l'invention concerne de nouveaux dérivés N-substitués du norcamphane devant trouver une application comme médicament. Par le tsrevet allemand n° 1 ' 169 939 on 5 connaît déjà des N-cyclohexyle-(amino-halogéno-benzyle)-amines, par exemple la N-cyclohexyle-N-méthyle-(2-amino-3,5-dibromoben-zyle)-amine, possédant une action secrétolytique. Il est encore connu que des dérivés du camphane, comme par exemple le 3-méthylaminoisocamphane ou le 3-éthylamino-3-phényle-norcamphane 1*0 (cf. par exemple M. Negwer : médicaments chimiques organiques et leurs synonymes, Akademie Verlag, Berlin 1967) agissent comme bloqueurs de ganglions et antihypertoniques. On a maintenant trouvé de façon surprenante que le remplacement du radical cyclohexyle dans 15 les N-cyclohexyle-(amino-halogéno-benzyle)-amines par le radical norcamphane ne conduisait pas à des bloqueurs de ganglions et à des hypertoniques mais à des composés ayant une action broncho-secrétolyticue et antiexsudative renforcée. l'invention concerne des dérivés N-20 substitués du norcamphane caractérisés par la formule générale : R1 —( )—H-CH2. 35 25 dans laquelle R.j est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle X est un atome d'hydrogène ou tin groupe aminé et Y et Z sont semblables ou différents et représentent un 30 atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ainsi que leurs sels physiologiquement supportables. les nouveaux composés peuvent être préparés en réduisant un composé de formule générale I B1 —D - E dans lequel est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore 40 Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 71 18862 2. 2100728 X est un atome d'hydrogène ou un groupe aminé Y et Z sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome D - E le groupe N = CH ou NH - CO 5 et ensuite en méthylant les composés ainsi obtenus, le cas échéant sur l'atome d'azote entre les deux cycles et/ou en faisant passer les composés obtenus en leurs sels physiologiquement supportables. La réduction peut par exemple se faire 10 au moyen d'aluminium métallique activé, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur de métal noble, de nickel ou de cobalt, au moyen de borohydrure de sodium, ou au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium. Pour la réduction du groupe NH-CO, c'est l'hydrure d'aluminium et de lithium qui convient 15 particulièrement. La réduction peut être effectuée dans des solvants convenables,comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne,à des températures de 60 à 100°C. Lors de la réduction à l'hydrogène, on peut appliquer des pressions allant jusqu'à 200 atmosphères. Les matières premières 20 nécessaires à la préparation des nouveaux composés peuvent s'obtenir en condensant l'un avec l'autre a) un dérivé du 2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane de formule générale où R.| est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore avec un . dérivé du benzaldéhyde de formule générale 30 y où. 35 est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore Rg un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle X un atome d'hydrogène ou un groupe aminé Y et Z sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou 40 b) un dérivé de la bicyclo-(2,2,1)-heptanone de formule générale 71 18862 3. 2100728 où Rj signifie la même chose que ci-dessus avec un dérivé de la benzylamine de formule générale X où X, Y et Z signifient- la même chose que ci-dessus ou c) un dérivé du 2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane de formule générale 15 où R.j signifie la même chose que ci-dessus avec un dérivé de 20 l'acide benzoïque de formule générale z^y~com 25 où X, Y et Z signifient la même chose que ci-dessus. II.n'est pas nécessaire de préparer les matières premières pures mais on peut plutôt ,sans les isoler, les soumettre immédiatement à la réduction. Avec à peu près la même toxicité, les 30 nouveaux composés sont d'une façon surprenante notablement supérieure à la N-cyclohexyle-N-méthyle-(2-amino-3,5-dibromo-benzyle)-aminé (A). Le tableau 1 montre à l'aide de deux exemples l'action secrétolytique antiexsudâtive des nouvelles 35 substances. L'expérience a été effectuée sur l'oedème toxique du poumon des souris blanches suivant D. Henschler, Arch. exp. Path. Pharm. 241, 159-160 (1961) 71 13862 4. 2100728 TABLEAU 1 5 SUBSTANCE ED25 (mg/kg) M-méthyle-N-benzyle-?-amino-bicyclo-(?,2,1)-heptane 1,0 10 N-méthyle-N-(2,6-dichloro-5-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1 )-heptane-. 2,5 15 Substance de comparaison A 4,0 Le tableau 2 donne l'action antiphlo- çistiaue. L'action a été mesurée en mesurant le volume des oedèmes des pattes du rat provoqués nar des injections intra-plantaires suivant ^.A.J. Janssen et coll. J ; Pharmacy and 20 Pharmacology, j_6, 810, (1964). TABLEAU 2 SUBSTANCE BD25 25 (mg/kg) N-méthyle-N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane 80 30 N-(4-Chlorobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane 90 35 N-méthyle-N-(2,6-dichloro-5-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane 65 Substance de comparaison A > 200 71 13862 5. 2100728 De ces données il résulte que les dérivés de norcamphane suivant la présente invention conviennent très bien comme bronchosecrétolytiques à action antiexsudative. les nouvelles substances peuvent être administrées comme telle ou sous leur 5 forme de sels physiologiquement supportables. Comme sels physiologiquement supportables on peut par exemple envisager : le chlorure, le phosphate, le lactate, le tartrate, le maléïnate. les nouvelles substances doivent être administrées par doses d'environ 0,01 à 0,1 mg par kg de poids 10 de corps. Ces substances peuvent être administrées par voie orale sous forme de jus, pastilles, dragées, pilules, etc.. par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse en solution stérile ou par inhalation. EXEMP1E_1 - 1 R N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2.2.1)-heptane A m mélange de 22,2 g de 2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane (0,2 mole), 21.,2 g de benzaldéhyde (0,2 mole), 200 ml de méthanol et 20 g de copeaux d'aluminium activés par une solution de HgClD on ajoute goutte à goutte 20 sous agitation 40 ml d'eau, on chauffe pendant 12 heures à reflux et, après filtration de l'hydroxyde d'aluminium qui s'est formé, et des copeaux d'aluminium qui n'ont pas réagi, le filtrat est évaporé sous vide et l'on distille le résidu huileux, le N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2, 1 )-heptane C^H^H passe à ^ 110 - 116° C et 0,2 torr sous forme d'huile incolore. Rendement ï 36 g = 90 f» de la théorie, le chlorure recristallisé dans l'éthanol fond à 240 - 241° C. EXEMP1E 2 - N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2.2.1)-heptane le mélange de 22,2 g de 2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane (0,2 mole), 21,2 g de benzaiLdéhyde (0,2 mole), 0,5 g d'acétate d'ammonium et 200 ml de toluène est chauffé à reflux dans un récipient comportant un séparateur d'eau. Après 3 heures, la quantité d'eau calculée est séparée. A la solution dans le toluène de l'azométhine formée, après addition de 200 ml de méthanol, on ajoute peu à peu 8 g de borohydrure de sodium. Ensuite, on chauffe à reflux pendant une heure, on évapore sous vide, et 4Q l'on distille le résidu huileux, le N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane passe à 110-116° C et 0,2 torr sous forme 71 13862 6 2100728 d'huile incolore. Rendement î 37 g = 92 % de la théorie. EXfroPLE_3 - N-benzyle-?-amino-bicyclo-(2.2. 1 )-heptane Le mélange de 33 g de bicyclo-(2,?,1)-5 heptanone-2 (0,3 mole),32 g de benzylamine (0,3 mole), 0,5 g d'acétate d'ammonium et 200 ml de toluène est chauffé à reflux dans un récipient équipé d'un séparateur d'eau. Après 3 heures, la quantité d'eau calculée est séparée. A la solution dans le toluène, après 10 addition de 200 ml de méthanol, on ajoute peu à peu 12 g de borohydrure de sodium. Ensuite, on chauffe à reflux pendant une heure, on évapore sous vide et l'on distille le résidu huileux. Le N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane passe à 110 - 116° C et 0,2 torr sous forme d'huile incolore. 15 Rendement : 55 g = 91 % de la théorie. EXEMPLE_4 - N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2.2.1)-heptane A un mélange de 22,2 g de 2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane (0,2 mole), 200 ml de diéthyléther et 200 ml de NaOH 1 n on ajoute lentement goutte à goutte en agitant à la température ambiante 28 g de chlorure de benzoyle (0,2 mole). Ensuite, on continue encore à agiter pendant une heure. Le 2-benzoylamino-bicyclo-(2,2,1)-heptane précipité est filtré, lavé à l'eau et séché puis dissous dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Cette solution est sous agitation ajoutée goutte à goutte à un mélange maintenu à 100° C dans un bain d'huile de 10 g hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne. La solution est encore maintenue pendant 12 heures à 100° C et ensuite traitée sous refroidissement à la glace par l'eau et l'alcali. Après filtration des sels minéraux, le filtrat est évaporé sous vide et on distille le résidu huileux. Le N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane passe à 110 - 116° C et 0,2 torr sous forme d'huile incolore. Rendement : 36 g = 90 % de la théorie. SaEMPLE_5 - H-méthyle-N-benzyle-2-amino-bicyclo- (2.2.1 )-heptane Un mélange de 25 g de N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane (0,125 mole), 22 ml de solution de 20 25 30 35 71 13862 7. 2100728 formaldéhyde à 40 # et 22 ml d'acide fornique est chauffé pendant 5 heures au bain-marie. Ensuite, on rend alcalin par NaOH 2 et l'on reprend à l'éther la base huileuse précipitée. Après évaporation du solvant, on distille le résidu huileux. Le N-méthyle-N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane passe à 114 - 117° C et 0,2 torr sous forme d'huile incolore. Rendement : 26 g s 97 % de la théorie. Le chlorure (recristallisé dans l'éthanol-diéthyléter) fond à 190 - 191° C. . Conformément aux procédés indiqués dans les exemples 1 à 5, on obtient les autres dérivés nouveaux N-substitués du norcamphane suivants : N-méthyle-N-(2,6-dichloro-5-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane E° = 167 - 173° C . Le picrate fond à 176 - 177° C (recristallisé dans 1* ac étate d1éthyle). N-(3,5-dibromo-6-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2t2,1)-heptane Le chlorure (recristallisé dans l'éthanol) fond à 257 - 258° C. N-méthyle-N-(3,5-dibromo-6-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane E| = 170 - 180° C Le chlorure fond à 256 - 257° C (recristallisé dans l'acide acétique). N-(2,6-dichlorobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2 f2,1)-heptane E° = 133 - 146° C Le chlorure fond à 259 - 260° C (recristallisé dans l'éthanol). N-méthyle-N-(2,6-dichlorobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane E| = 124 - 130° C Le chlorure fond à 215 - 216° C (recristallisé dans l'éthanol-diéthyléter). N-(3,5-dibromobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2>2,1)-heptane E° = 172 - 180° C Le chlorure fond à 239 - 240° C (recristallisé dans l'éthanol). N-méthyle-N-(3,5-dibromobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane E° ) 160 - 168° C jjB chlorure fond à 255 - 256° C (recristallisé dans l'éthanol-diéthyléther). 71 18862 s. 2100728 N-(2,6-dichloro-5-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane E° = 150 - 160° C le chlorure fond à 255° C (recristallisé dans l'éthanol). 5 N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptpne E° = 110 - 116° C Le chlorure fond à 240 - 241° C (recristal lisé dans l'éthanol) . N-méthyle-N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane 10 E| = 114 - 117° C Le chlorure fond à 190 - 191° C (recristal lisé dans l'éthanol-diethyléther). N-méthyle-N-benzyle-2-amino-5-chloro-bicyclo-(2,2,1)-heptane E° = 125 - 134° C 15 Le chlorure fond à 216 - 218° C (recristal lisé dans la méthyléthylcétone). N-(2-chlorobenzyle)-(2,2,1)-bicyclo-heptane B| = 124 - 130° C Le chlorure fond à 207 - 208° C (recristal 2D lisé dans la méthyléthylcétone). N-méthyle-N-(2-chlorobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane E° = 113 - 119° C Le chlorure fond à 175° C (recristallisé dans la méthylcétone). 25 N- (4-chlorobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane E° =130 140" C Le chlorure fond à 262-263° C (recristallisé dans l'éthanol). N-méthyle-N-(4-chlorobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane 30 E°C = 121 - 130° 0 Le chlorure fond à 192 - 193° C (recristal lisé dans l'éthanol-diéthyléther). N-méthyle-N-(2-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane Le dichlorure fond à 209 - 210° C 35 (recristallisé dans le méthanol-eau). N-méthyle-N-(3-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane Le dichlorure fond à 252 - 253° C (recristallisé dans le méthanol). N-méthyle-N-(4-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane 40 Le dichlorure fond à 193 - 194° C (recristallisé dans le méthanol). 71 18862 9. 2100728 Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits, à partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes de réalisation sans pour cela sortir du cadre de l'invention. 71 13862 10. 2100728 KOTBBDICATIOHS ■ III» Mil. \ 1° - Dérivés N-substitués du norcamphane caractérisés par la formule générale Y / V 01 H - OH2- 2 dans laquelle R.| est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore 10 R2 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle X un atome d'hydrogène ou un groupe aminé et Y et Z sont semblables ou différents et représentent un atomd dlhydrogène, de chlore ou de brome, ainsi que leurs sels physiologiquement supportables. 15 2° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 3° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-benzyle-2-amino-20 bicyclo-(2,2,1.)-heptane. 4° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(2,6-dichloro-5-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 5° - Composé suivant la revendication 1, 25 caractérisé par la désignation N-(3,5-dibromo-6-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 6° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(3,5-dibromo-6-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 30 7° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-(2,6-dichlorobenzyle)-2-amino-bicyclo- (2,2, 1 )-heptane. 8° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(2,6-dichlorobenzyle)-35 amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 9° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-(3,5-dibromobenzyle)-2-amino-bicyclo- (2,2,1)-heptane. 10° - Composé suivant la revendication 1, 40 caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(3,5-dibromobenzyle)-2 71 18862 2100728 amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 110 - Composé suivant la revendication 1f caractérisé par la désignation N-(2,6-dichloro-5-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 5 12° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-benzyle-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 13° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyie-Nrbenzyle-2-amino-10 bicyclo-(2,2,1)-heptane. 14° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-benzyle-2-amino-5-chloro-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 15° - Composé suivant la revendication 1, 15 caractérisé par la désignation N-(2-chlorobenzyle)-(2,2,1 )-bicyclo-heptane. 16° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(2-chlorobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 20 17° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-(4-chlorobenzyle)-2-amino-bicyclo- (2,2,1)-heptane. 18° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(4-chlorobenzyle)-2-25 amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 19° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(2-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 20° - Composé suivant la revendication 1, 30 caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(3-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 21° - Composé suivant la revendication 1, caractérisé par la désignation N-méthyle-N-(4-aminobenzyle)-2-amino-bicyclo-(2,2,1)-heptane. 35 22° - Médicament contenant un ou plusieurs composés suivant la revendication 1. 23° - Procédé de préparation des dérivés de formule 40 71 18862 12 2100728 caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale I X D - E dans lequel R.j est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore Rg un atome d'hydrogène ou tin groupe méthyle X tin atome d'hydrogène ou un groupe aminé 10 T et Z sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome D - E le groupe N = CE ou NH - CO et ensuite en méthylant les composés ainsi obtenus, le cas échéant sur l'atome d'azote entre les deux cycles et/ou en 15 faisant passer les composés obtenus en leurs sels physiologi-quement supportables.