i la présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé' MM. PERROHÏÏET Jacques et G-IRAULT Pierre, a pour objet une nouvelle carbamoyloxyquinoléine substituée. L'invention a plus particulièrement pour objet la 5,6,7-trichloro 8-(méthylcarbamoyloxy) quinoléine de formule I : L'invention s'étend à l'application comme médicament du composé I et de ses sels avec un acide minéral ou organique théra-peutiquement compatible. Ces composés présentent une activité antifongique et antibactérienne. L'association de ces deux activités est inattendue, les dérivés de la 8-hydroxyquinoléine connus présentant, en effet, soit une activité antifongique, soit une activité antibaçtérienne. Les composés de I invention peuvent être utilisés plus particulièrement dans le traitement des staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques et à streptocoques, staphylococcies malignes de la face, staphylococcies cutanées, pyodermites, plaies septiques et suppurantes, anthrax, phlegmons, érésypèle, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, broncho-pneumonies et suppurations pulmonaires. Ils peuvent être également employés dans le cas de dermatoses cutanées et fongiques, mycoses des pieds, intertrigos mycosiques, eczémas mycosiques, vaginites mycosiques, impétigos, pyodermites, dermites eczématiformes, eczémas microbiens, épidermo-mycoses, dysidroses, onychomycoses. Les produits de l'invention sont utilisés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Les compositions contenant les produits de l'invention peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, suppositoires, pommades, crèmes ou poudres topiques en pulvérisation. 01 (I) OC-NH-CH^ 0 et ses sels d'acides minéraux ou organiques 70 28116 2 2097047 les concentrations utiles de ces composés, en administration externe^ s'échelonnent entre 0,1 % et 5 $ en application 1 à 3 fois par jour; pour l'usage par voie générale, la posologie dépend principalement de la sévérité de l'affection microbienne on fongique. 5 l'invention porte également sur un procédé de préparation de ce composé, caractérisé essentiellement en ce que l'on fait agir l'isocyanate de méthyle sur la 5,6,7-trichloro 8-hydroxyquinoléine. Dans ian mode d'exécution actuellement préféré, le solvant de la réaction est le tétrahydrofuran. 10 Exemple : Préparation de la 5.6.7-t.yi r»hi oro 8- ( méthylcarbamovloxy) quinoléine Stade A : 5,6,7-trichloro 8-hydroxyquinoléine Dans une solution de 35 g de 6-chloro 8-hydroxyquinoléine, dans 1 1 d'éthanol, à 202C, on fait barboter un courant de chlore pendant 15 quarante minutes. On laisse reposer seize heures, filtre les impuretés puis distille l'éthanol à sec. On obtient 4-0 g de 5,6,7-trichloro 8-hydroxyquinoléine, identique au produit décrit par J.H. BURCKHA1TER et Coll. /j. Am. Soc. 76, 4902 (1954)7 Stade B : 5,6,7-trichloro 8-(méthyloarbamoyloxy) quinoléine 20 On introduit 63 g de 5,6,7-trichloro 8-hydroxyquinoléine et 70 cm3 d'isocyanate de méthyle dans un litre de tétrahydrofuran. On chauffe au reflux pendant deux heures trente minutes puis laisse reposer soixante-cinq heures à température ambiante. On distille le tétrahydrofuran à sec et reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, 25 glace, essore. On obtient ainsi 40 g de 5,6,7-trichloro 8-(méthylcarbamoyloxy) quinoléine fondant à 2062c puis à 21620. Après cristallisation, dans l'éthanol, on obtient 27 g de 5,6,7-trichloro 8-(méthylcarbamoyloxy) quinoléine sous forme d'un solide blanc insoluble dans l'éther iso-30 propylique, fondant à 206 puis 217SC. Analyse : Gj ^ŒL^BgOg = 305,54 Calculé : qg 43,24 B# 2,31 HJ6 9,17 Cl# 34,81 Trouvé ï 43,9 2,5 8,9 34,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 35 la littérature. Etude des propriétés pharmacologie*! es de la 5.6.7-t-rinhioro 8-(méthylcarbamoyloxy) quinoléine 12 Activité_in vitro 70 28116 3 2097047 A/ Activité antifongique a) Activité sur Oandida albicans en milieu liquide En milieu Sabouraud liquide Oxoïd, pH = 5,7, la concentration minimale inhibitrice de la 5,6,7-trichloro 8-(méthylcarbamoyloxy) 5 quinoléine après vingt-quatre heures d'incubation est de 1 |ig/ml. b) Activité sur Oandida albicans par diffusion sur milieu gélose On ensemence un milieu gélosé avec le germe à étudier. On perfore le milieu gélosé et enlève une lamelle circulaire de 1 cm de diamètre ; dans la cavité ainsi obtenue, on introduit le produit à 10 étudier sous forme d'une pommade à 1 $ (les témoins ne reçoivent que l'excipient de la pommade). On porte le milieu à l'étuve pendant vingt-quatre et quarante-huit heures. Il apparaît autour dé la cavité une zone d'inhibition dont on mesure le diamètre et qui est proportionnelle à l'activité du produit ; le milieu utilisé est le milieu 15 gélosé Sabouraud dextrose agar Oxoïd à pH = 5,6. le diamètre des zones d'inhibition est de 3 cm, aussi bien après quarante-huit heures d'incubation qu'après vingt-quatre heures seulement. L'activité inhibitrice du produit vis-à-vis des champignons 20 levuriformes est donc intéressante et stable dans le temps. B/ Activité antibactérienne On opère comme dans le paragraphe A b) en utilisant le milieu gélosé DST agar base Oxoïd, à pH = 7,4. les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : 25 Souches d'origine clinique Diamètres moyens des zone s d1 inhibition 24 heures 48 heures Staphylococcus aureus (2 souches) 2,2 cm 2,2 cm Bacillus subtilis 2,9 cm 2 cm Escherichia coli (2 souches) 2 cm 1 ,8 cm Klebsiella pneumoniae 1 ,7 cm 1,7 cm Proteus mirabilis 1,7 cm 1,4 cm Pseudomonas pyocyanea 1,2 cm 1,1 cm le produit étudié présente donc une importante activité antibactérienne, stable dans le temps. 22Tolérance cutanée 70 28116 4 2097047 Le produit étudié a été appliqué sous forme d'une pommade à 1e' sur une surface d'environ 4 cm2, une fois par jour et pendant 18 jours consécutifs sur la peau de rats blancs mâles, pesant 175 g environ, après épilage et grattage au papier émeri sur la partie 5 dorsale. La courbe pondérale des animaux est restée tout-à-fait normale, Des prélèvements de peau, effectués à l'endroit d'application de la pommade^ n'ont pas montré d'épaississement de la peau qui est restée très souple. La repousse des poils a été rapide (poils 10 souples et soyeux) dans tous les cas. Sur les rats sacrifiés au vingtième jour de l'expérience, on n'a constaté aucun signe d'atteinte,macroseopiquement visible, des organes. La préparation est donc bien tolérée en application locale 15 prolongée. 70 28116 5 2097047 REVENDICATIONS OC-EH-CH. I 0 '3 et ses sels d'acides minéraux ou organiques 5 22 Procédé de préparation de la 5,6,7-trichloro 8-(méthylearbamoyl- oxy) quinoléine, caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir l'isocyanate de méthyle sur la 5,6,7-trichloro 8-hydroxy quinoléine . 3- A titre de médicaments, la 5,6,7-trichloro 8-(méthylcarbamoyl- 10 oxy) quinoléine et ses sels avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. 4S les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon 3 et éventuellement un ou plusieurs autres principes actifs antibactériens et/ou antifongiques.