La présente invention concerne une nouvelle famille de produits dérivés du thioxanthène, de formule générale (I). -R (I) 10 15 Dans la formule générale (I), et dans ce qui suit : - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle à bas poids moléculaire (I à 4C), un groupe alcoyloxyle à bas poids moléculaire (I à 4C), un groupe tri-fluorométhyle ou un groupe dialcoylsulfamoyle. -A représente un atome de soufre, éventuellement sous forme de sulfoxyde ou de sulfone : -S-, -SO- ou ~S02~ — B représente un atome de carbone substitué par un groupement contenant le cycle quinuclidine et défini comme suit : 20 V' •N' ou En d'autres termes, le cycle quinuclidine est relié 25 à l'atome de carbone en - 9 du cycle thioxanthène, soit directement par une liaison saturée ou éthylénique, soit par l'intermédiaire d'une chaîne hydrocarbonée saturée ou éthylénique, la double liaison éventuelle étant obligatoirement située sur le carbone en - 9 du tricycle. 30 Dans l'un et l'autre cas, la position de la substitution sur le cycle quinuclidine et le nombre x d'atomes de carbone séparant le tricycle du cycle quinuclidine sont tels que le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote de la quinuclidine de l'atome de carbone du tricycle soit égal à 2 35 ou 3, les produits pour lesquels simultanément x = O et n = 3 71 06897 2 2091983 10 15 20 étant exclus. L'invention vise les composés eux-mêmes, leurs sels, leurs dérivés ammonium quaternaire, leurs préparations ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant, à l'état de base, de sels ou de dérivés ammonium quaternaire. Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés qui les rendent utiles notamment comme antihistaminiques, anti-cholinergiques et comme médicaments du système nerveux central, neuroleptiques, tranquillisants et antidépresseurs. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) pour lesquels -A- représente un atome de soufre non oxydé à l'état de suifoxyde ou de sulfone peuvent être préparés par l'une des quatre méthodes suivantes. METHODE I Applicable à la préparation des produits de formule générale (X) (—A— = —S—) et comportant une liaison éthylénique branchée en -9 sur le tricycle. Selon cette méthode, on soumet à une réaction de déshydratation, suivant le cas, soit des alcools de formule générale (ïlï, soit des alcools de formule générale (III), x étant, dans ces formules et dans ce qui suit, défini comme ci-dessus. 25 30 35 HO-CH—(CH ) \î/ (II) (III) Pour effectuer la déshydratation requise par ce procédé, on opère par chauffage en présence d'un agent usuel de déshydratation tel que le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique ou le chlorure de thionyle. Pour la déshydratation des alcools de formule générale (II), il suffit généralement d'employer un acide 71 06897 3 2091983 fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesuifonique, éventuellement au sein de l'acide acétique ou de l'éthanol. Ces alcools peuvent être introduits dans le milieu déshydratant à l'état de base mais la conversion préalable en sels (tels 5 que chlorhydrates) est préférable dans certains cas. Lorsque R ne désigne pas un atome d'hydrogène, les composés éthyléniques obtenus sont généralement constitués par un mélange d'isomères géométriques. Les isomères peuvent être séparés par chromatographie ou par recristallisations fractionnées des bases 10 ou des sels appropriés. Les alcools de formule (II) sont des produits nouveaux et, selon l'invention peuvent être préparés, lorsque le nombre n d'ato-de carbone mes /séparant l'atome d'azote de_ la quinuclidine de l'atome de carbone en —9 du tricycle est égal à 3, par action sur une cétone 15 tricyclique de formule générale (IV) d'un dérivé organométallique tel qu'un réactif de Grignard de formule générale (V) selon le schéma suivant : -S. 20 -R (CH2)x~Mg-X (II) 0 (IV) (V) - X désignant un atome d'halogène et x étant défini comme ci-dessus pour n = 3. Il a été constaté que les réactifs de Grignard de formule 25 (V) peuvent être avantageusement préparés par action du magnésium sur les halogènures correspondants, au sein d'un mélange de tétra-hydrofuranne et d'hexaméthylphosphotriamide, en présence de bromure d'éthylmagnésium. La condensation du réactif de Grignard ainsi obtenu sur la cétone de formule (IV) est généralement effectuée à 30 température ambiante ou à température peu élevée, au sein du mélange de solvants mentionné ci-dessus. L'hydrolyse du dérivé magnésien formé doit être effectuée au bain de glace, en milieu faiblement acide ou à pH = 7-8. Les alcools de formule générale (III) sont des produits 35 nouveaux et, selon l'invention peuvent être préparés, lorsque x 71 06897 4 2091983 est différent de zéro, par réduction des cétones de formule générale (VI), selon le schéma suivant : (III) 00-(ch2,x-1 10 La réduction peut être effectuée catalytiquement ou au moyen d'un hydrure réducteur, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium au sein de l'éther au reflux. Les alcools de formule (III) ainsi préparés sont généralement constitués 15 par un mélange de diastéréoisomères qui peuvent être séparés, par exemple par recristallisations fractionnées. Les cétones de formule générale (VI) sont des produits nouveaux et, selon l'invention, peuvent être préparés par condensation sur un dérivé métallique du thioxanthène (VII) 20 d'un dérivé de la quinuclidine (VIII), selon le schéma suivant : 25 (VII) (CH2)x-rC0"Y (VIII) (VI) 30 - M désigne un atome de métal alcalin et Y désigne un atome de chlore ou un reste alcoyloxyle à bas poids moléculaire, par exemple le groupe méthoxy. Les dérivés métalliques de formule générale (VII) peuvent être préparés par action sur l'hydrocarbure correspondant d'un 35 agent de métallatiOTi tel que le butyl-lithium dans le tétrahydro- 71 06897 5 2091983 furanne, le naphtalène-sodium dans le tétra-hydrofuranne ou l'ami-dure de sodium dans un hydrocarbure. La condensation du dérivé métallique ainsi obtenu sur le dérivé quinuclidinique de formule (VIII) est généralement effectuée à température ambiante ou à 5 température peu élevée; au sein d'un solvant inerte, par exemple au sein du solvant utilisé pour la métallation. METHODE 2 Applicable à la préparation des produits de formule générale (I) (—A— = —S—) , comportant une liaison éthylénique branchée 10 en -9 sur le tricycle et pour lesquels x est différent de zéro. Selon cette méthode, on traite par un réactif approprié les produits de formule générale (IX) selon le schéma suivant : Pour effectuer la réaction, on opère avantageusement en chauffant le produit de formule (IX) au sein de l'anhydride acétique. Lorsque R ne désigne pas un atome d'hydrogène, les composés éthyléniques obtenus peuvent être constitués par un 25 mélange d'isomères géométriques qui sont généralement séparables par chromâtographie ou par recristallisations fractionnées des bases ou des sels appropriés. Les sulfoxydes de formule (IX) sont des produits nouveaux dont la préparation est décrite ci-dessous (méthode 4). 30 METHODE 3. Applicable à la préparation des produits de formule générale (I) (—A— = -S-), ne comportant pas de liaison éthylénique branchée en -9- sur le tricycle. Selon cette méthode, on condense un dérivé métallique (VII) 35 du thioxanthène préparé comme il est décrit dans la méthode I, 71 06897 6 2091983 sur un dérivé de la quinuclidine de formule générale (XI), selon le schéma suivant : • (VII) + (XI) "(CH )-X 1 x -4 R + XM «CH2)x - M ayant la même signification que ci-dessus et x désignant un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, par exemple un reste arylsulfonyloxyle ou un reste alcoylsulfonyloxyle. La condensation est effectuée au sein d'un solvant inerte; on emploie avantageusement à cet effet le solvant au sein duquel a été préparé le dérivé métallique (VII) (cf. méthode I), généralement à la température d'ébullition de ce solvant. Les nouveaux produits de formule générale (I) pour lesquels -A- représente un groupement suifoxyde ou un groupement sulfone peuvent être préparés respectivement par les méthodes 4 ou 5. METHODE 4 Applicable à la préparation des produits Suivant cette méthode on soumet les produits de formule (I) dans laquelle -A- = -S-, préparés par les méthodes décrites ci-dessus, à une oxydation ménagée, On utilise à cet effet les réactifs courants de S - oxydation, par exemple l'eau oxygénée en quantités calculées au sein de l'acide acétique, ou encore le mëtapériodate de sodium en solution aqueuse, dans ce dernier cas il convient d'introduire le produit à oxyder dans le milieu rëac-tionnel, sous forme de sel par exemple, sous forme de chlorhydrate ou de méthanesulfonate. Les composés obtenus sont généralement constitués d'un 71 06897 7 2091983 mélange de deux diastéréisomères qui peuvent être séparés par # cristallisation fractionnées à l'état de base ou de sel approprié . METHODE 5 5 Applicable à la préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle -A- représente le groupement sulfone. Suivant cette méthode on soumet les produits de formule (I) adans laquelle -A- = -S- ou -SO-, préparés par les méthodes 10 décrites ci-dessus, à une oxydation par les réactifs usuels, par exemple l'eau oxygénée en excès au sein de l'acide acétique, l'acide nitrique aqueux, ou encore un dérivé de l'acide per-benzoïque. 15 Parmi les dérivés de la quinuclidine de formules CVIII) et CXI), nécessaires à la préparation des produits de formule générale (I) selon les méthodes exposées ci-dessus, certains sont connus et peuvent être préparés par les méthodes décrites dans la littérature chimique. Les produits de formule (XII) et 20 (XIII), dans lesquels X et Y ont même signification que ci-dessus 71 06897 8 2091983 10 15 20 25 30 ne sont pas connus et peuvent être préparés, selon l'invention, par le procédé suivant : a) Transformation de 1'hydroxyméthyl - 2 quinuclidine (PRELOG et coll. Ann. 545 (1940) 259) en ester réactif (tel qu'un halogénure ou un ester sulfonique) par application de tout procédé connu permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène ou par un reste d'ester réactif; en particulier, on peut préparer la chlorométhyl-2-quinuclidine selon PRELOG et Coll. - Ann. 545. (1940) 259) . b) Action sur le dérivé obtenu d'un cyanure alcalin, dans un solvant inerte à une température variant suivant la nature des esters et la nature du solvant, entre 80 et 100°C. On peut, par exemple faire agir le cyanure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à 80°C, sur la chlorométhyl-2-quinuclidine. c) Transformation du nitrile obtenu en acide par action d'un acide minéral en solution aqueuse. On obtient ainsi, sous forme de sel le produit de formule (XII) dans laquel Y = 0H. Cet acide peut être transformé en chlorure d'acide ou en ester par des procédés connus, on obtient ainsi les produits de formule (XII) dans laquelle -Y = -0-R (-R^ désignant un reste alcoyle à bas poids moléculaire) ou -Y = -Cl. Les esters réduits par l'hydrure d'aluminium et de lithium conduisent à l'alcool de formule (XIII) dans laquelle -X = -OH qui peut être transformé en halogénure ou en ester sulfonique par des procédés connus. Les nouveaux produits peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels et régénération de la base par traitement des sels en milieu alcalin). (XII) (XIII) 71 06897 9 2091983 Les composés (I) peuvent être transformés en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié (par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés) et en sels d'ammonium quaternaire par raction d'esters minéraux ou organiques, éventuellement dans un solvant, à température ambiante ou par faible chauffage. On illustre ci-après, par un certain nombre d'exemples, la mise en oeuvre de ces procédés, appliqués à la préparation de cinq des composés selon l'invention, ainsi que certains de leurs sels. EXEMPLE 1 (Quinuclidinyl-3)-9-thioxanthène De façon à préparer le complexe naphtalène-sodium-, on agité 6 heures à la température ambiante et sous azote une solution de 51,2g de naphtalène dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 9,2g de sodium. A.la solution verte ainsi obtenue, on ajoute en 30 minutes une solution de 79,3g de thioxanthène dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre et- on poursuit 1'agitation pendant 24 heures. A la solution marron foncé on additionne, en 45 minutes, une solution de 53,5g de phényl-sulfonyloxy-3-quinuclidine dans 170- ml de tétrahydrofuranne anhydre et.on continue l'agitation pendant 16 heures. On introduit dans le mélange réactionnel, lentement, 100 ml d'eau et on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite à 30°G . On ajoute au résidu 200 ml d'eau et 300 ml de benzène, on agite , filtre et lave l'insoluble non identifié avec deux fois 50 ml 71 06897 10 2091983 total 600 ml de benzène. On traite la phase organique en trois fois par 550 ml d'une solution aqueuse d'acide méthane sulfonique N et on lave la solution acide par 200 ml de benzène. En refroidissant on alcalinise la solution acide par 80 ml d'une 5 lessive de soude 10 N et on extrait l'huile qui relargue trois fois avec 650 ml au total de benzène. On lave la solution benzé-nique cinq fois avec au total 1250 ml d'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 46g d'un solide jaune. 10 Par recristallisation dans 700 ml d'acétone à l'ébullition, on obtient 23,7g de (quinuclidinyl-3) -9 thioxanthène fondant à 170°G. La phénylsulfonyloxy-3 quinuclidine peut être préparée selon Mrklhina et coll., J. Gen. Chem. URSS 30 (1960) 2943. 15 EXEMPLE 2 (Quinuclidinyl-3) méthyl - 9 - thioxanthène 25 A 4,5 g de thioxanthène dans 25 ml de xylène anhydre, on ajoute 2 ml d'une suspension.à 50%d'amidure de sodium dans le xylène„ On agite et on porte le mélange réactionnel à l'ébullition. On introduit ensuite en 90 minutes, une solution de 3,9g de chlorométhyl -, 3 quinuclidine dans 12,5 ml de xylène anhydre 30 puis on laisse sous agitation et à l'ébullition pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau et 100 ml d'éther sous agitation. On filtre un léger insoluble que l'on lave à l'eau et à l'éther. On extrait la solution éthérée deux fois par 70 ml au total d'une solution 35 aqueuse d'acide chlorhydrique N. .On lave la, solution acide deUx 71 06897 2091983 fois avec 40 ml au total d'éther, puis on 11alcalinise, en refroidissant, avec 8 ml d'une lessive de soude 10 N. On extrait l'huile insoluble deux fois avec 15o ml au total d'éther. On lave la solution éthérée trois fois avec 300 ml au total d'eau 5 distillée et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Par concentration de la solution éthérée au dixième de son volume, refroidissement et essorage, on obtient 4,8g de (quinuclidinyl -3) méthyl-9 thioxanthène fondant à 132°C. 10 régénération de la base en milieu alcalin à partir du chlorhydrate de chlorométhyl-3 quinuclidine, préparé selon GROB et Coll Helv. chem. Acta, 37 (1954), 1689. EXEMPLE 3. (puinuclidinyl-3) carbonyl - 9 thioxanthène On introduit sous azote 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 18 ml d'une solution à 20% de butyl-lithium dans l'hexane. On refroidit le mélange à -5°C et on y ajoute lentement une solu-25 tion 8g de thioxanthène dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite ensuite la solution marron pendant 4 heures en laissant la température revenir vers 20°G. On additionne alors, en 15 minutes, une solution de 3,7 g d1éthoxycarbonyl-3 quinuclidine dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite encore lh30 30 à la température ambiante. On ajoute à la solution jaune sale 20 ml d'eau et on évapore le tétrahydrofuranne et l'hexane sous pression réduite. A la suspension aqueuse, on ajoute encore 20 ml d'eau et 50 ml de benzène. On filtre un léger insoluble que l'on lave avec 20 ml d'eau et deux fois 20 ml de benzène. 35 On décante et on extrait encore une fois la solution aqueuse La chlorométhyl-3 quinuclidine peut être préparée par 15 20 71 06897 2091983 avec 20 ml de benzène. On extrait la solution benzéniqùe par deux fois 20 ml d'une solution normale d'acide méthanesulfonique et quatre fois 10 ml d'eau. On alcalinise la solution aqueuse acide par 5 ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait l'insoluble 5 deux fois avec 100 ml au total de benzène. La solution benzéniqùe. est lavée 4 fois avec 40 ml au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient 4,8g d'un résidu pâteux qui, traité par 20 ml d'éther de pétrole fournit 4g de (quinuclidinyl-3) carbonyl-9 thioxanthène 10 fondant à 123-124°C. L'éthoxycarbonyl-3 quinuclidine peut être préparée selon MIKHLINA et Coll., Khim Geteretsikl. Soedin. Akad Nauk SSSR 1966, 243-9. EXEMPLE 4 15 _C^_ (quinuclidinyl-3)thioxanthène-9 méthanol A une suspension de 1,48g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre/ on ajoute en 1 heure, sous azote et à 5°C, une solution de 13,06g de (quinuclidinyl-3)carbonyl-25 9-thioxanthène dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on laisse en contact 1 heure à la température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on y introduit lentement et dans l'ordre 1,8 ml d'eau, 1,31 ml d'une solution aqueuse de soude 5 N et 6,5 ml d'eau. Enfin, on agite 1 heure à la température ambiante. 30 on filtre et on lave l'insoluble avec 2 fois 50 ml de tétrahydrofuranne, 3 fois 50 ml de benzène froid et une fois 150 ml de benzène chaud. On réunit les fractions organiques et on les évapore à sec sous pression réduite. On obtient 11g de solide que l'on agi-- te avec 65 ml d'éther éthylique, on refroidit à 5°G pendant 30 mi-35 nutes, on filtre et lave les cristaux blancs avec quatre fois-lOml 20 71 06697 13 2091983 d'éther éthylique. On obtient 8g de la forme A de 1' (quinuclidinyl-3) thioxanthène-9 méthanol, fondant à 201°C. Par recristallisation dans la méthyl éthyl cétone, on obtient le produit pur, fondant à 204°C. 5 EXEMPLE 5 (Quinuclidinyl-3) méthyl- 9 thioxanthène oxyde -10 0 t 15 A 0,88g d'acide méthanesulfonique dans 18 ml d'acide acé tique, on ajoute 2,93g de (quinuclidinyl-3) méthyl - 9 thioxanthène. On refroidit la solution à 15°C et on y ajoute goutte à goutte 4,4 ml d'une solution préparée à partir d'eau oxygénée à 31,5% diluée au cinquième avec de l'acide acétique. On agite 20 ensuite la solution 65 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé goutte à goutte dans 80 ml de soude 5 N refroidie vers 10°C. On extrait la phase aqueuse trois fois avec au total 100 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois avec 150 ml au total d'eau dis-25 tillée, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et par éva-poration du solvant. Sous pression réduite, on obtient 3g du mélange des deux isomères du (quinuclidinyl-3) méthyl- 9 thioxanthène oxyde ÎO ; EXEMPLE 6 30 (Quinuclidinyl-3) méthylène - 9 thioxanthène 71 06897 " 2091983 a) A partir de Ç(quinuclidinyl-3)méthyH -9 thioxanthène oxyde-10 On porte 1 heure au reflux 9,12g du mélange des deux isomères du (quinuclidinyl-3) méthyl-9 thioxanthène oxyde-10 dans 100 ml d'anhydre acétique. Après évaporation de l'anhydride acé-5 tique sous pression réduite on dissout le résidu marron dans 65ml d'eau distillée et 30 ml d'acide méthane-sulfonique N. On lave la solution aqueuse acide avec trois fois 50 ml de benzène. On alcalinise la solution aqueuse par une lessive de soude 10 N jusqu'à un pH = II et on extrait l'insoluble trois fois avec 3 50 ml au total de benzène. La solution benzéniqùe est lavée trois fois avec 150 ml au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. On obtient 7,8g d'un résidu solide qui par recristallisation dans 40 ml d'acétone à l'ébullition fournit 4,5g de (quinuclidinyl-3) méthy-15 lène-9 thioxanthène fondant à 142-143°G. b) A partir de l'Gk. (quinuclidinyl-3)thioxanthène-9 méthanol) On met en suspension 3,37g d'alpha(quinuclidinyl-3)thioxàn-thène-9 méthanol dans 25 ml d'éthanol absolu et on ajoute 3 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. 20 on évapore à sec et on reprend le résidu par deux fois 50 ml de chloroforme en évaporant à chaque fois. On redissout le solide dans 20 ml de pyridine et on ajoute à 20°C une solution de 5 ml d'oxychlorure de phosphore dans 10 ml de pyridine. On porte à 80°C pendant une heure, on refroidit et on verse 25 le mélange dans 200 ml d'eau glacée. On alcalinise la solution aqueuse à pH = 11 par 50 Ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait par trois fois 100 ml de benzène. On lave la solution benzéniqùe avec cinq fois 50 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à sec sous pression 30 réduite. On obtient trois grammes d'huile rouge que l'on redissout dans 10 ml de méthyléthylcétone. Après une nuit à 0°C, on obtient 0,1g de produit fondant à 142°C. EXEMPLE 7 Chloro-2-(quinuclidinyl-3)-9 thioxanthène 71 06897 15 2091983 5 — Cl A 16,5 ml d'une solution à 25° de butyl-lithium dans de l'hexane 10 sous azote et maintenue à 20°C, on ajoute 50 ml d'éther anhydre puis une solution de 9,3g de chloro-2-thioxanthène dans 250 ml d'éther anhydre. On agite 17 heures à la température ambiante, puis on additionne en 30 minutes une solution de 5,34g de phényl-sulfonyloxy-3-quinuclidyneda.ns 100 ml d'éther anhydre. On laisse 15 le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures puis on ajoute 100 ml d'eau, on agite et on décante. On extrait la solution aqueuse par deux fois 100 ml d'éther. On extrait la phase éthérée trois fois avec au total 100 ml d'une solution aqueuse d'acide méthane sulfonique N puis trois fois 10 ml d'eau. On 20 lave la solution acide par 100 ml d'éther puis on l'alcalinise par 15 ml d'une lessive de soude 10 N. On extrait l'huile par deux fois 200 ml d'éther, on lave la solution organique par trois fois 50 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.Par élimination sous pression réduite de l'éther, on obtient 4,9g 25 d'huile qui, redissoute dans 40 ml d'éther, fournit 1,1g du mélange des deux diastéréo-isomères de chloro-2-(quinuclidinyl-3) -9-thioxanthène, fondant vers 165°C. Par recristallisation fractionnée dans la méthyl éthyl cétone on obtient la forme A fondant à 193°C. 30 EXEMPLE 8 Chloro-2- Qquinuclidiny1-3)-méthyl]-9-thioxanthène 71 06897 16 2091983 On place sous azote 9,3 g de chloro-2-thioxanthène, 20 ml de 10 tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute une solution de 2,9g de chlorométhyl-3-quinuclidine dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à 0°C puis on ajoute en 60 minutes 22 ml d'une solution 2M de phényl lithium dans un mélange benzène-éther et on agite 22 heures à la température ambiante. 15 On ajoute 50 ml d'eau et on évapore les solvants organi ques sous pression réduite. On ajoute de nouveau 40 ml d'eau et on extrait la suspension aqueuse avec trois fois 50 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec 4 fois 50 ml d'eau, on l'extrait trois fois avec au total 60 ml d'une solution aqueuse d'acide 20 méthane sulfonique N puis avec trois fois 25 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec 100 ml d'éther en trois fois. On alcalinise la solution acide avec 9 ml d'une lessive de soude ION et on extrait l'huile avec trois fois 100 ml d'éther. On lave la solution éthérée quatre fois avec au total 150ml 25 d'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et, par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 5,3g de base huileuse. On la redissout dans 15 ml d'acétone, on ajoute 15 ml d'éther et 4 ml d'une solution éthanolique 4 N d'acide méthane-suif onique . On obtient 1,6g de méthane-suifonate fondant 30 à 192°C qui, par décomposition en milieu alcalin et recristallisation de la base dans l'éther, fournit le chloro-2- (quinuclidinyl-3) -méthyl -9 thioxanthène, fondant à 134°C. EXEMPLE 9 Chloro-2- C(quinuclidinyl-3)-méthylèneJ -9-thioxanthène 71 06897 17 2091983 5y^s CL A une solution, maintenue à 20°C, de 6g d'acide méthane sulfonique dans 130 ml d'acide acétique , on ajoute 22,7g de forme de base huileuse selon l'exemple précédent. On ajoute ensuite 30,6 ml d'une solution à 6,3% d'eau oxygénée dans l'acide acétique et on agite pendant 48 heures à la température ambiante. On dilue avec 500 ml d'eau, on lave la solution aqueuse avec deux fois 200ml d'éther et on l'ajoute dans 300 ml d'une lessive de soude 10N maintenue vers 15°C. On extrait le précipité trois fois avec au total 500 ml de ch loroforme, on lave la solution chloroformique avec trois fois ,100ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à sec. On obtient 22,9g de résidu pâteux que l'on redissout dans 260 ml d'anhydride acétique. On porte la solution deux heures à l'ébullition puis on l'évaporé à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 220 ml d'eau, on acidifie la solution aqueuse à un pH = 1 avec de l'acide méthane-suifonique et on lave la solution acide trois fois avec 650 ml au total d'éther. On alcalinise à pH = 11 , la solution aqueuse, avec une lessive de soude ION et on extrait l'huile qui relargue trois fois avec au total 450 ml de benzène. On lave la solution benzéniqùe avec trois fois 100ml d1 eau et on la. sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évapora-tion du solvant sous pression réduite on obtient 17,7g de base huileuse. On la redissout dans 90 ml d'acétone et 90ml d'éther et on ajoute 13,9 ml d'une solution éthanolique 4N d'acide 71 06897 2091983 méthane sulfonique. On obtient 16,1 g de mëtHane sulfonate que l'on redissout dans 400 ml d'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec 35,6 ml de soude N et par extraction au moyen de 600 ml de benzène on obtient 11,9g de base que l'on retransforme en méthane 5 sulfonate au sein d'un mélange éther-acétone (1:1). On obtient, sous forme de méthane sulfonate, 12,4g de produit pur fondant à 236°C. Ainsi qu'il a été indiqué, les nouveaux composés présentent des activités pharmacologiques intéressantes, notamment dans le 10 domaine des actions antihistaminiques et des actions sur le système nerveux central et périphérique. Toxicité aiguë Les doses lethales approchées, déterminées par la méthode classique de et Leblanc sont les suivantes : 15 Composé i.v.(souris) s.c.(souris) s.c.(rat) 20 25 EXEMPLE 1 30 620 520 EXEMPLE 2 25 350 520 EXEMPLE 7 30 1100 620 EXEMPLE 10 40 150 350 Chez la souris, les produits, administrés à doses élevées, provoquent une diminution de l'activité spontanée, de l'hypothermie, et induisent un état de catalepsie. Ces phénomènes sont caractéristiques d'un effet neuroleptique. ACTION PHARMACOLOGIQUE Pour déterminer le spectre d'activité centrale des produits selon l'invention, toute une série d'épreuves' ont été mises en oeuvre. Ces techniques sont classiques et ont toutes été décrites. A titre d'exemples, on donne ci-après quelques uns des résultats enregistrés. (Voir tableau page suivante) 30 Ces exemples montrent que les produits selon l'invention, notamment ceux des exemples 7 et 10, se comportent comme des sédatifs puissants du système nerveux central tout en étant, ce qui est un avantage, doués d'effet cataleptigène. Ce dernier n'est en effet visible qu'à des doses voisines des doses toxiques, 35 c'est-à-dire des doses au moins 30 fois supérieures aux doses sédatives utiles. Ce fait nique, notamment pour des est particulièrement avantageux en cli-malades qui ne sont pas hospitalisés. TABLEAU TEST .Animal DE 50 mg/kg Ex. 1 Ex. 2 Ex. 7 Ex. 12 Narcose barbiturique : potentialisa-tion souris 20 20 1 1 Effet hyperthermisant II >100 ■>ioo 20 5 Motilité qpontanëe : inhibition II >200 100 50 7 Traction II 100 45 4,5 6 Rota-rod II 40 80 8 6 Fighting behavior II 9 9 3,5 3,5 Effet cataleptigène rat ">100 > 100 > 100 100 o ON 00 VO VD ro o vo vo oo V>J 71 06897 20 2091983 Pour l'utilisation thérapeutique des nouveaux composés, la posologie dépend de l'effet recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement : elle se situe généralement pour un adulte entre 10 et 200 mg de produit actif par jour, par voie 5 orale, et entre I et 50 mg de produit actif par jour, par voie parentérale. Les indications thérapeutiques des produits selon l'invention concernent, entre autres : - les dystonies neuro-végétatives; 10 ~ les états d'hyperexcitabilité ou d'inquiétude - les états dépressifs légers - les tendances psychasthéniques, avec préoccupations anxieuses - les états d1 instabilité caractérielle 15 Dans ce but, les nouveaux produits sont utilisés soit à l'état de base, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. A titre d'exemple, on peut mentionner comme sels pharmaceu-20 tiquement acceptables, des sels d'acides minéraux (tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques ( tels que les acides acétique, propionique, succini-que, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzo-ïque, anthranilique, salicylique, méthane sulfonique, naphtoï-25 que) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables peuvent être dérivés d'esters minéraux (tels que chlorures, bromures, iodures, sulfates, benzènesulfonate de méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle ou benzyle) ou des dérivés de 30 substitution de ces esters. Les nouveaux produits à l'état de base, de sel ou de sel d'ammonium quaternaire peuvent être utilisés en thérapeutique seuls ou associés à des excipients : diluants, agents d'enrobage, agents de conservation, produits mouillants, lubrifiants, auxiliaires de 35 dissolution, colorants, parfums, acceptables du point de vue pharmaceutique et appropriés à la voie d'administration. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés^ des dragées, des poudres, granulés ou gélules, des émulsions, suspensions, solutions ou sirops. 71 06897 21 2091983 Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions stériles, aqueuses ou non aqueuses,des suspensions ou des émulsions ou encore des poudres stériles à dissoudre au moment de 11 emploi. 5 Pour l'administration rectale, on peut utiliser des suppo sitoires et pour l'usage externe des solutions, émulsions, suspensions ou pommades. On donne ci-aprês, à titre d'exemple, la composition d'un comprimé contenant comme principe actif un composé selon l'inven- 10 tion : -(quinuclidinyl-3) méthyl - 9 thioxanthène 25 mg -Mannitol 92 mg -Amidon de maïs 20 mg - Acide stéarique 8 mg 15 - Talc . . 5 mg 71 06897 22 2091983 REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé du thioxanthène, de formule générale î (I) 10 15 dans laquelle : - R représente un substituant choisi entre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluo-rométhyle et un groupe dialkylsulfamoyle, - A représente un substituant choisi entre un atome de soufre, un groupe suifoxyde et un groupe sulfone; et - B représente un substituant comportant un cycle quinuclidine et choisi entre les membres du groupe défini par les trois formules ci-dessous 20 V et le nombre x d'atomes de carbone séparant le tricycle du cycle 25 quinuclidine et le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote de la quinuclidine de l'atome de carbone du tricycle sont choisis entre 2 et 3, à l'exception des produits pour lesquels simultanément x = O et n = 3. 2 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, carac-30 térisé en ce qu'il consiste en le (quinuclidinyl-3) -9 thioxanthène. 3 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (quinuclidinyl-3) méthyl-9 thioxanthène. 35 4 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, 71 06897 23 2091983 caractérisé en ce qu'il consiste en le (quinuclidinyl-3 ) carbonyl - 9 thioxanthène. 5 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 1'o((quinuclidinyl-3) thio-xanthène-9 méthanol. 6 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (quinuclidinyl-3) méthyl-9 thioxanthène oxyde -10. 7 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (quinuclidinyl-3) méthylène -9 thioxanthène. 8 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le chloro-2-(quinuclidinyl-3)-9 thioxanthène. 9 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le chloro-2- £( quinuclidinyl-3) -méthyl] -9-thioxanthène. 10 - Dérivé du thioxanthène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le chloro-2- (quinuclidinyl-3) méthylène -9-thioxanthène. 11 — Procédé pour la préparation des dérivés de thioxanthène selon les revendications 1 à 10, procédé caractérisé caractérisé en ce que l'on procède à une déshydratation d'un alcool choisi dans la famille définie par les deux formules ci-après : (II) H0-CH-(CH2)x_r (III) par chauffage en présence d'un agent de déshydratation. 12 - Procédé pour la préparation des alcools de formule II utilisés selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on 71 06897 23 2091983 fait réagir sur une cétone de formule générale IV 'S- R (IV) un réactif de Grignard, de formule générale V 10 (CH2)x-Mg-X (V) dans lesquelles X désigne un atome d'halogène et x a la définition ci-dessus pour n = 3, en opérant à température peu élevée au sein d'un mélange solvant de tétrahydrofuranne et d'hexamé-15 thylphosphotriamide. 13 - Procédé pour la préparation des alcoolscte formule générale III selon la revendication 11, caractérisé en ce que ' l'on effectue une réduction d'une cétone de formule générale VI 20 (Vî) 25 par des moyens en eux-mêmes connus. 14 - Procédé pour la préparation des cétones de formule générale VI selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on condense sur un dérivé métallique du thioxanthène de 30 formule VII 35 R (VII) 71 06897 2091983 un dérivé de la quinuclidine de formule VIII (CH2)*-1-C0-Y (viii) dans lesquelles M désigne un atome de métal alcalin et Y est choisi entre un atome de chlore et des restes alcoyloxyle à bas poids moléculaire. 10 15 - Procédé pour la préparation des dérivés de thioxanthène selon 1 à 10, caractérisé en ce que l'on chauffe un sulfoxyde de formule IX 15 (ix) au sein d'anhydride acétique. 20 16- Procédé pour la préparation des dérivés du thioxanthène selon 1 à 10, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé métallique du thioxanthène répondant à la formule VII ci-dessus, avec un dérivé de quinuclidine de formule XI 25 -Hch2)x-X (x) 30 par chauffage au sein d'un solvant inerte. 17 - Procédé pour la préparation des dérivés de thioxanthène selon la revendication 1 dans laquelJe A désigne un groupe sulfoxyde caractérisé en ce que l'on procède à une oxydation ménagée des dérivés correspondants dans lesquels A représente un atome de soufre. « 18 - Procédé pour la préparation des dérivés de thioxanthène 35 selon la revendication 1, et dans lesquels le substituant A désigne 71 06897 26 2091983 un groupe sulfone, caractérisé en ce que l'on soumet des dérivés correspondants dans lesquels A représente un atome de soufre ou un groupe suifoxyde, à une oxydation au moyen d'un réactif oxydant puissant. 5 19 - Application des composés selon 1 à 10, comme médicaments à action anti-histaminique , anti cholinergique et comme médicaments du système nerveux central, neuroleptique, tranquillisant et anti-dépresseur. 20 - Forme d'administration des dérivés selon les revendi-10 cations 1 à 10, caractérisé en ce qu'elle consiste en un comprimé dosé à 25 mg du dérivé actif.