} 16215 1 2051506 La présente invention concerne des triazolones ayant une activité analgésique. Au brevet britannique N° 1068083 on décrit des triazolones de formule générale* 5 R., H C R2 ,N B3 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydro-10 carboné acyclique, saturé ou insaturé (par exemple alcoyle ou alcé-nyle), qui peut éventuellement être substitué par un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire (par exemple substitué par un al* ceyle) ou par un groupe hétérocyclique fixé sur l'azote, ^ représente un groupe hydrocarboné acyclique saturé ou insaturé, un groupe 3 '15 «ryle ou un groupe arylalcoyle ou arylalcényle et R Représente un groupe aryle. En particulier, on remarque la description de composés dans lesquels R^ est un groupe aliphatique portant un groupe basique tel qu'un groupe amino mono- ou disubstitué, ou un groupe hétérocyclique* 20 Les composés ci—dessus présentent une activité analgésique. La Demanderesse a maintenant découvert que les sels d'addition de ces composés àv formule 1 formés avec des acides carboxyliques, et qui ■ portent un substituant basique, non seulement présentent une activité similaire, c'est-à-dire une activité analgésique, antipyrétique 25 et anti-inflammatoire, mais, dans certains cas, dépassent l'activité de la base dont ils dérivent dans ui}.e proportion pouvant atteindre jusqu'à 80$. Dans de nombreux cas, le rapport thérapeutique d'activité analgésique à effets toxiques indésirables est également amélioré. 30 En conséquence, la présente invention a pour objet des sels d' Addition avec des acides carboxyliques des bases de formule I telles qpe définies ci-dessus, dans lesquelles R^ représente un groupe hydrocarboné portant au moins un substituant basique. Les sels d'addition formés awe des acides carbassyliques ,3elon 35 l'invention, peuvent provenir, pas; exemple, d'acides aliphatiques inférieurs (contenant de préférence sa à dis atomes de car bon®);, arylaliphatiquea, aromatiques ou hétéyocycligues, qui peuvetot,éren— tuellem*nt, porter des substituants, par exemple des groupes hydro- BAO ORIGINAL 70 16215 2 2051506 xyle ou amino. Les acides peuvent être mono— ou polybasiques, peuvent être saturés ou insaturés. Comme exemples d'acides aliphatique s inférieurs on peut citer les acides acétique, n-valérique, dié-thylacétique, 2-propylvalérique, succinique, maléique et fumarique 5 ainsi que des acides substitués tels que les acides c£-aminobutyri-que, citrique, tartrique et malique. Comme exemples d'acides arylali-phatiques on peut citer les acides phénylacétique, phénylbutyrique, cinnamique et phénylsuccinique ainsi que dès acides substitués tels que les acides benzilique et gentisique. Les acides aromatiques sont, 10 par exemple, les acides benzoCque, salicylique et anthranilique» Comme exemples d'acides hétérocycliques, on citera les acides isonieo-tinique et nicotinique. Le groupe r\ dans les bases de formule I, est de préférence un groupe alcoyle portant un substituant amino, substitué ou insubsti-15 tué, par exemple un groupe éthyle, propyle ou isopropyle portant un groupe mono- ou di-âlcoylamino, par exemple un groupe diméthylamino 2 ou diéthylamino. Le groupe E est de préférence un groupe arylalcoyle de 1 à 5 atomes de carbone dans la portion alcoyle, la portion aryle étant avantageusement monocycliquej le groupe ct-phénylpropyle 3 20 est particulièrement préférable. Le groupe R est de préférence tin. groupe aryle monocyclique, par exemple un groupe phényle. Les bases particulièrement préférables sont celles dans lesquelles R représente un groupe aliphatique portant un snbstitriant 2 4 basique formateur de sels, R représente un groupe R.,,_ 4 QTJ 25 dans lequel R est un groupe aromatique, par exe»- 5 pie phényle , et R est un groupe aliphatique, par 3 exemple un groupe alcoyle inférieur,, et R est un groupe phényl-e* Les bases particulièrement préférées sont la 1—phinyl-3—( phénylpropyl)-4-diméthylaminopropyl-A -1,2,4-triazolins -3-cne, la, 2 30 1 -phényl~3-&-phéiïylpropyl}-4-.diéthylamino- A -1,2,4—'triazoline-5-= '"1 one et la 1-phényl-3-(={-»phénylpropyl)-4-diméthylisopropyl-LjT~ \ f i, r-triazoIine-5-one. Les propriétés physiques et pharmacologiques certain nombre de sels selon' l'invention ,sont rapportées au Tableau I. L'effet analgésique a été déterminé par les deux procédés suirgs^; 35 Al) Procédé de la plaque chaude. On place des souris sur une plaque chaude (chauffée par du méthanol bouillant), une henrs après injection de la substance à essayer, à 200 mg/kg0 On note l.i ,rv-de réaction moyen des souris et on détermine le temps de réaction BAD ORIGINAL 0 16215 3 2051506 moyen de souris témoin. Le pourcentage d1analgésie est calculé suivant l'équation: Temps de réaction Temps de réaction des des témoins "" souris traitées ..qq 5 Temps de réaction des témoins x A2) Procédé à l'acide acétique. On injecte à dès souris 200 mg/kg de la substance à essayer et, une heure après, on leur injecte par voie intrapéritonéale de l'acide acétique à 3^, à raison de 300 mg/kg. On note le nombre de contorsions des souris et on répète 1' 10 essai avec des souris témoin non traitées. Le pourcentage d'analgésie est calculé comme suit: A' = nombre de contorsions des souris témoin B = nombre de contorsions des souris traitées À — B Pourcentage d'analgésie : —j— x 100 15 Le nombre des contorsions des souris témoin est de 40 + 5. Les composés §ont identifiés, au tableau I, comme sels des trois bases suivantes représentées par le numéro de référence attribué à chacune d'elles: l-Phényl-3-(c 20 A2-1,2,4-triazoline-5-one 1 -Phény 1-3-(«(-phénylpr opyl ) -4-diméthy lamino éthyl-2 & -1,2,4—triazoline-5-one 1 -Phényl-3—(°*—phény Ipr opyl )-4-diméthy lamino- 2 propyl- A -1,2,4-triazoline-5-one 25 On peut voir, d'après le tableau I, que les sels suivants, selon l'invention, sont particulièrement utiles: Les sels d'addition avec les acides citrique, diéthylacétique, d-phény1butyrique, 2-propylvalérique, benzilique, cinnamique et benzoxque de la 1-phényl-3—(o(-phénylpropyl)-4-diméthylaminoéthyl- 2 30. A a.1 ,2,4-triazoline-5-one. Le salicylate de la phényl-3-(o(-phénylpropyl)-4-diméthy1-2 aminopropyl—A -1,2,4-triazoline-5-one. Le diéthylacétate et le salicylate de la 1-phényl—3-(°^-phénylpropyl)-4_diéthyl.aminoéthyl-2 A -1,2,4-triazoline-4-one. (1164) (1169) (1170) vo o m rH in O CM i ■S}-I m r-4 C\J VO rH O TABLEAU I Composé Pourcentage d'Analgésie 200 mg/kg Al A2 Toxicité aigUe 7.° base Al A2 Indice d activité Moyenne 7. base 7. base Al 7. A2 7. Chlorhydrate (1164) 2 23 64 ?1500 908 253 705 100 100 100 Chlorhydrate ( 11*69) l 43 75 /vl200 904 475 830 100 100 100 Chlorhydrate (1170) 2 46 67 ;>1500 909 507 738 100 100 100 Citrate (1169) 53 66 1000-1200 835 635 790 135 95 110 n-Valerate ( " ) 2>3 75 775 297 970 62,5 117 Diethyl'acétate (") 50 90 >1500 767 654 1175 138 142 140 , Malâte (") 42 73 1500 840 498 869 105 105 jx-phenylbutyrate (") 33 74 680 485 l 1085 . 102 132 117 f 2-propylvâlerate (") 37 81 >1500 708 522 1145 110 138 124 Benzilate (") 53 91 >1500 .. 605 875 1500 184 181 182,5 Cinnamate ( " ) 30 80. 702 427 1135 90 135 112,5 Anthrariilate ( " ) 13 67 718 182 935 38 113 IsonicOtinate ( " ) 23 73 740 311 985 65 119 Benzoate ( " ) 57 81 r 1500 741 778 1090 164 131 147,5 DLphenylsuccinate (") 43 77 785 303 980 64, 118 Diethylacétate (1170) 23 ■ 75 758 304 990 60 134 Salicylate ( " ) 37 68 725 510 936 101 127 114 Di/thylacetate (1164) 40 82 >1500 761 525 1075 207 153 180 Salicylate ( " ) 53 84 >1500 905 585 930 230 132 181 0 16215 5 2051506 L'invention a également pour objet une composition comprenant un ou plusieurs des composés selon l'invention, tels que définis ici, en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. Les compositions peuvent être présentées sous une forme appropriée 5 à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale.' C'est ainsi, par exemple, que les compositions à administrer par voie orale peuvent être solides ou liquides et peuvent prendre la forme de granulés, de comprimés, de comprimés enrobés, dé gélules, de sirops, d'émulsions, de suspensions ou. de gouttes, ces compositions compre— 10 nant dés véhicules ou emcipients classiquement utilisés en pharmacie» C'eàt ainsi, par exemple, que les excipients appropriés pour comprimés sont le lactose, la fécule de pomme de terre ainsi que les amidons solubles et le stéarate de magnésium» Pour 1 Administration par voie parentérale f le véhicule peut 15 être tin liquide stérile, acceptable par voie parentérale, par exemple de l'eau stérile, ou bien une huile acceptable par voie parentérale., par exemple l'huile d'arachides contenu dans des ampoules. Les compositions pour l'administration, par voie rectale peuvent prendre la forme de suppositoires, lé véhicule étant une base pour sup-20 p'ositoires. Avantageusement, les compositions peuvent être présentées sous forme de doses unitaires, chaque dose étant conçue de manière à fournir une dose fixe d'ingrédient actif. Comme exemples de formes appropriées à la présentation de doses unitaires on citera» les com-25 primés, les comprimés enrobés, les gélules., les suppositoires et les ampoules. Chaque dose unitaire contient de préférence de 5 à 930 et, particulièrement, de 25 à 250 mg d'ingrédient actifs, Les nouveaux sels selon l'invention peuvent être préparés ds toute manière appropriée» Selon une autre de s®s caractéristiques, 30 l'invention a également pour objet an procédé de préparation de sels d'addition avec des acides earbo^liques de composés répondant à la • 12 3 formule générais I dans laquelle R s R et S ©nt les significations ■"1 précitées, R portant au moins un groupe"basique formateur de sel, procédé consistant à faire réagir la base de départ sur un acide car— 35 boxylique ou à effectuer une métathèse entre un sel de ladite base et un sel dudit acide On peut faire fondre la base libre avec lraciâe choisi, ou bien on peut la faire réagir en solution* par exemple dans un alcool. On BAD ORIGINAL 7.0 16215 ÎH 2051506 peut effectuer la saéiatlàsjs en faisant réagir un sel dé" la bas;. un sel d'acide, dans .un milieu solvant choisi de. manière qu'ou bien le sel désiré cristallise sélectivement, ou bien le sel désiré reste en solution tandis que le sel obtenu par métathèse précipite sélecti-5 vement• Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre à'illustration de l'invention. Exemple 1 ■ Benzilate de 1-uhényl-3^(o(-t>hényl-pro-pyl)—4~diinéthyl8jni:a€'éthyl-~ 2 10 A —1. 2.4-triazoline—5-one On fait fondre ensemble des quantités stoéeMoméiricraes d'açiâe benzilique (228 parties) et de la base de la substance décrite ei~ dessus. On obtient ainsi une masse transparente qu'on dissout et recristallise dans un mélange alcool-éther» On obtient 578 parties 15 de sel, ^35^38^4^4* p.f» 53j9°C, sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement presque théorique Exemple 2 Benzoate de 1-phsByl°°3-(c(">T)itényrproi>yll~4-diméth?l-2 aminoéthyl-h -1,2.4-triazGline-5-one 20 On chauffe au reflux (dans de l'alcool dénaturé à 95CC), 38,65g du ehlorhydrate de la substance ci-dessus (1/10 mole) et 14,50 g de benzoate de sodium (ï/îû mole). Le iehdemain, on filtre le NaCl qui s'est formé, puis on évapore le solvant jusqu'à crista3.1isati@r Avec le© liqueurs—mères, on obtient en tout 48 g de produits c'èst—à 25 -dire le rendement théorique sa bensoate de la substance si-dessus,-, p.f® 116, 6° C. Exemple 3 Diéthylscétete de 1 -phényl-3~ )-»4-iiéthyI'--- 2 —— amincétbyl-- A -102„4-°tiiazoli&e-5-5na 30 Oii dissout 11,6 g d'acide àiitfeylaeétique 35 g .de- la bcSii. •du composé ci-dessns d&îî» l'alcool absolu. Qa ï.'ê;mit 1=»$ sc-lutiU-.i:;;. on les3 c.znse-ntre s. petit ToîrEse et an parésipite ïirejtca^Àit le c;ù par addition d^tker. Cil O J. cl' i.; îi 'JJ (ilTiC ts . île f .DÎ*liis"iX0 J--^.4 ~ J - . y 3r'U:J 11 _ ' * 29 42 3 4 3 j une &*t3£'«xs^© o. t..Â'iy.;x:îx-in ^ jjiXxfë citj.jl i-l BAD ORIGINAL ) 16215 7 2051506 Exemple 4 Salicylate de 1-phényl-3-(o A 2 aminoisopropyl— JX -1.2.4-triazoline-5-one On dissout, en tiédissant, 18,2 g de la base de la substance 5 ci-dessus et 6,9 g d'acide salicylique dans de l'éther. L'évapora-tion se produit lentement et la solution devient progressivement-visqueuse. On fait débuter la cristallisation en frottant à l'aide d' une baguette de verre. On reprend les cristaux blancs dans l'alcool absolu, dans lequel ils se dissolvent lorsqu'on chauffe. Le produit 10 cristallise en refroidissant. On obtient des cristaux blancs ayant un point de fusion de 144,8°C et répondant à la formule brute C29H34°4N4 Exemple 5 Phényléthyl malonate de T-phényl—3—(o(—phénylpropyl)-4-diméthy1— 15 aminoéthvl- A ^-1.2.4-triazoline—5-one C^IIg^Ô^Ng = 908 On dissout d'une part 7 g de la base de la substance précitée dans 50 ml d'éther sec et, d'autre part, on dissout 2 g d'acide phé-nyléthylmalonique dans 20 ml d'éther sec. On réunit les deux solutions lorsqu'elles ont refroidi. Il y a dépôt immédiat de cristaux 20 blancs qu'on essore, sèche et recristallise dans un mélange alcool-éther. On obtient 8,58 g de substance cristalline blanche, p.f. 82,6°C, soit un rendement de 94,495». Les composés figurant au tableau II suivant ont été préparés par le procédé de l'exemple 1. vo o m vH ln o CM TABLEAU II Composé Formule Poids P.P. Propriétés moléculaire physiques Chlorhydrate (1164) C23H310N4C1 414,5 189-90 Cristaux blancs Chlorhydrate "(1169) C21H27ON4C1 386,5 .224-5 Il M Chlorhydrate (1170) G22H290N4C1 400,5 217-9 it: tt Nicotinate (1169) C27H31°3N5 473,1 126,4 il n Citrate (1169) C69H86°10N2 1260 43,0 Huile r n-valerate ( " ) C26H36°3N4 452 69,5 •I. diethylacetate ( " ) C27H38°3N4 466 42,4, Il malate ( " ) . C46H58°7N8 834 62 Cristaux blancs CX-phenylbutyrate (") C31H37°3N4 ' 514 79,0 Huile 2-propylvalerate (") C29H42°3N4 494 78 II cx-aminobutyrate (") C25H35°3N5 453 65,1 Cristaux blancs benzilate ( ") . C35H38°4N4 578 53;9 H II cinnamate ( ") C30H34°3N4 498 67,5 Huile anthranilate ( ") C28H33°3N5 487 96,5 Cristaux blancs i co i in rH CM VO rH O vo o m rH LT» O C\J i o\ t in rH CM VO rH TABLEAU II ( Suite) Composé Formule Poids moléculaire P.F. Propriétés physiques isoriico tinate ( " ) C27H31°3N5 473 . 87,5 Cristaux blancs •benzoate ( " ) C28H32°3N4 472 116,6 fi it gentisate ( " ) C28H32°4N4 504 115,8 n n ■ DLphenylsuccinate (") C52H61°6N8 894 . ' 51,2 M »• diethylacetate (1170) C28H40°3N4 480 76,5 Huile salicylate ( " ) C29H34°4N4 502 , 53,9 Cristaux blancs diethylacetate (1164) C29H42°3N4 494 62,5 Huile salicylate ( " ) C30H36°4N4 416 106,4 Cristaux blancs benzilate ( " ) C37H32°4N4 606 46,0 Il II benzilate (1170) . C36H40°4N4 592 56,8 n n salicylate (1169) 488 144,8 n n phenobarbiturate (") C33H38°4N6 582 49,2 n n 1 ' phenylethyl- malonate (1169) C53H64°6N8 908 82,6 Il M 70 16215 xo. 2051506 - REVENDICATIONS -1 - Des sels d'addition avec des acides earboxyliques de triazolones de formule s R]_ N CL—_R2 II °=:Q H l . R3 ■ dans laquelle R^ représente un groupe hydrocarboné acyclique, sa-10 turé ou insaturé, portant un ou plusieurs groupes amino primaire (s), secondaire (s) ou tertiaire (s) et/ou groupe hétérocycliques fixés sur l'azote, Rg représente un groupe hydrocarboné acyclique, saturé ou insaturé, un groupe aryle ou un--groupe arylalcoyle ou arylalcényle, et R-^ représente un groupe aryle. 15 2 - Des sels suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont formés avec des acides earboxyliques aliphatiques inférieurs, arylaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques. 3 - Des sels suivant la revendication 2, caractérisés en ce que lesdits acides portent des groupes hydroxyle ou amino. 20 4 - Des sels suivant l'une quelconque des revendications précédentes,'caractérisés en ce qu'ils sont formés à l'aide de l'acide acétique, n-valérique, diéthylacétique, 2-propylvalérique, succinique, maléique, fumarique, «*-aminobutyrique, citrique, tar-trique, malique, phénylacétique, phénylbutyrique, cinnamique, 25 phénylsuccinique, benzilique, gentisique, salicylique, anthranili-que, isonicotinique ou nicotinique. 5 - Des sels suivant 1'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R^ est un groupe alcoyle portant un ou plusieurs desdits groupes basiques. 30 6 - Des sels suivant la revendication 5* caractérisés en ce que les groupes basiques sont des groupes mono- ou dialcoylamino. 7 - Des sels suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Rg est un groupe arylalcoyle monocyclique ayant 1 à 5 atomes de carbone dans la portion alcoyle. 35 8 - Des se-ls suivant la revendication 7, caractérisés en ce que Rg est le groupec 9 - Des sels suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R^ est vin groupe phényle. 10 - Des sels suivant l'une quelconque des revendications pré-40 cédentes, caractérisés en ce que la base est la l-phényl-3- 0 16215 ii. 2051506 2 (oi -phénypropyl)-4-diméthylaminopropyl)- A -l,2,4-triazoline-5-one, p la l-phényl-3-(u-phénylpropyl)-4-diéthylamino- & -1,2,4-triazoline p -5-one ou la l-phényl-3-(*-phénylpropyl)-4-dimé'thylisopropyl- À -1,2,4-triazoline-5-one. 5 11 - Des sels formés de la l-phénylO-C0*- -phénylpropyl)-4- 2 diméthylaminoéthyl- A -l,2,4-triazoline-5-one avec les acides citrique, diéthylacétique, -phénylfoutyrique, 2-propylvalérique, benzilique, cinnamique et benzoïque. 12 - Le salicylate de la phényl-3-(01 -phénylpropyl)-4-diméthyl- p . 10 aminopropyl- A -l,2,4-triazoline-5-one. 13 - Le diéthylacétate et le salicylate de la l-phényl-3- A 2 ( -phénylpropyl)-4-diéthylaminoéthyl- A -l,2,4-triazoline-4-one. 14 - Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un . ou plusieurs sel(s) suivant la revendication 1, en 15 association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. - 15 - Une composition suivant la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de granulés, de comprimés, de comprimés enrobés, de gélules,.de sirops, d'émulsions, de suspensions, de gouttes, d'ampoules de liquide injectable ou de suppositoires. 20 16 - Une composition suivant l'une quelconque des revendica tions 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires, chaque dose contenant de 5 à 500 mg de sel actif. 17 - Un procédé de préparation de sels d'addition avec des 25 acides earboxyliques suivant" la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une base de formule I telle que définie à la revendication 1 sur un acide earboxylique ou qu'on effectue une mét athèse entre un sel de la base- et un sel de l'acide.