2.081566 la présente invention concerne de nouveaux médicaments présentant une activité anti-inflammatoire et analgésique et contenant, à titre de principe actif, 1'(o-fluorophényl)-2 imxdazole de formule I ainsi que ses sels d'addition avec des acides pharmaceuti-5 aueiaent acceptables. Les propriétés pharmacologiques anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique intéressantes de ces dérivés selon l'invention^ en font de nouveaux médicaments utiles dans le traitement des affections rhumatismales et dermatologiques, et affections 15 analogues pouvant être traitées par des agents anti-inflammatoires. Ces composés selon l'invention sont préparés par la méthode connue en soi, de condensation du glyoxal avec l'ammoniac en présence d'un aldéhyde convenablement choisi, en vue d'obtenir un imidazole substitué en position 2. 20 L'aldéhyde choisi est le 2-fluorobenzaldéhyde afin d'obtenir le composé de formule I. Celui-ci peut être encore préparé de façon connue, à partir du 2-fluorobenzonitrile transformé en chlorhydrate de 2-fluoro-benzimidate d'éthyle par addition d'une solution d'acide chlorhy-25 drique gazeux dans l'éthanol absolu, puis additionné à une solution de diéthyl acétal de l'aminoacétaldéhyde dans du méthanol. Les sels du composé I peuvent être préparés par addition drtin acide minéral ou organique convenable pour une utilisation thérapeutique. 30 Les exemples suivants illustrent la préparation du composé selon l'invention. 1) A 100 g d'o-fluorobenzaldéhyde dissous dans 2 1 d'éthanol, on ajoute simultanément, en 5 heures, 270 ml de glyoxal à '50 ^ et 4,850 1 d'ammoniaque à 20 f'. On laisse au repos 16 Heures, h tem-35 pérature ambiante. Après évaporation jusqv'à siooité, on reprend le résidu par 500 ml d'eau glacée et on essore et lave par 50 ml d'éthanol glac é. On recristallise plusieixrs fois, successivement dans l'eau, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle et le trichloréthylène. On 10 (I) bad original 70 08314 2 2081568 obtient 85 g d'(o-fluorophényl)-2 imidazole (rendement 65 ?£) dont le point de fusion est de 167°C. 2) On reprend le même procédé que précédemment, mais en modifiant 1'etape d'isolement. 5 Après repos à température ambiante pendant 72 heures, on con centre la solution, le précipité brun-foncé obtenu est essoré et séché. Après recristallisation dans l'eau, puis le trichloréthylène, on obtient 95 g de produit (rendement 73 f°) dont le point de fusion est de 167°C. 10 Le chlorhydrate d1(o-fluorophényl)-2 imidazole a été obtenu sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 186c0 Divers tests pharmacologiques ont été utilisés pour mettre en évidence les propriétés intéressantes de ces produits,' 1) Toxicité : elle a été déterminée chez la souris par voie orale. 15 D150 : 1 g/kg 2) Activité anti-inflammatoire a) Le test de l'oedème de la. patte de rat à la carragénine (Technique de Winter CA, Proc. Soc„ Exp0 Biol„ Méd., 1962, 544) a été utilisé pour évaluer l'activité anti-inflammatoire. 20 Le composé, selon l'invention, a montré une activité plus intense que celle de la phénylbutazone, mais de durée légèrement plus courte. Produit Dose per os mg/kg P ourc entâge d'activité (diminution du volume patte par rapport aux témoins carragénine) 2 h 3 h 4 h 5 h Phénylbutazone 90 65,9 55,3 40,1 35 (o-fluorophényl)-2 imidazole 90 73 65 40 25 35 h) Micro-abcès à l'essence de térébenthine sur le rat : ce test est u.tilisé pour démontrer l'activité du produit selon l'invention, sur la 2ème phase de l'inflammation (phase de gramilation). On injecte, par voie sous-cutanée, 0,2 ml d'essence de térébenthine dans la région dorsale du rat mâle ce qui provoque un 70 08314 2081568 phénomène do reconstitution cellulaire et on apprécie pondéraleEient lo gr-'nulo.me foirié, ^r^s une évolution cîo 7 jour-, pendant les-nrelr. on adr.inintre le produit (o-fluorophényl)-2 imidamole„ Le pourcentage d'activité est calctilé sur le poids fraie de l'abccs. Ainsi 1* (o—f]_ucropùényl)-2 inirlasole a montré une activité de -5 3,* 7 û nettement supérieure à celle de la p- 'nylhv.tasone qui est de 31,6 p 3) Activité analgésique : cette activité a été mise on évidence par lo tort de l'analgésie à l'acids acétique sur les souris (3rit. •T. Pbamacol., 196-1, 22 « 246-53)» 1er produits tostés ont été donnés à l'animal per os, 30 minutes avant injection de l'acide, le pourcentage d'analgésie calculé par la réduction du nombre de contorsions par rapport av.z témoins, est déterminé dans l'intervalle do 0 à 10 ninutes après infection de l'acide, .pv.is dans celui de 10 à 20 minutes. Produit i Do s os ci"1 j Pourcentap e d'analgésie me/!:-? rser osj C à 10 minutes j 10 à 20 minutes Pli énylbutasone » ! i 22 c" i * 5 12 i ( o-fluoroph énjrl ) - 2 | Q0 i 49 fi \ « 1 , * ! 28 | imidazole j 1 1 i ! i le produit s elon l'invention a montré une action très nette- p.ent supérieure à celle de la phényl hutazone à la fois en intensité et durée. ' 4) Activité antip yrétique î la méthode utilisé e est celle de 3ianoP 0. (Arzn. Forsch. y 1967, H (2), 246 -9) dans 1 aquelle on provoque ijne pyrezie par administration, par voie soris-eutanée, à des rats d'une rnspension à 15 f- de levure de bière à l'aide de carooxy— niéthyl cellulose et de tween 80. On administre If produit, ensi'ite, par voie orale et on ".scre les effets sur la température rectale -andant les 5 hourcs suivantes. le nourcentage d'activité est calculé d'après la diminution de température rectale par rapport aux témoins ayant reçu la levure de bière. BAD OR^Al* 70 08314 4 2081566 Produit Pourcentage d'activité I ! Dose de 60 mg/kg 1 h 2 h . -j h 4 ' h 5 h Phénylbutazone 64 ' . 91 90 85 o co (o-fluorophényl)-2 imidazole 119 £ 98 112 85 70 | i Le produit selon l'invention a montré vue activité antipyrétique plue intense que celle de la phénylbutazone, mais en d'urée approximativement égale. Les résultats obtenus dans ces tests montrent que les produits 15 selon l'invention peuvent être considérés coiïime de bons agent-; anti-inflaïanatoires ayant également des activités analgésie11 e ot antipyrétique intéressantes, ■ L'utilisation thérapeutique des composés selon l'invention est effectuée normalement par administration orale, sous forme de 20 comprimés, ca.psv.les ou granulés, mais peut aussi se faire par voie rectale ou parentérale sous la forme de suppositoires, ampoules, le dosage optimum dépendant naturellement de la gravité de l'état à traiter. On peut ainsi utiliser des doses orales allant de 100 b . 3000 mg par 24 heures, selon la sensibilité du malade. BAD OBIOINM- 70 08314 5 2081566 Revendicatlons 1) ITouveau médicament ayant des propriétés anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, et contenant comme principe actif un dérivé (o-fluorophényl)-2 imidazole de formule I 2) Nouveaux médicaments ayant des propriétés anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, et contenant comme principe actif les sels d'addition avec des acides pharuac eut 1 eueuent acceptables du composé selon la revendication 1). 15 3) Houveau médicament ayant des propriétés anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, et contenant conne principe actif le chlorhydrate d'. (o-fluorophényl)-2 imidasole. 4) Formes pharmaceutiques convenables pour administration orale, rectale ou parentérale et contenant comme principe actif 1'(o- 20 fluorophényl)-2 imidazole ou ses sels selon 2), à la dose de 100 à 1000 mg, en association avec un excipient phamac eut i en emen t acceptable. 5 F (I) 10