i La présente invention a pour objet des lactones en 173 de 14--hydroxy-stéroïdes, ainsi qu'un procédé permettant de les préparer. Il est bien connu que l'on peut transformer, par 5 hydrogénation catalytique (catalyseurs de métaux nobles au sein d'une atmosphère d'hydrogène), les 3.14|3-dihydroxy—15-bromocarda-A^^^-énolides en les 3 • 1 ^-3-diliydroxy-carda- ^20(22) _énolides correspondants. On sait par ailleurs (Ch. R. Engel et G. Bach "Steroïds", vol. 3, p. 593, (1964)) 10 que l'on obtient des I^P-hydroxy-carda-A^^^-énolides, si l'on traite des 33-hydroxy-5f3-carda-A^"^^^-diénolides (anhydro-digitoxigénine) par le N-bromo-acétamide, que l'on chromatographie sur alumine le 15-bromo-3P.14(3-dihydroxy-5 3-c arda-A ^(22) -énolide brut obtenu, que l'on transforme le 15 14-. 15f3-époxy-carda-A 2^(22) -énolide qui s'est formé, en le traitant par l'acide chlorhydrique dans le chloroforme, en le 15oc-chloro-14-(3-hydroxy-carda-A2^^22^-énolide, puis que l'on traite ce dernier par le nickel de Eaney dans 1'éthanol bouillant. Avec ce pTocédé, le rendement est de 4- % ; si l'on tient 20 compte de la substance de départ récupérée, que l'on peut faire réagir de nouveau, on obtient un rendement de 6,5 %• La présente invention a donc pour objet des 173- lactones de 14-hydroxy-stéroïdes, ainsi qu'un procédé permettant de les préparer. Selon le procédé de l'invention, on obtient 25 ces composés en faisant réagir avec des N-bromo-amides, soit des carda-A^'^^^-diénolides, soit des bufa-A1^*20*22- triénolides, ce qui donne respectivement les 15oc-bromo-14-J3- hydr oxy-carda-A 20 ^ 22^ -énolides et les 15a-bromo-14(3— /\ 20 22 hydroxy-bufa-A * - diénolides correspondants, on traite 30 ces composés par le nickel de Haney, dans un solvant organique et à la température ambiante, puis on réduit, à l'aide de complexes d'hydrures métalliques, les groupes 3—oxo présents, ce qui donne respectivement les dérivés 3oc- ou 33-hydroxy à cycle A saturé, et les dérivés 33-hydroxy à double liaison A^. 35 Le procédé de l'invention s'effectue, par exemple, selon le schéma réactionnel suivant : 69 13432 2007139. N-br omo-amide s L ^ H II 10 15 III Os IV 0 ~,\ T5 \J\JL J.V CO \J /ITT Uilg OU 20 OH —C \y CH C' H c'est-à-dire le noyau cardénolide ou "bufadiénolide. Dans le 25 schéma, il peut y avoir également dans les substances de départ (I) , en position 3, au lieu du groupe oxo, un groupe -OH en position a ou 3»estérifiLé par un reste acyle à "bas poids moléculaire. Si le squelette stéroxdique est saturé en position 4, 5, ou bien le groupe OH en position 3 a la configuration a 30 et l'atome d'hydrogène en 5 a la configuration |3, ou bien le groupe OH en 3 a la configuration 3 et l'atome d'hydrogène en 5 a la configuration a ou 3 ; si le squelette stéroxdique est insaturé en position 4-, 5, un groupe OH en 3 a toujours la configuration p. ... 35 Comme reste acyle, on utilise le reste d'un acide mono- ou dicarboxylique ayant au plus 6 atomes de carbone. On peut envisager, comme restes acyles d'acides monocarboxylique par exemple, les restes formyle, acétyle, propionyle et butyryle, et, comme restes acyles d'acides dicarboxyliques, 69 13432 2007139. ceux de l'acide malonique et de l'acide succinique. Les composés stéroîdiques utilisés comme substances de départ (I) peuvent encore porter d'autres substituants, inertes à 1'égard des N-bromo-amides, par exemple des groupes 5 acyloxy ou alkyles en positions 1,2,4,6,7,11,12,16,17 et/ou 19. Les carda-^^'^^^-diénolides utilisés comme substances de départ, en particulier les dérivés A4- 3-oxo correspondants, peuvent être préparés, par exemple, selon le 10 procédé décrit dans le brevet belge N° 695 311. On peut obtenir les bufa— 2® *22 -triénolides utilisés comme substances de départ, par exemple conformément au procédé du brevet belge 716 698. On peut réaliser la réaction qui donne les bromhydrines 15 correspondantes selon le mode opératoire décrit par Bngel et Bach., "Steroids", vol. 3, p. 593, par exemple en traitant par le N-bromo-acétamide dans le dioxanne en présence d'acide perchlorique, ou bien en faisant réagir avec des N-bromo-sulfonamides, dérivant de préférence d'acides sulfoniques 2® aromatiques, comme le N.N-dibromo-benzène-sulfonamide, en solution faiblement acide, par exemple en présence d'acide acétique, et dans des solvants inertes, comme des éthers, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofurarme et le diglyme. On peut également mettre en jeu d'autres N-bromo-amides, en présen-25 ce ou n0I1 On soumet directement au traitement par le nickel de Eaney les bromhydrines brutes ainsi obtenues, sans leur faire subir d'autre purification. Lu nickel de Eaney utilisé pour 55 la réduction, il convient d'éliminer la plus grande quantité possible de l'excès d'alcali, en mettant brièvement en dispersion dans l'eau à plusieurs reprises. Par une digestion de courte durée, à deux ou trois reprises, dans un alcool inférieur, par exemple le méthanol, 1'éthanol, ou dans un autre solvant ^ miscible à l'eau et inerte à l'égard du nickel de Eaney, on 69 13432 2007139 élimine la plus grande partie de l'eau. Pour rendre le catalyseur particulièrement actif, il est recommandé de faire passer pendant encore quelque temps un courant d'hydrogène à travers le mélange agité. On peut ensuite remplacer l'atmosphère d'hydrogè-5 ne au-dessus de la suspension de nickel de Eaney par line atmosphère d'azote. Ceci est particulièrement avantageux'quand il s'agit de dérivés A^-3-oxo, pour éviter ici dans tous les cas la saturation de la double liaison en position 4,5« On peut remplacer une partie du milieu de suspension organique qui a 10 été utilisé jusqu'à ce moment, par des hydrocarbures chlorés inférieurs, comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On reprend la bromhydrine brute, avantageusement à la température ambiante ou à une température plus basse, par un solvant organique approprié, miscible au solvant qui a servi à mettre 15 en suspension le nickel de Eaney, comme par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, on la débarrasse éventuellement par lavage à l'eau des faibles quantités d'acide pouvant être encore présentes, puis on la sèche à l'aide d'un desséchant approprié, comme le sulfate de sodium ou le sulfate 20 de magnésium. On réunit ensuite la solution ayant subi ce traitement et la suspension de nickel de Eaney, qu'il est bon d'agiter énergiquement. La durée de la réaction, c'est-à-dire le temps pendant lequel le nickel de Raney agit sur la bromhydrine, va 25 de 1 à 20 heures ; il est de préférence d'à peu près 3 heures. La température peut aller de 0 à 30°, mais il vaut cependant beaucoup mieux opérer à une température d'à peu près 18 à 23°, en d'autres termes, la température ambiante. Il faut mettre en jeu une quantité de nickel de 30 Eaney aussi grande que possible, car, lorsqu'on opère avec des quantités réduites, il se forme, en proportion plus ou moins importante, l'indésirable dérivé 14.15~époxydique du cardéno-lide ou du bufadiénolide correspondant. Pour cette raison, on utilise une quantité de nickel de Eaney qui est de 20 à 40 35 fois supérieure en poids à-la quantité de stéroxde mise en jeu. Le procédé conforme à l'invention est inattendu. Ainsi qu'il ressort de l'étude, indiquée plus haut, de Engel et Bach, l'élimination par hydrogénation de l'halogène contenu dans des dérivés portant un cycle cardénolidique en 40 position 17 n'était possible que pour la chlorhydrine 69 13432 2007139 correspondante et ceci avec des rendements de seulement 13 et 25 %• Il faut pourtant préparer d'abord les. chlorhydrines en partant des bromhydrines correspondantes, en passant par les dérivés époxydiques en question. L'hydrogénolyse de l'atome de 5 chlore s'effectuait, dans ces conditions, au moyen de nickel de Eaney dans l'acétone ou le méthanol à 1'ébullition, le catalyseur au nickel de Eaney ayant été soumis au préalable à une désactivation par traitement à l'acide acétique, évidemment en vue d'inhiber la formation du dérivé époxydique indé-10 sirable. Par contre, quand on utilise le procédé de la présente invention, les rendements pour les cardénolides sont compris approximativement entre 30 et 70 % (contre 4 à 7*5 % avec • l'état antérieur de la technique), par rapport au dérivé à double liaison A14 mis en jeu, et on peut mettre en jeu 15 directement les dérivés 15a-bromo-14f3-hydroxylés. Etant donné l'état antérieur de la technique, cette réaction, simplifiée et aboutissant à de meilleurs rendements, ne pouvait être prévue. De plus, elle apporte d'autres avantages importants, que n'offre pas le procédé connu. On n'avait pas encore, 20 jusqu'à présent, mis en jeu les halohydrines de buradiénolides pour la synthèse de 14p-hydroxy-bufadiénolides. Un autre fait qui ne manquera pas d'étonner est que, dans les conditions de l'hydrogénation par le nickel de Raney selon le procédé de l'invention, la double liaison en position 4,5 des 3-oxo-Z^1"-25 cardénolides et 3-oxo-Af-bufadiénolides ne soit pas attaquée. On peut réduire facilement les 3-oxo-14(3-hydroxy-Z^"_ cardénolides ainsi obtenus, de manière connue (cf. Kuno, Meyer et coll., Helv. chim. Acta, vol. 46, (1963) p.23), au moyen d'hydrures métalliques complexes, en les 3-hydroxy-A4-30 cardénolides cardiotropes correspondants, par exemple en la canarigénine• On utilise de préférence à cette fin le tri-tertio-butoxy-hydrure de lithium-aluminium dans des solvants appropriés, par exemple dans des éthers, comme le tétrahydrofuranne, de 35 préférence à des températures voisines de 0°. . Par contre, la réaction correspondante, qui transforme A ZL 20 22 les 3-oxo-bufa-ZJs * * -triénolides en les 30—hydroxy—bufa-20 22 A * * -triénolides n'a pas encore été décrite. Pourtant, la réduction à l'aide du tri-tertio-butoxy-hydrure de lithium— 40 aluminium réussit ici encore, si l'on opère avec des temps de 69 13432 6 2007139 réaction un peu plus long et si on maintient ici aussi des températures réactionnelles tout juste en dessous de 0°, car la réduction du groupement 3-oxo-A^ est. un peu plus lente que celle du composé 3-oxo saturé. 5 Par réduction des 3—oxo-/^~-bufadiénolides correspon dants, on obtient des composés du type des scillarénines à puissante action cardiotonique, par exemple la scillarénine proprement dite. La canarigénine présente elle aussi une action cardiotonique extrêmement puissante. Au point de vue de l'action 10 cardiotonique, le groupement 33-hydroxy-/^", qu'il est devenu facile de créer grâce au présent procédé, doit être considéré comme équivalent au groupement 3 3-hydr oxy-5P , qui existe par exemple dans la série de la digitoxigénine et qu'il est plus difficile de réaliser, par voie semi-synthétique, que le 15 groupement en question. Les produits obtenus par le procédé de l'invention qui appartiennent à la série saturée possèdent eux aussi de précieuses propriétés pharmacologiques, et présentent, en particulier, une action inotrope positive et une action cardio-vasculaire. Les produits obtenus par le procédé 20 de l'invention peuvent également être utilisés comme substances intermédiaires pour la fabrication de médicaments. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. 25 EXEMPLE 1 : a) 14p-hydroxy-3-oxo-carda-iAf'* 20^22^-diénolide (anhydropériplogénine). On met en suspension 2,06 g de 3-oxo-carda-!^*>'4* 20(22)^ triénolide dans 21 ml de dioxanne exempt de peroxydes,. après quoi on introduit d'abord, à l'abri de la lumière à une température de 15° et tout en agitant, 3,4- ml d'acide perchlorique 0,39N. On introduit ensuite par petites portions, en 30 minutes,. . . 1,3 g (1,6 équivalent molaire) de N-bromo-acétamide. A ce moment, tout est passé en solution. On continue à agiter jcj pendant encore une heure, à une température de 15 à 18°, après quoi on refroidit pendant environ 3 minutes au bain de glace. On introduit ensuite, sous agitation, le mélange réactionnel . dans 220 ml d'eau refroidie par de la glace. Après avoir agité pendant 5 minutes, on sépare par essorage le dérivé 14(3-40 hydroxy-15oc-bromo qui a précipité, on le lave à l'eau, puis 69 13432 7 2007139 on reprend la fraction qui n'a pas passé par le chlorure de méthylène (on obtient ainsi environ 150 ml ; on doit obtenir à la fin de l'opération, par lavage et rinçage complémentaires, environ 250 ml de solution au total). L'extrait obtenu avec 5 le chlorure de méthylène est d'abord lavé à l'eau, pour éliminer les restes d'acide minéral, puis séché sur sulfate de sodium, et enfin séparé de celui-ci par filtration. Entre temps, on prépare le catalyseur de la manière suivante. On met bien en suspension, en faisant tourbillonner pendant quelques secondes, 10 75 g de nickel de Eaney humecté d'eau dans 750 ml d'eau. On répète encore l'opération à 2 reprises. A chaque fois, on sépare, par décantation après que le nickel de Eaney s'est déposé, l'eau surnageante. La même opération est répétée encore à trois reprises, mais maintenant avec, à chaque fois, 15 100 ml de méthanol. Il se forme ainsi, une fois qu'on a éliminé par décantation la dernière portion de méthanol surnageant, 95 g d'une bouillie de nickel de Eaney imprégnée de méthanol, qui occupe un volume d'environ 55 ml, ce qui correspond à peu près à 40 g de nickel de Eaney sec. 20 On rince cette suspension avec 300 ml de méthanol le produit de rinçage étant introduit dans un récipient muni d'un agitateur et rempli d'azote. Tout en agitant bien, on fait passer ensuite de l'hydrogène pendant une heure et demie. On arrête ensuite l'agitation, on balaie le récipient réactionnel 25 par un courant d'azote, on siphonne le méthanol surnageant et enfin, après addition de 75 ml de chlorure de méthylène pur, on agite encore pendant quelques secondes. Après avoir siphonné le chlorure de méthylène surnageant, le catalyseur est prêt ; il doit être utilisé dans un court délai. 30 Tout en agitant vivement, on y ajoute très vite la solution, décrite plus haut, de bromhydrine brute dans 250 ml de chlorure de méthylène. On peut suivre le déroulement de l'hydrogénolyse par chromatographie en couches minces. Ainsi qu'il ressort du chromatogramme en couches minces, il ne 35 reste plus, à la température ambiante, aucun reste des substances de départ après environ deux heures à deux heures et demie d'agitation. Il n'existe que de faibles traces de la présence du dérivé 14.15-époxydique, qui a un caractère polaire un peu plus marqué. 40 Après avoir agité pendant 3 heures, on sépare par 69 13432 8 2007139 essorage du nickel de Eaney et on lave "bien la fraction restante avec du chlorure de méthylène contenant de 1 à 2 % de méthanol. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous pression réduite. 5 On fait bouillir brièvement la fraction restante dans environ 5 a 7 ml de méthanol. Par refroidissement, il cristallise 40 mg de 14.15-époxy-3-oxo-carda-j^*2 lequel est très peu soluble dans le méthanol froid. On concentre de nouveau le filtrat à siccité, puis 10 on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 1,1 g de 14(3— hydroxy-3-oxo-carda-Z^*2^22^-diénolide, qui fond à 238-242°. [a]|p= + 96° +2° (0=1 , dans le chloroforme). On évapore les liqueurs mères à siccité, sous pression réduite et on chromatographie sur une colonne de 25 g d'alumine 15 (Woelm) neutre, ayant un degré d'activité II. A l'aide de chlorure de méthylène, on peut recueillir encore 310 mg du même composé. b) 33«14|3-dihydroxy-carda-A 22^-diénolide (canarigénine). 20 On dissout à chaud 480 mg de 14B-hydroxy-3—oxo-carda- £^4.20(22)_^£ao^£e 28 ml d1 isopropanol. Après refroi dissement à la température ambiante, on ajoute 12 ml d'une solution saturée de borohydrure de sodium dans l1isopropanol. On abandonne pendant 15 heures à la température ambiante, puis 25 on ajoute goutte à goutte, lentement, en refroidissant par de la glace et en agitant bien, un mélange constitué de 0,3 ml d'acide acétique glacial et de 0,5 ml d'eau. Le mélange réactionnel doit présenter alors une réaction aussi voisine que possible de la neutralité, tout au plus faiblement basique. 30 On évapore ensuite le tout à siccité dans un évapor&tëur rotatif, on triture à froid avec du chlorure de méthylène. Si l'extrait obtenu avec le chlorure de méthylène présente encore une réaction faiblement acide, on le lave immédiatement à neutralité avec une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium. 35 Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore à siccité sous pression réduite. On recristallise ensuite dans un mélange d'un peu d'acétone et d'éther, puis dans l'acétone pure. On obtient 235 mg de 3|3.143-dihydroxy-carda-,/\/,~*20(22'*-diénolide, qui fond à 245-257° (banc de fusion de Kofler). ^0 On évapore la liqueur mère à siccité et on chromatographie 69 13432 9 2007139 sur 8,5 g d'alumine (Woelm), degré d'activité II, neutre. Les élutions faites avec le chlorure de méthylène donnent 70 mg supplémentaires de canarigénine, ayant le même point de fusion. EXEMPLE 2 Î 5 a) 14p~hydr oxy-3-oxo-buf a-^* ^ * 22-tr iénolide (Bcillarénone). A 2,14 g de 3-oxo-bufa-A4*^4*2^,22-tétraénolide (14-anhydro-scillarénone) dans 20 ml de dioxanne, on ajoute à 15°, à l'abri de la lumière et sous agitation, 3,4 ml d'acide yjO perchlorique 0,39N et, aussitôt après, en 30 minutes et par petites portions, 1,22 g (1,5 équivalent molaire) de N—bromo-aeétamide. Après avoir agité encore pendant 1 heure à 15°, on introduit, tout en agitant,le mélange réactionnel dans 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium refroidie ^ par de la glace. On agite à 3 reprises avec à chaque fois 300 ml de chlorure de méthylène, puis on lave à neutralité les extraits réunis, en répétant plusieurs fois l'opération si nécessaire, avec une faible quantité d'une solution saturée de chlorure on de sodium refroidie par de la glace. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore aussitôt la solution dans le chlorure de méthylène, ainsi prétraitée, sous pression réduite, jusqu'à un volume de 150 ml , et on la réunit avec 95 g de nickel de Eaney, qui a subi le traitement indiqué à l'exemple 1 humide de 25 méthanol. Après avoir agité pendant 5 heures à 20°, on sépare du catalyseur, on lave au chlorure de méthylène, et, après lavage à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium. La fraction qui reste après évaporation sous pression réduite est recristallisée dans un.mélange d^acétone et d'un peu de méthanol. On 30 obtient ainsi 705 mg de 14g-hydroxy-3-oxo-buf a-A*"* ^ triénolide, qui fond à 248-250°.. b) 3P»14P-dihydroxy—bufa-A^* ^'^^-triénolide (scillarénine). On dissout 150 mg de seillarénone dans 15 ml de 25 tétrahydrofuranne absolu. Après refroidissement à -5% on ajoute goutte à goutte, tout en agitant bien,. 4,8 ml d'une, solution de tritertio-butoxy-hydruro-aluminate de lithium dans le tétrahydrofuranne absolu (1 ml de la solution contient 220 mg de l'hydrure métallique complexe). Après avoir agité pendant une heure et demie à cette température, on 40 poursuit l'agitation pendant encore 70 minutes à-1°. On ajoute 69 13432 2007139, alors avec prudence en refroidissant suffisamment (la température intérieure ne doit pas dépasser 0°), goutte à goutte et sous vive agitation, un mélange constitué de 10 ml de tétrahydrofuranne, 0,3 g d'acide acétique glacial et 5 ml d'eau. Après avoir 5 agité pendant encore 4-5 minutes, au cours desquelles le mélange réactionnel remonte lentement à la température ambiante, on effectue le traitement complémentaire de la manière suivante. On amène la réaction du mélange aussi près que possible de la neutralité. On évapore ensuite le tout à siccité dans un évapora-10 teur rotatif, puis on triture bien à froid, avec une grande quantité de chlorure de méthylène. On sépare par essorage à fond des composés minéraux insolubles et on lave à plusieurs reprises la fraction ne passant pas avec du chlorure de méthvlène et du chloroforme. On réunit les filtrats organiques ; s'ils présentent 15 encore une réaction légèrement acide, on les lave aussitôt avec une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore à siccité sous pression réduite Après digestion de la fraction restante avec un peu d'éther, on obtient 90 mg de scillarénine, qui fond à 231-259° (au banc de r\r\ javi^ C-\J 1UOJ.U11 IVVJi XC1 / • EXEMPLE 3 * « POfPP^ 3a-acétoxy-l4g-hydroxy-3-carci&Z\ -énolide (acétate de 3-épi-digitoxigénine). On met en suspension 1,03 g de 3a-acétoxy-5p-carda- 25 Z\^*20(c;2)_^iénolide dans 10,5 ml de dioxanne exempt de peroxyde De la manière décrite à l'exemple 1a, on ajoute ensuite 1,7 ml d'acide perchlorique 0,39N et 0,65 g de N-bromo-acétamide. On. continue à agiter pendant 1 heure à 15-18°. On introduit ensuite, tout en agitant, dans 110 ml d'eau refroidie par de la glace. 30 Après avoir agité pendant 5 minutes, on isole par filtration la bromhydrine qui a précipité, on la lave à l'eau, on reprend la fraction qui n'a .pas passé par le chlorure de méthylène * On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium puis on l'évaporé à siccité, sous pression réduite et à la température 35 ambiante. On dissout la fraction qui n'a pas distillé dans 125 ml de chlorure de méthylène et on réunit avec une suspension de nickel dé Raney dans, un mélange de .chlorure de méthylène et d'un' peu de méthanol, suspension préparée comme.décrit à l'exemple 1a) à partir de 37j5 g dé nickel de Raney humide. Après avoir agité 40 pendant 4 heures à 20°, on sépare par essorage du catalyseur, on lave avec une grande quantité de chlorure de méthylène, puis on lave le filtrat avec un peu d'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On.fait cristalliser la fraction qui n'a~pas distillé en la triturant 45 avec un peu d'éther contenant quelques gouttes d'acétone, éventuellement après l'avoir ensemencée avec de la substance de. structure certaine. On obtient 420 mg d'acétate de 3-épi-digi-toxigénine, qui fond à 210-212° (au banc de fusion de Kofler). 69 13432 n 2007139 EXEMPLE 4 : £14.20(22) 33-formoxy- l4p-hydroxy-5p-carda- A20 -énolide (Formiate de digitoxigénine). A une solution de 480 mg de 3P-formoxy-5P-carda--diénolide dans.16 ml de dioxanne, on ajoute, tout 5 en refroidissant par de la glace, tout en agitant, d'abord un mélange constitué de 0,344 ml d'acide acétique glacial et de 2,87 ml d'eau. On introduit aussitôt après, dans le mélange bien agité, 196 mg de N.N-dibromo-benzène-sulfonamide fraîchement recristallisé. Après avoir agité pendant 1 heure tout en refroi-10 dissant par de la glace, on ajoute 30 ml d'eau glacée. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le reprend par environ 20 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on complète son volume à 24 ml, puis on la réunit avec une suspen-15 sion, préparée comme décrit aux exemples précédents, d'un catalyseur au nickel, obtenue à partir de 19*5 g de nickel de Raney humecté. Après avoir agité pendant 3 heures et demie à 26°, on effectue le traitement complémentaire de la manière habituelle. Les filtrats et extraits au chlorure de méthylène, séparés du 20 catalyseur, sont lavés à l'eau, séchés sous pression réduite, puis évaporés à siccité. Pour compléter la purification, on dissout dans un peu de benzène le formiate de digitoxigénine brut obtenu et on chromatographie sur une colonne constituée de 3*75 g d'alumine (Woelm) neutre, degré d'activité II. 25 L'élution avec le benzène donne, après recristallisation dans un mélange constitué d'acétone et d'un peu d'éther, 225 mg de formiate de digitoxigénine, qui fond à 204-206° (banc de fusion de Kofier). EXEMPLE 5 : dioxanne, 0,44 ml d'acide acétique glacial et 3*7 ml d'eau, on 35 ajoute, à une température réactionnelle d'à peu près 5°, par portions et tout en agitant, 260 mg de N.N-dibromo-benzène-sul-fonamide. On laisse au repos la solution réactionnelle qui en résulte pendant 3 heures à 20°, puis on introduit, sous agitation, dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium semi-ss-turée. 40 On sépare par filtration le 3P-acétoxy-15a-bromo-l4Q-hydroxy-5a- 30 A une solution de 670 mg de 30-acétoxy-5a~carda-£l4.20(22)_diénolide dans unmélange constitué de 23 ml de 69 13432 12 2007139 carda-A^^2^-énolide brut qui a précipité, on le lave avec un peu d'eau et on le reprend par 25 ml de chlorure de. méthylène. On lave encore une fois la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'ajoute rapidement goutte à goutte, en 5 agitant énergiquement, à une suspension, préparée comme il a déjà été décrit dans les exemples précédents, à partir de 27 g de nickel de Raney humecté d'eau, dans un mélange constitué de chlorure de méthylène et d'un peu de méthanol. Après un temps de réaction égal à 3 heures, on sépare par essorage du catalyseur, 10 on lave la fraction restée sur le filtre avec un chlorure de méthylène, on réunit les filtrats, on lave encore une fois ceux-ci à l'eau, on sèche sous pression réduite et on évapore à siccité On fait cristalliser la fraction restante en la triturant avec un peu d'éther auquel on a ajouté quelques gouttes d'acétone. 15 Après recristallisation répétée du produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient ainsi 295 mg d'acé tate d'uzarigénine, qui fond à 216-218°. 69 13432 13 2007139 REVENDICATION Un procédé de préparation de lactones en 17p de 14g-hydroxy-stéroldes, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des carda-A^*20^22^-diénolides ou des bufa- A^*20*22-triénoli-5 des avec des N-bromo-amides, ce qui donne respectivement les 15cc-bromo-l46-hydroxy-carda-A2 22^-énolides et les 15a-bromo-l4p-hydroxy-bufa-A20*22-diénolides correspondants, on traite ces derniers composés par le nickel de Raney, dans un solvant organique, à la température ambiante, puis on réduit les groupes 10 3-oxo présents, à l'aide de complexesJydruro-métalliques, respectivement en les dérivés 3cc- ou 3P-hydroxy, à cycle A saturé, et en les dérivés 33-hydroxy- A4 correspondants.