i 2113942 10 15 20 La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques, un procédé pour leur préparation, et leur application en thérapeutique humaine. Cette famille est celle des N-(pipérazines substituées)-chloro-5-salicylamides, de formule générale : N - R, (I) dans laquelle : R^ représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou le nicotinoylê et R^ représente un alkyle inférieur, un reste -CH^-CH^OH, CHOH-CH^, CH^-COOAlkyle, CH^-CONH^, un groupe phényle substitué ou non par des atomes d'halogènes ou des alkyles inférieurs, ou un groupe benzoyle substitué ou non par des atomes d'halogènes, des alkyles inférieurs ou un groupe hydroxyle. A titre d'exemple, les composés suivants, identifiés au tableau I, font partie de l'invention TABLEAU I 25 Composé n° R1 R2 Point de fusion (°c) 1 H Œ3 160 2 H /-^Cl 182 30 .-O (Ex 3) H CR2-CH0H-CH3 148-150 35 4 (Ex 1) H CH -C00C H 2 2 5 148-JL49 71 4 0544 2113942 •TABLEAU I (Suite) Composé n° R1 R2 Point de fusion Ce) 5 H _çÇ3 ch3 208 6 H —0" OH 294-296 7 H CH -CO-NH 2 2 220-223 8 (Ex 2) co-f^ N CH -COO-C„H 2 2 134 d 9 co^3 N , _Cl -O 127 10 CO— ^ ^ N CH3 143 11 co-fA ~N CH - CH - CH 2 . 3 °c°-^3 n chlorhydrate hygroscopique 35 12 co-f~) N CH. CH. 119-120 71 40544 3 2113942 5 On prépare selon l'invention, les produits de formule générale (I) par réaction du chlorure de l'acide chloro-salicyli-que substitué sur la pipérazine substituée correspondante, conformément à la réaction : Cl COCl 0R1 + N . ,N - R„ - (I) 10 Dans le cas où le radical R contient une fonction alcool, le 2 radical est branché après condensation de la pipérazine non subs-' tituée sur le chlorure de l'acide chloro-5-salicylique. A titre indicatif, on donne ci-après les modes opératoires de préparation de quatre composés figurant au tableau I. 15 EXEMPLE 1 Préparation de la N / (acétate d'éthyle-1)-pipérazino/-chloro-5-salicylamide (composé n° 4). Àtune solution de 242g de N-pipérazino-acétate d'éthyle, dans 2500 ml de pyridine, on ajoute par petites portions en 20 lo mn environ 264 g de chlorure de l'acide chloro-5-salicylique. On laisse en contact à température ambiante pendant 10 minutes. La température monte à 50°. On chauffe au bain-marie bouillant pendant une demi-heure puis 2 heures au reflux. On laisse refroidir et ajoute 5,5 litres d'eau. On extrait sous vive agitation avec 25 4 fois 2,5 litres de chloroforme. On lave la solution chloroformi-que avec une solution de bicarbonate de soude à 10% puis à l'eau jusqu'à un pH neutre. On décolore la solution chloroformique avec 5g de charbon actif. On filtre, sèche sur sulfate, évapore le chloroforme. Le produit est cristallisé dans 500 ml d'éthanol 30 absolu. On obtient ainsi 320 g d'amide. P.F. = 148-149°C. EXEMPLE 2 Préparation de l'ester nicotinique du composé précédent (composé n° 8) On mélange intimement 117g de N-pipérazino-acétate d'éthyle chloro 35 5-salicylamide et 114,8g d'anhydride nicotinique. On chauffe au bain d'huile entre 145 et 160° de température intérieure. On laisse 71 40544 4 2113942 à cette température environ 2 heures. L'huile obtenue est coulée encore chaude dans 2 litres de chloroforme. On filtre la solution pour éliminer l'insoluble. La solution est décolorée avec du charbon actif puis lavée avec une solu-5 tion de carbonate de soude à 10%, et à l'eau jusqu'à pH neutre. On filtre, sèche sur sulfate et évapore le solvant. On obtient 115g d'ester nicotinique (recristallisé dans l'alcool isopropy-lique). P.F. = 134°C. EXEMPLE 3 10 Préparation de la N^/ (hydroxy-2 ' -propyl) -1 pipérazine/-chloro-5-salicylamide (composé n° 3). Une solution de 29g de N-pipérazino-chloro-5-salicylamide ckns 580 ml de méthanol est portée au reflux sous agitation. On introduit alors goutte à goutte, en 30 mn environ, 70g d'oxyde 15 de propylène. On laisse une demi-heure au reflux sous agitation On refroidit, chasse le méthanol et obtient 31,5g de produit brut Ce produit recristallisé dans 450 cm3 d'acétate d'éthyle donne 2 3g de N/~('hYdroxy-2 '-propyl)-l-pipérazino/ chloro-5-salicylamide P.F. = 148-150°C. 20 EXEMPLE 4 Préparation du di-ester nicotinique du composé précédent (composé n° 11) On mélange intimement 10,5g de N/_ (hydroxy-2'-propyl)-pipérazino/-chloro-5-salicylamide et 22,3g d'anhydride nicotini-25 que. On chauffe au bain d'huile à 165° de température intérieure pendant 3 heures. Le produit brut obtenu est repris dans 50 ml d'éthanol chlorhydrique 2N et cette solution est versée dans 600 ml de méthyl-éthyl-cétone sous agitation. Le chlorhydrate précipite. On filtre et sèche sous vide. Le produit brut est dissous 30 dans 30 ml d'éthanol absolu, traité au charbon actif. La solution est filtrée et le produit est précisité dans 500 ml de méthyl-éthyl-cétone. On obtient 8,5 g de chlorhydrate très hygroscopique Les produits selon l'invention présentent un ensemble de propriétés pharmacodynamiques intéressantes, les rendant utiles 35 en thérapeutique humaine. On va résumer brièvement, ci-après, ces propriétés ; 71 40544 5 2113942 En général, ces produits ont une activité anti-inflammatoire et analgésique chez le rat (tests : carrageenine, dextran, rigidité cadavérique, p-phényl-benzoquinone, Randall-Selitto, plaque diauffante) . Les produits n° 3, 8 et 11 sont les plus actifs dans 5 ces tests. L'injection i.v. du produit n° 8 est suivie d'une perte rapide mais de courte durée du réflexe de posture; au réveil, les animaux présentent des mouvements normaux, sans démarche ébrieuse. 10 Le produit n° 11 prolonge signif icativement le temps de sommeil à 1'hexobarbital chez la souris mais le réveil des animaux n'est pas accompagné de démarche ébrieuse. Chez le chien anesthésié, une partie des produits injectés diminue la pression artérielle d'une manière passagère. 15 Les DL 50 suivantes ont été déterminées ( en mg/kg chez la souris : TABLEAU II PRODUIT*-N° voie i.p. voie i.v; 20 3 750 211 8 1500 200 11 800 86 En clinique, ces mêmes composés ont montré qu'ils 25 provoquent des effets favorables dans la maladie rhumatismale, les phlébites et thrombophlébites. Les produits n° 8 et 11 ont aussi donné des résultats favorables dans la qualité du réveil post-barbiturique. Les indications de ces composés sont donc le traitement 30 de l'arthrite, des algies diverses, de 1'hyperpyrexie et analogues Les doses employées par voie orale sont : 1 à 2g par jour siivant l'âge, le poids et la gravité du tableau pathologique : A cet effet, on peut utiliser toutes les voiesusuelles • d'administration, et mettre le composé selon l'invention sous forme 35 de soluté injectable, de comprimés, de gélules, de suppositoires. 71 « 2113942 de sirops, de pommades, et analogues. De très bons résultats ont de plus été obtenus par perfusion intraveineuse de ces produits qui provoquent à des doses de 300 à 500 mg un Sommeil avec relaxation musculaire durant 10 à 15 minutes. 71 40544 2113942 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés chimiques à utilité en thérapeutique humaine, constitués par les N-(pipérazines substituées)-chloro-5-salicylamides, de formule générale : Cl dans laquelle : R^ représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou le -nicotinoyle, et R^ représente un alkyle inférieur, un reste -CH -CH OH, CH^—CHOH-CH^, CH^-COOAlkyle, CH2-CONH2, un groupe phényle substitué ou non par des atomes d'halogènes ou des alkyles inférieurs, ou un groupe benzoyle subst'itué ou non par des atomes d'halogènes, des alkyles inférieurs ou un groupe hydroxyle. 2 - Application des composés selon 1, dans le traitement de l'arthrite, des algies diverses, de 1'hyperpyrexie et analogues à des doses de 1 à 2g/jour. 3 - Formes d'administration des composés selon 1 en vue de l'administration sous forme injectable, orale, rectale, ou"" p arentérale. 4 - Procédé pour la préparation des composés selon 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide salicylique portant le substituant R^ sur la pipérazine portant le substituant R . 2