La présente invention se rapporte à un médicament dont ltélé- ment actif est un dérivé cyclobutanique. On a constaté que les dérivés cyclobutafliques sont des composés doués de propriétés anxyolitiques, tranquillisantes et myorelaxantes. Ces composés peuvent être administrés suivant les principaux modes employés en pharmacie et en particulier sous forme de comprimés, capsules, dragées, pilules, suspension, solution, élixir, sirop par voie orale, de solution et de suspension par voie parentérale. Conformément à l'invention, le médicament se compose d'un véhicule compatible et d'un dérivé cyclobutanique. Les composés cyclobutaniques qui ont été préparés peuvent se classer en trois groupes, à savoir : - acide cyclobutanecarboxylique et ses dérivés - acide cyclobutyl-1,1 dicarboxylique - cyclobutyl carbinols et esters correspondants. On donne ci-apres, les formules des composés obtenus. A - Acide cyclobutanecarboxyliaue et ses dérivés 1) Acide cyclobutanecarboxylique 2) Cyclobutanecarboxylate de sodium -(ou de potassium) 3) Cyclobutane carboxylate de calcium (ou de magnésium) 4) Cyclobutanecarboxylate de diméthylaminoéthanol 5) Ester cyclobutanecarboxylique du cyclobutylcarbinol 6) N-Ethyl cyclobutanecarboxamide B - Acide cyclobutyl-1,1 dicarboxylique C - Cyclobutylcarbinols et esters correspondants 8) Cyclobutylcarbinol 9) Ester triméthoxy-3,4,5 beoique du cyclobutylcarbinol 10) Cyclobutyl-1 , 1 dicarbinol dicarbamate I CH3 O - CO - NH, Mode de préPar ni2 - 0 - CO - NH2 -0 - CO - NH2 1) Acide cyclobutanecarboxylique L'acide cyclobutanecarboxylique est préparé soit par régres raton de cycle à partir de la cyclopentanone par la réaction de PAYNE et SMITH (J. Org. Chem. 1957, 22, 1680) soit par cyclisation à partir du malonate de diéthyle et du dibromo-l,3 propane en présence d'éthylate de sodium, selon la technique de HEISIG et STODOLA (Org. Syntheses, coll. Vol. 3; 1955, 213). Caractères Liquide incolore, odeur très désagréable, Eb15 = 1080, Eb 760 = 1900 (chlorure d'acide, Eb760 = 133 - 40 ; amide, F = 151-2 ). 2) Cyclobutanecarboxglate de sodium (ou de potassium) On fait réagir soit l'hydroxyde de sodium (ou de potassium) soit le carbonate de sodium (ou de potassium) sur l'acide cyclobutanecarboxylique, en milieu aqueux, puis on précipite le sel formé par de l'acétone (rendement = 96%). Caractères Poudre incolore, très soluble dans l'eau, F = au dessus de 2600. 3) Cyclobutanecarboxylate de calcium (ou de magnésium) On suit le mode opératoire précédent. 4) Cyclobutanecarboxylate de diméthylaminoéthanol On fait réagir le diméthylaminoétnanol sur l'acide cyclobutane carboxylique en milieu acétonique puis on précipite le sel formé par de l'éther de pétrole. Caractères Huile jaune pâle, soluble dans l'eau. 5) Ester cyclobutanecarboxylique du cyclobutylcarbinol On agite 1 h à la température ambiante puis on chauffe au reflux 1 h le mélange suivant : 5 g (0,05 mole) d'acide cyclobutane carboxylique, 4g (0,05 mole) de pyridine anhydre, 6g (0,05 mole) de chlorure de thionyle et 60 cm3 de benzène anhydre. On refroidit par un bain de glace puis on ajoute en 5 min. la solution de 4,3 g (0,05 mole) de cyclobutylcarbinol dans 4 g. de pyridine anhydre. On agite 2 h à la température ambiante puis on chauffe au reflux 1/2 h. On ajoute 50 cm3 d'eau glacée, sépare la couche benzénique, extrait la couche aqueuse par de l'éther, réunit les solutions organiques, les lave successivement par de l'acide chlorhydrique 1/6, par l'eau, par une solution de carbonate de sodium à 10%, par l'eau, sèche sur du sulfate de sodium sec, évapore les solvants et distille le produit sous vide. On obtient 4 g. (rendement = 45%). Caractères Liquide jaune pâle, Eb80 = 142 - 40 Analyse : C10 H16 2 = 168. C% H% calc. 71,42 9,53 Tr. 77,38 9,47 6) N-éthyl cyclobutanecarboxamide On ajoute, en agitant, 10,1 g (0,085 mole) de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique à 30 cmD d'une solution aqueuse à 33% de monoéthylamine refroidie par un bain de glace. On extrait ensuite la solution obtenue par le benzène, on sèche la solution benzénique sur du sulfate de sodium sec et on évapore à sec au bain-marie sous vide. On triture l'huile obtenue avec de l'éther de petrole, essore les cristaux fournis et recristallise dans ltéther de pUtrole en présence de charbon. On obtient 1,4 g (rendement = 13%) Caractères : Cristaux incolores, F = 450 Analyse C7 H13 N O = 127 0 % = calc. 11,02, tr. 10,68. B - Acide cyclobutyl- 1.1 dicarboxylique 7) L'acide cyclobutyl-1,1 dicarboxylique est préparé selon la technique de Org. Synthèses, colt. vol. 3, 1955, ?13. Caractères Cristaux incolores, F = 1580 (acétate d'éthyle). C - Cyclobutylcarbinols et esters correspondants 8). Cyclobutylcarbinol te cyclobutylcarbinol est préparé par réduction de l'acide cyclobutanecarboxylique au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium selon la technique de PINES et coll., J. Ann. Chem. Soc., 1953, 75, 6065. Caractères Liquide incolore, odeur caractéristique, Eb 30 = 76-77 Analyse C5 H10 O = 86 0% calo. 69,80 11,60 Tr. 69,46 11,51 9) Ester triméthoxy-3,4,5 benzoïque du cyclobutylcarbinol On ajoute goutte à goutte en agitant le mélange de =4 ,3 g (0,05 mole) de cyclobutylcarbinol, 4 cm3 (0,05 mole) de pyridine anhydre et 50 cm3 de benzène anhydre à une solution de 0,05 mole de chlorure d'acide triméthoxy-3,4,5 benzolque dans 50 cm3 de benzène anhydre. Après 2 h d'agitation à la température ambiante et 1 h au reflux, on ajoute 50 cm3 d'eau glacée, sépare la couche benzénique, la lave par de l'acide chlorhydri- que 1/6, l'eau, la soude à 5% puis par l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre, évapore le solvant et distille le produit sous vide. On obtient 10,6 g (rendement = 75 %). Caractères Huile jaune pâle, odeur désagréable, cristallisant par re froidissement, Eb25 = 215 , F Analyse 9 5H20 05 = 280. C% H% calc. 64, 35 7,14 Tr. 64,22 7,08 10) Cyclobutyl-1,1 dicarbinol dicarbamate On ajoute en agitant une solution refroidie de 5,8 g (0,05 mole) de cyclobutyl-1,1 dicarbinol et de 18,8 g (0,0 mole) d'antipyrine dans 50 cm3 de chloroforme (addition en 45 mn) à 50 cm3 d'une solution d'oxychlorure de carbone à 20% dans le to luèhe (0,10 mole) refroidie à - 50. On agite dans le bain de glace-sel pendant /2 h puis laisse le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante. On le refroidit de nouveau à - 50 puis y fait barbotter un courant d'ammoniac liquide pendant 20 minutes. On essore les cristaux formés, les lave par l'eau puis recristallise dans de l'eau bouillante. On obtient 5,4 g (rendement = 53 %). Caractères Cristaux incolores, peu solubles dans l'eau et dans l'éther F = 188 - 9 . Analyse % 94 N2 04 = 202 N % = calc. 13,86 tr- 13,68 On a-effectué à partir du cyclobutane carboxylate de sodium une étude de toxicité aiguë. La toxicité a été effectuée sur deux espèces animales, le rat et la souris, et par trois voies différentes : orale, intrapéritonéale, intraveineuse. Les résultats sont consignés dans lè tableau suivant et exprimés en mg/kg. RATS SOURIS P.O. I.P. I.V. P.O. I.P. I.V. i17 > 775 675 910 725 675 En observant les animaux, on a constaté que le Cyclobutane carboxylate de Na, appelé ci-après composé I, a une activité précoce, apparaissant en dehors de tout effet toxique : c'est la myorelaxation. Comme effet secondaire, on n'a observé qu'une opacification de la cornée, réversible si l'animal survit. On a étudié, tout d'abord, la myorelaxation qui apparat comme étant l'activité originale du composé I. L'effet myorelaxant a été apprécié par la mesure de l'activité dans l'actographe et par le test de la traction de JULOU et COURVOISIER. ActoRraDhie La motilité spontanée de la souris est appréciée par mesure du nombre de passages effectués devant deux rayons lumineux impressionnant une cellule photoélectrique reliée à un compteur, selon la méthode de DEWS. L'observation se fait pendant 10 minutes. Les 5 premières minutes traduisent la curiosité de la souris et les 5 dernières, la motilité proprement dite. On a administré les produits aux doses de 50 et 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Le composé I provoque une diminution, tant de la curiosité que de la motilité. % de diminution par rapport aux performances des témoins I -I Curiosité Motilité 50 mg - 14 ffi - 4 ffi 100 mg - 5G ffi -52 k Test de la traction On suspend les souris à un fil, par les pattes avant ; les souris qui ne réussissent pas à effectuer un rétablissement en moins de 10 secondes, sont considérées comme anormales. Le composé I provoque une incapacité de 50 pour cent des souris à attraper le fil à la dose de 175 mg/kg, par voie intrapéritonéale. Comme activité anti-oonvulsivable du composé I, on ne note qu'une faible protection à la mort à 200 mg/kg et vis-à-vis du cardiazol, à la strychnine, on n'a trouvé qu'un retard à la mort. Aucune protection à l'électrochoc. On a cherché le mécanisme d'action de l'effet myorelaxant il pourrait s'agir, soit d'une action curarisante, soit d'une action médullaire, soit d'une action purement centrale. On a effectué les tests de recherche d'une éventuelle action curarisante, tels que le nerf-phrénique-diaphragme, le sciatique gastrocnémien de rat, le sciatique tibial de chat. On n'a trouvé aucune action curarisante. Donc, il s'agit d'un mécanisme médul laire ou central, ce qui reste encore à déterminer. Effets psychotropes Amphétamine. Le composé I se montre protecteur 57 ffi de protection à 100 mg/kg 100 %0 de protection à 200 mg/kg E.E.G. Effectué sur des lapins porteur d'électrodes implantées chroniquement. Avec une dose unique de 150 mg/kg, I.V., du composé I : on constate un ralentissement immédiat de l'électroencéphalogramme, caractérisé par une importante augmentation de voltage et un ralentissement du rythme. Le ralentissement est permanent pendant 20 à 3O mn, et est accompagné d'une sédation et d'une relaxation de l'animal, avec affaissement des oreilles, de la tête et du train antérieur. Réflexes conditionnés. Le composé I provoque un déconditionnement de 50 pour cent des animaux à la dose de 50 mg/kg, par voie intrapéritonéale. Open-Field Les rats ayant reçu 100 et 750 mg/kg de composé I sont placés dans une enceinte anxiogène. A 150 mg/kg, on obtient une diminution significative du redressement de la traversée et de la défécation émotionnelle. En ce qui concerne la thérapeutique humaine, il a été constaté que l'on peut administrer une dose de 500 à 1000 mg par jour, par voie orale afin d'obtenir des résultats satisfaisants sans qu'il n'y ait ni réaction secondaire, ni accoutumance. REVENDICATIONS 1 - Médicament ayant des propriétés anxyolitiques, tranquillisantes et myorelaxantes caractérisé en ce qu'il se compose d'un véhicule compatible et d'un dérivé cyclobutanique. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent actif est l'acide cyclobutanecarboxylique, le cyclobutanecarboxylate de sodium, le cyclobutanecarboxylate de potassium, le cyclobutane carboxylate de calcium, le cyclobutane carboxylate de magnésium, le cyclobutanecarboxylate de diméthylaminoéthanol, l'ester cyclobutanecarboxylique du cyclobutylcarbinol, le N-Ethyl cyclobutanecarboxamide. 3 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le corps actif est l'acide cyclobutyl-1,1 dicarboxylique. 4 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le corps actif est le cyclobutylcarbinol, l'ester triméthoxy-3,4,5 benzoïque du cyclobutylcarbinol, le cyclobutyl-1,1 dicarbinol dicarbamate. 5 - Médicament suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on administre à l'homme une dose journalière comprise entre 500 et 1000 mg.