La présente invention est relative à un nouveau Dreeédé pnur préparer des compositions médicamenteuses pour administration par voie orale, en particulier de substances à activité thérapeutique (antibiotiques, vitamines, hormones, etc.. ) de type lipophile, avec un agent dispersant associé ou non à un agent de désintégration,ce procédé permettant d'obtenir es poudres formées de la substance lipophile et des agents adåuvants,earact sés-par une meilleure densité apparente qui facilite la préparation des doses, en obtenant entre tous les composés du mélange une union plus intime,donnant lieu dans le liquide gastrique à une désintégration et une dispersion meilleures et plus rapides du nrédicament et as- surant, en conséquence,des taux effectifs de ce médicament dans le sang plus immédiats et plus élevés que ceux que Igon peut obtenir par l'administration des mimes mélanges entre substances de type lipophile et adjuvants préparés par les procédés habituels Les médicaments ou substances de type lipophiles utilisables en thérapeutique visés par l'invention se caractérisent tous par leur af-inité sélective envers les milieux lipoïdes, soit en raison d'une solubilité marquée dans les solvants des graisses ou lipides, soit par suite de leur aptitude à stémulsionner dans les milieux lipidiques de l'organisme , tous ces composés eyant en outre, en règle générale, une solubilité faible ou nulle dans l'eau Ces caractéristiques peuvent ètre présentées par divers antibiotiques , vitamines, hormones, et autres principes actifs Les antibiotiques lipophiles sont essentiellement des substances très peu solubles dans 1'eau et solubles dans les solvants des graisses comme le chloroforme et particulièrement les antibiotiques apparentds à la tétracycline qui ont lne osante de partage K (CHCl5/H2OpH::7,4) élevée, comme c'est le cas des dérivés de la tétracycline, oxytétracycline, diméthyltétracycline etc.. formés des sels ou composés d'addition entre ces baves tétracycliniques et les acides alcoyl sulEmiques- et alcoyl sulfuriques,comme par exemple le dodé ylsulfamate (ou laurylsulfamate de tétracyclineDet le laurylsulfate de tétracycline, qui donnent lieu par administration parentérale à des niveaux hématiques élevés et prolongés de l'antibiotique Ces antibiotiques s'absorbent lentement si on les administre par voie orale .Dans ce cas, on peut associer aux antibiotiques tétracycliniques lipophiles des agents tensio-actifs de pouvoir élevé afin d'augmenter l'absorption des antibiotiques et assurer ainsi des taux sanguins plus élevés que ceux obtenus avec les produits pris seuls .Un agent actif utilisé à cette fin est le laurylsulfate de sodium. Pour faciliter une absorption plus rapide, on peut associer à ces antibiotiques lipophiles, spécialement sous forme de capsules dures de gélatine ou gelules, un agent dispersant et un agent désintégrant , du fait que ces agents ont une influence favorable sur la dispersion et la désintégration des poudres enfermées dans les capsules de gélatine : on vérifie en effet que les capsules dosées avec un mélange formé par un antibiotique du type lipophila, avec ou sans agent tensio-actif et diluants, et un agent dispersant, donnent des temps de désintégration dans l'estomac artificiel plus courte que si on prépare des capsules de même dimension et avec la m"eme dose mais avec des poudres for mées seulement de l'antibiotique lipophile, avec ou sans agent tensio-actif.Si, en plus de agent dispersant, on incorpore aux poudres avant la préparation des dosées un agent désintégrant, les temps de désintégration sont encore plus courts Les agents dispersants habituellement employés sont les silices amorphes de grande pureté, de grande surface spécifique et de petite taille de particules, comme par exemple celles fours nies dans le commerce sous les marques Aerosil, Tixosil ou Cab0-Sil Les agents désintégrants couramment employés sont l'amidon, la pectine, les alginates l'agar agar ,le silicate de Mg et/ou d'A1 la polyvinylpyrrolidone > la pulpe de citron séchée et pul vessée, l'éponge pulvérisée, les dérivés cellulosiques et les résines échangeuses dtions du type Amberlite On trouve dans le commerce une association de silice amorphe de 15 à 20 millimicrons (mu) de diamètre de particules, avec 15% d'amidon hydrolysé, fournie sous le nom d'Aerosil Compositum (A.C.). Pour obtenir les mélanges de l'antibiotique lipophile avec ses excipients habituels et les agents dispersants et désinte- grants on peut recourir aux procédés habituels . simple mélange intime de poudres, granulation sèche (avec double compression) et granulation humide .Le volume de la capsule étant un facteur limitatif en fonction de chaque dose et compte tenu du fait que le poids unitaire de l'antibiotique est augmenté de celui de ses exa}pfents et des adjuvants5 il est évident que, toutes autres conditions étant identiques par ailleurs, on doit préférer le mode opératoiré donnant une meilleure densité apparente du mé lange de poudres de façon à ce que chaque unité de poids de ce mélange puisse entrer commodément dans le volume de capsule de gélatine adapté pour chaque cas . Naturellement, à égalité de densité apparente, on choisira le procédé assurant des temps de désintégration les plus courts. Si on essaie une formule déterminée en utilisant les diffé rents modes opératoires mentionnés précédemment, on observe que le simple mélange intime de poudres donne un produit ayant des temps réduits de désintégration mais de très faible densité appa rente .La granulation par voie sèche donne pour résultat un pro duit de densité apparente élevée mais ses propriétés de désinté gration sont inférieures, a-ec des temps trop longs de désinté gration des capsules .Enfin, la granulation humide donne des pou dres qui, dans les capsules, donnent des temps de désintégration accentables, mais dont la densité, bien que meilleure que par simple mélange de poudres,ne permet pas la préparation adéquate des doses La Demanderesse a maintenant trouvé un procédé permettant d'atteindre les buts de l'invention, consistant à additionner tous les constituants solubles dan un solvant commun jusqu'à solubilisation complète ou obtention d'une dispersion homogène dans le cas où l'agent tensio-actif, ou l'agent désintégrant, est. insoluble dans le solvant utilisé, puis à ajouter à cette solution ou dispersion l'agent dispersant sous agitation énergique jusqu'à obtenir une dispersion fine .On évapore ce mélange i siccité dans un appareil adéquat. ,de préference sous pression réduite et à basse température, ou encore on l'atomise directement Le solvant choisi est un alcool à bas poids moléculaire de préférence l'éthanol ou ltisopropanol, mélangé ou non à un autre solvant de polarité moyenne comme l'acétone .L'agent dis persant peut être introduit en poudre ou sous forme de dispersion ou de gel dans un solvant qui peut éventuellement être le même que précédemment . Si on emploie un agent dispersant avec un agent désintégrant incorpore, comme l1Aerosil C , on peut l'additionner sous fore dTun hydrogel . De la même façon , si l'agent désin tégrant ou l'agent tensio-actif sont insolubles dans le solvant, on peut les incorporer en poudre ou sous forme de gel, dispersion ou solution dans un autre solvant Les températures convenables pour l'évaporation du solvant dans un évaporateur sous vide ( qui peut être du type rotatif ou autre usuel) sont comprises entre la température ambiante et 500C , et si on utilise un atomiseur, la température d'entrée de l'air ou du gaz inerte peut être comprise entre 100 et 140"C. Les poudres formées par l'antibiotique lipophile, les excipients habituels et les agents de désintégration et de dispersion, sont utilisées comme telles pour remplir les capsules de gélatine, lorsqu'on les obtient par atomisation, et on doit les triturer et tamiser de façon convenable si le séchage est effectué dans un évaporateur à vide .Dans les deux cas,on peut appliquer, si on le désire , un séchage ultérieur sous vide poussé en présence d'un agent desséchant énergique Les résultats et la valeur de ceprocédé appliqué aux diverses formules choisies sont contrôlés de façon pratique, tant en ce qui concerne la densité apparente (D.A.) des poudres obtenues, que les temps de désintégration (T.D.) des capsules préparées avec ces poudres, que l'on mesure dans un appareil dit Estomac Artificiel fourni par Erweka , en. utilisant un liquide gastrique artificiel préparé comme suit : dans une solution obtenue en diluant 29,2 ml de HC1 à 12,5 dans 800 ml d'eau distillée, on dissout 10g .de pepsine et on ajoute 100 ml de solution de pectine à 0,5%. Par ces contrôles,on peut vérifier que le procédé suivant l'invention en donnant un mélange intime des constituants comprenant spécifiquement les agents de dispersion et de désintégration avec l'antibiotique lipophile, permet d'obtenir des poudres de densité apparente élevée, ayant une grande facilité de désintégration et de dispersion, les temps de désintégration étant inférieurs à ceux qu'on enregistre avec les procédés antérieurs mentionnés Bien que l'administration préférée soit sous forme de capsules dures de gélatine, le procédé suivant l'invention peut également s'appliquer à des compositions à granuler ou agréger en vue d'une administration orale convenable Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Par souci de simplicité, on utilise les abréviations ci-après LST= Laurylsulfate de tétracycline; DST=Dodécylsulfamate de tétracycline; LSNa = Laurylsulfate de sodium;TClH= chlorhydrate de tétracycline EXEMPLE 1 En se conformant à la Formule I ci-après on prépare la méme composition quantitative de poudres par différents procédés et on détermine les caractéristiques de chaque mélange de poudres obtenus Formule I L S T ............. 7,5 g L S Na ................................. 0,400 g Aerosil C .............................. 1,500 g Les procédés appliqués sont les suivants A)Mélange intime de poudres On fait un mélange au tambour rotatif et on termine par un tamisage avec un tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille B)Granulation humide On mélange les deux premiers constituants (LST et LSNa), on en fait une pâte avec une partie de 1' Aerosil C sous forme d'hydrogel ( mélange onctueux d'eau avec 10% d'Aerosil C) et on y incorpore le reste de l'Aerosil C . On granule et on tamise au tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille C)Dissolution- dispersion et évaporation du solvant. On dissout le LST ( et le LSNa) par addition lente, sous agitation, à 20 ml d'alcool isopropylique à 30 C .Après dissolution , on ajoute d'abord le sel LSNa, et une fois que ce dernier a été incorporé de façon homogène, on ajoute de façon continue sous agitation-énergique à la dispersion antérieure l'Aerosil C en poudre; jusqu'à obtenir une dispersion uniforme .On évapore le solvant à sec dans un évaporateur rotatif, on triture la masse obtenue et on la tamise au tamis de 0,25 nrn d'ouverture de maille Les valeurs des densités apparentes ( DA) des poudres obtenues par les différents procédés et des temps de désintégration mesurés avec des capsules de même volume sans les- sceller, dosées avec le mëme mélange de poudre dans. lequel la teneur en LST équi- vauttdans tous les cas a 250 mg de TClH /mps de désintégration noté .3.(250) ,sont reportés dans le Tableau ci-après , en comparaison avec les valeurs trouvées aveC des capsules analogues usuelles de LST et LSNa, avec du stéarate de magnésium utilise comme diluant, sans herosi C LST Capsules ordinaires A B C D.A - 0,25 0,50 0,81 T.D.(250) en minutes 75 - 7 5 Par le procédé A le produit obtenu ne permet pas la mesure de T.D. des capsules du fait que sa faible valeur de D.A. ne permet pas de le mettre en capsule bien que l'aptitude à la dispersion et à la désagrégation de la poudre soit bonne Avec le procédé B ,on ne peut préparer les doses dans les capsules qu'avec peine, en comprimant la poudre dans les capsules pour effectuer l'essai, l'encapsulage automatique. n 'énÏ pas possible I1 est évident qu'avec le procédé- C suivant l'invention on obtient les plus faibles valeurs de ToDo avec une meilleure valeur de D.A EXEMPLE 2 A partir de la mme formule que dans l'Exemple 1, on prépare des doses par granulation sèche.En mélangeant les trois constituants réunis et en les soumettant à la granulation (tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille) on obtient les résultats indiqués sur le Tableau 2 (Essai 1) 0 Si on mélange et on granule le LST et le LSNa en leur incorporant ensuite seulement 1'Aerosil C, on obtient les valeurs reportées pour Essai 2 dans le Tableau 2 où figurent également les valeurs de D.A et T.D. obtenues à partir de la même formule, sur le produit préparé suivant le procédé C de l'Exemple 1 dans une expérience différente .Les essais sont effectués sur capsules renfermant 250 mg de TC1H et sans scellement TABLEAU 2 Essai 1 Essai 2 Procédé C D.A. 0,74 0,40 0,82 T.D. (250) en minutes 40 (20 à 25) 4,5 Lorsque l'on incorpore l'Aerosil C dans le mélange avant granulation (Essai 2) > la faible valeur de D.A. obtenue ne permet pas la préparation des doses et partant la mesure des T.D.Si on emploie une plus grande taille de capsule que la normale, on trouve des valeurs de T.D. de 20 à 25 minutes EXEMPLE 3 A environ 4 litres d'alcool éthylique à 350C on ajpute, sous agitation, 1500 g de L S T et 80g de L S Na jusqu'à dissolution totale, avec formation d'un mélange homogène. On ajoute ensuite de façon continue, 300 g d'Aerosil C, jusqu'à ce qu'on obtienne une dispersion fine et, sans arrêter l'agitation, on atomise le mélange dans un atomiseur du type centrifuge . Le produit recueilli est utilisé comme tel, après mesure de sa densité apparente, pour préparer des capsules dosées de gélatine De la mème façon, on prépare un mélange suivant une autre formule, avec les mêmes quantités de tous les constituants en utilisant toutefois le dodécylsulfamate de tétracycline au lieu de L S T. Les valeurs de D.A. et de T.D. pour les poudres préparées avec la formume à base de L S T et à base de D S T sont reportées dans le Tableau suivant TABLEAU 3 L ST D S T D.A. 0,82 0,80 T.D.(250) en min. 6,5 7 T.D.(500)en min. 9 10 On note que dans les deux cas les-résultats sont concordants avec les valeurs obtenues par la technique de séchage en évaporateur rotatif et tamisage de la poudre EXEMPLE 4 On ajoute, sous agitation, 10 g de palmitate de chloramphénicol à 60 ml d'alcool éthylique, en chauffant légèrement jusqu'à solubilisation complète .On incorpore ensuite, de façon continue, 1,5 g d'Aerosil C jusqu'à obtenir une dispersion homogène.Cn chasse le solvant jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif sous pression réduite, on passe la tondre au tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille et on mesure la valeur de D.A. Avec la poudre ainsi préparée, on remplit des capsules de gélatine avec une dose équivalant à 250 mg de chloramphénicol . On prépare par ailleurs des capsules semblables avec du palmitate de chloramphénicol à la même dose Enfin, et de la même manière, on prépare des capsules avec un mélange de poudres contenant la même proportion de produits et d'Aerosil C que dans le procédé décrit mais en opérant par simple mélange des constituants en poudres et tamisage au tamis de 0,25 mm. Sur le Tableau suivant sont reportées les valeurs des D.A. des poudres et des T.D. des capsules dans les trois cas TABLEAU 4 Palmitate de Palmitate de chloram chloramphénicol phénicol. + Aerosil C Mélange de Préparation par dis poudres solution et évapora tion D.A. 0,'E2 0,25 0,60 T.D(250) en min. > 25 - 3,5 Lorsqu'on obtient les poudres de palmitate de chloramphénicol et d'Aerosil C par simple mélange des constituants pulvérisés , on ne peut mesurer de valeur de T.D. du fait que la faible valeur de D.A. ne permet pas de préparer des doses en capsules, bien que la poudre ait une bonne aptitude à la dispersion dans le liquide gastrique Bien que l'administration du palmitate de chloramphénicol en capsules de gélatine ne soit pas la forme spécifique d'administration pour ce produit, cet antibiotique a été choisi sous cette forme pharmaceutique pour donner un exemple net de l'application du procédé suivant l'invention à un antibiotique lipophile REVENDICATIONS l-Un procédé pour préparer des compositions de substances ac- tives en thérapeutique, de type lipophiles, pour administration orale, associés à des agents dispersants et désintégrants, avec ou sans agent tensio-actifs , caractérisé en ce que l'on additionne à un solvant le médicament lipophile et les adjuvants à effets tensio-actifs, désintégrant et dispersant, ces constituants étant mélangés ensemble jusqu'à dissolution et/ou dispersion dws matières solides, en éliminant finalement le solvant à basse température et sous vide 2-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'addition desdits agents est effectuée sous forme de poudre ou sous forme de gel ou de solution 3-Procédé suivant la revendication 1 , caractérisé en ce que l'élimination du solvant s'effectue par atomisation directe de la comeosition, ou dans un évaporateur rotatif ou un appareil équivalent 4-Procédé suivant la revendication 1, carestérisé en ce que le médicament lipophile est un antibiotique, une vitamine, une hormone ou un composé analogue 5-Procédé suivant la revendication 1 ou 4, caractérisé en ce que le médicament lipophile est un antibiotique tétracyclinique en particulier l'un des composés d'addition ou des sels d'un acide alcoylsulfurique Qu alcoylsulfamique avec des bases tétracyclinioues biologiquement actives 6-Procédé suivant les revendications 1,4 et 5, caractérisé en ce que l'antibiotique tétracyclinique lipophile est le laurylsulfate de tétracycline 7-Procédé suivant les revendications 1,4 et 5, caractérisé en ce que l'antibiotique tétracyclinique lipophile est le dodécylsul faniate de tétracycline 8-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est un alcool à bas poids moléculaire, de préférence liéthanol ou l'isopropanol ou leurs mélanges avec l'acétone 9-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent dispersant est une silice amorphe de grande pureté, de faibli densité apparente, de grande surface spécifique et de diamètre moyen de part ~ulves de 15 à 20 millimicrons l0-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de désagrégation ou de désintégration est l'amidon ou llami- don hydrolysé ll-Procédé suivant la revendication 1 ou 10 , caractérisé en ce que agent de désintégration est incorporé au préalable à l'agent de dispersion 12-Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les poudres formées par le médicament lipophile et les adjuvants séchas dans un évaporateur rotatif ou un appareil équivalent s sont passées dans des tamis