i. 2073283 La présente invention est relative à un médicament, utilisable notamment pour la prévention et le traitement des lésions dues aux radiations ionisantes, à un procédé de préparation de son principe actif et à de nouveaux produits de condensation d'esters d'aci-5 de glyoxylique avec des aminothiols. On sait que la cystéamine est un excellent radio-protecteur, mais elle a l'inconvénient d'avoir une toxicité relativement élevée qui nuit à son utilisation. La présente invention a pour but de fournir un médicament uti-10 lisable pour la prévention et le traitement des lésions dues aux radiations ionisantes dont l'efficacité soit du même ordre, sinon plus élevée, que celle de la cystéamine tout en étant notablement moins toxique que celle-ci. Le médicament de l'invention est caractérisé en ce qu'il com-15 prend, à titre de principe actif, un composé répondant à l'une des deux formules suivantes: CH,f ^H-COOR CH0 CH-C00R (A) f 2 CH2-NH2 U" R'-CH NH 20 dans lesquelles R est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone et R' est 1thydrogène,-C00H ou -C00R", dans lequel R" est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. Le principe actif peut être utilisé tel quel ou sous la forme 25 d'un sel d'addition avec un acide thérapeutiquement administrable, " tel que le chlorhydrate. Tous les composés formant le principe actif du médicament de l'invention sont nouveaux, à l'exception de ceux dans lesquels on a simultanément R = CH^ ou et R' = H, et à ce titre ils cons- 30 tituent un des objets de l'invention. Les composés déjà connus n'ont jamais été décrits comme possédant une activité thérapeutique quelconque. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (A) ou (B) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on 35 fait réagir un composé de formule HS - CH„ - CH - NH» d. t d 1' (C) sur un glyoxylate d'alcoyle de formule 69 44143 2. 2073283 OCH-COOR (D) ou sur un hémi-acétal-ester de formule RO-ÇH-COOR (E) en présence d'un alcool de formule ROH, OH R et R' étant dans ces formules tels que définis précédemment, et on recueille le produit de condensation formé. 5 On emploie de préférence le glyoxylate d'alcoyle ou l'hémi-acé-tal-ester en léger excès par rapport à la quantité stoechiométrique, par exemple à raison de 1,1 mole par mole du composé de formule (C). Le composé de formule (C), qui peut être notamment la cystéamine, la L-, la D- ou la DL-cystéine, peut être utilisé tel quel 10 ou sous la forme de son chlorhydrate. La réaction peut être effectuée à froid ou à l'ébullition au reflux; elle dure généralement plusieurs heures. On peut laisser cristalliser le produit de condensation par refroidissement, le filtrer et le recristalliser ensuite dans un solvant approprié. On 15 peut aussi éliminer le solvant par distillation sous vide, reprendre le résidu par un peu d'eau, neutraliser par une solution de bicarbonate de métal alcalin et extraire la base à l'éther; le résidu de 1'évaporation de l'éther est ensuite distillé sous vide. La base ainsi obtenue peut être transformée en chlorhydrate à l'aide 20 de méthanol ou d'éthanol chlorhydrique. Les esters de l'acide thiazolidine-carboxylique-2 de formule B où R'= H peuvent également être préparés par simple chauffage des (amino-2 éthylthio)-2'glycolates d'alcoyle de formule* (A) dans un alcool de formule ROH où R est tel que défini précédemment. 25 Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de préparation des composés de formule A et B. ' Exemple 1 - Chlorhydrate de 1'(amino-2 éthylthlo)-2 glycolate de méthyle (I) (Formule A;R = CH^) - On ajoute une solution de 30 g (0,33 mole) de glyoxylate de 30 méthyle dans 30 cm3 de méthanol à 34 g (0,3 mole) de chlorhydrate de cystéamine dissous dans 150 cm3 de méthanol. Après ) à 5 heures de contact, on élimine le méthanol sous vide dans un bain d'eau à 40° à l'aide d'un évaporateur rotatif. On recristallise le résidu dans 80 cm3 de méthanol. On sèche à 1'exsiccateur sous vide phos-35 phorique. P. lente = 108-109° (déc.). Rendement 73 $>• Analyse: Calculé ^ pour C^H-^CINO^S =* 201,68: C 29,77 H 5,99 Cl 17,58 N 6,94 s 15,89 Trouvé % C 29,50 H 5,96 Cl 17,6l N 7,11 S 15,74 Exemple 2 - 40 Thiazolldine-carboxylate de méthyle-2 (II)(formule B;R=CH^,R'= H) Méthode A - 11,3 g (0,1 mole) de chlorhydrate de cystéamine ou ✓ 69 44143 5. 2073283 7,7 g (0,1 mole) de cystéamine base sont dissous dans 50 cmjî de méthanol et additionnés de 9,7 g (0,11 mole) de glyoxylate de méthyle ou de 13,2 g (0,11 mole) de méthoxy-2 glycolate de méthyle. On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 4 heures. On élimine 5 le méthanol sous vide, on reprend par un peu d'eau, on neutralise par une solution de bicarbonate de métal alcalin-et on extrait rapidement par l'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on distille l'éther. La base est distillée sous vide. Ebjg = 115°. Rendement 60 %. 10 Le chlorhydrate est préparé par dissolution de la base dans l'éthanol chlorhydrique et précipitation par l'éther anhydre. P = 156-158°. Analyse : Calculé % pour C^HjqCINO^S: 15 C 32,69 H 5,48 Cl 19,30 -N 7,62 S 17,46 Trouvé g C 32,55 H 5,57 Cl 19,58 N 7,73 . S 17,64 Méthode B - 10,8 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'(amino-2 éthyl-thio)-2 glycolate de méthyle (I) sont chauffés avec 30 cm3 de méthanol pendant 6 heures à l'ébullition à reflux. Après distilla-20 tion du solvant à siccité, on recristallise le chlorhydrate de thiazolidine-carboxylate de méthyle-2 obtenu. Exemple 3 - L-carboxy-4 thiazolidine-carboxylate de méthyle-2 (III) (formule B; R = CH^, R' = -C00H) -25 On ajoute une solution de 19,5 g (0,22 mole) de glyoxylate de méthyle dans 30 cm3 de méthanol à une suspension de 24,2 g (0,2 mole) de L-cystéine dans 200 cm3 de méthanol bouillant. Le mélange devient homogène, puis la solution limpide, légèrement rose, cristallise par refroidissement. On recueille 17 g de produit pra-30 tiquement pur - F = 149-152°. Rendement: 45 %- Far concentration des eaux mères, on obtient encore 10,7 g de produit fondant à 143-149°. Rendement total: 72 %. Les cristaux réunis sont recristallisés dans le méthanol. Après dessiccation sous vide phosphori-que à la température du laboratoire, le L-carboxy-4 thiazolidine-35 carboxylate de méthyle-2 pur fond à I5I-I520. Analyse : Calculé % pour CgH^NO^S C 37,70 H 4,75 N 7,33 S 16,74 Trouvé % C 37,62 H 5,21 N 7,22 S 16,88 Les produits suivants peuvent être préparés comme décrit ci-40 dessus pour la préparation du thiazolidine-carboxylate de méthyle-2. 69 44143 *• 2073283 Exemple 4 - Chlorhydrate du L-thiazolidlne-dicarboxylate de méthyle-2,4 (IV) (formule B; R = CH^, R1 = COOCH^) - On effectue la condensation à partir du chlorhydrate de L-cys-5 téine et de glyoxylate de méthyle en solution dans le méthanol, par contact à la température du laboratoire pendant quelques heures. On concentre sous vide et on ajoute de l'éther anhydre pour précipiter le chlorhydrate. Rendement: JO %. Recristallisé dans 3 volumes de méthanol et séché sous vide phosphorique, il fond à 10 182-183°. Analyse : Calculé % pour C^H-^CINO^S C 34,78 H 5,00 Cl 14,66 ■ N 5,79 s 13,26 Trouvé % C 34,63 H 5,15 Cl 14,62 N 5,97 S 13,25 15 Exemple 5 - Thiazolidine-carboxylate d'éthyle-2 et chlorhydrate (V) (formule B; R = C2H5 , R1 = H) - On effectue la condensation à partir de cystéamine ou de son chlorhydrate et de glyoxylate d'éthyle, chauffés à reflux dans 20 l'éthanol. Base : Eb25 = 128-130° - Chlorhydrate : P. 97-IOI0 Analyse: Calculé g pour CgHjgClNOgS C 36,45 H 6,17 N 7,08 Trouvé % C 36,27 H 6,07 N 7,36 25 Exemple 6 - Thiazolidine-carboxylate de propyle-2 et chlorhydrate (VI) (formule B; R = CjHj , R1 = H) On effectue la condensation à partir de cystéamine ou de son chlorhydrate et de glyoxylate de propyle chauffés dans le propanol. 30 Base : Eb2^ = 145° - Chlorhydrate: F. 85-88° Analyse: Calculé % pour C7Hl2fClN02S C 39,71 H 6,66 Cl 16,75 N 6,62 Trouvé % C 39,61 H 6,71 Cl 16,93 N 6,44 Exemple 7 - 35 Thiazolidine-carboxylate d'Isopropyle-2 (VII) (formule B;R=CH(CH,)pt R1 = H) - On effectue la condensation à partir de cystéamine (ou de son chlorhydrate) et de glyoxylate d'isopropyle dans l'isopropanol. Eb23 = I5^°* 69 44143 5. 2073283 Analyse : Calculé g pour O^H^NC^S C 47,92 H 7,48 N 7,99 S 18,30 Trouvé % C 47,84 H 7,41 N 7,95 S 18,08 Exemple 8 - 5 Thiazolidine-carboxylate de butyle-2 (VIII) (formule B; R = C^H^ , R1 = H) On effectue la condensation à partir de cystéamine (ou de son chlorhydrate) et de glyoxylate de butyle dans le butanol. Eb2 = 128-130°. 10 Analyse : Calculé % pour CgH-^NOgS C 50,76 H 7,99 N 7,40 S 16,95 Trouvé % C 50,76 H 7,95 N 7,24 S 16,98 Les résultats d'essais toxicologlques, pharmacologiques et biologiques donnés ci-après montrent l'activité du principe actif 15 du médicament de l'invention. 1) Toxicité aiguë : Les DL^q approximatives chez la souris, en administration in-tra-veineuse, intra-péritonéale ou perorale, sont les suivantes: Produits : I : II III IV V : VI : VIII 20 DLj-q ( mg/kg) i. v. i.p. per os : 575 : 1000 :>I000 : 400 :>I000 >600 >1000 >1000 200 >1000 270: 320: 150 >600: >600: >600 >1000:>1000:>1000 2) Effets radio-protecteurs: A - Dans une première série d'essais, chacun des produits I, 25 II, III et IV des exemples précédents a été expérimenté de la façon suivante: a) Un premier lot de 6 souris a été soumis à une irradiation par des rayons X suffisante pour que tous les animaux meurent en 30 jours, 50 % des animaux étant morts le IOème jour (850 ro-30 entgens, en 10 minutes environ). Ce 1er lot a reçu par voie intra-péritonéale 10 ml/kg de solvant du produit. Dans les 4 cas, le temps de survie de 50 % des animaux (TS 50) a été de 10 jours et aucune souris ne survivait au 30ème jour. b) Un 2ème lot de 5 souris mâles n'a pas été irradié, mais a 35 reçu par voie intra-péritonéale la dose maximale tolérée (DMT) n du produit à essayer, dissoute dans 10 ml/kg de solvant. Dans les 4 cas, les 5 souris survivaient au 30ème jour. c) Un 3ème lot de 14 souris (7 mâles et 7 femelles) a été irradié par la même dose de rayons X que le 1er lot et a été trai- 40 té par voie intra-péritonéale, comme le 2ème lot, par la dose 69 44143 6. 2073283 maximale tolérée (DMT) dissoute dans 10 ml/kg de solvant. On a noté le nombre total de morts, le temps de survie de 50 % (TS 50), la variation de ce temps de survie 50 % par rapport à celui (10 jours) des souris irradiées non traitées et le nombre de souris survivant au 30ème jour. Les résultats sont les suivants: TABLEAU I II Solvant eau distillée eau distillée miglyol eau distillée DMT 10 Nombre total de morts TS 50 Variation du TS 50 Survie au 30ème jour 250 mg/kg 0/14 > 30 j '>30 j 14/14 200 mg/kg 5/14 > 30 j >30 j 9/14 500 mg/kg 8/14 15 j + 5 j 6/14 100 mg/kg 11/14 10 j 0 3/14 III IV B- Les essais complémentaires suivants ont été effectués sur le 15 produit I dont l'efficacité remarauable a été démontrée ci-dessus. 1/ La DL,-0 Par voie intra-péritonéale chez la souris a été déterminée d'une façon plus précise par la méthode "up and down" (A.W. KINBAL et al., -Radiation Research, 1957, ]_, 1) et trouvée comprise entre 850 et 965 mg/kg, soit 900 mg/kg environ. La dose 20 maximale tolérée, utilisée dans les essais, a donc été fixée à 450 mg/kg. 2/ Etude du pouvoir radio-protecteur -Huit lots de 10 souris chacun ont reçu par voie intra-péritonéale le produit à la dose maximale tolérée, soit 450 mg/kg et 25 ont.été irradiés respectivement aux doses suivantes; 850 r (= DL d'irradiation 50 $>) - 1000 r (= DL d'irradiation 90 1150 r - 1300 r - 1450 r - 1600 r - 1750 r et 1900 r. Dans le même temps, des témoins ont reçu par voie intra-péritonéale la même quantité de solvant par kg de poids et ont été 30 irradiés. Les résultats sont donnés ci-après dans les tableaux II et III. 69 44143 2073283 TABLEAU II Taux de survie au bout de 30 .jours (TS 30) exprimé en pourcentage Dose (r) Témoins Animaux ayant reçu le produit 5 700 100 - 850 60 100 1000 20 90 1150 0 40 1300 0 0 10 1450 0 0 - 1600 0 0 1750 0 0 1900 0 0 TABLEAU III - 15 Temps moyen de survie en 30 jours (TMS 30) exprimé en jours Dose Témoins Animaux ayant reçu le produit 850 22,9 30 1000 10,2 28,2 20 1150 9,7 17,9 1300 - 9,5 1450 - 8,6 1600 - 9,4 1750 6,5 25 1900 - 3,6 On remarque que chez les animaux protégés, il y a une nette augmentation du temps moyen de survie par rapport aux témoins. 69 44143 8. 2073283 TABLEAU IV Temps de survie de 50 % (TS 50) (exprimé en .jours) 5 On remarque que le TS 50 io est également augmenté chez les animaux protégés. 3/ Détermination de la DLrQ d'irradiation des animaux protégés - *) 15 Elle a été déterminée par la méthode de KARBER; On a ob tenu DLj-q = 1120 r (certitude 95 $ : 1062 4/ Calcul du facteur de réduction de dose - La DLj_q d'irradiation des animaux non protégés étant de 857 t, 20 on obtient le résultat suivant: FRD = = 1,30 (certitude 9,5 % : 1,20 En conclusion, le produit I est un radio-protecteur au moins aussi efficace que la cystéamine, tout en étant notablement moins 25 toxique que celle-ci. Le médicament de l'invention peut être utilisé comme préventif ou curatif contre les troubles et les lésions provoqués par les radiations ionisantes, en particulier au cours des traitements radio-thérapiques des tumeurs ou des leucémies, permettant dans ce 30 cas à l'organisme malade de supporter des doses plus fortes et par conséquent plus efficaces de radiations. Il est administrable par voie parentérale, rectale, buccale ou locale à des doses variant de 100 mg à 1 g de principe actif par jour. 35 Pour l'administration parentérale, rectale et buccale, il est présenté notamment sous forme de doses unitaires dans lesquelles le principe actif est associé à un véhicule ou excipient approprié 850 ; >30 ; >30 1000 : 10 : >30 1150 ; 9,5 : 12 1300 : - : 9 1450 : - : 8 1600 : : 9 1750 : : 6 1900 : - : 5 69 44143 9- 2073283 A titre d'exemples de telles doses unitaires, on citera des comprimés, dragées ou gélules à 100 à 500 mg de principe actif, des ampoules de 1 à 5 ml de soluté injectable à 10 $ en poids de principe actif dans l'eau distillée, et des suppositoires à 100 à 500 mg de principe actif. Pour l'administration locale, on peut préparer le médicament sous forme de pommade, crème ou lotion à 1 à 5 $ en poids de principe actif avec un excipient approprié. 69 44143 10. 2073283 REVENDICATIONS 1 - Un médicament utilisable notamment pour la prévention et le traitement des lésions dues aux radiations ionisantes, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé répondant à l'une des deux formules suivantes: 5 ch2 ch-coor ch2 ch-coor ^ ch2-nh °u ^ r' -ch nh dans lesquelles R est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 6 atomes de carbone et R' est l'hydrogène, -C00H ou -C00R", dans lequel R" est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. 2 - Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé est utilisé tel quel ou sous forme d'un sel d'ad- 15 dition avec un acide thérapeutiquement administrable. 3 - Un médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le composé est le chlorhydrate de 1'(amino-2 éthylthio)-2 glycolate de méthyle. 4 - Un médicament suivant l'une quelconque des revendications 20 précédentes, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme administrable par voie buccale, parentérale, rectale ou locale. 5 - Un médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 100 à 500 mg de principe actif. 25 6 - Un médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il contient de 1 à 10 % en poids de principe actif. 7 - Un procédé de préparation d'un composé de formule (A) ou (B) tel que défini à la revendication 1,caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 30 HS - CH0 - CH - NH_ 2 J, 2 (C) sur un glyoxylate d'alcoyle de formule OCH-COOR (D) ou sur un hémi-acétal-ester de formule R0-ÇH-C00R (E) en présence d'un alcool de 0H 35 formule ROH, et on recueille le produit de condensation formé. 8 - Un procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise le glyoxylate d'alcoyle ou 1'hémi-acétal-ester en excès par rapport à la quantité stoechiométrique. 69 44143 n. 2073283 9 - Un procédé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que le composé de formule (C) est la cystéamine, la L-cys-téine, la D-cystéine ou la DL-cystéine. 10 - Des composés répondant à l'une des formules suivantes: dans lesquelles R est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 6 atomes de carbone et r' est l'hydrogène, -c00h ou -c00r", dans lequel r" est un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 ato mes de carbone, sous réserve que r' ne soit pas l'hydrogène quand r est un groupe méthyle ou éthyle, et leurs sels d'addition avec des acides. (a) ch2-nh2 ou (b) . r 2 r'-ch- ch-c00r I nh