-1. 71 03020 2081477 La présente invention concerne de nouveaux amides d'acide de la vitamine A, répondant à la formule générale : 10 dans laquelle R et R^ représentent chacun un groupe alcoyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur ou un groupe di(alcoyl inférieur)-amino, un groupe hydroxy-(alcoyle inférieur), le groupe phényle ou le groupe benzyle, et dans laquelle R représente en outre un 15 atome d'hydrogène. L'expression "groupe alcoyle" désigne à la fois des radicaux d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, butyle tertiaire, pentyle, hexyle, 20 heptyle, n-décyle et analogues. L'expression "groupe hydroxy-(alcoyle inférieur)" désigne des groupes hydroxy-(alcoyle inférieur) comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que, par exemple, le groupe hydroxyéthyle. L'expression "groupe alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy à chaîne droite ou rami-25 fiée comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy et analogues. L'expression "groupe aieoyl(inférieur)amino" désigne des groupes alcoylamino comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes méthylamino, éthylamino et analogues. 30 Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de la vitamine A, ou l'un de ses dérivés fonctionnels, avec une aminé de formule générale : H N II 35 ^ dans laquelle R et R^ ont la signification indiquée précédemment. Comme dérivés fonctionnels de l'acide de la vitamine A, on peut citer en particulier les halogénures d'acide de la vita 71 03020 -2- 2081477 mine A et de préférence le chlorure, ainsi que les esters d'acide de vitamine A. L'aminé préférentielle répondant à la formule II précédente est 1'éthyl-amine. La réaction s'effectue convenablement dans un solvant 5 organique inerte, tel que, par exemple, l'éther, et à une température comprise entre la température ambiante environ.et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue aussi convenablement sous atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. 10 Les nouveaux amides d'acide de la vitamine A conformes à l'invention, peuvent être utilisées pour la thérapie topique et systémique des précancéroses et des carcinomes, et pour la prophylaxie topique des carcinomes. Dans ces applications, ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec des produits cy-15 tostatiques, etaussi avec des irradiations. En outre, ils peuvent être utilisés pour la thérapie topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres affections dermatologiques évoluant avec une augmentation ou une altération pathologique de la cornifica-tion. Ils peuvent aussi être utilisés dans des affections des 20 membranes muqueuses, qui évoluent avec des altérations inflammatoires ou dégénératives ou métaplastiques. Un amide préféré de formule I ci-dessus est l'éthyl amide de l'acide de la vitamine A. Les essais de toxicité effectués sur la souris et le rat 25 ont fourni les résultats suivants pour la toxicité aiguë. A - rat Ethyl amide d'acide de - la vitamine A dans l'huile de colza. mg/kg p.o. et i.p. 30 24 heures 10 jours DL^q >4000 >4000 DL^q >4000 ■ >4000 DL^q > 4000 > 4000 B - souris 35 1) Ethyl amide d'acide de la vitamine A dans l'huile de colza. '• 71 03020 -3- 2081477 mg/kg p.o. et i.p. 24 heures 10 jours 20 jours DL10 >4000 >4000 >4000 DL^0 >4000 >4000 >4000 DL90 colza. >4000 >4000 >4000 2) Ethanol amide d'acide de la vitamine A dans l'huile de mg/kg i.p. 24 heures 10 jours 10 DL^0 >4000 710 DL5q >4000 1000 DL^q >4000 1400 3) Diéthyl amide d'acide de la vitamine A, n-butyl amide d'acide de la vitamine A, phényl amide d'acide de la vitamine A, 15 isopropyl amide d'acide de vitamine A, méthyl amide c'acide de la vitamine A dans l'huile de colza. mg/kg i.p. DL10 >4000 ->4000 Dlcr» >4000 >4000 20 DL9q >4000 >4000 Les amides substitués d'acide de vitamine A obtenus conformément à la présente invention ont une nette action protectrice sur l'épithélium (déterminé selon Boguth et col. Int. Z. Vitaminf. 1960, 31, 6), mais à l'opposé de l'acide libre de la vitamine A et de l'amide non substitué, ils ne provoquent pas d'irritation de la peau, ni d'hypervitaminose A. Les produits du procédé peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations servant pour une application systémique ,30 peuvent être fabriquées en ajoutant un composé de formule générale I, à titre de principe actif, à des véhicules solides ou liquides, inertes et non toxiques, usuels pour ce genre de préparations. Les préparations peuvent être administrées par voie enté-35 raie ou parentérale. Les préparations sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions et de suppositoires, conviennent pour l'utilisation entérale. Les préparations sous forme d'infusions ou de solutions injectables conviennent pour l'utilisation parentérale. 71 03020 2081477 Les dosages auxquels les produits du procédé sont administrés peuvent varier selon le genre d'application et la voie d'administration et selon les conditions du malade. Les produits du procédé peuvent être administrés en 5 quantités pouvant atteindre 1000 mg par jour, réparties en une ou plusieurs doses. Une forme préférée de présentation est représentée par les gélules ayant une teneur d'environ 50 à 200 mg de principe actif. Les capsules en gélatine dure ou molle, en méthyl cellu-10 lose ou en une autre matière appropriée qui se dissolve bien dans l'appareil digestif, sont appropriées. Les préparations peuvent renfermer des additifs inertes ou d'autres additifs actifs du point de vue médicinal. Les comprimés ou les granules, par exemple, peuvent renfermer des 15 liants, des charges, des véhicules ou des diluants. Les préparations liquides peuvent exister par exemple sous forme d'une solution stérile miscible à l'eau. En plus du principe actif, les capsules peuvent aussi renfermer une matière de charge ou un épaississant. En outre, elles peuvent aussi contenir des addi-20 tifs pour améliorer le goût, ainsi que des substances utilisées habituellement comme agents de conservation, stabilisants, agents de fixation de l'humidité ou des émulsionnants, et également des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons ou d'autres additifs. 25 Les véhicules et les diluants mentionnés précédemment peuvent consister en substances organiques ou minérales, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, les polyalcoylène glycols et analogues. Une condition préalable est que tous les 30 adjuvants utilisés dans la fabrication de ces préparations soient non-t,oxiques. Pour l'application locale, les produits du procédé peuvent convenablement être utilisés sous forme de pommades, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de pulvérisa-35 tions, de suspensions et similaires. Les pommades et les crèmes, ainsi que les solutions, sont préférables. Ces préparations servant pour l'application locale, peuvent être fabriquées en mélangeant les produits du procédé, à titre de principe actif, 71 03020 -5- 2081477 avec des supports solides ou liquides, inertes, non toxiques, convenant pour le traitement local, qui sont classiques dans de telles préparations. Pour l'application locale, on peut convenablement utili-5 ser des solutions à 1 à 10 % environ, et de préférence à environ 2 à 5 %, et des pommades ou des crèmes à environ 1 à 10 %, et de préférence à 2 à 5 % environ. Les produits du procédé peuvent aussi être utilisés associés à un anti-oxydant. Parmi ceux-ci, les plus intéressants sont 10 les tocophérols, la N-méthyl- >( -tocophéramine, ainsi que l'hy-droxyanisole butylé, 1'hydroxytoluène butylé ou 1'éthoxyquine. EXELPLE 1 On agite sous atmosphère d'azote 60 parties en poids d'éthylamine et 300 parties en volume d'éther absolu en refroi-15 dissant avec de la glace, et on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes, le chlorure d'acide provenant de 30 parties en poids d'acide de vitamine A dans 100 parties en volume d'éther absolu. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, et ensuite pendant 2 heures au reflux. Ensuite, 20 on refroidit le mélange, on le dilue avec 1000 parties en volume d'éther et on le lave 4 fois avec 100 parties en volume d'eau chaque fois. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on chasse le solvant par évaporation et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de benzène-hexane. On obtient l'é-25 thyl amide d'acide de vitamine A ayant un point de fusion de 137 - 138-0; Xmax - 347 m/U, E\ *è 1540. EXEMPLE 2 Les amides substitués d'acide de la vitamine A suivants peuvent être préparés d'une manière analogue à celle de l'Exem-30 pie 1 : - Méthyl-amide d'acide de Vitamine A p.f. 174° - 175°c; ^max 345 myu, E^j ^ 1645 - Isopropyl-amide d'acide de Vitamine A p.f. 134° - 135-0; \max 345 1515 35 - Butyl-amide d'acide de Vitamine A p.f. 92° - 93°C; *max 347 1430 - Propyl-amide d'acide de Vitamine A p.f. 112° - 113°C; Kmav 347 m7u, e1 % 1462 ^ ' max /I cm 71 03020 -6- 2081477 10 - n-décyl-amide d'acide de Vi"fcamine A p.f. 71° - 72° C; A max 347 m/i, *È 1163 - Ethanol-amide d'acide de Vitamine A p.f. 138° - 139°C; À max 347 nyi, ^ 1475 5 - Phényl-amide d'acide de Vitamine A , P.f. 146° - 147°C; ^ 362 m/U, E^ *Ê 1450 - Diphényl-amide d'acide de Vitamine A p.f. 116° - 117°C; /imax 368 myU, E^J 1130 - Benzyl-amide d'acide de Vitamine A , p.f. 104° - 105°0; A max 350 m/a, E^ 1220 - 2-diéthylaminoéthyl-amide d'acide de Vitamine A p.f. 86° - 87°C; A max 347 m/1, E^ °*m 1310 - 2-méthoxyéthyl-amide d'acide de Vitamine A p-f- 86°°i ■>/»• Ei 1 1352 15 EXEMPLE 3 On prépare le diéthyl-amide d'acide de la vitamine A d'une manière analogue à celle de l'Exemple 1. Pour la purification, on chromâtographie la^substance sur 600 g d'alumine (activité III neutre) au moyen d'hexane, 1'amide pur traverse avec 20 l'hexane après qu'une fraction préalable a été séparée. Après élimination du solvant, on obtient le diéthyl-amide d'acide de *1 % vitamine A sous la forme d'une huile. À 340 m u, E„ 1300. max / ' 1 cm EXEMPLE 4 Les amides substitués d'acide de vitamine A suivants 25 peuvent être préparés d'une manière analogue à celle des exemples 1 et 3. - Di-n-butyl-amide d'acide de Vitamine A A 337 m u, e] °/o 985 'max ' A' 1 cm - Di-n-décyl-amide d'acide de Vitamine A 3° Amax 337 m/i, E^ °im 775 EXEMPLE 5 On prépare de la manière usuelle une pommade à 2 % ayant la composition suivante : éthyl amide d'acide de vitamine A 2,0 g 35 alcool cétylique 2,4 g lanoline 6,0 g vaseline blanche 51,6 g eau distillée ' q.s.p. 100,0 g -7- 71 03020 2081477 EXEMPLE 6 On prépare de la manière -usuelle une solution à 2 % ayant la composition suivante : éthyl amide d'acide de vitamine A 2g 5 alcool rectifié, 94 % 70 g polypropylène glycol q.s.p. 100 ml EXEMPLE 7 On fabrique des capsules de gélatine molle ayant la composition suivante, en employant la manière usuelle : 10 éthyl amide d'acide de vitamine A 20,0 mg mélange de cires 5155 mg huile végétale 103,0 mg Sequestrène 0,5 mg 71 03020 -8- - REVENDICATIONS - 2081477 1 - Procédé de préparation d'amides d'acide de vitamine A répondant à la formule générale : 10 dans laquelle R et R^ représentent chacun un groupe alcoyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur ou un groupe di-(alcoyl inférieur)-amino, un groupe hydroxy-(alcoyle inférieur), le groupe phényle ou benzyle, et dans laquelle R représente en outre un atome 15 d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de vitamine A, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec une aminé répondant à la formule générale : R 20 H — N. II ^~R1 dans laquelle R et R^ ont la signification précédente. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en atmosphère de gaz inerte. 25 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise un halogénure, de préférence le chlorure, comme dérivé fonctionnel de l'acide de vitamine A. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise une aminé de formule II, où R repré- 30 sente un atome d'hydrogène. - " - 5 - Procédé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que l'on utilise comme aminé de formule II, 1'éthylamine. 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme aminé de formule II : la méthyl-amine, 35 l'isopropyl aminé, la butylamine, la n-décyl aminé, l'éthanol aminé, la 2-méthoxyéthyl-amine, la diéthylaminoéthyl-amine, la benzylamine ou l'aniline. 71 03020 -9- 2081477 10 15 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise une aminé de formule II, dans laquelle E et E^ sont identiques. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise comme aminé de formule II : la diéthyl aminé, la di-n-butyl aminé, la di-n-décyl aminé ou la diphényl aminé. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise une aminé de formule II, dans laquelle E et E^ ne sont pas identiques et E n'est pas un atome d'hydrogène. 10 - Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'un amide d'acide de vitamine A répondant à la formule générale : 0 .X 20 dans laquelle E et E^ représentent chacun un groupe alcoyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur ou un groupe di(alcoyl inférieur)-amino, un groupe hydroxy-(alcoyl inférieur), le groupe phényle ou benzyle, et où E représente en outre un atome d'hydrogène, 25 est mélangé, à titre de principe actif, avec des supports et/ou des excipients solides ou liquides, inertes et non toxiques, convenant pour une administration thérapeutique et qui sont usuels dans de telles préparations. 11 - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'-30 elle renferme un amide d'acide de vitamine A de formule générale: -10- 71 03020 2081477 : dans laquelle E et E^ représentent chacun un groupe alcoyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur ou un groupe di-(alcoyl inférieur) amino, un groupe hydroxy-(alcoyl inférieur), le groupe phényle 5 ou benzyle, et dans laquelle E représente en outre un atome d'hydrogène, ainsi qu'une matière servant de véhicule pharmaceutique. 12 - Amides d'acide de vitamine A préparés par un procédé selon l'une des revendications 1 à 9-10 13 - Amides d'acide de vitamine A préparés par un procédé selon l'une des revendications 1 à 4- ou 6, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le méthyl amide, l'isopropyl amide, le butyl amide, le n-décyl amide, l'éthanol amide, le 2-méthoxy-éthyl amide, le diéthylaminoéthyl amide, le phényl amide et le 15 benzyl amide. 14- - Amides d'acide de vitamine A préparés par un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, 7 ou 8, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le diéthyl amide, le di-n-butyl amide, le di-n-décyl amide, et le diphényl amide. 20 15 - L'éthyl amide d'acide de vitamine A préparé par un procédé selon l'une des revendications 1 à 5. 16 - Le méthyl propyl amide d'acide de vitamine A préparé par un procédé selon l'une des revendications 1 à 3» 17 - Amides d'acide de vitamine A de formule générale : 25 x 30 dans laquelle E et E^ représentent chacun un groupe alcoyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur ou un groupe di-(alcoyl inférieur) 35 -amino, un groupe hydroxy-(alcoyl inférieur), le groupe phényle ou benzyle, et dans laquelle E représente en outre un atome d'hydrogène. 18 - Méthyl-amide d'acide de vitamine A. 19 - Ethyl-amide d'acide de vitamine A. 71 03020 -11- 2081477 20 - Isopropyl-amide d'acide de vitamine A. 21 - Butyl-amide d'acide de vitamine A. 22 - N-décyl-amide d'acide de vitamine A. 23 - Ethanol-amide d'acide de vitamine A. 5 24 - 2-méthoxyéthyl-amide d'acide de vitamine A. 25 - Diéthylaminoéthyl-amide d'acide de vitamine A. 26 - Phényl-amide d'acide de vitamine A. 27 - Benzyl-amide d'acide de vitamine A. 28 - Diéthyl-amide d'acide de vitamine A« 10 29 - Di-butyl-amide d'acide de vitamine A. 30 - Di-n-décyl-amide d'acide de vitamine A. 31 - Diphényl-amide d'acide de vitamine A. 32 - Méthyl-propyl-amide d'acide de vitamine A. 33 - A titre de médicament nouveau, un amide d'acide de 15 vitamine A selon l'une des revendications 13 à 32.