Dans les dernières années, un intérêt croissant pour la synthèse de produits naturels, en particulier pour la synthèse de produits de la famille des alcaloïdes, souligne le besoin d'un procédé facile et efficace pour la méthylénation de catéchols. a été accomplie selon des processus tels que ceux décrits par tf. Bonthrone et îT.W. Cornforth dans le journal de la société de chimie (Journal of the Chemical Society) , C 1202 (1969). le processus de Bonthrone et de Cornforth comprend la préparation 10 de composés 1,2-méthylènedioxy par traitement de catéchols avec de l'hydroxyde de sodium et du chlorure de méthylène dans le suifoxyde de diméthyle à 125-130° pendant environ 3 heures, les conditions réactionnelles relativement dures limitent l'utilité de processus de ce genre. 15 On a maintenant trouvé qu'en effectuant la réaction du catéchol de départ et du chlorure de méthylène en présence d'iuie "base forte choisie, les composés 1,2-méthylènedioxy désirés peuvent être obtenus avec de bons rendements, généralement entre 70 et 90$, en utilisant des températures nettement plus basses 20 et des processus de réaction et d'isolement simplifiés. Ainsi la présente invention a trait à la préparation de composés méthylènedioxy aromatiques de la formule générale 5 Dans le passé, la préparation de composés méthylènedioxy I et le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un catéchol de la formule générale 72 10385 2 2130656 avec du chlorure de méthylène en présence d'une aminé basique forte de la formule générale R2 T? il I 4 R —Nv H /N—ït III Nr- I 5 I g dans laquelle X est un groupe R -N-R , dans lequel 1 S cas les substituants R -R sont des groupes alcoyle inférieur ou R"*" et R2, R^ et R^"r et R^ et R*% pris ensemble avec l'atome d'azote, représentent un noyau 7 pyrrolidine ou pypéridine ; ou X est un groupe -0-R , 14. 7 dans lequel cas les substituants R -R et R sont des groupes alcoyle inférieur. Dans un aspect préféré de la présente invention, les catéchols de départ sont des dérivés de benzène substitués, c'est-à-dire des composés de la formule générale S ° n n dans laquelle R , R^ et R"1"^ représentent individuellement un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, 72 10385 3 2130656 de sorte qu'en suivant le présent procédé on obtient des composés de la formule générale dans laquelle R8, R^ et R1(^ ont la même signification que ci-dessus. 5 D'autres substances de départ importantes de la formule II sont des composés dihydroxy de systèmes hétérocycliques, par exemple les systèmes isoquinoléine, benzaoépine, benzazocine et benzodia-zocine. De tels composés peuvent être transformés p_ar méthylénation en les composés méthylènedioxy- correspondants. Parmi ceux-ci on 10 préfère en particulier la 6,7-dihydroxy-isoquinoléine qui peut être transformée en la 6,7-niéthylènedioxy-i3oquinoléine. En effectuant la méthylénation de catéchols par le présent procédé, on fait réagir les catéchols de départ avec du chlorure de méthylène en présence de bases fortes choisies. Le succès de la 15 réaction est largement dû aux propriétés spéciales des bases fortes employées. Gomme bases fortes appropriées on peut citer des tris-amino-méthanes et des bis-amino-alcoxy-méthane. Gomme exemples représentatifs de tris-(amino)-méthanes de la formule géxiérale K2 £? il I 4 R~N. II N_lf Y ma ^ 1 c. R" —N—R" 20 dans laquelle R^~R^ ont la même signification que dans la 72 10385 4 2130656 formule III, on peut citer le tris-(diméthylamino)-méthane le tris-(pyrrolidino)méthane et 5 le tris-(pipéridine)méthane, le tris-(diméthylamino)méthane.étant le composé préféré. formule générale Illb dans laquelle R^-R^" et ont la' même signification que dans la 1-formule III, 10 on préfère le bis-(diméthylamino)-t-butoxy-méthane et'lé' bis-(diméthylamino)-méthoxy-méthane. La méthylénation des catéchols de départ est effectuée d'une manière appropriée à des températures sous la température ambiante , de préférence à la température de reflux du chlorure 15 de méthylène. La température réactionnelle préférée peut être maintenue en utilisant un bain de température entre environ 40° et environ 60°. La température réaotioïmelle n'est pas importante mais elle est de préférence telle qu'elle suffise pour rendre la réaction complète, ce qui nécessite généralement 6 à 24 heures. 20 On préfère aussi effectuer les réactions de méthylation sous une atmosphère d'azote avec du chlorure de méthylène sec. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, 25 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle etc. Le terme Parmi les bis-amino-alcoxy-méthanes de la R2 R5 R1—iv H X— if I 7 or' 72 10385 5 2130656 "alcoxy inférieur" désigne un groupe -0- alcoyle inférieur dans lequel le groupe alcoyle a la même signification que ci-dessus. Dans les exemples suivants, toutes les réactions de méthylénation sont effectuée sous une atmosphère d'azote avec du chlo-5 rure de méthylène sec. Exemple 1 3,0 g (27 mmoles) de catéchol dans 80 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés goutte à goutte pendant une période de 10 minutes à 15,5 g (89 mmoles) de bis-(diméthylamino)-t-10 butoxyméthane qui a été préchauffé à 60°. Après addition (l heure) le mélange est clair et maintenu à 60° pendant encore 6 heures ; pendant ce temps il y a reflux du chlorure de méthylène. Xe produit réactionnel est repris dans de l'acétate d1éthyle, lavé avec de l'hydroxyde de sodium 20" et de la saumure. Après 15 élimination du solvant, le liquide restant est distillé dans un tube à boules à 84-86°/l6 mm ; on obtient ainsi le 1,2-méthylène-dioxy-benzène. Exemple 2 2,2 g (20 mmoles) de catéchol dans 75 2*1 de chlorure de 20 méthylène sont ajoutés goutte à goutte pendant une période de 10 minutes à 8,7 g (60 mmoles) de tris-(diméthylamino)-méthane, préchauffé à 55 °« On. poursuit l'agitation et le chauffage pendant 17 heures, après quoi le mélange réactionnel est dilué avec 200 ml de chlorure de méthylène et lavé 3 fois avec de l'acide chlorhy-25 drique IN, une fois avec de l'hydroxyde de sodium 1 N et uno fois avec de l'eau, le résidu liquide obtenu par évaporation du solvant est distillé dans un tube à boules à 85°/l6 mm ; on obtient ainsi le 1,2-méthylènedioxy-benzène. 72 10385 . 6 Exemple 3 2130656 3,1 g (25 mmoles) de 4-méthylcatéchol dans 12 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés à la température ambiante pendant 2 heures à. 9,57 g (55 mmoles) de bis-(diméthylamino)-t-butoxy-5 méthane dans 50 ml de chlorure de méthylène sec et le mélange est maintenu sous reflux pendant 6 heures 1/2. Après repos jusqu'au lendemain h. la température ambiante, le solvant est éliminé, le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, la solution est extraite deux fois avec de 1'hydroxyde de sodium 10 2IT, lavée trois fois avec de la saumure et desséchée sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant et distillation dans un tube à boules de l'huile brune restante, on obtient le 3,4-méthylènedioxytoluène incolore bouillant à 87-92°/22 mm. Exemple 4 15 A 5»74 g (33 mmoles) de bis-(diméthylamino)-t-butoxy- méthane agité par agitateur magnétique sous une atmosphère d'azote à 55°» on ajoute 1,38 g (10 mmoles) de 4»5-diméthylcatéchol dans 40 ml de chlorure de méthylène sec pendant une période de 10 minutes et on maintient le mélange réactionnel résultant sous 20 reflux (température du bain 55°) pendant 21 heures. Par évapora-tion du solvant et de l'excès de réactif sous pression réduite, on obtient un solide orange qui est agité avec 100 ml d'éther pendant 30 minutes, filtré et desséché..Par distillation dans le tube à boules du résidu solide à 90°/2,5 mm, on obtient le 25 4,5-méthylènedioxy-l,2-xylène cristallin incolore fondant à 47-48°. 72 10385 7 Exemple 5 2130656 Comme décrit dans l'exemple 4} 8,6 g d'un mélange de 55i» de tris-( diméthylamino )méthane (32,6 mmoles) et de 45% de DM?, et 1,38 g (10 mmoles) de 4,5-d.iméthylcatéchol dans 40 ml de 5 chlorure de méthylène fournissent après 21 heures,, du 4,5-méthylènedioxy-1,2-xylène. Exemple 6 Comme décrit dans l'exemple 4) 7,4 g (33 mmoles) de tris-(pyrroli-dino)méthane sont traités avec 1,38 g (10 mmoles) de 10 4,5-diméthylcatéchol dans 40 .ml de chlorure de méthylène. Après 20 heures, le mélange réactionnel est repris dans davantage de chlorure de méthylène, lavé ensuite avec de l'acide chlorhydrique IN ( 3 fois), de l'hydroxyde de sodium HT (2 fois) et de l'eau (1 fois), desséché et le solvant est éliminé, le mélange réaction-15 nel est distillé et le résidu solide résultant est dissous dans du chlorure de méthylène, filtré et, après élimination du solvant, distillé dans un tube à boules ; on obtient ainsi le 4,5-méfchylène-dioxy-1,2-xylène. Exemple 7 20 . Comme décrit dans l'exemple 6) 3,2 g (12 mmoles) de tris- (pipéridino)-methane et'522 mg (4 mmoles) de 4,5-diméthylcatéchol dans 25 ml de chlorure de méthylène fournissent, après 18 heures, du 4,5-méthylènedioxy-l,2-xylène cristallin. 72 10385 8 Exemple 8 2130656 la réaction est effectuée avec 23 g (132 mmoles) de bis-(diméthylamino)-t-butoxyméthane et 5,6 g-(40 mmoles) de 3-méthoxy-catéchol dans 80 ml de chlorure de méthylène. Après 20 heures, le mélange réactionnel est desséché sous pression réduite et le résidu est distillé à 78-82°/2 mm de manière*à fournir.du 2,3-méthylènedioxyanisole.cristallin. Exemple 9 A 1,0 g (2,6 mmoles) de l-(4-chlorophénéthyl)-2-pivalyl-6,7-10 dihydroxy-l,2,3,4~tétrahydroisoquinoléine en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 1,73 nil (1,47 g, 8,43 mmoles) de "bis-(diméthylamino )-t-butoxyméthane entraînant la formation d'une solution vert claire qui est maintenue à 50° sous azote pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est repris dans de 15 l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec de l'hydroxyde de sodium IN", une fois avec de l'acide chlorhydrique HT et deux fois avec de la saumure et desséché sur du sulfate de sodium. L'huile lourde restante obtenue après élimination du solvant est chromatographiée sur 50 g de gel.de silice. Les mélanges benzène-étlier 9:1, puis 20 1:1, éluent le produit désiré sous forme d'une huile incolore, La 1-(4-chlorophénéthyl)-2-pivalyl-6,7-méthylènedioxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine cristallise dans le mélange" éther/heptane (point de fusion 97-99°). la substance de départ peut être préparée comme suit : 25 4,0 g (108 mmoles) de borhydrure de s'odium sont ai outés par portions à 10 g (30.1 mmoles) de l-(4-chlorophénéthyl)-6.7-diméth.oxy-3,4-clihydroisoquinoléine dans 125 ml de méthanol sous agitation. Pendant l'addition, la température réactiormelle est maintenue sous 30° à l'aide d'un bain d'eau froide. Le mélange COPY 72 10385 9 2130656 réactionnel est agité jusqu'au lendemain, puis desséché sous pression réduite, et le résidu résultant est dissous dans le chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec de l'ammoniac dilué, de l'eau et desséchée sur du sulfate de sodium. 5 Par élimination du solvant, on obtient la 1-(4-chlorophénéthyl)-6~,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine sous forme d'un produit cristallin qui est recristallisé dans l'éther (point de fusion à 63-64°). 6,7 g (19,8 mmoles) de l-(4-chlorophénéthyl)-6,7-diméthoxy-10 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dans 200 ml d'acide bromhydrique à 48$ sont -maintenus à 125° pendant 7 heures. Après refroidissement, le brohydrate cristallise ; il est recueilli. Uh échantillon est recristallisé dans l'éthanol (point de fusion à 226-232°). 980 mg (3,23 mmoles) de base libre du bromhydrate (obtenu 15 par traitement du bromhydrate avec de l'ammoniac dilué) sont ajoutés à une solution de 1,363 g (11,31 mmoles) de-chlorure de pivalyle dans 15 ml de chlorure de méthylène. Qa observe une dissolution progressive de la suspension lorsqu'on ajoute goutte à goutte 358 mg (3,23 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de chlo-20 rure de méthylène. Aprbs 2 heures, l'analyse par chromatographie sur couche mince montre qu'il n'y a plus de substance de départ. Le mélange réactionnel résultant est agité à la température ambiante pendant 2 jours dans 10 ml de bicarbonate de sodium IN", repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, desséché et 25 le solvant est évaporé ; on obtient ainsi la l-(4-chlorophénéthyl)-2-pivalyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine qui est recristallisée dans l'acétate de méthyle (point de fusion à 209-210°). Le bis-(diméthylamino )-t-butoxyméthane utilisé dans les 30 exemples 1, 3, 4, 8 et 9 peut être préparé comme suit : 219,2 g (3 moles) de Iv,2ï—uiméthylforiiiaiïiidô (xraxcliëiuôii 1 distillé dans BaO) et 285,2 ml ( 378,3 g j 3 moles) de sulfate de diméthyle (distillé) sont combinés et agités mécaniquement. La température de la réaction exothermique est maintenue entre COPY 72 10385 10 2130656 40 et 55° à l'aide d'un bain d'eau froide. Lorsque la réaction exothermique se calme, le liquide incolore (ou légèrement jaunâtre) est chauffé h 80° pendant 1 heure 1/2. L'huile résultante est ajoutée goutte à goutte pendant 1 5 heure 1/2 à une solution de 217 g (4,82 moles) de diméthylamine dans 1400 ml de benzène sec avec agitation vigoureuse à la température ambiante. Le mélange a deux phases est àlors chauffé sous reflux pendant 1 heure 1/2 avec agitation (connexion étanche pour éviter la perte de diméthylamine par reflux) et laissé à 10 la température ambiante jusqu'au lendemain. La couche supérieure ■ (benzène) est siphonnée, 250 ml d'éther sec sont ajoutés à l'huile jaunâtre restante, on agite pendant 10 minutes et on siphonne dé nouveau la phase supérieure. Ce processus de lavage est encore répété deux fois. Le solvant restant est d'abord éva-15 poré à-la température ambiante k l'aide d'un aspirateur, puis sous vide à 40-45°. Dans un tricol de 5 litres équipé d'un condenseur à reflux, d'un agitateur mécanique et d'un tube Gooch, l'huile résultante est mise en suspension dans 1 litre 1/2 d'éther 20 sec et 357,6 g ( 3 moles) de t-butoxyde de potassium sont ajoutés avec agitation à une vitesse telle qu'il en résulte un reflux modéré. Après addition de tout l'alcoxyde, le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 1 heure, refroidi à la température ambiante et filtré à travers un 25 entonnoir à verre fritté . Les solides filtrés sont lavés avec 4 portions de 100 ml d'éther sec, tou3 les filtrats sont combinés et le solvant est éliminé sous vide (ne pas dépasser 20 mm) dans 11évaporateur rotatif à une.température de bain de 10-15°. 30 Le liquide trouble restant est distillé sous un vide poussé | on obtient le bis-(diméthylamino)-t-butoxyméthane sous forme d'un liquide incolore bouillant à 32-35û/2»7 mm (bain 43-46°). Le tris-(diméthylamino)-méthane utilisé dans les exemples 72 10385 2 et 5, peut être préparé comme suit: 2130656 Un mélange de 88 g (0,71 mole) de N,N-diméthylformamide diméthylacétal et de 400 mg (1,53 mmoles) de 2,4,6-tri-t-butyl-phénol sont placés dans un tricol de 250 ml qui est placé dans 5 un bain d'huile maintenu à une température initiale de 117°. Un courant constant de diméthylamine, desséché sur des boulettes d'hydroxyde de potassium, est fait passé à travers l'entrée de gaz à une vitesse telle que la température du sommet de la colonne de distillation ne dépasse jamais 45°. A mesure que la 10 réaction évolue par élimination de méthanol, la température du bain d'huile est élevée progressivement de 117° à 145°, ce qui provoque une élévation progressive de la température réactionnelle de 85° à 125-128°. Après 26 heures, lorsqu'une portion substantielle de l'acétal de départ est transformée 15 en tris-'(diméthylamino)-méthane, le bain d'huile est enlevé et, après refroidissement, le. ballon est détaché. Son contenu est alors distillé sous 6 mm Hg dans un récipient sec refroidi à la glace. Les produits volatils sont fractionnés sous 22 mmHg 20 à travers une colonne Vigreux de 150 mm. La fraction présentant-un point d'ébullition de 61-à 65° sous 22 mmHg contient le produit ci-dessus. Le tris-(pyrrolidino)méthane utilisé dans l'exemple 6 peut être préparé par exemple comme suit : 25 a) A partir du N.ÏÏ-dlTnéthylformamidfi-flj.méthvlaoétal : 24,7 g de 96,5$ de If, 11-diméthylformamide-diméthyl-acétal (0,2 mole) dans 200 g (2,8 moles) de pyrrolidine fraîchement distillée sur KOH sont maintenus sous reflux pendant 48 heures, (température du bain 120-140°). Le méthanol formé durant la 30 réaction est constamment enlevé à l'aide d'une tête de distillation reliée au sommet d'un condenseur à reflux maintenu à 75°. L'excès de pyrrolidine est alors séparé par distillation sous la pression atmosphérique et le liquide jaune restant est 72 10385 12 2130656 distillé sous pression réduite ; on obtient ainsi, après une fraction de tête, le tris-(pyrrolidino)méthane sous forme d'un liquide jaunâtre bouillant à 122-124°/3 mm. b) A partir du tris-(diméthylamino)méthane : 5 14,5 g (0,1 mole) de tris-(diméthylamino)méthane et 50 g (0,7 mole) de pyrrolidine sont maintenus sous reflux pendant 1 heure. L'excès de pyrrolidine est éliminé par distillation sous la pression atmosphérique. Par distillation du résidu sous pression réduite on obtient, après une fraction de tête, le tris-10 (pyrrolidino)méthane sous forme d'un liquide incolore bouillant à 103-104°/0,4 mm. Le tris-(pipéridino)méthane utilisé dans l'exemple 7 peut être préparé comme suit : 134 g de N,N-diméthylformamide-diméthyl-acétal (l mole) 15 pur à 89$, 595 g (7 moles) de pipéridine (distillée sur KOH) et 200 ml de DMF sont chauffés sous reflux pendant 8 heurep avec élimination constante du méthanol formé. La pyridine excédentaire est séparée par distillation sous pression réduite et le résidu est distillé sous un vide poussé ; on obtient, après une fraction 20 de tête, le tris-(pipéridino)-méthane sous forme d'un liquide incolore bouillant à 129-134°/0,5 mm qui se solidifie au repos (point de fusion à 60-65°). 72 10385 13 2130656 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de composés méthylèned iozy-aromatiques de la formule générale caractérisé en ce qu'on traite un catéchol de la formule générale II OH avec du chlorure de méthylène en présence d'une aminé "basique 5 forte de la formule générale R2 R? R1—N. ÎÎ./N—R4 m t _6 dans laquelle S est un groupe ir -îj-k , dans lequel T 6 cas les substituants R -R sont des groupes alcojrle inférieur ou R"*" et R^, R** et R^, et R^ et R^, pris ensemble avec l'atome d'azote, représentent un noyau 10 pyrrolidine ou pipéridine ; ou X est uxl groupe -0-R', 14 n dans lequel cas les substituants R -R et R' sont des groupes alcoyle inférieurs. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale II est traité avec du chlorure 15 de méthylène en présence d'une aminé de la formule générale 72 10385 14 2130656 r2 ma F? —ï —I? 1 c. dans laquelle R -R ont la même signification que dans la formule III. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de tris-(diméthylamino)- 5 méthane. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale II est traité avec le chlorure de méthylène en présence d'une aminé de la formule générale r2 r? r1—N. Iî/N—R4 IHc xcr I 7 or' dans laquelle R^"-R^ et ont la même signification 10 que dans la formule III ci-dessus, -5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de bis-(diméthylamino)-méthoxyméthane. 6. Procédé suivant la revendication 4f caractérisé en ce 15 que la réaction est effectuée en présence de bis-(diméthylamino )-t-butoxy-méthane. 72 10385 15 2130656 7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de tris-(pyrrolidino)-méthane» 8. Procédé suivant la revendication 4» caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de tris-(pipéridino)-méthane. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à.8, caractérisé en ce que le mélange réactionnel est chauffé dans des conditions de reflux au point d'ébullition pendant environ 6 à 24 heures.