L'invention concerne de nouveaux dérivés de 1,6-diméthyl--1Oa-ergoline, utiles en thérapeutique, ainsi qu'un procédé pour leur préparation» Plus particulièrement, 1*invention concerne les nouveaux dérivés 12-hydroxy de la 1,6-diméthyl-1Oa-ergoline, répondant à la 5 formule structurale : CHg-HH-R 10 HO (I) 15 dans laquelle R représente soit le radical d'un acide organique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique contenant 1-10 atomes de carbone et éventuellement substitué par des h&log^nes, des groupes hydroxyle, nitro, aminé, alcoylamine, al-coyle, aryle, alcoxyle, aryloxyle, thioéther ou des groupes sulfo-20 niques, soit le radical d'un acide Acoylcarbonique, arylcarbonique m dialcoyloarbamique ; elle concerne aussi un procédé de préparation de ces dérivés. On connaît dans la littérature les dérivés 8p-]f-aeylamine de la 1,6-di*éthyl-1 Oa-ergoline et de la 1,6-diméthyl-2,3-dihydro-25 -10a-ergoline (brevet britannique ï* 959 261 et brevet belge V* 702 014 de la demanderesse), qui ont une activité antientérami-niqtte, ocytocique, adrénolytique, hypotensive et sédative. On a trouvé maintenant que les composés de l*invention sont plus actifs et qu'ils ont un effet plus immédiat que les composés connus* Les 30 produits de l'invention, répondant à la formule (I), se préparent à partir des dérivés correspondants de 1,6—diméthyl-2,3-dihydro— -10a-ergoline qui répondent à la formule : CHg-HH-R (IX) 69 06044 2 2003392 dans laquelle fi répond à la définition donnée plus haut. On oxyde -Jtss produits de formule (II)» décrits dans le brevet belge N° 702 014 déjà cité, au moyen du nitrosodisulfonate de potassium préparé suivant le procédé décrit par Singh E.P., 5 Canad. J« Chem», 44« 1966, page 1994o On conduit de préférence la réaction dans une solution acide tamponnée à un pH compris entre 2 et 5, initialement à la température ambiante, puis à froid* On isole les produits ainsi obtenus et on les purifie par les techniques connues d'extraction au moyen de solvants appropriés 10 et par chromatographie. Ses exemples types des composés de l'invention sont les dérivés N-acyle des acides acétique, triméthylacé-tique, propionique, butyrique, valérique, hexanoïque, heptanoïque, octanoïque, décanoïque, cyclo-pentanecarboxylique, cycloperitylpro-pionique, succinique, benzoïque, 2-nitrobenzoïque, 3-chloroben-15 zoïque, salicylique, méthylbenzoïque, 2-méthoxybenz oïque, méthyl-thiosalicylique, 2,6-dimé thoxybenzoïque, 3,4,5-tri*é thoxybenzoïque, phénylpropionique, phénoxyacétique, a-phénoxypropionique, diéthyl-carbamique, chloracétique, H, ï-diéthylaminoacétique, triméthylacé-tique, œ-phénoxybutyrique, butylcarbonique, isobutylcsrbonique» 20 éthyloarbonique, propylcarbonique, isopropylearbonique, benzyl-carbonique, ]&-éthylanthranilique, N,H-diméthylanthranilique, Ç-toluène-sulfonique, méthanesulfonique, pyrrole-2-carbojylique, H—pyrrolidino-acétique, nicotinique, isonicotinique, pyrldine-3,5--dicarboxylique, pyridine—3-sulfonique, lutidinique, pyridine-3-25 -acétique, picolinique, pyridine-3-isobutyrique, pipéridine—2-carboxylique, 3-éthylpipéridine-4-acétiqtte, indole-3-acétique, imidazole-4-acétique, pyrazinique, pipérazine—1—acétique, 2-4imé— thylaminoéthyl-pipérazine-1-carboxylique, pyriaidine-4-carboxylique, 5-bromopyrimidine-2-carboxylique, 5-amino-2—aéthylpyriaidine—4— 30 carboxylique, 3-méthylfurane-2-carboxylique, furane-2-carboxylique, pyrane-2,6-dicart oxylique, thiophène-3-carboxylique, thiophène-2,4-—disuifonlque, isoxazole—3—carboxylique, 5-amino-3—méthyl-isoxazole--4-carboxylique, H-morpholino-acétique, thioaorpholine-3,5-dicarb-oxylique, thiazole-2-carboxylique, 4-méthylthiazole-2-carboxylique, 35 2-aminothiazole-4-oarboxylique, 2-hydroxythiazole-4-carboxylique et thiazole-2-acétique« à 9 06944 3 2003392 Les composés de l'invention sont particulièrement utiles comme anticéphalalgiques, antiallergiques et antiinflammatoires. On les administre par voie buccale ou parentérale et ils servent particulièrement aux indications cliniques suivantes : migraine, 5 névralgie trigéminale, allergie en général et états inflammatoires. Les compositions thérapeutiques communément utilisées contiennent l'un des composés de l'invention et une certaine quantité de véhicule solide ou liquide* On peut préparer les compositions thérapeutiques sous forme 10 de poudres, pilules, tablettes, élixirs ou toutes autres formes pharmaceutiquement appropriées à l'administration buccale.. On peut utiliser des diluants liquides, convenablement stérilisés, pour l'administration parentérale» On peut utiliser des excipients, parmi lesquels les plus appropriés sont l'amidon, le lactose, le 15 stéarate de magnésium, le talc ou d'autres excipients habituellement employés à cet effet. H a été démontré que l'activité biologique des produits de l'invention était antagoniste de l'action de la sérotonine ; l'effet antagoniste apparaît en très peu de temps après 1*administra-20 tion du produit et il est rapide. On a vérifié l'activité antisérotonine aussi bien "in vitro" que "in vivo"; on l'a déterminée "in vitro" par la méthode décrite par Stone et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 131. page 73* 1961), qui est basée sur l'inhibition de l'action de contraction exercée par 25 la sérotonine sur l'utérus de la rate. On a trouvé que la valeur ECçjq de la 1 ,6-diméthyl-8P-N-carbobenzoxyaminométhyl-1 fa-hydroxy--10a-ergoline, c'est-à-dire la concentration capable d'inhiber à 50 les effets spasmogènes causés par la sérotonine, est de 0,000000005 pg/ml« 30 "In vivo", on a vérifié l'activité antisérotonine par la méthode de V. Doepfener et A. Oerletti (Int. Arch. Allergy 12. pp» 89-97, 1958) qui est basée sur l'inhibition à 50 # de l'oedème causé par la sérotonine sur la patte du rat. Le Tableau ci-après indique les résultats obtenus exprimés par la valeur ED^q, soit 35 la dose (en pg/kg) capable d'inhiber à 50 % les effets de la sérotonine sur les an-îmariT traités par d.es doses graduelles du produit examiné et avec différents laps de temps entre l'administration de l'antagoniste et celle de la sérotonine* 69 06044 4 2003392 TÂBLSAU Temps entre l'administration de l'antagoniste et celle de la flérotonine (minutes) EDjjO (pg/ig) de la 1,6-di- 5 mé thyl-8 p—N-carb obenzoxy-aminométhyl-12a-hydroxy-1Oa-ergoline f par voie intraveineuse 10 15 30 60 35 50 80 les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans la limiter• Ejn3!ÎIiE_Jji— 15 1f6-diméthyl-80-If-carbobenzoxyaminométhyl-12-hydroxy-1Oa-ergoline• On dissout 1,5 g de 1 ,6-diméthyl-8P-lf-carboben.zoxyaminoBé-thyl-2,3-dihydro-1Oa-ergoline dans 60 ml d'une solution aqueuse 0,1 M de phosphate monopotassique et on ajuste le pH de la solution obtenue à 3,8 à l'aide d'acide citrique* 20 On prépare une solution de 2,1 g de nitrosodisulfonate de potassium dans 60 ml de phosphate monopotassique 0,1 M et en ajuste le pH entre 3,5 et 4 au moyen dvaoidô citrique* On ajoute rapidement cette solution à la précédente en agitant vigoureusement et on continue d'agiter pendant 2 minutes, toujours à la température 25 ambiante* par le bicarbonate de sodium. On extrait 3a solution à plusieurs reprises par l'acétate d'éthyle. Dés extraits réunis et évaporés 30 sous vide, on tire 720 mg d'un résidu jaune verdâtre que l'on chromatographie sur une colonne d'acide silicique en éluant au moyen de chloroforme contenant des quantités croissantes de métha-nol. On élue le produit désiré au moyen de chlorofome contenant 3 £ de méthanol. 2n recristallisant par l'acétone, on obtient 35 130 mg du produit pur qui fond à 210-212ÔC. Le spectre d'ultraviolet présente des maximums d'absorption à 281 et 310 mji et une inflexion à 276 mp dans l'éthanol» Dans l'éthanol alcalin, il présente un maximum d'absorption à 325 mp* On ajoute ensuite 200 ml d'acétate d'éthyle et, en refroidissant immédiatement à environ 0°C, on neutralise la solution 69 06044 5 2003392 EXEMPLE 2.— 1,6-diméthyl-8p-bens«aidométhyl-12-hydroxy-1Oa-ergol1ne• On dissout 1,4- g de 1,6-diméthyl-8p—benzamidométhyl-2,3--dihydro-1 Oa-ergoline dans 60 ml d'une solution aqueuse 0,1M de 5 phosphate monopotassique et on porte le pH à 3»5 * 3,8 au moyen d'acide citrique. En agitant vigoureusement, on ajoute 60 ml d'une solution 0,1 M de phosphate monopotassique contenant 3 g de nitrosodisulfonate de potassium* On laisse reposer la solution pendant 2 minutes à la tem-10 pérature ambiante, on refroidit à la glace, puis on ajuste le pH à 7,5—8 et on extrait le mélange à de nombreuses reprises par l'acétate d'éthyle* On évapore le solvant, on chromatographie le résidu sur une colonne d'acide silicique et on élue au moyen de chloroforme 15 contenant des quantités croissantes de méthanol* Avec de méthanol, on obtient 90 mg du produit que l'on reprend par l'acétone bouillante. On obtient 55 mg de produit qui fond à 280-285*0 (avec décomposition). ETBMEEB 3-- 20 1,6-diméthyl-8P-acétamidométhyl-12-hydroxy-1Oa-ergoline• On dissout 1 ,2 g de 1 ,6—diméthyl-8{3—acétamidométhyl-2,3-dihydro-1 Oa-ergoline dans 55 ml d'une solution aqueuse 0,1M de phosphate monopotassique et on ajuste le pH à 3*7 à l'aide d'acide citrique» Eh agitant vigoureusement, on ajoute 55 ml d'une solu-25 tion 0,111 de phosphate monopotassique contenant 2,8 g de nitrosodisulfonate de potassium. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2 minutes, on refroidit à la glace, on ajuste le pH à environ 7,5 — 8 et on extrait à de nombreuses reprises par l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant, on chro-30 matographie le résidu sur une colonne d'acide silicique et on élue au moyen de chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol. Avec "3f> de méthanol, on obtient 80 mg de produit que l'on . cristallise par l'acétone. le spectre ultra-violet présente des maximums d'absorption 35 à (274), 283, 312 mp (dans l'éthanol) et à (275), 286, 323 mp (dans l'éthanol alcalin). 69 06044 6 2003392 SIMPLE 4,~ 1,6-diméthyl-8p-cyclopentylpropionamidométhyl-12-hydroxy-1Oa-ergoline • On dissout 2,5 g de 1,6-diméthyl- -8p-cyclopentylpropionami-5 dométhyl-2,3-dihydro-1Oa-ergoline dans 120 ml de solution 0,1 M de phosphate monopotassique ; on ajuste le pH à 3,8 au moyen d'acide citrique et, en agitant vigoureusement, on ajoute 110 ml d'une solution 0,1 M de phosphate monopotassique contenant 5,3 g de nitrosodisulfonate de potassium» 10 On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2 minutes, on refroidit à la glace, on ajuste le pH à 7,8 et on extrait par l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant, on chromatographie le résidu sur une colonne d'acide silicique et on élue avec un mélange de chloroforme et de méthanol. 15 Avec 3# de méthanol, en cristallisant par l'acétone, on obtient 200 mg de produit, le spectre ultra-violet présente des maximums d'absorption à (274), 283 , 313 mp (dans l'éthanol:;) et à (276), 286 , 323 mp. (dans l'éthanol alcalin). EXEMPLE 5.- 20 1,6-diméthyl-8p-nicotinamidométhyl-12-hydroxy-1 Oa-ergoline» On dissout 1,5 g de 1,6 -diméthyl-8p-nicotinamidométhyl-—2,3-dihydro-1 Oa-ergoline dans 50 ml de solution 0,1 M de phosphate monopotassique ; on ajuste le pH à environ 3,5 - 3»8 et en agitant vigoureusement, on ajoute 50 ml d'une solution 0,1M de phosphate 25 monopotassique contenant 3 g de nitrosodisulfonate de potassium» On laisse reposer le mélange 2 minutes à la température ambiante, on refroidit à la glace, on ajuste le pH à 8 et on extrait à fond par l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant, on chromatographie le résidu sur une colonne d'acide silicique et on élue par un 30 mélange de chloroforme et de méthanol. Avec 3-4 % de méthanol, on obtient 110 mg de produit ; le spectre ultra-violet présente des maximums d*absorption à (276), 283 , 314 vp. (dans l'éthanol) et à (277), 285 , 324 ffl|i (dans l'éthanol alcalin). 69 06044 7 2003392 25 SSmtDIGkTIOSS 1± Un procédé de préparation de dérivés de 1,6-diméthyl-1Oa-ergoline répondant à la formule structurale : ÇHg-HH-R (i) 10 T CH3 dans laquelle R représente soit le radical d'un acide organique aliphatique , cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique contenant 1-10 atomes de carbone et éventuellement substitué par des halogènes, des groupes hydroxyle, nitro, aminé, alcoylamine, al-15 coyle, aryle, alcoxyle, aryloxyle, thioéther ou des groupes sulfo-niques, soit le radical d'un acide alcoylcarbonique, arylcarbonique ou dialcoylcarbamique, procédé dans lequel on part d'un composé répondant à la formule : GHg-HH-R 20 yj—\ (II) dans laquelle R répond à la d^f&dtion ci-dessus, on l'oxyde par le nitrosodisulfonate de potassium, dans une solution aoide tamponnée à un pH de 2-5, on isole le produit obtenu et on le purifie pas extraction et par chromatographie. 30 2* - Les composés de formule I de la revendication 1. 3. - la 1,6-diméthyl-8p-H-carbobenzoxyaminométhyl-12-hydroxy--10» ergoline. ~ 4* - la 1,6-diméthyl-8p-benzamidométhyl-12-hydroxy-1 Oa-ergoline* 35 5. - la 1,6-diméthyl-8p-acétamidométhyl-12-hydroxy-1 Oa-er goline* 6. - la 1,6-diméthyl-8p-cyclopentylpropionamidométhyl-12-hydroxy-10a-ergoline. 7. - la 1,6-diméthyl-8p-nicotinamidométhyl-12-hydroxy-10a--ergoline•