La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la coumarine portant des substituants basiques et elle"concerne aussi les médicaments qui contiennent de tels dérivés de la coumarine. Les nouveaux composés en question répondent à la formule générale I 10 "M CH0 - CH - CH- - H (10,41 I I 2 ■ ^ 2 2 .11 1 (I) 15 • (Ex) v 3 m dans laquelle 20 R représente le reste d'une aminé aliphatique, cycloalipha- tique, araliphatique ou aromatique ou d'une base azotée hétérocyclique à noyau pentagonal ou hexagonal et dépour-vue de groupes acyloxy, reste qui est lié au moyen d'un atome d'azote, 25 R,j est un reste alkyle ou aryle ayant un faible poids moléculaire , les B-2 représentent des groupes alcoxy qui peuvent être en position 5,7 » 6,7 ou 7,8 , R^ désigne un reste alcoxy et 30 m représente l'un des nombres 1 , 2 ou 3- L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces dérivés de la counarine qui ont de précieuses propriétés pharmacologiques. Le reste de l1aminé R qui est lié au moyen d'un atome 35 d'azote peut dériver, dans la série aliphatique, de mono et diamines, telles que des alkyl-amines, des dialkyl-amines , des alcényl-aminés, des alkylènes-dianines, des hydroxyalkyl-aminés, des aieoxyalky1-aminés et des acyloxyalkyl-amines. Les ami -nés de ce genre sont par exemple : la méthylamine, 4-0 l'éthylanine, la propylamine, la butylamine, la dimétïtylaminé, 69 00732 2 2000433 la diéthylaminé, 11 allylméthylamine, la N.N-diéthyl-ÎT'-néthyl-éthylène-diamine, la N.N-diéthyl-N'-néthyl —propylène-diaminé, la F-néthyl-éthanolaiiine, la N-méthyl-propanolamine, la N-isopropyl-éthanolamine, la N-butyl-éthanolamine, la H—benzyl-5 éthanolamine, les groupes hydroxy des hydroxyalkylamines mentionnées ci-dessus pouvant être estérifiés par un acide carboxylique. Les acides carboxyliques qui conviennent à cette fin sont par exemple l'acide formique, l'acide acétique, les mono-esters de l'acide carbonique et les acides alcoxy-benzox-10 ques. Les aminés de la série araliphatique sont par exemple : des phénalkyl-alkylamines, telles que la benzyl-méthylamine, la 3, 4-diméthoxy-phéné thyl-méthylamine, la 2,3,4—triméthoxy-phéné thyl-mé thyl aminé, la 3,4—diméthoxyphénylisopropyl-15 méthylamine et la 2,3,4-triméthoxyphénylisopropyl-méthylamine. Comme axiines aromatiques convenables on peut citer par exemple ; la N-méthyl-aniline, ia N-méthyl-p-anisidine, la W-méthyl-3,4-dimé thoxy-aniline, la ET-méthyl-3 ,4-, 5-triméthoxy-aniline et la H-méthyl-p-chloro-aniline. 20 Les bases azotées hétérocycliques dépourvues de groupes acyloxy seront par exemples des bases azotées hétérocycliques à noyau pentagonal ou hexagonal, telles que la pyrr'olidine, la morpholine, la pipéridine, la N-méthylpipérazine, la N— (p-hydroxyéthyl)-pipérazine, la N-(îf-hydroxypropyl)-pipé-25 razine, la K-(p-chlorophényl)-pipérazine, la ïï-(2,3,4—trimé thoxybenzyl)-pipérazine, la ÎT-(3,4~diméthoxybenzyl)-pipérazine, la F-(2,6-diméthylphényl-carbamoyl-méthyl)-pipérazine et la N-(3,4-, 5-triméthoxyphénylcarbamoyl-méthyl)-pipérazine . Les dérivés de la coumarine conformes à la présente in- ' 30 vention se préparent selon les différentes méthodes connues, la méthode choisie dépendant de la constitution envisagée du produit fini. La méthode la plus simple pour préparer les dérivés de la coumarine conformes à la présente invention consiste à acyler, 35 éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, les dérivée de la coumarine répondant à la formule générale II 4-0 -CH2 - CH - CH2 - E' T-l 0H 69 00732 5 2000433 dans laquelle B' représente le reste d'une aminé aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique ou d'une base azotée à noyau pentagonal ou hexagonal et dépourvue de groupes hydroxy, reste qui est lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote, avec un acide alcoxy-benzoïque répondant à la formule générale III (R*) V 3 EX 10 HOOC {/ s\\ (III) ou un de ses dérivés fonctionnels et à éliminer, le cas échéant, par hydrogénation ou saponification, des groupes protecteurs contenus dans le reste R' et liés aux atomes d'oxygène 15 • ou d'azote. Les 3-( "S -amino-p-hydroxy-propyl)-coumarines utilisées comme corps de départ pour ce procédé se préparent par réaction des aminés correspondantes avec les 3-(^-halogéno-P-hydroxy-propyl)-coumarines ou les 3-(2',3'-époxypropyl)-coumarines 20 correspondantes conformément aux méthodes connues, par exemple conformément aux indications fournies dans le brevet français n° 1.450.214 du'15 octobre 1965 et le brevet français n° PV. 126.728 du 2 novembre 1967* Même si l'on utilise des aminés primaires comme corps de départ, le remplacement de l'ato-25 ne d'halogène des 3—(~6-halogéno-f3-hydroxy-propyl)-coumarines par le reste amino donne des rendements satisfaisants sans qu'il se produise des réactions secondaires. Le cas échéant, l'atome d'hydrogène d'un groupe amino secondaire peut être remplacé par un reste alkyle ou aralkyle, par alkylation ou aralkyla-30 tion ultérieure. Si dans les corps de départ mis en jeu, le reste de 1'aminé E', qui est lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote, contient un groupe hydroxylalkyle et qu'on utilise 2 moles de l'acide alcoxy-benzoïque ou d'un de ses dérivés fonctionnels, 35 il se forme les diesters correspondants. Une autre méthode pour préparer ces dérivés de la couma-. rine conformes à la présente invention, dans lesquels le reste R est lié par l'intermédiaire de l'atome d'azote d'un groupe amino secondaire, est de partir d'un tel dérivé de la coumarine 40 de formule générale II dans lequel le groupe amino secondaire 4 69 00732 2000433 ultérieur contient un groupe protecteur facilement élininable. Après 11acylation du groupe hydroxyle secondaire avec un acide alcoxy-benzoïque ou avec un de ses dérivés fonctionnels, et après élimination ultérieure du groupe protecteur lié à 1'atome d1azo-5 te, on obtient ainsi les esters secondaires de l'acide alcoxy-benzoïque de la coumarine répondant à la formule générale I mentionnée ci-dessus et contenant un groupe amino secondaire dans la molécule. Comme groupes protecteurs facilement éliminables, au "10 sens donné à cette expression dans le paragraphe précédent, conviennent par exemple le reste benzyle et le reste benzyloxy-carbonyle. Pour préparer les dérivés de la coumarine conformes à la présente invention qui contiennent un groupe hydroxyle primaire "15 libre dans le reste de 1*aminé E il est bon d'effectuer l'esté-rification par étapes : on protège d'abord le groupe hydroxyle primaire au moyen d'un reste acyle facilement élininable, puis on fait réagir conformément à l'invention le groupe hydroxy secondaire encore libre avec un acide alcoxy-benzoïque ou un 20 de ses dérivés fonctionnels, enfin on élimine le reste acyle protecteur du groupe hydroxyle prinaire. Une autre méthode permettant de préparer les composés de formule I conformes à la présente invention consiste à faire réagir, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, 25 les dérivés de la coumarine répondant à la formule générale IV Hal (IV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, avec une aminé répondant à la formule générale EH. 40 Les aminés ou bases répondant à la formule générale EH 30 (BO ZJ2 35 CH2 - CH - CH2 0 1 co I 10 69 00732 2000433 qui conviennent pour ce procédé sont tous les conposés mentionnés ci-dessus à propos de la définition du reste R. Les corps de départ répondant à la fornule générale IV s'obtiennent par acylation des 3-(^-halogéno-p-hydroxy-propyl)-counarines correspondantes avec un acide alcoxy-benzoïque répondant à la fornule générale V -COOH (V) ou avec un de ses dérivés fonctionnels. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant inerte et 15 éventuellenent en présence d'un accepteur d'acides. Le reste alkyle R^ à bas poids noléculaire et les restes alcoxy &2 et qui- peuvent contenir les counarines substituées de fornule I sont surtout ceux contenant de 1 à 4 atones de carbone. 20 Les sels des dérivés de la counarine de fornule I sont des substances incolores cristallisées qui se dissolvent bien dans l'eau. Les dérivés de la counarine qui ont été définis ci-dessus 25 ont de précieuses propriétés pharnacologiques. Ils exercent par exenple une action vasodilatatrice spécifique sur les coronaires et à cet égard ils sont supérieurs à d'autres substances connues du nêne type. Pour l'étude pharnacologique de l'action coronarodila-30 tatrice, on se sert de la variation de la pression de l'oxygène dans le sang veineux coronaire, chez le chien, en adoptant la néthode décrite par W.K.A. Schaper et ses collaborateurs (voir W.K.A. Schaper, R. Xhonneux et J.M. Bogaard "Uber die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdruckes in vënosen Coro-35 narblut" , Naunyn-Schniedeberg ' s Arch. exp. Path. u. Pharnak. 245, 383-389 (1963)). Les préparations à étudier sont injectées par l'a voie intraveineuse aux aninaux sous narcose qui. respirent spontanénent. Dans cette technique expérinentale, la dilatation des artères coronaires provoquée par la substance à 40 étudier et 11augnentation du débit coronaire qui en résulte se 69 00732 6 2000433 traduisent par une augnentation de la pression de l'oxygène dans le sang -veineux coronaire. Cette pression d'oxygène est' nesurée par polarographie au rioyen d'une électrode de platine de Gleichmann et Lubbers (voir U. Gleichnann et D /,7. Lubbers "Die Messung des Sauerstoffdruckes in Gasen und Plussigkeiten nit der Platin-Elektrode unter besonderer Berucksichtigung der Messung in Blut", Pfliigers Ârch. 221, 431-455, (1960)). La fréquence cardiaque est suivie sans interruption, par procédé électronique, à partir des naxinuns systoliques de la pression artérielle. La pression artérielle est nesurée, de manière connue dans l'artère fénorale au noyen d'un électro-nanonètre strain— gauge de Stathan. Le tableau suivant rassenble les résultats des études pharnacologiques que l'on a effectuées. Les conposés sont étudiés sous forne de leurs dichlorhydrates respectifs. DL 50 Dose COMPOSE g/kg mg/kg souris i'.v. 3-/V -morDholino-P-(3/4#5- i.v. : 0,5 triméthoxybenzoxy)-propy_l/- 0.14' 4-méthyl-7_p8-diméthoxy-çoumarine 3 -r* -(N-méthvl-N-p-cyano- 0,5 éthylamin»)-P-(3,4,5-trimétho-xybenzoxy)-propyj7-4-méthyl-7.8-diméthoxy-côumarine 3-/~ï - |N.N-bis-(p-éthoxy- 0*5 carbonylethyl)-amino*>-f3-(3 J4j5.=.triméthoxybenzoxy)-propy_l/-4-méthyl-7 j8-di-méthoxy-coumarine Z-JT^ -thiomorpholirio-P- 0,5 (3^4 propy_l/-4-méthyl-7#8-di- méthoxy-coumarine 3-fjS -(N-méthyl-N-furfuryl- i.v. 0,5 ariiino)-(3-(3,4,5-triméthoxy- 0.145 benzoxy)-propyj7-4-méthyl- 7.8_diméthoxy-coumarine 3 -m -pipéridino-P-(3j4|5- i.v. 0,5 triméthexybenzoxy)-propy!7- 0,042 4-méthyl-7J8-diméthoxy-coumarine Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en minutes Variation maximale de la fréquence cardiaque en % en % en minutes Variation maximale de la pression Q* sanguine (systoli- sO gue/diastolique) en % en ® minutes O -v, OJ -27/-41 50 ^ + 127 > 50 -21 50 + 182 > 60 - 9 >60 - 8/-14 > 60 + 74 30 -10 >30 - 5/+ 7 > 30 + 78 >35 - 5 >35 -17/-28 20 +135 >10 -8 > 15 -40/-38 >10 + 89 30 - 9 >30 - 9/-25 K> O O O U» U> COMPOSE DL 50 g/kg souris -(N-méthyl-N-bicyclo- i.v. : [2>2flJ-hept-2-ylméthyl- 0.11 amin&)-S-(3t4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyj7-4-roéthyl-7,8-diméthoxy-coumarine 3-/~y -(N-méthyl-N-bicyclo- i.v. : L^t1 ,i/-heDt-2-en-6-yl- 0,13 méthylamino)-P-(3 r4^5-tri- méthoxybenzoxy)-propyj7~4- méthyl-7,8-diméthoxy- coumarine 3-/* -|N- méthyl-N-(l-éthyl- i.v. J pipéridino-3-yl)-amino }-P- 0,024 (3,4 j5-triméthoxybenzoxy- pr 0 py\J-4-mé t hy1-7,8-d i-méthoxy-coumarine N-méthyl-N-cyclo- i«v. : propylamino)-P-(3,475- 0,06 triméthoxybenzoxy)-propyl/- 4-méthyl-7 j8-diméthoxy-coumarine 3-Z* -(N-méthyl-N-tétrahydro- i.v. furfurylamino)-p-(3,4,5.-tri- . 0,35 méthoxybenzoxy)-propyi7-4- méthyl-7j8-diméthoXy~coumarine 3 -/If-(N-méthy1-N-cyc1ohe xy 1-amino )-6-(3.4,5i=triméthoxy-benzoxy)-propyi/-4-methyl-7 j8-diméthoxy-coumarine Variation maximals Variation maximale Variation maximale de la pression d'oxy- de la fréquence de la pression gène dans le sang- cardiaque sanquine (systoli- O"* veineux coronaire que/diastolique en 0/ en q* en en % minnt.Pft en minutes en 0 minutes O _ 0 --■4 OU ho +113 25 - 7 > 25 —14/—17 20 + 61 >35 , - 8 > 35 ' + O/- 5 + 32 > 25 +27 > 25 -15/- 8 >25 Co + 36- 40 +12 > 20 - 6/-16 20 N) O O +108 > 45 - 7 45 -30/-35 >45 O CU eu + 73 >110 -28 >110 -18/-50 >110 DL 50 Dose COMPOSE g/kg mg/kg souris i.v. ■3-/S -morpholino-8-(3y4j5- i.p. : triméthoxybenzoxy)-propyJ/- > 1 g 0,5 4-méthyl-7 jB-di-n-butoxy-coumarine 3 -morpholino-p-(2-n-buto- 0,5 xy-3 f4-diméthoxybenzoxy)-propyJL7-4-méthyl-7f8-diméthoxy-coumarine 3-/lf -morpholino-p-(3j4j5- 0,5 tri-éthoxybenzoxy)-propyJ/- 4-méthy1-7 f8-diméthoxy-coumarine -morpholiho-P-(4-n-butoxv- 0,5 3,5-diméthoxy-benzoxy)-propyJL/-4-méthyl-7 j8-diméthoxy-coumariné 3-_,/2r-diéthylamino-P-(3p4j.5- i.v. : triméthoxybenzoxy^propyl/- 0,026 0,5 4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine -pyrrolidino-{3~(3,4.5- 9'^ tr iméthoxyben zo xy ) -propyj/-4-méthyl-7r8-diméthoxy-coumarine Variation maximale Variation maximale de la pression d'oxy- de la fréquence gène dans le sang ' cardiaque veineux coronaire oj en «/ en en % . . en 70 . minutes minutes Variation maximale de la pression sanguine (systoli- O* que/diastolique) -O en minutes CD O ^1 U> K) en % + 50 > 30 - 6 20 - 8/-19 30 + 53 >30 +7 >30 +14/+ 7 >30 + 68 > 100 -24 > 100 -10/-10 > 100 + 97 > 80 +10 80 + 2/-13 60 + 70 + 59 40 20 + 7 +12 40 10 I7/-29 20 KJ o =>21 /—25 >20 O O CO LU DL50 Dose C0MP0SE g/kg mg/kg souris i«v» 3-/"* -(N-3j4-diméthoxy~ ' 0,5 benzyl-pipérazino)-P-(3,4j5-triméthoxybenzoxy)- propyjT'-4-méthyl-7?8-diméthoxy-coumarine 3„/ îf-^N(2,6-diméthylani- i.v. : lidocarDonylméthyl)-pipé- 0,4 0,5 razino)-p-(3?4j5-triméth-oxybe n z oxy )-pr opy_l7_4-mé-thyl-7^8-diméthfxy-coumarine -morpholino-P-(3^4j5- i.v. : triméthoxybenzoxy)-propyJ7~ o,22 0,5 4-n-propyl-7j8-dimethoxy« ' coumarine 3-/l£-diéthylamino-p-(3|4.5« trimethoxybenzoxy)-propfy/~ 4-n-propyl-7,8-diméthoxy-coumarine i.v. s 0,Œ> 0,5 3 -/8 -diéthylamino~p-(3?4.5- 0,5 triméthoxybenzoxy)-propyJ/-" 4 ~p hé ny1-7 j 8-d imét hoxy-coumarine 3-/'îf-morpholino-P-(3>4?,5- i.v. : triméthoxybenzoxy)-propyj7~ 0,18 0,1 4-méthyl-6j7-diméthoxy-coumarine Variation maximale Variation maximale Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en % .en. minutes de la fréquence cardiaque en % en minutes de la pression qs sanguine (systoli-,^ que/diastolique) en o minutes O CU K> en 7° + 60 >25 -20 > 25 -B7/-66 > 25 + 36 > 20 + 0 0 +120 > 50 -14 20 » 4/-11 > 50 0 + 35 > 65 + 6 > 65 —25/-23 > 65 + 55 +112 30 10 +16 +32 >40 + 0 > 20 ho o o o -U Oj Co COMPOSE DL 50 g/kg souris Dose mg/kg i.v. -morpholino-P- i.v. : (3,4,5-triméthox.y- > 0,4 1 ,0 benzoxy)-propyl/-4-phényl-6,7-diméthoxy-coumarine 2 -Jft -diéthylamino-p-(3,4,5- i.p. tnméthoxybenzoxy)-propyJL/-4- q 6 10 phényl-6,7-diméthoxy-coumarine ' ' 3~l_ 3*-morpholinc-P-(3,4.5- triméthoxybenzoxy)-propyj7- 4-méthy1-5 ^7-diméthoxy-coumarine 3 -r* -morpholino-|3-(3j5- i.v. : diméthoxybenzoxy)-propyj7- 0,16 0,5 4-methy1-7^8-diméth oxy-coumarine 3-^~2f-(N-méthyl-N-3 ,4-di- 0,5 méthoxyphénylisopropyl-amino)-P-(3,4,5-triméth-oxybenzoxy)-propyj7-4-méthy1-7jè-diméthoxy-coumarine 3-_/~^r.-(N-méthyl-N-allyl- i.v. : amino)-{3-(3,4,5-triméth- 0,015 0,5 oxybenzoxyJ-propyJ/ méthy1-7,8-diméthoxy-coumarine Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en minutes en % + 80 10 Variation maximale de la fréquence cardiaque en % - 8 en minutes Variation maximale de la pression sanguine (systoli-^ que/diastolique) en en % minutes O O UJ K) > 20 -11/-10 > 20 + 75 10 + 48 10 +118 >30 -11 10 +27 > 20 -5 >30 - 5/-15 >20 -13 >20 + 6/+ 5 10 + 30 + 64 > 55 > 55 -10 -15 30 - 5/-22 30 > 55 +23/+13 > 55 ho o o o LU UJ DL 50 Dose COMPOSE g/kg mg/kg souris 1,v* _(N-mothyl-N-éthoxy-propyl-amino)-f3-(3 ,4,5- ' triméthoxybenzoxy)-propyj7r-4-méthyl-7 j8-diméthoxy- coumanne 3-J~l$ -(N-méthyl-N-diéthyl-arrfTnopropyl-amino)-|3-(314V5- triméthoxybenzoxyj-propyl/- 4-méthyl-7 j8-diméthoxy- i.v. : 0,0525 0,5 coumarine 3 -DS -(N-méthyl-N-3,4-diméth- 0,5 oxyphénéthyl-amino)-P-(3/4,5-triméthoxybenzoxy)-propyj/-4-méthyl-7^8-diméthoxy-coumarine 3-/~'Zf(N-méthyl-N-2,3,4-triméth- 0,5 otfyphenéthyl-amino)-f3-(3^4,5-triméthoxybenzoxy)-propyj7-4-méthyl-7 ^8-diméthoxy-coumarine Z-FiS-{ N-méthyl-N-2 f3.4-tri- 0,5 méthoxyphényliscpropyl-amino)-P-(3t4.5-triméthoxy-benzoxy)-propyJ/-4-méthyl-7j8~diméthoxy-. coumarine Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en minutes Variation maximale Variation maximale^ de la fréquence de la pression *>0 cardiaque en % en % en minutes sanguine (systoli- que/diastolique) CD en ^ minutes 7**' UJ ho en % +105 > 40 - 12 25 +11/+11 + 65 > 80 - 18 > 80 -17,/-27 35 + 27 30 - 9 30 +4/-17 10 ro + 36 + 52 90 > 40 -15 >90 —14/—16 >90 KJ O - 10 • >40 -11/-15 >40 o UJ LU COMPOSE 3-/ "C -N-methylamino-P-(3.4.5-triméthoxybenzoxy)-propyjy-4-méthy1-7,8-d iméthoxy-coumar ine 3-r* -N-n-butylamino-P-(3 ^jS-triméthoxybenzoxy^-propyJ/-4-méthy-l-7j8- • diméthoxy-coumarine 3-f^S -{N-méthyl-N-P-(3.4/5-triméthoxybenzoxy)-éthyl-amino ^-P-(3J4)r5-triméthoxy-benzoxy)-propyl/-4""iI1^thyl-7,8-diméthoxy-coumarine 3-jpS - ^N-méthyl-N-P-(3 ,4 ,5-triméthoxybenzoxy)-éthyl-amino^-P-(3,4 f5-triméthoxy~ benzoxy)-propyj7-4-n- propyl-7,8-diméthoxy-coumarine 3-/15 - Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire Variation maximal# Variation maximale en % + 74 en minutes > 30 de la fréquence cardiaque en % - 3 en minutes de la pression ^ sanguine (systoli-que/diastolique) q en % ,en. O minutes UJ K) -10/-23 > 30 +113 20 «-39 -12/-37 > 20 +200 >60 - 9 60 + 15 > 60 -A + 41 20 +92. 20 - 6/-11 10 K> O o + 30 20 -5 20 - .4/- 5 > 20 ° -fc* UJ UJ compose dl 50 g/kg souris Dos.e mg/kg i.v. méthyl-N-P-(3,4 ^5-triméthoxybenzoxy)-éthyl-aroino^-P-(3,4?5-triméthoxy- ben zo xy )-pr opyj/^-méthy 1- 5 ,7-diméthoxy-coumarine 3-^r-(N-n -buty1-N-P-hydroxy-éthylamino)-P-(af4f5-triméthoxy-benzoxy)-propyj7!-4-niéthyl--7 ^8-diméthoxy-coumarine 3-/1^ ,-Ç-méthyl-N-P-hydroxy-éthyl-amino)-j3-(3,4f5-tri-mé t ho xybe n zo xy )-propyJL/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine -( N-méthyl-N-P-hydroxy-éthyl-amino )-p-(3 f4,5-tri- méthoxybenzoxy)-propyj7-4>- méthyl-6,7-diméthoxy-coumarine i.p. : 0,5 0,23 i.v. : o,5 0,18 i.v. ï 0,5 0,16 Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en minutes en % O sO Variation maximale Variation maximale de la fréquence de la pression O cardiaque sanguine (systoliO que/diastolique en % en en % .er\ minutes minutes rO + 40 20 - 2 +1 ,5/-1 +238 >70 -13 30 -14/-26 >70 + 92 > 60 -16 > 60 -12,5/-22 >60 + 97 >40 + 3 > 40 -34/-34 > 40 K) O O O -fc* UJ UJ 69 00732 2000433 Pour préparer des dragées et des comprimés avec, pour ingrédients actifs, les dérivés de la counarine conformes à 11invention, on peut mélanger ces substances avec les adjuvants usuels à cette fin, tels que l'amidon, le lactose, le talc et autres. On 5 peut utiliser toutes les matières communément employées en pharmacie pour la confection de comprimés et de dragées. le présent médicament, sous forme de dragées, aura par exemple la composition suivante : 3-[y~morpholino-p-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propylJ- ÎO 4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine 75 mg Lactose 22,5 mg Amidon de froment 40 mg Talc 8,6 mg Stéarate de magnésium 5 mg Î5 ■Carbonate de calcium 6 mg Gomme arabique ; 5 mg Saccarose 136 mg Autres adjuvants 1,9 ng Les dragées ayant la composition indiquée peuvent être ad-20 ministrées à raison de 1 à 2 dragées 3 fois par jour. Pour la préparation de solutions injectables, les présents dérivés de la coumarine, sous forme de leurs sels, par exemple les chlorhydrates, conviennent particulièrement bien car ces composés sont, dans la plupart des cas, facilement solubles dans l'eau. Il 25 va de soi que l'on peut également préparer des solutions injectables de produits non solubles dans l'eau en utilisant, comme cela est connu, des agénts de mise en suspension, des émulsionnants et/ou des auxiliaires de dissolution connus. Les principales indications thérapeutiques du présent mé-30 dicament sont : - la sclérose des artères coronaires, - l'infarctus du myocarde, - la sténocardie, - la cardiosclérose, 35 - l1insuffisance coronaire et l'angina pectoris gravis. Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention sans aucunement en limiter vla portée. Les températures dont il est question sont exprimées en degrés Celsius. 69 00732 Exemple 1. 16 2000433 ce, 3 .ch^ - ch - chg'- o CH,0 ^ ÔCH^ I co I CH,0^Ç^~0CH3 10 0CH3 On dissout 36,3 g (0,1 mole) de 3-( -morpholino-P-hydrosy-propyl ) -4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine dans 200 ni de benzène anhydre et on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine. En l'espace de 30 minutes on ajoute goutte à goutte, en agitant à la tempe-15 rature ambiante, une solution de 23 g (0,1 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dissous dans 100 ml de benzène anhydre et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à la température ambiante. Puis on agite pendant encore 5 heures au reflux et on essore à chaud le chlorhydrate de la triéthylamine précipité. On lave 20 le filtrat à l'eau, avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation à 50° dans le vide de la trompe. On triture le résidu, poudre cristalline incolore, avec un peu de méthanol, puis on l'essore. On recristallise le 2 5 produit réactionnel dans du méthanol et on obtient la 3-[^-morpho-lino-p-(3,4,5-trinéthoxy-benzoxy)-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-counarine sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 163-165°. On en recueille 42 g, soit 75,5$ rte la quantité théorique. 30 La 3-( ^-morpholino-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7',8-dimétho- xy-coumarine utilisée comme corps de départ peut se préparer de la manière suivante : On dissout 31,2 g (0,1 mole) de 3-(-chloro-p-hydroxy-propyl^l'-néthyl^jS-dinéthoxy-counarine (préparée selon la méthode 35' décrite dans le brevet français n° P.7. 126.758 du 2 novembre 1967 au nom de la demanderesse et 9,5 g (0,108 mole) de morpholine dans 150 ml de chlorobenzène anhydre et on agite le mélange, après avoir ajouté 11 g de carbonate de sodium anhydre, pendant 12 heures à 120°. Après refroidissement, 40 le chlorure de sodium précipité est essoré, ensuite le filtrat est i7 2000433 69 00732 concentré dans le vide. Pour le purifier davantage, on dissout le produit brut ainsi obtenu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau et le sèche sur du carbonate de potassium anhydre. Lorsqu'on fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la 5 solution d'acétate d'éthyle le chlorhydrate de la 3-( "S'-morpholi-no-(3-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7.8-diméthoxy-coumarine précipite sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 200°. On en recueille 31 g, soit 78% de la quantité théorique. De façon analogue, on peut ainsi faire là synthèse 10 des dérivés suivants de la coumarine à substituants basiques conformes à la présente invention : Formule générale : ?H3 15 ■ oya-^JQ—'«a-™-®.-* 20 (R-,) v 3 m (S2^2 R (R^)m sion du chlor- 25 Point de fusion du hydrate 7.8—(0CH3)2 _N(CHz)-CH0CH0Cïr 3.4-.5-(OCH,)x 70° Bécompo- ù d sition " -11(^0220000^)2 " 10.8® 30 11 ~ KZ)8 " 208-211° " -N(CH,)-0Ho O " 85° Décompo-3 ^0 sition 126e 35 - -N(CH5)-CH2 " 15.3 40 -N(CH3)-CH2- 69 00732 2000433 (Ro) "2y2 r (r-,) v 3 i Point de fusion du chlorhydrate 10 15 20 5 7.8-(och3)2 CH% r 3 -N v-ïK C2H5 oh-, ' ch0 2 ^CH2 -n(ch3)ch2 -ÎÎ(ch3)-^H^ 3.4.5-(0ch3)3 168' 7-8-(0-n.C4H9)2 -îQ3 118° 115° 118° 123° 7.8-(0ch3)2 2-(0-H.CZjB9)-3^-(OCH3)2 213° 3.4.5-(0C2H5)3 135° 4-(0-n. q^)-3.:5-(0C^)2 147° 25 30 EXEMPLE 2 _CH0 - ch3o. - ch2 - e(C^)2 !_ OCH-, 35 40 45 On dissout 18,5 S (0,053 mole) de 3-( «5 «diéthylamiîio-p-tLydro3£y-propyl)-4-métî3yl-6o7-diméthoxy-coumarine dans 100 ml de toluène anhydre. Après addition de 5?4- S (0,0535 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant à la température ambiante, une solution de 12,2 g (0,053 mole) de chlorure de 3.4.5-triméthoxybenzoyle dans 50 ml de toluène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante, puis pendant encore 5 heures à 100°. Après refroidissement on finit le traitement du mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 1 .On obtient ainsi la 3-/~T-diéthylamino-(3-(3.4-. 5-trimé thoxyb enz oxy)-propyl7—4-méthyl-6.7-dimé thoxy-coumarine ayant un point de fusion de 165-167°. On en recueille 27 g, soit 88 % de la quantité,théorique « , La 3-(~ïf -diethylamino-p-hydroxy-px^yl>4-mettgd-6«7-diïïéthcKy-coumarine ufeQLs ée comme corps de départ peut se préparer de ">9 2000433 69 00732 la manière suivante : a) On dissout, tout en chauffant, 28,4 g (0,1 mole) de 3-(-chloro-P-hydroxy-propyl)-4-méthyl-6,7-dihydro'xy-coumarine (préparée par condensation de 1'ot-acétyl--chlorométhyl-butyrolactone avec le 5 1,2,4-triacétoxy-benzène, de façon analogue à la méthode décrite dans le brevet français 1.441.921 du 16-07-1965) dans 300 ml de dioxanne. Après refroidissement à 30°, on ajoute 37,8 g (0,3 mole) de sulfate de diméthyle. Tout en agitant on ajoute goutte à goutte une solution.de 12 g (0,3 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml 10 d'eau. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à 25-30° pendant 3 heures, puis on ajoute encore 18,9 g (0,15 mole) de sulfate de diméthyle et on ajoute goutte à goutte et tout en agitant une solution de 6 g (0,15 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. Après avoir agité pendant encore 5 heures à la température ambiante, 15 le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et le produit brut précipitant est dissous dans du chlorure de méthylène. Pour purifier davantage, on lave la couche de chlorure de méthylène avec une lessive de sodium diluée, puis à l'eau et on la sèche. Après avoir évaporé la solution de chlorure de méthylène dans le vide, on obtient 20 la 3—(2*,3'-époxypropyl)-4-méthyl-6,7-dinéthoxy-coumarine ayant un point de fusion de 144-146°. On en recueille 18 g, soit 65,2 fo de la quantité théorique. b) Dans 80 ml d'éthanol on dissout 18 g (0r065 mole) de 3-(2',3'-époxypropyl)-4-méthyl-6,7-diméthoxy-coumarine, puis on ajoute 14,6 g 25 (0,2 mole) de diéthylamine, et on agite le tout pendant 12 heures à 110° dans un autoclave. Après refroidissement, on essore le mélange réactionnel dans le vide et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour le purifier davantage. On obtient ainsi la 3-(^-diéthylamino-P-hydroxy-propyl)-4-méthyl-6,7-diméthoxy-coumarine 30 sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 105-106c On en recueille 18,5 g, soit 84$ de la quantité théorique. En opérant comme décrit dans l'exemple 1, alinéa 2 et exemple 2, alinéa b, on peut obtenir les corps de départ suivants. Les 3-( 16 -chloro-p-hydroxy-propyl)-6,7- ou -7,8-diméthoxy-coumarines 35 utilisées pour leur préparation sont décrites dans le brevet français n° P.V. 126.728 du 2 novembre 1967 au nom de la Demanderesse. De façon analogue on peut faire la synthèse de la 3-(^-chloro-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-5,7-diméthoxy-coumarine ayant un point de 40 fusion de 125-128° par méthylation de la 3-(&-chloro-P-hydroxy- 20 2000433 69 00732 propyl)-4-néthyl-5,7-dihydroxy-counarine ayant un point de fusion de 247-248° avec du sulfate de dinéthyle. Fornule générale des corps de départ en question : (r^-€CC2 - S -032 " r (R2)2 R-j R Point de fusion 7,8-(OCH5)2 CH3 -^(0^)2 82° . ■■ -,Q 99-1 Ot0 15 " " \ 110° 10 25 30 35 -o -M" ( CHj ) -CH2 CI^N ( C2H^ ) 2 103° -î/~\-CH, 75° ( dichlor- \ ' hvdr'FitP!} 20 " " — Cl 180° " " -w^~v . N-CH? — OCH, 233° ( dichlor- CH.,0>=£ „ hydrate) CH3°~ ^0CH3 -îÇ^N-CI^ — 0CH3 261° ( dichlor- "^OCH^ hydrate) CH3v -Ï^ \r -CH2-CO-NH 159° CH^' OCH-, " OCH^ 158° ^OCH, 3 C3H? -/"> 190° (chlorhydrate ) " " ~\^y 188° 40 " » 112° 69 00732 21 2000433 (R2)2 R1 r Point de fusion 7,8-(0CH5)2 C6H5 -ît(02h5)2 190° (chlorhydrate) 5 !f II -o 124-125° . ir II -o 156° (chlorhydrate ) 10 6,7-(0CH5)2 CI^ 250° I! It -o 136° 15 Il °3H7 -ir(c2^)2 195 0 (chlorhydrate ) II tt -N \) w 125° II °6^ o 135° (chlorhydrate) 20 II 11 -F(C2H5)2 116 0 (chlorhydrate ) 5,7-(0CH5)2 CH^ -o 2310 (chlorhydrate ) 25 En opérant selon les procédés décrits dans 1'exemple 1, alinéa 2 et exemple 2, alinéa 2, on peut obtenir les composés suivants conformes à la présente invention : Formule générale : 30 69 00732 22 2000433 (H») K 3 n (ty; R, R Paint de fusion (chlorhydrate) : 5 3,4,5-(OCH3^ 7,8-COO^C^ -N(C2H5)2 » » » —| 10 15 20 25 30 35 ■■o " -N( CH3 ) -CHgCH^ C2H5 ) 2 " -"o"'0®1' -v/-^ " _K(Z/ÏÏ~CH2~^3~ 0CE3 CH^Ct^ 0CH5 " -O0H2-€VCH3 ^OCE^ CH^ " -I^~V-CH2-C0-NH \_y GEj >S \, /—\ CjKrj -N 0 OCH-2 OCE, " " "KZ) 758-(OCH3^ C6H5 -]J(G2H5)2 rs " -N 0 \ t 229-232° 163-166° T30° 152-153° (dichlor-hydrate) 160° (dichlor-hydrate) 155° (dichlor-hydrate) 208° (diehlor-hydrate) 240° (dichlor-hydrate) 161° (dichlor-hydrate) 165® (dichlor- 140° 102° 110° 116® 125° 40 69 00732 2000433 fT> \ \ p p Point de fusion * 3 n {K2}2 1 (chlorhydrate): 10 15 20 25 3,4,5-(0CH3)3 7,8-(0CH3)2 C6H5 O 1450 (base) 1! 6,7-(0CH3)2 -O 214° t! Tf M -O 229° tt It C3H7 -E{Q2E^)2 225° II II II -1/ \) \_y 238° 11 It °6^ -A v_/ 120° 1! II II -N(C2H5)2 100° tf 5f7-(0GK5)2 CH^ -0 180° 4-OCH^ 7,8-(0CH3)2 II -F/~X0 \_/ 230° 3,5-(0CH3)2 II tt /—\ -V_/° 238° Exemple 3. jCH3 GH^ -GH2 - CH - CH^ - N - CH - Ci^ _ 00H3 CO 35 CH^O—— OCH, 3 | 3 OCH™ 3 On dissout 48,5 g (0,1 noie) de 3-[&-N-néthyl-ïr-(3,4-diné- thoxyphényi-isopropyl)-anino- (3-hydroxy-propyl]-4-néthyl-7,8-diné-» thoxy-counarine dans 300 ni de benzène anhydre et on ajoute 10,1 g 40 (0,1 noie) de triéthylamine. Ensuite on ajoute goutte à goutte, tout 69 00732 2* 2000433 en agitant à la température ambiante, en l'espace d'une heure, 23 g (0,1 noie) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dissous dans 100 ml de benzène anhydre. Puis on agite pendant 5 heures au reflux et on essore à chaud le chlorhydrate de triéthylamine précipité". Après 5 avoir fini le traitement comme décrit dans l'exemple f, on obtient le chlorhydrate de la 3-[îf-N-néthyl-N-(3,4-diméthos^phénylisopro-pyl)-amino-p-(3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl]-4-méthyl-7,8-dimé-thoxy-coumarine sous forme de cristaux incclores ayant un point de fusion de 125°. 10 On en recueille 56 g, soit 78$ de la quantité théorique. La 3-[¥-N-méthyl-H-(3,4-diméthoxyphénylisopropyl)-aroino-p-hydroxy-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine utilisée comme corps de départ peut se préparer comme suit î a) On dissout 31,2 g (0,1 mole) de 3-( Ï-chloro-p-hydroay-propyl)-* 15 4-méthyl-7,8-diméthoxy-cotimarine et 18 g (0,1 mole) de 3,4-dimétho-xy-phénylisopropylamine dans 200 ml de chlorobenzène anhydre et on agite, après addition de 11 g de carbonate de sodium, pendant 12 heures à 120-130°. On essore à chaud l'insoluble et l'on évapore le filtrat à 50°, dans le vide de la trompe. Le produit brut ainsi ob-20 tenu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle et on obtient la 3-[ -N-(3,4-diméthoxy-phénylisopropyl)-amino-p-hydroxy-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 112°. On en recueille 42 g, soit 89$ de la quantité théorique. 25 b) On met en suspension dans 500 ml d'eau 47,1 g (0,1 mole) de 3-[*-N-(3,4-diméthoxyphénylisopropyl)-amino-p-hydroxy-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthyoxy-coumarine et on agite, après addition de 13»^ g d'une solution à 40 $ de formaldéhyde et de 9 g d'acide formique, pendant 10-12 heures au reflux. Après refroidissement, la solution 30 limpide est alcalinisée avec du carbonate de potassium (pH 9) et extraite avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle encore une fois à l'eau et on chasse par distillation le solvant après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, à 40®, dans le vide de la trompe. On recristallise le résidu dans de l'acétate 35 d'éthyle et on obtient ainsi la 3-["5 -N-néthyl-IT-(3,4-diméthoxy-phénylisopropyl)-amino-p-hydroxy-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarime sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 90°. On en recueille 38 g, soit 78$ de la quantité théorique. 40 En opérant comme décrit dans l'exemple 3, alinéas a) et 69 00732 25 2000433 b), on peut obtenir les corps de départ suivants : Fornule générale : *1 (Rg), NT/^o ch„ - ch - 0ho - r - 2 ( 2 oh *1 R Point de fusion iQ 7,8.(001^)2 CHj 15 -hn--ch2ch=ch2 -HU-ch2 cb^ ch2-0c2hç -hn-ch2ch2ch2-w( c2h5 ) 2 -hh'-ghgchg _^~^_ociî3 90° "115® 105° 129° 20 -HÎT-CH2CH2 OCH, CHjO' OCH^ > 140£ 25 30 35 -HN-CH-CH2 _ t ch. 0G33 5 ch^o x ocil, -3- -mi_// \ /0chy OCH, \. OC^ I - CH^-ÎT-CI^-CïfcCHg ch^-ît-ch0ch0ch0—0cohr-3 I d d. d 2 5 CH5-jT-CH2CH2=CH2—N( C^ ) 2 CH3-k-CH2CH2 OCH^ ^OCH, 122( 219° (chlorhydrate ) huile 103° (chlorhydrate) huile 102° 40 CHj -1t-CH2CH2 _// V 0CIÎ3 ch,6 noch, 3 3 huile 69 00732 26 2000433 (R2)2 ^ Point de fusion 5 7,8-(OCH3)2 CH^ CH3-N-CH-GH2 OCH3 huile 0H3CH/ X°0E3 OCE, / 3 » » CH,-N _fV OCH, 70° 5 \=J (chlorhydrate ^OCH™ décomposition) j A partir des corps de départ définis ci-dessus peuvent se préparer selon la méthode décrite dans l'exemple 3, alinéa t, les 15 composés suivants conformes à la présente invention. Formule générale : !i CH - GEL - R (r2}2 —cô""002 " r ~002 20 ^^O^^O ^ I CH,0- OCi^ 25 OCH, 5 ( R2 ) p R. R Point de fusion - - (chlorhydrate) 7?8-(OCH3)2 CH3 ~¥(CH^)-CH2CH=CH2 70® « » -N(CH5)-CH2CH2CH2-OC2H5 189 " " -ÎT( CH3 ) -CH2 Cî^ CH2-N ( ) 2 75 o s " -N(CH5)-CH2CH2 OCH3 ^och^ Î30° » -N(CH5)-CH9CH2_„A\\— 0CH3 115 CH-,0 OCH, 3 3 69 00732 27 2000433 20 t p \ p n Point .de fusion * 2'2 1 (chlorhydrate) 5 7,8-(0ch5)2 ch5 -f(ch5)-ch(ch5)-ch2_/t^_ooh5 120° CHyr\0CHj . /OOH3 " -N(CH5)_^~^—. OCB^ 75° 10 ( OCHj Exemple 4. ch~ ch, 15 I 3 ch30 ■ch0 - ch - chj - nh 2 CH^O-^V— OCHj OCI^ On dissout 26 g (0,0655 aole) de 3-( ^ -N-néthyl-lT-benzyl-25 amino-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine dans 200 ni de benzène anhydre et on ajoute 10,1 g (0,1 noie) de triéthylamine. Puis on .ajoute goutte à goutte, en agitant à la tenpérature ambiante, une solution de 23g (0,1 mole) de chlorure de 3,4,5-t r inéthoxybenzoyle dans 80 ni de benzène anhydre et on poursuit 30 1' agitation pendant 2 heures à la température ambiante. Cela fait, on chauffe à ébullition le nélange réactionnel et on l'agite pendant 5 heures au reflux. Après refroidissement, on essore le chlorhydrate de la triéthylanine précipité et on concentre le filtrat dans le vide. le résidu ainsi obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. 35 Pour purifier davantage, on lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau, avec une solution aqueuse à 10fo de carbonate de sodium et encore à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre la solution d'acétate d'éthyle est concentrée dans le vide et le résidu huileui: qui en résulte est délayé avec de l'éther anhydre. On 40 obtient ainsi la 3-[ ï-ÎT-néthyl-ÏF-benzyl-amino-p-(3,4,5-trinéthoxy- 69 00732 28 2000433 benzoxy )-propyl]-4-né thyl-7,8-diraéthoxy-counar ine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 118-120°. On en recueille 25 g, soit 64,6$ de la quantité théorique. On dissout 25 g (0,0423 noie) de 3-[ ^-N-méthyl-F-benzyl-5 amino-p-(3,4,5-trinéthoxybenzoxy)-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-counarine dans 150 ni d'éthanol et on hydrogène le tout, après addition de la quantité équivalente d'acide chlorhydrique alcoolique, avec 3 g de charbon palladié (5$) à 40° et sous une pression hydrogène de 2 atmosphères. Au bout d'environ 2 heures l'hydrogénation 10 est terminée. On essore à chaud le catalyseur et on évapore le filtrat dans le vide. On délaie le résidu avec de l'éther anhydre. Après avoir été abondonné au repos pendant un certain temps, le chlorhydrate de la 3-[ ï-néthylanino-(3-(3,4,5-trinéthoxybenzoxy)-propyl]-4-néthyl-7,8-dinéthoxy-counarine cristallise sous forme 15 d'aiguilles incolores fondant à 166-169°. On en recueille 19 g, soit 83,7 $ de la quantité théorique. La 3-( 2T-N-néthyl-N-benzyl-araino-p-hydr oxy-propyl)-4-mé tfcyl-7,8-dinéthoxy-counarine utilisée comme corps de départ peut se préparer comme suit : 20 a) On dissout 31,2 g (0,1 noie) de 3-(^f-chloro-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine et 21,4 g (0,2 noie) de benzylani-ne dans 150 ml de chlorobenzène anhydre et on agite le mélange, après addition de 11 g de carbonate de sodium anhydre, pendant 15 heures à 120°. Après refroidissement, le chlorure de sodium est 25 essoré et le filtrat est concentré dans le vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, et la solution de l'acétate d'éthyle, après séchage sur du carbonate de potassium, est concentrée dans le vide. Le produit réactionnel cristallise sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fu-30 sion de 112-114°. On en recueille 28 g, soit 73$ de la quantité théorique, b) On dissout 28 g (0,073 mole) de 3-(&-benzylanino-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-counarine dans un mélange de 22 g d'une solution à 90$ d'acide formique, de 25 ml d'eau et de 16,5 ml 35 d'une solution aqueuse à 40$ de formaldéhyde et on chauffe le tout pendant 10 heures en agitant au reflux. Après refroidissement, on alcalinise le mélange réactionnel en introduisant du carbonate de sodium sous forme solide et on dissout l'huile qui se sépare dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle plusieurs 40 fois à l'eau et, après séchage sur du carbonate de potassium anhydre, 69 00732 29 2000433 on la concentre dans le vide. On obtient ainsi la 3-( îf-N-méthyl-N-benzyl-anino-p-hydroxy-propyl)-4-néthyl-7,8-diméthoxy-counarine sous forne d'une huile incolore que l'on peut faire réagir sans purification supplémentaire. On en recueille 26 g, soit 90 $ de la quantité théorique. Exemple 5. CH^ ^ CH^ - CH - CH^ - IT 4H9 jj J * i * io ch,o—"yVi u co I OCHj ch5 15 oJD_ JoHj -OCHj On met 28 g (0,058 mole) de 3-( #-N-benzyloxycarbonyl-N-n-butyl-anino-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine en suspension dans 200 ml de toluène anhydre et on ajoute 9 g (0,09 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 20 à la température ambiante une solution de 20,8 g (0,09 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 80 ml de toluène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 12 heures à 100°, et, après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 10$ de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. La couche de toluène 25 est séparée, séchée sur du carbonate de potassium anhydre et évaporée ensuite dans le vide. On délaie, tout en chauffant, le résidu huileux avec dé l'éther anhydre et on filtre pour éliminer de petites quantités de corps solides. Après avoir été abandonné au repos pendant un certain temps, la 3-/"*-N-benzyloxycarbonyl-N-n-butyl-30 am±no-f3-(3,4 ,5-trimé thoxy-b enz oxy ) -pr opyl7-4~mé thyl -7 f 8-dinéthoxy-coumarine cristallise sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 98-102°. On en recueille 28 g, soit 71,2 % de la quantité théorique. On introduit, en agitant à la température ambiante, 28 g 35 (0,0414 mole) de 3-[ 2f-If-benzyloxycarbonyl-Itf-n-butyl-amino-p-C5,4,5 -triméthoxybenzoxy)-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine dans 80 g d'acide acétique glacial saturé d'acide bromhydrique. Après que la substance introduite s'est dissoute avec dégagement de gaz d'acide carbonique, on poursuit l'agitation pendant encore 1 heure 40 à la température ambiante. La solution réactionnelle limpide est en- 69 00732 30 2000433 suite diluée avec 5 fois sa quantité d'éther anhydre. Après avoir été abandonné au repos pendant un certain temps, le bromhydrate de la 3-[#-n-butyl-anino-(3-( 3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl3-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine précipite sous forme d'une poudre cristalli-5 ne ayant un point de décomposition de 90°. On en recueille 23 g, soit 89$ de la quantité théorique. La 3-(^-N-benzyloxycarbonyl-N-n-butyl-amino-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine utilisée comme corps de départ peut se préparer comme suit : 10 a) On dissout, en chauffant, 31,2 g (0,1 mole) de 3-( *^-chloro-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine dans 250 ml d'étha-nol et on agite la solution, après addition de 40 g (0,55 mole) de n-butylamine pendant 15 heures au reflux. Après refroidissement, on essore le produit réactionnel qui a précipité sous forme de cristaux 15 et on concentre le filtrat dans le vide. Dans la liqueur mère, abandonnée quelque temps au repos, cristallisent encore de petites quantités du produit qui, pour être purifiées davantage, sont ensuite recristallisées dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la 3-( On en recueille 24 g, soit 69$ de la quantité théorique, b) On fait passer, tout en agitant et en refroidissant à l'aide d'un bain de glace, 8 g (0,081 mole) de phosgène dans 50 ml de toluène anhydre. On ajoute goutte à goutte, en refroidissant, une solution 25 de 8 g (0,074 mole) d'alcool benzylique dissous dans 20 ml de toluène anhydre. On agite cette solution réactionnelle pendant 1/2 heure dans un bain de glace et pendant encore 2 heures à la température ambiante. Après avoir évaporé la solution réactionnelle dans le vide, on dilue le résidu avec 20 ml de chlorure de méthylène et on 30 ajoute le tout goutte à goutte en agitant à une température de 5-10°, à une solution de 24 g (0,069 mole) de 3-(^ -n-butyl-amino-p-hydroxy-propyl)-4-néthyl-7,8-diméthoxy-couinarine et de 7,2 g (0,071 mole) de triéthylamine dissous dans 180 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité pendant 12 heures à la température ambiante, la solution 35 réactionnelle est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée ensuite à siccité dans le vide. Le résidu est délayé avec un peu d'éther anhydre, essoré et séché. On obtient ainsi la 3- (tf -H-benzyloxy-earbonyl-N-n-butyl-amino-j3-hydroxy-propyl)-4-méthy1-7,8-diméthoxy-coumarine ayant un point de fusion de 40 109-110°. 69 00732 31 2000433 On en recueille 28 g, soit 84$ de la quantité théorique. Exemple 6. och, j On dissout 38,75 g (0,1 mole) de chlorhydrate de la 3-(tf-N-méthyl-15 n-p-hydroxyéthyl-amino-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-cou-marine dans 200 ml de chloroforme anhydre et on ajoute 30,3 g (0,3 mole) de triéthylamine. Dans la solution limpide on ajoute en l'espace d'une heure goutte à goutte, en agitant à la température ambiance, une solution de 46 g (0,2 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-20 benzoyle dissous dans 150 ml de chloroforme anhydre. Après ralentissement de la réaction exothermique on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à 40-50°. La solution réactionnelle ainsi obtenue est lavée d'abard plusieurs fois à l'eau, ensuite avec une solution aqueuse à 10$ de carbonate de sodium, et encore à l'eau. Puis on 25 chasse le solvant par distillation à 40° dans le vide de la trompe et en dissout le résidu, huile jaune clair, dans de l'acide chlor-hydrique aqueux- et dilué pour le purifier davantage. Cette solution est extraite avec de l'éther et filtrée jusqu'à ce qu'elle soit limpide. En ajoutant du carbonate de potassium jusqu'à ce que la réac-30 tion devienne alcaline (pH 9), on fait précipiter le*diester cherché sous forme d'une huile incolore. On extrait le produit réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave la solution d'acétate d'éthyle plusieurs fois à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation à 40° dans le 35 vide de la trompe et on dissout le résidu, huile incolore, dans de l'éther anhydre. En ajoutant de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce que le rouge congo vire au bleu, on obtient le chlorhydrate de la 3-lZ -N-méthyl-N-p-(3, 4,5-trinéthoxybenzoxy )-éthyl-amino-|3-» (3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine 40 sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 118° 69 00732 52 2000433 avec décomposition. On en recueille 63 g, soit 81$ de la quantité théorique. On obtient le chlorhydrate de la 3-(2f-N-méthyl-N-p-hydroxyéthyl-amino-P-hydroxy-propyl) -4-méthyl-7,8-diméthoxy-couma-5 rine ayant un point de fusion de 98-102°, corps qui est utilisé comme corps de départ dans l'exemple 6, en faisant réagir la 3- (*-chloro-P-hydroxy—propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine avec la IT-méthyl-ethanolanine- conformément à la méthode décrite dans l'exemple 1, alinéa 2. 10 De façon analogue s'obtiennent les corps de départ sui vants : Formule générale : 15 R« (E2)2~CO _GH2 - ""0 V ÇH - CH2 - R OH 0 20 25 30 35 (R2)2 *1 r Point de fusion : 7,8-(0ch5)2 -f( ch3 ) -ch2gh2ch2oh 65° (base) tf tt -n(c^hg)-ch2ch20h huile tt tt -F [ ch( ch3 ) 2 ] -c^ ch20h 161° (chlorhydrate) tt tt -k( ch2-c6h5 ) -ch2ch2oh huile tt c3h7 -¥(ch3)-oh2ch2oh 131° (chlorhydrate ) II c6h5 tf 86° 6,7-(0ch3)2 ch3 tf 120° (base) tt g6h5 tf 156° (chlorhydrate ) 5,7-(och3)2 ch3 tt 87° (base) En opérant comme décrit dans l'exemple 6 on obtient également les dérivés correspondants répondant à la formule générale suivante: 40 69 00732 Formule générale : 33 10 15 R. 1 R' (%) 2'2 ^ OH2 - p - O 0 ch3o 00 OCHj ocHe 00H3 (1*2)2 R« R' Point de fusion ou de déeonposition (chlorhydrate) 20 25 7,8.(00^)2 . QEj ■" " ch(ch3)2 " ^6^5 n ' CH^ c6*5 6,7-(00H3)2 CH^ CgHs 5t1-(ocB3)2 ca^ 30 Exemple 7. -CH2-CH2-CE2- 125° 77° 165° 105° 118° 135° 125° 130° CK,0 ' -OHg - CH — CH2 — îî ïï GB^ - CH2 - OH 0^, i3u | „Q 35 OCH^ CO CH^O^ .OCH^ 40 OCH, 3 BAD ORIGINAL 3% 69 00732 -On dissout 47,8 g (0,1 sole) de 3-carT3onylo^)-éthylj-pxpe3Pazi!io[ij-iF>-&pirQ^-—-^-nétïîf'l.—7(v&~ diméthoxy— coumarine iïnnït 200 sCL de eitilorQforEîe antoydhre elfe œsl stjjercrte 10,1 g (0,1 noie) de triéthylamme. En. l*espaee d*Œie ïterare om ajaar-5 te goutte à goutte, en agitant à la température aEteamte„ ase scIxl— tion de 23 g (0,1 noie) de chlorure de 3,4,5—"feriî^tlio^flieiizcjyle dissous dans 100 ni de chloroforme anhydre. Âpres ralentisserent de la réaction exothermique, on poursuit l'agitation, pendant encore 2 heures â 40-50°, puis on achève le traitement cosse décrit dans X^ezetr— 10 pie 1. On obtient la 3- tf -4—[p-(éthoxy-carbonyloxy)-éthyl]—pipéra-zino [l ] - p-( 3, 4,5-trimé tîioxybenzoxy) -propyl -4-méthyl-7, 8-diméthoxy-coumarine sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 88-90°. ' On en recueille 55 g, soit 82$ de la quantité théorique. 15 On agite pendant 4 heures, à 70-80°, 67,2 g (0,1 mole) de 3- tf -4-[P-(é thoxycarbonyloxy }-éthyl]-pipérazino[1j-P~(3,4,5-trimé-thoxybenzoxy)-propyl -4-méthyl-7,S-dinéthosy-counarine dans 100 ril d'acide chlorhydrique aqueux à 10 $. Après refroidissement, on alca— linise la solution limpide avec du carbonate de potassium et on ex-20 trait l'huile incolore qui a précipité avec de lfacétate d'éthyle. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore à 40° dans le vide de la trompe et on dissout le résidu, huile incolore, dans de l'éther anhydre. On ajoute de l'acide chlorhydrique éthéréJusqu'à ce que le rouge congo vire au bleu et on obtient le dichlor— 25 hydrate de la 3-[tf-4-(p-hydroxyéthyl)-pipérazino[1]-p-(5»4,5-trixié— thoxybenzoxy)~propyl]-4-néthyl-7,8-diméthoxy-counarine sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 155° avec décomposition. On en recueille 54 g, soit 67f& de la quantité théorique. 30 la 3~{ o -4-[p-(éthox3rcar&oiîylo^ )-êtri;/lj-pipsrazino['î ]-3- hydroxy-propyl^-4-néthyl-7ï8-dinétIioxy~ooumariîie utilisée eonne corps de départ peut se préparer coEïme suit : On dissout 40,6 g (0,1 mole) de 3-[ -4-(p-hydrosy-éthyl}— pipérazino[1]-p-hydroxy-propylJ-4-méthyl-7,8-dinéthoxy-eoiioarine 35 (préparée selon la méthode décrite dans le brevet français P.V. n° "126.728 du 2 novembre 1967, exemple 2, alinéas 2 et 3)? dans 200 ml de chloroforme anhydre et on ajouté 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine» Puis on ajoute goutte à goutte, en une heure, à la température ambiante? line solution de 10,8 g (0,1 œo-40 le) de ehloroformiate d'êthyle dissous dans 1GO ml de ehloro- fîAO ORIGINAL, 55 2000433 69 00732 forme anhydre. On agite le mélange pendant 5 heures à la température ambiante, puis on lave la solution réactionnelle plusieurs fois à l'eau, avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et encore à l'eau. Après séchage sur du sulfate 5 de sodium anhydre, on chasse le solvant par distillation dans le vide de la trompe à 40°. On recristallise le résidu dans de l'alcool isopropylique et on obtient la 3- ^£T-4-/(3-(éthoxy-carbonyloxy)-éthyl7-pipérazino/~l7-(3-bydroxy-propyl| -4-méthyl-7t8-diméthoxy-coumarine sous forme de cristaux: incolores ayant 10 vaa. point de fusion de 118°. On en recueille 40 g, soit 83,5 % de la quantité théorique. On parvient également à la 3- j2"-4-/~"[3-hydroxy-éthyl7-pipérazino/-l7-P-(3 j4,5-trimé thoxybenzoxy)-propyl |-4-mé thyl-7«8-diméthoxy-coumarine si l'on fait réagir, à 120°, selon la 15 méthode décrite dans l'exemple 8, la 3- ris -chloro-p-(3 *43 5- triméthoxybenzoxy)-propyl7-4-mé thyl-7 • 8-diméthoxy— coumarine avec la N-p-hydroxyéthyl-pipérazine dans du chlorobenzène , en ajoutant de la triéthylamine. En employant comme corps de départ, conformément à la 20 méthode décrite dans le présent exemple, alinéa 2, la 3-j ^- (N-butyl-N-p-é thoxy-carbonyloxy-é thyl amino ) -|3- ( 3 ?4,5-trimé thoxy- benzoxy)-propyl | r4-méthyl-7 8-diméthoxy-coumarine au lieu de la. 3- j^-4-/~~(3-(éthoxycarbonyloxy)-éthyl7-pipérazino/f~17-3- (3,4,5-trimé thoxy-benzGxy^propyl j -4-méthyl- 7,8-dim é thoxy-c oumarine, 25 on obtient, après saponification, la 3- |^-(N-butyl-N-f3-hydroxy- é thyl amino ) -(3 - ( 3 » 4,5-trimé thoxyb en z oxy ) -propyl | -4-mé thyl-7,8- diméthoxy-coumarine, dont le chlorhydrate possède un point de fusion de 162°. exemple 8 ï 30 CH, CH, \ 0 i 3 ch2 - ch - ch2 - n - ch2 - ch2 - oh GR-rd^ I % 35 3 och3 ço -O. ch^o —0ch3 I och3 69 00732 36 2000433 On met 50,6 g (0,1 mole) de 3-/~~f-chloro-3-(3»4 ,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl7-4-méthyl—7i8-diméthoxy-coumarine et 10,6 g (0,1 mole) de carbonate de sodium en suspension dans 120 ml de chlorobenzène anhydre et, après addition de 8 g (0,107 mole) de 5 N-méthyléthanolamine, on agite le tout pendant 12 heures à 120-125°. Après refroidissement, on essore le chlorure de sodium qui a précipité et on évapore le' filtrat dans le vide. On dissout le résidu ainsi obtenu dans environ 300 ml d'acétate d'éthyle et on extrait en secouant avec de l'acide chlorhydri-10 que dilué, la phase aqueuse chlorhydrique est séparée et alcalinisée par l'introduction de carbonate de potassium à l'état solide, le produit réactionnel qui a précipité sous une forme huileuse est dissous dans de l'éther. Après avoir séché la solution éthérée sur du carbonate de potassium, on précipite 15 en introduisant du gaz chlorhydrique le chlorhydrate de la 3 -/"tf -K-mé thyl-N-p—hydroxy-é thyl-amino-p- (3 >4,5-trimé thoxy— benzoxy)-propyl7-4-méthyl-7s 8-diméthoxy-coumarine sous forme de cristaux incolores ayant un point de décomposition de 70°. On en recueille 24 g, soit 41 ,.3 % de la quantité théorique. 20 La 3- -chloro-/-p-(3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl7— 4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine utilisée comme corps de départ peut être préparée comme suit : On mélange 31,2 g (0,1 mole) de 3-(^-chloro-p-hydroxy-propyl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-coumarine (préparée selon la mé1ir>-25 de décrite dans le brevet français n° P.V. 126.728 du 2 novembre 1967} exemple 2, alinéa 2) et 25 g (0,108 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, et on chauffe le tout en agitant à environ 100°. On agite pendant environ 5 heures à 100°, puis on laisse refroidir. On dissout le mélange réaction- • 30 nel solide dans de l'acétate d'éthyle et on le lave plusieurs fois avec une solution diluée de carbonate de sodium. Ensuite on évapore dans le vide la solution d'acétate d'éthyle qui a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi la 3-/~ $ -chloro-P—(3.4.5-trimé thoxybenzoxy)-pro pyl7-4-mé thyl-7,8-35 diméthoxy-coumarine sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 165-167°. On en recueille 41 g, soit 81 % de la quantité théorique. De façon analogue, en faisant réagir la 3-(^-chloro-|3-hydroxy-propyl)-4-méthyl-6 ,7-diméthoxy-coumarine avec le 40 chlorure du 3,4,5-triméthoxybenzoyle on obtient le dérivé de 69 00732 J' 2000433 la 6 ,7-diméthoxy-coumarine correspondant ayant un point de fusion de 170°, qui, après condensation avec la F-méthyl-éthanol amine, conformément à la méthode décrite dans l'exemple 8, alinéa 1, fournit le chlorhydrate de la 3-/~é-F-méthyl—H-(3— hydroxyéthyl-amino-(3-(3,4,5-trimé thoxybenzoxy) -propyl7—4--mé thy 6; 7-diméthoxy-coumarine, ayant un point de décomposition de 116°. 10 69 00732 38 EEVEiîEICÂTIOÏÏ'S 1) Les dérivés de la coumarine générale R„ 2000433 répondant à la formule (Ro) 2'2 CIï2 - CH - CH2 - R XEx) v 3 m (I) 15 dans laquelle R" représente le reste d'une amine aliphatique, cyclo- aliphatique, araliphatique ou aromatique ou d'une base azotée hétérocyclique à noyau pentagonal ou hexagonal et dépourvue de groupés acyloxy, reste qui est lié au 20 moyen d'un atome d'azote, est un reste alkyle ou aryle ayant un faible poids moléculaire, représentent des groupes alcoxy qui peuvent être en position 5?7 * 6,7 ou 7*8, 25 Rj désigne un reste alcoxy et m représente l'un des nombres 1, 2 ou 3» 2°) Ua procédé de préparation des dérivés de la coumarine spécifiés à la revendication 1), procédé selon lequel.: a) on acyle, éventuellement en présence d'un accepteur 30 d'acides, les dérivés de la coumarine répondant à la formule générale E1 les R. (s2)2 35 '0 CH2 - CH - CHa - R' OH (II) dans laquelle R' représente le reste d'une amine aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique ou. d'une base azotée à noyau pentagonal ou hexagonal et dépourvue de groupes 40 hydroxy, reste qui est lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote. 69 00732 39 2000433 avec -un aeide alcoxy-benzoïque répondant à la formule générale /~ hooc —(m) 5 ou un de ses dérivés fonctionnels et on élimine, le cas échéant, par hydrogénation ou saponification, des groupes protecteurs mobiles contenus dans le reste R1 et liés aux atomes d'oxygène 10 ou d'azote, ou bien b) on fait réagir, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, les dérivés de la counarine répondant à la formule générale 15. i (E2^2— 20 *1 _CH2 - CH - CH2 - Hal N)^0 (IV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, avec une 25 amine ou une base azotée répondant à la formule générale RH. 3°) Un médicament ayant notamment une action coronaro-dilatatrice et pouvant être utilisé, par exemple, dans les cas de sclérose des artères coronaires et d'infarctus du myocarde, médicament qui contient, comme matières active, un 30 dérivé de la coumarine tel que spécifié à la revendication 1). 4°) Médicament tel que spécifié à la revendication 3)» Caractérisé en ce que sa substance active est sous la forme d'un sel, en particulier sous la forme du dichlorhydrate. 5°)Médicament tel que spécifié aux revendications 3) et 35 4), caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de dragées ou de comprimés, avec les véhicules et adjuvants usuels en pharmacie. 6°) Médicament tel que spécifié aux revendications 3) à 5), caractérisé en qu'il est présenté sous forme d'une solution 40 injectable, en particulier d'une ajJutâm, equeuas d'un seL ds la matière active.