La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines, leurs procédés de fabrication, ainsi que des produits intermédiaires uti- lisés et un procédé de fabrication de ces produits intermédiaires. Les auteurs de la présente invention ont cherché à découvrir des composés doués de propriétés bactéricides, présentant une excellente activité à l'égard de bactéries gram -positives et gram -négatives, stables à l'action de la b-lactase produite par les bactéries, peu toxiques, administrables aussi bien par voie orale que par voie pa- rentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale On a trouvé que les nouvelles céphalosporines présentant toutes ces propriétés sont caractérisées en ce qu'un groupe, substi- tué ou non, d'aryle, acylamino, hétérocycle aromatique, triazolyle ou tétrazolyle est rattaché au groupement exométhylène en position 3 du cycle de cephème, ledit groupe d'hétérocycle aromatique étant rattaché par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché par une liaison carbone-azote, et qu' un groupe de formule suivante est rattaché au groupe amino en posi- tion 7: 4 N A-C 0- 3 R 3 dans laquelle A, R 3 et R 4 sont définis comme ci-après. La présente invention a pour l'objet de nouvelles céphalosporines présentant cette structure, douées de propriétés bactéricides, ré- sistant à l'action de la lactase produite par les bactéries, peu toxiques et bien tolérées lors de l'administration orale ou paren- térale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé pour la fabrication de ces nouvelles céphalosporines, ainsi que des pro- duits intermédiúres servant à cette fabrication et un procédé pour la fabrication de ces intermédiaires. D'autres objets et avantages relatifs à l'invention apparaitront à la lumière de la description qui suit. Les nouvelles céphalosporines conformes à l'invention sont repré- sentées par les composés et leurs sels répondant à la formule sui- vante (I): l: B N-r AICONHB S 4 S -R 3 2 (I) 0 COOR dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro- tecteur de carboxyle, R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocycle aromatique, triazolyle ou tétra- zolyle, ledit groupe hétérocycle aromatique étant rattaché- au groupe exométhylène en position 3 par une liaison carbone-carbone, et ledit groupe triazolyle ou têtrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 par une liaison carbone-azote; R représente un atome d'hydro- gène ou d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino pouvant être protégé ou substitué; A représente un groupe selon là formule -CH 2ou un groupe selon -q la formule: OR dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le trait ' représente des isomères syn ou anti o leur mélange; et B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkpxy inférieur. Selon la terminologie employée, le terme "alkyle" désigne des chai- nes droites-ou ramifiées de 1 à-14 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0 alkyle dontle groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur" signifie des chaines droites ou ramifiées de C 1 & C 5, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle,-isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secon- daire ou tertiaire, pentyle et analogues; le terme "alkoxy inférieur" signifie -O alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comme défini ci- dessus; le terme acyle comprend des acyles de C 1 à C 12, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, ben- zoyle, naphtoyle, pentane-carbonyle, cyclohexane-carbonyle, furoyle, thénoyle et analogues; le terme "acyloxy" signifie -O acyle dont le groupe acyle est défini comme ci-dessus; le terme "alky 2 tiio" signifie -S alkyle dont le groupe alkyle est défini comme ci-dessus; le terme alké- nyle comprend des alkén Yles de C 2 à C 1, par exemple vinyle, allyle, 2 10 O, isopropényle, 2-pentènyle, butènyle et analogues; le terme "alkynyle" comprend des alkynyles de C 2 à C 10, par exemple éthynyle, 2-pro- pynyle et analogues; le terme "cycloalkyie" comprend des cycloalky- les de C à C par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohex;le, Zycloheptyle et analogues; le terme "alkadiényle" com- prend des alkadiényles'en C -C 10, par exemple, 1,3-butadiènyle, 1,4- hexadiènyle et analogues; le terme cycloalkènyle comprend des cyclo- alkènyle en C -C, par exemple, cyclopentènyle, cyclohexènyle et ana- logues; le t 2 rml cycloalkadiènyle comprend des cycloalkadiènyles en C C, par exemple cyclopentadiényle, cyclohexadiènyle et analogues; l; t rme "aryle" désigne, par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues; le terme "laralkyle" comprend des ar-alkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et ana- logues; le terme "groupe hétérocyclique" comprend des groupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, l O 0 azote et soufre, par exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyleehia- zolge, isothiazoie, oxazo Vle,isoxazo*le, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatertazo W Me. oxa r azo etriazolletétrazoele pyridyle, 3-( 2-méthyl-4-pyrrolinyle), 3-( 4-pyrrolinyle),-(méthylpipéridinyle),quinorle,phénazin e,1,3- benzodioxolanylebenzofuryle, benzothiényle, benzoxazolylebenzo- thiazolylecoumarin 9 e,et analogues; le terme "hétérocycle-alkyle" désigne un groupe contenant un groupe hétérocycle comme défini ci- dessus et un groupe alkyle comme défini ci-dessus; le terme "t'halo- gène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Dans les formules représentées ci-dessus, R est un atmine d'hydro- gène ou un groupe protecteur de carboxyle Ces-derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicil- line et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous con- ditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisé- ment éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés par traitement à l'eau ou à l'al- cool, tels que groupes organiques contenant le silicium, le phos- phore, l'étain ou analogues. Les exemples typiques de groupes protecteus de carboxyle sont les suivants: (a) groupes alkyle (b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l'un des substi- tuants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cya- no, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yle, 1-indanyle,' 2-in- danyle, furyle, pyridyle, 4-imidazo 13 e,phtalimido, succinimido, acé- tidino, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpnolino, thiomorpho- 4- lino, pyrro)yvle,pyrazolylethiazo)yle isothiazoj Yle, oxazolyle, isoxa- zolyle,thiadiazojyle,oxadiazolyle,thi atriazoayle, oxatriazo J yl e, triazolyle, tétrazoerle,pyridyle, quinojyle,phénazinylebenzofur Yle, benzothiényle, benzoxrazolyîe,benzothiazolyle,coumarinyle N-alkyl inférieur-pipéra- zino, 2,5-diméthylpyrrolidino > 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle,4méthylpipéridinoj 2, 6-diméth Yl Pi Péiridino 3-( 2-mnéthyl-4-pyrrolinyle) , 3-( 4-pyrrolinyle), N-( mé-thylpipéridiriyle)1, 13 benzodioxolanyle alkyl- amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar- bonyle,_,aikoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy, ali- -cycloxy, hé térocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkénylcarbonyloxy, aryl- oxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, alfcyclô-oxycarbonyloxy, hétéro- cyclo-oxycaribonyloxy, alkényloxyc'arbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxy. carbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hété rocyclo-oxycarbonyl e, alkylanilino- et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. _ groupes r?,2-;di (aikyl inférieur) -1,3 3 ioxolan 4-l I-ylel méthyle. (d) groupes aikényle (e) groupes alkynyle (f) groupes phényle ou phén-yl substitués,-au moins l'un des substi- tuants étant choisi dans le gouïe illustré sous (b), pou un groupe aryle répondant à la formule: dans laquelle X représente CH=Cll-0-, -CH=CH-S-i CH CH Z-, -_CH=N-CR=N-, -CH=C Hl-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, ou -CO-CO-CH=CH-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b),ou répondant à la formule 2.5 dans laquelle Y est un groupe aikylène inférieur, tel que -(CH 23- et -(CH 2)-,ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b). (g) groupes aralkyle, qui peuvent Stre substitués et dont un substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b) 3 C) h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins des substituants étant -choisi-parmi ceux énoricés eni (b) (i) groupes indanyle au phtalidylq alicyolique,ou leurs dérivés subs- titués, le substituant étant halogène ou méthyle; groupes tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substi- tuant étant halogène ou méthyle; groupe trityle, oholestéryle ou bicy- clo l 4,4,0 l-décrle- (j) groupe phtalidyiidène alicyclique-alkyle inf 4 rieur ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy inférieur. Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 ffl, 3 573 296 et 3 641 018, dans les demandes allemandes DOS 2 301 Q 14, 2 253 287 et 2 337 105. Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément dans les organismes vivants, t>els que 5-alkyl inférieur-2-oxo- i 1,3-dioxol-4-yle, les groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupers substitués ou non de phtalidylicléntealkyle inférieur ou des groupes répondant aux formules: -CH(CH 2) OR 6 CHOC Oo R et dll(CH 2)COOR 6 R 7 R? R 8 dans lesquelles R représente une chaine droite ou ramifiée, sub- sti tuée ou no#, d'alkyle, d Ialkényle, dearyle, d'aralkyle-, alicyc- lique ou hétérocyclique, R 7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R 8 représente un atomue d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérooyclique, substitué 6 6 ou non, ou (CH 2) -Cfl R, R étant défini commne ci-dessus et n étant 0, 1 ou 2 et-m étant 0, i ou 2. Ces groupes protecteurs de carboxyle comprennent en particulier les groupes 5-alkyl inférieur-2-oxo-1 l,3-dioxo 1 4-yle, tel -que -ié thyl-2oxo-1 i * 3-dioxol-> 4-yle, 5 éthyl-2-oxo- 1,3 di;oxol 4-yle, -5-propyl 2-cxô-1,3-d-i Oxol ï 4-yle et analogues; des groupes acyloiryalkyle tels que acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionylox-Yméthylei buty- ryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, Vraléryloxymethyle, 1-ac 4 tox Y éthyle, 1-acétoxy-n-propyle, 1-pivaloylox Y-é'th Yle, l-pivalo Yloxy- n-propyle et analogues; des groupes acylthioalkyle tels que acé- tylthiomé thyle, pivaloylthiométhyle, benzoylthiométhyle, p-chioro- benzoylthiométhyle, 1-acétylthio-étbyle, 1-pivaloylthio-éthyle, 1benzoylthio-éthyle, 1-(p-chlorobenzoy-lthio)-éth Y 1 e et analogues 335 des groupes a)lkoxyméthyle tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxymnétkhyle, isopropoxyméthyle, butyloxyméthyle et analogues des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle tels que méthoxycarbonyloxy- méthyle, éthoxycarbony'LoxymétÉyle, propoxycarbonylméthy le, isopro- poxycarbonylméthyle, n-butyloxycarbonylméthyle, tert -butyloxycarbo- nylméthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle, 1-éthoxycarbonyloxy- éthyle, l-propoxycarbonyloxy-éthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butyloxycarbonyloxy-éthyle et analogues; des groupes alkoxycarbo- nylalkyle tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle et analogues; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des grou- pes phtalidylidène-alkyle tels que 2-(phtpalidylidène)-éthyle, 2-( 5- fluorophtalidylidène)-éthyle, 2-( 6-chlorophtali dylidène)-éthyle, 2-( 6-méthoxyphtalidylidène)-éthyle et analogues. R 2 représente-un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétéro- cycle aromatique, triazolyieou tétrazolyle, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe 3-exowéthylène par une liaison carbone- carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe 3-exométhylène par une liaison carbone-azote Le groupe acylamino est représenté par la formule R 9 CONH-, dans laquelle R 9 est par exemple un groupe alkyle, alkényle, alkadiényle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkadiènyle, aryle, aralkyle, hétérocyclique ou hétérocyclo -alkyle Le groupe hétérocyclique aromatique comprend, par exemple, furyle, thiényle, pyridyle, benzofuryle, benzothiényle, quinolyleisoquinolyle et analogues Le groupe triazolyeou tétrazolyle comprend 1,2,3-triazolyleql,2,4-t%-riazolyleet 1,2,3,4-tétrazolyle. Puisque ces groupes triazolyle et tétrazolyle possèdent des isomères, n'importe quel atome d'azote présent dans le cycle peut être rattaché au 3-exo- méthylène La présente invention les comprend tous Des exemples spé- cifiques sont 1-( 1,2,3-triazolyle), 2- tétrazolyle) et 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle). En outre, les groupes aryle, acylamino, hétérocycles aromatiques, triazolyles et tétrazolyles représentés par R 2 peuvent être sub- stitués par-au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aral- kyle, aryle, alkényle, hydroxyle, oxo, -alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkyllarnino, dialkylamino, acylamiîno, acyle, acyloxy, acylalkyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, carbamtoyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxy- iminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aral- koxycarbonylalkyle, sulfoalkyle, su If o, sulfamoylalkyle, sulf a- moyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkényle, N-hydroxycarbamoylalkyle, et analogues Parmi ces substituants, hydroxyle, amino et carboxyle peuvent être protégés par un groupe approprié utilisé à cette fin habituellement On peut utiliser pour protéger le groupe hydroxyle, tous les groupes connus à cette fin, comprenant en particulier ceux qui cctume le g'oupe a s'éliminent facilement, p ex benzyloxycarbonyle, 4-niitroben- zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxyhenzyl- oxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)- benzyloxyc arbonyle, 4- ( 4-mé thoxyphénylazo)-benzyloxyc arbonyle, tert -butoxycarbonyle, 1,1 l-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxy- carbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle,l-adamantyloxy- carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 3-quinolyloxycarbonyle, acétyle, trifluoroacétyle et analogues, ainsi que benzyle, trityle, zéthoxyméthyle, 2- nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et ana- logues. En tant que groupes protégeant le groupe amin 0, on peut utiliser tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les grou- pes acyle s'éliminant facilement tels que trichloroéthoxycarbonyle, tribtomoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle,- o-nlitrophényl- sulfényle, (mono-,di ou tri-)chloroacétyle, trifl U O roacétyle, formryle, tei amyloxycarboniyle, tert -butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3, 4-di- méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4- méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthoxy- carbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-di- méthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy- carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonlyle, 8-quino- lyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent facilement tels que trityle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophényl- thio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydro- xy 1-naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylmféthylèfle, 1-méthoxy- carbonyl -2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2-préopylidène, 3-éthox Y- carbonyl-2-butylidène, 1 "acétyl-2-propylidène, 1-benaoyl-2-propy- lidène, 1 l/e I( 2-méthoxyphényl)carbamoyl_ 7-2-propylidène, 1-lr N-( 4 méthoxyphényl)carbamoyl_l-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexy- lidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3diméthyl-5-oxocycl ohexylidène et analogues, ainsi que diautres groupes pour la protection du groupe amine tels que di ou tri alkylsilyles et analogues Comme groupe de protection du groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes conventionnelsutilisés à cette fin, tels que mthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert -butyle, n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-rnitrobenzoylméthyle; p-bromoben- zoylméthyle, p-méthanesulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, trichloréthyle, l,1-diméthyl-2-propényle, l,l-diméthylpropyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl- -3-butinyle, succinimidométhyle, 1 l-cyclopropyléthyle, méthylsulfényl- méthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, qiiinoléine-1- oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthyle, bis(p-méthoxy- phényl)méthyle et analogues; des-composés non-métalliques comme tétrachlorure de titane;et des composés de silyle tels que di- méthylchlorosilane cité dans la demande japonaise publiée Kokai n 7 073/71 et dans la demande néerlandaise n 71 05259 publiée Dans la formule (I), R 4 représente un atome d'hydrogène ou un grou- pe amino qui peut être protégé ou substitué Comme groupe de pro- tection pour le groupe amino, on peut utiliser des groupes utili- ses habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier ceux définis pour R 2. Comme substituant pour ces groupes amino, on peut utiliser, p ex. les groupes alkyle, alkényle 1 cycloalkyle, aryle, aralkyle, hétérocy- clique, et hétérocyclo-alkyle Les groupes amino peuvent être substi- tués par un ou plusieurs substituants Ces groupes de protection et ces substituants peuvent en plus être substitués par un ou plusieurs substituants tels que halogène, alkyle, nitro, hydroxyle, alkoxy, oxo, thioxo, alkylthio, acylamino, acyle, acyloxy, aryloxy, carboxyle, carbamoyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonyle, amino, alkylamino, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoyle,carbamylalkyle, aryleou groupes hétéro- cycliques tels que furyle, thiényle ou autres Les groupes hydroxyle, amino et carboxyle utilisés comme substituants peuvent être en plus protégés par un groupe approprié usuel comprenant p ex les grou- pes de protection pour les groupes hydroxyle, amino et carboxyle mentionnés à propos de R 2. A représente -CH ou -C- 2 g OR 5 5 ctndhdgeunrp o est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. L'oxime dans laquelle A représente -c- s 5 OR comprend aussi ses isomères syn et anti, ainsi que leurs mélanges. Il existe dans le groupe R S -R 3 4 de la formule (I) des tautcmèrer lorsque R 4 est un groupe-amiro qui peut être protégé ou sutiu 5 omrne le montre l'équation d'équilibre relesquels tautomères sont également compris dans l'invention R 4 31 R 3 3 danis laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus et représente un groupe imino qu peut être protégé ou substitué- Comme 1 o groupe de protection pour le grocape imino représenté& par R l, on put employer des groupes utilisë_ h de la pénicilline et de la céphalosporine, speaten parti- culier les mêmes groupes que les grozupcs 7 icnovzlc-nts parmi les groupes de protection pour le groupe amir o e rapportant à R 1 L 5 Comme substituant pour 'ledit grour inr, N peut ixiliser les substi tuants pour le:rnupe amino 1 fent Jiniés pcur R P a rmi l es S e 11 S d u c om,o se r e pr naphtalène-2-sulfonique, phénylaté+thanesulf Gnique, benzène-l,3- disulfonique, oune 3 -dsinior aphtalène-1,5-d'sulfo- nique, naph:talèn 2-duloieaptîne-2,7-disulfonique, benzène-l,3,5-trisulfonique, benzène-l,2,4-trisulfonique, naphta- lène-l,3,5 trisulfonique et analogmes@ tant queselsauniveaudugroupebasique) et les sels de métaux alcalins tels que sodium, potassium et ana- logues; les sels de métaux alcalinoterreux tels que calcium, ma- gnésium et analogues' les sels d'ammonium; les sels de bases or- ganiques contenant de l'azote tels que procaine, dibenzylamine, N- benzyl-( phénéthylamine, l-éphenamine, N,N-dibenzyléthylènediamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, diméthyl- aniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, di- cyclohexylamine et analogues (en tant que sels auniveaudu groupeacide). Par ailleurs, l'invention comprend tous les isomères optiques, l es composés racémiques et toutes les formes cristallines et les hydra- tes descomposés représentés par la formule (I) et leurs sels. Parmi les composés de l'invention représentés par la formule (I), on utilisera de préférence ceux dont le groupe A est représenté par -C- N àR 5- ceux o R est un atome d'hydrogène ou un grou- pe méthyle méritent la préférence Au cas o R 5 est ungroupe méthyle, les isomères syn sont préférables Autres exemples de com- posés préférentiels sont ceux dans lesquels R 2 est un groupe tria- * zolyle ou tétrazolyle,substitué ou nonattaché au groupe exomé- thylène en position 3 du cycle céphème, parmi lesquels ceux dans lesquels R 2 est un goumpe 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle) substitué ou non, méritent la préférence. Ci-après sont décrits les résultats de tests pharmacologiques por- tant sur les composés types selon l'invention. ( 1) Activité bactéricide. Conformément à la méthode standard de la Japanese Chemotherapeutic Society (Chemotherapy, vol 23, pages 1-2, 1975), une cul- ture obtenue par traitement dans un bouillon d'infusion de coeur (fabri- quée par Eiken Kagakusha) à 370 C pendant 20 heures a été inoculée dans un milieu agar d'infusion de coeur(fabriquée par Eiken Kaga- kusha) et cultivée à 370 C pendant 20 heures, après quoi on a exa- miné visuellement la croissance de bactéries La concentration minimum, à laquelle la croissance a été inhibée, est prise comme étant MIC (yg/ml) La quantité de bactéries inoculées était de 104 cellules par plateau ( 10 6 cellules/ml). Composés utilisée pour le test (A) Sel d'acide trifluoracétique de 7-f C 2-( 2-aminothiazol-4-yi)-2-(syn) - méthoxyiminoacétamido,7-3-/e 3-acétamido-1,2,4-triazolyl)méthyll -e céphème-4 ±carboxylique acide x, (B) Sel d'acide trifluoracéticiue de 7-/2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétamnidel-3-( furan -2- yl-carboxamido)méthyl- A 3 _céphème-4-carboxylique acide, CC) sel d'acide trifluoracétique de 7-r 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-. (syn)-méthoxyiminoacétamido-7-3-acétamidomêthyl-43-céphème-4- car- boxylique acide, CD) sel d'acide trif Jluoroacétique de 7-Z 2 C 2-aminothiazo 1 i'4-yl)-2- (syn) -méthoxyiminoacétamidoj-3-( 4-hydroxybernzyl) 3-c 4 phème-4- carboxylique acide, (E) sel d'acide trifluoroacétique de 7-e-( 2aminothiazol-4-yl-) -2-Csyn)-hydroxyiminoacétamidol-3-( 2-( 5-miéthyl-1,2, 3 l 4-tétrazolyl) méthyll-6 -cèphème-4-carboxylique acide, CF) sel d'acide trifluoro acétique de 7 1-2-( 2-aminothiazo J -4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétamidol-3-l-2-( 1,2,3,4-tétrazolyl)mé 7thy 17-A 3 céphème-4-carboxylique acide, CG) sel d'acide trifluoroacétique de 7-l 2( 2-aininothiazo 1-4-yl) -2-(syn)-méthoxyiminoacétamido_l-3-l'1-( 1,2, 3, 4-tétrazo 1 yl)méthy 1 J -A 3 _cephème-4-carboxylique acide, (R) sel d'acide trifluoroacétique de 7-,l 2-( 2-aminothiazol-4 yl)- 2-Csyrj-méthoxyiminoacétamido-7-3-f-2-( 5-amirio-1,2,3,4-tétrazolyl) mé thyl, 73-céphème-4-carboxylique acide, CI) sel d'acide trifluoroacétique de 7-f 2-( 2-aininothiazol-4-yl) -2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3-Zà-( 5-acétamido-l,2-,3,4-tétrazo- lyl)méthyl --céphème-4-carboxylique acide, (J> sel d'acide trifluoroacétique de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4 -yl)-2- c'phème-4-carboxylique acide, (K) sel d'acide trifluoroacétique de 7-l'2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétamido-7-3-/Z-C-5-éthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthy 1 J-e 3 _cé'phème-4-carboxylique aie aie CL) sel d'acide trifluoroacétique de 7-l-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-(syn)-méthoxyiminoacéta Lmido-7-3-l-( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyl-7 a 3 -cephème-4-carboxylique acide x, (M) sel d'acide trifluoroacétique de 7-2-( 2-aminothiazol-4-yl) acétamido 7-3-l 2 { 5-acétamido- 12,3,4-tétrazolyl)méthylv-45-céphéme- -4-carboxylique acide, et (N) sel d'acide trifluoroacétique de 7-f 2-( 2aminothiazol-4-yl) acétamido-3-Z 2-( 1,2,3,4-tétrazolyl)-méthyy-L-c&phème4-carboxy- lique acide. Les composés (A) et (L) désignés par l'astérisque ont été préparés selon l'exemple 21, etc, la position de la liaison du 1,2,4-triazole n'est pas spécifiée, car ce groupe a été attaché au groupe exométhy- lène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote, mais il n'a pas été décelé lequel des atomes d'azote a été attaché au-groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème En plus, la position du substituant sur le groupe 1,2,4-triazolyle est spéci- fiée par référence à la position du substituant dans le composé de départ utilisé Ceci s'applique également, lorsqu'il n'a pas été confirmé lequel des atomes d'azote dans le 1,2,4-triazole est atta- ché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème Par exemple, lescomposé, dans lequel 3-méthyl-l,2,4-triazole, 3-méthylthio- 1,2,4-triazole, 3-acétamido-l,2,4-triazole, 3-chloro-l,2,4-triazole, 3-éthoxycarbonyl-l,2,4-triazole et analogues est attaihé à l'exo- méthylène en position 3 du cycle céphèmeont désignés par "à - 3- l( 3-méthyl-l,2,4-triazolyl)méthylg ", " 3-Z( 3-méthylthio- 1,2,4-triazolyl)méthyl 7 "," -3-l( 3-acétamido-1,2,4-triazolyjmeéthyl ", " 3-l( 3-chloro-l,2,4-triazolyl)méthyl J " ou "- -3-/( 3-éthoxycarbonyl-l,2,4-triazolyl)-méthylj " respec- tivement. La nomenclature des composés 1,2,3-triazolyle substitués est analogue à celle exposée ci-dessus. TABLEAU 1 Activité bactéricide MIC (pg/ml) Composé Céphazo A B C D E F G Bacter-le line E coli NIHJ it 56 200 6 25 ly 56 6 25 6 f:25 3 13 KI pneumoniae Y-41 3,13 012 0 ? 2 01 '2 O ? 78 0 2 200 0,78 Gt 2 1156 3 j-13 3 13 0139 ir 56 Pro morganii T-216 > 200 0,2 O j 39 Cj 78 O r 7 8 200 y O p c'phalosporin*ee) AI faecalîs e-1 100 50 12 5 1215 25 3 13 3,13 12 t 5 Aèi calcoacetîous A-6 200 2-5 25 12, 5 6,25 6125 125 1 w pu Ln C> 1 1 % O - w C> Tableau 1 (Suite) H I K L m N 0 2 0139 012 0178 - 0 39 1 1 5 6 12 5 pu Ln C> 1 %O LA C> ( 2) Administration par voie orale. Chaque composé faisant l'objet du test a été administré par voie orale aux souris (ICR, mâle, âgés de 4 semaines) en dose de 2 mg par sujet et on a examiné la teneur du composé dans l'urine. Les résultats sont représentés au tableau 2 Après l'absorption dans l'organisme vivant, les groupes ester ont été libérés pour former les acides carboxyliques correspondants libres Ces acides libres ont été dosés après leur récupération à partir des urines. Mode d'administration: Le composé du test a été mis en suspension dans une solution de CMC à 0,5 % et administré par voie orale. Méthode d'analyse quantitative: L'analyse a été effectuée par la méthode au disque en papier avec les bactéries testées figurant au tableau 2. ( 3) Test de toxicité aig Ue Trois composés à tester ont été administrés par voie intraveineuse aux souris (ICR, mâle, âgés de 4 semaines) pour déterminer leur toxi- cité aig Ue Les résultats figurent au tableau 3. Tableau 2 H C 11- Récupération' Bactéries compose dans l'urine testees A Rl R 2 -CH -CH OCOC(CH -N 4 N M luteus -C 2 245,1 ATCC 93 '41 -C 2 N -c (syn) N-OCH 3 3 -CH-OCOC (CH)3 t 350 ' CH 3 0 % L Md o> Tableau 2 (Suite) N-N Kl pneumo- (syn) -CH OCOC(CH),, O niae 2 3 3 N j UCC 10031 N-OCH 3 _C_ N N M luteus -N 28,18 ( 5 yn) N =:: 7 TCC 93 nl N-01-1 CH 3 Note * O Il 'Pleures; vaieur moyenne pot -Ir 5 essâîs. __ 4 PO VI C> 1 NO 1 La C> DL- Composé à tester 50 (g/kg) /Nr CH 'ONH S NH 2 _ 31 O CH N 2 N COOH H 3 NH Nj C-CONH S-1 2- S il À" N N > 310 N CH N 1 O 1 2 \N vuri 3 COOH CH (Syn) 3 _N S NH C-CONH > 310 2 si il N N N CH 2 O 1 N UUU 3 COOH ci (syn) Tableau 3 Les composés représentés par la formule (I) et leurs sels peuvent être administrés aux humains et aux animaux sous forme d'acide libre, de sel non toxique ou d'ester toléré physiologiquement pour trai- ter et prévenir des affections infectieuses d'origine bactérienne. Il est préférable de les administrer par voie parentérale sous forme d'acide libre ou sel non toxique ou par voie orale sous forme d'ester toléré physiologiquement. Dans ces cas, on peut les conditionner sous une forme habituelle- ment utilisée dans le domaine de médicaments à base de céphalospo- rine, telle que cachet, capsule, poudre, granule, fine granule, sirop, injectable (y compris par goutte), suppositoire et analogue. On peut utiliser pour de telles préparations, si-nécessaire, des diluants et/ou additifs comprenant des excipients tels que amidon, lactose, sucrose, phosphate de calcium, carbonate de calcium et ana- logues, des liants tels que gomme arabique, amidon, cellulose cristalline, carboxyméthyl cellulose, hydroxypropyl cellulose et analogues, des lubrifiants tels que talc, stéarate de magnésium et analogues et des agents de division tels que carboxyméthyl de cal- cium, talc et analogues. Pour administrer aux humains la préparation à base de-céphalospo- rine selon l'invention, on choisit la dose et la fréquence de l'administration selon le degré de l'affection et les autres fac- teurs On administre habituellement la préparation soit par voie orale soit par voie parentérale par dose d'environ 50-5000 mg du composé de céphalosporine selon l'invention en 1 à 4 fois par jour pour un adulte. L'invention a non seulement pour l'objet des composés représentés par la formule (I) et leurs sels, décrits précédemment, et des procédés pour leur fabrication, qui seront décrits ci-après, mais également des composés intermédiaires représentés par les formules (Clb), (IV) et (V) et leurs sels, dont la description suit,ainsi qu'un procédé pour la fabrication du composé intermédiaire repré- senté par la formule (C Ila) et ses sels, lequel procédé sera décrit ciaprès. B R 10 N 0; CH R 2 a COOR 1 EII Ila ou leurs sels B R 1- EII Ibl 0 OOR 1 ou leurs sels lIVl 0 OOR 1 ou leurs sels B* R 4)JCOCONH s S N 2 R 3 CH 2 R COOR 1 IVl Ott leurs sels Dans les formules-de composés intermédiaires, qui précèdent, la si- gnification de R 1,R,RR 3,R,A et Best la même que celle définie pré- cédemment, R 2 a représente un groupe triazolyle-ou tétrazolyle atta ché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, comme expliqué à propos & R 2 R 2 b repré- sente un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle),substi- tué ou non, R 16 représente un atome d'halogène et Rl O est défini comme ci-aprèes. Le procédé pour la préparation de ces composés selon l'invention est décrit ci-après A titre d'exemple, ces composés peuvent être préparés par ladite méthode. Bien que les composés intermédiaires selon l'invention et leurs sels, possèdent en soi des propritetés bactéricides, il est avan- tageux de les convertir en ceéphalosporines nouvelles représentés par la formule (I), comme il sera expliqué par les schémas qui suivent. Schéma de réaction 1 R 10 y N CH C OOH ou le dérivé au niveau du aroupe carboxyle ou son,sel Conversion en position 3 B R 10 N 2 O O HC 12 R 2 lIII R /Ni A-O Oo H ou son dérivé réactif' lVil B lil Acylat ion ou son sel LM -. C> 1 4 ___N A-CONH. R r S R 3, CH 3 OCH 2000 H lVIIl 2 lIIIl ou son sel ou son dérivé réactif' Acylation B - 6 S CH 3 COCH 2 CONH( CHR H R 2- ou son sel CH 3 COCCOOH EIXl Ou 1 son d 6 riv' N réactif' OR lIIIl ou son sel Acylation Formation du nitroso et alkylation éventuelle à B -> CH 3 COCCONH j O O H 2 R 2 OR 5 COOR 1 ou son sel H NCSR 4 lXIl I Hal og 6 nat ion B Fermeture du cycle lVIIIl M L. EXl OR 5 llal) ou son sel ou son sel PO o.> w o> 4 NNl-__ S 1 R 16 COH 200-A-COOH I) 3. lIIIl ou son sel ou son dériv 6 réactît Acylat ion ElXIl Fermeture du cycle lIlbl o ou son sel %O tm -b B b OOR 1 ElIVl ou son sel lXIIl jî 4 ____ // N\ST 4 lIIIl ou son seli 4 KNl CCOOH RR ou son dérivé réactif Acylation B R 4 __DN/CCON 2 ti con ou son sel NH 2 OR 5 ou son sel lXIVl Formation de l'cxikn _> 4 _ R R f COOR 1 ou son sel. N Lo o %O IVl B lIclï g'- Ul CD v- en 0 % q O tn cw Tes uos no O cm il HO lail ? UOTD'Ullçxomlv lAXI -"(l É)1 w Tes uos no 0 úil S > H f HNOD-v N 1 1 lPil Dans les formules qui précèdent, Rt R 2,R 3,R 4,R 5,A,B et la liaison sont tels que définis auparavent, Bl représente un groupe alkoxy inférieur comme défini pour B, Y représente -S ou M 1 représente un atome de métal alcalin ou de métal alcalino-ter- reux, m représente un nombre 1 ou 2, R 10 représente un groupe aminc, un groupe de formule Ril R C=C-NH- R 2 R dans laquelle R 1, R 12 et R 13, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste organique qui ne participe pas à la réaction, ou un groupe de formule R 14 C=N- R 15 14 15 - dans laquelle R 14 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques qui ne participent à la réaction, R 17 représente un groupe acyloxy ou carbamoyloxy, substitué ou non. Pour les composés représentés par les formules (II) et (III) et pour leurs sels, R 1 O comprend un groupe amino, un groupe représenté par la formule C=C-NH- R 11 R 12 R 13 un groupe représenté par la formule C=N- R 15 et un groupe représenté par la formule o 93 $ Rll- C=C-NH- R 12 /R/13 ainsi que le groupe suivant, qui est 1 ' isomère du groupe précédent: R 11 CH-C=N- l Z-R 133 R R 3 On peut utiliser,en tant que restes organiques ne participant à la réaction en Rlll,2,R 13,R 14 et R 15 des restes, substitués ou non, aliphatiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hétéro- cycliques et acyles, illustrés par les exemples suivants: ( 1) restes aliphatiques: groupes alkyle et alkényle ( 2) restes alicycliques: groupes cycloalkyie et cycloalkényle ( 3) restes aromatiques: groupes aryle ( 4) restes arylaliphatiques: groupes aralkyle ( 2) restes hétérocycliques: groupes hétérocycliques ( 6) groupes acyles: ceux dérivés des acides organiques carboxy- liques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, alicycloaliphatiques, aliphatiques substitués par des groupes aromatiques, aromatique-oxyaliphatiques, aromatiques-thioaliphatiques, aliphatiques substi- tués par un hétérocyclehétérocycliques-oxyaliphatiques, hetérocycliquesthioaliphatiques, les acides -carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma- tique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre,les acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocy- cliques et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques, on peut mentionner l'acide formique, acétique, propionique, butanoique, isobutanoique, penta- noique, méthoxyacétique, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer l'acide cyclohexanoique et autres A titre d'exemple, on peut citer pour les acides carboxyliques alicycloaliphatiques, les acides cyclopeutane- acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique et autres. On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acides mentio- nnés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et commegroupeshétérocycliques ceux mentionnés à titre d'exemple précédemment. Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle, hydroxyle protégé, alkyle, alkoxy, acyle, nitro, amino, amino pro- tégé, carboxyle, carboxyle protégé ou analogues Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, on peut utiliser ceux mentionnés à propos du R 2 Les dérivés du composé selon la formule (IIX au niveau du groupe carbo- xyle, comprennent, par exemple, les composés suivants: (a) esters: on peut utiliser ceux appliqués dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement les esters mentionnés à propos du R. (b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hy- droxyphtalimide, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, l-hy- droxypipéridine, oxime et analogues. (c) amides: amidesd'acides, amidesdlcides N-substitués et N,N-di- substitués sont tous compris et on peut mentionner spécialement des Nalkyl amidesdacides tels que N-méthyl amidedacide, N-éthyl amidedacide et analogues, N-aryl amidesdacide tels que N-phényl amide d'acide et analogues, N,N-dialkyl amidesdacides tels que NN-diméthyl amidedàcide, N, N-diéthyl amidedîcide, N-étkjl-N-néthyl amided'acide et analogues, ainsi que des amnidesdazidea avec imidazo 17 imida- zole substitué en position 4,triazolopyridone et analogues. Comme groupes acyloxy et carbamoyloxy désignés pour R 7, on peut mentionner spécialement les g-oupesalknoy 11 oy tels qus acetoxy, pro- pionyloxy, butyryloxy et analogue:, des group IS alktenoyloxy tels que acràoyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que benzo- yloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants tels que halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle,carbamoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroyl carbamoyl, carboalkoxysulfamoyle, aryle, carbamoyloxy et analogues. Les groupes hydroxyle, amino et carboxyle des substituants men- tionnés pour le R 7 peuvent Atre protégés au moyen de groupes de protection usuels, tels que mentionne î propos du R. Les sels se rapportant au schéma de réaction figurant ci-dessus comprennent lessels auniveaudugroupeacide et les sels au niveau du groupe basique, et particulièreent les sels mentiorriés à propos de cmanposés représentés par la for- mule (I) peuvent être utilisés. L'invention s'étend également à tous les isomères de composés inter- médiaires (p ex les isomères syn et anti, les tautomères, les iso- mères optiques et analogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates. Ci-après suit une description du procédé pour la préparation de composés représentés par la formule (I)lcomprenant aussi (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie 3, la formule (III) Comprenant (II Ia) et (II Ib)1 la formule (IV)lcomprenant (I Vag, las formules (V), (VIII) et (X) ainsi que leurs sels La voie de synthèse de ces composés figure sur le schéma de réaction précédent. ( 1) Par suite de la réaction de conversion en position 3 selon le schéma 1, on peut préparer des acides 7-amino substitué ou non 3 méthyl substitué -A-céphème-4-carboxyliques représentés par la formule (III) Jcomprenant (II Ia) et (II Ib) ou leurs sels en faisant réagir l'acide céphalosporanique représenté par la formule (II) ou son dérivé sur le groupe carboxyle ou son sel avec un hydrocar- * bure aromatique substitué ou non, un composé nitrile substitué ou non, un composé hétérocyclique aromatique substitué ou non, ouun triazole ou tétrazole qui peuvent être substitués auniveaudesatcmesdecarbone du cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un composé complexe acide et ensuite en éliminant, si souhaitable, le groupe de protection et en ajoutant un agent de protection du groupe carboxyle ou en-transformant le groupe carboxyle en un sel. On peut, si nécessaire, éliminer le substituant sur le groupe 7-amino par une méthode conventionnelle pour obtenir un composé amino non substitué en position 7. Selon ce procédé de préparation, le composé représenté par la for- mule (II), son dérivé du groupe carboxyle ou son sel peut réagir avec un hydrocarbure aromatique, substitué ou non, pour donner un composé de formule (III) ou son sel, dans lequel R 2 est le groupe hydrocarbure aromatique correspondant, ou de façon similaire, il peut réagir avec un composé nitrile, substitué ou non, pour donner un composé de la formule (III) ou son sel, dans lequel R 2 est le groupe acylamino correspondant, soit il peut réagir avec un composé aromatique hétérocyclique, substitué ou non, pour donner un composé de formule (III) ou son sel, dans lequel R 2 est le groupe aromatique hétérocyclique correspondant, soit il peut réagir avec le triazole ou tétrazole, qui peut être substituéau niveau desataoesdecarboneducyclepaourobtenir un composé de formule (III) ou son sel, dans lequel R 2 est le groupe triazole ou tétrazole correspondant substitué ou non, et plus particulièrement un composé de formule (II Ia) ou son sel Dans tous ces cas, la réaction s'effectue facils- ment à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement. On peut utiliser çomme hydrocarbure aromatique substitué ou-non qui est l'un des reactifs dans cette réaction, un hydrocarbure aromatique correspondant au groupe R 2, à savoir un hydrocarbure aromatique représenté par R 2 H En tant que composé nitrile, substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe acylamino R 2, substitué ou non, à savoir un composé ni- trile représenté par R 9 CN Comme composé aromatique hétérocyclique substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe aromatique hétérocyclique R 2 à savoir un composé représenté par R 2 H, R 9 et R 2 ont la même signification que ci-dessus. En tant que triazole ou tétrazole pouvant: être substitués -univeaudes atom carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe 2 O triazolyle ou tétrazolyle substitués ou non désigné par R 2, à savoir un triazole ou tétrazole représenté par R 2 H o R 2 désigne un groupe triazolyle ou tétrazolyle substitue ou non, défini ci-dessus. Les triazoles et tétrazoles présentent des formes tautomériques, comme le montre le schéma ci-après; tous ces isomères et leur mé- lange peuvent être utilisés comme réactifs. R R N NH N N ILNHJ N NI N N NH R R R R Dans ces schémas, R représente un atome d'hydrogène ou un substi- tuant mentionné ci-dessus à propos de R, les deux R peuvent être identiques ou différents. Les triazoles et tétrazoles substitués sur l'atome de carbone du cycle peuvent, si nécessaire, être utilisés sous forme de sel ba- sique ou acide Leur forme peut être la même que celle mentionnée pour les sels du groupe carboxyle et amino intervenant comme com- posé représenté par la formule (I) Le sel du composé représenté par la formule (II) peut être isolé au préalable et utilisé en- suite ou il peut être préparé in situ. Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides protoniques, acides de Lewis et des composés complexes des acides de Lewis Comme acides protoniques, on peut utiliser les acides sul- furiqueset sulfonique, ainsi que les super-acides (comprenant des acides plus fort que l'acide sulfurique à 100 %, parmi lesquels certains des acides sulfuriques et sulfoniques En particulier, on peut utiliser l'acide sulfurique, chlorosulfurique, fluorosulfurique et des acides analogsentant qu'acides sulfriques;alkyl (mno aoudi-) sulf oniques p.ex méthane sulfonique, trifluorométhane sulfonique et analogues, acides aryl(mono-,di ou tri-) sulfoniques, p ex p-toluène sulfonique et analogues en tant qu'acides sulfoniques; acide perchlorique, acide magique (FSO 3 H-Sb F 3), FSO 3 H-As F 5, CF 3 SO 3 H-Sb F 5, HF-BF 3, H 2504-503 et anal iesaen tant que super-acides Le triflucure de bcre peut être mentiré comme exemple d'acide de Lewis Ses complexes peuvent contenir ds mélanges de trifluorure-de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé- tate et analogues des mélanges avec un acide aliphatique tel que l'acide acétique, propionique et analogues; des mélanges avec des nitriles tels que acétonitrile, propionitrile et analogues. On peut utiliser comme solvant organique dans cette réaction tous ceux qui ne nuisent pas à la réaction, p ex des nitroalkanes tels que nitrométhane, nitroéthane, nitropopane et analogues; des acidescarbo- xyliques organiques tels que-acide formique, acétique, trifluoro- acétique, dichloroacétique, propionique-et analogues; des cétones telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, dioxane, tétrahydrofurane, éthylène glycole diméthyl éther, ani- so et analogues, des esters tels que éthyl formate, diéthyl car- bonate, méthyl acétate, éthyl acétate, éthylchloroacétate, bu- tyl acétate etanalogues; des nitriles tels que acétonîtrile, buty- ronitrile et analogues, des eulfolanes tels que sulfolane et ana- logues Ces solvants peuvent être employés seuls ou en mélanges. En outre, on peut utiliser aussi des composés complexes formés par ces acides et les acides de Leî_ La quantité -d'acide ou de composé complexe utilisée est d'un mo Ie par mole dua composé représenté par la formule (II) ou son dérivé du -roipe Gucleczonre et peut varier selon les conciitiopnsil ct -an 4 D'utlliser l'acide ou le composé eonie -oorie de 2-10 moles par mole du composé Lorsqu'on l e *s complexe d'acide, il doit servir en meme tem Deomze ai' nu il 'Zaut utili- ser un mélange de deux cu p 1 u 5Opae CC La quantité d'hydrocarbure t 4 e 4 c S l IJ 1 Cde comn- posé hétérocyclique aro 7 natiqi ou de triancle 'cu àéo Y uti- lis'er comme réactif est de i 1 l ou N 1 u aî par mole du 5 repré- senté par la formule ( 1 l) co son cèi; u ao Di sme L, XI ot rcomnmarn- dé d'utiliser 1,0-5,0 moles rar On fait normalement ef eectuer-i h 1 à la O rtuode O 8 Gi'r et la dux-ée de la réacti O)n ea-5 ui;'uri eà dez di- zaines deheures Enprés:e ne deran: _, _l de i 1 il est à craindre que des réact-Urs Théibes telles que la lactonisation &u-, produit de dpar L-e la e-aane cycle de A-lactame, se produisent A C-aus: da cela, on nît le rnilOU anhydre Pour réa 1 î; 5 er cett cndein on peut aj O utarz au k:,ilieu de.réaction un agent dé 1 hydra 1 ta 3 vt tel qu'un opc dc ern re, p ex pentoxyc de phosphr%:rc -n;-ide ly 95 hrinrî ia- chlorure de nhsn-xeyr r-p* cxiloru rcde pk(osphore Cu analoges; ul silane, u rf C 4'vhu ni r ganique,-p ex chlorure d'acéty 1 e, p-tz%_Lueaoc Uîlîzryîl chlo CUV ou analogue; un anhydride d'acide, p ex a thydridt otqe anhy- dride triflucroacétique ou analogue; un agentdesctfnranq, xx sulfate de magnésium anhydre, chlorure de caleiunl anhyre, tamis moléculaire, carbure de calcium ou analogue et autres. Si on utilise comme composé de dpr un dérivé du composé selon la formule (Il) sueitué sur le groupc carboxyle, on peut quelque- fois, selon le traitement; apr:: la réaction, tibteinir-un composé correspondant selon la formule (III) ayant un groupe carbo- xyle libre en position 4 du cycle c phème Toutefois, ledit composé peut aussi être obtenu en effectuant une réaction d'élimination de manière convenable. Lorsqu'on obtient dans cette réaction un composé de formule (III) o R H, il peut être estérifié ou converti en sel de manière habituelle. Lorqu'on obtient un composé de formule (III) o R 1 est un groupe ester, on peut lui faire subir une réaction d'élimination de manière classique pour obtenir un composé de la formule (III), dans laquelle R 1 est un atome d'hydro- gène qui peut par la suite être transformé à volonté en un sel ou en un autre ester Lorsqu'on obtient un composé-de la formule (III) dans laquelle R 1 est un groupe formant des sels, o peut lui faire subir une réaction dedésalinationide manière convenable pour obte- nir un composé de la formule (III), o R est un atome d'hydrogène, puis, si l'on veut, pousser jusqu'à la transformation du R 1 en un groupe ester. Lorsque le substituant attaché à l'hydrocarbure aromatique, au com- posé nitrile, au composé aromatique hétérocyclique ou à l'atome de carbone du cycle du triazole ou tétrazole, réactants de la pré- sente réaction, est remplacé par un hydroxyle, amino ou carbo- xyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionné ci-dessus avant la réaction et en le soumettant à la fin de la réaction à la réac- tion d'élimination habituelle. Lorsqu'on obtient un composé de formule (III) dans laquelle R 2 est un groupe aryle substitué ou non ou un groupe hétérocyclique aromatique attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, on peut mettre en oeuvre, en application de la réaction de conversion de la position 3 mentionnée ci-dessus, un procédé connu selon lequel une pénicilline, en tant que matière de départ, est soumise à l'ouverture du cycle thiazolidine, puis à la réaction avec un bromure de 3-R -prop-2-ynyle pour provoquer l'ouverture du cycle et enfin à une série de réactions pour former le cycle dihydrothiadine (à savoir le squelette céphalos- porine) lvoir demande de brevet japonais Kokai publiée n 5 393/75; J M C, 20, 1081 ( 1977); ibid, 20, 1086 ( 1977)l - i Lorsqu'on obtient un composé de la formule (III), o B est un atome d'hydrogène, il peut être converti en un composé de formule (III) dans laquelle B est un alkoxy inférieur, par alkoxylation de la po- sition 7 g dans la formule (III) selon une technique courantej(The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol 35, 568-574 1977. ( 2) Les réactions d'acylation selon les schémas i à 4 peuvent être effectuées toutes de la même façon Le composé représenté par la formule (III) ou son sel est mis-en réaction avec un composé re- présenté par la formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII) ou un dérivé réactif pour obtenir un composé représenté par la formule (I), (IV), (V), (VIII) ou (X) ou son sel. En tant que dérivés réactifs de composés représentés par ls formu- les (VI), (VII), (IX), (XII) et (XIII), on peut citer les halo- génures d'acide, anhydrides d'acide,anhydrids 3 d'acide mixtes, amides d'acide réactifs, esters réactifs et des dérivés réactifs for- més entre le réactif Vilsmeier et le composé représenté par la formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII) Comme anhydrides d'acide mixtes, on peut employer des anhydrides d'acide mixtes avec des monoalkyl carbonates tels que monoéthyl carbonate, monoiso- butyl carbonate et analogue; des anhydrides d'acide mixtes avec des acides inférieurs alkanoiques, éventuellement substitués par un halogène tels que l'acide pivalique, trichloroacétique ouanalogues. Comme amide d'acide réactif, on peut utiliser, p ex N-acylsaccha- rine, N-acylimidazole, N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide, N,N'- dicyclohexyl-N-acylurée et analogues Comme ester réactif, on peut utiliser des esters cyanométhyle, phényle substitués, benzyle sub- stitués, thiényle substitués et analogues. Comme dérivé réactif obtenu avecle réactif Vilsmeier, on peut utili- ser un produit de la réaction d'un amide d'acide tel que diméthyl- formamide, N,N-diméthylacétamide ou analogues avec un agent d'halogéna- tion tel que phosgène, chlorure de thionyle, trichlorure de-phosphore, tribromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorométhyl chlorofor- mater chlorure d'oxalyle et analogues. Lorsque le composé de formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII) est utilisé & l'état d'acide libre ou de sel, on utilise un agent approprié de condensation Comme tel, on peut utiliser des carbodi- imides N,N' disubstitués tels que N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et analogue, un composé azolide tel que N,N'-thionyldiimidazole et analogue, des agents déshydratants tels que N-éthoxycarbonyl-2- éthoxy-l,2-dihydroxyquinoléine, oxychlorure de phosphore, alkoxy- acétylène et analogue, 2-halogénopyridinium (sel de) tel que le iodure de 2-chloropyridinium méthyle,iodure de 2-fluoropyridinium méthyle etanalogues. Ces réactions d'acylation sont habituellement effectuées dans un solvant approprié en présence ou en absence d'une base Comme sol- vant, on emploie souvent des hydrocarbures halogénés tels que chlo- roforme, dichlorure de méthylène et analogue, des éthers tels que tétrahydrofurane, dioxane et analogue, diméthylformamide, diméthyl- acétamide, acétone, eau et leurs mélanges La base utilisée com- prend des bases inorganiques tels que hydroxydes alcalins, carbo- nates alcalins ou bicarbonates alcalins, acétates alcalins et analogues, des amines tertiaires telles que triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, pyridine, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, lutidine, collidine et analog ue, des amines secondaires telles que dicyclohexylamine, diéthylamine et analogue. La quantité du composé représenté par la formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII) ou son dérivé réactif utilisée dans la réaction d'a- cylation selon les schémas 1 à 4 est habituellement de 1 mole à plu- sieurs moles par mole de compcs celon la formule ( 111) ou son sel. La réaction s'effectue la 'îp é,Prature de -50 'C à + 401 C et elle dure de 10 minutes à 4-8 heucarz Au cours de la rédaction d'a:cy'l b-Lti D cha-a 3,o A est- le groupe -CH 2, On pelit auss i f ui C formule (XIII), o A eet urierup 1 m réren tîon du dicétrie et d'un) Ya 1 o Lè -Ie"h - e IL; Jow- I- nal of the Chemîcal Scci t 1, A f E 7 r -cjao nou e ctr i'aîSart réagir le produit de la ré&Thccb - e la formuile ( 111) ou son sel. Lorsque le composé obtenu pa 1 'z-:-; -xo loz lee i Cb'éalas 1 à 4 est un composé de frr Mule ki; (li v J I, T oul o X îf est un groupe protecteur det ricbcy 1 *o, c peut î-ître c'ac de manière uueulle cmc* ps cn cna S 3 Osel, doe-dequel R 1 est un-atome d'h-ydrogne-,e lo U t e o e fomul co MPîosé peut être cvrjde r'-ai cr ' tle c-riposà cerrespo:- dant ou son sel, dars 1 rouei_ Pl 1 ''i-, Fop o et de c-2 rboxyle; 1 ors i-i c'est un sel de f il peut subir une réaction de n-itrosatior, décrite c-i- après ( et éventuellement une réactioli ultérieure d'alkylation) pour convertir A en -C et puis proc Aéder à la réaction de la N fermeture du cycle. La réaction de nitrosatiori peut seffectuer de la façon suivante; La réaction d'un composé représenté par la formule (VIII) ou de son sel avec un agent de nitrosation pour le convertir en compo- sé représenté par la formule (VII) ou son sel est habituellement effectuée en milieu solvant On emploie des solvants qui ne nui- sent pas au déroulement de la réaction, tels que eau, acide acé- tique, benzène, méthanol, éthanol, tétrahydrofurane et analogue. Comme agent de nitrosation, on utilise de préférence l'acide ni- trique et ses dérivés tels que halogénures de nitrosyle (chlo- rure, bromure, p ex), les nitrites de métal alcalin (de sodium, de potassium, p ex), nitrites d'alkyle ( de butyle, de pentyle p.ex) Lorsqu'un sel d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, la réaction est de préférence effectuée en présence d'un acide inorganique ou organique tels que acide chlorhydrique, sulfurique, formique, acétique ou analogue Lorsqu'un ester d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, il est possible d'effectuer la réaction en présence d'une base forte telle que alcoolate de métal alcalin Bien que la température de réaction n'est pas critique, il est préférable d'effectuer la-réaction en refroidissant ou à température ambiante On peut obtenir par une méthode conventionnelle des sels de composés représentés par la formule (X), dans laquelle R est un atome d'hydrogène Ces sels peuvent être les mêmes que ceux mentionnés à propos dessels de composés selon la formule (I) On peut séparer par la méthode usuelle, ainsi que purifier, les composés ainsi obtenus conformes à la formule (X), dans laquelle R 5 est un atome d'hydrogène et leurs sels On peut aussi les utiliser comme composé de départ pour la réaction suivante, sans les séparer. ( 4) Après la réaction de nitrosation décrite -ci-dessus, on fait subir au produit la réaction d'alkylation pour obtenir un composé de formule (X), dans laquelle R 5 est un groupe alkyle. La réaction-d'alkylation s'effectue selon une méthode normale. Par exemple, elle peut être terminée dans un intervalle de plu- sieurs minutes à plusieurs heures dans la plupart de cas, si on l'effectue en milieu solvant avec refroidissement ou à une température approchant la température ambiante On peut utiliser n'importe quel solvant qui ne retarde pas la réaction, p ex. tétrahydrofurane, dioxane, méthanol, éthanol, chloroforme, di- chlorure de méthylène, acétate d'éthyle ou de butyle, N,N-diméthyl- formamide, N,N-diméthylacétamide, eau et analogues, ainsi que leurs mélanges. En tant qu'agent d'alkylation, peuvent être utilisés, p ex iodure ou bromure de méthyle, iodure ou bromure d'éthyle, sulfate de di- méthyle ou de diéthyle, diazométhane, diazoéthane, méthyl p-tolu- ène sulfonate et analogues Lorsqu'on emploie un autre agent d'alky- lation que le diazométhane et le diazoéthane, la réaction s'effec- tue habituellemnt en présence d'une base telle que carbonate alca- lin, p ex de sodium ou de potassium, hydroxyde alcalin tel que la soude ou la potasse, triéthylamine, pyridine, diméthylaniline ou analogues. On peut obtenir aisément des sels du composé représente par la for- mule (X), dans laquelle R 5 est un groupe alkyle par une méthode usuelle Ces sels sont les mêmes que les sels mentionnés à propos des sels du composé représenté par la formule (I) On peut sépa- rer et purifier de manière connue les composés ainsi obtenus de formule (X), dans laquelle R 5 est un groupe alkyle Il est également possible de les utiliser comme produits de départ pour la réaction suivante, sans les séparer. ( 5) Le composé représenté par la formule (I Va) ou son sel s'obtient en faisant réagir le composé selon la formule (X) ou son sel avec un agent d'halogénation selon le schéma 2 Comme agent d'halogénation, on peut utiliser des halogènes tels que chlore, brome ou iode; halogènures de sulfuryle tels que chlorure ou analogues; des composés haloimide tels que N-bromosuccinimide, N-chlorosucci- nimide ou analogue;des complexes halogène-pyridine tels que per- bromure hydrobromure de pyridinium ou analogues La quantité d'agent d'ha- logénation utilisée est de 1 à plusieurs moles par mole du composé re- présenté par la formule (X) ou son sel La réaction est conduite de préférence en présence d'un acide de Lewis tel que chlorure d'alu- minium, trifluorure de bore, tétrachlorure de titane ou analogue. Comme solvant, tout solvent peut être employélorsqu'il ne nuit pas à la réaction, p ex tétrahydrofurane, dioxane, chloroforme, chlorure de méthylène, benzène ou analogue, seuls ou en mélange de deux ou plusieurs La réaction s'effectue, soit en refroidissant, soit à température élevée en un intervalle allant de 10 minutes à 24 heures. ( 6) Dans la réaction d'oximation selon le schéma 4, on fait réagir un composé représenté par la formule (V) ou son sel avec un composé représenté par la formule (XIV) ou son sel pour obtenir un composé de la formule (Ic) ou son sel Le sel du composé repré- senté par la formule (XIV) comprend les sels du groupe basique, comme mentionné précédemment La réaction s'effectue normalement dans un solvant tel que eau, un alcool ou analogue ou dans des solvants qui ne nuisent pas à la réaction ou dans un mélange de sol- vants et la température de la réaction varie entre O C à 100 C, de préférence entre 10 C et 50 C Lorsqu'on utilise un sel du compo- sé selon la formule (XIV), on effectue la réaction de préférence en présence d'une base comprenant une base inorganique telle que hydro- xyde alcalin(sodique, potassique par exemple) ou alcalino-terreux (de magné- sium ou de calcium par exemple), ou bicarbonate alcalin (de sodium ou de potassium, par exemple) ou carbonate alcalino-terreux (de magnésium ou de calcium, par exemple), phosphate de métal alcalino-terreux (de magnésium ou de calcium, par exemple) et phosphate acide de métal alcalin tel que phos- phate acide disodique ou phosphate acide dipotassique, et une base organique telle qu'acétate de métal alcalinide sodium ou de potassium par exemple, une trialkylamine (par exemple: triméthylamine ou triéthylamine), picoline, N-méthyl pyrrolidone, N-méthylmorpholine, 1,5-diazabicyclo E 4,3,0 l-5-nonène, 1,4-diazabicyclo- l 2,2,2 loctane, 1,5-diazabicyclol 5,4,Ol 7-undécène ou analogue. ( 7) La fermeture du cycle selon les schémas 2 et 3 peut s'effec- tuer en principe de la même façon Ainsi, un composé représenté par la formule (IV), qui comprend (I Va), ou son sel réagit avec une thioformamide ou thiourée représenté par la formule (XI) pour obte- nir un composé représenté par la formule (Ia) ou (lb) respective- ment ou son sel La réaction s'effectue en milieu solvant qui ne retarde pas la réaction et comme tel on peut employer eau, méthanol, éthanol, acétone, tétrahydrofurane, dioxane, N,N-dimnéthylformamide, N,Ndiméthylacétamide, N-méthyl-pyrrolidone et analogues, seuls ou en mélange de deux ou plusieurs. Bien que l'addition d'un agent de désacidification n'est pas nécessaire, une telle addition régularise parfois le déroulement de la réaction sans pro- duire aucune modification du squelette de la céphalosporine. Comme agent de désacidification on peut utiliser des bases inorga- niques ou organiques telles que hydroxydes de métaux alcalins, car- bonates acides de métaux alcalins, triéthylamine, pyridine, N,N- diméthylaniline et analogue La réaction s'effectue normalement à la température de O à 100 C, de préférence de 10 à 50 C On utilise genéralement 1 a plusieurs équivalents de thioformamide ou thiourée représenté par la formule (XI) par équivalent du composé de la for- mule (IV) comprenant (I Va) La durée de la réaction est générale- ment de 1 à 48 heures, de préférence 1 à 10 heures En outre, les composés de la formule (Ia) ou (Ib) peu-ent assi être convertis en composés correspondants désirés en effectuant la protection du groupe carboxyle, son élimination ou en formant des 1 2 4 sels selon une méthode connue Lorsque les groupes R, R et R possèdent un groupe actif à l'égard de cette réaction, ils peuvent être protégés par un groupe de protection usue-1 de toutes les ma- nières en cours de réaction et le groupe projecteur peut être éli- miné après la réaction On zéparer ul, les composés de formule (Ia) ou (Tb) ainsi nu lcerise; els d_ m&n 1 re usuelle. ( 8) On prépare un composé (l C-,) Du sol sel selon le sc-,éPa représent c', par-, 1 a f o r m u 1 a ( i d) o u t;, C U %- 2 î 4 z S c i i t e u o U S p e il d i n cumposéreprései-,tpur Ue? îî 1 er- que têtra-hydrofurane, cther, ïe,5- thylène chlorure, chloroformera, acétamide, acétonl Lri LI-E,, On ajoute à la Foliti in rësu 1 _tant- un trjjrpos r C-P 15 z nikê 1)::,,r lai formule XV) et un alca-I-11 e_-tsz-,umis à la r , a C t i O N e t D U î S f j N i 1 -u rz t J 11 -il G gc t 1, o Ki L n 1 c e D -0 1 i N f é r i e u r e S t u t 11 1 F_ é C, ri Z' y C f e t t j 1:1 u, m 7 F? 5 e St de préférence 2 à ', ë-quî,'îéJc 11111 P;Lr Ez,--,-î vz 11,- ài e, -O ç O;; C a utulisé-L'excèe s-ï-niffic plu acquis,, nu com-josé e_ (Id) oiites ces soïtt la teippéra- ture de -I-20 à de - " A, f é r c jc e 1 e -1 c G 1 T'a durée de la réaction est de 5 à 30 zr 2 înuf-z; la inaction an acidtriant le L'agent ut J 1 j S c, ziïe, source positions d'halogène tel nu-,C, air r'1 o gènes lels que ch Jc,', brofne N, àromo ?q 3 C' bromoacéta mideeî-, tels nette 1-tblt D- tels que tert -butyl hypochlorite, tert btityl hypoiodi,e et logues; 1 halohydantoines U 1 j N-_;J hromceh,rdailtoiiie et analo- gue On utilise de préférenne le hypochlorl, te La quantité utilisée doit être sufrisante pou-r fournir une quantité d'halogène positif 6 qi L-fal Anz à ccllf- du c Or,-Dcsé (ICO- L'es acides servait à 1 c, fin -le êtr choisis de façon telle, que leur addition au mélange réactionnel froid ne cause aucune solidification ni congélation du mélanges qui ne doit pas s'épaissir Des exemples des acides appropriés sont les acides formique à 98 %, acétique glacial, trichl oracétique et méthanesul- fonique. A la fin de la réaction, l'excès d'agent d'halogenation peut être éliminé par traitement avec un agent réducteur tel que trialkyle phosphite, thiosulfate de sodium ou analogue. Lorsque B est un atome d'hydrogène darns les composés représentés par les formules (I Va), (VIII) et (X) selon 1 schéma 2, dans le compo- sé représenté par la formule (V) selon le schéma 3 et dans le com- posé représenté par la formule (t) selon le schéma 4 et dans leurs sels, il est possible de convertir B en un groupe alkoxy inférieur de la même façon que dans la réaction ci-dessus nommée d'alkoxylation selon le schéma 5 et puis à soumettre le produit à la réaction ultérieure. Il résulte clairement de l'exposé qui precède de différents sché- mas de réaction, que l'on peut obtenir facilement les composés re- présentés par la formule (i) et leurs sels, les composés intermé- diaires tels que représentés par les formules (II Ib), (IV) et(V) et leurs sels, ainsi que d'autres nouveaux intermédiaires. * L'invention sera expliquée plus en détail à la lumière des exemples de référence et ceux de préparation, donnés à titre d'illustration et qui ne limitent pas la portée de l'invention. Exemple de réference 1. ( 1) On a mis en suspension dans 15 ml d'acétonitrile anhydre 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique ( désigné plus loin par 7-ACA), et on a additionné la suspension de 5,68 gde complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour former'une solution, après quoi on a fait réagir la solution à la température ambiante pendant 5 heures A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression ré- duite et le résidu a été dissous dans 20 mi d'acétone aqueux (con- tenant 50 % d'eau en vol et le p H a été ajusté à la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement à la glace Les cris- taux déposés ont été recueillis par filtration, lavés successive- ment avec 5 ml d'acétone aqueux contenant 50 % d'eau en volume et avec 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,14 g (rendement de 79 %) d'acide 7-amino-3-acétamidométhyl-A 3-cephème-4-carboxy- lique cont le point de fusion est de 155 C (décomp). IR(K Br) cm-1: 'O 1795, 1640, 1610, 1520 C= O RMN (CF 3 COOD) ppm: 2,37 ( 3 H, s, -CH 3), 3,82 ( 2 H, s, C 2-H), 4,60 (a H, s, S), 5,41 ( 2 H,ls, C 6-H, C 7-H) r CH 2 ' ( 2) On a mis en suspension dans 30 ml de méthanol 2, 71 g d'acide 7-amino-3-acétamidométhyl_-3-cephème-4-carboxylique obtenu selon ( 1)et on a additionné la suspension de 1,90 g d'acide monohydrate de p-toluènesulfonique pour former une solution Ensuite, on a ajouté lentement à la solution à température ambiante 4 g de diphé- nyldiazométhane et le mélange résultant a été laissé à cette tempé- rature pendant 30 minutes A la Tin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu ainsi obtenu a été dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml d'acétate d'éthyle, tandis que le p H a été ajusté au moyen de car- bonate acide de sodium à la valeur de 7 0 Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés pour obtenir 2,84 g (rendement de 65 %) de diphénylméthyl 7-amino-3-acétamido- méthyl-A 3-cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 190 C 194 C (décomp). IR(K Br) cm-1: C O 1758, 1720, 1647 RMN(CD C 13) ppm - 1,87 ( 3 H, s, -CH 3),3,59 ( 2 H, s, C 2-H), 3,65, 4,27 ( 2 H, A Bq, J= 14 cps,S) 4,71 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,89 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 6,12 ( 1 H,ls, -NHCO-), 6,90 ( 1 H, s, -COOH Exemple de référence 2 On a effectué des réactions et des traitements comme dans l'exem- pie de référence 1, excepté qu'on a utilisé de l'acide trifluoro- acétique comme solvant On a obtenu des produits figurant au ta- bleau 4. Tableau 4 p 1 %> C Acidé et' Produit *Composé de d'part complexe R 1 Ponde I(K) -1 d'acide u Inc ( O C) O = Butyronitrile * 168-1701795,,'1635, B 3 E 2 O -020 H 23 (d 6 éomnp) 1610 ', 1520 CH 3 170-172 1795, 1635, 2-Mthylbutyronitrïie I (décomp) 1620, 1530 3-Ethoxypropioniti le CH CH O CM CH 173-175 1800, 1640, 3-Ethoxyropïonitile -C 2 C 2 OH 2 C 3 (décomp,) 1610, 1530 ' Acryloni trile gi 165-167180 Q, 1650 e -HC 2 (dêcomp) 1615, 1525 Aclee cynaéiu 192-195 1755, 1675, cyanoacétique -CH 20 H (dédoffip) 1620, 1580 r(-N Tableau 4 (suite) BF *Et O (décornp 85)191790, 16520 Cyanure de benzyle BP 3 E 2 O CH 2 (déco 85-19 1795, 16520 Ethyl cyanoacétate -CH COOCHC 185-190 1785 >17 j 0, Ethyl cyanoacétate -0 H 200 C 23 (décomp) 1610, 1530 -190 1790, 1650, Chloroacé tonitrilie -CH 2 ci (décorap) 1610, 1520 2 oo-2 o 4 1780, 1630, 2-Cyanofurane NO,(décomip) 1590, 1510 Benzonitrile f -00 212-2141793, 1630, Benzonltrile (décomp)1610, 1520 1 910 1795, 1620, 2-Cyanothiophèrne I 8 dcom 1) 53 p-Tolunitrile h CH 173-178 1790, 1630, pToltrnitrile décomp)1615, 1530 P-Anisonïtrîle OCH 188-193 1790, 1620, pAnisonitrlle Oc (éom 1595, 1530 p-Hydroxybenzonitrile i /'OH 182-184 1795, 1625, _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _i_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (d é c om p) L 6 00, 1530 p-acide cyanobenzoique cool-i 178-183) 1800, 1700, pacide cyanobezoique i____________________(d 6 compt) 163,0, 1530 LM c> Tableau 4 (suite) 2Cyano-5-méthyîf'uraneBFEt O 88-190 1780, 1630, 2-Cyan-5-m 6 hylfuan 3 E 2 o O c Hl (dêcomp) 16 oo, 1530 3 ' 3 2-Cyanio-3 3 (d, 175 p 17 1790, 1630, méthylthiophène _ZS (décomp) 1610, 1530 2-Méthyl-4 cyano-5 N N CH 193-195 1790, 166 o, phény 1, 1,2, 3triazole 3 (décomp) 1610, 1530 197-199 1790, 1710, 3-Cyanocoumarine 17 99 164 o, 1600, 0 13 CH 3 1-1 1790, 1710, 3 210-212 i 64 o, 16 oo, 3-Cyano-4-m 6thylcoumarine (décoinp) 1530 Acide sulfu 155 1795, i 640, *Acétonïtrile rique con CH 3 (décomp) 1610, 1520 centre Note: *BF 3 *Et 2 O désigne le complexe de trifluorure de bore et d Téther diéthylique (ceci reste vrai pour la suite). Réaction réalisée en milieu acétonitrile. o.'r M n C> o w Exemple de référence 3. On a effectué les réactions et le traitement de la même façon que selon l'exemple 1 pour obtenir des composés figurant au tableau 5. H 2 N S o N_ -CH 2 NHCOR O COOH H 2 N S oo CH 2 NHCOR 10 COOCH)2 Tableau 5 Composé Point de fusion IRK Br c 1 IR(K Br) cm'l: O R 10 ((oc) *g 167-169 1755, 1718, 1642 (décomp) 192-195 1755, 1720, 1625 (décomp) 218-220 1755, 1720, 1638 (décomp) Exemple 1 ( 1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et 14, 2 g de complexe de trifluorure de bore et de diétyl éther, ensuite on a ajouté à la suspension 1 o g de 5-méthyl-l,2,3,4- tétrazole Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la tempé- rature ambiante A la fin de la réaction, le mélange réactionnel O 10 a été versé dans 15 ml d'eau glacée Le p H a été ajusté-à la va- leur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidisse- ment Les cristaux ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 1,76 g de mé- lange d'acide 7-amino-3 l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)methyll-33- cephème-4-carboxylique et d'acide 7-amino-3-l 1-( 5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)méthyll 3-cephème-4-carboxylique en forme de cristaux. ( 2) On a mis en suspension dans 18 ml de méthanol 1,76 g de cris- tauxc obtenus et on a ajouté 1,13 g d'acide p-toluènesulfonique mo- nohydrate pour former une-solution, ensuite on a ajouté lentement 4,6 g de diphényldiazométha-ne. On a laissé-le mélange en réaction pendant 15 minutes à tempéra- ture ambiante' A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite -Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau-et le p H a étéajusté à 8 au moyen de carbonate acide de sodium Ensu'ite on -a séparé la couche organique et on l'a séchée au moyen de sul- JQ fate anhydre de magnésium, le solvant étant éliminé par distilla- tion â-pression réduite le résidu a été purifié par la chromato- graphie sur c 9 olonne (Wakco gel de silice C-200; agent de développe- -ment benzène: acétate d'éthyle = 4:l'en volume) pour obtenir 0,79- g de diphénylméthyl 7-aniino-3 l 2-( 5-méthyl- 11,2,3,4-tétrazolyl)- méthyl l-,3-cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157- 196 gmut),14 g de diphénylméthyl 7-amino-3 l 1-( 5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)m 6 t-hyl}-& -cephème-4-carboxylate ayant un-point de fusion de 921 C (décomp) Diphénylméthyl 7-amino-3-l 2- s, -CH) 7,30 ( 10 Hi, s, *j x 2). Diphénylméthyl 7-amlino-3-t 1-f 5 -méthyl-1,2,3,4-t-étrazolyl)methyll -t 43-cephème-4-carboxylate IR(K Br) cm = 1770,1725- RMN(CDCJ) ppm 1,88 ( 2 H, s, -NH), 2,15 ( 3 H, s,-CH 3), 3,30 ( 2 Hl, s, C 2-H), 4,70 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C -ii), 4,85 (MH, d, J= 5 H 1 z, C 7 -H), 5,00, 5,38 (Zai A Bq, j= 16 Hz,sj) 6,90 ( 1 H, S CZJ) 7,30 ( 10 H, s, ( 3) On a dissout dans un mélange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml d'acide trifluoroacétique 0,462 g de diphényl méthyl 7-amino-3- l 2.-( 5-méthyl-1,2 a,3,4-tétrazolyl)méthyll cephème-4-carboxylate, et on a fait réagir la solution pendant une heure à la température ambiante A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle Le p H a été réglé à 8 par addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement. Ensuite, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le p H à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N avec refroidissement Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec 5 mi d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 0,26 g de 7- amino-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-_ 3-cephème-4- carboxylique acide de point de fusion de 178 C (décomp). IR(K Br) cm-1:CO 1790, 1610, 1530 0 = O RMN(CF 3 COOD) ppm 2,70 ( 3 H, s, -CH 3), 3,73 ( 2 H, S 8, C 2-H), ,40 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,80,6,12 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S). CH-2 On a obtenu de la même façon à prtir de 0,462 g de diphényl- 3 _ méthyl 7-amino-3 l 1-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)mêthyll-, -cephème -4-carboxylate,0,25 g d'acide 7-anino-3 l 1-( 5-méthyl-l,2,3,4- tétrazolyl)-méthyll-A 3-cephème-4-carboxylique, dont le point de fusion est de 195 C (décomp). IR(K Br) cm-1: C= 1795,1615, 1530 RMN(CF 3 COOD) ppm 2,95 ( 3 H, s, -CH 3) 3,90 ( 2 H, ls, C 2-H), ,45 ( 2 H, S 6-H, CH), 5,57, 5,92 ( 2 H A Bq, J= 16 Hz,) CH 2- Exemple 2. On a dissout dans 19 ml d'acide trifluoroacétique 2,72 g de 7-ACA et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajou- té 0,75 g de 1,2,4-triazole à la solution On a fait réagir le mé- lange pendant 7 heures à la température ambiante A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et on a ajouté 15 ml d'eau au résidu, puis on a réglé le p H à 3,5 par addition d'ammoniaque-à 28 % en poids avec refroidissement, Les cristaux déposésont été filtrés, lavés successivement avec ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,5 g d'acide 7-amino-3-El 1-( 1,2,4-triazolyl)niéthyll 3-cephème-4- carboxylique de point de fusion de 149 C (décomp). IR(K Br) cm:1 C 1790, 1610, 1530 RMN(CF 3 COOD) ppm: 4,00 ( 2 H, is, C 2-H), 5,47 ( 4 H, is, C 6-H, C 7 H, S)), 8,70 ( 1 H, S N H) -CH 2 N N 9,80 ( 1 H, s, H). N Exemple 3. La réaction et les traitements ont été effectués en utilisant des tétrazoles de la même manière que selon les exemples 1 -( 1-) et 2 pour obtenir des résultats figurant au tableau 6 Par la suite, les produits spécifiés au tableau 6 ont été est 6 rifiés, puis déseste- rifiés de la même manière que décrit dans l'exemple 1 -( 2) et ( 3) pour obtenir les esters et acides carboxyliques figurant au tableau 7. Tableau 6 Composé de départ Conditions de la réaction Produit, brut N i BF 3 Solvant T Temps Durée Rende 2)::Nr 7-ACA)NN Et 2 O de 1 de de ment' CH R 2 (g) (g) réaction reaction réac(g) O 2 OO (g) Hii (ml) (OC) tion O R (h) R 2 2,72 CH COCH CH li 72,1 CFCOOH Tempéra 7 0,8, 2,72-C 2 COC 2 CH 3 1,2 71 030 Hrature N 19 ambiante CH 200 CH 2 CH 3 =,,N N -H 0,77 slane 1,41 * -N-NX -Br 1,65 CCOH t? 2,2 * -N -N 19 1 N Ji ro C Tableau 6 (suite). 2,72 -SCH, CF COOH Tempé- NN N-N 2,72-SCH 1,3 7,1 19 a 7 2,0 * "N\, Ni SCH 3 SCH 3 =, N -Ni o,9 > 4 " 1,3 -N\ NH 2 SI ,N=N IN=N -CH 2 CHI 1,08 1 > 4,2 SU O lo50 1,36 * N J, -N j 23 lane N 13 O 23 H 03 = N -N I-N -N OOOCHCOOC C Ln c> o to Tableau 6 (suite) * Ils sont obtenus sous forme de mélange de composés substitués en 1 et en 2. On fait réagir ces produits bruts ct on les traite de la même façon que ceux de l'exemple 1-( 2) pour séparer les esters des produits 1substitués et 2-substitués respectivement Leurs propriétés figurent au Tableau 7. Note: CF COOH Tempé IN = N 2,12 -NHCOCH 1,4 7,1 3 ratre 7 N 3 Ilrature 19 ambiante N HCOCH _ _ _ _ _A_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Il _ _ _ _ _ _ _ 3 __ _ l H O H w L o t.J %> w H N S H N S 2 2 l R 2 R 2 N, CH 2 _N -CH 2 0 O -R 2 C 00 CH-)2 COOH Point i Ry'Br) Point IR(K Br) de 1 RMN (CDC 1 de 14 N(CF COOD) fusion cm,: 3 fusion cm -1 RI 3 (OC) vc=o ppm (oc) 90-0 ppm - 1120 ( 3 H, i,-, 1,35 ( 3 H,t, -CH 2 CE 3),li 88 ( 2 H H 3), 3,67 ( 2 H, is, -NH 2), 3,14 ( 2 H, js, C 2-H), 4,20 (PH, IN=N -N 107 -1770, S, C 2H, 3,85 ('p H, 177 1795 ? -CH 2 COO-), 4,35 \N e_ -110 4,lo (de 1735, ( 2 H, q -4 H 2 CH 3 ' 1725 S, -CH 2 COO-) CH 2 (dé ( 2 H, q, -CH 2 CH 3), comp,) 1610, 5 e 4 O ( 2 H, s, C 6-H' c= O comp) 4,55 (l H, d, J= 5 Hzlb 1535 C 7-H), 5,96 (?H, is, U C 6-H), 4 e 75 (l H, dà CH J= 5 Hz, 5 y 27, 1 2 C 7-H) CH 2- CH 5,68 ( 2 H,A Bq, j= 16 Hz, - 3 S ), 6,90 (l H, 1 CH 2- 7 e 23 (l,OH, S, x 2) Tableau 7 ' ru Ln Lm C) c> le- M 0 % c> Ln cj -?HO Cp (, Se ZH 9 T=r e ebq V CHE) O q 1 t Lelg (H-Lo CZH =r P CHI) O 8 ' 4 (H-90 1 Z Hg = r e p C H'T), O 9, e(H-k es CHE) ET'ú t(EHN es CHE) 5811 N (ilk, N C O (duloo -9 p) Eq- 6 L C -?Ho CHT) 09,18 Cr.-L CHE) E 019 e(H-LO e H-90 es CHE) 0419 C (H-ZD e s T CHE) O'ú OE T e 0,191 4 dog T r N/,U- N=N (duloo -9 p) 0 El El OUT eo LLI (ú x 1 > es Cz HT) Ez,,L C( \Ho es e HT) Fiio 49 C( ,Y 9 H ( n em CHE) OTIS-WL H C ( il O Cul CHU ii> - 994 L-WL e C e HD YS G CHE) ? 0 '9 C (H-LD g H-90 es CHE) 8 E'5 e(H-ZO es CHE) 5 Vú z Hgl=r ebev e H?) O qg 99.8 E 4 (H-Lo tz Hç=r ep CHI) q 4# e(H-90 e ZH 5 =r ep e HT) 99 l e(H-eo es CHE) ZZIE e(EHN IIST CHE) 091 T (, dmov -PP) L- úL OE 51 COT 9-1 4 o 6 L-i N\ /m- N=N (duiov -.9 p) TLT 9 ,l Li COLL-1 (al Tns) L nealqej, i i i i 1 qo vm tn 0 % C> U'Il w x es e HT) ?,6 '9 H op- z Hg T=f ebúIV e H?) LL'g go es l(H-Lo ez Hç= c CP CH,) Lsd# C( H-90 ZH 9 =r ep IHT) q 9 l (H-90 es H?) WE e( f 9 T YS e HZ) W 9 '(H-Lo c Hcg c'HZ) Oft'g (H-CD e ET e H?,) 09 E ( 1 aq. N - R=N>- (, duiov -OP) 9 L-5 L O e 5,1 e O'-l g -1 eo 6 Lt dtuoo -P) 9 l OUI IOLLI (ff N' es e H'T) N C(E x tg e HOT) es e HT) Eft 1 g OEIL L 619 (e,4 Tns) L nt-a-lq-ei, k 1 t i l i Tableau 7 (suite) 1185 ( 2 H, s, -H')' 3,20 ( 2 H, S, C 2-H), 4,75 UH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,88 UH, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5 03, e 67 ( 2 H, A Bq, s J= 16 Hz CH 2 - 6198 ( 11 H, 8, -CH), 7,30 ( 10 H, s,_D x 2) 96-98 (dé- comp) 1770 I lffl -N N Br 2568 "( 3 H, s, -SCH 3), 3,62 ( 2 H, s, C 2-H), 5128 ( 2 H, SI C 6 -H, ' C H), 5 t 5 O ( 2 H, s. 7- S) CH 2- 64-68 (dé' comp) 1 I-015 ( 2 H, Is, -NH 2), 2,58 ( 3 H, se -SCH 3), 3, 18 ( 2 H, s, C 2-H), 4160 (l H -d, J= 5 HZ, -1 06-H), 4,8 o UH, d, J= 5 Hz, C 7-H) 5)25, ,7 à ( 2 H,'ABO,$ '. 1790) :1530 1770, i (d l e- O ompj r 9 j t A > %O Ly % 1 c> il L i 1 1 1 1 i l j Tableau 7 (suite) J= 16 Hz 1 13 DI CH) 1 2- 6190 ( 1 H, s, -CH-Z,-), 7,25 ( 10 H, S, > x 2) 2,87 ( 3 H, s, 3,63 ( 2 H, s, 5,35 ( 2 H, s, C 7-H), 5,6 o S CH 2-) -SCH 3)' C 2-H), C 6-H'l ( 2 H> S, 1175 ( 2 Hls, -NH 2), 2 e 58 ( 3 H s, -S CH 3), 3110 ( 2 H, S, C 2-H), 4,60 (l H, d, J= 5 HZ -H) 4 e So (IH, d C 6 J= 5 Hz, C 7-H), 4,97, ,47 ( 2 H, A Bq, j= 16 HZ, CH 2- 6,93 (l H, s, -CH), 7,25 ( 10 Hà s, x -2) 1.760, -162 (dé- comp) (des - comp. 1795, 1610, IN=N -N 1 "'> N SCH 3 ru Ln c> NO w b cmb i i i a i Tableau 7 (suite) 1795, 1615, i (décomp) * 3,10 ( 2 H, ls, -NH 2), 3143 ( 2 H, S, C 2-H), 4,85 ( 1 H d, J= 5 HZ, C 6-H), 5 e O 5 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,30 S ( 2 H, s,), m CH 2), 3,75 ( 2 H, Is, C 2-11), ,35 ( 2 H, z, C 6-H, 07-H)" 5, 80 ( 2 H, ls, SCH 2- 1770, (dé- comp) 6, o 6 ( 2 H. N_ NH 2), N If - ls $ 6 ego UH, s, -OH-)e 7135 ( 10 H, S 1 _e x P) 1,48 M, t, -CH: 3,10 (Me qe -CH 3,75 ( 2 H, S-C 2 ,40 ( 2 H, s, C 6 07-H), 5185, 611 A Bq, ' 3)_ CH 2-) 1,32 M, t, -CH 2 CH 3), ly 75 ( 2 H, ls, -NH 2), 2185 ( 2 H,'g, -CH 2 CH 3,17 ( 2 H,'à, C 2-H), 4567 (l H 3 de J= 5 HZ, C 6-H), 4,82 (l H, d, J= 5 Hz, C 7 _H), 5,27, t 7 O ( 2 H, A Bqe j= 16 H Ze CH 2 2 CH 3), 2 CH 3), H), H, 0 ( 2 H, 1775, 198 1 -202 (dé- comp. -143 (dél- comp) 1795, 1615, rlu Ln c> %O ta c> -N-1 N=N \N NH 2 N=N N CH 20 H 3 ' 1 "M m *N tn Cu 14 T) 0619 CHO * ZH 91 =r &bq V e He) o#15 42019 e(H-LO z H 5 =r 6 P g HT) O 6 & c(H-90 "ZH 5 =r e P "HI) OL' e(H-Oe S e H 2) oz,ú 4 (EH Ho eb OHZ) O 5 '2 (effl e G-1 "Se) 06 'T e(Hoe HO- el l He) 021 t _% i O (S e ZH 9 T= C' e b Elv -H ?) ? 6 '9 gú 'g c(HLD'çH-9 l) çsc He) O 1 ç le ",HP,) Es'e e(E HoHO eb c He) Oúlî l( HDHO- eg 'HE) L 'T 1 OE 91 "'O Tg T 9 6 LT %.0 EHOEHO N 1 _ N=N / dwoo -9 p) L 61- 6 T (, dtuoo -9 p) es-es OUT 9 OLLI c c (D_ HOT) OEIL ç ( "",HO 9 8 cil T) E 6 9 (a-3 Tns) L n-ea-lqel i 1 à , c> tn Cu c 5 ú' e(H-LO ez Hg=f 1 p 'IH Ty W " ( H-90 1 C ZH 5 =r ep CHI) c(î 3 cb OL' HO HO- HE) i T' "(H-? 10 Cs CHE) u E 4 (E Him es "HE) 09:T, (THOEHO- C 9 CHU WT EHO E_ 1 Ho U=j M=, 1 N- N=N /1 ( -EHO __S "SI e HE) ?,O 9 c(H-LO g H-90 es 6 M) O'5 e(EHDHo eb CHE) C(H-EO "G-1 CHE) OL'e '(úHDE Ho- eg e H ) Og'l (, dulov -9 p) m T_ OT 0 ú 911 C 0-19 T e O LI' C 009 -1 OUI eúLI IOLLI (, dtuoo -yp) eg (C x >_ es 4 HOT) OEIL go g HT) 06 '9 "(-EHO ez Hgl=r ebg V e HZ) 06 & 5 e W 9 e(H-LO ez Hg=ú e P 4 HI) e(H-90 ez H=r e P CHI) OL, 4 (c HUjj O 'b "HE) "ST 4 H?) 9 ? Iú g( 2 HN cg e Hg) ZLIT 4 (FHO?,H;D- f.4 t He) PE'T -EHO __ S c 01 CHE) '9 4 (H-LO 4 H-90 es CHE) n, C (úHoHo- 4 b CHE) O 91 g(H 70 4 ZH 9 'l=r 4 bqv 4 He) Wú c 5 4 ú e(r HD?,HO- eq g HE) Ol T OE 51 " 0719,1 e 5 ELT C 00 el (,dwoo -9 p) Lq-1- gg T (, dmoz -9 p) 99 T OILI Il 5 UT Il LLI (e,4 Tns) L nea T Lq UI ú HO ?,Ho u O=u \N_ N=N' Tableau 7 (Suite) ,90 ( 2 H, A Bq, j= 16 Hz, 1 S)-CH), 6,go UH, 2-, S, -CIH), 7 p 3 O ( 10 H, S, x 2) 1,95 ( 2 H, ls, -NH 2), 2520 ( 3 H, S, - OCH 3)$ 3,20 ( 2 H, Is, C 2-H), 4 e 67 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 06-H), 4,82 ( 1 H, d 3, J= 5 Hz, 07-H), 5,32, ,68 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, SD-CH 2-)" 6,90 (l H, s, -CH), 7 e 25 ( 10 H, S, x 2),9,75 (l H, ls _-NH) 106 - -lo 8 1 (dé- comp) 2)142 M, i 3, 70 ( 2 H, y 4 O ( 2 H, l C 77 H), 5 ',91 S)-CH 2- 3, 3, 3, -CH 3), C 2-H), C 6-Hj ( 2 H, ls 1 1770, 1720 > 179 - (dé- comp) 1790 3 169 o, 1610 1 C 7 % r 1 j Nà Un c> "O w _ib c> -N IN=N \ N NH 1 C=O CH 3 CD ainsam inod q UUATOS O l a 40 N 4 HI) x Roi) es c HT) 16 '9 C S-E em) duiov N -9 p) 1 N- ez Hg=r N=Nl ep CHI) W 5 e(H-90 Oui 091- ez Hg=r ep e HT) Lq 1 110 LLT Lt-i g(H-zo C "Hz) WE "(?HN 4ST e Hp,) Oú (a, I-rns) L nt-a-lqei, Exemple 4. On a procédé de la même façon que dans les exemples 1-( 1) et 2, en utilisant les triazoles-spécifiés au tableau 8, pour obtenir des composés énumérés dans ce tableau. Les acides carboxyliques ont été estérifiés de la même façon que dans l'exemple 1-( 2) pour obtenir des composes figurant au tableau 9. (On a utilisé comme produit de départ 2,72 g de 7-ACA). Tableau 8 H 2 N triazole composé(g) Point IIR(K Br) OFCO de départ __________d A fusion cr 1: IMN ( C 30 D) m (g) fl 2 (oc)cm OF COOD+D 2 2160 ( 3 H, S, CH 3) 3,93 ( 2 H, s, 3-Méthyl N N 195 17 '90 I C 2-H), 5,30 ( 2 H, SI C 6 -H, C 7-H), 1,2 4 (dé, 1610 > triazole Nomp > 1530 5,10, 5,75 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, 0,91 CH 3 S), 9,45 ( 1 H, S H 2,39 CH 2 N 3,75 ( 2 H, s, C 2-H), 5,40,( 2 H, S, 3-Chloro N-N 191 1790, 06-H, C 7-H), 5,47, '5 e 80 ( 2 H, 1,2,4 t O(dé 1610, triazole N Comp) 15-30 A Bq,'J 16 Hz, 1,14 ci 2 1,25 8,50 ( 1 H, s, H Cr% Nb tn e.1 %O. w Q N' es e Hi) '6 HOS N z Hgl=r ebe V c HE) 99 '9 4 E?'g o 5 T ('duloo O 91 -GP) CS I (H O e H He) O '5 c(H-o çOLLT L-l N -N es c He) 00 ' e(e Hog es CHU LIe N Ho-"Cs c 9 c HT) 9 ( 9 le 'He) e H Oe HOOOO Oú T 6 ' C(H-L O e H-90 c G e He) CelaC O-ig-1 diuov N -E COUT -GP) Elçuoqa-eo C(E e e P- HO HO çb e HE) 9 ' g(H-?Io Isq " 96 L 7 i 9 LI N -N He) EL'E ç(HOIHO 'q e HU 05 'T N 9 HO ,N çHT) W 6 úHOOOHN eç' e "S çm e He) 96 '9 " O '9 O 5 T c olgl diuoo al oz Tt Diq (H O H-90 es e H?) ú'9 -(H-e O '1099 T -GP) N-N cl ç 6 L-1 9 -1-0 T es e HE) 6 T'E e( HO 49 e HE) e'E CD v- M 0 C> tn Cu HOOOD H-90 cs g HE) 06 ' HOOOD HO 9:0191 (-dwoo 9 H?) 9 ú 19 t(ez Ho es 9 ?L,l -9 p) N N- "Hg) oi 4 (HPl O 4 S-i "HP,) 991 E 19,1 C> v- m 0 % CD ul tu H H em 4 H?) 01 '8-09 'L '(i 1- e -?HD-C 2 4 ul e HU OL'L-0 'L c( c 01 e H 2) 9 '5 4 (H-L O e H-90 ts e HE) P 5 4 (H 2 D'es e H?,) L'E OE 5-1 eo-lg-l go 6 LI ( mot\) gozez No O, (D , - N 0-ff- 1-1 N 1-l 6 '-i alozu Tiq -Eegtl-I Xuggd --OUUXO- (, diuoo -9 p) o? (a-4 ins) 9 nua Tq-ej, Point de IR(K Bi) fusion l RMN(CDC 1 -R) ppm am 3 (OC) vc=O, 2100 ( 2 H, s, -NH 2), 3 t 43 ( 2 H, s, O H), 4,70 (IH, 2- INI -H), 4,88 ( 1 H, d, J= 5 HZ,'C -N 6-I-65 1775, d, J= 5 HZ, 06 7-H), 5,00 N (décomp) 1720 - S 7 e 3 O ( 10 H, ( 2 H, 6,95 (l H -OH LCH 2-: N x 2), 7,85 (l H, >, H, 8,07 (IH, S, N N N Tab 1 eau 9, -CH R 2 COOCH (-(D) 2 N c> 1 % O %O c> H N S 2 2 CH 2 R 0, COOH e HT ge'q HO 02:)o?,6 Le H ç (FIL ez Hgi= c ebev çH?,) ?,61 O cz H= C Oj T (-dwoogp) m m c P çHT-) 06 ' c (H-96 ez H = e 4 P 4 HI) TL ç( 14-EOço L Liio I-96 N 9;z H 9-l= r çbq V 4 HZ) -EE 148 L'? 4 CHN-, e G-r "HF,) K'?, N (îî es CHT) OLIL c(?, x 4 S 'HOT) OúIL (D 10 -?,Ho 4 ST;HT) ú 669 c e He) úE'5 L g(H-9 co LI e(H O çz H=r e P e HT) ?L' O 'ZH 5 = C 'P OLLT zq-6 L N -N 4 HI) 95 ' e(H-?-o es e H 2 ) OT,î e(e HN esi H?,) zq'T v 1 M O % 1 C>, VI CY 0 % o (al-fns) 6 n-ea-Eqel Cî cg 4 HT) cela 4 (E x ce 9 HOT) OF'L HO c c "HI) 06 " 9 e( "HU) O 6 ' N oÉLI ('duloogp) 0 cz Hç= c ep "É-1) çql e(H-9 ô 4 ZH 5 =r Cp eo LLI 06 OL' "(H-20 es "HE) We c (e HD 9 S e HF) ?'Ele CD v- m 01. t A eu a t- N îi - &II - N-M oz, L -1, c OLLT 99 T-Lgl (ai Tns) 6 n'ea-Eq-e J, Tableau 9 (suite) NN SCH 3 8 o-841 1770, (djecomp)i 1720 1,90 ( 2 H, ls, -NH 2) 2,50 ( 3 H, s, -SCH), 3,4 o O ( 2 H, s, C 2-H), 11,65 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H 1), 41, 80 ( 1 H> d, J= 5 Hz, C 7-H 1), 11,85 ( 2 H, s, S CH) 6,95 ( 1 H, s, CH-), 7,27 ( 10 H, s x 2), 7,90 ( 1 H, s, N) Ce composé a été obtenu en soumettant le 4-carboxy-1,2,3-tr lazole (produit de départ;) à réaction et traitement, de la mêrne façon que dans l'exemple 1-Cl) et ( 2). Note: * tn %O. cw 250 3 -09310 Exemple 5 On a effectué la-même réaction que dans l'exemple 1 aux conditions spécifiées au tableau 10 pour obtenir des résultats figurant au même tableau 10. Tableau 10 ' Composé e départ Conditios de la éaction Estérificatïon du Composé de déprtConditions e la réaction Produit produit brut * 5 -Mëthyl Acide ou Temp Durée bu 7-ACA ttaoe cmlx ovn de de bu Esteri de (a)*l (g) (g) dêtazaecmpex Sovn réac ré ac (g ((g) g)acide tion tien Ester de (b)* 2 (g (Oc> (H) __ __ __ BF 3 Et 2 O Sulfolane 2,72 1,0 50 14 1,9 * 3 0,3/0,7 7,1 13 BF 3 *E 2 Ethyl acétate Tempé- I32 rature20 2,1 * 3 0,95/0,15 114,2 27 ambiante BF Et O Nitrom 6thane 3 '2 " 20 1,5 * 3 0,63/0,1 14,2 27 0 FE 2Acide trif'luoro- 0,92 Bp 3 Et acétique " 15 * 3 0,71/0,05 7, 1 19 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ H 50 Cono Acide acétique-6 4 30100 1,0 2 4 4 04 3 O 103 2 e 5 27 -4 I w NO vib o> Tableau 10 (suite) Note: * 1 (a): acide 7-amino-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll 3-cephèm -4- carboxylique. * 2 (b): acide 7-amino-3-l 1-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-3 _cephèm-4- carboxylique. * 3 Le produit brut était un mélange de (a) et (b). * 4 Le produit brut était composé seulement de (a). * 5 Le produit brut obtenu par la réaction a subi la même réaction et les mêmes traitements que dans l'exemple 1-( 2) pour obtenir un benzhydryl ester de (a) et de (b). o o BP Ethyl chloro Tempér. 2,72 1,26 3 actate ambiante 16 1,44 * 4 _ 3,39 15 BF 3 Ethyl chloro- "l 2,52 ac 6 tate " 16 1,28 * 4 6,78 30 Exemple 6. La m&me réaction que celle de l'exemple 2 a été effectuée aux conditions spécifiées dans le tableau 11 pour obtenir des résul- tats figurant également à ce tableau. Tableau, il Composé de départ Conditions de la réaction Produit. 7 1 C A 12,4Acide ou SolvantTempo Durée nd Pot e Trïa comaltiond deti det bom du compose ment fusion zole d'acider ato acin'ac () OC ()(s) (ml) (OC) (H) () (C BF *ElCH CN Tempr Acide 7-amino-3-l 1-( 1,2,4 14 2,72 0,75 3 ' 2 3 mint triazolyl)mà thy'l J41 W2,I 02(dé comp) 7,1 20 aminecephèm-4carboxylîque 8 2 12,0, H SO Cono. 24 ' t,t, Il Il Il Wl 0, 34) CH' S il CF COOH il fi 33 3 t, t fi,3 9,6 1,19, FSO H CH 3 2 COOH,1 -_ _ _ _ 8 25 ' CF 30 3 H CH 3 C 00 H tg "l 1,05 (i ______ _ _ _ _ _12 -25 _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ o'i Tableau i 11 (suite) Acide 7-amino-3-l 1-( 1 i,2,14- triazolyl)méthyll A 3- cephèm -4-carboxyl ique. 1,77 1 i 49 (d 6 comp >) Note: * 7 -Amino 3 ac-étoxynié 'thyl- A 3cephèmi-4-carboxylique produit de départ. acide-1-oxyde a été utilisé comme Ln o> %O' Lm 2 '509310 Exemple 7. La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été remplacé les composéz de départ spécifiés au tableau 12 pour obtenir produits figurant au même tableau. Tableau 12 IR(E Br) Point de Composé de départ Produit Pin Cm p-N: ttro Ofusion p-Nitrobenzyl 7 p-Nitrobenzyl 7- amino-3 acétoxy amino-3-1 114-116 1770 méthyl A 3-cephème ( 1,2,4triazolyl) (décom) 1708 4-carboxylate méthyll_ 3-cephème- 4-carboxylate. Ethyl 7-amino-3 Ethyl 7-amino-3 68-72 1 ace toxyméthyl-A& 3 l-124 tiz 68-72 1770 cephème-4 lyl)mé décomp) 172 carboxylate A 3-cephème-4- carboxylate Diphénylméthyl 7 acide 7-amino-3-ll 149 1790 amino-3-acétoxy ( 1,2,4-tria-9 1790 méthyl-A 3-cepheme zo yl)méthyl J (décomp) 1530 4-carboxylate A -cephème-4- oxlat |carboxylique ont par des Exemple 8. ( 1) On a dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre 2,72 g de l'acide 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acé- tique, puis 1,06 g de N-méthylmorpholine a été ajouté à la solu- tion, après quoi le mélange a été refroidi à -35 C Ensuite, 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle a été ajouté et on a laissé réa- gir le mélange pendant 1,5 heure à -35 o C à -25 C On a addi- tionné le mélange réactionnel de 4,62 g de diphénylméthyl 7-amino- 3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazoly I)méthyll 3-cephéme-4-carboxylate et on a laissé réagir pendant 1 heure à -300 C à -200 C, puis pendant 1 heure à -10 C a + 10 C A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation à pression réduite Le ré- sidu obtenu a -été dissous dans un mélange de 40 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau On a séparé la couche organique, on l'a addi- tionnée de 30 ml d'eau et on a réglé le p H à 1,5 par addition de l'acide chlorhydrique 2 N avec refroidissement La couche orga- nique a été séparéeet séchée au sulfate anhydre de magnésium, puis le solvant a été séparé par distillation à pression réduite On a additionné le résidu de diéthyl éther et on a filtré les cris- taux Ils ont été lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 6,52 g (rendement de 91,1 %) de 7-l 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol- 4-yl)acétamidol-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-3-ce"phème-4- carboxylate de di-phémylméthyle, dont le point de fusion est de 103-105 C (décomp). IR (K Br) cm-1: C 1780,,1720, 1675 RMN (CD Cl) ppm: 0,90 ( 3 H, t, J= 7 Hz, CHCH-C), 1,48 ( 6 H, s, CH t -,3) 1,92 ( 2 H, q, J= 7 Hz, CH CR 2-C) -C-O '3 2 l CH 3 - N 2,44 ( 3 H, s, >-CH 3), 3,08 ( 2 H, ls, C 2-H) N N -"CH 2- 3,62 ( 2 H, s,J), 4,85 ( 1 H, d, J= 5 Hz, S C 6-H), 5,50 5,90 ( 3 H, m,S, c 7-H), N CH 2 6,53 (l H, s,), 6,88 (l H, s, >c H-), H 7,25 ( 10, s, r x 2), On a mis en suspension dans 30 ml de benzène anhydre 2,72 g d'acide 2-( 2-tert amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-actique et on a ajouté à la suspension 2,54 g de chlorure d'oxazolyle avec refroi- dissement On a laissé réagir le mélange à température constante pendant une heure A la fin de la réaction, le solvant a été sépa- ré par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous dans 5 ml de chlorure anhydre de méthylène On a versé la solu- tion dans une solution de 4,62 g de diphénylméthyl 7-amino-3-l 2-( 5- méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl J 3-céphéme-4-carboyylate et de 1,21 g de diméthylaniline dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre à -50 C à -45 C L'addition une fois terminée, le mélange réactionnel a été soumis à la réaction à -40 o C pendant 30 minutes et à -20 C à -10 C. 2509310. pendant 30 minutes Ensuite, le solvant a été éliminé-par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, après quoi la couche organique a été séparée. A cette dernière, a été ajouté une nouvelle foiz 30 ml d'eau et le p H du mélange résultant a été ajusté à 1,5 au moyen d'acide chlorhydrique 2 N tout en refroidissant avec de la glace La couche organique a ensuite été séparée et 30 ml d'eau y a été ajouté, après quoi le p H du mélange résultant a été ajusté à 7,0 au moyen d'hydrogénoearbonate de sodium avec refroidissement à la glace La couche organique a été séparée, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi le solvant a été éliminé par distillation par pression réduite De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu et les cristaux précipités ont été collectés par filtration, bien lavés avec de-l'éther diéthylique puis séchés, ce qui a conduit à 6,69 g (rendement = 93,5 %) de diphénylméthyl 7-l 2-( 2-tert - amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acétamidol-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4tétrazolyl) méthyll y 3-céphème-4-carboxylate, dont le point de fusion est de 103-105 C (décomp). Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu ci-dessus N - S' 8 i ( 2) On a dissous dans un mélange de 32 mil d'acide trifluoro- acétique-et de 10 ml d'anisole 6,52 g de diphénylméthyl 7-l 2- ( 2-tert -amyloxycarboxamîdothiazol-4-yl)acétamidoi-3-l 2-( 5 -fllth 3 Ti- i 1,2,3,4-tétrazoliy"méthly 2 1-, 3 cephème-4-carboxylate obtenu précédemment en ( 1) On a laissé réagir la solution à température ambiante pen- dant 2 heures A la fin de la réaction on a séparé le solvant par distillation à pression réduite On a additionné le résidu de dié- thyl éther et les cristaux ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 4,61 g (rendement de 92,1 %) du sel d'acide trifluoroacétique dç l'acide 7 f 2-( 2-aminothiazol-14-y 1)acétamidol-3- l 2 ( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthy 1 l- t 3-cephème-4 car'boxylique ayant un point de fusion de 184-187 a 1 C (décomp). IR(K Br) cm':? O 1765, 1655,1630 RMN (d DMSO) ppm 2,43 ( 3 H, s, je"-C 3) 3,45 ( 4 Hi, ls, C 2-H, -T e), 5,08 ( 1 l H, d, j= 4 uz, c 6-H), S ,50 5, 90 ( 3 H, m S 7-H), 6,37 /LCH 2 * ( 1 H, s NJ 3 Y 8,96 ( 1 H, d, j= 8 Hz, -co NH-). Selon la m 8 me méthode on a obtenu le 'composé suivant Sel- d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4 l-y 1) acétamido E-3-acé tamidomé thyl-L 3-cephème-4-carboxylique Point de fusion: 53-1540 C. ( 3) On a mis eni suspension dans 50 ml d'eau 5,5 g de sel d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-l 2-( 2-auminothiazol-4-yl) acgtamidol 3 U 2- ( 5-méthyî l-1,2,3-,4 têtrazolyl)méthy 11 l,3-cephème-4-carboxy- lique et on a ajouté 20 mi de solution d'hydroxyde de sodium l N lentement à la suspension avec refroidissement 'Le mélange a été purifié sur une colonne chromatographique remplie d'Amberlîte XAD-2 (éluant: eau) et l'éluat a été évaporé à siccité pour obtenir 4,1 g (rendement de 88,4 %) de 7-E 2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamido I -3-l 2-( 5-méth Yl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-A 3 _ephème-4 f-carboxy- late de sodium, dont le point de-fusion est de 1182- 187 a C (décomp) IR(Kr) c1 16,16 11 I(Br)cm 160,160,= 61 FMN (d 6-DMSO) ppm: 2,-4 i ( 3 H, u, -CH 3),3,40 ( 2 H, ls, C 2-H), N CH 2 3,62 ( 2 H, sS), 4,93 ( 1 H, d:, J= 5 Hz, S C 6-H), 5,25 6,02 ( 3 H, m, C 7-H,), s>H 2- N, 6,o 09 ( 1 H, s,), 8,80 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). S H On a obtenu selon la mime méthode que précédemment le composé suivant 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamidol-3-acétamidométhyl 3-cephème- 4 carboxylate de sodium. Point de fusion 155-158 a C (décomp) IR(K Br) cm-1 CO 1755, 1680 -1590 RMN(D 20) ppm: 1,98 ( 3 H, s -COCH 3), 3,16, 3,56 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, C 2-H), 3,52 ( 2 H, s,N CH 2), 2 S 2 3,84, -4,15 ( 2 H, A Bq, J= 14 HzS), AR ,02 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-N), 5, 57 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 6,40 ( 1 H,, N). S H Exemple 9. ( 1) On dissout dans 30 ml de chlorure anhydre de méthylène 2,72 g de l'acide 2-( 2-tert -amyloxy arboxamidothiazol-4-yl) acétique et 1,06 g de N-méthylmorpholine a été ajouté à la solution, puis on a refroidi le mélange à -35 C Ensuite, on a ajouté 1,12 g de chlo- rocarbonate d'éthyle et on a laissé la réaction s'effectuer à -35 C à 25 C pendant 1,5 heure, après quoi on a refroidi le mélange à -40 C D'autre part, on a mis en suspension dans 30 ml de chlo- rure anhydre de méthylène 2,96 g d'acide 7-amino-3-l 2-( 5-méthyl- 1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-A 3-cephème-4-carboxylique et on a ajou- té à la suspension 6,1 g de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide avec refroidissement On a laissé le mélange réagir pendant 40 minutes à -10 C jusqu'à obtention d'une solution homogène La solution a été versée goutte à goutte dans le mélange réactionnel préparé précédemment, en main- tenant la température de -40 à -30 C Ensuite, on a laissé réagir le mélange à -30 à -20 C-pendant 1 heure et puis entre -10 et + 10 C pendant 1 heure A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distillation à pression réduite, on a additionné le résidu pour le dissoudre 40 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau et le p H a été réglé à 7,5 par addition du carbonate acide de sodium avec refroidissement La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 40 ml d'acétate d'éthyle, tandis que le p H a été réglé à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 2 N en refroidissant. Ensuite, la couch 3 organique a été séparée, lavée avec 30 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium Le solvant a -été sé- paré par distillation à pression réduite pour obtenir 5,07 g(rende- ment = 92,2 %) d'acide 7-l 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acétamidol -3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-A 3-cephème-4carbo- xylique, dont le point de fusion est de 138-142 C (décomp) IR(K Br) cm-1 CO 1775, 1720, 1675 = O RMN(d 6-DMSO) ppm: o 0,88 ( 3 H, t, J= 7 Hz, CH cf HC), 1,40 ( 6 H, s C-H 3 3 2 i 3 C), 1,79 ( 2 H, q, J=Hz, CH 3 CH 2-C), OH 3, 3 3 2 CH 3 N CH 2,45 ( 3 H, s,) , 3,46 ( 2 H, ls, C 2H), N 2 Ni CH- 3,54 ( 2 H, s, 5,08 (l Ht d, J_ 5 Hz, - -.S C 6-H), 5,61 ( 2 H, s, /CH 2 _), C 5,77 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 6, 76 ( 1 H, s,), 8,75 (l H, S H d, J= 8 Hz, -CONH-) ( 2) On a dissout dans 25 ml d'acide trifluoroacétique et 8 ml d'anisole 5,07 g d'acide 7-Z 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol- 4-yl)-acétamidol-3-l 2-( 5-méthyl- 11,2,3,4-tétrazolyl)méthy 17- A 3-cepheme-4-carboxylique obtenu précédemment ( 1) On a laissé réa- gir la solution pendant 30 minutes à la température ambiante. A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distilla- tion à pression réduite et on a ajouté au résidu de l'éther diéthy- lique,les cristaux formés ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 4,72 g (rendement de 93,1 %) de sel d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl-acétamidol-3-l 2-( 5-méthyl- 1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl_-,3-cephème-4-carboxylique dont le pont de fusion est de 184-187 C (décomp) Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce produit sont identiques avec celles du produit obtenu selon l'exemple 8-( 2). Exemple 10. ( 1) On a versé une solution de 0,46 g de chlore dans 5 ml de tétrachlorure anhydre de carbone à -30 C dans une solution de 0,55 g de dicétène dans l O ml de chlorure anhydre de méthylène et on a laissé réagir le mélange résultant pendant 30 minutes entre lo -30 et -20 C pour obtenir une solution de chlorure acide D'autre part, on a additionné à une suspension de 1,48 g de l'acide 7-amino- 3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthylg-A 3-cephème-4-carboxylique dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène 2,12 g de -N,O-bis(triméthyl- silyl)acétamide, en refroidissant La réaction a été effectuée à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi le mélange a été refroidi à -40 00 C Ensuite, on a versé goutte à goutte la solution de chlorure acide préparée précédemment dans le mélange en suspension Vers la fin de l'addition, la température a été montée lentement et la réaction s'esteffectuée à 0-5 OC pendant une heure A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et le- résidu a été dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, après cela la couche organique a été séparée, lavée avec 20 mld'eau puis 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au.moyen de sulfate anhydre de magnésium Le solvant a été sépa- ré par distillation à pression réduite On a additionné le résidu de diéthyl éther et on a filtré les cristaux formés, qui ont été lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 1,85 g (rendement de 89,4 %) d'acide 7-( 4-chloro-3-oxobutyramido)-3-Z 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétra- zolyl)méthylj-d 3-cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de 98-101 C (décomp) IR (K Br) cm-1:C=O'1778, 1725, 1668 RMN (d 6-DMSO) ppm: 2,44 ( 3 H, s, -CH 3), 3,42 ( 2 H, ls, C -H), 3,56 ( 2 H, s, -COCH 2 CO-), 4,52 ( 2 H, s,-Cl CH 2-), 5,O 8 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,315 89 ( 3 H, m, , C 7-H), 8,99 ( 1 H, d J= 8 Hz, -CONH-). WCH 2-,-, ( 2) On a dissout dans 5 ml de diméthy 1 formamide 0,82 g d'acide 7- ( 4-chloro-3-oxobutyramido)-3-/7 2-( 5-méthyl-1,2,3,1 f-tétrazolyl) méthyll-Aà 3 _cephème-4-carboxyliciue obtenu précédemment ( 1) et 0,167 g' de thiourée et la solution a été laissée au repos pendant 2 heures à la température ambiante A-la'fin de la réaction, le mélange a été versé'dans 5 mi d'eau et le p H a été réglé à 5,0 par addition de bicarbonate de sodium en refroidissant Le précipité résultant a été filtré, lavé successivement à l'eau, à l'acétone et au diéthyl éther, puis séché pour obtenir 0,77 g (rendement de 88,3 %) d'acide 7-jÄ 2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamidc 27-3-l 2 -( 5- méthyl-1,2, 3,4-tétrazolyl)méthyll-,à-cephème-4-carbo'xylique dont le point de fusion est de 203-208 o C (décomp) IR(K Br) cm = 1760, i 650, 1625 RMN(d 6-DMSO) ppm 2,34 ( 3 H 1, s, -CH 3), 3,40 ( 4 H 1, ls, C 2-1 N3 r-C 12), 4,92 ( 1 11, d, J= 5 Hz, C 6-H), S S ,18 5,80 ( 3 H, m, C-H,, 6,10 I -CH 2 1 H, s, l T), 8,68 ( 1 i H, d, J= 811 z,-0 N-Y On obtient le composé 7 suivant en faisant réagir le thioformamide à la place de thie urée acide 7- l 2-(thiazol-4 -yl)acétamidol-3-E 2-( 5-méthyl-1 22,3-> 4-tétrazo>lyl) méthyll A 3 _cephême-4-1 carboxylique. Point de fusion: 10-1421 C (décomp) IR(K Br) cm 1 C= 1775, 1720, 1660 RMN(d 6-DMSO) ppm: 2,44 (% 3 H, s, -CH), 3,44 ( 2 H 1, Is, 0211), 06-H), 5,60 ( 2 H, ls, 'LH) 5,6-5,8 ( 1 H, M, C -1 H), 7,45 ( 1 H 1, d, J= 2 Hz,) 9,08 (îH, d, J= 2 Hz, H-Ke N, 9 00 O-9125- ( 1 H, m, -CONH-) ú Exemple 11. En faisant réagir des composés de départ présentés au tableau 13 de la même façon que selon les exemples 8, 9 ou 10, on obtient des composés correspondants figurant au tableau 13. composé Point de IR(K Br) DMSO*, CD OD*** fusion cm RMN ( d 6 3. 2 (OC) d -DMSO+D CF COOD**** PPM v C=O 6 20 **' * 1 '27 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH CH), 2,84 (?H, q, J= 7 HZ, 2 3 N CH 1780 $ CH 2 CH 3), 3,?O 3,80 ( 4 H, m, C 2-H, N N -N "éc omp) 1670, S N CH CH 1630 5,13 UH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,45 5185 ( 3 H, m, 2 3 S N C 7-H, ( 1 H, S T L Cil 2 S H Tableau 13 N 8 Acide trifluoroacétique 'H N-, S _J::N, 2 0 CH R COOH Co C 7 % ru S-M C> %O 1 b C> 9 1 CD Pm O'b, tn M l i 5 1 HO, -L t H O Clu9 HE) H S ( Éî C ci C H-1) 9 Il 9 e ( 0 ú 9 T g O Lg T e O LT 9,OLLT E z HO HDOOO N'l-, ,,r N- N-N, o Sl o 49 e(H-90 'ZH 5 =f e P CHI) 90 ig C(E HOMZ Ho- S ZHL=r 'b 'He) jc c( 98 -Z Ho m - "HE) OLIE (dm 00 qp) ofti-LET (Ile -9-Ho?,Ho C ZHL=ú e 14 CH U 9 ell* O 'si "He) LIE C( t- Co (-HNO-0 "ZH 9 =ú ep g HT) #146 H O -E 'Io- Y.N S CH-Z O glu e HE) e HO e HO N M -N -" O Eg T go, zgl e 9 LLT S gels 24 c(H-90 4 ZH 5 =r ep 9 HT P,1,15 l( - -î -É N C'a C He) 9 GIE e(H-?o es CH?) wú C(EH FHO- Cz HL=ú eb 'HE) WU r(-CHDEHD ez HL=f 94 e Hú) oeil* (, cituooap) E T (e,4 Tns) et nt, 1 1 1 Tabléau 13 (suite) - * 1,36 ( 3 H, t, J= 7 HZ, -CH 2 CH 3) 3 P 50 ( 2 H, ls, C 2-H), N 3171 ( 2 He s; __, 4,4 o ( 2 H, q' J= 7 Hz, T, 'H 2 s -CH 2 CH 3 5 io 6 (l He d, J= 5 HZ, C 6-H), 5,60 5 F 85 1775, 1740, 1670, 149-154 (déco Mp) N=N - -N 1 N F= COOCH 2 CH 3 s N ), 6,47 (l H, 53 ,LCH' S H el 2 M., m, C 7-H, ,05 UH, d, s c 7-H, CH- * 3 t 55 OH, Is, C 2-H, N CH 2 -) e T - s Co Co 1770, 1670 e (décomp. l NN -N "_'N J" 5 HÉ" C 6-H), 5, O ' 5180-( 3-H, M, NT s,)e 7,4 ô 8,lo S H ( 5 H % M,,) 6,55 (l H, ru 'l %A c> %a w Cà Q v- un 0 % 4 v Cu S u (-HN 00 e ZH 9 =r ep CHT) L 116 ' C (N == U S 110-7 C( $ O ZOT-001 01 L 91 e 0-ELT c 09 L-1 c HI) l' 6 N \ 1 -, N- N -1 q, C ( -90 C eul 4 H ) Wç O ú 19 H ZH 5 =r 4 p elîl) 9 Q 4 c c ( F,,O N c E s-1 em) 991 E c(il O "ST 'Il-l?,) o 9 l* H N (-HNOO ez Hg=r 4 P e HT) úT'6 4; ( r 4; s N H 2 & 9 4 ( H-Lo C e HT) 06 '9 c( ' N es e HT) L 5 -i PIIHO , S 89 9,rl e OIL-C Cq LLT r N ,, N- N N ' ( dwo-app) pT eu' e He) W 9 ?W (H-90 ez Hg=r ep 4 HI) soi 5 C( S c m ? c î si CHZ) WE g(H O S-l e HE) Wú* N (a, Iîn G) et nea-Eq-ej, CH 2 ** 3 47 ( 2 H, C 2-H), 3,55 ( 2 H, s 1710, S S 1665, 5,10 UH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,45 ( 2 H 31 s, (décomp) _CH 2- NH 2 1630 N ,70 (IH, d, J= 5 Hz, O 7-H)' 6,55 ( 1 H, S, S H Tableau 13 (suite) * 2,10 M, s, -CH), 3,50 ( 14 H, is, C H, 3 2- N. CH - 5110 UH, d, T= 5 Hz, C 6 _H), 5,50 5,85 S l 770 169 o, 1665, (décomp,) N N -N \N NECOCH 3 S c 7-H), 6,50 UH, S, 1 CH' Ns T_'H) M, ra, 9.,05 (l H" d, J= 8 Hz, -Co ME-) Io CD r%) c> % O w _k c> N CH * 2160 M, s, -CH 3) 3,55 ( 4 H, is, C 2-H, T " 2-) S 1.7-65, -N=N 107 5,05 UH, d, J= 5 Hz, a -N N== (décomp) 1665 9 6-H), 5 t 5 O5,80 M, m, SCH 3 1630 O H, S 6,55 (l H, s, N_l) 7 CH S, H 2- ** 2,70 ( 3 H, S, -CH 3), 3,35 ( 2 H,'ls, C 2-H), 3,50 ( 2 H, NT CH 217761 > S, S 5 10 ( 11 i, d, J= 5 HZ, C -H), 5,30 107 6 N==N 1665, -N 1 (décomp) S N 1630 (?H 3 CH 5,70 UH, d, J= 5 Hz, C 7-H), 2- SCH N 6 ? 60 IH, S_ H Tableau 13 (suite) % O r%) V.n c> NO La c> v- m Cp Cu HO H,l O e HT) O LI 5-( I(H O "ZH 5-r 45119-4 (H-90 4 ZH 5-r ep e HT) 'go H; 3 Iî-0 c ZRL= C eb 4 HZ) z O l "HZ) 001# e e "HP,) 091 E (a-eo ST elle> c (r Ho Ho IZHL -;-ú 9 4 "HE), oz",l* 0 ú 91 4 gz 9 gi ELT e 99 LI g a ? 1 HO HOOOD HO \r N %% N- N t N -', ( dmôogp) EZT-OZT cm 01 % H S ZH 9 =ú 'e P "Hl:) úO 6 e HI)6 9 e (H' O HO e "ZH 9 = 2ZH 5 =ú e PP e Hl:) W 9 e( HZ) 9 ? 45 c (il-9 0 ez Hg=r 4 P e Ht) 50 ' "ii E:) z 5 le II(H e HZ) WE e( HO e HE) 6#1 u* OE 97 E e 999,1 4 OLLII E HO N - 1 1-1 N N (.dwoopp) ú 5 T-09 T (e,4 Tns) Et nea Tqui Tableau 13 (suite) N CH * 3 43 ( 2 H, ls, C, 2-H), 3,52 ( 2 H, ls, f "" 2) S S CH -), 5163 UH, d, 1770, 1660, 02 5135 ( 3 H, MI'C 6-H, (dêcomp) 1 _ N= 1 N 1-N N _T 6 e 55 (IH, S,), 7 95 S H (l H, S, N> H) N J= 5 HZ, C 7-H), N> ), 8,47 N (l H, s, w M Ln c> % O w _.k > * 2 y 23 ( 3 H, s, -CH,), 3,45 ( 2 H, ls, C -H), 3,58 3 2 N CH 2- ( 2 H, -is,), 5 05 5,20 ( 3 H, m, C 6-H, S ), 5,70 ( 1 H, d J= 5 Hz, C H), 6,6 o (l H, S __ CH 7- ep, 2 1765, 1665, li 44-146 (ddcomp) N _l:N CH 3 N (IH, S > >N H) N S,), 8 e 38 S 'H 1 1 c> ir. M 0 % c> ' cn M H S T-,q ( N C s 9 Hú) ql'G 0565 C(e HOEHO e'ZHL= C N (îî 1 C 9 CHI) N :10 C L C H O m OE 91 e 0991: C EZT e 9 LI: e HO EHOOOD N Yâ') N N i "HI) 5 '9 e( : (, diuo opp) qT-5 g T C(H-90 4 ZH 5 =r c P 4 HI) 0119 S eb CHE) gala e( C S-i C Hg) e 5 le C(H-2 O _ Pl HO N C 1 E g C S-l 'Hg) T' e e ( HO HO ZHL= E 'q elle) 'T* N P 9. L (U - - -F HO O 0 ú 9-E e çqqi g 9 LT e HOS- \N N-M (,dwoogp) es e H) O-Elç Czilç r çp "H-1) ç 9 l C( S C (H-90 c ZH 5 =ú c P c HI) 50 '5 C( Fi O C S-l N CHF,) 09 e C(H ?,O C çée C(E ST l H 7,) O Ho go e He) 051 ?** EL nee Eqej, i i Table au 13 (suite) ** 3147 ( 2 H, is, C H), 3; 65 ( 2 H, se N GH 2), 2 T - Q &J 5110 UH, de J= 5 HZ, C 6-H), 5 tl O, 5140 ( 2 H, A Bq, 1765, 1665, l 4 o (décomp) S J-16 Hz, 1 6 t 65 (l H, N-N ,cl CH 2- ), 5,70 UH, de J= 5 HZ, C 7-H), N 3, T) 1 S H S e N>-H) N 8102 UH, % O U N -CH 2- Se j S * 3,49 ( 2 H, 13, 02-H), 3,70 '( 2 H, 137 I-140 (décomp) 1775, 1730, 3182 M se -OCH), 3,87 M, se -OCH)j 3 3 5106 1 (l He LCH - e - de J= 8 Hz de.J= 5 Hzi C 6-H), 5,32 5,85 ( 3 H* Me *11 NI> N N COOCH "> '' 3 COOCH NT)e S H - a H), 6,51 (Me Se 7-. 9103 UH, -CONH-) tu tn c> %O tu b CH 2- * 3 e 55 ( 4 H, 02 -Ii 1 7) 3 " 5 05 ( 1 H, d, N P N N 153 1 S 1 5150 5180 M, C H 3 1670, J-5 Hz, 6-H) 7- (d 6 comp) Ch 2- 1630- N 6 t 55 UH s, 7,4 o S t 2 O ( 5 Ht m, S H 1770 " N N 180 1690- (décom') 1670, NHCOCH' p Tableau 13 (suite) - %M 0 % ru tn c> % 0- W - imb Tableau 13 (suite) * 3,50 ( 2 H, ls, C N CH 2-H), 3,55 ( 2 H, s, T 2), S S 3191, 4115 ( 2 H, A Bq, J= 12 Hz$ CH 2), 4 tio ( 2 H, s, Cl CH 2-), 5,03 UH, d, 5 HZ, C 6-H), 5,65 UH, dd, 1770, 1660, 124-125 (décomp) N J= 5 Hz, J= 81 h, C H), 6 t 53 UH, s, 'T) * 7- S H (l H, d, J= 8 Hz, -CONH-) 9 ol N TCH * 3158( 2 H,s, 2 3962, 3184 ( 2 H, A Bq, S S J= 12 Hz, C 2-H), 4 18 4,53 ( 2 H, m, -CH 5105 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C H), 5,67 UH, dd, J= 5 Hz 6- J=S Hz, C 7-H), 6157 (l H, S, NT)e 7 e 22 8, 03 S H ( 5 H,,pi, -C 8,60 8792 (IH, M, >CH NHCO-), 9102 (l H, d-, J= 8 Hz, - CONH-) - 1760, i 66 o î 164 o -NHC 7 > il, 137-141 (décomp) M Un c> %O LY CD -NHCCH 2 ci il Tableau 13 (suite) * 0187 ( 3 H, t, J= 7 HZ, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1,05 1170 ( 6 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 2108 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 3,41 ( 21 î$ C 2-H), 3,57 ( 2 H, N S CH 2), 5500 S, 4,01 ( 2 H 3 ls CH ( 1 H, d, J= 511 z, C ( 11 î, dd, J= 5 HZ, J= 8 Hz, C H)," 6 ( 111, si NI 8, io ( 1 H 3 ls 7 55 >-ÈH 2 NHCO-) *o,84 ( 3 H, t, T= 7 HZ, -CH 2 CH 2 CH 3), 1118 1,82 ( 2 H, -CH 2 CH 2 CH 3), 2105 ( 2 H, t,J= 7 Hz, -CH 2 CH 2 cil N 7 CH 3,42 ( 2 H, ls, C 2-H), 3151 ( 2 H s, 27 S S J,85 4126 ( 2 H, m, CH 5 01 ( 11 f> d, 2- J= 5 Hz C -H), 5,70 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C H), 6 7 N 6150 (IH, S, 53 H)-I 8,07 ( 111, t 1 J= 6 Hz, >CH 2 NFICO-) 176 '5, 166 o, -108 (décomp) -NHC(CII 2)4 CH 3 il 1765, i 66 o, 164 o -NHC(CH,;,),)CH, il j 114-116 (décomp) ro tn C> NO Lbi -.b c> (-HNOO- e ZH 9 =r t P e Hl:)1 96 '9 H s C( -O eux g Hg) WL ftg'9 c(HL O OZ 9,1 Cul C HO HI) 3 LL 5 9 ú 65 t(H-90 ez Hg=r e P c HT)'00 'g OILT egi-Tgl ?,HO c 09 LI çH Zo eau e Hg) EOE #O, ú* -7 HOIN -HNOD- ZHR= C c p c HI) 18 'S (-OCH-N ?'Hb H 0991 0 0, L g ggl: (Iduloogp) cul c H#) 19 & L 5 z t 9 c(H O N OHN- H H c 0,lL-19 L'E- LT (H-9 Ut e Hl) OL'5 U'5 c O cz Hg- r 4 P c HT) W# c 08 L-l ?, Ho 0 em effl Lg'ú EO&E* M CD V% M ON CI% (a- Iîns) EL nue Eq-ej, ET H 9 e Hl 2:9,9 g(H-Lo CM c I 4 T) 50-19 4 (FI-90 ÉN ocq T iio "CIIUOO 9 p) 099 T ez Hg=r ep g Hi) 2 Z Ig l,Hz)oz eog LT 9 T CHZ) qqes c(H-P, 0 ET -7 H O m HO Cro HOO ZH 5 'E=r 'P HT) Z 96 L ç P'g H-,C) OE c "ZH - C e P g HT) L 5 '5 c(H-90 "Z Hl='ú ep 491) 0015 O ?,gt s e OUT c 59 L-1 (*dtuoopp) 1 s ilol) O -c #ST a S - c ( c É-9 " - O 'lui e Hg)''FT, - HO LÉN S 1 - (a-4 Tns) Et n-ea Tquj, C> - m 1 l" cb th tu Ct D Ic- M c> c> tn Cu HOOD 4 P CHI) L 6 e 9 Ce CH-0 9 C'-H= r'4 p CHI) 6 9 ' é(H-LO lzmç=r 1 p Ir RT) C( 1 I-90C Cp el-ri)e 6, il1 Cv L C c 99 CH e) C(H O 'Ir-1 C Hz) Fi I O IN oi: 9 T S OT LI j Cg L-1 (, duio o qp) 0 11, HOOO-Lr RDOOO Sr J- il 4 ZH 51 F=r ú ',S%, HOOODILE CP CHT) Lq'L g f ZH 51 eer 4 p 4111) úg IL Il S C C d g C( tg CHI) W 9 C(H-LD fz Hg=r p 111) 99 N 0 ? 9 T LI " 89 L-l 1 ( diao N 2 P) ú 91-1 g T l 1 ú S 110000 úr C 9 tg f ( -?, HO-( -z Hgj= r cba V (H O CZ 115 = r ep CHI) go S Cú S î Ir ( S g H 2)-Eo I Coq'E( Hoo 40 g K) zq - es e H?,) 91 E 4 (H a îz Hgl= r ebav 9 HE) q&e C 51 tú*** (elîns) úL ntaiq'el Exemple 12 ( 1) On a versé une solution de 1,92 g de brome dans 12 ml de chlorure anhydre de-méthylène à -30 C dans une solution de 1,26 g de dicétène dans 20 mi de chlorure anhydre de méthylène et on aeffec- tué la réaction à -30 C à -20 C pendant 30 minutes Ensuite, on a versé goutte à goutte le mélange dans une solution de 4,62 g de diphényl-méthyl 7-amino-3-42-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll A 3-cephème- 4-carboxylate et de 4 g de N,O-bis(triméthyl silyl)acetamide dans ml de chloroforme anhydre à la température de -30 C ou en-dessous. -10 On a laissé réagir le mélange à -30 C à -2 '0 C pendant 30 minu- tes et ensuite à -10 C -0 O C pendant t heure A la fin de la réaction, on sépare le solvant par distillation à pression réduite, on dissout le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'eau, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 30 ml d'eau et 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on procède au séchage au moyen de sulfate anhydre de magnésium et on sépare le solvant par distillation à pression réduite On additionne le résidu de diéthyl éther et on filtre les cristaux formés pour obtenir 5,92 g (rendement de 94,-7 %) de diphénylméthyl 7-( 4-bromo-3- oxobutyramido)-3 -l 2-( 5-méthyl-1 l,2,3,4-tétrazolyl)méthylJ-& 3-cephème- 4-carboxylate dont le point de fusion est de 82-85 C (d 4 comp). IR(K Br) cm 1 l: C 1780, 1722, 1690 1650 0 = 0 RMN RMN(CD C 13) ppm: 2,42 ( 3 H, s, > CH 3), 3,19 ( 2 H, ls, C 2-H), N 3,62 ( 2 H, s, -COCH 2 CO-), 3,97 ( 2 H, s, Br CH 2-), 22 +,86 (li, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,20 6,0 ( 3 H, m, Sc, C 7-H), 6,89 ( 1 l, s, > CH-), 7,25 ( 10 H, s, - ( 3) On a dissout dans 30 ml de N,N-diméthylformamide 6,52 g de diphénylméthyl 7-( 4-bromo-3-oxobutyramido)-3-l 2-( 5-mléthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)méthyll-A céphème-4-carboxylate et 1,67 g de N-phénylthiourée, et on a laissé réagir la solution à la tempéra- ture ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par-distillation à pression réduite, le résidu a été lavé au diéthyl éther, puis mélangé avec 100 ml d'acétate d'éthyleet 50 ml d'eau On a règlé le p H du mélange à 7,5 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium avec' refroidissement, ensuite on sépare la couche organique et on la sèche à l'aide de sulfate anhydre de magnésium On a séparé le solvant par distillation à pression réduite pour obtenir 5,9 g de diphénylméthyl 7-2 -( 2-phénylaminothiazol-4-y I)-acétamid&l 3- l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-a 3-cephème-4-caboxylate comme produit solide brut Sans procéder à la purification, on l'a dissous dans 59 ml d'anisole, et on y a ajouté goutte à goutte 59 ml d'acide trifluoroacétique, ensuite on a laissé réagir le mélange à la tem- pérature ambiante pendant 30 minutes A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de diéthyl éther Les cristaux formés ont été filtrés, soigneusement lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir le sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-l 2-( 2-phénylaminothiazol-4-yl) acétamidol -3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll 3 _cephème-4-carboxylique- de point de fusion de 165-169 C (décomp). IR(K Br) cm-l CO 1775, 1660, '1625 RMN(d 6-DMSO) ppm: N CE. 2,42 ( 3 H, s Il), 3,47 ( 211, 1 s C 2-1 I), N 23,53 ( 2 H, s, N-CH 2-), 5,07 (lu, d, J= 5 Hz,' S C 6-H), 5,59 ( 21, ls, 5,80 (l H-, CH - 2 N -N dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,53 ( 1 H, s,. 7,0 7,5 ( 5 H,,-"/), 8,95 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) Exemple 13. On a dissout dans 27 ml de N,N-diméthylformamide 5,5 g d'acide 7-l 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acétamidol-3-l 2- 3 ' ( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll 3-cephème-4-carboxylique obtenu -selon l'exemple 9-C 1) Ensuite, on a additionné la solution en la refroidissant d'1 g de triéthylamine et de 2,9 g de pivaloyl- oxyméthyl iodure et on a laibsé réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction on a vers le mélange dans un solvant mixte de 250 ml dteau et de 250 ml d'éthyl acétate et le p H a été 2509310- réglé à 7 0 à l'aide de bicarbonate de sodium La couche orga- nique a été séparée, lavée à-l'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium Le solvant a été séparé par distillation à pression réduite pour obtenir 6,02 g de pivaloyloxyméthyl 7-l 2-( 2- tert -amy- loxycarboxamido thiazol-4-yl)acétamid Ql-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4 tétrazolyl)méthyll-43-cephème-4-carboxylate comme produit solide brut Sans le purifer, on I'a dissous dans 30 ml d'acide trifluoro- acétique et on a laissée la solution réagir à la température ambiante pendant 30 minutes A la fin de la réaction on a séparé le solvant par distillation à pression réduite, on a additionné le résidu de 80 ml d'acétate d'éthyle et le p H a été règlé à 7,0 par addition de bicarbonate de sodium avec refroidissement La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium. On ajouté une solution de 0,8 g de H Cl sec dans 20 ml de diéthyl éther en agitant avec refroidissement à l'aide de la glace, après quoi on obtient un précipité de poudre blanche On le filtre, lave au diéthyl éther et recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,82 g de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-l 2- ( 2-aminothiazol-4-yl)acétamidol-3 12-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) 3. méthyll-A -cephème-4-carboxylate dont le point de fusion est de 146-148 o C (décomp) -: IR(K Br) cm 1 1782, 1750, 1670 C= O RMN(d 6-DMSO) ppm: N 1, 15 ( 9 X, s, -C(CH 3,3, 2,46 ( 3 H, s, C 3,51 ( 2 E, s, C 2-H), 3,62 ( 2 H, s, S: ,15 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,26 5,79 ( 3 H, m, S -cl_ c-F 7), 5,87 ( 2 H, s, -OCH 2 O-), 6,62 ( -CONH-). o 30 Exemple 14 En faisant réagir les composés de départ énoncés aux tableaux 14 et 15 de la même manière que selon l'exemple 13, on obtient les composés correspondants qui figurentauxtableaux 14 et 15 Point de IR (K Br) composé fusion CM-1 1 RMN 1 d 2 * 3 -D 0) ppm 2 (oc) v 6-DMSO, CDC 13 2 R C=O * 1 lt 15 ( 9 H, s, 1126 ( 3 H, t, J= 7 Hz, 3 3 -CH 2 CH 3), 2,83 ( 2 H, q, J=i'Hz, -CH 2 CH 3), 3,52 ( 2 H, 124-i 27 S, C _H), 3 e 62 ( 2 H, s, 2 " 5,14 l H, d, -N N (dëcomp) 17503 2 S & CH CH S 3 1670 J= 5 Hz, C H) 5 f 46 61 oo ( 5 H 6 1 M 1 CH t 2- Nj -OCH 2 O-, C 7-H), 6 r O 6 (IH, S, 9 e 22 (l H, S H d, J= 8 Hz, -CONH-) Tableau 14 H 2 N_^ S CH R 2 H Cl 2 COOCH 2 OCC(CH 3)3 il v k %.n ru Ln c> % O Lm c> * 23 * 4 1,19 ( 9 H, s, -C(CH 2 f 25 ( 3 H, S, 3 3 1780, N CH 1750 -COCH), 3120 3165 ( 4 Hm, C -H, -2 N N 3 2 -N (dééomp) 1 S "-'N==NHCOCH 1686 4 r 9 l ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 51206,oo ( 5 H, m, S N -CH OCH 20 c 7-H), 6118 (l H, s, 2 S H 7- Tableau 14 (suite) 112 -115 (décomp) 1117 ( 9 H, s, -C(CH)), 3 t 32 3 86 ( 4 H, 3 3 NT CH C 7 H, 2 5, 12 (l H, d, J= 5 Hz, C H), 2 S 6- ,39 6100 ( 5 H, m, S-CH, 7 20 NT N 6 t 59 (l H, S,), 8788 (l H, s,' > H S H N 9119 (l H, d, J= 8 ÉZ, -CONH-) 178 o 1750, , N == N -N -1 N-J a% r 1 Q Ln C) %O ça -là, c> CD v- m 0 '' tn C 4 (-HNOD e zlis=r ep 4 HT) 99 ul e Hg) oi es'',H-E) goi 9 c (,H-LD cg HN c-ol Hoo t ul e Hg) YN 0019 W 9 g(H-90 ez Hg=r ep em) ú 8 j c S ez Hgl=r ep gel?,) ZL E He) -10 e, - H O -É N (H O e H 2,) 9-11 EC( HO)o cÉ 6) El'i ogg-1 e C OLLT (,dwoogp) eú 1-0 ? 11 (D- t H 19 g HT) ?,Iq -( m N N N z::j N- N - H S es e Hl:) ft,l 9 Hoo- -EHO 4 HO 96 '9 OL'g 4 (H O ul 'IHT) gilç C(H-90 ez Hg=r 4 P glil) 06 '# 4 ( H-? 10 eau e Ho 09 l E WE C(E (e Ho)o es 4 H 6) 69 '1 e oft L-1 c OLLI N:zj N- N -,- ( l duio Dep) 6 t-L Ei (a,4 Tns) t L neaiqel Tableau 1 > 4 (Suite) -138 (dècomp) 1778, 1750, * 31,20 '( 9 H,, -C(d H 33) 2,01 ( 3 H, S, COOH 3) *N -l-CH 2 SN 3,r 33 41138 ( 6 H, M, 02 'H j,CH S 2. ,09 ( 1 H, d, J 7 = 5 Hz, 07-H)3 5,,64 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-I 1 t)s 5, 81 ( 2 H, ls, -OCH 20,6 t 6 4 ( 1 H, a, S H o Note * 1, * 2 et * 3 signif'ienit que les solvants respectifs inidiqu 4 S dans le titre de la colonne sont utilisés pour la mesure en RMN. *> 4 signifie que les données RMN concernent un composé, auquel HC 1 n'a pas été ajouté. tn 0) -NHOCCH Il Point de I R ( IF Br R 1 fusion RMN (d DMSO) ppm 6- (OC) vc=O, N 2 ? 45 ( 3 H, 3 70 ( 4 H, m, CH 3 3 f 4 o 1780, N CH - 131 " 133:i , C -H), 3 e 77 ('3 H, s, -OCH), 5110 UH, T 2 3 -CH (décomp) 1725 $ S S 3 1665 d, J= 511 z, C 6-H), 5 j 505 r 85 ( 3 H, m,CH NT C H), 6 25 (l H S 8 89 ( 1 H, d J= 8 HZ, 7 S Ji -CONH-) Tableau 15 __N r S HN CH 2 CONH,,N-N S_ 2 1,IIN==CH CH N 1 0 3 C OR a %D Nà ' t A c> %O LM _b c> f 1 r 2 ableau 15 (Suite) N 2142 ( 3 H, s, N CH 3), 3 i 45 3180 ( 4 Hj M, 1780 1 1750, NT.CH 27 % s r 45 5 r 9 O S, N 7 ) S H 7 r 55 8100 152,-153 (dééomp) C 2-H), 5 j 12 (l H,d, J= 5 Hz, C 6 '-H), s ( 3 H, m,:, -CH 2, C 7-H), 6,6 o (l H, H 7 r 6 l (l H, , P -Y 'Ir O) ( 4 H, M,), 9125 (l H, d, J= 7 Hz, "CONH-) Note: * Chlorhydrate, r% 3 Ln c>. %O L 4 c> 1 ' l. P. 2509310. Exemple 15. ( 1) On a additionné une suspension de 2,96 g d'acide 7-amino-3- e-( 5-méthyl- 11,2,3,4-tétrazolyl)méthyl J-7 3-cephème-4-carboxylique dans 15 ml de N,N-diméthylformamide de 1,34 g de salicylaldéhyde et on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant i heure Le mélange a été réfrigéré à la glace et additionné-de 0,96 g de triéthylamine et de 2,42 g dei Odurede pivaloyloxyméthyle. On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes Ala fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 150 ml d'eau et 150 ml d'acétate déthyle Après réglage du p H à 7,3 à l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée, leée avec deux portions de 100 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium Ensuite, le solvant a été éliminé par distil lation à pression réduite Le résidu a été additionné d'alcool isopropylique et les cristaux fonnés cnt été ftrés, pis recristallisés dans cet alc pour obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 %) de pivaloyloxyméthyl 7-( 2-hydroxybenzylidèneamino)-3-f 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)-. méthyl_-73-cephème-4-carboxylate de point de fusion de 136-1370 o C (décomp). IR(X Br) cm 1: 1 1770, 1765 1750 C=O RMN(CDC 13) ppm: -: N CH 1,23 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,51 ( 3 H, s,), N 3,30 ( 2 H, s, C 2-H), 5,08 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H, ,32 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H),-5,38, 5,82 ( 2 H, S 7 A Bq, J= 16 Hz,), 5,91 ( 2 H, is, HJC 2- -OCH 20-), 6,70 -7,50 ( 4 H, m, O - 8,49 ( 1 H, s, -CH= N-) ( 2) On a agité dans un solvant mixte de 50 ml d'acide chlorhydri- que 4 N et de 25 mi de diéthyl éther, 5,14 g de pivaloyloxymnéthyl 7-( 2hydroxy-benzyl idèneamino)-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyll-7céphème-4-carboxylate obtenu précédemment ( 1),pendantl heure à 10-15 "C Ensuite, la couche aqueuse a été séparée et lavée avec deux portions de 30 ml de diéthyl éther, 100 ml de diéthyl éther a été ajouté à la couche aqueuse et le p H a été réglé à 7,0 par addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium Ensuite, on a ajouté en agitant et en réfrigérant une solution de 1 g de HC 1 sec dans 20 ml-de diéthyl-éther et on a obtenu un dép St de poudre blanche On l'a filtr& puis lavée soigneu ' sement au diéthyl éther et on a procédé à la recristallisation à partir de chloroforme pour obtenir 3,67 g (rendement de 82,2 %) de ehlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-Z 2-( 5-méthyl- 11,2,3,4 -' tétrazolyl)méthylj-b 3-cephème-4-carboxylate de point de fusion de 149151 C (décomp) IR(K Br) cm-: 1 1773, 1741, 1730 C=O RMN(d 6 'DMSO) ppm: N 1,18 ( 9 H, s, -c(c H 3)3), 2,44 ( 3 H, S H), 3,60 ( 2 H,s, C 2-H), 5, 23 ( 2 H, s C 6-H, C?-H), ' 5,62 ( 2 H,s,), 5,78 5,92 ( 2 H, m, - -COOCH 20-) ( 3) On a dissout dans 20 ml de chlorure anhydre de-ithylène i g de dicétène et on l'a additionné gutte àgoutte un solution de 0,85 g de chlore dans 9 ml de tétrachlorure anhydre de carbone à -30 C et on a laissé agir le mélange à -30 C à -20 C pendant 30 minutes Ensuite, on a versé goutte à goutte le mélange à -40 C dans une -solution de 4,47 g de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-( 2-( 5-méthyl-1,2,3,4 tétrazolyl)méthyl-Ad 3-cephème-4-carboxylate obtenu précédemment( 2) et de 2,43 g de N,N-diméthylaniline dans 50 mi de chlorure anhydre de méthylène Après i'addition, la température a été légèrement élevée et on a fait réagir le mélange à O-5 C pendant i heure A la fin de la réaction on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a dissous le résidu dans 50 mi d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau La couche organique a été séparée, lavée successivement à l'eau et à une solution saturée de chlorure de sodium, -puis séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a &té -éliminé par distillation à pression réduite pour obtenir un produit visqueux Le produit visqueux a été dissous dans 15 ml de N,N-diméthylforrnamide La solution a été additionnée de 0,76 g de thiourée et Qn a laissé réagir le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction le mélange a été versé dans un solvant mixte de 1,50 ml d'eau et de 150 mi d'acétate d'éthyle et le p Hi a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium, après quoi la couche organique a été sépar Aée, séchée au mnoyen de sulfate anhydre de magnésium et son volume a été réduit par concentration à pression réduite à 50 ml Ensuite, on a ajouté en mélangeant et en refroidissant une s olution de Il C 1 sec dans du diéthyl éther, ce qui a conduit au dépÈt d'une puodre blanche on l'a filtrée, lavée soigneusement au diéthyl éther et recristallisée à partir d'acétate d-'éthyle pour obtenir 4,4 g (rendement 75,0 %) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-Z 2- ( 2-aminothiazol-4-yl)acétamidg 7-3-lC 2-( 5-rnéthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) métbylj-L(A -cephème-4-carboxylate dont le point de fusion est de 146-148 o C (décomp). Les propriétés physiques (I Ri et RMN) de ce composé étaient identiques à celles du produit selon l'exemple 13. Exemple 16. ( 1) En effectuant la réaction d'acylation de la xrême manière que dans l' exemple 9-( 1), on aobtenu le composé suivant acide de 7- j 2-( 2-chloroacétamidothiazol-4-yl)acétamidoj 7-3 ( 3-. chloro-1,2,4-triazolyl)méthylj_ a _cephème 4 i-carboxy ique. Point de fusion 120-1220 C (décomp). IR(K Br) cm 1 1775, 1710, i 680, 1650 -RMN (d -DMSO) ppm 3,43 ( 2 H, s, C -H), 3,60 (PH, s, 2) 4,32 ( 2 H, s Cl OH -), 5,09 ( 1 H, d, J 1 = 5 H 1 z, 6 H,5,05, 5,39 ( 2 H, A Bq, J 1 = 15 HZ, 19)-C ,68 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 1 = 8 H-z, (,7-H), 6, 97 (l Hl N N IIT'8,03 1) 8,95 ( 1 H, d,,13 z N- ( 2) On amis en suspension dans 40 ml de C,2 C 12 sec 2,13 g d'acide 7-l 2-( 2 '- chloroacê-tamidothiazo'L-4-yl)acétamid 9 j-3-é'( 3-chloro-1,2,4 triazo- lyl)méthyl,7-j 3-ceph,me-,k-carbox 1-li-que obtenu précédemment(l) et cl' l'a additionné de 0,01 g de pyridinium p-toluènesulfonate et de 2,88 g dl éthyl vinyl éther, auprès quoi le mélange a été soumais au reflux jausqtilâ obtention d'une solution A la solution refroidie à -75 C on a ajouté 4,48 ml ( 2,675 miilimoles/ml) d'une solution méthanolique de méthylate de lithium Après agitation pendant 5 minutes, on a ajouté 0,52 g d'hypochlorite de tert butyle et on a maintenu l'agitation pendant 15 minutes à cette température Ensuite, on a ajouté 0,48 g d'acide acétique et on a chauffé à -30 C. A la fin de la réaction on a éliminé le solvant par distil- lation à pression réduite et on a additionné le résidu ainsi obtenu de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 40 ml d'eau, après quoi le p H a été réglé à 0,5 au moyen d'acide chlorhydrique 2 N avec refroidis- sement La couche organique a été séparée et séchée au iultate anhydre de magnésium et le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite Le résidu a été additionné de diéthyl éther etles cristaux fonnrmés ont été filtrés pour obtenir 1,53 g (rendement de '8 %') d'acide 7,-32 ( 2chloroacétanidothiazol-4-yl)acéta-nido 7-7 -méthoxy -3-l 3-chloro-l,2,4triazolyl)-méthy 17 3-cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de 145-150 C (décomp). IR(K Br) cm-1: A O 1775, 1720, 1685, 1635 C= O RMN(d 6-DMSO) ppm: 3,34 ( 2 H, s, C 2-H), 3,38 ( 3 H, s, -OCH 3), * 3,64 ( 2 H, is, N 2 CH), 4,31 ( 2 H,s, S/ s Cl CH 2-), 5,10 5,30 ( 3 H, m, C 6-H, óCH) N 6,9 l ( 1 H, s T) , 7,96 ( 1 H, s, V*H N S H 9,25 ( 1 H, s, -CONH-). ( 3) On a dissous dans 7 ml de N,N-diméthylacétamide 1,40 g d'acide 7 ( 2-chloroactamidothiazol-4-yl)acétamid 9 J-7 - méthoxy-3-f( 3-chloro-12, 4 triazolyl) rméthyl J-d 3-cephèime-4-carbo- xylique et on a ajouté 0,3 g de thiourée à la solution La réaction s'est effectuée à la température ambiante pendant 10 heures A la fin de la réaction le mélange a été additionné de 50 ml de diéthyl éther et la couche surnageante a été séparée par décantation De nouveau, le résidu a été additionné de 50 ml de diéthyl éther et le même traitement a été répété-Ensuite, le rés Ldu a été additionné- d'eau et désintégré, les cristaux ont été filtrés et séchés pour obtenir 0,65 g (rendement de 50) de chlorhydrate d'acide 2509310. 7 P-Z-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamino J-7 o-méthoxy-3-(/3-chloro-1,2, 4triazolyl)méthy 17-A 3-cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de 151-156 o C (décomp). IR(K Br) cm-l:C=o 1765, 1660, 1610 RMN (d 6-DMSO) ppm: 3,28 ( 2 H, s, C 2H), 3,35 ( 3 H, s, -OCR 3), N CH- 3,60 ( 2 H,1 s, J), 5,05 -5,30 ( 3 H, S m, C 6-H,) C 2 H'), 6,82 ( 1 H, S X ') N - -7,95 (l H, s, H) N Exemple 17. ( 1) on a dissous dans 16 ml de N,N-diméthylacétamide 3,15 g - * d'acide 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- iminoacétique et on a ajouté goutte àgcutte à lasolution 1,69 g d'oxychlorurede phosphore à -20 C On a agité le mélange à cette température pen- dant 1,5 heure et on l'a versé goutte àgoutte dans unesolûtionde 3,16 g dlacide 7-amino-3-l( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyl-A 43-cephème-4-carboxy- lique et de 6,1 g de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans 32 ml de chlorure anhydre de méthylène à la température de -30 à -20 C. On a laissé réagir le mélange pendiant i heure à cettetempérature, ris à 0-10 C pendant 30 minutes et finalement à la tempérautre ambiante pendant minutes A la fin de la réaction, le chlorure de méthylène a été *liminé par distillation à pression réduite et le résidu intro- duit dans un solvant mixte de 80 ml d'eau et de 100 ml d'acétate d'éthyle La couche organique a été séparée, on lui a ajouté 80 ml d'eau et le p H a été réglé à 7,0 par du bicarbonate de sodium La couche aaueuse a été séparée, 80 ml d'acétate d'éthyle lui a été ajouté et le p H a été réglé à 1,5 par de l'acide chlorhydrique 2 N avec refroidissement La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhyare de magnésium, après quoi le solvant a été élimin A par distillation à pression réduite Le résidu a été additionné de diétiiyl éther et les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir),62 g (rendement de 91,8,%) d'acide 7-Zl-( 2-tert -arr yloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamido J (-chloro-l,,2 34 tiz 11 mty J cephème-4carboxylique dont le point de fusion est de 198-200 o C (décomp) IR(K Br) cm 1: %= 1780, 1720, 1670 RMN (d 6-DMSO) ppa 0,89 ( 3 R, t, J= 7 Hz, -CH CH), 1,44 ( 6 H, s, CH 2- -C,1,78 ( 2 H, q, J= 7 Hz I -CLJH 2 H) 3,45 CH _ 3 ( 2 H, ls, C 2 H), 3, 87 ( 3 H 1, s OCH 3 4,96 ,40 ( 3 H, m, C H), 5,82 ( 1 H, dd, * 10 J= 51 z, J= 8 Hz, 07 H)1 7,24 ( 1 H, S, N * 8,02 ( 1 N,, NH> 9,61 ( 1 l H, de= 8 Hz, * N -CONH-), 11,79 ( 1 H, la, -CONH-). ( 2) On a dissous dans 30 ml'd'acide trifluoroacétique 5,62 g d'acide 7-l 2 ( 2 t ert amyloxyc arb oxarîdthiazo 1-4 I-y 1) méthoxyiminoacêtamido J C-hooi 2 i-raoy)éthyl J A 3- cephème-4-carboxylique obtenu précédemment ( 1 et laréaction est effectuée à la température ambiante *après 30-minutes A la fin de la réaction on a -élimainé le solvant par distillation à-pression * réduite Le résidu a été additionné de diéthyl éther, les cristauxfofloes * 20 ont, été filtrés,-'lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 5, 23 g- (rendement de 93,1 l %) de sel d'acide trifluoroacétique d'acide -2-p aminothiazol-4 yl)-2-(-syn) -méthoxyiminoacétamidoi-3-i-( 3-chloro-1,2, 4trîazolyl)méthyl_ 7-à -cephèmne-4-carboxylique dont le point de fusion est de 162 o C (décomp). IR(K Br) cm 1 i:C 1 '778, 1 '715, 16,70, 1630 -RM Nd 6-DMSO) ppm 3,48 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,93 ( 3 H, s, -OCH 3) 4,98 5,42 ( 3 H 1, m,, -) ,78 UH 1, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,91 ( 1 H, Y, 8,02 ( 11, s, H), 9,74 (H, N d, J= 8 Hz, -CONH-) Exemple 18. ( 1) On a dissout dans 40 ml de chlorure anhydre de méthylène 3,15 g d'acide 2-( 2-ert -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétique et on a ajouté 1,06 g de N-méthylmor- pholine, après quoi on a refroidi le mélange à -35 C Ensuite, on a additionné le mélange de 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on l'a fait réagir à -35 C à -25 C pendant 1,5 heure Après l'addition de 4,62 g de diphénylméthyl 7-amino-3-2-( 5-méthyl- 1,2,3,4-tétrazolyl)méthy 17-A Scéphème-4-carboxylate, on a'fait réa- gir le mélange à -30 oc à -20 C pendant une heure Ensuite, on a réchauffé lentement et on a fait réagir à la température ambiante pendant 3 heures A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite On a additionné le résidu de 50 ml d'éthyl acétate et de 40 ml d'eau pour dissoudre le résidu La couche organique a été séparée, on l'a additionné de ml d'eau et le p H a été réglé à 1,5 au moyen d'acide chlorhy- drique 2 N avec refroidissement Ensuite, la couche organique a été séparée, 40 ml d'eau otétéajoutés et lep H a été réglé à 7,0 par addi- tion de bicarbonate de sodium avec application du refroidissement. La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvent a été éliminé par distillation à pression réduite Le résidu a été additionné de diéthyl éther etles cristaux forngs ont été filtrés pour obtenir 7,06 g (rendement de 93,0 %) de diphénylméthyl 7 _ _( 2 tert _amyloxyarbpxamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-méthoxyiminoacétamido/-3-t 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) méthyl 7-d 3 cephème-4-carboxylate dont le point de fusion est de 94-99 C (décomp). IR(K Br) cm-1 XC 1790, 1725, 1685 RMN(d 6-DMSO) ppm: 0,87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -C Ha CH 3), 1,44 ( 6 H, s, CH 3 ), 1,75 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CE 2 CH), -3 CH 3 2,4 ( 3 H, s, N CH 3), 3,46 ( 2 H,1 s, C 2-H), N 3,81 ( 3 H, s, OCH 3), 5,15 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,g? ( 2 H,1 s C -H' 5,87 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,84 ( 1 H, s 6,93 7,52 ( 11 H, M, o x 2-, Js_ 9,61 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CONH-), 11,66 ( 1 H,l s, -C'ONH) ( 2) Le composé obtenu précédemment a été soumis à la même réaction et traitements que selon l'exemple 8-( 2)paur obte'iirle composé sui- vant ,07 g (rendement de 91,9 %) de 5 eldacidetrifluorcacetiqued Aacide 7Z 2 Point de fusion 123-125 o C (décomap) -1 IR(K Br) cm C 1790, 1720 1635 - RMN (CD OD) ppm 2,45 ( 3 H, s, N UCH 3),4 (H- jl 3,,4 ( 2 Ns C 2-H), 3,99 ( 3 H, s, -OCH),5,10 ( 1 H, d, 2 3 J= 5 Hz, c 6-H), 5,50, 5,81, ( 2 H, Bq, J= 14 HZ, s), 5,80 ( 1 H, a, J= 5 Hz, C 7-H), 6,93 (I Ei, s, N-g-> S H ( 3) On a fait réagir le composé obten u S O u 5 ( 2) de lameme façon que selon l'exem Ple 8-( 3) pour obtenir le composé suivant (.5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)-méth Ylja 3 _cèphème-k carboxylate de sodium. Point de fusion 183 187 o C (décomp) IR(K Br) cm 1 i _ 1760, 1665, 1610 RMN(d D-S"O O D 0) p pmr 2,Q V s,$C 3) 3,30 ( 2 H, ls, C 2-H), N 3,91 ( 3 H, s, -OCH 3 Y, 5,12 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C-H, _ 5,66 ( 2 H, ls, S) Y 5,74 ( 1 H, dl J= 5 Hz, C 7-H), 6,83 ( 1 H, s, H Le composé suimant a été obtenu de la mêrne manière 7-L 2-( 2-aminothiazo J,-4-y 1)-2-( syn)-méthoxyiminoacétami doj 7-3-/'C 3- chloro-1,2,4-triazolyl)m /thyl J-À 3 _ cephème-4 carboxylate de sodium. Point de fusion 1680 C (décoip) IR(K Br) cm 1 = 1760, 1670, 1605 RMN (D O) ppm 3,30 ( 2 H, ls, C -H), -3,97 ( 3 H, s, -OCR 3) 2 3 4,93 5,60 ( 3 H, mi, j-C,CH), ,77 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H)î,9 l ( 1 H 1, s, T), 7,96 ( 1 H, N, S H Exemple 19. On a mis en suspesioe dams 25 a 11 d'eau 6,-13 g de sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-lC 2-,( 2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)méthoxyimino'acétamnidol 3- -3-/X 3-chloro- 1,2,4-triazolyl)méthyl 7- t cephème-4 carboxylique et on a réglé -le p H de la suspension à 8,0 par additicn, en refroidisant, de bic bonate de sodium pour obtenir une solution Ensuite; le p H a été' abaissé à 2, 5 par addition d'acide chlorhydrique conce'ntré et les cristaux apparus ont été filtrés, lavés à l'eau, puis à l'acétone et séchés pour obtenir 4,71 g (rendement'de 94,5 %) d'acide 7- 2 '-( 2 amninothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimiinoacétanmidoj-3 f( 3-chloro- * 1,2,4-triazo 1 y 11) méthyl 7-ed 3-cephème-4 carboxylique dont le point *de fusion est d'au moins 20001 C. IR(K Br) cm 1 C= 17651, i 66 o, 1625 RMN (d 6-DMSO) ppm 3,44 ( 2 H, 1 's, C 2-H), 3,85 ( 3 H, s, -OCH 3) ,20 ( 2 H 1, 15, H 2 L) 5,20 ( 1 H, a, j= 6 Hz, c 6-H?, 5,78 ( 1 H, dd, j= 6 H 1 z,j= 8 Hz, C 7-H 1), 6,71 ( 1 H, s, >, 7,16 ( 211,1 s, N -NH 2) 8,04 ( 1 H, s, b,-H) , 9,60 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONU) On a obtenu en procédant de la même façon que ci-dessus le composé suivant Acide 7-l-2-( 2-aminothiazol -h-yl) -2-(syn)-méthoxyiminoacétamido J 7 -3-f 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthy 17-43-cephème-4-carboxylique Point de fusion: supérieur à 200 C IR(K Br) cm-1: C 1765, 1660, 1625 0 = O Exemple 20. En effectuant la réaction d'acylation de la même manière que dans l'exemple 17-( 1) ou l'exemple 18-(),on a obtenu les composés présentés au tableau 16. Exemple 21. En procédant de la même façon que dans les exemples 17 et 18, on obtient des composés présentés ac tableaux 17 et 18. Tableau 16 N CH R 2 R 2 R 5 Point deIR(K Br) -R 2 R 5 _ fusion-l 3 CH 3 CH 3 N -N 1 3 1780, -I-HNHOH C 1 H CHC O NOH 180018 1710, 1780, N-N 147 '-1501720, -H C 1 CH 20 N(décomp) 1 (isomère syn) N ro o CONH il N OCH 3 N R 1 'IF -(S Tableau 16 (suite) CH N-N I 3 0-0 1780, N 2 3 I dcm 1720, CHC 2-OOH d op> 1680 CH 2 CH 3 CH -3 CH- N 3 1780,, -CH NCH CH C-OCONH-1312170 2 N 3 21 (docomp) 1680 CH 1780, 1720, TITrT 163 1 8 3 (décomp)s 1780, t, NHCO 165-166 1720, %A c> Tableau 16 (suite) e OH 98 (-105 p 1780, (d 6 comp) 17203 NN 156-157 1780, -N O H 3 O CHON-(décomp) 1685, - H C 1 H 00 H 1655 ri J N 3 Ln 1 c> - %O - w -b c> com Point de IR(K Br) fus 16 Ncm RMN (d 6-DMSO) ppm 2 v R C=O 1127 M, t, J= 7 Hz, -CH CH 2,82 ( 2 H, q, J= 7 Hz, 2 3 1775, -CH CH 3,43 ( 2 H, C _H), 3,85 M, S, -OCH N 153-159 2 3 2 3 N N 1670 $ z, C -H), 5,5 5, 9 M, CH CH (décomp) 5913 (l H, d, J= 5 H 6 2 3 1630 S NT H), 6174 (l H, S, 9 64 (l H, q )-CH 2 7 S H d, J= 8 Hz,-CONH_) Tableau 17 N H N S CH 2 R (isomère syn) A Qide trif 1 uoioacétique U r%) tn 4 D 4 A Ob C CONH - Il - 1 N ? \ OCH 2110 M, s, -COCH), 3 t 44 ( 2 H, s, C -H), 3182 M, 3 2 1765, 156-159 1700, s, -OCH 3), 5,14 (IH, d, j= 6 Hz, c,,6-H), 5,55 5 e 85 N =N S -N N (dééomp) 1665, M, m, C H), 6172 (l H, s, N NHCOCH 3;L CH 2 7 STH 9,05 (l H, d, J= 811 z, -CONH-), 11,02 ( 1 H, s, -CONH-) Solvan t (CD OD) 3 50 ( 2 H, s, C 2-H), 3,98 M, s, -OCH), 5,00 - 17703 3 S' ",'N 135 1705, 5,50 ( 3 H,m, C 6-H), 5,80 (l H, d, J= 5 Hz, :L CH 2- N (décomp) 1665, N- -H), 7101 UH, CI F), 7,97 (l H, s, 1630 S H H N N -N ' = 1), 8 $ 44 (l H, "N N N H Tableau 17 (suite) i %.n ru1 1 Ln c> %O'. t A c> 3151 ( 2 H, -Lse C 2H) % 3,91 M, s, -OCH 3), 5,23 (l H, S d, 7 = 5 HZ, c 6-H), 5,77 ( 2 H> ls 5,85 ( 1 H 1775, CH 2- N=N 142 N -N 166 o, dd, J= 5 Hz, J= 7 Hz, C 7-H), 6,85 (l H, s, 7 93 N "àécomp) S H 1630 (D N ( 3 H, Is, -NH), 8,95 (l H, S 3 >,/-H), 9,76 (mi, 'd, 3 N J= 7 HZ, -CONH-) 3,52 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,90 ( 3 H, s, -OCH 5117 (l H, d, J= 5 Hz, C ( 2 H, is 6-H), 5,43 -CH _), 5,81 (l H, 1775, D_ 2 N 150 G -N 1660, dd, J= 5 Hz J=B Hz, C -H),, 6,29 ( 3 H, ls, -NH), 6,81 N (décomp) 7 1 3 1630 N N ( 1 H, 9,31 UH, H), 9,67 ( 1 H, d, N> J= 8 Hz -CONH) Tableau 17 (suite) f\>, C% M) t A c> %O f.W -à c> 3153 ( 2 H ls, C 2-H), 3 t 88 ( 3 H, s, OCH),,5 18 (l H, 1775 S d, J= 5 5148 5188 ( 3 H, MI 121-125 Hz, C 6-H) N-N CH 1670 2- -N N==NH (décomp) i 630 O NTH)I - -H), 6,83 (l H, 9166 UH, d, J= 8 HZ, 2 7 S -CONH-) 2 t 5 l ( 3 H, s, -SCH), 3150 ( 2 H, is C H), 3,93 ( 3 H, 3 2- 1775, S SI -OCH 4196 5 e 34 (JH, m, C -H), 181 3 CH 6 N N 1710, 2 (dècomp) 1665, 5 t 8 O ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C-É), 6,85 UH, s, SCH 3 NT 1630 N>_H)I 8140 (l Hes, décor 9,69 (l H, d, J= 8 Hz, S H N -GONH-). Tableau 17 (suite) pu t A Ck %a - W, _a O - m i : Tableau 17 (suite) 2102 Me s, COCH 3 42 ( 2 H, ls C H), 3,86 2- ( 3 H, -OCH 4 75 5,55 M$ M 3 S D-CH 2 ' 6-H), 5,68 (l H, dde J= 5 Hz, J= 8 Hz, C_-H), 6,76 (l H, 1775, 1710, 168 o 168-180 (décomp) NT S,), 8124 (l H, S H 1 N ' S 3 > $ H) 9,6 o ( 1 H, N - N N N NHCOCH d, J= 8 Hz, -CONH-) 1 m ui O %È U 4 mb c> Solvant (CD 1 OD). 3. 2 '39 M, s, -CH), 3,56 ( 2 H, ls, 2 _H), 4 e O 3 M, 1778 9 1710 > J 670 141-144 (décomp) S _CH 2 _' s, '-OCH), 4192 5,37-( 3 H, m, 3: C 6-H), N N' CH N'.:j S H, 5186 (l H, 8 M ( 1 H, d, J= 5 Hz C 7-H), 7,00 ( 1 H, S, N> 53 H) N CD qe- Fm cx c> tn cm (-HNOD e ZH 9 =r e P CHI) g 6 C(-ODHN cru çH 11 L 9 & 9 9949 C( U-co- ez HE=r ep CHI) EL'L C( ú ez H#=r ep CHI) qo'L N- H CY% çu (,dwovgp) ú 9-1 oe 9 i s OILI e 8 LLT U OOHN- H s C ( É N Ce CHI) -Eecq C( l ZH=r ZHU=ú iî e PP CHI) W 9 e(H-Lo ez Hg=r ez Hç=r epp CHI) 5 L'ç C(H-90 cz H =r g P CHI) W 5 ç(î Hoo le e He) qs 1 -U 110-1 s ew e H?) LE 14 ?q 1 C(H-Fo C si em) Eçlú ( 9, Ilns) LL n L-e Tq-e L (-HNOO cz Hg=r cp-c HI) 69 6 c(-ODHX HM 'Fio W 6 Wq c( cul 'H ) 96 'L OE'L -c H s YN oeg-l ce c HT) 9 Lc 9 c(H O 099-1 (,dwoogp) OOHN- C(H-90 ez H = C c P çHT) 60 &ç c Cm C w) oçl c 09 LT- HOO ce c He) 99 H_o cm) 7-ç'e (_HNOD'Z Hq=r c P f H T) W 6 c(-OOHN cul c HI) H 2 q Elq q 4 L C( C(H-L ce g HT) 6 L'9 O cz Hq= C U 91 YN c C dutoogp) ZH 9 = c epp ciel) L 915(H-90 ez H =ú' e P g HT) go& HOOOHN- 0111 991 cwc H)TU& 09 &c(HDO_ ce e HE) IlLLT C(H-?, Épie (e qq'e HE) HDOD He) W'T (a,4 Tns) LL neejquj c> im" pn 0 % c> Ld% 1 CY m t-p CHT) 95 '6 C( CHT) 9 LI 9 e(-O-/n - cz Hq=ú ebúIV C H -l 04 L C 999 C -Lo epp 'IHT) çglg e,(H-90 "ZH 9 =f e P e NT) O Ttg t( Hoo- C CH-PIC) Cm Cil "HE) P. 099,1 Ol LI Il O LLIE (,diuoogp) HO-(D- (-HNOD e ZH 8 =ú 4 P g HT) L 5 '6 îî S D e Hg) 6 VL 4 C s CH 1) EL 19 eoi-Lo Cz HS=r "ZH 9 =ú "pp e HT) 1915 e(H-9 O 4 ZHG=r cp HT) 0119 4 ( Hoo Cs CHú) zglú e( He), 9 l'# 09 'ú e(H-20 gz Hgl=r gbg V t HZ) o'E 460 'ú OP 91: S OTL-1 C OLL-1 (, diuo o 9 p) 69 I-991 (e,41 ns) Lt nue-Eq-ej, 1,32 Tableau 18 Acide trifluoroacétique (isomère syn)- -IR(K Br) IR (K Br) R 2 C-1 R 2 C-1 vc=O v C= IN=N 1770 e,-N=N 1770,1 -N 1665,-N 1665, -NI 1630 \N=s O 1630 CHC N=N 1770,, N*#N 1775, -N\ 1730,-N 1660, CH 2 COOCH 2 CH 31630: N 1630 SCH 3 N=N 1770, N=N 1775, -N 1665, -N 1665, \N -1630 1630 CH CH 3 Tableau 18 (suite) IR(K Br) Ii R(K Br) R 2 cm 1: R 2 cm 1: vc= O v C=O N=N 10,NN 1775,- -N 11 730, N 1670, 23 1670, C 1630 IN=N 1775, 1770,1 -N I 174 o 0, 1111710 1670, S I 130 T-COOH 1620 COOCH 2 CH 3 13 1775, 1-770, N-N 1725, II 1710 166 o, SS COOCH 2 CH 3 1630 COOCH 31620 1775, rrn 1770, -N N 1730, li 1710 *1665, F 0000 H 131630 0001 1620 COOCH 3 Exemple 22. et de 4 g de bis( tri méthyl-silyl)acê-tamide dans 100 ml de chlorure anhiy- dre de méthylène, puis on a fait réagir le mélange entre -30 et -20 OC pendant 30 minutes et à 0-100 C pendant une heure A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à -pression réduite et le- résidu obtenu a été dissou S dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml d'eau -La couche organique a été séparée, lavée 1-5 successivement avec 50 ml d'eau -et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été éliminé par distillàtion à pression réduite On a additionné le résidu de dilso-propyl éther et ies cristaux formés ont été filtrés pour obten ir 10,7 g (rendement de 89,2 %) dedipheflyllféthyl 7 ( 4 choo 3 oouyaio (-clic 11 t-raoy) rneth 1 y l J-à-cephe 1-L-4carboxylate,dont le point de fusion est de 73-7500. IR(K Br) cm v 1780, 1725, 1690 1650 RMNCDC 3 D 20) pptn 3,719 ( 2 H,i s, C 2-H), 3,50 ( 2 H, S, -COCH 2 Co-), c 6-H),_ 4,82, 5,35 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz,H I ,1 _ 2 ( 1 H, *d, J-= 5 Hz, C 7-H), 6; 90 ( 1 H, SI,-H) N 7,26 ( 10 H, SI x 2), 7,71 ( 1 H 1, S, -N -) 3,1 ( 2) On a dissous dans 4 + 0 ml d'ac de acétique' 6 g de diphényiméth Yl 7-(> 4-chloro-3-oxobutyramido)- 3 l( 3- chlora-1, 2, 4-triazolyl)mé'thyll-,3 cphm 1 aoxl i 35 et on a versé goutte à goutte en une heure, en -refroidissant, dans la solu-' tion résultante une solution de i g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau Ensuite, on a laissé la solution à la température ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction,le mélange réactionnel a été versé dans 600 mi d'eau pour obtenir un dép 8 t de cristaux, qui ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir 5,24-g (rendement de 83,3 %o) de diphéniylméthyl 7-( 41-chloro,-2-hydroxyimino-3-ox obutyr- amnido)-3-El( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)xnethyll-A -cepl-ièm- 41-carboxylate, dont le point de -fusion est de 93-95 o C (décomp) IR 2 = 7.-H), 6,90 ( 1 H, s,)CH-), 7,211 ( 10 H,-" 7 > 71 ( 1 H, s, N N ( 3) On a dissous dans 35 m 1 de N,N-diméthylforma' 'nide 6,29 gde di.phénylmëthyl 7-( 41-chloro 2 hydroxyimino- 3-oxobutyramido)-3 "-l ( 3 chl'ora-i 1,2,41-trîazo- l Yl)méthyll-à 3 ce Phm 4-Qarboxy 1 ate, En refroidissant à la glace, on a ajouté 1,15 g carbonate de so-_ dium et 2,1 g de di Lméthyl sulfate, puis or: a laissé réagir le mé- lange à 5-100 C pendant une heure A la fin de la réaction, on a ver- sé le mélange réactionnel dans 600 mi d'eau pour obteniu un dépôt de cristaux, qui ont été filtrés et purifiés par chromatographie (Waço' gel de silice C-200; dévelepppment par solvant benzène acétate d'éthyle = 9:1) pour obtenir 2,7 g (rendement -42 %) de diphénylméthyl 7-( 41-ehloro-2-(syn) - m'éthoxyimino-3-oxobutyramido 3-3-E ( 3-chloro-i 1,2,4- traoy)etylà e A abxlt dont le point de fusion est de 102-104-C (décomp) 136 2509310 IR(K Br) em-1; 1782, 1720, 1690, 1670 MCDC 1 -D 2 o)ppm. 3; 20 ( 2 H, 1 s, 02-H), 410 (,s,-OCH 3) 14; 50 ( 2 H, s, Cl CH 2;-), 14,; 95 '( 1 H, d, J= 5 Hz, S r 5 C 6-H), 4,r 82, 5 > 36 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, ,& 5 ( 1 H, d,JT 5 HZ, C -H), 6 95 ( 1 H, s, ( 4-On a dissous dans 48 ml de N,N&diméthylacétamide 6-,43 g de' diphenylnlàth 2 yl 4 el ic mnèthoxyimino-3 -oxobutyra'mido) -3-E ( 3-Chloro î 2, tîaz. et i g de t 1 iourée et on a laissé réagir la solution à la-température aimbiante pendant, deux heures A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans un solvant mixte de 600 ml d'eau et 600 mi d'éthyl acétate Ensuite, on a réglé le p IH i 6,7 au moyen de bicarbonate de sodium et ona séparé la couche orga-nique -La couche aqueuse a été extraite en. Outre au moyen des deux portions de 300 ml d'acétate d'éthyle, on a, réuni la couche organique, _on l 'a lairé avec deux portions de 800 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite' on a ajouté du diéthyl éther au résidu et les cristaux résultants -ont été filtrés pour obtenir 5,87 g (rendement de 88 %) dedipheényl- méthyl 7-l 2 ( 2-aminothiazoîl I-4 yl)- 2- (syn) -méthoxyîmîno- acetamnido J-3-E( 3-chloro-1,2,41-triazolyl)rnéthyl)-A 3 cephèmn-4carboyît N otloit Ge U-Ol Et i -1570 C d 4 or. l IR(K Br) cm-V 1781, 1725, 1672 F 1 MN (CD Cl -D O) ppm 3 2 * 3,20 ( 2 H, Ls, C 2-) 3, 86 ( 3 H, s, -OC Hl) - 1 4,-99 ( 111, d' J= 5 HZ, C 6-H -, 4 82,1 5 141 ( 2 H,. A Bq, J= 6 Hz,) CH) 5,96-( 11, d, J= 5 Hz. C 7-H),, 6,62 ( 1 H, 8, N-Tf UH 7,28 ( 10 H, S, x) 7,71 (li, s, ( 5) 0 e 1 D dissou S dnnu UA solvant laxte de 235 al J d'acide trif-;l UO-. roacé tique et 10 m I d'anisole r,,65 g d diphénylmethyl 7-2 (-ai eao yl)-2-(syn)- m 4thoxyiminoa C te-idol 134 ( 3 hloro-i > 2,4-triazolyl)- inethyll-à 3 _cephe'm-4- cà-rboxylat 5: et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant i heure A la fin de-la réaction, le solvant a été-évaporé par'dis- tillation à pression réduite et on a additionné le résidu de diéthyl éther, puis les cristaux ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 5,71 g (rendement de 93,2 %) de se"d'acidetrifluoyo- acétique dlacile 7 E 2-( 2- aminioth a-zol y) -4 yn)-2 Imino O acétamido-3- ( 3-chlor-'o 1, 2, 4-trîa-zoîyî)mêthy 1-x 3. cephem-4- carboxyliuqednle point de fusion était de 1620 C (décomp). Les propriét-és physiques (IR et ff N) de ce produit étaient identiques à celles du produit obtenu selon l'exemple 17-( 2). Exemple 23. On a dissou S dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre 2,24 g d'acide 4-bromo-3-oxo-;-méthoxyiminôbuti yriq-ue,2,O & de l-oxybenzo- triazole et 4,62 g de dîpbenyl - -Méthyl 7-aminc-3-l ( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)nit;hyl J-tà 3 _ cephém-4-carboxylat 1 le. et on a r froid j la eolutioa à 5 elz Selicaitz, -) N ajouté 2,3 g o N,N Ldicyclohexylca rbodiimide et-on a laissé réagir le mélange à cette température pendant 30 minutes, puis à la temipérature ambiante pen- dant 5 heures A la l'in de la réaction, on a filtré les parties insolubles et on a évaporé le solvant par-distillation à pression réduite Le résidu a été additionnâ d 2 4 O mil diéthyl acétate et on a séparé par *Fiitration les insolubles On a lavé la solutio n d'1 acétate d'éthyle successivement avecune*so 1 ution à 5 % en poids de bicarbonate de sodiuni et à l'eau et on a séché sur du' sulfate anhy-_ dre de magnésitum Le solvant a -été évaporé par distillation à pre S- sion réduite Le résidu a été purifié par passage sur une colonne chromatographique (Wfako, gel de sili ce C-200, agent de développe- ment benzène:acétate d'éthyle= 9:1) pour obtenir 3,65 g (rendemient de 54,69 É') de diphény 1 lm 6thyl 7 ( 4- brm et Oymno 3 oouyai -3-( 3-chloro- l,2,4-triazolyl)méthyl- A 3 ephem-4-arboxylatedonit l OL de fusion é-tait de 9 -940 C (décomp) IR(K Br) cm'- 1780, 1720, 1680 R Mnk(d 6-DMSO) ppm 3,55 ( 2 H, rs, C 2-H), 3 84 ( 3 H, s, -OCH 3) 4 P 16 ( 2 H, s, Br CH -,4, 99 5153 '( 3 H, M, )-CH'-'C 6-H), 5, 87 ( 1 H, dd, 3 = 5 Hz, J= 8 HZ, C.1 H), 7306 (l H;'s,)E), 11, N 9 x 2),804 ( 1 H, s, >e, 10- 01 ( 1 H d N J= 8 Hz, -CONH-). De l-a meme manière, on a obtenu le composé suivant Diphénylnméthyl 7 -( 4-bromno-2-m 6 éthoxyimino-3-oxobutyr- cephem-4-carboxylate IR(Kr) mn 1 v = O 1780, 1720, 1680 Im 1 J(CDCI) ppml N 2,41 ( 3 H, s, > CH 3) 3 I 116 ( 2 H, 1 s, C 2-H), N 1 '39 4,OO ( 3 H, s, -0 CH 3) 4,25 ( 2 H, s, Br CH-) 4,88 ( 1 H d J= 5 Hz, C 67 H), 5,38 ( 2 H, is, _CH 5,78 ( 1 H, ddi, J= 5 Hz, J= 8 Hz, jC 2), 9,10 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). Exemple 24. On a dissou S dans 50 ml de tétrahydrof urane anhydre 1,415 gïde 3-oxo-2' méthoxyiminobutyrique acide, 2,0 g de 1-oxybenzotriazole et 4,62-g de diphén 1 y 1 mthy 1 l 7-ainfo-3-l( 3-e hloro- 1,2,4 trî azolyl)mét-hylll cepem 4-carboxylate c t on a re froidi '' i on àA 50 C Ensuite, 2,5 g- de N,N-dicyclo-hexylcarbodiimide ont été ajoutés et on a laissé réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 5 heures A la fin de la réaction, on a filtré les-insolubles et on a évaporé le solvant-par disti- ilation à pression réduite Le résidu a été additionné-de 4-0 ml d'acétated'éthyle, on a filtré les insolubles; le filtrat a été lavé successivement avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %: en poids et l'eau, puis séché au sulf ate anhydre de magné- sium Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié sur une colonne chromatographique (Wako gel de silice 0-200, agent de développement benzène:acétate d'éthyle = 8:1) piur obtenir 3,7 g (rerdmoent= 62,8 % d diphényl methyl 7-( 2-méthoxyimino-3-oxobutyramid 6) 3-l ( 3-chloro- 1-,2,4-triazolyl)methyl J-A 3-ceph\em-4-1 carboxy-1 ate, IR(K Br) cxm v 1 1775, 17140, 1670 Ib IN(,d 6-fl MSO) ppm 2,31 ( 3 H, s, -COCUH 3,47 ( 2 H, l s, C 2-H), > 4,00 ( 3 H, S, -OCH 13), > 4 90 5,> 40 ( 3 H, m, 6 H> > CH 2, 5,89 ( 1 H, dd, J= 8 Hz, J= 5 Hz,C 7 H) 6193 ( 1 H, s, -CH -CONH, De 13 mime fae Ion que ci-dessus, De a obtenu le composé suivant Diphénylméthyl 7 ( 2-méthoxyimino-3-oxobutyramido)-3- carboxylate- Point de fusion 88-9 Oo C (décomp) IR(K Br) cm v =:Q 1775, 1720, 1685, 1670 RMN(d 6-DMSO) ppm N 2,27 ( 3 H,, -COCH 3) 2,37 ( 3 H, s, C 3,146 ( 2 H, is, C 2-H), 3,e 93 ( 3 H, s, -OCH 3) * 5.,10 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 512 (H s ) c H), 5,82 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7 -H), 6,182 ( 1 H, s, %-c H-), 7,17 ( 10 H, 1 s-ç, X 2), 9.,27 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). Exemple 25. ( 1) Ona mis en suspension dan S 90 Ml de chlorure anhydre de méthylène ) 2,96 g d'acide 7-amnino-3-l ( 3-chloro-1,2,4 î-triazolyl) et on a ajouté à la suspension, en refroidissant, 2,02 g de tri- éthylamine et 1,7 g de dicétène,-puis on a laissé réagir le mé- lange à 5-100 C pendant 4 heures A la fin de la réaction, on a ajouté 100 mi d'eau et on a séparé la couche aqueuse Ensuite, la couche aqueuse a été additionnéde 100 ml d'acétate d'éthyle et le p H a été réglé à 1 0 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. Après la séparation de petites quantités des insolubles, la couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate anhydre de magné- sium On a ajouté lentement en agitant environ 1,6 g de diphényl- diazométhane et on a fait réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on a 4 vaporé le solvant par distillation à pression réduite; on a adàîtiornn le résidu d'éther isopropylique et les cristaux fomés& on-t été fiiltrés,la-,A 4 S -à l'éther isopropylique et" séchés polir obtenir 3,, g(e eetr O h)d diphenyl- l C mëthyl 7-( 3-oxobuityramni-do>,-3-l,,( 3-chloroe 1,2,14-triazolyli)- Methyll PA _cephel 4-carbox: 1 ate îin F 1-r pỉnt de fus' on ét-ait de 75-770 C (décomp). IR (K Br) CM L: 1775 1720, 16,70 RD" 6-DMSO) ppm 2,17 ( 3 H, s, -COCH 3) 3,48 ( 4 H 1, is, C -H, -COCH 2 CO-), 500 O-5,i 40 ( 3 H,; ln, C 6- 1, CH 2-CH e 86 ( 1 H 1, dci, J= 811 z, J= 5,Iz, C 7-H), 6,99 ( 1 H, 8 03 ( 1 H, s, N>-Hi), 9,; 12 ( 1 H, d, T= 8 HZ, -CONH-) De la mime façon que c-esu on a obtenu le composé suivant Diphény 1 lmithyl -3 oouvaîo)3 l-5 rhî. 1,2,3,4 ttao LlnetylL-elm 1-abxlt Point de fusion 84-3 %-O (décomp) IR(K Br) c M-: 1780, 1720, 1670 FM.4 "d 6 DMSO) ppm N 2.> 06 ( 3 H, S, -COCH 3), 2,31 ( 3 H _%SJ 1 H 3,34 ( 2 H, s, - O CH 2 C 0-), 3,46 ( 2 H, Is, C 2-Hi), 5 00 ( 1 H, di, J= 5 Hz, Cg-H), 5 31 (-H, 1 s, SH 2),5,63 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 8,75 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 2) On a fait réagir et on a traité le diphéniy 1 ril-thyl 7( 3oxobutyramido) -3- l( 3-chloro i,2,41-triazolyl)méthyll-A 3 _cephêm-4- carboxylate obtenu précédemment de la même manière que dans ?exemple 22-( 2) pour obtenir le diphény 1 meethy 1 l 7-( 2-hydroxyimino-3- oxobutyramido)-E 3-( 3-chloro-1,2,4-trïazolyl)m'éthyl 3 à _cephém-4carboxylate dontle point de fusion était de 108-ll Oo G (déc omp) IR(K Br) cm-1 1780, 1720, 1680 RICH(d 6 4 MSO) ppm 2,32 ( 3 H, s, -COCH),-3,44 ( 2 H, 1 s, C 2-H), 4,9 -5,,40 ( 3 H, m C-H, 5 e 88 ( 1 H,- dd, J= 8 Hz, J= 5-Hz, C 7-H), 6,94 ( 1 H, s, -CH) 7,33 ( 10 H, s, -2 j Dx 2), 8,00 ( 1 H, s, _, p 9., 30 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-), 12 82 (IH 1, s, =N-OH). En procéda-:t de lie mémc manière que ci-dessus 1 on a obtenu le com- posé suivant Diphényl m-iétthyl 7-( 2 -hydroxyimino 3-oxobutyramïdo)-3- 4-carboxylate Point de fusion i O 12-105 'c (décomp) 1 43 IR(K Br) cm 1 v O = 1780, 1720, 1680 t%>N L H 29 ') 5,,76 ( 1 H, dd,, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,71 ( 1 H, s, c -CONH-). ( 3) Oni u tilieé& l C diphénylmedthyl 7-( 2 -hydroxyiminlo-3-Gxo- cephèm-)4-carboxylate et le diphénylméthyl 7-( 2-hydiroxy- imino-3-oxobutyramido)-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4 tétrazolyl)mèethyl J-A 3 _cepl Wem-4-carb Oxylate obtenu précédemment en ( 2) de la même manière que selon l'exemple 22-( 3) pour obtenir le' diphenylmèthyl 7-( 2-méthoxyimino-3-oxobutyrainido)-3-E ( 3-chlora-i 1,2,4- triazolyl)m'thyll-L _cephémn-4 l-carboxylate, dotit lpoint d fusion était 1,e c C?-1-C'%) Y)J et l'e diphéenylméthyl 7- ( 2-méthoxyimino-3-oxobutyramido)-3 El 2 ( 5- méthy-1,2,3,4-. tétrazolyl)i tyl 3 cphm 4 crbxlt dont' le ipoint de fusion était de 88-90 o C (d Aécomp). Les proprié tés physiques (IR et RV 1) de ces composés étaient iden- tiques a celles de Scomposés obtenus dans l'exemple '24. Exemple 26. , On a dissou S dans 120 mil de tétr:ahydrofurane anhydre 5,89 gde diphénylméthyl 7-( 2-méthoxyimino-3-oxobutyr- 1 -4-2509310 amido)-3-l 2-( 5-méthyl-l 2,3,4-tetrazolyl)méthyll-A cephëm-4-carboxylate, et on a ajouté 1,34 g de chlorure d'aluminium La solution a été additionnée de 5,0 g de perbromure de bromhydrate de pyridinium & la température ambiante et on a agité le mélange pendant 30 mi Iutes à cette teirature A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé à pression réduite et le résidu-a été additionné de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau On a séparé les insolubles par filtration et la couche organique a été séparée, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate anhydre de magnésium, après quoi on a évaporé le solvant à pression réduite Le résidu obtenu a été purifié sur olome Chro- matographique (Wako,gelde silice -200, agent de développement ben- zène:acétate d'éthyle= 9:l) pour obtenir 4,13 g (rendement de 61,8 %) de diph 4 nylmethyl 7-l 4-bromo-2-méthoxyimino-3-oxobutyr- -amido)-3-l 2-( 5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-A 3- 3,-'trzll cephem-4-carboxylate dont le point de fusion était de 80-820 C (décomp). Exemple 27. En effectuant la même réaction que celle de l'exemple 22 au moyen de composés variés, on obtient'des composés représentés au tableau 19. Les propriétés physiques de ces composés étaient'identiques à celles des composés obtenus dans l'exemple 21. I R 2 R 2 R 2 N=N IN=N -N -N -li -N CH CH 2 3 N=N N=N,N=N -11 \ -N -N I 1 N. -N NHCOCH 3 CH 2 CH 3 IN=N,N=N -N -N 1 -N NU ', ,j 1, CH 2 COOCH 2 CH -1 SCH 3 ICOOCH 2 CH 3 N=N ,N=N -N=N -N\ -N -N N I =N QCH 3 COOGR CFI 2 3 -NHCOCH 3 -NHCO -NHCO /US COOH S COOCH O COOH - Tableau 19 N C-CON-H H 2 N- S) il 1 N I\ OCH Acide trifluoroacêtique :OOH ( Isomère syn) R 2 R 2 N=N N N -N \N= NH COOCH CH 2 2 3 N-N NI N - CH " N N-N -N N /I= COOCH 3 COOCH 3 N-N ',-N N NHCOCH CN OH Tableau 19 (Suite) Exemple 28. ( 1) Ona dissous dans 40 mi dl'acide acétique 6,25 g de diphénylmé'th Y 11 7-( 14-bromo-3-oxobutyramido)-3-l 2 ( 5- methyl-1,2,> 3,> 4-tetrazolyl)1 néthyll-à _cephem-4-carboxy 1 ate obtenu dans l'1 exemple 12- ( 1) On a ajouté goutte à goutte à la solution ienterent une solution de i g de nitrite de sodium-dans 6 mi d'eau, en ref roidissant, et Ce en une heure Ensuite, on a laissé le mélange réagir à la température ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans 600 ml d'eau pour obtenir des cristaux qui ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir 5,43 g (rendement de 83,0 %) de dipheny 1 mthy 1 7-QI- bromo-2-hydroxyimifl Q-3-oxobutyramid o) -3-l 2 ( 5-mthyl- 1,2,3,4- tetrazolyl)me 6thyll-A 3 cepm-4 c Jb X 1 t dont le point de fusion était de 97-10 o O C IR(K Br) cm 1 V O 1780 > 1720, 1695-1650 RMU (CD'C 13 PPM 2,149 ( 3 H, s, C-H 3) 3,23 ( 2 H, s, C 2-H), 14,42 ( 2 H, s, Br CH 2-), 4,92 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6 -H), 5,32, 5,70 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz,) CH 9 , 78 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 6, 189 ( 1 H, S, " 7,23 ( 10 H, S, - O Ex 2) , 9,10 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 2) On a dissous dans 35 ml de N,N-diméthylacétamide 6,54 g de diphény 1 mè'thyl 7 ( 14-bromo-2 hydroxyiminlo-3-oxobutyramiïdo)-3-42-( 5-I 1 é'thyl-1,2,3,14- tetrazoly 1 l)mé"thyll-A ehm 1-carboxylate et i g de thiourée, puison a laisser réagir à la tentpérature ambian-. 3 () te pendant 2 heures A la fin de la réaction, le mélange a été ver- sé dans un solvant mixte de 500 ml d'eau et 500 mi d'acétate 'd'éthy- le Ensuite, le p H a été réglé à 7,0 au carbonate de sodium et la couche organique a été séparée La couche aqueuse a été extrai- te en outre à l'aide de deux portions de 200 ml dtacétate d'éthy- le Les couches organiques ont été réunies et séchées au moyen de sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évapo- ré par distillation à pression réduite Le résidu a été purifié sur une colonne chromatographique (Wako, gel de silice -200, agentde développement chloroforme:méthanol= 20:l) pour obtenir 3,2 g (ren- dement de 50,7 %) de diphénylméthyl 7-l 2- l O ( 2-aminothiazoi-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamidol- 3-l 2-( 5-méthyl-1,2-3,4-t 6 trazolyl)m th Yll-A 3-cephem- 4-carboxylate dont le point de fusion était de 164 C (décomp). TR(KB-rl c 1 _ 1780 1710 1670 d 6 =DMSO) ppm N- 2,40 ( 3 H, s, >' CH 3) 341 ( 2 H, S, C 2-H), >_ 3,1 ( 2 Hl,, ,14 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 > 20 6,10 ( 3 H, S N 1 m' O H 2 _, C^-H), 6; 63 ( 1 H, s,) S H 6,90 ( 1 H, s, CH-), 7,28 ( 10 H, s,-( 4 x 2), 9,46 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 3) On a dissou S dans un solvant mixte de 32 ml d'acide triflu- oroacétique et de 10 ml d'anisole 6,319 de diphénylméthyl 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxy- iminoactamidol-3-l 2-( 5-méthyl-,2,3,4-t Strazolyl)- méthyll-A 3-cep Xem-4-carboxylate et on a laissé la solution réagir à la température ambiante pendant 1,5 heure A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation pression réduite et le résidu a été additionné de dié- thyl éther Les cristaux fonso Mtété fiitréS,lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 5,33 g (rendement de 92,1 %) de sel d'acide trifluoroacétique d'acide _ RMII 4 (È 7-l 2-( 2-amïnothiazol-4-yi)-2- (syn)-hydroxyiminoacétamidol-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4- tetrazolyl)me'thyll-à 3 _cephèm-4-carbo Xylique dont le 'd A p-iint de fuei On '&tait de 175 1 1680 1630 IR,,(K Br) cm: VC=O 1770 il RMN-(d DMSO) ppm 6- N> 2,43 ( 31 i, S, Cil 3,, 41 ( 211, Ls, C 2 _ 11 " N 3 -11), 5 e 26 5; 95 ( 3 H, m, j 13 ( 111, d, Jn 5 llz, C 6 S N ), 9 J 48 ( 111, T C H), 6,67 ( 111, s, *CH 2 7 S H d, J= 8 Hz, -CONH-). De la même façon que pécéderment, on a obtenu T-es Composés suivants: sel d'acide trifluoro 3 cétique d'acide 7- l 2-(?-aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-hydroxyîminoacët:-iriidol-3-ban 7 yl-A 3 cephm-4 4- arbf; xvlique Point de fusion: 139 'C (décomp) IR(K Br) cm (>O 1760, 1710, 1660 RMI(d DMSO) ppm 6 S 3,40 ( 2 H, Is, C 2-H), 3 "Gg ( 2 H, ls,;LCH 2- ,18 ( 1 H, d, J= 4 Hz, 6 > 50 5,,84 C H), 6,89 ( 1 H, S 'T 7 7,25 ( 5 H, 8 20 9; 95 ( 411, m, -NH 3 -CONII-) Sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-l 2-( 2-amninothiazol-14- yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacétamidol 3-acétamnidomnéthyl- L 3 _cephèm-4-carboxyli Quo - IR(K Br)cm-1 N 1775, 1710 1620 ( 4) On a fait -réagir et traité le sel d'acide trifluoroacétiquep d'acide 7-l 2-( 2-. aminothiazol-14-yl))2-(syn)-hyclroxyiminoac 6 tamidoll-3- acétamidome/thyl-A 3 _ceph\em-4-carboxyliçue obtenu précédemment en ( 3) de la rîm maniiêr que selon l 'exemple 8 -( 3) pour obtenir le composé suivant Sodium 7-2 (-mntiz 14 yl sn-yrxiio acetamidol -3-a Cét amidomethyl-A 3 _cephèm-14-carboxy 1 ate Point de fusion supérieur à 2001 C IR(K Br) cm VCO 1750, 1680, 1665, 1605 ._pi KD O) ppm 1,98 3 H, s, COCH 3) 329, 3,62 ( 2 H, A Bq, J=îHz C 2-),,86 14,20 ( 2 H, A Bq, j= 14 Hz, J= 1 Hz C -5,1 ( 1 H,8 d 6 J 5 H, 6- ,76 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 07-),6,84 ( 1 H, s, S H Exemple 29. ( 1) On-a dissou S dans 13 mi de, N,N-diméthyl acét W Tide 2,49 g deacide 2-( 2 chloroacétanidothnazol -4-yl)-glyoxylique et on a additionné la solutiorn goutte-â -gott'e, de 3,07 g d'oxychlorure de phosphore à -20 C On a laissé réagir le mélange entre -201 C et -100 C pendant 1 heure et on a ajouté 4,62 g de diphénylméthyl 7-am-ino-3-c 2- ( 5-mé th yl- 11,2,3,4-tétrazolyl)?niéthyl J-t 2-_cephêm-4-carboxylate. On a laissé réagir le mélange entre -200 C et -100 C pendant 30 min. puis à la température ambiante pendant 30 minutes A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans un solvant mixte de 40 mi d'eau et de 60 ml d'acétate d'éthyle Ensuite, le p H a été réglé. à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et la couche organique a eété séparée, lavée avec 30 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther, après quoi les cristaux formés onrt été filtréspour obtenir 6,35 g (rendement de 91,6 %) de O diphenylméthyl 7-l 2-( 2-chloroacet;amidothiazol-41 l)yîy à 3-cephem-41-carboxylat e dont le point de fusion était de 115-1190 C. IR(K Br) cm Vo O 1780, 1720, 17 pffl (d 6-DMSO) ppm 2,146 ( 3 H, s, -CH), 3 t 62 ( 2 H, is, C 2-) 41,47 ( 2 H, s, CJCH 2-)c 5,37 ( 1 H, d, J 5 z C 6-H), 5,,63 ( 2 H, is,)- CH 2 ' 6,106 ( 1 H, dd, J= 5 Hz J= 8 HZ, C 7-H), 7,07 '( 1 H, s, -CH-), 7,141 ( 10 H, 1 s, -@X 2), 8,,52 ( 1 H 1, s, Nj S H. ,07 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). Ddla même manière que ci-dessus, on a obtenu un coiuk IJéa 4 ii Diphénylmethyl 7-l 2-( 2-ehloroaoe/tamidothlfazol-4 l-y 1)- 2-5 glyoxylami Ldol-3-E( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyll - A-cephem-4-carboxylate Point d-1 1-s 21-123 È'G (décimp) IR(K Br) em: = 1775,-1720, 1663 2 ?,/'I(d 6-DMSO) ppm n 3,52 ( 2 H, Is, C 02-H 1), 4,14 (Hs012-) 41,914 -5,57 ( 3 H 1, m, 6-H, ,98 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 7,00 ( 1 H, s, >CH 70 -767 ( 10 H, M, - N S H 9,93 ( 1 H, d', J= 8 Hz, -CONH-). ( 2) On a dissous 0,84 g de chlorhydrate de fléthoxyamine dans MI de métlhanol et on ajouté à la solution 0,76 g de triéthyl- amine et 3,46 g de diphényl- carboxylate obtenu précédemment en (i X On a laissé réagir 'le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 3 heures A la fin de la réaction, le sol- vant a été évaporé par distillation à pression réduite et le re- sidu a été additionné de 30 mil d'eau et de 30 ml d'acétate d'éthyle La couche organique a été séparée, lavée avec 20 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium Le solvant a été évaporé par dis- tillation à-pression réduite Le résidu a été additionné de diéthyl -éther et les cristaux f OrîiéS ort M filtrès pour obtenir 2,80 g (ren- dement 77,6 %) de diphénylin 4thyl 7-E 2-( 2-chloroacetamido- Methyl-1,2,3,14 tétrazolyl)méthyl-A -Cephem- 4 carboxylate dont le point de fusion étai t 129-1320 C (décomp) IR(Kr) c 1: v O = O * 1780, 1720, 1675 PUMN (d 6-DMSO) ppm 2 A 44 ( 3 H,s, -CH 3) 3,53 ( 2 H 1, Is, CHI), 3. 88 ( 3 H 3, s, -001 C) 14,38 ( 2 H 1, s, Cl CH-) 5126 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5155 2 H, ia, S LCH 2), 5196 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C _H), 6 I-92 UH, S, CII-), 7/00 7163 ( 11 H, N M, x 2, S 9173 ( 1 H, d, J= 8 HZ, -CONII-) ' De la même manière que cidessus, on a le composé suivant: Diphénylméthyl 2-(syn)-m'thoy-yiriinc,,acé'-aniidul-3-l( 3-ehloro-1,2,4- triazolyl),ne/thyll -â 3 ephlem-4-carbo'xylate Point de fusion: 120-124 l'C (décompte) IR(K Br) em-1 780, 1720, VC=O 1 675 Rmiz(d -DMSO) ppm 3150 ( 2 H, Is, C 2 "H), 3 el,30 ( 3 H:, z, -00-13 T,3 4141 ( 2 H, s, C 1 ',H 5-)3 11,,99 5 e 4 l ( 311, ra, S C 6-H_,:_C-H), 5 ? 98 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, 2- C _H), 6 j 96 (IH, s, Il-)-, 7,03 7367 ( 11 H, N N\ M'_ x 2, 7:99 ( 1 H, g S fi 9,73 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -COM H-),' ( 3)Ona tirs 10mi dé:21 O d a d phénylna-'l'-hyl 7-l 2,-( 2-chloro- "-amidothiazol-4-yi)-2-?%syn)-ir,'é tliojyîminoac'Ll,-alài COl- 2-J 3-l 2-( 5-méthyl-1,2 > 3 > 4-tétrazolyl)mëthyll-A _Cep Iem-4- carboxylate obt enu rir,;cldem,nenten ( 2) et on a ajouté 0,27 g de thiourée, après quoi on a laissé réagir le m 4-lange à la température ambiante pendant 3 heures A la fin de la riaction' on a versé le mélange dans un solvant mixte de 2 o ml d'eau et de 30 ml d'acétate d'éthyle et le p H a été réglé à 7,0 par addition de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 15 mi d'eau et 15 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium-, après quoi, le solvant a été éva- poré par distillation à pression réduite Le résidu a été addi - tionné de diéthyl éther et les cristaux f Orn T S Ont été filtréS pour obte- nir 1,45 g (rendement de 81,00 % 1) de diphénylmethyl 7-l 2-( 2-aminothiazol-14-yl)- 2-(syn)-m 6thoxyîmninoao 4 tamidol-3-E 2-( 5-méthyl-1,2,3,41- t 6 tazoy 1)nty U-3-cephm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 102-105 OO (décomp) IR(K Br) cnf 1 V O =O 1778, 1720, 166 o RMN (d 6-DMSO) ppnm 2,143 ( 3 H, s, -CH 3)3,415 ( 2 H, 1 s, C -H), 3.,84 ( 31, s, -00 CH 3),_ 5,29 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,52 ( 2 H,r-S, 2 _ç), 5, 93 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, T= 8 Hzc C 7-HI)à 6,78 ( 1 H, s, _ 3 L e J S H 6,91 ( 1 H, s, ""CH -),7,32 ( 10 H,1 'l, 2), 9,64 l UH 1, d, J= 8 Hz, -CONH-). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant: méthoxyiminoac 6 tamidop-3-l( 3-chloro 1,2,4-triazolyl) metyl - ce phem-4carboxylate Poient U; N T-2 Ä O (;e IR(K Br) cm vL 1775, 1720, 1660 Ptil (d -DMSO) ppm 3,42 ( 2 H, is, C -H), 3,84 ( 3 H, s, -OCH 3) S 4,97 ( 1 H, S, Mc) 7,34 19 ( 10 H Hs X 2, N 8,o 1( 1 H, S > -) 9,67 ( 11 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 4) On a traité et fait réagir le composé obtenu enl ( 3) ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 17-( 2 > pour obtenir les composés figurant au tableau 20. Tabloau 20 Acide trifluoroacétique 9 NH NTC-C ONH OCH' 3 - (isomère syn) Conto Sé (R 2) Point de fusion (OC) -N 1 = 123 125 (decomp) N CH 3 N 162 (d'ecomp) cl Table au 21 Acide t rifluoroacetiqut COOH (isomère syn) R 2 R 2 R 2 -Ni /N\ -N -N NN\SH CH SC 3 COOCH CH 3 /N=N,-N=N NN -N -N I N NHCOCH 3>CH NH 2 N=N IN=N,N=N * CH 2 COOCH 2 CH 3 IN=N *,N=NN N -N D CH CH 3 -NI-N 01120113 COOCH CH 33 NO e (D i CO> - N N el 1 ", N HO O D Fo N LN /N- HDOOD N N 1,woon, HDOOO il - il N l-' N- HO -\ (-"),- l (Ol Tnsr) 'lZ 'n'ea-lqel Otú 605 Z Exemple 30. En procédant comme dans l'exemple 29, on obtient des composé repré- sentés au tableau 21. Les propriétés physiques de ces composée étaient identiques à celles descomposés obtenus selon l'exemple 21. Exemple 31. ( 1) On a dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre 3,70 g d'acide 2-/2 (benzyloxycarboxamido)-5-chlorothiazol-4-yl/ -2-(syn)méthoxyiminoacétique et 1,06 g de N-méthylmorpholine ont été ajoutés à la solution, après quoi on a refroidi le mélange à -350 C. Ensuite, on a ajouté 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on a laissé réagir le mélange entre -30 C et -20 C pendant 2 heures et on l'a additionné goutte à goutte une solution de 4,37 g de diphénylméthyl 7-aino-3 J acétamidométhyl LS -cephèm-4-carboxylate dans 50 ml de chloroforme anhydre On a laissé réagir le mélange entre -200 C et -l O C pendant I heure et puis à la température ambiante pendant 3 heures A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu obtenu a été dissous dans 40 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a séparé la couche organique De nouveau, on a addi- tionné la couche organique de 40 ml d'eau et le p H a été réglé à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N en refroidissant La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium Le solvant a été évaporé par distillation à pression ré- duite et le résidu a été additionné de diéthyl éther Les cristaux f Orfés ont été filtrés pour obtenir 6,50 g (rendement de 82,4 %) de composé suivant, dont le point de fusion était de 132-136 C (décomp): diphénylmethyl 7-l 2- { 2-(benzyloxycarboxamido)-5-chlorothiazol-4-yl}-2- (syn)-methoxyiminoacétamidol-3-acetamidomethyl-A 3- céphem-4-carboxylate. IR(K Br) cm-1: v C= O 1780, 1720, 1680 1640 R Mw(d 6-D Mso) ppm 1,85 ( 3 H, s, -CCH 3), 3 t 51 ( 2 H, 1-s, C 2-H), O 3,71 4, 35 ( 2 H, m, CH _), 3189 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,14 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H) , 5,21 ( 2 H, s, X-CH 2-), 5,86 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,88 ( 1 H, s, CH-), 6,98 7,67 ( 15 If m, x 3), 7,78 8,21 ( 1 H, m, -NHCO-), 9,69 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 2) On a dissous dans 15 mi d'anisole 0,79 g de diphénylméthyl 7-l 2-{ 2-(benzyloxycarboxamido)-5-chloro- thiazol-4-yl}-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3- acétamidométhyl-A 3-cephôm-4-carboxylate, et on a ajouté à la solution, en refroidissant, 1,33 g de chlorure d'aluminium, a rès quoi on a laissé réagir le mélange à 5-10 C pendant 2 heures A la fin de la réaction, le mélange a été addi- tionné de 30 mi d'eau glacée et le p H a été réglé à 7,5 par du bicarbonate de sodium et les insolubles ont été filtrés Le fil- trat a été lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on a ajouté 50 ml de méthyléthyl cétone et le p H a été réglé à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N La couche organique a été séparée, la- vée avec 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium Le solvant a été séparé par dis- tillation à pression réduite et du diéthyl éther a été ajouté aurésidu. Les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 0,37 g (ren- dement 75,7 %) d'acide 7-l 2-( 2-amino-5- chloro-thiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacetamidol- 3-acetamidométhyl-A 3-cephm-4-carboxy 11-que dont le point de fusion était de 148-152 o C (d 4 eomp) IR(K Br) em 7 l: V Ch 1-770, 1710, 1680 1620 ix(d 6-DMISO) ppin 1,83 ( 3 H, s, COCH-3) 3, 142 ( 2 H, 1-s, C -H-)3 3 r 84 ( 3 H, s, O CH 3), 3,70 4,22 ( 2 H, ifn, ,5,02 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), ,67 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 7,85 8,-21 ( 1 H M>, -Ni ICO-), 9,146 ( 1 H, d, J= 8 H 1 z, -CONH-). Exemple 32 ( 1) On a procédé comme dans l'exemple 18-(i> et ( 2), en rempla- çant l'-acide 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxy-iminoacétique par l'acide 2-(thiazol-4-yl)-2-(syn)- -méthoxliminoac 4 tique En résultat, on a obtenu les composés-repré- sentés aux tableaux 22 et 23. Point de IR( K Br) fu,-3 ion -R 2 J'AMI; CDC 13) ppm - 3, 14 ( 2 H s, il 2-H " c 190 ( 31 i, S, -OCH 3 SD N-N 102-io 4 1785 > 1 4177, 5134 ( 2 PI, A Bq, 4 e 94 " 730, CH - (d i 1 2 N 168 û (IH, d, J= 5 Hz, C ci 6-11) 5,,88 ( 1 H, dd, 7 = 5 HZ, J= 315 rize 'c ( 5 82 (l H, S, 7,18 7 N (IG He Isâ 00 x -2), 7 eg,4 ( 1 H, d, J= 2 Hz, STII) 5 N 7 p 59 (l H, 8 ? 11 ( 1 H, d, J= 8,,5 HZ, N -CO 4 H-), 8,58 (IH, d, J= 2 Hze Li Tableau 22 CCONII s il CH R 2 N 2 1 COC)CH-i-(D) (îsomere syn) uun 3 2 0 % hà %A'1 cb %O ui c> Cr s Tableau 22 (Suite) N 2 44 ( 3 H, Se 3,20 ( 2 Hl Se C CH 2-H), N-'> 3 3 r 98 ( 3 H, se -OCH), 4 r 97 (l H, de j= 6 HZ, 06-H), 5 x 3 O,'5 r 7 O ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, s:; " CH 2- r 92 (l H, dd, j= 6 Hz, J= 8 Hz, C 7 _), 6/89 (l H> se -CH-), 7125 ( 10 H, ls, x 2), 7 j 65 (l H, 106-109 (dé'comp) 1780, -N,, -N = N _ N= CH 3 N STH), 7, 74 (l H, de J= 8 Hz, -CONH-), IN (Y% r\j de J= 2 Hz, 8 ? 67 (l H de J= 2 H 5,',) s glu VI ce, NO w -.à c> Point de IR(K Br) -R 2 fusion RMN (d -DMSO) ppm (OC) cm 6 VC,=O 3,39 ( 2 H, 1 SI'C 2-H), 3183 ( 3 H, s, -OCH 3 4 ? 88 (l H, d, J= 5 HZ, C 6 -H), 5 t 12 ( 2 H, ls, S N N 13 o-14 o 1780, ), 5 t 79 (l H, dd, à= 5 Hz, J-8,5 HZ, 1715, CH 2- (décomp) 1670 N C 7-H), 7183 (l H, d, J= 2 Hz, 7,93 (l H, N N S, >-H), 9102 (l H, d, J= 2 HZ, N S 9,56 (IH 1 d, j= 8 5 Hz, -CONH-) Tableau 23 N S S) î-CONH N O 1 COOH OCH 3 0 % w r%) Ln c> %O LY -à c> C> èn C> Ln cm (-HN 00 ez Hgls=r 9 p 9 HI) W 6 c( GZH?=r c P "H 1:) LO" 6 H 2 N 8 ZH?=r ep e HT) 99 IL e(HO CZH 9 =r HO epp e HT) lq iç C( es-14 HE) 0919 e(H-90 cz Hg-r 4 P 4 K) H 00:7 e HE) 98 N c(H-P, O es e Hi) -i 1 ú c Hoj\ elq E) Wz ( duio o ap) úT-6 ?,T tg L 9 T OELI c 09 L-1 ( O 4,ms) ? neiqlquj, == N ,, N - = N 1-1 Exemple 33. ( 1) On a dissouz dans 30 ml de Ni,N-diméthylformamide 6,13 S d'acide 7-l 2-( 2-tert -amyloxycarboxamidothiazol- 4-yi)-2-( syi) -méthoxyiminoacetamid O 1-3-E ( 3-chlora i 1 > 2, 4triazolyl> lméthyl -L,3-cephèëm-> 4-carboxylique et on a ajou'té à la solution 1 tg de trijéthylamine et 2,9 g d'io- dure de pivaloyloxyinéthyle en refroidissant, puis on a laissé réa-7 gir le mélange pendant 30 minutes A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans 300 ml d'eau et)00, mi d'acétate d'éthyle et le p Hi a été réglé à ?, 0 au moyen de blearbc-,ảte de sodium Ensuite la couche organique a été sêparée, lavée succcssîve-meut avec 100 ml d'eau et 100 mi de solution sat Ur-ee de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de - magnésium, après quoi le solvant a été évaporé par distillation à precsion réduite Le résidu a été additionné de diîisopropyl éther et les cristaux 1 CôFls't été filtr'és, lavés au diisopropyl éther et séchéso pour obtenir 6,05 g (rende- ment de 90,8 %> de pivaloyloxymn 4thyli 7-t E 2-( 2-tert -am 10 xy carboxylate. IR(K Br)j cm: V 00 O 1790150, 1720 > 1675 RX 4(CDC 13 p 0,96 ( 3 H, t, J=? 7 riz, -CH 29 ci)3 12310 ( 911, s CH 3 -C(CH 3)3), 1,57 ( 6 H,, -C) 9 (H q, J= 7 Hz, -CH,CH 3), 3 ? 33 ( 2 H, ls, C 2-H), > 4.02 ( 3 H, s, -OCH > 4,89 5,34 ( 3 H 1, m, C C -H) 5,70 6,27 ( 31 î, M, -COOCH 2-,' C 7-H), 7,14 ( 1 H, s,), 7 ; 90 ( 1 H, s, S H >H), 9,31 (l H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 2) On a dissous dans 33 ml d'acide triflu Jroacétique 6,6 g de pivaloyloxyméthyl 7-l 2-( 2-tert -amyloxy- carboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol- 3-E( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyll-A 3-cephèm-4- carboxylate. et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pen- dant 30 minutes A la fin de la réaction, le solvant a été élimi- né par distillation à pression réduite et le résidu a été additio- nné de 80 ml d'eau et de 80 ml d'acétate d'éthyle, après quoi le p H a été réglé au moyen de bicarbonate de sodium à 7,0 en refroi- dissant La couche organique a été séparée et séchée sur du sul- fate anhydre de magnésium et on lui a ajouté une solution de HC 1 sec dans du diéthyl éther en refroidissant et en agitant pour ob- tenir un dépôt de poudre blanche La poudre a été filtrée, lavée au diéthyl éther et séchée pour obtenir 5,2 g (rendement de 88,2 %) de chlorhydrate de pivaloyloxy- methyl 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- iminoacétamidol-3-l( 3-chloro-l,2,4-triazolyl)méthyll- A 3-cephem-4-carboxylate dont le point de fusion était de 134-136 C (décomp) IR(K Br) cml vc=o O 1790, 1755, 1680 R.i-(d 6-DMSO) ppm 1,17 ( 9 H, s, -C(CH 3)3) 3,49 ( 2 H, Is, C 2-H), 3,93 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,95 5, 40 ( 3 H, m, S S, C 6-H), 5,60 6,02 ( 3 H, m, -COOCH 2-, CH 2-N C 7-H), 6,91 ( 1 H, S), 8,00 ( 1 H, s, N\ H), 8 83 ( 1 H, d, J= 9 Hz, -CONH-). N Exemple 34. ( 1) On a mis en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide 2,96 g d'acide 7-amino-3-/2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)-méthyl 7 -J -cephem-4carboxylique Ensuite, on a tanorme:lasuspasin tsolution en ajoutant 1,1 g de triéthylamine en refroidissant La solution a été additionnée de 2,7 g d'iodure de pivaloyloxyméthyl et on a laissé réagir le mélange à 0-5 C pendant 1 heure A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle et le p H a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium Après la séparation des inso- lubles, la couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite Le résidu a été lavé au diéthyl éther et dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle On a additionné la solu- tion de 1 g de HC 1 sec dans 30 mi de diéthyl éther en agitant et en refroidissant Les cristaux formés ontété filtrés, lavés audiéthyl éther et recristallisés à partir du chloroforme pour obtenir 2,72 g (rendement de 60,9 %) de chlorhydrate de pivaloyloxymethyl 7-amino-3-l 2-( 5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyll- A 3-cephem-4-carboxylate dont Le point de fusion étai de 149-151 C (décomp) IR(K Br) cm-1 v C= O 1773, 1741, 1730 g MN (d 6-DM 3 O ppm: 1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,144 ( 3 H, s, -CH 3), 3,60 ( 2 H, s, C 2-H), 5,23 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5 62 ( 2 H, s, S), 5,78 5,92 CH 2- ( 2 H, m, -COOCH 20-). En faisant réagir des composés variés selon la même réaction que cidessus, on obtient les composés correspondant 9 qui figurent aux tableaux 24 et 25. Compcsf-', Point de l R(K Br) d 6-DMSO* Note fusion RMN CDC 13 ** ppr-1 (traitement) (oc) cm CCD 3 OD* V C=O Cu 1128 ( 311 > t, j= 71 iz, -CI 12 r,8 ( 3 %, de Colonne de chromato- -CHOCOCII CH 1775, 1 3), iraphie (Wako gel de 2 3 1758 si-lice C-200; agent 1 O 2 e O 2 ( 2 H, - 14 H 2 2, 5-1 ( 311, de développement, cil 1 3 -OH) 33 3 J, 2 H, Jse C benzène: acetate 3 '> 2-h d'éthyle 3:1) 4 e 2 o ( 2 H, cq, ",; 47 '-'qze -0 I-12 3 4 egô ( 2 úle 1 Se -H), 5 e 6 ll S 7 -S 7,o 6 C F. 2- Tableau 24 "'N = N N 11 1 N -= CH 0 % % O roi Un CD NO - Uq _a C> H N -, S,- 2 1 Nle, C H 2 COOR-L Tableau 24 (Suite) 1788, 1,80 ( 2 H, s, -NH 2), 2742 ( 1 5 H, s, -CH 3) 2, 149 ( 1 5 H, S, -CH 3), 3,27 ( 1 H, s, O -)e,0 1,s C 2 _H) 4,62 41495 ( 2 H, m, C 6-H, C 7-H), 5,30, 5,,65 ( 2 H, A Bq, z CH), 7, 42 ( 0, 5 H, s, CH 7,54 7,87 ( 4 H 1, m, Colonne de chromato- * graphie (Wako gel de silice C-200; agent de développement; * benzène:acétate d'éthyle = 3:1) i i t i- re' to o> 98-101 o. Tableau 24 (Suite) -CHO CC CH 3 -137 (décomp) 1800, 1,114 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1 147 ( 311, d, J= 6 Hz, CH-CH 3), 2,141 N ( 3, s, > CH), 3,149 ( 2 H,l s, N> 02-H), 14,86 ( 1 H, d, j= 6 Hz, C 6-H), 5,06 (l H, d, C 7-H), 5,50 ( 2 H, is, 6,80 ( 1 H, q, J= 6 Hz, 7,03 ( 3 H, ls, H 3 N) s C 2- >,CH-CH 3), -t *i i I De l'acide oxalique a été ajouté a la solution d'acétate d'éthyle pour former un oxalate. r> Ln o> NO u L a Q Tableau 24 (Suite) 1,18 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH CH 3) 130 1790, 2,117 ( 3 He s, -CH, 3,27 ( 2 H, -_CH OO Hf CH 1780 3 > De l'acide oxalique 223 (décomp) ls C 2 H,,5 ( 2 H, q, J-7 Hz, aetaoueâl solution d'acétate -CH CH, 5,08 5,68 ( 6 H,m, d'éthyle pour 2 3 s former un oxalâte. C 6-H, C 7-H, -COO O H 20-,4) CH 2 2,08 ( 3 H, s, OCCH) 2,145 ( 3 H, 107-110 1785, s, >_ H)3 3150 ( 2 H, ls, -ci 12 O CCH 3 11735 N " 0 (cm 2-H), 41,96 ( 1 H, d, j= 6 Hz, C 6-H), 5,11 ( 1 Hî, d, J= 6 Hz, C 7-H),e 5,,58 ( 2 H, 18, S% CH 2- ,82 ( 2 Hî, s, - COOCH 2 O-), 7,66 ( 3 H 1, 1 s, NG H 3 N j r* VI C> %O Uw -A Table au 24 (Suite) -CH 2 OC(CH 2)3 CH 3 il OP 87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -(CH 2)3 CH 3)" 1,00 itgo ( 4 H, M, -CH CH CH CH 2 t 3 O 2,54 2 2 -2 3 $ ( 2 H, M, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3)$ 2147 ( 3 H, s, N 1 1 1 _,CH), 3 t 52 N 3 ( 2 H, ls, C 2-H), 41 c 6 ( 1 H, d, iz 6 Hz, c 6 '-H-), 5, 14 ( 1 H, d, J= 6 Hz, C 7-H), 5 j 42 ( 2 H, ls, 1780, 17-r-40 117-120 (décomp) De l'aciae oxalique a été ajouté à la solution d 1 acctate d'éthyle pour former un oxalate. w eCH) , 5174 ( 2 H, S -3 2- -OCH-O-,), 7 e 66 ( 31 f, SI e G 3 N_) pu ta c> %O w c> Tableau 24 (Suite) -CHOCO( CH 2),,CH il 2 g CH 3 178-0, 0,92 ( 3 H t, J 1 = 6 Hz, -(CH 2)3 CH 3) 1112 1170 ( 4 H, m, -CH CH CH CH) , 1,60 ( 3 H, d, -H 3) 3,32 ( 2 H,,ls, C 2-H), > 4,14 ( 2 H, t 4,78 ( 1 H, d, J 1 = 5 Hz, C 6-H), 4,91 ( 1 H, d, J 1 = 5 Hz, 07 -H), 5,44, ,77 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, ), 6,p 96 ( 1 H, g, 1-ICH-CH) ** i i i Colonne ce chromato- graphie (Wako gel de silice C-200; agent de développement, benzène: acétate -d'éthyle = 5:1) Fe %A v.b o> Tableau 24 (Suite) I i t I -CH 2 O( CH 2)3 CH 3 118-120 (decomp. ) 1800, 0,87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1,10 1175 ( 4 H, m, -CH 2 CIH 2 CH 2 CH 3)3 N ( 2 H, ls, C 2-H), 3,,64 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), ,00 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 06-H), ,17 ( 1 H, d, J= 5 Hz,C 7 H, ,144 ( 2 H, s, -OCH 20 O-), ,e 64 ( 2 H, s, 7,83 3 H, s, CH 2- 7 i 83 ( 3 Hls-NH 3) h De l'acide oxalique a été ajouté à la solution d 'acétate d'éthyle pour former un oxalate. y i i Ul Po VI C i Tableau 24 (Suite) t 1155 ( 9 H, s, 1166 ( 3 H, d, 2 ? 20 ( 2 H, s, -C(CH 3) 3) $ J= 6 HZ, -',CH-CH) Il -NH 2), 2 16 o M, 1770, 17 50 N S, > CH 3), 3 e 44 ( 211,1 8, N - C 2-H), 4198 ( 111, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5111 (l H, d, J= 5 Hz, s C 7-H), 5180 ( 2 H, ls, CH 2), 7110 ( 111, q, im 6 Hz, CH-CH) i Cr% Note: **** Oxalate ru c> 1 % 0- La c> -CHOCOC(Cif 3)3 1 Il Cil 3 Tableau 25 S N N CH 2 ci COOR 1 -.4 -4 z %A' w> %O Cornp 3 éPoint de f IR(K Br) d 6-DM 50 * 1 lot ________ f us'-on m 1: RMN 6) ppm (toatemet * (O ) *( DC 13 * 2 (rieet * 3 1,13 ( 9 H, s, -C(CH 3)3),339 ( 2 H, ls, C 2-H), 4,90 ( 1 H, d, -ci 12 OCC(CH 3)3 '152-155 1803, J= 5 H 1 z, O 6-fl), 5,10 ( 2 H, 1 s,De l'acide oxalique 1750 a été ajoute à la o (decomp),57 1, solution d'acétate Skd'éthyle pour CH 2 former un o 1 xalate. J= 5 Hz, C 7-H), 6,28 ( 3 H, is, N H -,78 11,1 H t i I i Tableau 25 (Suite) 1 ? 27 ( 3 H, te J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 57 ( 3 H, de J= 6 Hz, _ _-CHCH 3 " 3 j 22 ( 2 Hl se C 2-H), 4 j 17 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 H 3) $ 4 i 7 O (l H, de J= 5 HZ, C 6-H), 4186 ( 1 H, de J= 5 Hz, C H) 4,91, 5151 ( 2 H, 7- A Bq, J= 15 Hz, 6,85 CH 2- UH, q, Jr= 6 Hz CH CH 3), 7 i 73 N (l H, se H) N * 2 Colonne de chromato- graphie (Wako gel de silice C-200; a,-ent de'développement, benzène acétate d'éthyle = 3:1) -CHOCOCH 2 CH 3 1 il CH * 4 146-148 1778, 1720 - r%) tn C> % O tg C> ff M i Tablea 25 (,Suite) 1132 ( 3 H, t, J= 7 Hz, CH 2 CH 3)$ L,59 ( 3 H, d, J= 61 fz,_,-CH-Cfî 3 " 1186 ( 2 H, 3, -NH 2), 3,,20 ( 2 H, S, C 2-H), 4 r 2 O ( 2 H, q, J= 7 HZ, -CH 2 CH 3), 4 p 72 ( 111, d, J= 5 Hz, -H), 4187 (l H, d, J= 5 Hz, C H), 4 ? 99, 5152 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, -LCH 6195 ( 1 H, 2, q, J= 6 Hz, ____-CH-CH 3), 7175 ( 111, N N>-H) * 2 -CHOCOCH 2 CH 3 il 1 v ci 13 * 5 Colonne de chromato- graphie (Wako gel de silice C-200; a 3 ent de développement, benz 2 n,i: acétate d'éthyle = 3; 1) 67-70 178 0, IM S; r%) Ln C> 1 %O - w -N CD Table au 25 (Suite) * 3 -CH 2 (H 23 CH 3 H 128-135 1773, 0,90 ( 3 H, t, J= 7 HZ, -(CH C 3 H 3) 1,15 1,71 ( 4 H, n, -CH CH CH CH 3), 3,30 3,65 ( 14 H, ni, 0 -H, -CH CH CH CH 3) 14,95 5,140 ( 6 H, n,-OCH 2 00-, C 6-H, C 7-H, S CH- * N ls, -NH 3 De l'acide oxalique a été aijout A à la solution d'acétate dtc 3thyle pour former un oxalate. ______________________I I J Note: * Isomère optique * 3 Oxalate * 4 Composant supérieur * 5 Composant inférieur %Q tg' -a CD -A 1 U 1 Exemple 35. On a introduit dans un solvant mixte de 8 ml de chlorure anhydre de méthylène et de 2,2 ml de N,N diméthylacétamide 3,7 g d'oxy- chlorure de phosphore à O-5 C et on a laissé réagir le mélange à cette température pendant 30 minutes Ensuite, on a refroidi le mélange entre -150 C à - 00 C et on l'a additionné de 2,4 d'aci- de 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétique et on a laissé réagir le mélange à cette température pendant 20 minutes. Ensuite, on a versé goutte à goutte dans le mélange une solution de 4,47 g de chlorhydrate de pivaloyl- oxymethyl 7-amino-3-l 2-( 5-rne'thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyll-d 3-cephem-4-carboxylate et de 1,01 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure anhydre de n thylèoe à -10 C Après cette acdition, on a laissé rêagir le wiange à -i f C pndant minutes, à OC pendant 30 et à la température ambiante pendant 30 minutes A la fin de la réaction, le solvant a été éva- poré par distillation à pression réduite et le résidu a été addi- tionné de 50 ml d'eau et de 50 ml d'acétate d'éthyle, après quoi le p H a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium La couche organique a été séparée, lavée avec 30 ml d'eau et 30 mi de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate de magnésium Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été aiditionné de diéthyl éther Les cristaux fon$ésorit été filtrés pour obtenir 5,1 g (rendement de 8 6) de pivaloyloxymethyl 7-l 2- ( 2-aminothîazol-4-yl)-2-(syn) methoxyimînoacetram 4-d l- 3 _l 2 _( 5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl-A -cephem-4- carboxylate dont le point 'il tde l W 7-12800(dcomp) IR(K Br) cm v O 1780, 1743, 1675 Exemple 36. En procédant avec divers composés de départ comme dans les exemples 33 ou 35, on obtient des com posé correspondants sui- vants figurant aux tableau 26, 27 et 28. N COONH r S H 2 N il N' CH R (isoniéré syn) N 2 Uuil COOCH 2 OCOC(CH 3)3 composé Point de IR(K Br) fusion c M-l RMN (d DMSO) ppm 2 (CI C) 6- R v C=O 1/17 ( 9 H, s, -C(CH 3)3 2)46 ( 3 H, s, N CH 3) T N N= N 144-148 1790, 3,55 ( 2 H, Is, C H), 3,,96 M, s, -OCH 5 2 3 19 -N 1750, N (decomp) 1675 (l H, d, J= 5 Hz, C H), 5,39 6,,,,00 ( 5 H, m, 6- CH N 3 S C H, -OCH O-), 6,96 (l H, 7 2 H CH 2- 84 ( 1 'H, d, J= 8 Hz, -CONH-) TABLEAU 26 M N) M c> 1 %O - La -N c> M o c> Ln N m Co 1 C C N (-HNOD çZH 9 =ú c P CHI) t 7 L'6 '(R es e HT) 08#'L C( es CH l) 98 '9 e(H-LO e,-O?,Hoo- I'N - J: Cul enú) To'9 ?çe 5 t(H-90 C 9 b, ç f( e Hoo 60 4 HE) qqeú e(H-?' O csi 4 H?,) 991 E N c( Ho 9 T 7 T i e ZH 9 =f' e P CHI) W 6 4 ( cri "Hç) -Ec,'L c(H N C O 9 HT) 26 9 C(H LO C-0 % 00 ew e Hú) 906,9 45 C(H-90 cz H=r e P 4 HI) L 14,g c(EH 00 es e HE) WE -Z HO c( CulCHZ, cela WE c(H O 4 ZH 91 =r ebev 4 H?) 09 q c 8 le'e C(E HO)O es e H 6) Te T OL 91 coLT C 09 LI (-dwooap) úi U" 611 (a,ins) gz n V 319 VI i i i i i i i i TABLEAU 26 '(suite) l 17 ( 9 H, 8, -C(Cli)), 2 ,49 ( 3 H, se -SCH 3,,,52 3 3 3 ( 2 H, Is, C 2-11), 3, 93 M, se -OCH 3), 4 ,87 5,,38 S ( 3 H, me c -'6 05 ( 3 H, me CH 6-H), 5,,50 2 N -OCH 20-' 7 H 8,50 (l H, C -H), 6 ,92 ( 1, se S H N Se H), 9,80 (l H, de J= 8 Èz, -CONH-) N 1785 e 1745, -137 ' (d 4 comp) N-N ON- SCH 3 1,16 ( 9 H, se -C(CH 3)3), 11981 ( 3 H, Se - COCH 3), 3 ,4 G ( 2 H, Is, C 2-H), 3,61 4 ,18 ( 2 H, me S 1:CH), 3 , 80 ( 3 H, Se -OCH 3), 5 ,05 (l H, de 2- J= 5 Hz, C -H), 5,48 6,oo M, me -COOCH -, 6 1 2 133-135 (décomp) 1780, 1740, -NHCOCH 3 NTH) c 7-H), 6166 (l H, Se, 7,12 ( 2 H, lse -NH 2)P S - 1 7 7-S 8509 ( 1 'H, Me -NHCO-), 9,,45 ( 1 H, de J= 8 HÉ, 1 -CONH-) m tn, C>, 1 1 - NO - tu CD TABLEAU 26 (suite) 1 ? 21 ( 9 H', se -C(CH 3)3), 3, 50 ( 2 H, Ise C 2-H), 3,90 ( 3 H, Se -OCH 3), 4,88 5130 ( 3 H, me S -' C 6-H), 5, 64 6,o 4 ( 3 H, me -COOCH 2-, CH 2- N N C H), 6,72 (l H, se 7,83 (l H, se >-H), STH N N 8,37 (Ili, Se 9,46 (IH, de J= 8 HZ, -CONH-) N -132 (decomp) 1780, 1745, 11-N = 1 N t', Note: * chlorhydrate u m Ln c> - %a - L 4 c> Point de IR (K Br) R fusion R Miq d -DMSO) ppm cm 6 (OC) vc=o N 21 48 ( 3 H, s, CH 3, 53 ( 2 H, Is C -H) 3 , 81 3 2 154 1785, ( 3 H, s, -COOCH 3), 3,96 M, s, -OCH 3), 5,23 (l H, d, -CH 3 1730,' (decomp) 1655 S J= 5 Hz, C 6-H), 5 61 ( 2 H, Is,;k) , 5,,83 (l H, CH 2- N dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz,'C H), 6,95 ( 1 H, s, 9,88 (l H, d, J= 8 Hz, -CONH-) TABLEAU 27 N-,t-CONH H 2 N_ il N S N 1 O OCH (isomère syn) CH 3 M c Y ru c> %O w c> TAOLEAU 27 (suite) N -OCCH 3), 2/46 ( 3 HP S 1 CH), il N> 3 2/10 ( 3 HJ si 1745, 1670 ' ( 2 H, ls, C 2-H), 3,,82 ( 3 H, S, -OCH 3), 5 19 d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,, 59 ( 2 H, 1,s, S)à CH 2- -CH 2 OCCH 3 il 121-124 (de/comp) 3 52 (l H, 5178 (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-li), 5 83 ( 2 H, s, (l HS B 1 NTH) j 7/12 ( 2 H, Is, S -COOCH O-), 6 69 -NH 2), 9155 (l H, d, j= 8 Hz, -CONH-) ru tn c> %O- w c> i m i q L- en O % CD Ln Cu (-HNOO ez HS=r 4 P CHI) 09 e 6 c cul 4 H) oo L 9 i L C H 2 2 CHI) eg es cli-T) 99 d 9 c(H O 14 9 = ú' Y -?Ho es, CHZ) CDP 'HI) SL e(H-90 4 ZH =r e P e HT) 6-If c-(EHD'o-' es "HE) ú 6 "E N c(H-?o 491 6 H 2 ) es 4 K) ç 9 9 l : 5 L -1 LLI (.dwooep) el 9 9 l 9 9 't (a Tns) zz n IV 310 vi Cg Lgl 0 LI eog Li 1 i ÀO M 0 % CD tn Ci (-H 1,100 ez H=,C CP CHT) 9 i 6 cfeh'N- goT g HZ) TT eb '99 9 H S C( 4; çHT) 69 9 C (H-L O gz Hg=r fz H=ú YN - eg -EHo 1 % "PP e HT) e P "SI c H?) 5 " 9 C(H-90 ez Hg=r 4 P 4 HT) 61 eg C(E H Do es CHU 22 î c(H-eo N c C (E HO - ( HO)OD Oitu- (,dwooap) oúT-LT (al-ins) 12 n V 3 lP \Il TABLEAU 27 (suit 2) ilf 2 O ( 3 H,'t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 1,51 ( 3 H, d, N j= 6 Hz, ___CH-CH 3), 2 e 45 ( 3 H, s, CH), 3,55 N 3. ( 2 H, Is, C 2 H), 3 85 ( 3 He s, -OCH 3), 4/16 ( 2 H, q, J;r-7 Hz, -CH CH 5,,20 ( 1 H,-d, J= 5 Hz, C -H), 2 3 6 s /55 ( 2 H, is, 5 j 8 l (IH, dd, J= 5 Hz, CH NTH) J= 8 Hz, O 7-H), 6 j 72 ( 1 H, s, 6 ,81 ( 1 H, q, s _-CH-CH 9,60 ( 1 H d, j= 8 HZ, -CONH-) - 136 (décomp) 1780, 1775, -CHOCOCH 2 CH 3 Il 1 O CH 3 % O a ru Un c> %O - LM -b Q TAULEAU 27 (suitd) o,88 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -(CH 2)3 CH 3), il? 05 1175 N ( 4 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 21145 ( 3 H$ S> -CH 3 3,45 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH CH CH CH), 3-i 55 ( 2 H, 2 2 2 3 ls, C 2-H), 3,87 ( 3 H, s, -OCH 3), 5 ,23 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,43 ( 2 H, S 3 -COOCH 20-), 5 _ 162 ( 2 H, s _i )3 5,986 (l H, dd, J= 5 Hz, J= 8 HZ, C H), CH 7- N 6,74 (l H, S 9)63 (l H, d, J=SHZ, -CONH-) 148-152 (de/comp) l 1785, 1730, -CH 2 O(CH 2)3 CH 3 r 4) tn c> NO A TABLEAU 27 (suite). o M ( 3 H, t,J-7 HZ 3 -(CH 2)3 CH 3), 1,o 1,s 7 ( 4 H, -CH CH CH CH 2)25 2, 55 ( 2 H, 2 2 2 3 N -OH 2 CH 2 CH 20 H 3), 2 45 ( 3 H, >/r-GH 3), 3 33 N (Me C _H), 3,, 85 ( 3 H, s, -OCH 5 2 3 20 (l H, S d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 58 ( 2 H, Is, CH ( 2 H, s, -OCH 20-), 5,,73 5,,97 (l H, m, C H), 7- N 6,70 (l H, 7 , 18 ( 2 H, ls, -NH 2), 9,,6 o (l H, d, J= 9 Hz, -CONH-) 107-108 -CH 2 OC(CH 2)3 CH 3 il 1780, 1760, %o w ru %A ci %à - -W _lb C) i TABLEAU 27 sui-Le) M 7 ( 3 H, t, J= 6 Hz, -(CH 2) 3 CH 3), 1 915 1 > 70 ( 4 H, M, -CH CH CH CH), 1, ,53 ( 3 H, d, j= 6 HZ, 2 2 2 3 N, CH CH-CHI), 2,,46 ( 3 H, s, -3), 3,54 ( 2 H, 1780, 1760 1) -130 (dé'comp) -CHOCO(Cil 2)3 CH 3 1 il 1 O CH 3 N ts, C 2-H), 3,,86 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 l Pil ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CH CH CH CH), 5 '23 (l H, d, J= 5 HZ, 2 2 2 3 C H), 5 59 2 H, Is 6 CH 5,,85 (l H, dd, 2 N j= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 > 76 (l H, s, "x), s H 6 81 fl H, q, J= 6 Hz, 19 % ,CH-CH 3), 9,65 (l H, d, J-8 H Ze -CONH-) % O w ru t A c> %O w c> TABLEAU 27 (suiti) 1 141 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1, 51 M, d, J= 7 HZ, N CH-CH 3), 2 50 ( 3 H, S, > CH 3), 3; 56 ( 2 H) ls> N C 2-H), 3 j 92 ( 3 H, s, -OCH 3), 5 ,29 (l H, d, T= 5 Hz, s C 6-H), 5; 63 ( 2 H, i s,, CH 2- ), 5,,92 (l H, dd, N J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 61584 (l H, S, 6 ,91 S - TH (l H, q, J= 7 Hz, CH-CH 9 3 175 (l H, d, J= 8 Hz, -NHCO-) 178 o, 1755, 12 8-135 % O Note: * " 'iilo-,-iiydrate m Ln c> % O w -b c> -CHOCOC(CH -3)3 ' 1 il e CH 3 Point de IR(K Br) R fusion 1 R Mil (dDMSO) ppm (oc) cm: 6- v C=O 0 87 M, t, J= 7 Hz, -(CH) CH), 1 15 1,58 2 3 3 ( 4 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 3,,45 ( 2 H, ls,, C 2-H) -130 1780 $ 3 > 48 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 3,,83 ( 3 H, s, -CH O(Cli CH 1722, 2 2 3 3 1670 OCH 3 5; 10 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,1125 (l H, dd, J= 5 Hz J= 8 Hz, C H), 5,,30 ( 2 H, s, -COOCH 7 2 S NT 6 71 (l H, s % 5141 ( 2 H,'1 CH S H 2- ls, -NH 8 01 (l H, s, -H), 9157 ,,18(?H, 2)1 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) Tl%)I ïjtu 28 H'N - NI- 2 S_ N-N (isomère' syn) CH __e N- ci OO Rl OCH 3 m Ln c> 1 % O UY c> TABLEAU 28 (su ite) -CHOCOCH 2 ci 13 CH 3 * 1 133-135 1778, 1755, 1,23 ( 3 H, t, J-7 Hz, -CH 2 CH 3), 1,52 ( 3 H, d J= 5 Hz, _CH-H),3, 49 ( 2 H, is 2 H,3,84 ( 3 H,' s, -00 H 3), 14,19 ( 2 H, q, J= 7 Hze -CH 2 CH 3), 14,95 5,e 52 ( 3 H, m, C 6-H, ), 5,81 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, O C-H), 6,71 ( 1 H, s,) 6,176 ( 1 H, q, J= 5 Hz, CH-CH 3), 7,, 16 ( 1 H, ls, -NH 2), 8,014 ( 1 H, N s, r H), 916 o ( 1 H> d, j= 8 Hz, CONH-) N Note: * Isomère optique * 1 Le composant supérieur figurant dans le tableau 24 a été utilisé comme composé de départ w -à S- 1 CHI)- Exemple 37. On a procédé comme dans l'exemple 33-(l) pour obtenir les compo- sés figurant au tableau 29. //N C-CONH r S S il N CH R 2 (Isomère syn) N,7 2 OCH 3 COOCH 20 COC(CH 3)3 Point de IR(K Br) -R 2 fusion -l RMN (CDC 1 ppm cm 3 ( 1,C) * VC=O 1120 ( 9 H, S, -C(CH 3 3 3 ? 25 ( 2 H, 1 s, C 2-H) 3 t 98 ( 3 H, S, OCH 3), 5100, 5145 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S -81 1785, U 5103 (l H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 5 d 4 ( 2 H, N -N 1750, CH (décomp ') 1675 2- ON 1 S' -OCH O-)e 5 t 9 l (l H, dd, J= 5 HZ, J= 8 Hz,' C H), 2 7- NT N 7 r 68 (l H, d, J= 2 Hz, 7175 (l H, S, -H), S H N 7.193 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-), 8177 (l H, d, J= 2 Hz, N H S Tableau 29 ce t A %O L 4 b Q m i i Tableau 29 N 1120 ( 9 H, S, -C(CH 2147 ( 3 H, s, CH 3 3 N 3 3 r 3 O ( 2 H, ls, C 2-H),,3198 ( 3 H, S, -OCH 3), r O 4 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6 -H), 5139, 5,76 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, à), 5185 ( 2 H, a, -OCH 2 O-), CH 2- t 94 (l H, dd, J= 5 HZ, J= 8 Hz, C H), 7 e 69 (l H, d, 7- N J= 2 Hz TH 7 f 9 l (l H, d, J= 8 HZ, -CONH-), s N 8177 (l H, d, J= 2 Hz, H 7 I-81 (decomp. 1785, 1745, -,'IN = N -N N - CH 3 %M -0 P%) %A c> %O La c> Exemple 38. On a ajouté une solution de 2,5 g dacide mésitylène-sulfonic 1 ue dihydraté dans 20 ml d'acétate d'éthyle à tune solution dans 50 ml d'acê&znte d'éthyle de 5,93 g de pivaloyloxymethyl 7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yi)-2 (syn) -méthoxyiminoacétamindo J-3-l 2-( 5- methyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyllAà 3 ceph'm-4-. carboxylate. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés à l'acétate d'éthyle et séchés pour obtenir 7,39 g (rendement 93,2 %) du composé suivant, dont le point -de fusion était de 218-220 01 C (décomp)- sel d'acide mésitylènesulfonique du pivaloyloxyméthyl 7-E 2- ( 2aminothiazol- mnéthyll A 3-cephèm-4-carboxylate. IR(K Br)cf: v C 1782-, 1745, 1680 RMN (d -DMSO) ppm 1,15 ( 9 H, S, -C(CH 3)3), 2,14 ( 3 H 1, s, C Hf-'53) N 2,43 ( 3 H, s,>C O H 3), 2,53 ( 6 H"S, - NOH 3,52 ( 2 H, ls, C -H), 3,93 ( 3 H, S, -OCH 3) ,20 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C -H), 5,56 ( 2 H, is, ),5,78 ( 1 H, dd, J 1 = 51 Hz, J 1 = 8 Hz,C 7 H) CH 2- ,185 ( 2 H, s, -COOCH 2 o-), 6,,50 ( 3 H, ls, H 3 N-), H H 9,81 (l H, d, J 1 = 8 Hz, -CONH-). Exem Ple 39. On a procédé coirre:hins les exemples _ 12-(I) et 28-(î) et ( 2) -en u ti zit-C le pivaloyîoxyméthyl 7-amino:3-l 2-( 5- lA-ehm 4 croyit pour obtten 4 r le pîvaloyloxymethyl 7-E 2-( 2-amino. thiazol-4-yy)-2-(syn)-h droymioc methyl 112 î 24 tétazlt)mthyll)à 3-spem 4 croyae ce compusé i cté traité dans de lvacêtate d'éthyle par une solution de HCI 5 ec dans du diétiyl _étier pour obte-nir le chlo- rhYdrate de pivaloyloxymn'thyl 7-E 2-( 2-amihiothiao-4 yl)-2 -(syn)-hydroxyimi noacétamido J-3 l 225 r 5-thythyl-1,2,,34 - tétrazolyl)methyll-L 3-cephèm-4- carboxylate dont le point de fusion était de 142-145 OC (d 4 êcorp)X IR(K Br) cm 1 '> O = O 1785, 175-0, 1675 i M 4 - (d 6-DMSO) ppm 1,20 ( 9 H, s, -C(CH 3))> 2,49 ( 3 H, s, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 e 63- CH 2-. 5,78 5,95 ( 3 H, ri, C 7-H, -COOCH 2 O-), 6,814 ( 1 H,, 9 76 (l H, d, J= 7 Hz, -CONH-). Exemple de préparation 1. Conformément à la formulation figurant ci-dessous, on a d'abord mélangé et malaxé le composant principal a'i"-c du lactose. Le mélange a été additionné d'une solution aqueu>ae J'hydroxypropyl cellulose Le mélange résultant a été malaxé, séché et réduit en poudre La poudre a été mélangée austéarate de magnésium, préa- lablemcnt trituré avec de l'amidon, puis le mélange a été condi- tionné en forme de tablettes. Formll nti on Chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacetamidol-3-l 2-( 5- méthyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)methyll- A 3-cephem-4-carboxylate - Lactose Amidon Hydroxypropyl cellulose Magnésium stearate - mg mg 44 mg ,4 mg 0,6 mg - Des tablettes analogues peuvent être obtenues en utilisant d'autres composés à la place de ceux figurant ci-dessus. Exemple de préparation 2. Selon la composition figurant ci-dess;us, une partie de l'amidon et du stéarate de magnésium ont été mélangés et triturés, puis le mélange a été mélangé avec la partie restante de l'amidon, de l'hydroxypropyl cellulose et le composant principal Le produit a été conditionné en capsules selon un procédé conventionnel. Formulation Chlorhydrate de pivaloyloxymethyl 7-l 2-('2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamidol-3-l 2-( 5- methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)méthyll- A 3-cephem-4-carboxylate 136 mg Amidon 54 mg Hydroxypropyl cellulose 6 mg Magnesium stearate 4 mg mg/capsule Des capsules analogues peuvent âtre obtenues en utilisant d'autres composés que ceux figurant ci-dessus Exemple de préparation 3. Selon la formulation représentée ci-après, le composant principal a été mélangé et malaxé au préalable avec du lactose Le mélange a été additionné d'une solution aqueuse de hydroxypropyl cellulose. Le mélange résultant a été malaxé, séché et réduit en poudre La poudre a été mélangée avec du stéarate de magnésium malaxé préa- lablement avec de l'amidon, puis le mélange final a été mis sous forme de tablettes. - 204 Formulation Sel de l'acide mesitylènesulfonkÀ de pivaloyloxyméthyl 7-l 2-( 2- aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamidol-3-l 2-( 5- methyl-1 l,2,3,4-tétrazolyl)méthyll- A -cephem-4-carboxylate 130 mg Lactose 20 mg Amidon 44 mg Hydroxypropyl cellulose 5,4 mg Magnesium stearate 0,6 mg ,, _'y mg/tablet te En utilisant d'autres composés, on obtient des tablettes analogues Exemple de préparation 4. Selon la formulation ci-après, une partie de l'amidon et du stés- rate de magnésium ont été mélangés et malaxés, puis le mélange a été mélangé avec le restant d'amidon, l'hydroxypropyl celluloseet le composant principal Le mélange final a été conditionné en forme de capsules selon un procédé conventionnel. ForrnulîPtion S Cl 'ie l'acide mesitylènesulf oni Sua d O -pivaloyloxymëthyl 7-l 2 ( 2- aminothiiazol-14-yl)-2-( syn)- methoxyiminoacetamido l-3 l 2-( 5- mëthyll-A 3-cephem-4-carboxylate à 136 mg Amidonà 54 mg H-ydroxypropyl cellulose àà 6 mg Magnésium stéearate à 4 mg mg/capsule -En utilisant d'autres composés, on obtieht des formulations de capsule analogues. Exemple de préparation 5. On a traité de manière conventionnelle un mélange de bicarbonate de sodium et d 'acide 4-c arboxyli que puur obtenir un st 1 de Sodium iiéet lyophililàé Un gramme du sel (le sodium (activité) a été dissous dans une solution physiologique saline pour obtenir une dcose injectable. Exemple de préparation 6. Un gramme (activité) du produit lyophilisé obtenu selon l'exemple de préparation 5 a At Aê dissous dans 4 r ml d'une solution de chlo- rhydrale de l'ci tonaqueuse à O,5,I en poids/vol) pour obtenir un produit in'eztable à diluer. Exemple de préparation 7. Un gramme (activité) d-i produit l Y Ophilisé obtenu selon l'exemple de préparation 5 a été disso':s dans 20 ml de solution dje glucose p 5 % pur obtenir un produit injectable. Les autres composés (acides carboxyliques libres) selon la présente invention représentés par la formule (I) peuvent aussi être trans- formés en produits lyophilisé 9 (sels de sodium) ou produits injec- tables en procédant selon les exemples de préparation 5-7. 2509310 ' REVENDICATIONS 1 l.Céphalosporines répondant à la formule suivante et leurs sels: B A-CONH * R 7 CH R 2 - COOR dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R 2 représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyle. ou tétrazolyle, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R représente un atome - d'hydrogène ou un groupe amino qui peut éventuel'ement être protégé ou substitué A représente un groupe selon 11 formule -CH 2- ou un groupe selon la formule À 55 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et la liaison -'signifie que le composé peut être x isomère syn ou anti ou un mélange des deux; B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. 2-Ciphalosporines ou leurs sels selon la revendication t, caractérisées er que B est un atone d'hydrogène: 3 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 2, caracteris&esen que R est un groupe aryle, substitué ou non. 4 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 3, caractérisées E que A est un geroupe -CH 2-. Céphalosportine-, ou leurs sels selon la revaedicatiai 3, caractérisges en ceqt -A est un group* représenté par la formule: -c- li N OR 5,5 étant d 6 fini comme ci-dessus. * 208 2509310 6 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 5,caràétéri 3 eées en ze que A est un groupe'représenté par la formule: Céphlosprineou N- OCH (isomère syn) 7 hloprie uleurs sels selon la revendication 2,car, têris&men cé que R 2 est un groupe acylarnino, substitué ou non. 8 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendicàtion 7,caractérisées en -ce que A est un groupé CH- 9 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 7, caractérisiez el ce que A repr 4-sente un -groupe de 'formule: N OR R 5 étant défini comme ci-dessus. 10 & Céphaloapgrinés ou leurs sels selon la revendication 9,cwacttri sées oen ce que A représente un groupe de formule:, -C- N-OCH (isomère Syfl 3 v Il Cép>halosporinos cu-leurs sels selon la revendication'2 coe é't 154- es eni ce qt 1 est un groupe -aromatique hétérocycliques 2 batitué aui non rattaché au acxux* exométhylène en Position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone. 12 Céphalosporines au leurs sels selon la revendication 11, caractérisées en e que A est un groupe -CH 2- 13 Céphalosporines oul leurs sels selon la revendication 11, caractérisées en ce que A est représenté par un groupe deformule: -C- N OR R 5 étant défini comme ci-dessus. 14 Céphalosporines ou leurs sels selcn la revendication 13, caractérisées en cet que A est représenté par la formule: 1-00 H 3 (isomère syn> Céplhalosporinas ou leur-z sels selon la revcxàdicetion 1 caractérisées en ce quf R est un &roup* & riazoly L ou têtrazolyle, substitué rm non, katta 4 é eau a 2.5 e: carbone-azot*. 16 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 15, caractérisées en ce que A est un groupe-C 2 _ 17 Céphalosporines ou 1 leurs sels selon la revendication 16, caractérisées en ce que R 2 est un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazwlyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle) rat taché au groupe exométhylène en po- sition 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote. 18 Céphalosporines oui leurs sels selon la revendication 17, caractérisées en ce qu, R 2 est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3,4tétrazolyle)ayant éventuellement au ninsxrn substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyle, aralkyle, a-xyle, alkényle, Hydroxyle, hydro- xyle protégé, oxo, alkoxy, alkylthnio, nitro, cyano, amine, amino protégé, alkylamino, d ilano acyiamino,a Oyle, acyloyr, acyl - alkyle, carboxyle, carboxyie' proteg lkox Ycarbonyle, carbae-oyle, aninoalkyle, N-alkylanminoalkyle, N dak a-în akye ydroxyalkyle, 1,5 hydroxyiminoalkyle * alkoxyalkdla, carboxyalkyle, alkoxycarbo- ny 1 lakyle, aralkoxycarbonyalikyle, S ulfoalkyle, sulfa, suil a -xwyla 1 llq sul famoyle, car bamoylalkyle-, carbamiorla kinyle, e t N-hydroxy- carbamoylalkyle. 19 Céphalosporines cu leurs sels selon la revendicamtion 18, aatéiesen ce qt: R 2 est un groupe 1 ',2,4-t 1 riazolyle ou 221234 ttx tuelleont au moins un s Fbstituznt ch'cisi dcns le groupe comprenant halogène, alkyle, aryle, allkyl-thio, nmain, acy 1 la-ino, alkoxy- carbonyle et alkoxycarbony 1 lakyle. Céphalosporines of, leurs Seils seilon la revenjîcatica 19, caract& 4 zées en ce cque R 3 et B sont dits atomez; d'h ydrogènc- 21 CêClopr X Ino le Urs ecils s Ei 1 cn la reedan 210, caract&'isées en ce que R 4 est un groupe amino. 22 Céphalosporinws cu leurs' sels selon b ra acaio 21, caractéfr-isc-es er -cf- que estun aome 'hyrogêne ou un groupe formant ester éli- miné facilementtdiloorsm vivant. 23 Céphalosporines ou leursses selon lareniato 22, mi-aot&bisées en ce que Raest un groupe 2-( 1,2,3,4 têtrazolyle'eayarit ve'entuellema-nt au minis un substituant choisi dans 'Le groupe compren ant 'halogène, alkyle, aryle, alkylthi;o, amino, acylamnino, alkoxycarbonyle Y) et alkoxycarbon y 1 alkyle. 24 Céphalosporines ou leurs sels selc)n la revendication 15, carantérisées en ce que A est un groupe de formwule: N Rétant défini comme ci-dessus. Céphalosporines ou leurs sels selco la revendication 24 I, caractérisées en ce que R eist un groupe, substitué ou non, 1,2,4-tr-iazolyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazol yle) rattaché au groupe exométhylène en- -5 position 3 du cycle ce Phème Par une liaison carbo-ne-azote. 26 Céphalosporines ou leossels selon la revendication 25, caractérisées en ce que Rest, un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazolyl-e) ayaent éventuellement au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyle, aralkyle, aryle, alkényle-,hydr'oxyle, hydroxyle protégé, oxo, alkoxy, allkylthio, nitro, cyano, ainom, amnom protégé, alkyl- anmino, diaikylamino, acylamnino, acyle, acyloxy, acylalkyle,- carboxyle, carboxyle protégé, alkoxycarbonyle, carbamoyle; aminoalkyle, Nalkylaniinoalkyle, NN-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxealkyle, ;a L 1 "xycarbcnyialkyle, aralkoxycar bonyalakyle,7 sulfoalkyle, sulfo,s 1 f'amoylalkyle, suifamnyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkény J e et N-hydroxy- carbamoylalkyle. 27 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 26, caraoiêrisées en ce que R est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3, 4-tétrazoly-le) ayant éventuellement au moins un substituant choisi clans le &=ope comprenan halogène, alkyle, aryle, alke 1thio,_amirlo, acylamino, alkoxy- carbonyle et alkoxycarbony 1 lakyle. 28 Céphalosporines ou leurs sels selcn la revendication 27, caractérisées en ce que R et B sont des atomes d'hydrogène. 29 C 4 phalosporints ou leurs-sels selon la revendication 283, caractérisées En ce que est un groupe amino - Céphalosporines ou leurs sels selcn la revendication 30, caractérisées en ce *que R est un atome d'hydrogè ne ou un groupe formant ester facilement éliminé dans l'organisme vivant. 31 Céphalosvorines ou leurs sels selon la revenlication 30, caractérisées en ce -que A ezt un groupe de form-ule*: N-OCH (i:s-mère syn) 32 C&éphalosporines ou leurs sels, scliui la revendic-ation 31, carat S'àIsêes en cz - que R est un groupe 2-( 1,2,3,4-têtlrazove) biteèenullmn -c'a mroins un coaposé choisi dans le groupe comprenant halogène, 2 509310 alkyle, aryle, alkylthio, amino, acylamino, alkoxycarbonyle et alkoxycarbony 1 alkyle. 33 Aciie 7-l 2-( 2-Lîiinothiazol-4-yl)-2-(syn)-w,,;thoxy- im:Lnoacêtamidol-3-E ( 3-acétamido-1,214 trïazolyl),meetriij- à 3 Cephe%'M-4-carboxylique, rucs estara formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants. et ses sels. -7 -l 2-( 2 -Aminothîazol 4-yl),2-(syn) 34 Acide -me ti -ha x y - iminoac'étamïdol% 3-&,(furan-2-YI-carb Oxamido)m'thy'l-,& 3 ce Phèm-4carboxylique, 'ses est r E comportant un groupe formant ester facilement éliidiné dam les organismes vivants et ses Sels, Acide l 2-( 2-Aminothiazol-4-il)-2- (syn)-m 7 ethozy- 3-cep à 4-carb Ox ue, lmïnoacetam:Ldol-3-acetamidomethyl-6 hem- ses esters comportant un groupe formant ester fa*-;legtent éliminé dam les organismes vivante et ses sale. 36 Pcide, 7-l 2-( 2 Aminothïazol-4-yl);'-(-$Yft,-Mthox'y- im 4-noacetamidol-3-( 4-hyd -oxybenz'l -3 y -cephen -4-0 a boxyl:Lq" * cg esters cizqportant -an groupe formant ester facilejner éliminé dans lezi organismes vivants et ses sels. 37 Ac-iri 7-l 2-( 2-Aminoth"Lazal-4-yl)-2-(Syri)-hydro 7- im:L -loac tamidol-3-l 2-( 5-methyl-1 2 3,4-1 ',,-Oltrazolyl)- methy-ll-,& -cephem-4-carboxyliq;*, ses eetees 23 un groupe formant ester facilement éliminédans les organismes. viv-ints, et 38 Aci le Cephem-4-carboxylivie mer, esters comportant un groupe formant ester facilement él im n ' dans les or&an-i-1 smes V'iv an a, et ses seli. 39 Acide 7-l 2-( 2-Aminothiazol-4-yi)-2-(Syn) méthoxy- o -3 iminoacetl, rpidol-3-l 1-( 1,2,3,4-tetraz ly)me'thyll-A cephem-4-(, arboxylique,-ses esters comportant un group e formant ester facilement éliminé dans les organismes va vanta, et ses sels. 4 o Acide 7-l 2-( 2-Aminothi -azol-4-el)-2-(syn)-méthoxy- iminoacetamidol-3-l 2-( 5-amino-1 2,3,4-t;étrazolyl)mé'thyll- à _cephèm-4-carboxylique, ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organisme-s'vivants, et ses sels. Acida -4-yl)-2-(syny-methoxy- 41 7-l 2-( 2-Aminothiazol iminoàcetamidol-3-l 2-( 5-adétamido-1,s 233-j 4-tétrazolyl)- Ahyl -3-cep-hem-4-carboxyliqlle, ses esters comportant un groupe formant esters facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. hoxy - -7-l 2-(à-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn eu 42 Acide Iminoabëta Mid O-1-3-l 2( 5-Met-,hyl-1, 2,3,4-tétra-uolyl) _cephem-4-carboxyli' 'Ue' sce esters com Dortant methyll-A un groupe formant ester facilement élidons les organismes vivants, et ses'sels. 43 Ari -l 7-r>:( 2-Aminothiazol-4-yi)-2-(syn)-metlhoxy- iminoacetamidol-3-l 2-( 5-éthyl-172-,3,4-t'étrazolyl)methyli- A-cephem-4-carboxy Iiqu 2, sas esters t;o Mpartant un groupe formats, es F-Lr facilement dans les organismes vivants, et ses sels. 7-lë-(î::-A-rninothiazol-4-yi)-2-(syn)-Ip'ét-hoxy- 23 -44 Acide ( 3-chloro-1 % 2 > 4 '-tr-4 azolà I)mèthy 1 j-m' 3 boxylique za-cephem-4-carstars comparảzl,Un grouve ester ea Cilemen ;jjminè dans les organismes vivantes et'-Ses sels. 2.509310 Acide 7-E 2-( 2-Amninothiazol- 4-yl)aceétà-nidol-3-E 2-( 5 acetamnido-1,2,3,4-tétrazolyl)methyll-à 3-Cephêm-4- carboxy 1:hqu,, ses esters comportant un groupe forimant ester facilement éliminé dansiles organismes vivants, et ses sels. 46 Aci 7-E 2-( 2-Amînothiazol-4-yl)acét'amido Jl-3-E 2- ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivantsi, et ses sej s. 47 Procédé de préparation des céphalosporines répondant à la for-. mule suivante,, et leurs sels B * COOR dans laquelle R représente ûn atome d'hydro Eène ou un groupe protecteur de'carboxyle; R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyle ou t 4 trazolyle, ledit groupe liétérocyclique aromatique étant -ratta- ché au groupe exom 4thyl Une en pos I 4 ti-in 3 du 'cycle cephème par une liaison carboie -carbone et ledit groupe triazolyle ou t Atrazolyle étant rattaché au groupe'exo-m 4thylène en position 3 du cycle ecehètne par une liaison carbonol-ezote; R repré- sente un at>rehd 3 èeud'halogène 11 représente un ato- me liyr N coupe elfntno,évenituellernent protégé ou substité; A p:;eneej U groupe selon la formule - -C- N OR '214 2509310 dans laquelle R represente un atome d'hydrogènie ou un grou- pe alkyle e t la liaison' signifie que le composé peut être' un isomnère syn ou antil ou le mélange des deux; B représente un atomie d Vhydrogn oungroupe alkoxiy inférieur, caracté-. risé ern ce qu'on fait réagir un composé répondanit à la. -formule suivante, ou son sel R O I dans laquelle R représente-an groupe amino ou un groupe de formule -R R #eu luquelle R 1 R 1 et R 13 qui peuvent atre Ldentiquez au différents, représentert des atomes d'hydrogène ou des reates olaniques ne participanti'Ya la réaction, ou un g roupe C-1-1 dans lequel R t P qui peuvent être iden- tiques ou différents, repr 4 se ntent'deà atome's d'hydrogèr e ou des restes organiques ne participant pas à la réaation, et Ri, R 2 et B sont défini? comme Zi-desss, avec un compose repré- senté poar la formule: A-COGH 3 4 dans laquelle R Ret A Éjr définis comee ci-dessus ou avec un dérivé réactit au niveau du groupe carboxyle du m&me compos Cé,puis en ce qu'éventuellement, on élimine le groupe de protection, prot 1 ge le groupe car boxyle ou co'nvertit le produit obtenu en sel. 48 Procédé selon la sente un atome d'hydrogène. 49 Procédé selon la sente un groupe -CH 2-. Procédé selon la sente un groupe de formule revendication 47, caractérisé en ce que B repré- revendication 48, caractérisé en ce que A repré- revendication 48, caractérisé -C, dans laquelle R 5 et la n N R 5 5 OR en ce que A repré- liaison r sont définis comme dans la revendication 47. 51 Procédé selon l'une quelconque des revendications 48 a 50, caracté- risé en ce que R représente un groupe, substitue ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle) 52 Procédé selon l'une des revendications 47 à 51, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de -50 C à '40 C. 53 Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule- suivanteou, l'un de ses sels: B I CH 2 R 2 -COOR 1 COOR 1 dans laquelle R 1 R 2, R 4, A et B sont définis comme dans la revendication 47, caract 6 risé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la -formule suivante, ou son sel: B I O CH R 2 COOR 1 COOR 16 i 2 dans laquelle R 16 représente un atome d'halogène et R 1, R 2, A et B sont définis comme préc 6 demment, avec un composé représenté par la formule H 2 NCR S N R 4 2509310. dans laquelle R est défini comme précédemment, et éventuellement, à éliminer le groupe protecteur, à protéger le groupe carboxyle ou à tranformer le produit en sel. 54 Procédé selon la renvendication 53, caractérisé en ce que B repré- sente un atome d'hydrogène. Procédé selon la revendication 54, caractérisé en ce que A est un groupe -CH 2-. 56 Procédé selon la revendication 54, caractérisé en ce que A repré- g 5 sente un groupe de formule, dans laquelle R 5 et la OR 5 liaison >, sont définis comme dans la revendication 47. 57 Procédé selon l'une quelconque des revendications 54 à 56, caracté- -rise en ceque R 2 represente un groupe, substitué ou non, 1,2,4triazolyle ou 2-( 1,2,3,4-t 6 trazolyle). 58 Procédé selon l'une des revendications 53 à 57, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O OC à 100 C. 59 Procédé de préparation d'une céphalosporine répondant à la formule, ou son sel; C-NH XNR N CH R 2 l OR 5 dans laquelle R 1, R 2, R 3, Rh, R 5 et la liaison-J sont définis comme dans la revendication 47, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou son sel; S _ o COCON Ht IY - - H 2 R R 3 COOR' dans laquelle R 1, RB 2, R, R et B sont définis comme précédemment,avec un composé représenté par la formule suivante,ou son sel H NOR 5, dans laquelle 2 R 5 est défini comme précédemment, puis 6 ventuellement, à éliminer le groupe protecteur, à protéger le groupe carboxyle ou à transformer le produit en sel. -5 60 Procédé selon la revendication 59, caractéris 6 en ce que R et B repr 6 sentent un atome d'hydrogène. 61 Procédé selon la revendication 60, caractérisé en ce que R 2 repré- sente un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou'2-( 1,2,3,4-t 6 trazolyle). 62 Procédé selon l'une quelconque-des revendications 59 à 61, caract 6- O 10 risé en ce qu'on effectue la réaction à la température de O C à 100 C. 63 Procédé de préparation d'une c 6 phalosporine répondant à la formule suivante, ou l'un de ses sels: B i 1 X A CONH R 4 2- CH 2 R 2 S COOR 1 dans laquelle Bl représente un groupe alkoxy inférieur et R 1, R 2, 3, R 4 et A sont d 6 finis comme dans la revendication 47, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le composé répondant à la formule suivante, ou son sel: A-CONH T 3 CH 2 R 2 S COOR 1 dans laquelle R, R, R, R et A sont définis comme précédemment, en présence d'un alcool inférieur, avec un aleoolate inférieur d'un métal alcalin ou. alcalino-terreux répondant à la formule-M (B 1) 1, dans laquelle M 1 représente un métal alcalin ou alcalino-terreux; m est égal à 1 ou 2 et B est défini comme précédemment, puis à faire réagir le produit de r 6 action avec un agent d'halogénation et enfin à éliminer le groupe protecteur, à protéger le groupe carboxyle ou à convertir le produit en sel. 64 Procéde selon la revendication 63, caractérisé en ce que A repré- sente le groupe -CH 2-. 65 Procédé selon la revendication 63, caractérisé en ce que A répond à la formule,dans laquelle R 5 et la liaison LR 5 sont définis comme dans la revendication 47. I O 66 Procédé selon la revendication 64 ou 65, caractérisé en ce que 2 - R représente un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3,4- tétrazolyle). 67 Procédé selon l'une des revendications 63 à 66, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à la température de -120 C à -10 C. 68 Composition pharmaceutique pour le traitement des affections infec- tieuses d'origine bactérienne dans la thérapeutique humaine et animale, carac- térisée par la présence d'une quantité appropriée d'une céphalosporine ou de son sel acceptable du point de vue pharmacologique selon l'une des revendica- tions 1, 16, 24 ou 31, conditionné au moyen d'un diluant ou support inerte acceptable.