La présente invention est relative à des perfectionnements à des antibiotiques de la série de la céphalosporine. Les composés céphalosporiniques auxquels on se réfère dans le présent mémoire sont désignés de manière générale 5 en se référant au céphame (J.Amer.Chem.Soc♦ 1962, 84 3400). Le terme "céphème" se réfère à la structure céphame de base comportant une double liaison. Ainsi qu'on le sait parfaitement bien, les antibiotiques de la série de la céphalosporine sont des acides 76-10 acylamido-céph-3-ème-4-carboxyliques et leurs divers dérivés non toxiques, par exemple, leurs sels, esters, lactones (si ces dernières peuvent se former), amides,hydrates et sulfoxydes correspondants. Ces antibiotiques peuvent contenir divers substituants, en particulier en position 3, y compris les groupes 15 méthyle non substitué et méthyle substitué par divers substituants comme décrit dans la littérature. Les nouveaux composés selon l'invention se caractérisent par le fait que le groupe acylamido en question de l'antibiotique de la série des céphalosporine s est ion groupe ( oximino 20 a-éthérifié)acylamido, les composés étant des isomères anti ou des mélanges dans lesquels la forme isomère anti prédomine. Selon une de ses caractéristiques, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés choisis dans le groupe formé par les acides 7B-acylamidocéph-3-ème-4-carboxyl:j.-25 ques (et leurs dérivés non toxiques), caractérisés en ce que le groupe acylamido en question répond à la structure suivante : R.C.CONH- II N Ra0'/ 30 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique et Ra est un groupe éthérifiant organique monovalent lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de carbone,les composés en question étant des isomères anti ou existant sqjis forme de mélanges contenant au moins 75% des isomères anti. De 35 préférence, les mélanges d'isomères contiennent au moins 90% de l'isomère anti et pas plus de 10% de l'isomère syn. Les composés selon l'invention se définissent comme répondant à la forme isomère anti (trans) eh ce qui concerne la configuration du groupe CRa par rapport au groupe car-40 boxamido. Dans le présent mémoire, la configuration anti dénote 72 17284 2 2137900 par conséquent la forme structurale suivante RoC„CO„NH- II N Ra(/ 5 et la configuration syn dénote par conséquent la forme structurale suivante : R.CoCOoNH- Ces configurations ont été attribuées sur la base des travaux 10 de Ahmad et Spencer (Can.J. Chem., 1961, 39, 1340). Les composés selon l'invention peuvent se présenter par la formule suivante R.C.CO.NH- 15 a /N R 0 " .L > Z (I) C00H 20 dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées B est> S ou? S -> 0 et Z est un groupe dans lequel deux atomes de carbone lient l'atome de soufre nucleaire et 1'atome de carbone portant le groupe acide carboxylique et qui possède une ■3 insaturation A . •. L'expression "non toxique", telle qu'elle s'applique aux dérivés des composés selon l'invention, désigne . les composés qui sont physiologiquement acceptables aux doses où on les administre. 25 Les sels que l'on peut former, lorsque cela est d'application, à partir des composés selon l'invention en-, globent les suivants s (a) sels avec des bases inorganiques tels que les sels avec des métaux alcalins,par exemple le sodium et le potas-30 sium, des métaux alcalino-terreux, par.exemple le calcium et avec des bases organiques, par exemple, la procaïne, la phényléthyl-benzylamine et. la dibenzyléthylène diamine et - -(b) des sels d'addition-avec,.des. acides, par exemple avec l'acide chlorhydrique,bromhydrique^sulfuriquejnitri-35 que,phosphorique,toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique.Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes, formés,par exemple, avec une résine polystyrène contenant des groupes amino, amino quaternaire ou acide sulfonique ou une résine contenant des groupes carboxylé, par exemple, une résine 72 17284 3 2137900 d'acide polyacrylique. La résine peut, si on le souhaite, être réticulée, par exemple, elle peut être formée d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène contenant les groupes appropriés. En outre, les dérivés peuvent se présenter sous la forme d'un 5 chélate avec un métal lourd comme le fer ou le cuivre. Les composés selon l'invention, y compris leurs dérivés non toxiques, se caractérisent par leur activité antibac-térienne contre des organismes gram-positifs et gram-négatifs, alliée à une stabilité vis-à-vis des 3-lactsmases produites par 10 divers organisées gram-négatifs. La stabilité vis-à-vis des 8-lactaaases peut être mesurée en comparaison de celle de la céphalori&ine à laquelle on peut arbitrairement attribuer une valeur de 1 vis-à-vis de l'organise particulier envisagé. 15 _ Les propriétés que présentent les composés selon 1 ' inventioaa les rendent particulièrement intéressants pour le traitement de diverses maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux„ Les composés céphalosporiniques préférés selon 20 l'invention peuvent se défiair comme étant des composés de formule générale : R.C.C0NH_ tl 25 a / A R 0 Cr N .B I (II) COOH ( dans laquelle R, Ra et B possèdent les significations précitées et P est tin groupe organique,- ainsi que leurs dérivés 30 non toxiques. Dans la formule (II) B est de préférence > S. La présente invention englobe également des composés céphalosporiniques non spécifiquement englobés par la formule (II), par exemple, les 2-méthyl- et 2-méthylène-cépha-losporines. 72 17284 4 2137900 Le groupe R dans les formules précitées peut être n'importe quel groupe comportant un atome de carbone avec une valence libre si bien qu'il forme le groupe éther souhaité avec l'atome d'oxygène voisin. Le groupe R ne contient de préféren-5 ce pas plus de 16 atomes de carbone. Ra peut par conséquent être, par exemple, un groupe alkyle contenant de 1 à 16 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, 10 iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, octyle ou dodécyle; un groupe alcényle contenant de 2 à 16 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone, par exemple, vinyle, allyle, isopro-pényle ou diméthylallyle; un groupe alcynyle contenant de 2 à 16 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone, par 15 exemple, propynyle comme propargyle; un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe cycloalcényle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple, cyclopentényle, cyclo-hexényle, cyclopentadiényle ou cyclohexadiényle; un groupe aryl 20 carbocyclique, par exemple phényle ou naphtyle; un groupe hété-rocyclique, en particulier un groupe comportant un noyau hété-rocyclique à 5 ou 6 chaînons, contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple, pyridyle, pyrimidyle, furyle, tliényle, thiazolyle, thiadiazolyle^ 25 diazôlyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou purinyle ou un groupe alkyl inférieur aryle carbocyclique ou hétérocyclique dans lequel le radical alkyle inférieur contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple benzyle, phényléthyle, diphényl-30 méthyle, triphénylméthyle, thiénylméthyle tel que thién-2-yl-méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle ou pyrrolylméthyle. En général, Ra peut ne pas être substitué ou porter un ou plusieurs substituants tels que, par exemple, les radi-35 eaux suivants : hydroxy; alcoxy, par exemple, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy, comme dans, par exemple, les groupes méthoxyméthyle ou 1-éthoxyéthyle; aryloxy, par exemple phénoxy; aralcoxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; arylthio; aralkylthio; amino comme 40 dans, par exemple le groupe 2-aminoéthyle; amino substitué, par 72 17284 5 2137900 exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino; halo, par exemple chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2-bromoéthyle; nitro; azido; carboxy; carboxy estérifié, par exemple alcoxy inférieur carbonyle, tel que méthoxycarbonyle ou • 5 éthoxycarbonyle ou ben?:yloxycarbonyle ; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyloxy, par exemple acé-toxy, propionyloxy ou pivaloyloxy; cyano; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido; alcoxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino; ou aral-10 coxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino. Le groupe R dans les formules générales précitées peut être choisi dans la liste de substituants suivante, liste qui n'a par ailleurs aucun caractère exhaustif; (i) hydrogène, 15 " (ii) RU, où Ru est un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcadiényle, ou.un groupe non aromatique ou mésio-nique. Comme exemples d'un tel substituant on peut citer les radicaux phényle; naphtyle, par exemple napht-1-yle; phényle ou 20 naphtyle substitué par des halogènes, par exemple le chlore ou le brome^ comme dans le groupe o-chloro-phényle; hydroxy; alkyle inférieur, par exemple méthyle, nitro, amino, alkyl inférieur amino, par exemple méthylamino; dialkyl inférieur amino, par exemple diméthylamino; alcanoyle inférieur, par exemple acétyle; 25 alcanoyl inférieur amido; alcoxy inférieur par exemple méthoxy ou éthoxy; ou alkyl inférieur thio, par exemple méthylthio; un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par - exemple thién-2-yle, thién-3-yle, furyle tel que fur-2-yle, py-30 ridyle tel que pyrid-3-yle, pyrrolyle, pyrrolyl N-substitué, par exemple N-méthylpyrrolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxa-diazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étaii^ p.ar exemple, un groupe phényle ou halophényle; des groupes hété-35 rocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le. soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple.benzothiényle :• tel. que benzothijén-3-yle, benzcfuryle > indolyle ; cyclohexyle; cyclopentyle; sydnone et cyclohexadiényle» .. :(iii.)_ ■RU'(CH2)in-Qn(CH_2)p où Ru possède les significations 40 précitées et m est égal à G ou est un nombre entier variant de 1 72 17284 6 2137900 à 4, n est égal à 0 ou à 1, p est un nombre entier variant de 1 à 4 et Q est S, 0 ou NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple, alkyle tel que méthyle, ou aryle, tel que phényle» Comme exemples d'un tel substituant on peut citer 5 les radicaux méthyle, éthyle ou butyle substitués par les divers groupes spécifiques Ru mentionnés en (ii), par exemple les groupes benzyle et les groupes benzyle substitués de façon appropriée. (iv) C H0 ,„ où n est un nombre entier dont la valeur n «in+i 10 varie de 1 à 7. Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupement NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple un groupe alkyle, tel que méthyle ou un groupe aryle, tel que phényle; 15 ou bien ii peut être substitué par un radical cyano, carboxy, alcoxy carbonyle, hydroxy ou carboxy carbonyle (H00C„C0„) ou par un atome d'halogène. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux hexyle, heptyle, butylthiométhyle, cy-anométhyle ou trihalométhyle. 20 (v) C H0 , où n est un nombre entier dont la valeur n (vi) cr^2n~33 n es^ 1111 nom^re entier allant de 2 à 7, dont un exemple est le groupe éthylyle» (vii) Divers groupes organiques à liaison carbone, 30 dont le groupe cyano, amido et alcoxy (inférieur)-carbonyle. Le substituant en position 3 (P) des composés précités de formule II peut être n'importe quel groupe organique, la caractéristique de la présente invention résidant dans la nature du substituant en position 7® P peut par conséquent être 35 un groupe organique saturé ou non saturé, substitué ou non substitué, contenant de 1 à 20 atomes de carbone. Les groupes organiques saturés préférés sont les radicaux méthyle et éthyle; les groupes organiques non saturés préférés englobent les radicaux vinyle et vinyle substitué répondant à la formule suivante : 72 17284 7 2137900 "3 4 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou diffe-5 rents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe ali-phatique substitué ou non substitué (par exemple alkyle, de préférence alkyle en C^-Cg, comme les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, etc)9 cycloaliphatique en C5-C7 (par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle), araliphatique en C^-C^q (par 10 exemple benzyle ou phényléthyle), aromatique en Cg-C12 (par exemple phényle ou nitrophényle), nitrile ou alcoxy inférieur carbonyle . Lorsque P est un groupe méthyle substitué il peut se représenter par la formule suivante s 15 -CH2Y dans laquelle Y est un atome ou un groupement, par exemple le reste d'un nucléophile ou un dérivé d'un reste d'un nucléophile. Y peut par conséquent, par exemple, dériver de nombreuses substances nucléophiles caractérisées par le fait qu'elles possè-20 dent un atome d'oxygène, de soufre, de carbone ou d'azote nucléophile, décrites à profusion dans la littérature et les brevets antérieurs relatifs à la chimie des céphalosporines* Comme exemples de ces nucléophiles, on peut citer les suivants : Nucléophiles azotés. 25 Comme exemples de nucléophiles azotés, on peut citer les aminés cycliques, araliphatiques, aromatiques et alipha-tiques tertiaires, comprenant les trialkylamines, par exemple la triéthylamine, les bases pyridiniques, telles que la pyri-dine et les alkyl pyridines; les aminés hétérocycliques ayant 50 plus d'un hétéro-atome,, au moins des hétéro-atomes étant l'azotes comme les pyrimidines, les purines, les pyridazines, les pyra-zines, les pyrazoles, les imidazoles, les triazoles et les thia-zoles. Une classe préférée de nucléophiles azotés est celle 35 formée par les composés répondant à la formule suivante : O"'1- 72 17284 8 2137900 dans laquelle n est égal à 0 ou est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 5 et Rd, qui lorsque n varie de 2 à 5, peut désigner des groupes identiques ou différents, est un radical aliphatique, par exemple alkyle inférieur, tel que méthyle, éthy-5 le, n-propyle, isopropyle, etc„0; un groupe aryle, par exemple phényle; un groupe araliphatique, par exemple phényl alkyle inférieur, tel que benzyle, phénéthyle, etc; ou un groupe alcoxy-méthyle, par exemple méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, n-propoxy-méthyle, iso-propoxyméthyle, etc; ou un groupe acyloxyméthyle, 10 par exemple alcanoyloxyméthyle, tel qu'acétoxyméthyle; un groupe formyle; un groupe carbamoyle; un groupe acyloxy, par exemple alcanoyloxy tel qu'acétoxy; un groupe carboxyl estérifié; un groupe alcoxy, par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, etc; un groupe aryloxy, par exemple phénoxy; un groupe 15 aralcoxy, par exemple benzyloxy; un groupe alkylthio, par exemple méthylthio, éthylthio; un groupe arylthio;*un groupe aral-kylthio; un groupe cyano; ion groupe hydroxy; un groupe N-mono-alkyl inférieur carbamoyle, par exemple, N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, etc; un groupe N,N-dialkyl inférieur car-20 bamoyle, par exemple, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthyl- carbamoyle, etc; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur)carbamoyle, par exemple N-(hydroxyméthyl)carbamoyle, N-(hydroxyéthyl)carbamoyle, etc; ou un groupe carbamoylalkyle inférieur, par exemple carbamoylméthyle, carbamoyléthyle, etc. 25 Une autre classe préférée de composés nucléophiles azotés est celle formée par les azotures, par exemple les azo-tures de métaux alcalins, comme l'azoture de sodium. Lorsque le groupe Y est un dérivé d'un reste d'un nucléophile, ce peut être un groupe amino ou un groupe acylamido« 30 Les composés dans lesquels Y est un groupe amino peuvent provenir de l'azoture correspondante par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique de l'azoture en utilisant un catalyseur à base de métal précieux, comme le palladium ou le platine. 35 Le groupe amino peut être acylé de façon à former un composé 3-acylaminométhyle» La formation de ces composés peut, par exemple, être réalisée selon tout procédé convenant à l'acy-lation d'une aminocéphalosporine, par exemple par réaction du composé 3-aminométhylique sur un chlorure d'acide, un anhydride 40 d'acide ou un anhydride mixte ou un acide correspondant au grou- f'2 17284 9 2137900 - pe acyle souhaité et un autre acide. Les composés 3-aminométhyliques peuvent également être mis en réaction sur un isothiocyanate ou un isocyanate substitué de façon à engendrer les dérivés de thiourée ou d'urée cor-5 respondarite, D'autres composés dans lesquels Y est un dérivé d'un ,reste d'un nucléophile, peuvent s'obtenir par réaction des composés 3-azidométhyle sur un dipolarophile. Les classes préférées de composés dipolarophiles englobent les dipolarophiles acéty-10 . léniques, éthyléniques et cyano. _ . Les dipolarophiles acétyléniques peuvent se représenter comme possédant la structure suivante : 1-2 R .C = C.R 12 , .dans, laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différerts, 15 sont des atomes ou des groupements. „ . Dans l'ensemble, la demanderesse préfère que R1 et de ' " 2 - préférence. également R , soient de nature électronégative. Comme exemples de "tels groupements, on peut citer les radicaux . .cyano, -C02R^, COR^ (où R^ est, par exemple» un groupe alkyle 2CU inférieur, aryle ou aralkyle inférieur) et trihalométhyle, par exemple trîfluorométhyle. Cependant, R1 et de préférence aussi R^, pourraient être électropositifs, par exemple, des radicaux alcoxy ou alkyl- amino. 1 2 25 R et R peuvent ensemble former un système cyclique avec le groupe acétylénique, comme c'est le cas, par exemple, dans un aryne. 12 Lorsque R et R sont des groupements ou des atomes distincts qui sont identiques, il se forme un seul composé par 30 réaction avec l'azido céphalosporine; s'ils sont différents, op obtient dans l'ensemble un mélange d'isomères de position. .. Les dipolarophiles éthyléniqués péuvent se représenter comme possédant la structure suivante : • . *5 ,/K7 35 . . C = C R& w "'R8 • * ■ ' c ' ' fZ *7 Q .dans laquelle R , R , R et R , qui peuvent être identiques ou différents sont des atomes ou des groupements,. Bien que R"', R^9 * *7 'fi- • * ' ■ R et R puissent aussi être de l'hydrogène, l'éthylène en soi, 40 tout comme l'acétylène, ne réagit que lentement avéc des groupes 72 17284 10 2137900 azidOo et R^ peuvent former ensemble une structure cyclique, par exemple une structure carbocyclique avec le groupement éthé- noïde, si bien que la double liaison est soumise à tension» Comme exemples de composés dipolarophiles éthyléniques contenant 5 des doubles liaisons soumises à tension, on peut citer les nor- bornènes, les transcycloalkènes et 1'acénaphtalêne. D'autres composés dipolarophiles éthyléniques que l'on 5 6 peut utiliser englobent des composés de la formule R „R „C = 7 Q 567 CR oR dans laquelle au moins un des substituants R , R , R et 10 R8 est un groupe électronégatif, R^ et R^ peuvent par conséquent £1 Q être des groupements électronégatifs identiques, R et R étant * 6 8 d'autres groupements tels que souhaités, R et R peuvent par conséquent former un système cyclique. Comme exemples de tels dipolarophiles, on peut citer la benzoquinone et les benzoqui-15 nones substituées dans le noyau ainsi que le maléimide, Ici également tous les substituants R^, R^, R^ et R® peuvent être des groupes électronégatifs identiques. Des groupes électronégatifs quoi'on peut utiliser englobent céux énumérés sous la partie relative aux dipolarophiles acétyléniquès et comme exem-20 pies de tels composés, on peut citer le dicyariôéthylène et les mono- et di-alcoxy inférieur carbonyl éthylènes » *5 S *7 8 Un ou plusieurs des substituants R , R , R et R peut, si on le souhaite, être électropositif. Des composés du type cyano, en particulier, ceux qui 25 sont activés par des groupes électronégatifs, peuvent servir de cyano dipolarophiles. Comme exemples de tels dipolarophiles on peut citer le cyanogène et les cyanures d?alcoxy inférieur carbonyle , . Nucléophiles carbonés, 30 Comme exemples de "nucléophiles carbonés"", oh peut ci ter les cyanures inorganiques, les pyrrols et les pyrrols substitués, par exemple, les indoles ainsi que des cômposés don- - - - 1 . y -, x nant des carbanions stabilises, par exemple, les acetylenes et les composés possédant des groupes 8-dicétbne, par exemple, 35 les esters acétoacétiques et maloniques ainsi que lès cyclo-hexan-1,3-diones ou les énamixies, lë'g ynamines ou les- énols. Le nucléophile carboné peut par conséquent donner naissance à des composés céphalosporiniques caractérisés par le fait qu'ils possèdent un substituant en position 3 dans lequel un 40 groupe carbonyle est lié au noyau céph'alosporinique par l'inter 72 1728^ n 2137900 médiaire de deux atomes de carbone. Ces composés possèdent par conséquent comme groupement 3-substituant, un radical de la formule : R2 5 -CH?.C.C0.R4 ^ ? R^ 2 "5 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux cyano, alkyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle, phényle, phé-10 nyle substitué par exemple halo-, alkyl inférieur-, alcoxy inférieur-, nitro-, amino- ou alkyl inférieur amino-phényle, alcoxy inférieur carbonyle, mono- ou di-arylalcoxy inférieur carbonyle, alkyl inférieur carbonyle, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C^ ou Cg et R^ est choisi parmi l'hydrogène, les 15 radicaux alkyle inférieurs, par exemple méthyle ou éthyle, phényle, phényle substitué, par exemple halo-, alkyl inférieur-alcoxy inférieur-, nitro-, amino- ou alkyl inférieur amino-phényle, aryl alkyle inférieur ou cycloalkyle en C^ ou Cg. Sucléonhiles soufrés. 20 Comme exemples de "nucléophiles soufrés", on peut citer la thiourée ainsi que les thiourées à substitution aliphatique, aromatique, araliphatique, alicyclique et hétérocyclique; les dithiocarbamates; les thioamides aromatiques, aliphatiques et cycliques, par exemple, le thioacétamide ainsi que le thio-25 semicarbazide; les thiosulfates; les thiols; les thiophénols; les thioacides, par exemple l'acide thiobenzoïque ou l'acide thiopicolinique; et les dithioacides. Une classe préférée de "nucléophiles soufrés", est celle formée par les composés répondant à la formule R ,S(0) H 1 30 dans laquelle R est un groupe aliphatique, par exemple, alkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, etc; alicyclique, par exemple, cyclohexyle, cyclopentyle, etc; aromatique, par exemple, phényle, naphtyle, etc; araliphatique, par exemple, benzyle; ou hétérocyclique et n est égal à C, 1 ou 2. Une clas-35 se particulièrement préférée de composés nucléophiles entrant dans le cadre de la formule précitée, est celle formée par les composés répondant à la formule générale suivante : R^SH dans laquelle R^ est un groupe aliphatique, par exemple alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, etc; aralipha-40 tique, par exemple phényl alkyle inférieur, par exemple benzyle, 72 17284 2137900 phényl éthyle, etc, ou phényl alkyle inférieur substitué; ali-cyclique, par exemple cycloalkyle, par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle; aromatique, par exemple phényle ou phényle substitué ou un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au 5 moins un atome d'oxygène, d'azote, ou de soufre, par exemple thiadiazolyle, en particulier 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, pyridyle, et pyrimidyle ou un groupe hétérocyclique substitué, comprenant des groupes substitués par 10 un radical bivalent de façon à former un système cyclique condensé, par exemple benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolo-pyridyle et purinyle, Nucléophiles oxygénés» Comme exemples de nucléophiles oxygénés, on peut ci-15 ter l'eau, les alcools, par exemple les alcanols, tels que le méthanol, l'éthanol» le propanol et le butanol ainsi que des acides alcanoïques inférieurs et alcénoïques inférieurs» L'expression "nucléophile oxygéné", englobe par conséquent des composés répondant à la formule générale suivante : 20 ï^OH dans laquelle le groupe peut être un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, etc); alcényle inférieur (par exemple allyle); alcy-nyle inférieur (par exemple propynyle, etc»); cycloalkyle infé-25 rieur (par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc); cycloalkyl inférieur alkyle inférieur (par exemple cyclo-propylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexyléthyle, etc); aryle (par exemple phényle ou naphtyle); aryl alkyle inférieur (par exemple benzyle); hétérocyclique; hétérocyclique alkyle infé-30 rieur (par exemple furfuryle) ou n'importe lequel de ces radicaux substitués par, par exemple, un ou plusieurs halogènes (chlore, brome, iode ou fluor) ou un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieur (méthoxy, éthoxy, etc), alkyl inférieur thio (®éthylthio, éthylthio, etc), alkyle inférieur (méthyle, éthyle, 35 etc), nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, carbalcoxy, alkyl inférieur carbonyle, alkyl inférieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl inférieur amino ou acylamino» Dans le cas où de l'eau est le nucléophile, on obtient les composés 3-hydroxyméthyl céphalosporiniques. Ces composés 40 répondent à la formule suivante : 72 17284 13 2137900 R.C.CONH- Tt N N ^ |-CH20H (A) o ; 5 COOH dans laquelle R et R possèdent les significations précitées. Les composés de formule (A) et leurs dérivés non toxiques possèdent une activité antibactérienne et il faut noter que ce peuvent" être des métabolites de composés de formule générale II 10 où B est >S et P est un groupe acétoxyméthyle„ Les composés de formule (A) peuvent être acylés de façon à engendrer les dérivés caractérisés par le fait qu'ils possèdent le groupe 3-CH0,O.CO.R^ 10 ou 3-CHp.O.CO.AR où A est de l'oxygène, le soufre ou le grou- - ' - v Q pèment NH, est un radical méthyle ou un groupe organique *- • " 1Q 15 ayant une somme de poids atomiques d'au moins 16 et R est de • Q l'hydrogene où le substituant R » - ' q in Le groupe R^CO- ou R A.CO- peut être choisi parmi l'importante classe de composés de ce type,décrite dans la littérature et peut comporter jusqu'à 20 atomes de carbone» Le q 20 groupe R peut par conséquent être un radical hydrocarboné ou un tel groupe portant un ou plusieurs groupements ou atomes g substituants. Le groupe R peut par conséquent être choisi parmi la listé suivante de" radicaux qui n'est donnée qu'à des fins illustratives et qui ne prétend nullement être exhaustive : 25 (i) CnH?n4_1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 7, par exemple de 2 à 4, Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d* oxygène ou de soufre ou par un groupe imino ou bien il peut être substitué par un groupe 30 cyano, carboxy, alcoxy carbonyle, hydroxy, carboxycarbonyle (hooc.co.), un halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe amino. Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux éthyle, propyle, isopropyle, n-buty-le, t-butyle, sec,-butyle et 2-chloréthyle. 35 * (ii) cnH2n_i °ù n es't un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 7. Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou par un groupe imino:. Comme exemple "d'un tel groupement on peut citer l'e radical vi-40 nyle ou propényle. 72 17284 14 2137900 (iii) Rv où Rv -est un groupement aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué ou cycloalkyle substitué. Comme exemples d'un tel groupe on peut citer les radicaux phényle ; phényle substitué , 5 par exemple hydroxyphényle, chlorophényle, fluorophényle, tolyle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle ou mé-thylthiophényle ; thién-2- et -3-yle ; pyridyle ; cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle; sydnone ; napthyle ; naphtyle substitué, par exemple 2-éthoxynaphtyle. 10 (iv) RV(CH2)m où" Rv possède les significations précédemment indiquées sous (iii) et m est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 4. Comme exemples d'un tel groupe on peut citer les radicaux méthyle, éthyle ou butyle, substitués par divers groupes Rv spécifiques mentionnés sous le paragraphe (iii), par exemple les groupes benzyle et benzyle substitués de manière appropriée. Une importante classe de composés céphalosporiniques 5st celle formée par les composés possédant le groupe 3-CH2Hal où Hal est le chlore, le brome ou l'iode. 20 ces composés sont principalement intéressants à titre d'intermédiaires à utiliser pour la préparation d Préparation Les composés selon l'invention peuvent 25 Se préparer selon tout procédé approprié. Selon une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule : 72 17284 15 2137900 15 25 30 35 R.C.CO.NH . n N sS .N COOH (I) 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou est un groupe organique, Ra est un groupe éthérifiant monovalent organique, lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de carbone, B est >S ou>S —y 0 et Z est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant le groupement acide carboxylique et qui possède 3 une insaturation A et de ses dérivés, caractérisé en ce que (A) on condsaise un composé de formule : h2n- .b n X III 20 '10 COOR dans laquelle B et Z possèdent les significations précitées et R1 R.C.CQOH I! N 1 a OR IV où R et Ra possèdent les significations précitées, ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est ion précurseur de l'acide IV; ou (B) on fait réagir un composé de la formule -B o=c=: N 0 ,10 ' 10 COOR dans laquelle B, Z et R'" possèdent les significations précitées 10 à l'exception que R n'est pas de l'hydrogène, sur un acide de formule IV ou un précurseur de ce dernier; ou bien (C)lorsque Z est le groupement : 72 17284 16 2137900 10 -CH2Y où Y est le reste d'un nucléophile ou un dérivé du reste d'un nucléophile et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème, on fait réagir un composé de formule : Acyle NH- VI 1 1 o COOR 15 dans laquelle acyle est le groupement R.C.CO- It N i 0Ra a 10 20 ou un précurseur de ce dernier; B, R , R et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précitées et Y est le reste remplaçable d'un composé nucléophile» sur un composé nucléophile, après quoi, dans la mesure où cela est nécessaire et souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe laquelle 25 des réactions suivantes (D) : (i) conversion d'un précurseur du groupe : R.C.CO- II N 0Ra o 30 en le groupe en question, (ii) conversion d'un isomère A en "Z ^ isomère A souhaité, (iii) élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle, (iv) réduction d'un composé dams lequel Z est>S —^ 0 pour former le composé dans lequel Z=0 S souhaité, (v) réduction d'un composé dans lequel Y est un groupe azi-35 do pour former un composé 3-aminométhylique et, si on le souhaite, acylation du groupe amino résultant de façon à former le composé 3-acylaminométhylique correspondant, (vi) réaction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido sur un dipolarophile de façon à engendrer un composé possédant un noyau polyazole 40 lié au groupe 3-méthylène, (vii) désacylation d'un composé dans 72 17284 2137900 lequel Y est un groupe acyloxy de façon à engendrer un composé 3-hydroxyméthylique, et (viii) acylation d'un composé dans lequel Y est un radical hydroxy de façon à former un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-carbamoyloxyméthylique et (E) on récu-5 père le composé souhaité de formule (I) après séparation éventuellement nécessaire des isomères. On peut former de toutes façons convenables des sels des composés selon l'invention. Par exemple, on peut former des sels avec des bases par réaction de l'acide céphalosporinique 10 sur du 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium. En pratique, il est commode de condenser un agent d'acylation correspondant à l'acide : 15 20 35 R.C.C00H n VII où R et Ra possèdent les significations précitées, avec un composé amino de la formule : „b h2n- 0 III n ' 1 n COOR u dans laquelle Z et B possèdent les significations precitees et 10 R est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction car- 25 boxyle, par exemple le reste d'un alcool estérogène (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol, d'un stannanol ou d'un acide, la condensation étant effectuée, si on le souhaite, en présence d'un agent de condensation, et étant suivie, si ce- 10 la était nécessaire, de l'élimination du groupe R 30 Dans le cas de la préparation des composés céphalospori niques préférés de formule (II) susmentionnée, le composé amino (III) peut répondre à la formule suivante : , B h2n- .n -p v*11 • 10 coor u 10 r dans laquelle R , B et P possèdent les significations précitées. On peut également utiliser un dérivé des composés amino, tel 40 qu'un sel, par exemple un tosylate. 72 17284 2137900 Les composés de formule I peuvent par conséquent se préparer en utilisant comme agent acylant, un halogénure d'acide, en particulier un chlorure d'acide ou un bromure d'acide. L'acylation peut s'effectuer à des températures-variant de -50 5 à +50°C, de préférence de -20 à +30°C. L'agent d'acylation peut se préparer en faisant réagir l'acide VI ou un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. L'emploi de chlorure d'oxalyle avec le sel de sodium ou de po-10 tassium de l'acide (VI ), est préférable, étant donné que dans ces conditions l'isomérisatioh demeure minimale. L'acylation peut se réaliser dans des milieux aqueux ou non aqueux et des milieux appropriés englobent les cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, les esters, comme l'acétate d'éthyle ou les amides, par 15 exemple diméthylacétamide ou les nitriles, par exemple l'acéto-nitrile, ou leurs mélanges. L'acylation avec un halogénure d'acide peut s'effectuer en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, une aminé tertiaire (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), 20 une base inorganique (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de calcium) ou un oxiranne, qui fixe 1'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation. L'oxiranne est de préférence un oxyde de 1,2-alkylène inférieur, par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. 25 Lorsque l'on met en oeuvre la forme acide libre d'un composé de formule (VI ), des agents de condensation appropriés à la préparation des composés selon la présente invention englobent les carbodiimides, par exemple, le N,N'-diéthyl-, dipropyl-ou diisopropylcarbodiimide, le N,N'-dicylohexylcarbodiimide, 30 ou N-éthyl-N'-Y-diméthylaminopropylcarbodiimide; des composés carbonylés appropriés, par exemple, le carbonyldiimidazole ou des sels d'isoxazolinium, par exemple, le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolinium et le perchlorate de N-t-butyl-5-méthyl-isoxazolinium. On effectue de préférence la réaction de conden-35 sation dans un milieu de réaction anhydre, par exemple lé chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, étant donné que l'on peut alors régler de manière plus précise les paramètres réactionnels, comme la température. On peut aussi réaliser l'acylation avec d'autres déri-40 vés amidogènes de l'acide libre, comme, par exemple, un anhydri 7i 17204 1? 2137900 10 15 20 30 35 de symétrique ou un anhydride mixte, par exemple avec l'acide pivalique ou former avec un haloformiate, par exemple un halo-formiate d'alkyle inférieur. Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être engendrés in situ. Par exemple, on peut engendrer un anhydride mixte en utilisant la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1, 2-dihydroquinoléine. Des anhydrides mixtes peuvent également se former avec des acides dçfchosphores (par exemple les acides phosphoriques ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou les acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide p-toluène sulfoni-que). Un autre agent d'acylation commode est un ester activé, par exemple un composé de la formule : R.C.C0.L IX n N ? a OR dans laquelle L est, par exemple, un groupe azido, oxysuccini-mide, oxybenztriazole, pentachlorophénoxy ou p-nitrophénoxy. Le composé de formule(I) partir d'un composé de formule : .B 0=C=N- peut aussi se préparer à S 7 N. COOR 10 ,10 25 dans laquelle B, Z et R possèdent les significations préci- 10 tées, à l'exception que R n'est pas de l'hydrogène, par réaction sur un acide de formule VII ou un précurseur de ce dernier 10 et élimination subséquente du groupe R (voir, par exemple, le brevet belge n° 760 494). La réaction du composé de formule (III) ou (V) peut s'effectuer vers la fin de la série de réactions de préparation, les seules réactions additionnelles étant des réactions de déprotection et de purification . Si on le souhaite, on peut d'abord préparer un composé de formule : R.C0.C0.NH- / .B N. 40 • 1 n COOR 72 17284 20 2137900 10 dans laquelle R, R , B et Z possèdent les significations précitées et ensuite réaliser la réaction du composé de formule (X) sur un composé de formule Ra0„NH2 (Ra possédant les significations précitées), suivie au besoin par l'élimination du groupe 10 ' * 5 R . Le produit de la réaction peut être séparé de façon à engendrer l'isomère voulu avant ou après l'élimination du r,10 groupe R Un précurseur intéressant du groupe R.C.CO- it 10 N S a OR souhaité est le groupement 2-hydroxyiminoacyle de formule : R.C.CO- n N ï 15 OH étant donné que ce dernier peut être aisément transformé en le groupe souhaité par éthérification. Ainsi, des composés de formule (I), peuvent se préparer en faisant réagir vin composé de formule : 20 R.C.CO.Nft t! N l X OH 0 XI 10 25 dans laquelle R, R , B et Z possèdent les significations précitées, sur un agent éthérifiant servant à introduire le groupe Ra et en mettant ensuite en oeuvre si cela se révèle nécessaire et souhaitable, n'importe laquelle des réactions D(ii)-(viii) décrites plus haut et en récupérant enfin le composé souhaité 30 de formule (r), après séparation éventuellement nécessaire des isomères. L'agent éthérifiant peut être, par exemple, un sulfate ou un halogénure organique ou un sulfonate tel qu'un tosylate. D'autres agents éthérifiants englobent les diazoalcanes, par 35 exemple, le diazométhane ou le diazoéthane, les fluorosulfonates d'alkyle, par exemple le fluorosulfonate de méthyle et les té-trafluoroborate d'alkyloxonium, par exemple les tétrafluoro-borates de trialkyloxonium, comme le tétrafluoroborate de tri-éthyloxonium et le bromure de diphényliodonium. Des éthérifica- lï 17284 21 2137900 tions utilisant un composé diazoîque, un fluorosulfonate ou un tétrafluoroborate peuvent exiger l'aide, par exemple, d'un acide de Lewis comme le BF^. On peut préparer les composés de formule (I) dans la-5 quelle R est un groupe activant, comme un groupe cyano ou 2- ou 4-pyridyle, selon une technique impliquant la nitrosation et 1'éthérification de l'oxime résultante. Ainsi, un composé possédant le groupe acylamido r.ch2c0nh- ou r.ch.co.nh-10 cooh peut être soumis à une nitrosation en utilisant, par exemple, de l'acide nitreux (qui peut être engendré in situ par réaction d'un nitrite de métal albalin sur un acide faible, par exemple l'acide acétique), du chlorure de nitrosyle ou un agent de ni-15 trosation organique, par exemple un nitrite d'alkyle, de cyclo-*alkyle ou d'aralkyle. Dans le cas de la nitrosation d'un composé contenant le groupe r.ch.co.nh-cooh 20 il se produit une décarboxylation. La séparation des isomères syn et anti peut être nécessaire après la réaction de nitrosation ou d'éthérification. Si on le souhaite, le remplacement d'un groupement P par un autre groupement P préféré peut se réaliser après l'achè-25 vement de l'acylation du composé 7-amino ou 7-isocyanato. En particulier, lorsque le groupement P est le radical -ch2y où y possède les significations précitées, le groupe y peut être introduit selon des procédés décrits dans la littérature. 30 Ainsi, les composés dans lesquels y est un atome d'halogène, un groupe éther, ou un groupe thioéther, peuvent se préparer selon les procédés décrits dans les brevets belges 719 711, 719 710, 734 532 et 734 533. Les composés dans lesquels y est le reste d'un nucléophile peuvent également se préparer par 35 la réaction d'un composé 3-acétoxyméthyl céphalosporinique sur un nucléophile, par exemple, la pyridine ou une aminé tertiaire, comme décrit dans le brevet britannique n° 912 541; sur un nucléophile liant le soufre, liant l'azote ou inorganique comme décrit dans le brevet britannique n° 1 012 943; sur un nucléo-40 phile liant le soufre comme décrit dans les brevets britanni 72' 17284 22 2137900 ques n° 1 059 562, 1 101 423 et 1 206 305; ou sur un nucléophile liant l'azote comme décrit dans.les brevets britanniques n° 1 030 630, 1 082 943 et 1 082 962. Des composés dans lesquels Y est un dérivé d'un reste 5 d'un nucléophile, par exemple, dans lesquels Y est un groupe amino ou acylamido provenant d'un groupe azido, peuvent se préparer de la façon décrite dans les brevets britanniques n° 1 057 883 et 1 211 694, ces brevets décrivant également la réaction des composés dans lesquels Y est un groupe azido sur un 10 dipolarophile. Les composés selon l'invention dans lesquels Y est le reste d'un composé nucléophile peuvent également se préparer par la réaction d'une 3-halométhyl-céphalosporine, sur n'importe lequel des nucléophiles décrits dans les références précitées, un tel procédé étant plus particulièrement décrit 15 dans le brevet belge n° 719 711. Lorsque Y est un groupe hydroxy, le composé peut se préparer selon les procédés décrits dans le brevet britannique n° 1 121 308. Des composés possédant un groupe vinyle ou vinyle substitué comme substituant en position 3, peuvent s'obtenir selon 20 le procédé décrit dans le brevet belge n° 761 897. Lorsque Y est un halogène (c'est-à-dire chlore, brome ~ou iode) les composés de départ du type céph-3-ème, peuvent se préparer par l'halogénation d'un 18-oxyde d'ester d'acide 7(3-acylamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, suivie de la ré-25 duction du groupe 10-oxyde réalisée plus tard au cours de la série des réactions, de la façon décrite dans le brevet belge n° 755 256. Les composés du type céph-2-ème correspondants peuvent se préparer selon un procédé décrit dans la demande de brevet 30 néerlandaise publiée n° 6902013, par réaction d'un composé céph-2-ème-3-méthylique sur du N-bromosuccinimide, de façon à obtenir le composé céph-2-ème-3-bromométhylique. Lorsque Y est un atome d'hydrogène, le; composé peut se préparer selon le procédé décrit dans le brevet britannique 35 n° 957 569 ou à partir d'un composé pénicillinique selon- le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 275 626 et les brevets belges n° 747 119 et, 747 120. Les composés céphalosporiniques possédant un groupe acyloxyméthylique comme substituant en position 3 peuvent se pré 40 parer selon tous procédés appropriés, par exemple-, on peut les 72 17284 23 2137900 préparer à partir d'une céphalosporine ayant un groupe 3-CH2Y où Y est un groupe hydroxy ou le reste de l'acide HY qui possède un pKa non supérieur à 4,0 et de préférence non supérieur à 3,5 (pomme mesuré dans de l'eau à 25°C). 5 Le groupe Y peut être un atome de chlore, de brome ou de l'iode, un groupe formyloxy ou acétoxy possédant au moins un substituant électrophile sur l'atome de carbone a ou un groupe benzoyloxy substitué dans le noyau, le substituant nucléaire étant du type électrophile, comme décrit dans le brevet britan-10 nique 1 241 657 et la réaction de déplacement nucléophile destinée à introduire le substituant en position 3 souhaité peut être mise en oeuvre de la façon décrite dans le brevet britannique 1 241 657 précité. Lorsque Y est le radical hydroxy, on peut aussi obte-15 nir la 3-acyloxyméthyl céphalosporine souhaitée par acylation réalisée d'une façon analogue à celle décrite dans le brevet britannique n° 1 141 293, lequel brevet décrit un procédé de -z préparation d'une A -céphalosporine possédant un substituant 3-acyloxyméthylique, à partir d'un analogue 3-hydroxyméthylique 20 correspondant, caractérisée par 1'aralkylation du groupe 4-car-boxy, l'acylation du groupe 3-hydroxyméthylique du composé protégé et l'élimination subséquente du groupe aralkyle. L'acylation peut aussi se dériver selon tout procédé commode, en utilisant par exemple un chlorure d'acide, un anhy-25 dride d'acide ou un anhydride d'acide mixte, comme agent acylant, de préférence en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, une base organique comme la pyridine ou un oxyde d'alkylène inférieur, comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène et en réalisant la réaction en solution dans un 30 solvant anhydre inerte, par exemple, le chlorure de méthylène. L'acylation peut aussi se réaliser dans une solution aqueuse d'acétone/bicarbonate de sodium. L'agent d'acylation préféré est le chlorure d'acide. La réaction d'acylation doit s'effectuer aussi rapi-35 dement que possible, étant donné que dans les conditions de l'acylation, un réarrangement en dérivé A peut se produire, en particulier lorsqu'un groupe aroyloxy doit être introduit sur le groupe méthylène exocyclique en position 3. Les composés de formule III peuvent s'utiliser sous 40 forme d'esters; ceux de formule V sont des esters. On peut éga 72 17284 24 2137900 lement employer 1'amino acide libre ou un sel d'addition avec un acide de 1'amino acide libre ou un ester de ce dernier. Des sels que l'on peut utiliser englobent les sels d'addition avec des acides, par exemple avec les acides chlorhydrique, bromhydri-5 que, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane-suifonique. L'ester peut se former avec un alcool, un phénol, un silanol ou un stannanol, comportant jusqu'à 20 atomes de carbone, qui peut être aisément séparé à un stade ultérieur de la 10 série globale de réactions. Tous groupes estérifiants substituants le groupe 4-carboxyle d'un composé de formule (III), (V) ou (X) est de préférence formé avec un alcool (aliphatique ou araliphatique), un phénol, un silanol, un stannanol ou un acide, qui peut être ai-15 sèment préparé à un stade ultérieur de la série de réactions. Des esters appropriés englobent ainsi des composés contenant comme groupe ester, un groupe choisi dans la liste suivante qui ne constitue pas une liste exhaustive de tous les groupes esters possibles. 20 (i) -COOCR^R^R*1 dans laquelle au moins un des substi- X» M U tuants R , Rs et R est un donneur d'électrons, par exemple, un radical p-méthoxyphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 9-anthryle, mé- _ r. thoxy, acétoxy ou fur-2-yle. Les groupes R , R5 et R résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organi-25 ques. Des groupes ester convenables de ce type englobent les radicaux p-méthoxybenzyloxycarbonyle et 2,4,6-triméthylbenzyl-oxy carbonyle. (ii) -COOCR^R^R*1 dans laquelle au moins un des substi-tuants R , R° et R est un groupe électrophile, par exemple, le 30 radical benzoyle, p-nitrophényle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle, iodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonyl-méthyle, arylsulfonylméthyle, 2-diméthylsulfoniuméthyle, o- •F nitrophényle ou cyano. Les groupes R , R° et R résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques. 35 Des groupes ester convenables de ce type englobent les radicaux benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle et 2,2,2-tribrométhoxycarbonyle« (iii) -COOCR^R^*1 dans laquelle au moins deux des sub-40 stituants R^, R® et R*1 sont des groupes hydrocarbonés, comme des : 72 17284 2137900 radicaux alkyle; par exemple méthyle ou éthyle, ou des radicaux -p rr Vï aryle, par exemple phényle et le groupe R , Rs et R résiduel, s'il existe, est de l'hydrogène. Les groupes esters appropriés de ce typie sont les radicaux t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycar-5 bonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle. (iv) -COOR* dans laquelle R* est un radical adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophényle, tétrahydrofur-2-yle, ou tétrahydropyran-2-yle. (v) Silyloxycarbonyle obtenu par la réaction d'un grou-10 pe carboxyle sur un dérivé d'un silanol. Le dérivé d'un silanol est commodément un halosilane ou un silazane de la formule : R113SiD; R112SiD2; R113Si.NR1 \ ; R11^Si.NH.SiR113; ' R1l3Si.NH.C0R11; R113Si.NH.CO.NH.SiR113; R1^H.CO.NH11.SiR11?; 15 ou R11C(OSiR113) : NSiR113 où D est un halogène et les divers groupes R11, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle; des radicaux aryle, 20 par exemple, phényle; ou des radicaux aralkyle, par exemple benzyle. Des dérivés préférés des silanols sont les chlorures de silyle, comme, par exemple, le tri'méthylchlorosilane et le di-méthyldichlorosilane. Le groupe carboxyle peut être régénéré à partir d'un 25 ester par n'importe lequel des procédés usuels, par exemple, unçhydrolyse catalysée avec un acide ou une base est généralement applicable, tout aussi bien que des hydrolyses à catalyse enzymatique; cependant, les mélanges aqueux peuvent être, de médiocres solvants pour ces composés et peuvent provoquer l'ap-30 parition d'isomérisation, de transposition, de réactions secondaires et de destructions générales, si bien que des procédés spéciaux peuvent être souhaitables. Cinq procédés convenables de désestérification sont les suivants : 35 (1) Réaction sur des acides de Lewis. Des acides de Lewis appropriés à la réaction avec les esters englobent l'acide trifluoracétique, l'acide formique, l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique, le bromure de zinc dans le ben±ène et des solutions ou suspensions aqueuses de 40 composés mercuriques. La réaction sur l'acide de Lewis peut être 72 17284 2/, 2137900 facilitée par l'addition d'un nucléophile comme l'anisole. (2) Réduction. Des systèmes appropriés à la mise en oeuvre de la réduction en question sont les systèmes zinc/acide acétique, zinc/ 5 acide formique, zinc/alcool inférieur, zinc/pyridine et charbon de bois palladié et hydrogène ainsi que sodium et ammoniac liquide . (3) Attaque par des_nucléophiles. Des nucléophiles convenables sont ceux contenant un 10 atome de soufre ou d'oxygène nucléophile, par exemple, les alcools, les mercaptans et l'eau. (4) Procédé d'oxydation, par exemple, ceux qui impliquent l'emploi de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique. (5) Irradiation. 15 Lorsqu'au bout d'une série de réactions de préparation donnée on obtient des composés dans lesquels B es-Ç > S —} 0 et que l'on souhaite obtenir un composé dans**lequel B est >S, la transformation en un sulfure peut, par exemple,,s'effectuer par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alkyloxysulfonium cor-20 respondant, préparé in situ par réaction sur, par exemple, du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée par, par exemple, du dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure, comme ceux présents dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, 25 par exemple, l'acide acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxan-ne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction peut se mettre en oeuvre à une température de -20 à +50°C. La réduction du groupe 1-sulfinyle peut aussi s'effectuer à l'aide de trichlorure de phosphore ou de tribromure de 30 phosphore dans des solvants comme le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une température de -20 à +50°C. Lorsque le composé résultant est un céph-2-ème-4-ester, le composé céph-3-ème désiré peut s'obtenir par traitement du 35 premier à l'aide d'une base. L'acide IV auquel l'agent d'acylation correspond, peut s'obtenir en faisant réagir un acide glyoxylique de formule : R.C0.C00H dans laquelle R possède les significations précitées ou un ester 40 de ce dernier, sur un composé de formule Ra0.NH2 dans laquelle 72 17284 27 2137900 possède les significations précitées. L'ester ou l'acide résultant peut ensuite être séparé en ses isomères syn et anti. par exemple, par cristallisation, par chromâtographie ou par distillation, suivie, si cela se ré-5 vêle nécessaire, d'une hydrolyse de l'ester. En particulier, dans le cas des esters 2-alcoxyimino-arylacétique, c'est-à-dire des esters des acides de formule (IV) où R est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique) et Ra est un groupe alkyle, la séparation des isomères syn et anti peut 10 se réaliser par une hydrolyse sélective de l'ester, étant donné que l'isomère anti moins stériquement empêché tend à se saponifier moins rapidement et peut par conséquent être séparé sous forme de l'acide libre, laissant subsister l'ester syn purifié. L'isomère syn séparé peut ensuite être transformé en un agent 15 d'acylation correspondant comme souhaité. L'acide (IV) peut également se préparer en mettant en oeuvre une réaction du type O-alkylation ou O-arylation sur un composé de formule : R.C.COOH n 20 N ? OH c'est-à-dire un 2-hydroximino acide, ou plus avantageusement encore, sur un ester d'un tel 2-hydroximino acide. La réaction souhaitée peut être réalisée avec un halogénure organique, un 25 sulfate organique ou un sulfonate organique, par exemple,- un g Q composé de formule R J où R possède les significations précités et J est un halogène, un groupe sulfate ou sulfonate, tel que tosylate. Le 2-hydroxyimino acide ou un ester de ce dernier peut aussi être mis en réaction sur un diazoalcane, par exemple le 30 diazométhane, un fluorosulfonate d'alkyle, par exemple le fluorosulfonate de méthyle ou un tétrafluoroborate d'alkyloxonium, par exemple un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, comme le tétrafluoroborate de triméthyloxonium, de façon à obtenir 1'alcoxyimino acide (VII) souhaité ou un ester de ce dernier, 35 ou sur du bromure de diphényliodonium, de façon à obtenir le phénoxyimino acide (VII) souhaité. Ces réactions avec un composé diazoîque, un fluorosulfonate ou un tétrafluoroborate, peuvent exiger l'assistance, par exemple, d'un acide de Lewis comme le BF^. 72 17284 2137900 Lorsque l'on convertit l'acide (IV) en un agent d'acylation correspondant, il faut comprendre que tout groupe amino présent dans R ou R doit, de préférence, être protégé afin d'éviter l'apparition de réactions secondaires non souhaitées; 5 la protection similaire des groupes amino est également souhaitable lorsque l'on fait réagir l'agent d'acylation obtenu sur un composé de formule (III) ou (V). Les isomères syn et anti peuvent se distinguer par des techniques appropriées, par exemple, par leurs spectres ultra-10 violets, par chromatographie en couche mince ou sur papier ou à l'aide de leurs spectres de résonance magnétique nucléaire. Par exemple, en solution dans du DMSO-dg (DMSO = suifoxyde de dimé-thyle), les composés de formule (I) exhibent le doublet pour l'amide NH à un champ inférieur pour les isomères syn que pour 15 les isomères anti. Ces facteurs peuvent être utilisés pour des réactions de contrôle. Les composés antibactériens selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de compositions convenant à leur administration de toute manière convenable, à savoir, d'une ma-20 nière analogue à celle pratiquée pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé antibactérien de formule I ou un de ses dérivés non toxiques, par exemple un sel (comme défini dans le présent mémoire), 25 convenant à l'usage en médecine humaine où vétérinaire. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous une forme classique à l'aide de tous excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. Les composés antibactériens selon l'invention peuvent 30 être incorporés à des compositions convenant à l'injection et se présenter sous la ferme de doses unitaires dans des ampoules oi^sous la forme de récipients contenant des doses multiples comprenant un conservateur additionnel. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions, des 35 émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être reconstituée avec un véhicule convenable, par exem-40 pie, de 1'eau stérile, apyrogène, avant son emploi. 72 17284 7.9 2137900 Les compositions peuvent se représenter sous une forme convenant à 1Tabsorption par le tractus gastro-intestinal. Des comprimés et des capsules convenant à l'administration orale peuvent se préparer de façon à contenir des doses unitaires de 5 la substance médicamenteuse et peuvent contenir des excipients classiques, comme des agents liants, par exemple, le sirop, la gomme d'acacia, la gélatine, le sorbitol, la gomme adraganthe, ou la polyvinyl pyrrolidone; des charges, par exemple, le lacto se, le sucre, l'amidon de mais, le phosphate de calcium, le sor 10 bitol ou la glycine; des lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol, la silice; des agents de désintégration, par exemple, l'amidon de pomme de terre ou des agents mouillants acceptables, comme le lauryl sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés selon des 15 procédés bien connus des pharmaciens. Les préparations liquides destinées à être administrées par la voie orale, peuvent se présenter sous la forme d'émulsions, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirop, d'élixirs, etc, ou bien elles peuvent se présenter sous la forme de produits secs, des-20 tinés à être reconstitués avec de l'eau ou avec tout autre véhi cule convenable avant leur emploi,. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs additionnels, tels que des agents de mise en suspension, par exemple, le sorbitol, le sirop, la méthyl cellulose, le glucose/sirop de sucre, la gélatine, l'hy-25 droxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le stéarate d'aluminium en gel ou des graisses comestibles hydrogénées, des agents émulsionnants, par exemple, la lécithine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; des véhicules non aqueux qui peuvent comprendre des huiles comestibles, par exem 30 pie, l'huile d'amande, l'huile de coprah fractionnée, les esters huileux, le propylène glycol ou l'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique. Les suppositoires se fabriquent au départ de bases classiques pour suppositoires, par 35 exemple, le beurre de cacao ou d'autres glycérides. La composition peut également se présenter sous des formes convenant à l'administration à travers les muqueuses du nez et de la gorge ou des tissus bronchiques et peuvent, par conséquent, adopter la forme de poudres ou de liquides à pul-40 vériser ou à inhaler, des parties, dragées, gargarismes, etc. 72 17284 30 . 2137900 Pour les soins des yeux et des oreilles, les préparations peuvent se présenter sous la forme de capsules individuelles, sous la forme liquide ou semi-liquide, ou bien on peut les utiliser sous la forme de gouttes, etc. Les formes topiques peuvent être 5 préparées dans des bases hydrophobes ou hydrophiles, comme, par exemple, pour préparer des onguenis, des crèmes, des lotions, des produits pour badigeonnags, des poudres, etc. Pour l'usage en médecine vétérinaire, les compositions peuvent, par exemple, être présentées sous la forme de prépara-10 tions intramammaires, dans des bases à libération rapide ou à action prolongée de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir la matière active en une quantité partant de 0,196 déjà. Elles contiennent de préférence de 10 à 6096 de la substance médicamenteuse, selon le mode 15 d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de préférence de 50 à 500 mg d'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement des êtres humate adultes varie de préférence de 100 à 3 000 mg par jour, selon le mode et la 20 fréquence d'administration. Par exemple, cette dose peut être de 1 500. mg par jour. Les composés selon la présente invention peuvent s'administrer en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple d'autres céphalosporines, les 25 pénicillines ou les tétracyclines. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter. Préparation 1. Acides 2-méthoxyiminophénylacétiques (isomères syn et anti) 30 On a ajouté une solution de sodium (5 g) dans du métha- nol sec (100 ml) à une solution de chlorhydrate de 0-méthyl-hydroxylamine (15 g) dans du méthanol sec (100 ml) jusqu'à neutralité constatée à l'aide de phénolphtaléine. On a séparé le chlorure de sodium précipité par filtration et on a ajouté le fîl-35 trat à une solution d'acide phénylglyoxylique (25 g) dans du méthanol sec (100 ml). On a chauffé la solution au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidie et évaporée jusqu'à engendrer une huile que l'on a dissoute dans de l'éther (200 ml), refiltrée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile (32,9 g). Cette 40 huile a été cristallisée dans de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 72 17284 3-f 2137900 80°C) en engendrant un solide blanc (19,61 g) et une huile (3,9g). On a réuni le solide (17,8 g) et l'huile (3,9 g), soit au total 21,7 g, et on a procédé à la méthylation de l'ensemble 5 à l'aide de diazométhane éthéré, de façon à engendrer une huile (24,2 g). Cette huile a été purifiée par chromâtographie sur du gel de silice (600 g), de façon à obtenir du syn-2-méthoxyimino-phénylacétate de méthyle sous forme d'une huile (13,6 g, 55%), (EtOH) 259 nm (e 10 400) et de 1 'anti-2-méthoxyiminophényl-10 acétate de méthyle, le constituant le plus lent, sous forme d'un solide (8,7 g, 35%), P.F. 54°, x „ (EtOH) 251 nm (e 7 260). UldA On a dissous le 2-méthoxyiminophénylacétate de méthyle (isomère anti) (8,7 g) dans du méthanol (100 ml) et on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium 2N (22 ml). On a agité la so-15 lution à la température ambiante pendant 1 heure et on a réglé son pH b 7 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. On a chassé le méthanol par évaporation, on a ajouté de l'eau (150 ml) et on a procédé à l'acidification de la solution jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N„ On a extrait le mélange à 20 l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), on a réuni les extraits organiques, on les a séchéset évaporés de façon à obtenir un solide (6,74 g) que l'on a cristallisé dans de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 80°C) : benzène, de façon à obtenir de l'acide anti-2-méthoxyiminophénylacétique (4,84 g), P„F, 103-104°, \max 25 (EtOH) 348 nm (e 7 010). Les valeurs 't (CDCl^) englobent 2,64 (Ph), 5,92 (CH3). On a hydrolysé le 2-méthoxyiminophénylacétate de méthyle (isomère syn) (13,6 g) d'une manière similaire, si ce n'est que l'on a agité le mélange d'hydrolyse pendant 40 heures à la 30 température ambiante. On a cristallisé le solide blanc formé (11,13 g) dans de l'éther de pétrole (P.E, 60 ~ 80°C) : benzène de façon à obtenir de l'acide syn-2-méthoxyiininophénylacétique sous forme d'un solide blanc (10,02 g), P.F. 96 - 97°C, \m_„ IucIA (EtOH) 255 nm, (e 13. 200), les valeurs X(CDCl^) englobent 2,2 -35 2,8 (Ph), 5,92 (CH^). Préparation 2, Acides 2-méthoxyimino-(thién-2-yl)-acétiques (isomères syn et anti) On a neutralisé (phénolphtaléine) une solution de 40 chlorhydrate de méthoxyamine (5,85 g) dans du méthanol sec (60 72 17284 32 2137900 ml) à l'aide d'une solution de méthylate de sodium dans du méthanol /préparé à partir de sodium (2,5 g) et de méthanol sec (50 ml)_7. On a séparé le chlorure de sodium précipité par fil-tration et on a ajouté le filtrat à une solution d'acide thién-5 2-ylglyoxylique (10 g) dans du méthanol sec (60 ml). On a chauffé la solution au reflux pendant 1 heure, on l'a refroidie et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile. On a ajouté de l'éther (100 ml), on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir une huile (13,06 g). 10 On a dissous l'huile (12,5 g) dans de l'éther (50 ml) et on a ajouté une solution éthérée de diazométhane jusqu'à la persistance d'une teinte jaune permanente. On a détruit l'excès de diazométhane en laissant reposer la solution pendant 1 heure à la lumière solaire. L'évaporation de cette solution a permis 15 d'obtenir une huile (13,2 g). On a purifié cette huile (10,33 g) par chromatographie sur plaque de préparation (gel de silice P^254 + 366^' en Pro~ cédant à un triple développement avec de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 80°C) à 75% dans du benzène, de façon à obtenir a) 20 du 2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère S£n) (3,44 g, 27%), Xffiax , EtOH 290 nm (e 11 250), \±nf 271 nm (e 5 400) vffiax (CHBr3) 1738 et 1230 cm"1 (C02Me). Les valeurs (CDClj) englobent 6,06 (s, C02CH3), 5,78 (s, OCH-j). b) du 2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère anti) 25 (1,21 g, 9,5%), 221 et 288 nm (e 5 020 et 11 000). vmQV ulaX m ulcLX (CHBr3) 1732 et 1212 cm"' (COgMe), les valeurs ^(CDC13) englobent 6,06 (s, C02Me), 6,00 (s, 0CH3) et d'autres fractions qui étaient des mélanges d'isomères. On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (8,27 ml) à 30 une solution de 2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère syn) (3,28 g) dans du méthanol (50 ml) et on a agité la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On a ajouté de l'eau (20 ml) et on a évaporé la solution de façon a chasser le méthanol et ;on a ensuite lavé le reste avec de l'acé-35 tate d'éthyle. On a amené le pH de la solution sous acétate d'éthyle (50 ml) à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits organiques, on les a séché et évaporés de façon à obtenir un solide blanc (2,58 g). 40 On a cristallisé ce solide dans du cyclohexane, de façon à obte 72 17284 33 2137900 nir le composé indiqué dans le titre (isomère syn) (2,23 g, 73%) , P.P. 105,5°, Xmax 289 nm (t10 100), Xinf 262 et 271 nm. (L7 750 et 8 150), les valeurs ^(CDCl^) englobent 0,32 (OH) et 5,92 (0CH3). 5 L'hydrolyse similaire de l'ester méthylique anti a permis d'obtenir l'acide 2-méthoxyimino-(thién-2-yl)-acétique (isomère anti) (0,85 g), X.™H 286-287 nm (110 200), les valeurs X (CDC13) englobent 1,31 (0H) et 5,73 (0CH3). Préparation 3 10 Acides 2-éthoxylminophénylacétiques (isomères syn et anti) On a dissous du chlorhydrate d'éthoxyamine (4,0 g) et de l'acide phénylglyoxylique (6,0 g) dans de l'eau (50 ml) et on a alcalinisé la solution obtenue jusqu'à un pH de 4,5 pour l'agiter ensuite'à ce pH pendant 15 heures, L'aci-15 dification et l'extraction du mélange ont donné, après évapo-ration de l'acétate d'éthyle, un mélange d'acides éthoxyimino-phénylacétiques syn et anti (7,4 g, 94%). Qautre recristallisations dans du cyclohexane n'ont pas permis d'obtenir l'acide syn pur. Cependant, 1'évaporation des liqueurs mères de la pre-20 mière cristallisation et la recristallisation du résidu dans du cyclohexane ont donné l'acide éthoxyiminophénylacétique anti (1,36 g, 17%), P.F. 90,9-91,6°, Xffiax (éthanol) 249 nm (t7 600), les valeurs'C(DMSO-dg) englobent 2,52 (s, Ph) 5,74 (q, CH2) 8,76 (t, -CH3). 25 Une solution des acides mixtes (4,0 g) dans de l'éther (100 ml) a été traitée par une solution éthérée de diazométhane jusqu'à la persistance d'une teinte jaune. On a ajouté de l'acide acétique pour détruire l'excès de diazométhane et on a lavé la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de 30 sodium, de l'eau et une saumure pour la sécher ensuite. L*éva-poration de l'éther a permis d'obtenir les esters méthyliques (4,1 g) sous forme d'une huile de teinte orange. On a séparé les produits sur des plaques de préparation de 40 x 20 cm, en procédant à une élution avec de l'éther de pétrole (P.E. 40-35 60°C) /éther (3:1). La bande la plus lente a été éluée avec du chloroforme et l'élimination du solvant a permis d'obtenir 1'anti-2-éthoxyiminophénylacétate de méthyle (1,45 g) sous forme d'une huile jaune pâle ; les valeurs tT(CDCl3) englobent 2,58 (Ph), 5,66 (q, CH2)f 6,12 (s, 0CH3), 8,72 (t, CHj). Le 40 traitement similaire de la bande la plus rapide a permis d'ob 72 17284 34 2137900 tenir le syn-2-éthoxylminophénylacétate de.méthyle (2,45 g) sous forme d'une huile jaune pâle, les valeurs ^(CDCl^) englobent 2,3-2,7 (m, Ph) 5,72 (q, CH2), 6,06 (s, 0CH3), 8,67 "(t,CH3). L'ester syn-méthylique précité (2,39 g) dans du 5 méthanol (60 ml) a été traité par une solution d'hydroxyde de sodium (2N; 12 ml) et la solution a été agitée pendant 18 heures. On a chassé le méthanol et on a extrait le mélange aqueux, après son acidification jusqu'à un pH de 1,5, par de l'acétate d'éthyJe On a lavé et séché les extraits puis on les a évaporés jusqu'à 10 siccité et on a recristallisé le résidu dans du cyclohexane de façon à obtenir de l'acide syn éthoxyiminophénylacétique (836 m^ P.F. 77,9 - 79,0°, X (éthanol) 256,5 nm (^12 800); les valeurs iT(DMSO-dg) englobent 2,48 (m, Ph), 5,74 (q, CHg), 8,71 (t, ch3). 15 Préparations 4 - 7 Acides 2-alcoxyiminoarylacétiques Procédés généraux On a mis un mélange de l'acide glyoxylique substitué et d'un excès (10 à 15%) du chlorhydrate d'alcoxyamine 20 en suspension dans de l'eau ou un éthanol aqueux, puis on a agité la suspension et on a réglé le pH du mélange à une valeur variant de 4 à 5 (méthode B) avec une solution d'hydroxyde de sodium (N à 10N)„ On a conservé une solution limpide à un pH de 4 à 5 au cours de la réaction par d'autres additions de solution 25 d'hydroxyde de sodium et d'éthanol, selon les besoins. On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à ce qu'il eût consommé la totalité de céto-acide» L'addition d'une fraction supplémentaire des alcoxyamines les plus volatiles aurait pu être nécessaire. On a suivi le déroulement 30 de la réaction par acidification d'une partie aliquote, extraction à l'aide d'acétate d'éthyle et chromatographie en couche mince de l'extrait sur des plaques de silice (en développant avec un mélange de chloroforme : méthanol : acide acétique; 18 : 2 : 1). Les-acides alcoxyiminoacétiques étaient moins po-35 laires que les céto-acides de départ» Les périodes de réaction ont varié de 2 heures à 2 jours* Les réactions réalisées à m pH de 7-8 sont désignées par l'expression méthode A. Lorsque la réaction fût achevée, on a réglé le pH du mélange à une valeur variant de 7 à 8 et on a "chassé l'éthanol (pour autant qu'il 40 fût présent) par évaporation. On a extrait le mélange aqueux 72 17284 35 2137900 par de l'éther, on a jeté l'extrait et on a acidifé la phase aqueuse jusqu'à un pH inférieur à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle, on a séché et évaporé l'extrait de façon à obtenir le produit 5 brut que l'on a purifié selon un des procédés suivants : (a) cristallisation et recristallisation (si nécessaire) dans un solvant approprié, (b) traitement du produit brut dissous dans de l'éther par une petite quantité d'une solution de diazométhane 10 dans de l'éther. Destruction du réactif en excès par de l'acide acétique et lavage de la solution par une solution de bicarbonate de sodium et évaporation de façon à obtenir les esters mé-thyliques bruts. Séparation des esters par chromatographie en couche mince de préparation ou chromatographie sur colonne sur 15 silice et hydrolyse subséquente réalisée de façon classique avec un alcali de façon à obtenir l'acide anti pur, (c) préparation du mélange d'esters méthyliques comme en (b) et séparation des isomères par cristallisation dans un solvant approprié et hydrolyse similaire, 20 On a utilisé ces procédés pour préparer les in termédiaires figurant dans le tableau I (isomère anti). 72 17284 36 2137900 Préparation 8 Acide 2-benzyloxyiminophénylacétique(isomère anti). On a ajouté du chlorure d'oxalyle (3,75 ml) à une suspension magnétiquement agitée d'acide syn-2-benzyloxyiminophényl-5 acétique (10,2 g) dans du benzène sec (100 ml)„ On a ajouté du diméthylformamide (2 gouttes) et on a agité le mélange pendant deux heures et demie , le solide se dissolvant en l'espace d'environ une demi-heure. On a évaporé le mélange réactionnel et on a dissous le résidu dans du benzène sec (100 ml). On a ajouté un 10 mélange de méthanol sec (20 : l) et de la pyridine sèche(8,0 ml)et on a agité le mélange pendant une heure et demie. On a évaporé les solvants et on a lavé une solution du résidu dans de l'éther avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. L'évaporation de la solution 15 éthérée séchée a permis d'obtenir un mélange de syn- et anti-2-benzyloxyiminophénylacétates de méthyle (10,9 g, 100%) dans le rapport de 45:55. On a traité une solution du mélange des esters méthyli-ques (2,7 g) dans du méthanol (environ 80 ml) par de l'hydroxyde 20 de tétrabutylammonium (6,5 ml; 40%) et on en a ensuite amené le volume à 100 ml à l'aide de méthanol. Par intervalles, on a prélevé des parties aliquotes du mélange réactionnel et on les a titrées avec de l'acide chlorhydrique 0,1N. Au bout de quatre heures, l'hydrolyse était achevée à 45% environ et on a ajouté 25 de l'acide chlorhydrique 1,0N (4,7 ml; la quantité calculée pour neutraliser les 85% résiduels du mélange réactionnel). On a ajouté de l'eau et on a évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite de façon à chasser le méthanol. On a extrait le mélange à l'aide d'acétate d'éthyle et on a lavé intimement l'extrait 30 organique à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et on l'a ensuite traité de la façon classique concernant les produits acides et neutres. On a estimé que la fraction ester neutre, liquide, (1,15 g; 50%), contenait environ 80% d'isomère syn et 20% d'isomère anti selon la résonance magnétique nucléaire. La frac-35 tion acide était un solide (0,91 g; 42%) P.F. 93,0° que l'on a cristallisé dans du cyclohexane contenant un peu de benzène de façon à obtenir de l'acide anti-2-benzvloxyiminophénvlacétique P.F. 96,0° /un mélange avec de l'acide syn authentique (point de fusion 103°) fondait à 77,8°7, xmax (EtOH) 250,5 nm (e 9.100), 40 les valeurs T(DMSO-dg) englobent 2,44 (m, Ph), 2,62 (s, CK^Ph), 72 17284 37 2137900 4.73 (s, ÇH2). Préparation 9 Acide 2-méthoxyiminocyanoacétique (isomère anti), A une solution de méthylate de sodium (préparée à par-. 5 tir de 0,46 g de sodium) dans du méthanol (100 ml), on a ajouté du 2-hydroxyiminocyanoacétate d'éthyle (3,0 g). On a évaporé la solution Jusqu'à siccité et on a trituré le solide obtenu avec de l'éther, on l'a filtré et séché de façon à obtenir le sel de sodium de 1'anti-2-hydroxyiminocyanoacétate d'éthyle sous forme 10 d'une poudre Jaune (3,0 g; 92%) vfflax (Nujol) 2210 (CN), .1700 cm (ester), C(DMSO-dg) 5,80 (quartet J, 7 Hz; CHqCH^) 8,76 (triplet J 7 Hz; CH2ÇH3). On a traité le sel ci-dessus (1,64 g) en solution dans de l'acétone (60 ml) par de 1'iodure de méthyle (4 ml; 9,1 g). 25 On a agité le mélange réactionnel pendant une heure à 20°C, on l'a évaporé Jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de l'éther, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à obtenir di} 2-méthoxyiminocvanoacétate d'éthyle (isomère anti) sous forme d'un solide Jaune (0,67 g 43%), *max (EtOH) 20 243 nm (e 6950), vmax (CHBr^) 2240 (CN), 1740 cm"1 (ester), t(CDCl3) 5,58 (quartet J 7 Hz; CH2CH3), 5,69 (singlet; 0CH3)., 8,62 (triplet, J 7 Hz; CH2ÇH3). On a agité un mélange d'anti-2-méthoxyiminocyanoacétate d'éthyle (0,52 g) d'une solution 2N en hydroxyde de sodium 25 (2,0 ml) et d'eau (10 ml) pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on l'a lavé à l'aide d'éther, on l'a acidifié Jusqu'à un pH de 1 (acide chlorhydrique 2N) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, puis on les a séchés et évapo-30 rés de façon à obtenir une huile brune qui a partiellement solidifié. (0,3 g; 70,5%), Amax (EtOH) 240 nm (e 7370), vmQX (Nujol) 3550 (OH), 1710 cm _1 (C02H), 0 (DMSO-dg) 2,45 (singlet, -OH), 5.74 (singlet; OCHj). Préparation 10 35 Acide 2-méthoxyimino-3-Phénylpropionique (isomère anti). On a ajouté une solution de chlorhydrate de méthoxy-amine (0,83 g) et de bicarbonate de sodium (0,84 g) dans de l'eau (20 ml) à une suspension agitée et refroidie (0°) de phénylpyruvate de sodium (2,02 g) dans de l'eau (20 ml). On a 40 ensuite agité le mélange pendant 2 Jours à 20°. On a lavé la 72 17284 38 2137900 solution obtenue avec de l'éther, on l'a reprise jusqu'à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'a extraite par de l'éther. On a lavé l'extrait éthéré par une saumure, on l'a séché et concentré sous pression réduite. On a trituré le résidu 5 avec de l'éther de pétrole (P.E. 40-60°) de façon à obtenir la méthoxime indiquée dans le titre (1,266 g, 66%) P.F. 80-84° xinî (Et0H) 260 1290), 264 (e 1060) et 268 nm (e 850) vmax englobent 2500-2700 et 1707 (CO2H) et 690 cm (phényl) 'C (DMSO-dg) 2,72 (s; protons phényle) 6,00 (s; 0CH3) et 6,17 (s; 10 PhCH2). Un échantillon recristallisé dans de l'éther de pétrole possède un point de fusion de 84-87°. Préparation 11 Acide 2-phénoxvimlno-(thién-2-yl)acétique (isomère anti). On a ajouté du bromure de diphényliodonium (1,74 g) à 15 une solution de 2-hydroxyimino-thién-2'-ylacétate de méthyle (sel de sodium, isomère anti) (préparée en traitant de 1'anti-hydroxyimino-thién-2-ylacétate de méthyle par 1 équivalent de méthylate de sodium) (1,04 g) dans du.benzène:diméthylformamide (2:1; 30 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante 20 pendant 30 minutes, puis on l'a versé dans de l'eau. On a extrait la solution aqueuse par de l'acétate d'éthyle, puis on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'ester méthylique anti (1,9 g) sous forme d'une huile jaune. On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (7,3 ml) à une 25 solution de l'ester méthylique anti (1,9 g) dans du méthanol (20 ml) et on a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On a chassé le méthanol par évaporation, on a dilué le résidu aqueux avec de l'eau, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et on l'a acidifié jusqu'à un pH de 30 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N en présence d'acétate d'é-thyle. On a séparé la fraction organique et on l'a réunie aux extraits à l'acétate d'éthyle de la fraction aqueuse, pour procéder ensuite à un lavage avec de l'eau, à un séchage et à une évaporation de façon à obtenir des cristaux jaune pâle. La re-35 cristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (830 mg, 46%) sous forme d'aiguilles jaunes, P.F. 86°, ^max (EtOH), 297 nm (e 12.100), \ infl 275 nm (e 9.750), les valeurs "C (DMSO-dg) englobent 1,89, 2,02, 2,69 (protons thién-2-yle), 2,80 et 3,1-40 3,4 (Ph). 72 17284 39 2137900 Préparation 12 Acide l-propoxylmino-thlén-2-vlacétique (isomère anti). On a ajouté du 2-iodopropane (1,0 ml) à une solution de syn-hydroxylmino-thién-2-ylacétate de méthyle, sel de sodium, 5 (préparée en traitant du syn-hydroxyimino-thién-2-ylacétate de méthyle par 1 équivalent de méthylate de sodium) (1,0 g) dans du benzène: diméthylformamide (2:1; 30 ml) et on a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 48 heures pour le verser ensuite dans de l'eau. On a extrait la solution aqueuse 10 par de l'acétate d'éthyle, on l'a lavée à l'aide d'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'ester méthylique anti brut (0,75 g) sous forme d'une huile brune. On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (3,1 ml) à une solution de l'ester méthylique anti (0,71 g) dans du méthanol 15 (10 ml) et on a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 taures. On a chassé le méthanol par évaporation; oh a dilué le résidu aqueux avec de l'eau et on l'a acidifié jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N en présence d'acétate d'éthyle. On a séparé la fraction organique 20 et on l'a réunie aux extraits à l'acétate d'éthyle de la fraction aqueuse, puis on a lavé le tout à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir'le composé indiqué dans le titre (0,52 g, 79%) sous forme d'une huile jaune; les valeurs t(DMS0-d6) englobent 2,10, 2,16, 2,78 (thiényi); 5,39 (CH), 25 8,62 (groupes méthyle). Procédé général de transformation d'un acide 2-alcoxyimino-arylacétique en son chlorure d'acide avec isomérisation. On a traité -une solution de l'acide anti-2-alcoxyimino-arylacétique (1 équiv.) dans du méthanol (environ 2-4 ml/mmole) 30 par du méthylate de sodium (1 équiv.) dans du méthanol à 0-25°C et on a évaporé le mélange de façon à obtenir le sel de sodium que l'on peut sécher par distillation azéotropique avec plusietis fractions de benzène et/ou séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore. 35 On a mis le sel de sodium anhydre (1 équiv.) en suspen sion dans du benzène sec (environ 5 ml/mmole) contenant quelques gouttes de diméthylformamide sec et on l'a traité par du chlorure d'oxalyle fraîchement distillé (1-2,5 équiv.). On a agité le mélange à la température ambiante pendant une heure et 40 on l'a ensuite évaporé de façon à chasser le benzène. On n'a 72 17284 40 2137900 pas caractérisé les chlorures d'acide obtenus mais on les a dissous dans de l'acétone ou du chlorure de méthylène et on les a ainsi utilisés immédiatement pour acyler le noyau céphalosporinique approprié. 5 On a transformé les acides suivants en leurs chlorures de cette manière : acide anti-2-méthoxyiminophénylacétique, acide anti-2-éthoxyiminophénylacétique, acide anti-2-benzyloxyiminophénylacétique, 10 acide anti-2-i-propoxyimino-(thién-2-yl)acétique, acide anti-2-phénoxyimino-(thién-2-yl)acétique, acide anti-2-t-butoxyimino-o-chlorophénylacétique, acide anti-2-benzyloxyimino-o-chlorophénylacétique, acide anti-2-t-butoxyiminonapht-l'-ylacétique, 15 et acide anti-2-benzyloxyiminonapht-l'-ylacétique. Exemple 1 Acide 3-acétoxyméthyl-78-(2-méthoxyimino-2-phénvlacétamido) céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti). 20 Une solution de dicyclohexylcarbodiimide (1,15 g), dans du chlorure de méthylène sec (15 ml) a été ajoutée à une solution de 3-acétoxyméthyl-7p-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (1,83 g) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml). A cette solution on a ajouté une solution d'acide anti-2-méthoxy-25 iminophénylacétique (l g) dans du chlorure de méthylène sec (15 ml) et on a agité la solution à la température ambiante pendant une heure. Après filtration, on a lavé la solution à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, à deux reprises avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 30 l'eau. On a séché la solution organique et on l'a évaporée jusqu'à obtenir un bouillon de teinte crème (2,6 g). On a cristallisé une partie (0,2 g) de ce bouillon dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (P„E. 60-80°), de façon à obtenir le 3-acétoxyméthyl-7B-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)c éph-3-ème-35 4-carboxylate de t-butyle sous forme d'un solide de teinte crème (0,18 g) P.F. 62° (déc„), \max (EtOH) 251 nm (e 15.100), vfflax (CHBr3) 1782 cm -1 (p-lactame), T- (CDCl^) 2,47 (doublet J 9,0 Hz; NH), 2,58 (singlet; protons aromatiques) 6,00 (singlet; OCH^), 8,45 (singlet; OAc). 40 On a secoué les restes du bouillon (2,2 g) avec de l'aci- 72 17284 41 2137900 de trifluoroacétique (10 ml) à la température ambiante pendant 10 minutes et on a évaporé la solution jusqu'à obtenir une huile. On a dissous l'huile dans de l'éther et on a extrait la solution dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a réuni 5 les extraits aqueux et on les a acidifiés jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a extrait la suspension rose avec de l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits organiques, on les a séchés et évaporés jusqu'à obtenir un bouillon jaune (1,83 g) que l'on a trituré avec de l'éther, de façon à 10 obtenir de 1'acide antl-3-acétoxyméthyl-76-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamldo)céph-3-ème-4-carboxylique (1,26 g) P.F. 132° (déc.), 13-J-q + ^2° (c, 0,98 dans du dioxanne), Xmax (EtOH) 251 nm (e 17.100), vmgy (Nujol) 1762 cm -1 (0-lactame)f £(DMS0-dg) 0,74 (doublet J 9,0 Hz; NH), 2,54 (singlet; pH) 6,05 (sin-25 glet; OCHj), 7,97 (singlet; OAc). Exemples 2-4 Procédés généraux de préparation d'acides 7B-(2-alcoxyimino-2-substltué-acétamido)-3-(substitué) méthylcéph-3-ème-4-carboxy-lique en utilisant du dicyclohexylcarbodiimide. 20 (l) Préparation d'esters d'acides 4-carboxyliques intermédiaires. Méthode A A une suspension d'ester t-butylique ou diphénylméthyli-que d'acide 70-amino-3-(substitué)-méthylcéph-3-ème-4-carboxyli-que (1 équiv.) et de dicyclohexylcarbodiimide (1-1,2 équiv.) dans 25 du chlorure de méthylène sec (des cosolvants par exemple du diméthylformamide ou du dioxanne ont été utilisés), on a ajouté à 0-20°, une solution de l'acide anti-2-alcoxyimino-substitué acétique (l équiv.) dans du chlorure de méthylène sec. Après agitation pendant 45 minutes-3 heures à la température ambiante, 30 on a filtré le mélange, on a lavé le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de 1'eau et une saumure. On a séché la phase organique et on l'a évaporée de façon à obtenir l'ester souhaité sous forme d'une huile ou d'une mousse. 35 (ii) Déprotection des esters intermédiaires. Méthode E On a dissous l'ester t-butylique ou diphénylméthylique dans de l'acide trifluoracétique (5-10 ml/g d'ester) et on l'a abandonné à la température ambiante pendant 5 à 10 minutes, puis 40 on l'a évaporé sous pression réduite. On a repris le produit 72 17284 42 2137900 brut dans de l'éther ou de l'acétate d'éthyle, on l'a extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle. On a acidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'a extraite à l'aide d'acéta-5 te d'éthyle. On a lavé la couche organique, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'acide 7{3-(2-alcoxyimino-2-substitué acétamido)-3-(substitué)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique souhaité. Méthode F 10 On a dissous l'ester dans de l'anisole (1-5 ml/g d'ester) et on l'a traité par de l'acide trifluoracétique(4-10 ml/g d'ester à la température ambiante pendant 5 à 10 minutes, puis on l'a traité de la façon décrite dans la méthode E. Exemple 2 25 (a) L'application de la méthode A a permis d'obtenir le 3-acéto-xyméthyl-7B-(2-méthoxvimino-3-phénylpropionamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti) sous forme d'une mousse (82%) Zâ_7j5° + 7° (c 1,2 dans CHCl^) les valeurs (CDCl^) englobent 2,75 (protons phényliques), 4,10 (double doublet, J 4 2D et 9 Hz; H-7), 4,95 (doublet; H-6), 5,92 (singlet; OCH5) et 7,90 (singlet; OCOCH^). La déprotection par la méthode F a donné 1'acide 3-acétoxyméthyl-78-(2-méthoxyimino-3-phényl-propionami-do)céph-5-ème-4-carboxylique (isomère anti). (63%) + 29° (ç 1,06 dans DMS0) Xinf phosphate à pH 6) 240 nm (e 13.100), 25 vmax (Nujol) 1760 (p-lactame), 1720 cm (acétate), 'C (DMSO-dg) 1,23 (doublet J 9 Hz; NH) 2,73 (protons phényliques), 4,26 (double doublet, J 5 et 9 Hz; H-7), 4,85 (doublet, J 4 Hz; H-6), 4,96 et 5,27 (quartet, J 13 Hz; C-3 méthylène), 6,15 (singlet; PhCH2), 6,43 (C-2 méthylène), 7,94 (singlet; OCOCH^). 30 Exemple 3 (a) 3-acétoxvméthyl-7B-(2-méthoxyimino-2-cvanoacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti). Ce composé a été obtenu par la méthode A (80%), *-max (EtOH) 242 nm (e 9430), vmax (Nujol) 1780 (p-lactame), 1655 et 1518 cm ~1 35 (CONH), les valeurs t(CDCl3) englobent 2,81 (doublet, NH, J 9 Hz), 5,72 (OCH^), 7,91 (0C0CH3) et 8,46 (But). La déprotection subséquente (Méthode F) a permis d'obtenir (b) 1'acide 3-acétoxyméthyl-7B-(2-méthoxvimino-2-cyanoacétamidQ) céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti). (60%) 13-J-q + 40 (c 0,95, DMSO), (EtOH) 246 nm (e 13.600), (Nujol) ulaX luaX 72 17284 43 2137900 1780 cm (p-lactame), 2236 cm -1 (C=N), les valeurs X> (DMSO-d6) englobent 0,38 (doublet, NH), 5,75 (0CH3), 7,98 (0C0CH3). Exemple 4 (a) 5-acétoxyméthyl-78-/2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétamldo7-5 céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (Isomère anti) (88%), *-max (EtOH) 222-223 et 272 nm (e 9.700 et 14.100) vmqx (CHBr3) 3210 - (NH); 1778 (p-lactame), 1746 (OAc), 1658, 1534 cm -1 (CONH), (DMSO-dg), 2,72, 2,23, 2,04 (protons thiényliques), 5,87 (OMe), 0,43 (NH), 6,24, 6,48 (J = 18 Hz; CH2 dans le noyau), 5,00, 5,30 10 (J = 13 Hz; CH20Ac), 7,93 (OCOCHj), 8,46 (t-butyle) a été obtenu selon la méthode A et a ensuite été déprotégé (Méthode E) de façon à obtenir (b) 1'acide 3-acétoxyméthyl-7g-/2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétamido 7-céph-3-ème-4-carboxylique. (isomère anti) 62%, /â_7D + 46° (c, 1,06 dans du dioxanne), ^max (EtOH) 15 264 nm (e 15.400) xinf 285 nm (e 11.800), vmax (Nujol) 3250 (NH), 2600 et 1700 (C02H), 1770 (p-lactame), 1729 (OAc), 1650 et 1510 cm (CONH) X, (DMSO-dg), 2,07, 2,26, 2,76 (protons thiényliquesj) 5,89 (OMe), 0,44 (NH), 6,29, 6,53 (J=18 Hz, CH2 dans le noyau), 4,95, 5,26 (J = 13 Hz; ÇH20Ac), 7,96 (OAc). 20 Exemple 5 Acide 3-acjétoxyméthyl-70 ( 2-t-butoxylminonapht-l ' -ylacétamido ) céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti). On a ajouté goutte à goutte du méthylate de sodium mé-thanolique (0,55N, 4,7 ml) à une solution agitée d'acide anti-2 25 t-butoxyimino-napht-1'-ylacétique (0,70 g) dans du méthanol sec (10 ml) à 0-5°. On a évaporé le mélange de façon à chasser le méthanol et on l'a séché par distillation azéotropique avec du benzène sec. On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,37 ml, 0,51 g) à une suspension agitée du sel de- sodium et de-diméthylformamide 30 (3 gouttes) dans du benzène sec (25 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on l'a évaporé de façon à en chasser le benzène. On a ajouté goutte à goutte le chlorure d'acide dans de l'acétone (10 ml) à une solution agitée d'acide de 70-aminocéphalosporanique (0,71 g) et du bicarbonate 35 de sodium (0,44 g) dans de l'acétone (10 ml) et de l'eau (10 ml) à 0-5° et on a agité le mélange à la température- ambiante pendant 30 minutes. On a évaporé la solution obtenue de façon à en chasser l'acétone et on l'a lavée avec "de l'acétate d'éthyle. On a acidifié la solution aqueuse en présence d'acétate d'éthyle 40 avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 1?5 et on l'a 72 17284 44 2137900 extraite par de l'acétate d'éthyle» On a lavé les extraits réunis à l'aide d'eau, on les a séchés et évaporés de façon à donner les composés indiqués dans le titre (1,01 g, 74%) sous forme d'une mousse jaune pâle, /â_7^p + 24,8° (ç 1,1, dioxanne), 5 v 1778 cm (Nujol), pH 6 tampon de phosphate) 255 nm IQaX IQaX (e 15.200), les valeurs 'u (DMSO-dg) englobent 0,87 (doublet, J 8 Hz, NH), 4,18 (double doublet, 7-H), 8,72 (singlet CtCH^). Exemples 6-12 Procédés généraux de préparation d'acides 3-substitué-méthyl-7g-10 (2-substitué oxyimino-2-arylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxyli-ques. Méthode A Une solution du chlorure d'anti-2-substitué-oxyimino-2~ arylacétyle approprié (préparée à partir d'un équiv. du sel de 15 sodium correspondant avec du chlorure d'oxalyle) a été dissoute dans de l'acétone et la solution a été ajoutée goutte à goutte à une solution agitée et glacée (0-5°) d'acide 7P-aminocéphalo-sporanique (1 équiv.) dans de l'eau contenant du bicarbonate de sodium (2-2,5 équiv.). On a agité le mélange pendant 30 minutes-20 2,5 heures en laissant la température revenir à la température ambiante. On a chassé l'acétone par évaporation sous pression réduite, on a ajusté le pH à 1,5-2,0 et on a extrait le produit par de l'acétate d'éthyle (ou éventuellement de l'éther). On a lavé les extraits avec de l'eau ou une saumure saturée, on les 25 a séchés et évaporés de façon à obtenir une mousse ou un solide. Méthode B On a dissous une solution du chlorure d'acide approprié (1 équiv.) dans du chlorure de méthylène sec (environ 5 ml/mmole) et on a ajouté la solution à une suspension ou une solution 30 d'acide 73-aminocéphalosporanique (l équiv,) et de triéthylami-ne (3 équiv.) dans du chlorure de méthylène à 0-5°. Après agitation à la température ambiante pendant 1-1,5 heure, on a évaporé la solution jusqu'à siccité, on l'a dissoute dans de l'eau, lavée avec de l'acétate d'éthyle et on a acidifié la couche aqueuse 35 jusqu'à un pH de 1,5 sous acétate d'éthyle.. On a lavé l'extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau et une saumure saturée et on l'a évaporée jusqu'à obtenir une mousse ou un solide. Exemple 13 Acide 3-azidométhyl-7g-(2-t~butoxylmino-o-chlorophényl-acétami-40 do)-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti). 72 17284 45 2137900 On a traité le sel de sodium de l'acide anti-t-butoxy-imino-o-chlorophénylacétique (1,11 g) en suspension dans du benzène sec (15 ml) contenant du diméthylformamide (2 gouttes), •par du chlorure d'oxalyle (0,4 ml) et on l'a agité pendant 1 heu-5 re à la température ambiante. On a chassé le solvant par évaporation et on a ajouté le résidu en suspension dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) à une solution d'acide 70-amino-3-azidométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,016 g) et de triéthyla-mine (1,66 ml) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) à 0-5°. 10 On a agité la suspension brun foncé obtenue à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On a ajouté du méthanol sec (1 ml), puis on a ajouté de l'acide chlorhydrique normal (7 ml). On a séparé la couche au chlorure de méthylène et on l'a évaporée sous pression réduite de façon à obtenir une mousse. On a 15 dissous la mousse dans de l'acétate d'éthyle et on l'a extraite par une solution au bicarbonate de sodium. L'acidification de la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2 sous acétate d'éthyle a donné une mousse que l'on a triturée avec du pétrole contenant un peu d'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre 20 (0,6 g, 31%) + 44° (ç 1, dioxanne) xmax (tampon à pH 6) 247 nm (e 14.300) vmax (CHBr^) 2120 (N?), 1782 (p-lactame), 1688 et 1502 cm (CONH), les valeurs (DMSO-dg) englobent 0,98 (doublet, NH), 4,16 (doublet, 7-proton), 8,69 (Bu^). Exemple 14 25 3-acétoxyméthyl-7S-(2-méthoxyiminocyanoacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère anti). A une solution de 3-acétoxyméthyl-7P-(2-hydroxyimino-cyanoacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (0,1 g) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml) on a ajouté une solution de diazo-30 méthane éthéré, jusqu'à ce que la teinte jaune persistât. On a détruit l'excès de diazométhane par l'addition d'acide.acétique et on a lavé la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, pour la sécher ensuite sur du sulfate de sodium et l'évaporer de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre 35 sous forme d'une mousse (0,43 g; 42%), les valeurs ~ (DMSO-dg) englobent 2,81 (doublet, J 9 Hz; -NH-), 5,72 (singlet; OCH^), 7,91 (singlet; OCOCH^), 8,46 (singlet; Bufc). r\> TABLEAU 1 R ^^C02H £ •O Ra0 Préparation N° Cl Cl R C(CH3)3 CHjPh 03 °CH3>3 C2X23 CHjPh I Méthode B B A,B Purification (a) (a) (a) (a) P.F. 125-126,5 116e 138-139° 128e valeurs t R 2, 35 - 2 ,90 2 ,30 - 2 ,80 1,8 2,2 1'..9 2,2 2.1 2, 6 2.2 2,6 (DMSO-dg) R 8,72 2,63 (Ph) 4,70 (CH2) 8,78 2,70 (Ph) 4,77 (CH2) raax. nm (EtOH) 228 (infl) 228 (infl.: 280 268,5 279,5 9.080 9. 900 6. 400 5.900 6.000 Rendement , % (avant purification) 93 98 86 TABLEAU 2 il N Ra0 ^ (xHy) CONH H H "N.a S H20AC ro K3 00 Ex. No. R Ra Méthode M0 dioxanne) PH 6 A max. nm e 0-lactame v max. -1 cm. (solvant valeurs Y pour DMSO-dg à 100 MH z Rendement % X Ra y 6 Ph CH2CH3 A +39° 252 16.240 1774 (Nujol) 0,78 5,76 (CH.) 8,74 (CH3) 4,22 72 7 Ph CH2Ph A + 29° 251 16.700 1780 (CHBr3) 0,71 4,72 (CH2) 4,20 48 8 c(ch3)3 B + 85° 246, 5 15. 000 1780 (CHBr3) 1,10 8,68 4,19 54 9 ec" CH2Ph B - 238 15. 700 1770 (CHBr3) 0,94 4,73 (CH.) 2,62 (PhJ 4,23 45 £--0 po M-UJ \1 KO o TABLEAU 2 (suite) R RaQ/ k ;h2oac Ex. No. R Ra Méthode Md dioxanne] pH 6 ^max. nm e 0-lactame v max. -1 cm. (solvant) valeurs pour DMSO-dg à 100 MHz Rendement % X Ra y 10 ©à CH2Ph A + 35° 250 (infl.) 1.400 1. 300 1776 (Nujol) 0,66 4,77 (CH~) 2,67 (PhJ 4,22 41 11 Ph A + 14° 262 298 17. 600 12. 900 1780 (Nujol) -0,03 2,5-2,9 (Ph) 4,08 75 12 ch(ch3)2 A + 33° 249,5 7.900 1784 (Nujol) 0,54 5,42 (CH) 8,64 (CH3) 18 74 • 72 17284 49 2137900 L'activité biologique de quelques uns des composés préparés aux exemples est indiquée au tableau suivant. On détermine la stabilité des composés aux ^-lactamases en faisant incuber les composés avec des solutions d'enzymes partiellement 5 purifiées. Le taux de décomposition des composés est mesuré par spectrophotométrie, en suivant la modification de la densité optique. On utilise le même protocole opératoire et les mêmes préparations en-zymatiques pour déterminer le taux de décomposition en céphaloridine, et on prend pour valeur de stabilité à la ^-lactamase des composés 10 d'essai leur taux de décomposition par rapport à celui de la céphaloridine, soit: stabilité à la _ Taux de décomposition de la céphaloridine ^-lactaaase Taux de décomposition des composés d'ossai C'est ainsi que si les taux sont identiques la valeur de la stabilité à la j^-lactamase est de 1 ; s'il n'y a pas décomposition du 15 composé d'essai, la valeur est OO . Les y^-lactamases utilisées dans les essais sont celles produites part Enterobacter cloacae P 99 E. coli TEM (qui produit une /^-lactamase contrôlée par un 20 facteur B) et Klebsiella aerogenes 1082 (c'est-à-dire Kl) On mesure le pourcentage d'antibiotique recueilli à partir des urines de rats femelles après administration de l'antibiotique par voie orale» les résultats étant rapportés en valeur d'A.R.U. (Anti-25 biotique Recueilli dans les Urines). Les résultats (essais de dilution en tube ^/ml) obtenus avec les composés des exemples 4, 6 et 11 contre certains organismes gram— négatifs sont rapportés ci-dessous : Composé de l'exemple No. 30 E. coli 573 E. coli TEM S. Typhimurium 804 Pr. Mirabilis 431 Pr. Morganii NCTC 235 35 Aucun des composés soumis aux essais n'a provoqué de symptômes de toxicité chez les souris témoin non infectées, à la dose la plus élevée utilisée dans chaque essai, soit 100 mg/kg. 4 6 11 62 250 125 62 250 125 62 62 125 62 62 62 16 4 1 Oo l—1 f—1 vO oo en Ul 00 K> Composé de l'exemple No. 00 M 00 M 00 00 M fO On O V Ln O ro Ln K> U1 (O fo Ln o t* 00 00 s K> N> un O V Ul o oo oo K> Ln O V Ln O & U) oo co co K) Ln Ui O T=~ Ln N> Ln O cr> N) «4 Ln ro M Ul N) 00 ro o -pr- oo «• Ln •!> ■O to K) 4> OJ t-1 cr> Co M 00 N) Ln O V Ln ■ O 4> Ul 00 ro «* Ln N) «* Ln to N) K> Ln O % N3 Ln en t-1 N3 Ln O V Ln O % oo oo CTv fO Co Ln V to Ln STAPH AUREUS 604 l CTi C7> CO cri s II " Il 663 Il II 3452 n u 11127 H..INFLUENZA " 1184 STAPH AUREUS. 11127 ~W m co p. 9 & M (3 cf H* B 5 ct- 6 O ca o a 3 osr S I g L»^ f stabilité à la /^-lac'tàmase P99 00 00 & O"* 4> •P-•p- ci «4 o ■p- a 00 tO 4> 00 «4 Ul oo TEM 00 Ul «• tO o & Ln 0> A tO N* Ln _T M •p- tO *• -î> Ln ro «j 00 £ Ul Co en M Oo 00 Kl A.B.U. 72 17284 51 2137900 15 20 REVENDICATIONS 1.- Composés choisis parmi les acides 7f3-acylamidocéph-3-ème-4-carboxyliques et leurs dérivés non toxiaues. caractérisés en ce que le groupe acyl amido répond à la structure suivan- 5 te R' R.C.CONH- ti N dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou est un groupe orga-10 nique et Ra est un groupe organique éthérifiant monovalent lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ces composés se présentant sous la forme des isomères anti ou existant sous forme de mélanges contenant au moins 75% des isomères anti. Composés suivant la revendication 1, caractérisés 25 30 40 2.- en ce qu'ils répondent à la formule suivante '1. (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique, Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de carbone, B est >S ou /S —> 0 et Z est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant 3 le groupe acide carboxylique et qui possédé une insaturation A , ainsi que leurs dérivés, les composés se présentant sous la forme des isomères anti ou existant sous la forme de mélanges contenant au moins 75% des isomères anti. 3.- Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule suivante : 35 R.C.CONH- V0Ra / "Y, (II) dans laquelle R et R possèdent les significations indiquées dans la revendication 2, P est un groupe organique et B est tel que défini dans la revendication 2, de préférence ^ S, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 72 17284 52 2137900 4o- Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils existent sous forme de mélanges contenant au moins 90% des isomères anti. 5.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisés en ce que R est choisi parmi les radicaux suivants : (i) Ru, où Ru est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cyclo-alcadiényle ou non aromatique ou mésionique, 10 (ii) Ru(CH2)mQn(CH2)p où Ru possède les significations précitées et m est égal à 0 ou est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 4, n est égal à 0 ou à 1, £ est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 4 et Q est S, 0 ou NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, 15 (iii) CnHpn + 1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 7, groupe qui peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou par le groupement NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, ou peut être substitué par un groupe cyano, 20 carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy ou carboxycarbonyle (H00C.C0.) ou par un atome d'halogène, (iv) CnH2n_-j_ °ù £ est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 7, groupe qui peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de 25 soufre ou le groupement NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, (v) Cy^Hp^ ^ où n est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 7, et (vi) cyano, amido ou alcoxy inférieur carbonyle. 30 6.- Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce que Ru est un radical phényle; naphtyle; phényle ou naphtyle substitué par des halogènes, des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyleinférieur, alcanoyl inférieur amido, alco-35 xy inférieur, ou alkyl inférieur thio; hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple thién-2-yle, thién-3-yle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrrolyle N-substitué, isothiazo-lyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ou 3- ou 40 4-isoxazolyle substitué; hétérocyclique condensé contenant au 72 17284 2137900 moins un hétéro atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple sydnone, benzothiényle, benzofuryle ou indoly-le; cyclopentyle; cyclohexyle ou cyclohexadiényle. 7.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisés en ce sens que Ra est un groupe alkyle contenant de 1 à 16 et de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple ion groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle. t-butyle, octyle ou dodécyle; un radical alcényle contenant de 2 à 16 et de préférence de 2 à 8 atomes de 10 carbone, par exemple ion radical vinyle, allyle, isopropényle ou diméthylallyle; un groupe alcynyle contenant de 2 à 16 et de préférence de 2 à 8 atomes de carbone, par exemple le radical propargyle; un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple tin radical cyclopropyle, cyclopentyle ou 15 cyclohexyle; un groupe cycloalcényle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe cyclopentényle, cyclohexényle, cyclopentadiényle ou cyclohexadiényle; un groupe aryle carbocyclique, par exemple un radical phényle ou naphtyle; un groupe hétérocyclique contenant au moins un hétéro atome choisi parmi 20 l'oxygène, lrazote et le soufre, par exemple un radical pyridyle, pyrimidyle, furyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, diazo-lyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxa-diazolyle, benzimldazolyle, benzoxazolyle ou purinyle; un groupe aryl carbocyclique ou hétérocyclique alkyle inférieur dans le-25 quel la partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical benzyle, phényléthyle, diphénylméthyle, tri-phénylméthyle, thiénylméthyle, furfuryle, pyridylméthyle ou pyrrolylméthyle; ou n'importe lequel de ces groupes substitué par des radicaux hydroxy; alcoxy, par exemple méthoxy, éthoxy, 30 n-propoxy ou iso-propoxy; aryloxy, par exemple phénoxy; aral-coxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; arylthio; aralkylthio; amino; amino substitué, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino; des halogènes, par exemple le chlore ou le brome; des radicaux 35 nitro; azido; carboxy, carboxy estérifié, par exemple méthoxy-carbonyDfi, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyloxy; cyano; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido; alco-xycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycar-40 bonylamino; ou aralcoxycarbonylamino, par exemple benzyloxycar- 72 17284 54 2137900 bonylamino. .8.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que Ra est un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, 5 éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle ou t-butyle, ou un tel groupe substitué par des radicaux hydroxy, carboxy, carboxy es-térifié, amido, cyano, alcanoyle, amino ou amino substitué; tua groupe aryl alkyle inférieur ou aryl substitué alkyle inférieur dans lequel la partie alkyle contient de 1 à 8 atomes de carbone, 10 par exemple un radical benzyle ou phénéthyle; un groupe aryle ou aryle sybstitué, par exemple phényle ou naphtyle; ou un groupe hétérocyclique. 9.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisés en ce que P est un groupe organique substi-15 tué ou non substitué, saturé ou insaturé. 10.- Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que P est (a) un groupe méthyle ou éthyle; (b) un groupe de formule 20 R3 -CH = C ^R4 3 4 dans laquelle R^ et R , qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun de l'hydrogène ou un groupe aromatique en Cg 25 à C12» araliphatique en Cy-C1Q, cycloaliphatique en C^-Cy ou aliphatique, substitué ou non substitué; ou (c) un groupe -CH2Y où Y est le reste d'un nucléophile contenant un atome de soufre, d'oxygène, d'azote ou de carbone nucléophile; ou un dérivé d'un 30 tel reste d'un nucléophile. 11.- Composés suivant la revendication 10, caractérisés en ce que Y est (a) ion groupe de formule : + 35 -N W (Rd)n dans laquelle n est égal à 0 ou est un nombre entier dont la va-40 leur varie de 1 à 5 et les substituants R^ qui, lorsque n varie 72 17284 2137900 de 2 à 5, peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux aliphatiques; aryle; araliphatiques; alcoxyméthyle-; acylo-xyméthyle; formyle; acyloxy; carboxyl estérifié; alcoxy; aryloxy; aralcoxy; alkylthio; arylthio; aralkylthio; cyano; hydroxy; car- 5 bamoyle; N-monoalkyl inférieur carbamoyle; N,N-dialkyl inférieur carbamoyle; N-(hydroxyalkyl inférieur)carbamoyle; ou carbamoyl-alkyle inférieur; (b) un groupe azido; (c) un groupe amino ou acylamido; 10 (d) un dérivé d'un reste d'un composé nucléophile obtenu en faisant réagir un composé dans lequel Y est un groupe azido sur un dipolarophile acétylénique, éthylénique ou cyano; (e) un groupe de formule : R2 I 15 -C.C0.R4 2 3 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différent^ sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux cyano, alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, alcoxy inférieur carbonyle, 20 mono- ou di-aryl alcoxy inférieur carbonyle, alkyl inférieur carbonyle, aryl alkyle inférieur ou cycloalkyle en ou Cg et R4 est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, aryl alkyle inférieur ou cycloalkyle en ou C^; 25 (f) lin groupe de formule : -SCO^R1 dans laquelle R"1" est un radical aliphatique, araliphatique, alicyclique ou aromatique ou un groupe hétérocyclique, par exemple, thiadiazolyle, de préférence 5-méthyl-l,3»4-thiadiazol-2- 30 yle, diazolyle, triazolyle, té-Çrazolyle, thiazolyle, thiatria-zolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, purinyle, pyridyle ou pyrimidyle; (g) un groupe de formule : -OR1 35 dans laquelle R1 peut être de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur; alcényle inférieur; alcynyle inférieur; cycloalkyle inférieur; cycloalkyl inférieur a±kyle inférieur; aryle; aryl alkyle inférieur; hétérocyclique; hétérocyclique alkyle inférieur; ou n'importe lequel de ces groupes substitué par un ou plu 72 17284 2137900 sieurs halogènes, radicaux alcoxy, alkyl inférieur thio, alkyle inférieur, nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, carbalcoxy, alkyl inférieur carbonyle, alkyl inférieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl inférieur amino ou acylamino. 5 12.- Composés suivant la revendication 10, caractérisés q en ce que Y est le radical acetoxy ou le groupe -0.C0R dans Q lequel R est un radical organique présentant une somme de poids atomiques d1 au moins 16. 13.- Composés suivant la revendication 12, caractérisés Q 10 en ce que RJ est choisi parmi les radicaux : (i) cnH2n+l S es-t un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 7, radical, qui peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, et si on le souhaite, interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou un grour>e imino ou substitué par des halogè- 15 nes,des groupes cyano, alcoxycarbonyle, hydroxy, carboxycarbonyle (HOOC.CO.), ou arnxno, (ii) ]_ °ù n est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 7, radical qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, et si on le souhaite, interrompu par un atome de soufre ou d'oxygène 20 ou un groupe imino, (iii) Rv, où Rv est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué ou cycloalkyle substitué, (iv) Rv(CH2)m où Rv possède les significations indiquées ci-dessus sous (iii) et m est un nombre entier dont la valeur varie de 25 1 à 4. 14.- Composés suivant la revendication 10, caractérisés en ce que Y est le groupe -0.C0.AR10 (où A est un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupement NH et R"*"® est de l'hydrogène, le radical méthyle ou R^ tel que défini dans la revendication 30 13), ou le groupe -0.C0.NH(CH2)mD (où D est un halogène, c'est-à-dire le chlore, le brome, l'iode ou le fluor et m est un nombre entier dont la valeur.varie de 1 à 4), par exemple le radical 2-chloréthylaminocarbonyloxy, 15.- Composés choisis parmi les suivants : 35 acide 3-acétoxyméthyl-70-/2-méthoxyimino-2-phényl-acétamido7 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), acide 3-acétoxyméthyl-7P-/2-éthoxyimino-2-phényl-acétamido7 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), acide 3-acétoxyméthyl-7P-/2-benzyloxyimino-2-phényl-acétamido7 40 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), 72 17284 57 2137900 acide 3-acétoxyméthyl-7f3-/2-méthoxyimino-2- ( thién-2-yle ) acétami-do7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), acide 3-acétoxyméthyl-70-/3-phénoxyimino-2-(thién-2-yle)acétami-do7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), 5 acide 3-acétoxyméthyl-7f3-/2-méthoxyimino-2-benzyl-acétamido7 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), acide 3-acétoxyméthyl-7£-/2-t-butoxyimino-2-o-chlorophénylacé-tamido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), acide 3-acétoxyméthyl-70-/2-benzyloxyimino-2-o-chlorophényla-10 cétamido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti). acide 3-acétoxyméthyl-7P-/S-t-butoxyimino-2-(napht-l-yle)acéta-mido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), acide 3-acétoxyméthyl-70-/2-benzyloxyimino-2-(napht-l-yle)acéta-mido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti). 15 acide 3-acétoxyméthyl-7f3-/2-méthoxyimino-2-cyano-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti), acide 3-acétoxyméthyl-70-/2-isopropoxyimino-2-(thién-2-yle)acé-tamido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti). acide 3-azidométhyl-7P-/2-t-butoxyimino-2-(o-chlorophényl)acéta 20 mido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère anti)et leurs dérivés non toxiques, par exemple leurs sels de sodium ou de potassium. 16.- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, sous une forme convenant à l'usa 25 ge en médecine humaine ou vétérinaire. 17.- Procédé de préparation d'un composé de formule : R.C.CO.NH 1Î J 30 Ra0X çf dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique Ra est un groupe organique éthérifiant monovalent lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'ion atome de carbone, B est ^ S 35 ou y S }0 et Z est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone lient 1'atome de soufre nucléaire et 1'atome de carbone portant le groupe acide carboxylique et qui possède une insaturation A3, ainsi que de leurs dérivés, caractérisé en ce que (A) on condense un composé de formule : ,B 'V C00H (I) 72 17284 58 2137900 10 15 20 (III) dans laquelle B et Z possèdent les significations précitées et R"*"® est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, avec un agent acylant correspondant à l'acide de formule : R.C.COOH (IV) )Ra dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées, ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est tin précurseur de l'acide (IV); ou (B) on fait réagir un composé de formule : 0=C=!E (V) dans laquelle B, Z et R"*"® possèdent les significations précitées, sauf que R10 n'est pas de l'hydrogène, sur un acide de formule (IV) ou un précurseur de ce dernier; ou (C) lorsque Z est le groupe : 25 30 dans lequel Y est le reste d'un nucléophile ou un dérivé du reste d'un nucléophile et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème, on fait réagir un composé de formule : Acyle NE 35 (VI) dans lequel acyle désigne le groupe 72 17284 59 2137900 10 35 R.C.CO- zi N b R ao ou un précurseur de ce dernier; B, R , R et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précitées et Y' est le reste remplaçable d'un nucléophile, sur un nucléophile après quoi, si cela se révèle nécessaire ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions suivantes: (i) transformation d'un précurseur du groupe R.C.CO- souhaité II N 7 OR 2 en ce groupe, (ii) transformation d'un isomère A en l'isomère A3 souhaité, (iii) l'élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle, (iv) réduction d'un composé dans lequel 15 Z est > S -» 0 de façon à engendrer le composé dans lequel Z- /= S souhaité, (v) réduction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido de façon à former le composé 3-aminométhylique et, si cela se révèle nécessaire, acylation du groupe amino résultant de façon à former le composé 3-acylaminométhylique, (vi) réaction 2D d'un composé dans lequel Y est un radical azido sur un dipola-rophile de façon à engendrer un composé possédant un noyau poly-azole lié au groupe 3-méthylène, (vii) désacylation d'un composé dans lequel Y est un groupe acyloxy de façon à former un composé 3-hydroxyméthylique et (viii) acylation d'un composé dans lequel 2 5 y est tin radical hydroxy de façon à former un composé 3-acyloxy-méthyle ou 3-carbamoyloxyméthyHP; et récupération du composé souhaité de formule (I). 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que l'acide de formule (IV) se présente sous la forme isomère 30 anti. 19.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est un composé de céphalosporine de la formule 40 (VIII) C00R l 72 17284 ÔO 2137900 dans laquelle et B sont tels que définis à la revendication 17, P est un groupe organique et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4, indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème. 5 20.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'agent acylant est un chlorure d'acide ou un bromure d'acide. 21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'on réalise à une température de -50 à +50°C, de préférence 10 de -20 à +30°C, si on le souhaite dans ure cétone aqueuse, un ester, un amide, un nitrile ou leurs mélanges, de préférence en présence d'un agent fixant les acides, comme une aminé tertiaire, une base inorganique ou un oxirane. 22.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 20 et 21, caractérisé en ce que l'agent acylant est préparé en faisant réagir un acide de la formule générale IV, telle que définie dans la revendication 17, ou un sel de ce dernier, sur un réactif de chloration ou de bromation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure 20 d'oxalyle. 23.- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel de sodium ou de potassium d'un acide de formule générale IV sur du chlorure d'oxalyle. 24.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 25 17 à 19, caractérisé en ce que l'on réalise l'acylation en condensant un composé de formule générale III sur un acide de formule générale IV en présence d'un agent de condensation, par exemple, un carbodiimide, un composé carbonylé ou un sel d'iso-xazolinium. 30 25.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on réalise l'acylation avec un dérivé amidogène de l'acide libre, par exemple un anhydride symétrique ou mixte ou un ester activé de la formule : R.C.CO.L 35 N (IX) &Ra dans laquelle R et Ra sont tels que définis dans la revendication 17 et L est un groupe azido, oxysuccinimido, oxybenztriazo-lyle, pentachlorophénoxy ou £-nitrophénoxy. 72 1728^ 6l 2137900 26»- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on utilise un précurseur d'acide répondant à la formule R.C0.C00H 5 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 17 ou un agent acylant correspondant et en ce que l'on fait réagir le composé acylé obtenu sur un composé de la formule ra0.nh2 dans laquelle Ra est tel que défini dans la revendication 17. 10 27.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 25, caractérisé en ce que l'on utilise un précurseur d'acide de formule : R.E.COOH dans laquelle R est un groupe activant et E est vm groupe -CH2~ 35 ou -CH- ou un agent acylant correspondant, on fait réagir le COOH composé acylé obtenu sur vin agent de nitrosation tel que l'acide nitreux, le chlorure de nitrosyle ou un agent de nitrosation organique et on éthérifie l'oxime obtenue de façon à introduire le 20 groupe Ra. 28.- Procédé de préparation de composés de la formule générale I tels que définis dans la revendication 17, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule générale b 25 Z (XI) 30 COOR10 dans laquelle R, R10, B et Z sont tels que définis dans la revendication 17, sur un agent éthérifiant servant à introduire le groupe Ra et en ce qu'ensuite, si cela se révèle nécessaire et souhaitable, on mette en oeuvre n'importe laquelle des réactions * 2 3 35 suivantes (l) transformation d'un isomère A en isomère A souhaité, (ii) élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle, (iii) réduction d'un composé dans lequel Z est P S 0 de façon à engendrer le composé dans lequel le composé Z= ^ S souhaité, (iv) réduction d'un composé dans lequel Y est un groupe 72 17284 2137900 azido pour former un composé 3-aminoéthylique et, si cela se révèle nécessaire, acylation du groupe amino ainsi obtenu de façon à engendrer un composé 3-acylaminométhylique correspondant, (v) réaction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido sur 5 un dipolarophile de façon à engendrer un composé ayant un noyau polyazole lié au groupe 3-méthylène, (vi) désacylation d'un composé dans lequel Y est un groupe acyloxy de façon à former un composé 3-hydroxyméthylique et (vii) acylation d'un-composé dans lequel Y est un radical hydroxy de façon à former un composé 3D 3-acyloxyméthylique ou 3-carbamoyloxyméthylique et on récupère le composé souhaité de formule (I). 29.- Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent éthérifiant est un sulfonate , sulfate ou halogénure organique, un diazoalkane, un fluorosulfonate d'alkyle, 15 un tétrafluoroborate de trialkyloxonium ou du bromure de diphé-nyliodonium.