1. 2426689 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à des procédés pour leur préparation. 5 Les dérivés de tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des médicaments utiles, présentant des activités analgésiques et anti-inflammatoires. Selon la présente invention, on prévoit un composé de formule : 10 „2 25 15 où R"*" est l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alkényle, aralkyle, aryle, -COR"* (où R"* est un groupe alkyle, alkényle, aryle ou alcoxy) ou 20 r6 -Y-N N\R7 (où Y est un groupe alkylëne, oxoalkylène, hydroxyalkylëne et R^ 7 2 et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle); R 3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle, R est l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alkényle, aralkyle, aryle ou dialkylamino-alkyle ou .R2 "N\r3 est le groupe pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, 4-alkylpipéra-30 4 zino, 4-arylpipérazino ou morpholino; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle; A est le groupe méthylène, un groupe alkylmëthy-lène, le groupe éthylène ou un groupe alkyléthylène; X est l'hydrogène ou un ou deux groupes choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alkyle, alcoxy, hydroxy et halogénoalkyle; et n vaut 0 ou un nombre entier de 1 ou 2. Les définitions suivantes sont données pour les divers termes utilisés dans cette description. Le terme "alkyle" se réfère à des radicaux aliphatiques 35 2426689 cycliques à chaînes droite et ramifiée , ayant 1 â 6 atomes de carbone, comprenant, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, pentyle, cyelopropyle, cyclobu-tyle, cyclohexyle et analogues. Le terme "alkényle" se réfère à un groupe ayant une ou plusieurs doubles liaisons dans la chaîne alkyle droite ou ramifiée indiquée ci-dessus, par exemple les groupes vinyle, allyle, butényle, isobutényle, pentény-le, isopentényle et analogues» Le terme "alcoxy" comprend des radicaux d'éther ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthoxy, êthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentoxy et analogues. Le terme "halogène" se réfère au chlore, au brome et au fluor. Le terme "aryle" comprend un radical à noyau aromatique substitué ou non substitué, tel qu'un groupe phënyle, naphtyle, furyle, thiënyle, oxazolyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidoyle et analogues. Des substituants sur le noyau aromatique comprennent des groupes tels que des groupes alkyles, alcoxy, halogènes, hydroxy et analogues. Les. termes "hydroxyalkyle", "dialkylaminoalkyle", "halogénoalkyle" et "aralkyle" peuvent être compris d'après la description indiquée ci-dessus. Ces groupes renferment les groupes alkyles indiqués ci-dessus substitués par un groupe hydroxy, dialkylamino, halogène ou- aryle, à une position facultative. Le terme "alkylène" se réfère aux radicaux à chaînes droite et ramifiée ayant 1 S 6 atomes de carbone, comprenant, par exemple, les groupes méthylène, éthylène, mëthylméthylène, triméthylène, éthylméthylène, êthylétàylène, propyIméthylène, pentaméthylène, hexaméthylëne et analogues. Le terme "oxoalkylène" et le terme "hydroxyalkylëne" comprennent le groupe alkylène défini ci-dessus, substitué par un groupe oxo ou hydroxy à une position facultative. Le tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (I) de la présente invention peut être préparé par de nombreux procédés dont certains sont indiqués ci-dessous. Procédé I (pour préparer des dérivés 4-aminométIiyliques) Procédé A (en passant par un dérivé 4-cyano) 3. 2426689 CH2NH2 (où R"*" et X sont chacun tels que définis ci-dessus) . Ce procédé part d'oxyindole. Les substituants R"*" peuvent être introduits à n'importe quel stade du procédé. Le procédé 10 est expliqué par chaque étape en suivant le schéma ci-dessus. Etape (1) : le groupe oxo est remplacé par un groupe thio-xo en position 2 de l'oxyindole (a), ayant, de manière facultative, des substituants en position 4, 5, 6 ou 7 par réaction avec du pentasulfure de phosphore pour donner le composé (b). 15 composé de départ, le 2-oxyindole, est facilement obte nu et de nombreux dérivés sont connus; par exemple le 5-chloro-2-oxyindole est décrit dans J. Org. Chem. 33, 4440 (1968); le 6-fluorométhyl-2-oxyindole est connu dans le même ouvrage 28, 3580 (1963); les 5-méthyl-5-méthoxy- et 5-fluoro-2-oxyindoles sont in-20 diqués dans le brevet américain n° 3.882.236; le 4,7-diméthyl-2-oxyindole est indiqué dans Bull. Soc. Chim. 5, 658 (1938); et les dérivés N-phényliques sont décrits dans J. Med. Chem. 15, 762 (1972) et Ber. Deut. Chem. Ges., 47, 2120 (1914). Les autres composés de départ peuvent être préparés de la même manière que celle décri-25 te dans ces références. En outre, le 7-éthyl-2-oxyindole peut être obtenu à partir de la 7-éthyl-isatine par un mode opératoire de réduction ordinaire, tel que celui décrit dans le brevet américain n° 3.882.236. Etape (2) : le composé (c) peut être préparé par réaction 30 de la 2-indoline-2-thione (Composé (b)) avec un halogénure de propargyle, en présence d'une base dans un solvant inerte. Des exemples du solvant inerte sont des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol et analogues); des benzènes (par exemple le benzène, le toluène, le xylène et analogues); des 35 éthers (par exemple l'éther, le tétrahydrofurane et analogues), l'acétone, la diméthylformamide, la pyridine, la triéthylamine, la diéthylaniline et analogues, qui sont utilisées séparément ou en combinaison. Des exemples de bases sont le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, la pyridine, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium et 4. 2426689 10 15 20 25 30 analogues. Etape (3) : le composé (c) est chauffé dans un solvant inerte, de préférence un solvant basique pour former le noyau de thiopyrane, suivi de réaction avec un cyanure de métal alcalin (par exemple le cyanure de potassium) pour donner le 4-cyano-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (composé (e)). Etape (4) : le groupe cyano en position 4 du composé (e) peut être transformé en groupe aminométhyle par réduction avec un hydrure métallique (par exemple l'hydruré de lithium et d'aluminium) ou du sodium et un alcool, par réduction catalytique ou analogues. Procédé B (en passant, par le dérivé 4-formylë) ch2oh (2) cho ch2nh2 R (h) (où X et R sont chacun tels que définis ci-dessus). Le substituant R"*" peut être introduit à n'importe quel stade dans ce procédé. Etape (1) : l,indoline-2-thione (composé (b)) est amenée à réagir avec le 4-halogéno-2-butyn-l-ol en présence d'une base pour donner le composé (g). La base indiquée ci-dessus dans l'étape (2) du procédé A peut être utilisée dans cette étape. Etape (2) s le composé (g) est chauffé dans un solvant inerte, de préférence un solvant basique pour donner le 4-formyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (composé (h)). Cette étape se déroule de la même manière que dans l'étape (3) ci-dessus du procédé A. La réaction du composé (h) avec 1'hydroxylami-ne concerne la transformation du groupe formyle, en position 4 du composé (h) en groupe hydroxyiminométhyle, qui est réduit en groupe aminométhyle avec un hydrure de métal alcalin (par exemple 5. 2426689 l'hydruré d'aluminium et de lithium). Procédé II (pour préparer les dérivés aminométhyliques 4-N- monosubstitués). Procédés A, B et C (en partant du dérivé 4-aminomëthylique) 5 Procédé A 12 3 30 (où R , R , R et X sont chacun tels que définis ci-dessus, R 8 2 est un halogène, et R est un groupe alkyle mais R n'est pas l'hydrogène ) • Procédé A Le composé (f), le 4-aminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothionyrano-35 [2,3-b]indole et les dérivés éventuellement substitués sont amenés à réagir avec un aldéhyde pour former une base de Schiff (étape (1)). La base de Schiff est réduite pour donner le composé recherché (j) (Etape (2)). La base de Schiff peut être préparée 6. 2426689 îo 15 20 25 30 35 dans un solvant inerte ou sans solvant, à la température ambiante ou en chauffant. La réduction est effectuée par un hydrure métallique dans un solvant inerte en chauffant, si cela est nécessaire, avec de l'amalgame de sodium et de l'eau, du sodium et un alcool, ou analogues. La réduction catalytique peut être aussi employée. A titre d'illustration d'hydrures métalliques, il y a l'hydruré d'aluminium et de lithium, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium et analogues. Le cyanoborohydrure de sodium est de préférence, utilisé puisqu'il peut être ajouté au mélange réactionnel avec l'aldéhyde, en même temps. Procédé B Ce procédé peut être effectué de la même manière que dans le procédé A, sauf que la cétone est employée au lieu de l'aldéhyde. Procédé C Ce procédé comprend une réaction du composé (f), avec un haloformiate d'alkyle (étape (1)), et la réaction de l'urêthane résultant avec un hydrure métallique (étape (2)). La condensation avec un haloformiate d'alkyle peut être effectuée dans un solvant inerte, à la température ambiante ou en chauffant. La réduction est mise en pratique de la même manière que dans le procédé A. Procédé D (en partant des dérivés 4-formylés) CHO (h) CH2NHR~ CH=NRN. (2) (P) (où R , R et X sont chacun tels que définis ci-dessus). Etape (1) : le composé (h), le dérivé 4-formylé, est amené à réagir avec une aminé primaire pour former une base de Schiff. La réaction se déroule régulièrement a la température ambiante. Etape (2) : Cette étape est la réduction de la base de Schiff, c'est-à-dire le composé (o), et est effectuée par le même 7. 2426689 10 15 20 25 30 35 mode opératoire que dans l'étape (2) du procédé A. Généralement, la réaction se déroule de manière régulière à la température ambiante. Procédé III (pour préparer les dérivés aminométhyliques 4-N,N- disubstitués) Procédé A (en partant du dérivé 4-formylé) cho 12 3 (où R , R , R et X sont chacun tels que définis ci-dessus mais 2 3 R et R ne représentent pas chacun l'hydrogène). Le composé (q), le dérivé aminométhylique 4-N,N-disubsti-tué, peut être préparé par la réaction du dérivé 4-formylé (composé (h)) avec une aminé secondaire, en présence d'un réducteur. On indique, à titre d'exemple, comme réducteur, l'acide formique, un hydrure métallique, de préférence'le cyanoborohydrure de sodium, et analogues. La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou en chauffant. Procédé B (en partant du dérivé 4-méthylaminé) ch2nhr (n) CH2N\R3 (q) (où R , R , R et X sont chacun tels que définis ci-dessus, mais 3 R n'est pas l'hydrogène). Le composé de départ (n) peut être préparé par le procédé A, B, C ou D du procédé II. Dans ce procédé. A, B, C ou D, le composé (g) peut être préparé par la réaction du composé (n) avec un aldéhyde en présence d'un réducteur. Des exemples de l'aldéhyde sont des aldéhydes aliphatiques (par exemple le formaldéhyde, 1'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le butyraldéhyde, et analogues), et des aldéhydes aromatiques (par exemple le benzaldéhyde, 8. 2426689 le phénylacétaldéhyde, le p-chlorophênylacétaldëh.yde r le p-mëthoxyacêtaldêhyde, le cinnamaldéhyde, le 4-formylfurane, le 3-formy1thiophêne et analogues). Dans ce procédé, l'acide formique ou un hydrure métallique décrit ci-dessus est de préférence utili-5 sé comme réducteur. La réaction peut être effectuée en refroidissant ou en chauffant ou à la température ambiante. Un solvant inerte peut être utilisé, si cela est nécessaire. Procédé IV (pour préparer les 2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b] 10 indoles substitués Le substituant peut être introduit en position 9 des 2,3,4,9-tétrahydropyrano[2,3-b]indole à n'importe quel stade du procédé expliqué dans les procédés I, II et III ci-dessus, ainsi que dans les produits finaux de ces procédés. K titre de variante, 15 un 2-oxyindole substitué peut être utilisé comme composé de départ pour donner le composé désiré (X) substitué aux positions 5, 6, 7, 8 et 9. L'introduction du substituant en position 9 est effectuée de manière régulière si d'autres substituants sensibles ont été protégés par un groupe de protection convenable, 20 d'une manière courante. On préfère, par exemple, protéger un groupe amino secondaire, en position 4, avec un groupe convenable de protection du groupe amino avant l'introduction. On indique, à titre d'exemples, comme groupes de protection du groupe amino, les groupes t-butoxycarbonyle, trifluoroacëtyle et analogues. Des 25 halogënures sont, de préférence, utilisés pour introduire le substituant en position 9. Des anhydrides d'acides peuvent être employés pour introduire le groupe acyle et des aldéhydes sont prévus pour introduire le groupe hydroxyalkyle. L'introduction d'un substituant en position 9 peut être effectuée de manière régulière, si 30 l'azote en position 9 est transformé en sel de métal alcalin avant la réaction. Un substituant en position 4 peut être introduit par réaction d'un dérivé 4-formylé avec un halogënure d'alkyle. Procédé V (pour préparer les oxydes) L'oxyde et le dioxyde du composé (I) peuvent être prêpa-35 rës en oxydant un intermédiaire ou un produit final des procédés indiqués ci-dessus. Ceci peut être effectué avec un peracide (par exemple l'acide périodique, l'acide perchlorique, l'acide perbenzoique, l'acide m-chloroperbenzoxque et analogues) ou son sel. La réaction 9. 2426689 est effectuée dans un solvant inerte, à la température ambiante. Procédé V (modification) En plus des procédés décrits ci-dessus, tous les autres procédés ordinaires employés dans le domaine de la chimie organi-5 que peuvent être appliqués à un intermédiaire et à un produit final des procédés ci-dessus dans les procédés I à IV pour obtenir un composé désiré (I). Par exemple, le groupe formyle en position 4 du 4-formyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole peut être transformé en groupe 1-alkylaminométhyle par la réaction 10 de Grignard, suivi d'oxydation pour transformer le groupe formyle en groupe acyle et d'une réaction avec une alkylamine. Le groupe aminoalkyle en position 4 du composé I peut être transformé en groupe alkylaminoalkyle par un halogénure d'alkyle. Procédé VI : 15 Le composé (I), dont A n'est plus le groupe méthylène, peut être préparé par la même réaction que celle décrite dans le procédé A du procédé I, avec un ester cyanoacétique au lieu d'un cyanure de métal alcalin. Le procédé est illustré comme suit : ? R9 I 30 -CcO ■ 8 NC-C-C00R8 NC-CH-C00R V X I N " R1 R9 E9 I CN-CH CH-CH2NH, (u) 18 9 (où R , R et X sont chacun tels que définis ci-dessus et R 35 est l'hydrogène ou un groupe alkyle). Les modes opératoires sont tous les mêmes que ceux décrits dans le procédé A du procédé I. Le composé (u) peut être soumis au procédé A, B ou C du procédé II ou au procédé B du procédé III pour donner les dérivés correspondants aminoalkyliques 4-N-monosubstitués ou 4-N,N-disubstitués. 10. 2426689 Le composé (I) ainsi obtenu, peut être transformé en sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, par des procédés classiques compatibles avec les exigences pour un mode opératoire tel que la séparation, la purification et la formula-5 tion. Les sels comprennent, par exemple, le chlorhydrate, le bro-mhydrate, l'acétate, 1'oxalate, le maléate, le citrate, le tartra-te, le succinate, le sulfate, le nitrate, le phosphate,le thiocyana-te, le benzoate, le salicylate, le phtalate et analogues. Les composés de la présente invention comprenant les sels pharmaceutiquement non toxiques du composé (I), présentent des activités analgésiques et anti-inflammatoires. L'activité pharma-cologique a été examinée par les procédés suivants, dont les résultats sont présentés dans le tableau I. Procédés expérimentaux 1. Toxicité aiguë a. On administre, par voie orale, a des souris mâles de souche DS (20-25 g) une suspension du composé expérimental avec de la gomme arabique. La mortalité au bout de 72 heures est déterminée et la DLj-q est calculée. 20 b. Des rates de souche JCL-Wistar (180-220 g) reçoivent une administration orale d'une suspension du composé expérimental avec de la gomme arabique. La mortalité, le 15ème jour, est déterminée et la DL^q est calculée. 2. Activité analgésique 25 a. Procédé de contorsions dues à l'acide acétique Des souris mâles de souche DS (20-23 g) sont traitées par une injection intrapëritonéale de 0,1 ml/lQ g d'acide acétique à 0,6 %, 30 minutes après l'administration orale d'un composé expérimental. Le nombre de fois qu'une contorsion se produit pen-30 dant 10 minutes est compté et la BEj-q est calculée. b. Procédé de léchage du pied 30 minutes après administration orale d'un composé expérimental dans des rates de souche SLC-Wistar (150-170 g), on injecte par voie sous—cutanée 0,05 ml de formaldéhyde à 3,7 % dans 35 le tissu de la plante de la patte arrière. Le nombre de fois qu'il y a eu un syndrome de léchage de la patte est observé pendant 50 minutes et la est calculée. c. Procédé de Randall et Selitto Un composé expérimental est administré par voie orale à 11. 2426689 des rates de souche SLC-Wistar (150-170 g). Cinq minutes plus tard, on injecte par voie sous-cutanëe, 0,1 ml de suspension de levure à 20 % dans le tissu de la plante de la patte. Le seuil de douleur est mesuré en comprimant la patte avec un plongeur 120 5 minutes plus tard, et la DE,-q est calculée. 3. Activité anti-inflammatoire Une solution saline à 0,9 % (0,05 ml) contenant 1,0 % de carraghénine est utilisée comme agent phlogistique. Après 30 minutes, des rates de souche JCL-Wistar (180-200 g) reçoi-10 vent une administration orale d'un composé expérimental et l'agent phlogistique est injecté par voie sous-cutanée dans la plante des pattes des rats. Le volume de gonflement est mesuré 3 heures plus tard et l'activité anti-oedème est déterminée en calculant le rapport de pourcentage entre le volume d'oedème de la patte ayant 15 reçu un médicament et celui de la patte n'ayant pas reçu de médicament. TABLEAU I Procédé Toxicité aiguë Activité analgésique Activité 20 expérimental Composé expérimental Souris DL50 mg/kg Rat DL50 mg/kg a DE50 mg/kg b DE50 mg/kg DE50 ° mg/kg anti-inflammatoire, 50 mg/kg, % Composé 1 409 295 4,2 1,6 8,4 66 25 Composé 2 750P 21,2 0,54 17,8 40 Composé 3 750P 11,7 2,9 19,1 25 Composé 4 175P 21 4,7 15,9 44 Mépiri-zole 1151 552 110 13 130 _ 30 Indomé-thacine 17 14 7 65 14 - Notes : P = présomption - = Non réalisé Composé 1 = 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothio-pyranot2,3-b]indole (oxalate) 35 Composé 2 = 4-méthylaminométhyl-9-méthyl-2,3,4,9-tétrahy- drothiopyrano[2,3-b]indole (oxalate) Composé 3 = S-dioxyde de 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9- tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Composé 4 = 4-(N,N-diméthyl)aminométhyl-9-acétyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (chlorhydrate) 12. 2426689 Comme indiqué dans le tableau I, les composés testés ci-dessus (I) de la présente iivention montrent des activités analgésiques et anti-inflammatoires. L'activité analgésique est plus forte que celle des composés disponibles dans le commerce, 5 c'est-à-dire le mëpirizole et 1'indométhacine. Ainsi, le composé (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles dans le traitement de diverses douleurs de l'être humain et d'autres animaux. Les composés de la présente invention peuvent être admi-10 nistrês seuls ou en combinaison avec des supports pharmaceutiquement acceptables et d'autres produits pharmaceutiques, si cela est nécessaire, par voie orale, percutanée ou par injection. De préférence, les composés sont utilisés en combinaison avec un ou plusieurs supports convenables, pour la voie particulière d'ad-15 ministration. Des exemples de supports solides pour l'utilisation interne ou externe sont le lactose, le saccharose, l'amidon, la dextrine, le bicarbonate de sodium, la poudre de chicorée, le talc, le kaolin, la bentonite, le carbonate de calcium, la paraffine et analogues, et en tant que support liquide ou sous forme de 20 gel, la gélatine, l'eau, 1'ëthanol, 1'isopropanol, le chloroforme, le glycërol et analogues sont indiqués à titre d'exemples. Des exemples pratiques de formes convenables de préparations pharmaceutiques de composé (X) sont des tablettes, des capsules, des pilules, des onguents, des granulés, des poudres, 25 des suppositoires, des aérosols et des solutions injectables. La présente invention fournit également une formulation thérapeutique, qui comprend 1 mg à 500 mg d'un ou de plusieurs composés (I) avec ou sans support pharmaceutiquement acceptable. Le composé (I) est généralement administré aux adultes humains en 30 quantité d'environ 3 à environ 500 mg par jour, bien que la quantité soit grandement modifiée selon les conditions, par exemple l'histoire du cas, l'âge et le sexe d'un malade, la voie d'administration et analogues. Les composés peuvent être administrés à l'homme, en doses individuelles ou divisées. Les composés peuvent 35 être aussi administrés en une seule fois pour des maladies aiguës. Ainsi, la présente invention comprend un procédé pour fournir un effet analgésique à un animal, ce procédé consistant à administrer à 1■animal une quantité efficace d'un composé selon la présente invention. 13. 2426689 La présente invention sera, en outre, illustrée et décrite à l'aide des exemples suivants. EXEMPLE 1 4-aminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole 5 (1) Indoline-2-thione Dans une suspension d'oxyindole (13,3 g) et de pentasul-fure de phosphore (13,3 g) dans du tétrahydrofurane (150 ml), on ajoute peu à peu du bicarbonate de sodium (16,8 g) à la température ambiante. Après agitation à la température ambiante pendant 3 10 heures, on y ajoute du benzène (500 ml). Le mélange est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de magnésium et puis évaporé pour retirer le solvant en fournissant des cristaux bruts (13,7 g). Le produit est recristallisë dans du méthanol pour donner le composé indiqué en titre (11,7 g), fondant 15 à 145-148°C. Rendement : 78 %. (2) 2-propargylthioindole Dans une solution du produit (14,9 g) de (1) ci-dessus dans l'acétone (250 ml), on ajoute du carbonate de potassium (16,5 g) et du bromure de propargyle (14,3 g), successivement, et 20 le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le précipité est séparé par filtration. Le filtrat est condensé et extrait avec de l'éther, après addition d'eau. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour retirer le solvant, en fournissant un résidu huileux (23 g). Le résidu est chromatogra-25 phié sur une colonne de gel de silice (100 g) et élué avec du benzène-hexane. L'éluat est condensé pour fournir le composé indiqué en titre sous forme d'huile (18,3 g). Rendement : 98 %. IR : VCC13 3450, 3300 cm"1 « max Analyse calculée pour C-^HgNS : C, 70,55; H, 4,84; N, 7,48 ; 30 S, 17,12 Trouvé : C, 70,28; H, 4,89; N, 7,66; S, 17,00 (3) 4-cyano-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Le produit de (2) ci-dessus (13,2 g) est dissous dans un mélange d'éthanol (300 ml) et de triéthylamine (20 ml). La solution 35 est chauffée au reflux pendant 1 heure et encore pendant 2 heures après addition d'une solution de cyanate de potassium (25 g) dans un mélange d'éthanol (170 ml) et d'eau (80 ml), et évaporée pour retirer le solvant. Le résidu est extrait avec de l'éther après addition d'eau.L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé 14. 2426689 pour retirer le solvant. Le résidu huileux (15 g) est chromatogra- phié sur une colonne de gel de silice (450 g) et élué avec du benzène. L'éluat est condensé pour donner le composé indiqué en titre sous forme de cristaux fondant à 125-126°C. Rendement : 69 %. 5 IR : yCHC13 3440, 2230 cm"1 max Analyse calculée pour C12hjqN2S: C, 67,26; H, 4,70; N, 13,07; S, 14,96. Trouvé : C, 66,97; H, 4,61; N, 12,82; S, 15,07 (4)4-aminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-blindole 10 Dans une solution de chlorure d'aluminium (18,7 g) et d'hy drure d'aluminium et de lithium (5,5 g) dans de l'éther absolu (200 ml), on ajoute goutte à goutte une solution du produit de (3) ci-dessus (12 g) dans de l'éther absolu (300 ml) à la température ambiante.La solution est agitée à la température ambiante pen-15 dant 45 minutes et une solution aqueuse à 20 % (65 ml) de soude est ajoutée goutte à goutte, en refroidissant par de la glace. Le précipité est séparé par filtration. La couche ëthérêe du filtrat est séparée, lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner une huile (5,1 g). Le précipité mentionné ci-dessus est mis en suspen-20 sionchns l'eau, rendu alcalin avec une solution aqueuse à 20 % de soude et extrait à l'éther. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour donner une huile (5,3 g). Les deux huiles sont combinées et traitées avec de 1'acide oxalique dans 1'éther pour donner 1'oxalate (15 g) du composé indiqué en titre, fondant à 25 238°C (décomposition). Le produit est mis en suspension dans l'eau, rendu alcalin avec une solution aqueuse à 20 % de soude et extrait à l'éther. L'extrait est condensé pour donner une huile (9,4 g), qui est cristallisée dans 1'éthanol-hexane-éther pour donner des cristaux 30 (8,8 g) du composé indiqué en titre, fondant à 122-125°C. Rendement : 72 %. IR: y chc13 3450 cm"1 (base libre) * max Analyse calculée pour C^2H^N2S: C, 66,02; H, 6,46; N, 12,28; S, 14,69 35 Trouvé : C, 66,24; H, 6,51; N, 12,72; S, 14,51. EXEMPLES 2-4 Les composés dans le tableau II peuvent être préparés par le même mode opératoire que dans l'exemple 1, comme présenté dans le schéma : 15. 2426689 20 R 7 h 0 (1) (2) X H IV 10 (3) 15 III II CH2NH2 TABLEAU II 25 Exem Composé ple V IV III II I n° X p.f. p.f. Rende p.f. Rende p.f. Rendement (°C) (°C) ment (°C) ment (°C) (%) (%) (%) 2 5-C1 165-175 huile 90 190-192 52 156-158 70 3 5-CH30 179-182 44-46 96 148-150 54 164-166 63 4 5-CH3 158-16S huile 90 huile 53 125-127 46 EXEMPLE 5 4-benzylaminométhyl-2,3,4,5-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (1) Dans une solution du produit de l'exemple 1 (595 mg) dans l'éthanol (8 ml), on ajoute une solution de benzaldéhyde (304 mg) dans 1'éthanol (4 ml) en refroidissant. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et demie, et puis évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est dissous dans du tétrahydrofurane (20 ml) et ajouté goutte à goutte à une suspension d'hy-drure d'aluminium et de lithium (359 mg) dans du tétrahydrofurane (40 ml). Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures et de l'eau et une solution aqueuse à 10 % de soude sont ajoutées en re 16. 2426689 froidissant par de la glace. Le précipité est retiré par filtra-tion. Le filtrat est lavé avec une solution saline, séché et évaporé pour donner une huile. L'huile est cristallisée dans de l'acétate d'éthyle - essence de pétrole pour donner le composé indiqué 5 en titre (741 mg) sous forme d'aiguilles incolores fondant à 117,5-118°C. Rendement : 88 %. IR : pCHC13 3450 cm"1 ' max RMN : 5cdC13 2,0-3,5m5H, 3,81s2H, 7,27s5H, 6,9-7,5m, 7,85brs Analyse calculée pour CigH2C)N2S: C, 73,99; H, 6,54; N, 9,08 10 Trouvé : C, 73,97; H, 6,61; N, 9,33 (la) Dans une solution de 4-aminométhyl-2,3,4,9-tétrahydro- thiopyranot2,3-b]indole (150 mg) dans du mêthanol (5 ml) , on ajoute une solution de benzaldéhyde (76 mg) dans du mêthanol (1,5 ml) et du cyanoborohydrure de sodium (132 mg). Le mélange est réglé à un 15 pH de 7 avec une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, agité à la température ambiante pendant 1 heure et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est dissous dans l'éther, lavé avec une solution aqueuse à 10 % de soude et une solution saline, séché et évaporé pour donner le composé indiqué en titre (210 mg). 20 EXEMPLES 6-7 Les composés suivants peuvent être préparés par le même mode opératoire que dans l'exemple 5(1). (1) 4-(p-chlorobenzylaminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano t2,3-b]indole, p.f. 155-156,5°C. Rendement : 93 % 25 IR Nu3o1 3270 cm 1 lllcl2£ Analyse calculée pour C-^H^N^SCl ; C, 66,55; H, 5,59; N, 8,17 Trouvé : C, 66,53; H, 5,60; N, 8,34. (2) 4-(p-méthoxybenzylaminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b]indole p.f. 133-134°C. Rendement : 81 %. 30 IR : y S?13 3460 cm_1 IUuX RMN: 5 CDC13 3,68s3H, 3,87s2H Analyse calculée pour C2qH22IÎ2OS: Cr '^7; H, 6,55, N, 8,27 Trouvé : C, 70,94; H, 6,64; N, 8,20 EXEMPLE 8 35 4-isopropylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b] indole Une solution de 4-aminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b]indole (1,0 g) dans l'acétone (10 ml) est maintenue à la température ambiante pendant 30 minutes et puis chauffée à 50°C pendant 5 minutes. La solution est refroidie par de la glace. Le 17. 2426689 précipité incolore ®st rassemblé par filtration pour donner le 4-isopropylidèneaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b] indole (1,07 g) fondant à 173°C (décomposition). Analyse calculée pour C15H18N2S : C, 69,73; H, 7,02; N, 10,84 5 Trouvé: C, 69,83; H, 7,04; N, 10,67. Le produit (1,07 g) est traité par de l'hydruré d'aluminium et de lithium de la même manière que dans l'exemple 5(1) pour donner des cristaux bruts (1,29 g). La recristallisation dans l'acétate d'éthyle-essence de pétrole donne des cristaux incolo-10 res (985 mg) du composé indiqué en titre, fondant à 106-108°C. Rendement : 91 %. td V CHC10 — 1 :* max 3470cm Analyse calculée pour C15H2C)N2S: C, 69,19; H, 7,47; N, 10,78 Trouvé: C, 69,05; H, 7,72; N, 10,78. 15 EXEMPLE 9 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Dans une solution de 4-aminométhyl-2,3,4,9-tëtrahydrothiopyra- no[2,3-b]indole (2,72 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (55 ml) et de triëthylamine (3,4 ml), on ajoute goutte à goutte une solution 20 de chlorocarbonate d'éthyle (1,41 g) dans du tétrahydrofurane (20 ml). la solution est agitée à la température ambiante pendant 5 heures, diluée avec de l'éther et lavée avec de l'acide chlorhydri- que 3N, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, successivement. Ensuite, la solution est séchée et éva- 25 porée pour donner une huile (3,47 g). L'huile est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (140 g) et éluée avec du benzène- hexane (4 : 1). L'éluat est évaporé pour donner du 4-(N-éthoxycar- bonylaminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (3,50 g). IR :yCHC13 3640, 1710 cm"1 1 max 30 Le produit (3,5 g) est traité avec de l'hydruré d'alumi nium et de lithium de la même manière que dans l'exemple 5(1), pour donner une huile. L'huile est traitée par de l'acide oxalique dans de l'éthanol pour donner de 1'oxalate (3,4 g) du composé indiqué en titre fondant à 239°C (décomposition). Rendement : 35 85 %. Analyse calculée pour C^^H^gN20^S : C, 55,88; H, 5,62; N, 8,69 Trouvé : C, 55,82; H, 5,61; N, 8,42 18. 2426689 EXEMPLE 10 4-dimêthylaminomêthyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Dans une solution de 4-aminomëthy1-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2, 3-b ] indole (1,8 g) dans du tétrahydrofurane (80 ml), 5 on ajoute de l'acide acétique (2,3 ml), de la formaline à 37 % (5,6 ml) et du cyanoborohydrure de sodium (1,35 g), successivement. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est extrait avec de l'éther après addition de morceaux de glace et d'une solution aqueu-10 se à 10 % de soude.L'extrait est lavé à 1 'eau, séché et évaporé pour donner une huile (3 g). L fiuile est chromatographiée sur une colonne d'alumine basique (70 g) et éluée avec de l'acétate d'ëthyle-hexane (1 : 1). L'éluat est évaporé pour donner des cristaux du composé indiqué en titre (1,34 g) fondant à 121-122°C. Rendement : 15 66 %. Analyse calculée pour ci4H]_8N2S: C' *>^,25; H, 7,36? N, 11,37 Trouvé : C, 68,14; H, 7,30; N, 11,32. EXEMPLE 11 4-dibutylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-bI indole 20 Le composé indiqué en titre peut être préparé par le même mode opératoire que dans l'exemple 10,en utilisant du propionaldéhy-de au lieu de formaline. Rendement : 80 %. p.f. 175-178°C (oxalate). EXEMPLE 12 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole 25 (1) 2-(4-hydroxy-2-butylnylthio)indole Dans une solutionde 2-indolinothione (7,45 g) dans de l'acétone (75 ml), on ajoute du carbonate de potassium (7,60 g). Après agitation, on y ajoute du 4-chloro-2-butyn-l-ol (5,48 g). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 5 heures et 30 filtré. Le filtrat est condensé pour retirer l'acétone complètement. Le résidu est dissous dans de la diéthylamine (10 ml), maintenu à la température ambiante pendant 1 heure et évaporé pour retirer la diéthylamine en vue d'enlever des agents en excès. Le résidu est dissous dans l'éther (250 ml), lavé avec de l'eau, de l'aci— 35 de chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution saline saturée, successivement, séchë et évaporé pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'huile (12,0 g). IR : V chc13 3600, 3450 cm"1 r max 19. 2426689 RMN : 5CDC13 2,01slH, 3,57t(2)2H, 4,27t(2)2H, 6,80t(2)lH (2) 4-formy1-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Une solution du produit de (1) ci-dessus (12,0 g) dans de la pyridine (120 ml) est chauffée à 100°C pendant 2 heures 5 et évaporée pour retirer la pyridine. Le résidu est dissous dans l'éther (300 ml), lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution saline saturée, séché et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu (11,0 g) est chromatographié sur du gel de silice (50 g) et élué avec du benzène. L'ëluat est évaporé pour donner 10 le composé indiqué en titre sous forme d'huile (8,14 g). L'huile est peu à peu solidifiée dans un réfrigérateur. p.f. 60-65°C. IR : ? max1"3 3450' 1720 cm"1 Analyse calculée pour C^H^NOS : C, 66,33; H, 5,10; N, 6,45; 15 S, 14,76 Trouvé : C, 66,16; H, 5,15; N, 6,20; S, 14,64. (3) 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Dans une solution du produit de (2) ci-dessus (2,17 g) dans du mêthanol absolu (10 ml), on ajoute une solution à 30 % (2,2 ml) 20 de méthylamine dans du mêthanol. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Du borohydrure de sodium (380 mg) est ajouté au filtrat. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N après addi-25 tion d'eau. La solution est extraite avec du chloroforme pour retirer des impuretés neutres. La couche aqueuse est rendue alcaline avec une solution aqueuse de soude et extraite de nouveau avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau,séché et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est traité avec une petite quantité 30 de benzène pour retirer le produit d'addition avec 1/6 de benzène (2,21 g) en tant que composé indiqué en titre, fondant à 78-81°C. Rendement : 90 %. IR : y CHC13 3460, 3300 cm-1 ® - max RMN: 6CDC13 2,48s3H, 7,40slH 35 Analyse calculée pour C13H16N2S.l/6 CgHg : C,68,53; H, 6,98; N, 11,42; S, 13,07 Trouvé : C, 68,36; H, 6,97; N, 11,38; S, 13,03 (p.f. 245-250°C (décomposition) (chlorhydrate) Analyse calculée pour C^H^^SCl : C, 58,09; H, 6,37; N, 10,42; S, 11,93 20. 2426689 10 Trouvé : C, 58,27; H, 6,39; N, 10,50; S, 11,90 p.f. 246-248°C (décomposition) (mêthylsulfonate) Analyse calculée pour ci4H2oN2°3S: Cf 51'20? H' 6'14/ N, 8,53; S, 19,52. Trouvé ; C, 51,42; H, 6,11; N, 8,43; S, 19,27. EXEMPLES 13-29 Le composé I dans le tableau IV est obtenu par le même mode opératoire que dans l'exemple 12(1)-(3), en utilisant le composé IV préparé par le même mode opératoire que dans l'exemple 1(1)r comme illustré dans le schéma suivant. Les constantes physiques des composés de départ II, III, IV et V sont indiquées dans le tableau III. 15 12(1) 20 25 30 12(3) V çh2oh III 12(2) ÇH2NHR IV CHO II H r I TABLEAU III 35 Composé V IV III il X p.f.(°C) Rendement p.f.(°C) p.f.rc) Rendement (%) (%) 4,7-diMe 208,5-212 69,3 huile 190,5-192(d) 81,2 (d) 7—Et 163-166 65,4 U 154-157 74 6-CF 180-183 72,5 » 139-141 75,1 5-F 167-173 78,7 n 94,5-96 76,3 tableau iv Ex. n° X R Sel ou produit d1 addition p.f. (°C) Analyse élémentaire Calculée: Trouvé r h n s RMN: 6 CDC13 (base libre) Rendement (II I) % 13 h Et HBr 209-211(d) C14H19N2SBr 51,38 5,85 8,56 9,80 51,42 5.95 8,30 9.66 1,lOt(7)3H, 2.75a(7)3H. 64 14 H Pr HC1 245-250(d) C15H21N2SC1 60,69 7,13 9,44 10,80 60,93 7,18 9,35 10,93 70 15 H 0- (COOH)2 230-232(d) C20H26N2°4S 61,52 6,71 7,17 8,21 61,59 6,65 7,12 8,04 75 16 H Ph- (COOH)2 173-175(d) C20H20N2°4S 62,48 5,24 7,29 8,34 62,43 5,27 7,01 8,50 20 17 h CH2=CHCH2- ch3so3h 245-248(d) C16H22N2°3S2 54,21 6,26 7,90 18,09 54,44 6,33 7,71 17,79 5,23m(2H), 5,97m(lH) 72 18 h PhCH2CH2- 1 loin C~nH__N_S 74,49 6,88 8,69 9,94 74,35 6,94 8,45 10,10 6,9-7,5m(9H). 80 19 h (ch3)2nhch2ch2- 2HBr.CH3COOC2H5 127-129(d) C19H33N3°2Sbr2 43,27 6,31 7,97 6,08 43,14 6j,06 7,99 5,94 2,20s(6H) 85 20 h hoch2ch2- 1/6H20 138-139 C14H18N2OS'1/6H2° 63,36 6,96 10,56 12,08 63,27 6,90 10,43 12^5 2,73t(6)2H 3,63t(6)2H. (dans CD30D) e, 21 5,8- diMe Me HC1 277,5-280 C16H23N2C1S 81:19 ?:H 2,35s3H, 2,65s3H, 2,42s 85 22 5,8- diMe Et HC1 270-275 C16H23N2C1S 61,82 7,46 9,01 61,61 7,60 9,26 2,35s3H, 2,63s3H, 1,10t(7) 76 23 5,8-di-Me i-Pr HC1 281-285 C17H25N2C1S 62,84 7,76 8,62 62,76 7,65 8,42 2 ,33s3H, 2,63s3H, l,03d(6), 1,05d(6) 83 24 5,8- diMe t-Bu (COOH)2 289-293 C20H28N2°4S 61,20 7,19 7,14 61,07 7,12 7,07 2,35s3H, 2,64s3H, 1,10s9H. 65 25 8-Et Me (COOH)2 225-229(d) C17H22N2°4S 58,27 6,33 7,99 58,06 6,22 7,83 1,30t(7)3H, 3,33d(1) 7,75d-q(6,1) 8,28brs, 78 26 7-CF3 Me HC1 183-187(d) C14H16C1'B'3N2S 49,93 4,79 8,32 49,88 5,03 8,10 2 ,47s3H» XR:^CHC13 max 3470 cm"1 79 27 6-F Me (COOH)2 217-223(d) ^15H17FN2°4S 52,93 5,03 8,23 52,92 5,26 7,93 2,45s3H, 8 ,95brs 74 28 6-F Et (COOH)2 203-205 (d) C16H19FN2°4S 54,23 5,40 7,90 54,03 5,58 7,71 l,10t(7)3H 61 29 6-F i-Pr HC1 >280 Ci5H20C1PN2S 57,22 6,.40 8,90 57,08 6,58 8,79 , 1,05d(6)3H, 1,06d(6)3H) 81 —I : ~ ' ' " ' ' -* Notes : chaque abréviation a la signification suivante dans le tableau : Me = mëthyle, Et = éthyle, Pr = propyle, Bu = butyle, Ph - phényle o* o\ OO va 23. 2426689 EXEMPLE 30 4-diméthylaminométhyl-2,3,4,9-têtrahydrothiopyrano[2,3-b]indole• Dans une solution à 20 % (5,8 ml) de diméthylamine dans du mêthanol, on ajoute de l'acide formique à 98 % (940 mg). La solution est chauffée pour retirer le mêthanol. Une solution de 5 4-formyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (2,17*g) dans du benzène (10 ml) y est ajoutée goutte à goutte, à 70-80°C. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est rendu alcalin avec une solution aqueuse de soude et extrait avec du chloroforme. L'ex-10 trait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est cristallisé dans du mêthanol pour donner le composé indiqué en titre (1,74 g), fondant à 122-124°C. Rendement : 71 %. IR : yCHC13 3460 cm"1 (base libre) * max 15 Analyse calculée pour C14H18N2S : C, 68,25 ; H, 7,36; N, 11,37 ; S, 13,01. Trouvé : C, 68,30; H, 7,43; N, 11,29 ; S, 13,12. EXEMPLES 31-34 Les composés dans le tableau V sont préparés par 20 le même mode opératoire que dans l'exemple 30. 24. 2426689 TABLEAU V 10 Ex. N° j}2 "V Sel ou produit d'addition p.f. (°c> Analyse élémentaire Calculée : Trouvé : C H N S Rende- ] ment % 31 O (COOH)2 226-228(d) c19h24n2°4s 60,62 6,43 7,44 8,52 60,54 6,34 7,26 8,59 84 15 32 r~\ ^N-Me h2° 153-155 c17h27n3°2s 63,91 7,89 13,15 10,04 63,71 8,14 13,44 9,77 60 20 33 ^Bu N\ Bu (COOH) 175-178 c22h32n2°4s 62,83 7,67 6,66 7,62 62,51 7,72 6,46 7,67 83 34 / N-Ph HCl 248-255 c22h26n3sc1 66,06 6,55 10,05 8,02 65,87 6,72 10,55 8,20 49 25 30 35 EXEMPLE 35 4-aminométhyl-9-phênyl-2,3,4,9-tëtrahydrothiopyrano[2,3-b] indole (1) l-ph.ënylindoline-2-thione Dans une solution de N-phënyloxyindole (1 g) dans du tétrahydrofurane (20 ml), on ajoute du pentasulfure de phosphore (2,6 g) et du bicarbonate de sodium (1 g). Le mélange est agité toute la nuit et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est dissous dans l'eau avec agitation vigoureuse. La solution est réglée à un pH de 8 - 9 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extraite avec du benzène. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour donner le composé indiqué en titre, sous forme de poudre jaune (800 mg) fondant à 104 - 106°C. La recristallisation dans de l'êther-essence de pétrole donne des cristaux jaunes fondant à 106 - 107°C. SMN : 5CDC13 4,25s2H, 6,6-7,7m9H. 25. 2426689 Analyse calculée pour ci4HnNS : C, 74,63; H, 4,92; N, 6,22; S, 14,23. Trouvé : C, 74,61; H, 4,99; N, 6,06; S, 14,42 (2) l-phényl-2-(4-hydroxy-2-buténylthio)indole. 5 Dans une solution du produit de (1) ci-dessus (2,2 g) dans de l'acétone (20 ml), on ajoute du carbonate de potassium (1,54 g) et du 4-chloro-2-butyn-l-ol (1,03 g). Le mélange est agité pendant 4 heures et filtré. Le filtrat est condensé en-dessous de la température ambiante. Le résidu huileux est dissous dans du benzène et évaporé en-dessous de la température ambiante. De l'éther est ajouté au résidu et puis une solution aqueuse à 30 % (1,5 ml) dans la méthylamine dans du mêthanol sur un bain de glace. Le mélange est agité pendant 30 minutes, et, après addition d'éther, lavé avec de l'acide chlorhydrique 3N refroidi par de la glace, de 15 l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, successivement. La couche éthérée est sêchée et évaporée pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'huile (3,1 g). L'huile est chromatographiée sur une colonne de gel de silice et éluêe avec de 1'hexane-benzène (1 : 10), du benzène et de 1'éther-benzène (1 : 100), successivement. Le composé indiqué en titre est obtenu sous forme d'huile incolore. ir : n,chc13 3600 -1 1 max , RMN: 6CDC13 l,64brslH, 3,27t(2)2H, 4,09brs (wV2=13) , 6,87slH, 7,44s5H. (3) L-tartrate de 4-aminométhyl-9-phényl-2,3,4,9-tétra-hydrothiopyranot 2,3-b] indole. Une solution du produit de (2) ci-dessus (3,71 g) dans de la pyridine (75 ml) est chauffée à 110°C pendant 70 minutes. Après refroidissement, du mêthanol (25 ml) et du chlorhydrate d'hydroxylamine (2,2 g) y sont ajoutés. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 50 minutes et évaporé. Le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N,refroidi par de la glace et extrait avec du chloroforme. L'extrait est évaporé pour donner un résidu huileux. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du benzène. L'éluat est évaporé pour donner du 4-hydroxyiminométhyl-9-phényl-2,3,4,9-tétrahy-drothiopyranoE 2 , 3-b] indole (3,28 g). Le produit est dissous dans du tétrahydrofurane (55 ml) et de l'hydruré d'aluminium et de li20 25 30 35 26. 2426689 thium (1,4 g) y est ajouté à la température ambiante. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. De l'acétate d'éthyle, une solution aqueuse à 10 % de soude et de l'eau y sont successivement ajoutés. Le précipité est rassemblé par filtration, lavé 5 avec de l'acétate d'éthyle et du chloroforme, et ajouté au filtrat. La couche organique est séparée, lavée avec de l'eau, sêchée et évaporée pour donner la base libre du composé indiqué en titre, sous forme d'huile. L'huile (3 g) est dissoute dans de l'acétate d'éthyle„ 10 Une solution d'acide L-tartrique dans de 1'acétate d'ëthyle- méthanol y est ajoutée pour donner le tartrate du composé indiqué en titre (3,0 g) fondant à 196-198°C (décomposition). Analyse calculée pour C22H24N2°6S: C' 59,45; H, 5,44? N, 6,30. S, 7,21 15 Trouvé : C, 59,37? H, 5,72? N, 6,28; S, 7,03. EXEMPLE 36 4-diméthylaminométhyl-9-phényl-2 ,3,4,9-tétrahydrothiopyrano 2/3-b]indole (1) 4-formyl-9-phénvl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole 20 Le produit de l'exemple 35(2) ci-dessus (200 mg) est dissous dans un mélange de toluène (2 ml) et de pyridine (0,1 ml) et chauffé au reflux pendant 30 minutes. L'évaporation des solvants donne le composé indiqué en titre (190 mg). IR : V CHC13 1720 cm"1 ' max 25 RMN: 5CDC13 7,49s5H, 9,84d(2)lH (2) 4-dimëthylaminométhyl-9-phényl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b]indole Du chlorhydrate de diméthylamine (1,74 g) est dissous dans du mêthanol absolu (18 ml) et du méthylate de sodium (813 mg) 30 y est ajouté. Dans la solution, on ajoute une solution du produit de (1) ci-dessus (1,1 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml) et du cyanoborohvdrure de sodium (1 g). -Le mélange est agité à la température ambiante toute la nuit et évaporé après addition d'une solution aqueuse (4 ml) de soude. Le résidu est extrait avec de 35 l'éther après addition d'eau et d'une solution à 10 % de soude. L'extrait est condensé pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'huile (1,10 g). L'huile est traitée par de l'acide L-tartrique (443 mg) dans de l'éthanol pour donner le tartrate (750 mg) fondant à 172-177°C (décomposition). 27. 2426689 RMN: 6CDC13 2,37s6H, 7,48s5H (base libre) Analyse calculée pour C2^H2gN20gS : C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93; S, 6,79 Trouvé : C, 61,00; H, 5,74; N,6,00; S, 6,80. 5 Le même mode opératoire donne l'oxalate fondant à 230°C (décomposition). Analyse calculée pour C22H24N2®4^: C/ H' 5,86, N, 6,79; S, 7,77. Trouvé: C, 64,10; H, 6,03; N, 6,59; S, 7,71. 10 EXEMPLE 37 4-méthylaminométhyl-9-phény1-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranot 2,3-b] indole Dans une solution de 4-formyl-9-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-thiopyranot2,3-b]indole (1,4 g) dans du benzène absolu (20 ml), 15 on ajoute une solution à 30 % (1,5 ml) de mëthylamine dans du mêthanol. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures et évaporé pour donner du 4-méthyliminométhyl-9-phényl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole sous forme de produit solide orange. Le produit est dissous dans un mélange de mêthanol 20 (20 ml) et de tétrahydrofurane (20 ml), et du borohydrure de sodium (274 mg) y est ajouté. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et évaporé. Le résidu est extrait avec de l'éther après addition d'eau et d'une solution aqueuse à 10 % de soude. L'extrait est 25 condensé pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'huile (1,3 g). Le produit est traité par de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol pour donner le chlorhydrate (1,25 g) fondant à 253°C (décomposition). Analyse calculée pour C^^-jï^SCl : C, 66,17; H, 6,14; N, 8,12; 30 ®^'30 Trouvé : C, 66,25; H, 6,26; N, 8,22; S, 9,04. EXEMPLE 38 4-éthylaminométhyl-9-phényl-2,3,4,9-tëtrahydrothiopyrano[2,3-b]indole 35 Dans une solution de 4-formyl-9-phënyl-2,3,4,9-tétrahydro- [2,3-b]indole (1,8 g) dans du benzène (20 ml), on ajoute une solution d'éthylamine (690 mg) dans l'éthanol (3,4 ml). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et évaporé. 28. 2426689 Le résidu est traité de la même manière que dans l'exemple 30 pour donner le chlorhydrate (1,3 g) du composé indiqué en titre, fondant à 232-238°C (décomposition). RMN:B CDCls l,13t(7)3H, l,77brslH, 2,77q(7)2H, 7,43s5H 5 (base libre) Analyse calculée pour 020^22^2SCI : C, 66,93; H," 6,46; N, 7,80; S, 8,93 Trouvé : C, 66,90; H, 6,09; N, 7,52; S, 8,97. EXEMPLE 39 10 9- (p-chlorobenzoyl) -4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b ] indole (1) 4-(N-t-butoxycarbonyl-N-méthylaminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b ]indole Dans une solution de 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-têtrahy-15 drothiopyrano[2,3-b]indole (4,41 g) dans du tétrahydrofurane (50 ml), on ajoute de la triéthylamine (4 ml) et de la 2-(t-butoxy-carbonylthio)-4,6-diméthylpyrimidine (4,76 g), succèssivement à la température ambiante. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et demie et évaporé pour retirer le 20 solvant. Le résidu est extrait avec du chloroforme après addition d'eau. L'extrait est lavé, séché et évaporé, pour donner des cristaux bruts. La recristallisation dans l'acétone donne le composé indiqué en titre (5,57 g) fondant à 220-222°C (décomposition). Rendement : 93 %. 25 ir : *CHC13 3460, 1675 cm"1 1 max Analyse calculée pour C]_gH24N204^ : C, 65,03; H, 7,28; N, 8,43; S, 9,64. Trouvé : C, 64,94; H, 7,28; N, 8,32; S, 9,65. (2) 9-(p-chlorobenzoyl)-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-30 têtrahydrothiopyrano [2,3-b lindole Dans une solution du produit (333 mg) de (1) ci-dessus dans de la diméthy1formamide (8 ml), on ajoute une suspension à 50 % (58mg) d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et, en 35 outre, à 40 - 50°C pendant 30 minutes. Après addition d'une solution de chlorure de p-chlorobenzoyle (210 mg) dans de la diméthyl-formamide (2 ml) , en refroidissant par de la glace, le mélange est encore agite à la température ambiante pendant 2 heures. Une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium (10 ml) y est ajoutée. 29. 2426689 10 15 20 25 30 35 en refroidissant par de la glace. Le mélange est extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et d'eau,séché et évaporé pour donner du 4-(n-t-butoxycarbonyl-N-méthylaminométhyl)-9-(p-chlorobenzoyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranot2,3-b] indole sous forme d'huile (533 mg). Dans une solution du produit ci-dessus (533 mg) dans du dichlorométhane (4 ml), on ajoute de l'acide trifluoroacétique (2 ml) en refroidissant par de la glace. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et évaporé pour retirer le solvant et l'agent. Le résidu est dissous dans du chloroforme et lavé avec une solution aqueuse froide de carbonate de potassium. La couche chloroformique est séparée, lavée avec de l'eau, sêchée et évaporée pour retirer le solvant. Le résidu huileux est traité avec de l'acide oxalique dans de l'éthanol pour donner un précipité. Le précipité est filtré, lavé avec de l'acétone, dissous dans une solution aqueuse de carbonate de potassium et extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'huile (300 mg). Rendement : 81 %. IR : fchc13 1680 cm"1 (base libre) ' max p.f. 252 - 255°C (décomposition) (chlorhydrate) Analyse calculée pour C2QH2QN2OSCI2 : C, 58,97; H, 4,95; N, 6,88; S ,7,87. Trouvé : C, 58,83; H, 4,91; N, 6,88; S, 8,14. EXEMPLES 40-64 Les composés I dans le tableau VII sont obtenus par le même mode opératoire que dans les exemples 39 (1) et (2) en suivant le schéma ci-dessous. Les constantes physiques de l'intermédiaire III sont présentées dans le tableau VI. Les spectres IR et RMN sont mesurés avec les bases libres. coo-t Bu CH2NHR IV ,C00-t-Bu V-R III ch2nhr 30 2426689 TABLEAU VI Gomposé III Rendement X R p.f. (°C) -0 7-CF3 Me 185 - 188 (d) 85 6-F Me 209 - 211 81 6-F Et 143 - 145 83 6-F i-Pr 145,5 - 147 85 TABLEAU VII Ex. n° Composé I Rendement X R R' IF CHC1, i:y 3 max cm~I RMN : 6CDC13 p.f. (°C) Analyse élémentaire : Calculée Trouvé C H N S (III -*I) (%) 40 H Me Et * l,32t(7)3H,2£5s 3H,4,06q(7)2H HC1 251(d) C15H21N2SC1 60,69 7,13 9,44 10,80 60,54 7,11 9,29 10.88 67 41 H Me Pr 0,92t(7)3H,2,47s 3H,3,91t(7)2H HC1 246 C16H23N2SC1 61,82 7,46 9,01 10,31 61,76 7,52 8,97 10,14 64 42 H Me i-Pr l,58d(7)6H, 4,58q(7)1H, 2 ,45s3H HC1 243-247 C16H23N2SC1 61,82 7,46 9,01 10,31 61,65 7,58 8,74 10,21 77 43 H Me i-Bu 0,92d(7)6H,2,47s 3H,3,80d(7)2H HC1 245(d) C17H25N2SC1 62,84 7,76 8,62 9,87 62,77 7,84 8,55 10,07 66 44 H Me - 2 ,47s3H (COOH). 234-* 237 C21H28N2°4S 62,35 6,98 6,92 7,93 62,76 7,06 6,93 8,21 20 45 H Me CH2Ph XX HC1 265-276 C20H23N2C1 66,93 6,46 7,80 8,93 66,68 6,48 7,83 8,99 72 46 H Me CH2CH2Ph 2 ,48s3H, 4,20t(8)2H HC1 255-265 C21H25N2SC1 67,63 6,76 7,51 8,60 67,85 6,86 7,49 8,61 74 47 H Me CH2C0NEt2 1660 l,13t(7,5)6H/2,4E s3H,3,40q(7,5)4H, 4 ,75s2H HC1 265-269 C19H28N3SOC1 59,75 7,39 11,00 8,39 59,85 7,37 10,96 8,18 i . 93 1 48 H Me CH-CH0NMe, 2 / c 2, 33s6H,2,46s3H, 4,13t(8)2H 2HC1 252-260 C17H27N3SCI2 54,25 7,23 11,16 8,52 54,23 7,52 10,80 8,37 i 89 49 H Me C0CH3 1695 2,46s3H, 2,75s3H HC1 256-260(d) C15H19N2OC1 57,96 6,16 9,01 10,32 57,86 6,25 9,00 10,52 90 \ 32. 2426689 c~ r- en co tn CM vo K * ». b m in o 00 CO 00 CO r4 r- rH OV r-i v> vo r-- co r- r^. co 00 oo Os r-irt vo r- cm r- >-t (N oo i-i in r- oo en w ^ K •» ». ^ ». * c\o a\ as r- r- ev cri i—ï o*n vo r- cm r- r» i-i oo O as cm o CM co r- vo O in cm cm ■H a\ m r-* van cm h in in tn tn en en OV Oï tn c- tn tn «h O o r- in ^ O en en cm cm ^ * w •» fc. k %. w ». »► ■ * «• ^ ^ » ^ ». a ■> - ^ « 00 co 00 00 vo vo rH CO 00 C\ G\ 00 00 GO 00 C0 00 00 O oo 00 co co oo co • r- t-~ CÛ VO vo r-1 rH O CO co CO O CO Ul m Ul tn o a CO CQ cm cm cm cm cm cm cm O O co cMro co ^ tn o cm cm vo r~ 53 ro oo S O co & ^ vo s cm o ^ oo in S O r- Î3 C\ cm tn cm ^ o O tnin O oo oo O cm ro O oo oo fa o cm fa ^ tn fa oo fa tn tn fa oo o i-4 T fa vo S r- r- S r- o> cn ^ cm *■ •» cm * - cm - - rH »• r-4 ^ - t—i ^ *■ r-i - e-i ^ »» o - - r—1 «- » en ^ - co ^ * ^ VOVO ^ vo vo ^ tn in 2 inin U VO s© O vo vo O vo vo U m in U tn vo fa vo vo O vo vo fa «s* >a* fa rH co CM CTl 00 O CM oo O O cm r-- rH CMlDr-H cm in oo CM VO 00 HOfM CM CM 00 cm co HC\^ CM tn H cm cm h cm m tn M en co cm cm o S «~ÏO* CM Os îxî as vo K i-l rH S C*l rH tu CM CM ® co r- m tn o c* tc cm en a rp cm a a\ tu rH as vo *» •» V •* CM - - tn - - *» * tn •» vo ^ •» tn * vo in - - vo ^ » vo ■» » a\ *> t HWO . 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De l'éthanol (15 ml) et une solution aqueuse à 50 % de diméthylamine sont ajoutés dans le produit. La solution est chauffée à 90-95°C dans un tube scellé pendant 8 heures et évaporée pour retirer le solvant. Le résidu est dissous dans du chloroforme et extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait 15 est réglé à un pH de 8 avec une solution aqueuse de soude et extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau , séché et condensé pour donner le composé indiqué en titre (1,28 g)„ Rendement : 89,2 % RMN: 5CDC13 2,23s6H, 2,52s3H, 4,15t(7)2H 20 p.f. 196-212°C (décomposition) (oxalate) Analyse calculée pour C24H30F3N30gS (absorption d'humidité lOug/mn) : C, 48,85; H, 5,35; N, 7,43 Trouvé : C, 48,62; H, 5,91; N, 7,30 EXEMPLE 66 25 7-trif luorométhy 1-9- (3-diméthylamino-2-hydroxypropyl) -4-mëthylamino-méthy1-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (1) De la même manière que dans l'exemple 39(2), du 7-tri-f luorométhy 1-4- (N-t-butoxy carbonyl-N-méthy laminométhyl) -2,3,4,9-tëtrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (2,8 g) est amené à réagir avec 30 de 1'épibromhydrine (1,15 g) pour donner du 7-trifluorométhy1-4- (n-t-butoxycarbonyl-n-méthylaminométhyl)-9-(2,3-époxypropyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b] indole (.3,10 g). Rendement : 97,2 %. RMN : 5CDC13 l,48s9H, 2,97s3H. (2) Dans le produit ci-dessus, on ajoute de l'éthanol (20 ml) 35 et une solution aqueuse à 50 % (3 g) de diméthylamine. La solution est chauffée à 95°C dans un tube scellé pendant 8 heures et condensée pour donner le 7-trifluorométhy1-4-(N-t-butoxycarbonyl-N-méthylaminométhyl)-9-(2-hydroxy-3-dimëthylaminopropyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole. 35. 2426689 IR ! * S'3 "«O-1 RMN: 6CDC13 1,48s9H, 2,22s6H, 6,96s3H. (3) Le produit indiqué ci-dessus est traité par de l'acide trifluoroacétique de la même manière que dans l'exemple 39(2), pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'huile. Le rendement total est 94,2 %. TD OCHCI- -1 IR : 7 3 3300 cm 'max RMN: 5CDC13 2,28s6H, 2,45s3H p.f. 191-200°C (décomposition) (oxalate) Analyse calculée pour C23H3QF3N309S: C, 47,14; H, 5,42; N, 7,28 Trouvé : C, 47,29; H, 5,48; N, 6,92. EXEMPLE 67 7-trifluorométhy1-9-(2-hydroxy-3-propylaminopropyl)-4-méthylamino-méthyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranof2,3-b]indole Le même mode opératoire que dans l'exemple 66 utilisant le même composé de départ et de la propylamine au lieu de diméthyla mine dans l'étape (2) donne le composé indiqué en titre, par l'intermédiaire du composé suivant. Rendement total : 80,1 %. 7-trifluorométhy1-4-(N-t-butoxycarbonyl-N-méthylaminométhyl) -9-(2-hydroxy-3-propylaminopropyl)-2,3,4,9-têtrahydrothiopyra-noE 2,3-b]indole RMN: CDC13 0,99d(6)6H, l,48s9H, 2,96s3H Constante physique du composé indiqué en titre : IR : yCHC13 3000, 1370 cm-1 max RMN: ôCDC13 l,00d(6)6H, 2,40s3H p.f. 205-210°C (décomposition) (oxalate) Analyse calculée pour C^H^FgNjOgS : C, 48,40; H, 5,42; N, 7,06 Trouvé : C, 48,22; H, 5,70; N, 6,78 EXEMPLE 68 8-éthyl-9-cyclopropylméthyl-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydro-thiopyranot 2,3-b]indole (1) 8-éthyl-4-(N-méthyl-N-trifluoroacétylaminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Dans une solution de 8-éthyl-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9 tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (2,60 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml), on ajoute de la pyridine (3 ml) et une solution d'anhydride trifluoroacétique (2,73 g) dans du chlorure de méthylène (3 ml) est ajoutée goutte à goutte, en refroidissant par de la glace. Le mélange est agité pendant 2 heures et extrait avec du 36. 2426689 chlorure de méthylène en refroidissant par de la glace, après addition d'eau. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner un résidu huileux (3,5 g)„ Le produit est purifié par chromatographié sur colonne sur du gel de silice et recristallisé 5 dans du benzène pour donner le composé indiqué en titre (3,3 g) fondant à 131-134°C. Rendement : 93 %. IR : yCHC13 3460, 1685 cm"1 1 max Analyse calculée pour C-^H^g^OSF^: C,57,29; H, 5,37; N, 7,86; S, 9,00 10 Trouvé : C,57, 35; H, 5,31; N, 7,80; S, 9,04. (2) 8-ëthyl-9-cyclopropylmëthyl-4-mêthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano £ 2,3-b]indole Dans une solution du produit (1/35 g) de (1) ci-dessus dans la dimëthy 1 formaiaide (15 ml) , on ajoute une suspension à 50 % 15 (255 mg) d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Le mélange est chauffé à 40°C pendant 1 heure. Une solution de bromure de cyclopropylméthyle (767 mg) dans de la diméthylformamide (2 ml) y est ajoutée à la température ambiante en agitant. Le mélange est agité à 40°C pendant 22 heures et extrait avec de l'éther en 20 refroidissant par de la glace, après addition d'eau et de glace (20 ml). L'extrait est lavé à l'eau et évaporé pour donner une huile (1,53 g). L'huile est purifiée par chromatographié sur colonne sur du gel de silice pour donner du 8-êthyl-9-cyclopropylméthyl-4- (N-méthyl-N-trifluoroacëtylaminométhyl) -2,3 ,4,9-tétrahydrothio-25 pyrano[2,3-b]indole sous forme d'huile (1,17 g). Rendement : 76 %. Dans une solution du produit (1,16 g) dans du mêthanol (10 ml), on ajoute une solution aqueuse (2 ml) de soude (226 mg)„ La solution est agitée à la température ambiante pendant 18 heu-res et évaporée pour retirer le solvant. Après addition d'eau, le résidu est extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner une huile (840 mg). Le produit est traité avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique dans l'acétone pour donner le chlorhydrate (740 mg) du composé 35 indiqué en titre, fondant à 261—266°C. Rendement 75 %. Analyse calculée pour C-^H^^SCl . c, 65,02;H, 7,75; N, 7,98, Trouvé : C, 65,03? H, 7,51? N, 7,95. EXEMPLES 69-70 Les composés suivants sont obtenus par le même mode opé 37. 2426689 ratoire que dans l'exemple 68, en utilisant le même composé de départ et du bromure d'allyle ou d'isopropyle au lieu de bromure de cyclopropylméthyle. 9-allyl-8-éthyl-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9- 5 tétrahydrothiopyrano [2,3-b lindole IR : 1640, 995, 920 cm-1 * max RMN: ?CDC13 2,43s p.f. 234-242°C (décomposition) (chlorhydrate) Analyse calculée pour C^g^çjCl^S : C, 64, 17; H, 7,48; N, 8,31 10 Trouvé : C, 64,06; H, 7,53; N, 8,23 9-isopropyl-8-éthyl-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétra-hydrothiopyrano [2,3-blindole IR • C£l3 1370 RMN: &CDC13 l,62d(7)6H, 2,48s3H, 5,23(7)1H 15 p.f. 253-257°C (décomposition) (chlorhydrate) Analyse calculée pour C^gl^NjClS : C, 63,79; H, 8,03; N, 8,26 Trouvé : C, 63,68; H, 8,15; N, 8,41. EXEMPLE 71 9-méthyl-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b3 2o indole Une solution de 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2 ,3-b lindole (1,63 g) dans du tétrahydrofurane (5 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution d'amidure de sodium dans de l'ammoniac liquide, préparée à partir de sodium (193 mg) 25 et d'ammoniac liquide (100 ml) dans du tétrahydrofurane (5 ml). Le mélange est agité pendant 1 heure et évaporé pour retirer l'ammoniac liquide après addition de chlorure d'ammonium (150 mg). Après addition de l'eau, le résidu est extrait à l'éther. L'extrait est lavé, séché et évaporé. Le résidu (1,7 g) est dissous 30 dans du mêthanol et traité par de l'acide oxalique pour donner 1'oxalate (2,1 g) du composé indiqué en titre, fondant à 251-254°C (décomposition). Rendement : 89 %. Analyse calculée pour C, 57,13; H, 5,99; N, 8,33; S, 9,53 35 Trouvé : C, 57,08; H, 6,04; N, 8,04; S, 9,77. EXEMPLE 72 9-acétyl-4-diméthylaminomëthyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b] indole Dans une solution de 4-diméthylaminométhyl-2,3,4,9-tétra- 38. 24266B9 hydrothiopyrano [2,3-b ]indole (246 mg) dans de la diméthylformami-de (4 ml) , on ajoute une suspension à 50 % (72 mg). d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Le mélange est agité à 40°C pendant 30 minutes, et, en outre, à la tempearture ambiante pendant 5 1 heure après addition de chlorure d'acétyle (95 mg) en refroidissant par de la glace, et une solution aqueuse froide de chlorure d'ammonium y est ajoutée, suivi d'extraction avec du chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est lavé avec du pentane pour donner des cristaux du composé indiqué en.-.ti-10 tre (244 mg), fondant à 131-133°C. Rendement r 84 %. IR : / CHC13 1695 cm"1 1 max Analyse calculée pour C^-I^q^OS : C, 66,63;H, 6,99; N, 9,71; S, 11,21 Trouvé : C, 66,73;H, 7,07; N, 9,52; S, 10,91 15 p.f. 225-232°C (décomposition) (chlorhydrate) EXEMPLES 73-74 -Le même mode opératoire que dans l'exemple 72 donne les composés suivants : 9-mêthyl-4-dimëthylaminométhyl-2 ,3,4,9-tétrahydrothiopy-20 rano[2,3-b]indole (Rendement! 93 %, huile) RMN: 5CDC13 2,33s6H, 3,59s3H p.f. 234-236°C (décomposition) (oxalate) Analyse calculée pour 204^2^: C' 58,26; H, 6,33, N, 8,00 Trouvé : C, 58,10; H, 6,23; N, 8,15 25 9- (p-chlorobenzoyl) -4-diméthylaminométhyl-2,3,4,9-tëtra- hydrothiopyranot2,3-b]indole (Rendement : 61 %, huile) IR : Y CHC13 1680 cm"1 1 max p.f. : 201-203°C (décomposition) (oxalate) Analyse calculée pour C23H23C1N20,-S: C, 58,16; H, 4,88; N, 5,90 30 Trouvé : C, 57,98; H, 4,80; N, 5,73. EXEMPLE 75 9-hydroxyméthyl-4-diméthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano-[2,3-blindole Dans une solution de 4-diméthylaminométhyl-2,3,4,9-35 tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (1,76 g) dans du tétrahydrofurane (25 ml), on ajoute de la formaline â 37 % (8 ml) et une solution aqueuse à 20 % (1,2 ml) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et demie et évaporé pour retirer partiellement le solvant. De l'éther est ajou- 39. 2426689 të au résidu. La couche éthérée est séparée, lavée avec une solution saline, séchée et évaporée pour donner une huile (2,1 g). La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le composé indiqué en titre sous forme d'aiguilles incolores (1,24 g), fondant 5 à 129-130°C. Rendement : 84 %. EXEMPLE 76 4-(N-benzyl-N-méthylaminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b] indole Dans une solution de 4-benzylaminométhyl-2,3,4,9-tétra-10 hydrothiopyrano[2,3-b]indole (1,39 g) dans du tétrahydrofurane (30 ml), on ajoute de l'acide acétique (1,2 ml), de la formaline à 37 % (3,4 ml) et du cyanoborohydrure de sodium (793 mg), successivement. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et évaporé pour retirer le solvant. Après addition de quel-15 ques morceaux de glace et d'une solution aqueuse à 10 % de soude, le résidu est extrait avec de l'éther. L'extrait est lavé avec de l'eau,séché et évaporé pour donner une huile (1,48 g). L'huile est chromatographiée sur une colonne d'alumine basique (contenant 3 % d'eau, 40 g) et éluée avec du benzène. L'éluat est condensé 20 pour donner le composé indiqué en titre (950 mg) fondant à 91-93°C. IR : /CHC13 3470 cm"1 max Analyse calculée pour C2oH22N2S: C' 74*49; H, 6,88; N, 8,69 Trouvé : C, 74,38; H, 6,96; N, 8,45 25 EXEMPLE 77 4-(N-isopropyl-N-méthylaminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b ]indole Le composé indiqué en titre est préparé par le même mode opératoire que dans l'exemple 76, avec du 4-isopropylaminomé-thyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (1,42 g) comme composé de départ. La recristallisation dans de l'acétate d'éthyle-essence de pétrole donne des aiguilles incolores fondant à 116-118°C. IR : y chc13 3450 cm"1 35 max RMN: &CDC13 0,97d(6,5)3H, l,01d(6,5)3H,2,38s3H, 7,70brslH Analyse calculée pour cigH22N2S: C' ^0,02; H' 8,08; N, 10,20 Trouvé : C, 70,23;H, 8,04; N, 10,05 40. 2426689 exemple 78 4- (2-aminoêthyl) -2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[ 2,3-b] indole (1) 2,3,4,9-têtrahydrothiopyrano[2,3-b]indolyl-4-cyanoacétate d'éthyle 5 Une solution de 2-propargylthioindole (1,93 g) dans un mélange d'éthanol (20 ml) et de triéthylamine (0,1 ml) est chauffée au reflux pendant 1 heure et demie et pendant encore 4 heures après addition de cyanoacétate d'éthyle (2,33 g) et de triéthylamine (2 ml), et évaporée. 10 Le résidu est purifié par chromatographié sur une colon ne de gel de silice pour donner le composé indiqué en titre sous forme de cristaux blancs (730 mg) fondant à 136-138°C. Rendement : 24 %. IR --yCHC13 3450, 2240, 1730 cm"1 1 max 15 RMN: ScDC13 l,26t(7)3E, 4,21d(5)lH, 4,23q(7)2H Analyse calculée pour CigHi602N2S: C, 63,97? H, 5,37? N, 9,34? S, 10,67 Trouvé : C, 63,97? H, 5,38? N, 9,24? S, 10,88 ( 2 ) 4-cyanométhy 1- 2,3,4,9 -tétr ahydrothiopyrano[ 2,3-b] indole 20 x,e produit de (1) ci-dessus est dissous dans un mélange d'éthanol (16 ml) et d'eau (4 ml) , et on y ajoute du carbonate de potassium (552 mg). Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure et demie, réglé à un pH proche de 1 avec de l'acide chlorhydrique con-25 centré et extrait avec de l'éther. L'extrait est condensé pour donner de l'acide 2-cyano-2-(2,3,4,9-tétrahydrothiopyranoC2,3-b] indol-4-yl)acétique sous forme d'huile. Le produit est dissous dans de la quinoléine (5 ml)fchauffé â 170°C pendant 2 heures et extrait avec de l'éther. L'extrait 30 est condensé. Le résidu est purifié par chromatographié sur du gel de silice pour donner le composé indiqué en titre sous forme de cristaux blancs (301 mg) fondant à 94-98°C. IR : VCHC13 3460, 2240 cm"1 C max Analyse calculée pour : C, 68,38? H, 5,32? N, 12,27? 35 S, 14,04 Trouvé: C, 68,36? H, 5,17? N, 12,01? S, 14,11 (3) 4-(2-and.noéthyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole Une suspension du produit de (2) ci-dessus (1,40 g) dans 41. 2426689 de l'éther (40 ml) est ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure d'aluminium et de lithium (467 mg) et de chlorure d'aluminium (1,63 g) dans l'éther. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et demie et extrait avec de l'éther-5 acétate d'éthyle après addition d'une solution aqueuse de soude. L'extrait est condensé. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle-méthanol pour donner le composé indiqué en titre, sous forme de cristaux blancs (1,13 g) fondant à 136-138°C. Rendement : 79 %. 10 IR : VCHC13 3450 cm"1 -LU ' max Analyse calculée pour ci3HigN2S: C' 67/20;H, 6,94;N, 12,06; S, 13,80 Trouvé: C, 67,11, H, 7,04; N, 11,82;S, 13,76 EXEMPLE 79 15 4,9-diméthyl-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2 ,3-b ]indole (1) 4-formyl-4,9-diméthyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[ 2,3-b] indole Dans une solution aqueuse à 50 % de soude (12 g), on 2o ajoute du bromure de tétrabutylammonium (900 mg) et du chloroforme (18 ml), successivement. La solution est agitée à la température ambiante, et on y ajoute en une seule fois un mélange de 4-formyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranot2,3-b] indole (3,0 g), de chloroforme (4 ml) et d'iodure de méthyle (12 g). 25 La solution est agitée à la température ambiante pendant 2 heures et diluée avec de l'éther. La couche organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour retirer le solvant. Le résidu huileux (3,85 g) est chromatographié sur une colonne de gel de silice éluée avec de 1'hexane-benzène. 30 L'éluat est évaporé pour retirer le solvant. La recristallisation du résidu dans de l'acétone-essence de pétrole donne le composé indiqué en titre sous forme de cristaux verts pâles fondant à 89,5-91,0°C. Analyse calculée pour C^^H^^NOS: C, 68,54; H, 6,16; n, 5,71, 35 S, 13,07 Trouvé : C, 68,46; H, 6,15; N, 5,62;S, 12,96. (2) 4,9-diméthyl-4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b]indole Dans une solution du produit (2,0 g) de (1) ci-dessus 42. 2426689 dans du benzène (20 ml), on ajoute une solution à 30 % (14 ml) de mêthylamine dans du mêthanol. La solution est agitée pendant 2 heures et évaporée pour donner du 4,9-dimêthyl-4-méthyliminomé-thy1-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (IR : V 3 5 1660 cm ) . Le produit est dissous dans du mêthanol (20 ml) et on y ajoute du borohydrure de sodium (930mg) sur un bain de glace. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est extrait avec de l'éther après addition de quelques morceaux de glace et d'une 1q solution aqueuse à 10 % de soude. L'extrait éthéré est de nouveau extrait avec de l'acide chlorhydrique. L'extrait est rendu alcalin avec une solution aqueuse de soude et extrait à l'éther. L'extrait est lavé avec une solution saline, séché et évaporé pour donner une huile. La cristallisation dans l'acide chlorhydrique -15 éthanol donne le chlorhydrate (2,06 g) du composé indiqué en titre; fondant à 274°C (décomposition). Rendement : 86 %. RMN: sCDC13 0,95brs, 1,41s, 2,33s, 3,56s, 7,1-7,9m Analyse calculée pour C^H21N2SC1 : Cl 60,69; H, 7,13; N, 9,44; S, 10,80 20 Trouvé : C, 60,40; H, 7,13; M, 9,41; S, 11,00 EXEMPLE 80 S-oxyde de 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tëtrahydrothiopyranoC 2,3-bl indole Dans une solution de 4-méthylaminométhyl-2,3 ,4,9-25 tëtrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (1,26 g) dans du mêthanol (40 ml), on ajoute une solution aqueuse (20 ml) de mëtaperiodate de sodium (1,32 g) à la température ambiante. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures. Les cristaux précipités d'iodure de sodium sont séparés par filtration. Le 30 filtrat est condensé et extrait avec du chloroforme après addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. L'extrait est lavé avec.de l'eau, séché et évaporé pour donner une huile. L'huile est traitée avec une solution d'acide oxalique dans du mêthanol pour donner des cristaux. La recristal-35 lisation dans l'eau donne 1'oxalate (1,49 g) du composé indiqué en titre fondant à 194-198°C (décomposition)". Rendement : 83 %. IR : VCHC13 3540, 1010 cm"1 (base libre) 1 max RMN : 5CDC13 2r48s3H (base libre) 43. 2426689 Analyse calculée pour C^j-H^g^Oj-S.l/^^O: C, 51,89; H, 5,51 N, 8,07; S, 9,23 Trouvé : C, 51,69; H, 5,61; N, 7,96; S, 9,29 EXEMPLE 81 5 S-dioxyde de 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b lindole Dans une solution de 4-(N-méthyl-N-t-butoxycarbonyl-aminométhyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (1,99 g) dans du chloroforme (240 ml), on ajoute de l'acide m-chloroperben-10 zoïque (2,33 g). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures et du chloroforme (250 ml) y est ajouté. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de soude, de l'eau et une solution saline saturée, séché et évaporé pour donner du S-dioxyde de 4-(N-méthyl-N-t-butoxycarbonylaminomëthyl)-2,3,4,9-15 tétrahydrothiopyranot 2,3-b] indole sous forme de cristaux bruts (2,4 g). Dans le produit, on ajoute du chlorure de méthylène (10 ml) et puis de l'acide trifluoroacëtique (10 ml), en refroidissant par de la glace. Le mélange est agité à la température ambiante 20 pendant 2 heures et évaporé pour donner le trifluoroacétate (3,65 g) du composé indiqué en-titre. Le produit est traité par une solution aqueuse à 5 % (10 ml) de soude et extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec une solution saline saturée, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans de l'éthanol 14 pour donner le composé indiqué en titre (1,35 g), fondant à 165-167°C. Rendement : 85 %. IR : V CHC13 3450, 1300,1140,1120 cm"1 ( max RMN: 6CD3COCD3 2,47s3H Analyse calculée pour ci3Hi6N2^2S: ^9,07; H' 6,10; N, 10,60; 30 S, 12,13 Trouvé : C, 59,05; H, 6,28; N, 10,32; S, 11,91 EXEMPLE 82 4-(1-méthylaminoéthyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole (1) 4-(1-hydroxyëthyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranot 2,3-b]indole 35 De l'iodure de méthylmagnésium, préparé par réaction de magnésium (2,4 g) dans de l'iodure de méthyle (13,9 g) dans de l'éther absolu, est dissous dans du benzène absolu (50 ml) et une solution de 4-formyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole 44. 2426689 (5,5 g) dans du benzène absolu (60 ml) y est ajoutée goutte à goutte durant 3 heures. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure, déversé lentement dans de l'eau et de la glace contenant du chlorure d'ammonium (10 g) et extrait 5 avec de l'éther. L'extrait est évaporé. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec de l'éther-benzène (1 : 50). L'éluat est évaporé. Le résidu est de nouveau chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du benzène et de 1'éther-benzène (1 : 20). Le composé indiqué en ti-10 tre est obtenu â partir de ce dernier éluat sous forme d'huile (4,58 g). IR : ?CHC13 3570, 3460 cm*"1 ' max RMN: 5CDC13 l,17d(6,5)3H, l,28d(6,5)3H, l,78brs, 3,9-4,5mlH, 6,9-7,6m4H, 8,0brs. 15 (2) 4-acéty1-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b]indole Dans une solution du produit (300 mg) de (1) ci-dessus dans du diméthylsulfoxyde (5 ml) , on ajoute de l'anhydride acétique (0,7 ml). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 heures. Le mélange rëactionne1 est déversé dans de l'eau 20 et de la glace, rendu alcalin avec de l'ammoniaque et extrait à l'éther. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour donner une huile (450 mg). L'huile est chromatographiêe sur une colonne de gel de silice et éluëe avec de 1'hexane-benzêne (3 : 10) et du benzène. Le composé indiqué en titre est obtenu à partir du 25 dernier éluat. La recristallisation dans l'acétone-essence de pétrole donne des aiguilles incolores fondant à 120,5-122,5°C. IR î y chc13 3450, 1705 cm"1 • msx RMN: 5CDC13 2,13s3H, 3,0-3,3m2H, 3,93t(6), 6,9-7,4m4H 8,10brslH 30 Analyse calculée pour C^H^NOS: C, 67,50; H, 5,06; N, 6,06; S, 13,86 Trouvé: C, 67,39 ; H,5,59;N, 5,99; S, 13,89 (3) 4- ( 1-méthylaiïiinoéthyl) -2 ,3,4,9-tétrahydrothiopyranot 2,3-b] indole 35 Dans une solution du produit (1,70 g) en (2) ci-dessus dans du benzène (36 ml), on ajoute une solution à 30 % de mêthy-1aminé dans du mêthanol (36 ml). Le mélange est chauffé à 100°C dans un tube scellé pendant 18 heures et puis évaporé pour donner 45. 2426689 du 4-(1-méthyliminoéthyl)-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b] indole. Le produit est dissous dans un mélange de tétrahydrofurane (50 ml) et de mêthanol (50 ml), et du borohydrure de sodium (562 mg) y est ajouté avec agitation sur un bain de glace. Le 5 mélange est agité à la température ambiante pendant 40 minutes et évaporé. Le résidu est extrait avec de l'éther après addition de quelques morceaux de glace et d'une solution à 10 % de soude. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour donner le composé indiqué en titre (1,77 g). La recristallisation dans l'acé-10 tone donne des prismes incolores fondant à 179-187°C. Rendement : 64 %. RMN! ôpyridine-dc 1>2"(6)3H, 2,20s3H, Analyse calculée pour ci4Hi8N2S: C' 68»25' H' 7,36; N, 11,37; S, 13,01 15 Trouvé: C, 68,44; H, 7,52; N, 11,34; S, 13,12 EXEMPLE 83 4-(1-méthylaminoéthyl)-9-phényl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2,3-b]indole Le même mode opératoire que dans l'exemple 82 donne le 20 composé indiqué en titre à partir de 4-formyl-9-phényl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano [2 ,3-b] indole. Le L-tartrate fond à 196-201°C (décomposition). RMN; 6cdc1 1,23(6)3H, l,40brslH, 2,27s3H, 7,44s5H ^ (base libre) 25 Analyse calculée pour C2^H2gN20gS: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93; S, 6,79 Trouvé: C, 60,96; H, 5,70; N, 5,83; S, 7,07. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire 30 susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 46. 2426689 REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule i -r2 A-N^r3 V x où R est 1'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alkényle, 5 5 aralkyle, aryle, -COR (où R est un groupe alkyle, alkényle, aryle ou alcoxy), ou ,.R6 -Y-N ^ (où Y est un groupe alkylène, oxoalkylène, hydroxyalkylëne et 6 7 R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle); 2 3 R est 1'hydrogène ou un groupe alkyle; R est 1'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alkényle, aralkyle, aryle ou dialkylaminoalkyle ou est le groupe pyrrolidino, pipëridino, pipérazino, 4-alkylpipé- A razino, 4-arylpipérazino ou morpholino; R est l'hydrogène ou le groupe alkyle; A est le groupe méthylène, un groupe alkyIméthylène, le groupe éthylëne ou un groupe alkyléthylèneX est l'hydrogène ou un ou deux groupes choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alkyle, alcoxy, hydroxy et halogënoalkyle? et n vaut O ou un nombre entier valant 1 ou 2. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 4 que R est l'hydrogene. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A est le groupe méthylène. 4 - Composé selon la revendication 2,caractérisé en ce que n vaut 0. 5 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle. 6 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en 47. 2426689 ce que X est l'hydrogène. 7 - Composé selon la revendication 3,caractérisé en ce que X est un groupe alkyle. 8 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en 2 3 5 ce que R est l'hydrogène et R est un groupe alkyle. 9 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en 3 ce que R est le groupe méthyle. 10 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant le 4-méthylamino- 10 méthyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano[2,3-b]indole, le 4-méthylami-nométhyl-9-méthyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranol2,3-b]indole, le S-dioxyde de 4-méthylaminométhyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranot2,3-b] indole, le 4-(N,N-diméthylaminométhyl-9-acétyl-2,3,4,9-tétrahydro-thiopyrano[2,3-b]indole, le 4-cyclohexylaminométhyl-2,3,4,9- 15 tétrahydrothiopyranot2,3-b]indole, le 4-méthylaminométhyl-9-ben-zoyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranot2,3-b]indole, le 4-mëthylamino-méthyl-9-isopropyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyrano£ 2,3-b]indole, le 4-méthylaminométhyl-5,8-diméthyl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyranof 2,3-b] indole, le 4-méthylaminométhyl-9-phényl-2,3,4,9-tétrahydrothiopyra- 20 not2,3-b]indole et le 4-méthylaminométhyl-9-isobutyl-2,3,4,9-tétra-hydrothiopyranot2,3-b]indole. 11 - Composé utilisé pour préparer un produit intermédiaire pour la synthèse des composés de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la formule : 25 CHO X 30 où R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alkényle, 5 5 aralkyle, aryle, -COR (où R est un groupe alkyle, alkényle, aryle ou alcoxy) ou oc /R6 •3 b -Y-N ^R7 où Y est un groupe alkylène, oxoalkylène, hydroxyalkylëne et R6 38 et R7 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle) et X est l'hydrogène ou un ou deux groupes choisis dans le groupe se composant 10 15 48. 2426689 d'halogène, de groupe alkyle, alcoxy, hydroxy et halogénoalkyle. 12 Procédé de préparation d'un composé de formule X indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule : (où R1 et X sont tels que définis dans la revendication 1) au chauffage dans un solvant inerte et à la réaction avec un cyanure de métal alcalin, suivis de réduction pour donner le composé ayant la formule : CH2NH2 20 (où R1 et X sont tels que définis dans la revendication 1). 13 - Procédé de préparation d'un composé de formule I indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 25 consiste à soumettre un composé de formule : ch2oh 30 (où R1 et X sont tels que définis dans la revendication 1), au chauffage dans un solvant inerte et à la réaction avec de 35 1'hydroxylamine, suivis de réduction pour donner le composé ayant la formule : 49. 2426689 CH2NH2 (où R et X sont chacun tels que définis dans la revendication 10 1). 14 - Procédé de préparation d'un composé de formule I indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule ; 15 20 25 CH2NH2 (où R et X sont chacun tels que définis dans la revendication 1) à la réaction avec un composé de formule : ,2 R3CH0 R' ou R 8/^ CO 2 3 (où R et R sont tels que définis dans la revendication 1, et 8 2 R est un groupe alkyle mais R n'est pas l'hydrogène), suivie de réduction pour donner le composé ayant la formule : .R 30 35 CH2NHCH2R~ ou CH2NHCHV^ R 1 O O (où R , R , R et X sont tels que définis dans la revendication 1 et R8 est un groupe alkyle, mais R2 n'est pas l'hydrogène) ou à la réaction avec un haloformiate d'alkyle et à la réduction pour donner le composé de formule : 50. 2426689 CH2NHCH3 10 15 - Procédé de préparation d'un composé de formule I indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce.qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule : 15 CHO 20 (où R et X sont tels que définis dans la revendication 1) à la réaction avec une aminé primaire, suivie de réduction pour donner le composé de formule : 25 30 35 ch2nhr3 1 3 (où R , R et X sont chacun tels que définis dans la revendication 1) ou à la réaction avec une aminé secondaire, en présence d'un réducteur pour donner un composé de formule ï 51. , -, , 2426689 12 3 où R , R , R et X sont chacun tels que définis dans la revendication 1) . 16 - Procédé de préparation d'un composé de formule I indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste 5 à soumettre un composé de formule : 10 15 20 R1 1 2 (où R , R et X sont chacun tels que définis dans la revendication 1) à la réaction avec un aldéhyde en présence d'un réducteur pour donner un composé de formule : ^r2 -R3 '1 12 3 R (où R , R , R et X sont chacun tels que définis dans la reven- 25 dication 1). 17 - Procédé de préparation d'un composé de formule I indiquée dans la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste 1 4 à soumettre un composé de formule I, où R ou R est l'hydrogène, à une réaction pour l'introduction d'un substituant en position 30 4 ou 9. 18 - Procédé de préparation d'un composé de formule I indiquée dans la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule I, dont l'atome de soufre en position 1 ne forme pas ion oxyde, à une oxydation avec un peracide 35 pour donner l'oxyde ou le dioxyde correspondant. 19 - Procédé de préparation d'un composé de formule I indiquée dans la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste 38 à soumettre un composé ayant la formule indiquée dans la revendication 11 à la réaction du groupe formyle en position 4 pour former un groupe 1-alkylaminométhyle, suivie d'oxydation pour transformer le groupe formyle en groupe acyle et de réaction avec une alkylami-ne,etàla modification du groupe aminoalkyle en position 4 pour former un groupe alkylaminoalkyle. 52. 2426689 20 - Procédé de préparation d'un composé indiqué dans la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule : (où R et X sont tels que définis dans la revendication 1) , à la 10 réaction avec un ester d'acide cyanoacétique de formule: NC-CHR9-C00R8 g 8 (où R est l'hydrogène ou un groupe alkyle et R est tel que défini dans la revendication 1), suivie de réduction pour donner le composé de formule : 15 chr9ch2nh2 n' 20 R (où R et X sont tels que définis dans la revendication 1, et g R est tel que défini ci-dessus) et, en outre, à soumettre a la même réaction que dans la revendication 14 ou dans la revendica- 25 tion 16, pour donner un composé ayant la formule : R9 30 chch2N. 35 (où R , R, R et x sont chacun tels que définis dans la revendi-9 cation 1 et r est tel que défini ci-dessus). 21 - Procédé de préparation du composé de la revendication 11, ayant la formule : 53. 2426689 cho (où R1 et X sont tels que définis dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule : ch2oh (où R1 et X sont chacun tels que définis dans la revendication 1) au chauffage dans un solvant. 22 - Composition pharmaceutique à activité analgésique et anti-inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle renferme, comme ingrédient actif, au moins un des composés indiqués dans la revendication 1.