i 2053068 Cette invention concerne une 1,1*-méthylène-bis pipérazine. Le composé de cette invention est la 1,1'-méthylène-bis-^4-{3-chlorophényl)pipérazine/ et a la formule : 10 C'est un solide blanc, insoluble dans l'eau, et qui fond à 119°-121°C. On peut préparer le composé en ajoutant goutte à goutte du formladéhyde en solution aqueuse (formaline) à une solution alcoolique de 3-chlorophénylpipérazine : 15 ;V/A~\ ^ fF\ ) /~N N -CH0-N N \ ( ) W " Cl ( Par refroidissement, le produit désiré précipite du nilieau de réaction. Sinon, on peut substituer l'iodure de méthylène à la formaline 25 dans la réaction précédente. Le composé de cette invention possède de façon inattendue six fois l'activité analgésique du composé connu la 1,1'-méthylene-bis/4-phénylpipérazine7. A la différence des analgésiques classiques qui ne sont actifs qu'aux doses ou qu'à des doses voisines 30 avec un indice thérapeutique élevé. Il possède également des 35 propriétés anti-inflammatoires et antipyrétiques élevées. Le spectre d'activité de ce nouveau composé diffère quelque peu de celui d'analgésiques connus avec lesquels on l'a comparé, comprenant l'aspirine, le dextropropoxyphène, la codéine et la morphine. 70 22694 2 2053008 Chez la souris, le composé est actif dans le test des contorsions par la phëny]quinone, dans les tests de la plaque chaude et de la pince sur la queue/de Haffner, mais est relativement inefficace dans le test du coup de queue. L'inactivité du composé dans 5 le test du coup de queue est également vraie chez les rats ce qui indique que le composé agit sur la douleur — au moins en partie— par un effet sur les centres nerveux supérieurs. On a démontré l'existence d* une analgésie chez la souris à des doses de 3 à 8 milligrammes par kilo de poids corporel, 10 lorsqu'on les administre par voie orale. Ces doses sont inférieures à celles qui provoquent une dépression du système nerveux central évidente. Les analgésiques tels que la codéine et le d-propoxyphène ne sont des analgésiques chez les souris qu'à des doses qui sont des doses égales ou voisines de celles qui 15 produisent une syrnptomatologie évidente. Chez le rat on a démontré l'activité analgésique avec le nouveau composé de la présente invention dans les tests des contorsions par la phénylquinone et de la douleur par pression Qpatte enflammée) â des doses de 4 railligrammes par kilogramme 20 de poids corporel,et supérieures. La dose minimale chez les rats qui a produit une dépression du système nerveux central observable était d'environ 8 milligrammes par kilogramme, lorsqu'on l'a administrée par voie orale. Le nouveau composé était efficace dans le test de la douleur par pression d'une patte 25 normale à des doses supérieures à 8 milligrammes par kilogramme. L'effet plus grand du composé contre la douleur d'une patte enflammée par rapport à une douleur de type non inflammatoire ressemble à l'action de l'aspirine et des autres salicylates. Cependant, le nouveau composé de l'invention est différent de 30 l'aspirine et supérieur à elle dans le profil analgésique de son activité étant donné qu'il est efficace dans les tests de la plaque chaude et de la pince de la queue chez la souris alors que l'aspirine est inactive. Le nouveau composé de l'invention a également manifesté 35 une activité anti-inflammatoire importante chez les rats à des doses de 2 à 8 milligrammes par kilogramme, et plus, dans les tests de l'oedème de la patte par la levure de bière et l'extrait de carragheen. En outre, le nouveau composé a produit des effets antipyrétiques importants chez les rats à des doses de 3 à 8 milli-40 grammes par kilogramme. Dans ces études, on a provoqué la pyrexie 70 22694 3 2053008 chez les rats par injection sous-cutanée de levure de bière. Le composé de l'invention n'a pas eu d'effet spasmogène sur les intestins et n'a pas réussi à provoquer de dépression respiratoire chez les chiens ni à produire les effets Straub 5 sur la queue chez les souris. Contrairement à l'aspirine et à d'autres agents anti-inflammatoires qui ne sont pas du type stéroîde, le nouveau composé de l'invention n'avait pas d'action irritante sur la muqueuse gastrique des rats aux doses maximales tolérées. Il n'avait pas d'effet important sur la tension sanguine 10 de chiens conscients à une dose symptomatique de 50 milligrammes par kilogramme ,adïainistrée par voie orale. Chez des chiens anes-thésiés à tension normale, on a observé un effet hypotenseur aux doses élevées de 25 milligrammes par kilograiume lorsqu'elles sont administrées par voie intraduodénale. Le composé n'a pas 15 eu d1effet notable sur le débit cardiaque, la résistance périphérique, la respiration, ou la r/sotilité intestinale à des doses aLlant jusqu'à 100 i^illigrarômes par kilogramme, administrées par voie intraduodénale. Le composé est efficace par voie orale, par voie topique, 20 et par voie parentérale et peut être utilisé à des doses allant de 0,01 milligramme par kilogramme de poids corporel à 10 milligrammes par kilogramme. Il peut être administré sous les formes posologiques usuelles telles que comprimés, capsules, solutions et suspensions injectables, suppositoires, sirops, ou bien 25 appliqué sous forme d'onguents, etc., contenant la quantité voulue du médicament. On peut préparer le nouveau composé de la présente invention comme il est décrit dans l'exemple suivant, ainsi que ses variantes . 30 EXEMPLE 1,1'-Kéthvlènebis/â-(3-chlorophényl)pipérazineZ On a agité une solution de 982,5 grammes de N-(3-chlorophényl) pipérazine dans 4 litres d'éthanol et on l'a traitée goutte à goutte avec 250 millilitres de formaline pendant une durée de 35 30 minutes. On a agité le uélange de réaction pendant deux heures, on l'a refroidi, et filtré. On a recristallisé le produit dans l'éthanol pour obtenir 730 g ranimes de solide blanc, de point de fusion 119° à 121°C. 70 22694 4 2053008 REVENDICATIONS 1. 1,1' -Mé thy 1 èneb i s /4 - (3-chlorophényl) pipérazine?. 2. Une iùéthode de préparation de la 1,1" -mêthylènebis^- (3-chlorophényl) pipérazine/", caractérisée par le fait que l'on fait réagir la 3-chlorophénylpipérazine avec le formaidéhyde ou l'iodure de méthylène. 3. Une composition analgésique comprenant un composé selon la revendication 1, et un excipient pharmaceutiqueraent acceptable.