î 2013292 La présente invention se rapporte d'une façon générale à un dérivé nouveau de la vitamine Bg et à son procédé de préparation et elle concerne plus particulièrement la ïï-/~-2-(3-hy-droxy-5-hydroxyméthyl-2-méthyl-4-pyridyl)-tétrahydro-1,3-thia-zine-4-carbonyl_7 glycine » Le composé peut être représenté par la formule suivante : 10 U) COfJKCH ÇOOtf V» 15 20 25 35 On sait que les composés de vitamine Bg, tels que la pyri-doxine, le pyridoxal et la pyridoxamine, qui sont des produits thérapeutiques et nutritifs importants, présentent certains inconvénients, notamment une absorption médiocre à partir des voies digestives et une durée d'activité insuffisante dans l'organisme du patient. En conséquence, les chercheurs ont tenté de surmonter ces inconvénients de diverses façons et ont notamment mis au point des dérivés de pyridoxal représentés par les formules (II) à (IV) ci-après : (II) 30 Cl II) (IY) 69 24616 2 2013292 î dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 2 alcozycarbonyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe ■z acyle aliphatique ou un groupe "benzoyle et R représente un groupe acyle aliphatique. 5 la Demanderesse a maintenant établi que le composé (I) se lon l'invention ne cumule pas seulement les propriétés actives aussi bien de la vitamine Bg que de l'homocystéine, mais aussi possède, dans l'organisme du patient, un niveau très élevé et durable d'activité pyridoxalique, par rapport aux caractéristiques 10 correspondantes des dérivés connus de la vitamine Bg0. Quand on administre le composé (î) par. voie orale, il est facilement' absorbé à partir des voies digestives et établit un niveau d'activité pyridoxalique plus élevé et plus durable dans le corps du patient que celui de l'un des composés (II) à (IV) ou que celui Î5 du chlorhydrate de pyridoxal. Ce fait ressort de l'examen du tableau I ci-après. Pour cet essai, on procède comme suit : on administre par voie orale les dérivés de la vitamine Bg énumérés dans le tableau à des rats mâles de l'espèce Wistar^King, pesant 230 à 250 g, à des doses qui correspondent en dosage équimolaire 20 à 5 mg de chlorhydrate de pyridoxal/kg/jour et ensuite on mesure . le niveau de vitamine Bg (g/ml) dans le sang pendant un certain laps de temps, cette mesure étant effectuée par le procédé microbiologique (en utilisant Sacchromyces carlsbergensis)» TABLEAU I 25 Dérivés de la vitamine Bg Temps après administration par voié orale. 30 mn î h 2 h 4h 5 h 30 Composé (I) selon l'invention 0,7 4,0 5,7 ■- 7,0T 0,7 Composé (II) 0,9 5,9 3,7 1,8 ' 0,6 Composé (III) ; :u; 35 ^~R1 = C2H5COO-, R2 = CH3CO-_7 Composé (IV) 3,2 1,7 1,4 1,3 H4 ^~R5 = CH3CO-_7 5,5 7,4 2,2 2,0 1,3 Chlorhydrate de Pyridoxal 3,4 6,3 : 2,4 :" 1,7 1,4 69 24616 3 2013292 Dans le Tableau II ci-après on a présenté l'activité du composé (I) en tant que vitamine Bg ; pour établir ce tableau, on a étudié la dose léthale chez les rats pendant une certaine période et pour cela on a administré simultanément 30 mg/kg de 5 thiosemicarbazide par voie sous-cutanée ainsi que le composé (I) équivalant à 5 mg/kg de chlorhydrate de pyridoxine par voie orale à des rats mâles dd-K pesant de 16 à 18 g. TABLEAU II ^ Dérivé de la vitamine Bg Dose léthale 30 mn 1h 1,5h 2h 2,5h 3h 6h 24h 0/8 0/8 0/8 1/8 1/8 1/8 1/8 1/8 0/8 0/8 5/8 6/8 6/8 6/8 6/8 6/8 0/10 2/10 6/10 9/10 10/10 Il est évident que le composé (I) selon l'invention est suf-20 fisamment efficace pour empêcher la mort par convulsions dues au thiosemicarbazide à un degré plus important que le chlorhydrate de pyridoxine. D'autre part, le LD(-Q du composé (I) selon l'invention est beaucoup plus faible que celui du chlorhydrate de pyridoxine ou du phosphate de pyridoxal. La Demanderesse a ob-25 servé des symptômes toxiques aigus d'hyperventilation, de clonus et de sensibilité aux sons lors d'une administration sous-cutanée - de chlorhydrate de pyridoxine ou de phosphate de pyridoxal6 Au contraire, ces symptômes sont beaucoup moins prononcés lors d'administrations par voie orale ou sous-cutanée du composé (l)i 30 II ressort de ce.qui précède que le composé (I) selon l'in vention est d'une plus grande utilité que les dérivés actuellement connus de la vitamine Bg, lors du traitement des symptômes de déficience en vitamine Bg surtout lors d'un traitement par voie orale. 35 Le composé (I) selon l'invention est également utiler, par suite de l'activité synergique, de la vitamine Bg et de/i.'.homo-eystéine, pour .les traitements préventifs et curâtifs des diverses dermatites, comme par exemple la dermatite séborrhéique, et les éruptions d'acné dues à IKH (hydrazine d'acide isonicotinique). Composé (I) selon l'invention ^ Chlorhydrate de pyrido- . xine Témoin 69 24616 4 2013292 10 Selon l'invention, on peut préparer le composé (I) par le procédé indiqué par l'équation suivantp : «H2 + HS-CKL CH CH-CO & Z | CH. (V) NHCH COOH \3 * COKHCIi _,COOH (I) On effectue commodément la réaction de condensation en mélangeant dans un solvant convenable le pyridoxal et la homocystéinyl-gly-cine. On laisse ensuite le mélange au repos pendant plusieurs 15 heures à température ambiante. En variante, pour exécuter cette réaction, on peut chauffer le mélange pendant trois à vingt minutes. Comme solvant de réaction, on peut utiliser de l'eau, du méthanol,-de 1'éthanol, etc. Dans la réaction ci-dessus, on peut remplacer le pyridoxal par un sel d'addition avec un oxyde de py-20 ridoxal ou l'acide (3-hydroxy-5-hydroxy-méthyl-2-méthyl-4-pyri-dyl)-hydroxyméthane sulfonique sous forme de bétaïne ou sous forme d'un sel de métal alcalin par exemple du sel sodique. On peut également utiliser comme matière de départ le mélange de réaction contenant du pyridoxal que l'on a obtenu par oxydation de 25 la pyridoxine ou la réaction de l'oxime de pyridoxal avec l'acide nitreux. On peut récupérer le produit final (I) du méls.ngeyde réaction par une technique usuelle,, par exemple par filtrationi On peut préparer le composé de départ (V) selon l'inven-30 tion par le procédé représenté par l'équation suivante": 35 WH-Z + W^CH^COOH ? { ^j" (JOHHCM^COOH m NH-ï - • - ' (vir) -, r\ OCSHWCH^COCH HS HHa % ., ... , ,_.£ (V) •• ; ' 69 24616 5 2013292 dans laquelle Z représente un groupe carbobenzoxy. On peut effectuer la réaction de condensation en mélangeant la N-carbobenzoxy-homocystéine-thiolactone et la glycine dans tm mélange alcoolique d'alcoolate et d'un alcali. On chauffe le mélange sous at-5 mosphère d'azote. On traite le produit (VII) ainsi obtenu avec du sodium métallique dans de l'ammoniac liquide et on obtient ainsi le composé (V) par élimination du groupe H-carb obenzoxy • L'exemple suivant sert à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. 10 Exemple. A une solution de 3,6 g de sodium métallique dans 600 ml de méthanol absolu, on ajoute 11,7 g de glycine et 38,9 g de N-carbobenzoxy-homocystéine-thiolactone. On soumet le mélange au reflux pendant six heures sous atmosphère d'azote. Après la ré-15 action on évapore la solution sous pression réduite pour en chasser le méthanol. On dissout le résidu dans de l'eau froide. Cn ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la solution pour la rendre acide au titrage sur le rouge Congo. On extrait l'huile qui se dégage avec de l'acétate d'éthyle. On sèche cette solu-20 tion dans l'acétate d'éthyle et on'l'évaporé pour en éliminer le solvant. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de ligroïne et on obtient ainsi 33,7 g de N-carbobenzoxy-homocys-téinyl-glycine. Le rendement est de 63%. Analyse ; calculé pour C^H^gO^^S : 25 C, 51,52 Î H, 5,56 ; S, 8,59 ; S, 9,82 Trouvé : C, 51,43 ; H, 5,28 ; H, 9,17 î S, 9,60 On dissout 24,5 g de M-carbobenzoxy-homocystéinyl-glycine dans 700 ml d'ammoniac liquide et on ajoute à cette solution 4,4 g de sodium métallique. Par suite de la présence de sodium la so-30 lution est d'une couleur bleue. On ajoute 0,2 g de chlorure d'ammonium et on évapore ensuite la solution sous une atmosphère d'azote pour en éliminer l'ammoniac. On ajoute de l'eau froide au résidu et on règle le pE de 3a solution à 5,0 avec de lracide chlorhydrique concentré. On ajoute 7,1 g d'acétate de plomb et 35 on filtre les cristaux ainsi obtenus de sorte qu'on obtient 14 g de cristaux bruts d'homocystéinyl-glycinate de plomb. On place les cristaux en suspension dans de l'eau froide et on introduit du gaz suifhydrique dans la solution pour en éliminer l'ion plomb. On soumet la couche aqueuse à une dessiccation à l'état 69 24616 e 2013292 congelé et on obtient ainsi 4,8 g de chlorhydrate d'homocystéi-nyl-glycine. La teneur en SH est de 63,8 fo et le rendement est de 21 foi A 1 ml d'eau on ajoute 0,62 g de chlorhydrate d'homocystéi-5 nyl-glycine et 0,32 g de pyridoxal sous forme d'une base.libre. On chauffe le mélange pendant cinq minutes à 40°C sur un bain d'eau afin d'obtenir une solution limpide. On làisse cette solution pendant seize heures dans un réfrigérateur. On filtre les cristaux précipités et on sèche de sorte qu'on obtient 470 mg de 10 cristaux bruts qui se décomposent à une température de 164-167°Ci On recristallise ces cristaux bruts dans 1,5 ml d'eau et on obtient 140 mg de chlorhydrate de ÎT-/~2-(3-hydroxy-5-hydroxyméthyl- 2-méthyl-4-pyridyl)-tétrahydro-1,3-thiazine-4-carbonyl_7 glycinei P.P. 177-179°C (décomposition) 5 rendement 26 15 Analyse : calculé pour C-^H^O^lî^S HC1 : C, 44,51 ; H, 5,07 ; N, 11,12 - Trouvé : C, 44,38 ; H, 5,22 ; N, 11,13 Il va de soi que la présenté invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est sus-20 ceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. 69 24616 n t 2013292 REVENDICATIONS 1. La N-/" 2-(3-hydr oxy-5-hydroxyméthyl-2-méthyl-4-pyridyl ) -tétrahydro-1,3-'tMazine-4-car-bonyl 7 glycine et ses sels d'addition avec un acide pharmaceu- 5 tiquement acceptables. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'un halogénhydrate. 3. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du pyridoxal sous 10 forme de base libre ou d'un sel d'addition avec un acide avec de 1'homocystéinyl-glycine. 4. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la bétaïne de l'a-c ide (2-mé thyl-3-hydroxy-5-hydroxymé thyl-4-pyr idyl)hydroxymé- 15 thane-sulfonique ou un ael de métal alcalin de cet acide avec 1'homocystéinyl-glycine. 5. Procédé selon les revendications 3 et 4,caractérisé en ce que pour préparer ladite homocystéinyl-glycine, on fait réagir une N-carbobenzoxy-homocystéine-thiolactone avec de la gly- 20 cine dans une solution alcoolique d'un alcoolate alcalin et on traite le produit résultant avec du sodium métallique dans de l'ammoniac liquide.