La présente invention concerne des suspensions aqueuses stabilisées dans un agent antibactérien., Plus particulièrement, elle concerne des suspensions aqueuses de l'antibiotique constitué par le (-) (cis-1 * 2-épo;:ypropyl)phosphonate de calcium, stabilisées 5 en ce qui concerne l'altération de la grosseur des particules par l'emploi d'agents tensio-actifs particuliers» L'acide (-)(cis-1,2--époxypropyl) phosphonique et ses sels sont des agents antimicrobiens actifs pour inhiber la croissance des bactéries pathogènes gr-am-po sitives et gram-ttégàtives. Les sels 10 de l'acide (-)(cis-1.2-é porypropyl)-phasphonique sont utiles dans le traitement des maladies causées par -ose infection bactérienne chez l'homme et les animaux, et sont particulièrement précieux dans ce domaine car ils sont actifs contre des souches résistantes de pathogènes. 15 On a trouvé que le sel de calcium de l'acide (-)(cis-1,2- époxypropvl)phosphonique est pharmaceutiquement acceptable et non toxique quand on l'emploie pour le traitement des affections bactériennes chez l'homme et les animaux» Le sel peut être administré par voie orale dans des présentations telles que des capsules 5 20 gélules ou comprimés ou en solution ou suspension liquide * Le sel peut aussi être administre par rroi-3 patenterais en solution ou ©n suspension pour injection dans im -yéhicule.stérileo Dans les suspensions pharmac eut ique s s les particules de médicament sont mises en suspension dans mie solution saturée du 25 médicament dans le milieu de suspension et la fraction de médicament qui est en solution dépend dans une grande mesure de la température de la suspension. Gomme on peut s'attendre qu'une suspension pharmaceutique soit soumise à des variations de température entre sa préparation et son utilisation} le produit subira une 30 dissolution avant'usage. Un des résultats de ce processus de dissolution est que la dimension des particules de médicament en suspension augmente de façon substantielle tandis que leur- forme se modifie. Les changements de grosseur et de forme des particules en suspension entraînent une détérioration de la suspension aussi 35 bien pour sa stabilité physique que pour son aspect D'une façon générale, la solubilité de la plupart des subs 70 19949 2 2051568 tances augmente avec la température. En conséquence, si la température d'une suspension est abaissée, on doit s'attendre que la fraction du médicament en solution diminue. Cette diminution de la fraction en solution se manifeste par un accroissement des parti-5 cules en suspension et fréquemment par un changement de leur forme» Le (-) (çis-1,2-époxypropyl)--phosphonat e de calcium est un composé atypique du fait que sa solubilité d'équilibre décroît quand la température s'élève ainsi que le montre le Tableau 1. TABLEAU 1 10 Solubilité du (-}(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium. Température 20 mg/ml 25 4,0 37 3,3 50 2,4 15 60 1,7 Par suite du comportement inverse, en solubilité du (-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de calcium, quand des suspensions aqueuses contenant jusqu'à 352,5 mg de produit par ml sont chauffées de 25-0 à 40205 la dimension des particules en suspension passe 20 às 10 p. à 200 L'effet global de ce comportement est que les suspensions de 18 agent antibiotique ont tendance à se détériorer tant en ce qui concerne la stabilité physique que l'aspect. Un objet de la présente invention est la préparation de suspensions aqueuses de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de cal-25 cium stabilisées en ce qui concerne la détérioration de la gros- r seur des particules. La présente invention est fondée sur le fait que des suspensions aqueuses pharmaceutiques de (-)(cls-1,2-époxypropyl)phos-phonate de calcium peuvent être stabilisées contre une altération 30 causée par une croissance de la dimension des particules en raison de variations de température, par addition de certains produits à la suspension. La demanderesse a déterminé que la présence à de faibles concentrations, d'une association de lécithine, de Polysorbate 80 35 et de carboxyméthylcellulose sodique dans les suspensions aqueuses 70 19949 205156 du -sel de calcium permet de chauffer st de refroidir ûe telles suspensions sans que la dimension des particules du produit en suspension change de façon appréciable. Les suspensions aqueuses du sel de calcium contenant l'association particulière des agents ten-5 sio-actifs peuvent être chauffées à 1212C et refroidies à -20^0 sans qu'on puisse mesurer un changement de dimension des particules quand on les observe au microscope. Les suspensions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de 0,5 à 50 io de (-) (cis-1,?-époxypropyl) phosphonat e de calcium, 10 de 0,05 à 1,0 fo de carboxyméthyl-cellulose sodique, de 0,1 à 1,0 ^ de lécithine et de 0,05 à 5 f° de Polysorbate 80» Le rapport préférentiel des composants des suspensions stabilisées selon l'invention est 2,8 à 35,2 fo de (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium, 0,4 à 0,7 f° de carboxyméthylceliulose sodique, 0,5 à 0,6 fo 15 de lécithine et 0,4 à 1,25 f» de Polysorbate 80o Le (-)(cis-1«2-époxypropyl)phosphonate de calcium peut être administré seul ou en association avec d'autres ingrédients biolo-giquement actifs et spécialement avec d'autres agents antibactériens comme 1'érythromycine, la banzathine pénicilline, le chloramphénicol 20 et la tétracycline calcique. En outre, les suspensions du sel de calcium, peuvent contenir d'autres sels de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl ) phosphonique comme les sels mono et di-sodiques, les sols de sodium-potassium, de magnésium, d'aluminium et les sels d'aminés. Quand on utilise des suspensions aqueuses de (-)(cis-1,2-25 époxypropyl)phosphonate de calcium pour combattre des infections bactériennes chez l'homme et les animaux, on peut les administrer par voie orale ou parentérale. Ces formulations peuvent être préparées à l'aide d'agents convenables de dilution, de préservation et d'aromatisation connus de l'homme de l'art» 30 On obtient de bons résultats dans le traitement des infec tions bactériennes chez l'homme et les animaux par l'administration d'environ 1/4 à 4 g/jour d'équivalent d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique . On comprendra évidemment que la posologie optimale dépend du type et de la gravité de l'infection à traiter et 35 que des doses plus faibles seront utilisées en pédiatrie, tous ces dosages étant à la portée du praticien. Bad original,1 70 19949 2051568 Le meilleur mode de réalisation de l'invention envisagé par la demanderesse est plus pleinement illustré par les exemples non limitatifs qui suivent. Des suspensions aqueuses stériles isotoniques de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium pour administration paren-térale sont préparées comme suit : Ingrédients Concentration ma:/ml (-) (çis-1 j,2-époxypropyl)phosphonate 10 de calcium 14,1 176,25 352,5 carboxyméthylcellulose sodique 5 7 7 lécithine 5 6 6 Polysorbate 80 2 5 5 chlorure de calcium 6,6 6,6 6,6 15 alcool benzylique 9 9 9 eau pour injection q.s, pour 1,0 ml 150 ml 1,0 ml . Dans les formulations ci-dessus, le (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de calcium est ajouté à une solution de carboxyméthyl-oellulose sodique et le mélange est agité pour mouiller complètement 20 le sel de calcium. On ajoute une dispersion colloïdale de la lécithine puis le Polysorbate 80» le chloruré de calcium, et l'alcool benzylique. La formule est amenée au volume voulu avec de l'eau pour injection. Les suspensions sont autoclavées à 121 se pour en assurer la stérilisation. Après stérilisation de la suspension, 25 on n'observe aucun changement de la taille ni de la forme des particules en suspension de (-)(cis-1»2-époxypropyl)phosphonate de calcium par rapport à celles du sel de calcium incorporé à l'origine dans la formulation à la température ambiante. Quand des échantillons des suspensions sont chauffés à 12120 et refroidis à -202C 30 puis réchauffés à la température ambiante, on n'observe aucun changement de la dimension des particules à l'examen microscopique. Exemple 2 On prépare une suspension aqueuse de (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de calcium en utilisant les mêmes ingrédients, 35 proportions et mode opératoire que dans l'exemple 1, sauf qu'on BAD ORJ^'WÂL 70 19949 5 2051568 remplace le chlorure de calcium par du chlorure de sodium. Quand la suspension résultante est soumise à la stérilisation» on n'observe à l'examen microscopique aucun changement de la dimension des particules. 5 Exemple 3 On prépare des suspensions aqueuses de (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de ealcxua pour usage ophtalmique, de la façon suivante s Ingrédients Concentration mg/ml 1O (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium 14,1 176,25 352s5 carboxyméthylcellulose sodique 5 7 7 lécithine 5 6 6 Polysorbate 80 2 5 5 chlorure de calcium 6,6 6,6 6,6 alcool phénéthylique 5 5 5 eau pour injection q.s. pour 1,0 ml 1,0 ml 1,0 ml Dans les formulations ci-dessus, le composant actif est ajouté à une solution de cartoxyméthylcellulose sodique et le mé-20 lange est agité pour mouiller le s_el de calcium„ On ajoute une dispersion colloïdale de lécithine, puis le Polysorbate 80, le chlorure de calcium et l'alcool phénéthylique. La formule est amenée au volume voulu avec de l'eau. Les suspensions sont stérilisées par autoclavage à 12120 sans qu'on observe de changement de la 25 dimension des particules à l'examen microscopique. Exemple 4 On prépare une suspension aqueuse de (-=-)(çis-1»2-époxypropyl) phosphonate de calcium en utilisant les mêmes ingrédients, proportions et mode opératoire que dans l'exemple 3? sanf qu'on 50 emploie de l'alcool benzylique au lieu d'alcool phénéthylique. Quand la suspension ophtalmique est chauffée à 1212Q, refroidie à -202C puis réchauffée à la température ambiante, oii n'observe aucun changement dans la dimension des particules du produit en suspension.- 70 19949 6 2051568 Des suspensions aqueuses de (-)(cis-152-époxypropyl)phosphonate de calcium pour l'administration par voie orale sont préparées de la façon suivante t 5 . Ingrédients Concentration mg/5 ml (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium 141 352,5 705 carboxyméthylcellulose sodique 15 20 20 lécithine 15 20 20 10 Polysorbate 80 15 25 50 solution de sorbitol à 70 fa 1500 1500 1500 acide sorbique 5 5 5 méthylparaben 6 6 6 propylparaben 111 15 eau purifiée q.s. pour 5 ml 5 ml 5 ml Dans les formulations ci-dessus, le (-)(cis-1,2-époxypropyl) 0 phosphonate de calcium est ajouté à une solution de carboxyméthylcellulose sodique et à la solution de sorbitol à 70 fo, et le mélange est agité pour bien mouiller le sel de calcium. On ajoute 20 une dispersion contenant la lécithine puis le Polysorbate 80. On ajoute une solution de l'acide sorbique, du méthylparaben et du propylparaben» La formule est amenée au volume indiqué avec de l'eau purifiée. Exemple 6 25 Des suspensions aqueuses stériles de (-)(çis-1,2-époxypro pyl) phosphonate de calcium avec du (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique en solution pour l'administration par voie parenté-raie sont préparées de la façon suivante : Ingrédients Concentration mg/ml 30 (~)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium 88,1 264,4 (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique 83,7 83,7 carboxyméthylcellulose sodique 1,75 1,75 35 lécithine 4 4 Polysorbate 80 ~ 10 12,5 alcool benzylique 9 9 eau pour injection q.s. pour 1,0 ml 1,0 inl 70 19949 Bans les foraulations ci-dessus, le (-) (çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de calcium est ajouté à une solution de carboxyméthylcellulose sodique3 et le mélange est agité pour mouiller complètement le sel de calcium. On ajoute une dispersion de la 5 lécithine puis le Polysorbate 80 et l'alcool "benzylique. Les suspensions sont stérilisées par autoclavage à 1212Q. On dissout dans l'eau pour injection le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium et on stérilise cette solution par filtration. Le filtrat est combiné aseptiquement avec la suspension. La suspension stérile 10 est amenée aseptiquement au volume indiqué, avec de l'eau stérile pour injection. Le polysorbate 80 est un mélange complexe de polyoxyéthylène éthers d'esters oléiques partiels mixtes d'anhydride de sorbitol ; c'est un liquide visqueux de densité 1,06-1,10 ayant une viscosité 15 270-430 centistokes. 70 19949 8 2051568 Revendications 1. Composition pharmaceutique comprenant une suspension de -(-) (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de calcium dans un véhicule aqueux contenant de la carboxyméthylcellulose sodique, de la 5 lécithine et du Polysorbate 80. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication i, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 à 50 fo de (-) (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de calcium, 0,05 à 1,0 f» de carboxyméthylcellulose sodique, 0,1 à 0S6 fo de lécithine et 0,05 à 5,0 fo 10 de Polysorbate 80, 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend 2,8 à 35,2 fo de (-) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate de calcium, 0,4 à 0,7 f> de carboxyméthylcellulose sodique, 0,5 à 0,6 fo de lécithine et 0,4 à 15 1,25 f de Polysorbate 80.