i 2034820 20 25 L'invention a trait à de nouveaux halogéno-stéroï-des, à leur préparation et à des médicaments contenant de tels stéroïdes. Les nouveaux composés répondent à la formule générale I 10 15 (I) dans laquelle -A-B- représente un groupement -Cî^-CH^-, -CH=GE— ou -CC1=CH-, Y et Z représentent chacun un atome d'halogène et X représente un atome d'halogène dont le poids atomique est égal ou inférieur à celui de Y ou bien, lorsque -A-B-est le groupement -CC1=CH-, il peut aussi désigner ion groupe hydroxy. Conformément à l'invention, on a recoure pour préparer ces 21-halogéno-stéroïdes, à 1'un ou à l'autre des procédés (a) et (b) suivants. a) On fixe, de manière connue, un halogène ou un acide' hypohalogéneux sur la double liaison ^ d'un 21-halogéno-stéroïde de formule générale II ch2z 30 I C= 0 Cil) 35 dans laquelle -A-B— et Z ont les significations indiquées en référence à la formule I, et, dans le cas où on recherche comme produits finals des 9 70 08702 2034820 formule I en les 9» 11|3-époxy-stéroïdes correspondants et on ouvre ensuite le cycle époxyde par l'acide fluorhydrique. • "b) On échange contre un halogène, de manière connue, le groupement hydroxy en 21 d'un 21-hydroxy-stéroïde de formule générale HI 10 15 gho0h 12 c=q cil (III) 20 25 30 35 f dans laquelle -A-B-, X et Y ont les mêmes significations que dans la formule I. Pour l'addition d'un halogène sur la double liaison ^ selon le procédé a), on dispose de modes opéra toires multiples. C'est ainsi qu'on peut fixer directement, sur la double liaison, des halogènes tels que le chlore ou le brome ou des composés des halogènes entre eux, comme le monofluorure de chlore ou le monochlorure de brome, ou un halogène provenant de polyhalogénures, comme le triodure de potassium ou le dichlorure d'iodobenzène. L'addition des halogène s'effectue dans des conditions particulièrement satisfaisantes lorsqu'on fait agir simultanément sur les ^ -stéroïdes un halogène positif et -un halogène négatif. Pëirmi les réactifs contenant tm halogène positif, on citera entre autres : les halogéno-succinimides, les halogéno-acétamides ou les halogènes eux-mêmes; les réactifs fournissant un halogène négatif sont par exemple les halogénures d'hydrogène et les halogénures de métaux alcalins, en particulier les halogénures de lithium tels que le chlorure et le bromure. La fixation des halogènes sur la double liaison ^9(11) gtéroïde s'effectue toujours par addition de l'halogène chargé positivement sur la position 9 et de l'halogène chargé négativement sur la position 11 de la molécule. En 70 08702 . v 2034820 raison de 11 électronégativité différente bien connue des halogènes," le poids atomique de l'halogène fixé en position 9 ne peut jamais être inférieur à celui de l'halogène fixé en position "T1. L'addition des halogènes sur la double liai-5 son^V^ * est, de préférence, effectuée à des températures comprises entre -75 et + ^G°G. L'addition d'un acide hypohalogéneux sur la double liaisondes composés de formule II s'effectue selon des modes opératoires connus d'une manière générale. 10 Une méthode opératoire appréciée consiste à traiter la double liaisonpar des réactifs libérant en cours de réaction, en présence d'eau et en milieu acide, de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux, c'est-à-dire plus spécialement des réactifs formant des cations halogènes.,, comme la dibromométhyl-15 hydantoïne, des îT-halogéno-acylamides, en particulier le N-chloro- ou le N-bromo-acétamide, ou des IT-halogénoacylimides, en particulier le E-bromo- ou le îT-chlorosuccinimide. Lorsqu'on recherche, comme produits finals selon l'invention, des composés 9o>flucres, on cyclise de maniè-20 re également connue, après formation de 1'halohydrine: en 9*11» le groupement 9a-bromo-(ou -chloro-) 11|3~hydroxy, à l'aide par exemple de réactifs basiques tels que NaOH, KOH, KgCO^, 1'acétate de potassium et la pyridine, de préférence à une température de réaction élevée , cfemanière à créer un cycle 9.11-25 époxy, lequel est ensuite transformé en groupement 11j3-hydroxy-9oc-fluoro par traitement à l'acide fluorhydrique. L'échange du groupe hydroxy en 21 contre un atome d'halogène par le procédé b) s'effectue également selon .des modes opératoires connus. 50 - Un mode opératoire apprécié consiste à estéri£Ler le groupe hydroxy en 21 à l'?ide d'un acide suifonique, de préférence l'acide méthane-suifonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, et à échanger ensuite le groupe acide sulfonique contre un halogène. L'estérification du groupe hydroxy en 21 35 s'effectue par exemple par action d'un chlorure d'acide sulfonique sur les composés de formule III en présence d'une frase organique, telle que la pyridine, ou d'un alcali aqueux. L'échange du groupe acide sulfonique contre un atome d'halogène s'effectue,de préférence, par réaction, à une température 40 de 50 à 130°C, de l'ester de l'acide 21-suifonique avec ion 70 08702 2034820 halogénure alcalin, tel que le chlorure de lithium ou l'hydrogénofluorure de potassium, en présence d'un solvant polaire, tel que le diméthylformamide. Un autre mode opératoire permettant' d'échanger 5 le groupe hydroxy en 21 contre un atome d'halogène consiste à faire réagir les composés de formule III avec Tin agent halogénant usuel, tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure de l'acide méthane-suifonique. Cette réaction est,de préférence, effectuée avec -un excès d'agent halogénant en pré-10 sence d'une "base organique, telle que la pyridine, à une température de réaction inférieure à 80°C. Dans l'essai de vasoconstriction sur des personnes du sexe masculin, après application locale, les 15 nouveaux composés manifestent une remarquable activité anti-inflammatoire; cette activité est mise en évidence dans le tableau ci-après, en référence aux composés II à VII de l'invention, comparativement à la 6cc-f luoro-1ip , 21-dihydroxy^l 6oc- y\ h méthyl- A* -préghadiènë-5i2u-dione Comme (composé I). Les 20 résultats obtenus sont tout à fait surprenants car les composés mentionnés comme exemples dans ce tableau ne contiennent aucun groupe hydroxyle libre ou estérifié. L'essai de vasoconstriction appliqué pour mettre en évidence la supériorité clinique expérimentale des composés selon l'invention est réalisé de 25 la manière suivante: sur le dos de patients du sexe masculin (âgés de 18 à 38 ans), on enlève la couche cornée et on provoque une hyperémie marquée par arrachage à 20 reprises, au même endroit, d'un morceau de ruban auto-collant "Tesa" de 2 cm de largeur. On applique ensuite sur des zones bien délimi-50 tées de ^cm^ à l'intérieur de la partie arrachée, en exerçant toujours la même pression, 50 mg environ d'une base de pommade eau-dans-l'huile contenant respectivement 0,1 0,01% ou 0,001 % de la substance étudiée. On photographie les dos des patients à des intervalles de temps déterminés, en se servant 55 d'une pellicule Kodak-Oolor. Pour l'appréciation de l'hyperémie et de la vasoconstriction, on convertit la couleur des divers champs cutanés sur la pellicule Kodak-Color en valeurs de clarté. Les parties de la pellicule en couleur projetées sur un filtre à interférences au travers d'un diaphragme diffèrent 40 par leur clarté. Comme indicateur de clarté, on utilise un 70 08702 2034820 multiplicateur à électrons secondaire et pour déterminer l'indice de coloration, on mesure le courant anodique du multiplicateur secondaire. Pour la détermination de la vasoconstriction, qui doit être considérée comme un syndrome représentatif 5 de l'effet anti-inflammatoire et est jugée en fonction du moment de l'appartion du phénomène, de l'intensité de celui-ci et de sa durée, on détermine l'indice de coloration de la peau irritée, traitée et non traitée, et on compare avec l'indice de coloration de la peau normale à laquelle on attribue l'indice 10 de coloration 100, l'indice de coloration de la peau irritée et non traitée recevant l'indice de coloration 0. Les effets de vasoconstriction faibles, moyens et forts sont caractérisés par des coefficients compris entre O et 100. TABLEAU I 15 Substance Dose % Durée d'observation en heures 1 2 3 4 5 6 I 6a-fluoro-11(3, 21 -dihydro-xy-16oc-méthyl- -A * -prégna-diène-3,20-dione 0,1 0,01 0,001 5 0 0 35 20 20 65 40 40 100 50 55 100 75 100 20 II 6 0,1 0,01 0,001 30 25 10 65 100 70 100 40 80 90 100 25 III 6a,21-difluoro-9,11(3- ^ a dichloro-16 0,1 0,01 0,001 20 15 10 65 100 50 90 35 70 100 90 100 IV 6oc,1ip ,21-trifluoro-9-chloro-16oc-méthyl-prégnadiène-3,20-dione 0,1 0,01 0,001 35 25 15 80 60 50 100 100 80 100 30 V 6ct ,11,3—dif luoro—2,9,21 -trichloro -16cc-méthyl-7^ »4_ prégnadiène-3, .^0-dione 0,1 C-,01 10 10 25 20 • 60 50 100 100 VI 6a, 11p, 21-trifluoro-2,9-dichloro-16a-méthyl-û -prégnadiène-3,20-dione 0,01 0,001 20 10 40 30 90 80 100 90 100 35 VII 6a,21-difluoro-2,9,HP-n u trichloro-16a-méthyl- * -prégnadiène-3,20-dione 0,01 0,001 10 .10 30 20 75 60 90 90 100 40 Les résultats d'essais rapportés dans le tableau I ci-dessus montrent clairement que, dans le. cas des substances 70 08702 6 2034820 actives selon l'invention, l'activité se manifeste plus tôt et atteint plus vite son maximum que dans le cas de la substance témoin. En outre, l'intensité de l'effet provoquée par les substances selon l'invention au cours de leur action est toujours 5 supérieure à celle de la substance témoin connue. Par ailleurs, les effets secondaires provoqués par les substances selon l'invention sont faibles. Ainsi, le métabolisme des glucides n'est pas affecté ou n'est affecté que dans une mesure très faible par les composés selon l'inven-10 tion. L'activité glyconéogénétique est réduite dans une mesure oœ-sidkcable ;il s'agit là d'aï effet souhaitable qui se traduit en particulier par les faits que la glycémie n'est pas augmentée et que le glycogène du foie n'augmente qu'à des doses extrêmement fortes des substances selon l'invention. On citera également la très 15 faible influence sur les enzymes hépatiques, la tryptophane-pyrrolase et les transaminases GOT (glutamique-oxaloaaétique) et GPT (glutamique-pyruvique). Les effets sont également très faibles sur l'excrétion du sodium, du potassium et des phosphates. Les composés selon l'invention conviennent, 20 par exemple, -en combinaison avec les véhicules couramment utilisés en pharmacie- pour le traitement des maladies suivantes: a) par application locale : dermites de contact, eczémas des types les plus variés, névrodermites, érythrodermies, brûlures du premier degré, prurits péri-orificiels (vulve et 25 anus), acné rosacée, érythème cutané, psoriasis, lichen plan et lichen verruqueux; b) par voie orale : polyarthrites aiguës et chroniques, névrodermites, asthme bronchique, rhume des foins etc... 30 Les produits de départ utilisés dans le procédé a) sont obtenus par exemple à partir des 21-hydroxy stéroïdes correspondants. On peut d'abord estérifier le composé hydroxylé en 21 par le chlorure de l'acide méthane-suifonique 35 dans la pyridine à 0°C et échanger ensuite le reste acide sulfonique de la manière usuelle contre l'atome d'halogène voulu dans le produit final, de préférence dans le diméthyl-formamide, à l'aide d'un halogénure de lithium, par exemple le chlorure ou le bromure (environ 1 heure à 100°C) ou à l'aide 40 de l'hydrogénofluorure de potassium '-8 à 15 heures à 110°C 70 08702 7 2034820 environ). Sur les produits intermédiaires rencontrés dans ces préparations, on a déterminé les constantes physiques ci-après (F = point de fusion). 5 F.en °c «f dans chg1-, 3 uv (ch3oh) 10 6a-fluorp-21 -hydroxy-16e;-méthyl-A4*"(''^-prégnadiène 3,20-dione - 178-178,5 + 113° £235=16500 6a-fluoro-21-hydroxy-16a- mé t hyl-^" ^^ ^ ^ ^ -pr é gna~-triène-3,20-dione 174-175 + 35° £238=16800 15 6a-f luoro-21-mésyloxy-16a-méthyl-A^*9(11 ^-prégna-diène- 3»20-dione huileux + 111° £235=16100 20 6a-fluoro-21-mesyloxy-16a- mé t hyl-vû!' • 9 01 ) _prégna -t-riène- 3,20-dione 150-151 + 41° t238=17°°° 6a-fluoro-2-chloro-21-hydroxy- 16a-mé t hyl-i£,Zl" * ^ ^ ^ ^-pr é gna-tcciêne-3,20-dione 199-201 - 5° ^246=^^700 25 6a-fluoro-2-chloro-21-mésyloxy-1 6a-méthyl- A1 " 4,9 prégnatriène-3,20-dione 197-199 + 8° ^2465600 La préparation de la 6a-fluoro-2-chloro-21-30 hydroxy-16cc-méthyl- A'1 •^•9(11 Ipp^natriène -3,20-dione s ' effectue par exemple de la manière suivante: On fait réagir dans le tétrahydrofuranne à -10°C la 6a- A>i j\ ^ N fluoro-1iP-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl-o * -prégnadiène-3,20-dione avec le K-chloro-succinimide et le chlorure.d'hydrogène. 35 Il se forme la 6a-fluoro-2-chloro-11f3-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl-A^ * ^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 207-209 °C i qu'on transforme en 6a-f luoro-2-chloro-21-acétoxy-16a-méthyl--&'' «4.9(11) -prégnatriène-3,20-dione fondant à 161-162°C par chauffage avec le chlorure de l'acide méthane-suifonique dans le mélange 40 pyridine-diméthylformamide. Pour la saponification de l'acétate en 21, on dissoùt ce dernier dans le chlorure de méthylène et BAD ORIGiM/ s 70 08702 ~ . 2034820 on traite la solution par une solution méthaneligue diluée de soude caustique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les températures y sont exprimées en 5 degrés Celsius. .EXELiPIE 1 : a une solution de 3,4 g de 6oc-fluoro-21 -chloro-16a-méthyl-^^-prégnatriène-3 j20-dicne (fondant à 205-206,5°C; [ cc JD = + 72°; 6 239 = 16300) dans 152 ml d'acide 10 acétique concentré, on ajoute succe-ssivesisiifc 15?2. g de chlorure de lithium, 3,4 S de N-chloro-suceinimide et 3,4 ml de dioxanne saturé d'HCl. au bout de 40 minutes de réaction on verse le mélange dans de l'eau contenant du sulfite de sodium, on sépare par essorage le produit qui a précipité, oïl le lave, on le 15 sèche et on le chromatographie sur gel de silice. 3,5 à Q% d'acétone-pentane éluent 2,49 S de 6a-fluoro-9,11P , 21-fcrichloro-16a-méthyl- *—prégnadiène-3,20-dione fondant à 237-239°C (après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane); C«]25 = + 180°C : spectre U? : £236 =15800 20 EXELIPLE 2 : A -50°C on ajoute 3ml de tétrahydrofuranne, 4 ml de chlorure de méthylène et 2 g de E-ekloro-succinimide à 2 ml d'HF anhydre. Dans ce mélange, on dissout 1,0 g de 6oc-f luoro-21-chloro-16oc-méthyl- ^ «4.9(11 )„px>égnabriène-3,20-25 dione et on agite 30 minutes à 0°G. On verse ensuite dans l'eau glacée contenant de l'hydrogéno-ca rbonate de sodium et du sulfite de sodium à l'état dissous. On essore la substance qui précipite, on la sèche et on la chromatographie sur gel de silice. 10,3 à 11,5 % d'acétone-pentane permettent d'éluer 265 mg 30 de 6a, 11@-difluoro-9,21-dichloro-16a-méthyl '^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 240,5- 242°C (après i*ecristallisation dans acétone-hexane) ; [a]^p= + 137° : spectre UV : ^ 236 = 15 500. PLE 3 : On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 1, 35 2,2g de 6a, 21-difluoro-16a-méthyl-A1 * c D 0 238 = 16400) avec le N-chloro-succinimide et le chlorure de lithium. On chromatographie le produit brut. 1 ,4 à 2,2^. d'acétone-chlorure de méthylène permettent d'éluer 1,17 g de 40 6a-21-dif luoro-9 ,11|3-dichloro-16a-méthyl- ^ * ^""prégnadiène-3,20- !££■ OR .9 70 08702 , 2034820 dione fondant à 226-227,5°C (après recristallisation dans acétone-hexane); [kJjP = + 172° ;spectre UV : ^236 = 15800. E AEiiPLE 4 : On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 2, 5 2,0g de 6oc-21-difluoro-16(X-méthyl^-prégnatriène-3r20-dione avec le N-chloro-succinimide et l'acide fluorhydrique. On chromatographie le produit brut. 3,8 à 5jO % d*acétone-pentane permettent d'éluer 1,20gde 6oc-11(3,21-trifluoro-9-chloro-lôa-méthyl-â1*^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 222-225°C 10 (après recristallisation dans acétone-hexane ); [a}^p= + 127° ; spectre W: ^236 = 16100). iioSfâPIE 5 ! On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 2, 3,0g de 6oc-fluoro-21-chloro-16a-méthyl-AZ|'*^^''^-prégnadiène-15 3»20-dione (fondant à 145-146°C; = + 1^2° ; spectre UV : £ 235 " 16500 avec le N-chloro-succuniiaide et l'acide fluor-hydrique. On chromatographie le produit "brut. 9,1 à 10,'' % d*acétone-pentane permettent d'éluer 1,33 g £oc-1 1|3-difluoro-9,21 -dichloro-16cc-méthyl-^-prégnène-3,20-dione fondant à 20 236-237°C (après recristallisation dans acétone-hexane); [a]jp= + 170o . Spectre UT : ^ 233 = 16500. EZiSI-'IPIE 6 : A une solution de 2,7 g de 6a,-21-difluoro-2-chloro-16oc-méthyl- -4.9(11 )_prégnatriène-3,20-dione (fondant à 169- ' 25 171°C : [aj|5 = + 10° ; spectre UV : £ 245 = 15400) dans 110 ml de dioxanne et 27 ml d'eau, on ajoute 11 g de N-chloro-succini-mide et 11 ml d'acide perchlorique à 70 %• Au bout d'une heure on verse sous agitation le mélange de réaction dans de l'eau glacée contenant du sulfite de sodium. On isole la substance 30 qui a précipité et on 'la chromatographie sur gel de silice. Rendement : 487 mg de 6a-21-difluoro-2,9-dichloro-11@-hydroxy-16oc-méthyl-,Z|~-prégnadiène-3 ,20-dione fondant à 238-240°C (après recristallisation dans acétone-hexane); [a]jp= + 96° chloroforme); spectre UV : £-246 = 15500 (méthanol). 35 EXEMPLE 7 : On transforme 2,0 g de 6cc-fluoro-2,21-dichloro-16œ-méthyl-^ •/,'*(3(11 )_prégnatriène-3 ,20-dione (fondant à 185-187°G; [cdjp = + 29°; spectre UV : £ 245 = 15700) en la chlorhydrine comme décrit dans l'exemple 6. Le produit brut, recristallisé 30 dans un mélange d'acétone et d'hexane, donne 1 ,30 g de 6a- BAD ORIGINAL 10 70 08702 2034820 f luoro-2,9 ,21 -1 richloro-11 (3-hydroxy-16a-mé thy1- &} * ^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 238-239,5°C; = + 132° (chloroforme); spectre W : (.245= 15500 (méthanol). jiXSr.T?LE S : On agite pendant 5 heures à la température ambiante 2,2 g 5 de 6 a-fluoro-2,21-dichloro-16a-méthyl-^*4»9(11^-prégû&triène-3,20-dione, 4,4g de N-bromo-succinimide et 4,4 ml d'acide perchlorique à ?0 % dans 88 ml de dioxanne et 22 ml d'eau. On précipite le produit de réaction par de l'eau glacée contenant du sulfite de sodium, on le sépare par essorage, on le 10 lave, on le sèche et on le chromatographie sur gel de silice. De 12 à 15 % d'acétone-pentane permettent d'éluer 1,32 g de 6oc-f luoro-2,21 -dichloro-9~bromo-11f3-hydroxy-16a-méthyl-A ^ * **-prégnadiène-3,20-dione fondant à 217-219°C (après recristallisation dans acétone-hexane); [a]jp = + 117° (chloroforme); 15 spectre UV : ^ 249 = 14200 (méthanol). EXRjPLE 9 : On chauffe 2 heures au reflux 11,3 g de 6a-fluoro- A h 2,21 -dichloro-9-bromo-11 (3-hydroxy-16a-méthyl- ù * -prégnadiène-3,20-dione et 14,7 g d'acétate de potassium dans 300 ml d'étha-20 nol. .-.près refroidissement, on ajoute de l'eau, on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le lave^ on le sèche et on le chromatographie sur gel de silice. De 10 à 13 % d'acétone-pentane permettent d'éluer 2,99 g de 6a-fluoro-2,21-dichloro-9,11,Q-époxy-16a-méthyl-9,6- ^ '^-prégnadiène-3,20-dione 25 fondant à 125-128°C (après recristallisation dans acétone- hexane ; [a] Jp =■ + 58° (chloroforme); spectre UV :^253 » 14300 (méthanol). EXEMPLE 10 : Dans un mélange de 10 ml d'HF et 10 ml de diméthyl-30 formamide, on dissout à -50°C 3,0 g de 6oc-f luoro-2,21-dichloro-9,11|3-époxy-16a«nié thyl-9{3-û^* ^-prégnadiène-3,20-dione et on laisse réagir pendant 4 jours à 0°C. On introduit le mélange de réaction sous agitation dans de l'eau contenant du bicarbonate de sodium, on essore la substance qui a précipité, on la 35 dissout dans le chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau, on la sèche et on la concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice. De 22 à 23 % d*acétone-pentane permettent d'éluer 986 mg de 6a-9-difluoro-2,21-dichloro-11(3-hydroxy-16a-méthyl-A. * —prégnadiène-3,20-dione fondant à ^ /j ■ 70 08702 2034820 182-183°C (après recristallisation dans 11 éther di-isopro-pylique; = + 100° (chloroforme); spectre UV : C 246 = 14800 (méthanol). ZjsJSÎ PLE 11 § 5 a 4,5 g de 6a-21-difluoro-2-chloro-16a-aéthyl- ^1.4.9(11 )_prégnatriène-5 ,20-dione dans 225 ml d'acide acétique concentré, on ajoute 4,5 g de N-chloro-succinimide, 22,5 g de chlorure.de lithium et 4,5 ml de dioxanne saturé d'HCl et on agite 1 heure à température ambiante. On verse 10 dans de l'eau contenant du sulfite de sodium et on isole la substance qui précipite. On la chromatographie sur gel de silice. Rendement : 1,96 g de 6a -,21-difluoro-2,9-11 P-trichloro-16cc-méthyl-A ' ,Zl"-prégnadiène-3,20-dione fondant à 243-246°C (après recristallisation dans chlorure de méthylène-acétone); 15 [a]jp= + 157° (chloroforme); spectre UV : £ 244 = 15 500 (méthanol) . EXEi'EFLL 12: A une solution.de 2,2 g de 6a,21-difluoro-2-chloro-16a-méthyl-)-prégnatriène-3 ,20-dione . dans 4,4 ml 20 d'HF anhydre, 6,6 ml de tétrahydrofuranne et 8,8 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -50°G 4,4 g de N-chloro-succinimide . iiprès 16 heures de réaction à 0°C, on verse le tout dans de l'eau contenant du bicarbonate de sodium et du sulfite de sodium. On essore la substance qui a précipité, on la dissout dans le 25 chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau, on la sèche et on la concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice. 12 à 15 % d'acétone-hexane permettent d'éluer 453 mg de 6a,11,6 ,21 -trifluoro-2,9-dichloro-16a-méthyl-.û' '"""-prégnadiène^ ,20-dione fondant à 249-250°5G(après 30 recristallisation dans acétone-hexane); C^Ojp = + 86° (chloroforme); spectre UV : £ 244=»'15600 (méthanol). EZIL.PL2 13 : On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 11, 2,0g de 6a-fluotro-2,21-dichloro-16a-méthyl-A1 »^»9(11 )_prégnatrriène-35 3,20-dione avec le ÎT-chloro-succinimide et le chlorure de lithium. On chromatographie le produit brut. Rendement : 692 mg de 6a-f luoro-2,9,11f3 , 21 -tétrachloro-16a-méthyl,A'1 *^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 250- 2 52°C .(après, recristallisation dans acétone-hexane) ; [a]^ = + 142° (chloroforme) spectre 40 UV : • £ 244 +. 15500 (méthSnol) . BAD ORIGINAL 70 08702 12 2034820 jiiCôL. l!PXtLi On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 12, 2,0 g de 6a-f luoro-2,21-dichloro-16a-méthyl--prégna-triène-3,20-dione avec le N-chloro-succinimide et l'acide 5 f luorhydrique. On chromatographie le produit brut. De 8 à 9 % dTacétone-pentane permettent d'éluer 367 mg de 6a,-11|3-di-f luoro-2,9,21-trichloro-16a-méthyl-£!^ *%ppsgnadièae-3,20-dione fondant à 232-237°0 (après recristallisation dans acétone-hexane); [cc]^ = + 103° (chloroforme); spectre W : £-24-3 =15500 10 SXïîLiPIiE 15 :D A une solution de 3,0 g de 6a-fluoro-2-chloro-21 -acétoxy-16a-méthyl- ^-prégnatriène-3,20-dione dans 120 ml de dioxanne, on ajoute 30 ml d'eau, 12 g de N-chloro-succinimide et 12 ml d'acide perchlorique à 70 % et on agite 15 1 heure à la température ambiante. On verse le mélange dans de l'eau contenant du sulfite de sodium, on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le lave, on le sèche, et on le chromatographie sur gel de silice. De 2,3 à 4,3 % d'acétone-chlorure de méthylène permettent d'éluer 1,23 g de 6cc-fluoro- a il 20 2,9~diehloro-110-hydroxy-21-acatoxy-l6a-riiéthyl-A * -prégnadiène-3,20-dione fondant à 120-121°0 (après recristallisation dans le méthanol); = + 104° (chloroforme); spectre UV : £ 246 = 14 800 (méthanol). On dissout 1,20 g de 6a-fluoro-2,9-dichloro-1ip-25 hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl- '^-prégnadiène-3,20-dione dans 25 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 24 ml d'une solution méthanolique 0,2 H d'hydroxyde de potassium et on agite 10 srn. à la température ambiante sous azote. On dilue par le chlorure de méthylène, on lave à l'eau jusqu'à neutrali-30 té, on sèche et ort concentre sous vide. On chromatographie le résidu. De 11 à 13,5 % d'acétone-chlorure de méthylène permettent d'éluer 480 mg de 6a-fluoro-2,9-dichloro-110*21- A:1 A. dihydroxy-16a-méthyl-o * -prégnadiène-3,20-dione fondant à 249-250°C (après recristallisation dans le chlorure de méthylè-35 ne); [a]jp = + 95° (chloroforme); spectre UV: £ 245 = 15200 (méthanol) . On dissout 450 mg de 6a-fluoro-2,9-dichloro-11(3 ,21 -dihydroxy-16a-mé thyl- * ^-prégnadiène-3,20-dione dans 10 ml de pyridine absolue ; on ajoute à cette solution 40 2 ml de chlorure de l'acide méthane-suifonique et on conserve 70 08702 2034820 pendant 16 heures à la température ambiante à 1rabri de l'humidité. On dilue ensuite par le chlorure de méthylène, on lave la phase de chlorure de méthylène par de l'acide sulfuri-que dilué puis par de l'eau, on la sèche et on la concentre 5 sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice; on obtient 110 mg de 6œ-fluoro-2,9,21-trichloro-11|3-hydroxy-16a-méthyl-^'^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 237-239°C OC (après recristallisation dans acétone-hexane): [a]^ = + 132° (chloroforme) ; spectre UV : ^24-5 = 15600 (méthanol). 10 EXLivIPLE 16 : On transforme 6,2 g de 60c,21 -difluoro-2-chloro-16a-mé thyl- •4.9(11 )_prégnatriène-3,20-dione, comme décrit dans l'exemple 8, en la bromhydrine correspondante. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. De 13 à 18 % 15 d'acétone-pentane permettent d'éluer 2,30 g de 6a,21-difluoro-2-chloro-9-bromo-11 (3-hydroxy-16a-méthyl- A'1 '^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 203-211°C (après recristallisation dans acétone-hexane): Ca]jp = + 10° (chloroforme): spectre W. : ^ 249 = 14200 (méthanol). 20 Em-iPIE 17 : On transforme en époxyde, comme décrit dans l'exemple 9, 2,2 g de. 6a,21-difluoro-2-chloro-9-"bromo-11(3-hydroxy-16a-méthyl--A • -prégnadiène-3,20-dione. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. De 8 à 9 % d'acétone-25 hexane permettent d'éluer 1,02 g de 6a,21-difluoro-2-chloro-9,11 p-époxy-16a-mé thyl-9(3- * Zl"-prégnadiène-3,20-dione fondant à 192-194°0 (après recristallisation dans acétone-hexane); [a]^p = +43° (chloroforme); spectre UV : ^ 253 = 14900 (méthanol). EXEMPLE 18 : 30 , On fait réagir avec de l'acide fluorhydrique, comme .décrit dans l'exemple 10, 950 mg de 6a,21-difluoro-2- * 14- chloro-9,110-époxy-1 &x-méthy 1-9(3 - * -prégnadiène-3,20-dione. On recristallise le produit brut dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient 316 mg de 6a 9,21-trifluoro-2-chloro-11(3- A il 35 hydroxy-16a-méthyl-A " -prégnadiène-3,20-dione fondant5 à 194-199°G; [°c]^ = -64° (chloroforme) ; spectre. UV : ^ 246 = 14500 (méthanol). 14 70 08702 2034820 EEVENDICATIONS 1.- Stéroïdes halogènes en 21, qui répondent à la formule générale I ch2Z 0=0 10 .... CH-, (I) F. ^ dans laquelle -A-B- représente un groupement -CHp-CHp-,-CH = CH- ou -CCI = CH-, Y et Z représentent chacun un atome d'halogène et Z est un atome d'halogène possédant un poids atomique égal 20 ou inférieur à celui de Y ou bien, lorsque -A-B-est le groupement -CC1=CH-, il peut aussi désigner tin groupe hydroxyle. 2.- Halogéno-stéroides selon la revendication 1, caractérisés en ce que -A-B- représente un groupement -CI^-CI^- 25 ou -CH=CH-, ï et Z représentent chacun un atome d'halogène et X est un atome d'halogène de poids atomique égal ou inférieur à celui de Y. 3.- Halogéno-stêroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce que -a-B- représente le groupement -CC1-CH-, 30 Y et Z représentent chacun un atome d'halogène et X est un atome d'halogène possédant un poids atomique égal ou inférieur à celui de Y ou un groupe hydroxyle. 4.- Halogéno-stéroïde selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant: 35 - la 6oc-fluorj-9,110,21-trichloro-16a-méthyl-A'''^-prégnadiène-3,20-dione, - la 5a, 110-dif luoro-9,21-dichloro-16a-méthyl-A^'^-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,21-difluoro-9,11f3-dichloro-16a-méthyl-û -prégnadiène-3,20-dione, 40 10 15 20 25 30 55 15 ~ 70 08702 2034820 - la 6a,110-21-trifluoro-9-chloro-16a-méthyl-"^-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,110-dif luoro-9,21-dichloro-16a-méthyl-A^ -prégnène-3,20-dione, ^ ^ - la 6a,21 -difluoro-2,9-dichloro-110-hydroxy-16cc-aiéfchyL-A - prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2,9,21 -trichloro-110-hydraxy-16a-jaéthyl-.ô ^ prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2,21-dichloro-9-bromo-110-hydroxy-16a-méthyl- *^-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a ,9-difluoro-2,21 -dichloro-11 0-hydroxy-16a-méthyl-/\^ *Ur-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,21-difluoro-2-chloro-9-hromo-110-hydroxy-16a-mêthyl- A 1 4- * -prégnadiène-3,20-dione, ^ ^ - la 6a,9,21-trifluoro-2-chloro-116-hydroxy-16a-méthyl- t\ -prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,21 -dif luoro-2,9,110-trichloro-16oc-méthyl-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,110,21-trifluoro-2,9-dichloro-16a-méthyl-A-'' prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2,9,110,21-tétrachloro-1ôa-méthyl-A' prégnadiène-3,20-dione, ^ ^ - la 6a,113-difluoro-2,9,21-trichloro-16a-méthyl-A - prégnadiène-3,20-dione• 5.- Procédé de préparation de 21-halogéno-stéroides selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fixe un halogène ou un acide hypohalogéneux sur la double liaison A9(11) d'un 21-halogéno-stéroïde répondant à la formule générale II *1.4- .. . OH, o BAD ORIGINAL 16 70 08702 2034820 10 dans laquelle le groupement -A-B- et le symbole Z ont les significations indiquées à la revendication 1, et, lorsque les produits finals recherchés sont des 9°c-fluoro-2-chloro-11,3-hydÈoxy-stéroïdes, on transforme les 9a-chloro- ou bromo-1ip-hydroxy-stéro'ides de formule I en les 9,11p-époxy-stéroïdes correspondants et on ouvre ensuite le cycle époxyde par HF. 6.- Procédé de préparation de 21-halogéno-stéroïdes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on échange contre un halogène le groupe hydroxyle en 21 d'un 21-hydroxy-stéro'ide répondant à la formule générale III 15 20 CH OH G=0 ...GH- (III) dans laquelle les symboles -A-B-, X et Y ont les significations indiquées à la revendication 1. 7.- Procédé de préparation de 21-halogéno-stéro'î-25 des répondant à la formule générale I 30 .CH-, (I) F 35 dans laquelle -A-B-représente le groupement -Cïïg-CHg- ou -CH=CH-, Y et Z représentent chacun un atome d'halogène et X est un atome d'halogène-possédant un poids atomique égal ou inférieur à celui de Y, procédé caractérisé en ce que l'on fixe un halogène sur la double liaison £9(1-1) d'un 21-halo- 40 géno-stéroïde répondant à la formule générale II BAD ORIGINAL 70 08702 17 2034820 20 ..CH, (IX) 10 F dans laquelle les symboles -A-B- et Z ont les significations indiquées ci-dessus. 8.- Procédé de préparation de 21-halogéno-stéroï-x] ^ des répondant à la formule générale Ix CHpZ I c=o ... CIL 25 30 (I) dans laquelle -A-B- représente le groupement -CC1=GH-, Y et Z représentent chacun un atome d'halogène et I est un atome d'halogène dont le poids atomique est égal ou inférieur à celui de Y ou bien est un groupe hydroxyle, procédé caractérisé en ce que l'on fixe un halogène ou un acide hypohalogéneux sur la double liaison a9(iU d'un 21-halogéno-stéroïde de formule générale II 35 40 .CH. (II) 10 15 20 18 70 08702 2034820 dans laquelle les symboles -A-B- et Z ont les significations indiquées ci-dessus et, lorsque les produits finals recherchés sont des 9a-fluoro-2-chloro-11f3-hydro3cy-stéroïdes, on transforme les 9«-chloro- ou bromo-11 p-hydroxy-st éroïde s de formule I en les 9,11j3-époxy-stéroïdes correspondants et on ouvre ensuite le cycle êpoxyde par 1*acide fluorhydrique. 9.- Procédé de préparation de 21-halogéno-stéroides répondant à la formule générale I pfeZ c=o CH, 25 (I) dans laquelle -A-B-représente le groupement -CC1=CH-, Y et Z représentent chacun un atome d'halogène et X est un atome d'halogène dont le poids atomique est égal ou inférieur à celui de Y ou bien est un groupe hydroxyle, procédé caractérisé en ce que l'on échange contre un halogène le groupe hydroxyle en 21 d'un 21-hydroxy-stéroïde de formule générale III h2oh C=0 30 CH, (III) 35 dans laquelle les symboles -A-B-, X et Y ont les significations indiquées plus haut. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5, ? et 8, caractérisé en ce que, pour fixer un halogène, on utilise un réactif fournissant des cations halogènes et tin réactif fournissant des anions halogènes, qu'on fait agir simultanément sur la double liaison $(11), • 70 08702 . - 2034820 11.- Procédé selon l'une des. revendications 5 et 8, caractérisé en ce que la fixation de l'acide hypohalogéneux est. effectuée à l'ride de réactifs fournissant des cations halogènes. 5 - 12„- Procédé selon l'une quelconque des revendi cations 5, 7, S, 10 et 11, caractérisé en ce que l'on utilise, comme réactifs fournissant, des cations, halogènes, un halogène libre, des halogéno-acylamides, de préférence un halogéno-acétamide, ou des halogéno-acylimides, de préférence un halogéno-10 succinimide. . 1^.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5, 7, 8 et 10, ■.caractérisé en ce que l'on utilise, comme réactif fournissant de l'halogène négatif, un halogénure d'hydrogène ou un halogénure alcalin, de préférence un halogé-15 nure de lithium. 14.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5, 7» 8 et 10, caractérisé en ce que l'on effectue la. fixation, d'un halogène, sur. la double liaisonà une température comprise entre -75 et t 50°G environ. 20 15.- Procédé selon l'une des revendications 6 et 9, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent halogénant sur les 21-hydroxy-stéroïdes de formule III. 16..- Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on fait agir, sur les composés hydroxylés, 25 du chlorure de thionyle ou des chlorures d'acides sulfoniques, de préférence le chlorure de l'acide méthane-sulfonique. 17.- .Procédé selon l'une des revendications 6 et 0'» caractérisé en ce que l'on estérifie les 21-hydroxy-stéroïdes de formule III à l'aide d'ion acide sulfonique, de 50 préférence 1'acide méthane-suifonique ou 1'acide p-toluène-sulfonique, et en ce que l'on échange ensuite le reste acide sulfonique contre un halogène. 18.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on effectue l'échange du reste acide sulfo-35 nique contre un halogène à l'aide d'halogénures alcalins, de préférence à l'aide de chlorure de'lithium ou d'hydrogéno-fluorure de potassium, eh présence 'd'un solvant polaire, à une température de réaction de 50 à 180°C. SAD ORIGINAL 70 08702 2034820 19.- Médicament utilisable notamment pour le traitement d'états inflammatoires, médicament caractérisé en ce qu'il renferme à titre de substance active un halogéno-stéro'ide selon l'une des revendications 1 et 2. BÂD ORIGINAL