- 1 - 2035799 On sait que la cystéine ainsi que certains de ses dérivés obtenus par substitution de l'hydrogène de sa fonction thiol par , lin radical alcoyle ou carboxyalcoyle possèdent des propriétés antiséborrhéiques qui les rendent applicables pour les soins et 5 le traitement du cuir chevelu atteint de séborrhée. La Société demanderesse a déjà décrit des compositions à base desdits composés, ces compositions étant destinées à être appliquées directement sur le cuir chevelu dans le but de traiter la séborrhée. 10 II s'est révélé cependant qu'un certain nombre de dérivés de la cystéine étaient difficilement applicables en raison de leur solubilité insuffisante, à pH neutre ou acide, dans l'eau ainsi que dans les solvants polaires. La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions 15 antiséborrhéiques à base de dérivés de la cystéine présentant l'avantage d'être plus solubles dans l'eau ou dans les solvants polaires usuels à pH neutre ou acide. La présente invention a pour objet une composition antiséborrhéique "destinée à être appliquée" sur le cuir chevelu, 20 caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé actif correspondant à la formule : R - S - CIL, - CH - COOH ^ ' (I) ira - a- • ~ . •. dans laquelle : 25 R représente soit le radical (CgH^)j G-, soit le radical (OgH^g CH-, soit le radical C^H^-CH^-, soit encore le radical H00C-(CH2)n-, n étant un nombre entier inférieur ou égal à 5 '-t de préférence égal à 1 ou 2, 30 A représente un radical -COR' ou tin radical -SOgR' (R' représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle)„ Selon l'invention, les composés dont "la formule est indiqués ci-iessus peuvent également être utilisés sous forme estérifiee. . Parmi les composés actifs qui peuvent être utilisés selon 55 l'invention, on peut citer : - la N-acétyl S-benzyl-cystéine de formule : C^-CHg-S-CH^CH-COOH NH-C0-CHx o - la îl-acétyl S-carboxyméthyl-cystéine de formule : 69 12106 - 2 - 2035799 HC0C-CH2-S-CH2-CH-C00H NH-CO-CH, 3 - la N-acétyl S-carboxyéthylcystéine de formule : H00G-CH2-CH2-S-CH2-CH-C00H 5 nh-co-ch5 - la N-nicotinyl S-benzylcystéine de formule : cjï^cho- s- 0ho- ch-cooh 6 5 2 2 , NH-CO N 10 - la N-acétyl S-tritylcystéine de formule : (c6h5)5-c-s-ch2-ch-cooh . nh-co-chz 3 - le N-acétyl S-csnzylcystéinate de méthyle de formule : c^hc-cho-s-cho-ch-c00ch, ■ 6 5 2 2 s 3 15 ïh-co-ch5 - la N-phénylacétyl S-carboxyéthylcystéine de formule : h00c-cho-cho-s-giio-ch-c00h 2 2 2 i '>th-co-ch2-c6h5 Les compositions selon l'invention ont de préférence une 20 concentration en composés actifs tels que définis ci-dessus qui est comprise entre 0,5 et 5 % et plus particulièrement de l'ordre de 1,5 à 2 %. Le pH des compositions selon l'invention est compris entre 4 et 9 et de préférence entfce 6 et 7S5.-25 Les compositions antiséborrhéiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de solution alcoolique, ou hydroalcoolique ou encore sous forme de gel, de crème ou d'aérosol. C'est ainsi que l'on peut incorporer aux compositions selon 1 invention des ingrédients tels que des agents de pénétration 30 ou des parfums utilisés de sianière conventionnelle dans les produits cosmétiques. , Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent également comprendre des détergents et constituer des shampooings antiséborrhéiques. , . 35 La présente invention a également pour objet un nouveau procédé pour traiter le cuir chevelu atteint ;,de séborrhée, W 69 12106 - 3 - 2035799 caractérisé par le fait que l'on applique par massage sur le cuir chevelu les compositions définies ci-dessus. La présente invention a également pour objet, à titre de produit industriel nouveau, les composés pris dans le groupe que cons-5 tituent la N-acétyl S-carboxyéthylcystéine, la N-nicotinyl S-benzyl-cystéine, la N-acétyl S-tritylcystéine, le N-acétyl S-benzyl cystéinate de méthyle, la N-phénylacétyl S-carboxyéthylcystéine. Afin de mettre en évidence les propriétés antiséborrhéiques des composés actifs définis ci-dessus, on va décrire maintenant un 10 essai biologique permettant d'illustrer les propriétés antisébor-rhéiques de la N-acétyl S-benzylcystéine. Les propriétés antiséborrhéiques des compositions selon l'invention ont été testées sur des animaux, en l'espèce sur des rats mâles Wist'ar âgés de deux mois, d'un poids moyen de 150 g, environ» 15 L'expérience a été effectuée à l'aide d'un lot de rats sub divisé en trois groupes respectivement numérotés I, II et III de 20 animaux chacun. Tous les rats de chaque groupe ont été tondus 2 sur une région dorsale rétroscapulaire et sur une surface de 15cm . Sur chacune des aires ainsi préparées on a appliqué quoti-20 diennement et ce, pendant 16 jours : 0,5 ml d'une solution hydroalcoolique à 50 % contenant 0,04-minimale de N-acétyl S-beneyl-cystéine pour les animaux du groupe I et 0,5 ml d'une solution hydrocalcoolique à 50 % (placebo) 25 pour les animaux du groupe II. Les animaux du groupe III jouant le rôle de témoins blancs n'ont reçu aucune application. Pendant toute cette période de 16 jours,, les animaux ont été tous maintenus dans les mêmes conditions d'habitat et de nour-30 riture et letir croissance a été contrôlée par^ des pesées bihebdomadaires. Aucune différence n'a été constatée pendant ce laps de temps chez les animaux du groupe I par rapport aux animaux des groupes II et III. Après cette période de traitementt on a procédé à un examen 35 clinique des animaux et on a constaté que les animaux traitéa avec la composition contenant la N-acétyl S-benzyl-cystéine présentaient une peau souple sans aucune irritation, alors que la peau des animaux des groupes II et III présentait un aspect nettement plus gras. 40 Par ailleurs,on a procédé à des examens biopsiques sur des 69 12106 - 4 - 2035799 fragments de tissus prélevés sur les aires d'application et à des examens chimiques sur les téguments cutanés traités pour déterminer le taux des lipides contenus dans ces téguments. On a pu constater que le taux des lipides cutanés avait subi une dimi-5 nution de 20 % chez les animaux du groupe I par rapport à ceux des groupes II et III. L'examen histologique a mis en évidence une diminution du volume des glandes sébacées pour les animaux du groupe I. Chez les animaux des groupes II et III (placébos et témoins) le volume 10 de ces glandes était nettement plus grand. Des expériences analogues ont été effectuées sur des animaux rendus expérimentalement séborrhéiques par privation de la vitamine antiséborrhéique spécifique pour cette espèce. On a constaté dans tous les cas qu'après un traitement selon l'invention la 15 lipogenèse et plus particulièrement la production du sébum diminue d'environ 50 %. Les essais de toxicité des compositions selon l'invention ont été effectuée d'une part sur des rats mâles Wistar âgés de six semaines environ et pesant 100 g + 5 S» et d'autre part sur 20 des souris blanches mâles Swiss, pesant 20 g + 1 g. A un lot de 20 animaux de chacune des espèces, il a été administré, par voie orale, de la N-acétyl S-benzylcystéine à raison de 1 g par kilo, et on nfa enregistré aucun décès dans un délai de 72 heures. 25 Par ailleurs, en opérant sur d'autres lots de dix animaux de chacune des espèces précitées, on a pu constater qu'aucun effet irritant ne se produisait sur la peau après quinze applications O quotidiennes, effectuées sur une aire dorsale de 15 cm préalablement tondue, de 0,5 ml d'une solution de N-acétyl S-benzyl-30 cystéine a 5 % dans un solvant à base de glycérides oléiques polyoxyéthylénés commercialisé sous la dénomination de "Labrafil". On peut donc conclure de ces essais que le produit actif n'est ni toxique ni irritant. Des essais ont également été effectués sur l'homme qui ont 35 confirmé l'absence d'agressivité de ces produits. Les essais d'application sur l'homme ont permis de constater dans la grande majorité des cas une régression marquée de la séborrhée après des applications quotidiennes pendant deux semaines environ. On va donner ci-après, à titre illustratif- et sans caractère 40 limitatif quelques exemples de compositions selon l'invention. 69 12106 2035799 -5- Ces compositions appliquées quotidiennement sur un cuir chevelu atteint de séborrhée permettent d'obtenir rapidement une régression spectaculaire des sécrétions grasses et d1améliorer notablement l'aspect de la chevelure. 5 EXEMPLE I - N-acétyl S-benzylcystéine 2 g - Triéthanolamine q.s.p. pH 7 - Eau q.s.p 100 g EXEMPLE II 10 - N-acétyl S-benzylcystéine 1,8 g - Triéthanolamine q.s.p. pH 6 - Ethanol à 20 % q.s.p. 100 g ' EXEMPLE III - N-nicotinyl S-benzylcystéine.......... 2 g ^ - Triéthanolamihe q.s.p. pH 7,4 - Eau q.s.p 100 g EXEMPLE IV : - N-acétyl S-benzylcystéine ;... 1,8 g —' Huile d ' olive q.s.p. • ••'•••«••••••••• 100 g 20 EXEMPLE V - N-acétyl S-carboxyméthyl cystéine 2 g - Triéthanolamine q.s.p. pH 7 - Eau q.s.p 100 g On prépare les composés nouveaux décrits dans 25 cette demande par action d'un chlorure de carbonyle sur un dérivé S-substitué de la cystéine" sous forme d'acide ou bien sous forme d'ester. Cette opération est généralement effectuée dans un solvant i-el que le chloroforme ou le benzène, en. présence 30 d'une base organique de manière à favoriser le déplacement de l'équilibre réactionnel dans le sens de la formation d'acide chlorhydrique. On peut par exemple utiliser à cet effet une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine. 55 Si on part, par exemple, d'un ester du dérivé de la cystéine on effectue d''abord une saponification à laquelle on fait succéder une hydrolyse en présencë d'acide. Il est également possible lorsqu'on cherche à préparer un dérivé N-aeétylé de remplacer le chlorure de car- 40 bonyle par de l'anhydride acétique\ dans ce cas on opère dans 69 12106 2035799 - 6 - l'acide acétique en. présence d'acide sulfurique concentré. On va maintenant donner à titre illustratif deux exemples de préparation du composé nouveau décrit dans cette demande. 5 EXEMPLE A Préparation de la S-benzyl N-nicotinoyl £ -cystéine Dans un "ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'une ampoule à "brome, on place 26,2 g (0,1 mole) de chlorhydrate de S-benzyl cystéinate de méthyle, 22,5 g (0,125 10 mole) de chlorhydrate de chlorure de nicotinylle et 100 ml de chloroforme. On porte à reflux la suspension obtenue et on introduit lentement une solution de 30,5 g de pyridine dans 50 ml de chloroforme. On "joursuit le reflux pendant deux heures. 15 Apr?s refroidissement on lave le milieu réactionnel trois fois par 100 ml d'eau. Le phase chloroformique est ensuite séchée sut- CaClg, puis évapor-ée à sec sous vide. On obtient 27 g d'un précipité blanc crème- Le précipité est miy en suspension dans 200 ml de 20 soude normale et agité pendant d-.-rc heures à température ordinaire, puis laissé en repos une n^xt. Ensuite en refroidissant on acidifie par 200 ml d'acide chlorhydrique normal et on obtient un précipité que l'on filtre, lave à l'eau et sèche. Poids obtenu 23 g - Point de fusion 178-180°. 25 On purifie ce produit par recristallisation dans l'acétone et eau pour obtenir 16 g de cristaux aiguilles blancs de point de fusion 182-183°. L'analyse donne î H" théorie : 10,1$ trouvé 10,11 % 30 S théorie : 8,85% trouvé 8,65 % EXEMPLE B " Préparation de la N-acétyl B-trityl-cystéine Dans un trieol rodé d'un litre, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre, 35 on introduit : 36,3 g (0,1 mole) de S-trityl ^-cystéine dans 300 cc d'acide acétique. A cette solution est ajouté goutte à goutte 10,35 g d'anhydride acétique, en vingt minutes - puis 9 gouttes d'SO^IL, concentré. La solution est agitée une journée. On ajoute un léger 40 excès d'anhydride acétique (1,3 g) pour compléter la réaction 69 12106 2035799 - 7 - jusqu'à test négatif à la ninhydrine. On met au réfrigérateur une semaine. On obtient une solution de couleur noire et des cristaux rosés. 5 Poids obtenu : 26 g Point de fusion î 204°-205° Rendement : 64,2% Cristallisation dans 400 cc d'EtOH absolu avec un rendement de 90,5% Analyse théorie trouvé 10 C 71,08 % 70,93% H 5,72 % 5,76% S 7,91 % 7,93% 69 12106 - 8 - 2035799 REVENDICATIONS 1) Composition antiséborrhéique destinée à être appliquée sur le cuir chevelu, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé actif correspondant à la formule : 5 R - S - CH0 - CH - COOH 2 ' (I) NH - A dans laquelle : R représente soit le radical (CgH^)^ C-, soit le radical (CgH^g CH-, soit le radical CgH^-CI^-, soit encore le radical 10 HOOC-CCHg)^, n étant un nombre entier inférieur ou égal à 5 st de préférence égal à 1 ou 2, A représente un radical -COR1 ou un radical -SOgR1, (R' représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle), 15 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée par la fait que le composé actif est utilisé sous forme estérifiée. 3) Composition selon au moins une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le composé actif est pris dans le groupe que constituent la N-acétyl S-benzylcystéine, la 20 N-acétyl S-carboxyméthylcystéine, la N-acétyl S-carboxyéthylcystéine, la N-nicotinyl S-benzylcystéine, la N-acétyl S-trityl-cystéine, le N-acétyl S-benzylcystéinate de méthyle, la N-phény-lacétyl S-carboxyéthylcystéine. 4) Composition selon au moins une des revendications précé-25 dentes, caractérisée par le fait qu'elle présente une concentration en composés actifs comprise entre 0,5 et 5 % et de préférence entre 1,5 et 2 %. 5) Composition selon au moins une des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme 30 de solution alcoolique ou hydroalcoolique. 6) Composition selon au moins une des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient également un détergent et est utilisable comme shampooing antiséborrhéique. 7) Composition selon au moins une des revendications précé-35 dentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de gel, de crème ou d'aérosol. 8) Composition selon au moins une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que son pH est compris entre 4 69 12106 - 9 - 2035799 et 3. 9) Procédé pour traiter le cuir chevelu atteint de séborrhée caractérisé par le fait qu'on applique par massage sur le cuir chevelu une composition selon au moins une des revendications 1 à 8. 10) Nouveau composé pris dans le groupe que constituent la N-acétyl S-carboxyéthylcystéine, la N-nicotinyl S-benzylcystéine, la N-acétyl S-tritylcystéine, le ïf-acétyl S-benzylcystéinate de méthyle, la N-phénylacétyl S-carboxyéthyl cystéine.