^5230 1 2118122 L'invention concerne des compositions anesthésiques contenant des stéroïdes anesthésiques hydrosolubles. On sait depuis longtemps qu'un certain nombre de stéroïdes donnent lieu à une profonde dépression du système nerveux central et a-5 gissent du point de vue pharmacodynamique comme des anesthésiques ou des hypnotiques. Les composés ont fait l'objet d'études considérables en vue de trouver des anesthésiques pour remplacer des substances comme la thiopentone sodium normalement utilisée, mais dont il est bien connu qu'elle comporte certains dangers ou inconvénients. La 10 littérature montre que de très nombreux stéroïdes ont été étudiés sous ce rapport. On trouvera par exemple des revues et discussions de certains travaux effectués dans " Methods in Hormone Research 11 (Edité par Ralph I. Dorfman, vol. 3, partie A, Academic Press Londres et New-York 1964, pages 415 à 475) ; H. Witzel, Z. Vitamin Hormon-15 Fermentforschung, 1959» 10 p. 46-74 ; H» Selye, Endocrinology, 1942, 30, p. 437-453 ; S.K. Figdor et al. , J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119, P« 299 à 309 et Atkinson et al., J. Med. Chem. 1965, 8, p. 426 à 432« Divers composés de la série des stéroïdes possèdent une activi-20 té anesthésique utile par injection intra-veineuse, comme par exemple des composés de la série du prégnane, qui possèdent fondamentalement en position 3 un groupe céto ou un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié en configuration '-x. ou /; , un atome d'hydrogène en position 17 et une fonction oxygène en position 20. Divers compo-25 sés de la série de l'androstane sont aussi des stéroïdes anesthésiques, comme les composés de l'androstane possédant un groupe hydroxy ou un ester dérivant de celui-ci en configuration -v. à la position 3 et une fonction carboxy en position 17» Les termes " série du prégnane " et " androstane "f tels qu'ils 30 sont utilisés ici, désignent des composés possédant le système cyclique de base de ces séries, et les composés 19-n.or de chaque série. Un certain nombre de stéroïdes anesthésiques sont solubles dans 1' eau et peuvent être injectés à l'état de simple solution aqueuse en quantité suffisante pour induire ou maintenir 1'anesthésie. On utilise 35 ce terme d'" hydrosoluble " dans le sens conventionnel de la technique pharmaceutique, c'est à dire pour désigner des composés qui sont suffisamment solubles pour former des solutions aqueuses simples dont la concentration et l'activité anesthésique conviennent pour l'injection. Les spécialistes des anesthésiques admettent qu'un anesthési-40 que de grande puissance peut en général être considéré comme hydro- 71 2 2118122 soluble s'il possède une solubilité dans l'eau à 20° C d'au moins 1 mg/ml. Lorsqu'on administre des stéroïdes anesthésiques hydrosolubles par voie intraveineuse à des concentrations et en quantité globales 5 relativement élevées, comme on le fait communément, on constate une tendance à la détérioration des veines, et en particulier à la throm-bophlébite, qui impose fréquemment une limitation à ce mode d'administration. Cette tendance se remarque, par exemple, dans le cas de l'administration intraveineuse d'hydroxydione succinate de sodium 10 lequel, selon 1' " lixtra Pharmacopeia " de Martindale, a une sérieuse tendance à provoquer une détérioration locale de la veine. Un des buts de la présente invention est de fournir des compositions anesthésiques destinées à l'utilisation en médecine humaine et vétérinaire, contenant un stéroïde hydrosoluble, la compatibilité 15 physiologique de ce stéroïde étant améliorée, c'est à dire que la tendance à provoquer une détérioration de la veine comme il a été indiqué ci-dessus est réduite. La demanderesse a trouvé à présent que la tendance ci-dessus à provoquer une détérioration de la veine par administration intravei-20 rieuse de stéroïdes anesthésiques hydrosolubles (en particulier à des concentrations et en quantités globales relativement élevées) peut être réduite ou même évitée par incorporation, à la solution aqueuse destinée à l'injection, d'un constituant tensio-actif non-ionique acceptable pour l'administration par voie parentérale. Bien que l'on 25 ait déjà incorporé des tensio-actifs dans des solutions aqueuses pour injection intraveineuse contenant des stéroïdes insolubles dans 1' eau pour aider à la dispersion de ces derniers à l'état de suspensions ou de solutions, ceux-ci n'ont pas, à la connaissance de, la Demanderesse, été incorporés dans des solutions contenant des stéroïdes hy-30 drosoLubles dans lesquelles, évidemment, leur effet tensio-actif n' est pas nécessaire en tant qu'adjuvant pour la formulation. Cette découverte est particulièrement précieuse en ce qu'elle permet d'administrer des stéroïdes anesthésiques hydrosolubles par voie intraveineuse aux concentrations et quantités relativement éle-35 vées requises pour produire l'induction instantanée de l'anesthésie qui est leur fonction principale. Alors que l'on peut utiliser des anesthésiques intraveineux à la fois pour induire et pour maintenir l'anesthésie au cours d'une opération, ils sont principalement utilisés ^ en pratique, pour induire l'anesthésie très rapidement avant l'administration, par exemple, d'un anesthésique par inhalation com- ko 71 ^5230 3 2118122 me l'éther, l'halothane, l'oxyde nitreux ou le trichloréthylène. L'invention fournit donc une composition anesthésique adaptée à l'utilisation en médecine par injection intraveineuse, et contenant un anesthésique stéroïdien hydrosoluble, cette composition con-5 tenant en outre un constituant tensio-actif non ionique parentérale-ment acceptable, d'où il résulte que la compatibilité physiologique de 1'anesthésique stéroïdien est améliorée. Les anesthésiques stéroïdiens hydrosolubles possèdent en général au moins «m groupe solubilisant qui est normalement un substitu-10 ant ionique, par exemple un substituant anionique tel qu'un substituant carboxylate, carbonate, phosphate ou pyrophasphate, ou un substituant cationique tel qu'un substituant ammonium. Lorsque le substituant ionique est un substituant ammonium, il peut par exemple a- + 12 1 2 voir la formule -N HR R , ou R et R , qui peuvent être identiques 15 ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques (par exemple un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone), araliphatiques ou aromatiques tels que des groupes méthyle éthyle, propyle, butyle, benzyle, phénétyle ou phényle ou bien R^ et 2 R peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auxquels ils sont 20 fixés un hétérocycle qui peut contenir des substituants ou un ou plusieurs autres hétéro-atomes, par exemple tm groupe pipéridino ou mor-pholino. Des groupes anioniques solubilisants seront associés à des cations physiologiquement acceptables, par exemple un cation de métal 25 alcalin ou un cation ammonium pouvant être substitué, par exemple, par un groupe mono ou di-alcoyle, hydroxyalcoyle (ou polyhydroxyal-coyle), aminoalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle ou aralcoyle, contenant de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone dans chaque groupe. Les ions ammonium substitués peuvent également dériver de bases hétéro— 30 cycliques telles que pipéridine ou morpholine- ou leurs dérivés N-al-coylés. En général, on préfère des ions sodium ou hydroxyalcoyl-am-monium. Lorsque le groupe ester ionique porte un substituant cationique, il est associé à un anion physiologiquement acceptable, qui peut par exemple dériver des acides chlorhydrique, bromhydrique, io-35 dhydrique, sulfurique, phosphorique, succinique, citrique, tartrique, maléique ou méthane sulfonique. Le terme de " physiologiquement acceptable ", tel qu'il est u-tilisé ici, signifie que l'entité concernée ne confère pas de toxicité au composé en question, aux doses auxquelles il est normalement ^0 utilisé. 71 £+5230 4 2118122 10 15 20 25 30 35 40 Le groupe ionique solubilisant des stéroïdes anesthésiques hydrosolubles est en général fixé à une chaine latérale. Ces chaines latérales peuvent par exemple être des groupes acyloxy, par exemple des groupes acyloxy aliphatiques inférieurs (ayant par exemple de 1 à 6 atomes de carbone) ; des groupes éther ou alcoximino. La chaine aliphatique de ces groupes peut être interrompue par un atome d'oxygène ou un groupe imino. Comme groupes acyloxy portant des substituants ioniques, on citera par exemple des groupes hémisuccinate, hémiglutarate, hémidi-glycolate et hémi-N-acétyl L-glutamate, de préférence associés à des ions sodium, des groupes aminoacétate et diméthyl ou diéthyl-aminoa-cétate, de préférence associés à des ions chlorure ou citrate, ou un groupe pipéridinoacétate, de préférence associé à des ions citrate. Les stéroïdes anesthésiques dont il est question ici peuvent posséder des groupes solubilisants, ou des chaines portant de tels groupes, en diverses positions. La position 3 peut porter, par exemple, un groupe ionique acyloxy ou alcoximino. Par exemple dans la série de l'androstane, la position 17/0 peut avoir un groupe carboxyle estérifié portant un substituant ionique, comme un substituant basique, par exemple un groupe morpholinoéthoxy carbonyle, associé de préférence à des ions citrate, tartrate, phosphate ou mésylate. Dans la série du prégnane, la position 21 peut avoir, par exemple, un groupe acyloxy ou éther portant un substituant basique, comme un groupe diéthyl- ou diméthylaminoacétoxy, associé par exemple à des ions citrate, tartrate ou phosphate. En général, les groupes solubilisants peuvent être à l'une ou à l'autre des positions 3 et 21 dans les prégnanes, ou aux positions 3 ou 17 des androstanes, la substitution à ces deux positions étant également possible» Les stéroïdes anesthésiques hydrosolubles comprennent également des composés ayant un groupe solubilisant en position 2 . En dehors de ces groupes ou chaines ioniques solubilisants, le stéroïde peut porter d'autres substituants. Ainsi, par exemple, lorsqu'il y a au moins un groupe ionique en un autre endroit de la molécule, la position 3 peut porter un groupe oxo ou hydroxy ou un groupe acyloxy non ionique ; il peut aussi y avoir un groupe 3-alcoyle avec un groupe 3-hydroxy ou un groupe acyloxy ionique ou non ionique. La position 2/r> peut porter un groupe alcoyle, acyloxy (par exemple des groupes alcanoyloxy inférieurs),éther (par exemple des groupes alco-xyéther inférieurs), thioéther (par exemple alcoylthioéther inférieur) cycloalcoyle, aryle (par exemple phényle), aralcoyle (par exemple 71 45230 5 2118122 benzyle), hydroxy, nitro, araino substitué ou non substitué (par exemple mono- ou di-alcoylamino, ou un groupe amino hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique comme un groupe morpholino), thiocyanato, azido, sulfonyloxy ou acylthio, ou un atome d'halogène, ou bien la 5 position 2^ peut porter un groupe alcoyle ou un atome d'halogène ; la position 11 peut porter un groupe hydroxy en configuration c*. ou j& , avec si on le désire un groupe aliphatique tel qu'un groupe alcoyle inférieur ou allyle, ou un groupe oxo ; la position 16 peut porter un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou un groupe al-10 coyle (par exemple méthyle) aux positions S- et/ou O -. Dans les pré-gnanes, qui peuvent être des 5 - ou 5 $ - prégnanes, la position 20 peut porter un groupe oxo ou un groupe oxo protégé comme un groupe cétal, et la position 21 peut porter un groupe hydroxy, un groupe a-cyloxy ou un groupe éther, un atome d'halogène, par exemple un atome 15 de chlore, ou un groupe aralcoyle comme un groupe benzyle. L'une quelconque de ces positions peut ne pas être substituée, pourvu qu'un substituant solubilisant soit présent dans la molécule. Les groupes acyloxy, éther, alcoximino et alcoyle présents possèdent de préférence de 1 à 10 atomes de carbone et comprennent, par 20 exemple, des groupes acétyle, propionyle, méthoxy, éthoxy et n-propo-xy, et des groupes méthyle ainsi que les groupes ioniques décrits ci-dessus. Il peut également y avoir des doubles liaisons, par exemple aux positions 1, 4S 8(9) ou 9(11)° 25 Des stéroïdes anesthésiques ayant des substituants des types ci- dessus sont décrits dans la demande de brevet en France N° 7140403 et dans les demandes de brevet en France déposées ce jour pour respectivement : - "Stéroïdes de la série de l'androstane, leur préparation et leurs 30 J applications" ; - "Stéroïdes de la série du prégnane, leur préparation et leurs application - "Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane, leurs procédés de préparation et leurs applications". 35 40 71 45230 6 2118122 Des stéroïdes particulièrement utiles pouvant être utilisés dans les compositions suivant l'invention sont les suivantes : le 21-hydroxy-5-/3-prégnane-3,20-dione 21-hémisuccinate de sodium ("hy-droxydione succinate de sodium") ; le 21-hydroxy-5--prégnane-11 ,20 5 dione 21-phosphate de sodium ; le 3-^ -hydroxy-5-prégnane-1 1 ,20 dione 3-hémisuccinate de sodium ; le 3- X. -hydroxy-5-fi> -prégnane-20-one 3-hémi succinate de sodium ; le 3-'^*- -hydroxy-5—prégnane-11,20-dione 3-hémisuccinate de sodium ; le 3-oc -hydroxy-5-& -prégnane-1 1 ,20-dione 3-hémiglutarate de sodium ; le 3- -hydroxy-16-yô-10 méthyl-5-JB -prégnane-11,20-dione 3-hémisuccinate de sodium ; le chlo-hydrate de 3- ^-hydroxy-5-$ -prégnane-11,20-dione 3-amino-acétate ; le chlorhydrate de 3-c*--(DL-iX.-aminovaleryloxy)-5-fi -prégnane-11, 20-dione ; et le chlorhydrate de 3-^ 15 Le constituant tensio-actif non ionique utilisé dans les solutions injec tables de l'invention a de préférence une valeur de EHL, balance hydrophile-lipo-phile (N.d.T.) (ou une valeur de EHL résultante) supérieure à 9, et mieux supérieure à 12,5. On préfère que la valeur de EHL du constituant tensio-actif ne dépasse pas 30, et mieux ne dépasse pas 18 environ. 20 Le constituant tensio-actif peut être un mélange de deux tensio- actifs ou davantage, auquel cas c'est la valeur de EHL résultante du mélange qui est importante. Des tensio-actifs particulièrement utiles pour l'utilisation suivant l'invention sont ceux qui portent un groupe polyoxythylène, 25 par exemple : - Des dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridiques grasses (de C12 ^ ^O^ ' par exemPle l'huile de ricin, contenant de~ préférence au moins 35 groupes oxyéthylène (par exemple de 35 à ou -éO ou davantage) par molécule d'huile grasse. 30 _ Des éthers polyoxythylènés (contenant de 10 à 30 groupes oxy éthylène) d'alcools à longue chaine (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone). - Des éthers de polyoxyéthylène-polyoxypropylène contenant de préférence de 5 à 160, par exemple de 15 à 150 groupes oxyéthylène et 35 de 15 à 50 groupes oxypropylène respectivement. - Des esters d'acides gras polyoxyéthylés (contenant de préférence de 15 à 30 groupes oxyéthylène), (par exemple de C10 à C ) et \ £ I O d'anhydrides d'alcools de sucre comme le sorbitan ou le mannitan. - Des esters polyéthylène gXycoliques (contenant de préférence 40 de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylène) d'acides gras à longue chaine 71 45230 7 2118122 (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone), tel qu'un mono-oléate de polyéthylène glycol (contenant de préférence par exemple 8 motifs oxyde d'éthylène). - Des esters d'acide gras (par exemple en à C,0 d'anhydrides \ d l O 5 d'alcools de sucres comme le sorbitan ou le mannitan. Comme autres tensio-actifs utilisables, on citera des phospholi-pides tels que des lécithines, par exemple des lécithines d'oeuf ou de soja. Comme exemples de tensio-actifs non ioniques préférés suivant 1' 10 invention parmi les types précédents, on citera : Le Cremophor EL, une huile de ricin polyoxyéthyléé contenant environ 40 motifs oxyde d'éthylène, par motif triglycéride. Le Tween 80, monooléate de polyoxyéthylène sorbitan contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. 15 Le Tween 60, monostéarate de polyoxyéthylène sorbitan contenant environ 20 motifs oxyde d*éthylène, et Le Tween 40, monopalmitate de polyoxyéthylène sorbitan contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. Le Pluronic F68, un copolymère bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxy-20 de de propylène contenant environ 150 motifs oxyéthylène et environ 40 motifs oxypropylène. L'Arlacel 80, monooléate de sorbitan. La concentration du constituant tensio-actif dans les solutions injectables est de préférence inférieure à 50 $ et sera en général 25 inférieure à 20 en poids. En général, cette quantité maximale sera limitée par la compatibilité physiologique du constituant tensio-actif en question. En fait, on préfère que la quantité de constituant tensio-actif soit inférieure à 10 % en poids. En général, les solutions doivent contenir au moins 0,1 "jo en poids de constituant tensio-actif, et 30 mieux plus de 1 ,0 En général, la gamme préférée est de 2 à 5 % en poids. La concentration du stéroïde anesthésique dans les solutions variera, naturellement, avec l'activité anesthésique du composé considéré, mais on peut en général utiliser des concentrations plus élevées 35 dans les solutions de l'invention que celles antérieurement utilisées, du fait de la limitation imposée par la tendance à provoquer une détérioration de la veine en l'absence de tensio-actif. En général, la concentration du stéroïde anesthésique peut être dans la gamme de 0,1 à 20 5b en poids, de manière appropriée de 1 à 10 ^ en poids, 40 Les solutions injectables de la présente invention peuvent con 71 45230 8 2118122 tenir d'autres substances plysiologiquement acceptables. Il peut ê-tre commode d'incorporer d'autres substances anesthésiques et, compte tenu de la présence du tensio-actif, il est possible d'incorporer des stéroïdes anesthésiques insolubles dans l'eau qui seront solubilisés, 5 c'est à dire amenés à l'état de solutions optiquement transparents, par le tensio-actif. Il peut également être commode d'incorporer une substance lipophile telle qu'une huile qui sera elle aussi amenée à l'état de solution optiquement transparente par le tensio-actif lui-même si le rapport du tensio-actif à l'huile est suffisamment élevé. 10 Ces huiles peuvent augmenter la solubilité d'un stéroïde anesthésique insoluble dans l'eau présent dans la solution. Il est également possible qu'une huile soit présente en quantités telles qu'elle soit sous la forme d'une macroémulsion plutôt que sous la forme des solutions optiquement transparentes ci-dessus ou de 15 microémulsions. Comme autres substances pouvant figurer dans les solutions injectables de l'invention, on citera des composés physiologiquement acceptables tels que le chlorure de sodium, le dextrose ou la glycérine qui servent à rendre la solution pratiquement isotonique avec 20 le sang. Les solutions injectables de l'invention sont de préférence présentées sous forme de doses unitaires, c'est à dire dans des conditionnements tels que des ampoules ou des flacons, chacun de ces conditionnements contenant de préférence de 50 mg à 1000 mg du composé 25 actif, par exemple une substance anesthésique comme un stéroïde anesthésique hydrosoluble. Le principe actif peut également être présenté dans ces flacons ou ampoules sous forme sèche pour reconstitution a-vec une solution injectable du constituant tensio-actif.-Bien que la dose à administrer à chaque malade varie évidemment avec la nature 3° de la substance active et avec l'état du malade, les doses unitaires ayant une teneur en ingrédient actif dans la gamme ci-dessus fourniront au praticien, par exemple à 1'anesthésiste, une quantité appropriée de matière active en une seule dose, dont les teneurs seront exactement connues. Le praticien peut, si nécessaire, prélever dans 35 ce conditionnement des doses fractionnaires. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 2,.0 0n dissout dans 5 ml d'une solution aqueuse, contenant 20 % en 71 45230 9 2118122 poids de Cremophor EL, de 1'hydroxydione succinate de sodium (500 mg) mélangé avec 30 en poids de carbonate de sodium. EXEMPLE 2 On dissout dans 10 ml d'une solution aqueuse contenant 10 'ja en poids de Cremophor EL, de 11 hydroxydione succinate de sodium (500 mg) mélangé avec 30 % en poids de carbonate de sodium» EXEMPLE 3 On dissout dans 20 ml d'une solution aqueuse, contenant 5 ^ en poids de Cremophor EL, de 1'hydroxydione succinate de sodium (500 mg) ^ mélangé avec 30 en poids de carbonate de sodium» EXEMPLE 4 On dissout dans 50 ml d'une solution aqueuse, contenant 2,5 $ en poids de Cremophor EL, de 1'hydroxydione,succinate de sodium (500 15 mg) mélangé avec 30 en poids de carbonate de solium. EXEMPLE 5 On dissout dans 5 ml d'une solution aqueuse, contenant 20 en poids de Tween 80, de 1'hydroxydione succinate de sodium (500 mg) 20 mélangé avec 30 en poids de carbonate de sodium. EXEMPLE 6 On dissout dans 10 ml d'une solution aqueuse contenant 10 % en poids de Tween 80, de 1'hydroxydione succinate de sodium (500 mg) 2^ mélangé avec 'JO $ en poids de carbonate de sodium. EXEMPLE 7 On dissout dans 20 ml d'une solution aqueuse contenant 5 ^ en poids de Tween 80, de 1'hydroxydione succinate de.sodium (1000 mg) mélangé avec 30 $> en poids de carbonate de sodium. 30 EXEMPLE 8 On dissout de 1'hydroxydione succinate de sodium (500 mg) mélangé à 30 io en poids de carbonate de sodium dans 25 ml d'une solution aqueuse contenant 20 "jo en poids d'un mélange de tensio-acitf s 35 contenant 15 ' en poids d'Arlacel 80 et 85 en poids de Tween 80. EXEMPLE 9 On dissout dans 5 ml d'une solution aqueuse, contenant 20 $> en poids de Cremophor EL, du chlorhydrate de 3-oC -hydroxy-5-J3 -pré-lgnane-11,20-dione-3-aminoacétate (200 mg). 71 45230 10 2118122 EXEMPLE 10 On dissout dans 5 ml d'une solution aqueuse, contenant 20 °o en poids de Cremophor EL, du chlorhydrate de 3—ot (dL-cx. -amino valéry-loxy)-5-fî -prégnane-11,20-dione (200 mg) . 5 EXEMPLE 11 On dissout dans 5 ml d'une solution aqueuse contenant 20 fo en poids de Cremophor EL, du chlorhydrate de 3-oc (N-/3 -hydroxyéthyl-DL-analyloxy)-5- J3 -prégnane-11,20-dione (500 mg)„ 10 PREPARATION 1 . Chlorhydrate de 3- ^ (DL-2-aminovaléryloxy)5- ^ -prégnane-11,20-dione On traite une solution de DL-N-benzyloxy-carbonyl-norvaline 1^ (1,89 g) dans le tétrahydrofurane sec (16 ml) avec une solution de N,N—carbonyldiimidazole (1,22 g) dans le tétrahydrofurane sec (16 ml) et chauffe le mélange au reflux pendant 20 minutes» On ajoute une solution de 3- -hydroxy-5- J?) -prégnane-11 ,20-dione (1,66 g) dans le tétrahydrofurane sec, et on chauffe le mélange au reflux 2q pendant k jours. On élimine le solvant sous vide et on chromatogra-phie le résidu sur de l'alumine neutre de qualité 3 (100 g) en utilisant comme éluant un mélange benzène/chloroforme 2/1. On réunit les fractions semblables (par chromatographie sur couche mince) et on évapore sous vide. On fait cristalliser la mousse résiduelle dans 25 un mélange éther-pétrole (point d'ébullition 40-60° C), ce qui donne la 3- (DL-2-benzyloxycarbonvlaminovalérvloxv)-5- A. -prégnane-11,20-dione (1,57 g) sous forme de petits prismes, point de^ fusion 156-158°C [«*-]„ + 85,5° (ç 1,0,dioxane). On traite une solution de ce dernier ester (1,2 g) dans le dio--jq xane -60 ml) avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N (A,2k ml) et de 1* eau (6 ml),par du palladium à 5 % sur carbone (600 mg) et on agite le mélange dans un courant d'hydrogène pendant k heures. On sépare le catalyseur par filtration, et on lyophilise la solution. On partage le solide résiduel entre de l'eau et de 1'éther, on sépare la phase aqueuse et on l'évaporé sous vide pour éliminer les traces d' éther. On lyophilise la solution aqueuse, ce qui donne le composé nommé dans le titre (783 mg) à l'état de solide amorphe, [ ck. ] + 101° (ç 0, 9, H20). 71 45230 2118122 PREPARATION 2 Chlorhydrate de 3-cK (N-i 2-hydroxyéthyl 1-DL-alanyloxy)-5- -prégnane-1 1 ,20-dione On traite une solution de 3- -hydroxy-5-3 -prégnane-11,20-5 dione(100 ml) dans le dichlorure de méthylène (lOO ml) par du chlorure de 2-bromopropionyle (3 ml) et de la pyridine (4 ml) et on abandonne le mélange à température ambiante pendant 1-1/2 heure. On lave la solution tour à tour par de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et fina-10 lement encore à l'eau, on la sèche et on la fait évaporer sous vide. On décolore le résidu dans 1'éther (contenant un peu d'acétone), sur charbon de bois. Après filtration, on traite la solution par du pétrole pour provoquer la cristallisation. La filtration donne la 3-c- 71 45230 12 2118122 - REVENDICATIONS - 1 - Composition anesthésique adaptée à l'utilisation en médecine par injection intraveineuse contenant un anesthétique stéroxdien hydrosoluble, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un cons— 5 tituant tensio-actif non ionique parentéralement acceptable, grâce à quoi la compatibilité physiologique de 1'anesthésique stéroïdique est augmentée» 2 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la valeur de l'équilibre hydrophile-lipophile du constituant ten-sio-actif est de 9 à 30, et notamment de 12,5 à 18. 3 - Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le constituant tensio-actif comprend un dérivé polyoxyéthylé d'une huile glycéridique grasse, ayant de 12 à 20 atomes de carbone, et contenant de 35 à 45 groupes oxyéthylène par mole d'huile grasse, un éther polyoxyéthylène' d'un alcool ayant 12 à 18 atomes de carbone et contenant de 10 à 30 groupes oxyéthylène ; un éther de polyoxyêthylène-polyoxypropylène contenant de 15 à 150 groupes oxyéthylène et de 15 à 50 groupes oxypropylène ; un ester d'acide gras polyoxyéthylé, contenant de 12 à 18 atomes de carbone, du sorbitan ou du mannitan contenant de 15 à 30 groupes oxyéthylène ; 20 un ester polyéthylène glycolique d'un acide gras ayant de 12 à 18 a-tomes de carbone et contenant de 6 à 40 groupes oxyéthylène ; un ester d'un acide gras ayant de 12 à 18 atomes de carbone et du sorbitan ou du mannitan ; ou un phospholipide. 4 - Composition suivant l'une quelconque des revendications pré- 25 , , cédentes, caractérisée en ce que le constituant tensio-actif est présent dans une proportion de 0,1 à 50$ en poids, et notamment de 2 à 5$ en poids. 5 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que 11anesthésique stéroïdien est présent dans une proportion de 0,1 à 20$, en poids, et notamment de 1 à 10$ en poids. 6 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que 1'anesthésique stéroïdien possède un substituant ionique, en association avec un anion ou un cation 35 physiologiquement acceptable. 7 - Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le substituant ionique est un substituant carboxylate, carbonate, phophate, pyrophosphate, ou un substituant basique. 8 - Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce 40 71 45230 2118122 + 12 que le substituant ionique est un substituant de formule -N HR R 12 ou R et R , qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques, arylaliphatiques ou aromatiques, ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un hé- 5 térocycle pouvant contenir d'autres hétéroatomes. 9 - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce 1 2 que R et R sont des groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, benzyle, phénéthyle ou phényle, ou le substituant basique est un groupe pipéridino ou morpholino. 10 10 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que le substituant ionique est anionique et est associé à des ions de métal alcalin, ou des ions ammonium substitués ou non substitués, ou en ce que le substituant ionique est ca-tionique et associé à un anion physiologiquement acceptable» 15 11 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisée en ce que le substituant ionique fait partie d' une chaine latérale de 1'anesthésique stéroxdien, 12 - Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce que la chaine latérale est un groupe acyloxy ou alcoximino. 20 13 - Composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce que la chaine latérale est un groupe hémisuccinate, hémiglutarate, hémidiglycolate, hémi-N-acétyl L-glutamate, aminoacétoxy, ou diméthyl aminoacétoxy. 14 - Composition suivant l'une quelconque des revendications pré-25 cédentes, caractérisée en ce que 1'anesthésique stéroxdien est un membre de la série du prégnane et le substituant ionique est fixé à la position 21„ 15 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le substituant ionique est fixé en posi-30 tion 2 ,Z . 16 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que 1'anesthésique stéroïdien est un membre de la série de 1'androstaneet le substituant ionique est fixé à la position 17 • 35 17 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le substituant ionique est fixé à la position 3. 18 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que 1'anesthésique stéroïdien est le 21-hy-40 droxy-5 )£> -prégnane-3,20-dione ?1-hémi-succinate de sodium ; le 21- 71 45230 2118122 hydroxy-5- /^-prégnane-3,20-dione 21-phosphate de sodium ; le 3 -prégnane-20-one 3-hémisuccinate de sodium ; le 3«-hydro xy-5-^-prégnane-l 1 ,20-dione 3-hémisuccinate de sodium ; le 3 -prégnane-11,20-dione 3-hémisuccinate de sodium ou le chlorhydrate de 3-^-hydroxy-S-^-prégnane-11,20-dione 3-amino acétate o 19 - Composition suivant l'une quelconque des revendications pré 10 cédentes, caractérisée en ce qu'elle est isotonique avec le sang. 20 - Composition suivant la revendication 12, ou l'une quelconque des revendications 14 à 17 lorsqu'elles dépendent de la revendication 12, caractérisée en ce que la chaine latérale estun groupe diëthyla- 14 mino-acétoxy ou pipéridinoacétoxy»