La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé î-II>î. KA.RSEL Jacques et TOROKANOFF Edmond a pour objet de nouveaux composés organiques insaturés. L'invention a plus précisément pour objet les composés de 5 formule générale , I ; fih ïi} IL- 0IÎ2-0=Ô-( GH2 5a -R2 dans laquelle représente un radical hydroxy, un radical a-tétra-hydropyrannyloxy ou un atome d'halogène (chlore ou brome), R^ représente un atome d'halogène (chlore ou brome), un groupe 10 carboxylique, un radical cyano ou un groupe carbalcoxy désigné par C02alc.j f Zj identique à Z2 représente un atome d'hydrogène ou et Z2 forment, ensemble"; une troisième liaison entre les carbones auxquels ils sont liés et n est un nombre entier égal à 2f 3 ou choisis parmi : 15 - les composés de formule générale, IA : O-CHp-CsC-fCHoI-S? (IA) dans laquelle R2 représente un atome d'halogène (chlore ou brome), un groupe carboxylique, un radical cyano ou un groupe carbalcoxy désigné par CC^alc^ et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 20 - les composés de formule générale, IB : f1?2 HO-GH2-C=C-(0H2)n-C02alc1 (IB) • dans laquelle Z^ et Z^ représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble ' une troisième liaison entre les carbones auxquels ils I sont liés, alc^ représente un radical alcoyl inférieur et n est un 25 nombre entier égal à 2, 3 ou 4 » et les composés de formule générale, 10 s ïïal-0ïî2»GH=0H-(0H2)rL-C02alc1 (IC) dans laquelle Kal représente un atome d'halogène (chlore ou brome) alc^ représente un radical alcoyl inférieur et n est un nombre 30 entier égal à 2, 3 ou 4. a 70 15909 2 2085653 Parmi les composés de formule générale IA, on peut oiter î - le 6-(«-tctrahydropyrannyloxy) 1-chloro 4-hexyne - le 7-(oc~tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne nitrile p n i r* / ^ - iT7-v d-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque 5 - le T-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle. Parai les composés de formule générale IB, on peut citer : - le 7-h.ydroxy 5-heptyne oate d'éthyle - le 7-hydroxy 5-heptène oate d1éthyle 10 - le 7-bromo 5-heptène oate d'éthyle. Les composés de l'invention trouvent leur utilisation dans l'industrie et notamment dans llindustrie pharmaceutique comme intermédiairespour la préparation de médicaments d© la famille des prostaglandines. 15 C'est ainsi que, selon un procédé (illustré par le schéma 1, annexé) décrit dans une demande de brevet déposée le même jour au nom de la Société demanderesse et intitulée "Nouveaux dérivés de la cyclopentanone et leur application comme médicament" on peut condenser, en présence d'un agent basique un halogêno alcène oate 20 d'alcoyHede formule générale : dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, alc.j représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 sur un 3-(31-tétrahydro-25 pyrannyloxy trans 1 '-alcenyl) çyeiopeaitanane 2-carboxylate d*alcoyle de formule générale*: dans laquelle aie représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 pour 3G obtenir un carbalcoxy prostadiène oate d'alcoyle de formule Parmi les composés de formule générale IC, on peut citer : Hal-CH2-CH=CH-(CH2^-OO^lCj générale ï 70 15909 3 2085653 que l'on traite par uk alcoolat© de métal £.1 salin pour frctiser u composé de formule générale : 0 A ( HF *1 _/!f« r-.l ^ al C-Op C ^ ' * " Nrr^ % ~~2'n ' ""1 °—\o/ saponifie ledit composé par action d'un agent "basique pour obtenir 5 un composé de formule générale : 0 =x(Q^2)ïr002E * HO?G 'N^(CE2)m-GK °—'LqJ que l'on traite à chaud pour obtenir l'acide prostadièae oïque de formule générale Q A ^\_/(GH2)rrco2ïï VWî^Jm-GH, "3 iO 10 puis soumet ce dernier composé à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir un dérivé de 11acide^ prostanoïque de formule générale : ( CHo ) -C00H d n _ Be Le 3-(3'-t étrahydropyrannyloxy trans 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle sur lequel on condense 1'halogêno alcène 15 oate d1alcoyle. peut être préparé selon un procédé décrit dans une demande de brevet déposée le même jour au nom de la Société demanderesse et intitulée "Nouvelles cyclopentanones disubstituée eT procédé de préparation". Ce procédé, illustré par le schéma 3 annexé, est essentiellement caractérisé en ce que lson traite l'acide 20 propargylacétique ou l'un de ses dérivés par un agent précurseur du groupement acétate d1alcoyle pour obtenir un 3-oxo 6-heptyne oate d'alcoyle de formule générale î HCsC-Cï^-CHp-OOCH^CO^lc 70 15909 2085653 dans lâ(j,uèj3..' ,-lv ~ icx ce- oui r-ait «-r- rw^ioal alcoyle inférieur dont >u p^oisgc lr- carbonyle en 3 par « tarification à l'aide âfun agesi IVftlvli'Lfi cation pour former 7-eIeexy 6—yns 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale î " HG=0—GH2_GH,j—0ssfcS[""C0.-&ic Oalo^' dann vie alc^ représente ici «rs dans oe qui suit un radical .ilcoylc- 3 rJ¥ric»ar? que l'on condense soae' forme de sel métallique avec un a-fcalogéno alcanal de formule générale ï CR.jj- {CH.), ) ^-OE-GHO Haï 10 dans 3 equellG Eal représente -ici wt 4avuà es qui suit un atome de chlore au un atome de brome et rn.es> ua .nonbre entier égal à 3» 4 ou 5, hydrolyse par .un. agent acide le 3-alcoxy 8~hydroxy 9-halogéno , 6~alcyne oate d?alcoyle obtenu, dç. formie-générale s -- - HalOH. • . . . .. OH*-»:CH.) -CH-GH-CS0~(0H.j,.-G==0H-C0oalo > d. m i,' .i j 2 CalCj 1h pour former un ?—.>ro 8 «î-ydi-oz^ ç-halsg^-as 6-alcyne oate d*alcoyle de foraulo générale jm. ce: • • • „ -:j~0ELg-G0oalc - •') • - que 1:ûîi hydrogène en, présence dhm catalyseur métallique partiel- larnsnt âé^ac+i-ribé pour obtenir r. -Lydroxy ••9-halagén6 ci s 2(j 6-alcène o&ie d "alcoyle -lu ïorvi-i" - ;;"t; (Ai 0.a , S i . - pH?^ri--SHr(r:-:--r,v.-..'î;T. %■.. ;.. -G-GH2-C0oa3 c 0 •-•••••• oar or ...Le : Xst-r -is métal■alcalin pour obtenir un. tr-Âiis épo-.v; s ^Suérale : , /U\ " ' Ui:,~(0Ho) -OH-JH-CE=0E-(0Ho)o-G-GHo-G0oalc >• c, d. || d. o BADPRIGINAL 'j* 70 15909 5 2085653 20 sur lequel on fait réagir une aminé secondaire pour former l'è'namine correspondante puis cyclise ce produit au moyen d'un agent basique, ce qui conduit au 3-(3' trans hydroxy 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale : alcO.C-, r-^X ^ 0H dont on bloque la fonction alcool secondaire par les méthodes usuelles pour obtenir les dérivés de formule générale : alc02C 0- L'invention concerne également un procédé de préparation des 10 composés de l'invention ; ce procédé illustré par le schéma 3 annexé est essentiellement caractérisé en ce que l'on condense un bromo halogêno alcane de formule générale, II : Br-(0H2)n-Eal1 (II) dans laquelle Hal^ représente, ici et dans ce qui suit, un atome de 15 chlore ou un atome de brome et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, sur l'éther tétrahydropyrannylique de l'alcool propargylique, III, à l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un (a-tétrahydropyrannyloxy) halogêno alcyne de formule générale, IV ï a O-CH^-CSC- ^GH2)n"Ha:L1 (iv) que l'on traite par un cyanure de métal alcalin, puis hydrolyse, en milieu basique, 1'(a-tétrahydropyrannyloxy) cyano alcyne obtenu de formule générale, V • 0_GH2-C=0-(CH2)n-CN (7) -CK 70 15909 e 2085653 pour former tm acide (a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïque de formule générale, VI : (VI) -CH2-C=C-(CH2)n-C00H que l'on transforme au moyen d'un agent d'estérification en un 5 ester de l'acide (a-tétrahydropyrannyloxy) aleyœ oïque de formule générale, VII : -0-CH2-C=C-(CH2) -COOalc-j (VII) dans laquelle alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, hydrolyse ce dernier ester en milieu acide puis 10 hydrogène en présence d'un catalyseur partiellement désactivité l'hydroxy alcyne oate d'alcoyle formé de formule générale, VIII : H0-CH2-C£C-(OSg)n-C00alc1 (VIII) pour obtenir un hydroxy alcène oate d'alcoyle de formule générale, 12 H0-CH2-HC=CH-(CH2)n-C00alc1 (IX) " 15 que 1 on traite par un agent d'halogénation pour obtenir l'halogêno alcène oate d'alcoyle de formule générale, IC : (IC) Hal-CH2-CH=CH-(C^ ) -OOgalCj dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome. On peut considérer que la formation de 1*(a-tétrahydro-20 pyrannyloxy) halogêno alcyne, IV, s'effectue en deux temps, dans un premier temps, par action de l'amidure de métal alcalin, formé in situ dans l'ammoniac liquide sur le composé acétylénique , III, il se forme le sel dudit composé et, dans un deuxième temps, il y a réaction entre le bromo halogêno alcane, II, et le sel ainsi formé. 25 Dans un mode opératoire actuellement préféré on choisit le 70 15909 7 2085653 le lithium comme métal alcalin, Pour assurer la transformation du eosiposé, ssi t'-C-sposé, T, on utilise comme cyanure de métal .alcalins, le cyanure à s ;~tass:«- ■ et effectue la réaction dans le diméthylforî^isiù.® et à un*; 5 température comprise entre 5020 et tOQ^G* L'hydrolyse en milieu basique du composé de foi'&aLs générale, v. est effectuée notamment au moyen d'un hydrozydë de "métal alcalin tel que la potasse ou la soude en milieu hydro-aleooliquee L'agent d'estérification utilisé pour la transformation de 10 l'acide (a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïnue, 71, en ester, 711 f est un halogénure d'alcoyle, tel que l'iodure ou le bromure de 1'alcoyle correspondant à l'ester désiré, que l'on fait réagir sur le sel de sodium ou de potassium du composé, VI. Comme agent d'estérification, on peut employer également un 15 diazoâlcane correspondant à l'ester recherché, et opérer au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane. Il est aussi possible d'employer un sulfate de dialcoyle correspondant à l'ester recherchéf en présence d'un agent basique tel quë le bicarbonate de sodium. 20 D'autres méthodes conviennent également, telles que celles employant comme agent d'estérification im _dialcoyl©étal de diméthy.l formamide correspondant à l'ester recherché ou encore celle employant, en vue de la formation de l'ester aéthylique, le méthane 1 en présence de diméthylcétal de l'acétone. 25 L'hydrolyse de 1 ' (a-tétrehydropyrsanylosy) alcyne oats d'alccç 711, s'effectue, en présence d'un acide minéral , tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on effectue l'hydrogénation de 1'hydroxy alcyne oate d'alcoyle, VIÏI, en 30 présence de palladium sur un support classique, notamment le sulfate de baryum,, le catalyseur étant partiellement désactivité par addition d'acétate de plomb, de pyridine, de quinoléine ou d5un mélange de deux de ces réactifs. L.'halogénation de la fonction hydroxy de 18 hydroxy alcène oate 35 d'alcoyle de formule générale, IX, s'effectue à 1-aide d'un tri-halogénure de phosphore en présence de pyridine. Cette réaction d'halogénation, peut bien entendu être effectuée par tout autre méthode utilisée en pareil cas, par exemple, par BAD ORIGINAL 70 15909 s 2085653 iction du cblùxiirn de tMo-aylia en présence de pyridine dans le cas ou 1'halogène qae l'on désirs introduire est le chlore. Daons le cadre du procédé énoncé ci-dessus l'invention a également pour objet un procédé de préparation du 7-bromo 5-heptène 5 oate d'éthyle caractérisé essentiellement en ce que l'on condense, en présence d'amidure de lithium, le 1-brômo 3-chloro propane sur X'éther pyrannylique de l'alcool propargylique, pour obtenir le 6-{a-tétrahydropyrannyloxy) 1«ciiloro» 4-heXyne que l'on traite par le cyanure de potassium puis on hydrolyse par la potasse le 7-(a-10 tétrahydropyrannyloiy) 5-heptyne nitrile obtenu pour former l'acide ?_(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque que l'on estérifie en formant dans un premier temps le sel de sodium de l'acide puis dans un deuxième temps en faisant réagir sur ledit sel de sodium le bromure d!éthyle pour obtenir le 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-15 heptyiia oate -i'éthyle que l'on hydrolyse par l'acide sulfurique puis hydrogène par l'hydrogène en présence de palladium partiellement désactivité par de la quinoléine le 7-hydroxy 5-heptyne oate û'éthyle^ pour obtenir le 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle sur lequel on effectue une bromation par le tribromure de phosphore, 20 en présence de pyridine, pour obtenir le 7-bromo 5-heptène oate d1éthyle cherché. En variante du procédé énoncé ci-dessus on peut également préparer l'hydroxy alcyne oate dsalcoyle de formule générale, VIII : H0-CÏL-03C-(GEL ) -COCalc. d d Ti 1 (VIII) 25 dans laquelle alc1 représente un radical alcoyle inférieur et. n est ici et dans, ce qui suit un nombre eirlisr %hX à 2,3 ou 4 par action d'un agent d'.estérifioati.on en milieu - nidt s* or l'acide (a-tétra-hydropyranwyloxy) alcyne oïque de fyr-itsiG minérale, VI ... f " " "N Lr^.i-0-GH2-CBC-(CH„) -C00H u (VI) 30 Ainsi, on pourra utiliser un alcanol inférieur en présence 3'an agent acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide paratoluène sulfonique. Ce procédé, permettant d'effectuer en un seul stade l'estérifi- bad originajl 70 15909 9 20856S3 cation du groupe carboxylique et l'hydrolyse de 11éther pyrannylique est d'un grand intérêt industriel du fait de l'utilisation de réactifs bon marché. Il est également possible de préparer 1'hydroxy alcyne oate 5 d'alcoyle, VIII, par action de l'acide chlorhydrique en milieu alcoolique sur 1'(a-tétrahydropyrannyloxy) cyano alcyne de formule, V, pour obtenir le chlorhydrate d'imino éther correspondant que l'on hydrolyse in situ pour former le composé, VIII, désiré. L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois la 10 limiter. Exemple î 7-bromo 5-heptène oate d'éthvle Stade A : ^-^a-tétrahjrdrop^rannyloxy} _1-çhlorq_ £-hexyne On refroidit à -35-C 150 cm3 d'ammoniac, ajoute 0,77 g de lithium en présence d'un peu de nitrate ferrique comme catalyseur 15 et laisse en contact pendant une heure ; on ajoute, sous agitation, 14 g d'éther pyrannylique de l'alcool propargylique en solution dans 50 cm3 d'éther et continue l'agitation pendant deux heures j on ajoute alors une solution de 15,7 g de chlorobromopropane dans 15 cm3 d'éther et agite pendant trois heures à -352C ; on neutralise 20 par addition de 5,25 g de chlorure d'ammonium, évapore l'ammoniac, traite le résidu avec de 1'éther saturé d'eau puis avec de l'eau, extrait à 1*éther, lave les phases éthérées à l'eau, les sèche et évapore à sec ; on obtient 13 g de 6-(a-tétrahydropyrannyloxy) 1-chloro 6-hexyne, sous forme d'un produit liquide incolore, soluble 25 dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, bouillant à 100^0 sous 0,6 mm de mercure, /n/^ = 1,485. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Le produit de départ, l'éther pyrannylique de l'alcool 30 propargylique est obtenu selon le procédé décrit par J.M. C0ÎJTA, Bull. Soc. Chim., 1955. 1449. Stade B : 2-i.a-t^tra^dro^yrann^loxjr) _5-heptyne_nitrile On introduit 34,174 g de 6-(a-tétrahydropyrannyloxy) 1-chloro 4-hexyne dans 75 cm3 de diméthylformamide, ajoute une solution 35 aqueuse de 13,6 g de cyanure de potassium et agite le mélange réactionnel pendant huit heures à 802C ; on refroidit, ajoute 100cm3 d'eau et extrait à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésiuBi 7 0 15909 to 2085653 et évapore à sec ; on obtient 23 g de 7-( a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne nitrile, soas forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 1152c sous 0,1 mm de mercure, /n/^ = 1,481. 5 Suectre I.R. Présence de tétrahydropyrannyloxy et de -C=U Pour autant que l'on sache, ce composé n'est, pas décrit dans la littérature. Stade Ç : Acide 5-heptyne oïque 10 On chauffe à 802C pendant dix-huit heures, sous azote et sous agitation un mélange de 22,5 g de 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne nitrile, 9,5 g de potasse et 120. cm3 d'éthanol à 50 % ; puis on chasse l'éthanol sous vide, ajoute 50 cm3 d'eau, glace, ajoute 150 cm3 d'éther et amène le mélange à pH = 4 par addition 15 d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé, on lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous pression réduite ; on obtient 21,3 g d'acide 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, PO 20 insoluble dans l'eau^/n/.^ = 1,485. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D j_ 2-Xa-tétra^drap^rannyloxy^ 5-heptyne oate_d_^éth^le On agite pendant une heure, à température ambiante, un mélange 25 de 20 g d'acide 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque, 100 cm3 de méthanol et 5,4 g de méthylate de sodium ; on évapore le méthanol sous vide et obtient 22 g de 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oate de sodium ; on mélange 21 g du sel de sodium ainsi obtenu et 70 cm3 de diméthylformamide, ajoute 27,2 g de bromure d'éthyle et 30 chauffe le mélange réactionnel à 802C pendant deux heures, sous agitation ; on'verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore le solvant et fractionne le résidu ; on obtient 13 g de 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme d'un liquide 35 incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 1222C sous 0,1 mm de PO mercure ; /n/D = 1,47. / / 70 15909 11 2085653 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas .décrit dans la littérature,. Stade E : 2~J^âr£xZ * ' On mélange 10 g de 7-(a-tétrafcydropyrannyloxy ) 5-heptyne o&te 5 d'éthyle, 20 cm3 d'éther 5 om3 d'acide sulfurique à £5 et 20 cia3 de méthanol ; après une heure d'agitation, on ajoute 30 om3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sëoîie sur carbonate de sodium et évapore l'éther sous vide j.on obtient 4,3g cl' un/ de 7-bydroxy 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme/TIquide incolore, 10 soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le diloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 91ec sous 0*5 ma de mercure ; /n/£° = 1,465. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 15 Le 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle peut encore être obtenu de la manière suivante : On porte au reflux pendant trois heures, sous asote, un mélange de 20 g d'acide 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque, 12 g d'éthanol, 50 cm3 de benzène et deux gouttes d'acide sulfurique 20 concentré. On laisse ensuite le mélange revenir à. la température ambiante puis ajoute 20 cm3 d'acide sulfurique à 12,5 5^, 30 cm3 d'éthanol et des traces de laurylsulfate de sodium. On agite pendant une nuit à 20SC, puis neutralise au carbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche, évapore le solvant sous pression réduite et rectifie 25 le résidu. On obtient ainsi 8,5 g de 7-hydroxy 5-heptyae oate d'éthyle identique à celui décrit ci-dessus» Stade F : i-hydrox^; ^-he^tène oate d'éthyle On introduit 300 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5 i» dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant 30 d'hydrogène ; après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 4 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle dans 7 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,4 cm3 de quinoléine et rince avec 14 cm3 d'acétate d'éthyle j on purge et fait passer un courant d'hydrogène;après absorption de 570 cm3 d'hydrogène, on filtre, 35 rince le filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 îT, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec | en obtient 2,6 g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide 71) 15909 12 2085653 incolore, sa.'Stable tans las aloools. l'éther, le benzine st le 20 chloroforme, insoluble dans l'eau, /n/--, = 1,453. Pour autant que l'on sache, oe composé n'est pas décrit dans la littérature. 5 Stade G ; 2H2F2F-SL ï.~£e£^àn£ oate_d2séth^;le On mélange sous agitation 10 g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle et 120 cm3 d'éther de pétrole, refroidit à -102Q et ajoute uîîo solution de 2,9 g de tribromure de phosphore dans 30 cm3 d'éther de pétrole ; on agite pendant trente minutes à -1020 et pendant une 10 heure à % on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, la-ve les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite ; on recueille 11,55 g de produit huileux que l'on purifie p;:,r passage sur silice, et élution au mélange cyclohexane-15 acétate d'éthyle (85-15) ,* on obtient 9,73 g de 7-bromo 5-heptène oate d'éthyle. sou" forme d'un produit liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau ; /»/p° = 1,4825. Pour autant que l'ers sache, ce composé n'est pas décrit dans 20 la littérature. BAD ORIGINAL 70 15909 13 2085653 REVENDICATIONS 12 les composés de formule générale, I : hfc -0^-0=0-(Cïï^-Eg (I) dans laquelle représente un radical hydroxy, un radical a-tétrahydropyrannyloxy ou un atome d'halogène (chlore ou brome), R^ 5 représente un atone d'halogène (chlore ou brome) un groupe carboxylique, un radical cyano ou un groupe carbalcoxy désigné par CC^alc^, Zj identique à Z2 représente un atome d'hydrogène ou et Zg forment ensemble une troisième liaison entre les carbones auxquels ils sont liés et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 10 choisis parmi.: - les composés de formule générale, IA : a oXL_0-CH2-C=C-(CH2)n-R2 (IA) ,;..n.G laquelle représente un atomo d'halogène (chlore ou brome), un groupe carboxylique, un radical cyano ou un groupe carbalcoxy 15 désigné par CO^alc^ et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 - les composés de formule générale, IB : hh H0-CH2-C=C-(CH2)n-C02alc1 (Ï3) dan3 laquelle Z1 et Z2 représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble ' une troisième liaison entre les carbones auxquels ils sont 20 liés, alc.j représente un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 - les composés'de formule générale, IC : Eal-CH2-CH=CH- ( CE2 ) -COgal^ ^IC ^ dans laquelle Hal représente un atome d'halogène (chlore ou brome) 25 alc.| représente un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4. 22 Les composés de formule générale, IA : a 0J_ O-CH2-C=C- ( CH2 )-R2 (IA) 70 15909 14 2085653 dans laquelle ït, représente un atome d'halogène (chlore ou brome), un groupe carboxylique, un radical cyano ou un groupe carbalcoxy désigné par GO^alc^ et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et plus particulièrement : 5 - le 6-(a-tétrahydropyrannyloxy) 1-chloro 4-hexyne, - le 7-( a-t.étrahydropyraimyloxy) 5-heptyne nitrile, - 1 '/ Y-fa-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque - le 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle. 32ies composés de formule générale, IB î Z,Z0 f1 f2 10 H0-CH2-0=G-(CH2)n-C02alc1 dans laquelle et représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une troisième liaison entre les carbones auxquels ils sont liés, alc^ représente-un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et plus particulièrement : 15 - le 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle - le 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle 4-Les composés de formule générale, IC Hal-OH^—CH«CH-(CH^)COg^tlc^ ( IC ) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène (chlore ou brome) 20 alc1 représente un radical alcoyle inférieur et n est un nombre I t entier égal à 2, 3 ou 4 ©t plus particulièrement : - le 7-bromo 5-heptène oate d'éthyle. 52 Procédé de préparation des composés selon la revendication 12 caractérisé essentiellement en ce que l'on condense un bromo 25 halogêno alcane de formule générale, II : Br (II) dans laquelle Hal^ représente ici et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, sur l'éther tétrahydropyrannylique de l'alcool propargylique,III, 30 à l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un (a-tétrahydropyrannyloxy) halogêno alcyne de formule générale, IV : 0- (IV) 0-CH2-CSC-(CH2)n-Hal1 / 70 15909 15 2085653 que l'on traite par un cyanure de métal alcalins" puis hydrolyse» e.v milieu basique, 1 ' (a-tétï-ahydropyraïmyloxy) cyano alcyna obtenu de formule générale, V ; K.0A~ o-oi^-oso-foii, )n-ou 5 pour former un acide ( a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïque de formule générale, VI : (VI) -CH2-C=0-(CH2)n«OOOH que l'on transforme au moyen d'un agent d1estérification en un ester de l'acide (a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïque de formule 10 générale, VII : (VII) 0-CH2-0SG-(0H2)n-C00al?1 dans laquelle alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, hydrolyse ce dernier ester en milieu acide puis, hydrogène en présence d'un catalyseur partiellement désactivé 15 1'hydroxy alcyne oate d'alcoyle formé de formule générale, VIII : ho-gh2-c=g-(ch2)n-C00alc1 (VIII) pour obtenir un hydroxy alcène oate d1alcoyle de formais généralef IX H0-GH2-HG=CH-(CH2)n-000ale1 que l'on traite par un agent d *halogénation pour obtenir l'halogêno 20 alcène oate d'alcoyle de formule générale, IG : Hal-CH2-CII=CH- ( CE2 )^-C02alc t j dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, 6° Procédé de préparation d'un (a-tétrahydropyramiylczy) halogêno alcyne de formule générale, IV : 7 0 15909 2085653 l^i--0-0H2~ca-(aH2)n-Hai, ' (IV) dans laquelle Hal^ représente ici et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on condense un bromo halogêno alcane de 5 formule générale, II : Br- ( OH^ ) n-Hal, (n) sur l'éther tétrahydropyrannylique de l'alcool propargylique à l'aide d'un estai alcalin dans l'ammoniac liquide. 79 Procédé de préparation d'un (a-tétr&hydropyrannyloxy) cyano 10 alcyne de formule générale, V ! " CqX 0-CH2-CSC- ( 0H2 ) n-CN dans laquelle n est, ici et dans ce qui suit, un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on traite par un cyanure de métal alcalin un (a-tétrahydropyrannyloxy) halogêno alcyne de 15 formule générale, IV : (^\ (IV) KqJ~ 0-CH2-CSC- ( GH2 )n-Hal1 dans laquelle Hal^ représente un atome de chlore ou un atome de brome, 82 Procédé de préparation d'un acide (a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïque de formule générale, VI ; 15 f ! (VI) 0™CE^-0SC-(CH2)n-C00H dans laquelle n est, ici «t ce qui suit, ur nombre entier égal à 2, 3 ou A caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu basique un (a~tétrahjdrcpyrannyloxy) cyano alcyne de formule générale, V : k03-0-CH2-CSC-(CH2)n-ClT (V) 20 9- Procédé de préparation d'un hydroxy alcène oate d'alcoyle de formule générale, IX : H H H0-CH2-C=G-(CH2)n-C00alc1 (IX) BAD ORIGINAL 70 15909 17 2085653 dans laquelle alc^ représente, ici et dans ce qui suit, un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur partiellement désactivité un hydroxy alcyne oate d"alcoyle de 5 formule générale, VIII : H0-CH2-C=C-(CH2)n-C00alc1 (VIII) 102 Procédé de préparation d'un halogênoalcène oate d'alcoyle de formule générale, IC : Hal-CH2-CH=CH-(CH2)n-C02alc1 (IC) 10 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, alc^ représente, ici et dans ce qui suit, un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on traite par un agent d'halogénation un hydroxy alcène oate d'alcoyle de formule générale, IX : ? ? , , (IX) 15 H0-CH2-C3êC- ( CH2 ) n-C00alc1 11 s Procédé de préparation d'un hydroxy alcyne oate d'alcoyle de formule générale, VIII : H0-CH2-Ca3-(0H2)n-C00alc1 (VIII) dans laquelle alc^ représente un radical alcoyle inférieur et n est 20 ici et dans ce qui suit un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent d'estérification en milieu acide sur un acide (a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïque de formule générale, VI : O- (VI) 0-CH2-C=C-(CH2)n-C00H 25 122 Procédé de préparation d'un hydroxy alcyne oate d'alcoyle de formule générale, VIII : H0-CH2-C^C-(CH2)n-C00alc1 70 15909 18 2085653 dans laquelle alc^ représente un radical alcoyle inférieur et n est ici et dans ce qui suit un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide chlorhydrique en milieu alcoolique sur un (a-tétrahydropyrannyloxy) cyano alcyne de 5 formule générale, V î pour obtenir le chlorhydrate d'imino éther correspondant que 2on hydrolyse in situ. 13e Procédé selon les revendications 5- et 62 caractérisé en ce 10 que l'on utilise le lithium comme métal alcalin. 142 Procédé selon les revendications 5- et 7e caractérisé en ce que l'on utilise le cyanure de potassium et effectue la réaction dans le dlméthylformamide et l'eau à une température comprise entre 5020 et 1002C. 15 Î52 Procédé selon les revendications 52 et 82 caractérisé en ce que l'hydrolyse du composé de formule générale, V, est effectuée au moyen de potasse en milieu hydro-alcoolique. 162 Procédé selon la revendication 52 caractérisé en ce que l'agent d'estérification utilise pour la transformation de l'acide (a-tétra-20 hydropyrannyloxy) alcyne oïque, VI,.en ester, VII, est un halogénure d'alcoyle, tel que l'iodure ou le bromure de 1'alcoyle correspondant à l'ester désiré que l'on fait réagir sur le sel de sodium ou de potassium du composé, VI. 172 Procédé selon la revendication 52 caractérisé en ce que 25 l'hydrolyse de l'-(a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oate d'alcoyle, VII, s'effectue en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. 182 Procédé selon les revendications 5e et 9e caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation de 1'hydroxy alcyne oate d'alcoyle, 30 VIII, en présence de palladium sur un support classique, notamment le sulfate de baryum, le catalyseur étant partiellement désactivé par addition de quinoléine. 192 Procédé delon les revendications 5- et 102 caractérisé en ce que l'halogénation de la fonction hydroxy de 1'hydroxy alcène oate 35 d'alcoyle de formule générale, IX, s'effectue à l'aide d'un tri- O- O-CHg-OsC- ( CHg) -CN (V) / 70 15909 " 2085653 halogénure de phosphore, en présence de pyridine, 202 Procédé selon la l'-svendication lis, caraotérisé ®n Ci- que l'on utilise comme agent d'estérification ua alcanol inférieur en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou 1;acide para-5 toluène sulfonique. 212 Procédé selon la revendication 5S, caractérisé en oe que l'on condense, en présence d'amidure de lithium, le l-bromo 3-chloro propane sur l'éther pyrannylique de l'alcool propargylique pour obtenir le 6 (a-tétrahydropyrannyloxy) 1-chlore, 4-hezyn.e que l'on 10 traite par le cyanure de potassium puis on hydrolyse par la potasse le 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne nitrile obtenu pour former l'acide 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque que l'on estérifie en formant dans un premier temps le sel de sodium de l'acide puis dans un deuxième temps en faisant réagir sur ledit sel 15 de sodium le bromure d'éthyle pour obtenir le 7-(a-tétraliydro- pyrannyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle que l'on hydrolyse par l'acide sulfurique^puis hydrogène par l'hydrogène en présence de palladium partiellement désactivé par de la quinoléine, le 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle pour obtenir le 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle sur 20 lequel on effectue une bromation par le tribromure de phosphore, en présence de pyridine, pour obtenir le 7-bromo 5-heptène oate d'éthyle.