U5229 1 2118121 L'invention concerne, des préparations pharmaceutiques présentant une activité anesthésique, et plus particulièrement des préparations convenant pour l'injection intraveineuse. On sait depuis longtemps qu'un certain nombre de stéroxdes don-5 nent lieu à une profonde dépression du système nerveux central, et agissent pharmacodynamiquement comme des anesthésiques ou des hypnotiques. Ces composés ont fait l'objet d'études considérables en vue de trouver des anesthésiques pour remplacer des substances telles que la thiopentone sodium normalement utilisée, mais dont on sait 10 que son utilisation comporte jusqu'à un certain point des dangers ou des inconvénients. La littérature montre que de très nombreux stéroïdes ont été étudiés sous ce rapport. On trouvera par exemple des revues et discussions de certains des travaux effectués dans "Methodes in Hormone research" (édité par Ralph I. Dcrfman, vol. III, partie 15 A, Academic Press, Londres et New York 1964, pages 415 à 475) ; H. Witzel, Z. Vitamin Hormone - Ferment-forsch. 1959, K), 46 - 74 ; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30, 437-453 ; et S.K. Figdor etfol., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119, 299-309. Une revue approfondie de la littérature indique'que les sté-20 roïdes anesthésiques possèdent en général une faible activité et/ou de longues périodes d'induction. Avec ces composés, on a noté divers effets secondaires indésirables tels que paresthésie et lésions des veines . De nombreux stéroïdes ayant une action anesthésique ont ë-galement une faible solubilité, et c'est pourquoi de nombreuses re-25 cherches ont été jusqu'ici consacrées à l'introduction de groupes solubilisants dans ces stéroïdes, par exemple par formation d'esters partiels avec des di ou poly-acides ; ces travaux n'ont pas conduit jusqu'à présent à la découverte d'un stéroïde anesthésique satisfaisant. Les stéroïdes anesthésiques sont en général des dérivés du 30 prégnane relativement simples souvent hydroxylés en position 3, la tendance générale ayant été dans ce dernier cas d'étudier les composés 3/'3-hydroxylés de préférence aux composés 3o(-hydroxylés. Dans la demande de brevet en France N° 70 22 782 de la Demanderesse on a décrit des compositions anesthésiques contenant comme 35 constituant anesthésique principal de la 3uC-hydroxy-5oC-prégnane-ll, 20-dione. Comme il a été indiqué dans cette demande, cette substance a des propriétés très remarquables comme anesthésique,et les compositions de cette demande induisent donc l'anesthésie et possèdent de courtes périodes d'induction, l'action anesthésique à des doses 40 adéquates étant en fait instantanée. Les solutions sont ainsi d'ex- 71 45229 2 2118121 cellents anesthésiques pour induire, en médecine humaine et vétérinaire, une anesthésie devant être maintenue, par exemple par un anesthésique pour inhalation tel que l'éther, l'halothane, le protoxyde d'azote et le trichloréthylène. Les solutions sont cependant capa-5 bles de maintenir l'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour permettre d'effectuer diverses opérations chirurgicales sans l'aide d'un anesthésique- pour inhalation, le degré voulu d'anesthésie étant maintenu si nécessaire par administration répétée (ou même administration continue). La récupération à partir de l'anesthë-10 sie (lorsque celle-ci n'est induite que par les solutions de cette demande antérieure) est excellente, le malade ressentant une sensation de bien-être, contrairement aux effets déplaisants généralement associés aux anesthésiques classiques. En outre, les solutions anesthésiques ci-dessus ne donnent lieu à aucun des effets secondaires 15 indésirables antérieurement associés aux anesthésiques stéroïdes. Les compositions de la demande antérieure sont des solutions aqueuses contenant de la 3u(-hydroxy-5tf- prégnane-11,20-dione. Conformément à la présente invention, on a maintenant trouvé que l'on peut préparer des compositions anesthésiques sous la forme de sus-20 pensions aqueuses stériles pour l'injection contenant, comme ingrédient actif,ce stéroïde anesthésique, à savoir la 3- On peut ainsi préparer des solutions aqueuses qui conviennent pour l'administration par injection intraveineuse et possèdent les 25 propriétés anesthésiques désirables décrites dans la demande antérieure. Bien que, dans les compositions de la présente invention, le stéroïde anesthésique soit sous la forme solide, il'semble que, par injection intraveineuse, le stéroïde passe rapidement en solution dans le sang. 30 Les compositions suivant l'invention se préparent en général de la façon habituelle. Ainsi, ces compositions contiennent en général un agent tensio-actif acceptable par voie parentérale pour aider à la dispersion du stéroïde actif et pour empêcher l'agglomération des particules. Le constituant tensio-actif doit naturellement 35 être physiologiquement compatible avec l'espèce à traiter (homme ou animal) c'est-à-dire qu'il ne doit pas donner lieu par lui-même à des effets secondaires physiologiquement inacceptables aux doses utilisées. Les tensio-actifs non-ioniques conviennent en général à cet . 40 effet. Les suspensions suivant l'invention contiennent de préférence 71 45229 3 2118121 comme constituant tensio-actif, un ou plusieurs tensio-actifs non-ioniques dont la valeur d'EHL (équilibre hydrophile/lipophile ou la valeur d'EHL résultante du constituant tensio-actif total est de préférence d'au moins 9). En général, la valeur d'EHL est inférieure 5 à 15. Lorsque plusieurs tensio-actifs sont présents,on préfère que la valeur d'EHL d'un tensio-actif individuel ne soit pas supérieure â 30. Des tensio-actifs particulièrement utiles sont ceux qui portent 10 un groupe polyoxyéthylène et qui sont choisis, par exemple, dans les classes suivantes : dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridique grasses ( (contenant par exemple de 12 a 18 atomes de carbone, comme le dodé-canol) ; ëthers de polyoxyëthylène-polyoxypropylène contenant de préférence de 5 à 160 (par exemple de 15 à 150) et de 15 à 50 groupes oxyéthylëne et oxypropylène respectivement ; éthers polyoxyëthy-20 lènes (contenant de 6 à 12 groupes oxyéthylëne) d'alcoyl phénols dont les groupes alcoyle contiennent de préférence de 6 à 10 atomes de carbone ; esters polyoxyéthylés- ô* acide gras (par exemple en C^2 à C^g) (contenant de préférence de 15 à 30 groupes oxyéthylëne) d'anhydrides d'alcools de sucres comme le sorbitan ou le mannitan ; es-25 ters polyëthylène glycoliques (contenant de préférence de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylène) d'acides gras à longue chaîne (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone) par exemple le mono-olë-ate de polyéthylène glycol (contenant de préférence 8 motifs oxyde d'éthylène). 20 On peut utiliser aussi des alcanoyl à longue chaine (par exem ple C^0 à Cjg) mono- et di-alcanolamides, dont les portions alcanol contiennent par exemple 1 à 5 atomes de carbone, comme les lauroyl mono- et di-éthanolamides. Comme autres tensio-actifs utilisables, on citera des phospho-35 lipides comme les lécithines, telles que les lécithines d'oeuf ou de soja. Comme exemples de tensio-actifs non-ioniques des types précédents, particulièrement utiles dans l'invention, on citera : - Le Cremophor EL, huile de ricin polyoxyéthylëe contenant en-40 viron 40 motifs oxyde d'éthylène par motif triglycéride. 71 45229 4 2118121 - Le Tween 80, mono- cléate de polyoxyéthylène sorbitan contenant environ 20 motifs oxyde (f'éthylène. - Le Tween 60, mono- stéarate de polyoxyéthylène sorbitan contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. 5 - Le Tween 40, mono-palmitate de polyoxyéthylène sorbitan con tenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. - Le Pluronic F 68, copolymère bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène contenant environ 150 motifs oxyde d'éthylène et environ 40 motifs oxyde de propylène ; et 10 - Le Brij35, ëther dodécylique polyoxyéthyléné contenant envi ron 23 motifs oxyde d'éthylène. Il est souhaitable que les compositions suivant l'invention contiennent en outre un agent de suspension parentéralement acceptable pour aider à maintenir le stéroïde en suspension. Comme agents 15 de suspension pouvant être utilisés, on citera des colloïdes hydrophiles parentéralement acceptables tels que le dextrane, de préférence un dextrane ayant une masse moléculaire moyenne de 15 000 à 70 000. Divers autres types d'agents de suspension utilisables dans la 20 préparation de compositions pharmaceutiques injectables sont bien connus, et peuvent être utilisés dans les compositions de l'invention, par exemple la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, le sor-bitol, le mannitol, un polyoxyéthylène glycol, la carboxyméthyl-cellulose, la silice colloïdale et des silicates colloïdaux. 25 Les compositions suivant l'invention peuvent, si on le désire, renfermer un agent anti-mousse, par exemple un agent anti-mousse à base de silicone acceptable par voie parentérale, comme le dimé-thyl polysiloxane. La ccnposition peut en outre renfermer me ou plusieurs substances hydro-' 30 solubles parentéralement acceptables, servant à rendre les compositions approximativement isotoniques au sang ; comme substances convenant dans ce but, on peut citer le dextrose ou la glycérine. Le stéroïde anesthésique, qui est l'ingrédient actif de la composition suivant l'invention, a de préférence une très faible 35 dimension de particules, des dimensions de particules inférieures à 5 ,-Am (dimension moyenne des particules) étant préférées. La taille moyenne des particules du stéroïde est avantageusement inférieure à 2j^m. Les suspensions contiennent de préférence de 0,1 à 2,0 % de stéroïde actif en poids de la composition. 40 II est particulièrement commode de préparer la substance stë- 71 45229 5 2118121 roîde anesthésique ci-dessus sous forme de petites particules par précipitation rapide à partir d'une solution dans un solvant approprié. C'est ainsi que l'on peut par exemple dissoudre le stéroïde dans un solvant tel que le diméthylformamide, le dimêthylacétamide 5 ou le tétrahydrofurane, et ajouter la solution à de l'eau contenant de préférence un tensio-actif (par exemple des types ci-dessus) en agitant, par exemple avec un agitateur à grande vitesse. On effectue de préférence la précipitation à basse température de façon à favoriser la formation de fines particules, par exemple à 5°C. D'au-10 très procédés de production de produit en petits cristaux à partir de la solution sont bien connus des spécialistes. En général, la composition suivant l'invention contiendra au moins 0,5 %, et habituellement de 0,5 à 5,0 % (en poids) d'agent tensio-actif. La proportion d'agent de suspension, lorsqujon en 15 utilise peut aller de 0,1 à 10 % en poids. Lorsqu'on incorpore une substance anti-mousse, celle-ci sera généralement présente en faibles proportions, par exemple de l'ordre de 50 à 150 ppm en poids. Les compositions suivant l'invention sont de préférence pré-20 sentées sous la forme de doses unitaires, c'est-à-dire dans des récipients tels qu'ampoules ou flacons, chacun de ces récipients contenant de 10 mg à 300 mg du stéroïde anesthésique ci-dessus. Alors que la dose à donner à tout malade particulier dépendra, comme il est connu dans la technique de l'anesthésie, de l'état physique du 25 malade et du degré et de la durée d'anesthésie voulus, on trouvera que des doses unitaires ayant une teneur en ingrédient actif dans la gamme indiquée ci-dessus fourniront à 1'anesthésiste une quantité adéquate d'anesthésique en une seule unité permettant de prendre facilement la dose particulière nécessaire pour un malade donné. 30 Les compositions suivant l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en double emballage constituée d'un premier récipient contenant le stéroïde et d'un second récipientccntenant le véhicule liquide de la suspension, les contenus des deux récipients étant destinés à être mélangés par un anesthésiste, par exemple juste 35 avant l'utilisation. Les compositions suivant l'invention peuvent être présentées sous la forme de poudres, par exemple de poudres mouillables con-çue^£>our être facilement dispersées dans l'eau stérile pour injection, par exemple juste avant l'administration. On peut préparer 40 ces poudres mouillables en utilisant les mêmes ingrédients que dans 71 45229 6 2118121 la préparation de suspensions, les divers constituants étant choisis d'une façon classique, de manière à fournir un produit facilement dispersable. Les poudres mouillables comprennent un mélange lyophilisé du stéroïde et de l'agent tensio-actif. Ces poudres mouillables 5 constituent un moyen commode de présentation du premier constituant de la composition en deux emballages dont il a été question ci-des-sus. On peut évidemment présenter les compositions de l'invention associées à des directives imprimées en vue de leur utilisation com-10 me anesthésiques en médecine pour l'administration parentérale. Les exemples non limitatifs suivant sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 - Suspension aqueuse On ajoute 5 ml d'une solution à 20 % de 3o(-hydroxy-5o(-prégna-15 ne-11,20-dione dans le diméthyl formamide â 60° C à 95 ml d'une solution à 2,5 % en poids de Cremophor EL à 5° C en agitant avec un mélangeur à grande vitesse. On lave le précipité par décantation centrifuge et on en prépare une suspension à 1 % (en poids) dans un milieu aqueux contenant en poids 1 % de Cremophor EL, 5 % de dextrose, 20 6 % de dextrane (masse moléculaire 40.000), et ICO ppm d'anti-mousse aux silicones. Exemple 2 - Suspension aqueuse On formule un précipité de 3\-hydroxy-5 -{-prégnane-l1 ,20-dione préparée comme dans l'exemple 1 sous la forme d'une suspension à 1% 25 en poids dans un milieu aqueux contenant en poids 1 % de Cremophor EL, 0,9 % de polyvinylpyrrolidone et 100 ppi^d'anti-mousse aux silicones. Exemple 3 On amène à l'état de bouillie épaisse avec de l'eau distillée 30 0,2 g de 3t( -hydroxy-5o(-prégnane-ll,20-dione finement broyée dans un désintégrateur à jet liquide et 0,02 g de Pluronic F 68, et on la broie avec des billes dans un petit broyeur d'agate pendant 15 minutes, puis on la lyophilise. On peut facilement redisperser le solide lyophilisé pour donner une suspension à 1 % en poids dans une 35 solution contenant (en poids) 0,2 % de Pluronic F 68, 5 % de dextrose et 100 ppm d'anti-mousse aux silicones. Exemple 4 On ajoute à 2,5 % en poids de Tween 80 à 5°C, 5 ml d'une solution à 20 % en poids de 3ot-hydroxy-5o(.-prëgnane-ll, 20-dione dans le 40 diméthylformamide à 60° C. On lyophilise le stéroïde qui précipite. 71 45229 7 2118121 Celui-ci peut être redispersë pour donner une suspension à 1% en poids dans une solution contenant 1 % en poids de Cremophor EL, 1 % en poids de dextrane (masse moléculaire 20.000) et 100 ppm d* anti-mousse aux silicones. 71 45229 8 2118121 REVENDICATIONS 1.- Composition conçue pour l'utilisation en médecine comme anesthésique par administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, de la 3" 5 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient au moins 0,5 % en poids, et notamment de 0,5 à 5 % en poids, d'un agent tensio-actif acceptable par voie parentérale. 3.- Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le constituant tensio-actif a une valeur d'équilibre hydrophile- 10 lipophile (EHL) d'au moins 9. 4.- Composition suivant la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que le constituant tensio-actif a une valeur de EHL ne dépassant pas 15. 5.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 15 4, caractérisée en ce que le constituant tensio-actif comprend un dérivé polyoxyéthylé d'une huile glycéridique grasse ayant de 12 à 20 atomes ae carbone, et contenant au moins 35 groupes oxyéthylëne par mole d'huile grasse ; un éther polyoxyéthylène d'un alcool ayant de 12 à 18 atomes de carbone et contenant de 10 à 30 groupes 20 oxyéthylëne ; un éther de polyoxyéthylène-polyoxypropylène contenant de 5 à 160 groupes oxyéthylëne et de 15 à 50 groupes oxypropylène ; un ester polyoxyéthylé d'acide gras (contenant de 12 à 18 atomes de carbone) de sorbitan ou de mannitan contenant de 15 à 3 0 groupes oxyéthylëne ; un ester polyéthylène glycolique d'un acide gras ayant 25 de 12 à 18 atomes de carbone, et contenant de 6 à 40 groupes oxyéthylëne ; ou un phospholipide. 6.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient également un agent de suspension acceptable par voie parentérale. 30 7.- Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent de suspension est un colloïde hydrophile, la polyvinyl-pyrrolidone, un alcool polyvinylique, le sorbitol, le mannitol, un polyoxyéthylène glycol, une carboxyméthyl-cellulose, une silice colloïdale ou un silicate colloïdal. 35 8.- Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent de suspension est un dextrane ayant une masse moléculaire moyenne de 15.000 à 70.000. 9.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que l'agent de suspension est présent 71 45229 9 2118121 dans la proportion de 0,1 à 10 % en poids de la composition. 10.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient également un agent anti-mousse, notamment du diméthyl polysiloxane. 5 11.- Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent anti-mousse est présent dans la proportion de 50 à 150 ppm. 12.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est isotonique au sang. 10 13.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'ingrédient actif a une taille moyenne de particules inférieure à 5y>-m. 14.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est présent 15 dans une proportion de 0,1 à 2,0 % en poids de la composition. 15.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant de 10 à 300 mg de 2>°( -hydroxy-5 prêgnane-11,20-dione. 20 16.- Composition sous la forme d'une poudre mouillable destinée à être dispersée dans de l'eau stérile pour donner une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, cette poudre mouillable contenant de la 3 25 17.- Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange lyophilisé de l'ingrédient actif et de l'agent tensio-actif. 18.- Composition en deux emballages destinée à l'utilisation en médecine, comme anesthésique, comprenant un premier récipient 30 contenant de la 3°^-hydroxy-5 ° 19.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, associée à des directives écrites ou imprimées pour 35 l'utilisation de la composition comme anesthésique en médecine par administration parentérale.