La présente invention concerne des composés nouveaux, des procédés et des cor-poses intermédiaires permettant de les obtenir. En particulier, les divers aspects de l'invention concernent de nouveaux dérivés analogues de eer-5 taines des prcstaglandines connues., s savoir la prostaglan-dine (PGE^), la" prostaglandine ï\j et )j la pr o s t agi and i ne (PG-A^) et la prcstagîandine (PG-B^ ) 0 Chacune des prostaglandines connues mentionnée ci-dessus est un dérivé d'acide prostanoïque, qui répond à 10 la formule suivante,- dont on indique également la numérotation : ^COOH Bans la nomenclature chimique, 1!acid prostanoïque est appelé acide 7-/~2p-octyl)-cyclopent-1a-yl7heptanoïque. La prostaglandine PGE^ répond à la formule suivante COOH 15 La prostaglandine PGP1œ répond à la formule sui vante : 00H La prostaglandine PGP-jp répond à la formule suivante : 72 12663 La prostaglandine PGA^ répond à la formule suivante La prostaglandine PG-B^ répond à la formule suivante : Chacuné des prostaglandines PGEg, PG-F^ , PG^p , PGA2 et PG-B^ connue,a.la même formule que celle qui est représentée pour le composé PG^ correspondant, à la différence quefdans chacune d'elles, les atomes de carbone en positions 5 et 6 sont attachés par une double liaison carbone à-carbone à configuration cis» Par exemple, la prostaglandine PGEg répond à la formule suivante ! : 2132859 72 12663 3 2132859 les formules de prostaglandines mentionnées ci-dessus présentent chacune plusieurs centres d'asymétrie„ Chaque formule représente la forcie optiquement active particulière de la prostaglandine extraite de certains tissus 5 de mammifères, par exemple, les glandes vésiculaires d§&outon le poumon de porc et le plasma séminal humain, ou obtenue par réduction ou déshydratation d'une prostaglandine ainsi extraite» Voir par exemple Bergstrom et Collaborateurs, "Phariracol. Rev" 20, 1 (1968), et les références bibliogra-10 phi que s qui y sont citées» l'image spêculaire de chaque formule représente une molécule de lfénantiomorphe de cette prostaglandine» la forme raeémique de la prostaglandine consiste en nombres égaux de deux types de molécules, l'une étant représentée par l'une des formules données 15 ci-dessus et l'autre étant représentée par l'image spêculaire de cette formule» Ainsi, les deux formules sont nécessaires pour définir une prostaglandine raeémique. Voir "lature" 212, 38 (1966), qui traite de la stéréochimie des prostaglandines. 20 Dans les formules données ci-dessus, de même que dans les formules donnée^lus loin, des liaisons en traits interrompus aboutissant au noyau de cyclopentane indiquent des substituants en configtH*atiùn/alpha;, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. Voir, par 25 exemple les atomes de carbone C-3 et G—t1 dans la formule de PGE.J donnée ci-dessus» Des liaisons en trait plein-accentué aboutissant au noyau de cyclopentane indiquent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane» Voir par exemple 30 l'atome de carbone C-9 dans la formule de donnée ci-dessus, le groupe hydroxy en chaîne latérale sur l'atome de carbone C-15 dans les formules données ci-dessus est en configuration alpha. Chacun des nouveaux dérivés analogues à l'acide 35 prostanoïque de la présente invention répond à la formule suivante ou à une combinaison de cette formule et de son image spêculaires 72 12663 4 2132859 dans laquelle D bocycliques : 0 £( ' HCf dans la formule desquels le signe /v indique la liaison du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane en 5 configuration alpha ou bêta, R-j est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, et Rg et R^ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition qu'au moins l'un des symboles R2 et R^ ne désigne pas de 10 l'hydrogène. la formule I, qui est reproduite par commodité sous la forme générique, représente des composés du type P&Eg, dans lesquels D désigne un groupement : 0 72 12663 5 2132859 des composés du type a dans lesquels D représente un groupement : HO. & HO des composés du type dans lesquels D désigne un groupement : 5 des composés du type PGAg dans lesquels D désigne un groupement : et des composés du type PGB^ dans lesquels D désigne un groupement : Bans la formule I, la configuration du -groupe hydro-10 xyle sur l'atome de carbonoô-15 esijfen alpha comme dans les prostaglandines connues décrites ci-dessus» De plus, les substituants de la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14, sont toujours en configuration trans. les formules suivantes représentent les nouveaux 72 12663 6 2132859 dérivés analogues de prostaglandines à svibstitution 16- ou 16,16-di-méthylique (ou -éthylique) de l'invention, dans lesquelles , Rg ont les définitions données ci-dessus» HO \ HO 0 72 12663 7 2132859 Chacun des nouveaux dérivés analogues d!acide prostanoïque de la présente invention porte un ou deux substituants méthyle ou éthyle sur l'atome de carbone C-16, c'est-à-dire l'atome de carbone adjacent à l'atome de carbone C-15 à 5 substituant hydroxyle. Ainsi, ces nouveaux dérivés analogues d'acide prostanoïque peuvent être convenablement appelés 16-méthylprostaglandines, 16-éthylprostaglandines, 16,16-diméthylprostaglandines, 16,16-d-iéthylprostaglandin.es ou 1 6-méthyl-16réthylprostaglandines, par exemple 16-méthyl-10 PGEg, 16-éthyl-PGî120£ , 16,1 ô-diméthyl-PG^p , 16,16-diéthyl-PGAg» 16-méthyl-16-éthyl-PGB^, et c. En ce qui concerne les formules I-VI, des exemples de groupes alkyle en C^ à Cg comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle 1 5 et leurs formes isomères. Comme les prostaglandines naturelles décrites ci-dessus, ces nouveaux dérivés analogues de prostaglandines monosubstituées ou disubstituées en positior/l 6 ont plusieurs centres d'asymétrie. Outre ceux que l'on.. 20 rencontre dans les prostaglandines naturelles, il existe un centre d'asymétrie sur l'atome de carbone C-16 lorsque cet atome de carbone est monosubstitué comme dans le cas des composés 16-méthyl- ou 16-éthyl-PG. Par conséquent, le composé 1 ô-méthyl-PG-E^ a deux épimères en C-16, tous " 25 deux ayant la 'même configuration sur les autres centres d'asymétrie, que la prostaglandine PCrE^ naturelle, crest-à-dire en alpha pour la chaîne naturelle en C-8 et en alpha pour les groupes hydroxyliques en C-11 et C-15. Comme dans le cas des formules représentant les 30 prostaglandines, les formules I à VI sont destinées à représenter des dérivés optiquement actifs analogues à l'acide prostanoïque ayant la même configuration absolue que la prostaglandine PGE2 extraite de tissus de mammifères, les nouveaux dérivés d'acide prostanoïque de la présente 35 invention contiennent également les composés racémiques correspondants, la formule I et son image spêculaire sont nécessaire^én association, pour définir un composé raeémique. Par convention dans ce qui suit, le terme "raeémique" placé derrière le nom de l'un des nouveaux dérivés dracide 72 12663 8 2132859 ' prostanoïque de la présente invention désigne un composé raeémique représenté par la combinaison de la formule I appropriée et de l'image spêculaire de cette formuleo Lorsque le terme "raeémique" n'est pas placé derrière le nom 5 du composé, ceci signifie qu'il s'agit d'un composé optiquement actif représenté par la formule I appropriée, ayant la même configuration absolue que la prostaglandine extraite de tissus d'animaux. Les prostaglandines et PGE2 et les composés 10 PG-Pa , PG-Ip , PG-A et PGB correspondants, leurs esters, et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, sont capables à un très haut degré de provoquer diverses réponses biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressant^ utiliser à des fins pharmacologiques. 15 Voir par exemple Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacolo Rev." 20, 1 (1968) et les références bibliographiques qui y sont indiquées. Quelques-unes de ces réponses biologiques comprennent la stimulation de la musculature lisse, comme indiqué par exemple par des tests effectués sur des 20 bandes découpées dans l'iléon du cobaye, le duodénum du lapin ou le colon de la gerbille ; l'activation d'autres stimulants de la musculature lisse; l'activité anti-lipolytique, représentée par l'antagonisme de la mobilisation, provoquée par 11épinéphrine, des acides gras 25 libres ou l'inhibition de la libération spontanée du glycérol de tampons adipeux isolés chez les rats ; l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE et PGA comme mis en évidence chez des chiens dont la sécrétion est stimulée par des aliments ou par 30 infusion d'histamine; l'activité sur le système nerveux central ; la réduction de l'adhérence des plaquettes sanguines, comme mis en évidence par l'adhérence des plaquettes au verre, et l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation d'un thrombus sous l'effet de 35 divers stimuli physiques, par exemple une lésion artérielle, et de divers stimuli biochimiques, par exemple ADP, STP, sé-rotonine, thrombine et collagène, et dans le cas des composés PG-E et PG-B, la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, comme indiqué par application à des 72 12663 9 £ 2132859 cultures d'embryons de poulets et de segments de peau prélevés sur des rats. Bu fait de ces réponses biologiques, ces prostaglandines sont intéressantes pour étudier, prévenir, 5 combattre ou soulager une grande variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, y compris des êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément et les spécimens zoclogiques, et chez les animaux de laboratoire, par 10 exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. Par exemple, ces composés et notamment les composés PGE, sont intéressants chez les mammifères y compris l'homme, comme agents de décongestion nasale» A cette fin, les composés sont utilisés dans une gamme posologique d'en-15 viron 10 p.g à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide acceptable du point de vue pharmacologique, ou comme pulvérisation en"aérosol, dans les deux cas pour -1'application locale. Dans ce mode d'application, et dans ceux qui sont indiqués ci-après, la gamme posologique 'inférieure 20 est préférée pour les êtres humains, et la gamme' posologique supérieure est préférée pour les animaux domestiques, par exemple les chevaux ou les vaches-. les composés PGE et PGA sont intéressants chez les mammifères y compris l'homme et "certains animaux 25 utiles, par exemple les chiens et les porcs pour combattre l'hyper-sécrétion gastrique, de manière à réduire ou à éviter la formation d'un ulcère gastro-intestinal, et à accélérer la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastro-intestinales.A cette fin, les composés sont 30 administrés par injection"ou infusion intra-veineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire, dans-une gamme de doses pour l'infusion, d'environ 0,1 [j.g à environ 500 p,g par kg de poids corporel par minute, ou à une dose quotidienne totale par injection ou infusion, comprise dans la gamme d'environ 35 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, et de la fréquence et de la voie d'administration» les composés PGE, PGP et PG£ sont intéressants 72 12663 10 2132859 chaque fois qu'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes pour réduire leur adhérence, et pour supprimer ou empêcher la formation de thrombi chez des mammifères, y compris les êtres humains, les lapins et les rats» Par 5 exemple, ces composés sont intéressants dans le traitemœt et la prophylaxie de l'infarctus du iryocarde, pour traiter et prévenir une thrombose post-opératoire, pour favoriser 1'inobstruction de greffes vasculaires à la suite d'une intervention chirurgicale, et -pour traiter des états tels 10 que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation sanguine dues à la lipémie, et d'autres états cliniques dont l'étiologie fondamentale est associée avec un déséquilibre des lipides ou une hyper-lipidémie. A ces fins, ces composés sont administrés de façon systé-15 mique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles pour une action prolongée„ Pour obtenir une réponse rapide, notamment en cas d'urgence, la voie intraveineuse d'administration est préférable. On utilise des doses comprises 20 dans la gamme d'environ 0,005 à environ 20 œg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal,, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. les composés PCKE, PG-Fa et PGFp sont particuliè-25 rement intéressants à utiliser comme additifs pour le sang, . les produits hématologiques, les substituts du sang et d'autres liquides que l'on utilise dans la circulation extracorporelle artificielle, et la perfusion de parties isolées du corps, par exemple des membres et des organes, 30 tant attachés au corps d'origine que détachés et conservés ou "préparés en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau. Pendant ces circulations et ces perfusions, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil cir-35 culatoire. Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés. A cette fin, le composé- est ajouté progressivement en une seule portion ou en portions multiples au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la portion du corps en perfusion, attachée ou détachée, au récep 72 12663 n 2132859 teur, ou à deux de ces possibilités ou à leur totalité, à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des 5 ' animau29â.e laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins,/e-fSdesn^afs, à de telles fins, pour mettre au point des techniques et des procédés nouveaux de transplantation d'organes et de membres« Les composés PGE sont capables, à un très haut 10 degré, de stimuler la musculature lisse, et ils ont également un grand pouvoir d'activation d'autres stimulants connus de la musculature lisse, par exemple les agents oxytociques tels que l'oxytocine, et les divers alcaloïdes de l'ergot, y compris leurs dérivés et les composés 15 analogues. Par conséquent, le composé PGEg, par exemple, est intéressant à utiliser en remplacement de quantités inférieures à la normale de ces stimulants connus de la musculature lisse ou en combinaison avec ces quantités, pour soulager les symptômes de 1'iléus paralytique, ou 20 pour combattre ou prévenir l'écoulement utérin atonique de sang après l'avortement ou la délivrance, pour aider à l'expulsion du placenta, et pendant le puerperium» À eette dernière fin, le composé PGE est administré par infusion intraveineuse, immédiatement après l'avortement ou la déli-25 vrance à une dose comprise dans "1a gamme d'environ 0,01 à environ 50 p,g par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenua Des doses subséquentes sont utilisées par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, par injection ou infusion pendant le 30 puerperium, dans la gamme de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du-patient ou de l'animal. Les composés PGE, PGFa et PGFp sont intéressants à utiliser à la place de l'oxytocine pour déclencher le tra-35 vail chez des femelles gravides d'animaux, par exemple des êtres humains, des vaches, des brebis et des truies, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides pour lesquels la mort intra-utérine du foetus remonte à environ 20 semaines avant le terme» A cette fin, le composé est 72 12663 12 2132859 administré par infusion intra-veineuse à une dose de 0,01 à 50 |i g par kg de poids corporel par minute jusqu'à la fin ou près de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetuso Ces composés sont 5 particulièrement^Lntéressants lorsque la femelle a dépassé le terme d'une ou plusieurs semaines sans que le travail naturel ait commencé, ou bien 12 à 60 heures après que les membranes se sont rompues, sans que le travail naturel ait encore commencé. La voie orale constitue une autre 10 voie dradministration» Les composés PG-E, PG-Fa et PG-F^ sont intéressants à utiliser peur le contrôle du cycle de reproduction chez des femelles de mammifèreg4n phase d'ovulation, y compris les êtres humains et des animaux tels que les 15 singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, etc. L'expression "femelles de mammifères en phase d'ovulation" est utilisée pour désigner des animaux de maturité suffisante pour l'ovulation, mais trop jeunes pour que l'ovulation régulière ait cesséo A cette fin, le 20 composé PGï^a P31" exemple est administré de façon systé-mique à une dose comprise dans la gamme de 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement pendant un intervalle de temps qui débute à peu près au moment de l'ovulation et qui se termine à 25 peu près au moment des menstrues ou juste avant les menstruesoLes voies intravaginale et intra-utérine constituent d'autres voies d'administration» De plus, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est provoquée par l'administration similaire du composé pendant le premier tiers de 30 la période normale de gestation d'un mammifère. Comme mentionné ci-dessus, les composés PGE sont de puissants antagonistes de la mobilisation des acides gras libres provoquée par 1'épinéphrine. Pour cette raison, ce composé est intéressant à utiliser en médecine expéri-35 mentale pour des études effectuées in vitro et in vivo chez les mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats, de manière à expliquer, à prévenir, à soulager et à guérir des maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple 72 12663 13 2132859 le diabète sucré, les maladies vasculaires et l'hyper-thyroïdie. les composés PGA et leurs dérivés et leurs sels accroissent le flux sanguin dans les reins des .mammifères-, 5 en augmentant ainsi le volume et la teneur en électrolytes de l'urine. Pour cette raison, les composés PGA sont intéressants à utiliser pour traiter des cas de troubles de la fonction reinale, notamment lorsque le flux sanguin reinal est sévèrement altéré, par exemple dans le cas du 10 syndrome hépatorénal et du rejet précoce d'un rein transplanté. Dans le cas d'une sécrétion excessive, ou inappropriée de ADH (hormone antidiurétique; vasopressine), l'effet diurétique de ces composés est encore plus grand-, - -Dans des états anéphrétiques, l'action de vasopressine de 15 ces composés est particulièrement intéressante. Par exemple, les composés PGA sont intéressants pour soulager et ramener à la normale des cas d'oedème résultant, par exemple, de brûlures très étendues en surface, et dans le traitement de choc. A ces fins, les composés PGA sont de* préférence 20 administrés tout d'abord par injection intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 10 à 1000 fi g par kg de poids corporel ou par infusion intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 y. g par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait": 25 été obtenu. .Des doses subséquentes sont administrées par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, par injection ou infusion, dans là gamme de 0,05'à 2 mg/ae poids corporel par jour. les composés PGE et PGB favorisent et accélèrent 30 la croissance de cellules épidermiques et de la kératine chez les animaux, y compris les êtres humains, les. animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoirec Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour activer et 35 accélérer la guérison de lésions de la peau, dues par exemple à des brûlures, des blessures et une abrasion, et après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants pour - favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance de greffes auto-plastiques de peau, 72 12663 14 2132859 notamment des greffes petites et" profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des aires privées de peau, par croissance subséquente vers l'extérieur, plutôt qi;e par croissance initiale, et pour retarder le rejet 5 de greffes homoplastiques» A ces fins, ces composés sont de préférence administrés localement sur le site ou près du site désiré de croissance cellulaire et de formation de la kératine, avantageusement sous la forme d'un liquide en aérosol ou 10 d'une poudre micronisée pulvérisable, par exemple sous la forme d'une solution aqueuse Isotonique dans le cas de pansements humides, ou d'une lotion, d'une crème ou d'une pommade en combinaison avec les diluants usuels acceptables du point de vue pharmaceutique» Dans certaines 15. circonstances, par exemple lorsqu'il y a une perte sensible de liquide comme dans le cas de brûlures étendues ou d'une perte de peau due à d'autres causes, l'administration systémique est. avantageuse, par exemple par injection ou infusion intraveineuse, séparément ou en 20 combinaison avec les infusions usuelles de sang, de plasma ou de leurs substituts. On peut aussi effectuer l'administration par voie sous-cutanée ou Intramusculaire près du site, par voie orale, sub—linguale,buccale, rectale, ou vaginale» La dose exacte dépend de facteurs tels que 25 la voie d'administration, l'âge, le poids et l'état du sujet. Par exemple, un pansement humidë pour l'application locale à des brûlures du second et/ou du troisième "degré - v 2 couvrant une surface de peau de 5 a 25' cm impliquerait avantageusement l'utilisation d'une solution aqueuse 30 isotonique contenant 1 à 500 p. g/ml du composé PGB ou plusieurs fois cette concentration' du composé PGE» Pour l'application locale en particulier, ces prostaglandines sont intéressantes en association avec des antibiotiques, par exemple la géntamycine, la néomycine, 35 la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et 1'oxytétracycline, avec d'autres agents antibactériens, par exemple"le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de furasolium et la nitrofurazone, et avec des stéroïdes corticoïdes, par exemple l'hydrocortisone, la 72 12663 15 2132859 prednisolone, la méthylprednisolone et la fluprednisolone, chacun de ces agents étant utilisé dans la combinaison à la concentration usuelle qui convient lorsqu'on l'utilise seule. 5 les nouveaux composés du type PG-E monosubstitués et disubstitués en position 16, de formule II, les nouveaux composés dres types PGI^ et PGïjj de formules III et IV, les nouveaux composés du type PGA de formule V et les nouveaux composés du type PG-B de formule VI provoquent 10 chacun les réponses biologiques décrites ci-dessus pour les composés PG-E, PG-I^ , PGFp , PGA et respectivement PGB, et chacun de ces nouveaux composés est par conséquent intéressant à utiliser aux fins correspondantes indiquées ci-dessus, et est utilisé à ces fins de la manière in-15 diquée. Les composés PGE, PGFa , PGFg , PGA et PGB connus provoquent tous des réponses biologiques multiples, même à de faibles doses» Par exemple, les composés PGE^ et PGEg provoquent tous deux une vasodépression et une stimulation 20 de la musculature lisse, en même temps qu'ils exercent une activité anti-lipolytique. De plus, pour de nombreuses applications, ces prostaglandines connues ont une trop courte durée d'activité biologique» En contrastfrappant, les nouveaux dérivés analogues aux prostaglandines de 25 formules I à VI sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne leur pouvoir de stimulation de réponses biologiques analogues à celles de la prostaglandine, et ont une bien plus longue durée d'activité biologique. Par conséquent, chacun de ces nouveaux dérivés analogues 30 aux prostaglandines est intéressant à utiliser en remplacement de l'une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées ci-dessus pour au moins l'une des applications pharmacologiques indiquées précédemment pour cette prostaglandine et le plus grand intérêt qu'il présente pour 35 cette application est surprenant et inattendu, parce que son spectre d'activité biologique n'est pas le même et est plus étroit que celui de la prostaglandine connue, et par conséquent son activité est plus spécifique et produit des effets s-' condaires indésirables plus faibles et 72 12663 16 2132859 moins nombreux que la prostaglandine connue» De plus, en raison de son activité prolongée, des doses moins fréquentes et plus faibles du nouveau composé analogue aux prostaglandines peuvent souvent être utilisées pour obtenir 5 les résultats désirés. Un autre avantage des nouveaux composés de la présente invention , notamment les composés préférés définis ci-dessus, comparâtivenent aux prostaglandines connues, réside dans le fait que ces nouveaux composés sont 10 administrés efficacement par voie orale, sublingale, intravaginale, buccale ou rectale, outre l'injection et l'infusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée classique, indiquée ci-dessus pour les usages des prostaglandines connues» Ces cavités sont avantageuse^ 15 parce, qu'elles facilitent le maintien de taux uniformes de ces composés dans le corps avec des doses moins nombreuses, plus courtes ou plus faibles, et permettent l'auto-administration par le patient» les composés des types PCffig, •p^2a ' "E>®?2f3 ' 20 et PŒBg monosubstitués et disubstitués en position 16, répondant aux formules I-VI, sont utilisées aux fins indiquées ci-dessus sous la forme de l'acide libre, de l'ester, ou d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique» lorsqu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque 25 de ceux qui répondent à la définition de donnée ci-dessus» Toutefois, il est préférable que l'ester soit un ester alkylique en C, à C , Parmi les esters alky- 4 liques, on préfère particulièrement l'ester méthylique et l'ester éthylique pour l'absorption optimale du composé 30 par le corps ou l'organisme de l'animal expérimental» les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés de formule I à VI intéressants à utiliser aux fins indiquées ci-dessus, comprennent les sels qui sont formés avec des cations métalliques acceptables 35 du point de vue pharmacologique, les cations ammonium, aminé ou aramonium quaternaire. les cations métalliques particulièrement préférables comprennent ceux qui dérivent de métaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium, et des métaux 72 12663 2132859 alcaline-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que des forr.es cationiques d'autres métaux, par exemple aluminium, zinc et fer entrent dans le cadre de la présente invention, les catiors aminé acceptables du point de vue 5 pharmacologique contiennent ceux qui dérivent d'aminés primaires, secondaires ou. tertiaires. Des exemples d'amines convenables comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamire, 11éthylamine, la dibutylamine, la tri-isopropylamine, la îl-méthylhexylamine, la décylamine, la 10 dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentyl-amine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzyl-amine, 1'alpha-phényléthylamine, la bêta-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine ei$' autres aminés aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques analogues 15 contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, de même que les aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyli-ques inférieurs, par exemple la 1-méthyIpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthyl-20 pyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérasine, la 2-méthylpipéridine etc., ainsi que les aminés contenant des groupes de solubilisât ion dans l'eau ou des groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et tri-éthanolamines, 1'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-1-butanol, le 2-amino-2-25 éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, la îî-phényléthanolamine, la H-(p-tertioamylphériyl)diéthanolamine, la galactamine, la JS-méthylglucamine, la N-méthylglycosamine, l'éphédrine, la phényléphrines 1'épinéphrine, la procaïne, etc„ 30 les exemples de cations dTammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammoni.UBi, etc» Comme indiqué ci-dessus, les composés de formules 35 I à VI sont administrés de diverses façons, à diverses fins. Par exemple, on les administre par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sublingale, topique, et sous la forme d'implants stérileg£>our une action prolongée0 72 12663 18 2132859 Pour l'injection ou l'infusion intraveineuse, on préfère utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. A cette fin, il est préférable, à cause de la plus grande solubilité dans l'eau, que des composés 5 de formule I à VI représentent l'hydrogène ou un. cation acceptable du point de vue pharmacologique» Pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. 10 Des comprimés, des capusles et des préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les supports pharmaceutiques usuels, sont utilisés pour l'administration orale sublinguale.. Pour l'administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires 15 ou des ovules préparés de manière connue en pratique. Pour l'implantation dans des tissus, on utilise un comprimé ou une capsule en caoutchouc siliconé ou un autre objet stérile contenant la substance ou imprégné de cette dernière» 20 les composés des types PCrEg, ■^•^2a ' ^^2p ' ^-^2 et PG-B^ monosubstitués et disubstitués en position 16, répondant aux formules I à VITsont obtenus par les réactions et les procédés décrits ci-après. les nouveaux acideg&t- esters du type PGE2 16-alky-25 liques et 16,1-6-dialkyliques, de formule II, sont préparés par les transformations successives représentées sur les schémas A et B, sur lesquels les formules VII à XVIII et II englobent les composés optiquement actifs, tels que représentés, et les composés racémiques de ces formules 30 et leur image spêculaire» De même, sur les schémas A et B, Rg e"fe R3 désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition qu'au moins l'un, des symboles R^ et R^. ne représente pas l'hydrogène, R^ représente (1} un groupement de formule : 72 12663 19 2132859 (dans laquelle T est un radical alkyle en à C^, phényl-alkyle en C à ou nitro et s est égal à 0-5, à condition que pas plus de deux des symboles T désignent autre chose que des groupe sjétlky le et que le nombre total des atomes de carbone des symboles T ne dépasse pas 10); (2) un groupement de formule î -l-fY'000*" (dans/Laquelle Rg est un groupe alkyle en à C^) ; (3) un groupement de formule : "(•rh7^ MT,S (dans laquelle I et s ont les définitions données ci-10 dessus) ou (4) un groupe acétyle ; R^ est ion atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à Cg ; THP désigne le radical tétrahydropyrannyle ; et le signe ^ désigne la fixation du groupe hydroxyle en configuration alpha ou bêta. Sur le schéma B, les nouveaux composés du type 15 PGEg de l'invention sont représentés par la formule II« 72 12663 20 2132859 SCHEMA A CHaOCH3 OH OR, Vf I VI I I r\ a r / OR 4 CH2OCH3 IX CH20H OR. ?A a / ! OR 4 CHO XI r\ 1 ' a Y-Z OR/ XII -> XIV 72 12663 21 2132859 SCHEMA B : r3 OTHP XIV XV OTHF XVf OTHP COOR7 OTHP OTHP 'COOR n 7 COOR, XVf f M 72 12663 22 2132859 Les divers composés de type PGF-a e^ ^"^23 r®Pon~ dant aux formules III et IV sont préparés par réduction du groupe carbonyle des composés du type PGE 2 correspondant. Par exemple, la réduction du groupe carbonyle du composé 5 1 ô-méthyl-PGrE^ donne un mélange de 1 ô-méthyl-PG-Fga et de 1ô-méthyl-PGF^g . Ces réductions du groupe carbonyle d\i noyau sont effectuées par des procédés connus en pratique pour les réductions de groupes carbonyle de noyaux des dérivés 10 d'acides prostanoïques cornus. Voir par exemple Bergstrom et Collaborateurs, "Arkiv Kemi" 19, 563 (1963), "Acta<> Chenu Scand." 16, 969 (1962) et brevet britannique N° 1 097 533. On utilise tout agent réducteur qui ne réagit pas avec des doubles liaisons carbone-à-carbone ou des groupes ester 0 15 Les réactifs préférés sont l'hydrure de lithium (tritertio- butoxy)aluminium,les borohydrures métalliques,notamment les.borohydrures de sodium.de potassium et de zinc, et métalliques les trialkoxyborohydrures/,par exemple le triméthoxy-borohydrure de sodium. Les mélanges de produits alpha-20' et bêta-hydroxyliques de réduction sont séparés en isomères alpha et bêta individuels, par des procédés connus en pratique pour la séparation cLe paires analogues de dérivés isomères connus d'acide prostanoïque. Voir par exemple Bergstrom et Collaborateurs, l.c. , 25 Granstrom et Collaborateurs, "J. Biol. Chem." 240, 457 (1965) et Green et Collaborateurs, "J. Lipid Research" 5, 117 (1964). Les procédés que l'on préfère particulièrement utiliser comme procédés de séparation comprennent les procédés de chromâtographie de partage, à phase 30 normale et à phase inversée, la chromatOgraphie prépara-tive en couche mince et les procédés de distribution à contre-courant. Les divers composés du type PGA^ répondant à la formule V sont préparés par déshydratation acide des composés 35 du type PGEg correspondant. Par exemple, la déshydratation acide dt^ ô-éthyl-PŒE^ donne le 1 ô-éxhyl-PG^o Ces déshydratations acides sont effectuées par des procédés connus en pratique pour les déshydratations acides des dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple 72 12663 23 2132859 Pike et Collaborateurs, "Proc. Nobel Symposium" II, Stockholm (1966), "Interscience Publishers", New York, pages 162-163 (1967) ; et brevet britannique 1 097 533 précité, les acides alcanoïques en C^ à Cg, notamment l'acide 5 acétique, constituent les acides préférés pour cette déshydratation acide» Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, notamment, en présence drun diluant solubilisant, par exemple le tétrahydrofuranne, sont également intéressantes 10 à utiliser comme réactifs dans cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent provoquer l'hydrolyse partielle d'un ester réactionnel,, Les divers composés 16-alkyliques et 16,16-dialkyliques du type PGB^ répondant à la formule VI 15 sont préparés par déshydratation basique des composés du typ^GE correspondant, ou par contact des composés du type PGA correspondant avec une base. Par exemple, les composés 16,1ô-diméthyl-PGE^ et 16,16-diméthyl-PGA2 donnent tous deux le composé 16,16-diméthyl-20 PGB^ par traitement avec une base» Ces déshydratations basiques et ces migrations de la double liaison sont effectuées par des procédés connus en pratique pour des réactions analogues de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir par exemple 25 Bergstrom et Collaborateurs, "J* -Biol» Chem." 238, 3555 (1963)o La base utilisée est toute base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10o Les bases préférées sont les hydroxydes do&étaujc alcalins. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un alcanol miscible à 30 l'eau pour former un mélange réactionnel homogène convient comme milieu réactionnel» Le composé du type PGE ou du type PGA est maintenu dans ce milieu réactionnel jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation de composé du type PGB, comme mis en évidence par l'absorption 35 caractéristique de la lumière ultraviolette près de 278 m pour le composé du type PGB. Les diverses transformations des composés du type PGE0 de formule II en composé PGP correspondant de * 2a 72 12663 24 2132859 formule III, en composé PGï^p de formule IV, en composé PG-Âg de formule V et en composé du type PGB^ de formule VI, sont indiquéeqéur le schéma G, sur lequel Rg» ^5» et le signe rv ont les définitions données ci-dessus. 72 12663 25 SCHEMA 0 2132859 COOR7 I! IV HO COOR- VI 72 12663 26 2132859 Le schéma A donné ci-dessillait ressortir les étapes de préparation des composés intermédiaires de formules VII à XIII puis du lactone-diol bicyclique de formule XIV» La préparation d'un lactone-diol bicyclique intermédiaire de formule : n-CsHi i a déjà été décrite par E»J. Corey et Collaborateurs, dans "J. Am. Chem» Soc0" 91, 5675 (1969), et décrite ultérieurement, sous une forme optiquement active, par BoJo Corey et Collaborateurs dans "J. Am„ Chem» Soc." 10 92, 397 (1970). La transformation de ce composé intermédiaire en PG-E2 et PG-P^ , sous la forme raeémique ou la forme optiquement active, a été décrite dans ces publications» L1iodolactone de formule VII (schéma A) est 15 un composé connu en pratique (voir Corey et Collaborateurs , loCo) . On l'obtient soit sous la forme raeémique, soit sous la forme optiquement active (+ ou -)» Pour les produits racémiques,on utilise la forme raeémique. Pour les prostaglandines de configuration naturelle, on utilise 20 la forme lévogyre (-)» Le composé VIIÏ (schéma A) porte un radical R^O en position 4, R^ ayant la définition donnée ci-dessus» Dans la préparation du composé de formule VIII par remplacement de l'hydrogène .du groupe hydroxyle en 25 position 4^ par le groupe acyle R^, on utilise des procédés connus en pratique» Ainsi, on fait réagir un acide aromatique de formule R^OH (dans laquelle R^ a la 72 12663 2132859 définition donnée ci-dessus), par exemple l'acide benzoxque avec le composé de forirule VII en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide sulfurique, le chlorure de zinc ou le chlorure de phosphoryle ; ou bien un anhydride 5 de l'acide aromatique de formule (R^gO, par exemple l'anhydride benzoïque. Toutefois, de préférence, on fait réagir un halo-génure d'acyle, par exemple R^Cl, tel que le chlorure de benzoyle, avec le composé de formule VII- en présence 10 d'un accepteur de gaz chlorhydrique, par exemple une aminé tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, etCo On conduit la réaction dans diverses conditions en utilisant des modes opératoires généralement connus en pratiqueo En général, on utilise des conditions douces, 15 par exemple une température de_20 à 60°C, le contact des corps réaetionnels/dans un milieu liquide, par exemple un excès de pyridine ou un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le chloroformée L'agent d1acyla-tion est utilisé soit en quantité stoechiométrique, 20 soit en excès. Des exemples de composés renfermant le groupe R^ comprennent des acides (R^OH), des anhydrides /IR^) ^.7 ou des chlorures d'acyle (R^Cl) j le radical benzoyle, un radical benzoyle substitué, par exemple 2-, 3- ou 4-25 méthylbenzoyle, 2-, 3- ou 4-éthylbenzoyle, 2-, 3- ou 4-isopropylbenzoyle, 2-, 3- ou 4-tertiobutylbenzoyle, 2.4-diméthylbenzoyle, 3,5-diméthylbenzoyle, 2-isopropyl-toluyle, 2,4,6-triméthylbenzoyle, pentamethylbenzoyle, alpha-phényl-(2-, 3- ou, 4-)toluyle, 2-, 3- ou 4-phénéthyl- 30 benzoyle, 2-, 3- ou 4-nitrobenzoyle, 2,4-, 2,5- ou 3.5-dinitrobenzoyle, 3,4-diméthyl-2-nitrobenzoyle, 4,5-diméthyl-2-nitrobenzoyle, 2-nitro-6-phénéthyl-benzoyle, 3-nitro-2-phénéthylbenzoyle ; des groupes phtaloyle mono-estérifiés, c'est-à-dire: Q 0 t* H ~ Ail -C C-O-CHs/ 6 35 i s opht aloyle, c'es t-à-dire : 72 12663 28 2132859 ou téréphtaloyle, c'est-à-dire : 0 0 -i -o-c4h0 1- ou 2-naphtoyle ; naphtoyle substitué, par exemple 2-, 3-, 4-, 5-, 6— ou 7-méthy1-1 -naphtoyle, 2- ou 4-éthy1-1-naphtoyle, 2-isopropy1-1-naphtoyle, 4,5-diméthyl- 5 1-naphtoyle, 6-isopropyl-4-méthy1-1-naphtoyle, 8-benzyl-1-naphtoyle, 3-, 4-, 5- ou 8-nitro-1-naphtoyle, 4,5-dinitro-1-naphtoyle, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8-méthyl-1-naphtoyle, 4-éthyl-2-naphtoyle et 5- ou 8-nitro-2-naphtoyle et acétyle. On peut donc utiliser le chlorure 10 de benzoyle , le chlorure de 4-nitrobenzoyle, le chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle, etc<>, ctest-à-dire des composés R^Cl correspondant aux groupes R^ indiqués ci-dessus. Si le chlorure d'acyle n'est pas disponible, on le prépare à partir de l1 acyle correspondant et de 15 pentachlorure de phosphore, de manière connue en pratique. Il est prépérable quqÀe corps réactionnel R^OH, (R^JgO ou R^Cl ne porte pas de substituants volumineux à empêchement stérique, par exemple tertiobutyle, sur les atomes de carbone du noyau adjacents au site de fixation 20 du groupe carbonyle. élimination de l'iode du composé VIII en utilisant un réactif inerte vis-à-vis du noyau de lactone ou du radical OR^, par exemple la poudre de zinc, l'hydrure de 25 sodium, l'hydrazine-palladium, l'hydrogène et le nickel de Raney ou le platine, etc. On préfère particulièrement l'hydrure de tributylétain dans le benzène à environ 25°C, en présence de 2,2,-azobis-(2-méthylpropionitrile) le composé de formule IX est ensuite obtenu par 72 12663 29 2132859 utilisé comme initiateur. Le composé de formule X est obtenu par déméthylation du composé IX avec un réactif qui n'attaque pas le radical OR^, par exemple le tribrociure ou le tri chlorure de bore» 5 La réaction est conduite, de préférence, dans un solvant inerte à environ 0-5°C. Le composé de formule XI est obtenu par oxydation du groupe -CH^OH &e X en -CHO, en évitant la décomposition du noyau de lactone» Il est intéressant d'utiliser à 10 cette fin le mélange sulfochromique, le réactif de Jones, le tétracétate de plomb, etc» On préfère particulièrement le réactif de Collins (pyridine-CrO^), utilisé à environ 0-10°C. Le composé de formule XII est obtenu par- alkylation 15 de Wittig du composé XI, en utilisant le dérivé de sodium du 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle» La lactone de traris-énone est obtenue de façon stéréôspécifique - ~ (voir D.H. Wadsworth et Collaborateurs, "Ji 0rgo Chem." volume 30, page 680 (1965))» 20 Le composé de formule XIII est obtenu sous la forme d*un mélange des isomères alpha et bêta par réduction du composé XII» Pour cette réduction^ on-utilise l'un quelconque des agents connus de réduction d*un groupe carbonyle cétonique, qui ne réduisent pas les • 25 groupes ester ou acide ou les doubles liaisons carbone- à-carbone, lorsque cette réduction indésirable. Les exemples de ces agents comprennent les borohydrures métalliques, notamment les borohydrures de sodium, de potasium et zinc, l'hydrure de lithium'" (tritertiobutoxy) aluminium, les 30 trialkoxyborohydrures métalliques, par exemple le tri-méthoxyborohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium et , lorsque la réduction d'une double liaisoiybarbone-à-carbone né constitue pas un problème, les boranes, par "exemple le disiamylbor'ane. 35 Pour la production de composés du type PG à - configuration naturelle, on sépare la forme alpha désirée du composé de formule XIII de l'isomère bêta par chromato-graphie sur gel de silice» Le composé de formuîq&IV est ensuite obtenu par 72 12663 30 2132859 déacylation. du compose XIII avec un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium dans le méthanol à environ 25°C. Les transformations des composés des formules 5 XIY en composés du type PGE^ de formule II et en composés du type PG-F2a de., formule III sont indiquées sur le schéma B. - \ L'éther de bis(tétrahydropyranriyle) XV est- obtenu par réaction du diol. (XIV) avec le diliydropyranne 10 dans un solvant inerte, par exemple le dichlorométhane, en présence d1^ agent acide de- condensation tel que est 1'acide-p-toluènesulfonique* Le dihydropyranne/utilisé en excès, de préférence' 4 à 10 fois la quantité théorique, 'La réaction est normalement.terminée en 15 à 30 minutes à 15 20-30&C. Le lactol XVI est obtenu par réduction de la lactone de formule XV, sans réduction du groupe 13,14-éthyléniqueo A cette fin, on prépare l'hydrure de diisobutylaluminium» La réduction est de préférence effectuée entre -60 et 20 -70°C„ - Le composé de formule XVII est obtenu par la Réaction de Wittig, en utilisant un réactif de .Wittig dérivé de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium et de sodio-diméthylsulfinylcarbanide, en-présence du lactol 25 de formule XVI.à environ 25°C„ Ce composé de formule XVII sert de composé intermédiaire pour la préparation du produit du type PG-F^.. ou du produit du type PGŒIg" : Le composé du type PG-Fg de formule III est obtenu par hydrolyse des groupes tétrahydropyrannyle provenant 30 du composé de formule XVII, par exemple avec une solution méthanôlique- de gaz -chlorhydrique ou avec un. mélange acide acétique/eau/tétrahydrofuranïie à 40-55°C, de manière à 'éviter la formation de composés du type -PGA^ comme sous-produits» " 35 Pour préparer les composés du type PGE^ de formule II, on oxyde l'éther de bis(tétrahydropyrannyle) de PGï^ (for mule XVII) dans la position 9-hydroxy, de préférence avec le réactif de Jones. Finalement, les groupes tétrahydropyrannyle sont remplacés par de l'hydrogène, par hydrolyse comme 72 12663 31 2132859 dans la préparation du produit du type TCtF^ » lorsque le réactif de Wittig utilisé pour la préparation du composé de formule XVII est un ester d'acide carboxylique, c'est-à-dire lorsque- l'halogénure 5 de phosphonium répond à la formule Br(CgH^)^(CK^^COOR^ (dans laquelle R^ est un groupe alkyle en à Cg), les groupes ester correspondants sont présents dans les produits finals des types -^®2* Comme décrit ci-dessus, les procédés des schémas-10 B et C, qui utilisent les composés intermédiaires du schéma A, donnent ou "bien les acides (R^ est un atome d'hydrogène) ou bien les esters alkyliques (R^ est un groupe alkyle en C^ à Cg) » Lorsqu'un acide du type PG-monosubstitué ou disubstitué en position 16, de formule 15 1-6, a été préparé et que l'on désire un ester alkylique, 1'estérification est avantageusement effectuée par interaction de l'acide avec le diazohydrocarbure approprié. Par exemple, lorsqu'on utilise le diazométhane, on obtient les esters méthyligues. De même, l'utilisation 20 du diazoéthane, du diazobutane et du 1-diazo-2-éthyl- hexane, par exemple, donne les esters éthylique, butylique et respectivement 2-éthylhexylique. L'estérification avec des diazohydrocarbures est effectuée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure 25 dans un solvant inerte convenable, de préférence l'éther éthylique, avec le corps réactionnel acide, avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent. Lorsque la réaction d'estérification est terminée, le solvant est chassé par évaporation et l'ester 30 est purifié, le cas échéant par des procédés classiques, de préférence par chromatographie. Il est préférable que le contact des corps réactionnels acides avec le diazohydrocarbure ne dépasse pas la durée nécessaire pour effectuer 1'estérification désirée, de préférence environ 35 une à dix minutes, afin d'éviter des modifications indésirables de la molécule» Les diazohydrocarbures sont connus en pratique^gu peuvent être préparés par des procédés connus/.Voir par exemple "Qrganic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Volume 8, pages 389-394 40 (1954). ; 72 12663 52 2132859 Un autre procédé d'estérification du radical carboxylique des composés du type PG consiste à transformer l'acide libre en sel d'argent correspondant , puis à faire réagir le sel avec un iodure d'alkyle. 5 Des exemples d'iodures convenables comprennent 1*iodure de méthyle, 1'iodure d'éthyle, 1'iodure de butyle, 1'iodure d'isobutyle, 1'iodure de tertio-butyle, etc0 Les sels d'argent sont préparés par des procédés classiques, par exemple par dissolution de l'aeide dans une 10 solution aqueuse ammoniacale diluée froide, évaporation de l'excès d'ammoniac sous pression réduite, puis addition de la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent« Les composés finals de formule I-YI préparés ' au moyen des procédés de l'invention, sous la forme acide 15 libre, sont transformés en sels acceptables du point de vuo pharmacologique par neutralisation avec des quantités . appropriées de la base minérale ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aux aminés énumérés ci-dessus« Ces transformations sont conduites au 20 moyen de divers procédés connus en pratique, comme étant généralement intéressants pour la préparation de sels minéraux, c'est-à-dire de sels de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'acides d'aminés et de sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des 25 caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on désire préparer. Dans le cas de sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre l'acide de formule I-YI dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate 30 correspondant au sel minéral désiré0 Par exemple, l'utilisation d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau de polarité modérée, par 35 exemple un alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'aminé, on dissout l'acide de formule I-YI dans ce solvant convenable de polarité modérée ou faible. Des exemples de solvants de polarité modérée com- 72 12663 33 2132859 prennent l'éthancl, l'acétone et l'acétate d'éthyle« cx^ift)1ôs de Des/solvants de faible polarité comprennent l'éther éthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution une quantité au moins stoechiométrique de l'aminé corree-5 pondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on l'obtient habituellement sous la forme . solide par addition d'un diluant miscible de faible polarité ou par évaporation. Si l'aminé est relativement volatile, tout excès peut en être aisément éliminé par 10 évaporation». Il est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des aminés moins volatiles. Les sels dont le cation est 1'ammonium quaternaire sont produits par mélange de l'acide de formule I-VI avec la quantité stoechiométrique de 1'hydroxyde 15 d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, le mélange étant suivi d!une évaporation de l'eau. Les composés du type PG- mono substitués et di-substitués en positions 16, optiquement actifs et racémiques, entrent dans le cadre de la présente invention,, 20 Comme décrit ci-dessus, des composés intermédiaires racémiques, par exemple l'aldéhyde raeémique de formule XI5 donne des produits racémiques par réaction avec les phosphonates racémiques de Wittig» Des composés intermédiaires optiquement actifs donnent des produits 25 optiquement actifs» Des produits racémiques sont séparés en produits optiquement actifs, le cas échéant, par dédoublement en utilisant des procédés connus en pratique» Par exemple, un composé acide libre de formule I-YI est dédoublé par réaction de cet acide libre par des 30 procédés généraux connus avec une base" optiquement active, par exemple Igferucine ou la strychnine, pour former un mélange de deux diastéréoisomères que l'on sépare par des procédés généraux connus, par exemple par cristallisation fractionnée, pour former les sels diastéréoisomères 35 séparés» L'acide optiquement actif de formules I à YI est ensuite obtenu par traitement du sel avec un acide par des procédés généraux connus» Les produits, racémiques ou optiquement actifs, dont des essais biologiques'systématiques montrent la très 72 12663 34 2132859 grande activité biologique, sont les plus intéressants à utiliser aux fins décrites dans le présent mémoire» Par exemple, une stimulation de la musculature lisse est indiquée dans des essais portant sur des bandes découpées 5 dans des m-usc3.es lisses (voir J.R» Weeks et Collaborateurs "Journal of Applied Physiology" 25, (N° 6), 783 (1968)) et une activité anti-sécrétion est indiquée dans les essais in vivo sur des animaux de laboratoire (voir A» Robert "Antiseeretory Property,of Prostaglandins", 10 Prostaglandin Symposium of the Worçester Foundation For Expérimental. Biology, "Interscience" 1968, pages 47-54)» D-'autres détails de l'invention ressortent des exemples et des modes de préparation suivants : Toiites les 1 températurôs, sont indiquées en degrés 15 centigrades. - • les spectres dIabsorption infrarouge ont été enregistrés sur un spectrophotomètre infrarouge Perkin-Elmer, modèle 421» Sauf indication contraire, on utilise des échantillons non dilués» 20 les spectres de réscnanco^iagnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian A-60 sur des solutions deutérochloroformiques, en utilisant le tétraméthylsilane comme étalon interne. les résultats de/spectrométrie de masse ont . 25 été obtenus sur un spectronètre de masse à grande résolution, modèle 21-110 B de la firme ,Consolidated Eleetrodynamic Corporation» Le terme "saumure" utilisé dans le présent mémoire désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de .sodium 30 Préparation 1 Gamma-lactone de l'acide 3a-benzoyloxy-5œ-hydroxy-4-iodo-2j3-méthoxyméthylcyelopentane-acétique (formule VIII : R^ est un groupe benzoyle). On renvoie au schéma A0 On ajoute à un mélange 35 de 75 g de (-)-iodolactone VII lévogyre optiquement active (E»J. Corey et Collaborateurs, "J» Am» Chem. Soc." volume 92, page 397 (1970)) dans 135 ml de pyridine anhydre sous atmosphère d'azote, 30,4 ml de chlorure de benzoyle en refroidissant ■ pour.maintenir la température à environ 72 12663 35 2132859 20-40°C. On continue d'agiter pendant encore 30 minutes» On ajoute environ 250 ml de toluène et on concentre le mélange sous pression réduite0 On dissout le l'ésidu dans un litre d'acétate éthylique, on le lave avec de l'acide 5 sulfurique à 10 de la saumure, une solution aqueu.se saturée de bicarbonate de sodium et de la satuaure. La solution dans l'acétate dséthyle est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en donnant 95 g d'une huile» Par cristallisation de 10 l'huile, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 84-86°C ; C^J-q = +7° ( CHCl^ ) ; absorptions dans le spectre infrarouge à 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 et 710 cm"' ; pics de résonance magnétique nucléaire à 2,1-3,45, 3,3, 15. 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58 et 7,83-8,056 . En suivant les modes opératoires de la préparation 1, on transforme 1'iodolactone de formule VII optiquement active en un composé de formule VIII en utilisant, au lieu du chlorure de benzoyle, un corps réactionnel 20 R^Cl, dans lequel R^ est un radical benzoyle substitué, par exemple 2-, 3- ou 4-méthylbenzoyle, 2-, 3- ou 4-éthylbenzoyle, 2-, 3- ou 4-isopropyIbenzoyle, 2-,- 3- ou 4-tertiobutylbenzoyle, 2,4-diméthylbenzoyle, 3,5-diméthyl-benzoyle, 2-isopropyltoluyle, 2,4,6-triméthylbenzoyle, 25 pentamethylbenzoyle, alpha-phényl(2-, 3- ou 4)toluyle, 2-, 3- ou 4-phénéthylbenzoyle, 2-, 3- où. 4-nitrobenzoyle, 2,4-, 2,5- ou 3,5-dinitrobenzoyle, 3,4-diméthyl-2-nitro-benzoyle, 4,5-diméthyl-2-nitrobenzoyle, 2-nitro-6-phénéthyl-benzoyle, 3-nitro-2-phénéthylbenzoyle ; phtaloyle mono-30 estérifié, par exemple : 0 0 -C C-0-CH3. Ô isophtaloyle, par exemple : • 0 C-O-CaHs 72 12663 se 2132859 ou téréphtaloyle, par exemple : 1- ou 2-naphtoyle ; naphtoyle substitué, par exemple 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-méthy1-1-naphtoyle, 2- ou 4-éthy1-1-naphtoyle, 2-isopropy1-1-naphtoyle, 4,5-diméthyl- 5 1-naphtoyle, 6-isopropyl-4-méthy1-1-naphtoyle, 8-benzyl-1-naphtoyle, 3-, 4-, 5- ou 8-nitro-1-naphtoyle, 4,5-dinitro-1-naphtoyle, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8-méthyl-1-naphtoyle, 4-éthyl-2-naphtoyle et 5- ou 8-nitro-2-naphtoyle ; et acétyle» 10 En suivant les modes opératoires de la préparation 1, mais en remplaçant 1'iodolactone optiquement active de formule YII par le composé raeémique de cette formule et son image spêculaire, et en utilisant le chlorure de benzoyle ou chacun des corps réactionnels R^Cl indiqués 15 ci-dessus, on obtient le composé raeémique correspondant de formule VIII. Préparation 2 - Gamma-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5œ-hydroxy-2P-méthoxy-méthylcyclopentane-acétique (formule IX : R^ est un 20 groupe benzoyle). On renvoie au schéma A. On ajoute environ 60 mg de 2,2'-azobis(2-méthylpropionitrile) à une solution du composé benzoxy optiquement actif de formule VIII (préparation 1, 60 g) dans 240 ml de benzène anhydre. 25 On refroidit le mélsjage à 15°C et on y ajoute une solution de 75 g d'hydrure de tributylétain dans 600 ml d'éther, tout en agitant, à une vitesse suffisante pour maintenir la réaction continue à environ 25°C«> Lorsque la réaction est terminée, comme le met en évidence la chromatographie 30 en couche mince, on concentre le mélange sous pression réduite et on obtient une huile. On mélange l'huile avec 600 ml de "Skellysolve B" (hexanes isomères) et 600 ml d'eau 72 12663 37 2132859 et on agite pendant 30 minutesa la phase aqueuse, contenant le produit, est séparée puis additionnée dq450 ml d'acétate éthyliqiie et d'une quantité suffisante de chlorure de sodium solide pour saturer la phase aqueuse. La phase d'acétate 5 éthylique, contenant à présent le produit, est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite, ce qui donne 39 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. Les résultats des analyses d'un échantillon sont les suivants : 10 /~a_7D = -99e (CHCl^) ; absorptions dans le spectre infrarouge à 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1025 et 715 cm"'*, pics de résonance magnétique nucléaire à 215-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5*17,.„ 5,17-5,4, 7,1-7,5 et 7,8-8,05 6 ; et pics du spectre de 15 masse à 290, 168, 105 et 77. - En suivant les modes opératoires de la préparation 2, on transforme chacun des composés optiquement actifs ou racémiques de formule VIII de la préparation 1 en composé opt.iquement actif ou raeémique correspondant, 20 de formule IX. Préparation 3 Gamma-lactone d'acide 3«-benzoyloxy-5œ-hydroxy-2,8-hydroxy- méthylcyclopentane-acétique (formule X : R^ est un grou.pe benzoyle). 25 On renvoie au schéma A» On ajoute goutte à goutte de une solution de 24,8 ml/ tribromure de bore dans 320 ml de dichlorométhane sous agitation énergique, en 50 minutes à 0-5°C, à une solution froide (0-5°G) de lactone IX (préparation 2, 20 g) dans 320 ml de chlorure de méthylène 30 sous atmosphère d'azote. On continue d'agiter et de refroidir pendant une heure. Lorsque la réaction est terminée, comme mis en évidence par chromatographie en couche mince, on ajoute avec précaution une solution de 78 g de carbonate de sodium monohydraté dans 200 ml 35 d'eau. On agite le mélange à 0-5°0 pendant 10-15 minutes, on le sature de chlorure de sodium et on sépare la phase d'acétate éthylique. On rassemble d'autres produits d'extraction à l'acétate éthylique de la phase aqueuse avec la solution principale d'acétate éthylique. Les solutions 72 12663 38 21328S9 rassemblées sont rincées avec de la saumure, déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite, ce qui donne 18,1 g du composé indiqué dans le titre, sous la forne d'une huile. Un échantillon analytique 5 fond à 11 6—11 &°G ; /"*a_7 = -S°° (CïïCi^) ; absorptions dans le spectre infrarouge sy2460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 et 720 ; pics de résonance, magnétique nucléaire à 2,1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 et 7,8-8,05 10 En suivant les modes opératoires de la préparation 3, on transforme chacun des composés optiquement actifs ou racémiques de formule IX de la préparation 2 en composé hydroxyméthylique optiquement actif ou raeémique correspondant de formule X„ 15 - Préparation 4 GaTima-lactone d'acide 3a-benzoyloxy- 2a-carboxaldéhyde-5P-hydroxycyclopentaiie-acétique (formule XI : est un groupe benzoyle)« On renvoie au schéma A. On ajoute, sous•agitation 20 énergique7une solution froide (10°C) de 1'hydroxyméthyl-lactone X optiquement active (préparation 3, 5,0 g) dans 150 ml de dichlorométhane,à -un mélange de 1 50 ml de di-chlorométhane anhydre et de réactif de Colllns (JoC» Collins et Collaborateurs, "Tetrahedron letters" 3363 25 (1968). 28 g) .à environ 10°C sous atmosphère d-'azote» Après agitation pendant encore 5 minutes, on ajoute environ 100 ml de benzène anhydre, on filtre le mélange et on concentre la solution sous pression réduite» On ajuste le volume à environ 150 ml avec du benzène. On utilise 30 directement la solution du composé de formule XI indiqué dans le titre» Dans un essai analogue, on obtient par concentration de la solution benzénique sous pression réduite une huile qui, par trituration à l'éther, donne des cristaux du composé de formule XI optiquement actif fondant 35 à 115°C (décomposition) ; pics de résonance magnétique nucléaire à 1,8-3,7, 4,9-5,2, 5,54-5,77, 7,2-7,6, 7,7-8,0 et 9,8 ô » En suivant les mode's opératoires de la préparation 4, on transforme chacun des composés hydroxyméthyliques opti 72 12663 39 2132859 10 quement actifs ou racémiques de formule X de la préparation 3 en aldéhyde optiquement actif ou raeémique de formule XI /ïaquelle est l'un des groupes R^ énumérés après la préparation 1 , par exemple 2-méthylbensoyle, pentamé-thylbenzoyle, 2,5-dinitrobensoyle, monométhylphtaloyle, 1-naphtoyle» acétyle, etc. Exemple 1 2-oxo-3-méthylheptylphosphonate diméthylique, 0 0 Il « CH5(CH2)3-CH(CH3)-C-GH2-P(0CH3)2. On ajoute lentement 150 ml de n-butyl-lithium à une solution de 25,6 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 475 ml de tétrahydrofuranne à environ -650Co On ajoute à cofcélange une solution de 2-méthylhexanoate éthylique 15 raeémique (18,4 g) dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à -70°G pendant deux heures® Ensuite, on ajoute 16 ml d'acide acétique et on concentre le mélange tous pressior^éduite. On mélange le résidu avec du dichlorométhane (environ 400 ml) et de l'eau (environ 20 50 ml), on agite par secousses, et on sépare les phases.» La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée» On obtient par distillation 16,7 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 1 26-129°C/1 mm. 25 En suivant les modes opératoires de l'exemple 1 mais en remplaçant le 2-méthylhexanoate éthylique raeémique par les esters éthyliques des isomères (+) et (-) de l'acide 2-méthylhexanoïque (voir P.À. Levene et Collaborateurs, "J. Biol. Chern." 70, 211 (1926) et 84, 571 (1929)), 30 on obtient les composés optiquement actifs (+) et (-) correspondants, indiqués dans le titre. De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 1, mais en remplaçant le 2-méthylhexanoate éthylique par le 2-éthylhexanoate éthylique optiquement actif ou raeémique, 35 on o btient les phosphonates optiquemen^4ctifs ou racémiques 0 0 It If correspondants, de formule CH3(CH2)2-GH(C2H^)-C-CH2-P(0CH^)2, c'est-à-dire les homologues du composé indiqué dans le titre 72 12663 « 2132859 dans lesquels le groupe 3-méthyle est remplacé par le groupe 3-éthyle. Exemple 2 Gamma-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5oc-hydroxy-2p-(3-oxo-5 4-méthyl-trans-1 -octényl)-1a~cyclopentane-acétique (formule XII : R2 est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe méthyle et R^ est un groupe benzoyle)» On renvoie au schéma A. On ajoute une solution de 7,9 g de 2-oxo-3-méthylheptylphosphonate diméthylique 10 raeémique (exemple 1) dans 36 ml de tétrahydrofuranne, sous agitation, à une suspension froide (5°C) d'hydrure de sodium (55 % , 1,62 g) dans 180 ml de tétrahydrofuranne,, On agite ensuite le mélange réactionnel à environ 25CC pendant 2,5 heures et on le refroidit à 15 -10°C« On ajoute au mélange une solution henzénique d'aldéhyde optiquement actif XI (préparation 4 , 108 ml). Au bout de 1,5 heure, on ajoute 1,8 ml d'acide acétique et on chasse le tétrahydrofuranne par distillation sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique 20 et on lave la solution avec de la saumure,, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite» Par chromâtographie sur gel de silice, en utilisant 25-30 d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B (hexanes isomères) pour l'élution, on obtient les épimères 25 0-16 séparés du composé de formule XII indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 1 et en utilisant l'aldéhyde XI optiquement actif, mais en remplaçant le phosphonate raeémique par chacun des 30 phosphonates (+) et (-) optiquement actifs indiqués après l'exemple 1, on obtient les composés optiquement actifs correspondants, de formule XII. En suivant les modes opératoires de l'exemple 2, mais en remplaçant l'aldéhyde XI par chacun des aldéhydes 35 optiquement actifs ou racémique^de formule XI décrits à la suite de la préparation 4, et en utilisant les phosphonates optiquement actifs ou racémiques de l'exemple 1 et de la partie qui suit l'exemple 1, on obtient les composés correspondants de formule XII dans lesquels 72 12663 41 2132859 R^ correspond au radical R^ porté par l'aldéhyde de formule XI« Ainsi, comme dans l'exemple 2, les aldéhydes optiquement actifs de formule XII,lorsqu'on les fait réagir avec un phosphonate raeémique, donnent chacun une paire 5 de diastéréoisomères, c'est-à-dire les 16-épimères du composé XII que l'on peut séparer par des procédés connus des spécialistes en ce domaine, par exemple par chromâtographie sur gel de silice» les aldéhydes optiquement actifs, par réaction avec un phosphonate optique-10 ment actif, donnent chacun le composé XII optiquement actif correspondant. Les aldéhydes racémiques de formule XI, par réaction avec tin phosphonate raeémique, donnent, chacun, deux paires de racémates de formule XII que l'on peut séparer en paires individuelles de composés racé-15 miques, par des procédés cornus en pratique, par exemple par chromatographie sur gel de silice» Les aldéhydes racémiques, par réaction avec un phosphonate optiquement actif, donnent chacun deux diastéréoisomères que l'on peut séparer par exemple par chromatographie sur gel 20- de silice». De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 2, mais en remplaçant le 2-oxo-3-méthylheptyl-phosphonate de diméthyle par le 2-oxo-3-éthylheptylphos-phonate diméthylique optiquement actif ou raeémique 25 décrit à la suite de l'exemple 1, et en faisant réagir ces phosphonates avec les aldéhydes optiquement actifs ou racémiques de formule XI décrits après la préparation 4, on obtient les composés optiquement actifs ou racémiques de formule XII correspondants, 30 dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe éthyle, et R^ est identique au radical R^ de l'aldéhyde intermédiaire. Exemple 3 G-amma-lactone de l'acide 3a-b enzoyloxy-5a-hydroxy-2p-35 (3a-hydroxy-4-méthyl-trans-1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique (formule XIII : R2 désigne l'hydrogène, R^ est un groupe méthyle, R^ est un groupe benzoyle et le signe ~ .désigne la configuration alpha). On renvoie au schéma A» On ajoute une"solution 72 12663 42 2132859 contenant les 16-épimères de la cétone XII (exemple 2, 2,75 g) dans 14 ml.de 1 ,2-diméthoxyéthane à un mélange de borohydrure de zinc préparé à partir de chlorure de zinc (anhydre, 4,94 g) et de borohydrure de/sodium 5 (1,12 g) dans 48 ml de 1 ,2-diniéthoxyéthane anhydre, tout en agitant et en refroidissant à -10cCo On continue d'agiter pendant detix heures à 0°C et on ajoute 7,8 ml d'eau avec précaution, puis 52 ml d'acétate éthylique. On filtre le mélange et on sépare le filtrat. On lave la 10 solution dans l'acétate éthylique avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour former un mélange des isomères 15-alpha et 15-bêta correspondants de formule XIIIo Les composés sont soumis à une chromatographie 15 sur colonne de gel de silice avec élution au moyen d'acétate éthylique, pour séparer les isomères 15-alpha (moins polaires) et 15-bêta des 0-16-épimères des composés de formule XIII indiqués dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 3, 20 on transforme les cétones optiquement actives ou racémiques de formule XII dérivées des phosphonates optiquement actifs ou racémiques, comme décrit à la suite de l'exemple 2, R^ étant un groupe benzoyle, en composés hydroxyliques optiquement actifs ou racémiques correspondants de 25 formule XIII» • ■ De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 3, on.transforme chacune des cétones optiquement actives ou racémiques de formule XII décrites après l'exemple 2 (R^ désignant autre chose qu'un groupe 30 benzoyle) en composés 3'-alpha-et 3'-bêta-hydroxyliqu.es correspondants de formule XIII, conservant le radical R^ de la cétone de formule XII « De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 3, on transforme chacune des cétones 4*-éthyli-35 ques optiquement actives ou racémiques de formule XII décrites à la suite de l'exemple 2 en composés hydroxyliques 4'-éthyliques correspondants, de formule XIII„ 72 12663 43 2132859 Exemple 4 Gamma-lactone d'acide 3o{,5a-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-4-méthyl-trans-1-octényl)-1a-cyclopentaneacétique (formule . XIV : R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe 5 méthyle)0 On renvoie au schéma A. On ajoute 0,79 g de carbonate de potassium à une solution des composés alpha-hydroxyliques C-16-alpha et bêta-épimères mixtes de formule XIII (exemple 3, 2,2 g) dans 25 ml de méthanol 10 et on agite le mélange pendant une heure à 'environ 25°C. Ensuite, on ajoute 80 ml de chloroforme, on filtre le mélange et on concentre la phase organique sous pression réduite. On reprend le résidu dans du dichlorométhane et on lave la solution avec de la sau-15 mureoPar concentration de la phase organique, on obtient un résidu qu'on triture avec du "Skellysolve B" puis on obtient par concentration du résidu 1,2 g du mélange des C-16-épimères alpha et bêta des composés 15-alpha de formule XIV correspondants, indiqués dans le titre. 20 Eryfeuivant les modes opératoires de l'exemple 4, on transforme chacun des composés hydroxyliqu.es optiquement actifs ou racémiques de formule XIII décrits à la suite de-l'exemple 3, dans lesquels R^ est un radical benzoyle, . en composé optiquement actif ou raeémique correspondant 25 de formule XIV, indiqué dans le titre» De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 4, mais en remplaçant les composés de formule XIII par chacun des composés optiquement actifs ou racémiques de formule XIII décrits après l'exemple 3, R^ désignant autre 30 chose qu'un groupe benzoyle, on transforme lesdits composés en composés optiquement actifs ou racémiques correspondants de formule XIV, indiqués dans le titre. De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 4, mais en utilisant les composés hydroxyliques 55 4*-éthyliques de formule XIII, c'est-à-dire les composés dans lesquels R^ est un groupe éthyle, on obtient les composés optiquement actifs ou racémiques correspondants de formule XIV indiqués dans le titre, dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe éthyle. 72 12663 ** 213285g Exemple 5 Ether 3,3'-bis(tétrahydropyraimylique) de gamma-lactone de l'acide 3tf}5a-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy~4-méthyl-trans-1 -octényl)-1 a-cyclopentane-acétique (formule XV : 5 R-2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle)» On renvoie au schéma B. On agite à environ 25°C pendant 30 minutes une solution des diols de formule XIV (exemple 4, 1,3 g), de 4,25 ml de dihydropyranne et de 0,019 g d'acide p-10 toluènesulfonique dans 35 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une solution de bicarbonate de potassium, on la déshydrate et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne les composés de formule XV, indiqués dans le titre (2,7 g)« 15 En suivant les modes opératoires de l'exemple 5, on transforme chacun des conposés optiquement actifs ou racémiques de formule XIV décrits après l'exemple 4 en composé optiquement actif ou raeémique de formule XV correspondant, par exemple en composés dans lesquels 20 R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle ou éthyle. « Exemple 6 Ether 3,3'-bis(tétrahydropyrannylique) de gamma-lactol de 3a,5ce-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-4-méthyl-trans-1 -octényl)-25 1 oc-cyclopentaneacétaldéhyde (formule XVI : R^ est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe méthyle et le signe ~ désigne la configuration alpha ou bêta). On revoie au schéma B. On ajoute goutte à goutte 2,6 ml d'hydrure 30 de diisobutylaluminium dans 25 ml de toluène à une solution sous agitation des éthers de tétrahydropyrannyle de formule XV (exemple 5, 2,7 g) dans 30 ml de toluène refroidi à -70°Co On continue d'agiter à cette température pendant 30 minutes, puis on ajoute avec 35 précaution une solution de 12 ml de tétrahydrofuranne et de 6 ml d'eau. On filtre le mélange et on lave lé filtrat avec de la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir les isomères hydroxyliques alpha et bêta mixtes des composés de formule XVI indiqués 72 12663 45 2132859 dans le titre, en quantité de 2,4 g, ne présentant pas d'absorption de lactone dans le spectre infrarouge. En suivant les modes opératoires de l'exemple 6, on transforme chacun des conposés optiquement actifs ou 5 racémiques des composés de formule XV décrits après l'exemple 5 en composé optiquement actif ou raeémique de formule XVI correspondant. Exemple 7 1 6-méthyl-PG-P^ > éther de 11 ,1 5-bis(tétrahydropyrannyle) 10 (formule XVII : R2 et R^ désignent de l'hydrogène et R^ est un groupe méthyle). On renvoie au schéma B. On ajoute 5,94 g de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium à une solution de sodio-diméthyl-15 sulfinylearbamide préparée à partir d'hydrure de sodium, (60 0,90 g) et de 19 ml de diméthylsulfoxyde, et on agite le mélange pendant 20 minutes à environ 250Co On ajoute goutte à goutte à ce réactif les lactols de formule XVI (exemple 6, 2,4 g) dans 4 ml de diméthyl-20 suifoxyde. On agite le mélange à environ 25°G pendant 16 hêures puis on le dilue avec environ 30 mï de benzène. On ajoute goutte à goutte au mélange dilué une solution de sulfate acide de potassium (3,64 g)dans 30 al d'eau, en refroidissant et en agitant» On sépare la phase orga-25 nique, on la lave à l'eau, on la déshydrate et on la concentre sous pression réduite,. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (10:1) pour l'élution, et on obtient 1,5 g des composés de formule XVII» 30 En suivant les modes opératoires de l'exemple' 7, on transforme chacun des composés optiquement actifs ou racémiques de formule XVI décrits après l'exemple 6 en composé optiquement actif ou raeémique de formule XVII correspondanto • 35 De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 7, mais en remplaçant le bromure de 4-carboxy-butyltriphénylphosphonium par d'autres composés de formule Br(CgH^)^p(CH2)^G00R^ (dans laquelle R^ est non seulement un atome d'hydrogène, mais aussi un groupe alkyïe en G^ à 72 12663 46 2132859 Gg) comme défini ci-dessus, on obtient les composés correspon dants de formule XV'II dans laquelle R^ est un groupe alkyle en C., à C , I o Exemple 8 5 l6-méthyl-PGrP2a (formule III : R2 et R^ désignent de l'hydrogène et Rj est un groupe méthyle). On renvoie au schéma B. On ajoute à une solution des éthers de bis(tétrahydropyrannyle ) de formule XVIl(exemple 7, 0,6 g)dans 10 5 ml de tétrahydrofuranne, 15,5 ml dqéolution aqueuse à 67 i<> d'acide acétique. On chauffe le mélange à environ 55°G pendant deux heures, puis on le concentre sous pression d'un millimètre. On dissout le résidu dans du benzène et on chromatographie la solution sur du gel 15 de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (4:1) pour l'élution» les fractions contenant le prodiiit désiré, comme mis en évidence par chromatographie en couche mince en utilisant le système A-IX', sont rassemblés et concentrés en donnant 0,23 g des 20 composés de formule III indiqués dans le titre.; Spectre de masse à forte résolution du dérivé triméthyl-silylique (TMS) : M+, 656,4135. En suivant les modes opératoires de l'exemple 8, on transforme chacun des composés optiquement actifs ou 25 racémique^&e formule XVII décrits après l'exemple 7, en composé optiquement actif ou raeémique correspondant de formule IIIo On obtient ainsi également les composés 1 6-éthyl-3?Cr]?2a correspondants» Exemple 9 30 16-méthyl-PCrE2, éther 11 ,1 5-bis(tétrahydropyrannylique) (formule XVIII : R2 et R^ désignent de l'hydrogène et Rj est un groupe méthyle). On renvoie au schéma B. On ajoute goutte à goutte à une solution de 35 l'éther de bis(tétrahydropyrannyle) de formule XVII du 16-méthyl-PGF2a(exemple 7, 0,9 g) dans 13 ml d'acétone à -20°C, 1,0 ml de réactif de Jones (2,1 g d'anhydride chromique , 6 ml dTeau et 1,7 ml d'acide sulfurique concentré). Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 72 12663 47 2132859 I ml de 2-proprmol, on continue d'agiter, puis on ajoute 35 ml d'eau. On agite la solution par secousses avec trois portions de dichlorométhane, on rassemble les extraits organiques, on les déshydrate et on les concentre sous 5 pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice et on obtient une fraction qui contient, comme l'indique la chromatographie en couche mince, 0,5 g des composés de formule XVIII indiqués dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 9, 10 on transforme chacun des composés optiquement actifs ou racémiques de formule XVII décrits après l'exemple 7 en composé optiquement actif ou raeémique correspondant de formule XVIII.On obtient ainsi, par exemple, l'éther de 11,15-bis(tétrahydropyrannyle) de l'ester méthylique de 15 1 ô-méthyl-PGE^, c'est-à-dire de formule XVIII dans laquelle Rp est un atome d'hydrogène et R^ et R^Jdésignent des groupes méthyle. De même, on obtient l'éther de II ,1 5-bis-tétràhydropyrannyle de 1ô-éthyl-PGEgj c'est-à-dire de formule XVIII, dans laquelle R2 et R^ désignent de 20 lrhydrogène et R^ est un groupe éthyle. Exemple 10 1 ô-méthyl-PCrEg (formule II : R^ et R^ désignent de l'hydrogène et R^ est un groupe méthyle). On renvoie au schéma B. 25 On maintient à 40 °C pendant deux heures une solution préparée à partir du diéther de formule XVIII (exemple. 9, 0,5 g) dans 2 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml de d'acide acétique en solution aqueuse à 67 On chasse le solvant sous pression réduite et on chromatographie le 30 résidu sur du gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange de chloroforme et de méthanol à 10:1. les fractions contenant le produit désiré, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées en donnant les composés indiqués dans le titre, 35 de formule II (0,17 g). Spectre de masse à forte résolution du dérivé TMS ; M+-0gH^, 497,2582. En suivant les modes opératoires de l'exemple 10, on transforme chacun des composés optiquement actifs ou racémiques de formule XVIII décritg&près l'exemple 9 en 72 12663 48 2132859 composés optiquement actifs ou racémiques de formule II correspondants.- On obtient ainsi, par exemple, l'ester mé-thylique de 1 6-méthyl-PGE2, c'est-à-dire le composé de formule II dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et 5 R^ et R^ sont des groupes méthyle» De même, on obtient le 16-éthyl-PGE2, c'est-à-dire le composé de formule II dans laquelle R2 et R^ désignent de l'hydrogène et R^ est un groupe éthyle. Exemple 11 10 2-oxo-3,3-diméthylheptyIphosphonate de diméthyle, 0 0 Il II CH3 ( CH2 ) 3-c ( CH5) 2-C-CH2-P( OCÏ^ ) 2. On ajoute lentement 400 ml de n-butyl-lithium à une solution de 73,7 g de méthyIphosphonate de diméthyle 15 dans 1,3 litre de tétrahydrofuranne à environ -66°C. On ajoute au mélange une solution de 53 g de 2,2-diméthyl-hexanoate d'éthyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à -70°C pendant deux heures. Ensuite, on ajoute 46 ml d'acide acétique et on 20 concentre le mélange sous pression réduite» On mélange le résidu avec des portions d'environ 1,2 litre de dichlorométhane et d'environ 150 ml d'eau, on agite par secousses et on sépare les phases. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et 25 on la concentre» Par distillation, on obtient 41 ,6 g du composé indiqué dans le titre,bouillant à 117-120°C/1 mm. En suivant les modes opératoires de l'exemple 11, mais en remplaçant le 2,2-diméthylhexanoate d'éthyle par le 2,2-diéthylhexanoate d'éthyle ou le 2-éthyl-30 2-méthylhexanoate d'éthyle, on obtient les phosphonates correspondants, c'est-à-dire le 2-oxo-3,3-diéthylheptyl-phosphonate de diméthyle et le 2-oxo-3—méthyl-3-éthyl-heptyIphosphonate de diméthyle. Exemple 12 35 Gamma-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5cc-hydroxy-2p(3-oxo-4,4-diméthyl-trans-1-octényl)-1a-cydopentane-acétique (formule XII : R2 et R^ sont des groupes méthyle et R^ est un groupe benzoyle). On renvoie au schéma A> 72 12663 49 2132859 On ajoute une solution de 11,0 g de 2-oxo-3,3-diméthylheptylphoschonate de diméthyle (exemple 11) dons 50 ml de tétrahydrofuranne à une suspension froide (5°0) d'hydrure de sodium (55 2,26 g) dans 250 ml 5 de tétrahydrofuranne, sous agitation» Ensuite, on agite le mélange réactionnel à environ 25°C pendant 2,5 heures et on le refroidit à -10°Co On ajoute au mélange une solution benzénique d'aldéhyde XI optiquement actif (préparation 4, 150 ml)» Au bout de-1,5 heure, on ajoute 10 2 ml d'acide acétique et on distille le tétrahydrofuranne sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique et on lave la solution avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite» Par chromatographie sur gel de silice, 15 en utilisant comme éluant une solution à 25-30 i<> d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", on obtient le composé optiquement actif correspondant, indiqué dans le titre, en quantité de 4,6 g, fondant à 82-83°C. En suivant les modes opératoires de l'exemple 12, 20 mais en remplaçant l'aldéhyde UJqqx chacun degél-déhydes ou - - optiquement actifs/ racémiques de formule XI décrits après la préparation 4, on obtient le composé optiquement actif ou raeémique correspondant de formule XII dans lequel R^ correspond au radical R^ de l'aldéhyde de formule XI. 25 De même, en suivant les modes opératoires de l'exem ple 12, mais en remplaçant le 2-oxo-3,3-diméthylheptyl-phosphonate de diméthyle par le 2-oxo-3-diéthylheptyIphosphonate diméthylique ou le 2-oxo-3-éthyI-3-méthylheptyl-phosphonate diméthylique décrit après l'exemple 11, 30 on obtient le composé optiquement actif ou raeémique correspondant de formule XII, dans laquelle R2 et R^ sont tous deux des groupe s-éthyle ou bien l'un est un groupe éthyle et l'autre est un groupe méthyle» Exemple 13 35 Gamma-lactone d'acide 3œ-benzoyloxy-5a-hydroxy-2p(3-hydroxy-4,4-diméthyl-trans-1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique (formule XIII : Rg et R^ sont des groupes méthyle, R^ est un groupe benzoyle et le signe représente la configuration alpha ou bêta» 72 12663 50 2132859 On renvoie au schéma A. On ajoute une solution de la cétone XII (exemple 12, 4,65 g) dans 30 ml de 1,2-di-méthoxyéthane à un mélange de borohydrure de zinc préparé à partir de chlorure de zinc (anhydre, 7,95 g) et de 5 borohydrure de sodium (1,75 g) dans 71. ml de 1 ,2-diméthoxy-éthane anhydre, en agitant et en refroidissant à -10°Co On continue d'agiter pendant deux heures à 0°C et on ajoute 12 ml d'eau avec précaution, puis 25 ml d'acétate éthylique. On filtre le mélange et on sépare le filtrat. 10 On lave la solution dans l'acétate éthylique avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate dq&odium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un mélange d'isomères de formule XIII0 On sépare les isomères alpha et bêta indiqués dans le titre par chromatographie sur 15 colonne de gel de silice, en effectuant l'élution avec de l'acétate éthylique, et on obtient 2,1 g de l'isomère alpha, et, respectivement 0,4 g de l'isomère bêta, des composés optiquement actifs indiqués dans le titre» ~ En suivant les modes opératoires de l'exemple 13, 20 on transforme chacune des cétones optiquement actives ou racémiques de formule XII décrites après l1exemple 12 en composés hydroxyliques correspondants de formule XIII conservant le radical R^ de la cétone de formule XII» On obtient ainsi des composés hydroxyliques de 25 formule XIII, dans laquelle Rg et R^ désignent tous deux des groupes méthyle ou éthyle, ou bien l'un est un groupe éthyle et l'autre un 'groupe méthyle. Exemple 14 Gamma-lactone de l'acide 3*., 5a-dihydroxy~2|3-(3a-h.ydroxy~ 30 4,4-diméthyl-trans-1 -octényl)-1a-cyclopentane-acétique (formule XIV : Rg et R^ sont des groupes méthyle). On renvoie au schéma A. On ajoute 0,72 g de carbonate de potassium à une solution du composé alpha-hydroxylique optiquement 35 actif de formule XIII (exemple 13, 2,1 g) dans 35 ml de méthanol et on agite le mélange pendant une heure à environ 25°C. Ensuite, on ajoute 75 ml de chloroforme, on filtre le mélange et on concentre, la phase organique sous pression réduite. On reprend le résidu dans du dichloro- 72 12663 51 2132859 méthane et on lave la solution avec de la saumure* Par concentration de la phase organique, on obtient un résidu qu'on triture avec du "Skellysolve B" puis on le concentre, ce qui donne 1,4 g du composé optiquement actif 5 correspondant de forrr.ule XIV indiqué- dans le titre. En suivant les pjodes opératoires de l'exemple 14, mais en remplaçant le composé de formule XIII par chacun des composés optiquement actifs ou racémiques de formule XIII décrits après l'exemple 3, dont le groupe R^ n'est 10 pas un radical benzoyle, on obtient aussi le composé optiquement actif ou raeémique correspondant de formule XIV indiqué dans le titre. On obtient ainsi les composés de formule IV dans laquelle Rg et R^ sont tous deux des groupes méthyle ou tous deux des groupes éthyle, ou 15 bien l'un est un groupe éthyle et l'autre est un groupe méthyle. Exemple 15 Gamma-lactone de l'acide 3a,5a:-dihydroxy-2(3-(3œ-hydroxy~ 4,4-diméthyl-trans-1-octényl)-1 ct-cyclopentane-acétique, 20 éther de 3,3'-bis(tétrahydropyrannyle) (formule XV : Rg et R^ sont des groxipes méthyle). On renvoie au schéma B0 On agite une solution du diol optiquement actif de formule XIV (exemple 14, 1,4 g), de 4,3 ml de 25 dihydropyranne et de 0,023 g d'acide p-toluènestilfonique dans 30 ml de dichlorométhane à environ 25°C pendant 30 minutes. On lave la solution avec une solution de bicarbonate de potassium, on la déshydrate et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 3,0 g du composé 30 optiquement actif correspondant de formule XV indiqué dans le titre. En suivant les modes opératoires de l'exemple 15, on transforme les composés optiqiiement actifs ou racémiques de formule XIV décrits après l'exemple 14 en composés 35 optiquement actifs ou racémiques correspondants de formule XV. On obtient ainsi les composés de formule XV, dans laquelle Rg et R^ désignent tous deux un groupe méthyle ou un groupe éthyle, ou bien l'un est un groupe éthyle et l'autre un groupe méthyle. 72 12663 52 2132859 Exemple 16 Gamma-lactol de 3a, 5a-dihydroxy-2{3-(3a-hydroxy-4,4-diméthyl-trans-1-octényl)-!a-cyclopentane-acétaldéhyde, ether de 3,3'-bis(tétrahydropyrannyle) (Formule XVI : Rg et sont des 5 groupes méthyle et le signe On renvoie au schéma B. On ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans 16 ml de toluène à une solution 10 sous agitation de l'éther de tétrahydropyrannyle optiquement actif de formule XV (exemple 15, 3,0 g), dans 25 ml de toluène refroidi à -70°C. Or. continue d'agiter à -70°C pendant 30 minutes, puis on ajoute avec précaution une solution de 9 ml de tétrahydrofuranne et de 4,6 ml d'eau. 15 On filtre le mélange et on lave le filtrat avec de la saumure, on le déshydrate et on le concentre pour obtenir des isomères alpha-et bêta-hydroxy mixtes du composé optiquement actif correspondant de formule XVI indiqué dans le titre, en quantité de 2,8 g , ne montrant pas 20 d'absorption de lactone dans son spectre infrarouge. En suivant les modes opératoires de l'exemple 16, on transforme les composés optiquement actifs ou racémiques de formule XV décrits après l'exemple 15, en composés optiquement actifs ou racémiques correspondants de formule 25 XVT. Exemple 17 16,1 ô-diméthyl-PG-Fg , éther 11 ,1 5-bis(tétrahydropyrannylique) (formule XV'II : Rg et R^ désignent des groupes méthyle et R^r est un atome d'hydrogène). 30 On renvoie au schéma B. On ajoute 10,5 g de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium à une solution de sodio-diméthylsulfi-nylcarbanide préparée à partir d'hydrure de sodium (60 ft, 2,0 g) et de 50 ml de diméthylsulfoxyde, et on agite le 35 mélange pendant 20 minutes à environ 25°C. On ajoute goutte à goutte à ce réactif, le lactol'optiquement actif de formule XVI (exemple 16, 2,8 g) dans 9 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange à environ 25°C pendant deux heures, puis on le dilue avec environ 30 ni 72 12663 53 2132859 de benzène. On ajoute goutte h goutte «ne solution de sulfate acide de potassium (6,4 g) dans 30 ml d'eau, en refroidissant et en agitante On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la déshydrate - et on la concentre 5 sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant pox;r l'élution un mélange de chloroforme et de méthanol (10:1), ce qui donne 1,6 g du composé optiquement actif correspondant de formule XVII » 10 En suivant les modes opératoii*es de l'exemple 17, on transforme les composés optiquement actifs ou racémiques de foi-mule XVI décrits après l'exemple 16 en composés optiquement actifs ou racémiques correspondants de formule XVIIo 15 De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 17, mais en remplaçant le bromure de 4-carboxy-butyltriphénylphosphonium par d'autres composés de formule Br(CgH^)3P(CH2)^C00R^, dans laquelle R^, n'est pas un atome d'hydrogène, mais également un groupe alkyle en 0^ à Cg, 20 comme défini ci-dessus, on obtient les composés correspondants de formule XVII dans laquelle R^ est un groxipe alkyle. en 0^ à Cg. Exemple 18 16,1ô-diméthyl-PGEga (formule III : R^ et R^ sont des 25 groupes méthyle et R^ est un atome d'hydrogène). . On renvoie au schéma B» On ajoute 18,6 mi d'acide acétique en solution aqueuse à 67 i=> à une solution de l'éther de bis (tétrahydropyrannyle) optiquement actif de formule XVII (exemple 30 17, 0,8 g) dans 5,6 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange à environ 55° pendant deux heures, puis on le concentre sous pression d'un millimètre» On dissout le résidu dans du benzène,puis on le chromatographie sur du gel de silice en utilisant pour l'élution un 55 mélange de chloroforme et de méthanol à 4:1. les fractions" qui contiennent le produit désiré comme l'indique la chromatographio4n couche mince sont rassembléegêt concentrées en donnant le composé optiquement actif correspondant de formule III indiqué dans le titre, en quantité de 0,34 g» 72 12663 54 2132859 Spectre de masse à forte résolution du dérivé de triméthyl-silyle (TKS) : M+-CE6*55,4047. En suivant les modes opératoires de l'exemple 18, on trsnsfome les composés optiquement actifs ou racémiques 5 de formule XVII décrits aurès l'exemple 17 en composés op- ou tiquenent actifs/racérniques correspondant de formule III. Ainsi, on obtient également les composés 16,16-dié-thyl-et 16-éthyl-1 ô-méthyl-PG-ï^ correspondants. Exemple 19 10 Ether de 11,15-bis(tétrahydropyrannyle) de 16,16-diméthyl-PGEg (formule XVIII : Rg et R^ sont des groupes méthyle et R^ est un atome d hydrogène). On renvoie au schéma B. ~ On ajoute goutte à goutte 0,88 ml de réactif de 15 Jones (2,1 g d'anhydride chromique, 6 ml d'eau et 1,7 ml d'acide sulfurique concentré) à une solution de l'éther de bis(tétrahydropyrannyle) optiquement actif de formule XVII de 16,16-diméthyl-PG-Fg^ (exemple 17, 0,8 g) dans 13 ml d'acétone à -20°C„ Après agitation pendant 15 minutes, 20 on ajoute 1 ml de 2-propanol en continuait d'agiter, puis on ajoute 35 ml d'eau» On agite la solution par secousses avec trois portions de dichlorométhane, on rassemble les extraits organiques, on les déshydrate et on les concentre sous pression réduite. On chromatographie le 25 résidu sur du gel de silice et on obtient une fraction qui contient, comme l'indique la chromatographie en couche mince, le composé optiquement actif correspondant de formule XVIII indiqué dans le titre, en quantité de 0,7 g. En suivant les modes opératoires dq l'exemple 19, 30 on transforme les composés optiquement actifs ou racémiques de formule XVII décrits après l'exemple 18 en composés optiquement, actifs ou racémiques correspondants de formule XVIÏI. On obtient- ainsi les dérivés 16,16-diéthyl- et 16-éthyl-tô-méthyl-IGE^ de formule XVIII, 35 dans laquelle R^ et R^ désignent chacun un groupe méthyle ou éthyle ou bien l'un est un groupe éthyle et l'autre un. grctipe méthyle. 72 12663 55 2132859 Exernrl e 20 1 6,1 ô-diméthyl-PG-Eg (formule II : Rg et R^ sont des groupes méthyle et Ry est un atome d1 hydrogène)o On renvoie au schéma B» On maintient à 40°C pendant 5 deux heures une solution préparée à partir du diéther optiquement actif de formule XVIII (exemple 19, 0,? g) dans 5 ml de tétrahydrofuranne et 18 ml d'acide acétique en solution aqueuse à 67 On chasse le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur du 10 gel de silice en utilisant corme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol (10:1). On rassemble les fractions contenant le produit désiré, comme indiqué par chromâtographi^én couche mince, et on les concentre pour obtenir le composé optiquement actif de formule II indiqué 15 dans le titre, en quantité de 0,37 g» Spectre de masse à forte résolution du dérivé TMS : M+ -C„H, 497,2521 j l 1 z> En suivant les modes opératoires de l'exemple 20, on transforme les composés optiquement actifs ou racémiques de formule XVIII décrits après l1exemple 19 en composés 20 optiquement actifs ou racémiques correspondants de formule II. On obtient ainsi les composés 1 6,16—diéthyl-PGrl' et 16-éthyl-1 ô-méthyl-PG-P^ correspondants « Exemple 21 1 6-métnyl-PG-P^ et 16-méthyl-PGP^ ( formules III et, 25 respectivement, IV : R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle)» On renvoie au schéma C. On agite à 25° pendant 20 heures une solution de 1 ô-méthyl-PGEg (exemple 10, 300 mg), 20 ml de tétra-30 hydrofuranne, 2,0 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,15 ml de chlorure de triméthylsilyle» On concentre le mélange réactionnel sous vide, on le dilue au benzène et on le concentre de nouveau, en répétant ce processus» On dissout le résidu dans 10 ni de méthanol, on le 35 refroidit dans un bain de glace et de méthanol et on y ajoute goutte à goutte 60 mg de borohydrure de sodium dans 20 ml d'eau froide» On chasse le méthanol, on extrait la phase aqueuse avec du dichlorornéthane et on déshydrate la solution dans le dichlorornéthane ainsi 40 obtenue/puis on la concentre sous vide» On chromatographie 72 12663 56 2132859 le résidu sur 45 g de gel de silice en utilisant 70 ml d'acétate éthylique, puis un gradient de 0-8 $ de méthanol et d'acétate éthylique comme solvant d'élution, en recueillant des fractions de 10 ml. Les fractions 5 qui contiennent le composé de formule III indiqué dans le titre,exemptes de matières premières et de sous-produits, corme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées en donnant le composé du type PGEga désiré de formule III, indiqué dans le 10 titre. De même, les fractions contenant le composé de formule IV indiqué dans le titre, sont rassemblées et concentrées en donnant le composé désiré de formule IV, du type PGï^p ' i^iqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, 15 on transforme le 16,1ô-diméthyl-PGEg (exemple 1) en 16,1 ô-diméthyl-PGF^fx et 0 En suivant les modes opératoires de l'exemple 21 , on transforme chacun des composés optiquement actifs ou racémiques du type PG-Eg de fomule II décrits après 20 les exemples 10 et 20 en composés optiquement actifs ou racémiques correspondants du type PG^ Exemple 22 tô-méthyl-PGA^ (formule V: et désignent de l'hydrogène et R^ est un groupe méthyle)o On renvoie au schéma C„ On laisse reposer 30 à 25° pendant 5 jours une solution de 300 mg de 16-méthyl-PGE2 (exemple 10), 4 ml de tétrahydrofuranne et 4 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On ajoute de la saumure et un mélange de dichlorornéthane et d'éther (1 :3) et on agite le mélange obtenu. On sépare la 35 phase organique, on la déshydrate et on la concentre. On dissout le résidu dans de l'éther et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la déshydrate et on la concentre„ On acidifie rapidement la phase aqueuse avec de l'acide chlorhy- 72 12663 2132859 drique et on l'extrait avec du dichlorornéthane, que l'on déshydrate à son tour et que l'on concentre» Le résidu est de nouveau dissous dans de l'éther, la solution est extraite avec une solution aqueuse de bi-5 carbonate de sodium et la phase aqueuse est traitée comme indiquée ei-dessus. On répète ce mode opératoire_encore une fois pour obtenir le composé désiré de formule V indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, on transforme le composé 16,1 ô-diméthyl-PGEg 10 (exemple 20) en 16,1 ô-diméthyl-PGA^o En suivant les modes opératoires de l'exemple 22, on transforme chacun des composés optiquement actifs ou racémiques du type PG-Eg de formule II décrits après .les exemples 10 et 20 en composé correspondant optiquement 15 actif ou raeémique du type PG-Ag de formule V. On obtient ainsi les composés optiquement actifs ou racémiques des types 16-éthyl-, 16,1 6-dléthjrl- et 1 6-éthyl~16-méthyl- pga2. Exemple 25 20 Ester méthylique de 1ô-méthyl-PGAg (formule V : R^ et désignent des groupes méthyle et Rg est 1111 atome d hydrogène ) » On agite sous atmosphère d'azote à 25°0 pendant 16 heures un mélange de 6 mg d1 ester méthylique de 16-25 méthyl-PGEg (indiqué à la suite de l'exemple 10)-, 20 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 2 mg de chlorure cuivrique dihydraté et 2 ml d'éther diéthylique» Ensuite, on ajoute un supplément de 20 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant encore 32 heures à 25CC sous 50 atmosphère d'azote. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat sous pression réduitea On-chromatographie le résidu par chromatographie préparatlve en couche mince avec le système A-IX et on obtient le produit désiré de formule Y„ 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 23, mais en remplaçant le composé 1 6-méthy 1-PGEp par -l'ester méthylique de 1 6,1 ô-diiaéthyl-PGEg, - on obtient le composé correspondant de formule V, à savoir l'ester méthylique de 16,16-diméthyl- PGA2« 40 même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 72 12663 58 2132859 23, mais en remplaçant le composé 1 G-méthyl-PGEg par les composés PGEg décrits dans les exemples 10 et 20 et à la suite de ces exemples, on obtient les composés correspondants du type PG-Ag de formule V. 5 Exemple 24 1 6-méthyl-PG-B2 (formule VI : R^ et R2 sont des atomes d'hydrogène, et R^ est un groupe méthyle). On renvoie au schéma C0 On maintient à 25°C pendant 10 heures sous atmosphère d'azote une solution 10 de 200 mg de 1 ô-méthyl-PGEg (exemple 10) dans 100 ml de solution aqueuse d'éthanol à 50 fi, contenant environ environ un gramme d'hydroxyde de potassium. Ensuite, on refroidit la solution à 10°C et on la neutralise par addition d'acide chlorhydriqxie 3N à 10°0. On extrait plu-15 sieurs fois la solution résultante avec de l'acétate éthylique et on lave les phases rassemblées d'extraction à l'acétate d'éthyle avec de l'eau puis avec de la saumure, on le^&éshydrate et on les évapore pour obtenir le composé désiré de formule VI, indiqué dans le titre® 20 En suivant le mode opératoire de.l'exemple 24, on transforme également le 1ô-méthyl-PG^ en composé du type PGB.J indiqué dans le titre o En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on transforme le 1 6,1 (S-diméthyl-PG-Bg et le 1 6,16-diméthyl— 25 PGA2 en 16,16-diméthyl-PGB2. En suivant lès modes opératoires de 1'exemple 24, on transforme chacun, des composés optiquement actifs ou racémiques du type PGEg de formule (II) décrits après les exemples 10 et 20, et chacun des composés optiquement 30 actifs ou raeémique du type PGAg âe formule V décrits après l'exemple 22, en composé optiquement actif ou raeémique correspondant du type PGBg de formule VI. Ainsi, on obtient les composés optiquement actifs ou racémiques des types 16-éthyl-, 16,16-diéthy1- et 16-35 éthyl-îô-méthyl-PGBg» Exemple 25 Ester méthylique de 1ô-méthyl-PGAg (formule V : R^ et R^ sont des groupes méthyle et R^ est un atome d'hydrogène) « 72 12663 2132859 On ajoute une solution de diazométhane (excès d'environ 50 £>) dans 25 ml d'éther diéthylique à une solution de 1 ô-tnéthyl-PGAg (exemple 22, 50 mg) dans 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther éthylique 5 (1:1). On laisse reposer le mélange à 25°C pendant 5 minutes. Ensuite, on évapore le mélange pour obtenir le composé V indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on transforme en ester méthylique correspondant chacun 10 des autres acides libres particuliers des types PGBg, PG-Ag» PGE g et PG-Fg particuliers à substituant 16-méthylique ou 1 6,16-diméthylique, définis ci-dessus. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utilisant à la place du diazo-15 méthane, le diazoéthane, le diazobutane, le 1-diazo-2-éthylhexane et le diazocyclohexane, on obtient les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants du 1ô-méthyl-PGAg. De la même manière, on transforme chacun des autres 20 acides libres particuliers des types PGBg, PGAg, PGEg et PGFg à substituant 16-méthylique ou 16,16-diméthylique définis ci-dessus..en esters éthylique, butylique-, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants. Exemple 26 25 Sel de sodium"du 1ô-méthyl-PGEg« On refroidit à 5°C une solution de 16-méthyl-PGEg (exemple 10, 100 mg) dans 50 ml de mélange d'eau et d'éthanol à 1:1 et on la neutralise avec une quantité équivalente de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 30 0,1 ÎT. On évapore la solution neutre pour obtenir le composé indiqué dans le titre. En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, mais en utilisant 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde de calcium, 1'hydroxyde de tétraméthylammonium et 35 l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à la place de lrhydroxyde de sodium, on obtient les sels correspondants de 1ô-méthyl-PGEg- De même, en stiivant le mode opératoire de l'exemple 72 12663 2132859 26, on transforme chacun des acides des types PGE2, PGAg et PGBg à substituant 16-méthyle ou 16,16-diméthyle définis ci-dessus en sels de sodium, de potassium, de calcium, de tétraméthylaaicionium et de bensyltriméthyl-5 ammonium» En suivant les modes opératoires de l'exemple 2, on sépare chacune des paires de diastéréoisomères, c'est-à-dire les C-16-épimères, décrits dans les exemples 2 à 10 et à la suite de ces exemples, par des 10 procédés connus en pratique, par exemple par chromatographie sur gel de silice» Ces produits dont la très grande activité biologique est démontrée dans des essais biologiques statistiques; par exemple des essais portant sur des bandes de muscles lisses et des essais anti-sécrétion 15 in vivo9 comme indiqué ci-dessus, sont très intéressants à utiliser aux fins décrites dans le présent mémoire. les systèmes de solvants utilisés dans la chromatographie en couche mince contiennent les ingrédients suivants : 20 A IX Acétate éthylique:acide acétique : 2,2,4~ triméthylpentane: eau (90:20:50:100). A IX* Acétate éthylique: acide acétique :"Skelly- solve B" (hexanes isomères)-eau (90:20:50:100) Voir M. Hamberg et B. Samuelsson, "J. Biol» Chem»", 241, 25 257 (1966). . 72 12663 61 2132859 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (CH2)sC00Ri / --c-c ^2 u' C-(CH£)3"CHS ■ y/ % 0H L f ormule ou se présente sous la forme d'un composé raeémique de cette/ou 5 son image spêculaire, formule dans laquelle D est l'un des quatre radicaux carboevcliques : OU (dans- lesquels de signe -désigne la fixation du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta),R.j est un atome d'hydrogène, un groupe 10 alkyle en C^ à Cg ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, et Rg et R^ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un au moins des symboles R.^ et ne représente pas de l'hydrogène)» 15 2. Les composés 1 ô-méthyl-PGE^, 1 ô-méthyl-PG-E^ ra- 72 12663 62 2132859 cémique, 1 6,1 ô-diméthyl-FGrEg, 16,1ô-diméthyl-PGEg raeémique, 1 ô-méthyl-FGrFg } 16-méthyl-PGF2a raeémique, 1 6,1 ô-diméthyl-FGFgçj , 1 6,1 ô-dimétr^l-PGFgQ. raeémique, 1 ô-methyl-PGF^^ , 1 ô-méthyl-PGFg^ raeémique, 16,16- 5 diméthyl-PGFgg , 16,16-diméthyl-PGPpP raeémique, 16-méthyl-PGAg1 ô-méthyl-PGAg raeémique, 1 6,1 6-diméthyl-PGAgj 1 6,16-diffiéthyl-PGA2 raeémique, 1 6-méthyl-PGBp, 16-méthyl-PGBp raeémique, 16,1ô-diméthyl-PGBg et 16,16-diméthyl-PGB2 raeémique. 10 3o Composé optiquement actif, intéressant pour la synthèse des composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : ou se présente sous la forme à* un composé raeémique de 15 cette formule ou de son image spêculaire, formule dans laquelle E est un groupe : H rv X 0 =» ^ J ou H 20 R2 et désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un au moins des symboles R2 et R ne représente pas de l'hydrogène ; et R^ représente (1) un groupement de formule : 72 12663 a 2132859 dans laquelle T est un groupe alkyle en à C^, un groupe phénylalkyle en 0^ à O^q ou un groupe nitro, et s est égal à 0-5, à condition que pas plus de deux syiaboles T représentent "des ■ groupes alkyle, et que le nombre total d'atomes de carbone des symboles T n'excède pas 10 ; (2) un groupement de formule : dans laquelle Rg est un groupe alkyle en 0^ à ; (3) un groupement de formule : (3) -c —i^3~(T)s i r /s 10 dans laquelle T et s ont les définitions données ci-dessus ou (4) un groupe acétyle. 4» La gamma-lactone d'acide 3cx-benzoyloxy-Sa-hydro-xy-2P-(3-oxo-4-méthyl-trans-1-octényl)-ta-cyclopentane-acétique ; la gamma-lactone d'acide '5a--benzoyloxy-5® -1 5 hydroxy-2P-(3-oxo-4,4-dimétixyl-trans-1 -octényl)-lœ-cyclo-pentane-acétique ; la gamma-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2p- ( 3«-iiydroxy-4-méthyl-trans-1 -octényl) -1a-cyclopentane-acétique ; la gamma-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydr oxy-2P - ( 3a-hydroxy-4,4-diméthyl-trans-20 1-octényl)-1ct-cyclopentane-acétique ; la gamma-lactone d1 acide 3a-benzoy3.oxy-5a-hydrox3^-23-(3,B-hydroxy-4-méthyl-trans-1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique et la gamma-lactone d'acide 3«-benzoyloxy-5a-h.ydroxy-2P-(3!3-liydroxy-4,4-diméthyl-trans-1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique. 25 5» Composé optiquement actif, intéressant comme composé intermédiaire pour la préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, carac- 72 12663 64 2132859 térisé par le fait qu'il répond à la formule : ou qu'il se présente sous la forme d'un raeémique de cette formule ou de son image spêculaire, formulQ&ans laquelle G- représente : 5 HCK 0= ou / ; H Rg et R^ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un au moins des symboles 10 Rg et Rj ne soit pas de l'hydrogène; et Rj- est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyrannyle. 6. La gamma-lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-4~méthyl-trans-1 -octényl) -1 a-cyclopentane-acétiquo ; l'éther de 3,3r-bisCtétrahydropyrannyle) de la 15 gamma-lactone de l'acide 3a,5a-dihydroxy-2|3-(3a-hydroxy-4-méthyl-trans-1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique ; la gamma-lactone de l'acide 3a,5a-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-4,4-diméthyl-trans—1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique ; l'éther de 3,3'-bis-(tétrahydropyrannyle) de la gamma-20 lactone de l'acide 3a,5a-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-4,4-diméthyl-trans-1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique ; le gamma-lactol de l'acide 3a,5a-dihydroxy-2|3-(3a-hydroxy-4-méthyl-trans-1-octényl)-1 a-cyclopehtane-acétique ; l'éther de 3,3*-bis(tétrahydropyrannyle) du gamma-lactol 25 de l'acide 3a,5a-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-4-méthyl-tr.ans-1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique ; le gamma-laçtol de l'acide 3a,5a-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-4,4-diméthyl-trans- 72 12663 65 2132859 1-octényl)-1a-cyclopentane-acétique ; et l'éther de 3,3'-bis(tétrrîhydroryrgnnyle) du gamma-lactol de l'acide 3 a j 5 a -dihy dr oxy- 2f3-(30 -hy dr o xy-4 , 4~di nie t hy 1- tr ans -1 -o et ényl)-1»-cy dopent ane-acétique» 5 7c Composé optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : h ORs 0R5 ou qu'il se présente sous la forme d'un composé raeémique de cette formule et de son image spêculaire, formule dans laquelle M représente 0= ou 15 " ^ ; R^ est un atome d1 hydrogène ou un groupe alkyle H ^ N en 0, à C„ ; R„ et R~ désigent de l'hydrogène, des 18 2 3 groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un au 20 moins des symboles R2 et R^ ne soit pas de l'hydrogène et R,_ est un groupe tétrahydropjrrannyle* 5 ■ 8. l'éther de 11,15-bis(tétrahydropyrannyle) du 1 ô-méthyl-PG-Eg ; l'éther de 11,15-bis(tétrahydropyrannyle) du 16,16-diméthyl-P&E2; l'éther de 11,15-bis(tétrahydro-25 pyrannyle) du 16-méthyl-PŒE1^ ; et l'éther de 11,15-bis-(tétrahydropyrannyle) du 1 6,1 ô-diméthyl-PG-Eg^ 9. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif intéressant comme composé intermédiaire pour la préparation de composés conformes à 1'une quelconque 30 des revendications 1 à 8, de formule : 72 12663 66 2132859 ou d'un, composé raeémique de cette formule ou de son imag spêculaire, formule dans laquelle Rg et R^ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle à condition que l'un au moins de R0 et R ne soit pas de l'hydrogène 5 et R^ représente (1) un groupement de formule : h (1) -c 9 /r^ /U): 7 (dans^ aquelle T est un groupe alkyle en à C , phényl-alkyle en Gj à °10 ou nitro et s est égal à 0-i, à condition que pas plus de deux symboles T représentent autre chose qu'un groupe alkyle, et que le nombre total 10 d'atomes de carbone des symboles T n'excède pas 10 ; (2) un groupement de formule : COORs dans laquelle Rg est un groupe alkyle en à ; (3) un groupement de formule : (t)s (T)s dans - laquelle T et s ont les définitions données ci-15 dessus}, ou (4) un groupe acétyle), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé optiquement actif de formule î 72 12663 2132859 ou un composé raeémique de cette formule ou de son image spêculaire, formule dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus, avec un composé intermédiaire produit par réaction d'hydrure de sodium avec un composé de 5 0 0 R„ » Il i * formule (CH^O^-P-CHp-C-C-ÉCH^-CH^ R3 dans laquelle Rp et R^ ont les définitions données ci-dessus. 10. Procédé de préparation d'un composé optiquement 10 actif, intéressant comme composé intermédiaire pour la préparation de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, de formule : ou d'un composé raeémique de cette formule ou de son image spêculaire, formule dans laquelle Rg et R^ 15 désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un des syriboles Rg et R^ ne représente pas de l'hydrogène, et R^ représente (1) un groupement de formule : d) 72 12663 68 2132859 dans laquelle T est un groupe alkyle en à C , phénylal-kyle en à C^q ou nitro et _s est égal à 0-5,condition que pas plus de deux des symboles T désignent autre chose qu'un groupe alkyle, et que le nombre total d'atomes de carbor.e des symboles T n'excède pas 10 ; (2) un groupement de formule : coor© dans laquelle Rg est un groupe alkyle en à ; (3) un groupement de formule : -(t). (dans laquelle T et s ont les définitions données ci-dessus 10 (4) un groupe acétyle et le signe ~ désigne la fixation du groupe hydroxyle à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé optiquement actif de formule : 15 ou un composé raeémique de cette formule ou son image spêculaire (formule dans laquelle Rg, R^ et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec un agent réducteur, puis à séparer les isomères alpha et bêta. 11 » Procédé de préparation d'un composé optiquement 20 actif de formule : 72 12663 69 2132859 / i OH OH ou d'un composé raeémique de cette formule et de son image spêculaire (formule dans laquelle Rg et désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition qu'au moins l'un des symboles Rg et ^3 ne s°it 5 pas de l'hydrogène), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à partir d'un composé optiquement actif ou raeémique de formule : (dans laquelle R^ et R^ ont les définitions données ci-dessus et R|4ast un atome d'hydrogène ou un groupe 10 tétrahydropyrannyle) et à soumettre ce composé successivement aux réactions suivantes : (a) réduction du groupe oxo de la lactone en groupe hydroxy ; (b) alkylation de Wittig avec un composé de 15 formule Hal~(CH2)^-C00H , dans laquelle Hal est un radical bromo ou chloro ; et (c) transformation des groupes tétrahydro-pyrannyloxy en groupes hydroxy ; à condition que l'étape (c) soit omise lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 20 12. Procédé de préparation d'un composé optique ment actif de formule : : 72 12663 70 2132859 / I ou d!un composé raeémique de cette formule et de son image spêculaire (formule dans laquelle Rg désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un- au moins des symboles Rg et R^ ne représente 5 pas de l'hydrogène), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à partir d'un composé optiquement actif ou raeémique de formule : OH OH (dans laquelle Rp et R^ ont les définitions données ci-dessus) et à soumettre ce composé successivement aux 10 réactions suivantes : (a) remplacement des atomes d'hydrogène des groupes hydroxyle par des groupes tétrahydropyrannyle ; (b) réduction du groupe oxo de la lactone en groupe hydroxy ; 1 5 (c) alkylation de Wittig avec un composé de formule Hal-^Hp^-COOH dans laquelle Hal est un radical bromo ou chloro ; (d) oxydation du groupe 9-hydroxy en groupe oxo et 20 (e) transformation des groupes tétrahydropyrannyloxy en groupes hydroxy. 72 12663 71 2132859 13. Procédé de préparation d'un ecirposé optiquement actif de formule : ou d'un composé raeémique de cette formule et de son image spêculaire (formule dans laquelle R2 désignent 5 de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un au moins des symboles R? et R~ ne représente-. atome d'hydrogène ou un^ ^ pas de lrhydrogéné ; R^ est un/groupe alkyle en 1 a 8 et le signe ~ désigne la fixation du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta), 10 procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé optiquement actif ou raeémique de formule : 0 (dans laquelle R^, R^ et Rj ont les définitions données ci-dessus) avec un agent réducteur du groupe carbonyle 15 qui n'altère pas les radicaux ester, acide ou éthyléniques. 14« Procédé de production d'un composé optiquement actif de formule : 5H 72 12663 72 2132859 ou d'un composé raeémique de cette formule ou de son image spêculaire (formule dans laquelle Rg et R^ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, pourvu que l'un au moins des symboles Rg et R^ ne représente pas 5 de l'hydrogène ; et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à Cg), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer une déshydratation acide d'un composé optiquement actif ou raeémique de formule : 0 (dans laquelle Rg, R^ et R ont les définitions données 10 ci-dessus. 15. Procédé de production d'un composé optiquement actif de formule : 0 ou d'un composé raeémique de cette formule et de son image spêculaire (formule dans laquelle R^ et R^ 15 désignent de l'hydrogène , des grotipes méthyle ou éthyle, à condition que l'un au moins des symboles Rg et R^ ne représente pas de l'hydrogène, et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en °1 à °8 ), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la 20 déshydratation par un carbodiimide d'un composé optiquement actif ou raeémique de formule : 72 12663 73 2132859 o HC dans laquelle Rpj ^3 et ^7 0;rrt les définitions données ci-dessus. 16. Procédé de production d'un composé optiquement actif de formule : 5 ou d'un composé raeémique de cette formule et de son image spêculaire (formule dans laquelle Rg et R^ désignent de l'hydrogène, des groupes méthyle ou éthyle, à condition que l'un au moins des symboles R^ et R^ ne rejjrésente pas de l'hydrogène et R^ est un atome d'hydrogène ou 10 un groupe alkyle en à Cg), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé optiquement actif ou raeémique de formule : n OH 0 HO ÛH 15 (dans laquelle R^, R3 et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec une base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10.