Dérivés de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitués en positio -4 par un radical thienyle ou furyle, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, con- cerne de nouveaux dérivés de l'acide thiazolyl-2 oxamique, substitués en position-4 par un radical thienyle ou furyle, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'asthme allergique. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitués en position-4 par un radical thienyle ou furyle de formule générale I: XC N 0 0 IIl il S N - C - C - O - R H dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. X représente un atome de soufre ou d'oxygène. Dans la présente description, le radical alcoyle représente un groupe mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec. butyle et terbutyle. Les radicaux thienyle et furyle peuvent être liés au cycle thiazole en position L'invention vise également les sels avec les bases organiques ou minéra- les des composés de formule générale I, dans lesquels RI représente un atome d'hydrogène. Les nouveaux composés de formule générale I peuvent être obtenus par réac- tion d'amino-2 thiazole de formule générale II: N tsX NH2 (I) dans laquelle X possède les significations indiquées précédemment, avec un halogénure d'ester de l'acide oxalique, de préférence le chlorure ou avec un diester de l'acide oxalique et éventuellement saponification du groupe ester puis salification de l'acide obtenu par une base minérale ou organique. Les composés chimiques nouveaux suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs: Exemple 1: (c(thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle a) o chlorure de sulfuryle. La réaction est exothermique, le milieu réactionnel est maintenu à 110 C sous forte agitation pendant 6 heures. Laisser revenir à température ambiante et laver la masse cristalline par de l'éther isopropylique. Dissoudre les cristaux obtenus dans deux litres d'eau bouillante, filtrer, et traiter la solution aqueuse par de l'ammoniaque. Le produit cristallise, on récupère par filtration le produit brut que l'on dissout dans 300 cm d'acétate d'éthyle et précipite par addition d'éther isopropylique. Le produit est récupéré après séchage avec un rendement de 60 % sous for- me de cristaux orangés (Point de fusion: 132 C). b) ( "O (0,22 mole) de chlorure d'oxalate d'éthyle dans 150 cm de tétrahydro- furanne. Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite jusqu'à siccité. Le résidu est lavé à l'eau plusieurs fois jusqu'à neutralité, puis recris- tallisé dans un mélange acétate d'éthyle - éther isopropylique. On récupère 41,5 g de produit (rendement: 73,5 %) de formule: L Ii i ti N Ns - C-C 0-O-E t SH Formule brute: Cll HlO N2 03 S2' Masse moléculaire: 282,3. Cristaux: jaunes. Point de fusion: 1490C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - révélation: UV et iode - Rf: 0,6. Solubilités: insoluble dans l'eau, soluble à 1 % dans l'éthanol et à 50 % dans la méthyl pyrrolidone. Exemple 2: Acide ( est chauffé à ébullition 30 minutes jusqu'à dissolution. Par acidification avec de l'acide chlorhydrique 2 N on obtient un préci- pité qui est séparé par filtration. Le résidu est mis deux fois en suspen- sion dans l'eau, filtré et lavé à l'éthanol. L'acide est purifié par recristallisation dans un mélange diméthyl forma- mide éthanol. On récupère avec un rendement de 82 % le produit de formule: N l H O O Il IC - C - C - OH N S 1 Formule brute: C9 H6 N2 03 S2 Masse moléculaire: 254,3 Cristaux: beiges. Point de fusion: 250 C (décomposition). Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,27. Solubilités: insoluble dans l'eau et soluble à 50 % dans la méthyl pyrro- lidone. Exemple 3: (bthienyl-4 thiazolyl-2) oxamate de sodium Dissoudre 10,17 g d'acide (o de dioxanne et ajouter 40 cm3 de soude (N). A cette solution l'on ajoute lentement 250 cm d'acétone, le sel de sodium précipite, on récupère après filtration et séchage 8,55 g de sel de sodium (77 %) de formule: I I S Masse moléculaire: 276,2. Cristaux: beiges. Point de fusion > à 300 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,27. Solubilités: insoluble dans l'eau. Solution à 15 % dans la méthyl pyrro- lidone. Exemple 4: (o(thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate de zinc A une solution de 4 g (oithienyl-4 thiazolyl-2) oxamate de sodium dans cm d'eau chaude, ajouter 4,4 g de sulfate de zinc en solution dans cm3 d'eau. Le précipité jaune formé est récupéré par filtration, lavé deux fois à l'eau. Après séchage, on récupère avec un rendement de 82 % 3,4 g de produit de formule: Il II S N -C-C H 0G Zn++ Formule brute: C18 Hl0 N4 06 4 Zn, H20 Masse moléculaire: 589,9. Cristaux: jaunes. Point de fusion: > à 300 C. Chromatographie su plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,27. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble dans la méthyl à 50 %. pyrrolidone Exemple 5: ( solution 1,8 cm d'éthanolamine. La solution est concentrée, par addition d'éther éthylique on amorce la cristallisation. On récupère après filtration et séchage 4 g de produit (rendement 91 %) de formule: b N 0 t S Y N Y C e I Il H O H ! H2N - CH2 - CH2 - OH Formule brute: Cl H13 N S 04 il 13 3 2 4 Masse moléculaire: 315,3. Cristaux: beiges. Point de fusion: 184 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/30/15 - révélation: UV et iode - Rf: 0,62. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 15 % dans la méthyl pyrro- lidone. Exemple 6: ( thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acétyl-3 thiophène, on obtient le produit de formule: N il OEt I Nl H 0 Formule brute: Cil H1O N2 03 S2 Masse moléculaire- 282,3 Cristaux: jaunes. Point de fusion: 154 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,62. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 0,5 % dans l'éthanol et 50 % dans la méthyl pyrrolidone. Exemple 7: (ifuryl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acétyl-2 furanne on obtient le produit de formule: N 0 H 0 Formule brute: Cl HlO N2 04 S. Masse moléculaire: 266,2 Cristaux: jaunes Point de fusion: 127 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - révélation: UV et iode - Rf: 0,58. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthanol et à % dans la méthyl pyrrolidone. Exemple 8: Acide (O l'(P mule: O N O tS N A/4 C - OH I 1 H O Formule brute: C9 H6 N2 04 S Masse moléculaire: 238,2. Cristaux: jaunes. Point de fusion: > à 300 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,36. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 25 % dans la méthyl pyrro- lidone. EXPERIMENTATIONS: A) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des con- tr8les de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant de 20 à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie orale. La DL 50 est calcu- lée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261). Les DL 50 sont comprises entre 750 et 2000 mg/kg. B) Etude pharmacologique Les résultats sont obtenus sur le test d'anaphylaxie passive cutanée selon la méthode de BROCKLEHURST W.E. in Handbook of Experimental Immu- nolog. Ed. Weiz D.M. Blackwell Scientific Publications, Oxford and Edimbourg, p. 745-751 (1967). a) Préparer l'antisérum sur rats sensibilisés par l'antigène, l'injec- ter par voie intradermique. b) Laisser un temps de latence de 24 à 48 heures. c) Administrer le produit à tester per os 10 minutes avant l'opération d) i.v. simultanément à d) d) Injection i.v. de l'antigène + colorant. e) Sacrifier 30 minutes après et visualiser la réaction antigène anti- corps par la fuite du colorant due à l'augmentation de la perméabilité capillaire sous l'influence combinée de l'histamine et du SRSA. Cette action est exprimée en ED 50 dose qui réduit de moitié la fuite du colorant par rapport aux témoins. Les ED 50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de 5 mg/kg par voie orale. Les essais ont été effectués successivement à 30, 5, 1 et 0,2 mg/kg sur des lots homogènes de 10 rats. Compte-tenu de leur insolubilité dans l'eau, ces composés sont administrés en suspension dans le tween-eau. C) Application thérapeutique Compte-tenu de leurs propriétés pharmacologiques et leur faible toxicité, ces composés sont utilisables par voie orale en préventif vis-à-vis des crises d'asthme allergique. Ces composés peuvent être utiles également dans le traitement de l'urti- caire, des rhinites allergiques et certaines allergies cutanées. Les dosages auxquels les composés actifs peuvent être administrés peu- vent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 5 à 500 mg/jour est toutefois préféré. Ces composés actifs sont utilisés sous forme de préparations pharmaceu- tiques adaptées facilitant la biodisponibilité. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide par exemple de comprimés, dragées, capsules ou sous forme liquide par exemple solutions, suspensions ou émulsions. 2494272- REVENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitués en posi- tion-4 répondant à la formule générale (I): I I- S N C - 0 R. H O dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. X représente un atome de soufre ou d'oxygène. Ainsi que les sels avec les bases organiques ou minérales thérapeuti- quement acceptables, des composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène. 2 ') Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'ils sont choisis parmi: -. ( - Acide (o 30) Procédé de préparation des composés de formule générale I, selon les revendications 1 et 2 caractérisés par le fait qu'il consiste à faire réagir un amino-2 thiazole de formule II: N(II) S NH2 841 2494272 dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène avec un halogènure d'ester de l'acide oxalique et en ce que l'on saponifie éventuellement l'ester ainsi obtenu et si on le désire on transforme l'acide obtenu en un sel avec une base minérale ou organique thérapeutiquement acceptable. ) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment au traitement de l'asthme allergique, de l'urticaire et des eczémas, les composés selon l'une des revendications 1 et 2. 50) Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent à titre de substance active au moins un composé selon les revendications 1 et 2. ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 caractérisées en ce que d'autres principes actifs sont associés aux composés de formule I selon les revendications 1 et 2 pour compléter ou renforcer leur actions thérapeutiques.