A La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'estra 4,9-diène, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): H C 3 3 C3 CH3 (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radi- cal acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone. Lorsque R représnte un radical alkyle, il s'agit de mréférence du radical méthyle, éthyle, rroryle, isorroryle, butvle, isobutyle ou terbutvyle. Lorscue R représente un radical acyle, on entend de oréf're:ce oar acyle le reste d'un acide aliphatique ou cvcloaliphaticue saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcar.ocue tel eue par exemple l'acide acétique, pronioniaue, butyrique ou. isobutyrique ou undécyliaue; le reste d'un acide hydroxy alcanoique tel que par exemple l'ocide hydroxy acétique; le reste d'un acide cycloalcoyl- carboxylique ou (cycloalcoyl) alcanoique tel aue par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylicue, cyclopentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoique tel que l'acide phényl acétique ou phényl propioniaue; le reste d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou asparti- que ou le reste de l'acide formique. Les produits de formule (I) font partie d'une famille de composés revendiaués par exemple dans la demande de brevet français 2 377 417. Toutefois aucun des produits de formule (I) n'a été décrit à ce jour, ni dans la demande précitée, ni ailleurs. On vient de découvrir que les produits de formule (I) présentaient des propriétés pharmacologicues remarquables notamment unme très intéressante activité anabolisante et androgène. Cette acivié anabolisante et anc...ne excein- nelle est totalement inattendue par rapport à celle des.pro- duits de structure chimique voisine décrite par exemple dans la demande de brevet français 2 377 417. La partie eé-r-i-- tale exposée ci-aorès met clairement en évidence le caractère exceptionnel des propriétés phar.macolo-icues. L'invention a plus Darticulièrement nour ob.et le ccmoseé répondant à la formule (I) dans laquelle R reorésente un atome d'hydrogène. Les produits de formule (I) présentent commme il a été indiqué ci-dessus de remarquables propriétés pharmacolo- ziaues notamment une activité anabolisante et n rroà-èe exceptionnelle. Les produits de l'invention meuvent être utilisés dans le traitement de l'andropause, du syndrome adisoc - ita, des métrorrazies fonctionnelles, du fibrome et des endométri- oses ainsi -ue dans celui des asthénies,ostroporoses, sénes- cences et uerturbations m+'abolicques a+r-s triteen rocn oar corticothéracie. 2C L-'inve-..o.. a donc pour objet à tie e édicament les mrdduits de form-ule (I) et tout Darticulièremen.t le r- duit dont la nreéaration est domnnée a exen me. _a oselo iutile v n aren octr e laf__....n. à traiter et de la voie d'adm.inistration, elle Deut varier ra- exemole de 0,1 mgf à 2 nsg ar jour chez l'adulte ar vcie r^ae. Les m-nédicaments de l'invention oeuvent ezalemr. être u-,i1l sés en médecine vétérinaire, -our au.-enter r ésisan- ce -énéra].e oranicue aux aressions de toutes sortes, tcur utter conzre les retards de croissance. 1'-a- --'ss-=n les troubles organicues généraux liés a un état de sénescence et également cour lutter à titre secondaire contre les mala- dies infectieuses, parasitaires et nutriticnrnelles ou enccre pour promouvoir la prise de poids chez les animaux d''levace. Le médicament vétérinaire de l'invention -eut être administré chez tous les animaux, notcamment chez les animaux d'élevage comme les bovins, les porcins, les ovins et la vclaille. L'invention a donc Dour objet les com. oosés de formule (I) à titre de médicaments vétérinaires. L'invention a plus carticulière.ment pour objet à titre de médicament vétérinaire le produit dont la préparation est donnée en exemple. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie buccale, rectale, percutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables. Les médicaments vétérinaires de l'invention peuvent être déposés sous forme d'implant dans le derme, de préférence à la base de l'oreille. Ces implants peuvent être administrès également dans le cou des animaux ou dans les muscles fessiers. Ils sont déposés par exemple de 20 jours à 4 mois avant l'abat- tage de préférence de 1 à 3 mois avant celui-ci. La posologie utile pour obtenir de bons résultats chez le veau peut varier de 50 à 400 mg sous forme d'un ou plusieurs traitements percutanés par exemple. on obtient en particulier d'excellents résultats chez le veau en effectuant deux traitement percutanés espacés l'un de l'autre de 5 à 10 jours, en administrant une quantité de principe actif variant de 150 à 250 mg. On peut par exemple administrer par voie percutanée 2 fois 200 mg de produit de l'exemple 1 à une semaine d'intervalle. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I). Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques à usage humain ou dans les compositions phar- maceutiques à usage vétérinaire, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul- sifiants, les conservateurs. Les produits de l'invention peuvent être également utilisés en tant qu'additifs à l'alimentation animale pour promouvoir la prise de poids chez les animaux d'élevage; les produits de l'invention sont alors associés à un mélange nutritif adapté à l'alimentation animale. Le mélange nutri- tif utilisé peut renfermer des céréales, des sucres et grais- ses, des tourteaux de soja, d'arachide et de tournesol, des farines d'origine animale, par exemple des farines de poissons, des acides aminés de synthèse, des sels minéraux, des vitami- nes et des anti-oxydants. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) CH 3 (II) L; 6H dans laquelle L représente un groupement cétal, à l'action d'un agent de méthylation puis à celle d'un agent de des- hydratation capable en même temps de libérer la fonction cétone pour obtenir la 110-méthyl 173-hydroxy 17a-méthyl estra 4,9-dien 3-one, c'està-dire le composé de formule (I) dans laquelle R représente de l'hydrogène, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'éthérification ou d'estéri- fication. Par cétal, on entend un groupement alkylcétalcyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'éthylène cétal ou le propylène cétal, ou bien un dialcoylcétal comme par exemple le diméthyl ou le diéthylcétal. Comme agent de méthylation on utilise de préférence un halogénure de méthylmagnésium, par exemple un bromure ou un chlorure de méthylmagnésium. L'agent de sshydrattkne capable de libérer la fonction cétone est une résine sulfonique (forme acide), par exemple une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de copolymère styrène/divinylbenzène, mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide perchloriaue dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfoniaue. L'éthérification et l'estérification sont réalisées selon les méthodes classiques: - l'éthérification oeut être réalisée par exemple en faisant réazir un halogénure d'alkyle sur le comoosé de formule: Na CH3 préparé par exemple en faisant réazir le sodium sur le compo- sé de formule (I) dans leauel R = H. Dans une variante évidente du procédé de l'invention, l'éthérification peut se faire é!galement selon le schéma suivant: OH H3C, CH3 M 3) CH3 L dH RX RCH / L R OR OH CH3 2C -:.représentant un cation méa!licue ou. c', -X1 reoresentant un atome "d'ha!ozne - X représentant un atome d'halon-= l'estérificationr. eut être réalisée en faisant r-aZ 'e comrosé de formule (EI dans lacuelle R reorésente de ih-.r- gène avec le dérivé foncotionnel d'acide, -ar exez-oe un chlo- rure ou un anhydride d'acide. Les composés de formule (II) utilisés comme roduits de départ peuvent être préparés selon le ro 'éê ' n..u. dans le brevet belge 862 868. Les exemnles suivants illustrent!'invention sans toutefois la!i:iter. -xemo!.e I 1: 11q éth 173-hvdrcxv 17c,-méthvl et--r-a L, O_ -' 3-one. Dans une solution éthérée 2,25:M de bromure de éthvle magnésium, sous atation et sous atmosrhare inert+e on inrc- duit réguli-renent en 40 minutes. en laissant la 2 e..ére. s'élever, une solution de 100 de 3,3-d-C_.... 5--,,C.. 11,-méthy! estr-9(10)-ène 17-one r?éarê selon. l- orocéd irndicué dans le brevet belge 862 e68 dans 70C cm- de - roéthane. On mainient à 40C + ss atsère ere sous a-itation pendant I heure 45 minutes. A.rès re-'r-sE- sement à 200C, on verse le melange réactiornnei dans 680 cm3 d'eau, de glace et 400 g de chlorure d'ammon4ium. Cn a-ite 10 minutes, decante, extrait au c'hlor-ore, lave à l'eau, sèche et concentre a sec sous oression rédute. Cn e c-'e un entrainement par 100 cm3 d'éthanc! à 95 . Cn dissout l5 produit cristallisé obtenu, dans 836 cm3 d éthano, acu e 83, 6 g de résine "Rédex CF" et a-ite au reflux pendant 3 heures. On filtre à 650C et concentre à sec le filtrat. On effectue un entraînement à l'acétone. On reorend le résidu huileux dans l'acétone, -lace à -10 C, essore, rince à l'acé- tone à - 20 C et obtient 25 d le oroduit brut. -Anres recris- tallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient. un -roduit fondant à 157,5OC. /C/D = - 141,50 (c =!, chorofcrme). 2xemnl 2: tude de dl'acti'+é andr.o =. L'activité androFène du produit de l invent+ion a é'té étudiée en comparaison avec les produits analogues 113 n- propyl, produit A, selon la méthode des récepteurs hormonaux décrite par JP Raynaud et Coll dans "J. Ster Biochem" 1975 6 - 615 622. La technique est la suivante: La prostate, prélevée sur des rats mâles castrés 24 heures auparavant, est homogénéisée dans un tampon tromé- thamine 10 millimoles, saccharose 0,25 I, HCL pH 7,4. L'homogénat est centrifugé à 105 000 g pendant une heure. Le liquide surnageant ou "cytosol" est alors ajusté de façon à avoir une dilution 1/5 (poids/vol-mme). On incube à 0 C pendant deux heures, le cytosol avec une concentration fixe de 170-hydroxy 170-méthyl estra 4,9,11-triène 3-one tritié, désigné ci-après par produit R tritié, en presence ou non de concentration croissante de ce même produit froid,désigné ci-après produit R froid, de tes- tostérone ou de produit à tester. On détermine au bout de deux heures la radioactivité du produit tritié lié au récepteur par la technique d'ad- sorption au charbon-dextran (1,25% - 0,625j/). On trace ensuite: - les courbes représentant les pourcentages de produit R tritié lié en fonction du log de la concentration, du produit R froid, de la testostérone ou du produit à tester ajoutés, - et la droiteI 50 parallèle à l'axe des abcisses et d'or- donnée B - = B/T Max. + B/T Min. T 2 B/T Max. est le pourcentage de produit R tritié lié quand aucun produit n'est ajouté, B/T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantité maximale de produit R froid est ajoutée. Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de déterminer les valeurs CT et CX. CT: concentration de la testostérone froide qui inhibe de 50' la fixation du produit R tritié, CX: concentration du produit testé qui inhibe de 5î la fixation du produit R tritié. L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée par la formule: ARL = 100 X CT CX Les résultats obtenus sont les suivants: Produit ARL Testostérone 100 Produit de l'invention 90 Produit A 22 Conclusion Le produit de l'invention présente une affinité pour le récepteur androgène beaucoup plus importante que celle du produit de l'art antérieur. Exemole 3: Effet sur le bétail du produit de l'invention. A - L'essai a été effectué sur des veaux de race FFPN. Les animaux sont engraissés en recevant tous la même cuantité de nourriture, et sont divisés en 2 lots - un lot témoin, - un lot auquel on administre au jour J=0 et au jour J + 7 mg du produit de l'invention par voie percutanée. On pèse les animaux 7 jours avant le premier traitement, le Jour du premier traitement J=O, le jour du deuxième traitement (J + 7), une semaine après le deuxière traitement (J + 14). Les résultats obtenus sont les suivants: Poids moyen des animaux au jourJ - 7 ... .e...e e ll... e. Poids moyen des animaux au jour JO le.................. .. Poids moyen des animaux au jour J + 7 Poids -moyen des animaux au jour J + 14 Gain de poids moyen témoins ,23 kg 52,10 kg 59,42 kg i traités ,50 kg 52,30 kg e&*4.......ee... ,47 kg $$$o$$,$$$ o$$ 05 o... $$ 67,78 kg ,68 kg ,67 kg eeeoole18,..3.7 18,37 kg-. a oo0... o 9 2495621 B - Mise en évidence d'un effet retard Pendant les sept jours qui suivent l'arrêt du traite- ment entre les jours J 14 et J 21, les veaux témoins ont eu un gain de poids moyen de 6,28 kg alors que les traités ont eu un gain de poids moyen de 8,63 kg. Conclusion: L'administration du produit de l'invention a permis d'améliorer très nettement le gain du poids moyen. Exemole 4: 1) - Exemrles de compositions _harmaceutigues. On a préparé un implant renfermant: Produit de l'exemple 1.4.............. .......... 140 m Excioient o.s. pour un implant On a préparé une pommade renfermant: Produit de l'exemple1........................ 4O m excipient c.s. cour 1 g RV E N DiCATN S S 1) - Les composes de formule (I) H3r vRCH..DTD: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radi- cal acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone. 2) - Les comnosés de fcrmule (I) tels cue dé finis i _ re en- dicaticn 1, dans lacuelie R repésente un atcme 3 - d titre de médicament, 1les cmnocsés éfini s à 1^. r5z/n-- dic ation 1. 1C 4) - A tite de d..ca.merle c.ncsé di-. ' r- e-.e-_- tion. ) - A titre de.édicaments vétérinaires les ccooses -e - mule (I) tels nue définis à la reven. cat^n 1 6) - A titre de médicament vétérinaire le cmpoosé dé àn -!' re,:endecaticn 2. 7) - Les cc.mositicns ntarmraceutiuesene.ar c.. e c-e acti- au moins un médicaent dfini à 'ue cue!concue des re- vendicatiorns 3 à 6. 8) - A titre d'additif à l'alientaton animal-e. -les com-cses 'e crm.ule (I) tels cue définis à 1l aenca or 2. 9) - rocédé de dréaration des com-osés de formule (I) tels cue définis à la revendication! ou 2, carac-érisé en ce c'ue l'on scmet un ccmPosé de formule (II) 4ln (II) L OH dans laquelle L représente un groupement cétal, à l'action d'un agent de méthylation puis à celle d'un agent de des- hydratation capable en même temps de libérer la fonction cétone pour obtenir la 110-méthyl 173-hydroxy 17a-méthyl estra 4,9-dien 3-one, c'està-dire le composé de formule (I) dans laquelle R représente de l'hydrogène, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'éthérification ou d'estéri- fication. l