éit 16582 1 2009101 10 20 25 30 La présente invention se rapporte à de nouveaux étfiers alcoxy(inférieur)-4' tétrahydropyrarmyl-4- ' et dihydro-5',61 2H pyrannyl-4' de stéroîdes oestrogènes-, le noyau stéroïde portant ainsi un nouveau groupe représenté par les formules î 0 -— OR dans lesquelles -OR est un groupe alcoxy (inférieur) primaire ou secondaire. Dans les applications préférées, ces nouveaux groupes sont ajoutés en positions C-3, 0-17 ou C-3,17 du noyau du stéroïde* Les éthers stéroîdes oestrogènes préférés conforme à l'in-15 vention peuvent être représentés par la formule : .H, (I) dans laquelle R^ est hydrogène, méthyle, méthoxy, hydroxyle, ou des esters hydrolysables courants qui en dérivent ; ou 3t ; fig est hydrogène ou méthyle ; et quand Z est une liaison dimple, Bg peut être orienté on.alpha ou bêta ; Rj est hydrogène, hydroxy ou esters hydrolysàbles courants qui en dérivent (par exemple des groupes acyloxy inférieurs ou cycloacyloxy inférieurs) quand Z 3St une liaison simple et est * hydrogène quand Z est une double liaison j est hydrogène, un groupe alkyle inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, et groupes analogues, un groupe alcényle infé-35 rieur, comme vinyle et groupes analogues, ou un groupe alcynyle inférieur (y compris des halo alcynyles inférieurs avec un halogène comme fluoro, chloro ou bromo), comme éthynyle, fluoroéthy-nyle, chloro-éthynyle, bromoéthynyle,propynyle, trifluoropropy-nyle, butynyle, hexynyle, et groupes analogues, ou 54-7/e 69 16582 2 200$toi . - 0 OH F F Eg est méthyle ou éthyle ; 5 X est un groupe alcoxy(inférieur)—^ tétrahydro-pyrannyloxy -4' ou un groupe dihydro-5*,6' 2H-pyrannyloxy-4' ; et Xg sont chacun hydrogène, hydroxy, ou esters hydrolysables courants qui en dérivent,alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, tétrahydropyrranyloxy-2', 10 ou X ; ou Xg et E^ ensemble peuvent être céto ; et au moins un des groupes X^ et. 2^ est X ; Z est une liaison simple ou double. Les oestranes préférés sont des oestratriènes- 1»3»5(10) portant des groupes éthers en positions C-3, C-17 et 0-3,17 du 15 noyau stéroïde. Le terme "stéroîdes oestrogènes" est employé ici pour désigner des oestranes ayant un noyau "A" aromatique, avec ou sans insaturation supplémentaire telle que des doubles " liaisons entre les positions 0-7 et 0-8 du noyau.. Les termes "alkyle(inférieur)" et les autres qui en déri-20 vent apparaissant dans les définitions ci-dessus et ailleurs dans la présente description, désignent des groupes alkyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone, inclusivement, tels que' méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t~bu-tyle, pentyle, amyle, hexyle et groupés analogues. 25 Le terme "ester hydrolysable courant "tel qu'il est employé ici désigne ces groupes esters hydrolysables employés couramment dans l'étude des stéroîdes, de préférence ceux dérivés d'acides carboxyliques hydrocarbonés ou d'acides phosphoriques et de leurs sels. Le terme "acide carboxylique hydrocarboné " définit à la 30 fois des acides carboxyliques hydrocarbonés substitués et non-substitués. Ges acides peuvent être totalement saturés ou présenter divers degrés d'insaturation (y compris être aromatiques), peuvent être en chaîne linéaire, en chaîne ramifiée,.ou avoir une structure cyclique, et contiennent de préférence do 1 à 12 35 atomes de earbone. De plus, ils peuvent être substitués par des groupes fonctionnels, par exemple hydroxy, alcoxy contenant jusqu'à six atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno, et groupes analogues, attachés au squelette hydrocarboné. Des esters hydrolysables çou^ 4-0 rants typiques ainsi compris dans la portée du terme et-de lâ 'W7/69 69 16582 3 2009101 présente invention sont acétate, propionate, butyrate, valérate, caproate, énanthate, caprylate, pélargonate, acrylate, undécan--oate, phénoxyacétate, benzoate, phénylacétate, diphénylacétate, diéthylacétate, triméthylacétate, t-butylacétate, trimé tbylhexa-5 noate, méthylnéopentylacétate, cyclohexylacétate, cyclopentyl-propionate, adamantoate, glycolate, méthoayacétate, hémisucci-nate, hémiadipate, hémi (3, P-diméthylglutarate, acétoxyacétaifce, chloro-2 nitro-4- benzoate, aminoacétate, diéthylarolnoacétate pipéridinoacétate, (3-chloropropionate, trichloroacétate, (3-chloro-10 butyrate, phosphate diacide, phosphate dibenzylique, phosphate acide de benzyle, phosphate de sodiun et dabenzyle, phosphate de cyclohexylajirraonium et de benzyle, phosphate de sodium et de phé-nyle, phosphate de sodium et d1éthyle, phosphate de di-p-nitro-benzyle, phosphate de sodium et d'o-méthoxy-phényle, phosphate 15 de cyclohexylammonium et de p-cyano-benzyle, phosphate de sodium et de phénacyle, phosphate de benzyle et d1 o-carboiaéthoxy-phényle, et esters analogues. Le terme "aryle" comprend des groupes aryles, aralkyles, et alcaryles, tels que phényle, p-chlorophényle, p-méthoxyphényle, 20 benzyle, phénétbylo, tolyle, éthylphényle, et groupes analogues. Le trait ondulé (S) désigne et comprend à la fois les configurations alpha et bêta. Les nouveaux éthers alcoxy (inférieurs)-4' tétrahydropyran-nyloxy-4-' et dihydro-5',6' 2H-pyrannyloxy-4' de cette invention 25 ont une activité stérilisante et oestrogène élevée par voie buccale. Ces composés peuvent être utilisés par voies parentérales de la même façon et a.ux mêmes doses que l'oestradiol, et quand ils sont administrés par voie buccale ils sont utilisés de la même manière que l'éthynyloestradiol. Les composés conformes à 30 l'invention peuvent être administrés sous l'une quelconque des nombreuses formes pharmaceutiques classiques, et en particulier sous celles qui conviennent à une administration par voie buccale , par exemple sous forme solide telle que des pillules, des poudres, des pastilles, des tablettes, ou formes analogues, ou 35 sous forme liquide telle que sirops, des émulsions, des su.spen- -sions, et des formes analogues. . Les composés préférés de l'invention sont des. éthers 173 -(alcoxyinférieur-4r tétrahydropyrannyl-4-') et 173—(dihydro-54, 6T 2H-pyrannyl-4-' ) de stéroîdes oestrogènes et en particulier 40 les éthers de fonctions 17P-hydroxy secondaires, par exemple les baP 69 16582 2009101 10 15 20 25 30 35 40 éthers 170-(métho:xy-4! tétrahydropyrannyl-4') et 17(3-(dihydro-5',6' 2H pyrartnyl-4') de composés oestrogènes naturels, tels que l'oestradiol. Avant l'invention, l'un des agents oestrogènes les plus efficaces était l'oestradiol, l'hormone naturelle, mais comme cet agent avait une activité très faible par voie "buccale son administration par d'autres voies que la voie-parentérale était impossible. Des agents oestrogènes actifs par voie bucca-le déjà connus sont des formas de composés ayant des structures totalement différentes de celle de l'oestradiol (par exemple l'éthynyloestradiol) et ne fournissent pas une hormone naturelle telle que l'oestradiol au corps. Par contraste, les 170-: (méthoxy-4'tétrahydropyrannyloxy-4') oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 et 17P -(dihydro-51,61 2H pyrannyloxy-4f)oestratrièn-l,3,5(10) ol-5 actifs par voie buccale sont des formes de l'hormone naturelle oestradiol et introduisent de l'oestradiol dans le corps quand on les prend par voie buccale. Dans des essais de stérilisation de rates par le procéœté décrit par Kincl, P.A» et Dorfman, R.I., Journal of Reproduction and Fertility, 10 105 (1965) (avec la modification consistant à employer de l'huile de sésame plutôt qu'un véhicule aqueux) une dose buccale quotidienne de moins de 6,2 p,g. de 17p-Cméthosy-^4' tétrahydropyrannyloxy-4')oestratrièn-1,3»5 (10) ol-3 provoque lOQP/o d'inhibition ; une dose orale d'au moins 200-400 jig d'oestradiol est nécessaire pour provoquer le même effet, démontrant la bien plus grande efficacité du 17P-(méthoxy-4' tétrahydropy-rannyloxy-4')oestratrièn-l,3}5(10) ol-3 comme source d'oestradiol active par voie buccale. . Des essais oestrogènes par le procédé décrit par Dorfman, 5.1. et Dorfman, A.S. Endocrinology, 65 (1954) (avec la modification consistant à utiliser de l'huile de raaïs plutôt qu'un véhicule aqueux, et à faire porter le traitement sur trois plutôt que sur quatre jours) indiquent le-s activités buccales suivantes du 17f3~(méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-41 ) oestratrièn-1,5,5(10) ol-3 par rapport à celles de l'oestradiol. Agent contrôle EL A B A 547/69 Bapport Utérin Moyen 44^,02 0,56+,04 0,67+,04 0,94+,15 1,11+0,08 Dose totale ug 0 0,5 0,2 1,0 0,4 momQ,^y 69 16582 5 2009101 Agent Rapport utérin moyen Dose totale ug B 1,11+0,10 2,0 A 1,48+0,13 0,8 B 1,50^0^14 4,0 5 A 2,16+0,10 ' 1,6 Oes données montrent que le 17P-(méthoxy-4' tétrahydropyran nyloxy-4')oestratrièn-l,3i5(10) ol-3 est environ 500 % plus efficace que l'oestradiol comme oestrogène buccal. L'activité de stérilisation par voie buccalo du 173-(méthoxy-4ltétrahydropyran 10 nyloxy-4')o e stratri èn-1,3,5(10) ol-3 est encore plus remarquable l'efficacité par voie buccale étant au moins 32 fois l'efficacité par voie buccale de l'oestradiol. Les nouveaux éthers alcoxy(inférieur)-4' tétrahydropyrannyl-41 et éthers dihydro-51 ,6' 2H-pyrannyl-4t stérarmiques con-15 formes à l'invention sont préparés en faisant réagir le noyau stéroïde ayant un groupe hydroxyle réactif sur une ou plusieurs des positions 33 et 17P (selon le noyau stéroïde particulier) avec un excès d'un alc'oxy(inf érieur)-4'dihydro-5' ,6', 2H-pyranne. On peut faire réagir des composés apparentés contenant un hy-20 droxyle libre qui soient stables en milieu acide, dans des conditions pratiquement anhydres, avec un excès de 1'alcoxy dihy-dropyranne en présence d'une petite quantité d'un catalyseur acide, par exemple acide chlorhydrique, acide p-toluène suifoui-que , éthérate de trifluorure de bore, et des composés analogues, 25 soit seul soit avec un solvant organique inerte, tel que le benzène, l'étlier diéthylique, le chlorure de méthylène et composés analogues, à une température de 0°C à environ 50°C, et de préférence à température ambiante (environ 25°0) pendant deptiis environ une heure jusqu'à environ 72 heures. Quand le composé àppa-30 renté contenant un hydroxyle libre est instable en milieu acide, tels que des hydroxy stéroîdes allyliques et des oestratétraê-nes-1,3,5(10),7, la réaction est effectuée de préférence en présence d'un halogémire de sulfonyle plutôt que d'un des catalyseurs acides, ci-dessus. Pour cette autre possibilité de réaction, 35 tout halogénure de sulfonyle stable peut être utilisé comme Catalyseur, en particulier le chlthrure de p-toluène sulfonyle, "lo chlorure de benzène sulfonyle, le chlorure de p-nitrobénzênd sul fonyle, et des composés analogues. La réaction est effectuée en employant un grand excès du dihydropyranne tel que, par exemple, 40 de 10 à 25 parties environ (rapports molaires ou parties en poids : ,D ORIGINE' 547/69 . 69 16582 6 2009101 ou en volume) soit seul en présence d'un co-solvant, tel que le benzène, le dioxanne, l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, et des" solvants analogues, en présence d'une quantité catalytique de 1'halogénure de sulfonyle telle que, par exemple 5 de 0,001 à 0,1 environ équivalents molaires d1halogénure de sul fonyle par équivalent molaire de dihydropyraime. Xj 1 éther alcctiy-".dropyrannyle de stéroïde est alors isolé de façon classi que. Par exemple," à la fin de la réaction, le mélange réaction-nel est traité avec une petite quantité de pyridine puis versé 10 dans une -solution-diluée aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% avec agitation, et le produit est isolé par extraction par un solvant organique non miscible à l'eau, par exemple l'éther dié thyliquo, le chlorure de méthylène, l'hexane et des solvants a-nalogues. L'extrait organique est concentré par élimination du 15 solvant organique sous pression réduite à une température inférieure à 4-0°C. L'éther obtenu peut être purifié par cristallisa tion ou par chromatographie sur alumine neutre, par exemple. En faisant réagir les composés hydroxylés en C-3P» 0-17P et C-3P, 17P, décrits ici avec un alcoxy(inférieur)-4-'dihydro~ 20 5',6' 2H-pyranne par les procédés décrits ici pour former les éthers alcoxy(inférieur )-4 tétrahydropyrarmyl-4-' conformes à l'invention, une seconde sérié d'éthers, à savoir des éthers dihydro-5!,6' 2H-pyrannyl-4-' des produits de départ, sont également formés. Cette seconde série d'étl.ers correspond à ceux ^5 représentés par la formule (i) où X est le groupe dihydro-5',6' 2Iî pyrannyloxy-4-'. L'utilisation de solvants hydrocarbures pour le mélange réactionnel, de concentrations- de. catalyseurs supérieures, et de temps de réaction supérieurs -augmente le rendement en composés dihydro-51 ,6' 2H-pyrannyloxy-4'.; l'emploi de 30 solvants éthers ou tétrahydrofurane, de concentrations de catalyseurs plus faibles et de temps de réaction plus courts augmen te le rendement en- composés alcoxy(inférietir) -4-' tétrahydropy-rannyloxy-4'. Cette seconde série de composés peut être séparée des produits de réaction par des procédés chromatographiques 35 " classiques. Les réactifs alcoxy(inférieur)-4-' dihydro-5 ' ,61. 2ïï-pyrannes utilisés pour -préparer les éthers: de cette" invention peuvent ê-tre préparés par des procédés-,"bien connus-. Par exemple, on peut faire réagir l'a tétrahydropyrone-4- avec un alcanol inférieur 4-0 primaire ou secondaire dans des conditions acides pour former "■- 'W w badorsqj^lr Ç/J.7/5Q 69 16582 2009101 ? l'intermédiaire dialcoxy(infériour)-4' ,4'tétrahydropyranne, qui par distillation avec un acide comme l'acide toluènesulfonique ou l'acide mésitylènesulfonique, donne le produit alcoxy(inférieur)-4'dihydro-^, 61 2H-pyranne. Un tel procédé est décrit par 5 Reese et coll., J. Am. Chem. Soc; 82, 3367 (1967). L'alcool inférieur est de préférence le méthane1 nais cela peut être d'autres alcools inférieurs tels que éthanol, propanol, isopropanol, bu-tanol, isobutanol, pentanol, alcool amylique, hexanol, et alcools analogues, pour former les pyrannes correspondants tels 10 que par exemple lo méthoxy-4' dihydro-5',6' 2H-pyranne, l'étho-xy-4' dihydro-5',6' 211-pyranne s etc. Les nouveaux éthers do stéroîdes oestrogènes de la formule- I peuvent être préparés par des procédés qui peuvent être représentés par les schémas (voir page suivante). 15 Dans les formules ci- après', R'j est hydrogène, méthyle ou groupe ester hydrolysable courant ; R'^ est hydrogène ou groupe ester hydrolysable courant si Z est une liaison simple et est hydrogène si Z est une liaison double ; et R^ , R^ , R^ , R^ , R^ , X et Z ont les nomes significations que celles exposées 20 ci-dessus pour la formule I . R'^ est un groupe alkyle ou cyclo-alkyle, de préférence méthyle ou cycloperityle ; Py est un groupe acyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone tel que acétrle ou un groupe alkyle inférieur ou cj^cloallcyle inférieur tel que méthyle ou cyclopontyle ; et Rg est hydroxy ou un ester hydrolysa-25 ble courant qui en dérive. Pour réaliser le procédé illustré ci-«aprôs , pour former l'éther an C-3 (formule VI), on fait réagir les composés de la formule IV avec un alcoxy-4' dihydro-5'',6 ' 211-pyranne en présence d'un catalyseur acide pour former les éthers (alcoxy-41 tétrahydropyrannyl)-3 et (dihydro-5 ' ,61 2H pyrannyl -4')-3 de la formule V. On peut alors, si on le désire, éliminer les groupes protégeant les groupes hydroxy C-l et C-16a. Ces cétones-17 peuvent alors être converties en dérivés correspondants 17a-non substitué 17P-hydroxy (VI : R^ = H et Rg = hydroxy) ou en déri-33 vés correspondants 17« -(alkyle inférieur, alcényle inférieur, ou alcynyle inférieur) 17(3-hydroxy (IV : R^ = alkylc inférieur, alcényle inférieur, ou alcynyle inférieur et Rg = hydroxy) par des procédés classiques.Si on le désire, on peut alors employer une estérification ou une êthérification sélective pour former les 40 groupes respectifs à partir des hydro:xylcs débloqués réactifs, EAD ORIGINAL o OH 69 16582 2009101 9 par dps procédés classiques. Quand on désire les dérivés 17 oc-non-substitués, l1 (alco-xy-4-' tétrahydropyraimyloxy-4-1 )-3-one-17 ou la (dihydro-51 ,61 2H-pyrannyloxy-4')-5-one 17 (V) peut être dissoute dans, un sol-5 vant organique inerte, par exemple tin alcanol inférieur, tel que méthanol, un étlior, tel que dioxanne ou tétrahydrofurane, ou des solvants analogues, et on la. fait réagir en milieu neutre avec un hydrure métallique, par exemple hydrure de lithium, et d'aluminium, borohydrure de sodium, et composés analogues, à une 10 température allant de la température ambiante à la température de reflux, pendant une à 24- heures environ, obtenant ainsi les 17 ; Quand on désire les dérivés 17 On peut faire réagir de façon semblable la (4-'-tétrahydro-35 pyrannyloxy-4-1) -3 one-17 ou la (dihydro -5',6' 2H-pyrannylosy-4.' )-3-one-17 (V) dissoute dans l'éther diéthyliquê absolu, sous atmosphère inerte d'azote, avec un composé alfcyle, alcényle ou alcynyle (inférieurs) lithium, tel que éthyl lithium, vinyl lithium, éthynyl lithium, ou composés analogues, pendant 4-8 heures 4-0 ou plus longtemps à température ambiante, pour obtenir le a ,17k- ^ BAD OBiGlWAt 69 16582 2009101 10 • (alkyl inférieur, alcényl inférieur ou alcynyl inférieur) 173-ols correspondants (VI). La ( 4 ' -tétrahydropyrannylûxy-41 )-3 one-17 ou la (dihydro-51 ,6! 2H-pyrannyloxy-4f ) one-17 peuvent aussi être dissoutes dans le benzène anhydre contenant du t-amy-5 late de potassium, et on les fait réagir sous une atmosphère i-norte d'azote avec de l'acétylène gazeux à température ambiante pendant 40 heures ou plus longtemps pour obtenir les 17a-éth3myl 17P-ols corresj>ondants (VI) , qui peuvent alors être hydrogénés de façon connue pour donner les dérivés 17cc-vinyl ou 17oc-étliyl correspondants. Quand on désire les dérivés 17a-monohaloalcynyl 17P-hydro- xy, un dihalo-1,2 éthylène, dont au moins l'un des halogènes est différent de 4-ène (tel que chloro-1 fluoro-2 éthylène,di-chloro-1,2 éthylène, ou dibromo-1,2 éthylène) dissous dans l'é-15 tlier diéthylique anhydre, est lentement ajouté à 0°0, sous une atmosphère inerte d'azote, avec une solution de méthyl lithium dans l'ét'.er diéthylique anhydre, (préparée, par exemple, en a-joutant du lithium à de l'iodure de méthyle en solution éther diéthylique anhydre sous une atmosphère inerte d'azote à envi-20 ron 10°C). Ce mélange est alors maintenu, à température ambiante, avec agitation, d.' environ 90 minutes à environ 12 heures, après quoi l'éther de stéroïde (VI), tel que (méth.oxy-41 tétra.-hydropyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17 ou (dihydro-5 ',61 2H-pyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5 (10) one-17 25 (V : R^ , ^2 % = hydrogène ; Rg = méthyle), est ajouté lentement, et ce mélange réactionnel est maintenu à température ambiante d'environ 12 heures à. environ 18 heures pour donner les 17ci-haloéthyl 17(3-ols (VI) correspondants. Quand on utilise du chloro-1 fluoro-2 éthylène, on obtient un substituant 30 17cc~fluoroéthynyl, le dichloro-1,2 éthylène donne un substituant 17c,-c hl or o éthynyl, et le dibromo-1,2 éthylène donne un sub s t i tu.ant 17 On peut introduire un substituant 17cc-trifluoropropynyle en faisant réagir la (4-tétrahydropyrannyloxy-4')-3 one-17 ou 35 ia (dihydro-5T ,6' 21! pyrannyloxy-4')-3 one-17 avec le bromure de trifluoropropynylmagnésium (préparé en faisant réagir le tri-fluorométhyl acétylène avec le bromure d1éthylmagnésium dans" des conditions de Grignard courantes) dans un solvant organique i-nerte, de préférence un mélange d'éther diéthylique" et1 dè ta-' 40 trahydrofurano ou do tétrahydropyranne, dans des conditions -' BAD ORIGINAL 69 16582 2009101 pratiquement anhydres, à température ambiante d'environ 16 heures à environ 24 heures ou plus longtemps. On peut introduire un groupe 17cx.-(dif luoro-2",2"cyclopro-pényl) en faisant réagir le composé 17cc-éthynyl, préparé par un procédé ci-dessus, avec du chlorodifluoroacétato de sodium, par exemple, dans le diglyme anhydre, à 60°C sous une atmosphère i-nerte pendant environ 80 minutes. Des esters courants hydrolisa-blos en position 0-170 peuvent etre préparés à partir des 17P-ols par des procédés classiques. Lorsqu'on fait réagir chacun des 17c;- non substitués 17P-ols et 17 Une autre possibilité consiste à convertir d1abord l'oes-trone ou ses dérivés (IV) en le dérivé 17oc-non-substitué 17P~ hydroxy correspondant (VII ; R^ = hydrogène) ou en le dérivé 17a-(alkyle inférieur, alcényl inférieur, ou alcynyl inférierir) 25 17P -hydroxy correspondant (VII : R^ = alkyl e inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur) par les procédés classiques décrits ci-dessus. Si il existe des groupes hydroxy réactifs à des positions autres que C-3 et C-17P dans la molécule de stéroïde, on peut 30 les protéger ou les convertir en des esters ou des éthers voulus par estérification ou éthérification sélective selon dos procédés classiques. Par exemple, ces groupes peuvent etre acylés par de l'anhydride acétique en défaut no1aire, pour former un mélange de composés acêtoxy dont on peut séparer les composés à 35 hydroxyles libres voulus par chromatographie classique. On peut aussi employer en plus une hydrolyse des composés acylés pour débloquer les groupes hydroxyles les plus réactifs avant la séparation par chromatographie pour augmenter le rendement des produits désirés. On peut alors faire réagir le composé dihy- T B AD q/x- /f-O 69 16582 la 2009101 droxy (VII) avec un excès do- 1'alcoxy (inférieur)-4-' dihydro 2H pyranne en présence d'un catalyseur convenable comme décrit ci-dos sus pour former les composés 3,17P -bis(alcoxyinférieur-4' tétrahydropyrannyloxy—4' ) et 3 ,17P-bis (dihydro-5 ' ,6' 2H-pyran-5 nyloxy-4') correspondants de la formule VIII. Par exemple, on pout chauffer au reflux 11oostratrièn-1,3, 5,(10) .ol-3-ono-17 dans du "benzène exempt de thiophèno dans des conditions pratiquement anhydres avec un halogénure d1éthynyl magnésium pour donner le 17c;»- éthynyl oostratrièn-1,3 ,5(10) , 3 ,17P-diol cor-10 respondant ; quand on fait réagir co produit avec du méthoxy-4' dihydro 2H-pyranne, par exemple, en présence d'acide p-toluène suif oni que , il se forme le 3,17P-bis(méthoxy-4' tétrahy-dropyrannylo:xy-4-' ) 17a-éthynyloestratrièn-l ,3,5(10) et le 3,17 p-bis (dihydro-5 ' ,6' 2H-pyrarmyloxy-4') 17cc-éthynyloestratrièn-15 1,3,5 (10) (VIII : , Eg , R^ = hydrogène ; R^ = éthynylo ; et Rg = méthyle), Une autre possibilité consiste à éthérifier d'abord l'oos-trono ou ses dérivés do la formule IV en position 0-3 par dos procédés classiques. Par exemple, 1'éthérification peut être 20 effectuée en traitant le stéroïde hyflroxy-3 par l1hydrure do sodium, puis par du bromure de cyclopentyle dans le benzène au reflux pour former le dérivé cyclopontoxy-3 ou en faisant réagir le stéroïde hydroxy-3 dans une solution éthanoliquo d'hy-droxyde do potassium contenant du sulfato de diméthyle, suivi 25 par uns neutralisation par l'acide acétique pour former le dérivé méthoxy-3. Les produits (IX) peuvent alors etre convertis on lo dérivé 17a-non-substitué 17(3-hydroxy correspondant (X : R^ = hydrogène) ou en le dérivé 17a-(alkyl Inférieur, alcényl inférieur, ou alcynyl inférieur) 170-hydroxy correspondant 3.0 ( X : Rt- = alkyle inférieur alcényl inférieur, ou alcynyle inférieur} par les procédés classiques décrits ci-dessus. Une autre possibilité consiste à acyler les composés 17(3-hydroxy de la formule VII pour protéger dos groupes hydroxyles libres en C-3 ot en G-16 (si ce dernier est présont) par des 35 procédés classiques avec hydrolyse inverse et séparation par chroma.tographie des esters mixtes quand c'est nécessaire. Par exemple, 1'acylation peut être obtenue en traitant par un agent acylant approprié, tel que un anhydride, acétique ou autre, dans la.pyridine, pour donner les produits acylés correspon-40 dants représentés par la formule X. 547/69 BAD °^INal 69 16582 13 2009101 On peut faire réagir les composés 17P-hydroxy représentés par la formule X avec un. excès d1 alcoxy(infêrieur)-4' "dihydro 2H-pyranno en présence d'un catalyseur acide pour former les stéroîdes 17P-(alcoxyinfarieur-4' tétrahydropyrannylo:xy~4' ) et 5 17P~( 25 Les fonctions esters dans les composés de formules V,VT, VIII et XI peuvent alors être hydrolisées par des procédés classiques pour convertir la (ou les) fonction(s) ester(s) en fonctions) hydroxyle correspondante(s). Les produits de départ utilisés dans le procédé illustré 30 ci-dessus sont connus dans la pratique ou peuvent être obtenus par des procédés connus dans la chimie des stéroîdes. En ce qui concerne la formule IV, des dérivés méthyl-l de l'eestrone, tels que 1*oestratrièn-1,3»5(10) ol-3 one-17 snt été décrits dans Tetraheâron , 28 (1958)» Des dérivés hydroxy 35 et esters en C-l de 1'oestrone et des procédés pour leur préparation ont été précédemment décrits dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.861.086. Des dérivés de 1'oestrone ayant des groupes méthyles en C-7a, tels que la 7a-méthyloestratrièn-l ,3,5(10) cl-3 ou.e-17, 40 et des procédés pour leur préparation ont été décrite par Kalvoda 69 16582 14 2009101 10 15 20 25 30 35 et Coll. Helvetica Chinica Acta., £0 , 281 (1967). Des dérivés de 1'oestrone contenant des groupes hydroxy ou esters en C-16, tels que 1'oestratrièn-1^3 ,5(10) 3>16a-diol one-17 et les 16cc-osters correspondants, tels que le 16a-acé-tate, et des procédés pour leur préparation ont été décrits par Leeds et Coll. An. Soc. 2§ 2943 (1954). Les composés substi tués par ua hydroxy en C-l correspondants tels que 1' oestratrièn-1,3 ,5(10) 1,3,16«.-triol one-17 et les 1,16oc-acétate s respectifs , ot des procédés pour leur préparation ont été décrits dans le Brevet dos Etats-Unis d'Amérique n° 3 024.256. Des dérivés de l'oestrone contenant un groupe méthyl-l combiné avec un groupe 16cc~hydroxy ou - ester, tel oiie la méthyl-l oostra-triôn-1,3,5(10) 3516cc-diol one-17 peuvent être préparée à partir de la métliyl-1 oestrone correspondante par le procédé décrit par Engelfried et Coll., Araneimttelforschung, 11, 25 (1966), page 1518. Des dérivés de 1'oestrone contenant un groupe méthyle en G-18, tels que la méthylo-18 osstratrièn-1,3 s5(10) ol-3 one-17 peuvent etre préparés par le procédé décrit par Smith et Coll., Exporiontia, VoL 19, pages 394-396 (1953). Ces produits do "départ et d'autres représentés par la formule IV peuvent être préparés par synthèse totale selon le (VET procédé décrit ci-après. PKEPESATI0N 40 Dans l'équation ci-dessus, le vinyl-1 méthoxy-6 tétralol-1 et ses dérivés substitués on C-3 et on C-8 peuvent être préparés à partir de la uéthoxy-6 tétralone correspondante et de se dérivés substitués on C-3 et en C-8, tous ceux-ci étant connus par le procédé décrit dans des ax^ticlos de Ananchenko et Coll. Dokladii Alcad. Hauk SSSB, 112 1067 (1957) ot Tetrahedron, 18 1355 (1962). / La métiiyl-2 (ou éthyl)- cyclopentanedione-l,3 représentée 547/69 BAD ORIGINAL 69 16582 ij 2009101 par la formule B est "bien connue et a été précédemment décrite par Smith, et Coll. J. Chem. Soo, page 4472 (1964). Dans les fornules ci-dessus (A), (B) et (0), ainsi que dans les formules que l'on verra plue loin, R-^ , Rg on^ -l-os 5 mêmes significations que celles décrites pour la formule 1 ci-dessus. Du vinyl-1 riéthoxy-6 tétralol (112 g) et do 1 ' éthyl-2-cyclopentanedione-1,3 (80 g) sont chauffes au reflux pendant six heures dans le méthanol (275 ^1) contenant de l'hydrojçrde 10 de potassium (0,3g). On évapore la plus grande partie du méthanol et on ajoute de 1'étherbenzène (800 ml ; 1 î 1 ). La solution est lavée successivement, par de l'eau, une solution d'hydrosyde de sodium aqueux à 5?£s de l'eau et de l'eau sal'lée, puis séchée. Le produit est recristallisé dans le méthanol 15 (180 ml) pour donner la (méthoxy-61 naphtylidènéthyl)-2 éthyl-2 cyclopentane-dione-1,3. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml) avec agitation pendant une minute à la oiono précédente (120g) dans l'éthanol (750 ml) à 50°C, Après cinq minutes d'agitation, on ajoute du cyclohexane (un litre) chaud 20 (50°G) puis de l'eau (350 ml) et on continue à agiter pendant cinq minutes. La couche aqueuse est extraite par du cyclohereane et les solutions organiques rassemblées sont lavéos, séchées et évaporées. Le résidu est dissous dons l'et-anol chaud (200 ml) contenant du cyclohexsne (20 ml) et maintenu à 0°C pendant 16 25 heures. Le précipité est filtré, séché, purifié par percola- tion dans le cy cl o he xane -b en z ène (9 s 1) à travers de la "]?lo-risil" et recristallisé dans 1 ' éthanol-cyclohexane (10: 1) pour donner la cétone iaétho;cy-3 méthyl-18 oeptra pentc.èn-1,3,5( 10) 8,14-ono-17. Ce composé (670g) dans le benzène (2,15 1) conte-30 nant du carbonate do calcium paliadié à 2°/o (225g) est secou.é avec de l'hydrogène jtisqu'à ce que 57,64 litres aient été absorbés (112 minutes). La filtration et 1'évaporation donnent un résidu qui est recristallisé dans le méthanol pour donner un produit (561,1g), la méth02cy-3-métliyl-18 oestratétraen-1,3, 35 5(10), 8,(9) one-17. Oe dernier composé (16,8g) est ajouté par portions avec agitation à du borohydrure de sodium (6 g) dans le méthanol (500 ml) au reflux. Le mélange bout spontanément. On ajoute de l'acide acétique (15 ml) à la solution refroidie,, on évapore la 40 plus grande partie du solvant, on ajoute do l'eau, et le mélange "J 5*7/69 ' SAS 69 16582 16 2009101 10 15 20 25 30 35 est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le produit est recristallisé dans 1'acétonitrile pour donner le néthoxy-3 néthyl-18 oestratétraen-1,3,5(10) 8,173-ol (13,8g) qui est représenté par la formule C ci-dessus (où E-^ ot = hydrogène ;Rg =.éthylo). En suivant le- procédé ci-dessus, excepté eue l'on remplace le vinyl-1 néthoxy-5 tétralol-1 par des tétralols substitués en positions C-3 ot C-8, à savoir, 1.= vinyl-1 méthyl-3-métho-xy-6 tétralol-1, le vinyl-1 diméthyl-3,8 n-jthoxy-6 tétralol-1, le vinyl-1 méthoxy-6 néthyl-8 tétralol-1, lo vinyl-1 dinétho-zrj-6,8 tétralol-1, et le vinyl-1 néthyl-3-dimétii03iy^5,8 tétralol-1, on obtient les néthoxy-3 dinéthyl-7,18 oestratétraèn-1, 3,5 (10),8 17(3-ols substitués en C-l et en C-7 correspondants, à savoir iaéthoxy-3 diméthyl-7,18 oestratétraèn-1,3,5(10), 8 17p-ol, trin.éthyl-1,7,18 méth.oxy-3 oestratétraèn-1, 3,5(10),8 17(3-ol, dinéthyl-l,18 méthoxy-6 oestratétraène-1,3,5(10) ,8 173-ol, diméthoxy-1,3 méthyl-18 oestratétraèn-1,3,5(10) ,8 173— ol et diné'thoxy-1,3 diméthyl-7,8 oestratétraèn-1,3,5(10) ,8 173-ol. De façon analogue, en suivant les procédés ci-dessus avec chacun des vinyl-1 nothoxy=6 tétralols'-l nommés ou indiqués . nais on remplaçant l'éthyl-2 cyclopentaiie-diono-1,3 par la né-thyl-2 cyclppentanedione-1,3, on f orne les oestratétraènes-1, 3,5(10),8 non substitués en - 18 corrosjjondants, par exemple néthoxy-3 oestratétraèn-1,3,5(10),8 173~ol, méthoxy-3 méthyl-7 oestratétraèn-1,3,5(10),8, 173-ol, dinéthyl-l,7 néthoxy-3 oestratétraèn-1, 3, 5(10) ,8 I73-0I, néthyl-1 méthoxy-3-oestra-tétraen 1,3,5(10) ,8 173-ol, diméthoxy^-1,3 oestratétraèn-1,3,5(10) ,8 173-ol et dinéthoxy-1,3 méthyl-7-ocstratétraèn-l-,3,5(10) , 8 17 p_ol. ^?H 0 40 (C) ^3U ^ (D) 2 Dans les formules ci-dessus, C ot D, 11^ , ot Rg représentent les mêmes groupes que ceux décrits pour la formule 1 ci-dessus. Du lithium (6 g) est ajouté, par portions,-avec agitation, au néthoxy-3 néthyl-18 oestratétraèn-1,3,5(10),8 173-ol(16,8g) /a a bad original 69 16582 17 2009101 10 15 20 25 30 dans l'ammoniaque liquide (400 al) -aniline (150 ml) -tétrahy-drofurano (50 ml). Après agitation pendant deux heures, on a-joute du. chlorure d'anr.iorrium (50g) puis de l'eau (600 ni.) et le mélange est extrait par de l'éther. Le produit, néthoxy-3 néthyl-18 oostratriôn-l,3,5(10) 17P-ol, ont recristallisc dans l'hexane. A co composé (50g) dans l'acétone (2 1) contenant du sulfate de magnésium anhydre (60g) on ajoute de 11 acide"chromi-cjue Si! avec agitation. Le mélange est agité pendant cinq, minutes, et on ajoute du propanol-2 (200 ml) et du carbonate acide de sodium (100g). Les solides sont séparés du mélange par filtration et lavés par du chloroforme chaud. L'évaporation du. filtrat et des produits de lavage combinés donne ua résidu qui est soumis à riercolation dans l'éther à travers une colonne d'alumine neutre. La rocristallisation du produit dans le méthanol donne la cétone méthoxy-3 méthyl-18 oestratrièn-1,3, 5 (10) onc—17 représentée par la formule D. En suivant le môme procédé mais en remplaçant, le néthoxy-3 méthyl-18 oestratétraèn-1 ,3,5(10) , 8 I7P-0I par les composés correspondants dans lesquels R^ est méthyle ou métûoxy, est hydrogène ou méthyle, et Rg est méthyle ou éthyle, on obtient les mét-'.oxy—3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17 substituées correspondantes, par exemple, diméthyl-1,7 («• oup ) méthoxy-3 oestratrièn-1,3,5 (10) one-17, triméthyl-1,7. (a ou p) , 18 méthoxy-3 oestratrièn-1,3» 5(10) one-17, diméthoxy-1,3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17, di-méthoxy-1,3,7 (a ou p) méthyl oestratriènrl,3,5(10) one-17, di-méthoxy-1,3,7 (a ou P), 18- diméthyloestratrièn-1,3,5(10) one-17, aéthoxy-3,7 (a on P)-méthyloestratrièn-l,3,5(10) onè-17, néthoxy-3 (a. ou P), 18-diméthyloestratrièn-l,3,5 (10) one-17, méthoxy-3 oostratrièn-1,3,5(10) one-17, méthoxy-3 méthyl- 18 oestratrièn-1,3,5 (10) one-17, dimé.thyl-1,18 'méthoxy-3 oestratrièn-1 ,3 ,5(10) one-17, et dinéthoxy-1 ,3 ,néthyl-18 oestratrièn-1,3, 5 (10) one-17. , ; Les 7a-néthyl- et 7P-Qéthyl - oestratriènos 1,3,5(10) substitués représentés par la formule D (Rg = 7c;-méthyle. ou 7P-méthyle) peuvent etre séparés des mélanges de ces isomères . produits dans lo procédé ci-dessus par des procédés de chromatographie -ut gels de silice et d1alumine, pour obtenir, des isomères purs. 547/69 Dans les formules C et E, E1 , Rg et Rg représentent les mêmes groupes que dans la formule I. . ~ La néthoxy-3 néthyl-18 oestratétraèn-1,3,5(10) ,8 17f3-ono (1 g) est mélangée avec une solution de benzène-hexane (1:1) de 1,15 équivalents d'acide m-chloro perbenzoïque è. 0°G. On laisse le nélange réactionnel à 0°C pendant cinq heures, puis on la lave av.;.c une solution de bicarbonate dé sodiun et de l'eau, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir un mélange de. néthoxy-3 oxo-8,.9 néthyl-18 oestratrièn-1,3,5(10), 170-ol et de néthoxy-3 métbyl-18 oestratétraèn-1,3,5(10) 9, 8a, 17P-diol. Le nélange est ajouté à-une solution d'acide benzoïquo ot de chloroforme qui convertit le mélange en méthoxy-3 néthyl-18 oestratétraèn-1,3,5(10) 9,(11) 8c:,17|3-diol. Le mélange réactionnel est lavé par une solution de bicarbonate do sodiun et de l'eau, séché ot évaporé. Une solution du dernier composé cité (2g) dans le méthanol (200 ni) est ajoutée à une suspension d'un catalyseur à 5% de palladium sur carbone (0,5g) dans le méthanol (50 ml) qui a été hydrogénée pendant 30 minute o , et or_ continue 11 hydrogénation -avec agitation jusqu'à ceosation de la fixation d'hydrogène. -Le catalyseur est élininé par filtration et la-solution est évaporée pour donner le néthoxy-3 ncthyl-18 oestratrièn-1, 3,5(10) 8c 547/69 bad original 69-1£582 -9 2009101 tallisation dans le métiianol donne le mitlio^-5 ocstratétraèn- 1,3,5(10),7 17P-méthylsulfonate purifie. Une solution de ce dernier composé (lg) et de tétrshydro- furane (50 ml) est aj&utée sur une période de 30 Minutes à une 5 suspension agitée d'hydrure de lithium et d*aluminium (lg) dans le tétrahydrofurane anhydre (50 ml), et ce dernier est chauffé au reflux pendant deufr heures. On ajoute svec précautions au mélange de l'acétate d'éthyle (5 ml) et de l'eau (2 3,1); On a- joute ensuite du sulfate de sodium et le mélange est filtré; 10 le solide ainsi recueilli est lavé par de l'acétate d1éthyle chaud. Les solutions Organiques combinées sont alors évaporées à sec et recristalliseès dans l'acétone : heicane pour donner du méthoxy-3 méthyl-18 opstratétraèn-l,3,5(10), 7 17(3-ol. Au réactif de Grognard du magnésium (51 ng) et de l'iodure 15 de méthyle (0,16cc) d|tns l'éther (3cc) on ajoute ce composé, et le mélange est chaûffé dans un bain d'huile j. 16CcC pe ndant I une heure et deuiie. L^ mélange refradi est alors traité par de l'acide acétique dilué et par de l'éther et ce dernier est extrait soigneusement!par une solution d ' hydro^/rle de potassium 20 à 5%, donnant le méthyl-18 oestratétraèn-1,5,5(10) , 7,5, 17(3-diol. ; Une solution du dernier composé cité (1g) dans le :sylène (50 ml) et la cyclohexanone (10. ml) est distillée pour ùlii-ii-ner l'humidité. Une solution d'isopropoxyde d'aluainium (1g) 25 dans le xylène (5 ml)jest ajoutée goutte i goutte pendant cinq minutes à la solution.; oui distille lentement, la distillation étant prolongée pendait 45 minutes. Le mclsn-.e est alors re- » "V froidi et dilue par dé l'eau, un mélange d'eau et des solvants étant éliminé par entraînement à la vapeur. Le solide obtenu 30 est recueilli par filtration à travers de la terre d'infusoires "Celite" et séché. Oersolide est extrait par de l'acétone chaude et recristallisé dans;1'acétone pour donnar la méthyl-18 oestratétraèn-1 ,3,5(10),7 ol-3 one-17 représentée par la formule E ci-dessus. 35 En répétant le procédé ci-dessus mis à part ls remplacernent du méthoxy-3 méthyl-18 oestratétraen-1,3,5(10),8,17(3-01 par les composés substitués correspondants dans lesquels Rj est mathyls ou métho-xy,Rr?est hydrogène ,cc-méthyle ,ou|3-méthyle et H^g^st méthyle ou éthy le ,et en ajustant les concentrations des réactifs pour tenir compte 40 des groupes réactifs supplémentaires(par exempte en augmentant la concei - 547/69 ' - ■ 69 16582 20 2009101 tration du réactif de Griguard pour couper à la fois les groupes méthoxy en C-l et en C-3 pour donner les groupes hydroxy correspondants), on obtient les oestratétraènos-1,3 r5(10), 7 substitués correspondants, par exenple, néthyl-1 oestratétra-5 èn-l,3,5(10), 7 ol~3~one-17, diméthyl-1,7 oestratétraèn-1,3, 5(10), 7-ol-3 one-17, dinéthyl-l,18 oestratétraèn-1,3,5(10), 7 ol-3 one-17, triméthy1-1,7»18 oostratétraèn-l,3,5(10) ,7 ol~ 3 one-17, oestratétraèn-1,3,5(10),7-diol-l,3 one-17, néthyl-7 oestratétraèn-1,3,5(10), 7 diol-1,3 one-17, nâthyl-18 oestra-10 tétraèn-1,3,5(10) 57 diol-1,3 .one-17, diméthyl-7,18 oostraté-. traèn-1,3,5(10) ,7 diol-1,3 one-17, et dinéthyi-7,13 oes'traté-traèn-1,3,5(10), 7 ol-3 one-17. L'invention est encore illustrée par les exemples suivants, spécifiques nais non limitatifs. 15 EXEMPLE 1 Deux nillilitros de néthoxy-4' dihydro-5? ,61 2H-pyraime sont ajoutés à une solution de lg d'oestratrièn-1,3,5(10) ol- 3 one-17 dans 15 ml de benzène. Environ 1 ni est séparé par distillation pour éliminer l'hunidité ut 0,4 g d'acide p-to- 20 luènasulfonique est ajoutée à la solution refroidie. On laisse ce mélange à la température. ambiante pendant quatre jours puis on le lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium, et de l'eau, ou le sèche et on l'évaporé. Le résidu est chromato-grapliié sur alumine neutre,, élué avec de l'hexane, pour donner 25 la (méth.oxy-4' tétrahyd.ropyrannyloxy-41 )-3 oestratrièn-1,3,5 (10) one-17 qui est récristalliséc dans le pontane. En suivant le nîne procédé nais en remplaçant le raétlioxy- 4 dihydro-5 ' ,6 ' 2H-pyranne par 1 ' éthoxy-4 ' dihydro-5', 6' 2H- -pyrarme , le propoxy-4' dihydro-51 ,61 2ïl-pyraime , l'isopropoxy- 30 4' dihydro-5 S' 2Iî-pyrannole butoxy-41 dihydro-5! ,6 ' 2H-py-ranne , .1 ' ieobutoxy-41 dihydro-51 ,6 ' -2H-pyraimc , le pentoxy-4 ' dihydro-51,61 2H~pyranne, 1'anyloxy-4' dihydro-5 ' ,61 2H-pyranne et 1 ' liexo:cy-41 dihydro-51 ,6' 211-pyranrio, on obtient les ét'iers (alaoxyinféricm? s-41 t6trahydro.pyraimylosy-41 )-3 correspondants 55 par exemple (étho:j7-4' tétraliydropyranRylo;qr-41 )-3 oostratrièn-1,3,5(10)one-17 (propoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1 ,3,5 (10) one-17 (butoxy4' t etr ahydr opyraimylo:;;y-41 ) -3 oestratrièn-1.,3,5(10) one-17, et (hexoxy-4' té tr ahydr opyran--n.yl.oxy-41 ) -3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17» 40 En répétant les procédés ci-dessus avec dos oestratriènes- 547/69 '£> original 69 16582 ai 2009101 1,3,5(10) ayant des groupas hydrogène, néthyle, nethoxy" ou esters hydrolysables en G-1 ; hydrogène ou groupe ncthyïe en 0-7; groupes hydrogène ou esters en 0-16; et hydrogène ou grou pes néthyle en C-1S, on obtient.les produits éthérifiés corres-5 pondants, par exenple (ïaéthoxy-41 tétrahydropyrannyioxy-4') -3 7°*-Eiéthyl oestratrièn-1,3 ,5( 10) one-17 » (néthoxy-41 tetrahydr opyrannyl e:;cy-4' )-3ncthyl-18-oo3tr3.trièn-l ,3,5(10) one-17, néthyl-1 (néthoxy-4' totrahydropyranrtyloxy-4' )-3 oestratrièn-1,3,5(10)-one-17,(métiioxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oes-10 tratrièn-1,3,5(10) 16a-ol one-17, et des produits analogues. En répétant le procédé ci-dessus nais en renplaçant 1'oestratri èn-1,3,5(10)ol-3-one-17 par 1*oestratrièn-1,3,5(10)-diol -1,3 one-17 et en utilisant 4 ni de mcth.axy-41 dihydro-5',6' 2H-pyranne, on obtient la bis-(néthoxy-41 tétrahydrepyranny-15 loxy-4')-l,3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17. KXIMPLE 2 Deux nillilitrcs de néthoxy-41 dihydro-5',6' 211-pyranne sont ajoutés à une solution de lg d1oestratétraèn-1,3,5(10) 7 ol-3 one-17 dans 15 ni de benzène. Environ 1 ni est séparé 20 par distillation pour élininor l'hunidité et 0,4g de chlorure do p-toluènesulfonyle est ajouté à la solution refroidie. Ce nélange est laissé à température anbiante pendant quatre jours, puis est lavé par une solution aououse de carbonate de sodiun et de l'eau, aéché et évaporé. Le rsrjidu est chronatographié 25 sur alunine neutre, élué par de l'hexane, pour donner la (néthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oestratétraon-1,3,5(10) 7 ono-17 qui est recristallisée dans le pentane. En suivant le nene procédé nais en remplaçant le iaétlxos^MJ-' dihydro-51 61 2H-pyranne par l'éthoxy-4' dihydro-5* ,61 211 pyran 30 ne, 1g propoxy-4' dihydro-51,S' 2E-pyranne , 1 ' isopropoxy-4' dihydro-5',6' 2H-pyranne, le butoxy-41 dihydro-51,6' 211-pyranne, 1 ' i sobutoxy-4 ' dihydro-5f,6' 211-pyranne, lu^ pentoxy-4 r dihydro-5r ,6' 2H-pyranne, l'anylo y-4' dihycb:o-5'' ,6' 211-pyranne, et 1'hexoxy-41 dihydro-5',6' 2H-pyranne, on obtient les 6-30 thers (alcoxyinf érieurs-4f t ôtrahydroi^y rairayloxy~4' )3- correspondants, par exemple(é-thoxy-4' tétrahydrop-'rannyloxy^1 )-3 ocstratétraèn-l,3,5(10) ,7 one-17-,(propoxy-4ftétrahydr'o-pyranny-loxy-4')-3 oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 one-17, (butoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-41 )-3 oestratatraèn-1,3,5 (10), 7 oïiê-17, et 40 (hexoxy-4r totrahydropyraiinyloxy-4' )-3 oestrctétràên-1,3,5(10) , 547/69 'Jt. eNs 69 16582 2009101 22 ono-17. • ' * ■ - ■Des produits ayant d'autres substituants on G-1, C-7 » 0-16 ot C-18 répondant à la description de la formule V sont obtenus à partir des composés correspondants de formule IY par ce 5 procédé. EXEULS 3 • Une solution t1 j lg do (néthoxy-4' tétrahj'dropyrannyloxy^.1 ) -3 oestratribn-1,3,5(10) ono-17 dans 50 ni de tétrahydrofurane 03t ajou 5e-on 30 minutes à uno' suspension agitée de lg d'hy-10 drure do lithium ot d'aluminium âano 50 si do tétrahydrofurane anliydro ot ce mélange'est chauffé au reflux pendant deux heures. Oh ajoute avec précautions au mélange 5 "ml d'acétate d'é-thyle et 2 ml d'eau. On ajoute ensuite du sulfate de sodium, puis le mélange est filtré et le solide ainsi recueilli est 15 lavé par de l'acétate d'éthyle chaud. Les solutions organiques combinées sont-alors évaporées pour donner le (nét "-oxy^' té-trahydropyrarffi.yloxy-4') -3 oestratriôn-1,3,5(10) 17P-oi, qui -peut Ôtro encore purifié par recristalli sation dans le iaélan-,jG acétono : hexe.no. 20 En suivant lo • ntne .procédé nais "on remplaçant la (nôthoxy- 4-' tétrahydropyraiinj'-loxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5(lO)one-17 par les autres produits cestratrian-1,3,5(10)- one-17 des exemples 1 ot 2 ayant 011 —4' -d'autres groupos ' alcoxy inférieurs tels que éthoxy, propoxy, "butexy, hoxoxy, et groupes analo-25 gues; ayant en 0-1 (E'-^) hydrogène, methylo , ou méthoxy ; on--0-7 (Eg) 35 3,5(10) ,7,17i3-ol, otc ' 3XEg£E 4 Une solution d'un équivalent chimique de (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy^')^ oestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol dans 30 ml' de benzène est chauffés"au reflux et environ 2 ml sont 40 séparés par distillation ;pour'"'éliminer l'humidité. Lo nélange . .. " ~ i bad ôriginal 69 16582 23 2009101 est refroidi à température ambiante ot deux équivalents chimiques d'hydrure de sodium sont ajoutés, suivis par l'addition goutte à goutte de deux équival nts chimiques de bromure de eyclopontyle dans 10 ml de "benzène sur une période de 20 minu- quoi lo précipité de "bromure de sodiun est séparé par filtration et la phase organique est séchée et évaporée pour donner lo (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-3 17P-cyclopontoxyoeG tratriène-1,3,5(10) qui est encore purifié ?par rocristallisa-10 tion dans le puntane. En répétant ce procédé avec d'autres pro duits des exemples 1 ot 2, on obtient las composés 17P—cyclo-pentyloxy correspondants, Un mélange de (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3 ,5(10) 17P-ol (C,32g) et de cétal diéthylique de 15 la cyclohexanone (1,0 ml) est chauffé entre 130 ot 140°C pendant 30 minutes, puis entre 175 et 180°C pendant 15 minutes et enfin entre 180 et 185°C pendant 30 minutes cependant que l'éthanol volatil distille. Le produit de réaction est dissous dans le benzène, purifié par chromatographie sur alumine, et 20 recristallisé dans un mélange d'éther, de méthanol et de pyri-dino pour donner le (néthoxy-4'tétrahydropyrannyloxy-4')-3 17P cyclohexényloxyoestratrièno-l,3,5(10). En répétant ce procédé avec d'autres produits de l'exemple 3, on obtient les composés 17P-cyclohéxényloxy correspondants. 25 EXEMPLE 5 Un mélange de lg do (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') —3 oestratrièn-1,3,5(10) I7P-0I, de 4 ml de pyridine, et de 2 ni d'anhydride acétique est laissé à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange est alors versé dans de l'eau gla- 30 ^ cée et le solide qui se forme est recueilli par filtration, lavé par do l'eau, ot séché pour donner le (néthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4' )-3 17P-acétoxyoestratriène-l,3,5,(10) qui peut etre encore purifié par rocristallisation dans l'acétone hexane. 35 En suivant 1e aôno procédé, des esters ayant des groupes . hydrogène, méthyle ou méthoxy en C-l (R'^) ; dos groupes hydro gène ou méthyle en C-7 (Rg) î hydrogène, méthoxy ou esters hydrolysables en C-lo (R'^) ; et hydrogène ou groupe- méthyle on C-18 (Eg) sont obtenus à partir des composés 17|3-hydroxy cor-40 -respondants produits dans l'exemple 3» 5 tes. On laisse le mélange au reflux pendant 20 hotires après 547/69 69 16582 24 2009101 EZBIvIFLE 6 A une solution de 5 g de (néthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4' )-3 oestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol dans 100 hl de "benzène anhydre, on ajoute 1 g d'acide p-toluène suifouique et 10 ml ^ d'anhydride undécénoïque. On'' lais'se le nélange pendant-'24 heures à température aribiante puis on lo verse avec agitation dans un iiélango glace et jau. La phase organique'- est-séparée, lavée avec une solution de carbonate de sodium à 10% et e.vec de l'eau, so.chée et évaporée pour donner le (mêtlioxy-4' té-10 tr ahydr op yranny1 oxy-4 ' ) -3 17 (3-urïdéc énoylô'xy-ocs tratri ène-1,3, 5(10) qui est encore purifié par'recristallisation dans l'é- • t jr : hexane. En suivant le même procédé en employant d'autres anhydrides d'acides tels que l'anhydride butanoïque, l'anhydride hep-14 tanoïquô, etc...., on forme les esters correspondants ayant deux ou plus atones de carbone dans le groupe ester, par- exemple (méthoxy-4r tétrahydropyrânnyloxy-41)-3 17P-heptanoyloxy-oostratriène-1',3 ,5(10) , ot des composés' analogues. De façon senblable, des oestratrièii-1,3,5(10} 17P-ols ayant des groupes 20 en C-l, C-7, C-16et C-13 comme indiqués dans la formule VI ' (produits do l'ex np'le 3) sont convertis on 17P—esters correspondants par ce procédé. • ' EXEMPLE 7 " " ' Une solution de 1 g de (néthoxy-4' tétrahydropyrannylo:ïy-25 4')-3 oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 17P-ol dans 60 al d'éther anhydre est traitée par 7,5 équivalents molaires de bromure d'éthylmagnésium dans l'ot'ior et après quelques minutes, par 7,5 équivalents aolairos de chlorure d'acôtyle-v. On laisse le nélange à tonpératuro" ambiante pondant 15 lieure.s, puis- on le 30 -dilue par de l'eau, et on l'extrait par du chlorure, de méthylène. Les extraits sont lavés par-do l'eau jusqu'à neutrali-té,' séchés .et évaporés. 'Le résidu est chromatographié . sur- alumine neutre, élué par de l'éther -: hexane, pour donner lo (mc-thoxy-4 ' t étrahydr-opyrannyloxy-4 ' ) -3 17f3-acéto: En suivant le u'Smo' procédé• otr'-eziployaiit d'autres chlorures d'acides,- des 0ostratrièn-1,3,5(10) 170-ol et/ou des ocs-"tratétraèn-l,3,5(10) ,7 17$-ol"'ayant des'groupes c-n C-l,C-7, 40 C-16 et C-18 comme indiqués dans la formule VI, "sont- convertis 547/69 . "7 °*d original 69 16582 25 2009101 . en 17 (3-esters correspondants. BJSIIPhE 8 - "" " En suivant le procédé de l'exemple 1 tdsis ..en remplaçant 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 par le (uétIaosy-41 tétra-5 hydropyrannyloxy-4* )-3 oostratrièn-1,3,5(10) 17fj-ol, on obtient le 3,17p-his(::iétho:xy-4' tétraj^rdropyraimyloxy-4.')3. oe stratrièi ne-1,3,5(10). En suivant les procédés de l'exemple 2 «uis eii replaçant 1''oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 ol-5 one-17. par le (m5tnoxy-4' té-10 'tràbydropyrannyloxy-4')-3 oestratétraèn-1,5,5(10)y7 17P-oI, on obtient le 3,l7£-bis(méthoxy-4' tétra^rëropyranTyloi^y-^') oes-tratôtraène-l,3,5(10),7* • • De façon 'analogue, d'autres; éthers 5,17p-bis-(alco3?y-4'-• tétraiiydropyraiinyloxy-4' ) sont obtenus à pa??tir d'autres alco-15 xy-4'-dihydro-51,6' 2H-pyrannes. En substituant d'autres oes-. tratrièn-l,3,5(10) 17P-ol et- oestratétraèn-1^3,5, (10) ,7 17§_( ol ayant des substituants en G-1, C-7, C-16 et C--1C coiaiae indiqué dans la formule VI (dont les groupes hy±î?oxyles* autres qu'en C-3 et en C-17j3- sont protégés de façon-appropriée) on 20 obtient les 3,17^-biséthers substitués correspondants (composés ■ de la for-iule VTII). - ^TFM i'LE 9 Une solution de 5g de (méthoxy-^' tétrahyrhro^rp-aronylo^^y^1 ) -3 .oestratrièn-1,3,5(10) one-17 dans 250 :.il de he~~z;jne exempt 25 de thiophène est traitée par une .quantité c;_uimolcculaire de bromure de méthyl magnésium dans l'éther anhydre. Le uëlange est chauffé au reflux dans des conditions anhydres pendant trois heures,refroidi et traité, avec précautions par un excès de solution de chlorure d'ammonium aqueux. Ce nélange eçt alors 30 extrait par de l'acétate d'éthyle et ces extraits sont il leur '. tour lavés par- de l'eau, sêchés sur sulfate: de sodiun;, et éva-poré-s à sec pour donner du (méthoxy-4* tétraIîj-drocyra'Anylo3qr-4' ) —3 17^-inéthyl oestratrièn-1,3,5(10) 17p-ol qui est reeristalli-sé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane. 35 En répétant ce procédé.avec d'autres bromures d'alkyleXinfé rieur) magnésium,tels que le bromure d'6thylma^nésium, 1 e bromure de propylmagnésium,le bromure de. butylmagnésium-,le bromure d'-amylma&nésium. et le,bromure- d'he^lmagnésius., on, obtient les composés 17cc-.éthyl-, 17s£-prôpy3.»• 17cc-butyllycc-ar-^l et 17o;-he-40 xyl correspondants. En répétant le procédé avec d'autres: pro- - , 547/69 "1 69 16582 26 2009101 , produits des exemples 1 et 2, onobtient les composés 17«—al-. .kyl inférieur correspondants. . . :• EXEMPLE 10 \ , " , ■ En ..suivant le procédé de 1'exemple 5 nais en remplaçant 5 le. "bromure .de néthylnagnéaiiim par du -broaure de vinyl-magiié-siun, on obtient le (•"iétho:c;r-4l tétrahyoropyrann.yloiiy-41 )-3 17a-vinyloestratriàn-l.,3,5(10) 17p-ol..-D'autres -.broHirres d.'alcényl (inf érieur)magnésiuij., tels que ...dos bromures de gro-pényl-l', propényl-2 ? ,. .butényl-1'- , butényl-2' .magnésium ou 10 des - composés analogues donnent-les px^oduits alcényl inférieurs corros?;on EmJr-LE.il „ / V \ ~ 1-, . . 15 Dans-.une solution de lg. d1 hydrurq. de. lithium, et d'alucii- nium dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, on fait, barboter de façon continue un courant lent d'acétylène purifié, pendant . une heure. Après cela, on ajoute 1 g-do (néthoxy-4' tétrahy&ro-pyramiylo:.£y-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10)- one-17 dans 10 al. de 20 tétrahyçirofuran© et .la nélange réactionne! est agité „à température ambiante pendant cjuatre heures. On ajoute alors Irait -millilitres d'eau et le .mélange -3 et agité durant 30 minutes. Le mélange est alors filtré et le filtrat orgamioue évaporé pour donner. ls .(méthoxy-4' tétrahydrapyrannylOj£y-4'-)3.-17 qc-éthy 25 nyloestratrièn-l ,3 ,-5(10) 17P~ol qui est recristallisé.. dans l'acétone--hexane. ... ... En sttivant. le mené procédé. r le. r( méthoxy-41 .tétrahydropyraa-nylosy-^-' )-2 y17a-étb$nyl. .niéthyl.-!;18-Qestratrièn-.l.^^^(lQ) 173-olle. Eéthyl-1 .( .uétIaoxy-4' tétrahydropyrannylo;xy-4'..)--3- 17a~ 30 éthynyloQ-stratrièn-1,3 ,-5(10) 1.7P-ol, le(métiio^-4' -té.trahydro--pyrannylo:;y-4' )-3 7c'-^éthyl 17cc-dtbg®ylQ©atrç.triè;i^l r3,5(10) 17p-ol et la (3ét.h02y-4' tétrahydrapyrannylosy-4-' )-3v 1.7a-*ét^y-nyloestratétraèn- 1,3,5(10) ,7 17-Pt-oI , par exemple. , sont obtenus à partir des cctones-17 correspondantes,. -De-façon analogue, 35 d'autres 17q-éthynyl 17P-ola ayant ,do.-s rg,3?oup,es ..on C-l, C-7, C-rl6_ e.t C-I-3 comme indiqués en,.,x-.ap».Qr-t ^av^-ala. formule ¥:I .peuvent étire préparés à .partir des produits rrc,ét,one—1-7 correspondant^ des .exemples. 1 et.-2,. par exemple ..le bis.(néthoxy-4; : té-trah3ïdropyrannylQ2Ly-4' )-l,,3.17(X-éthynyl-.oestra.trièn-l?3r5(10) 40 17P-ol, etc . ; ■ 547/69 69 16582 27 2009101 A une solution au reflux de 6,2g de (néthoxy-4r "tétrahyàro-pyrannyloxy-4')-3 17«-éthynyl 173-acétoxyoestratriën~l,5,5(10) dans 15 ml de diglyme anhydre, on ajoute-goutte à goutte sur 5 "une période drenviron 80 minutes une "solution chauffée (environ 60°C) de 20,72g de chlorodifluoroacétate de sodium dans 50 ml de diglyme anhydre sous azote avec agitation. Après que tous le chlorodifluoroacétate de sodium ait été ajouté, le mélange réactionnel est refroidi et filtré. Le filtrat est éva-10 poré à sec sous Tjression réduite; Le résidu est dissous dans l'hexane et chromâtographié sur 500 g do "Florisil" (silicate de magnésium, synthétique), élué par l'hexane:éther, pour fournir le (méthoxy-4* tétrahydropyrannyloxy-4')-3 17a -(difluoro-2",2" cyclopropényl) 173-acétoxyoestratriène-l,3,5 (10). 15 En suivant le môme procédé mais en remplaçant le (méthoxy- 4' tétrahydropyrannyloxy-41)-3 17^-éthynyl 173-acétoxyoestra-triène-l,3,5(10) parles composés correspondants ayant d'autres substituants en C-l, C-7, C-16 et C-18 comme décrits en rapport avec la formule VI (produits de l'exemple II) on obtient 20 les produits 17cc-(difluoro-2" ,2"cycl-opropényl) correspondants. TTOÎPLE 13 En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en remplaçant le (méthoxy-4' tétrahydropyrànnyloxy-4')-3 oestratétraèn-1,3, 5(10),7- 173-ol par le (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-25 3 17o-éthynyloestratrièn-l,3,5(10) 17 P-ol et le (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4' )-3 17r--éthynyloe strate traèn-1,3,5(10) 7 17P-ol, on obtient les 173-acétates correspondants, par exemple le (méthoxy-4r tétrahydropyrarmyloxy-4' )-5 17 bad obig,nal 69 16582 28 2009101 duits voulus par chromatographie classique du mélange d'esters formés. EXEULE 14 En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant 1 ' oestratrièn-1,3 ,5(10) ol-3 one-17 P&r le (méthoxy-4' tétrahy-5 dropyrannyloxy-4')-3 17 cx-éthynyloestratrièn-1,3. ,5(10) 17P-ol, on obtient le 3,17P-bis (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4' ) 17«-éthynyloestratriène-1,3,5(10). En suivant les procédés de l'exemple 2 mais en remplaçant 1'oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 ol-3 one-17 par lo (méthoxy-41 té-10 trahydropyrannyloxy-4' ) -3 17a-éthynyloestratétraèn-l,3,5(10) 7, 17P-°1, on obtient le 3,17P~bis (méthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4') 17a-éthynyloestratétraène-l,3,5(10),7 correspondant. De façon analogue, d'autres éthers 3,17P-bis (alcoxy-4' 15 tétrahydropyrannyloxy-4') sont obtenus à partir d'autres alcoxy-4' dihydro-5 ',6«2H-pyrannes. En substituant d'autres oestratrièn-1 ,3 ,5(10) 17P-ols et oestratétraèn-1,3,5(10),7 173-ols en 0-1, C-7, C-1S et C-18 comme indiqué dans la formule VI (produits des exemples 3,4 et 9-11 avec des groupes hydroxyles 20 réactifs autres qu'en C-17P convenablement protégés) on obtient les 3,17P-biséthers substitués correspondants (composés do formule VIII). EirP,ï/PLE 15 Une solution de S,5g de dichloro-1,2 éths^lèno dans 50 ml 25 d'éther anhydre est ajoutée goutte t goutte sous azote et è. 0°C pendant une période de 30 minutes à une solution agitée de 15 ml do méthyl lithium 1,4 N dans l'éther anhydre. Après agitation pondant'une nouvelle période de 90 minutas à température ambiante, une solution de 0,5g de (méthoxy-41 tétrahydropyran-5° nyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3 ,5(10) one-17 dans 20 ial d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte avec agitation pendant une période do 15 minutes. On continue d'agiter à température ambiante pendant 18 heures et le mélange réactiomiel est alors versé dans l'eau glacée et extrait à l'éther. Ces extraits sont 35 laves par de l'eau, séchés sur sulfate de sodium ot concentres sous pression réduite. Lo résidu est ehromatograp.'iié sur alumine alcaline avec de 1'licxanc:éther (S:2) pour donner le (nétho-xy-4' tétrahydropyrannyloxy-4' )-3 17c--chloroéthynyloestratrièn-153,5(10) I7P-0I qui peut être recristallisé dans le méthanol. 69 16582 29 2009101 Par lo même procédé mais on remplaçant lo dicliloro-1,2: éthy " lène par. à-' autres éthylène s halogènes, tais qu.3 le--chloro-1-fluoro-2 éthylène, le di"bromo -1,2 éthylène, ot des composés analogues,on .obtient lo composé corrcs';ondent avoc. un-substi-5 tuant 17^-fluoroéthynyl ou 17r.;-"broBoCtIiynyl, respectivement. •En suivant le - cSxio procédé main en r Déplaçant là (métï±QXy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-3-oestr_trièn-l,3,5(10) one-17 par -• les composés céto-17" correspondant s .ayant dos substituants on 0-1, C-7, C-15 et C-18 comme "indiqués dans la foriiulc T, on ob-10 tient-lo s composés 17«x-halo éthylène correspondants". EXEfriPEB-16 ' . r " ... ■ En suivant le-procédé de l'exemple 3 sais en remplaçant- la - (méthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1-,5,5 (10) one-17 par 1 ' oestra.trièn-1,3 ,5(10) ol-3 one.-17, on obtient 11 - 15 oostratrièn-1,3 ,5(10)diol-3 ,17« Par lo môme procédé, les-oou-tratrièn-1,3,'5(10) diol-3,17 ayant hydrogène, nëthoxy, et hydro ay' en C-I;' hydrogène ou -uéthyls en C-7; hydrogène ou hydroxy on C-15; et hydrogène ou méthyle en C-18 sont obtenus à partir des - • oestratrièn-1,5,5(10) ol-3 one-17 corros2">ondantGS. 20 EXELPES 17 En suivant lo procédé de l'exemple 1 nais, on remplaçant " 11oostratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 par 1'oostratrièn-1,3,5 (10) diol-3,17 et en-utilisant 4 al du dihydro-5f ,61 2Iî-pyranne au lieu de 2 ml, on obtient le 3,17P-bin(m En suivant le procédé do l'exemple 2 mais en remplaçant l1 oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 ol-3 one-17 par 1 ' oc-etratétraèn— 1,5 ,5(10) ,7,3 17P-*diol et en utilisait 4- ml du méthoxy^' dihydro-5' ,6' 2fl-pyranne au lieu do 2 ml. , on obtient 1e 3,17 30 P-bi3(mét ..oxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') oostratétraènc-1, Par les mômes procédés, les 3 ,17P-his(méthoxy-4't-ôtrahydropy rannyloxy-4') oestratriènes-1,3,5(10) ot 3,17P~ bis (méthoxy-4' tétrahydropyranriyloxy-4') oestratétraè.'ios-l.-,-3,5(10) ,7 ayant 35 hydrogène, méthoxy, acétoxy, ou d'autres groupes esters c-n C-l; • hydrogène ou mcthyl- en C-7; hydrogène,- acétoxy ou autre ester en C-16; et hydrogène ou méthyle, en C-10- sont obtenus à partir -- des diols correspondants. ËZKJPL5 18 40 En suivant le procédé do l'exemple 9 aois en remplaçant la 3,5(10),7. 547/39 69 16582 jo 2009101 (méthoxy-41 .t étrahydropyrannyloxy-41 ) -3 oe s tra tri èn-1, 3 ,5 ( 10) one-17 par 1'oostratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou l'oestraté-traèn-1,3,5(10),7 ol-5 one-17, on-obtient respectivement le 17o:-uéthyloe3tratris:a-l,3,5(10) , 3,17P-diol ot le 17cc-méthyl-5 oestratétraèn-1,3,5(10)-, 7 3,17P-tLi°l- En substituant ces produits à 1'oestratrièn-1,3,5(10) 3,17 (B-cliol ot 11 oestratétraèn-1,3 ,5(10) ,7 3,17P-diol dans le. procédé do.1!exemple 17, on obtient respectivement le 3,17P-" bis(méthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4-1 ) . 17cc-méthyloestratriè-10 -no-1,3,5(10) et le 3, 17P-M s (méthoxy-41 tôtrahydropja'annyloxy-4') 17&-néthyloestratétraène-1,3,5(10),7* 5ÎCfr£PLE 19 En suivant le procédé .de l'exemple 10. mais en remplaçant la (r.iéthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5 15 (10) one-17 par 1'oostratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou l'oes-tratétraèn-^1,3,5(10) ,7-ol-3 one-17, on obtient respectivement le 17ci-vinyloo3tratrièn-l,3,5(10) diol-3,17 ou le 17oc-vinyl~ oestratétraèn-1,3,5(10),7 diol-3,17» En suivant le procédé de l'exemple 17 mais en remplaçant 20 1'oestratrièn-1,3,5(10) diol-3,17 et 1'oestratétraèn-1,3,5(10) 7,3 , 17P-cLiol par les composés 17'«-vinyl cites en dernier, on obtient respectivement le 3,17P-^is(mét. oxy-4' tetraliydropyran-nyloxy-4') 17>£-vinylQestratriène-l ,3 ,5(10) 'et le 3 ,17P-bis(néthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') 17a-vinyloestratétraène-l, 25 3,5(10),7. ■ EXËiiPLS 20 . En .suivant lo procédé de l'ox^rple II mais en remplaçant la (métlio>ry-41 t'étrehydropyrannylo;ïy-4 ' )-3 oestratrièn-1,3,5 (10)-one-17 par .1'oestratrièn—1,3,5(10) ol-3 ono-17 ou par 30 1'oestratétraèn-1,3,5(10),7ol-3 one-17, on obtient respectivement le 17c--'éthynyloestratr"ièn-l,3,5(10) diol-3,17 et le 17o éthynyloestratétraèn-l,3,5(10),7 diol-3,17* En substituant ces produits à 1'oestratrièn-1,3,5(10) diol-3, 17 et--a 1 ' oestratétra.èn-1,3 ,5(10) ,7-3 ,17P-c"l-i°l dans le procédé 35 de l'exemple 17, on obtient le 3,17P~bi s(Liétho:ey-4'tétrahydropy-rannyloxy-4r)17cx--é-thynylocstratriène-l,3,5(10) ot- le 3 ,17P-bis (néthoxy-4 ' -tétrahydropyrannyloxy-4 ' ) 17"~-éthyriyloestrat etraène- 1,3,5 (10),7. • E]D5x' £PLE 21. 40 En suivant lu procédé de l'exemple 15 mais, on remplaçant la 547/69 BA° ORigjiy^ 69 16582 31 2009101 (méthoxy-4-1 tétrahydropyrannylo:cy-4-1 ) -4- oestratri èn-1 j 3 »5( 10) one-17 par 11oestratrièn-1,3 » 5(10) ol-3 ono-17 ou par 1'oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 ol-3 one-17, on. obtient rospeçtivernent le 17a-chloroéthynyloestratrièn-l,3,5(10) diol- 3,17" ot le 17a 5 chloroéthynyloestratétraèn-1,3,5(10) ,7 diol-3,17* En substituant ces produits à 11oestratrièn-1,3,5(10),diol -3,17 et à l1 oostratétraèn-1,3,5(10) 7>3,170- XXKïJPLE 22 En suivant le procédé de l'exemple 12 aais en ramplaçant le (méthoxy-4-'tétrahydropyrannyloxy-4-')-3 17a-éthynyl 3,170-15 diacétoxyocstratriène-1,3,5(10) par lo 17a-éthynyl 3,170- diacétoxyoestratriène-l,3,5(10) ou par le 17a-éthynyl 3,170-diacétoxyoestratétraène-l,3,5(10),7, on obtient respectivement le 17a-(difluoro-2",2" cyclopropényl) 3,170-diacétoxyoes-tratriène-l,3,5(10) et le 17a-(difluoro-2",2" cyclopropényl) 20 3,170- Une solution de 0,17g d'hydroxyde de potassium, dans 0,2ml d'eau et 2,5 ml de méthanol est ajoutée -en 30 minutes à une solution au reflux de ls de 17a-(difluoro-2" ,2" cyc 1 opro~pényl) 3,170-^iacétoxjroestratriène-l,3,5(10) ou de 17a-(difluoro-2" , 25 2" cyclopropényl) 3,170- En répétant le procédé de l'exemple 1 mais on remplaçant 35 l1oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 par le 17a-(difluoro-2", 2"-cyclopropényl) oestratrièn-1,3,5(10)diol—3,17 et en utilisant 4- ml au lieu de 2 ml de methoxy-4' dihydro-5',6' 2H-pyran-ne, on obtient lo 3,170-his(méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') 17a-(difluoro-2",2" cyclopropényl) oestratriène-1,3,5(10). 40 En répétant lo procédé de 1 * exemple'2 nais en remplaçant 547/69 69 16582 32 2009101 1'oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 ol-3 one-17 par le 17oc.-(dif luoro-2", 2" cyclopropényl) oestratétraèn-1,3,5(10),7 3,17P-diol ot en u-tilisant 4 ml au lieu de 2 ml de nétho;ry-4' dihyûro-51 ,5' 211-pyranne, on obtient le 3,173-his(ïïLéthoxy-41 tétrahydropyranny-5 loxy-4') 17c 3,5 (10),7. En suivant le meme procédé d'autres .3,17-his(méthoxy-4' tétrahydroi;>yrannyloxy-4') 17a-(difluoro-2",2" cyclopropényl) oestratidènes. et oestratétraones ayant des groupes en C-l, C-7, 10 C-15 et C-18 comme indiqués dans la formule VIII sont préparés. EXEbPLE 25 En suivant le procédé de 1'exemple 4, paragraphe 1, mais en remplaçant le (méthoxy-4' .tétrahydropyrannyloxy-4,)-3 oestratrièn-1,3 ,5(10) 17(3-ol par 11 oestratrièn-1,5,5(10) ol-3 one-17 15 ou par l1 oc-3tratétraèn-l,3,5(iQ) ,7 ol-3 one-17, on obtient la cyclo;)cntoxy-3 oestratrièn-1,3,5(10)-one-17 ou la cyclopentoxy-3 oestratétraèn-1,3,5(10),7-one-17. En répétant ce procédé avec des oestratriènol-3 oiies-17 ayant des groupes ayant l'hydrogène, néthylo ou méthoxy en C-l; des groupes hydrogène ou méthyle en „ 20 C-7; hydrogène, msthoKy ou esters h^drolysables en C-16; et des groupes hydrogène ou âéthyle en C-18 on obtient .les cyclopen-toxy-3 oestratriènones (ou tétraènones)-17 correspondantes,par exemple cyclopentoxy-3 méthyl-18 oestratrièh-1,3,5(10) one-17» A une solution au reflux de 5g d'oestratrièn-1,3,5(10) ol-25 3 one-17 ou d1oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 one-l? dans 500 ml, d'éthanol, on ajoute sur une période de 30 minutes 20 ml de sulfate de diméthylo et 80 g o^D ORIÔINAlf? 547/69 ... i 69 16582 33 2009101: EXEMPLE 24 ' Deux millilitres de dihydropyranne sont ajoutées " à une solution de lg d'oestratrièn-1,3,5 (10) ol-3 one-17 dans 15 ul de benzène, 1 ml environ est séparé par distillation pour éli-5 miner l'humidité et on ajoute 0,4g d'acide p-toluènesulfonique à la solution refroidie. OrL laisse ce riélango quatre jours à température ambiante, puis on le lave- par une solution de carbonate de sodium aqueuse et par de 1 ' eau, on lo sèche et" on l'évaporé. Le résidu est chroriatographie- sur alumine neutre, 10 élué par de 1 ' hexar.3 , pour donner la ( t étr ahydr opyrannylo j-y-20-3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17 qui est recristallisée dans le pentane. Deux millilitres de dihydropyranne sont ajoutés à une solution de lg d1oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 one-17 dans 15 15 ml de benzène, 1 ml environ est séparé par distillation pour éliminer 1'humidité et on ajoute 0,4g de Ghlorure de p-toluènesulf onyle à la solution refroidie. On laisse ce mélange quatre jours à température ambiante, puis on lo lave par une solution de carbonate de sodium aque-use et par de l'eau, on le 20 sèche et on l'évaporé. Le résidu est chromatographié sur aluni ne neutre, élué par de 1'hexane, pour donner la (tétrahydro-pyrannyloxy-21) -3 oestratétraèn-1,3,5(10),7 one-17 qui est recristallisée dans le pentane. En suivant le morne procédé avec dos oostratrièn-1,3,5(10), 25 ol-3 ones-17 ot des oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 ones-17 substituées ayant des groupes hydrogène, méthyle, néthoxy ou esters hydrolysables en C-l; dos groupes hydrogène- ou méthyle en C-7; des groupes hydrogène, néthoxy ou ester hydrolysable dn C-lSa; et des groupes hydrogène ou méthyle en C-18, on ob 30 tient les composés hyc_roxy-3 correspondants, par oxemple(té-trahydropyrannyloxy-21 )3Héthyl-18 oestratrièn-1,3,5 ( 10) one- 17. SXSiiPLB 25 En sxiivant le procédé de l'exemple 3 mais en remplaçant la 35 (néthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4 ' ) -3 oestratri èn-1,3,5(10) ono-17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou par l'oestra-tétraèn-l,3,5(10),7 ol-3 one-17, on obtient respectivement 1'oestratrièn-1,3,5(10) »3,17P- 40 En suivant le môme procédé, des 3,17P-cliols et éther-5,17P- 547/69 _t 69 16582 2009101 34 ois ayant des groupes hydrogène, méthyle, hydroxy ou méthoxy en C-I; dos groupes hydrogène ou méthyle en C-7; des groupes hydrogène, laéthoxy ou hydroxy en C-16e;; ot des groupes hydrogène ou méthyle en C-13 sont obtenus à partir des ones-17 cor-5 respondantes, par exemple néthyl-18 oestratrièn-1,3,5(10) , 3,173-diol, oestratri èn-1,3 ,5(10) , 3,lStx, 173-triol, 7«-méthyl- oestratrièn-1,3,5X10),3,17 P-diol, méthyl-l oestratrièn-1,3,5 (10), 3,173-diol, oestratrièn-1,3,5(10) 1,3,173-triol, néthoxy-3 oestratrièn-1,3,5(10) 173~ol, cyclopentyloxy-3 méthyl-18 10 oostratrièn-1,3,5(10) 173-ol, oestratrièn-1,3,5(10),3,173-diol, (tétrahydrop7rannyloxy-2' )-3 oestratrièn-1,3,5(10). 173-ol, (të-tr ahydr opyrannyloxy-21 ) -3 méthyl-18- oestratri èn-1,3,5( 10) 173- ol , et.c « » . . EESEEiE 26 15 En répétant le procédé de l'exemple 9 nais on remplaçant la (méthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4' )~3 oestratrièn-1,3,5 (10) one-17 par 1'oestratrièn-1,3,500) ol-3 one-17 ou par l'oès-tratétraèn-1,3,5(10), 7 ol-3 one-17, on obtient'respectivement le 17a-méthyloestr3.ti?ièn-l)3,5(10) 3,1'73-diol ot le 17c:-méthyl-20 oestratétraèn-1,3t5(10),7 3,173-diol. EXEMPLE 27 Sn répétant le procédé de l'èxemple 10 mais on remplaçant la ( mé thoxy-41 t étr ahydropyrannylo::y-41 ) -3 oe stratrièn-1,3,5(10) one—17 par 1'"oestratri èn-1 5(10) ol-3 one-17 ou par l'oostre.-25 tétrain-1,3,5(10)v7 ol-3 one-17, on obtient respectivement le 17^-vinylocstratrien-l,3,5(10) 3,173-diol et le 17a-vin7/loûstra-tétra-èii-1,3,5(10) ,7 3,173-diol. De façon analogue, d4autres dérivés 17c;-alcényl (inférieur) sont obtcims . on employant les bromures d1alkyl (inférieur) magnésium respectifs dans lo procédé 30 ci-dossus. EX2LPLË 2c - En répétant le procédé de l'exemple 11 nais en remplaçant lr. (vaétîioxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oostratrièn-1,3,5(10) one-17 par 1 ' oestratriè'i-l ,3,5(10)ol-3 one-17 ou par l'oestr&té-35 traèn-1,3,5(10) ,7 ol-3 ono-17, on obtient respectivement le 17'--éthynyloostratrièn-1,3 ,5(10) 3,173-diol et le 17 BÂÉ) ORIGINAL 69 16582 2009101 55 gène, méthoxy ou hydroxy en C-16c.; et des groupeshydrogène ou méthyle en C-18; on obtient les composés 17c:-éthynyl correspondants, par exemple lo 17cc-éthynylméthyl-18 oestratri èn-1, 3,5(10), 3jl73-diol, le 17a-éthynyloestratrièn-1,3,5(10) 3,16 5 cc-17P-triol , le 17oc-éthynyloestratrien-l,3,5(10) 13, 173- triol, le méthoxy-3 17a-éthynyloestratrièn-l,3,5(10), l7P-ol, le cyclopento:;y-3 17a-éthynyloestratrièn-l ,3,5(10) 17P-Q1, le cyclopentoxy-3 17°c- é thyny lméthy1-18 oestratrièn-1,3,5(10), 17P-ol, etc. 10 tctectle 29 Si répétant le procédé de l'exemple 15 nais en remplaçant la (méthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4-')-3 oestratrièn-1,3,5 (10) one-17 par l1oestratrièn-1,3,5(10) 0I-3 one-17 ou par 1*oestratétraèn-1,.3,5( 10) , 7 ol-3 one-17 on obtient le 17 cc-^ chloroéthynyloestrstrièn-1,3,5(10) l,17P-diol et lo 17o-chlo-roôthynyloeetratétraèn-l,3i5(10) ,7 3,17P-â-i°l» Eu répétant le procédé avec le méthoxy-3 oestratrièn-1,3,5(10), 17P-ol, on obtient le métlioxy-3 17cc-chloroéth:rnyloestratrièn-l,3,5 (10) I7P-0I. De façon analogue, des produits ayant-d'autres 20 substituants en C-l, C-7, C-16 et C-18 sont obtenus à partir des ones-17 substituées correspondantes .par ce procédé. "FTiTFiîIPLS 30 En répétant le procédé de 1'exemple 5 &ais en remplaçant lo (méthoxy-41 tétrahydropyrànnyloxy-4l)-3 oestratr-ièn-1,3 >5 25 (10) I7P-0I par lo I7fx-éthynyloostratrièn~l,3,5(10) 3,17P- diol, on obtient lo 3,17P-diacétcxy 17>--é tliynylo e s tratri ène-1 3,5(10). En suivant lo procédé do l'exemple 7 nais on remplaçant le (méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oestratétraàn l,3|5(10),7j 17P-ol par le 17a-éthynyloestratétraèn-1,3}5(10) 3,17P-diol, on obtient les 3,17[3-diacétoxy 17cc-éthynyloestraté traène-l,3,5(10),7» En suivant le procédé de l'exemple 12 mais en remplaçant le (méthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4 ' )-3 17cô-éthynyl 17P-acétoxyoestratrièno-1 ,3,5(10) par lo 3,17P-diacétoxy 17oc-éthy nyloestratriène-1,3,5(10) >ou par le 3,17P-diacétoxy 16c;-sthy nyloestratétraèiie-1,3,5(10)",7} on obtient respectivement le 3,170-diacétoxy- 17 40 En répétant ces memes procédés avec les autres composés' 30 547/69 69 16582 2009101 ' 3G - : .; . " - .... ... substitués représentés par la "f orraulG IV, on obtient las produits substitués on G-1, C—7, C-16 ot C—18 correspondants ayant dos groupes 17a.-(dif luoro-2" ,2" cyclopropényl-) comne il est décrit dans la foraulo X. ' 5 EjŒLPLS 51 On laisse un nélange de lg à1 oestratrièn-1,3,5(10) 3,1713-diol, 4 El de pyridine et 2 ni d'anhydride acétique ù température aia.bio.nto pendant 15 heures.Le nélange est alors versé dans do l'eau glacée et le solide qui se forme est recueilli 10 par filtration lavé par de l'eau et séché. Le nélange est chro-matographié sur alumine noutre, élué par de l'éther : hexane,pour donner l'acétoxy~3 oestratrièn-1,3..,5(10)17P-ol. De façon analogue, des esters en C-3 ayant des groupes hydrogène, méthyle, acyloxy ou néthoxy on C-l; des groupes hydrogène -15 ou nôthyle en C-7; des groupes hydrogène, méthyl© ou esters hydrolysables en C-16a; dos groupes hydrogène, allcyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, halùalcynyle inférieur et àifluorocyclopropênylo en C-17a; ut des groupes hydrogène, ou méthyle en C-18, sont obtenus è. partir.des composés 3,17J3-cl±by-20 droxy correspondantsselon la liste ei-dùssous ; acétoxy-3 l7ci-(difluorOr-2" j2" cyclopropényl) oestratrièn-1,3,5 (10) 1713-01, - ■ acétoxy-3 >aéthyl-18 oestratrièn-1,3,5(10) 17P-01 3,16rx-diacé-toxyoestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol 25 acétoxy-3 173,17a-éthyr.yloestratri:iii-l ,3,5(10) 17P-.ol acétoxy-3 17P- ,17a~éthynyljnéthyl-18 oestratrièn-1,3,5(10) 17fr-ol . - 3,16ci-diac ét oxy 17":-étIiynyloostratri èn-1,3,5( 10) 17f3-ol, acétoxy-3 7->aéthyl 17(3-oostratrièn-l,3,5.(10) 170-01, 30 méthyl-l acétoxy-3 oestratrièn-1,3,5(10) 170-ol, diacéto-xy-1,3 oestratriôn-1,3,5"(ÏO)17P-ol, diacétoxy-1,3 17^-éthynyloostratri3n-l,3,5(10)173-ol, etc. A une solution do 5 g d'oestratrièn-1,3,5( 10)" 3,1'73-diol dans 100 ml de benzène "anhydre, on o.jouje lg d'acide p-toluène— ; 35 suif oniq"j.e \..-t • 10 ml ;dlanhydride undécénoïquo. On laisse ■ le' ne- . lange à température ambiante pendant 24 hôtiros puis on-le' verse avec agitation dans 1 re-va glacée. La phase'organique est séparée, lavée par une solution de carbonate do sodiun à 10fc et par de l'eau- et sôchée. Le mélange est alors chronatographie sur aluni- — -40 ne neutre, élué par de l'éther : hexane, pour donner 1 '^"É^êlDiRlGINAL.: 547/69 1 69 16S82 57 2009101 noyloxy-3 oestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol. De façon analogue, des oestratrièn-1,3,5(10) 3,173-diols ayant des groupes on C-l C-16, C-17oc et C-18 c03n0 indiqués dans la formule VII "wont convertis en les esters-3 correspondants par ce procédé. Une solution de lg dl'oestratétraèn-l.,3,5(10)-,7 3,173-diol dans 16 ml d1 éther euihydro est traitée par 7,5 équivalents molaires de "bromure d1 éthyloagnésiuri dans l'éther, et , après quel' quos minutas, par 7,5 équivalents aolairos de chlorux-o d'acé-ty-le. Lo nélange est laissé à température avibiante pondant 15 heures, puis dilué par de l'eau et extrait, par du chlorure dr. méthylène. Les extraits sont lavés par de l'eau jusqu'à neutralité, séchés et évaporés. Le résidu ^-st chromatographié sur-alumine neutre, élué par 1 ' éther : hexane, -pour donner l'acéto.jy-3 oestratétraèn-1,3,5(10)i7,17P-ol qui ost recristaliisé dans 11 acétone :hexane. Un nélange de 2g d1oestratrièn-1,3,5(10) 3,173-diol dans 8 ml de pyridine ét un équivalent molaire do chlorure de benzoyle sont chauffés aux températures de "bain de vapeur pendant 30 minutes. Le mélange est alors versé dans l'eau glacée et le solide qui se forme est recueilli par filtration, lavé par de l'o-au et scché. Le mélange est chromatographie sur alumine neutre, é-luë par de 1 ' éther : hexane, pour donner lé benzoyloxy-3 oestratrièn-1,3,5(10) 173-cl qui ust recristallisé dans l'acétone: hexane'. En répétant ce procédé avec 1'oestratétraèn-1,3,5(10) 7,3,173-diol, on obtient le bensoyloxy-3 oostratétraèn-1,3,5 (10) ,7,173-ol. En suivant le mémo procédé, des oestratrièn.-17P-. ol et des oostratétraèn-173-ol ayant des groupes en C-l, C-7, C-16, C-17cc et C-13 comme indiqués dons la formule VII sont eon vertis en les composés benzoylo-.îy-5 correspondants, TTOtTLS 32 En suivant le procédé de l'exenple 1 mais en remplaçant l'oestratri èn-1,3,5(10) ol-3 one-17 par 1 ' acétoxy-3 oestratrion-1,3,5(10) ol- on obtient 1 'acétoxy-3 17P-ôaéthoxy-4')tétrahydropyrannyloxy-4 ') oestratri ène-1, 3 ,5(10) . En suivant le procédé de 11 oxeaole 2 -aaie en remplaçant l'oustratétraèn-l,3,5(10) ,7 ol-3 one-17 par l'acétoxY-3 oostratétra:n-l,3»5(10.) ,7. ol-17,_ on ob-ti3ixt 1 ' acéto:-.7-3 173-Cméthoxy-4' tétrabydropyrannylory-4' ) oestratétraène-l,3,5(10),7» Sa répétant-ces procédés avec dos composés hydrosy-17 ayant des groupes acyloxy et éthers on C«-3; ■ \ 547/69 fckdûl"' 69 16582 2009101 38 des groupes hydrogène,. méthyle, acétoxy ou méthoxy en C-l ; des groupes hydrogène ou méthyle en C-7 ; des groupes hydrogène, néthoxy ou esters hydrolysables en C-lSa; des groupes, hydrogène, alkylo inférieur, alcényle inférieur, alcynyle infé-5 rieur, haloalcynyl3 inférieur et âifluorocyciopropénylû en C-17a j ot des groupes hydrogène ou mët ylo on C-18, on obtient les otlicrs 17p -(métaoxy-4' tétrahyàropyrannyloxy-4' ) correspondants, par c j 2£ O nple : acétoxy-3 17P-(néthoxy-4' - tétrahydropyraariyloixy-^1 ) 17r~-( 10 difluoro-2",2" cyclopropényl) oestratrièno-1,3,5(10), acétoxy-3 173-(néthoxy-4tétrahydropyrannyloxy-4') néthyl-18 oestratriène-1,3,5(10)., 3 ,16o:-di ac étoxy 17 P- ( néthoxy-4 ' t étr ahydr op y r anny 1 o xy-4 ' ) oostratriène-l,3j5(10) 15 acétoxy-3 17P-(néthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') 17a- éthynyloestratriène-1,3}5(10), ac étoxy-3,17 |3-(mé thoxy-41 t é tr ahydr opyrannyl o^cy-41 ) 17a-éthynylmétliyl-18 oestratriène-1,3 ,5( 10) 3,16rx-diacétoxy 17P-(méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-41 ) 20 17o.-éthynyloestratriène-l ,3 >5(10) , acétoxy-3 7a_:jlé thyl-17 P - ( néthoxy-41 tétï'ahydropyrannyloxy-^1) oestratriène-1,3}5(10), iaéthyl-1 acétoxy-3 17P-(méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') oestratriène-1,3,5(10), 25 diacétoxy-1,3, 17P-(néthoj:y-4' tétraliydropyrgnEylo^y-4' ) oestratriène-1,3,5(10), . diacétoxy-l ,3 17P-(néthoxy--4' tétrahydropyrannyloxy-4 ' ) 17a-éthynyloestratriène-l,3,5(10), métl.oxy-3 17P~( né thoxy-4 .' tétrahydropyrannyloxy-4' ) 17a-éthynyloostratriène-1 ,-3.,5(10) , néthoxy-3 17P-(néthoxy-4' t étrahydropyrannyloxy-4 ' )oostra-triène-l,3s5s(10), méthoxy-3 17P-(nétîxoxy-4r tétrahydropy:?annylo2y-4r) 17a-chloroéthynyloestrâtriène-1,3,5(10), 55 cyelopcntyloxy-3 17P-(néthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') oostratriène-1,3,5(10), . cyclopentyloxy-3 17Pr(néthoxy-4 * tét^ahydropyrannylozy-4') méthyl-18 oostratriène-1,3,5(10), . cyclopentylQxy-3 17P-{néthû2cy-4' tétrahydropyrannylo.;y-4') ' 40 17a-éiii3ryl0ustx'atriène-1,3,5(10) , 547/69 bad original ' 30 69 16582 39 2009101 cyclopentyloxy-3 17P-(néthoxy-4'' t6trahydropyrannyloxy-4') 17a-éthynyl méthyl-18 oostratriène-1,3,5(10), benzoyloxy-3 17P-(siéthoxy-4-f tétradropyrannyloxy-4') ces-tratriène-1,3,5(10), 5 (tétrahydropyrannyloxy-21 )-3 17P-(néthoxy-4' tétrahydropy- rannyloxy-4 ' ) oestratrièno-1,3,5(10)-, (tétrahydropyrannyloxy-2'0-3 17P-(néthoxy-4' tétrahydropyran-nyloxy-4r)méthyl-18 oestratriène-1,3,5(10), (tétrahydropyrannyloxy-2 ' ) -3 17P~(éthoxy-4 ' tétrahydropyran-10 nyloxy^*) oestratriène-1,3,5(10) , etc.... KMFLE 33 Une solution de 0,17g d'hydroxyde de potassium dans 0,2 ni d'eau et 2,5 ïhI de méthanol est ajoutée sur une période de 30 minutes à une solution au reflux de lg d1acétoxy-3 17P-(métho-15 xy-41 tétrahydropyrannyloxy-4') oestratriène-1,3,5(10) ou d'a-cétoxy-3 173-(méthoxy-4 ' tétrahydropyrannyloxy-4') oestraté-traèno-1,3,5(10) ,7 dans 30 rai de méthanol sous azote . La solution est chauffée au reflux pendant deux heures, refroidie, neutralisée par de l'acide acétique diltié, et concentrée sous 20 pression réduite. Après l'addition, d'eau, le solide qui se forme est recueilli par filtration et séché pour donner le 173-( nié thoxy-4' tétrahydropyraruayloxy-4' ) oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 ou 1e 173-(méthoxy-4'tétrahydropyrarinyloxy-4') oostra-tétraèn-l,3,5(10) ,7 ol-3, respectivement, cjui ost recrictallisé 25 dans 1'acétone:hexane. En répétant cc procédé avec d'autres produits acylés obtenus dans le procédé de l'exemple 32, on obtient des composés hydroxy ayant dos groupes hydrogène, méthyle, néthoxy ou hydroxy en C-l ; des groupes hydrogène ou méthyle en C-7, des grou-30 pes hydrogène, méthoxy ou hydroxy en C-16a; et des groupes hydrogène ou méthyle en C-18, par exemple : 17P-(méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') méthyl-18 oestratri èn-1,3,5(10),ol-3, 170-£nethoxy-41 tétreJiydropyrarinyloxy-4' ) oestratrièn-1,3,5 35 (10) 3,16a-diol, 17P-(méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') 17cc-éthynyloestra- trièn-1,3,5(10) ol-*3 ( : 17P-(méthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4') 17a-éthynyl méthyl-18 oestratrièn-1,3,5(10), ol-3, 40 ' 17(3-(iaéthoxy-4' tétrahydropyrannyloxy-4 ' ) 17cc-éthynyloestra- «lifi ï* > - " 69 16582 40 2009101 tri èn-1,3,5(10) 3,16a-diol, . ' 7a-méthyl 17 P - ( né thoxy-41 tétrahydropyranriyloxy-4') oestra-trièn-l,3,5(10)ol-3, méthyl-l 17P-(n.étho2y-4t té trahydr opyr aimyloxy-4' ) oestra-5 trièn-l,3,5(10) ol-3, ' hydroxy-1 170-(méthoxy-4' tétrahydr opyr anrjy loxy-4' ) oostratrièn-1 ,3,5(10) ol-3, 17P-(méthoxy-4' tétraliydropyraiinylo:cy-4' ) 17«-(difluoro-2" ,2" cyclopropényl) oostratrièn-1,3,5(10) ol-3, 10 17P-(méthoxy-4' t étr ahydr opyr annyloxy-4' ) 17a- chloroéthy- nyloestratrièn-1,3,5(10) ol-3, etc.... EXMLPLE 34 " Deux millilitres de méthoxy-41 dihydro-5' ,6' 2H-pyranne sont ajoutés à une solution do lg d'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 15 dans 15 ril de benzène, 1 ml environ est séparé par distillation pour éliminer l'humidité et on ajoute 0,4g d'acide p-toluène-sulfonique .à la solution refroidie. On laisse ce mélange à température ambiante pendant quatre jours' puis on le lave par une solution de carbonate do sodium aqueux ot par de l'oau, on le 20 sèche et 011 l'évaporé. Le résidu ost chromatographié sur alumi-no neutre, élué par dé 1'hexane, pour donner la (dihydro-5',6' 2Ii-pyrannyloxy-4' )-3 oostratrièn-1,3,5(10) ono-17 qui est re-cristalliséo dans le pentane. En répétant le procédé ci-dessus avec des oestratriènes-1,3, 25 5(10) ayant des groupes hydrogène, méthyle, néthoxy ou esters hydrolisables en G-1; dos groupes hydrogène ou néthyle en C-7; des groupes hydrogène ou ester en C-16; et des groupes hydrogène ou méthyle 233. -C.-18, on obtient-les produits éthérifi3s correspondants , par exemple (dihydro-51,6' 2Iï-pyrannyloxy-41 )-37*>-mé-30 thyloestratrièn-l,3,5(10) one-17 (dihydro-51 ,61 2H-p^raxLn.ylojîy-4 -3 méthyl-18 oestr-atrièn-1,3 ,5(10) one-17, méthyl-l( dihydro 51 ,6 2H-pyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17, (dihydro-51 6' 2H-pyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10) 16o:-ol-ono 17, et dos composés analogues. 35 En répétant le procédé ci-dessus mis à part le remplacement de 1'oestratrièn-1,3,5(10) 0I-3 o.ne-17 par 1 'oestratrièn-1,3,5 ■ (10) diol-1,3 one-17 et en utilisant 4 ml de -néthoxy-4'- di-hydro-5',6' 2Iî-pyranne, on obtient la bis (dihydro-51 ,6' 2H-pyrannylo-xy-4')-l,3,oestratrièn-1,3,5(10) ono-17. bad original 547/69 69 16582 4i 2009101 tcttekpt.e 35 Deux millilitres do méthoxy-41 dihydro-5' ,61 2H-pyranne sont ajoutés à une solution de lg d1oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 one-17 dans 15 ml de "benzène. 1 ni environ est séparé par dis-5 tillation pour éliminer l'humidité et on ajoute 0,4 g de chlorure de p-toluèno-sulfonyle i la solution refroidie. On laisse ce mélange à température ambiante pendant quatre jours puis on le lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium ét par de l'eau,on le sèche et on l'évaporé. Le résidu, est chromato-10 graphié sur alumine neutre, élué par de 11hexane, pour donner la (dihydro-51,6' 2H -pyrannyloxy-4')~3 oestratétraèn-1,3,5 (10),7 one-17 qui est recristallisée dans le pentane. Des produits ayant d'autres substituants en C-l, C-7 , 0-16 et C-18 dont la description répond à la formule T sont obtenus 15 à partir des composés de formule IV correspondants par ce procédé. ETO-lFLE 36 Uno solution de lg de (dihydro-5',6' 2H pyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10) ono-17 dans 50 ml de tétrahydrofurane 20 est ajoutée sur une période de 30 minutes à une suspension agitée de lg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofyrano anhydre et ce mélange est chauffé au reflux pendant deux heures. On ajoute avec précautions au mélange 5 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'eau. On ajoute ensuite du sul-25 fate de sodiun, 1e mélange ost filtré ot le solide -ainsi recueilli est lavé par de l'acétate d'éthyle chaud. Los solutions organiques combinées sont alors évaporées pour donner le (di-hydro-5',6' 2H-pyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10) 17P~ol, qui peut etre encore purifié par recrictallisation dails l'acé-3Q tone:hexane. En suivant le mémo procédé mais en remplaçant la (dihydro-5 6' 2ïi-pyrannyloxy-4' )-3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17 par les autres produits oestratrièn-1,3,5(10) one-17 des exemples 34 et 35 ayant on 4' d'autres groupes alcoxy Inférieur tels que étho-55 xy, propoxy, butoxy, hexoxy et des groupes analogues ; ayant en C-l (B'^) des groupes hydrogène, méthyle ou méthoxy; eh. C-7 (Eg) un a- ou 0-méthyl quand la liaison entre C-6 et C-7 est une liaison simple; C-16 (^'j) Gs"k 11:1:1 groupe hydrogène ou ester tel qu'un groupe acétoiîty ; C-18 (Eg) ost hydrogène ou méthyle; et la 40 liaison entre C-7 et C-8 est une liaison simple ou double, on *547/69 \ 69 16582 4i 2009101 on obtient les produits 17(B-hydroxy correspondants, par exemple (dihydro-5',6' 2H-pyrannyloxy-4' )3 7 a-néthyl ou g t ratri èn-1, 3,5(10) 17 3—ol, (dihydro-5 ' ,6' 2ïï-pyrannyloxy-4' )-3 16oc-acêty-loxyoeatratrièn-1,3,5(10) 17(3-01 (dihydro-5',6' 2H-pyrannyloxy-4' ) 5 -3 oestratétraèn-1,3,5(10),7 17P-oîv etc.... E1Œ&PL5 57 Une solution d'un équivalent chiniqui- do (dihydro-51 ,6' 2H-pyrannyloxy-4')-3 oostratri èn-1,3,5(10) I7P-0I dans 30 ni de "benzène est chauffée au reflux et environ 2 ni séparés par tlis-10 tillation pour éliminer l'humidité. Lo nélange est refroidi à température ambiante et on ajoute deux équivalents chimiques d'hydrure de sodiun, puis on ajoute goutte à goutte doux équivalents ciiiniques de bromure de cyclopantyle dans 10 ni de benzène sur une période de 20 minutes. On laisse le mélange au re-15 flux pendant 20 heures après quoi le précipité de bronure de sodiun est éliminé par filtration et la phase organique ost séchée ot évaporée pour donner 1e (dihydro-5*,6' 2H-pyrannylo-xy-4')-3 17P-cyclopentoxyoestratriène-1,3,5(10) qui est encore purifié par rc-cristallisation dans lo pentane. En répétant ce 20 procédé avec d'autres produits des exemples 34 ot 35 on obtient les composés 17P-cyclôponto:xy correspondants. Un mélange de (dihydro-5',6' 2H-pyrannylo:£y-4' )-3 oeûtra-triôn-l,3,5(10) 17P-ol (0,32g) et do diéthyl' cétal de la cyclo-hexanone (1,0 ml) est chauffé à 130-140°C pendant 30 minutes, 25 puis à 175 à 150°C pendant 15 ninutes et enfin à 180 à 185°C pondant 30 minutes, cependant que l'éthanol volatil distille. Lo produit de réaction est dissous dansla benzène, purifié par chromatographie sur alumine, ot rocristallisé dans un mélange d'ethor, de néthaiiol et de pyri&iné pour donner le (dihydro-5', 30 6' 2JI-pyrannyloxy-4' )-3 17P-cyclo]iexényloxyoeGtratrièno-l,3,5 (10). En répétant ce procédé avec d'autres produits de l'exemple 36, on obtient les composés 17P-cyclohc-xcnyloxy correspondants. SXEuPLS 38 Un. mélange do lg de (dilr/dro-5 ' ,6' 2H-p^rannyloxy-41 )-3 o-.es- " 35 tratrièn-1,3,5(10) I-7P-0I., 4 ml de pyridine, et 2 ni d'anhydride acétique est laissé à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange est alors versé dans do l'eau glacée et le solide qui se forme est recueilli par filtration, lavé par de l'eau et séché pour donner le (dihydro-51,6' 2iI-pyrannyloxy-4')-3 17P-40 acétoxyocstratriène-1,3,5(10) qui peut etre encore purifié par - 1 547/69 gisjp original ' 69 16582 43 2009101 recristallisation dans 11 acétone :hexane. . - En suivant le nene procédé,- des esters ayant des groupes hydrogène., méthyle ou méthosy en 0-1 (R'^) ; des groupes hydrogène ou méthyle ei. C-7 (Eg) ; des groupes hydrogène, néthoxy ou ^ esters hydrolysables en C-16 (E'^); et des groupes hydrogène ou méthyle on C-18 (Eg) sont obtenus à partir des composés 17P-hydroxy correspondants produits dans l'exemple 36, ETRîvTPLB 39 " A une solution do 5g de (dihydro-5T ,6" 2E-pyrannyloxy--4')-3 10 oestratrièn-1,3^5(10) 17|3-ol dans 100 ni do benzène anhydre, on ajoute- lg d'acide p-toluènesuifonique ot 10 ml d'anhydride undé-cénoïque. On laisse lo mélange 24 heures .a température ambiante, puis on lo verse avec agitation dans de l'eau glacée. La phase organique est séparée., lavée par une solution de carbonate de 15 sodium à 10^ et par de l'eau, séchéo et évaporée pour donner le (dihydro-51,6' 211 -pyrannyloxy-4)-3 17P-undéc énoyloxy-oo s tr a-triène-1,3y5(10) lui est encore purifié par recristallisation dans 11éther:hexane. En suivant le môme procédé en employant d'autres anhydrides 20 d'acide tels que l'anhydride butahoïque, 11 anhydride heptanoï-que, etc..... onforme les esters correspondants ayant deux ou plus carbones dans le groupe ester, par exemple (dihydro-51,6' , 2H-pyrannyloxy-4l )-3 17p-heptanoyloxyoestratriène-1 ,3,5(10) , ot dos composés analogues. Do façon semblable, des oestratrièn( 25 1,3,5(10) 17P-ols ayant dos groupes en C-l, C-7, C-16 et C-18 cornue indiqués dans la formule VI (produits do l'exemple 36) sont convertis en les 17P-ostors correspondants par ce procédé. ^miFLE 40 Une solution de lg de (dihydro-51,6' 2H pyrannyloxy-41)-3 30 oestratétraèn-1,3,5(10),7, 17P-ol dans 60 ni d'éther anhydre ost traitée par 7,5 équivalents molaires de bronure d'éthylmagnésiuH dans l'éther, et après quelques ninutos, par 7,5 équivalents molaires do.chlorure d'acétyle. On laisse le nélange à température ambiante pendant 15 heures:, puis on le dilue par de l'eau 35 et on l'extrait par du chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés par de l'eau jusqu'à neutralité, séchés et évaporés. Le résidu est chroraatographié sur alumine neutre, élué par do 1 ' éther : hexane, pour donner le (dihydro-51 ,61 2H-pyraiinyloxy-4' ) -3 1.7P- acétoxyoestratétraène-1,3,5(10) ,7 qui est . recristallisé ^ 40 dans l'acétone:hexane. "ri i} 547/69 69 16582 2009101 En suivant -le nene procédé dt; on -'utilisant d-'autres chlorures d'acide, des oestratrièn-1,3,5(10) 17(3-ols ot/ou des oc-stratétraèn-1,3,5(10) ,7-17P-ol ayant dos groupes on C-L, C-7, C-16 et C-18 comme- indiquas -dans la-formule VI sont con-5 vortis en los 17P-es"ters correspondants, . . '- ' EXBLFLB 41 ; E11 suivant los -ijrocédés de 1exemple 34 Dais ;-^n remplaçant 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 ono-17 par lo (dihydro-51 ,6' 2E-pyrannyloxy-41)-3 oostratrièn-l,3,5(10) I7P-0I, on obtient lo 10 3 ,17P-,ûis(d.ihyd'ro~5 1 ,6 1 2'ïï-pyrannyï.oxy-41 )-3 oostratrieno-1, 3,5(10). En suivant les procédé.3" do l'exemple 35 mais on .remplaçant 11 o g strat é traèn-1, 3 ,5(10) , 7-ol-3 ono-17; peu? lo ( dihydro-5 , 61 2H-pyraiinyloxy-4')-3 oestratétraàii-I,3,5(10) ,7, 17P~ol, on ob~ 15 tient le 3 ,173-bis(dihydro-5 ' ,61 2I-I-pyrannyIoxy-4') 00strato-traène-1,3,5(10),7* . . De façon an-loguo, d.'autres éthers 3 ,17P-bis(dihydro-51,6' 2H-pyrannyloxy-4') sont obtenus à partir d,1 autres 'alcoxy-41 dihydro-5' ,61 21i-pyraniios. En substituant d'autres ocstràtrièn-20 1,3,5(10) I7P-0I et oestratétraèn-1,3,5(10), 7 17P-ol ayantdes substituants on C-l, .C-7, C-16 et C-18 comme indiqués dans la fomule VI (dont les groupes hydroxyles réactifs autres qu'en C-3 et C-16P sont convenablement protégés) on obtient les 3,17P biséthers substitués correspondants (composés de fomule VIII). 25 ESEULS 42 . . . . ; Une- solution do 5g do (dihydro-5 ' ,6' 2H-pyraimyloxy-4' )-3 oostratrièn-1,3,5(10) one-17 dans 250 al de benzène exeript de thiophène est traitée par une quantité équinolairc de bronure de ttéthyliaagnésitui dans l'éther dnfaydrG. Lo Délango os'fe 30 chauffé au reflux dans dos conditions anhydres pendant trois heures, : efroidi et traité avec précautions par une solution - aqueuse do chlorure " En répétant ce procédé avec d'autres bromures d'âllkyl( inférieur) magnésium, tels que le bromure d'éthylmagnésiuïa,-le bro-40 nuro.de propylnagnésiuu, le bromure do butylmagnésium,' lo-bro-- 547/6? P*Z OÉÔINÂL^ .t 1 69 16582 «5 2009101 mure d ' anylnagnésium. et le b r oriuro d ' lie xylnagné siun, -on obtient les conposés 17«,-éthyl, l?a—propyl, 17oc-butyl, 17a-anyl et 17oc-hexyl correspondants.-En répétant .ce procédé avec d'autres produits des exenplos 34 ot 35 on obtient los conpo-5 sés 17a-alkyl(inférieur) correspondants. ECT^TPLE 43 En suivant 1e procédé de l'exenple 38 nais on remplaçant le bronure de néthylnagnésiua par lo brozrure do vinylnagaé-siup. on obtient le (dihydro-5 ' ,6 ' 2ïî-pyrannyloxy-4') 3 17 c--10 vinyloestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol. D'autres bronures d'alcényl (inférieur) nagnésiuH tels que propényl-1' propényl-21 , biitcnyl-l1, butényl-2' et analogues donnent les produits alcényl inférieur correspondants. De façon senblablo, d'autres produits des exenplos 34 et 35 donnent les conposés 17«.-alcényl inférieur 15 correspondants pair ce procédé. E-TEMPLE 44 Dans une solution de lg d1hydrure de lithi-m et d ' aluniniua dans 100 ni de tétrahydrofurane anhydre, on fait barboter de façon continue un courant lent d'acétylène purifié pendant imo 20 heure.Après cela, on ajoute lg de (dihydro-5* ,6' 2IÏ-pyranny 1 oxy -4' )-3 oestratrièn-1,3,5(10) ono-17 dans 10 ni do tétrahydrofu-rano et le mélange réactionnel est agité -pondant quatre heures à température anbianta. On ajoute alors huit nillilitres d'eau et on agite le nélange pendant 30 ninutes. Le nélangi est alors 25 filtré ot le filtrat organique est évaporé pour donner lo(di- hydro-5' ,6' 2H-pyrannyloxy-4')-3 17cc-éthynylosstratrièn-l,3,5(10) 17P-01 qui ost recristallisé dans 1'acétone :hexane. En suivant le r.îno procédé, lo (dihydro-51 ,S' 2ïI-pyraim7/loxy-4')-3, 17a-éthynyl néthyl-18 oestratrièn-1,3,5(10) I7P-0I, le 30 néthyl-1 (dihydro-5* ,6' 2K-pyrarmyl oxy-4' )-3 17^-- éthynyl o e s tr a-trièn-1,3,5(10) 17P-ol, le (dihydro-5* ,6' 2H-p7/rannylo:xy-4, )-3 7cc-néthyl l?a-éthynyloestratrièn-l,3,5(10) 17P-ol, et le (dihydro-5 1 ,6 ' 2H-pyranny 1 oxy-4' )-3 17oc-éthynyloestratétra.èn-l,3,5, (10) 7 17P-ol, par exonple, sont obtenus à partir des cétones-17 cor-35 rosi ondantes. De façon, d'autres 17&-éthynyl 17p-ol ayant, des groupes en C-l, C-7, C-16 et C-18 couno indiqués par rapport à la fomule Vï peuvent être préparés à pt?j?tir des cétoncs-17 correspondantes, produits des exenplos. 34 ot 35,par exemple bis (dihydro-5',6' 2H-pyranny 1oxy-41)-1,3 17a-éthynyloestratri en-1, 40 3,5(10) 173-ol, otc 69 16582 «' 2009101 EZELÎFLS 45 A imo solution au reflux de 6,2g de (dihydro-5' ,6' 2H-pyranrtyloxy-4)1-3 17»-éthynyl 17P-acétoxyoe stratri ène-1, 3 » 5 (10) dans 15 ni do di-glymc - anhydre -, on ajoute goutte à goutte 5 sur une période d'environ 80 ninutes une solution chauffée (environ S0°C) do 20,72 g de chlorodifluoroacétate do sodiun. u dans 50 ni do diglyno anhydre sous azote avec agitation. Une fois que tout le chlorodifluoroacétate do sodiun a été ajouté, lo nélange réactionnel est refroidi et filtré. Lo filtrat est 10 évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissout dans l1hexane et chronatographié sur 300 g de "Plorisil" (silicate do na.gncsiun synthétique), élué par de 11 aoxaneî.éthor, pour fournir le (dihydro-5 ' ,61 2Iî-pyranny 1 oxy-41 )-3 17a-(difluoro-2" , 2" cyclo'propényl) 170-acétoxyoestratriène-l,3,5(10). 15 En suivant le même procédé nais en remplaçant le (dihydro-5*,6' 2K~pyrannyloxy-4')-3 17«—éthynyl 173-acétoxyoestratriène-1,3,5(10).par les composés correspondants ayant d'autressubs-tituants en C-l, C-7, C-16 ot C-18 couao décrit par rapport à la formule YI (produits do l'exenple 44) on "obtient les pro-20 duits 17cc-(difluoro-2" ,2" cyclopropényl) correspondants. EXEMPLE: 46 En suivant le procédé de l'exenple 40 nais on remplaçant le ( dihydro-5 ' »6 ' 211-pyranny 1 oxy-4 ' ) -3 oestratétraèn-1,3,5 (10),7 17i3-ol par le (dihydro-51 ,6* 2H-pyrannyloxy-4')-3 17^-25 éthynylo„stratr .èn-l,3,5-(10) 170-ol et par le (dihydro-51, 6 * 2H-pyrannyloxy-4' )~3 17^-étIiynyl-oestratétraàn-l ,3,5(10) 7, 17P-ol on obtient les 17P-acétatos correspondants, par exemple (dihydro-51 ,6' 2H-pyranny1oxy-41 ) -3 l?1--éthynyl 17(3-acoto-xyoostratrièiie-1,3,5(10) et (dihydro-51 ,6' 2Iï-pyrannyloxy-4' )-30 3 1?o:- c t hy ny 1 173-acétoxyoostratétr3.èno-l ,3,5(10) ,7» En suivant le mène procédé en utilisant d'autres chlorures d'acides et/ou 170-ols ayant dos groupes en C-l, C-7,. C-16 et C-18 comme indiqués dans la formule VI, on obtient les 17P-esters correspondants, par exemple bis-(dihydro-5',6' 2H-pyran- . 35 nyloxy-4' )-l,3 17^-éthynyl 17(3-acétoxyoestratriône-l ,3 ,5(10) , etc Quand des groupes hydroxyles réactifs sont présents en d'autres positions qu'en 170, les produits diacétylos sont obtenus avec un excès uolaire correspondant des réactifs; les produits monoacétylcs sont formés en employant une concontra-40 tion molaire correspondante des réactifs et en séparant les 547/69 BAD ORIGINAL^ 69 16582 « 5§Ô EXEi.TPLE 47 • . ... • En suivant le procédé de l' exemple 34 nais en remplaçant 5 l'eestratrièn-lj3 *5(10)- ol-3 one-17 .par- la (dihydro-51,6', 233-pyranr±yloxy-4 ' )-3 17a-é tfcynyl o o s tratri 3 n-1,3,5(10): 173-ol} on obtient le 3}17P-his(dihydro-51 ,6-' , ^lî-pyranny 1 oxy-4 ' ) 17cc- éthynyloostratrièn-1,3 j5(10).« . - En suivant los procédés de l'exemple 35 nais en remplaçant 10 1'oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 one-17 par le (dihydro-5',6' 2H-pyranayloxy-41 )-3 " 17 5(10),7» En substituant d'autres oestratrièn-1,3 }5( 10) 173-rQl et 15 ■ oestratétraèn-1,3,5(10),7 17P-ols en C-l, C-7, C-16 et C-1S comme indiqué dans la fomule 71 (produits des exemples 36, 37 ot 42-46 avec des groupes- hydroxyles réactifs différents de celui en C.-170-convonablenent protégés), on obtient les 3,17P-biséthors substitués correspondants (composés de formule 20 VIII). ismrPLE 48 Une solution de 8,5 g de dichloro-1,2 éthylène dans 50 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte sous azote et à 0°C en 30 minutes à une solution agitée de 15 ml de méthyl li-25 thiuri 1,4 H" dans l'éther anhydre. Après un a nouvelle période d'agitation de 90 minutes à température ambiante, une solution de 0,5g de (dihydro-5',61 2H-pyranny1oxy-4')-3 oestratrièn-1, 3,5(10) one-17.dans 20 ni d'éther anhydre ost ajoutée goutte à goutte avec agitation en 15 minutes. On continue l'agitation 30 à température ambiante pendant 18 heures et le mélange réacti.on-nel est alors versé dans l'eau glacée et extrait à l'éther.Ces extraits sont lavés par de l'eau, séchés sur sulfate do sodium et concentrés sous pression réduite. Le résidu est chfomatoGra phié sur alumine alcaline avec un mélange 3:2 d ' hexane ; éther 35 pour donner le (dihydro-51,6' 2II-pyrannyloxy-4')-3-1.7«-ohloro-éthynyl oestratri èn-1,3,5 (10.) 17.P-.ol. qui. peut etro recristallisé dans lo méthanol. . .. Par lo meme procédé mais .en remplaçant le .dichloro-1,2 éthylène par d'autres, éthylènes halpgénôs,. tels- que le chloro-1 40 fluoro-2 éthylène,le dibromo-1,2 éthylène,. et des composés ana- 547/69 ' 69 16582 48 2009101 logues, çn obtient respectivement los composés correspondants avec un substituant 17ec-£luoroéthynyl ou 17a-bronoéthynyl. En suivant le mono proc-édé mais on remplaçant la (dihydro-51, 6' 2îi-pyrannyloxy-4')-3 oostratrièn-1,5 ,5(10) one-17 par los 5 composés eéto-17 correspondants ayant dos substituants on. G-1, "** * 0-7, G-16 ot C-18 coane^ indiqué dans la xornulo V, on obtient los composés 17&-haloéthylène correspondants. SilEi-PL'i] 49 En suivant lo procédé de l'exemple 36 nais on remplaçant 10 la (dihydro-5 1 ,6 ' 2H-pyrannyloxy-4' )-3 oostratrièn-1,3,5(10) ono-17 par 1'oostratrièn-1,3,5(10) ol-3 ono-17 on obtient 1'oestratrièn-1,3,5(10) diol-3,17» Par lo même procédé, dos oestratrièn-1,3,5(10) diol-3,17 ayant hydrogène, néthoxy, ot hydroxy en C-l ; hydrogène ou méthyle on C-7; hydrogène ou hy-15 dro:xy en C-16 ; et hydrogène ou néthylo an C-18 sont obtenus à partir des oestratrièn-1,3,5(10)-ol-3 ono-17 correspondantes. TTiCFiT.iPLE 50 En suivant lo procédé de l'exemple 34 mais on remplaçant 1 ' oestratri èn-1,3,3P-0)-ol-3 one-17 par 1'oostratrièn-1,3,5(10) 20 diol-3,17 ot 011 utilisant 4 ni du néthoxy-4' dihydro-5' ,6' 2H-pyranne au lieu de 2-ni on obtient le 3,17P-bis-('dihydro-5' , 6' 2H-pyrannyloxy-4') oestratriène-1,3,5(10). En suivant lo procédé do l'exemple 35 mais 011 remplaçant 1'oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 one-17 par 1'oostratétraèn-1, 25 3 ,5(10) ,7 .3,1713-diol ot on utilisant 4 ml du i.ïétho:y4' dihydro-5',6' 2H pyranne au lieu de 2 ml, on Obtient lo 3,17P-bis(dihydro-5* ,6' 2H-pyrannyloxy-4') oestratétraèno-l,3,5(lO),7. Par les-nomes procédés, des 3,17'p-bi3(dihy"dro-5' ,6' 2H-pyran-nyloxy-4') oostratriènos-1,3 ,5(10) ot des 3,173-bis(dihydro-5' , 30 6' 2H-pyrannyloxy-41) oostratétraènos-1,3,5(10),7 ayant des groupes hydrogène, néthoxy ou autres esters en C-l ; hydrogène ou néthylo on C-7; hydrogène, acétoxy ou autre ester" en C-16; 0% hydrogène ou néthylo on C-18 sont obtenus' à partir des diols correspondants. 35 SXSLPLE 51 - V* En suivant lo procédé do l'exemple 42 nais 011 remplaçant la (dihydro-5' ,6' 2ïI-pyrannyloxy-4 ' )-3 o o s tratri èri-ï, 3", 5t 10 ) oiie-17 par l'oostratri811-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou par l'oos-tratétraèn-1,3,5(10) ,7 c^l-3 ône-17 on obtient respectivement lo 40 17oc-méthyloestratriôn-l,3-,5(10)3,17P-diol et' le 17a-ï;éthyl:oos- 547/69 &AD ORJG/JSfAt ' 69 16582 49 2009101 tratétraèn-1,3,5(10) , 7,3,173-diol* En substituant cos produits à l1oestratrièn-1,3,5(10) 3,173-diol ot à 1'oestratétraèn-1,3,5(10)*7 3,173-^-iol dans lo procédé do l'exemple 50, on obtient respoctivenent le 3,173-kis(di-5 hydro-5' ,6' . 2H-pyrannyloxy-41 ) 17c:-néthyl oestratriène- 1,3,5 (10) ot lo 3»173-^is(dihydro-5 ' ,6' 2H-pyrannylcxy-4!) 17oc-aé-thyloestétraène-1,3 5(10),7« EmîPIiE 52 En suivant 1g procédé de l'exemple 4-3 -Jais en remplaçant 10 la (dihydro-51,6' 2E-pyranny 1 oxy-4-')-3 ocstratrièn-1,3,5,(10) , one-17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou par l'oostra-tétraèn-l,3,5(10) ,7 ol-3 one-17,. on obtient rospoctivarient lo 17«-vinyloestratrièn-l,3,5(10) diol-3,17 ou le 17cc-v±nyloestratétraèn-1,3,5(10) ,7 diol-3,17. 15 En. suivant le procédé do l'oxonple 50 nais en renplaçant 1'oostratrièn-1,3,5(10) diol-3,17 ot l'oerstratétraèn-1,3,5 (10) ,7 3jl73- 7. EXSkTPLE 53 En suivant lo procédé de 1 ' exemple 44- raais en renplaçant la (dihydro-5',6' 2K-pyrannyloxy-4')-3 oostratrièn-1,3,5(10) 25 ono-17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou par 1'oestratétraèn-1, 3,5(10),7 ol-3 one-17, on obtient respectivement le 17&-éthynyloostratrièn-l,3,5(10) diol-3,17 ot lo 17c: -éthy-nyloestratétraèn-1,3,5(10),7 diol-3,17* En substituant cgs produits à 1'oostratrièn-1,3,5(10) diol-30 3,17 ot à l*oostratétraèn-l,3,5(10) ,7 3,173- n0-l,3,5(lO),7. 34 EXEMPLE 54 En suivant le procédé do 1'exemple 48 mais en renplaçant la (dihydro-5* ,6', 2Iî-pyrannyloxy-4') 3 oestratrièn-1,3,5(10) ono-17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou par l'ocs-tratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 one-17, on obtient respectivement 40 le 17 547/69 bad 69 16582 50 2009101 17oc-chloroéthynyloestratétr3.èn-l ,3 ,5(10) ,7 diol-3,17» En substituant ces produits à l1oestratrièn-1,3,5(10) diol-3,17 ^ 1'oostratétraen-1,3,5(10),7 3517P-diol dans le procédé do l'oxonpio 50, on obtient ro sélectivement le 3,17P-bis-5 (dihydro-5',6' 2H-pyraiinyloxy-4 ' ) 17a-chloro&thynyloestratriè-ne-1,3 j5(10) ot le 3,17P-bis(dihydro-5',6' 2H-py;t?annyloxy-41 ) 17 chloroéthynyloestratêtraèno-l ,3,5(10) ,7, EXBIjPLB 55 En suivit le procédé de l'oxonple 45 nais on remplaçant 10 lo (dihydro-5 ' ,6 ' , 2II-pyraniiylo;jy-4f )-3 ,17®- éthynyl 3, 17P- diacctoi-qyoostratriène-l ,3,5(10) par lo 17o:-éthynyl 3, 17P- Une solution de 0,17 S d ' hydroxy do de potassiun dans 0,2 ni d'eau et 2,5 ni de nétlianol ost ajoutée en 30 minutes à une solution au reflux do lg do 17«-(difluoro-2" ,2" cyclopropényl) 20 3,17p-diacét0:-c700stratrièii0-l,3 ,5(10) .ou de 17cc-(dif luoro-2", 2" cyclopropényl) 3,17P-£iacétoxyoostratétraine-l,3,5(10),7 dans 30 ni de nétlianol sous azote. La solution est chauffée au reflux pondant deux heures, refroidie, neutralisée par de l'acide acétique et c micontréo scus pression réduite. Après addi— 25 tion d'eau, le solide qui se forme ost recueilli par filtration ot séché pour donner le 17 11 oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 par lo 17oc-(difluoro-2" ,2" cyclopropényl) oostratrièn-1,3,5(10) diol-3,17 ot en employant 4 ml au lieu de 2 ml do néthoxy-4' dihydro-5',6' 2H pyranne, on obtient lo 3,17P-bis(dihydro-5',6' 2H pyrannyloxy-4') 17^-(difluo-35 ro-2",2" cyclopropényl) >estratrieno-l,3,5(10). En. répétant le procédé de l'exemple 35 mais on remplaçant l'oestratétraèh-l,3,5(lO) ,7 ol-3 one-17 pa^ lo 17ci-(difluoro— 2",2" cyclopropényl) oestratétraon-1,3,5(10),7 3,17P-diol ot en utilisant 4 ml c\u lieu de 2 .ml do néthoxy-4', dihydro-51,6' 40 2H-pyranno, on obtient le 3,17P-bis( dihydro-5 ' ,6' 2H-t) yranny 1 o - 547/69 * ""T: qAD ORlGlNAL I 69 16582 r, 200^101 xy-41) 17cc-(dif luoro-2" ,2" cyclopropényl) o^-âtratétracne-1,3,5 (10),7. : . En suivant lo nenq procédé, on obtient d1 autres 3,17P-bis (dihydro-51 ,6' 2H-pyraiinyloxy-4 ' ) 17o:-(dif luoro-2" ,2" cyclopro-3 pnéyl) oes tr.rbriènos et oostratétraènos ayant dos groupos on C-l, C-7 , C-16 ot C-13 couac indiqué dans la fomule VIII. EXBU-LS 56 En suivant lo procédé de 1'exemple 37, paragraphe 1, nais on renplaçant lo (dihydro-51 ,5' 2iI-pyra:Llri.yloxy-4, )-3 oestra-10 trièn-1,3,5(10) 17P-ol par 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol—3 one-17 ou par l1oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 ol-3 one-16, 011 obtient la cyclopentoxy-3 oostratrien .-1,3,5(10) one-17 on la cyclopciato-xy-3 oestratétraèn-1,3,5(10),7 ono-17» Sn répétant ce procédé avoc dos oostratriènol-3 ones-17 ayant dos groupes hydrogène, 15 néthylo ou néthoxy en C-l; des groupes hydrogène ou néthylo 011 C-7; des groupos hydrogène, néthoxy ou ester hydrolysable en C-16a; et dos groupes hydrogène ou néthylo en C-18, on obtient los cyclopentoxy-3 oestratrian( ou tétrai-n-) cnes-17 correspondantes, par exenple cyclox1 .ntoxy-3 néthyl-18 oestratrièn-20 1,3,5(10) one-17. A une solution au reflux do 5 g d'oestratrièn-1,3,5(10), ol-3 one-17 ou d'oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 ono-17 dans 500 ni d'éthanol, on ajoute on 30 minutes 30 ni de sulfate de dinéthy-le ot 80 g d1 aydro:;:yde de potassiun dans 50 ni d'eau en ajou-25 tant altornativouent dos portions de 5 ni de chaque. Lo nélange est alors chauffé au reflux pendant 4-5 minutes refroidi ot versé dans l'eau glacée. Le solide qui se foruo à la neutralisation par de l'acide acétique dilué ost recu.oilli, lavé par do l'eau et séché pour donner la néthoxy-3 oostratrièn-1,3,5 30 (10) one-17 ou la méthoxy-3 oostratétraèn-l,3,5(10),7 ono-17, rospoctivonent, qui est recristallisée dans le chloroforne:né-thanol. En suivant le neno procédé, des éthers ayant des groupes hydrogène, :-éthyle ou néthoxy en C-l; des groupeshydrogène ou néthyle en C-7; des groupes hydrogène, néthoxy ou ester *55 hydrolysable en C-16cc; et des groupes hydrogène ou néthylo en C-18, sont obtenus à partir des composés hydroxy-3 correspondants. . EXEMPLE 57 Deux millilitres de;dihydropyramie sont ajoutés i une solution de lg d»oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 dans 15 ni de 40 benzène. 1 ml environ e?t séparé par distillation pour éflininer bàd ' 69 16582 52 2009101 1'humidité ot ou ajoute 0,4g d'acide p-toluènesuifouique à la solution refroidie*.On laisse ce nélange à température ambiante pendant quatre, jours, .puis on" le lave par une solution aqueuse de ...carbonate de sodiun ot par de l'eau, on le, sèche ot 5 on l'évaporé. Le résidu est chromâtographie sur alùtiinô"neutre, élué par do l'hexûne3 '. pour donner la ( tétràhydropyrâanyloxy-2 ' ) -3 oostratrièn-1,3 ,5(10) one-17 qui est recristailisée" dans le pCîl'GS.110 • Doux millilitres de dihydropyranno sont ajoutés à une solu-10 tion de lg d'oestratêtraen-1,3,5(10),7 ol~3 one-17 dans 15 ^J-, de benzène,.1 ni environ est séparé par distillation pour éliminer l'humidité et on ajoute 0,4g do chlorure de p-toluène-sulfonylo à la solution refroidie. On laisse ce nélange i. ton-pér.aturo anbismte pendant quatre j our s, "pui s on le lave par . 15 une solution aqueuse de carbonate de sodium, on le sèche ot on l'éva ore. Le résidu est chronatographié sur altciine neutre, élué par do l'hexane, pour donner la (tétrahydrop; rannyloxy-2') -3 oestratétraên-1,3,5(10),7 one-17 qui est rocristallisée dans' le pentane. • 20 En suivant lo none procédé avec des oestratrièn-1,3,5(10.) ol- 3 one-17 substituées•et des oestratétraèn-1,3,5(10),7 ol-3 one-17. substituées ayant "des .groupes .hydrogène, iiotliylo,' nâtho-. xy ou ester hydrolysable on C-l; des groupes hydrogène du" ué-. thyle, en G—7; ,des grouposhydrogène, néthoxy ou ester liydroli-25 îSable en C-16a, et des groupos hydrogène ou méthyle èn C-18, on obtient les composés hydroxy-3 correspondants, par exemple (tétral:ydropyrannyloxy~2' )-3 néthyl-18 ocstràtrien-1,3,5(10) one 17- . " •' ElPSUPito 58 30 .En suivant le procédé de l'exemple 36 nais on renplaçant la (dij.iydro-51,6'. 2E-jjy r anny 1 oxy-4' )-3 oestratri èn-1,3,5(10) one-17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) pl-3 one-17. ou par l'oestra-tétraèn-1,3 ,5(10) ,7 ol-3 one-17, on obtient „1 ' 6estr4trièii-l,3, 5(10) 3,17P-â,iol ou 1'oestratétraèn-1,3,5(10) ,7 2»,l7f3-diol, -.r- . ■ ' ; ■- m '.r 35 respectivement. Ensuivant le mène procédé, dos 3,17&-éiol et des éî;hers-3 1.7P-°1 .ayant .dos groupes hydrogène, néthylo, hydroxy ouriétlioxy on.-C-l.;;. des groupes.hydrogène ou ïiéthyle en C-7; des groupos hydrogènenéthoxy,. ou_ bydroxy." on C-16a; et dos groupes hydrogène 40 ^ ou aéthyle 'en ^0-18 ^spnt .obtenus à. partir "'des _ ones-17 correspon- 547/69 BÂ& OFètèlhtÂ£ ' 69 16582 2009101 53 ciantes ,"par ëxênple le néthyl-18 oestratrisn-1,3,5(10) 3,17P-diol, 1'oostratrièn-1,3,5(10) 3,16ec, 17P-triol, 1g 7cx-néthyl-oostratrièn-1,3,5(10) 3,173-diol, lo néthyl-1 oestratri èn-l, 3,5(10) 3,173-diol, 1'oestratrièn-1,3,5(10) , l,3,17P-triol, le 5 néthoxy-3 oestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol, le cyc 1 opontoxy-3 méthyl-18 oostratrièn-l,3,5(10) 17P-ol, 11oestratrièn-1,3,5(10) 3,173-diol, le (tétrahydropyi:annyloxy-2')-3 oestratrièn,, 1,3, 5(10) 17P-cl, le (tétrahyc'.ropyrannyloxy-21 )-3 néthyl-18 oestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol, etc.. 10 EZSi-JLS 59 En répétant le procédé de l'exenple 4-2 nais en renplaçant la (dihydro-51,6' 2H-pyrannyl027-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10) one-17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou par 1'oestratétraèn-1, 3,5(10), 7 ol-3 one-17 j 011 obtient le 17^-nc-thyl-15 oestratrièn-1,3,5(10) 3,17P-diol et le 17c:-néthyloestratétra;m-1,3,5(10),7 3, 17P-diol, respectivement. RTsrm-pitig 60 En répétant le procédé de l'éxenple 43 nais on renplaçant la (dihydro-51,6* 2H pyraxmyl oxy-4')-3 oestratrièn-rl,3,5(10) 20 one-17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) ol-3 one-17 ou %par l'oes-tratéfcraen-l,3,5(10) ,7 ol-3 one-17, on obtient le 17ct-vinyl-oestratrièn-1,3,5( 10) 3,17P-diol et le 17oc-vinyloestratétraôn-1,3,5(10),7 3,173-diol, respectivement. De façon analogue, d'autres dérivés 17oc-alcényl( inférieur) sont obtenus- en utilisant 25 l*es bronure s d'alkyl (inférieur) magnés:., un respectifs dans le procédé ci-dessus. EXTfrTPLE 61 En répétant le procédé de l'exenple 44 nais en renplaçant la (dihydro-51,6' 2H-pyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5(10) one^ 30 17 par 1'oestratrièn-1,3,5(10) 0I-3 one-17 ou par 1'oestratétraèn-1 ,3 ,5(10) ,7 ol-3 one-17, on obtient le 17cc-ét'hyxtyloGstra-trièn-l,3,5(10) 3,173-diol et le 17^-étIiynyloestratêtraèn-l,3, 5(10) ,7 3,173-diol, respectivement. Far le nênc- procédé nais en utilisaj.it corne produits &e départ des produits ayant des grou-35 pes hydrogène, néthylo ou néthoxy on C-l; des groupés éther'eu hydroxy en C-3, des groupes hydrogène' ou néthyle eït C-7; des groupc-s hydrogène, néthoxy ou hydroxy en C-16cc; et des groupes hydrogène, ou néthyle en C-18, on obtient les conposés 17a-étîiynyl correspondants, par exenple le 17cc- C t hynyi-né thyl-18 40 oestratrièn-1,3,5(10) ,3-173-diol, le 17cc-éthynyloestratrian-l, 69 16582 54 2009101 3,5(10) 3,16a, 17(3-triol, le 17o,-é t hynylo es tratri èn-l ,:3 j5(10) 1,3,173-triol, le néthoxy-3 17Ci-éthynyloos tratri èn-1,3,5(10) 17--P-ol, 1g cyclopentoray ;-317a-éthyriyloestratrièn-l ,3,5(10) 17P-ol, 1g cyclopentoiy -3 17a~éthynyl néthyl-18 oestratrièn-5 1,3,5(10) 17P-.0I, etc.... BXBi.jPLE 62 En répétant lo procédé de l'exonple 48 ..,:ais en renplaçant la (dihydro-51 ,6' 2H-pyrannyloxy-4, )-3 oestratrièn-1,3,5(10) oiiG-17 par 1 ' oestratri èn-l ,3,5(10) ol-3 one-17 ou par l'oos-10 tratétraèn-l,3,5(10) , EXSi-.iPLS 63 En répétant le procédé de l'exenple 38 nais' en renplaçant 20 le, (dihydro-51 ,6 ' 2H-pyrannyloxy-4' )-3 oestratrièn-1,3,5(10) 17P-ol par le 17cx-éthynyloestratrièn-l,3,5(10) 3,173-diol, on obtient le 3,173-diacétoxy 17ci-éthynyloestratriène-l ,3,5(10) • En suivant le procédé do l'exenple 40 nais en remplaçant le (dihydro-5' ,612H-pyrannylo:cy-4' )-3 oestratétraèn-1,3,5(10) , 7, 25 17P-ol par le 17c:-éthynyloestratétraèn-l,3,5(10) ,7 3,173-diol, on obtient le 3,173-diacôtoxy-17fx-éthynyloostratétraène-l,3,5 (10),7. En suivant le procédé de l'exenple 45 nais en renplaçant le (dihydro-5' j'61. 2H-pyrannyloxy-4' )-3 17c--éthynyl 17P-acéto-30 xyoestratriène--l,3 ,50-0) par le 3 ,173-diacétoxy 17cc-éthynyloes-tratriène-1,3,5(10) ou par 1e 3,173-diacétoxy^l73~éthynyloes-tratétraône-1,3,5(10) , '7, on obtient le 3,173-diacéto:xy-17c>-"(difluoro-2",2" cyclopropényl) oestratriène-1,3,5(10) et le 3,173-diacétoxy 17oc-(difluoro-2" ,2" cyclopropényl) oestraté-35 1 traènè-l ,3 ,'5(!0) ,7, respectivement. " • _ En répétant ces nones procédés avec les autres composés substitués représentés par la fornule IV, on obtient,, les pro-•. duits substitués on C-l ,; C-7 , C-16 et C-18 correspondants; ayant -.'■des groupes 17«,-(dif luoro-2" ,2":, cyclopropényl) corme décrits 40 par la fomule X. - - ' 547/69 Badô^nal 69 16582 55 2009101 exsjee 6» Un nélange de lg d1 oestratrièn-1,3,5(10) 3,17P-di61j-de 4 ni de pyridine et de 2 ni d'anhydride acétique est laissé à température anbiante pondant 15 heures.' Le nélange est-alors versé 5 dans de l'oau glacée et le solide qui se forne est recueilli par filtration, lavé par de l'eau et séché. Le nélange- est chronatographié sur alunino neutre," élué par de l'éther:hexane, pour donner 1'acétoxy-3 oestratrièn-1,3,5(10) 17P-olv De façon analogue, des esters en 0-3 ayant des groupes hy-10 drogèno, néthyle -, acylosy, ou néthoxy en 0-1; des groupes hydrogène ou néthyle en'C-7; des groupes hydrogène, néthoxy ou ester hydrolysable en C-16oc; des groupes hydrogène, alkyl o inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, haloalcynyle inférieur,, et difluorocyclopropénylo on C-17oc; et des groupes 15 hydrogène ou néthyle en C-1S, sont obtenus à partir des conposés 3,173-dihydroxy correspondants selon ia liste- ei-desscus: acétoxy-3,17r-'--( dif luoro-2" ,2" , cyclopropényl) oestratrièn-1,3,5(10) 17^-el acétoxy-3 néthyl-13 oestratri èn-l, 3,5(10) 17(B-ol, 20 3,16cc-diacéto::yoestratrièn-l",3,5(10) 17P-ol, acétoxy-3 17P , 17c--éthynyloestratrièn-l ,3,5(10) 17P-ol , acétoxy-3 17P-17r--éthynyl néthyl-18 oostratri èn-l,3,5(10) 17P-ol, 3,16cc-di acétoxy 17c néthyl-1 acétoxy-3 oostratri èn-l, 3,5(10), 17$~olr diacétoxy-1,3 oestratrièn-1,3,5(10) I7P-0I, diacétoxy-1,3 17c--éthyhyloestratriôn-l,3,5(10) 17P-ol, etc.. A une solution de 5 g d'oestratrièn-1,3,5(10)3,17P-diol dans 30 100 ni de benzène anhydre on ajoute lg d'acide p-toluènosulfo-nique et 10 ni d'anhydride undécénoïquo. On laisse le nélange 24 heures à tonpérature sablant o, puis on le verse avec agitation dans lo nélange glace-eau. La phase organique o-::t séparée, lavée par une solution de carbonate de socliu'i à 10?.' et par. de 35 l'eau, et séchéo. La nélange est alors chronatographié sur alu-nine neutre, élué par l'éther :hexane, pour donner l'undécénoy-- loxy-3 oestratrièn-1,3,5(10). I7P-0I. Do-façon analogue, des oestratrièn-1,3,5(10) 3»17P-dlol- ayant des groupes en C-l, C-16 C-17 547/69 - 69 16582 se 2009101 Une solution de lg d'oestratétraèn-1,3,5(10),7 3,173-â-iol dans 16 ni d'éther anhydre ost traitée par 7,5 équivalents molaires de bronure d'éthylnagnésiun dans l'éther et, après quelques minutes, par 7,5 équivalents molaires de chlorure d'acéty-5 lo. On laisse la nélange 15 heures à température ambiante, puis on le dilue par de l'eau et on l'extrait pair du chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés par de l'eau jusqu'à neutralité, séchés ot évaporés. Le résidu est chronatographié sur alunine neutre-, élue par 1 ' éther : hexane, pour donner 10 11 acëtoxy-3 oostratétraèn-1,3,5(10) ,7, 173-ol qui est recristâL-lisé dans l'acétone:hexane. Un nélango de 2g d'oostratri èn-l,3,5(10) 3,173-diol dams G ni de pyridine ot un équivalent nolaire de chlorure de ben-soyle ost chauffé à des températures de bain de vapeur pendant 15 30 minutes. Le mélange est alors versé dans de l'eau glacée et le solide qui se forne est recueilli par filtration,lavé par de l'eau et séché. Le nélange est alors chronatographié sur a-lunine neutre, élué pax de 1'éther:hexane, pour donner le ben-zo;/loxy-3 oostratrièn-1,3,5(10) . 17(3-ol qui est recristallisé 20 dans l'acétone-: hexane. En répétant ce -procédé avec l'oestra-tétraen-i ,3,5(10),7 3,173-diol, on obtient lo benzoyloxy-3 oestratétraèn-1,3,5(10),7'173-°1« 2n suivant le nene procédé des oostratrien 17P-ol et des o^stratétraèn 173-°1 ayant des groupes en C-l, C-7, C-16, C-17cc ot C-18 cornue indiqué dans 25 la fomule VII, sont convertis en les conposés benzoyloxy-3 correspondants. EZELLtrLE 65 En suivant le procédé de l'exe; pie 34- nais en, remplaçant 11 oestratrièn-1,3,5(10) ol—3 ono-17 par 1'-acétoxy-3 oostra-30 trièn-l,3,5(10) 0I-I7, on obtient 1'acétoxy-3 17P-(dihydro-5', 6' 2Iï-pyrannylox7~£l-1 ) oostratri ène-1,3,5(10) . En suivant le procédé de l'exenple 35 nais en renplaçant 1'oestratétraèn-1, 3,5(10) ,7 c-1-3 one-17 par "1-'acétoxy-3 oestratétraèn-1,3,5(10) , 7 0I-I7, on obtient 1 'acétoxy-3 173-(&ihydro-51 ,6' 2H-pyranny-35 loxy-41) oestratétraènc-1,3,5(10) ,7» En répétant ces procédés avec des composés bydroxy-17 ayant des groupes acyloxy et éthers en C-3; des groupes hydrogène, ;iéthyle 547/69 r — -, fbad orlgîîsy^ 69 16582 57 2009101 cynyle inférieur, haloalcynyle ..inférieur et cli fluor o cyclopropényl- eu C-17ot; et des groupes hydrogène ou néthyle cil C-18, on obtient los éthers 17(3-(dihydro-5 ' ,S' SE-pyraxmyloxy-^1 ) correspondants, par uxenpl-j : 5 . acétoxy-3 17P-(dihydro-51 ,S 1 2E-pyrannyloxy-4-') 17' :-(difluc- ro-2",2" cyclopropényl^) oestratriène-1,3,5(10), acéto2gr-3,17P-(dihydro-5Jjo1 2H-pyrannyl0:^-4-1 ) néthylr18 oestratriène-1,3,5(10), 3,16c;-diûcétoxy 17P-(dihydro-51,61 2-^-pyrannyloxy-4-' ) oestrc-1° triène-1,3,5(10) , acétoxy-3 17P-(dihydro-5',6' 2Z-pyr annyl oxy-4-1 ) 17--:—éthynyl-oestratriène-1,3,5(10), acétoxy-3,17P-(dihydro-5' ,6' 2II-pyr annyl oxy-4-1 ) 17ec-éthyayl-néthyl-18 oestratriène-1,3,5(10), 15 3,16a-diacétoxy-17P-(dihydro-5 ' ,61 2ïï-pyrannyloxy-4-' ) 17c— éthynyloestratriène-l,3,5(10), acétoxy-3 7a-néthyl 17P-("dihydro-5' ,6' 2I-I-pyrannyloxy-4-1 ) oestratriène-1,3,5(10), méthyl-l acétoxy-3 17P-(dihydro-51,61 2H-pyrannyloxy-4-') 20 oestratriène-1,3,5(10), diacétoxy-1,3 17P-(dihydro-51 ,6 ' 2H-pyrannyloxy-4-1 ) oestratri ène-1,3,5(10), diacétoxy-1,3 17P-(dihydro-51 ,61 2ii-pyrannyloxy-4-1 ) 17^- éthy-nyloestratrièno-l,3,5(10), 2H néthoxy-3,17P—(dihydro—51 ,6* 2H-pyr annyl oxy-4-1 ) i7«-ctuyny- loestratriène-1,3,5(10), néthoxy-3 17P-(dihydro-51 ,6 ' 2iT-p3rcannyloxy-4-1 ) oestratriène-1, 3,5(10), nét:ïoxy-3 17P-(dihydro-51 ,6' 2H-pyrannyloxy-4-' ) 17cc-culoro-30 éth-jmyloe3tratriènc-l,3,5(10), cyclop jntyloxy-3,17P-(dihydro-5 1 ,61 2H-pyrannyloxy-4- ' ) oestratriène-1, 3,5(10), cyclopontyloxy-3, 17P-(dihydro-51 ,6" 2H-pyraiinylo:^r-4-' ) :*ié-tliyl-18 oostratri ène-1,3,5( 10) , 35 cyclop jntyl02Q''-3 17P-( dihydro-5 1,61 2H-pyr anny loxy-4-1 ) 17oc- - étîiynyloestratriène-l,3,5(10), cyclopentyloxy-3 17P-(dihydro-51 ,61 211-pyrr jny loxy-4-' ) 17cc-ethynylrjéthyl-18 oostratriène-1,3,5(10), . .. benzoyloxy-3 17P-(dihydro-51 ,6.' . 2H-pyr annyl oxy-4;1 ) oe.stra-4-0 triène-1,3,5(10). - . .. ... * ' A 5ws9 m * 69 16582 58 2009101 ( tétrahyclropyraïmylo;cy-2 ! )-3 17P-(dihydro-5 ' ,61 2H-pyranny-loxy-4') oostratrione-1,3,5(10), (tétrahydropyrannyloxy-2 ' )-3 17P-( cli hydro-51 ,6' 2H-pyranny-loxy-4'J nétfryl-lG oestratriène-1,3,5(10), etc. 5 EES^PEB 66 Uno solution do 0,17g d'hydroxydo de potassiun dans 0,2 ni d'eau e-t 2,5 al de uétlianol ost ajoutée en 30 uinutes à une solution au reflux de lg d'acétoxy-3 1?P~(dihydro-5 1 ,61 211-pyran-nyloxy-41) oo.stratrione-1,3,5(10) ou d'acétoxy-3 17P-(âihydro-10 5',6' 2Iï-pyrannyloxy—4' ) oostratétraène—1,3,5(10),7 clans 30 ni do néthaiiol sous azote. La solution est chauffée au reflux pendant deux heures, refroidie, neutralisée par de l'acide acétique dilué, et concentrée sous pression rédi-dte. Après addition d'eau, le solide qui se forne est recueilli par filtra-15 tion et séché pour donner le 17 P-( cli hydro-5' ,6' 2H-pyrannylo-xy-4') oestratrièn-1,3 ,5( 10) ol-3 ou le 17P-(dihydro-5 ' ,6' 211— pyrannyloxy-41 ) oestratétraèn-1,3 ,5(10)., 7 ol-3, respectivement, qui est recristallisé dans 1'acétone :hexane. En répétant ce procédé avec les autres produits acylés ob-20 tonus dans le procédé de l'exonplo65 o-n obtient des conposés hydroxy ar/aht des groupes hydrogène, néthylo, néthoxy ou hydroxy on C-l; des gr-upes hydrogène ou néthyle on C-7; des groupes hydrogène, néthoxy ou hydroxy en C-16g:; et des groupes hydrogène ou nathyle en C-18 par oxenple ; 25 17P-(dihydro-5 ' ,6 1 2I.î-pyrranyloxy-4 ' ) aéthyl-lû oestratrièn- 1,3 ,5(10) ol-3, 17P-(clihydro-5 ' ,6' 2il-py r annyl oxy-4' ) oes tratri èn-l, 3,5 (10) , 3,loo:-diol; 17 P-( dihydro-5' ,6' 2H-pyr annyl oxy-4' ) 17c;-éthynyloestra-30 trièn-l,3,5(10) ol-5, 17P-(dihydro-51 ,5' ,2H-pyr armyloxy-4' ) 17cc-éthynylné thy 1-18 oestratrièn-1,3,5(10),ol-3, 17P-(dihydro-5 ' ,6' 2H-pyrannyloxy-4') 1 ?a-étbynylo e s tratri en 1,3,5(10) 3,16a-diol ^ 7&_néthyl 17 P-( cli hydro-5 ' ,6 ' 2H-pyrannyloxy-4!) oestra trièn-1 ,3,5(10) 0I-3, néthyl-1 17P-(dihydro-5 ' ,6 ' 2H-pyr annyl oxy-41 ) oestra.trièia-1,3,5(10) 0I-3 /.q hydroxy-1 17P-(dihydro-5 ' ,61 , 2H-pyrannyloxy-41 ) oestra- 547/69 "T Iad. original f 69 16582 59 2009101 trièn-i,3,5(10) ol-3, 17|3-(dihydro-5' ,6' 2E-pyrannyloxy-4') 17cc-(dif luoro-2" ,2" cyclopropényl) oostrati^ièn-l ,3,5(10) ol-3, 173-( 5^7/69 69 16582 so 2009101 BEVEuDICATIOlTB 1. Un stéroïde oestrogène ayant un groupe éther alcoxy(in-férieur)-4' tétrahydropyranny 1-41 oti dihydro-5 ' ,6 1 2H-pyraxmyl-4'. 2. Le stéroïde de la revendication 1 portant un dos dits Groupes éthers en des positions choisies dans 1g groupe comprenant les positions C-3, C-173- ot C-3, 173 du noyau anéroïdes. 3. Le stéroïde do la revendication 2 qui est un stéroïde oestratriène-1,3,5(10) ayant a) en position C-l, un nombre choisi pariJL l'hydrogène, lo néthyle-, le méthoxy, l'hydroxy ot los esters hydrolysables" cc„-rants qui en dérivent, alco;cy(inférieur)-4' tétrahydropyrannyloxy-41 ot dihydro-5',6' 2E-pyrannyloxy-4' ; b) en position C-7,8, un membre comportant une liaison simple ou une liaison double; c) en position C-7 un nombre choisi parmi l'hydrogène et lo méthyle, ce dernier nombre ayant une configuration a ou 3 quai:1 la liaison en C-7,8 est une liaison simple; d) en position C-16a quand la liaison en C-7,8 est une liai son simple, un nombre choisi parmi l'hydrogène, 1'hydroxy ou les esters hydrolysables courants qui en dérivent, et quand la liaison on C-7,8 est une double liaison, 1!hydrogène en position C-15ccj e) en position C-17o:, un membre choisi parmi l'hydrogène, un alkylo inférieur, un aleényld inférieur, un haloalcénylc inférieur, an alcynyle inférieur, un difluoro-2",2" cyclopro-pényle, ot, en liaison avec C-173—céto ; f) en position C-3 ot C-173 » des membres choisis parmi l'hydrogène, 1'hydroxy et los esters hydrolysables courants qui en dériver t, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur-, cy-cloalcényloxy inférieur, tétrahy£xopyrannylo:Ky-21al-cosyCin-férieur)-4' tétrahydropyrannyloxy-4' , ot dihydro-51,6' 2II-pyran loxy-41, un au moins des membres en question en positions. C-3 et C-173 étant uxl groupe alcoxy( inférieur) -4' tétrahydropyran nyloxy-4' ou un groupe dihydro-5 ' » G * -2IÏ-pyramiyl oxy-4'. 4. Le- stéroïde do la revendication 2, ce .stéroïde ..étant m oestratriène-1,3,5(10) représenté par la formuler générale : 547/69 BAD OR/G/NAL 69 16582 5009101 10 15 20 25 dans laquelle R-^ est hydrogène, méthyle, méthoxy, hydroxylo ou esters hydrolysables courants qui en dérivent; ou Z; Rg est hydrogène ou néthylo; et quand Z est une liaison simple, Eg peut être orienté alpha ou bêta ; R^ ost hydrogène, hydroxy ou esters hydrolisables courants qui en dérivent (par exemple acyloxy inférieur ou cycloacylo-xy inférieur) quand Z est une liaison simple, et est hydrogène quand Z est une double liaison ; Rt- est hydrogène, un groupe alkyl e inférieur, comme néthylo, éthyle, propyle, et groupes analogues, un groupe alcényle inférieur, comme vinyle et des groupes analogues, ou' un groupe alcynyle inférieur (y compris haloalcynyle inférieur avec un halogène, cornue fluoro, chloro, broao) comme éthynylo, fluo-roéthynyle, chloroothynyle, bronoéthynyle, propniyle, trifluo-ropropynyle, butynylo , hexynyle, et des groupes .analogues ,ou 50 55 40 Rg est néthyle ou éthyle; Z est un groupe alcoxy(infêri eur)-4' t étreliydr opyrannylo:2:y-4' ou dihydro-51,6 ' 2K-pyrannyloxy-4 ' ; • et X2 soE-t chacun hydrogène, hydroxy ou esters hydrolysables coura.its qui en dérivent, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, totrahydropyrannyloxy-2T ou X; ou bien Xg et R^ ensemble peuvent être céto; et un au noins des groupes X-^ ot Xg est X ; Z est une liaison simple-ou double. . .. 5. Le stéroïde de la revendication 4 ayant la formule : 54-7/79 r- gab 15 69 16582 10 20 25 30 35 40 2009101 xi dans laquelle R^ est hydrogène, hydro::y ou ostershydrolysables courants .qui on dérivent quand Z est une' liaison sinple, et est hydrogène quand Z est une double liaison ; X-^ et Zg sont chacun hydrogène, hydroxy ou esters hydrolysables courants qui en dérivent, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, tétrahydropyrannyloxy-2' ou Z, un au noins des groupes Z^ ot Zg on question étant Z; Z. ost alcoxy(inft;riour)-4r t étr ahydr opyr anny loxy-41 ou dihydro-51 ,6' 2Iî-pyr annyl oxy-4' ; et Z est line liaison sinple ou double. 6. Le stéroïde de la revendication 5, lequel stéroïde est la (néthoxy-41 tétrahydro ;,yrannyloxy-41 ) -3 oestratrièn-1,3 , 5(10) one-17 ou bien le (nétho.:y-4' tétrahydropyrannyloxy-41)-3 oostratrièn-l,3 5(10) 173-ol, ou bien, le(riétho:c3-T-4I t é t r c.hy dr o p'y r anny 1oxy-4' )-3 17P-cyclopenty-loxyoestratrièn-l,3,5(10) 17P-ol, ou bien la (néthoxy-41 tétrahydropyrannyloxy-4')-3 oestratétraèn-1,3,5(10) ,7--one-17 ou bien le 3,17 3-b i s ( i ic t h oxy-41 tétraliydropyrannylojcy-4') oestratriène-1 ,3,5(10), ou bien lo 173-(nothoxy-4' tétrahydropyr-annyloxy-41)oestratrièn-l 3,5(10) ol-5 ou bien le cy c 1 op u nt y 1 o xy - 3 173-(ïiéthoxy-4' tétrahydropyrannylozcy-4') oestratriène-1,3,5(10) , ou bien 1 ' acét02iy-3 17P-(né thoxy-4' tétrahyfirc: yrannylo^y-4 ' ) oestratriène-1,3,5(10) , ou bien lo (tétrahydrop:/rannyloxy-2 ' )-3 17P-G-st oxy-4'tétrahydropy-rannyloxy-4') o o stratri ene- 1,3,5(10), ou bien 1g 173-(nétho..y-4' t étr ahyclr opyr armyloxy-4' ) oestratétraèh-1,3,5(10) 7,ol-3, ou bien la (dihydro-5* ,6' 2-E-py r annyl oxy-4')-3 oestratrièn-1,3 ,5 (10) one^l7, ou bien 54-7/69 69 16582 5? 2009101 le (dihydro-5' ,6 ' 2H-pyrannyloxy-4')-3 oestratrièn-1,3,5 (10) 17P-ol, ou bien, le (dihydro-5',6' 2Iï-pyrannylox7-4') -3 17oc-éthynyl-oestra-trièn-l,3,5(10) 17P-ol, ou bien 5 le (dihydro-51 ,6' 2H-pyr anny loxy-41 ) -3 17e'- cyclopentoxy- oestratrièn-1,3,5(10) 17p-ol, ou bien la (dihydro-5',6' 2H-pyr annyl oxy-4' ) 3-oestratétraèn-1,3,5 (10) 7, ono-17 ou bien le 3,17P-his(dihydro-51,6' 2H-pyrannyloxy-4') oestratriène-10 1,3,5(10), ou bien le 17P-(dihydro-5* ,61 2Iï-pyr annyl ox -41 ) oestratrièn-1,3,5 (10) ol-3, ou bien le cyclopentoxy-3 17P-(dihydro-5' ,6' 2Iï pyrarmyloxy-41 ) oestratri ène-1,3,5(10), ou bien 15 1'acétoxy-3 17P-(dihydro-5',6* 2H-pyrannyloxy-4') oestra triène-1 ,3,5(10) ou bien le ( tétrahydrop?/r annyl oxy-2 ' )-2 17P-(dihydro-5' ,6' 2II-pyranny loxy-4') oestratrièno-l,3,5(10), ou bien lo 17P-(c!ihydro-5' ,6' 2H-pyranryloxy-4' ) oestratétraèn-1,3, 20 5(10) cl-3. a