La présente invention concerne de nouvelles dihydro-5,6- [4 H] (s)-triazol@ - 4,3-a7 benzodiazépines-1,5, leur préparation et leurs applications notamment à titre de médicaments. L'invention est aussi relative aux intermédiaires de synthèse permettant d'obtenir les nouveaux produits. Quelques (s) triazolo j4,3-aJ benzodiazépines-1,4, surtout phényle-6 substituées ont été mentionnée comme ayant un effet prononcé sur le système nerveux central. Ainsi, J-B Hester et col (J of Med. Chem. 1971 p. 1078-1081) décrivent un série chimique étroitement apparentée aux benzodiazépines-1,4-phényle-5- substituées, étudiée auparavant par G.A. Archer et L.H. Sternbach (J.Org. Chem. 29, 231, 1964). Il a été trouvé suivant la présente invention une nouvelle série : les dihydro-5,6 Z4 Hj - (s) triazolo [4,3-a] benzodiazépines-1,5, représentée par la formule générale R 2 (i) 2 dans laquelle X est l'hydrogène ou un halogène en position b ou 9 ; R1 est choisi parmi le groupe constitué par les radicaux phényle, phényle substitué par au moins un halogène ou un radical alcoxy inférieur, biphényle, naphtyle, furyl-2, thiényl-2 et pyridyl-4 R2 est un radical alcoyle inférieur. De préférence, selon ltinvention, les radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et un halogène, désignent respectivement les radicaux méthyle et-méthoxy et le chlore. Il a été découvert de manière tout à fait inattendue que cer tains triazolobenzodiazépines substituées de l'invention possèdent un effet analgésique prononcé tout en étant dépourvues d'action sur le système nerveux central en tant que tranquillisants. La structure des nouveaux composés est inhabituelle, donc-surprenante, dans l'indication envisagée. L'activité analgésique de cette nouvelle série est étroitement liée à la structure ci-dessous X t 9 ;É R2 (Il) Ht dans laquelle X est un hydrogène ou un halogène, en position 8 ou 9 R1 est choisi parmi le groupe constitué par les radicaux phényle, phényle substitué par au moins un halogène ou un radical alcoxy inférieur, et naphtyle R2 est un radical alcoyle inférieur. Le remplacement du reste aromatique en position 7 par un méthyle, et celui du méthyle en position -4 par l'hydrogène annulent totalement ou en grande partie l'activité analgésique. L'introduction d'un reste aromatique azoté en position-I1 tel qu'un radical pyridyl-4, fait perdre l'activité analgésique. il en est de meme pour le reste phényle. Le procédé de préparation des produits de formule I est décrit dans le tableau ci- & ssous base tel Triméthylbenzylhydroxyammonium ou choline éther cyclique tel Tétra hydrofuranne ou dioxanne nitro-2 aniline acrylonitrile éventuellement substituée substitué NH - CH2 - ?H - CN X c I eau x MÉN02 R2 CH3 2COOH s/ sN02 nitro-2' N (cyano-2 éthyl) aniline substituée en position 2 H2 NH NH - CH - CH - C - OH > I 1 / 2 1 a Ni R2 O Ni de Raney X ~ ~ ; 2 tétrahydrofuranne K v s - v N02 acide (nitro-2' anilino) propionique substitué en position 2 acide polyphosphorique acide (amino-2' anilino) propionique substitué en position 2 A \ NH x ÀCe 2 X1isR2 ~ ~ pyrSdine tétrahydro-2,3,4,5 [1H] - tétrahydro-2,3,4,5 [1H] benzodiaz6pine-î,5 one-2 substituée benzodiazépine-1,5 thione-2 substituée @@oylhydrazide substitué. Les substituants X, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus. I1 est donné ci-après des exemples qui illustrent l'invention à titre non limitatif. EXEMPLE N 1 Chloro-4' nitro-2' N-(méthyl-2 cyano-2-éthyl)-aniline C10H10ClN3O2 P.M. = 239,64 On dissout : 86,3 g (mole) de chloro-4 nitro-2 aniline dans 270 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 07 g (l mole) de méthacrylonitrile et 16 ml d'une solution méthanolique à 40% de triméthylbenzyl hydroxy ammonium, connu sous la marque commerciale Triton B. Après chauffage à reflux pendant 6 heures, puis évaporation du solvant, le résidu solide est lavé à l'eau, on recueille 109,2 g de solide brun, P.F. = 76-78 C. Il contient encore de l'ani- line de départ.Après recristallisation dans 1100 ml d'éthanol, avec un rendement de 79,8 g = 66,6 ss (rendement théorique t 120 g) on obtient un produit de P.F. = 110 - 111 C. il est identifié par l'analyse de son dérivé, décrit dans l'exemple suivant EXEMPLE N 2. Acide (chloro-4' nitro-2' anilino)- méthyl-2 propionique C10H11ClN2O4 P.M. = 258,66 On prépare une solution de : 60 ml de SO4H2 concentré dans 60 ml d'eau et 60 ml d'acide acétique. On y ajoute 80 g (mol) de chloro-4' nitro-2' N-(méthyl-2 cyano-2 éthyl) 3 aniline. Après chauffage à reflux pendant 45 minutes, le mélange réactionnel est Jeté dans l'eau. Après essorage du solide formé, celui-ci est dissous dans une lessive de CO3Na2 à 10 %. Après filtration et lavage à l'acétate d'éthyle la solution acidulée à l'HCl, abandonne 67,4 g de solide Jaune. Rendement 78,2 %. P.F.= 162 -164 C. Après recristallisation (2 g dans 30 ml d'éthanol). P.F. = 163-164 C. Analyse pondérale : C% H% Cl% N% Calculé 46,42 4,29 13,71 10,83 Trouvé 46,39 4,30 13,75 10,82 Acide (amino-2' chloro-4' anilino)- méthyl-2 propionique C10H13ClN2O2 P.M. = 228,67 mol On hydrogène dans un autoclave de 1 litre, 48 g () d'acide 5,36 (chloro-4' nitro-2' anilino)-méthyl-2 propionique, dans 480 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 10 g de nickel de Raney. Pression d'H2 à froid : 135 kg. Chute de pression (calc. 24,5 kg - réelle 30 kg). Température t 70-90 C Durée s 2 h 30. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient 44 g de solide brun rougeâtre, que l'on recristallise dans un mélange alcool-eau : : 7@ en présence de charbon décolorant. Avec un rendement de 33,3 g = 78% (rendement théorique t 42,6 g) on obtient un produit de P.F. = 99-101 C. Après 2recristallisations dans un mélange alcool-eau. P.F. = 117-1180C (produit rose). Analyse pondérale : C % H % Cl % N % Calculé 52,52 5,73 15,51 12,25 Trouvé 52,50 5,76 15,56 12,23 EXEMPLE N 4 Chloro-8 méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5 [1 H]- benzodiazépine-1,5 -one-2 C10H11ClN2O P.M. = 210,65 On chauffe à reflux pendant 45 minutes : 11,5 g (mol) d'acide 20 (amino-2t chloro-4 anilino)- méthyl-2 propionique, 140 ml de benzène, 10 ml d'acide orthophosphorique à 85 ss et 15,5 g d'anhydride phosphorique. On décante la couche benzénique, le résidu huileux est dissous dans de 11 eau (refroidissement extérieur), on neutralise avec une lessive de NaOH diluée et le solide est essoré, lavé à l'eau, et séché.On obtient avec un rendement de 9,1 g = 86,6% (rendement théorique . 10,5 g) un produit beige de P.F. = 189-191 C. Après recristallisation (dans 240 ml d'acétate d'éthyle), blanc, P.F. = 195-196 C. Analyse Pondérale : C% H% Cl% Calculé 57,01 5,26 16,83 13,30 Trouvé 56,99 5,25 16,85 13,28 EXEMPLE N 5 Chloro-8 méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5- [1 H]benzodiazépine-1,5 thione-2. C10H11ClN2S p.M. = 226,72 On dissout : 10,5 g (mol) de chloro-8 méthyl-3 tétrahydro-2, 20 3,4,5 - [1 H]- benzodiazépine-1,5 one-2, dans 50 ml de pyridine. On ajoute mol 4,1 g () de P4S10 (réaction exothermique ; T de 28 à 40 C). Après chauf- fage à reflux pendant 40 minutes, (on constate l' absence de CO en spectroscopie), le mélange est jeté dans de l'eau glacée, on essore, lave à l'eau et sè che. On obtient avec un rendement : 9,5 g = 84 % (rendement théorique = 11,3 g), de produit jaune, P.F. = 186-189 C. Après recristallisation (dans 230 ml d'érthanol) on isole des aiguilles jau nes. P.F. = 196-197 C. Analyse pondérale : C% H% Cl% N% Calculé 52,97 4,89 I5,64 I2,36 I4,I4 Trouvé 52,95 4,85 I5S60 I2,34 14,19 EXEMPLE N 6 Chloro-9 dihydro-5,6 [4 H] -méthyl-4 phényl-1 (s)-triazolo [4,3-a] - benzodiazépine-1,5 C17H15ClN4 P.M. = 310,77 On chauffe sous azote, jusqu'à cessation du dégagement @@H2S et élimination de l'eau formée : 7,6 g (mole#) de chloro-8 méthyl-3 tétrahy 30 dro-2,3,4,5 - [1 H] benzodiazépine-1,5 thione-2 et 5,5 g (mole)de benzoylhydra 24,8 zide, à une température de 14000 pendant 10 minutes et 2000C pendant 15 minu- tes La masse fondue est lavée à l'eau, vers 950C, puis à l'hexane.Le solide essoré est lavé avec une lessive de NaOH diluée, avec de l'eau et à éther, on obtient 10 g de solide rosé, P.?. = I75-I900C. Après recristallisation (dans 100 ml drisopropanol + charbon décolorant), on obtient des cristaux blancs de P.F. : 227-228 C, avec un rendement : 5,8 g = 56% (rendement théorique =10,3g). Après recristallisation (acétate d'éthyle), P.F = 228-230 C. Il est également possible de préparer ce produit en solution dans 100 ml de n.-butanol bouillant (pour les quantités indiquées); sous atmosphère d'azote pendant une quinzaine heures. Une autre variante consiste à dissoudre les produits réagissant dans un mélange de triméthylbenzène (sensiblement le mgme volume que pré- cédemment) et de chauffer le mélange à reflux en distillant simultanément îta zéotrope triméthylbenzène-eau. La vitesse de distillation est réglée de telle sorte que l'opération dure de 45 minutes à une heure.Il est avantageux dtef- fectuer la synthèse, par chauffage à 2500C, des produits réagissant, sous atmosphère d'azote, pendant 45 minutes, au sein d'un mélange de diphényléther et de diphényle. Les rendements sont pratiquement identiques quel que soit le procédé employé. Analyse pondérale C% H% Cl% N% Calculé 65S70 4a87 11,41 18,03 Trouvé 65,68 4,84 11,43 18,01 R.M.N. Solvant chloroforme deutérié (CDCl3) ; référence interne : tétraméthyl silane 6,72-6,75 ppm (d) a 1 H aromatique 7,1 -7,2 ppm (d) c 2 H aromatiques 7,4 -7,6 ppm (qs) b 5 H aromatiques 4,3 "signal large dO 1 H supprimé par D20 3-4 " (m) e+f 3 H 1,4 - 1,6" (d) g 3 H Dose léthale 50-DL50 (souris) (vois orale = P.O) = 2.400 mg/kg. Test à l'acide acétique. Dose active 50 = D.A.50 = 37 mg/kg EXEMPLE N 7 Chloro-9 dihydro-5,6 [4 H] méthyl-4 (chloro-4' phényl)-1 (s) triasolo [4,3-a] benzodiazépine-1,5 C17H14Cl2N4 P.M. = 345,22 Selon les conditions opératoires de l'exemple 6, en utilisant : mol 6,8 g () chloro-4 benzoylhydrazide, après recristallisation du produit brut 25 dans l'alcool, on obtient avec un rendement de 7,4 g = 64% (rendement théori- que = 11,5 g), un produit blano. P.F. = 211.213 C. Après une deuxième recristallisation (isopropanol) P.F. = 213.214 C. Analyse pondérale C% H% Cl% N% Calculé 59,14 4,09 20,54 16,23 Trouvé 59,06 4,30 20,53 16,10 Di-chlorhydrate : C17H16Cl4N4 P.M. = 418,14 2 Cl On dissout à la température de 300C : 3,45 g (mol) de la base 100 ci-dessus, dans 180 ml de méthanol absolu. On y introduit à la même températu- re, de l'HCl gaz, jusqu'à saturation (4g). Armoire frigorifique. ler Jet = 0,4 g - P.F. 208-212 C. D'après le spectre I.R., il ne s'agit pas du sel attendu. Les eaux-mères additionnées éther fournissent un 2ème Jet - 3,3 g blanc. P.F. = 217-219 C.Rendement @3,3g = 78,8% (rendement théorique = 4,2 g). Après recristallisation (éthanol + diisopropyléther[2 : 1]) P.F. = 222-224 C. Indice d'acidité I.A. (calculé t 267 trouvé : 257) Analy@e pondérale C% H% Cl% Calculé 48,83 3,86 33,92 13,40 Trouvé 48,75 3,88 33,79 13,43 R.M.N.- Solvant Diméthylsulfoxyde (DMSO) deutérié 1,3 -1,5 ppm (d) a 3 H 3,3-4 ppm (m) b + c 3 H 7 " (d) dO 1 H aromatique 7,6 - 7,9 " (qs) e 6 H aromatiques 11,7 " (s) f + g 3 H supprimés par D20. DL50 (souris;P.O.)= > 3200 mg/kg Test à l'acide acétique : D.A.50 = 40 mg/kg. EXEMPLE 8 : Chloro-9 dihydro-5,6[4 H] méthyl-4 (pyridyl-4')-1 (s) triazolo [4,3-a] benzodiazépine-1,5 C16H14ClN5 P.M. = 311,76 Selon les conditions opératoires de l'exemple 6, à partir de 5,5 g (mol) d'isonicotinoylhydrazide, on obtient avec un rendement de 7,2g 24,8 = 69 % (rendement théorique = 10,4 g) un produit de P.F. = 192-195 C.Après deux recristallisations (dans de l'acétate d'éthyle d'abord, puis dans de l'isopropanol), cristaux blancs, P.F. = 233-2340C. Analyse pondérale : 0% H% Cl% Calculé 61,65 4,52 11,37 22,47 Trouvé 61,56 4,54 11,44 22,57 R.M.N. Solvant CDC13 a oÀ;ÉN a C1 N-J' CH g c0 Hf 1,5 - 1,7 ppm (d) = e 3 H 3 - 3,6 " (m) = d+g 3 H 3,6 - 4 4,3 - 4,6 " (signal large) f 1 H supprimé par D20 6,7 - 6,8 " (a) = c 1 H aromatique 7,1 - 7,5 " (m) = b 4 H aromatiques (8,8 " (d) ) 2 H aromatiques (= a (8,9 " (d) ( DL50 (souris p.o.)= 480 mg/kg. Il possède un coefficient de triage de 141 (aspirine = 100), mais la re lation dose est inexistante. Ce produit est donc inactif. action EXEMPLE N 9 Chloro-9 dihydro-5,6 /4 H7 -méthyl-4-(o.méthoxyphényl)-l (s) triazolo -[4,3-a] - benzodiazépine-1,5 C18H17ClN4O P.M. = 340,80 Suivant les conditions opératoires de l'exemple 6, à partir mol de :11,3 g() de chloro-8 méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5 -[1 H]- benzodiazépine-1,5-thione-2 et 10 g() de méthoxy-2 benzoylhydrazide. On traite le pro16,6 duit brut de la réaction comme dans l'exemple précité, sauf en ce qui concerne le lavage à l'hexane, lequel est remplacé par un lavage au benzène. (L'hydrazi- de de départ est bien soluble dans le benzène).Avec un rendement de 13,4g = 78,8% (rendement théorique - 17g , on obtient un produit beige P.F. = 222-224 C Après recristallisation (230 î isopropanol) on isole des cristaux blancs de P.F. = 226-227 C. Analyse pondérale C% H% Cl% Calculé 63,43 5,03 10,41 16,44 Trouvé 63,24 5,33 10,46 16,46 DL50 (souris : P.O.) = > 3200 mg/kg Test à l'acide acétique s D.A.50 = 24 mg/kg. EXEMPLE N 10 (Biphényl-4')-1 chloro-9 dihydro-5,6 - [4 H]- méthyl-4 (s)- triazolo-[4,3-a]benzodiazépine-1,5 C23H19ClN4 P.M. = 386,86 Suivant les conditions de l'exemple 9, à partir de : 12,8 g mol () de biphényl-4 hydrazide, et après traitement usuel, le produit brut 16,5 obtenu est lavé au benzène bouillant (pour dissoudre le biphényl-4 hydrazide, n'ayant pas réagi. On obtient 13,8 g de produit blanc. P.F. =259-261 C. Après recristallisation [400 ml de diméthylformamide éthanol(1:1)], avec un rendement de 6,9 g (en produit pur) = 35,8% (rendement théorique s 19,3 g) on isole le produit pur. P.F. = 268-269 C. Analyse pondérale : C% H% Cl% Calculé 71,41 4,95 9,17 14,48 Trouvé 71,32 4,96 9,26 14,51 DL50 (souris ; P.O.) = > 3200 mg/kg. Test à l'acide @cétique : inactif EXEMPLE N 11 Chloro-9 dihydro-5,6[4 H](naphtyl-2')-1 méthyl-4 (s) triazolo-[4,3-a]-bensodiazépine-1,5 C21H17Cl4N4 P.M. = 360.83 mol On dissout : 11,3 g () de chloro-8 méthyl-3 tétrahydro-2,3, 20 4,5 -[1 H]benzodiazépine-1,5 thione-2 dans 100 ml de triméthylbenzène. On a mol joute 11,3g () de naphtoyl-2 hydrazide. On chauffe la solution à reflux, 1s,5 en distillant simultanément l'azéotrope : triméthylbenzène-eau, puis triméthylbenzène seul. Durée totale = 45 minutes.Pendant le chauffage on constate un fort dégagement d'H2S. Le résidu solide est dispersé dans de l'eau, lavé ensuite avec une lessive de soude et finalement à l'éther. Rendement : 13,2g = 73,3% (rendement théorique = 18 g) en produit beige, de P.F. = 200-202 C. Après recristallisation5thanol + noir déc@@l@rant] produit blanc de P.F. = 205-206 C hygroscopique. Analyse pondérale Après séchage sous vide poussé à 50 C, perte de poids = 0,66%. C% H% Cl% N% Calculé 69,90 4,75 9,83 15,53 Trouvé 69,67 5,12 9,63 15,60 DL50 (souris ; P.O.) = > 3200 mg/kg Test à l'acide acétique : D.A50 = 67 mg/kg EXEMPLE N 12 Chloro-9 (dichloro-2',4' phényl) dihydro-5,6[4 H] méthyl-4 (s) triazolo [4,3-a] benzodiazépine-1,5 C17H13Cl3N4 P.N. = 379,67 Selon les conditions opératoires de l'exemple 11, à partir de s 12,4 g(###) de dichloro-2,4 benzoyl hydrazide, On obtient avec un rendement de 15 g = 79% (rendement théorique s 19 g) un produit gris de P.F. = 172-175 C.Après cris tallisation dans l'acétate d1 éthyle ou l'éthanol en présence de charbon décolo- rant on isole un produit de P.F. = 176-177 C (hygroscopique). Analyse pondérale Après séchage sous vide poussé à 60 C, perte de poids = 0,46% C% H% Cl% Calculé 53,78 3,45 28,02 14,76 Trouvé 53,65 3,65 27,90 14,73 R.M.N. Solvant CDCb d Cl Cl a d0N Cl > g, a CH3 1,4 - 1,7 ppm (d) a0 CH3 3,4 - 4. " (m) f+g (CH2, CH) 4 - 4,5 " (large) e (NH) échangé par D2O 6,6 " (d) b 1 h aromatique 7 - 7,2 " (qd) c0 2 H aromatiques 7,3 - 7,8 n (m) dO 3 H aromatiques. EXEMPLE N 13 Chloro-9 dihydro-5,6[4 H]méthyl-4 (thiényl-2')-1 (s) triazolo [4,3 -a]benzo diazépine-1,5 C15H13ClN4S P.M. = 316,79 Selon les conditions opér@teires de l'exemple 11, à partir mol de : 7.6 g (### &num;) de chloro-8 méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5-[1 H]-benzodiazé mol pine-1,5 thione-2, et 5,7 g () de N1-(thénoyl-2')-hydrazide, on obtient 24.8 7,7 g de produit gris, P.F. 24,8 197-1990C. Après recristallisation acétate d'éthy 200 ml,+ charbon décolorant] on isole 5,3 g oristaux blancs, P.F. = 201-202 C. Rendement (en produit pur)= 5,3 g = 50,4% (rendement théorique =10,5g) ; hygroscopique. Analyse pondérale Après séchage sous vide poussé à 50 C, perte de poids = 0,89%. C% H% Cl% N% S% Calculé 56,86 4,14 11,19 17,69 10,12 Trouvé 56,89 4,30 10,98 17,84 10,04 EXEMPLE 14 Chloro-9 dihydro-5,6[4 H]-(furyl-2')-1 méthyl-4 (s) triazolo [4,3-a] -benzodiazépine-1,5 C15H13ClN4O PM.= 300,73 Selon les conditions opératoires de l'exemple 13, à partir de mol 5,1 g () furoyl-2 hyydrazide, on obtient avec un rendement de 6,3 g = 63% 24,6 (rendement théorique = 10 g), un produit de P.F. = 192-194 C. Après reoristallisation, [éthenol ou acétate d'éthyle + noir décolorant] on isole des cristaux blancs de P.F. = 197-1980C. Analyse pondérale t C% H% Cl% Calculé 59,91 4,35 11,79 18,63 Trouvé -59,74 4,26 11,91 18,48 EXEMPLE 15 Chloro-5', nitro-2', N(méthyl-2 cyano-2 éthyl)aniline. C10H10ClN3O2 P.M. = 239,64 On dissout : 48,8 g (0,282 mole) de chloro-5 nitro-2 aniline dans 95 ml de tétrahydrofuranne et 35 g (0,564 mole) de méthacrylonitrile. On chauffe la solution à 300C et on ajoute goutte à goutte : 9,9 mi solution de Triton B" à 40% dans le méthanol. On chauffe 3 heures à reflux puis on évapore le tétrahydrofuranne. Le résidu pâteux est dissous à chaud dans 80 ml d'éthanol. Après chauffage à reflux pendant 10 minutes, on refroidit une nuit dans l'ar- moire frigorifique, on essore, rince à l'isopropanol puis à l'hexane. Après séchage on recueille avec un rendement de 39,3 = 58,2% de solide Jaune F = 110-1 C. Rendement théorique = 67,5 g Après recristallisation (éthanol) P.F. inchangé. Analyse pondérale C% H% Cl% N% Calculé 50,11 4,21 14,80 17,54 Trouvé 50,10 4,23 14,90 17,46 Spectre I.R. &gamma; NH à 3 370 cm-1 &gamma; CH aromatiques à 3 100 cm-1 &gamma; CN à 2 245 cm.-1 EXEMPLE 16 Acide (chloro-5' nitro-2' anilino)-méthyl-2 propionique C10H11ClN2O4 P.M. = 258,66 On prépare un mélange de s 100 mi d'eau, 100 mi acide sulfurique, 100 mi acide acétique cristallisable, dans lequel on introduit 66,4 g (0,277 mole) de chloro-5' nitro-2', N(méthyl-2 cyano-2 éthyl) aniline. Os chauffe à reflux (## # 1250C) jusqu'à ce qu'un solide précipite (# 2 h). On refroidit et on verse dans l'eau glacée, puis essore. Ce solide lavé à l'eau est dissous dans une solution de carbonate de sodium. On élimine dventuelle- ment par filtration un insoluble, puis on acidifie avec HC1 concentré. Un solido précipite, on procède à une extraction à l'acétate d'éthyle, lave à 11 eau la couche organique et sèche sur Na2S04. On évapore le solvant et recueil- le avec un rendement de 63,3 g = 88,6% un solide orangé F = 159-60 C. Rendement théorique = 71,5 g . Après recristallisation dans l'éthanol le point de fusion est inchangé. Analyse pondérale C% H% Cl% N% Calculé 46,42 4,29 13,71 10,83 Trouvé 46,43 4,36 13,71 10,86 Spectre I.R. &gamma; NH 3 370 cm-1 &gamma; CH benzéniues 3 090 cm-1 &gamma; CO 1 710 cm-1 EXEMPLE 17 Acide (amino-22 chloro-5' anilino) méthyl-2-propionique. C10H13ClN2O2 P.M. = 228,67 On hydrogène dans un autoclave de 1 litre : 53,4 g (0,206 mole) d'acide (chloro-5' nitro-2 anilino) méthyl-2- propionique, en solution dans ; 500 ml de tétrahydrofuranne en présence de 17 g de nickel de Raney. Pression d'hydrogène à froid : 120 kg. Température 600C. Durée = une heure chute de pression - calculé 32 kg - trouvé 45 kg. le catalyseur est éliminé par filtration. On évapore à sec le solvant. Le ré qidu est dispersé dans l'éther, essoré, séché, et l'on obtient avec un rendement de 38,9 g = 83% d'un solide beige rosé F = 164-5 C. Rendement théorique: 47 g. Après recristallisation dans l'éthanol le point de fusion est inchangé. Analyse pondérale C% H% Cl% Calculé 52,52 5,73 15,51 12,25 Trouvé 52,28 6,12 15,51 12,26 Spectre 'R. forme chélatée -l NH à 3 340 cm @ NH3 3 @@@ - @ 700 cm-1 - CO O 1 620 - 1 580 cm-1. EXEMPLE 18 Chloro-7, méthyl-3, tétrahydro-2,3,4,5[1 H] benzodiazépine-1,5 one-2 C10H11ClN2O P.M. 210,65 On prépare un mélange de s 280 ml de benzène sec, 31 g dride phosphorique , 20 ml d'acide orthophosphorique à 85%. On introduit 22,8 g (0,1 mole) d'acide (amino-2' chloro-5' anilino) méthyl-2- propionique. On chauffe à reflux 1/2 heure et on élimine le benzène par décantation après avoir refroidi le mélange. Le résidu est repris à l'eau, alcalinisé avec NaOH à 30% jusqu'à pH 7-8. Le précipité obtenu est essoré, lavé abondamment à l'eau puis à l'hexane et séché,on obtient avec un rendement de 19,8 g = 94,3% un solide grisâtre F = 163-5 C. Rendement théorique = 21 g. Après recristallisation dans l'éthanol F = 165-7 C. Analyse pondérale C% H% Cl% Calculé 57,01 5,26 16,83 13,)0 Trouvé 56,93 5,14 16,79 13,21 R.M.N. (Solvant : D.M.S.O.) 6.5 - 7 ppm (m) = 3 H (a ) 5,7 - 6 ppm (signal large) = 1 H (f) supprimé par D20 2,95 - 3,4 ppm (m) = 2 H (c) 2,5 - 2,8 ppm (m) = 1 H (d) 0,95 - 1,1 ppm (d) 5 3 H (e) 9,4 ppm (s) = 1 H (b) supprimé par D20 Spectre I.R. NH amine 3 340 cm-1 NH amide 3 190 cm-1 CO à f 560 cm-1 EXEMPLE 19 Chloro-7, méthyl-3, tétrahydro-2,3,4,5[1 H]benzodiazépine-1,5 thione-2 C10H11ClN2S P.M. = 226,72 On dissout s 41 g (0 193 mole) de chloro-7 méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5[1H]benzodiazépine- 1,5 one 2 dans 194 ml de pyridine. On introduit par petites portions : 16,2 g (0,038 mole) de pentasulfure de phosphore (P4S10). On porte à reflux 40 minutes ; puis après refroidissement, on verse dans environ 1 litre d'un mélange eau + glace. Un produit cristallise, on l'essore lave abondamment à l'eau puis hexane. Après séchage, on obtient avec un rendement de 32,7 g = 74,4 % un solide jaunâtre F = 1 60'-20C Rendement théorique = 44 g .Après recristallisation dans l'éthanol P.F. = inchangé. Analyse pondérale C% H % Cl% N% S % Calculé 52,97 4,89 15,64 12,36 14,14 Trouvé 52,84 4,9l 15,51 12,43 14,00 R.M.N. (Solvant : D.M.S.O.) 6,6 - 7,4 ppm (m) = 3 H (a) 6 ppm (signal large) = 1 H (e) supprimé par D20 2,95 - 3,8 ppm (m) ) = 3 H (b+c) 1,2 - 1,4 ppm (d) = 3 H (f) 11,8 ppm (s) = l H (d) supprimé par D20 Spectre I.R. NH (amine) 3 360 cm-1 NH (thioamide) 3 170 avec épaulement à 3 110 cm-1 EXEMPLE 20 Chloro-8, dihydro-5,6[4H], méthyl-4, ph@nyl-1, (s) triazolo[4,3-a]benzodiazépine-1,5 C17H15ClN4 P.M. = 310,77 mole On dissout à 110 C: 7,6 g () de chloro-7, tétrahydro-2, mole 3,4,5[1 H]benzodiazépine 1-5 thione-2, 5,5 g () de benzoyl hydrazide dans 25 120 ml triméthylbenzène. On distille le solvant 25et l'eau formée en 3/4 heure. On chasse les dernières traces par évaporation sous vide. On refroidit. Le résidu est dispersé dans l'éther, essoré, lavé avec une solution de soude diluée, puis à l'eau. On rince à lshexane puis à éther. On sèche. On obtient 8,3 g d'un solide beige F = 213-216 C. Rendement = 8 g 3 = 80 % (rendement théorique = 10,3 g) Après recristallisat;ion(dans l'acétate d'éthyle en présence de noir décolorant) P.F. 220-222 C. Analyse pondérale C% H% Cl% N% Calculé 65,70 4,87 11,41 18,03 Trouvé 65,70 4,94 11,43 18,02 Spectre I.R. NH 3 280 - 3 350 cm DL 50 (souris P.O.) = 2 800 sg/kg Test analgésique à l'acide acétique : D.A.50 = 8,75 mg/kg Test anti-inflammatoire : a) Carragénine coefficient = 122 b) U.V. Dose minimale active 75 mg/kg Test antipyrétique. D.0 n 25,4 mg/kg EXEMPLE 21 Chloro-8 dihydro-5,6[4H.] méthyl-4 (o.méthoxyphényyl)l (s) triazolo[4,3-a] benzodiazépine-1,5 C18H17ClN4O P.M. = 340,80 On dissout à 100 C, 7,6g (mole) de chloro-7, méthyl-3 tétrahydro-2, 3, 30 4, 5 [1H] benzodiazépine-1,5 thione-2, 6, 6g (####) de méthoxy-2 benzoyl hydra- zide dans : 125 ml triméthylbenzène.On distille en une heure le mélange de solvant et de l'eau formée, et on évapore à sec sous vide. On refroidit le résidu qui est dispersé dans de l'éther. On essore, lave avec la soude diluée puis à l'eau. On rince à l'hexane puis à l'éther. Séchage à 140 C, sous vide, sur P2 O5 On obtient 9,2 g F = 210-2 C = 81,4% (rendement théorique = 11g 3). Après recristallisation (acétate d'éthyle + noir décolorant). On sèche à nouveau à 140 C. Le produit fond puis recristallise après avoir perdu son solvant, il se présente sous forme de cristaux blancs de F = 217-9 C. Analyse pondérale C% H% Cl% N% Calculé 63,43 5,03 10,41 16,44 Trouvé 63,34 5,32 10,47 16,35 Spectre I.R. NH 3 270 cm-1 Exemple 22 Chloro-8 dihydro 5,6 benzodiazépine 1-5 18H17 ClN4 O P.M. = 340,80 A) Méthoxy-3 benzoylhydrazide C8 H10 N2 O2 P.M. = 166,18 On chauffe à reflux pendant 4 heures : 287,8g (1,73 moles) de mé thoxy-3 benzoate de méthyle1 450 ml d'isopropanol, 226g (6,92 moles) d'hydrate d'hydrazine à 98%. Après refroidissement, cristallisation. Le produit est dispersé sous l'éther. Essorage, lavage à l'éther. On obtient (en 2 jets) =259g 3 cristaux blancs. Rendement = 90% (Rendement théorique = 287 g 8) P.F. = 89-91 C Après recristallisation [Et OHg P.F. = 91-930C. Analyse pondérale C% H% N% Calculé 57,81 6,07 16,86 Trouvé 57,97 6,08 16,78 B) On dissout à 100 C, 7,6 g mole chloro-7, méthyl-3, tétranydro.2, 3, 4, s mole [1H] benzodiazépine -1,5 thione-2, 6,6g () méthoxy-3 benzoylhydrazide dans 25 130 ml triméthylbenzène. On distille en 3/4 d'heure ltazéotrope : triméthylbenzène -eau. Le distillat étant encore trouble, on rajoute 50 ml de triméthylbenzène, on distille puis on évapore à sec sous vide. On refroidit. Le résidu est dispersé dans l'éther, essoré, lavé avec une solution de soude diluée puis à l'eau, rincé à l'hexane et éther, séché. Rendement = 7,5 g = 66,3% solide blanc F = 229-320C Rendement théorique = 11,3g. Après une recristallisation dans l'éthanol F = 232-40C. Analyse pondérale C% H% Cl% N% Calculé 63,43 5,03 10,41 16,44 Trouvé 63,53 5,03 10,41 16,35 Spectre I.R. NH 3 250 cm -1 Exemple 23 Nitro-2 (méthyl-2' cyano-2' éthyl)-aniline. C10 H11 N302 P.M. = On chauffe à reflux pendant 2 heures : 69g (mo2le) o.-nitro-aniîine, en solution dans : 270 ml de tétrahydrofuranne, avec 67 g (1 mole) de méthacrybnitrile et 16 ml d'une solution méthanolique de "Triton B" à 40%. Après évaporation des volatils sous vide, lavage du résidu à l'eau, puis extraction à l'acétate d'éthyle, et enfin, après évaporation du solvant, on obtient avec un rendement de 51,3 g = 50% (rendement théorique - 102,6 g), un solide jaune, P.F. = 44-470C. Après recristallisations (isopropanol puis éthanol) produit Jaune P.F. = 75-760C. Spectres I.R. et R.M.N. conformes. EXEMPLE 24 Acide (nitro-2' anilino) méthyl-2 propionique C10H12N2O4 P.M. = 224,22 On chauffe à reflux pendant 45 minutes : 41,2g (mole) de nitro-2 (méthyl-2' cyano-2' éthyl) aniline, 36 ml d'eau, 36 ml 5 d'acide sulfurique et 36 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée. Après essorage, lavage, suivis de dissolution dans une lessive de CO3Na2. La solution alcaline est lavée à l'acétate d'éthyle, puis elle est acidulée à l'acide chlorhydrique. On essore le précipité formé.Avec un rendement de 31,6 g = 70,5% (rendement théorique = 44,8 g), on obtient un produit Jaune, P.F. = 132-133 C. Après recristallisation dans l'méthanol P.F. 5 inchangé. Analyse pondérale C% H% N% Calculé 53,56 5,40 12,50 Trouvé 53,39 5,36 12,47 EXEMPLE 25 Acide (amino-21 anilino) méthyl-2- propionique C10H14N2O2 P.M. = 194,23 On hydrogène, dans un autoclave de 500 ml de capacité : mole 30 g () d'acide (nitro-2' anilino) méthyl-2 propionique en sclution dans 7,45 320 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 10 g de nickel de Raney. Pression d'H2, à froid = 140 kg. Température = 60-80 C Chute de pression (calculée : 53 kg ( réelle : 40 kg. Après le traitement usuel avec un rendement de 25,5 g = 97,8 (rendement théorique = 26 g) on isole un solide beige, P.F. = 113-116 C. D'après le spectre I.R. ce produit n'est pas pur et contient déJà du produit cyclisé dont la préparation est décrite dans l'exemple suivant. EXEMPLE 26 Méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5 [1H] -benzodiazépine-1,5-one-2 C10H12N2O P.M. = 176,21 mole On chauffe à reflux pendant 45 minutes : 38,9 g (= 38,84g) 5 d'acide (amino-2' anilino)-méthyl-2 propionique brut, de l'exemple 24, avec 560 ml de benzène, 40 ml d'acide orthophosphorique à 85 % et 62 g d'anhydride phosphorique @ Le traitement usuel fournit 29,8g de solide beige, P.F. = 196 -197 C avec un rendement de 84,6% (rendement théorique = 35,2g). Après recristallisation [éthanol], P.F. = 201-202 C solide blanc. Analyse pondérale C% H% N% Calculé 68,16 6,86 15,90 Trouvé 68,28 6,73 15,89 EXEMPLE 27 Méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5[1H] -benzodiazépine-1,5 thione-2 C10H12N2S P.M. = 192,28 mole On dissout à 90 C : 23 g () de méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5 7,7 [1 H] benzodiazépine-1,5 one-2, dans 150 ml de pyridine. On ajoute 10,6 g mole, de pentasulfure de phosphore . On chauffe le mélange à reflux pen 41,6 dant 40 minutes. Le traitement usuel fournit 18,2 g de solide jaune, P.F. = 193-195 C, avec un rendement de 72,7% (rendement théorique = 24,9 g).Après recristallisation dans ltdthanol, P.F. = 194-195 C. Analyste pondérale C% H% N% S% Calculé 62,49 6,29 14,57 16,68 Trouvé 62,50 6,19 14,59 16,65 R.M.N. (solvant : DMSO) d6 6,6 - 7,4 ppm (massif) = 4 H a 4,7 - 6,3 ppm (signal large) = 1 H e (supprimé par D20) 3,2 - 3,8 ppm (multiplet) = 2 H b 2,8 - 3,1 ppm (multiplet) = 1 H c 1,1 - 1,3 ppm (d) = 3 H f 11,7 ppm (s) = 1 H dO (supprimé par D20) EXEMPLE 28 Dihydro-5,6[4H] méthyl-4 phényl-1 (s) triazolo[4,3-a] benzodiazépine-1,5 C17H16N4 P.M. = 276,33 On chauffe à reflux, en distillant simultanément le solvant et l'eau formée dans la réaction : 6,4 g (mol) de méthyl-3 tétrahydro-2,3,4,5 30 [1 H3 -benzodiazépine-1,5 thione-2, 5,5 g (mol)debenzoylhydrazide et 100 ml 24,8 de triméthylbenzène. le résidu est lavé à l'éther, avec une lessive de soude, à l'eau et est séché. Avec un rendement de 6,8 g = 73,9% (rendement théorique - 9,2 g) on obtient un produit beige, P.F. = 229-2310C (ramollissement à 2260C). Après deux recristallisations dans l'éthanol, P.F. = 239-2400C solide beige clair. Analyse pondérale C% H% N% Calculé 73,89 5,83 20,28 Trouvé 73,75 5,72 20,40 DL50 (souris P.O.) = 2400 mg/kg. Test analgésique à l'acide acétique D A ;0 = 6 mg/kg Test anti-inflammatoire à la carragénine : coefficient 135 Test anti-inflammatoire aux U.V. dose minimale active = 9 mg/kg. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouvelles dihydro -5,6 [4H] (s) triazolo - [4,3-a] benzodiazé pines - 1,5, caractérisées par la formule dans laquelle X est lthydrogène ou un halogène en position 8 ou 9; R1 est choisi parmi le groupe constitué par les radical phényle, phényle substitué par au moins un halogène ou un radical alcoxy inférieur, naphtyle,biphényle, furyl-2, thiényl-2 et pyridyl-4; R2 est un radical alcoyle inférieur. 2. Procédé de préparation des triazolo benzodiazépines selon la revendication 1, caractérisé par la séquence des réactions suivantes a) préparation d'une nitro-2 N (cyano-2 éthyl) aniline substituée de formule dens laquelle X est l'hydrogène ou un halogène et R2 un radical alcoyle inférieur, par réaction d'une nitro-2 aniline de formule avec un acrylonitrile substitué de formule dan lesquelles X et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, au sein d'un éther cyclique et en présence d'me base;; b) préparation d'un acide (nitro-2' anilino) propionique substitué de ormule NR-CH-- - OR NX dans laquelle X et R2 ont les mimes significations que ci-dessus par hydrolyse acide à chaud, par une solution aqueuse d'acide sulfurique et acétique de la nitro-2 N(cyano-2 éthyl) aniline substitue selon a ; c) préparation d'un acide amino-2' anilino) propionique substitué de formule dans laquelle X et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, par hydrogénation de l'acide (nitro-2' anilino) proprionique substitué obteu en b ;; d) préparation d'une tétrahydro-2,3,4,5 [1H]- benzodiazépine1,5 one-2 substituée do formule dans laquelle X et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, mRr déshy- dratation de acide (amino-2' anilino) propionique substitué obtenu en c, en présence d'acide polyphosphorique :: e) préparation d'une tétrahydro-2,3,4,5 [1 H]- benzodiazépine1,5 thione-2 substituée de formule dans laquelle X et R2 ont les mees significations que ci-dessus, par réaction de la tétrahydro-2,3,4,5 [1 H] -benzodiazépine-1,5 one-2 selon as avec le pentasulfure de phosphore en présence de pyridine ;; f) préparation des triazolo benzodiazépines selon la revendication 1, par résction de la tétrahydro-2,3,4,5 [1H]-benzodiazépine-1,5 thione-2 substituée selon e, avec un @@oylhydrazide substitué de formule NH-NH2, dans laquelle R1 est choisi parmi le groupe constitue par les radicaux phényle, phényle substitue par au moins un halogène ou un radical alcoxy inférieur, naphtyle, biphénile, furyl-2, thiényl-2 et pyridyl -4. 3. Nouvelles tétrahydro-2,3,4,5 [1H]-benzodiazépine-1,5 ones2, @tilisables notamment comme produits intermédiaires dans la préparation de composés selon la revendication l, caractérisées par la formule dans laquelle X est l'hydrogène ou un halogène et R2 un radical alcoyle inférieur. 40 Nouvelles tétrahydro-2,3,4,5 [1H]- benzodiazépine-1,5 thiones-2 utilisables notamment comme produits intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisées par la formule dans laquelle X est l'hydrogène ou un halogène et R2 un radical alcoyle inférieur0 5. Médicament à activité analgésique caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif une dihydro - 5,6 F4 'I (s) triazolo p4,3 - a] - benzodiazépine - 1,5 de formule dans laquelle X est un hydrogène ou un halogène en position 8 ou 9, R1 est choisi parmi le groupe constitué par les radicaux phényle, phényle substitué par au moins un halogène ou un radical alcoxy inférieur et naphtyle; R2 est un radical alcoyle inférieur.