i 2077803 La présente invention concerne dés dérivés de la quinazoline qui peuvent être utilisés en thérapeutique à titre de diurétiques. Ces dérivés répondent à la formule suivante 5 10 dans laquelle 15 et A, A0 et A- 20 25 30 kr- et A, 35 représentent ensemble un atome d'oxygène et A^ représente un atome d'hydrogène ou représentent une double liaison entre l'atome de carbone en 4 et l'atome d'azote en 3 et A^ représente soit un atome de chlore, soit un groupement aminé dérivant de l'une des aminés secondaires ou tertiaires suivantes : p -méthoxy éthylamine, e-éthoxy éthylamine, Y -méthoxy propylamine, t-éthoxy propylamine, cyclopentylamine, hexaméthylène-imine, trifluorométhyl-aniline, furfurylaminé, furyl-3 méthyl aminé, tétrahydrofurfurylamine et tétrahydrofuryl-3 méthylamine, représente soit un atome d'hydrogène, soit un phényle portant un ou plusieurs substituants tels qu'un radical méthyle ou méthoxy, un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthylène-dioxy, soit un radical dérivant du furanne, du thiophène, de la pyri-dine, de la picoline, du benzofuranne ou du benzo-thiophène, soit un radical naphtyle, représentent un atome d'hydrogène ou de chlore, les significations H pour A^ et Cl pour A^ et les significations Y -furyle pour A >, et H et Cl ;ou ^ étant 40 4 D exclues lorsque, ensemble, A1 et A^ représentent un atome d'oxygène et que A-^ et désignent H. Ces composés peuvent être divisés en deux groupes, représentés par les formules I et II dans lesquelles R correspond bad original 70 05371 2 2077803 à R2 à et R^ à Ag (I) (II) ^ Pour préparer les quinazolones répondant à la formule II, on chauffe pendant 2 heures, à une température de 140 à 160°, un mélange d'acide anthraniliqùe ou d'acide chloro-anthranilique avec un thioamide benzénique ou hétérocyclique. Dans ces conditions s'effectue une condensation bimoléculaire conduisant 15 • ■ à des quina2olones-4 portant en~2 un noyau aromatique ou hétérocyclique. Pour obtenir les quinazolines répondant à la formule I, on peut soumettre ensuite ces composés à une réaction de chloro- déshydroxylation à l'aide de 1'oxychlorure de phosphore qui 20 fournit des chloro-4 quinazolines portant des substituants en 2 et 7- Celles-ci se prêtent ensuite à des réactions de substitution nucléophile avec des aminés secondaires ou primaires conduisant aux quinazolines de structure I. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la 25 présente invention. EXEMPLE 1 : a-thiényl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline. Un mélange de 27,4 g d'acide anthraniliqùe et de 28,6 g de thiocarboxamido-2 thiophène est chauffé à 150° - 160° pendant 30 2 heures. Après refroidissement, le résidu cristallisé est recristallisé dans de la cyclohexanone-puis dans de l'acide acétique. On obtient des cristaux blancs dont le point de fusion est de 290Rendement = 70 %. EXEMPLE 2 : 35 a-thiényl-2 chloro-4 quinazoline. Un mélange de 5 g d'à -thiényl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazo 3- *5- line, de 5 cm de pyridine et de 50 ctrr d'oxychlorure de phosphore est chauffé à reflux pendant 3 heures. On évapore à siccité sous vide, on hydrolyse avec de l'eau glacée et on BAD ORIGINAL 70 05371 2077803 essore le précipité. On recristallise le produit dans du cyclohexane. On obtient des cristaux jaunes dont le point de fusion est de 125°. Rendement = 30 %. EXEMPLE 3 : 5 (Méta-trifluorométhyl anilino)-4 quinazoline. Une solution de 5 g de chloro-4 quinazoline et de 5 or de méta-trifluorométhyl-aniline dans 60 cm"5 d'éthanol absolu est chauffée au reflux pendant 3 heures. On évapore à siccité sous vide et on ajoute 50 cm" d'eau au résidu. Après alcalinisa-10 tion par une solution aqueuse normale de soude on extrait au chloroforme.Le solvant est séché sur du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans de lracétone et chauffé au reflux avec 1,2 équivalent dracide oxalique. L'oxalate de la (m-trifluorométhyl-anilino)-4 quinazoline est recristallisé dans de 1'acétonitrile. On obtient des cristaux blancs dont le 15 point de fusion est de 255°.Rendement = 45 Les autres sels d'addition de ce composé aux acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables sont obtenus 20 de la même façon que l'oxalate. Dans les tableaux suivants sont représentés plusieurs composés qui sont identifiés par la signification des symboles contenus dans les formules I et II et que l'on peut préparer de la manière décrite ci-dessus. TABLEAU I 25 30 (R3=H) (I) Composé R N° R, Point Rende-Rp de ment fusion Solvant de cristallisation 35 H NH CHL 'CHU:0CH, 2 2 3 H 129' 50 % Acetonitrile H NH CH2 CH2 0C2 H5 (maléate acide) H 124e Ethanol (1) 45 % + Ether éthyli-que (1) 40 3 H NH CH2 CH2 CH2 OCH^ (maléate acide) H 136 e 35 % Ethanol (1) + Ether éthyli-que (1) BAD ORIGÏWAI,^ 70 0537 1 TABLEAU I (suite ) 2077803 Composé N° R R. Rp Point de fusion Rendement Solvant de .cristallisation 4 - ' H NH CH2 CH2 CH2 0C2H5 H 85° (tartrate acide) kO % Ethanol (1) Ether éthyli-que (2) 5 H NH-^ H 217° \ (oxalate acide) 60 f Mêthanol 6 H H 133° (fumarate acide) 60 % Ethanol 7 h NH-// \ w F- (oxalafce acide) H 255° 4-5 % Aeétonitrile g H NH CHg H 170° 60 fo Ethanol 9 H NH CH, 2x^û (maléate acide) H 120° 50 fo Ethanol v 10 NH-CH, Vi Cl 130° bO fo Cyclohexane 11 Y il ™"CH2 Cl 1510 30 % Cyclohexane 70 05371 5 2077803 TABLEAU I (suite et fin) Composé n° r R1 r2 Point de fusion Rendement Solvant de cristallisation 12 Cl H 125° 30 Cyclohexane 13 v A NH CH0 Q Û H 163° 50 % Cyclohexane A NH CHo n o H 110° 45 f> Cyclohexane TABLEAU II Composé N° R H2 R3 Point de fusion Rendement Solvant de cristallisation 15 ^3 H H 240° 60 % Acide acétique 16 /'Y \ / ï-OCH , 3 H H 246° 60 fo Acide acétique 17 .—/ OCH, 3 , OCH-j H H 264° 75 2 Acide acétique ^OCH 70 05371 6 2077803 tableau II (suite) Composé N° . r . r2 r3 Point • de fusion Rendement Solvant de cristallisation 18 H H 3'10° 65 % Acide acétique 19 H h' 274° 65 fo Acide acétique 20 cè H H >300° 65 % Acide acétique 21 •QrN H H 273° 75 fo Alcool éthylique h 95 % 22 H Cl 320° 60 fo Acide acétique - 23 T'i h H 290° 70 fo Acide acétique 24 A h H 258° 70 fo Acide acétique 25 Tù h Cl 285° 60 fo Acide acétique A Cl H 310° 55 % Acide acétique 70 05371 7 2077803 TABLEAU II (suite et fin) Corn- Point de Rende- Solvant de pose R R0 R^. fusion ment cristal- 5 N° 2 3 lisation 27 Acide - H H 155° 50 % acétique 10 28 fC>l Acide H H 278° 60 % acétique 15 29 fer H H 270° Acide 65 % acétique 20 30 H H 171 55 % Acide acétique 25 ' ! H H >51 0 Acide acétique 32 H H 308l Acide 70 % ... ' acetique 30 Les nouveaux dérivés de l'invention ont fait l'objet d'une étude pharraacologique mettant en évidence leurs propriétés diurétiques. I - TOXICITE AIGUË. La toxicité aiguë des dérivés de la quinazoline 35 a été recherchée par voie intrapéritonéale chez la souris pour certains composés choisis à titre d'exemple. Les produits ont été administrés en suspension dans une solution aqueuse diluée de carboxyméthyl cellulose. Leurs toxicités sont faibles.Les différents résultats obtenus sont rassemblés 40 dans le tableau III. BAD ORIGINAL 70 05371 8 2077803 TABLEAU m DETERMINATION DE LA TOXICITE AIGUË CHEZ' LA SOURIS Les dérivés de la quinazoline ont été" injectés par voie intrapéritonéale, à raison de 3 animaux 5 par dose. Composés Nc Doses en mg/kg Conc. en g/100 ml de suspension - Pourcentage de mortalité après 5 jours 30 0,3 0 1 100 3,0 0 300 o m 100 30 1,0 0 2 50 1,0 0 100 1,0 100 3 30 0,3 0 100 1,0 0 50 1,0 0 5 100 1 ,0 66 300 3,0 100 300 - 3,0 0 7 600 3,0 66 900 3,0 100 8 300 3,0 0 6oo 3,0 100 10 300 600 3,0 3,0 0 66 300 3,0 0 13 600 3,0 33 900 3,0 100 300 3,0 0 14 6oo 3,0 33 900 3,0 66 BAD ORIGINAL 70 05371 2077803 TABLEAU III (suite et fin) Composés N° Doses en mg/kg Conc. en g/100 ml de suspension Pourcentage de mortalité après 5 jours 23 300 600 3,0 3,0 33 66 900 3,0 100 24 oo oo fT\D oo j 1 1 300 3,0 0 25 600 3,0 0 900 3,0 0 300 3,0 0 26 600 3,0 66 900 3,0 100 300 3,0 0 27 6oo 3,0 100 300 3,0 O 28 600 3,0 33 25 29 300 3,0 66 600 3,0 100 300 3,o 0 30 600 3,o 0 900 3,o 0 300 3,0 33 31 600 3,0 100 II - ACTIVITE DIURETIQUE. 35 Chez le rat privé de nourriture et de boisson depuis 20 heures, l'administration d'une substance possédant des propriétés diurétiques, préalablement à l'ingestion de 25 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par kg de poids BAD ORIGINAL 70 05371 10 2077803 corporel, provoque une augmentation significative du volume d'urine émis durant les heures qui suivent l'ingestion du sérum physiologique. Huit rats ont été utilisés pour chaque dose de 5 produit étudié, les animaux étant groupés par deux dans des cages à métabolisme. Les rats traités ont reçu par voie digestive les dérivés de la quinazoline (x) et les produits de référence choisi;: (R), le furosémide et 11acétazolamide, 30 minutes avant le 10 sérum physiologique, un lot de rats témoins recevant comparativement 5 ml/kg de soluté isotonique de NaCl. Les produits (R) ou (X) ont été administrés sous la forme d'une suspension dans une solution aqueuse diluée de carboxyméthyl cellulose, à raison d'un volume constant de 15 5 ml/kg. Le volume d'urine recueillie a été mesuré 5 heures après l'ingestion de 25 ml/kg de sérum physiologique. On exprime l'activité diurétique moyenne des produits de référence (R) et des dérivés de la quinazoline (X) 20 en calculant les rapports r volume_d'urine des rats_traités par R volume d'urine des rats témoins T et 25 volume d'urine_des rats traités par X volume d'urine des rats témoins T Par exemple, une substance possédant une activité ■jq diurétique exprimée par le nombre 2 provoque chez les rats traités l'émission d'un volume d'urine égal à 2 fois celui qui est observé chez les rats témoins. Les résultats obtenus avec certains dérivés choisis à titre d'exemple sont indiqués dans le tableau IV et ^ montrent qu'il y a une nette augmentation de la diurèse. (Voir tableau IV page suivante) BAD ORIGINAL 70 05371 2077803 TABLEAU IV ACTIVITE DIURETIQUE CHEZ LE RAT PAR VOIE DIGESTIVE - Les dérivés de la quinazoline, le furosémide 5 et 1'acétazolamide étudiés comparativement dans un même essai, ont été administrés par voie digestive 30 minutes avant le soluté isotonique de chlorure de sodium. Produit de référence (R) Dérivé de la quinazoline (X) Nom Doses en mg/kg (voie orale) Activité diurétique : volume urine volume urine i?} (T)' : Com-; posé I fi"- Doses en mg/kg Vvoie orale) Activité diurétique volume urine (X) volume urine (T) FUROSEMIDE 40 5,6 j 2 100 4,0 FUROSEMIDE 40 2,0 5 i 3 100 3,0 FUROSEMIDE 40 2,0 t 5 100 2,4 FUROSEMIDE 40 2,8 7 100 2,8 FUROSEMIDE 40 3,1 8 100 2,3 FUROSEMIDE 40 4,4 10 t 100 3,3 FUROSEMIDE 40 4,4 : 100 2,2 FUROSEMIDE 40 6,9 : 13 100 5,5 - FUROSEMIDE 40 6,4 ! 14 100 2,7 FUROSEMIDE 40 3,3 16 100 1,7 FUROSEMIDE 40 3,6 21 100 3,2 bad original] 70 05371 12 2077803 TABLEAU IV (suite et fin) ej Produit de référence (R) Dérivé de la quinazoline (X) Doses Activité diuré- Compo- Nom en tique i sé mg/kg volume urine (R) ; 10 orale) volume urlne ^T) j Nc Doses en Activité diu- mg/kg rétique (voie ïïEinSi2 orale) volume urine (T) PUROSEMI- 40 DE ACETAZO- 50 15 LAMIDE -5,8 2,0 23 100 100 2,4 2,2 FUROSEMIDE 40 4,0 i 24 100 3,0 20 " ( FUROSEMIDE 40 2,0 i i __4_ 25 8o 2,0 FUROSEMIDE 40 5,7 • I 26 100 2,3 25 FUROSEMIDE 40 2,5 t l i j i 27 80 2,0 30 FUROSEMIDE 40 4,0 i i i i i i 28 100 2,5 FUROSEMIDE 40 3,8 29 100 3,4 35 PUROSEMI--DE 40 4,0 30 100 2,7 FUROSEMIDE 40 3,8 i i j J— 31 100 1,6 BAD ORIGINAL 70 05371 i> 2077803 Les nouveaux composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire en considération de leurs propriétés diurétiques. Cette activité diurétique porte sur l'élimination de l'eau et des électrolytes 5 avec un effet essentiellement natriurique et chloruriaue, la kaliurie demeurant modérée. En particulier, on peut les administrer dans les rétentions hydrosodées qui se produisent lors de - cardiopathies décompensées avec oedèmes 10 périphériques et viscéraux, - oedèmes d'origine cardiaque, - oedèmes d'origine rénale, - oedèmes et ascites d'origine hépatique, - oedème aigu du poumon, 15 - dyspnée de l'insuffisance cardiaque, - asystolie aiguë, - hypertension artérielle et - surcharge pondérale par hydrolipopexie. Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue 20 de l'administration orale et de l'administration parentérale chez l'homme et les animaux notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de comprimés, capsules, gélules ou solutions 25 injectables. L'invention comprend, bien entendu, les compositions pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs de ces nouveaux dérivés. La posologie quotidienne peut, selon les cas , être de 20 à 800 mg. 30 Des exemples de compositions pharmaceutiques sont les suivants : a-thiényl-2 furfu.rylamino-4 quinazoline-......0,100 g lactose .0,100 g amidon.. ; ....0,095 g 35 - stéarate de magnésium 0,005 g pour un comprimé pesant 0,300 g ; (pyridyl-4)-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline..0,100 g lactose 0,100 g amidon 0,095 g stéarate de magnésium 0,005 g 40 pour un comprimé pesant 0,300 g. BAD ORIGINALj 70 05371 14 2077803 EEVBN&ISAT I 0: N S 1.- Dérivés de la quinazoline répondant à la formule suivante 10 dans laquelle R-j représente un groupement amino dérivant de l'une des aminés primaires ou secondaires suivantes : P -méthoxy-éthylamine, (3 -éthoxy-éthylamine, X-méthoxy-propylamine, Y-éthoxy-propylaminé, cyclopentyl-15 aminé, hexaméthylène-imine, trifluorométhyl-aniline, furfurylamine, (furyl-3 méthy1)-aminé, tétrahydro-fûrfurylamine et tétrahydrofuryl~3 méthylamine, R représente soit un atome d'hydrogène, soit un phényle portant un ou plusieurs substituants tels 2Q qu'un radical méthy le ou méthoxy, un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthylène-dioxy, soit un radical dérivant du furanne, du thiophène, de la pyridine, de la picoline, du benzofuranne ou du benzothiophène, soit un radical naphtyle, et 25 Sg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore, ainsi que leurs sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. 2.- Dérivé de la quinazoline, caractérisé par le 30 fait qu'il appartient au groupe constitué par les ((3-méthoxy- éthyl-aminq, P -éthoxy-éthy1-amino, "tf-méthoxy-propylamino, "îf-éthoxy-propylamino, cyclopentylamino, hexaméthylène-imino, méta-tri-fluorométhyl anilino, furfurylamino et tétrahydrofurfuryl-amino)-4 quinazolines, les a-thiényl-2 (furfurylamino et tétra-35 hydrofurfuryl-amino)-4 quinazolines et les a-thiényl-2 (furfurylamino et tétraliydrofurfury 1-amino) -4 chloro-7 quinazolinest ainsi que ses sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaeeutiquement acceptables. 3.- Procédé de préparation des composés revendi-4-0 qués sous 1 ou procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir BAD ORIGINAL 70 05371 15 2077803 uns quinazolone-4 répondant à la formule dans laquelle R, Rg et R^ ont les significations données dans la revendication 1, avec de 11oxychlorure de phosphore et an fait réagir ensuite le composé obtenu avec l'amine primaire ou secondaire dont dérive le groupe R^. -to Médicament qui comprend, en tant que principe actif, l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5.- Médicament selon la revendication 4 dans lequel le principe actif est associé à un excipient pour l'adminis-15 tration orale ou à un excipient pour l'administration parentérale. BAD ORIGINAL I