Cette invention concerne des compositions de "Valpin" (Marque déposée). En particulier, la présente invention concerne des compositions de Valpin et de dipyrone, et concerne la potentialisation de l'effet antipasmodique du Valpin par la dipyrone, un composé qui en lui-même est totalement dépourvu d'activité antispasmodique. Le Valpin 2-propylvalérate du bromure de 3&alpha;-hydroxy-8-méthyl- 1 t H,5 H-tropanium , méthylbromure d'anisotropine 6nomenclature E.U.A.) ; méthylbromure d'octatro?ine (nomenclature internationale)] a eu un large emploi clinique comme antispasmodique anticholiner- gique.En raison de la douleur qui accompagne souvent les troubles intestinaux associés aux spasmes, il est fréquemment souhaitable un de prescrire un analgésique en association avec/antispasmodique Comme partie d'une étude pharmacologique qui se poursuit sur le Valpin, on a découvert le fait étonnant que la dipyrone [(antipyri- nylméthylamino)-méthanesulfonate de sodium ; méthanesulfonate de noramidopyrium sodique (nomenclature internationalel7 un analgésique antipyrétique bien connu, alors qu'elle n'a aucune activité antispasmodique propre, potentialise efficacement l'effet antispasmodique du Valpin, comme démontré in vivo chez la souris. Méthode du test antispasmodique - On fait 3eGner, pendant approximativement 20 heures, des jeunes souris albinos mSles (Carworth CF 1-S), pesant 20-26 g, on leur donne l'antispasmodique dissous dans l'eau distillée à l'aide d'une sonde pour tubage gastrique, on les anesthésie 15 minutes plus tard avec du pentobarbital sodique en leur administrant 90 mg/kg par voie intrapéritonéale, et 15 minutes après on leur fait une injection souscutanée de chlorure de méthacholine, à raison de 2 mg/kg. Au bout de 1 minute, la cavité péritonéale est mise à nu.On observe ensuite la réaction spasmodique de l'intestin grêle pendant 4 minutes et on évalue le degré d'empêchement du spasme par le chlorure de méthacholine.ta détermination de l'activité antispasmodique par administration sous-cutanée est analogue, sauf que l'antispasmodique, dissous dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 h, est injecté en même temps que le pentobarbital sodique par voie intrapéritonéale. L'échelle d'évaluation utilisée est la suivante o O = pas de protection - contractions intestinales fréquentes, fortes, généralisées ; 1 @ protection partielle - contractions intestinales occasionnelles faibles, dispersées , 2 = protection totale pas de contraction intestinale ou seulement une légère contraction juste au dessous du pylore. Pour les calculs de quantités, seule la protection totale ("2") est prise comme critère, et la -DE50 est la dose nécessaire pour atteindre celle-ci dans 50% des animaux. Valpin et dipyrone, administration sous-cutanée Les résultats sont doanée dans le Tableau 1. L'expérience 1 montre que le Valpin, essayé seul à trois doses différentes, avec 10 souris pour chaque dose, protège 20, 50 et 70% des souris aux doses de 40, 60, et 80 mg/kg respecti- vementm contre les spasmes, pour une DE50 de 61 # 8 mg/kg. Dans l'expérience Il, on démontre que la dipyrone seule, lorsqu t elle est essayée dans un large domaine allant de 5 à 400 mg/kg, ne ne donne aueune protection du tout vis-à-vis du chlorure de méthacholine spasmogène. Dans l'expérince III, dans les trois séries témoin dans lesquelles on injecte simultanément une dose de Valpin de 40 mg/kg avec une solution satine, 13activité antispasmodique est de 20%, 20% et 20% pour un total de 30 animaux En maintenant une dose constante de Valpin à dO mg/kg, mais en injectant désormais simultanément une solution saline de dipyrone, le pourcentage des souris protégées augmente pour être de 40, 60 et 100% avec des doses croissantes de dipyrone de 100, 200 et 400 mg/kg. L'effet potentialisant de la dipyrone est nettement en relation avec la dose. ACTIVITE ANTISPASMODIQUE DU VALPIN ASSOCIE A IA DIPYRONE Administration sous-cutanée à des souris Dose de Dose de Nombre Activité Expérience Valpin dipyrone d'animaux antispasmodique NO mg/kg mg/kg p/T-K- % 1 40 2/10 . 20 60 5/10 80 7/10 70 Il 5 0/5 0 20 0/5 0 40 0/5 0 100 0/10 o 200 0/10 o 400 0/10 o III 40 0 (solution) 6/30 20 40 100 saline 4/10 40 40 200 6/10 60 40 400 10/10 100 Tableau 1. nombre d'animaux protégés/nombre total d'animaux utilisés Valpin et dipyrone, administration orale - Les résultats sont donnés dans le Tableau 2. Avec 10 souris pour chaque dose, l'expérience I montre que à 160, 240 et 320 mg/kg, le Valpin seul protège respectivement 30, 50 et 80% des animaux, pour une DE50 de 223 + 31 mg/kg. Dans la vérification de 1'expérience par voie sous-cutanée dans laquelle la dipyrone ne présente pas d'activité antispasmodique, on fait une administration orale d'une seule dose élevée du médicament seul, dans l'expérience II. Comme il est indiqué, aucun effect antispasmodique n'est produit par 640 mg/kg de dipyrone administrée seule. Dans l'expérience III, en maintenant la dose de Valpin constante à 160 mg/kg, et en alimentant simultanément avec de l'eau distillée comme témoin, on a une activité antispasmodique de 20, 20 et 20% pour un total de 30 souris. Lorsqu'on alimente avec simultanémentyae la dipyrone à raison de 320, 450 et 640 mg/kg, le pourcentage d'animaux protégés augmente respectivement jusqu'd 40, 60 et 90%. ACTIVITE ANTISPASMODIQUE DU VALPIN ASSOCIE A LA DIPYRONE Administration orale à des souris Dose de Dose de Nombre Activité Expérience Valpin dipyrone d'animaux antispasmodique NO mg/kg mg/kg P/T I 160 3/10 30 240 5/10 50 320 8/10 80 II 640 0/lo o III 160 0 (eau) 6/30 20 160 320 4/10 40 160 450 6/10 60 160 640 9/10 90 Tableau 2. nombre d'animaux protégés/nombre total d'animaux utilisés Donc, on a démontré la découverte surprenante que la dipyrone, qui en elle-même ne présente pas d'activité antispasmodique dans le test de la souries, potentialise néanmoins l'effet antispasmodique du Valpin. En outre, cette potentialisation est produite par des doses de dipyrone qui sont pratiques et tout à fait dans le domaine dans lequel la dipyrone a été individuellement prescrite. Dans l'expérience par voie sous-cutanée, on obtient la potentialisation optimale de l'effet antispasmodique de 40 mg/kg de Valpin avec 400 mg/kg de dipyrone, pour une proportion Valpin : dipyrone de 1 : 10. Dans l'expérience par voie orale, on réalise une potentialisation presque optimale avec 640 mgfkg de dipyrone pour une proportion de Valpin : dipyrone de 160 t 640, soit 1 : 4. Lorsque la dipyrone est prescrite d'un point de vue clinique à des fins analgésiques ou antipyrétiques, la dose est habituellement de 300, 500 ou 1000 mg par voie orale ou parentérale, tandis que la dose de Valpin habituellement prescrite est de 10 mg par voie orale et de 5 mg par voie parentérale. Donc, les proportions Valpin : dipyrone prescrites indépendamment ont été de 1:30 à 1 : 100 par voie orale et de 1 : 60 à 1 : 200 par voie parentérale, soit beaucoup plus que la proportion que l'on a désormais trouvé produire la potentialisation maximale ou presque maximale dans les expériences présentes avec la souris. Bien plus, on a maintenant démontré (cf. Tableau 3) que chez la souris, la toxicité de cette association n'est sensiblement pas plus grande que la toxicité de la dipyrone seule, l'agent analgésique et antipyrétique largement prescrit.Donc. la DL50 d'une association 1 : 100 de Valpinfdipyrone, chez la souris, par voie sous-cutanée, est de 3.030 mg/kg, qui consiste en 30 mg de Valpin + 3.000 mg de dipyrone. Puisque la DL50 de la dipyrone seule, chez la souris par la même voie, est de 3.000 mg/kg, le Valpin en association n'a apparemment ni augmenté sa propre toxicité, ni potentialisé la toxicité de la dipyrone. De même, la DL50 d'une association 1 : 50, chez la souris, par voie orale, est de 3.468 mg/kg, constituée de 68 mg de Valpin + 3400 mg de dipyrone, sensiblement la même dose que la DL50 de la dipyrone seule, qui est de 3.380 mg/kg. Toxicités aigus chez la souris Médicament Voie d'adminis- DL50 + E.S. tration ~ ~ mc Valpin sous-cutanee 290 + 25 Dipyrone " 3.000 - 140 Valpin : Dipyrone (1:100) " 3.030 - 164 Valpin orale 500 + 22 Dipyrone " 3.380 + 295 + Dipyrone : Valpin (1:50) " 3.468 - 467 Tableau 3. Les effets bénéfiques démontrés dans ces expériences sur les animaux,inattendues,mettent tout à fait en évidence que, mis à part les effets antipyrétiques et analgésiques de la dipyrone, il y aura un avantage thérapeutique chez l'homme à administrer le Valpin avec la dipyrone, dans des proportions allant de 1 : 4 à 1 : 200, pour avoir une efficacité antispasmodique plus grande. L'association Valpin-dipyrone peut être réalisée sous forme de comprimés, d'élixirs ou de sirops pour l'administration orale, sous formes injectables pour l'administration parentérale, ou sous forme de suppositoires. Les exemples suivants sont des exemples selon cette invention Exemple 1 COMPRIME Ingrédients Dose par comprimé Valpin 10 mg Dipyrone 500 mg Lactose, USP 105 mg Po lyvinylpyrrolidone 22 mg Amidon, USP 25 mg Stéarate de magnésium, USP 32 mg Acide alginique 3 mg Jaune FD & &num;6 Procédé de fabrication 1 Mélanger le Valpin, la dipyrone, le lactose et un tiers de l'amidon dans un mélangeur approprié. 2. Tamiser à travers un tamis de&num; 840 microns et remélanger. 3. Dissoudre le Jaune FD & &num; 6 et la polyvinylpyrrokidone dans assez d'eau pour obtenir une concentration finale de PVP de 10% en poids/volume 4. Granuler la masse ci-dessus avec la solution de PVP 5. Broyer humide, sécher à 43 C et broyer à sec. 6. Ajouter l'amidon, l'acide alginique et le stéarate de magnésium et bien mélanger 7. Comprimer. Exemple 2 ELIXIR Ingrédients Dose par S ml Valpin 10 mg Dipyrone 500 mg Alcool, titre 200 5% v/v Cyclamate de sodium 0,75% p/v Solution de sorbitol 70% v/v Jaune FD & &num;5 0,0011% Acide citrique 0,005 % Methylparaben 0,1 % Eau purifiée e s. Procédé de fabrication 1 Dissoudre le Valpin, la dipyrone et le cyclamate de sodium dans suffisamment d'eau purifiée. 2. Ajouter le sorbitol et agiter 3. Dissoudre séparément le colorant dans une petite quantité d'eau et ajouter & l'ensemble. 4. Ajouter l'acide citrique et agiter. 5. Dissoudre le Methylparaben dans l'alcool, ajouter l'extrait citrique et mélanger. 6. Ajouter la solution ci-dessus à l'ensemble et agiter. 7. Q.S. d'eau purifiée. 8. Filtrer. Exemple 3 FORME ! INJECTABLE Ingrédients Dose par ml Valpin 5 mg Dipyrone 500 mg Methylparaben 0,18 % Propylparaben 0,02 % Eau pour injection q.s. I ml Procédé de fabrication ( 1 litre) 1. Chauffer environ 400 ml d'eau d'injection à 80-900C et dissoudre les parabens par agitation. 2. Dissoudre la dipyrone dans la solution chaude, ensuite, amener le volume de la solution à environ 900 ml. 3. Ajouter le Valpin et agiter pour dissoudre. Refroidir la solution à la température ambiante, amener au volume convenable et agiter. 4. Filtrer à travers un filtre millipore contenant une membrane filtrante de 0,2 micron. Utiliser une te clinique aseptique tout au long de l'opération de filtration. 5. Remplir aseptiquement. Mettre dans des ampoules de 1 ml ou des fioles de 10 ml. Exemple 4 SUPPOSITOIRE Ingrédients Dose par suppositoire Valpin 0,0075 g Dipyrone 0,5000 g Carbowax 4000 1,2465 g Carbowax 1000 182460 q 3,0000 g Procédé de fabrication 1. Chauffer les carbowax 4000 et 000 dans un récipient convenable, à 800C. Incorporer le Valpin et/dipyrone dans le carbowax chaud en agitant constamment. 2. Verser dans des moules à 80 C avec un dispositif de remplissage ajusté pour débiter 3 grammes par remplissage. REVENDICATION Une composition pharmaceutique contenant du "Valpin" (2-propylvalérate- du bromure de 3&alpha;-hydroxy-8-méthyl-1&alpha;H, 5Htropanium) caractérisée par le fait qu'elle contient aussi de la dipyrone [(antipyrinylméthylamino)méthanesulfonate de sodium7 dans une proportion Valpin : dipyrone allant d'environ 1 : 4 à environ 1 200, dans un porteur pharmaceutiquement acceptable.