-1- 2100574 On a constaté que les progestogènes de formule générale I peuvent être administrés en mélange avec des oestrogènes. lorsque les mélanges d'oestrogènes et de progestogènes de la technique antérieure étaient administrés en mélange ou séparément 5 à des vertébrés ovulants afin d'empêcher l'ovulation, il a été nécessaire de suivre avec une grande précision la posologie établie des doses journalières, du fait que des taux d'échec semblent être étroitement apparentés au manquement à ces doses unitaires, c'est-à-dire les comprimés, pendant la période de traitement. Et 10 ceci semble être un problème particulièrement critique avec les prolongées séquentielles (par exemple l'oestrogène seul pendant 10 à 15 jours, puis le progestogène plus l'oestrogène pendant 5 à II jours, chez les vertébrés à sang chaud des ordres supérieurs). , Du fait que les posologies de doses journalières existantes néces- 15 sitent un soin extrême pour assurer une prise correcte des pilules (administration) sur la partie du sujet (ou utilisateur), il semble avantageux d*obtenir un moyen tout à fait différent. Il a été constaté maintenant d'une façon surprenante qu'il était possible d'administrer une nouvelle composition (comprenant les progestogènes de 20 formule générale I et certains oestrogènes comme définis ci-après) à des vertébrés à sang chaud et d'obtenir une inhibition d'ovulation à longue durée biologiquement significative. Cet effet est intéressant lorsqu'on le considère en comparaison des posologies courantes en ce sens qu'il dispense d'une administration fréquente 25 (journalière) des compositions contraceptives de la technique antérieure. Par conséquent, il s'ensuit que l'utilisation des présentes compositions permet des posologies très simples pour une contraception obtenue par voie orale. Par exemple, chez les vertébrés de l'ordre supérieur, le comprimé initial peut être réparti 30 peu après la fin des menstrues, à titre d'exemple, un dimanche, pourvu que ceci ne se situe pas au-delà du 7ème jour du-cycle habituel de 28 jours. On administre alors au vertébré une dose unitaire le dimanche suivant les menstrues et les deux dimanches suivants. En raison de la durée étonnamment longue d'activité des 35 compositions, la protection est excellente pendant environ la semaine suivante, et les menstrues se produisent pendant la seconde semaine suivam: le dernier comprime, les menstrues doivent être 71 18294 -2- 2100574 terminées en temps voulu, de sorte que l'administration des comprimés est commencée de nouveau le quatrième dimanche suivant le premier comprimé. Ainsi, avec cette posologie très simple, la composition est administrée le même jour de la semaine, trois semaines 5 d'affilée, n'est pas administrée la semaine suivante, et administrée de nouveau la semaine suivante. Pour la commodité d'administration, on peut incorporer un comprimé inerte (placebo) dans une succession de comprimés, ce qui a l'effet d'une administration sautée et l'augmentation de la facilité du mode d'administration. 10 Outre qu'elles permettent une administration sur une base plus simple, les compositions sont très efficaces et leur utilisation est accompagnée d'un minimum d'effets secondaires. Par conséquent, dans ce but, l'invention fournit également un procédé empêchant l'ovulation chez les vertébrés ovulants à 15 sang chaud, qui comprend l'administration par voie orale d'une composition contenant : (a) un composé de formule générale (I) en mélange avec (b) un composé de formule générale (XII). Les composés de formule générale (I) sont les 3-cyclopentyloxy-20 13-polycarbonalkyl-17a-éthynylgona-3,5-dién-170-ols, et leurs acyla-tes de formule générale : (I) dans laquelle R est un groupe alkyle de 2 à 20 atomes de carbone ^ 2 7 A environ ; R- , R , R et R sont des atomes d'hydrogène ou le groupe 6 5 5 méthyle ; R est un atome d'hydrogène ou COR où R est un groupe 25 alkyle de 1 à 10 atomes de carbone environ, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone environ ou aryl(alkyle inférieur) monocarbocyclique. 71 18294 2100574 Les composés de formule générale (XII) sont ceux de formule Cs.CE (XII) dans laquelle. R est un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone environ, et le pointillé indique une simple liaison ou une double liaison en C_-CQ, la quantité de la composition administrée étant I o . 5 au moins suffisante pour empêcher l'ovulation. L'invention fournit également une composition.empêchant l'ovulation active par voie orale, comprenant (a) un composé de formule générale (ï) en mélange avec (b) un composé de formule générale (XII), 10 et un véhicule solide acceptable pharmacologiquement à administrer par voie orale, les quantités des ingrédients actifs (a) et (b) de la composition étant au moins suffisantes pour conférer une activité empêchant l'ovulation par administration par voie orale. On peut effectuer une telle préparation par un procédé dans lequel les 15 ingrédients actifs (a) et (b) sont mélangés ou autrement mis en association avec le véhicule. Ces compositions contiennent de préférence 0,015 à 2,5 parties environ.;ëh poids d'ingrédient actif (b) par partie en poids d'ingrédient actif (a). Les compositions sont de préférence administrées sous la forme d'une dose unitaire 20 contenant 2 à 20 mg environ d'ingrédient actif (a), 0,3 mg à 5 mg environ d'ingrédient actif (b) et une quantité principale d'un véhicule solide pharmacologiquement acceptable à administrer par voie orale. Les ingrédients actifs (a) préférés sont le dl- ou'd- 3-cyclopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-3 , 5-dién-17f3-ol et soi 7 , 25 17-acétate. Dans l'ingrédient actif (b), R est de préférence le groupe méthyle ou éthyle, et un ingrédient particulièrement pré 71 18294 -4- 2100574 féré est le dl- ou d-3-cyclopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-1,3,5(l0)7-tétraén-17p-ol. Lorsqu'on l'utilise dans la présente description, l'expression "empêchant l'ovulation" englobe un mécanisme par lequel le 5 vertébré ne produit pas d'oeuf du fait que la libération des hormones gonadotrophes pituitaires a été empêchée. A titre illustra-tif seulement, l'ovulation est empêchée par l'administration d'un agent oestrogène, par exemple le 3-cyclopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-1,3,5(10),7-tétraén-17p-ol. Comme on le décrira ci-10 après, l'effet oestrogène de ce composé est de durée moyenne (par exemple 8 jours), et il est possible d'empêcher l'ovulation pour plusieurs jours avec une seule dose par voie orale. En plus d'empêcher l'ovulation, les compositions comprennent un progestogène afin de maintenir un endomètre pseudodécidual (chez les espèces 15 vivipares) qui assure une menstruation précise et normale (chez les animaux vertébrés supérieurs) et qui modifie la nature du trajet reproducteur de toutes les espèces à un degré tel qu'il fournisse un milieu hostile à tout sperme pouvant être présent. A titre il-lustratif seulement, ces fonctions sont réalisées par l'administra-, 20 tion d'un agent progestatif, par exemple le 3-cyclopentyloxy-t3- « éthyl-17o-éthynylgona-3,5-dién-17P-ol ou le 17-acétate. Ainsi qu'on le verra ci-après, l'effet progestatif de ces composés est de durée moyenne (par exemple 7 jours) et il est possible d'jjiduire un endomètre pseudodécidual et un milieu hostile au sperme et de les 25 maintenir pendant plusieurs jours avec une dose unique par voie orale. Ces buts ne peuvent pas être atteints avec les-autres progestogènes administrables par voie orale connus jusqu'à présent. Pour formuler des doses unitaires en vue d'une administration, les ingrédients actifs (a) et (b) peuvent être mixtionnés 30 en formes dosées pour la voie orale, par exemple des comprimés, des capsules, etc.- On le réalise en combinant les ingrédients actifs avec des véhicules classiques, comme le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, 35 la méthylcellulose, la carboxyméthyl-cellulose de sodium, une cire à bas point de fusion, du beurre de cacao, etc. On peut utiliser des diluants, des agents édulcorants, des solubilisants, des lu 71 18294 2100574 brifiants, des agents de mise en suspension, des liants» des agents de désagrégation des comprimés, etc. Les ingrédients actifs peuvent être formulés avec une matière d'enrobage avec ou sans autres véhicules. Dans tous les cas, la proportion des ingrédients 5 actifs des compositions est au moins suffisante pour conférer ■ une action empêchant l'ovulation après l'administration par voie orale. Cette gamme peut commencer à 0,001 fo en poids environ, d*in-_ grédient actif (b) [l'oestrogène] de la composition. Comme sus- ._ mentionné, la quantité des ingrédients actifs particulièrement pré-10 férés pour chaque dose unitaire (comprimé ou capsule) est comprise entre 2 et 20 mg environ d'ingrédient actif (a) [bien qu'on puisse utiliser 0,25 à 100 mg si on-le désire] et de 0,3 à 5 Œg ©a- _ viron d'ingrédient actif (b) [bien qu'on puisse utiliser, si on le désire, 0,005 à 15 mg environ]. 15 Les doses dépendent du fait que l'utilisateur désire utili ser des posologies classiques (administration journalière d'une composition contenant 0,25 à 10 mg environ d'ingrédient actif (a) et 0,01 à 1,0 mg environ d'ingrédient actif (b)) ou quril désire tirer profit de la posologie d'une fois par semai ne rendue possi-20 ble par cet aspect de l'invention (administrer à des intervalles d'une semaine 2 à.20 mg environ d'ingrédient actif (a) et 0,3 à 5 mg environ d'ingrédient actif (b)). Ces doses sont basées sur un poids moyen du corps de 70 kg et peuvent être adaptées au poids du vertébré individuel. 25 Les "ingrédients actifs (b)" envisagés par cet aspect de l'invention sont les oestrogènes, en particulier les 3-cyclopen-tyloxy-13-alkyl-17ct-éthynylgona-1,3» 5 0 $ trién-17p-ols et leurs n analogues A -déshydro, qui peuvent être préparés par des-processus bien connus des spécialistes. Par exemple, les 3-cyclopentyloxy-30 13-alkylgona-1,3,5-( 10)-trién-17-ones correspondantes ou leurs ana- n logues à -déshydro, sont préparés en faisant réagir les composés 3-hydroxylés correspondants de H. Smith et ses collaborateurs "J. Chem. Soc.", 1964. 4472-4492, et C-.C. Buzby, R.P. Stein et H. Smith, brevet belge N° 700 232, respectivement, avec un halogénure 35 de cyclopentyle (chlorure ou bromure) en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde de potassium ou le méthylate de sodium. ..Ensuite, comme on l'expliquera en détail ci-après, on peut les éthy- 71 18294 2100574 nyler par des processus classiques, par exemple dans un mélange d'acétylène et de diméthylacétamide saturé avec un mélange d'acé-tylénure de lithium et d*éthylènediàmine ou dans un mélange d'acétylène et de diméthylsulfoxyde saturé avec un mélange d'acétylènure 5 de lithium et -d'éthylènediàmine. De plus, les moyens permettant une éthérification partielleavec l'alcool cyclopentylique des 17a-éthynyl-gona-3,î?-diols correspondants sont bien connus. Comme susmentionné, les présents ingrédients actifs (a) et (b) possèdent, respectivement, des activités progestatives et 10 oestrogènes intrinsèques marquées de plus Longue durée, qui sont d'un intérêt pratique, en particuliér après une administration par voie orale, du fait qu'ils permettent des posologies à des doses moins fréquentes que celles actuellement possibles. Telle qu'on l'utilise dans la présente demande, l'expression "vertébrés ovu-15 lants à sang chaud" désigne des animaux et des oiseaux d'essai de laboratoire femelles, tels que les souris, les rats, les cobayes, les lapins, les singes, les grillons, les poulets, etc., et des animaux et oiseaux domestiques utiles, tels que]es chiens, les chats, les lapins, les moutons, le bétail, les chevaux, leB pou-20 lets, les dindes, etc., d'un âge tel que l'ovulation est possible et normale. L'expression "véhicules solides pharmacologiquement acceptables à administration par voie orale" désigne des substances habituelles et couramment solides utilisées pour formuler des doses unitaires à des fins pharmacologiques. Elle comprend, dans 25 son sens le plus large, les aliments des animaux. Un essai pharmacologique dans lequel l'activité de progestation de durée prolongée est démontrée pour les composés de formule générale I est effectué de la façon suivante, le composé administré par voie orale est soumis à un essai de Clauberg et les 30 effets de progestation sont déterminés 2 jours, 5 jours et 7 jours après l'administration. les composés qui maintiennent des effets de progestation biologiquement significatifs pendant au moins plusieurs jours sont considérés comme ayant une durée prolongée d'activité. Des lapines immatures (800-1200 g) reçoivent l'oeetradiol-35 170 pendant 6 jours. Le jour suivant, les lapines traitées reçoivent alors une dose du composé d'essai par le tube stomacal (gavage). Les animaux sont sacrifiés 2, 5 et 7 jours après le traite 71 18294 -7- 2100574 ment. On essaie l'activité de progestation par une estimation* histologique de la prolifération glandulaire utérine (Elton et Edgren, "Endocrinology", 6^, 464-472 (1958)). Dans cet essai, l'acétate de dl-3-cycIopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-5.5-5 dién-170-ol, un composé de formule générale (I), administré à raison de 1 mg par animal, présente une valeur d'essai (Indice McPhail) de 1,8 au bout de 2 jours ; et de 1,2 au bout de 5 jours (4 animaux) ; et à 3 mg par animal, il présente une valeur d'essai de 1,5 au bout de 2 jours, et de 1,2 au bout de 5 jours (3 animaux), 10 et à 10 mg par animal, il présente une valeur d'essai de 1,2 au bout de 2 jours (3 animaux) ; de 2,9 au bout de 5 jours (4 animaux); et de 2,0. au bout de 7 jours (4 animaux) ; ce qui montre qu'il maintient des effets de progestation biologiquement significatifs même une semaine après une seule administration par voie orale de 15 10 mg par animal. D'une façon analogue, le dl-3-cyclopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-3,5-dién-17p-ol, administré à raison de 1 mg par animal, présente une valeur d'essai de 2,0 au bout de 2 jours et de 1,2 au bout de 5 jours, et à 3 mg- par animal, il présente une valeur d'essai de 2,3 au bout de 2 jours et de 0,7 au 20 bout de 5 jours. Un essai pharmacologique dans lequel l'activité oestrogène de durée prolongée des composés de formule générale.(XII) est démontrée est effectué de la façon suivante : Des. rats ovariectomisé reçoivent 1 mg des composés le jour 0, et reçoivent un frottis va-25 ginal l'après-midi de jours successifs. La proportion des rats sensibles au frottis vaginal kératinisé est accrue par les composés actifs. La plus longue durée de l'activité est démontrée par des composés présentant un rapport statistiquement significatif des frottis positifs à au moins plusieurs jours du jour 0. Dans 30 ce processus, le 3-cyclopentyloxy.-1 3-éthyl-17a-éthynylgona-1,3»5(10), 7-téti&én-17P-ol, un composé de formule générale (XII) produit les résultats suivants : 71 18294 .8. 2100574 Jour 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 + Frottis 0 1 15* 20* 14* 19* 11* 4 7* 8* 3 1 0 1 Nombre 5 total de 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 frottis * Statistiquement significatif à p ^ 0,05. Ainsi, les effets oestrogènes positifs sont démontrés pendant une période de 8 jours (après une période latente). 10 Dans le produit d'une synthèse totale qui ne comporte pas le stade de résolution approprié, les composés de l'invention sont présents sous forme de racémates. En utilisant une convention approuvée par Fieser & Fieser, "Steroids", page 336 (1959), les composés désignés sous les formes d sont les énantiomères correspon-15 dants quant à la configuration en C-13 à ceux de l'oestrone qui est une hormone naturelle. Les énantiomorphes correspondants sont par conséquent désignés par les formes 1 et les racémates par les formes dl. Les composés de la présente invention comprennent les d-énantiomères et des mélanges des d-énantiomères et des 1-énan-20 tiomères, en particulier les racémates. Les composés sont de préférence les d-énantiomères. Pour une raison de commodité, les formules décrivent les d-énantiomères, mais il est évident que ces formules sont utilisées dans un sens générique pour englober les d-énantiomères et les mélanges de d- et 1-énantiomères, par exem-25 pie les racémates. Les d-énantiomères peuvent naturellement être obtenus en utilisant les matières de départ résolues appropriées dans les procédés décrits. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif, de l'invention. 30 Exemple 1 On prépare un comprimé destiné à empêcher l'ovulation à partir des ingrédients suivants : 71 18294 -9- 2100574 Acétate de dl-3-cyclopent.vloxy-l 3-éthyl- 17a-éthynylgona-3,5-dién-17p-ol 5 mg dl-3-cyclppentyloxy-t3-éthyl-17oc-éthynyl- gona-î,3,5(1O),7-tétraèn-170-ol î mg 5 Carboxyméthylcellulose (400 cps) 15 mg Lactose en poudre 25 mg Amidon de maïs reséché 25 mg Stéarate de magnésium en poudre 4 mg Silicate de calcium en poudre complément 10 200 ag On prépare le comprimé en dissolvant les stéroîdes dans du benzène, en mélangeant la solution avec de l'amidon, en séchant le mélange dans un courant d'air, en ajoutant les ingrédients restants, en mélangeant et en comprimant la composition pour for-15 mer des blocs. On remet les blocs sous forme de granules, et les comprime pour obtenir des comprimés contenant chacun 5 mg du pro-gestogène et 1 mg de l'oestrogène. Exemple 2 On prépare des comprimés ayant la même composition que dans 20 l'exemple 1 excepté qu'on substitue au dl-racémate un poids égal du d-énanthiomorphe du progestogène, l'acétate de d-3-cyclopentyl-oxy-13-éthyl-17oc-éthynylgona-3,5-dién-17p-ol. On prépare le comprimé en dissolvant les stéroîdes dans du benzène, en mélangeant la solution avec du lactose en poudre, et en séchant le mélange 25 dans un courant d'air, puis en ajoutant la carboxyméthylcellulo-se et la moitié de l'amidon. Avec la poudre ainsi obtenue, on mélange la pâte d'amidon préparée à partir du reste de l'amidon, on met le mélange sous forme de granules au mouillé, on sèche les granules, on ajoute le stéarate, et on comprime la composition 30 pour former des comprimés. Exemple 3 Une capsule à utiliser par voie orale pour empêcher l'ovulation contient, dans un enrobage de gélatine, les ingrédients suivants : * 71 18294 -10- 2100574 Acétate de dl-3-cyclopentyloxy-13-éthyl- 17a-éthynylgona-3,5-dién-170-ol 5 mg dl-3-cyclopentyloxy-13-éthyl-t 7a-éthynyl- gona-1,3,5(10),7-tétraén-170-ol t mg 5 Lubrifiant à base de silice finement divisée 5 mg Stéarate de magnésium en poudre 5 mg Amidon de maïs en poudre 11 3 mg Lactose en poudre Complément 245 mg 10 Exemple 4 On prépare des formulations destinées à empêcher l'ovulation et qui sont sous forme de comprimés, contenant les ingrédients suivants : mg 15 Acétate de dl-3-cyclo-pentyloxy-13-éthyl- 17a-éthynylgona-3,5- dién-170-ol 5 9,85 2,5 2,0 2,0 20,0 20,0 dl-3-cyclopentyloxy-20 13-éthyl-t 7a-éthynyl-gona-1,3,5(10)-trién- 170-ol 0,075 0,15 1,0 0,3 5 0,3 5,0 Cellulose microcristalline, N.P. 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 25 Stéarate de magnésium, qualité du Codex 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 Lactose, qualité du Codex, complément jusqu'à 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 30 Exemple 5 On formule des comprimés destinés à empêcher l'ovulation et les prépare selon l'exemple 1, en substituant à l'acétate de dl-3-cyclopentyloxv-13-éthyl-17a-éthynylgona-3,5-dién-170-ol des quantités équivalentes d'heptanoate de dl-3-cyclopentyloxy-t3-éthyl-35 17a-éthynylgona-3,5-dién-170-ol et de dl-3-cyclopentyloxv-13-éthvl-17a-éthynylgona-3,5-dién-170-ol, et en substituant au dl-3-cyclo- 71 18294 -11- 2100574 pentyloxy-13-éthyl-î7oc-éthynylgona-1,3,5(10),7-tétraén-17P-ol, respectivement, des quantités équivalentes de d-3-cyclopentyloxy-17a-éthynyloestra-1,3,5(10),7-tétraén-17P-ol ; l'éther 17a-éthynyl-oestradioi-3-cyclopentylique ; et le 3-cyclopentyloxy-13-éthyl-5 17a-éthynylgona~1,3,5(10)-trién-17f3-ol. Les processus suivants illustrent la préparation des composés de formule générale (I) et (XII). PROCESSUS A Acétate de dl-3-cyclopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-3,5-dién- 10 176-qI (a) Diacétate de dl-1 3-éthvl-17a-éthynylgona-3.4-dién-3.17B-diol A une solution de 48 ml d'anhydride acétique et de 0,5 ml d'acide perchlorique à 70 % dans 400 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute l'acétate d'éthyle à un volume total de 500 ml, puis on 15 ajoute 10,0 g de dl-13-éthy 1-17a-éthyny 1-17{3-hydroxygon-4-èn-3-one, on agite et on laisse reposer à la température ambiante pendant 5 minutes. On verse le mélange réactionnel dans une solution sé- -turée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on lave avec du bicarbonate de sodium, de l'eau, de la saumure, 20 et on sèche sur du sulfate de sodium. On filtre, on retire le solvant sous vide, puis on ajoute du méthanol"et de la pyridine (en une quantité de 2 ml) et on fait bouillir pendant 10 minutes. On refroidit et on retire le soldant sous vide,puis on cristallise l'huile résultante dans du méthanol-. On filtre pour, obtenir 8,0 g du produit du ' titre",ayant un point de fusion de 162-164°C. 25 (b) Acétate de dl-3-cyclopentyloxy-13-éthyl-1 7a-éthynylgona- 3.5-dién-17 B-ol " On chauffe au reflux à 85°C environ un mélange de 10,00 g de diacétate de dl-13-éthyl-17a-éthynylgona-3,5-dién-3,17P-diol, de 0,50 g d'acide p-toluènesulfonique, de 20 ml d'alcool cyclo- 30 pentylique et de 500 ml d'heptane dans un séparateur d'eau pendant 20 heures. On refroidit, on ajoute 3 ml de pyridine, puis on filtre et évapore le solvant sous vide. On dissout l'huile résultante dans du méthanol, on filtre et évapore sous vide, puis on pompe le résidu jusqu'à siccité. On cristallise l'huile résultante dans 35 du méthanol pour obtenir 5,31 g du produit du titre, ayant un point' de fusion de 148-150°C. On obtient un échantillon analytique en recristallisant dans du méthanol ; point de fusion, 154-Î55°C. 71 18294 _t2_ 2100574 X. 243 (e 19400). Analyse : Calculé pour C^H^gO^ : C, 79,58 ; H, 9,06 ; Trouvé : C, 79,32 ; H, 8,77. PROCESSUS B Acétate de d-3-cyclopentyloxy-13-éthvl-i 7g-éthynylgona-3.5-dién-178-ol 5 (a) Diacétate de d-13-éthyl-17a-éthynylgona-3.5-dién-5.17B-dlol A une solution de 65 ml d'anhydride acétique et de 1 ml d'acide perchlorique à 70 $ dans 800 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 10,0 g de d-13-éthyl-17a-éthynyl-17|3-hydroxygon-4-èn-3-one, on agite et on laisse reposer à la température ambiante pendant 10 3 minutes et demie. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on lave avec du bicarbonaté de ëodium, de l'eau et de la saumure, et on sèche sur du sulfate de sodium. On filtre» on retire le solvant sous vide, puis on ajoute du méthanol et 1 ml 15 de pyridine, puis on fait bouillir pendant 10 minutes. On refroidit et on retire le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le traite avec du charbon de bois "Nuchar", on filtre et on retire le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol chaud, et on laisse cristalliser. On 20 filtre pour obtenir 7,30 g du produit pur du titre, ayant un point de fusion de 158-161°C ; [a]_ - 194° (c=1%, dioxanne), ^ 3,08 et 5,75 X ^H 234.^ (el8 900). inSA • _ . Analyse : Calculé pour : C, 75,72 ; H, 8,13. Trouvé : C,' 75,66 ; H, 7,90. 25 (b) Acétate de d-3-cyclopentyloxy-l3-éthyl-17a-éthynyigqna-3.5-dién-176-ol . , On chauffe au reflux un mélange de 7,00 g de diacétate de d-13-éthyl-17a-éthynylgona-3,5-dién-3,17P-diol, de 0,50 g d'acide £-toluènesulfonique, de 30 ml d'alcool cyclopentylique 30 et de 400 ml d'heptane dans urjifeéparateur d'eau pendant 20 heures. On refroidit, on ajoute 3 ml de pyridine, et on évapore le solvant sous vide. On dissout l'huile résultante dans du méthanol, on filtre et on évapore sous vide, puis on pompe le résidu jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans du méthanoLpour obtenir 35 1,83 g de composé ayant un point de fusion de 118-122°C. On traite la matière solide dans l'éther chaud avec du charbon de bois "Nuchar", on filtre et on retire le solvant sous vide. On fait bouillir le 71 18294 -13- 2100574 résidu avec du méthanol et le laisse cristalliser complètement. On filtre pour obtenir 1,50 g de produit pur du titre, ayant un point de fusion de 140-142°C ; X 3,06 et 5,75 X 243 m nicix • mai. (£20 500) ; [a]-. -214° (c=1,1$, dioxanne). [a]D -214° (c=1,1i 5 Analyse : Calculé pour C28H^gO^ : C, 79,58 ; H, 9»06 ; Trouvé : C, 79,28 ; H, 8,89. On obtient les composés suivants : par chauffage des composés de 17-hydroxygon-4-ène avec des anhydrides d'acide et des halogénures d'acyle correctement substitués et un 10 accepteur d'acide, puis transformation des énol-esters en éno-éthers 3-cyclopentyliques correspondants par le processus A. PROCESSUS G (dl)-3-cyclopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-1,3,5(10),7-tétraén-178-ol 15 On dissout 3,00 g de (+)-3-cyclopentyloxy-13-éthylgona- 1,3,5(10),7-tétraén-17-one (brevet belge N° 700 232) dans 75 ml de diméthylacétamide, et on sature la solution avec de l'acétylène. On ajoute 2,0 g d'un mélange d'acétylénure de lithium et d1éthylènediàmine, et on agite le mélange réactionnel dans l'acétylène pen-20 dant 16 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le lave et on sèche l'extrait, on filtre et on évapore le solvant sous vide. On cristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir le com— posé du titre. 71 18294 -H- 2100574 PROCESSUS D (dl)-3-C-VClQT>entyloxv-13-éthyl-17oc-éthynylgona-1,3 » 5( 10),7-tétraén-17B-ol (variante de processas) On dissout 1,45 g de (+)-3-cyclopenty 1 oxy-13-éthylgona-5 1,3,5(10),7-tétraén-t7-one dans 75 ml de diméthylsulfoxyde et on sature la solution avec de l'acétylène purifié. On ajoute 0,90 g de mélange d'acétylénure de lithium et d'éthylènediàmine, et on agite le mélange réactionnel dans l'acétylène pendant une heure et demie à la température ambiante. On verse le mélange réaction-10 nel sur de la glace, on 1'extrait avec un mélange à t:1 d'acétate d'éthyle et d'éther, et on le lave, le sèche et on évapore l'extrait. On dissout le résidu dans l'hexane tiède, et on chromato-graphie la solution sur une colonne de "PIorex XXS". On élue le produit avec du benzène, on retire le solvant sous vide. On traite 15 une solution dans le chlorure de méthylène du résidu avec du charbon de bois "Nuchar", on filtre à travers "Super Cel", et on retire le solvant sous vide pour obtenir le produit sous forme d'un verre blanc pesant 1,33 g ^Br 2,95 et 3,10 Analyse : Calculé pour C26H32°2 : C* 82»93 ; H, 8,57 20 Trouvé : C, 82,56 ; H, 8,4 %. On obtient le d-3-cyclopentyloxy-17o-éthynyloestra-1,3 » 5(10),7-tétraén-17p-ol par des processus tout-à-fait analogues (brevet belge n° 700 232 précité, exemple 105). On obtient les 3-cyclopentyloxy-13-alkyl-t 7a-éthynylgona-25 1,3,5(1O)-trién-170-ols correspondants à partir des 17-ones correspondantes du "J. Chem. Soc.", 1963. 5072-5094 et ibid. 1964, 4472-4492, par des processus tout-à-fait analogues. De cette façon, on obtient l'éther 3-cyclopentylique de 17a-éthynyloestradiol et le 3-cyclopentyloxy-13-éthyl-17a-éthynylgona-1,3,5(10)-trién-30 17P-ol. 71 18294 -15- 2100574 REVENDICATIONS 1. Composition empêchant l'ovulation active par voie orale, caractérisée en pe qu'elle contient : (a) un composé de formule générale : 10 dans laquelle R est un groupe alkyle de 2 à 20 atomes de carbone ; •j 2 ? A R , R , R et R sont des atomes d'hydrogène ou un groupe méthyle 6 5 5 R est un atome d'hydrogène ou COR où R est un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou aryl(alkyle inférieur) monocarbocyclique ; (b) un composé de formule générale (XII) C=CH (211) 7 dans laquelle R est un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone environ, et le pointillé indique une liaison.simple ou une double liaison en C^-Cg ; 71 18294 -16- 2100574 et un véhicule solide pharmacologiquement acceptable à administrer par voie orale, les quantités des ingrédients actifs (a) et (b) de la composition étant suffisantes pour conférer une activité empêchant l'ovulation active pai^roie orale. 5 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 0,015 partie à 25 parties en poids d'ingrédient actif (b) par partie en poids d'ingrédient actif (a). 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient 2 à 20 mg d'ingrédient actif (a), 10 de 0,3 à 5 mg d'ingrédient actif (b), et une quantité principale du véhicule solide pharmacologiquement acceptable à administrer par voie orale. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que dans l'ingrédient actif (a), R est 15 le groupe éthyle, R^, R^, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe COCH^. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 1 à 4, caractérisée en ce que dans l'ingrédient actif (b), R est le groupe éthyle et C^-Cg est une double liaison carbon»-20 carbone.