La présente invention est relative à un procédé de traitement de certaines formes de cardiopathiest ce procédé consistant à administrer du 0-phos-phâte de N-méthyl-N-p-hydroxyéthyljgp^anidine de la formule .oh -ch2-ch2-o- 10 Ce composé est décrit dans le brevet belge n° 666 891 et est communément appelé O-phosphate de créatinol. On a trouvé que, suivant la présente invention, le O-phosphate de créatinol possède des propriétés pharmacologiques intéressantes inattendues qui le rendent particulièrement apte à l'emploi comme 15 médicament synthétique. De façon plus détaillée, ce composé, dans certains essais pharmacologiques, démontre une utilité spéciale comme agent cardioactif efficace et dépourvu d'effets secondaires indésirables. En réalité, le O-phosphate de créatinol manifeste ses effets aussi bien sur la contractilit£ du myocarde que sur la conduction dans le système 20 spécifique. Certaines propriétés sont apparues évidentes au cours d'essais pharmaco logiques une potentialisation de l'action de l'adrénaline sur la contrac-tilité de l'orèillette isolée de lapin; une augmentation de la force contractile du coeur isolé du rat, soumis à un travail normal ou dans des conditions 25 de surcharge de volume; une augmentation de contractilité du coeur "in situ" de lapin, compromise par nécrose du myocarde à la suite d'une ligature coronarienne. On a encore trouvé que, dans le coeur isolé lapin, la substance détermine la reprise de la conduction et de l'automatisme sinusal, déprimési par anoxie. La substance a aussi démontré Être.capable d'améliorer, chez les 30 animaux traités, la tolérance vis-à-vis de la digitale. Enfin, la substance est capable de rétablir l'activité des récepteurs de la langue de la grenouille, épuisés dans leurs dépôts énergétiques. Le O-phosphate de créatinol ne présente pas de toxicité aiguë et chronique appréciable. La dose de 1 g/kg n'a pas provoqué d'effets toxiques important 35 (la valeur LD^q est de 1,2 g/kg par voie intraveineuse chez la souris, de 3 g/kg par introduction dans le péritoine et de 10 g per os); l'administration ■ "(jbrpnique du composé n'a pas mis en évidence d'aspects toxiques ou d'ennuis fonctionnels ou organiques des viscères après administration pendant 6 mois à des doses élevées (100 mg/kg) chez le chien. 71 32287 2 2106352 Les résultats pharmacologiques de l'activité du O-phosphate de créatinol ont trouvé un intérêt dans la pratique clinique. On a en fait trouvé que l'administration par voie orale d'une composition effervescente p«_.met l'absorption rapide du principe actif et sa prompte action thérapeutique. L'in-5 suffisance cardiaque et certains troubles du rythme et de la conduction ont été spécialement influencés par l'administration du médicament. Certains patients présentant une insuffisance cardiaque, qui ont été soumis à une thérapeutique par digitaline et qui n'ont pas supporté ce médicament cardio-tonique, ont pu Être soignés avec succès quand on a administré en même temps la prépa-10 ration effervescente de O-phosphate de créatinol. Les effets bénéfiques "du traitement avec la composition suivant l'invention ont été constatés dans des états suivant une maladie coronarienne, par exemple dans 1' angine de poitrine ou dans des cas de choc après infarctus. La préparation produit en outre chez les patients une amélioration 15 de la cénestèse, contribuant en outre sous ce rapport au maintien dans le temps d'un état général satisfaisant. On a trouvé encore que l'administration d'une préparation effervescente de O-phosphate de créatinol avec certaines vitamines, en particulier les vitamines C et a en définitive amélioré l'efficacité du produit dans cer-20 taines formes de cardiopathies, de sorte que les effets thérapeutiques se sont avérés plus complets et plus puissants. Les avantages de l'utilisation de la préparation effervescente sur des sujets humains peut se déduire du tableau suivant de résultats du traitement d'un certain nombre de patients. En outre, pour 4 de ces patients, on rapporte ci-après l'histoire clinique dans ses 25 lignes essentielles. Il est à noter que, dans le tableau I, on a donné les résultats du traitement avec du O-phosphate de créatinol effervescent et que, dans le tableau II, on a donné ceux relatifs à la même préparation contenant en association des vitamines, en particulier des vitamines C, et B^. (1) Femme de 56 ans - diagnostic ; sténo-insuffisance mitrale décompensée. 30 Au début du traitement, la patiente présentait des signes d'insuffi sance congestive (dyspnée, oedèmes, stases pulmonaires et hépatiques, oligurie) tachy-arythmie par fîbrillation auriculaire, signes électrocardiographiques de surcharge biventriculaire, cardiomégalie. On a commencé le traitement avec de la digitoxine (15 gouttes) 35 (0,3 mg) 2 fois par jour pendant 3 jours et puis 15 gouttes par jour, en observant une amélioration partielle des conditions de la circulation : la thérapie devait être interrompue à cause de manifestations de vomissement, de nausée et 71 32287 3 2106352 de signes électrocardiographiques d'accumulation digitalique. Après quelques jours, on a repris la thérapie digitalique aux mêmes doses en associant du O-phosphate de créatinol effervescent (3 comprimés de 500 mg de principe actif par jour). La cure a été bien supportée et on a obtenu un équilibre 5 cardiaque complet. (2) Homme de 30 ans : avec dégénérescence graisseuse du foie, insuffisance énergético-dynamique du myocarde. Au début du traitement, le patient présentait des oedèmes périphériques, de l'hypercholestérolémie, de l'hypoprotéinémi.e, de la dyspnée, de la 10 cardiomégalie, et un électrocardiogramme typique avec allongement de la systole électrique qui dépassait la durée de la systole mécanique. Le traitement avec des corticostéroîdes et des aminoacides, tout en ayant nettement amélioré la symptomatologie néfrosique disprotidémique n'a que peu influencé l'électrocardiôgramme qui s'est presque normalisé après traite-15 ment avec du 0-phosphate de créatinol effervescent (3 comprimés par jour). (3)Femme de 60 ans; bloc intermittent de la branche gauche, myocardiosclérose La patiente présentait à l'électrocardiogramme une alternance continue de cycles cardiaques normaux avec des périodes de bloc complet de la branche gauche. Le traitement avec le 0-phosphate de créatinol effervescent 20 (3 comprimés par jour) a normalisé de façon durable la conduction des processus d'excitation le long de la branche gauche. (4) Homme de 51 ans : insuffisance coronarienne chronique. Le patient présentait de fréquentes crises angineuses au cours de la journée, aussi bien au repos qu'après un effort et consommait quotidien-25 nement 7 à 8 granulés de nitroglycérine tout en étant soumis à une. thérapeutique intense avec les agents pharmaceutiques anti-angineux traditionnels (nitrate de pentaérythritol à action prolongée, prénilamine, etc.). L'association ultérieure de 0-phosphate de créatinol effervescent a diminué de façon notable la fréquence et l'intensité des attaques angineuses. TABLEAU_I Cas traités avec du O-phosphate de créatinol effervescent Cas Age, Sexe ans' Diagnostic Voie d'ad Dose Durée Utili Symp Etat après Effets Juge ministra com de trai sation tômes et le trai secon ment tion pri tement, simul signes tement daires més jours tanée avant de di traite gitale ment Insuffisance cardia orale 3 10 oui dyspnée bon que chronique oedème fibrillation auri !l 3 10 oui dyspnée Compensation aucun bon culaire extrasystoles oligurie obtenue, dis supra ventriculaires parition des Syndrome angineux 11 3 15 - angor extrasystoles diminution de M ti ischémie myocardienne typique la fréquence Bloc atrio-ventricu- (1 3 15 - crise de des crises M !! laire total intermit M,A.S. réduction du tent (Morgagni- bloc atrio- Adams- ventriculai- Stokes) re total au bloc atrio- ventriculai- re 2 : 1 insuffisance conges- II 3 15 - Dyspnée compensation n If tive oligurie insuffisance congés- II 3 15 - dyspnée rééquilibre M If tive après infarctus oedèmes du myocarde oligurie Syndrome angineux II 3 10 - crises an diminution de II If gineuses la fréquence des subentrantes crises passage à II 15 crise de un bloc atrio- Bloc atrio-ventricu- 3 ~ ventriculaire laire 3 : 1 sclérose lypothymie 2:1 du myocarde U> N) K) CD ■^1 1 2 3 4 56 ■ 65 55 - 46 80 63 66 51 9 O* or* 9 o* c 9 o" NO O O UJ m K) ï41LEAy_I_(suite) Cas Age a" ans Sexe Diagnostic Voie d'ad- Dose ministra- com-tion pri més Durée de traitement , jours Utilisation simultanée de digitale Symptômes et signes avant traitement Etat après le traitement Effets secondaires Jugement UJ K> K) CD --4 9 31 ma 43 cT 9 Extrasystole, ventri- orale culaire dans coléli-thiase Bloc incomplet de " la branche droite sténose-mitraie 10 15 oui disparition des extrasystoles disparition du bloc incomplet de la branche aucun bon to O o UJ en KJ 71 32287 2106352 Dans le traitement de cardiopathies avec le O-phosphate de créatinol et son association avec des vitamines, on a trouvé que le dosage efficace est compris entre 5 à 25 mg par kg de poids de corps par jour. L'intervalle de dosage préféré est compris entre 5 et 15 mg/kg par 5 jour. Il est désirable de prévoir l'utilisation de doses plus élevées au début du traitement, puis ces doses peuvent être sensiblement réduites pour la poursuite du traitement ou dans le traitement d'entretien. Les vitamines C et B6 se sont révélées spécialement indiquées pour augmenter et compléter l'effet du produit. 10 Comme on l'a déjà signalé, on a trouvé que, de façon surprenante, le O-phosphate de créatinol est spécialement efficace s'il est administré sous forme de tablettes effervescentes qui permettent d'obtenir les solutions les plus appropriées pour l'utilisation par voie buccale. Les tablettes effervescentes comprendront comme ingrédients fonda-15 mentaux, en plus du principe actif un bicarbonate ou carbonate alcalin et une quantité additionnelle d'acide tartrique, citrique ou fumarique, Le bicarbonate alcalin et/ou le carbonate alcalin, choisis de préférence parmi le sodium et le potassium, servent à produire l'effet effervescent en réagis-' sant avec le principe actif, lorsque, au moment de l'utilisation, le comprimé 20 est mis dans de l'eau avec libération d'anhydride carbonique et formation, en solution, du sel alcalin correspondant du principe actif lui-même. L'addition supplémentaire d'acide tartrique, citrique ou fumarique dans la formulation a pour but de conférer à cette solution finale un goût acidulé agréable. En outre, la formulation effervescente du O-phosphate de créâtinol 25 exige la présence d'un excijient qui ne soit pas hygroscopique comme le saccharose ou bien le glucose anhydre et d'un liant approprié. On a trouvé que convient particulièrement bien l'utilisation de dextrose cristallisé d'une pureté très élevée. L'utilisation d'un tel excipient permet d'obtenir des comprimés directement à partir du mélange des poudres, 30 sans précautions spéciales pour ce qui concerne le conditionnement des machines et des locaux en regard de l'humidité. Comme liants on a trouvé que sont spécialement convenables les polysaccharides solubles comme par exemple l'hydrolysat d'amidon. Gomme lubrifiant de la poudre, il faut des substances compatibles avec les principes actifs mais en même temps douées de proprié-35 tés lubrifiantes convenables et surtout notamment solubles dans l'eau. On a trouvé que le polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire compris entre 4000 et 20 000 répond bien à ce but. 71 32287 7 2106352 La préparation effervescente peut comprendre en outre vin aromatisant tel que de l'huile de menthe en micro-capsules, l'huile d'orange en microcapsules, un arOme de framboise, etc. Il est en outre possible d'inclure un colorant et une substance adoucissante synthétique, comme la saccharine ou 5 autre produit similaire. La préparation effervescente peut Stre aussi bien mise en oeuvre sous forme granulaire à distribuer en sachets cachetés. La préparation effervescente composée de O-phosphate de créatinol et de vitamines peut se formuler de la même manière. En outre, du O-phosphate de créatinol utilisé dans les mêmes doses que celles mentionnées ci-dessus, 10 on ajoute de 200 à 500 mg de vitamine C et de 25 à 150 mg de chlorhydrate de vitamine Bg. On donne ci-après des formulations typiques de préparations pharmaceutiques suivant 1'invention. 'Formulation 1 15 Composés effercescents de 0-phosphate de créatinol avec un dosage de 500 mg de de principe actif g pour 100 comprimés 0-phosphate de créatinol anhydre 50 Bicarbonate de sodium 40 20 Carbonate de sodium anhydre 10 Acide citrique anhydre 20 Dextrose raffiné cristallisé 211,25 Hydrolysat d'amidon 10 Polyéthylèneglycol (poids moléculaire de 4000) 8,75 25 Huile de menthe en micro-capsules, quantité suffisante. Les ingrédients sont mélangés dans un mélangeur pour poudres jusqu'à une répartition homogène du principe actif. La poudre obtenue est ensuite comprimée dans une machine de fabrication de comprimés avec un poinçon de 35 mm. 30 Composition effervescente composés de O-phosphate de créatine et de vitamines g pour 100 comprimés O-phosphate de créatinol 50 Acide ascorbique 30 Chlorhydrate de vitamine Bg 15 35 Bicarbonate de sodium 50 Acide tartrique 35 Dextrose raffiné cristallisé 153,25 Hydrolysat d'amidon 8 Polyéthylèneglycol (poids moléculaire de 6000) 8,75 Huile d'orange en micro-capsules; quantité suffisante. 71 32287 8 2106352 Les ingrédients sont mélangés dans un mélangeur pour poudres jusqu'à répartition homogène des principes actifs. La poudre obtenue est ensuite comprimée dans une machine de fabrication de comprimés avec un poinçon de 35 mm. 5 Formulation 3 • Composition effervescente de O-phosphate de créatinol et vitamine C sous forme granulaire O-phosphate de créatinol 400 g Vitamine C 240 g 10 Acide fumarique 320 g Bicarbonate de sodium 520 g Saccharose 2512 g Essence citron en poudre 8 g Les ingrédients sont mélangés dans un mélangeur jusqu'à obtenir 15 une répartition homogène des principes actifs. La poudre obtenue est ensuite comprimée dans une machine de fabrication de comprimés avec un poinçon de 33 mm. Les comprimés obtenus sont granulés dans un appareil de granulation jusqu'à obtenir les granules de grandeur désirée. 71 32287 9 2106352 REVENDICATIONS 1. Composition pour le traitement de certaines formes de cardiopathies, qui consiste à administrer par voie buccale du O-phosphate de créati-5 nol de la formule en des doses de 5 à 25 mg/kg de poids de corps par jour. 2. Une composition suivant la revendication 1, constituée de comprimés effervescents comportant des excipients et des ingrédients pharmaceu- 15 tiques appropriés. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient en plus de la vitamine C ou de la vitamine Bg. 4. Composition effervescente suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérérisée en ce qu'elle est sous forme de poudre 20 granulaire. 5. Procédé de préparation de comprimés effervescents suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les comprimés effervescents s'obtiennent en mélangeant les ingrédients avec du dextrose raffiné et cristallisé. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que les 25 comprimés effervescents s'obtiennent grâce à l'utilisation de bicarbonate de sodium ou de potassium'étXou carbonate de sodium od de potassium. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, comme lubrifiant des comprimés, on emploie un polyéthylèneglycol de poids moléculaire compris entre 4000 et 20 000. 30 8. Procédé suivant da revendication 1 pour le traitement de cer taines cardiopathies,, caractérisé en ce qu'on administre par voie buccale du O-phosphate de créatinol en des dosages de 5 à 15 mg/kg par jour; sous forme de comprimés effervescents formulés suivant les revendications 2 ou 3. 10