La présente invention concerne de nouvelles compositions douées d'activité chimiothérapeuticue contenant dérivés l'acide 9-azolyl-(1)-fluorène-9-carboxylique. L'utilisation de dérivés d'acide fluorène-9-earboxylique pour la régulation le croissance 5 de végétaux supérieurs est connue (Voir brevets français N° 1 455 554 et N° 1 475 530, brevet de la République Démocratique Allemande ST° 34 214 et brevet autrichien Np 24" 498:, La Demanderesse vient de découvrir que les conposés le formule générale : 10 (dans laquelle R et R^ peuvent être semblables ou différents et désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle eu alkoxy inférieurs ou des atomes d'halogènes et X désigne le groupe hydroxyle, un 15 groupe alkoxy, un groupe aminoalkoxy ou le reste : -N , R p dans lequel R désigne un atome d fhydr:gène :u ur; grcuce alkyle et 20 R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou phsnyle éventuellement substitué et A est ut: reste r.étéro-aromatique pênta-gonal comportant 2 ou 1 atomes l'azote; possède;.-" une excellente activité ci:in?io1hérar r- •••ti:;ue, n-tasur-er.: ^ntcrrvo- tue .Ce? rrcpriét-permettent a'utiliser les composés ae raiale I ? selioaments, 25 notamment pour combattre les mycoses. Les restes alkyle inférieurs •.?. et H ' ) comprennent ' à 3, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et les restes alkoxy inférieurs (R et R') comprennent ' 2 atomes de carbone. Les halogènes que représentent R et R^ sont le fluor, le chlore et le 30 brome, de préférence le chlore. Les groupes alkoxy et amino-alkoxy (de X) comprennent 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 à 3. 2 Les groupes alkyle définissant R et R"' comprennent 1 ou ■7 2 atomes de carbone. Comme substituants digeste phényle (R'), on 71 03641 -2. 2081488 peut considérer un halogène, de préférence le chlore et le brome et un. groupe alkoxy inférieur, en à C^. Les radicaux hétéro-aromatiques (A) comprennent de préférence le reste imidazolyle, le reste 1-(I,2,3-triazolyle), le reste 5 1-(1, 2,4-triazolyle) et le reste 1-pyrazolyle, notamment le reste 1-imidazolyle et le reste 1-(1,2,4-triazolyle). Les composés de formule I peuvent être utilisés aussi bien sous la forme de" leurs bases libres que sous la forme de leurs sels avec des acides compatibles du point de vue physiologique. 10 Des exemples de tels acides comprennent les acides halo- génhydriques, tels que l'acide chl or hydrique;, des acides phos-phoriques ,suifoniques, mono- et dicarboxyliques et hydroxycarb o-xyliques. A titre d'exemples d'acides organiques, on mentionne l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide 15 malique , l'acide citrique, l'acide salicylique et l'acide sorbique, Les composés que l'on préfère répondent à la formule générale (II) ; II A COX 20 (dans laquelle à désigne le reste 1 -imidazolyle ou 1-( 1, 2,4-triazolyle), X désigne un groupe alkoxy en G, à 0^ et S désigne un atome .. d'hydrogène ou de chlore, de préférence un atome d'hydrogène). Ces conditions étant posées, on préfère en particulier les composés de formule ; 25 Les dérivés d'acide 9-azolyl-(1)-fluorène-9~carboxylique de formule générale I s'obtiennent par réaction de dérivés 30 ds acides 9~halogéno-fluorène-9~oarbo;cyliques de formule générale .(III) 71 03641 -3- 2081488 ■1 5 (dans laquelle R, R et X ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne un halogène, de préférence le chlore ou le brome), avec des composés hétéro-aromatiques pentagonaux comprenant 2 ou 3 atomes d'azote, notamment l'imidazole,le 1,2,4-triazole, le 1,2,3-triazole ou le pyrazole, de préférence en présence d'un 10 accepteur d'acide. Si on utilise par exemple le 9-chloro-fluorène-9-carboxy-late de méthyle et l'imidazole comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant : Les dérivés d'acides 9-halogéno-fluorène-9-carboxyliques utilisés comme matières premières peuvent être préparés au moyen 20 de procédés classiques, par exemple à partir des acides 9-hydroxy-fluorène-carboxyliques par transformation en halogénures d'acides 9-halogéno-fluorène-9-carboxyliques au moyen d'halogénures de phosphore, puis réaction avec des alcools ou des aminés (voir le brevet allemand N° 1 301 173). 25 La réaction des dérivés d'acides 9-halogéno-fluorène-9-carboxyliques avec les azoles peut être conduite tant en présence qu'en l'absence de diluants. A titre de diluants, on utilise principalement des solvants organiques polaires, par exemple 30 l'acétonitrile, le nitrométhane, le diméthylformamide et le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique. 71 03641 -4- 2081488 Comme accepteur d'acide, il convient d'utiliser un excès de l'azole participant à la réaction. En outre, on peut utiliser tous les accepteurs classiques dl1acides. A ces substances appartiennent les hydroxydes de métaux alcalino-terreux et de. métaux 5 alcalins, les alcoolates de métaux alcalins, par exemple le méthylate et l'éthylate de sodium, les carbonates de métaux alcalins, principalement le carbonate de potassium, mais aussi des bases organiques telles que, par exemple, la triéthyl™ amine et la quinoléine. 10 On peut faire varier les températures de réaction dans une large gamme. Généralement, on opère entre environ 0 et 200°C, de préférence entre environ 20 et 100°C. On utilise, par mole de composé d'acide 9-halogéno-fluorène-9-carboxylique, environ 1 à 2 moles du composé hétérocyclique et, en l'absence d'un autre 15 accepteur d'acide, environ 2 à 4 moles de base hétérocyclique. On peut isoler les produits de réaction du mélange réac-tionnel au moyen de procédés classiques. Les produits de l'invention sont des composés solides cristallisés. La préparation des composés utilisables comme substances 20 actives est illustrée à l'aide des exemples suivants : Exemple 1 9-imidazol.vl-( 1 )-fluorène-9-carbox.ylate de méthyle On chauffe au reflux sous agitation pendant 12 heures 20 g de 9-chloro-fluorène-9-carboxylate de méthyle avec 20 g d'imidazole 25 dans 200 ml d'acétonitrile. Après avoir chassé l'acétonitrile par distillation, on traite le résidu avec de l'eau et on reprend le produit réactionnel dans du benzène. Après déshydratation de la solution benzénique sur du sulfate de sodium, on chasse le \ solvant sous vide et on triture le résidu avec de la ligroïne, 30 jusqu'à cristallisation. On obtient de cette façon 15 g (67 i° de la théorie) du composé de formule : 71 03641 -5- 2081488 fondant à 150°C. Exemple 1a En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir du 9-chloro-fluorène-9-carboxylate d'éthyle, le 9-imidazolyl-5 (1)-fluorène-9-carboxylate d'éthyle fondant à 131°C. Exemple 2 2-chloro-9-imidazol.vl( 1 )-fluorène-9-carbox.ylate de méthyle On dissout 4,6 g de sodium dans 250 ml d'éthanol et on ajoute 13,4 g d'imidazole. On chasse l'alcool éthylique par distil-10 lation sous vide et on verse du benzène sur le résidu, .âpres évaporation du benzène, on dissout le résidu dans 500 ml d'acéto-nitrile et, après addition de 50,6 g de 2-chloro-9-chloro-fluorène-carboxylate de méthyle, on chauffe à l'ébullition sous agitation pendant 24 heures. Ensuite, on concentre par évaporation sous vide, 15 on traite le résidu à l'eau et on reprend le produit réactionnel dans de l'acétate d'éthyle. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, on précipite le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient 11 g (38 $ de la théorie) du composé de formule : sous la forme de cristaux incolores fondant à 20L;- -: i00C en se dé-25 composant. En procédant d'une manière analogue, on peut préparer les autres composés suivants : 20 Cl 30 A C-X 0 71 03641 -6- 2081488 10 'Exemple h 5 6 7 10 11 12 13 ' R H H t H H H , H h H 2-C1 H H ! 4 i OC-xHryCil) o i OCH3 OCjHy(n) OC^E-,(iso) och3 0CoH(- gc4H9 OCH^ " o»cr^H3 OC^Hg Point & j -I e fusion, °C _T=«_- Imidazolyle- 131 1-Xffiidagolylè- 85 1-(192,4-Triazolyle) 140-45 1"Imidazolyle 85 1=laidaaoly1e 146 1 - ImMasolyl e_ 175 1-(1s2,4~Triazolyle' 153 1 - ( 1 ? 2 „4-Triazolyle1 158 ".-(1,2,4-TriazolyXeJ 90 (àèo. ) 1 » ( 1,2,4-Triazolyle j 156 1=Isidasolyle(chlor— 1 §8 ( ^ é c . ) hydrate ) 15 Comme on 18a déjà mentionnés les composants de formule générale (1) déploient une activité antimycosique contre les champignons pathogènes vis-à-vis de l'homme et des animaux» activité qui permet de les utiliser en médecine humaine et en médecine vétérinaire. 20 Leur forte activité à large spectre ressort du tableau I, sur lequel on a indiqué les concentrations inhibitrices minimales de quelques composés représentatifs de ce groupe de substances - contre des dermatophytes et des levures. Les valeurs ont été déterminées dans un essai de dilution en série. On a utilisé 25 comme substance nutritive a) pour les dermatophytes. le milieu expérimental de Sabouraud et b) pour les levures, un bouillon de viande additionné de sucre de raisin. La température d'incubation est de 28°C et la durée d8incubation est de 24 à 96 heures. 71 03641 -7- 2081488 TABLEAU I Concentration inhibitrice minimale en Y /ml de milieu nutritif Composé de l'exemple : Trichophyton species Microsporon species Candida albicans 2 100 100 100 1 40 3 40 4 7 12 20 10 • 8 ^4 100 9 4 10 10 71 03641 2081488 les composés actifs exercent un effet du type fongistatique - et, dans le cas d'une addition de 30 fo de sérum de boeuf au substrat» ils n'exercent qu'un faible degré de fixation et d'inactivation de l'albumine, ce qui élève les valeurs de concentration inhibi-5 trice minimale d'un maximum de deux degrés.de dilution. les composés déploient également une activité convenable dans un essai in vivo portant sur la souris blanche atteinte d'infection due à Candida5 et dans le cas de la trichophytie expérimentale du cobaye, due à Trichophyton mentagrophytes et Trichophyton 10 quinckeanum. a) Infection expérimentale de la souris blanche par l'organisme Candida : Après administration par voie orale de 2 x 50 à 2 x 100 mg/kg de poids corporel par jour, du composé obtenu conformément à l'exem-15 pie 12, 18 de 20 souris blanches atteintes d'infection par Candida albicans survivent 6 jours après l'infection, tandis que 90 f> des animaux témoins non traités sont morts 6 jours après l'infection, les autres composés indiqués déploient une activité analogue. b) Trichophytie expérimentale du cobaye : 20 Des cobayes atteints d'infection due à Trichophyton menta grophytes et Trichophyton quinckeanum sont traités à partir du 3ème jour de l'infection par application locale, une fois par jour, d'une solution à 1 fo du composé de l'exemple 12 dans le polyéthy-lène-glycol 400. 16 jours après l'infection, les foyers d'infec-25 tion des animaux témoins montrent de profondes ulcérations sanguinolentes, tandis que les animaux traités ne présentent que des zones d'infection dépourvues de poils, de caractère non inflammatoire . On observe le même effet curatif dans le traitement avec les composés des exemples 1, 2, 4 et 7. 30 la dose DI^q se situe, chez les souris et les rats, dans le cas de l'administration par voie orale, entre environ 450 et 900 mg/kg de poids corporel. les composés de formule (I), qui, comme on l'a montré, déploient de façon surprenante une excellente activité antimycosique et ren-35 forcent donc les moyens de lutte médicale dont on dispose, peuvent être utilisés dans le cas des maladies suivantes s 71 03641 -9- 2081488 a) en médecine humaine : 1. Dermatomycoses, dues à des espèces de champignons des genres Trichophyton, Microsporium, Epidermophyfcon, Aspergillus, Candida albicans et autres levures. 5 2. Organomycoses occasionnées par les levures, les moisissures et des dermatophytes, de même que par des espèces du genre Coeci-dioides, du genre Histoplasma, et d'autres champignons à deux phases. b) en médecine vétérinaire : 10 Dermatomycoses et organomycoses dues à des levures, des moi sissures et des dermatophytes. les dérivés d'acide 9-a2olyl-(1)-fluorène-9-carbox;*lique et leurs sels peuvent être appliqués par voie orale, par voie paren-térale ou localement. 15 En général, il est apparu avantageux d'administrer des quan tités d'environ 30 à environ 200 mg,de préférence d1 environ 60 à 100 mg par kg de poids corporel et par jour pour obtenir des résultats efficaces. Cependant, il peut, le cas échéanx, être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonc-20 tion du poids corporel de l'animal expérimenté ou du mode d'application, mais aussi en fonction de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament ou de son mode de formulation et de l'instant ou de l'intervalle de temps où on effectue l'administration. Ainsi, il peut être suffisant dans quelques 25 cas d'utiliser moins que la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure indiquée doit être dépassée. Darr: le cas de ^application le p" grandes quantités, il peu ; être de los répartir e- plusieurs doses individuelles -jours d'une journée. Pour l'application en até-30 decine humaine, le même intervalle posologique es~ prévu, les autres indications données ci-dessus sont valables également par analogie . Les agents chimiothérapeutiques peuvent; être ufcilj-ses soit tels quels, soit aussi en combinaison avec des véhicules acceptables 35 du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration en combinaison avec divers véhicules inertes, on considère des comprimés, des capsules, des poudres pulvérisables, des suspensions aqueu 71 03641 -10- 2081488 ses, des solutions injectable^ des elisirs, des sir-ops, etc. Ces véhicules comprennent des diluants ou des charges solides, un milieu aqueux stérile ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et autres formes que l'on 5 considère pour une administration par voie orale peuvent être additionnés d1édulcorants et de substances analogues. Le composé doué d'activité thérapeutique doit, dans le cas mentionné ci-dessus, être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 % du poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour at-10 teindre la gamme posologique mentionnée ci-dessus. Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir également des additifs tels que le citrate de sodium? le carbonate de calcium et le phosphate dical-cique, en association avec divers excipients tels que 1!amidon, 15 de préférence la fécule de pomme de terre, etc., et des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. En outre, on peut utiliser en même temps des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la confection de comprimés » Dans le cas de suspensions et/ou d'élixirs 20 aqueuxs qui sont destinés à des administrations par voie orale, la substance active peut être utilisée avec diverses substances améliorant le goût, divers colorants et émulsifiants, et/ou en association avec des diluants tels que 11eau, 1'éthanol, le propylène- glycols la glycérine et d'autres composés et combinaisons analogues. « 25 Dans le cas de 18administration par voie parentérale,- on peut utiliser des solutions de substances actives dans 1'huile de sésame ou 15huile d1 arachide ou dans une solution aqueuse de propylene-glycol ou de !T,îT~diméthylformamide, de même que des solutions aqueuses stériles dans le cas de composés solubles dans lseau. De 30 telles solutions aqueuses doivent, en cas de besoin,être tamponnées de la manière usuelle, et, en outre, le diluant liquide doit être préalablement rendu isotonique par addition de la quantité nécessaire de sel ou de glucose, Ces solutions aqueuses conviennent particulièrement pour des injections intraveineuses, intramusculaires 35 et intrapéritonéales « La préparation de ces milieux aqueux stériles s1 effectue d'une manière connue* 71 03641 -11- 2081488 L'application locale s'effectue sous la forme de solutions à 0,5-5 f°i de préférence à 1 fo (par exemple dans le diméthylforma-mide, la glycérine, l'eau ; un alcool tel que l'éthancl et l'iso-propanol et des solutions tampons), mais aussi sous la forme 5 d'émulsions, de suspensions,de poudres et do comprimés. Les composés de formule (I) peuvent être contenus dans des capsules, des comprimés, des pastilles, des dragées, les ampoules, etc., également sous la forme d'unités posologiques, et chaque unité posologique doit être calculée de manière à fournir une dose 10 individuelle du composant actif. En plus de l'activité antimycosique contre les champignons pathogènes pour l'homme et les animaux, on peut observer également une activité des composés de formule générale I contre les champignons phytopathogènes. 15 Des exemples de solutions, pommades, suspensions et compri més utilisables comme médicaments sont donnés ci-après : 1) Solution à 1 % pour le traitement local : On ajoute à 1 g du composé obtenu conformément à l'exemple 12, en remuant et en chauffant légèrement, la quantité suffisante 20 de polyéthylène-glycol 400 pour obtenir au total 100 ml de solution . 2) "PnmmPLrifi à 1 fo pour traitement local : On triture 1 g du composé obtenu conformément à l'exemple 12, avec 5 g d'huile paraffinique visqueuse. Ensuite, on ajoute la 25 quantité suffisante de base pour pommade dérivée d'huile de paraffine et de polyéthylène pour obtenir au total 100 g de pommade. 3) Sirop en suspension à 10 f> pour l'administration orale : On ajoute à un mélange de 10 g du composé obtenu conformément à l'exemple 12, de 0,05 g de saccharinate de sodium et de 2 g de 30 silice colloïdale avec 0,2 g d'essence de menthe poivrée, la quantité suffisante d'essence végétale pour obtenir au total 100 ml de sirop en suspension. 4) Comprimés à 200 mg de substance active pour l'administration par voie orale : 35 On transforme en granulés 2 g du composé obtenu conformément à l'exemple 12, en présence de 1 g de lactose et de 0,3 g d'amidon 71 03641 -12- 2081488 de maïs, plus 0,1 g d'empois d'amidon de maïs. On fait passer le mélange à travers un tamis d1 environ 4 à 6 mm d1 ouverture de maille s et on le sèche. Ce mélange séché est ensuite homogénéisé par passage à travers un tamis de 0,8 à 1 mm d'ouverture de mailles, puis additionné de 0,15 g d'amidon et de 0,02 g de stéarate de magnésium. Le mélange ainsi obtenu est transformé en 10 comprimés . Les autres substances peuvent être formulées en médicaments d'une manière analogue. 71 03641 -13- 2081488 REVENDICATIONS 1. Médicament nouveau, caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé de formule générale : 10 dans laquelle R et R^ peuvent être semblables ou différents en désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle ou alkoxy inférieurs ou des atomes d'halogènes et X désigne le groupe hydroxyle, un groupe alkoxy, un groupe aruino-alkoxy ou le reste : R2 15 -II'''' V p dans lequel fî désigne un atome d'hydrogène ou un grcure- alkyle et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué et A est un reste hétéro-aromatique pentagoral 20 comportant 2 ou 3 atomes d'azote, le composé pouvant être présent sous la forme de ses sels. 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composa de formule générale : 25 dans laquelle A désigne un reste 1 -imidazolyle ou le reste 1 1,2,4--30 triazolyle), X est un groupe alkoxy en C\ à et R sst un atome d'hydrogène ou de chlore, le composé pouvant être présent aous la forme de ses sels. 3. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé de formule ; 71 03641 1 A. 2081488 et/ou les sels de ce composé. 4. Procédé de préparation du médicament selon la revendica= 10 tion 1s caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance active des composes de formule générale : 15 1 (dans laquelle E et R peuvent être semblables ou différents et désignent de llbydrogène, des groupes alkyle ou alkoxy inférieurs ou des atomes d'halogènes et X désigne le groupe hydroxyle, un 20 groupe alkoxy, un groupe aminoalkoxy ou le reste : 2 R / -I \ 3 RJ 2 dans lequel R désigne un atome d"hydrogène ou un groupe alkyle et 3 25 R est un atome d *hydrogène 9 un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué et A est un reste hétéro-aromatique pentagonal comportant 2 ou 3 atomes dsazote)? et/ou les sels de ce composé. 5. Procédé de préparation de médicaments suivant la revendica-30 tion 2p caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance active des composés de formule générale s 35 (dans laquelle A désigne le groupe 1-imidazolyle ou 1 — (1s£,4— 71 03641 -15- 2081488 triazolyle), X désigne un groupe alkoxy en à et R est un atome d'hydrogène ou de chlore)et/ou leurs sels. 6. Procédé de préparation des médicaments selon la revendication caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance 5 active le composé de formule : 10 Ç-OCH d f 0 CH- 3 et/ou ses sels.