L'invention se réfère à un dentifrice ayant une activité contre la carie et susceptible de reconstituer entièrement ou partiellement les par- ties cariées des dents. Dans cette description, le terme dentifrice désigne un produit qui reste dans la bouche pendant un temps relativement court, pendant lequel il est en contact intime avec pratiquement toutes les surfaces des dents, et ensuite il est éliminé. Comme exemple d'un tel produit on peut citer les dentifrices dans le sens strict du mot, les pâtes prophylactiques, les pâtes à faire briller les dents, les eaux buccales, les liquides et les gels à appliquer sur les dents, les gommes à mâcher spéciales, etc On sait depuis longtemps que l'addition de dérivés fluorés à de tels dentifrices peut retarder dans une grande mesure la progression de la carie. Le problème qu'on rencontre cependant lorsqu'on cherche à incor- porer un fluorure dans le dentifrice est que ce composé est peu ou pas du tout compatible avec un certain nombre de produits de départ souvent utili- sés. En particulier pour la fabrication de dentifrice dans le sens strict du mot on rencontre de nombreux problèmes Afin d'obtenir une bonne compatibilité entre, d'une part, le dérivé fluoré et, d'autre part, les autres ingrédients, on a développé de nouveaux dérivés fluorés et -de nouvelles matières de départ (en particulier des agents pour donner la brillance). La recherche fondamentale concernant la compatibilité de certains dérivés fluorés avec les ingrédients les plus utilisés dans les dentifrices, a été conduite par Ericsson en 1962 Son travail concerne en particulier un dérivé fluoré relativement nouveau à l'époque, à savoir le monofluorophos- phate de sodium. Dans ce composé l'ion de fluor est lié dans un complexe ce qui a pour résultat d'être moins réactif à l'égard d'autres ingrédients. Etant donné que le monofluorophosphate de sodium présente une bonne activité contre l'apparition de la carie, on emploie maintenant ce com- posé fluoré très fréquemment dans les dentifrices D'autres dérivés fluorés, en particulier le Na F et le Sn F 2, se sont également révélés être efficaces au cours d'essais cliniques, mais oes composés fluorés ne pouvaient pas être -2 - utilisés avant que l'on ait développé de nouvelles matières de départ spé- ciales susceptibles d'être combinées avec ces dérivés fluorés Parmi ces dernières on peut citer en particulier les agents de polissage tels que les agents spéciaux en résine synthétique pour dentifrices contenant du Na F; ainsi que des polymères spéciaux et des pyrophosphates pour dentifrices contenant Sn F 2, Outre ces trois dérivés fluorés les plus utilisés, on connaiît d'au- tres dérivés fluorés en grand nombre qui conviennent également Parmi de ceux-ci on peut citer les fluorures d'aluminium, césium, de cuivre, de fer, de magnésium; aussi des fluorophosphates, tels que les monofluorophos- phates les difluorophosphates et les polyfluorophosphates, par exemple le monofluorophosphate de calcium, le difluorophosphate de sodium, le mono- fluorophosphate de vanadium, et le monofluoropolyphosphate de lithium. D'autres dérivés fluorés minéraux qui conviennent sont les hexa- fluorosilicates, l'acide fluorosilicique et les fluorures de zirconiumgerma- nium, et des dérivés fluorés organiques peuvent également être utilisés tels que des hydrofluorures d'amine, des hydrofluorures d'imidazole, des fluorures d'ammonium quaternaire, des aminofluorophosphates, des hydro- fluorures de dérivés d'acides aminés et des dérivés fluorés des biguanides. La recherche scientifique concernant l'effet exercé par les dérivés révèle que de nombreux mécanismes de réaction jouent un rôle L'explication classique de l'effet contre la carie des dérivés fluorés est que l'hydroxy- apatite réagi t avec l'ion de fluor et est ainsi transformneen hydroxyapatite fluorée. Cette dernière substance est moins soluble en milieu acide que l'hydroxy-apatite Par voie de conséquence après l'application de fluor, la dent est mieux protégée contre les chocs acides qui mettent en route le processus de la carie. Outre ce mécanisme on en a proposé d'autres tels que le blocage de dislocations hélicoidales dans le cristal de l'apatite et l'empoisonnement aux endroits oh la structure moléculaire comporte des brisures Une théo- rie importante qui a reçu ces dernières années une base scientifique plus développée a comme point de départ l'influence de l'ion de fluor sur le processus de reminéralisation. 3 - La reminéralisation de l'émail dentaire comprend le phénomène que l'hydroxy-apatite peut être formée à partir de substances naturellement présentes dans la salive, en particulier aux endroits o l'hydroxyapatite a disparu au cours d'une phase antérieure. Dans la bouche existe un équilibre naturel entre l'hydroxy-apatite dissoute à partir des dents, d'une part, et d'autre part, l'hydroxyapatite en cours de formation sur ou dans la dent à partir de la salive Cet équilibre se déplace continuellement Parmi les facteurs déterminantson peut citer le régime alimentaire et la condition physique Lorsque l'équilibre est tel que de l'hydroxy-apatite entre en solution on parle de déminéralisation et il se produit une condition favorable à la carie Par contre, lorsque l'équilibre est tel qu'il se forme de l'hydroxy- apatite on parle de reminéralisation Au cours de cette reminéralisation la dégradation dentaire initiale peut être ré- parée par des moyens naturels. On a découvert que certains dérivés fluorés favorisent la reminé- ralisation même à de faibles concentrations Il est possible que ce mécanis- me procure même une meilleure protection contre la dégradation dentaire que la diminution de la solubilité en milieu acide obtenue grâce à la formation de fluoro-apatite dont il est question ci-dessus. Le degré auquel les différents dérivés fluorés favorisent la remi- néralisation est très variable L'efficacité aussi avec laquelle le fluorure est incorporé dépend des différents dérivés utilisés au cours des applications. Il est désirable d'obtenir un effet maximal au moyen des mécanis- mes de protection connus et cela peut être obtenu notamment par la mise en oeuvre d'une combinaison de deux ou de plusieurs dérivés fluorés Il s'est révélé que la combinaison d'un fluorure, par exemple le fluorure de sodium, et d'un monofluorophosphate, par exemple le monofluorophosphate de sodium, donne les meilleurs résultats. On préfère tout spécialement le rapport fluorure de sodium/mono- fluorophosphate de sodium de 3/1 (comme F-). Afin de déterminer le rapport fluorure optimal on emploie notam- ment le RES (Reduction Enamel Solubility = réduction de la solubilité de 1 'émail) Au cours de cet essai on traite une dent bovine bien nettoyée dans une suspension de dentifrice (dilution 1/3) à une température de 37 C et pen- dant 24 h Après avoir rincé et nettoyé la dent on la place dans untampon à 4 - l'acétate (p H 5, 0) pendant 24 h et ensuite on dose la quantité tant du calcium que du phosphate dissous et on exprime le résultat en Pmoles par cm d'é- mail A titre de témoin une autre dent est traitée avec de l'eau Pour une pâte contenant 1500 ppm de fluor(calculés comme F), on trouve les réductions suivantes: (x) MFP = monofluorophosphate Il est connu que les phosphates cycliques et en particulier les trimétaphos- phates cycliques produisent une augmentation synergique de l'effet d'inhibition de la carie des monofluorophosphates Afin d'obtenir un effet optimal du mono- fluorophosphate dans les dentifrices, il est de ce fait désirable d'ajouter une faible quantité d'un phosphate cyclique Pour ce faire le trimétaphosphate de sodium est préférentiel, en effet ce composé a été soumis en combinaison avec du monofluorophosphate de sodium incorporés dans une pâte dentifrice, à des essais cliniques, et on a trouvé des taux de réduction de la carie très élevés La concentration habituelle est comprise entre 0, 1 et 5 %, et de pré- férence entre 0, 25 et 2 %, ces pourcentages étant calculés par rapport au phosphate cyclique mis en oeuvre. La quantité totale de dérivés fluorés pouvant être ajoutée aux denti- frices selon l'invention dépend en particulier du produit dans lequel ils sont uti- lisés Un critère possible pour la concentration maximale de fluorure est la quantité moyenne du produit employé pour chaque traitement, et aussi la fré- quence de son emploi La concentration du fluorure doit être choisie de telle manière que la dose toxique ne soit pas dépassée. Dans les dentifrices la quantité totale des dérivés fluorés est souvent Na F en ppm F O 1500 1125 750 375 O témoin Na F MFP en ppm F O O 375 750 1 125 1500 eau distillée amole Ca/cm 2 106,6 91,0 72,1 64,3 53,5 75,5 111, 0 limoie Ca/cm ( 101, 6-118,7) mo 6 PO 4/cm 2 58,9 52,7 40,3 36,0 30,0 43, 4 62,0 ( 53, 8-73, 3) % moyen de réduc- tion par rapport au 4, 5 16, 5 35 42 52 31 - témoin - celle qui correspond à 1 000 à 1 500 ppm de F Dans les pâtes prophylac- tiques cette concentration est approximativement 5 fois plus élevée, tandis que les liquides et les gels pour l'application locale contiennent souvent de 10.000 à 15 000 ppm de F. Dans les eaux buccales pour l'emploi quotidien la quantité totale de fluorure sera plus faible que dans le dentifrice Une concentration convena- ble dans ces liquides est comprise entre 250 et 500 ppm de F_. Dans la mesure o il a été possible de le vérifier, les concentrations administrées de fluorure parai S sent légè rement trop élevées pour une remi- néralisation optimale Il est cependant important de fournir une quantité de fluorure qui forme une réserve tampon sur les dents, souvent sous la forme de fluorure de calcium, qui est susceptible de céder graduellement du fluo- rure à la salive, ce qui a pour effet que la concentration de fluorure relative- ment faible nécessaire pour une reminéralisation optimale est présente dans la salive pendant une période prolongée. Il est très important que les dentifrices ayant un effet de reminéra- lisation ne contiennent pas seulement des ions de fluorure mais qu'ils soient également susceptibles de libérer des ions de calcium et de phosphate. Dans les compositions selon l'invention on utilise deux types de phosphate Premièrement ces compositions contiennent des phosphates cy- cliques qui augmentent par effet de synergie l'activité du dérivé fluoré et, deuxièmement, elles contiennent des phosphates linéaires qui ont pour effet d'améliorer le processus de reminéralisation. Parmi les phosphates linéaires qui conviennent on peut citer l'acide phosphorique, l'orthophosphate de sodium, le tripolyphosphate de sodium, le tétrapolyphosphate de sodium, le pyrophosphate de sodium, l'he- xamétaphosphate de sodium linéaire, etc Les phosphates dont la solubilité dans l'eau est supérieure à 5 % conviennent particulièrement bien. Les phosphates linéaires sont souvent utilisés à des concentrations inférieures à 5 %, mais cela n'est pas obligatoire De préférence on les emploie en un rapport stoechiométrique par rapport au calcium comme il se présente dans l'hydroxy-apatite, c'est-à-dire 1,66 Ca/1 P. 6 - Les ions de calcium sont également essentiels dans le déroulement du processus de reminéralisation, et ce même plus que les ions de phosphate, car dans le processus de déminéralisation le calcium est dissous le premier à partir de l'hydroxy-apatite En effet, l'émail dentaire déminéralisé, et aussi l'émail légèrement carié,présentent par rapport à une teneur diminuée en phosphate, une encore plus grande diminution de la teneur en ions de cal- cium. L'administration d'ions de calcium d'une façon efficace au moyen de dentifrices n'est pas facile à réaliser Les ions de calcium réagissent assez facilement avec les ingrédients habituellement utilisés dans ces produits, et peuvent perdre dans la pratique leur efficacité ei 1 ièrement à la suite d'une combinaison chimique avec ces ingrédients. Le calcium ne peut pas être ajouté simplement aux dentifrices en présence d'ions de phosphate car les deux réagiront ensemble en formant du phosphate de calcium, qui n'a aucune efficacité Pour la même raison, on ne peut pas combiner les ions de calcium et de fluorure car cela conduit à la précipitation de fluorure de calcium qui n'est pas non plus efficace, compte tenu du but poursuivi Le problème posé par la nécessité d'introduire des ions de calcium sous une forme efficace dans les dentifrices est encore plus Z O difficile à résoudre en présence de trimétaphosphate de sodium car ce com- posé lie le calcium d'une façon excellente. Par conséquent, il n'est pas possible de réaliser un excédent d'un composé contenant du calcium car le fluorure et le phosphate sont alors inactivés, et il est même difficile de réaliser une faible concentration d'un donneur de calcium, car dans ce dernier cas la totalité du calcium sera ab- sorbée par le trimétaphosphate Il existe d'autres ingrédients qui désacti- vent également le calcium, mais les produits ci-dessus ont été mentionnés en raison de leur double effet négatif C'est-à-dire que le calcium bloque l'effet inhibiteur à l'égard de la carie des ions phosphate et fluorure, et in- versement ces produits enlèvent toute efficacité aux ions de calcium qui doi- vent assurer la reminéralisation. On a maintenant trouvé de façon surprenante que certains complexes spécifiques du calcium sont capables de retenir celui-ci sous une forme active dans les dentifrices sans entrarner pour autant la désactivation d'autres -7 250 a 796 substances actives. La présente invention a pour objet de pourvoir à des dentifrices présentant des propriétés optimales de reminéralisation et contenant aussi bien des ions de calcium que des ions de phosphate et de fluorure sous une forme active. On a trouvé que les sels de calcium d'acides organiques tels que les sels de calcium des acides citrique, adipique, et tartrique, répondent d'une façon satisfaisante aux exigences ci-dessus énoncées D'autres donneurs de calcium convenables sont des minéraux enrichis en calcium, tels que le zéolite de calcium et l'apophyllite de calcium Ces dérivés de calcium sont utilisés de préférence en une proportion comprise entre 0, 05 et 5 % en poids. On a trouvé également que le p H des dentifrices a une influence sur le processus de reminéralisation Un échange optimal est possible en un mi- lieu faiblement acide, les meilleurs résultats sont obtenus à des p H entre 6 et 7. L'efficacité des différents dentifrices a été mise en évidence au moyen de mesures de l'angle critique à la surface dentaire A l'aide de cette méthode on peut exprimer numériquement le degré de reminéralisation de la surface. Selon cette méthode de mesure on détermine l'angle critique d'une goutte d'eau posée sur un morceau d'émail dentaire bien nettoyé et qui a été poli pour lui donner un aspect lisse uniforme Une première mesure s'effec- tue avant l'essai Une seconde mesure est effectuée après la déminéralisa- tion de la dent par l'action pendant 10 mn d'une solution 0, 1 molaire d'acide lactique et d'hydroxy-éthylcellulose Cette déminéralisation réduit l'angle critique en moyenne de 30 à 35 Ensuite on met la dent en contact pendant mn avec une suspension à 30 % d'un dentifrice dans le sens strict du mot ou avec une solution d'un des autres types de dentifrice, après quoi on me- sure de nouveau l'angle critique. Afin de déterminer l'effet résiduel on place la dent dans une solu- tion de salive artificielle, puis on détermine la progression de la reminéra- lisation de la surface à des intervalles réguliers en mesurant l'angle critique. -8 - A partir d'une pâte spécifiée dans l'exemple I ci-après, on prépare les pates suivantes A Composition selon l'exemple 1, mais sans les substances actives. B La pâte A additionnée de monofluorophosphate de sodium. C La pute A avec en plus du monofluorophosphate de sodium et du fluorure de sodium. D La p Ste C additionnée de phosphate de sodium et d'acide phosphorique. E La pate C additionnée de trimétaphosphate de sodium. F Dentifrice selon C additionné d'un mélange de phosphate de sodium et d'acide phosphorique, et de citrate de calcium. G Dentifrice selon C avec en plus du trimétaphosphate de sodium et du citrate de calcium. H Dentifrice selon C additionné d'un mélange de phosphate et d'acide phos- phorique, de trimétaphosphate de sodium et de citrate de calcium. Résultats 1 Variation de l'angle critique après un traitement pendant 30 mn avec la pite à l'essai. 2 Variation de l'angle critique après un séjour d'une heure dans une solution de salive artificielle. 3 Variation de l'angle critique mesuré à partir de la déminéralisation jusqu'à et y compris le traitement par la salive artificielle. 1 2 3 A O + 8 + 8 B + 3 + 7 + 10 C + 5 + 6 + 11 D + 4 + 8 + 12 E 16 + 28 +Z 12 F + 5 + 14 + 19 G + 8 + 12 + 20 H + 18 + 15 + 33 Dans la colonne 3 l'effet total est indiqué On observe que les compositions F, G et H selon l'invention donnent les meilleurs résultats. Exemple s 1 Pâte dentifrice Oxyde d'aluminium 35, O Oxyde de silicium 2, O Glycérine 20, O C M C 1,5 Laurylsulfate de sodium 2, O Huile de menthe 1, O Saccharinate de sodium 0, 2 Fluorure de sodium 0, 22 Monofluorophosphate de sodium 0, 36 Phosphate de sodium primaire 0, 40 Acide phosphorique 0, 30 Trimétaphosphate de sodium 0, 25 Citrate de calcium 0, 6 Méthyl-phydroxybenzoate de sodium 0, 10 Eau q s p 100 2 Pâte dentifrice Phosphate de calcium 30,0 Oxyde de silicium 2, O Glycérine 15, O Sorbitol 10, O C M C 1,5 Laurylsulfate de sodium 2, O Huile de menthe 1,0 Saccharinate de sodium 0, 2 Fluorure de sodium 0, 22 MFP de sodium 1, O Phosphate de sodium primaire 0, 5 TMP de sodium 0, 5 Tartrate de calcium 0, 2 Acide citrique 0, 1 Méthyl-p-hydroxybenzoate de sodium 0, 1 Cryolite 2, O Eau q s p 100 - 103 Pâte gélifiée Oxyde de silicium 20, O Glycérine 50, O C M C 0,5 Laurylsulfate de sodium 1,5 Huile de menthe 1,0 Saccharinate de sodium 0, 1 Fluorure de sodium 0, 22 MFP de sodium 0, 36 Phosphate de sodium primaire 0, 5 TMP de sodium 0, 25 Citrate de calcium 0, 3 Acide citrique 0, 2 Méthyl-p-hydraxybenzoate de sodium 0, 1 Zéolite de calcium 0,5 Eau q s p 100 4 Eau buccale fluorée (emploi hebdomadaire) Fluorure de sodium 0, 30 MFP de sodium 0,48 Phosphate de sodium 0, 4 Acide phosphorique 0, 1 TMP de sodium 0, 25 Citrate de calcium 0, Z Huile de menthe 0, 25 Solubilisant 0,75 Méthyl-p-hydroxybenzoate de sodium 0, 1 Eau q s p 100 -11 2508796 Eau buccale (emploi quotidien) Fluorure de sodium 0, 08 MFP de sodium 0, 12 Phosphate de sodium 0, 4 Citrate de calcium 0, 05 Acide citrique 1,0 Huile de menthe 0, 15 Solubilisant 0,45 Alcool éthylique 30, O Méthyl-phydroxybenzoate de sodium 0, 1 Eau q s p 100 6 Gelée fluorée Hydroxyéthylcellulose 2, 00 Fluorure de sodium 0, 66 MFP de sodium 0,80 Phosphate de sodium 1,00 TMP de sodium 0, 25 Acide citrique 2, 50 Citrate de calcium 0, 20 Huile de menthe 0, 1 Solubili sant 0, 4 Eau q s p 100 CMC = carboxyméthylcellulose MFP = monofluorophosphate TMP= trimétaphosphate 2 2508796 REVENDICATIONS 1 Composition dentifrice ayant une activité contre la carie, caractérisée en ce qu'elle contient: une combinaison de deux ou de plusieurs dérivés fluorés, de préférence ensemble avec un phosphate cyclique; un sel soluble susceptible de céder des ions de phosphate à l'émail den- taire; une substance susceptible de céder des ions de calcium à l'émail den- tai re. 2 Composition dentifrice ayant une activité contre la carie carac- térisée en ce qu'elle contient: une combinaison de deux ou de plusieurs dérivés fluorés une combinaison de deux ou de plusieurs dérivés du phosphate une substance susceptible de céder des ions de calcium à l'émail dentaire. 3 Composition dentifrice selon la revendication 1 caractérisée en ce que les dérivés fluorés sont un fluorure et un monofluorophosphate. 4 Composition dentifrice selon la revendication 1 caractérisée en ce que les dérivés fluorés sont le fluorure desodium et le monofluorophos- phate de sodium. Composition dentifrice selon la revendication I caractérisée en ce que les phosphates sont un métaphosphate cyclique et un phosphate linéai re. 6 Composition dentifrice selon la revendication I caractérisée en ce qu'elle contient en tant que donneur de calcium un sel de calcium d'un acide organique. 7 Composition dentifrice selon la revendication 4 caractérisée en ce que le rapport entre le fluorure de sodium et le monofluorophosphate de sodium, calculé sous forme de F, est compris entre 1/1 et 4/1. 8 Composition dentifrice selon la revendication 7 caractérisée en ce que le rapport entre le fluorure de sodium et le monofluorophosphate de sodium, calculé sous forme de F est égal à 3/1. 13 - 9 Composition dentifrice selon la revendication 5 caractérisée en ce que le phosphate cyclique est le trimétaphosphate de sodium, et le phos- phate linéaire est un orthophosphate ou un tripolyphosphate ou un mélange des deux. Composition dentifrice selon la revendication 6 caractérisée en ce que le sel de calcium d'un acide organique est le citrate de calcium, l'adipate de calcium, ou le tartrate de calcium ou bien un mélange de deux, ou de plusieurs de ces composés.