On sait que les osyl-1 aza-5 cytosines sont de puissants oncostatiques et virostatiques (Experientia 24 % 922 (1968) et Cancer Res. 28, 1995 (1968)). L'aza-5 cytidine se prépare, d'après le brevet 5 de la République Fédérale d'Allemagne N° 1 245 384, à partir de 1'isocyanate de tris-0-acétyl-2,3,5 p-D-ribofurannosyle, corps coûteux et sensible, par un procédé comportant trois étapes. Une publication récente (J. Org. Chem. ^5, 491 (1970)) décrit l'osidation directe de l'aza-5 cytosine silylée 10 par la réaction de Hilbert-Johnson (J. Amer. Chem. Soc. 52, 4489 (1930)). Cette méthode ne fournit cependant l'aza-5 cytidine qu'avec de très mauvais rendements et elle ne donne que des traces de désoxy-2' aza-5 cytidine. Il ne fut pas possible d'obtenir les nucléosides protégés à l'état 15 pur. Or, la Demanderesse a trouvé qu'il est très facile de faire réagir les dérivés bis-Q-alcoxy ou bis-silylique en 2,4 de l'aza-5 uracile ou de l*aza-5 cytosine avec des dérivés d'osés correspondants et d'obtenir ainsi, 20 avec de bons rendements, les nucléosides aza-5 pyrimidiques protégés, si l'on effectue la réaction en présence d'acides de Lewis. On peut, si cela est souhaitable, transformer les nucléosides protégés, par saponification, en nucléosides libres. 25 La présente invention concerne donc un procédé de préparation de nucléosides aza-5 pyrimidiques répondant à la formule 30 (I) dans laquelle X représente un groupe NH ou un atome d'oxy- 35 gène et Z représente le radical d'un ose libre ou protégé, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé O-acylé, 71 08686 2 2085707 0—alkylé ou halogène en 1 de l'ose protégé avec un composé répondant à la formule générale II E (II) 5 dans laquelle D désigne un radical O-silylique ou O-alkylique et E représente un radical O-silylique, O-alkyli- 10 que, NH-silylique ou NH-alkylique, en présence d'un acide de Lewis, de manière à obtenir le N/j-nucléosidë protégé et on élimine éventuellement les groupes protecteurs de manière connue. Le radical d'osé Z sera de préférence celui du 15 ribose, du désoxy-ribose, de l'arabinose ou du glucose. Il est bon que les groupes hydroxy de l'ose soient tous protégés. Pour cette protection on utilisera les groupes protecteurs couramment utilisés dans la chimie des glucides, par exemple les groupes acétyle, benzoyle, p-chlorobenzoyle, 20 p-nitrobenzoyle, p-toluyle et benzyle. Lorsqu'on désire, comme produit final, un nucléoside dont le radical osyle soit acylé sur ses groupes hydroxy on peut envisager, en plus des groupes protecteurs qui viennent d'être cités, entre autres les radicaux des acides suivants : l'acide propio-25 nique, l'acide hexanoxque (acide caproxque),l'acide hepta-noïque (acide oenanthique), l'acide undécylique, l'acide oléique, l'acide pivalique, l'acide cyclopentyl-propionique, l'acide phénylacétique et l'acide adamantane-carboxylique. «> On obtient les meilleurs résultats lorsque les 30 radicaux E et D ont les significations suivantes : - E représente un radical 0-alkyle et D représente également un radical 0-alkyle et - E représente un radical NH-silyle et D~un radical 0-silyle. ' 35 Comme acides de Lewis utilisables pour la réaction on citera plus particulièrement ceux qui sont ' 71 08686 3 2085707 solubles dans les solvants au sein desquels la réaction est effectuée ; ainsi, ces acides peuvent être le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, le chlorure de zinc et le trifluorure de bore-diéthyléther. 5 La réaction peut être exécutée dans les solvants organiques habituels, par exemple dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le benzène, le toluène, le sulfure de carbone, le tétra-10 chlorure de carbone, le tétrachloréthane, le chlorobenzène, l'acétate d'éthyle, etc... La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à des températures plus élevées ou plus basses, de préférence entre 10 et 60°. 15 Les corps devant participer à la réaction sont généralement mis en jeu en quantités à peu près équimolaires ; toutefois, il est fréquent qu'on utilise le composé pyrimi-dique en un léger excès, cela afin d'atteindre un taux de conversion de l'ose aussi élevé que possible. 20 Pour préparer les nucléosides libres on peut éliminer les groupes protecteurs de la manière habituelle, par exemple au moyen de solutions alcooliques d'ammoniac ou d'alcoolate S'il y a un radical 0-alkyle en position 4 du noyau triazinique celui-ci est échangé, au cours de la réac-25 tion avec l'ammoniac, contre un groupe -NHg» La réaction sur laquelle repose le procédé de l'invention est extrêmement étonnante car, on le sait, les composés triaziniques du type décrit sont très instables, aussi bien en milieu acide qu'en milieu basique. 30 Les nucléosides aza-5 pyrimidiques préparés par le nouveau procédé ont des propriétés cytotoxiques, antivirales, inhibitrices d'enzymes, immuno-dépressives, anti-inflammatoires et antipsoriasiques. L'invention concerne, en outre, les composés 35 qui répondent à la formule I dans laquelle Z désigne un radical d'osé protégé. 71 08686 4 2085707 Les nucléosides aza-5 pyrimidiques dont le radical d'osé est protégé se résorbe bien et c'est la raison pour laquelle ils conviennent plus spécialement pour les applications locales, sous la forme de solutions, 5 de pommades et de gelées. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : 10 (Tris-O-benzoyl-2',3',5' (3-D-r ibofur annosyl)-1 oxo-2 amino-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5» A une solution de 5,0 g d'O-acétyl-1 tris-0-benzoyl-2,3,5 ribofurannose (9,92 millimoles) dans 100 ml de dichloro-éthane absolu on ajoute 12,5 millimoles du dérivé 15 bis-silylique de l'asa-5 cytosine dans 18,8 ml de dichloro-éthane absolu. On ajoute ensuite 1,68 ml de SnCl^ (14,4 millimoles) dans 20 ml de dichloro-éthane absolu et on agite à la température ambiante pendant 2 heures. Après avoir dilué avec 200 ml de chlorure de méthylène on lave avec 20 une solution de NaHCO^. On filtre la phase organique à travers de la terre d'infusoires que l'on a au préalable lavée avec line petite quantité de chlorure de méthylène. On sèche sur Na2S0^ les solutions organiques réunies et on les évapore sous pression réduite. On dissout le résidu' dans 25 du toluène et on filtre la solution sur de la terre d'infusoires afin d'éliminer l'aza-5 cytosine»-Les derniers restes sont éliminés par filtration de la solution éthano-lique sur de la terre d'infusoires. Après cristallisation dans de l'éthanol on obtient le nucléoside sous la forme 30 de cristaux aciculaires incolores. On en recueille 3,85 g, soit 69,8 % de la quantité théorique. Le point de fusion est de 186-187°. EXEMPLE 2 : ' (Tétrakis-O-acétyl-2' ,3' ,4' ,6' 0-D-glucopyrannosyl)-1 35 oxo-2 amino-^ dihydro-1,2 triazine-1,3,5» A line solution de 3,9 g de pentakis-acétyl-glucose (10 millimoles) dans 100 ml de dichloro-éthane absolu on ajoute 12,5 millimoles du dérivé bis-silylique de l'aza-5 cytosine dans 18,8 ml de dichloro-éthane absolu. 71 08686 5 2085707 Après avoir ajouté 1,68 ml de SnCl^ (14,4 millimoles) dans 20 ml de dichloro-éthane absolu on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue ensuite avec 200 ml de chlorure de méthylène et on effectue un traitement complé-5 mentaire analogue à celui de l'exemple 1. L'aza-5 cytosine est éliminée par filtration de la solution éthanolique du résidu star de la terre d'infusoires.Par cristallisation dans un mélange d'acétone et de toluène on obtient le nucléoside sous la forme de cristaux aciculaires incolores. On en re-10 cueille 2,42 g, soit 54,7 % de la quantité théorique. Le point de fusion est de 210-212°. EXEMPLE 3 : (Désoxy-2' bis-O-p-toluyl-3',5' (3-D-r ibo fur anno syl ) -1 oxo-2 amino-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5» 15 A une solution de 3,9 g de chlorure de désoxy-2 bis-0-p-toluyl-3,5 ribofurannosyle (10 millimoles) dans 100 ml de dichloro-éthane absolu on ajoute 12,5 millimoles du dérivé bis-silylique de l1aza-5 cytosine dans 18,8 ml de dichloro-éthane absolu. Après avoir ajouté 0,84 ml de 20 SnCl^ (7,2 millimoles) dans 10 ml de dichloro-éthane absolu on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On dilue avec 200 ml de chlorure de méthylène et on effectue un traitement complémentaire identique à celui de l'exemple 1. Par filtration du résidu dans une solution de toluène et 25 d'éthanol sur de la terre d'infusoires on élimine l'aza-5 cytosine. Le produit qui cristallise dans le toluène est un mélange des anomères a et |3, mélange que l'on recristallise dans l'éthanol. On recueille 3,55 g du mélange œ,P, soit 76,6 °/o de la quantité théorique. Par cristallisation frac-30 tionnée dans l'acétate d'éthyle on obtient l'anomère p à l'état pur. On en recueille 1,93 g, soit 41,6 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 196°. EXEMPLE 4 : a) (Tétrakis-O-acétyl-2',3',4',6' p-D-glucopyrannosyl)-1 35 oxo-2 méthoxy-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5» A une solution de 3,9 g de pentakis-acétyl-glucose (10 millimoles) dans 100 ml de dichloro-éthane absolu on ajoute 1,55 g de diméthoxy-2,4 triazine-1,3,5 (11 millimoles). Après avoir ajouté 1,68 ml de SnCl^ (14,4 millimoles) dans 71 08686 6 2085707 20 ml de dichloro-éthane absolu on agite à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir dilué avec 200 ml de chlorure de méthylène on effectue le traitement complémentaire qui a été décrit à l'exemple 1. Le nucléoside cristallise 5 dans l'éthanol en cristaux aciculaires. On en recueille 1»73 g, soit 37,8 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 236-237°• b) (|3-D-Glucopyr anno syl )-1 aza-5 cytosine. On dissout 1,5 g de (tétrakis-O-acétyl-21,3' ,4-' ,6' 10 j3-D-glucopyrannosyl)-1 oxo-2 méthoxy-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5 (3,28 millimoles) dans 50 ml de méthanol absolu saturé d'ammoniac et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite et on soumet le résidu à -un partage entre 15 de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On concentre la phase aqueuse sous pression réduite et on recristallise le résidu dans du méthanol humide. On recueille 487 mg du composé cherché, soit 54,2 % de la quantité théorique. Son point de fusion «st de 259-261° (avec décomposition). 20 c) ({3-D-Glucopyrannosyl)-1 aza-5 uracile. A 1,12 g de (tétrakis-O-acétyl-2',3',4',6' (3-D-glucopyr anno syl )-1 oxo-2 méthoxy-4 dihydro-1,2 triazine-1»3»5 (2,45 millimoles) dans 50 ml de méthanol absolu on ajoute une solution de 146 mg de sodium (6,35'millimoles) 25 dans 50 ml de méthanol absolu. On agite le mélange pendant une demi-heure à la température ambiante. On ajoute ensuite 20 g d'un échangeur d'ions sous la forme H4- et on continue d'agiter pendant encore 2 heures à la température ambiante. On élimine l1échangeur par filtration et on le lave bien 30 avec du méthanol humide• On réunit les solutions et on évapore la solution globale à siccité sous pression réduite. Le nucléoside cristallise, dans du méthanol humide, sous la forme de cristaux aciculaires incolores. On en recueille 363 mg, quantité qui correspond à un rendement de 53,8 %. Son point 35 de fusion est de 182-185° (la substance se trouve à l'état solvaté). EXEMPLE 5 : (Tris-O-acétyl-2',3',4' (3-D-ribopyr anno syl )-1 oxo-2 amino-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5* 40 A une solution de 3,18 g de tétrakis-acétyl- 71 08686 7 2085707 ribopyrannose (10 millimoles) dans 100 ml de dichloro-éthane absolu on ajoute 12,2 millimoles du dérivé bis-silylique de l'aza-5 cytosine dans 18,8 ml de dichloro-éthane absolu. Après avoir ajouté 1,68 ml de SnCl^ (14,4 millimoles) dans 5 20 ml de dichloro-éthane absolu on agite pendant 2 heures à la température ambiante. Après dilution avec 200 ml de chlorure de méthylène on effectue le traitement complémentaire qui a été décrit à l'exemple 1. Le nucléoside est purifié par chromatographie sur gel de silice. Dans l'étha-10 nol, il cristallise en cristaux aciculaires. On en recueille 1,92 g, soit 51,9 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 128-136° (la substance se trouve à l'état solvaté). EXEMPLE 6 : 15 Aza-5 cytidine. On dissout 1,5 g de tribenzoate de 1'aza-5 cytidine (2,7 millimoles) dans 100 ml de méthanol absolu saturé d'ammoniac et on agite à la température ambiante pendant 8 heures. On chasse ensuite le solvant par évaporation 20 sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On concentre la phase aqueuse sous pression réduite. On recristallise le résidu dans du méthanol humide. On Recueille ainsi 509 mg du composé cherché, soit 77,5 % de la quantité théorique. 25 Son point de fusion est de 232-233° (avec décomposition). EXEMPLE 7 Ï ( (3-D-Glucopyr anno syl )-1 aza-5 cytosine. On dissout 1,6 g de (tétrakis-acétyl glucopyranno-syl)-1 aza-5 cytosine (3,62 millimoles) dans 100 ml de 30 méthanol absolu saturé d'ammoniac et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On effectue un traitement complémentaire identique à celui de l'exemple 6. Après cristallisation dans du méthanol humide on obtient le composé sous la forme de cristaux aciculaires incolores. On en recueille 35 734- mg, soit 73»9 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 257-259° (avec décomposition). EXEMPLE 8 : Désoxy-2' aza-5 cytidine. On dissout 1,40 g de désoxy-2' bis-0-p-toluyl*-3' ,5* 40 (B-D-ribofurannosyl)-l aza-5 cytosine (3,02 millimoles) 71 08686 8 2085707 dans 50 ml de méthanol absolu saturé d'ammoniac et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On effectue un traitement complémentaire identique à celui de l'exemple 6. Le nucléoside cristallise dans l'éthanol. On en recueille 4-95 mg, soit 70,4 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 198-199° (avec décomposition). EXEMPLE 9 : (|3-D-Ribopyrannosyl)-1 aza-5 cytosine. On dissout 0,6 g de (tris-0-acétyl-2',3',4-' (3-D-ribopyrannosyl)-1 aza-5 cytosine (1,62 millimole) dans 100 ml de méthanol absolu saturé d'ammoniac et on agite à la température ambiante pendant 5 heures. Pour le traitement complémentaire on opère comme à l'exemple 6. Le nucléoside cristallise dans du méthanol humide. On en recueille 298 mg, quantité qui correspond à un rendement de 75,2 %. Il fond à 160° en se décomposant (la substance se trouve à l'état solvaté). 71 08686 9 2085707 REVENDICATIONS 1.- Nucléosides aza-5 pyrimidiques répondant à la formule générale la x H- (la) dans laquelle Z représente un groupe NH ou un atome d'oxygène et 10 Z représente un radical d'osé, protégé- 2. - (2ris-0-benzoyl-2 ', 3 ', 5 ' (3-D-ribofuranno-syl)-1 oxo-2 amino-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5• 3.- OBétrakis-O-acétyl-2',3* ,4',6' (3-D-gluco-pyrannosyl)-1 oxo-2 amino-4 dihydro-1,2 triazine-1,3»5» >15 4.- (Désoxy-2' his-0-p—toluyl-3',5f {3-D-ribo- furannosyl)-1 oxo-2 amino-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5• 5*- (Tris-O-acétyl-2* ,3',4' (3-D-r ibopyr anno syl )-1 oxo-2 amino-4 dihydro-1,2 triazine-1,3,5* 6.- Procédé de préparation de nucléosides aza-5 20 pyrimidiques répondant à la formule I X S. a) 25 30 dans laquelle X représente un groupe ÏÏH ou un atome d'oxygène et Z désigne un radical d'osé, libre ou protégé, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 0-acylé, 0-alkylé ou halogéné en 1 de l'ose protégé correspondant avec un composé répondant à la formule générale II (voir formule page suivante) 71 08686 E :ï'^xN dans laquelle D représente un radical O-silyle ou O-alkyle et E représente un radical O-silyle, O-alkyle, NH-silyle ou NH-alkyle, en présence d'un acide de Lewis, réaction qui conduit au N,j-nucléoside protégé, et, s'il y a lieu, on élimine les groupes protecteurs de manière connue. 7»- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise, comme acide de Lewis, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure d'étain, le chlorure de zinc et le trifluorure de bore-diéthyléther. 8.- Médicament doué notamment de propriétés oncostattques et antivirales, caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active, un nucléoside aza-5 pyrimidique selon la revendication 1. 2085707 ai)