-1- 2029399 la présente invention a pour objet, à titre de médicaments nouveaux possédant une puissante activité vitaminique P, les compositions pharmaceutiques renfermant des produits d'hydrogénation du rutinoside-3 quercétine et notamment des sels de flavylium, en 5 particulier le rutinoside-3 cyanidine. La rutine ou rutoside-3-quercétine largement utilisée en thérapeutique pour ses propriétés vitaminiques P peut être transformée par hydrogénation en sel de flavylium, doué d'une activité vitaminique P plus importante encore, dépassant le double de 10 la valeur initiale. L'étude toxicologique et pharmacologique réalisée sur ce sel de flavylium, nommément le rutinoside-3 cyanidine, montre une absence totale de toxicité aiguë et chronique et line abBence d'effets tératogènes. Les doses léthales 50 (DL 50) déterminées 15 chez la souris selon le procédé de"KARBEE et BEHRENS" (voir "G. Karber et B. Behrens, Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1935i 177^ P« 379") fournissent les valeurs suivantes : ^ Voie orale ^ 20 g/kg. Voie intraveineuse 800 mg/kg 20 Voie intrapéritonéale 4 g/kg La toxicité chronique a été déterminée sur le rat et le cobaye durant 3 mois, sans qu'on puisse mettre en évidence de lésion histologique ou de perturbation humorale. L'étude pharmacodynamique a montré l'existence d.'une impor-25 tante activité vitaminique P, comparable à celle d'anthocyano-sides naturels tels que ceux extraits de Vaccinium myrtillus et deux fois plus importante que celle de la rutine ou rutoside-3-quercétine. C'est ainsi que le rutinoside-3-cyanidine augmente la résis-30 tance capillaire chez le cobaye, le rat, la souris et qu'il diminue la perméabilité capillaire chez le lapin. On effectue la recherche et la mesure de cette dernière activité sur le lapin albinos selon la technique d'AMBEO&c; et de EDS voir "A.M. AMBE0SE et P. de EDS" : J. Pharmacol. exp„ Ther., 35' 194-7» "b- P« 359 et Ped. Proc., 194-7» t. 6, p. 306, dite test au bleu trypan, utilisée avec diverses modifications. On'peut ainsi mettre en évidence une très forte diminution - de la perméabilité capillaire après administration du sel de flavylium. Cet effet est comparable à celui qu'on observe avec les antho-40 cyanosides naturels et il est 2 à 4- fois supérieur à celui qu'on 69 01626 -2- 2029399 10 15 20 25 observe avec la rutine ou rutinoside-3 quercétine. Cette activité est générale; elle se manifeste après administration orale ou parentérale. Ainsi, après administration à des lapins albinos par voie orale d'une dose de 40 mg/kg de rutinoside-3 cyanidine en suspension à 2 % dans une solution de gomme adragante à 1 pour cent, les pourcentages d'allongement du temps d'apparition des taches colorées varient de 108 à 135^-La même observation effectuée avec des anthocyanosides naturels fournit un. pourcentage moyen d'allongement de 100 pour cent. L'intérêt thérapeutique de ce sel de.flavylium réside dans son activité vitaminique P, qui en fait un protecteur vasculaire justiciable de nombreuses indications en clinique humaine. On peut l'utiliser notamment pour le traitement des capillaroses et des angiopathies. Il peut être administré de préférence par voie orale sous forme de comprimés, mais aussi par voie parentérale sous forme de solutés ou encore par voie locale sous forme de collyre, pommade, solution pour bains de bouche ou pâte dentifrice. Le rutinoside-3 cyanidine peut être représenté par la formule générale : OH .O-GLUCOSE-O-RHAMNOSE (I) On peut le préparer par hydrogénation du rutinoside-3 quercé-30 tine, de formule : O-GLUCOSE-O-RHAMNOSE (II) OH 35 40 Cette transformation s'effectue en deux étapes comme l'ont montré KEISHNAMURTY et SESHADKI (voir "H.G. KRISHNAMURTY, 69 01626 -3- 2029399 Y. KHISHNAMURTY et T.R. SESHADRI, Phytochemistry, 1963, t. 2, p. 48-60") la première étape consiste en une réduction catalytique qui conduit à l'obtention d'un dérivé flavénique, 5 la seconde étape réside dans la transformation en sel de flavylium du dérivé .obtenu au cours de l'étape précédente. Une telle opération n'est possible par ailleurs que si la réduction catalytique est précédée de la protection des oxhydry-les libres, qui sont débloquées au cours du deuxième stade. 10 Le produit obtenu présente les caractères physico-chimiques communs aux sels de flavylium, notamment les caractères de solubilité, le comportement spectral en solution aqueuse aux divers pH; l'identification chromatographique de l'aglycone et des sucres, le spectre infra-rouge et les résultats fournis par l'a-15 nalyse élémentaire montrent que l'on est en présence de rutino-side-3-cyanidine. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. 20 Exemple 1 - Préparation du rutinoside-5 cyanidine a) Obtention du iiitanoside-3 flav-3ène acétate CH,C00 0 On dissout le rutinoside-3 quercétine (0,05 mole) dans l'an-30 hydride acétique à chaud (600 ml). L'addition successive à cette solution d'acétate de sodium (0,18 mole), puis à deux reprises, de poudre de zinc (0,5 mole), est suivie d'un chauffage à reflux pendant deux heures. On filtre ensuite le mélange à chaud et on verse le filtrat sur de la glace pilée; on agite. Au bout de 35 quelques heures un produit solide coloré en rouge précipite. On isole le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. L'étude analytique du produit ainsi obtenu montre qu'il s'agit du rutinoside-3 flav-3ène acétate : 69 01626 2029399 % G % H Calculé 55,5 5,15 Trouvé 55>4- 5»11 La chromatographie en couche mince après hydrolyse montre la 5 présence de deux sucres, le glucose et le rhamnose. Le spectre visible montre un maximum d'absorption se situant à 500 m/U • Le spectre infra-rouge ne comporte plus de pics à 1650cm~ , ce qui implique la disparition du cycle Y-pyronique. b) Obtention du sel de flavylium : rutinoside-3 cyanidine 10 OH On ajoute au rutinoside-3 flav-3-ène acétate précédemment obtenu une solution hydro-alcoolique de potasse à 50 pour cent} l'acétate se dissout assez rapidement en donnant à la solution 20 une coloration vert sombre. Toute l'opération de désacétylation qui dure quelques heures est effectuée à température ambiante et en-présence d'un gaz inerte afin d'éviter l'ouverture du cycle oxygéné facile en milieu alcalin. On ajoute lentement de 1'acidechlorhydrique à une température 25 voisine'de 0°C, jusqu'à réaction acide. On traite le milieu par lavage à l'acétate d'éthyle qui élimine diverses impuretés, puis on évapore à sec sous vide la phase aqueuse. On ajoute au résidu du méthanol chlorhydrique à 0,5 pour cent et on élimine par filtration le chlorure de potassium. L'addition 30 à la solution méthanolique d'un large excès d'éther sec permet d'obtenir le sel de flavylium sous forme d'un produit cristallisé rouge sombre. Analyse : % G % H Calculé 4-7,34- 5,44 . 35 Trouvé 4-7,48 5,23 Ce chlorure de flavylium présente tua maximum d'absorption à 522 nyu ; insoluble dans l'éther, assez peu soluble dans l'eau froide, plus soluble dans l'eau chaude, il se dissout assez bien dans le n.butanol et >1'isopentanol. 40 Après hydrolyse par l'acide chlorhydrique et extraction à 69 01626 -5- 2029399 l'alcool iso-amylique, on obtient du chlorure de cyanidine. Par chromatographie en couche mince, on met en évidence dans l'hydro-lysat du glucose et du rhamnose. Le spectre infra-rouge montre dans la région de 1800 à 1100 cm~'' les principales bandes d'ab-5 sorption de l'hétérocycle oxygéné et des cycles benzéniques et à 1050 une bande d'absorption des hydroxyles alcooliques. Exemple 2 On utilise le rutinoside-3 cyanidine sous forme de comprimés présentant avantageusement la composition suivante, pour un com-10 primé : - Rutinoside-3 cyanidine 0,100 g - Kieselguhr 0,100 g - Saccharose 0,040 g - Talc 0,015 g 15 - Amidon 0,015 S - Stéarate de magnésium 0,005 S Les doses quotidiennes absorbables de rutinoside-3 cyanidine sont de l'ordre de 400 à 600 mg, soit 4 à 6 comprimés présentant la composition ci-dessus. 20 Exemple 5 On utilise le rutinoside-3 cyanidine sous la forme de soluté injectable présentant la composition suivante : - Rutinoside-3 cyanidine 1 à 2 g - Chlorure de sodium 0,7 g 25 *- Eau distillée q.s.p. 100 ml Les doses quotidiennes sont de 5 représentant 50 à 100 mg de principe actif. Ce.soluté peut, avec ou sans adjonction d'autres médicaments, être administré par voie buccale. 30 Exemple 4 Le rutinoside-3 cyanidine peut servir à la confection de formes pharmaceutiques à usage local pour le traitement ou la prévention de troubles vasculaires liés à une trop grande fragilité vasculaire; lesdites formes comprennent notamment les col-35 lyres, préparations nasales, auriculaires, pâtes gingivales, pommades et crèmes dermiques, renfermant 1 à-2 pour cent de rutinoside-3 cyanidine comme principe actif associé à un excipient approprié. On peut, par exemple, utiliser 3 à 4 fois par jour en instil-40 lations oculaires le collyre suivant : 69 01626 -6- 2029399 - Rutinoside-3 cyanidine 1 g - Acide "borique 0,40 g - Borate de sodium 0,20 g - Chlorure de sodium 0,70 g 5 - Eau q.s.p. 100 ml Exemple 5 Un patient âgé de 54 ans, présente un affaiblissement des facultés intellectuelles sur tin terrain psychique. Sa tension artérielle oscille autour de 20, le test à la ventouse pratiqué 10 avec une dépression de 30 cm de mercure pendant une période de 5 minutes est assez fortement positif; on compte 20 pétéchies. Le traitement consiste en l'absorption trois fois par jour pendant 20 jours de 2 comprimés tels que décrits dans l'exemple 2. 15 La tolérance médicamenteuse est excellente, on note une amélioration subjective dans le domaine de l'idéation, le test à la ventouse est négatif puisqu'on ne rencontre plus que 3 pétéchies . Exemple 6 20 Un malade âgé de 58 ans, est traité depuis 5 ans pour angio-pathie hypertensive, avec lésions vasculaires rétiniennes importantes et baisse progressive de l'acuité visuelle qui, corrigée, se situe : OD : 3/10 25 OG : 4/10 On traite ce malade par l'injection quotidienne de 5 ml de soluté tel que décrit dans l'exemple 3, associée à l'instillation triquotidienne de collyre selon l'exemple 4, pendant 2 mois. La tolérance médicamenteuse est excellente. On note au bout 30 de ce temps une stabilisation de la baisse d'acuité et à l'examen ophtalmoscopique, une diminution de l'oedème périvasculaire. Exemple 7 Une patiente âgée de 62 ans est traitée depuis 3 ans pour angiopathie rétinienne; son acuité visuelle est de 4/10 à chaque 35 oeil et la malade accuse l'existence de nombreuses métamorphop-sies. L'examen du fond d'oeil montre une capillarose diffuse avec dégénérescence maculaire. Le traitement consiste en l'absorption 20 jours par mois et durant 3 mois de 3 comprimés selon l'exemple 2, ainsi qu'en 40 l'instillation biquotidienne de collyre selon l'exemple 4. 69 01626 -7- 2029399 La tolérance médicamenteuse est très bonne. Efn fin de traitement, on note une grosse amélioration subjective, avec effacement des métamorphopsies. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples 5 décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. 69 01626 -8- 2029399 - BEVMDICATIOHB - 1 - Compositions pharmaceutiques à effet vitaminique P constituées au moins en partie par un produit d'hydrogénation du rutinoside-3 quercétine. 5 2 - Compositions pharmaceutiques suivant 1 remarquables en ce que le produit d'hydrogénation du rutinoside-3 quercétine est le rutinoside-3 cyanidine. 3 - Comprimés suivant 2, absorbables par voie orale, caractérisés en ce qu'ils renferment chacun environ 100 à 200 mg de 10 rutinoside-3 cyanidine dispersés dans lui véhicule pulvérulent. 4 - Des solutés suivant 2, administrables par voie parentérale à la dose médicinale d'environ 50 à 100 mg de produit actif, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par une solution aqueuse saline à 1 à 2 % de rutinoside-3 cyanidine. 15 5 - Des compositions pharmaceutiques suivant 2 administrables par voie locale, sous forme de collyres, pâtes, pommades, crèmes, solutions, caractérisées en ce qu'elles renferment 1 à 2 % environ de rutinoside-3 cyanidine dans un excipient approprié. 6 - Procédé de préparation du rutinoside-3 cyanidine qui con- 20 siste à réduire catalytiquement le rutinoside-3 quercétine pour former un dérivé flavénique, à faire réagir ledit dérivé flavénique^ avEc/^âeSl 'licioLe chlorhydrique puis à recueillir le rutino-side-3 cyanidine formé. 7 - Procédé suivant 6 caractérisé en ce qu'on protège les 25 groupes oxhydriles libres du rutinoside-3 quercétine avant d'effectuer sa réduction catalytique. 8 - Procédé suivant 7 caractérisé en ce qu'on fait réagir, à température de reflux pendant environ deux heures, 0,05 molé de rutinoside-3 quercétine en solution dans 600 ml d'anhydride 30 acétique avec 0,18 mole d'acétate de sodium et 0,5 mole de zinc pour former un dérivé flavénique : le rutinoside-3 flav-3èa© acétate, on isole ledit dérivé flavénique, on l'introduit dans une solution hydro-alcoolique de potasse à la température ambiante, en présence d'un gaz inerte puis on ajoute de l'acide 35 chlorhydrique à une température voisine de 0°G, jusqu'à réaction acide, afin de former le rutinoside-3 cyanidine. 9 - Procédé suivant 8 caractérisé en ce qu'on lave le milieu réactionnel contenant le rutinoside-3 cyanidine avec de l'acétate d'éthyle, on évapore"à sec sous vide la phase aqueuse, on ajoute 69 01626 -9- 2029399 au résidu du méthanol chlorhydrique, on filtre la suspension puis on ajoute au filtrat un excès d'éther afin de précipiter le rutinoside-3 cyanidine. 10 - Utilisation des compositions pharmaceutiques suivant 1 5 à 5) pour le traitement des capillaroses et des angiopathies.