La présente invention a pour objet des thio-amides isonicotiniques répondant à la formule générale X Ci CHg-CH-CHg-HH-CS ^ (CK2)n 0-Y 10 dans laquelle X et Y, indépendamment l'un de l'autre, désignent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore et n désigne 0 ou 1. Les substances citées ci-dessus ont une activité 15 chimio-thérapeutique contre des infections dues à des proto~ zoaires. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des substances spécifiées ci-dessus» selon lequel a) on fait agir des agents porteurs de soufre sur 20 des amides isonicotiniques répondant à la formule générale X Cl .// 25 - CHo-CH-CH„-NH-C0 n 30 dans laquelle X, Y et n ont les significations données ci-dessus, ou bien b) on fait réagir des aminés répondant à la formule générale BAD ORIGINAL 69 17410 2 2009513 x Cl 10 dans laquelle X, Y et n ont les significations données ci-dessus, avec des thio- esters d'acides isonicotiniques répondant à la formule générale 15 R - 0 - C ^ S dans laquelle R désigne un reste alkyle à bas poids moléculaire. 20 On peut obtenir les amides isonicotiniques utili sés comme corps de départ dans la méthode a) par exemple selon le brevet allemand n° 1.223.388. On peut les transformer en thioamides correspondants par réaction avec des agents porteurs de soufre, tels que le pentasulfure de phosphore ou le sulfure 25 d'aluminium. En pratique, la réaction petit être effectuée de la manière suivante : on mélange lès composantes réactionnelles et on chauffe le mélange à des températures élevées, de préférence entre 140 et 200°C. En théorie, il faut 0,2 mole de pentasulfure de phosphore,par exemple pour traasf orner as teûL® d'amide en thio-30 amide. Pour atteindre une réaction quantitative de l'amide et, ainsi, un rendement élevé., il est avantageuse cependant d'utiliser plus de pentasulfure de phosphore,, Un rapport molaire de 1 : 1 à 1 : 2 d'amide ou pentasulfure de phosphore dans le mélange s'est avéré particulièrement avantageux. En général pour que 35 la réaction soit terminée il faut entre une demi-heure et 4 heures, Pour isoler le thioamide, on traite la masse fondue, refroidie avec de l'eau, par des lessives diluées ou une solution diluée de carbonates alcalins. Pour accélérer la décomposition du sulfure en excès il est avantageux de chauffer légèrement. BAD ORIGINAL 69 17410 2009513 On obtient le thioamide à l'état non dissous et on le sépare enfin par essorage. Pour purifier le thioamide on peut le recristalliser dans un solvant approprié, le plus souvent dans un alcool aliphatique inférieur. 5 On peut également effectuer la réaction des amides isonicotiniques avec le pentasulfure de phosphore en présence de solvants ou de diluants. A cet effet conviennent, par exemple, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le xylène ou la tétraline, ou des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le 10 dioxanne. Un agent de réaction particulièrement avantageux est la pyridine. En général, on effectue la réaction de la manière suivante : on chauffe le mélange réactionnel à la température d'ébullition du solvant et on le maintient à cette température entre une demi-heure et 5 heures. Le traitement complémentaire 15 est effectué de la manière indiquée ci-dessus et le solvant peut être séparé d'abord par distillation sous vide. Il y a avantage à faire réagir les amides isonicotiniques avec le sulfure d'aluminium dans des masses fondues de sels contenant de l'eau de cristallisation; par exemple, dans 20 du sulfate de sodium cristallisé contenant 6 molécules d'eau de cristallisation. Après avoir maintenu le mélange à l'état fondu pendant 1 à 2 heures, on ajoute de l'eau et on effectue le traitement ultérieurement de la manière décrite ci-dessus. Suivant la méthode b, on obtient les thio-amides 25 isonicotiniques par action des aminés correspondantes sur des thio-esters isonicotiniques. On peut obtenir les aminés selon les brevets allemands No. 1.103.936 et 1.110.171 et les thio-esters isonicotiniques par réaction des imino-éthers correspondants avec de l'acide suifhydrique. La réaction suivant b est effectuée déjà 30 dans des conditions douces, par exemple on dissout les composantes réactionnelles dans des solvants inertes, tels que les éthers diéthylique, dibutylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, puis on chauffe à des température peu élevées, de préférence à la température d'éiullition du solvant. Les thioamides précipi-35 tent ou sont obtenus de manière habituelle après séparation du solvant par distillation. Les nouveaux thio-amides isonicotiniques sont des médicaments intéressants car ils ont une activité chimiothéra-peutiqùe à l'égard des protozoaires. Ils sont particulièrement 40 intéressants parce que ,tout en étant bien tolérés, ils peuvent 69 17410 4 2009513 guérir des infections provoquées par le "Trypanosoma cruzi". Une substance thérapeutique spécifique contre ce germe de la maladie redoutable de Chagas n'est pas encore connue jusqu'à présent. Par contre, les nouveaux thioamides isonicotiniques montrent une 5 bonne activité sur des souris contaminées par ce "Trypanosoma cru-zi", après avoir été administrés par voie parentérale au 5ème, 7ème et 9ème jour post infectionem, à une dose de 1250 mg/kg. Les résultats de ces expériences sont donnés dans le tableau 1, par exemple pour le thio-amide N-/-:2.3-bis-(3.4-dichlorophényl)-10 propylique7 de l'acide isonicotinique et le thioamide N-/2-(4-chlorobenzyl)-3-(3-4-dichloro-phényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique. On a obtneu les valeurs reproduites dans le tableau suivant la méthode expérimentale suivante : On met en suspension 15 du sang de souris contenant du "Trypanosoma crusi" dans un soluté physiologique et on standardise la solution à 100.000 "Trypa-nosomae" par millilitre de dilution. Pour tous les essais de traitement la dose infectieuse par souris est de 0,5 "il de la suspension de "Trypanosomae" mentionnée ; l'infection des animaux 20 est effectuée par injection sous-cutanée. Au bout de 4, ou au plus tard 5 jours, on pouvait diagnostiquer chez toutes les souris une parasitémie due au "Trypanosoma cruzi", puis on effectuait le traitement de la manière décrite ci-dessus. On observe les souris pendant une durée de 80 jours 25 à partir du dernier traitement et ensuite on arrête l'essai. Pendant ce temps , on examine le sang des suris contaminées et traitées ainsi que celui des animaux témoins 3 fois par semaine. Les animaux témoins succombent à l'infection généralement entre le 9 ème et le 12ème jour post infectionem. Par contre, la grande 30 majorité des souris contaminées et traitées survivent. On a établi la "dosis tolerata maxima" (d.t.m.) chaque fois chez 10 souris après une seule administration des deux préparations. Les résultats sont donnés dans le tableau 2. 35 (voir tableau 1 page suivante) BAD ORIGINAL 69 17410 5 2009513 TABLEAU 1 Traitement des souris contaminées par du "Trypanosoma eruzi" à l'aide des préparations I ou II, les 5ème, 7ème et 9ème jours post infectionem. Préparation Dose mg/kg sous-cutanée Nombre total d'animaux Nomt surv 10 >re d' rivent 20 aniir au 40 îaux q bout 60 [Ui de 80 jours (arrêt de 1 ' expérience) I II 3 x 1250 3 x 1250 60 30 58 29 55 27 52 26 51 26 51 26 Animaux témoins non traités - 40 29 0 0 0 0 10 15 I - thioamide N-/2.3-bis- (3.4-dichlorophényl ) -propylique/ de l'acide isonicotinique dans la Tylose II- thi>amide N-/^-(4-chlorobenzyl)-3-(3-4-dichlorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique dans la Tylose 20 TABLEAU II Dosis tolerata maxima Préparation 25 Mode d'administration thjQ-amide N-/2.3-bis- (3 • 4-dichlo-rophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique thio-amide N-/2"- ( 4-chlorobenzyl ) -3-(3.4-dichlorophényl)-propyli-■jq que de l'acide isonicotinique sous-cutanée oral sous-cutanée oral d.t.m. (mg/kg) 5 000 5 000 2 500 5 000 Les substances conformes à l'invention sont utilisées avantageusement pour la fabrication de préparations pharmaceutiques actives à l'égard d'infections provoquées par des protozoaires et, 35 en particulier, de la maladie de Chagas. Les préparations sont administrées par voie parentérale, de préférence intramusculaire. Comme adjuvants ou porteurs pour les préparations correspondantes conviennent des mucilages, tels que la Tyloses des uriis-seurs ou des émulsionnants, par exemple le sorbitanoléate de 69 17410 6 2009513 polyéthylène-glycol (Tween 80) ou des solvants tels que le suifoxyde de diméthyle. La dose choisie doit être adaptée à l'activité des thio-amides isonicotiniques utilisés. Une dose unitaire comprise entre 0,5 et 5g est convenable, mais on peut 5 administrer aussi, dans des cas particuliers, des doses unitaires plus importantes ou plus faibles. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 : 10 Thio-amide N-^. 3-bis-(3-4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique. Dans un mortier, on triture avec soin 45,5 g d'amide N-/^.3-bis-(3.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique et 44,4 g de pentasulfure de phosphore puis on chauffe ^ ensuite le mélange à 175°C (température du bain), pendant 3 heures, dans un ballon ouvert. Après refroidissement de la masse fondue on y ajoute une solution de 400 g de carbonate de sodium dans 1 1 d'eau et on chauffe pendant 3 heures au bain-marie. Après ce temps, tout le mélange réactionnel s'est décomposé à 20 l'état cristallise et on peut le separer par essorage. Pour le purifier on le recristallise dans de l'éthanol -avec addition de noir animal } on obtient 22,4 g de thio-amide N-^.3-bis-(3. 4-dichlorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique qui fond à 142 - 144°C. 25 EXEMPLE 2 : Thio-amide N-^2.3-bis-(4-chlorophényl)-propylique/ de l'acide, isonicotinique. On triture avec soin 38,5 g d'amide N-^.3-bis-(4-clilorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique et $-4,4 g 30 de pentasulfure de phosphore, puis on chauffe le mélange à 1S0~160°C, pendant une heure, dans un ballon ouvert. On décompose le pentasulfure de phosphore en excès par addition d'une solution de 400 g de carbonate de sodium dans 1 1 d'eau et par chauffage pendant 3 heures au bain-marie. Après le refroidisse-35 ment, on sépare par essorage et on lave soigneusement à l'eau. On obtient 44 g de thio-amide N-/2»3-bis-(4-chlorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique que l'on peut purifier par recristallisation dans 350 ml d'éthanol. On isole la substance sous la forme de cristaux jaunes et brillants qui fondent à 40 171 - 173°C. BAD ORIGINAL 69 17410 7 2009513 EXEMPLE 3 : Thio-amide N-^. 3-bis- (3.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique, On chauffe à reflux, pendant 3 heures, un mélange 5 de 22,7 g d'amide N-/?. 3-bis-(3.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique, 13j3 g de pentasulfure de phosphore et 200 ml de pyridine. Après refroidissement on verse dans 1 1 d'eau glacée et on rend le milieu alcalin par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. Après avoir été agité pendant 10 peu de temps, le thio-amide N-/2.3-bis-(3.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique a cristallisé et peut être séparé par essorage. Le rendement est de 23 g. Pour purifier le composé on peut le recristalliser dans de l'éthanol. Point de fusion 143 - 144°C. 15 EXEMPLE 4 : Thio-amide N-fê-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique. On chauffe à reflux, pendant 5 heures, 39»9 g d'amide N-/2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophényl)-propylique7 de l'acide 20 isonicotinique, 22,2 g de pentasulfure de phosphore et 120 ml de pyridine. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée et on rend le milieu alcalin au moyen de lessive de soude. Le thio-amide N-^?-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophényl.) EXEMPLE 5 : 30 Thio-amide N-/2-(3•4-dichlorobenzyl)-3-(3•4-dichlorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique On chauffe à reflux, tout en agitant, pendant 3 heures un mélange de 46,8 g d'amide N-^/2-(3.4-dichlorobenzyl)-3-(3.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique, 2*4,4 g 35 de pentasulfure de phosphore et 350 ml de pyridine. Après refroidissement on verse dans 2 1 d'eau et on rend le milieu alcalin au moyen de lessive de soude 2N. Le thio-amide N-/2-(3.4-dichlorobenzyl)-3-(3.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique se sépare d'abord à l'état huileux, mais il 40 cristallise après peu de temps. On le sépare par essorage, on le lave à l'eau, on le recristallise dans de l'éthanol ; on 69 17410 8 2009513 obtient 35 g de cristaux jaunes qui fondent à 158 - 160°C. EXEMPLE 6 : Thio-amide N-/2-(4-chlorobenzyl)-3-(3.4-dichlorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique. 5 On chauffe à reflux, tout en agitant, pendant trois heures, 4-3,3 g d'amide (4-chlorobenzyl )-3-(3.4- dichlorophényl)-propyliqu§?de l'acide isonicotinique, 24,4 g de pentasulfure de phosphore et 350 ml de pyridine. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans 2 1 d'eau et on le rend alcalin au moyen de lessive de soude binormale. Après cristalli-sation du précipité, on le sépare par essorage, on le lave à l'eau et on le recristallise dans de l'éthanol. On isole 32,8 g de thio-amide N-/2-(4-chlorobenzyl)-3-(3.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique qui fond à 133 - 135°C. EXEMPLE 7 15 Thio-amide N-/2-(2.4-dichlorobenzyl)-3-(2.4-dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique. . On agite et on chauffe à reflux, pendant 4 heures, \an mélange de 46,8 g d'amide N-/2-(2.4-dichlorobenzyl)-3-(2.4-dichlorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique, 24,4 g on de pentasulfure de phosphore et 350 ml de pyridine. On verse ensuite dans 11 d'eau, on rend le milieu alcalin au moyen de lessive de soude binormale et on sépare le précipité par. essorage, après qu'il s'est décomposé à l'état cristallisé. On obtient ainsi 53,5 g de thio-amide N-/«2-(2.4-dichlorobenzyl)-3-(2.4-25 dichlorophényl)-propylique/ de l'acide isonicotinique que l'on peut recristalliser dans du n-butanol pour le purifier. Les cristaux jaunes fondent à 201 -. 202°C. EXEMPLE 8 : Thio-amide N-/?.3-bis-(3.4-dichlorophényl)-propylique^ de l'acide isonicotinique. On dissout 17,5 g d'aminé 2.3-bis-(3.4-dichlorophényl) -propylique et 8,4 g de thio-isonicotate d'éthyle (préparé d'après le brevet japonais n° 7482) dans 50 roi de dioxanne et on chauffe la solution, pendant 2 heures, à une température de bain de 100°C. Après refroidissement on ajoute 100 ml d'éther de pétrole» Il se sépare une huile jaune qui cristallise lentement. On sépare les cristaux par essorage, on les lave à l'éther de pétrole, on recristallise le produit encore humide dans 16 ml d'éthanol et on obtient 3,2 g de thio-amide 'N-/2.3-bis-(3-4-40 dichlorophényl)-propylique7 de l'acide isonicotinique qui fond à 144 - 145°C BAD ORIGINAL 69 17410 9 2009513 REVENDICATIONS 1.- Thio-amides de l'acide isonicotinique répondant à la formule générale 5 01 /P~\ CH^-CH-CH^-NH-CS (CH2)n 1° dans laquelle X et Y, étant identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore et n est égal à O ou 1. 2.- Procédé de préparation des thio-amides isonieo--tiniques spécifiés dans la revendication 1, caractérisé en ce 15 9ue 1 a) l'on fait agir des porteurs de soufre sur des amides isonicotiniques répondant à la formule générale X Cl -Q- CHg-GH-GH^-HH-CO 20 (CH2)n Cl ou bien b) l'on fait réagir des aminés répondant à la formule 25 générale x Cl-^yCH2 -CH-CH2-NH2 (0Ho) I 2'n ci avec des esters des acides thio-isonicotiniques répondant à la 30 formule générale 69 17410 10 2009513 dans laquelle R désigne un reste alkyle à bas poids moléculaire <> 3.- Des médicaments utilisables notamment pour le 5 traitement d'infections provoquées par des protozoaires, caractérisés en ce qu'ils contiennent tin thio-amide isonicotinique spécifié à la revendication 1, éventuellement en mélange avec des véhicules et excipients usuels, sous les formes de présentation usuelles en pharmacie.