i 2118953 10 La présente invention concerne des dérivés de l'acide cjcLopenténylheptanoîque et, plus particulièrement, l'acide / (3RS hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoîque, ses énantiomères lévogyre et dextrogyre et les esters d'alkyle correspondants, susceptibles d'applications pharmaceutiques, en particulier comme agents antiulcérogènes, répondant à la formule générais : 0 (ch2)6coor (I) dans laquelle r représente l'hydrogène ou un radical alkyle en et la ligne ondulée désigne 1 ' isomère (r) ou (s). ^ Les radicaux alkyle sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et leurs isomères à chaîne ramifiée. Les acides litres de formule I sont des solides cristallisés blancs. Les esters méthyliques sont des huiles. Les acides 2q libres sont très solubles dans l'éther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, les alcools tels que l'éthanol, les alcanones tels que l'acétone, et insolubles dans l'eau et le benzène. Les esters méthyliques ont des solubilités semblables à celles des acides libres, sauf qu'ils sont solubles également dans le benzène. Le tableau suivant donne les maxima d'absorption 25 dans l'infrarouge, déterminés en solution chloroformique, pour deux composés caractéristiques de l'invention, D'autres données physiques comprenant les points de fusion, rotation optique et maxima d'absorption dans l'ultraviolet sont données dans le chapitre concernant la préparation de composés particuliers. Composé Maxima 30 Acide / (3R hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 2,93, 3,39, 5,82 oxo-5 cyclopentfene-1 yl 1-1 heptanoîque et 6,17 Acide / (3S hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 2,93, 3,39, 5,82 oxo-5 cyclopentène-1 yl /-7 heptanoîque et 6,17 ^u On peut préparer les composés de formule I sous des 35 formes appropriées pour l'utilisation médicinale par divers procédés couramment utilisés dans la préparation de médicaments. Les fermes caractéristiques que l'on peut utiliser sont les tablettes, capsules, suspensions, et solutions ainsi que d'autres formes couramment employées, en particulier pour 71 45762 2 2118953 l'administration orale ou parentérale ; ces formes peuvent consister en le composé de formule I et des véhicules et excipients normalement utilisés pour les préparations pharmaceutiques. Les excipients et véhicules appropriés pour la préparation de ces médicaments comprennent:les sucres, td.s que lactose, 5 saccharose ou sorbitol^ des amidons, tels que amidon de maïs ou amidon de pomme de terre; les dérivés de cellulose, tels que carboxyméthylcellulose de sodium, éthylcellulose, méthylcellulose, acétophtalate de cellulose; la gélatine, le talc, le phosphate disodique, les phosphatés de calcium tels que phosphate dicalcique ou tricalcique, le sulfate de sodium, le 10 sulfate de calcium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme arabique, l'alcool polyvinylique, l'acide stéarique, les stéatatfts alcalino-terreux tels que stéarate de magnésium, les huiles végétales telles qu'huile d'arachide, huile de graine de coton, huile de sésame et huile d'olive, huile de maïs ou huile de théobroma, la gélose, l'acide alginique, l'alcool benzylique, 15 l'eau salée isotonique, la solution tampon au phosphate, l'eau, ainsi que d'autres charges, liants, désagrégeants, lubrifiants et bases compatibles non toxiques couramment utilisés dans les formulations pharmaceutiques. On donne ci-après trois exemples de compositions caractéristiques des deux formes pharmaceutiques choisies et leur préparation. 20 Le premier exemple représente l'eau fournissant 1000 tablettes contenant 100 mg d'ingrédient actif par tablette. Tablettes à 100 mg : Composition caractéristique Constituant Quantité (g) Un des composés de formule I, par exemple 25 acide / (3S hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 100 oxo-5 cjd.opentène-1 yl_/-7 heptanoîque Charge, par exemple sulfate de calcium dihydraté 500 - 560 (375 à 425 g) et amidon de maïs (125 - 135 g) 2q Liant, par exemple polyvinylpyrrolidone) 15 - 25 Lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium 1-5 Exemple de préparation des tablettes On mélange vigoureusement le composé de formule I, l'amidon de mats, la polyvinylpyrrolidone et le sulfate de calcium dihydraté 35 et on broie bien au tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. On humecte ensuite le mélange avec 100 ml d'eau à une température de 16-26°C et on mélange bien et on broie ensuite à travers un tamis de 10,2 cm, on 1'étend sur une plaque et on sèche à 50-60°C pendant 8 h et ensuite on sèche à l'air pendant 71 45762 3 2118953 une nuit. Le produit granulé séché est ensuite broyé en utilisant un tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On ajoute ensuite au mélange dans le mélangeur 1 g de stéarate de magnésium et ensuite on mélange vigoureusement, on presse en tabletces de taille appropriée et on dose à nouveau en utilisant 5 les proportions illustrées ci-dessus, on obtient 1000 tablettes de 100 mg du médicament désiré comprenant le composé désiré de formule I. Le deuxième exemple présente un lot de 1000 tablettes contenant 100 mg d'ingrédient actif par tablette, Iafclfettes à 100 mg : composition caractéristique 10 Constituant Quantité (g) Un des composés de formule I, par exemple acide / (3S hydroxy-3 octyne-1 yl)~2 hydroxy-3 100 oxo-5 cyclopsntène-i yl /-7 heptanoîque 15 Charge, par exemple lactose pour compression 225 - 275 directe Liant, par exemple cellulose microcristal.line 225 - 275 Lubrifiant, par exemple huile de grain de coton 5-10 hydrogénée 20 Exemple de préparation de tablettes On mélange vigoureusement le composé de formule I, le lactose pour compression directe et la cellulose microcristalline dans un mélangeur et ens-ûlte on ajoute l'huile de coton hydrogénée et on mélange à nouveau. On presse ensuite en comprimés de taille appropriée et on dose à nouveau. 25 En utilisant les proportions illustrées ci-dessus, on obtient 1000 comprimés à 100 mg du médicament désiré constitué par le composé désiré de formule I. Exemple de préparation d'ampoules Cet exemple présente un échantillon fournissant 1000 ampoules contenant 50 mg d ingrédient actif par ml. On dissout 250 g décide / (3S hydroxy-3 30 octyne-i yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoîque dans 250 ml d'alcool benzylique en chauffant et on ajoute ensuite 2S5 1 de propylèneglycol et 5 1 de polyéthylèneglycol. Cn filtre la solution de membrane appropriée et on en remplit des ampoules de 5 ml. On scelle les ampoules et on stérilise pendant environ jO mn à la vapeur, 35 Préparation de solutions Ûn peut préparer des solutions en dissolvant la quantité appropriée de .'un des composés de formule I dans un liquide pharmaceutiquement acceptable dans lequel le composé est soluble, par exemple l'huile de coton. 71 45762 4 2118953 Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier, ils sont intéressants à cause de leur forte activité antiulcérogène. Celle— z± est mise en évidence par leur aptitude 5 à inhiber l'ulcération, décrite par Shay et Coll., dans Gastroenterology, 5_ p. 43, (1945), observée chez les rats soumis au jeun avec ligature du pylor. Dans cet essai, on utilise des rats Charles River mâles pesant 200 à 250 g et on les fait jeûner pendant 72 h avant la ligature. Immédiatement après ligature, on administre à chaque rat d'un groupe de six la dose indiquée 10 du composé dissous ou en suspension dans 1,0 ml d'acide chlorhydrique à pH 2,0 par voie intragastrique. On' utilise normalement une dose initiale de 50 mg par kg du poids du corps. Un groupe analogue de six animaux auxquels on administre,de manière identique et concurremment, l'acide seul sert de groupe témoin. Exactement 19 h après, on prélève les estomacs des animaux survivants 15 et on les examine au grossissement cinq fois. On compte le nombre d'ulcères dans une portion ne sécrétant pas de chaque estomac dans quatre groupes selon la taille, c'est-à-dire moins de 2 mm, 2 à 4 mm, 4 à 8 mm, et plus de 8 mm. On donne ensuite à chaque rat une note z qui est une moyenne pondérée des logarithmes des comptages d'ulcère dans les différents groupes de taille 20 déterminés par une formule trouvée sensiblement optimale par analyse de fonction discriminante comme suit : z » 20,00 log (Nx + 1) 4- 0,22 log (N2 + 1) + 46,76 log (N3 + 1) + 6,11 log (N4 + 1) dans laquelle N^, Nj, et sont les comptages d'ulcères observés dans les 25 groupes de taille croissante. Comme les études à long terme sur environ 400 animaux montrent que la valeur moyenne de z pour les témoins est de 96,2, avec une erreur standard de 18,97 par groupe de 6, une diminution de la moyenne de z pour un groupe d'essai donné par rapport au témoin de 37,5 ou plus est significative (P^0,05) ; un composé produisant cette dfaiinution est donc 30 considéré comme ulcérogène. On notera en outre que, bien que les composés de l'invention soient des agents antiulcérogènes, ils ne possèdent pas d'activité anticholinergique, propriétés généralement associées avec plusieurs des agents antiulcérogènes couramment utilisés. 35 Les composés de formule 1 ont 71 45762 5 2118953 La dose journalière des composés dépend de divers facteurs, par exemple le composé particulier utilisé, ainsi que l'état pour lequel le composé est administré et la réponse individuelle des patients. Les doses caractéristiques pour l'utilisation comme agent antiulcérogène sont comprises 5 entre 2 et 10 mg/kg par voie orale. On prépare avantageusement les composés de frmule I par condensation de l'acide oxo-9 décanoîque avec l'oxalate de diméthyle en présence de tertiobutylate, pour obtenir l'acide (trioxo-2,3,5 méthoxalyl-4 cyclopenty])-7 heptanoîque. La coupure de la fonction méthoxalyle s'effectue avantageusement 10 par chauffage avec un acide inorganique par exemple 1 ' acide chlorhydrique ce qui donne le composé tricéto qui, par réduction ultérieure en position 3 avec un catalyseur au palladium en milieu neutre, tel que l'alcool isopropylique aqueux, donne l'acide (dioxo-2,5 hydroxy-3 cyclopentyl)-7 heptanoîque. Par mise en contact de cet acide avec le diméthoxy-2,2 propane et l'acide 15 chlorhydrique méthanolique, on obtient le (méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclo-pentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle, et le traitement ultérieur avec la N,N-diisopropyléthylamine et l'éther chlorométhyl-méthylique donne le fciéthoxy-2 méthoxyméthoxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl) heptanoate de méthyle, La saponification de cet ester avec l'hydroxyde de sodium suivie d'acidification du sel 20 de sodium résultant donne l'acide méthoxy-2 méthoxyméthoxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoîque libre. La réaction utlérieure de ce composé avec le bromure de (tétrahydropyrannyl-2 ' ) oxy-3 octyne-1 yl magnésium suivie de décomposition du produit d'addition de Grignard donne l'acide / hydroxy-5 (tétrahydropyranryl-2' oxy-3 octyne-1 yl)-5 méthoxyméthoxy-4 méthoxy-2 25 cyclopentène-1 yl_/-7 heptanoîque. On coupe les fonctions éther par réaction avec un acide et on obtient ainsi l'acide / (hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cjd.opentène-1 yl_/-7 heptanoîque. On prépare les énantiomères dextrogyre et lévogyre en utilisant comme réactif de Grignard le bromure de (3R) ou (3S) tétrahydropyrannyl-2' oxy-3 octyne-1 yl magnésium. 30 On peut également préparer les composés de l'invention plus directement par saponification du $néthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle avec l'hydroxyde de sodium, puis acLdiftraticn pour obtenir l'acide (jnéthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoîque. La réaction ultérieure au reflux avec le réactif de Grignard précédemment mentionné et 35 la décompcsition du produit de la réaction de Grignard donnent l'acide / (hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoîque, De même, lorsque l'on fait réagir le (méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyleintermédiaire avec le chlorure d'acétoxy-3p 71 45762 6 2118953 androstadiène-5,7 carbonylate-17 puis on hydrolyse et on fait réagir avec le réactif de Grignard ci-dessus mentionné, on obtient l'acide / (hydroxy-3 octyne-1 yl)~2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoîque optiquement actif. 5 Les esters d'alkyle de l'acide ci-dessus sont avantageusement préparés par mise en contact de l'acide avec un agent d'alkylation approprié. Cette réaction est illustrée par le traitement de l'acide / (hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoîque avec le diazométhane qui donne l'acide / (hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 10 ylj~7 heptanoate de méthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les quantités sont en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 15 A une solution de 56,5 parties de potassium métallique dans 936 parties d'alcool tertiobutylique, on ajoute successivement 102 parties d'oxalate de diméth'yle et une solution de 54 parties d'acide oxo-9 décanoîque dans 156 parties d'alcool tertiobutylique. On effectue l'addition en environ 40 mn, tandis que l'on chauffe le mélange à la température du reflux en 20 atmosphère d'azote, A la fin de la période d'addition, on poursuit le chauffage pendant encore environ 90 mn et on refroidit le mélange réactionnel et on filtre sous atmosphère d'azote. On ajoute le gâteau de filtration à une solution d'acide chlorhydrique filtrée et on extrait ce mélange par le chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on lave à l'eau, on sèche 25 sur sulfate anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite. Par recristallisation du résidu résultant dans l'éther, on obtient l'acide (trioxo-2,3,5 méthoxalyl-4 cyclopentyl)-7 heptanoîque, F. environ 127-129°C. EXEMPLE 2 On distille lentement, en atmosphère d'azote pendant environ 2 h, 30 un mélange contenant 50 parties d'acide (trioxo-2,3,5 méthoxalyl-4 cyclo-pentyl)-7 heptanoîque et 2.880 parties en volume d'acide chlorhydrique 2N, puis on refroidit et on décolore par le charbon activé. On concentre à siccité sous pression réduite le filtrat ainsi obtenu et on extrait le résidu résultant par l'acétate d'éthyle* On lave la solution organique 35 plusieurs fois par le chlorure de sodium aqueux saturé, puis par l'eau et enfin on sèche le sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Par recristallisation du résidu résultait dans l'eau, on obtient l'acide (trioxo-2,3,5 cyclopentyl)-7 heptanoîque, F. environ 102-1048C. 71 45762 7 2118953 EXEMPLE 3 A une solution de 2 parties d'acide (trioxo-2,3,5 cyclopentyl)-7 heptanoîque dans 50 parties d'alcool isopropylique aqueux à 70 on ajoute 0,2 partie de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon et on agite le mélange 5 réactionnel résultant avec l'hydrogène sous pression atmosphérique à la température ambiante jusqu'à l'absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on distille le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit brut. Par recristallisation dans l'eau, on obtient l'acide (dioxo-2,5 hydroxy-3 cyc,lopentyl)=7 heptanoi'que 10 pur, F. environ 127-129°C. EXEMPLE 4 A un mélange de 1000 parties en volume d'acide chlorhydrique méthanolique à 1 % dans 50 parties en volume de diméthoxy-2,2 propane, on ajoute 10 parties d'acide (dioxo-2,5 hydroxy-3 cyclopentyl)-7 heptanoïqué et on 15 conserve le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant environ 20 h. A la fin de cette durée, on alcalinise le mélange par addition d'un excès de triéthylamine, puis on concentre partiellement par distillation sous pression réduite. On ajoute du méthanol au résidu et on concentre alors le mélange presque jusqu'à siccité. On dilue le résidu résultant par le 20 chloroforme et on lave cette solution par l'eau, on'sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite. Par recristallisation du résidu résultant dans l'éther, on obtient le (méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle, F. environ 85-88°C. On concentre à siccité le filtrat provenant de la recristallisation 25 dans l'éther ci-dessus mentionnée et on dissout le résidu résultant, contenant du (méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoate de^méthyle, dans 24,5 parties d'éther et on ajoute 3,5 parties de diméthoxy-2,2 propane puis 4 parties en volume de méthanol contenant 0,56 parties d'acide chlorhydrique. On conserve le mélange réactionnel résultant à 0-5°C pendant environ 72 h 30 et on recueille par filtration la substance cristallisée qui se sépare et on sèche pour obtenir encore du (piéthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle. EXEMPLE 5 A une solution de 2,8 parties de Gnéthoxy~2 hydroxy-4 oxo-5 cyclo-35 pentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle dans 105,6 parties de benzène anhydre, on ajoute 5^87 parties de N,N~diisopropyléthylamine et 0,9 partie d'éther chlorométhyl-méthylique. On laisse reposer le mélange réactionnel résultant 71 45762 8 2118953 à la température ambiante pendant environ 7 h ets à la fin de cette durée, on ajoute encore 0,9 partie d'éther chlorométhyl-méthylique. On conserve ce mélange à température ambiante pendant environ 16 h et on ajoute encore 0,9 partie d'éther chlorométhyl-méthylique. Après avoir laissé reposer le 5 mélange à la température ambiante pendant encore 24 h, on ajoute 8,8 parties de triéthylamine et on conserve le mélange à la température ambiante pendant environ 15 mn, puis on dilue par l'eau. On sépare les couches et on lave la solution organique parl'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite, pour obtenir le (méthoxy-2 méthoxy-10 méthoxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle, caractérisé par des maxima d'absorption dans l'infrarouge, en solution dans le chloroforme, à environ 3,35 ^u, 5,99 ^u, 7,18 ^u, 6,8 j\i et 7,65 ^u. EXEMPLE 6 A une solution de 3,23 parties de (méthoxy-2 méthoxyméthoxy-4 oxo-5 15 cyclopentène-1 yl)-7 heptaonate de méthyle dans 146,4 parties de méthanol, on ajoute 104 parties en volume d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N et on conserve ce mélange réactionnel à 0-5°C pendant environ 7 jours. A la fin de cette durée, on élimine la majeure partie diméthanol par distillation sous pression réduite et on dilue par l'eau le mélange résultant, puis on 20 extrait par un mélange benzène-éther. On refroidit la couche aqueuse à 0-5°C et on acidifie par l'acide chlorhydrique aqueux dilué froid. On extrait le mélange acide résultant par l'acétatecféthyle froid et on sépare les couches. On lave la couche organique à lfeau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite. 25 On dissout le résidu ainsi obtenu dans le benzène et on lave la solution organique avec plusieurs portions d'acétate de sodium aqueux dilué. On sépare la couche organique, on la lave â l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans le benzène, puis on lave successivement par l'acétate de sodium aqueux 30 dilué et par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir l'acide (méthoxy-2 méthoxyméthoxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)~7 heptanoîque, caractérisé par des maxima d'absorption dans l'infrarouge, en solution chloroformique, à environ 3,35 yU, 5,68 j\i, 6,1 yU, 6,3 yU et 9,7 ^u. 35 EXEMPLE 7 A une solution de 3 parties de (3R3)-octyne-1 ol-3 dans 53 parties de benzène, on ajoute 29,7 parties de dihydropyrannp et 0,15 parties de p-toluènesulfonique. La réaction intialement exothermique est contrôlée par 71 k5762 9 2118953 refroidissement au bain de glace et on maintient ainsi la température à environ 23°C. On laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant environ 5 h, puis on dilue par le benzène, on lave successivement par l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et par l'eau, 5 on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir sous forme d'un liquide incolore, le((3RS)-octyne-1 yl-3 oxy)-2 tétrahydropyranne, caractérisé par des maxima d'absorption dans l'infrarouge, en solution chloroformique, à environ 3,01 ^u, 3,38 ju, 3,48 ^u, 6,58 yu, 6,63 jU, 6,80 ^u, 890 ^u, 9,30 ^u, 9,63 ^u, 9,80 ^u et 10,21 jU. 10 EXEMPLE 8 On laisse reposer à la température ambiante pendant environ 24 h un mélange contenant 1 partie d'acide acétoxy-3P androstène-5 carioxylique-17 et 5 parties de chlorure de thiônyle et, à la fin de cette durée de réaction, on évapore le mélange à siccité sous pression réduite. On dissout' le résidu 15 résultant dans le benzène et on évapore la solution benzénique à siccité sous pression réduite. On répète cette opération à plusieurs reprises pour élininer la totalité du chlorure de thionyle en excès. De cette manière, on obtient le chlorure d'acétoxy-3p androstène-5 carbonyle-17. On chauffe au reflux pendant environ 1 h un mélange contenant 10,6 20 parties du chlorure d'acétoxy-3P androstène-5 carbonyle-17 ci-dessus mentionné, 3,5 parties de (3RS) octyne-1 ol-3 et 176 parties de benzène. On poursuit le reflux après addition de 2,24 parties de pyridine dissoutes dans 88 parties de benzène. Après un temps de reflux supplémentaire de 2 h, on refro idit le mélange réactionnel et on filtre, et on évapore le filtrat à siccité par 25 distillation sous pression réduite. On extrait le résidu résultant dans l'hexane, et on filtre cette solution puis on la maintient à -20°C pendant environ 16 h. On recueille par filtration le précipité cristallisé qui se forme, on lave sur filtre à l'hexane, ensuite on purifie par recristallisation dans l'hexane et on obtient des cristaux blancs d'acétoxy-3P androstène-5 carboxylate-17 30 de (3R)-octyne-l yle-3, F. environ 116-116,5°G, rotation optique dans le chloroforme -5°. EXEMPLE 9 On prépare le chlorure d'acétoxy-3p androstadiène-5,17 carbonyle-17 à partir de l'acide acétoxy-3P androstadiène-5,16 carboxylique-17 et du 35 chlorure de thionyle par le procédé décrit à l'exemple 8. On chauffe au reflux pendant environ 4 h un mélange consistant en 10,6 parties de chlorure d'acétoxy-3P androstadiène-5,16 carbonyle-17, 3,5 parties de (3RS)-octyne-1 ol-3 et 2,24 parties de pyridine dissoute dans 176 parties 71 k5762 10 2118953 de benzène, puis on refroidit et on filtre, et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On extrait le résidu résultant dans l'hexane et on filtre cette solution organique, ensuite on la maintient à -20°C pendant environ 16 h. On recueille par filtration le précipité résultant, on le purifie par recristallisation d'abord dans l'hexane puis dans le méthanol pour obtenir des cristaux blancs d'acétoxy-3P androstadiène-5,16 carboiy late-17 de (3S)-octyne-1 yl&-3, F. environ 124-125°C, rotation optique dans le chloroforme -67°. On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 6 h un mélange de 34 parties d'acétoxy-3P androstadiène-5,16 carboxylate-17 de (3S)-octyne-l yle-3, 300 parties en volume d'hydroxyde de potassium aqueux à 10 7» et 240 parties de méthanol, puis on agite à la température ambiante pendant environ 16 h. On dilue ce mélange par l'eau puis on extrait par le pentane pour obtenir une solution organique que l'on évapore à siccité sous pression réduite : on obtient le (3S)-octyne-l ol-3, rotation optique dans l'éther -21,5°. EXEMPLE 10 On maintient à la température ambiante pendant environ 5 _h un mélange de 7,5 parties de (3S)-octyne-1 ol-3, 6,7 parties de dihydropyranne et 0,1 partie d'acide p-toluènesulfonique, puis on dilue par l'éther, on lave par le carbonate de potassium aqueux dilué, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir le (3S -octyne-1 yl-3 oxy)-2 tétrahydropyranne, rotationcptique dans l'éther -44°, EXEMPLE 11 Si l'on hydrolyse une quantité équivalente de p-acétoxyandrostène-5 carboxylate-17 de 3R-octyne-l yle-3 en suivant le procédé de l'exemple 9, on obtient le (3R)-octyne-l ol-3s rotation optique +21,1° dans l'éther. EXEMPLE 12 En utilisant une quantité équivalente de (3R) octyne-1 ol-3 dans le procédé de l'exemple 10, on obtient le (3R—octyne-1 yl-3 oxy)-2 tétrahydropyranne, rotation optique dans l'éther +50,5°. EXEMPLE 13 A une solution agitée de 150 parties de (3R-octyne-l yl-3 oxy)-2 tétrahydropyranne dans environ 1.954 parties de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 283 parties en volume d'une solution éthérée de bromure dlâthylmagnésium 3N en maintenant la température de la solution au-dessous de 30°C. On continue à agiter pendant encore 1 h 30, après quoi 71 45762 11 2118953 on ajoute 31,5 parties d'acide (méthoxy-2 méthoxyméthoxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-? heptanoîque dans environ 710 parties de tétrahydrofuranne anhydres en 10 mn, à la solution agitée. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 16 h. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique dilué et 5 on distille le tétrahydrofuranne en maintenant la température au-dessous de 40eC pour réduire le volume de la solution à environ 1/3 de son volume initial. On ajoute du benzène puis on sépare la couche organique et on la lave à l'eau. On évapore le solvant et on obtient l'acide / hydroxy-5 (3R -tétrahydropyranne-y 1-2' cxd-3 octyne-1 yl)-5 méthoxyméthoxy-4 méthoxy-2 cyclopentène-1 yl/-7 hepta-10 noîque sous forme d'un résidu huileux. On dissout cette huile brute dans 4400 parties d'acétone, 1600 parties d'eau et 71 parties d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe.au reflux pendant 20 h. On élimine l'acétone sous pression réduite et, ensuite, on extrait la solution aqueuse par un mélange benzène-éther 1:1, On extrait la 15 solution benzénique par une solution à 5 % de carbonate de potassium et on acidifie la solution de carbonate de potassium et on extrait par un mélange benzène-éther que l'on sèche puis on élimine le solvant. On effectue la chromatographie d'une huile résultante sur acide silicique pour obtenir une substance cristallisée que l'on triture avec un mélange benzène-éther et 20 on recriitaj^lise ensuite dans l'éther. Le produit, résultant est l'acide / (3R~hydroxy~3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl/-7 heptanoîque, rotation optique, en solution dans le chloroforme, +14,6°, F. environ 82,5-84cC. EXEMPLE 14 25 En utilisant une quantité équivalente de (3S-octyne-l yl-3 oxy)-2 tétrahydropyranne dans le procédé de l'exemple 13, on obtient l'acide / (3S-hydroxy-3 octyne-1 yl)~2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 1-1 heptanoîque, rotation optique, dans le chloroforme, -16,5°, F. environ 83-84°C. EXEMPLE 15 30 A une solution de 5 parties de (méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopen tène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle dans 120 parties de méthanol, on ajoute 185 parties d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N et on maintient le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant environ 24 h, puis on élimine le solvant organique par distillation sous pression réduite. On 35 extrait le mélange résiduel par le benzène et on sépare la couche aqueuse, on acidifie par l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait par le chloroforme, 71 45762 12 2118953 On sépare la couche aqueuse résiduelle, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium anhydre la solution dans l'acétate d'éthyle ainsi obtenue, puis on concentre à siccité et on purifie le résidu résultant par recristallisation dans l'acétone pour obtenir l'acide (méthoxy-2 hydroxy-4 5 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoîque, F. environ 113,5-117°C. EXEMPLE 16 A 140 parties de (3R-octyne-l yl-3 oxy)-2 tétrahydropyranne dissoutes dans 493 parties de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 180 parties en volume de solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 3N en 45 mn en 10 ne laissant pas la température s'élever au-dessus de 30°C. Lorsque l'addition est terminée, on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 45 mn. On ajoute ensuite goutte à goutte 15,4 parties d'acide (méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoîque dans 1;332 parties de tétrahydrofuranne anhydre en 45 mn et on chauffe le mélange résultant au reflux 15 pendant 4 h 30. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace et on acidifigppar l'acide chlorhydrique dilué et on élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On dilue le résidu résultant par l'éther éthylique et on le conserve à environ 5°C pendant environ 2 h. On sépare ensuite les couches aqueuse et organique et on extrait la couche organique par le carbonate 20 de potassium dilué. On acidifie les extraits, on lave à l'eau et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans 119 parties d'acétone et on ajoute 6,3 parties de méthanol et 15 parties en volume d'acide chlorhydrique IN. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 h et, ensuite, on chauffe au reflux pendant 1 h. On sépare l'acétone sous pression 25 réduite jusqu'à environ 1/4 du volume initial de la solution et on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle pour former deux couches. On sépare ces couches et on lave la couche organique par l'eau, on sèche, on élimine le solvant et on obtient ainsi l'acide / (3R-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 ylJ-7 heptanoîque qui est identique au produit de l'exemple 13. 30 De manière semblable, en utilisant une quantité âjuivalente de (3S-octyne-l yl-3 oxy)-2 tétrahydropyranne dans le procédé du paragraphe précédent, on obtient l'acide / (3S-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl_/-7 heptanoîque qui est identique au produit de l'exemple 14. EXEMPLE 17 35 A une solution de 83 parties de chlorure d'acétoxy-3P androstadiène-5,16 carbonyle-17 et 54. parties de (méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoate de méthyle, dans 528 parties de benzène, on ajoute 20 parties de pyridine et on chauffe la solution au reflux pendant 5 h, ensuite on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. 71 45762 13 2118953 On traite le résidu résultant avec 245 parties de pyridine et 50 parties d'eau et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 1 h. Après refroidissement, on dilue le mélange avec environ 715 parties d'éther, on lave par le carbonate de potassium dilué froid, on sèche sur sulfate de 5 sodium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le méthanol et on refroidit le mélange au bain de glace. On recristallise ensuite le précipité formé dans le méthanol pour obtenir l'acétoxy-3P androstadiène-5,16 carboxylate-17 de / (méthoxycarbonyl-6 hexyl)-l mâhoxy-2 oxo-5 cyclopentène-1 yle-4_7 pur, F. environ 159,5-160,5°C, rotation optique, dans le chloroforme, 10 -80°. EXEMPLE 18 A 1,0 partie d'acide / (3S-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl_7-7 heptonaoîque dissous dans le méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée à 5 % de diazométhane jusqu'à ce qu'il y 15 ait un léger excès de diazométhane. On décèle cet excès lorsque la solution présente une couleur jaune persistante. On évapore ensuite la solution à siccité sous atmosphère d'azote pour obtenir l'acide / (3S-hydroxy-3 octyne.-l yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoate de méthyle, ayant un maximum d'absorption dans l'ultraviolet à environ 270 m^u, avec un coefficient 20 d'extinction de 21.000. En utilisant une quantité équivalente d'acide / (3R-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl_7-7 heptanoîque et en répétant le procédé indiqué ci-dessus, on obtient le / (3R-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoate de méthyle, sous forme d'une 25 huile ayant un maximum d'absorption dans l'ultraviolet à environ 270 m^u avec un coefficient dtextinction de 21.000, EXEMPLE 19 En utilisant une quantité équivalente de diazoéthane et d'éthanol dans le procédé de l'exemple 18, on obtient le / (3S-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 30 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl_7-7 heptanoate d'éthyle, ayant un maximum d'absorption dans l'ultraviolet à environ 270 m^u avec un coefficient d'extinction de 21.000. De manière semblable, en utilisant une quantité équivalente de diazo-hexane et d'hexanol dans le procédé de l'exemple 18, on obtient le /~(3S-35 hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl 7-7 heptanoate d'hexyle, ayant un maximum d'absorption dans l'ultraviolet à environ 270 m^u avec un coefficient d'extinction de 21.000, 71 45762 14 2118953 Lorsque l'on effectue la réaction d'estérification décrite dans les deux paragraphes ci-dessusen remplaçant l'isomère QS) par une quantité équi\aLente de l'isomère (3R), on obtient le / (3R-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl /-7 heptanoate d'éthyle ayant un maximum d'absorption dans 1'ultraviolet à environ 270 nyu avec un coefficient d'extinction de 21.000 et le / (3R~hydroxy~3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 ylJ-7 heptanoate d'hexyle ayant un maximum d'absorption dans l'ultraviolet à environ 270 nyu avec un coefficient d'extinction de 21.000s respectivement. 71 45762 2118953 REVENDICATIONS 10 1. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antiulcérogènes, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de l'acide / hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl_7-7 heptanoîque de formule générale : ,(ch2)6coor / HO C.H=C-C-(CH2)4CH3 oh dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^ et la ligne ondulée désigne l'isomère (R) ou (S). 15 2. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en acide / (3R-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl)-7 heptanoîque dextrogyre. 3. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en acide / (3S-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 20 cyclopentène-1 yl?-7 heptanaoîque lévogyre, 4. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en acide / (3R-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 çyclopentène-1 yl /-7 heptanoate de méthyle dextrogyre. 5. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce 25 qu'ils consistent en acide / (3S-hydroxy-3 octyne-1 yl)-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentène-1 yl_7**7-lévogyre. 6. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un support 30 pharmaceutiquement acceptable. 7. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles consistent notamment en tablettes, capsules, suspensions, et solutions, en particulier, pour l'administration orale ou parentérale.