-1 - La présente invention concerne de nouveaux composés anticarcinogéniques de formule I CH2 -R1 ICH-R2 I CH-OR3 (I) /1H-OR /n 1 2 CH2-R ou R1 est un halogène, R2 est un hydroxy ou R et R2 forment ensemble un pont oxygène, R3 est un méthyle1 R est un hydrogène, un méthyle ou un acyle, n vaut I ou zéro, en précisant que dans le cas o n vaut 1, les positions stériques des groupes -R2, -OR3 et -OR4 correspondent aux configu- rations du dulcitol, du mannitol ou du sorbitol in- dépendamment de leur signification réelle, dans le cas o n vaut zéro, les positions stériques des groupes -R2 et -OR3 correspondent à la confi- guration du xylitol indépendamment de leur signifi- cation réelle, ainsi qu'un procédé pour préparer les composés ci- dessus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de formule I o n vaut zéro correspondent à la formule IA tandis que ceux o n -2- vaut 1 correspondent à la formule IB. CH -R1 CH -Ri 122 1 2 2 CHR2 CH-R 1 3 30 | CE-OR (IA) R O-CH (IB) CH-OR3 HO-R2 1 2 1 1 1 1I CH2-R Les composés de formules IA et IB n'ont jamais été encore décrits dans la littérature.On trouve décrits des analogues des composés de formule IA conte- nant un éther cyclique (un noyau dioxolane) dans les positions 3,4 mais les dérivés diépoxy et dihalogénés terminaux des 3,4-0-isopropylidènes hexytols n'ont pas d'activité antitumorale.(Arzneimittel Forschung, 17, -149 (1967)). On a trouvé que l'activité cytostatique des 1,6-dihalo ou 1,2-5,6dianhydro hexytols et celle des 1,6-dihalo et 1,2-4,5-dianhydro xylitols peut être mo- difiée de fa9on avantageuse en transformant le ou les groupes hydroxy secondaire(s) en éthers en les faisant réagir avec des groupes alcoxy de faible taille. On peut préparer les composés de formule IA en méthylant les 1,2-5,6dianhydro hexytols de formule II avec un agent méthylant approprié dans des condi- tions convenables sans endommager les noyaux oxyrane du produit de départ. Selon les conditions de la ré- action il se forme soit les dérivés monométhyle de for- mule III soit les dérivés diméthyle de formule V. Les composés de formule III, qui constituent un groupe plus petit de composés de formule IA peuvent être transformés en composés de formule générale V en les méthylant avec un agent méthylant approprié, ou, si on le désire, on peut les transformer en dérivés acyle de formule IV en les acylant avec un agent acylant de formule R X o X représente un halogène, de préférence un brome, ou avec un agent acylant de formule (R4C0)20. Les monométhyl-dianhydro hexytols de formule III ou leurs dérivés de formule IV ou les diméthyl-dianhydro hexytols de formule V peuvent être transformés en com- posés de formule générale VI en les traitant avec un halohydrate ou un halogénure alcalin. On peut trans- former les composés de formule VI en composés diépoxy de formules III, IVet V en les faisant réagir avec un agent déplaçant les acides approprié, de caractère ba- sique. Les composés de formules III, IV, V et VI répon- dent & la formule IA et en constituent des sous-groupes particuliers On peut préparer les composés de formule lB en méthylant des 1,2-4,5dianhydro-xylitols de formule VII avec un agent méthylant approprié dans des condi- tions convenables sans endommager les noyaux oxyranes du produit de départ. On peut transformer les 3-méthoxY- 1,2-4,5-dianhydro-xylitols de formule VIII obtenus en composés de formule IX en les faisant réagir avec un halohydrate ou un halogénure alcalin si on le désire. On peut préparer les composés de formule VIII en trai- tant un composé dihalo de formule IX avec un agent dé- plaçant les acides approprié de caractère basique. Les composés de formules VIII et IX répondent & la formule lB et en constituent des sous-groupes particuliers. On a trouvé de façon surprenante que l'on peut méthyler les dianhydro hexytols de formule II et les dianhydro xylitols de formule VII sans endommager leurs noyaux oxyrane si l'on utilise le diazométhane, le diméthylsulfate ou un halogénure de méthyle comme agent méthylant en l'absence d'eau. a) Si l'agent méthylant est le diazométhane, on peut l'utiliser pour traiter une solution ou une -4- suspension d'un dianhydro hexytol ou d'un dianhydro xylitol en présence d'un catalyseur. On peut traiter le mélange réactionnel avec du diazométhane sous la forme de gaz introduit dans le mélange ou sous la forme d'une solution qu'on y verse. Les catalyseurs préférés sont l'acide fluoroborique, le trifluorure de bore, les oxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino- terreux, le chlorure d'aluminium ou le dioxyde de sélé- nium; le catalyseur le plus apprécié est le trifluorure de bore éthéré. b) On peut également réaliser la méthylation en faisant réagir un dianhydro hexytol de formule II ou un dianhydro xylitol de formule VII avec du dimé- thylsulfate en présence d'une base dans des conditions anhydres. Comme base on peut utiliser un hydrure métal- lique; la base préférée est l'hydrure de sodium. Les composés du type de l'éther peuvent être employés comme solvants; les solvants préférés sont les éthers employés dans le processus de méthylation réalisé avec du diazométhane. c) On peut également utiliser les halogénures d'alcoyle comme agents méthylants; on emploie de préfé- rence l'iodure de méthyle ou le bromure de méthyle et, comme catalyseur, un oxyde métallique et/ou un hydrure métallique, de préférence l'oxyde d'argent, l'oxyde de calcium, l'oxyde de strontium, l'oxyde et/ou l'hy- droxyde de baryum. Les solvants préférés sont le dimé- thylformamide et le diméthylsulfoxyde. Les composés de formules III et V obtenus par méthylation et les composés de formule VIII peu- vent eux-mêmes être utilisés comme agents cytostatiques mais ils peuvent également être transformés en autres dérivés d'alcools glucidiques cytostatiques selon l'in- vention. -5- Dans le cas o l'on traite un dérivé mono- méthylique de formule III avec un agent acylant de formule R4X ou (R4CO) 20en présence d'un agent liant acide, le produit réactionnel obtenu est un dérivé acyle de formule IV. On peut appliquer n'importe quel agent liant acide généralement utilisé en pra- tique prÈparative organique. Les agents liants acides appropriés sont de caractère organique ou inorganique, par exemple les amines tertiaires comme la pyridine, les picolines, les trialcoyl-amines; les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou les phosphates. Les agents liants acides préférés sont ceux que l'on peut facilement retirer également du mélange réactionnel sous la forme de leurs sels formés au cours de la réaction de liaison acide. On peut aussi appliquer comme agent liant acide, lorsque par exemple on utilise l'anhydride acé- tique comme agent acylant, un acétate alcalin. L'agent liant acide ayant simplement pour rôle de déplacer l'équilibre de la réaction vers la formation des pro- duits acylés en liant l'acide formique, il ne s'agit pas d'un paramètre critique de la réaction. On peut transformer les composés de formules III, IV, V et VIII en composés de formules VI ou IX en les traitant avec un halohydrate ou un halogénure alcalin, o l'atome d'halogène est du chlore, du brome ou de l'iode. Deux voies réactionnelles sont possibles pour cette transformation. On peut faire réagir un com- posé dianhydro avec une solution aqueuse concentrée d'un acide haloîde, ou encore effectuer la réaction dans des conditions plus douces en dissolvant un compo- sé dianhydro de formule III, IV, V ou VIII dans la so- lution aqueuse d'un sel alcalin de l'acide haloide con- venable, puis en ajoutant à la solution la solution - concentrée d'un acide fort, par exemple l'acide sulfu- rique ou l'acide perchlorique, tout en agitant vigou- reusement, l'addition étant réalisée de manière que le mélange réactionnel reste pratiquement neutre (pH = 6,5 - 7 environ). Les composés de formules VI et IX obtenus par les procédés indiqués ci-dessus répondent à la formule IB. Si on le désire, on peut transformer des composés de formules VI et IX en composés de formules III, IV, V ou VIII en les traitant avec un agent de déplacement des acides de caractère basique. Dans la réaction ci-dessus on peut utiliser comme agent de dé- placement des acides n'importe quelle base organique ou inorganique forte. Les bases organiques préférées sont par exemple les alcoolates ou les métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou les bases organiques contenant de l'azote; les bases inorganiques préférées sont par exemple les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. La réaction peut également s'effectuer en utilisant des échangeurs d'ions anioniques sous forme hydroxy. Les réactions selon l'invention par lesquelles on peut préparer les composés de iormules IA et IB à partir des dianhydro hexytols de formule II ou des dianhydro xylitols de formule VII sont illustrées ci- dessous; les réactifs les plus caractéristiques dans chaque transformation sont indiqués au-dessus des flèches. vc -7- 2463762 -7- CH2. I O CHOH CHO0H méthylation CHOI1 >, I CH C11. I 0 C012 (II) CH2-/ CI CHOCH3 I CH, I /oZ OH2 C11 G11 01 0 2% CH20 CH /0 1HOCH3 CHOH 0 H CH2 H-haloide (/O)/ (V) H2 C'- Ha/ 3 1 lation HC H(VII)0 (VZZ) H C-X 2i > H 3C00-H (oI / IHC-OH H2(V-X (VII!) CH2' Io C HOCH3 1 O 011- 01-OR C11 CH0 (IV) R4X ou (R4)20 (III) OH2X CHOH- R CHOR I CHOH 012x (VI) 11C-,, lias IIC U I I HC I 0 H2C (Ix) R peut représenter n'importe quel atome d'ha- logène; les halogènes préférés sont le chlore, le brome ou l'iode, l'halogène le plus apprécié étant le brome. SiR4 ne représente pas un groupe hydrogène ou méthyle, mais un groupe acyle en général, les groupes alcanoyle au sein de R comportent de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Ces groupes alcanoyle peuvent avoir des chaînes carbonées droites ou ramifiées et peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène si on le désire. Si R4 est un groupe aralcanoyle, il a d'1 à 10 atomes de carbone, de préférence d'1 & 6 atomes de carbone. Les chaînes carbonées des fractions alcoyle-peuvent être droites ou ramifiées et un groupe aryle éventuellement substitué, de préférence non substitué, ayant de 6 à atomes de carbone, est situq sur n'importe quel atome de carbone de la chaîne carbonée. Ledit groupe aryle est de préférence un groupe phényle. Les groupes aralcanoyle préférés sont les groupes phényl-propionyle et phényl-butyryle. Si R4 est un groupe aroyle, il peut être substitué ou non substitué. Les groupes aroyle aroma- tiques sont de préférence ceux qui ont de 6 à 10 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un ou plu- sieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes ni- tro, trifluorométhyle, alcoyle, phényle, amino ou sul- fonyle, de même que les fractions aryle des substi- tuants aralcanoyle. Un groupe aroyle préféré est le groupe p-phénylbenzoyle. Si X est un halogène, il s'agit du chlore, du brome ou de l'iode. Les haloSdes peuvent être de préfé- rence des chlorures, bromures ou iodures. Efficacité biologique L'activité cytopharmacologique des composés de formules IA et IB, composés qui peuvent être prépa- rés selon l'invention, est précisée en donnant les résultats expérimentaux obtenus en testant les compo- sés énumérés ci-dessous: 1,6-dibromo-1,6-didésoxy-3,4-diméthoxy dulcitol (abrégé en DIMBD), 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diméthoy dulcitol (abrégé en DMDAD), 1,2-4,5-dianhydro-3-méthxy-xylitol (abrégé en LóqDAX). Tests de toxicité Valeurs de la DL50 pour les souris après administra- tion intrapéritonéale: DMIDBD 700 mg/kg DMDAD 680 mg/kg -MIDAX 500 mg/kg Activité contre le carcinosarcome intramusculaire de Y7alker Activité antitumorale DMDBD I x 50 mg/kg/ip 80 % I x 100 mg/kg/ip 99 % DMDAD 1 x 50 mg/kg/ip 55 % I x 100 mg/kg/ip 80 % MIDAX I x 100 mg/kg/ip 90% Activité contre le sarcome sous-cutané S-180 DMDBD 8 x 50 mg/kg/ip 90 % DMDAD 8 x 50 mg/kg/ip 80 % IMDAX 8 x 50 mg/kg/ip 75 %. Des expériences comparatives effectuées sur d'autres tumeurs (leucémie 11210 des souris, sarcome de Yoshida sc., leucémie P388 i.p.) ont donné des ré- sultats analogues à ceux qui sont donnés ci-dessus; sur la base de ces résultats on a trouvé que les com- posés de formules IA et IB présentent une activité cytostatique significative et que leur effet cytosta- tique est supérieur à celui des molécules de base. Les nouveaux composés anticarcinogéniques de formules IA et lB peuvent 8tre utilisés en thérapeu- tique sous diverses formes. Per os: l'ingrédient actif pur sans supports ou l'in- grédient actif pur mélangé avec des additifs générale- ment utilisés dans la fabrication des comprimés (par exemple amidon, lactose, talc) le tout formulé en comn- primés. Par voie intraveineuse: dissous dans l'eau ou dans un solvant organique pharmacologiquement inerte (divers glycols, etc). Par voie intramusculaire: sous la forme des solutions mentionnées ci-dessus ou sous forme de suspensions. Par voie intrapéritonéale: sous la forme des solutions mentionnées ou de suspensions. Par voie intracavitaire: l'ingrédient actif pur sans supports ou l'ingrédient actif pur sous la forme des solutions mentionnées ou de suspensions. Localement (in loco): on applique l'ingrédient actif pur sur la peau ou sur la partie du corps qui a.été opérée sans supports ou mélangé à des agents antibacté- riens généralement employés et à des composés utilisés pour le traitement des blessures (sulfonamides, corti- coXdes, vitamines, etc). Teneurs préférées d'ingrédient actif dans diverses pré- parations: Solution 1-10 % Suspension 1-70 % Comprimé 20-90. La préparation et la formulation des composés anticarcinogéniques selon l'invention sont précisées par les exemples suivants. Exemple 1 1,2-5,6-dianbydro-3-méthoxy-dulcitol et 1,2-5,6-dianhy- dro-5,4-diméthcxv-dulcitol On met en suspension 12 g (0,082 mole) de _10-11 - 1,2-5,6-dianhydro dulcitol dans 1500 1 d'éther anhydre et on introduit du diazométhane gazeux dans le mélange réactionnel tout en agitant. Lorsque la suspension éthérée est saturée en diazométhane, on ajoute au mé- lange réactionnel plusieurs gouttes de solution dans l'éther de trifluorure de bore éthéré en introduisant simultanément du diazométhane de façon permanente. On répète toujours l'addition de solution éthérée de tri- fluorure de bore lorsque le mélange réactionnel devient saturé en diazométhane. Lorsque le 1,2-5,6-dianhydro dulcitol de départ est complètement transformé, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse sa- turée de bicarbonate de sodium en une quantité suffi- sante pour décomposer la totalité du trifluorure de bore éthéré ajouté, puis on agite le mélange réaction- nel pendant 1/2 heure et on sèche sur carbonate de so- dium ayant subi une combustion. On filtre et on fait évaporer la solution éthérée, puis on introduit le ré- sidu dans une colonne de chromatographie sur gel de si- lice ayant ul volume vingt fois supérieur à celui du résidu et on élue avec un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On fait évaporer jusqu'à siccité les fractions contenant les composés du titre. On obtient 4 g (30,48 %) de 1,2-5,6-dianhydro- 3-méthcxydulcitol sous la forme d'une huile incolore, Rf = 0,47 (en utilisant un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle). On obtient 6 g (42X83 %) de 1,2-5,6-dianhydro- 3,4-diméthoxy dulcitol sous la forme de cristaux blancs. Pf = 58-40 C (cristallisé à partir de l'hexène); Rf = 0,75 (en utilisant un mélange 1:1 de benzène et d'acé- tate d'éthyle). Exemple 2 1,2-5 6-Dianhydro-3,4-dimétho dulcitol On méthyle 12 g de 1,2-5,6dianhydro dulcitol 2463?62 -12- avec du diazométhane en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. La méthylation est terminée lorsque le 1,2-5,6-dianhydro-3-métphoxydulcitol formé dans la pre- mière étape de la réaction se transforme complètement en 1,2-5,6dianhydro-3,4-diméthoxydulcitol. On traite le mélange réactionnel comme il est dit dans l'exemple 1. Rendement: 77,1 %. Rf = 0,75 (en utilisant le même mélange de solvants que dans l'exemple 1). Exemple 3 1 2-5,6-dianhydro-3,4-diméthQxv dulcitol On méthyle 5 g (0,031 mole) de 1,2-5,6-di- anhydro-3-méthoxy-dulcitol avec du diazométhane en sui- vant le procédé décrit dans l'exemple 1. On obtient 4,0 g du composé du titre, dont le PF est de 38-40 C. Rendement: 75 %. Rf = 0,75 (en utilisant le même mé- lange de solvants que dans l'exemple 1). Exemple 4 1,2-5,6-dianhydro-3-méthb _4-acétyl dulcitol On dissout 1,6 g (0,01 mole) de 1,2-5,6- dianhydro-3-méthoxy dulcitol dans 25 ml de benzène sec et on ajoute à la solution, tout en agitant, 1,4 ml de triéthylamine sèche. On chauffe alors le mélange réactionnel à 450 C et on y verse goutte à goutte une solution de O,78-g de chlorure d'acétyle sec dans 3 ml de benzène sec pendant 1 heure tout en agitant et en maintenant le mélange à la mffie température. On agite le mélange réactionnel à 450 C pendant 30 minutes, puis on filtre le précipité et on le lave avec du benzène. On fait évaporer sous vide les extraits benzéniques combinés. On introduit le sirop résiduel dans une co- lonne de chromatographie -sur gel de silice ayant un volume 30 fois supérieur à celui du résidu et on élue * avec un mélange 95:5 de benzène et d'acétate d'éthyle. On fait évaporer jusqu'à siccité les fractions conte- nant le composé du titre. On obtient 1,3 g du composé -13- du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 63 %. Rf = 0,77 (en utilisant le m6me mé- lange de solvants que dans l'exemple 1). Exemple 5 1,2-5,6-dianhydro-3-méthn-y-_benzyl dulcitol On dissout 1,6 g de I1,2-5,6-dianhydro-3-mé- thoxydulcitol dans 25 ml de benzène sec et on ajoute à la solution, tout en agitant, 1,4 ml de triéthyl- amine sèche. On chauffe alors le mélange réactionnel & 45 C et on y verse goutte à goutte uneosolution de 1,4 g de chlorure de benzoyle sec dans 5 ml de benzène sec pendant I heure tout en agitant et en maintenant le mélange à la même température. On agite le mélange réactionnel à 45 .C pendant 50 minutes, puis on filtre le précipité et on le lave avec du benzène. On fait évaporer sous vide les extraits benzéniques réunis. On introduit le sirop résiduel dans une colonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume fois supérieur à celui du résidu et on élue avec un mélange 95:5 de benzène et d'acétate d'éthyle. On fait évaporer Jusqu'à siccité les fractions contenant le composé du titre. On obtient 1, 72 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 65 %. Rf = 0s88 (en utilisant le même mé- lange de solvants que dans l'exemple 1). Exemple 6 1 2-56-Dianhydro-3-m tha -_ph6ylbutyrdulcitol On dissout 1,6 g de 1,2-5,6-dianhydro-3- méthoxydulcitol dans 25 ml de benzène sec et on y ajoute 1,4 ml de triéthylamine sec tout en agitant. On verse alors goutte à goutte une solution de 1,82 g de chlorure de phénylbutyryle dans 5 ml de benzène sec pendant I heure à 450C tout en agitant. Lorsqu'on a fini de verser goutte à goutte on agite encore le mé- lange réactionnel pendant 1/2 heure à 45 C puis on -14- filtre le précipité formé et on le lave avec du ben- zène. On fait évaporer sous vide les solutions benzé- niques réunies. On introduit le sirop résiduel dans une colonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume 30 fois supérieur à celui du résidu et on élue avec un mélange 95:5 de benzène et d'acétate d'éthyle. On fait évaporer jusqu'à siccité les frac- tions contenant le composé du titre. On obtient 1,4 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 39 %. Rf = 0,92 (en utilisant le même mé- lange de solvants que dans l'exemple 1). Exemple 7 12g2,5.6-Dianhydro-3,4-diméth des fractions de 400 ml d'éther anhydre, puis on l'in- troduit dans 400 mi d'éther anhydre et on l'agite avec 6X2 g de 1,2-5,6dianhydro dulcitol pendant I heure à la température ambiante. On ajoute alors au mélange réactionnel 40 gouttes d'isopropanol sec et on y verse goutte à goutte 16 ml de diméthylsulfate pendant 2 heures. On agite le mélange réactionnel pendant en- core 72 heures, puis on ajoute soigneusement 40 ml de méthanol anhydre tout en agitant, puis on ajoute ml d'eau. On verse le mélange réactionnel goutte à goutte dans un mélange de 5000 ml d'acétate d'éthyle et de 500 g de carbonate de sodium anhydre tout en agitant vigoureusement. Après avoir agité pendant 1/2 heure, on filtre le mélange réactionnel, on sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On introduit le sirop résiduel dans une co- lonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume 50 fois supérieur à celui du résidu et on élue avec un-mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. -15- 2463762 -15- On fait évaporer jusqu'à siccité les fractions conte- nant le produit du titre et on recristallise le résidu cristallin à partir de l'hexane. On obtient 2,9 g du composé du titre ayant un Pf de 38-40 C. Rendement: 40 %. Rf = 0,75 (en utilisant le même mélange de sol- vants que dans l'exemple 1). Exemple 8 1,2-5,6-Dianhydro- ?,4-dimét,':v dulcitol On dissout 4,8 g de 1,2-5,6-dianhydro dulci- tol dans 24 ml de diméthylformamide sec, puis on ajoute 24 ml de dioxanne, 24 g d'oxyde de baryum et 8,7 ml d'iodure de méthyle tout en agitant et on agite le mé- lange pendant 1/2 heure à 30 C. On filtre le mélange réactionnel et on mélange la solution avec 40 ml d'a- cétate d'éthyle. On décante l'acétate d'éthyle de la fraction huileuse et on lave 2 fois l'huile avec des fractions de 10 ml d'acétate d'éthyle. On fait évaporer les solutions d'acétate d'éthyle réunies et on intro- duit le résidu dans une colonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume 30 fois supérieur à celui du résidu et on élue avec un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthylee On fait évaporer les fractions con- tenant le produit du titre et on les recristallise à partir de l'hexane. De poids du produit obtenu est de 2,0 g. Rendement: 35,8 %; Pf 38-400 C. Exemple 9 1,2-5,6-Dianh dro-3-mètM-D-mannitol et 1,2-5,6- dianhydr o-3,4-dimé thcpy-D-mannitol On met en suspension 12 g (0,082 mole) de 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol dans 1500 ml d'éther sec et on introduit du diazométhane gazeux dans le mélange réactionnel tout en agitant. Lorsque la suspension éthé- rée est saturée en diazométhane, on ajoute au mélange réactionnel plusieurs gouttes de solution dans l'éther de trifluorure de bore éthéré tout en introduisant si- -16- multanément du diazométhane gazeux de façon permanente. On répète toujours l'addition de solution dans l'éther de trifluorure de bore lorsque le mélange réactionnel devient saturé en diazométhane. Lorsque le 1,2-5,6- dianhydro-D-mannitol de départ s'est complètement transformé, on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium en une quantité suffisante pour décomposer la totalité du trifluorure de bore éthéré, on agite le mélange réactionnel pendant 1/2 heure puis on le sèche sur du bicarbonate de sodium ayant subi une combustion. On filtre la solution éthérée, on la fait évaporer et on introduit le résidu dans une co- lonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume égal à 30 fois celui du résidu et on élue avec un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On fait évaporer jusqu'à siccité les fractions contenant les composés du titre. On obtient 3,5 g de 1,2-5,6- dianhydro-3-méthcxy-D-mannitol sous lscorme d'une huile incolore. Rendement: 26,7 %; Rf = 0,43 (en utilisant le mtme mélange de solvants que dans l'exemple 1). On obtient le 1,2-5,6-dianhydro-3,4-dimétoxr D-mannitol sous la forme de 4,9 g d'huile incolore. Rendement: 35 %. Rf = 0,74 (en utilisant le même mé- lange de solvants que dans l'exemple 1). Exemple 10 1,2-5,6-dianhydro-3 4-dimétboEx-D-sorbitol On met en suspension 12 g (0, 082 mole) de 1,2-5,6-dianhydro-D-sorbitol dans 1500 ml d'éther anhydre et on introduit du diazométhane gazeux dans le mélange réactionnel tout en agitant. Lorsque la so- lution éthérée est saturée en diazométhane, on ajoute au mélange réactionnel plusieurs gouttes de solution dans l'éther de trifluorure de bore éthéré tout en in- troduisant simultanément du diazométhane gazeux de fa- -17- çon permanente. On répète toujours l'addition de tri- fluorure de bore lorsque le mélange réactionnel devient saturé en diazométhane. Lorsque le composé monométhyle formé dans la première étape de la réaction s'est transformé en composé diméthyle, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse saturée de bicarbo- nate de sodium en une quantité suffisante pour décom- poser la totalité du trifluorure de bore éthéré ajouté, on agite le mélange réactionnel pendant 1/2 heure et on sèche sur du carbonate de sodium ayant subi une combustion. On filtre la solution éthérée, on la fait évaporer et on introduit le résidu dans une colonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume fois supérieur à celui du résidu et on élue avec une solution 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On fait évaporer jusqu'à siccité les fractions contenant le produit du titre. On obtient 4,8 g de 1,2-5,6-dianhy- dro-3,4-diméthay-D-sorbitol sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 33,6 %. Rf = 0,74 (en utilisant le même mélange de solvants que dans l'exemple 1). Exemple 11 I,2-5,6-Dianhydro- -mé thxyxylitol On dissout 20 g (0,17 mole) de 1,2-4,5- dianhydro xylitol dans 1500 ml d'éther sec et on sa- ture la solution avec du diazométhane gazeux tout en agitant à la température ambiante. On ajoute alors au mélange réactionnel plusieursgouttes de solution dans l'éther de trifluorure de bore éthéré tout en intro- duisant simultanément de façon permanente du diazo- méthane gazeux. On répète toujours l'addition de solu- tion de trifluorure de bore éthéré lorsque le mélange réactionnel devient saturé en diazométhane. Lorsque le 1,2-5,6-dianhydro xylitol s'est transformé complètement, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium en une quantité suffi- -18- sante pour décomposer la totalité du trifluorure de bore éthéré ajouté, on agite le mélange réactionnel pendant 1/2 heure et on sèche sur du carbonate de so- dium ayant subi une combustion. On fait évaporer la solution claire filtrée et on distille le résidu sous vide. On obtient 15 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Peb: 48 C/1,5 mm Hg. Rendement: 67 %. Exemple 12 1,5-Dibromo-1 À5-didésoxy--méthlpxvxylitol On dissout 1 g (0,0077 mole) de 1,2-5,6- dianhydro-3-méthcxyxylitol dans 2 ml d'acétone et on verse goutte & goutte la solution à une température inférieure & 0 0C tout en agitant dans 6 ml d'acide bromhydrique refroidi en-dessous de 0 C, et on agite le mélange pendant 1/2 heure & une température infé- rieure à 00C. On ajuste le pH de la solution à 6 en ajoutant du bicarbonate de sodium.On filtre le préci- pité formé et on le mélange sans sécher avec 50 ml de dichloroéthane. On sèche le dichloroéthane sur du sulfate de sodium ayant subi une combustion, on con- centre à environ 10 ml et on ajoute de l'hexane lors- qu'il commence à se troubler. On filtre le produit précipité par refroidissement et on le recristallise à partir d'un mélange 1:1 de dichloroéthane et d'he- xane. On obtient 1,4 g du produit du titre sous la forme de cristaux incolores. Pf: 78-80 0. Rendement: 62 %. Rf = 0,59 (en utilisant le même mélange de sol- vants que dans l'exemple 1). Exemple 13 1,5-Dichloro-1,5-didésoxy-3-métbpxy xylitol On dissout I g (0,0077 mole) de 1,2-5,6- dianhydro-3-méthoxyxylitol dans 2 ml d'acétone et on verse goutte à goutte la solution à une température -19- inférieure à 0 C tout en agitant dans 8 ml de solution concentrée d'acide chlorhydrique refroidie en-dessous de 0 C. On agite le mélange réactionnel pendant 1/2 heure à une température inférieure à 0 C. On fait éva- porer la solution sous vide et on introduit l'huile résiduelle dans une colonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume 20 fois supérieur à celui du résidu et on élue avec un mélange i:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On combine et on fait évaporer les fractions contenant le produit du titre. On obtient 0,8 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rf = 0,52 (en utilisant un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme solvant). Rendement: 51%. Exemple 14 I,5-Diiodo-1, 5-didésoxy-3-méthoxv xylitol On dissout I g (0,0077 mole) de 1,2-5,6- dianhydro xylitol dans 2 ml d'acétone et on verse la solution goutte à goutte à une température inférieure à 0O C, tout en agitant, dans 8 ml d'acide iodhydrique concentré refroidi en-dessous de 0 C. On agite le mé- lange réactionnel pendant 1/2 heure, on sépare par filtration les cristaux formés et on les recristallise à partir de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,5 g du composé du titre sous la forme de cristaux incolores. Pf 105-106 C. Rendement: 50,5 %. Les huit exemples qui suivent sont donnés sous la forme d'un tableau pour plus de clarté. Le produit final est préparé comme il est dit dans l'exemple qui précède. Le tableau contient toutes les données essentielles et caractéristiqueso TABLEAU Exemple Compos6 de d6pe nom Mrt Agent quan- halogénant tité (gr) Pr o d u i t nom quan- tit6 (Cr) Rende- Pf ment ( C) (%) (C m, J, i i,ii,, ,, iC 1,2-5,6-dian- I HBr 1,6-dibromo-1,6- 1,05 52 130-1 0, 42 hydro-3-métbcxY didésoxy-3-méthOXY duloitol dulcitol 16 1,2-5,6-dian- I HC1 1,6-dichloro-1,6- 0,71 49 136 0,38 hydro-3-métboxy didésoxy-3- m6thOXY dulcitol dulcitol 17 1,2-5,6-dianhy- I HI 1,6-diiodo-1,6- 1,4 54 132 0,46 dro-3-méthoxy didésoxy-3-m6éthcxy duloitol dulcitol 18 1,2-5,6- dian- I HBr 1,6-dibromo-1,6- 1,37 71 160 0,8 hydro-3,4-di- didésoxy-3,4-di- méthoxydulcitol méthÀo-Ydulcitol - R x f o Iv O I M na wu. tu TABLEAU (Suite) Exemple Composé de départ quan- nom tité (g) Agent halo- génant Produi nom t quan- tité (g) Rende- Pf ment (%) ( C) 19 1,2-5,6-dian- I HI 1,6-diiodo-1,6- 1,66 68 165 0,83 hydro-53,4-di- didésoxy-3,4-di- méthboxy duloitol méthoxy duloitol 1,2-5,6-dian- 1 HBr 1,6-dibromo-1,6- 1, 4 78 Huile 0,58 hydro-3-méthoxy didésoxy-3-méthoxy duloitol -4-acétyl duloitol 21 1,2-5,6-dian- I HI 1,6-diiodo-1,6- 1,8 77 Huile 0,65 hydro-5-méthoxy- did8sox-3-mé- 4-acétyl dul- thoxy4-acétyl citol duLoitol 22 1,2-5,6-dian- i HCO 1,6dichloro-1,6- 0,9 65 Huile 0,52 hydro-3-méthacy- didésoxy-3-méthoxv 4acétyl dul- -4-acétyl dulcitol citol w 0% ru R x f N I') i -22.- 2463762 -22.- Exemple 23 I,2-5,6-Dianhydro-,4-diméthoxy dulcitol On agite pendant 15 minutes un mélange de 14,4 g de 1,6-dibromo-1,6-didésoxy-3,4-diméthbOEy dulci- tol, 100 ml d'eau et 100 ml de résine échangeuse d'a- nion VARION AD sous forme OH- (la résine est un déri- vé dé polystyrène fortement basique contenant des groupes amino, fabriquée par Nitrokémia Ipartelepek, Balatonfizf6, en Hongrie). On sépare par filtration la résine échangeuse d'ions et on la lave 3 fois avec des fractions de 30 ml d'eau distillée. On combine la solution aqueuse à l'eau de lavage et on fait évaporer à 40 ml sous une pression réduite; on ajoute le résidu a une suspension de 1200 ml d'acétate d'éthyle et de 120 g de carbonate de sodium. On filtre le mélange réactionnel et on sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium ayant subi une combustion, puis on fait évaporer jusqu'à sicéité. On recristallise à partir de l'hexane le produit du titre brut résiduel, et on obtient 4,3 g de produit. Rendement: 58 %. Pf: 38-40o0. Exemple 24 1,2-5,6-Dianh.vdro-3-méthoxydulcitol On agite pendant 15 minutes un mélange de 13,8 g de 1,6-dibromo-1,6-didésoxy-3-mébioxydulcitol, ml d'eau et 100 ml de résine échangeuse d'anion VARION AD sous forme OH-. On sépare par filtration la résine échangeuse d'ion et on la lave 3 fois avec des fractions de 50 ml d'eau distillée. On combine la so- lution aqueuse à l'eau de lavage et on la fait évaporer à 40 ml sous une pression réduite; on verse le résidu dans une suspension de 1200 ml d'acétate d'éthyle et g de carbonate de sodium. On filtre le mélange réactionnel et on sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium ayant subi une combustion, -23- puis on fait évaporer jusqu'à siccité. On introduit le produit du titre brut résiduel dans une colonne de chromatographie sur gel de silice ayant un volume fois supérieur à celui du résidu et on élue avec un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On ob- tient 3,6 g du produit du titre sous forme pure. Rendement: 52 %. Exemple 25 2-5,6-Dianhydro-3-méthc On dissout 1,6 g (0,01 mole) de 1,2-5,6- dianhydro-3-méthoxydulcitol dans 25 ml de benzène sec et on ajoute à la solution, tout en agitant, 1,4 ml de triéthylamine sèche. On chauffe le mélange réaction- nel à 450 C et on y verse goutte à goutte une solution de 2,16 g de chlorure de p-phénylbenzoyle dans 5 ml de benzène sec pendant I heure à la m9me température. On agite le mélange réactionnel à 45 0 pendant 1/2 heure puis on sépare par filtration la matière préci- pitée et on la lave avec du benzène. On fait évaporer sous vide les solutions benzéniques réunies. On intro- duit le sirop résiduel dans une colonne de chromatogra- phie sur gel de silice ayant un volume 50 fois supé- rieur & celui du résidu et on élue avec un mélange :5 de benzène et d'acétate d'éthyle. On fait évapo- rer jusqu'à siccité les fractions contenant le produit du titre et on recristallise le résidu cristallin à partir de l'éthanol. On obtient 1,46 g de produit. Pf: 75-78 C. Rendement: 43 %o Rf = 0,9 (en utilisant le m6me mélange de solvants que dans l'exemple 1). -24- - REVEIDICATIONS - I - Composés de formule I CH2-Ri 1 22 CH-R 1H -R CH-OR3 (I) /CH-OR lu CH-R 1 1 CH2-R o R1 est un halogène, R2 est un hydroxy ou R1 et R2 forment ensemble un pont oxygène, R3 est un méthyle, R4 est un hydrogène, un méthyle ou un acyle, n vaut 1 ou zéro, en précisant que dans le cas o n vaut 1, les positions stériques des groupes -R2, -OR3 et -OR4 correspondent aux configu- rations du dulcitol, du mannitol ou-du sorbitol in- dépendamment de leur signification réelle, dans le cas o n vaut zéro, les positions stériques des groupes -R2 et -OR3 correspondent à la configu- ration du xylitol indépendamment de leur signifi- cation réelle. 2 - 1,6-Dibromo-1,6-didésoxy-3,4-diméthcy dulcitol. 3 - 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimétloxydulcitol. 4 - 1,2-4,5-Dianhydro-5-méthaxyxylitol. 5 - Procédé de préparation de composés de formule I o les-significations de n et des substituants sont telles que définies dans la revendication 1, ca- ractérisé en ce qu'on fait réagir soit un composé de formule II o les positions spatiales des atomes corres- pondant à la configuration du dulcitol, du mannitol ou du sorbitol, soit un dianhydro xylitol H2 C,, 1 2 2cs HCI HO0- CH HC H2CI de formule VII (VII) avec du diazométhane, du diméthylsulfate ou un halo- génure de méthyle en présence d'un catalyseur, en ce qu'on fait réagir un composé de formule III 2-0 CH f CHOCH3 CHOH i1 (III) CH H2 f oR avec un agent acylant de formule R4X ou (R4CO0 o R4 est un groupe acyle et o X est un halogène en pré- sence d'un agent liant acide pour obtenir un dérivé acyle de formule IV, 25- CH2 -0 CiiOH i HOf I CH I O CH2 (II) -26- CH2-0 1 O CH CHOCH CH_- oR4 (Iv) CH CH2 o R4 est un groupe alcanoyle, aralcanoyle ou aroyle, et en ce qu'on peut si on le désire faire réagir les dérivés méthyle de formules III, IV, V CH2o CH I 1HOCH3 CR (V) OHOCH3 0H 10 ou VIII H2O I (VIII) H3O0- CH 11k I 0 H20 obtenus comme il est dit ci-dessus, avec un halohydrate pour obtenir un composé de formule VI CH2X CHOH CHOR3 (VI) I 4 GHOH CH2X -27- ou IX H2C--X 121- H?-OH H3c00 - OH Hi-OH (I) H2C-X o R5 et R4 sont tels que définis ci-dessus, X est un halogène et les positions spatiales des substituants des composés de formule VI correspondent à la configu- ration du mannitol, du dulcitol ou du sorbitol, et, si on le désire, en ce qu'on peut faire réagir un composé de formule VI ou IX o la signification et les positions spatiales des substituants sont telles que définies ci-dessus, avec un composé basique pour obte- * nir un composé de formule III, IV, V ou VIII. 6 - Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce qu'on utilise un 1,2-5,6-dianhydro hexytol, de préférence le dulcitol, le D-mannitol ou le D-sorbi- tol comme produit de départ de formule II et en ce qu'on utilise un 1._2-4,5-dianhydro xylitol comme pro- duit de départ de formule VII. 7 - Procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce qu'on méthyle en milieu anhydre. 8 - Procédé selon l'une des revendications à 7, caractérisé en ce qu'on méthyle avec du diazo- méthane dans un solvant du type de l'éther, de préfé- rence dans lediéthyléther ou le dioxanne à une tempé- rature de 0-40 C en utilisant comme catalyseur l'acide fluoroborique, le trifluorure de bore, les oxydes de métaux alcalins, le chlorure d'aluminium ou le dioxyde de sélénium, de préférence le trifluorure de bore éthéré. 9 - Procédé selon l'une des revendications à 7, caractérisé en ce qu'on méthyle avec du dimé- thylsulfate en présence d'un composé basique, qui est un hydrure métallique, de préférence l'hydrure de sodium, dans un solvant du type de l'éther à une tem- pérature de 10-50 C. - Procédé selon l'une des revendications à 7, caractérisé en ce qu'on méthyle avec un halogé- nure de méthyle, de préférence avec de l'iodure de méthyle ou du bromure de méthyle dans le diméthyl- sulfoxyde ou le diméthylformamide à une température de 10-50 C en utilisant comme catalyseur un oxyde et/ ou hydroxyde métallique, de préférence l'oxyde d'ar- gent, l'oxyde de calcium, l'oxyde de strontium, l'oxyde et/ou les hydroxydes de baryum. 11 - Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce qu'on sépare les 3-méthboxyhexytols de for- mule III des 3,4-diméthoxyhexytols de formule V formés ensemble, par chromatographie sur colonne, si cela se révèle nécessaire. 12 - Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce qu'on utilise un halogénure d'acyle de formule R4X ou un anhydride d'acide de formule (R4C0o)20 comme agent acylant oR est un groupe alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 10 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe aralcanoyle éventuellement substitué ayant de 7 à 20 atomes de carbone, qui con- tient une fraction alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de I à 10 atomes de carbone, ou un groupe aroyle ayant de 6 à 10 atomes de carbone qui peut être substi- tué par un ou plusieurs halogènes, alcoyle, phényle, amino ou sulfonyle, X étant tel que défini dans la re- vendication 5. -29- 13 - Procédé selon la revendication 12, ca- ractérisé en ce qu'on acyle dans un milieu anhydre à une température de 070 C en présence d'un agent liant acide, de préférence la pyridine, une picoline, une trialcoylamine, un carbonate ou phosphate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. 14 - Procédé selon l'une des revendications & 13, caractérisé en ce qu'on transforme des compo- sés diépoxy de formules III, IV, V et VII en composés dihalogénés de formule VI ou IX relevant des formules IA et IB respectivement, par réaction avec un halo- hydrate. - Procédé selon la revendication 14, ca- ractérisé en ce qu'on utilise de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique ou de l'acide iodhydrique, de préférence de l'acide bromhydrique, comme halohydrate, et en ce que les dérivés diépoxy de formules III, IV, V sont soit soumis à une réaction avec une solution aqueuse concentrée de l'halohydrate, soit dissous dans une solution aqueuse d'un sel alcalin de l'halohydrate correspondant et en ce qu'on libère l'halohydrate in- ter-agissant avec les époxydes à pH 6,5-7 à une tempé- rature de 0-60O C en ajoutant un acide fort au mélange. 16 - Procédé selon l'une des revendications 5 à 15, caractérisé en ce qu'on transforme un composé dihalogéné de formule VI ou IX en le faisant réagir avec un agent basique déplaçant les acides, comme un alcoolate de métal alcalin, une base organique conte- nant de l'azote, un hydroxyde, bicarbonate ou carbonate de métal alcalin, de préférence un échangeur d'anions sous forme OH, dans un solvant aqueux ou organique à une température de 0-60 C en un composé diépoxy de formule III, IV, V ou VIII, respectivement. 17 - Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins -30- un composé de formule IA ou lB tel que défini dans la revendication 1. 18 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle contient du I,6-dibromo-1,6-didésoxy-3,4-dimétbcy dulcitol, du 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diméthcxy dulcitol ou du 1,2- 4,5-dianhydro-3-méthoxyxylitol comme ingrédient actif. 19 - A titre de médicament, un composé de formule IA ou IB tel que défini dans la revendication 1.