•2100815 La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques, ainsi que leur confection et leurs emplois. Ces préparations sont caractérisées en ce qu'elles 5 contiennent l'acide vitaminique Ag, l'acide oc-vitaminique A, l'acide ^-vitaminique A, l'acide ij-cis-vitaminique A, l'acide 5,6-époxy-vitaminique A, un de leurs sels utilisables pharma-ceutiquement ou un de leurs esters d'alcoyle inférieurs, ou un ester d'alcoyle inférieur ou l'amide de l'acide vitaminique •10 A comme constituant actif. Gomme sels utilisables pharmaceutiquement il faut comprendre dans le cadre de la présente invention, en particulier les sels des métaux alcalins et, de préférence, le sel de sodium. 15 Comme esters d'alcoyle inférieurs il faut comprendre les esters méthylique, éthylique, n-propylique, isopropylique et n-butylique. Les esters sont des composés nouveaux, à l'exception de l'ester méthylique et de l'ester éthylique de l'acide vitaminique A. On peut obtenir ces esters par des procédés 20 d'estérification connus. Les nouveaux esters préférés sont les esters propylique, isopropylique et n-butylique de l'acide vitaminique A. Les préparations selon l'invention peuvent être confectionnées en mélangeant un des constituants actifs énumérés 25 ci-dessus avec des supports et/ou excipients solides ou liquides habituellement utilisés dans de telles préparations appropriés à l'administration systémique ou topique. Les préparations selon l'invention peuvent être employées pour la thérapeutique topique et systémique et la pro-30 phylaxie de précancéroses et de carcinomes. De plus on peut les utiliser pour la thérapeutique topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres affections dermatologiques s'accompagnant de formation de cornes cutanées renforcées ou modifiées pathologiquement. Elles peuvent aussi être utilisées 35 dans les affections des muqueuses qui s'accompagnent de modifications inflammatoires ou dégénératives, ou métaplastiques. Les préparations prévues pour l'emploi systémique 71 22860 2 2100815 peuvent être administrées par voie entérale ou par voie paren-térale» Pour l'application par voie entérale, on peut utiliser par exemple des préparations sous forme de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions 5 ainsi que de suppositoires. Pour les applications par voie pa-rentérale, on peut utiliser des préparations sous forme de solutions pour infusion ou injection, qui peuvent être injectées par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces préparations peuvent être sous forme dissoutes ou en suspension. 10 les préparations prévues pour les applications topi ques peuvent être utilisées sous forme de pommades, teintures, crèmes, solutions, lotions, sprays, suspensions etc... On préfère des pommades et les crèmes. les préparations peuvent contenir des adjuvants 15 inertes ou ayant aussi une activité médicinale. Les comprimés ai granules peuvent par exemple contenir une série de liants, charges, supports ou diluants. Les produits liquides peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution stérilisée, miscible à l'eau. Des capsules peuvent contenir à côté du 20 coprs actif des charges ou des diluants. On peut aussi ajouter des additifs améliorant le goût, ainsi que les corps qui servent habituellement d'agents de conservation, d'agents de stabilisation, d'agents pour maintenir une certaine humidité ou des émulsionnants, ainsi que des sels pour faire varier la 25 pression osmotique, des tampons et autres adjuvants. Les supports et diluants cités ci-dessus peuvent être des corps organiques ou minéraux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols etc... La 30 condition est que les adjuvants utilisés pour la confection des préparations soient tous non-toxiques. Dans les préparations employées pour la thérapeutique systémique, on utilise les corps actifs à des doses journalières d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg, de préférence 0,5 35 à environ 2 mg/kg. Dans les préparations utilisées pour la prophylaxie systémique, on utilise les corps actifs avantageusement à des 71 22860 3 .2100815 doses journalières d'environ 0,05 à environ 3 mg/kg, de préférence d'environ 0,1 à environ 1 mg/kg., Pour les applications thérapeutiques topiques on utilise avantageusement des lotions à environ 0,01 à environ 5 1%, de préférence d'environ 0,05 à environ 0,3%» ou des solutions d'environ 0,01 à environ 1%, de préférence environ 0,05 à environ 0,3% du corps actif dans un mélange d'éthanol à 95%» d'éther monométhylique de 1'éthylèneglycol et de propylène-glycol (1:1:2), ainsi que des crèmes et des pommades contenant 10 environ 0,01 à environ 1%, de préférence environ 0,05 à envi-, ron 0,3% de corps actif. Une forme de présentation préférée pour l'administration systémique est la capsule ayant une teneur d'environ 5 à environ 100 mg de corps actif pour des buts thérapeutiques et 15 d'environ 1 à environ 50 mg pour les buts prophylactiques» Conviennent, en particulier, les capsules ou gélules en gélatine dure ou molle, en méthylcellulose ou tout autre matière convenable qui se dissout bien dans l'appareil digestif. On préfère tout particulièrement les capsules en gelatine molle 20 ayant environ 5 à environ 100 mg ou environ 1 à environ 50 mg de corps actif, respectivement. Les essais de toxicité effectués sur des souris ont donné les résultats suivants pour quelques représentants des corps actifs dans les préparations : 25 1) acide 13-cis-vitaminique A dans huile de colza en mg/kg, i°p. 24 heures 10 .jours 20 .jours 690 580 580 950 700 700 1400 890 890 DL10 30 DL50 ( DL90 2) sel sodique de l'acide 13-cis-vitaminique A dans • huile de colza en mg/kg, i.p. 35 DL10 710 580 580 DLcrï 1000 700 700 50 DL90 14-00 890 890 71 22860 4 2100815 3) ester méthylique de l'acide vitaminique A dans huile de colza en mg/kg, i.p. 24 heures 10 ,jours 20 .jours 5 DL1q >4000 2600 2600 DL50 >4000 4000 4000 DL90 74000 >4000 >4000 4) acide 5»6-époxy-vitaminique A dans huile de colza 10 en mg/kgo i.p» DL10 690 580 580 DL$0 950 700 700 DL9q 1400 890 890 15 5) acideY-vitaminique A dans huile de colza en mg/kg i.p. DL10 >4000 1400 1400 DL50 >4000 2000 2000 20 >4000 2800 2800 6) acide vitaminique A^ dans huile de colza en mg/kg. i.p» DL10 580 560 360 25 dl50 700 500 500 DLgo 890 700 700 7) amide de l'acide vitaminique A dans huile de colza en mg/kg i.p. 30 DL10 > 4000 580 580 DL5q >4000 710 710 DL^q >4000 890 890 On a démontré l'effet des corps actifs contenus dans 35 les préparations selon l'invention cités ci-dessus sur l'empêchement des tumeurs par le traitement couronné de succès systémique des papillomes. 71 22860 5 .2100815 2 On a "badigeonné 5 cm de peau de souris albinos deux fois dans un intervalle de 15 jours avec 150 de diméthylben-zanthracène (DMBA) dissous dans 0,2 ml d'acétone. Trois semaines après le dernier traitement avec DMBA» on a traité les mêmes 5 surfaces de peau avec 0,5 mg d'huile de croton dans 0,2 ml d'acétone, deux fois par semaine pendant trois à quatre mois jusqu'à l'apparition de papillomes. Quand ces papillomes,(il y en a généralement plusieurs), ont atteint un diamètre d'environ 4 mm, on commence le traitement thérapeutique. "10 Des groupes de quatre souris reçoivent chacune une dose du composé à examiner le premier et le huitième jour du traitement. L'administration est faite per os ou par voie in-trapéritonéale. Le premier et le quinzième jour du traitement on mesure le rayon moyen des papillomes. On détermine la varia-15 tion du volume moyen des papillomes du premier au quinzième jour du traitement et on 1'indique en pourcent du volume du premier jour. Un groupe témoin n'a pas été traité. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant, le signe "moins" in-20 diquant un effet thérapeutique positif. TABLEAU 25 30 35 Corps examiné dose mg/kg Variation Acide vitaminique Ag o o i.p.** -66,5% Acide ac-vitaminique A 100 i.p.** -53,2% 200 p.o.* -81,3% Acide Y-vitaminique A 400 i.p.** -93,7% Acide 13-cis-vitaminique A 200 i.p. * -21,5% Ester méthylique de -62,9% l'acide vitaminique A 200 i.p.** Ester éthylique de l'acide vitaminique A 400 i.p.** -80,7% Ester n-propylique de 1'aci -75,3% de vitaminique A 400 i.p.** „ Ester isopropylique de l'aci - -59,7% de vitaminique A 400 i.p.** Ester n-butylique de 1'aci -35,1% de vitaminique A 400 £.p.** Groupe témoin - +44,7* * solution aqueuse - ** suspension huileuse. 71 22860 6 2100815 Des essais cliniques effectués jusqu'à présent sur des malades ayant des carcinomes de cellules basales, à l'aide d'un On a obtenu des résultats également favorables par 20 le même traitement de trois carcinomes de cellules basales de ia peau à l'aide d'acide 13-cis-vitaminique A et d'un carcinome de cellules basales de la peau à l'aide de l'acide 5>6-époxy-vitaminique A. On a aussi obtenu des résultats favorables identiques 25 par le même traitement de treize précancéroses de la peau avec de l'acide 13-cis-vitaminique A, de trois précancéroses de la peau avec l'acide 5»6-époxy-vitaminique A, et de trois précancéroses de la peau avec 1'acide "f-vitaminique A. Comme il est connu qu'environ 20-30% des précancéro-30 ses se transforment finalement en carcinomes basocellulaires ou spinocellulaires et puisqu'on réussit à faire regresser les précancéroses par thérapeutique topique ou systémique à l'aide des préparations selon l'invention, ceci équivaut à line prophylaxie des carcinomes. Ceci compte aussi pour les leucopla-35 sies, métaplasies et autres genres de stades préliminaires de carcinomes des organes les plus divers. Tous les dosages indiqués ci-dessus ont un caractère 71 22860 7 -2100815 uniquement d'exemples et peuvent varier vers le haut et vers le bas selon les conditions spéciales présentes et suivant les formes d'administration. - EXE12PLE 1 - 5 On prépare de façon habituelle une pommade à 0,1% de la composition suivante : Acide y -vitaminique A 0,1 g Alcool cétylique 2,4 g 10 Lanoline 6,0 g Vaseline "blanche 51,6 g Eau distillée ad 100 g - EXEMPLE 2 - 15 On prépare de façon habituelle une lotion à 0,1% de la composition suivante : Acide 13-cis-vitaminique A 1g Alcool bon goût à 94% 500 g Propylèneglycol ad 1000 g 20 - EXEMPLE 3 - On prépare de façon habituelle des dragées de la composition suivante : Acide vitaminique ^2 16 mg 25 lactose 40 mg amidon de mais 40 mg talc 3,5 mg acide stéarique 0,5 mg masse pour dragéification 120,0 mg 30 poids total 220,0 mg - EXEMPLE 4 - On prépare de façon habituelle des capsules en gélatine dure de la composition suivante : 35 Acide ce-vitaminique A 20 mg talc 8 mg lactose 152 mg poids de la charge de la capsule 180 mg 71 22860 8 2100815 10 -EXEMPLE 5 - On prépare de façon habituelle des capsules en gélatine molle de la composition suivante : Sel sodique de l'acide vitaminique A 20 mg mélange de cires 51,5 mg huile végétale 103 mg séquestrine 0,5 mg - EXEMPLE 6 - On dissout le chlorure d'acide vitaminique A obtenu à partir de 30 g d'acide vitaminique A, dans environ 100 ml de benzène et on coule goutte à goutte dans un mélange de 35 ml de n-propanol et 25 ml de pyridine à 20-30°G. On agite le mé-15 lange pendant 5 heures. On élimine la pyridine par lavage avec de l'acide chlorhydrique diluée, on lave la solution restante avec de l'eau et bicarbonate à neutralité et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore la solution et on chromatographie l'ester propylique de l'acide vitaminique A obtenu sur 500 g 20 d'alumine d'activité III avec de l'hexane. ÏÏVÀ „ = 355 mi* ; max ' ' E^cm 14-30 (alcool bon goût). Les autres esters peuvent être préparés de façon analogue » 71 22860 9 .2100815 REVENDICATIONS 1) Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques caractérisé en ce qu'on mélange de l'acide vitaminique Ag, de l'acide oc-vitaminique A, de l'acide 13-cis-vitaminique 5 A, de l'acide -vitaminique A, de l'acide 5,6-époxy-vitaminique A, un de leurs sels pharmaceutiquement utilisables ou un de leurs esters d'alcoyle inférieurs ou un ester d'alcoyle inférieur de l'acide vitaminique A ou l'amide de l'acide vitaminique A comme composant actif avec des supports et/ou excipients 10 solides ou liquides, inertes, utilisés habituellement dans de telles préparations et convenant pour l'emploi systémique ou topique. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composant actif l'acide 13-cis-vitami- 15 nique A. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composant actif 1'acide y-vitaminique A. . 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composant actif l'acide 5,6-époxy-vita-20 minique A. 5) Procédé selon l'une des revendications 1-à 4, caractérisé en ce qu* on prépare une crème grasse à environ 0,01-1%, de préférence environ 0,05 - 0,3% et en particulier environ 0,1 - 0,3%« 25 6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare des capsules en gélatine molle ayant une teneur en corps actif d'environ 5 à environ 100 mg. 7) Procédé* selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare des capsules de gélatine molle 30 ayant une teneur en corps actif d'environ 1 à environ 50 mg. 8) Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'éLle contient comme corps actif de l'acide vitaminique Ag, de l'acide 35 un de leurs sels pharmaceutiquement utilisables ou un de leurs esters d'alcoyle inférieurs ou un ester d'alcoyle inférieur de 71 22860 10 2100815 l'acide vitaminique A ou l'amide de l'acide vitaminique A. 9) Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme composant actif de l'acide 13-cis-vitaminique A. 5 10) ^réparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme composant actif de l'acide jT-vitamini-que A. 11) Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme composant actif de l'acide 5,6-époxy- 10 vitaminique A. 12) Préparation selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une crème grasse à environ 0,01 - 1%, de préférence environ 0,05 -0,3% et en particulier environ 0,1 - 0,3%* 15 13) Préparation selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de capsules de gélatine molle avec une teneur en corps actif d'environ 5 à environ 100 mg. 14) ^réparation selon l'une des revendications 8 à 20 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de capsules de gélatine molle avec une teneur en corps actif d'environ 1 à environ 50 mg. 15) Utilisation des préparations selon l'une des revendications 8 à 14 pour la thérapeutique topique, ou sys- 25 témique, ou pour la prophylaxie de précancéroses et carcinomes et pour la thérapeutique topique ou systémique d'acné et de psoriasis. 16) Procédé pour la thérapeutique topique ou systémique ou poux la prophylaxie de précancéroses et carcinomes et 30 pour la thérapeutique topique resp. systémique de l'acné et de psoriasis caractérisé en ce qu'on utilise une préparation selon l'une des revendications 8 à 14.