i 2092714 10 15 20 25 50 35 La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, doués de propriétés thérapeutiques, les dérivés de l'amino-2 chloro-5 thiazole qui ont la formule générale suivante : dans laquelle : - X représente 0 ou Hg; - R et R1, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, hétéroeyclique ou (hétérocyclo) alcoyle; ou encore R et R' peuvent représenter les deux extrémités d'un même cycle qui se referme sur l'atome d'azote du bout de la chaîne, constituant ainsi ton hétérocycle azoté; on notera que les groupes R et/ou R1, ou l'hétérocycle azoté qu'ils constituent avec l'atome d'azote du bout de la chaîne, peuvent porter des substituants, notamment (mais sans limitation) des groupes alcoyles, aryles, hydroxyles, hydroxyalcoyles ou alcoxyalcoyles ou des atomes d'halogènes; on notera aussi que lorsque R et/ou R1 sont des groupes hétérocycliques, ces derniers peuvent contenir plus d'un hétéroatome (N, 0, S); de même, lorsque R et R' constituent les extrémités d'un même cycle se refermant sur l'atome d'azote du bout de la chaîne, ce cycle peut comporter au moins un autre hétéroatome : N, 0, S. Plus particulièrement, R et/ou R' peuvent représenter, ou former à eux deux et avec l'atome d'azote du bout de la chaîne, l'un ou l'autre des radicaux suivants : méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, hydroxyéthyle, méthoxyéthyle, méthoxypropyle, benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, thiazo-lyle-2, chloro-5 thiazolyle-2, pipéridyle, pipérazinyle, Nf-hydroxyéthyl pipéra-zinyle, phénylpipérazinyle, N1-((chloro-5 thiazolyl-2) amino-2 éthyl) pipérazinyle, N'-{N-(chloro-5 thiazolyl-2) acétamidoj pipérazinyle, morpholinyle et méthylmorpholinyle. Par exemple, selon la nature de R et de R', on pourra avoir des composés répondant à la formule générale ci-dessus et pour lesquels les substitutions sur l'atome d'azote portant R et R' donneront des combinaisons telles que les suivantes : di-méthyle, di-éthyle, di-isopropyle, mono-éthyle, mono-isopropyle, méthyle + n-butyle, mono-sec.-butyle, di(hydroxyéthyle), mono(hydroxyéthyle), méthyle + hydroxyéthyle, mono(méthoxy-2 éthyle), mono(méthoxy-3 propyle), mono-benzyle, mono(phényl-2 éthyle), mono(phényl-3 propyle), mono-thiazolyle-2, mono(chloro-5 thiazolyle-2), pipéridyle, pipérazinyle, N'-hydroxyéthyl pipérazinyle, phényl-4 pipérazinyle, N'- ((chloro-5 thiazolyl-2) amino-2 éthyl) pipérazinyle, N'-Jn—(chloro-5 thiazolyl-2) acétamido} pipérazinyle, morpholinyle, méthyl-2 morpholinyle. 70 21383 2 2092714 Ceux des composés de l'invention pour lesquels C(X) représente le groupe carbonyle CO peuvent être préparés, notamment, par action de chloracétamido-2 chloro-5 thiazole sur l'aminé appropriée R-NH-R' (R et R' ayant les significations indiquées plus haut), cette aminé étant de préférence mise en oeuvre en quantité approximativement double, ou même plus que double, de la quantité stoe-chiométriquej au moins une partie de cet excès d'aminé sert à fixer l'acide chlorhydrique libéré par la réaction : R ci-1 I-ïk-co-ch2ci + 2hn7 10 S \' R R r*j a uh/ Cl-" JJ-NH-C0-CH2-N' + HN-' , HCl S \' R' Pour fixer ou neutraliser l'acide chlorhydrique, on peut également utiliser 15 un accepteur alcalin étranger à la réaction, par exemple une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium. D'un autre côté, ceux des composés de l'invention pour lesquels C(X) représente le groupe méthylène CHg peuvent être préparés, notamment, par action 20 d'amino-2 chloro-5 thiazole sur la chloréthylamine appropriée. Dans ce cas, le produit obtenu est généralement assez basique lui-même pour servir d'accepteur de l'acide chlorhydrique formé par la réaction, par exemple : J ï /R Cl-fl + ClCHg-CHg-N^ 25 S R' ». Cl-f^ JI-NH-CHg-CHg-N^ , HCl S R' Par application de procédés connus en soi, il existe des variantes aux mé-30 thodes de préparation indiquées ci-dessus à titre d'exemples non limitatifs. Ainsi, pour les composés dans lesquels X = 0, on peut d'abord préparer le chlorure de glycinyle substitué de formule ; X^n-ch2-co-ci 35 n,y/ et faire réagir celui-ci avec l'amino-2 chloro-5 thiazole. On peut aussi obtenir les composés dans lesquels X = Hg en préparant d'abord le N-(hydroxy-2 éthylamino)-2 chloro-5 thiazole, puis en le transformant en N-(chloro-2 éthyl) amino-2 chloro-5 thiazole et en faisant enfin réagir ce 40 dernier avec un excès d'amine R-NH-R'. 70 21383 ? 2092714 Les produits de l'invention sont caractérisés, physiologiquement, par une toxicité faible et une bonne tolérance gastrique, ce qui permet leur application en thérapeutique. Dans ce domaine, ils possèdent notamment des propriétés sédatives, tran-5 quillisantes, analgésiques. Selon une application préférée, on utilise ces produits comme anti-inflammatoires. En effet, il arrive souvent que les anti-inflammatoires qui appartiennent à d'autres classes chimiques présentent l'inconvénient d'une mauvaise tolérance gastrique. Certains, mime, sont ulcérogènes, ce qui nécessite des précautions et 10 entraîne des limitations dans leur application clinique. Exemples de préparâtion.- Exemple 1 : préparation du chlorhydrate de chloro-5 diéthylaminoacétamido-2 thiazole, de formule î /c2h5 LJ[JL y 15 Cl-J^ ^-NH-CO-CHg-N'^ , HCl S C2H5 On dissout 15 g de chloracétamido-2 chloro-5 thiazole (soit 71 millimoles) dans 100 ml de benzène à l'ébullition. On ajoute lentement à la solution, en l'agitant, 13 g de diéthylamine (soit 71 millimoles). On brasse énergiquement le 20 mélange et on le maintient 3 heures à l'ébullition à reflux du solvant, puis on le laisse reposer pendant 12 heures. On sépare par filtration le précipité cristallin de chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé et on évapore le filtrat à sec sous vide. On redissout le résidu de l'évaporation dans de l'acétone, puis on fait passer du gaz 25 chlorhydrique sec à travers la solution acétonique. Il précipite du chlorhydrate de chloro-5 diéthylaminoacétamido-2 thiazole, qu'on essore sous vide et qu'on sèche. Pour finir, on le recristallise à partir de sa solution dans de 1'acétonitrile. On obtient 12,9 g de produit final, soit -un rendement de 65 Ce produit 30 a les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 155° - Analyse élémentaire, en pourcents : C H Cl N Trouvé : 38,11 5,25 24,99 14,80 35 Calculé : 38,03 5,32 24,95 14,78 Exemple 2 : préparation du chlorhydrate de chloro-5 (pipéridyl-1) acétamido-2 thiazole, de formule : 40 LJ\ JI-NH-I Cl- -NH-CO-CHg-N , HCl 70 21383 4 2092714 La méthode est analogue à celle de l'exemple 1. On dissout 50 g de chloracétamido-2 chloro-5 thiazole (soit 0,14 mole) dans 500 ml d'acétonitrile. Dans cette solution, agitée et maintenue à l'ébullition à reflux, on introduit goutte à goutte 23,8 g de pipéridine (soit 0,26 mole), puis 5 on maintient l'agitation et le chauffage pendant une heure après la fin de cette introduction. On refroidit alors le mélange, on filtre les cristaux formés et on les lave à l'eau jusqu'à élimination complète du chlorhydrate de pipéridine formé. On concentre le filtrat, ce qui permet d'isoler une seconde fraction de cristaux qu'on lave comme la première et qu'on joint à celle-ci. 10 On purifie l'ensemble de ces deux fractions par redissolution dans un mé lange 50/50 d'éthanol et d'eau, traitement de la solution hydroalcoolique bouillante par du noir végétal, et recristallisation par refroidissement de la solution à 0°. On obtient ainsi 26,5 g de poudre cristalline blanche constituant le produit cherché mais sous forme basique. Le rendement est de 72 Le produit a 15 les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 139° - Analyse élémentaire, en pourcents : C H Cl M S Trouvé : 46,24 5,52 13,93 16,29 12,14 20 Calculé : 46,24 5,43 13,65 16,17 12,34 Comme dans l'exemple précédent, on obtient le chlorhydrate de la base en faisant barboter du gaz chlorhydrique dans une solution acétonique de celle-ci. Le rendement en chlorhydrate est de 96 # par rapport à la base. Le point de fusion du chlorhydrate est de 237 à 238,5°. 25 Exemple 3 t préparation du chlorhydrate de chloro-5 (raorpholinyl-4)^acétamido-2 thiazole, de formule : "0- Cl V -œ-C0-CH2-N 0, HCl 30 Le mode opératoire est calqué sur celui de l'exemple 2. On met en oeuvre 42 g de chloracétamido-2 chloro-5 thiazole (soit 0,2 mole), 35 g de morpholine (soit 0,4 mole) et 600 ml d'acétonitrile. On reprend directement la base brute par de l'acétone et on la transforme, par la méthode indiquée, en chlorhydrate qu'on essore et qu'on sèche sous vide. On obtient 40,2 g de fines aiguilles 35 blanches constituant le produit final cherché, soit un rendement de 65 Ce produit a les caractéristiques suivantes : - Point de fusion î 256° - Analyse élémentaire, en pourcents : C H Cl N S 40 Trouvé : 36,08 4,24 23,79 14,12 10,74 Calculé : 36,25 4,39 23,78 14,09 10,75 70 21383 5 2092714 Exemple 4 : préparation du chlorhydrate de chloro-5 furfurylaminoacétamido-2 thiazole, de formule : ClJj^ Jj-NH-CO-Œg-lH-CHg-lj^ Jj, HCl 5 S o On utilise line méthode analogue à celle de l'exemple 3, en partant de 24 g de chloracétamido-2 chloro-5 thiazole et 25,5 g de furfurylamine. On obtient 23,4 g d'une poudre blanche constituant le produit final cherché, soit un rendement de 67 Ce produit a les caractéristiques suivantes : 10 - Point de fusion : 203° - Analyse élémentaire, en pourcents î C H Cl N S Trouvé : 38,93 3,61 22,91 13,20 10,20 Calculé : 38,97 3,60 23,01 13,63 10,40 15 Exemple 5 : préparation de chloro-5 ^(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-l] acéta-mido-2 thiazole, de formule : -N a « L-fj-K Cl -nh-co-ch2-n^ n-ch2-ch2œ s 20 On dissout 42 g de chloracétamido-2 chloro-5 thiazole dans 600 ml d'acéto- nitrile à l'ébullition. On introduit ensuite dans la solution bouillante, en l'agitant, 52 g de N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine, puis on maintient le mélange à l'ébullition à reflux pendant une heure. On le refroidit alors et on isole par filtration le précipité formé, qu'on lave abondamment à l'eau jusqu'à dispari-25 tion complète des ions Cl" dans le liquide de lavage. On le recristallise finalement à partir de sa solution dans de l'éthanol à 95 $ en volume. On obtient 44 g de cristaux blancs brillants constituant le produit final cherché, soit un rendement de 71 %* Ce produit a les caractéristiques suivantes: - Point de fusion : 138° 30 - Analyse élémentaire, en pourcents : C H Cl N S Trouvé : 43,42 5,75 11,85 18,25 10,57 Calculé : 43,34 5,62 11,63 18,38 10,52 Exemple 6 : préparation du dichlorhydrate de N-£(chloro-5 thiazolyl-2) amino-2 355 éthyl) morpholine, de formule : -a Cl \) -NH-CH2-CH2-N^ 0, 2 HCl S On dissout 9,3 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) morpholine (soit 50 40 millimoles) dans de l'eau, on chauffe la solution à 70° et, en maintenant cette 70 21383 6 2092714 température, on introduit 6,73 g d1amino-2 chloro-5 thiazole (soit 50 millimoles). On maintient ensuite la température à la même valeur pendant 4 heures. Puis, après décoloration au noir activé, on concentre la solution par évapora-tion sous vide. On triture le résidu de l'évaporation avec de l'éthanol bouil-5 lant. L'insoluble restant est le dichlorhydrate cherché. On peut repurifier ce composé en le dissolvant dans de l'eau et en soumettant encore cette solution à un traitement au noir activé. On évapore à sec la solution claire et on reprend le résidu par de l'éthanol bouillant. Le produit final restant a les caractéristiques suivantes : 10 - Point de fusion : 256* - Analyse élémentaire, en pourcents : C H Cl N S Trouvé : 33,13 5,11 32,80 12,57 9,57 Calculé s 53,71 5,03 33,16 13,13 10,00 15 Propriétés physiologiques.-Toxicité : On trouvera ci-dessous un ensemble de valeurs de DL 50 déterminées par la méthode de Behrens et Karber chez la souris. DL 50 (en mg/kg) 20 Voie péritonéale Voie orale Composé de l'exemple 1 120 240 2 37 250 3 575 1750 4 350 1700 25 " " " 5 950 2000 6 475 1400 On voit que ces différents produits sont très peu toxiques, notamment par voie orale. Activité_antj.-J^lanmatoire : 30 Déterminée par la méthode classique de l'oedème au kaolin de la patte de la souris, elle est représentée par les résultats suivants (les produits ont été administrés par voie digestive) î n ii n n 70 21383 7 2092714 Dose Activité (en mg/kg) anti-inflammatoire Composé de l'exemple 1 25 21,7 % 50 33,2 % Composé de l'exemple 2 25 27,3 # 50 39,8 a Composé de l'exemple 3 50 24,6 % 175 38,8 % Composé de l'exemple 4 50 27,1 * 170 38,4 56 Composé de l'exemple 5 50 22,6 £ 200 29,7 % Composé de l'exemple 6 50 31,7 % 100 34,2 % A hydrocortisone (produit témoin) 50 24,1 % Les produits de la présente invention révèlent ainsi un index thérapeutique élevé. 25 Re_ch£rche de_l_|_a£T£S£ivité_à_lJ_é£ard_d£ la_muqueuse ga^trigue : Des groupes de dix rats, soumis à un jeûne préalable de 24 heures, reçoivent, par voie digestive, soit le produit de l'exemple 1, à des doses respectivement de 25, 50 et 100 mg/kg, soit le produit de l'exemple 6, à des doses respectivement de 50, 100 et 200 mg/kg, soit de l'acide acétylsalicylique à des 30 doses respectivement de 200 et 400 mg/kg. Ces doses correspondent, pour les produits des exemples 1 et 6, à une activité anti-inflammatoire marquée, l'acide acétylsalicylique, lui, étant actif de façon perceptible surtout à la dose de 400 mg/kg. Quatre heures plus tard, on sacrifie les animaux et on examine leur estomac. 35 Pour les produits des exemples i et 6, on n'observe aucune ulcération à chacune des doses mises en oeuvre. Pour l'acide acétylsalicylique, on note î - à 200 mg/kg : 30 # d'ulcérations; - à 400 mg/kg : 70 ^ d'ulcérations. 70 21383 8 2092714 REVENDICATIONS 1. Produits caractérisés par la formule générale : C1V s -NÏ-C(X)-CH 10 15 20 25 30 35 dans laquelle X représente 0 ou Hg, et R et R1, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe d'azote du bout de la chaîne, constituant ainsi un hétérocycle azoté. 2. Produits selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les groupes R et/ou R', ou 1'hétérocycle azoté qu'ils constituent avec l'atome d'azote du bout de la chaîne, portent des substituants, plus particulièrement des groupes alcoyles, aryles, hydroxyles, hydroxyalcoyles ou alcoxyalcoyles ou des atomes d'halogènes. 3. Produits selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait que R et/ou R* sont des groupes hétérocycliques contenant plus d'un hétéroatome, N, 0 ou S. 4. Produits selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait que R et R' représentent les deux extrémités d'un même cycle se refermant sur l'atome d'azote du bout de la chaîne et que l'hétérocycle azoté ainsi constitué comporte au moins un autre hétéroatome, N, 0 ou S. 5. Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que R et/ou R1 représentent, ou forment à eux deux et avec l'atome d'azote du bout de la chaîne, l'un ou l'autre des radicaux suivants : méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, hydroxyéthyle, méthoxyéthyle, méthoxypropyle, benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, thiazolyle-2, chloro-5 thiazolyle-2, pipéridyle, pipérazinyle, N'-hydroxyéthyl pipérazinyle, phényl-pipérazinyle, N'-[(chloro-5 thiazolyl-2) amino-2 éthyl) pipérazinyle, N'-£n-(chloro-5 thiazolyl-2) acétamido) pipérazinyle, morpholinyle et méthylmor-pholinyle. 6. Procédé de fabrication des produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels X représente 0, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir du chloracétamido-2 chloro-5 thiazole avec une aminé de formule R-NH-R'. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'aminé R-NH-R' est mise en oeuvre en quantité approximativement double, ou plus que double, de la quantité stoechiométrique. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on opère en présence d'un accepteur d'acide alcalin étranger à la réaction, plus partialcoyle, aralcoyle, hétérocyclique ou (hétérocyclo) alcoyle, ou encore R et R' représentent les deux extrémités d'un même cycle qui se referme sur l'atome 70 21383 9 2092714 culièrement en présence d'une amlne tertiaire telle que la triéthylamine ou d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium. 9» Procédé de fabrication des produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels X représente 0, ce procédé étant caractérisé par le 5 fait qu'on prépare, par les méthodes connues, le chlorure de glycinyle substitué de formule : 10 et qu'on le fait réagir avec de l'amino-2 chloro-5 thiazole. 10. Procédé de fabrication des produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels X représente H£» ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir de l'amino-2 chloro-5 thiazole avec une chloréthylamine de formule î 11. Procédé de fabrication des produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels X représente Kg, ce procédé étant caractérisé par le 20 fait qu'on prépare, par les méthodes connues, le N-(hydroxy-2 éthylamir»)-2 chloro-5 thiazole, qu'on le transforme, par application de méthodes connues, en N-(chloro-2 éthyl) amino-2 chloro-5 thiazole et qu'on fait réagir ce dernier avec un excès d'une amlne de formule R-NH-R'. 25 1 à 5, caractérisée par le fait qu'on les utilise dans des buts thérapeutiques mettant à profit leurs propriétés sédatives, tranquillisantes, analgésiques et, plus particulièrement, anti-inflammatoires. 15 R ClCHg-CHg-N^ R'. 12. Application des produits selon l'une quelconque des revendications