L'invention concerne une solution administrable par voie orale et stable qui contient comme substance acti- ve pour la photochimiothérapie du psoriasis la méthoxsalen (8-méthoxyfuro-/ 3', 2': 6,7_7-coumarine) répondant à la formule OCH3 et son procédé de préparation. lors de l'administration par voie orale du méthoxa- len sous forme solide (comprimés ou gélules contenant la subs- tance active à l'état pulvérulent) usuelle jusqu'à présent, le patient ne peut subir une irradiation que deux heures après l'absorption du médicament (Wien. Klin. Wschr. 89, Suppl. 75 (1977)), ce qui représente une gène et une perte de temps aussi bien pour la pratique médicale que pour les patients eux-mêmes. De plus, la concentration de méthoxsa- len dans le sang des patients est très variable, de sorte que la durée d'irradiation optimale diffère entre les trai- tements successifs, même pour les mêmes patients. On a donc besoin d'une forme d'administration qui permette en peu de temps de fixer chaque fois à un même niveau la concentra- tion de méthoxsalen dans le sang, nécessaire pour l'irra- diation. Cependant, jusqu'à maintenant, on ne connaît aucune composition de ce type. Le méthoxsalen est une substance difficilement so- luble dans la plupart des solvants. Il est facilement soluble dans le chloroforme et dans les alcalis, aqueux, mais aucun de ces deux produits ne peut être envisagé pour une solution administrable par voie orale et qui puisse être également conditionnée dans des gélules. De plus un milieu alcalin entraîne une scission du noyau de coumarine. Si le méthoxsalen est dissous dans un solvant phar- maceutiquement acceptable, mais aaueux, une coloration jau- ne se développe souvant au cours du stockage, et on obser-: ve même la formation d'un précipité dans le cas d'une teneur plus élevée en eau. Par ailleurs, certains solvants anhy- dres, en raison de leurs propriétés hygroscopiques, ne con- viennent pas. On a maintenant trouvé qu'il est possible de pré- parer une solution de méthoxsalen stable pour administra- tion par voie orale en utilisant comme solvant un poly- éthylène glycol ou ses éthers ou esters ou un dérivé du 1,3-dioxolane ou encore un alkylène glycol, ou des mélan- ges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/ou des alcools. Lors d'une administration par voie orale des so- lutions obtenues selon l'invention, une heure après l'ab- sorption du médicament on atteint déjà le taux makimal dans le sang. Dé plus, un refroidissement des solutions à + 40C n'entraî- ne aucune cristallisation de la substance active, ce qui rend possible un stockage au froid. On a en outre trouvé qu'une série d'autres sol- vants convient pour la préparation de ces compositions parmi lesquels quelques-uns peuvent également être utili- sês pour le conditionnement en gélules. Mais étant donné que les gélules contiennent une quantité déterminée de substance active (par exemple 10 mg), cette forme d'ad- ministration ne permet chaque fois que de disposer de cet- te quantité ou d'un multiple de cette quantité pour la posologie. Pour pouvoir répondre à une posologie plus in- dividuelle, spécialement pour des types de peaux sensibles aux radiations UV, il semble cependant souhaitable de dis- poser, en dehors des gélules, d'une solution à délivrer au compte-goutte, qui, par exemple, contienne 1 mg de substance active par goutte, de façon à permettre son s utilisation dans différentes posologies. Mais pour une solution à délivrer au compte-goutte, en dehors de la viscosité et de la tension superficielle, il faut également tenir compte de la qualité gustative. On a maintenant trouvé que des huiles essentielles, des esters d'acides gras ou des esters partiels d'acides gras de poly- alcools, des dialkylamides à bas poids moléculaire ou le diméthyl sulfoxyde ou des mélanges de ces solvants entre eux conviennent à la préparation de solutions de méthoxsalen, normalisées et stables, à délivrer goutte à goutte. A ces solutions à délivrer goutte à goutte, on peut selon son dé- sir ajouter également des correcteurs du golt, des antioxy- dants et des agents de conservation. Dans ce cas, un stocka- ge au froid n'est pas nécessaire. En résumé la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour administration orale, éventuellement sous forme de gé- lules, qui contient comme principe actif la 8-méthoxy-furo- /3', 2' 6,7_7-coumarine, caractérisé en ce qu'on prépare une solution stable du principe actif, en utilisant comme solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers ou esters; un dérivé du l13-dioxolanei un alkylène glycol; une huile essentielle pharmaceutiquement acceptable, un ester ou un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di- à octohydrique ou avec le polyglycérol; un dialkylamide con- tenant de 3 à 6 atomes de carbone ou le diméthyl sulfoxyde, ou des mélanges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/tou des alcools. Comme ester partiel on peut utiliser notamment un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di- à octohydrique dont les groupes OH non-estérifiés sont éthé- rifiés avec le polyethylène glycol. Comme ester ou ester partiel on peut utiliser un ester dont la partie acide gras est insaturée et/ou contient un groupe OH. Une utilisation simultanée des premiers solvants nommés est en outre avantageuse. Les exemples suivants sont donnés à. titre d'illus- tration de l'invention. EXEMPLE I' .,. En agitant et en chauffant à 60 C, on dissout 1 g de méthoxsalen dans un mélange de 20 ml de 1,2-propylène glycol, 30 ml de Glycofurol et 30 ml de polyéthylène glycol 400. Apres refroidissement à 20 C, on dilue à 100 ml avec de l'eau distillée, on refroidit de nouveau à 20 C le mé- lange alors échauffé, on complète encore à 100 ml avec de l'eau distillée, on agite bien, on filtre et on distribue la solution à l'aide d'un dispositif de dosage. EXEMPLE II On chauffe au bain-marie, en agitant, une suspen- sion de 6 g de méthoxsalen micropulvérisé dans 90 ml de gly- cofurol jusqu'à obtention d'une solution limpide. Après re- froidissement à 20 C, on dilue à 100 ml avec du Glycofurol, on agite bien et on traite alors tel que décrit dans l'exem- ple I. EXEMPLE III En agitant, on dissout 10 g de méthoxsalen micro- pulvérisé dans un mélange de 485 g de polyéthylene glycol 2Q 400, 15 g de 1,2-propylène glycol et 15 g de glycérine, on dilue avec 15 g d'eau, on agite bien et à l'aide d'un dis- positif de dosage on distribue chaque fois 540 mg de la so- lution obtenue dans, les gélules. Celles-ci contiennent alors mg de substance active par gélule.' EXEMPLE IV En agitant et en chauffant à 60 C, on dissout 0,43g de méthoxsalen dans un mélange de 7,46g de triacétate de gly- cérine, 1,9 g de N,N-diméthylacétamide et 1,0 g de monooléate de poly-oxyéthylène-(20)-sorbitanne. Apres refroidissement à 20 C, on ajoute 0,04 g d'une substance aromatique et on agite le mélange de 10 ml obtenu, jusqu'à homogénéité, 1 ml de ce mélange correspond à 43 gouttes dans une pipette étalon- née, c'est-à-dire qu'une goutte contient 1 mg de substance active. EXEMPLE 'V En agitant et en chauffant à 50 C, on dissout 0,44 g de méthoxsalen dans un -mélange de 5,12 g de triacétate de glycérine, 2,28 g de N,Ndiméthylacétamide, 1,9 g d'essence de menthe poivrée et 0,64 g de monooléate de polyoxyéthyl- lène-(20)-sorbitanne. Apres refroidissement à la tempéra- ture ambiante, on obtient 10 ml d'un mélange qui donne 44 gouttes/ml à partir d'une pipette étalonnée, 1 goutte corres- pond donc à - 1 mg de substance active. Selon le mode opératoire des exemples 4 et 5, on obtient des solutions qui contiennent chaque fois 1 mg de substance active par goutte EXEMPLE VI 0,34 g méthoxsalen 6,50 g polyéthylène glycol 300 1,80 g mélange d'esters partiels d'acides gras en C8-C12 avec dela glycérine oxyéthylée 1,06 g alcool benzylique 0,92 g glycérine-formal 0,16 g arôme EXEMPLE VII 0,42 g méthoxsalen 4,80 g glycérine-formal 2,20 g glycofurol 1,84 g essence de menthe poivrée 1,56 g mélange d'esters partiels d'acides gras d'huile de ricin hydrogénée avec de la glycérine oxyéthylée EXEMPLE VIII 0,43 g méthoxsalen ,00 g glycérine-formal 2,32 g polyéthylène glycol 300 2,06 g mélange d'esters partiels d'acides gras d'huile de ricin avec de la glycérine oxyéthylée 1,34 g diméthylsulfoxyde 0,16 g arôme EXEMPLE IX En agitant, on dissout 10 g de méthoxsalen pulvéri- sé dans un mélange de 365 g de polyéthylène glycol 400, - g de diméthylacétamide, 50 g de glycérine et 40 g de triacétate de glycérine, on dilue avec 30 g d'eau, on agi- te bien et on distribue chaque fois 0,5 ml de la solution obtenue dans des gélules au moyen d'un dispositif de dosa- ge. Ces gélules contiennent 10 mg de substance active par unité. Comnaraison de la bio-disponibilité chez des hom- mes, composition à base de méthoxsalen usuelles et des so- lutions obtenues selon l'invention. 1. Description de l'essai 1.1. Sujets examinés Pour l'étude, on a sélectionné 7 patients vo- lontaires atteints de psoriasis. On a au préalable instruit-les patients de la con- duite des essais ainsi que de leur sens et de leur but, et tous les patients étaient d'accord avec le mode de déroule- ment et de réalisation des essais. On a en outre soumis les patients à un examen mé- dical approfondi ainsi qu'à un dosage d'urée dans le sang. Les valeurs de laboratoire obtenue après les essais ne dif- féraient pas de celles obtenues avant les essais. 1.2. Substances d'essai Gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, Gerot, 10 mg de mé- thoxsalen/gélule, préparées selon l'exemple III. Gélules d'OXSORALEN, Gerot, 10-mg de méthoxsalen/ gélule, contenant la substance active, le méthoxsalen, sous une forme pulvérulente, avec 99 mg de lactose, 30 mg d'ami- don de mals, 1,5 mg de gélatine, 4,5 mg de stéarate de ma- gnésium et 4,5 mg de talc. 1.3. Posologie La posologie des deux médicaments suivait un ordon- nancement croisé sur deux jours différents d'examen avec entre eux une phase d'élimination d'une semaine. Chaque jour d'essai, les patients recevaient 4 gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, ou 4 gélules d'OXSORALEN, le matin à jeun. 1.4. Prise de sang On a prélevé du sang chez tous les patients pen- dant les deux jours d'essai aux moments suivants: 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures., On a extrait le sérum des échantillons de sang et on l'a congelé pour analyse. 1.5. Analyse du sérum On a analysé le sérum selon une méthode de chro- matographie en phase liquide à haute pression, développée dans les laboratoires de recherches Gerot. 2. Résultats On a représenté graphiquement sur la Fig. unique annexée les valeurs moyennes des résultats des analyses de sérum après administration de 4 gélules d'OXSORALEN ou d'OXSORALEN LIQUIDE. 3. Discussion Aussi bien les expériences de la Demanderesse que de nombreuses données de la littérature montrent la grande largeur de dispersion biologique après l'administration de méthoxsalen sous une forme cristalline en gélules ou en com- primés. Cette résorption irrégulièrre présente un incon- vénient considérable pour le traitement par irradiation UV. Le deuxième inconvénient est la longue période d'attente après l'absorption de la préparation jusqu'à l'irradiation. Elle atteint alors 2 à 3 heures. Ces deux inconvénients ont pu être supprimés grâ- ce aux nouvelles gélules d'OXSORALEN LIQUIDE,,dans lesquel- les le méthoxsalen est fourni à l'organisme sous la forme d'une solution. Non seulement, le maximum de la concentration dans le sérum est atteint en une heure seulement (un examen pré- cis des patients a indiqué que le maximum de la concentra- tion serique correspond nettement à la réaction clinique maximale des patients), mais l'administration l'OXSORALEN 2459658- LIQUIDE permet encore d'obtenir des concentrations dans le sérum beaucoup plus constantes et élevées, Une comparaison directe des deux surfaces sous les courbes de concentrations dans le sang montre que les gélu- les d'OXSORALEN LIQUIDE sont résorbées 1,14 fois mieux que 1'OXSORALEN sous une forme classique. REVENDICATIONS 1, Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique pour administration orale, éventuellement sous forme de gélules, qui contient comme principe actif la 8- méthoxy-furo-/-3', 2': 6,77-coumarine caractérisé en ce qu'on prépare une solution stable du principe actif, en utilisant comme solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers ou esters; un dérivé du 1,3-dioxolanne; un alkylène glycol, une huile essentielle pharmaceutiquement acceptable, un es- ter ou un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di- à octohydrique ou avec un le polyglycérol; un dialkylamide contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou le di- méthyl sulfoxyde, ou des mélanges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/ou des alcools. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di- à octohydrique dont les groupes OH non-estérifiés sont éthérifiés avec le polyéthylène glycol. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme ester ou ester partiel, on utilise un ester dont la partie acide gras est insaturée et/ou contient un groupe OH. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'aux solutions de principe actif, on ajoute des correcteurs de goût, des antioxydants et/ou des agents de conservation pharmaceutiquement acceptables.