î 2070160 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et en particulier des compositions pharmaceutiques qui ont des propriétés antivirales, spécialement à l'égard des rhino-virus, et qui sont particulièrement utiles pour la prophylaxie et 5 le traitement du rhume ordinaire chez l'homme. L'invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend en association avec un diluant ou véhicule pharmaceu-tiquement acceptable, un composé de formule : 10 pl - ' ■ p R . , TOTT P —ÎTRTR o- NH _ C« y «l NH -C -A v- y X 15 dans laquelle : A représente une liaison directe, X et Y représentent tous deux des radicaux imino, R"*" représente l'atome de chlore en p position para, R représente le radical isopropyle et le radical occupe la position meta ou para, ou bien 20 A, X et Y représentent des radicaux imino, le radical -Nîï-Coccupe la position para, et soit R"*" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical méthyle on p méthoxy et R" représente un radical isopropyle ou n-'butyle, soit 1 ? R représente l'atome de chlore et R représente l'atome d'hydro- 25 gène, ou encore A représente un radical imino, l'un des symboles X et Y représente un radical imino et l'autre l'atome de soufre, R1 repré- p sente l'atome de chlore en position para, R représente l'atome d'hydrogène, et le radical -EH-C occupe la position para, 30 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. Un composé préféré comme constituant actif de la composition est, par exemple, la l-p-chlorophényl-3-p-(3-isopropyl£ua-nidinc)phénylguanidine, la 3~p-(3-n-butylguanidino)phényl-l-p~ 35 chlorophénylgusnidine ou la N-p-chlorophériyl-îf-(3-isopropylguani-di.no )benzamidine. Les composés de formule I convenant comme constituants actifs des compositions de l'invention peuvent être obtenus de la manière suivante : 2+0 pour ceux dans la formule desquels A représente une liai- bad original * 70 38433 2 2070160 son directe,par réaction d'une m- ou p-aminobenzamidine avec un isothiocyanate de formule R NCS, et par réaction de la m- ou p~ thiouréidobenzamidine résultante avec de l'ammoniac en présence d'oxyde mercurique, ou bien 5 pour ceux dans la formule desquels A, X e"t Y représen tent tous des radicaux imino, par réaction d'une dithiourée, résultant de la réaction d'une p-aminophénylthiourée avec un isothiocyanate, avec un halogénure d'alkyle inférieur ou un halogénure de benzyle, puis par réaction de la di-S-alkyl- ou di-S-benzyl-10 isothiourée résultante avec de l'ammoniac, ou encore pour ceux dans la formule desquels A représente un radical imino, l'un des symboles X et Y représente un radical imino et l'autre l'atome de soufre, par réaction d'une p-aminophénylgua-nidine avec un isothiocyanate. 15 Comme on l'a indiqué, les nouvelles compositions de l'in vention ont une activité antivirale et sont efficaces en particulier à l'égard des rhinovirus, qui sont au nombre des virus provoquant le rhume ordinaire chez l'homme. Cette activité est mise en évidence par unè expérience sur une culture de tissu dans des cellules de 20 poumon d'embryon humain, montrant que les composés de l'invention inhibent la croissance d'au moins 2*f rhinovirus différents pour une concentration en constituant actif de.moins de 12,5 mi-crogrammes/ml, sans que se manifestent simultanément sur les cellules de la culture de tissu des effets de toxicité décelables. 25 Comme on l'a indiqué, les nouvelles compositions de l'invention sont utiles pour la prophylaxie et le traitement du rhume ordinaire chez l'homme. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de pastilles, de capsules, 30 de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses,, d'émulsions, de gouttes nasales, de pulvérisations, d'aérosols ou de poudres à priser de type classique et peuvent être préparées suivant les techniques habituelles et au moyen des excipients courants. Les compositions préférées de l'invention sont celles 35 qui permettent au composé antiviral, qui est le constituant actif, d'atteindre une concentration propre à tuer les virus dans les parties du corps où se trouvent normalement les rhinovirus, par exemple la muqueuse du nez, de la bouche, de la gorge et des bronches, soit par application directe de la composition en ces divers MD endroits, soit indirectement par établissement d'une concentration BAD ORIGINAL 70 38433 20/0'! où suffisante dans le sang après administration par voie orale. Ces compositions préférées pour l'application■directe sont, par exemple, des pastilles qui peuvent se dissoudre lentement dans la bouche afin que celle-ci et.les voies associées soient 5 baignées d'une solution du constituant actif, de même-que les pulvérisations nasales sous la forme d'une solution du composé anti-viral dans un liquide pharmaceutiquement acceptable inerte qui peut être inhalée et déposee dans les voies nasales et bronchitiques, et les compositions préférées pour l'administration par. voie ora-10 le sont, par exemple, des comprimés. Un comprimé ou pastille approprié contient 25 à 250 mg d'un composé antiviral tel que défini ci-dessus, ou bien 25 à 50 mg d'un composé préféré tel que défini ci-dessus, le régime d'administration normal pour la prophylaxie ou le traitement du rhume 15 ordinaire étant de 1 pastille de 50 jag, deux à quatre fois par jour, menant à une dose quotidienne de 100 à 200 mg pour un adulte. Une pulvérisation nasale appropriée contient 10 à 50 wg d'un composé antiviral tel que défini ci-dessus par ml de solution et pour la prophylaxie ou le traitement du rhume ordinaire, une 20 quantité d'environ 0,1 ml d'une telle solution,sous la forme pulvé-risée,est inhalée par la patient trois à six fois par jour, ce qui apporte à chaque reprise 1 à 5 mg d'un composé antiviral tel que défini, ou 1 à 2 mg d'un composé antiviral préféré, soit une dose quotidienne de 3. à 30 mg pour un adulte. 25 Les compositions de l'invention peuvent contenir aussi un ou plusieurs autres composés pharmaceutiquement utiles classiques, comme des décongestionnants pour le nez, des antipyréti-" ques et des antiseptiques. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées pour la prophylaxie de manière générale, ou 30 en particulier par des personnes venant ou susceptibles de venir en contact proche avec quelqu'un souffrant d'une infection par des rhinovirus. - L'administration d'une composition de l'invention pour le traitement d'un patient souffrant d'une infection par rhinovi-35 rus n'attinuera souvent pas les symptômes associés parce qu'au moment où les symptômes apparaissent, l'infection par 1er» rhinovirus a atteint son plein développements mais le traitement est utile pour empêcher la dissémination de l'infection. L'invention est illustrée, sans être limitée,par les exen-pies suivants. BAD ORIGINAL 70 38433 2070160 KXBKPLB i.~ On forme nn mélange de 88 g de saccharose, de 1 p de stéarate de magnésium, de 3 g ds gomme arabique, de 3 ml d'eau et de 5 g de N - p - ehl o r o ph én y 1 - li— ( 3 - i s o p r o py 1 ,ru a n i d i n o ) b e n z a m i d i n e, 5 puis on le presse en pastilles dures dont chacune a un poids do 1,0 g. Une telle pastille contient 50 mg de N-p-chlorophényl-!f-(3-isopropylguaniclino)b«2nzaraidine et convient pour l'administration à des fins thérapeutiques à l'hoiaiae, La K-p-chlorophényl-J+- (3-isoprûpyl£Xïanidino)benzamidine 10 peut être remplacée par une quantité semblable de dichlorhydrate de l-p-chlorophényl-3-p-(3-isopropylcuanidino)phénylguanidine ou de di chlorhydrate de 3-P- (3~n-"au"tylgw^niclino ) phényl-l-p-chlorophé-nylguanidine pour donner des pastilles convenant pour l'administration à des fins thérapeutiques à l'ho.mae. 15 EXEMPT,E ?. - On introduit une solution de 1 g de gluconate de N-p-chlorophsnyl-k—(3-iscpropylguanidino)benzaraidine dans 99 S d'eau distillée stérile contenant du chlorbutol (0,5$ poids/poids) dans des récipients en matière plastique souple à presser qu'on ferme 20 chacun au moyen d'un a.iutaje donnant une pulvérisation en grosses gouttes lorsque le récipient est pressé. On obtient ainsi une corn position '■>, pulvériser propre pour l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. Le gluconate de K~p-chlorophényl-'+-(3~isûpropylguanidi-25 nojbsnsaisidins peut être remplacé par une quantité équivalente de BAD ORIGINAL ^ „ i 70 38433 2070160 REVENDICATION! S 1.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend,en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, un compose de formule : 5 R1 10 dans laquelle : A représente une liaison directe, X et Y représentent tous deux des radicaux imino, R1 représente l'atome de chlore en p position pa^a, R représente le, radical isopropyle et le radical 15 -Nïï-C.^^pk'1 occupe la position méta ou para, ou bien X et Y représentent des radicaux imino, le radical -KH-C^^p®" occupe la position para, et. soit R"1" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical méthyle ou O méthoxy et R'~ représente un radical isopropyle ou n-butyle, soit 1_ P 20 R représente l'atome de chlore et R" représente l'atome d'hydrogène, ou encore A représente un radical imino,.l'un des symboles X et Y représente un radical imino et l'autre l?atome de soufre, R~ re- p présente l'atome de chlore en position para, R représente l'atome d'hydrogène et le radical -TïH-CS^^' . occupe la position para, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le constituant actif est la l-p-chlorôphényl-3-p-(3~iso- 30 prop3'"lguanid:Lno)phénylguanidine, la 3~p-(3-n-butylguanidino)phényl-1-p-chlcrophénylguanidine ou la ïï-p-chlorophényl-lf-(3-isopropyl-guanidino)benzamidine. 3.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés, de 35 pastilles, de capsules, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de gouttes nasales, de pulvérisations, d'aérosols ou de poudres à priser» h.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés ou pastilles contenant 25 a 250 rag d'un coraposé ant'iviral tel que dé 70 38433 6 2070160 fini dans la revendication 1 ou 2. 5.- Composition suivant la revendication 1 ou •?., caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une pulvérisation nasale contenant 10 à 50 mg d'un composé antiviral tel que 5 défini ci-dessus par ml de solution» 6.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre5 un ou plusieurs composés pharmaceutiquement utiles connus. 7.- Composition suivant la revendication 6, caractérisée 10 en ce que le composé pharmaceutiquement utile connu est un décongestionnant nasal, un antipyrétique ou un antiseptique. fcAD ORIGINAL