La présente Invention a pour objet l'introduction en thérapeutique humaine et vétérinaire de l'adamantoate de chloram ph@nicol, corps nouveau doué de propriétés à la fois antibio ti@ues et antivirales. Ce corps possède donc un spectre d'action très large qui lui confère un grand intérêt dans les traitements anti-infectieux. Conditionné au poids médicinal, ce nouveau principe actif est présenté, seul ou en association compatible, sous une forme pharmaceutique acceptable, par exemple sous la forme de poudre, de granulé, de comprimés, de capsules, de suspension, de suppositoires, de collyre, de pommade, etc... On donne ci-aprbs la formule de ce corps: Formule brute : C22H26Cl2N2O6 Poids moléculaire : 485,37 Chloramphénicol : 66,57 % acide 1 - adamantane - carboxylique : 37,13 % I - MODE DE PREPARATION Dans un erlenmeyer de 150 ml bouché émeri, on introduit 9S34 g (0,05 mole) de chlorure d'adamantoyle, 16,157 g (0,05 mole) de chloramphénicol alcool et 3,4 ml de pyridine séchée sur tamis moléculaire. On agite magnétiquement pendant trente minutes, l'erlenmeyer étant bouché à l'aide d'une ampoule contenant du silicagel. On verse dans un erlenmeyer e 250 mi contenant 138,5 ml d'eau distillée. On extrait par deux fois 100 ml du mélange éther-benzène à parties égales. On lave par trois fois 50 mi d'acide chlorhydrique à 1 3 er volume. On rince par trois fois 100 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium. On filtre sur laine de verre. On rince la laine de verre c l'aide de 50 ml du mélange éther-benzène. On précipite par 450 ml d'éther de pétrole séché sur tamis moléculaire. On décante, le résidu visqueux restant collé à la paroi. On sèche le résidu à l'étuve sous vide pendant deux heures sans chauffer, puis pendant une nuit à 4000'. la phase éthérée provenant de la décantation est mise pendant une nuit au congélateur à une température comprise entre Oo et -15 C, après addition de 250 ml d'éther de pétrole. On décante et on sèche de la même manière à l'étuve sous vide. On broie le produit obtenu. II - CARACTERES Aspect : poudre cristalline blanche. Solubilités : - soluble dans l'éther éthylique (entre 5 et 10 %) - l'éthanol absolu - le méthanol - l'isopropanol l'acétone - l'acétte d'éthyle - le dioxane - le tétrahydrofurane - le dichloro-1,2-thane. - peu soluble dans l'éther de pétrole ( - insoluble dans l'eau - le tétrachlorure de carbone à froid 7soluble dans le tétrachlorure de carbone à chaud (75 C)]. spectre U.V.: l'adamantoate de chloramphénicol en solution dans l'méthanol absolu présente un maximum d'absorption pour = 271 III - ETUDE PHARMACODYNAMIQUE A. Activité antivirale Méthode On étudie l'activité antivirale "in vitro" et "in vivo". 1 - "in vitro", on détermine le pouvoir cytopathogène de l'adamantoate de chloramphénicol envers une souche de virus grippal A PR 8 cultivée sur les cellules épithéliales de rein de veau, le milieu de croissance étant l'hydrolysat de lactal bu@ine additionné de 10 % de sérum de veau. 2 - "in vivo", on inocule à des souris, par voie intranasale, plusieurs doses infectieuses de virus grippal @ PR 8. L'adamantoate de chloramphénicol est administré, par voie orale ou sous-cutanés, une deri-heure avant @'infection, puis un@ fois par jour @endant trois jours après l'infection. On compare le ten@s de sur@@ie Der r@pport à un lot d'animaux témoins infectés et non traités. Conc@usions Par les deu@ méthodes, on a pu démon@rer que l'adamantoate de chlor@ @@hénicol manife@te un effet virulicide envers le virus gripral A PR 8. @. @ctivité antibiotique On la détermine par titrage sérique. Natériel et @éthode @@ tech i@ue mise en ceuvre est celle décrite dans l'ouvr@- @e de @rowe et Randall, utilisant comme microorg nisme test la couche de arcina lutea 32 (technique par diffucion). @a courbe d'étalonnage a été établie avec des solutions titrant 0,@5 - 0,5 - 1 - 5 - 10 - 20 @@ de chlonamphé@icol alcool, le @i@@@i@e ilu@@t @tant @e @@@@ @e des sérums de plu- sieurs rats. Pro@o@@le : 2 rats @âle de @5@ g e@viron sont @ivisés en quatre lots de tr@is @nim@ux. Au temps @, tous @es anim@ux reçoivent, par voie orale, de l'adamantoate de chlora@ hénicol correspondant à 250 mg/kg de chloramphénicol alocol. @ha@ue gro pe de troi@ rats est sacrifié : au bout de 3@ minutes, @ heures, 4 heures, 6 heures. Ie dosage est effectué sur le prélèvement de, chaque animal. @ésultats (voir figure unique) 1 - Courbe d'étalonnage Chloramphénicol Alcool Zonès d'inhibition g/ml (diamètres en mm) 0,25 O. 0,50 12,2 1 13,2 5 21 10 27-,5 20 31 2 - Echantillons Prélèvements après 30 minutes Diamètres d'inhi- Chloramphénicol bition en mm Alcool par ml/sérum Moyenne Rat No 1 11,6 Rat No 2 11,6 11,6 0,80 Rat No 3 11,6 Prélèvements après 2 heures Diamètres d'inhi- Chloramphénicol bition en mm Alcool par ml/sérum Moyenne Rat No 1 16,5 Rat No 2 15 15,6 1,55 Rat No 3 15,5 Prélèvements après 4 heures Diamètres d'inhi- Chloramphénicol bition en mn Alcool par ml/sérum Moyenne Rat No i O Rat T:0 2 13 13,1 0s33 Rat No 3 13,2 Prélèvements après 6 heures Diamètres d'inhi- Chloramphénicol bition en mm Alcool par ml/sérum Moyenne Rat ITo 1 O at No 2 O 11,5 0,26 Rat No 3 11,5 l IV - EXE@PLE D'UTILI@ATION THERAPEUTIOUE @@EZ L'HOMME .ur la base des données pharmacodynamiques recueillies et ci-dessus exposées, on est fondé à attribuer à l'adamantoate de chloramphénicol un net pouvoir antibiotique et antiviral. L'activité antibiotique est très large et s'exerce contre de nonbreux germes Gram+ et Gram-, contre maintes rickettsies, etc... t'adamantoate de chloramphénicol est donc utile dans les processus infectieux à germes mal définis ou multiples et variés, qu'ils soient généraux ou locaux. C'est le cas, notamment, dans certaines pneumopathies dont on ne peut déterminer l'étiologie de façon précise, soup çonnant qu'elle peut être soit virale, soit bactérienne, soit mixte. L'adamantoate de chloramphénicol trouve une autre indication fondamentale dans les grippes compliquées, car il faut se rappeler que les complications sont l'oeuvre non du virus grippal, nais de germes qui lui sont associés et, singulièrement, du bacille de Pfeiffer (Hemophilus influenzae). Or, ce dernier est particulièrement sensible à l'action du chloramphénicol. T'adamantoate de chloramphénicol permet donc, dans ce cas, d'assurer la lutte à la fois contre le processus de base et les manifestations infectieuses surajoutées. Compte tenu des effets favorables que l'acide adamantoSque exerce sur la cellule hépatique, et de l'activité que le chloramphénicol manifeste à l'égard de germes, et même de parasites comme les spirochètes, responsables d'affections hépatiques, on prescrira encore valablement l'adamantoate de chloramphénicol dans certaines angiochôlécystites, certaines spirochètoses, etc... posologie Quotidiennement, on prescrit en moyenne à l'adulte, "per os", six à dix comprimés ou capsules dosés à 300 ou 400 mg d'adamantoate de chloramphénicol, en prises fractionnées toutes les quatre ou six heures. Dans les cas graves, on pourra aller jusqu'à quinze comprimés ou capsules. Chez les enfants du premier et du deuxième âges, la dose quotidienne moyenne oscille autour de 10 cg par kilos de poids. On peut administrer le principe actif sous forme de comprimés à 150 mg, ou mieux sous forme de sirop dosé à 5 %, de poudre ou de granulé dosés à 10 %. L'adamantoate de chloramphénicol peut encore être présenté sous forme de suppositoires à 200 ou 400 mg, d'ampoules injee- tables à 500 mg, etc... Parmi les formes locales, on peut citer - la pommade ou crème dermique à 2,5 %. - le soluté pour instillations ou pulvérisations nasales à 2,5 #. - le collyre et la pommade ophtalmique à 5 0/00. - les gouttes auriculaires à 5 %. - les ovules à 500 ou 600 mg. V - EXEMPLE D'UTILISATION THERAPEUTIQUE EN ART VETERINAIRE tes propriétés pharmacodynamiques de l1adamantoate de chloramphénicol trouvent leurs applications dans de nombreux syndromes infectieux rencontrés chez diverses espèces, par exemple - co@plications microbiennes de la maladie des muqueuses et de la rhino-trachéite infectieuse des bovins - rouget - pneumonies à virus - grippe des porcins ; - complications microbiennes de la maladie de Carré et de la rhino-amygdalite infectieuse - leptospiroses du chien - coryzas infectieux des volailles, etc... L'efficacité de l'adamantoate de chloramphénicol est manifeste, en particulier, dans les infections des nouveau-nés. Le produit étant actif par les voies orale et injectable, on pourra l'administrer sous forme de comprimés dqsés à 300 ou 400 mg, ou de poudre dosée à 10 %, ou de suspension à 5 %. Posologie On injectera le produit par voie intramusculaire ou intrapéritonéale à raison de 25 mg par kg de poids et -par jour pour les gros animaux et de 50 mg par kg de poids et par jour pour les petits animaux, la posologie étant donc proportionnellement d'autant plus réduite que les animaux sont plus gros. Les comprimés seront administrés à raison de deux à quatre par jour e) fonction croissante du poids des animaux. Dans un certain nombre d'indications chez l'homme comme chez l'animal, l'adamantoate de chloramphénicol pourra être associé à un ou plusieurs autres principes actifs compatibles comme, par exemple, un cortïcostéroide, un autre antibiotique, un autre antiviral, un antifongique, une ou des vitamines, etc... R E V E N D I C A T I O N S 1 - Médicament antibiotique et antiviral à base d'adamantoate de chloramphénicol, caractérisé en ce que le principe actif est l'adamantoate de chloramnhènicol oui a pour formule chimique développée 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 350 mg d'adamantoate de chloramphénicol pour un comprimé ou une capsule. 3 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 5 g d'adamantoate de chloramphénicol pour 100 g de sirop, de poudre ou de granulé. 4 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 300 mg d'adamantoate de chloramphénicol pour un suppositoire, 5 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 5 g d'adamantoate de chloramphénicol pour 100 ml de susoension injectable, 6 - Médicament suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comporte 2,50 g d'adamantoate de chloramphénicol pour 100 g de pommade, de crème, de mousse ou de liquide à pulvériser localement. 7 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 50 cg d'adamantoate de chloramphénicol pour 100 g de collyre, de pommade ophtalmique ou de soluté pour instillations ou pulvérisations nasales. 8 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 5 g d'adamantoate de chloramphénicol pour 100 ml de soluté pour instillations auriculaires. 9 - Méd@cament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte 500 mg d'adamantoate de chloramphénicol pour un ovule ou un commrimé gynécologique. 10 - médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, outre l'adamantoate de chloramphénicol, un ou plusieurs autres principes actifs compatibles, tels oue un corticostéroide, un autre antibiotique, un autre antiviral, un antifongique, une ou des vitamines. 11 - procédé de préparation de l'adamantoate de chloram- phénicol, caractérisé en ce que l'on part d'un mélange de chlorure d'adamantoyle, de chloramphénicol alcool et de pyridine séchée. près agitation, on ajoute une certaine quantité d'eau distillée, puis on extrait par deux fois une certaine quantité du mélange éther-benzène à parties égales, on lave plusieurs fois à l'acide chlorhydrique à 10 r en volumes, on rince plusieurs fois à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre sur de la laine de verre qui est ensuite rincée au mélange éther-benzène, on précipite par de l'éther de pétrole séché sur tamis moléculaire, on décante (le résidu visqueux restant collé c la paroi), on sèche ce résidu à l'étuve sous vide pendant plusieurs heures sans c hauffer, puis pendant une demi-journée à 40 C ; la @hase éthérée provenant de la décantation est mise pendant, sensibl-ment, douze heures au congélateur à une température comprise entre 0 e-t -15 C, après addition d'une certaine quantité d'éther de pétrole, finalement on décante et on sèche de la même manière à l'étuve sous vide. Le produit obtenu est finement broyé.