Dérivés de l'acide amino-4 butyrique et les médicaments, actifs notamment sur le système nerveux central, en contenant. La présente invention concerne des dérivés de l'acide amino-4 butyrique possédant des propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central. Plus particulièrement, l'invention concerne, en tant que produits nouveaux, des amides de l'acide amino-4 butyrique répon- dant à la formule générale: R1 R-CONH-(CH2)m-CH-(CH2n)-CON. CI) X R R2 dans laquelle: - R désigne un groupe alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, ou un groupe phényle éventuel- lement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur, alcoxy ou halogène; - m représente un nombre entier de 0 à 3; - n représente un nombre entier de 0 à 2, avec la condition que m+n soit égal ou supérieur à 1; - X représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (1 à4 carbones), un groupe ph4nylalkyle dans lequel legroupe phényle est dventuel- lement substitué; - R et R considérés séparément désignent l'hydrogène un groupe 1 R2 l'ydogne alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué; ou encore R1 et R2 considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons comprenant éventuellement un second hétéroatome tel que la pyrrolidine, la morpholine, la pipérazine ou la pyridine-et ses dérivés partiel- lement ou totalement hydrogénés. Les composés de l'invention montrent des activités intéressantes sur le système nerveux central et peuvent en particu- lier être utilisés comme sédatifs, tranquillisants, hypnotiques et anxiolytiques. Les composés selon l'invention peuvent s'obtenir à partir d'aminoacides convenablement substitués selon le schéma de réaction: H2N(CH2)m -CH-(CH2) -COOH R-COC1 X 2 2 m, 2 n X R R-CONH-(CH.2)-CH-(CH2)n-CO R (I) X 2 A partir des aminoacides. composés connus, on obtient les acides amide 2 par action du chlorure d'acide R-COCl au sein d'un solvant convenable, tel que l'eau, l'éther ou un alcool aliphatique inférieur et en présence d'un accepteur d'hydracide minéral ou organique et, en particulier la soude ou la triéthylamine. Les acides amide 2 sont isolés du mélange réaction- nel et, le plus souvent, sont utilisés tels quels sans purification pour l'étape suivante. L'amidification des amidoacides 2 s'effectue aisé- ment par action d'une amine 1 NH sur l'anhydride mixte formé R/ à partir de 2 en faisant réagir le chloroformiate d'éthyle en pré- sence d'un agent alcalin tel que la triéthylamine. On opère dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne et sans isoler l'anhydride mixte formé intermédiairement. Pour l'amidification, une variante du procédé consiste à transformer l'amidoacide 2 en ester d'alkyle inférieur et, notam- ment, en ester éthylique, puis à faire réagir sur cet ester l'amine Rt NH en solution dans un alcool aliphatique inférieur. R2 Dans le cas o X représente un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement substitués, on peut encore préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant: Y2 Y2 CH -CH- (CH2)n -COO-C2 5 (,H2)p,2n 25 R-COC1 > R2- NH R. -' R-CONH----CH-(CH2)n-Coo-C2H5 ( 2)p Y2 > 4 y Y2 (I) Y- dans lequel: - p représente un nombre entier de O ou 1; - Y1 et Y2 pris indépendamment représentent l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène; - R et n ont la signification indiquée précédemment. Les aminoesters 3 sont des composés connus. Par action d'un chlorure d'acide R-COC1 ainsi qu'il a été indiqué pré- cédemment, on obtient les esters amides 4. Ceux-ci, par action d'une amine - K N en excès conduisent au composé (I). R. On opère avec un excès d'amine comme solvant ou au sein d'un solvant inerte à température peu élevée et, le plus souvent, à température ambiante. Les exemples suivants, nullement limitatifs, permettent de mieux comprendre la portée de l'invention. EXEMPLE 1 Butyl-10 dioxa-4,9 diaza-5,10 têtradécane (CM 40039) () R CH3-(CH2)2-; m = n = 1; X = H; R1 = R2 = -(C23CH3 a) A une solution de 10,3 g d'acide amino-4 butyrique dans 110 ml d'une solution aqueuse de soude 2N refroidie dans la glace, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 11,7 g de chlorure de butyryle. Après la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 4 h. On lave la solution aqueuse avec du chlorure de méthy- lène, puis on acidifie la phase aqueuse et on la sature de chlorure de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche sur sul- fate de sodium et évapore à siccité sous vide. Le résidu solide est agité trois fois avec du pentane (300 ml), puis séché sous vide. Poids 9,1 g utilisé tel quel pour l'opération suivante. b) On dissout l'acide obtenu ci-dessus (9,1 g) dans ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 6,06 g de triéthylamine et 6,51 g de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inférieure ou égale à 5 C. On laisse 1 h sous agitation, puis on ajoute goutte à goutte 7,74 g de dibutylamine. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On filtre l'insoluble et évapore le solvant à siccité. On reprend le résidu dans l'éther et lave la solution avec une solu- tion diluée d'acide chlorhydrique, puis avec une solution diluée de soude et, enfin, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, évapore le solvant à siccité et distille le résidu sous vide. On obtient 6,2 g d'un liquide jaune pale. E/O,01 mm: 170 C. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1, mais en faisant varier l'amine utilisée au paragraphe b). On obtient ainsi les produits (I):R = CH3(CH2)2, m = n = 1, X = H, figurant dans le tableau I ci-après. EXEMPLE 3 On opère comme dans l'exemple 1, mais en faisant varier, d'une part, le chlorure d'acide utilisé dans la première étape et, éventuellement, d'autre part, l'amine employée dans la seconde étape. On obtient ainsi les produits (I) rassemblés dans le tableau Il ci-après. EXEMPLE 4 Butyl-5 éthyl-12 méthyl-13 dioxo-6,11 diaza-5,10 pentadécane (CM40195) (I) R = CH3CH2-CH-CH-; m = n = 1; X = H; R1 = 2 = -(CH2)3CH3. CH3 C2H5 a) A 9,18 g du chlorhydrate de l'ester benzylique de l'acide amino-4 butyrique dissous dans 100 ml de tétrahydrofu- ranne, on ajoute 8,08 g de triéthylamine. On refroidit par un bain de glace, puis on ajoute goutte à goutte 6,5 g de chlorure de l'acide éthyl-2 méthyl-3 pentanoique. Qn laisse une nuit sous agi- tation à température ambiante, puis on filtre le mélange réaction- nel et évapore le solvant à siccité. On reprend le résidu dans l'acétate d'dthyle, lave avec de l'eau puis avec une solution diluée de soude, à nouveau avec de l'eau, puis avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et, finalement, avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité sous vide. On obtient ainsi 11 g d'ester benzylique de l'acide éthyl-7 méthyl-8 oxo6 aza-5 décancique-l. On dissout cet ester (11 g) dans 150 ml d'éthanol à 96 et hydrogène e pression atmosphé- rique en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10% de palladium. Après la fin de réaction, on filtre le catalyseur et évapore à sec sous vide. Au résidu repris dans l'éther anhydre (100 ml), on ajoute 6 g de dicyclohexylamine et laisse une nuit à 0 C. On essore le sel formé et lave avec de l'éther. Poids 7,8 g. Le sel ainsi obtenu est dissous dans 100 ml d'eau. On refroidit la solution dans la glace et acidifie par l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH i 1,5. On sature la solution de chlorure de sodium et extrait avec de l'acétate d'dthyle. On lave trois fois la solution organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore à siccité. On obtient ainsi 3,9 g de l'acide éthyl-7 méthyl-8 oxo-6 aza-5 décanoique-l. b) Suivant la technique de l'exemple 1 b), on fait réagir sur cet acide la dibutylamine. De la même façon, on obtient CM 40195 sous forme d'une huile; E./O,01 mm: 200 C. EXEMPLE 5 Dioxo-4,12 diaza-5,13 heptadécane (CM 40387) (I) R = CCH3CH2CH2-; m = 3; n = 2; X = H; R1 = H; R2 = (CH2)3CH3. 3 2 2 ' i 2 (c2)3CH3. a) A une solution refroidie dans la glace de 5,2 g d'acide amino-7 heptanolque dans 80 ml de soude 4N, on ajoute lentement sous agitation 4,8 g de chlorure de butyryle. On pour- suit l'agitation pendant 4 h, puis on acidifie jusqu'à pH = 2 par l'acide chlorhydrique. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche la solution sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité sous vide. On obtient une huile (4,2 g) qui cristallise. On recristallise dans l'hexane; Fk: 68 C. b) A la solution de 2,3 g de l'acide obtenu précédem- ment dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,1 g de tri- éthylamine, puis 1,2 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse 2 h sous agitation, puis additionne lentement la solution de 0,85 g de butylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On laisse sous agita- tion pendant 15 h à température ambiante, puis on ajoute de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution orga- nique avec une solution de carbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité. Le résidu est recristal- lisé dans l'acétonitrile; Fk: 132 C. EXEMPLE 6 En opérant comme dans l'exemple 5 à partir de diffé- rents aminoacides 1 et en faisant varier les réactifs R-COCil et Rl 12... : on obtient les produits (I) réunis dans le tableau III ci-apr2s. ci-après. EXEMPLE 7 Dioxo-2,7 diaza-1,6 décane (CM 40401) (I) R = CH3(CH2)2-; m = n = 1; X = H; R R1 = H. a) A une solution de 17 g d'acide oxo-6 aza-5 nona- noique-l (obtenu selon l'exemple 1 a)) dans 500 ml d'éthanol absolu, on ajoute 10 ml d'acide sulfurique concentré et agite pendant 4 jours à température ambiante. On évapore le solvant à 30 C sous vide et reprend le résidu dans l'eau glacée. On neutralise par - addition de bicarbonate de sodium, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à siccité. On obtient 16 g de l'ester éthylique attendu. b) On introduit les 16 g d'ester éthylique obtenu ci-dessus dans 300 ml d'une solution à 16% d'ammoniac dans le méthanol. On agite pendant 5 jours à température ambiante. On éva- pore le solvant à siccité et reprend le résidu par de l'éther. On essore le solide et lave avec de l'acdtonitrile. On obtient des cristaux incolores (10 g). Fk: 135 C (acétonitrile). EXEMPLE 8 (Chloro-4 phényl)-l (diméthoxy-3,4 benzyl)-3 dioxo-1,6 diaza-2,7 undécane (CM 40188) (I) R = C1; m = 0; n = 2; X = -CH 2CH3; -OCH3 R1 =; R2 -(CH2)3CH3 a) On dissout 13,5 g de (diméthoxy-3,4 phényl)-5 amino-4 pentanoate d'éthyle dans 250 ml d'éther anhydre, puis on ajoute 5,34 g de triéthylamine et 9,3 g de chlorure de chloro-4 benzoyle. On laisse 48 h à température ambiante, puis on filtre l'insoluble et évapore le solvant à siccité. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et lave la solution organique avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité. On reprend par l'éther et essore le solide (7 g). b) Dans 20 ml de monobutylamine, on ajoute 1,2 8 de l'ester obtenu cidessus. On agite pendant 72 h & température ambiante. On ajoute 200 ml de pentane, puis on essore le solide et lave avec du pentane. On obtient 0,9 g de cristaux; Fk: 1740C. EXEMPLE 9 (Diméthoxy-3,4 benzyl)-6 dioxo-4,9 diaza-5,l10 têtradécane (CM 40187) __--CH3 (I) R = CH3H2CH2-; m = O; n = 2; X = -C _-OCH3; R = H; R2 (CH2)3CH3 On opère comme dans l'exemple 8, en remplaçant dans la première réaction le chlorure de chloro-4 benzoyle par une quan- tite équivalente de chlorure de butyryle. De la mame façon, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide incolore; Fk: 152 C. Les produits selon l'invention ont étd soumis à divers essais concernant leur activité pharmacologique et,en parti- culier, leur action sur le système nerveux central. A) - ACTIVITE PHAR/.ACOLOGIQUEb 1) - Effet sédatig et hypnotique. a) Etude de _'aetograehie. La mesure de l'actographie est effectuée chez la souris 45 min après l'administration du produit. On opère sur des lots de 12 animaux, chacun d'eux étant isolé pendant 10 min avant la mesure. Le comptage des scores est effectué par coupure de deux faisceaux lumineux perpendiculaires. Dans le tableau IV ci-après sont rassemblés les résultats obtenus avec divers produits de l'invention administrés à la dose de 500 mg/kg par voie orale. Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation des scores obtenus par rapport à des animaux témoins non traités. On peut constater que les produits se répartissent en deux groupes: - ceux provoquant de l'hypomotilité tels que 40217, 40039, 40271, 40272, 40319; dans le cas o les animaux traités présentent une perte du réflexe de retournement, ce qui traduit l'effet de narcose propre du produit, on a noté VRR; - ceux provoquant de l'hypermotilité,tels que 40142, 40398, 40397, - 40404, 40253, 40355, 40209; pour préciser les résultats obtenus, l'étude pour deux produits a été reprise en effet-dose suivant le même protocole. Les résultats obtenus figurent dans le tableau V ci- après. b) Potentialisation de la narcose au 2entobarbital. Les produits à étudier ont été administrés per os chez la souris à la dose de 500 mg/kg, 1 h avant le pentobarbital injecté par voie intrapéritonéale à raison de 20 mg/kg. On détermine le pourcentage des animaux ayant perdu le réflexe de retournement. Les résultats sont exprimés en pourcen- tage ou,dans quelques cas, en dose efficace 50 (DE 50) ou dose provo- quant la narcose chez 50% des animaux traités. Les résultats figurent dans le tableau VI ci-après. c) Etude électroencéhalo2raehigue. Pour mieux comprendre l'activité hypnotique des pro- duits selon l'invention, une étude électroencéphalographique a été effectuée sur l'un d'eux, à savoir CM 40039. Le 40039 est étudié à la dose de 350 mg/kg p. o. chez trois rats. Après une période d'habituation de 10 jours (période éclairée de 8 h à 20 h et période obscure de 20 h à 8 h), les animaux sont enregistrés pendant 5 jours avec le solvant (gomme arabique à 10%), 'puis enregistrés pendant 4 jours pendant lesquels ils reçoivent le produit à 9 h chaque matin. Apres cette adminis- tration chronique, les animaux sont enregistrés les 5 jours sui- vants (période de contrôle)* Résultats: Les animaux sont enregistrés 24 h sur 24. V'étude statistique porte sur des tranches de 24 h. On fait une ana- lyse globale sur les trois rats en cumulant les 15 journées témoins, les 12 journées de traitement, les 15 journées de contrôle. Dans chaque tranche horaire de 24 h, on évalue le temps d'éveil (EV), de sommeil lent (SL), de sommeil paradoxal (SP), de sommeil total (ST), ainsi que le rapport(en %) sommeil paradoxal/ sommeil total (SP/ST) (voir tableau VII ci-après). Â Pendant toute la période d'étude, les enregistrements n'ont pas révélé de modifications morphologiques du tracé encéphalo- graphique. Le produit provoque une diminution signification de l'éveil (8,1%) corrélée à une augmentation significative du sommeil lent (+ 6,6%). Cet effet persiste pendant la phase de contrôle. 2) - Effet anticonvulsivant. L'effet anticonvulsivant a été déterminé vis-à-vis des crises convulsives provoquées par l'électrochoc ou par la bicuculline. L'électrochoc (12,5 V pendant 0,5 s) est effectué chez la souris 60 min après l'administration du produit par voie orale. La bicuculline est administrée à la souris par voie intraveineuse à raison de 1 mg/kg, 60 min après le produit à étudier donné per os. On note l'effet protecteur obtenu vis-à-vis des crises toniques. En opérant sur divers lots d'animaux avec des doses différentes du produit à étudier, on peut déterminer la dose effi- cace médiane (DE 50). Les résultats sont rassemblés dans le tableau VIII ci-après et montrent les propriétés anticonvulsivantes nettes des produits 4tudiés. B) - ETUDE BIOCHIMIQUE a) Effet sur le taun de G BA (acide amino-4 butyrique. Le 40039 a été administré 30 min avant le sacrifice chez la souris. Le taux de GABA a été évalué sur le cerveau entier (lot de 6 animaux) (voir tableau IX ci-après). Le 40039 provoque une rapide augmentation du taux de GABA dans le cerveau total chez la souris. b) Effet sur la dopaminergie centrale. L'effet des produits sur l'activité dopaminergique centrale a été étudié par la mesure de l'accumulation de l'acide homovanillique sur une période de 24 h après l'administration des produits chez la souris. Le taux d'acide homovanillique (HVA) est évalué dans le cerveau entier, les animaux reçoivent une injection de probenecid (200 mg/kg i.p.) 1 h 30 min avant le sacrifice (lot de 10 animaux). Les deux produits provoquent des effets voisins sur le taux de HVA, en particulier, ils provoquent une élévation du taux 4 h après leur administration et une forte baisse 24 h après leur administration (voir tableau X ci-après). c) Toxicité-aigu4. Les produits à étudier sont adminstrés par voie orale aux doses de 500 et 1000 mg/kg à des lots de souris. On observe les souris pendant 24 h et note la mortalité. Les résultats exprimes en pourcentage de mortalité figurent dans le tableau XI ci-après. Ils indiquent qu'à la dose de 500 mg/kg, tous les produits étudiés n'ont montré aucun signe de toxicité aigud. A 1000 mg/kg, dose très élevée, quelques produits présentent une toxité de 100%, mais, dans la plupart des cas, la toxicité aigu" reste faible ou nulle. Les essais ainsi effectudé montrent que les produits selon l'invention présentent un ensemble de propriétés pharmacolo- giques intéressantes et une faible toxicité. Par suite, ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, notamment pour le traite- ment des affections neurologiques et psychiques. En particulier, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'humeur ou du comportement: nervosisme, irritabilité ainsi que pour les traite- ments des états anxieux et les insomnies. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie injectable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides au liquides et se présenter, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent chez l'adulte, par voie orale, elle est comprise entre 0,100 et 1 g par jour, éventuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemples de compositions pharmaceutiques, on peut citer les préparations suivantes: Gélules CM 40039 à 100o R CM 40039 100 mg Aerosil 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA EX 1500 48 mg mg i10 Comprimés CM 40142 à 200 mg CM 40142 200 mg Cellulose microcristalline 100 mg Lactose 197 mg Stéarate de magnésium 3 mg 500 mg TABLEAU I CH3(CH2)2-CO--(CH2)3C0 -R C3- (C2)2-CO-NH- (CH2)3-C0-N-- R2 Point de fusion ( C) Numéro R (solvant de cristallisa- de 2 tion) ou point d'ébullition code [ C (pression)] H H H H H H3 -CH-CH2-C -(CH2) 2-C H H H H H -(CR2)3CH3 -(CH2)7-CH3 - FH3 CH3 dH3 J I i c 0 F CH3 MH3 --CH - CH2-CH3 HH3 - (CH2)2-CH3 - C18H37 - CH2CH20H - CH2 3 -CH3 -(CH)2CH3 * ,5 (acdtonitrile) 118 (acétonitrile) 84 (précipité et lavé l'éther) 102 ( ") ( ( t) ") 122 (isopropanol) v 50 C (décomposition) E. E. 6( O : 185-190 (0,01 mm) : 190-194 (0,01 mm) 4 (acétonitrile) 0 (éther anhydre 2 (acétonitrile) 207 208 209 210 211 216 217 218 219 252 316 396 398 (acétonitrije) (acêtonitrile) (acétonitrile) TABLEAU II R-CO NHR- (CH2)3-CO-N R --CO NH- _CCH2)s--CO-_-N %R \ R2 Point de fusion Numéro R R1 R2 P OC demr R1 2 Point d'ébullition code P _____ _[ C (pression)] .....i _ H3C H3c H3C - ó- CH3 CH3 H3C - - 3 3 CH3 CH3- (CH2)6- CH3- (CH2) 6 OFCH2- H3 C Hs>CH- CH- H3C -(CH2)3CH3 H -(CH2)3CH3 H - (CH2) 3CH3 H H H H H -(CH2) 3-CH3 (CH2) 3-CH3 - (CH2)3-CH3 -(CH2) 3-CH3 - (CH2) CH3 -(CH2)3-CH3 (CH2)3-CH3 - (CH2) 2-CH3 - (CH2) 2-CH3 -(CH2)3-CH3 E. 250-255 (0,01 mm) 88 (éther) E. 165-167 (0,01 mm) 118 (acétonitrile) E.: 210-215 (0,01 mMn) 138 (acétonitrile) 1 1 0 (acétate d 'éthyle) 1 22 (acétonitrile) 141 (acétonitrile e) (acétonitrile) 162 254 272 274 317 417 418 440 443 CH / -CH2 H3C TABLEAU III Point de fusion(C) Numéro R mI n n X R. 'I point d'ébullition de code R 1 R2 [ C (pression)] Cit3 - Cil3- (CH2) 2- C113- (CH2) 2- CH3 H3C- { - CH3 CH3 il C-C- 3 I CHi3 CH 1 3 113C- C - 3 I CH3 C113 - (CIt2)2 C13- (C1'2)2 cil3 - (C12) 2 il - (Ci.1) 3C113 il -(CH2) 3CH3 Il 1.1 H il Il - (CH2) 3CH3 - (CilH2) 3CH3 - (CH2) 3C13 - (CHl2) 3C13 - (Cil2) 3CH3 - (CH2)3CH3 - (CH2)3CH3 - (CHi2) 3CH13 - (CH2)3CH3 69 (éther-hexane. (éther) E.: 165-7 (0,01 mm) 74 (précipité) E.: 136-140 (0,01 mm) 82 (éther iso- pylique- benzène) 154 (acéto- nitrile) liO (acéto- nitrile) (acéto- nitrile) F.- o w o0 215 253 271 318 319 386 395 397 404 H Il H I1 H H - CIH3 - CH3 -CH3 i i i ... -(Cil 2) 3-C"3 TABLEAU IV N0 Produits 217 039 206 271 401 398 142 316 ___40_ _95_ 397 404 272 __40 319____ 317 317 253 355 209 254 Mesure de 1'actographie (p. cent scores/ > \ / temoinsJ - 37 S PRR - 8 - 53 XX - 20 + 54.{ + 50 X + 16 - 35 + 91 ME + 52 SE - 47 XE - 51 ** + 2 + 33 x + 62 Xx + 36 3 - 2 *X p, 0,01 X p ,( 0,05 TABLEAU V Effet dose du 40 039 et du 40 142 sur l'actographie. CM 40 039 Dose (mg/kg p. os) 20 40 80 160 p. cent scores/[ /témoins - 30 - 38 X - 37 X- 28 x p CM 40 142 Dose (mg/kg p. os) 100 200 300 400 p. cent scores /r 7témoins + 31 + 31 + 8 XX+ 50 XX x p X 0,01 1- -J Co - TABLEAU VI N Produits 217 039 216 206 271 _______________ 401 398 142 316 h40 395 397 404 272 ______319 ____ 319 317 253 355 254 Pourcentage d'animaux en narcose à 500 mg/kg p. os ou dose (p. os) provoquant 50 % d'induction de narcose (DE 50) DE 50 = 200 -' 100 DE 50 = 350 DE 50 = 297 DE 50 = 175 0 Lo'o, d xx so5'o ' d K L4'0 5 d x S'S + s'u 8'L + S'úL *s'u 6'L ± Z 'ú1 L'Z ± 8'ZL iS/ds 9'9 + '9 + *XX 6'ú +96;]( 96SZ + S'6S ú -6'SS LS Z'út + 9'9 + 9'8 'S'u t'L + L'8 P' + 9' dS 9'S + 9'9 + XK ú * xx Z +' LSs S'Z - ú't 'S 8 X3EI 9'ú; ú6'Ut*** ú + 9'0b ú'ú + ZAt' S (2[/wu SZú) 6ú00t algo.,uoD sgzTsiu suToumaj, q Il p aP$saoq aqLueai ald anb.qdvxoieqdqoua goaal np assileuv IIA lValiVL 0, q- 0, o -'r {%1 cr TABLEAU VIII TABLEAU IX Dose efficace médiane de protection des crises toniques N Produits (DE 50) (mg/kg p. os) Bicuculline Electrochoc 039 300 250 142 325 150 253 _--__________-_ ---_ --- ------- _------- ------- 254 0------ --à1-- 271 , .,,5.>i... . l Témoins Traités 40039 p.cent 500 mg/kg p. os /témoins Taux de GABA 280 + 8 321 + 12 X 14,6 en' pg/g cerveau * p /$u OOS 9L+06Z úZ;+LLS ZS;-ú6L L L;+6Lú 6Z+LZS ZtL Oh X^^ú - %0 X%9ú + X%LZ + sod './8m oOS 6L.LtV 6Z+6S9 Lú+b68 7ú+86L Ot+8S9 6ú0 017 q t'Z q 9 q Z O D/3u us VAH op xn'el TABLEAU XI - p. cent de mortalité N0 Produit à 500 mg/kg à 1000 mg/kg p. os p. os ... O O o O O O O _____________- O -----------_ O _____________- O _____________- O _____________- O-- - - - - - __ _ _ __ _ _ _ O-- - - - - - __ _ _ _ _ _ O-- - -- - __ _ _ _ _ _ O.-- - -- - _____________- O-- - - - - __ _ __ _ _ -- - - - - - - __ _ _ _ _ _ O-- - - - - - __ _ _ _ _ _ O-- - - - - - __ _ _ _ _ _ O-- - - - - - - - - - - - - - --m B - ____ _____________ o o! o O 0 - O 0 H _________________o 2O ] __________________. 039 ________________ 142 206 209 ___40 216 _ 217 253 254 ___40 271 _ 272 4 0 2 72 316 317 319 355 395 _40O _ 3_97 398 398 401 404 R E V E N D I C A T I ONS 1. Amides de l'acide amino-4 butyrique répondant à la formule générale: R R-CONH - (CH2)m - CH - (CH2)n - CON' () X X R2 dans laquelle: - R désigne un groupe alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, ou un groupe phényle éventuel- lement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur, alcoxy ou halogène; - m représente un nombre entier de O à 3; - n représente un nombre entier de O à 2, avec la condition que m+n soit égal ou supérieur à 1; - X représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (1 a 4 carbones), un groupe phénylalkyle dans lequel le groupe phényle est éventuellement substitué; - R et R2 considérés séparément désignent l'hydrogène, un groupe 1 2 alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué, - ou encore R1 et R2 considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle à 5 ou 6 chalnons comprenant éventuellement un second hétéroatome tel que la pyrrolidine, la morpholine, la pipérazine ou la pyridine et ses dérivés partiellement ou totalement hydrogénés. 2. Procédé de préparation des amides selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un aminoacide de formule X H2 (CH2) - CH - (CH2)n - COOR que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule R-COCI dans un solvant et en présence d'un accepteur d'hydracide, on prépare ensuite, de façon connue par action d'un chloroformiate d'alkyle, l'anhydride mixte du produit obtenu dans la précédente réaction puis on fait réagir ledit anhydride mixte avec une amine de formule I NH R - 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'au lieu de préparer l'anhydride mixte du produit obtenu dans la première étape du procédé on prépare l'ester d'alkyle inférieur dudit produit et on fait réagir ledit ester avec l'amine de R-.._ formule R1 NH. 4. Procédé de préparation des amides selon la reven- dication 1 dans lesquels X représente un groupe phényle ou phényl alkyle éventuellement substitués, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un aminoester de formule Y1 (CH2) -CH-(CH) -COO-alkyle 2 N H2 n dans laquelle p représente un nombre entier de O ou 1, YI et Y2 représentant indépendamment H, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène. que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule R-COCl de façon à obtenir un ester amide sur lequel on fait réagir l'amine l>. 5. Médicaments nouveaux utiles notamment pour le traitement des affections neurologiques et psychiques, caractérisés en ce qu'ils comportent, en tant que principe actif, au moins un produit selon la revendication 1. 6. Médicaments selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration journa- lière à l'homme à une dose de 0,1 à 1 g en une ou plusieurs prises. 7. Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration orale. 8. Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration par injection.