i 2035128 10 15 20 25 30 35 La présente Invention concerne de nouveaux acétonides de chloroprégnadiènes. Elle concerne plus précisément des 6-chloro-l6a, 17a-is'opropylidènedioxyprégnadiènes et un procédé pour leur préparation. Les composés de l'invention peuvent être représentés par la formule suivante : ch2r2 -a ^cH CIK 3 C=0 dans laquelle est un groupe méthanesulfonyloxy ou un atome de chlore. Les composés selon l'invention sont des substances solides présentant un point de fusion net. Ils sont solub'les dans la pyridine et à l'état pur, ce sont des substances solides de couleur blanche. On les prépare à partir de la 38,21-diacétoxy-l6a,17a-isopropylidènedioxyprégna-5-ène-20-one (composé I du schéma de réactions ci-après) qu'on fait réagir avec l'acide m-chloroper-benzolque dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. Le produit obtenu est la 3B, 21-di-acétoxy-5^J, ô^-époxy-lôa, 17a-iso-propylidènedioxyprégnane-20-one (composé II). Lorsqu'on traite ce dernier composé par l'acide périodique on obtient la 38,21-dia-cétoxy-5a,6S-dihydro-l6a,17cx-isopropylidènedioxyprégnane-20-one (composé III). Le traitement de ce dernier composé par l'acide chromique dans l'acide sulfurique donne la 38,21-diacétoxy-5a-hydroxy-16a,17a-isopropylidènedioxyprégnane-6,20-dione (composé IV). On traite ce dernier composé par le chlorure de thionyle dans la pyridine ; on obtient la 38,21-diacétoxy-l6a,17a-iS3propylidène-dioxy-prégna-4-ène-6,20-dione (composé V). Le traitement de ce composé par le pentachlorure de phosphore dans un solvant donne la 38,21-diacétoxy-6-chloro-l6a,17a-isopropylidènedioxy-prégna-4,6-diène-20-one (composé VIA). Ce dernier composé, chauffé avec un BAD ORIGINAL .7.0 10189 2 2035128 10 15 carbonate de métal alcalin donne la 6-chloro-30,21-dihydroxy- • 16a,17a-isopropylidènedioxyprégna-4,6-diène-20-onç (compose VIB). Lorsqu'on met en contact le composé VIB avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoqulnone dans un solvant, on obtient la 6-chloro-21-hydroxy-l6a,17a-isopropylidènedioxyprégna-4,6-diène-3,20-dione (composé VIIA). Le traitement du composé VIIA par l'anhydride acétique dans la pyridine donne le 21-acétoxy-6-chloro-l6a,17a-isopropylidènedioxyprégna-4,6~diène-3,20-dione (composé VIIB). Si l'on fait réagir le composé VIIA avec le chlorure de méthane-, sulfonyle dans la pyridine, on obtient la 6-chloro-l6a,17a-iso-propylidènedioxy-21-méthanesulfonyloxyprégna-4,6-diène-3,20-dione (composé VIIC). Le chauffage de ce dernier composé avec le chlorure de lithium dans le diméthylformamide donne la 6,21-dichloro-l6a, 17a-isopropylidënedioxyprégna-4,6-diène-3,20,-dione (composé VIID). Les réactions décrites ci-dessus sont représentées par le schéma d'équations chimiques ci-après : 20 25 30 35 chg0r C=0 ch2or C=0 oh oh' sAD OHIGINAI, 70 10189 3 2035128 10 15 20 25 Çh2or c=o ch or, 2 1 C=0 O-^CH-, O^XîH: VIA Rx = acétyl VIA Rx = H CH0-R, | 2 3 C=0 V -î- Ox.rX!H, - - 0-^ ^CH 3 30 VIIA R^ » OH VIIB R^ = acétoxy 35 VIIC Rj = OSOgCHj VIID R, = Cl 3 70 10189 k 2035128 Dans le schéma ci-dessus, R représente un groupe alkanoyle inférieur, R^ représente un groupe alkanoyle inférieur ou un atome d'hydrogène et un groupe alkanoyle inférieur, un groupe hydroxyle ou un groupe méthanesulfonyloxy ou un atome de chlore. 5 Les composés selon l'invention, par exemple la 6,21- dichloro-l6a,17a-isopropyldidène-dioxyprégna-4,6-diène-3,20-dione sont des agentë anticonceptionnels et leur activité est par exemple de quatre fois supérieure à celle du produit du commerce î la 17a-acétoxy-6-chloroprégna-4,6-diène-3,20-dione. 10 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la; portée. Dans ces exemples, leë parties et pourcentages sont exprimés en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 Préparation de la 3ft,21-diacétoxy-r5^,6Vépoxy-l6q. 17a-isopropylldfene-15 dioxyprégnane-20-one (il) On ajoute une solution de 500-mg d'acide m-chlorôperben-zoïque dans 25 ml de chlorure de méthylène à une solution de 500 mg de 38,21-diacétoxy-l6a,17a-isopropylidènodioxyprégna-5-ène-20-one (i) dans 25 nil de chlorure de méthylène. Après repos de 66 20 heures à température ambiante, on coule le mélange de réaction dans une solution saturée de carbonate de sodium,'on lave l'extrait organique à l'eau, on le sèche etj on l'évaporé. L'oxyde brut (rendement 509 mg, p.f.î 199-208°C) homogène à l'analyse par chromatographie en couche mince, est recristallisé dans le méthanol; on obtient 25 422 mg du produit recherché, fondant à 213-215°C. Une nouvelle recristallisation ne modifie pas le point de fusion mais l'analyse de résonance magnétique nucléaire indique que le produit à point de fusion constant est un mélange des1 a-et 3-oxydes dans des proportions respectives d'environ 75 25 %. 30 EXEMPLE 2 Préparation de la 5B,21-diaçétoxy-5ctf68-dihydroxy-l6q,17a-isopropy-lidène-dioxyprég;nane-2Q-one (ni) On traite une solution de 100 mg de 38,21-diacétoxy-5^, 6\ -époxy-l6a,.17a--isopfopylidène-dioxyprégnane-20-one (obtenue dans 35 l'exemple 1) dans 6 ml d'acétone par 125 mg d'acide périodique dans 2 ml d'eau. On porte le mélange de réaction au reflux pendant une heure, puis on le concentre en ajoutant, en même temps, de l'eau ; on obtient un précipité cristallin. On filtre le produit et on le 70 10189 5 2035128 lave à l'eau ; rendement : 170 mg; p.f.:26k-276°C. Deux recristallisations dans l'acétone aqueuse donnent l'échantillon analytique fondant à 268,5-270°C. EXEMPLE 3 5 Préparation de la 3S,21-diacétoxy-5a-hydroxy-l6q On ajoute goutte à goutte en 8 minutes sous agitation 5,6 ml d'une solution 8N d'acide chromique dans l'acide sulfurique à une solution de- 6,89 S de 3B,21-diacétoxy-5a,6p-dihydroxy-l6a,17a-10 isopropylidène-dioxyprégnane-20-one (de l'exemple 2), dans 180 ml d'acétone à température ambiante. On laisse la réaction se poursuivre pendant eneore 8 minutes et on coule le mélange de réaction dans un gros volume d'eau glacée; on filtre le produit et on le lave à l'eau -; on obtient 6,25 g d'un produit fondant à environ 132-157°C, 15 avec ramollissement préalable à 118°C, bulles dans la masse en fusion, resolidification partielle à 170°C environ et refusion à 190-195°C environ. On recristallise une partie du produit dans l'acétone aqueuse à deux reprises.; on obtient l'échantillon de pùreté analytique fondant sous lente effervescence à partir de 122°C en-20 viron avec une certaine resolidification à l65-170°C environ et une nouvelle fusion à 189-193°C environ (pas de modifications après séchage d'une nuit sous pression réduite à 110°C). EXEMPLE 4 Préparation de la ~5Bt21-diacétoxy-l6aJ17a-isopropylidfene-dioxyprép;na-25 '4-fene-6.20-dione (V) On refroidit à 0°C une solution de 156 mg de 3B,21-diacétoxy-5a-hydroxy-l6a,17a-isopropylidène-dioxyprégnane-6,20-dione (de l'exemple 3) dans 1,5 ml de pyridine et on ajoute goutte à goutte en agitant à la main, 0,15 ml de chlorure de thionyle. •50 On laisse le mélange de réaction reposer à 0°C pendant une heure, on ajoute de la glace pilée et on filtre le produit qui précipite ; on lave à l'eau ; rendement :135 nig du produit recherché fondant à l84,5-l88°C. Plusieurs recristallisations dans 1'acétone-hexane donnent l'échantillon analytique fondant à 195-198°C.\ : 55 236-237 nyu (ë : 7.100). EXEMPLE 5 Préparation de la 3B,21-diacétoxy-6-chloro-l6a,17a-isoprQpylidène-dioxyprégna-4,6-diène-20-one (VIA) 70 10189 6 2035128 On ajoute 1,27 g de pentachlorure de phosphore à une solution de 1,27 S de 30,21-diacétoxy-l6a,17a-isopropylidène-dioxyprégna-4-ène-6,20-dione (de l'exemple 4) dans 60 ml de tétrachlorure de carbone et on agite la suspension à température 5 ambiante pendant 3/4 d'heure. On ajoute 2,6 ml de pyridine et on coule le mélange de réaction dans une siution saturée de bicarbo nate de sodium. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé ; on obtient 1,27 S d'un résidu vitreux ; Àmax 237, 244 et 252,5 nyu (£■: 12 950, 14 750 et 10 200, respectivement). 10 On'dissout le résidu dans une petite quantité de benzène et on adsorbe sur 69 g de silicate de magnésium synthétique. L'élution par de l'hexane à 2 % d'acétone (10 fractions de 100 ml) donne 700 mg d'une substance cristalline solide. La repristallisation dans l'acétone-hexane donne le produit recherché VIA (640 mg), 15 fondant à 115-120°C, bulles dans la masse en fusion,X max.s 236-237, 234,5 nyu (t : 19 400, 22 450 et 15 050 respectivement). On recristallise un échantillon de 300 mg à deux reprises dans l'acétone-hexane ; on obtient 265 mg de produit fondant à 123,5-127°C 236 nyu (£.: 22 650) ; 243 nyu (t: 26 050) et 20 252 nyu (£ : 17 700) ; , ■ EXEMPLE 6 Préparation de la 6-chloro-3B.21-dihydroxy-l6a,17a-lsopropylldène-dioxyprégna-4y6-diène-20-one (VIB) • ' On porte au reflux sous atmosphère d'argon pendant 30 25 minutes une solution de 330 mg de 36,21-diacétoxy-6-chloro-l6a,17a-isopropylidène-dioxyprégna-4,6-diène-20-one (de l'exemple 5) et 130 mg de carbonate de potassium dans 25 ml de méthanol aqueux à 10 On refroidit le mélange de réaction à température ambiante et on ajoute de l'eau jusqu'au point de trouble ; il précipite de longues aiguilles blanches. Après refroidissement, on filtre le produit et on le lave à l'eau ; on obtient 222 mg du composé ' recherché fondant à 202-203,5°C A : 235,5, 243 et 251,5 m/U insx / (tî 19 450, 23 000 et 15 300, respectivement). EXEMPLE 7 Préparation de la 6-chloro-21-hydroxy-l6a, I7a-iso'propylidène-dioxyprép;na-4,6-diène-3.20-dione (VIIA) On ajoute 697 "ig de 2-, 3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone à une solution de 1,39. g de 6-chloro-3B,21-dihydroxy-l6a,17a-isopropylidène-dioxyprégna-4,6-diène-20-one (de l'exemple 6) dans 70 10189 7 2035128 25 ml de dioxanne exempt de peroxydes, et on laisse le mélange de réaction reposer à température ambiante pendant 18 heures. On filtre l'hydroquinone qui a précipité et on lave avec une petite quantité de dioxanne. On évapore le filtrat et on dissout le résidu' dans le chlorure de méthylène ; on adsorbe sur un petit tampon de silicate de magnésium activé pour éliminer l'hydroquinone résiduelle éventuelle. L'élution par 250 ml environ de chlorure de méthylène suivie d'une évaporation donne le produit vitreux avec un rendement quantitatif. Le composé VIIA ne peut pas être cristallisé ; on le caractérise à l'état d'acétate du composé VIIE (ci-après). L'analyse spectrale et la chromatographie en couche mince indiquent que l'alcool brut convient dans les transformations subséquentes. EXEMPLE 8 préparation de la 21-acétoxy-6-chloro-l6at, 17a-isopropylid'ène- dioxyprégna-4, 6-diène-3.20-dione (VIIB) On laisse reposer à température ambiante pendant l8h30 une solution de 100 mg de 6-chloro-21-hydroxy-l6oe, 17ce-isopropy- lidène-dioxyprégna-4,6-diène-3,20-dione (de l'exemple 7) dans 1 ml de pyridine et 0,5 ml d'anhydride acétique. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée ; on filtre-le produit et on le lave à l'eau ; on obtient 102 mg du produit recherché fondant à l86-190°C. Deux recristallisations dans 1Tacétone-hexane et deux reeristalli- sations dans l'acétone aqueuse donnent l'échantillon analytique fondant à 195,5-197°C ; X : 285 m7u' (£ ; 23 600). ' max / EXEMPLE 9 Préparation de la 6-ehloro-l6a,17a-isopropylidène-dioxy-2I-méthane-sulfonyloxyprégna'-4,6-diène-3,20-dione (VIIC) On ajoute goutte à goutte en agitant à la main, 0,56 ml de chlorure de méthane sulfonyle à une solution froide de 1,36 g de 6-chloro-21-hydroxy-l6a,17a-isopropylidène-dioxyprégna-4,6-diène-3,20-dione (de l'exemple 7), dans 10 ml de ;pyridine. Après repos de 19 heures à -3°C, on coule le mélange de réaction dans lJeâu glacée ; on recueille le produit qui a précipité et on le lave à l'eau ; on obtient ls45 g du composé recherché fondant à 106-120°C avec ramollissement préalable à 100°C environ. L'analyse infrarouge et la chromatographie en couche mince indiquent que le composé présente une pureté suffisante pour la réaction subséquente. ,70 1018? s 2035128 EXEMPLE 10 Préparation de la 6.21-diohloro-l6a.17ct-isopropylidène-dloxyprégna-4.6-diène-3.20-dione (VIID) On porte au reflux pendant 1/2 heure une solution de 5 214 mg de 6-chloro-l6a,17cx-isopropylidène-dioxy-21-méthane-sulfo-nyloxyprégna-4,6-diène-3,20-dione (de l'exemple 9) et 60 mg de chlorure de lithium dans 10 ml de diméthylformamide. On.évapore le mélange de réaction, on ajoute de l'eau et on filtre la substance solide brute (179 mg); on lave à l'eau et on recristallise 10 dans l'acétone-hexane ; on obtient 150 mg du produit recherché, fondant à 258,5-26o°C (décomposition). On dissout le produit dans le chlorure de méthylène et on le filtre sur un petit tampon de silicate de magnésium activé en vue d'éliminer une petite proportion de matière colorante jaune. On recristallise le résidji 15 obtenu par évaporatioû du filtrat à deux reprises dans l'acétone-hexane ; on obtient l'échantillon analytique fondant à 264-265,5°C, décomposition à 2ô7°C ;X : 284,5 nyu (S: 25 150). 70 10189 2035128 REVENDICATIONS 1 - Prégnadiène répondant à la formule ck2r2 c=o 10 dans-laquelle R2 représente un groupe méthanesulfonyloxy ou un atome de chlore. 2 - Prégnadiène selon la revendication 1 : 6-chloro-l6a, l7a-isopropylidènedioxy-21-méthanèsulfonyloxyprégna-4,6-diène-3,20 dione. 3 - Prégnadiène selon la revendication 1 : 6,21-dichloro 16a, l7a-isopropylidènedioxyprégna-4,6-diène-3,20-dione„' 4 - Procédé de préparation d'un prégnadiène de formule générale CH2R2 25 c=o 30 dans laquelle Rg représente un groupe méthanesulfonyloxy ou un 35 atome de chlore» caractérisé en ce que l;'ôn met en contact la 6-chloro-21-hydroxy-l6a, 17a-isopropylidènedioxyprégna-4,6-diène-3,20 dione avec du chlorure de méthanesulfonyle dans la pyridine, 70 10189 10 2035128 on précipite le produit de réaction qui est le 21-méthanesulfonyl-oxyprégnadiène et on chauffe ce produit avec le chlorure de lithium dans le diméthylformamide après quoi on recueille le 6,21-dichloroprégnadiène correspondant. 5 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que jL.'on recueille la 6-chloro-l6a, 17a-isopropylidène-dioxy-21-méthanesulfonyloxyprégna-4,6-diène-3,20-dione par précipitation dans l'eau froide et filtration. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce 10 que l'on recueille la 6,21-dichloro-l6a, 17a-isopropylidène-dioxy-prégna-4,6-diène-3,20-dione par évaporation du solvant, lavage à l'eau et recristallisation. 7 - A titre de médicaments, nouveaux, utiles notamment comme agents anticonceptionnels, les composés selon l'une des revendi 15 cations 1 à 3» 8 - Les compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des composés selon l'une des revendiea- tïbns 1 à 3. 9 - Les formes d'administration des compositions théra-20 peutiques selon la revendication 8.