o(-(3,4,5-Triméthoxybenzoylthio)propionylglycine, son procédé de préparation et compositions pharmaceutiques la contenant, La présente invention concerne un nouveau composé, à savoir précisément l'(-(3,4,5-triméthoxybenzoylthio)propio- nylglycine, de formule (I) CH3-CH-CO-NH-CH2-COOH S 1 CO CH30 OCH3 CH3 L'invention concerne en outre un procédé pour la pré- paration du composé (I). Enfin, l'invention vise les compo- sitions pharmaceutiques contenant comme principe actif, le composé (I), notamment adaptées au traitement des bronchopa- thies aiguës et chroniques, des hépatopathies et des séquel- les d'intoxications. On sait que la 2-mercaptopropionylglycine CH3-CH-CO-NH-cH2-cOO (II) SH possède une activité pharmacologique notable, qui la rend propre, en tant qu'hépatoprotecteur, au traitement des hépa- topathies aiguës et chroniques et des séquelles d'intoxica- tions. On sait toutefois aussi que la 2-mercaptopropionyl- glycine présente une faible stabilité, tant à l'état de pou- dre sèche qu'en solution, non seulement lorsqu'on la con- serve dans des conditions ambiantes particulières et défavo- rables telles qu'une température élevée, un taux d'humidité élevécu une exposition à la lumière, mais égale- ment dans des conditions normales, à bas taux d'humidité relatiJ et à la température ambiante. Cette mauvaise stabilité du produit, qui se manifeste déjà après une durée de conservation relativement brè- veconduit à certains inconvénients, parmi lesquels le plus grave est sans aucun doute constitué par l'altération des caractéristiques organoleptiques, avec formation d'une odeur et d'une saveur réellement désagréables. Cette caractéristique entraîne des effets psychologi- ques négatifs au niveau du patient et se répercute également sur les propriétés thérapeutiques de la formulation. On a maintenant trouvé conformément à l'invention que 1i'o-t,4,5-triméthoxybenzoylthio)propionylglycine, de for- mule (I) représentée ci-dessus, outre le fait qu'elle est dotée d'une stabilité notablement supérieure à celle du com- posé (II) et qu'elle possède des caractéristiques pharmaco- logiques optimales qui la rendent aussi adaptée au traite- ment des hépatopathies aiguës et chroniques ainsi que des séquelles d'intoxications, présente également une activité protectrice dans la bronchite subaiguë et chronique considé- rablement supérieure à celle de l'o(-mercaptopropionylgly- cine. En outre, au cours de l'expérimentation, on a constaté une tolérance clinique optimale au niveau gastrique du composé (I), cette tolérance étant due à la stabilité du produit, et par suite à l'absence d'odeur et de saveur désa- gréables. Conformément à l'invention, on prépare le composé (I) en faisant réagir le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle avec la 2mercaptopropionylglycine, en milieu aqueux et en présence d'une base, par exemple un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin, en particulier de potassium ou de sodium. L'exemple suivant illustre l'invention sans nullement la limiter. EXEMPLE On ajoute 21,8 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxyben- zoyle, sous agitation, à une solution contenant 18,0 g de 2- mercaptopropionylglycine et 40 g de K2CO3 dans 100 cm3 de H20. On maintient l'agitation jusqu'à la disparition com- plète du chlorure, puis on amène à pH d'environ 3 avec H2SO4 à 10 %. On recueille sur un filtre le précipité qu'on lave avec de l'eau et fait cristalliser dans l'éthanol. P.f. 175-1770C. La structure du composé est confirmée par les valeurs analytiques et spectroscopiques (IR et RMN). Le composé obtenu a l'aspect d'une poudre blanche microcristalline, inodore et quasi sans saveur. Il est soluble dans une solu- tion saturée de bicarbonate de sodium et dans d'autres solu- tions basiques. Il est insoluble dans l'eau mais soluble à chaud dans l'éthanol. Les caractéristiques pharmaco-toxicologiques du com- posé (I) ressortent des observations expérimentales décri- tes ci-après. Pour raison de brièveté, on désignera, dans ce qui suit, le composé de l'invention par le sigle TBPG. TOXICITE AIGUE On étudie la toxicité aiguë en utilisant des souris albinos Swiss et des rats albinos Wistar, des deux sexes. On administre le produit par voie orale et par voie endopéritonéale, la durée d'observation étant de 10 jours à partir du traitement. Les valeurs des DL50 ainsi que les limites de confiance relatives de 95 %, calculées par la méthode des probits, sont rassemblées dans le Tableau I. TABLEAU I - Toxicité aiguë chez la souris et chez le rat Voie Nbre Dose Nbre % DL mg/kg Espèces d'adminis- d'ani- animaux de (l ites de tration maux mg/kg morts morts confiance) 3000 1 5 4000 6 30 4863 orale 20 5000 10 50 (4539-5254) 6000 15 75 7000 18 90 Souris 1500 0 0 2000 8 40 2534 i.p. 20 2500 10 50 (2192-2963) 3000 13 65 3500 18 90 3000 1 5 4000 6 30 5321 orale 20 5000 9 45 (4879-5873) 6000 12 60 7000 17 85 Rats 1500 0 0 2000 6 30 2666 i.p. 20 2500 9 45 (2483-2887) 3000 14 70 3500 17 85 TOXICITE SUBCHRONIQUE Le traitement par voie rectale de lièvres hases pendant huit semaines consécutives avec suppositoires/jour/animal, soit 400 mg/kg) ne femelles ou la TBPG (2 révèle pas d'anomalies du comportement et de la croissance corporelle des animaux. De même, les expertises hématologiques, hématochimi- ques et celles des fonctions hépatiques et rénales, ainsi que les examens d'autopsie et les contrôles macro- et micro- scopiques des principaux organes, ne mettent pas en évidence des variations par rapport à la norme. TOXICITE CHRONIQUE On évalue la toxicité chronique de la TBPG chez le rat et chez le chien traités pendant 24 semaines avec le composé de l'invention à raison de 125 et 250 mg/kg par voie orale et 200 mg/kg par voie inhalatoire. Le traitement se révèle absolument inoffensif en ce que l'on n'observe pas de signes d'altération du comporte- ment et que la mortalité s'avère nulle. De même, les autres paramètres considérés, tels que la croissance corporelle, les examens hématologiques et hématochimiques, les épreuves de fonctionnalités hépatique et rénale et les examens macro- et microscopiques des principaux organes, ne permettent pas de relever des altérations dignes d'être mentionnées, les- quelles entrent toutes dans le cadre de la normale. TOXICITE FOETALE On étudie la toxicité foetale de la TBPG chez le rat albinos Sprague-Dawley et chez le lapin Nouvelle Zélande. Chez le rat, aussi bien mâle que femelle, on commence le traitement 4 semaines après l'accouplement, puis on le pour- suit, chez les femelles seulement, pendant les 20 jours de la gestation. Chez les lapines, on effectue le traitement pendant les 28 jours de la gestation. L'administration quotidienne de la TBPG par voie orale et par voie souscutanée aux doses de 250 et 500 mg/kg ne provoque aucune malformation foetale eta à peine une influence sur le nombre et le poids des nouveaux-nés vivants. PHARMACODYNAMIQUE La TBPG montre jusqu'aux doses de 50 mg/kg i.v., une tolérance optimale chez le chat anesthésié. En effet, elle provoque seulement une diminution modé- rée et temporaire de la pression artérielle sans aucun effet sur la fréquence cardiaque, sur la dynamique respiratoire et sur l'électrocardiogramme. ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES Activité protectrice dans la bronchite subaiguë induite par inhalation d'acide citrique chez le cobaye Le produit TBPG, administré par voie orale, rectale ou inhalatoire aux doses de 50 et 200 mg/kg pendant 2 semaines, démontre une action protectrice efficace, dépendante de la dose, dans les tableaux bronchitiques induits expérimenta- lement chez le cobaye par inhalation d'une solution à 7,5 % d'acide citrique. Ce résultat est confirmé aussi bien par des examens macro- et microscopiques conduits au niveau pul- monaire que par l'indice de mortalité, notablement réduit par le traitement avec la TBPG. L'efficacité du médicament coincide en outre avec celle de l'0(mercaptopropionylglycine, utilisée en tant que médicament de comparaison et administrée par voie orale à des doses équimolaires. Activité protectrice sur la bronchite chronique induite par inhalation de SO2 chez le rat Les animaux chez lesquels on a provoqué des lésions bronchopulmonaires par administration de SO2 en aérosol, sont traités pendant 2 semaines avec la TBPG aux doses de et 400 mg/kg par voie orale, rectale ou inhalatoire. Dans ce cas également, comme on l'observe dans l'expé- rience précédente, la TBPG montre un effet protecteur nota- ble dans les épreuves concernant tant les lésions broncho- pulmonaires que la mortalité. On obtient des résultats ana- logues avec des doses équimolaires d'o(-mercaptopropionyl- glycine. Activité sécrétoire chez le lapin En utilisant la méthode décrite par E.M. Boyd et C.F. Boyd et modifiée par P.C. Braga et coll. (Ipersecrezione bronchiale, 1973) , on évalue chaque heure, pendant 4 heures, la quantité de sécrétion bronchique provenant du tractus laryngo-trachéal et celle du tractus trachéo-bronchique de lapins. Le produit TBPG, administré par voie orale, rectale ou inhalatoire aux doses de 50 et 200 mg/kg, se montre en mesure de favoriser de façon significative et dépendante de la dose, la sécrétion laryngo-bronchique chez le lapin. L'efficacité du médicament soumis à l'essai parait se superposer à celle de l'(-mercaptopropionylglycine, dans l'évaluation de la sécrétion laryngo-trachéale (significa- tivité: P peut relever une activité plus marquée sur la sécrétion tra- chéo-bronchique (significativité de la TBPG: P rapport aux témoins;ô Activité bronchosécrétolytique chez le rat On détermine l'activité sécrétolytique de la TBPG à raison de 300 mg/kg i.p. et de l'o(mercaptopropionylglycine à raison de 135 mg/kg i.p. (doses équimolaires), en se fon- dant sur la méthode à la fluorescéine sodique décrite par H. Mawatari (Experimental studies on the expectorant action of several drugs, Kogoshima Daigakeu Igakeu Zasshi 27, 561, 1976). D'après les résultats obtenus, on peut affirmer que l'activité bronchosécrétolytique de la TBPG est nettement plus marquée que celle du médicament de comparaison (33,4 t contre 15,2 % des animaux traités avec l'I-mercaptopropio- nylglycine). Activité antibronchospastique chez le cobaye L'aérosol d'histamine détermine chez le cobaye des bronchospasmes accompagnés de convulsions, un collapsus irréversible et la mort. La TBPG administrée par voie orale, rectale ou inhala- toire aux doses de 200 et 400 mg/kg, s'est avérée augmenter de façon nette et significative le temps s'écoulant entre l'administration de l'aérosol et la disparition du broncho- spasme, avec une efficacité similaire à celle de doses équi- molaires d'I-mercaptopropionylglycine. Action hépatoprotectrice dans l'intoxication par CCl4 Les animaux intoxiqués par CCl4 pendant 7 jours, sont traités pendantes mêmes jours et au cours des 7 jours suivants avec la TBPG aux doses de 200 et 400 mg/kg par voie orale et par l'Io-mercaptopropionylglycine à raison de 90 et 180 mg/kg par voie orale. Au 15ème jour, on traite les rats avec la BSF à raison de 10 mg/kg i.v. La détermination des concentrations hématiques de BSF permet de mettre en évidence que l'administration de la TBPG est en mesure de favoriser, d'une façon statistiquement significative, l'élimination de la BSF chez le rat intoxiqué par le CC14. Cette action s'avère dépendante de la dose et est com- parable à celle qui est exercée par des doses équimolaires d'Imercaptopropionylglycine. Action régénératrice dans l'hépatectomie partielle La TBPG, administrée par voie orale aux doses de 200 et 400 mg/kg pendant 6 jours chez le rat préalablement sou- mis à une hépatectomie partielle (avec ablation de 70 % de l'organe entier), se montre en mesure de favoriser (d'une façon statistiquement significative et superposable à celle exercée par des doses équimolaires d' -mercaptopropionyl- glycine) le processus de régénération tissulaire hépatique. Action sur la durée du sommeil induit par barbituriques L'efficacité de la TZPG, administrée pendant 2 jours aux doses de 200 et 400 mg/kg par voie orale, est évaluée d'après la diminution du temps de sommeil induit par le Nem- butal chez le rat intoxiqué par le CC14. L'activité de la TBPG, qui se manifeste dans une mesu- re significative et avec une corrélation claire entre dose et effet, s'avère superposable à celle de doses équimolaires d'Imercaptopropionylglycine. Action sur la glutathLonperoxydase (GSHP) On effectue l'expérience pour évaluer l'éventuelle activité inhibitrice de la TBPG vis-à-vis de la GSHP, enzyme notoirement corrélée aux processus phlogistiques. Les résultats obtenus en utilisant le système gluta- thion/NADPH/GSH-réductase/hydroperoxyde de cumène montrent que la TBPG est en mesure de développer une activité inhibi- trice sur la GSHP avec un Ki apparentds5,4.10-3 molaire. Etudes biochimiques sur le métabolisme Après administration par voie orale chez le rat, de doses équimolaires de TBPG et d'omercaptopropionylglycine, la distribution dans les organes s'avère assez homogène à l'exception, pour les deux médicaments, de concentrations plus élevées au niveau rénal. Pour la TBPG, on observe toutefois un contenu pulmo- naire plus marqué, statistiquement significatif par rapport à l4mercaptopropionylglycine: ceci est vraisemblablement attribuable à un tropisme pulmonaire prononcé, inhérent à la TBPG. Outre les avantages pharmacologiques déjà mentionnés ci-dessus, le composé de l'invention possède, par rapport à lo-mercaptopropionylglycine, des caractéristiques organo- leptiques nettement meilleures, dues à la stabilité supé- rieure décrite avec plus de détails dans ce qui suit. CARACTERISTIQUES ET LIMITES DE LA STABILITE DE LA TBPG PAR COMPARAISON AVEC L'-MERCAPTOPROPIONYLGLYCINE (MPG) ET PRO- DUITS DE DEGRADATION EVENTUELS Stabilité à température ambiante On conserve 5 lots différents de TBPG et d'o-mercapto- propionylglycine, à température ambiante dans des réci- pients fermés pendant 36 mois. Aux fins de la conservation, on détermine: la saveur et l'odeur, le chromatogramme et le spectre I.R. D'après les résultats obtenus, on peut voir que, alors que les deux produits ne s'altèrent pas du point de vue phy- sico-chimique, les caractéristiques organoleptiques de 1'- mercaptopropionylglycine sont au contraire notablement altérées. Stabilité isothermique selon Garret On conduit l'épreuve accélérée de stabilité sur les produits en poudre (dans des flacons en verre, bouchés her- métiquement avec des capsules à vis en matière plastique) et sur des produits dissous dans l'eau (500 mg dans 10 ml, dans des petits flacons en verre transparent de 20 ml, bouchés avec des capsules à vis en matière plastique). On recherche les formations éventuelles d'impuretés dues à une dégradation des produits soumis à l'essai, par chromatographie sur couche mince (CCM). Les conditions adoptées, les temps et les résultats obtenus sont mentionnés dans le Tableau II. L'impureté chromatographique mise en évidence dans l'échantillon de TBPG s'avère être l'-mercaptopropionyl- glycine, provenant de l'hydrolyse de la TBPG. Stabilité à la lumière La TBPG en poudre, exposée à la lumière d'une lampe de watts pendant 3 mois, ne s'altère pas, tandis que la MTG présente une coloration jaune intense, des produits de dé- gradation, une odeur et une saveur désagréables. TABLEAU II - Résultats des tests accélérés de stabilité Stabilité à 1 humidité On conserve des échantillons de TBPG et de MPG dans des flacons ouverts à la température ambiante, dans des con- ditions d'humidité relative de 90 %, et à 50 C toujours avec une humidité relative de 90 %. Après un mois d'exposition, on observe: TBPG - t.a. = aucune décomposition, C = légère coloration jaune, mais pas de pro- duits de dégradation, MPG - t.a. = altération notable des caractéristiques organoleptiques, C = profonde altération de la couleur, de l'o- deur et de la saveur, et produits de dégra- dation. Stabilité en solution Milieu acide: Les deux composés, mis en solution acide (HC1 0,1 N) à 10 % à 60 C pendant 5 jours, ne se dégradent pas. Milieu alcalin: Les deux composés, mis en solution alcaline (NaOH 0,1 N) à 10 % à 60 C pendant 5 jours, se dégradent. Milieu oxydant: Les deux composés, conservés en présence d'eau oxygénée à 3 % pendant 2 mois, présentent une décompo- Tempé- Temps Impuretés chromatographiques rature (h) rature ( C)TBPG MPGTBPG. MGP 0 - a bsen tes bsentes 320 absentes traces I 0,5 % 640 ",. n I 0,5 % 0,6 % 960 1 % 0,7 % 1 % 1280 " 1 % | 1,2 % 1x5 % 1600 " 2 % 1,3 % 2,5 % 120 absentes traces - - - - absentes 1 % 240 absentes 1% 1,1% 2 % 480 " 2 % 1,2 % 2,5 % 45 absentes 1 absentes 1 % 90 " 1% 1,2 % 2,5 % - - 1,3 % 1,5 % *absentes 2 % - - sition notable, mais l'altération est plus grande pour la MPG. Milieu réducteur: en présence de SO2 - des solutions contenant respectivement mg/ml de TBPG et de MPG en présence de bisulfite de sodium (calculé en S02) sont chauffées à reflux pendant 3 heures. Tandis que la TBPG ne subit aucune altération tant physico-chimique qu'organoleptique, la MPG subit au con- traire une altération sensible d'ordre physico-chimique comme organoleptique. CONCLUSIONS D'après les épreuves effectuées, on peut déduire que le produit TBPG est nettement plus stable que l'o,-mercapto- propionylglycine, tant à l'état sec qu'à l'état humide, dans différentes conditions de conservation. L'ç-mercaptopropionylglycine subit des altérations notables du point de vue organoleptique, tandis que ceci n'est pas observé avec la TBPG. Egalement du point de vue physico-chimique, la TBPG est plus stable que l'0-mercapto- propionylglycine. Le produit de l'invention peut être administré par voie orale ou parentérale, dans diverses formulations phar- maceutiques, telles que, par exemple: - capsules à 500 mg - dragées à 500 mg - comprimés à 500 mg - flacons pour utilisation parentérale et en aérosol à 250- 500-1000mg - Sirop à 2 % - 3% - 4 % - Suppositoires adultes à 400 mg Suppositoires enfants à 200 mg - Suppositoires nourrissons à 100 mg - Sachets de granulés à 4 %. REVENDICATIONS 1. a -(3,4,5-Triméthoxybenzoylthio)propionylglycine de formule (I) CH Ci3CH-CO-NH-CH2-COOH S I CO (I) CH3 CH3 OCH3 2. -Procédé pour la préparation de 1'-(3,4,5-tri- méthoxybenzoylthio)propionylglycine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le chlorure de 3,4,5-triméthoxy- benzoyle avec la 2-mercaptopropionylglycine en présence d'une base. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on opère en milieu aqueux. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on opère en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium. 5. Médicament, notamment pour la thérapie des bronchopathies subaig es et chroniques, des hépatopathies aig es et chroniques et des séquelles d'intoxication, carac- térisé en ce qu'il est constitué par 1l'-(3,4,5-triméthoxy- benzoylthio)propionylglycine de formule (I). 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le médicament selon la revendication 5, en associa- tion avec un véhicule pharmaceutique acceptable et approprié à l'administration par voie orale ou parentérale.