U6882 i 212Û044 La présente invention concerne de nouveaux composés doués d'activité tranquillisante et antiémétique, qui sont intéressants comme tranquillisants et comme agents antiémétiques chez les mammifères, l'invention concerne également un procédé 5 de préparation de ces composés nouveaux. L'invention concerne un composé répondant à la formule : (dans laquelle R est un atome d'hydrogéné, un groupe alkyle 2 3 inférieur, phényle ou benzyle, et R et R représentent chacun 10 un radical chloro, bromo, iodo ou trifluorométhyle) et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, comprennent les sels d'addition d'acideOrganiques et minéraux, par exemple ceux que l'on prépare à partir d'acides tels que 15 les acides chlorhydrique, sulfurique, sulfonique, tartrique, fumarique, bromhydrique, iodhydrique, glycolique, citrique, maléique, phosphorique, succinique, acétique, etc. Ces sels sont préparés par des procédés classiques, par réaction de la base libre avec l'acide désiré, sur une base à peu près éqaimo-20 laire. L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le présent mémoire désigne, à la fois, des radicaux alkyle à chaîne ' COPY 71 46682 2120044 droite et à chaîne ramifiée contenant 1 à 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle, hexyle, 2-éthylhexyle, etc. Une forme préférée de réalisation de la présente invention consiste en composés de formule : ch2 - ch„ I 0 I \ n y \ ch2ch2 0 II - N n 10 Formule II 2 3 dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus. Une forme de réalisation de l'invention à laquelle on attribue une préférence encore plus grande comprend les composés de formule : ch2 - ch2 i i 0 0 N H ch2ch2 - Formule III Cl -GC Cl L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'un, composé de formule : 71 46082 3 2120044 ch2ch2 - R- Formule I (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 2 3 inférieur, phényle ou benzyle et R et R représentent chacun un radical chloro, bromo, iodo ou trifluorométhyle, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule cho - chr l i ' 0 0 - rj Formule IV n -l ch2ch2x (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus et X est un atome réactif d'halogène ou un radical tosyle) avec un composé de formule : 71 46882 z!^UUH4 o M hn n Formule V ou de formule : ch- O il s03-ch2ch2 - n n -gc Formule XI (formuleqfcians lesquelles R et R ont les définitions données ci-dessus). En d'autres termes, les composés de la présente invention sont préparés par réaction d'une 4,4-éthylènedioxypipéridine de formule : 10 - R Formule IV 71 46882 2120044 (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus et X est un atome réactif d'halogène, par exemple un radical chloro ou bromo ou un radical tosyle) avec un équivalent d'une imidazoli-dinone de formule : O 5 Formule V 2 3 (dans laquelle R et R. ont les définitions données ci-dessus), La réaction est de préférence conduite par traitement de 1'imidazolidinone de formule V avec un équivalent de sodium, d'amidure de sodium ou d'ahhydrure de métal alcalin, par 10 exemple l'hydrure de sodium, pour former un sel de métal alcalin de 1'imidazolidinone, par exemple le sel de sodium, puis mise en contact du sel avec un équivalent d'une 4,4-éthylènedioxypipéridine de formule IV, et de préférence le chlorure ou le bromure, dans un solvant anhydre non réactif, à une température d'environ 20 à 15 150°C, de préférence de 50 à 70°C. Des solvants convenables comprennent le diméthylacétamide, le tétrahydrofuranne, le di-méthylformamide, le benzène, le toluène, etc., de préférence le diméthylacétamide. Les éthylènedioxypipéridinegâ.e formule IV utilisées comme 20 matièrepremières, sont produites comme illustré ci-dessous, tout d'abord par réaction d'une 4,4-éthylènedioxypipéridine de formule : 71 46882 2120044 chg - ch I I O o \ N / h - R Formule VI (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) avec 1'éthylènechlorhydrine pour produire un alcool de formule ch« - ch I I o o - R n - I ch2ch20h Formule VII 5 puis par réaction de l'alcool de formule VTI avec le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou le chlorure de p-toluène-sulfonyle pour produire les composés de formule IV. Les 4,4-éthylènedioxypipéridines de formule VI sont produites conformément au procédé de Stach et Collaborateurs, 10 "Monatshefte der Chemie" ^2., 1090 (1962) ; "Chem. Abstr." ^ 8750 g, par réaction d'un chlorhydrate de pipéridone avec l'éthylène-glycol approprié, et élimination de l'eau formée par distillation azéotropique avec du benzène-. Les imidazolidinones de formule V sont préparées comme 15 illustré ci-après (a) par réaction d'une aniline substituée de formule : 71 46882 2120044 2 Formule VIII 9 «Z (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) avec le bromhydrate de 2-brométhylamine pour produire une diamine de formule : O "Z (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) par (b)/réaction de la diamine de formule IX avec le cyanate de potassium en présence d'acide chlorhydrique pour produire une urée de formule : 10 Formule X 71 46882 " 2120044 2 3 * (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus), et (c)/cyclisation de l'urée de formule X par chauffage à environ 190°QÉ>our produire les composés de formule V. Les composés de la présente invention peuvent aussi être préparés par réaction d'un tosylate de formule : 2 3 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) avec une quantité à peu près équimolaire d'une 4,4-éthylènedioxypipéridine de formule IV. La réaction est conduite en présence d'un accepteur d'acide ., par exemple la triéthylamine, la pyridine 10 l'hydroxyde de sodium, etc., et en présence d'un solvant non réactif tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, etc., à une température d'environ 20 à 150°C. Les tosylates de formule XI sont préparés par réaction d'une imidazolidinone de formule V avec un équivalent de sodium, 15 d'amidure de sodium ou d'un hydrure de métal alcalin, par exemple un sel de sodium, puis mise en contact du sel avec un équivalent de 2-(2-chloréthoxy)-tétrahydropyranne pour produire une imidazolidinone de formule : COPY 71 46882 3 2120044 2 3 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus). La réaction est conduite dans un solvant non réactif, par exemple le diméthylacétamide, à -une température d'environ 20 à 150°C et de préférence à environ 100°C. 5 L'imidazolidinone de formule XII est traitée avec un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique, pour produire une imidazolidinone de formule : • Il R2 HO-CH, 2CH2V VA r5 XIII 2 3 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus). La réaction de 1'imidazolidinone de formule XIII 10 avec le chlorure de p-toluènesulfonyle en présence d'un accepteur d'acide (comme défini ci-dessus) à basse température, par exemple à 0°C, donne le tosylate de formule XI. La séquence réactionnelle indiquée ci-dessus est illustrée ci-après. 15 Les composés de la présente invention sont doués d'activité tranquillisante et d'activité antiémétique, ce qui les rend intéressants à utiliser comme tranquillisants, et comme agents antiémétiques chez les mammifères. L'activité tranquillisante des composés de la présente 20 invention a été évaluée par le test de réponse,dans des conditions normalisées. Par exemple, lorsqu'on administre au rat, par voie orale, la 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino')éthyl]-3-(3,5- 25 50 mg par kg. Le composé a une longue durée d'action. L'activité antiémétique des composés de la présente invention est évaluée d'après le tes^iormalisé d'anti-apomorphine» •' COPY 71 46882 10 2120044 Dans ce test, on administre à des chiens le composé d'essai par voie orale 60 minutes avant l'administration par voie intraveineuse d'une dose de 50 mg par kg d'apomorphine. La suppression du vomissement chez le chien est une réponse positive. Lorsque, par 5 exemple, on expérimente la 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)-éthyl]-3-(3,5-â.ichlorophényl)-2-imidazolidinone, sa dose efficace minimale chez le chien est inférieure ou égale à 0,5 mg/kg. On a déterminé la toxicité (DL^q) de la 1—[2—(4,4— éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl} -2-imida-10 zolidinone ; les résultats sont donnés sur le tableau suivant. Espèce Voie DL..,- mg/kg 5U Souris Orale 450 Souris Intrapéritonéale 255 Rat Orale 470 15 Rat Intrapéritonéale 420 Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme des base^iibres ou sous la forme de leurs sels non toxiques d'addition. On peut les formuler en préparations pharmaceutiques sous la forme posologique unitaire 20 pour l'administration par voie orale ou parenté raie., avec des substances solides ou liquides organiques ou minérales qui sont des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Quelques exemples des véhicules que l'on peut utiliser comprennent des capsules de gélatine, des sucres, des dérivés cellulosiques 25 tels que la carboxyméthylcellulose, la gélatine, le talc, le stéarate de magnésium, .une huile végétale telle que l'huile d'arachide, etc., la paraffine liquide, la glycérine, le sorbitol l'éthanol, la gélose, des élixirs, des sirops et l'eau, y compris l'eau stérilisée. La composition peut se présenter sous la forme 30 de comprimés, poudres, granulés, capsules, suspensions, solutions etc. Les composés de la présente invention, lorsqu'ils sont administres par voie orale ou parentérale en quantité tranquillisante ou antiémétique, ont pour effet de tranquilliser 35 des mammifères et d'inhiber le vomissement chez ces animaux. Une gamme posologique orale d'environ 0,3 à environ 5 mg par kg 71 46882 2120044 de poids corporel par jour convient pour tranquilliser des mam-mifères>et une gamme d'environ 0,5 à. environ 5 mg par kg de poids corporel par jour convient pour inhiber le vomissement chez les mammifères, l'administration pouvant être effectuée 5 en doses divisées, par exemple 2, 3 ou quatre fois par jour. Chez l'homme, une gamme posologique orale d'environ 10 à environ 200 mg par jour pour la tranquillisation, et une dose d'environ 15 à environ 200 mg par jour pour inhiber le vomissement,sont convenables. Pour de plus amples détails en ce qui concerne 10 l'administration des composés de l'invention à l'homme, on peut consulter des publications qui ont trait à l'administration de l'imidoline en médecine humaine. l'administration des composés débute avantageusement à la dose efficace minimale ou DE^ du composé particulier chez 15 l'espèce particulière de mammifère. Toutefois, en général, la dose particulière qui convient le mieux pour une application spéciale, comme on peut s'y attendre, varie avec l'âge, le poids et l'état général du mammifère soumis au traitement et avec le degré de tranquillisation ou d'effet antiémétique 20 désiré. Après avoir pris en considération ces facteurs et tous les autres qui doivent être considérés, un spécialiste en matière de traitement des maladies chez les animaux peut aisément déterminer la posologie appropriée. L'invention est illustrée par les exemples suivants 25 donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Préparation du 2-(4.4-éthylènedioxypipéridino).éthanol ch2ch20h On chaune au reixux penaanx bj neures, puis on ultre, un mélange de 25,8 g (180 mmoles) de 4,4-éthylènedioxypipéridine, H,5 g (180 mmoles) d'éthylène-chlorhydrine, 27,6 g (200 mmoles) de carbonate de potassium et 250 ml de toluène. Par évaporation 5 du filtrat, on obtient le produit brut en quantité de 26,1 g (rendement de 77,4 i°). On purifie le produit brut par distillation avec un tube à boule, et on obtient le produit, à savoir le 2-(4,4-éthylènedioxypipérid.ino)éthanol, sous la forme d'un liquide 10 clair incolore bouillant à 70-75°C/0,002 mm. Analyse : C c/° H $ N $ Calculé .pour C1gH17N03 : 57,73 9,17 7,47 Trouvé : 57,60 9,02 7,65 Exemple 2 15 Préparation du chlorhydrate de chlorure de 2-(4.4- éthylènedioxyprpéridino)-éthyle ÇH2 - ÇH2 0^/0 CH2CH2C1 .HC1 On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, à une solution sous agitation de 31,7 g (170 mmoles) de 2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthanol dans 50 ml de chlorure de méthyle, 20 une solution de 22,6 g (190 mmoles) de chlorure de thionyle dans 30 ml de chlorure de méthylène. On chauffe ensuite le mélange au reflux modéré pendant 45 minutes et on l'agite à la température ambiante pendant 14 heures. Par évaporation du mélange, on obtient le produit sous la forme d'une substance solide qu'on 25 purifie par plusieurs recristallisations dans un mélange de méthanol et d'éther de pétrole (30-60°C). Le produit obtenu, à savoir le chlorhydrate du chlorure de 2-(4,4-éthylènedioxy-pipéridino)éthyle (9,2 g, 38 mmoles ; rendement 23 %) se ramollit à 160°C et se décompose à 200°C. 30 Analyse : C $ H °/o N i<> Cl °/o Calculé pour : 44,64 7,07 5,98 29,28 Trouvé : 44,50 6,98 5,58 29,13 Transformation en base libre On dissout 6,14 g de chlorhydrate de chlorure de 55 2-(4,4-éthylsnedioxypipéridino)éthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 1,79 g d'hydroxyde de potassium dans l'eau et on agite le mélange. On sépare la phase organique et on extrait 71 46882 T' ij 2120044 la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, la solution organique rassemblée est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium, filtrée et évaporée à vide, ce qui donne une huile de couleur jaunâtre. 5 Rendement : 5,10 g de chlorure de 2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)-éthyle. Exemple 3 Préparâtion de la II-(3,5-dichIorophényl)éthylènediamine 10 convenablement (agitateur à palettes) un mélange de 121,5 g (0,75 mole) de 3,5-dichloraniline et 77,9 g (0,38 mole) de bromhydrate de 2-brométhylamine dans 250 ml de toluène, le mélange se dissout par chauffage, mais au bout de trois heures, une substance solide commence à précipiter. Au bout de deux 15 jours, on ajoute au mélange refroidi 250 ml d'eau et 100 ml de solution à 50 c/> d'hydroxyde de potassium. On sépare la phase organique et on sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium puis on l'extrait au benzène. On lave la solution organique rassemblée avec une solution saturée de chlorure de sodium, 20 on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé sous vide, le résidu liquide de couleur foncée est distillé sous vide sur le tube à boule en donnant une substance solide blanche à 80-85qC/0,03.mm. le produit, à savoir la ÎT-(3,5-dichlorophényl)-éthylènediamine est obtenu sous la 25 forme d'une huile jaune à • 115-125°C/0,05 mm, . qui -cristallise dans le ballon de réception (62,0 g ou 79 /») • la chromatographie en couche mince(micro-plaque d'alumine ; acétate éthylique : isopropanol à 50 £ ; I2) révèle la présence Cl Cl On chauffe au reflux pendant deux jours en agitant 71 46882 " 2120044 d'un seul composant. Exemple 4 Préparation de la N-[2-(3,5-dichloranilino)éthyl]urée Cl H? -CH2CH2N-C-»H, Cl H-L On ajoute 16,2 g (0,20 mole) de cyànate de potassium 5 à une solution de .39,1 g (0,19 mole) de ¥-(3,5-dichlorophényl)-éthylènediamine dans 80 ml de solution d'acide chlorhydrique 2,5 N. On chauffe le mélange au reflux pendant quatre heures. On recueille la substance solide par filtration et on la lave plusieurs fois avec de l'eau. On la dissout ensuite 10 dans de l'acétate éthylique bouillant (traité au charbon) et on concentre le solvant à 157 ml. On dilue la solution avec 50 ml d'éther de pétrole et on recueille par filtration la substance solide qui cristallise, à savoir la îI-[2-(3,5-dichloranilino)éthyl]urée, puis on la sèche pour obtenir 15 34,3 g (72,6 Ç) de ce composé fondant à 153-156°C. Exemple 5 Préparation de la 1-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone 71 46882 2120044 On chauffe 34,3 g (0,138 mole) de U-[2-(3,5-dichlor-anilino)éthylJurée dans un bain de métal de Wood à 190°C pendant 1,5 heure (jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac ait cessé et, en même temps, que la masse fondue se soit resolidifiée). 5 On refroidit la substance solide, on la triture avec de l'acétone et on la sèche pour obtenir 30,6 g (95,6 7°) de 1-(3,5-dichloro-phényl)-2-imidazolidinone fondant à 202-205°C. Exemple 6 Préparation de la 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-10 (3,5-dichlorophény3)-2-imidasolidinone ch2-ch2 I I O 0 0 ( Il Cl chgchg /k MC1 2. On ajoute lentement une solution de 6,76 g (2,92 x 10" moles) de 1-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone dans 150 ml de diméthylacétamide, à une suspension sous agitation d'hydrure —2 de sodium (0,77 g, 3,2 x 10 moles) dans 75 ml de diméthylacé- 15 tamide. le dégagement d'hydrogène est lent, même après chauffage à 90°C. On ajoute une quantité supplémentaire d'hydrure de sodium (0,10 g* 4,17 x 10 moles)et on agite le mélange pendant —2 20 heures. On ajoute 5,10 g (2,92 x 10 moles) de chlorure de 2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyle à la suspension, sous 20 agitation, dans 50 ml de diméthylacétamide. Après agitation pendant 24 heures, on chauffe ce mélange à 60°C pendant 8 heures. On ajoute ensuite une petite quantité de méthanol pour détruire l'excès de réactif. On évapore ce mélange sous vide et on agite le résidu avec de l'eau. On l'extrait avec plusieurs portions 25 d'éther. On lave la solution dans l'éther avec plusieurs portions o 71 46882 1b 2120044 d'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium, on la filtre et on l'évaporé sous vide pour obtenir une substance solide de couleur claire (10,37 g). On distille cette substance deux fois dans un appareil de Kugelrohr à 180°C/5 x 10 ^ mm 5 (ce qui produit une quantité considérable de têtes de distillation de bas point d'ébullition) et on obtient une huile jaune —2 qui se solidifie. Rendement : 5,77 g (1,44 x 10 moles) (49,3 fi de la théorie) de 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)-éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone. 10 Analyse : G fi H fi Nfi Cl fi Calculé pour C.j gH^Cl^ïI^O^ (poids moléculaire 400,32): 54,01 5,80 10,50 17,71 Trouvé : 53,89 5,97 10,66 17,65 Exemple 7 15 Préparation de la .1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone : (à une plus grande échelle) On traite 98,16 g (0,524 mole) de 2-(4,4-éthylène-dioxypipéridino)éthanol dans 250 ml de chloroforme avec du gaz chlorhydrique pendant 30 minutes. On ajoute goutte à 20 goutte 74,9 g (0,629 mole) de chlorure de thionyle dans 250 ml de chloroforme et on chauffe la solution au reflux pendant 7 heure; puis on l'agite pendant environ 16 heures à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec de l'éther. On chasse l'éther sous vide, les dernières 25 traces étant éliminées au moyen d'une pompe à vide, pour obtenir 123 g d'une substance solide, à savoir le chlorhydrate de chlorure de 2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyle ; ^ ^1°^ ~ pas de bande correspondant à OH ; faible absorption rns^x. de C=0. On transforme une portion de 1,0 g en base libre avec 30 du carbonate de potassium dilué, on l'extrait au chlorure de méthylène, on la lave avec une solution saturée de sel et on la déshydrate avec du sulfate de magnésium. Par filtration puis élimination du solvant, on obtient 0,65 g (80 fi d'une huile ; \ ~ ^as ^ande correspondant au groupe OH ; 35 faible absorption de C=0.(Excepté la faible absorption du groupe carbonyle, ce spectre est identique à celui qui a été COPY 71 46882 2120044 obtenu précédemment). On charge 200 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote dans un ballor)&e 5 litres à trois tubulures, équipé d'un condenseur et d'un entonnoir à robinet. On ajoute 23 g 5 d'hydrure de sodium (sous la forme d'une suspension à 50 fi> dans l'huile minérale) et on chauffe la solution au reflux. On ajoute 85,5 g de 1 — (3,5-dichlorophényl)~2-imidazolidinone sous la forme d'une suspension dans 1500 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe la solution au reflux pendant encore deux heures 10 après l'addition. On dissout 122 g (0,05 mole) de chlorhydrate de chlorure de 2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyle dans 250 ml de chlorure de méthylène. Ensuite, on ajoute 33 g d'hydroxyde de potassium (à 85 fi) dans un minimum d'eau et on sépare la phase organique, on la lave une fois avec une solution saturée 15 de sel et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium pendant 30 minutes. On filtre la solution et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne une huile de couleur brune; ^ *5e"L1;i"cu~l"e2,85-3,00* max • (fort), 5,85 (faible), 8,78 (fort), 9,15 (fort), 9,64 (fort)n. On dissout cette huile dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 20 on ajoute goutte à goutte cette solution à la solution chauffée au reflux en deux heures, puis on chauffe au reflux pendant environ 16 heures. Après cette période de temps, la réaction semble être terminée, mais le chauffage au reflux est poursuivie pendant une durée totale de 36 heures. On refroidit la solution, on ajoute 25 25 ml de méthanol et on chasse le solvant sous vide. On traite le résidu avec de l'eau, on l'extrait au chlorure de méthylène et on le sèche (sulfate de magnésium). Par filtration et élimination du solvant sous vide, on obtient une huile qui se solidifie par trituration avec de l'acétone. En éliminant l'acétone 30 sous vide, on obtient 162 g d'une substance solide qu'on triture avec de l'éther de pétrole pour éliminer l'huile minérale, ce qui donne 131,5 g de substance fondant à 118-140°C (théorie 148 g). On distille cette substance par petits lots d'environ 35 7g, on jette une tête de distillation qui passe à 160°C/2 x 10 ^ mm et on recueille le produit à 180-195°0/2 x 10 ^ mm sous la forme d'une substance vitreuse. Par trituration avec de l'acétone puis GOPY 71 46882 2120044 élimination de l'acétone, on obtient 75 g d'une substance solide jaune. La substance totale est ensuite triturée avec 50 ml d'acétone, filtrée et séchée sous vide à 55°C: on obtient 68 g de 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]~3-(3,5-dichlorophényl)- 5 2-imidazolidinone fondant à 140-144°C ; X = 5,88 (fort)ia. max • Analyse : Cfi E fi N fi Calculé pour C^H^ClgNgO^ : 54,01 5,79 10,50 Trouvé : 54,05 5,77 10,61 10 Exemple 8 Lorsqu'on remplace la 4,4-éthylènedioxypipéridine, dans le mode opératoire de l'exemple 1, par une quantité équi-molaire de l'un des composés suivants : 4,4-métIiyléth.ylènedioxypipéridine, 15 4,4-éthylathylènedioxypipéridine, 4,4-phényléthylènedioxypipéridine, 4,4-benzyléthylènedioxypipéridine, 4,4-propyléthylènedioxypipéridine, 4,4-isopropyléthylènedioxypipéridine, 20 4,4-hexyléthylènedioxypipéridine, 4,4-isobutyléthylènedioxypipéridine, 4,4-butyléthy1ènedioxypipéridine, et 4,4-t-butyléthylènedioxypipéridine, on obtient respectivement les composés suivants : 25 2-(4,4-méthyléthylènedioxypipéridino)éthanol, 2-(4,4-éthyléthylènedioxypipéridino)éthanol, 2-(4,4-phényléthylènedioxypipéridino)éthanol, 2-(4,4-benzyléthylènedioxy pipéridino)éthanol, 2-(4,4-propyléthylènedioxypipéridino)éthanol, 30 2- ( 4,4-isopropyléthylènedioxyp.ipéridino ) éthanol, 2-(4,4-hexyléthylènedioxypipéridino)éthanol, 2-(4,4-isobutyléthylènedioxypipéridino)éthanol, 2 -(4,4-butyléthylènedioxypipéridino)éthanol, et 2-(4,4-t-butyléthylènedioxypipéridino)éthanol. ! Copy 71 46882 " 2120044 . Exemple 9 lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 2, le 2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthanol par une quantité équimolaire de chacun des produits de l'exemple 8, on obtient 5 respectivement,les composés suivants : Chlorure de 2-(4,4-méthyléthylènedioxypipéridino)éthyle, chlorure de 2-(4,4-éthyléthylcnedioxypipéridino)éthyle, chlorure de 2-(4,4-phényléthylènedioxypipéridino)éthyle, chlorure de 2-(4,4-benzyléthylènedioxypipéridino)éthyle, 10 chlorure de 2-(4,4-propyléthylènedioxypipéridino)éthyle, chlorure de 2-(4,4-isopropyléthylènedioxypipéridino)éthyle chlorure de 2-(4,4-hexyléthylènedioxypipéridino)éthyle, chlorure de 2-(4,4-isobutyléthylènedioxypipéridino)éthyle, chlorure de 2-(4,4-butyléthylènedioxypipéridino)éthyle, 15 chlorure de 2-(4,4-tertio-butyléthylènedioxypipéridino)éthyle. Exemple 10 lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 6, le chlorure de 2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyle par une quantité équimolaire de chacun des produits de l'exemple 9, 20 on obtient respectivement les composés suivants : 1 -[2-(4,4-méthyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichloro-phényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl) -2-imidazolidinone, 25 1-[2-(4,4-phényléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichloro-phényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-benzyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl )-2-imidazolidinone, 1 -[2-(4,4-propyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichloro-30 phényl)-2-imidazolidinone, 1—[2—(4,4-isopropyléthylenedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl) -2-imidazolidinone , 1-[2-(4,4-tiexyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl) -2-imidazolidinone, 35 1-[2-$-,4-isobutyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichloro-phényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-butyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl) -2-imidazolidinone, et î COPY 71 46882 "" 2120044 1-[2-(4,4-t-butyléthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone. Exemple 11 lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de 5 l'exemple 3, la 3,5-dichloraniline par une quantité équimolaire de l'un des composés suivants : 2 4-dichloraniline, 2 6-dichloraniline, 2 3-dichloraniline, 10 2 5-dichloraniline, 3 4-dichloraniline, 2 4-dibromaniline, 3 5-dibromaniline, 2 6-dibromaniline, 15 2 3-dibromaniline, 2 5-dibromaniline, 3 4-dibromaniline, 2 4-difluoraniline, 3 5-difluoraniline, 20 2 6-d ifluoraniline, 2 3-difluoraniline, 2 5-difluoraniline, 3 4-difluoraniline, 2 4-diiodaniline, 25 3 5-diiodanil.ine, 2 6-diiodaniline, 2 3-diiodaniline, 2 5-diiodarn line, 3 4-diiodanîline, 30 2 4-ditrifluorométhylaniline 3 5-ditrifluorométhylaniline 2 6-ditrifluorométhylaniline 2 3-ditrifluorométhylaniline 2 5-ditrifluorométhylaniline 35 3 4-ditrifluorométhylaniline 3- •bromo-5-chloraniline, 3- -iodo-5-chloraniline, 71 46882 2120044 3-trif luorotnéthyl-5-chloraniline, 3-fluoro-5-chloraniline, 2-bromo-4-chloraniline 3-bromo-5-fluoraniline 5 3-bromo-5-trifluorométhylaniline, 2-bromo~6-chloraniline, 2-iodo-3-xluoraniline, 2-bromo-5-fluoraniline, et 3-chloro-4-trifluorométhylaniline, 10 on obtient respectivement les composés suivants : N- 2 4-dichlorophényl)éthylènediamine, N- 2 6-dichlorophényl)éthylènediamine, N- 2 3-dichlorophényl)éthylènediamine, N- 2 5-dichlorophényl)éthylènediamine, 15 1T- 3 4-dichlorophényl)éthylènediamine, N- 2 4-dibromophényl)éthylènediamine, ¥- 3 5-dibromophényl)éthylènediamine, N- 2 6-dibromophényl)éthylènediamine, U- 2 3-dibromophényl)éthylènediamine, 20 K- 2 5-dibromophényl)éthylènediamine, I- 3 4-dibromophényl)éthylènediamine, N- 2 4-difluorophényl)éthylènediamine, N- 3 5-difluorophényl)éthylènediamine, N- 2 6-difluorophényl)éthylènediamine, 25 N- 2 3-difluorophényl)éthylènediamine, N- 2 5-difluorophényl)éthylènediamine, H- 3 4-difluorophényl)éthylène diamine, N- 2 4-diiodophényl)éthylènediamine, 30 ffff 3 2 2 2 5-diiodophényl)éthylènediamine, 6-diiodophényl)éthylènediamine, 3-diiodophényl)éthylènediamine, 5-diiodophenyl)ethylenediamine, N- 3 4-diiodophényl)éthylènediamine, w- 2 4-ditrifluorométhylphényl)éthylènediamine, 35 ïï- 3 5-ditrifluorométhylphényl)éthylènediamine, u- 2 6-ditrif luorométhylphényl ) éthylènediamine, N- 2 3-ditrifluorométhylphényl)éthylènediamine, BL 71 46882 2120044 N-(2,5-ditrifluorométhylphényl)éthylènediamine, N-(3>4-ditrifluorométhylphényl)éthylènediamine, N-(3-bromo-5-chlorophényl)éthylènediamine, N-(3-iodo-5-chlorophényl)éthylènediamine, 5 N-(3-trifluorométhyl-5-chlorophényl)éthylènediamine, N-(3-fluoro-5-chlorophényl)éthylènediamine, N-(2-bromo-4-chlorophényl)éthylènediamine, N- (3-bromo-5-f luorophényl) éthylènediamine, N-(3-bromo-5-trifluorométhylphényl)éthylènediamine, 1O N-(2-bromo-6-chlorophényl)éthylènediamine, N-(2-iodo-3-fluorophényl)éthylènediamine, N-(2-bromo-5-fluorophényl)éthylènediamine, et N-(3-chloro-4-trifluorométhyl)éthylènediamine. Exemple 12 15 lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 4, la N-(3,5-dichlorophényl)éthylènediamine par une quantité équimolaire de chacun des produits de l'exemple 11, on obtient, respectivement, les composés-suivants : 11- 2- 2 4-dichloranilino)éthyl]urée, 20 11- '2- 2 6-dichloranilino)éthyl]urée, N- [2- 2 3-dichloranilino)éthyl]urée, N- 2- 2 5-dichloranilino)éthyl]urée, ïï- 2- 3 4-dichloranilino)éthyl]urée, W- 2- 2 4-dibromanilino)éthyl]urée, 25 1T- 2-0, t 5-dibromanilino ) éthyljurée, H- 2- 2 6-dibromanilino)éthyljurée, N- 2- 2 3-dibromanilino)éthyl]urée, N- '2- 2 5-dibromanilino ) éthylj-urée, U- [2- 3 4-dibromanilino)éthyljurée, 30 N- 2- 2 4-difluoranilino)éthyljurée, 1T- 2- 3 5-difluoranilino)éthyljurée, N- '2- 2 6-difluoranilino)éthyljurée, IT- 2- 2 3-difluoranilino)éthyljurée, - N- 2- 2 5-difluoranilino)éthyljurée, 35 N- 2- 3 4-difluoranilino)éthyljurée, N- 2- 2 4-diiodanilino )éthyljurée, N- '2- 3 5-diiodanilino )éthyljurée, /I 46882 2120044 N-[2-(2,6-diiodoanilino)éthyljurée, N-[2-(2,3-diiodoanilino)éthyljurée, N—[2—(2,5-diiodoanilino)éthyljurée, N-[2-(3,4-diiodoanilino)éthyljurée, 5 N-[2~(2,4-ditrifluorométhylanilino)éthyl jurée, N-[2-(3,5-ditrifluorométhylanilino)éthyljurée, 3T- [2- (2,6-ditrifluorométhylanilino ) éthyljurée, IT-[2- (2,3-ditrifluorométhylanilino)éthyljurée,_ U—[2—(2,5-ditrifluorométhylanilino)éthyljurée, 10 H-[2-(3,4-ditrifluorométhylanilino)éthyljurée, IT-[2-(5-bromo-5-chloranilino) éthyljurée, N-[2-(3-iodo-5-chloranilino)éthyljurée, N-[2-(3-trifluorornéthyl-5-chloranilino)éthylJurée, N- [2-(3-fluoro-5-chlorani.lino ) éthyljurée, 15 N-[2-(2-bromo-4-chloranilino)éthyljurée, F- [2-(3-bromo-5-fluoranilino)éthyljurée, N-[2-(3-hromo-5-trifluorométhylanilino)éthyljurée, ÏT-[2- (2-bromo-6-chloranilino ) éthyljurée, N-[2-(2-iodo-3-fluoranilino)éthyljurée, 20 N-[2-(2-bromo-5-fluoranilino)éthyljurée, et N-[2-(3-chloro-4-trifluorométhylanilino)éthyljurée. Exemple 15 lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 5, la H-2-(3,5-dichloranilino)éthylurée par une 25 quantité équimolaire de chacun des produits de l'exemple 12, on obtient, respectivement,les composés suivants : 1-(2,4-dichlorophényl)-2-imidazolidinone 1-(2,6-dichlorophényl)-2-imidazolidinone 1—(2,3-dichlorophényl)-2-imidazolidinone 30 1-(2,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone 1-(314-dichlorophényl)-2-imidazolidinone 1-(2,4-dibromophényl)-2-imidazolidinone 1-(3,5-dibromophényl)-2-imidazolidinone 1-(2,6-dibromophényl)-2-imidazolidinone 35 1-(2,3-dibromophényl)-2-imidazolidinone 1-(2,5-dibromophényl)-2-imidazolidinone 1-(3,4-dibromophényl)-2-imidazolidinone 71 46882 ^4 2120044 30 35 1 - ( 2,4-difluorophényl)-2-imidazolidine, 1-(3,5-difluorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(2,6-difluorophényl)-2-imidazolidinone, 1 - (2,3-difluorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(2,5-difluorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(3,4-difluorophényl)-2-imidazolidinone, 1 - ( 2,4-diiodophényl)-2-imidaz olidinone, 1 -(3,5-diiodophényl)-2-imidazolidinone, 1 -(2,6-diiodophényl)-2-imidazolidinone, 1-(2,3-diiodophényl)-2-imidazolidinone, 1 - (2,5-diiodophényl)-2-imidazolidinone, 1-(3,4-diiodophényl)-2-imidazolidinone, 1-(2,4-ditrifluorométhylphényl)-2-imidazolidinone, 1 -(3,5-ditrifluorométhylphényl)-2-imidazolidinone, 1-(2,6-ditrifluorométhylphényl)-2-imidazolidinone, 1-(2,3-ditrifluorométhylphényl)-2-imidazolidinone, 1 -(2,5-ditrifluorométhylphényl)-2-imidazolidinone, 1-(3,4-ditrofluorométhylphényl)-2-imidazolidinone, 1-(3-bromo-5-ehlorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(3-iodo-5-chlorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(3-trifluorométhyl-5-chlorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(3-fluoro-5-chlorophény1)-2-imidaz olidinone, 1-(2-bromo-4-chlorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(3-hromo-5-fluorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(3-bromo-5-trifluorométhylphényl)-2-imidazolidinone, 1-(2-bromo-6-chlorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(2-iodo-3-fluorophényl)-2-imidazolidinone, 1-(2-bromo-5-fluorophényl)-2-imidazolidinone, et 1-(3-chloro-4-trifluorométhylphényl)-2-imidazolidinone. Exemple 14 Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 6, la 1-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone par une quantité équimolaire de chacun des produits de l'exemple 13, on obtient, respectivement,1es composés suivants : 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,4-dichlorophényl ) -2-imidazolidinone , 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,6-dichlorophényl)- 2-imidazolidinone, 1-[2- (4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,4-dichlorophényl)- 71 46882 25 2120044 2-imidazolidinone , 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,5-dichlorophényl)- 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,4-dichlorophényl)-5 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,4-dibromophényl)- 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dibromophényl)- 2-imidazolidinone, 10 1 -[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,6-dibromophényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]—3—(2,3-dibromophényl)- 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,5-dibromophényl)-15 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,4-dibromophényl)- 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,4-difluorophényl)- 2-imidazolidinone, 20 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-difluorophényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,6-difluorophényl)- 2-imidazolidinone, 1 -[2- (4,4-éthylènedioxypipéridino ) éthyl]-3- (2,3-difluorophényl)-2 5 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,5-difluorophényl)- 2-imidazolidinone, 1_[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,4-difluorophényl)-2-imidazolidinone, 30 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,4-diiodophényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-diiodophényl)- 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,6-diiodophényl)-35 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(2,3-diiodophényl)- 2-imidazolidinone, 71 26 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 2-imidazolidinone r 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 2-imi4szolidinone, 5 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl phényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl phényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 1O phényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl méthylphényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl méthylpnény^-2-imidazolidinone, 15 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl méthylphény ^-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl phényl)-2-imidazolidinone , 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 20 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl chlorophényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 2-imidazolidinone, 25 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl phényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 30 méthylphényl)-2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl 2-imidazolidinone, 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl phényl)-2-imidazolidinone, 35 ' 1-[2-(4,4-étliylènedioxypipéridino)éthyl phényl)-2-imidasolidinone, et 1 - [2- ( 4,4-éthylèr.edioxypipéi'id ino ) éthyl méthylphényl)-2-imidazolidinone. -3- -3- -3- -3- -o- -3- -3- -3- -3- o- -3- -3- -3- -3- -3- -3- -3- -3- 2120044 2,5-diiodophényl)-3,4-diiodophényl- 2.4-ditrifluorométhyl- 3.5-ditrifluorométhyl-2,6 -di trif luor orné thyl- 2.3-ditrifluoro-2,5-ditrifluoro- 3.4-ditrifluoro- » 3-oromo-5-chloro-3-iodo-5-chlorophényl)-3-trifluorométhyl-5-3-fluoro-5-chlorophényi 2-bromo-4-chloro- 3-hromo-5-fluorophényl 3-bromo-5-trifluoro-2-bromo-6-chlorophényl' 2-ioao-3-fluoro- 2-bromo-5-fluoro- 3-chloro-4-trifluoro- ôo py* dichlorot>hényl)-2-.ieiidazolidinone 0 Cl a 0-ch2ch2 Cl On ajoute goutte à goutte 15,02 g (0,0649 mole) de 5 1 ~(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone dans 150 ml de diméthylacétamide à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium à 50 fi (3,17 g) dans du diméthylacétamide (50 ml)» lorsque l'addition est terminée, on chauffe le milieu réactionnel à 100°C pendant une heure. De l'hydrogène gazeux se dégage (1455 ml -10 100 fi de la théorie). On refroidit le milieu et on ajoute 10,70 g (0,0649 mole) de 2-(2-chloréthoxy)tétrahydropyranne dans 10 ml de diméthylacétamide. Après chauffage au reflux pendant 20 heures, on évapore ce mélange sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau et on l'extrait avec plusieurs portions d'éther. 15 On rassemble les portions d'éther, on les lave à l'eau avec une solution de carbonate de potassium 2N et de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore sous vide. On distille le résidu dans un appareil de Kugelrohr à 97-160°C/3 x 10~^ mm. On recueille une substance solide 20 jaune et une huile, contenant à la fois de la matière première et le produit. Ceci est mis en évidence par chromâtographie en couche mince sur de l'alumine, avec du chlorure de méthylène (tache de vapeur d'iode, du produit ~ à 0,7 ; de la matière première ~ à 0,14). On triture ce mélange avec de l'éther 25 de pétrole.pour obtenir une substance solide. On extrait deux fois cette substance solide avec de l'éther de pétrole dans un extracteur de Soxhlot. la substance extraite est distillée dans un appareil de Kugelrohr à 90-100°C/3 x 10~^ mm jusqu'à ce que f COPY 71 46882 28 2120044 toute la matière première ait été chassée, le produit, à savoir la 1-[2-(2-tétrahydropyrannyloxy)éthyl]-3-(3,5-dichloropjaényl)- 2-imidazolidinone, distille ensuite sous la forme d'une huile foncée qui se solidifie en donnant une substance solide grisâtre. 5 Rendement : 14,48 g (62,1 fi de la théori^. On distille un petit échantillon de 1,53 g dans un appareil de Kugelrohr à 150°C/ —5 4 x 10 mm pour obtenir l'échantillon analytique sous la forme d'une huile qui donne une substance solide blanche (1,36 g). Analyse : C fi H fi> N fi> 10 Calculé pour C^gE^Cl2^2^ (poids moléculaire 354,25): 53,50 5,62 7,80 Trouvé : . 53,22 5,57 7,99 Exemple 16 Préparation de/1~(2-hydroxyéthyl)-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazo-15 lidinone 0 Il /C1 h.o - ch2ch2 - N N — ^C1 On dissout 11,36 g (0,0316 mole) de 1-[2-(2~tétrahydropy- rannyloxy )éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone dans 125 ml de tétrahydrofuranne et 40 ml d'acide chlorhydrique 6N". On chauffe cette solution au reflux au bain-marie bouillant 20 pendant 23 heures. On chasse du tétrahydrofuranne sous vide et on extrait le résidu aqueux avec plusieurs portions d'éther. On rassemble les extraits, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore sous vide, ce qui donne une huile brune fluide. Par distillation à l'appareil —2 25 de Kugelrohr à 80°C/10 mm, on chasse un liquidée couleur claire, le résidu brun, collant, est ensuite distillé à 155°C/ ~5 4x10 mm pour former une huile qui cristallise lentement en donnant une substance solide blanche, à savoir la 1-(2-hydroxy- 71 46882 " 2120044 éthyl)-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone. Rendement : 7,32 g (84,1 fi de la théorie). On recristallise ensuite un échantillon de 1,40 g dans du tétrachlorure de carbone, ce qui donne des aiguilles de couleur blanche. Rendement : 0,96 g 5 (68,6 fi pour la recristallisation) ; le produit fond à 102-103°C (fusion partielle avec resolidification). Analyse : C fi E fi N fi Cl fi Calculé pour CigH^Og (poids moléculaire 275,14): 48,02 4,40 10,19 25,78 10 Trouvé : 48,33 4,82 10,12 25,9 Exemple 17 Préparation de la 1-(2-p-toluènesulfonyléthyl)-5-(3.5-dichlorophényl )-2-imidazolidinone. O On ajoute lentement 3,61 g (0,0131 mole) de 1-(2-hydroxy-15 éthyl)-3-(3,5-dichlorophényl)-2-iaiidazolidinone dans 20 ml de pyridine anhydre à une solution refroidie (0°C) de chlorure de p-toluènesulfonyle (2,74 g, 0,0144 mole) dans 14 ml de pyridine. On laisse le mélange s'équilibrer avec la température ambiante et on l'agite pendant 22 heures. On évapore le mélange sous vide, 20 et on obtient un résidu gommeux qu'on triture avec de l'éther. On le dissout ensuite avec du chlorure de méthylène, on lave la solution avec plusieurs portions d'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évaporé sous vide, ce qui donne une substance solide blanche, à savoir la 1-(2-p-25 toluènesuifonyléthyl)-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone. Rendement : 4,83 g (85,8 fi de la théorie). On recristallise ensuite cette substance dans du benzène, ce qui donne des aiguilles blanches. Rendement : 3,24 g (57,7 fi de la théorie) j point de fusion 15S-159°C. 71 46882 2120044 h i° 4,23 4,28 n i» 6,53 6,48 Cl i 16,52 16,65 Analyse : C i Calculé pour C.jgH.jgC^l^O^S (poids moléculaire 429,31) ' 50,35 Trouvé : 50,39 5 Exemple 18 Préparation de la 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-di chlorophényl)-2-imidazolidinone On ajoute lentement 0,44 g (0,0103 mole) de 1-(2-p-toluene-suif onyléthyl)-3-(3, 5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone dans 10 40 ml de benzène à une solution de 0,161 g (0,0113 mole) de 4,4-éthylènedioxypipéridine et de 0,246 g (0,0206 mole) de triéthylamine dans 10 ml de benzène. On chauffe ce mélange au reflux pendant 48 heures et on l'évaporé sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther et on le lave avec une solution 15 de carbonate de potassium 2N et de l'eau. On déshydrate la solution organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évaporé sous vide, ce qui donne une substance solide de -couleur tan. Rendement : 0,33 g (80,1 i de la théorie), la chromatographie en couche mince sur alumine (chlorure de méthylène ; 20 tache de vapeur d'iode ; Rf du produit ~à 0,13) montre que cette substance est le produit désiré, à côté d'une petite quantité d'une autre substance sur le front de solvant de la chromatographie en couche mince. On distille cette substance dans un appareil de Kugelrohr à 170°C/8 x 10 mm, ce qui donne une huile qui 25 cristallise en une substance solide blanche. Il s'agit de 1-[2-(4,4-éthylènedioxypipéridino)éthyl]-3-(3,5-dichlorophényl)-2-imidazolidinone. Rendement : 0,28 g (67,9 i° de la théorie). Le spectre infrarouge de cette substance est identique à celui des produits des exemples 6 et 7. 30 II va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. 71 46882 2120044 HBYSI7DICATIOITS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule : CHg ~ CH i i O 0 > I CHgClîj Formule I ans laquelle r"' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 2 3, 5 inférieur, phényle ou benzène et R et R représentent chacun un radical chloro, bromo, iodo ou trifluorométhyl^ , procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir xm composé de formule : CH^ - CHg - R1 l I O 0 ciy;H2 X Formule IV (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus et X est un 10 atome réactif d'halogène ou un radical tosyle) avec un composé de formule : 71 46882 2120044 Foraule V ou Formule .XI 2 3 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus). 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que le composé de formule TV est amené à réagi 5 avec le sel de métal alcalin du composé de formule Y. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en outre par le fait que la réaction est conduite en présence d'un solvant anhydre non réactif à une température de 20 à 150°C. 10 -4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en outrq^ar le fait que le composé de formule IY est produit par réaction d'un composé de formule : cho - ch - r1 1^1 O O I h Formule VI 71 46882 35 2120044 (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) avec 11éthylène-chlorhydrine pour produire un composé de formule : CHg i O ch - r Formule VII n ^ I ch2ch2oh puis par réaction du composé de formule VII avec le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou le chlorure de p-toluènesulfonyle. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que le composé de formule V est préparé (a) par réaction d'une aniline substituée de formule : 10 Formule VIII (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) avec le bromhydrate de 2-brotaéthylamine pour former le composé de formule : / ± *odd2 2120044 Formule IX (b)par réaction du composé de formule IX avec le cyanate de potassium en présence d'acide chlorhydrique pour produire un composé de formule : 5 Formule X et (c)par cyclisation de ce composé de formule X/chauffage à 190°C. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que le composé de formule XI est préparé 10 (a) par réaction du composé de formule V avec le sodium, l'amidure de sodium ouunhydrure de métal alcalin, pour former le sel de métal alcalin du composé de formule V, (b)/?eaction de ce sel de formule V avec le 2-(2-chloréthoxy)-tétrahydro-pyranne pour produire un composé de formule : 71 46882 2120044 ■o - o n CH2CH2- N N Y_/ Formule XII 2 *5 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus), (c)/!;raitement du composé de formule XII avec un acide fort pour produire un composé de formule : Formule XIII et (d)/?"^action du composé de formule XIII avec le chlorure de p-toluènesulfonyle à basse température. 7. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule CH o - CH - P. I I O O 0 II CHgCHg - N N Formule I Rc r3 71 46882 2120044 (dans laquelle R* est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 2 3 inférieur, phényle ou benzyle et R et R désignent chacun un radical chloro, bromo, iodo ou trifluorométhyle ). 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par 5 le fait qu'il répond à la formule : r2 2 3 dans laquelle R et R désignent chacun un radical chlcro, bromo, iodo ou trifluorométhyle. 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Cl —' xci -i 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phényle ou benzyle. 1 CH2 - CHg - R o o 71 46882 2120044 10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 11. Composés suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10,caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme d'un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé ou un sel d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11 associé avec un véhicule pharmaceutique. CHg - CHg 0 0