La présente invention concerne des dérivés d'acide P -^benzoCbJthiényl-j^Z-propionique et des amino-esters de ces dérivés. Les composés de l'invention répondent à la formule 5 suivante : CH - CH - COOR' 2 10 15 dans laquelle R R' R représente un radical allyle, phényle, benzyle, thényle, tétrahydrofurfuryle ou tétrahydro- . pyrannyl-méthyle et représente un atome d'hydrogène ou le groupe - CH - (CH2)^ - Am n 1 l1 20 Am dans lequel R-, 25 n représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone, désigne le radical d'une dialkylamine dont les alkyles ont de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical d'une aminé cyclique à 5» 6 ou 7 chaînons qui peut comporter un hétéro-atome supplémentaire et est égal à 1 ou à 2. Le radical d'aminé cyclique peut être notamment celui de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la cyclohexa-méthylène-imine ou de la morpholine. L'invention comprend les sels que donnent les 30 amino-esters avec les acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmacologique ainsi que les dérivés d'ammonium quaternaires de ces amino-esters et les formes racémiques et optiquement actives des acides et amino-esters. Selon l'invention, on prépare les dérivés de 35 l'acide p-^ benzo(b)thiényl-3_7-propionique à partir du chlorométhyl-3 benzo(b)thiophène par synthèse malonique. On peut opérer, en particulier, de la manière COPV 70 21679 2 2092731 10 15 suivante : on condense du chlorométhyl-3 benzo(b)thiophène avec un ester malonique portant en position 2 le radical R (composé III), par chauffage au reflux dans de l'éthanol en présence d'éthylate de sodium. Après hydrolyse en milieu aqueux chlorhydrique on obtient un ester malonique portant en position 2, outre le radical R, le radical //_benzo(b)thiényl-3_7-méthyle (composé IV), on extrait cet ester avec de l'éther diéthylique et on le distille. Par chauffage prolongé au reflux dans une solution de potasse dans de l'alcool benzylique, les esters maloniques (IV) sont saponifiés et décarboxylés. Après dilution par de l'eau et acidification, on obtient les acides p -/~benzo(b)thiényl-5_7-propioniques (composés I) que l'on purifie par distillation sous vide et recristallisation. L'ester malonique utilisé de préférence est le malonate d'éthyle. Dans ce cas, le schéma réactionnel est le suivant : 20 C00CoHk + R - CH CHgCl (III) vC00C2H5 COOC H / 25 R cooc2h5 (IV) 25 CH0 - CH - COOH ^ I R (I) On peut préparer les esters aminés (composés II) des acides p -/~~benzo(b)thiényl-3_7 propioniques (composés I) en chauffant les acides à reflux dans de 1'isopropanol avec des 30 chlorures d'amino-alcools répondant à la formule Cl - CH - (CHo) - Am i d'n R-, 70 21679 3 2092731 dans laquelle R.j, n et Am ont les significations données ci-dessus. On obtient ainsi les amino-esters sous la forme de leurs chlorhydrates. Les amino-esters (bases) sont des huiles 5 Pour les obtenir sous la forme de sels d'acides organiques, on peut traiter le chlorhydrate en solution aqueuse avec de la soude, extraire 1'amino-ester à l'aide d'un solvant organique, éliminer le solvant sous vide, dissoudre le résidu dans de l'acétone, ajouter 1,5 équivalent de l'acide 10 organique choisi et chauffer le mélange à reflux pendant 15 a 30 minutes. Le sel cristallise au refroidissement. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : 15 a) Allyl/~(benzo(b)thiényl-3)-méthyl_y malonate d'éthyle. Une solution de 23 g de sodium et de 200 g d'allyl-2 ~Z malonate d'éthyle dans 600 cm'' d'éthanol absolu est chauffée au reflux pendant 1 heure. On refroidit légèrement et on verse une solution de 181,5 g de chlorométhyl-3 benzothiophène 20 dans 100 cm^ d'éthanol absolu. On chauffe au reflux tout en agitant pendant 17 heures. On verse dans 1 litre d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhyirique et on extrait à l'éther. On sèche sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant et on distille sous vide. On obtient une huile jaune. = 240-250° 25 Rdt : 70 J6. b) Acide «-allyl ?-/~benzo(b)thiényl-3_/propionique. Une solution de 300 g d'allyl i/_"(benzo('b)thiényl-3)-méthyl_/ malonate d'éthyle et de 97 g de potasse dans 3/5 litres d'alcool benzylique est chauffée au reflux pendant 15 heu-30 res. On distille le solvant sous vide, on verse le résidu dans 2 litres d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec du benzène. On sèche sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant et on distille le résidu sous vide On obtient une huile jaune, E^ = 215°• ïtât : 80 %. 35 EXEMPLES 2 à 6 : a) En opérant comme dans l'exemple 1a, on obtient, sous la forme d'huiles jaunes distillables, les esters malo-niques indiqués ci-après : 70 21679 4 2092731 phényl/-(benzo(b)thiényl-3)-méthyl_/ malonate d'éthyle, E12 = 235-245° - Rdt : 72 % benzyl/~(benzo(b)thlényl-3)-méthyl_7 malonate d'éthyle, E^ = 250-260° - Rdt : 75 % 5 (thényl-2') /~tbenzo(b)thiényl-3')-méthyl_7 malonate d'éthyle, Eg = 280-290° - Rdt : 80 % (tétrahydro-furfuryl) /~"(benzo(b)thiényl-3')-méthyl_7 malonate d'éthyle, E5 = 238-246° - Rdt : 80 % (tétrahydropyrannyl-méthyl) £~(benzo(b)thiényl-3)-méthyl_7 10 malonate d'éthyle - = 247-253° - Rdt : 65 %. b) A partir des esters maloniques qui viennent d'être énumérés et en opérant comme dans l'exemple 1b, on obtient les acides P -/~benzo(b)thiényl-3_7 propioniques suivants, qui se présentent sous la forme d'huiles ou de solides dis-15 tillables : Acide a-phényl P-/~benzo(b)thiényl-3_7 propionique ; cristaux blancs ; F 120°, E^ = 260-263° ; cristallisable dans un mélange (1/1 d'acétonitrile et d'hexane - Rdt : 70 %. Acide a -benzylP-/"benzo(b)thiényl-3_7 propionique ; solide 20 blanc ; F 116° ; E^ = 245-255° ; cristallisable dans un mélange de 2 litres d'hexane et de 150 enr d'acétate d'éthyle - Rdt : 80 %. Acide «-(thényl-2) P-/""benzo(b)thiényl-3_/ propionique ; cristaux blancs ; F 85° ,* E^ = 290°-300° ; cristalli-25 sable dans un mélange (4/1) d'hexane et d'acétate d'éthyle - Rdt : 75 %. Acide a-tétrahydrofurfuryl p-/~benzo.(b)thiényl-3_y propionique ; cristaux blancs ; F 116° ; E^ = 240-243° ; cristallisable dans un mélange (4/1) d'hexane et d'acétate 30 d'éthyle - Rdt : 80 %. Acide a-(tétrahydropyrannyl-méthyl)p -/"benzo(b)thiényl-3_7 propionique ; cristaux blancs ; F 100° ; cristallisable dans un mélange (1/2) d'acétate d'éthyle et d'hexane Rdt : 50 %. 35 EXEMPLE 7 : Ester N,N-diéthylamino-éthylique de l'acide a -phényl P-/5enzo(b)thiényl-3_/ propionique et son oxalate. On chauffe au reflux pendant 17 heures une solution de 5 S d'acide a-phénvl p-/"benzo(b)thiényl-3_7 propionique 70 21679 5 2092731 et de 2,4 g de N,N-diéthylamino-chloréthane dans 60 cm^ d'iso-propanol. On évapore à siccité sous vide, on reprend le résidu dans une solution aqueuse saturée de carbonate disodique et on extrait avec du chloroforme. Le solvant est séché sur du 5 sulfate disodique puis éliminé. Le résidu est dissous dans 50 .cnr^ d'acétone, la solution est filtrée puis additionnée d'une solution de 3 g d'acide oxalique dans 20 cïïP d'acétone. On chauffe au reflux pendant 30 minutes et on essore après refroidissement. On recristallise dans un mélange (1/1 d'éther 10 diéthylique et d'éthanol absolu. On obtient des cristaux blancs. F 110° - Rdt : 65 Dans les tableaux I, II, III, IV et V donnés ci-après figurent des sels d'amino-esters d'acidesP -/—benzo(b) thiényl-3_7 propioniques préparés d'une façon similaire, le 15 sel de l'exemple 7 se retrouvant avec le numéro 13. (voir tableaux pages suivantes) 70 21679 6 2092731 TABLEAU I OÛL -CH0-CH - C00 - Am, HY ^ I CH2 = CH - CH2 N° Am Nature de l'acide salifiant HY Point de fusion en °C Rdt en % Solvant de cristallisation 1 (CH2)2-N --C2H5 Acide citrique 97 60 Acétonitrile 10 2 ^H2^2~ v_ Acide oxalique 98 65 Acétonitrile 3 ^^2^2"^ / ^cide citrique 85 75 Acétonitrile 4 (CH2)2-î/ ^3 Acide oxalique 110 70 Acétonitrile ^ 1 5 (CH2)2-N^A Acide oxalique 120 65 Acétonitrile /CH3 15 6 (CHp)^-N Acide oxalique ^ \CH, 3 115 60 Acétonitrile 20 /C2H5 (CH2),-N Acide citrique Xc2H5 85 Acétonitrile (1) +Ether éthy-' lique (1) 8 (CH2)3-N Acide citrique 86 75 Acétonitrile 9 (CH2)^-N ) Acide oxalique 102 65 Acétonitrile 70 21679 7 2092731 TABLEAU I (suite et fin) /v O . \ J L__CH.,- CH - 000 - >" ov CH. = CH - 'UL. 2 > 5 N° Am Nature de l'acide salifiant HY Point de fusion en °C Rdt en c Solvant de cristallisation 10 10 (ch2)3-i/V\ Acide oxalique 100 £r\ \j sj •j- Acétonitrile (1) Sther éfchy-lique ( : ) 11 -rv(I CH, 3 Acide oxalique 92 65 Acétonitrile TABLEAU ch2-ch - c00 - Am, hy 15 N° Rtn ■lature de l'a- Peint r; «ide salifiant fusion HY -=ii -J Solvar.1' orists=1"** satloi: 12 20 (CV2 CH- Aoido oxalique r0 Acétonitrîl s(1) •r Sther euhy-lique 13 /C2H5 (CH ) -N Acide oxalique 2 2 x c2h5 110 65 Ethanol absolu (1) +Ether éthy-lique (1) 25 14 (CH2)2~N Acide citrique 85 65 Acétonitrile 70 21679 s TABLEAU II (suite et fin) CH2-CH - COO - Am, HY 2092731 "Âm Nature de l'a- Point de Rdt Solvant;de cide salifiant fusion en cnstaiii-HY en °C % sation N° 15 (CHg)g -O Acide oxalique 130 70 Ethanol absolu (1) +Ether éthy-lique (1) 16 (CH2)2- w Acide oxalique 135 75 Alcool éthyli-que à 95 % 17 (CH2)2. -o Acide oxalique 140 70 Ethanol absolu (1) +Ether éthy-lique (1) 15 CH, 3 18 (CHQ),~N Acide oxalique 168 ^ ^ \ CH, 60 Ethanol absolu (1) j +Ether éthy-lique (1) 20 25 19 ^5 (Ch2)3-N-^C2h5 Acide citrique 95 65 Acétonitrile 20 (CH2)3 Acide oxalique 103 65 Ethanol absolu (1) +Ether éthy-lique (1) 21 (CH2)3-(] \ Acide oxalique 141 70 Alcool éthyli-que à 95$ (1) +Ether éthy-lique (1) 22 (CH2)5_/^ ^ Acide oxalique 101 65 Acétonitrile 23 s~~\ -CH-CH^ y Acide CH, citrique 90 70 Acétonitrile (1) +Ether éthy-lique (1) 70 21679 2092731 TABLEAU III S" CH2 - CH - COO - Ara, HY CH, 5 N° Am Nature de l'a- Point de Rdt Solvant de cide salifiant fusion en cristalli-hy en °C % sation /CH3 24 (CH0)0-N Acide oxalique 133 10 2 2 ^CH, 75 Acétonitrile (1 ). +Ether éthy-lique (1) /C2H5 25 (CH0)0-N Acide citrique 115 70 Acétonitrile 15 \C^Hr '2 5 26 (CH2)2- Acide citrique 100 60 Acétonitrile 27 (CH2)2- Acide citrique 85 65 Acétonitrile 28 (ch2)2- Acide oxalique 136 70 Acétonitrile 20 29 /ch (ch2)3-n CH, 3 Acide oxalique 118 75 Acétonitrile /C2H5 30 (CH0)^,-N Acide citrique 87 80 Acétonitrile 5 NC H °2H5 25 31 (CH2K-N Acide oxalique 113 Acétoni-75 trile (1) +Ether éthy-lique (1) 30 32 (CH2)3- Acide citrique 85 Acétoni-7n trile (1) ' +Ether éthy-lique (1) 70 21679 10 2092731 TABLEAU III (suite et fin) -s^ ch2 - ch - coo - am, hy ch, 5 n° Am Nature de l'a- Point de Rdt Solvant de cide salifiant fusion en cristalli-HY en °C % sation 10 33 (CH2)rN Acide oxalique 128 Acétoni-?c- trile (1) 3 +Ether éthy-lique (1) 34 ch-ch2-n ch-, ^ Acide citrique 80 65 Acétonitrile TABLEAU IV 15 ■ch0 - ch - coo - am, hy ^ I ch,. Vu N° 20 Am Nature de l'a- Point de Rdt Solvant de cide salifiant fusion en cristalli-HY en °C % sation 35 (CH2)2-N /CH3 \CH. Acide oxalique 133 70 Acétonitrile 25 /C2H5 36 (CH0)_-N Acide citrique d d n-C2H5 111 Acétoni-7S trile (1) 0 +Ether éthy-lique (1) 37 30 (ch2)2-n Acide citrique 105 Acétoni-70 trile (1) +Ether éthy-lique (1) 70 21679 11 2092731 TABLEAU IV (suite et fin) CA CH„ - CH - COO - Am, HY d i CH 2\ / S N° Am Nature de l'acide salifiant HY Point de fusion en °C Rdt en % Solvant de cristallisation 38 (»s>2-0 Acide citrique 88 80 Acétonitrile (1) +Ether éthy-lique (1) 39 (CH,) -i ^ 2 2 \_y Acide oxalique 160 65 Acétonitrile (1) +Ether éthy-lique (1) 40 (ch2)2-/^) Acide oxalique 133 70 Ethanol absolu (1) +Ether éthy-lique (1) 41 /CH3 CH 3 Acide oxalique 115 70 Acétonitrile 42 /C2H5 (CH.U-N * 15 3 XC2H5 Acide citrique 85 75 Acétonitrile 43 (cH2Vr Acide citrique 85 80 Acétonitrile (1) +Ether éthy-lique (1) 44 (a,è-0 Acide oxalique 135 75 Ethanol absolu (1) +Ether éthy-lique (1) 45 (CH2)r/^) Acide citrique 86 70 Acétonitrile 15 20 30 46 CH-CH0 - N I 2 \. CH-, Acide citrique 78 75 Acétonitrile n° 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 70 21679 12 2092731 TABLEAU V CH2 - CH - COO - Am, HY Œ2 am Nature de l'a- Point de Rdt Solvant de cide salsifiant fusion en cristalli-HY en C° ^ sation /CH-, 3 Acide oxalique 110 80 Acétonitrile /C?Hr (CH„)„-N ° Acide citrique ^ NC2H5 Acétoni-90 75 trile (1) +Ether éthy-lique (1) (ch2)2-n Acide oxalique 120 75 Acétonitrile (ch2)2-n Acide oxalique 140 Ethanol „n absolu (1) 1 +Ether éthy-lique (1) (ch2,2-(^> Acide oxalique 124 75 Acétonitrile /CH, (ch2)3-n 3 Acide oxalique 89 65 Acétonitrile \CH 3 /c2H5 Acide citrique 83 75 Acétonitrile (CH0)7-$ Acide oxalique 100 70 Acétonitrile 2 3 •u (CH0)^-l/ ^ Acide oxalique 98 75 Acétonitrile (CH2)^-lA^^ Acide oxalique 95 70 Acétonitrile 70 21679 13 2092731 Les sels d'amino-esters dérivés de l'acide P -/~benzo(b)thiényl-3_7 propionique ont fait l'objet d'une étude pharmacologique mettant en évidence des propriétés spas- molytiques vcso-dilatatrices, ar.tisérotonines et anesthésiques locales. 5 1 - TOXICITE AIGUË. La toxicité aiguë des amino-esters dérivés de l'acide P -/~benzo(b)thiényl-3_/ propionique a été recherchée par les voies intrapéritonéale et orale chez la souris, les produits étant administrés en solution dans du soluté isoto-10 nique de chlorure de sodium à 0,9 ^ ou en suspension dans une solution aqueuse diluée de carboxyméthyl-cellulose. Le calcul de la DL 50 a été effectué selon la méthode de MILLER et TAINTER (MILLER L.C., TAINTER M.L.- Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1944 - 57 - 261,264). 15 Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau VI pour les composés utilisés à titre d'exemple. TABLEAU VI Toxicité aiguë chez la souris. Composés N° Voie Conc, g/100 ml de solution ou sus ension DL 50 (en mg/kg) 5 i.p 1,0 150 + 17 6 i.p 1,0 environ 120 i .p 2,0 210 + 10 7 v .o 5,0 1290 + 80 11 i.p 1,0 270 + 59 37 i.p 2,0 320 + 21 42 i.p ro >• o 240 + 18 30 43 i.p 1,0 160 + 11 70 21679 2092731 T A B L E A U VI (suite) Toxicité aiguë chez la souris. Composés N° Voie Conc. g/100 ml de solution ou suspension DL 5-0 (en mg/kg) 49 i.p 2,0 140 + 9 v.o 5,0 environ 650 50 i.p 1,0 122 + 12 51 i.p 1,0 121 10 i.p 1,0 145 + 9 53 v.o 5,0 1150 + 78 54 i.p 1,0 100 12 v.o 5,0 400 + 27 i.p 1,0 85 + 12 55 v.o 2,5 environ 450 2 - ACTIVITE SPASMOLYTIQUE L'activité spasmolytique a été étudiée sur les organes isolés maintenus en survie dans une solution de Tyrode 20 aérée et chauffée à 38° pour le duodénum de rat, à 33° pour l'iléon isolé de cobaye, selon la technique de MAGNUS (MAGNUS (R). Archiv. Ges. Physiol. - 1905 - 180 - 1,71). a) Pour mettre en évidence une activité de type papavérinique, l'agent contracturant utilisé a été le chlorure 25 de baryum agissant sur le duodénum isolé de rat. On a recherché l'activité moyenne des substances à étudier en déterminant graphiquement leurs DE 30 et DE 50, celles-ci étant exprimées en /Ug pour 20 ml de bain. 70 21679 15 2092731 Les résultats obtenus avec certains corps choisis à titre d'exemple et indiqués dans le tableau VII montrent que les dérivés de l'acide g-/~benzo(b)thiényl-3_7 propionique possèdent une activité spasmolytique du type papavérinique. 5 Cette activité est égale ou nettement supérieure à celle du chlorhydrate de papavérine, cette substance de référence ayant une DE 50 oscillant généralement entre 60 et 80 yug/20 ml de bain, dans les conditions expérimentales précisées ci-dessus. 10 b) Pour mettre en évidence une activité de type atropinique, l'agent contracturant utilisé a été le chlorure d'acétylcholine agissant sur l'iléon isolé de cobaye. On a recherché, de même, l'activité moyenne des substances à étudier en déterminant graphiquement leurs DE 30 15 et DE 50, celles-ci étant exprimées en yug/20 ml de bain. Les résultats obtenus avec certains corps choisis à titre d'exemple et indiqués dans le tableau VII montrent que les dérivés étudiés possèdent une faible activité atropinique, la DE 50 du sulfate d'atropine étant égale ou 20 inférieure à 0,1yug/20 ml de bain dans les conditions expérimentales décrites ci-dessus. TABLEAU VII ACTIVITE SPASMOLYTIQUE IN VITRO 25 Com- 30 35 ACTIVITE SPASMOLYTIQUE po — sés N° TYPE PAPAVERINIQUE TYPE ATROPINIQUE DE 30 DE 50 DE 30 DE 50 1 3,7 8,5 2 12,0 23,0 3 18,0 40,0 5 13,0 20,0 95 180 6 9,0 20,0 7 2,2 4,5 170 325 8 42,0 8o,o 55 90 9 13,0 20,0 10 7,2 13,0 11 4,0 12,0 12 24,0 50,0 50 100 70 21679 16 2092731 10 15 20 25 30 35 T A B L E A U VII (suite) ACTIVITE SPASMOLYTIQUE IN VITRO Compo ACTIVITE SPASMOLYTIQUE ses N° TYPE PAPAVERINIQUE TYPE ATROPINIQUE DE 30 DE 50 DE 30 DE 50 13 13,0 45,0 30 42 14 18,0 35,0 90 140 15 45,0 70,0 26 45 16 38,0 110,0 225 450 18 8,0 20,0 22 35 19 11,5 25,0 20 8,0 19,0 25 55 21 8,0 19,0 40 80 22 7,0 16,0 23 3,1 7,0 50 140 24 10,0 25,0 90 200 25 9,0 18,0 60 120 26 5,5 12,0 50 140 27 6,0 12,0 28 6,5 14,0 750 5000 29 4,0 8,5 45 100 30 6,0 13,0 31 16,0 28,0 40 65 32 4,5 9,5 33 4,0 8,5 34 8,0 16, o 36 8,5 20,0 14 28 37 6,8 13,0 50 80 38 6,0 16,0 95 200 39 43,0 80,0 41 4,3 10,5 24 46 42 3,5 17,0 190 300 43 7,0 25,0 44 5,5 8,0 30 70 45 14,0 27,0 46 2,5 10,0 6,5 18 47 9,0 15,0 70 21679 17 2092731 TABLEAU VII (suite et fin) ACTIVITE SPASMOLYTIQUE IN VITRO Compo ACTIVITE SPASMOLYTIQUE ses N° TYPE PAPAVERINIQUE TYPE ATROPINIQUE DE 30 DE 50 DE 30 DE 50 48 6,0 25,0 10 18 49 1,6 3,7 21 28 50 5,0 12,0 48 70 51 3,5 6,5 61 95 52 8,0 14,0 53 4,5 8,0 75 140 54 9,5 12,0 52 90 55 ' 3,5 7,5 56 10,0 16,0 3 - ACTIVITE VASODILATATRICE. a) L1activité vaso-dilatatrice à l'égard de la musculature lisse des vaisseaux a été mise en évidence sur l'oreille isolée de lapin perfusée, après cathétérisme de l'ar-20 tère médiane, à l'aide d'une solution de Tyrode maintenue à la température ambiante. Le débit est enregistré grâce à un dispositif électronique comportant un totalisateur de Fleisch, la solution de Tyrode étant recueillie aux extrémités des veines effé-25 rentes. Il diminue si l'on ajoute au liquide de perfusion une substance possédant des propriétés vaso-constrictrices telle l'adrénaline. L'administration préalable d'un dérivé vaso-dilatateur s'oppose à cette diminution du débit d'une façon plus ou moins marquée selon la concentration utilisée. 30 On a observé, pour certains de ces dérivés, une activité vaso-dilatatrice qui, comparée à celle du chlorhydrate de papavérine, est d'une intensité voisine. b) L'activité vaso-dilatatrice à l'égard des vaisseaux coronariens a été mise en évidence sur le coeur isolé 35 du cobaye perfusé selon la technique classique de LANGENDORFF, le débit coronarien étant enregistré grâce à un dispositif 70 21679 18 2092731 électronique comportant un totalisateur de Fleisch. On a observé pour certains de ces dérivés choisis à titre d'exemple une activité vaso-dilatatrice comparable à celle du chlorhydrate de papavérine. Ces dérivés s'opposent également à la vasoconstriction due au chlorure de baryum ajouté au liquide de perfusion. 4 - ACTIVITE ANTI-SEROTONINE Elle a été recherchée chez le rat par la technique de l'oedème aigu localisé de la région métatarsienne, provoqué par injection de 0,05 ml d'une solution de sérotonine (sulfate de 5-kydroxy-tryptamine-créatinine) à 0,01 % dans du soluté isotonique de chlorure de sodium. Des mesures pléthysmométriques de la patte ayant subi l'injection ont été effectuées avant et à différents temps après l'injection de la sérotonine. Les différents résultats obtenus avec certains dérivés choisis à titre d'exemple sont présentés dans le tableau VIII et mettent en évidence une nette inhibition de l'oedème aigu localisé consécutif à l'injection intraplantaire de sérotonine. TABEAU VIII Les dérivés à étudier ont été administrés par voie orale 30 minutes avant la sérotonine. Composés N° Doses en mg/kg Conc. g/100ml de suspension Pourcentage moyen de réduction de l'oedème après 1 heure 2 heures 7 50 0,5 27,6 36,6 49 30 0,3 17,8 12,6 53 30 50 0,3 0,5 19,4 40,6 15,1 42,9 54 30 50 0,3 0,5 22,4 34,9 16,0 45,0 55 30 50 0,3 0,5 12,3 40,7 11,3 39,8 70 21679 19 2092731 5 - ACTIVITE ÂIIESTHESiqUE LOCALE La méthode de ivIOUKHTAR a été choisie pour mettre en évidence l'activité des dérivés étudiés sur l'anesthésie de conduction. (A. iiOUKHTAR, C.R. Soc. Biol. 1909 - 66 - 187,189). La substance anesthésique locale de référence utilisée dans les essais a toujours été le chlorhydrate de procaïne en solution à 0,5 % dans du soluté isotonique de ETaCl à 0,9 %• Les trois concentrations utilisées pour étudier l'activité anesthésique locale des nouveaux dérivés ont été 0,50, 0,25 et 0,10 %, le véhicule étant le soluté isotonique de NaCl à 0,9 %. On a exprimé l'activité anesthésique moyenne des substances à étudier comparativement à celle du produit de référence choisi, en calculant le rapport du nombre moyen (n) de stimulations nécessaires pour obtenir l'appartion du réflexe peaucier, dans le cas des dérivés étudiés, au nombre moyen de stimulations (n') déterminé pour la substance de référence. Par exemple, dans les conditions expérimentales précisées ci-dessu, une substance possédant une activité anesthésique locale exprimée par le nombre 1, présente une activité égale à celle du chlorhydrate de procaïne. Les résultats obtenus avec certains dérivés choisis à titre d'exemple sont indiqués dans le tableau IX et mettent en évidence une activité anesthésique locale comparable à celle du chlorhydrate de procaïne. (voir tableau page suivante) 70 21679 2092731 TABLEAU IX Le chlorhydrate de procaïne et les dérivés étudiés sont administrés par voie intradermique à raison de 0,20 ml par injection. Concentration en g/1 OOml Composés du dérivé du chlorhy-N° étudié drate de procaïne 10 pour le dérivé étudié Nombre moyen de Activité stimulations anesthésique locale n pour le chlorhydrate de procaïne n 1 n "n1 0,50 0,50 29,5 30,5 1,0 0,25 0,50 18,9 33,9 0,6 0,10 0,50 12,2 36,0 0,3 15 0,50 0,50 33,2 27,2 1,2 53 0,25 0,50 29,1 29,5 1,0 0,10 0,50 14,2 30,5 0,5 0,50 0,50 31,4 29,2 1,1 0,25 0,50 25,7 33,7 0,8 20 0,10 0,50 16,7 28,2 0,6 Les dérivés de l'acide (3-[benzo (b) thiényl-3J propionique peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire en considération de leurs propriétés spasmolytiques, vaso-dilatatrices, antisérotonines et anesthésiques XOCâx6S• 25 Dés composés particulièrement intéressants à cet égard sont les composés 1° 1, 5, 7, 11, 18, 23, 26, 32, 37, 46, 49, 50, 51, 53, 54 et 55 des tableaux I à V. Les nouveaux médicaments peuvent être utilisés dans le traitement des états spasmodiques et douloureux des voies 30 digestives, biliaires et urinaires, du système artério-veineux et des organes pelviens et dans les insuffisances circulatoires périphériques, coronariennes et cérébrales. 70 21679 21 2092731 Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue de l'administration orale, rectale ou parentérale chez l'homme et les animaux notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. 5 Ainsi par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires ou solutions injectables. L'invention comprend, bien entendu, les compositions pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs de ces nouveaux dérivés. 10 La posologie quotidienne peut, selon les cas, aller de 50 à 600 mg. Un exemple de composition pharmaceutique est le suivant : citrate de l'ester N,N-diéthylamino-propylique de 15 l'acide oc-allyl |3-[benzo (b) thiényl-33propionique 0,050 g lactose 0,100 g amidon 0,095 S stéarate de magnésium 0,005 g pour un comprimé pesant 0,250 g 70 21679 22 2092731 revendications 1.- Dérivés de l'acide 8 benzo(b)thiényl-3_7 propionique répendant à la formule 5 I jl S— CH„ - CH - COOR' 2 l R dans laquelle R représente un radical allyle, phényle, benzyle, thényle, tétrahydrofurfuryle ou tétrahydro-10 pyrannyl-méthyle et R' représente un atome d'hydrogène ou le groupe —CH - (CH0) - Am | cL il R1 dans lequel 15 R-j représente un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, A^ désigne le radical d'une dialkylamine dont les alkyles ont de 1 à h atomes de carbone ou le 20 radical d'une aminé cyclique à 5, 6 ou 7 chaînons qui peut comporter un hétéro-atome supplémentaire et n est égal à 1 ou à 2, sous leurc foires racémiques et optiquements actives. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés 25 par le fait qu'il s'agit d'amino-esters répondant à la formule indiquée à la revendication 1 avec cette particularité que R représente un radical allyle, phényle, benzyle, thényle ou tétrahydrofurfuryle et R' le groupe -CH - (CH0) - Am, I 2 n R1 30 les symboles Air,, n et R., ayant les significations données dans la revendication 1. - 3.- Dérivés selon la revendication 2, caractérisés par ie fait que le radical de l'aminé cyclique est le radical de la oyrrolidine, de la pipéridine, de la cyclo- 35 hexaméthylène-iraine ou de la morpholine. 4.- Dérivé selon la revendication 2, caractérisé COPY 70 21679 23 2092731 par le fait qu'il appartient à la classe constituée par les esters N,N-diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino et hexa-méthylène-imino éthyliques et propyliques des acides a -/"allyl, phényl, benzyl (thényl-2) ou tétrahydrofurfuryl^ p-/"benzo (b) thiényl-3_7 propioniques, les esters N,N-diméthyl-amino-éthyliques et propyliques des acides a-/"phényl, benzyl, (thényl-2) ou tétrahydrofurfuryl_7 P-/fbenzo(b)thiényl-3_7 propioniques, les esters morpholino-éthyliques des acides a -/"allyl, phényl ou (thényl-2)_J 3-/ benzo(b)thiényl-3_7 propioniques, les esters (pyrrolidino-2 méthyl-1)-éthyliques des acides oc.-/"allyl, phényl, benzyl ou (thényl-2)__/ p -/~benzo(b)thiényl-3/ propioniques et l'ester N,N-diméthylamino-propylique de l'a-10 cide a-/~allyl_7 P -/"benzo (b)thiényl-3_7 propionique. 5.- Dérivé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme de sel d'addition à un acide minéral ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique. 15 6.- Dérivé selon l'une quelconque des revendica tions 2 à 4, caractérisé par le fait que 1'amino-ester est sous la forme de sel d'addition à l'acide oxalique. 7.- Dérivé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que 1'amino-ester est 20 sous la forme du sel d'addition à l'acide citrique. 8.- Dérivé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme de dérivé d'ammonium quaternaire. 9.- Dérivé caractérisé par le fait qu'il appar-25 tient à la classe constituée par les citrates, des- esters N,N- diéthylamino-éthylique et propylique de l'acide a-allyl p-/"benzo(b)thiényl-3_/ propionique, (pyrrolidino-2-méthyl-1)-éthylique de l'acide oc-phényl p -/ benzo(b)thiény1-3_/ propionique, pyrrolidino-éthylique et pipéridino-propylique de l'a-30 cide u. -benzyl B-/ benzo(b)thiényl-3_7 propionique, pyrrolidino-éthylique et (pyrrolidino-2 méthyl-1)-éthylique de l'acide oc-(thényl-2) p-/~benzo(b)tiiiényl-3_/ propionique et N,N-diéthylamino-propylique de l'acide a-tétrahydrofurfuryl p-/"'benzo(b)thiényl-3_7 propionique et par les oxalates des 35 esters hexaméthylène-imino-éthylique et N,N-diéthylamino- propylique de l'acide a-allyl p -/~benzo(b)thiényl-J>_7propionique, COPY 70 21679 24 2092731 N,N-diéthyl-amino-propylique de l'acide a-phényl 3-/"~benzo(b) thiényl-3_7 propionique, pyrrolidino et pipéridino éthyliques et propyliques et hexaraéthylène-iraino-éthylique de l'acide a-tétrahydrofurfuryl p-/"benzo(b)thiényl-3_/ propionique. 5 10.- Dérivé selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 9, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme de racémate ou de corps optiquement actif. 11.- Procédé de préparation des dérivés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on 10 condense le chlorométhyl-3-benzo(b)thiophène avec un ester malonique portant en position 2 le radical R, on décarboxyle le composé ainsi obtenu et on l'acidifie pour obtenir l'acide p-/~benzo(b)thiényl-j5_/ propionique qui porte en position 2 le radical R et que l'on peut faire réagir avec un chlorure 15 d'amino-alcool répondant à la formule Cl - CH - (Cï^n - Am R1 dans laquelle R^, n et Am ont les significations données dans la revendication 1. 12.- Médicament renfermant comme principe actif 20 un des dérivés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 2 à 9. 13•- Médicament renfermant comme principe actif un des dérivés spécifiés dans la revendication 9.