La présente invention est relative a de nouveaux esters dfalcools stéroïdiques qui constituent de précieuces substances actives de médicaments. On sait qu'il est possible de préparer,, d'après les 5 enseignements d'Arbusow et AI. (Doklady Acad. S.S.S.R. 68. 0949), page 515), des orthocarbonates de tétra-alkyle (autrement dit des ortho-esters de llacide carbonique) à radicaux alkyles supérieurs par transestérification d'orthocarbonates de tétra-alkyle à radicaux inférieurs (par exemple de 1'orthocarbonate de tétra-to méthyle ou de tétra-éthyle) avec les alcools à plus haut poids moléculaire, dont la chaîne comporte au moins 6 atomes de carbone. Mais personne, jusqu'à présent, n'a encore décrit de transestérifications d'orthocarbonates de tétra-alkyle avec des groupes hydroxyliques de stéroïdes. t5 La présente invention a justement pour objet des dialkyl- o.rthocarbonates de 17a.21 -dihydroxy-stéroïdes ainsi qulun procédé permettant de préparer les composés en question. Ces dialkyl-orthocarbonates en 17a.21 de 17a.21-dihy-droxy-stéroi'des répondent a la formule générale I 20 S - °\^0R' 25 CD 30 35 dans laquelle X représente un ou deux atomes d'hydrogène ou l'un des groupements suivants : /OH ^H.- _^"C1 = 0 \ X 'H **-0H "'-H "*«H représente l'hydrogène ou un atome d'halogène, représente l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, éthyle, nitrile, formyle ou hydroxy- méthyle, représente un radical alkyle inférieur, saturé ou comportant une ou plusieurs insaturations, et Y Z R 1 2 2000413, >9 00890 R2 représente un groupe méthyle, éthyle, alcoxy inférieur ou hydroxy ou un atome de fluor, de chlore ou de brome, chacun de ces groupes ou atonies pouvant avoir la configuration a ou p, ou encore représente un atome d'hydrogène 5 ou un groupe méthylène éventuellement porteur d'un ou de deux atomes de fluor, et dans laquelle le squelette stéroïdique peut en outre comportai? des doubles liaisons ou des groupes époxy aux positions 1.2, 6.7, 9.11 et/ou 11.12. 10 Pour préparer les dialkyl-orthocarbonates d'alcools stéroïdiques définis ci-dessus on fait réagir des 17a.21-dihydroxy-20-oxo-stéroïdes répondant à la formule générale II 20 dans laquelle X, Y, Z et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un orthocarbonate répondant à la formule générale III C(0Rt>4 (III) dans laquelle R| a la signification donnée plus haut, en pré-25 sence de catalyseurs acides, puis, s'il y a lieu, on introduit une double liaison en position 1.2 et/ou en position 6.7 par déshydrogénation» Compte tenu de ce qui est dit dans le rapport d'Arbusow cité plus haut, il est étonnant que, sur les quatre groupes al— 30 coxy équivalents que contiennent les orthocarbonates mis en jeu, il n'y en ait que deux qui réagissent, de façon rigoureusement sélective, et, qui plus est, que cette transestérification se fasse avec une cyclisation portant sur des groupes hydroxyliques d'ordres différents, à savoir le groupe hydroxylique en 21, qui 35 est primaire, et le groupe hydroxylique en 17a, qui est tertiaire. On aurait plutôt dû s'attendre à ce que seul le groupe iqriiro— xyliqaep±n£dreen 21 du composé stéroïdique, qui est beaucoup plus réactif que î'e groupe hydroxylique tertiaire en 17 10 15 20 3 2000413 69 00890 une sorte de tétramère répondant à la formule générale suivante - p2-o-- c=o Il est très surprenant également que la transestérification 5 des orthocarbonates avec des 17«.21-dihydroxy-stéroïdes portant, en position 16cc, un radical assez volumineux, par exemple le groupe méthyle, se fasse aussi bien. Quoique le groupe méthyle en 16a, par exemple, et le groupe hydroxyliques en 17a exercent l'un sur l'autre une puissante action du' fait de leur voisinage, on obtient les orthocarbonates en 17a.21 des 16a-méthyl-stéroïdes dans des conditions réactionnelles aussi douces et avec des rendements tout aussi excellents, c'est-à-dire de 90 à 100 %t que les orthocarbonates des stéroïdes n'ayant pas le substituant correspondant en position 16a. Le procédé de l'invention, par exemple lorsqu'on utilise lrhydrocortisone, met en jeu la réaction suivante ; -OH + 0(0^)4 ' (H® ) 25 30 + 2 HOR. 1 Les 17a.2l-dihydroxy-20-oxo-stéroï'des de la série du prégnane, qui servent de corps de départ, se préparent par les procédés connus. II s'agit par exemple de la cortisone, de l'hyico-cortisone , de la substance s de .Reichstein , de la prednisone, de la prednisolone, de la 6a-méthyl-prednisolone, de la 16a- ou 16(B-méthyl-prednisolone, de la 9a-fluoro- ou 9a-chloro ou 9a-bromo-predrrisolone, de la 16-méthyIène-prednisolone, de la 69 00890 2000413 6a.9a-difluoro-predniso lone, de la 6a-méthyl~9a-fluoro-predniso-lone, de la 6a-fluoro ou chloro-prednisolone. de la 9a-fluoro-16a-néthyl-prednisolone, de la 9a-flucro-16p-méthyl-prednisolone, de la 9a-fluoro-16-méihylène-prednisolone, de la 6â-fluoro-1 "6a-5 méthyl-prednisolone, de la 6a-fluoro-1 6(6-méthyl-prednisolone, de la 6a-fluoro-16-méthylëne-prednisolone, de la 6a«9a-difluoro-1 6a-méthyl-prednisolone, de la 6a.9a-difluoro-16p-méthy1-predni-solone, de la 6a.9a-difluoro-16-méthylëne-prednisolone, de la 9a-fluoro-6a.1ôa-diméthyl-prednisolonej de la 9a.16a-difluoro-10 prednisolone, de la 6a.9a.16a-trifluoro-prednisolone, de la 1 7a.21-dihydroxy-^*(5) .9(11^_prégnadiène-dione-(3.20), de la 17a.21 -dihydroxy-9p. 1ip-époxy- A4 -prégnène-dione-(3.20), de la 17a.21-dihydroxy-9 prégnadiène-dione-(3.20) • 15 Comme orthocarbonates de tétra-alkyle on peut utiliser par exemple ceux de tétraméthyle, de tétra-éthyle, de tétrapropyle, de tétrabutyle, de tétrapentyle, de tétrahexyle, de tétraheptyle, de tétra-octyle, de tétranonyle, de tétradécyle, de tétra-allyle et de tétrapropargyle, correspondant à des alcools primaires, 20 secondaires ou tertiaire. La préparation des orthocarbonates de tétra-alkyle peut faire appel à l'une ou l'autre des méthodes décrites : 1) Tieckelmann et al., J. Org. Chenu 13_ (1948), 266, 2) Conolly et al., J. Chem. Soc. (1937), 828 et 25 3) Arbusow et al., Doklady Acad. S.S.S^R. 68, (1949), 515. Les orthocarbonates à radicaux alkyles assez longs ou à radicaux alkyles insaturés se préparent avantageusement par transestérification d'orthocarbonates de tétraméthyle, de tétra-éthyle ou de tétrapropyle avec les alcools correspondants 30 selon la méthodes d'Arbusow (loc. cit.) ou ses modifications. Les catalyseurs acides à utiliser pour la réaction sont surtout des acides minéraux ou organiques, comme par exemple l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfoniqae, l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoro-acétique, l'acide formique, 35 l'acide acétique et l'acide oxalique. On peut aussi utiliser des substances à réaction acide, comme le chlorhydrate de pyri-dine, l'oxychlorure de phosphore et l'éthérate de trifluorure de bore. Comme solvants, on utilise par exemple des éthers, 40 tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, 5 2000413 69 00890 l'éther diméthylique du glycol ou l'éther diméthylique du di-éthylène-glycol, des hydrocarbures, tels que le n—hexane, le cyclo-hexane, le benzène, le toluène et le xylène, des amides tertiaires, tels que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, 5 des hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le tétrachlorure de carbonejou encore le sulfure de carbone ou des mélanges de ces solvants. On peut toutefois effectuer aussi la réaction sans solvant* Pour réaliser le procédé de l'invention on met en suspension ou on dissout le 17a.21-dihydroxy-20-oxo-stéroïde dans l'un des solvants indiqués ci-dessus, de préférence dans un solvant miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde, et on ajoute de 1 à 100 équivalents molaires, de préférence de 2 à 15 10, de 1*orthocarbonate de tétra-alkyle ainsi qu'une certaine quantité, allant de préférence de 0,001 à 1 équivalent molaire, d'un acide minéral ou organique ou d'un acide mixte. Le mélange réactionnel est agité ou abandonné au repos à des températures comprises entre -60° et la tanpérature d'ébullition du solvant 20 utilisé ou celle de 1'orthocarbonate, de préférence à des températures comprises entre 0 et 50°. Les durées de réaction sont variables: en général elles sont comprises entre 3 minutes et 20 heures. Entre 0 et 50° la transestérification est généralement d'une telle rapidité qu'au bout de seulement 10 secondes une 25 importante partie de l'orthocarbonate en 17cc.21 s'est déjà formée. La réaction terminée, on peut cependant abandonner le mélange réactionnel à lui-même aussi longtemps qu'on le veut, par exemple pendant 6 semaines, sans que les produits réactionnels n'en subissent une altération chimique sensible. Ainsi, même après 30 des séjours assez longs dans les conditions réactionnelles indiquées, on n'observe ni déshydratation d'un groupe hydroxylique en 11 dans le cas des 11-hydroxy-stéroïdes, ni formation d'éther d'énol en 3 lorsqu'on utilise des 3-oxo-Z\^-stéroïdes» Si on le désire on peut aussi éliminer continuellement du mélange réactionnel, par distillation fractionnée, les alcools formés aa cours de la transestérification ; là encore, on peut utiliser, comme entraîneur d'eau, l'un des solvants mentionnés plus haut. Pour isoler les produits cherchés on verse le mélange 40 réactionnel (lorsque les solvants utilisés sont miscibles à l'eau) 69 00890 6 2000413 dans de l'eau renfermant, pour neutraliser l'acide mis en jeu, une base en excès, par exemple un hydrogéno-carbonate ou de la pyridine. Les produits précipitent alors généralement à l'état cristallisé sous une forme déjà très pure. Les produits réaction-5 nels qui restent à l'état huileux peuvent être isolés à l'état pur par des procédés d'extraction connus. Cn parfait la purification, comme cela est courant, par recristallisation, ilotammcnt lorsque les réactions ont été effectuées à des températures supérieures à 50° et qu'en conséquence il s'est formé 10 dos produits secondaires inopportuns, et que des colorations sont apparues, on peut aussi obtenir ultérieurement les produits a l'état pur par chromatographie. Lorsqu'on utilise des solvants non miscibles à l'eau on isole les produits de préférence en chassant les solvants per distillation après la neutralisation 15 de l'acide et en recristallisant ou chromatographiant le résidu, comme cela se fait couramment. Suivant les conditions réactionnelles appliquées les rendements vont de 20 à 100 % ; lorsqu'on a opéré entre 0 et 50° les rendement sont généralement compris entre 70 et 100 %. 20 Si on le désire on peut ensuite déshydrogéner de la manière habituelle les produits obtenus comme décrit ci-dessus, afin d'introduire une double liaison en 1.2 et/ou 6»7. C'est ainsi qu'on déshydrogène par des procédés connus, par exemple au moyen du bioxyde de sélénium ou au moyen de quinones. 25 Les produits de la présente invention ont d'in téressantes propriétés pharmacologiques. Par exemple, ceux qui dérivent de la cortisone ou du cortisol se signalent par une activité anti-inflammatoire extrêmement forte et de longue durée, surtout lorsqu'ils sont appliqués localement. C'est ainsi que 30 le diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a»9a-difluoro-16-méthyl-prednisolone présente, dans l'essai de la poche granulomateuse sur des rats femelles, une activité anti-inflammatoire locale nettement plus forte que celle de l'acétonide en 16a.17a de la 6a.9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone, corps correspondant à 35 cette substance de base. Il en va de même pour d'autres composés de la présente invention, comme le montre l'essai suivant : On injecte 25 ml d'air au milieu de la peau du dos de rats ferraLlBs de la souche Sprague-Dawley ayant un poids initial compris entre 150 et 200 g et on introduit dans cette poche d'air 30 0,5 ml d'huile de croton à 1 %* Au bout de 48 heures on prélève , 2000413 69 00890 I*air et 72 heures plus tard on détache les adhérences formées. Pour examiner l'activité locale, on injecte quotidiennement, directement dans la poche drair, les substances dissoutes dans 0,2 ml d'huile de sésame. Le huitième jour après 5 la formation de la poche d'air on sacrifie les animaux et on mesure les volumes des exsudats accumulés dans les poches. La quantité des exsudats du lot d'animaux soumis à l'essai est comparée à la quantité obtenue avec le lot non traité (témoin) et représente une mesure de la grande activité anti-inflammatoire 10 des substances. Dose (mg/snimal) 0,0005 0,002 0,01 Volume de l'exsudât: Témoin : 7,6 ml 1. diéthyl-orthocarbonate en 1,9 ml 0,6 ml 0,3 ml 15 17« .21 de la dexaméthasone 2. acétonide en 16a. 17ade la 5,0 ml ' 1,5 ml 0,5 ml 6a-fluoro-triamcinolone (pour comparaison) Dose (mg/animal) 0,005 0,02 0,1 20 Volume de 1'exsudât: Témoin : 9 1. diéthyl-orthocarbonate en 2,2 ml 1,5 ml 0,8 ml 17».21 de la 6a-méthyl-prednisolone 25 2. acétate en 21 de la 6,2 ml 3,3 ml 1,4 ml 6«-méthyl-prednisoIone (pour comparaison) On voit que les composés de l'invention exercent, surtout à de faibles concentrations, une activité anti-inflammatoire 30 locale beaucoup plus puissante que les substances connues de comparaison. En même temps, l'effet systémique est réduit et, par conséquent, aussi le risque de réactions secondaires non désirées. Cela est montré par l'essai de comparaison suivant : Pour examiner l'effet systémique, on injecte quoti-diennement, par la voie sous-cutanée, à des souris qui ont subi le traitement préliminaire décrit ci-dessus, les substances dissoutes dans 0,2 ml d'huile de sésame. Dose (mg/animal): 0,005 0,02 0,1 Volume de l'exsudât: *0 Témoins : 9 ml 1. diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 9,6 ml 5,9 ml 2,7 ml de la 6a-méthyl-prednisolone 2. acétate en 21 de la 6 in «nonn 8 69 00890 Les composés de l'invention qui dérivent de la cortisone ou du eortisol possèdent donc un très bon quotient de dissociation entre l'activité an 'ci -inl'iaraniat oire locale et l'activité anti-inflammatoire systémique. Pour cette raison ils 5 conviennent particulièrement bien pour l'application topique et locale. Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique, par exemple pour le traitement de dermatoses d'origines variées, sous la forme de suspensions, de pommades, de crèmes, de sprays, etc., ainsi que, par exemple pour l'appli-10 cation topique, sous la forme de suspensions de cristaux, par exemple pour l'injection intra-articulaire. De plus, quelques uns des composés de l'invention, en particulier les dérivés 11-désoxy, par exemple ceux qui dérivent de la substance S de Reichstein, présentent des activités diuré-15 tiques et gestagènes. Les composés conformes à l'invention peuvent aussi être utilisés comme produits intermédiairespour la préparation d'autres corticoïdes modifiés chimiquement ayant des propriétés pharmaceutiques intéressantes. Les composés qui possèdent un 20 couple de groupes hydroxyliques en 17cc.21 bloqué par une structure d'orthocarbonate ont, en comparaison des composés correspondants à groupes hydroxyliques libres en 17a.21, une bien meilleure solubilité dans des solvants organiques hydrophobes qui ne sont que peu ou pas du tout solubles dans l'eau, tels que des éthers 25 (par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique, l'éther isobutylique et l'éther éthylique), des hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le cyclohexane et le n-hexane), des esters carboxyliques (par exemple l'acétate d'éthyle et 1'ortho-formiate de triéthyle), ainsi que dans l'huile de sésame. 30 Ils pourront donc être utilisés pour des réactions chimiques qu'il est particulièrement avantageux d'effectuer dans de tels solvants, par exemple des réactions mettant en jeu des organo-métalliques, la bonne résistance des dialkyl-orthocarbonates en 17c-;.21 à l'égard des agents alcalins étant un avantage supplé-35 mentaire. Si on le désire, on peut ensuite régénérer la structure 17c .21-dihydroxy libre originale par solvolyse habituelle avec des catalyseurs acides. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Sauf indication contraire, les spectres infrarouges ont été pris 40 dans KBr. Les points de fusion ont été déterminés sur vin bloc £n „„„„„ 9 2000413 69 00890 Kofler et sont donnés non corrigés. EXEMPLE 1 : Diéthyl-orthocarbonate en 17^.21 de la prednisolone. a) On dissout 1 g de prednisolone dans 40 ml de tétra-5 hydrofuranne absolu et on ajoute successivement 1 ml d'ortho-carbonate de tétra-éthyle et 75 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On laisse reposer le mélange pendant 16 heures à 20puis, pour neutraliser l'acide, on ajoute quelques gouttes de pyridine et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. 10 L'huile claire qui reste cristallise après trituration avee de l'éther. On obtient 740 mg de diéthyl-orthocarbonate en 17«-21 de la prednisolone, qui fond à 200 - 202°. Bandes infrarouges caractéristiques t 3 ^20 (large), 3 340 (épaulement), 1 725* 1 650, 1 605, 1 595/ 1 200, 1 025 cm"1. 15 b) On utilise les mêmes quantités de matières de départ, mais 40 ml de dioxanne absolu au lieu du tétrahydrofuranne comme solvant. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 18 heures à 20°,on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau contenant un excès d'hydrogéno-carbonate de sodium pour neutraliser l'acide; 20 au bout de quelque temps il apparaît un précipité blanc cristallisé. On obtient 970 mg de diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la prednisolone. Ce produit blanc fond à 200 - 202°. Les bandes Infrarouges caractéristiques sont les mêmes que sous a). 25 c) Au lieu du dioxanne, on utilise comme solvant une quantité correspondante de diméthylformamide absolu ou de diméthyl -sulfoxyde absolu. Après un traitement ultérieur comme sous b), on obtient le même produit réactionnel. EXEMPLE 2 : 30 Bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17«.21 de la prednisolone. On ajoute 1,5 ml d'orthocarbonate de tétra-n-propyle et 75 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 1 g de prednisolone dans 40 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé 35 reposer le mélange pendant 16 heures à 20°, on le verse dans une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium dans l'eau, ce qui provoque. d'abord la séparation d'une huile claire qui cristallise après un repos prolongé. (Rendement : 985 mg). Après recristallisation dans l'éther, le bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a.21 40 de la predniselone obtenu a un point de fusion de 158 - 159°. ,0 2000413 69 00890 Bandes infrarouges caractéristiques : 3 420-3 ^60 (large), 1 725, 1 i EXEMPLE 3 1 725, 1 650, 1 610, 1 595, 1 195, 1 100-1 120, 1 025-1 035 cm"1. Diméthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la prednisolone. 5 On ajoute 0,3 ml d'orthocarbonate de tétraméthyle et 30 mg d'acide p-toluène-suifonique à une solution de 400 mg de prgdnisdone dans 16 ml de dioxanne. Après 16 heures à 20°, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ce qui provoque la séparation immédiate d'un précipité 10blanc cristallisé. On obtient 335 mg de diméthyl-orthocarbonate en 17*.21 de la prednisolone fondant à 194 - 195°-Bandes infrarouges caractéristiques : 3 495, 3 440 (épaulement), 1 720,1 655s 1 615, 1 200,1 120- 1 135^ 1 030 cm'1. EXEMPLE 4 : 15 Diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la cortisone. a) On ajoute 2,5 g d'orthocarbonate de tétra-éthyle et 225 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 3 g de cortisone dans 120 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 15 heures à 20°, on le verse dans 20600 ml d'une solution de bicarbonate de sodium et on ajoute environ 20 ml d'éthanol; il se forme alors aussitôt un précipité cristallisé blanc. On obtient 2,82 g de diéthyl-ort'hoearbonate en 17a.21 de la cortisone fondant à 187 - 188°. Après recristallisation dans l'éther, le produit fond à 188 - 189°. ^Bandes infrarouges caractéristiques : 1 730, 1 695, 1 650, 1 610, 1 200, 1 120, 1 020-1 030 cm"1.(pas d'OH). b) En opérant de la même façon mais avec un repos de 3 minutes seulement, on obtient à partir de 500 mg de cortisone 610 mg de diéthyl-orthocarbonate de la cortisone. Point de fusion: 30188 - 189°. c) et d) Lorsqu'on utilise, au lieu de 225 mg d'acide p-toluène-sulfonique, 0,2 ml d'acide sulfurique concentré ou 0,5 g de chlorhydrate de pyridine comme catalyseurs acides, on obtient le même produit réactionnel. EXEMPLE 5 : Bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la predni- sone. On ajoute 0,5 ml d'orthocarbonate de tétra-n-propyle et 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 200 mg 40 de prednisone dans 8 ml de dioxanne absolu. Après avoir agité 69 00890 11 2000413 le tout pendant 3 heures à 20", on verse le mélange dans une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium,, ce qui provoque la précipitation d'une huile exaire. On âissout cette huile dans ùn chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, on chasse le 5 solvant par distillation sous pression réduite. L'huile qui reste (206 mg) cristallise après trituration avec du n-hexane. On obtient ainsi 164 mg de bis-(n-propyl)-orfchocarbonate en 17a.21 de la prednisone fondant à 117 - 118°. Bandes infrarouges caractéristiques (dans l'huile): 1 725* 1 700, 10 1 660, 1- 620, 1 600, 1 200, 1 110, 1 030 - 1 050 cnf1. (Pas d'0H). EXEMPLE 6 : Bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a-21 de la cortisone. On ajoute 0,6 ml d'orthocarbonate de tétra-n-propyle et 40 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 400 mg 15 de cortisone dans 15 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 1 heure à 20°, on le verse dans une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, ce qui provoque la séparation d'une huile que cristallise totalement au bout de quelque temps. On obtient 464 mg de bis-(n-propyl)-20 orthocarbonate en 17a.21 de la cortisone fondant à 116 - 117°. Bandes infrarouges caractéristiques: 1 730, 1 695, 1 655* 1 610, 1 190, 1 125, 1 040 cm"1. EXEMPLE 7 : Bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la cortisone. 25 On ajoute 0,9 ml d'orthocarbonate de tétra-n-butyle et 40 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 500 mg de cortisone dans 20 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 15 heures à 20°, on le verse dans une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, ce qui 30 provoque la séparation d'une huile qui cristallise complètement après quelque temps. On obtient ainsi 568 mg de bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la cortisone qui, après recristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane, fond à 126°. Bandes infrarouges caractéristiques : 1 730, 1 700, 1 660, 1 610, 35 1 190, 1 120, 1 040 - 1 050 cm"1. EXEMPLE 8 : Bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la prednisolone . On ajoute 0,9 ml d'orthocarbonate de tétra-n-butyle 40 et 40 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 500 mg 69 00890 12 2000413 de prednisolone dans 20 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 16 heures à 20°, on le verse dans une solution aqueuse dlhydrogéno-cerbon&fce de sodium, ce qui provoque la séparation d'une huile qui ne tarde pas à 5 cristalliser complètement. On obtient 507 mg de bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la prednisolone qui, après recristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane, fond à 140 - 141°. Bandes infrarouges caractéristiques : 3 530, 3 430 (épaulement) 10 1 725, 1 655, 1 610S 1 200, 1 105 - 1 130, 1 020 - 1 040 cm"1. EXEMPLE 9 : Bis-(n-propyl)-orthocarbonace en 17a » 21 de la prednisolone. a) On ajoute 0,75 ml d'orthocarbonate de tétra-n-15 propyle et 40 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 500 mg de prednisolone dans 40 ml de dioxanne absolu. On chasse lentement, en 30 minutes, par distillation environ 20 ml de dioxanne pour éliminer du mélange réactionnel l'alcool pro-pylique formé pendant la réaction. On verse ensuite la solution 20 réactionnelle restante, après refroidissement à 20°, dans une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, ce qui provoque la séparation d'une huile qui cristallise lentement. Après isolement habituel et recristallisation dans l'éther, on obtient le bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la prednisolone 25 ayant les valeurs caractéristiques données dans l'exemple 2. b) On obtient le même produit si l'on fait seulement bouillir à reflux pendant 10 minutes le mélange réactionnel, sans le soumettre à la distillation, et si on le verse ensuite dans un mélange d'eau et de pyridine. 30 EXEMPLE 10 : Diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a-méthyl-9a-fluoro-prednisolone. a) On ajoute 0,4 ml d'orthocarbonate de tétra-éthyle et 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 200 mg 35 de 6a-méthyl-9a-fluoro-prednisolone dans 10 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 30 minutes à 20°, on le verse dans une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, ce qui provoque la séparation immédiate d'un produit cristallisé blanc. Après filtration, on lave le produit 40 cristallisé avec l'eau et on le sèche. On obtient 212 mg de 69 00890 2000413 diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a-méthyl-9a-fluoro-prednisolone sous la forme de fins cristaux blancs fondant à 196 - 197°. Bandes infrarouges caractéristiques : 3 560 (pointue), 3 430 5 (large), 1 720, 1 655, 1 605 - 1 620, 1 195, 1 120, 1 030 cm"1. b) On dissout 375 mg de 6a-méthyl-9ct-f luoro-prednisolone dans 2 ml de diméthylformamide absolu et on additionne la solution de 1,5 ml d'orthocarbonate de tétra-éthyle et de 1,5 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On chauffe le mélange réactionnel 10 sous azote pendant 4 heures à 120 - 130°, tout en chassant par distillation l'alcool éthylique formé. A la solution réaction-nelle de couleur brun clair on ajoute quelques gouttes de pyri-dine et on chasse les solvants par distillation sous vide poussé. Il reste une huile brune, que l'on chromatographie sur de l'alu-15 mine Woelm, neutre, degré d'activité II (colonne: hauteur 8 cm, diamètre : 2 cm). On fait absorber le mélange par 1'alumine au moyen de chlorure de méthylène, puis on élue d'abord avec du benzène (3 fractions de 100 ml chacune = fr. 1 à 3) et ensuite avec du chlorure de méthylène (15 fractions de 100 ml chacune =" 20 fr. 4 à 18). On réunit les fractions 3 à 8, qui, après élimination des solvants par distillation et après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, donnent le produit réactionnel décrit sous a). EXEMPLE 11 : 25 Diméthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la dexaméthasone. On ajoute 0,25 ml d'orthocarbonate de tétraméthyle et 23 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 300 mg de dexaméthasone dans 12 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 16 heures à 20°, on le verse dans 30 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ce qui provoque la séparation d'une huile qui cristallise complètement au bout de quelque temps. On obtient 260 mg de diméthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la dexaméthasone. Bandes infrarouges caractéristiques : 3 420, 1 720, 1 650, 1 610, 35 1 200, 1 160, 1 110-1 030 cm"1. Point de fusion : 208-2.10* (dans l'éther1) EXEMPLE 12 : Diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la dexaméthasone. a) On fait réagir, de la manière décrite dans l'exemple 11, 400 mg de dexaméthasone dans 20 ml de dioxanne absolu, 1 ml 4o d'orthocarbonate de tétra-éthyle et 25 mg d'acide p-toluène- 69 00890 14 2000413 sulfonique et on effectue le traitement complémentaire. On obtient 376 mg de diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la dexaméthasone fondant à 248°. Bandes infrarouges caractéristiques : 3 430, 1 725, 1 655, 1 610, -1 5 1 200, 1 130, 1 020 cm b) De manière analogue à celle décrite sous a), on fait réagir 400 mg de dexaméthasone. Cependant après addition de l'acide,, on verse déjà après un repos de 3 minutes à 20° dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et, après 10 isolement habituel, on obtient le produit réactionnel décrit sous a) (rendement 445 mg). EXEMPLE T3 r Bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 1?>c.21 de la dexaméthasone. 15 On ajoute 1,25 ml d'orthocarbonate de tétra-n-propyle et 25 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 400 mg de dexaméthasone dans 20 ml de dioxanne absolu et on laisse le tout reposer pendant 4 heures et demie à 20°. Puis on le verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ce qui pro-20 voque la séparation d'une huile claire, qui devient visqueuse après un repos de 20 heures. On dissout l'huile dans du chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, on chasse le solvant par distillation. A partir de l'huile qui reste, on obtient, dans un mélange d'éther et de n-hexane, 395 mg de bis-(n-propyl)-25 orthocarbonate en 17a.21 de la dexaméthasone à l'état cristallisé, dont le point de fusion est de 150° (suintage). Bandes infrarouges caractéristiques (mesures faites sur le produit huileua): 3 440, 1 725, î 655, 1 610, 1 195, 1 110, 1 035 cm"1. EXEMPLE 14 : 30 Diéthyl-orthocarbonate en 17 «21 de la 6a.9a-difluoro- l6a-méthyl-prednisolone. On ajoute 0,75 ml d'orthocarbonate de tétra-éthyle et 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 300 mg de 6cc. 9 a-difluoro-l6a-méthyl-prednisolone dans 15 ml de dioxanne 35 absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 3 heures à 20°, on le verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ce qui provoque la formation immédiate d'un précipité cristallisé blanc. On obtient 325 mg de diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a.9a-difluoro-l6a-méthyl-prednisolone fondant 40 à 265 - 266°. 69 00890 2000413 15 Bandes infrarouges caractéristiques : 3 340 - 3 440 (large), 1 725, 1 6603 1 610, 1 200, 1 125, 1 020 - 1 040 cm"1. EXEMPLE 15': On prépare trois solutions de 100 mg de 6«.9a-difluoro-5 l6a-méthyl-prednisolone dans 15 r.l de dioxanne absolu, à chacune desquelles on ajoute 10 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On ajoute ensuite : a) 0,15 ml d'orthocarbonate de tétraméthyle à la première, 10 b) 0.2 ml E'j'onde et 2) 0,-25 ml d'orthocarbonate de tétra-n-butyle à la troisième. On laisse reposer les trois mélanges réactionnels 15 pendant 3 heures à 20° et on les verse ensuite dans des solutions aqueuses de bicarbonate de sodium, ce qui provoque dans les cas a) et b) la séparation de cristaux, que l'on filtre et que l'on traite ultérieurement comme décrit sous l'exemple 14. Dans le cas a), on obtient le diméthyl-orthocarbonate 20 en 17cc.21 de la 6a.9a-difluoro-l6a-méthyl-prednisolone fondant à 27 Bandes infrarouges caractéristiques : 3 470, 1 725, 1 660, 1 620, 1 205, 1 170, 1 120, 1 050, 1 020 cm"1. Dans le cas b), on obtient le bis-(n-propyl)-ortho-25 carbonate en 17a.21 de la 6a.9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone fondant à 254 - 256° Bandes infrarouges caractéristiques : 3 490, 1 730, 1 660, 1 625, 1 195, 1 120, 1 0^ cm"1. Le produit réactionnel huileux obtenu dans le cas c) 30 est traité ultérieurement comme décrit dans l'exemple 13. On obtient le bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a.9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone. Bandes infrarouges caractéristiques (produit huileux) : 3 470,1 725, 1 660, 1 620, 1 250, 1 190, 1 130, 1 050, 1 .015 cm'1. 35 EXEMPLE 16 : Bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17«.21 de la A4 -prégnène-3.20-dione. On met en suspension 200 mg de la substance S de Reichstein, autrement dit de la 17®.21-dihydroxy- A^-prégnène-40 3- 20-dione, dans 10 ml de benzène absolu et on dissout le tout 69 00890 2000413 par addition de 10 ml de dioxanne absolu. Après addition de 0,5 ml d'orthocarbonate de tétra-n-butyle et c,e 13 mg d'acide p-toluène-sulfonique, on laisse reposer le mélangé pendant•la nuit (soit 16 heures) à 20°. Puis on ajoute quelques gouttes 5 de pyridine et on chasse les solvants par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on chasse le solvant par distillation. Le résidu huileux cristallise dans l'éther. On obtient 210 mg de bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17œ • 21 de la /^-prégnène-3-20-10 dione fondant à 130°. Bandes infrarouges caractéristiques : 1 725, 1 670, 1 610, 1 190 - 1 230 (plusieurs bandes), 1 105, 1 030 cm-1. EXEMPLE 17 : bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la 15 substance S de Reichstein. On ajoute 1,3 ml d'orthocarbonate de tétra-n-propyle et 80 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 1 g de la substance S de Reichstein dans 40 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 5 heures à 20°, 20 on le verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ce qui provoque après quelque temps la formation d'un précipité cristallisé (1,22 g). Après recristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane, on obtient le bis-n-propyl-orthocarbonate en 1?*.21 de la substance S de Reichstein fondant à 134 - 136°. 25 Bandes infrarouges caractéristiques : 1 725, 1 670, 1 610, 1 190 - 1 230 (plusieurs bandes), 1 105, 1 030 cm-1. EXEMPLE 18 : Diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 60c-méthyl-prednisolone. 30 On ajoute 5 ml d'orthocarbonate de tétra-éthyle et 400 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 5 g de 6a-méthyl-prednisolone dans 200 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 4 heures à 20°, on le verse dans 1500 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de 35 sodium, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 5,9 g de diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6ct-méthyi-prednisolone brut, qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 168&. 69 00890 17 2000413 Bandes infrarouges caractéristiques : 3 585, 3 400, 3 220 (faible), 1 720, 1 650, 1 605, 1 230, 1 195, 1 115, 1 020 cm"1. EXEMPLE 19 : Bis-(n-propyl )-orthocarbonate en 17&-21 de la 6a-méthyl-5 prednisolone. On fait réagir, de manière analogue à celle décrite à l'exemple 18, 5 S de 6a-méthyl-prednisolone avec 6 ml d'orthocarbonate de tétra-n-propyle et on traite ultérieurement comme décrit à l'exemple en question. On obtient 5,7 g de bis-(n-propyl)-10 orthocarbonate en 17a.21 de la 6oc-méthyl-prednisolone à l'état brut. Bandes infrarouges : 3 570, 3 415 (large épaulement), 1 720, 1650, 1 610, 1 200, 1 110, 1 025 cm"1. EXEMPLE 20 : Diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a-fluoro-15 prednisolone. On ajoute 0,75 ml d'orthocarbonate de tétra-éthyle et 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique à une solution de 300 mg de 6a-fluoro-prednisolone dans 15 ml de dioxanne absolu. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 4 heures à 20°, on le 20 verse dans 150 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait au moyen de chlorure de méthylène. Après élimination par distillation de l'agent d'extraction, on obtient 360 mg de résidu, que l'on fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient 276 mg de 25 diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6cc-fluoro-prednisolone, qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 121°. Bandes infrarouges caractéristiques : 3 430 (large), 1 725, 1 660, 1 620, 1 200, 1 130, 1 030 cm"1. 30 EXEMPLE 21 : Bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la &*■ -f luoro-prednisolone. On fait réagir et on traite ultérieurement de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 20, 300. mg de 6cc-fluoro-35 prednisolone avec 0,8 ml d'orthocarbonate de tétra-n-propyle. On obtient 237 mg de bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a-fluoro-prednisolone à l'état cristallisé et fondant à 200®. Bandes infrarouges caractéristiques : 3 420 (large), 1 725, 1 660, 1 620, 1 200, 1 130, 1 110, 1 045 cm"1. 69 00890 18 2000413 REVENDICATIONS 1.- Les orthocarbonates en 17a.21 de stéroldes qui répondent à la formule générale I ^2-0 OR, c=o ~ (I) 10 15 dans laquelle X représente un ou deux atomes d'hydrogène ou l'un des groupements suivants : ^OH -H XI /F = 0 *41 Y Z R 1 R. *H • OH XH représente 1"hydrogène ou un atome d'halogène, représente l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome ou 20 un groupe méthyle, éthyle, nitrile, formyle ou hydroxy- méthyle, représente un radical alkyle inférieur, saturé ou comportant une ou plusieurs insaturations, et représente un groupe méthyle, éthyle, alcoxy inférieur ou 25 hydroxy ou un atome de fluor, de chlore ou de brome, chacun de ces groupes ou atomes pouvant avoir la configuration oc ou ^ , ou encore représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthylène éventuellement porteur d'un ou de deux atomes de fluor, 30 et dans laquelle le squelette stéroïdique peut en outre comporter des doubles liaisons ou des groupes époxy aux positions 1.2, 6.7, 9.11 et/ou 11.12. 2.- Le diéthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a.9a-35 difluoro-16*-méthyl-prednisolone. 3.- Le diméthyl-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a. 9a-difluoro-l6a-méthyl-prednisolone. 4.- Le bis-(n-propyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a.9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone. 40 5>- Le bis-(n-butyl)-orthocarbonate en 17a.21 de la 6a.9a-difluoro-16&-méthyl-prednisolone. 69 00890 19 2000413 6.- Un procédé de préparation des orthocarbonates de stéroïdes spécifiés dans les revendications 1 à 5, procédé caractérise en ce qu'on fait réagir des 17®,21-dihydroxy-20-oxo-stéroïdes répondant à la formule générale II ÇHgOH 10 (II) dans laquelle X, Y, Z et R^ ont les significations données, avec un orthocarbonate répondant à la formule générale III 15 C(OR1)4 (III) dans laquelle R, a la signification donnée, en présence de catalyseurs acides, et, le cas échéant, on introduit uns double liaison aux positions 1.2 et/ou 6.7 par déshydrogénation. 7.- Des préparations pharmaceutiques caractérisées 20 par le fait qu'elles contiennent une quantité efficace d'un des composés spécifiés aux revendications 1 à 5.