I»a présente invention est relative à de nouveaux 6,6-difluoro-17oc-é thynyl-19-E-ors téroïdes dans lesquels le groupe 17f3-bydroxy est estérifié par un acide carboxylique ou un acide carbonique ayant au moins 5 atomes de carbone. 5 le brevet des E.U.A. N° 3.219.673 mentionne deux esters inférieurs de 6,6-difluoro-17a-éthynyl-19-nortestostérone, à savoir les esters 17f3-acétylique et propionylique. Aucun des stéroïdes indiqués dans le brevet susmentionné n'est décrit comme possédant une activité progestative de longue durée. 10 Selon l'invention, on a découvert que des esters 170-carboxyliques supérieurs de 6,6-difluoro-17a-éthynyl-19-nortestostérone et de certains 19-norstéroïdes apparentés possèdent des activités progestatives de longue durée remarquables. Ces esters supérieurs dérivent d'acides alcanoïques ou .cyclo- 15 alcanoïques ou d'acides alkyl- ou cycloalkyl-carboniques possédant au moins 5 atomes de carbone et, de préférence, pas plus de 16 atomes de carbone. Ces nouveaux stéroïdes peuvent se représenter par la formule générale I : 20 25 (I) 1 2 dans laquelle R est un groupe alkyle en C^-C^; R est un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy ou cycloalcoxy possédant au moins 4 atomes de carbone et est 1*hydrogène, le groupe métliyle 30 ou trifluorométhyle. Les esters stéroïdes préférés selon l'invention dérivent d'acides alcanoïques comportant de 5 à 16 atomes de carbone ou d'acides cycloalcanoïques comportant de 7 à 12 atomes de carbone ou d'acides alkyl- ou cycloalkyl-carboniqu.es possé- 2 35 dant de 5 à 16 atomes de carbone. R dans la formule I est par conséquent, de préférence, un groupe alkyle en Vo15, cycloalkyle en C6-C11» alcoxy en C^-C^ ou cycloalkyloxy en C^-C^. Comme exemples représentatifs de radieaux R2 qui entrent dans le cadre de la présente invention, on peut citer 40 les suivants : butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, 70 41168 2073371 décyle, dodécyle et pentadécyle, tant sous forme normale qu' iso; cycloJiexyle, cyclolieptyle, cyclooctyle, cyclodécyle, adamantyle, adamantylméthyle, et cycloundécyle; butoxy, hexy-loxy, octyloxy, décyloxy, tridécyloxy et pentadécyloxy, tant 5 sous.forme normale qu1iso; et cyclobutyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, cyclodécyloxy, adamantyloxy, adamentylméthyloxy et cycloundécyloxy. H peut être un radical méthyle, éthyle, propyle, A ou isopropyle. Lorsque R est le groupe méthyle, les nouveaux 10 esters peuvent être appelés des dérivés de la nortestostérone. On peut aussi les nommer sur la base de l'hydrocarbure stéroïde auquel ils sont apparentés, c'est-à-dire le norandrostane ou 1'oestrane. On préfère utiliser dans le présent mémoire, la A nomenclaturè "nortestostérone". Lorsque R est un groupe ethyle, 15 propyle ou isopropyle, les stéroïdes sont de préférence désignés comme étant des dérivés du gonanec Les nouveaux esters d'acides carboxyliques- et de stéroïdes sont commodément préparés.par réaction du 170-hydroxy-stéroïde approprié sur l'anhydride de l'acide carboxy-20 lique voulu en présence d'un catalyseur, tel que, par exemple, l'acide p-toluène suifonique. Cette réaction est en général effectuée à une température modérée dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, aliphatique ou chloré. La température préférée varie d'environ 20 à 30°G. A des températures 25 relativement élevées, telles que des températures d'environ 100°Gj des réarrangements indésirables du stéroïde peuvent se produire. Aux température© inférieures, la réaction est parfois trop lente pour être d'application pratique. Les esters carboniques sont préparés par réaction du 170-hydroxy-stéroïde sur 30 un chloroformiate d'alkyle ou de cycloalkyle, en présence d'une aminé tertiaire qui sert d'accepteur de protons. On peut utiliser à cette fin toute aminé tertiaire, telle que, par exemple, la pyridine» la triéthylamine, la IT,N-diméthylaniline, ou la N-méthylpipéridine. Cette réaction est effectuée à des 35 températures modérées, par exemple, à environ 0-30°G, dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure aliphatique-ou aromatique. Le chauffage au reflux est parfois nécessaire pour accroître la vitesse de réaction. Dans certains cas» on peut utiliser comme solvant un excès de l'aminé tertiaire. 4-0 II faut noter que la réaction de 17a-éthynyl- 70 41168 3 2073371 - r 17f3-hydroxy-19-nortestostérones sur des anhydrides d'acides supérieurs, en présence de pyridine, ne conduisent pas aux 173-esters souhaités ou ne produisent ces esters qu'avec de faibles rendements. Cette technique convient seulement pour la 5 préparation d'esters d'acides carboxyliques inférieurs, par exemple, ceux ne possédant pas plus de 3 atomes de carbone, tels que les composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3-219»673. On a cependant découvert que la 4-(N,N-aiméthyl-ami.no)pyridine constitue un excellent catalyseur 10 d'estérification. Tous les nouveaux esters de stéroïdes selon l'in- . veùtion sont des antioestrogènes à peu près aussi bons que la progestérone ou la noréthindrone. Ils sont au moins aussi bons ou même meilleurs que la noréthindrone dans des essais d'acti-15 vité progestative à court terme. Dans les tests d'activité proges^atir* à long terme, les esters en C^-Cr, de la 6,6-difluoronoréthindrone sont à peu près aussi bons que l'oenan-thate de noréthindrone, cependant que l'ester en c^q de la 6,6- • difluoronoréthindrone exerce une activité progestative à long 20 terme considérablement supérieure. En comparaison, la 6,6-difluoronoréthindrone et son acétate ne possèdent que des activités progestatives à long terme négligeables. l'invention sera à présent illustrée par des exemples de composés selon l'invention et de leur procédé de 25 préparation. Toutes les températures citées dans les exemples sont indiquées en degrés centigrades. Toutes les parties et pourcentages sont donnés en poids, sauf spécification contraire, le symbole Ts représente le groupe tosyle (p-toluènesulfonyle), et le symbole Ac représente le groupe acétyle, GH^CO-o l'abré-30 viation TIC désigne la chromatographie en couche mince et l'abréviation IR désigne la spectroscopie infrarouge. Tffi'FiMPLE 1 : 6,6-dif luoro-17oc-éthyayl-17P-oen.anthoyloxy-19-nortestostérone. (Formule I : r'' = CH^ ; R^ = hexyle ; = H.). " 70 41168 4 2073371 5 10 15 On agite à 25°C et pendant 24 heures, un mélange de 6,6-difluoro-17a-éthynyl-19-nortestostêrone (le produit de l'exemple 6 du brevet des Etats-Unis d'Amérique F° 3«219*673) (0,50 g), d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (0,1 g), d'anhydride oenanthoïque (heptanoïque) (2 ml) et de benzène 20 (10 ml). On élimine l'excès d'anhydride et d'acide p-toluènesulfonique en agitant le mélange réactionnel avec de la pyridine aqueuse pendant 48 heures supplémentaires. Après séparation, on lave la couche benaénique avec 3 x 10 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis on la sèche sur du 25 Ha^SO^ et on l'évaporé de façon à obtenir l'ester brut. On purifie une fraction (0,58 g) de ce produit par TLC de préparation sur du gel de silice en utilisant de l'acétone à 5% en volume dans du chloroforme. L'extraction à l'aide d'acétone et l'évaporation doanent une huile (0,53 g) identifiée comme étant 30 de la 6,6-difluoro-17a-éthynyl-17P-oenanthoyl-oxy-19-nortestos-térone. IRV ^13 î 3315 (C=GH), 3030 (C*C), 1720 (OCOCgH^), 1690 (C=G-G=0), 1260 cm-'' (OQOCgH^). Le spectre de masse à résolution élevée donne un poids moléculaire de 446,2632; calculé pour C27H36£'203 = 2t^»2632. 35 EXEMPLE 2 : . 6,6-dif luoro-17oc-é thyny 1™ 17 p-val é ry loxy-1 9~e-o rtestostérone. (formule I ï R1 = CH^; R2 = butyle; R5 = H). 70 41168 5 2073371 10 15 20 30 0C0(CH2)5CH5 C = CH & Lorsque l'on répète le mode opératoire général de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise de l'anhydride valé-rique au lieu d'anhydride oenanthoïque, on obtient le dérivé valéryloxy sous forme d'une huile. IR ^^^3 : 3315 (OsOH), 1740 (00004Hg)t 1690 (C=C-C=0) et 1260 qgjT1 (OCOC^). Spectre de masse à résolution élevée, trouvé : ^18,2329, calculé pour (-'25H32ï'2^3 : 2319 Analyse : calculé pour ^25^32^2^3 : G* ^ *?4; H, 7»71 trouvé : 0,72,04 ; H, 7,91 TOTRtfPT.'R 3 : dl-6,6-dif luoro-13f3-éthyl-17a-éthynyl-17f3-oenanthoyloxy-4-gonén-3-one (Formule I : r'' = éthyle} R2 = hexyle ; = H) 0 CH. 3 0-C(GHo),-CH,, d O 25 - c ■ OH F ' "F Ce composé se prépare par la synthèse à 12 stades suivants. A. dl-3B-17B-diacétoxy-133-éthyl-4t 6-gonadiène CH3OH • 35 AC2O, AcOl, C^H^If 70 41168 6 2073371 10 15 20 25 30 OAc CIL AcO On chauffe au reflux pendant deux heures de la dl-18-méthyl-19-nortestostérone (13,8 g)» (préparée selon le procédé de Smith, J. Chem. Soc® 1964, 4472-4495)* 120 ml d'anhydride acétique, 60 ml de chlorure d'acétyle et 6 ml de pyridine; on chasse lès substances volatiles et on cristallise le résidu dans du méthanol âe façon à obtenir 17,8 g de dl-3(3»17B-di-acétoxy-13P-éthyl--4,6-gonadiène, P0F. 147-149°• C, ?4S16; H:, 8,66; PM, 372,49 calculé pour Trouvé C8 73*99; H, 8,70; PM, 372 B. dl-3 B-hydroxy-17 B-ac étoxy-13 B-éthyl-5-gonène >5 04c 35 On dissout le produit du stade A (10 g) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, puis on refroidit la solution jusqu'à 0° et on la traite par un mélange froid de 4,17 g de "borohydrure de sodium dans 150 ml d'éthaaol; on agite alors le mélange pendant 16 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée (500 ml) et on sépare le solide (8j,4 g) par filtration. la cristallisation dans du méthanol aqueux donne le 17B-acétate, P.F. 138-160°. Analyse s calculé pour C21H52°3 : C* 75*86; H, *9»70; PM 552,47 trouvé : C, 76,05; H, 9,76; PM 332 C. dl-3B-17i3-diacétoxy-13B-éthyl-5-Konène OAc 40 70 41168 7 2073371 10 On chauffe au reflux pendant deux heures le produit du stade B avec 20 ml d'anhydride acétique et 20 ml de pyridine et on verse ensuite le produit obtenu sur 350 g de glace de façon à obtenir le diacétate que l'on recristallise dans du.méthanol, P.F. 144-,5-14-5,5° Analyse : Calculé pour Cg^H^O^ : C, 73>76; H, 9» 15 Trouvé : C, 73,40; H, 9,18 D. dl-33-17B-diacétoxy—5oc-fluoro-13B-éthylgonan-6-one CH- )C0CH, Produit du stade C 15 NO]? + NOBF,, ch^coo AlgO^.HgO F KM), 20 25 CH3 | OCOCH, 30 35 40 CH,C00 o On ajoute lentement le produit du stade C (7»2 g) dans 80 ml- de chlorure de méthylène à une solution refroidie .(0°C) de 4,67 g de tétrafluoroborate de nitrosyle dans 120 ml de glyme, tandis que 11 on introduit un total de 6,37 g de fluorure de nitrosyle^ sous forme d'un lent courant. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain, puis on le verse dans 500 ml de saumure que l'on extrait à deux reprises par 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium et on évapore le, solvant de façon à obtenir 10,47 g de dl-3P»17B-diacétoxy-5a-fluoro-6-nitrimino-13P-éthylgonane. On dissout ce dernier produit dans 30 ml de benzène et on fait passer la solution à travers 100 g d'alumine neutre d'activité III (contenant 6% d'eau) en utilisant 500 ml de benzène à titre d'éluant. On rechromatographie le stéroïde en utilisant de l'hexane, un mélange hexane:benzène (3:1 en volume), et du ben 70 41168 s 2073371 zène de façon à obtenir 6,94 g de la dl-3P,17p-diacétoxy-5ot' fluoro-13B-éthylgonan-6-one que l'on recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane, P.F» 150-154°. Analyse : calculé pour C2jH^jo^F : 0, 67,62; H, 8,14 5 Trouvé s C, 67,82; H, 8,07 E. dl-3B » 17B-diacétoxy-5a *6,6-trifluoro-13B-éth.ylp;onaae GHx • ? OCOCH-, 10 oh^coo *2 15 On agite avec 80 g de tétrafluorùre de soufre à 25°G, pendant 10 heures, le produit du stade D ci-dessus (3,2 g) dans 40 ml de chlorure de méthylène et 1 ml d'eau. Au mélange obtenu on ajoute 225 ml de chlorure de méthylène; on lave ensuite la solution au chlorure de méthylène avec de l'eau, du NaHCQ^ à 20 5% et de la saumure, puis on procède à un séchage sur IdgSO^.. On évapore le.solvant et on chromatographie le produit sur une colonne de "Florisil" avec de l'hexane et de l'acétone à 5% en volume dans de l'hexane. On réunit les fractions médianes et on les recristallise dans de l'acétone (10 ml) et de l'hexane 25 (25 ml), de façon à obtenir le trifluorostéroxde (2,61 g) P»F. 169,5-171,5° Analyse- : Calculé pour CgjH^jFjO^ .s C, 64,17; H, 7,73 Trouvé s C, 64,37; H, 8,00 F» dl-3B%17B-dihydroxy-5a«6,6-trifluoro-13B-éthylgonane F F2 On chauffe au reflux pendant une heure une solution de 2,45 g du trifluorodiacétate obtenu au stade E ci-dessus 40 dans 25 ml de méthanol et 3 ml d'HCl concentré. On ajoute de 70 41168 9 2073371 l'eau et on refroidit le mélange et on le filtre. La cristallisation dans de l'acétone aqueuse donne le diol avec un rendement de 98%» P.F. 95° déc. Analyse : calculé pour : C, 65,89} H, 8,49 trouvé : C, 65,55; H, 8,66 G. dl-5a«6»6-trif luoro-13B-éthylgona-5«17-dione ïa3 0 ■ CE, 10 15 20 F F, On dissout le diol du stade F ci-dessus (2,52 g) dans 50 ml d'acétone et on agite la solution pendant 30minutes avec 6 ml de GrO^ 8N. On dilue le mélange, à l'aide d'eau chaude de façon à obtenir un précipité de la dione avec un- rendement d'environ 90%. La recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne des cristaux incolores, P.F. 189-190°. Analyse t calculé pour G19H25Ï?302 ! 66,65; H» 7,36 ' Trouvé : C, 67,07; H, 7,61 H. dl-6 «6-dif luoro-13B-éthyl-4-p;ona-5 %17-dione 25 30 35 40 La dione obtenue selon le stade G ci-dessus (total de 3,8 g) est dissoute dans du benzène et absorbée sur une colonne de 150 g d'alumine neutre d'activité III. Après un repos de 30 minutes, on procède à une élution avec un litre de benzène. On évapore le benzène et on cristallise le résidu dans 90 ml d'acétone/hexane de façon à obtenir 2,87 g de 6,6-difluoro-13(3-éthyl-4-gona-3,17-dione P.F. 171-172°. Analyse : calculé pour C^H^FgOg : G, 70,78; H, 7,50 Trouvé : C, 72,50; H, 8,18 70 41168 10 2073371 I. dl-6 , 6-dif luoro-13i3-é thyl-4- p;onène-3,17-dione-3-éthylène cétal 10 On chauffe la dione ci-dessus (2,5 g) au reflux (en utilisant un séparateur d'eau) avec 7*5 ml d'éthylène gly-col, 2,5 g d'acide oxalique dihydraté et 100 ml de "benzène. Après 6,5 heures, on extrait le mélange avec 50 ml d'une solu-15 tion de SaHCO,;, 50 ml d'eau et l'on procède ensuite à un sé- y chage sur Nao80^. Le cétal obtenu possède un point de fusion de 186-193°. La structure est confirmée par la spectroscopie infrarouge et la réaction est contrôlée par la TLC (en utilisant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle). 20 Analyse î Calculé pour Gg^Hggl'gO^ : C,68,83; H, 7*70 Trouvé : 0,68,86; H, 7,93 J. dl-6,6-djfluoro-13B-éthy 1-173-hydroxy-17a-éthynyl-4-p;onén-3-one-3-éthylène cétal CH, 25 C = CH 30 35 40 On dissout le monocétal du produit du stade I ci-dessus dans. 20 ml de diméthylacétamide et on agite la solution dans des conditions anhydres, tandis que l'on ajoute, un complexe d'acétylure de lithium-étbylène diamine (1 g), et l'on introduit de l'acétylène pendant 2 heures. On décompose le mélange à l'aide d'eau glacée,- on le verse dans une saumure et on l'extrait par quatre fractions de 30 ml de "benzène, on lave les extraits avec de l'eau et on les sèche sur NagSO^. On évapore le "benzène de façon à obtenir 1,15 g â.e cétal. COPY 70 q-1168 11 2073371 20 25 35 K. dl-6,6-difluor0-13B-éthy 1-17B-hydroxy-17ûî-éthyn;yi-4- gonén-3-one CH- ^ ■ o OH CH° ' G = GH 10 On agite le cétal "brut du stade J ci-dessus avec 25 ml d'acide acétique à 90% pendant- 3 heures et on le verse ensuite dans 50 ml d'eau. On extrait le mélange avec 5 fractions de 20 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits et on 15 sépare le solvant par évaporation. On purifie le produit par TLC de préparation sur du gel de silice en utilisant du cyclohexane/acétate d'éthyle (1/3) et on le récupère à l'aide d'acétone (500 ml). La recristallisation dans du cyclohexane/acétate d'éthyle donne la gonénone, P.F. 163-154°, Analyse : calculé pour Cg^HpgF^Og : C, 72,39; H, 7,52 Trouvé : 0, 72,14; H, 7S43 L. 6,6-difluoro-13B-éthyl-17a—éthynyl-17B-oenanthoyloxy-4— gonén—3-one On répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant 0,19 g ôLu produit du stade E ci-dessus» On purifie le produit en utilisant de l'alumine (activité III) avec de l'hexane et du "benzène comme éluants. A partir de la solution bênzénique on obtient 0,16 g du composé en question sous forme d'un sirop incolore; IR, A °HC13 : 3320 (C s CH^S, 1740 (OCOR), 30 _1 ax J et 1690- cm ' (3-0=0). Analyse : calculé pour C28H3803^2 : 73,01; H, 8,32; PM, 460,5 Trouvé ; C, 73,42; H, 8,68; PM, 460 EXEMPLE 4 : 173-adamantylméthyl-carbonate de 6,5-difluo ro-1?&-ethyny1-19-nortestostérone ✓j p ^ (Formule I : R = méthyle; R = aàamântylméthyloxy; E" = H) bad original COPY 70 41168 12 2073371 10 15 20 25 30 CH 0C02CH2 A une solution de 0,334- g de 6,6-dif luoro-17a-éthyny l-l^-nortestostérone dans du benzène (environ 10 ml) et de la pyridine (2 ml) on ajouté 0,253 g de chloroformiate d1adamantylméthyle. Après agitation pendant 48 heures à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux'pendant 15 heures, on le verse dans 50 ml d'eau et on l'extrait par trois fractions de 10 ml de benzène. On lave les extraits avec du HC1 à 10% et de l'eau, puis on les sèche sur du Ua^O^. On chasse le benzène par évaporation de façon à obtenir 0,5232 g de résidu. Ce résidu est fractionné par TIC de préparation sur du gel de silice dans de l'acétone à 5% dans du chloroforme. La seconde (de cinq fractions) possède la IR suivante : X ^^3 : 3300 (C = CH), 1740 (0C02R), 1690 (3-CO), ce qui l'identifie comme étant le produit souhaitée TMJTPIE 3 : 6,6-dif luoro-17a-éthyi}y 1-17B-décanoyloxy-19-nortestostéro ne (Formule I ; R CH^; R = nonyle; R 0C0(GH2)8CH, H) CH 35 40 0 . On répète le mode opératoire général de l'exemple 1 en utilisant de l'anhydride décanoïque, de façon à obtenir 0,595 g du décanoate purifié par chromatographie sur silice avec de l'acétate d'éthyle/cyclohexane (1/6) comme éluant. ^C£C15 ; 3315 (CsGH)> 1?25> 1270 (QCOCQH.Q), 1695 (3-C=0). max Analyse : calculé pour G3oH42ï,2®3 : 73,73; H, 8,66 m * C, 73,44; H, 9,09 COPY 70 41168 13 2073371 On peut également préparer ce composé de la manière suivante : un mélange de 6,6-dif luoro-17a-éthyny 1-19-nor-testostérone (0,548 g; 1,0 mmole), de "benzène (10 ml), d'ahhy-5 dride décanoïque (1,0 ml), et de 4-(g,H-dimétlaylamino^pyridine (0,402 g,3 mmoles)est agité à 25°C jusqu'au lendemain. On hydrolyse l'excès d'anhydride en agitant le mélange pendant 48 heures à 25°G avec de la pyridine aqueuse à 50% (6 ml). On sépare la couche benzénique, on la lave tour à tour avec une .10 solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique et une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évaporé de façon à obtenir 0,52 g de produit brut identifié comme étant consti-15 tué à raison de plus de 95% du décanoate espéré par comparaison avec le produit à l'acide p-toluène sulfonique de l'exemple 5, par comparaison directe des spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire et par chromatographie en couche mince analytique sur des plaques de gel de silice en 20 utilisant l'acétone à 5% dans du chloroforme (Rf 0,82) et ' de l'acétate d'éthyle à 10% dans du cyclohexane (Rf 0,22) comme deux systèmes solvants indépendants. Lorsque l'on répète le mode opératoire de l'exemple 3, si ce n'est qu'on utilise l'analogue 133-propylique 25 de la 19-uortestostérone, on obtient la 6,6-dif luoro-13f3-propyl-17a-éthynyl-173-oenanthoyloxy-4-gonén-5-one correspondante. Le remplacement dans l'exemple 3 de l'anhydride oenanthoïque (ou heptanoïque), par l'anhydride décanoïque, l'anhydride pal-mi tique, l'anhydride adamantoïque ou l'anhydride valérique 30 donne les esters correspondants, par exemple les composés suivants : 6,6-dif luoro-13!3-éthyl-17a-éthynyl-17(3-décanoyloxy-4-gonén-3-one ; 6 «6-dif luoro-13 8-éthyl-17a-é thyny.1-17 (3-hexadéca-noyloxy-4-gonén-5-one ; 6,6-dif luoro-13|3-éthy 1-17a-éthyny 1-17|3-adamantoyloxy-4-gonén-5-one ; et 6,6-dif luoro-133-éthyl-35 17a-éthynyl-17P-va.léryloxy-4-gonén-3-one. Lorsque l'on répète le mode opératoire de l'exemple 3, si ce n'est qu'au stade "J" on utilise du méthylacétylu-re de lithium-méthy lacéty1ène ou du trifluorométhylacétylure de lithium-trifluorométhylacétylène (ou un réactif Grignard 40 correspondant), les autres stades demeurant identiques, on copy ' i 70 41168 14 2073371 obtient la 6,6-difluoro-17a-propynyl- (ou perfluoropropynyl)- • 17|3-oenanth.oyloxy-18-méthyl-4-oestrén-3-one. Les composés selon l'invention sont des agents progestatifs intéressants. Le procédé d'essai suivant s'uti-5 lise pour la détermination de l1activité progestative à court terme : des lapines non adultes pesant 800 à 1000 g sont traitées par un oestrogène à l'aide de doses sous-cutanées quotidiennes de 5 de benzoate d'oestradiol pendant 6 jours consécutifs. A partir du 7ème jour et pendant 5 jours consécutifs 10 ensuite, on administre les nouvelles substances selon l'invention une fois par jour par injection sous-cutanée dans de la gomme adragante à 0,5%- Les lapines sont autopsiées le 12ème jour. Des coupes du tissu utérin sont examinées au microscope et le poids de l'utérus, le poids des ovaires et le degré de 15 réaction progestative dans 1'endomètre sont déterminés et comparés sur une échelle allant de 0 à +4 avec de la progestérone (dose totale de 1 mg). La réponse maximale est de +4. Le tableau I qui suit donne les résultats pour la 6,6-difluoro-17a-éthynyl-1?P-valéryloxy-19-nortestostérone, 20 à savoir le produit de l'exemple 2. Cette matière est administrée par voie sous-cutanée. On utilise trois lapines par essai. TABLEAU I Test progestatif. . de Olauberg de la 6.6-difluoro-17a- ét]yrn;yi--17(3-valéryloxy-l9-nortestostérone 25 Dose par Poids du corps Poids des Poids de Réponse lapine ovaires l'utérus moyenne mg initial final • 0,1 1054 1454 15,6 1,72 2,2+ 095 1012 1390 31,1 3,89 4,0+ A la dose de 0,5 mg cet ester de stéroïde est donc 4 fois aussi actif que la progestérone. Pour l'essai prolongé, on administre le composé à tester à des lapines traitées par un oestrogène sous forme d'une injection sous-cutanée unique. Les lapines sont autop-siées soit le 5ème soit le 10ème jour après l'administration. Les poids des organes sont déterminés comme ci-dessus et le tissu utérin est examiné histologiquement de façon à déterminer le degré de réponse progestative. Tous les composés indiqués dans le tableau II ci-dessous ont été testés en pro-40 portions équimolaires. 30 COPY 70 41168 15 2073371 TABLEAU II Essai d'activité progestative à long terme Composé et Poids moyen Poids moyen Poids Réponse dose par la- du corps, g. des ovaires moyen moyenne pine; durée de l'uté- 5 de l'essai initial final g rus g. oenanthate 1071 de noréthindrone 3 mg; 5 jours 1270 52,4 3,06 4,0 + 10 oenanthate de 1175 noréthindrone 3 mg; 10 jours 1502 65,3 1,33 0,8 + Composé de l'ex. 1024 1, 3,26 mg; 5 jours 1076 33,4 . 3,58 4,0 + 15 Composé de 1117 l'ex. 1 3,26 mg; 10 jours 1406 87,3 1,41 0,7 + 20 Composé de 1280 l'ex. 2 3,06 mg; 5 jours 1445 47,4 3,89 4,0 + Composé de 1183 l'ex. 2 3,06 mg. 10 jours 1299 85,1 1,49 0,7 "$■ 25 Composé de 1031 l'ex. 5 3,57 mg; 5 jours 1156 40 5.7 4,06 4,0 + Composé de 948 l'ex. 5 3,57 mg; 10 jours 1253 54,1 2,14 2,3 + 30 6,6-difluoro- 1293 noréthindrone 2,44 mg; 5 jours 1314 51,3 1,18 0,7 + 6,6-difluoro- 1293 no ré thindrone 2,44 mg; 10 jours 1526 135,4 0,82 0,2 + 35 acétate de 6,6- 1027 difluoro-noré- thindrone 2,75 mg; 5 jours 1095 43,3 1,6? 1,8 + 40 acétate de 6,6- 92? difluoro-noré- thindrone 2,75 mg; 10 jours 1147 ;+6, p 0 » oO 0,0 70 41168 16v 2073371 les résultats ci-dessus montrent que les 6,6-difluoro-17 ème jour de l'essai que 1'oenanthate de noréthindrone, une substance à 5 activité antiprogestative élevée que l'on peut se procurer dans le commerce. Au 10ème jour de l'essai, les dérivés valéryloxy et oenanthoyloxy sont environ aussi bons que 1'oenanthate de noréthindrone, tandis que le dérivé décanoyloxy est environ trois fois aussi bon. On a montré qu'il existe une bonne cor-10 rélation en ce qui concerne l'évaluation des agents progestatifs du type 17a-éthynyl-19-D-ortestostérone, entre les essais sur lapines et sur femmes; voir à ce propos la littérature suivante: Daniel Lednicer, Contraception : The Chemical Control of Fertility, Marshall DeKker, Inc., New York, 1969, pages 61-66. 15 II faut encore noter que le composé apparenté, à savoir la 6,6-difluoronoréthindrone exerce une activité au bout de 5 jours considérablement inférieure et une activité négligeable au bout de 10 jours. L'acétate de 6,6-difluoronoréthin drone décrit clans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 20 ÏT° J.219*673» est même moins actif au bout de l'essai de 5 jours et totalement, inactif au bout de l'essai de 10 jours. L'activité antioestrogène de la dl-6,6-difluoro-13 (3-éthy 1-17oc-é thynyl-17 P-oenanthoyloxy-4-gonén-3-ohe, le produit de l'exemple 3» est évaluée et l'on trouve qu'elle est 25 d'environ 5 à 10 fois supérieure à celle de la progestérone. La 6,6-difluoro-17«—éthyny 1-17P,-oenanthoyloxy-19-nortestostérone le produit de l'exemple 1, est également actif dans l'essai anti oestrogène, son activité étant environ la moitié de celle de la progestérone. J1 est souhaitable pour certaines applications, 30 telles que par exemple le contrôle de la fertilité, que la stimulation oestrogène soit aussi faible que possible. Les composés selon l'invention sont principalement considérés comme étant des agents de contrôle de la fertilité à longue durée. Lorsqu'ils sont administrés à des femmes 35 adultes, on peut espérer qu'ils empêchent la grossesse pendant des périodes d'environ 3 mois ou davantage, allant même jusqu'à une année. Les composés en question peuvent également trouver application dans le traitement de troubles du cycle menstruel, tels que l'aménorrhée, la dysménorrhée et divers symptômes 40 associés à la ménopause. 70 41168 17 2073371 Le mode préféré d'administration des composés selon l'invention est une injection-retard sous la peau d'où l'agent progestatif est lentement libéré, d'une manière entretenue, sur une longue période de temps. Des techniques d'admi-5 nistration convenables comprennent, par exemple, soit l'injection hypodermique directe, soit l'insertion d'un implant sous la peau. Des préparations injectables comprennent, par exemple," (a) une forme micronisée de l'agent actif, seul ou en mélange à du cholestérol servant de diluant; (b) une suspension saline 10 physiologique ou aqueuse stabilisée; ou (c) une suspension ou une solution dans du glycérol, un glycol tel que le propy-lène glycol ou le polyéthylène glycol ou une huile végétale pharmaceutiquement acceptable, telle que l'huile de sésame, l'huile d'arachide ou l'huile de soya. Ces matières peuvent 15 être implantées sous la peau sous forme de comprimés contenant du cholestérol à titre de diluant ou bien elles peuvent être encapsulées dans du polydiméthylsiloxane ou une matière biodégradable telle que la poly(P-butyrolactone). Ces nouveaux composés peuvent également s'adminis-20 trer par la voie orale, en particulier lorsque l'on .souhaite obtenir une action rapide, par exemple, pour le traitement de la dysménorrhée. La forme de dosage la plus courante est constituée par un comprimé, une capsule en gélatine ou un sachet de poudre, qui peut contenir environ 0,5-90,0% en poids 25 d'ingrédient actif, le reste étant un véhicule inerte. La matière inerte peut être Tin sucre, tel que, par exemple, du dextrose ou du lactose; de l'amidon; de la glycérine, de la gélatine et analogues. L'administration orale peut également s'effectuer dans un sirop ou une suspension convenable où le véhicule phar-30 maceutique est un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatique, un sucrose, le glucose, ou une solution de sucre inverse, ou un mucilage pharmaceutique. Plus d'un stéroïde du type décrit plus haut peut être combiné en une dose unitaire « Les préparations peuvent 35 contenir, en outre, des agents de conservation, des stabilisants, des émollients, des agents colorants ou aromatisants, etc.® •' La dose dépend dans une certaine mesure du composé stéroïde particulier utilisé. Par exemple, la 6,6-difluoro-17a-éthynyl-17£-décanoyloxy-19-nortestostérone (le produit de 40 l'exemple 5) est normalement un agent de contrôle de la fertilité 70 41168 18 2073371 efficace chez les êtres humains lorsqu'elle est administrée à raison d'environ 50 à 600 mg. Une telle dose empêcherait la conception pendant des périodes s'étendant de 1 à 12 mois. L'ampleur de la dose varie avec la période de contrôle de la ferti-5 lité souhaitée. Les exemples qui suivent illustrent certaines compositions possibles. 'KY-KMPT.-R 6 î On prépare une composition convenant à l'injection intramusculaire ou sous-cutanée en mettant en suspension du 10 décanoate de 6,6-difluoronoréthindrone (6,6-difluoro-17a-éthynyl-17P-décanoyloxy-19-nortestostérone) (50-200 microns) finement divisé dans tua véhicule aqueux, de façon que chaque ml de la suspension contienne : décanoate de 6,6-difluoronoréthindrone 100 mg 15 polyéthylèneglycol 4000 50 mg polysorbate 80 - 2 mg chlorure de sodium 8,65 mg méthylparaben 1,5 propylparaben . 0,15 20 eau pour injection quantité suffisante pour faire 1 ml Le traitement s"effectue d'une manière telle que le produit final soit stérile et satisfsisse à toutes les conditions de ètérilité officielles. 25 7 i àe On fait fondre un mélange de 60 parties de cholestérol et/40 parties de décanoate de 6,6-difluoronoréthindrone â 150°G et on le mélange intimement. On extrade la solution fondue en granules de forme cylindrique et on-les coupe aux lon-3Q gueurs souhaitées de façon aseptique. Les granules obtenus sont -introduits par voie sous-cutanée de façon à fournir une activité progestative prolongée. On peut utiliser d'autres matières pour retarder ^ la libération de l'ingrédient actif, telles que l'acide stéari-35 que, le polydiméthylsiloxane, la poly((3-butyrolactone) ou des substances polymères dont l'emploi est inoffensif pour l'être humain. 70 41168 19 2073371 •RyRMPT.-R ft : Une quantité stérile de décanoate de 6,6-difluoronoréthindrone est injectée par voie sous-cutanée sans diluants de façon à produire une activité progestative. La dose de liquide stérile peut varier de 0,1. à 1,0 ml selon la durée souhaitée de l'effet. 70 41168 20 2073371 REVENDICATIONS 1. Esters de stéroïdes répondant à la formule générale suivante : CsCR5 10 15 20 dans laquelle R est le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; 2 R est un groupe alkyle en C^-C^, cycloalkyle en C6-Cin, alkyloxy en C^-C^^ ou cycloalkyloxy en VC15; et R^ est l'hydrogène» le radical méthyle ou tri-fluor orné thy le . 2, 6,6-difluoro-17a-éthynyl-17P-oenanth.oyloxy-19-nortestostérone. 3. 6,6-dif luoro-1 ?oc-éthyny 1-17|3-valéryloxy-19-nor- testostérone. 4-.. 6,6-difluoro-13P_étby 1-17a-éthyny1-17P-oenan-thoyloxy-4-gonén-3-one. 25 5* 17f3-adamantylméthylearbonate de 6,6-difluoro- 17a-é thynyl-19-B.ortes to st érone. 6. 6', 6-dif luoro-17a-éthynyl-17P-décanoyl-l9-nortestostérone. 7. Procédé de préparation d'un ester de stéroïde 3q répondant à la formule générale suivante î 0 " 2 0-0-1 —■—""CëCR^ 35 70 41168 21 2073371 SI dans laquelle R est le radical méthyle, éthyle, propyle ou R2 isopropyle; est un radical alkyle en C^-C^, cycloalkyle en C6-Cn, alkyloxy en C^-C^ ou cycloalkyloxy 5 en c^-g15î et R^ est l'hydrogène, le radical méthyle ou trifluoro- méthyle, > 2 procédé caractérisé en ce que, lorsque R est un groupe alkyle ou cycloalkyle, on met en contact le 17P-hydroxystéroxde appro- 10 prié avec l'anhydride de l'acide carboxylique voulu à environ 20-30°C, en présence d'acide p-toluènesulfonique ou de 4-(N,N- diméthylamino)pyridine, dans un solvant inerte; et 2 en ce que, lorsque R est un groupe alcoxy ou cycloaleoxy, on met en contact' le 17(3-hydroxystéroxde approprié avec le chloro-15 formiate d'alkyle ou de cycloalkyle voulu à 0-30°G, en présence d'une aminé tertiaire dans un solvant inerte. 8. Procédé pour empêcher la grossesse pendant des périodes prolongées de temps, caractérisé en ce que l'on administre à une femelle une quantité efficace d'un ou de plusieurs 20 composés selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 6, 9» Composition pharmaceutiqué caractérisée en ce qu'elle est constituée par (a) une quantité efficace d'un ou plusieurs composés selon la revendication 1, 25 (h) un diluant pharmaceutiquement acceptable'.