2589S 2100925 La présente invention a trait à de nouveaux dérivés d'acyle, en particulier à des dérivés d'acyle de l'acide 6-aminopénicillani-que de la formule / \ .CH -COO-ÇH-CO-NH-ÇH— pi (x)./\====y T jZ N CH n 0 ' u GOOH 5 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, -C^-C^-alcoylthio, C^-C^-alcanoyloxy-méthyle, C^-C^-alcoxy-méthyle, 0-^-C^-alcoxy-acétamido, hydroxy-C^-C^-alcoyle, amino-C^-C^-alcoy-le, di-C^-O^-alcoylamino, C^-C^-alcoylesulfonamido, C-|-C^-10 alcoylsulfonyle, sulfamoyle, carbamoyle, amino, nitro, phényle, trifluorométhyle, cyano, pyrrol-l-yl ou hydroxy, ou deux groupes X voisins, pris ensemble , représentent un groupe C^-C^-alcoylènedioxy, n représente un nombre entier de 1 à 3, et T représente un groupe C^C^-alcoyle 15 ou alcényle ou cyclopropyliaéthyle ou cy c 1 o b u t y lm é t hy 1 e ou un groupe aralcoyle avec jusqu'à 0 atomes de carbone, de même qu'à des sels non-toxiques pharmaceutiquement utilisables et à leurs formes hydratées. Comme substituants halogène entrant en ligne de compte, on 20 peut citer le fluor, le chlore et le brome, lorsque X représente du fluor, n désigne de préférence 1, lorsque X représente du brome , n désigne avantageusement 1 ou 2. Comme exemples de groupes alcoyle représentés par X, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. En général, 25 on préfère le groupe méthyle. Un groupe alcoyle ou alcényle dans le substituant T peut être à chaîne droite ou ramifiée. Comme 71 25895 2 2100925 exemple de tels groupes, on peut citer les groupes éthyle, n-propyle isopropyle, n-butyle, iso"butyle, n-pentyle, 3-mothylbutyle, ou vinyle, allyle, méthallyle, butényle, et pentényle. Comme exemple de groupes aralcoyle, on peut citer les groupes benzyle et phéné-5 tyle. Les groupes préférés des composés de l'invention sont les groupes dans lesquels n désigne 1 ou 2 et X représente un atome de chlore et/ou de brome en position 3 et/ou 4 du noyau phénylique. Gomme autres groupes préférés des composés de l'invention, on peut 10 citer les groupes dans lesquels X représente un groupe méthoxy et n désigne 1, 2 ou 3. Gomme composés préférés; on peut encore citer les composés qui sont mentionnés dans le tableau ultérieur des résultats du premier essai contre divers organismes. Comme exemples de sels non-toxiques pharmaceutiquement accep-15 tables, on peut citer les sels de métal alcalin, tels que le sel de sodium .et le sel de potassium ; le sel d'ammonium ; des sels de métal alcalino-terreux, tels que le sel de calcium; de même que des sels avec des bases organiques, tels que des aminés, par exemple la N-éthyl-pipéridine, la procaine , la dibenzylamine, la U, 1T* — 20 dibenzyléthyl-éthylène-diamine ou avec des alcoylamines ou des dial-coylamine s. Les sels des composés de la formule I peuvent aussi être hydratés. L'hydratation peut se faire pendant le procédé de préparation ou peu à peu du fait des propriétés hygroscopiques d'un 25 sel d'abord anhydre d'un composé de la formule I. Les composés de la formule I et leurs sels peuvent être présents sous forme d'isomères optiquement purs et sous forme de mélanges de diastéréoaeres. Les composés de la formule I et leurs sels peuvent être pré-30 parés de manière connue. Un mode d'exécution pour la préparation de composés de la formule I et de leurs sels est caractérisé en ce qu'on traite l'acide 6-aminopénicillanique, dont le groupe carboxyle 71 25895 ' , 2100925 est protégé, avec un acide de la formule générale II dans laquelle X, n et T ont la même signification que ci-dessus, 5 ou avec un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, en ce qu'on scinde le groupe protecteur et en ce qu'on transforme le produit réactionnel, le cas échéant, en un sel. On peut protéger le groupe carboxyle de l'acide 6-arainopénieil-lanique, par exemple en le transformant en un. ester facilement se-10 parable, par exemple en l'ester benzylique , l'ester p-bromophé-nacylique ou un es-ter silylique, par exemple l'ester triméthyl-silylique, ou en formant un sel avec une base inorganique ou organique tertiaire, telle que la triéthylamine. Comme dérivé fonctionnel réactif d'acide de la formule II en-15 trant en ligne de compte, on peut citer, par exemple, des halogé-nures, des azides, des anhydrides, des esters réactifs, par exemple l'ester n-hydroxysuccinimidique, et des amides, par exemple l'imi-dazolide. Le traitement de l'acide 6-aminopenicillanique avec un composé 20 de la formule II ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci peut être effectué selon les méthodes usitées dans la chimie des peptides. Ainsi on peut, par exemple, condenser l'acide libre de la formule II avec un des ester cités de l'acidè 6~aminopenicillanique, à l'aido d'un carbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, dans un 25 solvant inerte, tel que l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dioxane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le 71 25895 2100925 diméthylformamide et scinder ensuite le groupe ester, par exemple un groupe ester p-bromophénacylique à l'aide du thiophénolate de potassium. Un ester silylique peut être éliminé particulièrement facilement d'une manière connue avec de l'eau. Au lieu de carbodi-5 imide, on peut aussi utiliser, comme agent de condensation, des sels d'oxazoliun, par exemple le 3'-suifonate de IT-éthyl-5-phényl~is- s oxazolium. Selon un autre mode d'exécution, on traite un sel de l'acide '6-aminopénicillanique, par exemple un sel de trialcoylaamonium, 10 avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de la formule II, comme mentionné ci-dessus, dans un solvant inerte, par exemple un solvant susmentionné. Dans les cas où. X est un groupe basique plus fort que, par exemple, on a avantage a protéger ce groupe aminobasique 15 avant la condensation avec l'acide 6-aminopénicillanique avec des groupes protecteurs facilement séparables, par exemple le groupe o-nitrophénylsulfényl par l'intermédiaire du chlorure et à enlever de nouveau ce groupe après la condensation avec l'acide 6-anino-pénicillanique, par exemple à l'aide de thioacétamide à un pli entre 20 2,5 et 3 pour des températures entre -10° et +10°. Les acides de la formule II peuvent être mis en oeuvre sous forme optiquement uniforme ou sous forme de racémates. Dans la mesure ou ils ne sont pas connus ou décrits par la suite, ils peuvent être préparés d'une manière analogue à celle décrite pour divers 25 composés dans les exemple suivants. On peut par exemple traiter un compose optiquement actif ou racémique de la formule HO-CH-COOH I T III 71 25895 5 2100925 dans laquelle 'T a.la même signification que ci-dessus, avec un dérivé d'acide réactif, par exemple un anhydride ou un halogënure d'un .composé de la formule ■COOH IV 5 dans laquelle X et n ont la même signification que ci' dessus, de manière à former un acide de la formule II. Un autre mode de préparation de composés de la formule II est caractérisé en ce qu'on transforme un compose optiquement 10 actif ou racémique de la formule III en un ester facilement séparahle, par exemple l'ester benzylique ou l'ester tert.-butj'liquo, en ce qu'on traite cet ester avec un dérive d'acide réactif d'un composé de la formule IV en présence d'une base, telle que le bicarbonate de sodium, la pvridine ou la triétnylamine et en es qu' -;c 15 sépare ensuite le groupe ester, par exemple en.ee qu'on hydrof~éno-lyse un ester benzylique ou élimine un ester tert.-butylique par hydrolyse acide douce. Un autre mode de préparation de composés de la formule II, est caractérisé en ce qu'on traite un ester facilement scparable 20 d'un composé optiquement actif ou racémique de la formule Y—CH—COOH V T BAD original 71 25895 6 2100925 dans laquelle Y représente un atonie d'halogène et T à la même signification que ci-dessus, avec un sel de métal alcalin ou un sel de métal alcalino-terreux d'un compose de la formule IV ou avec un composa do la formule IV 5 en présence d'une hase azotée tertiaire, telle que la triéthylamine, dans un solvant inerte, par exemple un des solvant susmentionné et en ce qu'on enlève ensuite le groupe ester facilement séparable selon la méthode décrite ci-dessus. Les composés de la formule II dans laquelle X, n et T ont la même signification que • ci-dessus, et leurs dérivés fonctionnels réactifs sont de nouveaux composés et font aussi partie de la présente invention. 15 Les composés de la formule I, leurs sels et leurs hydrates présentent une activité antibiotique, en particulier bactéricide. Ils présentent un large spectre d'activité contre les micro-organismes à Qram positifs et à Gram négatifs. Comme propriétés avantageuses, on peut encore citer leurs stabilité vis à vis de l'acidité 20 gastrique. Les composés peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques et comme agents de désinfection. Les doses isolées entrant en ligne de compte pour les adultes se situent entre 200 et 600 mg. L'administration orale des composés de l'invention est particulièrement préférée. 25 L'activité antimicrobienne des composés de l'invention ressort du tableau suivant. Concentration inhibitrice minimale mg/ml in vitro in vivo Composé de pénicill3ne\ de l'exemple N2 \ Staphylokokkus aureus FDA Escherichia coli 13^6 S t a phy1oko kkus aureus FDA. Escherichia coli 13^6 1. 0,16 19 2,3 31,5 3- 0,16 10 3,0 48 7. 0,3 5 5 57 10. 0,6 19,5 47 12. 0,16 5 • 0,9 ' ' 51 13. 0,16 10 1,5 61 ■ 19' 0,04 19 12 12 20. 0,04 19 18 21. 0,3 19,5 '■ 1,8 27 27- . 0,3 1,25 3 47 31. 0,6 1,25 10,8 47 34. 0,15 1,25 2,6 12 38. 0,16 0,62 1,8 23 71 25895 8 2100925 La concentration inhibitrice minimale a été déterminée par des séries doubles de dilution dans du bouillon nutritif . Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active 5 en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide , adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le "lactose. l'amidon, 10 le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; sous forme semi-solide, par exemple de pommades; 15 ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents - conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsi-fication. Elles peuvent également contenir des sels régularisant 20 la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles.- Exemple 1 A une solution refroidie à -15° de 2,3 g d'acide 6-aminopénicillanique dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthylène 25 et 2,3 rai de triéthylamine, on ajoute, goutte à goutte sous agitation, une solution de 2,9 g de chlorure d'acide R-a-(4-chlorobenzoyl-oxy)-isocapronique dans 15 ml de chlorure de méthylène. Le mélange rcactionnel est conservé pendant 20 heures à 0°, puis évapore sous vide à 20 . Le résidu est dissous dans 30 ml d'eau glacée et extrait 30 deux fois avec 15 ml d'éther. La phase aqueuse est amenée au pH 2 à 0° avec de l'acide sulfurique 3ÎT et extrait trois fois avec chaque fois 30 ml d'éther. Les solutionsétherées sont lavées trois fois avec 9 71 25895 2100925 chaque fois 10 ni d'eau glacée, desséchées avec du sulfate de magnésium et évaporées sous vide à 20°.La [(R)-l-(4-chlorobenzylo::-:y)- 3-méthylbutyl]-pénicilline ainsi obtenue est mise en suspension à 5° dans 20 ml d'eau, la suspension est amenée au pH 7 avec une « 5 solution de bicarbonate de sodium et filtrée. Le filtrat est évapore sous vide à 20° jusqu'à ce qu.'il soit sec. On obtient 1s [ (R)-l-(4-chlorobensoyloxy)-3-raéthylbut3fl]-pénicil3-ine-sodiu^i qui est dissous dans 15 ni d'acide acétique. La solution est filtrée et traitée avec 150 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. 10 Le sel de sodium précipité est séparé, lavé avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséché et recristallisé dans l'acétate d'éthyle ; point de fusion à 211° (déc.) ; La]j^ - +202° (c = 0,5 dans l'eau). Le chlorure de l'acide R-a-(4-chlorobenzoyloxy)-isocaproiaique 15 peut être préparc comme suit : 19,8 g d'acide Il-a-hydroxy-isocapronique sont dissous dans 90 ml de pyridine et refroidis à -15°.On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 34 g de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité % 20 pendant 3 heures à - 10 et laissé au repos pendant 20 heures à 25°. La pyridine est séparée par distillation sous vide à 50°. Le résidu est rendu acide au rouge congo par addition de glace avec de l'acide chlorhydrique 3" et extrait avec 250 al d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec de l'acide 25 chlorhydrique lïï et deux, fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide à 40°. Le résidu est mis en suspension dans 70 ml de benzène, l'acide p-chlorobenzo'iqué insoluble est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. La résine est dissoute dans l'éther de pétrole, la solution est conservée pendant 30 3 jours à 0°,' séparée par filtration d'une autre quantité d'acide 4-chlorobenzo"ique, évaporée sous vide à 40° et le résidu est desséché. On obtient l'acide R-a-(4-chlorobenzoyloxv)-isoca.proniciuo sous forme d'une huile visqueuse ; [a]^ = +8,0° (c= 4,3 dans l'alcool). 35 • 15,7 g de cet acide sont dissous dans 50 ml de benzène absolu, bad original 71 25895 10 2100925 traités avec 10 ml de chlorure de thionyle et chauffés pendant 45 minutes à 70°. La solution est évaporée sous vide à 45°, le sirop est évapore deux fois avec chaque fois 30 ml de benzène, le chlorurc de l'acide H.-cc-(4-chlorcbenzcylcxy)-isocapronicue est desséché sous 5 vide à 45° et élaboré davantage sous cette forme. Exemple 2 A partir du chlorure de l'acide (S)-a-(4-chlorobenzoylo:cy)-isocapronique on obtient, selon l'exemple 1, le [ (S^l-^-chloro-benzoyloxjO^-aéthylbutyljpénicilline-sodium; = +160 i 5° 10 (c = 0,5 dans l'eau). Le chlorure de l'acide (3)-ct-(4-chlorobenzoyloxy)-isocaproni-que peut être préparé comme suit : A une solution refroidie à -30° de 20 g d'acide 4-chloroben-zolque dans 160 ml de tétrahydrofurane et 18 ml de triéthylamine 15 on ajoute goutte à goutte, sous agitation pendant 20 minutes, 23,5 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle. On agite pendant 30 minutes à - 30° et on ajoute goutte à goutte -une solution de 16,9 g d'acide (S)-a-hydroxy-isocapronique et 13 ml de triéthylamine dans 60 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 3 heures à -30° et pendant 12 heures à 20-25°. Le précipité non-dissous est séparé et le filtrat est évaporé sous vide à 50°. Le sirop est dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle,. rendu acide au rouge congo à 0° avec d.e l'acide chlorhydrique J>Vt et l'acide 4-chlorobenzolque non discous est séparé par filtration sous vide. 25 La solution d'acétate d'éthyle est sépai'ée, lavée trois fois avec 40 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous v O ' vide a 40 . Le résidu est mis en suspension dans 40 ml de benzène, l'acide 4-chlorobenzoique non'dissous est séparé et le filtrat est évaporé sous vide à 40°. Le sirop est dissous dans 40 ni d'éther de s \ ✓ O 30 petrole a point d'ébullition bas, conservé pendant 4 heures à 25 puis, l'acide 4-chlorobenzolque cristallisé est de nouveau s'paré par filtration. Le filtrat fournit après évaporation et dessication 71 25895 2100925 sous vide l'acide ( 8)~a-(4-chlorobenzo'yloxy)--isocapronique sous 20 forme d'une huile visqueuse = -3,0° (c = 4,3 dans l'alcool). Comme déci*it à la suite de l'exemple 1 pour la forme R, l'acide peut être transf ormé en le chlorure. 5 Exemple 3 À une solution refroidie à -40° de 2,3 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthylène et-2,8 ml de triéthylamine on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 3,-2 g de l'acide R-a-(3,4-dichlorobenzoyloxy)~ 10 isocapronique dans 15 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est conservé pendant 20 heures à 0°. Le solvant est distillé sous vide à 20° et le résidu est dissous dans 30 ml d'eau glacée. La solution aqueuse est extraite deux fois avec chaque fois 10 rai d'éther, amenée au pH 2 à 0° avec l'acide sulfurique 15 3îî et extraite trois fois avec chaque fois 30 ml d'éther. Les fractions étherées sont lavées trois fois avec chaque fois 15 ml d'eau glacée, desséchées avec du sulfate de magnésium et évaporées sous vide à 20°. La [(R)-l-(3,4-dichloro"benzoyloxy)-3-méthylTDutyl]-pénicilline ainsi obtenue est mise en suspension dans 30 ml d'eau 20 glacée, amené au pïï 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, et dissoute avec agitation ; la solution est filtrée et le filtrat est évaporé sous vide à 20°. On obtient le [(R)-l-(3,4-dichloro-benzoyloxy)-3-méthylbutyl]-pénicilline-sodiuri qui est dissous dans 15 ml de chlorure de méthylène. La solution est filtrée et traitée 25 avec 150 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. Le sel de sodium précipité est essoré, lavé avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et desséché sous vide à 20°; [a]^ = +139° (c = 0,5 dans l'eau). Le chlorure de l'acide R-oc-(3,4-dichlorobenzoyloxy)-isocapro-30 nique peut être préparé comme suit : 71 25895 2100925 A une solution refroidie à -15° 'de 10 g d'acide R-a-hydroxy-isocapronique dans 60 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation pendant 20 minutes, 17,5 g de chlorure de 3,4-dichloro-benzoyle. On agite pendant 3 heures à - 10° et pendant 20 heures 5 à 25°. la pyridine est séparée par distillation sous vide à 50°. Le résidu est rendu acide au rouge congo avec addition de glace et d'acide chlorhydrique 3N et extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique IN et deux fois avec 50 ml d'eau, desséchée avec du 10 sulfate de magnésium et évaporée sous vide à 40°. Le résidu est mis en suspension dans 150 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. L'acide 3,4-dichlorobenzo'ique non soluble est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide à 40°, le sirop est dissous dans 50 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas et con-15 servé pendant 3 heures à -25°. On sépare par filtration d'une petite quantité d'acide 3,4-dichlorobenzolque et on évapore le filtrat sous vide à 40°. L'acide R-ce-(3,4-dichlorobenzoyloxy)-isocapronique huileux est desséché sous vide à 40° et transformé avec le chlorure de thionyle en le chlorure de l'acide R-a-(3,4-dichlorobenzoyloxy)-20 isocapronique. Exemple 4 Une solution refroidie à -15° de 12,1 g d'acide R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-butyrique dans 100 ml de chloroforme absolu est traitée avec 5,1 g de triéthylamine et 6,0 g de chlorure de piva-25 loyle, puis agité pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajoute une solution refroidie à -40° de 10,3 g d'acide 6-amino-pénicil-lanique et 10,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu. La solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée au repos pendant 70 heures à 4°. Le solvant est 30 éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 200 ml d'eau rlacée. La solution est extraite avec deux fois 100 ml d'éther, refroidie à 2°, amené au pE 2,1 avec de l'acide chlorhydrique 1ÏT, puis extraite avec deux fois 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec deux fois 250 ml d'eau, desséchée sur 71. 25895 2100925 du sulfate de sodium, concentrée sous vide à environ 100 ml et traitée avec 800 ml d'éther de petroi© à point d'ebullition has. La [(R,3)~ 1-(4-chlor obenzoyloxy)-pro py1]-pénic illine obtenue est encore mie fois précipitée dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de pétrole 5 à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 200 ml d'éther absolu. La solution est traitée, sous agitation et refroidissement à la glacé avec 100 ml d'éther absolu contenant 25 si d'une solution 2 M de 2-éthylcarbonate de potassium dans 1'isopropanol. Après addition de 600 ml d'éther-de pétrole à point d'ébullition bas on filtre 10 par succion le [(RJ3)-l-(4-rchlorô'beiizoyloxy)-propyl]~pénicilline-potassium précipité, on lave avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et on dessèche j point de fusion à 176-177° (tlée.) ; [a]^ = +196° (c = 1 dans l'eau). . . L'acide R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-butyrique peut être prépu-15 ré comme suit : - * Une solution de 31,3 g d'acide 4-chlorobenzoique, 51,4 s R,3-a-brono-butyrate de benzyle et 22,3 g de triéthylamine dans 400 ml de dioxane absolu sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on essore le bromhyârate de trié-20 thylamine cristallisé, on évapore le filtre sous vide et on reprend le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium glacée à 5,' et de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le R, 3-a-(4-chlorobensoyloxy)-butyrate de 25 benzyle restant est distillé sous unvi.de poussé (point d'ébullition à 143-145° /0,05 mmHg).. 33 g de R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-butyrate de benzyle sont dissous dans J00 irJ d'alcool et Igdrorénés avec aiditm de Pd/0 jusqu'à caisordination de.la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est sopa-30 ré, le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et extraite deux fois avec chaque fois 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à yfo. La solution alcaline est refroidie avec de la glace, rendue acide au rouge congo avec de 35 l'acide chlorhydrique concentré et extraite avec 450 ml d'acétate bad original 71 25895 14 2100925 d1éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vie.3. l'acide R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-butyrique ainsi obtenu est recristal-lise dans le cyclohexane ; point de fusion à 31-62°. Exemple 5 Une solution refroidie à -15" de- 10,7 g d'acide 1,3-a-(-3~ chlorobensoyloxy)-butyrique dans 100 ni de chloroforma absolu est traitée avec 4,5 g de triéthylamine et 5,3 g de chlorure de piva-loyle et agitée pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajoute une solution refroidie a -40° de 9,5 g d*acide 6-anino-pér.icillanique et G,9 g de triéthylaraine dans 100 ml de chloroforme absolu. La ✓ i» O solution reactionnelle est agitée pendant 3 heures a -lu" ex laisses au repos pendant 70 heures à 4°. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 200 ni d'eau glacée. La solution aqueuse est extraite avec deux fois 100 ni d'éther, refroidie à 2°, amenée au pli 2,1 avec de l'acide chlorhydrique IN et extraite avec deux fois 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec deux fois 250 ni d'eau, desséchée sur du sulfate de sodium, évaporée sous vide à environ 100 si et traitée avec 300 ml d1éther de pétrole à point d'ébullition bas. La [(R,3)-l-(3-chlorobenzoyloxy)-propyl]-pénicilline précipitée est encore* une fois précipitée dans l'acétate d1éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 200 ni d'éther absolu. La solution est traitée sous agitation et refroidissement à la glace avec 100 ml d'éther absolu, contenant 22 ni d'une solution 211 de 2-éthylcarpronate de potassium dans 11iscpropanol. Après addition de 730 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, le. [(R,3)-l-(3-chlorobenzoylo::y)-propyl]pénieilliîio-potasoiun précipité est essoré, lavé avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et desséché.; point de fusion à 140° (déc) ; [a]fp +161° (c = 1 dans l'eau). L'acide R,3-a-(3-chlorobenzoyloxy)-butyrique peut être préparé comme suit : bad original 71 25895 2100925 Une solution de 31,3 g d'acide 3-chlorobenzo*ique, 51,4 g de R,8—2-bronio-butyrate de benzyle et 22,3 g de triéthylamine dans 400 ml de dioxane absolu sont chauffés à l'ébullition pendant 20 heures sous reflux,, Après refroidissement, le bromhydrate de triéthyl-5 aminé est essoré- et le filtrat est évaporé sous vide, le résidu est repris dans 500 ml d'acétate d'éthyle. la solution d'acétate d1éthyle est lavée avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium glacée à 5% et de l'jau, desséchée sur du sulfate de potassium et évaporée sous vide. Le R,8-a-(3-chlorobenzoyloxy)-butyrate 10 de benzyle restant est distillé sous vide poussé ; point d'ébullition à 143-145° /0,01 nmïlg. 29,6 g de S,3-a-(3-chlorobenzoyloxy)-butjrrate de benzyle sont dissous dans 650 al d'alcool et hydrogénés avec addition de Pd/O jusqu'à consommation de la quantité théorique d'hydrogène. Le 15 catalyseur est séparé, le filtrat-est concentré sous vide et le résidu est dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et extraite deux fois avec chaque fois 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5fi. La solution alcaline est refroidie avec de la glace, rendue acide 20 au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite avec 450 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d1éthyle est lavée avec de 1'eau,desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. L'acide R, S-ct-(3-chlorobenzoyloxy)-butyrique ainsi obtenu est recristallisé dans le cyclohexanol ; point de fusion 25 à 80-81°. Exemple 6 -. Une-solution refroidie à -15° de 13,9 g d'acide R,fi-cx-(3,4-dichlorobensoyloxy)-butyrique dans 100 ml de chloroforme absolu est traitée avec 5,1 g de. triéthylamine et 6,0 g de chlorure 30 de pivaloyle et agitée pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajoute une solution refroidie à -40° de 10,8 g d'acide 6-aaino-pénicil-lanique et 10,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme - absolu. La solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à bad Original 71 25895 1 2100925 -10° et laissée au repos pendant 70 heures à 4°. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 200 ni d.'eau. glacée. La solution aqueuse est extraite avec deux. f„ois 100 ml d'éther, re- 4 O r froidie à 2 , amené au pïï 2,0 avec de l'acide chlorhydrique., III et 5 extraite avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec deux .fois 250 ml . d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, évaporée sous vide à environ 100 ml et traitée avec 800 rnl d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. La [(R,S)-l-(3,4-dichlorobenzoyloxy)-propyl]-pénicilline précipitée 10 est encore une fois précipitée dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 150 ml d'éther absolu. La solution est filtrée et traitée sous agitation et refroidissement à la glace avec 100 rai d'éther absolu contenant 25 ml d'une solution 211 de 2-éthylcapronate de pots.ssiua 15 dans de 1'isopropanol. Après addition de 700 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, on essore le [(R,3)-l-(3,4-dichloro-benzoyloxy)-propyl]-pénicilline-potassium précipité,on lave avec de l'éther de pétrole à. point d'ébullition bas et on dessèche; point de fusion à 180° (déc.) ; [a]^+155° (c = 1 dans l'eau). 20 L'acide R,3- Une solution de 33,4 g d'acide 3,4-dichloro-benzo'ique, 51,4 g de R,3-a-bromobutyrate de benzyle et 22,3 g de triéthylamine danq 400 ml de dioxane absolu sont chauffés à l'ébullition sous reflux 25 pendant 20 heures. Après refroidissement, le brooiîydrato de triéthylamine est essoré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans 500 riil d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec.de l'eau, une solution glacée de bicarbonate de sodium à 5$ et de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium 30 et évaporée sous vide. Le R,3-a-(3,4-dichlorobenzqyloxy)-butyrate de benzyle restant est distillé sous vide poussé ; point d'ébullition à 151-152° /0,0i mmHg. 32,3 g de R,S-a-(3,4-dichlorobenzoyloxy)-butyrate de benzyle sont dissous dans 650 ml d'alcool et hydrogénés avec addition de 35 Pd/tî jusqu'à consommation de la quantité théorique d'h^drogens. Le bad original 71 25895 " 2100925 catalyseur est séparé, le filtrat est évaporé sous vide et le est dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'c.c" d'éthyle est lavée avec de l'eau et extraite deux fois avec . fois 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5'P. La 5 tion alcaline est refroidie avec de la glace, rendue acide au. congo avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite av.. • 450 ml d'acétate d1éthyle. La solution d'acétate d'éthyle ect avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, et évapoi vide. L'acide R, 3-ct-(3,4-dichlorobenzoyloxy)-butyrique ainsi : 10 est recristallisé dans le cyclohexane ; point de fusion à 121- Exemple 7 D'une manière analogue à l'exemple 1, on'obtient à part1 l'acide 6-amino-pénicillanique et de l'acide R,S-a-(4-chlorobc oxy)-isocapronique le [ (S,.3 )-1-(4 -chlorobenzoyloxy)-3-rnéthy 15 pénicilline-sodium ; la~^ = + 162,5° (c = 0,5 dans l'eau). J,\ rure de l'acide R,S-a-(4-chlorobenzoyloxy)-isocapronique peut préparé comme suit : 100 g d'acide R,S-a-bromoisocapronique, 75 Pi d'alcool lique, 1 g d'hydrate de l'acide p-toluènesuifonique et 60G 20 de toluène absolu sont chauffés sous reflux pendant. 6 heures présence d'un séparateur d'eau. La solution refroidie est lav neutralité avec une solution de bicarbonate de potassium ex l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporés s:-" vide de la trompe à eau-. Pour éliminer l'alcool benzylique c:: 25 taire, on distille encore pendant une -heure dans l'évapora", t .. rotatif sous 0,1 torr et à une température de bain de 70 av;. : réfrigérant de CO^/acétone. On obtient 145 g de R,S-a-broncit r* r pronate de benzyle non distillable sous 0,1 torr et 70" Of. de bain) ; n^ = 1,5132. L'ester benzylique est élaboré davr-.:: . 30 sans autre purification. On traite 145 g de R, S-a-bromo-isacapronate de ber.z-1" bad original n' p- 71 25895 2100925 1 litre de diméthylformamide, tout en agitant et en gazéifiant avec de l'azote,par portions avec 126 g de sel de sodium de"l'acide 4-chlorobenzolque, puis on chauffe sous agitation pëndânt 2 heures à 120°. Après refroidissement'on versé sur ùn mélange"de glace et 5 d'eau et on extrait avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé. Les phases d'éther de pétrole sont lavées avec.de l'eau , une solution de bicarbonate de sodium'diluée, desséchées sur du sulfate de sodium, concentrées "'sous un"vide"poussé et" desséchées sous 0,1 torr à 60°..On obtient 174 g de R,S-a-(4~chlorobenzoyloxy)-10 isocapronate de -benzyle brut. "174 g du S,S-a-(4.-chlorobenzoyloxy)-isocapronate de benzyle brut sont hydrogénés dans 800 ml d'alcool absolu après addition de 3 g de charbon palladié. Après consommation de 10,1 litre d'eau on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat 15 sous vide. Le résidu est dissous dans 300 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition élevé avec chauffage , filtré et cristallisé à 0°. On obtient 107 g d'acide R,3-a-(4-chloro-benzoyloxy)-isocapro-nique fondant à 97-98°. 15 g d'acide R,S-a-(4-chlorobenzoyloxy)-isocapronate sont 20 chauffés dans 45 ml de benzène pendant 3 heures avec 12 ml de chlorure de thionyle, évaporé trois fois avec chaque fois'30 ml de benzène sous vide, à 35° et desséchés.On obtient 16 g de chlorure de l'acide R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-isocapronique qui est élaboré davantage sous forme du produit brut. 25 Exemple S Une solution refroidie à -15° de 10,4 g d'acide, R,S-a-(ben-zoyloxy)-butyrique dans 100 ml de chloroforme absolu est traitée avec 5,1 g de triéthylamine et 6,0 g de chlorure de pivaloyle et agitos..pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajoute une solution 30 refroidie à -40° de 10,8 g d'acide 6-amino-pénicillanique et 10,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu. La solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée COPV 71 2589S 19 2100925 au repos pendant 48 heures à 4°. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 200 ml d'eau glacée. La solution aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'éther,, refroidie à 2°, amené • aupH2,5 avec de l'acide chlorhydrique: 11\T et extraite avec 5 2 x 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate: d'éthyle est lavée avec 2 x 250 ml; d'eau,- desséchée sur du sulfate de magnésium, concentrée sous vide à: environ 100 ml et traitée-avec 800 ml d\'éther-de pétrole à point d'ébullition "bas. La [ (R,3) -1-(benzoyloxy)-propyl]-pénicilline précipitée est encore une fois précipitée dans l'acéta-10 te d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas,, desséchée et dissoute dans 100 ml d'éther absolu.. La solution est filtrée et traitée, sous agitation et refroidissement à la.glace, avec 100 ml d'éther absolu qui contiennent 25 ml d'une solution 2M de 2-éthylcapronate de potassium dans l'isopropanol.. Après 15 addition de 700 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, le [(R,S)-l-(benzoyloxy)-propyl]-pénicilline-potassium précipité est essoré,- lavé avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséché et recristallisé dans le mélange eau-alcool ; point de fu- • . sion a 188° (déc.);.. [a]^ +230° (c =1,06 dans l'eau),. 20 L'acide R,S-a-(benzoyloxy)-butyrique peut être préparé comme suit Une solution de 12,2 g d'acide benzolque,. 25,7 g de R,S-a-bromo-butyrate de benzyle et 11,1 g de triéthylamine sont chauffés à reflux pendant 20 heures dans 200 ml de dioxane absolu. Après 25 refroidissement, le bromhydrate de triéthylamine est essoré et le filtrat- est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eaur une solution glacée' à 5de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchée sur du sulfate1 de magnésium et évaporée sous vide. 30 Le R,S-oc-(benzoyloxy )-butyrate de benzyle restant est distillé sous vide poussé ; point d'ébullition à 120-122° /0,01 miûKg. 14,8 g de R,8-ct-(benzoyloxy)-butyrate de benzyle sont dissous dans 300 ml d'alcool et hydrogénés avec addition de Pd/0 jusqu'à consommation de la quantité.théorique d'hydrogène. Le catalyseur 35 est'séparé, le filtrat est évaporé sous vide et-le résidu est dissous COPY 71 25895 20 2100925 dans 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate, dméthyle est lavée avec de l'eau et extraite deux fois avec, chaque ..fois 100 ml d'une solution à 5i° de bicarbonate de sodium. La solution alcaline est refroidie avec de la glace, rendue acide au rouge congo avec 5 de l'acide chlorhydrique 3N et extraite avec 300. ml d'acétate d'éthy le. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide...L'acide R,3-cx-(benzoyloxy)-butyrique ainsi obtenu est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole à point d'ébullition bas ; 10 point de fusion à 85-86°. Exemple 9 3,04 g d'acide B.-2-(4-chlorobenzoyloxy)-3-phényl-propionique dans 10 ml de chlorure de thionyle sont chauffés sous reflux pendant 2 heures. Ensuite on concentre à sec et on soumet le résidu .15 deux fois à une distillation azéotropique avec du benzène. L'huile restante (3,4 g) est dissoute dans 20 ml de chlorure de méthylène et ajoutée à 0°,sous agitation, a une solution de 2,16 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans 30 ml de chlorure de méthylène et 2,3 ml de triéthylamine. Après 2 heures 1/2, le mélange réactionnel est 20 concentré sous vide à 30°. Le résidu est dissous dans l'eau, la solution est amenée au pH S avec le bicarbonate de potassium et lavée avec de l'éther. Après acidification au pH 2,2 avec H01 3 N, la pénicilline est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Après des-sication sur du sulfate de sodium,' la solution est- concentrée sous 25 vide à 3°. ■ • Le résidu huileux (5,2 g) est.dissous dans une petite quantité d'isopropanol et traité avec 5 ml,d'une .solution 2F de 2-éthyl-capronate de potassium dans l'acétate'd'éthyle. Par addition d'éther isopropylique, on précipite le [(R)-l-(4-chlorobensoyloxy)-phénéthyl 30 pénicilline-potassium ; point de fusion à 145° (déc.); [a]^-+140,5° (c = 1,0 dans l'alcool). 71 25895 2100925 L'acide R.-2-(4-chloro:benzoyloxy)-3-phcSnylpropionique peut, etro préparé•comme suit : 18,3 g de IÎ.-2-hydrox3r-2-phénylpropio:iate de benzyle sont dissous dans 150 ml de pyridine, refroidis à C et traités avec 1;: ~ de chlorure de p-chlorobensoyle. Après uns heure,, on. ajoute 20 de méthanol, on laisse au ropos pendant 15 minutes et on dilue avec de l'éther. Tout en refroidissant à la £lace, on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution diluée de bicarbonate de sodium. La solution est deosceh-'o sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu huileux est hydrogéné dans. 200 ni d'alcool avec addition de 1 g de charbon palladié (à 5$}» Lorsque la consommation d'hydrogène s'arrête, on filtre et on concentre.. Le résidu, est repris dans l'éther et l'acide est-extrait avec une solution de soude diluée. Après acidification avec l'acide chlorhydrique dilui, on extrait en secouant avec de l'éther, on lave la solution ethérJe avec de l'eau, on dessèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Le résidu est cristallisé dans le cyclohexane. L'acide R~2-(4~cLlor?--benzoyloxy)-3-phénylpropionique fond à 139-140° ; [a]^ + 69,2° C c = 3i5 dans l'alcool). Exemple 10 5,1 S d'acide R,3-a~(4-fluorobenzoyloxy)-isrocaproniquc sont chauffés dans- 20 ral de chlorure de thionyle pendant une heure sov.a reflux. - La solution est ensuite concentrée, et azéotropée deux foi-avec le benzène. Le résidu huileux (5,2 g ) est dissous dans 20 :.:1 de chlorure de méthylène et ajouté à 0° sous agitation à une solution de 4,32 g (20 rœoles) d'acide 6-amincpcnicillanique dans 2C de chlorure de méthylène et 5,6 ral de triéthylamine. La solution est laissée au repos à 0° jusqu'au lendemain, puis concentrée à 30°. Le résidu est'dissous dans l'eau,, la solution est amenée au pH 8 avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et lavée avec de l'éther. Ensuite on acidifie avec de l'acide chlorhydriqu-j bad original 71 25895 2100925 311 au pH 2,2 et on extrait la pénicilline avec de 1'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau, on dessèche sur du sulfate de sodium et concentre la solution, le résidu est dissous dans une petite quantité d1isopropanol et traité avec 10 ml d'une solution 21! de 2-5 éthyl-capronate de potassium dans l'acétate d'éthyle.- Par addition d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, on précipite le [ ( R3 )-1-(4-fluorobenz oyloxy)-3-radt hy Ibut y 1]-pot as s iuni ; point de fusion à 110° (déc) ; + 173,6° (c = 1,0,dans l'alcool). L'acide R,3~a~(4-fluorobenzoyloxy)-isocapronique peut ôtre 10 préparé comme suit : 11,5 g de R,S-a-hydroxyisocapronate de benzyle sont dissous dans 50 ml de pyridine et traités à 0° avec 8,2 g de ch3_orure de 4-fluorobenzoyle. Après 4 heures 1/2, on ajoute 20 ml de méthanol et on laisse au repos pendant 50 minutes à la température ambiante. 15 Ensuite on dilue la solution avec de l'éther, on lave tout en refroidissant à la glace avec de l'acide chlorhydriaue dilué, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on dessèche et on évapore. Le résidu huileux est hydrogéné dans 200 ml de méthanol avec addition de 1 g de charbon palladié (à 5/»)» Lorsque la consommation 20 d'hydrogène s'arrête, on filtre et on concentre. Le résidu est repris dans lléther et l'acide est extrait avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait à l'éther, lave à l'eau et concentre; on obtient ainsi l'acide R,3-a-(4-fluorobenzoyloxy)-isocapronique 25 sous forme d'une huile. Exemple 11 Une solution refroidie à -15° de 3,7 g d'acide R,3-a-(2-chloro-4-fluorobenzoyloxy)-butyrique dans 50 ral de chloroforme absolu est traitée avec 1,4 g de triéthylamine et 1,7 g de chlorure 30 de pivaloyle et agitée pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajoute bad original 71 25895 2100925 une solution refroidie à -40° de 3,0 g d'acide" 6-aminopénicillaniqu et 2,8 g de triéthylamine dans 50 ml de"" chloroforme absolu. La solu tion réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée au repos pendantt48 heures à 4°. Le solvant est évaporé sous vide 5 et le résidu est-dissous dans 100 ral d'eau glacée. La solution - • 0 " / aqueuse est extraite avec 2 x 50-ni d'éther, refroidie à 2 , amenée au pE 2,1 -avec de l'acide chlorhydrique--IN" et extraite avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, La solution d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec 100 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magn 10 sium, évaporée sous vide jusqu'à un volume, d'environ 50 ml et traitée avec 400 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas.-" La [ (R, S)-l-(.2-chloro-4-f luorobenzoyloxy )-propyl]-pénicilline précipitée est encore une fois précipitée dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de. pétrole à point d'ébullition bas, desséchée-et dissoute 15 dans 100 .ml. d'éther absolu. La solution est filtrée et traitée, sous agitation et refroidissement.à la glace, avec 100 ml d'éther ■ absolu contenant 7 ml d'une solution 2I"Î de 2-éthyl-capronate de -potassium dans -l'isopropanol. Après addition de 200 ml d'éther absolu le [(S,S)-l-(2-chloro-4-fluorobanzoyloxy)propyl]-pénicilline 20 potassium précipité est essoré, lavé avec de l'éther absolu et desséché ; point de fusion à 150° (déc.) ; + 159° (c = 1 dans 1'eau) L'acide R,8~a-(2-chloro-4-fluorobenzoyloxy)-butyrique peut être préparé, comme suit : " 25 Une solution de 10,0 g d'acide 2-chloro-4-fluorobenzoxque, 14,8 g de R, 3-cc-bromobutyrate de benzyle ët 6,4 g de triéthylamine dans 100 nil de dioxane absolu , est chauffée à l'ébullition pendant 20 heures sous reflux. Après refroidissement, le bromhydrate de triéthylamine est essoré et le filtrat est évaporé sous vide. Le 30 résidu est dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de 1'ea.u, une solution glacée de bicarbonate "de sodium à 5'fi, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le E,3-ct:-(2-chlo.ro~4-fluorobenzoy?.oxy)-butyrate de benzylerestant est distille sous vide-poussé ; point 35 d'ébullition à 130-132° /0,05-ramlîg. 71 2589s 24 210q??5-r 9,4 g 15 Exemple 12 Une solution refroidie à -15° de 12,6 g d'acide R,o-a-(3-bromobenzoyloxy)-capronique dans 100 ml de chloroforme absolu est traitée avec 4,0 g de. triéthylamine et 4,8 g de chlorure de piva-loyle et agitée pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajouté une 20 solution refroidie à.-40° de 8,7 g d'acide '6-aminopénieillanique et .8,1 g de triéthylainine dans 100 ml de chloroforme absolu. La -solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et- laissée au repos pendant 48 heures à 4°. Le solvant est"évaporé - sous vide et le résidu est dissous dans 200 ml d'eau glacée. La solution 25 aqueus.e est extraite avec deux fois 100 ml d'éther, refroidie à 2°, amené au pH 2,5 avec de l'-aei-d-e-chlorhydrique 111 et extraite'' -avec deux fois 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d1éthyle est lavée deux fois avec 250 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, évaporée sous vide à environ 103 ml et traitée 30 avec 800 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. La [(R,3)~ l-(3-bromobenzoyloxy)-pentyl]-pénicilline précipitée est encore une fois précipitée dans l'acétate d'éthyle-et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 200 ml d'éther absolu. La solution est filtrée et traitée, sous agitation et 71 25895 25 2100925 refroidissement à la glace, avec 200 ml d'éther absolu contenant 20 ml d'une solution 2H de. 2-éthvlcapronate. de potassium dans l'acétate d' éthyle. Après- addition de 600 ml d'éther de pétro?^e à point d ' ébullition bas,' le [ (H, S}-1~( J-broraoberraoyloxy}pezrfcyl]-"oénioil~ 5 line-pot as s ium précipité est essoré, lave avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et desséché j point de fusion à 150° (déc.); [a]^+ 137° (c = 1 dans l'eau). L'acide R,S-a-(3~bromobenzoyloxy)-capronique peut être préparé corme suit : 10 Une solution de 30,2 g d'acide ia-bromobenzoïque, 25,1 g de Rr8-a-bromocapronate de t-butyle et 16,2 g de triéthylamine dans 250 ml de dinéthylformamide absolu,- est agitée pendant 20 heures à 100° et évaporée sous vide à sec. Le résidu est dissous, sous agitation, dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml 15 d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec 300 ml d'eau, deux fois avec chaque fois 200 ml d'une-solution glacée de bicarbonate de sodium à 5f° et deux fois avec chaque fois 200 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide à see. Le R, 3-a-(3-bromobenzoyloxyï-capronate de t-butyle restant est 20 dissous dans 50 al d'acide trifluoraotique anhydre. La solution est évaporée à sec sous vide après. 30 minutes de repos à la température ambiante. L'acide R,3-a-(3-bromobenz oyloxy)-capronique ainsi obtenu est recristallisé dans le mélange cyclohexane-éther de pétrole à point d'ébullition bas ; point de fusion à 79-30°. 25 Exemple 13 Une solution refroidie, à -15° de 13,5 g d'acide R,rj-cc~(2-chlorobenzoyloxy)-capronique dans 100 ml de chloroforme absolu est traitée avec 5,1 g de triéthylamine et 6,0 g de chlorure de pivaloyle et agitée pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajoute 30 une solution refroidie à -4-0° de 10,-3 g d'acide 6-aminopénicillanique -et 10,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu. 71 25895 26 2100925 La solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée au repos pendant 4o heures à 4°. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 150 ml d'eau glacée. Le, solution aqueuse est extraite avec deux fois 100 ml d'éther, refroi-5 die à 2°, amenée au pH 2,2 avec de l'acide chlorhydrique HT et extraite avec deux fois 250 ral d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec deux fois 250 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, évaporée so-us vide à environ 100 ml et traitée avec 300 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. 10 La [(it,3)-l-(2-chlorobenzoyloxy)-pentyl]-pénicilline précipitée est encore une fois précipitée dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 100 ral d'éther absolu. La solution est filtrée et traitée sous agitation et refroidissement à la glace avec 150 ml d'éther 15 absolu contenant 20 ml d'une solution 2M de 2-éthylcapronate de potassium dans l'acétate d'éthyle. Après addition de 700 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, on essore le [(R,S)-l-(2-chlorobenzoyloxy)-pentyl]-pénicilline-potassium précipité, on lave avec -l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et on des-20 sèche; point de fusion à 147° (déc.) ; [a]^ + 146° (c = 1 dans l'eau). L'acide H,S-a-(2-chlorobenzoyloxy)-capronique peut être préparé comme suit : Une solution refroidie à -15° de 42,2 g de R,S-a-hydroxy-25 capronate de benzyle dans 150 ml de pyridine absolue est traitée pendant 15 minutes avec une solution de 33,5 g de - chlorure de 3-chlorobenzoyle dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu. Le mélange est agité pendant 70 heures à la température ambiante, puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous, sous agitation, dans un 30 mélange de 300 ml d'acétate d!éthyle et 150 ml d'eau. La phase acétate d'éthyle est lavée deux fois avec 150 ral d'une solution de bicarbonate de sodium glacé à 5^, deux fois avec 150 ml d'acide chlorhydrique III et 150 ml d'eau, desséché sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu , le R,3-a-(2-chlcro-35 benzoyloxy)-capronate de henzyle, est dissous dans 1000 ml d'alcool et hydrogéné avec addition de Pd/0, jusqu'à consommation de la quan- 71 25895* 27 210ÔS25 tité théorique d'hydrogène, le catalyseur est sépare,; le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans' 450 ml d'acétate d'éthyle. la solution d'acétate "d'éthyle" est lavée aveb de l'eau ' et extraite deux«fois avec chaque fois' 250 ml d'une solution glacée 5 de bicarbonate de sodium à 5$. La solution alcaline, est refroidie avec de la glace, amenée au rouge congo"avec de l'acide chlorhydrique concentré " et extraite avec 500 ml d'acétate d'éthylé. La solution d'acétate d1éthyle est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée .sous vide. L'acide 'R,S-a-(2-chlorobenzoylo;:y)-10 capronique ainsi obtenu est recristallisé' dans le"'mélange -cyelohexane-éther de pétrole, à point d'ébullition has point de fusion-à --65-66°. ' ' Exemple 14 ' Une solution refroidie à -15° de 13,5 g d'acide R,3-a-(4-chloro-15 benzoyloxy)-capronique dans 100 ml de chloroforme absolu est traitée avec 5,1 g de triéthylamine et 6,0 g de chlorure de pivaloyle et agitée pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajoute une solution refroidie-à -40° de 10,8 g d'acide .-6-aminopénicillâniqu.e et 10,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu.. La solution 20 réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée au repos pendant'43 heur,e,s à 4°. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous;'dans 150 ml d'eau, glacée.. La solution est " extraite avec /deux• fois 100 ml d'éther., refroidie .à 2°, .amenée au pH 2,0 avec.'de.-.-l'acide'chlorhydrique lïï et extraite■ avec deux fois 25 250 ml d'acétate-d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée 'avec deux'fois 250;ml .d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésiu:.:, concentrée'sous vide à environ 100 ml et traitée avec 800 ml d'éther ••de pétrole" à point d'ébullition bas. La. [(R,3)-l-(4-chlorobenzcyloxy)- . pentyl]-pénicilline précipitée est encore-une fois précipitée dans 30 l'acétate d1éthyle et- dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 100 ml d'éther absolu. La solution est filtrée et traitée, sous agitation et refroidissement à la glace, avec 100. ml d'éther absolu contenant 20 ml d'une . BÂD ORIGINAL 71 25895. 2100925 solution 2M de 2-éthylcapronate de potassium dans l'acétate d'éthyle. Après addition de 700 .ni d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, on essore le [ (R, 3)-l-(4-chlorobenzoyloxy)-pentyl]-pénicilline-potassium précipité,- on lave avec de l'éther de pétrole à point 5 d'ébullition bas et on dessèche ; point de fusion à 165° (déc.); [a]^ + 161° (c = 1 dans l'eau). l'acide R,.3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-capronique peut être préparé comme suit : . Une solution refroidie à -15° de 39,0 g de R,3-a-hydrozy-lO . capronate .de benzyle dans 100 ml de pyridine absolue est traitée pendant 20 minutes avec une solution de 35,0 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 50.ml de tétrahydrofurane absolu, le mélange est agité pendant 20 heures à la température ambiante, puis évaporé sous vide à sec. le'résidu est dissous, sous agitation, dans 15 un mélange de 300 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau, la phase d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec 150 ml d'une solution glacée de .bicarbonate de sodium à 57=, deux fois avec 150 ml d'acide chlorhydrique IN et 150 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide, le R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-20 capronate de benzyle restant est dissous dans 300 ml d'alcool et hydrogéné avec addition de Pd/C jusqu'à consommation de la quantité théorique- d'hydrogène., le catalyseur est séparé, le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 400 ml d'acétatet d'éthyle. la solution d'acétate d'éthyle est. lavée avec de l'eau 25 et extraite deus fois avec chaque fois 200 ml d'une solution placée de bicarbonate- de sodium, à 5^. la solution alcaline est refroidie avec de la glace, rendue acide au rouge congo.avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite avec 500 ml d'acétate d'éthyle. la solution d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, desséchée sur du sul-30 fate de sodium et évaporée sous vide, l'acide R,3-a-(4-chlorobenzoyl-oxy)-capronique ainsi obtenu est recristallisé dans le mélange cycle— hexane-éther de pétrole à point d'ébullition bas ; point de fusion à 71-72°. bad original 71 25895 29 Exemple 15 2100925 Une solution refroidis à -15° de 10,2 g d'acide R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-valérianique dans 100 rû. de chloroforme absolu est traitée avec 4,0 g de triéthylamine et 4,3 r; de chlorure de pivaloyle et agit c e pendant 30 minutes à -15°. Ensuite on ajouts une solution refroidie à -40° de 3,7 g d'acide 6-aminopénicillanique et 8,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu, la. solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée au repos pendant 43 heures à 4°-. Le solvant est- évaporé sous vide et lè résidu est dissous dans 150 ml d'eau glacée. La solution est extraite avec deux fois 100 ml d'éther, refroidie à 2°, amenée au pH 2,-0 avec de l'acide chlorhydrique 311 et extraite deux fois avec 250 ral d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec 250 ml d'eauj desséchée sur du sulfate de magnésium, concentrée sous vide à environ 100 ml et traitée avec 800 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition baa. La [(Ji,3)-1-(4-chlorobenzoyloxy)-butyl}-pénicilline précipitée est encore une fois précipitée dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 100 ml d'éther absolu. La solution est filtrée et.traitée, sous agitation et refroidissement à la glace, avec 50 ml d'éther absolu contenant 18 ml d "-une solution 2If de 2-éthylcapronate de potassium dans 1'acétate d'éthyle. Après, addition de 800 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, le [(R,3)-l-(4-chlo.robenzoyloxy}~butyL]-pénicilline-potassium précipité est essoré,- lavé avec de l'éther de pétrole à .point d'ébullition bas et desséché ; point de fusion à 150° (déc.) ; [a5^ + 190a (c = 1 dans l'eau). L'acide. R,3-o;-(4-chlorobenzoyloxy)-valérianique peut être préparé comme suit • Une solution de 23,5 g d'acide 4-chlorobenzo'ique, 23,7 g de R,S-a-bromovalérianate de t-butyle et 15,2 g de triéthylamine dans 200 ml de diméthylxormamide absolu, est agitée pendant 13 heures a la température ambiante et pendant 2 heures à 100°, puis évaporée sous vide à sec. Le résidu est dissous,-sous agitation, dans un - bad original 71 25895 30 2100925 mélange de 500 ml draeétate d'éthyle et 200 ral d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec chaque fois 150 ml d'une solution glacée de bicarbonate de sodium à 5^ et deux fois avec chaque fois 150 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésie 5 et évaporée à sec sous vide. Le R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy}-valsria-nate de t-butyle restant est dissous dans 50 ml d'acide trifluor-acétique anhydre. La solution est évaporé à sec sous vide après 30 minutes de repos à la température ambiante. L'acide R,3-a-(4-chlorobenzoyloxy)-valérianique ainsi obtenu est reeristallisé dans 10 le mélange cyclohexane-éther de pétrole à point d'ébullition bas, point de fusion à 52-54°. Exemple 16. Une solution refroidie à 15° de 12.3 g d'acide R,3-a-(4-chlcro-benzoyloxy)-oenanthique dans 100 ml de chloroforme absolu et traitée 15 avec 4,5 g de triéthylamine et 5,4 g de chlorure de pivaloyle et agité pendant 30 minutes s. -15°. Ensuite on ajoute une solution refroidie à -40° de 9,3 g d'acide 6-aminopénicillanique et 9,1 de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu. La solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée au 20 repos pendant 43 heures à 4°. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 150 ml d'eau glacée. La solution est extraite avec deux fois 100 ml d'éther, refroid..ie à 2°, amenée au' pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N et extraite avec deux fois 250 ml d'acétate d'éthyle, La solution d'acétate d'éthyle est lavée 25 deux fois avec 250 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, évaporée sous vide à environ 100 ml et traitée avec 800 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. La [(R,3)-l-(4-chloro'taenzoyl-oxy)-hexyl]-pénicilline précipitée est encore une fois précipitée dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébul-30 lition bas, desséchée et dissoute dans 100 ml d'éther. La solution est traitée sous agitation avec une solution glacée de 3,4 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. L'éther est évaporé sous vide et la solution aqueuse est amenée au pli=6,0 avec de l'acide acétique glacial, dilué avec 300 ml d'isopropanol et évaporée à soc bad original 71 25895 Z1 2100925 sous vide. Le r-ésidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. la solution est filtrée et traitée avec 300 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas.. Le [(I\.,3)-l-(4-chlorobenzoyloxy) -hexyl]-pénicilline-sodium précipité est essoré, lavé avec de l'éther de 5 pétrole à point d'ébullition bas, dissous dans 200 ml ,d'acétate d'éthyle, précipité par addition de.800 al d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, essoré .et desséché j point de fusion à 177° (déc.); [a]^5 + 158° (c = 1 dans 1'eau). L'acide K,S-a-(4-chlorobenzoyloxy)~oenanthique peut être pré-10 pa.ré comme suit : Une solution refroidie à -15° de 40,8 g de R,8-a-hydroxy-oenanthate de benzyle dans 100 ml de pyridine absolue 'est traitée pendant 20 minutes avec une solution de 35,0 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu. Le mélange 15 est agité pendant 20 heures à la température ambiante, puis évaporé à. sec sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'eau.'La phase d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec 150 ml d'une solution glacés de bicarbonate de sodium à 5%, dèux fois avec 150 ml d'acide chlorhjr-20 drique IN et deux fois avec 150.ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide.. Le.R,3-a-(4-ohlorobonspyl oxy)-oenanthate de benzyle restant est dissous dans 1000 ml d''alcool et hydrogéné avec addition de Pd/0 jusqu'à consommation de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est séparé, le filtrat es 25 évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 350 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'eau et extraite-deux fois avec chaque fois 250 ml d'une solution"glacée de bicarbonate-de sodium à 5'^. La solution alcaline est refroidie à la glace, rendue acide au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique'concentré et 30 extraite avec 500 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'éau, desséchée'sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. L'acide S,S-a-(4-chlorobenzoylcxy) oenanthique ainsi obtenu est recristalîisé dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas ; point de fusion à 74-75°. bad original 71 25895 32 Exemple 17 2100^25 Une solution refroidie à -15° de 10,2 g d'acide II, 3-2-(4-chlorobenzoyloxy)-4-p2nténo"ique de.ns 120 ni de chloroforme absolu est. traitée avec 5,6 ni de triéthylamine et 4, Sg de chlorure de 5 pivaloyle et agitée pendant 30 .minutes à -15°. Ensuite on ajoute une solution refroidie à -40° de 8,7 g d'acide 6-aminopénicillanique et 11,2 ml de triéthylamine dans 200 ml de chloroforme. La solution réactionnelle est agitée pendant 3 heures à -10°, puis laissée au repos pendant 70 heures à 4°. Le solvant est évaporé 10 sous vide et le résidu est dissous dans 200 ml d'eau glacée. La solution est extraite deux fois avec 100 ml d'éther, refroidie à 2°, amenée au pK=2 avec de l'acide chlorhydrique IN et extraite deux fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, desséchée et concentrée à un 15 volume de 30 ml. Après addition de 300 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas, il y a précipitation de la [(R,3)-l-(4-chlorobenzoyloxy)-4-butényl]-pénicilline. Oe produit est encore une fois précipité dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséché, puis dissous dans 200 ni d'éther 20 absolu. La solution est traitée, sous agitation et refroidisss.T.ent à la glace, avec 100 ml d'éther absolu contenant 20 ml d'une solution 2Î" de 2-éthylcapronate de potassium dans l'acétate d'éthyle. On ajoute ensuite 100.ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas et on filtre le précipité. On obtient 5,3 g de [(R,3)-l-(4~ 25 chlorober_zoylo:i:y)-3-butényl]-pénicilline-potassium fondant à 185° (déc.) ; = +205,6° ( c= 1 dans l'eau). L'acide R,3-2-(4-chlorobenzoyloxy)-4-penténoxque peut être préparé comme suit : 49,6 g dç 2-allylglycine et 35 g d'acétate de sodium fraîchement 30 fondu dans 600 ml d'acétate d1 éthyle sont traités pendant 3 hs-ures à 20-30° avec 59 g de nitrite d'isoamyle. On agite pendant 24 heures à 20-30° et on évapore ensuite sous pression réduite. Le résidu est réparti entre de l'eau et de l'éther et la solution éthérée bad original 71 25895 33 2100925 est lavée avec une solution de bicarbonate de potassium à 10/î. Les phases aqueuses sont rendues acides au rouge congo et extraites à l'éther. La solution éthérée est lavée avec de lles.u, desséchée et évaporée. On obtient 45,1 litres d'acide RjS-2~acéto:xy-4--penté-5 no'iquo huileux, qui est dissous à -10 dans 600 al de chlorure de méthylène, 600 ml d'isobutène et 4 "il d'acide sulfurique concentré. Après repos à la température ambiante pendant 44 heures, 1'isobutène est évaporé et la solution de chlorure de méthylène est lavée avec une solution de bicarbonate de potassium à 10,-S, 10 desséchée et évaporée. On obtient ainsi le R,3-2-acétoxy-4-pen- ténoate de tert.-butyle huileux ; point d'ébullition à 47° /0,1 mm; n22 =1,4260. 46,4 g de cet ester sont traités dans 53 ral de néthanol et 25 ml d'eau à 10° sous agitation pendant 15 minutes avec 10S ml 15 de soude caustique 2îT. Le mélange est agité pendant 4 heures à la température ambiante, puis extrait avec de l'éther. Par élaboration de l'extrait éthéré, on obtient 34,9 g de £, 3-2-hydroxy~4-]?enté~ noate de tert.-butyle. L'ester est traité dans 200 ml de pyridine à 5° pendant 15 minutes avec 35 g de chlorure de p-chlorobenzcyle „ 20 On laisse le tout s'échauffer à la température ambiante, évapore la pyridine et réparti le résidu entre l'éther et une soJ_ution de bicarbonate de potassium à 10,La phase étherée est élaborés et fournit 62,7 g de 2-(4-chlorobenzoyloxy)-4-penténoate de tert.-butyle brut qui est laissé au repos pendant 30 minutes à la tes-25 pérature ambiante avec 30 ml d'acide triifluoracétique. L'acide est ensuite éliminé sous pression réduite, le résidu est repris dans l'éther et la solution étherée est extraite à fond avec une solution de bicarbonate de potassium à 10/j. La phase aqueuse est rendue acide au rouge congo et extraite avec de l'éther. Par ila-30 boration de la phase étherée, on obtient l'acide 2-(4-chloroaenzoy 1-oxy)-2-penténoïque fondant à 56-5-3° (dans l'hexane). Exemple 13 8,5 g d'acide (B.,3)-a-4-tétrahydropyranyloxy-méthyl)-benzoyl- bad original 71 25895 34 210Q925 oxy)-isocapronique sont dissous dans 300 ni de tétrahydrofurane absolu. On ajoute 3,4- ml de triéthylamine,refroidie à 0° et ajoute-goutte à goutte sous agitation 3,72 cil de chloroformilato d'iso-butyle. On agite pendant 3 heures à 0°, puis on ajoute une solution 5 de 5,25 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 30 ml de chlorure de méthylène et 10s2 ml de triéthylamine. Après agitation pendant 2 heures, on filtre et on évapore sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau et la solution est lavée avec de l'éther. Ensuite on acidifie avec de 11 acide.chlorhydrique dilué au pII-2 et on extrait 10 la pénicilline précipitée avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans de 1'isopropanol et traité avec 10 ml d'une solution 2iT d'éthyl—capronate de sodium dans l'acétate d'éthyle. Par addition 15 d'éther isopropylique, il y a précipitation du [(R,3)-l-(4-hvdroxy-méthylbenzoyloxy ) -3-;Eéthylbutyl ]-pénicilline-sodium; rendement : 10,0 g ; point de fusion à 200° (déc.) ;[cc]^ -104,6° (c = 1 dans l'alcool). L'acide (R,3)-a-(4-tétrahydropyranyloxyméthyl-benzoyloxy-iso-20 capronique est préparé comme suit : 9,4 g de (R,3)-a-bromoisocapro-nate de benzyle et 3,5 g du sel de sodium de l'éther tétrahydro-pyranylique de l'acide p-hydroxyméthylbenzoique sont chauffés dans 100 ml de dimé-thylf ormamide pendant 4 heures avec agitation à 120°. Ensuite on. refroidit, dilue avec de l'eau et extrait avec (Je 25 l'éther. La solution étherée est lavée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le (R,3)-a-(4-tétrahydropyranyloxy-méthyl-benzoyloxy)-isocapronate de benzyle est hydrogéné dans le méthanol avec addition de Pd/C. Le catalyseur est séparé et le 30 filtrat est évaporé sous vide. On obtient l'acide (R,3)-a—(4— tétrahydropyrànyloxy-méthyl-benzoyloxy)-isocapronique sous forme d'une huile jaune-brun (8,5 g). 71 25895 35 2100925 Exemple 19 12,8 g d'acide (R)-et-(4-nicthoxyrié thylbenzoyloxy)-isocapronique sont chauffés -dans 50 ni .de benzène absolu et 30 ml de chlorure de thionyle pendant- 2 heures sous reflux. Insuite on concentre 5 sous vide à sec et .on azéotrope :àeux fois avec du benzène". Le'-r.^sidu huileux est dissous dans.50 ml de chlorure de méthylène et versé à 0° sous agitation dans une solution de 9,3 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de chlorure de méthylène et 19,2 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est laisse au repos jusqu'au 10 lendemain à 0°,. puis concentré à sec sous. vide. Le résidu est r-epris - dans l'eau et la solution est lavée avec l'éther. .."Snsuite on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué à~un pH de 2,5 et on extrait la pénicilline précipitée,avec'de-l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate 15 de sodium et évaporée sous videc Le résidu est dissous dans l'iso-propanol et traité avec 19,1 ml d'une solution 25? d'éthyl-capronate de sodium dans l'acétate d'éthyle. Par addition d'éther iso-propylique, il y a précipitation du [(ïl)-l-(4-méthoxyméthylbenzoyl-oxy)-3-méthylbutyl]-pénicilline-sodiura j rendement de 11,9 g » 20 point de fusion à 130° (déc.) ; LaJ^ + 169,4. g ( c ='1 dans de l'alcool). L'acide. ( R.) -a-.( 4-siéthoxyaéthyîbenzoylôfcy)-isocapronique peut •être préparé comme.suit 16,0 g de ( R)-a-hyd^oxy-isôcapronate de benzyle et. 10,.5 "1 cle triéthylamine sont ' refroidis dans 100'ml 25' de tétrahydrofurane absolu à -10°. On ajoute goutte-à-goutte sous agitation 13,3 g. de chlorure de p-méthoxyméthylbenzoyledans 75 ni ■ de tétrahydrofurane absolu. Lorsque l'addition est terminée, on-agite jusqu'au lendemain à la température ambiante. Ensuite "on concentre sous vide à sec. Le résidu est repris dans 1'acétate 30 d'éthyle et cette solution est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium diluée et de.l'eau. Après dessication sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide. Le résidu est hydrogéné dans le méthanol avec addition de Pd/0. Après élimination du catalyseur, 71 25895 2100925 la solution est concentrée sous vide. -Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et l'acide est-extrait avec de la soude IN. Cette dernière solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et*l'acide est extrait avec l'acétate d'éthyle. Après lavage avec l'eau et dessication sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide. On obtient l'acide (R)-a-(4-msthoxyméthyrbenzoyloxy)-isocapronique sous forme d'un résidu huileux (12,8 g). Exemple 20 A partir d'acide (R)-a-(4-acétoxyraéthyl-benzoyloxy)-isocaproni-10 que, on obtient, selon l'exemple 19, le [(R)-l-acétoxyraéthyl- benzoyloxy)-3-i-iéthylbutyl]-pcnicilline~sodium fondant à 135° (déc.); [a]^ +99,2° (c = 1 dans l'alcool). L'acide (R)-a-(4-acétoxyméthyl-benzoyloxy)-isocapronique est préparé comme suit : 6,86 g de (R)-a-hydroxy-isocapronate de benzyle 15 et 4,5 ml de triéthylamine sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu et refroidis à -10°. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, 6,87 g de chlorure de p-acétoxyméthyl-benzoyledans 50 ral de tétrahydrofurane absolu. Le mélange réactionnel est laissé au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis concentré 20 sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la solution est lavée successiveraent avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après dessication sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide. Le résidu est hydrogéné dans l'acétate d'éthyle avec addition de Pd/c. 25 Après élimination du catalyseur, on concentre sous vide. L'acide (R)-a-(4-acétoxyméthyl-benzoyloxy)-isocapronique est obtenu sous forme d'une huile jaune (3,7 g). bad original 71 25895 37 2100925 Exemple 21 A partir d'acide (B0-a-(4-ph;'nylbensoyloxy)-i3O l'acide (R)-a-(4~phénylbenzoyloxy)-isocapronique peut être préparé comme suit : 6,6.5 S de (R)-a-hydroxyisacapronate de banz-yle et 3,4 al de triéthylamine sont dissous dans 100 ral de tétrahydrofurane absolu et la solution est refroidie à -15°. On ajoute goutte à goutte sous agitation pendant 15 minutés 6,5 g de chlorure de 4-phénylbenzoyTe dans 50 ml de tétrahj-drofurane absolu, lorsque l'addition est terminée, on agite à la température jusqu'au lendemain. Ensuite on.concentre la solution sous vide, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'acide chlorlr/driqu dilué et de l'eau. Après dessication sur du suif a/te de sodium, on concentre sous vide, le résidu est hydrogéné dans le méthanol avec addition de Pd/C. Après élimina,tion du catalyseur, la solution est concentrée sous vide, le résidu est repris dans l'éther et l'acide est extrait avec une solution de bicarbonate de sodium. Cette dernière solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué, l'acide est repris dans l'éther et la solution étherée est lavée avec de l'eau. Après dessication sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide, l'acide (R)-a-(4~phcnyroenzoyloxy)-isoosp:"o nique est .obtenu sous forme d'un résidu huileux (4,3 g). Exemple 22 Une solution refroidie à -15° de 13,1 g d'acide (R,3)-c-(4-trifluorométhyl-benzoyloxy)-valérianique dans ICO ml de chloroforme absolu est traitée" avec 4,6 g de triéthylamine et 5,4 g de chlorure de pivaloyle et agitée pendant 30 minutes à -15°. Ensuite 0 y- on ajoute une solution refroidie a -40 de 9,3 g d'acid.e o-arr.mc- 71 25895 33 2100925 pénicillanique et 9,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu. La solution est agitée pendant 3 heures à -10° et laissée \ O au repos pendant 43 heures à 4 . Ls solvant est éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 150 ml d'eau placée. La solution r O est extraite avec 2 x 100 ml d'éther, refroidie à 0 , amenée au pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 3^ et extraite avec 2 x 250 al d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec 2 x 250 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, concentrée sous vide à environ 100 ml et traitée avec S00 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. La [(R,3)-l-(4-trifluorométhyl-benzoyl-oxy)-butyl]-pénicilline précipitée est encore une fois précipitée dans l'acétate d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, desséchée et dissoute dans 50 ml d'acétate d'éthyle. La solution est traitée avec une solution glacée de 3,3 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau et secouée vigoureusement. L'acé^ tate d'éthyle est éliminé sous vide. La solution aqueuse est amenée au pH 6,0 avec de l'acide acétique glacial, diluée avec 200 ml d'isopropanol et évaporée sous vide à sec. Le résidu est dissous dans 150 ml d'acétate d'éthyle, la solution est filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 150 ml d'acétate d'éthyle, la solution est filtrée et traitée avec 300 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. Le [(R,3)-l-(4-trifluorométhylbenzoyIoxy)-butylj-pénicilline-sodium précipité est essoré, lavé avec du l'éther de pétrole à point d'ébullition bas, précipit" encore une fois dans lfacéta"te d'éthyle et dans l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et desséché ; point de fusion à 130° (déc.) ; + 174° (c = 1 dans l'eau). L ' acide (R, 3 ) -oc-( 4- ( trifluorométhyl-benzoyloxy) -valérianique peut être préparé comme suit : une solution de 23,4 g de (R,:3)-a-bromovalérianate de t-butyle, 25,0 g d'acide 4-(trifluorométhyl)-benzolque et 13,4 g de triéthylamine dans 200 ml de dinéthylforaa- " mide absolu sont agités pendant 15 heures à 25 et pendant 2 heures à 100°, puis évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 400 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution glacée de bicarbonate de sodium à et de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le (R,3)-a-4-trifluorométhyl-benzoyloxy- 71 25895 39 2100925 valérianate de t-butyle ainsi, obtenu est dissous dans-50 ni d'acide trifluoracétique anhydre. La solution .est laissée au repos pendant 30 minutes à 25°, puis évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml de benzène absolu et la solution est de nouveau évaporée sous vide. L1 aoide [(R, 3)-a-4-(tr if luorométhyl)-benzoyloxy-]valérianique ainsi obtenu est recristallisé dans le eyclohexane point de fusion à 71-72°.- Exemple 23 À 24 g d'acide (R)-ct-[4-(o-nitrophénylsuIfénylaminométhyl)-benzoyloxyl-isocapronique dans 150 ml de tétrahydrofurane et 3 ml de triéthylamine, on ajoute goutte a goutte, sous agitation à -15° 7 g-de chlorure d'acide pivalique". Après 20 minutes, on ajoute -une solution refroidie à -15° de 13 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 30 ml de chloroforme et 16 ml de triéthylamine, on agite pondant 1 heure à -10° et pendant 20-:heures à 25°. Le solvant est séparé \ O y par distillation sous vide à 20 , le résidu est mis en suspension. dans 150 ml d'acétate d'éthyle, séparé par filtration de la partie non dissoute et le filtrat' est extrait avec 200 ml d'eau glacé-e. La solution aqueuse est amenée au pH 0,5 a C - avec de l'acide sul-furique 3H et extraite avec 300 ail d.'acétate d'éthyle, lavée 3 x avec une solution de chlorure de sodium à 5f°, desséchée "sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide à 20°. Le résidu est dissous dans 400 ml d'éther, filtré, le filtrat est mélangé avec 28 ml de 2-éthyl-capronate de sodium 211 dans l'acétate d'éthyle. Le sel de sodium de la pénicilline est essoré, lavé" avec de l'éther et de l'éther de pétrole et desséché. 34 g de ce sel de sodium sont dissous dans 300 ml d'eau et 300 ml de dioxane, refroidis à 0°, traités sous agitation avec 3 ? de thioacc-tamide et 96 ml d'acide chlorhydrique lrl sont ajoutés goutte à goutte pendant 15 minutes. On agite pendant 1- heure et demie à 0°, on filtre le précipité, lave avec 100 ml d'eau et évapore à 20° et sous 0,1 torr. à un volume de 500 ni. La solution est extraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle et la phase aq,ueuse 2àd original 71 25895 40 2100925 est amende au pli 4,2 avec de là triéthylamine. La solution>est évaporée à 20° sous 0,1 torr. jusqu'à un volume de 350 ml , filtrée puis de nouveau évaporée à 60 ml. A partir de ce concentrât, la \ O pénicilline cristallise à 0 . On net en suspension dans 700 ml d'eau, dissout avec de l'acide chlorhydrique 111 au pH 2 et à 0°, on filtre, ajuste au pïï 4,2 avec de la triéthylamine, évapore à 20° sous 0,1 torr. jusqu'à un volume de 100 ml et cristallise pendant 24 heures à 0°. On obtient ainsi la (R)-l-/[4-(arriinon2thyl)-benzoyloxy]-3-méthylbutyl7-pénicilline: [ce]2"' + 183° (c = 1,00 dans un mélange de volumes égaux d'eau et de |3-acétamino-butyrate d'éthyle) ; point de fusion à 200° (décomposition lente). L'acide (R)-a-[4-(o-nitrophénylsulfénylaminométhyl)-benzoyloxy ]-isocapronique peut être préparé comme suit : 23 g d'acide p-cyano-benzo'ique sont chauffés à reflux, pendant 2 heures 1/2 dans 70 ml de benzène, 40 ml de chlorure de thionyle et 3 gouttes de diméthylfornamide. La solution est évaporée sous vide et le résidu est desséché. Ce chlorure de p-cyano-benzoyl brut est dissous 'clans 50 ml de tétrahydrofurane, ajouté goutte à goutte à -5° sous agitation dans une solution de 34 g de D-a-hydrcxy-isocapronate de benzyle dans 250 ml de tétrahydrofurane et 22,5 ml de triéthylamine et agité pendant 1 heure à 0° et pendant 20 heures à 25°. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide à 40", le résidu est dissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique lî-T, cle l'eau, . une solution de bicarbonate de sodium à 3fo et de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide à 40°. L'huile est cristallisée dans l'alcool ; on obtient ainsi le (R)-a-(p-cyanobenzoyloxy)-isocapronate de benzyle fondant à 33-89° j [a]2"' -1° (c = 3,00 dans le DIîP). 25,6 g de (R)-a-(p-cyanobenzoyloxy)-isocapronate de benzyle sont hydrogénés dans 250 ml de diméthylfornamide et 25 ml d'aciôs chlorhydrique 3i« avec du charbon palladié à 5/». Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est amené au pli 7 avec de la triéthylamine, évaporé sous vide à un volume de 30 ml, mélangé avec 300 ml d'alcool, séparé par filtration et desséché. On obtient ainsi l'acide (R)-a-(p-aminométhyl-benzoyloxy)-isocapronique fondant bad original 71 25895 à 246-247°; [a]-*5 +7,0° (c = 41 2100925 2,00 dans 1 ' acide chlorhydrique lî; ). - 19 C d'acide (3)-a-(p-nrd.nosinth.yl-bsiîaoylozy)-isocapronique sont dissous dans 200 ral d'eau, 400 ml de dioxane et 10 g de carbonate de potassium et traités pendant 10 minutes par portions avec ums solution de 14 g do chlorure de. ô-nitroplv.'nylsulf ényls dans '300 d1 de dioxane. Le pH est maintenu entre 7 et 5 par addition d'une petite quantité de carbonate de potassium. Après 20 minutes, la. solution est filtrée, évaporée sous vide à 30° à un vo3_ume de 100 ral, diluée avec 100 ral d'eau et extraite avec 100 ral d'éther. La phase aqueuse est amenée au pH=2 à 0 avec de l'acide sulfurique extraite 2 x avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle, lavée 3 x avec chaque fois 75 ral d'eau, desséchée sur du sulfate de N O r magnésium et évaporée sous vide à 40 . L'acide (Il)-a-[4"-(o-nitro~ phénylsulfénylaminomcthyl)-benzoyloxy]-isocapronique est obtenu sous, forme de résine qui est traitée, sans autre purification, avec le sel de triéthylamine de l'acide 6-amino-pénicillaniquc. Exemple 24 A partir d'acide (R,3)-a-(p-cyano-benzoyloxy)-valérianique on obtient selon l'exemple 4 le [ (E,3)~l~(p~cyano~bsnzoylo: L'acide (R.o)-a-(p-cyanobenzoyloxy)-valcrianique peut être préparé comme suit : Une solution de 35,5 g de (R,J)-œ-bro:ao-valérianate de t-butyle, 29,4 g d'acide p-cyanobenzo'Ique et 20,2 -~ de triéthylamine dans 300" ml de diméthylforœamide absolu sont O N O agités pendant 20 heures à 25 et pendant 2 heures à 100 , puis évapores sous vide à sec. Le résidu est dissous dans un -mélan~s de 350 ni d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution "lacée de bicarbonate de sodium à 5/» et de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Lo résidu est dissous dans 400 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition bas. Après 20 heures de repos à -10° BAD original 71 25895 2100925 on filtre et on évapore le filtrat sous vide. Le ( R, 3)-oc-(p-eyano-benzoyloxy)-valérianate de t-butyls restant est dissous dans 75 ni d'acide trifluoracétique anhydre. La solution est laissée au rspos pendant. 30 minutes à 25°, puis évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml de benzène absolu et la solution est évaporée à scc sous vide. L'acide (R,3)---(p-eyano-bensoyloxy)-valérianique ainsi obtenu est recristallisé dans le raélan^e acétate d'éthyle/ éther de pétrole ; point do fusion à 95-95°. .Exemple 25 A partir d'acide (R,S)-a-(p-carbanoylbenzoyloxy)-capronique, on obtient, selon l'exemple 4, le [(R,3)-l-(p-carbamoylbenzoyloxy)-pentyl]-pénicilline-potassium ; point de fusion à 169° (déc.) ; [a]^ + 144° (c - 1 dans l'eau.). L'acide (R,S)-a-(p-carbamoylbenzoyloxy)-capronique peut être préparé comme suit : une solution de 60,3 g de (R,8)-a-bromocapro-nate de t-butj-le, 43,3 g d'acide téréphtalamidique et 26,5 g de triéthylamine dans 400 ml de diméthylfcrrna-nide absolu, est agitée pendant 20 heures à 25° et pendant 2 heures à 100°, puis évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 ml d'acétate d1éthyle•et 500 ml d'eau, puis séparé d'une petite quantité de substance insoluble. La phase acétate d'éthyle est lavée avec une solution glacée de bicarbonate de sodium à 5A et lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le (R,3)-a-(p-earbomoylbenzoyloxy)-capronate de t-butyle ainsi obtenu est dissous d.ans 100 ml d'acide trifluor-acétique anhydre. La solution est laissée au repos pendant 30 minutes à 25°, puis évaporée sous vide. L'acide (R,3)-cc-(p-carba-moybenzoyloxy)-capronique ainsi obtenu est recristallisé dans le néthanol ; point de fusion à 175-177°. bad original 71 25895 43 Exemple 26 2100925 A partir de l'acide (R,S)-a™(4-tétrahydropyranyloxybensoyloxy)-isocapusonique, on obtient, selon- 1' exenple 13, le [ (R, .8)-l~(p~ hydroxy-bensoyloxy)-3-s:éthylbutyl]-pénicillin L' acide (R, 3)-a-(4-tétrahydropyranyloxybenzoyloxy)-isocapronique peut être prépara comme suit • 14,0 g de (R, S)-a-bror;i-isocapronate de benzyle et 12,1 g du sel de sodium de l'acide 4-tétrahydropyranyloxybenzo"ique, sont agités dans 100 ral de din:é-thylformanide pendant 3 heures à 120°. Ensuite on refroidit, dilue avec de l'eau et extrait avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé, la solution d'éther.de pétx-ole est lavée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide, le résidu est hydrogéné dans le méthanol avec addition de Pd/C. Après élimination du catalyseur, on évapore la solution sous vide. On obtient 1 ' acide (R, 3 ) -a-( 4-tétrahydropyranyloxybenzoyloxy) -isocapr oniqvie sous forme d'un résidu huileux (12,5 g). Exemple 27 A partir du chlorure de l'acide (R)-a-(p-anisoyloxy-isoca-pronique, on obtient, selon l'exemple 1, le [(R)-l-(p-anisoylcxy)-3-méthylbutyl]-pénicilline-sodium ; [a]^ -186" (c = 1,00 dans l'eau) ; point de fusion à 137-190° (déc.). Le chlorure de l'acide (R)-a-(p-anisoyloxy)-isocapronique peut être préparé comme suit : 25 g de chlorure de p-anisoyl ians 50 ml de tétrahydrofurs.ne sont ajoutés goutte à goutte à -10 sous agitation, à une solution de 33,3 g de .r3-a~hyc1roxy-isocapronate de benzyle et 22,5 ml de triéthylamine dans 170 ml de tétra- O % 0 hydrofurane, agités pendant 1 heure à 0 et pendant 20 heures a 25' . bad original 71 25895 44 21 ©0j925 Le chlorhydrate de triéthylanine est'sépare par filtration, le filtrat est évapore sous vide à 40°, le résidu est lavé dans 250 al d1 acétate d'éthyle avèc de l'acide chlorhydrique lir, de l'eau, une solution de bicârborr-te de. sodium à 3/j et de l'eau, desséché, sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide à 40°. ..L'huile est dissoute dans le benzène et chromâtographiée sur une colonne, de 300 g de gel de silice. Après élut ion avec en tout 750ml de benzène, on évapore l'éluat sous vide à 40°. On obtient le (R)-a-(p-anisoyl-oxy)-isocapronate de benzyle sous forme d'une huile incolore ; [a]^ +5° (c = 4,5 dans l'alcool). 32 g de (R)-oc-(anisoyloxy)-isoeapronate de benz^/ie sont hydrogénés dans 200 ral d'alcool avec du charbon palladié. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide à 40°, l'huile est dissoute dans une solution excédentaire de bicarbonate de sodium à 8,t, lavée avec de l'éther, la phase aqueuse est amenée au pli 2 avec de l'acide sulfurique concentré et extraite avec en tout 200 ml d'éther, lavée avec de l'eau, desséchée sur.du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. On obtient ainsi l'acide (R)-a-(p-anisoyloxy)-isocapronique sous forme d'une huile incolore, [ct]^ +2,4° (c = 4,0 dans l'alcool). 35,8 g de cet acide sont chauffés à l'ébullition sous reflux dans 100 ml de benzène et 30 ml de chlorure de thionyle.pendant - \ O c 3 heures, le tout est évaporé sous vidé à 45 et évaporé 2 x avec 50 ml de benzène, puis desséché. Ls•chlorure d'acide: (H)-çs.-(p- .: anisoyloxy)-isocapronique huileux- est- traité immédiatement avec le : sel de triéthyïammonium de l'acide 6-aminopënicillanique. Exemple 23 A partir de l'acide (R,3)-a-(p-anisoyloxy)-butyrique, on obtient, selon l'exemple 4, le [(R, 3)-l-(p-anisoyloxy)-propyl]-pénicilline-potassium ; point de fusion à 175° (déc); bad original 71 25895 45 2100925 [a]^ + 211° (g = 1 dans l'eau). . L'acide (3,3p-anisoyloxy )-butyrique peut être préparé cornue suit : une'solution de 30,4 g d'acide p.-anisique, 51,4 g de (R, 3)-a-bro5iobutyrate de benzyle et 22,3 c de triéthylaraine dans 400 ni de dioxane absolu, est chauffée à l'ébullition sous reflux pendant 20 heures. Après rsfroidioseraent, le broraliydrate de triéthylamine est essore et le filtrat est évaporé so"us vide. Le résidu est repris dans' 500 al d'acétate d'éthyle. La solution, d'acétate" d'éthyle est lavée avec de l'eau, une solution glacée de bicarbonate de sodium, à 5fi et de-l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée- sous vide, le (R,3)-a-(p-anisoyloxy)-butyrate de benzyle restant est distillé sous vide poussé ; point d'ébullition à 137-188° /0,5 ma Hg. ' 29,5 g de (R,3)-a~(p-anisoyloxy)-butyrate de benzyle sont dissous dans 650 ml d'alcool-et hydrogénés avec addition de Pd/0 jusqu'à fixation de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est séparé, le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 500 al d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'aau et extraite deux fois avec chaque fois 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5'fi* Ls, solution alcaline est refroidie avec de la glace, rendue acide au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite avec 450 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, desséchée .sur du sulfate de magn-ésiu'i et évaporée sous vide. L'acide (R,3)-a-(p-anisoyloxy)-butyrique ainsi obtenu est.recristallisé dans le cyclohexane ; point de fusion à 79-30°. Bxenple 29 A partir de l'acide (R)-a-(o-anisoyloxy)-isovalérianiqu3, on obtient, selon l'exemple 4, le [ (R)-l-(o-anisoylo;cy)-2-."éth3/l- ** 2 5 o propyl]-pénicilline~potassiui ; [a] ^ + 130 ( c=l,00 dans 3.'eau); bad original 46 71 2589S 2100925 point de fusion à 150° ( décomposition lente). L'acide (R)-a-(o-anixoyloxy)-isovalérianique peut être prépare corme suit : dans une solution froide (-15°) de 11, 3 g d'acide D-K-hydroxy-isavalérianique dans 50 ni de pyridine, on ajoute goutte à goutte , sous agitation, 17,1 g ce chlorure de o-anisoyle dans 50 ml d'éther. On agite pendant 2 heures à -15° et pendant 20 heures à 20°. La pyridine est distillée sous vide à 45°. Le résidu est dissous dans de l'acide chlorhydrique 311 excédentaire glacé, extrait avec 150 ml d 'acétate d ' éthyle, lavé avec de 1 ' acide ■ chlorhydrique 3S et de l'eau et l'acétate d'éthyle est extrait plusieurs fois avec du bicarbonate de sodium à 8/5 . Les solutions combinées de bicarbonate sont amenées au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec le benzène, La solution benzénique est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. On obtient l'acide (R)-a-(o-anisoyloxy)-isovalé— rionique sous forme d'une huile incolore. Exemple 30 A partir du chlorure de l'acide (R)-a--vératroylox3'-~isooa~ pronique, on obtient, selon l'exemple 1, le sel de sodium de la [(R)-3-néthyl~l-(vératroyloxy)butyl]-pénicilline; Ca]^5 + 160°-(c = 1 dans l'eau) ; point de fusion à 145° (décomposition lente). Le chlorure de l'acide (f{)-a-vératroylo-{y-isocapronique peut être préparé comme suit : 16,3 g de chlorure de vératroyle dans 40 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés goutte à goutte à -10 , sous agitation, dans une solution de 20,2 g de D-a-hydroxy-isocapronate de benzyle et 12,7 ml de triéthylamine dans 103 ni f * O de tétrahydrofurane, agités pendant 1 heure à 3 et oer.dant 20 heure© à 25°. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide à 40°, l'huile dans 200 ml d'acétate d'éthyle est levée avec de l'acide chlorhydrique III, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium à 3# et d.e l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide bad original 47 71 25895 2100925 ' à 40°. L'huile est chronatographlée sur une colonne* de 300 g de gel de silice avec le benzène. Après élution avec 700 ml de benzène, l'éluat est évaporé sous vide. On obtient le (R")-a-(véra'troyloxy-isocapronate detbenzyle sous formé d'une huilé incolore nui est 5 hydrogénée dans 200 ni d ' alcool. avec du charbon palladié à -5.«» Le catalyseur est séparé par filtraticn,. le filtrat est évaporé *0 ; * * j sous vide-à 40 , le résidu est dissous dans une solution excédentaire de bicarbonate, extrait avec de l'éther, la phase aqueuse est amenée au pH=2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait 10 2 x avec 100 ni d'éther, lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de œagnésiu'n et évaporé sous vide. On obtient l'acide (R)-a~ vératroyloxy-isocaproniqu.e sous forme d'une huile incolore. 12,5 S de cet acide sont chauffés à l'ébullition sous reflux dans 50 ni de benzène et 15 ni de chlorure de thionyle pendant 15 2 heures, évaporés sous vide à 45°,' évaporés 2 x* avec 20 ni 5e benzène et desséchés sous vide à 45°. On obtient le chlorure de-l'acide (R)-a-vératroyloxy-isocapronique sous forne d'une huile . qui est traitée-immédiatement avec le sel de triéthylarmniun de l'acide 6-anino-pénicillanique. .20 * Exemple 3-1 A partir du chlorure de l'acide (R)-a-(3>4,5-triiaéthoxy-benzoyloxy)-isocapronique, on obtient, selon 1'exemple 1, le sel de sodium de la [(R)-3-^étLyl-l-(3,4,5-trinéthoxybenzoyloxy)-butyl]-pénicilline ; +156° ( c = 1,00 dans l'eau); point do 25 fusion à 140° (décomposition lente). Le chlorure de l'acide (R)-tf-*("3,4,5-triméthoxybenz0yioxy)~ isoca*oronique peut être préparé conns suit *•: dans une solution refroidis à -15° de 13,2 g d'acide D-a-hydroxy-isocapronique dans 70 ni de pyridine, on ajoute goutte a goutte, sous agitation 30 24,1 g de chlorure de 3,4,5-trinéthôxybenzoyle dans 50 ml de-ohlo- v O roforme. On agite pendant -2 heures à -10 et pendant 20 heures saû 7125895 21009?5 à 20°. La pyridine est séparée par distillation, sous vide à 45°. Le rccidu est dissous dans un excès d'acide chlorhydrique yj. --lacé, extrait avec 200 ral d'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 3ÎÎ et de l'eau, et l'acétate d'éthyle est extrait plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de s.odium à 3;i. Les solutions combinées de bicarbonate sont encore lavées avec de l'acétate d'éthyle ,amenées au pli 2 avec, de l'acide chlorhydrique concentré et extraites avec en tout 150 ml d'acétate d'cthyls. La solution d'acétate d'éthyle est lavée 4.x avec chaque fois 50 ail d'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à 40° sous vide. Le résidu est mis en suspension dans 50 ml d'éther glacé, séparé par filtration sous vide et le filtrat est évaporé sous vide. L'huile est dissoute dans un mélange de 40 ml d'éther et de 40 ml d'éther de pétrole et, après une heure, séparé par filtration d'une autre petite quantité de cristaux. A partir du filtrat, on obtient, par évaporation sous vide, l'acide (R)-oc-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-isocapronique sous forme d'un miel incolore. 15 g de cet acide sont chauffés sous reflux à l'ébullition pendant 2 heures dans 50 ail de benzène et 15 ml de chlorure de thionyle, évaporés sous vide à 45°, évaporés deux fois avec r / O — 30 ml de benzène et desséchés sous vide à 45' . Le chlorure de l'acide (R)-a-(3,4,5-triméthoxybenzoyIoxy)-isocapronique est traité immédiatement avec le sel de triéthylammoniun de l'acide ô-arai-nopénicillanique. Exemple 32 A partir de l'acide (R, 3)-ct-pipéronyloyloxy~capronique, on obtient, selon l'exemple 4, Iç . [•(R,8)-l-(pipér©nyloylqxy)r pentyl]pénicilline-potassium ; point de fusion à 140° (déc) : [a]^5 + 174° (c =1 dans l'eau). . L'acide (R,5)-cc-pipéronyloyloxy-eapronique peut être préparé comme suit: une solution de 35*1 g'de (R,S)-oc-bromo-capronate. de t-butyle, 24,9 g d'acide pipéronique et 15,9 g de triéthylamine dans 250 ml de diméthylformamide absolu sont agités pendant 20 heures à 23° bad original 49 71 25895 2100925 et pendant 2 heures à 100°, puia évaporés. à sec sous vide. Le résid est dissous dans un mélange de 400 ral d1aoûtatg d'éthyle ot 150 al d'eau. La phase acétate d'éthyle est lavée avec une solution rTla-cée de bicarbonate de sodium à 5,>, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le (R,3)-&:-(pipéronyloyle/iy)--capronate de t-butyle ainsi obtenu est dissous dans 50 ni d'acide trifluoracétique anhydre. La solution est laissée au repos- pen-dant 2 heures à 25 , puis évaporée à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml de benzène absolu et la solution est évaporée à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 350 ni d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec 150 al d'eau, puis extraite avec 3 x 150 al d'une solution de bicarbonate de sodium à 5^. La solution alcaline est rendue acide au rour;;e congo avec de l'acide chlorhydrique 311 et extraite avec 400 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d 1 éthyle est lavée avec de l'c=au, dess.éehée sur du sulfate -de magnésium et évaporée sous vide. L'acid (R,3)-cx-(pipéronyloyloxy)-capronique ainsi obtenu est recristallisé dans le cyclohexane ; point de fusion à 66-67°. Exemple 33 . 13 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 100 ml de chloroforme et 16 ml de triéthylanine sont combinés avec 20 g de (îl)-a-(p-amino benzoyloxy)-isocapronate de iï-hydroxysuccinimitte dans 50 ml de chloroforme,. laissés au repos pendant 24 heures à 25°, puis :va-posés soua vide à 25°. L- résidu est dissous dans 200 ml d'eau glacée, lavé 3 x avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle, amer.:; au plî 2,5 avec de l'acide sulfurique 3- à 0° et extrait avec en tout 400 ml d-'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée 3 x•avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium évaporée sous vide jusqu'à un valuns de 100 ml, et trait .Se avec 23 ml d'une solution 2IT de 2-éthyl-capronate de sodium dans l'acétate d'éthyle. Après 1 heurs, le sel de sodium est séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle, de l'éther et de l'éther de pétrole et desséché à 20°. On obtient ainsi le sel 71 25895 50 2100925 de sodium de la i_ (E)~l~(p-anin0'benz0yl03:y)-5-rîc5thyl'bu'tyl]-prsnicil-line ; [a]^*) + 132,5° (c = 1 dans 11 eau) j. point de fusion à 205° (décomposition lente). Le (R)-a-( p-aiainobensoyloxy) -isocapronato de n-hydroxy-suc- cininide peut être prépare corn:ne suit : 22 fj de (R)-cï-p-nitro-bcnzoyloxy)-isocapronatc de benzyle (préparé selon 1* exemple 34), est hydrogéné dans 400 ml d'alcool avec du charbon palladié à 5/S. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide à 40° et le résidu est cristallisé dans le benzène. On obtient ainsi l'acide (.R)-a-(p-aminobenzoyloxy)-isocapronique fondant à 151-155° ; [a]p^ -'7,6° ; (c = 2,00 dans le méthanol ). 25 g d'acide (R)-a-(p-aminobenzoyloxy)-isocapronique et 12 g de N-hydr oxy suc c ininiide sont dissous dans 500 al d'acétoni+.rile, traités avec 21 g de dicycloliexylcarbodiinide et agités pendant 3 heures à 20°. La dicyclohexylurée est séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous vide à 40°. Le résidu dissous dans 200 al d'acétate d'éthyle, lavé avec du bicarbonate de sodium à 5 'o et de l'eau, fournit après dessication sur du sulfate de magnésium et évaporation sous vide à 40°, le (R)-a-(p-aiainobensoyloxy)• isocapronate de n-hydroxy-succiniaide sous forae d'une résine, qui sans autre purification, est traitée avec le sel de triéthylaaaoniua de l'acide Ê-amino-pénicillanique. Exeaple 34 A partir du chlorure de l'acide (R)-cc-(p-nitro-benzoyloxy)-isocapronique, on obtient, selon l'exemple 1, le sel de sodium de la [(R)-3-méthyl-l-(p-nitroben3oyloxy)-butyl]-pénicilline ; [a]^ + 137° (c = 1,00 dans l'eau); point de fusion à 130° (déc). Le chlorure de l'acide (R)~a-(p-nitrobenzoyloxy)~isocapronique peut être préparé coaae suit : dans une solution de 44,5 g de D-a-hydroxy-is ocapronate de benzyle et de 28 al de triéthylamine 71 25895 2100925 dans 300 ral de tétrahydrofurane, on ajoute goutte, à goutte,- à -15° sous agitation pondant 30 minutes, 37,2 /- dé chlorure :de p-nitro-benaoyle dans 150 ni de tétrahydrofurane et on açitç'pendant 2 heures à 0° et pendant 20 heures à 25°. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration, le filtrat, est évaporé sous vide à 40° et le résidu est lave à -neutralité dans l'acétate d'éthyle avec l'acide chlorhydrique III, l'eau, le bicarbonats de sodiu:n à S;t> et l'eau. Après dessication sur du sulfate de nagné-siua, on sépare l'acétate d'éthyle par distillation et on fait cristalliser l'huile dans 25 -il d'alcool à -25°. Le (3 )-a-(p-nitro- \ % O benzoyloxy)--isoçapronate de benzyle obtenu fondant a 43-49 ([a]i^ +11,5~ ; c = 3 dans l'alcool) est dissous dans 70 ml d'acide acétique glacial, traité avec 70 .ml d'acide bro.^liydrique dans l'acide acétique glacial à 33>^, évaporé pendant 20 heures sous vide à 45° et 1-'huile est dissoute dans un excès d'une solutio de bicarbonate de sodium à oA, extraite 3 x avec chaque fois 100 ni d'éther et la phase aqueuse est amenée au pli 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'acide est extrait avec l'éther, lavé avec'de l'eau, desséche sur dû sulfate de magnésium, concentré fortement sous vide et -cristallisé par addition d'éther de pétrole On obtient ainsi l'acide (R)-a-(p-nitrobenzoyloxy)-isocapronique fondant à 79-31° j +H,9° (c = 4,00 dans l'alcool). 16 g de cet acide sont chauffés -à 1 'obullition dans £0 al -de benzène avoc 20 ml de chlorure de thionyle pendant 2 heures eous reflux, évaporés sous vide à 45°, évaporés deux fois avec 30 :nl de benzène et desséchés sous vide à 45°. La chlorure huileux de l'acide (R)-a-(p-nitrobenzoyloxy)-isocapronique est immédiatement traité avec le sel de triéthylammonium de l'acide 6-aminopênicil-lanique. . -35 A partir du chlorure de l'acide (2)-cc~(p-cthoxy-acétamida-benzoylcxy)-isocapronique,- on obtient, selon l'exemple 1, le sel 71 25895 52 2100925 , ' de sodium de la j. (R)—1—[p—(cthoxyacGtamido)--benzoylo:-:y]-5-nf>tlay!- ~ t 2 5 o butyl-pénicilline ; [a+ 1G0 (c = 1 dans l'eau), point, da fusion à 205° (décomposition). - . Le chlorure de l'acide (R)-a-(p-éthoxyaeétaniido-benzoyloxy)~ 5 isocapronique peut être préparé comme suit : 20 g de p-amino-benzoate de acthyls et 13,7 g d'acide éthoxy-acéticue dans 200 ml d'acétoùitrile sont traités à -5° avec 27,2 g de dicyclohexyl-carbodiimiâe dans 100 ml d'acétonitrile et laissés au repos pendant 3 heures à 25°. La dicyclohsxylurée est séparée par filtration 10 le filtrat est évaporé sous vide à 40°, le résidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 3N, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium à 3$ et de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide à 40°. Par cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle—etîier de pétrole 15 on obtient le p-éthoxy-acctamidc-benzoate de méthyle fondant à oc-0 02-35 . 21,5 g de p-éthoxy-acstamido-benzoate de méthyle sont dissous dans 200 ml de né+hanol et saponifiés pendant 24 heures avec 4 g d1hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau à 25°. La solution est 20 évaporée sous vide à 40°, le résidu est dissous dans 150 ml d'eau, lave deux fois avec 50 ml d'éther,' amené au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait deux fois avec chaque fois 100 cil d'acétate d'éthyle, desséché sur du sulfate de magnésium, évaporé sous vide à 40° et cristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-25 éther de pétrole. On obtient ainsi l'acide p-éthoxyacétamidobenzoï-que fondant à 175-177°. 13 g d'acide p-éthoxyacétamido-benzoique sont chauffés à 1 ' ébullition-dans 50 ml de benzène et 25 ml de chlorure d.e thionyle- pendant 1 heure 1/2 sous reflux, évaporés sous vicie à 40°, 30 évapor'-s deux fois avec chaque fois 20 ml de benzène et desséchés. 14,g de ce chlorurée d'acide sont dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane et ajoutés goutte à goutte, sous agitation, à -10°, à une solution de 14,1 g de D-a-hydroxy-isocapronate de benzyle dans 150 ml de tétrahydrofurane et 3,9 ml de triéthylamine. Après 35 1 heure à -5° et 20 heures à 25°, le chlorhydrate de. triéthylamine 71 25895 5" 2100925 est..séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide.à 40"5 J.e' résidu est lavé dans 150 ni , desséché sur du sulfate de -agnéoium et évanoré 5 sous vide. On obtient le (pL)-a-(p-étho::yacéta:râdobensoyloxy)-isocapronat e de benzyle sous forme 'd'une huile qui est hydrogéné o dans 300 ml d'alcool avec du charbon palladié à 5J* Ite catalyseur est séparé par filtration et la filtrat est évaporé soup vide à 40°. Le résidu est dissous, dans un excès de solution de bicarbonate 10 de sodium, extrait deux fois avec chaque fois 50 ml d'éther, a::-?rié au plî-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait deu:-; fois avec-chaque fois 80 ni d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide. 'On obtient l'acide 15 (R)-a-(-p-cthoxyacétani&obenzoyloxy)-isocapronique sous forme d'une huile. - 16,6 g de cet acide sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures dans 50 al de benzène et 12 ml de chlorure de thionyle. évaporés sous vide à 45°, puis évaporés deux fois avec chaque fois 20 30 ral de benzène absolu. On obtient ainsi le chlorure de l'acide (R)-a-(p-éthoxyaçétamidobenzoyloxy)-isocapronique sous forme d'une huile qui est traités immédiatement avec le sel de triéthyl-ammor-tum de 11 acide 6-araino-pénicillanique. ' Exemple 36 25 A partir du chlorure de l'acide (R, J)-a-(p-méthanesulfo-r.yl- amido-benzoyloxy )-isocapronique, on obtient, selon lf exemple 1, le sel de sodium de la [ (R, 3-)-l-(p-méthancsuIfonylamicb-benzoyloxy)-3-méthylbutyl]-pénicillins ; [a]^ +166*5" (c = 1,0.0 dans l'et.u) ; point de fusion à 196° (décomposition). 30 Le chlorure de l'acide (E,3)-a~(p-méthanesulfonylanido-benzoyI- dxy)-isocapronique peut être préparé conrce suit : dans une solution refroidie à 0° de 41 ~ d'acide p-anino-bsnzo'îque dans 200 ml d'eau BAD original 71 25895 " 2100925 et 18 g d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte à goutte, cous agitation pondant 45 minutes, simitonsment uno solution de 1-6,4 ml de chlorure de nétàane suif ony le dans HO r.l d'éther et une solution de 13 g d'hydroxyde ce sodi^'n dans 100 ril cl'eau. On a™ite pendant 5 l heurs à 0° et pendant 20 heures à 20". la suspension est extraits deux fois avec ICC -il d'éther. La solution aqueuse légèrement alcaline est amenée au pTI-1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite avec trois fois 200 ral d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'acide chlorhydrique 3Sf 10 et de 1'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et cristallisée par évaperation sous vide à 40°. On obtient ainsi 1'acide p-méthane-sulfonylamidobenzcique fondant à 230-232° (décomposition). Cet acide est dissous dans la quantité calculée de soude HT, évaporé sous vide et le sel de sodium est desséché sous vicie à S'0°. 15 Dans une solution de 28,5 g de Dl-a-bromo~isoeapronate de benzyle dans 300 ml de DKF, on introduit, sous agitation, 23,4 g de sel de sodium de l'acide p-méthanoGulfonylanidobenzo*ique. La suspension est chauffée pendant 20 heures à 100°. Le diméthyl-formanids est séparé par distillation sous vide à 60° , le résidu 20 est lavé dans 300 ml d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique 3!î, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 3;S et.de l'eau, évaporé sous vide à 45° et desséché. Le (h,3)- 25 charbon pa.lladié à 5,é. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide à 45°, le résidu est dissous dans un excès d'une solution de bicarbonate do sodium à 3,é, extrait avec de l'éther, la solution de bicarbonate de sodium est amenée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extraite avec de 30 l'acétate d'éthyle, lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide à 4 5°. Le résidu cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole. On obtient 1'acide ( il, ;3)-a-(p-~éthanesulfonylamido-benzoyloxy) -isocapronique fondant à 155-163°. 35 6,6 g de cet acide sont chauffés à reflux pendant 2 heures dans 30 ni do benzène avec 7 ml de chlorure de thionyle, évaporés bad original 71 25895 55 2100925 sous vide à 45°, évaporés deux fois avec 10 ml de benzène et- desséchés sous vide "à" 45°. Le chlorure huileux de l'acide (R,3).-a-(p-iùéthanesulfonylaraido-benzoyloxy)-isocapronique est traité immédiat enent avec le sel de tricthy3.am aonium de 3. ' acide 6-araino-5 pénicillanique. Exemple 37 ■ À partir de 'l'acide (R,3)-a-(p-pyrrol-l-yl~benzoyloxy)-val.^-rianique, on obtient, selon l'exemple 4, le [(R,,-J)~l-(p~pyrrol-l~ yl-benzoyloxy-butyl]-pénicilline-pot&oo'iun fondant à 15Q° (déc) ; +175° (c=l dans l'eau). L'acide (R,3).-a-(p-pyrrôl-l-yl-benzoyloxy)-valcrianique- peut être prépare comme suit : une solution de 54,2 g de (R,3)-a-bromo-valérianate de benzyle, 28,1.g d'acide p-(pyrrol-l~yl)-benzolque-et 15,2 g de triéthylamine dans 200 ml de diméthylformanide absolu 15 sont agités pendant 20 heures à 25° et pendant 3 heures à 100°, puis évaporés à- sec sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 400 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'eau. La phase d'acétate, d'éthyle est lavée avec une solution glacée de bicarbonate de : sodiûn à 5'A et de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et 20 évaporée sous vide. Le (R,S)-a-(p-pyrrol~l-yl~benzoylo:;y)-valér;LD-nate de bensyl-e ainsi obtenu est dissous dans 1 litre d'alcool, et hydrogéné avec addition de Pd/0 jusqu'à arrêt de .la fixation d'hydrogène. Le catalyseur est séparé et le filtrat est évaporé sous vide. L'acide (R,3)-a-(p-pyrrol~l-yl~benzoylo::y )~valériaiiiqus-25 cristallin obtenu est recristallisé dans le benzène ; point de fusion à 133-134°. ; Exemple 33 • •A partir de l'acide (3.)-a-(4-ra£thylthiobenzoyloxy)-is ocaproni~ bad original 56 71 25895 2100925 que, on obtient, selon 1 'exemple 18, le '[(il)-3-.?i£thyl-l-(p-;néthyl-thio -benzoyloxy )-butyl]-pénicillins-sodium ; point de fusion à 156° (décomposition) ; [ce]?/ + 176° (c = 1 dans l'eau). L'aciSe (R)-a-(4-néthylthiobsnzoylcxy)-isocapronique peut être préparé comme suit : 3,19 S d'acide (R)-a~hydroxy-iaocapro-nique et 6,77 ni de trit5thy lamine sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu et refroidis à -15°. Tout en agitant, on ajoute une solution de 4,5 g de chlorure de 4-néthyl-thio~ benzoyle dans 30 ral de tétrahydrofurane absolu. Ensuite on a^ite pendant 4,5 heures à la température ambiante et on concentre la solution sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau, la solution aqueuse est rendue acide avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'acide est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau, on dessèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide. Le résidu est repris dans de l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé, une petite quantité de substance non dissoute est séparée et l'éther de pétrole est évaporé sous vide. On obtient l'acide (il)-a-(4-méthylthio-benzoyloxy)-isocapronique sous forme d'un résidu huileux (o,9 g). Exemple 39 A partir de l'acide (R,o)-a-[p-(méthylsulfonyl)-benzoyloxy]- valérianique, on obtient, selon l'exemple 4, le [ (R, 3)-l-(p~méthy"'.~ suifonyl-bensoyloxy)-butyl]-pénicilline-potassium fondant à 130" (déc.) ; [cc]^ + 172° (c =1 dans l'eau). L'acide (R,3)-a • [p-.(méthylsulfonylbenzoylozy]-valérianique peut être préparé comme suit : une solution de 23,5 g de (R.,3)-a-bromovalérianate de t-butyle, 26,3 5 c!'acide p-mct-hyisulfdnyl-benzo'ique et 13,3 g de triéthylamine dans 200 al de diméthylfcr- ' O maraide absolu sont agités pendant 20 heures à 25 et pendant O / 2 heures à 100 , puis évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'eau. bad original 57 71 25895 2100925 La phase d'acétate d'éthyle est lavée-avec une solution placée do bicarbonate de sodiuii à 5/j et de l'eau, desséchée sur du sulfate de mgnésiun et évaporée sous vide. Le (2,3)-a-(p~:ru:Hhylsulfonyl--benzoyloxy)-valéyianate de t-butyle ainsi obtenu est rec-riatallisé % *-Q dans le cyclohexane ; point de fusion a '.'5-36". Une solution de 33 f 6 z de (R,'3)-a-p-(acthylsul.fonj'lbensoylo.-rY-valérianate de t-butyle dans 50 ml d'acide trifluoracétique anhydre et laissée au repos pendant 30 minutes à 25°, puis évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ni de benzène absolu et la solution est évaporée sous vide. L'acide (R,3)~a~(p-(n?thyl-sulfony3.-benzoyloxy)-valérianioue ainsi obtenu est recristallLné dans le benzène ; point de fusion à 113-120°. Exemple 40 A partir de l'acide (R,3)-a-(p-sulfanoyl-benzoylbxy)-capronique, on obtient, selon l'exemple 4, le (R,.o)-l-(p-3ulfainoyl-benzoyl-oxy)-pentyl~lpénicilline-potassiun fondant à 190° (doc) ; [a]p' + 126° (c = 1 dans l'eau). . L'acide (R,3)-a-(p-sulfanioj'û.benzoylozy)-capronique peut Être préparé comme suit : une solution de 30,2 s?, de (R, 3)-o;-bromc;-capronate de t-butyle, 2£,3 C d'acide p~sulfa.:ioylbenscique si 13,3 £ de triéthylanine dans 200 ni de dinathylfornianiid3 absolu s \ O v ^ est agitée pendant 20 heures à 25 et pendant 2 heures à 100', puis évaporée à sec sous vide. Le résidu est. dissous dans un mélange de 500 ni d'acétate 5. 'éthyle et 250 ni d'eau. La phase d'acétate d.'éthyle est lavée avec une solution placée de bicarbonate de sodium à 5/ et de l'eau, desséchée sur du sulfate de :na-gnésiua et évaporée sous vide. Le (?.,t)-cc-(n-sulfànoylbsnsDyl~ac)-capronate de t-butyle est recristallisé dans le mélange cy^lo-hexane-éther de pétrole à point d'ébullition bas ; point de fusion à 37-39°. bad original 71 25895 2100925 37,6 g de (R,3)-a-(p-sulfanoylbensoyloxy)-capronate '3s t-butyle sont dissous dans 50 al d'aciào trifluoracétique anhydre. La so- /• N —^ ' / .lution est laissée au repos pondant 30 minutes a 2!)", puis evaporoe sous vide. Le roci3u. est dissous dans 50 ni le benzène absolu et .la solution est évaporée sous vide à soc. L*acide (R, 3)-a-(p-sulfanoyl-benzoyloxy )-eaproniquc ainsi obtenu est recristallisé dans le ffid.lan.~e acétate d1 cthyle-éther de pétrole à point d'ébullition bas ; point de fusion à 110-124°. Exemple 41 A partir de l'acide (R,S)-a-(p-sulfanoylbensoyloxy)-hspta-no'ique on obtient, selon l'exemple 4, le [(R,3)-1-(suifasioyl-benzoyloxy)-hexyl]-pénicil3.ine-potassiura fondant à 195° (déc) ; [a]^ + 131° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R, 3)-a~(p-sulfanoylbenzoyloxy)-heptanoique peut être préparé comme suit : une solution de 37,1 g de (R, 3)-a-bromo heptanoate de t-butyle, 30,0 g d'acide p-sulfamoylbenzoïque et 15,2 g de triéthylamine dans 200 ml de diméthylformamide absolu est agitée pendant 13 heures à 25° et pendant 2 heures à 100°, puis évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 400 ml d'acétate d1éthyle et 150 ml d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution glacée de bicarbonate de sodium à 5/» et de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le- (R,S)-a-(p-sulfasoylbensoyloxy)-heptanoate de t-butyle ainsi obtenu est dissous dans 50 ml d'acide trifluoroacéti-que anhydrec La solution est laissée au repos pendant 45 minutes à 25°, puis évaporée sous vide « Le résidu est dissous dans 100 ml de benzène absolu et la solution est évaporée sous vide. L'acide (R, 3)-a-(p-su1 famoylbsnzoyloxy)- heptanoïque ainsi obtenu est recristallisé dans le benzène ; point de fusion à 133-135° . bad original 71 25895 59 Exemple 42 2100925 a) 251,6 E255 " de « [(R)-l-j_ (p-chloroben5oyloxy)~3-n;vfchyrbutyl]--;p :t-nicillir.e-sodiura sent compresses avec 44,15 ng de cellulose microoristalline et 21,26 mg d'anidon, puis de nouveau pulvérises, 5 Ensuite oh ajoute encore 21,3 mg.-de talc et 2,0 cg de stéarate de magnésium et on mélange. le mélange est versé dans des capsules. "b) On prépare une solution de (éthyl-p-hydroxybensoate) de nipagine et de (propyl-p-hydroxybenzoate) de nipasol contenant 0,8 mg de •nipagine/ml et 0,1 mg de nipasol/nl en dissolvant les 10 substances dans de l'eau chaude bouillante (pour injection). Après refroidissement,on dissous 2S8 g de substance active dans environ 1300 ml de cette solution et le vide est'rempli avec la solution susmentionnée à un volume de 1500 r.il. La solution sto-rélisée par filtration est versée dans"des conditions aseptiques en 15 des portions de 1,5 ml dans des ampoules de 5 ml et lyophylisée. Ensuite les ampoules sont scellées. BAD original 60 71 25895 2100925 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de dérives d'acyle de la formule générale 5 dans laquelle X représente un atome d'hydrop:ène, d'halogène un groupe O^-C^-alcoyle, O^-O^-alcoxy, C^-O^-alcoylthio, C-^-C^-alcanoyloxy~raéthyle, O-^-O^-alcoxy-iaéthyle, C^-0^~ alcoxy-acétamido, hydroxy-O^-O^-alcoyle, amino-C^-O^-aleoy-le, di-Cj -C^-alcoylamino, 0^-0^-alcoylesulfonamido, 10 alcoylesulfonyle, sulfamoyle, carbarnoyle, amino, nitro, phényle, trifluorométhyle, cyano, pyrrol-l-yl ou hydroxy, ou deux groupes X voisins, pris ensemble, représentent un groupe O^-C^-alcoylènedioxy, n représente un nombre entier de 1 à 3, et T représente un groupe 02-0j--alcoyle 15 ou alcényle ou cyclopropylraéthyle ou cyclobutylméthyle ou un groupe aralcoyle avec jusqu'à 3 atomes de carbone, de même que "de sels non toxiques utilisables en pharmacie et des formes hydratées correspondantes, caractérisé en ce qu'on traits l'acide 6-aminopénicillanique, dont le groupe carboxyle est protégé 20 avec un acide de la formule générale CCCCH■ II bad original 61 71 25895 2100925 dans laquelle X, n et T dessus, ont la mene signification cue ci- ou avec un dérivé fonctionnel r-'actif de celui-ci, en es au1 on -scinde le groupe protecteur et en ce qu'on transforma le produit 5 réactionnel, le cas échéant, en'un sel. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé, de la formule II, dans laquelle n désigne 1 ou 2 et X se trouve en position 3 et/ou 4. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérise 10 en ce qu'on utilise un composé de la formule II dans lequel a représente un atome de chlore. . 4. Procédé suivant l'une des- revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de- la formule II- dans laquelle X- représente un groupe méthoxy. 15 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, carac térisé en ce qu'on utilise un compose de la formule II dans laquelle X est un atome de brome. 6. Procédé suivant l'une des revendications "1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule II dans laquelle 20 T représente un groupe alcoyle ou alcénylc avec 4 ou 5 atomes de carbone. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caract-'ri sé en ce qu'on utilise un composé de la formule II dans laquelle T représente un groupe isobutyle. 25 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caraetcri sé en ce qu'on utilise un composé de la "formule II dans laquelle T représente un groupe cyclopropylraéthyle. 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II l'acide S-a-(4-chlorobc:izoyl 71 25895 oxy)-isocapronique. 62 2100925 10. Procécé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise corxtie composé de la formule II l'acide R-a-(3>4-dichlorobenzoyloxy)-isocapronique. U. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme compose de la formule II, l'acide R,3-a-(4-chlorob enzoy1oxy)-is o c apronique. 12. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise conrae composé de la formule II, l'acide R,o-a-(4-fluorobenzoyloxy)-isocapronique. 13. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide R,3-ct- ( 3-broraobenzoyloxy ) -capronique. 14. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide R,G-ct-(2-chlorobenzoyloxy)-capronique. 15. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide R-a-(4-méthoxymétîiylbensoylaxy ) -isocapronique. 16. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide R-a~(4-ac ét oxymé thy1b enz oyloxy)-i s o c apronique. 17. Procédé suivant la revendication I,. caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide R-a-(4-phénylbenzoyloxy)-isocapronique. 18. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide R-a-(p-anisoyloxy)-isocapronique. 71 25895 6j 2100925 19. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé sn es qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide R-a~(3,4,5- triraéthoxybenzoyloxy)-isocapronique. « 20. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II, l'acide ït-a~(p-nitrobenzoyloxy ) -isocaproniciue. 21. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule II l'acide R-a-(4-méthyl-thiobcnzayloxy)-isocaproniqus. 22. Les produits obtenus suivant le -procécé d'une aes revendi cations 1 à 21. i " 23. Composés de la formule g CIL; r*-"* f*r*'* C'"• •K.-0'J -Çïi—~ j~ y.. •* T „-C N ÇH 0 COOrI dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, d'halo^cï un groupe 0, -G„-alcoyle, C-. ~ C~,-alcoxy, C. -CL-alcoy.ithio,, -L y ±2 x. 'j . C^-C^-a3_cynoyloxy-méthyle, C^-O^-alcoxy-néthyle, 0^-CL~ alcoxy-acétamido, hydroxy-Cj-'C^-alcoyle, amino-0^~0.,-aleo\ le, di-C^-'CL-alcoyleamino, C^-O^-alcoj'lesulfonamido, 0^-alcoylesulfonyle, sulfamoyle, carbamoyle, ar.-iino, nitro s phényle, trifluorométhyle, cyano, pyrrol-l-yl ou hydroxy, bu deux groupes X voisins, pris ensemble, représentent un groupe O^-C^-alcoylènodioxy, n représente un nombre entier de 1 à 3, et T représente un groupa C' -Cr--alooylG ou alcényle ou c y c 1 b p r o p y 1 n é t h y I e ou cyclobutylrr.éthv'le ou un groupe aralcoyle avec jusqu'à o atomes de carbone, de même que les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les • 64 71 25895 2100925 formes hydratées de ceux-ci. 24. Composés suivant la revendication 23, caractérises en ce que n désigne i ou 2 et X se trouve en position 3 et/ou 4. 25. Composés suivant l'une des revendications 23 et 24, carac-5 tériscs en ce que X est un atome de chlore. 2®. Composés suivant l'une des revendications 2-3 et 24, caractérisés en ce que X est un atome de brome. 27. Composés suivant l'une des revendications 23 et 24, caractérisés en ce que X est un groupe méthoxy. 10 28. Composés suivant l'une des revendications 23 à 27, carac térisés en ce que T est un groupe alcoyle ou alcényle.avec. 4 ou 5 atomes de carbone. 29. Composés suivant l'une des revendications 23 à 23, caractérisés en ce que T représente un groupe isobutyle. 15 30. Composés suivant l'une des revendications 23 à 28, carac térisés en ce que T représente un groupe cycloprop^rlmcthyle. 31. La [ (R)-l-(4-chlorobenzoyloxy)-3-méthyTbutyl]~pénicilline les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydra tées correspondantes. 20 ■ 32. La [(R)-l-( 3,4-dichlorobenzoyioxy ).-3-méthyrbutyl]-pénicil line, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydratées correspondantes. 33. La [(R,3)-l-(4-chlorobenzoyloxy)-3-méthyrbutyl]-pénicilline, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes 25 hydratées correspondantes. 34. La [(R,3)-l-(4-fluorobenzoyloxy)-3-méthyroutyl]-pénicil-line, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes 71 25895 2100925 hydratées correspondantes. 35. La [ (R,3)-l-(3~bromobensoyloxy)~pentyl]-périicilline, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes-hydratées correspondantes. 36. [ (R,.3)-l-(2~ehlorobenzoylûxy)-pentyl]~péiiicilline, les sel: non toxiques utilisables en pharmacie et les formes.hydratées de correspondantes. 37. La [(R}-l-(4-méthoxyméthyl~benzoyloxy)-3-méth3-rbutyl]-pénicilline, les sels non toxiques- utilisables en pharmacie et les formes hydratées correspondantes. 33. La [ (R)-i-(4-acéthoxyEKÎthyl-'benzoylo:ty )-3-ffiéthyIbutyl j-pénicilline, les sels non. toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydratées correspondantes. 39. ha [(R)-3-raéthyl-l-(4-phényl-benzo:/loxy)-butyl]-pénicil-line, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydratées correspondantes. 40. La [(R)-l-(p-anisoyloxy)-3-métiiylbutyl]-péiiicilline, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydratées correspondantes. 41. La [(R)-3-méthyï-l-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy)-butyl]-pénicilline, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydratées correspondantes. 42. La [(R)-3-aéthyl-l-(p-nitrobenzoyloxy)-butylJ-pénieillins les sels non. toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydra tées correspondantes. 43. La [ (R)-3-méthyl-l-(p-mdthylthio-benzoyloxy ) -butyl ] -pénicilline, les sels non toxiques utilisables en pharmacie et les formes hydratées correspondantes. 66 71 25895 44. Composas de la formulé. 2100925 ii dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe C -O^-alcoylc, C^-O^-alcoxy, C^~C^~ alcoylthio, C^-O^-alcanoyloxy-mcthyle, O^-C^-alcoxy- rnéthy3_e, 0. -C^-alcoxy-acctamido, hydroxy-0 -C,.-alcoyle, J- ^ -L. araino-O^-O^-alcoyle, dont 3_e groupe anirxo peut être protégé, di-C^-O^-alcoylamino, C^-O^-alcoylesulf or±ar.:ido C^-C^-alcoylesulfonyle, sulfamoyle, earbamoyle, amino, nitro, phényle, trifluorométhyle, cyano, pyrrol-l-yl-ou hydroxy, ou, deux groupes X voisins,pris ensemble, représentent un groupe C^-Cv-aieoylènedioxy, n désigne un chiffre de 1 à 3, et T représente un groupe O^-G^-alcoy3.e ou alcynyle ou cyclopropylraéthyle ou cyclobutyl-méthyle ou un groupe aralcoyle avec jusqu'à 8 atones de carbone, et les dérivés fonctionnels du groupe carboxyle. 45. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une de revendications 23 à 43. 46. Compositions ayant une action antibiotique caractériser es en ce qu'elles comprennent un compos ésuivant l'une des revendications 23 à 43 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 47. Compositions suivant la revendication 46, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimes, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 71 25895 67 2100925 48. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action antibiotique caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 23 à 43 est mélangé, en tant que substance active avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquemeni compatibles,"usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 49. Utilisation des composés suivant l'une des revendications 23 à 43 comme agents antibiotiques.