La présente invention concerne de nouveaux dérivés phé- nylazolyliques d'acides gras et leurs sels, un procédé permettant de les obtenir, et l'utilisation de ces composés comme médicaments, notamment comme agents chimiothérapeutiques. La Demanderesse vient de découvrir que les dérivés phé-nylazolyliques basiques d'acides gras de formule générale (I) : (R4) n F R R1 I I / C -C0Y—(C)x-N. I5 l7 R2 R? R 1 2 (dans laquelle R et R peuvent être semblables ou différents et 1 2 représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle,et R et R peuvent former, en association avec l'atome d'azote 10 d'aminé, des composants communs d'un noyau hétérocyclique pen-tagonal à heptagonal, R désigne un reste hétérocyclique penta- a gonal contenant de l'azote, éventuellement substitué, et R désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto et/ou des substituants électro-négatifs, et R"* désigne un reste 15 aliphaticpie, cycloaliphatique ou aromatique éventuellement substitué, R et ~b7 peuvent être semblables ou différents et désignent de l'hydrogène ou des restes alkyle et Y est xm atome d'oxygène ou le groupe -N-R, R désignant de l'hydrogène ou un i reste alkyle, n est un nombre entier de 1 à 3, m est un nombre 20 entier de 0 à 6 et x est un nombre entier de 1 à 10), ainsi que leurs sels, sont doués d'une activité convenable contre des champignons et des levures pathogènes pour les êtres humains, les animaux et les plantes, ainsi que contre des bactéries et des protozoaires, par exemple les trypanosomes et les trichomonas. 1 2 25 Les restes alkyle R et R comprennent 1 à 6, de pré férence 1 à 4, et notamment 1 à 3 atomes de carbone. Ils peuvent 71 16445 2 2100635 être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent comporter une double 1 2 ou une triple liaison» Comme restes R et R particulièrement préférés, on mentionne le reste méthyle, le reste éthyle, le reste 1 2 n-propyle et le reste isopropyle. Lorsque R et R forment,en asso- 5 dation avec l'atome d'azote d'aminé, -un noyau hétérocyclique pentagonal à heptagonal, le noyau hétérocyclique peut contenir, en plus de l'atome d'azote d'aminé, comme autres hétéroatomes (de préférence comme autre hétéroatome) un atome d'oxygène ou de soufre et comme autres groupes hétérogènes (de préférence 10 comme autre groupe hétérogène) le groupe N-alkyle, dans lequel le composant alkyle comprend un à quatre,et de préférence un ou 1 2 deux atomes de carbone. R et R forment,en association avec l'atome d'azote d'aminé, de préférence des noyaux hexagonaux, qui portent, de préférence en position para par rapport à l'atome 15 d'azote, comme autre hétéroatome, un atome d'oxygène ou de soufre, ou comme autre groupe hétérogène, le groupe B-alkyle dans lequel le composant alkyle comprend 1 à 4, et de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. On indique le noyau de morpholine comme noyau hétérocyclique particulièrement préféré. 3 20 Gomme restes hétérocycliques pentagonaux R contenant de l'azote, éventuellement substitués, on mentionne le reste imida-zolyle, pyrazolyle, 1,2,4-triazolyle ou 1 ,3,4-triazolyle éventuellement substitué. On indique, notamment, des restes répondant aux formules suivantes : R' N R" R" ' Y V N. I N» N R" R' N R» YY N N (dans lesquelles R', R" et R'" peuvent être semblables ou diffé- 71 16445 3 2100635 rents et représentent de l'hydrogène ou des restes alkyle inférieurs en à C4, de préférence en C^) 5 Les groupes alkyle, alkoxy et alkylmercapto désignés A par R comprennent 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 atome de carbone. Les groupes ou composants alkyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent comporter une double ou une triple liaison. 10 A titre d'exemples de substituants électro-négatifs (R^), on mentionne les halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, de préférence chlore et brome, le groupe nitro, tri-fluorométhyle ou cyano, ainsi qu'un groupe S0-alkyle ou SO2-alkyle, les composants alkyle comprenant 1 à 6,et de préférence 15 1 à 4 atomes de carbone et pouvant être à chaîne droite ou rami-fiée, saturés ou insaturés. Comme substituants R particulièrement préférés, on mentionne l'hydrogène, le chlore et le brome. 5 Les restes aliphatiques R éventuellement substitués sont des restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée qui compren-20 nent 1 à 8, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent comporter une ou plusieurs, de préférence une double ou triple liaison et qui peuvent porter comme substituantsytui ou plusieurs À des restes indiqués pour R , de préférence - un ou deux. 5 Les restes cycloaliphatiques R comprennent 3 à 6, 25 de préférence 5 ou 6 atomes de carbone. Ils peuvent comporter une ou plusieurs doublegkiaisons, de préférence une seule, et comprennent comme substituants un ou plusieurs des restes indiqués pour R^, de préférence un seulo 5 Les restes R aromatiques éventuellement substitués 30 comprennent 6 ou 10 atomes de carbone dans la partie aryliaue et peuvent être substitués par un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 des restes indiqués pour Comme reste aromatique R'' préféré, on indique le reste phényle, notamment le reste phényie non substitué ou un reste phényle substitué par un 35 atome de chlore ou de brome 4 Les restes alkyle R et R1 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, saturés ou insaturés, et peuvent comporter 1 à 4, de préférence 1 ou 2, notamment 1, atomes de carbone. Dans le groupe -S-R (Y), R désigne un atome d'hydro 71 16445 4 2100635 gène ou un reste alkyle en C1 à C^, de préférence en ou Cg. R désigne de préférence un atome d'hydrogène, n est de préférence égal à 1, m est de préférence égal à 0 et i est de préférence égal à 2 ou 3. 5 Comme sels des composés de formule (I), on préfère ceux qui sont formés avec des acides acceptables du point de vue physiologique. Des exemples de ces acides comprennent les acides halogénhydriques, notamment l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, les acides phosphoriques, les acides mono-10 et di-carboxyliques et les acides hydroxy-carboxyliques, par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique, l'acide lactique, l'acide 1,5-naphtalène-disulfonique, etc. 15 Etant donné que les composés de formule (I) sont di- basiques, on peut préparer des sels comportant aussi bien un que deux restes acide, et la chaîne latérale fortement basique permet de préparer des sels entièrement neutres et stables à l'hydrolyse, qui conviennent remarquablement en particulier pour 20 l'injection. On indique ci-après quelques exemples des composés de 1 * invention. a) Ester diméthylamino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, point de fusion 460Co 25 b) Chlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, point de fusion 185°C. i c) Dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, point de fusion 200°C. d) Dichlorhydrate de l'ester 2-diméthylamino-2,3-diméthyl- 30 3-butylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, point de fusion 130°C. e) Dichlorhydrate de l'ester morpholino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, point de fusion 198°C. f) Ester 1-morpholino—2-propylique de l'acide diphényl-imida-35 zolyl-acétique, point de fusion 128°C. g) Ester diéthylamino-propylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, huile. h) Ester méthyl-éthylamino-éthylique de l'acide diphényl-imida-zolyl-acétique, huile. 71 16445 5 2100635 Dichlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4,4'-dichloro-diphényl-imidazolyl-aeétique, point de fusion 170°C. Ester morph.olino-2-propylique de l'acide diphényl-1,2,4-triazolyl-acétique, point de fusion 118°C. Dichlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4,4'-dibromo-diphényl-imidazolyl-acétique. Dichlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4,4'-difluoro-diphényl-imidazolyl-acétique• Dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de 1'acide 4,4'-diméthyl-diphényl-imidazolyl-acétique » Dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de 1'acide phényl-tertiobutyl-imidazolyl-acétique. Dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de 1'acide phényl-isopropyl-imidazolyl-acétique. Dichlorhydrate de 1'ester 1-diméthylamino-2-propylique de 1'acide phényl-tertiobutyl-t,2,4-triazolyl-acétique. Dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de 1'acide phényl-4-chlorophényl-imidazolyl-acétique• Dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de 1'acide phényl-2-chlorophényl-imidazolyl-acétique. Dichlorhydrate de l'ester morpholino-éthylique de l'acide phényl-tertiobutyl-imidazolyl-acétique. Dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de 11 acide 4,4'-dinitro-diphényl-imidazolyl-acétique. Ester 1-morpholino-2-propylique de 1'acide 4,4*-diméthoxy-diphényl-imidazolyl-acétique. 1-diméthylamino-3-propylamide de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, fondant à 120°C. 1-diéthylamino-3-propylamide de 1'acide diphényl-imidazolyl-acétique, fondant à 113°C. 1-diméthylamino-2-propylamide de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique. 1-diméthylamino-2-propylamide de l'acide 4,4'-dichloro-diphényl-imidazolyl-acétique. Les nouveaux composés s'obtiennent : a) par réaction de dérivés halogénés de formule générale (II) : 71 16445 6 2100635 (R4) Hal R / R 1 V- C —(CH~)-C0Y— (C)v N ^ /f , 2'm v. 'x \ 2 II R 7 (dans laquelle R^ , R2, R^, R"*, R^, R^, Y, n, m et x ont les définitions données ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome) avec des bases hété-rocycliques pentagonales contenant de l'azote, éventuellement 5 substituées,en présence d'une base fixant les acides ou d'un excès de la base hétérocyclique utilisée, à des températures d'environ 20 à 140°G, ou bien : b) par réaction de dérivés halogénés de formule générale (II) avec des sels de métaux alcalins ou d'argent, de bases hétéro- 10 cycliques pentagonales azotées éventuellement substituées, dans un solvant inerte à des températures comprises entre environ 20 et environ 100°C, ou bien î c) par réaction de composés oxy de formule générale (III) î ^ // 0H I C - R R .(CH2) -C0Y-(Ç)X-Nx U 17 R R5 R III 71 16445 7 2100635 (dans laquelle R1 , R2, R^, R^, R*% R^, Y, n, m et x ont les définitions données ci-dessus),avec des bases hétérocycliques pentagonales azotées éventuellement substituées, avec élimination d'eau, ou bien î 5 d) par réaction des composés hydroxy de formule géné rale (III) avec la quantité à peu près équivalente d'un thionyl-bis-azole de formule générale (IV) : T-SO-T IV (dans laquelle T désigne un restqkétérocyclique pentagonal azoté 10 éventuellement substitué) dans un solvant inerte à des températures comprises entre environ 0 et environ 120°C ou : e) par réaction de composés de formule générale (V) ï ,4, r3 (R 1 c (ch2) -cooz ' 5 R 3 4 5 (dans laquelle R , R , R , n, et m ont les définitions données ci-dessus et Z désigne un reste alkyle en à Cg), avec des 15 aminés de formule générale (VI) : R6 R1 I / Q—(C)x—N VI l7 R2 r' 71 16445 8 2100635 12 6 7 (dans laquelle R , R , R , R et x ont les définitions données ci-dessus et Q désigne le reste OH ou le reste NRH, R ayant Ta définition donnée ci-dessus), les composés obtenus au moyen de ces procédés étant éventuellement transformés en sel. 5 Dans la variante a) du procédé, les composants réac- tionnels, lorsqu'on ajoute une base fixant les acides (par exemple des alkylamines tertiaires telles que la triéthylamine), sont utilisés dans des proportions à peu près molaires. Si l'on utilise comme base fixant les acides le composé hétérocyclique, 10 on doit utiliser environ deux moles de la base hétérocyclique par mole des composés de formule générale II dans laquelle l'halogène est de préférence le chlore ou le brome. La réaction est conduite dans un solvant organique polaire inerte. Comme solvant qu'il convient d'utiliser pour 15 la variante a) du procédé, on mentionne, à titre d'exemples,les nitriles alkyligues inférieurs tels que 1'acétonitrile, des solvants aromatiques tels que, par exemple, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, mais aussi des solvants aliphatiques et cycloaliphatiques inférieurs tels que le cyclohexane, des 20 dialkylcétones inférieures telles que l'acétone, le diméthyl-formamide et le diméthylsulfoxyde. La réaction est conduite à une température d'environ 20 à environ 140°C, de préférence à environ 50 et environ 100°C. Dans la variante b) du procédé, les composants réaction 25 nels sont de préférence amenés à réagir dans des proportions à peu près molaires» On utilise comme solvants pour la variante b) du procédé des solvants organiques inertes tels que des solvants aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène, mais aussi des sol-30 vants aliphatiques et cycloaliphatiques inférieurs tels que le cyclohexane. Les températures qui conviennent pour la réaction se situent entre environ 20 et environ 120°C, de préférence entre environ 50 et environ 100°Co 35 Dans la variante c) du procédé, les composants réac- tionnels sont utilisés en quantités à peu près molaires. La réaction peut être conduite selon les procédés classiques, par exemple en milieu fondu ou avec l'aide de l'élimination azéotropique de l'eau en présence de solvants de haut point d'ébullition, par 71 16445 9 2100635 exemple le xylène, le chlorobenzène, etc., au point d'ébulli-tion du solvant correspondant. En outre, il peut être avantageux, le cas échéant, pour faciliter l'élimination de l'eau, d'ajouter des agents déshydratants tels que, par exemple, des oxydes de 5 métaux alcalino-terreux (MgO, BaO, CaO) et/ou l'oxyde d'aluminium» Dans la variante d) du procédé, on utilise les composants réactionnels de formulegfeénérales (III) et (IV) dans un solvant organique inerte, en quantités à peu près molaires. 10 Comme solvants qu'il convient d'utiliser, on mentionne, à titre d'exemples, des solvants aromatiques tels que benzène, toluène, des éthers dialkyliques inférieurs tels que l'éther diéthylique, des hydrocarbures chlorés tels que chlorure de méthylène, chloroforme et tétrachlorure de carbone, et des nitriles alkyliques 15 inférieurs tels que 1*acétonitrile. Le solvant que l'on préfère particulièrement utiliser est 1'acétonitrile. La réaction est conduite à des températures d'environ 0 à environ 1 20°C, de préférence entre environ 20 et environ 80°C. Dans la variante e) du procédé, les composants réac-20 tionnels de formules (V) et (VI) peuvent être amenés à réagir en quantités à peu près molaires. Toutefois, on utilise, de préférence, tin excès d1 amino-alcanol ou de diamino-alcane, qui peut représenter jusqu'à trente fois la quantité utilisée du composé de formule (V). La réaction est conduite entre environ 0 et 25 entre environ 100°C, de préférence à la température ambiante (environ 20 0 C). A titre d'exemples de bases hétérocycliques pentagonales azotées éventuellement substituées [variantes a) et c) du procédé], on mentionne des imidazoles, des pyrazoles, des 1,2,4-30 triazoles et des 1,3,4-triazoles, notamment ceux qui répondent aux formules générales: 71 16445 10 2100635 R" R N N i i " —-R » V N H •N N Jl *N H R' et R" N H A R" R' (dans lesquelles R', R" et R'11 ont les définitions données ci-dessus). On préfère particulièrement utiliser l'imidazole non substitué et le 1,2,4-triazole non substitué. Les sels d'argent 5 ou de métaux alcalins des bases hétérocycliques utilisées dans les variantes a) et c) du procédé sont utilisés dans la variante b) du procédé. Les thionyl-bis-azoles de formule générale IV que l'on utilise dans la variante d) du procédé, comme composants réactionnels, portent comme restes azolyle, de préférence des 10 restes imidazolyle, pyrazolyle, 1,2,4-triazolyle et 1,3,4- triazolyle éventuellement substitués, notamment ceux qui répondent aux formules générales : I I I I R' N r« ri n R' N r» N R" pr , Tj ■ ÏJ " YJ rh . R"'R" ' R" 71 16445 2100635 (dans lesquelles R', R" et R'" ont les définitions données ci-dessus) . Les composés de départ nécessaires pour la préparation des nouveaux composés sont connus et peuvent être obtenus au 5 moyen de procédés connus. Le processus réactionnel des variantes du procédé de l'invention est illustré,à titre d'exemple,à l'aide des schémas suivants : a) ch, I c00ch-cho-n 0 2 W ch3 cooèiî-cH0- f / \) I w b) Cl »h3 r-\ c00ch-cho-n 0 2 w H c! N O+ liïj O-t-O cl n Ag ® Jv 'H3 -A, c00ch-cho-n d w rf > Il M N c) CH^ cooch-ch„-kt~\> CH^O w OH rj H -h?0 /vc-^a v=y i ch, I cooch-cho-n0 2 W lL> i! n 71 16445 12 2100635 d) C00CH2CH2-Nn CH, CH, ok> oh + N^ -N N-SO-N -SO. . n ~o h COOCHgCI^N Of€> Ù /Cr3 *CH e) Ç°°CH3 ^CH3 ci + ho-ch2-ch2-n^ o -ch,oh 'n -l-n3 ch CH, C 00CHo CH«-Nx 0 Hl 'ii La conduite des procédés conformes à l'invention est illustrée à l'aide des exemples suivants s Exemple 1 Ester 1-morpholino-2-propyligue d'acide diphényl-imidazolyl-5 acétique (VII) 71 16445 13 2100635 ch3 coo-Ah-ch0-n. o II O /CH2-CH2\ ^ch2-ch2- 0 VII jn On chauffe au reflux,pendant 17 heures,56 g d'ester 1-morpholino-2-propylique d'acide diphényl-chloracétique (chlorhydrate (VIII)) avec 37 g d'imidazole dans 370 ml d*acétonitrile. On chasse 1'acétonitrile par distillation sous vide. On acidifie 5 le résidu avec 800 ml d'eau, avec addition d'acide chlorhydrique dilué, et on l'extrait deux fois à l'éther. (On jette la phase d'extraction à l'éther). On alcalinise la solution aqueuse avec une solution de carbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. L'éther est ensuite extrait deux fois par secousses, avec à chaque 10 fois 200 ml d'eau, puis il est brièvement séché. Après évaporation sous vide de l'éther, on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Le composé (VI]) obtenu de cette façon fond à 128°Co Le chlorhydrate du composé peut être obtenu d'une manière classique. 15 L'ester 1-morpholino-2-propylique de l'acide diphényl- chloracétique utilisé comme matière première (chlorhydrate (VTII)) s'obtient de la façon suivante ï 71 16445 14 2100635 /CVCH2v ch3 COO-^htch9-n ^0 ^ ^CHg-CHg^ HC1 o c _ i ci -O VIII On dissout 53 g (0,2 mole) de chlorure d'acide diphényl-alpha-chloracétique ("Chenu Ber." 22 1538) dans 200 cxP d'acétate éthylique. On ajoute goutt^à goutte à cette solution, en refroidissant à la glace, 29,5 g de N-(2-hydroxypropyl)-morpholine• 5 L'huile ainsi obtenue cristallise après agitation pendant environ 16 heures à environ 50°C. Après refroidissement, on filtre le chlorhydrate à la trompe et on le lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 64 g du composé (7111) qui fond à 210°C en se décomposant* Les autres composés de ce type peuvent être obtenus d'une 10 façon analogue. A partir des chlorhydrates, on peut préparer les bases libres au moyen de procédés classiques. Exemple 1a On obtient également l'ester 1-morpholino-2-propylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique (VII) en mettant en suspen-15 sion 17,5 g du sel d'argent de l'imidazole en poudre fine avec 36,8 g d'ester 1-morpholino-2-propylique de l'acide diphényl-chloracétique dans du benzène absolu, et en chauffant la suspension à 1'ébulliti on pendant environ 4 heures en agitant et en opérant à l'abri de la lumière. 20 Après filtration à la trompe du chlorure d'argent et du chlorhydrate, on reprend le résidu de filtration avec de l'acide chlorhydrique dilué, et le chlorure d'argent reste comme résidu. 71 16445 15 2100635 La solution aqueuse est alcalinis.ée avec une solution de carbonate de sodium et extraite à l'éther. Après déshydratation de la solution dans l'éther puis évaporation de l'éther, on fait recristalliser le résidu dans de l'acétate éthylique. Le point 5 de fusion est de 128°C, Exemple 2 Ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4.4'-dichlorodiphényl-imidazolyl-acétigue (IX) ÇOO-CH --CH2-N(CH3)2 • 2 HCl On chauffe au reflux pendant 17 heures 33 g de l'es-10 ter diméthylamino-éthylique de l'acide 4,4-dichlorodiphényl-chloracétique (chlorhydrate (X)) avec 21,1 g d'imidazole dans 210 ml d'acétonitrile. L*acétonitrile est chassé par distillation sous vide. Le résidu est additionné de 500 ml d'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué, et extrait deux fois à 15 l'éther (on jette la phase d'extraction à l'éther). On alcalinise la solution aqueuse avec une solution de carbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est extraite encore deux fois, avec à chaque 20 fois 125 ml d'eau, elle est déshydratée, puis distillé§feous vide. Le résidu est extrait trois fois à l'ébullition avec de l'éther absolu, et il reste un résidu semi-solide. Avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther, on obtient le chlorhydrate qui se présente sous une forme semi-solide et qui cristallise au 71 16445 16 2100635 "bout d'un certain temps après addition d'acétate éthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate de l'ester diméthyl-aminoéthylique de l'acide 4,4'-dichloro—diphényl—imiaazoxyx-acétique fondant à 170°C (décomposition). La base libre peut être obtenue d'une façon classique à partir du chlorhydrate. L'ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4,41-di-chlorodiphényl—chloracétique que 1'on utilise comme composé de départ (chlorhydrate (X)) s'obtient de la façon suivante t C00-CH2-CH2-N(CH3)2 • HCl 01"o—?—0~c1 ci A On dissout 33,4 g (0,1 mole) de chlorure d'acide 4,4'-dichloro-diphényl-alpha-chloracétique (préparé comme indiqué dans "Ber." 22, 1538 à partir d'acide 4,4'-dichlorobenzilique et de — - pentachlorure de phosphore et fondant à 55°) dans 120 cm d'acétate d'éthyle. On ajoute à la solution, goutte à goutte, en refroidissant à la glace, 9,2 g (0,1 mole) de ïï,N-diméthyl-éthanolamine. Après agitation pendant environ 16 heures à la température ambiante, on filtre à la trompe puis on lave le chlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4,4'-dichloro-diphényl-alpha-chloracétique. Rendement : 34 g ; point de fusion : 153°C. Les autres composés de départ de ce type peuvent être obtenus d'une façon analogue. Les bases libres peuvent être obtenues au moyen des procédés classiques. 71 16445 17 2100635 Exemple 3 Ester diméthylamino-éthylique de l'acide diphényl-iniidazolyl'acétique (XI) /CH3 c-cooch2ch2n xi nch, n> 3 On ajoute lentement goutte à goutte à une solution 5 de 18,2 g (0,1 mole) de thionyl-bis-imidazole ("Ange*. Chenu" 73, 26 (1961)) dans 500 ml d*acétonitrile, à 35°C, 29,8 g (0,1 mole)d'ester diméthylamino-éthylique d'acide benzilique dans un peu d1acétonitrile. De l'anhydride sulfureux se dégage immédiatement. Pour que le dégagement de gaz soit total, on agite en-10 suite pendant encore 3 heures à environ 80°C. Le mélange réaction-nel obtenu est totalement concentré par évaporation sous vide, le résidu est additionné de 500 ml d'éther, puis il estiavé à fond avec de l'eau. Après déshydratation de la solution dans l'éther, sur du carbonate de potassium, on précipite avec une 15 solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On recristallise le chlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique dans 1*isopropanol ; ce chlorhydrate a un point de fusion de 185 à 186°C. Pour préparer la base libre, on dissout le chlorhydrate 20 dans du chloroforme et on extrait la solution par secousses avec une lessive de soude aqueuse à 10 % Après déshydratation sur du carbonate de potassium, on concentre totalement par évaporation sous vide. Le résidu cristallise par addition d'éther de pétrole. Le produit peut être recristallisé dans un mélange 71 16445 18 2100635 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle à 4s 1• Son point de fusion est de 85-86°C» Exemple 4 Ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4.4'-dichlorodiphényl-5 imidazolyl-acétigue. '-C\ Cl- /CH3 jC-C OOCI^CHgN • 2 HCl IX aj-vl CHî On ajoute à une solution de 0,01 g de sodium dans 50 ml de diméthyl-amino-éthanol, 10 g (0,023 mole) d'ester méthylique d'acide 4,4*-dichlorodiphényl-imidazolyl-acétique, et on laisse reposer à la température ambiante pendant 7 jours. 10 Ensuite, on dissout l'excès d'éther basique, on lave soigneusement avec de l'eau, on déshydrate sur du chlorure de potassium, puis on précipite avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther» Le dichlorhydrate d'ester diméthylamino-éthylique d'acide 4,4'-dichloro-diphényl-imidazolyl-acétique obtenu de cette façon est 15 recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle et a un point de fusion de 170°C.(décomposition). La base libre peut être obtenue d'une manière classique» L'ester méthylique d'acide 4,4'-dichlorodiphényl-imidazolyl-acétique utilisé comme matière première s'obtient de 20 la façon suivante : On fait bouillir sous agitation 162,6 g (0,434 mole) d'ester méthylique d'acide 4,4'-dichloro-diphényl-bromacétique 71 16445 2100635 19 (préparé à partir d'ester méthylique d'acide 4,4'-dichloro-benzilique et de pentabromure de phosphore (Eb. q 5 = 190°C)) avec 90 g (1,32 mole) d'imidazole dans 1 litre d1acétonitrile pendant 14 heures. On chasse 1'acétonitrile par distillation 5 sous vide. On agite le résidu par secousses pour éliminer l'i-midazole, deux fois avec à chaque fois 1 ,3 litre d'eau, puis on le reprend dans 950 ml de chlorure de méthylène et on l'agite de nouveau par secousses avec 1,8 litre d'aau. Après déshydratation sur du sulfate de sodium, on chasse le chlorure 10 de méthylène par distillation sous vide. On extrait le résidu par ébullition quatre fois avec à chaque fois 250 ml d'éther, et on précipite la solution dans l'éther, après clarification au charbon, au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On fait digérer le précipité avec de l'éther absolu, 15 on le reprend dans du chlorure de méthylène et on l'additionne d'acétate d'éthyle après .filtration. le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide bis-(4-chlorophényl)-imidazolyl-acétique cristallise par évaporation du chlorure de méthylène au bain-marie en donnant des cristaux incolores qui fondent à 150°C 20 (en se décomposant)0 du chlorure de méthylène et une solution de carbonate de sodium, on obtient une solution de la base. Après déshydratation de cette base, on distille sous vide, et on recristallise le résidu dans 25 de l'éther anhydreo On obtient ainsi des cristaux incolores de l'ester méthylique de l'acide bis-(4-chlorophényl)-imidazolyl-acétique fondant à 132°C. Exemple 5 Ester 1-morpholino-2-propylique de l'acide diphényl-1.2.4-30 triazolvl-1-acétique (XII) Si l'on agite le chlorhydrate par secousses avec ch3 coo-Ah-ch2-n /CH2-CH2^ ^ch2-ch2 ^ 0 XII 71 16445 20 2100635 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 20 heures, 35 g du composé VIII décrit dans l'exemple 1 avec 15,6 g de 1,2,4-triazole dans 230 ml d1acétonitrile. On chasse 1'acétonitrile par distillation sous vide, on additionne le résidu de 5 500 ml d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait deux fois à l'éther (on jette la phase d'éther). On alcalinise la solution aqueuse avec une solution de carbonate de sodium et on l'extrait trois fois à l'éther. L'éther est ensuite agité deux fois par secousses, avec, à chaque fois, 125 ml d'eau, 10 déshydraté, puis distillé sous vide. Le résidu est recristallisé dans de l'éther ou de l'acétate éthylique. On obtient ainsi l'ester morpholino-2-propylique de l'acide diphényl-1,2,4-triazolyl-acétique fondant à 118°C, dont le chlorhydrate peut être préparé de la manière usuelle. 15 Exemple 6 C0NHCH2-CH2-CH2-N(CH3)2 • 2HCl O— jrO xm û On chauffe au reflux pendant 17 heures, 36,7 g du composé (XIV) obtenu comme décrit ci-après, avec 27 g d'imidazole dans 270 ml d'acétonitrile. On chasse 1'acétonitrile par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 600 ml d'eau, on aci-20 difie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait deux fois à l'éther. (On jette la phase d'extraction à l'éther). On alcalinise la solution aqueuse avec une solution de carbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. L'éther est encore extrait deux fois par secousses avec à chaque fois 150 ml 25 d'eau, déshydraté, et évaporé sous vide. Le résidu solide consistant en composé XIII est recristallisé dans environ 750 ml de 71 16445 21 2100635 ligroïne. Le composé XIII ainsi obtenu a un point de fusion de 120°C. Le chlorhydrate du composé peut être obtenu d'une manière classique. Le composé XIV nécessaire comme composé de départ 5 s'obtient de la façon suivante : CONH-CHg-CHg-NÎ CH3)2 * HCl Q-f-O XIV On dissout 53 g (0,2 mole) de chlorure d'acide diphényl-alpha-chloracétique dans 200 ml d'acétate éthylique. On ajoute goutte à goutte à la solution, en refroidissant à la glace, 21 g (0,2 mole) de 1-amino-3-diméthylamino-propane. Après agi-10 tation pendant environ 16 heures, on filtre le chlorhydrate à la trompe et on lqû-ave avec de l'acétate éthylique. Le composé XIV a un point de fusion de 135°C et on l'obtient en un rendement de 67 g. La base libre peut être obtenue à partir du chlorhydrate au moyen de procédés classiques. Les autres composés de départ 15 de ce type peuvent être préparés d'une façon analogue. Exemple 7 conh-ch2-ch2-ch2-n(c2h5)2 •Oi_0 ■ ■ ô 71 16445 22 2100635 On chauffe au reflux pendant 17 heures 39,5 g du composé XVI obtenu comme décrit ci-après, avec 27 g d'imidazole dans 270 ml d1acétonitrile. Le traitement est conduit comme dans l'exemple 6» Le produit est recristallisé dans la ligroïne. Le composé 5 XV ainsi obtenu a un point de fusion de 113°C. La base libre peut être transformée en chlorhydrate d'une façon classique. Le composé XVI nécessaire comme composé de départ s'obtient de la façon suivante : 10 diphén^-algha-cljLj.oracétique dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute^à la solution, en refroidissant à la glace, 27 g (0,2 mole) de 1-amino-3-diéthylamino-propane. Après agitation pendant environ 16 heures, on filtre le chlorhydrate à la trompe et on le lave à l'acétate d'éthyle. Le composé XVI a un point de 15 fusion de 130°C et on l'obtient en un rendement de 67 g. La base libre peut être préparée à partir du chlorhydrate au moyen de procédés classiques. Les composés de départ du même type peuvent être obtenus d'une façon analogue. Exemple 8 conh-ch2-ch2-ch2-n(c2h5)2 * HCl On dissout 53 g (0,2 mole) de chlorure d'acide ch, i 3 coo-ch-chg - n(ch3)2 71 16445 23 2100635 On mélange 31,3 g de l'ester diméthylaaino-isopropylique de l'acide diphényl-hydroxy-acétique (nJ. pr." /~4_7, 16. 258) avec 13,6 g d'imidazole et on chauffe le mélange à 180°C pendant environ 5 heures. 5 On fait digérer avec beaucoup d'eau pour éliminer l'i- midazole en excès, le résidu est repris dans de l'éther et le dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique est précipité avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther, puis recristallisé dans 10 un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle ; il fond à 200°C. Exemple 9 On obtient l'ester diméthylamino-éthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 85-86°C (de même que son chlorhydrate fondant à 185-186°C) conformément à l'exemple 1 15 à partir de chlorhydrate d'ester diméthylamino-éthylique d'acide diphényl-chloracétique fondant à 175°C (préparé à partir de chlorure d'acide diphényl-alpha-chloracétique et de diméthyl-amino-éthanol) et d'imidazole. Exemple 10 20 On prépare l'ester diméthylamino-éthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 85-86°C (et son chlorhydrate fondant à 185-186°C) conformément à l'exemple 4 à partir d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique (point de fusion 155°C) et de diméthylamino-éthanol. 25 L'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique nécessaire comme composé de départ s'obtient de la façon suivante î On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures, 13 g d'ester méthylique d'acide diphényl-chloracétique (0,05 mole) 30 (Eb.0ji = 140°C, préparé à partir de chlorure d'acide diphényl-chloracétique et de méthanol, selon "Bero 22, 1537) avec 10 g d'imidazole dans 100 ml d1acétonitrile. Après élimination du solvant par distillation sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait au chlorure de méthylène. Après déshydratation sur 35 du sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation sous vide et on recristallise le résidu dans xm peu d'acétate éthylique. On obtient ainsi l'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique en cristaux incolores fondant à 155°C (avec décomposition). 71 16445 24 2100635 Exemple 11 On obtient le dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propyligue de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, fondant -200°C, à partir de chlorhydrate d'ester 1-diméthylamino-2-5 propylique d'acide diphényl-alpha-chloracétique et d'imidazole, conformément à l'exemple 1. On peut préparer la base libre de la façon classique à partir du sel. Exemple 12 On obtient à partir du chlorhydrate de l'ester diméthyl-10 amino-2,3-diméthyl-3-butylique de l'acide diphényl-alpha-chlora-cétique (point de fusion 160°) et d'imidazole, le dichlorhydrate de l'ester 1 -diméthylamino-2,3-diméthyl-3-butylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 130°Gf conformément à l'exemple 1, à partir duquel on peut obtenir la base libre d'une 1 5 façon classique. Exemple 13 On peut obtenir,conformément à l'exemple 1, le dichlorhydrate de l'ester morpholino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 198°C à partir de chlorhydrate 20 d'ester morpholino-éthylique d'acide diphényl-alpha-chloracétique (point de fusion 120°C) et d'imidazole. On peut obtenir la base libre d'une façon classique. Exemple 14 On obtient à partir de chlorhydrate d'ester diéthyl-25 amino-propylique d'acide diphényl-alpha-chloracétique (point de fusion 123°C) et d'imidazole, conformément à l'exemple 1, l'ester diéthylamino-propylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique sous la forme d'une huile, la base libre peut être transformée en sels d'une façon classique. 30 Exemple 15 On obtient,conformément à l'exemple 1, à partir du chlorhydrate d'ester méthyl-éthylamino-éthylique d'acide diphényl-alpha-chloracétique (point de fusion 98°C) et d'imidazole, l'ester méthyl-éthylamino-éthylique d'acide diphényl-35 imidazolyl-acétique, sous la forme d'une huile, à partir de laquelle on peut préparer des sels d'une façon classique. Exemple 16 On obtient, conformément à l'exemple 4, à partir de l'ester méthylique de l'acide 4,4'-dibromo-diphényl-imidazolyl- 71 16445 25 2100635 acétique (point de fusion 135°C) et de diméthylamino-éthanol, l'ester diméthylamino-éthylique d'acid© 4,4'-dibromo-diphényl-imidazolyl-acétique, à partir duquel on peut préparer des sels d'une façon classique. 5 l'ester méthylique d'acide 4,4'-dibromo-diphényl- imidazolyl-acétique utilisé comme composé de départ s'obtient de la façon suivante : On chauffe à l'ébullition pendant 15 heures, 19,4 g d'ester méthylique d•acide 4,4'-dibromo-diphényl-bromacétique 10 (préparé à partir d'ester méthylique d'acide 4,4'-dibromo- diphényl-acétique et de bromosuccinimide) avec 8,4 g d'imidazole dans 8,5 ml d'acétonitrile. 1'acétonitrile est chassé par distil-" lation sous vide, le résidu est agité deux fois par secousses, avec à chaque fois, 110 ml d'eau, puis décanté, le résidu est ensuite 15 repris dans environ 100 ml de chlorure de méthylène et extrait par secousses de nouveau avec 80 ml d'eau. Après déshydratation du chlorure de méthylène, on le chasse par distillation sous vide. On extrait le résidu quatre fois à l'ébullition avec à chaque fois 100 ml d'éther absolu, l'éther est clarifié avec du 20 charbon et précipité avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. le chlorhydrate formant,un précipité grumeleux est mis à digérer deux fois avêc de 1'éther absolu, puis repris avec du chlorure de méthylène. Après filtration, on ajoute de l'acétate éthylique et on chasse le chlorure de méthylèn^ar évapora-25 tion au bain-marie. Après refroidissement, le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide bis-(4-bromophényl)-imidazolyl-acétique cristallise sous la forme de cristaux incolores fondant à 140°C, le chlorhydrate est agité par secousses avec du chlo-30 rure de méthylène et une solution de carbonate de sodium, la solution de la base dans lé chlorure de méthylène est déshydratée et distillée sous vide, le résidu est recristallisé avec un peu d'éther absolu. On obtient ainsi les cristaux incolores de l'ester méthylique de l'acide bis-(4-bromoph.ényl) --imidazolyl-35 acétique fondant à 135°C0 Exemple 17 En procédant conformément à l'exemple 4, on obtient à partir de l'ester méthylique de l'acide bis-(4-fluorophényl)-Imidazolyl-acétique (point de fusion 128°C) et de diméthylamino- 71 16445 26 2100635 éthanol, l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4,4'-difluorO" diphényl-imidazolyl-acétique, à partir duquel on peut obtenir des sels d'une façon classique. L'ester méthylique d'acide bis-(4-fluorophényl)-imida-5 zolyl-acétique utilisé comme matière première est préparé de la manière indiquée dans l'exemple 4. A partir de 40,1 g d'ester méthylique d'acide 4,4'-difluoro-diphényl-bromacétique (Bb»o,4 = 143°, préparé à partir d'ester méthylique d'acide 4,4'-difluoro-diphényl-acétique et 10 de N-bromosuccinimide) et de 23,6 g d'imidazole dans 236 ml d'a-cétonitrile, on obtient le chlorhydrate de l'ester méthylique d'acide bis-(4-fluorophényl)-imidazolyl-acétique fondant à 147°C. A partir de cet ester, on prépare avec une solution de carbonate de sodium dans le chlorure de méthylène, la base libre fondant à 15 128°C. Exemple 18 A partir de l'ester méthylique de l'acide bis-(4-tolyl)-1midazolyl-acétique (point de fusion 140°C) et de diméthyl-amino-2-propanol, on prépare, conformément à l'exemple 4,1'ester 20 1-diméthylamino-2-propylique de l'acide 4,4'-diméthyl-diphényl-imidazolyl-acétique, à partir duquel on peut préparer des sels d'une façon classique. L'ester méthylique d'acide bis-(tolyl)-imidazolyl-acétique utilisé comme composé de départ est préparé comme le 25 composé de départ décrit dans l'exemple 4 On obtient à partir de 13,3 g d'ester méthylique d'acide 4,4'-ditolyl-alpha-bromacétique et de 10g d'imidazole dans 100 ml d1acétonitrile, le chlorhydrate de l'ester méthylique d'acide bis-(4-tolyl)-imidazolyl-acétique sous la forme de 30 cristaux incolores fondant à 140°G (en se décomposant) duquel on peut libérer la base d'une façon classique. Exemple 19 En procédant conformément à l'exemple 4, on obtient à partir de l'ester méthylique d'acide phényl-tertio-butyl-35 imidazolyl-acétique et de diméthylamino-2-propanol, l'ester 1-diméthylamino-2-propylique d'acide phény1-tertio-buty1-imidazolyl-acétique, à partir duquel on peut préparer des sels d'une façon classique. 71 16445 27 2100635 Exemple 20 En procédant conformément à l'exemple 4, on obtient à partir de l'ester éthylique d'acide phény1-isopropyl-imidazolyl-acétique et de diméthylamino-2-propanol, l'ester 1-diméthylamino-5 2-propylique de l'acide phényl-isopropyl-imidazolyl-acétique, à partir duquel on peut préparer des sels d'une façon classique. L'ester éthylique de l'acide phény1-isopropyl-imidazo-lyl-acétique utilisé comme composé de départ s'obtient de la façon suivante : 10 On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures, 12 g d'ester éthylique d'acide phény1-isopropyl-chloracétique (Eb.Q ^ = 95°C) (0,05 mole) avec 10 g d'imidazole et 100 ml d'acétonitrile» Après avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on traite avec 50 ml d'eau et on extrait par secousses 15 au chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène est déshydraté et chassé par distillation sous vide. On obtient ainsi l'ester éthylique d'acide phény1-isopropyl-imidazolyl-acétique sous la forme d'une huile. Exemple 21 20 En procédant conformément à l'exemple 4, on obtient à partir de l'ester méthylique d'acide phényl-tertiobuty1-1,2,4-triazolyl-acétique et de diméthylamino-2-propanol, l'ester 1-diméthyl-amino-2-propylique d'acide phényl-tertiobuty1-1,2,4-triazolyl-acétique, à partir duquel on peut préparer des sels 25 d'une façon classique. Exemple 22 En procédant comme indiqué dans l'exemple 4, on obtient à partir de l'ester méthylique d'acide phény1-4-chlorophény1-imidazolyl-acétique et de diméthylamino-2-propanol, l'ester 30 1-diméthylamino-2-propylique d'acide phény1-4-chlorophény1- imidazolyl-acétique, à partir duquel on peut préparer des sels au moyen d'un procédé classique. L'ester méthylique d'acide phény1-4-chlorophényl-imidazolyl-acétique utilisé comme composé de départ (point de fusion 135°) est obtenu à partir d'ester 35 méthylique d'acide phény1-p-chlorophényl-chloracétique (que l'on obtient à partir de bromure de p-chlorophényl-magnésium et d'ester éthylique d'acide benzoyl-formique, puis traitement au chlorure de thionyle (Eb.Q ^ - 160°C) et d'imidazole dans 1'acétonitrile à la température d'ébullition)o 71 16445 28 2100635 Exemple 23 On obtient l'ester 1-diméthylamino-2-propylique d'acide phény1-2-chlorophényl-imidazolyl-acétique conformément à _l ■exemple 4 à partir d'ester méthylique d'acide phényl-2-chlorophényl-5 imidazolyl-acétique (point de fusion 138°C) et de diméthylamino-2-propanol. On peut préparer les sels d'une façon classique. l'ester méthylique d'acide phény1-2-chlorophényl-imidazolyl-acétique utilisé comme composé de départ (point de fusion 78°C) s'obtient à partir de l'ester méthylique d'acide phény1-2-chloro-10 phény1-chloracétique et d'imidazole dans 1'acétonitrile. Exemple 24 On obtient l'ester 1-diméthylamino-2-propylique d'acide 4,4'-dinitro-diphényl-imidazolyl-acétique à partir d'ester éthylique d'acide 4,4'-dinitro-diphényl-imidazolyl-acétique (point de 15 fusion 130°C) et de diméthylamino-2-propanol, conformément à l'exemple 4. L'ester éthylique d'acide 4,4'-dinitro-diphényl-imidazolyl-acétique nécessaire comme composé de départ s'obtient à partir d'ester éthylique d'acide 4,4'-dinitro-diphényl-bromacé-tique (point de fusion 130°C) (préparé à partir d'ester éthylique 20 d'acide 4,4'-dinitro-diphényl-acétique et de N-bromosuccinimide) et d'imidazole dans 1'acétonitrile. Exemple 25 En procédant conformément à l'exemple 4, on obtient à partir de l'ester 1-morpholino-2-propylique de l'acide 4.i1'-25 diméthoxy-diphényl-imidazolyl-acétique à partir de 1'ester méthylique d'acide 4,4'-diméthoxy-diphényl-imidazolyl-acétique (point de fusion 13.1 °C) et de morpholino-2-propanol. L'ester méthylique d'acide 4,4'-diméthoxy-diphényl-imidazolyl-acétique utilisé comme composé de départ (point de 30 fusion 131°C) s'obtient à partir d'ester méthylique d'acide 4,4*-diméthoxy-benzilique (point de fusion 110°C) par traitement au pentachlorure de phosphore et réaction subséquente avec 1'imidazole. Gomme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés 35 pouvant être obtenus au moyen du procédé conforme à l'invention, à savoir, tant les bases libres que leurs sels, sont doués d'activité chimiothérapeutique. Leur activité chimiothérapeutique a été mise en évidence pour quelques composés représentatifs du 71 16445 29 2100635 groupe de substances dans des essais effectués sur les animaux (voie orale et voie parentérale) ainsi que in vitro. Dans les deux cas,ils sont doués d'une très bonne activité de large spectre, contre les champignons pathogenes pour l'homme et les animaux, 5 ce qui permet de les utiliser en médecine humaine, mais aussi en médecine vétérinaire. a) Action in vitro : Le tableau I indique,à titre d* exemple, les concentrations inhibitrices minimales des composés actifs (a) à (k) (voir 10 énumératiôn de a) à z) donnée ci-dessus) vis-à-vis de diverses espèces de champignons. Les indications de concentration inhibi-trice minimale sont exprimées en y/ml de substrat. On utilise comme substrats nutritifs : a) pour des dermatophytes : 15 milieu d • épreuve de Sabouraud b) pour les levures : histoplasmes, Coccidioides, etc. bouillon de viande et de aucre de raisin. La température d'incubation est de 28°C et la durée de 20 l'incubation est de 24 à 96 heures. TABLEAU I Composé Concentration inhibitrice minimale en y /ml ^ pour : Trich. 25 ment. Candida Microsporon Aspergillus Pénicillium a) 100 100 100 100 100 b) 100 100 100 100 100 c> 100 10 100 50 100 d) 100 10 50 50 50 e) 20 4 20 20 20 f) 40 4 40 40 20 g) 100 100 100 100 100 h) 20 1 1 4 i) 4 4 4 4 10 k) 100 100 100 50 50 *Y ' Trichophyton mentagrophytes 71 1644S 2100635 b) Activité in vivo : 1. Cand.id.ose expérimentale de la souris blanche : On injecte, par injection dans la veine caudale, des souris mâles CP^ (recevant une alimentation normalisée en pas-5 tilles), pesant 18-22 g (alimentation en pastilles, eau à volonté), avec 0,2 ml d'une suspension de cellules de Candida albicans, qui contient, par millilitre, 5 x 10^ germes (culture de 24 heures, centrifugée et lavée). Le tableau II reproduit, à titre d'exemple, pour quelques composés actifs, les taux de survie d'a-10 nimaux traités, comparativement à un groupe d'animaux témoins non traités : TABLEAU II Composé taux de survie, %, six jours après l'infection Groupe témoin Groupe traité avec non traité 100 mg/kg, deux fois par jour c 5 90 d 0 75 e 0 80 20 f 5 40 i 5 80 Le traitement est effectué par voie orale ou parenté-raie, à des doses de 100 mg par kg de poids corporel, deux fois 25 par jour, à partir du jour de l'infection (trois heures avant et .4 à 6 heures après l'infection) jusqu'au cinquième jour après 1'infection. On utilise 50 animaux par groupe soumis au traitement. Les résultats montrent une action thérapeutique correcte 30 des composés actifs indiqués, sur les mycoses systémiques dues à des levures, pour un traitement par voie orale ou parentérale. 2. Trichophytie expérimentale de la souris blanche, due à Trichophyton quinckeanum î En utilisant, en particulier, les substances actives 35 e, h et i, on peut largement inhiber, par l'administration orale de deux fois 50 mg/kg de poids corporel, du premier au dixième jour après l'infection, le déclenchement de la trichophytie expérimentale de la souris due à Trichophyton quinckeanum* Chez les 71 16445 31 2100635 animaux traités, le seizième jour après l'infection, quatre à sept gTTimguTr sur vingt présentent des croûtes faveuses caractéristiques, au niveau du foyer d'infection, tandis que chez les animaux témoins non traités, 17 à 19 animaux sur 20 présentent les croûtes en 5 question. 3. Application locale dans le cas de la trichophytie expérimentale due à Mentagrophytes, chez le cobaye : les substances actives en solution à 1 % dans du poly-. éthylène-glycol 400 ou dans un mélange de diméthylsulfoxyde et 10 d'eau à 4:6, sont appliquées localement du troisième au seizième jour après l'infection, l'application étant effectuée une fois par jour sur le foyer d'infection que présentent des cobayes at- . teints de dermatomycoseg&xpérimentales, par inoculation à la partie dorsale mise à nu, et provoquées par Trichophyton mentagrophytes. 15 La dermatomycose peut être nettement ralentie dans son évolution, notamment par les substances actives e, f, h et i pour cette forme d'application : la guérison survient vers le douzième-seizième jour après l'infection, dans le cas des animaux traités, tandis que dans le cas du groupe témoin non traité, l'infection persiste 20 encore 30 jours après l'infection. c) Indications pour la pharmacocinétique chez les souris et les rats ! Les substances actives sont convenablement et rapidement résorbées après ingestion par voie orale ; à des doses de 100 mg/ 25 kg de poids corporel, des concentrations maximales dans le sang apparaissent trois à cinq jours après 1'ingestion, et elles atteignent 3,5 à 7 y/™1 de sérum. La période de demi-vie dans le sérum chez les souris atteint six à sept "heures, et l'élimination s'effectue, sous une forme partiellement métabolisée, prin-30 cipalement par les matières fécales, en passant par la bile. La toxicité aiguë des substances mentionnées se situe, en cas d'administration par voie orale, entre 450 et 900 mg/kg de poids corporel pour différentes espèces animales. Gomme domaines d'indication des composés actifs, on 35 prévoit : a) en médecine humaine î k) des dermatomycoses dues à des espèces de Trichophyton, Microsporon et Epidermophyton ; p) des mycoses des organes et de la peau, dues à 71 16445 32 2100635 des levures, par exemple Candida albicans, Sporotrichum schenckii, Histoplasma capsulatum, et des blastomycètes ; Y ) Mycoseg&e la peau et degèrganes dues à de° sissures,. par exemple des espèces des genres Aspergillus et 5 Pénicillium, et des chromomycètes, entre autres champignons pathogènes. b) En médecine vétérinaire, mycoses des organes et dermato-mycoses, dues à des dermatophytes, des levures et des blastomycètes, ainsi que des moisissures. 10 En général, il est apparu avantageux d'administrer, pour le traitement oral ou parentéral, des quantités d'environ 100 à environ 300 mg/kg de poids corporel et par jour, pour obtenir des résultats efficaces. Cependant, il peut, le cas échéant, être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en 15 fonction du poids corporel de l'animal d'essai et du type de la voie d'administration, mais aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament et de son type de formulation, ainsi que de l'instant ou de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. C'est 20 ainsi que dans quelques cas, il peut suffire d'utiliser moins que la quantité minimale indiquée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Dans le cas de l'administration de plus grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses 25 individuelles au cours d'une même journée. Pour l'application en médecine humaine, le même intervalle posologique est prévu. Les autres indications données ci-dessus sont valables par analogie. Les agents chimiothérapeutiques peuvent être utilisés, 30 soit tels quels, soit aussi en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration, en combinaison avec divers véhicules inertes, on considère des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pulvérisables, des suspensions aqueuses ou non aqueuses, des 35 émulsions, des solutions, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. Ces véhicules comprennent,des diluants ou des charges solides, un milieu aqueux stérile, de même que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comp-primés que l'on considère pour une administration par voie orale 71 16445 33 2100635 ainsi que les formes analogues, peuvent contenir des édulcorants et des adjuvants similaires» Le composé doué d'activité thérapeutique doit, dans le cas mentionné ci-dessus, être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 $ en poids du mélange total, 5 c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour couvrir l'intervalle posologique indiqué ci-dessus. Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés peuvent, naturellement, contenir aussi des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate 10 dicalcique ainsi que divers excipients tels que l'amidon, notamment la fécule de pomme de terre, etc., et des liants tels que la^vinylpyrrolidone, la gélatine, etc. De plus, on peut utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le talc pour la confection de comprimés» 15 Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou d'élixirs, que l'on envisage d'utiliser par voie orale, la substance active peut être utilisée avec diverses substances améliorant le goût, divers colorants, émulsifiants, et/ou en association avec des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et 20 d'autres composés analogues ou leurCombinaisons. Dans le cas de l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans des supports non aqueux, par exemple des huiles grasses végétales, telles que l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, l'huile de 25 maïs et l'huile de graines de cotonnier,, ou bien, dans du propylène-glycol aqueux ou du N,N-diméthylformamide, du diméthyl-sulfoxyde, ainsi que tous les véhicules non aqueux, par lesquels l'activité des substances actives n'est pas réduite et qui ne sont pas toxiques aux doses utilisées, de même qu'on peut utili-30 ser, en cas de besoin, des solutions aqueuses stériles lorsqu'il s'agit de composés solubles dans l'eau. Ces solutions aqueuses doivent, en cas de besoin, être tamponnées d'une façon classique, et le diluant liquide doit en outre être préalablement rendu isotonique par l'addition de la 35 quantité nécessaire de chlorure de sodium ou de glucose. Ces solutions aqueuses conviennent particulièrement pour des injections par voieg&ntraveineuse, intramusculaire et intrapéritonéale. Les préparations injectables peuvent en outre contenir dès anesthé- 71 16445 34 2100635 siques locaux ou des substances qui favorisent la propagation des substances actives, par exemple l'hyaluronidase. La préparation de ces milieux aqueux stériles s'effectue d'une manière connue. 5 Pour l'application locale, on peut utiliser des poudres qui contiennent des supports solides, mais aussi des solutions, des émulsions, des suspensions en milieux aqueux et non aqueux, principalement à des concentrations d'environ 0,5 à 5 %, de préférence 1 %. 10 Les composés conformes à l'invention peuvent être contenus dans des comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., également sous la forme d'unités posologiques, et chaque unité posologique est alors apte à fournir une dose individuelle du composant actif. 71 16445 35 2100635 revendications 1. Nouveaux dérivés phény1-azolyliques basiques d'acides gras, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : 4 f f R1 L5 r7 1 2 (dans laquelle R et R peuvent être semblables ou différents et 1 2 5 représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle,et R et R peuvent former, en association avec l'atome d'azote d'aminé, des composants communs d'un noyau hétérocyclique pen- tagonal à heptagonal, R désigne un reste hétérocyclique penta- gonal contenant de l'azote, éventuellement substitué, R^ dé- 10 signe de l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto et/ou des substituants électro-négatifs et R^ désigne un reste aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique éventuellement subs-6 7 titué, R et R peuvent être semblables ou différents et désignent de l'hydrogène ou des restes alkyle et Y est un atome 15 d'oxygène ou le groupe -N-R, R désignant de l'hydrogène ou un « reste alkyle, n est un nombre entier de 1 a 3, m est un nombre entier de 0 à 6 et x est un nombre entier de 1 à 10), ces dérivés pouvant également exister sous la forme de leurs sels. 2. Nouveaux dérivés phény1-azolyliques basiques d'acides 20 gras suivant la revendication 1 , caractérisés par le fait que R^ 2 et R peuvent être semblables ou différents et représenteht de 1 2 l'hydrogène ou des restes alkyle en C^ à C^,et R et R peuvent former, en association avec l'atome d'azote de l'aminé, un noyau de morpholine, R3 désigne un reste imidazolyle ou 1,2,4-25 triazolyle, R^" désigne de l'hydrogène ou xm atome d'halogène, 71 16445 36 2100635 5 R est un reste phényle éventuellement substitué par un halogène. 6 7 et R et R peuvent être semblables ou différents et désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^,Y est un atcnc ou le groupe -NH et n est égal à 1, m est égal à 0 et x est égal à 5 2 ou 3), ces dérivés pouvant exister sous la forme de leurs sels. 3. L'ester diméthylamino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, le chlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, le dichlorhydrate de l'ester 1-diméthylamino-2-propylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétiqu», 10 le dichlorhydrate de l'ester 2-diméthylamino-2,3-diméthyl-3-butyliHu.c de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, le dichlorhydrate de l'ester morpholino-éthylique de l'acide diphényl-imidazolylacétique, l'ester 1-morpholino-2-propylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, l'ester diéthylamino-propylique de l'acide diphényl-imidazolyl-acé-15 tique, l'ester méthyléthylamino-éthylique de. l'acide diphényl-imidazolyl-acétique, le dichlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de l'acide 4,4'-dichloro-diphényl-imidazolyl-acétique, l'ester morpholino-2-propylique de l'acide diphény1-1,2,4-triazolyl-acétique, le 1-diméthylamino-3-propylamide de l'acide diphényl-imidazolyl-20 acétique et le 2-diéthylamino-3-propylamide de l'acide diphényl-imida zolyl-a cé tique. 4. Procédé de préparation de dérivés phényl-azolyliques basiques d'acides gras, de formule générale : 4 r3 r6 R1 m-00ï-^x " R5 R7 1 2 (dans laquelle R et R peuvent être semblables ou différents 25 et représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle, et R^ et Rd 71 16445 37 '2100635 peuvent former, en association avec l'atome d*azote d'aminé , des composants communs d'un noyau hétérocyclique pen- tagonal à heptagonal, R désigne un reste hétérocyclique penta- gonal contenant de l'azote, éventuellement sub'stitué, et dé- 5 signe de l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto et/ou des substituants électro-négatifs, et R"' désigne un reste aliphatique,cycloaliphatique ou aromatique éventuellement subs-6 7 titué, R et R peuvent être semblables ou différents et désignent de l'hydrogène ou des restes alkyle et Y est un atome 10 d'oxygène ou le groupe -N-R, R désignant de l'hydrogène ou un reste alkyle, n est un nombre entier de 1 à 3, S est un nombre entier de O à 6 et x est un nombre entier de 1 à 10) ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de formule générale : 4 Hal r6 R1 (R Wc=\_C — (CIO -COY — (C)„ -j/ U x Xr2 R R' 15 (dans laquelle R1, R2, R^, R^, R^, rJ, Y, n, m et x ont les définitions données ci-dessus et" Hal désigne un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome) avec des bases hétérocycliques pentagonales azotées éventuellement substituées, en présence d'une base fixant les acides ou d'un excès de la base hétérocyclique 20 utilisée, à des températures d'environ 20 à environ 140°C. 5. Procédé de préparation des dérivés phényl-azolyliques basiques d'acides gras définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on faii^éagir des dérivés halogènes de formule générale : 71 16445 ,R 2100635 4 Hal R6 R1 R5 " (dans laquelle R1, R2, R4, R"', R^, rJ, Y, n, m et x ont les définitions données dans la revendication 4 et Hal désigne un halogène, de préférence le chlore et le brome) avec des sels de métaux alcalins ou d'argent de bases hétérocycliques penta-5 gonales azotées éventuellement substituées, dans un solvant inerte à des températures comprises entre environ 20 et environ 100°C. 6. Procédé de préparation de dérivés phényl-azolyliques basiques d'acides gras, comme défini dans la revendication 1, 10 caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés oxy de formule générale : (R4)nV_- ?H * / B? R K '*-ns laquelle R1 , H2. R4, R5- H6. Y,, n. - 71 16445 39 2100635 finitions données dans la revendication 4) avec des bases hétérocycliques pentagonales azotées éventuellement substituées, avec élimination d'eau. 7. Procédé de préparation de dérivés phény1-azolyliques 5 basiques d'acides gras, comme définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés hydroxy-liques de formule générale : h PH rS n1 (r\\^ I I ■ / ç—(CH2)m—COY - R5 r7 R 1 2 4-5 6 7 (dans laquelle R , il -, H , E , R , B , Y, |, m et x ont les définitions indiquées dans la revendication 4) avec la quantité 10 à peu près équivalente d'un thionyl-bis-azole de formule générale : I-SO-T (dans laquelle T désigne un reste hétérocyclique pentagonal azoté éventuellement substitué) dans un solvant inerte à des 15 températures comprises entre environ 0 et environ 120°C. 8. Procédé de préparation de dérivés phényl-azolyliques basiques d'acides gras, comme défini dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de formule : » R5' (R )n~X)-C-(CH2)m -C°0Z R5 71 16445 40 2100635 (dans laquelle R3, R4, R^, n et m ont les définitions données dans la revendication 4,et Z désigne un reste alkyle en C1 L avec des aminés de formule générale : R I (C) i7 R' x • N R V 12 6 7 (dans laquelle R , R , R , R et x ont les définitions données 5 dans la revendication 1j et Q désigne un groupe OH ou NRH, R ayant la définition donnée dans la revendication 1). 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé par le fait que les composés obtenus sont éventuellement transformés en leurs sels. 10 10. Nouveau médicament, caractérisé par le fait qu'il présente, comme substance active, une teneur en un ou plusieurs des composés conformes à l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3.