'0 16622 i 2051504 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques convenables pour l'administration par voie parentérale„ Plus particulièrement, l'invention concerne des solutions aqueuses stables des esters phosphoriques en 21 des 21-^ hydroxystéroïdes. On utilise couramment les 21 -phosphates de 21 -hydroxystéroïdes pour la préparation de solutions aqueuses convenables pour l'administration par voie parentérale Selon l'invention, on a maintenant trouvé qu'un agent stabilisant particulièrement convenable et avantageux pour préparer des solutions aqueuses stables de 21 -phosphates de 21 -hydroxystéroïdes, est constitué par un composé comportant un groupe sulfhydryle - SH, choisi parmi les composés suivants s 20 25 30 CH-SH CELSH I F CHOH COOH I CHgOH thioglycérol acide thioglycollque Les compositions pharmaceutiques parentéral.es auxquelles on peut ajouter les agents stabilisants précités avec d'excellents résultats sont des solutions parentérales contenant les esters de la série des 21 -phosphates' de tout 21 -hydroxysté-rolde utile du point de vue pharmacologique, tel que l'un des suivants : cortisone, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, 35 9 cl -fluoroprednisone, 9 a -fluoroprednisolone, dexaméthasone, paraméthasone, triamcinolone, 16 (3 -méthylprednisone, et analogues, Bien entendu, les esters delà série des 21 -phosphates sont présents dans les solutions parentérales sous la forme de leurs sels solubles, tels qu'un sel de métal alcalin ou un sel avec une aminé aliphatlque ou arylaliphatique» BAD ORIGINAL 16622 2051504 On prépare en général les solutions aqueuses parentérales en dissolvant dans l'eau l'ester salifié de la série des 21 -phosphates, ou en mettant en suspension l'ester de la série des 21 -phosphates dans l'eau en faisant suivre par l'addition de 1'hydroxyde ou du carbonate de métal alcalin ou de 1®aminé en obtenant une solution à pH d'environ 6 â 8,"et ds préférence de 6,5 à 7,5 et en ajoutant ensuite l'agent stabilisant,, La solution parentérale contient alors les agents antioxydants courants tels que les sulfites et les citrates de métaux 10 alcalins, le formaldéhydesulfoxylate de sodium et analogues; et, si on le désire, les agents de conservation courants telâ que le 4 -hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, l'alcool benzylique; des agents chelatants, tels que l'acide éthylènediaminoté-tra-acétique et leurs dérivés et analogues; et desagents tampons, 15 tels que le phosphate mono- et dii-sodique, l'acétate de sodium, le citrate de sodium et autrep. Si on le désire, on peut ajouter d'autres ingrédients actifs en thérapeutique, à condition qu'ils soient compatibles avec le phosphate de stéroîde et avec les autres ingrédients de la composition. 20 Dans un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, le 21 -phosphate, de 21 -hydroxystéroîde est présent en une concentration d'environ 1 à environ 500 mg parmL Les exemples suivants illustrent 1'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. ?° EXEMPLE 1 On prépare un millier d'ampoules de 2 ml en utilisant les ingrédients suivants s 2L-PhDSjdB.be "de Pradnisolone 35 sel di'âodiqu® * ' " 70 g Citrate de sodium anhydre Propylène-glycol Thioglycérol Acide citrique q,s, à pH 7,0 Eau-distillée* q,s.à 2 litres. 20 g .3JQ S I g BAD ORIGINAL 0 16622 3 2051504 A un mélange d'un litre d'eau et de toute la quantité de propylèneglycol, on ajoute le citrate de sodium et le 21 -phosphate de prednisolone, en faisant suivre par le thioglycérol et l'acide citrique à pH 7*0» On ajoute ensuite de l'eau 5 . pour compléter le volume à 2 litres, on filtre aseptiquement le mélange et on remplit les ampoules avec celui-ci. EXEMPLE 2 On effectue la même préparation qu'à l'exemple 1 en remplaçant toutefois le thioglycérol par l'acide thioglycolique dans les mêmes doses. EXEMPLE 3 On prépare un millier d'ampoules de 5 ml en utilisant les ingrédients suivants i 15 2tHn?îHte d'hydrocortisone Sel disodique 1-^90 g Citrate de sodium 50 g Propylène-glycol 830 g Thioglycérol 5g Acide citrique, q.s. à pH 7,0 Eau distillée, q.s»à 5 litres. EXEMPLE 4 On prépare un millier d'ampoules de 2 ml en utili-^ sant les ingrédients suivants i . 21-phDSphafce de dexaméthasone Sel disodique . 1J7 g Citrate de sodium 20 g Propylèneglycol 330 g Thioglycérol 0,5 g Acide citrique, q.s,à pH 7,0 Eau distillée, q.s.à 2 litres. On répète la préparation en utilisant respectivement 35 1,2,5 et 10 g de thioglycérol, EXEMPLE 5 On répète toutes les préparations de l'exemple 4, en utilisant cependant le 21 -phosphate de 16 p -méthylprednisone au lieu du 21 -phosphate dé dexaméthasone. 16622 4 2051504 Aucune des préparations selon les exemples 1-5 ne montre un précipité ou un trouble notable après conservation pendant plusieurs mois à la température ambiante, ou pendant 30-45 jours à 50°C. 5 A titre de comparaison, on utilise des préparations analogues, contenant cependant 20 mg de cystéine par ampoule, comme stabilisant. On observe constamment un précipité cristallisé prononcé après 6 jours à la température ambiante et 3 jours à 50°C. 10 En l'absence d'agents stabilisants, les mêmes solutions deviennent troubles après quelques heures. 16622 s 2051504 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique convenable pour l'administration par voie parentérale, caractérisée en ce qu'elle comprend un 21 -phosphate de 21 -hydroxystéroîde et un stabilisant constitué par un composé comportant un groupe suifhydryle -SH, choisi parmi les composés thioglycérol et acide thioglycolique. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle ^ formée par une solution aqueuse stable dans laquelle le stabilisant est présent à raison de 0,10 à 10 mg par ml de solution. 3° Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le 21 -phosphate de 21 -hydroxystéroîde est le 21 -phosphate de dexaméthasone. 4. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le 21 -phosphate de 21 -hydroxystéroîde est le 21 - phosphate de prednisolone. 5. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le 21 - phosphate de 21 -hydroxystéroîde est le 21 -phosphate d'hydrocortisone. 6. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le 21 -phosphate de 21 -hydroxystéroîde est le 21 -phosphate de 16 p -méthylprednisone.