-1- 2073284 La pré»«lit» invention concerne lès aeides phényl-5 iaoxaxole carboxyliques-3 substitué» ou non sur le groupe pliényle et leurs sels minéraux et organiques, esters, amides, esters a répondant à la formule générale : 10 (I) 00 H dans laquelle : B^, £2» R/j. et sont des atomes d'hydrogène, et E^ un atome 15 d'hydrogène, un groupement hydroxy4 alkyle, alcoxy, oxyacétique ou nitré, un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome, le fluor. ou Byj et B^ sont des atomes d'hydrogène, B^ et B^ un groupement hydroxylé ou méthoxylé, Bg un atome d'hydrogène ou un grou-20 pement méthoxylé. ou B^, B2 et sont des atomes d'hydrogène, B^ et B^ un groupement méthoxylé. B peut être t a) un groupement hydroxylê, les composés de formule I 25 étant alors les acides phényl-5 isoxazole carboxyliquas-3; l'invention vise également les sels de métaux alcalins de ces acides tels que sodium ou potassium, les sels d'addition de ces acides avec des bases organiques telles que la N-méthyl-pipérazine, les dialkylamines, en particulier la diéthylamine, les dialkylamino- 30 alcanes, le groupement alkylpyridine.g b) un groupement - ^ ^=7 Bg et Ey pouvant être un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogéno-alkyle, aryle substitué ou non, cycloalkyle, cyano-35 alkyle - un- groupement -N - «8. Eg étant un groupement hy^- droxy-alkyle. - un groupement hydrazinique substitué ou non du type : -HN-HH-Bg, B^ étant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle ou arylalkyle 25 69 44556 "2" 2073284 - le groupement guanidinique - HH - C c) un groupement -OE^Q, E^q étant un groupement alkyle, 5 dialkylaminoalkyle, arylalkyle. Les composés de formule générale (1) sont des composés utiles au point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent une activité salidiurétique remarquable, égale et môme supérieure à celle de l'hydrochlorothiazide, à laquelle s'ajoutent, pour cer-10 tains, des propriétés analgésique, sédative, hypotensive ou hyper tensive» Ils peuvent être avantageusement utilisés, sous une forme pharmaceutique acceptable, dans le traitement des oedèmes cardiaques et rénaux, de la cirrhose hépatique avec ascite, de 15 l'hypertension artérielle. ÎEous les composés dont les groupements B„ et Eu sont diffé- i ? rents de OH, sont obtenus par action du chlorhydrate iiydr oxylami-ne sur les acides b en z oylpyruvi que s correspondants de formule générale : 20 co - ghg - 00 - oogh (ii) dans laquelle E^, E2, E^, B^, ont la signification déjà men- 30 tionnée. La cyclodéshydratation par le chlorhydrate d'hydroxylamine est effectuée ; - soit par reflux dans l'acide chlorhydrique concentré, - soit par reflux dans l'acide acétique, 35 - soit à la température ambiante dans l'éthanol à 95° en présence d'un agent alcalin minéral, tel que le carbonate de sodium, - soit par reflux dans l'éthanol absolu. Les acides benzoyl pyrtnriqu.es de formule générale (II) sont préparés selon le procédé de condensation décrit par 0LAISEN. 40 Celui-ci consiste en particulier à faire réagir l'acétophénone ! 69 44556 -3- 2073284 substituée ou non correspondante et 1 * oxalate d'éthyle, en présence de méthylate de sodium, au sein d'un solvant tel que l'é-ther de pétrole ou l'heptane. les composés, pour lesquels R/j ou représente un groupement 5 hydroxyle, sont obtenus par action de l'hydroxylamine soir l'acide chromone carboxylique-2 correspondant; la réaction se fait à reflux dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que le diméthylf ormamide en présence d'un alcoolate de sodium, en quantité suffisante pour que le milieu soit basique. 10 Les sels d'aminés se préparent dans l'éthanol absolu par chauffage au bain-marie de l'acide de formule (I) (E = OH) et de 1'aminé choisie, jusqu'à dissolution complète. Les sels de métaux alcalins sont obtenus en portant à reflux dans l'éthanol le composé (I) (E - OH) et le carbonate acide du 15 métal, choisi. Tous les amides sont préparés en faisant réagir le chlorure d'acide de formule générale : 20 25 C0C1 (III) sur 1'aminé primaire ou secondaire correspondante conduisant aux dérivés N-substitués formule I où E a la signification définie au paragraphe (b). On ajoute à froid le chlorure d'acide en solution dans le di-30 chloréthane à une solution de l'aminé choisie dans l'eau en présence d'un agent susceptible de capter l'acide chlorhydrique formé, tel que le bicarbonate de sodium. Le chlorure d'acide (III) s'obtient par action du chlorure de thionyle sur l'acide au sein du dichloroéthane, en portant le 35 mélange réactionnel à reflux jusqu'à dissolution. Les esters simples pour lesquels e^q = CH^ ou H^, sont obtenus par l'action de l'acide sur l'alcool en excès, en présence d'un catalyseur tel que l'acide sulfurique, à la température de reflux du mélange. 69 44556 2073284 Les autres esters sont préparés par action du chlorure d'acide sur l'alcool ou l'amino-alcool, dans le dioxane à la température d'ébullition. En ce qui concerne les amino-alcools on obtient l'ester sous forme de chlorhydrate, ce qui permet d'augmenter la 5 solubilité du produit dans l'eau. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. •RTRMPT.-R I 10 ACIDE EHEML-5-IS0XAZ0LE CABBOXTLIQUE-5 15 ■COOH On met en suspension 19>2 g (0,1 mole) d'acide benzoyl-pyru-vique dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute à 20 cette suspension 7»7 S (0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxyl-amine et on porte le mélange à reflux pendant 3 heures. Après dilution avec 300 ml d'eau, on laisse refroidir le mélange. On récupère le précipité formé par filtration, puis on lave à l'eau à plusieurs reprises. Après recristallisation dans 25 l'eau en présence de noir de carbone, on obtient 9»5 g d'acide phényl-5-isoxazole carboxylique-3 qui se présentent sous la forme de petites aiguilles blanches fondant à i60°C. Rendement : 50 %. On prépare suivant le même procédé les acides suivants : 30 o. et p.hydroxy-phényl-5-isoxazole carboxylique-3; p.méthoxy-phényl-5-isoxazole carboxylique-3; p»toluyl-5-isoxazole carboxylique-3; p.chloro-phényl-5-isoxazolè carboxylique-3; p.bromo-phényl-5-isoxazole carboxylique-3; p.fluoro-phényl-5 isoxazole carboxylique-3; (diméthoxy-2,4-phényl)-5-isoxazole carboxylique-35 3; (diméthoxy-3,4—phényl)-5 isoxazole carboxylique-3; (trimétho-xy-2,4-,5-phényl)-5 isoxazole carboxylique-3; (triméthoxy-2,4,6-phényl)-5 isoxazole carboxylique-3; p.propoxy-phényl-5-isoxazole carboxylique-3; p.butoxy-phényl-5-isoxazole carboxylique-3| Les caractéristiques de ces acides ainsi que les rendements et 40 les solvants de recristallisation figurent dans le tableau I. tableau i oooh E1 E2 R-, y r4 *5 Bât P.F. °0 Solvant de Hecristallis. Analyse élémentaire C% H% N% *" h • H H H H H . 50 % 160° eau Calculé Trouvé 65,49 65,65 3,73 3,90 7,4-0 7,38 H H OH H H 30 % 218° eau + acétone Calculé Trouvé 60,35 59,74 6,51 6,37 10,05 9,79 H H -oohj H H 60 % 186° eau + alcool Calculé Trouvé 60,27 60,40 4,14 4-, 50 6,39 6,36 och5 h -00H-, 0 H H 60 % 171° eau + acétone Calculé Trouvé 57,83 57,24 4,44 5,10 5,62 5,60 H -och5 -oohj H H 70 % 174° eau + acétone Calculé Trouvé 57,83 57,67 4,44 4,44 5,62 5,64 och5 h -ooh5 -och5 h, 75 % 201° eau + acétone Calculé Trouvé 56,25 56,28 4,72 4,63 5,05 4,94 O vO 45* Ln en O i vn i K> O U> K> CD o •sO r1 r2 E3 r^ h5 Rdt F.F. °0 Solvant de recristallis. Analyse 0 % élémentaire H % N % h h 0(CH2)20H3 h h 30 % 178° eau + alcool Calculé Trouvé 62,40 62,37 5,29 5,38 5,67 5,02 h h 0(GH2)5GH5 h h 78 % 1700 eau + acétone Calculé Trouvé 63,31 65,17 5,78 5,93 5,36 5,06 ' H H -CH-, H H 50 % 184° eau + acétone Calculé Trouvé 65,01 65,40 4,47 4,69 6,88 6,86 H H -01 H H 70 % 202° eau + acétone Calculé Trouvé 53,71 54,53 2,68 2,95 6,27 5,96 h h -Br H H 50 % 206° eau + acétone Calculé Trouvé 44,75 45,33 2,24 2,41 5,22 5,3,8 H ' H I H H 83 % 178° eau + acétone Calculé Trouvé 59,97 59,88 2,92 3,24 6,76 6,45 42k 4^ m cri O i i K> O ^4 U> K> œ 4a» 69 44556 -7- 2073284 kxwple ii ACIDE D «METHOU-PHENYL-5-ISOXAZOLE CABEOXÏLIQPE-5 A 22,2 g (0,1 mole) d'acide p.méthoxy-benzoyl pyruTique dissous dans 250 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 7»7 g (0,11 5 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et on chauffe 3 heures à reflux. On concentre à sec et on met le résidu en suspension dans l'eau. On filtre le résidu. On recristallise le produit obtenu dans un mélange d'eau et d'alcool. 10 Cette méthode, moins générale que celle décrite dans l'Exemple 1 peut cependant lui être préférée pour certains composés (Tableau II). exemple iii ACIDE (DIMETH0XY-2.4 PHENTL) -5-IS0XAZ0LE CABB0XYLIQ.UE-5 15 A 12,6 g (0,05 mole) d'acide diméthoxy-2,4 benzoyl pyruvique en solution dans 100 ml d'éthanol à 95°» on ajoute 16 g (0,15 mole) de carbonate de sodium et 3»5 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. L'agitation du mélange est poursuivie pendant 24 heures à la température ambiante. 20 Après dilution, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, on filtre l'acide (diméthoxy-2,4-phényl)-5-isoxazole carboxylique-3 qui a précipité et on lave à l'éau. Après recristallisation dans l'eau et l'acétone, on recueille 6,5 g de produit fondant à 170°C. 25 Rendement : 52 Par cette méthode, on prépare l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3 avec un rendement de 40 %, l'acide p.méthoxyphényl-5-isoxazole carboxylique-3 avec un rendement de 62 %. Ces acides ont les mêmes caractéristiques que ceux qui ont été préparés par 30 l'une des méthodes précédentes. "FXFIfPLE 17 ACIDE P.ISOPROFYL EHEML-5-IS0XAZ0LE CARB0XYLIQ.UE-5 On met en suspension 23,4 g (0,1 mole) d'acide p.isopropyl-benzoylpyruvique dans 120 ml d'éthanol absolu et on ajoute 7 g 35 (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures. On distille l'éthanol sous vide. On ajoute au résidu 150 ml d'eau, on filtre, lave à l'eau. Après recristallisation dans l'eau et l'acétone, on recueille 14,3 g d'acide p.isopropyl phényl-40 5-isoxazole carboxylique-3» o sO tableau ii ^ Ln en O S1 R2 *3 % R5 Edt P.F. °0 Solvant de recristallis. Analyse C % élémentaire H % N % h H -0CH5 H H 62 % 186° eau + alcool Calculé Trouvé 60,27 59,95 4,14 4,12 6,39 6,00 h H H H H 30 % 160° eau Calculé Trouvé 63,49 64,19 3,73 3,89 7,40 7,44 ooh5 H -oon5 H H 55 % 171° eau + acétone Calculé Trouvé 57,80 57,37 4,44 4,37 5,63 5,46 h H N°2 H h 25 % 203° eau + acétone Calculé Trouvé 51,25 52,05 2,57 3,00 11,95 11,60 i 00 1 K> O ^1 CU NJ 00 .fc* 69 44556 _9- 2073284 Rendement : 62 % ï° : 131°C Cet acide n'avait pu être obtenu avec un rendement satisfaisant à l'aide des méthodes précédentes. Pour la même raison» 5 on prépare suivant cette même méthode l'acide ( trimé thoxy-2,4,6-phényl)-5-isoxazole carboxylique-3 qui fond à 159°C, avec un rendement de 60 %. TnrrarPLE y ACIDE 0.HIDB0ZÏPHENYL-5-IS0ZA20LE CABB0ZYLIQ.UE-3 10 On peut préparer cet acide par deux méthodes différentes» La première (méthode A) fait intervenir comme matière première u& hétérocycle benzo-pyronique (l'acide chromone carboxyliqu.e-2) qui, sous l'action de l'hydroxylamine, subit une ouverture au niveau de l'hétéroatome, suivie d'une cyclisation. 15 La seconde (méthode B) est analogue à-celle décrite dans les exemples précédents puisqu'elle met en jeu Tin sel d'acide ortho-hydroxy-b enz oyl-pyruvi que. Méthodg A A une solution de 19 g (0,1 mole) d'acide chromone carboxy-20 lique-2 dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute 7 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et une solution de métha» nolate de sodium obtenue à partir de 9*2 g (0,4 mole) de sodium et 60 ml de méthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 24 heures. 25 Après élimination du diméthylf ormamide par distillation sous vide, on verse le réBidu dans 300 ml d'eau et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre l'acide o.hydroxyphényl 5-isoxazole carboxylique-3 qui précipite, puis on le recristallise dans un mélange d'eau et d'se&tons. 30 On recueille 10 g de produit. Rendement : 50 % p° s 184°C Analyse élémentaire : C % H % H % 35 calculé 58,54 3»42 6,82 trouvé 59?05 3»67 6,73 Méthode B On effectue une condensation de Claisen entre 13,6 g (0,1 mole) d'o.hydroxy-acétophénone et 14,6 g (0,1 mole) d'oxalate 40 d'éthyle en présence de 10,8 g (0,2 mole) d'éthanolate de sodium 69 44556 2073284 en solution dans l'éthanol. On obtient le sel sodique de l'acide o.hydroxy-benzoïque. Si on acidifie, on obtient presque exclusivement l'acide chromone carboxylique-2; la fin de la réaction se fait donc sur le sel sodique. 5 On ajoute 28 g (0,4 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis on porte à ébullition pendant 4 heures ; on concentre l'éthanol par évaporation sous vide et on reprend le résidu par 300 ml d'eau. On recueille 9,2-g d'acide o.hydroxyphényl 5-isoxazole car-10 bosjlique-J, identique au précédent. Rendement î 46 % 2T° : 183°C "RXMPLE 71 •p.BROMOPHENYL-5-ISOXAZOLE CARB0XYLATE-5 DE POTASSIUM (1° I) 15 On met en suspension 13 A g (0,05 mole) d'acide p.bromophényl-5-iso%azole carboxylique-3 dans 80 ml d'alcool absolu. On ajoute 4,5 g (0,045 mole) de bicarbonate de potassium et on chauffe le mélange à reflux pendant 4 à 5 heures. On refroidit et on filtre le mélange. On lave le précipité 20 avec un peu d'acétone puis on le sèche à l'étuve à 60°C. On obtient 13,8 g de produit sec. Rendement : 90 % Analyse élémentaire : 0 % H % N % 25 Calculé 39,22 1,65 4,57 Trouvé 39,37 1,66 4,64 NT- Composé ffs l COOE 000 (-) " °2ÏÏ5 N° E1 rg *5 % ®ej p.t. °C Analyse élémentaire 0 % H % . N % 2 H H H H H 97,8 Calculé Trouvé 64,20 6,81 10,67 63,91 6,88 10,35 3 H H CH3 H H 105,7 Calculé Trouvé 65,19 7,28 10,12 65,55 7,30 10,08 îf- H H ' OH-, -OH CL ^-OH3 H H 95,4 Calculé Trouvé 64,74 6,67 8,88 64,28 7,71 8,67 5 H H OH H H 142,7 Calculé Trouvé 60,35 6,51 10,05 59,74 6,37 9,79 6 OH H H H H 147 Calculé Trouvé 60,35 6,51 10,05 60,15 6,42 10,26 7 H H OOH5 H H 110,5 Calculé Trouvé 61,84 6,57 9,58 61,23 6,77 9,02 o vO 45. .fefc tn en O N° R1 B-2 R-, 3 E4 E5 P.F» °C Analyse élémentaire 0 % H % N % 8 H H 0(CH2)2 OH5 H H 102,4 Calculé Trouvé 63,70 61,09 7,55 7,03 8,74 8,28 9 H H 0(0H2)5 CH5 H H 115,6 Calculé Trouvé 64,69 64,96 7.84 7.85 8,41 8,20 10 OCH-r 3 H OOH-j 3 H H 152,2 Calculé Trouvé 59,61 59,33 6,83 6,92 8,69 8,90 11 H OCH5 OCH„ 3 H H 118,2 Calculé Trouvé 59,61 59,94 6,83 6,72 8,69 . 8,34 12 H H F H H 115 Calculé Trouvé 60,02 59,88 6,12 6,24 10,00 9,45 13 H H 01 H H 98,1 Calculé Trouvé 56,70 57,10 5,77 5,68 9,43 8,65 14 H H Br H H 118,2 Calculé Trouvé 49,28 49,54 5,03 5,07 8,21 7,91 15 H H FO2 H H 137 Calculé Trouvé 54,71 54,63 5,58 5,39 18,67 13,11 , 69 44556 -13- 2073284 EXFMPLE YII p.CHLOROPHEHYL-5 ISOXAZOLE CARBQXYLATE-5 DE DIETHILAMIHE (N° V) On met en suspension 11,2 g (0,05 M) d'acide p. chlorophényl-5 * 5 isoxazole carboxylique-3 dans 40 ml d'éthanol absolu et on ajoute 3,7 g (0,05 M) de diéthylamine. On chauffe à reflux jusqu'à dissolution complète, soit environ 20 minutes. Par refroidissement il précipite 11,9 g de p.chlorophényl-5 isoxazole carboxylate-3 de diéthylamine. 10 Rendement : 80 % P° : 98°G Par la même méthode, on prépare les produits suivants j - phényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine, - p.méthoxyphényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine, 15 - para-nitrophényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine, - para-bromophényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine, - para-fluorophényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine« - para-hydroxyphényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine, - para-toluyl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine, 20 - diméthoxy-3,4 phényl isoxazole carboxylate de diéthylamine, - diméthoxy-2,4 phényl isoxazole carboxylate de diéthylamine. Les caractéristiques de ces produits figurent au tableau III. EXEMPLE VIII ( DIMETH0XY-2.4-PHENYL") -5-ISOXAZOLE CARBOXÏLATE-3 DE N METKYL 25 PTPTTBA7.TWTÎ; (ft° 16) A 12,5 g (0,05 mole) d'acide (diméthoxy-2,4-phényl)-5-isoxa-zole carboxylique-3 en suspension dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 5 g (0,05 mole) de N-méthyl pipérazine, et on porte à ébullition jusqu'à complète dissolution (20 à 30 minutes). 30 Après refroidissement, on filtre le précipité formé. On le recristallise ensuite dans l'éthanol (14 g). Rendement : 80 g j.° . 14.5° o Analyse élémentaire : 35 0 % h % n % Calculé 58,41 6,63 11,69 Trouvé 58,66 6,61 11,82 EXrafPLE IX p.BR0M0PHENYL-5-IB0XAZ0LE CARBOXYLATE-3-d'ETHYLE (N° 17) 40 On met en suspension 13,4 g (0,05 mole) d'acide p.bromophényl- 69 44556 -14- 2073284 5-isoxassole carboxylique-3 dans 100 ml d'éthanol absolu; on ajoute 1 ml d'acide suifurique concentré et on chauffe 3 heures à reflux. Après élimination de l'éthanol par distillation, on dilue le 5 résidu avec une solution de "bicarbonate de sodium; on traite le mélange à plusieurs reprises avec de l'éther et on lave les solutions éthérées avec de l'eau bicarbonatée. L'éther est distillée 3'usqu'à siccité du résidu. On recristallise le résidu dans un mélange hydroalcoolique. 10 On recueille 10,5 S d'ester. Rendement % 70 % P° : 126°C. Analyse élémentaire : G % H % H % 15 Calculé 48,65 3,41 ' 4,73 Trouvé 48,61 3,25 4,75 mmpm x CDIMETHOXY-2.4-PHENYL) -5-IS0XAZ0LE CARBOXYLATE 131E'I'HILE (H° 18 ) Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple IX. 20 2f° : 114° C Analyse élémentaire : G % E % N. % Calculé 60,06 5,45 5,06 Trouvé 60,22 5,58 5,54 25 JËiX FflTPLE X l! CHLORHYDRATES D'ESTERS D'AMINO-ALCOOLS a) Préparation des chlorures d'acide On chauffe à reflux l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3 en suspension dans le dichloroéthane, en présence de deux fois 30 la quantité théorique de chlorure de thionyle, jusqu'à dissolution totale (de 4 à 15 heures). Le dichloroéthane est évaporé sous vide. On ajoute au résidu du dichloroéthane qui est ensuite distillé sous vide; en répétant 2 à 3 fois cette opération, le chlorure d'acide est à peu près exempt de chlorure de thionyle, 35 et peut être utilisé sans autre purification. b) Chlorhydrate de t> .chlorophényl-5 (pyridine-41) propyloxy carbon.yl-3 isoxazole A 4,4 g (0,05 M) de (hydroxy-3 propyl)-4-pyridine, en solution dans 30 ml de dioxane anhydre, on ajoute lentement en agi-40 tant 12,1 g de chlorure de parachlorophényl-5 isoxazole carbonyl- 69 44556 -15- 2073284 3 en solution dans 50 ml de dioxane anhydre. On porte à reflux pendant 5 heures. Après distillation du dioxane sous vide, on ajoute au résidu de l'éther chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther. 5 rendement : 60 % Suivant le même mode opératoire, on prépare : - le chlorhydrate de [p.chlorophényI-5 (pyridine 4'-méthoxy carbonyl)-3 isoxazole] - le chlorhydrate de [(diméthoxy-3,4 phényl)-5 (pyridine 31-10 méthoxy carbonyl)-3 isoxazole] - le chlorhydrate de [p. chlorophényl-5 ((3-diéthylamino-éthoxy-carbonyl)-3 isoxazole] - le chlorhydrate de [ (diméthoxy-3,4—phényl)-5 (0-di éthy 1 amino éthoxy-car"bonyl)-3 isoxazole]. 15 Les caractéristiques de ces produits figurent dans le tableau IV. TraWPLS XII S BENZILx>. CHLORO PHEML-5-IS0XAZQLE 0ARB0NAM1DE-5 (N° 25) A 5j^ g (0,05 mole) de benzylamine en suspension dans 30 ml 20 d'eau, on ajoute 8,4- g (0,1 mole) de bicarbonate de sodium. A cette suspension, sous vive agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 12,1 g (0,05 mole) de chlorure de p.chlorophényl-5 isoxazole carbonyl-3 en solution dans 80 ml de dichloroéthane. L'addition terminée, on chauffe à reflux pendant une 25 heure. Après élimination des solvants sous vide jusqu'à siccité, on ajoute au résidu 100 ml d'eau et on acidifie le mélange avec H01 concentré. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans un mélange eau/diméthylformamide. 30 Suivant le même mode opératoire on prépare î - le N(p.hydroxyphényl) p.chloro-phényl-5-isoxazole carbonamide-3, - le N(4-dichloro-2,6-phényl) p.chloro-phényl-5-isoxazole carbonamide-3; - le NN'-di[p.chlorophényl-5-isoxazole carbonyl-3] N (cyclohexyl) 35 diamino-1,3 propane; - le ïï-cyclohexyl N-isopropyl(diméthoxy-3,4-phényl)-5 isoxazole carbonamide-3; - le N-cyclohexyl N-cyanoéthyl (diméthoxy-3,4-phényl) -5 isoxazole carbonamide-3 ; TABLEAU IV O- ooor O sO en en o N° E1 R2 r4 *5 1 P.Ï1» °G Analyse élémentaire C % H % N % 19 H H 01 H H 0H2—O 1 H01 196 Calculé Trouvé 54,70 54,61 4,02 4,10 7,97 7,88. 20 H OCH, 3i 00H5 H H OH2_^ , HG1 181 Calculé Trouvé 57,35 56,88 4,51 4,51 7,43 7,61 21 H H ■ 01 H H (OH2)2-QN , HC1 160 Calculé Trouvé 57,00 56,72 3,19 3,31 7,39 7,28 22 H H 01 H H 2 , HC1 165 Calculé Trouvé 53,49 53,29 5,61 5,72 7,80 7,75 23 :s OCH3 ooh5 H H ^CH, (0Hp)pN^ * , HC1 203 Calculé Trouvé 53,56 53,39 5,93 5,74 7,85 7,97 u> K) oo 4* 69 44556 -17- 2073284 - le N-cyclohexyl N-éthyl (diméthoxy-3,4-phényl) 5-isoxazole carbonamide-3 ; - le N-cyclohexyl N-phényl (diméthoxy-3,4-phényn) 5-isoxazole carbonamide-3 ; 5 - le N-cyclohexyl N-méthyl (diméthoxy-3,4-phényl) 5-isoxazole carbonamide-3 j - le N-N-bis (3-chloroéthyl p. méthoxyphényl-5-isoxaz o1e carbonamide-3 ; - le N- ( carboxy-2-phényl) p.chlorophényl-5-isoxazole carbonamide-10 3; Dans ce cas, il faut effectuer la réaction en présence de 0,15 M de bicarbonate de sodium pour 0,05 M d1 aminé. - le F- ( c arb oxy-2 -phényl ) p.méthoxy-phényl-5-isoxazole carbonamide-3 ; 15 - le N'-chlorhydrate de [ (F'-hydroxy éthyl pipérazino-carbonyl)-3 p•chlorophényl-5-isoxazole]. Les caractéristiques de ces produits figurent dans le tableau Y. exemple xiii 20 GUMIDINOCAKBOHYL-3 p. BB0M0PHEML-5 ISOXAZOLE (g° 37) On ajoute 6,1 g (0,05 M) de nitrate de guanidine à une solution de 1,2 g de sodium dans 20 ml d'éthanol absolu et on chauffe à reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir, on filtre le nitrate de sodium. On ajoute alors à la solution alcoolique de gua-25 nidine, 15 g (0,05 Jt) de p. bromophényl-5 isoxazole carboxylate-5 d*éthyle en solution dans 40 ml d'éthanol et on chauffe pendant 24 heures à reflux. Après dilution avec 50 ml d'eau, on filtre le précipité et on le lave à l'eau. On recueille 17 g de produit. 30 3? =» 217°C Analyse élémentaire s 0 % H % N % Calculé 42,71 2,94 18,12' Trouvé 43,05 2,97 17»08 TABLEAU V cor N° r1 E2 *3 *4 s5 E ' PM F Analyse élémentaire C % E % S % 24 H H 01 H H -NH_^^_ 0H 314,72 283,6 Calculé Trouvé 60,71 61,32 3,53 3,69 8,89 8,53 25 H H 01 H H -NHCH2 312,75 202,5 Calculé Trouvé 65,35 65,16 4,18 4,17 8,94 8,96 26 H H Cl H H -"S) 367,70 206,2 Calculé Trouvé 52,25 52,78 2,46 2,48 7,62 7,69 2? H 0GHx 3 0CHx 0 H H . \ ^-CHX ghc 3 ^CH-. 372,65 92,4 Calculé Trouvé 67,52 66,54 7,58 7,56 7,53 7,55 28 H OCH-, 3 0CH5 H H - «.-O CH2~CH2CN 383,45 300 Calculé Trouvé 65,78 65,78 6,57 6,56 10,97 11,06 29 H OOHj OCH, 0 H H - «-O NCH2CH5 358,44 110,3 Calculé Trouvé 67,09 66,30 7,31 7,30 7,82 8,00 O -O Js* tn tn O* CD I Ki o OJ K5 00 4^ N# *1 *2 E? r4 *5 E PM 3? Analyse élémentaire G % E % N % 30 H ooh, ? oohj h h ~S 406,50 139,9 Calculé 70,71 6,44 6,91 Trouvé 70,17 6,34 7,13 31 H 00h5 ooh3 h H - N/O nch3 344,42 112,3 Calculé 66,23 7,02 8,13 Trouvé 65,78 6,94 8,50 32 H h ooh5 h h -n(0h2-gh201)2 343,20 110,2 Calculé 52,50 4,70 8,17 Trouvé 52,57 4,80 7,85 i 33 H h 01 h h hooo-^^ 342,63 220,9 Calculé 59,60 3,23 8,17 Trouvé 57,25 3,46 8,05 34 H h 01 h H -N ^CÎ-0H2-0H20H, H01 372,22 236,6 Calculé 51,61 5,14 11,28 Trouvé 51,70 5,05 11,42 35 H H och5 H h —htï ~ i*~ hooc-^ 338,3 206,8 Calculé 63,85 4,17 8,28 Trouvé 62,93 3,71 7,60 36 0r® Ô^—CONE - (CH2)5 - N - OO-^jP^ 6 567,48 191,3 Calculé 61,3 4,98 9,89 Trouvé 61,75 5,00 10,02 69 44556 -20- 2073284 EXEMPLE XIV PAHA-0HL0B0PHENYL-5 PHEHTLHIDBAZIHEOAEBOMYL-5 ISOXAZOLE (N° 38) Le mode opératoire utilisé est identique à celui de la préparation générale des amides décrite plus haut (Exemple XII). 5 1 182°C Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé 61,30 3,85 13,38 Trouvé . 61,64 3,83 13,63 10 EXEMPLE XV MESURE DE L'ACTIVITE DIUBETIQ.ÏÏE Le protocole utilise est une modification de celui de Lipschits and Collo (Lipschitz W.L, HADDIAiT Z, KERPSCAE A,. Bioassay of diuretics - 3. Pharmacol., 1943, Z2» 97-100) par 13 G-harib and coll. (Gharib C. et Coll ; Rev. franç. Et. Clin. Biol., 1967, 12, 398-402). On utilise des rats de sexe mâle d'un poids voisin de 250 g. Une partie des animaux est traitée à 1'hydrochlorothiazide à la dose de 50 mg/kg choisie comme substance de référence, une autre 20 partie est traitée par le produit faisant l'objet de l'invention à la même dose. Chez les animaux à jeun, on administre à l'aide d'une sonde oesophagienne s - au temps t = 0,5 % du poids du rat en eau physiologique. On donne le produit ou 1'hydrochlorothiazide en même temps. 25 - au bout de 45 minutes, 3 % du poids du rat en éthanol 95° à 12 % dans l'eau physiologique. - au bout de 65 minutes, 2 % du poids du rat en éthanol 95° à 12 % dans l'eau physiologique. On recueille l'urine toutes les heures pendant six heures. On 30 mesure le volume urinaire émis et on dose les chlorures, le sodium. 69 44556 -21- 2073284 Temps en heures V olume en cm3 Sodium en mg Chlorures en mg Témoins 1 1,7 2v5 3 3 5,8 14,2 26,25 6 1,2 4 6,8 Hydrochlorothi azide 1 2,6 5,8 8,5 3 8,2 22,5 41,75 6 2 8 14,45 Composé n° 15 1 2,25 6 6,25 3 7,4 • 17,3 34 6 0,6 2,5 8,4 I Composé n° 2 1 1,4 3 6,2 3 6,2 17 28,2 6 1,2 4 6,2 Composé n° 7 1 2,3 4,8 8,5 3 6 14 25 6 1,4 4,8 8 Composé n° 13 1 2 3,8 7,5 3 7,5 19,2 29,5 6 1,6 6,8 7,4 Composé n° 14 1 3,8 6,25 11,5 3 10,6 37,4 65 6 2 7,4 11 L'activité de ces produits est analogue et même pour certains composés supérieure à celle de 1'hydrochlorothiazide. TTOFIiE XVI MESURE LE L'ACTIVITE ANALGESIQUE On utilise la méthode de Siegmund (Siegmimd E.A, Cadmus R.A., 69 44556 -22- 2073284 G01U : A method for Evaluating both non narcotic and narcotic Analgésies. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957 > "b, 2£» 729-731)» L'injection d'un agent irritant : la phénylbenzoquinone, en solution à 0,02 %, dans le péritoine de la souris, détermine des 5 mouvements d'étirement ou de torsion. On opère sur un lot témoin, et un lot de souris à qui on administre le composé n° 19 selon l'exemple ZI à la dose de 300 mg/kg par voie buccale, 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. - lot témoin : aucune souris n'est protégée. 10 - lot traité par le composé n° 19 selon l'exemple 21 : 4 souris sur 10 effectuent moins de 5 torsions en 5 minutes et sont, considérées comme protégées. Oe composé possède donc une activité analgésique. EXEMPLE XVII 15 MESURE DE L'ACTIVITE SEDATIVE - TEST A L'ACTIMETRE On utilise la méthode de Dews modifiée (P.B. DEWS, Brit., J. Pharmacol. 1953» t.8, p. 46) (J.E. Boissier, P. Simon, Arch. int. pharmacodyn., 1965, t. 158, p. 212; J.E. Boissier, P. Simon et J.P. Tillement, Thérapie, 1966, t. 21, p. 967). 20 L'activité neuroleptique est évaluée chez la souris. On place les animaux isolés dans des cages traversées par des faisceaux de lumière infra-rouge croisés, tombant sur des cellules photoélectriques. Des actimètres permettent de totaliser le nombre de rayons lumineux traversés par l'animal dans chaque cage et d'ap-25 précier ainsi l'activité motrice. On administre la substance à tester par voie buccale. La chlorpromazine sert de substance de référence. Le nombre de faisceaux lumineux traversés en 10 minutes est : - pour les animaux traités à la chlorpromazine à la dose de 30 5 mg/kg : 88 - pour les témoins : 169 - pour les animaux traités avec le composé n° 15 à la dose de 100 mg/kg : 79 Utilisé à doses suffisantes, ce composé possède une activité 35 sédative comparable à celle de la chlorpromazine. EXEMPLE XVIII POTENTIALISATION DE LA NARCOSE INDUITE AU MEBUBARBITAL -TEST D'HIPNOSEDATION On recherche si l'administration par sonde gastrique à la 40 souris des composés faisant l'objet de l'invention allonge le BAD ORIGINAL 69 44556 -23- 2073284 temps moyen du sommeil induit par l'injection de Mébubarbital. La chlorpromazine est employée comme substance de référence. Le temps de sommeil est : - pour les témoins : 25 minutes 5 - pour les animaux traités à la chlorpromazine à la dose de 4 mg/kg, supérieur à 65 minutes. - pour les animaux traités au composé n° 15 à la dose de 200 mg/kg : 32 minutes. Utilisé à doses suffisantes, ce composé allonge le temps de 10 sommeil des souris. ETFMPLE XIX On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante î Pour un comprimé : 15 - Composé n° 13 selon l'exemple ¥11 0,100 g - Eieselguhr 0,100 g - Sucre 0,040 g - Talc 0,015 g - Amidon 0,015 g 20 - Stéarate de magnésie 0,005 g Les doses quotidiennes seront de 3 à 4 comprimés présentant la composition ci-dessus. torraffPTïR TÔT On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présen-25 tant avantageusement la composition suivante : Pour une gélule î - Composé n° 15 0,100 g Les doses quotidiennes seront de 3 à 4 gélules présentant la composition ci-dessus. 30 BTOPT.Tg YXI On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la composition suivante : - Composé n° 13 selon l'exemple "VII 5 g - Chlorure de sodium _ 0,3 g 7% % 35 - Eau distillée q.s.p. 100 cm 3 Les doses quotidiennes sont de 5 cm en injections sous-cutanées ou intramusculaires. EXEMPLE XXII Un patient âgé de 50 ans, est hospitalisé en état d'asystolie, 40 avec oedème cardiaque, hépatomégalie, épanchement pleural. bad original 69 44556 -24- 2073284 Il reçoit une injection quotidienne de soluté selon l'exemple XXI, un jour sur deux, soit 5 injections en tout. Un traitement par digitaliques est associé. L'effet diurétique est important pour les 3 premières injec-5 tions, plus faible ensuite. La natriurie est nette les premiers jours. L'amélioration clinique est satisfaisante. EXEMPLE XXIII Un patient âgé de 39 ans, est hospitalisé pour cirrhose éthy-lique avec aseite. Il présente une circulation collatérale abdo-*10 Hijiale, des varices oesophagiennes, un oedème modéré des membres inférieurs. Le malade reçoit pendant 7 jours 3 comprimés quotidiens selon 18 exemple SIX. On associe à ee traitement des extraits hépatiques, des vitamines, des facteurs de coagulation. 1,5 L'effet diurétique est net et prolongé, la diurèse atteignant 3 3000 cm. les deux premiers jours. La natriurie est importante; il n'existe aucune intolérance. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes ac-20 cessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. BAD ORIGINAL -25- 69 44556 2073284 - REVENDICATIONS -1 •- nouveaux composés chimiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3, ou ses sels, esters, amides, esters carbamiques, hydrazides, de formule générale : S3 10 COR (I) dans laquelle ; - R^, Rg, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcoxy, oxyacé- 15 tique, nitré ou un atome d'halogène ; - - ou bien, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène, R^ et R^ un groupe hydroxy ou méthoxy, Rg un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; - ou bien R^, Rg et R^ sont des atomes d'hydrogène, R^ et R^ un 20 groupe méthoxy ; et R peut être (a) un groupe hydroxy R (b) un groupe - N^ ® , Rg et R,-, représentant un atome d'hy- Rr, drogène, un groupe alfcyle, halogéno-alkyle, aryle substitué ou 25 non, cycloalkyle, cyanoalkyle ; un groupe -N ' ^N-RQ, Rg étant un groupe hydroxyalkyle ; un groupe -HN-NH-R^, R^ étant un atome d'hydrogène, un groupe alk$e, aryle ou arylalkyle ; (c) le groupe -OR^q , R^q étant un groupe di alk7lami.n0 - alkyl a 30 ou arylalkyle. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les sels de métaux alcalins de l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3. 3.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce , 35 qu'ils sont constitués par les sels d'addition de l'acide phényl- 5 isoxazole carboxylique-3 avec une base organique. 69 44556 26 2073284 4 - Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que la base organique est la N-méthyl-pipérazine, une dialkyl-amine, une dialkylaaino-alcane , une alkylpyridine. 5 - Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 4-, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les acides phényl-5 isoxazole carboxylique-3 î o. et p.hydroxy-phényl-5-Isoxazole carboxylique-3; p.méthoxy-phényl-5-isoxazole carboxylique-3; p.toluyl-5-isoxazole carboxylique-3» p.chloro-phényl-5-isoxazole carboxylique-3; p.bromo-phényl-5-isoxazole earboxylique-10 3; p.fluoro-phényl-5 isoxazole carboxylique-3» (diméthoxy-2,4-phényl)~5 isoxazole carboxylique-3; (diméthoxy-3,4-phényl)-5-isoxazole carboxylique-3 (triméthoxy-2,4»5-phényl)-5 isoxazole carboxylique-3; (triméthoxy-2,4,6-phényl)-5 isoxazole carboxylique-3; p.propoxy-phényl-5-isoxazole carboxylique-3» p.butox^-15 phényl-5-isoxazole carboxylique-3; p.nitro-phényl-5 isoxazole earboxylique-3; p.isopropyl-phényl-5 isoxazole carboxylique-3; p.bromophényl-5 isoxazole carboxylate-3 de potassium; p.chloro-phényl-5 isoxazole carboxylate-3 de diéthylamine; phényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine; p.méthoxyphényl-5 isoxazole 20 carboxylate de diéthylamine; para-nitrophényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine; para-bromophényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine ; para-fluorophényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine; para-hydroxyphényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine; para-toluy1-5 isoxazole earboxylate de diéthylamine; 25 diméthoxy-3,4 phényl isoxazole carboxylate de diéthylamine; di-aaéthoxy-2,4 phényl isoxazole carboxylate de diéthylamine; (dimé-thoxy-2,4**phényl)—5—isoxazole carboxylate—3 de H—méthyl pipéra-sine; chlorhydrate de p. chlorophényl-5 (pyridine-4*) propyloxy earbonyl—3 isoxazole; chlorhydrate de [[p,chlorophényl-5 (pyridine 30 4*-méthoxy earbonyl)—3 isoxazole]]; chlorhydrate de £(diméthoxy-3 »4 phényl)-5 (pyridine 3'-méthoxy earbonyl)-3 isoxazole^; chlorhydrate de £p. chlorophényl-5 ( f3~diéthylamino-éthoxy-carbonyl ) -3-isoxazole]; chlorhydrate de [(diméthoxy-3»4-phényl)-5 (p~diéthyl-amino éthoxy-carbonyl)-3 isoxazole^; benzyl p. chloro phényl-5-35 isoxazole carbonamide-3; le H-(p.hydroxyphényl) p.chloro-phényl-5-isoxazole carbonaaide-3; le N-(4-àichloro-2,6-phényl) p.chloro-phényl-5-isoxazole carbonamide-3; lé NN,-di £p.chlorophényl-5« isoxazole carbonyl-3 3 H (cyelohexyl) diamino-1,3 propane ; le N-cycOo- 69 44556 -27- 2073284 hexyl ÏJ-isopropyl(diaéthoxy-3»4-p]iényl)-5 isoxazole carbonamide-3; le N-cyclohexyl ïï-cyanoéthyl (diméthoxy-3,4—phényl)-5 isoxazole carbonamide-3; le N-cyclohexyl N-éthyl (diméthoxy-3,4-phê-nyl)-5 isoxazole carbonamide-3î le N-cyclohexyl N-phényl (dimétho-5 xy-3>4~phényl)-5-isoxazole carbonamide-3; le N-cyclohexyl N-mé-thyl (diméthoxy-3,4-phényl)-5-isoxazole carbonamide -3; le H-ÎJ-bis p -chloroéthyl p.méthoxyphényl-5—isoxazole carbonamide-3j le lI-(carboxy-2-phényl) p.chlorophényl-5-isoxazole carbonamide-3; le N— ( carboxy-2-phényl) p.méthoxy-phényl-5-isoxazole carbonamide-3j 10 le N* -chlorhydrate de /(N* -hydroxy éthyl pipérazino-carbonyl)-3 p. chlcro-phényl-5-isoxazole,/; guanidinocarboxyl-3 p.bromophényl-5 isoxazole; para-chlorophényl-5 phénylhydrazinecarbonyl-3 isoxazole= 6 - Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, où S,, et sont différents de 15 OH et où H est le groupement OH, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine svj? m acide b enzoy lpyr iivicuo de formule î Rg 20 \ / H3 / \ 00-CH2-00-C02H (i][) r,. rj- 25 4 5 où R^j, Rg, R^, R^, R^ sont tels que définis dans la revendication 1, R^j et R^ étant différents de OH, en opérant soit à température de reflux dans un acide ou dans de l'éthanol, soit à la tempéra-30 ture ambiante dans de l'éthanol en présence d'un agent alcalin minéral. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans de l'acide chlorhydrique concentré ou de l'acide acétique. 35 8 - Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 où 2^ ou R^ représente un groupe hydroxy et R un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'hydroxylaminé sur un acide chromone carboxylique -2, la réaction étant effectuée à température de reflux dans un solvant bad orïg,nial 69 44556 -28- 2073284 10 à point d*ébullifcion élevé, en présence d'un alcoolate de sodium. 9 - Procédé de préparation des amides de l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3 suivant l'une des revendication» 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure dudit acide de formule générale : S2 S1 0001 (III) où E^, Eg, Ej, E^ et E^ sont tels que définis dans la revendica-15 tion 1, avec une ami ne primaire ou secondaire, en présence d'un agent susceptible de capter l'acide chlorhydrique formé. 10 - Procédé de préparation des esters de l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3, suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alcool de formule R^q-0H 20 où E10 est tel que défini dans la revendication 1, soit avec l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3 (formule I où E est 0H) à température de reflux, en présence d'un catalyseur, soit avec le chlorure de l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3 (formule III) dans le dioxançê température d'ébullition. 25 11 - Procédé de préparation des sels de l'acide phényl-5 isoxazole carboxylique-3 suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on chauffe, dans de l'éthanol, ledit acide (formule I où E est 0H) avec une aminé ou un carbonate de métal alcalin, puis on recueille le sel d'aminé ou le sel de métal al-30 câlin respectivement formé. 12 - Préparations pharmaceutiques constitué» au moins en partie, par au moins un composé suivant l'une des revendications 1 à 5° 13 - Préparations suivant la revendication 12, conditionnées 35 sous forme de comprimés renfermant,environ, 0,10 g de p.chlorophényl-5 isoxazole carboxylate-3 de diéthylamine associé à 0,10 g de kieselguhr, 0,04 g de sucre, 0,015 g de talc, 0,015 g d'amidon, 0,005 g de stéarate de magnésie. 69 44556 -29- 2073284 14 - Préparations suivant la revendication 12 conditionnées sous forme de gélules à la dose médicinale de 0,10 g environ de p. nitrophényl-5 isoxazole carboxylate de diéthylamine. 15 - Préparations suivant la revendication 12, conditionnées 5 sous forme de solutés injectables renfermant, environ, 5 g de p. chlorophényl-5 isoxazole carboxylate-3 et 0,3 g de chlorure de sodium pour 100 ml d'eau distillée. 16 - Application thérapeutique des préparations suivant l'une quelconque des revendications 12 à 15» notamment comme sali&iuré- 10 tiques, sédatifs, analgésiques.