i 20669S0 La présente invention concerne des dérivés de la 2-propargylamina-5~phényl-2-oxazoiine-4-one qui peuvent porter des substituants alkyle inférieur sur lsatome de carbone en alpha de l'atome d'azote du groupe araino, des substituants 5 alkyle ou phényle en position 5 du cycle oxazoiine ou des substituants halogénés simples, - alkyle ou alkoxy sur le noyau phényle„ Les composés nouveaux répondent à'la formule générale? iCH (A) 15 dans laquelle X représente un atome d hydrogène, de fluor , de chlore, un radical alkyle inférieur, trifluorométhyle ou un ou - plusieurs groupes alkoxy inférieur, R^, R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur et R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle„ 20 Les composés de formule (A) constituent d'excellents médicaments antidépressifs, comme on a pu le mettre en évidence par l'essai Dopa modifié (décrit par Everett dans Excerptia Intlo Congress Séries n° 122, pages l64-l67)sur des souris. Ils sont administrés par voie orale aux animaux à des doses de 1 à lOOmg/kg 25 et aux humains à des doses de 0,2 à 10 mg/kg/jour» Chez la plupart des animaux, l'effet antidépressif dure pendant 24 heures au plus,, Certains des nouveaux composés peuvent également être utilisés comme stimulants de la mémoire à des doses nettement inférieures à celles indiquées ci-dessus^ ainsi par exemple, la Oe^ est de 30 1 à 20 mg/kg chez les animaux. Les composés selon l'invention sont en général préparés par condensation de la 2-amino-5-phényl-2-oxazoline~4«one portant les substituants X.et R appropriés,. Lorsque R-^ représente un atome d'hydrogène, la réaction est de préférence effectuée 35 en présence d'un solvant inerte à point d8ébullition relativement bas; lorsque R^ représente un. groupe alkyte, la condensation est de préférence effectuée en présence d'un solvant inerte à haut point d'ébullition ou sans solvant à une température de 100 à 150°C, 70 39290 2 2066950 Dans les deux cas, la réaction dure de 5 à 100 h„ Lo-rsqu'on utilise un solvant, l'expression "inerte" indique aie le solvant ne réagit pas- avec les réactifs mis en oeuvre ni avec le produit finali. un solvant à point d'ébullition "relativement" bas est un liquide 5 bouillant au-dessous de 100°C c'est-à-dire un liquide qu'on peut éliminer facilement lorsque la réaction de condensation est terminée» On a obtenu d'excellents résultats avec des alcools tels que le méthanol, lféthanol ou le propanolj cependant, on peut utiliser d'autres liquides tels que le 2 -mé t hoxyé th anal, le 10 diméthylformamide, le dioxanne, etc. Lorsque les symboles Rg et de la formule ci-dessus représentent chacun un groupe alkyle,' on utilise un procédé différent pour préparer ces dérivés; on fait réagir la propargylurée portant .les deux substituants voulus en a, a avec le chlorure 15 d'a-chloro-a-phénylacétyle portant les substituants X et R appropriés et on fait suivre d'une cyclisation du produit intermédiaire en présence d1 alcoolate de sodium-, ce qui permet de former le noyau oxazoiine» Ces deux réactions sont effectuées en présence d'un solvant inerte vis-à-vis des réactifs mis en oeuvre comme le 20 dioxanne, le diméthylformamide., le benzène, des alcools comme le méthanol, le propanolj etc.; cependant, on utilise de préférence 1séthanol pour 11 opération de cyclisation et le benzène pour la réaction de condensation avec le dérivé d'urée» Les exemples suivants illustrent ls invention sans 25 toutefois la limiter; dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire» EXEMPLES_l_à_12 On porte au reflux sous agitation jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniaque cesse (environ 70 h) un mélange de 17,6g 30 (0,1 mole) de 2-amino-5-pI\éiyl-2-oxazoline-4-one, 11,0g (0,2roole) de propargylaminé et 500 ml de méthanol» On concentre ensuite la solution sous vide, on filtre le produit et on le recristallise dans 1*éthanol» La 2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline-4-one pure est obtenue avec un rendement'de 10 s 7g (50$ de la théorie); 35 elle fond à 166-167°C» La DL^-0 par voie' orale pour les souris est de 175 mg/kg; par administration inferapéritcaiéale,.elle est de 150-mg/kg» - " " 70 39290 3 2066950 Lorsque, dans le procédé décrit ci-dessus, on remplace la 2-amino-5-phényl-2-oxazoline-4-6ne par certains produits analogues portant un autre substituant en position 5 ou un substituant sur le cycle phényle, ou bien lorsqu'on remplace la propar-gylamine par des produits analogues, on peut préparer les composés de structure (A) énumérés dans le tableau ci-après„ Tous les subs-' tituants R-^ et R^ sont des atomes d'hydrogène» TABLEAU Exemple X R Rp P.P.: °C toxicité orale DL^0 (souris) 2 4-c1 h h 180-182 400 mg/kg 3 2-p h h 181-182 400 mg/kg 4 (D 3-cf5 h h 189-190 > •1000 mg/kg 5 (2) 2-ch-j h h 134-136 250 mg/kg 6 (3) 4-gh(ch3)2 h h 117-118 > 1000 mg/kg 7 . 4-0cej h h 161-162 > 1000 mg/kg 8 (4) 4-°c5hii(n) h h 139-141 > 1000 mg/kg 9 (5) 3,4,5-(0ch3)3 h h 176-177 > 1000 mg/kg 10 h ch^ h 156-157 400 mg/kg il h c6h5 h 115-117 400 mg/kg 12 h h ch, 3 163-164 300 mg/kg Les intermédiaires utilisés dans la-préparation des composés ci-dessus sont bien connus sauf ceux utilisés pour les produits marqués (1), (2), (3), (4) et (5)î pour ces produits, les produits de départ possèdent les points de fusion suivants; (1) 227-228°c (2) 212-222°C (3) 231-232°C (4) 238-240°c (5) 222=225°C EXEMPLE_13 On porte au reflux pendant .28 h ■ un mélange de' 17,6 -g de 2-amino-5-phényl-2=pxaz;oHne-4-one. et 41,5g de N-mëthyl-l-méthyl* 2-propynylamine» On élimine 1'excès, d8 aminé par distillation sous pression réduite et on recristalllse le résidu brut ,à plusieurs, reprises dans l'éthanol aqueux; on obtient la 2-/~N-méthyl-N-(1-méthyl- 70 39290 4 2066950 2-propynyl)amino7-5-phényl-2-oxazoline-4-one fondant à 152~153°C„ La dose létale dl^q par vole orale chez les souris est de 250mg/kgj par vole intrapéritonéale, elle est de 175 mg/kg., EXEMPLE_14 5 (a) On ajoute une solution aqueuse de 8,1g de cyanate de potassium à une solution de 11,9g de chlorhydrate de 3-amino-3-rnéthylbutyne dans une quantité d'eau minimale» On agite le mélange pendant 3 hj on filtre la (1, l-diméthyl~2-propynyl.)urée obtenue fondant à 148-149°C„ 10 On prépare de manière analogue la (l=méthyl-l~propyl~ 2-propynyl)urée à partir du produit intermédiaire correspondant; le produit obtenu est une huile. (b) On ajoute goutte à goutte une solution de 18,9g de chlorure d®a-chlorophénylacétyle dans 50 ml de benzène sec, sous agitation, 15 à une suspension de 25,2g de (1,l-diméthyl-2-propynyl)urée dans 150 ml de benzène sec» On agite le mélange à température ambiante pendant 1 h puis on le chauffe au reflux pendant 4 h„ On décante la solution chaude et on l'évaporé sous vide, On triture le résidu avec de l'eau et on le recristallise dans l'éthanolj on obtient la 20 l-(a-chloro-phénylacétyl)-3- (1, l-diméthyl-2»propynyl)urée fondant à 105-107°C„ (c) On ajoute sous agitation une suspension de 5,57g de l-(a-chlo-rophénylacétyl)-3-(l,l-diméthyl-2~propynyl)urée dans 35 ml d'étha-nol à une solution de 0,46g de sodium dans 25 ml d'éthanol» On" 25 porte le mélange au reflux pendant 2 h et on laisse reposer une nuit à température ambiante» On filtre la substance solide et on la lave avec de l'éthanol= On évapore les filtrats combinés sous vide et on triture le résidu avec de l'eau, on met au. réfrigérateur et on recristallise dans lléthan Les composés correspondants portant respectivement (I) des groupes méthyle et éthyle ou (Il)-méthyle et propyle en position 1 fondent à 128-131°C et 145-148°C„ Les valeurs correspcndan-tes de la dose létale DL,-q par voie orale chez les souris sont de 35 750 mg/kg et plus de lOOOmg/kg. EXEMPLE_15 On administre le composé de l'exemple 1 à des souris en vue d'étudier son effet antidépressif dans l'essai de Dopa men 70 39290 5 2066950 tionné ci-dessus, en exprimant les résultats selon une échelle de coefficients de 1 à 3= Le tableau ci-après donne les résultats obtenus à des doses variées et à des intervalles de temps différents après administration du composé» Dose , 4 h 8 h 24 h 1,25 mg/kg 1 1 1 2,5 mg/kg 2 2 2 5 mg/kg 2 2 2 10 mg/kg ■ 3 2 ÏL 20 mg/kg 3 3 3 50 mg/kg 3 3 3 100 mg/kg 3 3 3 EXEMPLE_16 On utilise d'autres composés de formule (A) dans des essais analogues à ceux de l'exemple 15, à des doses variées, mais en rapportant uniquement l'activité au bout de 4 h. Le tableau ci-après indique les résultats obtenus. Composé de lIfï2S?Piê_2° 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 2 2 2 3 1 p ■- 2 4 1 1 5 1 _ . 2 6 1 ■" « 1 7 2 3 8 1 1 . 9 2 - : ' 2 10 1' 1 11 1 1 12 1 - ' 1 13 1 2 2 14 1 - ; 2 14-1 2 - 2 ' 14-11. 1 « 1 70 39290 6 2066950 EXEMPLE 17 ' On a également soumis le composé de l'exemple 1 à des essais d'activité stimulante sur d'autres animaux» On a trouvé une de^q de 5 à lOmg/kg pour les souris, les rats, les 5 chiens, les chats et les singes; pour les lapins, on a trouvé une dose de^q de 1 à 10 mg/kg par voie intraveineuse„ Le même composé administré par voie orale à des souris présente une valeur de DE,.» de 5 mg/kg à intervalle de 8 et 24 h pour son activité antidépressive; la valeur de^q pour 10 des singes dans l'essai d'antagonisme, avec la déserpidine est de 10 mg/kgo Chez les rats, le composé ci-dessus donne, dans des essais variés de perfomance tels que 1'essai de "fuite par bond" et l'essai d'évitement de Sidman,des résultats nettement amélio-rés; il diminue également les erreurs des rats soumis à l'essai du labyrinthe. Comme le montre les résultats obtenus dans les exemples ci-dessus, les composés selon 1'invention sont des médicaments antidépressifs très efficaces; ils peuvent également être utilisés 20 comme stimulants, comme le montre l'observation subjective d'animaux soumis à 1'effet de ces composés; les animaux présentent des augmentations d'activité modérées à marquées. Les composés selon l'invention peuvent être administrés facilement par voie orale ou par injection. Dans ce dernier cas, 25 on peut préparer des solutions ou des suspensions par dispersion de 1 à 10$ du composé dans l'eau contenant de 0,1 à 2,0$ de ear-boxyméthylcellulosei on peut" également préparer des suspensions à l'aide de solutions de gomme adragante à 0,05-0,5$° Pour l'administration par voie orale, on prépare facilement des comprimés, des 20 pilules et des capsules car les composés selon l'invention sont des substances solides présentant une excellente stabilité à la conservation, à l'humidité et a la lumière. De préférence, les comprimés contiendront de 5 à 25 mg de substance active accompagnée des adjuvants usuels, par exemple des colorants, des yy agents aronatisants, des diluants, des lubrifiants, des véhicules et, si on le désire, des agents dispersants ou dœ retardateurs. Les composés selon l'invention peuvent être également combinés avec d'autres substances actives, en particulier avec des tranquillisants . 70 39290 7 2066950 revendications 1. Nouveaux dérivés de 2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline-4-one de formule générale : 10 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, ou un ou plusieurs groupes alkoxy inférieur , R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle, et R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurs 15 2# Composé selon la, revendication 1, dans lequel X, R^, Rj^, R^ et R de la formule ci=»dessus représentent chacun un atome d'hydrogène» 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel X de la formule ci-dessus est un atome de fluor an position 2 et R, R^, 20" Rg et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène» 4* Composé selon la revendication 1, dans lequel X de la formule ci-dessus est un groupe méthoxy en position 4 et R, R|, Rg et Rj représentent chacun un atome d'hydrogène» 5» Composé selon la revendication 1, dans lequel'X de la 25 formule ci-dessus représente un atome dshydrogènes et IL, représentent chacun un groupe méthyle et R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène» 6» Composé selon la revendication 1, dans lequel X de la formule ci-dessus représente un atome de chlore en position 4 et 30 R, R^, R£ et R-j représentent chacun un atome d'hydrogène» 70 39290 8 2066950 7. Composé selon la revendication .1, dans lequel R de la formule ci-dessus est un groupe méthyle, X, R^,. R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels 5 Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur et X, R et R^ représente chacun un atome d'hydrogène. 9' - Composé selon la revendication 8, dans lequel Rg est un groupe méthyle et R^ un groupe éthyle. 10. Composé selon la revendication 8, dans lequel Rg est 10 un groupe méthyle et R^ un groupe n-propyle. 11. Composé selon la revendication 8, dans lequel Rg et R^ représentent chacun un groupe méthyle. 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel X représente des groupes méthoxy dans les positions 3* 4- et 5, et R, R^, ^3 Fg et R-j représentent chacun un atome d'hydrogène 13. Procédé de préparation des dérivés de 2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline—4—one selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la 2-amino-5-phényl-2-oxazoline-il— one i avec un réactif choisi parmi la propargylaminé et ses dérivés 20 N- et 1-monoalkyl-substitués, N,l- et 1,1-dialkyl- substitués et N,1,1-trialkyl-substitués correspondants,en présence ou en absence d'un milieu de réaction inerte. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte à point 25 d'ébullition relativement bas lorsque R1 est l'hydrogène. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence ou en absence d'un solvant inerte de point d'ébullition élevé, à une température de 100 à 150°C lorsque R^ est un groupe alkyle. X) 16. Modification au procédé de préparation de dérivés de la 2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline—i)~one selon la revendication 1, caractérisée en ce que, lorsque Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle, on fait réagir la propargylurée a,a-d"! substituée appropriée avec le chlorure d'a-chloro-a-phénylacétyle X-35 et R-substitué approprié, puis on cyclise le produit intermédiaire en présence d'alcoolate de sodium pour former le noyau oxazoline. - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce eu1on effectue la réaction en présence de solvant inerte vis-à-vis des réactifs particuliers entrant en jeu. 70 39290 9 2066950 18. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antidépressifs, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 19. Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif un au moins des médicaments selon la revendication 18= 20. Formes d'administration des compositions théra- t peutiques selon la revendication 19* caractérisées en ce qu'on les administre par voie orale à des doses de 0,5 à 20 mg/kg.