i 2122574 La présente invention concerne un procédé de préparation de 1,4-benzothîa-zêpines de formule aénérale rn A/V i CH vs~ u. - dans laquelle A représente l'hydrogène ou un groupement phényle pouvant être subs-5 titué et B représente ORj ou NRgRg , où Rj représente un radical alkyle inférieur â chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone, pouvant être substitués â leur tour par des groupements alcoxy, phënoxy ou phényle, des radicaux cycloalkyle ou des groupements phényle pouvant être substitués, ou encore où R£ et Rg, lesquels peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, 10 des radicaux hydroxy, alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone pouvant être substitués par des groupements amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle, des groupements phényle substitués, des groupements amino lesquels, à leur tour, peuvent être substitués par des groupements alkyle inférieur, alkylidène, acyle ou aryle, 15 R£ et Rj peuvent également, conjointement avec l'atome d'azote, former un noyau hétérocyclique saturé penta- ou hexagonal substitué. A et B peuvent également, conjointement avec les atomes 3 et 4 du noyau de la ben-zothiazépine, former un noyau hétérocyclique penta-, hexa- ou heptagonal. Les composés de la présente invention ainsi que leurs sels d'acide physiologî-20 quement acceptables manifestent des propriétés antiinflammatoires ainsi qu'une faible toxicité. Le procédé selon l'invention se caractérise par le fait que, conformément à l'équation suivante ^N-A Hal-CH2 -COOR4. nb III I + N-A Hal-CHa - C -HX B il IIla 2b on transforme un dérivé de l'acide thiosalicylique, répondant à la formule générale II, où représente l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en sel de métal alcalin correspondantes l'aide d'un métal alcalin, hydrure de métal alcalin, alcool-ate de métal alcalin, hydroxyde de métal alcalin ou carbonate de métal alcalin et le fait réagir avec des imi dates ou ami dînes de formule qénérale III où A et B sont 30 tels que définis ci-dessus et Hal représente un halogène, ou avec des sels de ceux-ci de formule IIla où X représente l'anion d'un acide minéral ou organique, dans un 72 02008 2 2122574 10 solvant convenable, tel que l'eau, les alcools inférieurs, le benzène, toluène, xylène, dioxanne, tëtrahydrofuranne, diméthylsuifoxyde, etc.., â des températures comprises entre 20 et 150°C, de préférence entre 60 et 80°C, et en utilisant des temps de réaction compris entre une demi-heure et plusieurs heures. Il n'est pas nécessaire, à cet effet, d'utiliser les imidates ou amidines de formule III sous forme de substance isolée, les solutions utilisées pour leur préparation pouvant être employées directement. Si cela est nécessaire, on peut transformer les composés préparés selon l'invention, en sels au moyen d'acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables ou en composés d'ammonium quaternaire de manière connue. On peut également obtenir les composés de formule générale Ib d'après l'équation suivante : c-ORi + HNR2R3 Ri 0H la IV I b par condensation de composés de formule générale la avec des aminés de formule 15 générale IV, où A, Rj, R2 et Rg sont tels que définis ci-dessus, sans solvant ou dans un solvant convenable, tel que l'eau, un alcool inférieur, le diméthyl-formamide, diméthylsulfoxyde ou un excès d'amine de formule IV, à des températures comprises entre 0 et 150°C, de préférence 20-70°C et transformation des composés obtenus en sels ou composés d'ammonium quaternaire, si cela est nécessaire. 20 °n peut également transformer les composés de formule la et la' l'un en l'au tre réciproquement par transfert de groupements esters à l'aide d'alcools de formule RjOH ou Rj 0H, conformément à l'équation suivante : ^C-0Ri + Ri 0H co. CH '\ // CH C-ORi + Ri 0H S' la 1 •' un échange s'effectuant entre Rj et R^' ; à cet effet Rj est tel que défini pour 25 Rj, cependant, Rj dans chaque cas individuel est différent de Rj . Les propriétés des composés nouveaux ainsi que leurs procédés de préparation sont indiqués dans les exemples suivants lesquels sont illustratifs et non pas limitatifs de l'invention. 72 02008 3 2122574 EXEMPLE 1 : 3-méthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-5-one a) On ajoute 15,1g (0,2 mole) de chloroacétonitrile à une solution de 0,46g (0,02 mole) de sodium dans 150cc de méthanol et agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute ce mélange,goutte à goutte,à une solution de 5 33,6g (0,2 mole) de thiosalicylate de méthyle et 4,6g (0,2 mole) de sodium dans 200cc de méthanol. On chauffe le produit pendant 30 minutes au reflux, le verse ensuite dans l'eau et sépare le précipité par filtration. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle/acétone donne 30,2g de cristaux jaunes de Pp= 201°C. La formule brute obtenue est : C^Hg^S (PM= 207,26) 10 Calcule : C : 57,95 ; H : 4,37 : N : 6,76 : S : 15,47 Trouvé : C : 58,15 : H : 4,46 ; N : 6,68 ; S : 15,41 b) On ajoute 15,1g (0,2 mole) de chloroacétonitrile à une solution de 0,46g (0,02 mole) de sodium dans 150cc de méthanol et agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute ce mélange, goutte à goutte, à une solution 15 préparée à partir de 33,6g (0,2 mole) de thiosalicylate de méthyle et 11,2g (0,2 mole) d'hydroxyde de potassium dans 200cc d'eau. On chauffe le mélange réac-tionnel pendant 2 heures au reflux, dilue avec de l'eau, et recristallise le précipité dans l'acétate d'éthyle/acétone(Pp= 201°C). c) On ajoute 84g (0,5 mole) de thiosalicylate de méthyle, et ensuite 79g 20 mole) de chlorhydrate de chloroacétimidate d'éthyle à une solution de 23g (1 mole) de sodium dans 12. de méthanol anhydre, tout en agitant, après quoi on chauffe le mélange pendant 10 heures au reflux. On sépare ensuite par filtration le chlorure de sodium précipité et isole le produit recherché par évaporation. Le rendement obtenu est de 73g (Pp= 201°C). 25 EXEMPLE 2 : 3-éthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one a) La préparation de ce composé s'effectue comme indiqué dans l'exemple la, en utilisant de l'éthanol au lieu de méthanol. Le rendement obtenu est de 30g de cristaux jaunes de Pp= 194°C (acétate d'éthyle/acétone). La formule brute obtenue est : C11H11N02S (PM= 221,30) 30 Calculé : C : 59,70 ; H : 5,01 ; N : 6,33 ; S : 14,49 Trouvé : C : 59,79 ; H : 5,25 ; N : 6,45 -, S : 14,58 b) Lorsque Ton effectue la réaction décrite à l'exemple le en utilisant de l'éthanol anhydre au lieu de méthanol, on obtient également le composé cité ci-dessus (Pp= 194°C). 35 c) On dissout 33,6g de thiosalicylate de méthyle dans 400cc de dioxanne anhy dre. On prépare le sel sodique qui se dépose sous forme d'une précipité jaune volumineux en ajoutant 9,6g d'hydrure de sodium (suspension dans l'huile à 50%). 72 02008 4 2122574 On ajoute, goutte à goutte, à cette suspension, une solution de 24,3g de chlo-roacêtimidate d'éthyle dans 200cc de dioxanne anhydre, tout en agitant, et chauffe le mélange pendant 2 heures à 70°C. On le verse ensuite dans l'eau, et isole le produit par filtration (Pp= 194°C). 5 EXEMPLE 3 : 3-propoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one On ajoute 16,8g (0,1 mole) de thiosalicylate de méthyle, goutte à goutte, à une solution de 4,6g (0,2 mole) de sodium dans 400cc de n-propanol anhydre. On ajoute ensuite, par partions, 17,2g (0,1 mole) de chlorhydrate de chloroacétimi-date de propyle, et chauffe le mélange pendant 6 heures au reflux. On évapore le 10 mélange réactionnel sous vide et partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, l'évaporé et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle/ether di-isopropylique. On obtient un rendement égal à 6,2g de cristaux jaunes (Pp= 185°C). La formule brute obtenue est : C12H13N02S (PM= 235,28) 15 Calculé : C : 61,26 ; H : 5,57 ; N : 5,96 ; S : 13,62 Trouvé : C : 61,00 ; H : 5,65 ; N : 5,74 ; S : 13,88 EXEMPLE 4 : 3-isopropoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one On chauffe 20g de 3-méthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one (exemple 1) pendant 3 jours dans 500cc d'alcool isopropylique, au reflux, tandis que l'on y 20 fait barboter un courant d'azote. On évapore le mélange ultérieurement à sec et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient des cristaux jaunes (Pp= 208°C). La formule brute obtenue est : C12H13N02S (PM= 235,28) Calculé : C : 61,26 ; H : 5,57 ; N : 5,96 ; S : 13,62 25 Trouvé : C : 61,02 ; H : 5,61 ; N : 5,96 ; S : 13,80 EXEMPLE 5 : 3-butoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one On chauffe une solution de 12g de 3-méthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one (exemple 1) dans 300cc de n-butanol anhydre, pendant 4 heures, au reflux, après quoi on évapore. 30 On obtient des cristaux jaunes de Pp= 185°C (acétate d'éthyle). La formule brute obtenue est : C13H15N02S (PM= 249,34) Calculé : C : 62,62 ; H : 6,06 ; N : 5,62 ; S : 12,86 Trouvé : C : 62,94 ; H : 5,88 ; N : 5,87 ; S : 13,03 Les exemples 6 à 14 énumérés dans le tableau I se rapportent à des composés 35 de formule générale I préparés de la même manière que celle qui est indiquée dans les exemples 1-5. Dans tous ces cas, dans ces exemples, A représente l'hydrogène, et B représente O-R^ EXEMPLES 6 à 14 Ces exemples sont consignés dans le tableau I. r Jr 1 -c* o OJ en oo ro ro O 1X1 o TABLEAU I H-» tn 1—» O en C. X E M P L E 6. Ri PF (°C) Solvant Formule brute empirique Poids moléculaire c h Calculé Trouvé N S C6Hu 198 ethylmethylcetone ^15^17^2^ 275 ,39 65,42 65,60 6,22 6,18 5,09 5,28 11.64 11,88 7. ch2-ch3 CH ch3 200 acétate d'éthyle ^13H1SN02S 249,34 62,62 62,64 6,06 6,00 5,62 5,60 12,86 12 ,93 8- CH, ch2-ch ch3 211-212 acétate d'éthyle C13H15N02S 249,34 62,62 62,51 6.06 6.07 5,62 5,37 12,86 12,84 9. CH2-C(CH3)3 211-212 acétate d'éthyle ClltH17N02S 263,37 63,84 63,55 6,51 6,49 5,32 5,22 12,18 12,07 10- CH2-CH2-0CH3 143-144 acétate d'éthyle/ ether de pétrole CI2H13N03S 251,31 57,35 57,51 5,21 5,11 5,57 5,48 12,76 12,66 11. CH2-CH2-0C2H5 114-116 acétate d'éthyle/ ether de pétrole ^"13 5NO3S 265,34 58,85 58,90 5,70 5,56 5,28 5,41 12,08 11,87 12- ch2-ch2-oc6h5 169-171 acétate d'éthyle/ ether de pétrole C17H15NO3S 313,39 65,15 64,95 4,83 5,14 4,47 4,44 10 ,23 10 ,06 13. ch2- c6h5 155-157 ethanol CI6HI3N02S 283,34 67,82 67,75 4,62 4,91 4,94 4,90 11,32 11,38 14. ch2-ch2-c6h5 160-161 acétate d'éthyle C17H15N02S 297,38 68,66 68,36 5,08 5,14 4,71 4,99 10 ,78 10 ,71 •«4 NJ O K) O O 00 to —* K> IO en *-4 72 02008 6 2122574 EXEMPLE 15 : 3-amino-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one a) On ajoute d'abord 32,1g (0,19 mole) de thiosalicylate de méthyle et ensuite 25g (0,19 mole) de chlorhydrate de 2-chloroacétamidine à une solution de 8,7g (0,38 mole) de sodium dans 350cc de méthanol. 5 On chauffe le mélange pendant 4 heures au reflux, évapore sous vide et dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué. Après épuisement par 1'ether, on rend la phase aqueuse alcaline, sépare le précipité par filtration et le recristallise dans un mélange éthanol/eau. On obtient 32,9g de cristaux jaunes dont le point de fusion est Pp= 249°C (dec.). 10 La formule brute obtenue est : CgHgOS (PM= 192,24) Calculé : C : 56,24 ; H : 4,20 ; N : 14,58 ; S : 16,68 Trouvé : C : 56,40 ; H : 4,29 ; N : 14,36 ; S : 16,86 b) On agite 3g de 3-méthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one (exemple 1) pendant 20 heures dans lOOcc d'une solution d'ammoniaque aqueuse concentrée et 15 lOcc de méthanol à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration et le recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/alcool isopropylique. On obtient ainsi 2,5g de cristaux jaunes dont le point de fusion est Pp= 249°C dec.) c) On dissout 3g de 3-méthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one (exemple 1) 20 dans lOOcc de méthanol et chauffe pendant 10 heures au reflux, tandis que Ton fait barboter un courant d'ammoniaque dans le mélange. Après évaporation, on recristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/ alcool isopropylique. On obtient 2,5g de cristaux jaunes dont.le point de fusion est Pp= 249°C (dec.) 25 EXEMPLE 16 : 3-ethylamino-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one a) On ajoute d'abord 23,6g (0,14 mole) de thiosalicylate de méthyle et ensuite 22g (0,14 mole) de chlorhydrate de N-éthyl-2-chloroacétamidine à une solution de 6,4g (0,28 mole) de sodium dans 400cc de méthanol. Ensuite on chauffe le mélange pendant 6 heures au reflux. 30 On effectue le traitement ultérieur conformément à l'exemple 15a. On obtient 13g de cristaux jaunes dont le point de fusion est Pp= 196°C (acétate d'éthyle/alcool isopropylique). La formule brute obtenue est : C11H12N20S (PM= 220,31) Calculé : C : 59,97 ; H : 5,49 ; N : 12,72 ; S : 14,56 35 Trouvé : C : 60,10 ; H : 5,23 ; N : 12,82 : S : 14,72 b) On chauffe au reflux pendant 10 heures 3g de 3-éthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzo-thiazépin-5-one (exemple 2), dans 20g d'une solution aqueuse à 33% d'éthylamine. On recristallise le résidu de l'éyaporation dans le mélange acétate d'éthyle/alcool isopropylique et obtient 2g de cristaux de Pp= 196°C. COPY 72 02008 7 2122574 EXEMPLE 17 : 3-hydrazino-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one On ajoute 10g d'hydrazine hydratée à 100% à une solution de 21g de 3-méthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one (exemple 1) dans 250cc de méthanol, et chauf- . fe le mélange pendant 1,5 heures au reflux. 5 On refroidit ensuite le mélange au bain glacé, sépare le précipité par filtration et le recristallise dans l'éther monoethylique du diethylène glycol. On obtient ainsi 19,4g de cristaux jaunes dont le point de fusion est Pp= 242°C (de> La formule brute obtenue est : C9H9N30S (PM= 207,25) Calculé : C : 52,16 ; H : 4,38 ; N : 20,28 ; S : 15,47 10 Trouvé : C : 52,14 ; H : 4,63 ; N : 20,26 ; S : 15,42 EXEMPLE 18 : 3-anilino-4-phényl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one On ajoute d'abord 16,8g (0,1 mole) de thiosalicylate de méthyle et ensuite une solution de 24,4g (0,1 mole) de N,N'-diphényl-2-chloroacétamidine dans 250cc de méthanol à une solution de 2,3g (0,1 mole) de sodium dans 150cc de méthanol. 15 On chauffe le mélange pendant 1 heure au reflux, le verse dans l'eau glacée et sépare le précipité par filtration. On obtient 26,5g d'aiguilles jaunes (éthanol/eau) de Pp= 152-153°C. La formule brute obtenue est : C21H16N20S (PM= 344,45) Calculé : C : 73,22 ; H : 4,68 ; N : 8,13 ; S : 9,31 20 Trouvé : C : 73,00 ; H : 4,62 ; N : 8,15 ; S : 9,41 EXEMPLE 19 : 3-(4'-ethoxy-anilino)-4-(4'-ethoxy-phënyl)-4,5-dihydro-l,4-benzo-thiazépin-5-one On ajoute d'abord 5,2g (30,8 m.moles) de thiosalicylate de méthyle dans 20cc d'éthanol anhydre et ensuite 12,7g (30,8 m.moles) de nitrate de N,N'-bis(p-ethoxy-25 phényl)-2-chloroacétamidine, dans lOOcc d'éthanol anhydre à une solution de 1,4g (61,6 m.mol es) de sodium dans 150cc d'éthanol anhydre. On fait bouillir le mélange pendant 2 heures au reflux, le verse dans l'eau glacée et sépare le précipité par filtration. Après recristallisation dans un mélange méthanol/eau, on obtient 12,3g de cristaux jaunes qui subissent une concentration à 87-90°C avec formation 30 d'une masse vitreuse d'un point de fusion de 118-122°C. La formule brute obtenue est : C25H2itN203S (PM= 432,56) Calculé : C : 69,41 ; H : 5,59 ; N : 6,48 ; S : 7,41 Trouvé : C : 59,29 ; H : 5,38 ; N : 6,57 ; S : 7,52 Les exemples 20 à 39 énumérés dans le tableau II ci-dessous se rapportent à 35 des composés préparés de la même manière que celle indiquée dans les exemples 15 à 17. Dans tous les cas A = H. EXEMPLES 20 à 39 Ces exemples sont consignés dans le tableau II. COPY TABLEAU II B PF (°C) Solvant Formule brute empirique DOids moléculaire C H n S Cl calciilé trouvé E X N(C2Hs)2 166 ethanol/eau c13h16n2os 248,36 62,87 6,49 11, ?8 12,92 63,14 6,37 11,21 12,77 20 «O 173 acetate d'ethyle/ isoproDanol C i i»Hi6N20S 260,37 64,57 6,19 10,76 12,32 64,83 6,38 10,83 12,31 21 NH-CH2-C6H5 228-9 ethanol/eau CieHi i»N2OS 282,38 68,05 5,00 9,92 11,36 68,03 5,04 10,01 11,49 22 NH-NH-CsHs 220 acetonitrile/ diméthyl formamide Ci 5H13N 30S 283,36 63,58 4,62 14,83 11,32 63,46 4,77 14,58 11,0? 23 NH-N(CH3)2 249 acetone/ isonropanol CmHisNsOS 235,31 56,15 5,57 17,86 13,64 56,38 5,75 17,87 13,59 24 -«o 253 acetone cllth17n30s 275 ,36 61 ,06 6,7.2 15,26 11,65 61,16 5,98 15,19 11,81 25 NH-OH 192 méthanol c9h8n2o2s 208,24 51,91 3,88 13,15 15,40 52,00 3,94 13,43 15,42 26 NH(CH2)3-N(CH3)2^HC1 234 ethanol C i i»H2 iCl 2N30S 350,31 48,00 6,05 12,00 9,16 20,24 47,97 5,91 12,04 9,18 19,96 27 NH(CH2)2-N(C2H5)2 133 acétate d'ethyle/ ether de petrole cish2,n3os ?91,41 61,82 7,26 14,4? 11,00 61 ,72 7,16 14, âg 11,14 28 NH-(CH2)2-N(CH3)2 172,5 acetate d'ethyle/ isonropanol Ci3Hi7N30S 263,36 59,29 6,51 15,96 12,18 59,28 6,^2 15,73 12,12 29 •^l ro o K> O O 00 co K> K) K> Cn -J TABLEAU II (suite) PF (°C) Solvant Formule brute empirique Poids moléculaire C H calculé trouvé Cl E X 30 31 32 NH-(CH2)2-N(3 .2HC1 266 éthanol C16H23C12N30S 376,34 51,06 6,16 51,10 6,39 11,17 8,52 11,06 8,49 18,84 18,54 O K> O O oo NH-(CH2)2-NQo .2HC1 270 ethanol Cj 5H21C12N3Û2S 378,32 47,62 5,60 47,42 5,73 11,11 8,47 11 ,08 8,51 18,74 18,80 nh-(ch2)2-nQ , 2HC1 253-5 ethanol Ci5H21Cl2N3OS 362,32 49,72 5,84 49,74 6,02 11,60 8,85 11,47 8,83 19,57 19,62 O -CHa . 2HC1 273 ethanpl C mH 19 Cl 2N 3OS 348,31 48,28 5,50 48,36 5,50 12,07 9,20 12,12 9,02 20,36 20,20 33 O -CH2-CsH5.?HCl 267 ethanol C20H23Cl2N3OS 424,41 56,60 5,47 56,45 5,56 9,90 7,55 9,95 7,39 16,72 16,66 U3 34 35 NH-N=C(CH3): 240 méthanol C12H13N3OS 247,31 58,28 5,30 58,42 5,29 16,99 12,97 17,06 13,25 . C00H NH-N=C nCH3 316 méthanol C12H11N3O3S 277,30 51,97 4,00 51,75 4,31 15,16 11,56 14,96 11,59 36 _!ïo £ Xn 3Î4* NH-NH-C0 O 299-301 diméthyl formamide/ eau Ci 5HI2NI,02S 312,36 57,67 3,87 17,94 10,27 57,45 4,03 17,81 10,22 NH-NH-C0-^~^N 318-320 ethanol Ci 5H1 2Ni»02S 312,36 57,67 3,87 17,94 10,27 57,53 4,15 18,11 10,32 N(C2H5)3 .1 185 isopropanol Ci5H21IN2OS 404,33 44,55 5,24 6,93 7,93 44,62 5,20 6,98 7,84 39 72 02008 10 2122574 EXEMPLE 40 : Chlorhydrate de la 3-diéthylamino-4-phényl-4,5-dihydro-l,4-benzo-thîazépîn-5-one On dissout 6,9g (0,3 mole) de sodium dans 500cc de méthanol anhydre, et ajoute à la solution 16,8g (0,1 mole) de thiosalicylate de méthyle dans lOOcc de mé-5 thanol anhydre. On ajoute, goutte à goutte, au mélange, une solution de 31,5g (0,1 mole) d'oxalate de N,N-diéthyl-N'-phényl-chloroacétamidine dans lOOcc de méthanol anhydre, et chauffe l'ensemble pendant 1 heure au reflux. Après évapo-ration sous vide, on partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche et évapore la couche organique, dissout le résidu huileux dans l'acéta-10 te d'éthyle et le transforme en chlorhydrate. On obtient 10g de produit présentant un Pp= 232°C (ethanol/alcool isopropylique). La formule brute obtenue est : C19H2iC1N20S (PM= 360,87) Calculé : C : 63,23 ; H : 5,86 ; Cl : 9,83 ; N : 7,76 : S : 8,88 Trouvé : C : 63,26 ; H : 5,69 ; Cl : 9,71 ; N : 7,58 ; S : 8,81 15 EXEMPLE 41 : 3-phénoxy-4-phényl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one On ajoute d'abord 21,8g (0,13 mole) de thiosalicylate de méthyle et ensuite 32,1g (0,13 mole) de N-phényl-chloroacétimidate de phényle à une solution de 3g (0,13 mole) de sodium dans 250cc de méthanol. On chauffe le mélange pendant 1 heure au reflux, l'évaporé sous vide, et partage le résidu entre l'eau et le 20 xylène. On ajoute 55g de carbonate de potassium anhydre à la couche de xylène, et fait bouillir le mélange pendant 3 heures au reflux. Après refroidissement, on l'épuisé par l'eau, sépare les couches et évapore la phase de xylène. On recristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/ether di-isopropylique. 25 On obtient 9g d'aiguilles jaunes de Pp= 146-147°C. La formule brute obtenue est : C21H15N02S (PM= 345,43) Calculé : C : 73,01 ; H : 4,38 ; N : 4,07 ; S : 9,28 Trouvé : C : 72,92 ; H : 4,47 ; N : 4,04 ; S 9,60 EXEMPLE 42 : 3-(4'-méthoxy-phénoxy)-4-phényl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazé-30 pin-5-one On ajoute, goutte à goutte, et sous agitation, une solution de 16,8g (0,1 mole) de thiosalicylate de méthyle dans lOOcc de dioxanne anhydre à une suspension de 4,8g (0,1 mole) d'hydrure de sodium (suspension dans l'huile à 50%) dans 300cc de dioxanne anhydre. Le sel sodique du thiosalicylate de méthyle se 35 sépare sous forme d'un précipité jaune volumineux. On ajoute, goutte à goutte, à cette suspension, une solution de 27,5g (0,1 mole) de N-phényl-chloroacétimidate de p-méthoxyphényle dans 80cc de dioxanne anhydre. On chauffe le mélange pendant 1 heure à 70°C et évapore sous vide. On ajoute de l'eau au résidu, et 1'épuise 72 02008 11 2122574 ensuite par du chlorure de méthylène. Après évaporation de la couche organique séchée, il reste un résidu que Ton recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/ éther di-isopropylique. On obtient 8,1g de cristaux jaunes de Pp= 145°C. 5 La formule brute obtenue est : C22H17N03S (PM= 345,46) Calculé : C : 70,35 ; H : 4,57 ; N : 3,74 ; S : 8,54 Trouvé : C : 70,54 ; H : 4,57 ; N : 3,71 ; S : 8,41 EXEMPLE 43 : 3-(4'-chlorophénoxy)-4-phényl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one On effectue la préparation suivant l'exemple 42, en utilisant 28g de N-phé-^ nyl-chloroacétimidate de p-chlorophényle au lieu de N-phényl-chloroacétimidate de p-méthoxyphényle. On obtient 5,4g de cristaux jaunes (acétate d'éthyle/éther di-isopropylique de PF= 138°C. La formule brute obtenue est : C21HlitClN02S (PM= 379,83) 15 Calculé : C : 66,40 ; H : 3,71 ; Cl : 9,34 ; N : 3,69 ; S : 8,44 Trouvé : C : 66,67 ; H : 3,81 ; Cl : 9,26 ; N : 3,84 ; S : 8,43 EXEMPLE 44 : Chlorhydrate de lh-2,3-dihydro-imidazo(2,l-c)benzo(f)l»4-thiazé-pin-5H-one a) On ajoute d'abord 15,4g (0,1 mole) d'acide thiosalicylique et ensuite 20 15,5g (0,1 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-imidazoline à une solution de 2,3g (0,1 mole) de sodium dans 250cc de méthanol anhydre, après quoi on chauffe le mélange pendant 6 heures au reflux. On l'évaporé ensuite sous vide, dissout le résidu dans du méthanol/eau et ajoute ensuite de l'ammoniaque. On sépare le précipité jaune (6g) par filtration et le recristallise. 25 On obtient un produit dont le Pp= 304°C (dec.) (n-propanol/diméthylformamide) et dont le chlorhydrate présente un Pp= 293°C (éthanol). La formule brute obtenue est : C11H11C1N20S (PM= 254,76) Calculé : C : 51,86 : H : 4,35 ; Cl : 13,91 ; N : 11,00 -, S : 12,58 Trouvé : C : 51,69 ; H : 4,52 ; Cl : 14,01 ; N : 10,93 ; S : 12,48 30 On évapore le filtrat alcalin aqueux, ajoute de l'acide chlorhydrique con centré au résidu et essore le précipité incolore, ce qui donne 11,2g du chlorhydrate de l'acide 2-(2-imidazolinyl-méthyl-mercapto)-benzoïque de Pp= 175°C (alcool isopropylique). Lorsque Ton chauffe à une température supérieure au point de fusion, il se produit une cyclisation qui donnela 1,4-benzothiazépine avec 35 élimination d'eau et d'acide chlorhydrique. b) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 15,5g (0,075 mole) de 3-métho-xy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one (exemple 1) à une solution en ébullition de 18g (0,3 mole) d'éthylènediamine dans lOcc de méthanol. On maintient le 72 02008 12 2122574 mélange en ébullitîon pendant 2 heures et le refroidit ensuite au bain glacé, après quoi on sépare le précipité par filtration. On'obtient 7,4g de cristaux jaunes dont le Pp= 304°C (diméthylformamide/eau). EXEMPLE 45 : l,2,3,4-tétrahydro-pyrimidino(2,l-c)benzo(f)l,4-thiazépin-6H-6-one 5 a) On ajoute successivement 14,6g (0,086 mole) de thiosalicylate de méthy le et 14,5g (0,086 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-l,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine â une solution de 2g (0,086 mole) de sodium dans 350cc de méthanol, après quoi on chauffe le mélange pendant 6 heures au reflux. On dissout le résidu de l'évaporation dans de l'acide chlorhydrique dilué et épuise par 1'éther. On rend 10 la phase aqueuse alcaline à l'aide d'ammoniaque, sépare le précipité par filtration et le recristallise dans 1'ethanol/eau. On obtient 12g de cristaux jaunes dont le Pp= 281°C. La formule brute obtenue est : C12H12N20S (PM= 232,23) Calculé : C : 62,05 ; H : 5,20 ; N : 12,06 ; S : 13,80 15 Trouvé : C : 62,24 : H : 5,13 ; N : 12,19 ; S : 13,61 b) On effectue la préparation suivant l'exemple 44b, à partir de 11,2g de 1,3-diamino-propane et 7,75g de 3-méthoxy-4,5-dihydro-l,4-benzothiazépin-5-one (exemple 1). On obtient 3,2g dont le Pp= 280°C. 20 EXEMPLE 46 : lH-2,3,4,5-tétrahydro-l,3-diazépino(2,l-c)benzo(f)-l,4-thiazé- pin-7h-7-one On effectue la préparation suivant l'exemple 45a, à partir de 16,8g de thiosalicylate de méthyle et 18,3g du chlorhydrate de la 2-chlorométhyl-4,5,6,7-tétrahydro-l,3-diazépine. 25 On obtient 4,1g de cristaux jaunes dont le Pf= 246°C (acétate d'éthyle/alcool isopropylique). La formule brute obtenue est : C13H14N20S (PM= 246,34) Calculé : C : 63,38 ; H : 5,73 ; N : 11,37 ; S : 13,01 Trouvé : C : 63,52 ; H : 5,74 ; N : 11,44 ; S : 13,27 30 Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, sans que Ton ne s'écarte de l'esprit de l'invention. 72 02008 " 2122574 REVENDICATIONS 1.- A titre de produit industriel nouveau, les benzothiazêpines, sels et composés d'ammonium quaternaire de benzothiazêpines ayant la formule générale I : 5 dans laquelle A représente l'hydrogène, un groupement phényle ou un groupement phényle substitué et B représente 0RX ou NR2R3 où Rx représente des radicaux 15 alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone pouvant être susbtitués à leur tour par des groupements alcoxy, phénoxy ou phényle, des radicaux cycloalkyle ou des groupements phényle substitués, et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant 1 à 20 5 atomes de carbone pouvant être substitués par des groupements amino, alkyla-mino, dialkylamino ou phényle, des groupements phényle substitués, des groupements amino, lesquels a leur tour, peuvent être substitués par des groupements alkyle inférieur, alkylidène, acyle ou aryle ou encore où et R3, conjointement avec l'atome d'azote auxquels ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique saturé 25 penta- ou hexagonal pouvant être substitué, ou dans laquelle A et B, conjointement avec les atomes 3 et 4 du noyau de la benzothiazépine, forment un noyau hé-• térocyclique penta-, hexa- ou heptagonal. 2.- A titre de produit industriel nouveau, chacune des substances suivantes : 3-Metho*y-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-5-one 30 3-Etho*y-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-5-one 3-(21-Methoxy-ethoxy)-4,5-dihydro-l,4-benzothi azepin-5-one 3-(21-Ethoxy-ethoxy)-4,5-di hydro-1,4-benzothi azepin-5-one 3-(2'-Diethylamino-ethyl-amino)-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-5-one 3-(2'-Diméthylamino-ethyl-amino)-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-5-one 35 3-(2,-Pyrrolidino-ethyl-aminoV4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-5-one 3-(21-Morpho!ino-ethyl-amino)-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-5-one 72 02008 14 2122574 3.- Procédé de préparation des benzothiazêpines, sels et composés d'ammonium quaternaire de benzothiazêpines, selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que, conformément à l'équation suivante : ,N-A Hal-CH2 - C' NB III .COORL 10 II -N-A Hal-CH2 - C* .HX nB IIla 15 20 on transforme l'acide thiosalicylique ou ses esters de formule générale II où R4 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en sel de métal alcalin correspondant, à l'aide d'un «étal alcalin, hydrure de métal alcalin, alcoolate de métal alcalin, hydroxyde de métal alcalin ou carbonate de métal alcalin, et le fait réagir avec les imidates ou amidines de formule générale III 25 Hal-CH2 - C" Z N .N-A B où A et B sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un halogène ou avec les sels de celui-ci de formule générale Illa 30 Hal-CH2 - C' jN-A VB .HX 35 où X représente l'anion d'un acide minéral ou organique, dans un solvant convenable tels que par exemple l'eau, les alcools inférieurs, le benzène, le toluène, xylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylsu!foxyde, etc., à des températures comprises entre 20 et 150°C et de préférence comprises entre 60 et 80°C, et en utilisant des temps de réaction compris entre une demie-heure et plusieurs heures, les composés obtenus étant alors transformés en sels au moyen 72 02008 15 2122574 d'acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables ou en composés d'ammonium quaternaire, si cela est nécessaire. 4 Procédé de préparation de benzothiazêpines suivant la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que conformément à l'équation suivante : 10 I' VoR, + HNRoR 2*3 la IV c-nr2r3+ rioh // 1 .CH Ib 15 on condense des benzothiazêpines de formule générale la où A et Rx sont tels que définis ci-dessus, avec des aminés de formule générale IV où R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, sans solvant ou dans un solvant convenable, tel que l'eau, un alcool inférieur, le diméthylformamide, diméthylsuifoxyde ou un excès d'a-mine de formule IV, à des températures comprises entre 0 et 150°C, de préférence 20 entre 20-70°C, et transforme les composés obtenus de formule générale Ib où A, R2, et R3 sont tels que définis ci-dessus, en sels à l'aide dlacides,minéraux ou organiques physiologiquement acceptables ou en composés d'ammonium quaternaire, si cela est nécessaire. 5 .- Procédé de préparation de benzothiazêpines suivant la revendication lou 2 25 caractérisé en ce que conformément à 1'équation suivante : 30 la C-ORi + Ri0H \ , C-ORi + R-iOH // la' 35 on transforme les composés de formule générale la ou la' où R^ est tel que défini ci-dessus pour R1} Rls cependant, dans chaque cas individuel étant différent de Rj ,et A est tel que défini ci-dessus, réciproquement l'un en l'autre par transfert de groupements esters à l'aide d'alcools de formule Rj0H ou RjOH. 72 02008 i6 2122574 6.- Applications pharmacologiques des benzothiazêpines, sels et composés d'ammonium quaternaire de benzothiazêpines, suivant la revendication 1 ou 2. 7.- Applications pharmacologiques des benzothiazêpines, sels et composés d'ammonium quaternaire de benzothiazêpines, suivant une quelconque des revendications 3 à 5.