La présente invention concerne de nouveaux composés de stëroîdes et plus particulièrement des stéroîdes à noyau A aromatique et leur procédé de préparation. Les nouveaux stéroîdes sébn l'invention peuvent être représentés dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe formyle, R^ 15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou formyloxy, R£ représente un groupe hydroxy ou sulfate de triéthylammonium, à la condition que lorsque R est un groupe formyle, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe formyloxy et lorsque R^ est un groupe formyloxy, R est un groupe formyle. Les composés de l'invention sont des solides cristallisés et 20 sont relativement solubles dans les solvants organiques tels que chlorure de méthylène, acétone, chloroforme et les analogues. On prépare les composés de l'invention présentant un groupe formyloxy en position 17 ou deux groupes fo.rmyloxy-en position^ 16 et 17 en chauffant le stéroïde correspondant à npyau- A aromatique ayant un groupe 25 hydroxy en position 17 ou deux groupes hydroxy en positions 16 et 17 avec l'acide fornique. La réaction a lieu sans catalyseur; cependant, on peut utiliser un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfoniqure avec de meilleurs résultats. La réaction s'effectue à une température de 40 à 120°C. La réaction est terminée après quelques minutes à plusieurs heures. On peut récupérer les 30 mono- ou diformyloxystéroïdes par des procédés bien connus de l'homme de l'art. On peut préparer les sulfatés de triéthylammonium à partir des mono- ou diformyloxystéroîdes par réaction avec le complexe triéthylamine -SO^ dans un solvant anhydre tel que la pyridine. La réaction, a lieu à une température comprise entre 10 et 100°C en 30 minutes à 24 heures. 35 On peut hydrolyser les mono- ou diformyloxystéroîdo-sulfates de triéthylammonium par chauffage avec la triéthylamine en présence de solvants tels que des alcools. Ce procédé exceptionnel d'hydrolyse transforme les mono- |AD ORIGINAL 69 30628 2 2029734 et diformyloxystéroîdes en mono- et dihydroxystéroïdes correspondants sans changement du groupe sulfate de triéthylammonium présent. Les composés selon, 1'invention sont utiles comme agents oestrogènes. Les mono- et diformyloxystéroîdes sont en outre utiles comme 5 intermédiaires dans la préparation de stéroîdoglucopyranosidôurohates. Les exemples suivants illustrent 1 '.invention sans toutefois en limiter la portée. - EXEMPLE 1 " ' Préparation du 16,17-diformiate d'oestriol. 10 On chauffe au bain de vapeur pendant 5 minutes un mélange de 0,10 g d'oestriol, 2 ml d'acide formique à 88% et 0,01 g d'acide p-toluène-sulfonique et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute quelques gouttes de pyridine et on verse la totalité du mélange réactionnel dans l'eau et on filtre. On dissout le solide résultant dans le 15 chlorure de méthylène et on fait passer la solution sur une pastille de silicate de magnésium hydraté. On évapore le solvant pour obtenir des cristaux que l'on recristallise deux fois et on obtient 0,068 g de 16,17-diformiate d'oestriol, F 177-178,5°C, /"« 7 = - 22,7° (dans CHCl J, /\Me0H = 282 — — D 3 max et 288 mjU (c= 2160 et 1890 respectivement). 2° EXEMPLE 2 ™§PSEf£Î2n On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante une solution de 0,5 g de 16,17-diformiate d'oestriol et;0,29 g (1,1 équivalent) de complexe triéthylamine "SO^ dans 2,0 ml de pyridine anhydre. En 25 versant le mélange dans l'éther anhydre, on obtient une huile que" l'on sépare du solvant par décantation. On dissout l'huile dans le chlorure de méthylène et on fait passer la solution sur une pastille de silicate de magnésium hydraté puis on évapore la solution résultante pour obtenir 0,41 gde 16,17-oestriol-3-sulfate de triéthylammonium à l'état vitreux. 30"* On chauffe au reflux le produit pendant 1 heure en solution dans 10 ml de méthanol et 1,0 ml de triéthylamine et on évapore ensuite la totalité du mélange réactionnel pour obtenir 0,35 g de résidu, cristallisé. Après plusieurs recristallisatioss dans un mélange acétpne-hexane, on obtient 0,15 g du produit désiré, F 137-138°C, /_~"a_7 " = + 28,1° (dans CHCl^, 35 A-= 270 et 276 m ,u (£,1175 et 1010 respectivement). ÎE3X j BAD ORIGINAL 6,9 30628 3 2029734 EXEMPLE 3 Préparation du 17-formiate de 17[3-oestradiol. A 15 ml d'acide formique à 88%, on ajoute 1,0 g de 17fî-oestra-diol. On chauffe la solution au bain de vapeur pendant 1 heure et on évapore 5 sous pression réduite pour obtenir une gomme. On ajoute du chlorure de méthylène puis on l'élimine sous pression réduite à plusieurs reprises et enfin on ajoute de l'éther anhydre au résidu et la gomme cristallise. On recueille le solide et on le sèche pour obtenir 1,0 g de 17-formiate de 17p-oestràdiol. On recristalLLse un échantillon dans un mélange de chlorure de 10 méthylène-hexane, F 154-155°C. EXEMPLE 4 Préparation du_l7j3-oestradiol-3-sulfate de triéthylammonium. Dans 1 ml de pyridine, on dissout 400 mg de 17-formiate de 17(l-oestradiol et 288 mg de complexe triéthylamine-SO^. On laisse reposer la 15 solution pendant une nuit à la température ambiante et ensuite on la verse dans l'éther. La gomme résultante qui consiste en 17-formiate de 17p-oestradiol-3-sulfate de triéthylammonium ne cristallise pas facilement et on dissout le produit dans 5,0 ml de méthanol et 0,5 ml de triéthylamine. On chauffe la solution au reflux pendant 5 heures et on évapore sous pression réduite pour 20 obtenir 270 mg d'une gomme qui cristallise par trituration avec l'éther anhydre. La recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-êther donne le composé désiré, F 148-150°C. EXEMPLE 5 Préparation de comprimés contenant de l'oestriol-3-sulfate de triéthylammonium. 25 On incorpore 1roestriol-3-sulfate de triéthylammonium dans un comprimé pharmaceutique classique selon la formulation suivante : Ingrédient Poids par comprimé Poids pour 10.000 comprimés ES. S. Oestriol-3-sulfate de triéthylammonium 50 500 30 Lactose 225 2250 Ami&^m?î^ge) 50 - 500 Amidon de maïs 25 250 (pour pâte) Stéarate de magnésium 5 50 35 355 3350 69 30628 4 2029734 On mélange l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon de maïs pour mélange. On suspend dans l'eau l'amidon de maïs pour pâte à la concentration de 100 g d'amidon de maïs pour 800 ml d'eau et on chauffe en agitant pour former une pâte. On utilise ensuite la pâte résultante pour granuler la 5 poudre mélangée. On utilise davantage d'eau si nécessaire. On fait passer les granules humides à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles et on sèche à 49°C. On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles et on lubrifie avec le stéarate de magnésium. On presse ensuite en comprimés (poids des comprimés 355 mg) dans une presse appropriée. 10 Chaque comprimé contient 50 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 6 Préparation de capsules à enveloppes dures contenant du 17|3-oestradiol-3-sulfate de triéthylammonium. On peut disperser l'ingrédient actif dans des capsules à 15 enveloppes dures. Une formulation qui s'est révélée utile pour la préparation de ces capsules est la suivante : Ingrédient Poids par capsule Poids pour 1000 capsules SB. & 17(3-oestradiol-3-sulfate ^ ^ de triéthylammonium 20 Lactose 90 90 Stéarate de magnésium 1 1 141 141 On mélange ensemble l'ingrédient actif, le lactose et le 25 stéarate de magnésium. On utilise le mélange pour remplir des capsules à enveloppes dures de taille appropriée pour un poids de 141 mg par capsule. EXEMPLE 7 Préparation de suspension orale contenant de 1'oestriol-3-sulfate de tr iéthy1ammonium. 30 « Ingrédient Concentration % en poids/volume Oestriol-3-sulfate de triéthylammonium 1,00 Gel de silico-aluminate de magnésium 0,50 Saccharose 60,00 Parabénate de méthyle 0S08 35 Parabénate de propyle 0,02 Parfum. qS Eau distillée q.s.p, 100,00 69 30628 5 2029734 On dissout les parabénates et le saccharose dans environ les 2/3 du volume final d'eau distillée à 80°C, et on ajoute le Veegum en agitant. On refroidit la suspension à 40°C. On ajoute en agitant l'ingrédient actif et le parfum. On ajuste la suspension refroidie au volume final par de l'eau 5 distillée. La suspension coitient 50 mg d'ingrédient actif par dose de 5 ml de suspension. EXEMPLE 8 Préparation de suspensions injectables contenant de 1'oestriol-3-sulfate de 10 triéthylammonium. On peut incorporer l'ingrédient actif dans une suspension injectable de formulation suivante : Ingrédient Concentration % en poids/volume Oestriol-3-sulfate de triéthylammonium 5,0 15 Polyéthylèneglycol 4000 U.S.P. 4,0 Chlorure de sodium U.S.P. 0,90 Alcool benzylique, pureté analytique 0,90 Eau pour injection q.s.p. 100,00 On prépare le véhicule en mélangeant ensemble tous .les 20 ingrédients ci-dessus sauf 1'oestriol-3-sulfate de triéthylammonium. On stérilise par des moyens convenables le véhicule et l'ingrédient actif micronisé. On prépare une dispersion de l'ingrédient actif dans le véhicule en délayant l'ingrédient actif d'abord dans une portion du véhicule et en ajoutant ensuite la portion restante du véhicule en agitant. 25 Une dose de 1 ml de cette suspension contient 50 mg d'ingré dient actif. 69 30628 6 2029734 REVENDICATIONS 1. Nouveaux stéroîdes utiles comme agents oestrogènes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe formyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou formyloxy, représette un groupe hydroxy ou sulfate de triéthylammonium, à la condition 15 que lorsque R est un groupe formyle, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe formyloxy et lorsque R^ est an groupe formyloxy, R est un groupe formyle. 2. Stéroîde selon la revendication 1 qui est le 16,17-diformiate d'oestriol. 3» Stéroîde selon la revendication 1, qui est le 17-formiate de 20 17(3=oestradiol. 4. Stéroîde selon la revendication l,qui est 1'oestriol-3-sulfate de triéthylammonium. 5. Stéroîde selon la revendication 1, qui est le 17(3-oestradiol-3-sulfate de triéthylammonium. 25 6. Procédé de préparation de stéroîdes selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe un stéroide de formule 30 69 30628 7 2029734 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, avec l'acide fornique pour obtenir le 17-formyl- ou 16,17-diformylstéroîde, on met en contact ce dernier avec le complexe triéthylamine-SO^ pour obtenir le 3-sulfate de triéthylammonium correspondant puis on chauffe ce dernier en 5 milieu alcalin pour séparer les groupes formyle et on récupère les 3-sulfates de triéthylammonium correspondants. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le produit de départ est l'oestriol. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le 10 produit de départ est le 17(î-oestradiol. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare le 16,17-diformiate d'oestriol en chauffant l'oestriol avec l'acide formique en présence d'acide p-toluènesulfonique. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on 15 prépare le 17-formiate de 17p-oestradiol en chauffant le 17(3-oestradiol avec l'acide formique. 11. Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un des composés selon la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 20 12. Formespharmaceutiquœ d'administration des compositions selon la revendication 11. 13. Formes pharmaceutiques selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés et capsules dosés à 50 mg. 14. Formes pharmaceutiques selon la revendication 12, caractéri-25 sées en ce qu'elles consistent en suspensions orales à 50 mg/5ml et injecta-» blés à 50 mg/ml.