La pr'usentr invention a pour objet de nouveaux dérivés thioliques de l'érythromy'nc et de l'ester propionique de l'érythromycine, notamment des sels de l'érythriucine avec des acides contenant dans leur molécule un atome de soufre sous forme de thio-alcool ou de thio-éther ou encore de thio-ester. Les composés de la présente invention trouvent une app cation thérapeutique dans les cas o l'on utilise déjà l'érythromycine ou son propionylester, et se caractérisent en général par une très faible toxicité et par une concentration sanguine élevée; ce sont là des aspects très impor- tants du point de vue thérapeutique. Les dérivés suivant la présente invention répondent à la formule générale suivante: R - COO - X (1) o R représente un radical choisi parmi les radicaux suivants: 1) acétylcystèine NH - CO - CH3 CH - CH - COOHI Sti 2) carboxyméthylcystéine NH2 CiH2 - CH - COOH CH2COOH 3)r,. - mercaptopropionylglycine CH3 - CH - CO - NH - CI2 - COOH I SH 4) acide thiazolidine-carboxylique S> N - H COOH ) acide mercaptosuccinique HS - CH - COOH CH2 - COOH 6) tih!,uyl c - mnercaptop)roprioronyllycine Uii3 - Cil - CO - NHi - CII2 - COUIt I ISI et X représente le radical de l'érythromycine ou du propionylester de l'érythro- mycine ayant pour formule CH 0 3 __ Ho - HO h CH3 H H o R1 représente H ou CH3 - CH2 - CO. Les composés suivant la présente invention se présentent tous comme des poudres blanches, microcristallines; certaines, telles que par exemple 1' O( -mercaptopropionylglycinate d'érythromycine sont fortement solubles dans l'eau, tandis que d'autres, comme l' (- mercaptosuccinate sont presque totalement insolubles. En général, les sels cortenant de l'érythromycine monopropionylester sont moins solubles que les sels correspondants contenant de l'érythromycine base; pour tous les dérivés, en outre, la solubilité augmente dans des mélanges de solvants, tels que eau-éthanol (1 - 5%), et eauglycol- éthylénique (1 - 5%). Leur emploi est de toute façon prévu sous toutes les formes pharmaceutiques: capsules, solutions, injections, aérosols, pommades, poudres et suspensions, aussi bien pour l'homme que pour les applications vétérinaires. Pour les sels de 'éryt.Irornycine base en particulier, on pré- voit des formules pharmaceutiques de t)pe injectable ou administrable par aérosol, tandis que pour les dérivé; d? propionyl érythromycine, on préfère des formes pharmaceutiques à administrer par voie orale en particulier, et des suspensions. Presque tous les composés craignent la lumière solaire, l'humidité et la chaleur, et sont de véritables sels, chimiquement et physique ment bien définis. La méthode de préparation des dérivés thioliques de l'éry- thromycine ou du propionylester de l'rythromycine, suivant la présente inven- tion, prévoit de faire réagir de l'érythromycine base ou l'ester propioniqu de l'érythromycine base avec l'acide, dans une proportion stoechiométrique ou en présence d'un léger excès du noyau de l'antibiotique et est caractérisée er ce que la réaction s'effectue dans un solvant organique, à une température comprise entre 20 et 400C et en présence d'eau en quantité non supérieure à %. On a en effet trouvé, et cela est surprenant, que la présence de l'eau, de préférence en quantité de l'ordre de 4 à 5% en volume par rapport au solvant de réaction, permet de compléter la réaction avec d'excellents ren- dements. En revanche, les quantités d'eau supérieures à 20% comportent le ris- que d'une redissolution du produit de réaction dans le mélange aqueux/organiqt Les exemples qui suivent, donnés uniquement à titre indicatif, illustrent la préparation de quelques dérivés suivant la présente invention. EXEMPLE 1 Sel d'érythromycine avec C. - mercaptopropionylglycine 41,7 grammes d'érythromycine base (excès de 2%) sont dissous dans 70 ml de méthylisobutylcétone et à la solution limpide obtenue on ajoute 9 g d'C mercaptopropionylglycine, finement broyée jusqu'à ce que l'on obtienne une dispersion totale dans la solution de l'érythromycine base. On verse ensuite 10 ml d'eau en agitant; il se forme immédiatement un précipité qui tend à s'agglutiner en une masse unique. On agite vigoureusement pendant 1 heure environ, puis on filtre le cristal cireux qui s'est formé, sous une pression réduite. On laisse ensuite sécher dans une étuve sous vide, chauffée à environ 20 ou 25 C, pour éviter que le produit ne fonde. Après séchage, le produit blanc cristallin obtenu peut être broyé. Le rendement en sel d'un poids moléculaire de 897,158 est de 98,5%. EXE-PLE 2 Sel d'érythromycine avec acide mercaptosuccinique On dissoud 46,26 grammes (0,063 mole) d'érythromyci.,e base sèche (soit un excès de 2% par rapport à la proportion purement stoechiométrique de réaction) dans 350 ml d'acétone à une température comprise entre 15 et C. On ajoute à cette solution 4,64 g d'acide mercaptosuccinique, pour obtenir une solution limpide et incolore. On ajoute alors, goutte à goutte et en agitant, 15 ml d'eau; il se forme très rapidement. un sel qui précipite et tend à empêcher l'agitation. Il se forme des microcristaux blancs et on poursuit l'agitation pendant 1h environ On filtre le produit sous vide au moyen d'un flacon de BUchner, et l'on obtient des eaux-mères acétoniques couleur jaune légèrement paille, qui après évaporation, laissent des quantités négligeables de cri staux. On sèche le produit à une température maximale de 400C et l'on obtient ainsi 48,5 g de solide cristallin (poids moléculaire de 1618) avec un rendement de 97%. EXEMPLE 3 Sel d'érythromycine avec l'acide thiazolidine - 4 - carboxylique On dissoud 42,32 g d'érythromycine base dans 250 ml de méthylisobu- tylcétone, jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide; on verse ensuite en agitant l'acide thiazolidine-4-carboxylique finement broyé (7, 6g) et l'on poursuit l'agitation jusqu'à ce qu'on obtienne une dispersion totale en 30 mn. environ. On ajoute alors, goutte à goutte, 9 ml d'eau en maintenant toujours une agitation vigoureuse. Il se forme lentement un précipité cristallin, blanc et fin, en l'espace de 2 h. On laisse reposer pendant 1 heure puis l'on filtre sous vide. Après séchage à la température maximale de 40 C, on obtient 45g de produit solide avec un rendement égal à 90,2O du rendement théorique. On prépare de la même manière le sel d'érythromycine correspondant à partir de ,2 g d'érythromycine et de 9,8 g de carboxyméthylcystèine. EXEMPLE 4 Sel de propionyl érythromycine avec & - mercaptopropionylglycine On disperse 100 g de propionate d'érythromycine dans 400 ml d'acétone à la température ambiante et en agitant. On ajoute ensuite 20,5 g d' ". mercap- topropionylglycine en maintenant le mélange sous agitation jusqu'à ce que l'on obtienne une solution totalement limpide. On ajoute alors lentement 20 ml d'eau. Après 15 mn environ, il se forme le sel qui précipite avec un rende- ment de 98%. EXEMPLE 5 Sel de propionylérythromycinc avec acide mercaptosucciniquc On reprend le procédé de l'exemple 4, en utilisant 1009 de propionat d'érythromycine, et 19g d'acide mercaptosuccinique. Le sel précipite avec un rendement de 9G6%, environ 1 heure après l'ô dition d'eau. On prépare de même les autres sels du propionate d'érythromycine. Les composés de la présente invention ont fait l'objet d'essais toxicologiques, pharmacologiques et pharmacodynamiques ayant pour but de vé- rifier la toxicité (et donc leur possibilité d'emploi dans le domaine théra- peutique) et les propriétés thérapeutiques. Dans les résultats indiqués ci-après, les composés de l'invention ont été référencés par les symboles suivants: RV/01 - érythromycine RV/02 érythromycine RV/03 - érythromycine RV/04 - érythromycine RV/05 érythromycine RV/06 - érythromycine RV/11 - érythromycine RV/12 érythromycine RV/13 - érythromycine RV/14 - érythromycine RV/15 érythromycine RV/16 - érythromycine nate. A) Toxicité aiguë - t mercaptosuccinate - - mercaptopropionylglycinate - thiazolidine carboixylate - S - carboxyméthylcystéinate - N - acétylcystéinate thénoyl - c - mercaptopropionylglycinate - monopropionate - mercaptosuccinate - monopropionate - "- mercaptopropionylglycina monopropionate - thiazolidine - carboxylate - monopropionate - S carboxyméthylcystéinate monoproprionate N-acétylcystéinate propionate thénoyl - co - mercaptopropionylglyc La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris blanches Swiss par voie orale et intra-veineuse. Les DL50 ont été calculées par les méthodes des Probits, à partir de la moitalité enregistrée 10 jours après le traitement. VOIE D'ADIlINISTRATION' LIMITES DE CONFIAúCE DL50 r:i/kg (l.f.) drythlromycine tilorhydrate d'éry- thromnycine RV 01 RV 01 RV 02 RV 02 RV 03 RV 03 RV 04 RV 04 RV 05 RV 05 RV 06 RV 06 voie orale " intraveineuse " orale "intraveineuse " orale " intraveineuse "i orale "intraveineuse " orale "intraveineuse " orale " intraveineuse " orale " intraveineuse > 3000O 376,58 (478,78-296,20) >3000 458,49 (518,06-405,77) > 3000 459,13 (521,48-404,23) > 3000 491,96 (552,31-438,20) > 3000 439,46 (545,44-354,08) > 3000 472,B4 (529,08-422,57) > 3000 426,43 (526,55-345,34) RV 11 RV 12 RV 13 RV 14 RV 15 RV 16 CoUIPOSE " orale " orale " orale " orale " orale " orale U) A lvité anti-bactérinnrc in vitro Or a 'v.ilué l'activité antibactérienne des composés suivant iinvention en cç',,ranL les différentes concentrations minimales d'inhibitiol (HIC) avec celles de l'érythromycine base et de l'estolate d'érythromycine sur des souches gram-positif et gram-négatif cultivées sur Brain He{cart Infusil (Difco). Les échantillons examinés d'estolate d'érythromycine RV 01, RV 02, RV 03, RV 04, RV 05, RV 06 ont été soumis à une hydrolyse préventive suivant description contenue dans l'U.S.P., (pharmacopée américaine), XXème édition, page 1347. Les HIC/ml qui correspondent à la concentration la plus faible susceptible de provoquer une inhibition complète du développement bactérien, sont indiquées dans le tableau I suivant. SOUCHE érythro- érythre- RV O0 RV 02 RV 03 mycine mvcine estolatC I) Staph.albus SS 03 0.05 0.05 0.1 0,05 0.05 2) SS 04 0.05 0.05 0.05 0.05 0.025 3) Staph.aureus SS 07 0.025 0.205 0.05 0.025 0.025 4) SS 08 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 ) SS 09 0.1 0.05 0.1 0.1 0.05 6) SS 10 0.1 0.2 0.05 0.05 0.1 7) Strept. haemolyticus SS 17 3 3 3 3 1.5 8) SS 18 1.5 3 1.5 3 1.5 9) Strept. faecalis SS 19 0.1 0.1 0.1 0.05 0.05 ) S.luteaATCC 9341 0.01 0.01 0.01 0. 01 0.025 11) B.subtilis ATCC 6633 0.025 0.01 0.01 0.025 0.05 12) SS 127 0.05 0.025 0.01 0.025 0.025 13) B.cereus ATCC 11778 0.4 0.8 0.4 0.08 0.08 14) B.anthranis SS 08 0.4 0. 4 0.4 0.4 0.2 14bis) SS 09 0.4 0.4 0.4 0.8 0.4 ) Br.melitensis SS 19 3 3 3 3 6 16) Br.abortus SS 7 12 6 6 3 6 17) Citrobacter SS 05,200 200 >200, 200 200 18) SS 093 >200,200,200,200 >200 19) S.infantis SS 08 100 100 100 100 200 ) S.heidelberg SS 18 100 100 100 100 100 21) E.cloacae SS 07,200 200 200 >200 -200 22) E.aerogenes SS 011 100 50 50 100 50 23) Ps.aeruginosa SS 10, 100 100 200 100 100 24) SS 12 >200 200 200 >200 200 ) E.coli SS 04 100 100 50 100 100 26) SS 05 50 100 50 50 50 27) SS 06 100 50 100 50 50 28) SS 07 50 50 25 50 50 9 2502627 RV 04 RV 05 RV 06 RV Il RV 12 RV 13 RV 14 RV 15 RV I 1) 0.1 0.05 0.5 0.05 0.05 0.05 0.1 0.25 0.05 2) 0.05 0.025 0.025 0.05 0.05 0.025 0.05 0.05 0.05 3) 0.025 0.025 0.025 0.05 0.205 0.025 0.025 0.025 0.02 4) 0.05 0.025 0.025 0.025 0.025 0.05 0.05 0.025 0.02 ) 0.025 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.05 0.1 6) 0.2 0.025 0.1 0.025 0.05 0.1 0.2 0.05 0.05 7) 1.5 3 3 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 8) 1.5 0.8 1.5 1.5 1.5 1.5 0.8 3 1.5 9) 0.05 0.2 0.1 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.1 ) 0.01 0.01 0.0! 0.01 0.01 0.025 0.01 0.01 0.01 11) 0.025 0.01 0.01 0.025 0.05 0.025 0.025 0.01 0.01 12) 0.025 0.01 0.025 0.05 0.1 0.025 0.05 0.025 0.02 13) 0.2 0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 0.4 0.4 0.4 14) 0.4 0.4 0.4 0.8 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 14bis) 0.2 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.8 0.4 0.4 ) 6 3 3 3 1.5 3 3 3 3 16) 6 12 6 6 3 6 12 6 12 17) 200 >200 '200 >200 200 20 0 >200 >200 7200 18) >200 2200 ?200 ?200 ?200,200 7200 >200 >200 19) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 ) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 21) 200 >200 >200,200 ?200 >200 >200 >200;200 22) 50 100 50 100 50 50 50 50 100 23) 100 200 200 100 100 100 100 100 100 24) 200 200 200 200 200 100 100 200 200 ) 100 100 50 50 25 100 100 50 50 26) 50 25 100 100 50 50 50 100 100 27) 100 100 100 50 50 50 25 25 25 28) 25 25 50 50 25 50 50 50 50 1(iS 2502627 SOUCHE érythro- 6rythro- RV Ol RV 02 RV 03 mycine mycine estolate 29)1>r.mirabilis SS 09 2 200 200 > 200 200 200 )Pr.vulgaris SS 10, 200 200 200 200 - 200 31)Kl.aerogenes SS 71 50 100 100 50 50 32)Kl. pneumoniae SS 04 100 100 100 50 100 33)Sr.marcescens SS 03 200 200 200 100 100 34)C.diphtheriae SS 19 0.01 0.025 0.025 0.025 0.025 )D.pneumoniae SS 23 0.05 0.05 0.05 0.05 0.025 36)N.gonorreae SS 27 0.8 0.8 0.8 0.4 0.8 37)N.meningitidis SS 04 0.8 i.5 0.8 0.8 1.5 38)H.influentiae SS 02 1.5 i. 5 1.5 0.8 1.5 39)H.pertussis SS 03 0.4 0.4 0.4 0.2 0.4 )H.tubercolosis SS 03 50 50 50 100 25 41)C.albicans SS 04 100 200 >200 100 200 42)Cl.tetani SS 17 0.4 0.2 0.2 0.2 0.4 " 12502627 RV 04 RV 05 RV 06 RV 11 RV 12 RV 13 RV 14 RV 15 RV Il j) 200 -200 -"200 200 -200 2200 200 200 ) 200 '200 -200 -200 -200 '200 - 200 200 -200 31) 50 50 100 100 25 100 100 100 100 32) 100 50 100 200 50 100 100 100 100 33) -200 200 200 200 -200 100 200 200 2200 34) 0.205 0.05 0.02 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 ) 0.05 0.05 0.05 0.025 0.025 0.025 0.05 0.05 0.05 36) 0.8 0.8 0.8 0.4 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 37) 1.5 0.8 0.8 1.5 1.5 0.8 0.8 0.8 0.8 38) 1.5 0.8 0.8 0.8 0.8 1.5 1.5 1.5 1.5 39) 0.8 0.2 0.4 0.4 0.4 0.2 0.4 0.2 0.2 ) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 41) 100 100 100 200 100 100 200 200 200 42) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.8 1Z2 2502627 C) ActiviLé anti-ba[Lériennte in viLro Infection exp rimenta1e par Stalph. aureus et D. pneumoniae it) a utilis dels 3souris blanches Swiss de 20g infectées par introduc- tion parentérale avec une quantité de gbnes pathogènes de Staph. aureus SS 07 et D. pneumoniae SS 23 en quantité léthale. On a évalué l'activité protectrice exprimée par ED50 (mg/kg) d'érythro- mycine base, d'estolate d'érythromycine, RV 01, RV 02, RV 03, RV 04, RV 05, RV 06, RV 11, RV 12, RV 13, RV 14, RV 15, RV 16 par voie orale ainsi que d'érythromycine éthylsuccinate RV 01, RV 02, RV 03, RV 04, RV 05, RV 06, par voie sous-cutanée. Les antibiotiques ont été administrés au moment de l'injection du germe infectant et après 6 et 24 heures. Sur la base de la survie après 7 jours, on a déterminé les ED50, indiquées dans les tableaux 2 et 3 suivants o figurent entre parenthèses les limites de fiabilité. TABLEAU II - Infection expérimentale par Staph. aureus SS 07 (ED50) mg/kg d'érythromycine COMPOSE VOIE D'ADMINISTRATION ED50 mg/kg LIMITES DE CONFIANCE éthylsuccinate sous-cutanée 1,03 (1,34-0,79) d'érythromycine RV 01 " " 0,95 (1,28-0,71) RV 02 " " 0,98 (1,27-0,76) RV 03 " " 1,00 (1,36-0,73) RV 04 " " 1,00 (1,24-0,80) RV 05 " " 1,33 (1,61-1,10) RV 06 " " 1,13 (1,53-0,83) érythromycine orale 2,09 (2,36-1,86) estolate d'érythromycine " 2,20 (2, 44-1,99) RV 01 " 2,36 (2,68-2,08) RV 02 " 2,19 (2,49-1,92) RV 03 " 2,14 (2,42-1,89) TABLEAU II (Suite) VOIE D'ADHINISTRATI1;)', ED50 mg/kg LI;ITLS DE CUNFlANCE orale It I Il l' Il 2,31 2,08 2,02 2,14 2, 24 2,20 2,26 2,10 2,29 It l' (2,55-2,09) (2,38-1,83) (2,32-1,75) (2,40-1,91) (2,54-1,98) (2,44-1,99) (2,49-2,05) (2,49-1,92) (2,58-2,04) TABLEAU III - Infection expérimentale par D-pneumoniae SS 23 (ED50 mg/kg d'érythromycine) COMPOSE VOIE D'ADMINISTRATION LIMITES DE CONFIANCE ED50 mg/kg éthylsuccinate d'érythromycine RV 01 RV 02 RV 03 RV 04 RV 05 RV 06 érythromycine sous-cutanée 54,23 (69,76-42,16) 52,70 ,21 47,98 ,17 ,22 59,65 113,53 orale (64,91-42,79) (68,42-44,56) (59,13-38,93) (70,74-51,18) (62,33-40,46) (75,02-47,43) (147,33-87,48) estolate d'érythromycine 127,89 (156,42-104,57) COMPOSE RV 04 RV 05 RV 06 RV 11 RV 12 RV 13 RV 14 RV 15 RV 16 ti tI il Il qt il il t4ju2502627 TABLEAU III (suito) COMPOSE VOIE D'ADMINISTRATION LIMITES DE CLxi:;_ ED50 n:-j. 'krj RV 01 orale 108,98 (137,60-86,32) RV 02 " 114,23 (142,56-91,53) RV 03 " 119,21 (142,60-99,65) RV 04 " 119,21 (152,88-92,95) RV 05 " 119,31 (150,05-94,87) RV 06 " 121,65 (150,91-98,06) RV 11 " 100,41 (122,52-82,30) RV 12 114,23 (142,56-91,53) RV 13 " 113,8B (144,73-89,60) RV 14 " 123,74 (148,77-102,92) RV 15 " 110,90 (135,28-90,92) RV 16 " 113,88 (144,73-89,60) D)Pharmacodynamie a) Chez le rat L'absorption par voie orale des différents sels d'érythromycine est étudiée chez les rats mâles SpragueDawley auxquels on a administré, par lots de 6 animaux à jeun depuis 12 heures, de l'érythromycine, de l'estolate d'érythromycire,RV 01, RV 02, RV 03, RV 04, RV 05, RV 06, RV 11, RV 12, RV 13, RV 14, RV 15, RV 16 à la dose de 100mg/kg (exprimée en érythromycine) par voie orale (sondage gastrique). Les échantillons de sang ont été prélevés 0,30 - 1 - 2 - 3 - 4 - - 6 heures après l'absorption. Pour le dosage, on a utilisé la méthode micro- biologique et comme micro-organisme test, le B. subtilis. Les résultats expé- rimentaux sont indiqués dans le tableau IV suivant: TABLEAU IV - Niveaux héinatiqu:c. c!uz le rat (Moyennes + E.S.) COMPOSE NUL)HIjRE AN I MAUX 0.30 mcq/l: l *1 2 ,près .heures 4 5 6 s érythromycine estolate d' érythro- mycine RV 01 RV 02 RV 03 RV 04 RV OS RV 06 RV 11 RV 12 RV 13 0.71 0.19 0.68 0.07 0.48 0.11 0.55 0.14 0.58 0.14 0.50 0.14 0.44 0. 07 0.37 0.10 0.72 0.16 0.69 0.09 0.81 0.07 1.03 0.23 1.74 0.14 0.79 0.15 0.93 0.18 0.71 0.14 0.71 0.17 0.83 0.22 0.80 0.19 1.64 0.19 1.58 0.15 i. 80 0.10 1.15 0.24 2.49 0.35 1.18 0.24 1.38 0.28 1.30 0.34 1.30 0.29 1.41 0.38 1.23 0,36 2.50 0.27 2.58 0.22 2.47 0.23 1.05 0.22 1.49 0.22 0.77 0. 17 0.95 0.27 0.77 0.17 1.04 0.28 1.03 0.28 0.80 0.21 1.31 0.21 1.20 0.11 1.10 0.17 0.37 0.10 0.61 0.10 0.44 0.12 0.62 0.22 0.59 0.14 0.68 0.21 0. 59 0.16 0.60 0.17 0.58 0.22 0.65 0.16 0.72 0.11 0.26 0.08 0.37 0.05 0.24 0.08 0.33 0.14 0.36 0.10 0.43 0.15 0.40 0.12 0.33 0.11 0.38 0.14 0.48 0. 09 0.52 0.11 0.03 0.04 0.01 0.03 0.05 0.02 0.07 0.02 0.15 0.08 0.08 0.01 0.07 0.03 0.08 0.02 0.06 0.01 0.12 0.05 1.85 2.55 1.39 0.65 0.54 0.07 0.09 0.12 0.08 0.10 0.10 0.01 RV 14 0.72 0.10 TABLEAU IV N(X4IBRE ANII4AUX - Niveaux hématiques chez le rat (Moyenne + E.S.) mcg/ml après.... heures 0.30 1 2 3 4 5 6 RV 15 6 0.05 1.90 2.68 1.19 0.55 0.44 0.03 0.23 0.00 0.15 0.08 0.03 0.04 - RV 16 6 0.73 1.97 2.82 1.28 0.58 0.35 0.05 0.09 0.09 0.14 0.11 0.08 0.05 0.01 b) Chez levolontaire en bonne santé A des groupes de 5 volontaires en bonne santé à jeun depuis 24 heures, on a administré par voie orale de l'estolate d'érythromycine RV 11, RV 12, RV 13, RV 14, RV 15, RV 16 à une dose de 500 mg d'érythromycine. Les échantillons de sang ont été prélevés 0,30- 1- 2 - 3 - 4 heures après l'absorption. Pour le dosage, on a appliqué la méthode micro-biologi- que en utilisant une souche de B. subtilis. Les résultats sont indiqués dans le tableau V suivant: TABLEAU V COMPOSE NOMBRE SUJETS - Niveaux hématiques chez le volontaire en bonne santé (moyennes + E.S.) mcg/ml après...... heures 0.30 i 2 3 4 5 estolate d'érythro- mycine RV 11 RV 12 RV 13 0.27 0.05 1.28 0.12 1.25 0.08 1.16 0.03 0.58 0.09 1.70 0.09 1.52 0. 15 1.67 0.07 2.10 1.41 1.31 0.17 0.07 0.08 2.16 1.48 1.21 0.12 0.08 0.05 2.26 0.10 2.21 0.11 1.76 0.08 1.67 0.09 1.27 0.06 1.29 0.10 COIMPOSE 17...2502627 TABLEAU V (suite) - COMPOSE NUOIBRE.... cg/ml après...... heures SUJETS 0.30 1 2 3 4 RV 14 5 1.20 1.78 2.28 1.60 1.21 0.07 0.04 0.06 0.14 0:06 RV 15 5 1.10 1.58 2.17 1.72 1.38 0.09 0.05 0.14 0.09 0.06 RV 16 5 1.23 1.51 2.26 1.66 1.24 0.10 0.11 0.11 0.06 0.08 E) Action Mucolytique On a utilisé la méthode décrite par Quevauviler et COM. (Thérapie 22, 485, 1967) qui consiste à provoquer une hypersécrétion bronchique après expo- sition de l'animal à une scéance d'aérosol de 502- Cette étude a été effectué sur des rats mâles de race Sprague-Dawley. Tous les rats ont été soumis quotidiennement à des inhalations de 502 d'une concentration de 0,03%. Après 50 heures d'inhalation, les animaux ont été regroupés en lots de 10 éléments chacun. Un lot n'a reçu aucun traitement (animaux de contrôle), tandis que les autres ont été soumis 2 heures par jour, pendant 15 jours consécutifs à des inhalations de 502 et traités respectivement avec l'estolate d'érythromycine, RV 11, RV 12, RV 13, RV 14, RV 15, RV 16 par voie orale à la dose de 500mg/kg et avec de l'érythromycine éthylsuccinate RV 01, RV 02, RV 03, RV 04, RV 05, RV 06 par voie intra-musculaire à la dose de 250 mg/kg. Le jour suivant le dernier traitement, les animaux anesthésiés ont été sacrifiés, on a prèlevé et préparé les poumons pour l'examen microscopiqu et macroscopique. Les résultats sont indiqués dans le tableau suivant. C L oz OZ 99'9Z úú-úL OZ 99'9 99'9Z 99'9Z úú-ú 99'9 99'9Z úúL OZ I. lI a Il aiieT -nosnw -e.rIuT là Jl 99'9 99'9Z (61/6w oiz) P0 Au + OS 6>/6w 5Z ú0 AU + OS 61/6w 2çz zo Au + OS 6A/6w2zS LO AU + OS 61/6w Ogz aleuroons -iAqlq auTvxmw -oiqlAJg+ZOS 6n/6w 20o 9L AU + OS 6>/6w 2Oç SL AU + OS 61/6w 0oA PL AU + Z OS 99'9 úú-ú1 I'-- jI úú-úL ú ú L 99'9Z 99 9 oz 99'917 l' la 6>/6w 20ç úL AU + OS 56M/6w 2os ZL AU + OS Bn/6w 2 o ZL AU+ OS 61/6W 2og LL AU + OS 6>/6wwooç aUTo aerio -JAwoJ1F1Jaz,p aleToqsa+ ZOS L OL 99'9 ú ú xnaTlnq aLTelnpou sewe seuWe (*Iluoo) z0s 3oudwoa uoqanoq 311iflUVd OII ilDuilsno ]JVIoI NOI13niiSOO NOIIVUISININ -aVG 3IOA (aouap -trur,p %) anbTq4uozq ajqje, ap uoTilnisEqoT ap aArl -ITLfnt) la A rli^llTenb tiOlltFtiTlS3 - Z9ZOSZ 99.9 99'9 úúú1, 99'9 99.9 99'9 ú'úL çç úú-úL 99'9 99'9 úú-úL 99.9 99.9 99'9 úú'ú L 99.9 Oz ú'ú-L oZ ú"ú-L 99'9 99'9 99'9Z LN;1'Il VU I IA nV]flVI TA!L[EAU VI (Suite) TRAIIElENT VOIL l)AO- OBSTRUCTION TOTALE OBSTRUCTION tlNISTRrTIlN PARTIELLE bouchon areas amas compact modulaire bulleux 502 + RV 05 intra-mus- 20 13.33 6.66 6.66 250mg/kg culaire SO2 + RV 06 " 25.66 6.66 6.66 13.33 250 mg/kg On a ensuite procédé à un examen histologique sur les animaux de contrôle et sur les animaux traités. 1) Animaux de contrôle soumis à une inhalation de SO2 Les obstructions bronchiques macroscopiques relevées à l'examen histologique correspondent à un amas de mucus mélé de fibrine et infiltré d'él ments polynucléaires. L'hypersécrétion concerne également les bronchioles pé- riphériques et les alvéoles. En ce qui concerne l'épithélium bronchique, on constate une prolifération des cellules caliciformes. L'hyperplasie de la bronche principale se traduit par une stratification de 7 à 8 couches, associé à une hypertrophie des bronches. 2) Animaux traités à l'estolate d'érvthroinmvcri-Pà la dose de 500 mg/kg par voie orale et à l'érythromycine éthylsuccinate à la dose de 250 mg/kg par voie intra-musculaire De l'examen histologique, il ressort que l'obstruction bronchiqu est formée par un abondant mucus mêlé de fibrine. Sous l'effet irritant du S02 l'épithélium bronchique réagit par une prolifération de cellules, notamment de cellules caliciformes. L'hyperpla- sie est associée dans de nombreux cas à une hypertrophie des bronches. Dans quelques cas, il y a apparition dans les bronchioles périphériques de cellules sécrétant du mucus. 3) Animaux traités aux RV 11, RV 12, RV 13, RV 14, RV 15, RV 16 à la dose de 500 mg/kg par voie orale Chez les animaux qui à l'examen macroscopique présentaient un arbre bronchique libre non obstrué, l'examen histologique a révélé la présence 221 250262? de bronches à l'aspect presque normal. Un a con-:-i u. h>perplasie épithé- liale avec de nombreuses cellules caliciforme7 e' rz ai;;;: mucopurulents intra-bronchiaux réduits. L'aspect histologique des arbres bronchiques obstrues est tout à fait semblable à celui des animaux de contrôle. 4) Animaux traités aux RV 01, RV 02, RV 03, RV 04, RV 05, RV 06 a la dose de 250 mg/kg par voie intramusculaire L'examen histologique effectué sur les animaux qui à l'examen macroscopique présentaient un arbre bronchique libre d'obstructions, a mis en évidence un aspect pratiquement normal. Chez certains animaux, on a constaté la présence d'une hyperplasie épithéliale avec cellules caliciformes associées à des amas muco-purulents intra-bronchiques. L'examen histologique effectué chez les animaux qui présentaient un arbre bronchique obstrué, a mis en évidence un aspect semblable à celui des animaux de contrôle. CONCLUSIONS Il résulte des essais de toxicité que les sels d'érythromycine sont dépourvus de toxicité lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Injec- tés ils peuvent être légèrement toxiques et présentent de toute façon une DL50 tout à fait comparable à celle de l'érythromycine. Il résulte des essais des activités anti-bactériennes in vitro que les sels d'érythromycine sont actifs dans une proportion analogue à l'érythromycine base. Il résulte des essais d'activité anti-bactérienne in vivo et des essais de pharmacodynamie, que les composés RV 01, RV 02, RV 03, RV 04, RV 05, RV 06 sont faiblement absorbés par voie orale et dans la même mesure que l'érythromycine base. Les dérivés propioniques (RV 11, RV 12, RV 13, RV 14, RV 15, RV 16) sont absorbés par voie orale dans une proportion pratiquement analogue à l'estolated'érythromycine Contrairement à l'érythromycine estolate, les mé- dicaments suivant la présente invention sont dotés d'une bonne activité muco- lytique que l'on constate chez les animaux soumis à une inhalation de SO2. R E V E N I) I C A T I 0 N S 1) Dérivés thioliques de l'érythromycine et de l'ester propioni- que de l'érythromycine ayant pour formule: R - COO - X (1) o R représenLe un radical choisi parmi les radiacaux suivants 1) acétylcystéine NH - CO - CH3 CH2 - CH - COOH SH 2) carboxyméthylcystéine CH2 - I2 S NiH2 CH - C0014 I CH2COOH 3) C. - mercaptopropionylglycine CH 3- CH - CO - NH - CH - COOH 3 1 2 SH 4) acide-thiazolidine-carboxylique Sh_ COUH ) acide mercaptosuccinique HS - CH - COOH I 6) thënoyl c - CH2 - COOH mercaptopropionylglycine CH3 - CH - CO - NH - CH2 - COOH S I1 Is OC 5 et X représente le radical de l'érythromrnycine ou du propionylester de l'éry- thromycine ayant pour formule: ') CH3 -, l4+0f H H CH3CH3 I CH3 CH3 H 0 CH H I CH3 H H H OR1 o R1 représente H, o CH3 - CH2 - CO - 2) - Sel d'érythromycine avec acétylcystéine suivant la revendication 1. 3) - Sel d'érythromycine avec acide mercaptosuccinique suivant la revendication 1. 4) - Sel d'érythromycine avec acide thiazolidine-4-carboxyli- que suivant la revendication 1. ) - Sel d'érythromycine avec carboxyméthylcystéine suivant la revendication 1. 6) - Sel d'érythromycine avec C- mercaptopropionylglycine suivant la revendication 1. 7) - Sel d'érythromycine avec thénoyl C - propionylglycine suivant la revendication 1. 8) - Sel d'ester propionique d'érythromycine avec acétylcys- téine suivant la revendication 1. 9) - Sel d'ester propionique d'érythromycine avec acide mer- captosuccinique suivant la revendication 1. ) - Sel d'ester propionique d'érythromycine avec acide thiazolidine-4-carboxylique suivant la revendication 1. 11) - Sel d'ester propionique d'érythromycine avec carboxymé- thylcystéine suivant la revendication 1. - 12) - Sel d'ester prupiorlique d'érythromnycine avecC -mercap tcpIcoljic; gjlycine suivant la revendication 1. 13) - Sel d'ester propionique d'érythromnycine avec thénoyl- C - mercaptopropionulglycine suivant la revendication 1. 14) - Procédé de préparation des dérivés thioliques d'éry- thromycine et de l'ester propionique d'érythromycine dans lesquels l'érythro- mycine base ou son ester propionique réagit avec l'acide souhaité, caractérisé en ce oue la réaction s'effectue dans un solvant organique, à une température comprise entre 20 et 40 C et en présence d'eau. 15) - Procédé de préparation suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'eau présente dans le solvant de réaction n'est pas supérieure à 20% en volume du solvant de réaction. 16) - Procédé de préparation suivant la revendication 15, caractérisé en ce que le volume d'eau est de 4 à 5% de celui du solvant de réaction. 17) - Procédé de préparation suivant la revendication 14, caractérisé en ce que ledit solvant organique est de l'acétone ou du méthylisc butylcétone. 18) - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient pour ingrédient actif, un dérivé thiolique suivant la revendication 1, ainsi que des véhicules et des supports de type usuel, et acceptables d'un point de vue pharmaceutique. 19) - Préparation pharmaceutique à activité anti-bactérienni et mucolytique, caractérisée en ce qu'elle contient pour ingrédient actif un dérivé suivant la revendication 1. ) - Préparation pharmaceutique suivant les revendications 18 et 19, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme qui lui perme d'être administrée par voie orale en particulier sous forme de capsules et de suspensions, et en ce qu'elle contient pour ingrédient actif un dérivé de l'érythromycine suivant la revendication 1, ainsi que les excipients et véhi- cules usuels. 21) - Préparation pharmaceutique suivant les revendications 18 et 19, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme qui lui perme d'être administrée par voie parentérale et par aérosols et en ce qu'elle con- tient pour ingrédient actif, un dérivé de l'ester propionique d'érythromycine ainsi que les excipients et véhicules usuels.