La présente invention se rapporte à une nouvelle préparation ayant d'excellentes propriétés d'absorption, qui est destinée à améliorer l'absorption d'un médicament médiocrement apte à être absorbé par le rectum ou par d'au- tres organes digestifs du corps, en administrant ce médica- ment en même temps qu'une substance hydrosoluble à une con- centration présentant une presssion osmotique supérieure à la solution isotonique de chlorure de sodium, et un ou plu- sieurs agents favorisant l'absorption choisi parmi les dérivés d'aminoacides N-acylés ou les dérivés peptidiques N-acylés, tels que représentés par la formule: R-CO-A ( 1), (dans laquelle R est un groupe hydrocarboné aliphatique, un groupe hydrocarboné aromatique, un groupe hydrocarboné infé- rieur à substitution arylique qui peuvent être, le cas échéant, substituéset A est un radical aminoacide ou un radical peptidique). On a considéré généralement jusqu'ici que l'absorp- tion d'un médicament par un organe digestif, que ce soit l'estomac, l'intestin grêle, le gros intestin, le rectum ou la bouche, s'effectue suivant la théorie de partage selon le p H (Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc pages 31 à 49) Ainsi, un médicament dissocié facilement dans les organes respectifs en des sites d'absorption, ou un médica- ment ayant un caractère lipophile médiocre tendent à être absorbés médiocrement Ces médicaments, qui s'absorbent difficilement, sont administrés sous forme d'injections actuellement Pour améliorer l'aptitude à l'absorption d'un médicament, on a effectué diverses recherches, telles que le Prodrug, le Sofdrug, l'utilisation de paires d'ions ou la formation de complexes Mais ces propositions sont effi- caces spécifiquement pour des médicaments particuliers et on ne connaît pas, dans la technique, de procédés applica- bles d'une manière universelle ("Pharmaceutics" rédigé par Nogami). Or,on a maintenant trouvé que dans le mécanisme de l'absorption par une membrane dans des organes digestifs ou autres, que l'on pense s'effectuer suivant la théorie de partages telle que mentionnée ci-dessus, un dérivé d'amino- 2 2509175 acide N-acylé ou un dérivé peptidique N-acylé qui est repré- senté par la formule ( 1) ci-dessus, provoque certaines modi- fications de la perméabilité de la membrane, ce qui peut améliorer l'absorption d'un médicament par la membrane et favoriser ainsi l'absorption de ce médicament On a en ou- tre trouvé que l'on peut améliorer nettement l'absorption par une membrane en ajoutant une substance hydrosoluble à une concentration représentant une pression osmotique supé- rieure à la solution isotonique de chlorure de sodium de ma- nière à préparer la préparation dans des conditions de tonicité supérieures à la pression osmotique d'un fluide de l'organisme En outre, on a trouvé qu'une préparation obte- nue en utilisant un véhicule,des additifs choisis comme on le souhaite et un médicament que l'on souhaite administrer, par exemple un suppositoire destiné à être inséré dans le rectum ou dans le vagin, est un bon suppositoire qui peut être absorbé d'une manière excellente à travers des membra- nes et maintenir une concentration élevée du médicament dans le sang pendant longtemps Les médicaments à utiliser sui- vant l'invention sont très divers On peut faire appel en particulier à des médicaments dits hydrosolubles, ayant une bonne solubilité dans l'eau, par exemple ceux ayant des coefficients de partage de 50 ou inférieurs à 50, dans le système chloroforme/eau, ou à des médicaments dissociés facilement en ions En outre, on a trouvé que des médica- ments applicables seulement en injections dans l'art anté- rieur peuvent être rendus absorbables d'une manière excel- lente sous la forme de préparations telles que des supposi- toires Même un médicament ayant une masse moléculaire éle- vée, tel qu'un polypeptide, peut être rendu absorbable d'une manière efficace par l'invention sous forme d'une pré- paration telle qu'un suppositoire. L'invention vise donc une préparation qui donne à un médicament un pouvoir d'absorption nettement accru. Aux dessins annexés, donnés uniquement à titre d'exemple: les figures 1 et 2 représentent les courbes de disparition à diverses pressions osmotiques de la Céphalo- 3 2509175 thine Na quand on en utilise comme médicament, les pourcen- tages de Céphalothine ayant disparu par absorption étant portés en fonction de la durée de mesure; la figure 3 est une courbe de la concentration en Céphalothine du plasma quand on utilise de la Céphalothine Na comme médicament; la figure 4 est une coupe de la concentration de Tobramicine dans le plasma quand on utilise de la Tobrami- cine comme médicament; la figure 5 est une courbe de la concentration de calcium dans le sérum quand on utilise de l'Elcitonine comme médicament; et la figure 6 est une courbe de la concentration de l'Elcitonine dans le plasma quand on utilise de l'Elcitoni- ne comme médicament. L'invention vise donc une préparation qui comprend une substance hydrosoluble en une concentration présentant une pression osmotique supérieure à la solution isotonique de chlorure de sodium, au moins un agent favorisant l'ab- sorption choisi parmi les dérivés d'aminoacide N-acylés ou les dérivés peptidiques N-acylés de formule: R-CO-A ( 1) (R et A ayant les significations indiquées ci-dessus) et un médicament. Pour ce qui concerne la substance hydrosoluble à utiliser suivant l'invention à une concentration présentant une pression osmotique supérieure à la solution isotonique de chlorure de sodium, c'est de préférence une substance qui est sans danger en général et qui peut présenter une pression osmotique élevée en une quantité aussi petite que possible. Parmi ces substances hydrosolubles, figurent les sels hydrosolubles et les sucres hydrosolubles. On préfère particulièrement, parmi les sels hydro- solubles, le chlorure de sodium, parce qu'il est d'une parfaite innocuité et parce que l'on peut se rendre maitre facilement de sa pression osmotique et, en outre, parce qu'il est soluble rapidement dans l'eau à un taux de dissolution élevé En outre, on préfère le mannitol ou le 4 2509175 glucose parmi les sucres hydrosolubles D'une manière géné- rale, les sels hydrosolubles peuvent englober par exemple des halogénures, des sulfates, des phosphates ou des carbo- nates de métal alcalin, tels que le sodium, le potassium, le lithium, plus précisément le chlorure de sodium mention- né ci-dessus, le sulfate de sodium, le phosphate disodique, le phosphate monosodique, le phosphate trisodique, le bicar- bonate de sodium, le carbonate de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le phosphate monopotas- sique, le phosphate dipotassique, le carbonate de potassium, le chlorure de lithium, etc Ces sels peuvent être ajustés à des concentrations présentant une pression osmotique plus élevée que celle de la solution isotonique de chlorure de sodium C'est ainsi, par exemple, que dans le cas du chlo- rure de sodium, il peut être en général ajusté à une concen- tration de 1 % en P/P ou supérieure à cette valeur La limi- te supérieure de la concentration n'est pas limitée d'une manière particulière, mais de préférence la concentration est comprise entre 2 et 30 % en P/P Comme sucres hydro- solubles préférés, on peut utiliser des monosaccharides ou des disaccharides employés souvent pour ajuster la pression osmotique dans la technique pharmaceutique et parmi lesquels figurent par exemple le glucose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le lactose, le maltose et le saccharose On peut utiliser un tel sucre à une concentration ayant une pression osmotique supérieure à celle de la solution isoto- nique de chlorure de sodium et qui est généralement de 0,25 M ou supérieure à cette valeur On peut utiliser des subs- tances hydrosolubles en association entre elles pour régler la pression osmotique qui est de préférence égale à 1,5 à 6 fois celle de la solution isotonique de chlorure de sodium. En ce qui concerne la pression osmotique, on la décrit dans le présent mémoire par comparaison à une solu- tion isotonique de chlorure de sodium, mais l'utilisation d'une solution isotonique de chlorure de sodium comme té- moin est simplement donnée à titre d'exemple en vue d'effec- tuer des comparaisons entre des pressions osmotiques et il serait donc possible aussi d'utiliser des fluides de 2509175 l'organisme ou d'autres solutions de sels ayant-des pres- sions osmotiques égales à cette solution isotdnique de chlorure de sodium. Pour ce qui concerne les dérivés d'aminoacides N- acylés ou les dérivés peptidiques N-acylés, représentés par la formule R-CO-A ( 1) (R et A étant tels que définis ci- dessus) à utiliser comme agents favorisant l'absorption suivant l'invention, ils ont été étudiés en ajoutant par exemple à une préparation isotonique destinée à l'adminis- tration par voie rectale, contenant un médicament, en vue d'étudier l'augmentation ou la diminution de la perméabi- lité de la membrane aux médicaments Le mécanisme suivant lequel l'absorption est favorisée n'a pas été élucidé jusqu'ici, mais il semble probable que le mécanisme d'ab- sorption par la membrane peut se trouver modifié par l'ac- tion de chélation et par l'affinité vis-à-vis de la mem- brane que possèdent ces agents favorisant l'absorption, sur les structures de membranes de cellules ou sur les espaces compris entre les cellules épithéliales, ce qui favorise l'absorption. Bien que le mécanisme de l'agent favorisant l'ab- sorption permettant d'augmenter l'absorption du médicament par le rectum ou d'autres organes puisse être expliqué comme mentionné ci-dessus, ce mécanisme ne reste qu'une simple estimation et il suffit seulement d'utiliser des dérivés d'aminoacides N-acylés, ou des dérivés peptidiques N-acylés ayant une action de chélation, aptes à se fixer à au moins des ions calcium ou à des ions magnésium. Pour ce qui concerne les dérivés d'aminoacides N-acylés ou les dérivés peptidiques N-acylés de formule ( 1), on peut les obtenir en faisant réagir un composé acide de formule R-COOH ( 2) (R étant tel que défini ci-dessus) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy sur un compo- sé de formule ( 3): 6 2509175 H-A ( 3) (dans laquelle H-A est un aminoacide ou un peptide) ou sur son dérivé ayant un groupe carboxy protegé En va- riante, on peut obtenir aussi le composé de formule ( 1) en condensant un groupe acyle du composé ( 2) acide mentionné ci-dessus et le radical amino ou le radical imino d'un aminoacide ou d'un peptide. Les groupes carboxy peuvent être activés par des agents, tels qu'un azide d'acide, un anhydride d'acide, un imidazolide d'acide, un halogénure d'acide, un ester actif ou un carbodiimide, un N,N'-carbonyldiimidazole ou un sel d'isoxazolium tel que le réactif de Woodward. La réaction de condensation préférée, suivant l'in- vention, met en oeuvre le procédé par le carbodiimide, par l'azide, par l'ester actif, par l'halogénure ou par l'anhydride. Comme exemples de réaction de condensation, un aminoacide ou un peptide est mis à réagir sur des dérivés réactifs d'un composé acide de formule ( 2) dans un milieu inerte, par exemple un solvant organique tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, l'éther et un solvant hydrophile ou un solvant aqueux hydrophile tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dimé- thylacétamide, le diméthylformamide, le dioxane On effec- tue la N-acylation par un procédé habituel et, si nécessai- re, on peut ajouter un agent de condensation ou une base au solvant mentionné ci-dessus. Dans cette réaction, la température est inférieure à la température ambiante ou est égale à la température am- biante et le composé acide de formule ( 2) est utilisé à raison d'environ une mole par mole d'aminoacide ou de pepti- de La réaction achevée, on peut purifier de préférence par un procédé de filtration sur gel. Comme composé acide de formule ( 2), on peut utiliser de préférence un acide dans lequel R est un groupe hydrocar- boné aliphatique qui peut être substitué ou un groupe hydro- carboné aromatique qui peut être substitué ou un acide aliphatique inférieur substitué par un aryle dans lequel les atomes de carbone du groupe acide aliphatique inférieur sont en général au nombre de 1 à 10 et, de préférence, au nombre de 1 à 5, ce groupe pouvant être substitué. Quand R est un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être substitué, ce groupe hydrocarboné a en général un nombre d'atomes de carbone compris entre 1 et 20 et, de pré- férence, entre 4 et 18 Comme acides aliphatiques ayant de tels groupes, on peut mentionner par exemple l'acide acéti- que, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valéri- que, l'acide isovalérique, l'acide hexanoique, l'acide éna- thique, l'acide octanoique, l'acide pélargonique, l'acide décanolque, l'acide undécylique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide acrylique, l'acide crotonique, l'acide vinylacétique, l'aci- de 4-penténoique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique ou l'acide sorbique à titre d'acide gras et leurs composés substitués par un groupe alcoyle infé- rieur, un groupe hydroxy, un groupe acide carboxylique, un groupe alcoxy, un groupe acide phosphorique, un groupe ami- no, un groupe imino ou un halogène. Comme acides dans lesquels R est un groupe hydrocar- boné aromatique qui peut être substitué, on peut mentionner par exemple l'acide benzoique, un acide alcoylbenzoique, l'acide phtalique, l'acide isophtalique, l'acide o-amino- benzoique, l'acide m-aminobenzoique, l'acide p-aminobenzoi- que, l'acide o-hydroxybenzoique, l'acide m-hydroxybenzoique, l'acide phydroxybenzoique, un acide o-alcoxybenzoique, un acide m-alcoxybenzoique, un acide p-alcoxybenzoique, l'aci- de dihydroxybenzoique et ses composés substitués par les groupes fonctionnels mentionnés ci-dessus. Les acides dans lesquels R est un groupe hydrocar- boné inférieur à substitution arylique et qui peuvent être eux-mêmes substitués peuvent englober par exemple l'acide phénylacétique, l'acide phénylpropionique, l'acide o-hydro- xyphénylacétique, l'acide m-hydroxyphénylacétique, l'acide phydroxyphénylacétique, l'acide phénylmalonique, l'acide phénylsuccinique, l'acide cinnamique, l'acide phénylpyruvi- que, l'acide benzoylacétique et ses composés substitués par des groupes fonctionnels mentionnés ci-dessus. Comme aminoacide ou comme peptide de formule ( 3), on peut utiliser de préférence un aminoacide ou un peptide naturel Ils peuvent être sous la forme D-, L ou DL, et leurs dérivés substitués par un hydroxy, un amino, un acide carboxylique, un hydrocarbure inférieur, un alcoxy, un acide phosphorique ou un atome d'halogène, ainsi que leurs dérivés d'ester méthylique ou éthylique sont aussi disponi- bles On peut mentionner par exemple divers aminoacides na- turels (Chemistry of Amino Acids, volume 1, pages 3-8, etc) l'ohydroxyphénylalanine, la m-hydroxyphénylalanine, la p-hydroxyphénylalanine, l'o-hydroxyphénylglycine, la m-hy- droxyphénylglycine, la p-hydroxyphénylglycine, l'acide a- carboxyglutamique, l'acide e-carboxyglutamique, l'acide y- carboxyglutamique, l'ester méthylique ena de l'acide gluta- mique, l'ester éthylique en a de l'acide glutamique, l'es- ter éthylique ena de l'acide aspartique, l'acide a-amino- butyrique, l'acide e-aminobutyrique, l'acide y-aminobutyri- que, l'acide iminodiacétique et d'autres. Comme peptide à acyler, on peut utiliser en général un peptide composé de deux ou de plusieurs aminoacides, de préférence de 2 à 4 aminoacides, qui peuvent être obtenus par hydrolyse alcaline acide ou protéasique de protéine na- turelle telle que le collagène, la kératine, la fibroine, l'albumine, la globuline, la gélatine et également par des procédés de synthèse classiques Ces dérivés d'aminoacides N-acylés ou ces dérivés peptidiques N-acylés ont de préfé- rence une activité de chélation d'environ un-millième ou davantage, par rapport à 1 'EDTA (acide éthylènediaminetétra- acétique). Ces dérivés d'aminoacides N-acylés ou peptidiques N-acylés mentionnés ci-dessus sont utilisés de préférence sous la forme de sels de métal alcalin tels que des sels de sodium, des sels de potassium ou des sels d'ammonium, Suivant l'invention, on utilise comme agent favori- sant l'absorption un dérivé d'aminoacide N-acylé ou un déri- vé peptidique N-acylé de formule ( 1) ci-dessus. 9 2509175 Ces agents favorisant l'absorption peuvent être utilisés à raison de 0,01 % en poids/poids ou davantage, généralement à raison de 0,1 à 30 % en p/p et, de préfé- rence; à raison de 1,0 à 20 % p/p Comme véhicule à utili- ser pour la préparation d'un suppositoire contenant l'agent favorisant l'absorption mentionné ci-dessus, un médicament et, de préférence, un sel hydrosoluble à ajouter pour augmenter la tonicité, on peut choisir d'une manière convenable les véhicules huileux et les véhicules hydrosolubles utilisés classiquement pour la préparation de suppositoires ou d'injections par voie rectale, et on peut ajouter également, si on le souhaite, un agent tensio- actif. Comme véhicules huileux ou véhicules hydrosolubles, on peut utiliser commodément ceux décrits dans "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", pages 245 à 269 ( 1976). Le médicament à utiliser suivant l'invention n'est pas limité d'une manière particulière et on peut utiliser des médicaments habituels, en particulier des médicaments hydrosolubles qui ont une excellente solubilité dans l'eau, tels que des médicaments hydrosolubles ayant un coefficient de partage de 50 ou moins dans le système chloroforme/eau, ou des médicaments qui se dissocient facilement en ions. C'est ainsi, par exemple, que l'on peut faire appel à di- vers médicaments tels qu'à des hypnotiques, à des tranquil- lisants, à des antiépileptiques, à des antipyrétiques, à des antalgiques, à des antidépresseurs, à des décontractants musculaires, à des agents inflammatoires, à des agents anti- allergiques, à des immunosuppresseurs, à des antirhumastis- maux, à des vasodilateurs, à des antihémorragiques, à des antihypertenseurs, à des antibiotiques, à des agents anti- bactériens, à des agents stérilisant l'appareil urinaire, à des agents antitumoraux, à des vitamines, à des hormones, et a des produits galéniques Plus particulièrement, des exemples typiques sont des antibiotiques de type pénicilli- ne, tels que l'ampicilline, l'hétacilline, l'amoxicilline, la cyclacilline, la cloxacilline, la dicloxacilline, 0 l 2509175 l'oxacilline, la carindacilline, la sulbénicilline, la pipé- racilline, l'apalcilline, la méthicilline, etc, ou à des médicaments combinés d'ampicilline ou d'amoxicilline à de l'oxacilline, de la cloxacilline, de la floxacilline ou de la dichloxacilline; à des antibiotiques de type céphalo- sporine tels que la céphalothine, la céphalozine, la cépha- loridine, le céphacétorile, la céfoxitine, le céfadroxile, la céfatrizine, la céphaloglycine, la céphalexine, la cépha- pirine, le céphachlore, le ceftézole, le céfuroxime, la cefsulodine, le cefmétazole, etc et à leurs sels non toxi- ques, tels que leurs sels de métal alcalin (notamment sels de sodium ou de potassium), ou à leurs sels d'ammonium ou à leurs sels de benzylamine En outre, on peut également mentionner des antibiotiques de type tétracycline tels que la doxycycline, l'oxycycline, etc; des antibiotiques de type aminosaccharide tels que la kanamycine, la sisomicine, l'amikacine, la tobramycine, la nétromycine, la gentamyci- ne, etc; des antibiotiques de type peptidique tels que la tubéractinomycine N, l'actinomycine, etc ou leurs sels non toxiques; on peut faire appel aussi à des hormones peptidi- ques telles que l'insuline, la somatostatine, la calcitoni- ne, l'angiotensine, la kallikréine, la sécrétine, la gastri- sine, l'hormone parathyroidienne, etc; et à d'autres médi- caments tels que le barbital, la théophylline, l'aspirine, la mizoribine, la brédinine, le 5-fluorouracile, le métho- trexate, la L-dopa, etc On peut utiliser le médicament en la quantité que l'on souhaite C'est ainsi, par exemple, que dans le cas d'antibiotiques tels que des antibiotiques au e-lactame une activité de 20 à 500 mg et généralement de 100 à 300 mg, ou, dans le cas d'hormones peptidiques telles que l'insuline, de 1 à 500 unités peuvent être contenues par gramme de préparation On utilise de préférence le médica- ment sous une forme finement divisée en des diamètres de 1 à 50 microns, ou sous la forme d'une solution aqueuse. Le stade de formation des préparations peut être effectué par des procédés classiques de production de pré- parations en général telles que de suppositoires pour la voie rectale, ou de pommades ou crèmes et suppositoires il 2509175 pour la voie vaginale C'est ainsi, par exemple, que l'agent favorisant l'absorption qui a été choisi, une substance hydrosoluble en une quantité présentant une pres- sion osmotique supérieure à la solution isotonique de chlo- rure de sodium et un médicament sont ajoutés à un véhicule, le cas échéant,associé à un agent tensio-actif,et ces cons- tituants sont mélangés intimement pour constituer des pré- parations. En outre, lorsque l'on produit ces préparations, on peut également ajouter des conservateurs tels que du p- hydroxybenzoate de méthyle ou du p-hydroxybenzoate de pro- pyle, des colorants, des agents aromatisants et des agents stabilisants. Les exemples suivants illustrent l'invention Ces exemples ne limitent pas l'invention et l'on peut utiliser divers médicaments, agents donnant de la pression osmotique et agents favorisant l'absorption en plus de ceux indiqués aux exemples. Les abréviations utilisées dans les exemples sont les suivantes: Gly: Glycine Pro: Proline Phe: Phénylalanine Asp: Acide aspartique Glu: Acide glutamique Val: Valine Thr: Thréonine Ile: Isoleucine Phy: Phénylglycine Lys: Lysine c-Acp: Acide ó-aminocaproique O Et: Ester éthylique O Me: Ester méthylique Boc: t-butyloxy carbonyle HO Bt: 1-hydroxy benzotriazole TFA: Acide trifluoroacétique DMF: Diméthylformamide 12 2509175 WSCD: N-éthyl, N-3-diméthylaminopropyle carbodiimide Ac O Et: Acetate d'éthyle NMM: N-méthyl morpholine Et OH: Ethanol HC 1: Acide chlorhydrique Na OH: Hydroxyde de sodium TMA: Triméthylamine. EXEMPLE 1 * On étudie les effets d'absorption sous diverses pressions osmotiques que l'on dénomme ci-après tonicités. On prépare chaque solution d'essai en ajoutant 0,1 % en poids/volume de céphalothine Na comme médicament, en même temps que 0,01 % en poids/volume de N-lauroyle Gly-O Na com- me agent favorisant l'absorption, à un tampon au phosphate de p H 7,0 conditionné,par du chlorure de sodium, à une toni- cité qui varie de l'isotonicité à une hypertonicité double de l'isotonicité (tonicité double), et à une tonicité égale à quatre fois l'isotonicité (tonicité quadruple). On effectue l'expérience de la manière suivante. On traite des rats mâles de souche Wistar, pesant 150 à 300 grammes, après les avoir fait jeûner pendant 20 jours, au pentobarbital ( 50 mg/kg) et on leur fait subir ensuite une incision hypoabdominale pour la pose d'une première canule, à peu près 1,5 cm au-dessus de l'anus et également pour la pose d'une autre canule à 5 cm au-dessus de la première On lave ensuite, par voie interne, le rectum à l'aide de 50 ml environ d'une solution isotonique de chlorure de sodium maintenue à 38 C et on fait circuler dans le rectum pendant 5 minutes des échantillons de chacun 10 ml à la vitesse de 2 ml/minute pour rendre constante la concentration dans le système On fait ensuite circuler 5 ml de chaque échantil- lon à un débit de 2 ml/minute et on recueille des échantil- lons de chacun 0,05 ml toutes les 10 minutes, à partir de l'instant O On dilue chaque échantillon par 5 ml d'eau dis- tillée et on détermine au spectrophotomètre ultraviolet la quantité de médicament qui a disparu par absorption. On obtient comme résultat la courbe de disparition 13 2509175 de la déphalothine-Na à une concentration de O,01 % en poids/volume de Nlauroyl Gly-O Na telle que représentée à la figure 1, dans laquelle a représentent les résul- tats à l'isotonicité, e-e à une tonicité double, @-@ à une tonicité quadruple et A-A sans agent favorisant l'absorp- tion (témoin). EXEMPLE 2 En utilisant O,1 % en poids/volume de céphalothine Na comme médicament et 0,1 % en poids/volume de N-myristoyl Pro-Pro-Gly-Na comme agent favorisant l'absorption, dans des conditions de pression osmotique qui sont respective- ment l'isotonicité, le double de l'isotonicité et le qua- druple de l'isotonicité, en utilisant du chlorure de sodium, et en suivant sinon le même protocole opératoire que dans l'exemple 1, on détermine les quantités de céphalothine disparues par absorption Les résultats obtenus sont don- nés à la figure 2 dans laquelle D-O représentent les résul- tats à l'isotonicité, * les résultats à une tonicité dou- ble, 0-@ à une tonicité quadruple, tandis que A-A est un témoin. EXEMPLE 3 On détermine, comme à l'exemple 1, les quantités de céphalothine Na utilisées à raison de O,1 % en poids/ volume disparues par absorption dans des conditions d'iso- tonicité, de tonicité double et de tonicité quadruple, en utilisant des aminoacides N-acylés et des peptides N-acylés, les groupes N-acylés étant des hydrocarbures aliphatiques. Les résultats obtenus sont consignés au tableau 1. TABLEAU 1 (valeurs après 60 minutes) -% ,9 31,7 Isotonicité Tonicité Tonicité double quadruple N-propionoyl Phe O Na N-hexanoyl Phe O Na N-octanoyl Phe O Na N-octanoyl Phe OH N-hexanoyl Val O Na N-hexanoyl Gly O Na N-octanoyl Gly O Na N-décanoyl Gly O Na N-myristoyl Gly O Na N-hexanoyl Asp O Na Noctanoyl Asp O Na N-décanoyl Asp O Na N-lauroyl Asp O Na N-myristoyl Gly O Na N-décanoyl Pro-Pro-Gly ON N-lauroyl Pro-Pro-Gly O Na N-myristoyl ProGly O Na Pas d'adjuvant 7,3 % 13,5 22,5 12,5 4,7 18,6 ,5 19,5 ,1 21,0 19, 5 16,9 21,8 ,3 7,8 12,4 9,5 2,1 ,8 26,4 24,6 ,8 ,7 14,0 ,4 3,319,2 % 37,6 42,1 ,5 16,2 34,8 34,7 36,2 ,4 34,0 31,0 26,4 47,4 ,7 ,3 22,4 ,6 6,2 EXEMPLE 4 On détermine, comme à l'exemple 1, les quantités de céphalothine Na utilisées à raison de 0,1 % en poids/volume, disparues par absorption à l'isotonicité, à une tonicité double et à une tonicité quadruple, par chromatographie en phase liquide sous pression élevée, tout en utilisant des aminoacides N-acylés et des peptides N-acylés dans lesquels 2509175 les groupes N-acylés sont des hydrocarbures aromatiques, et des hydrocarbures inférieurs substitués par un aryle. Les résultats obtenus sont consignés au tableau 2. TABLEAU 2 EXEMPLE 5 On pulvérise respectivement et on disperse dans 1 ml d'eau distillée de la céphalothine Na ( 600 mg d'acti- vité) servant de médicament, des peptides N-acylés ( 100 mg) servant d'agent favorisant l'absorption et du chlorure de sodium ( 200 mg) servant d'agent donnant de la tonicité On prépare une dispersion homogène en ajoutant le mélange obtenu à une base de Witepsol H-15 préalablement fonduepar fusion jusqu'à une quantité totale de 10 grammes On admi- nistre la dispersion par voie rectale à raison de 30 mg/kg à des rats de souche Wistar (males, pesant de 200 à 250 grammes, au nombre de quatre par groupe) et on prélève un échantillon de sang 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes et 60 minutes après l'administration en vue de mesurer la concentration de la céphalothine dans le plasma (suivant le dosage biologique utilisant Bacillus Isoto Tonicité Tonicité double quadruple N-benzoyl Ala O Na 22,6 % 30,1 % 39,8 % N-benzoyl Thr O Na 23,5 28,7 40,0 N-benzoyl c-Acp O Na 20,7 32,3 37,7 N-phénacétyl Lys O Na 7,6 17,8 N-phénacétyl Ile O Na 11,8 21,9 p-aminobenzoyl Gly O Na 16,2 22,5 N-phtaloyl Glu O Na 24,1 27,3 30,4 N-phtaloyl Glu 227 (ester Lméthylique) 3,4 N-phtaloyl Ile O Na 23,1 30,4 35,1 N-benzoyl Gly Asp O Na 12,7 25,1 16 2509175 subtilis ATCC 6633) Comme témoins, on obtient aussi une préparation qui ne met pas en oeuvre l'agent favorisant l'absorption (témoin 1) Les peptides N-acylés servant d'agent favorisant l'absorption sont le N-myristoyl Pro- Pro-Gly O Na, le N-lauroyl Pro-Pro-Gly O Na, le N-décanoyl Pro- Pro-Glyona et le N-myristoyl Pro-Gly O Na Les résultats obte- nus sont représentés à la figure 3 dans laquelle e-e indique la courbe de concentration de la céphalothine dans le plas- ma, dans le cas du témoin, Q celle dans le cas du N-myris- toyl Pro-Pro-glyona servant d'agent favorisant l'absorption, o-o celle dans le cas du N-lauroyl Pro-Pro-Gly O Na, A-A cel- le dans le cas du N-décanoyl Pro-Pro-Gly O Na et x-x celle dans le cas de N-myristoyl Pro-Gly O Na respectivement. EXEMPLE 6 On pulvérise respectivement et on mélange de la tobramycine (activité 200 mg) servant de médicament, des aminoacides N-acylés ( 10 mg) servant d'agent favorisant l'absorption, et du chlorure de sodium ( 200 mg) servant d'agent donnant de la tonicité On mélange le mélange avec du Witepsol H-15 fondu par chauffage jusqu'à obtenir une quantité de 1 gramme On administre la dispersion par voie rectale à raison de 20 mg/kg et on effectue une expérience comme à l'exemple 5 Comme témoin, on obtient aussi une pré- paration ne mettant pas en oeuvre d'agent favorisant l'ab- sorption Les aminoacides N-acylés servant d'agent favori- sant l'absorption utilisés sont le N-lauroyl Phe O Na, le N- butyryl Phe O Na, le N-lauroyl Phy O Na et le N-butyryl Phy Na. Les résultats obtenus sont représentés à la figure 4 dans laquelle e-e indiquent la courbe de concentration de la tobramycine dans le plasma dans le cas du témoin, A-A celle dans le cas du N-butyryl Phe O Na, o-o celle dans le cas du N-butyryl Phy O Na, M D celle dans le cas du N- lauroyl Phe O Na et x-x celle dans le cas du N-lauroyl Phy O Na, respec- tivement. EXEMPLE 7 Dans 1 ml d'une solution de gélatine à 5 %, on dis- l'elitoine Asu 1,7 _ sout de l'elcitonine (Asu '7-eel calcitonine) ( 10 unités et 2 unités), des aminoacides N-acylés, un peptide N-acylé 17 2509175 et du chlorure de sodium ( 50 mg) On administre chaque solu- tion de 0,1 ml par voie rectale à des rats mâles de souche SD âgés de quatre semaines et on mesure les concentrations de calcium dans le sérum 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes et 120 minutes après l'administration par la méthode d'ab- sorption atomique Comme témoin on utilise une solution ne contenant pas d'agent favorisant l'absorption (ajustée à unités d'Elcitonine) Les aminoacides N-acylés et le pep- tide N-acylé servant d'agent favorisant l'absorption utili- sés sont le N-lauroyl Gly O Na, le N-hexanoyl Ph EOH, le N- myristoyl Pro-Pro-Gly O Na et le N-lauroyl Asp O Na Les résul- tats obtenus sont représentés à la figure 5, dans laquelle x-x indiquent la concentration de calcium dans le sérum dans le cas du témoin, A-A celle dans le cas d'une solution con- tenant 2 unités d'Elcitonine et du N-hexanoyl Phe O Na, G-0 celle dans le cas d'une solution contenant 2 unités d'Elci- tonine et du N-Lauroyl Asp O Na,O celle dans le cas d'une solution contenant 2 unités d'Elcitonine et du N-Lauroyl Gly O Na, e-e celle dans le cas d'une solution contenant 10 unités d'Elcitonine et du N-myristoyl Pro-Pro-Gly Ona, o-o celle dans le cas d'une solution contenant 10 unités d'Elci- tonine et du N-hexanoyl Phe OH et A-A celle dans le cas d'une solution contenant 10 unités d'Elcitonine et du N- lauroyl Gly O Na. EXEMPLE 8 Dans 1 ml d'une solution de gélatine à 5 %, on dis- sout 200 unités d'Elcitonine (Asul'7-eel calcitonine), 50 mg d'aminoacides N-acylés servant d'agent favorisant l'ab- sorption et 50 mg de chlorure de sodium On administre cha- que solution de 0,1 ml par voie rectale à des rats de sou- che Wister pesant de 200 à 250 grammes et on détermine la concentration de l'Elcitonine dans le plasma par un procédé de dosage immunologique par voie enzymatique 15, 30, 45, 60, et 120 minutes après l'administration Les aminoacides N-acylés utilisés comme agent favorisant l'absorption sont le N-octanoyl Gly O Na, le N-octanoyl Phe O Na et le N-lauroyl Gly O Na Comme témoin on utilise une solution ne contenant pas d'agent favorisant l'absorption Les résultats sont 18 2509175 représentés à la figure 6 dans laquelle 1 a indiquent la concentration de l'Elcitonine dans le plasma dans le cas' du N-octanoyl Phe O Na, A-A celle dans le cas du N-octanoyl Gly O Na, * celle dans le cas du N- lauroyl Gly O Na et x-x celle dans le cas du témoin En outre, on ne peut pas détec- ter de concentration d'Elcitonine dans le cas du témoin. EXEMPLE 9 On hydrolyse le collagène dans du H Cl 0,1 N, puis on effectue un fractionnement en utilisant une colonne de Sephadex G-25 et on recueille des fractions de masse moléculaire voisine de 900 On met à réagir une quantité équimolaire du peptide ci-dessus avec, respective- ment, le chlorure de l'acide hexanolique, de l'acide décano- lique, de l'acide laurique et de l'acide stéarique dans du DMF contenant TMA en opérant au bain de glace, pour obtenir chaque produit hydrolysé de collagène N-acylé On dissout ces peptides N-acylés dans des quantités équimolaires d'une solution de Na OH 1 N, puis on concentre et on lyophi- lise pour obtenir des sels de sodium de ces peptides N- acylés respectivement. 1 En utilisant le dérivé N-lauroylé du produit hydrolysé du collagène comme agent favorisant l'absorption, on prépare des suppositoires pour la voie rectale contenant 0,1 % en poids/poids, 2,5 % en poids/poids, 5 % en poids/ poids et 7,5 % en poids/poids de l'agent favorisant l'ab- sorption associé à de l'ampicilline Na comme médicament et à du Witepsol H-15 comme base de suppositoire On adminis- tre ces préparations par voie rectale en une dose de 15 mg/ kg à des lapins mâles et on dose la concentration d'ampi- cilline dans le plasma, suivant le procédé de dosage biolo- gique utilisant ATCC 6633. On trouve-des pics de concentration de l'ampicilline dans le plasma à 1,4 y/ml (pas d'agent favorisant l'absorp- tion) à 2,5 y/ml (addition de 0,1 % en poids/poids), à 4,4 y/ml (addition de 2,5 % en poids/poids), à 7,0 y/ml (addi- tion de 5,0 poids/poids) et à 5,8 y/ml (addition de 7,5 % en poids/poids) On déduit de ces résultats que l'on peut utiliser de préférence ces agents favorisant l'absorption 19 2509175 à raison de 0,1 % en poids/poids à 5 % en poids/poids. 2 On prépare un suppositoire pour la voie rectale contenant 5 % en poids/poids du dérivé N-acylé du produit hydrolysé du collagène, associé à de l'ampicilline Na comme médicament et à du Witepsol comme base On administre en- suite cet échantillon par voie rectale, chacun à une dose de 15 mg/kg à des lapins mâles et on dose les concentrations d'ampicilline dans le plasma Les résultats obtenus sont consignés au tableau 3 On en déduit que le dérivé N-stéaroy- lé du produit hydrolysé du collagène est le plus effica- ce En outre, en utilisant 0,5 % en poids/poids du dérivé N-stéaroylé du produit hydrolysé du collagène, on étudie dans les mêmes conditions que mentionné ci-dessus d'autres antibiotiques e-lactame tels que la céphalothine Na, la céphazoline Na et la céphapiline Na On obtient comme résul- tat que le pic de la concentration de céphalothine est obtenu à 12,8 y/ml, celui pour la céphazoline à 35,8 y/ml et celui pour la céphapiline à 19, 0 y/ml D'autre part, s'il n'y a pas d'agent favorisant l'absorption, on ne détecte pas de concentration pour la céphalothine et la céphazoline ou on détecte un pic de concentration à 4,5 y/ml pour la céphapiline. TABLEAU 3 Taux dans le plasma (y/ml) Longueur de chaîne Durée (minute) de l'acide gras (m 10 20 40 60 90 C 18 3,0 8,0 10,2 5,0 2,9 1,9 C 12 5,2 6,8 5,3 3,1 1,8 0,7 Clo 6,7 7,2 4,4 1,6 0,63 - C 8 4,8 5,1 3,4 1,5 0,61 - Pas d'addition 1,1 1,2 0,95 0,68 0,52 - 3 On étudie ensuite les effets de l'absorption sous diverses tonicités On prepare chaque échantillon en ajoutant 5 mg/ml d'ampicilline Na servant de médicament, à 5 % en poids/poids ou à 0,1 % en poids/poids du dérivé Nstéaroylé du produit hydrolysé des peptides du colla- gène et à 1,7 % en poids/poids de Na Cl (au double de l'isotonicité), 10 % en poids/poids de glucose (double de l'isotonicité), ou à 0,85 % en poids/poids de Na Cl (isotoni- cité) On effectue l'expérience en utilisant un procédé de perfusion avec recirculation (rats de souche Wistar) On détermine les concentrations dans le plasma pendant la recirculation de 10 ml de chacune des solutions ci-dessus, et les résultats obtenus sont consignés au tableau 4. TABLEAU 4 4 On reprend les expériences de l'exemple 9-3, si ce n'est qu'on utilise le peptide du collagène N-décanoylé comme agent favorisant l'absorption au lieu du peptide de collagène N-stéarolylé Les résultats obtenus sont consignés Dérivé N Taux dans le plasma (y/ml) acylé du produit Durée (minute) hydrolysé du 10 20 40 60 90 collagène Na Cl 5,0 % en poids/ 4,5 32,7 59,2 32,5 20,2 1,7 % en poids poids/ poids 0,1 % en poids 3,7 28,5 45,0 25,6 14,3 poids Glucose 5,0 % en poidsl G 1 ucs O % en poids 5,2 33, 9 54,6 34,4 25,1 % en poids poids/ poids 0,1 % en poids/ 3,0 25,7 43,8 30, 2 21,5 poids Na CI 5,0 % en poids/ 0,85 5 % en poids 3,9 7,3 14,9 11,6 10, 0 poids/ 0,1 % en poids 4 poids 0,1 % en poids 1 3,2 4,4 7,6 6,3 4,2 poids 21 2509175 au tableau 5. On déduit des tableaux 4 et 5 que l'absorption de l'ampicilline Na peut être améliorée dans des conditions d'hyper-tonicité par addition de Na Cl ou de saccharide On obtient en outre des résultats semblables pour d'autres antibiotiques de e-lactame tels que la céphalothine Na, la céphazoline Na et la céphapiline Na. TABLEAU 5 EXEMPLE 10 On mélange de la céphalothine Na (activité de grammes), du N-lauroyl Gly O Na ( 50 grammes) et du chloru- re de sodium ( 50 grammes), chacun étant pulvérisé, et on dissout le mélange obtenu dans une solution de gélatine à 1 % jusqu'à obtention d'un volume de 1 litre, que l'on met ensuite dans des cylindres d'injection en des aliquots de chacun 1 ml pour obtenir des préparation à injecter par voie rectale. EXEMPLE 11 On mélange de la gentamycine (activité de 100 gram- mes), du N-décanoyl Asp O Na ( 50 grammes) et du mannitol ( 250 grammes), chacun étant pulvérisé, et on disperse le mélange d'une manière homogène dans une solution de géla- tine à 5 % jusqu'à obtention d'un volume de 1 litre, que Taux dans le plasma (y/ml' Durée (minute) 20 40 60 90 Na C 1 1,7 % en poids/ 3,9 22,7 32,9 16,0 8,1 poids Glucose % en poids/ 3, 6 20,2 34,2 17,5 10,8 poids Na Cl 0,85 % en poids/ 2,6 6,6 8,5 7,4 6,9 poids 22 2509175 l'on met ensuite dans des cylindres d'injection en des quan- tités aliquotes de chacune 1 ml pour obtenir des prépara- tions à injecter par voie rectale. EXEMPLE 12 On pulvérise et on mélange 1000 unités d'Elcitonine, grammes de N-hexanoyl Phe O Na et 250 grammes de mannitol. On disperse le mélange obtenu d'une manière homogène dans une solution de gélatine à 5 % jusqu'à obtention d'un volume de 1 mitre, que l'on met ensuite dans des cylindres d'injection en des quantités aliquotes de chacune 1 ml pour obtenir des préparations à injecter servant de suppo- sitoire vaginal. EXEMPLE 13 Dans 100 ml d'eau distillée, on dissout 1000 unités d'Elcitonine, 50 grammes de N-myristol Pro-Gly Ona et 5 grammes de chlorure de sodium, et on ajoute la solution à du Witepsol H-5 contenant 1 % de Span 60 (fourni par la Société Kao-Atlas Co) jusqu'à obtention d'une quantité de 500 grammes, et l'on fait suivre d'une émulsification homo- gène On met l'émulsion dans des moules à suppositoires, en des quantités aliquotes de chacune 1 gramme, de manière à obtenir des suppositoires pour la voie rectale. EXEMPLE 14 On mélange de la céfoxitine Na (activité 200 gram- mes), du N-phtaloyl Gly O Na ( 50 grammes) et du chlorure de sodium ( 50 grammes), chacun étant pulvérisé, et on les dis- perse dans du Witepsol H-5 fondu en chauffant jusqu'à obte- nir une quantité de 1 kg que l'on place ensuite dans des moules à suppositoires en des quantités aliquotes de chacu- ne 1 gramme pour obtenir des suppositoires. EXEMPLE 15 On reprend l'exemple 14, si ce n'est que l'on uti- lise de la céfazoline Na (activité 200 grammes) au lieu de la céfoxitine Na pour obtenir des suppositoires. EXEMPLE 16 On pulvérise et on mélange de la 1-N-(s-3-amino- 2-hydroxypropionyl)gentamycine B (activité de 100-grammes), du N-hexanoyl Gly O Na ( 10 grammes) et du chlorure de sodium ( 50 grammes) On mélange le mélange et on le disperse d'une manière homogène dans du Witepsol H-5 fondu en chauffant jusqu'à avoir une quantité totale de 1 kg On moule la dispersion dans des moules à suppositoires pour obtenir des suppositoires de 1 gramme chacun. EXEMPLE 17 On mélange de l'ampicilline Na (activité de 25 grammes), du Na Cl ( 3,4 grammes) et le dérivé N-stéaroylé du produit hydrolysé du collagène ( 5 grammes), chacun étant pulvérisé, et-on disperse le mélange d'une manière homogène dans du Witepsol H-15 fondu par chauffage à 45 C jusqu'à obtention d'une quantité de 100 grammes On met l'émulsion dans des moules à suppositoires pour obtenir des supposi- toires pour la voie rectale au refroidissement. EXEMPLE 18 On disperse de l'ampicilline Na (activité de grammes), du Na Cl ( 2,5 grammes) et le dérivé N-stéa- roylé du produit hydrolysé du collagène, chacun étant pul- vérisé, dans de l'huile d'arachide contenant de l'Emulgène 408 ( 3,5 grammes, fournie par Kao Atlas Co, Ltd; éther d'alcool oleyilique polyoxyéthyléné) et on fait en sorte que la dispersion représente une quantité de 100 grammes. On met la dispersion chaque fois à raison de 1,5 gramme dans des capsules de gélatine pour la voie rectale, afin d'obtenir des capsules destinées à l'administration-par voie rectale. EXEMPLE 19 On mélange de l'ampicilline Na (activité de 25 grammes), du glucose ( 10 grammes) et le dérivé N-stéaro- ylé du produit hydrolysé du collagène ( 5 grammes), chacun étant pulvérisé et on disperse le mélange d'une manière homogène dans du Witepsol H-15 fondu par chauffage jusqu'à obtention d'une quantité de 100 grammes On place l'émul- sion dans des moules à suppositoires pour obtenir des suppositoires destinés à l'administration par la voie rectale. 24 2509175 EXEMPLE 20 On reprend l'exemple 19 en utilisant 10,9 grammes au lieu de 10 grammes de glucose et 0,1 gramme au lieu de grammes du dérivé N-stéaroylé du produit hydrolysé du collagène pour obtenir des suppositoires. EXEMPLE 21 On reprend l'exemple 20 en utilisant 3,4 grammes de Na Cl, au lieu du glucose, pour obtenir des suppositoires. EXEMPLE 22 On reprend l'exemple 19 en utilisant de la cépha- lothine Na comme médicament, au lieu de l'ampicilline Na, et en utilisant 3,4 grammes de Na Cl au lieu du glucose pour obtenir les suppositoires. EXEMPLE 23 On disperse de la céphazoline Na (activité de grammes), du glucose ( 10 grammes) et du sel sodique du dérivé N-stéaroylé du produit hydrolysé du collagène ( 2,5 grammes), chacun étant pulvérisé dans de l'huile d'arachide contenant NIKKOL BC-20 TX ( 4,5 grammes, fourni par Nikko Chemical Co, Ltd: éther de l'alcool cétylique polyoxyéthyléné) jusqu'à obtention d'une quantité de grammes, que l'on place dans des capsules en gélatine pour la voie rectale en des quantités aliquotes de chacune 1,5 ml pour obtenir des capsules pour la voie rectale. EXEMPLE 24 On reprend l'exemple 23, si ce n'est que l'on uti- lise 20 grammes de sulbénicilline Na au lieu de la céphazo- line Na pou D-obtenir des capsules pour la voie rectale. EXEMPLE 25 On reprend l'exemple 23, si ce n'est qu'on utilise du sulfate d'enviomycine (activité de 20 grammes) au lieu de la céphazoline Na pour obtenir des capsules pour la voie rectale. EXEMPLE 26 On mélange 10 grammes de mannitol et 2,5 grammes du dérivé N-stéaroylé du produit hydrolysé du collagène, chacun pulvérisé à 12500 unités d'elcitonine et on disperse le mélange de manière homogène dans du Witepsol H-15 fondu 2509175 par chauffage jusqu'à obtention d'une quantité de 100 gram- mes On place ensuite l'émulsion dans des moules à supposi- toires pour obtenir des suppositoires pour la voie rectale. EXEMPLE 27 On reprend l'exemple 26, si ce n'est que l'on utili- se du Witepsol S-55 au lieu du Witepsol H-15 et que l'on disperse d'une manière homogène On met l'émulsion dans des moules à suppositoires pour la voie vaginale afin d'obtenir des suppositoires pour la voie vaginale de 2 grammes chacun. EXEMPLE 28 On mélange la dicloxacilline Na pulvérisée (acti- vité de 5 grammes) et du Mygriol 812 ( 13,8 grammes ayant une teneur en humidité de 0,13 %) et on ajoute la solution mixte ci-dessus à de l'ampicilline trihydratée (activité de 10 grammes) à du Na Cl ( 3,4 grammes) et au dérivé N-stéaroy- * lé du produit hydrolysé du sel sodique du collagène ( 2,5 grammes), chacun étant sous forme de poudre, puis on disper- se d'une manière homogène dans du Witepsol H-5 fondu par chauffage jusqu'à obtention d'une quantité de 100 grammes. On met l'émulsion dans des capsules en gélatine pour la voie rectale afin d'obtenir des suppositoires pour la voie rectale de 1 gramme chacun. EXEMPLE 29 On ajoute du glucose en poudre ( 10 grammes) et du dérivé N-stéaroylé du produit hydrolysé du collagène sous la forme du sel sodique ( 5 grammes) et 12500 unités d'elci- tonine à 0,5 % en poids/poids de Wakogel 103 ajusté au p H de 6,0 fourni par la Société Wako Pure Chemical Industories Co Ltd; polymère de carboxyvinyle) jusqu'à obtention d'une quantité de 100 grammes Puis on met le mélange dans des moules pour préparation d'injections en des quantités aliquotes de chacune 1 ml pour obtenir des préparations à injecter par voie intra-rectale. EXEMPLE 30 On traite 29,31 grammes de Gly O Et H Cl, 43,05 gram- mes de Boc-Pro, 28,37 grammes de HO Bt dans 150 ml de dimé- thylformamide par 38,43 ml de WSCD au bain de glace et on agite pendant 2 heures à O O C pendant une nuit à température 26 2509175 ambiante On évapore le mélange réactionnel sous vide On dissout le résidu dans 1 litre d'Ac O Et et on le lave par une solution aqueuse à 5 %-de bicarbonate de sodium, par une solution aqueuse de Na Cl, par du H Cl 1-N, par du Na OH 1-N et par de l'eau distillée dans cet ordre On évapore le solvant sous vide après déshydratation pour obtenir un pro- duit huileux légèrement jaunâtre (Boc-Pro-Gly O Et; 70,2 grammes). On traite le produit huileux dans 20 ml de chlorure de méthylène, par 70 ml de TFA en opérant à 00 C et on agite pendant 30 minutes à température ambiante On évapore le solvant et on ajoute le résidu huileux obtenu à du NMM pour effectuer une neutralisation en opérant à O C On traite 7,54 grammes d'acide myristique dans 50 ml de tétra- hydrofuranne, par 6,59 ml de WSCD en opérant à O C, puis on l'ajoute à la solution neutralisée ci-dessus et on agite pendant une nuit à température ambiante On concentre le mélange réactionnel et on le dissout dans 300 ml de chloro- forme, puis on le lave par du bicarbonate de sodium à 5 %, de l'H Cl-1 N, du Na OH-l N et de l'eau distillée dans cet ordre. On concentre la solution après déshydratation sur du sulfa- te de sodium et on l'envoie dans une colonne de Sephadex L-20 ( 4 x 120 cm) et on élue par du benzène-Ac O Et-( 1:1). On soumet la fraction à une chromatographie en couche mince sur gel de silice par le système solvant suivant (CHC 13: Me OH:Ac OH 95:5:3), on recueille la partie ayant un Rf de 0,30 et on l'extrait par du CHC 13 On évapore cette solution sous vide et on obtient un produit huileux (N-myristoyl Pro- Gly O Et) Rendement 76,8 %. On dissout le produit dans 30 ml d'Et OH et on ajoute 33 ml de Na OH-l N à la solution à O C On agite la solution obtenue pendant 1 heure à température ambiante et on évapore sous vide On envoie la solution concentrée à une colonne de Sephadex L-20 ( 4 x 120 cm) On détermine l'absorption UV à 230 n de chaque fraction (de 12,5 ml chacune) On réunit les fractions correspondant au pic principal (tubes No 95 à 111 > et on les lyophilise après concentration On obtient une poudre blanche (Nmyristoyl Pro-Gly O Na) Rendement 56,6 %, p f 145 à 148 C Rf = 0,80 % (nbutanol:acide acétique:H 20 3:1:1) Rapport des aminoacides dans un hydrolysat par H Cl-6-N:proline 0,90, glycine 1,0. Calculé: C, 59,70; H, 9,31; N, 6,92 trouvé: C, 59,61; H, 9,21; N, 7,22. EXEMPLE 31 En utilisant 30,2 grammes de Gly O Me E Cl, 4,3 gram- mes de Boc-Proline, 28,37 grammes d'HO Bt et 38,43 ml de WSCD, on effectue le procédé comme à l'exemple 30, en obtenant un produit huileux légèrement jaunàtre (Boc-Pro- Gly O Me) On ajoute 10,31 grammes du produit dans 5 ml de dioxanne à du H Cl-4,32 N dans 30 ml de dioxanne au bain de glace, puis on agite pendant 30 minutes à température ambiante On évapore la solution et on la sèche sous vide, puis on la dissout dans 30 ml de diméthylformamide et on la neutralise par addition de 0,5 ml de NM_ -On traite 6,46 grammes de BocProline et 4,05 grammes de EO Bt dans ml de diméthylformamide, par 5,49 ml de WSCD et on agite pendant 30 minutes au bain de glace On ajoute la solution à la solution neutralisée ci-dessus et on agite pendant 2 heures à OC, puis pendant encore une nuit a température ambiante On évapore la solution et on la reprend dans 300 ml de CHC 13, puis on la lave par une so- lution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, par du H Cl-ln et par du Na OH-1 N dans cet ordre On déshydrate la solution et on la concentre pour obtenir 16,84 grammes d'un produit huileux (Boc-Pro-Pro-Gly O Me} E Rf = 0,65 (CH C 13:Et OH:Ac O Et 5:2:5). On acyle le produit pour obtenir 8,50 grammes de N-myristoyl Pro-Pro-Gly O Me de la même manière qu'à l'exem- ple 30 On ajoute la substance huileuse dissoute dans 30 ml d'Et OH à 20, 08 ml d'une solution de Na OH-l N et on agite pendant 30 minutes, puis on envoie sur une colonne de Sephadex L-20 On recueille la fraction principale, on la concentre et on la lyophilise pour obtenir 4,61 grammes de poudre blanche (N-myristoyl Pro-Pro-Gly O Na}). Rendement:54,9 %, Rf = 0,66 (n-Bu OH:Ac OH:H 20 3:1:1) * Calculé: C, 60, 10; H, 8,92; N, 8,09 trouvé: C, 59,89; H, 9,20; N, 7,82 Rapport des aminoacides dans un hydrolysat par de l'H Cl- 6 N:proline 1,90, glycine 1,00. EXEMPLE 32 On reprend le procédé de l'exemple 31 en utili- sant de l'acide caprique au lieu de l'acide myristique et -l'on obtient ensuite 7,22 grammes de N-décanoyl Pro-Pro- Gly O Na Rendement: 81,0 %, Rf = 0,66 (n-Bu OH:Ac OH:H 20 3:1:1). Rapport des aminoacides dans un hydrolysat par de l'H Cl- 6 N: proline'1,8, glycine 1,0. Calculé: C, 54,87; H, 8,38; N, 8,73 trouvé: C, 55,03; H, 8,62; N, 8,39. EXEMPLE 33 On reprend le procédé de l'exemple 31 en utili- sant de l'acide laurique au lieu de l'acide inyristique en obtenant 5,29 grammes de N-lauroyl Pro-Pro-Gly O Na Rende- ment: 73,4 %, Rf = 0,66 (n-Bu OH:Ac OH:H 20 3:1:1) Rapport des aminoacides dans un hydrolysat par de l'H Cl- 6 N: proline 1,9, glycine 1,0 - Calculé: C, 58,64; H, 8; 61 "; N, 8,55 trouvé: C, 59,01; H, 8,90; N, 8,20. 29 2509175 REVENDICATIONS 1 Préparation ayant d'excellentes propriétés d'ab- sorption, comprenant un médicament et une substance hydro- soluble en une concentration présentant une pression osmoti- que supérieure à celle de la solution isotonique de chloru- re de sodium, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plu- sieurs dérivés d'aminoacides N-acylés ou dérivés peptidiques N-acylés de formule R-CO-A, dans laquelle R est un groupe hydrocarboné aliphatique, un groupe hydrocarboné aromatique, ou un groupe hydrocarboné inférieur à substitution arylique, qui peuvent être le cas échéant substitués et A est un radical aminoacide ou un radical peptide, servant d'agent favorisant l'absorption. 2 Préparation suivant la revendication 1, caracté- risée en ce que la substance hydrosoluble en une concentra- tion présentant une pression osmotique supérieure à celle de la solution isotonique de chlorure de sodium est une solution à i % en poids/poids ou davantage d'un sel hydro- solble d'un métal alcalin. 3 Préparation suivant la revendication 2, caracté- risée en ce que le sel hydrosoluble de métal alcalin est un halogénure, un sulfate, un phosphate ou un carbonate de sodium, de potassium ou de lithium. 4 Préparation suivant la revendication 1, caracté- risée en ce que la substance hydrosoluble à une concen- tration présentant une pression osmotique supérieure à celle de la solution isotonique de chlorure de sodium est une solution 0,25 M ou supérieure à 0,25 M d'un saccharide hydrosoluble. 5 Préparation suivant la revendication 4, caracté- risée en ce que le saccharide hydrosoluble est le sorbitol, le glucose, le mannitol, le lactose, ou le saccharose. 6 Préparation suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en agent favorisant l'absorption représente 0,01 % du poids total de la préparation ou représente un poids supérieur à cette valeur. 7 Préparation suivant l'une des revendications 2509175 précédentes, caractérisée en ce que le médicament est un médicament hydrosoluble ayant une bonne solubilité dans l'eau. 8 Préparation suivant la revendication 7, caracté- risée en ce que le médicament hydrosoluble a un coefficient de partage de 50 ou inférieur à 50 dans le système chloro- forme/eau. 9 Agent favorisant l'absorption comprenant une substance hydrosoluble en une concentration présentant une pression osmotique supérieure à celle de la solution isoto- nique de chlorure de sodium, caractérisé en ce qu'il com- prend un ou plusieurs dérivés d'aminoacides N-acylés ou dérivés peptidiques N-acylés de formule R-CO-A, dans la- quelle R est un groupe hydrocarboné aliphatique, un groupe hydrocarboné aromatique ou un groupe hydrocarboné inférieur à substitution arylique, qui peuvent être éventuellement substitués, et A est un radical aminoacide ou un radical peptide.