-i- 2011837 La présente invention concerne de nouveaux procédés pour préparer un acide phosphonique époxydé. Plus précisément, elle concerne la préparation de l'acide (cis-1,2-époxyprop7l)phosphonique ou d'un sel de cet acide. 5 La demanderesse a déterminé que l'acide (-) (cis-1,2- époxypropyl)phosphonique et ses sels sont des antibiotiques précieux qui sont actifs contre divers microorganismes et en particulier contre divers pathogènes gram-positifs et gram-négatifs. Cet antibiotique peut être produit par fermentation ou par syn-10 thèse chimique. Certaines méthodes synthétiques donnent des dérivés de l'acide (cis-1,2-époxypr o py1)pho sphonique ou phosphono-thioîque comme les halogénures, esters, amides ou anhydrides qui peuvent alors être transformés en l'acide désiré ou un de ses sels. Toutefois, beaucoup de ces dérivés sont moins actifs comme 15 bactéricides que les sels. En conséquence, de nouvelles méthodes permettent de transformer ces dérivés en l'acide ou, de préférence, en un de ses sels. La présente invention fournit des méthodes par lesquelles les dérivés de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou phos-20 phonothioïque comme les esters, halogénures, guanidines, hydra-zides, imides, azides, uréides, anhydrides et amides peuvent être transformés en l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou en ses sels. Des dérivés types correspondent à la formule 25 CELCfi — CH-P^ ( I ) 0 \ *2 dans laquelle X est de l'oxygène ou du soufre, X et 1 sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi les groupes 30 —OR, —SR, —NR^Rg, —HRCH—COOH ' "™^®0Rs —ÏTR—R^Rg , —HR—ïi^GR/jRg ? m xx .0 -JSR-O-ÏÏE^Rg , -HB-C-XE , -HH-C-MR^Eg , -U=C=X, -O-C-R-* -N^ et halo, R est de l'hydrogène, un radical hydrocarbyle ou un hété-rocycle substitué ou non, R^ et Rg sont de l'hydrogène, ou un 35 groupe hydrocarbyle, alcoxy ou acyle. R, R^ et Rg peuvent être identiques ou différents dans un composé spécifique. Sont également inclus dans le domaine de l'invention, les sels des composés dans lesquels Y ou Z est un groupe hydroxyle ou thiol, c'est- bad original 69 15926 2011837 à-dire les monoesters, monoamides et analogues. Sont également inclus les dérivés cycliques dans lesquels 115,152 représente le reste d1 une aminé cyclique primaire ou secondaire comme la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine et ana-5 logues. La formule I comprend aussi les dérivés cycliques dans lesquels X et Z sont réunis l'un à l'autre par le reste d*un composé hydrocarby 1ique polyfonctienne1 comme les alcoylène, aral-coylèae et arylèns polyamines à chaîne droite et ramifiée et les polyols, comme 1 ' éthylènediamine ç la monoéthanolamine, la phé-10 nylènediamiae, la naphtalè&efiiamine, 1s catéchol. l'acide salicy-lique, l'acide succinique st analoguesc Ainsi9 des diamides substitués illustrés par la formule partielle 15 20 dans laquelle X et R,| sont comme définis précédemment et E est un groupe hydrocarbyle, substitué ou non, formant un pont, par exemple un radical alcoylène, un radical d'acide dicarboxylique ou un radical d'acid© hydroxyearboxylique aromatique et des dies-ters de formule partielle 25 -P E8 -P H» et -P R' Xs-^ ' 30 dans laquelle X sst somme défini"ci-dessus et E' est un radical hydrocarbyle , substitué ou non, formant tua pont comme ceux définis ci-dessuso Las sels de l'acide (cis-1,2~épo>:ypropyl)phosphonique sont également inclus dans la formule qui précède, c'est-à-dire 35 lss sels des esters ou amides où X et Z représentent un groupe hydroxyls ou thiol. . Par le terme hydrocarbyle, il faut entendre des groupes aliph.atiquess aromatiques et alicycliques. bad ORIGINAL 69 15926 -3- 2011837 Comme groupes aliphatiques typiques on peut citer les groupes alcoyle, alcényle et alcynyle, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, vinyle, propényle, butényle, pentényle, hexényle, éthynyle, pro-5 pynyle, butynyle, pentyuyle et analogues. Comme les dérivés dans lesquels le groupe hydrocarbyle est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle inférieur de 2 à 6 atomes de carbone sont les plus faciles à préparer, la transformation de ces dérivés représente le mode de 10 réalisation préférentiel de la présente invention. Comme groupes aromatiques typiques on peut mentionner les groupes aryle mononucléaires comme phényle et les groupes aryle polynucléaires comme naphtyle, anthracyle, phénanthryle, acénaphtyle et analogues et les radicaux aralcoyle comme benzyle, 15 phénéthyle, phenbutyle et analogues. Des groupes alicycliques typiques comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle9 cyclo-heptyle, cyclooctyle, cyclopropényle, cyclobutéiîyle» cyclopenté-nyle, cyclohexényle, cycloheptényle, cyclooctényle, cyclopenta-20 diényle et analogues. Comme groupes hétérocycliques typiques, on peut citer les groupes furyle, furfuryle, tétrahydrofurfuryle, thiényle, pyrryl^ pyrrolidyle, isoxazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyxazolyle, imidazolyle, pyranyle, tétrahydropyranyle, thiopyranyle, pyri-25 dyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrimidinyle, sulfolanyle et analogues. Les groupes hydrocarbyle ou hétérocycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupes ou radicaux. Comme exemples de ces groupes ou radicaux on peut mentionner les radicaux 30 halo, nitro, amino, amino substitué, hydroxy, carboxy9 earboxami-do, carboxamido-substitué, acyloxy, nitroso, suifonylo, carbétho-xy, alcoyle, alcényle¥ alcynyle, slcoylsulfonyle, aryle, hétéro-cycle, aralcoyle, aminoalcoyle et analogues. Selon un autre aspect de 1'invention, un dianhydride 35 cyclique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioïque représenté par la formule : 69 15936 2011837 ,o x ï' x ,o / \ v \ f /n CHjCH-CH-P P-CH-CHOHj II ^x' 5 dans laquelle Z et X' représentent de l'oxygène ou du soufre, est transformé en l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou en un de ses sels. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, l'acide (cis-1,2-époxypropyl)pyrophosphonique ou l'acide (cis-1,2-10 époxypropyl)pyrophosphonothioïque et leurs dérivés représentés par la formule 0 X Z 0 /\ t t /\ " CELCH-CH-P-X1 -P-CH-CHCH, III 3 || 5 15 Q Q' dans laquelle X et X* représentent d© l'oxygène ou du soufre et Q représente OH^ ou SB^, étant un atome d•hydrogène ou un groupe hydrocarbyle comme un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou un groupe aryle, par exemple benzyle, sont 20 transformés en l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou en. un de ses sels. Ainsi, selon la présente invention, une grande variété de dérivés des acides (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et -phosphonothioîque sont transformés en acide (cis-1,2-époxy-25 propyl)phosphonique ou en l'un de ses sels. Les dérivés d'acide qui peuvent être transformés selon le procédé de l'invention peuvent être un mélange d5énantiomères ou une forme énantiomère particulière. Les mélanges de dérivés énantiomères sont préparés par exemple par époxydation du dérivé de l'acide propényl-30 phosphonique correspondant. En variante, 1'époxydation d'un dérivé optiquement actif de l'acide propénylphosphonique donne de façon prépondérante l'un des énantiomères qui est séparé et transformé selon l'invention pour donner 1*énantiomère de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qxî d'un de ses sels. 35 aeides (-) et (-) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique et leurs sels sont des agents antimicrobiens de valeur qui sont efficaces pour inhiber la croissance des bactéries pathogènes aussi bien gram-positives que gram-négatives. La forme (-), et 69 15926 -5- 2011837 particulièrement ses sels, sont actifs contre des pathogènes des types Bacillus, i^scherichia, Staphylococci, Salmonella et Pro-teus et leurs souches résistant aux antibiotiques. Des. représentants de ces pathogènes comprennent Bacillus subtilis, Escheri-5 chia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus et Staphylococcus pyogenes. Ainsi, l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sous les formes (i) et (-) et ses sels peuvent être utilisés comme agents antiseptiques 10 pour éliminer des organismes nuisibles des matériels pharmaceutiques, dentaires et médicaux et dans tous lieux susceptibles d'être infectés par ces organismes. De même, ils peuvent être employés pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes. Les sels de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)-15 phosphonique sont également utiles pour le traitement de maladies causées par les infections bactériennes chez l'homme et l'animal et sont particulièrement précieux dans ce domaine, car ils sont actifs contre des souches résistantes d'agents pathogènes. Ces sels sont intéressants du fait qu'ils sont efficaces 20 quand ils sont administrés par voie orale, bien qu'ils puissent aussi être administrés par voie parentérale. L'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique dont il est question ici fait tourner la lumière polarisée dans un plan en sens inverse des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour 25 l'observateur) quand la rotation de son sel aisodique est mesurée dans l'eau (concentration 5 %) à. 405 m.yU. La désignation cis signifie que les deux atomes d'hydrogène fixés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide propylphospho-nique sont du même côté du cycle oxyde. 30 Selon la présente invention, on prépare l'acide (cis- 1,2-époxypropyl)phosphonique ou ses sels en transformant un ha-logénure, tin ester, un amide, au un anhydride mixte de l'acide {çis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou phosphonothioîque et d'un acide carboxylique, par traitement de l'ester, l'halogénure, 35 1'amide ou l'anhydride mixte avec un ou plusieurs agents capables seuls, successivement ou en combinaison, d'-effectuer cette transformation. Comme on l'exposera plus loin, un grand nombre d'agents 69 15926 =6» 2011837 sont capables de transformer les dérivés ci-dessus de l'acide en l'acide libre ou en un de ses sels. Entre autres, la demanderesse a déterminé que des agents d'hydrolyse, des agents réducteurs, des agents photochimiques, des agents de déplacement et des 5 agents oxydants sont à même de réaliser les objets de l'invention. Gomme il apparaître à l'homme de l'art, certains de ces agents conviennent mieux pour la transformation de certains dérivés de l'acide phosphonique ou phosphonothioîque et d'autres agents conviennent mieux pour la transformation d'autres dérivés 10 de l'acide phosphonique ou phosphonothioîque. En outre, il apparaît que, dans certains cas, plus d'un agent est nécessaire pour transformer un dérivé donné en l'acide ou en l'un de ses sels. On verra dans ce qui suit que certaine agents conviennent le mieux pour la transformation de dérivés particuliers et donnent 15 des rendements maximaux en l'acide ou en sels désirés dans des conditions optimales. Divers procédés peuvent être utilisés pour transformer les dérivés décrits ci-dessus des acides (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique ou phosphonothioîque en l'acide (cis-1,2-époxy-20 propyl)phosphonique ou en ses sels. Des procédés appropriés qui peuvent être mentionnés sont l'hydrolyse à l'eau, l'hydrolyse avec des bases ou des acides aqueux, l'hydrolyse enzymatique, la réduction par voie chimique ou catalytique, l'hydrolyse photochimique , les procédés de scission thermique, les procédés d'o-25 xydation, les méthodes de déplacement, les procédés d'interesté-rification suivie de l'hydrolyse du nouvel ester et autres procédés bien connus. Ainsi, divers groupes substituants peuvent être transformés en l'acide phosphonique par hydrolyse aqueuse avec l'eau seule ou dans des solutions aqueuses acides ou ba-30 siques. En général, il convient d'éviter un contact prolongé avec des solutions acides à un pH inférieur à 3-4 environ, car l'époxyde peut aussi être ouvert dans ces conditions,, L'utilisation de l'eau seule comme agent hydrolysant est un moyen permettant de transformer les halogénures décrits 35 dans la formule I en acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. L'halogénure, notamment le chlorure ou le bromure, est ajouté à l'eau à pH 5-8 à une température de 0°G à 50°C environ, les températures les plus basses étant préférées. Quand l'hydrolyse 69 15926 -7- 2011837 est terminée, le sel de l'acide est isolé par addition d'une base suivie de l'élimination de l'eau. Le sel d'acide peut aussi être obtenu par addition d'un oxyde ou sel métallique, par exemple l'oxyde ou l'acétate de calcium, ce qui précipite le sel mé-5 tallique de l'acide, facilement récupérable. L'hydrolyse aqueuse est aussi la méthode de choix pour scinder les esters silaniques. Comme les esters silaniques peuvent être facilement scindés, d'autres esters comme les esters d'alcoyle inférieur eont transformés commodément en l'ester silanique par interéchange d'es-10 ters et les esters silaniques résultant peuvent alors être hy-drolysés à l'eau. Ainsi un ester comme un ester d'alcoyle inférieur est amené à réagir avec un halotrialcoylsilane pour donner le mono- ou di-ester silanique, selon le cas, qui est ensuite mis en contact avec de l'eau pour produire l'acide phosphonique. 15 L'interéchange d'ester d'alcoylsilane ©st alors réalisé en soumettant au reflux le composé de silane comme le chlorotriméthyl-silane, avec l'ester d'alcoyle dans un solvant organique inerte comme l'hexane, le benzène ou analogue. En plus de cette utilisation de l'hydrolyse aqueuse, pour 20 préparer l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphoaique et ses sels, l'hydrolyse aqueuse est aussi un moyen commode pour transformer les dianhydrides cycliques représentés par la formule II (par exemple lorsque X = X' = S) en acide libre ou en sel. Ainsi, le traitement du dianhydride cyclique de l'acide (çis-1,2-époxy-25 propyl)phosphonothioïque avec de l'eau, en présence d'rai catalyseur convenable, par exemple une base inorganique coaiae 11 oxyde de calcium, donne l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qui, par addition d'ion calcium supplémentaire, par exemple de l'acétate de calcium, précipite sous forme du sel de calcium» 30 Les agents hydrolysants alcalins sont utiles pour trans former divers dérivés de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phospho-nique ou phosphonothioîque en l'acide correspondant ou en l'un de ses sels. Des exemples spécifiques comprennent les carbonates, bicarbonates, oxydes et hydroxydes alcalins et alealino-35 terreux, des bases organiques et analogues. A titre d'illustration, on citera l'oxyde de calcium, l'hydroxyde de. calcium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum, le ' i t 69 15926 -8- 2011837 carbonate de sodium, la benzylamine, 1'éthylamine, la phénéthyl-amine et analogues. D'une façon générale, les agents hydrolysants alcalins sont utiles pour transformer un halogénure, un anhydride mixte 5 d'acide carboxylique inférieur et certains dérivés ester et amide représentés par la formule I en l'acide libre. Ainsi, les réactifs alcàlins éliminent facilement les dérivés halogénu-re de formule I et sont en fait préférables à l'hydrolyse aqueuse. L'utilisation d'agents hydrolysants alcalins non seulement 10 constitue un moyen de préparation de sels de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, mais aussi, au moins partiellement, elle neutralise l'halogénure d'hydrogène libéré pendant la réaction, qui a une tendance à attaquer et dégrader le cycle époxyde. Quand l'halogène à éliminer est le fluor, l'agent préféré est 15 l'hydroxylamine. De préférence, l'hydrolyse est conduite à un pH de 4,5 à 7,5 à 40-50°C pendant 3 à 5 heures. Le traitement du fluorure avec 1'hydroxylaminé est de préférence conduit en milieu aqueux à un pH de 5,0-8,0. Les agents hydrolysants alcalins sont aussi employés 20 'pour transformer des anhydrides mixtes des acides (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou phosphonothioîque avec des acides carboxyliques comme les acides acétique, propionique, butyrique, phtalique, benzoïque et analogues en donnant le phosphonate ou phosphonothioate correspondant. 25 De plus, certains esters d'hydrocarbyle sont éliminés par les agents hydrolysants alcalins. Par exemple, les esters d'alcoyle et d?aryle, substitués ou non, sont éliminés de cette façon» Gomma les esters cl5alcoyle ne possèdent pas une réactivi-té élevée, on n'enlève généralement qu'un seul de ces esters. 30 Ainsi, le traitement d'un diester alcoylique par des.agents hydrolysents alcalins dosne en général le monoester alcoylique. En conséquence, la transformation finale d'un diester alcoylique en l'acide libre ou eu ma gel nécessite use seconde opération pour enlever le groupe alcoyle restant. Ce groupe est enlevé 35 par des agents photochimiques, des agents acides ou autres comme on l'exposera plus loin. Les aryl hydrocarbyl esters sont de préférence éliminés par traitement avec des agents hydrolysants alcalins. Selon le 69 15926 -9- 2011837 degré de l'hydrolyse et l'ester arylique particulier en cause, des mono- ou di-esters sont transformés en l'acide phosphonique. Gomme on peut s'en rendre compte de ce qui précède » les esters mixtes d'hydrocarbyle sont partiellement transformés par 5 les agents hydrolysants alcalins. Ainsi, un diester dont l'un des groupes ester comporte un groupement aryle et l'autre groupe ester un radical alcoyle est initialement transformé en le monoester d*alcoyle par hydrolyse alcaline, puis en l'acide libre ou en sel par d'autres moyens, par exemple par hydrolyse acide ou 10 par la lumière ultra-violette. Les dérivés amidiques sont éliminés par traitement avec des agents hydrolysants alcalins. Ainsi, des composés représentés par la formule I dans laquelle Y et Z sont UILjRg S0I1'fc transformés en acide libre ou en sel. 15 Des exemples d*halogénures, anhydrides mixtes ou des groupes hydrocarbyle substitués ou non et de groupes amides qui sont éliminés par des agents hydrolysants alcalins comprennent des halogènes comme le chlore, le fluor et le brome, des anhydrides mixtes avec les acides acétique9 propionique, butyrique, 20 benzoïque et phtalique, des groupes alcoyle et aryl-hydro c arbyle comme méthyle, éthyle, propyle, butyle, t-butyle, amyle, hexyle, phényle, naphtyle et anthracyle„ des groupes hydrocarbyle substitués comme {3-chloroéthyle, nitrophényles benzyle, phénéthyle, £-méthylbenzyle, tolyle, xylyle, cyanophényle, hydroxyphényle, 25 chlorophényle et certains groupes alcényle substitués ou non comme les groupes isopropényle- éthoxycarbonylpropényle, des groupes aminé comme NHg, alcoylamino comme méthylamino, diméthyl-amino, éthylamino, alcoxyamino comme méthoxyamino, arylamino comme anilino, benzylamino, naphtylamino, des groupes hétéro-30 cycliques comme les groupes pyrryle, pyrasolyle, imidazolyle, pyridyle, morpholinyle, sulfolanyle et analogues. En plus de cette utilisation des agents hydrolysants alcalins pour préparer l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou ses sels, l'hydrolyse alcaline est aussi un moyen convenable 35 pour transformer les acides pyrophosphoniques de formule III en phosphonate correspondant. Ainsi, l'acid© (cis-1 ,2-époxyprop.yl)-pyrophosphonique (X = oxygène, Q = hydroxyle) est traité par un réactif alcalin, par exemple de l'hydroxyde de calcium pour don- bad original 69 15926 --10- 2011837 ner le (cis-1,2-époxypropyl)phosplioaate de calcium. Les agents hydrolysants soldas ont un grand domaine d*application pour transformer an halogéaure9 thioester ou certains esters d*hydrocarbyle, amides et dérivés hétérocycliques des 5 acides (cis-1,2-époxypropylphosphonique et -phosphonothioîque. Comme le cycle époxyde est relativement instable en milieu acide, les agents hydrolysants acides sont particulièrement intéressants dans les cas où l'ester ou autre dérivé est enlevé facilement, par exemple les esters méthyliques et benzyliques. Dans d'autres 10 cas, les agents hydrolysants acides sont utilisés dans des conditions de pH soigneusement réglées. Les acides qui sont employés selon l'invention comprennent les acides organiques et minéraux et les résines échangeuses dfions acides. Les acides carboxyliques, et particulièrement les acides 15 carboxyliques inférieurs, soat des agents hydrolysants utiles pour transformer les halogémires représentés dans la formule I$ en l'acide libre. En général, 1© mono- ou di-halogénure est traité avec un acide carboxylique inférieur comme les acides acétique, propionique, butyrique ou analogues à un pH d'environ 20 5. LB acide (cis-1,2-époxypropyl)phospfeo&ique ainsi obtenu est -mis en contact avec une quantité appropriée d'une base minérale ou organique, selon des méthodes connuess pour donner le sel correspondante Bien qu'on puisse utiliser n'importe quel acid© carboxylique, on emploie de préférence un acide carboxylique d@ 25 bas poids moléculaire qui réagit avse formation d'un halogénur® d'acide volatil, lequel peut être, chassé par un processus de distillation. L'acide est utilisé en sxcès suffisant pour qu'il joua également le rôle de solvaat pour l'hydrolyse. La température de l'hydrolyse peut être comprise entre -1Q°G et la tempé-30 rature d1ébullition de l'acide, les températures les plus élevées étant préférées. Les acides organiques et minéraux sont utiles pour éliminer les groupes hydrocarbyle substitués ou non. Comme exemples d'acides qu'on peut utiïissr, on peut citer les halogènacides, 35 par exemple les acides ehlorhydriaue et brcmfcydrique s les acides sulfoniques aromatique s 8 par exemple l'acide p0 toluènesulfonique, des acides carboxyliques, par exemple les acides acétique, pro-pioniquc; s triehloraeétiqu© et analogues. Essentiellement, tout à bad original 69 15926 -11- 2011837 acide capable de transformer les dérivés décrits de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, sans dégrader le cycle épo-xyde, convient pour l'usage selon l'invention. Comme indiqué précédemment, les esters d'hydrocarbyle, ! 5 substitués ou non, éliminés par les agents hydrolysants acides sont ceux qui, de préférence, ont une plus grande réactivité qu'un groupe alcoyle. Ainsi, alors qu'un groupe méthyle est facilement enlevé par des agents hydrolysants acides, les groupes alcoyle plus élevés, à moins d'être activés ou spécialement sen-10 sibles (par exemple le groupe t.butyle), sont mieux enlevés par d'autres moyens. Les agents hydrolysants acides sont en outre utiles pour transformer des thio-esters de formule I (où par exemple, X et/ ou T représentent -SE) en acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique 15 ou un de ses sels. Les thioesters sont commodément enlevés par traitement avec un acide minéral aqueux ou un sel de métal lotird en milieu aqueux, par exemple de l'acétate ou du carbonate de mercure ou d'argent. Ce même, les solutions aqueuses de sels de métaux lourds 20 transforment facilement les dianhydrides cycliques de formule II (où X = oxygène, X* = soufre) en l'acide libre. Par exemple, le dianhydride cyclique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique est traité avec un sel de métal lourd aqueux, par exemple de l'acétate mercurique, à un pH de 3,5-4- pour donner l'acide phos-25 phonique libre qui est recueilli sous la forme du sel. Les agents hydrolysants acides sont en outr© utiles pour transformer les acides pyrophosphoniques de formule III en le phosphonate correspondant. Par exemple, le (cis-1,2-époxypropyl) pyrophosphonate de 0,0-diisopropyle donne l'acide (eis-1,2-30 époxypropyl)phosphonique par hydrolyse en milieu acide0 Les amides de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle T et/ou Z représentent -NR^Rg, sont aussi transformés en les phosphonates correspondants par des agents hydrolysants acides, particulière-35 ment des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, brom-hydrique, sulfurique et analogues en milieu aqueux. On peut utiliser un cosolvant non-alcoolique inerte. Des cosolvants utilisables sont des éthers, par exemple l'éther éthylique, des 69 15926 -12- 2011837 hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène. La température de l'hydrolyse peut être de 0° à 100°G, bien que des températures modérées à élevées donnent les meilleurs résultats dans de nombreux cas. 5 Les amides sont aussi transformés en les phosphonates correspondants par traitement avec des résines échangeuses d'ions fortement acides comme Dowex $0. La solution du mono- ou diamide est percolée à travers une colonne de la résine échan-geuse d'ions, ou bien une solution aqueuse de 1'amide est simple-10 ment agitée avec la résine qui, lorsque la réaction est complète, est séparée par filtration. Un équivalent moléculaire d'une base appropriée est ajouté pour donner le sel de l'acide phosphoniquee Le sel est obtenu par filtration s'il est insoluble, par exemple un sel de calcium ou, si le sel est soluble, par exemple tin sel 15 de benzylamine, il est recueilli par évaporation de l'eau sous vide. On peut remplacer les substituants amides primaires et. secondaires par des groupes hydroxy en faisant réagir de tels dérivés avec l'acide nitreux selon des méthodes connues. Ainsi9 20 des dérivés ayant des substituants tels que f ÏTHR * .ÎÎER1 ~P^ ou -P \ \ NZ HHS1 25 sont transformés par ce procédé en les dérivés correspondants f/°H t/°H -P^ et -Px \ \ XZ OH 30 Les agents hydrolysants enzymatiques sont un autre moyen grâce auquel les dérivés de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, spécialement les esters d'alcoyle et alcényle inférieurs et les amides sont transformés en les phosphonates correspondants. Quand on lé traite avec des agents hydrolysants 35 enzymatiques, un" ester de monohydrocarbyle, comme un ester d'alcoyle ou d'alcényle inférieur ou d'aryle, est incubé avec une enzyme appropriée dans une solution tamponnée. La substance hydrolysée est éliminée de la solution par des méthodes clas- 69 15926 -13- 2011837 siques. Bien que les résultats de 1'enzymolyse dépendent de l'enzyme particulière employée et de l'ester particulier traité, ce procédé donne les meilleurs résultats quand des monoesters ou monoamides doivent être transformés en phosphonate correspon-5 dant. Des substances convenables qui.sont utilisées pour l'hydrolyse enzymatique comprennent le ver de la feuille de coton homogénéisé et les tissus de mammifères, le plasma de mammifères, les aliestérases dérivées de tissus animaux, de plantes, de le-10 vures, de moisissures, des phosphatases acides dérivées de tissus animaux, de plantes, de levures et de bactéries, des phospho-diestérases, des phosphotriestérases et analogues. Les phosphomonoestérases et les aliestérases sont de préférence utilisées pour la transformation des monoesters époxy-15 dés de l'acide phosphonique, tandis que les phosphodiestérases et les phosphotriestérases sont de préférence utilisées pour la transformation des diesters d'hydrocarbyle. Des organismes qui sont capables de désaminer et de dés-estérifier les amides et esters des acides (cis-1,2-époxypropyl)-20 phosphonique et phosphonothioîque sont Nocardia carolina.» Asper-gillus niger, Helicost.ylum piriforme, Pénicillium frequentans, Toluropsis colleculose, Aspergillus fumigatus et Pénicillium vermiculatum. Les agents réducteurs, chimiques ou catalytiques, sont 25 aussi très utiles pour transformer certains dérivés dé.l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique en l'acide libre ou en un de ses sels. Ainsi, 11hydrogénolyse catalytique est efficace pour transformer divers esters d'hydrocarbyle substitués ou non en le phosphonate correspondant. Lorsqu'on utilise l'hydrogénation 30 catalytique pour transformer des groupes esters, le catalyseur préféré est le nickel Raney; on peut toutefois utiliser d'autres catalyseurs comme le palladium sur carbone, le chromite de cuivre, le noir de platine sur carbone, l'oxyde de platine (catalyseur d'Adams) et analogues. 35 L'hydrogénation catalytique est de préférences quoique non obligatoirement, conduite en présence d'une base» Des bases tertiaires comme triéthylamine, pyridine, diméthyl'aniline et analogues peuvent être utilisées de préférence; on peut toute 69 15926 •14~ 2011837 fois employer aussi avantageusement des bases primaires et secondaires. l'hydrogénation est conduite dans un solvant organique inerte comme un alcanol inférieur, par exemple méthanol et étha-5 nol; un ester d'acide monocarboxylique inférieur comme l'acétate d'éthyle; rai acide monocarboxylique inférieur comme l'acide acétique ou propionique et analogues ; un éther comme éther diméthy-lique et diéthylique et un éther cyclique comme tétrahydrofurane et analogues 5 ua hydrocarbure comme hexane, xylènes benzène et 10 analogues et des mélanges de ces solvants. En général, la réaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante et 200°C environ. Quand on emploie le nickel Raneys on opère de préférence entre 25 et 200°C environ et la température préférée avec les catalyseurs 15 palladium ou platine sur carboae est environ 25°C. La pression peut être comprise entre 1 atmosphère et p 70-105 kg/cm « D© préférences avec un catalyseur nickel Raney, la pression, peut être voisine'de la limite supérieure alors qu'avec un catalyseur palladium ou platine sur carbone, on préfère 20 une pression aussi basse que 1 atmosphère„ Des groupes typiques qui sont facilement éliminés par hydrogéaolyse sont des groupes hydrocarbyle comme alcynyle, par exemple propargyle, aryle9 par exemple phényle, des groupes hydrocarbyle substitués comme £.nitrobenzyle; £.nitrophényle, 25 benzyle, dinitrobenzènesulfényle et des restes d'esters cycliques comme le groupe O.phénylèae. En plus de cette application de l'hydrogénation catalytique à la préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phospho-nique et ses sels» 1'hydrogénolyse est aussi un moyen commode 30 pour transformer les dianhydrides cycliques de formule II (où par exemple X - X' = oxygène) ea 18acide libre ou un de ses sels. Par exemple, le dianhydride cyclique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique est traité avec un alcool, comme l'alcool benzylique, dans un- diluant aminé, par exemple la pyridine, 35 pour donner le monoester sous forme du sel d'aminé. L'hydrogénation catalytique du monoester donne alors le sel d'aminé (par exemple de pyridine) de 1'acide (ci3-1,2-époxypropylphosphonique . 69 15926 -15- 2011837 Si on désire remplacer un groupe ester par un groupe qui est plus facilement enlevé, une réaction d'échange d'ester constitue une variante commode. Par exemple, un ester diéthylique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique se prête à un inter-5 échange d'ester quand on le fait réagir avec un halogénure d'alcoyle, comme le bromure de benzyle. L'ester dibenzylique est facilement enlevé par hydrogénolyse. D'autres halogénures d'alcoyle ou d'aryle peuvent servir de façon analogue, le réactif à choisir dépendant de l'agent particulier qui doit être utilisé 10 pour la transformation ultérieure en l'acide ou le sel. De plus, la réduction chimique est utile pour transformer des esters d'hydrocarbyle, substitués ou non, en phosphonate correspondant. Les agents réducteurs utilisés comprennent le système Zn/Cu activé, le nickel Raney et des systèmes métal alcalin/base 15 comme le sodium dans l'ammoniac, ou une aminé, par exemple la triméthylamine. Un solvant comme le diméthylformamide est utilisé avec le système Zn/Cu activé et la température de la réaction peut être comprise entre 0° et 100°C, bien qu'on préfère 50®C«, Quand 20 on utilise le nickel Raney, la température peut aussi être de 0® à 100°C, les températures les plus basses, par exemple 25°C, étant préférées. Le système métal alcalin/base est ordinairement utilisé à basse température, par exemple 5°C environ. Des groupes typiques de groupes hydrocarbyle, substitués ou non, enlevés 25 par réduction chimique comprennent les groupes alcoyle activés, par exemple trichloroéthyle, et aryle, par exempl-e phényle, benzyle, dinitrobenzènesulfényle et analogues. Les agents photochimiques sont utiles pour transformer une grande variété de dérivés des acides (cis-1,2-époxypropyl)-50 phosphonique et phosphonothioîque en phosphonate ou phosphono-thioate correspondant. L'agent photochimique, comme la lumière ultra-violette, est de préférence, utilisé en milieu basique comme 1'ammoniaque, la.méthylamine ou une base tertiaire, par exemple la pyridine 55 ou le carbonate de triméthylammonium et analogues» En général, le produit à traiter est plaeé dans un récipient convenable, comme un ballon en quartz, et est irradié par de la lumière ultra-violette provenant de sources telles qu'une lampe au mer 69 15926 -16- 2011837 cure, une lampe à décharge d'hydrogène, une lampe à filament de tungstène ou même la lumière solaire. La période variable d'irradiation dépend du dérivé particulier qui doit être enlevé, et de l'intensité et de la source d'irradiation. En général, l'ir-5 radiation pourra durer d'une heure environ à trois Jours environ. De même, l'intervalle de température est variable, l'irradiation se faisant en général à la température ambiante ou à des températures légèrement supérieures, par exemple 25-50°C. Les agents photochimiques enlèvent facilement les groupes 10 hydrocarbyle, substitués ou non, comme les groupes alcoyle, par exemple méthyle, cycloalcoyle, par exemple cyclopentyle, alcényle, par exemple propényle, alcynyle, par exemple propargyle, cycloalcényle, par exemple cyclopentényle, aryle, par exemple phényle, dinitrobenzènesulfényle, benzyle, des groupes hétéro-15 cycliques, par exemple pyrryle, pyridyle, des esters cycliques, par exemple O-phénylène, des groupes anhydrides mixtes, par exemple 0-aoétyle, O-propionyle et analogues. Les agents de déplacement constituent un autre type de réactifs qui sont capables de transformer les dérivés des acides 20 cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et phosphonothioîque en phos-* phonates et pho sphonothionate s correspondants. Des agents de déplacement typiques sont, entre autres, des sels ioniques et des aminés tertiaires. Des exemples de sels ioniques comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux comme l'iodure de 25 sodium, le chlorure de lithium, le chlorure de calcium, le thiocyanate de sodium, le bromure de sodium, le bromure de calcium, le cyanure de sodium et analogues. Des types de bases tertiaires comprennent la îï-iaéthylaorpholine s la N-éthyipipéridine, la ïfjïï-diméthylpipérazine et .analogues. 30 La réaction de déplacement est de préférence conduite dans un diluant comme les alcanols, par exemple le méthanol, l'éthancl, des éthers, par exemple le tétrahydrofurane, le dio-xane, des éthers d1alccylène-glycol, par exemple le méthyl-cellosolve, 1'éthylcellosolve et diluants similaires. 35 D'une façon générale, seulement certains monoesters d'hy- drocarbyle, substitués ou non, sont transformés par des agents de déplacement. Ainsi, les monoesters de méthyle ou de benzyle sont transformés de cette façon en pliosphoiiates correspondants. 69 15926 -17- 2011837 Des agents oxydants peuvent aussi être utilisés dans le procédé de l'invention. On peut ainsi scinder des esters cycliques comme l'ester cyclique d'O-phénylène. En solution aqueuse» l'ester d1O-phénylène se transforme en le monoester de catéchol 5 qui est éliminé par oxydation dans une solution d'eau de brome. Un agent réducteur comme le bisulfite de sodium est utilisé pour enlever l'excès de brome. Les agents oxydants sont également importants dans le procédé de l'invention pour transformer les dérivés de l'acide 10 phosphonothioîque (c'est-à-dire les composés de formule I dans lesquels Z représente du soufre) en dérivés correspondants de l'acide phosphonique. Ainsi, le soufre est remplacé par de l'oxygène par traitement par des agents oxydants comme l'acide peroxy-trifluoracétique, la lumière ultraviolette, l'eau de brome ou le 15 brome et l'eau oxygénée. De même, les agents oxydants sont importants pour transformer les pyrophosphonothioates de formule III (Z = soufre, Z' = oxygène, Q = OE^)., Il apparaîtra aux spécialistes en ce domaine qu'on n'a 20 pas essayé de faire une liste exhaustive des agents hydrolysants qu'on peut utiliser selon l'invention, car l'homme de l'art connaît bien les agents hydrolysants capables de transformer les divers groupes halogénure, anhydride mixte, thioester et amide comme définis ci-dessus et dans la formule I. 25 Comme il apparaîtra de la description qui précède, les composés de formules I, II et III qui sont transformés en l'acide (cis-1,2-époxypropyl)pliosphonique ou ses sels et les agents capables de faire cette transformation sont de natures très diverses. Bien qu'il soit préférable de transformer des 30 composés de formule I dans lesquels X - 0 et I et Z sont les mêmes et représentent un halogène, OE ou ïTR^Eg (c'est-à-dire les phosphonohalogénures, phosphonates et phosphonamides), la transformation des halogénures et/ou d'esters et amides mixtes constitue un aspect important des l'invention. Ainsi, les compo-35 sés de formule I comprennent les phosphonohalogénates (Z = 0, Y = halogène, Z = OE'), les amides phosphonohalidiques (Z = O, Y = halogène, Z = EE^Eg) les phosphonohalidothioates (Z = 0, Y = halogène, Z = SE'), les phosphonamidates (l = 0, T = OE, 69 15926 -18- 2011837 Z = HR^Eg) » les phosphonothioates (Z - O, Y = OR, Z = SE' ), les phosphonamidothioates (X = Os T = SI, Z = UE^Eg), lés phosphono-dithioates (Z = O, Y = SE, Z = SE') et les dérivés correspondants de l'acide phosphonothioîque (c'est-à-dire ceux où I = S). 5 On remarquera que la transformation de ces dérivés mixtes demande souvent plus d'une opération et tin traitement avec plus d'un des agents décrits ci-dessus. Le choix de la succession particulière d'agents nécessaires pour la transformation des dérivés mixtes compris dans la formule I sera clair pour l'homme de l'art, d'a-10 près ce qui précède. Par exemple, la transformation d'un phospho-nochlorurate (Z = O, Y = chlore, Z = Q-benzyle) impliquerait un traitement initial avec un agent hydrolysant pour enlever le groupe halogène, puis, par exemple, une hydrogénation catalytique pour enlever le groupe bensyle. 15 Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 Du dichlorure (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique (0,1 mole) est ajouté goutte à goutte, en agitant, à 100 ml d1-20 eau froide, la température étant maintenue à 0~5°C pendant l'addition. Quand l'addition est terminée, on maintient à 5~10°G pendant une heure et le pH de la solution est ajusté à 8,2 par addition de soude diluée. On ajoute alors une solution aqueuse de 0,1 mole d'acétate de calcium monohydraté et, après agitation 25 pendant une heure au pH 8,2, on sépare par filtration le (-)(cis-1,2-êpoxypropyl)phosphonate de calcium précipité et on le sèche» De la même façon que décrit ci-dessus, les dibromure, difluorure, chlorofluorure et chlorobromure (-) (cis-1,2-époxy-propyl)phosphonique s sont transformés en sels alcalins de l'a-30 cide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 2 0,01 mole de l'anhydride mixte d'acide acétique et d'acide (i) (cis-1,2-épox.ypr opyl )phosphonique est ajoutée à une suspension d'oxyde de calcium dans 25 ml d'eau et le mélange est 35 chauffé à 80°C sous bonne agitation. La solution résultante est refroidie à 25°G et le sel de calcium de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique précipite. 69 15926 -19" 2011837 Exemple 5 Un mélange de bis-diamide de l'acide (i) (cis-1,2-époxy-propyl)phosphonique (0,1 mole) et de 100 ml d'eau est agité et maintenu à 50°C pendant une heure. La solution est alors refroi-5 die à 5°0 et additionnée de soude diluée jusqu'à un pH de 8,2. On ajoute une solution aqueuse d'acétate de calcium monohydraté (0,1 mole), on agite pendant 1 heure au pH 8,2, on filtre le (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium précipité et on le sèche. 10 Exemple 4 Du (i) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle (0,1 mole) est chauffé doucement à reflux dans 0,2 mole de tri-méthylchlorosilane pendant 30 minutes. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est repris dans de l'eau glacée contenant 15 une quantité catalytique d'acide chlorhydrique. Le pH de la solution est ajusté à 8,2 avec de l'hydroxyde de calcium et le (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium précipite,, Exemple 5 Du (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonochloro-amidate (0,1 20 mole) est ajouté, sous bonne agitation, à 100 ml d'eau. On agite pendant 2 heures et on ajuste le pH à 8,2 par addition de soude diluée. On ajoute alors une solution de 0,1 mole d'acétate de calcium monohydraté dans l'eau, on agite pendant 1 heure à pH 8,2, on sépare par filtration le (-) (cis-1,2-époxypropyl)phos-25 phonate de calcium précipité et on le sèche. De la même façon, on peut obtenir le même sel de calcium par hydrolyse du (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonochloruromor-pholidate. Exemple 6 30 On dissout dans 50 ml d'eau, 0,1 mole de (i) (cis-1,2- époxypropyl)phosphonate de bis-(acétoxyméthyle) et on ajoute 0,1 mole d'oxyde de calcium. La solution est chauffée sous agitation à 60-80°C. Par concentration de cette solution, sous vide, on obtient le sel de calcium de l'acide (i) (cis-1,2-époxypro-35 pyl)phosphonique. - Exemple 7 On dissout 4- g de (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle dans 40 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute t 69 15926 -20- 2011837 5 ml de soude à 25 % et on chauffe à reflux la solution pendant 2 heures. On dilue à l'eau, on extrait à 1'éther et on jette les extraits. La solution aqueuse est neutralisée au pH 6 par addition de résine IE 120. Après séparation de la résine, la solution 5 aqueuse contient le sel de sodium du méthyl (i) (çis-1,2-époxy-propyl)phosphonate. Exemple 8 A 100 ml d'eau on ajoute goutte à goutte en agitant 0,1 mole de (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurate de 10 O-isopropyle. Quand l'hydrolyse en {-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de O-isopropyle est complète, on ajuste le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique. Après deux heures à la température ambiante, on ajuste le pH à 8-9 avec de l'hydroxyde de calcium. Le sel de calcium de l'acide (£) (cis-1,2-époxypropyl)-15 phosphonique est séparé par filtration et séehé. Exemple 9 On ajoute goutte à goutte du dichlorure (£) (cis-1s2-époxypropyl)phosphonothio ïqua (0,1 soie), an agitant., à 100 ml d'eau froide tout en maintenant la température à 0-5°C pendant 20 l'addition. Quand l'addition est terminée, on maintient à 5-10^0 pendant une heure et on ajuste le pH à neutralité par de la soude diluée. A la solution de (i) (çis-1,2=>éposrypropyl)phosphono-thioate disodique (0,1 mole) on ajoute 30 g de phosphate diso-25 dique et 158 g d'acide peroxytrifluoracétique. Le mélange est agité à 0-15°C pendant 10 heures et filtré. Le filtrat est ajusté à pH 8,2 avec de la soude caustique et on ajoute 0,1 mole d'acétate de calcium monokydraté. On agite pendant 1 heure à pH 8,2, le (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium pré-30 cipité est filtré et séché. Exemple 10 Du O-benzyl-K-benz:?-.!-(ci3~1,2-époxyprop.yl)phosphonamida-te est réduit par traitement avec de l'hydrogène en présence de catalyseur au palladium et d'oxyde de calcium dans de l'eau. 35 Quand la réduction est terminée, le catalyseur est séparé par filtration. La solution aqueuse résultante est chauffée à 50-60°C pendant 30 minutes. En refroidissant et en ajustant le pH à 8-9» 1® sel de calcium de l'acide (£) (çis-1,2-époxypropyl)- 69 15926 -21- 2011837 phosphonique est précipité, lavé et séché. Exemple 11 On dissout 0,1 mole d'O-isopropyl-S-benzyl(-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate dans 100 ml de dioxane et on ajoute 5 goutte à goutte 10 ml de soude. Après une heure à la température ambiante, on ajuste le pH à 3-4 et on agite le mélange à 45°C pendant deux heures. La solution est rendue basiquofcar addition d'un excès de résine Dowex 1 sur le cycle hydroxyde. La résine est séparée et la solution est placée sur une 10 colonne de la même résine. Une chromatographie avec un tampon d'acétate de triméthylammonium donne le produit désiré, le sel de bis-triméthylammonium de l'acide (i) (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. Exemple 12 15 On agite 5 g de (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de monométhyle avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N pendant 4 heures à la température ambiante. La solution de réaction est neutralisée par addition d'un excès de résine Dowex 1 sur le cycle hydroxyde. 20 La résine est séparée et la solution est alors absorbée sur une colonne de résine Dowex fraîche sur le cycle hydroxyde. L'élution avec un tampon à l'acétate de triméthylammonium donne le produit, le (i) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis-triméthylammonium . 25 Exemple 13 On ajoute 0,1 mole de S ,S '-diéthyl (i) (cis-1,2-époxy-propyl)-phosphonodithioate dans 100 ml d'eau à 0,2 mole d'acétate d'argent dans 200 ml d'eau. Le mélange est agité et, après 20 minutes, on ajoute 10 g de chlorure de sodium et 50 ml d'eau. 30 Le mélange est filtré et le précipité lavé à l'eau. Le filtrat et les eaux de lavages réunis sont concentrés à siccité sous vide et on obtient le (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate diso-dique. Exemple 14 35 Une solution de bis-morpholide de 1'acide (i) (cis-1,2- époxypropyl)phosphoniqUe (0,1 mole) dans de l'eau est envoyée lentement à travers une colonne contenant de la résine Amberlite 120 sur le cycle hydrogène. L'éluat est recueilli dans une fiole 69 15926 -22'= 2011837 contenant de la phénéthylamine (0,1 mole). Quand tout l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique a été élué de la résine, la solution aqueuse du sel est évaporé© à siccité sous vide et donne le (£) (cis-1,2-époxypropyl)phospho;aat© de monophénéthyl-5 ammonium. Exemple 15 On dissout 0,5 g de (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de méthyle et £.nitrobenzyle dans 20 ml de cellosolve anhydre. On ajoute 2 g de chlorure de lithium et on chauffe la solution 10 sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 100°C. Le solvant est chassé sous vide, laissant comme résidu 1© (-) (cis-1,2-époxy-propyl)phosphonate de lithium et méthyle» Exemple 16 On ajoute 5 g de (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate 15 de diphényle dans 5 ml de méthanol à Î00 ml de triméthylamine. On ajoute peu à peu de petits morceaux de sodium Jusqu'à persistance de la coloration bleue. Oa, évapore l'ammoniac ©t on reprend le produit dans du méthanol. La solution est alors passée sur une colôane de résine IB 120 sur le cycle benzylammonium re-20 froidie préalablement à 5°C. L'effluent est concentré pour donner l'acide (i) (çis-1,2-épozypropyl)phosphonique sous forme de sel de bis-bengylammonium» Exemple 17 A 0,002 mole de (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate 25 de bis-(2,2,2-trichloroéthyle) dissous dans 10 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 1370 mg de Zn/Cu activé. Le mélange est chauffé sous agitation à 50°G pendant une heure et filtré. Le filtrat est traité avec 0,002 mol© de bensylamine et concentré sous vide. Le résidu qui contient l'acide (-) (çis-1,2-époxy-30 propyl)phosphonique sous forme de sel de benzylammonium, est purifié et cristallisé dans l'alcool5 le produit fond à 155-160°C. Exemple 18 A une solution d© (-) (cis-T,2-époxypropyl)phosphonate 35 de dibenzyle (091 mole) et trié t hy 1 a® ine (0,2 mole)- dans 200 ml d'éthanol 011 ajoute 2 g de catalyseur palladium sur charbon de p bois et cm agite le mélange avec de l'hydrogène sous 2,8 kg/cm 69 15926 -23- 2011837 environ à la température ambiante Jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène pour éliminer deux groupes benzyle soit complète. Le mélange réactionnel est alors débarrassé du catalyseur par filtration. La concentration du filtrat donne le (i) (cis-1,2-5 époxypropyl)phosphonate de triéthylammonium. Exemple 19 0,1 mole de (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis-cyanoéthyle est traitée avec 0,2 mole de t-butoxyde de potassium dans du clioxanne à 40°C pendant deux heures sous agitation. En 10 refroidissant à 10°C, le sel dipotassique de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique se sépare, il est séparé et séché. Exemple 20 Un mélange de 0,1 mole de (i) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de divinyle et de 100 ml d'eau contenant une quan-15 tité catalytique d'acide chlorhydrique est agité à 0°C pendant une heure. On ajoute ensuite 0,1 mole de monobenzylaminé et on chasse le solvant sous pression réduite 5 on obtient alors le (i) (cis-1,2-époxypropyljphosphonste de monobenzylamaonium qui, après recristallisation, fond à 152-155°C» 20 Exemple 21 0,1 mole de 2-acétoéthyl-cis-1-propénylphosphonate de benzyle est dissoute dans du propanol aqueux. A cette solution, on ajoute 0,5 g tungstate de sodium et on ajuste le pH à 5 avec de la soude. On ajoute 0,2 mole d'eau oxygénée et on chauf-25 fe le mélange pendant 2 heures à 50°G. On ajuàte ensuite le pH de la solution à 8,5 avec de la soude et on chauffe la solution pendant une autre heure. On chasse alors le solvant et on triture le résidu avec de 1'éther. Le résidu est essentiellement du benzyl (.-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium. 30 Exemple 22 On dissout 10 g de (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de di-t-butyle dans du t é tr a hydro fur anne et on ajoute 0,01 équivalent d'acide méthanesulfonique. Après 15 minutes de chauffage modéré, la solution est amenée à neutralité par addition:-de-35 benzylamine. Une cristallisation dans de 1'isopropanol donne l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sous forme de son sel de bis-benzylamine. 69 15926 -24- 2011837 Exemple 23 *13 g d ' O-phénylène-cis-1 -propénylphosphonate sont époxydé s dans de l'éthanol aqueux par réaction avec de l'acide peroxy-trifluoracétique pour donner l'o-hydroxyphényl(-) (cis-1,2-5 époxypropyl)phosphonate. On dissout ce dernier produit dans du carbonate de triéthylammonium aqueux à 2 % et, à cette solution, on ajoute à 20°C une solution d'eau de brome à 2 1 Après 15 minutes, on ajoute du bisulfite de sodium aqueux pour réduire l'excès de 10 brome et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. La lyophilisation du résidu aqueux dorme le (i) (cis-1,2-époxypropyl )phosphonate de bis-triéthylammonium qui est recristallisé dans de l'alcool. Exemple 24 15 7 g de (i) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle sont ajoutés à 75 ml d'une solution de carbonate de triméthyl-ammonitm & 2 % dans un récipient en quartz» La solution est irradiée avec une source de lumière ultra-violette pendant 2 heures à 25-30°0o On ajoute 5 ml de triméthylaminé. Le produit est 20 cristallisé dans l'alcool après élimination de l'eau par évapo--ration. Le produit obtenu est le sel de bis-triméthylammonium de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 25 Une solution de 10 g de (i) (çis-1,2-époxypropyl)phos-25 phonate de benzyle dans une solution aqueuse à 2 % de carbonate de triméthylammonium dans un ballon en quartz est irradiée à 25~30°0 pendant 4 heures avec une source de lumière ultra-violette. La solution est alors évaporée à siccité et reprise dans du méthanol anhydre. On fait passer la solution sur une colonne 30 de résine d'acide sulfonique (IR 120 préalablement déshydratée au méthanol) à 0-5°C, ©t 1'effluent est recueilli et ajusté rapidement au pH 5 avec de la cyclohexylamine. Par concentration, on obtient l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sous la forme du sel de monocyclohexylamine. 35 D'autres esters benzyliques qui peuvent être irradiés pour donner les sels de l'acide (i) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique comprennent les j>.chlorobenzyl, g.fluorobensyl et hydroxybenzyl (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonates. 69 15926 -25- 2011837 Exemple 26 Du diazLh.yd.ride cyclique de l'acide bis (çis-1,2-époxy-propyl)phosphonique (0,1 mole) est dissous dans 600 ml de pyridine et 300 ml d'alcool benzylique. La solution est chauffée à 5 50-70°C pendant 6 heures. L'élimination du solvant par concentration sous vide donne le monoester benzylique de l'acide (-)-(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sous forme de son sel de pyridine. La débenzylation catalytique à l'hydrogène donne l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sous la forme du sel de 10 pyridine. Exemple 27 0,1 mole d'acide bis-(-) (çis-1,2-époxypropyl)pyrophos-phonique est chauffée dans 100 ml d'eau contenantÔ,1 mole d'hy-droxyde de calcium. Après 4 heures à 100°C, on refroidit et on 15 chasse le solvant sous vide. Le résidu contient le sel de calcium de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 28 Du (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonotrithioate de S,S-diéthyle (0,1 mole) est chauffé pendant 2 heures à 45°C dans 20 une solution de 100 ml de dioxane et 100 ml d'eau. LepH de la solution est ajusté et maintenu à 3-4 par addition d'acide chlor-hydrique dilué et d'hydroxyde d'ammonium. Finalement, le mélange réactionne! est neutralisé avec de la triéthylamine et le solvant est chassé. On isole par cristallisation le sel de triéthyl-25 ammonium de l'acide (£) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioîque. A 0,1 mole de ce dernier produit et 30 g de phosphate disodique dans l'eau, on ajoute 15 g d'acide peroxytrifluor-acétique dans 100 ml de chloroforme. Le mélange est agité à 0-15°C pendant 10 heures, le pH est ajusté à neutralité et 031 30 ajoute 0,1 mole d'acétate de calcium monohydraté. Après agitation pendant une heure on sépare par filtration le (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium précipité, et on le sèche. Exemple 29 35 Une solution de 0,318 g de (-) (çis-1,2-ép oxyprop-yl) phosphonate de dibenzyle dans 25 ml de méthanol contenant 0,1 g de catalyseur palladium sur charbon de bois est hydrogénée à la pression atmosphérique. Pendant les 30 premières minutes, 44 ml i i 69 15926 -26- 2011837 d'hydrogène sont absorbés, puis l'absorption d'hydrogène cesse. Le catalyseur est séparé par filtration et on ajoute au filtrat 3 ml d'eau et 0,2 g de bicarbonate de potassium. On agite le mélange pendant 1,5 heure et on concentre sous pression réduite 5 pour obtenir un résidu solide incolore contenant du (i) Çcis-1,2-époxypropyl)phosphonate dipotassique. Exemple 30 On dissout du (±) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle (0,32 g) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 0,2 g de 10 bicarbonate de potassium et 0,1 g de palladium sur charbon de bois et on hydrogène à la pression atmosphérique. En 50 minutes environ on a absorbé 40 ml d'hydrogène et l'absorption cesse. On filtre la solution pour séparer le catalyseur et on chauffe la solution sous vide ce qui donne un solide incolore consistant 15 en le sel dipotassique de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qui est caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire. Exemple 51 On dissout du méthoxyde de sodium (10,8 g, 0,2 mole) 20 dans 100 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute une solution de (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis-(2-nitroéthyle) (28,4 g, 0,1 mole) (préparé comme indiqué plus loin) dans 150 ml d'éthanol. Le mélange résultant est agité pendant 3 heures et le produit blanc, constitué par du (-) (cis-1,2-époxypropyl)-25 phosphonate disodique, est filtré, lavé avec 100 ml d'éthanol et séché au vide à 60°C« La matière de départ est préparée comme suit : Bu (cis-1,2-époxyDropyl)phosphonate de bis-(2-aminoéthy-le) racémique (22,6 g, 091 mole) est ajouté à un mélange isopro-30 panel-eau 4:1 (240 ml) à 70°C contenant en dissolution de l'acide (+)taxtrique (15 >0 g, 0 69 15926 -27- 2011837 On prépare une solution de nitrite de sodium (20,7 S» 0,3 mole) et de cobaltinitrite de sodium (80,0 g, 0,2 mole) à la température ambiante, et on l'additionne de 200 ml de benzène. A cette solution on ajoute 0,1 mole du (+)tartrate obtenu précé-5 demment. On agite le mélange pendant 2 heures et on sépare la couche benzénique contenant le produit, on la lave à l'eau et on l'évaporé à sec sous vide pour obtenir le (-) (cis-1,2-époxypr opyl )phosphonate de bis-(2-nitroéthyle) sous la forme d'une huile. 10 Exemple 32 Du îr,îT,-bis-^""(+)-a-phénéthyl_7 (-) (cis-1,2-époxypropyl) phosphorodiamidate préparé comme ilést indiqué plus loin (33»9 g» 0,1 mole) est agité avec 200 ml de pyridine et on ajoute de l'anhydride acétique (22,4 g, 0,22 mole). On agite le mélange pen-15 dant 20 minutes à 25°C en refroidissant au bain de glace. On ajoute 50 ml d'eau et 50 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange à 60°C pendant une heure pour hydrolyser 1'intermédiaire9 constitué par du N,lT,-diaeétyl-H,]ïT'-bis-/~(+)-a-phénéthyl_7 (-)-(çis-1,2-époxypropyl)phosphorodiamidate. On ajoute encore 400 ml 20 de pyridine et on évapore la solution à 100 ml sous vide. On ajoute 300 ml d'eau et on extrait le mélange avec 3 portions de 125 ml de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est ajustée à pïï 8,8 avec de la soude. On ajoute de l'acétate de calcium monohydraté (17,6 g, 0,1 mole) dans 100 ml d'eau. Le produit préci-25 pité, (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium monohydraté, est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide à 60®C* Le corps de départ pour cet exemple est préparé comme suit ; Dans 400 ml de benzène, du dichlorure d'acide (cis-1,2-30 époxypropyl)phosphonique racémique (0,1 mole) est traité avec de la K-méthylmorpholine (20,2 g, 0,2 mole) et de la (-r)-a-phénéthylamine (24,2 g, 0,2 mole). Le mélange est agité à. 60®C pendant 5 heures. Le chlorhydrate de ïï-méthylmorpholime est filtré du mélange chaud. Le benzène chaud est chassé sous vide. Le 35 concentré solide est dissous dans 200 ml de. méthanol chaud, la solution est refroidie à 0°C et le produit blanc, le M,IT9-bis-/~(+)-a-phénéthyl_7-(~) (cis-1,2-époxypropyl)phosphorodiamidate, est filtré, lavé au méthanol et séché à 40°C sous vide. 69 15926 -28- 2011837 Exemple 33 40 ml d'un milieu consistant en 0,8 % d'un bouillon nutritif, 0,2 %d'extrait de levure, 3 % de cérélose et 0,3 % d'extrait de malt est mis en autoclave pendant; 15 minutes dans une fiole 5 d'Erlenmeyer de 250 ml à 121°C et sous 1,05 kg/cm , Le milieu est alors inoculé avec un inoculum venant d'une culture gélosée d'Aspergillus niger EERL-67 et la fiole est mise en incubation sur un agitateur mécanique (220 t/mn) à 28°C jusqu'à ce que les cultures soient bien développées (4 jours). 10 ml du bouillon 10 de fermentation sont alors transférés aseptiquement dans un tube centrifuge et les cellules sont séparées à 25*000 x g. Le liquide surnageant est jeté et les cellules sont remises en suspension dans 4 ml d'un tampon d'(hydroxyméthyl)aiiiinométhane 0,05 M ajusté à pïï 8,0. 2 ml de la suspension de cellules résultante sont 15 alors transférés aseptiquement dans un tube à essais stérile de 20 x 200 mm contenant 200 Y da monométhyl (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de sodium racémique dans 2 ml d'un tampon à pH 8,0 de 0,005 (hydroxyméthyl)-aminométhane, Le tube est mis en incubation pendant 48 heures à 28°C sur un agitateur mécanique. Le 20 bouillon incubé est centrifugé à 25.000 x g et le liquide surnageant est examiné pour son activité biologique par essais sur disque avec Proteus vulgaris MB-838 (ATGC 21100 et EEffîL B-3361) et on constate qu'il a une zone d'inhibition de 26 mm indiquant la présence d'un sel de l'acide («•) (cis-112-ép oxyp r o py 1 ) pho spho -25 nique. Des tubes témoins contenant (1) 2 ml de suspension de cellules plus 2 ml de tampon à pH 8,0 (bydroxyméthyl)-amino-méthane (tampon Tris) et (2) 4 ml du même tampon contenant 200 T de monométhyl (cis-1}2-époxypropyl)phosphonate de sodium 30 racémique sont également mis en incubation pendant 48 heures à 28°G. Le liquide surnageant de chacun de ces tubes de contrôle ne donne aucune inhibition à l'essai avec Proteus vulgaris. L'essai avec proteus vulsaria MB-838 est conduit .comme suit s . ' 35 La culture à examiner est maintenue sous foxxc.3 d'une cul ture sur gélose nutritive (Difco) plus un extrait de levure à 0,2 % (Difco). Les cultures inoculées sont incubées à 37°G pendant 18-24 heures et stockées au réfrigérateur pendant tuae se 69 1S926 -29- 2011837 maine, des cultures fraîches étant préparées chaque semaine. On prépare chaque jour l'inoculum pour les plaques d'essai en inoculant une fiole Erlenmeyer de 250 ml contenant 50 ml de bouillon nutritif (Difco) plus un extrait de levure à 0,2 % 5 (Difco) avec des raclures de la culture. La fiole est mise en incubation à 37°C ou en agitateur pendant 18-24 heures. Le bouillon de culture est alors ajusté à une transmittance de 40 % à une longueur d'onde de 660 myu en utilisant un Spectronic 20 de Bausch & Lomb par addition à la culture d'une solution d'extrait 10 de levure à 0,2 %. On se sert, comme témoin, du bouillon non inoculé. On utilise 30 ml du bouillon ajusté pour inoculer 1 litre du milieu. De la gélose nutritive (Difco) plus de l'extrait de levure à 2 % (Difco) sont utilisés comme milieu pour l'essai. On 15 prépare ce milieu, on le stérilise par autoclavage et on le laisse refroidir à 50°C. Après inoculation du mélange, on en ajoute 10 ml à des plaques de Pétri stériles et on laisse le mélange se solidifier. Des échantillons du liquide surnageant à essayer sont di-20 lués dans le Tampon Tris 0,05 M à pH 8,0 à une concentration appropriée. Les disques sont plongés dans la solution d'essai et sont placés sur la surface de la plaque d'essai; normalement, on place deux disques pour chaque échantillon sur une seule plaque opposés l'un à l'autre. Deux disques plongés dans une solution à 25 0,4 unité par ml d'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sont placés sur la plaque en position alternée avec les échantillons. Les plaques sont incubées à 37°0 pendant 18 heures et on détermine le diamètre en mm des zones. L'efficacité de l'échantillon est déterminée avec un nomographe ou d'après la courbe 30 standard. 1 mg d'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique pur contient 357 unités, une unité étant la concentration du produit qui donne un diamètre de zone de 28 mm. Exemple 34 Avec le mode opératoire de l'exemple 33, en utilisant 35 Ashbya gossypii NRRL Y 1056 au lieu d'Aspergillus niger, le liquide surnageant a une zone d'inhibition, de 18 mm dans l'essai à Proteus vulgaris. Exemple 35 A 40 ml d'un milieu stérile consistant en 0,8 % de bouil- 69 15926 -30- 2011837 Ion nutritif, 0,2 % d'extrait de levure, 3 % de cérélose et 0,3% d'extrait de malt dans de l'eau distillée ajusté à pH 7>0 dans . une fiole Erlenmeyer de 250 ml, on ajoute un inoculum d'Aspergil-lus niger NERL 67 venant d'une culture sur gélose. La fiole ino-5 culée est incubée sur un agitateur mécanique tournant à 220 t/mn avec une course de 50 mm environ, à 28°0 pendant 4 jours. 10 ml du bouillon de fermentation résultant sont alors transférés aseptiquement à une centrifugeuse et les cellules sont séparées à 25.000 x g. Le liquide surnageant est jeté et les cellules sépa-10 rées sont remises en suspension dans 4 ml de Tampon Tris 0,05 à pH 8,0. 2 ml de la suspension de cellules résultante sont alors transférés aseptiquement dans un tube à essais stérile de 20 x 200 mm contenant 200 "S' de ÏÏ,N!-tétraéthyl (cis-1,2-époxypr opyl) phosphonamide racémique dans 2 ml de Tampon Tris 0,05 à. 15 pH 8,0. Le tube est alors incubé pendant 48 heures à 28°C dans un agitateur mécanique tournant à 220 t/mn avec une course de 50 mm environ. Après incubation, les cellules sont séparées par centrifugation et le liquide surnageant est essayé pour son activité biologique avec Proteus vulgaris MB-838. On trouve une 20 zone d'inhibition de 38 mm. Exemple 36 A une solution de 24 g de l'ester salicylique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, préparé par époxydation de l'ester salicylique de l'acide cis-propénylphosphonique, on 25 ajoute 17 g d'oxyde dé calcium et on chauffe la solution résultante à 100°C pendant une heure. Par refroidissement de la solution, le (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium précipite et est séparé par filtration, puis est séché. Exemple 37 30 Une suspension de 27»8 g de l'ester N,N,N',N'-tétraméthyl- di-(2-amino)éthylique de l'acide (ois-1,2-époxypropyl)phosphonique dans 100 ml de xylène est chauffée à 100°0 pendant 4 heures sous agitation. La suspension résultante du sel de NjNjÏJ' ,N'-tétraméthyl tétrahydropyrasine de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)-35 phosphonique est filtrée pour isoler le sel sous forme solide. Ce sel est transformé en sel de calcium selon les procédés décrits da$.s les exemples. 69 15926 -31- 2011837 Exemple 38 A 300 ml d1 hydroxyde de calcium 1 N on ajoute 27,4 g de (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de di-(2-hydroxy-2~méthyl)pro-pyle, préparé par époxydation du cis-propénylphosphonate corres-5 pondant, et on chauffe à reflux le mélange résultant à 100°C pendant 1 heure. Par refroidissement, le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de calcium précipite ; on le sépare par filtration. Exemple 39 A 300 ml d'une solution saturée d'hydroxyde de baryum, 10 on ajoute 3S,1 g de di-(l-éthoxycarbonyl)acétonyl (cis-1,2- époxypropyl)phosphonate, obtenu par époxydation de l'ester cis-propénylphosphonate correspondant, et le mélange résultant est chauffé à 50°C sous agitation pendant 2 heures, le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de baryum qui précipite de la solution 15 est séparé par filtration et séché. Exemple 40 A une solution de benzyl 2-acétoéthyl-(çis-1,,2-époxy-propyl)phosphonate dans 150 ml de propanol aqueux (50 s 50), obtenu en traitant l'ester cis-propénylphosphonate avec de l'eau 20 oxygénée (0,2 mole) en présence de 0,5 g de tungstate de sodium à pH 5,0, on ajoute une solution de soude à pH 8,5 et le mélange réactiomael résultant est chauffé à 50°G sous agitation pendant 1 heure, la solution résultante contenant le benzyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium est évaporée sous vide et le 25 résidu résultant est trituré à 1*éther, et filtré; on obtient le résidu par évaporation. L'éther est dissous dans 100 ml de méthanol et est hydrogéné en présence de 10 g de triéthylamine et de 1 g de palladium sur charbon de bois comme catalyseur„ Quand l'absorption d'hydrogène cesse, la solution est filtrée pour 30 éliminer le catalyseur et est évaporée sous vide pour donner le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de triéthylammoniumo Exemple 41 53,4 g de bis-2,4-dinitrobenzènesulfényl (çis-1,2-époxypr opyl)phosphonate (0,01 èole), préparé par "époxydation de l'es-35 ter d'acide cis-propénylphosphonique, dans 500 ml d5éther contenu dans une fiole en Pyrex sont irradiés sous reflux en atmosphère d'azote avec une lampe à vapeur de mercure de 125 w* On fait passer un courant d'azote dans la fiole, puis dans deux 69 15926 -32- 2011837 flacons laveurs en série contenant de la soude caustique 0,1 U. La réaction est suivie par essai infrarouge et ultraviolet. Quand la réaction est terminée le mélange est filtré et le filtrat est traité avec 10,7 g de benzylamine(0,01 mole). On agite 5 pendant une demi-heure, on filtre le (cis-1,2-époxypropyl)phos-phonate de monobenzylammonium et on le sèche. Exemple 42 A une solution agitée de bis-2,4-dinitrobenzènesuifényl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate {0,01 mole) dans du méthanol, 10 on ajoute du thiosulfate de sodium (0,10 mole) dans de l'eau. Après 4 heures, le méthanol est chassé sous pression réduite à 25°C. Le mélange aqueux est alors filtré et le pH du filtrat est ajusté à 8,2 avec de la soude diluée. On ajoute une solution aqueuse d'acétate de calcium monohydraté (0,01 mole) et, après 15 avoir agité pendant 1 heure à pH 8,2, on filtre le (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de calcium, précipité et on le sèche. Exemple 43 Une solution de bis-2,4-dinitrobenzènesuifényl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate (0,1 mole) dans un mélange de benzène 20 et de méthanol 1:1 est agité avec 3-4 cuillerées de nickel Raney préparé par agitation du catalyseur avec de l'acide acétique à 80 % et lavage à l'eau jusqu'à neutralité. Quand la coloration jaune de la solution a disparu, on filtre le mélange et on le traite avec 0S1 mole de benz.y lamine. Par concentration, on ob-25 tient le sel de monobenzylammonium de l'acide (cis-1,2-époxy-propyl)phosphonique. Exemple 44 Une solution agitée de bis-phtalimidométhyl (cis-1,2-époxypropyl ) phosphonate (0,1 mole) dans de 1'éthanol est traitée 30 avec de 1'hydrate d'hydrazine (0,2 mole). Après agitation pendant 3 heures à 25°0, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorbydriaue dilué et on agite pendant mie demi-heure à 25°C. Le mélange est filtré et le filtrat est dilué avec 100 ml d'eau. Le pH est ajusté à 8,2 par addition de soude diluée et on ajoute 35 de l'acétate de calcium monohydraté (0S1 mole). Le mélange résultant est agité pendant une demi-heure à pH 8,2 et on filtre alors le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium précipité et on le sèche» 69 15926 -53- 2011837 Exemple 45 Une solution de (cis-1,2-épox.ypropyl)phosphonate de di-phényle (0,1 mole), préparéepar époxydation du cis-propényl-phosphonate de aiphényle, et de triéthylamine (0,1 mole) est 5 traitée avec 2 g de platine sur charbon de bois et le mélange est agité avec de l'hydrogène sous 2,8 kg/cm à la température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène pour 1'élimination des deux groupes phényle soit terminée. On sépare alors le catalyseur par filtration. La concentration du filtrat donne le 10 (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de mono-triéthylammonium. Exemple 46 Du (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de mono-(-)-ménthyle (27,6 g, 0,1 mole) préparé comme décrit ci-après est dissous dans 100 ml d'eau contenant du bicarbonate de triméthyl-15 ammonium (28,6 g, 0,2 mole). Cette solution est placée dans un récipient de quartz et est irradiée à la lumière ultra-violette à 25-30°C pendant 4 heures. La solution est évaporée sous vide jusqu'à un poids de 75 g e"k on ajoute 200 ml d'isopropanol. Le produit précipité est aîgité pendant 2 heures., filtré et lavé 20 avec 50 ml d'un mélange froid d'isopropanol et eau 4:1. Le produit, le (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(triméthyl-ammonium), est utilisé pour la préparation des sels disodique ou de calcium. Du (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis-(triméthyl-25 ammonium (équivalant à 51j2 g de sel sec, 0,2 mole) est mis en bouillie dans 250 ml de méthanol. À cette bouillie, on ajoute 21,6 g de méthoxyde de sodium dissous dans 250 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante et on ajoute alors 200 ml d'isopropanol. Le mélange réactionnel 50 est concentré sous vide à 400 ml et filtré, Le produit blanc, constitué par du (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique, est lavé avec 200 ml d'isopropanol et séché à poids constant. Ce produit a une rotation de „ = -14° (C = 5 %» eau). Du (cis-1,2-époxypr opyl )phosphonate de monobenzylammoninm 55 racémique (24,5 g» 0,1 mole) est dissous dans 125 ml de méthanol à 0°C et la solution est envoyée à travers 500 ml d'une résine échangeuse d'ions de polystyrène fortement acide sur le cycle acide (H+) (IR-120) à une vitesse de 20 ml/minute. L'effluent 69 15926 -34- 2011837 est recueilli dans 200 ml de pyridine et on lave avec 500 ml de méthanol froid. Cette solution est concentrée sous vide à un volume de 100 ml. A ce concentré, on ajoute 100 ml de pyridine anhydre puis 200 ml de toluène anhydre dans lequel sont dissous 5 20,6 g (0,1 mole) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et 15>6 S (0,1 mole) de (-) menthol. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 6 heures. La N ,N '-dicyclohexyl-urée cristallisée est séparée par filtration, lavée avec 100 ml de toluène et les liquides mères réunis sont concentrés à sec 10 sous vide à une température maximale de 40°C. On ajoute 300 ml de toluène anhydre et on reconcentre la solution à sec sous vide à une température maximale de 40°C. On ajoute goutte à goutte 1 litre d'éther de pétrole en 1 heure à l'huile violemment agitée. On agite encore pendant 1 heure, on filtre les solides hy-15 groscopiques et on les fait passer rapidement dans un exsicca-teur à vide où ils sont séchés à 1-5 œm jusqu'à poids constant. Le (-) (cis-1,2-epoxypropyl)phosphonate de mono-(-)-menthyle fond à 145-175°0 avec décomposition. Exemple 47 20 0,1 mole de bis-ïT-acétyl(-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphô- ramidate, qui peut être préparé par époxydation du composé propé-nylique correspondant, est chauffée dans 100 ml d'eau à 40°C pendant une heure* La solution est refroidie à 0-5°C et soigneusement ajustée à pH 8,2 avec de la soude diluée. On ajoute une 25 solution d'acétate de calcium (0,1 mole"), et on agite le mélange pendant 2 heures. On sépare le (£) (cis-1,2-époxypropyl)phospho-nate de calcium. Exemple 48 0,1 mole de bis-H-phényl (i) (cis-1,2-époxypropyl)phos-30 phoramidate, qui peut être préparé par époxydation du composé propénylique correspondant, est mise en suspension dans 0,2 mole de nitrite de sodium aqueux à 0°C et est acidifiée à l'acide chlorhydrique. Le mélange est chauffé rapidement à 50°C pour se transposer. On chauffe lé sel de diazonium à 75°C pour le décom-35 poser et on dilue la solution avec 0,1 mole de benzylamine. On concentre la solution sous vide pour précipiter le sel de benzylammonium de l'acide (£) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Le sel est recristallisé dans de l'alcool» 69 15926 -35- 2011837 Exemple 49 A 0,1 mole de bis énol phosphonate dans 50 ml d'eau, que l'on peut préparer en faisant réagir de l'acide cis-pr opériyl-phosphonique avec du chlorure de ÏT-méthylphényl isoxazolium et 5 en époxydant ensuite le produit obtenu, on ajoute suffisamment de potasse pour élever le pH à 8,2 et effectuer la scission de l'ester énolique. Le N-méthyl |3-benzoylacétamide mis en liberté est extrait au chloroforme et on isole par concentration le sel dipotassique de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique; on 10 le sèche. Exemple 50 A 0,05 mole de bis Sf-acétamidino (-) (cis-1, 2-époxypr opyJ) phosphoramidate, préparé par époxydation du dérivé correspondant de l'acide cis-propénylphosphonique, on ajoute de la soude diluée 15 pour avoir un pH de 8,2. Le mélange est agité pendant 4 heures à 40°C puis concentré pour donner le/éel de guadinyle de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 51 A 0,05 mole du phosphate d'alcoxyvinyle préparé en fai-20 sant réagir de l'acide cis-propénylphosphonique avec 0,1 mole d'éthoxyacétylène et en époxydant ensuite le produit de réaction*, on ajoute 0,8 mole de méthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. On chasse sous vide l'acétate d'éthyle libéré et l'excès de méthanol. Le phosphonate qui reste est chauffé à 25 reflux avec un excès de triméthylchlorosilane pendant 30 minutes, rectifié sous vide et dilué avec 50 ml d'eau, puis ajusté à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique. On élève le pH à 8,2 avec de l'hydroxyde de calcium et on isole le (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium précipité. 30 Exemple 52 0,1 mole du bis imidoyl phosphonate, formé en faisant réagir de l'acide cis-propénylphosphonique avec du dicyclohexylcarbodiimide et en époxydant ensuite le produit de réaction, est chauffée à 40°G dans de la soude diluée à pH 8 pendant 15 minutes. 35 L'urée est séparée par filtration et l'acide phosphonique libéré est isolé sous la forme du sel de dibenzylammonium.de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 69 15926 -36- 2011837 Exemple 55 0,05 mole de monocyanuryl-(i) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate obtenu en époxydant le produit de réaction de l'acide cis-propénylphosphonique et du chlorure de cyanurile, est 5 agitée avec de l'ammoniaque concentrée pendant 50 minutes. Le mélange est alors ajusté à pH 7»0 et l'acide phosphonique libéré est isolé sous la forme du sel de calcium de l'acide (-)-(c is-1,2-époxypropy1)phosphonique par addition d'hydroxyde de calcium. 10 Exemple 54- A 0,1 mole de l'oc-pyridylphosphonate, préparé par époxydation du phosphonate correspondant obtenu à partir d'acide cis-propénylphosphonique et de carbonate de di-a-pyridyle, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 5j0 à 0°C. Le mélange 15 est agité pendant 1 heure puis chauffé à 20°C. L'acide (£) (cis-» 1,2-époxypropyl)phosphonique libéré est isolé sous la forme de son sel de calcium par addition d'hydroxyde de calcium. Exemple 55 0,1 mole du dérivé bis N-carbamoyl du phosphoramidate 20 décrit à l'exemple 4-9, préparé par époxydation du phosphorami- * date correspondant obtenu par condensation d'urée et de propényl-phosphorodichloridate, est agitée à 0°C avec 100 ml d'acide chlorhydrique dilué à pH 5 pendant 30 minutes^ La solution est alcali» nisée avec de l'acétate de calcium et concentrée pour donner le 25 sel de calciup. de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phcsphonique. 0,1 mole de (i) (cis-1,2-ép oxypropyl)phosphonate de pié-ryle, qui peut être préparé par époxydation du composé propény-lique correspondant, est agitée dans 100 ml d'ammoniaque concen-30 trée.pendant 10 minutes. L'excès d'ammoniaque est chassé sous vide et le résidu est dissous dans de l'eau. Par addition d'hydroxyde de calcium, on précipite le (-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de calcium. Gomme on l'a montré dans les exemples qui précèdent, les 35 procédés selon 1'invention peuvent être appliqués aux racémates ou aux énantiomères individuels pour produire 1'acide phosphonique racémique ou énantiomère ou un sel. Gomme on le voit, les procédés pour transformer les dérivés ester ou amide résolus 69 15926 -37- 2011837 sont particulièrement intéressants car l'acide (-)phosphonique et ses sels sont des bactéricides très actifs. Quand on produit par les procédés selon l'invention des mélanges énantiomères de l'acide (cis-1,2-ép oxypr op.yl)phosphoni-5 que ou de ses sels, de tels mélanges peuvent être résolus ou séparés pour donner les énantiomères individuels par des procédés connus. Ainsi, les sels des bases optiquement actives ont un intérêt particulier car ils peuvent être utilisés pour séparer 10 les mélanges d1énantiomères isomères produits par les réactions décrites. De cette manière, on peut séparer ou dédoubler les énantiomères contenant des isomères dextrogyres et lévogyres spéculaires, non superposables, en formant un sel diastéréomère avec un composé, tel qu'une base, formant un sel optiquement ac-15 tif. Par exemple, quand un mélange des formes optiquement actives de l'acide phosphonique est combiné avec une base ayant un centre optiquement actif, il se forme deux diastéréomères dont les propriétés sont différentes et qui peuvent être séparés par des méthodes connues comme la cristallisation fractionnée. Gomme 20 exemples de bases optiquement actives, on peut citer la quinine, la brucine, le (+)a-phénéthylamine, la (-)a-phénéthylamine, le (+)amphétamine et autres bases connues. En variante, les mélanges énantiomères peuvent être séparés par d'autres méthodes connues comme la séparation des esters, amides et autres stéréoisomères 25 ou par des procédés biologiques qui opèrent une scission sélective des esters ou amides ou consomment l'un des"isomères énantiomères. Les dérivés ester et amide de l'acide (cis-152-époxypr opyl) phosphonique qui sont transformés en l'acide lui-même ou 30 un de ses sels selon l'invention peuvent être préparés par époxydation de l'acide cis-propénylphosphonique correspondant ou par traitement d'un acide éthylphosphonique 1,2-disubstitué, dans lequel l'un des substituants est un radical hydroxy ou un substituant oxy fonctionnellement équivalent et le second subs-55 tituant est un groupe qui se sépare dans les conditions permettant la formation du cycle époxy. Ainsi, selon le premier procédé, un acide cis-propénylphosphonique de formule : o 69 15926 "î8" 2011837 0 1 T / CH-,CH = CE Pv 3 \ 1 Z " 1 1 5 dans laquelle Y représente OE, SE, ou EE, EP et Z représentent 11 11 OE , SR ou SE, E2 et E , E et E^ sont comme définis précédemment, est amené à réagir avec un agent époxydant pour produire le composé d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique correspondant. Diverses méthodes peuvent être utilisées pour effectuer 10 11époxydation désirée. Une des meilleures méthodes pour époxyder la double liaison éthylénique consiste à traiter ledit composé avec de l'eau oxygénée (peroxyde d'hydrogène). Bien qu'on puisse utiliser l'eau oxygénée seule, on préfère conduire la réaction en 15 présence d'un peracide minéral approprié. Le peracide minéral est quelquefois appelé catalyseur, bien que son rôle exact ne soit peut-être pas celui d'un catalyseur au sens classique et qu'il puisse participer à la réaction comme agent époxydant. Quoi qu'on puisse ajouter le peracide lui-même au milieu réac-20 tioimel9 on préfère en général ajouter l'acide minéral au mélange réactionnel, le peracide étant formé in situ par réaction avec l'eau oxygénée. Des catalyseurs particulièrement utiles sont les peraeides du tungstène, du vanadium et du molybdène, soit comme acides simples soit comme polyacides, y compris les 25 hétéropolyacides. Les acides minéraux sont en général employés sous forme de sels neutres, comme des sels de métal alcalin, par exemple du tungstate de sodium ou de potassium, du tungstate d'ammonium, des sels de métaux alcalino-terreux comme le tungstate ou le vanadate de calcium ou de baryum, des sels de métaux 30 lourds dont des exemples sont le vanadate de zinc, le tungstate de zinc, le tungstate d'étain, le molybdate d'étain, le tungstate d'aluminium et le molybdate d'aluminium. En plus des peraeides simples, on peut employer des hétéropolyacides dont des exemples sont les acides hétéropolytungs-35 tiques d'arsenic5 d'antimoine et de bismuth. De même, on peut utiliser comme catalyseur les acides hétéropolymolybdiques et hé t é r op olychr omique s de soufre, de sélénium ou de tellurei En générais 1-9s hétéropolyacides des éléments acidogènes du groupe 69 15926 -29- 2011837 YI de la classification périodique sont satisfaisants. D'autres catalyseurs qui conviennent, bien que moins efficaces que ceux qu'on vient de nommer, sont les carbonates, bicarbonates et phos phates alcalins par exemple le carbonate de sodium, le bicarbo-5 nate de potassium, le phosphate de sodium et le phosphate disodique. Pour obtenir les meilleurs résultats, on utilise au moins 0,1 % de catalyseur (en poids du composé d'acide phosphonique). De plus grandes quantités ne sont pas nuisibles et on peut employer jusqu'à 30 % si on le désire. On préfère utiliser de 0,25 10 à 5 % environ (en poids du propénylphosphonate). Il est commode de conduire la réaction à des températures comprises entre 0°G et 90°C environ et, de préférence, entre la température ambiante et 80°C environ, et à un pH compris entre environ 3»0 et 11,0 et de préférence entre 4,0 et 6,0 environ. A un pH inférieur à 4,0 15 il est préférable d'opérer à des températures inférieures à 15°G environ, pour éviter ou réduire la décomposition du composé d'acide époxypropylphosphonique désiré. Aux valeurs plus élevées de pH (au-dessus de 8,0), l'eau oxygénée se décompose à une vitesse appréciable et ddit être remplacée pendant la réaction. 20 On obtient de bons résultats en dissolvant le composé d'acide phosphonique ou le mettant en suspension dans le solvant en ajustant le pH, à la valeur voulue, en ajoutant le catalyseur et finalement l'eau oxygénée. On peut agir sur la vitesse et la température de la réaction par la vitesse d'addition du peroxyde 25 Pour avoir les meilleurs résultats on utilise au moins une mole de peroxyde par mole du composé d'acide phosphonique et il est préférable d'utiliser au moins environ 3 moles de peroxyde par mole de phosphonate. De plus forts excès ne sont pas nuisibles. On emploie de préférence comme milieu solvant l'eau et/ 30- ou des alcools compatibles avec l'eau oxygénée, des alcools appropriés étant les alcanols inférieurs comme le méthanols l'é-thanol, le propanol ou le butanol. Si on le désire, des agents de chélation comme l'acide éthylènediamine-tétracétique, l'acide éthylènediamine-diacétique, la glycine ou la {3-alanine peuvent 35 être présents pendant la réaction d"époxydation de façon à séquestrer les métaux lourds comme le fer, le nickel ou le cuivre qui tendent à.catalyser la décomposition de l'eau oxygénée. Quand la réaction d1époxydation est terminée on décom- 69 15926 -40- 2011837 pose l'excès d'eau oxygénée, le composé d'acide époxypropylphos-phonique substitué peut être recueilli par séparation des composés minéraux, suivie d'une cristallisation ou d'une évaporation à sec du mélange réactionnel. 5 En variante, les composés de l'acide époxyéthylphospho- nique de l'invention peuvent aussi être obtenus par réaction du propénylphosphonate avec un peracide organique comme les acides peracétique, perbenzoïque, perbenzoïque substitué, monoperphtali-que, performique ou peroxytrifluoracétique, de préférence à des 10 températures comprises entre environ -10 et 150°C. Ainsi, les esters propénylphosphonates sont époxydés au mieux par réaction avec l'acide peroxytrifluoracétique. Des peroxyanhydrides peu- ; vent aussi être employés comme source des peroxyacides si on le désire. Cette peroxydation est de préférence conduite dans des ! 15 solvants hydrocarbonés inertes comme le chloroforme, le chlorure !- de méthylène, le benzène, le toluène, la pyridine ou l'acétate d'éthyle. La durée de réaction n'est pas critique et on préfère, bien entendu, poursuivre la peroxydation jusqu'à ce qu'on ait pro- ' duit le maximum d'époxyde. En général, on utilise un excès molai- \ 20 re de peracide organique pour obtenir les meilleurs résultats, - j QïVÉœéfère tamponner le milieu réactionnel quand on emploie des j peraeides qui se décomposent, pendant la réaction, en acides j forts, par exemple 1'acide peroxytrifluoracétique. le phosphate disodique est un exemple d'un tampon convenable. Les produits dé-25 sirés peuvent être isolés par des méthodes connues de l'homme de l'art,par exemple par décomposition de l'excès d'acide perorga- J nique et élimination du ou des solvants» En outre, d'autres méthodes connues pour la préparation des époxydés peuvent être employées pour préparer les nouveaux 30 composés selon l'invention. De telles méthodes qui peuvent être mentionnées comprennent la réaction des composés d'acide propé-nylphosphonique avec un hydroperoxyde organique comme 1'hydroperoxyde de t—»'butyle, avec l'eau oxygénée en présence d'un ni- ; trile comme 1* acétonitrile, le propionitrile et le benzonitrile, 35 avec 1 'oxygène en présence de catalyseurs appropriés comme les •; tungstates ou vanadates alcalins, avec un sel métallique oxydant comme le trioxyde de chrome ou un permanganate alcalin, avec un hypohalite alcalin comme 11hypochlorite ou 1chypobromite j de sodium ou potassium, avec de l'oaoae en présence soit d'une t 69 15926 -41- 2011837 oléfine agissant comme donneur soit d'un composé formant avec l'ozone tin produit d'addition 1:1 qui se décompose pour libérer de l'oxygène sous une forme très active.} ou avec un perborate ou perphosphate d'alcoyle. 5 Les composés d'acide cis-propénylphosphonique peuvent ê- tre préparés par réduction sélective du composé d'acide 1-propy-cylphosphonique correspondants par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur en métal noble ou de nickel Eaney selon des méthodes connues. Les composés d'acide cis-propénylphospho-10 nique peuvent aussi être préparés à partir des acides libres par des méthodes connues, l'acide cis-propénylphosphonique étant obtenu par réduction sélective de l'acide propynylphosphonique. En variante, on peut préparer les dérivés d'acide phosphonique et phosphonothioîque en soumettant un acide propylphos-15 phonique ou phosphonothioîque de formule A B f y 1 ' ^ CE,C CE 5 Z 20 dans laquelle ï, î et Z sont comme définis précédemment, à des conditions permettant de former le cycle époxyde. Dans la formule ci-dessus au moins l'un des substituants A ou B doit être un radical hydroxy ou un autre substituant oxy fonctionnellement équivalent et l'autre substituant A ou B peut être tout groupe 25 qui se sépare et est déplacé dans les conditions de la réaction pour donner le produit époxyde désiré. Ainsi, A et B peuvent être des groupes hydroxy, halogé-nés, par exemple du chlore, du brome, de l'iode et analogues, azido, alcanoyloxy inférieur, par exemple acétoxy, propionyloxy, 30 et analogues, alcanoyloxy inférieur substitué par un radical tri-halométhyle comme trichloroacétoxy, trifluoroacétoxy, 3,3,3-tri-fluoropropionyloxy, 5,3,3-trichloropropionyloxy et analogues, hydrocarbylsulfonyloxy comme alcane(inférieur)suifonyloxy, par exemple méthane suifonyloxy, éthanesuifonyloxy et analogues, aryl-35 suifonyloxy, par exemple phénylsulfonyloxy et analogues, alcaryl-sulfonyloxy, par exemple tolylsulfonyloxy et analogues, araleoyl-sulfonyloxy, par exemple benzylsùlfonyloxy et analogues, aroyloxy par exemple benzoyloxy, 4-tolyloxy: 2-naphtoyloxy et analogues, 69 15926 -42- 2011837 aralcanoyloxy, par exemple benzylearbonyloxy, naphtylcarbonyloxy et analogues, trialcoylammonium inférieur, par exemple triméthylammonium, triéthylammonium et analogues, ÏT-cycloalcoyl dialcoyl inférieur ammonium dans lequel le radical cycloalcoyl est un 5 cycloalcoyle mononucléaire contenant 5-6 atomes de carbone nucléaire comme cyclopentyle, cyclohexyle et analogues, di-alcoyl-sulfonium inférieur par exemple diméthylsulfonium, diéthylsulfo-niums di-n-butylsulfonium et analoguess aryloxy par exemple phé-noxy et analogues, dialcoxyphosphino, par exemple dialcoxy infé-10 rieur phosphino, comme diéthoxyphosphino et analogues, N-(alcane-sulfonyl)alcoylamino ou H-(alcarylsulfonyl)cycloalcoylamino dans lequel le radical cycloalcoyle est un cycloalcoyle mono-nucléaire contenant 5-6 atomes de carbone nucléaires, par exemple ïT-(p-toluènesulfonyl)cyclohexylamino et analogues, au moins l'un des-15 quels radicaux Z et T est un groupe hydroxy ou un autre radical oxygéné fonctionnellement équivalent comme par exemple un groupe acyloxy comme alcanoyloxy inférieur, éventuellement substitué par un groupe trihalométhyle, aroyloxy, aralcanoyloxy et analogues qui, dans des conditions de cyclisation, formeront le cycle épo-20 xyde désiré » On forme de préférence 1*époxyde en traitant l'acide propylphosphonique 1,2-disubstitué avec une base ayant un pH égal ou supérieur à 7j des bases convenables sont par exemple des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme l'hy-25 droxyde de sodium, de potassium^ de calcium, de magnésium etc, des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux somme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium, le bicarbonate de sodiums de potassium, etc,„ des oxydes métalliques basiques comme les oxydes de sodium, de potassium, de 30 calcium, de cadmium, d'or, d'argent etc., des bases organiques tertiaires par exemple les alcoylamines tertiaires comme la triméthylamine, la triéthylamines la pyridine etc., des bases d'ammonium quaternaire, par exemple des alcoxydes de trialcoyl (inférieur)ammonium comme le méthoxyde de triméthylammonium, 35 1 'éthoxyde de triéthylaicmoniui?î etc., des alcoxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le méthoxyde de sodium, l'é-thoxyde de sodium ou de potassium3 le t-butoxyde de potassium et • analogues ou des bases de Lewis dans des solvants aprotiques 69 15926 -43- 2011837 comme des ions peroxyde dans de l'acétonitrile ou en faisant passer une solution du produit de départ à travers une colonne d'échange d'ions sur le cycle basique. Le composé d'acide époxy-propylphosphonique substitué désiré est facilement isolé du mé-5 lange réactionnel par des méthodes connues. L'acide cis-propénylphosphonique peut être transformé en dihalogénure correspondant par réaction avec un agent approprié en présence d'une base, par exemple par réaction avec un halogénure de thionyle en présence de pyridine„ Parmi les agents qui 10 conviennent, on peut citer des halogénures d'acide comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le chlorobromure de phosphoryle et analogues. La réaction est de préférence, quoique non nécessairement conduite en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure par exemple du benaène, du to-15 luène, du xylène, du pentane, de l'hexane ou un éther, par exemple du diéthyléther, ou un halohydrocarbure par exemple du chloroforme, du chlorure de méthylène et analogues. La réaction d'halogénation est conduite dans un intervalle de températures pouvant aller de -10°C au point dsébullition du mélange. 20 Pour obtenir les dérivés désirés de l'acide cis-1-propé- nylphosphonique, on fait réagir le dihalogénure cis-1-propényl-phosphonique avec des réactifs appropriés» En conséquence, pour obtenir des composés dans lesquels Y et Z ==0R, le dihalogénure est amené à réagir avec un alcool approprié, par exemple des 25 alcools alcoyliques, aryliques, aralcoyliques, alcaryliques, etc., en présence d'une base tertiaire. L'emploi d'une base tertiaire permet des conditions plus douces pour 1'estérification. Des bases tertiaires convenables sont les trialcoylaminess par exemple la triéthylamine, ou la pyridine ou la collidine ou des 50 dialcoylanilines par exemple la diméthylaniline et analogues. Quand on emploie une base tertiaire9 la réaction est habituellement conduite à la pression atmosphérique et à une température allant de -10°C à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 55 De même, les composés dans lesquels ï et Z = SE sont préparés de façon analogue avec des thiols, par exemple du benzyl-thiol. . Pour obtenir des composés dans lesquels Y et Z = o-acyl, 69 15926 -44- 2011837 c'est-à-dire les anhydrides mixtes, le dihalogénure est chauffé avec, par exemple, de l'acétate d'argent dans un diluant organique inerte. Pour obtenir des composés dans lesquels Y et Z = NE^Eg, 5 on fait réagir le dihalogénure avec une aminé primaire ou secondaire par exemple de l'ammoniac, de la méthylamine, de la dimé-thylamine, de la méthoxyamine, de la morpholine etc., en présence d'une base tertiaire qui sert de fixateur d'acide chlorhy-drique. 10 Pour obtenir des composés dans lesquels Y = halogène et Z = OE1, SE' ou ÏÏE,^, on fait réagir l'halogénure de propényle avec une molécule d'un alcool, thiol ou aminé primaire ou secondaire en présence d'une base tertiaire. Pour obtenir des composés dans lesquels Y = OE et Z = SE® 15 ou UE^Eg, on fait réagir le dihalogénure de propényle successivement avec une molécule d'alcool et une molécule de thiol ou d'à-mine. De façon analogue à ce qui vient d'être décrit, les composés d'acide phosphonothioîque sont préparés à partir du dihalo-20 génure propénylphosphonothioïque qui, de son côté, est préparé ' par réaction du dihalogénure propénylphosphonique avec le penta-sulfure de phosphore. Les dianhydrides cycliques de formule II (X=X'=0) sont préparés en faisant réagir une molécule de dihalogénure cis-25 propénylphosphonique avec une quantité équimoléculaire d'eau à une température inférieure à 1Q°C environ. Quand le dégagement de chaleur initial a cessé, la température est portée à environ 120°G. Le dianhydride cyclique cis-propényl résultant est alors époxydé comme décrit précédemment. 30 Pour obtenir le dianhydride cyclique de formule II (X=X'=S) on réduit le dihalogénure de cis-propényle avec de l'hydrure de lithium-aluminium et on le traite avec du soufre. L1époxydation donne le dianhydride cyclique de l'acide phosphonothioîque. ' ... . 35 Les dérivés d'acide pyrophosphonique de formule III (par exemple X'=0, E^ = benzyl) sont préparés en faisant réagir deux molécules d'un propénylhalidate (par exemple cis-1-propé-nylphosphonochloridate de benzyle) avec de l'hydrogène sulfuré 69 15926 5 2011837 à la température ambiante pour donner le composé O S t î CE-,CH=CH-P-0-P-GH=CHCHx 3 , 3 5 / 0CH2 OCH2 qui, par époxydation, donne le bis (cis-1,2-époxypropyl)pyro-phosphonate désiré. On donne ci-après des exemples de préparation des matiè-10 res de départ utilisés dans les procédés selon l'invention. Préparation du sel de sodium de l'acide cis-1-propénylphosphonique Le sel de sodium de l'acide 1-propynylphosphonique (1,2 g, 0,01 mole), qui est obtenu en faisant passer une-solu-15 tion aqueuse du sel d'ammonium à travers une résine échangeuse d'ions sur le cycle sodium et en séchant sous vide l'effluent résultant, est dissous dans 30 ml d'eau contenant 1 ml de pipéri-dine, 83 mg d'acétate de zinc et 0,3 g de nickel Eaney. On met i 2 le mélange sous une pression de 2,8 kg/cm d'hydrogène.Un équi-20 valent d'hydrogène est absorbé en une heure et quart. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est passé à travers une colonne contenant 10 g de Dowex 50 sur le cycle acide et la colonne est éluée à l'eau. Les éluats réunis sont amenés au pH 5,5 environ avec une solution de soude et après avoir chassé 25 l'eau sous vide, on obtient sous forme d'un résidu amorphe le sel de sodium de.l'acide cis-propényl-1-phosphonique. Le produit est caractérisé par ses spectres infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire. ÏÏn faisant réagir l'acide cis-1-propénylphosphonique avec 30 de l'oxyde d'argent pour obtenir le sel d'argent et en mettant ce sel en contact avec de l'acétate de bromométhyle9 on obtient le cis-1-propénylphosphonate de bis(acétoxy-méthyle) qui est-époxydé en (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(acétoxy-méthyle). 35 Préparation du dichlorure cis-propénylphosphonique Dans un ballon tricol de 250 ml à fond rond, on charge 6,1 g d'acide cis-propénylphosphonique, 60 ml de benzène sec et 9,0 ml de pyridine. Le mélange est chauffé à 50°C, le chauffage 69 15926 -46- 2011837 est supprimé; on ajoute goutte à goutte 13,2- g de chlorure de thionyle à une vitesse telle que la température se maintienne à 50°C. Le mélange est alors refroidi à la température ambiante et agité pendant 2 heures. On filtre et on concentre le filtrat 5 sous vide à 35°C poux obtenir 495 g d'une huile trouble. Par distillation on obtient le dichlorure cis-propénylphosphonique PO bouillant à 67°C sous 9-10 mm; : 1.4885® De la même manière, les difluorure et dibromure cis-1-propénylphosphoniques sont obtenus à partir de l'halogénure de 10 thionyle approprié et les dihalogénures (i) (cis-1,2-époxypropyl) phosphoniques sont obtenus à partir de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de l'halogénure de thionyle approprié. Le dichlorure cis-propénylphosphonique obtenu ci-dessus 15 est un important composé intermédiaire dans la préparation des phosphonates qui sont transformés par le procédé de l'invention. Par exemple, par réaction de ce dichlorure avec un équivalent d'ammoniac| on obtient le cis-1-pr opénylphosphonchloridamidate qui est époxydé en (cis-1,2-époxypropyl)phosphonchloroamidate• 20 Quand on fait réagir le dichlorure cis-1-propényl-phos- phonique avec un équivalent d'alcool isopropylique, on obtient le Q-isoprop.yl-cis-1-propén.vl-phosphonchloridate qui, par époxydation, est transformé en O-isopropyl(-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonchloridate. 25 Lorsqu'on fait réagir le dichlorure cis-1-propényl phosphonique avec une mole d®alcool isopropylique puis avec une mole de benzylthiol, on obtient le 0-isopropyl-S-benayl-cis-1-propényl-phosphonthioats0 1'époxydation dorme le O-isopropyl-S-benzyl (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonthioate. 30 Quand on fait réagir le même dichlorure avec une mole de diéthylamine s puis avec une mois de propanethiol, on obtient le N,I!-diéthyl-S-propyl-çis-1-propényl-phosphonamidothioate et, par époxydation de ce dernier, le 1?5F-diéthyl-S-propyl (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonamidothioste„ 35 Quand on fait réagir le même dichlorure avec deux moles de trichloroéthsnol, on obtient le bis-2.2 ,,2-trichloroéthyl-cis-1-propémrl-phosphonate ets par époxydation de ce dernier, le bis-2 »292-trioïiloroét.hyl (els-192-éposypropjl)pho-sphoaate. 69 15926 -4-7- 2011837 Préparation du cis-propényl-phosphonate de diméthyle Un mélange agité de 0,1 mole de dichlorure cis-1-propényl-phosphonique et 0,2 mole de triéthylamine dans 100 ml de benzènè est refroidi à 5°C. On ajoute au mélange 0,2 mole d'alcool mé-5 thylique à une vitesse qui maintienne la température à 5-10°C. Après la fin de l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité est séparé par filtration et le solvant est chassé sous pression réduite pour laisser le cis-propénylphosphonate de di-10 méthyle. En suivant le même mode opératoire et, selon l'alcool particulier utilisé et les quantités de réactifs employées, on obtient les produits suivants : le benzyl-2 (3-oxobutyl) cis-propényl-phosphonate, le didodécyl cis-propényl-phosphonate, 15 le diéthyl cis-propénylphosphonate, le dibutyl cis-propénylphosphonate, le di-t-butyl cis-propénylphosphonate, le divinyl cis-propénylphosphonate, le diallyl cis-propénylphosphonate, le dipropargyl cis-propénylphosphonate, le dicyclohexyl cis-propénylphosphonate, le diphényl cis-propénylphosphonate, le 20 bis-cyanoéthyl cis-1-propénylphosphonate, le di-4-nitrophényl cis-propénylphosphonate, le phényl-3,5-ûinitrophényl cis-propénylphosphonate, le dinaphtyl cis-propénylphosphonate 9 le benzyl cis-propénylphosphonate, le dibenzyl cis-propénylphosphonate, le di-4-chlorobenzyl cis-propénylphosphonate, le 25 di-4-nitrobenzyl cis-propénylphosphonate, le benzyl-phényl cis-propénylphosphonate, le o-phénylène cyclique cis-propénylphos-phonate, le 1,2-diphényléthylène cis-propénylphosphonate, 1'o-méthyl-o-nitrobenzyl cis-propénylphosphonate, et analogues. L'époxydation est effectuée comme indiqué ci-après. 30 Préparation du (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle On prépare de l'acide peroxytrifluoracétique dans du chloroforme par la méthode d'Emmons /~J. Am. Ohem. Soc. 75» 4623, (1953)_7* On ajoute alors une solution de 0,044 mole d'acide peroxytrifluoracétique dans 20 ml de chloroforme à 35 0,022 mole de cis-1-propénylphosphonate de diméthyle et 7 g âe phosphate disodique dans 30 ml de chloroforme. On laisse le mélange reposer pendant 16 heures à 0°G. On purifie par distillation le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle qui bout à 70-72°C sous 0,5 mm cLe mercure. 69 15926 -48- 2011837 En opérant comme ci-dessus, on prépare, sous forme de mélanges d1énantiomères les produits suivants : le didodécyl (çis-1 ,-2-époxypropyl)phosphonate, le diéthyl (cis-1,2-époxypro-pyl)phosphonate, le bis-acétoxyméthyl (cis-1,2-époxypropyl)-5 phosphonate, le dichlorure (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, le bis-(2-cyanoéthyl)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate, le divi-nyl(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate, le benzyl (çis-1,2-époxy-propyl)phosphonate, le bis-tétrahydropyrany1 (cis-1,2-époxy-propyl)phosphonate, l'o-éthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphono-10 chlorurate, le (çis-1,2-époxypropyl)phosphonochloromorpholidate$ l'amide I\T,B-diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurique, l'0-méthyl-N,îT-diméthyl(çis-1 ,2-époxypropyl phosphonamidate, le H',!!,!)!'1 ,]J'-tétraméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamide, le N,N-diméthyl-S-méthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonamido-15 thioate, le 8-méthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorido~ thioate, le S,S-diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphoaodithioate, 1 ' O-t-butyl-S-éthyl (eis-1 Préparation de l'anhydride mixte (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique A 0,1 moie de dichlorure cis-1-propényl phosphonique 35 dans 200 ml de benzène, on ajoute 0,2 mole d'acétate d'argent. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures sous bonne agitation puis refroidi à 25°C et filtré pour séparer le chlorure d'argent. Le filtrat est concentré sous vide pour donner 69 15926 -49- 2011837 l'anhydride mixte cis-propénylphosphonique. L'époxydation donne l'anhydride mixte (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Préparation du S,S-diéthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate . 5 A une solution glacée de dichlorure cis-1-propénylphos phonique (0,1 mole) et de triéthylamine (0,2 mole) dans l'éther sec (100 ml) on ajoute 0,2 mole d'éthylthiol. Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit. Le chlorhydrate de triéthylamine est filtré et le filtrat évaporé pour donner le S,S-di-10 éthyl cis-1-propénylphosphonodithioate sous la forme d'une huile. L1époxydation qui a lieu ensuite, comme décrit ci-dessus, donne le S,S-diéthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate. Préparation du (cis-1,2-époxypropyl)phosphondiamide Une solution de dichlorure cis-propényl phosphonique 15 (0,1 mole) et de triéthylamine (0,2 mole) dans 100 ml d*éther est refroidie dans la glace et additionnée de 0,2 mole d'ammoniac. On laisse la réaction se poursuivre à la température ordinaire pendant une heure. L'eau est chassée par évaporation, ce 1 qui donne du cis-propényl-phosphondiamide. L1époxydation, comme 20 décrit plus haut, donne le produit, à savoir le (cis-1,2-époxypropyl )phosphondiamide . De même en remplaçant l'ammoniac par de la morpholine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le bis-morpholide de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 25 Préparation du dichlorure (cis-1 Un mélange de 0,10 mole de dichlorure cis-1-propénylphosphonique et 0,15 mole de pentasulfure de phosphore dans 100 ml de xylène sec est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le solide est séparé par filtration et le filtrat lavé avec deux 30 portions de 50 ml d'eau, puis séché sur du sulfate de sodium. Le solvant est distillé, puis le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le dichlorure cis-1-propénylphosphono-thioïque. Par époxydation, comme décrit ci-dessus, 011 obtient le 35 dichlorure (cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioïque. Préparation du 0,0-diméthyl (cis-1 «,2-époxypropyl)phosphono-thioate. Un mélange agité de 0,1 mole de dichlorure cis-propényl- 69 15926 -50- 2011837 phosphonothioîque et 0,2 mole de triéthylamine dans 100 ml de benzène est refroidi à 5°C« On ajoute au mélange 0,2 mole d'alcool méthylique à une vitesse qui maintienne la température à 5-10cC. Quand l'addition est terminée, le mélange est agité à 5 la température ambiante pendant une heure. Le sel de triéthylamine qui précipite est séparé par filtration et le solvant est chassé sous pression réduite pour laisser le 0,O-diméthyl cis-propénylphosphonothioate. On fait réagir ce dernier produit avec du IT-bromosucci-10 namide pour obtenir la bromhydrine correspondante. En traitant ce dernier produit par de la soude, on obtient le 0,O-diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate. Préparation du S, S-diéthyl( cis-1,2-époxypr op.yl)phosphonôtri-thioate 15 A une solution glacée de dichlorure cis-propénylphos- phonothioîque (0,1 mole) et de triéthylamine (0,2 mole) dans de l1éther sec, on ajoute 0,2 mole d'éthylthiol. On agite le mélange réactionnel pendant la nuit.Le chlorhydrate de triéthylamine est filtré et donne un filtrat contenant le S,S-di-20 éthyl cis-propénylphosphonotrithioate. Par addition de 0,1 mole? de lï-bromosuccinimide, on forme la bromhydrine correspondante qui, par hydrolyse alcaline, donne le S,S-diéthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonotrioate. Préparation de l'acide bis(cis-1,2-époxypropyl)pyrophosphonique 25 On chauffe progressivement à 200°C sous une pression d'azote de 200 mm 12,2 g d'acide cis-propénylphosphonique. Après 2 jours, on cesse de chauffer et on récupère un produit qui est l'acide bis(cis-propényl)pyrophosphonique. L1époxydation donne l'acide bis(cis-1,2-époxypropyl)-JO pyrophosphonique. Préparation du dianhydride cyclique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl )pho sphoniq ue Une mole d'eau est ajoutée lentement, en agitant vigoureuses—ment , à une mole 'de dichlorure cis-propényl phosphonique 35 en gardant la température au-dessous de 10*C par refroidissement externeo Quand le dégagement de chaleur a cessé, le mélange est chauffé à 120°C sous uns pression de 500 mm jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de gaz. Le produit obtenu, le dianhydride cyclique de 18 acide ©is-prcpéijyi phosphonique » est alors époxydé pour 40 donner le dianhydride cyclique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)-pfccspkoBique „ bad original 69 15926 -51- 2011837 - j&TENBICATIONS - 1 - Procédé pour transformer un dérivé halogénure, ester, amide ou anhydride d'un acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique en l'acide libre ou l'un de ses sels, dans lequel on traite le- 5 dit dérivé de l'acide avec au moins un agent capable d'effectuer cette transformation. 2 - Procédé selon la revendication 1 comportant une hydrolyse, une réduction ou une combinaison de ces deux moyens. 3 - Procédé selon la revendication 1 comportant une hy- 10 drolyse. 4 - Procédé selon la revendication 1 comportant une réduction. 5 - Procédé selon la revendication 1 comportant un moyen photochimique. 15 6 - Procédé selon la revendication 1 comportant une oxy dation. 7 - Procédé selon la revendication 1 comportant une réaction de déplacement. 8 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dé- 20 rivé est représenté par la formule Z GH-zCH —CH-P. 3 \ Z 25 où Z est de l'oxygène ou du soufre, X et Z représentent des radicaux identiques choisis parmi -OS, -SE, -ÏÏE^E2» E HE Z -ÎÏECH-C00H, BEOE, -HE-EB^Eg, -ÎÏE-Î^CE^, -Iffi-G-ÏIE^ 3 -HE~G-ZE3 Z 0 30 -ïTH-C-ÏÏE^Eg, -IT=C=Z, -0-C-E , et -halo, E représente de l'hydrogène, un radical hydrocarbyle, éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique, éventuellement substitués et représentent de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, alcoxy ou acyle. ■35 9 - Procédé selon la revendication S dans lequel ï est ' un halogène: Z est un halogène, 0E°, SE5? E' est H; et les sels dans lesquels Z est -OH ou -SH. 69 15926 -52- 2011837 10 - Procédé selon la revendication 8 dans lequel Y est OE, SE; Z est OE1, SE1; B est un radical hydrocarbyle ou un groupe hétérocyclique ; E' est E, H; et les sels dans lesquels au moins l'un des symboles Y et Z est -OH ou -SH. 5 11 - Procédé selon la revendication 8 dans lequel Y est un halogène; Z est OE', SE'; E' est un radical hydrocarbyle ou un groupe hétérocyclique. 12 -- Procédé selon la revendication 8 dans lequel Y est un halogène, et Z est ÏÏE^B^. 10 13 - Procédé selon la revendication 8 dans lequel Y est OE, SE, et Z est HR^Eg. 14 - Procédé selon la revendication 8 dans lequel Y représente ÏÏE^Eg et Z est HExjE2- 15 — Procédé selon la revendication 8 dans lequel ledit 15 agent est un agent hydrolysant, un agent réducteur ou une combinaison de ces deux types d'agents. 16 «= Procédé selon la revendication 8 dans lequel l'agent est un agent photochimique. 17 - Procédé selon la revendication 8 dans lequel l'a- 20 gent est un agent de déplacement. 18 - Procédé selon la revendication 8 dans lequel l'agent est un agent oxydant. 19 - Procédé selon la revendication 15 dans lequel, avant le traitement avec l'agent, le dérivé est soumis à un 25 interéchange d8esters. 20 - Procédé selon la revendication 9 dans lequel l'agent est un agent hydrolysant» 21 - Procédé selon la revendication 10 dans lequel Y = OE et Z - OE8 et 10agent est un agent réducteur. 30 22 - Procédé selon la revendication 10 dans lequel l'a gent est un agent hydrolysant. 23 - Procédé selon la revendication 10 dans lequel un premier agent est un agent hydrolysant et un second agent est un agent photoehimique. 35 24 - Procédé selon la revendication 10 dans lequel l'a gent est 'un agent oxydant. 25 - Procédé selon la revendication 10 dans lequel l'agent est un agent de déplacement. 69 15926 -53- 2011837 26 - Procédé selon la revendication 11 dans lequel l'agent est un-agent hydrolysant, un agent réducteur ou une combinaison de ces deux types d'agents. 27 - Procédé selon la revendication 12 dans lequel l'a-5 gent est un agent hydrolysant. 28 - Procédé selon la revendication 1J dans lequel l'agent est un agent hydrolysant, un agent réducteur ou une combinaison de ces deux types d'agents. 29 - Procédé selon la revendication 14- dans lequel l'a-10 gent est un agent hydrolysant. 30 - Procédé dans lequel on traite un composé représenté par la formule ■ -a t/z\f /°\ 15 CHSCH CH-P.. P-CH CHCH-, X'*^ dans laquelle X et X' sont de l'oxygène ou du soufre, avec au I moins un agent capable de transformer le composé en l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou un de ses sels. 31 - Procédé selon la revendication 30 dans lequel X et X1 sont de l'hydrogène et l'agent est un agent réducteur. 32 - Procédé selon la revendication 30 dans lequel X et X' sont du soufre et l'agent est de l'eau. 33 - Procédé selon la revendication 30 dans lequel X est de l'oxygène et X' est du soufre et l'agent est un sel de métal lourd. 34 - Procédé dans lequel on traite un composé représenté par la formule n XX n ^ \ t f x" \ CHXCH CH-P-X ' -P-CH— CHCH, 3 f f 3 Q Q 35 dans laquelle X et X' sont de l'oxygène ou du soufre; Q est OE^ ou SE^; et E^ est de l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle, avec au moins un agent capable de transformer ledit composé en l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou un de ses sels. 20 25 30 69 15926 -54- 2011837 35 - Procédé selon la revendication 34 dans lequel X et X1 sont de l'oxygène, Q est OR,,, est de l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle et l'agent est un agent hydrolysant. 36 - Procédé selon la revendication 34 dans lequel X et 5 X1 sont du soufre, Q est SR^, R^ est de l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle, un premier agent est un agent hydrolysant et un second agent est un agent oxydant. 37 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dérivé de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou phosphono- 10 thioïque est un composé de formule X CEUCH CH P R' 5 Nr 9 R1 15 dans laquelle X est de l'oxygène ou du soufre, R' est un radical éventuellement substitué et R^ est de l'hydrogène, un radical 20 hydrocarbyle, un hétérocycle, ou un radical hydrocarbyle ou un -hétérocycle substitué. 58 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dérivé de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou phosphonothioîque est un composé représenté par les formules 25 CH. OH OH K[ î0 /-°X CH HH CH p; S8 3 y • -î^s- 35 CH,GH—==-—CH pf R8 Xs-/ dans lesquelles X est de l'oxygène ou du soufre et S' est un radical hydrocarbyle éventuellement substitué. 69 15926 -55- 2011837 39 - Procédé selon la revendication 38 dans lequel le dérivé est un composé de formule s X 0 & " ,—"*o«^ T oc. CE-,C5H CH ST 5 xo . A v