D'invention concerne un usage thérapeutique nouveau de l'acétyl-l-carnitine dans la thérapie des affections cardia ques des types anoxique, ischémique, cardiotoxique, et dans les syndromes arythmiques, ainsi que dans tous les cas oh la demande énergétique au niveau cardiaque est accrue en conséquence, d'une fatigue, L'utilisation de la d,l-carnitine, dans la thdra- pie des affections du métabolisme des lipides et dans les affections musculaires du type dystrophique est bien connue.La d,lcarnitine a fait preuve récemment de propriétés cardiotrophiques qui la rendent apte à résoudre aussi favorablement, des situations pathologiques, caractérisées par des désordres du rythme cardiaque. Se basant sur ces observations expérimentales, la demanderesse a effectué une recherche pharmacologique sur le dérivé acétylé de la 1-carnitine, l'acétyl 1-carnitine, afin d'étudier les propriétés cardiotrophiques de ce composé. En conséquence, l'étude a été effectuée en compa- raison avec l'activité pharmacologique de la d,l-carnitine, dans l'intention d'utiliser avantageusement les propriétés cardiotrophiques plus évidentes, et l'excellente tolérabilité de l'acétyl- 1-carnitine. Etude exPérimentale de l'activité nouvelle 1) Essais concernant la toxicité aigüe. On a examiné la tolérabilité de l'acétyl-l-carnitine en comparant la DB50 observée en administrant la substance par voie intraveineuse à des souris et des rats mâles, la DEo étant observée, dans les mêmes conditions expérimentales, par administration intraveineuse de dtl-carnitine. On a déterminé la DL50 par la méthode de Lichtfield st Wilcoxon. Comme on le voit par les valeurs reportes dans le tableau N 1, l'acétyl-l-carnitine, sur la souris comme sur le rat, présente une tolérabilité plus élevée que celle dont fait preuve la d,l-carnitine. 2) étude de l'activité cardiocinétique sur un coeur isolé. Un coeur de lapin, isolé selon Iangendorfi, a été perfusé avec une solution de "Ringern, oxygénée, à 38,2 C, et sous une pression de perfusion de 50 mm 0. Les contractions isométriques, l'électrocardiogramme et le flux coronarien ont été enregistrés avec un polygraphe. Quand on a éliminé l'oxygène du liquide perfusé, on a induit dans le muscle cardiaque, une détérioration métabolique s'aggravant graduellement pour atteindre une réduction de 80 % de l'énergie des contractions cardiaques. Dans ces condi- tions d'anoxie prolongée, la glycolyse aérobie du myocarde s'af- faiblit avec, pour conséquence, une accumulation de catabolites acides. Belles-ci ont pour origine la stagnation de l'acide pyru vique, ainsi que sa transformation en acide lactique qui ne peut outre utilisé en raison de la dépression des enzymes pyridiniques, telles que la déhydrogènase lactique.L'ensemble a une conséquence sur la glycolyse anaérobie, influençant un nombre croissant d'enzymes, provoquant un épuisement progressif du myocarde qui devient de plus en plus critique. De cette façon, on passe par toutes les phases de fatigue du muscle cardiaque. Cel le s-ci sont visualisées par le comportement des paramètres examinés : énergie de contraction, flux coronarien, fréquence car- diaque, rythme cardiaque. On a alors fourni de nouveau de l'oxygène avec une solution de "Ringer" normale (en blanc) et avec d'autres solutions de "Ringer1 que l'on avait traitémpar addition des substances soumises à examen, à différentes concentrations : les parmètres indiqués ont été enregistrés pendant les 40 minutes qui ont suivi. On trouvera reportées dans le tableau 2 les diffé- rentes valeurs, en pour cent, de l'énergie des contractions du coeur. Elles démontrent un effet inotropique positif, calculé 10 minutes après l'interruption de la période anoxique (récupération du myocarde). Les résultats évalués avec le test wtw de Student montrent que, pour une même concentration dans le liquide perfusé, l'acétyl-l-carnitine induit un effet inotropique positif plus élevé que celui qu'induit la d,l-carnitine, avec des différences statistiquement sigiificatives. Le flux coronarien et la fréquence cardiaque ne sont pas eensiblement affectées par la perfusion avec les substances examinées. En conséquence, l'action cardiotrophique de ces subatances est différente de celle que causent les drogues à base de digitaline. De plus, on a constaté un net effet antiarythmique. En fait, le rythme sinusoal, altéré par l'anoxie induite, a été restauré par 1' acétyl-l-carnitine dans 80 % dea cas, pendant que, si l'on utilise la d,1-carnitine, on ne cons- tate cette restauration que dans 50 % des cas. 3) Recherches sur l'effet anti-fatigue. L'effet anti-fatigue a été étudié en administrant à des rats femelles, par voie intrapéritonéale, de l'acétyl-lcarnitine, ou de la d,l-carnitine, ou du sérum pbysiologique, (pour l'essai à blanc). Après le traitement, on a placé les animaux, toutes les 15 minutes (examen), sur une barre de 6cm de diamètre, tournant à une vitesse de 16 révolutions par minute. On a déterminé le nombre en pour cent des animaux capables de rester sur la barre tournante pendant plus de 180 secondes. On a reporté dans le tableau 3 ces valeurs en pour cent, examen après examen. Les résultats évalués par le test de "chi" carré montrent qu'à égalité de doses, 1' acétyl-l-carnitine donne une activité anti-fatigue plus grande que celle de la d,l-carnitine, avec des différences statistiquement significatives. On a observé des résultats analogues avec d'autres dérivés de la d,l-carnitine et de la l-carnitine répondant à la formule : où R représente un radical d'un acide gras aliphatique saturé à 2 à 30 atomes de carbone possédant un nombre pair d'atomes de carbone. Il est évident que l'acétyl-l-carnitine est mieux toléré et fait preuve d'un effet pharmaceutique plus intense au niveau cardiaque, ai on le compare avec la d,l-carnitine. En conséquence, l'acétyl-l-carnitine, et aussi les autres dérivés mentionnés ci-dessus, son.t particulièrement indiqué dans la thé- rapie des affections cardiaques des types anoxique, ischémique, arythmique, cardiotoxique, ainsi que dans tous les cas où la demande énergétique au niveau cardiaque est accrue en conséquence de la fatigue. EXzPLES 1) Solution ou suspension aqueuse stérilisée contenant de l'acé tyl-l-carnitine, ou un autre dérivé soumis à l'examen à une concentration de 50 à 600 mg par mi. a) L'excipient pour les ampoules utilisées en in Jection est préparé avec la composition, non limitative, suivante: carboxyméthylcellulose de sodium à faible viscosité 10 mgtml polysorbate 80 4, mg/ml propylparabène 0,4 mg/ml eau distillée pour injection : quantité suffiante (Q.S.) pour 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml, en ampoules. b) L'excipient pour les flacons de phléboclyse, contenant 50, 100, 250, 500 et 1000 mi, est préparé suivant la composition non limitative suivante t NaCl 8,6 gXl KCl 0,3 g/l CaCl2 0,33 g/l H2O stérilisé pour injection Q . S. pour 1 l. c) L'excipient pour les flacons destinés à l'administration orale, de 5 ml, 100 ml, est préparé avec la composition non limitative suivante s mannitol 11 mg/ml sorbitol 600 mg/ml benzoate de sodium 3 mg/ml extrait d'orange 200 mg/ml avec ou sans vitamine B12 3 mcg/ml eau distillée stérilisée Q . S 2) Tablettes contenant entre 20 et 500 mg d'acétyl-1-carnitine ou d'un autre dérivé indiqué ci-dessus, soumis à 0 l'examen. cipient est préparé avec la composition, non limitative, suivante t amidon 45 % avicol 45 % talc 10 % 3) Capsules contenant de 20 à 500 ig d'acétyl-1-carnitine ou d'un autre des dérivés soumis à l'examen, sans excipient, dans un sens non limitatif TABLEAU : t DL50mg/Kg (limites fiables pour p + 0,05) t : Acétyl-1-carnitine : d. 1-carnitine : souris : 795 (488 - 1252) : 610 (517 - 720) : : : : : : : rats t 1265 (1095 - 1281) t 995 (948 - 1045) t :-------------------------:-------------------: TABLEAU 2 :Concenration:énergie moyenne : probabilité : g/l : des contractions: s s t E.S. * t essai témoin t O s 24,2 t 4,50 s t t : : 5. 10-7 : 30,1 # 7,61 : p > 0,05 : 1. 10-6 : 42,6 # 5,88 : 0,05 > p > 0,02 acétyl-l-carnitine s 5 . 10-6 : 62,9 t 7t25 :0,02 > p > 0,01 : 1 . .10-5 : 89,2 t 6,12 : p t : s : 5. 10-7 : 20,7 # 4,20 : p > 0,05 : 1. 10-6 : 28,4 # 3,15 : p > 0,05 carnitine : 5. 10-6 : 32,2 # 2,90 : p > 0,05 : 1. 10-5 : 50,9 # 3,01 :0,02 > p > 0,001 t : : * L'énergie de contraction est exprimée en unités arbitraires %. TALEAU 3 : N. :mg/kg : Examene toutes les 15 minutes t de t 1.p:1: 2 t 3 : 4 : 5 : 6 :rats : : : : : : : : essais :20 : O : O : O : O : 10,0 :10,0 :10,0 : témoins : : : : : : t s :10 : 100 :0 :0 :10,0 :20,0 :20,0 :20,0 : acétyl-1- :10 : 200 :0 :20,0 :40,0 :50,0(*) :50,0(*) :50,0(*) : carnitine :10 : 400 :0 :20,0 :40,0 :50,0(*) :50,0(*) :50,0(*) : :10 : 600 :0 :30,0 :50,0(*) :50,0(*) :60,0(*) :60,0(*) : t t : : : : : s 9 : 200 10 : O : O t O t O t O t : 10 :300 :0 :0 :0 :0 :10,0 :10,0 : d,1- : 12 :400 :0 :0 :8,33 :25,0 :25,0 :25,0 : carnitine : 12 :600 :0 :16,7 :16,7 :16,7 :16,7 :25,0 : t : : : : t s s s (*) Différence par rapport aux essais témoins qui sont statisti- quement significatifs ( p R E V E N D I C A T I O N S 1.- Utilisation thérapeutique nouvelle de l'acétyl~ l-carnitine et de dérivée de la d,l-cannitine caractérisée en ce que l'on utilise l'acétyl-1-carnitine et d'autres dérivés de la d-1-carnitine et de - la 1-carnitine rénondant à la formule où R représente un radical d'un acide gras aliphatique saturé à 2 à 30 atomes de carbone possédant un nombre pair d'atomes de carbone, dans la thérapie des affections cardiaques des types anoxique, ischdmique, arythmique, cardiotoxique. 2.- Utilisation thérapeutique nouvelle de l'acétyl- 1-carnitine et des dérivés mentionnés ci-dessus de la d,l-carnitine et de la l-carnitine dans tous les cas oh la demande énergé- tique au niveau cardiaque est accrue en conséquence d'une fatigue.