La présente in@@@ @@n @oncer@@ usjlieation @@@ dérivés ami- des d'acides gras, en @articulier @@(@vcrox@@@@ @ul) palmita- mide ou éthanolpalmits@ide (El@) @@me médi@al @ts en vae de l' augmentation de la résistance de l'@@ganisie eux inf ctiois et aux intoxications. bien que l'on connaisse à l'heure @ctuelle de nombreux médica- ments et procédés pour la guérison e malacies infectieuses et aussi d'affections dans lesquelles des facteurs immunologiques jouent un rôle, une série de problèmes jusqu'à présent non résolus reste encore en suspens. Aucun procédé de vaccination satisfaisant n'a encore été développé jusqu a présent contre les affections virales des voies respiratoires supérieures. Une prévention des infections courantes des voies respiratoires supérieures n'est jusqu'ici pas possible à cause des variations rapides des souches qui les provo- quent. Dans la guérison de toute une série de maladies provoquées par des microbes, par exemple des affections causées par des souches de proteus, de pseudomonas, de staphylocoques, on assiste à l'échec d'un antibiotique après l'autre.Une amélioration de la prévention comme aussi de la thérapeutique serait également désirable dans les affections à composante immunologique, et cela aussi bien dans les allergies courantes que dans les états chro- niques progressifs tels que la polyarthrite chronique évolutive. La présente invention a pour tâche de contribuer à la diminution des inconvénients susmentionnés et propose dans ce but les amides d'acides gras,en partIculier l'éthanolpalmitaide, comme nouveaux médicaments. Selon la carac@éristique de l'invention, ces médicaments sont administrés r voie @rale ou sous une autre forme galénique.En relation avec l'inven en, l'EPA a été examiné dans des expériences étendues chez d'animal et dans des études cliniques en tant que médicament susceptible d'accroître la résistance aux infections et aux intoxications et de guérir diverses affections à composante immunologique, par exemple la polyarthrite chronique évolutive, l'allergie au pollen @@ fleurs et d'autres états similaires.la Dase théorique de es edicaments est forée par leur intervention positive ;c a bil té ffls membranes, la stinulation des procea@@ de @é rat an 5 le foi et des influemces anti-allergiques.Ils @@@@@@@@ sent @@@@ si@@@nure les inflamm@tions, réduisent le fiè@re e@@@@@@@@@@ pe@@un périede de 2 à 4 semaines une augmentation de la @@@@@@@@@@@@@@@ @organisme aux substances nocives. Dans des études étendues chez l'animal et @'homme, il a été constaté que la préparation qui existe dans la rature dans quelques aliments et aussi dans l'organisme des mammifères est a@so- lument dénuée de toxicité. les quelques exemple oi-apres affirment les assertions énumérées ci-dessus. Etudes toxicologiques La toxicité chronique a été étudiée chez 150 souris mâles de l'élevage Konarovice auxquelles la substance a été administrée pendant 6 mois quotidiennement à des doses de 10: mg et de 500 mg par kg de poids. =;u cours de ces 6 mois, au tota 8 parmi les 100 animaux en expérience et 6 animaux du groupe témoin (5G animaux) sont morts. L'examen histologique des animaux en expérience n'a montré aucune différence par rapport au groupe témoin. La toxicité chronique a été étudiée en outre aussi chez des rats qui ont reçu pendant 6 mois l'administration quotidienne de doses de 100 mg et de 50C mg de substance par kg de poids.Tous les animaux ont survécu à l'expérience. les résultats histologiques relevés chez les animaux en expérience et chez le croupe témoin ont été identiques. De plus, la substance a aussi été adminig@rée à des chiens à des doses de 100 mg et de 500 ng par kg de poids. De nouveau, tous les animaux ont survécu à l'expérience. les résultats histologiques n'ont présenté aucune différence entre les animaux en expérience et les animaux témoins. Innocuité de l'administration pour l'homme L'innocuité du médicament pour l'homme a été vérifiée chez des enfants et des adultes. Chez l'enfant, la dose a été de 50 mg par kg de poids, chez l'adulte de 50 à 100 mg par kg de poids, la durée des essais de 2 jours jusqu'à 4 mois. On a observé 1' état subjectif et objectif ; les examens suivants ont été effectués au laboratoire : hématocrite, bilirubine, cholestérol, urée, acide urique, fonctions hépatiques, phosphatase alcaline. Des différences entre les résultats avant le début et après la fin du traitement n'ont pu être observées dans aucun cas. Efficacité chez l'animal 2. L'adminismration de la substance EPA à raison de 25 mg, de 50 mg ev de 400 g r Q de poids a considérablement réduit la mortalité des animaun dans quelques infections bactérienes. Il ressort du tableau I que la tozine de shigella @higas et la strep tolysine 0 se sont alors avérées moins toxiques dans des expériences chez la souris. Tableau I Dose intraveineuse de Toxine Shigeite shigae 0,4 ml 10-4 0,2 ml 10-4 0,1 ml 10-4 Groupe témoin 17/20 13/20 7/17 EPA 25 mg/kg 9/19 6/19 1/18 EPA 50 mg/kg 11/20 4/20 1/17 EPA 100 mg/kg 10/20 2/20 2/18 Dose intravveineuse de Streptolysine O 12 i.v. 8 i.v. 4 i.v. Groupe témoin 11/15 4/15 1/10 EPA 100 mg/kg 4/15 2/15 0/10 Numérateur : Nombre de souris mortes Dénominateur : Nombre de souris du groupe. 2. La substance présente aussi une influence favorable sur l'évo- lution de l'intoxication par des poisons industriels, par exemple par le trichloréthylène ou l'éthanol. L'influence de 12 jours de prémédication par l'A sur une intoxication chronique par le trichloréthylène ressort du diagramme N 1. après la prémédication par l'EPs, les souris ont été exposées trois semaines durant pendant 2, 4 et 6 minutes à une concentration standard de vapeurs de trichloréthylène. Diagramme N 1 Toxicité chronique du trichloréthylène Jours 24 - a 'l'émoirls TI50 20 2 12 g n 76 12 8 4 6MN 4MN 2MN Le diagramme NO 2 montre l'influence de la substance EPA sur la valeur de la DL50 de l'alcool. Golonne noire = Groupe témoin, colonne blanche = 50 mg d'EPA/Kg. L'alcool a été administré par voie orale sous forme de solution à 25 %. Diagremme N 2 DL50 ml d'alcool/kg. Témoins EFA 3. L'influence favorable de la substance EPA (à la dose de 50 mg/kg) sur l'évolution de l'affection due à l'adjuvant chez le rat ressort du diagramme N 3. L'affection due à l'adjuvant a été provoquée chez les rats par une injection de l'adjuvant complet selon Freund. Tandis que chez les rats témoins, des tumeurs se sont développées après le dix-septième jour avec un maximun pendant la 4ième à 5ième semaine, une régression considérable des tumeurs s'est produite chez les animaux d'expérience traités par l'EPh. Diagramme N 3 Augmentation de volume en ml. tPA Sérum physiologique T 12 - Cétophénylbutazone Témoins (sans adjuvant ni médicament) 1,0 i I i 0,8 o,s 4 i Ih I---------- 040 o,c : 0,4 T q3 frI I O2 i - 2 4 G semaines Mécanisme d'action Toutes les connaissances jusqu'à présent acquises concernant le mécanisme d'action concordent bien avec les exemples ci-dessus. On sait que des quantités relativement élevées d'EPA existent dans l'organisme des mammifères. L'administration d'EPA aux animaux d'expérience augmente considérablement l'activité de quelques enzymes hépatiques, comme par exemple l'hydroxylation à la chaîne aliphatique. Il a été constaté qu'une augmentation de l' incorporation d'uridine à C14 à l'ARN et de @hynidine à l'ADN se produit simultanément. JJI augmentation de la @ynthèse d'ARN et d' sDN conjointement avec l'activité des systèmes Je kinases nucléo sidiques est un signe d'une augmentation de l'activité de proli fération des cellules hépatiques. En m8me temps, l'incorporation des amino-acides marqués aux fractions infracellulaires du foie augmente également.Chez le groupe en expérience (colonne noire), la radioactivité des mitochondries isolées est accrues de 100 , > l'incorporation aux protéines des microssomes est activée de plus de 200 %. Dans la fraction exempte de particules, on ne trouve aucune différence. Les groupes caractérisés par des triangles contiennent des animaux auxquels l'isotope a été administré 7 jours après la dernière dose d'EPA. les heures indiquent la durée du contact avec les amino-acides marqués. L'hydrolysat d'aminoacides contenant C14 a été administré par voie intrapéritonéale à raison de 3 Cie par animal. La constatation d'une augmentation de l'incorporation d'amino-acides aux protéines de la structure des cellules hépatiques s'accompagne également d'un accroissement de l'activité de prolifération des cellules. Diagramme N 4 w 'c 'a) 50 500 250 24 2 24 24 24 Heures L1itochondries Microcosmes Fraction surnageante Ces résultats permettent d'expliquer le mécanisme non spécifique relativement large qui augmente la résistance de l'organisme à diverses influences nocives. Etudes cliniques 1. Compte tenu des résultats obtenus chez l'animal, on s'est décidé à examiner dans des etudes cliniques contrôlées l'influence de l'EPA aussi chien dans des affections des vois respiratoires supérieures que dans la griMte. En appliquant la méthode à double ignorance, on a réussi à mettre en évidence chez un groupe d'au total 466 garçons et filles une augmentation de la résistance à des affections des voies respiratoires supérieures. les enfants ont été répartis sur 13 groupes et ont reçu pendant 12 jours une dose de 50 mg/kg de poids. Su cours des examens cliniques, on a observé la nature, le nombre et la durée des diverses affections en l'espace de 6 semaines après la fin de l'administration d'EP. Pendant la pandémie de grippe h2 Hong-kong de 1969 - 1970, l'ef- ficacité de la substance ESs vis-à-vis de cette affection a été étudiée chez deux groupes. La substance a été administrée selon la méthode de la sélection fortuite et comparée avec un placebo. L'étude a été effectuée chez 106 hommes âgés de 20 à 22 ans de conditions de travail et de vie identiques. Par sélection fortuite, on a formé un groupe de 50 personnes qui ont reçu le médicament et un deuxième groupe de 56 personnes auxquelles on a administré le placebo. Les participants à l'expérience ont reçu la substance EPQ pendant 12 jours une fois par jour avant le repas de midi. Chez toutes les personnes, l'apparition éventuelle d'affections fébriles des voies respiratoires supérieures a été notée pendant un mois. L'étude s'est effectuée au début de la pandémie de grippe du type Hong-kong. Un troisième autre groupe a été vacciné avec un vaccin de grippe spécifique.Dans ce groupe vacciné avec le vaccin de grippe spécifique, 2 % des personnes sont tombés malades, dans le groupe des personnes traitées par la substance EPA 6 % et dans le groupe à placebo 21 5/5. 2. le médicament a été administré en outre à des malades souffrant d1 une polyarthrite chronique évolutive. Tous ces malades avaient été traités pendant plusieurs années par divers médicaments (antipaludéens, corticoTdes, or et autres substances similaires).Avant le début du traitement par la substance, toutes ces autres médications ont été arrêtées et l'EPA administré ensuite à la dose quctidienne de 50 mg/kg. Après une cure d'une durée de deux à traits semaiisB, il s'est produit chez tous les malades une amélioration de leur état qui a pu être maintenue même après réduction progres- sive ultérieure de la dose jusqu'à la moitié. Après arrêt total de l'EPA, une aggravation de l'état global s'est produite. Des effets indésirables n'ont été observés chez aucun des malades. Exemple A une malade, Madame H.N., âgée de 45 ans, souffrant d'une poarthrite chronique évolutive résistante à la thérapeutique anti-inflammatoire usuelle (y compris les dérivés de la pyrazolidine' et les antirhumatismaux), on administre pendant 3 mois de 1' EPA à la dose quotidienne de 50 mg/kg. Après trois semaines de cure, il apparaît une amélioration considérable, objective aussi bien que subjective, de s9n état la mobilité des articulations atteintes a' est améliorée, les douleurs ont diminué et la rigidité matinale des articulations également. 3. Dans une étude effectuée chez des volontaires humains, on a en outre constaté que l'EPA à la dose de 50 mg/kg réduit fortement la teneur du sang en alcool. Six volontaires ont été répartis au hasard sur deux groupes. te premier groupe a reçu l'EPS, le deuxième un placebo. Deux heures après la dernière administration de la substance, les volontaires ont reçu 2,5 g/kg d'alcool à 40 %. La teneur en alcool a été déterminée aux moments visibles sur le diagramme N0 5. Diagramme N 5 PLACEBO - EPA %.d'alcool dans le sang Après un mois, l'expérience a été répétée dans l'ordre inverse aux personnes avant reçu auparavant l'EP, on a alors administré un placedo et vice versa. A coté de la détermination de la teneur en alcool, on a aussi effectué des tests de comportement. Les résultats indiquent nettement que l'EPA réduit de manière significative la teneur du sang en alcool. Les tests de comportement Cconfirment cette constatation. il va de soi que l'invention ne se borne pas aux exemples de réalisation ci-dessus. D'autres procédés et possibilités d' application peuvent en résulter sans dépasser les limites de l' invention. Conclusions 1. Des dérivés d'acides gras, en particulier l'ét1:anolpalnita- mide, sont indiqués comme nouveaux médicanents. 2. Ces nouveaux médicaments pour la prévention et la guérison d'infections des voies respiratoires supérieures et d'autres affections comportant avant tout une composante immunologique et inflammatoire s'administrent par voie orale ou sous une autre forme galénique. REVENDICATION Utilisation de dérivés amides d'acides gras 5. chaîne longue, en particulier de l'éthanolpalmide, comme médicaments pour la prévention et la guérison d'infections des voies respiratoires supérieures et d'autres affectictions, surtout de celles comportant une composante immunologique et inflammatoire, le médicament étant administré par voie orale ou sous une autre forme galénique.