lia présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé messieurs Jean-Louis G HALL 1ER, Claude JEANIiART, îlayer Haoum MESSER et Pierre SIMON, concerne de nouveaux dérivés de l'isoindoline de formule générale 0 5 leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. X représente 4 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 10 1 à 4 atomes de carbone et nitro , Y représente 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro , 15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, Eg représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical dialcoylaminoalcoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, 20 ou R^ et Rg forment avec 11atome d'azote auquel ils sont liés un hêtérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, et pouvant être substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 25 Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés selon l'une des méthodes suivantes : 1° - par action d'un chloroformamide de formule générale s (I) XR, 2 Dans la formule générale (I), (II) 70 44949 2 2117740 15 dans laquelle et sont définis coniae précédemment»sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de l'isoindoline de formule générale : -Y (III) 5 dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre, tel que le dintéthy1formamide, à une température inférieure à 50°C. Le dérivé de l'isoindoline de formule générale (III) peut être obtenu par réduction partielle d'une phtalimide de formule générale : 10 (IV) 20 dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement la réduction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en solution hydroalcoolique ou au moyen de magnésium dans un mélange de méthanol et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium» Lorsque le radical phtalimido est substitué de façon dissymétrique, la réduction partielle d'un produit de formule générale (IV)-peut conduire à des produits isomères qui peuvent être séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la clironatographie. La phtalimide de formule générale (IV) peut être obtenue par action d'une aniline sur un anhydride phtalique de formule générale : 0 (V) dans laquelle X est défini comme précédemment, 70 44949 3 2117740 2° - par action d'une aminé de formule générale : HH A XR„ (VI) dans laquelle et sont définis comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale : 0 (VII) 0 - CO - 0 - Ar dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que 1'acétonitrile et à une température voisine de 20°C. 10 Le carbonate mixte de formule générale (VII) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale : Cl - CO - 0 - Ar (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale (III). 15 La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température inférieure à 10°C, Les nouveaux produits de formule générale (i) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation» cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, 20 cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. 25 Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés j le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. 4 70 44949 2117740 Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants et anticonvulsivants. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 5 10 et 100 mg/kg p.o« en particulier dans les tests suivants : - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll. [J. Pharmaco1.f125, 28 (1959)3 - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [J. Pharmacol», 81» 402 (1944)] 10 - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. [J. Pharmacol.» 106. 319 (1952)3 et activité locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/12 Juin 1959)3» Pour l'emploi médical il est fait usage des nouveaux composés 15 soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, progio-20 nates, succinates, benzoates, fumaratcs, aaléates, tartrates, théophylline-âcétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. 25 Exemple 1 - A une suspension de 2,8 g d'hydrure de sodium (enrobé à 54 % dans l'huile minérale) dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute en 20 minutes une solution do 12,8 g d'hydroxy-3 phényl-2 isoindolinone-1 dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au voisinage 30 de 25°C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute lentement et en maintenant la température entre 25 et 35°C, 9,3 g de chloroformyl-1 méthyl-4 pipérazine. On agite encore pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis on verse le mélange réactionnel dans 1000 cr3 d'eau glacée. Après addition de 200 cm3 de chloroforme pour dissoudre la gomme 35 apparue, on sépare la couche organique, et on extrait la phase aqueuse par deux fois 100 cm3 de chloroforme. Les fractions organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium (à 250 g/litre) 70 44949 5 2117740 et séchées sur 50 g de sulfate de sodium anhydre. Après filtration et concentration sous pression réduite, on obtient une huile jaune qui, par trituration avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle, fournit 13,8 g d'un produit solide. Par recristallisation dans 60 cm3 d'éthanol, on recueille 12,4 g de (riéthyl-4 5 pipérazinyl-l) phényl-2 carbonyloxy-3 isoindolinone-1, fondant à 149°C. L'hydroxy-3 phényl-2 isoindolinone-i peut être préparée selon la méthode décrite par A. DUHET et A. WILLE1IAST, Bull. Soc. Ghin.,1045 (1948). Exemple 2 - A une suspension de 2,4 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans 10 l'huile minérale) dans 80 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute lentement une solution de 11,4 g de (chloro-3 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 80 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au voisinage de 25°G. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute lentement et en maintenant la température au voisinage de 27°C, une solution de 8,2 g 15 de chloroformyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 15 cm3 de diméthylformamide anhydre. On agite encore pendant une heure après la fin de l'addition puis on verse le mélange réactionnel dans 800 cm3 d'eau glacée. Le produit résineux qui s'insolubilise est extrait par 1000 cm3 d'éther puis la solution éthérée est lavée avec 450 cm3 d'eau et séchée sur sulfate de sodium en présence de noir 20 décolorant. Après filtrationjon distille l'éther sous pression réduite et on obtient 13,5 g d'un produit fondant à 115°G. Par recristallisation dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle,on obtient 10 g de (chloro-3 phényl)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 121°G. La fchloro-3 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être 25 préparée en ajoutant 150 cm3 d'une solution aqueuse•saturée de chlorure d'ammo-niua à une suspension de 25,75 g de (chloro-3 phényl)-2 phtalimide et de 8,8 g de tournures de magnésium dans 1000 cm3 de méthanol. Apres chauffage à reflux pendant 2 heures puis agitation à 20°G pendant 20 heures, on ajoute 10 g de noir décolorant, filtre puis distille le méthanol sous pression 30 réduite. On ajoute alors 500 cm3 d'eau au résidu. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 200 cm3 d'eau. Après séchagejon obtient 1S,9 g d'un produit fondant à 170°C. Par recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol, on obtient 11,5 g de (chloro-3 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant à 172°G. 35 La (chloro-3 phényl)-2 phtalimide peut être préparée selon la méthode décrite par G. PAGANI et coll., Il Farmaco Ed. Se., 23 [5], 448 (1968). 70 44949 6 2117740 Exemple 3 - A une suspension de 2,7 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 100 an3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute lentement une solution de 13 g de (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 5 dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au voisinage de 25°G. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute lentement et en maintenant la température au voisinage de 30°C, une solution de 9,1 g de chloroformyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre» On agite encore pendant une heure après la fin de l'addition puis 10 on verse le mélange réactionnel dans 1000 cm3 d'eau glacée» Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 300 cm3 d'eau» Après séchage,on obtient 19,3 g d'un produit fondant à 154-156°C« Par recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol, on obtient 15,4 g de (chloro-4 phényl)-2 (aéthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 15 fondant à 156°C» La (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à une suspension de 25,75 g de (chloro-4 phényl)-2 phtalimide et de 8,8 g de tournures de magnésium dans 1000 cm3 de méthanol. Après chauffage à reflux 20 pendant 2 heures puis agitation à 20°G pendant 20 heures, on chauffe à nouveau le mélange réactionnel jusqu'à ébullition puis on y ajoute 10 g de noir décolorant et on filtre à chaud. Après évaporation du méthanol sous pression réduite,on ajoute 500 cm3 d'eau au résidu. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration et lave avec 200 cm3 d'eau. Après séchage 25 on obtient 21,8 g d'un produit fondant à 200°G. Par recristallisation dans 350 cm3 d'éthanol on obtient 14,6 g de (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant à 200°C. La (chloro-4 phényl)-2 phtalimide peut être préparée selon la méthode décrite par G. PAGAtîI et coll.tII Farmaco Ed. Sc.j23 [5], 448 (1968). 30 Exemple 4 - A une suspension de 2,7 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute lentement une solution de 13 g de (chloro-2 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la tempé-35 rature au voisinage de 25°C. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute lentement et en maintenant la température au voisinage de 30°G, une solution de 9,1 g de chloroformyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 20 cm3 de diméthylformamide 70 44949 7 2117740 anhydre. On agite encore pendant une heure après la fin de l'addition puis on verse le mélange réactionnel dans 1000 cni3 d'eau glacée. Le produit huileux apparu est extrait avec 1000 cm3 de chloroforme, puis la solution chloro-formique est lavée par 200 cm3 d'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après 5 filtration, la solution chloroformiqua est concentrée sous pression réduite 4* jusqu'à un volume de 150 cia3, puis filtrée sur 100 g de gel de silice (contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre). On élue d'abord avec 200 cia3 de chloroforme que l'on rejette, puis avec encore 1300 cra3 de chloroforme et enfin avec 1000 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions obtenues sont réunies et 10 concentrées à sec sous pression réduite. On obtient un mélange d'huile et de cristaux que l'on sépare par filtration. Par recristallisation du produit cristallisé dans 400 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séparation à l'ébullition d'un léger insoluble, on obtient 6,1 g de (chloro-2 phényl)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindo-15 linone-1 fondant à 106°C. La (chloro-2 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant 150 co3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à une suspension de 25,75 g de (chloro-2 phényl)-2 phtalimide et de 8,3 g de tournures de magnésium dans 1000 cm3 de méthanol. Après chauffage 20 à reflux pendant 2 heures puis agitation à 20°C pendant 18 heures, on ajoute 10 g de noir décolorant, filtre,puis distille le méthanol sous pression réduite. On ajoute alors 500 cm3 d'eau au résidu et le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 200 cio3 d'eau. Après séchage,on obtient 22,7 g d'un produit fondant à 169°G. 25 Par recristallisation dans 100 cm3 d'éthanol on obtient 18,5 g de (chloro-2 phényl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant à 173°C. La (chloro-2 phényl)-2 phtalimide peut être préparée selon la méthode décrite par G. PAGA1TI et coll.,Il Farmaco Ed. Se..23 [5], 448 (1968). Exemple 5 - A une suspension de 3 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile minérale) dans 60 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenue à 20°G»on ajoute en 13 minutes une solution de 13,2 g d'hydroxy-3 (méthyl-3 phényl)-2 isoindolinone-1 dans 90 cm3 de .diraéthylforraamide anhydre. Lorsque le dégagement gazeux a cessé on ajoute, à 25°G, 9 g de chloroformyl-1 méthyl-4 pipérazine 35 puis 50 cm3 de diméthylformamide anhydre. On agite pendant encore 2 heures à 25°G puis verse le mélange sur 700 cm3 d'eau glacée et 200 cta3.de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse 2 fois avec 80 cm3 de chlorure de méthylène. 70 44949 8 2117740 Les phases organiques réunies sont sêchées sur sulfate de sodium* Après filtration, on évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure). On dissout le résidu dans 150 cia3 d'oxyde d'isopropyle. Un produit cristallise que l'on filtre et lave 2 fois avec 20 cia3 d'oxyde d'isopropyle» 5 On obtient ainsi 13,7 g de (méthyl-3 phényl)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-i) carbonyl-oxy-3 isoindolinone-1 fondant à 127-128°G« L'hydroxy-3 (méthyl-3 phényl)-2 isoindolinone-1 peut être préparée en chauffant pendant 2 heures à 63°C une suspension de 28,5 g de (méthyl-3 phényl)-2 phtalimide et de 10,5 g de magnésium en tournures dans 1200 cm3 de 10 méthanol et 180 cia3 d'une solution aqtieuse saturée en chlorure d'anmoniura à 20 °C. On filtre ensuite la solution trouble ainsi obtenue et la concentre sous pression réduite en chauffant à 50°C. Le résidu goruneux est repris par 500 cm3 d'eau distillée. Un produit cristallise que l'on filtre, lave 3 fois 15 avec ÎOO cm3 d'eau distillée et sèche sous pression réduite (30 mm de mercure). On obtient ainsi 25,7 g d'hydroxy-3 (méthyl-3 phênyl)-2 isoindolinone-1 fondant à 138°C. La (méthyl-3 phényl)-2 phtalimide peut être préparée selon K. KJELDGAARD, Arznei. Forsch. 12, 1207 (1962). 20 Exemple 6 - . A une suspension de 2,64 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile minérale) dans 60 cn3 de diméthylfomamide anhydre maintenue à 20-25°C on ajoute, en 20 minutes, une solution de 12,7 g d'hydroxy-3 (méthoxy-3 phênyl)-2 isoindolinone-1 dans 60 co3 de diméthylformamide anhydre. Lorsque le dégagement 25 gazeux a cessé, on ajoute, à 35°C, 8,2 g de chloroformyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre. On agite pendant encore 2 heures à 20°C puis verse le mélange sur 450 cm3 d'eau glacée et 200 cm3 de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse 2 fois avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées 30 3 fois avec 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu cristallisé (24,7 g) par 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Les cristaux sont séparés par filtration et lavés 2 fois avec 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 15,6 g de (aéthoxy-3 phényl)5 (méthyl-4 pipé-35 razinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 153°G. L'hydroxy-3 (méthoxy-3 phényl)-2 isoindolinone-1 peut être préparée en chauffant pendant 2 heures à 67°C une suspension de 15,2 g de (méthoxy-3 70 44949 9 2117740 phényl)-2 phtalimide et de 5,3 g de magnésium en tournures dans 600 cra3 de méthanol et 90 co3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium à 20°C. On filtre ensuite la solution trouble ainsi obtenue et la concentre 5 sous pression réduite en chauffant à 60°C. Le résidu gomeux est repris par 60 cm3 d'eau distillée. Un produit cristallise que l'on filtre, lave 2 fois avec 30 cm3 d'eau, puis 2 fois avec 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et sèche sous pression réduite (30 tna de mercure). On obtient ainsi 13,4 g d'hydroxy-3 (méthoxy-3 phényl)-2 isoindolinone-1 fondant à 129-130°C. 10 La (méthoxy-3 phényl)-2 phtalimide peut être préparée selon G. VAHAGS et A. VEIEBERG'S, Ber., 75 B, 1558 (1942). Exemple 7 - A une suspension de 2,9 g d'hydrure de soditan (enrobé à 54 % dans l'huile minérale) dans 25 aa3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute en 20 15 minutes une solution de 18,7 g d'hydroxy-3 (nitro-3 phényl)-2 isoindolinone-1 dans 240 cn3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au voisinage de 25°C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute en 10 minutes et en naintenant la température à 25°G, 9,9 g de chloroformyl-1 méthyl-4 pipérazine. On agite encore pendant 4 heures à une température voisine 20 de 20°C, puis on verse le mélange réactionnel eur 1800 cdi3 d'eau glacée. Les cristaux apparus sont séparés par filtration. On obtient ainsi 17,9 g de produit fondant vers 150-155°C. Ce produit est dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène, et la solution obtenue est filtrée sur 450 g de gel de silice (contenus dans une 25 colonne de 5,4 cm de diamètre). On élue ensuite avec 1000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (1-1 en volumes), 2000 cm3 d'acétate ' d'éthyle pur, puis iOOO cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (90-10 en volumes). Ce» différents éluats sont éliminés. On élue ensuite avec 1000 ca3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (8-2 en volumes) et 1000 cm3 d'un 30 mélange acétate d'éthyle-méthanol (6-4 en volumes). Ces 2 derniers éluats sont réunis, et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 13,3 g de produit fondant à 169°C. Par recristallisation dans 360 cra3 d'éthanol, on recueille 12,6 g de (nitro-3 phényl)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 171°C. 35 L'hydroxy-3 (nitro-3 phényl)-2 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant en 40 minutes, sous agitation, et en maintenant la température à 15°Cjune solution de 25 g de borohydrure de potassium dans 250 cm3 d'eau distillée et 25 cm3 de soude normale, à une suspension de 166,5 g de 70 44949 10 2117740 (nitro-3 phényl)-2 phtalimide dans 830 cm3 de méthanol» Après 20 heures à une température voisine de 20°G, les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi l't8 g d'hydro;:y-3 (nitro-3 phényl)-2 isoindolinone-1 fondant à 220-222°C. 5 La (nitro-3 phênyl)-2 phtalimide peut être préparée selon A. AUCORIA, J. BASASSE] et H. LUIJBROSO,Bull. Soc. Ghim., 2509 (1963). Exemple 8 - A une suspension de 2,9 g d'hydrure de sodium (enrobé à 54 % dans l'huile minérale) dans 25 cra3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute en 10 20 minutes une solution de 15 g d'hydroxy-3 (nitro-4 phênyl)-2 isoindolinone-1 dans 240 cra3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au voisinage de 25°C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute lentement et en maintenant la température à 25°C, 9,9 g de chloroformyl-1 né-thyl-4 pipérazine. On agite encore pendant 4 heures à une température 15 voisine de 20°C, puis on verse le mélange réactionnel dans 1800 cm3 d'eau glacée. Les cristaux apparus sont séparés par filtration. On obtient ainsi 16,4 g de produit fondant à 195°G. Le produit est dissous dans 500 cra3 de chlorure de méthylène. Après élimination de 3,2 g d'insoluble par filtration, on concentre le 20 filtrat jusqu'à un voliEie voisin de 150 cm3. La solution ainsi obtenue est alors filtrée sur 410 g de gel de silice (contenus dans une colonne de 5,4 cm de diamètre). On élue ensuite avec 1000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (l-l en volumes), 1000 cm3 d'acétate d'éthyle puis 1000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (9-1 en volumes). Ces diffé-25 rents éluats sont éliminés. On élue ensuite avec 1000 ca3 d'un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol (8-2 en volumes). Cet éluat est concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 8,7 g de produit fondant à 202°C. Par recristallisation dans 345 cm3 d'acétonitrile, on recueille 7,9 g de (nitro-4 phényl)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 30 fondant à 202°C. L'hydroxy-3 (nitro-4 phényl)-2 isoindolinone-1 peut être préparée selon ZEH-IGHI HORII et coll.,J. Org. Chem,, 26, 2273 (1961). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant 35 ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention* Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en poomades. 70 44949 il 2117740 Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des cocçrimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions 5 peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des: suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels 10 que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions 15 ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène-glycol, le polyéthylàne-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire 20 de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. 25 Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement 5 elles sont généralement comprises entre 50 et 30 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention. Exemple - On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 35 25 mg de produit actif ayant la composition suivante : - (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (nitro-3 phényl-2 isoindolinone-1 ••• 0,025 g 70 44949 12 2117740 - amidon - silice précipitée - stéarate de magnésium ■ •• 0,090 g • •• 0,030 g • •• 0,005 g 70 44949 13 2117740 REVEHDICATIOHS 1 - Un Un dérivé de l'isoindoline caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : 0 X î Y 0 7 GO - H 5 dans laquelle : X représente 4 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et nitro , Y représente 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi 10 les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro , Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone 15 "2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical dialcoylaminoalcoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou et R^ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés tan hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi 20 parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, et pouvant être substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit scion la revendication 1 25 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloroformamide de formule générale Cl - GO - N dans laquelle R^ et sont définis comme dans la revendication 1, sur un sel alcalin d'un dérivé de l'isoindoline de formule générale : 70 44949 14 2117740 -Y dans laquelle X et Y sont définis conane dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule générale : HN /*! S. a. dans laquelle et 3^ sont définis comme dans la revendication 1 sur un carbonate mixte de formule générale : Y ■ 0 - Ar 10 dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Composition pharmaceutique utilisable en thérapeutique carac térisée en ce qu'elle renferme comme produit actif au moins un produit 15 selon la revendication 1.