L'invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, le monosulfate acide de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl—2)— méthane, le sulfate acide de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et leurs sels de formule générale I 10 15 20 25 30 (-) M CD 35 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou le radical mé-thyle et un ion alcalin ou un ion ammonium de formule générale /W3.j£l7^+^ , où R désigne tin atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou cycloalcoyle. Elle a également pour objet un procédé de fabrication des composés sus-indiqués. Elle vise en outre les médicaments contenant au moins l'un des composés sus-indiqués en tant que substance active et des procédés de fabrication de ces médicaments. Le bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et le (4-hydroxy-phényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane sont déjà connus comme laxatifs. Ces composés ne sont toutefois pas solubles dans l'eau. Par conséquent, il n'est pas possible de fabriquer à l'aide de ces substances des formes médicamenteuses déterminées pour lesquelles la solubilité dans l'eau est une condition préalable. On a trouvé à présent qu'on peut facilement convertir un composé de formule générale II 2034506 (h) dans laquelle R.j représente un atome d'hydrogène ou le radical mé-15 thyle, en son sulfate acide, ou, lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, en son monosulfate acide ainsi qu'en les sels correspondants de formule générale I. Ces nouveaux composés sont d'une "bonne solubilité dans l'eau; on peut en faire des solutions présentées sous forme d'ampoules, de gouttes ou de microclystères. 20 On fabrique les sulfates acides de formule générale I et leurs' sels en faisant réagir les composés de formule générale II, avantageusement au sein d'un solvant, avec un dérivé de l'acide sulfuri-que capable de réagir, en particulier avec un dérivé d'addition d'anhydride, sulfurique ou avec de l'acide amidosuifonique ou, en 25 présence d'une base, avec de l'acide chlorosulfonique et en convertissant ensuite, si on le désire, l'ester acide en un sel de formule I. Dans le cas du bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane, on met les réactifs en oeuvre de préférence dans un rapport moléculaire d'environ 1 : 1 pour produire le monosulfate acide de formule I. 30 Les dérivés d'addition d'anhydride sulfurique appropriés sont de préférence ceux formés avec des bases tertiaires comme, par exemple, la pyridine, une ïï-alcoylmorpholine, une N-alcoylpipéridine, une ÎT, N-dialcoylaniline ou une trialcoylamine. Mais on peut tout aussi bien utiliser des dérivés d'addition d'anhydride sulfurique 35 avec des éthers, comme le dioxanne ou le 1,4-oxathianne (thioxarme)« On effectue la réaction avantageusement en présence de solvants organiques inertes, de préférence des solvants polaires apro-tiques comme le diméthylformamide, la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique* Des hydrocar-40 "bures halogènes comme le chloroforme ou le chlorure d'éthylène 70 03142 *3 2034506 conviennent également, mais on peut utiliser aussi des hydrocarbures cycliques, comme le benzène ou le cyclohexane. On effectue la réaction à des températures comprises entre 30 et 100°G, de préférence entre 40 et 70°C„ 5 lorsqu'on travaille à des températures légèrement au-dessus de la normale et comprises de préférence entre 40 et 70°C, la réaction avec de l'acide amidosulfonique s'effectue assez rapidement, en un temps compris engénéral entre 30 et 60 minutes. On effectue cette réaction avantageusement dans un solvant. Les solvants utilisés ha-10 bituellement pour la réaction avec les dérivés d'addition d'anhydride sulfurique sont parfaitement utilisables pour la réaction avec l'acide amidosulfonique; parmi eux, c'est particulièrement le diméthylformamide qui s'est avéré très avantageux. L'estérification au moyen de l'acide chlorosuifonique s'effec-15 tue en présence d'une base, de préférence une base organique tertiaire et, avantageusement, en présence d'un solvant. On commence la réaction à des températures d'environ 0°C et on la termine à la température ambiante; toutefois, lorsqu'on met en oeuvre l'acide chlorosuifonique à une dilution plus poussée, on peut effectuer la 20 réaction dès le début à la température ambiante. Comme solvants, on utilise de préférence des solvants organiques, en particulier des solvants polaires aprotiques comme, par exemple, la pyridine ou des hydrocarbures chlorurés, par exemple le chloroforme. Il est avantageux d'isoler le sulfate acide résultant de la 25 réaction et répondant à la formule I, dans laquelle X^ représente un proton, non pas à l'état libre, mais sous forme d'un sel que l'on prépare par addition subséquente de carbonates alcalins, de solutions d'hydroxydes alcaline ou encore d'aminés de formule gé-nérale III 30 KH2 R (III) dans laquelle R a la signification précitée. Lorsqu'on désire préparer un sel alcalin de formule I, l'utilisation de carbonates alcalins est particulièrement avantageuse car, sous des conditions normales, des carbonates alcalins ne forment pas de sels avec des 35 composés initiaux de formule générale II. Les composés initiaux non .convertis de formule générale II peuvent être ainsi facilement éliminés du mélange réactionnel par essorage et/ou extraction, par exemple au moyen de chloroforme. On peut évidemment convertir le sulfate acide libre de formule générale I, dans laquelle X^+^ re-40 présente un proton, également par addition d'hydroxydes alcalins 70 03142 H- 2034506 en ses sels alcalins; la séparation du composé initial non converti de formule II s'effectue alors par exemple par addition d'une "base et ensuite d'un acide jusqu'à ce que le pH atteigne une valeur déterminée» Le produit initial non attaqué peut alors être éliminé, 5 entre autres par extraction avec du chloroforme. Les dérivés d'addition de l'anhydride sulfurique avec des aminés tertiaires ou avec des éthers ont été décrits et sont d'un accès facile (voir Houben-Weyl, Hethoden der organischen Chemie, IZ, 503 à 508, Editions Thieme 1955; Inorganic Syntheses, II, 173 à 174, 10 Me Graw-Hill Book Company Inc., New York, London /1946/ et Suter, Evans et Kiefer, J. Am. Chem. Soc. 60, 538 à 540 /T938/). Les acides amidosulfonique et chlorosuifonique, utilisés comme produits initiaux, sont des produits fabriqués à l'échelle industrielle . 15 La fabrication du bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane est connue par les brevets allemands n° 951 987 et 951 988 et celle du (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane par le brevet allemand n° 1 086 702. L'effet laxatif des nouveaux composés de formule générale I 20 est, pour des quantités équimoléculaires, égal sinon supérieur à celui des composés bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane, connus comme laxatifs. L'examen de l'effet laxatif a été effectué par administration orale des substances à des rats alimentés normalement. Le 25 contrôle des excréments a été effectué au bout de deux, quatre, huit et vingt-quatre heures et le résultat a été exprimé en pourcentage des animaux purgés® L'invention sera bien comprise à l'aide des exemples suivants. Exemple 1 30 Le monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. On introduit, à la température ambiante, 9»2 g du composé d'addition d'anhydride sulfurique et de 1 «4-oxathianne dans une solution de 13,8 g de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 35 85 ml de diméthylformamide, on agite durant 3 heures, on laisse reposer le mélange durant 12 heures, on le verse ensuite dans 100 ml d'eau et on ajoute 9,6 g de-carbonate de potassium. De la solution initialement claire, il se sépare au bout de peu de temps une petite quantité de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane non atta-40 qué qu'on élimine par filtration. 70 03142 5 2034506 On extrait le filtrat avec deux portions de chloroforme de 100 ml chacune qu'on rejette. On évapore la solution aqueuse dans le vide de la trompe à eau jusqu'à siccité à une température de 60 à 80°C, on chauffe le résidu avec 100 ml de diméthylformamide à une 5 température de 90 à 100°C et on essore le mélange à chaud. On enlève le solvant du filtrat par évaporation sous vide, on fait "bouillir le résidu avec 150 ml de méthanol, on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante et on élimine la substance solide par essorage. Dans le filtrat,' il se dépose par cristallisation, au bout de 10 12 heures, 6 g de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. Dans l'appareil pour la détermination du point de fusion selon Tjottoii, le produit se décompos.e à 270 - 2730C. C H N S K 15 Analyse : calculé % 54,6 3,57 3,54 8,1 9,9 trouvé -$> 54,9 3,78 3,35 8,7 10,4 Exemple 2 Le monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. 20 À une température de 0 à + 5°C, on fait tomber, goutte à gout te en refroidissant et en agitant, 23,8 g d'acide chlorosuifonique dans une solution de 55,4 g de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 200 ml de pyridine anhydre, on agite durant 5 heures à la température ambiante, on laisse le mélange reposer durant 12 heu-25 res au bout desquelles on le verse dans 500 ml d'eau, et on ajoute 38 g de carbonate de potassium solide. On laisse reposer le mélange à là température ambiante durant 2 heures puis on élimine par essorage la faible quantité de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane non attaqué. 30 On extrait le filtrat avec deux portions de chloroforme de 200 ml chacune qu'on rejette. On évapore la solution aqueuse jusqu'à siccité dans le vide de la trompe à eau à une température de 40 à 80°0, on chauffe le résidu avec 400 ml de diméthylformamide à une température de 90 à 100°0 et on essore à chaud. On enlève ensuite 35 le solvant du filtrat par distillation sous vide. On fait bouillir le résidu avec 400 ml de méthanol. Il se forme alors un produit cristallin qu'on essore après refroidissement à la température ambiante, qu'on fait bouillir à nouveau avec 400 ml de méthanol et qu'on essore à nouveau après refroidissement à la 40 ' température ambiante. Dans les filtrats méthanoliques réunis, il se 70 03142 6 2034506 sépare, après un repos de 12 heures, 7 g de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. Par concentration de la liqueur-mère jusqu'à un volume de 150 ml, on peut isoler une nouvelle fraction de 16 g de sel potassique. 5 Exemple 3 Le monosulfate de "bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. A la température ambiante, on introduit par portions, en refroidissant et en agitant, 16,8 g du composé d'addition d'anhydride 10 sulfurique et de dioxanne dans une solution de 27,6 g de bis-(4- hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 150 ml de diméthylformamide, on agite durant 6 heures, on laisse reposer le mélange durant 12 heures, on le verse ensuite dans 200 ml d'eau et on ajoute 19,2 g de carbonate de potassium. 15 On poursuit le traitement conformément à 1'exemple 1. On produit ainsi 12 g de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. Exemple 4 Le monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl )-(pyridyl-2)-méthane et de 20 sodium. A une température de 0 à + 5°0, on fait tomber goutte à goutte, en refroidissant et en agitant, 13,1, g d'acide chlorosulfonique dans une solution de 27,6 g de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane ^dans 100 ml de pyridine anhydre, on agite durant 5 heures à 25 la température ambiante, on laisse reposer le mélange durant 12 heures, on le verse ensuite dans 300 ml d'eau et on ajoute 16 g de carbonate de sodium. On laisse reposer durant 2 heures au bout desquelles on élimine par essorage le bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2) méthane n'ayant pas réagi. 30 On extrait le filtrat avec deux portions de chloroforme de 150 ml chacune qu'on rejette. On évapore la solution aqueuse jusqu'à siccité dans le vide de la trompe à eau à une température de 40 à 80°C, on chauffe le résidu avec 200 ml de diméthylformamide à une température de 90 à 100°C et on essore à chaud. On enlève le sol-35 vant du filtrat par distillation sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu à chaud dans 120 ml d'éthanol et on laisse reposer la solution à la température ambiante durant 48 heures. Au bout de ce laps de temps, on essore le monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de sodium qui s'est séparé 40 par cristallisation. Rendement :9 g. Dans l'appareil pour la 70 03142 7 2034506 détermination du point de fusion, il y a décomposition à 263 - 268°G 0 H U S IFa Analyse : calculé $ 57,0 3,72 3,69 8,44 6,06 trouvé io 57,2 4,11 3,80 8,60 5,9 5 Exemple 5 Le mono sulfate de bi's- ( 4-hydroxyphényl ) - ( pyridyl-2 ) -méthane et de sodium. A la température ambiante, on introduit 7,95 g de composé d'adduction d'anhydride sulfurique et de pyridine dans une solution de 10 13,8 g de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 75 ml de diméthylformamide, on agite durant 6 heures, on laisse reposer le mélange durant 12 heures, on le verse ensuite dans 200 ml d'eau et on ajoute 7,5 g de carbonate de sodium. La suite'du traitement s'effectue conformément à l'exemple 4. 15 On produit ainsi 7 g de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)- (pyridyl-2)-méthane et de sodium» Exemple 6 Le monosulfate de bis-(hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. •. 20 A la température ambiante, on introduit 9,75 g de composé d'ad duction d'anhydride sulfurique et de N-éthylmorpholine dans une solution de 13,8 g de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 75 ml de diméthylformamide, on agite durant 6 heures, on laisse reposer le mélange durant 12 heures, on le verse ensuite- dans 200 ml 25 d'eau et on ajoute 9,6 g de carbonate de potassium. On poursuit le traitement selon les indications de l'exemple t. On produit ainsi 3 g de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. Exemple 7 30 Le monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. A la température ambiante, on introduit 4,9 g d'acide amidosulf onique dans une solution de 13,8 g de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 75 ml de diméthylformamide, on agite du-35 rant 4 heures à une température de 60 à 65°0, on laisse reposer le mélange durant 12 heures à la température ambiante, on le verse ensuite dans 100 ml d'eau et on ajoute 9,6 g de carbonate de potassium. La suite du traitement s'effectue conformément à l'exemple 1. 40 On produit ainsi 2,5 g de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)- 70 03142 8 2034506 (pyridyl-2)-méthane et de potassium. Exemple 8 Le monosulfate de bis-(4-hydroxy)-(pyridyl-2)-méthane et de cyclo-hexylammonium 0 5 A une température de 0 à + 5°C, on fait tomber goutte à goutte, en refroidissant et en agitant, 60 g d'acide chlorosuifonique dans une solution de 13,8 g de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 75 ml de pyridine anhydre, on agite à la température ambiante durant 7 heures au bout desquelles on verse le mélange dans 200 ml 10 d'eau et on ajoute 10 g de cyclohexylamine„ On extrait la solution aqueuse résultante avec deux portions d'éther de 150 ml chacune et on rejette les extraits éthérés. On évapore la solution aqueuse jusqu'à siccité dans le vide de la trompe à eau à une température de 40 à 80°C et on ajoute au résidu, en chauffant légèrement, 150 ml 15 d'isopropanol. Au bout d'un rëpos d'une heure à la température ambiante, on élimine l'insoluble par essorage, on ajoute au filtrat environ 70 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à 1'apparition d'un trouble et on laisse reposer le mélange durant 12 heures à la température ambiante. Après ce délai, on élimine par essorage les cristaux for-20 més et on les recristallise dans de l'isopropanol. On produit ainsi 7 g de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de cyclohexylamine incolore de P.F: 203°0. C H N S Analyse,: calculé fa 63,2 6,18 6,12 7,00 25 trouvé io 62,9 6,09 5,98 7,20 Exemple 9 Le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. A la température ambiante, on introduit 12 g de composé d'ad-30 dition d'anhydride sulfurique et de pyridine dans une solution de 14,5 g de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 75 ml de diméthylformamide. On chauffe, en agitant, durant 30 minutes à environ 65°0, on verse'la solution claire qui s'est formée dans environ 200 ml d'eau froide et on ajoute 8,5 g de carbona-35 te de potassium. On extrait avec 250 ml de benzène, on abandonne la solution benzénique, on filtre la solution aqueuse et on évapore le solvant dans le vide de la trompe à eau à line température de 50 à 70°G. On fait bouillir le résidu avec 100 ml de méthanol et on filtre la solution chaude .sur du charbon. Après refroidissement, il se 40 sépare des cristaux incolores qu'on recristallise, après les avoir 70 03142 9 2034506 essorés, dans de l'éthânol contenant 5 i° d'eau. Rendement : 16,8 g. Perte au séchage après 5 heures à 100°C dans le vide de la trompe à eau : 7 fo. G H F S E 5 Analyse : calculé 55,7 3,90 3,42 7,81 9,56 trouvé # 55,7 4,20 3,54 7,90 9,7 Comportement de la substance à la fusion : A la température de 114 à 117°C, les cristaux se déforment et, lorsqu'on augmente le chauffage, ils se liquéfient lentement (l'appareil utilisé est ce-10 lui commercialisé sous la marque "Monoskop" par la firme Bock, Frankfurt). Décomposition entre 265 et 273°C (l'appareil utilisé pour la détermination du point de fusion est celui selon JTottoli). Lorsqu'on utilise, comme solvant, au lieu du diméthylformamide la même quantité de diméthylsulfoxyde, on obtient, en opérant de la 15 même manière que précédemment, 11 g. de cristaux incolores. En utilisant, comme solvant, une quantité idèntique de triamide d'acide hexaméthylphosphorique (Hexametapol), et en remplaçant pour l'extraction le benzène par le chloroforme, on obtie'nt 14,5 ,g du sel potassique. 20 Exemple 10 Le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-^méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de sodium. On introduit 74,5 g de composé d'addition d'anhydride sulfurique et de pyridine dans une solution de 72,75 g de (4-hydroxyphényl)-25 (4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 300 ml de diméthylforma-mide, on chauffe, en agitant, durant environ 30 minutes à une température de 60 à 70°C, on verse ensuite le mélange dans 1 litre d'eau glacée et on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 30 fS en quantité suffisante pour amener le pH à environ 8. On extrait 30 ensuite avec 250 ml de benzène, on abandonne la couche benzénique et on enlève la totalité du solvant de la.solution aqueuse en la chauffant sous vide à une température de 50 à 70°C. On fait bouillir le résidu visqueux avec 400 ml d'isopropanol et on filtre à chaud sur du charbon. Après refroidissement jusqu'à la température ambian-35 te, on ajoute au filtrat une quantité d'eau suffisante (environ 10 ml) pour obtenir une solution claire. On laisse reposer la solution durant environ 10 heures au bout desquelles on essore les cristaux formés et on les lave d'abord avec une petite quantité d'isopropanol et ensuite avec de l'éther. Rendement : 86 g de cristaux incolores. 40 Perte au séchage au bout de 5 heures à 100°C dans le vide de la 70 03142 10 2034506 trompe à eau : 8,0 C H N S Ua Analyse : calculé 1» 58,2 4,1 3,56 8,17 5,85 trouvé 57,9 4,3 3,58 8,32 6,0 Comportement à la fusion : Les ' cristaux se déforment 117°C et se liquéfient progressivement à partir de 119°C. (Détermination au moyen du "Monoskop" de la firme Bock, î'rankfurt). Décomposition à 270 - 276°C (l'appareil utilisé pour la détermination du point de fusion est celui selon Tottoli). 10 Exemple 11 le sulfate de ( 4-hydroxyphényl ) - ( 4-mé thoxyphényl) - (pyridyl-2 ) -méthane et de potassium. On ajoute 19,5 g d'acide amidosulfonique (sulfamique) à une solution de 14,5 g de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-15 2)-méthane dans 100 ml de pyridine anhydre et on chauffe le mélange avec reflux durant 6 heures. Après refroidissement, on essore, on verse le filtrat dans 200 ml d'eau et on ajoute une solutipn d'ïiy-droxyde de potassium à 30 $ en quantité suffisante pour amener le pH à environ 8. On extrait alors avec 200 ml de chloroforme, on 20 abandonne la solution chlôroformique et on enlève le solvant de la solution aqueuse par évaporation dans le vide de la trompe à eau à une température de 50 à 70°C. On fait bouillir le résidu avec 250 ml d'éthanol anhydre, on filtre à chaud, on laisse refroidir le filtrat Jusqu'à la température ambiante et oh ajoute la quantité 25 d'eau nécessaire (environ 4 ml) pour-obtenir une solution claire. On laisse reposer durant plusieurs heures, puis on essore les cristaux qui se sont séparés et on les recristallise dans de l'éthânol à 95 Rendement : 15g. Perte au séchage après 5 heures à 100°G dans le vide de la trompe à eau : 5,2 $. Comportement à la fusion : 30 Identique à celui constaté à l'exemple 9. Exemple 12 le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-. méthane et de sodium. On opère de la même façon que dans l'exemple précédent, mais 35 en utilisant de l'hydroxyde de sodium au lieu de l'hydroxyde de potassium. Contrairement à l'exemple précédent, on évapore le filtrat éthanolique sous vide jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans 75 ml d'isopropanol chaud et on ajoute 7 ml d'eau. On laisse repo-40 ser durant plusieurs heures, on essore les cristaux qui se sont 70 03142 n 2034506 séparés alors et on les lave avec très peu d'isopropanol et ensuite avec de l'éther. Rendement : 11,5 g. Perte au séchage après 5 heures à 60°C sous le vide de la trompe à eau : 6,2 i<>. Exemple 13 5 Le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de sodium. On ajoute 19,4 g d'acide amidosulfonique à une solution de 14,5 g de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 70 ml de diméthylformamide, on chauffe le mélange lentement et 10 en âgitant jusqu'à 60°0 et puis, durant 30 minutes, à une température de 65 à 70°C, on laisse refroidir et on sépare par essorage le précipité formé. On ajoute au filtrat 150 ml d'eau et puis 8 g de carbonate de sodium., le pH s'établissant alors à la valeur: de 8. On évapore sous vide jusqu'à siccité, on fait bouillir le résidu avec 15 150 ml de méthanol, on élimine l'insoluble par filtration à chaud et le solvant du filtrat par évaporation. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol par addition d'une petite quantité d'eau. On obtient 14,6 g de cristaux incolores. Exemple 14 20 le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. A une température de 0:à + 5°C, on introduit goutte à goutte, en refroidissant et en agitant, 17,5 g d'acide chlorosuifonique dans une solution de 43,5 g de (4-hydroxyphényl)-(4—méthoxyphényl)-(py-25 ridyl-2)-méthane dans 300 ml de pyridine anhydre, on poursuit l'agitation durant 7 heures à la température ambiante, on laisse ensuite le mélange au repos durant plusieurs heures et on le verse dans 600 ml d'eau. On ajoute la quantité nécessaire d'hydroxyde de potassium à 30 Ço pour amener le pH à environ 9. Ensuite, on ajuste 30 le pH par addition d'acide chlorhydrique à une valeur comprise entre 7,5 et 8. On extrait alors avec deux portions de chloroforme de 200 ml chacune et on abandonne les extraits chloroformiques. On évapore la solution aqueuse sous vide jusqu'à siccité. On fait bouillir le résidu avec 800 ml d'éthanol anhydre, on filtre à chaud sur du 35 charbon et on ajoute au filtrat après refroidissement environ 10 ml d'eau jusqu'à ce que la solution soit à nouveau claire. Après un repos de plusieurs heures, il se sépare des cristaux incolores qu'on essore et qu'on lave d'abord avec très peu d'éthanol et ensuite avec de l'éther. Rendement : 35 g. Perte au séchage après 10 40 heures à 60°G sous le vide de la trompe à eau : 8,0 fo. 70 03142 12 2034506 C H M" S E Analyse : calculé $> 55,7 3,90 3,42 7,81 9,56 trouvé io 55,5 4,20 3,30 7,86 9,70 Comportement à la fusion : Identique à l'exemple 9. On prépare 5 de façon analogue le sel sodique, en remplaçant l'hydroxyde de potassium par l'hydroxyde de sodium. Exemple 15 Le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4~méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de cyclohexylamine. 10 On fait chauffer 14,5 g de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)- (pyridyl-2)-méthane et 19,4 g d'acide amidosulfonique dans 75 ml de pyridine anhydre durant 6 heures à une température de 110 à 115°C. Après refroidissement on essore, on verse le filtrat dans 150 ml d'eau et on ajoute de la cyclohexamine jusqu'à un pH compris entre 15 8 et 9, on extrait avec trois' portions d'éther de 50 ml chacune et on abandonne les extraits éthérés. On enlève le solvant de la solution aqueuse par évaporation sous vide à environ 50°C. On ajoute au résidu 20 ml d'isopropanol, on laisse reposer le mélange durant quelques heures, on ajoute à la bouillie cristalline à nouveau 20 20 ml d'isopropanol, on essore et on lave le résidu sur filtre avec très peu d'éther. On le recristallise dans de l'isopropanol ou dans de l'eau et on obtient 12 g de cristaux incolores de P.]?: 158 -, 160°C. CHUS 25 Analyse : calculé # 63,8 6,37 5,95 6,80 trouvé io 63,4 6,58 6,05 6,90 Exemple 16 Le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. 30 On introduit un mélange de 3,9 g d'acide chlorosulfonique, de 100 ml de chloroforme et de 50 ml de pyridine dans une solution de 7,3 g de (4-hydroxyphényl)-(4-mé thoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 50 ml de pyridine et 100 ml de chloroforme et on laisse reposer durant 24 heures à la température ambiante. On évapore ensuite 35 sous vide, on ajoute au résidu 100 ml d'eau, puis une solution d'hydroxyde de potassium pour amener le pH à la valeur de 8 et on extrait avec deux portions d'éther de 50 al chacune» On évapore la solution aqueuse sous vide, on fait bouillir le résidu avec 100 ml d'éthanol, on filtre à chaud sur du charbon et on ajoute au filtrat, 40 après refroidissement, 2 ml d'eau. Au bout de peu de temps, il se 7° 03142 13 2034506 sépare des cristaux presque incolores; on les essore et on les lave avec très peu d'éthanol et d'éther. Rendement :6 g. Exemple 17 Le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-5 méthane et de sodium. A 14,5 g de'(4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 70 ml de diméthylformamide, on ajoute 15 g du composé d'addition d'anhydride sulfurique et de ET,ïï-diméthylaniline et on chauffe durant 45 minutes à une température de 60 à 65°C. On verse 10 ensuite le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau, on ajoute de l'hydroxyde de sodium à 30 fo pour amener le pH à une valeur comprise entre 7,5 et 8, on .extrait avec deux portions de chloroforme de 100 ml chacune et on évapore la solution aqueuse jusqu'à siccité dans le vide de la trompe à eau à une température de 40 à 60°C. On fait 15 "bouillir le résidu avec 150 ml d'isopropanol, on filtre à chaud sur du charbon et on ajoute au filtrat, après refroidissement, 3 ml d'eau. On laisse reposer quelque temps, on essore ensuite les cristaux formés et on les lave avec très peu d'isopropanol et ensuite avec de l'éther. Rendement : 12,5 g. 20 Exemple 18 Le sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium.» Dans -une solution de 29 g de (4-hydroxyphényl)-(4-mé thosyphé-nyl)-(pyridyl-2)-méthane dans 75 ml de diméthylformamide, on intro-25 duit 26 g de composé d'addition d'anhydride sulfurique et de dioxai-ne par portions et en agitant et en refroidissant, de sorte que la température du mélange ne dépasse jamais 350G„ On chauffe ensuite durant 1 heure à une température comprise entre 60 et 65°0, on verse, après refroidissement, dans 200 ml d'eau et on ajoute de l'hydro-30 xyde de potassium à 30 fo pour amener le pH à la valeur de 8, puis on continue le traitement comme dans l'exemple 11. Rendement : 36 g de cristaux incolores. On peut faire entrer les composés selon l'invention de façon connue en soi dans des médicaments présentés sous les formes d'ap-35 plication pharmaceutiques habituelles, par exemple sous la forme de tablettes, dragées, gouttes, ampoules contenant une solution buvable ou microclystères. La dose unitaire est comprise, en général, entre 2,5 et 20 mg. Les exemples suivants décriront quelques modes de fabrication 40 Exemple I - Solution pour gouttes 70 03142 14 2034506 Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent 10 Monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)- méthane et de potassium 2,0 g Dihydrogénophosphate monosodique 2 H^O 0,05 ë Hydrogénophosphate disodique 0,90 S p-oxybenzoate de méthyle 0,035 s p-oxybenzoate de propyle 0,013 ë "Karion î1" (sorbitol à 70 %) 30,0 ë Saccharine sodique 1,0 ë Arôme d'oranges-mandarines 0,05 ë Ethanol 10,0 ë Eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : 15 Solution I On dissout le dihydrogénophosphate sodique, 1'hydrogénophosphate disodique, la saccharine sodique, le "Karion F" et la substance active dans 60 ml d'eau. Solution II 20 On dissout les deux esters de l'acide p-oxybenzolque et l'arô me dans 10 g d'éthanol. On ajoute la solution II à la solution I et on ajuste avec de l'eau au volume de 100 mg. Exemple JI 25 Microclystère contenant 50 mg de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl) -(pyridyl-2)-méthane et de potassium par 5 ml 1 microclystère contient : Monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium 0,02 g 30 Dihydrogénophosphate monosodique 2 HgO 0,003 g Hydrogénophosphate disodique 0,045 g Glycérine 1,0 g Eau distillée q.s.p.f. 5,0 ml Procédé de fabrication : 35 La fabrication s'effectue conformément à l'exemple I„ Exemple III Solution buvable en ampoules contenant 50 nig de sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et dé potassium par 20 ml 40 1 ampoule contient : 70 03142 15 2034506 Sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)- (pyridyl-2)-méthane et de potassium 0,05 g Dihydrogénophosphate monosodique 2 HgO 0,01 g Hydrogénophosphate disodique 0,18 g 5 p-oxybenzoate de méthyle 0,007 g p-oxybenzoate de propyle 0,003 g "Karion î1" (sorbitol à 70 fa) 6,0 g Saccharine sodique 0,2 g Arôme d'oranges-mandarines 0,005 g 10 Ethanol 2,0 g Eau distillée q0s.p.f» 20,0 ml Procédé de fabrication : La fabrication s'effectue conformément à l'exemple I. Exemple 17 15 Tablettes contenant 5 mg de (4-hydroxyphényl) - (4-méthoxyphényl)-{pyridyl-2)-méthane et de sodium Composition : 1 tablette contient : Sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)- 20 (pyridyl-2)-méthane et de sodium 5,0 mg Lactose 76,0 mg Ami don de maïs 35,0 mg Polyvinylpyrrolidone 3,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg 25 120,0 mg Procédé de fabrication : On mélange la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs, on humecte le mélange uniformément avec une solution de la polyvinylpyrrolidone à 10 f>, on le fait passer à travers ion tamis 30 de 1,5 mm d'ouverture de maille et on le sèche à 45°C. On fait passer le granulat ainsi formé à nouveau à travers un tamis d'ouverture de maille de 1 mm et on le mélange avec le stéarate de magnésium. On pastille le mélange par compression» Poids d'une tablette : 120 mg 35 Poinçon : 7 mm Exemple 7 Dragées contenant 5 mg de sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxy-phényl)-(pyridyl-2)-méthane et de sodium On recouvre, de façon connue, les tablettes fabriquées confor-40 mément à l'exemple IV d'un enrobage consistant essentiellement en * 70 03142 o 2034506 sucre et talc, et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 160 mg Exemple VI 5 Suppositoires contenant 25 mg de sulfate de (4-hydro:gyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium. Composition : 1 suppositoire contient : Sulfate de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-10 (pyridyl-2)-méthane et de potassium 25,0 mg Masse pour suppositoires (par exemple celle connue sous la marque Witepsol W 45) 1 675,0 mg 1 700,0 mg Procédé de fabrication : 15 A l'aide d'un homogénéisateur plongeant, on incorpore la subs tance active finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. On coule la masse à 37°C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. 20 Exemple VII Suppositoires contenant 20 mg de monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)- (pyridyl-2) -méthane et de potassium Composition : 1 suppositoire contient : Monosulfate de bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de potassium 20,0 mg Masse pour suppositoires (par exemple celle connue sous la marque Witepsol ¥ 45) 1 680,0 mg 1 700,0 mg Procédé de fabrication : On met en suspension la substance active finement pulvérisée, en se servant d'un homogénéisateur plongeant, dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C et on coule le mélange à 37°C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à-ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 25 30 35 40 70 03142 17 2034506 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés du bis-(4-hydroxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et du ( 4-hydroxyphényl)-(4-Eiéthozypb.ényl)-(pyridyl-2)-méthane, caractérisés par le fait qu'ils sont constitués respectivement par le monosulfate acide et le sulfate acide desdits composés et par les sels desdits monosulfate acide et sulfate acide, la formule générale de'ces dérivés s'écrivant 10 15 20 (-) X (+) (I) dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou le radical mé-25 thyle et X^ un ion alcalin ou un ion ammonium de formule générale où R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou cycloalcoyleo 2 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est constitué par le monosulfate acide de bis-(4-hydroxyphé- 30 nyl)-(pyridyl-2)-méthane comme anion et l'ion potassium, comme cation. 3 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est constitué par le monosulfate acide de bis-(4-hydroxyphényl)- (pyridyl-2)-méthane comme anion et l'ion sodiœa comme cation. 35 4 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est constitué par le sulfate acide de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane comme anion et l'ion sodium comme cation0 5 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait 40 qu'il est constitué par le sulfate acide de (4-hydroxyphényl)- 70 03142 18 2034506 (4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane comme anion et l'ion potassiua comme cation„ 6 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est constitué par le sulfate acide de (4-hydroxyphényl)-(4- 5 méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane comme anion et l'ion cyclohexyl-ammonium comme cation„ 7 - Procédé de fabrication du monosulfate acide de bis-(4-hydro-xyphényl)-(pyridyl-2)-méthane, du sulfate acide de (4-hydroxyphényl)-(4-méthoxyphényl)-(pyridyl-2)-méthane et de leurs sels de formule 10 générale I 15 20 25 r(+) (I) 30 35 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou le radical mé-thyle et un ion alcalin ou un ion ammonium de formule générale , où R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou cycloalcoyle, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale II 0 (II) 70 03142 19 2034506 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical mé-thyle, avec un dérivé de l'acide sulfurique susceptible de réagir et, dans le cas où désigne un atomé^ d'hydrogène, dans un rapport moléculaire d'environ 1 : 1, et qu'on convertit, le cas échéant, 5 subséquemment, le sulfate acide formé en ses sels de formule générale I au moyen de bases alcalines ou d*aminés de formule générale III HH2 R (III) dans laquelle R a la signification sus-indiquée. 10 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant que dérivé de l'acide sulfurique, un composé d'addition de l'anhydride sulfurique, ou l'acide amidosulfurique ou l'acide chlorosuifonique, ce dernier en présence d'une base» 9 - Procédé selon les revendications 7 et 8 dans leur ensemble, 15 caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant que composé d'addition d'anhydride sulfurique, un composé d'addition avec des bases azotées organiques tertiaires ou avec des éthers» 10 - Procédé selon les revendications 7, 8 et 9 dans leur ensemble, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction avec un 20 composé d'addition d'anhydride sulfurique ou avec de l'acide amido-sulfonique au sein d'un solvant à des températures comprises entre 30 et 100°C. 11 - Procédé sélon les revendications 7 et 8 dans leur ensemble, caractérisé par le fait qu'on utilise pour la réaction avec de 25 l'acide chlorosulfonique une base organique tertiaire et qu'on effectue la réaction dans xm solvant à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. 12 - Procédé selon les revendications 7 et 8 dans leur ensemble, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction avec l'aci- 30 de amidosuifonique au sein d'un solvant à des températures comprises entre 40 et 70°C. 13 - Médicaments laxatifs, caractérisés par une teneur en au moins un sulfate acide et/ou monosulfate acide et/ou au moins un sel de formule générale I selon la revendication 1, en combinaison 35 avec les adjuvants, solvants et/ou excipients usuels en pharmacie galénique. 14 - Procédé de fabrication de médicaments laxatifs selon la revendication 13, caractérisé par le fait qu'on mélange au moins l'une des substances actives avec des adjuvants et/ou excipients 40 et/ou édulcorants et/ou aromatisants utilisés en pharmacie galénique 70 03142 20 2034506 et qu'on, donne au mélange une forme appropriée à son administration telle que celle de tablettes, de dragées, de solutions "buvables, de suppositoires et autres, la dose unitaire en substance active de ces préparations étant comprise entre 2,5 et 20 mg„