-1- 2034466 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'alcool phényl-éthylique qui possèdent une activité anti-inflammatoire. Elle concerne aussi des méthodes pour préparer de tels produits, ainsi que les compositions pharmaceutiques en conte-5 nant. La présente invention fournit des dérivés.de l'alcool phényléthylique répondant à la formule générale I, dans laquelle 12 3 4- E ^ H , r et S , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène oijûn radical alcoyle à 10 chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4- atomes de carbone; Ar représente un groupe phényle pouvant être substitué pair un ou plusieurs radicaux trifluorométhyle, hydroxy, méthoxy, ou mé-thyle, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène . 15 ^ E5 2 3 20 fj C - C - OH Ar - 00 - 1 // VU '2 '4 (I) S R 6 5 L'invention inclut toutes les formes optiquement actives et les mélanges racémiques des composés qui possèdent un atome de carbone asymétrique, c'est-à-dire des composés dans lesquels R^ diffère de R^ et/ou R^ diffère de R^. 25 II a été trouvé que de tels composés possèdent une ac tivité anti-inflammatoire efficace; par exemple 1'(hydroxy-2-éthyl)-4- benzophénone inhibe les contractions produites chez la souris par des injections intrapéritonéales de phénylquinone, et supprime l'inflammation produite dans les pattes des rats par 30 injection de carraghéenine. Les composés peuvent être prescrits pour des emplois thérapeutiques dans la médecine humaine et vétérinaire. Par conséquent l'invention inclut les compositions pharmaceutiques ayant comme ingrédients actifs un ou plusieurs des composés de la for-35 mule générale I. De telles compositions peuvent être formulées, de façon connue, avec des supports, véhicules, excipients ou autres produits entrant dans des formules thérapeutiques, avec ou sans autres agents médicaux. Ces compositions comprennent par 70 01018 -2- 2034466 exemple des préparations solides ou liquides pour emploi par voie orale, en suppositoires et en injections. Pour l'administration orale conviennent le mieux les comprimés qui peuvent être préparés par les méthodes habituelles et peuvent être éventuellement 5 enrobés. Des injections peuvent être formulées avec des véhicules physiologiquement acceptables sous forme de solutions, suspensions ou produits secs dont on peut reconstituer des solutions ou suspensions avant emploi. Quand la composition est présentée sous forme d'unité "10 dosée, par exemple sous forme de comprimé, chaque unité peut contenir 25 à 500 mg d'ingrédient actif. les composés selon l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de voies qui sont décrites plus loin avec référence aux formules et aux schémas de réaction dans lesquels 1 2 3 4 15 les symboles Ar, S , E , Br et R ont les significations indiquées ci-dessus. Les dérivés de l'alcool phényléthylique de formule générale I dans laquelle le groupe Ar-CO- est en position para par rapport à la chaîne latérale hydroxyalcoylée, peuvent être pré-20 parés par réaction d'un composé de formule III (dans laquelle Z est un atome d'halogène) avec un chlorure d'aroyle en présence de chlorure d'aluminium par exemple et en solution dans un solvant convenable, par exemple chlorure de méthylène ou dichlor-éthane, pour donner des halogénures d'aroylphényléthyle de la 25 formule IV III IV Les composés de formule IV sont ensuite convertis en alcools de formule I, par exemple par réaction avec acétate de 35 potassium dans acide acétique, et hydrolyse des acétates des alcools I ainsi formés avec alcalis hydroalcooliques. Les alcools phényléthyliques de la formule générale I fiariR lesquels le groupe aroyle est en position méta ou para par 70 01018 -3- 2034466 10 15 rapport à la chaîne latérale hydroxyalcoylée, peuvent aussi être préparés en utilisant comme" matière de départ une hromobenzophé-none appropriée V. Le groupe carbonyle est protégé, par exemple, par formation d'un cétal en passant par le diehlorure qu'on fait réagir avec un alcoxyde alcalin avec obtention d'un dialcoyl-cétal VI. Ce dernier est traité avec un alcoyl-lithium ou un ha-logénure d'alcoylmagnésium. dans un solvant par exemple tétrahy-drofurane, pour donner des solutions de dérivés organométalli-ques, par exemple VII. Ar - 00 Ar - C VII 20 Par addition d'un époxyde de formule générale VIII on obtient des alcools de formule IX. Le groupe cétal est éliminé par hydrolyse pour donner des alcools de formule I. 25 E1 0 E5 \ / V/ G - C. Aie Aie ,2/ V VIII t 0 - 0 - OH IX 30 Dans un autre procédé de production des alcools phényl- éthyliques de formule générale I un composé de formule X est utilisé comme matière première. 35 Hal C - C - OH à2 > X XI 70 01018 2034466 Celui-ci est converti en son composé di-lithié 21, par exemple par traitement avec du lithium métal ou avec un alcoyl-lithium dans un solvant, par exemple diéthyléther ou tétrahydro-furane. Le produit réagit avec un nitrile de formule Ar-OH" pour 5 donaer une imine intermédiaire qui est hydrolysée dans i""> solution chaude d'un acide aqueux, en alcool de la formule I. Un autre procédé de préparation des alcools phényl-éthyliques de la-formule générale I dans laquelle R^ et R^ représentent de l'hydrogène, comprend la réductionde cétals d'es-1Q ters de formule 211 par exemple avec hydrure de 1 i -hh-i nm-aiTroU tH irm( suivie de l'hydrolyse du groupe cétal. 15 xn La préparation d'alcools phényléthyliques de formule générale I dans laquelle B? =~R^" peut aussi être effectuée par 20 réaction d'un cétal XLI avec un dérivé organométallique, par exemple un halogénure d ' aie oyl-magné sium ou alcoyl-lithium, suivie d'hydrolyse. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 25 L' (hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone a été . préparée eone suit : Du chlorure d'aluminium (15,0 g) et du chlorure de benzoyle (29,0 g) dans du chlorure d'éthylène (150 cm^) ont été ajoutés à. du "bromure de phénéthyle (20,0 g) dâns du chlorure d'éthylène 30 (150 enr) et chauffés à reflux avec agitation pendant 30 minutes. Le mélange a été versé sur de la glace et acide chlorhydrique, et le produit qui était une huile a été isolé de la couche or--ganique, lavée et séchée, par distillation fractionnée. Rendement : 15,1 g. Température d'ébullition sous une pression de 35 0,1 mm de mercure : Eb = 156 - 158°C. L'huile s'est solidifiée et a été recristaliisée dans éthanol aqueux pour donaer la (bromo-2 éthyl)-4 benzophénone, F. 50° .. 9 »2 gde_ ce produit et de l'acétate de potassium (5*0 g) pnt_été chauffés à reflux dans COPY 70 .01018 -5- 2034466 de l'acide acétique (50 cm^) pendant 50 heures. Le produit a été isolé par dilution avec de l'eau et extraction avec étiier et purifié par chromatographie sur silice. L'élution avec cyclo-hexane-acétate d'éthyle a donné l'acétate (1,7 g)* 5 L'acétate de (hydroxy-2 éthyl)-4 "benzopliénone (1,7 g) dans éthanol (50 cm^) a été traité pendant 2 heures à température ordinaire avec de l'hydroxyde de potassium (2j0 g) dans eau (10 cm''). k*éthanol a été éliminé et le produit a été isolé en diluant par de l'eau eir en extrayant avec éther. La recris-10 tallisation dans "benzène-pétrole léger (Eb = 60-80°) a donné des cristaux incolores F = 63,3°• Exemple 2 Dans un autre procédé 1'(hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone a été préparée comme suit : 15 L'ester méthylique de l'acide benzoyl-4- phénylacétique (6,0 g) et de l'orthoformiate de triéthyle (5,6 g) ont été dissous dans 1'éthanol (50 cm^) et traités avec de l'acide chlorhydrique anhydre éthanolique (0,5 cm^) en solution à 5 %)• On a laissé la solution au repos à température ordinaire pendant 72 heures, on 20 a neutralisé l'acide avec une solution de méthylate de sodium. Après filtration et évaporation, le résidu a été distillé pour donner le cétal sous forme d'huile incolore (6,4 g) EbQ jm = 151-153°. Le cétal diéthylique de l'ester (6,0 g) dans du tétra-25 hydrofurane anhydre (50 cm^) a été ajouté goutte à goutte à une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (0,7 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (50 cm^) à 0°C. On a laissé le mélange se réchauffer à.température ambiante puis on a chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement on a ajouté de 30 l'acétate d'éthyle (5 crn^) puis du tétrahydrofurane aqueux à 50 % (10 cm^) et on a filtré le mélange. On a évaporé le solvant distillé sous vide et on a obtenu le diéthylcétal de l'alcool sous forme d'huile incolore (5»0 g) Eb^ = 160-161°. Le diéthylcétal de l'alcool (5,0 g) a été chauffé à 35 reflux avec de l'acide chlorhydrique 2U (200 cm^) pendant 2 heures. On a refroidi la solution, dilué' avec de l'eau (100 cm^) et extrait à 1'éther. L'extrait éthéré a été lavé à l'eau, séché (MgSO^) et évaporé pour donner une huile (3»2 g) qui a cristal- COPY 70 01018 -6- 2034466 lisé. La recristallisation dans benzène-pétrole léger Eb = 60-80° a donné l'alcool sons forme d'aiguilles incolores (2,5 g) F = 65,4-°. Exemple 5 5 Du chlorure de benzoyle (1,125 kg)* bromure de phéné- thyle-2 ( 1 kg) et du chlorure d'aluminium (750 g) dans du nitro-benzène (5 1) ont été agités à 40-45° pendant 24 heures, puis versés sur glace (10 kg). La couche organique a été séparée et évaporée sous pression réduite et le résidu a été extrait avec 10 du pétrole léger chaud» La solution de pétrole a donné en refroidissant du bromure de benzoyl-4 phénéthyle qui a été recristallisé dans isopropanol, 3? ■ 52-55°• I»e bromure (8,7 g) et de l'acétate d'argent (5 g) dans acide acétique (90 em^) ont été chauffés à reflux pendant 24 heures, refroidis et filtrés, et l'acide 15 acétique a été distillé du filtrat, le résidu a été dissous dans éthanol (50 cm?)'. On a ajouté de l'hydroxyde de sodium aqueux (25 cm?). On a laissé reposer 2 heures et oh a évaporé. On a ajouté de l'eau (50 cm?) et benzène (50 cm?). On a séparé la solution benzénique, lavé à l'eau, séché, évaporé et on a recria-20 tallîsé la (hydroxy-2^éthyl)-4 benzophénone obtenue dans benzène-pétrole léger. ï = 64-65°• Exemple 4 De la bromo-4 benzophénone (100 g) et du pentachlorure de phosphore (80 g) dans du benzène sec (40 cm?) ont été chauf-25 fés à l'ébullition à reflux pendant 24 heures. On a distillé le benzène et l'oxychlorure de phosphore, puis on a distillé le résidu sous pression réduite. On a obtenu le bromo-4 a,a-dichloro-diphénylméthane (74 g) Ebç 2 kb. ~ 138-140° qu'on a ajouté pendant 1 heure à du méthylate de sodium (préparé à partir de so-30 dium (11 g) et méthanol (500 cm?)). Le chlorure de sodium a été filtré et le méthanol a été distillé du filtrat et on a obtenu une huile qui a été dissoute dans 1'éther. La solution éthérée a été lavée à l'eau, séchée et évaporée. On a obtenu une huile qui s'est solidifiée. Le produit solide a été recristallisé dans 35 le méthanol et on a obtenu le bromo-4 a,a-diméthoxydiphényl-méthane ï « 45,5-47,5°. Ce produit dans 1*éther (5 g dans 25 cm?) a été ajouté à du butyl-lithium (préparé à partir de bromure de n-butyle (2,8 g) et lithium (0,3 g) dans de l'éthër sec (50 cm?) refroidi à 70 01018 -7- 2034466 -35°)• Le mélange a été chauffé à -10° en 1,5 heure et a été traité avec de l'oxyde de butène-1,2 (3,4- g) dans de 1*éther (15 cm?) maintenu à -10° pendant 1,5 heure puis on a laissé se réchauffer à température ordinaire pendant une nuit. On a fi!l-5 trée le mélange, lavé à l'eau, séché et évaporé pour obtenir, une huile jaune qu'on a chauffée à reflux 1 heure dans l'éthanol (50 cm?) contenant de l'acide chlorhydrique (25 cm? 2ÎT). Ou a ajouté de l'eau, distillé I'éthanol et extrait à 1*éther. La solution éthérée a été lavée avec une solution de carbonate de 10 soude, séchée et évaporée pour obtenir une huile. Oelle-ci a été purifiée par chromatographie star alumine et distillation, et on a obtenu 1* (hydroxy-2 butyl)-4 benzophénone Ebç ^ 171Tn « 189-192*. L* (hydroxy-2 propyl)*4 benzophénone Ebg ^ » 170-172° a été préparée de la mftme façon. 15 Exemple 5 De la bromo-3 benzophénone (20 g) et du pentachlèrure de phosphore (16 g) dans du benzène sec (80 cm?) ont été chauffés à reflux pendant 41 heures. Le benzène et 1*oxychlornre de phosphore ont été distillés et on a obtenu le bromo-3 a,a-dichloro-20 diphénylméthane à partir du résidu par distillation sous pression réduite. Ebg ^ = 159-161°. Le produit (15 g) a été ajouté à du méthylate de sodium (préparé à partir de sodium (2,2 g) dans méthanol (100 cm?)) et le mélange a bouilli 1 heure à reflux. On a éliminé le méthanol et on a extrait le résidu à l'éther. La solu-25 tion éthérée a été lavée à l'eau, séchée et évaporée et on a obtenu une huile qui a cristallisé dans le méthanol : bromo-3 a,a-diméthoxydiphénylméthane F = 45-48°. 0e composé (5 g) a été ajouté à du butyl-lithium (préparé à partir de bromure de n-butyle (2,8 g) et lithium (0,3 g) dans éther sec (50 cm?)) agité à 30 -55° pendant 50 minutes, puis on a ajouté de l'oxyde de propy-lène (3 g) dans de 1'éther (15 cm?). On a laissé le mélange se réchauffer à la température ordinaire pendant 1,5 heure. On a filtré, lavé à l'eau, séché et évaporé. L'huile résiduaire a été chauffée au bain-marie pendant 1 heure dans de l1 éthanol (50 cm?) 35 et de l'acide chlorhydrique (25 cm? 2N). On a ajouté de l'eau (50 cm?) et on a éliminé le méthanol par distillation. Le mélange aqueux a été refroidi et extrait à 1'éther. La solution éthérée a été lavée avec une solution de carbonate de sodium 70 01018 -8- 2034466 daas l'eau, puis à l'eau. On a séché et évaporé. Par chromatographie du résidu sur alumine on a obtenu 1'(hydroxy-2 propyl)-3 benzophénone qu'on a distillé sous pression réduite. Eb„ , = 0,3 mm 161-164°. 5 Exemple 6 On a ajouté du bromo-4 phényléthanol (5 g) à du butyl-lithium (préparé à partir d^Lithium (0,7 g) et bromure de butyle (6,8 g) dans 1*éther sec (50 cm?) refroidi à -30°. Le mélange a été chauffé à 0°, agité 1 heure, traité avec du méthoxy-4 benzo-10 nitrile (3,3 g) dans de 1'éther (30 cm?) ajouté en 10 minutes et laissé au repos pendant 1 nuit. On a ajouté de l'eau (500 cm?) et on a séparé la couche éthérée qu'on a séchée et évaporée. L'huile obtenue a été dissoute dans l'acide chlorhydrique (90 2K) et la solution a été chauffée une heure. L'huile qui s'est 15 séparée a été extraite à 1'éther. La solution éthérée a été lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu, la méthoxy-4* (hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone, a été cristallisé dans un mélange benzène/pétrole léger (Eb « 60-80*). F » 90-91°. 20 On a préparé de façon analogue les : (hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone F » 64-65° chlorô-4' (hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone F « 82-84* ehloro-2* " " • " Ebn . ^ = 232-236* u 9 i s2izl méthyl-2* " " " ^1,1 mm = 212-218* 25 méthyl-4' « « » p = 92-93° méthoxy-3' " * " ^0 5 mm " 240-250* fluoro-4* n n « y 62-63® Exemple 7 Du n-butyl-lithium [préparé à partir de bromure de 30 n-butyle (11,6 g) et de lithium (1,2 g) dans de l'éther (50 ml)] a été ajouté à du m-dibromobenzène (15 g) dans de l'éther (50 car^ à -30°. Après 1 heure on a ajouté de l'oxyde d'éthylène (9 g) dans de 1"éther refroidi (20 cm?) et on a laissé au repos 1 heu- 7» re. On a ajouté de l'eau (100 cm ); on a séparé la solution éthé-35 rée, on a séché et évaporé. On a obtenu du bromo-3 phényléthanol qui a été distillé sous pression réduite. Eb^ 2 mm = 100-110°. Ce produit (4,5 g) dans l'éther (50 cet) a été ajouté en 15 minutes au butyl-lithium [préparé à partir de bromure de 70 01018 -9- 2034466 butyle (7,4 g) et de lithium (0,75 g) dans de l'éther (100 cm?)] à —35° • Le mélange a été chauffé à 0° et agité 1 heure à cette température, puis on a ajouté en 15 minutes du p-chlorobenzoni-trile (3,1 g) dans de 1*éther (50 cm?). Après 3 heures le mélange 5 de réaction a été extrait avec l'acide chlorhydrique (300 cm? 2U) et l'extrait a été chauffé 1 heure au bain-marie. L'huile qui s'est séparée a été extraite à 1'éther et la solution éthérée a été lavée à l'eau, séchée et évaporée. La chloro-4' (hydroxy-2 éthyl)-3 benzophénone obtenue a été cristallisée dans un 10 mélange benzène-pétrole léger (Eb » 60-80°). ï = 71-73°» On a préparé de façon analogue les méthyl-2 ' (hydroxy-2 éthyl)-3 benzophénone Ebg ^ » 205° méthyl-4* " ■ * F = 60-62° Exemple 8 15 Du dibromo-1,4 benzène (93,6 g) dans de l'éther sec (500 cm?) a été ajouté en 90 minutes à du magnésium (10,5 g) dans de 1'éther sec (60 cm?). Le mélange a été chauffé à reflux 1 heure, puis refroidi pendant qu'on introduisait en 1 heure de l'oxyde de propylène (31,5 g) dans du tétrahydrofurane (100 cm?). 20 On a ajouté une solution saturée de chlorure â'ammonium (200 cm?) puis de l'acide chlorhydrique (30 cm? 3î0• La couche organique a été séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner une huile qu'on a distillée par fractions sous pression réduite. La fraction de point d'ébullition Eb„ c = 120-140° a été redis-r l ,p mm 25 tillée. On a confirmé par chromâtographie gaz-liquide et par spectroscopie magnétique nucléaire que la fraction EbQ y m » 106° était le (bromo-4 phényl)-1 propanol-2 pratiquement pur. On a ajouté le (bromo-4 phényl)-1 propanol-2 (2,5 g) dans de 1*éther (50 cm?) pendant 15 minutes au butyl-lithium [préparé à partir 30 du bromure de n-butyle (5,5 g) et de lithium (0,56 g) dans de l1éther (100 cm?)] refroidi à -35°• le mélange a été chauffé à 0° pendant 1 heure, puis on a ajouté de 1*o-chlorobenzonitrile (2 g) dans de 1'éther (30 cm?) en 15 minutes et le mélange a été agité 18 heures à température ambiante, puis extrait avec de l'acide 35 chlorhydrique (300 cm? 2N). L'extrait a été chauffé 3 heures au bain-marie, et l'huile qui s'est séparée a été extraite avec de 1'éther. L'extrait éthéré a été lavé à l'eau, séché et évaporé et l'huile obtenue a été purifiée par chromatographie pour donner 70 01018 -10- 2034466 la chloro-21 (hydroxy-2 propyl)-4 "benzophénone sous forme d'huile qui ne cristallise pas. Ebn 0 » 240-24-2°. 0,2 mm Exemple 9 Du "benzoyl-4 phénylacétate de méthyle (10 g) a été ajou-5 té en 10 minutes à de l'hydrure de sodium (4 g) dans de la dimé-thylformamide (50 g). Après une heure la solution a été refroidie à 0° et tçaitée avec de l'iodure de méthyle (24,5 g) en 5 minutes. Le mélange a été agité pendant 1 nuit à température ordinaire, dilué avec de l'eau (100 cm?) et extrait avec de 10 1*éther. L'extrait éthéré a été lavé à l'eau, séché, évaporé pour donner le "benzoyl-4 ct-atéthylhydratropate de méthyle qui a été cristallisé dans &• 1'éther de pétrole, F = 50-52°. Oet ester (6 g), de l'oarthofoiMiate de triéthyle (6,3 g) et de l'acide 3 chlorhydrique anhydre (1 car d'une solution à 3 % dans l'éther) 15 dans éthanol (50 c*?) ont été laissés au repos pendant 72 heures à température ordinaire. De l'eau (25 cm?) et une solution aqueuse de carbonate de sodium (25 c»? 2lf) ont été ajoutés et le mélange a été extrait à 1'éther. L'extrait éthéré a été lavé avec de la saumure saturée et de l'eau, séché et évaporé pour donner 20 le diéthylcétal du benzoyl-4 a-méthylhydratropate de méthyle qu'on cristallise dans de l'é$kanol aqueux. 1" » 67-69° • Cet ester (4,2 g) dans du tétrahydrofurane sec (25 cm5) a été ajouté goutte à goutte à l'hydrure de lithium-aluminium dans du tétrahydrofurane sec et le mélange a été agité à tempé-25 rature ordinaire pendant 1 heure et traité à l'eau (20 cm?). Le mélange a été filtré, le filtrat a été évaporé pour donner une huile qui a été dissoute dans 1'éthanol -(50 cm?) contenant de l'acide chlorhydrique (25 cm? 2N). La solution a été chauffée i heure au bain-marie. On a ajouté de l'eau et le mélange a été 30 extrait à 1'éther. L'extrait éthéré a été lavé avec de la saumure et une solution aqueuse de carbonate de sodium, séché et évaporé pour donner la (hydroxy-2 diméthyl-1,1 éthyl)-4 benzophénone, qui a été distillée sous pression réduite. Ebç 2 mm = 180-183°. Exemple 10 35 Un mélange de benzoyl-4 phénylacétate de méthyle (50,8 g), d'orthoformiate de triéthyle (47,4 g) et d'éthanol (130 cm?) contenant de l'acide chlorhydrique anhydre (0,5 g) est laissé à la température ambiante pendant 120 heures. Le mélange a été 70 01018 -n- 2034466 rendu légèrement alcalin avec de l'éthylate de sodium dans de l'éthanol et filtré. Le filtrat a été évaporé et le diéthylcétal du "benzoyl-4- phénylacétate de méthyle restant a été distillé sous pression réduite. EbQ ^ = 155-158°. .Ce produit (6,6 g) 5 dans de l1éther (10 cm?) a été ajouté pendant 5 minutes à de l'iodure de méthylmagnésium (préparé à partir de magnésium. (1,2 g) et de l'iodure de méthyle (7,1 g) dans de 1*éther (50 cm?) et le mélange a été porté à 1'ébullition à reflux pendant 15 minutes, refroidi et versé dans "une solution saturée de chlo-10 rure d'ammonium» La couche éthérée a été séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner le diéthylcétal de la (hydroxy-2 diméthyl-2,2 éthyl)-4- "benzophénone. 3? = 81-83°. Ce cétal (5,6 g) a été dissous dans 1'éthanol (50 cm?). On a ajouté de l'acide chlorhydrique (20 cm? îî) et le mélange a été maintenu à tempéra-15 ture ordinaire pendant 2 heures. On a distillé le solvant. Le résidu a été dissous dans 1'éther et la solution éthérée a été lavée à l'eau, séchée, évaporée pour donner la (hydroxy-2 diméthyl-2,2 éthyl)-4- "benzophénone qui a été cristallisée dans "benzène/ pétrole léger. E = 79°• 20 Exemple 11 Pour préparer 10.000 comprimés contenant chacun 100 mg de (hydroxy-2 éthyl)-4- "benzophénone on mélange 1000 g du produit en poudre avec 750 g de sulfate de calcium, dihydrate, et suffisamment d'une solution à 5 % cLe carboxyméthylcellulose sodique à 25 "basse yiscosité pour produire une masse homogène humide. On granule la masse humide en la faisant passer par un tamis à mailles de 1 mm. On sèche les granules à 4-5-50°. On passe les granules séchées à travers un tamis à mailles de 0,83 mm et on mélange les granules tamisées avec 240 g d'amidon de maïs et 10 g de 30 stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiées dans une machine à faire des comprimés en utilisant des poinçons normaux concaves de 8 mm de diamètre pour faire des comprimés peBant chacun 200 mg. 35 Exemple 12 Pour préparer 100.000 comprimés enrobés dans du sucre, contenant chacun 100 mg de (hydroxy-2 éthyl)-4- "benzophénone, on mélange 10 kg du produit pulvérisé avec 7,5 kg de sulfate de cal 70 01018 -12- 2034466 cium dihydraté, et suffisamment de solution à 5 % de carboxyméthylcellulose sodique de faible viscosité pour produire une masse homogène humide. On granule la masse par passage à travers un tamis à mailles de 1 mm. On sèche les granules à 4-5 - 50° • 5 On passe les granules séchées à travers un tamis à mailles de 0,83 mm, et on mélange les granules tamisées avec 2,4- kg d'amidon de maïs et 100 g de stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiées dans une machine à faire des comprimés, en utilisant des poinçons concaves pro-10 fonds de 8 mm de diamètre. On place les comprimés dans une bassine à dragéifier de taille convenable. On chauffe les comprimés à 4-5° par de l'air chaud, et introduit 200 cm? d'un sirop contenant 12 % en poids de gomme arabique et 66 % en poids de sucre. On fait tourner les comprimés jusqu'à ce qu'ils soient unifoxmé-15 ment recouverts de sirop puis on sèche par de l'air chauffé. On répète cette opération. On continue l'enrobage avec du sucre en utilisant un sirop contenant 60 % en poids de sucre et 15 % en poids de phosphate de calcium jusqu'à ce que le comprimé dragéifié pèse 20 325 mg. On continue l'enrobage en utilisant maintenant un sirop contenant 66 % de sucre et un agent colorant approprié jua*r qu'à ce que les comprimés pèsent 350 mg. On polit finalement le» comprimés enrobés en utilisant des techniques connues. 25 Exemple 13 Pour préparer 100.000 comprimés à enrobage enté ri que, contenant chacun 100 mg de (hydroxy-2 éthyl)-4- benzophénone, on opère comme dans l'exemple 12. On fait tourner les comprimés dans une bassine à dragéifier et on introduit 200 cnr d'une 30 solution contenant 10 % en poids de polyvinylpyrrolidone et 2 % en poids de polyéthylèneglycol 6000 dans de l'alcool industriel. On évapore le solvant avec un courant d'air froid et on répète l'opération. On applique de même façon un film d'acétophtalate de cellulose suffisant pour que les comprimés se conforment au 35 test de désagrégation pour des comprimés à enrobage entérique ("British Pharmacopoeia", 1963, p. 1158). Le dérivé cellulosique est appliqué en solution dans un mélange de solvants appropriés comme le mélange acétone/al 70 01018 -13- 2034466 cool, et peut contenir des plastifiants comme l'huile de ricin. Quand on a appliqué une épaisseur suffisante d'acéto-phtalate de cellulose, on effectue le procédé d'enrobage au sucre comme il est décrit dans l'exemple 12* 5 Tfocftmplp Ali. Pour préparer 10.000 capsules contenant chacune 50 mg de (hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone, on mélange 500 g de ce produit finement pulvérisé et 500 g de cellulose microcristalline. On charge le mélange des poudres dans des capsules dures de gé-10 latine N* 4, chaque capsule co^ite^ant 100 mg du mélange. Bien que les exemples 11 à 14 décrivent l'emploi de (hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone comme ingrédient actif, tout composé décrit dans la présente demande peut naturellement être utilisé à sa place. 70 01018 -h- 2034466 - mroiciïiom - 1. Bérivés &• l'alcool phényléthylique répondant à la formule général* 0 - C - OH JLr - GO 1 O * A dans laquelle 1 , R, Set E, qui peuvent être identiques ou différente, représentent chacun un atone d'hydrogîme ou un radi-10 eal alcoyle àehaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4- atones de earbene j Ar représente un no y an phénylé gai peut être substitué par un eu plusieurs radieaxx trifluereméthyle, kydrexy, néthoxy, ou méthyle» ro par un. eu plusieurs atemes d*halogkne, aree la condition 15 que, lorsque Ar représente un groupe phénylé nen substitué, la chaîne latérale aliphatique ne représente pas un groupe hydroxy-butyle tertiaire en position 2. 2 - (hydroxy- éthyl)-4-ben»ophénene 3 - " butyl)-4 « 20 4 - " propyl)-4 " 5 - " prepyl)-3 " 6 - méthoxy-4*(hydroxy-2 éthyl)-4 benzophénone 7 - chloro-4' n " * 8 - chloro-2* n " " 25 9 -Méthyl-2* " M « 10 - méthyl-4* " " " 11 - méthoxy-3* « « « 12 - fluoro-4* " " « 13 - chloro-4' (hydroxy—2 éthyl)-3 benzophénone 30 14 - méthyl-2* » 8 )^-3 « 15 - méthyl-4* " ") -3 ■ " 16 - ohloro-2* (hydroxy-2 propyl)-4- benzephénons 17 - (hydroxy-2 diméthyl-1,1 éthyl)-4 benzophénone 18 - (hydroxy-2 diméthyl-2,2 éthyl)-4 benzophénone» 35 19 - Un procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe JLr-CO est en position para par rapport & la chaîne latérale, qui consiste à faire réagir un composé de formule i BAD ORIGINAL l 70 01018 -15- 2034466 15 III 1 il (dans laquelle E - E ont les significations indiquées dans la revendication 1 et Z représente un atome d'halogène) avec un chlorure d'aroyle de formule Ar-CO-Cl dans laquelle Ar a la signification indiquée dans la revendication 1, pour donner un 10 produit de formule : ArCO (' C - 0 - Z IV qui est ensuite soumis à un traitement convertissant le groupe Z en un groupe -OH. 20 - Un procédé selon la revendication 19* caractérisé 20 en ce que la réaction du composé de formule III avec le chlorure d*aroyle est effectué en présence de chlorure d'aluminium et en solution dans un solvant inerte. 21 - Un procédé selon l'une des revendications 19 et 20, caractérisé en ce que le groupe Z est converti en un groupe 25 alcoolique par conversion en un ester suivie de l'hydrolyse de ce dernier. 22 - Un procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que la conversion est effectuée par un traitement avec acétate de potassium et acide acétique, et hydrolyse de l'ester ain- 30 si formé avec de l'alcali hydroalcoolique. 23 - Un procédé pour la préparation des composés répondant à la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe Ar-CO- étant en position méta ou para par rapport à la chaîne latérale hydroxyalcoylée, ce procédé consiste à traiter uivéétal de 35 formule Aie Aie ' v IX 70 01018 -16- 2034466 10 (dans laquelle Aie représente un groupe alcoyle, et Ar et à ont les significations données dans la revendication 1) de façon à éliminer le groupe cétal pour produire un composé selon la revendication 1. 24 - Un procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que Aie représente un groupe éthyle ou méthyle» 25 - Un procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que le cétal est formé en convertissant une bromobenzo-phénone de formule : Ar-CO 15 (dans laquelle Br représente un atome de brome en position méta ou para par rapport au groupe Ar-CO) en un dialcoylcétal de formule s 20 VI et en formant un dérivé brganométallique du cétal de sorte que l'atome de brome est remplacé par un groupe métallique ou organo-25 métallique, par exemple, par réaction avec un alcoyl-lithium, pour former un composé de formule : 30 VII qui réagit ensuite avec un époxyde de formule s .C C, VIII 2 \ 4 35 R B. pour donner un composé de formule : 70 01018 -17- 2034466 Aie Aie V ' •>> Ar - O E1 E? 1 1 C - G - 1 i E2 E4 IX suivie de l'hydrolyse du groupe cétal. 26 - Un procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qufon fait réagir un composé de formule : 10 E1 E5 i i • 0 - COLi XL Li—\y È2 à* ~fY, 14 15 (dans laquelle E à E ont les significations indiquées dans la revendication 1) avec un nitrile de formule Ar-CH (dans laquelle Ar a la signification donnée dans la revendication i) et qu'on hydrolyse l'imine intermédiaire ainsi formée. 27 - Un procédé pour la préparation des composés selon Z 2L 20 la revendication 1 dans lequel. Br et E représentent de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un cétal de formule : 25 C - COOAlc '2 suivie d'une hydrolyse du groupe cétal. 28 - Un procédé de préparation des composés selon la ■x h. 30 revendication 1 dans lesquels E^ et E sont identiques, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le cétal de formule XII spécifié dans la revendication 27, avec un dérivé organo-métallique, puis à hydrolyser le produit résultant. 29 - Composés selon la revendication 1 caractérisés 35 en ce qu'ils sont préparés par un procédé revendiqué dans l'une des revendications 20 à 28. 30 - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif un ou plusieurs des 70 01018 -18- 2034466 composés selon la revendication 1 en association avec un support pharmaceutique. 31 - Une composition selon la revendication 30 caractérisée en ce qu'elle est sous forme solide ou liquide pour emploi 5 par voie orale. 32 - Une composition selon la revendication 31 caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés. 33 - Une composition selon l'une des revendications 30 à 32 caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'unités do- 10 sées, chaque unité contenant 25 à 500 mg d'ingrédient actif.