i 2077780 La présente invention concerne de nouveaux benzyl-phénols halogénés, répondant à la formule générale suivante : OH Ri (I) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène quand Rg est le radical bromo ou fluoro, ou bien R, est un groupe trifluoro-méthyle quand Rg est un atome d'hydrogène R^ est un atome d'hydrogène ou de chlore en position 21 ou 31 ; R^ est un radical chloro 10 ou fluoro „ On a déjà préparé divers benzyl-phénols halogéno-ou trifluororaéthyl-substitués sur le noyau phénolique, et étudié leur activité bactériostatique,, Mais on a maintenant trouvé que les benzyl-phénols également substitués par un ou 15 plusieurs halogènes sur le noyau benzyle, ont une activité bactériostatique nettement plus élevée que les précédents» On peut préparer les composés de formule I, selon l'invention, par un procédé de synthèse du type Friedel-Craft, qui consiste à faire réagir un phénol de formule s 20 0H R-, dans laquelle R^ et Rg sont définis comme ci-dessus, avec un chlorure de benzyle substitué, de formule ? i tyyn ORIGINAL 70 05194 2 2077780 dans laquelle R et R^ sont définis comme ci-dessus, en présence de chlorure de zinc comme catalyseur, de préférence au sein d'un solvant tel que le chloroforme et. à la température de reflux du solvant. On opère avec un excès stoechiométrique de 5 phénol par rapport au chlorure de benzyle, de façon à éviter la formation du dérivé di-benzyl-substitué en 2,6 du phénol. Le mode opératoire général est le suivant s Des quantités proportionnelles à une mole de phénol et 0,75 mole de chlorure de benzyle substitué, sont mises en 10 solution dans 800 cm^ de chloroforme anhydre. On ajoute ensuite 0,06 mole de chlorure de zinc fondu concassé et on porte à doux reflux pendant un temps de 15 à 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné de 800 ml d'eau, agité et décanté. La phase organique est lavée à- l'eau jusqu'à 15 pH 7» puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est, évaporé et le résidu soumis à une distillation sous pression réduite. En utilisant ce mode opératoire, on a préparé les composés suivants, qui sont donnés à titre d'exemples non limitatifs. 20 EXEMPLE 1 s (dichloro-g',4" benzyl)-2 fluoro-4 phénol s 57 g de p-fluoro-phénol et 73 g de chlorure de dichloro-2,4 bènzyle sont mis en solution dans 400 em-^ de chloroforme sec. On ajoute 8 g de chlorure de zinc fondu concassé, et on porte à reflux pendant 18 heures. Après refroi-25 dissement, le mélange réactionnel est additionné de 400 ml d'eau, agité et décanté. On soutire la phase organique que l'on lave encore deux fols avec 400 ml d'eau, ce qui permet d'obtenir un pH de 6,8 î puis on la sèche sur 50 g de sulfate de sodium, puis la dessèche. Le solvant est recueilli par fil-30 tration, puis évaporé, et le résidu est soumis à la distillation sous pression réduite. Une première fraction passànt entre 80 et 118° sous 1/2 millimètre de mercure est constituée par les matières premières n'ayant pas réagi. 35 Le produit cherché passe au-delà de 180°. On arrête l'opération lorsque la température a atteint 210°, laissant dans le fond de l'alambic une certaine quantité de produit di-benzyl-substitué, dont la formation est inévitable. 9AÛ ORIGINAL 70 05194 3 2077780 On recueille 57 g du produit cherché 2 (dichloro-2',4' benzyl)-2 fluoro-4 phénol, ce qui correspond à un rendement de 42 Le produit recueilli reste en surfusion, puis 5 cristallise facilement en oursins. Une purification supplémentaire peut être obtenue par recristallisation dans l'éther de pétrole. Le produit obtenu fond à 75°C au bloc Maquenne. EXEMPLES 2 à 10 g 10 En adoptant le même mode opératoire qu'à l'exemple 1, on prépare également les composés suivants selon l'invention, pour lesquels on indique le nom chimique, la formule brute, le poids moléculaire et les constantes physiques s point de fusion (P.F.) mesuré au bloc Maquenne, point d'ébullition (E^) 15 sous vide, et indice de réfraction^. EXEMPLE 2 g (fluoro-4' benzyl)-2 fluoro-4 phénol C13 H10 F2 0 " 220 Efe lj5 - 130 - 140° n^23oc - 1,5565 20 EXEMPLE 3 25 30 EXEMPLE 4 EXEMPLE 5 EXEMPLE 6 EXEMPLE (chloro-4' benzyl)-2 fluoro-4 phénol C13 H10 C1 F0 = 256'5 F = 41°C (dichloro-3'«4' benzyl)-2 fluoro-4 phénol C15 Hg Cl2 F0. = 271 F - 75°C (fluoro-4' benzyl)-2 bromo-4 phénol C H1q Br FO = 281 F - 67°C (■ohloro-4' benzyl)-2 bromo-4 phénol CT3 H10 Br C1 0 = 297>5 F » 52°C (dlchioro-2' ,4' benzyl)-2 bromo-4 phénol C-, Hq Br Cl- 0 = 332 13 9 ^ F = 59°C 35 EXEMPLE 8 EXEMPLE 9 (dlehlcrc-3' ,4 benzyl)-2 bromo-4 phénol C^-j, Rg Br Clp 332 F = 03 C C,dlchloro-2' ,4,J. ..benzyl ;-2 trifluo.rcméthyl-5 phénol Cl4 H? Cl 2 F, 0 - 321 F - 8Ô°C bao original 70 05194 4 2077780 EXEMPLE 10 g (dichloro-3' . 4' benzyl)-2 trifluorométhyl-5 phénol Cl4 H9 Cl2 F? 0 = 321 Eb 0,4 = 135°C '/^L-23J5°C = !*5438 5 On a déterminé l'activité bactériostatique in vitro des composés de l'invention, en la comparant à celle de deux composés témoins ne présentant aucune substitution halogénée sur le noyau du groupe benzyle c'est-à-dire pour les dérivés p-fluorés du phénol selon l'invention à celle du benzyl-2 fluoro-4 phénol, et pour les dérivés p-bromés à celle du benzyl-2 bromo-4 phénol. Pour chaque composé, on a étudié d'une part l'activité vis-à-vis de la souche Gram + du staphylocoque Londress prise comme souche de référence* d'autre part l'activité vis-à-vis de la souche Gram - de Escherichia Coli. 15 L'essai est effectué dans le bouillon de culture de for mule suivante g peptone bactériologique exempte d'indol 40 % en poids chlorure de sodium 5 % " glucose 2 % " 20 pH 7-7,2 La méthode utilisée est celle des dilutions successives du composé expérimenté. On effectue un premier essai avec une concentration de 1 millième. Puis on fait des essais successifs avec des dilutions allant de millième en millième jusqu'à 1/10.000 ; 25 puis de 10 millièmes en 10 millièmes pour les concentrations entre 1/10.000 et 1/100.000 ; et de 100 millièmes en 100 millièmes pour les concentration entre 1/100.000 et 1/1,000.000. SI le produit est trouvé actif au 1/1.000.000, on fait une nouvelle gamme d'essais avec des dilutions allant de millionième en millionième. 30 Deux séries d'essais sont faites indépendamment avec les mêmes dilutions respectives, et les résultats des deux séries doivent être identiques. On examine les cultures au bout de 24 heures, pour évaluer l'activité du composé à l'essai. 35 Les résultats sont donnés dans le tableau X,- où figurent les concentrations minimales actives., vis-à-vis des bactéries Gram + et des bactéries Gram - , des divers composés selon l'invention, et de deux composés non halogènes sur le noyau du groupe benzyle utilisés comme témoins de comparaison g le benzyl-2 fluoro-4 phénol (témoin A) et le benzyl-2 bromo-4 phénol (témoin B). TABLEAU I Composé R1 R2 R4 Concentration minimale active Gram + Gram - Témoin A H F H H 1/60.000 1/20.000 exemple 2 H F H F 1/50.000 1/10.000 exemple 3 H F H Cl 1/100.000 1/90.000 exemple 1 H F Cl en 2' Cl 1/1.000.000 1/30.000 exemple 4 H F Cl en y Cl 1/800.000 ' 1/60.000 Témoin B H Br H H 1/100.000 1/100.000 exemple 5 H Br H F 1/400.000 1/100.000 exemple 6 H Br H Cl 1/600.000 1/30.000 exemple 7 H. Br Cl en 2 f Cl 1/500.000 exemple 8 H Br Cl en 3' Cl 1/700,000 exemple 9 CP^ H Cl en 2' Cl 1/1.000.000 exemple 10 CF^ H Cl en 3* Cl 1/800.000 "»4 O O Cn i •-O VJ1 fO O œ o 70 05194 6 2077780 D'après ce tableau* on remarque que les composés selon l'invention ont* dans leur ensemble* une activité plus élevée vis-à-vis des bactéries Gram + que les composes analogues non halogéno-substitués sur le noyau du groupe benzyle» Les 5 composés les plus actifs vis-à-vis de ces bactéries sont, d'une part* les composés présentant S saosfcîtuants halogénés sur le groupe benzyle (exemples 1, 4* J et 8)* d'autre part* les composés présentant un substituant triflucrc-méthyle en position 5 du noyau phénol (exemples 9 et 10)„ Les composés les plus ac-10 tifs vis-à-vis des bactéries Gram - sont les composés bromo-4 substitués. On a étudié la toxicité aiguë et la toxicité chronique des composés selon 1'invention, La DI. 50 a été déterminée avec des lots de 10 souris 15 SWISS pesant de 17 à 21 g. On administre le produit "per os"* en suspension dans l'huile d'olive. Et en fait varier la concentration du produit dans cette suspension de façon que le volume de liquide ingéré soit uniformément de 0*4 ml par 20 g de poids, 20 Le tableau ci-dessous donne les taux de mortalité ob servés avec des doses croissantes du produit de l'exemple 3 (chloro-49 benzyl)-2 fluoro-4 phénol, MORTALITE Dose en le jour 24 h du jtème jour au .. en % 25 mg/kg même après 8ème jour 500 0 0 0 0 % 1 000 O 3 0 30 % 1500 0 8 0 80 % 2 000 1 8 0 90 % 30 2 500 0 10 0 100 % 4 70 05194 7 2077780 La dose maximale tolérée pour le produit de l'exemple 3 est donc de 500 mg/kg et la DL 50 est de 1 350 + 230 mg/kgo Sur le rats la DL 50 déterminée dans les mêmes conditions s'élève entre 2 CC0 et £ 500 mg/kg„ A. partir de 1 500 mg/kg, on note une irritation de la paroi de l'estomac. Les DL 50 ont été déterminées chez la souris peur tous les composés des exemples 1 à 10 administrés par vole oralei elles se situent» pour tous ces composés» entre 1,3 et 2 g/kg. Au cours dlessais de toxicité chronique de trois mois, effectués sur des rats auxquels on administrait par voie orale des doses de 50 et 200 mg/kg du composé de l'exemple 3, on n'a noté aucun signe de toxicités aucune action sur la courbe de poids» aucune modification macroscopique ou microscopique de l'estomac, du coeur, des poumons, des reins, de la rate et du foie. Le produit se retrouve dans les urines au taux d'environ 40 % des doses ingérées, scit sous forme libre, soit sous forme conjuguée» ce qui montre que son absorption et son passage dans la circulation générale sont bons. Les composés selon l'invention sont» selon les premiers essais cliniques effectués» particulièrement actifs dans les cas d'angines, de pneuraopathies et bronchopathies» et dans les affections odonto-stomatologiques. La dose thérapeutique efficace est en général de 1 à 2 g par jour chez un adulte pesant 60 kg. Le produit actif peut être incorporé, selon la pratique pharmaceutique courante, dans un excipient pharmaceutique convenable, et administré par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de capsules huileuses» cette dernière forme étant particulièrement bien adaptée aux composés selon l'invention. Ceux-ci peuvent également être administrés par voie rectale sous forme de suppositoires. BAD original 70 05194 8 2077780 REVENDICATIONS 1) Les benzyl-phénol halogénés de formule OH R, dans laquelle R1 est un atome d5hydrogène quand ïU est le radical bromo ou fluoré, ou tien est un groupe trifluore-méthyle quand est un atome d'hydrogène j est un atome d'hydrogène S R;, est le radical chloro ou *4 ou de chlore en position 2 ® ou 3 fluoro„ 10 2) Un procédé de préparation des benzyl-phénols halo génés selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un phénol de formule i OH 15 dans laquelle R^ et Rg ont les significations ci-dessus, avec le chlorure de benzyle substitué de formule § Cl CH. /% R» dans laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus 20 dans la proportion d'au moins 1 ircle de phénol pour 0,75 mole de chlorure de benzyle, en présence de chlorure de zinc- catalyseur, au sein d'un solvant et à la température de reflux de celui-ci» 3) Les ccmpcsitior.s pharmaceutique s , utiles notamment comme agents baetéricstatiques dans le traitement des angines^ 25 broncho et pneumopathies» et des affections stomate!ogiques* caractérisées par le fait qu'elles e^tiennent comice ingrédient actif l'un au moins des benzyl-phénols hal;gênés salon la revendication 1, QA0 ORK3HNAL