î 2106370 Cette invention concerne la préparation d'une nouvelle série d'agents anti-bactériens et, plus particulièrement, les ot-(sulfo)- et a-(sulfoalkyl) acylpénicillines, leurs esters et sels cationiques non toxiques, et leurs méthodes de préparation. 5 Ces nouveaux composés sont des cs-(sulfo)- et cs-(sulfoallcyl) acylpénicillines de formule : R~ I? CH.~ C NH CH CH | | | ^CH3 10 ^H2}n 0 = C N CH—C00R3 -••i SO3H et leurs sels cationiques non toxiques, où R^ est un radical phényle ou phényle substitué dans lequel le substituant est un radical alJcyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un atome de chlore, de brome, un radical di(alkyl inférieur) aminé ou trifluorométhyle ; R2 est un atome d'hydrogène ; 15 20 25 30 35 R^ et R^ considérés avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés représentent un radical cyclobutyle ; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical acyloxy-alkyle inférieur dans lequel la partie acyloxy est un radical alkanoyloxy inférieur, benzoylo:xy ou benzoyloxy substitué dans lequel le substituant est un atome de chlore, de brome, de fluor, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle ; et n est égal à 0 ou bien est un entier de 1 à 8. Le terme "pénicilline" décrit un groupe de dérivés acylés de l'acide 6-aminopénicillanique qui ne diffèrent que par la nature du groupement R et qui possèdent la Formule générale II dans laquelle la partie acyle provient d'un acide carboxylique ou bien d'un dérivé fonctionnel de celui-ci tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acyle. 0 - ^OEL, r & NH CH-—câT" 3 -ch3 ...II 0 = C £ CH—- COOH Les propriétés, en particulier les propriétés antibiotiques, d'une pénicilline donnée sont déterminées dans une large mesure par le groupement R. Les pénicillines les mieux connues et les plus largement utilisées, la benzylpénicilline, la phénoxyméthyl-4° pénicilline et, plus récemment, l'a-phénoxyéthylpénicilline dans 71 32271 2 2106370 lesquelles R représente les radicaux benzyle, phénoxyméthyle, et os-phénoxyéthyle, tout en étant fortement antagonistes des microorganismes gram-positifis, sont inefficaces vis-à-vis des souches de bactéries dites résistantes aux antibiotiques, et d'une activité 5 limitée vis-à-vis des gram-nêgatifs, responsables importants des infections sérieuses et des décès dans les hôpitaux d'aujourd'hui, et elles sont facilement détruites par la pénicillinase. C'est pourquoi, les médicaments qui combattent l'accroissement continuel des manifestations et des décès dus aux Staphvlococci et des 10 infections dues aux gram-négatifs, par exemple Pseudomonas. sont d'une valeur sans limites pour la médecine. La situation a été améliorée par l'introduction récente de l'a-carboxybenzylpénicilline (Brevet E.U.A. N° 3.142.673, 28 Juillet 1964) comme antibiotique à large spectre, d'une valeur 15 particulière contre les infections à gram-négatifs lorsque l'administration est faite par voie parentérale. Les efforts faits pour produire des nouveaux antibiotiques de type pénicilline ayant une plus grande efficacité ont abouti à la préparation d'une variété d'autres acylpénicillines a-substi-20 tuées. Le brevet belge K° 726.421, délivré le 3 Juillet 1969, décrit les esters d'une série d'os-carboxyarylméthylpénicillines. Le brevet néerlandais N° 6.914.718, publié le 1er Avril 1970, décrit un grand nombre d'oc-(sulfo) acylpénicillines et de leurs sels cationiques. 25 On a trouvé que les a-(sulfo>- et a- (sulfoalkyl) acylpénicil lines de formule : et leurs sels cationiques non toxiques sont des agents antibactériens efficaces utiles particulièrement contre les bactéries gram-négatives. Dans la formule précédente R^ est un radical phényle ou phényle 35 substitué dans lequel le substituant est un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, un atome de chlore, de brome, un radical di(alkyl inférieur) aminé ou trifluorométhyle ; R2 est un atome d'hydrogène ; ou m R^ et Rj pris ensemble avec l'atome de carbone sur lequel 40 ils sont fixés représentent un radical cyclobutyle ; I 30 o = C CH C00R. '3 71 32271 3 2106370 Rg est un atome d'hydrogène ou un groupement acyloxy-alkyle inférieur dans lequel la partie acyloxy est un radical alkanoyl inférieur-oxy, benzoyloxy ou benzoyloxy substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, le fluor, un radical 5 alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle ; et n est égal à O ou est un entier de 1 à 8. Ces nouveaux composés peuvent exister sous les formes épimères "D" et "L" . Il est commode dè désigner ces épimères sous les noms d'épimères D et L. Donc, le domaine de cette invention 10 comprend les épimères D et L, et leurs mélanges, des composés ayant la Formule I précédente, et dont chacun présente une activité thérapeutique importante. Le cadre de cette invention comprend également les sels cationiques non toxiques, par exemple les sels pharmaceutiquement 15 acceptables, des nouveaux composés de Formule I dans lesquels l'un des groupements acides, ou bien les deux, interviennent dans la formation de sels. Les sels tels que les sels de sodium, d'aluminium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple de procaïne, de benzylamine, 20 de N,N'-dibenzyléthylènediamine, de N,N-bis (âëshydroabiéthyl) éthylènediamine, de 1-éphènamine, de N-éthylpipéridine, de N-benzyl-/3-phénéthylamine, de triéthylamine, ainsi que les sels d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline ont une activité importante vis-à-vis des 25 Staphvlococci résistant aux antibiotiques et sont utiles dans la préparation de compositions de ces antibiotiques intéressants, pharmaceutiquement élégantes. Outre leur activité inattendue et importante vis-à-vis des Staphvlococci résistant aux antibiotiques et vis-à-vis des 30 Pseudomonas et de Escherichia coli,, les nouveaux produits de cette invention résistent à la destruction par la pénicillinase, enzyme détruisant la pénicilline élaboré par de nombreux microorganismes, et sont également antagonistes des micro-organismes gram-positifs. 35 Les nouveaux produits de cette invention ont une valeur comme agents anti-bactériens et sont remarquablement efficaces pour traiter un certain nombre d'infections causées par les bactéries grain-négatives et gram-positives sensibles chez la volaille et les animaux ainsi que chez l'homme. Plusieurs des composés sont 40 résistants à la pénicillinase et sont efficaces pour traiter les 71 32271 4 2106370 infections dues à des Staphvlococci résistants. Pour ces besoins, on peut utiliser les substances pures ou leurs mélanges. On peut les administrer seuls ou associés à un porteur pharmaceutique selon la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceutique 5 classique. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés contenant des excipients tels que amidon, lactose, certains types d'argile, etc..., ou dans des capsules seules ou mélangées aux mêmes excipients ou à des excipients équivalents. On peut également les administrer par 10 voie orale sous la forme d'élixirs ou de suspensions pour voie orale qui peuvent contenir des agents parfumants ou colorants, ou bien on peut les injecter par voie parentérale c'est-à-dire par voie intramusculaire ou sous-cutanêe. Pour l'administration parentérale, le mieux est de les utiliser sous la forme d'une 15 solution aqueuse stérile qui peut être une solution aqueuse telle que eau, solution saline isotonique, solution de dextrose isotonique, solution de Ringer, ou bien une solution non aqueuse telle que huiles grasses d'origine végétale (graine de coton, huile d'arachides, mais, sésame) et d'autres véhicules non aqueux 20 qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol). En outre, on peut faire avantageusement des compositions appropriées à la préparation extemporanée de solutions avant administration . Ces 25 compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple propylène glycol, carbonate de diéthyle, glycérol, sorbitol, etc...; des agents tampon, ainsi que des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour présenter les propriétés pharmacologiques souhaitables. 30 Généralement, la méthode de préparation des composés de cette invention peut être décrite de la manière suivante : Le procédé est un procédé de préparation d'un composé de formule ; et de ses sels cationiques non toxiques, où R^ est un radical 40 phényle ou phényle substitué dans lequel le substituant est le 0 = C CH—COOR. '3 I 71 32271 5 2106370 chlore, le brome, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, di(alkyl inférieur)aminé ou trifluorométhyle, R2 est un atome d'hydrogène, ou et R2 considérés ensemble avec l'atome de carbone sur 5 lequel ils sont fixés constituent un radical cyclobutyle, n est égal à O ou est un entier de 1 à 8, et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical acyloxy-alkyle inférieur dans lequel la partie acyloxy est un radical alkanoyl inférieur-oxy, benzoyloxy ou benzoyloxy substitué dans lequel le substituant 10 est le chlore, le brome, le fluor, un radical alkyle irf érieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, qui consiste à faire réagir l'acide 6-aminopénicillanique ou un sel d'amine, un de ses dérivés de mono- ou di-silyle ou ester, où la partie 15 ester est un radical -OR^ dans lequel R^ est tel qu'il a été défini précédemment, avec le réactif approprié choisi entre les composés de formule : l2 S Rx - C - C - X 2° (K)n so3M dans laquelle R^ et R2 ont la même définition que précédemment, O II X est -OH, -Cl, -Br, -O-C-R' , -OR", ou -N3, 25 où R' est le reste d'un groupement anhydride, R'1 est le reste d'un groupement ester, et M est l'hydrogène, ou un cation de métal alcalin ou d'amine et, lorsque c'est nécessaire, à transformer un composé de Formule I dans laquelle R3 est l'hydrogène en un composé de Formule I 30 dans laquelle R3 est un radical acyloxy-alkyle inférieur, tel que défini précédemment, en faisant réagir un sel de métal alcalin ou de t-alkyl inférieur-amine d'un composé de Formule I avec un halogénure d'acyloxy-alkyle inférieur de formule : R3-halogénure 35 et, si on le désire, à former ses sels pharmaceutiquement acceptables. On prépare les nouveaux et intéressants composés de la présente invention à partir de l'acide 6-aminopénicillanique par l'une quelconque de plusieurs méthodes connues destinées à introduire 40 un^substituant acyle dans une aminé primaire. Par exemple, on peut 71 32271 6 2106370 les préparer en acylant, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, l'acide 6-amino-pénicillanique par un dérivé fonctionnel du groupe carboxy du réactif acide cs-sulfo-cs-arylalcanoïque ou acide l/J -suifo-ci-arylalcanoîque désiré , H00C-CRjR2-(CH2) ^-SC^H, 5 tel que le chlorure, le bromure ou l'anhydride d'acide correspondant, en particulier l'anhydride mixte avec d'autres acides carboxyliques tels que l'acide éthoxy et isobutoxy carbonique, à un pH d'environ 6 à environ 9 et à une température d'environ 0°C à énviron 50°C. On peut effectuer l'acylation dans des conditions très diverses. 10 On peut par exemple l'effectuer dans un milieu de réaction aqueux constitué par une émulsion instable d'eau et d'un solvant organique non miscible à l'eau tel que méthyl isobutyl cétone et acétates d'alkyle inférieur dans la gamme de pH d'environ 2 à 4 et à une température allant d'environ 0°C à 50°C. 15 On peut également l'effectuer dans la gamme de pH d'environ 6 à 9 en solution aqueuse (eau ou bien eau-acétone) à une température de 0°C à 50°C. Sinon, on peut les préparer en faisant réagir l'acide 6-amino-pénicillanique avec le réactif acide approprié en présence d'un 20 agent de condensation, par exemple un carbodiimide comme le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, ou un aIkoxyacétylène comme 1'éthoxyacétylène. En outre, on peut utiliser comme agent acylant l'acide-azide approprié, ou bien un ester ou thio-ester actif de la partie carboxy du réactif acide avec un phénol ou un 25 thiophénol. En outre, on peut tout d'abord transformer l'acide 6-aminopénicillanique en un dérivé de mono- ou di-silyle par réaction avec un halogénure de trialkylsilyle ou une trialkylsily-lamine que l'on acyle alors par un agent acylant qui est un acide organique approprié (un acide carboxylique, un anhydride 30 d'acide ou un halogénure d'acide) et que l'on hydrolyse pour éliminer le groupement protecteur (méthode au "silyle") telle qu'elle est décrite dans le brevet E.U.A. N°3.249.633 délivré le 3 Mai 1966. Le réactif acide sulfoalcanoïque ou son dérivé fonctionnel, 35 naturellement selon le pH du mélange de réaction, peuvent être utilisés comme acide libre ou comme sel de métal alcalin ou d'amine du groupement acide sulfanique. Les sels de tri(alkyl inférieur) aminé, en particulier le sel de triéthylamine et le-sel de N-éthylpipéridinium, représentent des formes commodes de réactif 40 acide sulfoalcanoïque en particulier lorsqu'on utilise comme 71 32271 7 2106370 agent acylant un anhydride mixte de l'acide sulfoalcanoïque. Ces sels ont une valeur limitée lorsque l'acylation est effectuée dans un système non aqueux. Dans ces cas un sel d'amine, par exemple le sel de triéthylamine ou de N-éthyl-5 pipéridine, de l'acide 6-aminopénicillanique sert de forme appropriée de l'acide 6-aminopénicillanique. Lorsque l'acylation est effectuée dans un système non aqueux, elle est généralement conduite à une température initiale descendant jusqu'à - 40°C pendant la combinaison des réactifs et ensuite, si nécessaire, 10 on porte progressivement la température à la valeur ambiante ou à une valeur supérieure, par exemple environ 50°C. Outre les techniques d'acylation précédentes purement chimiques, on peut également utiliser une technique chimique utilisant les sons, c'est-à-dire l'application de vibrations de 15 fréquence ultrasonique (35.000 à 90.000 cycles par seconde), telle qu'elle est décrite dans le brevet E.U.A. N°3.079.314 délivré le 26 Février 1963, pour réaliser l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique, en particulier l'acylation par un halogénure ou un anhydride d'acide. L'acylation effectuée dans ces 20 conditions est rapide et permet l'emploi d'une grande variété de milieuc de réaction, tels que systèmes aqueux et non aqueux, homogènes et non homogènes, y compris les émulsions. Parmi les nombreuses méthodes d'acylation de l'acide 6-amino-pénicillanique connues, citées précédemment, les voies 25 préférées utilisent un halogénure d'acide ou un anhydride mixte du réactif acide a-(sulfo)- ou (jJ -sulfo-os-arylalcanoïque approprié et un milieu de réaction aqueux. La gamme de température de 0°C à 50°C et une gamme de pH de 6 à 9 ont la préférence. On prépare les esters de cette invention, composés de 30 Formule I dans laquelle est un radical acyloxy(alkyl inférieur), en faisant réagir un sel de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) ou un sel d'alkyl inférieur-amine tertiaire (par exemple triéthylaminé) des pénicillines de Formule I, où R^ est l'hydrogène, avec l'halogénure d'acyloxy-alky le inférieur (chlorure ou bromure) 35 approprié de formule R^-halogénure. On effectue normalement la réaction dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoramide. Pratiquement, on ajoute l'halogénure, de préférence goutte à goutte, à une solution ou à une suspension 40 d'un sel de métal alcalin ou d'amine du composé de Formule X, 71 32271 8 2106370 où Rg est l'hydrogène. On ajoute au moins une mole du réactif halogénure par mole de composé de pénicilline, mais dans certains cas il peut être avantageux d'utiliser un excès qui peut atteindre 50 % . On peut effectuer la réaction à des températures de 0°C à 5 50°C, avec une préférence pour la gamme de 20°C à 30°C. La durée de réaction varie selon la température utilisée et la réactivité des substances de départ appropriées. Normalement, la durée de réaction se situe quelque part entre une et vingt heures. Lorsque la réaction est achevée, on isole le produit désiré 10 par des méthodes classiques telles que concentration du mélange de réaction. On traite le résidu par l'acétone pour dissoudre le composé de type pénicilline et le séparer du sous-produit représenté par un sel minéral. L'évaporation du solvant acétone, de préférence sous vide, fournit le produit, généralement à un 15 degré de pureté brute.On effectue une purification ultérieure du produit désiré par des techniques de recristallisation classiques ou par chromatographie sur une résine polyamide telle que Polyamide CC-6, qui est un polycaprolactame fourni par Brinkman Instruments, Westbury, New York. 20 On peut également préparer les esters d'acyloxy(alkyl inférieur) par les méthodes d'acylation décrites précédemment mais en utilisant le 6-aminopénicillanate d'acyloxy(alkyl inférieur) à la place de l'acide 6-aminopénicillanique ou d'un de ses sels. On prépare les 6-aminopénicillanates d'acyloxy(alkyl inférieur) 25 en faisant réagir un sel de métal alcalin ou d'amine de l'acide 6-aminopénicillanique avec le réactif chloro (ou bromo)-alkyl inférieur-acyloxy approprié dans un solvant convenable comme il est décrit précédemment et par Daehne et al^ . , J. Med. Chem. 13, 607-612 (1970). 30 L'acide 1-sulfo-l-cyclobutylcarboxylique, les acides 1-(U/ -sulfoalkyl)-1-cyclobutylcarboxyliques et les acides uJ -(sulfo)- -phénylalcanoïques, H00C-CR^R2-(CH2) ^SO^H, nécessaires, se préparent facilement par des méthodes connues de l'homme de l'art. 35 On synthétise les halogénures de formule -halogénure à partir des chlorures d'acide et des aldéhydes ou des cétones correspondants selon les modes opératoires généraux de Ulich et al., J. Am. Chem. Soc. 43., 660 (1921) et de Euranto et al., Acta. Chem. Scand. 20, 1273 (1966), De nombreuses 40 informations sur la formation des esters à partir des sels £ 71 32271 9 2106370 d'acide et des halogénures d'alkyle se trouvent dans la littérature chimique (Zook et Wagner, "Synthetic Organic Chemistry," John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, p.484). On prépare les réactifs acidœ sulfoalcanoïques, HOOC-CHR^- 5 (CH2)n-S03H, par semi-condensation du bromure (ou du chlorure), d'alkylène appropriée, Br-(CH2)n~Br, avec le dérivé sodé d'un ester de l'acide malonique approprié R^CH(COOR). Les esters d'acide malonique préférés sont les esters de méthyle et d'éthyle. Le malonate d1-bromoalkyle ainsi préparé est ensuite saponifié 10 et décarboxylé en acide a-R^- yj -bromoalcanoïque correspondant R.-CH(COOH)-(CH_) -Br. La méthode utilisée est celle décrite par X 2 ix Salmon-Legagneur et al., Bull. Soc. Chim. France, 1263-70 (1956). L'acide bromo-alcanoïque est ensuite mis à réagir avec un sulfite de métal alcalin ou un sulfite d'ammonium pour donner le sel 15 de l'acide sulfonique correspondant. On effectue la réaction à une température élevée (150-220°C) pendant plusieurs heures et avec un excès de réactif sulfite.on l'effectue généralement dans un système aqueux et en autoclave. Le mode opératoire utilisé est pratiquement celui de Latimer et al. , J. Org. Chem. 5., 24 20 (1940). On obtient naturellement les acides sulfoniques par neutralisation des sels. Il est peut être plus commode de préparer les acides a-sulfoarylacétiques par sulfonation directe de l'acide arylacétique approprié par le réactif anhydride sulfurique-dioxane comme il 25 est décrit par Truce et al.» J. Am. Chem. Soc. 75. , 1651-3 (1953) et donné ici en exemple. Les nouvelles pénicillines décrites ici manifestent une activité in vitro vis-à-vis d'une grande variété de micro-organismes, comprenant à la fois des bactéries grara-positives et gram-négatives. 30 On peut facilement démontrer leur activité intéressante par des tests in vitro vis-à-vis d'organismes divers dans un milieu constitué d'une infusion de cervelle et de coeur à l'aide de la technique usuelle de double dilution en série. L'activité in vitro des composés décrits ici les rend utiles en application topique 35 sous la forme d'onguents, de crèmes, etc..., ou pour les besoins de la stérilisation, par exemple ustensiles de chambre de malades. Ces nouvelles pénicillines sont également des agents antibactériens efficaces in vivo chez les animaux, ainsi que chez l'homme, non seulement par la voie d'administration parentérale mais aussi par la voie d'administration orale. 71 32271 10 2106370 Les doses orales et parentérales des composés décrits ici sont généralement de l'ordre d'une valeur allant jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel par jour, respectivement. Beaucoup des composés esters de pénicilline de cette 5 invention manifestent, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, une absorption améliorée par rapport à celle que produisent les formes correspondantes acide libre ou sel de métal alcalin. C'est pourquoi ils représentent des formes de dose commodes et efficaces des a-feulfo}- et a-(sulfoalkyl)arylméthylpénicillines 10 ayant la Formule I ci-dessus. En outre, beaucoup des esters décrits ici, bien qu'inactifs ou relativement peu actifs en soi vis-à-vis des organismes gram-négatifs sont, lorsqu'ils sont administrés par voie orale aux animaux ainsi qu'à l'homme, métabolisés en acide d'origine, 15 qui possède un large spectre d'activité vis-à-vis des bactéries gram-positives et gram-négatives. Ils servent donc de formes "pro-médicament" des composés d'origine puisqu'ils sont biologiquement transformés in vivo en lesdits composés. La vitesse de transformation métabolique de ces esters en acide 20 d'origine se fait à une allure propre à fournir une concentration efficace et prolongée en acide d'origine dans l'organisme animal. En fait, ces esters agissent comme des sources-retard d'acide d'origine. Particulièrement utiles à cet égard sont les composés dans lesquels la partie R^ du groupement ester est -CI^-O-COR^ 25 où R4 est un radical benzyloxy ou alkyle inférieur, en particulier un radical alkyle inférieur à chaîne ramifiée comme un radical t-butyle ou 3-pentyle. Les spectres anti-microbiens de os-sulfobenzylpénicilline et de son ester de pivaloyloxy méthyle vis-à-vis de plusieurs 30 bactéries sont représentés ci-après. On a effectué les test dans des conditions normalisées où on a ensemencé le bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance test avec l'organisme particulier indiqué, et on a recherché et noté la concentration inhibitrice minimale (CIM) à laquelle le développement 35 de chaque organisme ne se faisait plus. Les substances test ont été essayées sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium. 71 32271 11 2106370 TABLEAU I Indications pour les essais in vitro avec l'cs-sulfobenzylpénicil-line et son ester de pivalovl oxyméthvle (CIM ; yug/ml) Orqanisme Sel de sodium Ester 5 CIM CIM Staphylococcus aureus 6,25 12,5 Streptococcus pyogenes 0,39 3,12 Pasteurella multocida 3,12 0,78 Erysipelothrix insidiosa 0,39 0,39 10 Salmonella cholerasuis 25 50 Aerobacter aerogenes 100 200 Hemophilus influenzae 200 12,5 Klebsiella pneumoniae 100 200 Pseudomonas aeruginosa 0,78 0,78 15 Escherichia coli 12,5 12,5 Proteus mirabilis 3,12 3,12 Les tableaux II et IIA donnent les indications in vivo pour 11 cs-sulfobenzylpénicilline et son ester de pivaloyloxyméthyle vis-à-vis de plusieurs infections expérimentales chez la souris. 20 Les valeurs (survivants/nombre total de souris infectées) sont obtenues dans les conditions normales connues de l'homme de l'art. On administre le composé à l'essai, sous forme de son sel de sodium, aux souris infectées selon un système de doses multiples dans lequel la première dose est donnée une demi-heure après 25 inoculation et est répétée quatre et vingt quatre heures plus tard. TABLEAU II Indications in vivo pour l'os-sulfobenzylpénicilline vis-à-vis de plusieurs infections bactériennes chez la souris3* Dose E. coli P. multocida S. cholerasuis Staph.aureus 30 (mcr/kcr) PO SQ PO SQ PO sa PO §0. 100 4/10 8/10 8/10 10/10 4/10 3/10 3/10 8/10 25 3/10 6/10 3/10 7/10 2/10 3/10 1/10 7/10 6, 25 1/10 5/10 0/10 6/10 1/10 1/10 1/10 4/10 1, 56 0/0 4/10 0/10 4/10 0/10 1/10 0/10 0/10 35 X PO = orale ; SQ - administration par voie sous-cutanée. Rapport nombre de survivants/nombre total de souris. 71 32271 12 2106370 TABLEAU IIA ; Indications in vivo pour 1* cs-sulfobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle vis-à-vis d'infections bactériennes chez la souris - 5 Dose E. coli Staph. aureus (mq / k.q) PO SQ. PO SQ 200 8/10 8/10 2/10 4/10 50 1/10 7/10 0/10 2/10 EXEMPLE I 10 Sulfobenzylpénicilline (en présence de l'anhydride d'acide) On refroidit à -20° C un mélange du sel de triéthylamine de l'acide 6-amino-pénicillanique (0,815 g) et de chlorure de 15 méthylène sec. On ajoute le sel de triéthylamine de l'anhydride de l'acide a-suifophénylacétique avec du carbonate d'éthyle (1,0 g) et, au bout de quinze minutes, on transporte le mélange sur un bain de glace normal. On agite pendant une heure, on retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 2,5 heures. 2.0 La concentration du mélange sous pression réduite a donné une mousse jaune qui est devenue très collante après exposition à l'atmosphère, on reprend la mousse dans le chlorure de méthylène (20 ml), on ajoute deux équivalents de 2-éthyl-hexanoate de sodium et on recueille par filtration le sel disodique qui précipite. 25 On le purifie par recristallisation dans un mélange d'acétone-eau. IR (KBr) : 3,84; 5,64, 5,98; 6,18; 6,55; 7,15; 7,55; 8,1; 8,3; 9,55^. RMN (D20): 1,55 (6H,t); 4,25 (lH,d); 5,1 (lH,s); 5,57 (2H,d); 7,4-6 (5H, large). 30 On prépare l'anhydride d'acide ci-suifophénylacétique avec le carbonate d'éthyle en traitant l'acide e:-suif ophénylacétique (0,01 mole) dans l'acétone sec (20 ml) par deux équivalents de triéthylamine. On refroidit la solution à -20° G et on ajoute du chloroformate d'éthyle (7,8 mM). On transporte le mélange sur un 35 bain à 0° C, on l'agite pendant deux heures et on le filtre. On concentre le filtrat et on dissout le résidu dans l'acétone, on précipite l'anhydride dans l'acétone par addition d'éther. On le filtre, on le lave à l'éther et on le sèche sous azote. On obtient la forme acide du produit en acidifiant une 40 solution aqueuse du sel disodique à un pH d'environ 1,2 à 2,0 et en extrayant la solution acide par le n-butanol. On recueille 71 32271 13 2106370 la forme acide par lyophilisation. EXEMPLE II e^-Sulfobenzylpénicilline (en présence du chlorure d'acide) 5 On refroidit à O0 C un mélange du sel de triéthylamine de l'acide cj-suif ophénylacétique (0,4186 g) dans le chlorure de méthylène sec (5 ml) sous azote. On ajoute le chlorure de thionyle (0,073 ml) et on agite le mélange pendant une heure à 0°C. On retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 10 encore une heure, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène (3 ml), on refroidit le solution à -70° C et on ajoute le sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique (0,15 g). On laisse le bain de refroidissement se réchauffer lentement à la 15 température ambiante pendant toute la nuit. On traite le mélange par un excès de lo % de 2-éthyl hexanoate de sodium et on recueille le produit par filtration. Il est identique au produit de l'Exemple i. EXEMPLE III 20 ca-Sulfobenzylpénicilline (acylation en émulsion aqueuse) On ajuste à 2 le pH d'une solution aqueuse d'acide 6-aminopénicillanique (50 mM/ml) à la température ambiante à l'aide d'acide chlorhydrique, puis on la recouvre d'un demi-25 volume de méthyl isobutyl cétone. on agite vigoureusement le mélange, puis on ajoute le sulfonyl phényl acétyl chlorure d1 cî-triéthylammonium (préparé comme dans l'Exemple n, 75 mM) . On ajoute l'hydroxyde de sodium au mélange de réaction selon les besoins pour maintenir le pH à 2. Au bout d'une heure, on filtre 30 le mélange de réaction qui est une émulsion et on sépare la phase organique, on centrifuge la solution organique, puis on sèche (Na^SO^), et on filtre. On ajoute le 2-éthylhexanoate de sodium (0,11 mole) dans la méthyl isobutyl cétone au filtrat pour obtenir le sel disodique d 'c:-sulfobenzylpênicilline. 35 La répétition de ce mode opératoire, mais en utilisant comme solvant l'acétate d'éthyle et des pH de 2 et 4, donne le même produit. 71 32271 14 2106370 EXEMPLE IV ci-Suif obenzylpénicilline (en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide) 5 A une solution d'acide es-suif ophénylacétique (21,6 g) dans 75 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 20,6 g de 1,3-dicvclo-hexylcarbodiimide dans 75 ml de tétrahydrofuranne, puis une solution d'acide 6-aminopénicillanique {21,6 g) dans 600 ml d'eau-tétrahydrofuranne (1:1) contenant suffisamment de bicarbonate lC de sodium pour donner un pH de 7,8. On agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures, puis on le filtre pour séparer la 1,3-dicyclohexylurée. On dilue le filtrat à 2000 ml à l'aide d'eau froide, on ajuste le pH de la couche aqueuse à 2,8 à 1'aide d'acide phosphorique et on 1'extrait avec 2 x 400 ml de 15 nitrométhane froid. On lave les extraits au nitrométhane combinés avec 1/10 de volume d'eau, puis on les extrait à un pH de 7,5 avec un demi-volume d'eau. On lave la couche aqueuse à l'éther et on la lyophilise pour obtenir le sel de sodium de l'ci-sulfo-benzylpénicilline. 20 EXEMPLE V cs-Sulf ocyclobutylpénicilline (par le procédé "au silyle") On chauffe au reflux une suspension d'hexaméthyl disilasane (50 ml) et d'acide 6-aminopénicillanique (21,6 g) à 80° C pendant 25 quatre heures, puis à 120° C pendant une demi-heure, tout en faisant traverser le mélange par un courant d'azote. On extrait par distillation sous vide l'excès d'hexaméthyl disilazane pour laisser tan mélange d'ester triméthyl silylique d'acide 6-aminopénicillanique et d'ester triméthyl silylique d'acide N-triméthyl 30 silyl 6-aminopénicillanique se présentant sous forme d'une huile visqueuse. On reprend le résidu dans un volume suffisant de tétrahydrofuranne sec pour obtenir 100 ml de solution (Exemple 6 du Brevet E.U.A. N° 3.249.622). A 30 ml de la solution ainsi obtenue (équivalant à 6,48 g, 35 0,03 mole d'acide 6-aminopénicillanique) on ajoute la triéthylamine (3,64 g). On ajoute goutte à goutte à 0°-5° C tout en agitant une solution de 1-chloroformyl-l-sulfocyclobutane (7,2 g) dans le tétrahydrofuranne (20 ml). On laisse reposer le mélange pendant 3 heures, puis on le verse dans l'acétate d'éthyle (500 ml) et 40 on le refroidit à 0°-5° C. On ajoute 1'isopropanol (5 ml) et au 71 32271 15 2106370 bout d'une heure, on filtre le mélange. On ajoute une solution de 2-éthyl hexanoate de sodium dans l'acétate d'éthyle au filtrat pour obtenir un pH de 7,5. On récupère le sel de sodium du composé du titre par évaporation du solvant sous vide ou par addition 5 d'un grand volume d'éther. L'utilisation du chlorure d'os-suifophénylacétyle au lieu du 1-chloroformyl-l-sulfocyclobutane dans ce mode opératoire produit 1'a-suifobenzylpénicilline. EXEMPLE VI 10 c-Phényl-fi-sulfoéthylpénicilline A. Par le procédé "Au silyle" On ajoute l'anhydride mixte d'acide e:-phény 1-/5-suifopropioni-que avec le carbonate d'éthyle (5,0 g, préparé selon le mode opératoire de l'Exemple I à partir de l'acide ci-phényl-p-15 sulfopropionique) dans le benzène (20 ml) à 15 ml d'une solution d'acide 6-aminopénicillanique silylé (préparé comme décrit dans l'Exemple v, mais dissous dans le benzène et non dans le tétrahydrofuranne). on agite le mélange de réaction pendant quatre heures, puis on l'ajoute à une solution fortement agitée de 20 bicarbonate de sodium (7,5 g) dans l'eau (300 ml). Après avoir bien mélangé, on sépare la couche de benzène. On ajoute le n-butanol (75 ml) à la solution aqueuse qu'on acidifie alors jusqu'à tin pH de 1-2. On agite vigoureusement le mélange, on sépare la phase n-butanol et on extrait la couche aqueuse par le 25 n-butanol (2 x 50 ml). On sèche les extraits au n-butanol combinés sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On ajoute le 2-éthyl hexanoate de potassium dans le butanol et on recueille par évaporation le sel de potassium du composé du titre. B. Par le chlorure d'acide 30 on ajoute la triéthylamine (2,02 ml) à une solution agitée d'acide cs-phényl-p-sulfopropionique (1,1 g) dans le chlorure de méthylène sec (20 ml) sous azote, on évapore la solution limpide qui se forme sous pression réduite, on ajoute le dichlorure d'éthy-lène (10 ml) et on élimine par évaporation le solvant. On répète 35 deux fois cette étape, on reprend le résidu dans le dichlorure d'éthylène (20 ml) et on ajoute la triéthylamine (0,67 ml). On refroidit la solution à 0° C, on ajoute le chlorure de thiényle (0,35 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 1,5 heure. On l'évaporé alors à sec. On ajoute le dichlorure d'éthylène 40 (10 ml) au résidu et on élimine par évaporation le solvant. 71 32271 16 2106370 On répète deux fois cette étape pour obtenir un produit complètement débarrassé d'eau (1,68 g). On dissout le résidu sec dans le chlorure de méthylène (le ml). On ajoute 5 ml de la solution de chlorure de méthylène 5 (0,0024 mole du chlorure d ' c;-phényl-/3-suif o (triéthy lammonium) propionyle) pendant une durée de trois minutes au sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique (0,76 g) dans le chlorure de méthylène (20 ml) à - 70° C sous azote. On agite le mélange à -70° C pendant une demi-heure et à la température 10 ambiante pendant quinze minutes, on l'évaporé à sec sous vide, on triture le résidu à l'acétone, on élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on évapore la solution d'acétone. On ajoute l'acétate d'éthyle (25 ml), puis le 2-éthyl hexanoate de sodium (0,80 g) et l'acétone (25 ml). On recueille le solide 15 blanc, le sel disodique, et on le sèche sous azote (0,9 g). C. Par le procédé à l'anhydride mixte d'acide On ajoute l'anhydride mixte d'acide a-phênyl-/3-sulfo-propionique avec le carbonate d'éthyle sous forme de son sel de triéthylamine (Exemple VI-A, 1,61 g), d'un seuLcoup à une suspen-20 sion du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique (1,265 g) dans le chlorure de méthylène à -70° C. Au bout de dix minutes, on laisse le mélange se réchauffer à 0° C et on l'agite pendant une demi-heure, on évapore le mélange sous vide sans appliquer de chaleur, et on reprend le résidu dans l'acétone 25 (30 ml). On ajoute le 2-éthyl-hexanoate de sodium (0,80 g) et on recueille et on sèche le précipité blanc qui se forme (1,59 g). EXEMPLE VII En suivant les procédés des exemples précédents, on prépare les produits énumérés ci-dessous à partir des substances 30 réagissantes appropriées : 0 y I! CH C NH 35 0 C N •CH- COOH 71 32271 i? 2106370 X n Procédé 2-Cl O I 4-Cl O VI—A 4-Br O I 5 4-CH3 O I O II 3-OCH3 O III 3-CF3 O III 2-N(CH3)2 O I 10 H 1 111 2-Br 1 I 2-CH3 1 IV 4-n-C.Hq 1 111 4 9 4-OCH3 1 1 15 4-CF3 1 Iv 4-N(CH3)2 1 1 2-Cl 2 II 2-CH, 2 V H 3 1 20 4-C2H,. 3 III 4-OCH^ 3 I 2-N(CH3)2 4 III 4-Cl 4 III 3-CH3 4 V 25 H 4 III 3-Cl 5 I 3-0CH3 5 VI-C H 6 III H 8 I 30 2-Cl 8 XV 2-CH-j G IZ 4-0-n-C4Hg 8 - II 2- N(CH3)2 S I 4~CF3 S I 71 32271 18 2106370 EXEMPLE VIII Sel de N-éthylpipéridine de 1'acétoxyméthyl ci-sulfobenzylpénicillinate A 35 ml de diméthylformamide sec contenu dans un ballon 5 à trois tubulures de 125 ml, on ajoute sous azote 5,0 g (0,0119 mole) d'ci-sulfobenzylpénicilline disodique, puis au bout de dix minutes on ajoute goutte à goutte 1,40 g (0,0129 mole) d'acétate de chlorométhyle. on laisse le mélange de réaction rester à la température ambiante pendant toute la nuit. On évapore 10 le diméthylformamide sous vide et on reprend le. résidu dans l'acétone. On extrait le chlorure de sodium par filtration et on évapore sous vide le filtrat pour obtenir le produit brut. On purifie la moitié du produit brut par chromatographie sur Polyamide cc-6 avec de l'acétate d'éthyle. on concentre la 15 première fraction (125 ml) sous vide pour obtenir le produit sous forme d'une huile. On redissout la seconde moitié du produit brut dans l'acétate d'éthyle et on ajoute lentement un équivalent de N-éthylpipéridine. On concentre le mélange en volume sous pression 20 réduite et on refroidit suffisamment pour précipiter le sel de N-éthylpipéridine. EXEMPLE IX On répète le mode opératoire de l'Exemple VTII, en utilisant les substances réagissantes appropriées, pour obtenir les 25 composés suivants : O r, CIi nh. ch. Wn so3h O = C ch N ch. ch~ ch3 c = I I 0 1 H R- 71 32271 R1 n phényle 0 phényle 0 phényle 0 5 2-chlorophényle 0 4-chlorophényle 0 4-chlorophényle 0 4-chlorophényle 0 2-(CF3)phényle 0 10 2-méthylphényle 0 2-^(CH3 ) 2_/phényle 0 phényle 0 4-chlorophényle 0 2- (CF3)phényle 0 15 ■1 - (CF3 ) phényle 0 2-méthylphényle 0 2-méthoxyphényle 0 2-^N(CH3)2_7phényle 0 phényle 1 20 phényle 1 2-chlorophényle 1 2-méthylphényle 1 4-méthoxyphényle 1 4-méthoxyphényle 1 25 2-/N(CH3 ) 2_/phényle 1 phényle 2 phényle 6 phényle 8 phényle 8 2106370 h- w h c2h5 h c(ch3)3 h c6h5 h c(ch-)3 h ch3 h ch(c2h5)2 h c6h5 h ch3 h c (ch-, ) -, h c (ch-. ) _ CH? n-c4h9 ch, o(ch3)3 ch_ 3 ch(c2h5>2 ch, c(ch,), ch- c (ch, )„ o o ch-, c2h5 ch, ch., h c(ch3)^ h 4-clc-h, 6 4- ch3 c (ch-j ) -, h c6h5 h 4-(0ch3)c6ha obl ch3 h c(ch3)3 h c(ch3)3 h c(ch3)3 h c(ch3)3 h 4-FC6h4 71 32271 20 2106370 6 4 R1 n R? -• W 2-méthoxyphényle 3 CH^ CH„ 2-chlorophényle 6 H C,H,- 6 5 4-t-butylphényle 8 H C (CH., ) 0 5 4-^(C2H5)2_7phényle 8 H C(CH^)3 2-(CF3)phényle 8 H 4-(CF,)CcH EXEMPLE X q-Sulfobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle A. On ajoute la triéthylamine {0,004 mole) au 6-amino-10 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (0,004 mole) dans le chlorure de méthylène (25 ml) et on refroidit le mélange à -70° C. On ajoute le sulfophénylacétyl chlorure d'a-triéthy 1-ammonium (0,004 mole) et on agite le mélange à -70° C pendant une demi-heure, puis pendant une heure à la température ambiante. 15 On évapore sous vide jusqu'à obtention d'une gomme qu'on triture par l'acétone et qu'on filtre, on évapore le filtrat, on reprend le résidu dans l'acétone (lo ml) et on ajoute le 2-éthyl-hexanoate de sodium (un équivalent). on concentre le mélange, on le traite par 1'hexane-benzène (10:1) pour précipiter le sel 20 monosodique du produit du titre (1,88 g) sous forme d'un solide blanc. On répète ce mode opératoire mais en utilisant l'ester approprié de 1'acide 6-aminopénicillanique pour obtenir les cs-sulfobenzylpénicillanates d 'acyloxyméthyle, dans lesquels le 25 groupement acyloxyméthyle est : acétoxyméthyle propionoxyméthyle . i sobutyryloxyméthyle • benzoyloxyméthyle 30 c:-é thy 1-n-buty r y loxyméthy le - n-butyryloxyméthyle B. On dissout l'c:~suifobenzylpénicilline disodique (1 mM) dans le N,N-diméthylformamide (2 ml) et on ajoute le pivalate de chlorométhyle (1,32 mM). On agite•la solution pendant toute 35 la nuit à la température ambiante, puis on l'évaporé sous; vide-. On dissout lé résidu dans l'acétone, on filtre le chlorure de sodium et on concentre la solution d'acétone. La trituration du 71 32271 21 2106370 résidu par 11éther-hexane (1:1) donne 0,258 g d'ester sous forme d'une poudre blanche. C. On acyle le 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle (1,08 g) par l'anhydride mixte d'éthyl forma te avec l'es-suif o-5 benzylpénicilline sous forme de son sel de triéthylamine (1,27 g) dans le chlorure de méthylène (25 ml) à - 70° C. On agite le mélange pendant dix minutes, puis on le laisse atteindre la température de o°C. Au bout d'une demi-heure, on le laisse atteindre la température ambiante. On ajoute le 2-éthyl hexanoate 10 de sodium (0,54 g) et on évapore le mélange sous vide. On agite le résidu gommeux jaune avec le benzène-hexane (lslo) et on recueille et on sèche le précipité blanc qui se forme (1,69 g). On "dissout le précipité blanc (1,43 g) dans le chloroforme (10 ml), on ajoute le 2-éthyl hexanoate de sodium (0,078 g) et 15 on agite le mélange pendant plusieurs minutes, on le filtre, on le concentre jusqu'à obtention d'un petit volume et on le traite par l'hexane (20 ml) pour précipiter le sel de sodium du composé du titre (1,3 g). EXEMPLE XI 20 os- Suif ocyc lobutylpénicil line Au 1-sulfo-l-carboxycyclobutane (0,81 g) dans le chlorure de méthylène (20 ml) on ajoute la triéthylamine (1,3 ml) et on refroidit la solution résultante à 0° C. On ajoute le chlorure de thionyle (0,32 ml), on agite la solution pendant une heure et 25 on évapore à sec. On dissout le résidu, à savoir le sel de triéthylaumonium de 1-sulfo-l-chloroformylcyclobutane, dans le chlorure de méthylène (lo ml) et on l'ajoute goutte à goutte pendant une période de cinq minutes à un mélange d'acide triéthyl-ammonium 6-aminopé'nicillanique (1,42 g) et de triéthylamine (0,6 ml) 30 dans le chlorure de méthylène sec à -70° C sous azote. (Si agite le mélange pendant une demi-heure à -70° C et à la température ambiante pendant une demi-heure, on l'évaporé alors à sec sous pression réduite et on triture le résidu par l'acétone. On évapore la solution dans l'acétone jusqu'à obtention d'une 35 gcaame brune, le sel de di-triéthylammonium du produit du titre (2,265 g). On le transforme en sel disodique par dissolution dans le volume minimum d'acétone et On traite la solution par le 2-éthyl hexanoate de sodium (1,28 g) dans l'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant quinze minutes, on filtre le précipité 40 brun clair sous azote, on le lave au chlorure de méthylène 71 32271 22 2106370 et on le sèche.(1,58 g). La répétition de ce mode opératoire, mais en utilisant les 1-carboxy-l- (G) -sulfoalkyl) cyclobutanes des préparations F et I au lieu du 1-carboxy-l-sulfocyclobutane produit les composés 5 suivants sous forme de leurs sels disodiques : O II .C NH. CH. ^Vn S0.3H 0 = c. .CH i 1 i N- 'V CH, CH- 1 CH- COOH 10 n 1 2 3 4 n 5 6 7 EXEMPLE XII 15 Les composés de pénicilline des Exemples V, VI et XI sont transformés en esters acyloxy-alkyliques inférieurs représentés ci-dessous par le mode opératoire de l'Exemple VIII O !l c 20 (CH„) 2 n .NH CH. O = C . CH 1 \ ,CH. CH. N- CH- C = 0 -SO3H 71 32271 23 2106370 n R? W O H C(CH3)3 O H C6H5 0 c3h7 ch3 5 1 H CH(C2H5)2 1 H 2(CH3)C6I-I4 2 H C (CH3 ) 3 4 CH3 CH3 6 H 4-ClC,H. 6 4 10 7 H C3H7 8 h c_h_ 6 5 8 H 4(CF3)C6H5 EXEMPLE XIII. Les sels des pénicillines des Exemples I, v à XII sont 15 transformés en leurs acides par neutralisation de leurs solutions aqueuses par Dowex 50 (résine polystyrène sulfonée échangeuse de cations, vendue chez "The Dow Chemical Co.") et on les évapore, pour obtenir les acides libres. EXEMPLE XIV 20 On transforme les acides libres des Exemples précédents en leurs sels monosodique, monocalcique, monomagnésique, mono-ammonique, de monoprocaîne, de mono-N,N'-dibenzyléthylènediamine, de mono-N-éthyl-pipéridine, de mono-dibenzylamine, de mono-1-éphènamine, de mono-triéthylamine, de mono-N-benzy l-/3-phénéty lamine, 25 de mono-N,N-bis(déshydroabiétyl)éthylènediamine, et de mono-benzyIdrylamine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée, on recueille par lyophilisation les sels. ™M™SXV donnent 30 Les acides libres de l'Exemple XIII / leurs sels disodique, dipotassique, dicalcique, dimagnésique, diammonique, de di- procaîne, de di-N,N1-dibenzyléthylènediamine, de di-N-éthyl- pipéridine, de di-dibenzylamine, de di-l-éphènamine, de di- triéthylamine, de di-N-benzyl-p-phénéthylamine, de di-N,N-bis 35 (déshydroabiétyl)éthylènediamine et de di-benzhydrylamine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec deux équivalents de 71 32271 24 2106370 la base appropriée. On recueille par lyophilisation les sels. EXEMPLE XVI On prépare une base de comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions pondérales indiquées. 5 Saccharose, U.S.P. 80,0 (Pharmacopée des E.U.) Amidon de tapioca 12,5 Stéarate de magnésium 7,5 On mélange suffisamment de sel disodique de l'cj-sulfo- 10 benzylpénicilline dans la base pour former des comprimés contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE XVII On prépare des capsules contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif en mélangeant l'cî-sulfobenzylpénicillinate 15 de pivaloyloxyméthyle dans le mélange suivant (les proportions sont exprimées en parties en poids). Carbonate de calcium, U.S.P. 17,5 Phosphate dicalcique 18,9 Trisilicate de magnésium 4,2 20 Lactose, U.S.P. 6,2 Amidon de pomme de terre 5,2 Stéarate de magnésium 1,0 EXEMPLE XVIII On prépare une suspension d'cî-sulfocyclobutylpénicilline 25 avec la composition suivante : Composé de pénicilline 31,42 g Sorbitol aqueux à 70 % 714,29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme arabique (solution à 10 %) 100,00 ml 30 Polyvinyl-pyrrolidone 0,50 g parahydroxybenzoate de propyle 0,172 g Eau distillée pour amener à un litre 0,094 g On peut ajouter à cette suspension divers agents édulcorants et aromatisants, ainsi que des colorants acceptables. La suspension 35 contient environ 25 mg de composé de pénicilline par millilitre. EXEMPLE XIX On prépare une forme d'os-phényl-/î-sulfoéthylpénicilline à administrer par voie parentérale en dissolvant un mélange intime du sel disodique du composé de pénicilline et de citrate de 40 sodium (4 % en poids) dans suffisamment de polyéthylène glycol 200 71 32271 25 2106370 pour que la concentration finale du composé de pénicilline soit de 25 mg d'ingrédient actif par millilitre. On stérilise la solution résultcinte par filtration et on bouche de façon stérile les flacons. 5 On fabrique de la même façon les formulations des produits de cette invention. 71 32271 26 2106370 REVENDICATIONS 1. Composé de formule : *2 f ^-CH ^ c C—NH CH CH ^C^ 5 S03H 0=C N CH COOR3 ...I et ses sels cationiques non toxiques, où R^ est un radical phényle ou phényle substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, di(alkyl 10 inférieur)aminé ou trifluorométhyle ; R2 est l'hydrogène ; R^ et R2 pris ensemble-avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés forment un groupement cyclobutyle ; n est égal à 0 ou à un entier de 1 à 8 ; et 15 R3 est l'hydrogène ou un radical acyloxy-alkyle inférieur dans lequel la partie acyloxy est un radical alkanoyl inférieur-oxy, benzoyloxy ou benzoyloxy substitué où le substituant est le chlore, le brome, le fluor, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle. 20 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényle, R2 est un atome d'hydrogène, n est égal à O et R3 est un radical acyloxy-alkyle inférieur. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ et R2 pris ensemble avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés forment 25 un groupement cyclobutyle, n est égal à O et R^ est un radical acyloxy-alkyle inférieur. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényle substitué, n est égal à 1 et chacun de R2 et R^ est un atome d'hydrogène. 30 5. L'a-sulfobenzylpénicilline, un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényle, n est égal à O et chacun de R2 et R3 est un atome d'hydrogène. 6. L'a-sulfocyclobutylpénicilline, un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ et R2 pris ensemble avec l'atome de car- 35 bone sur lequel ils sont fixés forment un groupement cyclobutyle, n est égal à O et est un atome d'hydrogène. 7. L'a-phényl-/5-sulfoéthylpénicilline, un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényle, n est égal à 1 et chacun de R2 et R3 est un atome d'hydrogène. 71 32271 27 2106370 8. Composé selon la revendication 2, dans lequel R^ est un radical alkanoyl inférieur-oxytnéthyle. 9. Composé selon la revendication 3, dans lequel R^ est un radical benzoyloxyméthyle. 5 10J»' cs-sulfobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle, un composé selon la revendication 8, dans lequel R^ est un radical phényle, R2 est un atome d'hydrogène, n est égal à O et R^ est un radical pivaloyloxyméthyle. 11. L'a-sulfobenzylpénicillinate d'c;-éthyl-n-butyryloxyméthyle, 10 un composé selon la revendication 8, dans lequel R^ est un radical phényle, R2 est un atome d'hydrogène, n est égal à 0 et R^ est un radical a-éthyl-n-butyryloxyméthyle. ip.. Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à il.