L'invention a pour objet un procédé d'obtention d'esters d'antibiotiques du groupe des macrolides polyènes et leurs dérivés N-substitués selon la formule générale: O R - C - -R1 (1) dans laquelle R représente un reste antibiotique ou son déri- vé N--substitué, tandis que R1 représente un alcoyle en C1-C5 ou un aryle Les esters alcoyliques des macrolides polyènes, connus par le brevet USA 4035568 et de la publication T. Bruzzesse et al. J. Pharmaceut.So., 64, 642, 1965, tels que l'amphoté- ricine B, la nystatine, la patrycine, présentent une activité antifongique de l'ordre de celle des antibiotiques de départ et une toxicité inférieure; avec les acides, ils forment des sels bien dispersables dans l'eau. D'amples essais biologi- ques ontété réalisés avec l'ester méthylique d'anphotéricine B -D.P. Boner et al. J. Antibiot. 28, 132, 1975 ainsi que D.P. Boner et al. Antimicrob. Agents. Chemother. 7,724,1975 Le procédé d'obtention des esters alcoyliques d'antibio- tiques du groupe des macrolides polyènes, connu par le brevet USA N 4035568 consiste dans la réaction de l'antibiotique en suspension ou en solution dans un solvant organique avec des diazoalcanes. On connaît aussi les esters méthyliques de dérivés N- substitués d'antibiotiques du groupe des macrolides polyènes selon la demande de brevet n 212007, déposé à l'Office de Brevets de la République Populaire de Pologne, obtenus par la réaction d'un dérivé N-substitué macrolyde dans un solvant or- ganique avec du sulfate de diméthyle en présence d'un neutra- lisant; on isole l'ester méthylique du macrolide polyêne N- substitué et éventuellement on élimine le substituant du grou- pe amine. Les inconvénients du procédé selon le brevet des Etats- Unis résultent des propriétés explosives et toxiques des dia- zoalcanes, rendant le travail dangereux, notamment à l'échelle technologique. Ceciccaplique considérablement la technologie d'obtention de ces composés, rendue encore plus difficile par la formation de produits secondaires gênants. Les inconvénients du procédé selon la demande de brevet, déposée à l'Office des Brevets de la République Populaire de Pologne est la limitation à la synthèse des esters méthyliques des macrolides polyènes et de leur dérivés N-substitués ainsi que la nécessité d'une opération supplémentaire d'élimination du substituant du groupe amine lors de la synthèse des esters méthyliques d'antibiotiques du groupe des macrolides polyènes. Selon l'invention, le procédé d'obtention d'esters d'antibio- tiques du groupe des macrolides polyènes, et de leurs dérivés Nsubstitués de formule générale: 0 Il R - C - O - R 1) (1) dans laquelle R représente un reste d'antibiotique ou de son dérivé Nsubstitué et R1 représente un alcoyle à longueur de chaine de C1 à C5 ou un aryle consiste en ce que l'antibioti- que du groupedes macrolides polyènes ou son dérivé N-substitué est dissous ou mis en suspension dans un alccol et/ou dans un solvant organique neutre ou dans un mélange de solvants orga- niques neutres, en présence de dicyclohexycarbodiimide et/ou de hydroxybenzotriazole, l'ensemble étant mis à réagir à tem- pérature ambiante ou élevée jusqu'à 40 C, le produit est alors isolé du milieu réactionnel par des procédés connus. Comme antibiotique du groupe des macrolides polyènes, on emploie la pimaricine, la rimocidine, la nystatine, la poly- -fongine, l'amphotéricine B, la candicidine, la lévarine, 1' auréophacine. Comme dérivés N-substitués, on emploie les macrolides polyènes à substitution acétyle, N-(N,N-diméthylamino)-méthy- -lényle dit DMkAI-dérivé, N-pentène-2-dne-3-yle-2 dit NPA-dérivé, N-(1-carboalcoyloxy)-propene-l-yle-2 dit NPO-dérivé. Comme alcool qui entre en réaction avec le groupe carbo- xylique de l'antibiotique, on utilise des alcools aliphatiques ou aromatiques, correspondant à l'ester à obtenir. Comme solvants organiques neutres, on emploie le N,N-di- méthylacétamide, le N,N-diméthylformamide, la pyridine, le tétrahydrofuranne. La structure des dérivés obtenus a été prouvée par la comparaison avec l'antibiotique de départ du groupe des macro- lides polyènes ainsi que sur la base d'analyse spectroscopi- que en ultraviolet, en rayonnement lumineux visible, et en infra-rouge ainsi que sur la base de spectrométrie de masse, en technique de désorption par champ. Les spectres d'absorption dans la gamme desrayonnements lumineux visible et ultraviolet desesters obtenus et des an- tibiotiques de départ ne diffèrent qu'insensiblement par 1' intensité, tandis que la position des maxima d'absorption et la structure d'oscillation sont identiques. Ceci prouve la structure inchangée du chromophore polyène dans les déri- vés obtenus. La preuve de la liaison ester dans la molécule dérivée de l'antibiotique est la presence de la bande intense d'ab- sorption dans le spectre infra-rouge àv= 1730 cm -laes esters aliphatiques et aromatiquesj, par absence en même temps de la bande de l'ion carboxylique, caractéristique de l'antibioti- que de départ àKv= 1590 cm-. L'avantage du procédé est la possibilité d'obtention de différents types d'esters aliphatiques et aromatiques des ma- crolides polyènes. La méthode d'obtention des esters d'antibiotiques du groupe des macrolides polyènes et des dérivés N-substitués est illustrée par les exemples suivants: EXEMPLE I 1 g de nystatine [EZÉ = 800 à 304 nm], 1 g de dicyclo- 1 g e nstatne lcm -hexycarbodiimideZappelé plus loin DCCJ sont dissous dans ml de méthanol anhydre et mélangés à température de 40 C pendant 15 heures. Après ce temps, pratiquement la totalité de l'antibiotique a réagi. L'allure de la réaction est con- trôlée par chromatographie en couche mince, en système acétate d'éthyle:acide acétique:eau 4:1:17. Ensuite on évapore le méthanol sous pression réduite jusqu'à quelques ml et on pré- cipite un dépôt à l'aide d'éther éthylique. Apres purification, le produit est centrifugé, lavé successivement à l'éther éthy- lique et à l'hexane, ensuite séché sous pression réduite. On 1% obtient 0, 9 g d'ester méthylique brut de nystatine à ELcm = 650 à 304 nm. Apres purification par chromatographie sur co- lonne à l'aide de Sephadex LH 20 en système chloroforme: méthanol [5:1J, on obtient 0,8 g d'ester méthylique de mysta- tine jE1% = 720 à 304 nm7, ce qui représente 80% du rendement fin alcm théorique. EXEMPLE II 1% A 1 g de nystatine Elcm =800 à 304 nô et 1 g de DCCI 1cm on ajoute 20 ml d'alcool benzylique franchement distillé; le tout est mélangé jusqu'à obtenir une solution abandonngepen- dant une nuit. Le produit est précipité par 300 ml de mélange d'éther éthylique:hexane A: V, ensuite centrifugé, lavé suc- cessivement à l'éther éthylique et à l'hexane et séché sous pression réduite. On obtient 0,75 g d'ester brut de produit à ETm = 670 à 304 nm, que l'on purifie par chromatographie sur lcm colonne à l'aide de Sephadex LH 20 en système chloroforme: méthanol lo0:îJ. On obtient 0,65 g d'ester benzylique de nys- 1% tatine à Ecm = 760 à 304 nm, ce qui représente 60% du rende- lcm ment théorique. EXEMPLE III 0,4 g de nystatine, 0,3 g de DCCI et 0,5 g de p-nitro- -phénol sont dissous dans un mélange de 3 ml de N,N-diméthyl- -acétamide et de pyridine I:L7, le tout étant abandonné pen- dant une nuit en température de 40 C. Après précipitation à l'aide d'éther éthylique et le lavage réitéré à l'éther et 1' hexane, on obtient 0,35 g de produit brut Zlcm-= 630 à 304 nmj. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne remplie de silicagel présaturé avec de l'eau, en système chloroforme:butanol:eau Z20:20:17. On obtient 0,3 g d'ester /E1%=68 30nmeqi p-nitrophénylique de nystatine-Z% = 680 à 304 nmJ, ce qui lcm représente 65% du rendement théorique. EXEMPLE IV 0,5 g de nystatine et 0,5 g de DCCI sont dissous dans 3 ml de solution saturée dé phénol dans du N,N-diméthylacétamide. Le tout est maintenu pendant une nuit à température de 40 C. Le produit est précipité à l'aide d'éther éthylique et purifié par chromatographie sur colonne remplie de silicagel présatu- ré avec de l'eau en système chloroforme:méthanol:eau 20:10:5J. 1% On obtient 0,3 g d'ester phénylique de nystatine 'lcm = 700 à 304 nm7, ce qui représente 55% du rendement théorique. EXEMPLE V 1% =7038n 1 g de NPA-dérivé d'auréophacine à Elcm = 700 à 378 nm et 0,5 g de DCCI sont dissous dans 20 ml de mélange de métha- nol et de tétrahydrofurane j1:17, le tout étant maintenu pen- dant une nuit à température de 40 C. Ensuite on concentre le mélange sous pression réduite à quelques ml et le produit est précipité à l'aide d'éther éthylique. On obtient 0,9 g d'ester 1% méthylique de NPA-dérivé de l'auréophacine Zlcm = 500 à 378 nmj7. EXEMPLE VI 1% 0,5 g de NPA-dérivé de candicidine %lcm = 500 a 383 nm] et 0,4 g de DCCI sont dissous dans 10 ml de mélange de méthanol:tétrahydrofuranne Z/:11, le tout étant maintenu pen- dant une nuit à température de 40 C. Le mode d'isolement est le même que dans l'exemple V. On obtient 0,45 g (Eim = 4007, ce qui représente 80% du rendement théorique. EXEMPLE VII 1% 0,3 g de N-acétylpimaricine [Ecm = 110 à. 304 nm7 et 0,2 g de DCCI sont dissous dans 2 ml d'alcool benzylique fraî- chement distillé, le tout étant laissé pendant une nuit à température ambiante. Le dépôt précipité par un mélange d' éther éthylique:hexane e:17 est mis en colonne remplie de gel Sephadex LH 20 et soumis à une chromatographie en système chloroforme:méthanol C:17. On obtient 0,2 g d'ester benzyli- 1% que de N-acétylpimaricine Elcm = 1000 à 304 nm_7, ce qui représente 60% du rendement théorique. EXEMPLE VIII 1% 0,5 g de N-acétylamphotéricine B Zlcm = 1200 à 383 nm7 et 0,4 g de DCCI sont dissous dans 5 ml d'alcool benzylique, le tout étant maintenu une nuit à température ambiante. Le mo- de d'isolement est le même que dans l'exemple VII. On obtient 0,45 g d'ester benzylique de N-acétylamphotéricine B[Elm = 1200 à 383 nm7, ce qui représente 85% du rendement théorique. EXEMPLE IX 1% 0,5 g de N-acétylnystatine Zlcm = 900 à 304 nm% et 0,4 g de DCCI sont dissous dans 3 ml d'alcool benzylique fraîchement distillé, le tout étant maintenu pendant une nuit à tempéra- ture ambiante. Le mode d'isolement est le même que dans 1' exemple VII. On obtient 0,4 g d'ester benzylique de N-acétyl- -nystatine E1m = 780 à 304 nm7, ce qui représente 75% du 1cm rendement théorique. EXEMPLE X 1 g de polyfongine % 650 à 304 nm est dissous dans 1 g de polyfongine Zlcm 650 à 304 nm7 est dissous dans 1A ml de méthanol anhydre, auquel on ajoute 1 g de dicyclo- -hexycarbodiimide; on mélange le tout pendant 24 heures à température ambiante. L'allure de la réaction est contrôlée par chromatographie en couche mince en système acétate d' éthyle:acide acétique:eau L3:1:12. On ajoute ensuite 5 ml de butanol, on évapore le méthanol sous pression réduite et on précipite par l'éther éthylique un dépôt de l'ester méthylique de polyfongine. Le produit précipité est lavé environ 3 fois et séché sous pression réduite. On obtient 580 mg d'ester 1% méthylique de polyfongine lcm = 760 a 304 n, ce -ui représente environ 70% du rendement théorique; IC50 = 0,25 mcg/ml. EXEMPLE XI 1% 0,5 g de NPA-dérivé d'amphotéricine B lE1 = 1550 à 382 nm] est dissous dans 5 ml d'éthanol anhydre. On ajoute 0,5 g de DCCI et on mélange le tout pendant 24 heures à température ambiante. La réaction est contrôlée par chromatographie en couche mince en système acétate d'éthyl:acide acétique:eau [4:1:13. On ajoute ensuite 1 ml de pyridine et après 4 heures on précipite à l'éther éthylique un dépôt d'ester éthylique de NPA-dérivé d'amphotéricine B. Le dépôt etlavé deux fois à l'éther éthylique et ensuite séché sous pression réduite. On obtient 0,4g d'ester éthylique de NPA-dérivé d'amphotéricine B, IC50 = 0,05 mcg/ml, ce qui représente près de 80% du ren- dement théorique Ecm = 1260 à 382 neg. Le dépôt de l'ester éthylique de NPA-dérivé d'amphotéri- cine N est dissous en système chloroforme:méthanol:eau Z/00: :1J7 et mis en colonne de Sephadex LH 20. On extrait de la 1% colonne 250 mg d'ester à Ecm = 1400. lcm EXEMPLE XII 1% 0,5 g de NPA-dérivé de nystatine Elcm = 850 est dissous dans 100 ml d'éthanol; on ajoute 0,4 g de DCCI et on main- tient le tout 24 heures à température ambiante. Le produit obtenu d'ester éthylique de NPA-dérivé de nystatine est préci- pité à l'aide d'éther éthylique, puis lavé deux fois à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient 0,5 g d' 1% ester éthylique de NPA-dérivé de nystatine [Elcm = 5007. IC50= 0,5 mcg/ml. EXEMPLE XIII mg de NPA-dérivé d'amphotéricine B m =1% 1560 à lcm 382 nm] sont dissous dans 20 ml de butanol et on ajoute 100 mg de DCCI, le tout étant maintenu pendant 24 heures à tempé- rature de 36 C. La réaction est contrôlée par chromatographie en couche mince en système acétate d'éthyl:acide acétique:eau /4:1:17. Après achèvement de la réaction, on précipite à 1' aide d'éther éthylique un dépôt qui est lavé deux fois à 1' éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient 85 mg d'ester butylique de NPA-dérivé d'amphotéricine B -Elcm = 1000], ce qui représente 80% du rendement théorique. EXEMPLE XIV 0,4 g de NPA-dérivé de pimaricine lcm = 900 à 304 nm7 est dissous dans 20 ml de méthanol anhydre. On ajoute 100 mg de DCCI. Après 20 heures de réaction à température ambiante, on contrôle l'allure de la réaction par chromatographie en couche mince Ipratiquement la totalité du NP-dérivé a réagi7. On précipite un dépôt à l'aide d'éther éthylique. Le dépôt est lavé deux fois à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient 14 mg d'ester méthylique de NPA-dérivé de 1% pimaricine Zlcm = 600. IC50 = 5 mcg/ml/. pimarcinelcm 5 EXEMPLE XV 1% g de candicidine Zlcm = 6007 sont dissous dans 1 ml de pyridine. On ajoute 50 mg de dicyclohexylcarbodiimide ainsi que 50 mg de hexaméthylbenzotriazole. Après 1 heure de mélange à température de 40 C, on ajoute 3 ml de méthanol, puis le tout est maintenu pendant 24 heures à température ambiante. Le produit de la réaction est précipité à l'éther éthylique, en- suite lavé deux fois à l'éther éthylique et séché sous pres- sion réduite. On obtient 35 mg d'ester méthylique de candici- dine % 550 . IC50 = 0,001 mcg/ml. dielcm 5 EXEMPLE XVI 1 A 50 g de polyfongine Ecm = 6507, on ajoute 1 ml d'étha- nol anisique ainsi que 50 mg de DCCI. La réaction dure 30 heu- res à température de 40 C. L'allure de la réaction est contrô-- lée par chromatographie en couche mince en système chloroforme: méthanol:eau /100:25:3]. Après la fin de la réaction, le pro- duit est précipité à l'aide d'éther éthylique, puis lavé deux fois à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On /1% = 650.1 obtient 30 mg d'ester anisique de polyfongine lcm 650. IC50 = 04 mcg/ml. Le rendement est de 65%. 1050 = 0,4 mcg/ml. Le rendement est de 65%. REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention d'esters d'antibiotiques du grou- pe des macrolides polyènes et de leurs dérivés N-substitués de formule générale: O II R - C -O-R1 (1) dans laquelle R représente un reste d'antibiotique ou son dé- rivé N-substitué et R1 un alcoyle à chaîne en C1 à C5, ou un aryle, caractérisé en ce que l'antibiotique du groupe des ma- crolides polyènes ou son dérivé N-substitué est mis en solu- tion ou en suspension dans un alcool et/ou dans un solvant or- ganique neutre ou dans un mélange de solvants organiques neu- tres, en présence de dicyclohexycarbodiimide et/ou du hydroxy- -benzotriazole, le tout étant mis en réaction à température ambiante ou élevée jusqu'à 40 C, le produit obtenu étant ensui- te isolé du milieu réactionnel par des procédés connus. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en tant qu'antibiotiquedu groupe des macrolydes polyènes on emploie la pimaricine, la rimocidine, la nystatine, la polyfongine, l'amphotéricine B, la candicidine, la lévorine, et l'auréophacine. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en tant que dérivé N-substitué on emploie des macrolides polyènes à substitution acétyle N-fN'N'-diméthylaminQ7méthyl- -ényle, N-pentène-2-one-3-yle-2, N-fl-carboalcoxy7propène-1- yle-2. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en tant qu'alcool qui-entre en réaction avec le groupe car- boxylique de l'antibiotique, on emploie des alcools aliphati- ques, correspondant à l'ester à obtenir. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en tant que solvants organiques neutres en emploie le N,N- diméthylacétamide, le N,N-diméthylformamide, la pyridine, le tétrahydrofuranne.