-1- 2010786 La présente invention concerne de nouvelles pénicillines douées d'activité vis-à-vis des "bactéries Gram-positives et Gram-négatives, leurs sels, ainsi qu'un procédé destiné à leur fabrication. Vis-à-vis des organismes Gram-négatifs, les nouvelles péni-5 cillines conformes à l'invention possèdent de plus larges spectres d'activité que la d(-)a-aminobenzylpénicilline connue. Depuis 1959» date à laquelle le corps de base des pénicillines, à savoir l'acide 6-aminopénicillarjique, est devenu facile à obtenir, on a préparé par voie semi-synthétique un grand nombre 10 de pénicillines dont certaines doivent présenter des avantages considérables, dans différents domaines, par rapport à la pénicilline-base. Dans l'article intitulé "Biological Properties of Semisynthêtic Penicillins : Structure-Activity Relationships" de K. E. Price, A. Gourevitch et L. C. Cheney, paru dans l'ouvra-15 ge "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 1966, on trouve à la page 693 un graphique qui montre que jusque vers 1966, on a introduit en thérapeutique quelques nouvelles pénicillines qui ne possèdent pas les inconvénients de? pénicillines jusqu'alors utilisées (sensibilité aux acides et à la pénicillinase). Ce 20 graphique montre en outre que du point de vue de l'amélioration de l'activité vis-à-vis des bactéries Gram-négatives, les succès sont encore relativement modestes. Jusqu'à présent, on n'a introduit en thérapeutique qu'une seule pénicilline qui soit capable d'inhiber la croissance•de quelques espèces de bactéries Gram-négatives. 25 II s'agit de l'a-aminobenzylpénicilline (Ampicilline), qui possède une bonne activité vis-à-vis des souches les plus importantes d'Escherichia coli et de Salmonelles. Toutefois, 1-'ampicilline ne convient pas pour combattre des infections dues à des bactéries Gram-négatives, telles que les bactéries des espèces Klebsiella, 30 Proteus et Pseudomonas. Dans ce domaine, les premiers succès ont été obtenus très récemment avec l'a-carboxybenzylpénicilline (Carbénicilline), qui possède un plus large spectre d'activité des que 1'ampicilline vis-a-vis de certaines/bacteries Gram-negatives. La Demanderesse vient de découvrir que des pénicillines 35 et les sels non toxiques de pénicillines de formule générale I : 69 19578 -2- 2010786 i ( ) * (o' R,— NH— CCp—NH—C-CO-2-: À N 5 [dans laquelle représente le reste d'un acide carboxylique ou d'un acide sulfonique (restes acyle) ayant jusqu'à 26 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle éventuellement substitué ou interrompu par des hétéro-atomes, ou un 10 reste cycloaliphatique, aromatique, araliphatique ou hétéro-cyclique éventuellement substitué, a la même signification que R^, sans que R2 et doivent particulièrement être identiques, et R2 et R^ peuvent également être reliés en formant un noyau cycloaliphatique ou hétérocyclique dont le cycle comporte de 3 15 à 7 éléments, et l'atome de carbone affecté d'un astérisque peut être asymétrique], sont doués d'activité vis-à-vis des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Ces pénicillines présentent, comparativement à l'a-aminobenzylpénicilline (ampicilline), un spectre très élargi d'activité vis-à-vis des germes Gram-négatifs; 20 ceci veut dire que pour à peu près la même activité vis-à-vis des souches d'Escherichia coli sensibles à 1'ampicilline, les pénicillines conformes à la présente invention possèdent, vis-à-vis des bactéries des genres Klebsiella, Proteus et Pseudomonas, une bien plus forte activité que l'a-aminobenzylpénicilline. Ce fait doit 25 être considéré comme étant particulièrement surprenant ; en effet, on enseigne dans le domaine des pénicillines portant des groupes amino libres sur la chaîne latérale (pénicilline-N, p-aminobenzyl-pénicilline, a-aminobenzylpénicilline), que lors d'une acylation de ces groupes amino libres, l'activité vis-à-vis des bactéries 30 Gram-négatives décroît (voir l'article précité de Price, Gourevitch et Cheney, page 673, colonne de gauche, page 682, colonne de droite, et page 683, en haut). Etant donné que les pénicillines de la présente invention sont des pénicillines contenant des groupes amino, dont un groupe amino est acylé, on devrait s'atten-35 dre à ce que leur activité vis-à-vis de bactéries Gram-négatives soit plus faible. Toutefois, c'est le contraire qui se produit, comme on le montrera plus loin. 69 19578 -3- 2010786 Les nouvelles pénicillines de la présente invention, répondant à la formule générale I, s'obtiennent de sorte qu'en créant les liaisons (1) ou (2) (voir formule générale I), on fait réagir a) des pénicillines de formule générale II ou leurs sels de formules générales III ou IV : II Ha N—C—CO—NH /\ je4 Rj 10 CH, COOH 15 III 20 IV 25 Hj N—C —CO—NH •«a, 3| %—Si— NH—-C— CO—-NH- s** COOSi— R. CH, N- ■ COOSi—R3 \ R* (dans lesquelles fig °nt les définitions données ci-dessus et R^, R^ et Rg représentent des groupes alkyle, aralkyle, cyclo-alkyle, alkyle interrompu par des hétéro-atomes, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, ou des groupes aryle, semblables ou diffé-30 rents) avec des isocyanates d'acyle de formule générale V ou avec des dérivés d'acide N-acylcarbamique de formule générale 71 ou VII : 69 19578 -4- 2010786 R|— N—C- VI VII R, NH—C \x O R,— NH— "A Rj (dans lesquelles a la signification donnée ci-dessus, X est un reste comme en présentent les composés engendrant des iso-cyanates par coupure (Voir Houben-Weyl : 8, pages 130 à 135), 10 A représente un atome -0- ou -S- et représente un reste alkyle éventuellement substitué ou interrompu par des hétéro-atomes, ou un reste cycloaliphatique, aromatique, araliphatique ou hétéro-cyclique éventuellement substitué, ou bien le groupe -A-R^ peut 15 aussi représenter par exemple un groupe -0-IT ou bien en créant la liaison (2) (voir formule générale I), on fait réagir b) l'acide 6-aminopénicillanique, les sels ou les dérivés de cet acide de formules générales VIII ou IX : 20 VIII Hg N- CHj 25 -COOSi—R. IX 30 (dans lesquelles R^, R^ et Rg ont les définitions données ci-dessus) , avec des acides de formule générale X : 35 R*— NH— C —NH— C—COOH O R, R, 69 19578 -5- 2010786 (dans laquelle , R2, et C ont les définitions données ci-dessus, en présence d'un carbodiimine, d'un carbonyldiimidazole ou d'un carbonylditriazole ou avec des dérivés fonctionnels des acides de formule générale X, par exemple un halogénure d'acide, 5 un anhydride, un anhydride mixte, un azide, un imidazolide, un pyrazolide, un ester de p-nitrophényle, un ester de pseudosaccharine [voir brevet britannique N° 1 024 809] ou d'autres dérivés fonctionnels, comme on en connaît dans la chimie des peptides [voir U.I1. Albertson, ], ou bien, dans le cas d'un acide 6-amino- 10 pénicillanique non silylé, par voie de fermentation [voir K. Bauer, W. Eaufmann, H.A. Offe : "Natw. 42, 469-470 (1960) et "Anti-microbial Agents Annual - 1960, Plénum Press N.Y.", pages i à -5], avec des dérivés de glycine, d'acide glycolique ou d'acide thio-glycolique des acides de formule générale XI : 15 x XI R.— NH—CO—NH—C—CO— B— CH#—COOH /\ R, R, 20 (dans laquelle R^, R2, R^> C, ont les définitions données ci-dessus et B représente -NH-, -0- et -S-). A titre explicatif, on donne ci-après quelques exemples du reste acyle R1 d'un acide carboxylique indiqué dans la formule générale I des pénicillines de la présente invention. 69 19578 -6- 2010786 peut représenter : N-C- ^C- C2 H, -O-CO- n-C3 H, , -O-CO- Cl-^^-CH, -O-CO- ^^^CH-CHj -O-CO- CH. -CO- F-CH, -CO- F2 CH-CO- F, C-CO-^ Cxi* Cla CH-CO- Cl,C-CO- (CHj )a CH-CO- (CH,),C-CO- NSC-CHj-CO-CH,-CH,-CO- (Ca H, )a CH-CO- (CH, )a CH-CH»-CH,-CO- CHj-tCH,), -CH-CO- CH, -(CH, )8 -CO- ^JpCH-O-CH, -CO-C,H, (H)—O-CH, -CO- CjHp'CH-0-CH-CO- CH,-(CHj ),.«-CO- CaH, -O-CH, -CQ- 2 Ah, H, N-C O-CH, -CO- H, N-CO-CH, -CH, -CO- (CH,0)aCH-CO- (Ca H, O), C-CO- (C, H, O-CH, ), CH-O-CH, -CO- C, H, OOC-CH,-CH,-CO- CH, «CH-CO- CH, -C-CO- CH,-CH-CH-CO- CH, aCH-CH, -CO- CH, -CH-CH-CH-CH-CO-kA * CH, CH,-CH-(CH, ),-CO- CH,-(CH, )T-CH«CH-(CH, )7-CO- CH,-CHa^-CO- CH, Q-CO-XH-CH, -CO- ^%-OH,-00- Q^N-AH-CO, (CH, ), N-CO- J^C^N-CO- J^-CO- -£^ CHï NJ ^^-N- CO- p-ÇO- - CO- o- CO- o- 69 19578 «7. (' 2010786 CN CN CH-CO- Q-C—CÔ- AjA,ÇHa -CO-CH, CH, CO- CH, I CO -CO-CH /SUCH, W / Y-co- ^ , \Si(CH- Si(CH,),- O-ÇH-C0- 'N J^Ç^CH-CO- OH, -û^^-O-CHj .CO-CO- cr CH, »X î1 j^N-CH, -CO- Çy~C—CO~ HjC-O-^^-CO-CÛ- 0,^-0-^^-00- ^*CH, C1 CH, i-Q-o,c—co- Q^)-.a-C0- {^-o-çh-co- ci-£>-çh-co- • ia. V- CH, ^C1 CH, Cl ci-^^-o-ch, -co- ci-£Vo-ch,-co- Q-o-ch-co- C1 Cl ca h5 £^-0-CH-CO- CH, -O-^-O-CH, -CO- £^-0-CH—CO- CH, COOCj H, I OCH, TO TO -00-00-Hb"H0-^)-T0 -00-00-H0"H0- -OO-HO-HO—^^-10 TO TO tHy -00-H0"H0-Q-T0 -00-HO«HO-H^T)-TO -OO-HO—O-^^-TO •ho ■OO-HO—O-^-TO -OO-HO—O-Q-O ^0 -OO-HO-HO-^J-oCjJ ? -oo—O-HO-^3 "00-HO—ô-£) -OO-HO«HO-(3 -oo-^o-s-CXy n 00 -00- "HO-S -oo- ^O-O-M-^T -00- "HOH^-O- *HO -oo- "HO- S -v> -00- ®HO TO- %*0 -o-^ «H*0 •HO TO -OO-"HO-S-^ -OO-%O-S-^-to -00-SÏ0-^I0-^3'T0 -00- "HO- *H0 -^3"° "00" ^ "0°" ^I0" *H0. •h*; 'h'Ô %*0 0 *H*0 -oo—ô—o-^o -OO-HO -£>oo ^ -OO-ho-£) 'h'Ô %'o I jy\ H0 "° -00-*H0-"HO-OHQ -OO-O-O-£} 98Z0L0S -8- 0ZS61 69 69 19578 -9- 2010786 CH, -0-^^-CH»CH-C0-C0- CH, -(CHj| ), -O-Q-CH-CH-CO-CO- CH, -0- -0-CH»CH-C0- CH, -0- — CHj -CO- O"0-00- Cgr H Cl Cl-Q-CO- Q-CO- £>co- £>co- Cl Cl Cl Cl Cl-^-CO- co- j-Q-co- p.co- O-co- C1 Cl Cl J J OCH, „ Cl Q-CO- Q-GO- Br-Q-CO- Cl^- CO- CH3 OV»' Cl Cl c k F> "O-00- O7C0- CaH5-S-Q-CO- CH,-0-Q-C0- F F, C Cl H,C-0 OCH, HjC-O-Q-CO- Q-CO- H,C-0-O—CO- H,C«Q>-CO- Q-CO- CH, CH, H,C-^-CO- H,C-0^>-C0- H,C-Q-CO- H,C-0- 69 19570 -1°- 2010786 Q-CO- H, C-0^^—CO- FCO— Cj| H, -0-^^—CO-C(CH,), C(CH,), H* CO •* V Cl Cl u ^-CO- H,C-0-Q-C0- £J[*>CH-CHa-CHa-0- CHj -CHa -CHa -CH-0- CH3-(CHa),-0-Q~C0- CH, -(CHa ) 1 i -O-^-CO- CH, -CH-CH, -O-Q-C CH. -C-CHa -0- -C0- HC-C-CH, -0- -C0- Q-CH, -O-Q-CO-CHj G1~Cj)—Cîia -°\}~C0- H3C"^^>~CH« (^>-0—C*- n-C, Oj -0^>C0- (CH, )a CH-0-Q-C0- n-C4 H, -0-£^-C0-n-C, H, t -0-Q-C0- CH, -O-CH, -CH, -0-Q-C0- 0, N-Q-CO- Q-co- Q-co- Q-co- (ch,),c-Q~co- f,c-Q~-co- NOt CH, F, C CH, -C0-0- -C0- HO-Q-co- HO-Q-CO- Cl-Q-CO- C1 OH Cl S-CH, h,c-o-Q-co- ^-co- 0aN O-COCH, OH h,CO 69 19578 -11- 2010786 CH, -CO-NH-Q-CO- <>0- „ °"Ç-Q—C°- N5C^Q-CO- N-CH, nh» HjC-C'O H»Nii"O~C0" H» N-SO,-Q-CO- Q-CO- O"C0- O-CO-CH, H,C*0-C0-C(CH,), II s Cl fo-CO-HjC O ( CO-CH, (CHj ) j C H, C CH. CO- H,C 9- O-CO-CH, -Ç^-CO- H,C-£^-CO- 0-C0-CéH, O-CO-CH, h3c-on co- d~,\.co- Kx°. Q- Voo-CH, œIi» 0CH= H, C-0 p-' CH, -CO-O-Q-CO- Ca H, -O-Q- O-CO-CH, S- Ca Hj -O CO- CO- CH* -CHa -O-CO-CH, Ca H, -O (CH, ), N-SOa -Q-CO- CH, -NH-SOa -Q-CO-H,CO CO- H,C-0-Q-NH-S0a -Ç^-CO- (CH, )aN-SOa -CO- C1 Cl h,c-o-Q-nh-so, -Q-co- 0-co- £^"~co~ Ç^-co- Ci soT 9° 9° r C* H, 6 1 Cl 69 19578 -12- 2010786 Q-oo-co OCH, OCH) CH, F«C Hj CO CO- OCH, H.N-Q-CO-(CH,)aN-Q-CO- Cl-Q-CO-CF, ^-CO- Ç^°°" Cl CHy CHj CHi GfHs -Q-CO- C* Hj CH, («H^-co- ^c-nh-Q-co- ^c-n-Q-co- ch,-co-nh-Q-co- CH, CH, -CO-N-Q-CO- CH, -CO-N—Q-CO- CH, -CH, -CO-NH-Q—CO-CH, C»H,(n) Cl CH, -ICHa )t -CO-NH-Q-CO- Ç^- CO- H2N-CO £^-CO- N-CO-CH, (CH.), CH, ^.CO- CH. OCH, -o-p-co- p-co- NH I SO, -C«H, NH I CO-CH, CO- SOj N(CH,)a COCO- OCH, c°- Ç°- ocC. aï"" oy- c&„ OCH, :ï2 O-Qm50" O-00" O-00" O-00* Q-CH.-CO- 69 19578 ~'5" 2010786 CO- Ç3-CH, -CO- Q-CO- lQ- CH-CH-CO- _ _ _ CO- /C1 Q-co-ra-Q-co- QQT ci-Q-s-ch, Cl Cl-^TV-S-CHj 4^-CO- Cl-Q-S-GHiJLcO- Cl-Q-O-GH, JÇLcO» ' CH. Cl CH3 Cl Cl Cl -ô-o -CH, -Ç3-CO- Cl-^-O-CH, -ÇLco- c, Hj -0-CHa i^jLcO- ci CgHg-S-CH,-ÇlcO- Cl-Q-SO, -CH, -Ç-CO- CHj-O-Çl-CO-Cl-Q)—CH, -O-CH, i^LcO- Cl-^^-CO-NH-CH, C,%-CO-NH-OB,i^.CO- XtXc7-B,C CO- _ » N *—» Tg[e Cl^Jv-S-CH, Ao>co- CIHQ-O-CH.J^JI-CO- N—N N—N C1-0H3H,-O-ll^jjL-CO- Cl-^Vs-CH, 4^00- Cl-Q-S-CH, JÇLcO- C1 Cl-Q-S-CH, J^ji-CO- Cl-Q-S-CH, i^jLcO- Cl-Q-S-CHt-lLsjî.CO- 69 19578 -14- 2010786 co- SÛj NH-, Cl CO- CH, H5C IXc°" Ca H, Ocrco" O?*0" crCO-00' Q^°- CH, O CO- CSN o-p OJ- CH, CO- NH I so. «» Cl-Q-S-CH, -QLCO-ci-O cg-nh- H,C-CO-NH CO- O <>« Q-SO, - Hj CHQ-SO, - Cl v ^"soa - Cl-Q-SO, - O-SO, - Q-SO, - {^-S02 - 3 H, Cl Cl Cl Cl Cl Br -p-soa- Ci-p-so,- Q-SO,- Q-soa- Q^fSOa" 1 02 N Hj ^ Q Q-Q-SO, - CH, -O-Q- SOa - CH, -(CH, ), -O-Q-SO, - V//^oa- H,conf>.soa CaHs^^ O °*C W Cl .-o so, Ca H, O-CO-Q—SOa n-CjHy-O-CO-^-SOa - Q-CO- Q-~- 01 0-C4H, COÛCHj CO- ^ H,ftQ-Br 69 19578 -15- 2010786 10 Le reste contenu dans la formule générale VII est illustré par les exemples suivants : R^ peut représenter : 5 HjC- C.H,- CH, -O-CH, -CHa " Cl-CH, -CH, - (CH, )a N-CH| -CH, n-C 4 H, - F, C-CH, - Cl, C-CH, - CH, «CH-CHa - Ca H, O-CO-CHa ~ 0. «C-CH, - CI-QK-OH,- Q. 01-^- '-o- °»*-o g- q- 15 On donne en outre les exemples suivants pour illustrer la partie de la formule générale I des pénicillines de la pré- * sente invention qui contient R£, R^ et C : La partie de fozmule : 20 ^CO- peut représenter 25 H^ ^.NH- H CO- cH»-v^« CO- "S CH, -Cft"^ CH, NH- eo- 30 /NH- .C* CHj H Cj Hj' CO- NH-CO- NH- CO- V HO 69 19578 -16- 2010786 CH,, CH,' CH, C,H,' CgH,, Ca% O' O" •NH-•CO- 'NH--CO- NH-CO- .NH-■CO-'MH* -CO- -NH-CO- N & ,/NH- >co- ^NH-CO- H, CO ^"XO- t^c' W -NH--CO- H^ a/NH-C1 „C_ CO- ^Cl H. NH-•CO- -NH-CO- °S^ -ce O001^ H NH- - C \ co- cT H,C^ ^KH-C CO- H HH-\ *s « N»- 69 19578 -17- 2010786 CH, ^C1 H,/ ,NH-CO- 10 O«V ,NH- 'CO- H NH- CO- 15 H, C. O-0*»- .NH- CO- C1 H, C. t ïl "O C OH, NH- co- 20 S o -NH- CO- CHj -C. ,NH- CO- CH, Les nouvelles pénicillines conformes à la présente invention, contiennent éventuellement, dans la chaîne latérale, un ou plusieurs atomes asymétriques de carbone. Elles peuvent donc exister sous plusieurs formes stéréo-isomères. L'invention a trai 30 à chacune de ces formes, de même qu'à tous leurs mélanges. Pour obtenir les nouvelles pénicillines de la présente invention, on procède de la façon suivante : On utilise en tant que matière première, des pénicillines de formule générale II et on les fait réagir avec des isocyanates 35 d'acide de formule générale V ou avec des dérivés d'acide N-acyl-carbamique de formule générale VI ou VII, ou bien on utilise, en tant que matière première, l'acide 6-aminopénicillanique et les sels de cet acide et on les fait réagir soit en présence de carbo 69 19578 ",8" 2010786 diimides, de carbonyldiimidazole-ou de carbonylditriazole avec des acides de formule générale X, soit directement avec des déri- . vés des acides X, susceptibles de produire une acylation,•par exemple un halogénure d'acide,un anhydride, un anhydride mixte, 5 un azide, un imidazolide, un pyrazolide, un ester de p-nitro-phényle, un ester de pseudosaccharine ou un amide de pseudo-, saccharine ou d'autres dérivés fonctionnels, à action acylante* des acides X, par exemple des dérivés du type utilisé dans la chimie des peptides, de sorte qu'on peut conduire ces réactions -10dansdes solvants tels que l'eau, l'acétone, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide, la pyridine ou le diméthylsulfoxyde, ou dans leurs mélanges, par exemple dans de l'acétone aqueuse, du tétrahydrofuranne aqueux ou aussi dans des alcools aqueux. 15 De préférence, on ajoute alors tout d'abord la pénicilline de départ ou l'acide 6-aminopénicillanique libre, dans le solvant ou le mélange de solvants, à l'aide d'une base, par exemple à une trialkylamine telle la "triéthylamine, la N-éthylpipéridine ou, si celle-ci n'a pas déjà été ajoutée comme solvant, avec la 20 pyridine, ou bien avec un hydroxyde, un oxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux en solution, puis on ajoute l'un des agents ou mélanges d'agents d'acylation indiqués ci-dessus, tel quel ou dissous dans un solvant indifférent, à des températures comprises entré environ -15 et +5G°C, 25 de préférence à une température allant de 0°C à la température ambiante. Toutefois, on peut aussi procéder dans l'ordre inverse et introduire d'abord les agents d'acylation, puis ajouter les pénicillines ou l'acide 6-aminopénicillanique. Si l'on opère dans l'eau ou des solvants contenant de l'eau, il peut être avantageux 30 pour l'obtention d'un meilleur rendement, de maintenir le pH dans la gamme de 6,5 à 8,0 pendant la réaction, en ajoutant éventuellement des quantités correspondantes de base. Toutefois, la- réaction peut aussi être conduite dans une autre gamme de pH, par exemple entre 5,0 et 9>0. Etant donné que les pénicillines de dé-35 part répondant à la formule générale II et l'acide 6-aminô- ' pénicillanique sont également des bases, on peut les fairè passer en solution en tant que sels, à l'aide d'acides, puis les acyler. 3AD ORIGINAL1 69 19578 -19- 2010786 Toutefois, les rendements sont alors la plupart du temps plus mauvais, notamment lorsqu'on utilise les dérivés d'acide îf-acyl-carbamique de formule générale VII. Pour maintenir le mélange réactionnel dans une gamme dé-5 terminée de pH, on peut utiliser des solutions tampons, les mélanges tampong^ui conviennent sont, par exemple, des mélanges d'acides et de bases (ou leurs sels) hydrosolubles, organiques et minéraux, par exemple les mélanges acétate de sodium/acide acétique, acétate de calcium/acide acétique, pyridine/acide acétique, acide formique/ 10 ammoniaque, etc. On doit alors opérer éventuellement en solution aqueuse, ou bien ajouter au diluant la quantité d'eau suffisante pour que les sels du mélange tampon restent en solution. En outre, il est souvent possible d'opérer dans des solvants non miscibles à l'eau, de préférence le chloroforme ou le chlorure 15 de méthylène, en ajoutant de préférence de la triéthylamine ou de la N-éthylpipéridine. Quelques pénicillines de formule générale ' II et l'acide 6-aminopénicillanique se dissolvent bien dans ces mélanges. Bien que ceci soit moins avantageux, on peut aussi faire réagir les pénicillines de départ en suspension,en présence de 20 bases. Le nombre des bases utilisables à cette fin est pratiquement illimité-, pour autant que ces bases sont exemptes de groupes faciles à acyler. De préférence, on fait réagir les partenaires réac-tionnels en quantités équimoléculaires. Dans des cas isolés, il peut cependant être avantageux d'utiliser l'un des deux partenai-25 res réactionnels en excès, afin de faciliter 1'épuration ou l'obtention à l'état pur de la pénicilline désirée ou d'accroître le rendement. La quantité de bases utilisées est déterminée par exemple par le maintien désiré d'un pH déterminé. Si l'on n'effectue pas de mesure et d'ajustement du pH, ou si cette mesure et cet ajus-30 tement ne sont pas possibles ou ne sont pas judicieux par suite du manque de quantités suffisantes d'eau, on utilise de préférence, par mole de pénicilline de départ, un équivalent molaire de base, et on en utilise deux lorsque des produits acides de coupure sont formés lors de la réaction. Toutefois, il n'est pas indispensable 35 de respecter ces quantités avec précision. Par l'addition de quantités équivalentes de pyrazole, de 4-bromo- ou 4-nitropyrazole ou de 1,2,4-triazole, par exemple, 69 19578 -20- 2010786 on peut accélérer la réaction [voir H. C. Bayermann, ¥. Maassen, von den Brink : "Proceed. cliem. Soc. 1963, page 266], Si l'on utilise en tant que matière première pour la préparation des pénicillines conformes à l'invention, le dérivé 5 d'acide aminopénicillanique de formule VIII ou IX et si on le fait réagir soit en présence de carbodiimides, de carbonyldiimidazole, ou de carbonylditriazole avec des acides de formule générale X, soit directement avec des dérivés d'acides X capables de produire une acylation, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride, 10 un anhydride mixte, un azide, un imidazolide, un pyrazolide, un ester de p-nitrophényle, un ester de pseudosaccharine (ou un amide de pseudosaccharine) ou d'autres dérivés fonctionnels des acides X à action acylante, par exemple des dérivés tels qu'on en utilise dans la chimie des peptides, on peut conduire la réac-15 tion exactement comme 1'acylation des pénicillines de formule générale II ou de l'acide 6-aminopénicillanique libre, à cela près qu'on doit opérer dans des solvants ou des mélanges de solvants sans action hydrolysante, par exemple l'éther, le tétra-hydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, 20 l'acétonitrile, le diméthylformamide, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène ou l'acétate d'éthyle. Dans les cas où il se forme, au cours de la réaction, des groupes acides ou des produits acides de coupure, on ajoute avantageusement une quantité équivalente d'une substance fixant 25 les acides, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, la pyridine, la lutidine, la quinoléine, la diéthylaniline ou la diisopropylamine. En principe, la réaction peut être conduite dans une large gamme de températures, par exemple entre -25°C et +80°C. Toutefois, 30 on opère de préférence de 0°C à la température ambiante* En général, on introduit tout d'abord les dérivés de pénicilline, puis on ajoute les agents d'acylation. Mais on peut aussi opérer dans l'ordre inverse. Les dérivés de pénicilline de formules générales III et 35 IV utilisés comme matière première s'obtiennent à partir des pénicillines de formule générale II de la même façon qu'on obtient les produits^lilylation correspondants, à partir de l'acide 69 19578 -21- 2010786 6-aminopénicillanique [voir, par exemple, K.W, Glombitza : Ann. 675. 166 ; L. Birkhofer, brevet belge N° 615 401 et B. 0. H. Sjb'berg, B. A. Ekstrom, brevet belge ÎF° 628 251 ]. Il est alors avantageux d'utiliser les pénicillines à 5 silyler dans un état aussi anhydre que possible. Dans le cas de l'a-aminobenzylpénicilline, qui contient habituellement de 10 à 14 $ d'eau, on doit procéder à un séchage préalable, ou bien on doit partir de la substance appelée "ampicilline B" contenant beaucoup moins d'eau (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique 10 N° 3 144 445). Mais on peut aussi procéder de sorte qu'on dissout la pénicilline à silyler sous la forme du sel de triéthyl-amine, par exemple dans le chlorure de méthylène, et on déshydrate tout d'abord cette solution avant que la réaction de silylation ne commence. 15 Si on utilise, pour la préparation des pénicillines de la présente invention, l'acide 6-aminopénicillanique ou ses dérivés silylés de formule générale VIII ou IX et des acides de formule générale X en tant que matières premières, on peut avoir recours, pour la conduite de cette réaction, à la plupart des nombreux 20 procédés qui sont utilisés pour les réactions correspondantes dans la chimie des peptides et qui sont généralement connus (voir A. E. Schrb'der, K. Lubke, "The Peptides, Methods of Peptide Synthesis'J Vol. I, pages 76 à 128). Par exemple, on peut produire les chlorures des acides de formule générale X en solution, 25 éventuellement sous des conditions douces, au moyen des procédés de G-. P. Vlasov, Mitin et Koton ("Dokl. Akad. SSSR." 168. 1069), en utilisant le chlorure de N-méthylacétimide en tant que réactif, ou bien selon le procédé de I. B. Lee ["I. Amer. Chem. Soc." 88 5440 (1966)] en utilisant un mélange de tétrachlorure de carbone 30 et. de triphénylphosphine en tant que réactif, ou bien selon le procédé de L. Heslinga, I. F. Arens ["Rec. Trav. Chim." 76, 982 (1957)], à l'aide d'éthers d'a,a-dichlorodialkyle, ou bien selon le procédé de M. Zaoral et Z. Arnold ["Tetrahedron Letters", page 9 (1960)], ou bien on peut conduire la réaction avec l'acide 6-35 aminopénicillanique ou ses composés de silylation, par voie classique, éventuellement avec catalyse au moyen du diméthylformamide et aussi éventuellement sans isolement préalable. 69 19578 -22- 2010786 Toutefois, on peut aussi transformer les acides X en dérivés fonctionnels, qui équivalent aux chlorures d'acide , et utiliser ces derniers pour l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique, ses sels ou ses dérivés silylés. Les dérivés fonctionnels indiqués 5 ci-après sont connus. On compte parmi ces dérivés par exemple les bromures d'acide, les anhydrides et les anhydrides mixtes, par exemple avec les mono-esters aliphatiques d'acide carbonique, avec les acides alkylsulfoniqueset arylsulfoniquesou avec des acides qui contiennent un groupe carboxyle à empêchement stérique, tels 10 que l'acide diphénylacétique ou l'acide triméthylacétique. En outre, on peut utiliser en tant que dérivés fonctionnels des acides de formule générale X, les azides et les esters et thioesters actifs, en particulier avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol et le thiophénol. On peut en outre acyler l'acide 6-amino-15 pénicillanique avec les acides libres de formule générale X, en ajoutant un enzyme approprié ou en conduisant la réaction d'acylation par addition d'agents déshydratants tels que le N,N'-carbonyldiimidazole, le N,îT'-carbonylditriazole, d'un carbo-diimide, en particulier le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-20 diisopropylcarbodiimide ou le H-(3-diméthylaminopropyl)-N'-tertio-butyl-carbodiimide [voir brevet de la République Fédérale d'Allemagne N° 1 070 639], d1 une alcynylamine [voir R. Buijle, Viehe : "Angew. Chem.", Ed. Int., 582 (1964)], d'une cétènimine [voir Stevens, Monk ï "I. Amer. Chem. Soc." 80 4065 (1958)] ou d'un sel 25 d!isoxazolium [voir Woodward, Olofsson, Mayer, I. Amer. Chem. Soc." 82, 1010 (1-961)]. D'autres dérivés fonctionnels des acides de formule générale X, qui conviennent pour l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique, comprennent les azolides, c'est-à-dire des amides dans les-30 quels l'azote d'amide est un constituant d'un noyau pentagonal quasi aromatique, qui contient au moins deux atomes d'azote en tant qu'éléments du cycle, par exemple des imidazoles, des pyrazo-les, des triazoles-,des benzimidazoles, des benzotriazoles, et leurs dérivés de substitution. Pour la préparation des azolides, 35 on peut faire réagir par exemple un acide de formule générale VI avec un équivalent molaire d'un N,N'-carbonyldiimidazole, par exemple dans le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le diméthyl- 69 19578 -23- 2010786 formamide ou un solvant inerte analogue, à la température ambiante ou en refroidissant, en sorte qu'il se forme l'azolide, par exemple 1'imidazolide, avec libération d'anhydride carbonique et d'imidazole. On peut ensuite faire réagir 1'imidazolide (sans 5 avoir à l'isoler) avec l'acide 6-aminopénicillanique, pour former la pénicilline de formule générale I. Il est généralement possible que lors de la transformation des acides de formule générale X en dérivés activés sur le groupe carboxyle, il se forme également à titre de composés intermé-10 diaires des anhydrides internes de formule générale XII : dont la réaction peut toutefois être poursuivie également avec l'acide 6-aminopénicillanique ou ses composés silylés pour former 20 les pénicillines de la présente invention. la présente invention, l'acide 6-aminopénicillanique et ses sels ou les acides de formule générale X sous la forme de leurs dérivés de glycine, d'acide glycolique ou d'acide thioglycolique de 25 formule générale XI en tant que matières premières, on peut conduire cette réaction dans un milieu aqueux acide ou même faiblement alcalin, à savoir en présence de cellules bactériennes lavées d'Escherichia coli, qui contiennent dans leurs cloisons cellulaires des enzymes qui permettent de catalyser la réaction désirée, 30 c'est-à-dire qu'ils provoquent la liaison amidique du groupe 6-amino de l'acide 6-aminopénicillanique avec le groupe carboxyle des acides de formule générale X, avec libération de glycine, d'acide glycolique ou d'acide thioglycolique. 35 production des pénicillines confomes à la présente invention s'effectue d'un bout à l'autre de la manière généralement connue pour les pénicillines. Par exemple, on peut précipiter les pénicil- 15 XII Si on utilise, en vue de la synthèse des pénicillines de le traitement des masses réactionnelles destinées à la 69 19578 -24- 2010786 lines qui se trouvent tout d'abord généralement sous la forme de leurs sels dissous, éventuellement après élimination des solvants organiques et dilution avec de l'eau, par acidification à un pH environ égal à 2, et les isoler comme acide libre. Mais on peut 5 aussi les reprendre dans un solvant organique, puis précipiter le sel de sodium ou de potassium, par exemple avec une solution de 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium dans l'éther, contenant un peu de méthanol. On peut en outre transformer aisément la forme acide des nouvelles pénicillines en un sel, en les mettant 10 en présence d'une base appropriée dans l'eau ou dans un solvant organique contenant de l'eau. Le traitement d'une pénicilline conforme à l'invention au moyen d'ammoniaque donne le sel d'ammonium. D'une façon analogue, on peut obtenir d'autres sels tels que sels de calcium, de magnésium, d'aluminium, de potassium et de sodium. 15 En outre, on peut préparer les sels d'aminé, par exemple le sel de procaïne, de dibenzylamine, de N,N'-dibenzyléthylène-diamine, • de déhydroabiétylamine, de 1-éphénamine, de N-benzyl-0-phényl-éthylamine et de dicyclohexylamine, en mettant une solution de . la pénicilline considérée, dans un solvant aqueux ou non aqueux, 20 en présence de l'aminé désirée. On peut en outre obtenir les sels d'amine des pénicillines par mise en présence d'un sel métallique de ces pénicillines, par exemple le sel de sodium, en solution aqueuse, avec un sel d'acide de l'aminé correspondante, par exemple le chlorhydrate ou l'acétate d'amine. Eventuellement, 25 on peut isoler des sels de pénicillines en congelant leurs solutions et en les soumettant à une lyophilisation. Les nouvelles pénicillines de la présente invention, répondant à la formule I, se caractérisent, comme mentionné,par des propriétés avantageuses vis-à-vis de nombreuses espèces de bactéries Gram-30 négatives, comme le montrent des résultats sélectionnés d'essais biologiques, donnés ci-après. 69 19578 -25- 2010786 TABLEAU I Composés de formule générale I soumis à des essais sélectifs N° de la Pénicilline E 1 *2 R_ 10 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 16 17 18 19 20 25 21 22 23 24 ' 25 30 26 27 Benzoyle 4-méthoxybenzoyle 4-chlorobenzoyle 2-chlorobenzoyle 2-bromobenzoyle 2,5-dichlorobenzoyle 3,4-dichlorobenzoyle 2,4-dichlorobenzoyle 2,4-cLichlorocinnamoyle 2,4-dichlorophénoxyacétyle 4-mé thylphénylsulfonyle 3,4-dichlorophénylsulfonyle 4-chlorophénylsulfonyle Q-ffl-00- 2-chloro-4-éthylth.iobenzoyle | iP00- Phényle Hydrogène ÇL-oo- a-naphtoyle ~u -00- '>CH5 CI_Q_CO- HjS-00 3-chlorobenzoyle 2-chloro-4-éthylthiobenzoyle 4-mé thoxybenzoyle 2-chlo"ro-5-méthoxybenzoyle 2-Iodobenzoyle 3-iodobenzoyle 4-iodobenzoyle ?? -V »(GE 274 "^(cïÇ7 69 19578 -26- 2010786 L'activité chimiothérapique des nouvelles pénicillines a été éprouvée in vitro et in vivo. Les Tableaux II et III montrent le spectre d'action des nouvelles substances,déterminé dans un milieu nutritif liquide, 5 dans le test de dilution en série en petits tubes (5,9518 . 108 E = 1 mole). Le spectre d'action couvre tant les bactéries Gram-positives que les bactéries Gram-négatives. L'avantage particulier des pénicillines réside dans le fait qu'elles inhibent • 10 les bactéries Gram-négatives, résistant à 1'ampicilline, par exemple du groupe Klebsiella et du groupe Proteus, à des concentrations de 1,56-12-50 E/ml. Même les souches de Pseudomonas aeruginosa résistant habituellement à l'ampicilline ne nécessitent qu'une concentration minimale d'inhibition de 3-12-50 E/mlo 15 Comme le montrent les essais effectués sur la souris blanche (Tableau IV) avec l'a-(3,4-dichlorobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline (Tableau I, Pénicilline ïï° 7), on obtient avec les pénicillines des concentrations thérapeutiquement actives dans le sang et dans les tissus en cas d'infections de la 20 souris avec des agents pathogènes Gram-positifs (par exemple Staphylococcus aureus) et Gram-négatifs (par exemple Bacterium coli, Klebsiella). On administre soit une seule dose un quart d'heure avant l'infection, soit deux doses une demi-heure et une heure et demie après l'infection. 25 Si l'on administre à des lapins, par voie intramusculaire, 50 000 E/kg de pénicilline H° 7 (Tableau I), on obtient des activités sériques maximales qui correspondent à 18,5-38 E/ml. Les concentrations dans le sérum diminuent rapidement- et au bout de 6 heures, on ne peut pratiquement plus mesurer d'acti-30 vités. Après administration de la même dose, déterminée avec la souche Proteus morganii. 1272, résistant à l'ampicilline, pour des quantités horaires de 6,5 à 43 ml dans l'urée pendant les 5 premières heures après l'administration, on atteint des concentrations qui correspondent à 64-240-465 E/ml. TABLEAU II Basais In vitro d'après le teat de dilution en série en petits tubes Concentration minimale d'inhibition, an équivalents par ml de milieux nutritifs, après incubation pendant 24 heures, des pénicillines indiquées sur le Tableau I O NO sO Cn v| CD Ampicilline N° de la pénic 2| 3 îilline 4 5 6 7 8 11 1 B. coll 14 0.78 1,56 3,12 6,25 3.12 6,25 1.56 3.12 3.12 6,25 ' B. coll A 261 >4oo 100 200 200 50 100 50 100 >400 200 B. coll. T 7 >4oo >l»O0 >400 >1|00 400 >400 >400 4oo >400 >4oo B. coll T 20 II >4oo >1(00 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >400 >4oo Kl*bal*lla 100-200 12.5 12,5 25 12,5 25 6,25 12.5 200 25 Prot«ua GleOen 1.56 1.56 6,25 6,25 6.25 6,25 1,56 3.12 1.56 6.25 Proteus 3%00 >400 6.25 25 50 25 25 6,25 12.5 >400 50 Psdm.Lodenk&mper koo 50 50 50 25 50 25 25 100 25 Ptda. Bonn 200 25 25 25 12.5 25 12,5 25 50 25 Staph. 7705 50 50 25 25 12,5 12,5 25 12.5 25 50 Bntarolc. ATCC 12.5 25 12,5 12,5 25 25 12,5 12.5 50 12,5 9790 l ro "4 I NJ O O •^1 00 o* 69 19576 -28- 2010786 TABLEAU III Essais in vitro selon le test de dilution en série en petits tubes Concentration minimale d'inhibition en équivalents par ml après incubation pendant 24 heures des pénicillines indiquées sur le Tableau I. Souche N° de la pénicilline Ampicilline 2 7 Staph. SG 511 0,78 0,78 $ 0,78 Staph. P 209 4 0,78 0,78 i 0,78 Staph. 1219 200 100 400 Staph. 7705 200 200 400 Strept .faec. 8^64 3,12 3,12 1,56 Strept ■faec. 8580 0,78 0,78 3,12 Strept .faec. 8709 6,25 3,12 6,25 Strept 9790 . faec. ATCC 12,5 12,5 3rl2 £.coli 14 1,56 1.56 1,56 S.coli c 165 3.12 6,2 5 6,25 E.coli 055 B 5 3,12 3,12 6,25 S.coli 26/6 3.12 3,12 6,25 S.coli ▲ 261 200 400 >400 E.coli T 7 >400 >400 >400 S.coli T 20 IX >400 >400 >400 Klebs. 8085 1,56 1 0,78 1,56 Kleba. K 10 50 25 200 Kleba. 63 12,5 12,5 100 Xleba. 69 12,5 12,5 50 Xleba. 70 12,5 12,5 200 Kleba. 75 t 12,5 25 50 69 19578 -29- TABLBAïï III (Suite) 2010786 Concentration minimâle d'inhibition en équivalents par ml après incubation pendant 24 heures des pénicillines indiquées sur le Tableau I. N° de la pénicilline Souche 2 .7 Ampicilline Kleba. 1498 400 100 >400 Kleba. 1774 400 1*00 . >400 Psdm. Velter 25 12,5 >400 Pada• Maua 12.5 12,5 >400 Psdm. 3400 12.5 6,25 200 Psdm. Lodenkâmper 25 12,5 400 Psdm. 1 6,25 6,25 50 PsdB. Freiburg 6.25 3,12 400 Psdm. MeCune 6,25 6,25 200 PsdB. V 7602 12,5 12,5 400 Psdm. V 7608 12.5 6,25 400 Prot.mir.Gieflen 3,12 1,56 1,56 Prot.vulg. 3400 12,5 6,25 >400 Prot.vulg. 1017 3,12 3,12 400 ° Prot.vulg. 766 6,25 3.12 400 Pvot.rettg. 1050 >400 >400 400 frot.Borg. 1272 12,5 3,12 400 Prot.aorg. 932 25 *.25 400 Prot.aorg. 1102 400 12,5 >400 Prot.air* 605 100 100 100 Prot.air. 1235 3,12 1,56 50 S.typhi. ATCC 6539 1,56 £ 0,78 s S.p&ratyphl. B oXI 1,56 1,56 1 0.78 Shig.flcxneri XII 6,25 6,25 6,2s TABLEAU IV O sO Essais sur des animaux (Souris blanches) Préparation en du Tableau I, Pourcentage de survivants 24 heures M 00 N° de la Dose, E/Souris, après l'infection pénicilline Voie sous-cutanée Germe de l'infection Animaux traités Animaux témoins 7 1 x 5000 E/souris 1 x 1500 E/souris Klebsiella 8085 100 90 0-20 7 1 x 5000 E/souris 2 x 1500 E/souris Bact. coli C 165 100 90 10 10 1 0 7 1 x 1500.E/souris 1 x 750 E/souris Staphylo c 0 c c us aureus 153 100 100 10 - 20 NJ O O --4 00 cr- 69 19578 -31- 2010786 Etant donné que les pénicillines possèdent parfois une forte résistance aux acides, ceci permet leur application par voie orale. Les pénicillines obtenues au moyen du procédé de la présente invention peuvent être formulées et administrées telles quelles 5 ou en combinaison avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, d'après les procédés d'emploi courant en pharmacie. Pour l'administration par voie orale, elles peuvent être présentées sous la forme de comprimés, qui peuvent contenir en outre, par exemple de l'amidon, du lactose, certains types d'alumines,etc., ou sous 10 la forme de capsules, de gouttes ou de granulés, contenant les pénicillines telles quelles ou associées avec les mêmes additifs ou des additifs équivalents. En outre, elles peuvent être administrées par voie orale sous la forme de sirops ou de suspensions, qui peuvent contenir des agents masquant leur goût ou des colo-15 rants, d'usage classique à de telles fins. En outre, les pénicillines obtenues conformément à l'invention peuvent être administrées par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse, éventuellement pour , parenterale l'injection continue goutte à goutte.Dans le eas de l'administration/ 20 cette administration s'effectue de la meilleure façon sous la forme d'une solution stérile, qui peut encore contenir d'autres constituants en solution, par exemple du chlorure de sodium ou du glucose, afin de rendre la solution isotonique. Pour préparer de telles solutions, on peut utiliser de préférence des pénicilli-25 nés sous la forme d'ampoules sèches. Dans le cas de l'administration orale ..et parentérale, il convient d'appliquer une dose de 25 000 à 1 000 000 d'équivalents par kg de poids corporel et par jour. On peut appliquer la dose en une seule fois, ou aussi en la subdivisant en plusieurs doses. Pour un traitement local, on 30 peut préparer et utiliser les pénicillines de l'invention sous forme de pommades ou de poudres. Les nouvelles pénicillines conformes à l'invention et leurs sels non toxiques sont destinés à être utilisés en tant qu'agents anti-bactériens, en médecine humaine et vétérinaire, comme ad-35 ditifs aux aliments des animaux, comme moyens de combattre la mammite de la vache et comme agents thérapeutiques pour combattre les infections dues à des bactéries Gram-positives et Gram-négatives 69 19578 -32- 2010786 chez la volaille, d'autres animaux et l'homme. 1'inventiôn^est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Dans les exemples qui suivent, chaque fois qu'on utilise 5 l'a-aminobenzylpénicilline (Ampicilline A) on peut aussi utiliser tout aussi bien la substance appelée "Ampicilline B" (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 144 445). Tous les points de fusion ont été déterminés sur la rampe chauffante de Kofler. Ils ont été corrigés. 10 Les nombres (E/ml) indiqués pour les activités vis-à-vis de certaines bactéries correspondent aux concentrations minimales d'inhibition dans le test de dilution en série en petits tubes, après incubation pendant 24 heures. La teneur en 0-lactam a été déterminée par iodométrie. 15 Toutes les pénicillines montrent un spectre infrarouge (dans le bromure de potassium) qui correspond à leur constitution. Les isocyanates d'acyle utilisés en tant que matières premières ont été préparés d'après des procédés connus, par exemple à partir des amides correspondants, avec le chlorure d'axalyle, 20 ou aussi à partir des chlorures d'acide correspondants avec le cyanate d'argent ou l'isocyanate de triméthylsilyle. Les spectres infrarouges de ces produits intermédiaires ont montré les bandes qui concordent avec la constitution désirée. Les pénicillines obtenues en tant que produits bruts peu-25 vent au besoin être purifiées par chromatographie, par exemple sur gel de silice, conformément à une technique connue en ce qui concerne les pénicillines. Exemple 1 d(-)a-(benzoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : 30 On met en suspension 21 parties en poids de d(-)a-amino- benzylpénicilline (Ampicilline) dans du tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 60 fo (200 parties en volume), puis on ajoute goutte à goutte à 20°C, tout en agitant, une quantité suffisante de triéthylamine (environ 7,5 parties en volume), pour que l'a-35 aminobenzylpénicilline soit juste dissoute et que le pH du mélange soit compris entre 7,5 et 8,1 (électrode de verre). Ensuite, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes environ, tout en agitant, "W 69 19578 2010786 à environ 20°C,la solution d'isocyanate de benzoyle (8,9 parties en poids) dans le tétrahydrofuranne (35 parties en volume), et on maintient alors le pH à 7,5 par l'addition correspondante de triéthylamine. Ensuite, on agite encore (environ 45 minutes) 5 jusqu'à ce qu'il ne soit plus nécessaire d'ajouter de la triéthyl-amine pour maintenir le pH à 7,5. On dilue alors avec 200 ml d'eau, on ajuste le pH à 6,5 avec un peu d'acide sulfurique dilué, on procède à une élimination poussée du tétrahydrofuranne dans un évaporateur rotatif, on extrait par secousses 10 à l'éther la solution aqueuse restante, puis on superpose à la-phase aqueuse un mélange à 1/1 d'éther et d'acétate d'éthyle (600 parties en volume) et, tout en agitant lentement, on ajuste le pH à 2,0 avec de l'acide sulfurique dilué. On sépare ensuite la phase organique, on la lave trois fois avec, à chaque fois, 15 100 parties en volume d'eau, on sèche à environ 0°C pendant 45 minutes sur du sulfate de magnésium et, après filtration de l'agent déshydratant, on précipite le sel de potassium de la pénicilline se trouvant en solution avec une solution, de molarité à peu près égale à l'unité, de 2-éthylhexanoate de potassium dans 20 l'éther, à laquelle on a ajouté une petite quantité de méthanol. On laisse le mélange au repos pendant une nuit à environ 0°C, puis on sépare le liquide du précipité par décantation, on triture ensuite le précipité avec de l'éther, on le filtre par essorage et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore,dans un dessic-25 cateur. Rendement (produit brut) : 6,4 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 200°C (rampe chauffante de Kofler) Teneur en (3-lactam (déterminée par iodométrie) : 954 E/mg 30 Activité vis-à-vis de la bactérie Proteus 3400 : 50 E/ml. Exemple 2 d(-)a-(4-méthoxybenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : Cette pénicilline est préparée de la manière décrite dans l'exemple 1, à partir de 18 parties en poids de d(-)a-amino-35 benzylpénicilline (Ampicilline) et 11,9 parties en poids d'iso-. cyanate de 4-mé thoxyb e nz o y le (PE^ = 140 à 142 °C) dans du tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 60 %. • J 69 1957g -3" 2010786 Rendement (produit brut) : 4,4 parties en poids Point de fusion ^décomposition à environ 170°C Teneur en |3-lactam : 641 E/mg Rotation spécifique : [a],-gg=+ 96,2° (1,0 ; méthanol en solution 5 aqueuse à 50 fo) Activité vis-à-vis de Bacterium Proteus 3400 : 6,25 E/ml. Exemple 3 d(-)a-(4-chlorobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium : Cette pénicilline est préparée comme décrit dans l'Exemple 1 10 à partir de 20 parties en poids d(-)a-aminobenzylpénicilline (Ampicilline) (1580 E/mg) et 10,4 parties en poids d'isocyanate de 4-chlorobenzoyle (PEQ i_q 2 = 76-85°) dans du tétrahydro-furanne en solution aqueuse à 75 f> par précipitation au 2-éthyl-hexanoate de sodium. 15 Rendement (produit brut) : 8,1 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 215°C Teneur en |3-lactam : 957 E/mg Rotation spécifique : [a]539 + 151,2° (1,006 ; méthanol en solution aqueuse à 50 f>) 20 Analyse pour C2^H22C,lN^ïîa0gS (553) C % H fo Cl % N fo 8 fo Calculé : 52,1 4,0 6S4 10,1 5,8 Trouvé : 52,30 4,73 7,0 8,30 5,38. Activité vis-à-vis de la bactérie Pseudomonas Bonn : 25 E/ml. 25 Exemple 4 d(-)a-(2-chlorobenzoyl-uré ido)-benzylpénicilline-sodium : Cette pénicilline est préparée de la manière décrite dans les Exemples 1 et 3 à partir de 20 parties en poids de d(-)cc-aminobenzylpénicilline (Ampicilline) et 10,4 parties en poids 30 d'isocyanate de 2-chlorobenzoyle (PE^q = 117-119°) dans du tétra-hydrofuranne en solution aqueuse à 75 fo. Rendement (produit brut) t 7,2 parties en poids Point de fusion ; décomposition à environ 155°C Teneur en P-lactam : 813 E/mg 35 Rotation spécifique : [a]^gg=+ 124,5° (1,0 ; méthanol en solution aqueuse à 50 f>) Activité vis-à-vis de la bactérie Pseudomonas Bonn : 25 E/ml., 69 19578 -35- 2010786 Exemple 5 d(-)a-(2-bromobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : Cette pénicilline est préparée de la manière décrite dans l'Exemple 1, à partir de 20 partie en poids de d(-)a-aminobenzyl-5 pénicilline et 13,0 parties en poids d'isocyanate de 2-bromo-benzoyle (PE^j- = 163°) dans du tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 75 f°» Rendement (produit brut) : 6,5 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 208°C 10 Teneur en p-lactam : 746 E/mg Rotation spécifique;[a]ç8g=+ 114,9° (1,006 ; méthanol en solution aqueuse à 50 fo Activité vis-à-vis de la bactérie Klebsiella E 10 : 12,5 E/ml. Exemple 6 15 d(-)a-(2,5-dichlorobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium : Cette pénicilline est préparée de la manière décrite dans les Exemples 1 et 3, à partir_de 17,5 parties en poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline et 10,8 parties en poids d'isocyanate de 2,5-dichlorobenzoyle (PEq ^ = 124-126°) dans du tétrahydro-20 furanne en solution à 75 f>» Rendement (produit brut) : 4,9 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 206°C Teneur en p-lactam : 811 E/mg Rotation spécifique : [a]^gg=+ 123,5° (0,998 ; méthanol en solution 25 aqueuse à 50 f> Activité vis-à-vis de la bactérie Pseudomonas Bonn : 25 E/ml. Exemple 7 d(-)a-(3,4-dichlorobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium : On met en suspensibri 30,3 parties en poids de d(-)a-amino 30 benzylpénicilline dans du tétrahydrofuranne absolu (300 parties en volume), on ajoute 11,2 parties en volume de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte à la température ambiante la solution d'isocyanate de 3,4-dichlorobenzoyle (17,4 parties en poids)dans 30 parties en volume de tétrahydrofuranne,. et on 35 agite ensuite pendant 20 minutes. On dilue à l'eau (200 parties en volume) la solution réactionnelle limpide (le pH du mélange est alors égal à 7,8), puis on traite de la manière décrite dans les Exemples 1 et 3. 69 19578 -36- 2010786 Rendement (produit brut) : 8,8 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 210°C Teneur en fî-lactam : 907 E/mg Rotation spécifique- : [a],-8g=+ 126,3° (1,0 ; méthanol en solution 5 aqueuse à 50 fo) Analyse pour Cg^Hg-jClgN^NàOgS (587) C f H f> Cl fo N fo S fo Calculé : 49,1 3,6 12,1 9,5 5,5 Trouvé : 48,41 4,37 11,73 8,98 5,34 10 Activité vis-à-vis de la bactérie Pseudomonas Bonn : 12,5 E/ml. Exemple 8 d(-)a-(2,4-dichlorobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium : On prépare cette pénicilline à partir de 25 parties en poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline et d'isocyanate de 2,4-dichloro-15 benzoyle (PEq ^ = 87-91°) de la manière décrite dans l'Exemple 7. Rendement (produit brut) : 6,9 parties en poids Point de fusion : Décomposition à environ 210°C Teneur en P-lactam : 857 E/mg Rotation spécifique y [a],_gg=+ 135,9° (1,0 ; méthanol en solution 20 aqueuse à 50 fo) Activité vis-à-vis de la bactérie Proteus 3400 :12,5 E/ml. Exemple 9 d(-)-a-(2,4-dichlorocinnamoyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium : On prépare cette pénicilline à partir de 26,5 parties en 25 poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline, et d'isocyanate de 2,4-dichlorocinnamoyle (PEQ 1 = 125-130°C) de la manière décrite dans 1'Exemple 7. Rendement (produit brut) : 15,5 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 220°C 30 Teneur en P-lactam : 789 E/mg Rotation spécifique : [a]^gg=+ 143° (1,002 ; méthanol en solution aqueuse à 50 fo). Exemple 10 d(-)a-(2 s4-dichlorophénoxya cé tyl-uré ido)-benzylpénicilline-sodium 35 On dissout 19,5 parties en poids de d(-)a-uréidobenzyl- • pénicilline (degré de pureté de 82,4 f> î 1250 E/mg) dans 200 parties en volume d'un mélange d'acétone et d'eau (1:1) avec addition 69 19578 -37- 2010786 de 7,5 parties en poids de bicarbonate de sodium. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte à 0°C 12 parties en poids de chlorure de 2,4-dichlorophénoxyacétyle (PE1 ^ = 157-158°) dans 50 parties en volume d'acétone. On agite pendant 1 heure à 0°C 5 puis pendant encore 2 heures à la température ambiante. Ensuite, on chasse l'acétone par évaporation sur un évaporateur rotatif, on dilue encore la solution avec 100 parties en volume d'eau et on superpose une couche d'un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (1:1). Tout en agitant et en refroidissant à la glace9 10 on ajuste le pH à 2 avec de l'acide sulfurique 1N, et on sépare la phase organique. On lave cette phase deux fois avec s, à chaque fois, 100 parties en volume d'eau, puis on sèche sur du. sulfate de sodium pendant 2 heures et, après filtration, on additionne goutte à goutte d'une solution de molarité environ égale à 1, de 15 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'isobutyl-méthylcétone, afin de précipiter le sel de sodium de la pénicilline. Rendement (produit brut) : 3,9 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir d'environ 180°C Teneur en {3-lactam : 740 E/mg 20 Activité vis-à-vis de Proteus G-iessen : Exemple 11 d(-)a-(4-méthylphénylsulfonyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans 25 l'Exemple 10 à partir 19,5 parties en poids de d(~)oc~uréido-benzylpénicilline et 9,5 parties en poids de sulfochlorure de p-tolulène. Au lieu d'un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, on superpose une couche d'isobutyl-méthylcétone. Après séchage de la phase organique, on précipite le sel de sodium de cette 30 phase en utilisant le 2-éthylhexanoate de sodium. Rendement (Produit brut) : 4,5 g Point de fusion : décomposition vers environ 200°C Teneur en (3-lactam : 1169 E/mg Activité vis-à-vis de la bactérie Pseudomonas Bonn : 50 E/ml 35 Exemple 12 d(-)a-(3,4-dichlorophénylsulfonyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium Cette pénicilline est obtenue de la manière décrite dans l'exemple 10 à partir de 19,5 parties en poids de d(-)a-uréido- BAD ORIGINAL 69 19578 -38- 2010786 benzylpénicilline et de 12,5 parties en poids de chlorure d'acide 3,4-dichlorobenzènesulfonique, Selon une variante de cet exemple, on superpose une couche d'isobutyl-méthylcétone et on précipite le sel de sodium. 5 Rendement (produit brut) : 2,5 parties en poids Point de fusion : décomposition vers environ 200 °C Teneur en f3-lactam : 1038 E/mg Activité vis-à-vis de Proteus G-iessen :- 10 Exemple 15 d(-)a-(4-chlorophénylsulfonyl-uréido)-benzylpénicilline-sodium : On obtient cette pénicilline comme décrit dans l'Exemple 10, à partir de 19,5 parties en poids de d(-)a-uréidobenzyl-pénicilline et 10,5 parties en poids de chlorure d'acide 4-15 chlorobenzènesulfonique. Là encore, on superpose une couche d'isobutyl-méthylcétone et on précipite le sel de sodium avec une solution de molarité environ égale à l'unité, de 2-éthylhexanoate de sodium dans 1'isobutyl-méthylcétone. Rendement (produit brut) : 3,5 parties en poids 20 Point de fusion : décomposition à environ 220°C Teneur en p-lactam : 1153 E/mg Activité vis-à-vis de Proteus Giessen : «£10,78 E/ml Activité vis-à-vis de Pseudomonas Bonn : 50 E/ml. Exemple 14 25 d(-)a-(phénylcarbamoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : On met en suspension 19,5 parties en poids de d(-)a-uréido-benzylpénicilline (degré de pureté 82,4 1250 E/mg) dans 300 parties en volume d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 1:1. On refroidit à 0°C et, tout en agitant, on ajoute lentement 30 7,0 parties en volumes de triéthylamine, le pH s'ajustant 7,5 et 7,8. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 6,0 parties en poids d'isocyanate de phényle dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne, on continue d'agiter pendant 1 heure à 0°C, puis pendant 5 heures à la température ambiante. Ensuite, on chasse sous vide 35 le tétrahydrofuranne dans un évaporateur rotatif, et on superpose à la solution aqueuse une couche d'un mélange d'éther et d'acétate - x égal d'ethyle à 1:1. En refroidissant à la glace, on acidifie à un pH/'à %ad ORI@fNALy 69 19578 -39- 2010786 2 avec de l'acide sulfurique 1N, et on sépare la phase organique. avec On extrait la phase aqueuse par secousses deux fois,/a chaque fois, 100 parties en volume du même mélange. Les extraits combinés sont lavés avec un peu d'eau, puis séchés pendant 2 heures avec du 5 sulfate de sodium. On effectue la précipitation du sel de pénicilline avec une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans l'éther. Rendement (produit brut) : 3,5 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 170°C 10 Teneur en (3-lactam : 860 E/mg Activité vis-à-vis de Proteus Giessen : Exemple 15 d(-)a-(2-chloro-4-é thylthio-benzoyl-uré ido)-benzylpénic illine-15 potassium : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'Exemple 7, à partir de 21 parties en poids de d(-)a-amino-benzylpénicilline et 14,5 parties en poids d'isocyanate de 2-chloro-4-éthylthio-benzoyle (PE^ q = 168-172°). On effectue la 20 préparation comme indiqué dans l'Exemple 1. On précipite au 2-éthylhexanoate de potassium. Rendement (produit brut) : 3,2 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 200°C Teneur en {3-lactam (détermination par iodométrie) î 822 E/mg 25 Activité vis-à-vis de Proteus 3400 : 6,25 E/ml Activité vis-à-vis de Pseudomonas Bonn : 12,5 E/ml, Exemple 16 d ( - ) a- ( 2,5-diméthyl-furan-3-carbonyl-uré ido ) -benzylpénic illine-potassium : 30 On obtient cette pénicilline de la manière décrite dans l'Exemple 7 à partir de 21 parties en poids de d(-)a-amino-benzylpénicilline et 10 parties en poids d'isocyanate de 2,5-diméthyl-furancarbonyl (produit brut). La préparation s'effectue comme indiqué dans l'Exemple 1. On précipite au 2-éthyl-35 hexanoate de potassium. 69 19578 -40- 20.10786 Rendement (produit brut) : 9,2 parties en poids Point de fusion : décomposition à environ 190°C Teneur en {3-lactam : 956 E/mg Activité vis-à-vis de Proteus 3400 : 12,5 E/ml 5 Activité vis-à-vis de Pseudomonas LodenkSmper : 25 E/ml. Exemple 17 d(-)a-(furan-2-carbonyl-uré ido)-benzylpénicilline-pota ss ium : On obtient cette pénicilline de la manière décrite dans l'Exemple 7, à partir de 21 parties en poids de d(-)a-amino-10 benzylpénicilline et 8,1 parties en poids d'isocyanate de furan-2-carbonyle (produit brut). On effectue la préparation comme indiqué dans l'Exemple 1. On précipite au 2-éthylhexanoate de potassium. Rendement (produit brut) : 6,9 parties en poids 15 Point de fusion : décomposition à partir de 180°C Teneur en {3-lactam : 972 E/mg Activité vis-à-vis de Proteus 3400 : 50 E/ml Activité vis-à-vis de Pseudomonas LodenkSmper : 12,5 E/ml. Exemple 18 20 d(-)oc-(naphtoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : On prépare cette pénicilline comme décrit dans l'Exemple 7 à partir de 21 parties en poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline et 12 parties en poids d'isocyanate de naphtoyle (PEq ^ = 118°). la préparation s'effectue comme indiqué dans l'Exemple 1. On 25 précipite au 2-éthylhexanoate de potassium. Rendement (produit brut) : 4,2 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir de 200°C Teneur en {3-lactam : 685 E/mg Activité vis-à-vis de Pseudomonas Bonn : 50 E/ml 30 Exemple 19 d(-)a-(3,5-diméthylisoxazol-4-carbonyl-uréido)-benzylpénicilline potassium : On obtient cette pénicilline comme décrit dans l'Exemple 7 à partir de 21 parties en poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline 35 et 9,9 parties en poids d'isocyanate de 3,5-diméthylisoxazol-4-carbonyle. La préparation s'effectue comme décrit dans l'Exemple 1. On précipite au 2-éthylhexanoate de potassium. 69 19578 -41- 2010786 Rendement (produit brut) : 3,9 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir d'environ 180°C Teneur en p-lactam : 790 E/mg Activité vis-à-vis de Klebsiella L 10 : 50 E/ml 5 Activité vis-à-vis de Pseudomonas Bonn : 100 E/ml. Exemple 20 d(-)a-(4-chloro-3-carbamoyl)-uréido-benzylpénicilline-potassium : On prépare cette pénicilline comme décrit dans l'Exemple 7, à partir de 21 parties en poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline 10 et 13,5 parties en poids d'isocyanate de 4-chloro-3-carbamoyl-benzoyle (produit brut). La préparation s'effectue comme indiqué dans l'Exemple 1. On précipite avec une solution de molarité à peu près égale à l'unité, de 2-éthylhexanoate de potassium dans l'éther. 15 Rendement (produit brut) : 9,2 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir de 170°C Teneur en (3-lactam : 800 E/mg Activité vis-à-vis de Proteus 3400 : 25 E/ml Activité vis-à-vis de Pseudomonas LodenkSmper 25 E/ml 20 Activité vis-à-vis de Pseudomonas Bonn : 25 E/ml. Exemple 21 d(-)a-(3-chlorobenzoyl-uré ido)-benzylpénicilline-potassium : On prépare cette pénicilline comme décrit dans l'Exemple 7, à partir de 21 parties en poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline 25 et 10,8 parties en poids d'isocyanate de 3-ehlorobensoyle (produit brut). La préparation s'effectue là encore comme indiqué dans l'Exemple 1. On précipite au 2-éthylhexanoate de potassium. Rendement (produit brut) : 3,8 parties en poids Point de fusion ; décomposition à environ 220°C 30 Teneur en (3-lactam : 978 E/mg Exemple 22 2-chloro-4-éthylthiobenzoyl-uré ido-1-cyclopentylpénicilline-sodium : On obtient cette pénicilline comme décrit dans l'Exemple 7, 35 à partir de 16,5 parties en poids de 1-aminocyclopentyl- pénicilline (degré de pureté 86,0 69 19578 -42- 2010786 La préparation s'effectue comme décrit dans l'Exemple 1. On précipite avec une solution de molarité à peu près égale à l'unité, de 2-éthylhexanoate de sodium dans 1'isobutyl-méthylcétone. Rendement (produit brut) : 3,5 parties en poids 5 Point de fusion : décomposition à environ 160°C Teneur en {3-lactam : 702 E/mg Exemple 25 4-méthoxybenzoyl-uréido-1-cyclopentylpénicilline-potassium : On obtient cette pénicilline de la manière décrite dans 10 l'Exemple 7, à partir de 16,5 parties en poids de 1—amino- cyclopentylpénicilline (degré de pureté 86,0 fo) et de 9,0 parties en poids d'isocyanate de 4-méthoxybenzoyle (PEg = 130°). La préparation s'effectue comme indiqué dans l'Exemple 1. On précipite avec une solution de 2-éthylhexanoate de potassium 15 dans l'éther. Rendement (produit brut) : 3,0 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir de 170°C Teneur en f3-lactam : 795 E/ml. Exemple 24 20 d(-)a-(5-méthoxy-2-chlorobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : On prépare cette pénicilline comme décrit dans l'Exemple 7, à partir de 21 parties en poids de d(-)œ-aminobenzylpénicilline et 13 parties en poids d'isocyanate de 5-niéthoxy-2-chloro-25 benzoyle (produit brut). On effectue la préparation comme décrit dans l'Exemple 1. On précipite au 2-éthylhexanoate de potassium. Rendement (produit brut) : 3,1 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir de 170°C 30 Teneur en P-lactam : 872 E/mg. Exemple 25 d(-)a-(2-iodobenzoyl-uré ido)-benzylpénicilline-potassium : On prépare cette pénicilline commme décrit dans l'Exemple 7, à partir de 21 parties en poids de d(-)a-aminobenzylpénicilline 35 et 16,2 parties en poids d'isocyanate de 2-iodobenzoyle (produit brut). On effectue la préparation comme décrit dans l'Exemple 1. 69 19578 -43- 2010786 Rendement (produit brut) : 3,5 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir de 180°C Teneur en {3-lactam : 839 E/mg. Exemple 26 5 d(-)a-(3-iodobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : On effectue la préparation et le traitement conformément aux indications données pour le dérivé 2-iodo. Rendement (produit brut) : 2,5 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir de 180°C 10 Teneur en p-lactam : 694 E/mg. Exemple 27 d(-)a-(4-iodobenzoyl-uréido)-benzylpénicilline-potassium : la préparation s'effectue conformément aux indications données pour le dérivé 2-iodo. On précipite avec le 2-éthylhexanoate de 15 potassium. Rendement (produit brut) : 6,5 parties en poids Point de fusion : décomposition à partir de 170°C Teneur en P-lactam s 806 E/mg. 69 19578 -44- 2010786 KETEUDICAIIOSS 1. Pénicillines (et leurs sels non toxiques), caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale I : I Rx—NH—CO—NH—C — CO —NH 10 (dans laquelle représente le reste d'un acide carboxylique ou d'un acide sulfonique (restes acyle) ayant jusqu'à 26 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle éventuellement substitué ou interrompu par des hétéro-atomes ou un reste cycloaliphatique, araliphatique, aromatique ou hétéro-15 cyclique éventuellement substitué, R^ a la même signification que R2, sans que les deux restes R2 et R^ doivent en particulier être identiques, et R2 peuvent aussi s'associer en formant un noyau cycloaliphatique ou hétérocyclique dont le cycle comporte de 3 à 7 éléments, et l'atome de carbone muni d'un astérisque 20 est présent sous la forme racémique ou l'une des deux formes à activité optique). 2. Procédé de préparation de pénicillines (et de leurs sels non toxiques) de formule générale I : 25 R, —NH— CO— NH— C— CO—NH- / N Ra Rs N- CHj , CHj -COOH 30 (dans laquelle R^ représente le reste d'un acide carboxylique ou d'un acide sulfonique (restes acyle) ayant jusqu'à 26 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle éventuellement substitué ou interrompu par des hétéro-atomes ou un reste cycloaliphatique, araliphatique, aromatique ou hétéro-35 cyclique éventuellement substitué, a la même signification que Rg, sans que les deux restes Rg et R^ doivent particulièrement être identiques, et Rg et R^ peuvent aussi être combinés en formant un noyau cycloaliphatique ou hétérocyclique dont le 69 19578 -45- 2010786 cycle comporte de 3 à 7 éléments-, et l'atome de carbone muni d'un astérisque est présent sous la forme racémique ou l'une des deux formes à activité optique), caractérisé par le fait qu'on fait réagir : 5a) des composés de fozmule générale II ou leurs sels de formules III ou IV 10 II Ha N— C — CO- NH- Ra R3 CH, CE, -S0OH 15 III Hj N—C—CO-NH-/ \ R, R, t" f——N- GHj •coosit,a3 R« 20 IV R«— Si—NH— NH- -N- CH* CHg -COOSi— Ms 25 (dans lesquelles Rg, R^ et C ont les significations données ci-dessus et R^, et Rg représentent des restes alkyle, aralkyle, ou cycloalkyle substitués ou interrompus par -des hétéro-atomes ou des restes aryle éventuellement substitués, semblables ou différents) ,avec des isocyanates d'acyle de formule générale V : 30 V Rx—N=»C—0 ou avec des dérivés d'acide lï-acylcarbaniique de formule générale VI ou VII 35 R—NH—cr^ "L VI r,— ?n ■AD 69 19578 -46- 2010786 (dans lesquelles a la signification donnée ci-dessus, X est un reste comme en comportent les agents engendrant un isbcyanate par scission,A représente -0- ou -S- et R^ représente un reste alkyle, aralkyle ou cycloaliphatique éventuellement substitué 5 ou interrompu par des hétéro-atomes ou un reste aryle ou hétéro-cyclique éventuellement substitué), ou bien on fait réagir b) l'acide 6-aminopénicillanique ou les sels ou dérivés de cet acide .4®.'formules générales VIII ou ÎX 10 vu: "COOSi—R« XR 15 IX /R* j OQQS1—- Rj 20 (dans lesquelles R^, R,_ et Rg ont les définitions données ci-dessus) avec des acides de formule générale X X R —HH—C0—HH-^f^-COOH Rg 25 (dans laquelle R^, Rg, R^ et G ont les définitions données ci-dessus) en présence d'un carbodiimide, deun carbonyldiimidazole ou d'un carbonylditriazole ou avec des dérivés fonctionnels des acides de formule générale X ou dsautres dérivés fonctionnels, à action acylante, des acides de formule générale X, comme on en utilise dans la chimie des peptides, ou bien, dans le cas de l'acide 6-aminopénicillanique non silylé, on conduit la réaction par voie de fermentation avec des dérivés de glycine, d'acide glycolique ou d'acide thio-glycolique des acides de formule générale XI : BAD ORIGINAL 69 19578 -4?- 2010786 XI R1—NH—CO—NH—C^—CO—B—CH^— COOH R2 (dans laquelle Rj, Rg» e"fc ^ ont les définitions données ci-5 dessus et B représente un groupe -NH-, -O- et -SO .