' 2081560 1'invention,a la réalisation de laquelle ont participé Messieurs JOLLY Jean et PIERDET André,a pour objet des dérivés stéroïdes 20-hydroxylés ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés. L'invention a plus précisément pour objet les 3-oxo 13f3-R 1 7a-5 méthyl 20|-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diènes,de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, l'hydroxyle en 20 étant en position a 10 où p'ainsi que leurs esters. Ces composés manifestent des propriétés anti-ovulatoires intéressantes. Ils trouvent leur emploi dans le domaine contraceptif. Ils manifestent des propriétés antiovulatoires plus marquées que les composés 20-cétoniques correspondants tout en possédant des proprié-15 tés progestomimétiques et inhibitrices hypophysaires (anti-LH) du même ordre. Parmi les composés de l'invention on citera plus particulièrement : - le 3-oxo 17a-méthyl 20a-hydroxy 19-nor pregna-4,9-diene 20 - le 3-oxo 1 7a-méthyl 20|3-hydroxy 1 9-nor pr egna-4,9-diene L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés (I) caractérisé essentiellement en ce que l'on fait agir en présence de pyridine, un réactif oxydant comme le brome ou le perbromure de pyridinium sur le 3-oxo 1 30-R 17a-méthyl 20':-25 hydroxy 18,19-dinor pregna-5(l0)-ène correspondant, de formule géné- 20 pouvant être en position a ou [3 et obtient un 3-oxo 17a.-méthyle 30 20;' hydroxy gona-4,9-diène que l'on peut estérifiêr si désiré.' On peut soit procéder à l'oxydation de l'un des isomères en 20. 70 07550 2 2081560 du 3-oxo 1 3p-R 17cc-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(l0)-ène, XI, ce qui conduit à l'isomère correspondant du dérivé diénique de formule I, soit encore oxyder le mélange de deux isomères et les séparer ensuite. 5 La réaction d'oxydation peut être effectuée notamment en fai sant réagir sur le 3-oxo 13(3-R 1 7cc-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(l0)-ène soit le brome en solution méthanolique en présence d'un exoès de pyridine, soit le perbromure de pyridinium en présence d'un large excès de pyridine. Les produits de formule I peuvent, si 10 désiré, être estérifiés selon les méthodes classiques. Le 3-oxo 13j3-ffiéthyl 1 7cc-méthyl 205-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène (encore appelé 3-oxo 17a-méthyl 2Ôl-hydroxy 19-nor pregna-5(l0)~ène) (II avec H. = méthyle) est obtenu selon le brevet spécial de médicament n^ 5 064 M, au départ du 3-méthoxy 20-oxo' 19-nor 15 pregna-1,3,5(10),16-tétraène. Ce produit est un mélange contenant le 3-oxo 13p-méthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(l0)-ène et le 3-oxo 13P-méthyl 17cc-méthyl 20p-hydroxy 18,19-dinor pregna 5(10)-ène. Il peut être séparé en ses constituants notamment par chromatographie. 20 Les autres 3-oxo 1 3P-R 17a-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ènespeuvent être préparés de façon analogue à celle décrite dans le brevet spécial de médicament nS 5 064 M. Au départ notamment du 3-méthoxy 13p-éthyl 20-oxo 18,19-dinor pregna-1,3,5(10), 16-tétraène, décrit dans le brevet belge 729 146, on obtient le 3-25 oxo 1 3(3-éthyl 1 7a-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène. Les 3-oxo 1 3|3-R 1 7a-méth.yl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(l0)-ènespeuvent également être obtenus au départ des 3-méthoxy 1 3|3-R 1 7cc-acétyl 1 7(3-acétoxy gona-1 ,3,5(10)-triène selon le schéma réac-tionnel annexé. 30 Ce procédé de préparation des 3-oxo 13P-R 17«-méthyl 20^- hydroxy-18,19-dinor pregna-5(10)-ènes,II, est caractérisé essentiellement' en ce que l'on fait agir-sur le 3-méthoxy 13p-R 1 7a-acétyl 1 7(3-acétoxy gona-1 ,3,-5(10) -triène, III, le lithium dans-l'ammoniac liquide puis fait agir sur le composé résultant un réactif de 35 méthylation pour obtenir le 3-méthoxy 1 3(3—R 1 7a-méthyl 1 7P~acétyl gona-1,3»5(10)-triène,IV, que l'on soumet à la réaction de Birch par action du lithium dans l'ammoniac liquide en-présence d'éthanol, pour obtenir le 3-méthoxy 13|3-R 17a-méthyi 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-2,5(10)-diène, Y, que l'on soumet en milieu aqueux, à l'action 70 07550 3 2081560 d'un acide faible pour obtenir le 3-oxo 13(3-R 17a-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène,II. Le produit obtenu est un mélange qui contient le 3-oxo 13P-R 17oc-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 13P-R 5 17a-méthyl 20f3-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et qui peut être séparé en ses constituants notamment par chromatographie. Le procédé de préparation des 3-oxo 13p-éthyle 17a-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène décrit ci-dessus fait partie de l'invention. 10 3-méthoxy 1 3B-méthyl 1 7a-acétyl 1 7(3-acétoxy gona-1 ,3,5(1 0)- triène est décrit dans la demande de brevet néerlandais 66 07589. Le 3-méthoxy 1 3f3-éthyl 1 7œ-acétyl 1 7f3-acétoxy gona-1,3,5(10)- triène et le 3-méthoxy 1 3P-isopropyl 17a-acétyl 170-acétoxy gona-1, 3,5(10)-triène sont décrits dans la demande de brevet néerlandais/ /bb 15 le 3-méthoxy 13P-isopropyl 1 7a-acétyl 1 7f3-acétoxy gona-1 ,3,5(10)-triène est décrit dans la demande de brevet néerlandais 66 07589 et L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques propres à l'usage humain ou animal renfermant comme principe actif au moins un composé répondant à la formule générale I,ainsi 20 qu'un excipient inerte pharmaceutique. Ces compositions sont plus particulièrement destinées à l'administration par voie parentérale, buccale ou rectale. Elles sont conditionnées sous forme d'ampoules, de flacons multidoses, de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de poudres^d'émulsions aromatisées ou non ou de supposi-25 toires.La posologie utile en thérapeutique humaine s'échelonne entre 0,5 mg et 100 mg par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui conférer toutefois aucun caractère limitatif. Exemple I ; 3-oxo 13B-éthyl 17g-méth.vl 20oc-hydroxy 18.19-dinor 30 pregna-5(10)-ène et 3-oxo 133-éthyl 1 7a-méthyl 20B-hydroxy 18.19-dinor preana-5(10)-ène (II avec R = éthvle) : Stade, A : 1_3£-éthyl 1 7a-méthyl j7|3-acétyl gona.-1 .3. £(IPl- triène_j_IT, Dans 100 cm3 d'ammoniac liquide,on introduit, à -702C, sous 35 atmosphère inerte, 0,348 g de lithium, agite pendant dix minutes, introduit 100 cm3 de tétrahydrofuran puis 6,7 g de 3-méthoxy 13P— éthyl 17«-acétyl 17P-acétoxy gona-1,3,5(10)-triène,III, composé 70 07550 4 2081560 décrit dans la demande de brevet néerlandais 66 07588, agite pendant quatre heures à -70^0, introduit 26,8 cm3 d'iodure de méthyle, agite pendant deux heures à -702C, élimine l'ammoniac par distillation, introduit à 20^0 un mélange d'eau et d'éther éthylique, agite, ^ sépare par décantation la phase organique, extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, réunit les phases éthérées,les lave à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans le méthanol et obtient 4,8 g de 3-méthoxy 130-éthyl 1 7a-méthyl 17p-acétyl gona-1,3,5(10)-triène., -10 5"= 1279C, /oc/jj = +42,5- (ç = 0,5 chloroforme). Stade B : ^-méthox^; 13j3-éthyl 17a-méth2;l_20|-h^droxy_1 8,1_9-dinor £regna-2j_5l.1 0 )-diènexVj_ Dans 53 cm3 d'ammoniac liquide, on introduit à -40-0, sous atmosphère inerte, -une solution de 3,15 g de 3-méthoxy 13P~éthyl 17a-15 méthyl 17P-acétyl gona-1,3,5(10)-triène dans 38 cm3 de tétrahydro-furan, ajoute 1,6 cm3 d'éthanol puis 0,34 g de lithium, agite pendant quinze minutes à -40^0, ajoute 1,6 cm3 d'éthanol, puis 0,34 g de lithium, agite pendant quinze minutes à -35-C, introduit 4,7 cm3 d'éthanol, ajoute 0,34 g de lithium, agite pendant trente minutes à 20 -35e0, ajoute 4,7 cm3 d'éthanol, élimine l'ammoniac par distillation, ajoute un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, réunit les phases éthérées, les lave à l'eau,les sèche et obtient 3,15 g d'un produit constitué par un mélange de 3-méthoxy 13B-éthyl 17a-méthyl 20cc-hydroxy 18,19-dinor pregna 2,5(10)-25 diène et de 3-méthoxy 13P-éthyl 1 7a-méthyl 20(3-hydroxy 18,19-dinor pregna-2,5(10)-diène. Stade 0 : J^-oxo 13£-j|thyl 1_7a-méth£l_20a-hxdroxy__18,19-dinor_pregna-J5(10l-ène et_3-oxo_1 lP-étlr£l_1 7ct-méthyl 20^-hydrox^; j_8j_1 ^.-dinor £regna-5l10)-ène_(II_aveç R = éthyle_)_ : 50 Dans 24,8 cm3 de méthanol, on introduit sous atmosphère inerte 3,15 g du produit obtenu au stade B de l'exemple I, puis 3,1 cm3 d'eau et 3,15 g d'acide citrique, agite pendant quatre heures à 20^0, verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 2,95 g 35 d'un produit.contenant le 3-oxo 13P-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 13P-éthyl 1 7a-méthyl 20(3-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène (produit A). Oe produit est soumis à la chromâtographie sur gel de silice 5 70 07550 208 i 560 et l'on obtient le 3-oxo 13f3-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 13p-éthyl 1 7a-méthyl 20p-hydroxy 18,19-dinor pregna-50 0)-ène. Exemple II : 3-oxo 17a-méthvl 20a-hydroxy 19-nor pr egna-4.9-diène et 5 3-oxo 17a-méthyl 20B-hydroxy 19-nor pregna-4.9-diène (I avec R = méthyle) : Dans 200 cm3 de pyridine on met en solution sous atmosphère inerte, 20 g de 3-oxû 17a-méthyl 20\-hydroxy 19-nor pregna-5(10)-ène brut, produit décrit dans le brevet spécial de médicament n2 10 5 064 M et qui contient notamment le 3-oxo 17a-méthyl 20a-hydroxy 19-nor pregna-5(10)—ène et le 3-oxo 17a-méthyl 20p-hydroxy 19-nor pregna-5(10)-ène puis, ajoute à +22C,en quinze minutes, 40 cm3 de solution méthanolique de brome titrant 26,8 g pour 100 cm3, agite pendant seize heures a température ambiante, verse le mélange réac-15 tionnel sur un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse par un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle (50-50), réunit les phases organiques, les lave successivement par une solution aqueuse 2 H" d'acide chlorhydrique, à l'eau, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et a l'eau, les sèche, les concentre à sec 20 par distillation sous pression réduite, empâte le résidu a l'éther isopropylique et obtient 13,7 g de produit brut. Ce produit est soumis à la chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4-6) et l'on obtient ainsi le 3-oxo 17a-méthyl 20a-hydroxy 19-nor pregna-4,9-diène 25 et le 3-oxo 1 7ct-méthyl 20(3-hydroxy 1 9-nor pregna-4,9-diène. Exemple III : 3-oxo 13B-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18.19-dinor pregna-4.9-diène et 3-oxo 136-éthyl 17«-méthyl 206-hydroxy 30 méthyl 20[-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène brut, produit A, obtenu au stade C de l'exemple I, dans37 cm3 de pyridine, introduit en quarante minutes à -159C, 2,9 g de perbromure de pyridinium, agite pendant uarante-cinq minutes à -15-C puis pendant seize heures à 202C, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau» de 35 glace et de solution aqueuse d'acide chlorhydrique, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 2,66g de produit brut. On dissout, sous atmosphère inerte J are >-020 13p-éthyl 17a- Ce produit est chromâtographié sur gel de silice en éluant par 70 07550 6 208 1560 un mélange chloroforme-acétone (8-2) et l'on obtient le 3-oxo 1 3(3-éthyl 1 7a-méthyl 20a-h.yd.roxy 18,19-dinor pregaa-4,9-diène et le 3-oxo 1 3f3-éthyl 1 7a-méthyl 20(3-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène. Action antiovulatoire : 5 L' actio ^ a itiovulatoire a été détermiiée selon la technique dé crite par BEMET, VALIMCE et VICKERY (J. Reprod Fertility 1967, 12, 567). Selou ce test des rates impubères soat traitées pendant 15 jours par voie sous-cutanée. Du sixième jour (J5) au neuvième jour (J8) de l'expérience, les animaux reçoivent simultanément une adminis-10 tration quotidienne par voie intra-péritonéale d'une solution aqueuse de Bleu de Chicago qui colore sélectivement les "Corps Jaunes" en bleu. Le seizième jour les animaux sont sacrifiés et les 'corps jaunes sont dénombrés. La présence de corps jaunes non colorés indique 15 qu'une ovulation s'est produite au cours du traitement entre le neuvième et le quinzième jour. Le 3-oxo 17a-méthyl 20a-hydroxy 1 9-nor pregna-4,9-diène et le 3-oxo 17a-méthyl 20(3-hydroxy 19-nor pregna-4,9-diène, utilisés en suspension huileuse, ont été administrés par voie sous-cutanée, aux 20 doses quotidiennes de 200 Y 1 mg et 2 mg. On détermine en même temps le poids des surrénales, des ovaires et des utérus. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : LOtS Doses ovaires mg utérus mg surrénales mg nombre de corps jaunes Témoins o 62,5 322,3 48,2 11 ,4 3-oxo 17a-méthyl 20a— hydroxy 19-nor pregna 4,9-diène 200 Y 1 mg 38,4 35,9 227,05 239,2 45,6 46,3 0 0 Témoins 0 58,9 314,6 52,7 10,8 3-oxo 117a-méthyl 20(3-hydr-oxy 1 9-: no r- pregna 4*9-diène 200 y 2 mg 51 ,1 33,4 257,9 296,8 50,1 40,6 2,7 0 70 07550 208 1560 ; On constate, d'après ces résultats, que les deux produits étudiés possèdent une importante activité antiovulatoire dès la dose quotidienne de 200 Y . 70 07550 2081560 REVENDICATIONS 12 Les 3-oxo 1 3P-R 1 7oc-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diènesde formule générale I : (I) 5 dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, l'hydroxyle en 20 étant en position a ou p ainsi que leurs esters. 22 Un procédé de préparation des composés (I),caractérisé essentiellement en ce que l'on fait agir en présence de pyridine, un réactif 10 oxydant comme le brome ou le perbromure de pyridinium sur le 3-oxo 13P-R 1 7oc-méthyl 20'j-hydroxy 18,19-dinor pregna-5( 1 0)-ène correspondant, de formule générale II : R H0 Ve IfcH ^ 3 5 (II) ML i 0* dans laquelle R conserve la signification précitée, l'hydroxyle en 1 5 20 pouvant être en position a ou S et obtient un 3-oxo 17a-méthyl 20 \ hydroxy gona 4,9-diène que l'on peut estérifier si désiré. 32 Un procédé de préparation selon 22^ caractérisé en ce que l'on utilise comme matière de départ, un mélange contenant le 3-oxo 13(3-R 17a-méthyl 2Qa-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(1Q)-ène et le 3-oxo 20 13p-R 17a-méthyl 20p-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(lO)-ène puis sépare* après oxydation, de préférence par chromatographie, le 3-oxo 1 30-R 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène et le 3-oxo 1 30-R 1 7a-méthyl 20(3-hydroxy 18,1 9- dinorpregna-4,9-diène résultants. 42 Un procédé de préparation du 3-oxo 17a-méthyl 20cc-hydroxy 19-nor 25 pregna-4,9-diène et du 3-oxo 1 7a-méthyl 20p-hydroxy 19-nor pregna-4,9-diène selon 32^ caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu pyridinique, une solution méthanolique de brome sur un mélange contenant le 3-oxo 17a-méthyl 20a-hydroxy 19-nor pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 17a-méthyl 20P-hydroxy 19-nor pregna-5(10)-ène puis sépare le 30 3-oxo 17a-méthyl 20a-hydroxy 19-nor pregna-4,9-diène et le 3-oxo 17a-'■ méthyl 20p-hydroxy 19-nor pregna-4,9-diène résultants. 70 07550 208 1560 52 Un procédé de préparation du 3-oxo 13P-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène et du 3-oxo 13f3-éthyl 17a-méthyl 20|3-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène selon 32, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu pyrxdinique,le perbromure 5 de pyridinium sur un mélange contenant le 3-oxo 13p-éthyl 17a-métiiyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 13P-éthyl 17a-méthyl 20(3-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(l 0)-ène puis sépare par chromatographie le 3-oxo 13p-éthyl 1 7a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène et le 3-oxo 1 3p-éthyl 17a-méthyl 2ûp-hydroxy 10 18,19-dinor pregna-4,9-diène résultants. 62 Un procédé de préparation du 3-oxo 13P-R i7a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et du 3-oxo 13P-R 17a-méthyl 20{3-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène caractérisé essentiellement en ce que l'on fait agir sur le 3-méthoxy 1 3|3-R 1-7a-acétyl 17p-acétoxy 15 gona-1 ,3,5(10)-triène, le lithium dans l'ammoniac liquide puis fait agir sur le composé résultant un réactif de méthylation pour obtenir le 3-méthoxy 13f3-R 1 7a-méthyl 1 7j3-acétyl gona-1 ,3,5( 1 0)-triène, que l'on soumet à la réaction de Birch par action du lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'éthanol, pour obtenir 20 le 3-méthoxy 1 3P-R 17a-méthyl 20 ^-hydroxy 18,19-dinor pregna-2,5(10) diène, que l'on soumet, en milieu aqueux, à l'action d'un acide faible pour obtenir le 3-oxo 13P-R 17a-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène,II, a l'état de mélange contenant le 3-oxo 13P-R 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et le 3-25 oxo 13P-R 17a-méthyl 20p-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(l0)-ène que l'on sépare par chromatographie. 72 Le 3-méthoxy 13P-éthyl 1 7a-méthyl 1 7p-acétyl gona-1*3,5(10)-triène obtenu selon 62. 82 Le 3-méthoxy 1 3P-éthyl 17cc-méthyl 20$ -hydroxy 18,19-dinor pregna-30 2,5(l0)-diène brut, obtenu- selon 62, constitué par urt mélange de 3-méthoxy 13(3-éthyl 1 7a-méthyl 20a-hydroxy 18»t9—d-inor pregna-2,5 (10)-diène et de 3-méthoxy 13P-éthyl 17a-méthyl 20p-hydroxy 18,19-dinor pregna-2,5(l0)-diène. 92 Le 3-oxo 13p-éthyl 17a-méthyl 20^-hydroxy 18,19-dinor pregna-5 55 (10)-ène brut, obtenu selon 62, constitué par un mélange de 3-oxo 13P-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5( 10)-ène et de 3-oxo 13P-éthyl 17a-méthyl 20p-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène* 102 L'application à la thérapeutique des composés selon 12. 70 07550 2081560 11 s Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé selon 1 2 et un excipient inerte pharmaceutique . 125 Les compositions pharmaceutiques selon 112, présentées sous une forme apte à l'administration par voie parentérale, buccale ou rectale.-