La vincamine naturelle (de formule III représentée en annexe) est un alcalolde possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes. De nombreuses publications font état de la synthèse totale de la vincamine et de ses analogues. A la suite d'une hypothèse biogénétique formulée par E. Wenkert une hémisynthèse de la vincamine naturelle et de son épimère en 16 (de formule IV représentée en annexe et qu'on nommera épi-16 vincamine IV dans la suite de ce texte) a été réalisée par J. Levy et Coll. (cf. brevets belges n0 761 628 et nO 763 730) en utilisant la (-) tabersonine(de formule I représentée en annexe) comme matière première. La modification de la réactivité de la (-) tabersonine I par l'usage de certains de ces dérivés permet de réaliser ce réarrangement biogénétique sans faire appel aux mêmes intermédiaires et dans des conditions plus avantageuses industriellement. L'invention a pourobjet un nouveau procédé de transformation de la (-) tabersonine I, applicable également 9 la (-) vincadifformine (de formule II représentée en annexe), ctest- -dire la dihydro-14-15 tabersonine, permettant de conduire avec un bon rendement 9 un mélange de vincamine naturelle III et d'épi-16 vincamine IV. Il permet également, selon la technique utilisée, d'obtenir a partir de la (-) tabersonine I un mélange de (+) déhydro-14-15 vincamine V et de (+)epl-16-débydro-14-15 vtncamtne Vl (les formules V et VI étant représentées en annexe). Le procédé comprend trois étapes : une salification, un réarrangement oxydatif et une hydrogénation catalytique. Il permet, selon la séquence réactionnelle utilisée, de faire varier les pourcentages respectifs de vincamine III et d'épivincamine IV obtenues. L'originalité du procédé consiste utiliser lors du réarrangement oxydatif un dérivé de la (-) tabersonine I ou un dérivé de la (-) vincadifformine II dans lesquels le doublet électronique de l'azote N(b) est bloqué de façon réversible par salification. Cette salification présente un certain nombre d'avantages, notamment 1 - élimination des réactions d'oxydation parasites, telles que la formation des N(b) oxydes, ce qui permet au réarrangement de se produire pendant cette étape d'oxydation 2 2 - possibilité d'opérer dans des solvants polaires, tels que l'eau et les alcools. Ce procédé peut être mis en oeuvre selon deux variantes principales, dans lesquelles, après l'étape de salification, on effectue d'abord I'hydrogénation, et ensuite le réarrangement oxydatif, ou vice versa. PREMIERE VARIANTE A) Schéma réactionnel ( 1) salification ; 2) hydrogénation ; 3) réarrangement oxydatif). Etape nO 1 : salification Cette étape consiste à préparer un sel de la (-) tabersonine I selon les techniques usuelles de préparation des sels d'amines. Etape nO 2 : hydrogénation Le sel de la (-) tabersonine I est hydrogéné catalytiquement en sel de la (-)vincadifformine 11. (En effet, l'extraction milieu réactionnel1 après élimination du catalyseur et alcalinisation, fournit de façon quantitative la (-) vincadifformine II). Remargues sur l'6tape n 2 1) Le sel de la (-)tabersonine utilisé dans l'étape nO 2 peut correspondre : - soit au sel de la (-) tabersonine isolé à la fin de l'étape n0 1, - soit au sel de la (-) tabersonine présent dans le milieu réactionnel de l'étape n 1, ce milieu étant utilisé directement pour l'étape n 2. 2) Le sel de la (-) tabersonine utilisé dans l'étape n 2 doit présenter un anion dont la réduction éventuelle par hydrogénation catalytique ne doit pas porter atteinte au pouvoir salifiant. Etape n 3 : réarrangement oxydatif Le sel de la (-)vincadifformine II est traité par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde. Le réarrangement oxydatif qui se produit conduit à un mélange des sels de la vincamine III et de ltépivincamine IV dans un rapport variable suivant l'acide qui salifie la (-) vincadifformine au début de cette étape. Après reprise par de l'eau, alcalinisation et extraction par un solvant organique convenable, le milieu réactionnel fournit un mélange de vincamine naturelle III et d'épivincamine IV dans lequel la proportion de vincamine III est de beaucoup la plus élevée. Ces deux produits peuvent être isolés par les méthodes de séparation usuelles, notamment la chromatographie et la cristallisation fractionnée. Remarques sur 1) Le sel de la (-) vincadifformine II utilisé dans l'étape nO 3 peut correspondre - soit à un sel de la (-) vincadifformine II préparé à partir de (-) vincadifformine a l'état de base, - soit au sel de la (-) vincadifformine II présent dans le milieu réactionnel de l'étape nO 2. Ce sel est alors utilisé après élimination du catalyseur et acidification éventuelle du filtrat pour s'assurer de la protection efficace de l'azote N(b) de la (-) vincadifformine II. 2) Au cours de cette étape n 3, un certain excès d'acide salifiant peut se trouver dans le milieu réactionnel. Ainsi-, par exemple des résultats voisins ont été obtenus en utilisant un, deux; cinq ou dix équivalents d'acide chlorhydrique. 3) Le sel de la (-)vincadifformine utilisé dans l'étape n 3 doit présenter un anion qui ne peut entrer en concurrence sur le plan de l'oxydation avec le cation. B) Conditions opératoires : 1) Conditions Sénérales pour ltensemble des trois etaEes a) Acides utilisés pour protéger l'azote N(b) de la (-) tabersonine I et de la (-) vincadifformine II. De nombreux acides ont été essayés pour ce procédé ; des résultats positifs ont été obtenus avec des acides de nature et de force variables - acides minéraux tels que : acide chlorhydrique, acide perchlorique, acide sulfurique acide nitrique, acide phosphorique - acides organiques carboxyliques tels que : acide acétique, acide trifluoracétique, acide lactique, acide pivalique, acide tartrique - acides organiques sulfoniques tels que : acide para toluènesulfonique - acides organiques variés tels que certains phénols non oxydables. b) Solvants utilisés Les réactions peuvent être conduites dans l'eau, les alcools, ou des mélanges hydroalcooliques, le choix du solvant étant guidé par la- solubilisation des sels ou leur mode de préparation. 2) Conditions particulières certaines étapes a) Etape n 2 L'hydrogénation est effectuée a pression et température ordinaires en présence de catalyseurs hétérogènes à base de métaux tels que le platine ou le palladium jusqu' absorption du volumethéorique. Le catalyseur est éliminé par filtration. b) Etape n 3 Le réarrangement oxydatif se produit dès la température ordinaire, la réaction étant totale au bout de 1 à 3 jours selon les sels. Les peroxydes utilisés sont des composés de type peracide tels que l'acide métachloroperbenzotque, l'acide paranitro perbenzoique, l'acide perphtalique. L'ensemble des opérations décrites dans cette première variante du procédé peut entre effectué sur le même milieu réactionnel sans isoler les produits intermédiaires. DEUXIEME VARIANTE A) Schéma réactionnel ( 1) salification ; 2) réarrangement oxydatif 3) hydrogénation) Etape n 1 : salification L'étape n 1 de la deuxième variante est identique à l'étape n 1 de la première variante. Etape n 2 : réarrangement oxydatif Le sel de la (-) tabersonine I est traite par une quantité équimoléculaire de peroxyde. Le réarrangement oxydatif qui se produit conduit à un mélange des sels de la (+) (+) épi-16-déhydro-14-15 vincamine VI et de la (+) déhydro-14-15 vincamine V. Après reprise par de liteau, alcalinisation et extraction par un solvant organique convenable, le milieu réactionnel fournit un mélange de (r) épi-déhydro-14-15 vincamine VI et de (+) déhydro-14-15 vincamine V dans des pourcentages respectifs variables selon les acides salifiants, la proportion de la (+) épi-déhydro-14-15 vincamine étant cependant toujours la plus elevée. Ces deux produits peuvent être isolés par les méthodes usuelles de séparation, notamment la chromatographie et la cristallisation fractionnée. Remarques sur 11 étape n0 2 1) La remarque n" 1 de l'étape nO 2 de la premiere variante reste valable pour l'étape nO 2 de la deuxième variante. 2) La remarque nO 2 de l'étape nO 3 de la première variante est valable pour l'étape nO 2 de la deuxième variante. 3) Le sel de la (-) tabersonine utilisé dans étape nt 2 de la deuxième variante doit présenter un anion qui ne peut entrer en concurrence sur le plan de l'oxydation avec le cation. Etape nO 3 : hydrogénation Le milieu réactionnel non extrait de lrétape nO 2 est hydrogéné catalytiquement et fournit après élimination du catalyseur un mélange des sels de l'épivincamine IV et de la vincamine III, Après reprise par de l'eau, alcalinisation et extraction par un solvant organique convenable, le milieu réactionnel fournit un mélange d'épivincamine IV et de vincamine naturelle naturelle III dans lequel la proportion d'épivincamine IV est la plus élevée. Ces deux composés peuvent être isolés par les méthodes usuelles de séparation, notamment la chromatographie et la cristallisation fractionnée. B) Conditions opératoires Les conditions générales pour l'ensemble des étapes de la deuxième variante (acides utilisés pour la salification et solvants réactionnels et d'extraction) sont identiques à celles de l'ensemble des étapes de la première variante. Les conditions particulières (temps, température, réactifs) dans lesquelles on effectue ltétape de réarrangement oxydatif (deuxième étape) de la deuxième variante sont identiques à celles de l'étape correspondante (troisieme étape) de la première variante du procédé selon l'invention De même, les conditions dans lesquelles on effectue l'étape d'hydrogénation catalytique sont identiques selon les deux variantes. Les exemples suivants illustrent de façon non limitative le procédé selon l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la vincamine naturelle et de l'épi-16 vincamine a partir de la (-) tabersonine (première variante du procédé) Une solution de 504 mg (1,5 millimole) de (-) tabersonine dans 15 ml de méthanol est additionnée de 1,5 millimole d'acide chlorhydrique en solution méthanolique. L'évaporation du méthanol permet d'obtenir le chlorhydrate de la (-) tabersonine qui cristallise (558 mg). Après élimination totale du méthanol, les cristaux sont dissous dans environ 80 ml d'eau en agitant et en chauffant légèrement. La solution opalescente ainsi obtenue est mise en contact sous agitation avec une suspension de 260 mg d'oxyde de platine dans l'eau après saturation de ce catalyseur par l'hydrogène à pression ordinaire. L'agitation sous hydrogène est poursuivie jusqu'à absorption de la quantité théorique (4 h). Le catalyseur est alors éliminé par filtration. Le filtrat obtenu est additionné sous forte agitation de 281 mg d'acide paranitroperbenzotque dissous dans 5 ml de méthanol. Après 48 h, le milieu réactionnel, repris par une solution aqueuse de soude diluée jusqu'à alcalinisation (pH > , 10), est extrait par de l'éther. Après lavage à l'eau et séchage sur carbonate de sodium, la phase éthérée fournit, après évaporation de l'éther, un résidu pesant 414 mg (78 %). Ce résidu par cristallisations successives dans un mélange chloroforme-méthanol fournit 190 mg de vincamine naturelle et 40 mg d'épivincamine. EXEMPLE 2 Préparation de la vincamine naturelle etde l'épi-16 vincamine à partir de la C-) vincadifformine 75 ml d'une solution méthanolique de 507 mg (1,5 millimole) de la (-) vincadifformine (provenant éventuellement de la filtration du milieu d'hydrogénation catalytique de la (-) tabersonine) sont additionnés, en agitant, de 1,5 millimole d'acide perchlorique en solution méthanolique. A cette solution maintenue sous agitation, on ajoute 300mg d'acidemétschloroperbenrotque à 93 %. Après 48 h de réaction, le milieu réactionnel est repris par de liteau, alcalinisé par de la soude diluée et extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est rincée à l'eau puis séchée sur carbonate de sodium. La distillation du chlorure de méthylène permet de récupérer 450 mg de résidu sec (84 70). Celui-ci fractionné par chromatographie sur colonne, en utilisant la série éluotrope benzene-éther, fournit deux fractions successives correspondant à la vincamine (200 mg) et l'épi-16 vincamine (50 mg) cristallisables comme dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 Préparation de l'épi-16 vincamine et de la vincamine naturelle à partir de la (-) tabersonine (deuxième variante du procédé) 504 mg (1,5 millimole) de (-) tabersonine sont dissous dans 60 ml de méthanol et additionnés de 1,5 millimole d'acide chlorhydrique en solution méthanolique. A cette solution maintenue sous agitation, sont ajoutés 300 mg d'acide métachloroperbenzotque. Après 48 h de réaction, le milieu est hydrogéné catalytiquement à pression et température ordinaires en présence de 53 mg d'oxyde de platine. Après absorption du volume theorique d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration, et le filtrat est repris par de liteau, alcalinisé, puis extrait par du chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, sechés sur carbonate de sodium et distillés pour fournir un résidu de 405 mg (76 %). Celui-ci, analysé par chromatographie en couche mince, est constitué essentiellement par de l'épi-16 vincamine que l'on peut isoler par cristallisation dans l'acétone ; on obtient 200 mg d'épi-16 vincamine. La vincamine contenue dans les eaux mères peut être cristallisée dans un mélange chloroforme-méthanol ; on en récupère 30 mg. EXEMPLE 4 Préparation de la (+) épi-déhydro-14-l5-vincamine et de la (+) déhydro-14-15 vincamine à partir de la (-) tabersonine 504 mg (1,5 millimole) de (-) tabersonine dissous dans 15 ml de méthanol sont additionnés de 1,5 millimole d'acide perchlorique en solution méthanolique. Sous forte agitation, 300 mg d'acide métachloro perbenzoique sont ajoutés à la solution. Au bout de 1 à 3 jours, la solution est diluée dans de l'eau; après alcalinisation par de la soude diluée et extraction par du chloroforme, les phases organiques séparées sont lavées à l'eau. puis séchées sur carbonate de sodium. La distillation du chloroforme permet de récupérer 440 mg (83 %) d'un résidu sec qui fournit après séparation par chromatographie en couche mince 210 mg de (+) épi-l6-déhydro- 14-15-vincamine et 40 mg de (+) déhydro-14-15 vincamine. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une vincamine identique à la vincamine naturelle et de llépl-l6 vincamine à partir de la (-) tabersonine, caractérisé en ce qu'on prépare, dans une première étape, un sel d'addition d'acide de la (-) tabersonine, et qu'on effectue ensuite les deux étapes suivantes dans un ordre quelconque, hydrogénation catalytique et réarrangement oxydatif par un peroxyde en quantité équimoléculaire5 pour obtenir un mélange de vincamine naturelle et d'épi-l6 vincamine à partir duquel on isole chacun des deux constituants par une méthode physique connue. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, après la première étape de salification, on hydrogène catalytiquement, dans une deuxième étape, le sel de (-) tabersonine pour obtenir le sel de (-) vincadiformine et qu'on réarrange ensuite par un peroxyde en quantité équimoléculaire dans une troisième étape le sel de vincadifformine pour obtenir un mélange contenant une proportion plus élevée de vincamine naturelle que d'épI-16 vincamine. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, après la première étape de salification, on réarrange par un peroxyde en quantité équimoléculaire dans une deuxième étape le sel de (-) tabersonine, pour obtenir un mélange de (+) épi-16-déhydro-l4-l5 vincamine et de (+) déhydro-14-15 vincamine, que l'on hydrogène ensuite catalytlquement dans une troisième étape pour obtenir un mélange contenant une proprotion plus élevée d'épi-l6 vincamine que de vincamine naturelle 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 3, caractérisé en ce que l'on n'isole aucun des produits Intermédiaires et qu'on effectue chacune des deuxième et troisième étapes sur le mélange réactionnel de l'étape précédente. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, dans la troisième étape, on utilise un sel de (-) vincadifformine obtenu par salification de la (-) vincadifformine provenant de l'hydrogénation catalytique de la (-) tabersonine selon un procédé connu. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on isole, après alcalinisation, du mélange réactionnel du réarrangement du sel de (-) tabers onine, un mélange de (+) dpi-16-déhydro-14-15 vincamine et de (+) déhydro-l4-l5 vincamine, par extraction par un solvant organique approprié. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'on utilise5 dans l'étape de salIfIcation, un acide minéral ou organique présentant un anion dont la réduction éventuelle par hydrogénation catalytique ne porte pas atteinte au pouvoir salifiant, et dont l'oxydation ne peut entrer en concurrence avec l'oxydation du caution. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise dans l'étape de salification un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide trifluoracetique, acide lactique, l'acide pivalique, l'acide tartrique, l'acide paratoluènesulfonique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme catalyseur pour l'hydrogénation -~ un catalyseur hétérogène à base de métaux, tels que le platine ou le palladium. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme peroxyde, pour le réarrangement oxydatif, un peracide tel que l'acide métachloroperbenzofque, l'acide paranitroperbenzoTque, l'acide perphtalique.