La présente invention a trait à une molécule organique nouvelle dans la forme de cristal monohydraté, cette molécule ayant une activité pharmaceutique entravant la coagulation des plaquettes sanguines, s'oppo- sant aux désordres thrombo-emboliques et -retardant la coa- gulation sanguine; l'invention concerne aussi un procédé grâce auquel il est possible d'effectuer la synthèse de ce composé cristallin nouveau. De façon plus particulière, la présente invention se rapporte à la Na N' bis (3-picolyl) -4- methoxyisophtalamide monohydrate., à un procédé de pré- paration de celle-ci et à des compositior pharmaceutiques la comportant. Il est bien connu que la N, Nô - bis- (3-picolyl)-4- methoxyisophtalamide, ci-après dé- signée par sa dénomination internationale usuelle de "picotamide", est un composé ayant une activité anticoagu- lante et fibrinolytique élevée (voir le brevet français 2100850, Chimie Thérapeutique, 6, 203-7, 1971), ainsi qu'une bonne activité anticoagulante au niveau des plaquettes (Voir le brevet U.S. 3973026; Age and Ageing, 7, 246,1978). La picotamide, telle que décrite dans les publications et brevets sus mentionnés est connue dans sa forme anhydre et le point de fusion de celle-ci tel que précisé dans le brevet français 2100850 est de 1200C au banc Kofler. Ce composé, selon le procédé décrit dans les brevets sus mentionnés, est obtenu par purification du produit brut contenant un certain nombre d'impuretés, par recristallisation dans des solvants organiques anhydres et apolaires. La recristallisation de la pico- tamide brute telle qu'obtenue par voie de synthèse, dans des solvants anhydres et apolaires, tel que benzène, conduit à un produit pulvérulant présentant au microscope le caracté- re d'une substance fibreuse à la manière d'un duvet volumi- neux; cette poudre peut prendre facilement une charge électrostatique et elle est relativement instable. Ces ca- ractéristiques sont particulièrement désavantageuses lorsque le composé est préparé en vue d'un usage pharmaceutique; les particules électrisées se repoussent les unes des autres et ont tendance à se volatiliser lorsqu'elles sont placées et introduites dans l'appareillage de fabrication des diver- ses préparations pharmaceutiques, ce qui entraine des varia- tions dans le poids rendant les opérations d'ajustement du du titre plus difficiles. Selon la présente invention, il a été trouvé qu'en faisant réagir un dérivé fonctionnel de l'acide 4-methoxy-isophtalique avec la 3picolylamine, et en recristallisant le produit brut dans une solution aqueuse, on obtenait la N, N' -bis- (3-picolyl) - 4 methoxy- isophtalamide monohydratée ayant des caractéristiques de structure physico-chimique et une stabilité qui font qu'elle est de manière très nette préférable à la picotamide anhydre déjà connue décrite dans l'art antérieur. Il a été trouvé accessoirement et de manière surprenante que la picotamide monohydratée ainsi obtenue est plus active et plus efficace que la picotamide anhydre à la fois du point de vue physico- dynamique et du point de vue pharmacologie clinique. La présente invention a par con- séquent pour objet la N, N' -bis- (3-picolyl)-4-methoxy- isophtalamide monohydratée, C21H20N403.H20, d'un poids moléculaire de 394,4. La formule chimique conventionnelle peut être représentée dela manière suivante: CO-NII-CtI2 OcCO-N!i-Cti2-N'1t OCH3 i1 La picotamide monohydratée con- forme à la présente invention est une poudre blanche, inodore, de goût amère, cristalline qui est stable à l'air et facile- ment recristallisable dans l'eau et qui a un point de fusion de 95-97QC au banc Kofler. 248 1283 Dans un but de simplification, le composé ci-dessus défini seradésigné, dans la suite de la description, par le terme général de "picotamide mono- hydratée". Le composé conforme à l'invention se différencie du point de vue physico-chimiquedu composé de l'art antérieur par une augmentation nette et surprenante de sa stabilité. Ladite augmentation est due au fait que la molécule d'eau d'hydratation participe à la structure moléculaire du composé de l'invention, celle-ci étant situé dans le réseau cristallin en une position bien définie dans laquelle l'atome d'oxygène de l'eau d'hydratation établit des liaisons hydrogène bien identifiables avec des atomes particuliers appartenant à différents molécules de picota- mide, comme cela sera montré plus loin, de manière à former- un monocristal du composé ayant des caractéristiques bien définies. Lesdites caractéristiques, de manière inattendue, affectent le comportement pharmaceutique du nouveau composé et sa biodisponibilité dans les organismes des mammifères, avec une absorption plus rapide lorsqu'il est administré aux animaux de cette classe dans laquelle l'homme se trouve bien entendu inclus. La picotamide monohydratéedans la nouvelle forme cristalline conforme à l'invention, non seu- lement évite de façon surprenante les inconvénients sus- mentionnés de la picotamide anhydre mais, de façon encore plus surprenante, constitue un composé plus actif et efficace en termes d'utilité pharmacologiqueen considération des effets avantageux observés lors de l'administration aux organismes animaux et humains. Bien qu'il ne soit pas possible actuellement de donner une explication théorique valable d'un tel résultat expérimental, on peut seulement supposer qu'une solution dans l'eau du composé cristallin conforme à l'invention suit un mécanisme différent par rapport à une solution dans l'eau du composé anhydre sous forme amorphe de l'art antérieur. La présente invention a aussi pour objet les procédés d'obtention de la nouvelle molécule hydratée. ' La présente invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques contenant la nou- velle molécule monohydratée, dans diverses formes pharma- ceutiques acceptables, en tant que principe actif du trai- tement clinique des désordres thrombo-emboliques du sang. Comme cela a été précédemment établi, le point de fusion de la picotamide monohydratée est de 95-97 C. On notera, à ce propos, que la picotamide anhydre a en revanche un point de fusion de 124 C. La différence des points de fusion de ces deux composés est déjà une indication d'une différence de stru- ture moléculaire ce qui signifie une différence subtan- tielle entre la picotamide anhydre et la picotamide mono- hydratée. La présente invention sera décrite plus en détail. en relation avec les dessins des planches annexées dans lesquelles: - la fig. 1 est une représentation tri-dimensionnelle de la molécule de picotamide monohydratée telle qu'obtenue à partie d'un spectre de rayons X, - la fig. 2 est une représenta- tion tri-dimensionnelle du mono-cristal de picotamide monohydratée, - la fig. 3 illustre avec plus de détails le cristal de la fig.2 et, - la fig. 4 est un diagramme qui illustre une comparaison directe de l'activité anticoagu- lante des plaquettes de la picotamide monohydratée, et de celle de la picotamide anhydre. La structure des cristaux de la picotamide monohydratée se caractérise encore en-dehors de l'analyse physique et chimique, également par le spectre de rayons X de son mono-cristal. Les données du spectre de diffrac- tion des rayons X qui montrent la position spatiale des centres atomiques de la nouvelle molécule considérée dans son ensemble comme un cristal dense, stable et non-hygro- scopique sont portées sur le Tableau I dans lequel les différents atomes de la molécule sont désignés par leur symbole chimique suivi d'un numéro d'identification et l'emplacement spatial et le numéro d'identification des atomes peuvent être observés sur la fig. 1 qui représente la position géométrique tri-dimensionnelle des centres - atomiques telle qu'obtenue à partir du Tableau I. LIAISONS (INCLUANT LES ATOMES RELIES SYMETRIQUEMENT) 1- 2 1,44 3- 5 1,40 4- 5 1,39 3- 6 1,50 6-11 1,22 4-12 1,51 8-12 1,23 10-12 1,35 14-15 1,49 10-16 1,48 14-18 1,54 20-21 1,37 18-24 1,40 21-24 1,39 19-25 1,33 22-26 1,38 -29 1,36 27-29 1,39 26-30 1,21 20-31 1,08 18-33 1,89 9-34 1,31 Il peut être observé en particu- lier que l'atome n 17 désigné par 027 représente l'oxy- gène de l'eau d'hydratation tandis que l'atome n 8' désigné par 09 représente un oxygène du groupe méthoxy, l'atome n0 15 désigné par le N19 est l'azote du groupe amide et l'atome n 21 désigné par N224 est un atome d'azote du groupe pyridine. Dans le tableau I les symboles X/A, Y/B et Z/C représentent les coordonnées spatiales des différents atomes. Il peut être observé sur la fig. 1 qui illustre la structure de la picotamide mono- hydratée que l'atome d'oxygène de l'eau d'hydratation est situé dans le réseau cristallin dans une position bien définie par rapport à la molécule de picotamide. Sur la fig. 2, il peut être observé que l'oxygène de l'eau d'hydratation à l'intérieur du mono-cristal représenté par un rectangle est liée par des liaisons hydrogène (représentées par des tirets) à des atomes bien déterminés de différentes molécules de picotamide, lesquelles molécules sont positionnées dans un configuration tri-dimensionnelle ordonnée et sont respectivement liées ensemble par lesdites liaisons hydrogène par l'intermédiaire de l'oxygène de l'eau d'hydratation. 00'0 I 00001 0ú1ú6 Z9' 0ú 8 'S b IS- 1 0000'1 Z SO'- ZZ68 Z6' '8 ú OU1 1 00001 981T' L98ú úLTZ' *'8 ú b Z 89'C I 00001I 9LE'E 8L6C' 9ú ' 'Z6 Z T E 88 ' 1 0000'1 19E ' ú6ú' 9LO' '96 I b O ú Iú 1 00001 9ú9ú' 8 L8' ILOS CZD 6Z ZL 1 0000-1 Z090 ZúLú' 610'- CúZDO 8Z LúZ I 0000'1 618Z' 9917- EM89 9úZD LZ l* I 0000'1 8589' Zú6ú' LIOI ZúZD 9Z úlI I 0000'I ú9 L' Zg L80O'- ICZD 5Z 8ZI 1 0 1OOOIZZ80'-998ú'9099' 6ZZD 9 96'Z I 0000't 8690'1 ú89t' 9000' 8ZZD Z L1' 7I 0000'I L06' 088ú' 98t0' LZZO ZZ 9l'z I 00001 9 00' OISE- ZOZ5- 9ZZN lZ úV'ú I 0000'I 99ZZ 9Ltl' ZZ/ ' úZZD OZ 9['z I 0000'I 0896' úITú' 9190'- zzzN 61 ú'VI I 0000'1 úLSO' 661'V OSZ' IZZD 891 00'0 0 OOO01I I99I' 9 OL' ILLV LZO ú1 8Z,ú I 0000*1 L600'I 966úV Z80T' ZZD 91 tZ I OOOI 1011- úLLO' 9Zú' 61N SI It' I 0000't 6Z 0'- 961' 009ú' S13 úI tS' t 0000' l S18' Z9 9 L9'ç 913 ci IC'Z I 0000-1 LL' LLZg' $99' CID Zi !t I 0000'1 8691' 911V LúZm' Z10 Il ú9'Z t 0000-T z9188' Zg99 ú8cl' tIN 01 SE' t 0000'1 61' ú09 56LZ' 013OD 6 SL'Z t 00001'6189- ZM'ú LZ91 60 8 tllt 1 0000-1 Zú89' 906' Z91Z' LD L SL' t 0000-1 O'O Z9SW 96ZV 93 9 "Ilt I 0000'1 OUl 6úS9 66ZZ' 3 D 09'1 I 0000-1 ZIú9' Lú69' MZ' ú0 9 Z8' 1 OOO' ú99ú Vi ' OL9Z' ID ú LZ I ooo0000'16168'ú8Z' L961' 83 Z 9ZlI I 00001 988' 98Z9' 5681' 80 1 NOII D /Z v/x V d/Xsuod -V3L' -MaW ap aDT.PUT 6Z88'L91 9: lal'dDIldl'IfW LNaIDI&dOD LZ'98- = WNWININ ZS'Z6 = WCIWIXVW (X SNOXVI) QIWVIODId VI sa SarIV VdS SaaNNoCIooD I HaElv Ce mode de liaison des molécules de picotamide est représenté avec plus de détails sur la fig.3 o il apparait clairement que l'oxygène 027 de l'eau'd'hydra- tation est relié par des liaisons hydrogène à respectivement 1) l'oxygène de =CO du groupe méthoxy (O9) de la première molécule de picotamide (longueur de pont 2,81 A); 2) l'azote du gourpe amide =NH (N19) d'une seconde molécule de picotamide placée dans le même plan que la première (longueur de pont 2,96 A); 3) l'azote du noyau pyridine (N224) d'une troisième molé- cule de picotamide positionnée dans un plan situé de part et d'autres par rapport à celui des deux autre molécules reliées (longueur de pont 2,80 A). La présence desdites troisièmes liaisons donne une explication à la fois de la force avec laquelle l'eau de cristallisation est insérée entre les différentes molécules de picotamide formant le cristal, et de la compacité du cristal lui-même. Cette compacité, procurée par la molécule d'eau de cristallisation, est considérée comme étant la raison de l'augmentation de la biodisponibilité de la forme monohydratée par rapport aux formes antérieurement connues, laquelle augmentation sera mise en évidence ci-après, du point de vue pharmacologique, par comparaison du temps d'absorption, de sa concentlaion au niveau du sang, et de l'activité des deux substances. En fait, sur la base des données disponibles de l'art antérieur sur la molécule de picota- mide anhydre, un effet amélioré,résultant de l'insertion d'une molécule d'eau, sur la compacité de la structure spatiale de la picotamide de même qu'une amélioration notable de la biodisponibilité n'étaient pas prévisibles de façon évidente. L'analyse chimique élémentaire centésimale a fourni aussi des résultats qui s'accordent avec la structure illustrée ci-dessus. Pour la formule brute C21H2QN403. H20 (poids moléculaire 394,4) on a trouvé C% 63,87 (théorique 63,94); H% 5,72 (théorique 5,62); N% 14,18 (théorique 14,20) et l'oxygène correspondant à la différence. Le procédé de préparation de la nouvelle molécule de picotamide monohydratée est décrit plus loin, en ce qui concerne la synthèse de ce composé, il s'agit du procédé précédemment connu de production de la picotamide anhydre. Cependant, lorsque la picotamide brute a été obtenue, on a trouvé de façon surprenante que par recristallisation du produit brut en milieu aqueux, à l'inverse d'un milieu anhydre dans le procédé connu anté- rieurement, on obtenait le produit cristallin monohydraté ci-dessus défini. Les exemples suivant illustreront le procédé pour obtenir par synthèse la picotamide mono- hydratée partant du dit 4-methoxy-isophtaloyl dichlorure ou au dérivé fonctionnel de l'acide 4-methoxy-isophtalique, en milieu accepteur de protons. Exemple de préparation 4-methoxy-isophtaloyl dichlorure (I) 100 g (0,43 mole) (poids moléculaire 233) 100 g (0,43 mole) 3-picolylamine (poids moléculaire 108) (II) 130 g (1,2 mole) Triethyl-amine 120 ml Tetrahydrofurane (anhydre) 120 + 200 ml La 3-picolylamine, la triethylami- ne et 120 ml de tétrahydrofurane anhydre sont introduites dans un ballon de 3 litres avec réfrigérant à reflux, boule doseuse et agitateur mécanique. Le 4-methoxy-isophtaloyl dichlorure est dissous séparément dans 200 ml de tetrahydrofurane anhydre. Cette dernière solution est intro- duite lentement par la boule doseuse dans le milieu réac- tionnel contenu dans la ballon sous agitation; l'addition doit être effectuée sur une période d'une demie heure à deux heures au cours de laquelle a lieu la réaction exothermique suivante: COC1 CO-NH- C H2N-CH 2t + 2 -2 HClN 1:0- H2N-CH N CO -NH OCH3 OCH3 I II III Après l'addition du dichlorure (II) le milieu réactionnel est laissé à reflux pendant environ deux heures, dilué lentement par de l'eau jusqu'à environ deux litres et maintenu sous agitation jusqu'à séparation d'un cristal amorphe qui constitue la picotamide brute (III). Le précipité amorphe est récupéré sur un filtre à succion et recristallisé, qu'humide dans 700 à 800 ml d'un mélange acetone-eau (6 volumes d'acétone, 11 volumes d'eau). Le produit alors obtenu est re- cristallisé dans l'eau et donne ainsi la picotamide mono- hydratée avec un point de fusion de 95-97 C au banc Koflero A partir de ce qui précède, le procédé conforme à l'inven- tion est caractérisé par le fait que la recristallisation de la picotamide brutetelle qu'obtenue par réaction de synthèse est conduite dans un solvant aqueux, au contraire de la méthode antérieure dans laquelle on utilisait des solvants organiquesanhydreset apolaire tel que le benzène, laquelle procurait un produit anhydreo- Tests pharmacoloiues Il a été découvert que la picotamide mnohydratée a une action anticoagulante poussée sur les plaquettes sanguines et a le rôle d'un agent fibri- nolytique. Elle est donc utile dans les applicationsà la pharmacologie clinique et à la thérapie humaine. Ces actions ont été testées in vivo par la détermination spectrophotométrique selon BORN, quant à l'action anti-coagulante au niveau des plaquettes sanguines, et par le test de lyse des caillots de sang in toto selon Fearnley quant à l'action fibrinolytique. Exemple 1 Activité anticoagulante de l'hémoglobuline des plaquettes in vivo sur des lapins. Des lapins de Nouvelle Zélande maintenus à jean pendant 12 heures avec de l'eau ad libi- tum ont été anesthésiés avec une solution éthylique à % d'uréthane à la dose de 0,6 ml/100 g par voie intra- péritonéale. Du sang a été prélevé de l'artère carotide, avant (témoin) et une heure et demi après l'injection intrapéritonéale de picotamide monohydratée, injection aux doses de 25-50-100 mg/kg. Les échantillons de sang ont été rendus incoagulables par une solution à 3,8 % de citrate de sodium dans le rapport de volume de 9/1 et ensuite centrifugés à 1 000 t/mn pendant 15 mn afin d'obtenir un plasma riche en plaquettes (PRP). Une fraction de ce plasma a été alors centrifugé à 8 000 t/mn pendant mn de manière à obtenir un plasma pauvre en plaquettes (PPP). Du PPP a été utilisé pour faire le zéro d'un agrégomètre de Born et 1 ml de PRP a été placé dans la cuvette de l'appareil de mesure. Une agré-- gation de plaquettes a été obtenue pour des concentrations variables d'adénosine diphosphate disodique (ADP) selon réactivité des plaquettes. L'activité anticoagulante, ou antiagrégatoire, a été calculée comme correspondant à la moitié (50 %) de l'inhibition de la courbe d'agré- gation après traitement, par rapport à celle du témoin (ID50). Les résultats sont reportés ci-après. Exemple 2 Effets de temps sur la coagulation des plaquettes et sur les niveaux sanguins chez le chien. La picotamide monohydratée à une dose de lOOmg/kg a été administrée par voie orale à des chiens Beagle 0, maintenus à jen pendant 18 heures avec de l'eau ad libitum. Du sang a été pr4levé avant (témoin) et 2, 4, 6, 8, 10 heures après traitement et on a relevé en fonction du temps l'activité anticoagulante des plaquet- tes (par la méthode sus-mentionnée) ainsi que les quantités de produit dans le sang (niveau sanguin). Une détermination des niveaux de produit dans le sang a été effectuée par spectrophoto- métrie UV selon la méthode suivante. ml de plasma obtenu par centri- fugation à 100 t/mn pendant 10 mn, était mélangé avec 2 ml d'HCl concentréâet hydrolisé au bain-marie à 1000 C pendant une heure; ce plasma a été refroidi, rallongé avec 2 ml d'H20 et filtré; le filtrat a été alcalinisé fortement par NH40H et extrait par 30 ml de CHCL3; la phase chloro- forme séché sur Na2SO4 anhydre a été soumise à extraction par H2S04 0fl.N; la phase acide ainsi obtenuBa été mélan- gée avec H2S04 0,1. N jusqu'à 100 ml et le spectrophotomètre a été lu à 228 nm; les résultats sont reportés ci-après. Exemple 3 Activité fibrinolytique in vivo chez le cochon d'Inde. L'activité fibrinolytique fut déterminée sur des cochons d'Inde, et de la picotamide monohydratée fut administrée successivement par voie buc- cale aux doses de 100 mg/kg. La méthode Fearnley, modifiée comme suit, fut employée ainsi pour ce test: On a rempli des tubes maintenus à 0 C avec 1,7 ml de tampon phosphate (pH 7,4) et 0,1 ml d'une solution de thrombine à 50 NPH/ml. Après addition deO0,2 ml de sang de cochon d'Inde in toto, les tubes furent maintenus à 0 C pendant 30 mn pour permettre la coagulation, et ensuite furent maintenus au bain marie a 37 C pendant mn, afin de produire une lyse. Le poids des caillots fut alors déterminé. L'activité fibrinolytique a été calculée en pourcentage de perte du poids de caillot des animaux traités,comparé au poids de caillot des témoins. 12 2481283 Exemple 4 Activité anticoagulante des plaquettes et activité fibri- nolytique chez l'homme. Une confirmation des deux activités in vivo de la picota- mide monohydratée fut obtenue sur des volontaires des deux sexes, en bonne santé, âgés de 35 à 65 ans, qui ont été traités par voie orale à une dose unique de 12 mg/kg. L'effet inhibiteur de l'agréga- tion des plaquettes sanguines fut testé en utilisant l'ADP disodique comme antagoniste selon la même méthode que dans l'exemple 1. L'activité fibrinolytique fut estimée en déterminant le temps de lyse des euglobines. Les résultats sont présentés ci-dessous. Résultats A partir des résultats obtenus dans le test d'activité anticoagulante des plaquettes sanguines in vivo chez le lapin, on a calculé, à titre de critére d'analyse, la dose capable d'inhiber à 50 % (ID50) l'agrégation des plaquettes, et cette dose a été trouvée être de 54,10 + 1,43 mg/kg. Un effet maximal (53,82) chez le chien (exemple 2) a été produit au bout de 4 heures; la dose correspondante dans le sang était de 22,6 y/ml de plasma et cela correspondait à une valeur maximale, tel que cela apparait sur le diagramme de la fig. 4. L'activité fibrinolytique chez le cocbDn d'Inde (exemple 3) testé à une dose orale de mg/kg a été trouvée égale à 27,83 %. Chez l'homme (exemple 4) à une - dose unique de 12 mg/kg administrée oralement, l'effet maximal anticoagulant des plaquettes a été rencontré 4 heures après le traitement et a été trouvé être de 81,4 %; l'activité fibrinolytique maximale a été trouvée être de 54,2 % de perte du temps de lyse des euglobines. Discussions comparatives En comparant les résultats d'activité et de toxicité de la picotamide monohydratée avec ceux de la picotamide anhydre telle que décrite dans le brevet US 3973026, on peut considérer qu'il existe des différences substantielles de l'activité et que les différences sont favorables à la forme monohydratée,ce qui était / de façon certaine, imprévisible sur la base de la simple introduction d'une molécule d'eau de cristallisa- tion caractérisant le composé nouveau. A titre de compa- raison, on a effectué un test sur l'effet de temps et les concentrations au niveau du sang chez le chien après administration orale, dans les mêmes conditions expérimen- tales en utilisant la picotamide anhydre précédemment connue, en vue de tester la biodisponibilité de celle-ci après administration. Les résultats de ce test sont reportés sur le diagramme de la fig. 4 qui représente l'effet de temps sur la coagulation des plaquettes et sur la concentration dans le sang; chez le chien, par admi- nistration orale à la dose de 100 mg/kg. L'axe des ordonnées représente le temps en heures et l'axe des abscisses représente les concentrations dans le sang mesurées en 1/ml de plasma,de même que l'activité anticoagulante des plaquettes mesurée en pourcent. Les lignes en tirets l et i' représentent l'activité anticoagulante de la picotamide monohydratée et de la picotamide anhydre respectivement, et les lignes continues 2 er 2' représentent les concentrations au niveau du sang de la picotamide monohydratée et de la picotamide anhydre respectivement. * Compte tenu des résultats qui figurent sur le diagramme, il apparait clairement que la picotamide anhydre a un effet anticoagulant maximal des plaquettes à la 8ème heure, laquelle est égale à 49 %, tandis que la concentration dans le sang est maximale à 19,75 y/ml à la 6ème heure. Comparativement, la picotamide monhydratée présente un effet anticoagulant maximal à la 4ème heure et, qui plus est, le pic d'activité maximal coïncide dans le pic de concentration maximal dans le sang, ce qui met en évidence une biodisponibilité plus rapide en faveur de la picotamide monohydratée par rapport à la picotamide anhydre. Les résultats des tests pharmaco- logiques faits sur la picotamide monohydratée figurent au Tableau II o figurent églament les données des mêmes tests pour la picotamide anhydre. Test Paramètre TABLEAU II Picotamide monohydratée Picotamide anhydre Coagulation des plaquet- tes in vivo (lapin) ad- ministration intrapérito- nMale ID50.mg/kg 54,1 108,2 coagulation maximumn des plaquet- d'inhibition % tes in vivo de la coagu- (chien) lation 53,83 48,12 mg/kg niveau maxi- mal de la con- centration r/ml dans le plasma 22,6 19,75 temps du niveau maximal de con- centration 4ême heure 6ème heure coagulation maxinmum des plaquetd'inhibition % tes chez de la l'homme après coagulation 81,4 70,11 une seule administra- temps du tion raximUm d'activité 4ème heure 8ème heure toxicité aigae chez le rat et le chien DL50.mg/kg >3 000 ? 3-00 >3 00 0 33000 Une comparaison des valeurs expé- rimentales présentées au Tableau II pour une molécule montre que la picotamide monohydratée a des effets pharmaceutiques améliorés par rapport à la picotamide anhydre. Ainsi, une amélioration inattendue pourrait être due à la meilleure biodisponibilité du nouveau produit ducristal monohydraté de structure stable. Utilisations thérapeutiques La picotamide monohydratée compte tenu de sa faible toxicité, de sa haute tolérabilité, et de l'absence qu'elle présente d'effets secondaires néfastes peut être utilisée dans la thérapie humaine pour le trai- tement de divers troubles thrombo-emboliques particulière- ment les troubles cérébro-vasculaires, d'infarctus du myocar- de, des thromboses artérielles et des phlébo-thromboses, de l'embolie pulmonaire, des conditions générales d'artério- sclérose,et dans la cardio-chirurgie générale. - Pour les usages précitésdes formes pharmaceutiques variées peuvent être employées contenant de 10 à 500 mg d'agent actif et l'on peut citer les exemples suivants: a) par voie orale: capsules, ccmpriLés, pilules contenant de 10 à 500 mg pour une posologie quo- tidienne de 50 à 3 000 mg/jour; b) par voie parentérale: ampoules, intraveineuses injectables stérilisées contenant 10 à 50 mg pour une posologie journalière de 10 à 200 mg/jour. Le produit de l'invention peut encoreûtre administré par voie rectale sous forme de suppositoires. Les compositions pharmaceutiques peuvent évidemment conteniren plus de l'agent actifldes excipients et adjuvants habituels acceptables en pharmacie comme cela est bien connu dans le domaine pharmaceutique. Il est évident aussi que les formes d'administration de la picotamide monohydratée et que les posologies peuvent varier selon les circonstances cliniques et l'avis des praticiens. R E V E N D I C A T I 0 N S ___________________________ 1.- Produit dérivé de la N-N'-bis (3-Picolvyl)-4- methoxy-isophtalamide, caractérisé: - en ce qu'il en est le mono- hydrate répondant sous sa forme cristaline, à la formule CO-NII-CF19- Qo ' c1.1120 t -CO-Nil-CI12 - en ce qu'il a un point de fusion au banc Kofler de 95-97 C, et - en ce que le spectre de dif- fraction des rayons X de son mono-cristal est tel que défini au Tableau I de la description. 2.- Procédé de préparation d'un produit dérivé de la N, N'.-bis- (3picolyl) -4- methoxy-isophtalamide monohydratêe, suivant lequel un dérivé fonctionnel de l'acide 4-methoxy-isophtalique est mis en réaction avec la 3-picolylamine dans un solvant organique anhydre, caractérisé: - en ce que l'on précipite par de l'eau le produit de la réaction et, - en ce que l'on recristallise le produit brut ainsi obtenu par une solution aqueuse, puis par de l'eau. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé: - en ce qu'après avoir précipité le produit de réaction par de l'eau, on recristallise ce produit par une solution acétone-eau puiscq'onle recristallise à nouveau par de l'eau. 4.- Composition pharmaceutique destinée au traitement des troubles thrombo-emboliques des mammifères d sà un accroissement de la coagulation des plaquettes et à un accroissement de l'activité de la thrombine dans le sang, caractérisée: - en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace de la N, N' -bis- (3-picolyl)-isophtalamide monohydratée sous sa forme cristalline et des excipients pharmaceutiquement accep- tables. 5.- Composition selon la revendication 4, caractérisée: - en ce qu'elle est constituée des dose unitaires contenant de 10 à 500 mg dudit agent actif. 6.- Composition selon la revendication 5, caractérisée: - en ce que lesdites unités con- tenant 10 à 500 mg d'agent actif sont présentées pour être administrées par voie orale, 7.- Composition selon la revendication 5, caractérisée: - en ce que lesdites unités con- tenant 10 à 500 mg d'agent actif sont présentées pour être administrées par voie parentérale. 8.- Agent actif pour le traitement des troubles thrombo- emboliques des mammifères dûs à un accroissement de la coagulation des plaquettes et à un accroissement de l'activité de la thrombine dans le sanq, caractérisé: - en ce qu'il consiste en la N,N' -bis- (3-picolyl)-4methoxy-isophthalamide monohydratée sous sa forme cristalline. 9.- Agent actif selon la revendication 8, caractérisé: - en ce qu'il est administré par voie orale à la dose de 50 à 3 000 mg/jour. 10.- Agent actif selon la revendication 8, caractérisé - en ce qu'il est administré par voie parentérale à la dose de 10 à 200 mg/jour.