T 9220 i 2112322 La présente invention concerne les dérivés de la prednisone. La prednisone, produit pharmaceutique appartenant au groupe thérapeutique des hormones corticostéroïdes de synthèse, représente la substance type parmi toute une série de stéroïdes préparés 5 par synthèse ces dernières années, pour trouver des composés présentant une activité biologique supérieure à celle des corticostéroïdes naturels et ayant moins d'effets secondaires que ceux-ci. Une des applications les plus importantes de la prednisone 10 réside dans son action anti-inflammatoire, locale ou générale, qui diminue la vasodilatation, l'hyperhémie, l'exsudation et l'infiltration leucocytaire. Son administration peut produire, cependant, du fait de son excellente absorption locale et intestinale, une série d'effets secondaires indésirables, tels que : 15 hypercorticisme, a*ec des manifestations ressemblant à celles du syndrome de Cushing ; désordres au niveau électrolytique : rétention de sodium et hypokaliémie, qui se manifestent cliniquement par de la faiblesse, de la fatigue musculaire, et des altérations électrocardiographiaues ; hyperglycémie et glycosurie ; augmenta-20 tion du catabolisme protéinique et du poids corporel, obésité ; désordres gastro-intestinaux, ulcères gastroduodénaux, altérations cardiovasculaires ; manifestations nerveuses, avec désordres psychiques, psychose, schizophrénie, épilepsie, etc. j désordres provenant des altérations tissulaires : diminution de la résis-25 tance aux infections, tuberculose pulmonaire et retard de la guérison des blessures ; désordres endocriniens, effets androgè-nes ; altérations osseuses et cutanées ; manifestations hématologiques et complications tromboemboliques. Tous ces effets secondaires se produisent en particulier 30 lorsqu'on administre la prednisone par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse ; leur importance prend un relief singulier lorsque l'administration s'effectue par voie locale à des enfants en bas âge ou à des adultes dans les cas où, étant donné le caractère de l'affection ou l'importance de la surface corporelle 35 à traiter, l'absorption percutanée augmente considéralement. La présente invention a pour but un procédé de préparation d'une nouvelle substance dérivée de la prednisone, qui conserve les propriétés anti-inflammatoires de la prednisone naturelle, mais présente par rapport à celle-ci m avantage notable, résul-40 tant d'une absence d'absorption lorsque la substance est adminis 71 19220 2 2112322 trée par voie orale ou locale, ayant pour conséquence la disparition des effets secondaires accompagnant le traitement par ce stéroïde. Cette nouvelle substance, le 4,4'-méthylène-bis-(3-métho-xy-2-naphtoate de prednisone), répond à la formule 5 où R représente le radical de la prednisone. Le procédé de l'invention consiste à traiter l'acide 4,4'-méthy lène-bis-(3-méthoxy-2-naphtoïque), de formule : par un agent halogénant comme le chlorure de thionyle, de telle sorte que les radicaux hydroxyles réactifs de l'acide de départ 10.sont substitués par l'halogène correspondant, donnant lieu à la formation d'un acide de formule : BAD ORIGINAL 71 19220 3 2112322 dans laquelle X est le chlore ou le brome suivant l'agent halogé-nant utilisé dans la réaction. La forme préférée ést celle où X est le chlore. De même, il est nécessaire, suivant l'invention, d'effectuer 1'halogénation dans un milieu complètement anhydre. 5 La Demanderesse a décrit un procédé de préparation de l'acide de départ dans la demande de brevet espagnol N°385.254déposée le 21 Octobre 1970 sous le titre "ProcedimientQ para la obtencion de un diether metilico de un dihidroxiacido de interes farmaceutico" L'halogénure d'acide obtenu sous la forme précédemment indiquée 10 est mis en contact avec la prednisone désirée en présence d'un agent de fixation de l'hydracide qui se forme au cours de la réaction, de façon à obtenir le produit final correspondant à la formule indiquée au début. Comme agent de fixation de l'hydracide, on peut utiliser une 15 base organique, par exemple la pyridine, qui sert à la fois de base et de solvant. On peut utiliser aussi un solvant organique, comme le dichloréthane, associé à la pyridine, qui agit dans ce cas comme catalyseur. L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustra-20 tion de l'invention. EXEMPLE On mélange 15 g d'acide 4,4'-méthylène-bis(3-méthoxy-2-naphtoï-que) avec 55 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange au bain-marie pendant deux heures, après quoi on distille l'excès de 25 chlorure de thionyle, jusqu'à obtention d'un solide qui est purifié par recristallisation dans du benzène anhydre. On obtient le chlorure de l'acide 4,4'-méthylène-bis-(3-méthoxy-2-napïi.iioïque), de couleur jaune. Point de fusion : 170-3°C 30 Rendement : 95 % Analyse élémentaire 4= Calculé : C = 66,23 % H = 4,02 % Cl - 15,64 % Trouvé : C = 66,80 % H = 4,10 % Cl = 15,66 % 35 40 On traite 6 g du produit obtenu dans la réaction précédente par 9,5 g de predftisone dans 65 ml de pyridine. On chauffe entre 70 et 90°C pendant deux heures, puis on verse la solution pyridi-nique obtenue sur 400 ml d'eau. On sépare par filtration le produit blanc obtenu. On lave plusieurs fois:à l'eau, à l'acide chlorhydri-que,dilué, à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, et à l'eau, respectivement. On sèche sous vide entre 40 et 71 19220 4 2112322 50°C, ce qui fournit quantitativement lé 4,4'-méthylène-bis-(3-mé-thoxy-2-naphtoate de prednisone). La substance peut être purifiée ultérieurement par recristallisation dans un mélange de diçhloroéthane et d'éthanoi. 5 Point de fusion : 28o°C (décomposition) Analyse élémentaire : Calculé : C » 75,354 £ ; H = 6,25 % Trouvé : C = 73,05 % H = 6,25 % Divers essais précliniques ont montré que la nouvelle substance 10 conserve les propriétés anti-inflammatoires de la prednisone, mais est exempte de l'inconvénient de ses effets secondaires. D'autre part, les essàis biologiques effectués démontrent, de façon claire et frappante, que son absence d'absorption, lorsqu'elle est administrée par voie orale, locale (dermique, rectale, vaginale, 15 subcutanée, etc..) est notablement meilleure que celle des produits pharmaceutiques équivalents connus. 71 19220 5 2112322 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation du 4'4-méthylène-bis-(3-îï)éthoxy-2-naph- où R représente le radical de la prednisone, caractérisé en ce qu'on traite l'acide 4,4'-méthylène-bis-(j5-méthoxy-2-naphtoïque) 5 de formule par un agent halogénant de façon à obtenir l'halogénure d'acide correspondant, lequel est mis ultérieurement en contact avec la prednisone désirée pour obtenir le composé final. 2 - Procédé , suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 que l'agent halogénant est un agent chlorant, comme le chlorure de thionyle. 3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénure d'acide est mis en contact avec la prednisone en présence d'un agent de fixation de l'hydracide qui se forme au cours de la réaction. 4 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent de fixation de l'hydracide est une base organique comme la pyridine. 5 - Procédé suivant l'une quelconque des revendication? 1 à 3, ^ caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de fixation de 71 19220 6 2112322 l'hydracide la quantité stoechiornétrique de pyridine comme catalyseur, en présence d'un solvant organique inerte. 6 - Le 4,4'-méthylène-bis-(3-méthoxy-2-naphtoate de prednisone). 7 - Un médicament anti-inflammatoire comprenant à titre de 5 principe actif du 4,4' -méthylène-bis-(3-niéthoxy-2-naphtoate de prednisone).