X 70 44284 2081355 L'invention a pour objet un nouveau procédé de fabrication de l'éthambutol. Ethambutol est un nom générique qui désigne le (+)-2,2'-(éthylènediimino)-dibutanol(l), un produit connu 5 depuis 1961 (J. Am. Chera. Soc. 83, 1961, page 2 212) qui a line activité antituberculeuse remarquable. On connaît plusieurs procédés permettant de préparer le 2 2*-(éthylènediimino)-dibu-tanol(l) mais ils présentent des inconvénients notables dûs principalement aux conditions de travail difficiles, à la 10 formation de sous-produits indésirables, aux faibles rendements et à la formation de la forme racéraique ou "méso" qui, comme on le sait, s'est révélée toxique. Récemment seulement, on a décrit (voir le brevet belge n° J1J 148 de la déposante) un procédé qui ne présente 15 aucun des inconvénients ci-dessus et qui permet d'obtenir la forme active dextrogyre du produit. Ce procédé, qui consiste à condenser une (+)-2,2-dialcoyl-4-éthyloxazolidine avec un 1,2-dihalogénoéthàne, nécessite un excès du composé oxazolidine pour bloquer l'acide, halogénhydrique formé pendant la réaction : 20 on peut récupérer cette oxazolidine par alcalinisatlon mais les pertes sont inévitables. On a trouvé maintenant, de façon surprenante, un procédé nouveau qui comporte un double avantage : il donne un éthambutol exempt de sous-produits indésirables et souvent 25 toxiques et ceci à partir d'un intermédiaire facilement disponible dans l'industrie chimique. En outre, selon ce procédé on utilise un processus réactionnel facile à appliquer industriellement qui permet d'obtenir le produit final à un prix réellement bas. 30 Le procédé de l'invention, que l'on décrira ci- après en détail, consiste essentiellement à faire réagir un dérivé d'acide p-éthylacrylique tel qu'un ester d'alcoyle inférieur ou l'amide, avec de l'ammoniac liquide sous pression afin d'obtenir la ^-aminovaléramide racémique. On dédouble 55 optiquement celle-ci et on fait réagir l'antipode dextrogyre avec le glyoxal en présence d'hydrogène et d'un catalyseur approprié. On n'isole pas le produit ainsi formé, à savoir la (+)-3>3'-(éthylènediimino)-bis-valéramide, mais on l'acyle 40 directement par un agent d'acylation approprié pour obtenir L 70 44284 2 2081355 10 15 20 25 50 la. (+)-3,2'-(éthylènediimino)-N,N'-diacyl)-bis-valéramide. On soumet celle-ci à la dégradation de Hoffmann. On n'isole pas l'amine formée c'est-à-dire la (+)-2,2'-(éthylènediimino )-dibutyl(l)-amine mais on l'acyle directement par un agent d1acylation approprié pour obtenir le dérivé N-tétraacy-le correspondant. On soumet ce dernier à la nitrosation et à l'hydrolyse pour obtenir le produit final, le (+)-2,2'-(éthylènediimino )-dibutanol(l) qui est l'éthambutol, que l'on peut isoler sous forme de chlorhydrate ou convertir en un autre sel. Un autre avantage économique remarquable du procédé de l'invention, réside dans le fait, que l'on n'a pas à éliminer l'antipode optique lévogyre, c'est-à-dire la (-)-£ -amino-valéramlde, mais que l'on peut l'utiliser entièrement à nouveau dans la synthèse puisqu'on peut .facilement le convertir par élimination de l'ammoniac en ^-éthyl-acrylamide que l'on peut recycler. Le procédé de l'invention peut être représenté par le schéma suivant : NH^ { - ) ^-aminovaléramide C2H5-CH-CH2-conh II -NHp ou -0-alcoylé ; (cho)2,h2 (+)-c2h -ch-ch2-conh2—cafcalyseur— > ( + )- ' puis acylation . c0hc-ch = ch-cor 2 5 R.signifiant II' résolution optique (+)p-aminovaléramide (II') cohc-ch-choc0nhol ci D T d 4 Ïf-Acyle CH, 2 . -III jjj dégradation de Hoffmann^ (+) puis acylation ' 7. TV niferosation ^ et hydrolyse' -C2H5- 9H2 IV (+) -c2h5-çh-ch9oh 35 NH t CH. I c CH. Ethambutol ]jïH c2h5-ch-ch20h 70 44284 3 2081355 ' On fait réagir avec de l'ammoniac liquide sous pression, dans un autoclave, le dérivé d'acide p-éthylacrylique, par exemple l'ester méthylique ou éthylique ou l'amide (I). La réaction commence déjà à froid mais il est préférable qu'elle 5 se termine à chaud à une température de 20 à 150°C. Généralement on conduit la réaction en présence d'un solvant approprié choisi parmi les alcools et les esters, par exemple le méthanol, l'éthanol, le dioxane. La durée de la réaction peut varier de quelques heures à 2 jours selon le dérivé d'acide P>-éthylacry-10 lique initial. On soumet telle quelle au dédoublement la fc-amino-valéramide racémique (II) ainsi obtenue, à l'aide d'un acide organique approprié optiquement actif» de façon connue. En général, on utilise l'acide tartrique naturel ou ses dérivés, 15 par exemple l'acide dibenzoyltartrique. L'antipode optique destiné aux phases suivantes est la (+)- p -aniinovaléramide (II'). En éliminant l'ammoniac, on peut transformer l'autre antipode optique (II') en P-éthyla-crylamide et, donc, l'utiliser à nouveau. 20 On condense la (+)-£-aminovaléramide (II') avec le glyoxal aqueux, à l'autoclave, à une température comprise entre celle de la pièce et 50°C. On conduit la réaction dans lin solvant approprié en présence d'hydrogène et d'un catalyseur approprié tel que le platine ou lè palladium. 25 On effectue la réduction à me pression de 10 à 20 atmosphères ; la durée peut être de quelques heures à un jour. On n'isole pas le produit intermédiaire ainsi formé, à savoir la (+)-3»2'-(éthylènediimino)-bis-valéramide, mais, après filtration et récupération du catalyseur, on concentre sous vide 350 jusqu'à siccité la solution qui contient ce produit. On fait réagir le résidu avec un excès d'un agent d'acylation approprié tel que l'anhydride acétique ou un chlorure de benzoyle libre ou substitué comme le chlorure de di-chlorobenzoyle. 35 La réaction commence déjà à froid mais il est préférable qu'elle se termine à chaud. On isole le produit ainsi formé et on l'identifie comme étant la (+)-3,3*-(éthylè-nediimino-N,N'-diacyl)-bis-valéramide (III). 70 44284 4 2081355 1 On fait dissoudre ce produit dans un alcool ali-phatique inférieur comme le méthanol ou l'éthanol et on le traite par un halogène et un alcali, par exemple par le chlore ou le brome et par le sodium ou le potassium sous forme d'al-coolate ou de l'hydroxyde correspondant. La réaction commence déjà à froid mais il est préférable qu'elle se termine à chaud. On peut aussi la provoquer dans un milieu hydro-alcoolique ou aqueux. On n'isole pas la (+)-2,2'-(éthylènediimino)-dibutyl(l)-aminé ainsi formée mais on concentre sous vide jusqu'à siccité la solution qui la contient. On fait réagir le résidu avec un agent d'acylation approprié comme l'anhydride acétique ou le chlorure de benzoyle libre ou substitué. En général , on utilise le chlorure de benzoyle en présence d*un agent alcalin faible comme le bicarbonate de sodium ou de potassium. On fait commencer la réaction à froid puis on la fait se terminer à chaud. On isole et on identifie le produit ainsi formé qui est le dérivé N-tétraacylé de la (+)-2,2'-(éthylènediimino)-dibutyl(1)-aminé (IV). On fait dissoudre ce produit dans un solvant organique chloré tel que le tétrachlorure de carbone et on le fait réagir à froid entre -15 et -10°C avec un composé choisi dans le groupe qui comprend le tétroxyde d'azote et le chlorure de nitrosyle dissous dans le même solvant. On maintient la température entre +10 et +20°CT. La réaction de nitrosation s'achève assez rapidement, en général entre une demi-heure et quelques heures. On agite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On chauffe ensuite le mélange en réaction sous reflux pendant 5 à 30 heures et ensuite on le lave avec un peu d'eau et on le fait évaporer jusqu'à siccité. On fait dissoudre le résidu dans un acide minéral dilué tel que l'acide chlorhydrique et on chauffe sous reflux pendant 10 à 20 heures. On fait évaporer à nouveau sous vide jusqu'à siccité et on isole l'éthambutol ainsi obtenu sous forme d'un sel de l'acide minéral utilisé dans l'hydrolyse mentionnée plus haut. On peut transformer l'éthambutol formé en un autre sel d'un acide non toxique pharmaceutiquement toléré. 70 44284 5 2081355 ' Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans impliquer aucune intention limitative. Exemple 1 -g» -aminovaléramide racémique On verse dans un autoclave d'environ 1 litre de capacité 100 g d'éthylacrylate d'éthyle, 100 ml d'éthanol et 400 ml d'ammoniac liquide. On chauffe le mélange à 130°C pendant 40 heures (sous pression de 80 atmosphères environ). On fait évaporer sous vide jusqu'à siccité l'excès d'ammoniac et l'alcool et on reprend le résidu cristallin avec une petite quantité de mélange d'éthanol et d'éther (1:20) et on filtre. Le produit, séché à une température inférieure à 40°C, n'a pas un point de fusion précis mais il se décompose au chauffage. On peut obtenir des résultats similaires si, au lieu de l'é-thylâcrylate d'éthyle, on utilise l'éthylacrylate de méthyle ou 1'éthylacrylamide. Exemple 2 (+)-p -aminovaléramide On verse dans un ballon de 5 litres 63,5 g d® ^-aminovaléramide racémique, 216 g d'acide (-)-dibenzoyltar-trique et 635 g de méthanol. On chauffe légèrement le mélange en agitant de temps en temps pour achever la dissolution puis on ajoute 2 540 ml d1éthanol. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant environ 15 heures puis on filtre en lavant avec un peu d'éthanol. A l'ébullition, on fait redissoudre le gateau dans un mélange bouillant de 635 ml de méthanol et 2 540 ml d'éthanol. Après quelques heures de repos, on filtre et on sèche entre 50 et 60°C. Le produit présente les caractéristiques suivantes : 176 à 178°C ; [ct]20° = -90° (c = 1 dans l'eau) On met le sel en suspension dans 2 000 ml d'eau, on ajoute 14 ml d'acide chlorhydrique concentré et on maintient en agitation entre 50 et 60°C pendant une heure.. Après refroidissement, on récupère l'acide (-)-dibenzoyltartrique par filtrat ion. On fait passer la solution contenant la (+)-p-amino-valéramide à travers une colonne contenant environ 2 litres de résine "I.R.A. 401" sous forme basique. On récupère l'éluat alcalin et on le concentre sous vide jusqu'à siccité. On obtient la (+)-P -aminovaléramide 7044284 2081355 r 120 ° [ctf.Jp = +17 à +17,5° (c = 1 dans l'eau) donnant une tache unitaire à la chromâtographie en couche mince. Exemple 3 (+)-3,3f-(éthylènediimino-N,N'-diacétyl)-bis-valéramide A une solution de 22,2 g de (+)-Ê -aminovaléramide dans 200 ml d'éthanol, placée dans un autoclave chauffé à 4q°C, on ajoute lentement 13,2 g d'une solution à 40# en poids de glyoxal diluée par 50 ml d'éthanol. On laisse reposer la solution 1 heure toujours- à 40°C puis on ajoute 10 g de palladium à 5 % sur charbon de bois et on maintient pendant 16 heures sous atmosphère d'hydrogène (pression 10 à 20 atmosphères). . • ; ■ On.filtre le mélangé pour-récupérer le palladium sur charbon de bois, on fait évaporer la solution sous vide jusqu'à siccité, on reprend le résidu par 40 ml.d'anhydride acétique, on chauffe au bain. d1.eau bouillante' pendant 30 minutes et on fait évaporer à nouveau sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu semi-solide par un peu d'éther et on filtre en lavant à JL'éther. Après séchage entre 50 ët 60°C, le produit, présente les caractéristiques suivantes : point de fusion 178 à l80°C ; [ Exemple -.4 (+)-2,2(éthylènediimino)-dibutyl(l)-aminé (dérivé tétrabenzoyle ) • Dans un ballon de 2 litres, on fait dissoudre 23 g de l'intermédiaire précédent et 2Q g de méthoxyde de sodium dans 750 ml de méthanoP. On refroidit la solution entre Q et 2°C et on ajoute rapidement 26,8 g de brome puis on chauffe entre 50 et 60°C pendant ! heure.- Après avoir neutralisé à l'aide de quelques gouttes d'acide acétique, on soumet la masse à évaporation sous vide jusqu'à siccité. On reprend le ré.sidu avec. 180 ml d'acide chlorhydrique à 20 %, on chauffe 7 à 8 heures sous reflux et on fait évaporer à nouveau jusqu'à siccité.. Finalement, on reprend le mélange avec 40 ml d'eau, on ajoute 15,2 g de chloruré de benzoyle puis 19 g de bicarbonate de sodium, en agitant et en maintenant la température entre 5 et 10°C. 70 44284 7 2081355 Après 2 heures d'agitation à la température ambiante et 1 heure à 50 °C, on refroidit, on extrait à l'aide de chloroforme, on fait évaporer le solvant et on facilite la cristallisation du résidu en ajoutant un peu d'un mélange 5 d'alcool et d'éther (1:20). Après séchage entre 40 et 50°C, le produit présente les caractéristiques suivantes : point de fusion 1^8 à 140°C ;[o(]p00 = +75 à 77° (c = 1 dans l'éthanol) ; chromatographie : benzène : acétate d'éthyle : acide acétique : eau (100:100:40:15), tache unitaire avec Rf de 0,9 environ. 10 On peut obtenir des résultats similaires si au lieu de brome on utilise le chlore. On peut voir que l'on effectue la dégradation de Hoffmann avec de bons rendements si au lieu d'alcools anhydres, on utilise des alcools aqueux ou l'eau. 15 Exemple 5 (+)-2,2'-(éthylènediimino)-dibutanol(1) A une solution de 6,5 g de l'intermédiaire précédent dans 130 ml de tétrachlorure de carbone refroidi à -10°C, on ajoute 10 g d'acétate de sodium anhydre et 5,8 g de NgO^ 20 dissous dans 35 ®1 de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange pendant 30 minutes pendant que la température s'élève jusqu'à +10 à 15°C ; puis on lave la masse réactionnelle avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau et on chauffe sous reflux pendant 24 heures en présence d'une trace de car-25 bonate de sodium. On agite la solution réactionnelle avec un peu d'eau et on fait évaporer sous vide jusqu'à siccité. On fait dissoudre le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 20 % et on chauffe sous reflux pendant 14 à 16 heures. On fait évaporer à nouveau jusqu'à siccité et on reprend le résidu solide avec 30 15 «ni d'éthanol et on filtre. Après séchage, on obtient lé dichlorhydrate d'é-thambutol qui a les caractéristiques suivantes : point de fusion 200 à 202°C = +6,5° (c = 10 dans l'eau) ; chromatogra phie Bu-OH : CH^COOH : H20 (100:50:50) tache unitaire avec Rf 35 de 0,25 environ. On peut obtenir les mêmes résultats si au lieu dè tétroxyde d'azote on utilise le chlorure de nitrosyle et si au lieu de tétrachlorure de carbone on utilise un autre solvant organique chloré. 70 44284 8 2081355 ' On peut parvenir aussi à des résultats similaires si au lieu d'acide chlorhydrique dilué à 20 % on utilise d'autres acides minéraux comme les acides sulfurique ou phosphorique. On peut transformer l'éthambutol en un autre sel, de façon connue, avec un acide non toxique pharmaceuti-quement toléré. 70 44284 9 2081355 ' REVENDICATIONS 1} Procédé de préparation de l'éthambutol caractérisé en ce que l'on prend vin dérivé d'acide /^-éthylacrylique tel qu'un ester d'alcoyle inférieur ou l'amide, on le traite avec de l'ammoniac liquide sous pression pour obtenir la {^-aminovaléramide racémique que l'on dédouble optiquement, on fait réagir l'antipode dextrogyre avec le glyoxal en présence d'hydrogène et d'un catalyseur approprié, on soumet à acylation le produit intermédiaire pour obtenir la (+)-3,3'-(éthylènediimino-N,N'-diacyl)-bis-valéramide qui donne par dégradation de Hoffnan la (+)-2,2'-(éthylènediimino)-dibutyi(l)-amine dont le dérivé N-tétraacyle, par nitrosation au moyen d'un agent approprié et hydrolyse au moyen d'un acide minéral dilué, donne de l'éthambutol que l'on peut isoler sous forme du sel de l'acide utilisé pour l'hydrolyse ou transformer en un autre sel avec un acide non toxique pharmaceutiquement toléré. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le dérivé de l'acide p>-éthylacrylique est le p-éthylacrylate de méthyle ou d'éthyle. 3) ^Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le dérivé de l'acide Ê-éthylacryli-que est la P-éthylacrylamide. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé d'acide Ê-éthylacrylique sous pression avec de l'ammoniac liquide à une température de 20 à 150°C. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on dédouble la P-aminova-léramide racémique au moyen d'acide tartrique naturel et de ses dérivés tel que l'acide dibenzoyltartrique. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on produit la réaction de la (+)-P-aminovaléramide avec le glyoxal et l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme le palladium et le platine à une température comprise entre celle de la pièce et 50°C et sous une pression de 10 à 20 atmosphères. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet à acylation la 70 44284 10 2081355 (+)-3,3'~(éthylènediimino)-bis-valéramide au moyen d'un composé choisi dans le groupe qui comprend l'anhydride acétique, le chlorure de benzoyle et le chlorure de dichlorobenzoyle. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7; caractérisé en ce que l'on effectue la dégradation de Hoffmann au moyen d'un réactif choisi dans le groupe qui comprend le chlore et le brome, le sodium et le potassium, le méthoxyde, le méthylate, l'éthoxyde et l'hydroxyde, dans un solvant choisi dans le groupe qui comprend le méthanol, l'étha-nol, l'eau et leurs mélanges. 9) Procédé selon l'une quelconque des -revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on soumet à acylation la (+)-2,2'-(éthylènediimino)-dibutyl(l)-aminé à l'aide de chlorure de benzoyle. 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on effectue la nitrosation au moyen d'un composé choisi dans le groupe qui comprend le tétroxyde d'azote et le chlorure de nitrosyle.