i 2133766 La présence Invention concerne de nouvelles amino-2 thiéno_/2,3^e//l,^/diazépines douées d'activité thérapeutique intéressante. Les composés -selon l'invention répondent à la formule générale 10 15 (I) 20 25 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (par exemple 1 2 F, Cl ou Br) ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C..-C., tel 1 2 que méthyle, éthyle, propyle, butyle et isobutyle, ou bien R et R , pris ensemble, forment un groupe--(CH^)^-, et -N' ■ R3 .r4 représente un groupe amino, alkyl- ou dialkyl(en C^-C^)amino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou méthyl-4 pipérazino. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides pharmaceutiquçment acceptables formés par les composés de formule générale (I). On peut préparer les composés de formule (I) par réaction d'un composé de formule générale BÂD ORIGINAL- 72 13257 2 2133766 avec une aminé de formule générale hn (III) On effectue ordinairement la réaction dans un solvant inerte, tel qu'éther, tétrahydrofuranne ou dioxanne en présence d'un acide de Lewis, tel que TiCl^, BF^, SnCl^, ZnC^ ou AlCl^ comme catalyseur de 10 déshydratation, à une température relativement faible, d'environ -10°C à la température ambiante, pendant environ 1 à 10 h. On peut également effectuer la réaction (1) dans un solvant inerte, tel que diméthylformamide, diméthyl-acétamide ou diglyme, de préférence dans un récipient sous pression, tel qu'un autoclave à environ 100 à 200°C pendant environ 5 à 10 h, ou bien (2) 15 dans un solvant inerte, tel que benzène, toluène ou xylène en présence d'un catalyseur, tel qu'acide p-toluènesulfonique, en chauffant pour éliminer en continu l'eau formée. On peut préparer les composés de départ de formule (II), par exemple,par le procédé décrit dans la demande de brevet de la République 20 Fédérale Allemande DOS n° 2 107 356 par condensation intramoléculaire d'un composé de formule générale 25 (III) nhcoch2nh 30 On peut transformer les composés de formule (I) en sels d'addition d'acides correspondants de manière classique par traitement avec divers acides inorganiques et organiques, par exemple, acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, citrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique et tartrique. 35 Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont très intéressants par leur action anti-convulsivante, leur effet antimégimi^e, leur action antitrémorine et leur 72 13257 3 2133766 potentialisation de la réserpine. On donne ci-après à titre d'illustration quelques résultats d'essais, (1) Action anticonvulsivante. 5 On administre une solution d'essai contenant un composé à essayer par voie intrapéritonéale à un groupe de 6 souris mâles de souche dd. pesant chacune 20 à 25 g. Après 1 h, on met en contact avec la cornée des souris l'électrode d'argent d'un appareil mis au point par L.A. Woodbury et col., voir Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. 42, 10 pages 72-102 (1952 ) et on applique pendant 0,2 s un courant alternatif de 12,5 mA sous 2000 V pour provoquer les convulsions. On détermine la c'est-à-dire la dose nécessaire pour abaisser le taux de convulsionsde 50% par rapport aux souris témoins, d'après la courbe dose-effet. 15 (2) Effet antimégimide. On administre une solution contenant le composé d'essai par voie orale à un groupe de 6 souris mâles de souche dd. Après 15 mn, on administre par voie sous-cutanée 80 mg/kg de mégimide (f3-éthyl p-méthylglutarimide), On détermine d'après la courbe dose-effet la c'est-à-dirÊ la dose néces- 20 saire pour éviter pendant 3 h la mort,due au spasme tonique extenseur.provoqué par l'administration de mégimide,chez 507» des animaux d'essai. (3) Action antitrémorine. On administre une solution contenant le composé d'essai par 25 voie sous-cutanée à un. groupe de 6 souris femelles de souche dd. Après 30 mn, on administre par voie intrapéritonéale une solution de 15 mg/kg de chlorhydrate de trémorine. Après 30 mn, on recherche, si l'on observe ou non les tremblements et la salivation. On détermine d'après la courbe dose-effet la DE,_0 représentée par la dose qui est efficace pour la moitié du nombre des 30 souris. On obtient les résultats suivants. 35 Action Composé A B C D Action antivonvulsivante de50 mg/kg 12 12 7 9,5 Action antimégimide DE50 mg/kg 3,7 4,2 13 3,5 Action antitrémorine de50 mg/kg 20 160 8 8,5 72 13257 4 2133766 Les composés A à D sont les suivants : A : Chlorhydrate de diméthylamino-2 (o~chlorophényl)~5 éthyl-7 3H~thiêno_/2,3-e_/ _/1.4/diaz épine B : Dichlorhydrate de pipéridino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno_/2,3-e/ 5 J1,4/diazépine C : Oxalate d ' éthylamino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno_/2, 3-_e/_/l, 4/ diazépine D : Chlorhydrate de méthylamino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl- 7 3H-thiéno_/2, 3-_e/ _/l, 4/diazépine 10 D'après divers essais, comprenant ceux mentionnés ci-dessus, on peut administrer sans risques les composés de l'invention de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comme agents psychotropes pour le traitement de la névrose, des maladies psychosomatiques, 15 de la dépression, de l'épilepsie et de la schizophrénie, sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un support ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable classique, administrable par*voie orale. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre n'importe quelle forme classique,telle que tablettes, capsules ou poudres. On donne 20 ci-après à titre d'illustration des formulations de tablettes et de poudre. a) Tablettes à 10 mg : Composé de formule (I) 10 mg Amidon 8,5 25 Cellulose microcristalline 10 Lactose 50 Méthylcellulose 0,5 Stéarate de magnésium 1 80 mg 30 b) Poudre à 10% : Composé de formule (I) Lactose Amidon 35 Méthylcellulose 10% en poids 80 9,5 0.5 i nn 7. 72 13257 5 2133766 La dose journalière du composé (I) ou de son sel chez leè humains adultes varie ordinairement d'environ 30 à 60 mg en une ou plusieurs prises, mais peut varier selon,l'âge et/ou les symptômes» Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 5 en limiter la portée. EXEMPLE 1 On introduit du gaz ammoniac anhydre dans une solution de 6,0 g de (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno_/2, 3-jî//l,4/ 10 diazépinone-2 dans 180 ml de tétrahydrofuranne anhydre à -5-0°C et après 20 mn on ajoute goutte à goutte en 20 mn 70 ml d'une solution de 2,0 g de TiCl^ dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange en introduisant du gaz ammoniac à O-S^C pendant-2 h, et ensuite sans introduction d'ammoniac à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute ensuite 12 ml d'eau au 15 mélange réactionnel, on agite le mélange aqueux pendant 10 mn, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml d'éthanol, on chauffe la solution alcoolique pendant un court instant et on recueille par filtration la matière insoluble cristallisée. On recristallise le produit cristallin brut dans un mélange éthanol-20 chloroforme pour obtenir 1,2 g d'amino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H- thiéno_/2,3-je//l, 4/diazépine sous forme de cristaux jaune pâle, F 247-248°C. EXEMPLE 2 On dissout 6,0 g de (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 dihydro-1,2 25 3H-thiéno_/2, 3-_e//l, 4/diazépinone-2 dans 150 ml de tétrahydrofuranne contenant 25 g de diméthylamine, on ajoute goutte à goutte 80 ml de tétrahydrofuranne contenant 2,5 g de TiCl^ en 20 mn en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 h. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 15 ml d'eau, on agite le mélange aqueux pendant 10 mn, on sépare 30 par filtration à la trompe la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle, on lave bien la solution organique par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute de la ligrotne chaude à l'huile restante. Après refroidissement 35 de la solution dans la ligroïne, on sépare par filtration la matière insoluble précipitée (composé de départ n'ayant pas réagi) et on concentre le filtrat pour obtenir 4,2 g de diméthylamino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno- 72 13257 6 2133766 /2,3-e7/l,4/diazépine sous forme.d'une huile jaune pâle. On dissout cette huile dans l'acétate d'éthyle et on ajoute une quantité équimoléculaire d'acide chlorhydrique à 30% dans l'éthanol. On recueille par -filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol pour obtenir le chlorhydrate correspondant sous forme d'une poudre jaune, F 249-2503C, avec décomposition. EXEMPLE 3 On dissout 6,0 g de (o-chlorophényî-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno_/2,3-e//l,AVdiazépinone-2 dans 150 ml de tétrahydrofuranne contenant 20 g de méthylamine, on ajoute goutte à goutte 60 ml de tétrahydrofuranne contenant 2,0 g de TiCL^ en 20 mn en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. On ajoute ensuite 60 ml d'éthanol chaud au mélange réactionnel, on agite le mélange méthanolique 15 pendant un court instant et on recueille par filtration la matière insoluble. On recristallise ce solide dans un mélange éthanol-chloroforme pour obtenir 5,1 g de méthylamino-2 (o-chlorophény ]}- 5 éthyl-7 3H-thiéno/2j 3-_e/_/l, 4/ diazépine sous forme de cristaux jaune pâle, F 216-217°C. Chlorhydrate correspondant, F 232-234°C. 20 EXEMPLE 4 A une solution de 6,0 g de (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno_/2, 3-_e7/l,4/diazépinone-2 et 25 g de pipéridine dans 120 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 80 ml de tétrahydro-25 furanne contenant 2,5 g de TiCl^, en 20 mn en refroidissant par la glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 10 ml d'eau, on agite le mélange aqueux pendant 10 mn, on sépare par filtration à la trompe la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout l'huile restante dans 30 l'acétate d'éthyle, on lave bien la solution organique pour éliminer l'excès de pipéridine et on sèche sur sulfate de sodium, puis on distille le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 7,0 g de pipéridino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno_/2,3-e/_/l,4/diazépine sous forme d'une huile rouge. On transforme ce produit en chlorhydrate correspondant par traitement avec un excès 35 d'acide chlorhydrique éthanolique et on recristallise le sel brut ainsi obtenu dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol pour obtenir le dichlorhydrate sous forme d'une poudre cristalline jaune qui devient déliquescente à 96-120°C 72 13257 7 2133766 en moussant par suite de 1 ' éliminât icr. thermique de 1 mole de chlorure d'hydrogène avec formation du monochlorhydrate, F 190-192°C, donnant un liquide clair. 5 EXEMPLES 5 à 18 En suivant le procédé indiqué dans les exemples ci-dessus, mais en utilisant des quantités équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient les composés représentés dans le tableau ci-dessous. -4 R Exemple n° R1 2 R v-""R3 -N 4 ~R X F (°C) 20 5 H éthyle éthylamino o-Cl hase : 188-190 oxalate : 186-187 (dfc) 6 H méthyle méthylamino o-Cl base : 241-243 7 méthyle méthyle méthylamino H hase : 275-278 8 H éthyle méthylamino H base : 243-245 25 9 H éthyle propylamino o-Cl base : 174-176 10 H éthyle butylamino o-Cl base : 165-168 11 H éthyle d imé thy1am ino H base : 141-143 12 H éthyle pyrrolidino o-Cl base 1 140-142 13 -(CH 2V pyrrolidino o-Cl base : 211-213 30 14 H éthyle mé thyl-4 pipérazino o-Cl dimaléate : 156-I58(di) 15 H éthyle Hicrphclino o-Cl chlorhydrate ; 167-170 16' H éthyle :r.ë thvlamino m-CF^ 11 R éthyle méthylamino o-CH3 35 18 H éthyle méthylamino o-CH^O d £ : décomposition Bien entendu, la description qui précède n'est pas limitative et l'invention peut être mise en oeuvre suivant d'autres variantes sans que l'on sorte de son cadre. 72 13257 8 2133766 REVENDICATIONS 1. Nouvelles amino-2 thiéno_/2,3-e/Vl,4/diazépines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale 10 15 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe 1 2 méthyle. méthoxy ou trifluorométhyle, R et R représentent chacun un atome 1 2 d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ou bien R et R , pris ensemble, forment un groupe - (CH.),-,et ~N^^4 représente un groupe amino, alkyl- ou 2. Q ^ dialkyl( en C^~C^)amino, pyrrolidino, pipéridino, mcrrpholino ou méthyl-4 20 pipérazino. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'amino-2 (o-chlorophényl)-S éthyl-7 3H-thiéno_/2, 3-e/_/l, 4/ diazépine, la diméthylamino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno_/2,3^e/ _/l, 4/diazépine, la méthylamino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno_/2, 3^e/ 25 _/lj4/diazépine, la pipéridino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno/2, 3-.e/ _/l, 4/diazépine, 1'éthylamino-2 (o-chlorophényl)-S éthyl-7 3H-thiéno_/2, 3-e/ ]_ 1,4/diazépine, la méthylamino-2 (o-chlorophényI)-5 méthyl-7 3H-thiéno_/2, 3-e! /I,4/diazépine, la méthylamino-2 phényl-5 diméthyl-6,7 3H-thiéno72,3-e!J1,4/ diazépine» la méthylamino-2 phényl-5 éthyl-7 3H-thiéno/2,3-ejJl,4/diazépine, 30 la propylamino-2 (o-chlorophényl) - 5 éthyl-7 3H- thiéno_/2, 3-&_/JJ.,^-/diazépine, la butylamino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno_/2,3-e/Jl,4/diazépine, la diméthylamino-2 phényl-5 éthyl-7 3H-thiéno72) 3-^/_/l, 4/diazépine, la pyrrolidino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiéno_/2, 3~e/_/l,4/diazépine, la pyrrolidino-2 (o-chlorophényl)-5 Eétrahydro-6,7,8,9 3H-benzo_/ b_/'thiéno 72 13257 9 2133766 _/2, 3-e/_/l ,4/diazépine, la (méthyl-4 pipérazino)-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiénOj£2, 3-e77l, 4/diazépine et la morpholino-2 (o-chlorophényl)-5 éthyl-7 3H-thiénq/2, 3—_e/_/l,4/diazépine,- 3. Nouveaux médicaments,utiles notamment comme agents psycho-5 tropes, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 4. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un des médicaments selon la revendication 3 associé à un support inerte pharmaceutiquement acceptable. 10 5. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent en tablettes, capsules ou poudres, de .préférence en tablettes à 10 mg et poudres à 10% pour l'administration orale à une dose journalière du médicament de 30 à 60 mg en une ou plusieurs prises.