La présente invention concerne de nouveaux dérivés du thiamphénicol ainsi qu'un procédé pour les produire. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés du thiamphénicol répondant à la formule (I) 5 suivante : NH00GH012 (I) GH^S09"-QH-CH-CH20C00E20H2C00" j^amino-acidej H+ OH 10 où "amino-acide"représente l'arginine, la lysine, l'ornithine, l'histidine ou le tryptophane. La présente invention concerne également un procédé pour produire les nouveaux sels hydrosolubles 15 d'un amino-acide et de 1'hémi-ester de l'acide succinique et du thiamphénicol, répondant à la formule (I) ci-dessus, procédé selon lequel on fait réagir 1'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol de formule (II) avec un amino-acide, comme l'indique le schéma suivant : 20 NHOOOHOI2 ÙH,S02- 0H (II) NHCOCHClg > GH^S02- -CH-CH»CH200Q0H20H2C00" [amino-acide 25 Ôïï (I) Le thiamphénicol, comme le chloramphénicol, est un excellent antibactérien. Cependant, le chloramphénicol ne peut servir pour une infection des voies urinaires puisqu'il est excrété dans l'urine 50 sous la forme d'un glucuronide inactivé. Au contraire, le thiamphénicol est l'un des meilleurs antibactériens pour combattre une infection des voies urinaires dans le cas de nombreuses infections systémiques, puisqu'il est excrété dans l'urine sous une forme active. 35 Cependant, le thiamphénicol ne peut servir pour une injection en raison de sa faible solubilité dans l'eau. C'est pourquoi on a effectué jusqu'à présent un certain nombre de recherches 71 05495 2081528 portant sur des dérivés hydrosolubles du thiamphénicol, mais, à part le chlorhydrate de glycinate, ceq dérivés ne sont pas en service pratique. Par suite des expériences que la Demanderesse a effectuées 5 sur les dérivés hydrosolubles du thiamphénicol, elle a trouvé que les sels, d'amino-acidegéle l'hémi-ester de l'acide succinique du thiamphénicol sont caractérisés par une excellente solubilité, donnent une solution aqueuse neutre, ont une très faible toxicité, ne provoquent,par injection,ni irritation topique ni nécrose, 10 présentent des taux sanguins élevés et, après leur injection, sont excrétés dans une large mesure sous une forme active dans 11 urine. Ces données sont illustrées dans les tableaux suivants. Puisque tous les sels d'amino-acides de l'hémi-ester d'acide 15 succinique du thiamphénicol de la présente invention ont pratiquement les mêmes propriétés biologiques, on ne va décrire ci-après que le sel d'arginine comme exemple représentatif. Le sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol (qui est désigné ci-après par l'abréviation 20 "TPS*A") est aisément soluble dans l'eau et donne une solution aqueuse à 40 $ d'équivalent de thiamphénicol ("TP"). La solution aqueuse résultante est neutre et stable. Au contraire, le chlorhydrate de glycinate de thiamphénicol (désigné ci-après par l'abréviation "TPG-HC1") est instable, et sa solution aqueuse est 25 acide (voir tableau I). La toxicité aiguë de TPS»A est bien inférieure à celle de TPG-*HC1, de TP, du chloramphénicol (désigné ci-après par "CP"), et du sel de sodium de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol (désigné ci-après par "CPS'Na"), comme le montre le tableau II. 30 Par le procédé de la détermination, à l'aide du bleu Irypan, d'une augmentation de la perméabilité capillaire, on trouve que TPS*A (sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol) n'est pratiquement pas irritant par injection intradermique. L'augmentation de la perméabilité capillaire à la suite 35 d'une injection de TPS*A n'est que très faible par comparaison avec celle provoquée par CPS'ÎIa (sel de sodium de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol) ou TPG-ïHCI (chlorhydrate du glycinate de thiamphénicol), mais cette augmentation est à peu près 71 05495 3 2081528 identique à celle déterminée par une solution saline de sérum physiologique (tableau III). En outre, par administration sous-cutanée à des souris, TPS.A ne provoque pas de nécrose dans la lésion due à l'injection, 5 contrairement à TPG*HC1 ou CPS*Na, comme le montre le tableau IV. Le taux sanguin de TPS'A est remarquablement supérieur à celui du sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol (désigné ci-après par "CPS«A") chez le rat comme chez le chien (tableaux V et VI). 10 Le taux d'excrétion urinaire sous une forme biologiquement active du TPS*A est très supérieur à celui de CPS-Ua et quasi comparable à celui de TPGr-HCl, comme le montre le tableau VII. Si l'on fonde un jugement sur l'ensemble des résultats illustrés ci-dessus concernant la solubilité, la valeur du pH 15 de la solution, la toxicité, l'irritabilité topique, le taux sanguin et le taux d'excrétion urinaire, il est évident que, parmi les dérivés actuellement connus du thiamphénicol ou du chloramphénicol, TPS*A est le meilleur composé pour une injection. TABLEAU I 20 Valeur du pH d'une solution aqueuse de TPS*A contenant 40 25 Composé TPS«A (a) TPG*HC1 (b) CPS'Na (c) pH après 50 minutes 7,0 5,0 6,0 (a) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphéni col (b) Chlorhydrate du glycinate de thiamphénicol (c) Sel de sodium de l'hémi-ester d'acide succinique du 50 chloramphénicol TABLEAU II Toxicité aiguë' du sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol Animal : souris (ICR mâle), cinq animaux dans chaque groupe. 55 Administration : par voie intraveineuse. 71 05495 2081528 Composé ^*50 ^ TPS-A (a) >3000 TPG'HCl (b) 245 TP (c) 368 5 CP (d) 245 CPS.Na (e) 1000 - 3000 (a) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol (b) Chlorhydrate du glycinate de thiamphénicol 10 (c) Thiamphénicol (d) Chloramphénicol (e) Sel de sodium de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol TABLEAU III Irritation locale par le sel d'arginine 15 de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol Mode opératoire : On injecte par voie intradermique 0,5 ml d'une solution de sel d'arginine de l'hémi-ester succinique du thiamphénicol ou d'autres dérivés contenant 40 $ d'équivalent de thiamphénicol ou de chloramphénicol dans la peau du dos d'un lapin mâle, 20 puis on injecte par voie intraveineuse une solution à 1 $ de bleu * Trypan, et l'on détermine par colorimétrie la quantité de colorant déposée dans la lésion due à l'injection. Composé Solution 25 saline TPS«A fa) TPOHC1 (b) CPS-Ha (e) Colorant récupéré (^g) 4,5 6,1 11,5 11,2 (a) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol 30 (b) Chlorhydrate du glycinate de thiamphénicol (e) Sel de sodium de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol 71 05495 2081528 TABLEAU IV Effet de nécrose de TPS*A Ani mal : souris (ICR mâle), quatre animaux dans chaque groupe. Administration : 0,1 ml d'une solution de chaque composé conte-5 nant 40 $ d'équivalent de thiamphénicol ou de chloramphénicol, par voie sous-cutanée dans le dos. Observation : taux d'incidence de la nécrose au bout de 2 jours, Composé TPS»A (a) TPS'HCl (c) CPS«Ma fe) 10 Taux d'incidence de la nécrose (fo) 0 (a) Sel d'arginine de l'hémi-ester thiamphénic o1 (c) Chlorhydrate de l'hémi-ester d'acide succinique du thiam-15 phénicol (e) Sel de sodium de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol TABLEAU V Taux sanguin de TPS*A 20 Animal : rat (Vistar mâle), trois animaux dans chaque groupe. Mode d'Administration : 50 mg/kg, voie sous-cutanée. Mesure : titrage biologique par la méthode de superposition à l'aide de Streptococcus hemolyticus. 100 50 d'acide succinique du 25 Taux sanguin (pg/ml) Eombi'e^ Cuui— d ' heu- posé res après 1'administration,^ TPS* A (a) CPS*A (b) 30 0,5 26,3 16,1 1 27,7 11,0 1,5 23,5 7,0 2 16,7 4,9 3 7,0 1,4 35 5 0 0 71 05495 2081528 (a) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol (b) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol 5 TABLEAU 71 Taux sanguin de TPS «A Animal : l'essai porte alternativement sur deux chiens (race Bigle, femelles). Administration : 50 mg/kg, voie intramusculaire. 10 Mesure : comme au tableau V. 15 20 25 (a) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol (b) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol 71 05495 2081528 7 TABLEAU 711 Excrétion urinaire de TPS«A Animal : rat (Wistar mâles), deux à quatre dans chaque groupe. Administration : 100 mg/kg, voie sous-cutanée. 5 Mesure : titrage "biologique par la méthode de diffusion sur plaque à l'aide de Staph. aureus 209p. Taux cumulatif d'excrétion urinaire dans Composé les 24 heures qui suivent l'administration (?<>) TPS»A (a) 53,3 CPS•Na (b) 4,0 TPGr'HCl (c) 56,9 (a) Sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol (b) Sel de sodium de l'hémi-ester d'acide succinique du chloramphénicol (c) Chlorhydrate de glycinate de thiamphénicol On peut obtenir l'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol, répondant à la formule (II), que l'on utilise comme matière de départ dans la présente invention, en faisant réagir le thiamphénicol (III) avec l'anhydride succinique (17): nhcochci2 ch,so2- -Çh-ch-ch2oh + Npï=s^ ÔH 25 (III) Comme milieu pour la réaction du thiamphénicol (III) avec l'anhydride succinique (17), on peut utiliser sous forme anhydre un solvant organique usuel qui ne prend pas part à la réaction. 30 La réaction se déroule de façon particulièrement avantageuse lorsque l'on utilise un solvant du type éther comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On effectue la réaction à une température arbitraire située entre la température ambiante et le point d'ébul-lition du solvant utilisé. La durée de réaction dépend de la 35 température de réaction entre 75° et 80°C. La présente invention propose un procédé pour produire le sel d'amino-acide (I), selon lequel on laisse l'hémi-ester to 15 20 GH2-C0x oh2-go^" (IV) Composé (II) 71 05495 8 2081528 d'acide succinique du thiamphénicol (II) réagir avec un amino-acide pour former un sel, et l'on enlève ensuite le solvant. L'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol (II) lui-même est une substance peu soluble dans l'eau, mais ce composé est 5 soluble sous agitation à la température ambiante dans une solution aqueuse d'un amino-acide pour former son sel. Le rapport molaire qui convient le mieux dans cette réaction entre l'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol (II) et 1'amino-acide est l'égalité approximative entre le nombre de moles 10 des corps mis en réaction si l'on considère l'effet exercé sur l'isolement du produit après la réaction. La réaction se déroule de façon satisfaisante même à la température ambiante et elle s'achève par la dissolution complète de l'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol (II) dans la solution de 1'amino-acide. 15 Après l'achèvement de la réaction, on chasse de préférence le solvant par distillation sous pression réduite, mais en soumettant le produit à une lyophilisation, on peut l'obtenir sous une forme que l'on préfère davantage. On peut faire recristalliser le produit résultant dans un solvant approprié selon les nécessités. 20 Parmi les composés à obtenir selon le procédé de la présente invention, il y a les sels de 1'arginine, de la lysine, de l'ornithine, de l'histidine et du tryptophane de l'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol. Tous ces sels présentent une grande activité antibactérienne in vivo. 25 On peut utiliser les nouveaux composés de la présente inven tion sous la forme d'une solution en les dissolvant dans un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique, comme de l'eau distillée stérilisée ou une solution physiologique saline stérilisée. Puisque ces composés ont une très faible toxicité, 50 comme expliqué ci-dessus, on peut en administrer une grande quantité selon l'état du patient. En général, cependant, on peut administrer 0,5 à 2 g (d'équivalent de thiamphénicol) par jour sous la forme d'une solution ayant une concentration de 5 à 50 ^ en poids. :>5 Les exemples suivants vont décrire à des fins uniquement illus- tratives la présente invention. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux seuls détails ainsi présentés. 71 05495 2081528 Exemple 1 Dans un mélange de solvants constitué par 30 ml de dioxanne et 15 ml de pyridine, on dissout 7,1 g de thiamphénicol et 2,0 g d'anhydride succinique, et l'on fait réagir sous agitation à 5 75°-80°C durant 4 heures et demie. Une fois la réaction achevée, on élimine le solvant sous pression réduite, et l'on ajoute 50 ml d'eau. On neutralise la solution résultante par de l'acide chlorhy-drique sous agitation, et des cristaux se séparent ensuite progressivement (quantité obtenue : 6,3 g). On fait recristalliser dans 10 l'acétate d'éthyle les cristaux bruts de l'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol. Le point de fusion est de 147°-148°C. Analyse élémentaire pour C^gH^OgNC^S : C H N Cl S 1c calculé 42,1 1 4,20 3,07 15,54 7,03 15 # trouvé 42,25 4,29 3,01 15,31 6,94 Exemple 2 Dans 10 ml d'eau, on dissout 0,17 g d'arginine. On ajoute à cette solution 0,456 g d'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol, qui se dissout au bout de 10 minutes d'agitation à la 20 température ambiante. Après enlèvement d'une faible quantité de matière non dissoute, on lyophilise la solution pour obtenir 0,615 g de sel d'arginine de l'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol sous forme d'une poudre blanche. Le point de fusion se situe entre 132° et 136°C (avec décomposition). 25 Analyse élémentaire pour C22H33°10N5C12S : C H N Cl S fo calculé 41,91 5,27 11,1 1 11,25 5,09 1o trouvé 41,81 5,40 11,38 11,09 5,02 Exemple 3 ^ A une suspension de 0,456 g d'hémi-ester d'acide succinique de thiamphénicol dans 10 ml d'eau, on ajoute 0,146 g de L-lysine tout en agitant à la température ambiante. On obtient au bout de 10 minutes une solution limpide. Après enlèvement par filtration d'une faible quantité de matière insoluble, on concentre la solu-35 tion résultante sous vide jusqu'à siçcité. En triturant le résidu avec du dioxanne, on obtient sous forme de cristaux blancs 71 05495 2081528 le sel de L-lysine de l'hémi-ester d'acide succinique et de thiamphénicol. La quantité obtenue est de 0,55 g. Le point de fusion se situe entre 113° et 117°C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C^H^O : • 5 C H N Cl S calculé 43,86 5,52 6,97 11,77 5,32 fo trouvé 43,95 5,43 6,88 11,51 5,19 Exemple 4 On agite à la température ambiante durant 10 minutes un 10 mélange de 0,456 g d'hémi-ester d'acide succinique et de thiamphénicol et 0,132 g de L-ornithine dans 10 ml d'eau. On enlève par filtration une faible quantité de matière insoluble, et l'on obtient une solution limpide que l'on concentre sous vide jusqu'à siccité. En triturant le résidu avec du tétrahydrofuranne, on 15 obtient sous forme de cristaux blancs le sel de L-ornithine de l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol. La quantité obtenue est de 0,52 g. Le point de fusion se situe entre 105° et 110°C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C21H^1010îr^Cl2S : 20 C H _ N Cl S fo calculé 42,86 5,31 7, 14 12,05 5,45 1o trouvé 42,93 5,21 7,05 12, 17 5,33 71 05495 2081528 n REVENDICATIONS 1. Dérivé du thiamphénicol, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : 5 NHOOHClg OHjSOg-CH-CH-CH20C0CH2CH2C00~ OH amino-acide| H+ 10 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1'amino-acide est l'arginine, la lysine, l'ornithine, l'histidine ou le tryptophane. 3. Procédé pour préparer des dérivés hydrosolubles du 15 thiamphénicol, représentés par la formule : caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hémi-ester d'acide succinique du thiamphénicol avec un amino-acide. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce 25 que 1'amino-acide est l'arginine, la lysine, l'ornithine, l'histidine ou le tryptophane. 5. Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1, ainsi qu'un véhicule, diluant ou support acceptable du point 30 de vue pharmaceutique. NHCOCHClg CHjSOg CH-CH-CHgOCOCH^HgCOO" [amino-acidej H+ ÔH 20