La présente invention concerne, à titre dé"produits industriels nouveaux, de nouveaux dérivés de 1*oestrane répondant à la formule I, _—. _ CHg-C=C-CH^ (I) 10 dans laquelle R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Rj5 représente l'hydrogène lorsque la double liaison se'trouve en position 4,5» 15 Les composés préférés de la présente invention sont le 17a-(2-butynyl)-oestra-5(10)-ène-17&-ol->-one répondant à la formule la et le 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène-17P-ol-J-one répondant à La formule Ib. 20 —ch2-c=c-ch,, (la) --CH2-CSC-CH3: (Ib) 25 L'invention concerne également un procédé de prépara^ tion des composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule Xe, 30 ~-~ch2-C^C-CH^ 35 (le) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus,- oit 69 10894 2 2007426 soumet des composés de Xorssiule II , -;V.r 10 (II) dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Hg a la signification donnée . ci-dessus, à l'action d'rn aeide sous des conditions vigoureuses , ou b) pour préparer les composés de formule Id, OH 15 — CH2-C=C-ch^ (Id) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, on 20 soumet des composés de formule II à l'action d'un aeide sous des conditions douces» ou c) pour préparer les eoaposés de formule le, on traite des composes de formule Id par un aeide. Four effectuer le procédé décrit sous a), il convient 25 d'opérer de la manière suivante: on dissout les composés de for- . mule II dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, et on traite la solution ainsi obtenue par un acide fort, par exemple l'acide ehlorîiydrique, lequel sera de préférence dissout dans un alcool inférieur, comme par exemple le méthanol, 50 le pH du milieu réactionnel devant être compris entre 1 et 2. Pour effectuer le procédé décrit sous b), il convient d'opérer dé la manière suivanteî on dissout les composes de formule "II dans un solvant organique inerte et on traite la solution ainsi obtenue, au maximum pendant > Eeures, par un acide éven-35 tuellément dissout dans un alcool inférieur, le pH du. milieu réactionnel devant être supérieur- à 2, de préférence compris entre 69 10894 3 200742^ 3 et 5» Comme acides appropriés, on utilise de préférence l'acide oxalique ou l'acide acétique, le solvant organique Inerte pouvant être remplacé par un excès d'acide acétique. Pour effectuer le procédé décrit sous c), il convient 5 d'opérer de la manière suivante.: on dissout les composés de formule Id dans un solvant organique- inerte,, tel que le chlorure de * » ... 't méthylène, et on traite la solution ainsi obtenue par un acide fort, par exemple l'acide chlo'rhydrlque, lequel sera de préférence dissout dans un alcool inférieur, par exemple le méthanol, 10 le pH du mélange réadtionnél devant être compris entre 1 et 2. On peut également effectuer la réaction sous des conditions douces, c'est-à-dire dans un solvant organique inerte, en ajoutant un acide qui sera avantageusement dissout dans un alcanol inférieur, comme par exemple le méthanol, cet acide ayant pour but de 15 régler le pH du mélange réactionnel à une valeur supérieure à 2, de préférence à une valeur comprise entre 5 et Comme acide approprié on utilisera de préférence l'acide oxalique ou l'acide acétique. Le solvant inerte peut être remplacé par.un excès d'acide acétique. Sous des conditions douces, la durée de la ré-20 action sera plus longue et les températures seront plus élevées que sous des conditions vigoureuses. Les réactions décrites sous a), b) et c) seront de préférence effectuées en présence d'eau, sans que cela soit pourtant Indispensable. On peut également effectuer les réactions en un 25 ou en plusieurs stades. La température doit être comprise entre 0° et 50° . Il est recommandé d'utiliser, en particulier pour les acides minéraux, une solution dans un alcanol infé rieur, tel que le méthanol. Des acides liquides, cependant,peuvent également faire fonction de solvants. 30 Les composés répondant à la formule I, obtenus selon les procédés exposés ci-dessus, peuvent être isolés des. mélanges réactionriels correspondants et être purifiés de manière connue. Pour préparer les composés de formule II, utilisés commé corps de départ, on opère de la manière suivante: on fait 35 réagir des composés de formule III, 69 10894 _ 2007426 (III) 5 dans -laquelle et R2 ont la signification déjà donnée,avec un composé organo-métallique et on hydrolyse ensuite le produit réactionne 1 . Les composés organo-métalliques utilisés ci-dessus s * obtiennent en faisant réagir des composés de formule V, 10 ch5-c=c-ch2x (v) dans laquelle X représente le chlore, le brome ou i'iode, avec un métal actif, par exemple avec du magnésium, du zinc, du lithium ou de l'aluminium, dans un milieu aprotique, tel quel'éther di-éthylique. Au cours de cette réaction, il peut se produire ce que 15 l'on ajjjae^LLe une "transposition propargylique" j c'est ainsi qu'en faisant/ le l-bromo-2-butyne avec du magnésium, on obtient un composé de Grignard qui est constitué d'un mélange de CH-j-C^C-CH^-MgBr et de CH^-C(MgBr)=C=CH2. Il est recommandé d'effectuer la réaction des composés 20 de formule II avec les composés organo-métalliques,souS des conditions appropriées pour la réaction de Grignard, par exemple à une température comprise entre 0° et 100°, de préférence cependant entre 30° et 50°, dans un éther anhydre cyclique ou à chaîne droite, tel que le tétrahydrofuranne ou l1éther diéthylique. On 25 effectuera l'hydrolysé du produit réactionnel sous des conditions neutres ou faiblement basiques, par exemple dans l'eau, dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, ou dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, étant donné que l'hydrolyse se-poursuit,sous des conditions acides,jusqu'aux com-30 posés de formule I. Au cas où l'on utilise les procédés mentionnés sous a) et sous b), il n'èst pas nécessaire, pâr conséquent, ' d'isoler les composés de formule II avant de les1 soumettre à la réaction suivantes -, Si on le désire, on peut isoler les composés de "formule 35 II ainsi obtenus,du mélangé réactionnel correspondant et l'és puri- 69 10894 5 2007426 Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés de manière connue à partir de substances connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention 5 sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont ex-. degrés/ . , . primees en/ôôntigrades et donnees non corrigées; les valeurs indiquées pour [a] ont été mesurées à 25°. y v Exemple 1; 10 a) 17ci-(2-butynyl)-3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-17P-el. A un composé de Grignard préparé à partir de 4,08 g de tournure- de magnésium et de 24,6 g de l-bromo-2-butyne dans 6û ml d'éther diéthylique anhydre^ on ajoute goutte à goutte, pendant 25 minutes et à une température de 5°, une solution de 3,0 g 15 de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-17-one dans 50 ml de tétrahydro-furanne et on laisse réagir le mélange réactionnel pendant 90 minutes à 25°. On refroidit ensuite le mélange à 10° et on ajoute 100 mg de di-tertio-butyl-méthylphénol. Après addition, goutte à goutte, de 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 5 on obtient une masse gélatineuse que l'on filtre à la température ambiante après un abandon de 15 minutes. On lave le filtrat à trois reprises avec chaque fois 25 ml d'acétate d'éthyle, on lave encore à trois reprises avec chaque fois 25 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité. On recristal-25 lise le résidu huileux dans l'heptane: on obtient ainsi le YJa-(2^butynyl)-3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-17^-ol qui fond à 133" 139°. b) 17a-(2-butynyl)-oestra-5(10)-ène-17P-ol-3-one. On dissout 700 mg de 17 69 10894 6 2007426 >• Exemple 2: 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène-17£-ol-3-one. On dissout 696,5 mg de 17a-(2-butynyl)~3-méthoxy-oestra-2,5(10)-diène-170-ol (exemple la) dans 14 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 7 ml de méthanol contenant 0,l8 ml 5 d'acide chlorhydrique aqueux 11 N« On laisse reposer pendant 20 minutes à 30-35°* on ajoute 4o ml d'eau, on sépare la phase de chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse à trois reprises avec chaque fois 5 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on 10 évapore. On recrîstallise le résidu ainsi obtenu dans l'éther, ce qui fournit la 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène-17P-ol-3-one fondant à 105-108,5°; [aîD = + 14,2° ( e=l, dans le trichlorométhane). Exemple 3: 17à-(2-butynyl)-oestra-4»ène-17P-ol-3-one. 15 On dissout 696,5 mg de 17ct-(2-butynyl)-oestra-5(10)- ène-17P-ol-3-one (exemple 1b) dans 14 sbI de chlorure de méthylène et on ajoute 7 ml de méthanol contenant 0,18 ml d'acide chlorhydrique aqueux 11 M. On abandonne pendant 20 minutes à 30-35° > on ajoute 40 ml d'eau, on sépare la phase de chlorure de méthylène et 20 on extrait la phase aqueuse à trois reprises, chaque fois avec 5 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans 18éther et on obtient la 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène-17^-ol-3-one qui fond à 105-108,5°î ta)D = 25 + 14,2° (c=lr. dans le trichlorométhane) . Les composés répondant à la formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littératurej ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmaeodynamiques et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médieaBients. 30 La présente invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de " "l'oestrane répondant à la formule î. • -- Les composés de "formule X poss*èderft-une" act-ién progestative comme il ressort des essais suivants. - • 35 : Ore a déterminé l'activité_prqgestative '(T'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Bndoerinology 63, 464 69 10894 7 2007426 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'exa-5 men histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus. Dans cet essai, la 17a-(2-butynyl)-oestra-5(10)-ène-17P-ol-3-one exerce une activité progestative lorsqu'elle est administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 2 mg. 10 On a déterminé également l'activité progestative d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Experien-tia 22, 437 (1966) et dans Proc.Scc.exp.Biol.Med. 121, 1194 (1966). On traite des lapines impubères pendant 6 jours avec 5 J-ig de 17P-oestradiol. Le jour suivant, et pendant 8 jours consé-15 cutifs, on administre la substance à essayer. 24 .heures après la dernière administration, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la formation des cellules déciduales dans le stroma de l'endomètre. 20 La 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène-17P-ol-3-one, administrée par voie sous-cutanée à la dose de 4 mg/jour, exerce une activité progestative. La 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène-17P-ol-3~one de formule Ib possède en outre une activité oestrogène comme il ressort 25 de l'essai suivant. On a déterminé JL1 &ctivi_té_o^st^rogène d'après la méthode décrite par R.A. Edgren et coll. dans Amer.J.Physiol. 189, 355 (1957)- Fendant 2 jours, on administre la substance à essayer à une des rates ayant subi/ovariectomie; 24 et 48 heures après, on 30 procède à un frottis vaginal: on considère qu'une substance possède une activité oestrogène lorsqu'elle provoque l'apparition d'un épithélium kératinisé avec absence de leucocytes. Dans cet essai, la 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène-17P-ol-3-one.exerce une - activité oestrogène significative lorsqu'elle, est administrée par 35 vole sous-cutanée à la dbse quotidienne- de 300 jug.. A la dose quotidienne de 1000 _jig, elle produit une activité progestative chez 10894 8 2007426 75 i» des animaux traités. En_résumé, les composés de formule I se signalent par leur aptivité progestative et également par leur activité oestro gène. Ils pourront être utilisés, en particulier, pour le traite 5 ment des troubles.menstruels et pour régler l'ovulation. La dose quotidienne à administrer pour les composés de formule I dépend du composé utilisé et du mode d'administration et sera comprise entre 0,05 et 10 mg. On administrera la dose quotidienne soit en une seule dose, soit en plusieurs doses 10 plus petites réparties dans la journée, soit sous forme d'une préparation retard. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale ou parenté-15 raie. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipient on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc 20 l'acide stéarique,etc.. pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc...; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales, 25 etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc..., appropriés. 30 Chacune des substances actives peut être mise, par exemple pour l'administration par voie orale, sous forme d'un comprimé ayant la composition suivante: de 1 à 3 d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 ^ d'amidon, de 2 à lo % de talc, de 0,25 à 1 % de stéarate de 35 de magnésium, la quantité appropriée de substance active et une charge, par exemple le lactose, en une quantité suffisante pour 69 10894 9 2007426 atteindre 100 Exemple de_com£0£ition_pharmaceutl^ue: comprimés 17a-(2-butynyl)-oestra-4-ène- 5 17P-ol-3-one 2,5g Gomme adragante 2g Lactose ' 87 g Poudre d'amidon de maïs 5g Talc 3 g 10 Stéarate de magnésium 0„5 g Alcool SD-30 ) en quantités , " Eau distillée ^ requises pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. 15 Chez les animaux, les composés de formule I exercent, en outre, une action anabolique; ils peuvent, par conséquent,être utilisés en médecine vétérinaire. On administrera les composés par voie orale ou parentérale, par exemple en mélange dans la nourriture, dans l'eau de boisson ou répartis dans une masse solide 20 destinée à l'administration par voie intragastrique (bol), ou sous tout autre forme dradministration. La dose à administrer dépend du mode d'administration employé. En général on obtient des résultats satisfaisants en* administrant les composés de formule I à des doses quotidiennes'comprises entre 0,1 et 50 mg. La dose quo-25 tidienne sera administrée soit en une seule dose, soit en plusieurs doses réparties dans la journée, soit sous forme d'une préparation retard. La substance active sera administrée en mélange avec des supports solides ou liquides ou avec dés diluants. 69 10894 IG 2007426 REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 35 1.- Nouveaux dérivés de 1'oestrane répondant à la formule I OH _____CH2-C=C-CH5 (I> dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et représente I'hydrogène lorsque la double liaison se trouve en position 4,5.. 2.- Nouveaux dérivés de 1'oestrane répondant à la formule II CHg-CSC-CH^ (II) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg a la signification déjà donnée. 3»- Un procédé de préparation des dérivés de l'oestrane de formule I, spécifiés à la revendication 1» caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule le» -CHg-C=G-CHj (le) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, on soumet des composés de formule II, représentée et définie à la revendication 2, à l'action d'un acide sous des conditions vigoureuses, ou ; b) pour préparer les composés de formule ïd»- ' OH cr~~ CH2-C=C-CH5- (Id) 10894 ii 2007426 dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, on soumet des composés de formule II à l'action d'un acide sous . des conditions douces,ou c) pour préparer les composés de formule le, on traite des 5 composés de formule Id par un acide. la 4.- Un procédé selon/Revendication 3, caractérisé en ce qu on effectue le traitement par des acides à une température comprise entre 0° et 50°. la 5.- Un procédé selon/Revendication 3» caractérisé en ce qu'on 10 effectue le traitement par des acides en présence d'eau. la 6.- Un procédé selon/revendication 3, caractérisé en ce qu on effectue le procédé décrit sous a) à un pH compris entre 1 et 2. la , 7«- Un procédé selon/revendication 3, caractérisé en ce qu on effectue le procédé décrit sous b) à un pH supérieur à 2, de pré- 15 férence compris entre 3 et 5- 8.- Un procédé selon les revendicatiorP3 et 7s caractérisé en ce qu'on effectue le traitement par un acide pendant une durée maximale de 3 heures. 9.- Un procédé selon/revendication 3» caractérisé en ce qu'on 20 effectue le traitement par un acide dans un solvant organique Inerte. 10.- Un procédé de préparation des dérivés de l'oestrane de formule II, spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule III, 25 RoE (III) i I T R^O' 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, avec un composé organo-métallique obtenu en faisant réagir des composés de formulé Y, CH^-C=C-CH0X . (V) 69 10894 la 2007426 dans laquelle X représente le chlore, le brome ou l'iode, avec un métal actif dans un milieu aprotique et en hydrolysant le produit de la réaction. 11.- Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que 5 pour préparer le composé organo-métallique on utilise, comme métal actif, du magnésium, du zinc, du lithium ou de l'aluminium. 1SL 12.- Un procédé selon/revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse sous des conditions neutres ou faiblement basiques. 10 1?.- Un médicament utilisable, en particulier, pour le traitement des troubles menstruels et pour régler l'ovulation, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 1. 14.- Médicament vétérinaire exerçant, notamment, une action ana-15 bolique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 1.