i 2012285 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acides eycloalcane earboxyliqu.es ayant une activité antiphlogistique élevée et une toxicité faible, et elle concerne également un procédé de production de ces dérivés. 5 On a réussi dans la technique antérieure à syn thétiser de nombreuses sortes de composés qu'on appelle des a-gents antiphlogistiques non stéroldes parmi lesquels l'Ibufenac (acide p-isobutylphényl acétique) a trouvé l'utilisation la plus répandue. Toutefois, l^bufenac est encore peu satisfaisant en ce 10 qui concerne son action antiphlogistique et sa toxicité. la demanderesse a cherché pendant longtemps à mettre au point un agent antiphlogistique non stérolde et ayant une activité antiphlogistique beaucoup plus élevée que l'Ibufenac et une toxicité beaucoup plus faible que ce dernier. 15 la présente invention est l'aboutissement de ces études. lia présente invention a donc pour objet des composés nouveaux et avantageux comme agents antiphlogistiques non stéroldes ayant une toxicité faible et une activité anti-20 phlogistique élevée. Conformément à la présente invention» on a également conçu un procédé de production de ces nouveaux composés. Les nouveaux agents antiphlogistiques de la présente invention sont des composés représentés par la- formule générale 25 \ (0HA / _C-G00H (I) (dans laquelle ï représente de l'hydrogène ou un halogène, R re-50 présente un groupe alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, et n est un nombre antier compris entre 2 et 5) ou bien les sels ou les dérivés de tels composés convenant en pharmacie et obtenus par conversion du groupe carboxylique. Les composés de formule générale 1 possèdent 55 une action antiphlogistique très supérieure à celle de l'Ibufenac et ont une toxicité très inférieure à celle de ce dernier composé, et en outre ils ont une action analgésique et fébrifuge. Les composés de la présente invention peuvent donc ôtre utilisés comme agents antiphlogistiques d® façon plus avantageuse et plus 40 sûre que l'Ibufenac et, de plus, oq peut également les utiliser bad ohkhnal^ 69 22378 2 2012285 comme agents analgésiques et fébrifuges.» Dans la formule générale I, le aymbole X représente de l'hydrogène ou un halogène tel que le chlore, le brome, le fluor, etc.., R représente un groupe alkyle ayant 3 à 6 ate-5 mes de carbone, de préférence 4 à 6 atomes de carbone, comme les groupes alkyle linéaires (par exemple propyle, isopropyle, buty-le, butyle secondaire, butyle tertiaire, hexyle, ete..) et le» groupes eycloalkyle (par exemple cyclopentyle, oyclohexyle,etc..) et n est un nombre entier compris entre 2 et 3 et 4« préférence 10 entre 2 et 4* Parmi les halogènes représentés par X, le chlore est désirable et, parmi les groupes alkyle représentés par R, ceux qui ont 4 à 6 atomes de carbone sont préférables, les groupes isobutyle et cyclohexyle étant particulièrement satisfaisants* Les dérivés du composé de formule (I) obtenus par con-15 version du groupe carboxylique comprennent par exemple les aai-des carboxyliqaes correspondants, des acides hydroxamiques et les esters d'acides carboxyliques, comme les alkylesters (par exemple les aéthjrl-, ' é* -pr opy 1-, butyl-, hexyl-, eyclohexylf-eyclopentyl-esters, etc..), les aryl esters (par exemple le phé-20 nyl ester, ete..), les aralfeyl esters (par exemple le benzyl ester, ete..) et les aminoalkyl esters (par exemple les diméthy-laminoéthyl-, diéthylaminoéthyl esters, etc..). On peut également citer les sels du composé (I), comme des sels métalliques (par exemple les sels de sodium, de potassium, de lithium, de 25 calcium, de baryum, de magnésium, etc.») et les sels de base organiques (par exemple les sels de méthylamine, d'éthylaaine, de butylamine, de diméthylamine, de diéthylamine, de pyridine, de collidine, de quinoléine, de pipéridine, de pipérazine, de pyr-rolidine, de morpholine, d1éthanolamine, de méthyl éthanolamine, 30 de butyl éthanolamine, d'éthyl éthanolamine, de diméthyl éthanolamine, de diéthyl éthanolamine, de dibutyl éthanolamine, etc..)« On donne ci-dessous des exemples typiques de composés de formule I, Acide l-(3-chloro-4-Gyclohexylphényl)cyclopropane-l-carboxylique 35 Acide l-(3-chloro-4-cyclopentylphényl)cyclopropane-l-carboxylique Acide l-(3-chloro-4-isobutylphényl)cyclopropane-l-carboxylique Acide l-(3-chloro~4-n-propylphényl)cyclopropane-l-carboxylique Acide l-(3-chloro-4-isopropylphényl)cyclopropane-l-earboxylique Acide l-(3-chloro-4-n-hexylphényl)cyclopropane-l-carboxylique 40 Aeide l-(4-cyolohexylphényl)cyclopropane-l-carboxylique bad original* 69 22378 3 2012285 Acide l-(4-isobatylphényl)cyclopropane-1-carboxyliqae Acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclobutane-l-carfcoxyliqae Acide l-(3-chloro-4-isobutylphényl)cyclobutane-l-carboxyliqae Acide l-(3-chloro-4-n-propylphényl)cyclobutane-l-carboxyliqae 5 Acide l-(4-cyclohexylphényl) cyclobutane-l-carboxyliqae Acide l-(4-isobutylphényl)cyclobutane-l-carboxylique Acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopentane-l-carboxylique Acide l-(3-chloro-4-isobutylphényl)cyclopentane-l-carboxylique Acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclohexane-l-carboxyliqae 10 Acide l-(3-chloro-4-isobutylphényl)cyclohexane-l-carboxyliqae Acide 1-(3-chlor o-4-n-propyIphény 1 )cyc 1 ohéxane-l-carboxylique A c ide 1- ( 4-cyclohexylphé nyl ) cyc 1 ohexa n e-l-carb oxy 1 iq ue Acide l-(4-isobutylphényl)cyclohexane-l-carbolylique et leurs sels oa leurs dérivés obtenus par conversion de leur 15 groupe carboxylique. Les composés de la présente invention répondant à la formale I peavent être préparés par exemple par an procédé qui consiste à soumettre an composé de formale 20 25 30 CH2OH (II) (dans laquelle R a la môme signification que ci-dessus) à une réaction avee un composé de formule X» - (CH2)n-X* (-III) (dans laquelle X* représente un halogène et £ est an nombre entier compris entre 2 et 5)» ls composé de formale ii étant soumis à ane halogénation avant oa après cette réaction, si on le désire, après quoi on hydrolyse le produit résultant. Le schéma de réaction ci-dessoas peut représenter le procédé : bad original^ 69 22378 4 2012285 r-hgo» ^ r _ - (ii) ï«-(oh2)b-x«; (iv) (III) > R hydrolyse CI") 5 halogénation halogénation 10 15 (ii*) x*-(ch2)n-x» (iii) (iv») hydrolyse (!•) (oèi les symboles R, I, X* et n ont la mime signification que ci-dessus et X" est an halogène). 20 dans laquelle X est de l'hydrogène (c'est-à-dire le composé à* formale I") en faisant réagir le composé de formale II avee le composé de formule III et en hydrolysant le composé résultant de formale IY. Par ailleurs, le composé de formale I dans lequel le symbole X représente un halogène (c'est-à-dire le composé de for-25 mule I') peut Ôtre préparé (A) en faisant tout d'abord réagir le composé II avec le composé III, ce qui donne le composé IY, puis en halogénant le composé IV pour produire le composé IV* et, enfin, en hydrolysant le composé IV* , ou(B) en halogénant d'abord le composé II pour obtenir le composé II*, puis en faisant 50 réagir le composé II* avec le composé III pour produire le composé IV* et, enfin, en hydrolysant le composé IV. lors de 1'halogénation du composé II en composé II* est par exemple un halogène gazeux ou une solution d'un halogène dans un 55 solvant organique. l'halogénation peut ôtre exécutée en présence d'un solvant organique* le solvant organique convenant pour la réaction comprend par exemple le tétrachlorure de carbone, le chloroforme» le diehloréthylène, le chlorure de méthylène et le sulfure de carbone, etc. Quand l'agent d'halogénation est une Ainsi, on peut préparer un composé de formale I Un agent d'halogénation pouvant Stre utilisé bad ordinal 69 22378 5 2012285 solution d'un halogène dans an solvant organique, il est désirable que le solvant pour l'halogène soit identique à celui qui est utilisé dans la réaction d'halogénation. Cette dernière réaction est de préférence mise en oeuvre à la température ambiante 5 ou en refroidissant, mais on peut l'exécuter en chauffant légèrement, si on le désire. Il est préférable que l'halogénation soit effectuée en présence de catalyseurs. A titre de catalyseurs, on r utilise de préférence ceux qui accélèrent la réaction ionique de l'atome d'halogène, comme par exemple les halogénures métalliques ^0 tels que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le trichlorure d'antimoine, le pftntaehlorûre d'antimoine et la trifluorure de bore, etc* On doit utiliser au moins 1 équivalent-mole de catalyseur par rapport à la matière de départ, et de préférence un peu plus de 1 équivalent-mole par rap-^ port à la matière de départ. Dans la pratique, on exécute 1'. halogénation en introduisant goutte à goutte la solution d'halogène dans un solvant organique ou en insufflant un halogène gazeux dans la matière de départ dissoute, dans un solvant organique, en présence du catalyseur précité, à la température am-20 biante ou en refroidissant. On peut séparer le produit halogéné et le purifier de toute manière ordinaire, par exemple par distillation, mais la substance halogénée peut être soumise directement à un traitement ultérieur sans séparation ou purification, à condi-25 tion que cette réaction ultérieure ne s'en trouve pas fâcheusement modifiée. les produits halogénés de formule IÏ' sont des composés nouveaux et peuvent Ôtre utilisés comme produits intermédiaires dans la préparation de divers composés chimiques y 50 compris le composé conforme à la présente invention, de formule I'. Des exemples du composé de formule III qui est deâtiné à réagir avec le composé II ou II' comprennent le di-chloréthylène, le dibromure d'éthylène, l'a-chloro-p-bromoéthane, 55 le dichlorure de triméthylène, le dibromure de butylène et l'a-chloro-e-bromopentane, etc. Quand on fait réagir le composé de formule II' avec le composé de formule III, on utilise ce dernier' en une quantité d'au moins i mole par mole du premier, de préférence 40 en une quantité de 1 mole ou un peu plus par mole du composé bad original1 69 22378 6 2012285 II*« On exécute la réaction en mettant ces composés en contact mutuel en présence d'un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'éthyl éther, le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'ammoniaque liquide, etc. L'utilisation 5 d'un agent de condensation basique dans cette réaction est généralement désirable» L'agent de condensation basique utilisé comprend par exemple les métaux alcalins ou alcalino-terreux (par exemple le sodium, le potassium, le lithium, le baryum, ete.„) , leurs hydroxydes, leurs alcoolates (par exemple leurs méthano-10 lates, leurs éthanolates, etc.»), leurs amides, leurs hydrurea, leurs sels de triphénylméthyle, des alkylamines (par exemple la méthylamine, l'éthylamine, etc.,) et des alcoolates de magnésium (par exemple un méthanolate, un éthanolate, etc..). On peut fai-réagir ces composés à la température ambiante en refroidissant. 15 ou en chauffant. On peut séparer le produit de réaction ou le purifier d'une manière courante, par exemple, par extraction et distillation, mais le produit de la réaction tout entier peut être soumis directement à un traitement ultérieur sans avoir été 20 séparé et purifié, à condition que la réaction ultérieure"en question ne soit pas fâcheusement modifiée. On peut faire réagir le composé II avec le composé III et halogéner le composé IT de la manière décrit* lors de la réaction du composé II' avec le composé III et lors de 1' 25 hàlogénation du composé II. On hydrolyse le composé IV et le composé IV* ainsi obtenus, et ils sont convertis respectivement en composé I" et en composé I*. L'hydrolyse peut être exécutée d'une manière classique, par exemple en maintenant la matière de départ à la 30 température ambiante en présence d'un solvant et d'une substance acide ou alcaline. Le solvant peut être par exemple un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l.'éthanôl, le butanol, etc.») ou un polyol (par exemple l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le propylène glycol, le glycérol, etc..). La substance acide 35 peut être choisie par exemple parmi les acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc..) et la substance alcaline: peut être choisie par exemple parmi les métaux alcalins ou alcalino-terreux (par exemple le sodium, le potassium, le' lithium, le baryum, le calcium, etc..), leurs hydro-40 xydes et leurs alcoolates (par exemple les méthanolates, Tès bad orkàlnac 69 22378 7 2012285 15 20 éthanolates, etc..) le produit hydrolysé peut être séparé et purifié de manière classique, par exemple par cristallisation, par extraction, recristallisation et chromâtographie sur colonne» Parmi les composés de formule I conformes à la présente invention, ceux dans lesquels n est égal à 2, c'est-à-dire les composés de formule x ch2-ch2 \/ 10 R—G«*C00H (dans laquelle R et X ont les mêmes significations que ci-dessus) peuvent être obtenus également par un procédé qui consiste à faire réagir du diazométhane sur un composé de formule générale X (V) (dans laquelle R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et COR' représente un reste d'un acide carboxylique, d'un ester d'acide carboxylique, d'un amide carboxylique, d'un sel d'acide carboxylique ou d'un acide hydroxamique) , ce qui donne un com- 015 posé de formule générale X GOR^ •v" (dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus), après quoi on soumet le produit résultant à une déni-trification* 35 On peut obtenir le composé de départ de for mule Y en chauffant le dérivé a-hydroxypropionique correspondant de formule x OH ,-v - 40 69 22378 8 2012285 facultativement en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide sulfurique ou l'acide p-toluène sulfonique. Dans la première opération du procédé de production du composé recherché, on peut faire réagir directement 5 le diazométhane avec le composé Y, ou bien on peut faire réagir avec ce composé Y un composé capable d'engendrer du diazométhane lors de la réaction, un tel composé étant par exemple la nitro-sométhylurée, le nitrosométhyluréthane, la N-nitroso-p-méthyla-minoisobutyl méthyl cétone, la nitrosométhyl guanidine et l'aôide 10 nitrosométhyl-p-toluène sulfonique, ete» le diazométhane ou le composé capable d*engendrer du diazométhane sont généralement utilisés en une quantité égale ou légèrement supérieure à 1 mole par mole du composé V® la réaction est généralement conduite entre -20°G et 50*C sous 15 la pression atmosphérique, la réaction peut progresser régulièrement en l'absence d'un solvant, mais on peut utiliser n'importe quel solvant à condition qu'il n'ait pas d'effet fâcheux sur la réaction* les solvants appropriés comprennent par exemple le benzène, le chloroforme, l'éthyl éther et le tétrahydrofuranne# 20 I* produit de la réaction peut être séparé et purifié par un procédé classique, par exemple par concentration, distillation, cristallisation, recristallisation et chromatogra-phie, mais le mélange de réaction entier peut ôtre soumis directement au second traitement (dénitrification) sans avoir été 25 séparé ou purifié» la dénitrification constituant le second traitement peut Être mise en oeuvre en chauffant le composé de formule YI, en le soumettant à une irradiation, eto* les températures de chauffage sont comprisesentre environ 50 et 200°C, de façon 30 plus désirable, entre environ 100 et 200*0. On irradie les composés par exemple avec la lumière solaire, les rayons ultra-viriLets, etco la dénitrification progresse régulièrement mâme en l'absence de solvant, mais on peut utiliser un solvant inerte* 35 A titre d'exemple de solvants appropriés, on peut mentionner le benzène, l'éthyl éther, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le nitrobenzène, le xylène et le toluène, le produit dénitrifié peut ôtre séparé et purifié d'une façon classique, par exemple par distillation, concentration, cristallisation, re-40 cristallisation et chromatographie sur colonne0 bad original 69 22378 2012285 Quand le produit obtenu par les précédés qu'on vient de décrire est un dérivé d'aeide cycloalkane carboxylique de formule 5. on peut convertir ce dérivé en amide carboxylique, en ester 10 d'acide carboxylique, ou en acide hydroxamique correspondants, ou en sels d'un acide organique ou minéral, d'une manière connue en elle-même* En raison de la toxicité faible et de la grande puissance des dérivés d'acide cycloalkane. carboxyliques confor-15 mes à la présente invention comme agents antiphlogistiques, on peut les administrer en toute sécurité à titre d'agent antiphlogistique ou sous la forme d'une composition convenant en pharmacie, dans laquelle le composé est mélangé avec un excipient approprié de type courant, et peut être administré par voie bu-20 cale ou par injection, sans risques pour le patient. La composition pharmaceutique peut être sous forme de comprimés, de granules, de poudres, de capsules ou d'injections et on peut l'administrer par voie buccale, par voie sous-cutanée ou par voie intra-musculaire* Des doses quotidiennes habituelles des dérivés 25 sont comprises entre environ 100 et 1500 mg, de préférence entre 200 et 500 mg, pour un adulte* On comprendra mieux la présente invention à la lecture des exemples non limitatifs qui vont suivre et dans lesquels les parties s'entendent en poids sauf mention contraire, 30 la relation entre les parties en poids et les parties en volume étant identique à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. Exemples I. Préparation de composés de formules 35 CH20N et m bad original* 69 22378 xo 2012285 ' Exemple 1 On mélange une solution de 39»8 parties de 4-cyclohexylphényl aoétonitrile dans 100 parties en volume de tétrachlorure de carbone a"wec 32,4 parties de chlorure ferri-5 que, tout en refroidissant à 10°C aveo de l'eau glacée» On introduit goutte à goutte dans le mélange, tout en agitant, 380 parties de tétrachlorure de carbone contenant 3,75 f> en ppids de chlore, puis on agite pendant 3 heures et on ajoute encore, goutte à goutte, 127 parties de tétrachlorure de carbone con-10 tenant 3,75 # en poids de chlore, après quoi laisse le mélange reposer pendant 30 minutes» On verse le mélange résultant dans un mélange de 300 parties en volume d'eau glacée et de 130 parties en volume d'acide ehlorhydrique concentré* On sépare la couche aqueuse de la couohe organique et on l'extrait 2$ par le chloroforme,. On combine la couohe organique avec la couche chloroformique, puis on lave avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau, dans cet ordre, et on élimine le solvant par distillation» Après distillation du résidu sous pression réduite, on obtient 29,6 parties de 3-chle-20 re-4-eyclohexylphényl acétonitrile sous forme d'un liquide incolore bouillant à 165-168*0/2,5 mm de Hg» Analyse élémentaire pour °14H165G1 Calculé (jé ) : 0 71,94 ; H 6,90 j ï 5,99î Cl 15,17 Trouvé (jt ) : C 71,94 f H 6,81 % N 5,74j Cl 15,24 25 Exemple 2 A 53,5 parties de 4-cyclohexylphényl aoétonitrile en dissolution dans 200 parties en volume de tétrachlorure de carbone, on ajoute 35,6 parties de chlorure d'aluminium anhydre en poudre- On introduit goutte à goutte dans le mélange 30 1038 parties de tétrachlorure de carbone contenant 3,65 en poids de chlore, à une température de 4 à 5°C et en 20 minutes, tout en agitant, après quoi on agite encore pendant 5 heures* On traite ensuite le produit résultant comme dans l'exemple 1/ ce qui donne 40 parties de 3-chloro-4-cyclohexylphényl acétont# 35 trile0 Exemple 3 Dans une solution de 42 parties de 4-cyclohexylphényl acétonitrile dans 420 parties en volume de tétrachlorure de carbone, on introduit 28,1 parties de chlorure d'alu-40 minium anhydre en poudre» On insuffle du chlore gazeux sec dans bad original* 69 22378 il 2012285 le mélange, entre 0 et 5°G, pendant 5 heures» On traite le pro dait résultant comme dans l'exemple 1 et l'on obtient 27,3 par ties de 3-chloro-4-cyelohexylphényl acétonitrile. 5 nium anhydre en poudre à une solution comprenant 41,3 parties de l-cyano-l-(4-cyclohexylphényl) cyclopropane dissous dans 200 parties en volume de tétrachlorure de carbone» On introduit ensuite goutte à goutte dans le mélange, à 5°C et tout en agitant, 695 parties de tétrachlorure de carbone contenant 3,76# 10 en poids de chlore, à 5°C, puis on agite pendant 6 heures» On traite le produit résultant comme dans l'exemple 1, ce qui donne 26,7 parties de l-cyano-l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) cyclopropane sous forme d'un liquide incolore bouillant à 170~ 172°c/l an de Hg. Quand on laisse le liquide reposer, il cris-15 tallise et ses cristaux fondent à 76-77°C» anhydre dans une solution comprenant 41,5 parties de p-isobutyl-phényl acétonitrile dans 85 parties en volume de tétrachlorure 20 de carbone anhydre. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, à une température de 5 à 8°0 et tout en agitant, 465 parties de tétrachlorure de carbone'contenant 3*65 f> en poids de chlore, puis on continue à agiter pendant 1 heure et demie et on ajoute ensuite 155 parties de tétrachlorure de carbone contenant 3» 65 f> 25 en poids de chlore, après quoi on agite pendant 40 minutes» On traite le produit résultant comme dans l'exemple 1, ce qui donne 36 parties de 3-chloro-4-isobutylphényl acétonitrile sous forme d'une huile incolore bouillant à 132-135®C/3,2 mm de Hg» Analyse élémentaire pour °12H141ÎG1 ' Exemple 4 On ajoute 24,5 parties de chlorure d'alumi- Exeaple 5 On introduit 38,9 parties de chlorure ferrique 30 Calculé (#) : 0 69,39 ; H 6,79 f N 6,74 ? Cl 17,07 Trouvé (# ) ï g 69,42 ; H 6,63 ; N 7,11 ; Cl 17,25 II Préparation de composés de formule 35 bad original ^ 69 22378 12 2012285 Exemple 6 Dans an mélange comprenant 0,87 partie d'hydru-re de sodium à 60 56 et 3 parties en volume de diméthylsulfoxyde, on introduit lentement, tout en refroidissant et en opérant en 5 atmosphère d'azote , 2 parties de 4-cyclohexylphényl acétonitrile dans 3 parties en volume de diméthylsulfoxyde, après quoi on agite à la température ambiante pendant 30 minutes» On ajoute goutte à goutte au produit résultant 2,24 parties d*cfr-chlor©-p*»bromo-éthane, tout en refroidissant et en opérant en atmosphère 10 d'azote, après quoi on agite à la température ambiante pendant 3o minutes* On verse le mélange entier dans de l'eau glacée et on extrait par le chloroforme la substance huileuse qui se sépare* On lave l'extrait chloroformique avec de l'eau, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on le distille pour éliminer 15 le chloroforme» On obtient ainsi 2,5 parties de l-(4-eyclohexyl-phényl)-l-cyanoeyclopropane brut qui, après purification par distillation, donne un produit pur bouillant à 155-163*0/1 m* de Hg0 Analyse élémentaire pour C-^H-^gH 20 Calculé (#) : C 85,28 ; H 8,50 ; H 6,22 Trouvé (£) : 0 85,02 ; H 8,44 J H 6,43 On porte au reflux, pendant 1 heure en atmosphère d'azote, un mélange comprenant 6,4 parties de l-(4-cyclo-hexylphényl) 1-cyanocyclepropane obtenu ci-dessus, 5 parties 25 d'hydroxyde de potassium et 45 parties en volume d'éthylène glycol. lorsque le produit résultant est froid, on le verse dans l'eau glacée et on le lave avec de 1'éther éthylique* On acidifie la liqueur-mère avec de l'acide chlorhydrique, on récupère le produit précipité et on le recristallise dans un mélange de 30 chlorure de méthylène et d'hexane# On obtient ainsi l'acide 1-(4-cyclohexylphényl) cyclopropane-l-carboxylique fondant à 194 - 196 °C o Analyse élémentaire pour O^gH^Og Calculé (îO : C 78,65 î H 8,25 35 Trouvé (56 ) : C 78,87 î H 8,09 Exemple 7 Tout en agitant et en refroidissant, un mélange de 12,3 parties de 4-cyclohexylphényl acétonitrile, de 25 £0 parties de 1,3-dibromopropane et de 30 parties en volume de bao 69 22378 13 2012285 diméthylsulfoxyde, on y introduit lentement, en atmosphère d'azote, 7,44 parties d'hydrure de sodium à 55 après quoi on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On verse le produit résultant dans de l'eau glacée, puis on extrait par 5 1'éther éthylique la substance huileuse qui se sépare, on la lave parfaitement avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la distille pour chasser 1*éther éthylique. On obtient ainsi 10,88 parties de l-(4-cyclohexylphényl)-l-cyano-cyclobutane. 10 On dissout 10,8 parties de ee eomposé brut ®"fc 7»5 parties d*hydroxyde de potassium dans 70 parties en volume d'éthylène glycol et on porte la solution au reflux, en atmosphère d'azote, pendant 25 heures, après quoi on verse le produit résultant dans de l'eau glacée, on le lave avec de l*é-15 ther éthylique et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On extrait avec de 1'éther éthylique la substance huileuse ainsi séparée, on la lave à l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium, on la distille pour éliminer 1'éther éthylique et on la recristallise dans un mélange d'eau et d'alcool éthy-20 lique. On obtient ainsi l'acide l-(4-cyclohexylphényl eyclo-butane-l-carboxylique fondant à 186-189°C. Analyse élémentaire pour C^H2202 Calculé (£) : C 79,03 ; H 8,58 Trouvé (#): C 79,35 ï H 8,80 25 Exemple 8 On obtient 10,6 parties de l-(4-cyclohexyl-phénylyJt~eyaaocycl0PeQ^ane d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 7, en utilisant 11,54 parties de 4-cyclohexylphényl acétonitrile, 25 parties de 1,4-dibromobutane, 30 30 parties en volume de diméthylsulfoxyde et 6,9 parties d'hydrure de sodium à 55 On obtient de l'acide l-(4-cyclohexylphényl) cyclopentane-l-carboxylique d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 7, en utilisant 10,6 parties de l-(4-35 cyclohexylphényl)-l-cyanocyclopentane, 7,5 parties d'hydroxyde de potassium et 70 parties en volume d'éthylène glycol, puis en recristallisant dans l'alcool éthylique. Cet acide fond à 225-227»C. Analyse élémentaire pour cigH24°2 69 22378 14 2012285 Calculé (£) : 0 79,37 ; H 8,88 Trouvé (?&) : C 79,18 } H 9,04 Exemple 9 Dans un mélange de 12 parties d'hydrure de so-5 dium et 30 parties en volume de diméthylsulfoxyde, on introduit goutte à goutte, tout en.refroidissant et en opérant en atmos- S^InKlffî^ Vpï&'S de6n ' après quoi on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, et on ajoute ensuite, goutte à goutte et tout en refroi-dissant, 8,4 parties de bromure d'éthylène ; on agite ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes» On verse le produit résultant dans de l'eau glacée et il se sépare une substance huileuse qu'on extrait par 1'éther éthylique, après quoi on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau 15 et on la distille pour chasser le solvant. On obtient ainsi 5,1 parties de l-(3-chloro-4-cyelohexylphényl)-l-eyanoeyclopro-pane brut qu'on recristallise dans de l'aleool éthylique» Point de fusion : 76-77°C« Analyse élémentaire pour C16H19°2C1 20 Calculé (£) : C 68,93 i H 6,87 i Cl 12,73 Trouvé (S&): C 68,80 ; H 6,94 ; Cl 12,73 Exemple 10 On obtient 13 parties de l-(3-®hlore-4-cyclo-hexylphényl)-l-cyanocyclobutane d'une manière similaire à celle 25 de l'exemple 7 en utilisant 14,5 parties de 3-chloro-4-oyolo-hexylphényl acétonitrile, 25 parties de 1,3-dibromopropane, 50 parties en volume de diméthylsulfoxyde et 7,4 parties d'hydrure de sodium à 55 On obtient de l'acide l-(3-chloro-4-cyclohe-30 xylphényl cyclobutane-l-carboxylique d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 7 en utilisant 13 parties de l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-l-eyanocyclobutane, obtenu comme ei-dessus, 7,5 parties d'hydroxyde de potassium et 70 parties en volume d'éthylène glycol, puis en recristallisant 35 dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau* Point de fusion t 142 - 144°Co Analyse élémentaire pour C^Hg^OgCl Calculé (?0 : C 69,73 ; H 3,23 Trouvé {f>) : C 70,04 ; H 7,40 G bad original 69 22378 15 2012285 Exemple 11 On obtient 10 parties de l-(3-chloro-4-cyclo-hexylphényl)-l-cyanocyclopentane d'une manière similaire à celle de l'exemple 7 en utilisant 9,1 parties de 3-chloro-4-cyclohexyl-5 phényl acétonitrile, 17 parties de 1,4-dicûlorobutane, 30 parties en volume de diméthylsulfoxyde et 4,7 parties d'hydrure de sodium à 55 f>» On obtient l'acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphé-nyl) cyclopentane-l-carboxylique d'une manière similaire à celle 10 de l'exemple 7 en utilisant 10 parties de l-(3-chloroé4-cyclo-hexylphényl)-l-cyanocyclopentane obtenu comme ci-dessus, 7,5 parties d'hydroxyde de potassium et 70 parties en volume d'éthylène glycol, puis en recristallisant dans l'alcool éthylique® Point de fusion : 185-186°0. 15 Analyse élémentaire pour ci8H23®2G1 Calculé ( Exemple 12 On obtient 8,5 parties de l-(3-cialoro-4-isobu-20 tylphényl)-l-cyanocyclopropane de la manière décrite dans l'exemple 7 en utilisant 8,9 parties de 3-chloro-4-isobutylphényl acétonitrile, 20 parties en volume de dichloréthylène, 30 parties en volume de diméthylsulfoxyde et 5 parties d'hydrure de sodium à 55 $>• le produit obtenu fond à 60-62°C et bout à 145-147°G/ 25 2,7 nim de Hg. Analyse élémentaire pour C^H^gNCl Calculé (JÉ) : G 71,94- ; H 6,90 ; H 6,00 ; Cl 15,17 Trouvé M : C 72,10 ; H 6,75 ; S 6,13 ; Cl 15,37 On obtient de l'acide l-(3-chloro-4-isobutyl-phényl) cyclopropane-l-carboxylique de la manière décrite dans l'exemple 7 en utilisant 3,5 parties du produit ci-dessus, 8 parties d'hydroxyde de potassium et 50 parties en volume d'éthylène glycol, puis en recristallisant le produit résultant dans 35 le n-hexane. Point de fusion : 101-102°C. Analyse élémentaire pour C14H17°2G1 Calculé (0) : C 66,53 ; H 6,78 ; Cl 14,03 Trouvé ($) : C 66,43 » H 6,79 5 Cl 14,41 30 éâû original' 69 22378 16 2012285 Exemple 13 Dans une solution de 6 parties d'ct-Cm-chloro-p-cyclohexylphényl)-acrylamide dans 100 parties en volume de té-trahydrofurane, on introduit lentement, tout en agitant, une 5 solution de diazométhane dans de 1'éther éthylique, jusqu'à ce que la solution résultante de couleur jaune cesse de se décolorer. On ajoute un petit volume d'acide acétique au mélange de réaction pour décomposer le diazométhane en excès. On soumet le produit résultant à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant, ce qui laisse l'amide 3-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-l-pyrazoline-3-carboxylique fondant à 150-151°C. Analyse élémentaire pour C^gH20 q Calculé (JÉ) : C 62,84 ; H 6,55 î M" 13,74 ï Cl 11,59 15 Trouvé (#) Î C 62,90 ; H 6,59 ; H 13,92 ; Cl 11,51 On porte au reflux pendant 20 minutes 3 parties de l'amide précité dans 60 parties en volume de xylène, puis on chasse le xylène par distillation sous pression réduite» La chromatographie sur colonne du résidu donne l'amide l-(m-chlero-20 p-cyclohexylphényl) cyclopropane-l-carboxylique, fondant à 175-176°C. Analyse élémentaire pour C^gH2gGlï0 Calculé (£) : C 69,11 } H 7,25 î H 5,04 i Cl 12,76 Trouvé (#) : C 68,53 ; H 7,12 | ï 5,03 î 01 12,92 On porte au reflux sur un baih-aarie, pendant 5 heures, un mélange comprenant 4,3 parties de l'amide précité, 50 parties en volume d'une solution aqueuse à 10 de soude caustique et 50 parties en volume d'éthanolo Après refroidissement, on dilue le produit résultant avec de l'eau et on l'aci-30 difie légèrement avec de l'acide chlorhydrique dilué» Ce procédé donne l'acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) cyclopropane-1-carboxylique sous forme de cristaux fondant à 194-196*0» Analyse élémentaire pour O^gH^gOgCl Calculé (£) ï C 68,93 ; H 6,87 i 01 12,73 Trouvé (#) : C 68,80 ; H 6,94 î Cl 12,73 Exemple 14 On soumet 3 parties d'amide 3-(m-chloro-p-cy-clohexylphényl)-l-pyrazoline-3-car'boxyliqtte dans 100 parties en 40 volume de "benzèâe à l'irradiation d'une lampe au mercure 25 35 6AD ORIGINAL* 69 22378 17 2012285 gazeux sous faible pression, pendant 4 heures, puis on distillé la solution sous pression réduite pour éliminer le "benzène. On traite le résidu comme dans l'exemple 1, ce qui donne l'amide 1-(m-chlor o-p-cyc1ohexyIphény1) cyclopropane-l-carboxylique 5 fondant à 175-176°®. Exemple 15 Tout en agitant une solution comprenant 2 parties d'acide l-(3-chloro-4-oyclohexylphényl) cyclopropane-1-oarboxylique dans 40 parties en volume d1éther éthylique, on y 10 introduit lentement une solution de diazométhane dans 1'éther éthylique, jusqu'à ce que le produit résultant de couleur jaune cesse de se décolorer. On chasse le solvant de ce produit par distillation soub pression réduite, ce qui laisse le méthyl ester de l'acide l~(3-chloro-4-cyclohexylphényl) cyclopropane-1-15 carboxylique fondant à 67-68°C. Analyse élémentaire pour G^Hg-jGlOg Calculé (&) : G 69,73 ï H 7,22 î Cl 12,10 Trouvé (#) : 0 69,70 ; H 7,18 } Cl 12,14 Exemple 16 20 Dans un mélange de 5 parties d'acide l-(3-chlo ro-4-cyolohexylphényl) cyclopropane-l-carboxylique et de 1,88 partie de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 75 parties en volume de pyridine, on introduit lentement 5,57 parties de di oyclohexylcarbodiimide, tout en refroidissant avec de la glace, après quoi on laisse reposer pendant la nuit. On filtre pour séparer la dicyelohéxylurée précitée et on verse le filtrat dans de l':eau glacée. On acidifie faiblement la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait par le benzène. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, puis on le désJaydrate sur du sulfate de sodium. On distille ensuite cet extrait sous pression réduite pour éliminer le benzène ce qui donne 2,3 parties de N- ZTi -(3-chloro-4-cyclohêxylphényl) cyclopropane-l- Calculé ($) : H 65,41 î H 6,86 ; 23" 4,76 ; Cl 12 Trouvé (f>) : H 65,51 5 H 6,64 ? N 4,92 ; Cl 12,85 Exemple 1J Tout en agitant et en :.refroidissant 1 partie de N,lî-diméthylaminoéthanol, on y introduit 2,8 parties d'acide l-(3-ehloro-4-cyclohexylphényl) cyclopropane-l-carboxylique en 4-0 poudre, puis 20 parties en volume d'éther étiiylique, après quoi 30 35 bad 69 22378 18 2012285 on porte au reflux sur un hain-marie pendant 10 minutes« On recueille le précipité et on le lave avec de 1'éther éthylique, ce qui donne le sel de K,îî-diméthylaminoéthanol de l'acide 1— (3— chloro-4-cyc1ohexylphényl} cyelopropane-l-Garboxylique, fon-5 dant à 98 - 103°C0 Analyse élémentaire pour CggH^gClIfO^ Calculé (56) î C 65,29 ; H 8,22 ; H 3,81 j Cl 9,64 Trouvé (f>) Ï G 65,34 ï H 8,18 ; S 3,52 ; G1 10,17 bad original" 69 22378 19 2012285 R8TE11IIC1II018 1. Composé de formule générale -r ^ R —(' )— C — COOH (dans lequel X est de l'hydrogène ou un halogèçte, R est un groupe alfcyle ayant 3 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 2 et 5) ou l'un de ses sels ou dérivés con-10 venant en pharmacie et obtenus par conversion du groupe carboxylique. 2. Composé conforme à la revendication. J,daàs lequel R est un radieal cyclohexyle ou isobutyle0 3. Composé conforme à la revendication l,qui 15 est l'acide l-(4-cyclohexylphényl)cyclopropane-l-carboxylique. 4. Composé conforme à la revendication 1, qui est l'acide l-(4-isobutylphényl)cyclopropane-l-carboxylique. 5. Composé conforme à la revendication 1, qui est l'acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) eyclopropane-l-ear- 20 boxylique. 6. Composé conforme à la revendication l,qui est l'acide l-(3-chloro-4-isobutylphényl)cyelopropane-l-carbo-xylique. 7. Composé conforme à la revendication 1, qui 25 est l'acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) cyclobutane-l-car- boxylique. 8. Composé conforme à la revendication 1, qui est l'acide l-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) cyclopentane-1-carboxylique. 30 9. Composé de formule générale 35 ch2cn (dans laquelle I" représente un halogène et R est un-, groupe alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone). 10. Composé conforme à la revendication 9, dans lequel R est un radical cyelohexyle ou isobutyle. bad original* 69 22378 20 2012285 10 15 20 25 30 35 11. Procède de production d'un composé de formule générale (dans laquelle X est de l'hydrogène ou un halogène, R est un groupe alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 2 ou 5/ ou de ses sels ou dérivés convenant en pharmacie et obtenus par conversion du groupe carboxylique, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser un composé de formule générale (dans laquelle R, X et n ont les atmes significations que ci-dessus) et, si on le désire, à convertir le produit résultant en un sel ou un dérivé convenant en pharmacie par conversion de son groupe carboxylique résultante 12. Procédé de production d'un composé de formule générale (dans laquelle X est de l'hydrogène ou un halogène, R est un groupe alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone et n_ est un nombre entier? compris entre 2 ou 5) ou de ses sels ou dérivés convenant. en pharmacie obtenus par conversion du groupe carboxylique, ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule (dans laquelle R a la môme signification que ci-dessus) avec un composé de formule (CH2)n - X* bad original" 35 69 22378 21 2012285 (dans laquelle X' est un halogène et n a la môme signification que ci-dessus), le composé de formule B. ~ \\ « CH2ON étant soumis, après ou avant cette réaction, à une halogénation, après quoi on hydrolyse le produit de formule 10 X s E_^~~ (dans laquelle E, X et n ont les mômes significations que ci-15 dessus) et, si^on le désire, on convertit le dérivé d'acide cy-cloalfcane carboxylique résultant, de formule (CH ) 2 n a _ V- g - COOH 2D (dans laquelle R, X et n ont les mômes significations que ci-dessus) en un sel ou un dérivé correspondants convenant en pharmacie et obtenus par conversion du groupe carboxylique» 13» Procédé de production d'un composé de 25 formule générale GH2 - CH2 R —V )—G — COOH 3° (dans laquelle R est un groupe alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone et X est de l'hydrogène ou un halogène) ou de ses sels ou dérivés convenant en pharmacie par conversion du groupe carboxylique, ce procédé consistant à faire agir du diazométhane sur un composé de formule générale X R — 0 - COOH 4-0 (dans laquelle R et X ont les mêmes significations que ci-dessus) original* 99 69 22378 2012285 , ou/î^un de ses sels oa dérivés convenant en pharmacie et obtenus par conversion du. groupe carboxylique, à soumettre le composé résultant de formule GOGH v \y'_ 0 ï 10 (dans laquelle & et X ont les mSmes significations que ci-des-sus) ou bien ses sels ou dérivés convenant en pharaacii et obtenus par conversion du groupe carboxylique, à une dénitrifica- tion, pour produire un composé de formule « 15 X ^ 0H5- CH„ 0 • COOH (dans laquelle R et X ont les aâmes significations que ci-des-20 sus) ou bien ses sels ou dérivés convenant en pharmacie et obtenus par conversion du groupe cartbexylique et , si on le dédire, à convertir le produit résultant, quand oelui-oi est représenté par la dernière formule ci-dessus, en l'un de ses sels eu dérivés convenant en pharmacie , obtenus par conversion du greupe 25 carboxylique. BAO ORIGINAL* j