- 1- 2497807 La présente invention concerne de nouveaux composés 19-nor stéroides ou 19-nor D-homostéroides substitués en position 11. - L'invention a pour objet les composés de formule (I) R 1 2 (I) dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 re- présente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un EH H groupement CI, un groupement C= OH talc1 b CO alc2 NOH, un groupement C=NO alc3, ou un groupement CH2, alc1, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfer- mant de 7 à 15 atomes de carbone. R2 représente de préférence un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle ou n-propyle ou butyle. Lorsque alc1, alc2 ou alc3 représentent un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque alc1, alc2 ou alc3 représentent un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. X représente de préférence le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitué. L'invention s'étend naturellement aux sels d'addition avec les acides des composés de formule (I) comme par exemple les chlorhydrates ou les méthanes sulfonates. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un ra- dical méthyle. L'invention a tout spécialement pour objet les compo- sés de formule (I) pour lesquels X représente un radical R2 R VF " "--....., 4 dans lequel R2 conserve la même signification que précédem- ment, Y représente un radical | dans lequel n r- n _présente le nombre 1 ou 2, R5 représente un atome d'hydro- gène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de car- bone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R6 identique ou différent de R5 peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R5 et peut égale- ment représenter un radical hydroxyle, R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical OH, 0alc4, 0 CO alc5, alc4 et alc5 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical -ICH20H, un radical -COCH2OCOalc6, dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical CO C02H, ou CO C02 alc7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical g VHalc8e - = O, un radical - = 0, dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un I - 2 - - 3 -2497807 - 3 - radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical -C-N ou CH3 un radical H - 0 RA dans lequel RA représente un atome - RB d'hydrogène, ou un radical alkyle ou alcyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et RB est un radical alkyle ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone. R5 est de préférence différent de R6. Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R ou R6 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropenyle ou allyle. Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle ou prooynyle. Lorsoue R ou R6 représente un radical aryle ou aralkyle, il s'agit de nréférence du radical phényle ou benzyle. Lorsque R ou Rd représente un radical Oalc4, ou 3 4 lc4 OCOalc5, alc4 et alc5 représentent de préférence un radi- cal méthyle, éthyle, n-propyle, butyle, pentyle, hexyle ou benzyle. Lorsque R3 ou R4 représentent un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropenyle ou allyle ou du radical 2-méthylallyle. Lorsoue R3 ou R4 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical -C - CH, ou-C - C-alc'6, alc'6 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, proryle, isopropyle, isoprooenyle, butyle, ou benzyle ou trifluorométhyle. Alc6, alc7 et alce renrésentent de Dréférence une des valeurs nréférentielles de alc4 ou alc5. Les comnosés nréf4rés sont ceux rour lescuels les rp- dicaux R3 et R4 sont différents sauf dans le ces ou R3 et R4 renrésentent chacun un atome,d'hvdrone, !ariasfsa C/4 Parmi les valeurs oréf4rées du radical >C, on peut citer les radicaux: _ 4 _ 2497807 COH i H OH C C - CH3 C CH C C - CF3 CH2OH CX- OH2H --H' CF. OH H 'OH H3 _>RA RB RA représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfer- mant I à 8 atomes de carbone ou un radical acyloxy renfer- mant de 2 à 8 atomes de carbone,par exemple un radical acéty- loxy ou benzyloxy: RB représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle. L'invention a tout spécialement pour objet les compo- sés de formule (I) pour lesquels le cycle D ne porte pas d'insaturation éthylènique, ainsi que les composés pour les- quels C = A représentent un groupement oxo. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un;radi- cal hydroxycarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et contenant au moins un atome d'azote. Parmi ces composés on peut citer tout spécialement les composés pour lesquels R1 représente un ra- dical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hétéro- atomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote, et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou par un hétéro- cycle portant au moins un atome d'azote. Par radical alkyle, on entend de préférence, les ra- dicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, terbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Par hétérocycle renfermant au moins un atome d'azote, - 5 - on peut citer les radicaux 3,4-ou 2-pyridyle, les radicaux thiazolyle ou pipéridinyle. On peut également citer comme composés de l'invention les composés pour lesquels R1 représente un radical hétéro- cyclique portant au moins un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence l'un des radicaux mentionnés ci-dessus. Lorsque R1 représente un radical hétérocyclique por- tant au moins un atome d'azote substitué par un radical alkyle, il s'agit le plus souvent d'un hétérocycle substitué par un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer également les composés, pour lesquels R1 représente un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine dans laquelle R7 et R8 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, une chalne alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hétéro- atomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre dont au moins un atome d'azote, ou par un hétéro- cycle portant au moins un atome d'azote. Par radical alkyle ou aryle, on entend de préférence l'un des radicaux mentionnés ci-dessus, c'est-à-dire les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou benzyle. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence l'un des radicaux hétérocycliques mentionnés ci-dessus. L'invention a tout spécialement pour objet les compo- sés pour lesquels R1 représente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, H3 un radical -(CH2)n -> un radical _ H3 >n, n adca - 6 - 2497807 H3 0 OH3 un radical -O ' /H3 -H3 un radical ou un radical /, NUu aia -CH3 L'invention a également pour objet les composés pour lesquels R1 représente un radical Parmi les composés préférés de l'invention, on peut tout naturellement citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Les composés de formule (I) sont des produits particu- lièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent en particulier uneremarquable activité antigluco- corticoïde comme le montrent les résultats des tests Joints en annexe. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimnétiques ou anti-progestomimétiques, androgènes ou anzi-androgènes. Les composes de formule (I) peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoldes; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocortocoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, 1' athérosclérose, le diabéte, l'obésité ainsi que dans la dépression de l'immunité et l'insomnie. Les composés de formule (I) qui présentent des Dropri- étés progestomimétiqus. peuvent être utilisés dans le trai- tement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffi- sances lutéales. Les composés de formule (I) qui présentent des pro- priétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le trai- tement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogènie,de l'anémie, de l'hirsutisme. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées. L'homme de métier peut gràce à l'expérimentation animale savoir les propriétés principales des produits et orienter de la sorte l'application thérapeutique. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables. Les nouveaux composés de formule (I), tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabicue, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules acueux ou non, les coros gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les Flycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharma- - 7 - TIeoa ap aezo; Stos eanDOIq +s[ f ua e'uozao uloSoo ajljenoUe sup (aI) aiunwo$ op epoeuuoo Tal aui.:o Jnoc uoqes Tre:o ap:ueâe unAp UOTol oei anos 4uawajljen:uaAea zauLos uol anf (Vi) : ( z) aInUu.o; ap Socuoo un ua-qo Jlodc auoeo uo040ouo; EJ aaqzl ap aIqi osrs UOT etpLqsaPp anp ue unp uoTqole,1 'u 0U -laeppoa arLb uon e;Tu.s aa el IuaAasuoo X ia zu ' ez. ;xoiLSX i ep no aexop 'laieooaT. ap 'Iezo ap mpo; sno erDOiq anDTuo;eo -u ecnoJ.i un aluasaide y alianDej suep HO ZEHL (II) ae-auae eInmio; ap asodwoo un %emnos uoI anD ao ue asafoxeao '(I) alniojo ap saseodoo sap uoi4eaed -qid ap apeazo0d un X.aCqo anod +uaewaje e uoi;uaAuTI. *(I) alnmao; ap es -odoo un suTow ne $-Toe adTouFJd aueMoo +ueuejauea SanbDTneo Z08Z6Z (IB) Céti que l'or. soumet éventuellement, soit à l'action de l'hydroxylamine NH.2 OH libre, ou.bloauée, sous forme NH2 0 COalc2 dans laquelle alc2 conserve sa signi- fication précédente pour obtenir le composé de formule (IC) R2 X (Ic) ORi dans laouelle R' représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement COalc2, soit à l'action d'un agent de réduction capable de réduire sélectivement la fonction cétone pour obtenir le composé de formule (ID) v _ HO que l'on soumet éventuellement ou bien à l'action d'un agent d'éthérification susceptible d'introduire le radical alc1 pour obtenir un composé de formule (IE) - 9- - 10 - alClO % V ou bien à l'action d'un agent d'estérification susceptible d'introduire le groupement CO alc2 dans lequel aic2 conserve la signification précédente pour obtenir un composé de formule (IF) R1 ou que l'on transforme éventuellement selon les méthodes connues en dérivé- pour lequel C=A représente un groupement CH2. L'invention a naturellement plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits pour les- quels X représente un radical R4 Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone est une résine sulfonique (forme acide), par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol infé- rieur ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique, ou un - 11 - acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique. L'agent de cétalisation est de préférence un alcool ou un dialcool en présence d'un acide organique, comme par exemple l'acide oxalique ou l'acide paratoluenesulfonique. L'agent de réduction de la fonction cétone est de pré- férence un. hydrure de métal alcalin. Voir à ce sujet l'article de E R Walkis dans Chemical Society Reviews 1976 Vol. 5 n0l page 23. Il va de soi que lorsque l'un des radicaux R3 ou R4 des produits de formule (I) obtenus représentent un radical OH, on peut soumettre les produits de formule (I), à l'action d'un agent d'étherification ou d'estérification, l'agent d'éthérification est de préférence un halogénure organique en présence d'une base. L'agent d'estérification est de préférence un dérivé d'acide carboxylique, par exemple un chlorure ou un anhydri- de en présence d'une base telle que la pyridine. Lorsque R3 ou R4 représentent un radical acyloxy en 17, on peut éventuellement saponifier le groupement acyloxy. L'agent de saponification utilisé est de préférence une base comme la soude ou la potasse, l'amidure de potassium, le terbutylate de potassium ou l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine et la réaction de saponification est réalisée de préférence au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol. L'invention a également pour objet Un procédé de pré- paration caractérisé en ce que le produit de départ de for- mule (II) est préparé en soumettant un composé de formule (III) R2 X (III) K à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2 Cu Li, de formule R1Mg Hal, de formule R1Li dans laquelle R1 conserve la même signification -_ 12 - 2497807 - 12 - que précédemment et Hal représente un atome d'halogène le cas échéant en présence d'halogènure cuivreux pour obtenir le composé de formule (II) correspondant. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: - la réaction a lieu à la température ambiante, - on soumet le composé de formule (III) à l'action d'un com- posé de formule R1Mg Hal en présence de sels cuivruex. Les composés de formule (II) sont des produits chimi- ques nouveaux et l'invention a pour objet les composés de formule (II) à titre de produits chimiques nouveaux. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de produits chimiques nouveaux: - le 110./4-(triméthylsilyl) phényl/ 3,3(/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17a(1-propynyl)estr-9-en 5a,17P-diol, - le 110-/4-pyridyl)3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 17a- (1-propynyl) estr-9-en 5a, 175-diol, - le 110-/3-(N,N-diméthylamino) propyl/ 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/17 a-(1-propynyl) estr-9-en 5a 173diol, - le 113-(4-diméthyl amino phényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17a-(1-propynyl) estr-9-en 5a.173-diol, - la 3,3-/1,2-éthane diyl. bis (oxy) 5a, 10a-époxy 17a-/1- propynyl/ estr-9(11)-en, 170-ol. L'invention a naturellement plus particulièrement pour objet les composés de formule (II), notamment les produits de formule (II) préparés dans la partie expérimentale à titre de produits intermédiaires nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les composés de formule (III) utilisés pour préparer les composés de formule (II) sont des produits connus d'une façon générale, qui peuvent être préparés en soumettant les composés d5(10),9(11) correspondants à l'action d'un agent d'époxydation sélectif de la double liaison 5(10). C'est ainsi que l'on peut soumettre les composés '5(10) 9(11) par exemple à l'action de l'eau oxygénée utilisée en pré- sence d'héxachloroactone ou d'hexafluoroacétonle selon le procédé décrit et revrendiqué dans la demande de brevet fran- çais 2 423 486. Le 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17a-/1- propynyl/ estr-9-(11)-en 5a)10a-époxy 17r-ol est un produit non décrit, dont la préparation est donnée plus loin dans - 13 - la partie expérimentale. L'invention a donc également pour objet ce produit à titre de produit chimique nouveau et plus particulièrement à titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1: 170-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) 110-(4-oyridyl) estra-4,9-dièn-3-one. Stade A-:110-(4-pyridl1) 3.3-/1.2-éthanediyl bis oxyl 17"- Stade i:.................. Z1-ro nl_ estr-9-en 5a 175-diol. On ajoute à 20C, 100 cm3 d'une solution de bromure de 4-chloropyridinyl magnésium dans le tétrahvdrcfuranne (solution 0,5 - 0,6 M préparée à partir de 15 g de 4-chloro- pyridine et de 6gde magnésium)dans une solution renfermant 6,16 g de complexe diméthyl sulfure, bromure cuivreux dans cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 20 minutes à la tempéra- ture ambiante sous atmosphère inerte et ajoute en 10 mi- nutes une solution renfermant 3,7 g de 3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 5a 10c-époxy 17a-(1-propynyl) estr-9(11)-ène 17P- ol. On agite pendant une heure à la température ambiante et verse dans un mélange d'eau froide et de chlorure d'ammonium. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure à la température ambiante et extrait à l'éther. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 6 7 d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone 1-1 contenant 1 pour mille de triéthylamine. On isole ainsi 3,15 g de produit que l'on sèche sous un videde 0,1 mm de mercure vers 60 C. On obtient ainsi le produit recherché cD = -52 + 1,5 (c=1% CHC13) Spectre RMN CDCl3 ppm 4,27 - 4,35 H du carbone en 11 0,45 H du méthyle en 18 1,9 H du méthyle de -C2C-CH3 4,5 H de l'OH 4 H du cétal 7,1 - 7,2 H des carbones en 3 et 5 de la pyridine 8, 5 - 8,6 H des carbones en 2 et 6 de la pyridine Stade B * 17,-hydroxy 17"c-(12ro-:Xynyl) 113 (4-2Xridxl 2estra - 14 - 4 9-dien-3-one. On agite pendant 3 heures à la température ambiante sous atmosphère inerte une solution renfermant 2.9 g du pro- duit préparé au stade A, 14 cm3 de méthanol et 7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute ensuite une solution renfermant cm3 d'éther et 90 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, décante et extrait à l'éther. On lave les extraits avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis l'on sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 2,3 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone 6-4. On isole 1,7 g de produit que l'on sèche sous pression de 0,1 mm de mercure pendant 24 heures dont 8 heures à 80 C. On obtient ainsi le produit recherché /l/D = + 30 5; 1e (c=1% CHC13) Spectre de RMN CDC13 ppm 0,52 H du méthyle en 18 1,92 H du méthyle du radical -c=c-CH3 5,8 H du carbone en 4 4,38 - 4,4 H du carbone en 11 7,1 7,2 H des carbones en 3 et 5 de la pyridine 8,5 - 8,6 H des carbones en 2 et 6 de la pyridine De la même manière on a préparé le 173-hydroxy, 17a- (prop-1-ynyl) 113-(3-pyridyl) estra 4,9-dien 3-or.e (/E/D = +14 c = 1% CHC13) et le 173-hydroxy 17a-(prop-1- ynyl) 11-(2-pyridyl) estra-4,9-dièn 3-one /a/D = -2 c = 1% CHCl3) Exemple 2: 17r-hydroxy 113/3-(N,N-diméthyl amino) propyl/ 17cc-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dien 3-one. Stade A: NzN-dimgtylaminq r_ 3m3Z2 ____ ____ ___ ____ __ _____ _ ____n_ On ajoute en 5 minutes à O C 12,33 g de complexe di- méthyl sulfure bromure cuivreux dans 141 cm3 du chlorure de 3-(N,N-diméthylamino) propyl magnésium,(solution 0,85 M pré- parée à partir de 42 g de chlore 3-N,N-diméthylaminio propane et 10,5 g de magnésium. On maintient sous agitation 25 minutes à 0 C et introduit goutte à goutte 3,70 g de 3,3- /1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 5a 10a époxy 17ca-(1-propynyl) estr-9(11)-ène-17p-ol en solution dans 50 cm3 de tétrahydro- - 15 - furanne. On maintient le mélange réactionnel pendant 3 heures à 0 C sous agitation et le verse dans un mélange renfermant g de chlorure d'ammonium et 200 cm3 d'eau glacée. On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, puis extrait à l'éther. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et concentre à sec sous pres- sion réduite. On obtient 4,6 g d'un produit que l'on chroma- tographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène - méthanol(8 - 2). On isole 2,55 g de produit. /"/D 860+ 1,5 (c = 1% dans le chloroforme.) SDectre de RMN CDCl3 ppm 1, 85 H du propyle 1,03 H du méthyle en 18 2,22 H du diméthylamino 4,0 H de l'éthane diyl en 3 1,7 à 4,4 H de l'hydroxyle en 5 Stade B: 170-hvdroxv 118 /3-(N N-diméthylamino) pro2l 17a (2p.:1-!ynyl)_e5tra 4_9-dien-3-one. On agite à la température ambiante pendant 4 heures sous atmosphère inerte 2,4 g du produit préparé au s'ade A, 14 cm3 de méthanol et 7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute ensuite 200 cm3 d'éther isopropylique et 90 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite une demi-heure oà la température ambiante, décante et extrait à l'éther. On 251ave avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On concentre à sec sous pression réduite et on obtient 1,8 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chloroforme méthanol 8 - 2. On obtient ainsi 1,30 g d'un produit que l'on sèche à 30 - 40 C environ sous pression réduite de 0,1 mm de mercure. On obtient ainsi 1,25 g de produit recherché /a/D = - 114 + 2,5 ( c=1% CHC13). * Spectre RYN CDCl3 ppm 1,07 H du méthyle en 18 2,23 H du diméthylamino 5,7 H du carbone en 4 1,88 H du méthyle de -C - CCH3 Exemple 3: 11p-/4-(N,N-diméthyl) amino éthyloxy) phén /17- hydroxy 17a-(orop-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. Stade A: 3,3:éthane-diyl bis(ooxy) _Z- N-dimethyl amino éthlox-) 17h-( r R yn2y estra-9-en 5a17-diol. - 16 - a) magnesien de 4-(N,N-diméthylamino éthyloxy bromo- benzène. On introduit goutte à goutte en 45 minutes une solution renfermant 24 g de 4-(N,N-diméthylamino éthylcxy bromoben- zène dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne sur sodium. On catalyse la réaction par addition de 0,2 cm3 de 1,2-dibromoéthane. L'introduction terminée, on agite encore une heure à 25 C. On obtient ainsi une solution 0,7M que l'on utilise telle quelle. b) condensation. On aJoute la solution préparée précédemment dans une solution renfermant 6,16 g de complexe diméthyl sulfure, bromure cuivreux dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite minutes à la température ambiante et ajoute, goutte à goutte, en quelques minutes, 3,7 g du 3,3-/1,2-(éthanediyl bis (oxy)/ 5a, 10c-époxy 17a-(1-propynyl)' estr - 9(i1)-ène -ol dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne.On gite: ensuite pen- dant une heure sous atmosphère inerte, puis verse le mélange réactionnel dans une solution renfermant 15g de chlorure d'ammonium dans 200 cm3 d'eau glacée. On extrait à l'éther et lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche et concentre sous pression réduite, On obtient ainsi 18,3 g d'une huile que l'on chromatographie sur alumine, élue au chloroforme et obtient ainsi 4,5 g du produit recherché. /a/D = - 44 + 1,5 (c=1%, CHC13) Spectre RIN CDCl3 ppm 0,475 H du méthyle en 18 3,83 à 4,33 H en 11 3,98 H de l'éthane diyle en 3 6,7 H aromatiques portés par les carbones en ortho par rapport à l'oxygène. 7 - 7,2 H aromatiques portés par les carbones en méta par rapport à l'oxygène. 3,95 - 4 - 4,05 H de - CH20- 2,6 - 2,7 - 2,8 H de-CH2--l 2,35 H du diméthylamino. Stade B: 113-/4-(N,N-diméthXlamino éthvlox) nhénZl_ 17n- On aoute 9,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N dans ustra 49-dien-3-one. On ajoute 9,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N dans une - 17 - solution renfermant 4,5 g du produit préparé au stade A dans 20 cm3 de méthanol. On maintient la solution sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et ajoute 260 cm3 d'éther et 110 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. On maintient sous agitation pendant 15 minutes à la température ambiante, décante et extrait à l'éther. On sèche et on concentre à sec sous pres- sion réduite. On obtient 3,3 g d'un produit que l'on chroma- tographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène méthanol(92,5 - 7,5) On obtient ainsi 1,8 g de produit attendu amorphe. /%/D = + 710 (c=1% CHCl3) Spectre RMN CDCl3 ppm 1,87 H du propynyle 0,54 H du méthyle en 18 4,35 H en 11 4,02 H en 1 de l'éthoxy 2,71 H en 2 de l'éthoxy 2,32 H du diméthylamino 6,81 H aromatiques en 3 et 5 du phényle 7,02 H aromatiques en 2 et 6 du phényle ,75 Hen 4 ExemDle 4: 17P-hydroxy 110-(4-diméthylamino phényl) 17a- (1-propynyl) estra 4,9-dien-3-one. Stade A: 11:-(4-diméthylamino _hxényll_3x23- 2-ethanediyl b!_ioxylZl/-Z=r2Rynyl_ str 9-en-5a2173-diol. On ajoute une solution renfermant 38 mmoles de bro- mure de p-diméthylamino phényl magnésium dans du tétrahydro- furanne à une suspension renfermant 4,1 g de complexe brom- mure cuivreux-diméthyl sulfure dans 20 cm3 de tétrahydrofuran- ne. On ajoute ensuite 2,45 g de 3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ ", 10a époxy 17a-(1-propynyl) estra 9(11) ène 170-ol en, solution dans du tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant '10 minutes, on hydrolyse avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante extrait à l'éther, lave les couches organiques à l'eau et les sèche. On évapore leLs solvants sous pression réduite et l'on obtient 11 g de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane -acétate d'éthyle 6 - 40. On obtient ainsi 1,8 g - 18 - 2497807 du produit recherché (110) et 750 mg du produit 11a. On re- cristallise dans l'éther d'isopropyJ et l'acétate d'éthyle F = 2100C la/D = - 66'5 (1% CHC13). Spectre RIMN CDC1 ppm !-3 0,5 H du méthyle en 18 1,87 H du propynyle 2,9 H du diméthylamino 4,25 H en 11 6,6 - 6,7 - 7,2 H aromatiques Stade B: 17-hydroxy 115-t4-diméhtlamino hénl 17-1- _________........=........... uruyn:yl) estra-4,9-dien-3-one. On aJoute 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique concentré à une solution renfermant 1,53 g du produit pré- paré au stade A dans 60 cm3 de méthanol. On agite 30 minutes à la température ambiante, et ajoute 150 cm3 d'éther, puis cm3 d'une solution aqueuse de soude N. On agite le milieu réactionnel pendant 15 minutes et l'on décante, sèche la phase organique. On évapore les solvants sous pression réduite et l'on obtient 1,4 g de produit brut que l'on purifie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7 - 3). On obtient 0,932 g, du produit recherché à F = 1500 C /o/ = + 138,50 (c =. 0,5% CHC13) Speetre RMN CDC1 ppm 0,55 H du méthyle en 18 1,91 H du propynyle 2,92 H du diméthylamino 4,37 H du carbone en 11 ,8 H du carbone en 4 Exemple 5: 170-hydroxy 17"-(-r0l) 4trim - silyl) phényl/ estra-4,9-dien-3-one. On ajoute à - 300C sous atmosphère inerte dans 45cm3 d'une solution 0,65 M de bromure de 4-triméthy1silyl phényl magnésium dans le tétrahydrofuranne, 200 mg de chlorure cuivreux, puis goutte à goutte, en maintenr la temipérature à -200C une solution de 3,3 g de 3,3-/1,2- éthanedlyl bis (oxy)/ 5a, 10e-époxy 17a-(1-propynyl) estr 9(11)-en 17W-cl dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une heure onr hydroly- se au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammor.ium, extrait à l'éther, sèche et évapore les solvants sous pres- - 19 - sion réduite. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène - acétone(94 - 6)à 0,1% de triéthylamine. On isole 2,087 g du produit recherché que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropyli- que puis dans l'acétate d'éthyle F = 2260C. /a/D = - 600 + 1,5 (c = 0,9% CHCl3) Spectre RIN CDC13 ppm 1,9 H du propynyle 4,1 - 4,4 Hen 11 0,4 H en 18 7,17 - 7,27 et 7,39 - 7,49 H aromatiques 2,75 et 4,47 H de l'hydroxyle Stade B: 173-hydroxy 17a-(Iro2-1 -nx12 113 /(4-triméthylsilyl) chenil/ estra-4z9-dien-3-one. On ajoute 1,7 g de résine sulfonIque Redox dans une solution renfermant 1, 68 g du produit préparé au stade A dans 17 cm3 d'alcool à 90 bouillant. On chauffe au reflux pendant minutes, essore la résine, la rince au chlorure de méthy- lène, et évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu au chlorure de méthylène, sèche et chasse le solvant sous pression réduite. On chrcmatographie le résidu obtenu sur silice en éluant par le mélange benzène- acétate d'éthyle(85 - 152 On obtient ainsi 1,217 g du produit recherché fondant à 212 C. /a/D = + 94 (c = 0,9% CHCl3) Soectre RI-N CDCl3 ppm 1,91 H du propynyle 0,54 H en 18 ,81 H en 4 7,1 - 7,2 et 7,4 - 7,5 H aromatiques De la même manière,on a préparé le 179-hydroxy-17c- (1-propynyl) 113-/(3-triméthylsilyl) phényl/ estra-4,9-dien- 3-one. /a/D + 52,50+ 20 (c = 1% CHCl3) PréDaration: 3,3-/1,2-éthanedivl bis (oxy)/ 17c-(1-propynvl) estr- 9(11)-en 5,10-éroxv 17B-ol. Stade A: 33Zl3-/1Z-ethan. diyl bis (oxy_) 17y-(1-nrouynZ estra (l9(11) diène 17B-ol. On refroidit à 0 C, sous agitation, 207 cm3 d'une solu- tion de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne à - 20 - 2497807 1,15%, on fait barboter pendant une heure trente minutes à 0 C, au propyne gaz préalablement séché sur chlorure de calcium. On laisse revenir à la température ambiante et agite encore une heure, tout en main- -5 tenant le barbotage. On ajoute ensuite à 20- 25 C en une - demi-heure une solution renfermant 30 g de 3,3-/1,2-éthane- diyl bis (oxy)/ estra 5(10) 9(11)-diène 17-one dans 120 cm3 de tétrahydrofurame sur sodiumet une goutte de triéthylamine sur potasse. On agite à température ambiante pendant 2 heures et verse dans un mélange d'eau distillée, de chlorure d'ammo- - nium et de glace. On agite à extrait à l'éther sulfurique trois fois. On lave la phase organique à l'eau, la sèche, et la concentre sous pression réduite. Le résidu est séché sous vide. On obtient 35,25 g du produit recherché. Spectre RMN CDCl Dem 3 m 0,83 H du méthyle en 18 1,85 H du méthyle en c C CH3 ,65 H du carbone en 11 4 H de l'éthylène cétal Stade B: 3,3-/1,.2éthylènedioxv bis (cxv)/ 17"r /1-proDn1l/ estr 9(11)-en 5-L 10cr-éoxy 173-ol. On introduit sous agitation et barbotasse d'azote 30g du produit préparéau stade A dans 150 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0 C puis ajoute en une seule fois 251,8 cm3 de sesquihydrate d'héxafluoroacétone, puis sous agitation 4,35 cm3 d'eau oxygénée à 85%. On maintient le mélange réactionnel sous agitation et barbotage d'azote à O*C pendant 72 heures. On verse ensuite la solution réaction- nelle dans un mélange renfermant 250 g de glace et 500 cm3 de thiosulfate de sodium 0,2N. On agite quelques instants puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau distillée, la sèche snr sulfate de soude en présence de pyridine, puis concentre sous pression réduite. On sèche le résidu sous pression réduite. On obtient 31,6 g d'un pro- duit que l'on chromatographie sur silice, éluant benzène - acétate d'éthyle 90 - 10. On obtient ainsi le produit recher- ché. Spectre RMIN CDCl3 ppm 0,82 H du méthyle en 18 1,83 H du méthyle du radical c = C -CH3 6,1 H du carbone en 11 - 21 - 3,92 H du cétal Exemple 6:1 Etude de l'activité du produit de l'exemple 4 sur les récepteurs hormonaux. Récepteur minéralocorticoide du rein du rat. Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 10m M.- Saccharose 0,25 M, HCI ph 7,4. Les reins sont ensuite prélévés, décapsulés et homogénéisés à O C à l'aide d'un Potter polytétra- fluoroéthylène verre (lg de tissu pour 3ml de tampon), L'homogénat est centrifugé 10 mn à 800 g à 0 C. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticolde, le 113, 170 dihydroxy 21- méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stérolde se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoide est additionné au surnageant 800 g à la concentration finale de 10-6M. Ce sur- nageant est ultracentrifugé à 105 000 g X 60 mn à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu ou "cytosol" sont in- cubées à 0 C avec une concentration constante (T) d'aldos- térone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500. 10-9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps t d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récenteur Androgène de la -rostate de rat Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et verre homogénéisées à 0OC à l'aide d'un PotterpolytétrafluoroetyleneJ une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 00 g: 60 mn) à 00C. Des ali- quotes du surnageant ainsi obtenu, "cytosol", sont incubées à 0OC pendant deux heures avec une concentration constante (T) de produit P (170-hydroxy-17a-méthyl-estra-4,9,11- trien-3-one) en présence de concentrations croissantes (O - 1000- 10-9M4) soit de P froid, soit de testostérone froide, soit du produit à tester. La concentration de P tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. - 22 - RéceDteur Proges togène de l'utérus de larine. Des lapines impubères d'environ 1 kg recoivent une application cutanée de 25 jg d'estradiol. 5 Jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélévés, pesés et homogénéisés a 0 C à l'alde d'un Potter. pî Mtftrafluoroéthylène-verre dans une solution tamponnée TS (rris /ac-c' rose 0,25 M, HC1 pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de Ts) L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0 C. Des aliquotes du surnageant alnsi obtenu, "cyVtosol", sont incubées à 0OC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor-4,9- pregnadiène-3,20-dione) en présence dle concentrations crois- santes (0 - 2500. 10-9M) soit froid, soit de progesté- rone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié ilé (B) est ensuite mesurée dans chaque in- cubat par la technique d'adsorotion au charbon dextran. Récepteur fsluciccrticolde dut..h.us de rat Des rats mâles Sprague Dawley ECPS de 160 à 200 g sont surrenalectomisés. 4 à 8 jo"rs apr'-s cette ablation, les ani- maux sont sacrifiés, et les thymus sont pré1évés et homogéné- isés à 0 C dans un tampon Tris Oiïmi, saccharose 0,25M, dithio- threitol 2:raM. HC1 pH 7,4, à l'aide d' un Piotter polytétrafluorcé- thylène-verre (1 g de -tissu pour 10 n! de TS). L'h -omogénst est C)ii, 0C Des aliquotes ensuite ultracentriúugé (105 000 f X 90,nL) à 0;C. Des alic.ote du surnageant ainsi obtenu, "ytCso!", sont -mcub s 0C pendant un temps t avec une coancentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissan- tes (C - 2500 - 10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasene tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque Incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récerteur estrogène de l'utérus de souris Des souris femelles impubères ngées de I8 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont oréJ.evés puis h, :ro..gzéi,és à W C à l'aide d'un Potterpo]ytétraf.u ro(6thyne--?ercdans. une solution -tamiponnée TS ('Tris r'.' carose 025,..CIC pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 mil de TS). L'hcmonénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90mn) à OaC. Des allquotes du surnageant ainsi obtenu, "cytoso!", sont incubées à 0 C pendant un temps t avec une concentration constante (T) d'es- - 23 - 2497807 - 23 - tradiol tritié en présence de concentrations croissantes (O - 1000 10-9M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T doneof r-tton de l'hcrmone de référence froide et B en T fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 =( max + B min) /2 B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incuba- tion de cette hormone tritiée à la concentration (T). B mon = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incuba- tion de cette hormone tritiée à la concentration (T) en pré- sence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes per- mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référen- ce froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50% la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH) (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: %t i $ l Temps d'incubation à 0 C GlucocorticoIde Progestogène Androgène Minérale Corticoide Estrogène - - - ____________________ 2 heures 74 0 4 heures 270 24 heures 265 640 20 0 I DO -I rc 1-4 CS, 1-4 - 25 - Conclusion: Le produit étudié présente une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticolde et progestérone, ainsi qu'une légère affinité pour le récepteur androgène. Par contre le produit ne présente aucune activité sur les récep- teurs minérale corticolde et estrogène. Des résultats obtenus on peut conclure que le produit peut présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoldes, des progestogènes et des androgènes. II - Etude de l'activité anti-inflammatoire du produit de l'exemnle 4. L'activité antiinflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome. Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. MEIER et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469), des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g re- çoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax, le traitement sous cutané qui commence aussitôt après cette implantation dure 2 Jours à raison de 2 injections par Jour; seize heure après la dernière injection, soit le troisième Jour, les animaux sont sacrifiés. Les pellets, entourés do tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de dix-huit heures à 60 C: le poids du granulome est obtenu par déduc- tion du poids initial du coton. Les thymus sont également prélevés et pesés afin de déterminer l'activité thymolytique des produits. A la dose de 50 mg/kg administrée par voie sous-cutanée le produit de l'exemple 4, ne montre aucun effet glucocorti- colde antiinflammatoire ou thymolytique. III - Activité antiglucocorticolde. La technique utilisée découle de la méthode décrite par Daune et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 - 955 (1977) "the relationship beetween glucocorticold structure and effects upon Thymocytes, pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats syrrenalectomisés sont incubés à 37 C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.108M de dexamethasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine - 26 - tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure. On re- froidit les incubats, les traites avec une solution d'acide trichloroacétique à 55%, les filtre sur papier Whatnan GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloro- acétique à 5%. On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoldes et en particulier la dexaméthaso- ne provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Le produit de l'exemple 4 s'oppose à cet effet. % inhibition de l'effet de la dexaméthanone Il a par ailleurs été constaté qu'utilisé seul le produit de l'exemple 4 ne provoque aucun effet du type gluco- corticoide. Conclusion: Le produit étudié présente une Pcti4vité anti-gluco- corticoIde très marqué tout en étant dépourvu d'activité glucocorticoide. Exemple 7: ComDositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 4. .............................. 50 m. Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien) a.s. pour un comprimé terminé à......................... 120 mg. -a 5.10-8dexaméthanone " + produit de l'exemple 4 10 o-M 30 ,, 10 -7M 70 i, i, 10 6M 90 - 27 - 2497807 REVENDICATIONS 1) - Les composés de formule (I) R1 2(I) dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1- à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 re- présente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un H H J J. groupement %, ', ', un groupement C= OH balc1 b CO alc2 NOH, un groupement C=NO alc3, ou un groupement CH2, alc1, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfer- mant de 7 à 15 atomes de carbone. 2) - Les composés de formule (I) tels que définis à la re- vendicatlon 1, pour lesquels R2 représente un radical méthyle. 3) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2, pour lesquels X représente un radical R2 R R * 3 - 28 - dans lequel R2 conserve la même signification que précédem- ment, Y représente un radical - dans lequel n re- présente-le nombre 1 ou 2, R5 représente un atome d'hydro- gène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de car- bone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à atomes de carbone, R6 identique ou différent de R5 peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R5 et peut égale- ment représenter un radical hydroxyle, R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical OH, 0Olc4, 0 CO alc5, aic4 et alc5 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical -ICH20H, un radical -COCH20COalc6, dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical CO CO2H, ou CO CO2 ale7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical V_ VHalc8 - = O, un radical - =, dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, un radical -C = N ou CH3 un radical H - O RA dans lequel RA représente un atome - RB d'hydrogène, ou un radical alkyle ou alcyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et RB est un radical alkyle ren- fermant de I à 8 atomes de carbone. ) - Les comoos5s de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 3 pour lesquels Ie cycle D ne porte pas d'insaturation éthylénique. ) - Les composés de formule (I) tels nue définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, nour lescuels C = A, - 29 - représente un groupement oxo. 6) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconcue des revendications 1 à 5 pour lesquels R1 repré-- sente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et contenant au moins un atome d'azote. 7) - Les composés de formule (I) tels aue définis à la reven- dication 6 pour lesquels R1 représente un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote, le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou par un hétérocycle por- tant au moins un atome d'azote. 8) - Les composés de formule (I) tels que définis à la rever. dication 6 pour lesquels R1 représente un radical hétérocy- clique portant au moins un atome d'azote éventuellement subs- titué par un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone. 9) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 6 pour lesquels R1 représente un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine R7 dans laquelle R8 R7 et R8 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, une chaine alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe cons- titué par l'oxygène, l'azote et le soufre dont au moins un atome d'azote ou par un hétérocycle portant au moins un atome d'azote. ) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour lesquels R1 repré- sente un radical 2, 3-ou 4-pyridyle H3 _ C3,un radical H3 (n3) - 30 - H3 O H3 radical un radical un radical t ou un radical CH3 H3 N-CH 3 11) - A titre de médicaments, les composés définis à l'une quelconque des revendications I à 10 pharmaceuticueminent acceptables. 12) - Les compositions pharmaceutiques renfermant co7rnme prin- cipe actif au moins un médicament défini à la revmndication 11. 13) Procédé de préparation des composés de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale (II): R1 X (II) OH dans laquelle K représente un groupement cétonieue blooué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1, R2 et X conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action d'un agent de deshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de formule (IA): R. RR2 (IA) oue l'on soumet éventuellement, soit à l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir le composé de formule (IB) dans laquelle.la fonction cétone en 3 est bloquée sous forme de cétal, R 2 X (IB) Cet que l'on soumet éventuellement, soit à l'action de l'hydroxylamine NH2 OH libre, ou bloquée, sous forme NH2 0 COalc2 dans laquelle alc2 conserve sa signi- fication précédente pour obtenir le composé de formule (Ic) R1 R2 (Ic) OR" dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement COalc2, - 31 - - 32 - 2497807 soit à l'action d'un agent de réduction capable de réduire sélectivement la fonction cétone pour obtenir le composé de formule (ID) X que l'on soumet éventuellement ou bien à l'action d'un agent d'éthérification susceptible d'introduire le radical alc1 pour obtenir un composé de formule (IE) R, R2 (IE) alc1 ou bien à l'action d'un agent d'estérification susceptible d'introduire le groupement CO alc2 dans lequel alc2 conserve la signification précédente pour obtenir un composé de formule (IF) R1 R l 2 ou que l'on transforme éventuellement selon les méthodes connues en dérivé pour lequel C=A représente un groupement CH2. - 33 - 14) - Procédé de préparation selon la revendication 13 caractérisé en ce que le composé de départ utilisé est un composé dans lequel X est défini comme dans la revendication 3. 15) - Procédé selon la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce oue le produit de départ de formule (II) est préparé en soumettant un composé de formule (III) R2 X (III) K à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2 Cu Li, de formule R1Mg Hal, de formule R1Li dans laquelle R1 conserve la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène le cas échéant en présence d'halogènure cuivreux pour obtenir le composé de formule (II) correspondant. 16) - A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 15 les composés de formule (II) définis à la revendication 13. 17) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la préparation du procédé défini à la revendication 15 les produits dont les noms suivent: - le 11;-/4-(triméthylsilyl) phényl/ 3,3(/1,2-éthanedi.yl bis (oxy)/ 17a (1-propynyl) estr-9-en 5", 17p-diol. - le 110-/4-pyridyl)3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 17î- (1-propynyl) estr-9-en 5a, 170-diol, - le 110-/3-(N,N-diméthylamino) propyl/ 3,3-/1;2-éthane dlyl bis (oxy)/17 a-(1-propynyl) estr-9-en 5a 170diol, - le 110-(4-diméthyl amino phényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17a-(1-propynyl) estr-9-en 5a, 170-diol, - la 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy) 5a, 10a-époxy 17a-/1- propynyl/ estr-9(11)-en, 173-ol.