t 2005295 «A \ 10 t5 20 25 30 La présente invention se rapporte à des hydroxyphényl-alky-lamines substituées, douées de propriétés pharmacoïogiques de grand intérêt, ainsi qu'à leurs sels pharmaceutiquèment acceptables, les composés conformes à 1 ""invention sont intéressants en particulier comme agents hypotenseurs et comme agents pour le traitement des maladies mentales et en particulier, comme agents antidéprimants, l'invention concerne également des procédés de préparation de ces composés, des compositions qui en renferment et l'application de ces composés pour des buts thérapeutiques. L'invention concerne en particulier des composés ayant pour formule : il) 1 2 dans laquelle R représente CH^, ou ^3^7 ' ® » en position 2, 4, 5 ou 6 du noyau benzénique, représente un atome de fluor, de chlore, de broîne ou un radical GH^, CgH,- ou . Gomme composés antérieurs, on peut citer : la 3~hydrosy-4-mét hy 1- noréphédrine : (II) HOCHG et 1 ' -méthyl-m-tyramine : (III) m2 GEEgCH 35 On a démontré que les composés conformes à l'invention font preuve d'une activité anti-hypertensive et anti-déprimante, sans 40 donner naissance à des effets secondaires sympathomimétiques 69 09744 2 2005295 indésirables. On a découvert, de façon surprenante, que les composés de lrinvention sont à même de pénétrer dans le cerveau, où ils se trouvent absorbés par les neurones noradrénergiques et y agissent comme "faux conducteurs". Cette propriété précieuse et 5 inattendue contribue à l'activité anti-hypertensive et anti-déprimante de ces composés. Le composé II de la technique antérieure, ne possède pas d'effets anti-hypertensifs ni anti-déprimants, car il ne pénètre pas dans le cerveau et n'en déplace pas la noradrénaline. 1Q Le composé antérieur III traverse bien l'obstacle du sang du.cerveau, mais il manifeste une activité sympathomimétique élevée, qui conduit à une tension artérielle plus élevée. L'accroissement de la tension artérielle provoqué par cet effet secondaire éclipse l'effet anti-hypertensif que l'on pourrait attendre de l'aptitude 15 de ce composé à agir comme un "faux conducteur" dans les neurones noradréneriques du cerveau. En outre, le composé III est plus toxique que les composés décrits dans l'invention. Un autre avantage encore des composés de l'invention sur les anciens composés que l'on vient de citer réside dans le fait que 20 les substances de la présente description sont à même de libérer de la 5-hydroxytryptamine dans le cerveau. Cette propriété contribue principalement à l'activité anti-déprimante de ces composés. Aucun des composés antérieurs ne présente cet effet. On peut préparer les composés conformes à l'invention par 25 des procédés connus tels que : ■J A. remplacer Z par un atome d'hydrogène dans un composé ayant pour formule : MEL 4 ■ ' 30 s s" II t 2 dans laquelle R et R ont la signiifi cation indiquée plus haut et ■j 35 dans laquelle Z représente un groupe protecteur alkyle ou acyle, à l'aide d'un acide fort tel que HBr, en formant un composé Répondant a la formule I; 2 B. remplacer Z p catalytiquement un composé ayant pour formule p B. remplacer Z par un atome d'hydrogène, en hydrogênant 69 09744 3 2005295 15 20 25 30 35 III 1 3 dans laquelle E a la signification indiquée ci-dessus; R- repré- 10 sente -GH^, ou et dans laquelle Z représente un grou pe aralkyle protecteur, tel que benzyle, en formant un composé représenté par la formule I; 0. réduire un composé ayant pour formule : 1 2 dans laquelle E et R ont la signification indiquée ci-dessus, en présence de HC00H suivant Leuckart, en formant un composé ayant la formule I; D. réduire un composé ayant pour formule : NIL Y -OH ,1 dans laquelle E a la signification indiquée ci-dessus et dans laquelle E^ représente un radical -CH^, -02^ ou -C^Hy, en formant un composé ayant la formule I; .x E. réduire un composé répondant à la formule : CH = CN02 vi A. 1) 40 0H 1 2 dans laquelle E et R ont la signification indiquée ci-dessus, en formant un composé ayant la formule I; après quoi, si c'est nécessaire, on transforme le composé ayant la formule I, ainsi obtenu, en un sel tliérapeutiquement acceptable, en le faisant réagir avec un acide approprié. 69 09744 4 2005295 Z^ est de préférence un groupe méthyle et est de préférence un groupe "benzyle. Z■ peut être séparé par- des acides forts tels que HBr, et 2 A f ✓ Z peut être séparé par» hydrogénolyse. 5. La réaction D est applicable setilement dans ceux des cas où le substituant E du composé répondant à la formule I est un radical -CKj, ou.-C^H^. L'élimination par "voie catalytique des groupes protecteurs araliphatiques n'est pas applicable lorsque 2 le substituant R est un atome de fluor, de chlore ou de brome. p 10 Lorsque R représente un radical -GH^, ou -C^H^,, on peut appliquer toutes les réactions décrites et l'élimination catalytique d'un groupe protecteur araliphatique est possible. On réalise la réduction du composé représenté par-la formule Y de préférence par hydrogénation catalytique. 15 On réduit le composé représenté par la formule YI de préfé rence à l'aide d'un hydrure métallique complexe tel que de l'hy-drure de lithium et d'aluminium. On peut préparer de n'importe quelle manière que l'on désire les composés de départ pour les procédés décrits ci-dessus. Cer-20 taines des manières réalisables pour préparer les composés de départ utilisés dans les procédés. A, B, G et E ci-dessus sont décrites dans les schémas de réaction suivants, qui servent également d'autres représentations des divers procédés de préparation 1 2 tels qu'ils ont été décrits ci-dessus. Les substituants R , R , 3 , • -25 R utilisés dans les formules de réaction ont la signification *5 indiquée plus haut, Z est un atome d'hydrogène ou bien le radi- 1 A 2 cal Z . -et Z est un atome d'hydrogène ou bien le radical Z . Des composés de départ pour la réaction D peuvent être préparés par des procédés bien connus en soi s 69 09744 2005295 Procédé B î GHO CH» CKO, N* B Eéaction de Leuckart 4-SCij NH, CH2 OH Procédé C i HCOOS (Réaction de Leuckart^ HCQNH, R- OH Procédé E î CE-CNGg i1 LiAl% OH 69 09744 6 2005295 Les composés de l'invention existent sous la forme d'isomères optiquement actifs i on peut les isoler par n'importe quel procédé en principe connu pour la séparation d'une aminé, et il va de soi qu'une telle manière d'opérer est comprise dans le do-5 maine de l'invention. Le racémate obtenu par les réactions ci-dessus peut être dédoublé en ses ênantiomères en transformant la base libre en un sel ou en un amide d'un acide optiquement actif s capable de former des sels cristallisés avec 1*aminé, et en régérant l'aminé 10 après la séparation habituelle du mélange diastéréoisomère ainsi obtenu. Il est bien entendu que les composés de la présente invention peuvent être utilisés soit sous la forme d'un isomère purifié qui est biologiquement actif, soit sous la forme du produit 15 isomère mélangé, obtenu comme conséquence naturelle de la suite de réactions décrite plus haut pour la préparation des composés, qui donne un produit isomère mélangé renfermant le ou les isomères biologiquement actifs» Les nouveaux composés conformes à l'invention peuvent être 20 administrés sous forme de sels associés à des acides physiologi-quement acceptables. Les acides appropriés que l'on peut utiliser comprennent par exemple les acides suivants : chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fumarique, citrique, tartrique, maléi-que ou succinique. 25 La présente invention en outre a pour objet des composi tions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un des composés selon l'invention, associé à un excipient pharmaceutique. Ces compositions peuvent être administrées par voie o-rale, rectale ou parentérale. 30 Pour fabriquer des préparations pharmaceutiques sous la for me de doses unitaires pour l'administration perorale, renfermant un composé de l'invention sous forme de base libre, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, on peut mélanger l'ingrédient actif avec un excipient solide pulvérisé, par exemple avec 35 du lactose, du saccharose, du sorbitol, du mannitol, avec un amidon tel que de 1*amidon de pommes de terre, de l'amidon de blé, de l'amidon de maïs ou de l*aingrlopectine, avec un dérivé de la cellulose ou avec de la gélatine, et cet excipient peut également comprendre des lubrifiants comme du stéarate de calcium ou de 40 magnésium, ou bien un Carbowax^ ou avec drautres cires de poly- 69 09744 7 2005295 éthylène glycols puis comprimé pour former des comprimés ou des noyaux de dragées. Si l'on désire obtenir des dragées, le noyau peut être par exemple enrobé de.solutions concentrées de sucre qui peuvent renfermer de la gomme arabique, du talc et/ou du bio-5 xyde de titane, ou bien dans une variante avec un vernis dissous dans des solvants organiques ou dea mélanges de solvants volatils facilement volatils. On peut ajouter.des colorants à ces enrobages. Pour fabriquer des capsules en gélatine molle (capsules closes en forme de perles) constituées de gélatine et par exem-10 pie de glycérine, ou bien des capsules closes similaires, on peut mélanger la substance active avec un Carbowax^ . Des capsules en gélatine dure peuvent renfermer des granulés de la substance active avec des excipients solides pulvérisés, tels que du lactose, du saccharose, du sorbitol, du mannitol, des amidons (par 15 exemple de l'amidon de pommes de terre, de l'amidon.de blé ou de l'amylopectine), des dérivée de la cellulose ou de la gélatine et ils peuvent également comprendre du stéarate de magnésium ou de l'acide stéarique. Des doses unitaires pour l'administration par voie rectale peuvent se trouver sous la forme de suppositoi-20 res comprenant la substance active en mélange avec une base grasse neutre, ou bien de capsules rectalesen gélatine comprenant la substance active en mélange avec un Garbowax® ou avec d'autres cires de polyéthylène glycols. Chaque dose unitaire renferme de préférence de 1 à 200 mg de l'ingrédient actif. 25 Des préparations liquides pour l'administration perorale peuvent être sous la forme de sirops, de suspensions ou d'émul-sions, renfermant par exemple de 0,1 à 20% en poids environ de la substance active et également, si on le désire, des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de mise en suspension, 30 des agents dispersants, des agents aromatisants et/ou des agents édulcorants. Des préparations liquides pour l'administration par voie rectale peuvent être présentées sous forme de solutions aqueuses renfermant de 0,1 à 2% en poids environ de substance.active et 35 également, si on le désire, des agents stabilisants et/ou des substances tampon. , Pour l'administration parentérale par injectionj l'excipient peut être un liquide stérile et parentéralement acceptable, par exemple de l'eau exempte de produits de pyrogénation, ou bien une 40 solution aqueuse de polyvinyl-pyrrolidone, ou bien une huile 69 09744 8 2005295 parentéralement acceptable, par exemple de l'huile d'arachides et éventuellement des agents stabilisants et/ou des substances tampon. Il est recommandé d'enfermer dans des ampoules les doses unitaires de ces solutions. 5 Lorsqu'on les administre par voie orale ou rectale, les com posés de l'invention tels que la l-(m-hydroxy-p-méthylphényl)-butylaminé (-2) et la 1-(m-hydroxy-p-méthylphéiiyl )-propyl aminé (-2) peuvent être administrés en doses extrêmement variables, par exemple de 20 mg/jour à lg/jour, mais on donne d'ordinaire 10 des doses comprises entre 50 et 500 mg/jour, des quantités comprises entre 100 et J00 mg/jour étant d'habitude celles que l'on préfère. Dans le cas de l'administration par voie intra-veineuse, les doses peuvent être de 5 à lOOmg/jour environ et de préférence de 10 à 50 mg/jour. 15 Une description détaillée de l'invention est donnée dans les exemples non limitatifs suivants. TCTfîM"PT."E i Préparation d'un composé de départ a) Préparation du l-(m-métho:xy-p-méthylphényl)-2-nitro-20 propène On dissout 28,9 g de m-méthoxy-p-méthyl-benzaldéhyde dans 75 ml de toluène et on fait bouillir au reflux avec 46,8g de ni-troéthane, 1,5 ml d'acide acétique, 1,5 ml de n-butylamine et 0,15 g d'acide p-toluène sulfonique, jusqu'à ce'que la quantité 20 théorique d'eau ait été séparée. On évapore la solution et on purifie le résidu par recristallisation dans tin mélange d'étha-nol et d'eau. Les composés indiqués dans le tableau 1 ci-aï>rès ont été .1 -2 obtenus d'une manière analogue. H et E " ont la signification 25 indiquée plus haut et Z désigne un groupe protecteur utilisé dans la synthèse. tableau 1 R, E Z Point de fu- 30 sion (°°) _ - __ ______ gh3 5~ch3 ch5 ch- 6-ch-, - gïï-, 48 3 3 ^ 4Q CH, 4-CgH^ GOCHp, 47 69 09744 9 2005295 TABLEAU 1 Çsuite) R R Z Point de fu sion C°G) 5 c2H5 4-ch, 3 ch, 3 76 °3H7 4-ch, ù ch3 65 ch5 4-cl 80 G2H5 4-cl ch, 3 88 b) Préparation de la m-métho:xy-p-méthyl-phén.ylacétone A une solution de 0,8 mole de l-(m-méthoxy-p-méthylphényl )-2-nitro-l-propène dans 300 ml de toluène et 875 ml d »eau, on a-joute 326 g de poudre de fer et 3,3g de chlorure ferrique hexahy-15 draté. On chauffe le mélange à 80°C en l'agitant. On ajoute 292ml d'acide chlorhydrique concentré à"une cadence telle que le reflux persiste. Une fois l'acide chlorhydrique ajouté, on chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure en l'agitant, et a-près on 1* entraine à la vapeur. On extrait le distillât avec de 20 l'éther et on lave à deux reprises la couche organique avec une solution à 3% de bisulfite de sodium, puis avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, anhydre et on l'évaporé. Le résidu est suffisamment pur pour le stade suivant. c) Préparation de la l-(m-méthoxy-P-méthyl-phényl)-25 propylamine (-2) On chauffe au reflux en agitant pendant 2 heures, 0,044 mole de la 2-phénylpropanone substituée, 13,5 g de formamide fraîchement distillée et 2,5g d'acide formique à 100%. Après refroidissement on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 30 et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. Après alca-linisation avec une solution à 30% de NaOH, on reprènd le produit dans de l'éther. On sèche la couche organique puis on l'évaporé. d) Préparation de la l-Cm-méthoxy-p-méthylphényl)-propylamine (-2) 35 On ajoute 67,1 g de l-(m-méthoxy-p-méthylphényl)-2-nitro- l-propène dans 200 ml d'éther anhydre, à un mélange agité de 32g de LiÂlH dans de l'éther anhydre, et avec un débit tel que le solvant bout doucement au reflux sans chauffage externe. On agite et on chauffe le mélange pendant deux heures. On ajoute en-40 suite 20 ml d'acétate d'éthyle, soigneusement et en agitant éner- 69 09744 10 2005295 giquement, puis 40 ml ct'eau. On filtre le mélange et on secoue la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 2ÏF. On obtient l'aminé en alcalinisant la solution alcaline puis en extrayant à l'éther. Le produit peut être utilisé sans autre purification dans le stade suivant. On prépare par le même procédé les composés indiqués dans le tableau 2. R^" et R2 ont la signification indiquée plus haut, et Z sert à désigner le groupe protecteurs TABLEAU 2 10 15 R1 R2 Z Rendement % os3 4-GH5 gh5 68 ch3 5-CH5 gr5 40 OÏÏ3 6-CH gh5 75 4-GH3 GH3 87 v? 4-0H5 gh3 80 CH-. 7 4-01 CH-, 7 55 20 tctemple 2 Préparation de la l-(m-hydroxy-p-phénylméthyl)-propylamine-2 a) On fait bouillir au reflux pendant trois heures 39,3g de 1-(m-méthoxy-p-méthylphényl)-propylaminé-2 dans 300 ml d'acide bromhydrique concentré (D = 1,4-9). On évapore ensuite la 25 solution jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans de l'eau. On alcalinise légèrement la solution aqueuse avec de l'ammoniaque etybn recristallise le précipité dans de l'éther di-isopropylique. On prépare d'une manière analogue les substances suivantes. R*" et R2 ont la signification indiquée plus haut. 30 TABLEAU 3 R"*" R2 Point de fusion (°G> jej OHj 4-OHj 134 CH^ 5-OHj 100 GH^ 6-OH^ 131 4-GHj 10? 05H7 4—CHj 117 40 CH5 4-01 137 69 09744 ii 2005295 b) On dissout 1,81g de m-hydroxy-p-méthyl-norépiiédrine dans 20 ml de solution normale d'acide chlorhyari que, et on hydrogène à 50°C avec comme catalyseur du palladium déposé sur du carbone,Au bout de 5 heures, 250 ml de ont été absorbés et on 5 isole la désoxybase en alcalinisant la solution filtrée. Après recristallisation dans de l'éther di-isopropylique, on constate que le point de fusion est de 134°G. Cette substance est identique à celle qui a été obtenue dans l'exemple 2a. EXEMPLE 3 10 Préparation de la l-(m-hy(iro:xy-p-éthylphépyl)-propylamine (-2) On prépare la l-(m-hydroxy-p-éthylphényl)-propylamine (-2) en réduisant du l-(m-hydroxy-p-éthyl-phényl)-2-nitro-l-propène avec du LiAlH^ , par le même procédé que celui décrit dans l'exem pie 1 d. Point de fusion : 109°C. 15 Les exemples suivants montrent comment les composés de la présente invention peuvent être incorporés à des compositions pharmaceutiques. EXEMPLE 4 Comprimés 20 Chaque comprimé renferme Substance active Amidon de maïs Lactose Gelâtine 25 Sale Stéarate de magnésium EXEMPLE 5 30 Suppo sito ire s Chaque suppositoire renferme : Substance active Palmitate d'ascorbyle Base de suppositoire 35 (Inihausen H) pour faire EXEMPLE 6 Sirop Substance active 40 Glucose liquide 50,0 mg 25,0 mg 160,0 mg 1,5 mg 12,0 mg 1,5 mg 250,0 mg 50,0 mg 1,0 mg 2000,0 mg 0,500 .g 30,0 g 69 09744 12 2005295 15 Saccharose 50,0 S Acide ascorbique 0,1 g Pyrosulfite de sodium 0,01 g Edétate disodique 0,01 g Essence d'oranges 0,025g Colorant autorisé 0,015g Eau épurée pour faire 100,0 g TCTIRHiiPLE 7 Solution -pour injection 0,100 mg Pyro sulfite de sodium — 0*500 mg Edétate disodique 0,100 mg Chlorure de sodium 8,500 mg Eau stérile pour injection pour faire 1,00 mg EXEMPLE 8 Solution pour administration par voie rectale (ampoules rectales) Substance active 20,0 mg Pyrosulfite de sodium 1,5 mg 20 Edétate disodique 0,3 mg Eau stérile pour faire 3,0 ml EXEMPLE 9 Gouttes Substance active 2,00 g 20 Acide ascorbique ls00 g Pyrosulfite de sodium 0S1Q g Edétate disodique 0,10 g Glucose liquide 50s00 g Alcool absolu 10s00 g 30 Eau épurée pour faire 100,0 ml EXEMPLE 10 Comprimés On mélange 50g de substance active, 100g "de lactose, 50 g de citrate de calcium et 50 g d'amidon et on les granule à l'ai-35 de d'une solution aqueuse à 10% de gélatine. On fait passer les granules au travers d'un tamis à mailles de 0,84 mm, on les mélange avec 1,5g de stéarate de magnésium et 5g de talc puis on les pastille à l'aide d'un poinçon de 9 mm® Essais pharmacologiques 40 I. Influence comme agents de libération et de déplacement 69 09744 13 2005295 de la noradrénaline dans le cerveau de la souris On administre cette substance par voie intrapéritonéaie à des souris mâles d'un poids de 18 à 22g, à la dose de 30 mg par kilogramme. On opère sur 6 animaux par groupe. On dose fluoromé-triquement la noradrénaline dans les cerveaux d'après Bertler, Carlsson et Rosengren, Acta physiol. Scand. 44 , 273 (1958), 1, 2, 4 et 8 heures après l'administration. Les résultats sont exprimés en pourcentages des valeurs normales (450 + 9 ng/g) TABLEAU 4 10 ir Quantité de noradrénaline dans le cerveau. Pourcentage des valeurs normales au bout dé : Effet sympathomimétique (pi-loérection, sa- 8to—pSaSSfX°- 15 ch, 4-ch; ch5 4-c2h5 4-ch3 °2e5 4-ch3 ch, 5-ch3 gs3 6-ch3 Composé II Composé III 60,6 48,6 37,5 48,1 + 75,8 68,5 60,5 68,5 - 91,0 85,4 80,0 92,5 90,1 87,4 88,1 96,3 - . 70,8 51,4 68,3 87,2 - 74,5 59,8 67,8 99,0 - 97,2 99,0 102,5 103,7 ++ 72,5 54,2 53,1 61,3 ++++ 25 Ces essais montrent : a) que l'ancien- composé II, la 3-bydroxy-4-méthylnoréphé-drine, ne pénètre pas dans le cerveau et ne déplace pas la noradrénaline, ce qui aurait pour conséquence une diminution de la noradrénaline dans le cerveau, 30 b) que l'ancien composé III, 11 cc-méthyl-tyramine, exerce un effet sympathomimétique intense et qui n'est pas recherché, et conduit à des indices par trop importants de piloérection, de salivation et d1exophtalmie. c) que les substances décrites, dans l'invention pénètrent 35 dans le cerveau et déterminent une libération de noradrénaline par déplacement (exprimée sous forme d'abaissement de la teneur en adrénaline), sans provoquer d'effets sympathomimétiques perturbateurs. II. Toxicité 4_q On a déterminé sous forme de DL^q la toxicité intrapéri- 69 09744 14 2005295 tonéale et perorale chez la souris. TABLEAU 5 R -5 S DL50 ciiez la ^-souris DL50 chez la souri s /'o'n mer/lr.n»—«- A., Effet sympathomimétique 10 ch_2-GKf c5H? c2h5 ch5 oh, 4-CK3 4-G2H5 4—OH, 4-CH! 5-oh, 6-ch^ Composé III Composé II 200 400 ++ 300 500 - 400 700 - 400 800 - 400 750 - 400 750 - 100 200 ++++ 150 300 ++++ Voie intrapéritonéale (2) Voie orale 20 Ces essais montrent que les composé décrits dans l'invention ont une toxicité intrapéritonéale et perorale peu importante en comparaison avec les anciens composés II et III. III. Effet anti-hypertenseur Lorsqu'on administre de la l-(m-hydroxy-p-phénylméthyl)-pro-25 pylamine-2 sous forme de solution dans de l8eau potable à des rats ayant de l'hypertension rénale, en doses de 5 à 10 mg par kilo& et par jour, leur tension artérielle (de 170 à 200 mm de mercure) s'abaisse à une valeur de 100 à 120 mm de mercure en quel ques jours et se maintient à cette valeur jusqu'à ce que l'on 30 cesse d'administrer le médicament. Lès anciens composés II et III ne réagissent pas d'une manière analogue lorsqu'on les administre à la même dose; le composé II n'abaisse pas la tension artérielle et le composé III provoque une élévation initiale de la tension artérielle à 190-210 mm de mercure} en raison de son 35 effet sympathomimétique, après quoi la tension artérielle diminue modérément. Ces essais montrent que seuls les composé^qui pénètrent dans le cerveau et qui y déterminent une libération et un déplacement de la noradrénaline exercent un effet hypertenseur. Le composé 40 III antérieur exerce un effet hypertenseur qui est masqué par 69. ,09744 . - r.-f \ ? ' r f f f r=- 15 2005295 jtion sympathomimétique de la substance, qui conduit à une augmenîartrf^qi initiale indésirable de la tension artérielle. IV. Influence cdïDxag. ae;ent de libération et de déplacement de la 5-hrdrox.y bryptamine daîTs^le cerveau de la souris 5- . . On administre par voie^xrrb^^-péritonéale des substances selon l'invention à des souris mâles d'un poids de,18 à 22g(^anï-~ ^ioaœ!CTJar-grôupe ). "On dose i'iuoïbmétrî^iaeSt^d:raprès Bertler et Rosengren (Experientia 15 , 382~~(±959) ) > adjni- histration, la quantité de 5-hydroxytryptamine dans le cerveau. 10 Les résultats sont exprimés en pourcentages des valeurs normales (460 + 14 ng/g). TABLEAU 6 R1 15 ' R2 Dose (mg/kg) Quantité de 5-hydroxytryptamine au bout de 4 heures exprimée en % des valeurs normales CH3 4-CH3 50 82,2 20 CH^ 4-C2ÏÏ5 50 62,2 4-CH^ 100 -51,0- CH5 5-CH3 100 89,1 ch3 6-CH^ 100 87,3 °3h7 4-CH3 100 85,4 25 Composé II 50 103,3 Composé III 50 119,1 Cesessais montrent que les composés décrits dans cette invention sont à même de mettre en liberté et de déplacer la 30 5-hydroxytryptamine dans le cerveau de la souris, par opposition à l'ancien composé III apparenté, 1 ' a-méthyl-m-tyramine. On n'a pas pu, avec les anciens composés II et III, utiliser des doses supérieures à 50 mg/kg, en raison de la toxicité de ces composés. 69 09744 16 2005295 BETMDICATIOHS 1. Des composés ayant pour formule générale î l2 OH 10 R2 ' - ainsi que leurs sels thér apeutiquement acceptables, formule dans laquelle R1 représente un radical - ou ~ ^3^7 » R2 représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical - ou - C^Hy . 15 2. La l-(3-hydroxy-4-méthyl-phényl)-propylaminé (-2), ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. 3. La l-(3-bydroxy-4-éthyl-phényl)-propylamine (-2) ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. 4. La l-(3-hydroxy-4-méthyl-phényl)-pentylamine (-2) ainsi 20 que ses sels thérapeutiquement acceptables* 5» La 1-(3-hydroxy-4-méthy1-phény 1 )-butylamirie (-2), ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables» 6. La l-(3-hydroxy-5-méthyl-phényl).-propylamine (-2), ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. 25 7» La l-(3-bydroxy-6-méthyl-phényl)-propylamine (-2), ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. 8. La l-(3-bydroxy-4-chloro-phényl)-propylaminé (-2), ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables« 9» La l-(3-hydroxy-4~chloro~phényl)-butylamine (-2), aixisi 30 que ses sels thérapeutiquement acceptables. 10. La 1-(3-hydroxy-4-fluoro-phénylopy1aminé (-2) ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. .11. La l-(3-hydroxy-4-fluoro-phényl)-butylamine (-2), ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. 35 12. Un composé selon les revendication 1 à 11, sous lg for me de ses antipodes optiques, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. 13. Un procédé de préparation d'un composé ayant pour formule : 69 09744 17 2005295 R 1 2 dans laquelle S représente - GH^ ,-G^î^ ou - OjHy et R représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou bien un ra-10 dical - CH^, - 0^^ ou - , par des procédés connus tels que : A. remplacer 7?" par un atome d'hydrogène dans un composé de formule î RJ 15 0H2 II 20 E 1 2 dans laquelle R et R ont la signification indiquée ci-dessus et dans laquelle Z*~ est un groupe alkyle ou acyle protecteur, à l'aide d'un acide fort tel que HBr, en formant un composé représenté par la formule générale I ; 2 25 B. remplacer Z par un atome d'hydrogène, en hydrogénant catalytiquement un composé de formule r JO OHgjîH ni. R R3 redans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus; 2 35 présente un radical - CH^ - CgH^ ou - O^H^ et dans laquelle Z représente un groupe aralkyle protecteur; pour former un composé représenté par la formule X ; C. réduire un composé de formule 69 09744 18 2005295 chpco IV 1 2 dans laquelle e et E ont la signification indiquée ci-dessus, en la présence de HGOOH suivant Leuckart, pour former un com-10 posé représenté par la formule I \ D. réduire un composé ayant pour formule î ïïh.- 15 dans laquelle E a la signification indiquée ci-dessus et dans 3 20 laquelle E représente un radical - OH^ , - ou - pour former un composé répondant à la formule I ; E. réduire un composé de formule gh»ghg. 25 VI E 0H 1 2 30 dans laquelle E et H ont la significatioa. indiquée ci-dessus, pour former un composé représenté par la formule I; après quoi, si nécessaire, le composé ayant la'formule I, ainsi obtenu, est trans formé en un sel thérapeutiquement acceptable en faisant réagir ce composé avec un acide thérapeutiquement acc-aptable." 35 14. Un procédé selon la revendication 13, dans lequel Z^ est un groupe méthyle. p 15* Un procédé selon la revendication 15, dans lequel Z est un groupe benzyle. 16. Un procédé selon la revendication 13, dans lequel le 40 composé représenté par la formule V est hydrogéné catalytiquement» BAD ORIGINAL 69 09744 19 2005295 17» Un procédé selon la revendication 13, dans lequel le composé représenté par la formule VI est réduit à l'aide d'un hydrure métallique complexe, tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium. 18. Un procédé de traitement des états d'hypertension chez les animaux, y compris les êtres humains, consistant à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé répondant à la formule HHg 10 0Ho OH 0 15 R ou bien un de ses sels thérapeutiquement acceptables; dans cette 1 ~ 2 formule R représente un radical - CH^ - C2H^ ou - e^ ® représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical -CH3, - C2H5 ou 03H?. 20 19. Un procédé selon la revendication 18, consistant à ad ministrer une forme optiquement pure de l'ingrédient actif conforme à l'invention, ou bien un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 20. Un procédé de traitement des maladies mentales, consis- 25 tant à administrer au moins un composé de formule : ML 30 ses ou bien un de/sels thérapeutiquement acceptables; dans cette for-35 mule, R"*" représente un radical - CH3 , - C2ÏÏ^ , ou - et R2 représente un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un radical -CH3, -C2H5 ou -C3H? . 21. Un procédé selon la revendication 20, consistant à administrer une forme optiquementjfeure de l'ingrédient actif ou 40 bien un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 69 09744 20 2005295 22. Une composition pour l'administration perorale, par voie rectale ou parentérale, renfermant au moins un composé répondant à la formule i m2 i; M 10 OH ou bien un de ses sels thérapeutiquement acceptables; dans cette 1 2 formule, E représente un radical -CH^, - 0^5 ou "^5^7» e"k ® re_ présente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un radical -CHj, - CgHcj ou - C^By, en combinaison avec un excipient pharma- 15 ceutique. 23. Une composition selon la revendication 22, renfermant comme ingrédient actif de la l-(3-hydroxy-4-méthyl-phényl)-propy-lamine (-2) ou un de sels thérapeutiquement acceptables. 24. Composition selon la revendication 22, renfermant comme 20 ingrédient actif de la l-(3-hydroxy-4-éthyl-phényl)-propylam:Lhe (-2), ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 25. Composition selon la revendication" 22, renfermant comme ingrédient actif de la l-(3-hydroxy-4-méthyl-phényl)-pentylamine (-2) ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 25 26. Composition selon la revendication 22, renfermant comme ingrédient actif de la 1(-3-hydroxy-4-méthyl-phényl)- butylamine (-2) ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 27. Composition selon la revendication 22, renfermant comme ingrédient, actif de la 1-(3-bydroxy-$_méthyl-phényl)-propylamine 30 (-2) ou un de ses .sels thérapeutiquement acceptables. 28. Composition selon la revendication 22 renfermant comme ingrédient actif de la l-(3-hydroxy-6-méthyl-phényl)-propylamine (-2) ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 29. Composition selon la revendication 22, renfermant comme 35 ingrédient actif de la l-(3-bydroxy-4—chloro-phényl)~propylamine (-2) ou xin de ses sel ^[thérapeutiquement acceptables. 30» Composition selon la revendication 22, renfermant comme ingrédient actif de la l-(3-bydroxy-4-chloro-phényl)-butylamine (-2) ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 40 31. Composition selon la revendication 22, renfermant comme 69 09744 21 2005295 ingrédient actif de la 1-(3-hydroxy-4-f luoro-phériyl )-propylamine (-2) ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 32. Composition selon la revendication 22, renfermant comme ingrédient actif de la l-(3-i3ydroxy-4_fluoro-phényl)-butylamine 5 (-2) ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 33. Composition selon les revendications 22 à 32, renfermant l'ingrédient actif sous forme de ses antipodes actifs, ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables . 34. Composition selon les revendications 22 à 32, sous for-10 me de comprimés, de sirops, de solutions injectables ou de suppositoires.