L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale I ÇH_ H •0 H H H H0 R. H (I) 0C0 H I R„ dans laquelle R^ représente le groupe HO -o - et - Rg représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone qui est substitué par un atome d'halogène, un radical aryle, de préférence le radical phényle, ou un radical cycloalcoyle ou désigne un radical alcoyle comportant de 2 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone ; l'invention vise en outre des procédés de fabrication des composés définis ci-dessus. On peut fabriquer avantageusement les composés selon l'invention : a) en convertissant des composés de formule générale II ÇH_ (II) 72 01256 212185":. dans laquelle R^ a la signification orthoester de formule générale III R2 ~ (°R3 ) 3 dans laquelle R2 a la signification te des radicaux alcoyle inférieurs, de formule générale IV 9H3 R_ — C — 0 H 2 1 or3 dans laquelle R^ , R2 et Rg ont les significations susindiquées et en saponifiant ce dernier partiellement par une réaction stéréosélective , b) en faisant réagir des composés de formule générale II avec un agent d'acylation de formule générale V R2 - CO - X .(V) dans laquelle R2 a la signification susindiquée et X représente un atome d'halogène, un groupe acyle ou un autre radical facilement éliminable comme anion et en séparant ensuite de la manière habituelle les divers composants isomères et polyacylés du mélange de dérivés de digoxine . On prépare 1'orthoester de formule générale IV du procédé a) en présence de catalyseurs acides ; on peut, si on le désire, ajouter au mélange réactionnel un solvant inerte, comme par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Comme catalyseurs acides, on peut utiliser des acides minéraux ou des acides organiques forts, comme par exemple des hydracides halogénés, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide tri chloracétique ; des acides de Lewis, comme par exemple l'hydro-génosulfate de potassium, le chlorure de zinc, l'éthérate de trifluorure de bore ou le sulfate de cuivre ; ainsi que des échangeurs d'ions acides , comme l'Amberlite IR 120 ou le Dowex 50. On effectue la réaction à des températures comprises entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température voisine de l'ambiante. susindiquée, au moyen d'un (III) susindiquée et R^ représen-en un orthoester cyclique (IV) 72 01256 2121851 On effectue l'hydrolyse partielle subséquente de l'ortho— esJ:er cyclique formé intermédiairement, le cas échéant après l'avoir redissous dans un solvant inerte, par exemple dans de l'acétate d'éthyle, en présence d'un acide aqueux. Il s'est ré-5 vélé particulièrement avantageux d'ajouter au mélange réactionnel, après la transestérification, l'acide aqueux, et de faire suivre immédiatement l'hydrolyse partielle. Comme acide aqueux, on peut utiliser une solution aqueuse quelconque de pH égal ou inférieur à 4. La réaction se produit suivant un mécanisme 10 stéréosélectif de telle manière qu'on obtient,parmi les dérivés théoriquement possibles, uniquement le produit estérifié sur le groupe -OH en position 3' . On peut effectuer l'acylation selon le procédé b) suivant toute technique d'acylation compatible avec la stabilité du 15 compose II . On peut la réaliser a l'aide d'un dérivé reactif de l'acide, par exemple un halogénure d'acyle, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte d'un acide et d'un monoester d'acide carbonique, à la température ambiante dans un solvant inerte, en présence d'un agent fixant les acides. Comme tel, on peut 2° utiliser une base minérale ou organique tertiaire. Cette dernière, par exemple la pyridine, mise en oeuvre en un excès correspondant, peut alors simultanément servir de solvant. Le produit de réaction formé suivant le procédé b) consiste en majeure partie en un mélange d'à- et de ,8-acyldigoxine. On 25 peut séparer et purifier les composants par les techniques habituelles, par exemple par chromatographie sur colonne, par partage suivant la méthode de Craig et/ou par cristallisation. On peut augmenter le rendement en isomérisant la forme indésirable dans un solvant inerte en présence de catalyseurs acides 30 de préférence en présence d'un adsorbant acide tel que l'oxyde d'aluminium actif . Les nouveaux glucosides cardiotoniques selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt, en particulier un effet inotrope positif sur l'oreillette isolée du 35 cobaye ainsi que sur la préparation cardio-pulmonaire, cet effet étant supérieur, à toxicité sensiblement plus faible, à celui de la strophantine G. On peut les utiliser pour le traitement d'insuffisances cardiaques. Les doses proposées sont comprises entre 0,05 et 5,0 mg, de préférence entre 0,125 et 2,0 mg. 4° Parmi les modes d'administration appropriés, on peut citer par exemple les tablettes, capsules, suppositoires, potions,émul 72 01256 2121851 sions ou poudres dispersables. On peut fabriquer les tablettes par exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple avec des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, 5 avec des désintégrants, comme l'amidon de maïs, le stéarate de magnésium ou le talc, et/ou avec des substances produisant un effet de retard, comme le carboxypolyméthylène, la carboxyméthyl-cellulose, 1'acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de poly-vinyle. 10 On peut également fabriquer des tablettes constituées de plusieurs couches. Similairement, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de produits utilisés ordinairement dans les enrobages de dragées, par exemple le 15 kollidon (gomme laque), la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour produire un effet de retard ou pour éviter des incompatibilités, on peut composer les noyaux aussi de plusieurs couches. De même, on peut,pour produire un effet de retard , composer l'enrobage des dragées de plusieurs couches 20 en se servant des mêmes substances auxiliaires citées plus haut a propos des tablettes. Aux potions à base des substances actives ou combinaisons de substances actives selon l'invention, on peut incorporer des édulcorants tels que la saccharine, le cyclamate, la glycérine 25 ou le sucre ainsi que des correctifs de la saveur, par exemple des aromates tels que la vanilline ou l'extrait d'oranges. Elles peuvent contenir en outre des stabilisateurs de suspension ou des épaississants, comme la carboxyméthylcellulose de sodium,des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools 30 gras et d'oxyde d'éthylène, ou des agents de conservation,comme les p-hydroxybenzoates. On peut fabriquer les capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou combinaisons de substances actives selon 1'invention en mélangeant les substances actives avec des sup-35 ports inertes, comme le lactose ou le sorbitol, et en scellant le mélange dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires en mélangeant la ou les substances actives avec des excipients prévus à cet effet, par exemple avec des matières grasses neutres ou avec du poly-40 éthylèneglycol ou avec des dérivés de ce dernier. 72 01256 2121851 Les exemples suivants, non limitatifs, décrivent l'invention avec plus de détails : EXEMPLE 1 . L'a-propionyl-digoxine . 5 On dissout 3,22 g de digoxine dans 75 ml de pyridine abso lue, on ajoute 0,6 ml (excès correspondant à 1,1 mole) d'anhydride propionique et on laisse reposer la solution durant la nuit à la température ambiante. On effectue ensuite la précipitation en versant le mélange réactionnel dans 10-15 fois son " 10 volume d'eau, on essore le précipité et on le lave avec de l'eau. Dans le filtrat on récupère, par extraction avec du chloroforme, environ 23 % de digoxine non acylée. Le précipité contient, outre des restes de digoxine, essentiellement 1'a-propionyl-digoxine désirée ainsi que de la |3-15 propionyl-digoxine et un mélange de différents produits à acyla-tion plus complète. On sépare les divers composants du mélange de glucosides par chromatographie répétée sur une colonne de silicagel ("Merck", 0,05-0,2 mm). On élue avec du chloroforme auquel on ajoute des 20 quantités croissantes de méthanol (1-10 %) . On vérifie la progression de la séparation sur des plaques de silicagel d'essai "Merck GF254" en utilisant comme éluant un mélange chloroforme-méthanol (90 : 10). On colore- avec une solution chloroformique de trichlorure d'antimoine à 20 %. 25 Rendement : 958 mg d' ce-propionyl-digoxine correspondant à 27 % de la théorie ; P.F. 175-177°C, après recristallisation dans un mélange chloroforme/méthanol/éther (15:3:70). La quantité de digoxine récupérée est de 916 mg. EXEMPLE 2 . 30 L'a-propionyl-digoxine . On fait réagir 2 g de digoxine dans 100 ml de tétrahydrofu-ranne absolu avec 1 ml d*orthopropionate d'éthyle et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique en agitant le mélange durant 1,5 heure à la température ambiante, puis on hydrolyse 1'orthoester cycli-35 que en ajoutant 50 mg d'acide p-toluènesulfonique et 2 ml d'eau. La décomposition terminée, on neutralise par addition de trié-thylamine et on évapore jusqu'à siccité dans un bain chauffé à 5C°C. On fait digérer le résidu dans de l'eau, on l'essore et on le recristallise dans un mélange méthanol/chloroforme/éther 40 (1:1:5). Rendement 1,95 g correspondant à 91% de la théorie. 72 01256 2121851 P.F. 175-179°C. EXEMPLE 3 . L'g-butyryl-digoxine . On fait réagir 2 g de digoxine dans 100 ml de tétrahydro-5 furanne absolu avec 1 ml d'orthobutyrate d'éthyle et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique, en agitant le mélange durant 1,5 heure à la température ambiante, puis on neutralise la solution avec de la triéthylamine, on évapore sous vide jusqu'à siccité à une température de bain de 50°C, on reprend le résidu dans du chlo-10 roforme et on agite la solution chloroformique durant un bref laps de temps avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N . On sépare la phase organique, on la lave deux fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On recristallise le résidu dans un mélange 15 chloroforme/éther (1:5). Rendement 1,90 g correspondant à 87% de la théorie ; P.F. 186-189°C. Conformément aux exemples précédents et de façon analogue, on fabrique encore les composés suivants : EXEMPLE 4 . 20 L'a-(chloracétyl)-digoxine à partir d'orthochloracétate d'éthyle et de digoxine . Rendement 72 % ; P.F. 190-l9l°C. EXEMPLE 5 . L'a-(V-chlorobutyryl)-digoxine à partir d'ortho-(Y'-chloro)-25 butyrate d'éthyle et de digoxine . Rendement 88 % ; P.F. 176—179°C. EXEMPLE 6 . L'a-(cyclopropylcarboxyl)-digoxine à partir d'ortho-cyclo-propancarboxylate d'éthyle et de digoxine . 30 Rendement 88 % ; P.F. 15 7-160°C. EXEMPLE 7 . L'a-(cyclopentylcarboxyl)-digoxine à partir d'orthocyclopenta-carboxylate de méthyle et de digoxine . Rendement 82 % ; P.F. 171-173°C. 35 EXEMPLE 8 . L'g-(cyclohexylcarboxyl)-digoxine à partir d'ortho-cyclohexyl-carboxylate d'éthyle et de digoxine. Rendement 85 % ; P.F. 204-206°C . EXEMPLE 9 . 40 L'a-(cyçlooctylcarboxyl)-digoxine à partir d'ortho-cyclooctyl- 72 01256 7 2121851 carboxylate de butyle et de digoxine . Rendement 87 % ; P.F. 157-158°C. EXEMPLE 10 . L'a-(cyçlopentylacétyl)-digoxine à partir d*ortho-cyclopentyl-5 acétate d'hexyle et de digoxine . Rendement 77 % ; P.F. 202°C. EXEMPLE 11 . L'a-cyclohexylacétvX )-digoxine à partir d'ortho-cyclohexylacé-tate de méthyle et de digoxine . 10 Rendement 83 % ; P.F. 183-186°C. EXEMPLE 12 . L'g-(phénylacétyl)-digoxine à partir d'ortho-phéaTjïacétate de mé-thyl et de digoxine . Rendement 87 % ; P.F. 145-155°C . 15 EXEMPLE 13 . L'a-(3'-phénylpropionyl)-digoxine à partir d'ortho-(p-phényl)-propionate d'éthyle et de digoxine . Rendement 93 % ; P.F. 197-199°C. EXEMPLE 14 . 20 L'a-(Y'-phénylbutyryl)-digoxine à partir d'ortho-(Y-phényl)-butyrate d'éthyle et de digoxine. Rendement 85 % ; P.F. 163-169°C. EXEMPLE 15 . L'a-lauroyldigoxine à partir d'ortho-laurate de méthyle et de 25 digoxine . Rendement 73 % ; P.F. 190-191°C. Les exemples suivants illustreront les modes de fabrication de quelques-unes des préparations pharmaceutiques appropriées contenant des substances actives selon l'invention. 30 A) Tablettes Une tablette contient : œ-(chloracétyl)-digoxine 0,25 mg lactose 85,75 mg fécule de pommes de terre 30,0 mg 35 gélatine 3,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg Procédé de fabrication : 120,0 mg On malaxe intimement la substance active avec dix fois sa quantité de lactose, puis on mélange le produit du malaxage 40 avec le reste de lactose et avec la fécule de pommes de terre 72 01256 2121851 et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10 % à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille. On sèche à 40°C, on fait passer le granulé sec à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille et on le mélange'avec le stéarate de magnésium. Finalement, on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 120 mg . Poinçon : 7 mm, plat avec arête de fractionnement. B) Dragées Un noyau de dragée contient : a-propionyl-digoxine 0,25 mg lactose 32,25 mg amidon de maïs 15,00 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg Procédé de fabrication 50,0 mg On malaxe la substance active intimement avec dix fois sa quantité de lactose, on ajoute le reste de lactose et l'amidon de maïs, on mélange et on granule à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 15 %, à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On fait passer le produit séché à 40°C à nouveau à travers le tamis susindiqué, on mélange le granulé avec le stéarate de . magnésium et on forme par compression des noyaux de dragées. Poids d'un noyau de dragée : 50 mg . Poinçon : 5 mm , concave . On recouvre, selon la technique connue, les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage constitué essentiellement de sucre et de talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 85 mg. C) Dragées . Un noyau de dragée contient : a-butyryl-digoxine 0,125 mg lactose 32,375 mg amidon de maïs 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg Procédé de fabrication . Le procédé de fabrication est identique à celui décrit sous B . 72 01256 9 2121851 D) Gouttes Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent : a-(Y'-chlorobutyryl)-digoxine 0,0125 g 5 saccharinate de sodium 0,3 g acide sorbique 0,1 g éthanol 30,0 g "Herrenlikoressenz" (Haarm. & (Essence de liqueur) Reimer) 1,0 g 10 eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication » On mélange la solution de la substance active et de l'essence de liqueur dans de l'éthanol avec la solution de l'acide sorbique et de la saccharine dans de l'eau et on filtre jusqu'à 15 disparition de fibres. 1 ml de la solution pour gouttes contient 0,125 mg de substance active . E) Ampoules Une ampoule contient : a-(Y'-phénylbutyryl)-digoxine 0,25 mg 20 polyéthylèneglycol 600 700,00 mg eau distillée q.s.p.f. 3,0 ml acide tartrique 150,00 mg Procédé de fabrication . On dissout dans de l'eau distillée, successivement l'acide 25 tartrique, le polyéthylèneglycol et la substance active. On ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et on filtre sous des conditions stériles. Conditionnement sous une atmosphère d'azote dans des ampoules blanches de 3 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. 30 F Suppositoires . Un suppositoire contient : a-(phénylacétyl)-digoxine lactose masse pour suppositoires (par exemple 2g Witepsol W 45) Procédé de fabrication . On incorpore, en agitant au moyen d'un homogénéisateur plongeant, le produit de malaxage de la substance active et du lactose à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jus-qu'à 40°C. On refroidit le mélange jusqu'à 37° et on le verse 0,25 mg 4,75 mg 1695,0 ma 1700,0 mg 72 01256 2121851 dans des moules légèrement refroidis au préalable- Poids d'un suppositoire : 1,7 g . G) Suppositoires Un suppositoire contient : oc-(cyclopentylformyl)-digoxine 0,125 mg lactose 4,875 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1695,0 mg 1700,0 mg 10 Procédé de fabrication Le procédé de fabrication est identique à celui décrit sous F). Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, 1'invention ne se limite nullement à ceux des 15 modes d'application et de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes . 72 01256 11 2121851 REVENDICATIONS 1. 1C 15 20 25 30 35 Nouveaux composés de formule générale I :h -—Q (I) dans laquelle - R^ représente le groupe et - R2 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone qui est substitué par un atome d'halogène, un radical aryle, de préférence le radical phényle, ou un radical cycloalcoyle ou désigne un radical alcoyle comportant de 2 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone . 2. Procédé de fabrication de composés de formule I CH_ Hf^î H HO H/ H 0C0 H i R_ dans laquelle R^ et R2_ ont les significations indiquées à la 72 01256 2121851 10 15 20 25 30 35 revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce que a) on convertit d'abord des composés de formule générale IX ÇH_ H C°- J/A ç H Y M1 P T H H (II) OH OH dans laquelle R^ a la signification susindiquée, au moyen d'un orthoester de formule générale III R2 C(OR3^3 (III) dans laquelle R2 a la signification susindiquée et R^ représente des radicaux alcoyle inférieurs, en un orthoester cyclique de formule générale IV CH. (IV) dans laquelle R^ , R2 et R^ ont les significations susindiquées, et on saponifie ce dernier partiellement par une réaction sté-réosélective b) on fait- réagir des composés de formule générale II avec un agent d'acylation de formule générale V - C0 - X (V) dans laquelle R2 a la signification susindiquée et X représente un atome d'halogène, un groupe acyle ou un autre radical facilement éliminable comme anion, et on sépare ensuite de façon habituelle les divers composants isomères et polyacylés du mélange de dérivés de digoxine. 3. Médicament caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, une quantité efficace d'au moins l'un des composés selon la revendication 1. 4. L'a-(chloracétyl)-digoxine . 5. L'a-propionyl-digoxine . 72 01256 2121851 6. L'a-butyryldigoxine- 7. L•a-(Y'-chlorobutyryl )-digoxine. 8. L'a-(Y'-phénylbutyry1)-digoxine. 9. L'a-(phénylacétyl)-digoxine. 10. L'a-(cyclopentyl)-digoxine. 11. L»a-lauroyl-digoxine. 12. L'a-cyclohexylcarboxyl-digoxine. 13. Médicament pour le traitement d'insuffisances cardiaques, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 4 à 12, la dose posologique unitaire en substance active étant comprise entre 0,05 et 5,0 mg, de préférence entre 0,125 et 2,0 mg.