La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques possédant une activité antiphlogistique, antipyrétique et analgésique.Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions possédant à titre d'ingrédient actif le salicylate d'imidazole de formule chimique (I) . H COO (I) Le composé de formule (1) est connu dans l'art mais son activi- té pharmacologique n'a pas été décrite. On a maintenant trouvé de façon surpre- nante que ce composé présente une activité antiphlogistique, antipyrétique et analgésique très significative. Plusieurs compositions pharmacologiques qui contiennent des dé- rivés de l'acide salicylique et présentent une activité antiphlogistique sont bien connues.Ces compositions possédent des inconvénients, à savoir que, chez les animaux et chez les êtres humains, particulièrement lors d'administration répétée, elles provoquent des lésions gastroentériques qui naturellement limi- tent substantiellement leur emploi en thérapeutique. Cet effet secondaire sem- ble lié au mécanisme de l'activité antiphlogistique. A présent, on a trouvé que le salicylate d'imidazole de formule (I) présente la meme activité que celle décrite ci-dessus mais sans les effets secondaires des lésions gastroentériques. Ceci constitue un progrès thérapeu- tique clair et important par rapport aux compositions pharmaceutiques connues. En outre, les propriétés pharmacotoxicologiques du composé de formule (I) sont plus avantageuses comparativement que les propriétés de l'acide salicylique et de l'imidazole lorsqu'ils sont administrés séparément.Plus particulièrement, le salicylate d'imidazole présente une plus grande activité antiphlogistique et une meilleure tolérance d'un point de vue gastroentérique si on le compare à l'acide salicylique et aux sels de l'acide salicylique avec des cations mi- néraux. Les données indiquées ci-dessous, prouvent que les propriétés du composé de formule (I) permettent de l'utiliser avantageusement pour la prépa- ration des compositions pharmaceutiques utilisables par toutes voies y compris la voie topique. PROCEDE DE PREPARATION On dissout une mole d'acide salicylique ( 138,128 grammes) et une mole d'imidazole ( 68,088 grammes) dans 700 cc de méthanol analytiquement pur. On laisse le mélange au repos toute la nuit. On évapore ensuite la solution à pression atmosphérique jusqu'à un volume de 200 cc, point auquel, sous agita- tion, le produit cristallise. On redissout la solution dans environ 300 cc de méthanol bouillant et on évapore la solution jusqu'à un volume d'environ 250 cc. Une fois que la cristallisation commence, on ajoute du diéthyl éther dans une quantité de 50 cc, et on laisse le mélange au repos à une température de 20C. On filtre le solide qui est formé et on le lave avec une petite quantité de méthanol froid et d'éther. Comme matériau, on obtient 150 grammes de produit humide.On re- cristallise le produit à partir d'un mélange de méthanol et d'éther, et on ob- tient ainsi 110 grammes du matériau. On obtient une quantité supplémentaire de 69 grammes de matériau cristallin à partit de la liqueur mère par évaporation et cristallisation avec le méthanol et l'éther. Résultats analytiques: Point de fusion: 123-124C. Analyse élémentaire: Théorie (%): Trouvé (%): C: 58,25 C: 57,90 H: 4,89 H: 4,98 N: 13,58 N: 13,80 Spectre d'absorption ultraviolet: Xmax 300nm; E1l = 182,5 lcm Solubilité dans l'eau> 100 mg/cc Le spectre infrarouge de la substance confirme la structure ci-dessous: COQ 1 C OH f PROPRIETES PHARMACO-TOXICOLOGIQUES (a) Toxicité aigUle Par la suite, on désignera le salicylate d'imidazole à l'aide du symbole SZ. La DL50 chez la souris, après une simple administration par voie orale à des animaux des deux sexes est de 1109 mg/kg de poids corporel. La DL50 du salicylate de sodium est de 1600 mg/kg et celle de l'imidazole de 880 mg/kg. Ainsi, la toxicité aigde de SZ est intermédiaire entre la valeur pour le sali- cylate de sodium et celle pour l'imidazole et elle est plus proche de la DL50 de l'acide ac9tylsalicylique. Sur la base des rapports de littérature, ( Arrigoni Martelli E., Aspects de la pharmacologie de l'inflammation. Tamburini Ed. ( 1973, p.127)), la DL50 de l'acide acétylsalicylique administré par voie orale aux mêmes espè- ces est de 1050 mg/kg de poids corporel. La DL50 déterminée expérimentalement pour l'imidazole est très proche de la valeur donnée par PUIG Muset P. et coll., Aspects biochimiques et pharmacologiques de l'imidazole, P.E.V.Y.F., Barcellone 1972, qui est de 885 mg/ kg de poids corporel. (b) Toxicité sub-aigLe On a testé la toxicité sub-aigie chez des rats Wistar au cours de la phase de croissance par administration journalière de doses de 50, 100, et 200 mg/kg, en administrant chaque jour de la semaine à des groupes de 10 (10) animaux la substance par le tube gastrique. On a étudié les paramètres suivants: la conduite, le poids corpo- rel, les valeurs cliniques et biochimiques les plus importantes et à la fin du test la condition macro- et microscopique des animaux. Dans chaque groupe, la croissance s'est déroulée normalement et on n'a pas noté de changements mor- phologiques et biochimiques. Chez quelques animaux de chaque groupe traité avec 201e dosage le plus élevé, on a noté une diminution de la force requise pour sai- sir les objets. On insistera particulièrement sur le fait que des lésions du type de celles des ulcères et des hémorragtésr au niveau de la muqueuse digestive n'ont pas été relevées. C'est pourquoi il est correct de conclure que des dosages d'une valeur de 1/10 de la DL50 ne sont pas toxiques pour une administration ré- pétée. (c) Activité analgésique On démontre l'activité analgésique selon le test de Writhing avec ds mus / 301a phénylquindne dans le musclWselon la méthode de Siegmund E. et coll., Proc. Soc. Biol.Expérimentale Med., 95, 729, 1957, avec des doses de SZ situées entre et 300 mg/kg/os. Une dose de SZ de 206 mg/kg par voie orale a conduit à une inhibition de 46% de la réponse alors que la dose équimolaire d'imidazole n'a apportée aucune activité. Pour ce test, l'activité de SZ est inférieure à l'activité de 1' acide acétylsalicylique qui dans les mêmes conditions expérimentales donne les résultats suivants: mg/kg/os inhibition: 52% mg/kg/os inhibition: 94% 2488136 i indométhacine 5 mg/kg/os inhibition: 92% Sur la base des données de la littérature, la DE50 de l'acide acétylsalicylique varie dans le test de Writhing comme fonction de l'agent d' irritation entre 18 et 90 mg/kg/os et la DE 50 de l'imidazole varie entre 23 et 120 mg/kg/os d'après le rapport de Puig- Parellada P., et coll., Pharmacol. , 161, 1973. (d) Activité antiphlogistique On a démontré l'activité antiphlogistique de SZ avec les tests à la carraghénine sur des rats selon la procédure de Winter C.A. Proc. Soc. Exp. Biol. III, 544, 1962 et dans le granulome des boulettes de coton sur des rats selon Winter, C.A. et coll., J.Pharmacol. exper. ther. 141, 369, 1963. On démontre que l'activité se situe pour un dosage entre 50 et mg/kg/os. Dans l'oedème résultant de la carraghénine qui est le test dans lequel.la substance présente la plus grande activité, la DE50 est de 150 mg/ kg/os (L.F. 50-200). Par ailleurs, l'imidazole pour un dosage situé entre 33- 99 mg/kg/os est inactif et le salicylate de sodium possède une DE50 d'environ 240 mg/kg/os. Dans ce test, l'acide acétylsalicylique qui a été testé à une dose de 50-200 mg/kg/os a donné une inhibition de 50-80%. Il en résulte ainsi que l'activité antiphlogistique de la subs- tance se situe dans le domaine de l'activité de l'acide acétylsalicylique et est supérieure à l'activité du salicylate de sodium. (e) Activité antipyrétique On démontre l'activité antipyrétique de SZ grâce au test de 1' hyperthermie provoquée par la levure de brasserie selon Eagle J., Pharmacol. Exper. ther. 99, 450, 1950 chez des rats. Cette activité se révèle la plus im- portante,à savoir, qu'elle donne une protection complète contre la fièvre à un dosage de 100 mg/kg/os. Des doses supérieures, c'est à dire de 200300 mg/ kg/os entrainent une légère hyperthermie. Dans ce test, l'acide acétylsalicylique présente une activité équivalente à la dose de 200 mg/kg/os. L'imidazole pour un dosage de 68 mg, ce qui est équivalent à 206 mg de SZ, s'est révélé inactif. Sur la base des rapports de littérature ( Puig Parellado, loc. cit.) il est clair que l'imidazole possède une activité antihyperthermique au dosage de 200 mg/kg/os et plus. Donc la substance SZ présente une activité antipyrétique supéri- eure à l'acide acétylsalicylique. (f) Spécificité de l'activité antithermique, antiphlogistique et analgésique Le composé SZ au dosage requis pour exercer une activité anti- thermique, antiphlogistique et analgésique n'a pas d'effet sur la conduite, 2488136 i la fonction motrice et les fonctions végétatives de l'animal testé. Pour un do- sage de 200 mg/kg/os seulement, on note un accroissement de la motilité spon- tanée. (g) Activité ulcérogène Lors du traitement sub-aigU avec des doses journalières de 50- -200 mg/kg/os renouvelées sur une période de cinq semaines chez des rats alimentés normallement, on n'a pas noté des symptômes de gastrites ulcéreuses avec hémorragie ni des symptômes d'ulcères gastro-duodénaux. Dans le test qui consiste à provoquer la gastrite ulcéreuse ac- compagniée d'hémorragie due à un jeûne prolongé ( 4 gg à température ambiante au cours de la dernière période du traitement sub-aigi effectué pour un total de dix sept ( 17) jours avec 200 mg/kg/os), l'activité ulcérogène de la subs- tance SZ, estimée conmme augmentation de la gravité de la situation ulcérogène par rapport aux controles non-traités, s'est révélée substantiellement plus faible que celle obtenue pour une dose équimolaire de salicylate de sodium ou d'aspirine, en ce qui concerne le nombre des ulcères dans un estomac, le nombre total des ulcères et le nombre des ulcères avec saignement. (h) Activité sur la biosynthèse de la Prostaglandine On a étudié l'activité de la substance SZ en comparaison avec le salicylate de sodium, l'imidazole et l'indométhacine selon la méthode de Vane Y.R., Nature New Biol. 231, 239, 1971. Une expérience typique montre que le salicylate de sodium à une concentration de 100//g/ml inhibe l'achèvement de la biosynthèse de PG E aussi bien que de PG F. L' indométhacine à une concentration de 1J g/ml donne une inhibition de 30-40%. L'imidazole à une concentration de 100 g/ml stimule la biosynthèse de PG E sans affecter la synthèse de PG F. La substance SZ à une concentration de 100O g/ml n'affecte pas la synthèse de PG E ni celle de PG F. (i) Tests sur la mutation génétique Sur plusieurs tests concernant la mutation génétique, la substance SZ n' a pas présenté d'activité mutagène avec ou sans activation métabolique. En conclusion, la substance SZ présente une activité antiphlogis- tique et antipyrétique spécifique équivalente à celle de l'acide acétylsalicy- lique, mais son activité ulcérogêne et son action d'inhibition par rapport à la biosynthèse de la prostaglandine sont substantiellement plus faibles. On peut administrer la substance sous forme de comprimés, capsu- les, pilules, en solutions ou suspension, avec des supports inertes. Dose convenable: 1) voie orale ( comprimés ou gouttes): a) enfants: 4-8 mg/kg, 1-4 fois par jour; 2488136 t b) adultes: 250-600 mg, 1-4 fois par jour; 2) voie intraveineuse: adultes: 500 mg, 1-2 fois par jour; 3) injection intramusculaire: a) enfants: 100 mg, 1-2 fois par jour; b) adultes: 300 mg, 1-4 fois par jour; 4) suppositoires: a) enfants: 250 mg, 1-2 fois par jour; b) adultes: 500 mg, 1-2 fois par jour; ) voie topique: crime avec 5-10-20Z de principe actif. 2488136 i REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique possédant une activité analgésique, antipyréti- que et antiphlogistique, ainsi qu'une grande tolérance gastro-entérique, sous forme de dosage unitaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingré- dient actif le salicylate d'imidazole en une quantité de 100-600 mg et un sup- port inerte. 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu' elle est sous forme de comprimes, de capsules ou de pilules convenable pour 1' administration par voie orale. 103- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu' elle est sous forme d'une solution convenable pour l'administration par voie parentérale. 4- Composition pharmaceutique sous forme de crème selon la revendication 1, con- venable pour l'administration par application topique et qui contient de 5- 1520Z du dit salicylate d'imidazole. - Procédé pour soulager un sujet vivant affecté d'inflammation, qui consiste à administrer au sujet une composition contenant le salicylate d'imidazole comme ingrédient actif en une quantité de 100-600 mg par dose unitaire, 1-4 fois par jour. 206- Procédé pour soulager un sujet affecté de forte fièvre, qui consiste à ad- ministrer au sujet une composition contenant le salicylate d'imidazole comme ingrédient actif, en une quantité de 100-600 mg par dose unitaire 14 fois par jour. 7- Procédé pour soulager un sujet affecté de douleur, qui consiste à administrer au sujet une composition contenant le salicylate d'imidazole comme ingrédient actif en une quantité de 100-600 mg par dose unitaire 1-4 fois par jour.