La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thioacétaraide et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, qui possèdent une activité d'inhibition de la sécrétion gastrique et qui sont utiles dans le traitement thérapeutique 5 et préventif de l'ulcère digestif, ainsi que les procédés de fabrication de tels composés et leurs compositions. Les dérivés de la thioacétaraide peuvent être représentés par la formule générale suivante 10 F1 ■ r 1 R2 - ? - | " NC tH R3 R5 dans laquelle R-^ est un radical hétérocyclique, R2 est un radical ar-alkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué 15 par un radical hétérocyclique et R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ; ou R-^ est un radical hétérocyclique, R^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs qui sont unis directement l'un à l'autre pour former un cycle saturé contenant de 3 à 7 chaînons et R^ et Rj- représentent chacun un atome d'hydro-20 gène ; ou R^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs qui sont unis l'un à l'autre directement pour former un cycle thio-lactame, R^ est un radical hétérocyclique ou aryle ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, R^ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, ou un atome d'hydro-25 gène et R,. est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène ; ou R^ et R2 unis l'un à l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par double liaison et R^, R^ et R,_ représentent chacun un atome d'hydrogène. Les radicaux hétérocyclique et hétérocyclique condensé jjO relié par une double liaison contiennent dans la formule ci-dessus au moins un atome d'azote comme hétéroatome et peuvent contenir d'autre (s) hétéroatome (s) choisi (s) entre les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Comme radical hétérocyclique convenable dans la formule 35 ci-dessus, on peut citer par exemple, un radical hétéromonocyclique insaturé contenant un ou des atomes d'azote (par exemple : pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, etc...), un radical hétér'obicyclique insaturé contenant un ou des atomes d'azote (par exemple : indolizinyle, isoindolyle, 40 indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, purinyle, isoquinolyle, qui- 71 27&17 2 2100970 nolyle, etc...), un radical hétéromonocyclique insaturé contenant un ou des atomes d'azote et un atome de soufre (par exemple : thia-zolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, thiatriazolyle, etc...) ou un radical hétéromonocyclique saturé contenant un ou des atomes 5 d'azote et un atome d'oxygène (par exemple : morpholino, etc...). Comme radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison convenable dans la formule ci-dessus, on peut mentionner par exemple un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et contenant un ou des atomes d'azote, par exemple 10 les radicaux tétrahydro-l;2,5,4 isoquinolylidène, tétrahydro-5,6, 7,8 isoquinolylidène, tétrahydr0-1,2,3,4- quinolylidène, tétrahydro-5*6,7,8 quinolylidène, indolylidène ou quinolizinylidène. Les radicaux hétérocycliques et hétérocycliques condensés reliés par une double liaison et mentionnés ci-dessus peuvent por-15 ter un ou plusieurs substituants convenables tels qu'un radical alkyle inférieur ne comportant pas plus de quatre atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, buty-le, ou isobutyle, un radical alcoxy inférieur ne comportant pas plus de quatre atomes de carbone, par exemple un radical méthoxy, 20 éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy et autres. Comme radical alkyle inférieur convenable dans la formule ci-dessus, on peut citer, par exemple, un radical alkyle inférieur ne comportant pas plus de 6 atomes de carbone et de préférence un radical alkyle inférieur ne comportant pas plus de quatre 25 atomes de carbone par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle et autres. Comme radical aryle convenable dans la formule ci-dessus, on peut citer, par exemple, un radical aryle ne comportant pas plus de 10 atomes de carbone, par exemple un radical phényle, xylyle 30 ou tolyle et autres. Comme radical aralkyle convenable dans la formule ci-dessus on peut citer, par exemple, un radical aralkyle ne comportant pas plus de 12 atomes de carbone et de préférence un radical aralkyle ne comportant pas plus de 7 à 10 atomes de carbone, par 35 exemple un radical benzyle, phénéthyle, phényl-3 propyle, p-mé-thyl-phénéthyle ou xylylméthyle et autres. Les radicaux aryle et aralkyle cités ci-dessus peuvent porter un ou plusieurs substituants appropriés tels qu'un atome d'halogène (par exemple, chlore, brome, etc...), un radical hydro-ifO xy et autres. 71 27517 3 2100970 Les dérivés de la thioaeétamide de formule [i] peuvent être divisés en deux classes comme suit : (a) Ceux correspondant à la formule : 5 pi R' - C - Ç - NHp [II] ii S 3 dans laquelle R£ est un radical hétérocyclique, R^ est un radical 10 aralkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique et R^ est un atome d'hydrogène ; ou R| est un radical hétérocyclique et R^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs qui sont liés directement l'un à l'autre pour former un cycle saturé à 3 à 7 chaînons ; ou R-^ et 15 Rg unis l'un à l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et R^ est un atome d'hydrogène. (b) Ceux correspondant à la formule : 20 [III] dans laquelle R^ est un radical hétérocyclique ou aryle ou un radi-25 cal alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, R^ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome dtiydrogène, R^ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène et n est égal à 2, 3 ou 4. Il a été trouvé que les-dérivés de la thioaeétamide de 30 formule [l] et que leurs sels compatibles du point -de vue pharmaceutique possèdent d'habitude et de façon très caractéristique une activité inhibitrice sur la sécrétion gastrique mais aucun effet anti-cholinergique ou sur le système nerveux central et peuvent être utiles d'une manière caractéristique dans le traitement thérapeu-35 tique et préventif de l'ulcère digestif. En conséquence, l'objet fondamental de la présente invention consiste à préparer de nouveaux dérivés de la thioaeétamide de formule [i] et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 40 L'un des objets de la présente invention concerne la pré- 71 27517 4 2100970 paration de nouveaux dérivés de la thioaeétamide de formule [i] et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, qui présentent une action inhibitrice sélective sur la sécrétion gastrique et sont utiles pour le traitement thérapeutique et préventif de 5 l'ulcère digestif. Un autre objet de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif, de nouveaux dérivés de la thioaeétamide de formule [i] et des charges acceptables du point de vue pharmaceutique, utiles comme 10 agents thérapeutiques et préventifs contre l'ulcère digestif. Un autre objet encore dê la présente invention est de proposer des procédés de préparation de nouveaux dérivés de la thioaeétamide de formule [i] et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 15 Ces objets et bien d'autres apparaîtront clairement aux spécialistes concernés par la présente invention au cours des descriptions qui vont suivre. Les composés [i] de la présente invention, comprenant les dérivés [il] et [ill] peuvent être préparés par les méthodes 20 décrites ci-dessous. Les composés de formule [i] peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de l'acétamide de formule : ?i /H 25 R2 - ? " g - R3 5 dans laquelle R-^ est un radical hétérocyclique, R2 est un radical aralkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substi-tué par un radical hétérocyclique, et R^, et R,- représentent chacun un atome d'hydrogène ; ou R^ est un radical hétérocyclique, R2 et sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs qui sont unis directement l'un à l'autre pour former un cycle saturé à 3 à ■ 7 chaînons, et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ; 35 ou R^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis directement l'un à l'autre pour former un cycle lactame, Rg est un radical hétérocyclique ou aryle ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, R^ est un radical alkyle, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène et R est un radical 40 alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène ; ou 71 27517 5 2100970 R1 et R2 1X1113 llun à. l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et R^, R^ et R,_ représentent chacun un atome d'hydrogène, avec un sulfure inorganique. La (pyridyl-2)-3 pipéridinone-2, qui est comprise dans 5 le domaine des produits de départ [IV] à utiliser selon la présente invention, peut être préparée selon le mode opératoire décrit dans The Journal of the American Chemical Society, volume 8l (1959)» page 737, et la phényl-3 pipéridinone-2 et 1 1 alkyl-1 (ou aralkyl -1) phényl-3 pipéridinone-2 selon Chemical Abstracts, vo-10 lume 45 (1951), col. 7154e. Les autres produits de départ [IV] peuvent être préparés d'une manière analogue à celle décrite dans les dits journaux. Comme sulfure inorganique convenable à utiliser dans la réaction ci-dessus, on peut citer par exemple, le pentasulfure de 15 ïhosphore, le sulfure de sodium, le sulfure de potassium, le sulfu-re d'ammonium, le polysulfure d'ammonium, le sulfure de calcium, le sulfure de baryum, le sulfure ferreux, le sulfure ferrique et autres. Une telle réaction est réalisée avec ou sans solvant, de 20 préférence avec chauffage. Comme solvant convenable, on peut citer, par exemple, la pyridine, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane et autres. Les composés de formule [il] peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de l'acétonitrile de formule : 25 R^ - C - CN [V] 30 dans laquelle R^ est un radical hétérocyclique, R^ est un radical aralkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique et R^ est un atome d'hydrogène ; ou R{ est un radical hétérocyclique et R^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs qui sont unis directement l'un à l'au-35 tre pour former un cycle saturé à 3 à 7 chaînons ; ou R^ et Rg unis l'un à l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et R^ est un atome d'hydrogène, ou un imino-éther en dérivant par addition d'un alcool, avec un sulfure inorganique. 40 L'a-benzyl pyridine-2 acétonitrile qui est compris dans 71 27517 6 2100970 le domaine des produits de départ [v] devant être utilisés dans la présente réaction peut être préparé selon le mode opératoire décrit dans Yakugaku Zashi, (Japon) volume 85 (1965), page 812, et les autres dérivés de départ de la présente réaction peuvent 5 être obtenus d'une manière identique à celle décrite dans ledit journal. Comme sulfure inorganique utilisé dans la réaction ci-dessus, on peut citer, par exemple, l'hydrogène sulfuré, le pen-tasulfure de phosphore, le sulfure de sodium, le polysulfure d'am-10 monium, le sulfure de potassium, le sulfure d'ammonium, le sulfure de calcium, le sulfure de baryum et autres. La présente réaction est effectuée avec ou sans solvant et de préférence avec un solvant. Comme solvant convenable on peut citer, par exemple, le raéthanol, l'éthanol, le benzène, le toluè-15 ne, le xylène, l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le chloroforme, la pyridine, la diméthylformamide et autres. Il n'y a pas de restriction quant à la température de la réaction. Cependant, il est recommandé d'effectuer la réaction à la température ambiante. Il est recommandé d'effectuer la réaction en présence d'une base 20 telle que la pyridine, l'ammoniac,la triéthylamine, le nitrilo-2,2', 2" triéthanol, le sodium, le potassium et autres. Comme nous l'avons établi ci-dessus, les dérivés Se la thioaeétamide [i] et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique présentent une activité inhibitrice de la sécrétion 25 gastrique mais aucun effet anticholinergique ou sur le système nerveux central. Quelques uns des résultats des tests qui ont permis de mettre en évidence les dites activités sont rassemblés ci-dessous. Essai n° 1 Inhibition de la sécrétion gastrique pour les rats de Shay 30 Méthode Des rats mâles de race Sprague-Dawley JCL pesant entre 200 et 300 g sont utilisés. Quatre heures après la ligature pylo-rique, les animaux sont sacrifiés et leurs estomacs prélevés. Les produits essayés sont administrés par injection sous-cutanée 30 mn 35 avant la ligature pylorique. Le volume du fluide gastrique est mesuré et exprimé en cra^ pour 100 g de poids du corps de l'animal. Le volume moyen des animaux ayant reçu une dose équivalente est comparé avec celui des animaux-témoins. Les valeurs des DE™ sont calculées. 71 27517 TABLEAU N° 1 7 2100970 5 10 15 20 Composé DE.-Q (mg/kg) Chlorhydrate de (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 4,6 Benzyl-3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 38,8 Méthyl-3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 11,1 Phényl-3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 20,6 Chlorhydrate de (méthyl-4 pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 . 31,1 Tétrahydro-l,2,3,4 isoquinolylidène-l)-2 thioaeétamide 16,5 a-(p-chlorobenzyl) pyridine-2 thioaeétamide 5,4 a-(pyridyl-2) pyrIdine-3 thiopropionamide o OJ OJ a-benzyl pyridine-2 thioaeétamide" 5,0 a-morpholino pyridine-2 thioaeétamide 64,0 a-(o-chlorobenzyl) pyridine-2 thioaeétamide ro ro o ( Pyridyl-2)-l cyclopentane carbothioamide 50,0 a-(pyridyl-2) pyridihe-2 thioaeétamide 16,0 Essai n" 2 2^ Inhibition de la sécrétion gastrique chez les chiens (méthode de la fistule) Méthode Des chiens adultes batards, pesant de 7 à 15 kg sont utilisés après 22 heures de privation de nourriture, mais pas de l'eau. Ils sont anesthésiés par la chloralose (50 mg/kg) et l'uréthane (1,5 g/kg) et une fistule gastrique est préparée sur chaque animal. Le animaux préparés sont attachés sur une table spécifique, en position allongée sur le ventre et le fluide gastrique est évalué toutes les quinze minutes du point de vue volu-me et acidité. Lorsque l'on a recueilli plusieurs fois consécutives des volumes d'excrétion témoins approximativement équivalents, les essais sont réalisés. Le composé étudié est administré 60 mn avant un produit, pharmaceutique stimulant la sécrétion gastrique, le tétrapeptide gastrique (^0 pg/H). Les valeurs DE^q sont calcu- 40 lées. 71 27517 8 2100970 TABLEAU N° 2 Composé DE50 (mg/kg) Chlorhydrate de (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 5,0 a-benzyl pyridine-2 thioaeétamide 2,6 Essai n" 3 Opposition à la contraction induite par l'histamine et l'acétyl-10 Q^ollQe» de l'iléon isolé de cobaye (technique de Magnus) ; Méthode Des bandes d'iléon, de 2 cm de longueur, sont prélevées sur des cobayes mâles (3OO-5OO g) et suspendus dans 50 cm^ de bain de Tyrode. La température du bain est maintenue à 27 °C et la solution de Tyrode est saturée par un inélange constitué par 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique. La contraction de la bande d'iléon est enregistrée grâce à un indicateur de contrainte. Le spasmogène utilisé est l'acétylcholine (0,2 pg/cm^} ou le phosphate d'histamine (0,1 J4g/cm^). Le composé essayé, la (pyridyl-2)-3 2q pipéridinethione-2 est ajouté au bain une minute avant l'addition du spasmogène. La concentration d'inhibition DE^Q est déduite de l'amplitude de la contraction de l'iléon sur le graphe. TABLEAU N° 3 Spasmogène DE50 Chlorure d'acétylcholine inefficace Phosphate d'histamine inefficace 30 Essai n° 4 Toxicité aiguë Méthode Le composé étudié est injecté par voie sous-cutanée à des groupes de souris mâles de race dd, chaque groupe étant cons-35 titué par 10 animaux. Les morts sont dénombrés deux jours après l'administration et la valeur de la DL^q est calculée par la méthode Litchfield-Wilcoxon. 71 27517 2100970 TABLEAU N° 4 Composé DL50 Chlorhydrate d'a-benzyl pyridine-2 thioaeétamide 380 Chlorhydrate d'a-(p-chlorobenzyl) pyridine-2 thioaeétamide 480 : Tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolylidène-1 thioaeétamide 5Ô0 10 15 20 25 La présente invention est illustrée, mais non limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Une solution d'a-(o-chlorobenzyl) pyridine-2 acétonitri-le (1,5 g) dans le méthanol (20 crn^) avec du polysulfure d'ammonium est scellée dans un tube de verre et le tube de verre est abandonné au repos pendant 2 jours. Le solvant du mélange réaction-nel est éliminé par distillation et le résidu est soumis à la chro-matographie sur alumine. Le chromâtogrâmme est développé grâce à un mélange chloroforme-acétone (4:1). Le solvant de l'éluat est éliminé et le résidu cristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux incolores (0,75 g) d'a-(o-chlorobenzyl) pyridine-2 thioaeétamide ; P.F. = I36-I38°C. * Analyse : Calculé pour C14H13C1 N2S : c, 60,75 ; H, 4,73 ; N, 10,12 ; Cl, 12,81 Trouvé C, 60,98 ; H, 4,66 ; N, 9,89 ; Cl, 12,87 Les composés suivants sont préparés selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 précédent. 30 r' s 1"^CH - C - NHp H--" 2 N6 Ri - R2 Propriété physicochimique 2 CV N H0 r-A H° -^VCH2~ P.F. 182-183,5°C (avec décomposition) 3 cv N 0°H2- P.F. 66-70°C 35 40 71 27517 10 2100970 5 10 15 4 O' \=SN P.F. 159-141°C 5 0 \=.N O~0H2_ P.F. 114-116°C 6 0 ^ N €V \=N P.F. 158-l6l°c 7 CV ^ N P.F. 160-163°C 8 N cc> H O-™2" P.F. 191-193,5°C EXEMPLE 9 De la triéthylamine (10 cm-^) est ajoutée à une solution 20 de (diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolylidène-1) acétoni-trile (2,2 g) dans la pyridine (60 cra^) et le mélange est traité par l'hydrogène sulfuré gazeux pendant 5 heures avec agitation. Le solvant est complètement distillé par addition d'eau et le résidu est repris par l'eau. Le précipité est recueilli par filtration, 25 séché et cristallisé à partir d'éthanol à 95 % pour donner des aiguilles jaunâtres (1,4 g) de (diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolylidène-1) thioaeétamide ; P.F. = l68-170°C. Analyse : Calculé pour C-^H-^NgOgS : G, 59,06 ; H, 6,10 ; N, 10,60 ; S, 12,15 30 Trouvé : . C, 59,10 ; H, 6,11 ; N, 10,61 ; S, 12,50 EXEMPLE 10 De la triéthylamine (8 cm^) est ajoutée à une solution de (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolylidène-1) acétonitrile (2,3 g) dans la pyridine (30 cm^) et le mélange est soumis à un courant gazeux 35 d'hydrogène sulfuré pendant 3,5 heures avec agitation. Le solvant est complètement distillé par addition d'eau et le résidu est repris par l'éthanol. La solution éthanolique est concentrée à sec et le résidu est soumis à une chromâtographie sur aluiùine; le chroma-togramme est développé grâce à un mélange benzène-acétate d'éthyle 40 (4:1). Le solvant de l'éluat qui est obtenu dans la dernière moitié T) 2?êi? il 2100970 est distillé.et le résidu est cristallisé dans le benzène pour donner des prismes jaunâtres (0,3 g) de (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolylidène-1) thioacétaraide ; :P.F. = 137,5-139,5°C. Analyse : Calculé pour C-QH^gN^S : 5 C, 64,67 l H, 5,92 ; N, 13,71 Trouvé ï C, 64,40 y H, 5,85 S N, 13,79 .EXEMPLE 11 La (pyridyl-2)-1 cyclopentane carbothioamide, P.F. = 188-189°C, est préparée de la même façon que dans le précédent 10 exemple 10. EXEMPLE 12 ' Uae solution de pentasulfure de phosphore (1,86 g), dans la pyridine (48 cm-^) est ajoutée à une solution de (pyridyl-2)-3 pipé-ridinone-2 (7>12 g) dans la pyridine (24 cm^) et-le mélange ;est 15 porté à reflux pendant environ 2,5 heures avec agitation. Lorsque la réaction est terminée, le mélange est versé dans l'eau chaude (85O cm-^) avec agitation et abandonné au repos. Les précipités sont éliminés par filtration et le filtrat est extrait six fois avec de l'acétate d'éthyle (400cm^). La couche d'acétate d'éthyle est sé-20 chée et le solvant est distillé. Le résidu est soumis à une chroma-tographie sur alumine, le chromatogramme est développé grâce à un mélange benzène-acétone (2:1) et le solvant de l'éluat obtenu dans la dernière moitié est distillé, pour donner des cristaux (5,47 g) de (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2; P.F,. = 145-146°C. 25 Analyse : Calculé pour ciqHi2N2S : . C, 62,46 ; H, 6,29 ; N, 14,57 î S, 16,68 Trouvé : C, 62 , 49 î H, 6,27 j N, 14,47 î .S, 16,98 A une solution de (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 30 (5,4 g) dans l'éthanol à 99 $ (80 cirp), on ajoute de l'éther absolu (100 cm^) et le mélange est traité par un courant de gaz chlo-rhydrique sec. Les précipités sont recueillis par filtration et lavés avec un mélange éthanol-éther (1:2) puis séchés. Ce matériau est à nouveau dissous dans l'éthanol à 99 % chaud (200 cm^) et la 35 solution éthanolique est filtrée. On ajoute au filtrat de l'éther (80 cm-^) et le mélange est abandonné au repos. Les précipités sont recueillis par filtration et séchés pour donner des cristaux (4,75 g) de chlorhydrate de (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 ; P.F.= 233-234°C (avec décomposition). 40 Analyse : Calculé pour C^qH^CI NgS : 71 27517 12 2100970 C, 52,51 ; H, 5,73 ; N, 12,25 ; S, 14,02 ; ci, 15,50 Trouvé : C, 52,66 ; H, 5,72 ; N, 12/19 J S, 13,75 ; Cl, 15,77 Les composés suivants ont été préparés selon un mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 12 précédent. 5 R2 1— 3 H 10 n° R» ri-, 3 n Propriété physic ochimique 13 O- O""1®" 3 P.F. 120-122°C 15 14 O \=N 0- 3 P.F. 162-163°C 20 15 CV N CH,- 3 3 P.F. 120,5-121°C 16 O N H 3 P.F. 224-227°C (chlorhydrate) 25 17 O- H 3 P.F. 157-158°C 18 N H 3 P.F. 257-260°C (chlorhydrate) 30 19 O N H 4 P.F. 114-116°C (base libre) P.F. 197-209°C (chlorhydrate) 35 20 0-cv N H 3 P.F. 202-205°C (chlorhydrate) 40 21 N H 3 P.F. 164-165°C 71 27517 13 2100970 EXEMPLE 22 Du pentasulfure de phosphore (1,0.g,) est ajouté à une solution d'à-(pyridyl-2) pyridine-2 acétaraide (1,0 g) dans la pyridine (10 cra^) et le mélange est chauffé, au bain à 100°C pendant 1 5 heure. Le solvant du mélange est distillé et le résidu est repris par l'eau et le chloroforme ; la couche chloroformique est isolée et'séchée. Le chloroforme est distillé et le résidu chromatogra-phié. Le chromâtogramme est développé à l'aide d'un mélange chloroforme-acétone (4:1). Le solvant de l'éluàt obtenu dans la derniè-10 re moitié est distillé, on obtient un résidu (0,4 g) dé cristaux d'à-(pyridyl-2) pyridine-2 thioaeétamide ; P.F1. = 158-l6l°C. Analyse : Calculé pour ci2HllN3S : C, 62,85 ; H, 4,84 ; N, 18,33 Trouvé : C, 62,00 ; H, 4,69 ; N, 18,62 15 Les composés suivants ont été préparés selon un mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 22 prédédent. 20 Z^CH - C - NH0 R2*" 3 2 n° Ri R2 Propriété physic ochimique 25 23 O QCH2- ^ Cl P.F. 136-138°C 24 CV HU ^ H0~O~ 0H2~ P.F. 182-183°C 30 25 O Q- CH*- P.F. 66-70°C 26 N Cl-Q-C^- P.F. 139-141°C 35 27 O O- oh2_ P.F. 114-116°C 40 28 O N cON -v_/ P.F. 160-163°C 10 15 20 25 30 35 40 71 27517 i" 2100970 29 oa H Otr P.F. 191-193,5°C 30 Q- O \=N p.p. 158-161°C CH — C~ NH2 N° X Y Propriété physic ochimique 31' CH-,0-3 CH-,0-3 P.P. 168-170°C 32 H H P.F. 137-139,5°C 33 (Pyridyl-2)-l cyclopentanethioamide P.F. 188-189°C 34 Diméthyl-1,3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 P.P. 76,5-77°C 35 Benzyl-1 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 P.F. 66-68°C 36 Méthyl-1 phényl-3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 P.F. 152-153,5°C 37 Méthyl-1 benzyl-3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 P.F. 113-114°C 38 Benzyl-1 raéthyl-3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 P.P. 84,5-85,5°C 39 Chlorhydrate de dibenzyl-1,3 (pyridyl-2) -3 pipéridinethione-2 P.F. 173-176,5°C COPY 71 27S17 15 2100970 40 Benzyl-1 phényl-3 (pyridyl-2)-3 pipéridinethione-2 P.P. 93-94°C 41 Diphényl-1,3 (pyridyl-2)-3 pyrro-lidinethione-2 P.F. 154,5-155,5°C Du fait qu'ils possèdent une telle activité, les dérivés de la thioaeétamide de formule [i] et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique sont utiles comme agents thérapeuti-10 que et préventif de l'ulcère digestif.. Les dérivés de la thioaeétamide de formule [i] et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés par les méthodes usuelles, sous forme de doses unitaires de type courant, ou avec les charges pharmaceutiques habituelles 15 en vue de produire une activité inhibitrice de la sécrétion gastrique des êtres humains. On peut ainsi les utiliser .sous la forme de préparations pharmaceutiques, les contenant en mélange avec un matériau de charge organique ou inorganique pharmaceutique convenable pour les ap-20 plications entérales ou parentérales. L'administration orale au moyen de comprimés, capsules ou sous forme liquide telle que les suspensions, solutions ou émulsions est particulièrement avantageuse. Quand on les prépare sous forme de comprimés, les liants et les agents de désintégration habituels utilisés en thérapeutique 25 et pour les doses unitaires de prévention peuvent être utilisés.A titre d'exemple d'agents liants, on peut citer le glucose, le lactose, la gomme d'acacia, la gélatine, le mannitol, la pâte d'amidon, le trisilicate de magnésium, et le talc. Comme exemple d'agents de désintégration, on peut citer l'amidon de céréale, la 30 kératine, la silice colloïdale et l'amidon de pomme de terre.Quand ils sont administrés sous forme liquide, les charges liquides courantes peuvent être utilisées. La dose unitaire ou la quantité efficace thérapeutique ou prévëntive des composés [i] et de leurs sels acceptables du 35 point de vue pharmaceutique pour les êtres humains peut varier à l'intérieur d'une large fourchette comprise entre 0,1 et 100 mg environ. La limite supérieure est seulement limitée par le degré d'efficacité recherché et des considérations économiques. Pour l'administration orale, il est recommandé d'utiliser de 1 à 100 mg 40 environ de l'agent thérapeutique ou préventif par dose unitaire. COPY 71 27517 16 ■2100970 Il est précisé que d'après les expériences sur animaux des doses d'environ 1 à 10 mg administrées oralement quatre fois par jour correspondent aux doses journalières recommandées. Bien entendu,le dosage d'un agent thérapeutique ou préventif particulier utilisé 5 peut varier considérablement, en fonction de l'âge du patient et du degré d'effet thérapeutique ou préventif souhaité. Chaque forme de dose unitaire des nouveaux composés thérapeutiques et préventifs peut contenir entre 5 et 95 % environ de nouveaux agents thérapeutiques et préventifs par rapport au poids de la composition to-10 taie, le complément est constitué par les charges pharmaceutiques habituelles. Le terme charge pharmaceutique désigne des matières non douées d'activité thérapeutique habituellement utilisées dans les doses unitaires et qui regroupent les agents de garnissage,les diluants, les liants, les lubrifiants, les agents de désintégra-15 tion et les solvants. Bien entendu, il est possible d'administrer les nouveaux dérivés thérapeutiques, c'est-à-dire les composés purs sans utiliser de charge pharmaceutique. Il est également possible d'administrer les dérivés de la thioaeétamide de formule [i] et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique sous forme de 20 mélange avec d'autres agents utilisés habituellement dans la thérapeutique de l'ulcère digestif. Les exemples suivants illustrent la préparation de la composition, à titre indicatif mais non limitatif. Exemple A. Les formules des tablettes sont données ci-dessous. Formule par tablette Ingrédient (mg) (mg) Chlorhydrate de (pyridyl-2)-3. pipéridi nethione-2 1,0 1,0 30 Dextrine - 4,0 Amidon de pomme de terre - 15,6 Lactose - 270,0 Lactose pulvérisée sèche 40,2 - Avicel (marque déposée) 25,0 - 35 Méthylcellulose - 4,0 Stéarate de magnésium 0,9 3,2 Cellulose de carboxyméthyle de potassium 8,0 15,0 Acide silicique colloïdal 0,9 3,2 40 Total 80,0 320,0 Recouvert nour donner 150.0 560.0 71 27517 17 2100970 Exemple B. La formule de la solution Injectable est donnée ci-dessous. Ingrédient (par ampoule) (mg) Chlorhydrate de (pyridyl-2)-5 pipéridinethione-2 Chlorure de sodium Eau distillée pour injection pour faire 1 ûit/ 5,0 9*'0 pH 5,0-7,5 10 Une composition préférée pour l'administration par voie rectale peut être donnée en suppositoire dont les bases sont réalisées par du beurre de cacao, de la glycérogélatine, du polyvinyl-alcool, de l'huile végétale durcie et analogues. Exemple G. La formule pour les suppositoires est donnée ci-dessous. 20 Formule par suppositoire Ingrédient (mg) (Pyridyl-2 )-j5 pipéridinethione-2 Witepsol E75 (marque déposée) Witepsol H12 (marque déposée) 5,0 696,25 c-9&,25 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire 25 susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à 1'homme de 1'art. 71 27517 18 2100970 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de la thioaeétamide, caractérisés en ce qu'ils ont la formule : dans laquelle est un radical hétérocyclique, Rg est un radical aralkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique et R^, R^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène ; ou R^ est un radical hétérocyclique, Rp et R sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis l'un à l'autre directement pour former un cycle saturé à 3 à 7 chaînons, et R^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène ; ou et R, sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis directement l'un à l'autre pour former un cycle thiolactame, Rg est un radical hétérocyclique ou aryle ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, R_ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène et R,_ est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou un atome d'hydrogène ou et Rp unis l'un à l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et R,, R,, et R_ re-présentent chacun un atome d'hydrogène, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R-^ est un radical hétérocyclique, R^ est un radical aralkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique et R_, R,. et R représentent chacun un , 4 5 atome d hydrogéné. 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R-^ et représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et R , et représentent chacun un atorne d'hydrogène. -> - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R-, est un radical hétérocyclique, R„ et R7 sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis directement l'un à l'autre pour former un cycle saturé à 3 à 7 chaînons, et et R^ représen tent chacun un atome d'hydrogène. 5 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en 71 27517 19 -2100970 ce que et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs -unis directement pour former un cycle thiolactame.,.R^ est un radical hétérocyclique ou aryle ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, R^ est un radical alkyle infé-5 rieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène, et Rj_ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène. 6 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R-^ est un radical (pyridyle-2), R^ est un radical benzyle et R-^, R^ et R,- représentent chacun un atome d'hydrogène. 10 7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est un radical (pyridyle-2), R^ est un radical (o-chloroben-zyle) et R_, R^ et R,_ représentent chacun un atome d'hydrogène. 8 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R^_ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis 15 directement pour former un cycle thiolactame à 6 chaînons, R2 est un radical (pyridyle-2) et R^ et R,_ représentent chacun un atome d'hydrogène. 9 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R^ et Rg représentent le radical (isoquinolylidène-1) et R^, 20 R^ et Rj. représentent chacun un atome d'hydrogène. 10 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la thioaeétamide de formule : R1 /R4 25 . R2 - C - C - N R3 3 R5 dans laquelle R^^ est un radical hétérocyclique, Rg est un radical aralkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué 3® par un radical hétérocyclique et R^, R^ et R,_ représentent chacun un atome d'hydrogène ; ou R^ est un radical hétérocyclique, R^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis directement l'un à l'autre pour former un cycle saturé à 3 à 7 chaînons et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène; ou R^ et R^ sont 35 tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis directement l'un à l'autre pour former un cycle thiolactame, R2 est un radical hétérocyclique ou aryle ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, R^ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène et R,_ est un radical al- 40 kyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène ; ou R1 71 27517 20 2100970 et unis l'un à l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et leurs sels acceptables au point de vue pharmaceutique, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un dérivé de l'acétamide de formule : R1 R0 - C - C -2 | H \ ' R 0 \n _ 3 R5 dans laquelle R-^, Rg, R^, R^ et R,_ sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus, avec un sulfure inorganique. 11 - Procédé de préparation de composés de formule : 15 R ' - Ç - C - NHg R-L S 3 10 20 dans laquelle R-[ est un radical hétérocyclique, R^ est un radical aralkyle ou Tiétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique et R^ est un atome d'hydrogène î ou R,' est un radical hétérocyclique et R' et R' sont tous deux des î 2 3 radicaux alkyles inférieurs unis directement l'un à l'autre pour former un cycle saturé à J à 7 chaînons ; ou R^ et R^ unis l'un à 25 l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison et R^ est un atome d'hydrogène et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique , lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un dérivé de l'acétonitrile de formule : 30 R« , i Ri - 0 - OH 2 I R5 35 dans laquelle R^, R^ et R^ sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus, ou de son dérivé du type imino-éther résultant de l'addition d'un alcool, avec un sulfure inorganique. 12 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins l'un des 40 composés de formule : 71 2751? 21 2100970 fi ■ V-ç-|.\ !l5 R5 dans laquelle est un radical hétérocyclique, R^ est un radical 5 aralkyle ou hétérocyclique ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, et R.^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ; ou R1 est un radical hétérocyclique, R^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis directement l'un à l'autre pour former un cycle saturé à 3 à 7 chaî-10 nons, et R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène ; ou R-^ et R^ sont tous deux des radicaux alkyles inférieurs unis directe-^ ment l'un à l'autre pour former un cycle thiolactame, R^ èst un radical hétérocyclique ou aryle ou un radical alkyle inférieur substitué par un radical hétérocyclique, R^ ëst un radical alkyle in-15 férieur aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène, et R^ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ou un atome d'hydrogène; ou R^ et Rg unis l'un à l'autre représentent un radical hétérocyclique condensé relié par une double liaison, et R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou leurs sels acceptables du 20 point de vue pharmaceutique et des charges acceptables au point de vue pharmaceutique.