0^ 1 2051529 La présente invention concerne des 4~chloro-3-oxo- 14-|3-hydroxy- et 4—chloro-3, 14-p-dihydroxyj-carda-4,20(22)-di-énolides qui peuvent porter de plus des substituants tels que des groupes hydroxyliques, des groupes acyloxy inférieurs, des 5 groupes alkyles, acyles, acétals ou cétals en positions 1, 2, 6, 7, 11, 12, 16, 17 et/ou 19. préparation desdits composés, selon lequel on fait réagir, en présence d'une base organique d'abord des 3-oxo-carda-4,14-, 10 20(22.)-triénolides substitués de manière correspondante avec du chlore ou des composés libérant du chlore pour obtenir des 3-0X0-4-, 14-, 15-trichloro-carda-4,20(22)-diénolides, on transforme ces derniers par hydrogénolyse en 3-oxo-4-chloro-carda-4-,14-,20(22)-triénolides, on traite ces composés avec 15 des amides d'acides N-bromés, on traite les 3-oxo-4-chloro-14-p—hydroxy-15a—bromo-carda-4-,20(22)-diénolides obtenus avec du nickel Raney et, si on le désire, on réduit les 3-oxo-4— chloro-14-(3-hydroxy-carda-4-,20(22)-diénolides ainsi obtenus « Le proçédé' conforme à l'invention se déroule, 20 lorsqu'on utilise le 3-oxo-carda-4,14-,20(22)—triénolide comme substance de dçpart, selon le schéma suivant s De plus l'invention a pour objet un procédé de 25 ii 1 01 (h) Cl 30 TT O 35 =2 N-bromo-acylamide Cl (III) (IV) 70 17604 Nickel de Baney HâC Hydrure métallique 2051529 (VI) 10 Si les substances de départ contiennent des groupes cétones ou aldéhydes en positions 1, 2, 6, 7, 11, 12, 16, 17et/6u 19» ces groupes peuvent Dtre réduits on groupes hydroxyliques pendant la réduction avec des complexes d'hydrures métalliques s'ils ne sont pas protégés par des groupes protecteurs appro— 15 priés comme, par exemple des groupes cétals ou acétals. Les composés stéroïdiques utilisés comme substances de départ peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet belge No. 695 311 • Le procédé conforme à l'invention se déroule de la 20 manière suivante î dans la première étape réactionnelle, le chlore se fixe, en présence d'une base organique, sur la double liaison ûK5> des 3-oxo-^ -cardénolides, et, en général, le chlore se fixe aussi sur la double liaison A1 ^ -&■ partir du composé 4,5-dichloré, obtenu comme produit intermédiaire, 25 la double liais on A^"^ se reforme spontanément, il y a séparation de chlorure d'hydrogène avec substitution de chlore en position 4. Cela se passe sous l'influence du groupe oxo en 3» qui est voisin et en conjugaison avec la position 4(5)» Les atomes de chlore en positions 14 et 15 ne sont éliminée ni 30 partiellement ni complètement. Il est suprenant que, dans cette réaction, le chlore ne se fixe pas sur la double liais on A20 du noyau buténolide ou ne se substitue pas en position 22, car on aurait dû s'attendre à ce que la double liaisonA2®^22^ soit polarisée 35 par la fonction 23-oxo voisine de la même manière que la double liaison A^^.) par la fonction 3-oxo» Pour effectuer le procédé conforme ;à 1.'invention, on utilise comme base organique de préférence la pyridine, la picoline, la N,N-diméthyl-aniline, la quinoline, la collidine 40 ou la lutidine ; le cas échéant, on peut ajouter un .solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 70 17604 3 2051529 benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le di-méthylformamide. La chloration peut être effectuée avec du chlore élémentaire ou avec un agent qui donne du chlore dans les conditions réactionnelles, par exemple le 5 chlorure de sulfuryle, qui peut être dissous dans un des solvants inertes organiques mentionnés. Les conditions réactionnelles peuvent varier dans de larges limites ; on travaille habituellement à une température allant de 0 à 60®C, de préférence à la température ambiante, avec t à 15j de 10 préférence 2 à 8, équivalents de chlorure de sulfuryle. Le traitement complémentaire permet d'obtenir les 3-oxo-4,14,15-trichloro-carda-4,20(22)-diénolides correspondants. Pour préparer les 3-oxo~4-chloro-14(3-hydroxy-carda-4,20(22)-diénolides, on traite les 3-oxo-4,14,15-trichloro-15 carda-4,20(22)-diénolides du type du composé II d'abord avec de l'hydrogène actif, les deux atomes de chlore en positions 14 et 15 sont alors éliminés par réduction avec régénération de la double liaison A^.A cette fin on utilise, par exemple, du zinc dans de l'acide acétiq§e^ouaon travaille avec du 20 nickel de Raney chargé d'hydrogène, dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétra-hydrofuranne ou le dioxanne, à une température allant de 0 à 50°C environ de préférence à la température ambiante.» Les 3-oxo-4-chloro-carda-4,t4,20(22)-triénolides 25 du type du composé HI sont ensuite transformés en 3-oxo-4—chloro—14p-hydroxy—15a-bromo-carda-4,20(22)-diénolides (du type du composé de formule IV) par réaction avec un amide N-bromé dans une solution faiblement acide, par exemple en présence d'acide acétique, dans un solvant inerte 30 tels que l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le diglyme. Comme amides N-bromés, on utilise des N-bromo-acylamides tels que le N-bromo-acétamide ou le N-br enio-succiniiiri.de ou des N-bromo— suifonamides, de préférence ceux qui dérivent d'acides 35 sulfoniques aromatiques, par exemple le N,N-dibromo-benzène-sulfonamide. Il n'est pas nécessaire de purifier les bromhydrines ainsi obtenues ; on les traite directement avec le catalyseur au nickel de Raney, dans un alcool, tel que le méthanol ou 40 l'éthanol, à une température allant de 0 à 30°C. Avant 70 17604 4 2051529 d'utiliser le catalyseur il est avantageux de le débarasser de l'excès alcali adhérant qui provient de sa préparation, par plusieurs digestions rapides avec de l'eau et par rinçage subséquent avec de l'alcool pour éliminer aussi la majeure 5 partie de l'eau. Il y a aussi avantage à saturer le nickel de Raney avec de l'hydrogène avant son utilisation, pour augmenter son activité. Chose surprenante, selon ce procédé, seul l'atome de brome en position 15 est éliminé par réduction, mais non 10 l'atome de chlore en position 4. Les 3-OXO-4-chloro-14-p-hydroxy-carda-4 ,20(22)diénolides (du type du composé de formule V) ainsi obtenus sont ensuite soumis à une réduction avec des complexes d'hydrures métalliques. On travaille de préférence soit avec l'hydruro-(tri-tertio-15 butoxy)-aluminate de lithium, dans un solvant approprié, par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne, de préférence à une température voisine de 0°C, soit avec le borhydrure de lithium ou de sodium, dans un solvant tel que l'alcool ou le dioxanne, auquel on peut aussi ajouter de l'eau, de 20 préférence à la température ambiante. Les 4-chloro-3,14 |3dihydr oxy-carda-4,20(22)-diénolides ainsi obtenus sont de nouvelles génines cardiotropes et possèdent en particulier une action inotrope et cardxovaBcu-laire fortement positive. En raison de la présence de chlore 25 en position 4, les produits de l'invention sont beaucoup plus stables à l'égard des acides que les A^^-cardénolides correspondants, qui ne portent pas de chlore en position 4, Par conséquent, les produits de l'invention conviennent particulièrement bien pour le traitement par voie orale 30 d'infections cardiovasculaires» L1exemple suivant illustre l'invention s EXEMPLE : Dans les spectres infrarouges, seules les bandes caractéristiques sont indiquées. 35 4-Chloro-3,14p-dihydroxy~carda-4,20(22)-diénolide (4~chloro-canarigénine) a) 3-oxo-4,14,15—trichloro-carda-4,20(22)-diénolide (II) On ajoute goutte à goutte, en agitant, à 0°C, une solution de 3 ml de chlorure de sulfuryle dans 12 ml de 40 benzène absolu à une solution de 3 g de 3-oxo-carda-4,14,20(22)— 70 17604 2051529 triénolide dans 75 ml de chlorure de méthylène absolu et 75 ml de pyridine absolue. Après avoir agité le tout pendant 1 heure à 20°G, on introduit le mélange réactionnel, dans une solution aqueuse d'hydrogéîiocarbonat e de sodium, on extrait 5 avec du chloroforme on lave les extraits avec de l'eau, on les sèche et on chasse le solvant par distillatioûe On obtient 2,5 g de résidu. Spectre ultraviolet s ma,r = 250 mfA (£^= 16 100), 10 ma3M ^ ma4 " 212 "t1 (£-" 14 500), Ce résidu, après digestion avec une petite quantité d'acétone à 0°G, donne 1 ,7 g de 3—0X0-4-, 14,15-trichloro-carda-4,20(22)— diénolide brut qui, après plusieurs recristallisations dans des mélanges d'acétone et d'éther, fond à 223°0 environ avec 15 décomposition. Bandes dans l'infrarouge ï 1775» 1730-1750 (large), 1680, 1630, 1580 , 805 , 690 , 660 , 640, 570 cm™"1. b) 3-0xo-4-chloro-carda-4,14,20(22)-triénolide (III) On ajoute, en agitant une solution de 2,1 g de 3-oxo-20 4,14,15-triehloro—carda-4,20(22)-diênolide dans 60 ml de chlorure de méthylène pur à une suspension de 50 g environ de nickel de Raney qui a été prétraité de la manière ci-dessous avec de l'hydrogène dans 35 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité pendant 3 heures et demie à 20°0, oa élimine le 25 catalyseur- par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne, après filtration, 1,65 g de 3—oxo-4-chloro~carda-4,14î20(22)-triénolide Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, le point de fusion est de 258-259°C» 30 Bandes dans le spectre infrarouge : 1780, 1740, 1675, 1575 , 805 , 690 , 605 , 570 cm"1. Spectre ultraviolet = 253 mp. (£.= 12 600), ^ max.g = 216 mp. C£- 15 200). 35 Préparation du catalyseur au nickel de Raney On met en suspension trois fois pendant quelques secondes, 75 g de nickel de Raney humide d'eau, avec chaque fois 750 ml d'eau et on décante l'eau surnageante. On répète 40 ce procédé trois fois avec s&aque fois tOO ml de méthanol» BAD ORIGINAL 70 17604 6 2051529 On obtient de cette manière 95 g d'une pâte de nickel de Raney humide de méthanol ayant un volume de 55- ial environ, ce qui correspond à une quantité d'environ 40 g de nickel de Raney .sec On rince cette suspension avec 300 ml de méthanol jï dans un récipient muni d'un agitateur et qui se trouve sous atuosphère d'azote. On introduit de l'hydrogène en agitant ■bien, pendant 1 heure et demie. On arrête l'agitation, on rince, le récipient &tsc de l'azote, on siphonne le méthanol surnageant et on agite ensuite pendant quelques secondes 10 après addition de 75 ml de chlorure de méthylène pw» Après avoir siphonné le chlorure de méthylène surnageant, le cataire-est prêt et doit être utilisé rapidement, c) 3">0xo~4—chloro-14 (3-hydr oxy-carda-4,20(22)— diénolide (V) 15 On ajoute, à 0°C, 1,08 ml d'acide acétique glacial à une.solution de 1,5 g de 3-oxo-4-chloro-carda-4,14,20(22)— triénolide (III) dans 10 ml de chlorure de méthylène-, 48 SU de dioxanne et 9 ml d'eau ; puis on ajoute 1,36 g de dibromo-benzène—sulfonamide au mélange bien agité. Après 20 avoir agité pendant 1 heure tout en refroidissant avec de la glace, on introduit le mélange dans de l'eau contenant du bisulfite de sodium en excès. On extrait avec 120 ml environ de chlorure de méthylène, on lave 15extrait avec de l'eau et on le sèch-s avec du sulfate de sodium. Cette solution (environ 25 120 ml)s qui contient la 15,14-bromhydrine, est ajoutée à une suspension de nickel de Saney préparée de la manière décrite ci-=dfîssus et qui contient 45 g de nickel de Raney, et on agite le mélange pendant 3 heures et demie à environ 20°Ci, Puis on sépare le catalyseur par fiitrations, on concentre le 30 filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans un mélanga d'acétone et d'éther. On chromâtographie le produit cristallise (980 mg) sur une colonne de gel de silice (hauteur 25 cm, diamètre 3 cm) et on élue succèseivemexit areo 300 xal de bsnzèjtft 700 ml de chloroforme et 500 al d8iî& mélange de chloroforme et 35 de méthanol (99î1). A partir de la cLersièi'ô fà-action, os. obt:lsa. après élimination par distillation de 1'éluant , 690 mg de 3-oxo-4-chloro~14|3-hydr oxy-carda-4,20(22 )-diénolide, qui s après recristallisation, à un point de fusion de 220- 221°C. Bandes dans le spectre infrarouge ; 3515, 1770, 1740 40 1670, 1615 (large), 1570, 800, 560 cm"1. bad original 70 17604 7 2051529 d) 4-Chloro-30» 14|3-dihydroxy-carda-4-,20(22)-diénolide (VI) (4—chl oro-eanarigénine) On ajoute à 10°C goutte à goutte, en 20 mintes, en 5 agitant, 1,51 g dlhydruro-(tri-tertio-butexy)-aluminate de lithium dans 11 ml de tétrahydrofuranne absolu, à une solution de 24-0 mg de 3-oxo-4-chloro-14-(3-hydroxy-carda-4,20(22)— diénolide dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité pendant 2 heures à-10°0, on verse le mélange réactionnel 10 dans de l'eau, on sépare le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche# On obtient 270 mg d'un résidu mousseux, que l'on chromatographie sur du gel de silice et que l'on élue succesâvement avec du benzène (300 ml), un mélange de benzène et de chlorure de méthylène l/l (100ml), 15 du chlorure de méthylène (100 ml) et un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle 8/2 (250 ml). Lorsqu'on évapore le mélange de solvants mentionné en dernier lieu, on obtient 207 mg de 4—chloro-3 (3,14-(3-dihydroxy-carda-4-,20(22)-diénolide dont le point de fusion est de 163—165°C après 20 recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Bandes dans le spectre infrarouge : 3485 (épaulement) 3390, 1780, 174-5 (épaulement), 1730, 1615 cm"1. Spectre ultraviolet ! X max. = 215 - 217 mp. ( L.- 19 10(^ 70 17604 8 2051529 REVENDICATIONS 1.- 4-ch.loro-3-oxo-14{3-hydroxy- et 4-chloro-3,14(3-dit^droxy-carda-4,20(22)-diénolides pouvant porter d'autres groupes hydroxyligues, acyloxy inférieurs, alkyles, acyles 5 acétals ou cétals en positions 1, 2, 6, 7, 11, 12, 16, 17 et/ ou 19* 2.- Le 4-chloro-3|3,14|3-dihydroxy-carda-4,20(22)- diénolide. 3.- Le 4-chloro-3-oxo-14p-hydroxy-carda-4,20(22)- 10 diénolide. 4.- Procédé de préparation de 4-chloro-3-oxo-14|3-hy-droxy- et 4-ch.l or o-3,14f3-dihydroxy-carda~4,20(22)-diénolide s, pouvant contenir d'autres groupes hydroxyliques, acyloxy inférieurs, alkyles, acyles, acétals ou cétals en positions 15 1»2, 6, 7, 11, 12, 16, 17 et/ou 19, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord, en présence d'une "base organique des 3—oxo—carda-4, 14,20(22)-triénolides substitués de manière correspondante avec du chlore ou des composés donnant du chlore pour obtenir des 3-oxo-4,14,15-trichloro-carda-4,20(22)-20 diénolides, on transforme ces derniers par hydrogénolyse en 3-oxo-4-ch.loro-carda-/l-,14,20(22)-triénolides, on traite ces composés avec des amides N-"brornés on traite les 3-oxo-4-chloro-14p-hydroxy~15ct-bromo-earda-4,20(22) -diénolides ainsi obtenus avec du nickel de Haney et, si on le désire, on réduit 25 les 3-oxo-4-chloro-143-h.ydroxy-carda-4,20(22) —diénolides ainsi obtenus.