La présente invention, à laquelle ont participé MM. Daniel FARGB, Alain JOSSIN, Gérard PONSINET et Daniel REISDORF, concerne un nouveau dérivé de l'isoquinoléine de formule ses formes (R) et (S) ainsi que leurs melanges, ses sels, sa préparation et les compositions qui le contiennent. Selon Itinvention, le nouveau produit de formule générale (I) peut entre obtenu par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre 65 et 100 C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans acide chlorhydrique. La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) peut être obtenue par action d'un isothicyanate de formule sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine de formule Généralement: la réaction effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple ltéthanol, en opérant a une température comprise entre 20 et 50 C. L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15,. 490 (1967). Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule (I) est obtenu sous forme (S). Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule (I) est obtenu sous forme (R). Lorsque l'on utilise de D,L-phénylalanine, le produit de formule (I) est obtenu sous forme (R,S). L'isothiocyanate de formule (III) peut être obtenu par condensation du sulfure de carbone sur I'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine, suivie de l'addition de dicyclohexylcarbodiimide , La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine, à une température comprise entre -10 et 25 C. L'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine peut être obtenue selon la méthode decrite par N.P. BUU-HO# et coll., J. Chem. Soc., 3924 (1964). Selon l'invention, le produit de formule (I) peut également Qtre obtenu par action de l'amino-5 methyl-3 isoquinoleine sur un sel de formule générale dans laquelle R représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A O représente un anion. torsque R représente un atome de chlore, A # représente u ion chlorure ; lorsque R représente un radical alcoylthio (de préférence methylthio) ou benzylthio, A 9 représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate Lorsque R représente un atome de chlore et A - un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la trïéthylamine, à une température voisine de 200C. Lorsque R représente un radical alcoylthio ou benzylthio,et A un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une tepé- rature voisine de 20 C. Le sel de formule générale (V) dans laquelle R représente un atome de chlore et AO # un ion chlorure peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoleinethione-3 de formule Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 70 C. Le sel de formule générale (V) dans laquelle R représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut être obtenu respectivement par action d'un ester réactif de formule générale : R' - A (VII) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A represente un reste d'ester reactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoxysulfonyloxy ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule (VI). Géneralement la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une température voisine de 20 C. Le dérivé de la thiazoloisoquinoleine de formule (VI) peut être obtenu par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine de formule générale dans laquelle E represente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy. On opère généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une temperature voisine de 20@C. Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus par action d'un acide minéral sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (VIII) dans laquelle E represente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère généralement par action de l'acide sulfurique en-milieu aqueux a une température voisine de 100 C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide a' une température voisine de 20 C. Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (VIII) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrlque a' 48 Z i la température de reflux du melange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate. Lorsque l'on veut obtenir le- produit de formule générale (VIII) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue gene ralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du melange reactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate. Le nouveau produit selon l'invention peut être éventuellement transformé en sels d'addition avec les acides. Les sels addition peuvent entre obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlores ; le sel forme' précipite apres concentration eventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Le nouveau produit de formule generale (I) et/ou ses sels peuvent être éventuellement purifies par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie Le nouveau produit selon 11 invention et ses sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgésiques, anti-inflammatoires, antithermiques et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire particulièrement intéressants. L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2 et 20 mg/kg par voie orale dans la technique de L.O. Randall et J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957), modifiée par K.F. Swingle et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appui. Pharmacol., 22, 674 (1972). Ltactivité anti inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)] et à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de Meier et coll. [P. EXPERIENTIA, 6, 469 (1950)]. Par ailleurs, le produit selon l'invention est dépourvu de toxicité à la dose de 900 mgZkg par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal il est fait usage du nouveau composé soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, ctest-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1- A une solution de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 36,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5, 10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S). La suspension obtenue passe pro gxessivement en solution. Après 24 heures à une température voisine de 20 C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50 C. Le résidu est dissous dans un mélange de 600 cm3 de chlorure de méthylène et de 400 cm3 de soude 1 N. La phase organique est décantée, lavée avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mn de mercure) à 400C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 500 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 29,2 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-3) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b j isoquinoléine-(S) fondant à 181 C. 20 = @ 180 + 20 (c = 1 , chloroforme). L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) peut etre préparé de la façon suivante On dissout 38 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(S) dans 500 cm3 d'iodure de méthyle. Après 15 heures à une tempé- rature voisine de 20 C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 50 cm3 d'éther, puis séchés à 200C sous pression réduite (1 de mercure). On obtient ainsi 61,5 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thLazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) fondant à 140-150oC avec décomposition. La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(S) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2, 3,4 isoquinoléine-(S) dans 4000 cm3 de soude 0,25 N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g de sulfure de carbone. la réaction est exothernique. Un solide précipite ; on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique 4 N. Les.cristaux formés sont séparés par filtration, lavés abondamment à l'veau puis recristallisés dans 3000 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(S) sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 150 C. [&alpha;]20 = -377 # 4 (c = 1 ; chloroforme). L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée de la façon suivante : Une solution de 41 g d1hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino léine-(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83) et de 70 ctn3 d'eau est chauffée à 110 C. On distille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100 C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux brun est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83) et 70 chez d'eau ; on distille à nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre le mélange comme décrit précédemment puis termine la concentration à 1000C sous pression réduite (1 mm de mercure).Le résidu, qui cristallise par refroidissement, est recristallisé dans un mélange de 140 cm3 d'méthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures de refroidissement à SOC environ les cristaux apparus -sont séparés par filtration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-eau (3-1 en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol. Après séchage à 600C sous pression réduite (1 mn de mercure), on obtient 48 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs. [&alpha;]20 = - 55 # 1 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde) L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée à partir de la L-phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieday Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967). Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 36,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5, 10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(RS), on obtient 27,8 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino3-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(RS) fondant à 159 C. L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(RS) peut Entre préparé de la façon suivante On dissout 210 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(RS) dans 4000 cm3 de chlorure de méthylène en tiédissant à 30 C. On coule en quinze minutes 202 g d'iodure de méthyle puis agite pendant 64 heures à une température voisine de 200C. Les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés à l'éther. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 221,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium (RS) fondant vers 1800C avec décomposition. La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3 (RS) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 5000 cm3 d'eau et 63 g de soude en pastilles, on ajoute goutte à goutte, à 200C, en agitant énergiquement, 63 g de sulfure de carbone. Il se forme immédiatement un précipité crème. On agite le milieu très épais à une température voisine de 200C pendant 24 heures. On neutralise le mélange réactionnel en ajoutant 130 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On sépare le solide par filtration, puis le lave abondamment à l'eau. Après séchage, on obtient 107 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 180 C. L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) peut entre préparée de la façon suivante : A 106 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) en suspension dans 226 cm3 d'eau, on ajoute en quelques minutes 36,8 cm3 d'acide sulfurique 34 N (d = 1,83). la température s'éleve jusqu'à 60 C et le solide passe en solution. On chauffe à 100-110 C en distillant liteau, puis à 16O0C en concentrant sous pression réduite (20 mm de mercure). On termine la concentration sous 1 mm da mercure. le résidu cristallise au refroidissement. On obtient ainsi 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) brute, sous ;forme de cristaux jaune pale. L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) peut être préparée selon la méthode de S. Yamada et T. Kunieda,Chem. Pharm. Bull. 15, 490 (1967). Les compositions pharmaceutiques contenant le dérivé de formule (i) et/ou ses sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage consti tuent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comme compositions solides pour administration orale peuvent entre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent entre utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que lthuile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon ltinvention pour administration parentérale peuvent hêtre des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants,en particulier des mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique,en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de ltemploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des supposi oires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon ltinvention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. Elles sont particulièrement indiquées pour le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et emboligènes médicales, chirurgicales et obstétricales. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg par jour pour un adulte. D'une façon générale le médecin déterminera la posologie qutil estime la plus appropriée en fonction de lt ge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une compo- sition selon ltinvention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante : - [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b]-isoquinoléine-(S) ... 0,100 g - amidon ... 0,110 g - silice précipitée ... 0,035 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g R E V E N D I C A T I O N S 1 - Un nouveau dérivé de l'isoquinoléine, de formule : sous ses formes (R) et (S) et leurs mélanges et éventuellement ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu acide la tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation dsun produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine avec un sel de formule générale : dans laquelle R représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atones de carbone ou benzylthioet représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication t, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.