: _ 70 17202 , 2051521 • • La. présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide thiazolylacétique et à leurs sels, qui son"j/utiles comme médicaments. Plus particulièrement, la présente invention a pour " objet de nouveaux dérivés de l'acide thiazolylacétique de formule b • CH-COE4 dans laquelle est un reste pyridyle, indolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe consistant en halogéno, alkoxy en C^-C^, alkyle en G^-C^, phényle et halo-génophényle, styryle non substitué ou substitué sur le noyau benzénique par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe consistant en halogéno, nitro, méthylènedioxy, alkyle en -C^ et alkoxy en -G^ ; ^2 est un atome d'hydrogène," un radical alkyle en. ou un;'radical phényle non substitué ou substitué ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en G^-C^ ; et R^ est un radical hydroxyle, alkoxy en C^-C^, amino ou hydrazino, et leurs sels, , ainsi qujun procédé pour leur préparation et leur utilisation pharmaceutique. 1 .La Demanderesse a découvert que les nouveau^ dérivés de l'acide thiazolylacétique de la formule I et leurs sels ont d'excellentes activités anti-inflammatoires et sont très utiles comme médicaments. Par conséquent, un but de la présente invention est. de fournir de tels dérivés de l'acide thiazolylacétique et leurs sels, qui sont nouveaux et utiles. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de ces composés. Un autre but encore est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant ces'composés. D'autres buts et mérites de la présente invention ressortiront de la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouveaux dérivés de l'acide thiazolylacétique de la formule I et leurs sels. ' - la présente invention fournit en outre un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide thiazolylacétique de la formule I et de leurs sels, qui est caractérisé en ce qu'on met' en contact un dérivé de thioamide de formule CI). BAD ORIGINAL 70 17202 2051521 R, -0-M„ . . 1 )? ^ (II) S - . dans laquelle a les significations-susindiquées, avec un composé halogéné de formule Ro-A-CH-C0R,1 - 2 I 4 - ... (iii) dans laquelle Rg et R^ ont les significations susindiquées R^' ést un radical alkoxy tel que défini pour R^ ; et A est un groupe de formule ' - , -CO-CH- ou -CH-CO- " " ( I X X ôîl X est vin halogène, pour obtenir un dérivé de thiazolylacétate d'alkyle de formule > CH-COR,1 ' R, v S/ 4 . : 7-^*2 \ (i,) dans laquelle R^, R^ et R^1 ont les significations susindiquées, et en outre, si nécessaire, en ce qz'on met en contact le dérivé de thiazolylacétate d'alkyle résultant de la formule I* ou -un sel R4"-H . (IV) dans laquelle R^" est un radical hydroxyle, amino ou hydrazinoj pour obtenir -un dérivé de l'acide thiazolylacétique de formule ?3 CH-COR" R, 4 1 Y Ï_R - (I"> N—2 BAD ORIQfNAL '70 17202 .2051521 dans laquelle R^ et R^" ont les significations susindiquées. la présente invention fournit en outre une composition pharmaceutique consistant en une quantité efficace d'un dérivé de l'acide thiazolylacétique de la formule I et en un support pharmaceuti-quement acceptable. ' Suivant la présente invention, la réaction du dérivé de thioamide de la formule II avec un composé halogéné de la formule III est effectuée à une température de 20°-1000C, en présence bu en l'absence d'un solvant inerte. Dans certains cas, il est préférable de chauffer le mélange réaetionnel. Des exemples du solvant inerte sont le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. L'emploi de l'éthanol fournit le meilleur résultat» L'halogène représenté par X dans le composé halogéné de la formule III est de préférence le chlore ou le brome. Dans le procédé suivant l'invention, il est possible de convertible dérivé résultant de thiazolylacétate d'alkyle de la formule I' en un dérivé correspondant d'acide libre, d'amide ou d'hydra-zide." Autrement dit, la réaction du dérivé d ^thiazolylacétate d'alkyle de la formule I' avec un composé de la formule IY fournit un dérivé' d'acide thiazolylacétique de la formule I". La réaction est effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant convenable tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, etc. . Lorsque R^" est un hydroxyle, il est préférable d'effectuer • la réaction en présence.d'un agent basique, choisi de préférence parrrilès mé taux alcalins et leurs hydroxydes tëb que:l'Iydroxyde de sodium ou l'hydro-xyde de potassium. " - Lorsque R^"- est un groupe amino ou hydrazino, la réaction est effectuée enprésence d'ammoniac ou d'un composé d'hydrazine. Le chauffage du mélange réaetionnel a une température de 40°-100°C a pour effet d'accroître la vitesse de la réaction et d'accélérer son achèvement. Il est particulièrement recommandé d'utiliser une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium ou une solution concentrée d'hydrate d'hydrazine. . En outre, par le procédé suivant l'invention, on peut obtenir des sels d'addition d'acide des dérivés de l'acide thiazolylacétique de la formule I en mettant en contact le dérivé d'acide thiazolylacétique de la formule I avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri- ç ad. original 70 17202 2051521 que, l'acide maléique, l'acide tartrique ou l'acide succinique, dans un solvant convenable tel que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'éther, le/fcenzène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou similaire. . 5 Par le procédé suivant la présente invention, on,obtient les dérivés de l'acide thiazolylacétique et leurs sels indiqués ci-après : Acide 2-(21-pyridyl)thiazol-4-ylacétique. Acide a- j^2- ( 2 ' -pyridyl ) thiazol-4-ylj -propionique.. . , Acide a-f2-( 2'-pyridyl) thiazol-4-y il-butyrique.. ; , ; 10 Acide 2-(21-pyridyl)-4-méthyl-thiazoI-5—ylacétique... Acide oc-^2-(2'-pyridyl)-4-méthyl-thiazol-5-ylj-propionique.; Acide Acide 2- jj5 ' - ( o~fluorophényl) -5 ' -chloro-indol —2 ' -ylj -thiazol-4-ylacéti-que. ^ [- Acide 2-[ 31 -(o-fluorophényl)-51 -chloro-indol —2 ' -yl] -t^iiazol-4-yl-cc-méthylacétique. . . Acide 2- [31 - ( o-f luorophényl) -5 ' -chloro-indol-2 ''-y il -thiazol-4-yl-cx-éthylacétique. ■. Acide 2- 31 - ( o-f luorophényl) -51 -chloro-indol-2 ' -yl] -thiazol-4-yl-cc- butylacétique- j 2q Acide 2-[l'-(p-diéthyïaminoéthyl)-3'-(o-fluorophényl)-?'-chloro-indol-2 '-y il -thiazol-4-ylacétique. j Acide 2-[_1 '-~(p-diéthylaminoéthyl)~3'-('o-fluorophényl)-5 '-chloro-indol-2 ' -ylj-thriazol-4-méthylacétique. Acide 2-[1 '-((3-diéthylaminoéthyl)-3'-(o-fluorophényl)-5'!-chloro-indol-2 1 -y lj-thiazol-4-yl-cc-éthylacétique - 25 Acide 2- [31-(o-chlorophényl)-5,-chloroindol-2l-ylj-thiazol-4-yi-acétique. Acide 2- '- (o-chlorophényl)-5 1-cnloroindpl-2 '-ylj-thiazol-4-yl-ct- • méthylacetique» Acide 2-(3'-méthyl-5'-chloroindol-2'-yl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2- ( 3 ' -méthyl-5 ' -chloroindol-2 '' -yl) -thiazol-4-yl-cc-méthy lacé tique. 30 Acide 2-(3*-méthyl-5'-chloroindol-2!-yl)-thiazol-4-yl-!K-éthylacétique. Acide 2-(31-phényl-51-nitroindol-2'-yl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2-(3'-phenyl-5'-nitroindol-2'-yl)-thiazol-4-yl-cc-méthylacétique. Acide 2-(3'-phényl-5'-nitroindol-2' -yl)-thiazol-4-yl~oc-éthylacétique. Acide 2-(3'-éthyl-5i-chloroindol-2-yl)-thiazol-4-ylacétique. 35 Acide 2-(31 -éthyl-5 '-ehloroindol-2-yl)-thiazol-4-yl- Acide 2-(3'-méthyl-51-méthoxyindol-2-yl)-thiazol-4-yl-oc-méthylacétique. BAD ORIGINAL î 70 17202 5 Acide 2-(3'-méthyl-5'-methoxyindol-2-yl)-thiazol-4-y^ô-^iÀ$^.ai?etique. Acide 2-(3'» 5'-diméthylindol-2'-yl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2-(3' ,5 '-diméthylindol-2 ' -yl)- thiaz ol-4-yl- Acide 2- (3 ', 51 -diméthylindol-2 ' -yl)-thiazol-4-yl-a-éthylacétique. 5 Acide 2-(5'-chloroindol-2r-yl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2-(5'-chloroindol-2'-yl)-thiazol-4-yl-a-méthylacétique. Acide 2-(31,51-diméthylindol-2'-yl)-5-éthylthiazol-4-ylacétique. Acide 2-(3'» 5'-diéthylindol-2'-yl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2-(3r » 51-diméthylindol-2'-yl)-5-méthylthiazol-4-ylacétique. 10 Acide 2-Q> '-(o-fluorophényl)-51-chloroindol-21-yl] -4-méthylthiazol-5-ylacétique. . [ Acide 2- [3 '-(o-fluorophényl)-5'-chloroindol-2'-yl] -4-phénylthiazol-5-ylacétique. Acide 2- [31-(o-fluorophényl)-3'-chloroindol-2'-yl] -4-méthylthiazol-5-yl-cc-méthylac ét ique. 1 5 Acide 2- [3'-(p-diéthylaminoéthyl)-3 !-(o-fluorophényl)-51-chloroindol-21-yl]-4-méthylthiazol-5-ylacétique. Acide 2- [3'-((3-diéthylaminoéthyl)-3'-(o-fluorophényl)-5'-chloroindol-2'-yl] -4-phénylthiazol-5-ylacétique. Acide 2- [3'-(o-chlorophényl)-5 r-chloroindol-2'-yl| -4-méthylthiazol-5-ylacétique. 20 Acide 2-[31 -( o-chlorophényl )t-5'-chloroindol-2'-yl]-4-(p-chlorophényl)~ thiazol-5-ylacétique. " Acide 2-( 3'-méthyl-5 '-chloroindol-2 1 -yl ) -4-mé thy Ithiaz ol- 5-y lac ét i que. Acide.2-(31-méthyl-5'-chloroindol-2'-yl)-4-phénylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(3'-méthyl-5'-chloroindol-2'-yl)-4-(p-chlorophényl)-thiazol-5-ylacétique. OC- Acide 2-(3'-phényl-51-nitroindol-21-yl)-4-méthylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(3'-phényl-5'-nitroindol-2'-yl)-4-phénylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(3'-éthyl-51-chloroindol-2-yl)-4-méthylthiazol~5-ylacétique. Acide 2-(3'-éthyl-5'-chloroindol-2'-yl)-4-(p-chlorophényl)-thiazol-5-ylacétique. 30 Acide 2-(3'-méthyl-5'-méthoxyindol-2'-yl)-4-méthylthiazol-5-ylacétique• Acide 2-(3'-méthyl-5'-méthoxyindol-2'-yl)-4-phénylthiasol-5-ylacétique. Acide 2—(31,5'-diéthyl-indol-2'-yl)-4-méthylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(31 »5'-diméthyl-indol-2'-yl)-4-phénylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(5'-chloro-indol-2'-yl)-4-méthyithiazol-5-ylacétique. 35 ' Acide 2-(5'-chloroindol-2'-yl)-4-méthylthiazol-5-yl-a-méthylacétique. Acide 2-(4'-chlorostyryl)-thiazol-4-yl-cc-méthylacétique. Acide 2-(4'-chlorostyryl)-4-éthylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(4'-chlorostyryl)-4-méthylthiazol-5-yl~ BÀD original ,70 17202 Acide 2- ( 41 -méthoxystyryl ) - thIazol-4-yl-cc-méthylacét2[Qe? 1521 Acide 2- ( 4 ' -metiiozystyry 1 )-tiiiazol-4-yl-oc-éthylacétique • Acide 2-(41-méthoxystyryl)-4-méthylthiazol-5-yl-tt-méthylaeétique. • t Acide 2-( 4'-méthoxystyryl)-4-éthylthiazol-r5-ylacétique. j 5 Acide 2- ( 21 -méthylstyryl) -4-méthylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(2'-chlorostyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(2'-chlorostyryl)-thiazol-4-ylacétique-Acide 2-(2'-méthylstyryl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2-( 2 '-méthoxystyryl)-thiazol-4-ylacétique. j 10 Acide 2-(21-méthoxy-cc-méthylstyryl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2-(2l-chlorostyryi-a-méthylstyryl)-thiazol-4-ylacétique. Acide 2-( 21 -chlorostyryl")-thiazol-4-yl-œ-méthylacétique• • Acide 2-(2'-chloro-a-méthylstyryl)-5-méthylthiazol-4-ylâcétique. Acide 2-(3'-ohlorostyryl)-thiazol-4-ylacétique. 15 Acide 2-(3'-chlorostyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétique. Acide 2-(3'-chlorostyryl)-thiazol-4-yl-a-méthylacétique. et les esters correspondants de méthyle, d'éthyle, d1isopropyle, de propyle, de butyle, d'isobutyle ou d'amyle, et les amides ou hydrazides correspondants, ainsi que les chlorhy- . 20 drates, les bromhydrates,.les maléates, les tartrates ou les succi-' nates de ces composés. Parmi ces nouveaux dérivés de l'acide thiazolylacétique et leurs sels suivant la présente invention, il y a des composés utiles, qui non seulement font preuve d'une excellente activité anti-25 inflammatoire, mais encore possèdent une toxicité relativement faible. De nombreux composés suivant l'invention ont. une faible toxicité et .même lorsque plus de 200 mg/kg de ces composés sont administrés par • . voie orale à"dés rats et %&es spuris, ces animaux ne présentent pratiquement pas de symptômes toxiques et leurs matières féQales ne 30 révèlent aucune hémorragie interne. Cependant, l'activité de ces composés est très supérieure à celle de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpy r.azolidine (phénylbutazone) et de 1'oxyphénylbutazonê. Par conséquent, les indices ou coefficients thérapeutiques des composés suivant la présente invention sont très supérieurs à ceux de tous 35 les autres médicaments. Il s'ensuit que ces composés sont extrêmement précieux à l'usage. Les indices thérapeutiques de certains composés suivant l'invention et de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone) sont donnés dans le tableau suivant. btad 00gwal TABLEAU -O Effets Composé Dose inhibant à '50?S l'oedème de la patte arrière du rat provoqué par la carraghénine,. par voie oral9(mg/kg) Dose léthale à 50$ pour le rat, par voie orale (mg/kg) ' Indice thérapeutique: dose léthale à 50$ / dose.inhibitrice à de l1oedème'provoqué par la carraghénine 1,2-diphényl-3,5~dioxo-4- ' n-butyl-pyrazolidine (phénylbutazone) 320 environ 600 environ 1,9 2~(31-pyridyl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacét-amide 410 400 1500 3,7 2-styryl-4-méthylthiazol-5-ylacéta te d'éthyle > 1500 > 3,8 > 6,5 acide 2-styryl-4-méthyl-thiazol-5-ylacétique 230 ■225 > 1 500, acide 2~(p-chlôrostyryl)-*4' méthylthiazol-5-ylacétique 1500 > 6/ hydrazide d'acide 2-(p-chlorostyryl )-.thiasol-4-ylacétique 410 1500 >5,7 2- ( p-mé thylstyryl ) -4-métlçfL-thiazol-5-ylacetique 220 > 1500 .>6,8 O ro m T A EAU (suite) O : acide 2-(p-chlorostyryl)-4-méthyl~ . thiazol-5-ylacétique 250 >1500 >6,0 : . 2-(p-méthoxystyryl)-4-thiazol~ acetamide 450 >1500 >3,3 j • 2-(1'-méthyl-3'-phényl-5'-chloro-: indol-2'-yl)--4-thiazolacétate d' éthyle 410 ' > 1 500 > 3,7 : © > O o g? g z > r~ co ro o vj1 !-> ut ro t-A 70 17202 2051521 " " La Demanderesse a préparé de nombreux autres dérivés de l'acide thiazolylacétique que les composés indiqués dans le précédent tableau et elle a déterminé les effets pharmaceutiques de ces dérivés par des essais sur des animaux. j 5 La Demanderesse a découvert que de nombreux dérivés de l'acide thiazolylacétique de la formule I, qui sont préparés suivant la présente invention, sont supérieurs à la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolinide (phénylbutazone) par leurs coefficients thérapeutiques et ont une très grande valeur pratique. A 10 Elle a également découvert que ces composés sont en outre des analgésiques comparativement' puissants, comme démontré par la méthode de Haffner, et ont d'excellentes activités anti-pyrétiquçs, comme prouvé par l'essai sur des animaux rendus fébriles. 1 La présente invention est décrite pluçfen détail dans les 15 exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont donnés à titre d'illustration et qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. EXEMPLE 1 Un mélange de 4-pyridylthioamide (25- g) et de lévulinate' de ■ 20 (3—bromoéthyle (44 g) dans 250 ml d'éthanol est chauffé sous agitation • à 50°-60°C pendant 10 h. Après refroidissement, les cristaux jaunes produits sont recueillis par filtration et recristallisés dans l'éthanol pour fournir 7 g de bromhydrate de 2-(4'-pyridyI)-4-méthyl-thlazol-5-ylacétate d'éthyle de point de fusion 2Q6°-208°C. 25 EXEMPLE 2 - Un mélange de 4-pyridylthioamide (14 g) -et de K-bromoéthyl-acétacétate d'éthyle (40 g) dans '150 ml d'éthanol est agité à la température ambiante pendant 3 h, puis est chauffé à 50°C pendant 5 h. Après refroidissement, les cristaux jaunes produits sont recueillis par fil-30 tration et recristallisés dans l'éthanol pour fournir 15 g de bromhydrat de 2-(4'-pyridyl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle de point de fusion 170°-171°C. EXEMPLE 3 Un mélange de 3-pyridylthioamide (4g) et de lévulinate de 35 p-bromoéthyle (12,8 g) dans 120 ml d'alcool éthylique est chauffé sous agitation à 50°-60°C pendant 13 h. Après refroidissement, le précipité est séparé par filtration et le filtrat est condensé sous pression réduite. On fait recristalliser le précipité résultant dans l'étha- 70 17202 2051521 nol pour obtenir 4.Q g de bromhydrate de 2-(3'-pyridyl)-4-méthylthlazol-5-ylacétate d'éthyle de point de fusion 184-185°C. EXEMPLE 4 ' lin mélange de 3-pyridylthioamide (25 g) et d'acétoacétate 5 de % -bromoéthyle (77 g) dans 300 ml d'éthanol est chauffe \s.ous agitation à 50°-60°C pendant 6 h. On fait ensuite évaporer le solvant jusqu'à obtention d'un résidu, auquel on ajoute du carbonate d^êodium aqueux. On soumet la solution aqueuse à une extraction par le chloroforme à l pH 11. Après' avoir fait sécher la "couche chlbroformique sur sulfate de 10 sodium, on chasse le chloroforme jusqu'à obtention d'un résidu huileux, que l'on soumet à une chromatographie sur colonne de silicate. On fait cristalliser la portion éluée au benzène par traitement avec du chlorhydrate éthanolique poux obtenir 17,4 g de chlorhydrate de 2-(3'-pyridyl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle de point de fusion 138°-15 139°C. • . ". . . EXEMPLE 5 Une solution de 2-(3'-pyridyl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle (10 g) dans 30 ml d'éthanol et 30 ml d'une solution aqueuse d'hydro- I xyde de potassium à 10$ est chauffée à 50°G pendant 0,5 h. Après avoir 20 chassé . .le -v solvant, on acidifie le résidu avec de l'acide acétique. On fait recristalliser le précipité résultant dans l'éthanol pour obtenir 5,8 g d'acide 2-(3*-pyridyl)-thiazol-4-ylacétique de point de fusion 199°-200°C. Par un procédé semblabloê. celui décrit ci-dessus, on a obtenu 25 lescomposéssuivants : acide 2-( 3 '-pyridyl)-4-méthyl-thiazol-5-y lacé, tique, P.P. 185°-187°0j acide 2-(4'1 -pyridyl)-thiazol-4-ylacétique, P.P. 2480-2490Cj acide 2-(4'-pyridyl)-4-méthy3.-thiazol-5-ylacétique, P.P. 221°-223°0. EXEMPLE 6 30 Une solution de 2-(3'-pyridyl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétate d'éthyle (0,9 g) dans 10 ml d'alcool éthylique et 10 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à 28fo est chauffée sous agitation à 60°Çfoendaht 2 h. Après avoir fait évaporer le solvant jusqu'à obtention d'un résidu solide, on recueille celui-ci par filtration et on le fait recris-35 talliser dans l'éthanol pour obtenir 0,5 g de 2-(3'-pyridyl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétamide de point de fusion 214°-215°C. Par un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : BADORlGfNAC 70 17202 11 ' 2051521 2-(3'-pyridyl)-thiazol-4-ylacétamide, P.P. 166°-168°C; 2-(4'-pyridyl)-thiazol-4-ylacétamide, P.P. 206°-207°Cj 2-(4'-pyridyl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétamide, P.P. 263°-266° C. EXEMPLE 7 5 Un mélange de 3-(o-fluorophényl)-5-chloroindol-2-ylthioamide (15>3 g) et d'acétoacétate de ^-bromoéthyle (20,9 g) dans 300 ml d'éthanol est chauffé sous agitation à 50°-60°C pendant 8 h. Ensuite, on fait évaporer le solvant jusqu'à obtention d'un résidu solide, que l'on dissout dans une solution aqueuse de carbonate de sodium 10 et que l'on soumet à une extraction par le chloroforme à pH'11. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer jusqu'à obtention d'un résidu, que l'on fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir 1 2 g de 2- jjj'-( o-f luorophényl )-5 f-chloroindol-2'-ylj-thiazol-4-ylacétate d'éthyle de point de fusion 15 107,5°-108°C. EXEMPLE 8 Un mélange de 3-(o-fluorophényl)-5-chloroindol-2-ylthioamide (15,3 g) et d'acétoacétate de^-bromoéthyle (20,9 g) dans 300 ml d'éthanol est chauffé sous agitation à 50°-60°C pendant 8 h. Ensuite, 20 on fait évaporer le solvant jusqu'à obtention d'un. résidu solide, que l'on fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir 15 g de bromhydrate de 2-[3*-(o-fluorophényl)-5'-chloroindole-2'-yl]-thiazol-4-ylacétate d'éthyle de point de fusion 197,5°C (avec décomposition). Par un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, on a 25 obtenu les composés suivants : bromhydrate de 2-(3'-phényl-5'-nitroindol-2'-yl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétate d'éthyle, P.P. 235°C (avec décomposition)} bromhydrate dé 2-(31-phényl-5'-nitroindol-2'-yl)-thiazol-4-—ylacétate d'éthyle, P.P. 185°-186°C; 30 bromhydrate de 2-(1'-méthyl-3'-phényl-5'-chloroindol-2'-yl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle, P.P. 188,5°-190°C. EXEMPLE 9 Un mélange de 3-(o-fluorophényl)-5-chloroindol-2-ylthioamide (15,3 g) et de lévulinate de p-bromoéthyle (22,3 g) dans 300 ml 35 d^thanol est chauffé à 50°-60°C pendant 13 h. Ensuite, on chasse le solvant, on dissout le résidu dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et on le soumet à une extraction par le chloroforme à pH 11. 6ad owg,nal ■70 17202 .2051521 On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on la concentre « jusqu'à obtention d'un résidu huileux,, que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silicate. On fait, cristalliser la portion éluée au benzène par traitement avec du chlorhydrate éthanolique 5 pour obtenir du chlorhydrate de 2-j^3'4(o-fluorophényl)-5'-chloroindol-2'-ylj-4-méthylthiazol-5-ylacétate d'éthyle de point de fusion 195°-196°C. . EXEMPLE 10 -. . : j Une solution de 2-jjS '-(o-fluorophényl)-5.'-chloroindol-2 '-yij -10 4-méthylthiazol-5-ylacétate d'éthyle (3,9 g) dans 50 ml d'éthanol et 40 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10$ est chauffée à 50°C pendant 2 h. Après refroidissement, la solution est acidifiée par de l'acide acétique, le précipité produit est recristallisé dans l'éthanol pour fournir de l'acide 2-[31-(o-fluorophényl)-5'-chloroindol-15 2'-yl]-4-méthyl-thiazol-5-ylacétique de point de fusion 245°-246°C (avec décomposition). Par un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : acide 2-'-(o-fluorophényl)-5'-chloroindol-2'-yl]-4-ylacétique, P. P. 20 242°C (avec décomposition)j acide 2-(11-méthyl-3'-phényl-5'-chloroindol-2'-yl)-thiazol-4-ylacétique, P.F. .190°-192°C. EXEMPLE 11 Un mélange de ûinnamylthioamide (3»2 g) et d'acétoacétate 25 de'V-bromoéthyle (4,2 g) dans 50 .ml d'éthanol est agité à la température ambiante pendant 10 h. puis est chauffé à 5ÛÙ-60°C pendant 2 h. Ensuite, 'on chasse le solvant, on dissout le résidu- dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et on le soumet à une extraction par l'éther à pH 11. On lave la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche sur 30 sulfate de sodium. Après avoir chassé le solvant, on fait cristalliser le résidu par traitement avec du cyclohesane, pour obtenir du 2-styryl-thiazol-4-ylacétate d'éthyle de point de fusion 46°-47°C. Par un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : 35 2-(41-méthoxystyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle (substance huileuse)3 2-(4'-chlorostyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle* P.P. J105°-'\Q60G/ 2-(3',4'-méthylènedioxy)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle, P.P. 90°-91°C> 2-(4'-nitrostyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle, P.P. 96°-99°Cj BA&ORfâfNAL 70 17202 13 2051521 2-(4'-nitrostyryl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétate d'éthyle, P.P. 82°-88°C, 2-(4'-isopropylstyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle (substance huileuse) EXEMPLE 12 Un mélange de cinnamylthioamide (8 g) et de lévulinate de 5 (3-bromoéthyle (11 g) dans 150 ml d'éthanol est chauffé sous agitation à 50°C pendant 5 h. Après refroidissement, le précipité produit est' recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol pour fournir 11 g dè bromhydrate de 2-styryl-4-méthylthiazol-5-ylacétate d'éthyle de point de fusion 186°C. ' - 10 Par un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, on a ob tenu les composés suivants' : bromhydrate de 2-(4'-méthoxystyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétate d'éthyle P.P. 201°C, .bromhydrate de 2-(3',4l-méthylènedioxystyryl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacé-5 tate d'éthyle, P.P. 2060-207*C, bromhydrate de 2-(3',4,-méthylènedioxystyfyl)-thiazol-4-ylaeétate d'éthyle, P.P. 173°C, bromhydrate de 2-(41-chlorostyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle, P.P. 187°C, ' . [ '.0 bromhydrate de 2-(41 -chlorostyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacetate d'éthyle, P.P. 201°0f . • bromhydrate de 2-(4'-méthylstyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle, P.P. 170°-172°C,. bromhydrate de 2-(4'-méthylstyryl)-4-méthylthiazol-5~ylacétate d'éthyle, 5 P.P. •192°-194°CJ bromhydrate de 2-(4'-isopropylstyryl)-4-méthylthiasol-5-ylacétate d'éthyle, P.P. 187°-189°C. - • EXEMPLE 13 Une solution de 2-styrylthiazol-4-ylacétate d'éthyle (2,5 g) 0 dans 5 ml de méthanol et 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10$ est agitée à la température ambiante pendant 2 h. Après refroidissement, la solution est acidifiée avec de l'acide acétique et soumiseà une extraction par le chloroforme. On fait sécher la couche chloroformique sur'sulfate de sodium et on fait évaporer le 5 . solvant pour obtenir de l'acide 2-styrylthiazol-4-vlacétique de point de fusion 130°-131°C. EXEMPLE 14 Une solution de bromhydrate de 2-styryl-4-méthyl-thiazol-5- 8ad original 70 17202 4 ' 2051521 y lacé tate- d ' ot.\y le (3 pj dans iO aûL de méthanol et 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10$ est chauffée à 30°-40°C penda&t 1 h. Après refroidissement, la solution est acidifiée avec de l'acide acétique et le précipité produit est recristallisé dans l'éthanol 5 pour fournir 1,7 g d'acide 2-styryl-4-méthylthiazol-5-ylacetique de point de fusion 2180-219°"C» Par un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, on a obtenu les^éomposés suivants : acide 2-(4'-méthoxystyryl)-thiazol-4-ylacétique, P.P. 155°-156° 10 acide 2-(4'-méthoxystyryl)-4-niéthylthiazol-5-ylacétique, P.P. 209-210°C/ ' | acide 2-(3' ,-4'-méthylènedioxystyryl)-thiazol-4-ylâcétique, P.P. 170°-17.1 °C, ! acide 2-(3' ,4'-méthylènedioxystyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétique, 15 P.P. 253°C, acide-2-{4t-chlorostyryl)-thiazol-4-ylacétique, P.P. 164°C, acide 2-(4,-chlorosty'ryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétique, P.P. 229°C, acide 2-(4®"-méthylstyryl}-4-méthylthiazol-5-ylacétique, P.P. 236°-237°0? acide 2-(41-méthylstyryl)-thiazol-4-ylacétique, P.P. 249°0, 20 acide 2-(4'-nitrostyryl)-thiazol-4-ylacétique, P.P. 300°C^ acide 2- ( 4 '-nitrostyryl)-méthyl-thiazol-5-ylacétique, P.F.^>' 300°Gj, acide 2-(4'-isopropylstyryl)-thiazol-4-ylacétique, P.P. i66°-167°C-? acide 2-(4'-isopropylstyryl)~4-méthylthiazol-5-ylacétique, P.P. 217 °-218°C. 25 EXEMPLE 15 On chauffe à reflux sous agitation pendant 2 h une solution de 2-styrylthiazol-4-ylacétate d'éthyle (2g) dans 20 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à 28$» Insuite, on chauffe le solvant et on fait recristalliser le résidu dans 1' éthanol pour obtenir 30 le 2-styrylthiazoi-4-ylacétamide de point de fusion 163°~164°C. EXEMPLE 16 On chauffe à reflux pendant 10 h une solution de 2~styi*yl-4 t- méthyl-thiazol-5-ylacétate d'étcyle (4 g) dans 30 ml d'éthanol et 50 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à 28$. Après'refroidissement, le 35 précipité produit est recristaliisë dans l'éthanol, pour fournir 2,1 g de 2-styryl-4-méthyl-thiazol-5-ylacétamide de point de fusion 229 230°C. eÀôQRfGfNjk ■70 17202 15 2051521 EXEMPLE 17 On chauffe à reflux pendant 15 h une solution de "bromhydrate de 2-(3',4'-méthylènedioxystyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle (4,2 g) dans 30 mlctéthanol et 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à 28$. 5 Après avoir chassé l'éthanol, on fait recristalliser le précipité obtenu dans l'éthanol pour obtenir le 2-(3',4l-méthylènedioxystyryl)-thiazol-4-ylacétamide de point de fusion 155°-158°C. Par un procédé semblable à celui décrit- ci-desfeus, on a obtenu les composes suivants : = . 10 2—(31,4'-méthylènedioxystyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétamide, P.P. 218°-219°Cj • . s," 2-(4'-méthoxystyryl)-thiazol-4-ylacétamide, P.P. 1 58°-1 59;°Cj 2-(4'-méthoxystyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétamide, P.P. 224°-225°C, 2-(4'-chlorostyryl)-thiazol-4-ylacétamide, P.F. 193°-195°Cj 15 2-(4'-chlorostyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétamide, P.P. 236°-237°cj 2-(4'-méthylstyryl)-thiazol-4-ylacétamide, P.F.- 178°-181°C, 2-(4'-méthylstyryl)-4-méthyl-5-ylacétamide, P.P. 248°-250°C, 2-(4'-nitrostyryl)-thiazol-4-ylacétamide, P.P. 222°-225°Cj 2-(4'-nitrostyryl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétamide, P.P. 243°-244°C^ 20 2—(4'-isopropylstyryl)-thiazol-4-ylacétamide, P.P. 154°-157°Cj 2-(4'-isopropylstyryl)-4-méthylthiazol-5-ylacétamide, P.P. 140°-142°C. EXEMPLE 18 Une solution de bromhydrate de 2-{4'-chlorostyryl)-thiazol-4-ylacétate d'éthyle (3g) dans 20 ml d'éthanol et 10 ml d'hydrate d'hy-25 drazine est chauffée à 60°0 pendant 10 h. Après avoir chassé, l'éthanol, on fait recristalliser le précipité obtenu dans l'éthanol, pour obtenir 1'hydrazide de l'acide 2-(4 '-çhloros'tyryl) -thiazol-4-ylacétique de point de fusion 188o-190°C. Par un procédé semblable à celui décrit ci-dessust on a 30 obtenu les composés suivants : hydrazide de l'acide 2-(4'-isopropylstyryl)-thiazol-4-ylacétique, P.P. 160°-162°C; hydrazide de l'acide 2-(4'-isopropylstyryl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétique . P.P. 140°-142°C, 35 hydrazide de l'acide 2-(4'-chlorostyryl)-4-méthyl-thiazol-5-ylacétique, P.P. 199°-201°C. BApOB^AL 70 17202 16 2051521 REVENDICATIONS 1.- Dérivés de l'acide thiazolylacétique de formule P i ■ k1 -^3 oh-ooe ! V- r2 •(i) i dans laquelle est un reste pyridyle, indolyle non substitué ou substitué par 1 ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe consistant en halogéno, alkoxy en C^-C^, alkyle en C^~C^, phényle et halogéno-phényle, styryle non substitué ou substitué sur le noyau benzénique par 1 ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe consistant en halogéno, nitro, méthylènedioxy, alkyle en 0-)-^ et alkoxy en C^-C^j, R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en ou un radical phényle substitué ou non substitué; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^; et R^ est un radical hydroxyle, alkoxy en C^-Cj-, amino ou hydrazino ; et leurs sels. 2.- Dérivés de l'acide thiazolylacétique de formuile & V "4k CHo~C0Jffio vy 2 2 'h-b chj 3.- Dérivés de l'acide thiazolylacétique de 'formule 1 VS> CHp-GOR.. 4 dans laquelle R^ est un radical styryle, p-chlorostyryle, p-méthylsty-ryle ou p-méthoxystyryle; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; est un radical hydroxyle. éthoxy; amino ou hydrazino. A.- Dérivés de l'acide thiazolylacétique de formule S. Il CJH9-C00CoHK ÎT—^ 2 5 BAOORfGlNAL 5 70 17202 17 2051521 5«- Procédé de préparation, de^fdérivés de l'acide thiazolylacétique et de leurs sels tels que définis dans.la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en contact un dérivé de thioamide de formule R,-a-HH0 (II) 1 il 2 S dans laquelle a les significations susindiquées, avec un composé halogéné de formule Ro-A-CH-C0R, '• 2 j 4 s , (III) dans laquelle Rg e*k ont les significations susindiquées; R^' représente le même radical alkoxy que dans la définition de R^; et A est un groupe de formule ■ -CO-CH- -CH-CO- • I ou .1 X X où X est un atome 3halogène, pour obtenir un dérivé de thiazolylacétate d'alkyle de formule CH-COR.1 4 (I') dans laquelle R^, RgR^ et R^' ont les significations susindiquées, et en outre, si nécessaire, en ce que l'on met en contact le dérivé résultant de thiazolylacétate d'alkyle de la formule I* avec un composé de formule . R4"-H ■ (IV) dans laquelle R^" est un râdical hydroxyle , amino ou hydrazino, pour .obtenir un dérivé de l'acide thiazolylacétique de formule ( badofhgjnal /' 7 0 17202 8 .2051521 P ai~^a oh-coh4» ■ iJ-h . , (i"' i i ! dans laquelle , R^, R^ et R^" ont les significations susindiquées. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'halogène représenté par X dans le composé halogéné de la formule III est du chloré ou du brome. ' ^ | Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la mise en contact du dérivé de thiazolylacétate d*alkyle de la formule I' avec le composé de la formule IV dans laquelle R^" èst un radical hydroxyle est effectuée en préeence d'un agent basique choisi parmi les métaux alcalins et leurs hydroxydes. 8.- Compositions pharmaceutiques consistant en une quantité efficace dlm dérivé de l'acide thiazolylacétique ou d'un sel d'un tel dérivé tels que définis dans la revendication 1 et en un support phar-maceutiquement acceptable. 9.- Utilisation des dérivés de l'acide thiazcfy-lacétique et de leurs sels "tels que définis dans la revendication 1 comme agents anti-inflammatoires..