrose, 1 g d'extrait de levures, 2 g de 20 gélose et 96 enî d'eau. L'organisme est transféré à un bouillon nutritif (disponible dans le commerce en provenance de Difco), Le développement, l'inoculation, l'incubation, l'extraction et l'isolement sont conduits selon les modes opératoires généraux pour l'hydroxylation en 11 p. 25 Les stéroïdes anti-inflammatoires finaux, qu'ils soient ou ne soient pas insaturés en 1,2, sont utiles dans le traitement de troubles allergiques, de maladies du colla-gène, de dermatoses et de maladies squeletto-musculaires. Ils peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou topi-30 que, à des doses comprises généralement entre 0,0001 et 1 mg par kg de poids du corps et par jour. Ces stéroïdes anti-inflammatoires, qu'ils soient ou ne soient pas insaturés dans la position 1,2, peuvent être transformés en 9oc-f luoro stéroïdes correspondants, Ces der-35 niers sont généralement plus efficaces comme agents anti-inflammatoires. Leur synthèse est réalisée en déshydratant le 11-hydroxy-stéroïde pour donner 1'insaturation A^ , en ajoutant HOBr pour former le 9o-bromo-11(3-ol, en débromhy-dratant pour former le 9(3,11(3-époxyde et en ajoutant HF au 40 groupe époxyde (voir les Etapes G-L et G'-L1 du Schéma 1). /I 125IU 16 2092069 Les nouvelles matières de départ de formule (1) ci-dessus, ainsi que plusieurs nouveaux produits intermédiaires, y compris ceux de formule (2), sont ainsi particulièrement, utiles dans la préparation de ces stéroïdes anti-inflamma-5 toires par le présent procédé. Certains de ces composés, de plus, ont en eux-mêmes des propriétés biologiques utiles. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Toutes les températures sont données en degrés cen-10 tigrades. Le symbole Ac dans les formules représente le groupe acétyle, CH^-CO-. Des groupes méthyle dans les positions 10 et 13 sont indiqués par des lignes verticales. Le symbole Py représente la pyridine. L'abréviation MeOH désigne l'alcool méthylique et THF désigne le tétrahydrofuranne. 15 EXEMPLE 1 : 6,6-dif luoro-17oc,21-dihydroxy-16a-méthylprégn-4-ène-3,20-dione(l2) et 6,6,9oc-trifluoro-11(3,17o.521-trihydroxy-16a- méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione(20) et esters (a) 3-acétate de 3(3,17a-dihydroxy-16a-méthylprégn-5-ène-20 3,20-dione (4) 25 AcO 00 A un mélange de 1 litre de pyridine et de 325 S cLe 30 3(3,17oc-dihydroxy-16a-méthylprégn-5-ène-3,20-dione , on ajoute, * par un entonnoir à robinet, 200 cm d'anhydride acétique. On chauffe le mélange à 65-70°C et on le maintient à cette température pendant 4- heures. On le refroidit ensuite à la température ambiante et on le verse, tandis qu'on agite 35 énergiquement, dans 6 litres d'eau. Après 0,5 heure environ, la matière solide est recueillie par filtration et lavée soigneusement à l'eau fraîche dans un mélangeur mécanique. La matière solide broyée est recueillie par filtration, lavée à l'eau de nouveau et séchée à un poids constant dans ^0 une étuve à vide à 110-120°C, donnant environ 350 g du mono- 71 12310 17 2092069 acétate (4). Le monoacétate (4) est caractérisé par spectro-scopie de résonance magnétique nucléaire : Rl/ffl" H^CDCl^, TMS) Ha—à 60 MHz 322 (large, 1, C-6 vinyle), 134 (s, 3» C-21 CHj), 121 (s, 3, OAc), 61 (3, s, C-19 CHj) , 54 (3, d, 5 J = 7 Hz, C-16 CHj), 48 (3, s, C-18 CHj) . ("b) 3)17-diacétate de 3(3,17a-dihydroxy-16a-méthyl-prégn-5-ène-3,20-dione (5). 10 (4) Ac20-, H+ 15 20 6& A O c (5) Une solution de 120 g d'hydrate d'acide p-toluène-sulfonique dans 1 litre d'anhydride acétique de la qualité "réactif" est agitée à la température ambiante pendant 0,5 heure et ensuite on ajoute 200 g du mono-acétate (4). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 à 5 heures, bien que la dissolution du stéroïde soit sensiblement complète en une heure environ. L'acétylation à line température plus élevée ou pendant des périodes plus longues que 5 heures environ provoque une importante IWaomocyeli-s&tioB. du stéroïde. Le mélange de réaction est versé 25 dans 6 litres d'eau agitée énergiquement, tandis qu'on refroidit à-l'aide de glace si nécessaire pour maintenir la température au-dessous de 40°C. Après agitation pendant 1 heure, l'eau est séparée par décantation de la matière solide et remplacée par de l'eau fraîche. Après une heure 30 supplémentaire, la matière solide est recueillie par filtration, reprise dans 1,5 litre de chlorure de méthylène, lavée successivement à l'aide de solutions saturées de NaHCOj et de NaCl et séchée sur du MgS0^_. Un remplacement progressif du chlorure de méthylène par du méthanol à la 35 température d'ébullition donne en plusieurs récoltes 164 g de diacétate cristallin (3)» point de fusion 173-176°C; EMU H1 (CDClj, TMS) Hz à 60 MHz 326 (large, 1, C-6 vinyle), 130 (s, 3, C-21 CHj), 122 (s à 500 HZ s.w., 6, 0-3 et C-17 OAc), 62 (s, 3, C-19 CH3), 54- (d, 3, J = 7 Hz, C-16 40 CHj), 42 (s, 3, C-18 CHj). 71 12310 -18 2092069 10 20 (c) Diacétate de 33,17a.-dihydroxy-5oc-fluoro-16a-méthyl-prégnane-6,20-dione (6). 5 (5) M - - * CE AcO ai2O5.H2O 3 15 25 30 F Biro2 (5a) 35 40 AcO j O (6) Une solution de 75 g du diacétate (5) dans 300 cm3 de chlorure de méthylène avec 10 g de fluorure de sodium anhydre dans une bouteille' en polyéthylène est purgée à l'azote à l'aide d'un barboteur en polyéthylène et ensuite on fait barboter du fluorure de nitrosyle (24-27 g) dans le mélange de réaction agité pendant une période de 6 à 8 heures. Le mélange de réaction est purgé à l'azote de nouveau, dilué à l'aide de chlorure de méthylène supplémentaire et lavé successivement à l'aide de NaHCO^ saturé et de NaCl saturé. La solution est ensuite évaporée, donnant le 6-nitrimino stéroïde (5a) brut. Celui-ci est appliqué sous la forme d'une solution dans le benzène sur 1,8 kg d'alumine neutre d'activité III. L'élution avec environ 6 litres de benzène donne la dicétone (6) qui après cristallisation à partir d'acétone pèse 56 g; point de fusion 254-257°C; RMN H1 (CDClj, TMS) Hz à 60 MHz 131 (s, 3, C-21 CH^), 121 (s à 500 Hz s.w., 6, C-3 et C-17 OAc), 54 (d, J = 8 Hz, 3, C-16 CHj), 50 (s, 3, C-19 CHj), 40 (s, 3, C-18 CHj). Une matière identique préparée par un mode opératoire légèrement différent donne à l'analyse les résultats suivants : Analyse. Calculé pour O^H^FOg : G : 67,1; H: 8,03; Trouvé : C: 67,26; H: 7,95. (d) Diacétate de 3Pî17o.-dihydroxy-5a,6,6-trifluoro- 16a-méthylpré gnane-20-one (7) . 71 12310 19 2092069 (6) sf4.hf 53-33?» Dans un autoclave de 1 litre, on introduit 75 S de fluorocétone (6) dissous dans 300 cm^ de chlorure de méthylène. On ajoute de l'eau (7,5 cm3), on ferme l'autoclave et on le refroidit dans un mélange carboglace-acétone. L'autoclave froid est. mis sous vide et on ajoute 500 g de SF^. On trouve qu'un tétrafluorure de soufre qui a été obtenu par dis-^ tillation à partir de mercure donne de plus hauts rendements. L'autoclave fermé est maintenu à 20 - 1°C pendant 10 heures arec balancement et ensuite ouvert à l'atmosphère. Le liquide résiduel ainsi que le chlorure de méthylène de lavage provenant d^Û.'autoclave sont combinés et lavés successivement à 2o l'eau, à l'aide de ÏTaHCO^ saturé et de NaCl saturé; séchés sur du MgSO^, filtrés et évaporés. Parfois, le trifluorostéroï-de (7) résiduel est assez pur pour être cristallisé directement à partir de chlorure de méthylène-méthanol. Habituellement, il est chromâtographié sur environ 1,36 kg de Florisil 2^ (marque déposée). La colonne est garnie d'hexane; le stéroïde est appliqué sous la forme d'une solution dans le benzène et la colonne est éluée d'abord avec de l'hexane (2 litres), puis de l'hexane avec 5% d'acétone (2 litres environ) et finalement de l'hexane avec 20% d'acétone (15 litres). Les fractions sont combinées d'après les examens par résonance magné-^ tique nucléaire. En général, la première matière à sortir de la colonne est riche en trifluorostéroïde . B-homoàyclisé (pas de C-18 CH^ à 4-3 Hz et pas de C-21 CH^ à 131 Hz [RMN à 60 MHz]). Des quantités modérées de stéroïde D-homo-oyfclisé sont séparées facilement de (7) par cristallisation 35 à partir de chlorure de méthylène-méthanol; le premier est très soluble dans le méthanol. La majeure partie du trifluorostéroïde (7) est éluée dans les fractions d'hexane avec 20% d'acétone. Une petite quantité de la fluorocétone de départ (6) est éluée dans les fractions suivantes : La cristallisation 40à partir de CHgC^-méthanol donne 25-40 g de trifluorostéroïde 71 12310 20 2092069 (7), point de fusion 263°C; RMN (CDCl^, TMS) Hz à 60 MHz 120 (s, 3, OAc), 121 (s, 3, OAc), 131 (s, 3, C-21 CH,), 61, 64, 67 (t, 3 total, C-19 CH^ coupé par F), 54 (d, J = 7 Hz, 3» C-16 CHj), 43 (s, 3, C-18 CHj). L'analyse d'un échantillon 5 identique du trifluorostéroïde (7) préparé dans des conditions similaires est la suivante : Analyse. Calculé pour ' C : 64,1; H: 7,68; F:11,7; Trouvé : C : 64,10;H: 7,51; F:11,58. (e) 17-acétate de 3P,17oc-dihydroxy-16oc-méthyl-5cx,6,6-tri-10 fluoroprégnane-20-one (8) 20 25 30 35 (7) NaOH MeOH-ÏHF 15 96% A une solution de 50 g du trifluorostéroïde (7) 3 dans 450 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute, en agitant sous -A azote, une solution de 112 cnr d'hydroxyde de sodium 1,0 N 3 dans 300 cm de methanol. La suspension est agitée sous azote pendant 18 à 24 heures à la température ambiante; en moins d'une heure la solution devient claire. Elle est concentrée sous vide à 300 cm3 environ, versée dans de l'eau et traitée plusieurs fois par extraction à l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle est lavée successivement à l'aide de NaHCOj à 5%, à l'eau, séchée et évaporée. La cristallisation à partir d'acétone-hexane donne, après séchage dans une étuve à vide à 60°C, le monoacétate (8) sous la forme de 44 g de matière solide blanche, point de fusion 211-215°C. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme la structure attribuée. Un échantillon identique de monoacétate (8) préparé dans des conditions légèrement différentes est analysé. Analyse. Calculé pour Cg^H^^F^O^ = C: 64,8; H: 7,95; F:12,8; Trouvé = C: 64,62;H: 7,36; F:12,80. Oe composé a une activité progestative, (f) 17-acétate de 21-bromo-3(3,17o-dihydroxy-5a,6,6-trifluoro-16a-méthylprégnane-20-one (9)» 71 12310 21 2092069 10 15 (8) Brp, Dioxane — > 60° 76% (9) 2 Une solution de 44 g de monoacétate (8) dans 400 cm3 de dioxanne est maintenue à 60-63°C et agitée tandis qu'une 3 3 solution de 17»7 S (environ 5»7 cnr) de brome dans 125 cnr de dioxanne est ajoutée goutte à goutte en une période de 30 à 40 minutes environ. Quelques minutes seulement après la fin de l'addition, la solution donne un résultat négatif à l'essai au papier iodo-amidonné humide. Le mélange de réaction est immédiatement refroidi à 30°C environ et rapidement évaporé. presque à sec sous vide. Le sirop résiduel est repris dans une petite quantité de méthanol et évaporé de nouveau sous vide. Le verre résiduel est cristallisé à partir d'environ 100 cm3 de méthanol, donnant, par combinaison de trois récol- 20 tes successives et après séchage à 55°C dans une étuve à vide pendant 18 à 24 heures, 37 à 40 g de 21-bromo stéroïde (9) pur, point de fusion 117-119°C. En variante, on peut préparer le composé (9) en bromant le 3-acétoxy stéroïde (7) à 55*0 environ pour former 25 le diacétate de 21-bromo-3(3~f17a-dihydroxy-5a,6,6-trifluoro-16a-méthylprégnane-20-one, qui est hydrolysé dans du méthanol aqueux avec du HC1. (g) 17-acétate de 21-bromo-17a-hydroxy-16a-méthyl-5aj6,6- trifluoroprégnane-3,20-dione (10) 30 CH2Br C=0 -t- i J (9) Cr03> H ~~ CH3 35 Acétone 98% (10) Une solution de 24 g de 21-bromostéroïde (9) dans 600 cm3 d'acétone est agitée à la température ambiante tandis qu'une solution d'acide chromique (environ 17 cm3) est ajoutée 40 goutte à goutte jusqu'à persistance d'une couleur ambre clair. 71 12310 22 2092069 La solution d'acide chromique est preparee a partir de 26,7 g ■z de CrO^, 23 cm de H2SO^ concentré et de l'eau de façon à former un volume final de 100 cm3. Après la fin de l'addition, le mélange est agité pendant 0,5 heure à la température am-5 Mante et ensuite séparé par décantation de la matière solide verte insoluble. Cette matière solide est mélangée avec la quantité minimale d'eau nécessaire pour dissoudre les sels inorganiques et ensuite réajoutée, tandis qu'on agite, à la solution acétonique. Au bout de 5 minutes, le mélange est 10 dilué lentement à l'aide d'eau jusqu'à 1,8 litre, refroidi dans la glace et filtré pour recueil de la dicétone cristalline (10). La dicétone, après lavage soigneux à l'eau et séchage sous vide à 60°C pendant 24 heures, pèse 23,68 g; RMN (CDC13-TM3) Hz à 60 MHz 233 (s, 2, COCH2Br), 130 (s, 3, 15 OAc), 71, 73 (d, 3, C-19 CH5); 57, 50 (d, 3, C-16 CHj), 49 (s, 3, C-18 CHj). Un échantillon identique préparé dans des conditions similaires a un point de fusion de 230-234-°C. Le composé a une activité progestative. (h) 21-acétate de 6,6-difluç>ro-17a,2l-dihydroxy-16a-méthyl-20 prégn-4-ène-3,20-dione (11). (10) AgOAc,NaOAc CH20Ac C=0 -- 0H AcOH, H90 f- HO/ ^ 25 64% (11) Un mélange de 35 g d'acétate de sodium, 500 cm3 d'acide acétique glacial, 25 g d'acétate d'argent, 2,5 cm3 d'eau 30 et 25,6 g de dicétone (10) est chauffé à la température de reflux sous azote et dans l'obscurité pendant 1,0 heure. Le mélange noir est refroidi et filtré pour élimination des sels d'argent, qui sont mis de côté, et le filtrat est concentré sous vide pour élimination de la majeure partie de l'acide 55 acétique. La bouillie de matières solides et d'acide acétique est ensuite mélangée avec 2 litres d'eau et filtrée pour recueil du stéroïde. Le stéroïde e.st lavé à l'eau et repris dans de l'acétate d'éthyle. Les sels d'argent recueillis antérieurement sont soigneusement lavés à l'acétate d'éthyle 40 e"k les solutions à l'acétate d'éthyle combinées sont lavées à 71 12310 23 2092069 l'aide d'un excès de ÎTaHCO^ saturé et de ÎTaCl saturé, séclxés et évaporés. La matière solide résiduelle est appliquée dans du benzène sur 454 g de FIorisil (marque déposée). L'élution d'abord avec de l'hexane et ensuite avec 20% d'acétone dans 5 l'hexane donne dans ce dernier solvant le 21-acétate d'énone (11). La cristallisation à partir d'acétone donne des aiguilles de 21-acétate d'énone (11) qui, après rinçage à l'aide d'une petite quantité d'acétone froide, sont incolores et pèsent 13,8 g (64%); HMN (CDCl^-TMS) Hz à 60 MHz 377, 373 10 (d, 1, 0-4 vinyle) 295, 291 (d, 2, CHgOAc), 128 (s, 3, C-21 OAc), 76,74 (d, 3, C-19 CH3), 58, 51 (d, 3, C-16 CH^, 48 (s, 3, C-18 CH^). Un échantillon identique préparé, dans des conditions similaires avait un point de fusion de 213-215°C, Àmax (Et0H) 228 (^12 400)' Amax 2,78, 2,87, 3,37, ï5 3,47, 5,73, 5,79, 5,93A- Analyse. Calculé pour : c : 65,6; H : 7,35 Trouvé : C : 65,85; H : 7,48. (i) 6,6-difluoro-17oc,2l-dihydroxy-16a-méthylprégn-4-ène- 3,20-dione (12) 20 CHo0H i (11) K2C05, H2O, J. MeOH, THF 25 96% C=0 0H - CH* 3 F2 (12) A une solution de 7,05 g (51 mmoles) de carbonate "3 3 de potassium dans 100 cnr d'eau, on ajoute 425 cm de méthanol et ensuite 250 cnr de tétrahydrofuranne. On fait bouillir le 30 mélange au reflux et on y fait barboter de l'azote pendant une heure, puis on le refroidit à la température ambiante sous azote. On ajoute le stéroïde 21-acéta.te d'énone (11) (21,95 g, 50 mmoles) et on agite le mélange sous azote pendant deux heures à la température ambiante. La solution jaune claire 35 est acidifiée à l'aide de 5 cm d'acide acétique glacial et concentrée sous vide à 200 cm environ. La bouillie résultante est ensuite mélangée avec de l'eau et traitée par extrac- % tion par environ 600 cnr de chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée successivement à l'aide 40 d'une solution à 5% de NaHCO-, et d'une solution saturée de 3 71 12310 24 2092069 NaCl, séchée sur du et concentrée par ébullition à 300 cm3 environ. Du cyclohexane chaud est ensuite ajouté lentement au chlorure de méthylène bouillant et on concentre l'ensemble en continuant à le faire bouillir et à l'agiter énergiquement ■x 5 à 200 cnr environ. Après refroidissement du mélange à la température ambiante, le diol (12) est recueilli par filtration. Une deuxième petite récolte est recueillie par concentration de la liqueur-mère à 75 cm3 environ. Après séchage à la température ambiante dans une étuve à vide pendant toute une nuit, 10 la première récolte (A) de (12) pèse 17,2 g et la deuxième récolte (B) de (12) pèse 1,8 g (rendement 96%). Les deux récoltes contiennent environ 1/3 de mole de cyclohexane par mole de stéroïde. Les spectres de RMN de (A) et de (B) sont très similaires, sauf dans la région de leurs spectres attribuée à 15 COCH^OH, c'est-à-dire que la récolte A présente 4- pics (surface totale 2) d'intensités sensiblement égales à 275, 270, 267 et 262 Hz (à 60 MHz), tandis que la récolte B présente un diagramme du type A, B (surface totale 2) comportant deux pics intenses prononcés à 274 et 266 Hz et 2 satellites très 20 faibles à 293 et 245 Hz. D'après son spectre de RMN, (A) se transforme en l'isomère (B) quand il est chauffé pendant toute une nuit à 100°C, mais il conserve environ 1/3 de mole de cyclohexane. Après chauffage, le stéroïde (12) a un point de fusion de 202-207°G; BMN (CDCl^-THS) Hz à 60 MHz 380, 25 376 (d, 1, C-4 vinyle), 293, 274, 266, 245 (deux doublets [A, B], 2, C0CHz0H), 87 (s, 3,78, cyclohexane), 76,74 (d, 3, C-19 CHj), 60753 (d, 3, C-16 CH5), 48 (s, 3-, C-18 CHj) . Analyse. Calculé pour CggH ^6H12 T C : 68,7; H : 8,90; F : 8,95; 30 Trouvé : C : 68,62;H : 8,13; F 1 8,62 ^(EtOH) 228 m/*. ( £.12 500, après correction pour 1/3 / PTTPI de mole de cyclohexane), \ 3 2,78, 2,89, 3,41, 3,48, 5,95« max 25 [oc]^ + 1°, c = 0,5 CHCl^; spectrographie de masse à haute résolution, m/e calculé 396,2112; trouvé 396,2118. (j) 6,6-difluoro-113,17a,21-trihydroxy-16a-méthyl-prégn-4-ène-3,20-dione (13) 71 12310 25 2092069 CH20H c=o OH ce, (13) Le stéroïde (12) est hydroxylé microbiologiquement ^selon le mode opératoire général décrit ci-dessus pour l'Etape P en utilisant un Curvularia, donnant de la 6,6-^difluoro-11(3, 17a,2l-trihydroxy~16oc-méthylprégn-4-- ène-3,20-dione, point de fusion 220°C environ. (k) 6,6-dif luoro-11|3,17oo,21-trihydroxy-16oo-méthylprégn-1,4--diéne-3,20-dione (14-) 15 ho (13) 20 O chgoh C=0 oh T- CH, E, 2 (14-) Le stéroïde (13) est déshydrogéné microbiologique-ment avec Arthro"bacter simplex selon le mode opératoire décrit ^ ci-dessus pour donner le ' -diène correspondant (14-), point de fusion 228°C environ, Amax (EtOH) 238 mj*, 6.14-,600. (1) 21-acétate de 6,6-difluoro-11(3,17a,21-trihydroxy-16cx-méthylprégna-l,4—diène-5,20-dione (15) 30 CHoOAc V (14-) 35 (15) Une solution de 1,0 g de triol (14-) dans 15 cm3 de pyridine anhydre sous azote est refroidie dans un bain de glace et on ajoute 1,0 cm3 d'anhydride acétique. On agite le mélange pendant toute une nuit, en laissant fondre la glace, et on 40 ie verse dans environ 200 cm3 d'eau. Le mélange est agité 71 12310 26 2092069 pendant 0,5 heure, et l'acétate est recueilli par filtration et lavé à l'eau. Après séchage à 100°C sous vide, l'acétate (15) pèse 0,960 g et fond à 230-232°C. (m) 21-acétate de 6,6-difluoro-17oc,21-dihydroxy-16a-méthyl-5 prégna-1,4-,9, (11)triène-3 (15) NBA, pyr 10 âo2 —* " ^ " (16) Une solution de 0,959 g de l'acétate (15) et de 0,375 g de N-bromoacétamide (NBA) recristallisé dans 11 cnr 15 de pyridine anhydre (le succès de cette réaction exige que la pyridine soit bien anhydre) est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes, refroidie à 10°C environ et on ajoute un léger excès de S02 au-delà du point où le papier iodo-amidonné acide humide n'est plus noirci. On ajoute goutte 20 à goutte de l'eau (35 cm3) et on conserve le mélange à 5°C pendant toute une nuit. Le stéroïde triène cristallin blanc est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché, donnant 0,769g (84%) de triène (16), point de fusion 151-163°C; RMN (CDClj) à 60 MHz 3^5 Hz (2, d, J = 5 Hz, C-11); ehromatogra-25 phie sur couche mince (gel de siliceT 2 ; 1 CHCl^-éther ). = 0,30. (h) 21-acétate de 9a-bromo-6,6-difluoro-11|3,17oc,21-trihydroxy-16a-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (17) 30 HOBr (16) 35 2 A une solution de 1,07 g (2,5 mmoles) du A 1\. of N ' ' -triène (15) dans 50 cnr de dioxanne exempt de peroxyde et 1,7 cnr de HCIO^ 0,5 N, on ajoute par portions 0,70 g (5,5 mmoles-) de N-bromoacétamide (cristallisé à partir de chloroforme-hexane) en 1 heure environ. Après 2 heures à la température ambiante, on ajoute un faible excès de solu- 40 tion aqueuse de NaBSO^ et le mélange de réaction est partagé 71 12310 27 2092069 entre CHqC]^ et HgO. La couche organique est lavée à l'aide de KarlCOj à 5%j séchée et évaporée, donnant 1,44 g d'un verre qui, d'après la chromâtographie sur couche mince et la résonance magnétique nucléaire, est constitué de 70% &e bromhydri-5 ne et d'environ 20% de triène inaltéré. En traitant la bromhy-drine brute de nouveau comme ci-dessus, on obtient un verre contenant environ 90% de bromhydrine. Ce verre est repris dans de l'éthanol et re-évaporé à sec avant l'étape suivante, (o) 21-acétate de 6,6-difluoro-9(3,11(3-époxy-17oc,21-dihydroxy-10 16a-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (13) ^ (17) KOAc 15 EtOH > Une solution de 0,94 g de bromhydrine (17) et de 1,5 g d'acétate de potassium sec dans 50 cm3 d'éthanol est 20 chauffée à la température de reflux pendant 1 heure et ensuite ■z environ 25 cm de solvant sont éliminés par distillation sous la pression atmosphérique. Le mélange est refroidi dans de la glace et on ajoute goutte à goutte 75 cnr d'eau. La matière solide est recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée 25 à 76°C sous 0,1 mm, donnant 758 mg (95%) d'époxyde brut. La cristallisation à partir de CIl^C ^-méthanol donne 449 mg d'époxyde cristallin (18), point de fusion 211-220°C; spectrographie de nasse à haute résolution : calculé pour ^24^28^2^6: 450,1854; mesuré : 450,1853- Le spectre de SI® 30 de cet époxyde a un singulet net à 94 Hz (à 60 MHz) correspondant à C-19 méthyle. Ceci contraste avec tous les autres 6,6-difluorostéroïdes examinés, par exemple les 9o—halogéno- q /i/i 113-ols et les -ènes, qui présentent le C-19 méthyle sous la forme de doublets. 35 La chromatographie des liqueurs-mères de cristalli sation de 1'époxyde sur du Silicar C0-7 (marque déposée) donne, par élution avec un mélange 1:2 hexane-CHCl^, 80 mg d'époxyde. La cristallisation à partir de méthanol donne 39 mg, point de fusion 211-218°C, portant le rendement total en 40 époxyde cristallin à 62%. 71 12310 28 2092069 (p) 21-acétate de 6,6,9oo-trifluoro-11(3,17a,21-trihydroxy- 16oc-méthylprégna-1,4-diène-3 CH20Ac C=0 OH (18) HF.urée.^ - CH- °" ~ Fp (19) 10 A 10 cm de complexe HF-urée (préparé à partir de 300 g d'urée et de 400 g de HF anhydre) dans une bouteille en polyéthylène, on ajoute 478 mg d'époxyde (17). Le mélange de réaction est agité à la température ambiante pendant 3 heures et ensuite versé sur 35 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré 15 sur de la glace. L'extraction du mélange à l'aide de chlorure de méthylène, le lavage à l'eau du chlorure de méthylène et 1'évaporation du solvant donnent 483 mg de produit brut. Le produit brut est dissous dans environ 5 cm de chloroforme, traité par 2 gouttes d'anhydride acétique et 1 goutte de pyri-20 dine, légèrement chauffé et ensuite appliqué sur une colonne de 100 g de Silicar CC-7 (marque déposée). L'élution avec EtOAc-CHCl^ (1:9) et la cristallisation de la matière éluée à partir d'acétone-cyclohexane donnent 320 mg (64%) du stéroïde trifluoré (19), point de fusion 227-231°C; homogène par 25 chromatographie sur couche mince sur gel de silice (1:1 CHCl^-éther) ; xmax (EtOH) 233 myw*( 114.400) ; spectrographie de masse à haute résolution : calculé pour ^24^29^3^6: 4?0, 1916; mesuré : 470,1903; résonance magnétique nucléaire (CDC15) Hz à 60 MHz 52, 61 (3, d, 16-CHj), 61 (3, s, 18-CHj), 30 94, 97 (3, d, 19-CH3), 296 (2, s, 21-CH2), 375, 378 (1, d, C-4 vinyle), 385, 433, 440 (2, d, G-1,2-vinyle). ( q) 6,6,9oc-trifluoro-11 p, 17oc, 21-trihydroxy-16oc-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (20) et 21-esters 35 (19) na2c05 tçô 40 Une solution de 135 mg de carbonate de potassium, 71 12310 29 2092069 3 7> 3 4- cm d'eau, 25 cm de méthanol et 5 cm de tétrahydrofuranne est chauffée à la température de reflux et on y fait "barboter de l'azote pendant une heure et ensuite elle est refroidie à la température ambiante. On ajoute 294- mg d^t stéroïde 5 (19) et on agite la solution en continuant le barbotage d'azote pendant 1,5 heure. Le mélange est concentré sous vi- 7. X , de à 10 cnr environ, on ajoute 25 cnr d'eau et le steroïde est extrait dans du chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène est lavé, séché et évaporé et le résidu est cris-10 tallisé à partir d'acétone-cyclohexane, pour donner 220 mg du triol (2-0), point de fusion 215-218°C. La réaction du triol (20) avec divers chlorures d'acides carboxyliques dans de la pyridine à la température ambiante donne les 21-esters correspondants, par exemple les 15 suivants., : 20-b 21-cyclopropylcarboxylate (point de fusion 219-221°C) 20-c 21-n-butyrate (amorphe) 20-d 2>jpivalftte (point de fusion 212-217°C) 20-e 21-énanthate (verre) 20 20-f 21-cyclohexylcarboxylate (point de fusion 210-213j5°0) 20-g 21-adamantaneméthanol carbonate (point de fusion 229-236°C). Ces esters ont été caractérisés"par chromatographie sur couche mince et spectroscopie de masse à haute résolution. 25 Les 21-esters (par exemple l'ester d'acide cyclopro- pylcarboxylxque) peuvent aussi être préparés en faisant réagir le triol (14-) avec le chlorure d'acide ou l'anhydride appropriés (par exemple le chlorure de cyclopropylcarbonyle) pour former l'ester correspondant au composé (15)? par exemple 30 le 21-cyclopropylcarboxylate de 6,6-difluoro-1ip,17a,21-trihydroxy-16a-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione, avec ensuite déshydratation, addition de BDBr, formation du cycle époxyde et addition de HF comme dans la séquence (15)-—(19). EXEMPLE 2 : 35 21-pivalate de 6,6r9cx.-trifluoro-1ip,17a)2l-trihydroxy-16a- mé thy Ipr é p;n-4— ène - 3 ■, 20-dione (a) 21-acétate de 6,6-difluoro-11(3,17cc>21-trihydroxy-16oc-méthylpréRn-4-ène-3 •.20-dione (21 ) 71 12310 29 2092069 5 q5) ab2° ) CHo0Ac • 0=0^ OH CH, ■'2 (21) En utilisant le mode opératoire général de la partie 1 de l'Exemple 1, on transforme le stéroïde (13) en 4—ène "^0 acétate correspondant (21), point de fusion 215-218°C. (b) 21-acétate de 6,6-difluoro-17a,21-dihydroxy-16o(.-méthyl-pr é gna-4,9(11) di ène - 3,20-dione (22) 15 (21) NBA, pyr S0o CHoOAc i c=o OH - 0H- (22) 20 Selon le mode opératoire général de la partie (m) de l'Exemple 1, on transforme le stéroïde (21). en le diène (22) avec un rendement de 90%, point de fusion 207,5-'208,5oC; la résonance magnétique nucléaire (CDCl^) indique deux protons de vinyle en doublet à 335 et 375 Hz (60 MHz). 25 (c) 21-acétate de 6,6-difluoro-9ot-bromo-11|3,17a,21-trihydroxy-16a-méthylprég;n-4-ène-3,20-dione (23) CHQ0Ac i t- 0=0 ... OH 30 (22) HOBr CH, (23) Par le mode opératoire général utilisé dans la 35 préparation du stéroïde (17) dans la partie (n) de l'Exemple 1, on transforme le diène (22) en la bromhydrine (23), point de fusion 160-180°C, déc, avec un rendement de 90p/o environ, (d) 21-acétate de 6,6-difluoro-9P j11|3-époxy-17a,21-dihydroxy-16a-méthylprégn-4-ène-3 « 20-dione (24) 71 12310 31 2092069 (23) KOAc chooac CH- (24) Selon le mode -opératoire de la partie (o) de l'Exemple 1, on transforme le stéroïde (23) en l'époxyde 4-ène (24), 10 point de fusion 215-220°C; le spectre de résonance magnétique nucléaire protonique de (24) (CDCl^, TMS) présente un singulet net à 91 Hz (60 MHz) correspondant à C-19 méthyle. (e) 21-acétate de 6,6,9a-trifluoro-11(3,17a,21-trihydroxy-16oc-méthylprép;n-4- ène-3,20-dione (25) 15 CH20Ac c=o (24) HP. urée 20 Selon le mode opératoire de la partie (p) de l'Exemple 1, on transforme le stéroïde (24) pour obtenir le trifluoro-ène (25), point de fusion 200-203°C (méthanol) 25 avec un rendement de 70%■ environ. (f ) 6,6,9a-trifluoro-11 (B, 17oc, 21 -trihydroxy-16a-méthylprégn- 4-ène-3*20-dione (26) CHo0H i C=0 30 (25) CH- (26) 35 40 Selon le mode opératoire de la partie (g) de l'Exemple 1, le stéroïde (25) est transformé en (26); point de fusion 228-233°C (acétone-cyclohexane) ; A (EtOH) 223 m/-* ,, iHoL& * b3.800. (g) 21-pivalate de 6,6,9a-trifluoro-11j3,17a,21-trihydroxy-16a-mé thylpr é gn-4- ène - 3,20-di one ( 27 ) . 71 12310 32 2092069 5 (26) (CH3)gCCOCl CH2O.COC(CH3)5 c=o l-.OH - - - CH, 3 (27) Par la réaction de chlorure de pivaloyle dans la pyridine à la température ambiante avec le trihydroxy stéroïde 1Q (26), on obtient l'ester pivalate (27); point de fusion 203-208°C (méthanol), homogène par chromatographie sur couche mince; spectrométrie de masse à haute résolution : calculé pour C27H37F306 :514,2524; trouvé : 514,2520. EXEMPLE 3 : Diacétate de 5c*.-chloro-6,6-dif luoro-3(3-y17ot-dihydroxy-prégnane- 20-one (30) (a) 3,17-diacétate de 5a-chloro-3(3,6(3,17oc-trihydroxyprégnan-50-one (28) 20 CH-, i 3 C=0 CH, t 3 C=0 30 25 (28) Une solution de 20,8 g de diacétate de 17oo-hydroxy-prégnénolone dans 250 cm3 de dioxanne est agitée à la température ambiante, tandis qu'on ajoute 10 g de N-chlorosuccinimide 3 et ensuite 15 cm d'eau. Ensuite, une solution préparée à partir de 3,5 cm3 d'acide perchlorique à 70?» et de 15 cm3 d'eau est ajoutée goutte à goutte en 5 minutes. La solution est agitée à la température ambiante pendant 1 heure et on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de bisulfite de sodium 35 jusqu'à ce qu'on obtienne un essai négatif au papier iodo-amidonné. On verse le mélange dans 1,5 litre d'eau et la matière solide résultante est recueillie par filtration. Comme l'analyse du produit brut indique qu'une quantité notable de matière de départ inaltérée est présente, le produit brut 40 est dissous dans du dioxanne frais et traité de nouveau au N- 71 12310 2092069 chlorosuccinimide, à l'eau et à l'acide perchlorique aqueux. Le produit "brut, isolé à partir d'eau, est repris dans du chlorure de méthylène, séché et évaporé à sec et cristallisé à partir d'acétone-hexane, donnant 6,8 g de 5a-cbloro-3|3,6(3,17oc-5 trihydroxyprégnan-20-one, point de fusion 212-214°C. Analyse. Calculé pour 02^^^,010^ : C : 64,0 ; H : 7»95; Cl:7,67 Trouvé: C : 63,77; H : 8,03; 01:7,77 (b) Diacétate de 5oo-chloro-3(3,17&.-dihydroxyprégnane-6,20b dione (29) 10 (28) CrO- 15 AcO OAc (29) Une solution de 6,5 g du diacétate de triol ci-dessus dans 10 cm3 de pyridine est ajoutée à une solution préparée -5 3 2o à- partir de 6,0 g de CrO^ dans 6,0 cm d'eau ajoutés à 60 cnr de pyridine. Le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit, dilué à l'acétate d'éthyle, filtré et le filtrat est évaporé. La cristallisation .du résidu à partir d'acétone-hexane donne 4,05 g de diacétate de 5a-chloro-3(3- 25 17oc-dihydroxyprégnane-6,20-di one , point de fusion 242-243°C. Analyse. Calculé pour : C: 64,3; H: 7,58; Cl: 7*61. Trouvé : C: 64,44;H: 7,68; Cl: 7,75. (c) Diacétate de 5ot-chloro-6,6-difluoro-3(3,17a-dihydroxy- prégnane-20-one (30) - 30 (29) 35 SF./HF —± > AcO OAc (30) Une solution de 3,0 g de la chlorodicetone ci-dessus 3,3 dans 25 cnr de chlorure de methylène et 0,4 cnr d'eau est traitée par 30 g de tétrafluorure de" soufre pendant 18 heures à 40 20 + 2°C. Le produit brut est chromatographié sur du Florisil 71 12310 34- 2092069 (marque déposée), élué à l'aide d'hexane et de mélanges d'acétone dans l'hexane. L'élution avec un mélange 1:9 (en volume) acétone-hexane donne du diacétate de 5a-chloro-6,6-difluoro-5(3,17a-dihydroxyprégnane-20-one, qui est cristallisé à partir 5 d'acétone-hexane et ensuite de méthanol; point de fusion 200-203°G. Analyse. Calculé pour Cg^H^ï'gClO^: 0: 61,2; H: 7,22; F: 7,77 Trouvé : C: 61,12;H: 7,16; F: 7,57» RMN H1 (CDCl^-TMS.) : C+19 CH^ deux doublets (J = 4 et 2,4 Hg) , 10 C-18 CH3 à 59 H2, acétate à 122 Hg, C-21 CH5 128 Hg. Le stéroïde (50) peut être hydrolysé avec de l'hy-droxyde de sodium alcoolique aqueux pour donner le 17-acétate de 5a-chloro-6,6-dif luoro~5 (3,17a-dihydroxyprégnane-20-one, qui par une série de réactions analogue au Schéma 1 est trans-15 formé en 6,6-dif luoro-17ot,21-dihydroxyprégn-4-èn-5,20-dione. Les produits intermédiaires sont ainsi les suivants : 17-acétate de 21-bromo-5a-chloro-6,6-difluoro-5P,17ot-dihydroxyprégnane- 20-one, acétate de 21-bromo-5a-chloro-17a-hydroxyprégnane-5,20-dione et 21-acétate de 6,6-difluoro-17a,2l-dihydroxy-4- 20 prégnén-5,20-dione. L'oxydation microbiologique de la 6,6-difluoro-17a, 21-dihydroxyprégn-r4-ène-5,20-di one donne de la 6,6-difluo-rohydrocortisone, qui possède une activité anti-inflammatoire. La 6,6,9a-trif luoro-11 (3,17a, 21-tr ihydroxy-16a-25 méthylprégna-1,4-diène-5,20-diohe; la 6,6-difluoro-11j3,17a, 21-trihydroxy-16oc-méthylprégn-4-ène-3520-dione; la 6,6,9a-trif luoro-11 (3,17a, 21-trihydroxy-16a-méthylprégn-4-ène-5,20-dione; la 6,6-difluoro-11(3,17a,21-trihydroxyprégn-4-ène-5,20-di one et les C-21 esters hydrolysables classiques correspon- 50 dants soht certains des corticoïdes qui peuvent être préparés à partir des produits intermédiaires décrits. Ces corticoïdes possèdent une activité anti-inflammatoire topique bonne ou excellente comme indiqué par le mode opératoire suivant : Essai anti-inflammatoire topique (essai sur une oreille de rat) 55 Des rats mâles intacts âgés de 21 jours (60-70 g) sont anesthésiés et le composé essayé dans 20% de pyridine, 5% d'eau distillée, 74-% d'oxyde d'éthyle et 1% d'huile de cro-ton en volume est appliqué sur l'oreille gauche, 0,05 à l'intérieur de l'oreille et 0,05 cm^ à l'extérieur. Un groupe 40 de 9 rats reçoit le véhicule seulement, 5 groupes (6 à 7 rats 71 12310 55 2092069 par groupe) reçoivent des doses croissantes 3X du composé dans le véhicule et 3 groupes (6 à 7 rats par groupe) reçoivent des doses croissantes de combinaison acétonique de fluoci-nolone, l'étalon d'essai, dans le véhicule. Six heures plus 5 tard, les rats sont sacrifiés et des morceaux d'oreilles de grosseur uniforme sont découpés avec un perce-bouchon N° 4. Les morceaux d'oreilles sont pesés et on calcule les poids moyens pour les groupes traités avec la substance essayée et pour les témoins. On représente graphiquement la réduction 10 de poids par rapport aux témoins-en fonction du logarithme de la dose, et les doses du composé essayé et de l'étalon de comparaison (en mg par kg de poids du corps) qui provoquent une réduction de 30% par rapport au poids des morceaux d'oreilles des rats soumis à l'essai à blanc sont déterminées par 15 examen visuel des lignes dose-réponse. Les valeurs ED 30% sont comparées pour donner le pnuvoir- des composés par rapport à la combinaison acétonique de fluocinolone. Tableau d'activité anti-inflammatoire topique Réduction ED 30% (mg/kg) Rapport des pouvoirs du 20 Composé N° Combinaison Composé composé essayé et de la 25 30 (Exemples 1 et 2) acétonique de fluocinolone essayé combinaison acétonique de fluocinolone 19 0,0055 0,0066 0,83 25 0,0068 0,025 0,27 26 0,0057 0,028 0,20 20 0,0046 0,041 0,11 15 0,0017 0,020 0,085 14 0,0057 0,029 0,20 20-b 0,0040 0,0040 o o V 20-d 0,0046 0,011 0,42 20-e 0,012 0,0053 2,26 20-g 0,0037 0,0083 0,45 20-c 0,0014 0,0040 0,35 20-f 0,0062 0,0048 1,29 35 Une activité pharmacologique supplémentaire est indiquée aussi par l'essai suivant : Essai vaso-constricteur sur l'homme(Stoughton-MoKenzie) On utilise le procédé de Place et autres, Arch. Derm. (Chicago), 101, 531-7 (1970). Les corticostéroïdes sont 40 dissous dans 100cm- h de méthanol à une concentration normalisée 71 12310 36 2092069 5 de 0,5 ou de 0,05 mg par cm , suivant leur solubilité dans l'alcool. Des portions de 5 cm sont ensuite introduites à la pipette dans des flacons identiques et évaporées sous azote. Plusieurs flacons sont utilisés pour reprise de l'essai à 5 partir des flacons desséchés, pour déterminer la solubilité dans l'éthanol à 95% et pour servir d'échantillons à conserver pour stabilité et identité. La préparation d'un grand nombre de flacons de cette manière donne des échantillons préparés de manière identique qui permettent des essais répétés. 10 Chaque flacon étiqueté de corticostéroïde cristal lin est suffisant pour un essai complet. On prépare en série des dilutions variant par multiples de 10 depuis 1 x 10 y (0,1%) jusqu'à 1 x 10-8 (0,000001%) dans l'éthanol. On les utilise dans un délai inférieur à une semaine. On utilise des 15 sujets adultes de race blanche. On applique à chaque sujet toutes les dilutions de la série au hasard sur un bras. Des applications en double, effectuées au hasard d'une manière différente sur le bras opposé, fournissent un contrôle de l'essai. Le nombre d'emplacements dans chaque étude est égal 20 au nombre de préparations à essayer, de sorte que chaque emplacement d'essai reçoit chaque préparation. La peau de l'avant-bras est préparée par lavage à l'eau savonneuse. Les emplacements d'essai sont marqués par une couche mince de graisse silicone appliquée en utilisant 25 un tampon en caoutchouc. Il y a 3 ou 4 rangées horizontales et 6 ou 8 rangées verticales donnant de 18 à 32 carrés uniformes de 7 x 7 mm. La disposition en carrés réduit le problème d'identification des emplacements d'essai. Le dessin en grille est 30 marqué au violet de gentiane pour faciliter l'identification des emplacements individuels. On effectue une application rapide et précise sans contamination croisée de la verrerie en utilisant pour chaque application -une pipette individuelle 10-lambda à jeter après 35 usage. Après évaporation du diluant, la surface est recouverte de "Saran Wrap" (Saran est une marque déposée) et protégée par de la gaze tubulaire. Après 16 à 18 heures d'occlusion, on enlève les linges et une à deux heures plus tard on examine les emplacements. Deux examinateurs constatent et notent la 40 présence ou l'absence de vaso-constriction à chaque emplacement 71 12310 37 2092069 d'essai. On obtient des valeurs ED50 (la dose du composé en jUg/crn^ qui produit une réponse de 50%) à partir de représentations logarithmiques en unités de probabilité de la dose en 5 fonction des pourcentages de réponses de blanchissement et elles sont données ci-après. Table d'activité dans l'essai vaso-constricteur sur l'homme (Stoug;hton-McKenzie ) Composé If0 .q (Exemples o Rapport de (combinai- 1 et 2) ED50 ( lig/cm ) son acétonique de fluocinolose = ' , 1,00) 0,046 - ' 1,00 19 0,021 2,19 15 25 , 0,35 0,13 26 0,37 0,12 20 0,16 0,29 15 0,39 0,12 14 0,72 0,064 20 20-b 0,025 1,84 20-d 0,065 0,71 20-e 0,30 0,15 20-g >2,0 \0,023 20-c 0,042 1,10 25 20-f 0,14 0,33 lies composés préparés par le procédé de la présente invention sont administrés sous les formes pharmaceutique-ment acceptables usuelles. Par exemple, ils peuvent être administrés oralement sous la forme de matières solides comme 3q des pilules, des comprimés, des poudres (libres ou en capsules), etc..; ou à l'état liquide sous la forme de solutions, de suspensions, de sirops, etc; ces composés sont habituellement administrés par voie .parentérale sous la forme de liquides dans des suspensions ou des solutions. Les dosgs pour adminis-tration orale ou parer^térale sont comprises entre 0,001 mg environ et 1 mg environ par kilogramme de poids du corps et par jour. Topiquement, ces composés sont administrés sous la forme de poudres, de crèmes, de pommades, de solutions, de suspensions, d'aérosols, de mousses, etc, contenant de 0,001% environ à 1% environ du stéroïde, le reste étant un véhicule 40inerte pharmaceutiquement acceptable ou des combinaisons de 71 12310 38 2092069 véhicules inertes. Par voie orale, parentérale et topique, les stéroïdes préparés par le procédé de la présente invention sont administrés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs 5 agents thérapeutiques pharmaceutiquement acceptés, comme des antibiotiques. 71 12310 39 2092069 REVENDICATIONS ' " Un procédé de préparation de stéroïdes ayant la formule 10 dans laquelle R^ est un oc- ou [3- hydrogène ou méthyle, ce procédé comportant les étapes successives, qui consistent à (a) mettre en contact un stéroïde de la formule 15 CH,} ,2 >3 20 1 2 dans laquelle X est le chlore ou le fluor; R et R sont cha-cun l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur; et R^ est 25 un a- ou (3- hydrogène ou méthyle, avec du "brome en présence d'un solvant inerte choisi parmi les éthers et les hydrocarbures chlorés à une température allant jusqu'à 75°C environ, pour former le dérivé 21-bromo correspondant : 30 1 R O CHQBr t e- 0=0 2 .OR 'R- 35 où la signification de R , R , R et X est la même que ci-dessus; (h) mettre en contact le produit de l'étape (a) A dans lequel R est l'hydrogène avec de l'acide chromique aqueux 40 en présente d'un solvant miscible avec l'eau choisi parmi les éthers et les cétones à une température allant jusqu'à 35°C 71 12310 40 2092069 environ, pour former le 21-bromo-3-cétostéroïde 10 15 20 F F 2 3 dans lequel la signification de E , E et I est la même que ci-dessus ; (c) mettre en contact au voisinage de la température de reflux le produit de l'étape ("b) avec un mélange d'acétate de sodium, d'acétate d'argent et d'acide acétique, à raison d'environ une mole d'acétate d'argent par mole de 21-bromo-3-cétostéroïde de départ, dans une atmosphère de gaz inerte; éliminer les sels inorganiques et la majeure partie de l'acide acétique; mettre en contact le résidu avec de l'eau; pour former le 3-céto~6,6-difluoro-17-hydroxy-21-acétoxy-4-prégnène o CHo0C-CH2 i ^ 3 0=0 i OH , 5 J r- 25 F F 7. dans lequel la signification de E-^ est la même que ci-dessus; 30 et (d) mettre en contact le produit de l'étape (c) avec une "base, choisie parmi le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium, aqueux dans un mélange avec un solvant soluble dans l'eau choisi parmi les 35 alcools, les cétones et les éthers, à une température allant jusqu'à la température ambiante environ, pour former le produit 21-hydroxystéroïde désiré : 71 12310 2092069 10 -Î5 F F dans lequel la signification de R est la même que ci-dessus. 2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le stéroïde de départ pour l'étape (a) est préparé en mettant en contact le stéroïde ayant la formule OH, i 3 R dans laquelle R est le groupe acétyle, X est le chlore ou le 20 fluor, R est l'hydrogène ou le groupe acétyle et R-5 est -un a- ou (3-hydro gène ou méthyle, avec une base choisie parmi les solutions aqueuses de carbonate de potassium, de carbonate de sodium et d'hydroxyde de sodium en présence d'un solvant miscible avec l'eau choisi parmi les alcools et les éthers à une 25 température de -10°C à 35°C environ. 3. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel le stéroïde de départ comporte les substituants suivants : X est le f! méthyle. 2 3 est le fluor, R est le groupe acétyle et R est le groupe 30 4. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel le stéroïde dé départ comporte les substituants suivants : p X est le chlore et R est le groupe acétyle. 5. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel le stéroïde de départ est préparé à partir d'un stéroïde 35 ayant la formule : , 71 12310 42 2092069 /\ P ^ dans laquelle R et R sont chacun le groupe acétyle et R^ est le groupe méthyle, par un procédé comprenant les étapes 10 successives qui consistent à : (a) mettre en contact ce stéroïde avec au moins environ la quantité stoechiométrique de fluorure de nitrosyle dans un solvant inerte choisi parmi un ou plusieurs hydrocarbures halogénés ou leurs mélanges avec du glyme à une température 15 de -10 à 50°C environ, en l'absence quasi-complète d'humidité, de façon à former un composé ayant la formule CH, 20 - NO, 2 3 „ R et R^ ont la meme signification que E /[ O T dans laquelle R , ci-dessus; (b) traiter la solution brute obtenue dans l'étape (a) par une base faible pour éliminer le N0F en excès et les sous-produits acides; puis mettre en contact la solution avec de l'alumine neutre contenant de 5 à 15% en poids d'eau, de façon à former le composé ayant la formule : CH-^ 2 50 35 R- 1 0 12 3 dans laquelle R , R et R ont la meme signification que ci-dessus ; et 40 (c) mettre en contact le produit de 1'étape (b) 71 12310 43 2092069 dans des conditions sensiblement anhydres avec un réactif choisi parmi le tétrafluorure de soufre, le tétrafluorure de sélénium et le trifluorure de phénylsoufre en présence d'un acide de Lewis choisi parmi l'acide fluorhydrique, le tri-5 fluorure de bore et le trifluorure d'antimoine, à une température de -10 à 30°C environ, dans un solvant inerte choisi parmi un ou plusieurs hydrocarbures halogénés et leurs mélanges avec du glyme, et recueillir le composé désiré CH, 10 15 20 12 3 dans lequel R , E et E^ sont les mêmes que ci-dessus. 6. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel le stéroïde de départ est préparé à partir d'un stéroïde ayant la formule 25 A O "7. dans laquelle R et R sont chacun le groupe acétyle et R-^ est un oc- ou (3-hydrogène ou méthyle, par un procédé comprenant les étapes successives suivantes : 3q (a) on met en contact ce stéroïde avec de l'acide hypochloreux dans un solvant aqueux choisi parmi un alcool inférieur, une cétone ou un éther à une température comprise entre -20 et 35°C environ; on décompose l'acide hypochloreux en excès à l'aide d'un agent réducteur de façon à former un 35 stéroïde de la formule : 71 12310 44 2092069 fn^/r- 10 15 25 30 /\ p X dans laquelle R , R et R^ ont la même signification que ci-dessus ; (b) on met en contact le produit de l'étape (a), dissous dans un solvant miscible avec l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chromique à une température allant jusqu'à 55°C environ, de façon à former un stéroïde ayant la formule ch^ ,2 r- 20 12 3 ~ dans laquelle R , R et r ont la même signification que ci-dessus; et (c) on met en contact le produit de l'étape (b) dans des conditions sensiblement anhydres avec un réactif choisi parmi le tétrafluorure de soufre, le tétrafluorure de sélénium et le trifluorure de phénylsoufre en présence d'un acide de Lewis choisi parmi l'acide fluorhydrique, le trifluorure de bore et le trifluorure d'antimoine à une température comprise entre -10 et 30°G environ dans un solvant inerte choisi parmi un ou plusieurs hydrocarbures halogénés et leurs mélanges avec du glyme, et on recueille le composé désiré CH- 35 71 12310 45 2092069 dans lequel r\ R2 et R^ ont la même signification que ci-dessus, 7. Un stéroïde ayant la formule CM X/ \ - 10 F F dans laquelle X est le chlore ou le fluor, Y est* l'hydrogène ou le hrçme et est un a- ou (3- hydrogène ou méthyle. 8. Un stéroïde ayant la formule 15 20 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcanoyle infé-* rieur et R est un a- ou (3- hydrogène ou méthyle. 9. Un stéroïde ayant la formule - CH^OR 25 30 F' F dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, a est une simple ou double liaison en C-1, C-2 et h est une simple ou double liaison ou le groupe (3-époxy en C-9, 0-11. 55 10. Un stéroïde ayant la formule 71 12310 46 2092069 0 CHo0G-CH-z l J .SGK-, ¥ ? dans laquelle a est une simple ou double liaison en C-1, C-2. ^ 11. Une composition pharmaceutique topique contenant 7 _ quelconque de 0,001% à 1% d'un stéroïde selon l'une/des revendications 7 à 10, le complément étant un véhicule inerte pharmaceutique- ment acceptable ou une combinaison de véhicules inertes; 12. Uïie composition pharmaceutique pour voie orale quelconque 15ou parentérale contenant un steroïde selon l'une/des revendications 7 à 10 dans un véhicule inerte non toxique pharmaceuti-quement acceptable ou une combinaison de véhicules inertes.