La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de benzodiazépine, plus particulièrement à des 1,4-benzodiazépin-2-onœ de la formule générale CD dans laquelle A représente un groupe éthylène, propy-5 lène ou- isopropylène, B réprésente le groupa -0-, -S- ou -NRj-, D représente le groupe carbalcoxy, cyano, carbamoyle, monoalcoyl-carbamoyle ou dialcoyl-carba-moyle, E"*" représente un atonie d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alcoyle avec 2 à 5 atomes de •10 carbone ou alcanoyle, E représente un groupe phényl§ o-halogénophényle, o,o'-dihalogénophényle ou 2-pyridyle et E représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et n désigne 1 ou 2, de même qu'à des 4-oxydes et sels de ces composés. 15 L'expression "alcoyle" dans le sens de cette description désigne, prise seule ou en des combinaisons, telles que "carbalcoxy" ou "alcoyl-carbamoyle", des hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée avec jusqu'à"5 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle et iso-20 propyle. On préfère les groupes méthyle et éthyle. .Lorsque E"*" représente un groupe alcoyle, le groupe méthyle est exclu, Dans ce cas, le groupe éthyle est préféré. L'expression "alcanoyle" a trait d'une manière analogue à des groupes acyles d'acide carboxylique aliphatique ayant jusqu'à 5 atomes de 25 carbone, tels que.les groupes formyle , acétyle et propionyle . Le groupe acétyle est préféré. L'expression "halogène" comprend les 4 atomes d'halogène, c'est-à-dire le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Lorsque le radical fi*1* désigne un atome d'halogène, 71 36098 2 2110275 le chlore et l'iode sont préférés. L'expression "isopropylène" comprend les 2 formes isomère, c'est-à-dire -CH(CH^)-CH2~ et -ch2-ch(ch5)-. 2 / 1 Lorsque R représente le groupe 2-pyridyle, R désigne 5 de préférence le "brome. Lorsque R représente un groupe o-halogéno- phényle, l'atome d'halogène est de préférence un atome de fluor ou de chlore. Les atomes d'halogène des substituants o,o'-dihalo- génophényle sont de préférence des atomes de fluor. Abstraction faite des substituants préférés susmentionnés, 10 le groupe D représente de préférence un groupe cyano ou carbamoyle. De même, le symbole B représente de préférence un groupe -0- ou -NH- ou -Sf(CHj)-. Les composés de la formule générale I de même que leurs' 4-oxydes et leurs sels peuvent être préparés, selon l'invention, 15 par un procédé caractérisé en ce que a) on traite un composé de la formule générale dessus, ou un 4-oxyde correspondant avec un composé de la formule générale X-A-B-CnH2n-D (III) 71 36098 3 2110275 dans laquelle X represente un atome d'halogene et A,B, 3 D et n ont la même signification que ci-dessus, R représentant cependant un groupe alcoyle ou un groupe protecteur, 5 et en ce qu'on enlève, au besoin, le groupe protecteur, ou en ce qu'on traite b) un composé de la formule générale (IV) ou un 4-oxyde correspondant avec un composé de la formule générale Z-B-CnH2rTD (v) 10 1 2 dans les formules IV et V, R , R , A, B, D et n ayant la même signification que ci-dessus et un des symboles Y et Z représentant un groupe hydroxy, mercapto, amino ou alcoylamino et l'autre représentant un atome d'halogène, ou en ce que 15 c) on cyclise un composé de la formule générale |"B-CnH2n-1) N—CO \îH^-KH0 =0 (VI) 71 36098 2110275 1 2 dans laquelle R , R , A, B, D et n ont la même signification que ci-dessus, ou en ce que d) on désoxygène un IT-oxyde de la formule générale A-B-GnH2n-D (VII) 1 2 dans laquelle R , R , A, B, D et n ont la même signification que ci-dessus, ou en ce que e) on transforme un nitrile de la formule générale A—B—C H0 —CN n 2n (VIII) 10 1 2 dans laquelle R , R , A, B, et n ont la même signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant en l'amide correspondant ou en ce que f) on transforme un amide de la formule générale 71 36098 5 2110275 a-b-cnh2n-c0nh2 (ix) 1 2 dans laquelle R , R , A, B et n ont la même signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant en le nitrile correspondant ou en ce que 5 g) on transforme un ester de la formule générale a-b-c h0 —coor n dn (x) 12 dans laquelle R , R , A, B et n ont la même signification que ci-dessus et R^ représente un groupe alcoyle, ou un 4-oxyde correspondant en l'amide correspondant, dont la fonction amide peut être mono- ou disubstituée par de 1'alcoyle, ou 10 en ce que h) on saponifie un ester de la formule générale • a-b—cnh2n—coor (XI) 71 36098 , 2110275 dans laquelle R1, R2, R^, A, B et n ont la même signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant en l'acide correspondant et en ce qu'on transforme celui-ci en l'amide correspondant, dont la fonction amide peut être mono- ou disubstituée par de 1'alcoyle, ou en ce que i) on oxyde ou déshydrogène un composé de la formule générale 12 . dans laquelle R , R , A, B, D et n ont la même signification que ci-dessus, sur la liaison 4,5, et en ce que j) on transforme, le cas échéant, un produit obtenu en un sel. Le mode d'exécution défini ci-dessus sous a) du procédé de l'invention décrit une alcoylation sur l'atome d'azote en position 1 de la molécule de benzodiazépine. De telles alcoylations sont connues en soi. On a avantage à faire réagir la benzodiazépine de départ de la formule II sous forme d'un dérivé de métal alcalin avec 1'halogénure de la formule III. On réalise ceci avantageusement en effectuant la réaction en présence d'une base foi-te contenant de l'alcali , par exemple avec un méthylate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, un amidure de métal alcalin tel que 1'amidure de sodium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hy-drure de sodium ou encore un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium. 71 36098 7 2110275 La réaction d'un composé de la formule II ou d'un 4-oxyde correspondant avec un composé de la formule III est effectuée d'une manière avantageuse en présence d'un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés on peut citer, par exemple, le diméthyl-5 formamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétate d'éthyle, un alcanol tel que 1'isopropanol. Beaucoup d'autres solvants et de mélanges de solvants sont aussi appropriés; c'est aux spécialistes de les choisir en fonction de leurs nropriétés. La température réaction-nelle peut varier dans un large domaine. Elle se situe en général 10 entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. En général on évitera des températures supérieures à 120°. Les températures réactionnelles préférées se situent entre 60 et 80°. Dans cette réaction, on n'a pas besoin de travailler sous pression; on peut le faire sans désavantage. 15 Au lieu d'un groupe sortant halogéno, en particulier chloro ou bromo, on peut utiliser un autre groupe sortant équivalent, par exemple un groupe arylsulfonyloxy, tel que le groupe tosyloxy ou un groupe alcoylsulfonyloxy, tel que le groupe mésyloxy. Des groupes ammonium quaternaires, tels que le groupe triméthylammonium, 20 peuvent aussi servir de groupe sortant. Si l'on veut préparer un composé de la formule I, dans laquelle B représente le groupe -NH-, il est nécessaire que, dans la substance de départ de la formule III, le groupe amino soit protégé par un groupe protecteur qui est éliminé après traitement 25 avec le composé de la formule II. Comme groupe protecteur approprié, on peut citer, avant tout, les groupes carbobenzoxy et benzyle; à ce propos il est avantageux d'échanger un groupe benzyle contre un groupe carbobenzoxy avant l'élimination. L'élimination de tels groupes se fait d'une manière connue par solvolyse ou hydrogéno-30 lyse. Dans la réaction entre un composé de la formule IV ou un 4-oxyde correspondant avec un composé de la formule V, le dérivé benzodiazépine de la formule IV est mis en oeuvre comme halogénure et l'autre réactif de la formule V comme dérivé hydroxy, mercapto, 35 amino ou alcoylamino, ou inversement. Dans ce cas on peut aussi 71 36098 8 2110275 utiliser au lieu du groupe sortant halogéno, en particulier chloro ou bromo, un autre groupe sortant équivalent, comme décrit ci-dessus. Etant donné que de l'acide est libéré par la réaction, on a avantage à effectuer la réaction en présence d'un agent 5 fixant l'acide. Comme agent approprié à cet effet, on peut citer, par exemple, des bases organiques tertiaires, telles que des trialcoylamines, en particulier la triéthylamine ou 1'éthyldiiso-propylamine, des carbonates de métal alcalin, en particulier le bicarbonate de potassium. Pour la préparation d'éther ou de thio-10 éther de la formule I, dans laquelle B désigne -0- ou -S-, on peut aussi utiliser des bases plus fortes, telles que des hydroxydes de métal alcalin ou des hydrures de métal alcalin, par exemple l'hy-droxyde de sodium ou l'hydrure de sodium. La réaction d'un composé de la formule IV ou d'un 4-oxyde 15 correspondant avec un composé de la formule V peut être effectuée dans un solvant organique inerte. Comme solvants organiques inertes appropriés, on peut citer, par exemple, des hydrocarbures, tels que le benzène, le toluène, 1'éther, le dioxane, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide. Le solvant inerte peut être choisi dans 20 un assortiment très large de solvants. Cependant, on prendra soin que le solvant soit inerte vis-à-vis de la réaction. Ainsi on peut aussi utiliser comme solvant de simples cétones, telles que la méthyléthylcétone. On évitera cependant de tels solvants lorsqu'un réactif est présent sous forme d'aminé libre. La température 25 réactionnelle peut être choisie dans un large domaine. En général on opérera entre la température ambiante et environ 150° selon le solvant utilisé. On peut opérer sous pression, mais on évitera de le faire pour éviter des complications techniques. La cyclisation d'un composé de la formule VI se fait prati-30 quement spontanément. Le cas échéant, elle peut être accélérée par un repos prolongé et/ou par application de chaleur. Elle peut être effectuée en milieu neutre et alcalin, mais aussi en milieu acide; on préfère le milieu alcalin. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple dans des hydrocarbures 35 tels que le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, des éthers, tels que 71 36098 9 2110275 le dioxane, l'acétate d'éthyle et le diméthylformamide. Comme mentionné ci-dessus, la température n'est pas un paramètre critique dans la mise en oeuvre de cette cyclisation. Des températures appropriées se situent entre la température ambiante et environ 5 150°, selon le solvant utilisé. On peut travailler sous pression; cela n'est pas nécessaire. La désoxydation d'un composé de la formule VII peut être effectuée à l'aide d'un trihalogénure de phosphore, en particulier du trichlorure de phosphore. On effectue avantageusement cette réaction.en présence d'un solvant organique inerte, par exemple dans des hydrocarbures, tels que le benzène, des hydrocarbures chlorés, tels que"le chloroforme, le chlorure de méthylène. La température de la réaction se situe avantageusement entre la température ambiante et environ 80 à 100°. La désoxydation d'un composé de la formule VII peut être effectuée aussi par hydrogénation en présence de nickel Raney ; à cet effet on opère également dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol, tel que l'éthanol, un éther, tel que le dioxane, l'acétate d'éthyle. La température réactionnelle est avantageusement voisine de la température ambiante. Les aspects du procédé cités au commencement sous e) à h) ont trait à des altérations de la fonction terminale dans la chaîne latérale d'un composé fë la formule I. L'aspect du procédé e) a pour objet l'hydrolyse d'un groupe cyano en le groupe amide cor-25 respondant. Celle-ci peut être effectuée d'une manière habituelle par des acides forts, en particulier l'acide bromhydrique, dans un solvant inerte, en particulier dans l'acide acétique. On opère avantageusement à la température ambiante. L'aspect du procédé f) signifie le renve ornent de l'aspect 30 du procédé e), étant donné que dans cet aspect un groupe amido est transformé en un groupe cyano. La déshydratation nécessaire à cet effet peut être provoquée d'une manière connue à l'aide du pento-xyde de phosphore ou de 1'oxychlorure de phosphore. Comme solvant approprié dans cette réaction, on peut citer, par exemple, des 35 hydrocarbures aliphtiques chlorés, tels que le chloroforme, le chlo- 10 15 20 10 71 36098 2110275 rure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone. La transformation de la fonction amido en le groupe cyano peut aussi être effectuée par traitement avec des sulfochlorures d'aryle, tels que le sulfochlorure de benzène ou le sulfochlorure de toluène en présence 5 d'une base pyridinique. L'ammonolyse ou l'aminolyse d'esteis ,qui fait l'objet de l'aspect du procédé g), peut être réalisé d'une manière connue par traitement de l'ester avec de l'ammoniac ou une alcoylamine primaire ou secondaire. On opère à cet effet avantageusement dans 10 un solvant organique inerte, par exemple un alcanol, tel que l'é-thanol, un hydrocarbure, tel que le benzène, ou un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme. Le cas échéant, on peut aussi mettre en oeuvre des solutions aqueuses d'ammoniac ou de 1'aminé. La température réactionnelle se situe en général entre la tempé-15 rature ambiante et environ 150° et dépend du solvant utilisé, sauf si on travaille sous pression. La saponification d'un ester en l'acide conformément à la première étape de l'aspect du procédé h) peut être effectuée d'une manière connue soit par saponification basique, soit par saponifica-20 tion acide. Comme agents acides appropriés on peut citer, par exemple, de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'acide sulfurique dilué. La température réactionnelle comporte avec avantage entre 60 et 100°. La saponification basique se fait avantageusement avec un alcali aqueux, par exemple la soude caustique, à une température 25 entre la température ambiante et environ 60° et fournit le sel correspondant. La transformation d'une fonction acide en une fonction amide selon la deuxième étape de l'aspect du procédé h) peut être effectuée d'une manière connue directement par traitement de l'acide 30 libre avec de l'ammoniac ou des alcoylamines primaires ou secondaires. On a avantage à effectuer cette transformation en deux étapes en transformant d'abord l'acide en un halogénure d'acide, en particulier le chlorure d'acide, ou encore en un anhydride d'acide réactif, après quoi ce chlorure d'acide ou cet anhydride 35 d'acide est traité consécutivement ou in situ avec de l'ammoniac 71 36098 2110275 ou 1'aieoylamine. La transformation en un chlorure d'acide peut par exemple se faire par traitement avec du pentachlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle. La réaction est effectuée avantageusement sans solvant ou en présence d'un solvant organique 5 inerte, tel que des hydrocarbures chlorés, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, à des températures voisines de la. température ambiante, par exemple entre -20 et +30°. Pour la préparation de l'anhydride d'acide, on traite l'acide avantageusement avec un chlorocarboxylate d'alcoyle, par exemple l'ester 10 éthylique. On opère avec avantage en présence de bases organiques tertiaires, par exemple de trialcoylamines,telles que la triéthyl-amine. La température réactionnelle se situe avantageusement entre -5° et la température ambiante. Comme milieu réactionnel on peut utiliser un solvant organique inerte, par exemple le chloroforme, 15 le toluène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide. Le traitement du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide formé avec de 1'ammoniac où une aminé alcoylique primaire ou secondaire se fait avantageusement à une température entre -5° et la température ambiante et dans un solvant, tel que l'eau, 20 le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide et des mélanges de ces solvants. Les dérivés tétrahydrû de la formule XII peuvent être oxydés ou déshydrogénés d'une manière connue en les dérivés dihydro correspondants de la formule I, par exemple avec du brome, du chloïte, 25 des esters d'acide azodicarboxyliques, tels que l'ester éthylique. Le traitement est effectué avantageusement en utilisant un solvant organique inerte, tel que des hydrocarbures halogènes, par exemple le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le chloroforme, des éthers, tels que le dioxane, le tétrahydrofurane etc. 30 La température réactionnelle se situe avantageusement entre environ -30 et 100°. Les composés de la formule générale I à caractère basique forment des sels d'addition d'acide avec des acides inorganiques ou organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, 35 l'acide bromhydrique, l'acide citrique, l'acide sulfurique, l'acide 71 36098 12 2110275 acétique, l'acide formique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide p-toluènesulfonique etc. Les substances de départ des formules II, III, IV et V à utiliser dans le procédé.de l'invention sont connues d'une manière 5 générale et, pour de nombreux composés isolés, d'une manière spécifique. Les composés n'ayant pas encore été décrits dans la littérature peuvent être préparés sans difficultés selon les méthodes de préparation utilisées pour préparer les composés connus. 10 Les composés de la formule VI sont nouveaux. Ils peuvent être préparés à partir de 2-amino-benzophénones ou de 2-amino-phénylpyridylcétones correspondantes. On peut traiter ces benzo-phénones ou cétones dans une première étape avec un halogénure de la formule III et faire réagir le produit réactionnel obtenu 15 dans une deuxième étape avec un dérivé de glycine dont le groupe amino est protégé, par exemple le chlorure de phtalylglycide, le phtalylglycinate d'éthyle, le chlorure de carbobenzoxyglycyle, ou on peut effectuer ces deux étapes dans l'ordre inverse. On obtient dans chaque cas une 2-aminobenzophénone ou une 2-amino-20 phénylpyridylcétone correspondante qui porte sur le groupe amino d'une part le groupe et d'autre part un groupe glycyle protégé au groupe amino. Pour obtenir le composé de la formule VI, le groupe protecteur du groupe gylcyle doit être éliminé. Un groupe phtalyle peut être éliminé de la manière habituelle par 25 hydraziriolyse, un groupe carbobenzoxy par hydrogénolyse ou par traitement avec de l'acide bromhydrique et de l'acide acétique. Les composés de la formule VIII à XI peuvent être préparés par mise en oeuvre des variantes réactionnelles susdécrites a) à d). Pour la préparation de composés de la formule VII la substitution 30 en de composés correspondants de la formule VII non substitués en position 1 conformément à la variante réactionnelle susdécrite a) est particulièrement appropriée. On notera en particulier que les substances de départ, en particulier les composés de la formule VI, ne doivent pas forcé-35 ment être mis en oeuvre à l'état isolés ; ils peuvent aussi être 71 36098 13 2110275 mis en oeuvre sans isolement à partir du milieu réactionnel dans lequel ils sont préparés. Les composés de la formule XII sont également nouveaux. Ils peuvent être préparés à partir des dérivés correspondants non 5 substitués en position 1 selon la méthode a) discutée ci-dessus: à cet effet, on protège avantageusement la fonction azote en position 4 de la benzodiazépine de départ, avantageusement par un groupe carbobenzoxy qui est éliminé après la substitution en d'une manière connue par solvolyse ou hydrogénolyse. 10 Les composés de la formule générale I de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme agents anticonvulsifs, relâchant les muscles, sédatifs et anxiolytiques. L'activité anticonvulsive est mise en évidence lorsqu'on soumet des souris auxquelles on a administré des composés de la formule I 15 ou leurs sels, au test du pentaméthylènetétrazol. Par exemple, la l-[2-(carbamoylméthoxy)éthylj -7-chloro-5-(2-fluorophényl)- l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, qui a une DL^q (dose létale) > 1250 mg/kg (p.o.),présente lors de l'examen de l'activité anticonvulsive dans le test du pentétrazol selon la 20 méthode d'Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70 254-257»1949) une valeur APR 2,0 de 0,76 mg/kg (p.o.) [la valeur APR 2,0 représente la dose en mg/kg d'un agent anticonvulsif qui provoque une consommation double de pentétrazol vis-à-vis du groupe témoin]. Le phénobarbital, un agent anticonvulsif connu présente Une valeur 25 APR 2,0 de 30 mg/kg. L'activité relâchant les muscles peut être mise en évidence à l'aide du test de la tige tournante. Le dérivé de benzodiazépine susmentionné présente, par exemple, une HD^-q de 0,2. mg/kg (p.o.). Les composés de la formule I peuvent être transformés en 30 préparation médicamenteuse contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, 35 par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, 71 36098 2110275 le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, 5 suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir 10 des sels régularisants la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Le dosage se fait selon les besoins individuels ; cependant on préfère un dosage de 0,01 mg/kg à 1 mg/kg/jour. r copy[ 71 36098 2110275 Exemple 1 Une solution de 11,5 g (0,057 mole) de 7-chloro-5-(o-chloro-phényl)-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 10G ml de diméthylformamide est traitée entre 0 et 5° avec une solution 5 de 2,06 g (0,090 mole) de sodium dans 20 ml de méthanol. On agite ensuite pendant 15 minutes à la température ambiante, ajoute 8,4 g (0,045 mole) de chlorhydrate de 2-(N-méthyl-2-chloréthylamino)-acétamide et chauffe pendant 6 heures à 60°. Après concentration sous pression réduite, on répartit le résidu entre l'eau et le 10 chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on dessèche sur du sulfate de sodium et évapore. L'huile restante cristallise par trituration avec de 1'éther. Le produit brut est recristallisé 1 fois à partir de l'éthanol et 1 fois à partir du mélange 15 chlorure de méthylène/éther. On obtient la l--^2-[(carbamoylméthyl)-méthylamino]éthyl}-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 152-154°. Les diverses liqueurs mères sont combinées, concentrées à sec, reprises dans du chlorure de méthylène et chromâtographiées sur 200 g de gel de silice. 20 On élue avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 1:1. On obtient ainsi de nouveau la substance de départ. La colonne est lavée ensuite avec le méthanol ; après concentration de l'éluat et recristallisation du résidu (l fois dans l'éthanol et 1 fois dans le mélange chlorure de méthylène/éther) on obtient une 25 quantité supplémentaire de produit réactionnel fondant à 152-154°. Exemple 2 .Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 10,3 g de 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,5-dihydro-50 2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 8,4 g de chlorhydrate de 2-(N-mé-thyl-2-chloiéthylamino )acétamide un produit brut solide qui fournit, après recristallisation dans 11acétonitrile, la l-^2-[(carbamoyl- ' copy 71 36098 2110275 méthyl) méthylaminoj éthyl}-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 130-132°. Par chromâtographie de diverses liqueurs mères et recristallisation des fractions uniformes, on obtient, à côté de la substance de départ, une quantité 5 supplémentaire du produit réactionnel fondant à 130-132°. Exemple 3 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de 10 g de chlorhydrate de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 8,4 g de chlorhydrate de 2-(N-10 méthyl-2-chloréthylamino) acétamide un produit brut solide qui fournit, après recristallisation dans l'acétone, 7,8 g de l-{2-[(carbamoylméthyl)méthylamino Jéthyl} -7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 146-148°. Après chromâtographie des diverses liqueurs mères et recristallisation des fractions uni-15 formes, on obtient, à côté de la substance de départ, une quantité supplémentaire du produit réactionnel fondant à 146-148°. Exemple 4 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de 10,4 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benz'o-*-20 diazépin-2-one et 8,4 g de chlorhydrate de 2-(N-méthyl-2-chlor-éthylamino)acétamide un produit brut solide qui fournit, après plusieurs recristallisations dans 1'acétonitrile, 2,5 g de l-{2-[ ( carbamoylméthyl )néthylamino ] éthyl} -1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 215-218 (déc.). Par chroma-25 tographie des diverses liqueurs mères et recristallisation des fractions uniformes on obtient, en plus de la substance de départ n'ayant pas réagi , une quantité supplémentaire du produit réactionnel fondant à 215-218°(déc.). 71 36098 2110275 Exemple 5 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de 11,1 g de 5-(o-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 8,4 g de chlorhydrate de 2-(ïï-5 méthyl-2-chloréthylamino)acétamide un produit brut huileux qui est chromâtographié directement sur 500 g de gel de silice avec le mélange chlorure de'méthylène/acétate d'éthyle (l:l) comme éluant. Les fractions uniformes fournissent de nouveau la substance de départ n'ayant pas réagi . Après lavage de la colonne 10 avec du méthanol, évaporation de l'éluat et recristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient la 1—(2-[(carbamoylméthyl)-méthylamino]éthyl^-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 187-189°. Exemple 6 15 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de 11,7 g de 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 8,4 g de chlorhydrate de 2-(lï-méthyl-2-chloréthylamino)acétamide un produit brut solide qui fournit après recristallisation dans l'éthanol, la 7-bromo-l-^2-[(carba-20 moylméthy 1 )méthylamino] éthylj- -1,3-dihydro-5- ( 2-pyridyl ) -2H-1,4-benzodiazépin-2-one fondant à 176-178°. Par chromatographie des diverses liqueurs mères et recristallisation des fractions uniformes on obtient, à côté de la substance de départ n'ayant pas réagi , une quantité supplémentaire du produit réactionnel fondant à 25 176-178°. Exemple 7 D'une manière analogue à l'exemple 1, on obtient à partir de 10 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 9,45 g de chlorhydrate de 2-(N-éthyl-2-chloréthylamino)acét- 71 36098 2110275 amide (obtenu d'une manière analogue à la préparation connue du dérivé 'N-méthy3e correspondant et fondant à 130-131°) un produit brut solide, qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, fournit 6,6 g de l-{2-[ (carbamoylméthyl)éthylamino]éthyl].-7-5 chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 116-118°. Exemple 8 D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on obtient à partir de 10 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzo-10 diazépin-2-one et de 8,15 g de chlorhydrate de 2-(N-méthyl-2-chloréthylamino) propionitrile un produit brut huileux qui est chromatographié directement sur 500 g de gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1) comme éluant. Les fractions uniformes sont cristallisées dans 1'éther et 15 fournissent la l-{2-[ (cyanoéthyl)méthylamino] éthyl}-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 82-83°; d'une manière habituelle on obtient avec l'acide chlorhydrique méthanolique un dichlorhydrate qui peut bien être cristallisé dans le mélange éthanol/éther et fond avec décomposition au 20 dessus de 200°. Exemple 9 5,0 g de l-{2-[(cyanoéthyl)méthylamino]éthyl^-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont secoués avec 100 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans de l'acide acétique 25 glacial pendant 4 heures à la température ambiante. On verse de la solution claire obtenue sur 600 ml d'éther et on la laisse au repos pendant 1/2 heure sur un bain de glace. Le bromhydrate qui se sépare est essoré, lavé rapidement avec de 1'éther et dissous immédiatement dans de l'eau glacée. La solution aqueuse est rendue 30 alcaline avec addition de glace avec de la soude caustique 2ÏÏ et extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits desséchés avec 71 36098 19 2110275 du sulfate de sodium sent évaporés et le résidu est cristallisé dans le mélange hexane/éther ; on obtient ainsi la l-^2-[(carba-moyléthyl}néthylamino] éthyl|-7-chloro-l, 3-dih.ydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 140-143°. Une recristallisation 5 dans l'éthanol élève le point de fusion à 143-145°. Exemple 10 On dissout 8,2 g (0,02 mole) de dichlorhydrate de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[2-(méthylamino)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 50 ml d'eau glacée, traite avec 20 ml de soude caustique 10 2N et extrait 4 fois avec chaque fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium, évaporée et la base huileuse restante est reprise dans 20 ml de méthyl-éthylcétone. On ajoute alors cette solution à un mélange de 30 ml de méthyléthyleétone, 1,5 g (0,02 mole) de chloracétonitrile, 3,1 g 15 (0,02 mole) d'iodure de sodium et 2,8 g (0,022 mole) de ST-éthyl-diisopropylamine et on chauffe à reflux pendant 6 heures. Après concentration sous pression réduite, on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on dessèche 20 sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. L'huile restante est chromâtographiée sur 200 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions uniformes sont purifiées, évaporées et cristallisées dans 1'éther. On obtient la 7-chloro-l-^2-[(cyanométhyl)méthylamino]éthyl] -1,3-dihydro-5-phény1-211-1,4-25 benzodiazépin-2-one fondant à 108-110° ; une recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther n'améliore pas le point de fusion. la substance de départ peut être préparée_comme suit : Une solution de 20 g (0,074 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-30 phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 200 ml de diméthylformamide est traitée entre 0 et 5° avec une solution de 4,12 g (0,18 mole) de sodium dans 40 ml de méthanol. On agite ensuite pendant 15 minutes à la température ambiante, ajoute 3,0 g d'iodure de sodium 71 36098 20 2110275 et 20 g (0,090 mole) de chlorhydrate de N-(2-chloréthyl)-N-méthvl-benzylamine et chauffe pendant 6 heures à 60°. Après concentration sous pression réduite, on répartit le résidu huileux entre de l'eau et du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une 5 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on dessèche sur du sulfate de sodium et évapore à sec. L'huile restante est dissoute dans 100 ml de benzène et traitée goutte à goutte à 20-25° avec 30,9 g (0,2 mole) de chloroformiate de benzyle. Ensuite on chauffe à l'.ébullition pendant 3 heures. Après évaporation, on reprend le 10 résidu huileux dans 500 ml d'éther, on décante le précipité et traite avec 100 ml d'acide chlorhydrique méthanolique IN. Le chlorhydrate précipité est essoré, lavé avec de 1'éther et chauffé à l'ébullition dans 200 ml d'acétone pendant un temps court. On obtient le chlorhydrate de l-{2-[(benzyloxycarbonyl)méthylamino]-15 éthyl}-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qu'on peut utiliser dans l'étape suivante sans autre purification. Après cristallisation dâns l'acétone on obtient un produit pur à l'analyse et fondant avec décomposition à 176-180°. On dissout 26,6 g de chlorhydrate de l-(2-[(benzyloxycarbonyl)-20 méthylamino]éthyl} -7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one dans 75mL d'acide acétique glacial, ajoute 150 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans de l'acide acétique glacial, laisse au repos pendant 3 heures à la température ambiante en agitant de temps en temps et Verse sur 1000 ml d'éther. Le pré-25 cipité est séparé par décantation et réparti immédiatement entre 1000 ml'd'eau glacée et 1000 ml de chlorure de méthylène. Avec addition de glace on rend alcalin avec de la soude caustique 2N, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Les extraits desséchés avec du sulfate de 30 sodium sont évaporés, le résidu huileux est dissous dans environ 30 ml de méthanol et traité avec de l'acide chlorhydrique méthanolique 2N en excès. Le sel qui se sépare sous forme de cristaux après addition d'éther est essoré et lavé avec de 1'éther. On obtient le dichlorhydrate de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[2-(méthyl-35 amino)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 220-223° (déc). La cristallisation dans le mélange méthanol/éther n'élève pas le point de fusion. 71 36098 21 2110275 Exemple 11 0,9 g de l-{2-[ (cyanométhyl)méthylaraino] éthyl}-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont agités avec 25 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33$ dans de l'acide 5 acétique glacial pendant 7 heures; on obtient ainsi une solution claire. L'élaboration se fait comme décrit dans l'exemple 9. On obtient un produit réactionnel brut fondant à 143-146°. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient la l-{2-[(carbamoylméthyl)-méthylamino] éthyl}-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzo- 10 diazépin-2-one fondant à 146-148°. \ Exemple 12 Une solution de 10 g (0,029 mole) de 7-chloro-l-(3-chloropro-pyl)-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 50 ml de méthyléthylcétone est traitée avec 4,4 g d'iodure de sodium et 15 5,3 g (0,058 mole) de 2-méthylamino-acétamide et chauffée pendant 20 heures à reflux. Après concentration sous pression réduite, le résidu est réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée -avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée 20 à sec. L'huile restante est chromâtographiée sur 300 g de gel de silice d'abord avec de l'acétate d'éthyle, puis avec le mélange acétate d'éthyle/méthanol (1:1) comme éluant. Les premières fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle fournissent une petite quantité de chlorure de départ n'ayant pas réagi . Les fractions 25 suivantes éluées avec le mélange acétate d'éthyle/méthanol (l:l) fournissent par évaporation une huile qui est cristallisée dans 1'éther et fournit, après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther la l-{.3-[ ( carbamoylméthy] ) méthylamino]-propyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one . 30 fondant à 136-138°. 71 36098 22 t 2110275 Exemple 13 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient à partir de 10,6 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phény 1-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-4-oxyde et de 8,4 g de chlorhydrate de 5 2-(N-méthyl-2-chloréthylamino)acétamide un produit brut solide qui est agité pour la purification pendant 1/2 heure avec une solution de 10 g d'acide succinique dans 200 ml d'eau. Par essorage, on obtient la substance de départ n'ayant pas réagi . Le filtrat est amené au pH 7-8 avec de l'hydroxyde d'ammonium 2N et extrait 10 en secouant avec du chlorure de' méthylène. Les extraits desséchés avec du sulfate de sodium sont évaporés et le résidu est cristallisé dans 1'éther. Après 2 recristallisations dans l'acétonitrile, on obtient le l-{2-[(carbamoylméthyl)méthylamino]éthy]J-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-4-oxyde fondant 15 à 162-164° (déc.). Exemple 14 Une solution de 2 g de l-^2-[(carbamoylméthyl)méthylamino]-- éthylj -7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on~4-oxyde dans 15 ml de chloroforme est traitée avec 1 ml de trichloru-20 re de phosphore et chauffée à l'ébullition à reflux pendant 5 heures. Ensuite on verse sur de la glace, secoue avec un excès de soude caustique à 40%, sépare la phase organique, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore. L'huile restante est reprise dans de l'acétate d'éthyle et chromatographiée sur 60 g de gel de silice, 25 d'abord avec de l'acétate d'éthyle, puis avec le mélange acétate d'éthyle/méthanol (1:1) comme éluant. Les fractions uniformes éluées avec le mélange acétate d'éthyle/méthanol sont évaporées et l'huile restante est cristallisée dans de 1'éther. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient la l-^2-[(carbamoylméthyl)-30 méthylamino]éthyl} -7-chloro-l,3-dihydro-5-phény1-2H-1,4-benzodia-zépin-2-one fondant à 146-148°. 71 36098 23 2110275 Exemple 15 Une solution de 10 g (0,037 mole) de 7-chloro-l,3-dibydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 70 al de diméthylformamide est traitée à 0-5° avec une solution de 1,03 g (0,045 mole) de 5 sodium dans 10 ml de méthanol. On agite ensuite pendant 30 minutes à la température ambiante et chauffe pendant 6 heures à 60° après addition de 6,3 g (0,053 mole) de 2-chloréthoxy-acétonitrile. Après concentration sous pression réduite, le résidu est réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase organique 10 est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. L'huile restante est chromâtographiée avec du benzène sur de l'oxyde d'aluminium (150 g neutre, activité III). Les fractions homogènes sont combinées, concentrées, reprises dans environ 30 ml de méthanol et traitées 15 avec de l'acide chlorhydrique méthanolique 2N en excès. Le sel cristallin se séparant après addition d'éther est essoré, lavé avec de 1'éther et recristallisé dans le mélange méthanol/éther. On obtient 5,4 g de chlorhydrate de l-[2-(cyanométhoxy)éthyl3-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one qui fond 20 avec décomposition au dèssus de 220°. Exemple 16 1,5 g de chlorhydrate de l-[2-(cyanométhoxy)éthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont traités avec 15 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide 25 acétique glacial et laisséslau repos pendant 2 heures à la tanpé-rature ambiante. On élabore le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 1 et obtient un produit réactionnel brut qui est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient la l-[2~(carbaraoyl-méthoxy )éthylj -7-chloro-l,3-dihydro-5-pbényl-2H-l,4-benzodiazépin-30 2-one fondant à 97-100°. 71 36098 24 2110275 Exemple 17 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 15, on obtient à partir de 11,7 g de 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 6,3 g de 2-chloréthoxy-acétonitrile un 5 produit brut huileux qui est chromatographié sur 200 g de gel de silice, d'abord avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1), ensuite avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions homogènes éluées avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle fournissent une huile qui cristallise dans 1'éther. Après 10 recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 7-bromo-l-[2-(cyano-méthoxy)éthyl]-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one fondant.à 126-128°. Les fractions suivantes éluées avec de l'acétate d'éthyle fournissent de la substance de départ n'ayant pas réagi . 15 Exemple 18 Une solution de 10 g (0,035 mole) de 7-chloro-5-(o-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 65 ml de diméthylformamide est refroidie à 0-5° et traitée sous agitation avec une solution de 0,95 g (0,041 mole) de sodium dans 9,5 ml 20 de méthanol. On agite ensuite pendant 30 minutes à la température ambiante, ajoute une solution de 11,9 g (1,0 mole) de 2-chlorétho-xy-acétonitrile dans 10 ml de diméthylformamide et chauffe pendant 6 heures à 60°. Ensuite on évapore sous pression réduite et répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. La phase 25 organique est lavée avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit brut huileux restant est ensuite traité directement avec 50 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33i° dans l'acide acétique glacial et laissé au repos pendant 2 heures à la tempé-30 rature ambiante. On verse la solution brute sur 200 ml d'éther et' laisse au repos pendant l/2 heure sur un bain de glace. Le pré-, cipité est séparé par décantation et réparti immédiatement entre 200 ml d'eau glacée et 100 ml de chlorure de méthylène. Avec addition 71 3609Q 25 2110275 de glace, on rend alcalin avec de la soude caustique 2ÎT, sépare la phase 'organique et extrait la phase aqueuse à fond avec du chlorure de méthylène. Les extraits desséchés sur du sulfate de sodium sont évaporés, le résidu est repris dans 40 ml de chlorure 5 de méthylène et chromatographié sur 200 g de gel de silice. Pour l'élution, on utilise successivement 250 ml du mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1), 1000 ml d'acétate d'éthyle et 1000 ml du mélange méthanol/acétone (1:1). Les premières fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle fournissent après cristal-10 lisation dans 1'éther de la substance de départ. A partir des frac- • tions suivantes éluées avec le mélange méthanol/acétone, on obtient après recristallisation dans l'éthanol la l-[2-(carbamoyl-méthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 187-189°. 15 Exemple 19 Selon le mode d'exécution décrit dans l'exemple 18, on obtient à partir de 10,6 g de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 11,9 g de 2-chloréthoxy-acétonitrile un produit brut qui est traité directement avec l'acide 20 bromhydrique dans l'acide acétique glacial. Une élaboration analogue à celle de l'exemple 18 fournit, à côté de la substance de départ, la 1-[2-(carbamoylméthoxy)éthyl}-7-chloro-5-(o-chlorophé-nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 198-200°. Exemple 20 25 2,25 g (0,041 mole) de méthylate de sodium sont ajoutés avec agitation à la température ambiante à une solution de 10 g (0,035 mole) de 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3~dihydro-2H~l,4-benzodiazépin-2-one dans 70 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant encore 30 minutes, on ajoute une solution de 7,0 g 30 (0,051 mole) de 2-chloréthoxy-acétamide dans 5 ml de diméthylformamide et chauffe pendant 6 heures à 70°. Après concentration 71 36098 26 2110275 sous pression réduite, le résidu est réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséchée et évaporée sur du sulfate de sodium. L'huile restante est reprise dans 5 40 ml de chlorure de méthylène et chromâtographiée sur 200 g de gel de silice conformément aux données de l'exemple 13. On obtient à côté de la substance de départ n'ayant pas réagi , la l-[2-(carbamoylméthoxy)éthyl] -7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 187-189°. 10 Le 2-chloréthoxy-acétamide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 90 ml d'acide sulfurique concentré sont ajoutés à 0-5° sous agitation à 119,5 g de 2-chloréthoxyacétonitrile. On laisse alors la température s'élever et on la maintient d'abord, par refroidis-15 sement occasionnel, pendant 30 minutes entre 5 et 10°, puis, jusqu'à la fin de la réaction exothermique (environ 2 heures) à 35-45°. Ensuite on laisse au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on verse sur 450 g d'eau glacée. On agite pendant 2 heures à 0° et extrait en secouant la solution claire 20 obtenue 6 fois avec chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium, concentrée et le résidu cristallin trituré avec de 1'éther et essoré. On obtient 115 g de 2-chloréthoxy-acétamide fondant à 75-77°. On obtient, un produit pur à l'analyse fondant à 76-77° par cristal-25 lisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther. Exemple 21 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 20, on obtient par traitement de 11,0 g de 7-broino-l, 3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 7,0 g de 2-chloréthoxy-30 acétamide, à côté de la substance de départ, la 7-bromo-[2-(carbamoylméthoxy )éthyl]-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one qui fond après recristallisation dans l'éthanol à 143-144°. 71 36098 U .Jt 2110275 Exemple 22 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, on obtient à partir de 10 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 8,1 g de 2-chloréthoxy-acétate de méthyle 5 un produit huileux brut qui est purifié par chromâtographie sur 150 g d'oxyde d'aluminium (neutre, activité III) avec le benzène comme éluant. La transformation en le chlorhydrate se fait de la manière habituelle. On obtient ainsi 1,5 g de chlorhydrate de 7-chloro-l, 3-dihydro-l~[2- [ ( méthoxycarbonyl )méthoxy] éthyl] -5-10 phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui fond après plusieurs recristallisations dans le mélange méthanol/éther à 179-182° (décomposition). Exemple 23 On dissout 10 g (0,029 mole) de 7-chloro-l-(3-chloropropyl)-15 l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 3,8 g (0,03 mole) de N-éthyl-diisopropylamine, 5,3 g (0,058 mole) dë 2-mercaptoacé-tamide (fraîchement préparé) et 4,4 g d'iodure de sodium dans 50 ml de méthyléthylcétone et chauffe pendant 17 heures sous reflux. L'élaboration se fait de la manière décrite dans l'exemple 12. On 20 obtient un produit brut huileux qui est chromâtographié sur 200 g de gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions homogènes fournissent une huile qui cristallise dans 1'éther. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 1—^3—[(carbamoyl)-méthylthio]propylj -7-chloro-l,4-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodia-25 zépin-2-one fondant à 135-137°. Exemple 24 2,3 g (0,042 raole) de méthylate de sodium sont ajoutés avec agitation à la température ambiante à une solution de 10 g (0,037 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one ' 30 dans 70 ml de diméthylformamide. On poursuit l'agitation pendant 71 36098 2110275 30 minutes et traite ensuite avec une solution de 8,05 g (0,053 mole) de 2-chloréthoxy-N-méthyl-acétamide dans 5 ml de diméthylformamide, après quoi on chauffe pendant 6 heures à 60°. Après concentration sous pression réduite, on répartit le résidu entre de l'eau et du 5 chlorure de méthylène et lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore. L'huile restante est chromatographiée sur 250 g de gel de silice d'abord avec l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (l:l). Les fractions éluées 10 avec l'acétate d'éthyle contiennent essentiellement de la substance de départ n'ayant pas réagi . Les fractions homogènes suivantes éluées avec le mélange acétate d'éthyle/acétone donnent une huile qui cristallise dans 1'éther. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther, on obtient la l-[2-(N-méthyl-15 carbamoyl-méthoxy)éthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 140-142°. Le 2-chloréthoxy-N-méthyl-acétamide peut être préparé comme suit : Une solution de 27,6 g (0,2 mole) d'acide 2-chloréthoxy-acé-20 tique et 20,4 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 500 ml de tétrahydrofurane est refroidie à -5° et traitée avec agitation avec une solution de 23,8 g (0,22 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 40 ml de tétrahydrofurane. Après 5 minutes on ajoute goutte à goutte 42 ml d'une solution aqueuse à 33% de méthylamine et agite ensuite 25 pendant '1 heure à la température ambiante. Le tétrahydrofurane est ensuite éliminé sous vide et le résidu est repris dans le benzène. Les extraits desséchés sur du sulfate de sodium sont évaporés et le produit brut restant est fractionné sous vide; on obtient ainsi le 2-chloréthoxy-ÎI-méthyl-acétamide bouillant à 102-104°/0,4 mmHg. 30 Exemple 25 Conformément au mode d'exécution décrit dans l'exemple 24, on obtient par traitement de 10 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phény1-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 8,8 g de 2-chloréthoxy-N,N-diméthyl- 71 36098 29 2110275 acétamide la 1-[2-(ïï,N-dimé thyl-carbainoyl-méthoxy)éthyl]-7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one qui fond, après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther à 120-122°. 5 Le 2-chloréthoxy-lï,N-diméthyl-acétamide peut, d'une manière analogue aux données de l'exemple 24 pour le dérivé de monométhyle, être préparé comme suit : A partir de 27,6 g d'acide 2-chloréthoxy-acétique, 20,4 g de triéthylamine, 23,8 g de chloroformiate d'éthyle et 40 ml d'une solution aqueuse à 45% de diméthylamine, on ob-10 tient, après distillation sous vide, le 2-chloréthoxy-IT,N-diméthyl-acétamide fondant à 96-98°/0,5 mm Hg. Exemple 26 D'une manière analogue au mode d'exécution décrit dans l'exemple 24, on obtient par traitement de 11,3 g de 7-chloro-5-(o-chloro-15 phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 8,8 g de 2-chloréthoxy-N-éthyl-acétamide la l-[2-(H-acétyl-carbamoyl-méthoxy)-éthyl]-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-pin-2-one fondant, après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther, à 136-138°. 20 Le 2-chloréthoxy-N-éthyl-acétamide peut, d'une manière ana logue aux données de l'exemple 24 pour le dérivé de monométhyle, être préparé comme suit : A partir de 27,,6 g d'acide 2-chloréthoxy-acétique, 20,4 g de triéthylamine,. 23,8 g de chloroformiate d'éthyle et 26 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 70%, on obtient, 25 après distillation sous vide, le 2-chloréthoxy-N-éthyl-acétamide fondant à 95-97°/0,2 mm Hg. Exemple 27 Une solution de 12,6 g (.0,04 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml 71 36098 30 2110275 de tétrahydrofurane est traitée à la température ambiante avec 2,4 g (.0,05 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50% dans de l'huile. On agite ensuite pendant 1 heure, refroidit à 5-10° et ajoute à cette température pendant environ 1 heure une solu-5 tion de 8,3 g (0,05 mole) de bromacétate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation de la suspension jaune pendant 20 minutes à la température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une 10 solution aqueuse saturée de chloiure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu huileux est chromatogra-phié sur 280 g de gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant.. Les fractions uniformes sont combinées et concentrées. L'huile restante consistant en l-{2-[(éthoxycarbonyl)méthoxy]éthyl] -7-15 chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one peut être mise en oeuvre sans autre purification dans la prochaine étape. Une solution de 10,0 g (0,025 mole) de l-[2-[(éthoxy-carbonyl)-méthoxy]éthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de méthanol est traitée avec 25 ml de soude 20 caustique 1,0 N et agitée pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante. Ensuite la solution est acidifiée précautionneusement avec de l'acide acétique glacial et le méthanol est éliminé sous pression réduite. On rend basique avec l'hydroxyde d'ammonium 2N, extrait les impuretés avec de 1'éther, acidifie avec de l'acide 25 acétique glacial et extrait le produit réactionnel avec du chlorure de'méthylène. L'extrait est desséché sur du sulfate de sodium. et concentré. On obtient ainsi l'acide brut sous forme d'une huile épaisse. Cette, huile est dissoute dans 35 ml d'acétone et . traitée avec 7 g d'acide p-toluènesulfonique. Après addition de 30 90 ml d'éther, on obtient une huile cristallisant bientôt. Pour la purification, le sel est dissout dans le mélange acétone/mé-thanol (7:1) et précipité de nouveau avec de 1'éther; la poudre cristalline obtenue, à savoir le p-toluènesulfonate de l-[2-(car-boxy-méthoxy)éthyl]-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodia-35 zépin-2-one fond avec décomposition à 179-181° Une solution de 5,45 g (0,01 mole) de p-toluènesulfonate de 71 36098 2110275 1- [ 2- ( carboxy-mé thoxy ) é thylj -7-chloro-l, 3~dihydro-5-phényI-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 2,05 g (0,02 mole) de triéthylamine dans 25 ml de tétrahydrofurane est refroidie à -5° et traitée sous agitation avec une solution de 1,2 g (0,01 mole) de chloroformiate 5 d'éthyle dans 3 ml de tétrahydrofurane. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte 2 ml d'une solution aqueuse à 30% de méthylamine et poursuit l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante. La solution trouble est ensuite concentrée à sec sous pression réduite et l'huile restante est repartie entre le chlorure de 10 méthylène et l'eau. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse concentrée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu cristallise après addition d'éther et est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éther; on obtient la l-[2-(N-méthyl-carbamoyl-méthoxy)éthyl}-7-chloro-15 l,3-dihydro-5-phényl~2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 140-142°. Exemple 28 Une solution de 4,4 g (0,01 mole) de l-[2-[(éthoxy-carbonyl)-méthoxy]éthyl} -7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazcpin-2-one dans 20 ml de méthanol est traitée avec 4,2 al d'une solution 20 aqueuse à 30% de méthylamine et laissée au repos pendant 3 jours à la température ambiante. Après concentration, l'huile restante est reprise dans le chlorure de méthylène et la solution est 1 avée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu huileux est chromâtographié sur 150 g de gel de 25 silice, d'abord avec de l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (1:1). Les fractions uniformes éluées avec le mélange acétate d'éthyle/acétone fournissent une huile cristallisant dans 1'éther ; après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther, on obtient la l-[2-(N-30 méthy1-carbaaoyl-méthoxy)éthyl3-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2K-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 140-142°. 71 36098 32 2110275 Exemple 29 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, on obtient à partir de 8,2 g (0,02 mole) de dichlorhydrate de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[2-(méthylamino)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-5 benzodiazépin-2-one, 3,0 g (0,02 mole) de N-méthyl-bromacétamide, 3,1 g (0,02 mole) d'iodure de sodium et 2,8 g (0,022 mole) de M-éthyl-diisopropylamine, un produit brut huileux qui est chro-matographié sur 200 g de gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (9:1). Les fractions uniformes fournissent 10 par évaporation une huile qui cristallise dans 1'éther; après recristallisation dans le mélange acétonitrile/éther, on obtient la l-{2-[ (ïï-méthyl-carbamoyl-méthyl)méthylamino] éthyl}-7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 111-113°. Exemple 30 15 Une suspension de 1,95 g (0,005 mole) de l-[2-(carbamoyl- méthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one dans 5 ml de pyridine est traitée avec 1,05 g (0,006 mole) de sulfochlorure de benzène et chauffée pendant 30 minutes à 100° ; il se forme une solution claire. Api'ès concen-20 tration sous pression réduite, le résidu est réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. L'huile restante est chromâtographiée sur 60 g de gel de silice avec l'acétate d'éthyle 25 comme éluant. Les fractions uniformes sont évaporées et l'huile restante est cristallisée dans 1'éther. On obtient la l-[2-(cyano-mé thoxy)éthyl] -7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 100-101°; la recristallisation dans le mélange éther/heptane n'élève pas le point d'ébullition. •71 36098 33 2110275 Exemple 31 Une solution de 19,3 g (0,05 mole) de 2-tosylamino-5-chloro-benzophénone dans 190 ml de toluène est traitée avec une solution de 1,38 g (0,06 mole) de sodium dans 140 ml de méthanol et chauffée 5 pendant 90 minutes à reflux. Après cvaporation de la solution le résidu solide est dissous dans 130 ml de diméthylformamide, traité avec une solution de 12,4 g (0,075 mole) de 2-chlorothoxy-ÎI, 11-diméthyl-acétamide et chauffé pendant 48 heures à 120°. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite et 10 l'huile restante est répartie entre le chlorure de méthylène et l'eau. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu huileux est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant ; on 15 obtient ainsi la 2-[2-(N,lT-diméthyl-carbamoyl-méthoxy^thyl-tosylamino]-5-chloro-benzophénone pure sous forme d'une huile épaisse. On dissout 15 g de ce tosylate et 7,5 g de phénol dans 75 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique 20 glacial et on laisse au repos, pendant 2 heures à la température ambiante (on agite de temps en temps). On verse sur 450 ml d'éther, sépare le précipité visceux par décantation et répartit immédiatement entre l'eau glacée et le chlorure de méthylène. On rend alcalin avec le carbonate de sodium 2ÎT avec addition de glace, 25 sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits desséchés avec du sulfate de sodium sont évaporés et le résidu huileux est purifié par chromatographié sur 300 g de gel de silice avec un mélange de heptane, de chloroforme et d'éthanol (10:10:1). On 30 obtient la 2-[2-_(Iî,IÎ-diniéthyl-carbanioyl-néthoxy)éthylaaino]- 5-chloro-benzophénone sous forme d'une huile épaisse jaune avec spectre RKN correct. 35 Une solution de 7,2 g (0,02 mole) de -2-[2-(lT,N-diméthyl-carbamoyl-iaéthoxy)éthylamino]-5-chloro-benzophénone dans 20 ml do chloroforme est traitée à la température ambiante avec 3,0 g 71 36098 54 2110275 (0,025 mole) de chlorure d'azido-acétyle et agitée pendant 2 heures à la témpérature ambiante. On dilue ensuite avec 200 ml de chlorure de méthylène, lave avec le carbonate de sodium 2ÏT et de l'eau et dessèche sur de sulfate de sodium. Après concentration, l'huile 5 jaune restante est dissoute dans 12 ml d'acétone et traitée goutte-à goutte à la température ambiante avec 28 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique glacial. On agite pendant 1 heure à la température ambiante et vers3 sur 300 ml d'éther. Le précipité est séparé par décantation et réparti im-10 médiateraent entre l'eau glacée et le chlorure de méthylène. On rend alcalin avec le carbonate de sodium 2N, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Après dessication sur du sulfate de sodium, les extraits combinés sont concentrés et le résidu 15 huileux chromatographié sur 250 g de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol (9:1). Les fractions homogènes donnent une huile cristallisant dans 1'éther. On obtient la l-[2-(îî,H-diméthyl-carbamoyl-inéthoxy)éthyl}-7-chloro-l,3-dihy-dro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant â 120-121° ; 20 la recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther n'élève pas le point de fusion. Le 2-chloréthoxy-N,N-diméthyl-acétàmide peut être préparé selon le mode d'exécution décrit dans l'exemple 25. Exemple 32 25 Selon le mode d'exécution décrit dans l'exemple 24, on obtient par traitement de 10 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phény1-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 12,7 g de 2-(l\T-benzyl-2-chloréthyl-amino)acétate de méthyle la l-{_2-[îï-benzyl-îT-(mëthoxycarbonyl-méthyl)anino]éthyl] -7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2E-l,4-benzodia-30 zépin-2-one qui fond, après recristallisation dans le méthanol, à 145-147°. 12 g de l-{2-[N-benzyl-N-(méthoxycarbonyl-méthyl)aminoJ-éthy]^ -7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 71 36098 35 2110275 sont traités dans 130 ml de toluène avec 7,5 g de chloroformiate de benzyle et chauffés pendant 20 heures à reflux. Après éva-poration, on dissout le résidu huileux dans 25 ml d'acide acétique glacial, ajoute 75 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% 5 dans l'acide acétique glacial, laisse au repos avec agitation occasionnelle pendant 2 heui*es à la température ambiante et verse sur 600 ml d'éther. Le précipité est essoré et réparti immédiatement entre de l'eau glacée et du chlorure de méthylène. Tout en ajoutant de la glace, on rend alcalin avec du cax-bonate de sodium 10 2K, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont combinés, desséchés sur du sulfate de sodium et chromatographiés sur 400 g de gel de silice, d'abord.avec l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (l:l). Les fractions 15 éluées avec l'acétate d'éthyle contiennent essentiellement de la substance de départ n'ayant pas réagi . Les fractions homogènes suivantes éluées avec le mélange acétate d'éthyle/acétone fournissent une huile qu'on reprend dans 30 ml d'acétone. On traite d'abord la solution avec 1,5 g d'acide p-toluènesulfonique, puis 20 peu à peu avec 60 ml d'éther ; il y a cristallisation. On obtient le p-toluènesulfonate de l-{_2-[ (méthoxycarbonyl-méthyl) amino] -éthyl} -7-chloro-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazépin~2-one fondant à 147-150°.(déc.); après recristallisation dans le mélange acétone/éther, le point de-fusion n'est pas élevé. 25 Le 2-(lT-benzyl-2-chloréthylamino)acétate de méthyle peut être préparé comme suit : Une suspension agitée de 20,6 g (0,1 mole) de chlorhydrate de ÎT-(2-chloréthyl)-benzylsmine dans 200 ml d'acide acétique glacial est traitée entre 5 et 10° avec 9 g (0,3 mole) de paraformal-30 déhyde et 19,5 g (0,3 mole) de cyanure de potassium. Après l'addition, la température est élevée pendant 30 minutes à 50°, puis maintenue à ce niveau pendant 5 heures. Après élimination précautionneuse de l'acide cyanhydrique et de l'acide acétique, le résidu huileux est trituré avec 500 ml d'eau glacée et le pH 35 est amené à la valeur 7 avec une solution d'ammoniac 2N. On extrait avec le chlorure de méthylène, dessèche sur du sulfate de sodium 71 36098 36 2110275 et concentre à sec. L'huile restante est dissoute dans 100 ml de méthanol et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution est saturée à 0-10° avec de l'acide chlorhydrique. On chauffe ensuite pendant 15 minutes à l'obullition et chauffe ensuite à 5 reflux pendant 4 heures tout en introduisant de l'acide chlorhydrique. Après distillation du méthanol la suspension aqueuse est neutralisée avec refroidissement par du bicarbonate de sodium et extraite avec de 1'éther. On dessèche sur du sulfate de sodium, évapore et fractionne le produit brut restant sous vide; on obtient 10 le 2-(N-benzyl-2-chloréthylamino)-acétate de méthyle bouillant à 130-132°/0,5 Hg. Exemple 33 Une solution de 1,56 g (0,004 mole) de l-[2-(carbamoylmétho-xy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-15 benzodiazépin-2-one dans 20 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à -10° à 16 ml de brome (0,5M) dans du chloroforme. On agite ensuite pendant 30 minutes à 0-5°, ajoute 20 ml de soude caustique 2N et agite pendant 15 minutes à la même température. La phase organique est ensuite séparée, lavée avec une solution 20 saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évapox-ée à sec. Le résidu semi-solide est chromatographié sur 80 g de gel de silice avec un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle (l:l) comme éluant; on obtient ainsi la l-[2-(carbamoyl-méthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3-dihydro-2Iî-l,4-25 benzodiazépin-2-one fondant à 187-189°. La substance de départ peut être préparée comme suit : 57 g (0,2 mole) de 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one sont dissous dans 400 ml d'acide acétique glacial et hydrogénés sous les conditions normales après 30 addition de 0,75 g de dioxyde de platine. Le processus d'hydrogénation s'arrête après consommation de la quantité théorique d'hydrogène. Après filtration du catalyseur, on évapore sous pression, réduite. Le résidu solide est trituré avec du méthanol 71 36098 37 2110275 et essoré. On obtient la 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3,4,5-.tétrahydro-2K-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 215°. Une suspension de 29 g (0,1 mole) de 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-!, 3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 200 ml 5 de diméthylforaamide est traitée à la température ambiante avec 34 g (0,2 mole) de chloroformiate de benzyle. On agite ensuite jusqu'à obtention d'une solution claire, ajoute alors goutte à goutte 20 g (0,2 mole)de triéthylamine et agite pendant encore 15 heures à la température ambiante. La solution est versée sur 10 500 ml d'eau glacée, la phase aqueuse est séparée et extraite avec de 1'éther. Les extraits étherés combinés sont lavés avec de l'eau glacée, desséchés sur du sulfate de magnésium et évaporés à sec. Le résidu est chromatographié sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions uniformes 15 fournissent après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane 25 g de 4-benzyloxycarbonyl-7-chloro~5-(o-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fon-dans à 169-170°. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 20, 20 on traite 14,9 g (0,035 mole) de 4-benzyloxycarbonyl-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec 7,0 g de 2-chloréthoxy-acétamide. Après chromatographié sur du gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant,- on obtient à côté de la substance de départ, la 4-benzyloxycar"bonyl-l-[2-25 (carbamoylméthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one sous forme d'une huile épaisse qu'on peut utiliser sans autre purification dans la prochaine étape.» On dissout 10 g de 4-benzyloxycarbonyl-l-[2-(carbanioyl-30 méthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml de chlorure de méthylène, ajoute 20 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique glacial, agite pendant 2 heures à la température ambiante et verse sur 200 ml d'eau glacée. La phase aqueuse sé-35 parée est rendue alcaline entre 0 et 5° avec une solution saturée 71 36098 38 2110275 de carbonate de sodium et extraite avec du chlorure de méthylène. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, desséché sur du sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu cristallise par trituration avec de 1'éther. Par cristal-5 lisation dans l'éthanol on obtient la 1-[2-(carbaraoylméthoxy)-éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 168-170°. Exemple 34 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 10 par comprimé 1-^2-[(carbamoylméthyl)méthylamino]-éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 10 mg amidon de maïs 53 mg 15 lactose 150 mg gélatine (solution à 10$) 6 mg La .substance active, l'amidon de maïs et le lactose sont mis sous forme de pâte avec une solution de gélatine à 10$. La pâte est broyée ; le granulat est placé dans une poêle appropriée 20 et desséché à 43°. On fait passer le granulat desséché à travers une broyeuse et on mélange dans un mélangeur avec les ingrédients suivants : talc 6 mg • stéarate de magnésium 6 mg 25 amidon de maïs 9 mg puis on presse sous forme de comprimés de 240 mg. 71 36098 39 2110275 Exemple 35 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants pour 1 g de suppositoire 5 l-{2-[ (carbamoylméthyl) méthyl- amino]éthyl}-7~chloro-5-(o-fluorophényl )-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo- diazépin-2-one 10 mg huile de noix de coco hydrogénée 975 mg 10 cire végétale 15 mg L'huile de noix de coco hydrogénée et la cire végétale sont fondues dans un récipient approprié revêtu de verre et refroidies à 45°. La substance active est ajoutée, sous agitation, et le tout est agité jusqu'à dispersion complète. Le mélange est alors versé 15 dans des moules pour suppositoires fournissant des suppositoires de 1 g. Exemple 36 On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants : 71 36098 40 2110275 par•ml l-{j2-[ ( carbamoylméthyl ) méthylamino ]éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl )-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo- 5 diazépin-2-one 5 mg diméthylacétamide ' 10 fo propylèneglycol 50 % alcool benzylique 1,5 % éthanol 10 $ 10 eau pour injection ad 1 ml La substance active est dissoute dans le diméthylacétamide et on ajoute l'alcool benzylique, le propylèneglycol, l'éthanol et l'eau. On filtre, verse dans des ampoules appropriées, stérilise et scelle. 15 Exemple 37 On prépare selon les données des exemples 34 à 36 des comprimés, des suppositoires ou des formulations parentérales, en utilisant comme substance active la l-[2-(carbamoylméthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazcpin-2-one 20 ou la l-[2-(carbamoylméthoxy)éthyl]-7-chIoro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine « 71 36098 « 2110275 REVENDICATIONS 1. Dérives de benzodiazepine de la formule générale A-B-C lL -D n 2n (I) dans laquelle A représente un groupe éthylène, propy-lène ou isopropylène, B représente le groupe -0-, -S- ou -ERj-, D représente le groupe carbalcoxy, cyano, 5 carbamoyle, monoalcoyl-carbamoyle ou dialcoyl-carba- moyle, R"*" représente un atome d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alcoyle avec 2 à 5 atomes de 2 carbone ou alcanoyle, R représente un groupe phényle, o-halogénophényle, o,o'-dihalogénophényle ou 2-pyridyle 10 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et n désigne 1 ou 2, leurs 4-oxydes et leurs sels. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R"*" dans la signification d'un atome d'halogène représente un 2 %5 atome de chlore, d'iode ou, lorsque R représente un groupe 2-pyridyle, un atome de brome. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1, dans la signification d'un groupe alcoyle avec 2 à 5 atomes de carbone, représente un groupe éthyle. 20 4. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R"1", dans la signification d'un groupe alcanoyle, représente un groupe acétyle. 71 36098 2110275 5. Composés suivant l'une des revendications 1 à 4, carac- 2 térisés en cc que R , dans la.signification d'un groupe o-halogéno-phényle, représente un groupe o-fluorophényle ou o-chlorophényle. 6. Composés suivant l'une des revendications 1 à 5, carac-5 térisés en ce que D représente un groupe cyano ou carbamoyle. 7. Composés suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que B représente un groupe -O-, -NH- ou -N(CH^)-. 8. La 1—(_2-[ (carbamoylméthyl)méthylaniino]éthyllj-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 10 9. La l-[2-(carbamoylméthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-fluoro- phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 10. La l-[2-(carbamoylméthoxy)éthyl]-7-chloro-5-(o-chloro-phényl)-1,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 11. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine 15 de la formule générale dans laquelle A représente un groupe éthylène, propy- lène ou isopropylène, B représente le groupe -0-, -3- ou -NR^-j D représente le groupe cax-balcoxy, cyano, carbamoyle, monoalcoyl-carbamoyle ou dialcoyl-carba- 20 moyle, R1 représente un atome d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alcoyle avec 2 à 5 atomes de 2 carbone ou alcanoyle, R représente un groupe phényle, o-halogénophényle, o,o'-dihalogénophényle ou 2-pyridyle 71 36098 « 2110275 'Z ^ et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et n désigne 1 ou 2, de 4-oxydes et de sels correspondants, caractérisé en ce que a) on traite un composé de la formule générale (II) 12 a 5 dans laquelle R et R ont la même signification que ci- dessus, ou un 4-oxyde correspondant avec un composé de la formule générale X—A—B—CnH2n—D (III) dans laquelle X représente un atome d'halogene et A, B, 3 D et n ont la même signification que ci-dessus, R 10 représentant cependant un groupe alcoyle ou un groupe protecteur, et en ce qu'on enlève,au besoin, le groupe protecteur, ou en ce qu'on traite b) un composé de la formule générale 71 36098 44 2110275 A-Y (IV) ou un 4-oxyde correspondant avec un composé de la formule générale Z-B-C H~ -D n dn (V) 1 2 dans les formules IV et V, R , R , A, B, D et n ayant la même signification que ci-dessus et un des symboles Y et Z représentant un groupe hydroxy, mercapto, amino ou alcoylamino et l'autre représentant un atome d'halogène, ou en ce que c) on cyclise un composé de la formule générale t-MnH2iTD GH2-NH2 (VI) 10 1 2 dans laquelle R , R , A, B, D et n ont la même signification que ci-dessus, ou en ce que d) on désoxygène un N-oxyde de la formule générale COPY 71 36098 45 2110275 ?-B-°nH2n-D O (vii) 12 dans laquelle R , R , A, B, D et n ont la meme signification que ci-dessus, ou en ce que e) on transforme un nitrile de la formule générale a-b-c„h2n-ch (viii) 1 2 dans laquelle R , R ,-A, B, et n,ont la même signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant en l'amide correspondant ou en ce que f) on transforme un amide de la formule générale A—B—CnH2n—G°KÎ2 (IX) COPY 71 36098 46 2110275 1 2 dans laquelle R , R , A, B et n ont la même signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant en le nitrile correspondant ou en ce que 5 g) on transforme un ester de la formule générale A—B—C H0 —COOR n du (X) 12 dans laquelle R , R , A, B et n ont la même signification 4 que ci-dessus et R represente un groupe alcoyle, ou un 4-oxyde correspondant en l'amide correspondant, dont la fonction amide peut être mono- ou disubstituée par de 1'alcoyle, ou 10 en ce que h) on saponifie un ester de la formule générale |A-B-Ci1H2n-OOOE N. (XI) 12 4 dans laquelle R , R , R , A, B, et n ont la meme signification que ci-dessus, ou un 4-oxyde correspondant en l'acide correspondant et en ce qu'on 15 transforme celui-ci en l'amide correspondant, dont la fonction 71 36098 47 2110275 1'alcoyle, la formule générale (XII) 12 dans laquelle R , R , A, B, D et n ont la mène signifi-5 cation que ci-dessus, sur la liaison 4,5 et en ce que j) on transforme, le cas échéant, un produit obtenu en un sel. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on opère selon les variantes a) à h) et en ce qu'on transforme 10 éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition d'acide. 13. Procédé suivant l'une des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que R"*", dans la signification d'un atome d'halogène, 2 représente un atome de chlore, d'iode ou, lorsque R représente un groupe 2-pyridyle, -un atome de brome. 15 14. Procédé suivant l'une des revendications 11 et 12, carac térisé en ce que R"1", dans la signification d'un groupe alcoyle avec 2 à 5 atomes de carbone, représente un groupe éthyle. 15. Procédé suivant l'une des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que r\ dans la signification d'un groupe alcanoyle, 20 représente un groupe acétyle. 16. Procédé suivant l'une des revendications 11 à 15, caracarnide peut être mono- ou disubstituée par de ou en ce que i) on oxyde ou déshydrogène un composé de 71 36098 48 2110275 2 térisé en ce que R , dans la signification d'un groupe o-halogéno-phénylet représente un groupe o-fluorophényle ou o-chlorophényle. 17. Procédé suivant l'une des revendications 11 à 16, caractérisé en ce que D représente un groupe cyano ou carbamoyle. 5 18. Procéd'é suivant l'une des revendications 11 à 17, carac térisé en ce que B représente un groupe -0-, -NH- ou -N(CH^)-. 19. Procédé suivant l'une des revendications 11, 12, 13, 16, 17 et 18, caractérisé en ce que R"*" représente un atome de chlore, R un groupe o-fluorophényle, A un groupe -CHg-CH^-jB -N(CH^)-, 10 n désigne 1 et D représente le groupe carbamoyle, et en ce que l'atome d'azote en position 4 de la structure benzodiazépinique ne porte pas d'atome d'oxygène. 20 Procédé suivant l'une des revendications 11, 12, 13, 16, 17 et 18, caractérisé en ce que R"'" rep résente un atome de chlore, 2 15 R un groupe o-fluorophényle, A un groupe -CB^-CE^-, B un groupe -0-, n désigne 1 et D représente le groupe carbamoyle et en ce que l'atorae d'azote en position 4 de la structure benzodiazépinique ne porte pas d'atome d'oxygène. 21. Procédé suivant l'une des revendications 11, 12, 13, 16, 20 17 et 18, caractérisé en ce que R"*~ représente un atome de chlore, 2 R un groupe o-chlorophényle, A un groupé -CHg-CH^-, B un groupe -0-, n désigne le nombre 1 et D représente un groupe carbamoyle et en ce que l'atome d'azote en position 4 de la structure benzodiazépinique ne porte pas d'atome d'oxygène. 25 22. A titre de produits industriels nouve^x^convenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 3.1 à 21 les composés des formules VI et VII de la revendication 1 2 11, dans lesquelles R , R , A, B et D ont la même signification que dans la revendication 1. d'une 30 23. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 11 à 21. 71 36098 49 2110275 l'une 24. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/ des revendications 1 à 10. 25. Compositions ayant une action anticonvulsive, relâchant les muscles, sédative et anxiol^igue caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendications 1 à 10 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. . 26. Compositions suivant la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unité de dosage contenant 1 à 50 ng de substance active par unité de dosage. 27. Compositions suivant la revendication 26, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 28. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anticonvulsive, relâchant les muscles, sédative et anxiolytique caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 10 est mélangé, en tant.que substance active, avec des supports solides ou liquides , non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 29. Utilisation des composés suivant■1'une des revendications 1 à 10 comme agents anticonvulsifs, relâchant les muscles, sédatifs, et anxiolytiques.