I La présente invention est relative à un procédé de prépa ration de comprimés avec libération progressive d'une ou plusieurs substances actives incorporées dans le comprimé; ces substances sont éliminées, par lessivage à travers un réseau tridimensionnel 5 insoluble dans les sucs digestifs; ce réseau a une résistance mécanique suffisante pour retarder l'élimination par lessivage mais il est décomposé sous l'action du mouvement péristaltique intestinal lorsque le produit soluble a été éliminé par lessivage; la présente invention est aussi relative aux comprimés ainsi préparés. La présente invention a pour objet un comprimé permettant d'obtenir une libération progressive de la substance active;, on obtient ainsi un comprimé qui, après l'élimination de la substance active par lessivage est facilement décomposé dans le tractus intestinal. 15 La présente invention a pour autre objet l'obtention d'un comprimé à libération progressive, qui contient une quantité très élevée de produits thérapeutiques de façon à ce que ces substances thérapeutiques qui sont données à doses élevées puissent être administrées en comprimés de taille modérée. 20 L'administration par voie orale des médicaments est la manière la plus courante et la plus importante d'administrer les médicaments; néanmoins, dans de nombreux cas, les préparations traditionnelles ne donnent pas une thérapie optimale. L'irritation locale du tractus intestinal peut par exemple rendre l'utilisation 25 du médicament impossible* Certains médicaments sont très rapidement résorbés et donnent des concentrations si élevées dans l'organisme qu'il se produit facilement des effets secondaires. Dams ce cas, les préparations qui libèrent lentement le médicament présentent de grands avantages, car on évite des concentrations locales éle-vées dans l'estomac ou les intestins ainsi que de fortes concentrations dans l'organisme. Les médicaments ayant une courte durée d'action doivent être administrés fréquemment pendant le jour et la nuit si l'on veut obtenir un effet continu; néanmoins, il est particulièrement 25 gênant pour le patient que le médicament soit administré pendant la nuit. Les comprimés qui libèrent leur dose de médicaments de façon continue pendant leur passage dans le tractus intestinal peuvent présenter ici des avantages essentiels. Pour obtenir une libération lente du médicament, on ^■0 a proposé de nombreux moyens différents. 71 20259 2 2104754 ' Le revêtement des comprimés ou granulés d'enveloppes lentement digestibles est un principe qui est utilisé.dans de nombreuses, réalisations différentes. Les procédés de revêtement dans lesquels toutes les unités ont les mêmes propriétés de libé-5 ration à l'intérieur d'un même lot ainsi que dans des lots différents sont toutefois techniquement difficiles à mettre en oeuvre. L'enrobage du médicament dans des comprimés ou granules d'un matériau lentement digestible comme par exemple les graisses, est un autre principe courant. Celui-ci a néanmoins l'inconvénient que la 10 libération du médicament dans le tractus intestinal peut donner des résultats divergents par suite de grandes différences individuelles existant entre les patients en ce qui concerne la composition des sucs digestifs, le mouvement péristaltique etc. Un autre principe consiste à enrober le médicament dans 15 des comprimés d'un matériau non digestible comme décrit dans le brevet suédois n° 172 877, le matériau formant un réseau tridimensionnel ou une structuré'poreuse à partir de laquelle le médicament est lentement entraîné par lessivage. Lorsque tout le médicament a été entraîné par lessivage, il reste un corps insoluble poreux 20 ayant à peu près les mêmes dimensions que le comprimé de départ, La libération du médicament des comprimés de ce type n'est en général affectée que de façon insignifiante par les variations individuelles entre les patients; il existe néanmoins le risque que les comprimés poreux vidés se rassemblent dans l'estomac ou les 25 intestins s'il se produit des obstructions comme des constrictions de l'intestin; dans ce dernier cas, le passage dans l'intestin est ainsi rendu difficile aveqéomme conséquence un ennui sérieux. On a maintenant découvert d'une façon surprenante qu'il était possible d'éliminer les inconvénients mentionnés ci-dessus 30 en mélangeant des produits pulvérulents ou granuleux qui sont so-lubles dans les sucs digestifs et qui contiennent la ou les substances actives, avec des matériaux plastiques et/ou cireux pulvérulents ou granuleux, en quantité ne dépassant pas 10# du poids . du mélange, ©es matériaux résineux et/ou cireux étant insolubles 35 dans les sucs digestifs, le mélange étant mis sous forme de comprimés d'une manière connue. On obtient âinsi des structures à réseau ayant un effet retardateur de libération suffisant qui néanmoins sont décomposées par le traitement mécanique du tractus gastrointestinal après que %G les substances solubles enrobées aient été entraînées par lessivage. 71 20259 3 2104754 1 tLes comprimés conformes à l'invention sont ainsi préparés de façon à ce que la substance active, le cas échéant avec un matériau so-luble inerte, est mélangée à un matériau insoluble qui n'est pas digéré, dispersé ovjdissous par les sucs digestifs. Le matériau 5 aoluble et le matériau insoluble sont pulvérulents ou granuleux. Le mélange est ensuite aggloméré sous pression en comprimés d'une manière connue, en général après granulation du mélange en poudre. Cette granulation est effectuée de préférence après que le mélange ait été humidifié avec une solution d'un liant, séché 10 et broyé en particules ayant la taille convenable. Avec les granulés ainsi obtenus, on agglomère sous pression des comprimés ayant la taille et la forme désiréesdans des machines ordinaires de pastillage. On peut le cas échéant ajouter un lubrifiant dans la composition soit avant granulation de la masse soit par addi-15 tion de celui-ci au granulé terminé. La quantité du matériau insoluble formant le squelette ou réseau doit être petite pour obtenir les propriétés désirées. Il faut en général 5# environ du poids du mélange, car avec des quantités dépassant 10#, le squelette devient si mécaniquement 20 résistant qu'il n'est pas décomposé dans le tractus gastrointestinal. Si la quantité de matériau insoluble est inférieure à 1#, l'effet retardateur devient souvent trop faible pour obtenir l'effet désiré. Les matériaux thermoplastiques et les résines pulvé-25 rulents qui ne sont pas .toxiques et qui ont de préférence un faible point de ramollissement, convenablement inférieur à 150°C, peuvent être utilisés comme matériau insoluble dans les sucs digestifs. Comme exemples de ces polymères on peut citer les suivants : polyéthylène, polypropylène, polyméthacrylate de méthyle, 30 acétate de polyvinyle, chlorure de polyvinyle, copolymère éthylè-ne-acétate de vinyle, copolymère chlorure de vinyle-acétate de vinyle,résines siliconées et polystyrène. D'autres matériaux insolubles qui sont convenablement utilisés selon l'invention sont les cires pulvérulentes coimne la cire de Carnauba, la cire d'a-35 beille et les cires de paraffine synthétiques, les cires de paraffine naturelles et les cires micro-cristallines. •Les substances insolubles du type mentionné ci-dessus peuvent être incorporées dans les comprimés, soit seuls, soit associées le$ îaaes avec les autres. Les substances actives qui 40 sont utilisables pour l'administration selon l'invention, doivent 71 20259 4 2104754 " être solubles dans les sucs digestifs et doivent etre solides et être rendues pulvérulentes de façon à ce qu'il soit possible de les mettre sous forme de comprimés. Comme exemples de ces médicaments on peut citer les 5 sels minéraux comme KC1, FeSO^, LigSO^^NaCl ou des composés organiques comme le chlorhydrate d'éphédrine, le chlorhydrate d'amphétamine, le phosphate de codéine, la glyfilline, la proxifylline l'acide acétylsalicylique, la caféine, le sulfate de quinidine. Les agents liants qui sont utilisés dans le procédé de 10 granulation sont en premier lieu les substances de haut poids moléculaire qui sont couramment utilisés pour la préparation des comprimés. Comme exemples de ces agents liants on peut citer les suivants: hydroxypropylcellulose, éthylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl pyrrolidone-acétate de polyvinyle ("Luvi-15 skol Va 64*},méthyl cellulose, gomme acacia,gélatine. La présente invention sera décrite plus en détail dans les exemples suivants qui ne sont pas toutefois limitatifs. Exemple 1 - Chlorure de potassium 750 mg 20 bioxyde de silicium ("Aérosil") 4 " polyéthylène 10 " cire de paraffine 40 " stéarate de magnésium 2 " 25 806 mg Toutes les poudres sont mélangées,après quoi le mélange est ensuite aggloméré sous pression en comprimés d'une manière con nue. Les comprimés ont été ensuite chauffés dans une enceinte chauffante à 115°C pendant 2 heures; on a ainsi obtenu une résis-20 tance mécanique accrue. La libération du médicament des comprimés dans l'eau a été testée et on a obtenu les résultats suivants : Tableau 1 35 Durée (heures) Quantité de substance active - libérée % 1 40 2 56 4 73 6 89 Les squelettes des comprimés vides étaient très fragiles 71 20259 s 2104754 ' I Exemple g -sulfate de quinidine 200 mg cire de paraffine 22 " polyvinyle pyrrolidone 30 " 5 stéarate de magnésium 1.1 mg 253,1 mg On a mélangé le sulfate de quinidine et la cire de paraffine et on les a humidifiés avec une solution à 30# de polyvinyl pyroolidone dans l'éthanol à 95#. On a séché la masse 10 pendant 15 heures à 40°C et on l'a ensuite tamisée à travers un tamis de 0>7 mm. On a mélangé les granulés au stéarate de magnésium et on les a agglomérés sa,us pression en comprimés d'une manière connue. On a ensuite fritté, les comprimés pendant 2 heures à 110°C, dans une enceinte de chauffage. 15 " ' La libération du médicament a été testée dans l'eau et on a obtenu les résultats suivants. Tableau 2 Durée (heures) Quantité de substance active libérée £ ; 20 1 46 2 69 4 93 6 95 les squelettes des comprimés vides étaient fragiles. 25 ff-Eesaple 3 - Caféine 100 mg chlorure de polyvinyle 5,6 w éthylcellulose 5,4 " stéarate de magnésium 0,6 " 30 111,6 mg On a mélangé la caféine et le chlorure de polyvinyle et on les a granulés avec une solution à 15# d'éthylcellulose dans^L1 éthanol à 95#. On a ensuite séché la masse à 50°C et on l'a tamisée à travers un tamis de 0,7 mm. On a mélangé'les gra- 35 nulés au stéarate de magnésium et on les a transformés en comprimés sous pression d'une manière connue. La libération du médicament a été testée dans l'eau, et on a obtenu les résultats suivants • 4© 71 20259 6 2104754 * Tableau 3 Durée (heures) Quantité de substance active libérée * 1 39 5 2 56 4 7 6 6 86 les squelettes des comprimés vides étaient fragiles; Exemple 4 - 10 ferro sulfate 335 mg acide ascorbique 60 " polyéthylène 40 " copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle (Luviskol VA 64 ") 13 " 15 carboxypolyméthylène ("Carbopol 934") 4,3 n stéarate de magnésium 2,2 " 454,5 mg On a mélangé le ferrosulfate, l'acide ascorbique et 20 le polyéthylène et on les granulés avec une solution à 15^ de "luviskol VA 64" dans l'éthanol à 95$. On a séché la masse et on l'a tamisée à travers un tamis de 1,0 mm. On a mélangé les granulés au "Carbopol 934" et au stéarate de magnésium et on les a transformés en comprimés sous pression de manière connue. 25 La libération du médicament a été testée dans l'eau et on a obtenu les résultats suivants: Tableau 4 Durée (heures) Quantité de substance active libérée 30 1 44 2 64 4 91 6 100 Les squelettes des comprimés vides étaiant fragiles, 35 Comme le montre la description qui précède, on a ob tenu une libération progressive de la substance active au moyen des comprimés conformes à l'invention et on a en outre obtenu des squelettes de comprimés fragiles,qui sont facilement détruits par le mouvement péristaltique, éliminant ainsi totalement le 40 risque que les squelettes vides se rassemblent dans le tractus 71 20259 7 2104754 ' 'gastro-intestinal. La résistance mécanique des comprimés peut le cas échéant être augmentée par agglomération au frittage des comprimés. Ceci est obtenu siiqplement par chauffage des comprimés dans une encein-5 te de chauffage à une température qui dépasse le point de ramollissement du matériau insoluble. Par ce moyen, on peut encore accroître l'effet de libération progressive. Si on le désire du point de vue goût,on peut enrober les comprimés préparés ci-dessus pour obtenir une surface plus 10 attrayante et ayant un meilleur goût. 71 2025$ 8 2104754 ' REVENDICATIONS 1 - Procédé pour lrobtention de comprimés libérant progressivement une ou plusieurs substances actives incorporées dans ces comprimés, ces substances étant éliminées par lessivage à travers 5 un réseau tridimensionnel insoluble dans les sucs digestifs, ce réseau ayant une résistance mécanique suffisante pour retarder l'élimination par lessivage mais étant décomposé par le mouvement péristaltique intestinal lorsque le produit soluble a été éliminé par lessivage, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on mé~ 10 lange des matériaux pulvérulents ou granuleux qui sont solubles dans les sucs digestifs et qui contiennent la ou les substances actives, à des matériaux plastiques et/ou cireux pulvérulents ou granuleux, en quantité ne dépassant pas 10$ du poids du mélange, ces matériaux résineux et/ou cireux étant insolubles dans les sucs 15 digestifs, après quoi on met ensuite en forme le mélange en comprimés d'une manière connue. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1a. quantité de matériau plastique et/ou cireux pulvérulent ou granuleux incorporé dépasse du poids du mélange. 20 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau plastique incorporé est choisi parmi les composés suivants: polyéthylène, polypropylène, polyméthacrylate de méthyle, acétate de polyvinyle, chlorure de polyvinyle, copolymère éthylène acétate de vinyle, copolymère chlorure de vinyle-acétate de vinyle 25 résines siliconées et polystyrène. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau cireux incorporé est choisi parmi les produits suivants cire de Carnauba, cire d'abeille et cires de paraffine synthétique^ cires de paraffine naturelles et cires micro-cristallines. 30 5 - Comprimés libérant progressivement une ou plusieurs subs tances actives qui y sont incorporées, ces substances étant éliminées par lessivage à travers un réseau tridimensionnel insoluble dans les sucs digestifs,ledit comprimé étant caractérisé en ce que le réseau tridimensionnel incorporé dans le comprimé est constitué 35 d'un matériau plastique et/cireux, représentant au plus 10$ en poids du comprimé,ce réseau ayant été formé d'une manière connue par pastillage. 6 - Comprimé selon la revendication 5,caractérisé en ce que la quantité de matériau plastique et/ou cireux représente au moins 40 1$ en poids du comprimé»