La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. Jean FOUCHE et André LEGER, concerne de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine de formule générale : R, -Cl (I) 10 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides5 leurs sels d'ammonium quaternaires, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les renferment à l'état de base et/ou de sels. Dans la formule générale (l), R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle-, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, phénylalcoyle dans lequel le noyau phényie est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles, amino ou trifluorométhyle et représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. Dans ce qui précède et ce qui suit = et sauf indication contraire, il est entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de carbone. Selon l'invention, les nouveaux produits de formulé générale (l) peuvent être préparés par l'un des procédés suivants î 1° - Les produits de formule générale (i) pour lesquels R et R' représentent 20 chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réduction d'un produit de formule générale s 15 -Cl (II) N-OH dans laquelle R^ est défini comme précédemment selon les méthodes qui permettent de réduire une oxime en aminé sans toucher au reste de la molécule. De préfé-25 rence on utilise l'amalgame de sodium. On peut également utiliser le sodium dans un alcool aliphatique primaire contenant 2 à 6 atomes de carbone, tel que le butanol ou bien effectuer bad original 69 27226 2 2069831 une hydrogénation catalytique en utilisants par exemple, le nickel de Eaney comme catalyseur et en opérant en milieu neutre ou alcalin» 2° - Les produits de formule générale (l) pour lesquels -N^p, représente le groupe dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical ^ CHp—Kg 5 alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, phényle ou phénylalcoyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle étant éventuel1 anent substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles contenant 1 à 5 atomes de carbone, amino ou trifiuorométhyle et représente un 10 atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou phénylalcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles» alcoyloxyles ou trifiuorométhyles les radicaux alcoyles iet les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone, peuvent être préparés par réduction d'un produit de formule générale s 15 L A À W-a (m) Y " -3-N-00-82 par application de tout procédé permettant de réduire un groupement carbonamide en groupement méthylèneamino sans toucher au reste de la molécule. Comme agent de réduction-, il est particulièrement avantageux d'utiliser le tétrahydruroaluminate de lithium ou de sodium et d'opérer au 20 sein d'un sortant organique inerte tel que l'êther diéthylique ou le tétra-hydrofuranneo La réaction peut être également effectuée en utilisant le diborane comme agent réducteur» 3° - Les produits de formule générale (l) pour lesquels - H représente le 25 groupe -N t_T „ 0 dans lequel R et R,, sont définis comme précédemments peuvent vxL/n2i être préparés par action simultanée d'un produit de formule générale s H2 - CHO (ïV) dans laquelle Rg est défini comme, précédemment et d'hydrogène sur un produit de -formule générale s • BAD ORIGINAL 69 2122k 2069831 20 25 -Cl 00 R-NH 10 15 dans laquelle R et sont définis comme précédemment en opérant en présence d'un catalyseur d'hydrogénation dans des conditions qui ne produisent pas de déshalogénation. Par application de ce procédé aux produits de formule générale (v) pour lesquels R représente un atome d'hydrogène et selon les quantités d'aldéhyde de formule générale (IV) et d'hydrogène utilisées, on obtient des pro- •p duits de formule générale (i) pour lesquels représente soit le groupe- ment -NH-CH^-Rg soit le groupement -l^CH^-R^Jg. Dans tous les cas, il est avantageux d'opérer au sein d'un alcool aliphatique primaire saturé inférieur tel que l1êthanol et d'utiliser le nickel de Raney ou le platine Adams comme catalyseur d'hydrogénation. Eventuellement, lorsque est un atome d'hydrogène, il peut y avoir avantage à faire réagir l'aldéhyde de formule générale (iv) et l'hydrogène sur un composé de formule générale : -Cl (VI) R-NH dans laquelle R est défini comme précédemment et Ac représente un radical acyle facilement éliminable par hydrolyse acide, puis à éliminer ensuite le radical Ac par hydrolyse. 4° - Les produits de formule générale (i) pour lesquels -ÎT , représente le groupe -N dans lequel R est défini comme précédemment et R. représente un K4 4 radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle ou phénylalcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles, amino ou trifiuorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone, peuvent être préparés par action d'un composé de formule générale : R4 - X (VII) 2069831 dans laquelle EA est oêsini comme précédemment et S représente un reste d'ester réactif tel qahi& atome d'acb;,.-'*..-u «a reste d'ester sulfurique ou sulfo-nique (par exemple un reste méthaiiesulfonylcxyle ou p-toluênesulfonyloxyle) sur un composé de formule générale (v). Il est entendu que, par application de ce procédé aux produits de formule générale (V) pour lesquels S représente un atome d'hydrogène, et selon les quantités de produit de formule générale (Vil) utilisées, on obtient les produits de formule générale (i) pour lesquels -N représente soit le ^ K groupement -NH-R^ soit le groupement -N(R^)2e 10 II est avantageux d'opérer dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide et en présence de bicarbonate de sodium, de préférence à la température d'ébullition du solvant. i -t> 5° - Les composés de formule générale (i) pour lesquels -N^ représente le groupement -ÎJH-R^ dans lequel R^ est défini comme précédemment peuvent être 15 préparés par coupure d'un dérivé de formule générale : T~- "1 -Cl (VIII) 20 dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment et Y représente un radical cyano, alcoyloxycarbonyle, alcanoyle, alcanesulfonyle eu arylsulfonyle. Le remplacement du substituant Y par un atome d'hydrogène peut être effectué selon les méthodes habituelles spécifiques à chaque signification de Y, par exemple par chauffage dans un solvant organique en présence de potasâe ou de sodium. 6° - Les composés de formule générale (i) pour lesquels représente le groupement -N' CH3 . Rc R' dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radi- 25 cal alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, peuvent être préparés par réduction des uréthanes de formule générale : -Cl (IX) r5-n-co2r6 bad original 69 27226 5 2069831 dans laquelle Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, au moyen de têtrahydruroaluminate de lithium en opérant au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un éther par exemple l'êther diêthylique ou le tétrahydrofuranne, dans des conditions telles que le reste de la molécule ne 5 soit pas touché. Les produits de formule générale (il) peuvent être préparés à partir des cétones de formule générale : R. (X) dans laquelle est défini comme précédemment, par application de toute 10 méthode de préparation des oximes connue en soi. Les cétones de formule générale (x) peuvent être obtenues en réalisant la succession de réactions suivantes qui font toutes appel à des méthodes classiques utilisées en chimie organique : XC1 i V ^N/° "C = * r/v I Cl ! c = n C0-C,H 6 5 15 C00CH3 Br 'V A- Cl — C0QCH„ Br 4 H .N- ^X1 ^V^'XC00CK3 Br'' "X^^Cl 69 27226 6 2069831 La bromo-2 chloro-4 N-benzoyianiline utilisée comme produit de départ peut 5 être obtenue selon le procédé décrit par F.Do CHATTAWAY et J.M. WADMORE, Je Chenu Soc», 85, 180 (1904)° Les produits de formule générale (lïl) dans laquelle s et R, sont définis comme précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule générale s R.-BH 3 dans laquelle S. et R„ sont définis comme précédemment par application de ! toute méthode d'acylation connue en soi» Il est particulièrement avantageux d'utiliser les chlorures ou les anhydrides d'acide et d'opérer dans un solvant inerte tel que le benzène 15 ou le toluène, au reflux du solvant et en présence ou non d'une base telle qu'une aminé tertiaire;, par exemple la pyridine» &AD ORIGINAL 69 27226 7 2069831 10 Lorsque dans la formule générale (lll)r le radical R,, représente un atome d'hydrogène, il est particulièrement avantageux d'effectuer l'acylation au moyen du formiate d'éthyle et d'opérer en autoclave à des températures comprises entre 50 et 150°C. Les produits de formule générale (ix) dans laquelle R,_ et Rg sont définis comme précédemment peuvent être préparés par application de toute méthode de préparation des uréthanes connue en soi à des composés de formule générale : R. -Cl (XII ) dans laquelle R,. est défini comme précédemment. Les produits de formule générale (v) et (Xl) dans lesquelles R et Rg ont l'une des significations données précédemment à l'exception de atome d'hydrogène peuvent être préparés par application successive d'un ou plusieurs des procédés décrits dans la présente demande aux produits de formule générale: R- 15 -Cl (XIII) dans laquelle R^ est défini comme précédemment. Les produits de formule générale (VIIl) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes suivantes : a) par action du bromure de cyanogène, d'un chloroformiate 20 d'alcoyle, d'un sulfochlorure aliphatique ou aromatique sur un produit de formule générale : (XIV) -Cl W: 7-:: 2069831 dans laquelle et sont définis comme précédemment. b) par alcoylation cl-'un produit de formule générale R„ -Cl (XV) H-N-Y dans laquelle et Y sont définis comme précédemment, au moyen d'un ester 5 réactif de formule générale (Vil) en présence d'un agent alcalin de condensation. Les produits de formule générale (XV) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (XIIl) dans laquelle R^ est défini comme précédemment par action du bromure de cyanogène, d'un chloroformiate d'alcoyle, d'un 10 halogénure d'acide ou un sulfochlorure aliphatique ou aromatique. Les nouveaux produits de formule générale (i) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation ou chromatographie) ou chimiques (telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces 15 opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides ou en sels d'ammonium quaternaires. 20 Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés : comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation. 25 Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage. Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quaternaires présentent des propriétés 30 pharmacodynamiques intéressantes : ils sont très actifs sur le système nerveux central comme antidépresseurs, analgésiques, anticonvulsivants et tranquilli- / sants. Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux par voie orale à des doses comprises entre 2 et 50 mg par kg de poids d'animal. &AD ORIGINAL 69 27226 9 206983 T Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. S Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propio-nates, succinates, benzoates., fumarates, maléates, tartrates, théophylline-acétates, salicylates, phênolphtalinates, méthylène bis-p-oxynaphtoates) ou 10 des dérivés 3e substitution de ces acides* Comme exemples de sels d'amonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des dérivés d'esters minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo-, ou iodométhylates, -êthylates, -allylates ou benzylates, les méthyl- ou éthylsulfates, les benzènesulfonates ou des dérivés 15 de substitution de ces composés. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (l) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention» Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentêrale ou 20 en application externe. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés* Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions 25 peuvent également comprendre des substances autres que les diluants» par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration craie? on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels 30 que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentêrale peuvent être des solutions stériles aqueuses eu non aqueuses, des suspensions 35 ou des émulsions. Comme solvant eu véhicule, on peut employer le propylène-glyCol, le polyéthylène-glyccl, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire 69 27226 10 2069831 de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage» Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de 1' emploi dans de 5 l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine,, les doses dépendent de l'effet recherché 10 et de la durée du traitement. Elles sont généralement comprises entre 10 et 250 mg par jour par voie orale peur un adulte» Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique» *3 5 Une solution de 10P3 g de chloro-2 méthyl-5 hydroximino-11 dihy- dro-10,11 dibenzo [b,f] azépine dans 220 cm3 d'éthanol et 11 cm3 d'eau distillée, est traitée par 232 g d'amalgame de sodium, à 70°C, pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est tamponné au cours' de la réaction, à pH 8-9» par addition de 20 cm3 au total d'acide acétique par, Le mélange réactionnel est 20 additionné de 150 cm3 d'eau distillée et le mercure régénéré est décanté. L'éthanol est évaporé sous pression réduite» La suspension aqueuse obtenue est diluée par addition de 150 c;n3 de soude normale et extraite deux fois par 300 cm3 au total d'éther» Les solutions éthêrées sont extraites par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide méthanesu'lt'onique Î>T, puis deux fois par 60 cm3 25 au total d'eau distillée» Les solutions aqueuses acides réunies sont alcalini-sées par addition de soude 10 K° L'huile qui relargue est extraite deux fois par 300 cm3 au total d'éther anesthésique. Les solutions éthérées réunies sont lavées jusqu'à neutralité deux fois par 60 cm3 au total d'eau distillée, traitées par 0t. 1 g de charbon végétal, séché es sur du sulfate de sodium anhydre et 30 concentrées» Le résidu (8,7 -g 5 P»F» = 100-105°c) est dissous dans 110 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant» Après trois heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont essorés, lavés trois fois par 45 cn3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure)» On obtient 7,0 g de chloro-2 mêthyl-5 amino-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] 35 azépine fondant à 105°C» . La chloro-2 mêthyl-5 hydroximino-11 dihydro-10911 dibenzo [b5f]-azépine de départ peut être préparée de la façon suivante $ - Préparation de la bromo-2 chloro-4 N-benzoylaniline (P»Fo = 124-126°C) selon F«D» CHATTAWAY, J„x4. WADMORE, J. Chem. Soc. 85, 180, (1904). BAD ORIGINAL 69 27226 11 2069831 - Préparation de 230 g de ->romo-2 chloro-4 N-phénylchlorométhylényl aniline (F.F'. = 89°C) par action de 146 g de pentachlorure de phosphore sur 217»5 9 de bromo-2 chloro-4 N-benzoylani1ine, à 95°C. - Préparation de 222 g de (mêthoxycarbonyl-2 phénoxy) phénylmêthylèneamino-2 5 chloro-5 bromobenzène (P.F. = 97°C) par action de 128 g de dérivé sodé du salicylate de méthyle, en solution méthanolique, sur 230 g de bromo-2 chloro-4 N-phênylchlorométhy]ênyl aniline, en solution dans le tétrahydrofuranne, à 20°C environ. - Préparation de 98 g de bromo-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2' K-benzoyldiphényl-10 aminé (P.F. = 149°C) par transposition de CHAPMAN, à 230-235°C, de 111 g de (méthoxycarbonyl-2 phénoxy) phênylméthylèneamino-2 chloro-5 bromobenzène. - Préparation de 138 g de bromo-2 chloro-4 carboxy-2' diphénylamine (P.F. = 254°C) par action de 143 g de potasse caustique sur 189,6 g de bromo-2 chloro-4 mêthoxycarbonyl-2' N-benzoyldiphênylamine, dans le diméthylsulfoxyde contenant 15 8 % d'eau, à 90-95°C. - Préparation de 150 g de bromo-2 chloro-4 mêthoxycarbonyl-2' diphénylamine (P.f. = 98°c) par action d'un excès de méthanol sur 144 g de bromo-2 chloro-4 carboxy-2' diphénylamine, dans le dichloréthane au reflux, en présence d'acide méthanesulfonique pur. 20 - Préparation de 134,3 g de bromo-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2* N-méthyl diphénylamine (P.F. = 74°c) par action de 21,3 g d'hydrure de sodium, puis de 158 g d'iodure de méthyle sur 150 g de bromo-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2' diphénylamine, dans le tétrahydrofuranne au reflux. - Préparation de 92,3 g de cyano-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2* N-méthyl 25 diphénylamine (P^E.n . = 158-163°c) par action de 84 g de cyanure cuivreux 0,1 sur 84 g de bromo-2 chloro-4 méthoxycarbonyl-2' N-méthyl diphénylamine, au reflux de la N-méthylpyrrolidone-2. - Préparation de 79,3 g de cyano-2 chloro-4 hydroxyméthyl-2' N-méthyl diphénylamine (P.F. = 74°c) par action de 7|2 g de borohydrure de lithium 30 sur 92,3 g de cyano-2 chloro-4 mêthoxycarbonyl-21 N-méthyl diphénylamine dans le tétrahydrofuranne au reflux. - Préparation de 82 g de cyano-2 chloro-4 chlorométhyl-2' N-méthyl diphénylamine par action de 55,3 g de chlorure de thionyle sur 79,3 g de cyano-2 chloro-4 hydroxyméthyl-2' N-méthyl diphénylamine, dans le chloroforme. 35 - Préparation de 36,5 g de cyano-2 chloro-4 cyanomêthyl-2' N-méthyldiphényl-amine (P.F. = 114°C)par action de 27,4 g de cyanure de potassium sur 82 g de cyano-2 chloro-4 chlorométhyl-2* N-méthyl-diphénylamine,dans l'éthanol aqueux au reflux. - Préparation de 2458 g de chloro-2 méthyl-5 cyano-10 amino-11 dibenzo [b,f ] azépine (P.P« = 154°c) par dciio-- 47 cm3 d'une solution de propylaté de sodium 1,86 N, sur 24,8 g de cyano-2 chloro-4 cyanométhyl-2 ' N-méthyl-diphénylamine f au reflux du propanol» 5 - Préparation de 19,0 g de chloro-2 mêthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépinone-11 (P.F. = 106°c) par action de l'acide orthophosphorique sur 36,4 g de chloro-2 méthyl-5 cyano-10 amino-11 dibenzo [b,f] azépi.ie, ■ dans l'acide acétique au reflux» - Préparation de 13,3 g de chloro-2 méthyl-5 hydroximino-11 dihydro-10,11 10 dibenzo [b,f] azépine (P.F. = 163°C) par action de 7,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 14,8 g d'acétate de sodium trihydraté sur 14,0 g de chloro-2 méthyl-5 dihydro-10,11 dibénzo [b,f] azépinone-11 dans l'éthanol aqueux au reflux. Exemple 2 - 15 A line suspension de 1,31 g de tétrahydruroaluminate de lithium dans 60 cm3 d'éther anhydre, on ajoute, par petites portions, 6,6 g de chloro-2 méthyl-5 formamido-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine. On rince par 15 cm3 d'éther anhydre et on chauffe au reflux pendant 3 heures. La suspension refroidie est hydrolysée, en 1 heure, par addition successivement de 1,57 cm3 d'eau 20 distillée, 1,13 cm3 de lessive de soude 5 N et 5,15 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est essoré, lavé par 50 cm3 d'éther et trois fois par 150 cm3 au total de chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré et le résidu dissous dans 150 cm3 d'êther. La solution éthérée obtenue est extraite par 50 cm3 d'une solution aqueuse glacée d'acide méthanesulfonique. U puis par 25 50 cm3 d'eau distillée. Les solutions aqueuses acides réunies sont alcalinisées, à froid, par addition de lessive de soude 10 M. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 150 cm3 au total d'êther anesthésique. Les solutions éthérées réunies sont lavêes^,US^neutralité, 3 fois par 60 cm3 au total d'eau distillée, traitées par 0,2 g de charbon végétal, séchêes sur du sulfate de 30 sodium anhydre, et concentrées. Le résidu (5,9 g ; P.F. = 88-90°) est dissous dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. Après trois heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont essorés, lavés trois fois par 12 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé puis sêchês sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 5,1 g de chloro-2 méthyl-5 méthylamino-11 dihydro-10,11 35 dibenzo [b,f] azépine fondant à 90°C. La chloro-2 méthyl-5 formamido-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine de départ peut être préparée de la façon suivante : bad original 69 27226 13 2069831 On obtient 6,7 g de chloro-2 méthyl-5 formamido-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine (P.F. = 188-190°C) par action de l'anhydride formyl-acétique, à 20°C environ, sur 6,5 g de chloro-2 méthyl-5 amino-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine préparés comme à l'exemple 1. 5 L'anhydride formylacétique est préparé en chauffant pendant 'i heures à 55-SO°C un mélange de 25,7 g d'anhydride acétique et de 11 s6 g -d'acide fornique à 98 %. Exemple 3 - On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la 10 composition suivante : - chloro-2 mêthyl-5 amino-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine ...... 10 mg - amidon . 105 mg - silice colloïdale ..... 32 mg 15 - stéarate de magnésium ..... 3 mg JT-r —— BAD ORIGINAL 69 27226 14 2069831 SJLyJL OJ.JLêJLiL?. JL§ 1. Un nouveau dêrr.vé de la dihydro-10,11 dibenzo [bsf j azépine de formule générale I dans laquelle S et R", identiques ou di££êrentss représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle£ hydroxyalcoyloxyalcoyle, phénylalcoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par'un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles5 amifoo ou t ri £ luo r omé t hyl e et représente un f.tome d'hydrogène ou un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1à5 atomes de carbone;, ainsi que ses sels d'addition « avec les acides et ses sels d'ammonium quaternaires. Zo Un procédé de préparation a'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que s - lorsque E et R' représentent tous deux un ycome d'hydrogène on réduit un composé de formule générale s R. K-GH - lorsque représente le croupemenc -N dans lequel E0 représente un radical alcoyle, hydroxyal coyle, hydr .iscyal coyloxyal coyl e s phényle ou phényl-alcoyles les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux • contenant 1 à 4 atomes de carbone et le aoyav pliéayle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène er/ou radicaux alcoyles; alcoyloxyles contenant 1 à 5 atonies de carbone,amiao ou trifiuorométhyle et S représente un atome d'hydrogène ou un laûicaj. alcoyle ou phénylalcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ato,r.es d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles ou trifiuorométhyle, les radicaux alcoyles et les ^ ORIGINAL 69 27226 15 2069831 portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone, on réduit un composé de formule générale ; E, V-"\ i-Cl R3-N-C0-R2 R R - lorsque -N , représente le groupement -II^ dans .lequel S et R„ sont ii ^ 2 2 définis comme précédemment, on fait réagir simultanément un composé de formule générale R^-CHO, dans laquelle est défini comme précédemment, et l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation sur un composé de formule générale : -Cl R-NH 10 étant entendu que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, et suivant les R proportions d'aldéhyde et d'hydrogène, on obtient un produit où-N^_,, est le groupe -NH-CH -R ou le groupe -N(CH0-R ) ^ ^ ^ & t- - lorsque R. représente un atome d'hydrogène et -N^ , représente le groupement /R -N. n défini comme précédemment, on fait réagir simultanément un composé de 15 formule générale R^-CHO, dans laquelle R^ est défini comme précédemment, et de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation sur un composé de formule générale : -Cl dans laquelle Ac représente un radical acyle facilement éliminable et R est 20 défini comme précédemment, puis élimine le groupe Ac par hydrolyse, étant entendu que suivant les proportions d'aldéhyde et d'hydrogène, on obtient un produit où est le groupe -NH-CH0-RQ ou le groupe -N(CH9-R0)5. 2 2 2 2'2 - lorsque -N^^, représente le groupe dans lequel E est défini comme précédemment et représente un raèi'.al alcoyles hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyl- oxyalcoyle ou phénylalcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles, alcoyloxyles, amino ou trifluoromêthylfe,- les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone, on fait réagir un composé de formule générale : . R4-X dans laquelle R^ est défini comme précédemment et X représente un reste d'ester réactif sur un composé de formule générale : -Cl R-NH étant entendu que, lorsque R est un atome d'hydrogène, et suivant la proportion de composé R -X, on obtient un produit où le groupe -N \R* est le groupe -NH-R "4 ou le groupe -N(R.)9 ; , T» • ^ - lorsque -N^„, représente le groupement -NH-R. dans lequel R. est défini comme > K. - *7 précédemment on coupe un composé de formule générale î R -Cl R4-N-Y dans laquelle R^ est défini comme précédemment et Y représente un radical cyano, alcoyloxycarbonyle, alcanoyle, alcanesulfonyle ou arylsulfonyle ; - lorsque représente le groupement dans lequel R_ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, on réduit un composé de formule générale : R. R^-N-COORg BAD ORIGINAL 69 27226 17 2069831 dans laquelle R,. est défini comme précédemment et Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, - puis transforme éventuellement la base obtenue en sel d'addition avec un acide ou en sel d'ammonium quaternaire, 3. Les compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique qui renferment comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1. BAD ORIGINAL