X 2100671 La présente invention a trait à des 9P,lQa- stéroldes do la formule générale dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur contenant plus d'un atome de carbone, 5 de même eu'à un procédé pour leur préparation. En outre l'invention a trait" à de nouveaux produits supplémentaires, qui sont obtenus lors de la préparation de composés de la formule. I. les 93,10a-stéro'ides de la formule I sont nouveaux. Ils 10 présentent eux-même une activité pharmaceutique et peuvent être utilisés ,comme produits intermédiaires pour la préparation de composés à activité pharmaceutique, en particulier à activité hormonales. le composé de la formule I, dans laquelle R représente un groupe éthyle, est particulièrement intéressant. 15 le procédé pour la préparation de 9P,10a-'3téroIdos de la formule I selon l'invention est caractérisé en ce qu'on protège le groupe carbonyle dans un composé de la formule générale BAO ORIQ'NAL 71 18178 2 2100671 dans laquelle R a la meme signification que ci-dessus 12 et R et R sont identiques et représentent un groupe 1 2 méthyle, ou un des groupas R et R représente un ato~:e d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, en ce qu'on hydrogène le composé ainsi obtenu de la formule générale Z 1 2 dans laquelle R, R et R ont la même signification que ci-dessus et Z représente un groupe protecteur du groupe carbonyle, en un composé de la formule générale 1 2 dans laquelle R, R , R et Z ont la même signification que ci-dessus, en ce qu'on transforme le composé de la formule générale IV par traitement avec une base forte en un composé de la formule générale BAD ORIGINAL ^ 71 18178 3 2100671 dans laquëlle R et Z. ont la même signification que ci-dessus, en ce qu'on régénéré à partir du produit réactionnel les groupes carbonyle protégés et en cé qu'on cyclise la tricétone obtenue. 5 Comme exemples de groupes Z, on peut citer des groupes cct te3s que les groupes dialcoxy-inférieur, arylène inférieur-dioxy, alcoylène inférieur-dioxy ou des analogues correspondants mono-aza, monothia ou dithia, en particulier les groupes éthylènedioxy, 2,2-diméthyl-l,3-propylènedioxy, 2,3-butylènedioxy, éthylenedithio 10 et 1,2-phénylènedioxy. L'expression "alcoyle inférieur" comprend des groupes contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, en particulier les groupes éthyle et propyle. La cétalisatioh peut'se-faire de'manière connue par traitement de composés de la formule II avec l'alôool ou le cliol 15 correspondant. On obtient, par exemple, des dithiocétals par traitement avec le dithioéthylèneglycolène, par exemple dans l'acide acétique à la température ambiante en présence de trifluorure de bore. D'une manière correspondante, on obtient un monothiocétal par traitement avec le 2-mercaptoéthanol dans' le dioxane à la tempe 20 rature ambiante en présence de chlorure de zinc et de sulfate de sodium. Les octals, dans lesquels un atone d'oxygène est remplacé par un groupe imino, sont aussi obtnnus d'une manière connue, par exemple par traitement avec le 2-aminoéthanol en présence d'aci de. BAD ORIGINAL ^ 71 18178 4 2100671 D'autre part le groupe oxo peut être réduit en le groupe hydroxy correspondant, par exemple avec du borhydrure de sodium à basse température, avec éthérification et estérification consécutive. Pour la protection d'un groupe hydroxy, on préfère le groupe 5 tert. butyle. On obtient le groupement éther correspondant par traitement d'une manière connue d'un composé hydroxy avec 1'isobutylène dans des conditions acides. La libération du groupe oxo à partir de la forme protégée, qui peut se faire d'une manière connue, est effectuée,par exemple, 10 avec un acide minéral ou organique aqueux, de préférence avec l'acide acétique à des températures entre 50° et la température de reflux du solvant. Elle peut être effectuée facilement par hydrolyse des alcoylènedioxycétals d'une manière connue, ou par traitement des dithiocétais d'une manière connue avec, par exemple, le chlorure 15 de phényl-mercure et le carbonate de calcium dans l'éthanol, ou avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. A partir d'un monothio-cétal , on peut régénérer le groupe carbonyle libre d'une manière connue par traitement dans des conditions fortement acides, par exemple avec l'acide sulfurique aqueux dans le dioxane ou l'acide 20 chlorhydrique dans l'acide acétique. Finalement des groupes cétale, dans lesquels un atome d'oxygène est remplacé par un groupe imino, peuvent être transformés d'une manière connue, par exemple par traitement avec un acide fort aqueux en un groupe oxo. L'éther et/ou l'ester peuvent être transformés également d'une manière 25 facile en les composés hydroxy correspondants et peuvent être oxydés d'avantage en les composés oxo. Les composés protégés de la formule III peuvent être hydrogénés en les amides vinylogènes de la formule IV. L'hydrogénation est effectuée en présence d'un catalyseur, de préférence d'un cata-30 lyseur de métal précieux, tel que le platine, le palladium ou le nickel Raney, en particulier en présence de palladium, sans ou avec un des support habituels. On préfère le palladium sur du charbon, en particulier en une proportion de 1:9. Le rapport du catalyseur au substrat n'est pas critique et peut être varié. Cependant, des 35 proportions en poids de catalyseur par rapport au substrat d'environ 1:5 à 1:25 se sont montrés favorables, une proportion de 1:10 BAD ORIGINAL 71 18178 5 2100671 s'étant montrée particulièrement favorable. L'hydrogénation est effectuée d'une manière appropriée en présence d'une base forte, de préférence en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de potassium dans un solvant organique inerte, 5 de préférence un alcool inférieur, par exemple le méthanol, l'étha-nol ou l'isopropanol. Les conditions de pression et de température peuvent être variées dans une large mesure ; le cas échéant, on peut opérer à des pressions supérieures à une atmosphère et à des températures supérieures à la température ambiante. 10 Les amides vinylogènes de la formule IV sont hydrolysées en les 1,3-âicétones correspondantes et transformées en les composé de la formule V par séparation d'un groupe acyle à l'aide d'une bas forte, par exemple à l'aide d'hydroxyde d'alcali aqueux de préférence à l'aide d'hydroxyde de sodium. 15 Par traitement d'une cétone de la formule Y, dans laquelle Z représente une fonction cétal , avec un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique dans un alcool inférieur servant de solvant, de préférence le méthanol, à la température de reflux, il y a dissociation cétalique et cyclisation eh les 9|3,10a-stéroide 20 de la formule I. Pour des composés, dans lesquels le groupe protecteur Z n'est pas une fonction cétaliquè,"" -on-élimine d'abord ce groupe et transforme ensuite en la forme oxo selon des méthodes connues, ce qui peut se faire, lorsqu'un groupe hydroxy est présent par exemple par oxydation avec le réactif de Jones. 25 Les produits réactiormels peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser 30 des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux , par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations, peuvent se pré-35 senter sous forme solide, par exemple de comprimés, de dragées, BAD ORIGNAL 71 18178 6 2100671 suppositoires, capsules ; sous forme semi-solide, par exemple de pommades ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions, émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérélisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, 5 par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d1émulsification . Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 10 Un mélange de 6,83 g de 19-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)- 18-méthyl-desA-9P-androstan-5,17-dione,l,5 g d'acide p-toluène-sulfonique, 25 ml dléthylèneglycol et 250 ml de benzène est dégazéifié et chauffé à reflux pendant 22 heures sous une atmosphère d'azote et avec élimination azéotropique de l'eau de la 15 réaction. On extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et de sel de cuisine, et on desséche sur du sulfate de sodium. Après élimination du solvant, on obtient une poudre cristaline blanche,qui est mise en suspension dans 200 ml « de soude éthanolique à 42/£ et hydrogénée en présence de 1,0 g de 20 palladium sur du charbon (5?°) à la température ambiante et sous la pression normale. Après 10 heures, on sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à 100 ml, on traite avec 200 ml de soude aqueuse à 20$, on dégazéifie et on chauffe pendant 10 heures sous reflux sous une atmosphère d'azote. Le mélange réac-25 tionnel est refroidi, versé sur de l'eau et extrait avec du benzène. Les solutions benzéniques sont lavées avec une solution de sel de cuisine et desséchées sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient une résine jaune qui est dissoute dans 200 ml de méthanol. La solution est traitée avec 20 ml d'HCl 3N, dégazéi-30 fiée et chauffée sous azote pendant 4 heures à reflux. Après refroidissement,on verse dans de l'eau, extrait avec le benzène, on lave les extraits avec une solution de sel de cuisine, une solution de' bicarbonate de sodium et encore une fois avec une solution de sel de cuisine, on dessèche sur du sulfate de sodium'aqueux et 35 on concentre à sec. On obtient la 18-méthyl-19-nor-9P,10a-androst- Sâd original1 71 18178 7 2100671 4-3ne-3,17-dionebrute qui, après purification,par chromâtographie et recristallisation dans l'acétone, fond à 203-208°. La substance de départ non décrite jusqu'à présent peut être préparée comme suit : 5 Un mélange de 320 ml d'acétate d'éthyle, 209 ml de pyrro- lidine et 600 ml de. benzène est chauffé à reflux pendant 2 heures avec élimination azéotropique de l'eau. Le benzène est évaporé sous pression réduite et le résidu est distillé dans une colonne Vigreux de 10 cm ; on obtient ainsi 427 g de j3-pyrrolidinocrotonate 10 d'éthyle sous forme d'un liquide jaune clair bouillant à 155-156° /10mm. Un mélange de 427 g de (3-pyrroliainocrotonate d'éthyle, 190 ml de nitroéthane et 1300 ml de triéthylamine dans- 1200 ml de chloroforme anhydre est refroidi dans un bain de glace sous une 15 atmosphère d'azote et traité avec une solution de 235 ml d'oxy-chlorure de phosphore dans 400 ml de chloroforme de telle manière que la température ne dépasse pas 15°. Pendant l'addition, qui se fait pendant 3 heures, on obtient, un précipité orange visqueux. On agite jusqu'au lendemain sous azote, ensuite on élimine autant de 20 solvant que possible sous pression réduite, on dilue la pâte formée avec de l'eau et on extrait avec de l'1 éther. La solution étherée est lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 3N, de l'eau, une solution d'hydroxyde de sodium à 57^ et de l'eau et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination 25 du solvant sous pression réduite et distillation sur une colonne de Vigreux courte, on obtient le 4-carbéthoxy-3,5-diméthyl-isoxa-zol sous forme d'un liquide incolore bouillant à 100° /il mm. A une suspension de 100 g d'hydrure de lithiuraalininium dans 2,5 litres d'éther anhydre, on ajoute,sous azote, avec agi-30 tation en présence d'un léger reflux constant, une solution de 272 g de 4-carbéthoxy-3,5-diméthyl~isoxazol dans 400 ml d'éther anhydre. La suspension est agitée à la température ambiante sous azote jusqu'au'lendemain, puis elle est refroidie dans le bain de glace et hydrolysée avec une solution saturée aqueuse de sulfate de BADORIGïttAO 71 18178 8 2100671 sodium. La solution étherée est desséchée avec du sulfate de sodium anhydre. Par élaboration on obtient le 3,5-diméthyl-4-hydroxy-méthyl-isoxazol sous forme de prismes blancs fondant à 76,5-77,5°. A une solution de 36,3 ml de chlorure de thionyle dans 50 5 ml de chlorure de méthylène refroidie dans un bain de glace et se trouvant sous une pression légèrement supérieure à la normale, on ajoute une solution de 40,0 g de 3,5-diméthyl-4-hydroxy-méthyl-iso-xazol dans 75 ml de chlorure de méthylène pendant 2 heures et demie et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. 10 Après élimination du solvant sous pression réduite et distillation on obtient le 4-chloro -méthyl-3,5-diméthyl-isoxazol sous forme d'un liquide jaune clair bouillant à 91,5-93° /15 nim. Une solution de 59,6 g de 4-chloro-méthyl-3,5-diméthyl-isoxazol et 116 g }e triphénylphosphine dans un litre de toluène 15 est chauffée pendant 6 heures à reflux sous une atmosphère d'azote, la suspension formée est refroidie , filtrée, le filtrat est chauffé pendant 20 heures sous reflux, le précipité est de nouveau filtré, les gâteaux du filtre sont combinés et bien lavés avec • de 1'éther et du benzène, le filtrat est concentré, le résidu est 20 repris dans 150 ml de toluène et chauffé pendant 18 heures à reflux. Après filtration, les résidus combinés fournissent le (3,5-diméthylisoxazol-4~yl-aéthyl)-triphénylphosphonium fondant à 313-316° (dans le mélange éthanol/éther). 8,75 g d'une dispersion à 55# d'hydrure de sodium sont 25 lavés sous azote avec du pentane sec. Après addition de 600 ml de diméthylsulfoxyde on dégazéifie soigneusement, on place sous de l'azote et chauffe pendant une heure à 70-75°. A la solution gris verdâtre refroidie à environ 15°, on ajoute d'un seul trait 91,6 g de chlorure de (3,5-diméthylisoxazol-4-yl-méthyl)-triphényl-30 phosphonium. Après environ 5 minutes, il se forme dans la solution d'abord rouge foncée un précipité orange. La suspension est agitée pendant environ 45 minutes à la température ambiante avant qu'on ajoute goutte à goutte 25,0 g d'acroléine dimère (fraîchement distillée à partir d rnydriquinone et dans 1' hydroquinone), de 35 telle manière que la température ne dépasse pas 30°. On agite alors 'BAD owqinal 71 18178 9 2100671 pendant 20 minutes à la température ambiante et pendant 3 heures à 60-65°. le mélange est refroidi, versé sur de la glace, filtré et le gâteau du filtre est .lavé avec du pentane. Les filtrats sont extraits avec du pentane, la solution de pentane est lavée avec de 5 l'eau et une solution de sel de. cuisine et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant et distillation du carbonate de potassium on obtient le 3,5-diméthyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]-isoxazol racémique bouillant à 83-85° /0,1 mm. 10 Un mélange de 33,5 g de 3,5-diméthyl-4-[2-(3,4-dihydro- 2H-pyran-2-yl)-vinyl]-isoxasol racémique dans 400 ml de dioxane et 400 ml d'acide sulfurique IN est agité pendant une heure à la température ambiante, versé dans deux litres d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée et extrait à 1'éther. Les 15 extraits d'éther sont lavés avec une solution de sel de cuisine et desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. L'éther est éliminé, le résidu est repris dans deux litres de benzène, placé sous azote et, après addition de 400 g de dioxyde de manganèse, agité pendant 40 heures à la température ambiante. Après filtration, on 20 concentre le filtrat et, après deux cristallisations dans le mélange benzène/éther, on obtient la lactone racémique de l'acide 7-(3,5-diméthyli'soxazol-4-yl)-5-hydroxy-^-hepténolque fondant à 90,0-91,5°. 16,8 g de lactone racémique de l'acide 7-(3,5-diméthyl- r 25 isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-A-hepténoique dans 400 ml d'acétate d'éthyle sont hydrogénés en présence de 500' mg de palladium sur du charbon (10fo) à la température ambiante et sous la pression normale. Après 2 heures, on élimine, après arrêt de la fixation d'hydrogène, le catalyseur par filtration et on obtient, après 30 élimination du solvant à partir du filtrat et cristallisation dans 1'éther à -20°, la lactone de l'acide 7-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-oenanthique fondant à 61-62,5°. A une solution de 10 g de lactone racémique de l'acide 7-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-oenanthique dans 150 ml BAD ORlGfNAL " 71 18178 10 2100671 de tétrahydrofurane fraîchement distillé se trouvant sous azote est refroidie dans un mélange de neige carbonique at d'isopropanol, on ajoute 25 ml d'une solution à 25# de chlorure de vinylmagnésium dans le tétrahydrofurane de telle manière que la température ne 5 dépasse pas environ 60°. On agite pendant 15 minutes à -70°, on hydrolyse précautionneusement avec 5 ml de méthanol, on verse dans un mélange de glace, de 24 g de chlorure d'ammonium et de 8 ml d'acide acétique et on extrait la solution avec de 1'éther. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, une solution aqueuse 10 saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel de cuisine, on dessèche sur du sulfate de sodium anhydre et on traite avec 10 ml de diéthylamine. Après élimination du solvant, • on obtient le 2-(2-diéthylamino-éthyl)-6-[2-(3,5-diméthyl-iso-xazol-4-yl)-éthyl~]tétrahydropyrane-2-ol racémique brut qu'on puri-15 fie en passant par le chlorhydrate. Une solution de 1'aminé ainsi obtenue dans 50 ml de toluène est ajoutée à une solution de 5,3 g de 2-méthyl-cyclo-pentane-1,3-diore dans 150 ml de toluène et 50 ni d'acide acétique (dégazéifié au préalable et chauffé à reflux pendant £ minutes sous une 20 atmosphère d'azote). Après chauffage pendant 2 heures à reflux, on lave la solution avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel de cuisine et on dessèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on purifie le résidu sur 150 g d'oxyde d'aluminium 25 neutre (V/oelm, activité III) avec le benzène comme éluant. Par recristallisation dans le mélange éther/hexane et finalement dans 1'éther à -20°, on obtient la 3-[2-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)-éthyl-]-6a(3-méthyl-l ,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f ][l]-benzo-pyran-7(8H)-one racémique analytiquement pure sous forme de prismes 30 jaune clair fondant à 113-116°. 12 g de 3-[2-(3,5-dinéthylisoxazol-4-yl)-éthyl-]6a{3-méthyl-1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-(8H)-one racémique dans 50 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés à une suspension de 1,6 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 150 ml de tétrahydro-35 furane fraîchement distillé, cette suspension étant refroidie à la BAD ORIGINAL 71 18178 2100671 glace et se trouvant sous azote. Le mélange est agité pendant 10 minutes à 0°, puis pendant une demie heure à la température ambiante, refroidi dans un bain de glace, hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et desséché sur du sulfate de 5 sodium anhydre. Après filtration, le filtrat est desséché. Après recristallisation dans le mélange éther-tétrahydrofurane et dans le tétrahydrofurane, on obtient le 3-[2-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)-éthyi]-7[3-hydroxy-6a(3-méthyl-l, 2,3,5,6,6a,7,3-octahydrocyclo-penta[f][ljbenzopyrane racémique pur à l'analyse ; point de fusion 10 à 158-165°. le 3-[2-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)-éthylJ-7!3-hydroxy-6a(3-méthy1-1,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f][ljbenzopyrane racémique brut est dissous dans 350 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé et hydrogéné en présence de 750 mg1 de palladium sur du 15 charbon (5f°) à la température ambiante et sous la pression normale. Pendant 4 heures, il y a consommation d'un équivalent d'hydrogène. Le catalyseur est éliminé par filtration, lavé avec du tétrahydrofurane frais et, à partir du filtrat, on isole, après élimination du solvant, le trans-3-[2-(3,5~diméthylisoxazol~4-yl)-éthylJ-7p-20 hydroxy-6a-méthyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-décahydrocyclopenta[f][ljbenzopyrane sous forme d'une résine vert clair. Une solution du trans-3-[2-(3,5-diaéth3'-lisoxazol~4-yl)-éthyl-7 (3-hydroxy-6a-méthyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-décahydrocyclopenta [f][ljbenzopyrane dans 250 ml d'acétone est agité pendant 1 heure 25 et demie à la température ambiante avec 125 ml d'acide sulfurique IN, versé sur un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraite avec le chloroforme. L'extrait de chloroforme est lavé avec une solution de sel de cuisine et desséché sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient 30 le trans-3-[2-(3,5-diméthylisoxazol-4~yl)-éthyl]-4a,7(3-dihydroxy-6a-méthyl-pcrhydrocyclopenta[f][ljbenzopyrane racémique sous forme d'une résine jaune. Une solution de trans-3-[2-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)-éthylj-4a,7P-dihydroxy-6a-méthyl-perhydrocyclopenta[f J[lJ-benzopy-35 rane dans 400 ml d'acétone est refroidie dans un bain de glace i BAD ORIGINAL 71 18178 12 2100671 goutte à goutte avec une solution de 20 g de trioxyde de chrome dans 100 .ml d'acide sulfurique 6E, agitée pendant 1/2 heure, à 0° et pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante, diluée avec de l'eau et extraite avec du benzène. L'extrait benzénique est lavé 5 avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel de cuisine, puis desséché sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient la tra.ns-la-riéthyl-4-[3-oxo-5-(3,5-diméthylisoxazol-4~yl)-pentyl] perhydroindane-1,5-dione racémique sous forme d'une résine jaune. 10 La trans-la-méthyl-4-[3-oxo-5-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)- pentyl]-perhydroindane-1,5-dione brute est dissoute dans 100 ml de méthanol, dégazéifiée et placée sous azote. Après addition de 1 g d'hydroxyde de potassium, la solution est chauffée pendant 1 heure 1/2 sous azote et sous reflux, refroidie, diluée avec de 15 l'eau et extraite avec du benzène. L'extrait de benzène est lavs avec de l'eau et une solution saturée de sel de cuisine, puis desséché sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, le résidu est chromatographié sur 150 g d'oxyde d'aluminium neutre (Woelm,activité I) avec de l'éther de benzène (3:1). A 20 partir de l'éluat on obtient, après cristallisation dans le mélange benzène-hexane, le trans-anti-6-[(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)-méthyl] 3a-mé thyl-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-dé cahydro-3H-benz[e]-indènepur à l'analyse fondant à 141-143,5° (autre dénomination : 19-(3,5-dinéthylisoxazol-4-yl)-desA-androst-9-ène-5,17-dione). 25 Un mélange de 1,310 g de 19-(3,5-diméthylisoxazol-4-yl)- desA-androst-9-ène-5,17-dione racémique, de 400 mg de palladium sur du sulfate de bariurn (10$) et de 80 ml d'éthanol est agité pendant 15 minutes à la température ambiante. Après addition de 2,0 ml d'acide bromhydrique à 43$, on hydrogène pendant 6 heures à 30 la température ambiante et sous la pression normale. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est lavé après addition de benzène avec une solution aqueuse de sel de cuisine, une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et encore une fois avec une solution de sel de cuisine, puis desséché sur du sulfate de sodium 35 anhydre. Par élimination du solvant, on obtient 1,35 g de 19-(3,5- !► ®AD ORIGINAL 71 18178 2100671 diméthylisoxazol-4-yl)-desA-9{3-androstane-5,17-dione racémique brut fondant à 175-177,5° (mélange dichlorométhane/éther). T BAD ORIGINAL 71 18178 2100671 Revendications 1. Procédé pour la préparation de 9p,10a-stéroide de la formule générale 0 dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur contenant plus d'un atome de carbone, caractérisé en ce qu'on protège le groupe cai-bonyle dans un composé de la formule générale 0 dans laquelle R à la même signification que ci-dessus 1 2 et R et R sont identiques et représentent un groupe 1 2 méthyle, ou un des groupe R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, en ce qu'on hydrogène le composé ainsi obtenu de la formule générale BAD ORIGINAL 71 18178 15 2100671 m 1 2 dans laquelle F., R et R ont la même signification que ci-dessus et Z représente un groupe protecteur- du groupe carbonyle, en un composé de la formule générale cr^ IV 1-2 A dans laquelle R, R , R - et Z ont la même significs/iion que ci-dessus, en ce qu'on transforme le composé de la formule générale IV par traitement avec une base forte en un composé de la formule générale • o V BAD ORIGINAL 71 18178 16 2100671 dans laquelle R et Z ont la même signification que ci-dessus, en ce qu'on régénère à partir du produit réactionnel les groupes carbonyle protégés et en ce qu'on cyclise la tricétone obtenue. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le composé de la formule II, R est un groupe méthyle. d'une 3. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 et 2. 4. 9P,10a-stéro'ides de la formule générale 0' 10 dans laquelle R représente un groupe alcoylo inférieur contenant plus d'un atome de carbone. 5. La 18-méthyl-19-nor-9p,10a-androst-4- ène-3,17-diono, 6. Composés de la formule générale R 0 II BAD ORIGINAL 71 18178 17 2100671 dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur 1 ? contenant plus d'un atome de carbone et R et S , ou bien sont identiques et représentent un groupe méthyle, 12 ou bien un d.es groupe R et R représente un atone 5 d'hydrogène et l'autre un groupe néthyle. 7. Composés de la formule générale . Z dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur 1 2 contenant plus d'un, atome de carbone et R et R sont identiques et représentent un groupe méthyle ou un 1 2 10 des groupesR et R représente un atome d'hydrogène et l'autre le groupe méthyle et Z représente un groupe protecteur du groupe "carbanyle. 8. Composés de la formule générale dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur 1 2 15 contenant plus d'un atome de carbone et R et R sont identiques et représentent■un groupe méthyle ou un 12 N des groupe R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et Z représente un groupe protecteur du groupe carbonyle. BAUX ORIGINAL 71 18178 18 2100671 9. Composés de la formule générale Z o dans laquelle E représente un groupe alcoyle inférieur contenant plus d'un atome- de carbone et Z représente un groupe protecteur du groupe carbonyle. l'une 5 10. A titre de médicament nouveaux, les composés selon / les revendications 4 et 5. 11. Compositions ayant une action hormppgjJ.^ caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendications 4 et 5 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique . 10 12. Compositions suivant la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage, tels que des comprimés, des capsules, des cachets, des suppositoires, des ovules, des ampoules etc. 13, Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 15 action hormonale, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 4 et 5 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 20 14. Utilisation des composés suivant l'une des reven dications 4 et 5 comme agents à activité hormonale.