i 2008408 L'invention a pour objet, en tant que substance nouvelle, le méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2-benzoxazolyle, dont la formule s'écrit : / ■N 10 \ 0/ / C— N~ ii I S CH. '\J (I) . Elle vise également des procédés pour fabriquer le susdit composé, suivant lesquels on procède : a) par la réaction d'un sel, de préférence d'un sel alcalin, du 2-mercaptobenzoxazol de formule II : ——, ^ ^ 15 (II) avec un halogénure de Jl!l acide N -mé t hy 1 -N—naphtylth io c ar b ami que 20 de formuli (III) X 25 CH, X - N — C - II S dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. 30 On effectue la réaction dans un solvant organique et à des températures pouvant atteindre le point d'ébullition du solvant mis en oeuvre. Comme solvants, on peut utiliser, par exemple, le diméthylformamide ou le benzène. b) Par la réaction, effectuée en présence d'un agent 35 fixant les hydracides halogénés, de la N-méthyl-a-naphtylamine de formule IV : 69 15433 2 2ÔÔ8408 (XV) avec un halogénure de l'acide (2-benzoxazolyl)-dithiocarbonique de formule V : M 10 Hal II (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. On effectue la réaction dans un solvant organique, avan-15 tageusement■dans un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, et à des températures comprises entre 0 et 50CC, de pré-férenceentre 5 et 15°C. Comme agents fixant les hydracides halogènes, on peut utiliser, par exemple, des bases organiques tertiaires, comme la triéthylaminé. 20 On produit le composé de formule III, servant de produit initial, par la réaction de N-méthyl-a-naphtylamine avec du thiophosgène en présence d'une base organique tertiaire, par exemple la triéthylamine. Les produits initiaux de formules II et IV ont déjà été décrits. 25 On peut obtenir le produit initial de formule V, lorsque Hal représente par exemple un atome de chlore, par la réaction du 2-mercapto-benzoxazol avec le thiophosgène en présence d'une base forte. Le composé de formule I est un produit antimycosique de 30 grand intérêt. On détermine son efficacité fongistatique, en l'incorporant à des milieux de culture selon des techniques dites "essais en trous" et "essais de dilution progressive en tubes", d'une part, en l'absence de sérum inhibiteur (s. s.) et, d'autre part, en présence de 10% de sérum inhibiteur (a. s.). 35 Comme germe, on utilise dans ces expériences des dermatophytes, notamment le trichophyton mentagrophytes ATCC 9129, et le tri-chophyton rubrum ATCC 10 218. Dans les essais en trous, on détermine l'effet de la substance en fonction du pouvoir de diffusion de celle-ci. On mesure 69 15433 3 2Ô08408 en mm le diamètre de l'aire inhibée. On introduit dans des boîtes de Pétri de 100 mm de diamètre, 20 ml de milieu de culture (agar de Sabouraud) qu'on inocule à l'aide d'une goutte (0,05 ml) de suspension de germe titrée. 5 On pratique dans la gélose des trous à l'emporte-pièce de 10 mm de diamètre, dans chacun desquels on introduit,à l'aide d'une pipette,0,1 ml d'une solution contenant la substance à examiner à une concentration donnée. On laisse incuber durant 7 jours à 26°C et on détermine ensuite la concentration limite tout juste 10 suffisante pour provoquer l'inhibition de la croissance du germe. Pour les essais de dilution progressive en tubes, on utilise comme bouillon de culture le bouillon de Sabouraud. On le dispose dans de petits tubes qu'on inocule avec 2 gouttes d'une suspension de germe titrée. On évalue les résultats macroscopi-15 quement, en notant les concentrations limites au bout d'une durée d'incubation de 7 jours à 26°C. Le tableau suivant représente les résultats des essais en trous et des essais de dilution progressive ^rr~tûbes. 20 Dermatophyte Essai en trous Essai de dilutions progressives en tubes Trichophyton ment s.s. 1 : 16 000 1 : 1,6 million agrophytes ATCC 9129 a.s. 1 : 16 000 1 : 100 000 25 Trichophyton ru- s.s. 1 : 16 000 1 : 2 millions brum ATCC 10 218 a-s. 1 : 16 000 1 : 100 000 Le titrage des suspensions de germes utilisées pour les essais en trous et les essais de dilution progressive en tubes s'effectue à l'aide d'un photomètre par comparaison avec une 30 suspension étalon de sulfate de baryum. On infecte des cobayes dans la région cervico-occipitale, préalablement épilée, d'une suspension épaisse de Trichophyton mentagrophytes. On traite ensuite les animaux durant 3 semaines par application locale quotidienne d'environ 1,0 ml d'une solu-35 tion contenant 2% de substance active. Au bout de ce laps de temps, on constate une disparition complète des efflorescences mycosiques. Comme solvant, on peut utiliser, par exemple, le diméthylsuifoxyde. On ne constate dans aucun cas une sensibilisation de la peau. 40 La substance n'est pas toxique. Dans un groupe de 10 souris, traitées par administration perorale de 4000 mg/kg de 69 15433 4 2008408 la substance, aucun des animaux n'est mort au bout de 6 jours. L'administration perorale d'une dose quotidienne moyenne de 61,4 mg/kg de la substance, et cela durant 42 jours, est bien supportée par des cobayes. 5 Les exemples suivants décrivent l'invention avec plus de détails. Exemple 1.- a) Le chlorure de l'acide N-méthyl-N-naphtylthio-carbamique. A 36,5 ml de thiophosgène, dissous dans de l'éther, on 10 ajoute, à une température d'environ 15°C et goutte à goutte, 78,6 g de N-méthyl-a-naphtylamine et 50,5 g de triéthylamine, dissoutes dans de l'éther absolu. On continue à agiter le mélange durant 15 minutes, puis on filtre, on évapore le filtrat, on reprend le résidu dans un solvant, tel que le diméthylformamide 15 ou le benzène, et on élimine l'insoluble par filtration. b) Le sel sodique du 2-mercaptobenzoxazol. A 75 g de 2-mercaptobenzoxazol, on ajoute 11,5 g de sodium dans 500 ml d'éthanol absolu, on fait bouillir avec reflux durant 10 minutes et on évapore ensuite jusqu'à siccité. 20 c) Le méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2-benzoxa- zolyle. On pulvérise le sel sodique"du 2-mercaptobenzoxazol, on l'ajoute dans une proportion moléculaire de 1 : là une solution du chlorure de N-méthyl-N-naphtylthiocarbamoyle dissous dans du 25 diméthylformamide et on fait bouillir le mélange avec reflux durant 30 minutes. On ajoute ensuite de l'eau et on isole l'huile qui s'est séparée et qui va cristalliser. Lorsqu'on utilise, en tant que solvant, du benzène, le produit de réaction reste dans la phase organique qu'on sépare alors et qu'on évapore, après 30 filtration, jusqu'à siccité. Après recristallisation dans de l'éthanol, on obtient des cristaux blanchâtres de P.F. 170-172°C. Exemple 2.- a) Le chlorure de (2-benzoxazolyl)-dithiocarbonyle. On met en suspension dans du chloroforme, 151 g de 2-mercaptobenzoxazol et on ajoute 115 g de thiophosgène ; dans ce 35 mélange, on fait tomber à la température d'environ 10PC, dans l'espace de 30 minutes et en agitant vigoureusement, une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau. On continue à agiter ensuite le mélange durant encore 15 minutes, on sépare la phase chloroformique, on la lave 2 fois avec de l'eau, 40 on la sèche et on la concentre jusqu'à un volume de 200 ml. 69 15433 5 2008408 b) Le méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2-benzo-xazolyle. On. n'isole pas le chlorure de (2-benzoxazolyl)-dithiocarbonyle, mais on dilue la solution chloroformique obtenue se-5 Ion l'exemple 2a) avec du chloroforme jusqu'à un volume total de 1500 ml. Dans cette solution, on fait tomber, à la température d'environ lO°C,dans l'espace d'une heure, goutte à goutte et en agitant, la solution de 157 g de N-méthyl-a-naphtylamine et de 101 g de triéthylamine dans 200 ml de chloroforme. On poursuit 10 ensuite l'agitation durant encore une heure. Par addition d'é-ther, on précipite alors le chlorhydrate de triéthylamine, qu'on élimine par essorage. Après 1'évaporation du filtrat, on reprend le résidu dans 600 ml d'éthanol et on recristallise le produit de réaction, qui se sépare par cristallisation au bout d'un cer-15 tain laps de temps, dans de l'éthanol ; les cristaux ainsi obtenus sont de couleur blanchâtre et présentent un P.F. de 170-172°C. On peut faire entrer les composés de formule I selon l'invention dans les formes d'application pharmaceutiques habituelles, par exemple dans des pommades, poudres et teintures. 20 La teneur en substance active est alors généralement comprise entre 0,05% et 5%, de préférence entre 0,5% et 1%. Ci-dessous, on donne quelques exemples illustrant la fabrication de formes d'application de ce genre. A) Pommade contenant 1% de méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 25 2-benzoxazolyle. Composition : Méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2- benzoxazolyle 1,0 g monostéarate de glycérine 7,0 g 30 monostéarate de polyoxyéthylènesorbitol 4,0 g myristate d'isopropyle 5,0 g alcool cétylstéarylique 7,0 g eau distillée 76,0 g 100,0 g 35 Procédé de fabrication : On mélange le monostéarate de glycérine, le monostéarate de polyoxyéthylènesorbitol, le myristate d'isopropyle et l'alcool cétylstéarylique à la température de 70°C et on introduit ce mélange en agitant dans l'eau, chauffée à la même température. 40 On agite jusqu'à refroidissement et on introduit par malaxage 69 15433 6 2008408 dans une partie de la pommade ainsi formée, la substance active, finement pulvérisée ; on incorpore cette partie d'une façon homogène à la totalité des produits par passage entre des cylindres. 5 B) Poudre contenant 0,5% de méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2-benzoxazolyle. Composition : méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2- benzoxazolyle 0,5 g 10 talc 96,9 g silice du type Aerosil 2,5 g parfum 0.1 g les autres substances dans un mélangeur à circulation forcée, et on broie le mélange dans un broyeur à couronnes dentées. C) Teinture contenant 0.5% de méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2-benzoxazolyle. 20 Composition : méthyl—1-naphtyldithiocarbamate de 2- benzoxazolyle * 0,5 g éthanol 40,0 g isopropanol 39,3 g 25 chlorure de méthylène 10,0 g 1,2-propylèneglycol 10,0 g parfum 0.2 g constitué par 1'éthanol, 1'isopropanol et le chlorure de méthylène, et on ajoute ensuite le propylèneglycol et le parfum. D) Pommade contenant 0,5% de méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 15 30 2-benzoxazolyle et 10% de sulfoxyde de diméthyle. 69 15433 7 2008408 Composition. : méthyl-l-naphtyldithiocarbamate de 2- benzoxazolyle 0,5 g diméthylsuifoxyde _ 10,0 g 5 oléate de décyle 5,0 g agent émulsifiant du type Emulgade F 1,0 g agent émulsifiant du type Cremophor A 3,0 g acide stéarique 2,0 g alcool cétylstéarylique 2,0 g 10 huile de paraffine 3,0 g parfum 0,1 g eau distillée 73,4 g 100,0 g Procédé de fabrication : 15 On fait fondre ensemble l'ôléate de décyle, 1'Emulgade F, le Cremophor A, l'acide stéarique, l'alcool cétylstéarylique et l'huile de paraffine, on chauffe la masse fondue jusqu'à la température de 70°C et on l'introduit, en agitant, dans l'eau chauffée à la même température» On refroidit l'émulsion formée jus-20 qu'à la température de 40°C et on y incorpore, en agitant, le diméthylsulfoxyde et le parfum. On incorpore la substance active finement pulvérisée par malaxage à une partie de la pommade, on fait passer le produit résultant par un broyeur à cylindres, et on le répartit uniformément dans le reste de la masse de base. 69 15433 8 2008408 REVENDICATIONS 1. A titre de produit nouveau le méthyl-l-naphtyldithio- carbamate de 2-benzoxazolyle de formule : 10 -N — CH. (I) . 2. Procédé de fabrication du méthyl-l-naphtyldithiocarba- mate de 2-benzoxazolyle de formule : 15 20 caractérisé en ce que: a) on fait réagir un sel du 2-mercapto-benzoxazol de formule : 25 H (II) avec un halogénure de l'acide N-méthyl-N-naphtyithiocarbamique de formule : 30 (III) — N C X II 35 S dans laquelle X représente un atome d'halogène, ou b) on fait réagir une N-méthyl-a-naphtylamine de formule : 69 15433 9 2008408 (IV) CH- i N H avec un halogénure de l'acide (2-benzoxazolyl)-dithiocarbonique de formule î Hal 10 il S (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. 3. Procédé selon la revendication 2a), caractérisé en ce qu'on utilise pour la réaction le sel de sodium ou de potassium du 2-mercaptobenzoxazol. 15 4. Procédé selon les revendications 2a) et 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant organique à des températures inférieures ou égales au point d'ébullition du solvant utilisé. 5. Procédé selon la revendication 2b), caractérisé en ce 20 qu'on effectue la réaction dans un solvant organique à des températures comprises entre 0 et 50°C et en présence d'un agent fir-xant les hydracides halogénés. 6. Procédé selon les revendications 2b) et 5, caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent fixant les hydracides halogé- 25 nés, une base organique tertiaire. 7. Procédé selon les revendications 2b), 5 et 6, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvant organique, un hydrocarbure chloré et qu'on effectue la réaction, de préférence, à une température comprise entre 5 et 15°C.