i - 2026491 Cette invention concerne des nouveaux stéroîdes physiologi-quement actifs, un procédé pour préparer ces composés et des nouveaux intermédiaires utiles dans ce procédé. Les produits finals de cette invention peuvent être repré- 5 sentés par la formule générale ï CH3 10 O? "Wn où R est le radical hydroxyle ou acyloxy et R"*" est l'hydrogène et R et R^" ensemble représentent le groupement oxo (0=) et n est 15 égal à 1 ou 2. Les produits finals de cette invention sont des substances physiologiquement actives utiles à la fois en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Ce sont des agents hautement utiles pour inhiber ou contrecarrer les effets des androgènes (c'est pourquoi 20 ils sont appelés anti-androgènes) comme la testostérone.Par exemple, une rémission des éruptions cutanées dans l'état d'acné hyperandrogène (le cas de l'acné résulteint de la surabondance d'un androgène comme la testostérone) peut être obtenue par l'administration perorale des anti-androgènes de cette invention à des do-25 ses quotidiennes allant d'environ 10 à 200 mg/kg de poids du corps* Ils peuvent être administrés aussi par une voie générale (par exeuple, par voie sous-cutanée) à une dose quotidienne allant d'environ 2,à 60 mg/kg de poids du corps. Une application topique ultérieure peut être utilisée dans le traitement de ce cas, par 30 l'utilisation, par exemple, d'une crème ou d'une lotion contenant d'environ 1 à 25% du produit final de cette invention. On a trouvé que les produits finals de cette invention pouvaient être utiles,comme anti-androgènes,en médecine vétérinaire. La viande de porc mSle,qui est imprégnée d'une odéur caractéris-35 tique développée par l'amiaal mûr et qui la rend habituellement désagréable au goût,peut être traitée par les produits finals de cette invention afin que soit supprimée la formation de l'odeur et, par là, que la viande soit plus savoureuse.De Même,on peut réaliser 69 43960 2 2026491 le chaponnage des coquelets sans avoir recours à la castration , en administrant les produits finals de cette invention. Pour ces besoins, ils peuvent être administrés par voie orale à une dose quotidienne d'environ 10 à 200 mg/kg de poids du corps, ou par 5 voie parentérale, à une dose quotidienne d'environ 2 à 60 mg/kg de poids du corps. On peut préparer des formulations acceptables pour la voie orale, de la manière usuelle, pour obtenir une suspension aqueuse, un élixir ou une forme unitaire posologique solide (par exemple, 10 comprimé,poudre ou capsule), par exemple, on peut emplir des capsules de gélatine dure faites de deux pièces avec un mélange de l'ingrédient actif et d'excipients (par exemple, amidon, talc, acide stéarique, et/ou stéarate de magnésium) . On peut aussi préparer des capsules de gélatine en une seule pièce contenant la 15 même quantité de médicament en utilisant une quantité suffisante d'huile de maîs ou d'une autre huile végétale convenable pour rendre le composé apte à être mis en capsule. On peut préparer des comprimés en utilisant de l'amidon, du lactose ou d'autres excipients conventionnels, et on peut les strier pour permettre 20 l'administration de doses fractionnelles, si l'on veut. On peut utiliser toute substance pour comprimés utilisée dans la pratique pharmaceutique. Les préparations liquides peuvent être sous la forme de suspensions, émulsions, sirops ou élixirs de la substance active dans l'eau ou un autre milieu liquide coura^iment utilisé 25 pour fabriquer des formulations pharmaceutiques acceptables par voie orale, comme la paraffine liquide ou une base élixir pour sirop. On peut formuler les produits finals de cette invention en une préparation appropriée à une administration topique de la 30 manière conventionnelle à l'aide d'un ou de plusieurs véhicules ou excipients. Les exemples de types de formulation topique comprennent des onguents, crèmes, pulvérisations, aérosols, etc. Les onguents et les crèmes peuvent, par exemple,être formulés avec une base aqueuse ou huileuse avec addition d'agents épaississants et/ou 35 gélifiants convenables. Ces bases peuvent, par exemple, comprendre l'eau et/ou une huile telle que paraffine liquide ou une huile végétale telle que l'huile de ricin, l'huile d'arachides, etc. On peut utiliser divers agents épaississants selon la nature de la base, par exemple, paraffine molle, stéarate d'aluminium, alcools 40 de cétostéaryle, polyéthylène glycols, suint, lanoline hydrogénée. 69 43960 3 2026491 etc. On p ut de même formuler des lotions avec une base aqueuse ou huileuse et ces lotions comprendront généralement aussi divers agents émulsifiants, agents de. dispersion, agents de mise en suspension, agents épaississants, agents colorants, arômes, etc. 5 En outre, les composés de cette invention (composés inter médiaires et produits finals) sont des agents tensio-actifs qui peuvent donc être utilisés dans une variété d'applications nécessitant un tel agent. Par exemple, on peut utiliser les composés de cette invention comme agents émulsifiants dans la préparation 10 de lubrifiants adhésifs, vernis, compositions de cire, etc. Pour ces besoins, on peut utiliser les composés de cette invention à des concentrations d'environ 0,5 à environ 20,0 pour cent en poids par rapport à la composition totale. On peut préparer les produits finals de cette invention en 15 commençant soit avec la A-norprogestérone soit avec la A-nor-B-norprogestérone selon le schéma réactionnel suivant, où Ac représente un groupement acyle tel que le groupement acétyle : 20 =o H0- "H 25 A/ 30 I HO ~j H \ t l 35 -> ii i AcO —|—H o OH III IV 40 69 43960 4 2026491 1 5 20 25 30 35 40 R"0_C i 2 I hn AcO ho - h v vii r"=h viii r"=ch3 xii ho IX xiii r —h xiv r"-ch, 69 43960 5 2026491 10 s CH. N -v / XV XVI 15 OH 20 25 O Ac XV XVII 30 35 Le groupement acyle est dérivé d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou non saturé, aliphatique à chaîne droite ou a chaîne ramifiée, cyclique, cycli-que-aliphatique, aromatique et peut être substitué par des groupements fonctionnels comme les groupements hydroxyle, acyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, alcoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, par un groupement aminé ou un halogène. Les groupements ester typiques sont les groupements acétate, propionate, butyrate, hémisuccinate, énanthate, caproate, benzoate, cyclopentylpropionate, aminoacétate et fs-chloropropionate. Dans la description suivante on décrira la préparation des produits finals de cette invention utilisant la A-norprogestérone comme matière première. L'emploi de la A-norprogestêrone résulte ep. 69 43960 S 2026491 un produit final possédant un cycle B heptagonal. Il sera entendu, cependant que la préparation des composés de cette invention possédant un cycle B hexagonal est effectuée en utilisant la A-nor-B-norprogestérone comme matière première, toutes les réac-5 tions décrites étant effectuées de la même manière que celle exposée ci-après. La A-norprogestérone est naturellement bien connue, F.L.Weisenborn et H.E. Applegate, JACS, 81, 1960 (1959). La A-nor-B-norprogestérone a été décrite dans le brevet E.U.A. n° 3.331.868, délivré à Holden et al. le 18 Juillet 1967. 10 Dans la première étape du procédé de cette invention, on traite la A-norprogestérone (I) par le borohydrure de sodium pour obtenir la 20-/S-hydroxy-A-norprègne-3-ène-2-one (II) . Le composé hydroxylé (II) ainsi préparé est ensuite oxydé par le permanganate de potassium en présence de métaperiodate de sodium pour donner 15 le composé III. Ensuite on protège la position 20 du composé III en acylant avec un anhydride d'acide carboxylique hydrocarboné, en présence de pyridine à température ambiante. On traite ensuite ce produit par le diazométhane pour obtenir l'ester méthylique V. 20 On peut alors traiter l'ester par le chlorhydrate d'hydroxy- 1aminé dans la pyridine, à température ambiante pour obtenir 1'oxime VI. Par réarrangement de Beckmann de 1*oxime (par le chlorure de thionyle dans le dioxane) suivi d'une hydrolyse par exemple, par 25 une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 25%, on obtient l'acide de lactame VII que l'on peut alors estérifier par le diazométhane pour obtenir l'ester méthylique VIII. La réduction du composé VIII par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane donne la dihydroxy aminé IX. 30 Ensuite on acétyle le composé IX par 1'anhydride acétique dans la pyridine pour obtenir le diacétate de N-acétyle X que l'on hydrolyse sélectivement par le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de potassium dans le méthanol en hydroxy acétate de N-acétyle XI. L'oxydation du composé XI par le réactif de Jones (CrOj-HgSO^) 35 à la température du bain glacé, donne l'aldéhyde N-acétylique XII que l'on traite alors par l'oxyde d'argent, à la température ambiante, pour obtenir 1'aminoacide N-acétylé XIII. Si l'on veut, on peut ensuite estérifier le composé XIII par le diazométhane pour obtenir le composé XIV. 40 On peut hydrolyser le composé XIII, par exemple, dans le 69 43960 7 2026491 dioxane contenant de l'acide concentré, par exemple, de l'acide chlorhydrique pour élitniner le groupement N-acétyle et former 1'aminoacide, par réarrangement du cycle D pour former un cycle hexagonal. On cyclise ensuite L'aminoacide par traitement à la 5 température ambiante, par le bicyclohexylcarbodiimide dans le nitrométhane pour obtenir le /S-lactarae stéroîdien (XV), qui est un produit final de cette invention. On peut ensuite oxyder ce composé, par exemple, en traitant par le réactif de Jones (CrO^-HjSO^) pour obtenir le composé XVI ou bien acyler pour 10 former le composé XVII. L'invention peut être illustrée par les exemples suivants où toutes les températures sont données en degrés centigrades : Exemple 1 3-Oxa-A-norproqestérone-5fl.20fi-diol-2-one 15 On traite une solution de 1,0 g de 20p-hydroxy-A-norprègne-3- ène-2-one dans 150 ml de t-butanol par une suspension de 1,38 g de carbonate de potassium, 0,18 g de permanganate de potassium, et 5,72 g de métaperiodate de sodium et on agite pendant une nuit à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec 20 de l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques par une solution de sel à 8%, on sèche et on évapore. On cristallise le résidu dans le mélange chloroforme-acétone pour obtenir 413 mg de 3-oxa-A-norprégnane-5/ï, 20p-diol-2-one, p.f. 192-193°. La recristallisation dans le chloroforme donne 25 1*échantillon analytique, p.f. 192-193°, £ oc+ 29° (EtOH); A1®* 2,79, 2,82, 2,95, 5,64 et 5,19^ CDCI3 9,21 (s' 18"Me) ' 8,89 (s, 19-Me), 8,86 (d, J=*6 c/s, 21-Me) et 6,28 (m, 20a-H) . Anal. ; Calculée pour CigH3Q04 ; C, 70,77; H, 9,38. Trouvée C, 70,67; H, 9,15. 30 Exemple 2 20-Acétate de 3-oxa-A-norpréqnane-5&.20fl-diol-2-one On laisse à la température ambiante pendant 4 heures une solution de 10,0 g de 3-oxa-A-norprégnane-5fs, 20/5-diol-2-one dans 13 ml d'anhydride acétique et 25 ml de pyridine. On dilue le mélange 36 par lreau et on extrait par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques par HCl 2N, une solution de sel à 8%, on sèche et 00 évapore.»on cristallise le résidu dans le mélange chloroforme-éther isopropylique pour obtenir 9,4 g de 20-acétate de 3-oxa-A-norprégnane-5fs,20a-diol-2-one, p.f. 167-168°. La recristallisation 40 dans le mélange acétone-éther isopropylique donne l'échantillon 69 43960 8 2026491 analytique, p.f. 168-169°, £ « + 57» (EtOH) ; A.1®*7 2,97, 5,71 et 5,79 p?7"cDCl3 9,33 (s' 18~Me) ' 8'87 (s' 19~Me> • 8#85 J~6 c/s, 21-Me), 7,97 (s, 20/S-acétate) et 5,11 (m, 20a-H) . Anal. ;Calculée pour C2iH32®5: C*' 69,20; H, 8,85. 5 Trouvée C, 69,09; H, 8,69. Exemple 3 Acide 2Qft-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnorpréqnane-5-one-2-oîque méthylé On traite une solution de 3,57 g de 20-acétate de 3-oxa-A-norprégnane-5/5,20£-diol-2-cne dans 8 ml de méthanol et 8 ml d'éther 10 par un excès de diazométhane dans l'éther, à la température ambiante pendant 12 minutes. On ajoute de l'acide acétique et on évapore à sec le mélange pour obtenir 3,85 g d* acide 20/S-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnorprégnane-5-one-2-oîque méthylé, Y 9,29 (s, 18-Me) , 8,84 (d, J=6 c/s, 21-Me), 8,83 (s, 19-Me), 7,99 (s, 20/S-acétate), 15 6,34 (s, 2-C02CH2) et 5,10 (m, 20a-H). Exemple 4 Acide 5-oximino-2Qfr-acétoxv-2,5-seco-3,4-bisnorprégnane-2-oIque méthylé. On laisse à la température ambiante pendant 40 heures une 20 solution de 3,85 g d'acide 20fs-acétoxyr2,5-seco-3,4-bisnorprégnane-5-one-2-oîque méthylé et de 4 g de chlorhydrate d'hydroxylaminé dans 40 ml de pyridine. On dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques par 2N HCl, une solution de sel à 896, on sèche et on évapore pour 25 obtenir 3,6 g d'acide 5-oximino-20fs-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-prégnane-2-oîque méthylé. Exemple 5 Acide 20g-hydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-az3-B-homopréqnane-6-one-2-oIque 30 On refroidit à 12°C une solution de 3,6 g d'acide 5-oximino-20/S- acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnorprégnane-2-oîque méthylé dans 60 ml de dioxane et on la traite par 4 ml de chlorure de thionyle. On agite le mélange pendant 9 minutes sans refroidir et ensuite on ajoute le mélange réactionnel à 170 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde 35 de potassium à 25% et on chauffe jusqu'à 80°. On refroidit le mélange=et on l'extrait par l'éther. Ensuite on acidifie la portion aqueuse et on l'extrait par le chloroforme, on lave les extraits chloroformiques par une solution de sel à 8%, on sèche et on évapore. On cristallise le résidu dans le raélange méthanol-éther iso-40 propylique pour obtenir 1,39 g d'acide 20/ï-hydroxy-2,5-seco-3,4- 69 43960 9 2026491 î5isnor-5-aza-B-homoprégnane-6-one-2-oîque; p.f. 266-267,5°. La recristallisation dans le méthanol donne l'échantillon analytique, p.f. 270-271,5°; À KBr 2,86, 3,04, 3,11, 5,83 et 6,16 p. Anal. Calculée pour C^gH^NO^: C, 67,62; H, 9,26; N, 4,15. 5 Trouvée : C, 67,84; H, 9,59; N, 4,09. Exemple 6 Acide 20fi-hydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopréqnane-6-one 2-oî.que méthylé La méthylation de l'acide 20fi-hydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-10 aza-B-homoprégnane-6-one 2-oîque par le procédé décrit dans l'Exemple 3 donne l'acide 20fi-hydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-6-one-2-oîque méthylé, p.f. 151,5-152,5°. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique donne l'échantillon analytique, p.f. 154-155°; Ca+ 22° 15 (EtOH); A KBr 2,87, 2,97, 5,81 et 6,10 ji; J" ' 9,20 (s, 18-Me) , 8,87 (d, J=6 c/s, 21-Me), 8,58 (s, 19-Me), 6,3 (m, 20oc-H) et 6,27 (s, 2-C02CH3). Anal. Calculée pour : 68,34; H, 9,46; N, 3,99. Trouvée : C, 68,21; H, 9,36; N,3^80 . 20 Exemple 7 2.20a-Dihvdroxv-2.5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopXëgnane On traite une solution de 2,5 g d'acide 20fs-hydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-6-one 2-oîque méthylé dans 250 ml de tétrahydrofurane par 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium 25 et on porte au reflux pendant 67 heures. On traite le mélange par l'acétate d'éthyle et l'eau et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse par le chloroforme. On lave les extraits organiques réunis par une solution de sel à 8%, on sèche et on évapore. On cristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-30 éther isopropylique pour obtenir 1,05 g de 2,20/'s-dihydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane, p.f. 158-159°. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique donne l'échantillon analytique, p.f. 159-160,5°, /"a _/D-20° (EtOH); /\ mr 2,96 et 3,03 ji; T cdcI 9'24 (s' l0-me> ' 8'87 Anal. Calculée pour C^gH^ITC^ : . C, 73,73 ; .H, 11,40; N, 4,53. Trouvée : C; 73,94; .H, H,45i N, 4,37. 69 43960 IO 2026491 Exemple 8 N-Acétvl-2.20fl-diacétoxv-2.5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopréqnane On laisse à la température ambiante pendant le week-end une solution de 3,8 g de 2,20/i-dihydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-5 homoprégnane dans 40 ml d'anhydride acétique et 40 ml de pyridine. On dilue le mélange avec de l'eau et on extrait" par-le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec HC1 2N, une solution de sel # 8%, on sèche et on évapore pour obtenir 4,6 g de N-acétyl-2,20fs-diacétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane, 1° T CDC1 9,33 (s' 18~Me),« 8'87 Exemple 9 N-Acétvl-2-hvdroxv-20P-acétoxy-2.5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane 15 On porte au reflux pendant 8 minutes une solution de 1,4 g de N-acétyl-2,20fs-diacétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopré-gnane dans 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 12,5% et 40ml de méthanol et ensuite on laisse à la température ambiante pendant une demi-heure. On concentre le mélange et on le 20 dilue par de l'eau glacée. On recueille le précipité par filtra-tion et obtient 1,07 g de N-acétyl-2-hydroxy-20fï-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane, p.f. 167-168,5°. La recristallisation dans le mélange éther-éther isopropylique donne l'échantillon analytique, p.f. 169,5-170,5°, Ca - 9° (EtOH), A KBr 2,83, 25 2,84, 5,84 et 6,12 ^DCi 9'35 (s' / 8'85 J=6 c/s> 21-Me), 8,6 (s, 19-Me), 7,993(s, 20p-acétate), 7,92 (s, 5-N-acétyl) et 5,15 (m, 20a-H). final. Calculée pour C23H39N04: C, 70,19; H, 9,99; N, 3,56. Trouvée : C, 70,06; H, 10,04; H, 3,41. 30 Exemple 10 N-Acétyl-20ft-acétoxv-2,5-seco-3,4-bi snor-5-aza-B-homopréqnane-2-al On traite une solution de 535 rag de N-scétyl-2-hydroxy-20/ï-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane dans 40 ml d'acétone à 3° par un excès de "réactif de Jones et on agite à 3° pendant 35 1,75 heure. On traite le mélange par le méthanol, on le filtre sur Hy-flo et on évapore. La chromatographie sur plaque du résidu sur alumine neutre, à l'aide du mélange chloroforme-hexane (4:1) comme solvant de développement, donne une bande principale détectée par l'iode. L'élution par 1*acétate d'éthyle, 1*évaporation et 40 la cristallisation dans le mélange acétone-éther isopropylique 69 43960 ii 2026491 dônnent 75 mg de N-acétyl-20£-acétoxy-2,5-seco-3 ,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-2-al, p.f. 159,5-160,5°. La recristallisation dans le mélange acétone-éther isopropylique donne l'échantillon ana-lytique, p.f. 159,5-160,5°, /~uJ7d+ 19° (EtOH); 5,79, 5,84 5 et 6,09 p?TcDCl3 9,36 *S' 18-Me>' 8'85 Anal. Calculée pour CjjH^NO^ : C, 70,55; H, 9,53; N, 3,58. Trouvée : C, 70,75; H, 9,49; N, 3,60. 10 Exemple 11 Acide 20fl-acétoxv-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopréqnane-2-oîque N-acétylé On ajoute une solution de 2,2 g de nitrate d'argent dans 23 ml d'eau à une solution de 2,1 g de 20/S-acétoxy-2,5-seco-3,4-15 bisnor-5-aza-B-homoprégnane-2-al N-acétylé dans 45 ml d'éthanol. Ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g d'hydro-xyde de sodium dans 45 ml d'eau au mélange réactionnel et on agite la suspension résultante dans l'obscurité pendant 4 heures. On filtre le mélange réactionnel et on lave le précipité à l'eau. 20 On extrait le filtrat par le chloroforme, et ensuite on l'acidifie par HCl 2N. On extrait la phase acide par le chloroforme, on la lave avec une solution de sel à 8%, on sèche et on évapore. On cristallise le résidu dans le mélange acétone-éther isopropylique pour obtenir 957 mg d'acide 20£-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-25 B-homoprégnane-2-oîque N-acétylé, p.f. 172-173°. La recristallisation dans le mélange acétone-éther isopropylique donne l'échantillon analytique, p.f. 177-177,5°, /fa_/D - 21° (EtOH); f\ KBr 5,80 et 6,30 cDCl 9,35 (S' 18_Me)' 8'86 (s, 19-Me), 7,99 ^s, 20fs-acétate) , 7,91 (s, 5-N-acétyl) et 5,17 30 (m, 20cc-H) . Anal. Calculée pour c' 67,78; H, 9,15; N, 3,44. Trouvée : C, 67,82; H, 9,12; N, 3,40. Exemple 12 Acide N-acétyl-20ft-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-35 2-oîque méthylé La méthylation de 1J acide N-acétyl-20/S-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnaàe-2-oîque par le procédé décrit dans l'Exemple 3 donne l'acide N-acétyl-20fs-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-2-oîque méthylé, 7 CDCI3 9'3^ ^s' 19-Me), 40 8,85 (d, J=6 c/s, 21-Mè)8,49 (s, 19-Me) , 8,01 (s, 20£-acétate), 69 43960 12 2026491 7,95 (s, 5-N-acétate), 6,39 (s, 2-0020^) et 5,18 (m, 20a-H) . Exemple 13 17«-Méthyl-l7 aft-hydroxy-3,4 -bisnor-5-az a-B-homor'D-hoao androa t ane-2 - one 5 On porte au reflux pendant une nuit une solution de 1 g d'acide N-acétyl-20/S-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homopré-gnane-2-oîque dans 1 ml d'eau, 10 ml d'HCl concentré et 80 ml de dioxane. On évapore la solution, on dissout le résidu dans l'eau et on ajuste le pH à 5,1. On extrait la solution aqueuse plusieurs 10 fois par le chloroforme. On amène de nouveau la phase aqueuse à pH 5,1, on ajoute la solution de sel à 8% et on évapore la solution. On extrait le résidu par le chloroforme chaud, et on évapore le chloroforme pour obtenir un résidu de 507 mg. On dissout le résidu dans 20 ml de dichlorure de méthylène 15 et 80 ml de nitrométhane, on traite par 340 mg de bicyclohexyl-carbodiimide et on agite à la température ambiante pendant le week-end. On sépare le précipité par filtration et on évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur plaque de gel de silice en utilisant le mélange chloroforme-acétate d'éthyle 20 (1:1) comme solvant de développement. L'élution de la bande principale (détectée par l'iode) par l'acétate d'éthyle contenant 20% de méthanol et 1*évaporation donnent un résidu, que l'on cristallise dans un mélange acétone-éther isopropylique pour obtenir 163 mg de l7a-méthyl-l7a£-hydroxy-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-25 2-one, p.f. 155-157°. La recristallisation dans le mélange acétone-éther isopropylique donne l'échantillon analytique, p.f. 158-159,5°, foc. JD + 27° (EtOH); A KBr 2,87, 5,73, et 5*79 fx9,15 (s, 18-Me) , 9,03 (d, j=6 c/s, 17oc-Me), 8,59 (s, 19-Me), It 8,22 (s, 17afl-0H) . 30 Anal. Calculée pour C19H31N02 1 c' 74,71; H, 10,23; N, 4,99. Trouvée : C, 74,49; H, 10,29; H, 4,59. Exemple 14 17«-Méthyl-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2,17a-dione On traite une solution de 150 mg de I7oc-méthyl-l7a/ï-hydroxy-35 3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one dans 10 ml d'acétone par un léger excès de réactif de Jt>nes. On ajoute du méthanol et on filtre le mélange réactionnel sur Hy-flo. On concentre le filtrat, on le dilue avec de l'eau et on recueille le précipité par filtration et on obtient 41 mg de 17a-méthyl-3,4-bisnor-5-aza-B-40 homo-D-homoandrostane-2,17a-dione, p.f. 193,5-195,5°. La 69 43960 13 2026491 recristallisation dans le mélange acétone-éther isopropylique donne l'échantillon analytique, p.f. 199-201°, C c: J^D " 12° (EtOH); 5,73 et 5,90 ji; T^dcI 9,02 (d' J=6 c/s 17~Me) ' 8,88 (s, 18-Me), 8,60 (s, 19-Me) et 37 (s, 1-CH2). 5 Anal. Calculée pour C-^gHggNOg : C, 75,20; H, 9,63; N, 4,62. Trouvée : C, 75,48; H, 9,83; N, 4,53. Exemple 15 17a-Méthvl-l7aft-acétoxv-3.4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one 10 On laisse à la température ambiante pendant 4 heures une solution de 100 mg de 17a-méthyl-17a/ï-hydroxy-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one dans 1 ml d'anhydre acétique et 2 ml de pyridine. On dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une 15 solution de sel à 8%, on sèche et on évapore pour obtenir la 17a-méthyl-17a|ï-acétoxy-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one. L'invention peut être diversement mise autrement en application dans les limites du champ d'application des revendications 20 annexées. 69 43960 14 2026491 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule R CH3 où R est un radical hydroxyle ou acyloxy et R"*" est l'hydrogène et 10 R et R?" ensemble représentent un oxo (0=) et n est égal à 1 ou 2» 2. Un composé selon la revendication 1, nommé 17oc-méthyl-17a/3-acétoxy-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one. 3. Un composé selon la revendication 1, nommé I7a-méthyl-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2,17a-dione. 15 4. Un composé selon la revendication 1, nommé 17a-méthyl- 17 a/3-hydroxy-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one. 5. Un composé de formule 20 Ra02c/m^¥/\/ CH3\/VCH2)n il O 25 où R" est l'hydrogène ou le radical méthylé, Ac est le radical acyle et n est comme défini dans la revendication 1. 6. Un composé selon la revendication 5,, nommé acide 20/S-acéto-xy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-2-oique N-acétylé. 7. Un composé selon la revendication 5, nommé acide N-acétyl-30 20p-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-2-oîque méthylé; 8. Un composé de formule AcO—C—H MÀ 35 OHC CËU v. N /'XiA/' ! I 3 yNv- (CHL^n O où n est comme défini dans la revendication 1. 69 43960 15 2026491 9. Un composé de formule F* AcO-C-H ^ eu ho/\K S/ CH3v Nv'CH2^n li où n est comme défini dans la revendication 1. 10. Un composé de formule rH P HO-C-H /\A. R" ' 'O 1/ / HNv/(CH2)n où R*'' est l'hydrogène ou le radical acyle et n est comme défini dans la revendication 1. 11. Un composé de forraule f3 HO-C-H R"°2^Î HNN.(CH_>n n o où R" est l'hydrogène ou le radical méthylé et n est comme défini dans la revendication 1. 12. Un composé selon la revendication 11, nommé acide 20/3-hydroxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-6-one-2-oîque. 13. Un composé nommé N-acétyl-2,20/3-diacétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane. 14. Un composé de formule 69 43960 16 2026491 f3 AcO-C-H 10 CH, 3 2 A^(CH2)n /N HO où Ac est le radical acyle et n est conune défini dans la revendication 1. 15 15. un composé de formule AcO-C-H /\iA 20 ch3o2c (CH J n où Ac est le radical acyle et n est comme défini dans la revendication 1. 25 16. Un composé de formule CH^ AcO-J:--H •V 30 "V" V ÔH (ch,) n où Ac est le radical acyle et n est cornue défini dans la revendi-35 cation 1. 17. Un composé de formule ch, /\ I HO-C-H A. 40 r-T cv OH 69 43960 2026491 s où n est conune défini dans la revendication 1. 18. Procédé pour préparer un composé de formule r1 R ' 10 où R est un radical hydroxyle ou acyloxy et R"1" est l'hydrogène ou bien R et R^" ensemble représentent un oxo (O") et n est égal à 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'on traite un composé de formule CH^ _ H 15 AcO M ii /H R"02C 20 cH,-cA,icH2'n i où R" est l'hydrogène ou le radical méthylé, Ac est le radical acyle 25 et n est comme défini ci-dessus, par un solvant contenant un acide concentré avec réarrangement ultérieur pour former un cycle D à six chaînons, qu'on cyclise le produit,et,si l'on veut,-qu'on , traite le composé résultant de Formule I, dans laquelle R est le radical hydroxyle et R1 est l'hydrogène, par un agent acylant pour 30 former un composé de Formule I dans laquelle R est le radical acyloxy ou, si l'on veut, qu'on oxyde le composé résultant de Formule I dans laquelle R est le radical hydroxyle et R^ est l'hydrogène, pour former un composé de Formule I dans laquelle R et R^" ensemble représentent un oxo (0=) . 35 19. Le procédé de la revendication 18 caractérisé pn ce que l'on traite un composé de Formule II par du dioxane contenant de l'acide chlorhydrique concentré et qu'on fait réagir le produit résultant avec le bicyclohexylcarbodiimide pour former un composé de Formule I dans laquelle R est le radical hydroxyle et R^" est 40 l'hydrogène. : 69 43960 18 2026491 20. Le procédé de la revendication 18 caractérisé en ce que l'on traite un composé de Formule II par du dioxane contenant de l'acide chlorhydrique concentré, que l'on fait réagir le produit résultant avec le bicyclohexylcarbodiimide et que 1'on acyle en- 5 suite pour former un composé de Formule I dans laquelle R est le radical acyloxy et R*" est l'hydrogène. 21. Le procédé de la revendication 18 caractérisé en ce que l'on traite un composé de Formule II par du dioxane contenant de l'acide chlorhydrique concentré, que l'on fait réagir le produit 10 résultant avec le bicyclohexylcarbodiimide et que l'on oxyde ensuite avec le réactif de Jones (CrO^-I^SO^) pour former un composé de Formule I dans laquelle R et R^ ensemble représentent un oxo (0=). 22. Le procédé de la revendication 19, caractérisé en ce que 15 l'on traite l'acide N-acétyl-20/3-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5- aza-B-hompprégnane-2-oîque par du dioxane contenant de l'acide chlorhydrique concentré et que l'on fait réagir le produit résultant avec le bicyclohexylcarbodiimide pour former la 17a-méthyl-17a£-hydroxy-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one. 20 23. Le procédé de la revendication 20, caractérisé en ce que 1 ' on traite 1 ' acide N-acétyl-20/3-acétoxy-2,5-s.eco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-2-oïque par du dioxane contenant de l'acide chlorhydrique concentré, qu'on fait réagir le produit résultant avec le bicyclohexyldicarbodiimide et ensuite qu'on acyle par 1'anhydride 25 acétique pour former la 17oc-méthyl-l7a/J-acétoxy-3,4-bisnor-5-aza-B-homo-D-homoandrostane-2-one. 24. Le procédé de la revendication 21, caractérisé en ce que l'on traite l'acide N-acétyl-20/3-acétoxy-2,5-seco-3,4-bisnor-5-aza-B-homoprégnane-2-oîque par du dioxane contenant de l'acide chlo- 30 rhydrique concentré, que l'on fait réagir le produit résultant avec le bicyclohexylcarbodiimide et que l'on oxyde ensuite par le réactif de Jones (crO^-I^SO^) pour former la l7a-méthyl-3,4-bisnor-5-aza-B-homoandrostane-2,l7a-dione. 25. Une composition physiologiquement active contenant comme 35 ingrédient actif au moins un composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13# 14, 15, 16 et 17, et possédant en particulier une activité antiandrogène.