L'invention a pour objet de nouveaux oestradiol-17p-rhamnosides de formule générale I : (I). 10 Dans cette formule : - représente un radical rhamnopyrannosyle ou triacyl-rhamnopyrannosyle ou un radical ortho-ester de rhamnopyrannosyle 15 ou de diacylrhamnopyrannosyle, c'est-à-dire des radicaux répondant aux formules : R4 ! -c I I 20 et dans lesquelles Rj représente un atome d'hydrogène ou un radi-25 cal acyle inférieur de formule R^CO-, et R^ désigne un radical alcoyle inférieur, de préférence le radical méthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou acyle inférieurs, un radical benzyle, un radical tétrahydropyrannyle ou un radical de formule MeO^S-, dans laquelle Me désigne un atome 30 alcalin. Elle vise également des procédés de fabrication desdits composés. Conformément à l'invention, on fabrique les nouveaux composés par mise en oeuvre de modes opératoires en soi connus 35 (voir par exemple Ch. Meystre et K. Miescher, Helv. Chim. Acta 27, 231, 1153 (1944) et M. Mazurek et A.S. Perlin, Canad. J. Chem. 43, 1918 (1965) ) : 1) Pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R^ et Rg ont les significations précitées, avec la res-40 triction que R2 ne peut pas désigner le radical de formule 69 14282 2 2007816 MeSO^S-, on fait réagir un composé de formule II OH (II) 10 dans laquelle : -R'2 a les significations attribuées ci-dessus à ^ à l'exception de celles d'un atome d'hydrogène et d'un radical de formule MeO^S-, avec un halogénure d'un tri-O-acyl-a-L-rhamno-15 pyrannosyle de formule : R3° (m) 20 R'O 3 OR' 3 dans laquelle ï - Hal représente un atome d'halogène et R^ désigne le 25 radical acyle inférieur de formule R^CO- précité. On effectue, de préférence, la réaction dans un solvant organique en présence d'une base hétérocyclique tertiaire, comme par exemple la pyridine ou la 2,6-lutidine, de préférence à des températures comprises entre O et 25°C, ledit solvant pouvant 30 consister, en un excès de la base utilisée, ou en présence d'un sel d'un métal lourd ou d'un oxyde d'un métal lourd et alors, de préférence, à la température d'ébullition du solvant rais en oeuvre. Comme composés de métaux lourds, on utilise, de préférence les oxyde% les cyanures ou les carbonates d'argent ou de 35 mercure. On opère avantageusement, en ajoutant à une solution d" un composé de formule II, une suspension du sel ou de l'oxyde de métal lourd et en ajoutant ensuite, goutte à goutte et à la température d'ébullition, une solution de 1'halogénure du composé O-acylé, tandis qu'une partie du solvant mis en oeuvre s'élimine 40 par distillation azéotrope. 69 14282 3 2007816 En procédant ainsi, il se forme d'abord un mélange de deux composés de formule X, dans lequel le radical représente une fois un radical triacylrhamnopyrannosyle et l'autre fois un radical ortho-ester de diacylrhamnopyrannosyle. On saponifie en-5 suite ces composés suivant des modes opératoires connus , en raison du fait que la séparation par chromatographie des dérivés a-cylés est impossible. On effectue la saponification avec des alcalis sous des conditions douces à la température ambiante, par exemple avec du carbonate de potassium, de l'hydroxyde de potas-10 sium, de l'hydroxyde de sodium ou de l'ammoniaque en solution méthanolique ou avec du méthylate de sodium, du méthylate de potassium ou du méthylate de baryum dans l'éthanol. On sépare ensuite de façon usuelle, par chromatographie sur colonne, les composés de rhamnopyrannosyle et d'ortho-ester de rhamnopyrannosyle 15 formés, en ayant recours avantageusement a une colonne de silica-gel préalablement désactivée de 15%,et en utilisant comme solvant, de préférence du benzène, auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Dans les composés résultants de formule I, on peut en-20 suite, si on le désire, acyler les groupes hydroxyle libres suivant des techniques connues. On effectue cette acylation à l'aide d'un halogénure d'acyle, d'un anhydride symétrique ou d'un anhydride mixte de l'acide carboxylique correspondant et d'unn monoester d'acide carbonique, avantageusement à la température 25 ambiante dans un solvant inerte et, de préférence, en présence d'un agent fixant les acides, qui peut être constitué par une base minérale ou organique tertiaire. Les proportions, dans lesquelles se forment le triacé-tate de rhamnopyrannosyle et le diacétate de 1'ortho-ester de 30 rhamnopyrannosyle, dépendent de la nature du solvant, de la nature et de l'état du catalyseur utilisé et de la nature du substituant R2 du groupe hydroxyle phénolique. Dans certains cas, on peut conduire la réaction par un choix judicieux de ces 3 facteurs, de telle sorte que l'un des deux composés possibles se 35 forme avec un très fort rendement, ce qui permet de renoncer à la séparation chromatographique. Lorsqu'on met en oeuvre par exemple du 3-méthoxy-17|î-oestrol en présence de carbonate d'ar 69 14282 4 2007816 gent vieilli du commerce, il se forme du 3-méthoxy-17p-oestra-diol-triacylrhamnoside pratiquement pur, alors qu'en utilisant du carbonate d'argent fraîchement précipité, il se forme du 3— méthoxy-17f5-oestradiol-ortho-ester de diacylrhamnoside pratique-5 ment pur. Si, par contre, on met en oeuvre le dérivé 3-benzyloxy au lieu du dérivé 3-méthoxy, il se forme de façon habituelle un mélange de triacylrhamnoside et d'ortho-ester de diacylrhamnoside. On obtient de 1'ortho-ester de diacylrhamnoside pur également lorsqu'on fait réagir, par exemple, un composé portant en posi-10 tion 3 un groupe acyloxy ou tétrahydropyrannyloxy avec un halogé-nure d'acyle de formule III, en présence de carbonate d'argent du commerce. Lorsque, par mise en oeuvre de ce procédé, on obtient des composés de formule I dans laquelle R£ représente un radical ben-15 zyle ou acyle, on peut les convertir, si on le désire, par des techniques connues en composés dans lesquels Rg représente un a-tome d'hydrogène. On peut éliminer le radical benzyle par hydrogénation ca-talytique, de préférence dans de l'acide acétique cristallisable 20 et en présence d'un catalyseur au palladium et on peut remplacer un radical acyle par un atome d'hydrogène au moyen d'une hydrolyse alcaline modérée, par exemple par agitation du produit à la température ambiante avec une solution méthanolique de carbonate de potassium, d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde de sodium ou 25 d'ammoniaque ou avec une solution de méthylate de sodium, de méthylate de potassium ou de méthylate de baryum dans de l'éthanol. Lors de l'élimination du radical acyle en position 3, on élimine aussi simultanément les autres radicaux acyle, fixés éventuellement encore sur le radical rhamnoside. 30 2) On alcoyle ou on acyle un composé de formule IV : dans laquelle le radical R^ a les significations sus-indiquées, sur le groupe hydroxyle phénolique en position 3. L'introduction du radical Rg s'effectue selon des modes 69 14282 5 2007816 opératoires connus : Lorsque R^ désigne un radical acyle, on traite le composé de formule IV avec un halogénure d'acyle et, lorsque Rg désigne un radical alcoyle, on effectue la réaction à l*aide d'un sulfate de dialcoyle ou d'un halogénure d'alcoyle en présen-5 ce d'un agent fixant les acides» Pour introduire le radical té-trahydropyrannyle, on fait réagir le composé de formule IV avec du dihydropyranne en présence d'un acide sulfonique aromatique. Le radical MeO^S- est introduit sur la molécule, de préférence par réaction avec l'acide amidosulfonique dans un solvant orga-10 nique inerte et en présence d'une base organique tertiaire. Si l'on met en oeuvre cette base organique tertiaire, de préférence la pyridine, en un excès approprié, elle peut servir aussi simultanément de solvant. On convertit ensuite l'ester acide d'acide sulfurique résultant en le sel alcalin désiré par traitement avec 15 des alcalis, par exemple avec une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium ou de potassium. Lors de la conversion en sulfate du groupe hydroxyle en position 3, on élimine simultanément les radicaux acyle du reste rhamnopyrannosyle. Si l'on obtient par les procédés 1 ou 2 des composés dans lesquels les radicaux R^ 20 représentent des radicaux acyle de formule R^CO-, on peut les saponifier ultérieurement, si on le désire, de la façon déjà décrite par hydrolyse alcaline modérée. Si, par contre, on obtient des composés portant des groupes hydroxyle libres sur le reste rhamnopyrannosyle, par exemple lors de la conversion en sulfate 25 du groupe hydroxyle en position 3, on peut acyler ces composés ultérieurement de la façon qui, elle aussi, a déjà été décrite. Les produits initiaux de formule II sont connus, ceux de formule IV sont synthétisables selon le procédé décrit sous 1), de préférence par l'intermédiaire du dérivé 3-benzyloxy corres-30 pondant. Les nouveaux composés présentent un effet oestrogène et se prêtent d'une façon toute particulière à la thérapie du syndrome de la ménopause. D'autre part, on peut les utiliser dans les cas d'indications gynécologiques, par exemple pour le trai-35 tement d'une aménorrhée primaire ou secondaire, d'une endémi-trite ou d'une colpite et, de plus, en combinaison avec un ges-tagène, ils peuvent servir au contrôle hormonal de la fertilité (anticonception). Même après administration perorale, ces composés pré-40 sentent un effet oestrogène sûr, supérieur à celui du sulfate 69 14282 6 2007816 d'oestrone connu. Pour mettre en évidence cette efficacité, on compare les effets oestrogènes du 3-acétoxy-oestra. .-1,3,5(10)-triène-17|3-yl-l',2'-O-orthoacétyl-3 *,4'-di-O-acétyl-0-L-rhamno-pyrannoside (AQS 12), du 3-méthoxy-oestra-l,3,5(l0)-triène-17{3-5 yl-1',2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-O-acétyl-P-L-rhamnQpyrannoside (AQS 20) et du 3-hydroxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p~yl-l',2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-0-acétyl-p-L-rhamnopyrannoside 48 heures après cette application orale, on tue les rates 20 par inhalation d'éther et on isole les utérus à partir des deux ovaires jusqu'au vagin. Après en avoir exprimé la sécrétion, on en détermine le poids à l'état humide. L'augmentation moyenne du poids de l'utérus des animaux traités avec la substance d'essai par rapport à celle de l'utérus 25 des animaux témoins traités par un placebo sert de mesure pour l'effet oestrogène. Le tableau suivant fait ressortir que les composés fabriqués selon l'invention sont sensiblement supérieurs au sulfate d'oestrone. Les valeurs indiquées sont obtenues après une ad-30 ministration orale unique à la rate infantile de doses équimoléculaires équivalentes à 0,1 mg/kg de sulfate d'oestrone ; dans les indications concernant le poids de l'utérus, x représente la valeur moyenne et sx 1'écart-type. 69 14282 7 2007816 Substance Nombre d'animaux Poids térus de l'u-en mg Augmentation du poids de l'utérus X SX en mg en % par rapport aux témoins AQS 12 témoins 20 20 36,9 21,3 1,3 0,8 15,6 73,2 AQS 20 témoins 20 20 33,7 20,7 1,5 0,9 13,0 62,8 AQS 36 témoins 20 20 34,7 20,7 1,0 0,9 14,0 67,6 Oestronsulfate témoins 20 20 30,9 20,9 1,2 0,6 10,0 47,8 Les exemples suivants feront mieux comprendre l'inven- 15 Exemple 1.- (I) Le 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(lO)-triène-17{3iÂl' ,2'-orthoacétyl-L-rhamnopyrannoside. (II) Le 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-L-rhamnopyran-no side. On ajoute goutte à goutte et dans l'espace de 2 heures, 20 une solution de 10 g d1a-acétobromorhamnose dans 180 ml de benzène absolu à un mélange de 5,4 g de 3-benzyloxy-17|3-oestradiol et de 30 g de Ag^CO^ dans 200 ml de benzène, tandis qu'on élimine simultanément par distillation 30 à 40 ml de benzène du mélange réactionnel. Après addition, on continue à chauffer le mélange 25 réactionnel à reflux durant encore 2 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le carbonate d'argent par filtration et on évapore le filtrat sous vide à la température de 50°C jusqu'à siccité. On dissout le produit brut obtenu, sans autre purification, dans 250 ml de méthanol et on ajoute 4 g de K^CO^ dans 5 ml 30 d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnel durant 2 heures à la température ambiante puis on le dilie avec de l'eau et on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On évapore les extraits chloroformiques, après les avoir séchés sur du Na2S0^, sous vide jusqu'à siccité et on sépare du résidu les deux compo-35 sés I et II par chromatographie sur du silicagel préalablement désactivée de 15%, au moyen de benzène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. 69 14282 e 2007816 La recristallisation des deux composés s'effectue dans un mélange benzène/éther de pétrole. On obtient : Le composé I, de P.F. 168-172°C avec un rendement de 1,5 g (18% de la théorie), et 5 le composé XI de P.F. 179-181°C avec un rendement de 1,3 g (17% de la théorie). Exemple 2.- Le 3-benzyloxyoestra-l, 3,5( 10)-triène-17p-yl-2 *3 * ,4'-tri-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside. On dissout 1,4 g du 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(l0)-triène-10 17{3-yl-L-rhamnopyrannoside, ohtenu conformément à l'exemple 1 (II), dans 14 ml de pyridirie, on refroidit la solution jusqu'à 0°C et on ajoute lentement 14 ml d'anhydride acétique. On laisse reposer le mélange réactionnel durant la nuit à la température ambiante, on le verse ensuite dans 1 litre d'eau glacée et on 15 extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis successivement avec de l'acide sulfurique dilué, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide jusqu'à siccité et on recristallise le produit 20 brut dans du méthanol. P.F. 183-186°C ; rendement 1,2 g (69% de la théorie). Exemple 3.- Le 3-hydroxy-oestra-l, 3,5( 10) -triène|3-yl-2 ', 3 ' ,4'-tri-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside. On dissout 1, 2 g du 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(10)-triène-25 17p-yl-2',3',4'-tri-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside, obtenu conformément à l'exemple 2, dans 300 ml d'éthanol auquel on a ajouté 0,19 ml d'acide acétique cristallisable et on secoue le mélange en présence de charbon palladié (à 10%) durant 2 heures dans une atmosphère d'hydrogène. Quand l'absorption d'hydrogène est ter-30 minée, on dilue avec 1 litre d'eau et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau et on sèche sur du ^£30^ et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On effectue la recristallisation dans de 1*é-35 thanol. P.F. 211-212°C ; rendement 0,93 g (90% de la théorie). Exemple 4.- Le 3-hydroxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-L-rhamno-pyrannoside. On dissout 1,25 g du 3-hydroxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-2',3',4'-tri-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside, obtenu confor-40 mément à l'exemple 3, dans 100 ml de méthanol et on ajoute une 69 14282 9 2007816 solution de 0,47 g de ï^CO^ dans 0,5 ml d'eau. Après un repos de 2 heures à la température ambiante, on dilue la solution réac-tionnelle avec de l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On évapore les extraits chloroformiques, après sé-5 chaque sur du Na2S04, sous vide jusqu'à siccité. On obtient 800 mg de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur du silicagel préalablement désactivée de 15%, au moyen de benzène/ acétate d'éthyle. Recristallisation dans un mélange acétone/é-her de pétrole. P.F. 249-251°C (frittage à partir de 238°C). 10 Rendement 420 g (44% de la théorie). Exemple 5.- Le 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(10)-trième-17f3-yl-l',2'-0-orthoacétyl-3',4'-di-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside. On dissout 1,6 g du 3-benzyloxy-oestra-l,3,5{10)-triène-17(3-y 1-1 ' 2 ' -O-orthoacétyl-L-rhamnopyrannoside, obtenu conformé-15 ment à l'exemple 1, dans 60 ml de pyridine, on refroidit la solution jusqu'à °C et on ajoute lentement 16 ml d'anhydride acétique. On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante durant la nuit et on le verse ensuite dans 1 litre d'eau glacée. On extrait plusieurs fois avec du chloroforme et on lave 20 les extraits chloroformiques réunis successivement avec de l'acide sulfurique dilué, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. P.F. 132-142®C (On utilise le produit brut sans autre purification 25 pour le traitement ultérieur). Rendement 1,5 g (81% de la théorie) . Exemple 6.- Le 3-hydroxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-l',2'-0-orthoacétyl-3',4'-di-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside. On dissout 1,5 g du 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(10)-triène-30 17{3-yl-l ', 2 ' -O-orthoacétyl-3 ', 4 ' -di-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside dans un mélange de 300 ml d'éthanol et de 0,24 ml d'acide acétique cristallisable et on secoue la solution en présence de 0,75 g de charbon palladié (à 10%) durant 2 heures dans une atmosphère d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène terminée, on dilue 35 avec 1 litre d'eau et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur du NagSO^ et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On recristallise dans un mélange éthanol/éther de pétrole. P.F. 211-213°C; 40 rendement 1,25 g (98% de la théorie). 69 14282 10 2007816 Exemple 7.- Le 3-hydroxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17|3-yl-1',2'-O-ortho acéty1-L-rh amnopyr anno s ide. On dissout 0,95 g du 3-hydroxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17p-yl-l*, 2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside 5 obtenu conformément à l'exemple 6, dans 200 ml de méthanol et on ajoute une solution de 0,35 g de K^CO^ dans 0,5 ml d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnel durant 2 heures à la température ambiante, on le dilue ensuite avec de l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On évapore les extraits 10 chloroformiques, après les avoir séchés sur du NagSO^, sous vide jusqu'à siccité et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur du silicagel préalablement désactivée de 15 % -P.P. 187°C (frittage)205°C (fusion). Rendement 200 mg (25% de la théorie). 15 Exemple 8.- Le 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-l,3,5(l0)- triène-17p-yl-l*,2'-O-orthoacétyl-3 *,4'-di-0-acétyl-L-rhamnopyrannoside. A une solution de 2,0 g de 3-tétrahydropyrannyloxy-17|3-oestradiol et de 5 g de carbonate d'argent du commerce (firma 20 Merck, Darmstadt) dans 50 ml de benzèle absolu, on ajoute à la température d'ébullition du solvant, goutte à goutte et dans l'espace de 2 heures, une solution de 5 g d'a-acétobromorhamnose dans 60 ml de benzène absolu, tandis que 15 ml de benzène s'éliminent du mélange réactionnel par distillation. L'addition ter-25 minée, on poursuit le chauffage avec reflux durant 2 heures et, la réaction terminée, on élimine par filtration le carbonate d' argent et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On purifie le produit brut par chromatographie sur du silicagel préalablement désactivée de 15 % . On recristallise dans un 30 mélange éthanol/eau. P.F. 92-96"C ; rendement 2,7 g (75,5* de la théorie). Exemple 9.- Le 3-acétoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-, 1',2'-O-orthoacétyl-3♦,4'-di-O-acétyl-L- rhamnopyranno side « 35 a un mélange de 1,3 g d'acétate de l7p-oestradiol*r3 et de 3,5 g de carbonate d'argent du commerce (firma Merck, Darmstadt) dans 50 ml de benzène absolu, on ajoute à la température d'ébullition du solvant, goutte à goutte et dans l'espace de 2 heures, une solution de 2,2 g d'a-acétobromorhamnose dans 40 ml 40 de benzène, tandis que, en même temps, 15 ml de benzène s'élimi- 69 14282 ii 2007816 nent du mélange réactionnel par distillation» On continue à chauffer le mélange réactionnel avec reflux encore 4 heures et, quand la réaction est terminée, on élimine le carbonate d'argent par filtration et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à sic-5 cité. On purifie le produit brut par chromatographie sur du silicagel préalablement désactivée de 15% et on effectue la recristallisation dans de l'éthanol. P.F. 96-lOO°C ; rendement 1,7 g (20% de la théorie). 10 Exemple 10.- a) Le 3-méthoxy-oestra-l,3 ,5( 10) -triène-17{3-yl-2 ', 3 ' ,4'-tri-0-acétyl-L-rhamnopyrannoside.. On ajoute à un mélange de 3 g de 3-méthoxy-17p-oestra-diol et de 10 g de carbonate d'argent du commerce (firma Merck, Darmstadt) dans 50 ml de benzène absolu, à la température d'é-15 bullition du solvant, goutte à goutte et dans l'espace de 2 heures, une solution de 5 g d'a-acétobromorhamnose dans 50 ml de benzène absolu, tandis que 10 à 15 ml de benzène s'éliminent par distillation du mélange réactionnel. On poursuit ensuite le chauffage du mélange réactionnel avec reflux durant encore 2 20 heures. La réaction terminée, on élimine le carbonate d'argent par filtration et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On purifie le produit brut par chromatographie sur du silicagel préalablement désactivée de 19& et on recristallise dans de l'éthanol. P.F. 121-124°C ; rendement 3,4 g (58% de la théo-25 rie). b) Le 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-L-rhamnopyrannoside. On dissout 2,8 g de 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17|3-yl-2 ', 3 ' ,4'-tri-0-acétyl-L-rhamnopyrannoside dans 700 ml 30 de méthanol et on ajoute une solution de 1,0 g de ï^CO^ dans 10 ml d'eau. On laisse reposer la solution durant 2 heures à la température ambiante puis on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité et on extrait le résidu plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec de l'eau, on sèche sur du 35 Na£S0^ et on évapore jusqu'à siccité. On recristallise la substance dans un mélange méthanol/eau. P.F. 182-184°C ; rendement 2 g (95% de la théorie). Exemple 11.- Le 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-l',2'-0-orthoacétyl-L-rh amno pyr anno si de. 40 A un mélange de 4,4 g de 3-méthoxy-l7|3-oestradiol et de 69 14282 12 2007816 15,0 g de carbonate d'argent, fraîchement précipité, dans 120 ml de benzène absolu, on ajoute à la température d'ébullition, goutte à goutte et dans l'espae de 2 heures, une solution de 12 g d'a-acétobromorhamnose dans 180 ml de benzène absolu, tandis que 5 20 ml de benzène s'éliminent par distillation du mélange réactionnel. L'addition terminée, on continue à chauffer avec reflux le mélange réactionnel durant 2 heures. La réaction terminée, on élimine le carbonate pl' argent par filtration et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout le 3-méthoxy-l,3, 10 5( 10) —triène—17{3—yl—1',2'—orthoacétyl-3*,4'-di-0—acétyl—L—rham— nopyrannoside formé, sans autre purification, dans 500 ml de méthanol et on ajoute une solution de 7g de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau. On laisse reposer la solution à la température ambiante durant 2 heures, on l'évaporé ensuite sous vide jusqu'à 15 siccité et on extrait le résidu plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec de l'eau, on sèche sur du ^2^0^ et on évapore jusqu'à siccité. Recristallisation dans un mélange éthanol/eau. P.F. 192-195°C ; rendement 1 g (90% de la théorie). 20 Exemple 12.- Le 3-méthoxy-oestra-l, 3,5(10) -triène-17{3-y 1-1 ', 2 '- O-orthoacétyl-3',4'-di-0-acétyl-L-rhamnopyrannoside. A une solution de 400 mg de 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17|3-yl-l ', 2 '-O-orthoacétyl-L-rhamnopyrannoside (exemple 11) dans 15 ml de pyridine, on ajoute 15 ml d'anhydride acéti-25 que et on laisse reposer le mélange durant la nuit à la température ambiante. La réaction terminée, on dilue avec de l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis successivement avec de l'acide sulfurique dilué, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de 30 sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du Na2S0^, on évapore sous vide jusqu'à siccité et on recristallise le produit brut dans un mélange éthanol/eau. P.F. 135-137°C ; rendement 400 mg (80% de la théorie). Exemple 13.- Le sel potassique de 3-sulfoxy-oestra-l,3,5(10)-35 triène-17p-yl-L-rhamnopyrannoside. On dissout 1 g de 3-hydroxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17{3-yl-2',3',4'-tri-O-acétyl-L-rhamnopyrannoside (exemple 3) et 0,53 g d'acide amidosulfonique dans 7 ml de pyridine et on agite la solution à la température de 90°C et sous une atmosphère d'azote 40 durant 1,5 heure. La réaction terminée, on dilue avec 50 ml 69 14282 13 2007 816 d'éther, on sépare par filtration le précipité formé et on le sèche. On extrait le produit brut plusieurs fois avec du chlorure de méthylène et on évapore les extraits réunis sous vide et à la température de 30°C jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 5 un mélange de 50 ml de méthanol et de 80 ml d'une solution métha-nolique d'hydroxyde de potassium à 12% et on agite la solution à la température ambiante durant 1 heure. On précipite l'oestrogé-nosulfate par addition de 300 ml d'éther et on le purifie par chromatographie sur du silicagel au moyen de chloroforme auquel 10 on ajoute des quantités croissantes d'éthanol. On recristallise le produit obtenu dans un mélange éther/méthanol. P.F. A 158*C -virage de la coloration au rose ; à 185®C - décomposition. Rendement 560 mg (57% de la théorie). Exemple 14.- Le 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-l', 15 2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-O-acétyl-L-rhamnopyran- noside. On dissout 40 g d'a-acétobromorhamnose et 20 g de 3-benzyloxy-oestradiol dans 240 ml de chloroforme et on ajoute, à la température de 0*C, en agitant et goutte à goutte, 33 ml de 20 2,6-lutidine. On laisse reposer la solution réactionnelle durant 48 heures à la température ambiante. Ensuite, on élimine l'dx-cès de lutidine par extraction avec du HC1 2 N et, après lavage avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on enlève le solvant sous vide. On purifie le résidu 25 obtenu par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (degré d'activité : III) au moyen de benzène, auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le produit ainsi formé est identique à la substance obtenue conformément à l'exemple 5® Rendement 14,5 g (41,4-% de la théorie) ; P.F. 135-142°C. 30 On peut incorporer les nouveaux composés dans les prépa rations pharmaceutiques habituelles, notamment dans des dragées et dans des tablettes. A ces préparations pharmaceutiques, on peut incorporer encore d'autres substances actives, par exemple des produits tranquillisants ou gestagènes. La dose unitaire 35 moyenne en substance active se situe entre 0,05 et 1 mg, de préférence entre 0,075 et 0,3 mg. Les exemples suivants décrivent quelques-uns des modes d'application des composés fabriqués selon l'invention. 69 14282 14 200/816 I.- Dragées contenant 0,3 mg de 3-acétoxyoestra-l, 3,5 (10)-triène-17B-yl-l',2'-O-orthoacétyl-31,4'-di-0-acétvl-B-L-rhamnopyrannoside » Composition : 5 1 noyau de dragée contient r 3-acétoxyoestra-l, 3,5 ( 10) -triène-17|3-yl-1',21-O-orthoacétyl-3',4 *-di-O-acétyl- f3-L-rhamnopyrannoside v 0,3 mg phosphate dicalcique 37,2 mg 10 amidon de mais 10,0 mg polyvinylpyrrolidone * 2,0 mg cellulose microcristalline 5,0 mg stéarate de magnésium 0.5 mg 55,0 mg 15 Procédé de fabrication : On malaxe la substance active avec le phosphate de calcium, on ajoute l'amidon de maïs et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la polivinylpyrrolidone à 10% à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de mailles. On sèche le gra-20 nulat à 40*C, on le granule à nouveau à travers le tamis précité et on le mélange avec les adjuvants restants. On transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 55 mg. Poinçon ; 5 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées ainsi fabriquées selon 25 les techniques connues, d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc. On polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 90 mg. II.—Dragées contenant Q.075 mg de 3-méthoxyoestra-l.3,5(10)-triene-17B-vl-l'.2'-0-orthoacetvl-3'.4'-di-0-acetvl-3-L 30 rhamnopyr anno side et 3 mg de . 17g-éthinyl-17|3-hydroxy- oestra-5(10)-ène-3-one(Noréthynodre). Composition : 1 noyau de dragée contient : 3-méthoxyoestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl 35 1',2'-O-orthoacétyl-3•,4'-di-O-acétyl- (3 -L-rhamnopyr anno side 0,075 mg 17a-éthinyl-17p-hydroxy-oestra-5(10)-ène- 3-one 3,0 mg phosphate dicalcique 34,425 mg 40 amidon de maïs 10,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg cellulose microcristalline 5,0 mg stéarate de magnésium 0«5 .mg 55,0 mg 69 14282 15 2007816 Procédé de fabrication : Conforme à celui de 1'exemple I. Poids du noyau : 55 mg. Poinçon : 5 mm, concave. Poids d'une dragée : 90 mg. 5 III.- Tablettes contenant 1 mg de 3-hvdroxyoestra-l,3,5(l0)- triène-17B-yl-l',2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-O-acétyl-P-L-rh amnopyranno side. Composition : 1 tablette contient : 10 3-hydroxyoestra-l, 3,5 ( l0)-triène-l7|3 -yl-1',2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-O-acétyl- P-L-rhamnopyranno side 1 mg lactose 84,0 mg fécule de pommes de terre 30,0 mg polyvinylpyrro1idone 4,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active avec le lac-20 tose et la fécule de pommes de terre à l'aide d'une solution é-thanolique de la polyvinylpyrrolidone à 15% à travers un tamis à 1,5 mm d'ouverture de mailles, on sèche le granulat à 40°C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de mailles. On mélange le granulat avec le stéarate de ma-25 gnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 120 mg. Poinçon : 7 mm, plat. IV.- Dragées contenant 0.3 mg de 3— acétoxyoestra-l,3,5(10)-tri-ène-17g-yl-l',2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-0-acétyl-g-L-rhamnopyrannoside et 10 mg de 7-chloro-l., 3-dihydro-3-hy-30 droxy-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one. Composition : 3-acétoxyoestra-l,3,5(10)-triène-l7p-yl- ( 0,3 mg (à l'intérieur 1', 2'-O-orthoacétyl-3 ' ,4"-di-O-acétyl- ( de l'enveloppe de la {3 -L-rhamnopyr annoside ( dragée) 35 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl- 2H-l,4-benzodiazépine-2-one 10,0 mg phosphate dicalcique 88,5 mg fécule de pommes de terre 21,0 mg polyvinylpyrrolidone 9,0 mg 40 acide alginique 10,5 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 140,0 mg 69 14282 16 2007816 Procédé de fabrication : On mélange la 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one avec le phosphate de calcium et la fécule de pommes de terre et on granule le mélange à l'aide d'une 5 solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 25% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles. On sèche le granulat à 40"C, on le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de mailless on le mélange avec les adjuvants restants et on forme, par compression, des noyaux de dragées®. 10 Poids d'un noyau :140 mg. Poinçon : 7 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées ainsi fabriqués d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc. Sur cette couche isolante, on applique, à l'aide d'une solution de sucre et de gomme arabique, une poudre consistant en un mélange de 15 talc et de 10% de substance active de manière à déposer sur une dragée 0,3 mg de substance active. On achève ensuite le polissage des dragées à l'aide de cire d'abeilles de la manière sus-indiquée. Poids d'une dragée : 210 mg. BAD ORIGINAL 69 14282 17 2007816 REVENDICATIONS 1. Nouveaux oestradiol-17p-rhamnopyrannosides de formule gélérale I : ORa (I) 10 dans laquelle : - R^ représente un radical rhamnopyrannosyle ou triacylrhamnopyrannosyle de formule : 15 (II) H,C \Jy\ 3 ou un radical ortho-ester de rhamnopyrannosyle ou de diacyl-rhamnopyrannosyle de formule : 20 ?4 25 \ "•a*- f \ 3|/1 3 où Rj désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur de formule R^CO- et R^ un radical alcoyle inférieur, de préférence le radical méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou acyle inférieurs, un radical benzyle, un radi-30 cal tétrahydropyrannyle ou un radical de formule MeO^S-, où Me désigne un atome de métal alcalin. 2. Le 3-acétoxy-oestra-l, 3,5( 10) -triène-17j3-yl-l' ,2 '-0-orthoacétyl-3', 4,-di-0-acétyl-(3-L-rhamnopyrannoside. 3. Le 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-l5,2®-0-35 orthoacétyl-3',4'-di-0-acétyl-(3-L-rhamnopyrannoside. 4. Le 3-hydroxy-oestra-l, 3,5(10) -triène-17j3-yl-l' ,2 °-0-orthoacétyl-3',4'-di-0-acétyl-p-L-rhamnopyrannoside. 5. Le 3-benzyloxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-l2'-orthoacétyl-L-rhamnopyrannoside. 69 1428k 2007816 &=> Le 3-hydroxy-oestra-l, 3,5(10)-tri ëne-^p-yl-l1 ,2«-0- orthoacétyl-L-rhamnopyrannoside. 7. Le sel potassique de 3-sulfoxy-oestra-l,3,5(lO)-triène- 17 p-y1-L-rh amnopyranno side. 5 8. La 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-l7p-yl-L-rhamnopyran-noside. 9. Procédé pour la fabrication de nouveaux oestradiol-17p- rhamnosides de formule I sus-indiquée, caractérisé en ce que : a) pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle et 10 R2 ont les significations précitées, avec la restriction que R2 ne peut pas désigner le radical de formule MeSO^S-, on fait réagir un composé de formule II : 15 /M OH À (II) *2 20" dans laquelle : R£ a les significations attribuées ci-dessus à R2 à l'exception de celles d'un atome d'hydrogène et d'un radical de formule MeO^S-, avec un halogénure d'un tri-O-acyl-a-L-rhamnopyrannosyle de formule : 25 Hal (III) 30 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R^ désigne le radical acyle inférieur de formule R^CO- précité, R^ désignant un radical alcoyle inférieur, de préférence le radical mé-thyle, en effectuant la réaction en présence d'une base hétéro-35 cyclique tertiaire, d'un oxyde d'un métal lourd ou d'un sel d'un métal lourd, en désacylant le mélange de composés de formule I obtenu, où R^ représente une fois un radical triacylrhamnopyrannosyle et une autre fois un radical ortho-ester de diacylrhamno-pyrannosyle, par hydrolyse alcaline sous des conditions douces, 69 14282 19 2007816 en séparant les composés désacylés résultants par chromatographie sur colonne, en acylant ultérieurement, si on le désire, les composés formés, présentant des groupes hydroxyle libres sur le reste rhamnose, selon des modes opératoires connus et/ou en con-5 vertissant ultérieurement, si on le désire, les composés dans lesquels R2 représente un radical acyle ou le radical benzyle, selon des modes opératoires connus, en composés comportant un groupe hydroxyle libre en position 3, ou b) pour fabriquer des composés de formule X, dans laquelle R2 a 10 les significations sus-indiquées, exceptée celle d'un atome d'hydrogène, on acyle ou alcoyle un composé de formule IV s 15 (IV) dans laquelle R^ a les significations sus-indiquées, en introduisant sur le groupe hydroxyle phénolique le radical R2» 20 10» Procédé selon la revendication 9a), caractérisé en ce qu'on utilise, comme base hétérocyclique la 2,6-lutidine, comme sel d'un métal lourd,le cyanure d'argent, le carbonate d'argent, le cyanure de mercure ou le carbonate de mercure et comme oxyde d'un métal lourd, l'oxyde d'argent ou l'oxyde de mercure. 25 11. Procédé selon les revendications 9a) et 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant organique en présence d'une base hétérocyclique, qui peut, elle-même, servir de solvant, de préférence à une température comprise entre 0 et 25°C, ou en présence d'un sel ou d'un oxyde d'un métal lourd, 30 de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé. 12. Procédé selon les revendications 9ai 10 et 11, caractérisé en ce qu'on utilise pour la chromatographie sur colonne, une colonne de silicagel, préalablement désactivée de 15%. 13. Procédé selon la revendication 9a), caractérisé en ce 35 qu'on fait réagir un composé de formule II, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, acyle ou tétrahydropyrannyle, avec un composé de formule IH en présence de carbonate d'argent vieilli pour former un composé correspondant de formule Is dans laquelle R^ représente un radical ortho-ester de diacylrhamno-40 pyrannosyle. 69 14282 20 2007816 14. Procédé selon la revendication 9b), caractérisé en ce qu'on effectue 1'alcoylation avec des sulfates de dialcoyle ou avec des halogénures d'alcoyle et l'acylation avec des halogénu-res d'acyle. 5 15. Procédé selon la révendication 9b) pour fabriquer des composés dans lesquels R2 représente le groupe MeO^S- et un radical rhamnopyrannosyle ou ortho-ester de rhamnopyrannosyle non acylés, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV avec l'acide amidosulfonique et qu'on traite le pro- 10 duit résultant avec des alcalis. 16. Procédé selon les revendications 9b) et 15, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec l'acide amidosulfonique dans un solvant organique inerte et en présence d'une base organique tertiaire, de préférence la pyridine. 15 17. Procédé selon les revendications 9 à 16, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule I, dans laquelle R^ représente un radical triacylrharanosyle ou un ortho-ester de diacyl-rhamnopyrannosyle, à une saponification alcaline sous des conditions douces. 20 18. Procédé selon les revendications 9 à 16, caractérisé en ce qu'on acyle, selon des techniques connues, un composé de formule I, dans laquelle R^ représente un radical rhamnopyrannosyle ou un radical ortho-ester de rhamnopyrannosyle. 19. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques 25 sous forme de tablettes, de dragées ou de dragées à effet différé, contenant au moins l'un des composés selon l'invention associé, le cas échéant, à d'autres substances pharmacologiques, caractérisé en ce qu'on mélange la ou les substances actives avec les adjuvants et excipients habituels en pharmacie et qu'on 30 donne au mélange la forme appropriée. 20. Produits pharmaceutiques présentant des propriétés oestrogènes, appropriés en particulier à la thérapie du syndrome de la ménopause et d'affections gynécologiques, comme l'aménorrhée, 1'endémitrite et la colpite et permettant, en combinaison 35 avec un produit gestagène, un contrôle hormonal de la fertilité, caractérisés en ce qu'ils contiennent, outre les adjuvants et excipients usuels en pharmacie, au moins l'un des composés selon l'invention en tant que substance active, associé ou non à d'autres substances pharmacodynamiques, la dose posologique uni- 40 taire en substance active se situant entre 0,05 et 1 mg, de pré 69 14282 21 2007816 férence entre 0,075 et 0,3 mg. 21. Dragées contenant 0,3 mg de 3-acétoxy-oestra-l,3,5(10)- triène-17p-yl-l',2'-O-orthoacétyl-3',4*-di-0-acétyl-p-L-rhamnopyr annoside. 5 22. Dragées contenant 0,075 mg de 3-méthoxy-oestra-ls3,5(lO)-> triène-17p-yl-l',2'-O-orthoacétyl-3'-4'-di-O-acétyl-p-L-rhamnopyr anno side et 3 mg de 17ct-éthinyl-17p-hydroxy-oestra-5(lO)-ène-3-one(Noréthynodre). 23. Tablettes contenant 1 mg de 3-hydroxy-oestra-l,3,5(10)-10 triène-17p~yl-l',2'-O-orthoacétyl-3',4'-di-0~acétyl-p-L-rhamno-> pyrannoside. 24. Dragées contenant 0,3 mg de 3-acétoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-1 ', 2 ' -O-orthoacétyl-3 ',4-'-di-O-acétyl-P-L-rhamno-pyrannoside et 10 mg de 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl- 15 2H-l,4-benzodiazépine-2-one.