mule La présente invention a trait à des 19-alcoylstéroïdes de la for- ■ R 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe p C-^_g-alcoyle ; R représente un groupe hydroxy, acyloxy ou C-^_g-alcoxy; représente un atome d'hydrogène, un groupe C^_g-alcoyle ou le groupe R^; R^ représente un groupe @2-6~ alcényle ou C^^-alcynyle et R, au cas où R"*" est un groupe C-, ^-alcoyle et R^ un atome d'hydrogène ou un groupe C, 4 6 14 6 alcoyle, représente un système 3-céto-A .3,5 , „3,5 3-céto-A" 2,4,6 3-acyloxy-A. ' , 3-alcoxy-A^^, 3-acyloxy-A 3-alcoxy- ^ 3,5,7^ 3_hydroxy-A^, 3-hydroxy-A^'^, 3-alcoxy-A^, 3-aI- coxy-A.^'^, 3-acyloxy-A ^, ou 3-acyloxy-A^^ et, lorsque R1 \ *5 4 est un atome d'hydrogène et R^ est identique à R , R représen- 15 te en outre un système J-céto-A.^, ou 3-céto-A1'^. Un groupe préféré de 19-alcoylstéroldes de la formule I sont •zf M ^ ceux dans lesquels R^ représente un groupe R . Un autre groupe préféré de composés de la formule I sont ceux dans lesquels R représente un système 3-hydroxy-(ou alcoxy- ou acyloxy )A ^ ou un systone 3-hydro- 4 6 20 xy-(ou alcoxy ou acyloxy)A . Les 19-alcoylstéroïdes de la formule I peuvent être préparés comme suit : a) on transforme le groupe 17-oxo d'un composé de la formule O II 69 15700 2 2008589 5 dans laquelle R représente un groupe 3-alcoxy, par traitement avec un composé de Grignard à radical alcényle ou alcyryle ou avec un composé de métal alcalin à radical alcényle ou alcynyle en un groupe alcoolique tertiaire et hydrolyse le cas 5 échéant le groupe énolét-her, ou b) on transforme le groupe 17-oxo d'un composé de la formule II par traitement avec un aomposé de Grignard à groupe alcoyle ou un composé de métal alcalin à groupe alcoyle en un groupe alcool tertiaire , ou . 10 c) on réduit le groupe 17-oxo d'un composé de la formule II en un groupe alcool secondaire ou d) on hydrogène partiellement le groupe 17-alcynyle d'un composé de formule III 0 ou 15 e) on déshydrogêhè un composé de la formule H,C ? R5 4 6 en le composé 3-céto-A ' correspondant, ou f) on déshydrogène un composé de la formule. BAD ORIGINAL 69 157.00 3 2008589 en position 6(7) ou 1(2), 6(7) ou g) on déshydrogène un composé de la formule 5 en position 1(2) et/ou 6(7) ou h) on estérifie ou éthérifië~I^nolnî^u2T^ûiïrp€rS^de_J^^Qrmule^ III, V ou YI ou son dérivé 6(7)-déhydro ou i) on acyle ou alcoyle un groupe hydroxy libre en position 3 et/ou 17 dans un composé de la formule I, ou 10 k) on réduit le groupe 3-céto en un groupe hydroxy dans un composé de la formule I, dans laquelle R représente un système 3-céto-A^ ou 3-céto-A^'^. les termes C^_g-alcoyle, C^g-alcényle et C^g-alcynyle employés ci-dessus on trait à des groupes hydrocarbure contenant 15 1-6 ou 2-6 atomes de carbone et pouvant être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemples de groupes Q^_g-alcoyle on peut citer les groupesméthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.butyle, pentyle et hexyle. Gomme exemples de groupe C^^-al-cényle, on peut cit'er les groupes vinyle, allyle et méthallyle. 69 15700 2008589 Comme exemples de groupe C2_g-alcynyle, on peut citer, les groupes éthynyle, propynyle et propargyle. 2 Un groupe acyloxy représenté par le symbole R de même qu'un groupe 3-acyloxy contiennent de préférence le radical d'un acide car-5 boxylique aliphatique ou aromatique, saturé ou non saturé, contenant 1 à 10 atomes de carbone. Comme exemples de-tels acides, on peut citer les acides acétique, propionique, caproïque, pivalique, butyrique, isobutyrique et benzoïque. Comme exemples de groupe C^_g-alcoxy, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy et tert.butoxy. 10 le traitement d'un 17-oxo-19-alcoylstéroïde de la formule II avec un composé organique de métal alcalin ou un composé de Grignard (mode d'exécution a et b) peut se faire de manière connue. Comme composés de Grignard entrant en ligne de compte, on peut citer des halogénures d'alcoyl-, d'alcényl- ou d'alcynylmagnésium, tels que 15 l'iodure de méthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, vinyl-, éthynyl-magnésium (ou le chlorure ou le bromure). Comme composés organiques de métal alcalin, on peut citer des composés alcoyllithium tels que le méthyl-, 1'éthyl-, le butyl-lithium; ou des acétylures de métal alcalin, tels que l'acétylure de sodium, de potassium ou de lithium. 20 La réaction de Grignard ou le traitement avec des composés alcoyle-lithium peut se faire dans des solvants éthérés, tels.que l'éther diéthylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane à la température ambiante ou à une température légèrement élevée. Le traitement d'un stéroïde de la formule II avec un acétylure de métal alcalin se fait 25 Les 3-énolétheis d'abord obtenus par les réactions susdécri-tes peuvent être transformés par hydrolyse avec des acides, tels que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique dilué ou avec des bases, tels que des hydroxydes de métal alcalin, avec scission du groupe 30 3-énoléther, en les 3-céta-A_4"-19-alcoylstéroïdes correspondants. La réduction du groupe 17-oxo d'un composé de la formule II (mode d'exécution c) peut, par exemple, se faire avec des hydrures métalliques complexes, tels que l'hydrure de lithiumaluminium. L'hydrogénation partielle d'un groupe 17-alcynyle (mode d'exé-35 cution d) peut se faire avec des catalyseurs de métaux précieux, tels qu'un catalyseur de palladium, le métal pouvant se trouver sur des supports, tels que du charbon ou du carbonate de calcium. On peut éviter une hydrogénation trop poussée en arrêtant la réaction après 69 15700 ' 2008589 fixation d'un équivalent d'hydrogène. Comme agents servant à la déshydrogénation d'un composé de la formule IV (mode d'exécution e) on peut citer en particulier des benzoquinones, telles que la dichlorodicyanobenzoquinone, dans un 5 solvant, tel que l'acétone ou le dioxane, le cas échéant en présence d'une petite quantité d'eau. La déshydrogénation d'un composé de la formule V, VI ou VII en position 1(2) ou 6(7) (mode d'exécution f ou g) peut se faire d'une manière connue. Comme agent approprié à la déshydrogénation 10 on peut citer, par exemple, des dérivés de benzoquinone, tels que la dichlorodicyanobenzoquinone ou le chloraniHe. Comme solvants appropriés pour de telles réactions on peut citer, par exemple, le benzène, le dioxane ou l'alcool amylique. Pour introduire une double-liaison en position 1(2) on peut 15 traiter le 19-alcoylstéroide en question avec le dérivé de benzoquinone en présence de petites quantités d'acide minéral, par exemple de quantités inférieures à 1 i<> du solvant employé, de préférence entre 0,1 à 1 Pour introduire une double-liaison 6(7) on peut traiter le 20 19-alcoylstéroïde en question avec le dérivé de benzoquinone en présence d'une quantité supérieure à 1 fo, en particulier en présence d'une quantité se situant entre 1 et 10 fo d'acide minéral. Comme acide minéral, on emploie de préférence l'acide chlorhydrique. On peut aussi introduire une double-liaison 1(2) selon des 25 méthodes connues avec le dioxyde de sélénium, dans le tert-butanol ou l'alcool amylique ou par transformation en un dérivé 2-oxalyle par traitement avec un ester dialcoylique de l'acide oxalique en présence d'une base, traitement du dérivé 2-oxalyle avec du brome' et déhydrobromuration consécutive à l'aide de bromure de lithium ou 30 de carbonate de lithium dans le diméthylformamide. Les composés de la formule, dans laquelle R représente un X 4- S système 3-céto-A ' ' , sont obtenus par des deshydrogénations. consécutives en position 1(2) et 6(7) pouvant être effectuées dans un ordre quelconque. On remarquera cependant, que, par la deshydrogéna-35 tion avec un dérivé de benzoquinone selon les méthodes susdécrites, on obtient de tels composés en quantités plus petites à côté des dérivés 3-céto-A.^'^ ou 3-céto-A'*"'^ essentiellement formés. 69 15700 6 2008589 Pour 1'estérification d'un, énol d'un composé de la formule III, V ou VI ou d'un dérivé 6(7)-déhydro (mode d'exécution h.) on se sert également de méthodes connues, par exemple, on traite avec un. agent d'acylation, tel que l'acétate d'isopropényle en présence d'un cata-5 lyseur, tel que l'acide p-toluènesulfonique; on obtient ainsi des 3-acyloxy-A';'^_ou 3-acyloxy-A^'^"'^-stero'idesde la formule I. L'acyla-tion d'un groupe 3- ou 17-hydroxy d'un 19-alcoylstéroîde de la formule I (mode d'exécution i) peut se faire au moyen d'un dérivé d'acyle réactif, tel qu'un anhydride d'acyle ou un halogénure d'acyle, 10 en présence d'une base, telle que la pyridine. L'acylation d'un groupe 3-hydroxy selon le mode d'exécution (i) de même que 1'éthérification de l'énol d'un 3-céto-A.^ ou 3-céto-,A ^'^-19-alcoylstéroide (mode d'exécution h) peut se faire par traitement du stéroide avec un alcool contenant le groupe alcoyle à in-15 troduire en présence d'un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique; elle peut aussi se faire avec un ester de l'acide orthoformi-que en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou avec un dialcoxy-propane, tel que le 2,2-diméthoxypropane, par exemple dans le mélange méthanol/diméthy-lformamide en présence d'acide p-toluène-20 sulfonique. On peut effectuer l'alcoylation du groupe 17-hydroxy en transformant celui-ci par traitement avec, par exemple, de l'amidure de lithium ou de sodium en le sel métallique qu'on traite alors avec un iodure d'alcoyle. A cet effet on protège avantageusement un groupe 3-céto éventuellement présent, par-exemple sous forme de cétal ou 25 par formation d'un éther énolique. On peut obtenir un éther tétra-hydropyranylique par traitement du composé hydroxy avec- du dihydro-pyrane en présence d'acide p-toluènesulfonique. la réduction d'un groupe 3-céto suivait le mode d'exécution (k) peut, se faire avec des agents de réduction tels que des hydru-30 res métalliques complexes, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium ou le borhydrure de sodium. les composés de départ de la formule II peuvent être préparés à partir des 19-alcoylandrost-4-ène-3,17-dionescorrespondantes par éthérification de l'énol, comme décrit ci-dessus sous (h). 35 ^es 19-alcoylstéro'ides de la formule I présentent une activité hormonale. Ils ont une influence sur le mécanisme de la gonadotropine du corps et inhibent l'activité de la progestérone. Ils peuvent être -employés pour le contrôle de la fécondité, par exemple sous forme de 69 15700 7 2008589 préparations pharmaceutiques (unité de dosage 50 p,g à 10 mg). Ils peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être- organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à 5 l'administration per os, percutanée ou parentérai. Gomme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidai, lç stéarate de magnésium,le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les 10 autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir 15 des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances théra-peutiquement utiles. 69 15700 8 2008589 Exemple 1 Dans 1 litre d'ammoniac liquide on introduit 12 g de potassium en petits morceaux. On agite pendant 30 minutes, puis introduit" de l'acétylène. Après 10 minutes la couleur tourne 'au gris. Après en-5 core 20 minutes on ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 11 g de 19-éthyl-3-méth.oxyandrosta-3,5-dién-17-one dans 300 ml de tétrahydrofurane tout en introduisant continuellement de l'acétylène. Après" 30 minutes on arrête le courant d'acétylène et évapore l'ammoniac. Au froid, on ajoute précautionneusement goutte à goutte 10 300 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturé. On extrait à 1'éther, lave les extraits avec une solution de chlorure d'ammonium saturé^ dessèche sur du sulfate de potassium et évapore le solvant. On obtient 10,4 g de 19 - éthyl-17 a-et hyny 1-17 (3 -hy dr oxy-3-méthoxy-androsta-3,5-diène cristallin; point de fusion à 154-158° (dans 15 l'éthanol); spectre ultraviolet: & = 17 900. 7 g de 19-éthyl-17a-éthynyl-17p-hydroxy-3-méthoxyandrosta-3,5-diène sont dissous dans 400 ml de mdhanol et agités pendant 2 heures sous argon à la température ambiante après addition de 12 ml d'acide ehlorhydrique concentré et 12 ml d'eau. Ensuite on ajoute du 20 bicarbonate de sodium solide jusqu'à réaction neutre, évapore en grande partie le méthanol avec l'évaporateur rotatif, verse le résidu sur de l'eau, extrait à 1'éther, lave les extraits avec une solution de sel de cuisine saturée, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore 1'éther. le produit brut est chromatographié sur une quaa-25 tité 50 fois supérieure de gel de silice avec le mélange hexane/ éther (l:l) et fournit 5,8 g de 19-éthyl-17a-éthynyl-17|3-hydroxy-androst-4-én-3-one pure qui fond après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther à 150-152°; spectre ultraviolet: ^243 ~ -^600; [aJcjgg = -15° (c = 0,1 dans le méthanol). 30 On peut préparer la 19-éthyl-3-méthoxy-androsta-3,5-dién-i7-one comme suit : . 10 g de 19-éthylandrost-4-ène-3,17-dione sont dissous dans 50 ml de diméthylformamide et chauffés pendant 2 heures, au reflux sous argon, après addition de 50 ml de 2,2-diméthoxy-propane, 2 ml 35 de méthanol absolu et 260 mg d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange refroidi est traité avec 2 g de bicarbonate de sodium, versé sur beaucoup d'eau et extrait à l'éther contenant ur_ peu de pyridine. L'extrait est lavé 2 fois à l'eau, desséché et évaporé sur du g/\£) ORIGINAL ! 69 15?00 y 2008589 carbonate neutre de potassium. La 19-éthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one en partie cristalline est employée sans autre purification pour les réactions suivantes: par recristallisation dans l'éthanol absolu en obtient un produit fondant à 115-117°. 5 Exemple 2 A une solution de 2,48 g de 19-éthyl-17a-éthynyl-r7(3-hydroxy-3-méthoxyandrosta-3,5-diène dans 210 ml d'acétone à 95 on ajoute à la température ambiante sous argon une solution de 1,92 g de dichlorodicyanobenzoquinone dans 42 ml d'acétone à 95 f°. On agite encore 10 pendant 2 minutes, verse le mélange sur environ 1 litre d'eau et extrait avec le mélange éther/chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés avec la soude caustique 2N et une solution de sel de cuisine saturée, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu est filtré sur de l'oxyde d'aluminium II puis chromatographié 15 sur une quantité 50 fois supérieure de gel de silice avec le mélange hexane/éther (1:1). Après recristallisation du produit dans le mélange chlorure de méthylène/éther, on obtient 1,75 g de 19-éthyl-17a-éthynyl-17|3-hydroxyandrosta-4,6-dién-3-one; point de fusion à 164-165°; spectre ultraviolet: £ ooc = 26 000; [a],-on = -42° elOy poy 20 (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 3 A 40 ml d'une solution éthérée ..1,2N de méthyllithium on ajoute goutte à.goutte sous agitation une solution de 3 g de 19-éthyl-3-méthoxy-androsta-3»5-dién-17-one dans 100 ml de tétrahydrofurane; 25 pendant cette opération la température s'élève légèrement. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, refroidit à 0° et ajoute précautionneusement 50 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturé. Ensuite on dilue avec de l'eau, extrait l'émulsion avec de 1'éther, lave les extraits avec de l'eau, dessèche sur du sulfate de 30 sodium et évapore le solvant. On obtient ainsi 3>2 g d'une huile épaisse consistant essentiellement en 19-éthyl-17P-hydroxy-3-méthpxy-17a-méthylandrosta-3,5-diène. Exemple 4' 2,4 g de 19-éthyl-17p-hydroxy-3-méthoxy-17a-méthyl-androsta-35 3>5-diène sont dissous dans 250 ml de dioxane à 95 f° et sont traités goutte à goutte, à la température ambiante sous argon, avec une 69 15700 2008589 solution de 2,16 g de dichlorodicyanobenzoquinone dans 70 ml de dioxane à 95 i°• On agite encore pendant 2 minutes, ajoute ensuite 300 ml de benzène, filtre sur une quantité 30 fois supérieure d'oxyde d'aluminium et lave avec de l'acétate d'éthyle. Par chromatogra-5 phie sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec le mélange hexane/acétone (5:1) on obtient 1,6 g de 19-éthyl-17p-hydroxy-r7«-Jnéthylandrosta-4,6-dién-3-one pure qui fond après recristallisation dans le mélange acétone/hexane à 110-112°; spectre ultraviolet: £ gsô ~ ^ ^ 1589 = = ^ans -*-e dioxane). 10 Exemple 5 1,6 g de 19-éthyl-17a-éthynyl-17p-hydroxyandrosta-4,6-dién-3-one sont dissous dans 70 ml de dioxane contenant 0,16 fo d'acide chlorhydrique et agités sous argon à la température ambiante après addition de 1,4- g de dichlorodicyanobenzoquinone. Après 2 heures, 15 on ajoute 8 g de soude anhydre, fait bouillir pendant une heure sous reflux, dissout la solution refroidie avec 50 ml de benzène et filtre. Le filtrat est filtré sur une quantité 30 fois supérieure d'aluminium II, la colonne étant ensuite lavée avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, on obtient 1,53 g de 19-20 éthyl-17a-éthynyl-17|3-hydroxyandrosta-l,4,6-trién-3-one qui fond à 203-204° après recrjsfcallisation dans le mélange acétone/hexane; spectre ultra-violet: £ 223 = 11 500, ^260 = 10 °00' ^-302 ~ 12 200; [a]58g = 188° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 6 25 D'une manière analogue à l'exemple 5, on obtient à partir de la 19-éthyl-17p-hydroxy-17a-méthyl-androsta-4,6'-dién-3-one la 19-éthy 1-17(3-hydroxy-17a-méthylandrosta-l,4,6-trién-3-one'; point" de fusion à 168-170°," spectre ultraviolet: £-£25 = 200, 30 Exemple 7 1,2 g de 19-éthyl-17cc-éthynyl-17P-hydroxyandrost-4-én-3-one sont dissous dans'50 ml de benzène absolu et chauffés au reflux pendant 96 heures sous argon après addition de 960 mg de dichlorodicyanobenzoquinone, 160 mg de dichlorodicyanobenzoquinone supplémentaires 35 étant ajoutés après 48 heures. On filtre la solution refroidie sur 69 15700 2008589' 20 g d'oxyde d'aluminium II, lave bien avec de l'acétate d'éthyle et évapore la solution. Après chromatographié sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec le hé lange hexane/acétone ( 9 '• 1 ) et recristallisation dans le mélange éther/hexane, on obtient 0,8 g de 5 19-éthyl-i7«-éthynyl-17(3-hydroxy-androsta-l,4-dién-3-one; point de fusion à 164-165°; spectre ultraviolet; £248 ~ ^ 500; [a]^gg = -44° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 8 75 mg de catalyseur palladium/carbonate de calcium sont pré-10 hydrogénés dans 20 ml de toluène. Ensuite on ajoute 150 mg de 19-éthyl-17a-éthynyl-17|3-hydroxy-androst-4-én-3-one et on hydrogène à la température ambiante sous la pression normale. Après fixation de 0,975 mole d'hydrogène par mole de stéroide on interrompt l'hydrogénation. 15 la solution réactionnelle est filtrée successivement avec un filtre de papier, une courte colonne d'oxyde d'aluminium neutre et finalement de l'ouate, puis évaporée. 571 mg de produit brut (provenant de plusieurs fractions) sont chromâtographiés sur 150 g de gel de silice comportant 10 ^ de nitrate d'argent. Avec 3 litres d'un 20 mélange d1 éther de pétrole (moyennement volatil)/éther (1:1), on élue une fraction qu'on jette. Ensuite on élue avec 1 litre d'éther 376 mg de 19-éthyl-17a-vinyl-17P-hydroxy-androst-4-én-3-one; point de fusion à 117-118°; spectre ultraviolet: £0/I0 = 14 870; [a]j-QO = 26 (c = 0,1 dans le dioxane). 25 Exemple 9 Conformément h. l'exemple 4, on obtient à partir du 19-éthyl— 17-hydroxy-3-méthoxy-andros t-3,5-diène la 197éthyl-17(3-hydroxy-an-dros.ta-4,6-dién-3-one; point de fusion à 152-153° (dans le mélange acetone/hexane). 30 Exemple 10 Conformément à l'exemple 5, on obtient à partir de la 19-éthyl- 17 hydroxy-androsta-4,6-dién-3-one la 19-éthy 1-17(3-hydroxy- androsta-l,4,6-trién-3-one fondant à 134-136°; spectre ultraviolet: € 224 = 11 500,£ 2£0 = 9 800, £ ^ = 11 950; [a]58g = -57° (c = 35 0,1 dans le dioxane. 69 15700 2008589 Exemple 11 1 g de 19-éthyl-17ct-éthynyl-17p-hydroxy-androst-4-én-3-one est dissous dans un mélange de 10 ml d'acetanhydride et 10 ml de pyri-dine et on maintient le tout jusqu'au lendemain à 100°. On évapore la 5 solution sous vide et purifie le résidu par filtration sur de l'oxyde d'aluminium II. L'éluat est évaporé et recristallisé dans le mélange acétone/hexane; on obtient ainsi 1 g de 17(3-acétoxy-19-éthyl-17a-* éthynylandrost-4-én-3-one; point de .fusion à 210-212°. Exemple 12 10 300 mg de sodium sont dissous dans 70 al d'ammoniac liquide contenant 3 mg de nitrate de fer III. On agite à la température du reflux jusqu'à disparition de la coloration bleue, refroidit ensuite à -60° et ajoute goutte à goutte une solution de 1,6 .g de 19-éthyl-17a-éthynyl-17^-hydroxy-3-méthoxy-androsta-3,5-diène dans 40 ml de 15 tétrahydrofurane. Après agitation pendant une heure à -60°, on traite, avec line solution de 5,4 g d'iodure de méthyle dans 7 ml de tétrahydrofurane. Ensuite on agite pendant enco.re 2 heures à -60°, ajoute goutte à goutte précautionneusement 50 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée, évapore l'ammoniac, verse le mélange sur de l'eau 20 glacée et extrait le produit à 1'éther. La solution éthérée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée. On obtient 2,5 g d'une huile brun foncé consistant essentiellement en 19-éthyl-17a-éthynyl-3,17-diméthoxy-androsta-3,5- diène. Pour l'hydrolyse de 1'éther énolique on dissout l'huile dans 25 60 ml de méthanol et agite après addition de 2 ml d'acide ehlorhydri-que concentré et 2 ml d'eau pendant 90 minutes à la température ambiante. Ensuite on ajoute du bicarbonate de sodium solide jusqu'à réaction neutre, on évapore dans une large mesure le méthanol à l'aide de 1'évaporateur rotatif, on verse le résidu sur de l'eau, extrait à 30 l'éther, lave les extraits avec une solution saturée de sel de cuisine, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore 1'éther. Le produit brut est chromatographié sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec le mélange hexane/acétone (9:1). On obtient 0,95 g de cristaux jaunes qu'on filtre jusqu'à décoloration sur 20 g d'oxyde 35 d'aluminium. Par cristallisation dans l'hexane, on obtient la 19-éthyl-17oc-éthynyl-17P-méthoxy-androst-4-én-3-one pure. Point de 69 15700 2008589 fusion à 95-96° (dans l1 éther); spectre ultraviolet : [aVon = -14° (c = 0,1 dans le dioxane). ' 5o9 Exemple 13 Conformément à l'exemple 1, on obtient à partir de 19-méthyl-5 3-méthoxy-androsta-3,5-dién-17-one le 19-méthyl-17a-éthynyl-17P-hydroxy-3-niéthoxyandrosta-3,5-diène. Celui-ci est transformé par hydrolyse acide en la 19-méthyl-17a-éthynyl-17P-hydroxy-androst-4-én-3-one; point de fusion à 150-151° (dans le mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet: £242 = 000; [aj^gg = -38° (c = 0,1 dans le 10 dioxane). La substance de départ peut être préparée à partir de la 19-méthylandrost-4-ène-3,17-dione conformément à l'exemple 1, paragraphe 3. Exemple 14 15 Conformément à l'exemple 2 on obtient à partir de 19-méthyl- 17a-éthynyl-17|3-hydroxy-3-méthoxyandrosta-3,5-diène la 19-méthyl- 17a-éthynyl-17|3-hydroxyandrosta-4,6-dién-3-one fondant à 176-177° (dans le mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet : £.00, = 26 000; o [a^gg = -66 (c = 0,1 dans le dioxane). 20 Exemple 15 Conformément à l'exemple 3» on obtient à partir de 19-méthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one, le 17a,19-diméthy1-17P-hydroxy-3-méthoxyandrosta-3,5-diène huileùx. Exemple 16 25 Conformément à l'exemple 4, on obtient à partir de 17a,19- diméthyl-17P-hydroxy-3-méthoxyandrosta-3,5-diène la 17a,19-diméthy1-17(B-'hydroxyandrosta-4,6-dién-3-one; point de fusion à 137-139° (dans l1 éther.); spectre ultraviolet: £= 26 000; [a]^Qg = +58° (c = 0,1 dans le dioxane). 30 Exemple 17 8 g de 17a,19-diméthyl-17P-hydroxy-3-méthoxyandrosta-3,5-diène sont dissous dans 400 ml de méthanol et agités à la température ambiante pendant 2 heures après addition de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau. Ensuite on verse le tout sur 4 litres d'une 69 15700 2008589 solution de bicarbonate de sodium glacëe diluée, on extrait avec le chlorure de méthylène, lave les extraits avec une solution saturée de sel de cuisine, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore le solvant. Le produit brut est chromatographié sur une quantité-5t) fois 5 supérieure, de gel de silice avec: le mélange hexane/acétone (5:1). . On obtient 4,8 g de 17ct, 19-diméthy 1-17|3-hydroxyandrost-4-én-3-one qui fond après recrlstallisation dans.1'éther à 129-131°; spectre ultraviolet : c 2^2 ~ ^ 000; [a_]^gg = +8° (c = 0,1 dans le dioxane) .. Exemple 18 10 Conformément à 1.'exemple 5, on obtient à partir de la 19- méthyl-17cc-éthynyl-17 |3-hydr oxyandr os ta-4,6-dién-3-one la 19-méthyl-17ct - é t hinyl -17 (3 -hydr oxyandr o s t a-1,4 j 6 -1 r i én- 3-o ne fondant à 199-200° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet: £ 222 = 10 050; - 12 200; [a],^gg = -177° (c = 0,1 dans le dioxane). 15 Exemple 19 Conformément à l'exemple 5, on obtient à partir de la 17a,19-diméthy l-17(3-hydroxyandrosta-4,6-dién-3-one la 17a, 19-diméthy 1-17(3-hydroxyandrosta-1,4,6-trién-3-one; point de fusion à 154-155° (à partir de l'éther); spectre ultraviolet :£ ^25 ~ 11 ^^'^256 = 20 9 850» £-301 = 12 200; [a]^Qg = -790 (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 20 Conformément à l'exemple 7, oh obtient à partir de la 19-méthyl-17a-éthynyl-17p-hydroxyandrost-4-én-3-one la 19-méthyl-17a-éthynyl-17p-hydroxyandrosta-l,4-dién-3-one; point de fusion à r 25 24572470 (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet : £245 =-15. 700; [a-]- = -40° (c-= 0,1 dans le dioxane). . Exemple 21 ' ' ' Conformément à l'exemple 7, on obtient à partir de la 17a,19t diméthy 1-17|3-hydroxyandrost-4-én-3-one la 17ct, 19-diméthyl-17g-hydroxy 30 androsta-1,4-dién-3-one; point de fusion à 186-188°; spectre ultraviolet : ^245 = 15 550; [a]^gg = -15° (c = 0,1 dans le dioxane). - « Exemple 22 Conformément à l'exemple 11, on obtient à partir de la 19-éthyl-17a-éthynyl-17P-hydroxyandrosta-l,4-dién-3-one la 17p-acétoxy-35 19-éthyl-17a-éthynylandrosta-l,4-dién-3-one; point de fusion à 69 15700 2008589 259-60° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet: & 246 = f-a^589 = ~39° (0 = dans Ie dioxane). Exemple 25 Conformément à l'exemple 11, on obtient à partir de la 17 a-5 éthynyl-17P-hydroxy-19-méthylandrost-4-én-5-one la 17f3-acétoxy-17a-éthynyl-19-méthylandrost-4-én-5-one; point de fusion à 250-51° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet : Exemple 24 10 Conformément à l'exemple 11, on obtient à partir de la 17a- éthynyl-17P~hydroxy-19-méthylandrosta-l, 4-dién-3-one, la 17(3-acétoxy-17a-éthynyl-19-niéthylandrosta-l,4-dién-3-one; point de fusion à 271-72° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet: £246 = 16 000; [a]^gg = -56° (c = 0,1 dans le dioxane). 15 Exemple 25 Conformément à l'exemple 11, on obtient à partir de la 17a-éthynyl-17p-hydroxy-19-méthylandrosta-l,4,6-trién-5-one la 170-. acétoxy-17a-éthynyl-19-méthylandrosta-l,4,6-trién-5-one; point de ftision à 281-85° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ul-20 traviolet: £ 223 = 11 500; £258 = 10 000; 6301 = 12 500; [a]58g = -159° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 26 110 mg de 17a-éthynyl-19-éthyl-17p-méthoxyandrost-4-én-5-one et 100 mg de dichlorodicyanobenzoquinone sont dissous dans 5.ml de 25 dioxane contenant 0,15 $ d'acide chlorhydrique et agités sous argon pendant 2 1/2 heures à la température ambiante. On traite avec 5 ml de benzène et filtre sur 5 g d'oxyde d'aluminium II. On élue la colonne avec de l'acétate d'éthyle, évapore l'éluat et recristallise le résidu dans le mélange hexane/acétone. On obtient 90 mg de 17a-50 ét hyny 1-19 - é thy 1-17 (3 -mé t hoxy andr o st a-1,4-di én- 5- o ne ; point de fusion à 174-75°; i^>ectre ultraviolet:£2^g = 15 500; [a]^8g = -59° (c = 0,1 dans le dioxane. Exemple 27 600 mg de 17a-éthyny1-19-éthy1-17(3-hydroxyandrost-4-én-5-one 55 sont dissous dans 24 ml d'anhydride acétique, traités avec 500 mg 69 15700 16 . 2008589 d'acide p-toluènesulfonique et agités jusqu'au lendemain à la"température ambiante sous argon. On verse le mélange réactionnel sui' une solution de bicarbonate de sodium glacée, agite pendant une heure, extrait à 1'éther et lave les extraits 4 fois avec une solution satu-5 rée de bicarbonate et une fois à l'eau. Après addition de quelques gouttes de pyridine, on dessèche sur du sulfate de sodium et évapore le solvant. On chromatographié le résidu sur une quantité 50 fois supérieure de gel de silice avec le mélange hexane/acétone (5:1). On obtient 350 mg de 17a-éthynyl-19-éthyl-3,17-diacétoxyandrosta-10 3,5-diène fondant après cristallisation dans le mélange acétone/ hexane à 181-84°; spectre ultraviolet : £.235 = ^50; [a]^gg = -203° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 28 20 g de 17a-éthynyl-19-éthyl-17p-hydroxyandrost-4-én-3-one 15 sont dissous dans 1,2 litres de tert.buta.nol et chauffés au reflux après addition de 7,06 g de dioxyde de sélénium et de 12 ml d'acide acétique glacial. Après 30. heures on ajoute encore 1,4 g de dioxyde de sélénium. Après 50 heures on essore le sélénium formé et évapore, le filtrat, à sec. le produit brut cristallin est repris dans l'acéta-20 te d'éthyle et la solution est lavée successivement (2 fois avec chaque solution) avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution de sulfure d'ammonium à 40 %, une solution d'ammoniac concentré^ de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé. Après chromatogrghie sur du gel de 25 silice avec le mélange hexane/acétone fe:l) et cristallisation dans le mélange hexane/acétone, on obtient 7,15 g de 17a-éthynyl-19-éthyl-17P—hydroxyandrosta-1,4-dién-3-one pure qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 7. Exemple 29 30 1 g d'oxalate de diméthyle et 240 mg de méthylate de sodium sont dissous dans 8 ml de benzène. Dans la solution refroidie à 0°, on ajoute 326 mg de 17 a - éthyny 1-17 (3 -hydr oxy-19 -mé thy landr o s t -4-én-3-one. On agite pendant 32 heures à 50°,. dilue avec le benzène, acidifie avec, l'acide acétique glacial et lave 3 fois à l'eau. La 35 solution benzénique est dess.échée sur du sulfate de sodium et évapo-rée. L'oxalate excédentaire est en majeure partie séparé par dls-r tillation sous vide poussé à 100°. Le résidu en partie cristallin est 69' 15700 2008589 dissous dans 10 ml de méthanol et traité avec 2 g d'acétate de potassium anhydre. On refroidit avec un bain de méthanol et de glace et on ajoute goutte à goutte 4 ml d'une solution 0,25 molaire de brome dans, le tétrachlorure de carbone. Après- agitation pendant 5 heures à envi-. 5 ron -10°, on dilue avec l'eau, extrait avec le benzène,, lave les extraits avec une solution de bicarbonate de sodium à 2 % et de l'eau, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore à une température de bain de 30°. On obtient 540 mg d'une huile brun foncé qu'on dissout dans 10 ml de diméthylformamide et on agite après addition, de 600 mg 10 de carbonate de lithium, et 600 mg de bromure de lithium pendant 8 heures sous- argon à 120°. On verse le mélange refroidi sur de l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2U et élabore de la manière habituelle. Après chromatographié sur du gel de silice avec le mélange hexane/acétone (9:1), on obtient 100 mg de 17a-éthynyl-17P-hydroxy-15 19-méthyl-androsta-l,4-dién-3-one qui est identique au produit préparé selon l'exemple 20. Exemple 50 1,5 g de 17a-éthynyl-17p-hydroxy-19-méthylandrosta-4,6-dién-5-one sont dissous dans 40 ml de méthanol et traités à 0° sous, argon 20 avec une solution de 840 mg de borhydrure de sodium dans 4 ml d'eau. On agite pendant 50 minutes à 0°, verse ensuite sur un mélange de glace et d'acide acétique, extrait avec le chlorure de méthylène, lave les extraits avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, dessèche sur un mélange de carbonate neutre de potassium et de sul-25. fate de sodium et évapore le solvant. Le résidu est dissous dans l'acétone, filtré et recristallisé dans le mélange acétone/hexane. On obtient 950 mg de 17a-éthyny 1-5(3,17P-dihydroxy-19-méthylandrosta-4,6-diène; point de fusion à 148-49°; spectre ultraviolet: £-253 = 21 600 (s);£ 240 = 25 950;£248 = 15 400 (s); [a]589 = -136° (c = 50 0,1 dans le dioxane). Exemple 31 Conformément à l'exemple 50, on obtient à partir de la 19-éthyl-17a-éthynyl-17|3-dihydroxyandrosta-4,6-dién-5-one le 19-éthyl-17a-éthynyl-5p-dihydroxyandrosta-4,6-diène fondant à 207-210°; 55 spectre ultraviolet: £ 2^ = 21 000 (s),£24Q =■ 25 800, £248 ~ 10® (s); [a]58g = -128° (c = 0,1 dans le dioxane). 69 la/ou 2008589 18 Exemple 32 . • A une solution de "bromure d1 éthylmagnési-um. préparée à partir de 2,2 g de "copeaux de magnésium et 10 g de "bromure d'éthyle- dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à 0° une solu-5 tion de. 6 g de propine dans. 60 .ml de tétrahydrofurane • (réfrigérant" à neige carbonique). On agite pendant 30 minutes à là'température ambiante et ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 1,25 g de 19-éthyl-3-méthoxy-androsta-3,5-dién-17-one dans 60 ml de tétrahydrofurane. On fait'bouillir"le mélange pendant 2 heures à reflux, on 10 refroidit ensuite à~0°, on décompose le mélange par addition d'une solution de chlorure d'ammonium saturée et on verse le tout sur de l'eau glacée. Le produit est extrait à l1éther et ies extraits sont lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. On obtient 1,4 g de 19-éthynyl-17|3-hydroxy-3-méthoxy-15 17cc-(l'-propynyl)androsta-3,5-diène brut. Le produit est dissous dans 50 ml de dioxane, et, après addition de 2,5 ml d'acide chlorhydrique à 25 et de 2,5 ml d'eau, agité pendant 2 heures à la température ambiante sous argon. Pour l'élaboration, on verse sur de l*eau glacée, extrait à 1'éther, lave les extraits avec une' solution saturée de bi-20 carbonate deaadiixriet de l'eau, dessèche sur du sulfate de sodium et , évapore le solvant. On chromatographié le résidu sur 50 g de gel de silice avec le mélange hexane/éther (1:1). Après deux cristallisations dans le mélange acétone/hexane, on obtient 645 mg de 19-éthyl-17|3-hydroxy-17a-(l'-propynyl)androst-4-én-3-one pur fondant à 150-151°; . 25 spectre ultraviolet: E.0/tx = 15 300; [a]^ = -6° (c = 0,1 dans le poy dioxane). Exemple 33 . Conformément à l'exemple 7, on obtient à partir de la 19-éthyl-17|3-hydroxy-r7a—( 1 '-propynyl)-androst-4-én-3-onê la 19-éthyl-30 17p-hydroxy-17a-(l,-propynyl)-androsta-l,4-dién-3-one; point de fusion à 170-73° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet : £.2^7 = 14 200"; [a]^gg = -45° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 34 5 g de 19-éthyl-17a-éthynyl-17p-hydroxyanârbst-4-én-3-one sont 35 traités avec 3,2 g de borhydrure de sodium dans le mélange méthanol/ eau conformément à l'exemple 30. On obtient 6 g d'un mélange de 69 15700 i9 2008589 3a- et de 30,170-dihydroxy-19-éthyl-17a-éthynylandrost-4-ène. Après addition de cristaux devant amorcer la cristallisation et après plusieurs cristallisations dans le mélange acétone/hexane, on peut séparer le 30-isomère pur, point de fusion 160-63°; [a]^gg"= -26° (c = 5 0,1 dans le dioxane). Après plusieurs chromatographies des liqueurs-mères sur du gel de silice avec le mélange hexane/acétone (9:1) on obtient finalement le 3a-isomère non cristallisé. Exemple 35 130 mg de 30,170-dihydroxy-19-éthyl-17a-éth.ynylanârost-4-ène 10 sont dissous dans 2 ml d'anhydride acétique et 2 ml de pyridine et laissés au repos pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange est évaporé plusieurs fois avec du benzène sous vide et le résidu est filtré sur de l'oxyde d'aluminium. Après chromatographié du produit obtenu sur 20 g de gel de silice avec le mélange hexane/ 15 acétone (9:1), on obtient 80 mg de 30-acétoxy-19-éthyl-17a-éthynyl- 170-hydroxyandrost-4-ène sous forme d'une écume incolore; [a]CQn = o voy -76 (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 36 9,05 g de chlorure de métballyle sont transformés avec 2,43 g 20 de magnésium dans 50 ml d'éther de la manière habituelle en le composé de Grignard. A la suspension laiteuse on ajoute goutte à goutte une solution de 3,28 g de 19-éthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one dans 50 ml d'éther. On agite pendant 15 heures à la température ambiante, refroidit à 0°, traite le mélange par addition d'une solution de 25 chlorure d'ammmonium et extrait à 1'éther. Les extraits sont laves à neutralité, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. On obtient 5,7 g d'une huile consistant essentiellement en 19-éthyl-170-hydroxy-17a-( 2'-méliiallyl )-3-méthoxy-androsta-3,5-diène. Cette huile est hydrolysée conformément à l.'exemple 1, paragraphe 2. Après. 30 chromatographié sur 150 g de gel de silice avec le mélange hexane/ éther (1:1) on obtient 1,5 g de 19-éthyl-170-hydroxy-17a-(21 -métihallyl)-androst-4-én-3-one amorphe ; spectre ultraviolet :£. ^^ = 15 400. Exemple 37 On prépare un comprimé contenant les ingrédients suivants: 35 19-alocylstéroïde (par exemple 19-éthyl-17a-éthynyl- 170-hydroxy-androst-4-én-3-one) 3 mg 69 15700 2008589 lactose 60 mg amidon " 35 mg talc 1,8 mg stéarate de magnésium 0,2 mg Poids total 100 mg 69 15700 2008589 Revendicat ions . ' 1. Procédé pour la préparation de 19-alcoylstéroides de la formule 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C^g-alcoyle; R représente un groupe hydroxy, acyloxy ou C, ^--alcoxy; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe 4 4 C-^_g-alcoyle ou le groupe R ; R représente un groupe @2-6~ alcényle ou C^_^-alcynyle et R, au cas où R"*" est'un groupe C-, /--alcoyle et R^ un atome d'hydrogène ou un groupe CL r- ~~ 4 6 X 4 6 alcoyle, représente un système 3-céto-A^' , 3-céto-A ' ' , 3,5 3,5 2,4,6 3-acyloxy-A , 3-alcoxy-A ' , 3-acyloxy-A , 3-alcoxy- 3-hydroxy-A^, 3-hydroxy-A^'^, 3-alcoxy-A^, 3- 4,6 alcoxy-A^'^, 3-acyloxy-A^ ou 3-acyloxy-A ' et, lorsque 4 R est un atome d'hydrogène et R est identique à R , R re-15 présente en outre un système 3-céto-A^, ou 3-céto-A^"'^, caractérisé en ce que: a) on transforme le groupe 17—oxo d'un, composé de la formule II dans laquelle R représente un groupe 3-alcoxy, 20 par traitement avec m composé de Grignard à radical alcényle ou alcynyle ou avec un'composé de métal alcalin à radical alcényle ou. 69 15700 22 2008589 alcynyle en un groupe alcoolique tertiaire et hydrolyse le cas échéant le groupe énoléther, ou b) on transforme' le groupe 17-oxo d'un composé de la formule II par traitement avec un:composé de Grignard à groupe alcoyle ou un-com- 5 posé de métal alcalin à groupe alcoyle en un groupe alcool tertiaire , ou c) on réduit le groupe 17-oxo d'un composé de la formule II en un groupe alcool secondaire ou ' d) on hydrogène partiellement le groupe 17-alcynyle d'un composé de 10 la formule h,c rr -> i al°ynyie ni ou e) on déshydrogène un composé de la formule ]_5 en le composé 3-céto-A^'^ correspondant ou f) on déshydrogène un composé de la formule 69 15700 23 2008589 R OU XXj'' en position 6(7) ou 1(2), et 6(7), ou g) on déshydrogène un composé de la formule V f > VII 5 en position 1(2) et/ou 6(7) ou h) on estérifie ou éthérifie l'énol d'un composé de la formule III, V ou VI ou son dérivé 6(7)-déhydro ou i) on acyle ou alcoyle un groupe hydroxy libre en position 3 et/ou 17 dans un composé de la formule I, ou 10 k) on réduit le groupe 3-céto en un groupe hydroxy dans un composé de la formule I, dans laquelle R représente un système 3-céto-A'''' ou 3-céto-A4'6. 2. Procédé suivant la revendication 1 pour la préparation de 19-alcoylstéro'ides de la formule I, dans laquelle R"*" représente un 2 15 atome d'hydrogène ou un groupe G^_g-alcoyle; R représente un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe G1 ^-alcoyle ou R4; R4 représente un 3 groupe 0^ g-alcényle ou C^g-alcynyle et R, au cas où R est un atome 'd'hydrogène ou un groupe C^_g-alcoyle, représente un système 69 15700 24 2008589 3-céto-A4'6, 3-céto-A"*"'4'6, 3-acyloxy-A^'^ ou 3-alcoxy-A^'^ ou, lorsque est identique à R4, un système 3-céto-A4, 3-céto--A-1'4, 3-céto-A4'6, 3-céto-A1'4'6, 3-acyloxy-A^'^ ou 3-alcoxy- , caractérisé en ce que 5 a) on transforme le groupe 17-oxo d'un composé de la formule II en un groupe alcool tertiaire par traitement avec un composé de Grignard alcénylique ou alcynylique ou un composé de métal alcalin alcénylique ou alcynylique et, le cas échéant, hydrolyse le groupe énoléther, ou 10 b) on transforme le groupe 17-oxo d'un composé de la formule II par traitement avec un composé de Grignard alcoylique ou un composé de métal alcalin alcoylique en un groupe alcool tertiaire ou c) on réduit le groupe 17-oxo d'un composé de la formule II en un groupe alcool secondaire ou 15 d) on hydrogène partiellement le groupe 17-alcynyle d'un composé de la formule III e) on déshydrogène un composé de la formule IV en le composé corres- 4-6 pondant 3-céto-A ' ou f) on déshydrogène un composé des formules V ou VI en position 20 6(7) ou 1(2) et 6(7) ou g) on déshydrogène un composé de la formule VII en position 1(2) et/ ou 6(7) ou h) on estérifie ou éthérifie l'énol d'un composé de la formule III, V ou VI ou O 25 i) dans un composé de la formule I, dans laquelle R représente un groupe hydroxy, on estérifie ou éthérifie ce groupe hydroxy. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède selon le mode d'exécution a). 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 30 procède suivant le mode d'exécution g). 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède suivant le mode d'exécution k). 6. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 5- 35 7. 19-aleoylstéro'ides de la formule 69 15700 25 2008589 12 3 dans laquelle R, R , R et R ont la même signification que - dans la-revendication 1. ✓ 3 8. 19-alcoylstero'ides de la formule I, dans laquelle R repré- 5 sente un groupe R4 et R, R1, R2 et R4 ont la même signification, que dans la revendication 1. 9. 19-alcoylstéroides de la formule I, dans laquelle R représente un système 3-h.ydroxy (ou alcoxy- ou acyloxy)A4 ou 3-hydroxy- 4 6 (ou alcoxy- ou acyloxy).A ' . 10 " 10. La 19-éthyl-17a-éthynyl-17f3-hydroxy-androst-4-én-3-one. 11. La 19-éthyl-17cc-éthynyl-17p-h.ydroxy-androsta-4,6-dién-3- one. 12. La 19-éth.yl-17a-méthyl-r7|3-hydroxy-androst-4-én-3-one. 13. La 19-éthyl-17a-méthyl-17(3-hydroxy-androsta-4,6-dién-3-one 15 14. La 19-éthyl-17a-éthynyl-17p-liydroxy-androsta-l,4,6-trién-' 3-one. 15. La 19-éthyl-17a-méthyl-17j3-hydroxy-androsta-1,4,6-trién- 3-one. 16. La 19-éthyl-17a-vinyl-17(B-hydroxy-androst-4-én-3-one. 20 17- Le 19-éthyl-17a-éthynyl-17P-hydroxy-3-méthoxy-androsta- 3,5-diène. 18. La 19-éthyl-17a-éthynyl-17p-acétoxy-androst-4-én-3-one. 19. La 19-éthyl-17a-éthynyl-17p-méthoxy-androst-4-én-3-one. 20. La 19-méthyl-17a-éthynyl-17f3-hydroxy-androst-4-én-3-one• 25 21. La 19-méthyl-17a-éthynyl-17|3-hydroxy-androsta-4,6-dién- 3-one. 22. Le 17a, 19-diméthy l-17(3-hydroxy-3-méthoxy-androsta-3,5- diène. 23. La 17ct, 19-diméthy 1-17[3-hydroxy-androsta-4,6-dién-3-one. 69 15-700 ?6 2008589 24. La 17a-éthynyl-19-niéthyl-r7|3-hydroxy-androsta-l,4,6-trién- 3-one. 25 . La 17cc, 19-diméthyl-17(3-bydroxy-androsta-l,4,6-trién-3-one. 26. La 17a-éthynyl-19-méthyl-170-hydroxy-androsta—1,4-dién- 5 3-one. 27. La 17a, 19-diméthyl-17|3-hydroxy-androst-4-én-3-one. 28. La 17a, 19-diméthy l-17(3-hydroxy-androst-l, 4-dién-3-one. 29- La 19-éthyl-17a-éthynyl-17P-hydroxy-androsta-l,4-dién- 3-one. 10 30. La 19-éthyl-17p-hydroxy-androsta-4,6-dién-3-one. - 31. La-19-éthyl—l-7[3-hydroxy-androsta-I,/] ,6-trién-3-one . 32. La 17P-acétoxy-19-éthyl-17a-éthinylandrosta-l,4-dién-3- one. 33- La 17P-acétoxy-17a-éthynyl-19-niéthylandrost-4-én-3-one. 15 34. La 17(3-acétoxy-17a-éthynyl-19-méthylandrosta-l,4-dién-3-one. 35. La 17|3-acétoxy-17a-éthynyl-19-fliéthylandrosta-l,4,6-trién- 3-one. 36. La 17a-éthynyl-19-éthyl-17p-méthoxyandrosta-l,4-dién-3-one. 37. Le 17a-éthynyl-19-éthyl-3,17|3-diacétoxyandrosta-3j5-diène. 20 38. Le 17a-éthynyl-3P,17p-dih3droxy-19-méthylandrosta-4j6-diène. 39. Le 19-éthyl-17a-éthynyl-3P,17P-dihydroxyandrosta-4,6-diène. 40. La 19-éthyl-17p-hydroxy-17a-(l'-prcpynyl)-androst-4-én-3-one. 41. La 19-éthyl-17p-hydroxy-17a-(l'-propyn.yl)-androsta-l,4-25 dién-3-one. 42. Le 3p ,17|3-dihydroxy-19-éthyl-17a-éthynylarLdrost-4-ène. 43. Le 3P-acétoxy-19-éthyl-17a-éthynyl-17p-hydroxyandrost- 4-ène. 44. La 19-éthyl-17P-hydroxy-17a-(2 '-méfchallyl)-androst-4-én- 30 3-one. 45. 19-alcoylstéroïdes de la formule 0 R1 II 69 15700 27 2008589 5 1 dans laquelle R est un groupe 3-alcoxy et R a la même signification que dans la revendication 1. 46. La 19-éthyl-androst-4-ène-3,17-dione. 47. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les 5 revendications 7-44. 48. Compositions ayant une action hormonale caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 7-44 •ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 49. Compositions suivant la revendication 48, caractérisées 10 en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 100 mg de substance active par unité de dosage. 50. Compositions suivant la revendication 49, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 69 15700 28 2008589 /T 51. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action hormonale caractérisé en ce qu'un composé selon les revendica tions 7 à 44 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutique 5 ment compatibles; usuellement utilisé dans de telles préparations et/ou des excipients. 52. Utilisation des composés suivant les revendications 7 à 44 comme agents à activité hormonale.