' 2137150 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur Pierre Henri DERIBLE et Monsieur Jean-Paul LAVAUX, a pour objet de nouveaux dérivés d!(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazines et leurs sels d'addition avec les acides, 5 lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 0 H -CH2-GH-( CH2 )p-/^y 0-p- (CH2 )n-GH-0-A B R R ( 1 ; dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, B et R, qui 10 peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyJe comprenant au plus 4 atomes de carbone, p peut prendre les valeurs 0 ou 1, n peut prendre les valeurs 0, 1 ou 2, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical -COR^ dans lequel R^ représente un radical îb polyméthoxyphényl ou un radical alkyHé renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double liaison ou un radical oxy (-0-), soit un radical -C00R2 dans lequel R2 représente un radical alky le linéaire renfermant au plus 15 atomes de carbone. 20 l'invention a également pour objet le procédé de prépara tion des dérivés d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazines définis par la formule (1) ci-dessus, ainsi que de leurs' sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir une halogéno-alkyl 10-phénothiazine de formule : X -CHp-CH-(CHp) -Y ^ | ^ r B ( 2 ) dans laquelle X, B et p ont la signification déjà indiquée 71 17510 2 2137150 et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé de la pipéridine de formule i HK A— 0—CH- ( CHp )n-CH—0-A I | R R ( 3 ) dans laquelle A, R et n ont la signification "déjà indiquée, et 5 que : a) soit on isole le produit de formule (1) obtenu, et éventuellement on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel } b) soit, à condition d'avoir préparé un produit de formule (l) 10 dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, on fait réagir ledit produit : ou bien avec un chlorure d'acide de formule CI-COR^, dans laquelle E1 a la signification déjà indiquée, puis on isole le produit de formule (1) dans laquelle A représente un radical -OOR^ ainsi 15 obtenu, et éventuellement on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou bien avec un chloroformiate d'aliyle de formule GI-COOR2» dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, puis on isole le produit de formule (1) dans laquelle A représente un radical 20 -C00R2, ainsi obtenu, et éventuellement on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments, notamment de médicaments neuroleptiques, anti-histaminiques, analgésiques et spasmolytiques, des dérivés de 25 formule (1) et de leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutlqusnaitacceptables. L'invention a aussi pour objet, les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif un ou plusieurs des produits de formule (1) et/ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 30 Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la façon suivante : a) A une solution du produit de formule (2), dans^ un solvant organique inerte, on ajoute une quantité équimoléculaire d'une 35 base organique pouvant jouer le rôle d'accepteur d'hydracide, telle que la triethylamine, puis une quantité équimoléculaire du 71 17510 3 2137150 produit de formule' (3)» De plus, il est particulièrement avantageux, surtout lorsque Y représente un atome de chlore, d'opérer en présence d'une quantité équimoléculaire d'iodure de sodium. On maintient le mélange obtenu à une température comprise entre 5 la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel pendant une durée comprise entre 10 heures et 100 heures; A la fin de la réaction, on élimine par filtration le sel de triéthylamine formé et on isole du filtrat le composé de formule (1). 10 b) La réaction du produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, avec le chlorure d'acide de formule C1-C0-E1 ou avec le chloroformiate d'alkyle de formule Ol-COO-Rg est de préférence réalisée à la température ambiante, dans un solvant tel que le benzène, et en présence d'une base organique 15 telle que la triethylamine, susceptible de se combiner avec l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction» c) Les produits de formule (1) présentent un caractère basique et selon linvention leurs sels d'addition avec les acides peuvent être préparés par action des acides minéraux ou organiques 20 correspondants sur ces produits de formule (1), en opérant de préférence dans un solvant. On choisit avantageusement des solvants anhydres tels que le benzène, l'éther éthyliaue, ïéthanaL et l'acétone. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. 25 Les composés de formule (1) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables constituent des substances très utiles en thérapeutique humaine, notamment en raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques. On a étudié plus particulièrement l'activité des produits 30 de formule (1) pour lesquels les substituants ont la signification donnée dans le tableau 1 ci-après : TABLEAU 1 11° de référence! g 1 des produits étudiés 1 i B p I R » A I Sel éventuellement utilisé 2136-01 CFj h 1 il 0 h hc1 02 h H 1 h 0 h H01 03 Cl h 1 h 0 h hc1 04 CF3 cf3 h 1 h 0 h succjnate acdde 05 h 1 H 0 00— (ch^g-ci base Ï5 06 cï>3 H 1 ch5 0 base 71 17510 4 2137150 TABLEAU 1 (Suite) H° de référence tes procLâts étudias * p * I» a I Sel éwntuel-l£Dmt utilisé 07 0ch3 h 1 h 0 h hc1 08 cf3 •h 1 h 1 h oxalate acide 09 h ch3 1 h 0 h hc1 10 Cl ch3 1 h 0 h hc1 12 h ch3 0 h 0 h hc1 13 OT3 h 1 h 1 oo-ch3 base 14 h h 0 h 0 h hu1 les résultats pharmacologiques et toxicologiques ont été les suivants : 1) Activité neuroleptique : On a recherché l'activité neuroleptique des produits en 15 effectuant les 4 tests ci-après : a) Le test de la traction qui consiste à suspendre une souris par les pattes antérieures en la présentant à un fil métallique tendu horizontalemento En un temps inférieur à cinq secondes, l'animal normal effectue un rétablissement l'amenant à mettre au moins une 20 des pattes jostérieures sur le fil» Ce test est pratiqué vingt-cinq minutes après l'administration du produit à essayer» On détermine la dose efficace 50 (DE 50) c'est-à-dire la dose qui empêche 50 # des animaux d'effectuer ce rétablissement en moins de cinq secondes ; 25 b) Le test de la cheminée qui consiste à placer une souris à l'extrémité d'un tube de verre de 30 cm de longueur et dont le diamètre est adapté à la taille de l'animal. Ce tube étant dressé verticalement d'un geste rapide, l'animal, la tête en bas, remonte normalement toute la longueur du tube en moins de trente secondes. 30 Ce test est pratiqué vingt-cinq minutes après l'administration du produit à essayer. On détermine la dose efficace 50 (DE 50) c'est-à-dire la dose qui empêche 50 fo des animaux d'effectuer la remontée en moins de trente secondes; c) Le test d'activité cataleptique, suivant la technique décrite 35 par J.R« BOISSIER et P. SIMON (Thérapie, 1963, 18, 1257-1277). Le test réalisé sur le jeune rat consiste à croiser les pattes homolatérales et à noter l'intensité de la catalepsie. On détermine la dose efficace 50 (DE 50), c'est-à-dire la dose qui provoque une catalepsie chez 50 % des animaux après adminis- ï 71 17510 5 2137150 tration du produit } d) Le test d'activité anti-émétique, celle-ci étant recherchée chez le chien vis-à-vis de l'injection par voie sous-cutanée de 0,1mg /kg de chlorhydrate d1apomorphine. On détermine la dose 5 efficace 50 (DE 50) c'est-à-dire la dose qui réduit de 50 tfo le nombre des vomissements provoqués par l'injection de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d*apomorphine0 Les résultats obtenus pour les quatre tests ci-dessus sont indiqués dans le tableau 2 ci-après s 10 TABLEAU 2 Huméros de référence dœ arochite étudiés Test de la traction DE 50 mg/kg i.p. Test de la cheminée DE 50 mg/kg i.p. Activité cataleptique BE50 mg/kg i.p. Activité anti-émé tique DE 50 ' mg/kg s.c. 15 2136-01 0,75 0,65 1,3 0,012 02 10,5 10 > 40 0,060 03 0,6 0,65 4 0,025 04 0,6 0,4 0,95 0,013 05 50 12,5 3,2 - 20 06 1,4 1,5 2,3 0,072 07 1,6 1,6 1,8 0,030 08 0,5 0,5 3 0,035 10 2 1.9 8 0,055 Ces résultats font apparaître la très intéressante acti-25 vité neuroleptique des produits étudiés. De plus, on a pratiqué avec le produit 2136-04 des épreuves d'activité antipsychotique. Cette activité peut être mise en évidence en effectuant le test des stéréotypies à 1'apomorphine. Les mouvements 30 stéréotypés de la sphère buccale du rat après injection intraveineuse de 1,5 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine sont évalués suivant la codification indiquée par JANSSEN et Coll. (Arzeim. Forsch, 1960, _1_0, 1003-1005). On détermine ainsi une dose efficace 50 (DE 50) qui réduit de 50 $ l'intensité des stéréo-35 typies dues à l'injection du chlorhydrate d'apomorphine après quinze minutes. La DE 50 du produit 2136-04 est de 0,5 mg/kg par voie intrapéritonéale. Un test de toxicité de groupe amphétaminique a également été effectué . Ce test est réalisé-sur des lots de 10 souris mâles 40 groupées dans une enceinte de dimensions limitées. Une dose 71 17510 6 2137150 de 15 mg/kg de sulfate de dexamphétamine est Injectée par voie intrapéritonéale après l'administration du produit 2136-04. On détermine ainsi la dose efficace 50 (DE 50), dose qui protège 50 f> des animaux après vingt-quatre.heures. La DE 50 du produit 5 2136-04 est de 0,07 mg/kg par voie intrapéritonéale. On voit ainsi que ce produit est doué d'une activité antipsychotique particulièrement intense* 2) Activité_antagoniste_vis-à-vis_dei l'hist aminé. £t_l_|_aç_étyl-_ choline : 10 L'activité des produits a été déterminée sur l'iléon isolé de cobaye, selon la technique de Magnus (Arch. Ges. Physial, 1904, 102. 123) vis-à-vis de l'action contracturante, de l'hist-amine et de 1'acétylcholine. La durée de contact du produit avant l'addition au bain d'histamine ou d*acétylcholine à une dose 15 sub-maximale a été fixée à trente secondes. On a déterminé la concentration efficace 50 (CE 50), concentration qui entraîne une inhibition de 50 $ de la contraction de l'iléon. La plupart des produits étudiés présentent une activité 20 anti-histaminique importante puisqu'on a remarqué que par exemple les produits 2136-01, -04, -06, -08, -09, -10, -12 et -14 inhibaient i'action contracturante provoquée par x'histamine à — ft m»7 des concentrations comprises entre 10~ et 10 g/l et que les produits 2136-02 et -03 étaient actifs à des concentrations 25 inférieures à 10"^ g/1. De même, les produits sont également actifs vis-à-vis de l'action contracturante provoquée par 11acétylcholine à des —fi — *5 concentrations de 10" à 10 g/1. 3 ) Pouvoir analgésique. : 30 Le pouvoir analgésique a été recherché chez la souris par la méthode de la plaque chauffante de EDDY. Pour chaque composé étudié, on a indiqué dans le tableau 3 ci-dessous la dose administrée (par voie intrapéritonéale) en mg/kg et le pourcentage d'animaux dont le temps de réaction a été supérieur à quarante- 35 cinq secondes (TR>45 Secondes)» Le pouvoir analgésique a été également recherché chez la souris au moyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la technique de SIEG-MU3SD et Coll. (Proc. Soc» Exper. Biol. Med. 1957, 95, 729J. Ce pouvoir analgésique a été évalué par l'établis- 40 sèment de la dose efficace 50 (DE 50)» La DE 50 d'un composé 71 17516 7 2137150 est la dose qui réduit de 50 % le nombre des étirements. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 ci-dessous : TABLEAU 5 5 Composés étudiés Test de Eddy Test à la phényl-benzoquinone DE50 en mg/kg perce Dose en mg/kg i.p. [ % d ' animaux dont TR >45 s. 2156-01 12,5 100 2,5 03 12,5 100 2,8 10 04 ' 25 100 2,0 05 200 100 7,0 06 50 100 1,5 07 25 90 1,0 08 25 100 0,25 15 09 12,5 80 co » K*\ •10 25 100 0,55 Ces résultats illustrent le pouvoir analgésique des produits étudi és. 4) Toxicité aiguë : 20 On a évalué les doses léthales 50 (DL 50) de différents produits testés, après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. La mortalité a été relevée quarante-huit heures après l'administration. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 4 ci-dessous: 25 TABLEAU 4 Broduits testés 2156=01 02_. __03 [04_ _05_. 06_ _07_ _08 09_ _10_ AiL DL 50 mg/kg i.p. 95 130 95 160 >1600 155 158 120 115 140 195 170 5) Ac tivi t é_n£ur o 1 e]31i que_r etard_ée s 30 On a choisi le test de la toxicité de groupe amphétami- nique pour montrer l'activité neuroleptique retardée des esters et des carbonates de formule (1). L'expérimentation a porté sur des dérivés de formule (1) dans laquelle X = CE^, p = 1, B et E = H et dans laquelle n et A prennent les valeurs indiquées 55 dans le tableau 5 ci-après : 71 17510 8 2137150 T»BT,TÎ»TT 5 N° de référence des produits étudiés - I v I Forme 2136-13 1 -c0-ch3 base 5 16 0 -co(ch2)14-ch3 base 17 0 -c0-(ch2)8-ch=ch2 base 18 0 -co-(ch2)5-ch3 base 19 0 -c00-(ch2)6-ch3 base 20 0 -c0-(ch2)7-ch3 base 10 2136-04 0 h succinate acide Cette activité retardée a été comparée à celle du produit 2136-04, selon la technique utilisée,pour montrer l'activité antipsychotique (voir 1) ci-dessus). 15 Une dose de 20 mg/kg de sulfate de dexamphétamine a été injectée par voie intrapéritonéale 1 et 3 jours après l'injection sous-cutanée du produit étudié mis en solution dans l'huile de sésameo La mortalité a été globalement dénombrée vingt—quatre heures après l'injection du dexamphétamine» Les résultats 20 obtenus figurent dans le tableau 6 ci-après : TABLEAU 6 Produits étudiés Dose mg/kg s.c. Pourcentage de mortalité (24 heures) après 1 jour 3 jours 2136-04 10 20 0 0 60 60 2136-13 10 20 0 0 0 0 2136-16 10 20 40 0 10 0 2136-17 10 20 0 0 0 0 2136-18 10 20 0 0 20 0 2136-19 10 20 0 0 0 0 2136-20 10 20 0 0 50 0 4 71 17510 9 2137150 Ces résultats mettent en évidence l'activité neuroleptique retardée. En raison de leurs remarquables propriétés pharmacolo-giques, les dérivés de formule (1) ainsi que leurs sels d'addi-5 tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement du déséquilibre neurovégétatif, des troubles caractériels, des troubles du comportement, des manifestations allergiques diverses, aes 10 algies, des troubles spasmodiques du tube digestif.- La dose usuelle, variable selon le produit uxilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 10 mg à 1 g par jour par voie orale chez l'homiTR . Les sels d'addition avec les acides peuvent être par 15 exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, alkane sulfoniques et arylsulfoniques. L'invention a également pour objet les compositions 20 pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés d'(alkoxy-4 pipéridino alkylj-10 phénothiazines de formule (1) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, 25 comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes'actifs peuvent y être incorporés 30 à des excipients habituellement employés dans ces compositions ■ pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers 35 agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs-Les dérivés de la pipéridine de formule (3) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical -COR^ nécessaires à la préparation des produits de formule (1),selon la présente invention, sont décrits dans la demande de brevet français, 40 déposée ce jour au nom de la demanderesse pour "nouveaux 71 17510 10 2137150 (pipéridyl-4 oxy) alkanols et leurs esters et procédé de préparation". Selon ladite demande de brevet, ces dérivés de formule (3) sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on 5 réduit un acétal cyclique de la benzyl pipéridone de formule : 0—CH °6h5-OH2-\)( n > 0—r CH \ R dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, par action d'hydrure double de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium en milieu anhydre, suivie d'une hydrolyse, 10 puis que l'on fait agir le produit de formule : -oe2-Ç\ N f 0-CH-(CH2)n-CH-0H ( 5 ) C6H5-CM \ f * ainsi obtenu, soit avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (3) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, 15 soit avec un chlorure d'acide de formule CI-COR^ dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule : R R /—V \ I C6H5-CH2-N V- O-CH-CCH^-CH-O-CO-R., dans laquelle R, R^ et n ont la signification déjà indiquée, 20 produit que l'on fait agir avec de l'hydrogènegazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium, pour obtenir un produit de formule (3J dans laquelle A représente un radical -COR^. Les exemples 38 à 43 illustrent la préparation des dérivés de la pipéridine de formule (3) dans laquelle A repré-25 sente tin atome d'hydrogène ou un radical -COR^.. Les dérivés de la pipéridine de formule (3) dans laquelle A représente un radical -COORg, dans lequel R2 71 17510 n 2137150 représente un radical alkyle linéaire renfermant au plus 15 atomes de carbone, peuvent être obtenus selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet français précitée, déposée ce jour au nom de la demanderesse pour "Nouveaux (pipéridyl-4 5 oxy) alkanols et leurs esters et procédé de préparation", en remplaçant le chlorure d'acide CI-COR^ par le chloroformiate de formule Cl-COORg» Toutefois, pour préparer un produit de formule (1) dans laquelle A représente un radical -COORg, on préfère généralement préparer d'abord un produit de formule (1) dans 10 laquelle A représente un atome d'hydrogène, puis faire réagir sur ledit produit le chloroformiate de formule CI-COOR2. Les chlorures d'acide de formule CI-COR^, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant par des moyens connus en eux-mêmes, par exemple 15 par action du chlorure de thionyle sur ces acides. Certains de ces acides de formule R^-COOH dans lesquels R^ est un radical alkyle comportant un radical oxy (-0-) peuvent n'avoir pas été décrits dans la littérature. Ils peuvent être préparés selon les méthodes générales de préparation des éthers par action d'un 20 alkanol sodé sur un halogénoalkyle portant une fonction acide. Les chloroformiates de formule Cl-COORg» lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés à partir de l'alcool correspondant par des moyens connus en eux-mêmes, par exemple par action d'une solution de phosgène sur ledit alcool dans un solvant organique 25 inerte. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. •ftYfiTtiple 1 : Chlorhydrate d' lZIh.vdroxv-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyll-IO phénothiazine 30 On dissout 13,75 g (0,05 mole) de (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine dans 200 ml de toluène anhydre. On ajoute à cette solution 5 g (0,05 mole) de triethylamine, puis 7,25 g (0,05 mole) de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol. On chauffe alors à l'ébul-lition au reflux pendant soixante-douze heures. Après refroidis-35 sèment, on élimine par essorage le précipité de chlorhydrate de triéthylamine formé et on lave à l'eau le filtrat toluénique recueilli que l'on extrait ensuite par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On alcalinise la solution acide et on l'extrait par du benzène. Après plusieurs lavages à l'eau, 40 séchage et concentration dé la solution benzénique, on obtient 71 17510 12 2137150 8,4g cPune huile que l'on dissout dans l'éther et que l'on traite par une solution éthérée d'acide chlorhydrique» On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélangé éthanol 95°-éther. On obtient 7»4 g (35 i»)_ de chlorhydrate d' £/"( 5 hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl } -10 phénothiazine sous forme ae cristaux blancs» Point de fusion : 183°C au microscope à platine chauffante. Analyse : C^H^ClHgO^S Calculé : 0 % 62,8 H % 6,9 N 6,7 Cl 8,3 10 Trouvé : 62,7 6,9 6,5 8,3 Exemple ? : (Jhlorhvdrate d' (Zfhvdroxy-2 éthoxy)-4 pipéridina7-3 propvl} -10 phénothiazine On dissout 41,5 g (0,15 mole) de (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine dans 400 ml de méuhyléthylcétone» On ajoute à cette 15 solution 22,5 g (0,15 mole) d'iodure de sodium, 15»2 g (0,15 mole) de triéthylamine, puis 21,7 g (0,15 mole) de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol» On chauffe à l'ébullition au reflux avec agitation pendant vingt heures» Après refroidissement, on élimine par essorage le précipité formé et on évapore à sec le 20 filtrat recueilli» On obtient une huile que l'on extrait par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On lave la solution acide avec de l'éther, on l'alcalinise puis on l'extrait par du benzène» Après plusieurs lavages à l'eau, séchage et concentration de la solution benzénique, on obtient 40 g d'une huile que 25 l'on dissout dans l'éther et que l'on traite par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélange éthanol 95°-éther, on obtient 35 g (55 %) de chlorhydrate d' {/Jhydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl] -10 phénothiazine sous forme de cristaux 30 blancs. Point de fusion : 183°C au microscope à platine chauffante. Ce produit est identique à celui qui est décrit à l'exemple 1. Exemple 3 î Chlorhydrate d' (Z?hvdroxv-2 éthoxv) 4-pjpéridino7-3 propyl1 -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 35 On dissout 40 g (0,117 mole) de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine dans 350 ml de méthyléthylcétone. On ajoute à cette solution 17,6 g (0,117 mole) d'iodure de sodium, 11,8 g (0,117 mole) de triéthylamine, puis 17 g (0,117 mole) de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol. On chauffe à l'ébullition 40 au reflux pendant vingt heures. Après refroidissement, on 71 17510 13 2137150 élimine par essorage le précipité formé et on évapore à sec le filtrat recueillie On obtient une huile que l'on agite avec un . mélange d'éther et d'acide chlorhydrique dilué. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans de 1'éthanol 5 95°. On obtient 40,5 g (71 $) de chlorhydrate d* £/JÏLydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propylj-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 218°-219°0 au microscope à platine chauffante. Analyse : °23H28C123H202S 10 Calculé î C fo 56,5 ^5,7 N 5,7 S £ 6,6 Trouvé : 56,5 5,9 5,7 6,5 Exemple 4 : Succinate acide d' -f/Thvdroxy-2 éthoxv)-4 pjpéridino7 -3 propylJ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On met en suspension 20 g de chlorhydrate d' {/Jhydroxy-2 15 éthoxyJ-4 pipéridino7-3. propylj-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine (préparé à l'exemple 3) dans 200 ml d'éther anhydre. On fait passer "dans cette suspension un rapide courant d1 ammoniac pendant une heure. On essore le solide présent et on évapore à sec l'éther. On dissout l'huile obtenue dans l'éthanol absolu 20 et on y ajoute 5 g d'acide succinique. Après quarante-huit heures, on essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélange éthanol absolu - éther. On obtient 12 g (52 f>) de succinate acide d' {/Jhydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl y-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme de 25 cristaux blancs. Point de fusion : 112°C au micx-oscope à platine chauffante. Analyse : C^H^F^Ï^OgS Calculé x C £ 56,8 H % 5,8 N $ 4,9 S $ 5,6 Trouvé : 56,9 5,7 4,8 5,7 30 Exemple 5 : Chlorhydrate de chloro-2 CZThydroxy-2 éthoxv) 4-pjpéridino7-3 propyl "?-10 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 36,3 g (0,117 mole) de chloro-2 (chloro-3 propyl)-10 phénothiazine, on obtient, après recristallisation dans un mélange 35 éthanol absolu - éther, 30 g (55 °/°) de chlorhydrate de chloro-2 [/[hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl}-10 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. P.ï,.=200°-202°C au. ïïrinroecqpe à platine chauffante Analyse : 02^2eG12^2°2S Calculé î C io 58,0 H % 6,2 H Jb 6,2 S % 7,0 Cl 71 17510 14 2137150 Exemple 6 i {/Idiméthyl-1 «2 hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridinQ7-3-propyl 1 -.10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On dissout 51»5 g (0,15 mole) de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine dans 400 ml de méthyléthyl-5 cétone. On ajoute à cette solution 22,5 g (0,15 mole) d'iodure de sodium, 15,2 g (0,15 mole) de triéthylamine, puis 26 g (0,15 mole) de diméthyl-1,2 (pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol. On chauffe à l'ébullition au reflux avec agitation pendant vingt heures. Après refroidissement, on élimine par essorage le 10 précipité formé et on évapore à sec le filtrat recueilli. On obtient une huile que l'on chromatographie sur 1 kg d'alumine neutre. Par élution avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 34,5g (48 fo) de {/"(diméthyl-1,2 hydroxy-2 éthoxy) 4-pipéridinq7-3 propylJ-10 trifluoromethyl-2 phénothiazine sous forme d'une 15 huile ambrée claire. Analyse : C25H3 Calculé : C fo 62,5 H $ 6,5 N fo 5,8 S % 6,7 Trouvé : 62,7 6,6 5,8 „ 6,7 Exemple 7 : Chlorhydrate d' f/"(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7 20 -3 propyl 1-10 méthoxy-2 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 36,5'g (0,12 mole) de (chloro-3 propyl)-10 méthoxy-2 phénothiazine, on obtient, après recristallisation dans un mélange éthanol absolu - éther, 34 g (63 f°) de chlorhydrate d' 25 {/(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl]-10 méthoxy-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 155°C au microscope à platine chauffante. Analyse : 023^3•■jCINgOjS Calculé : C fo 61,2 H fo 6,9 N fo 6,2 S fo 7,1 Cl fo 7,9 30 Trouvé : 61,3 7,2 6,2 7,1 7,8 Exemple 8 : Oxalate acide d' £/Thydroxy-3 propoxy)-4 pipéridino.7 -3 propyl 10 trifluorométhyl-2 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 24,8 g (0,072 mole) de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 35 phénothiazine et 11,5 g (0,072 mole) de (pipéridyl-4 oxy)-3 propanol, on obtient 30 g d' {/"(hydroxy-3 propoxy)-4 pipéridino/ -3 propylJ-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile qu'on dissout dans 1'éthanol absolu et qu'on traite par 8 g d'acide oxalique. On essore le précipité formé et on le 40 fait recristalliser dans l'acétone. On obtient 18 g (60 $) 71 17510 15 2137150 d'oxalate acide d* £/(hydroxy-3 propoxy)-4 pipéridino7-3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 124°-126°C au microscope à platine chauffante. 5 Analyse : Calculé s C ï 56,1 H jS 5,6 H % 5,0 S % 5,8 Trouvé : 56,2 5,5 5,0 5,8 Exemple 9 : Chlorhydrate d1 C/lhydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino_7-3 méthyl-2 propyl1 -10 phénothiazine 10 En opérant comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 19»5 g (0,0675 mole) de (chloro-3 méthyl-2 propyl)-10 phénothiazine, on obtient, après recristallisation dans l'acétone, 9»5 g (32 de chlorhydrate d' {/\hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7 -3 méthyl-2 propyl} -10 phénothiazine sous forme de cristaux 15 blancs. Point de fusion : 105°-108°C au microscope à platine chauffante. Analyse ' î g2333 ic1H2°2S Calculé î C £ 63,3 H £ 7,2 5 % 6,4 S % 7,4 Cl % 8,2 Trouvé î 62,9 7,4 6,2 7,3 8,2 20 Exemple 10 î Chlorhydrate de chloro-2 f/~(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7—3 méthyl-2 propyl? -10 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 30 g (0,0925 mole) de chloro-2 (chloro-3 méthyl-2 propyl)-10 phénothiazine, on obtient, après recristallisation dans 1'éthanol 25 absolu, 12,2 g (28 f>) de chlorhydrate de chloro-2 f/(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridinç7-3 méthyl-2 propylj-10 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion î 212°C au microscope à platine chauffante. Analyse : C23H30G121î2°2S 30 Calculé : C % 58,8 H 6,4 ÎT 9^ 6,0 S 6,8 Cl % 15,1 Trouvé : 58,9 6,7 5,6 6,8 14,9 Exemple 11 ; Chlorhydrate d1 f/*(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridinp7 -2 propyl-1 } -10 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 35 4,7 g (0,0147 mole) de (bromo-2 propyl-l)-10 phénothiazine, on obtient, après recristallisation dans 1*acétonitrile, 3,6 g (58 %) de chlorhydrate d' [/(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-2 propyl-1 ] -10 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 204°-209°C au microscope à platine chauffante. 40 Analyse : C22H2gClH202S 71 17510 16 2137150 Calculé : C % 62,8 H fo 6,9 N $ 6,7 S % 7,6 Cl /o 8,4 Trouvé : 62,3 7,1 6,8 7,5 8,6 Exemple 12 : Chlorhydrate d' £ /"(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino.7 -2 éthyll -10 phénothiazine 5 En opérant comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 22,4 g (0,0855 mole) de (chloro-2 éthyl)-10 phénothiazine, on obtient, après recristallisation dans l1acétonitrile, 10,6 g (30 f>) de chlorhydrate d' £/[hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-2 éthylj-10 phénothiazine sous forme de cristaux blancs„ 10 Point ae fusion : 175°-178°C au microscope à platine chauffante. Analyse : C2.jH^CII^O^ Calculé : C fo 62,0 H fo 6,7 N fo 6,9 S fo 7,9 Cl fo 8,7 Trouvé : 62,2 6,7 6,8 8,0 8,3 Exemple 13 : Chlorhydrate df fZThydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7 15 -3 propyl ] -10 méthylthio-2 phénothiazine a) £blprh£drate_d_î_ éthoxy2-4 £i£.ériaino/ jî-jarojpjl_] -10 méth^lthio-2 jnénothiaizine_ On dissout 15,1 g (0,0469 mole) de (chloro-3 propyl)-10 methylthio-2 phénothiazine dans 250 ml de méthyléthylcétone» 20 On ajoute à cette solution 7 g (0,0469 mole) d'iodure de sodium, 4,74 g (0,0469 mole) de triéthylamine, puis 6,8 g (0,0469 mole) de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol» On chauffe à l'ébullition au reflux en agitant pendant vingt heures» Après refroidissement, on élimine le précipité formé et on évapore à sec le filtrat 25 recueilli. On obtient une huile que l'on dissout dans du chlorure de méthylène» On lave cette solution organique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche et^gn^-la concentre, ce qui donne une huile que l'on dissout dans/11éthanol. On traite la solution obtenue par une 30 solution éthérée d'acide chlorhydrique ; on essore le précipité obtenu et on le fait recristalliser deux fois dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther ; on obtient 9 g (41 fo) de chlorhydrate d' ^piydroxy-2 éthoxyj-4 pipéridino7_3 propylJ -10 méthylthio-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. 35 Point de fusion : 158°-160°C- au microscope à platine chauffante. Analyse : C23H3 ^1^0282 Calculé : C fo 59s 1 H fo 6,7 ÏF $ 6,0 S fo 13,7 Cl fo 7,6 Trouvé : 58,8 6,8 6,0 13,7 7,3 b) La_£chloro-J5 £r£p^lJ_-J_0_méthylthio.-£ johén£thiazine a 40 été préparée par action du bromo-1 chloro-3 propane sur la 71 17510 17 2137150 méthylthio-2 phénothiazine en présence d'amidure de sodium et en opérant dans l'heptane, suivie d'une purification par chromato-graphie. Point de fusion instantané : 58°G. 5 Analyse : C16H16C1HS2 Calculé t C J 59,7 H 56 5,0 Cl Exemple 14 : Chlorhydrate d' f/Thydroxv-2 éthoxy)-4 pipéridino7 -3 methyl-2 propyl} -10 méthoxy-2 phénothiazine 10 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 9,5 g (0,0297 mole) de (chloro-3 méthyl-2 propyl)-10 méthoxy-2 phénothiazine, on obtient 1' {/"(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7 -3 méthyl-2 propyl]-10 méthoxy-2 phénothiazine sous forme d'une huile que l'on dissout dans l'éther. On traite la solution 15 obtenue par une solution éthérée d'acide chlorhydrique ; on essore le précipité obtenu et on le fait recristalliser dans un mélange "d'éthanol absolu et d'éther ; on obtient 4,8 g (35 $) de chlorhydrate d* hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7~3 méthyl-2 propylJ -10 méthoxy-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs» 20 Point de fusion : 207°C au microscope à platine chauffante. Analyse î C^H^jClBgO^S Calculé ï C 56' 62,0 H £ 7,2 N 6,0 S % 6,9 Cl 96 7,6 Trouvé : 62,0 7,3 6,0 7,0 7,4 Exemple 15 : Chlorhydrate d' C/Thydroxy-4 butoxy)-4 pipéridino/ 25 -3 propyl 1-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 49,7 g (0,145 mole) de (chloro-3 propyl)-10 trifl.uorométhyl-2 phénothiazine et 25,5 g (0,145 mole) de (pipéridyl-4 oxy)-4 butanol, on obtient 29 g (39 $) de chlorhydrate d' ["/Çhydroxy-4 30 butoxy)-4 pipéridino/-3 propylJ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 67°C au microscope à platine chauffante. Analyse : C^H^ClF^NgO^ Calculé s C 0 58,1 H % 6,2 N 5,4 S 96 6,2 Cl °/o 6,9 35 Trouvé : 58,0 6,4 5,5 6,3 6,7 Exemple 16 : f/Thexanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl? -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On dissout 18,1 g (0,04 mole) d'^hydroxy-2 éthoxy)-4 piperidino7~3 propylj -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine préparée 40 comme indiqué à l'exemple 3 dans 150 ml de benzène anhydre contenant 4,04 g (0,04 mole de triéthylaminel On ajoute goutte à 71 17510 is 2137150 goutte à cette solution, une solution de 5,36 g (0,04 mole) de chlorure d'hexanoyle dans 50 ml de benzène anhydre. On agite ce mélange pendant quarante-huit heures à la température ambiante. On élimine alors le précipité formé et on lave le filtrat 5 benzénique recueilli par une solution aqueuse normale de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage et concentration de la solution benzénique, on dissout l'huile obtenue dans de l'éther et on ajoute une solution d'éther chlorhydrique, ce qui fait précipiter le chlorhydrate d' {/(hydroxy-2 éthoxy)-4 10 pipéridino/-3 propylJ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine qui n'a pas réagi. On essore ce précipité et on fait barboter un courant d'ammoniac dans le filtrat éthéré. Après filtration du chlorure d'ammonium formé et évaporation de l'éther, on obtient 15 g (68 fo) d' {/thexanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl} 15 -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. Analyse : 020 Calculé î C fo 63,2 H fo 6,8 N fo 5,1 S fo 5,8 Trouvé : 63,3 7,0 4,9 5,8 20 Exemple 17 î f/"(heptanoyloxy-2 éthoxyj-4 pipéridino7-3 propyl] -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine et oxalate acide a) Préparation d_e_la base : En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 5,26 g (0,0353 mole) de chlorure d'heptanoyle on obtient 8,2 g 25 (41 fo) d* {/(heptanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl}- -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. Analyse : C^H^E^E^O^S Calculé : C fo 63,8 H 7,0 N fo 5,0 S fo 5,7 30 Trouvé : 63,8 7,2 4,9 5,8 b; Préparation de 1'oxalate acide : On dissout dans l1éthanol absolu 1' [/[heptanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propylj -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine obtenue ci-dessus, et l'on ajoute à la solution ainsi 35 formée la quantité stoechiométrique d'acide oxalique. On isole l'oxalate acide d' [/l[heptanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7~3 propyl] -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine et on le fait recristalliser dans 1'éthanol 95°. Point de fusion : 150°C au microscope à platine chauffante. 40 Analyse s O52H41F5IÏ207S 71 17510 19 2137150 Calculé : C % 58,7 H $ 6,3 N % 4,3 S % 4,9 Trouvé : 58,8 6,4 4,3 4,9 Exemule 18 : [/Toctanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl] -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 5 En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 6,48 g (0,04 mole) de chlorure d'octanoyle, on obtient 10,2 g (44 f,) d' {/{octanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. 10 Analyse : C^H^F^I^O^S Calculé : C % 64,3 H ^ 7,1 N % 4,8 S f> 5,5 Trouvé : 64,5 7,4 4,8 5,4 Exemple 19 î f/lHonanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 15 En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 7,05 g (0,04 mole) de chlorure de nonanoyle, on obtient 12 g (50 50 de {"/înonanoyloxy-2 éthoxy )-4 pipéridiiipZ-3 propyl J -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. 20 Analyse : e^2 H^F^NgO^S Calculé : C % 64,8 H fo 7,3 N fo 4,7 S fo 5,4 Trouvé s 64,8 7,4 4,7 5,5 Exemple 20 : |/Tdécanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl] -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 25 En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 3,45 g (0,0182 mole) de chlorure de décanoyle, on obtient 7,8 g (70 de f/îdécanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propylJ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. 30 Analyse : C^H^F^^O^S Calcule : C 65,3 H f> 7,5 I 5» 4,6 S fo 5,3 Trouvé : 65,5 7,5 4,6 5,3 Exemple 21 t/VZTheptyloxy-3 propionyloxy)-2 éthoxv7-4 pjpéridinot -3 propyl7 -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 35 a) £{£{he^t^l oxjr-^ £ro.pionyloxyl-£ éthoxy/-4 £i_geridino2 -3_pro£yi7 -10 trifluorométhyl-2 £hé_no_thiazine : En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 8,26 g (0,04 mole) de chlorure d'heptyloxy-3 propionyle, on obtient 14,9 g (60 fo) d,£(£[heptyloxy-3 propionyloxy)-2 éthoxj7~4 40 pipéridinoJ -3 propyl/-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous 71 17510 20 2137150 forme d'une huile ambrée claire. Analyse : Calculé : C fo 63,6 H fo 7,3 N fo 4,5 S fo 5,2 Trouvé î 63,7 7,5 4,4 5,1 5 b) Préparation de l'acide he ptyloxy-3 pr opioni que : On dissout 25,3 g (1,1 mole) de sodium dans 464,8 g (4 moles) d'alcool heptylique chauffé à 150°C. On ajoute ensuite goutte à goutte sous agitation 54 g (0,49 mole) d'acide chloro-3 propionique, puis on continue à chauffer à cette température 10 pendant deux heures ; il y a apparition d'un précipité. On refroidit, ajoute 1,5 1 d'eau et extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide sulfurique concentré et on extrait à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche et on la concentre. On distille le résidu et on obtient 15 49 g (52 fo) d'acide heptyloxy-3 propionique sous forme d'une huile incolore. Eb15 = 165°C ; /n/|2 = 1,436 Analyse : cioH20°3 Calculé : C fo 63,8 H fo 10,7 20 Trouvé : 64,2 10,9 c) Préparation du_chlorure,' d'he^t^lox^;-^ propionyle : On dissout 49 g de l'acide précédent dans 75 ml de chlorure de thionyle et on porte à l'ébullition au reflux pendant trois heures. On évapore le chlorure de thionyle en excès et on 25 distille le résidu. On obtient 40,5 g (76 fo) de chlorure d'heptyloxy-3 propionyle sous forme d'un liquide jaune clair. Eb0,0l = 76°G 5 /n/]D2 = 1'437 Analyse : C10H19G102 Calcule : Cl fo 17,2 30 Trouvé : 17,6 Exemple 22 : /?/Tundécylèn-9 oyloxy)-2 éthoxy7-4 pipéridino}-3 propyl7-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine et oxalate acide a) Préparation d_e_la base : 35 En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 8,08 g (0,04 mole) de chlorure d'undécylèn-9 oyle, on obtient 7,3 g (30 fo) d'/*f/"(undécylèn-9 oyloxv)-2 éthox^/-4 pipéridinoj -3 propyl7-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. 40 Analyse : C^H^F^NgO^S r 71 17510 21 2137150 Calculé : C fi 66,0 H fi 7,3 N % 4,5 S $ 5,2 Trouvé s 66,2 7,4 4,5 5,2 b) Préparation de_l_[_oxalate_açide_: En opérant comme au paragraphe b) de l'exemple 17, mais 5 en utilisant la base préparée ci-dessus, on obtient 1*oxalate acide d' /J/Iundécylèn-9 oyloxy)-2 éthoxj7-4 pipéridinoJ -3 propyl7-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine que l'on fait recristalliser dans le mélange acétone-éther. Point de fusion : 122°C au microscope à platine chauffante, 10 Analyse : C^gH^P^SgO^S Calculé : C p 61,0 H fi 6,7 N fi 4,0 S fi 4,5 Trouvé : 61,1 6,9 3,9 4,6 Exemple 23 t {/Tdéeanoyloxy-4 butoxy)-4 pipéridino7-3 propyl1 -10 trifluorométhvl-2 phénothiazine et oxalate acide 15 a) Préparation de_la base : En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 12,9 g 'C0,0269 mole; d' f/Ihydroxy-4 butoxy)-4 pipéridino7-3 propyl ] -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine préparée comme indiqué à l'exemple 15 et 5,65 g (0,0298 mole) de chlorure de 20 décanoyle, on obtient 8 g (47 fi) de f/(décanoyloxy-4 butoxy)-4 pipéridino7-3 propylJ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. Analyse î C^H^E^^O^S Calculé : C fi 66,2 H fi 7,8 N fi 4,4 S fi 5,1 25 Trouvé : 66,1 7,9 4,4 5,1 b) Préparation de 1'oxalate acide s En opérant comme ail paragraphe b) de l'exemple 17, mais en utilisant la base préparée ci-dessus, on obtient 1'oxalate acide de {/"(décanoyloxy-4 butoxy)-4 pipéridino7-3 propyl}-10 30 trifluorométhyl-2 phénothiazine que l'on fait recristalliser dans le mélange éthanol-éther, Point de fusion 120°C au microscope à platine chauffante. Analyse î C^H^E^S^O^S Calculé : C fi 61,3 H ja 7,1 N fi 3,9 35 Trouvé : 61,4 7,0 4,0 Exemple î f/Thexadécanoyloxy-2 éthoxyJ-4 pipéridino7-3 propyl3-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine et oxalate acide a) Préparation de la_ba.se, : 40 En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 71 17510 22 2137150 15,2 g (0,0553 mole)de chlorure d'fcexadécanoyie, on obtient 11,5g (30 io) dr {/lhexadéc anoyloxy-2 éthoxy)~4 pipériding7-3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. 5 Analyse : C^gH^ï^l^O^S Calculé î C % 67,8 H fo 8,3 n 4,1 S % 4,6 Trouvé : 67,7 8,5 3,9 4,5 b) Préparation de 1'oxalate acide t En opérant comme au paragraphe b) de l'exemple 17, mais ^jO en utilisant la base préparée ci-dessus, on obtient l'oxalate acide d1 ^/(hexadécanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine que l'on fait recristalliser dans 1'éthanol 95°. Point de fusion : 130°C au microscope à platine chauffante. 15 Analyse î c^h^gï^l^oys Calculé : C fo 63,1 H fo 7,6 N % 3,6 S fo 4,1 Trouvé : 63,0 7,8 3,5 4,2 Exemple 25 : f/Idécanoyloxy-2 éthoxv)-4 pip.éridino7-3 propyl} -10 phénothiazine et chlorhydrate 20 a) Préparation de_la base : On dissout 31 g (0,081 mole) d1 f/lhydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propylJ -10 phénothiazine (préparée comme indiqué à l'exemple 1 ou à l'exemple 2) dans 200 ml de benzène anhydre contenant 8,2 g (0,081 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte 25 à goutte à cette solution une solution de 15,4 g (0,081 mole) de chlorure de dëcanoyle dans 100 ml de benzène anhydre. On agite ce mélange pendant quarante-huit heures à la température ambiante. On essore alors le précipité formé et on lave le filtrat benzénique recueilli par une solution aqueuse de bicarbonate de 30 sodium puis à l'eau», Après séchage et concentration de la solution benzénique, on dissout l'huile obtenue dans de l'éther et on ajoute une solution d'éther chlorhydrique. On essore le précipité formé et on recristallise deux fois dans de 1'éthanol absolu, ce qui 35 donne le chlorhydrate de f/Idécanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridinq7 -3 propyl}-10 phénothiazine sous forme de cristaux blancs hygroscopiqueso On met ce précipité en suspension dans de l'éther anhydre et on y f"alt barboter un courant d'ammoniac. Après 40 séparation du chlorure d'ammonium formé/ par filtration 71 17510 23 2137150 et évaporation de l'éther, on obtient 20 g (46 f>) de f/[décanoyl-oxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl} -10 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire» Analyse : 5 Calculé : C f, 71,3 H % 8,6 I ^ 5,2 S f> 6,0 Trouvé : 71,5 8,8 5,2 5,8 b) PréParation du_chlorhydrat£ : Le chlorhydrate de {/(décanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7 -3 propylJ -10 phénothiazine préparé comme indiqué ci-dessus est 10 isolé et recristallisé dans 1'éthanol absolu. Point de fusion instantané : 50°C (hygroscopique). Analyse : c32h47ci*2o3s Calculé t C 66,8 H % 8,2 S fo 4,9 S fo 5,6 Cl fo 6,2 Trouvé s 66,9 8,3 4,8 5,7 6,3 15 Exemple 26 s /fzTtriméthoxy-3.4»5 benzoyloxy)-2 éthoxy7-4 pipériaino? -3 propy17-10 trifluoroméuhyl-2 phéno thi az ine En opérant comme dans l'exemple 25, mais en utilisant 9,2 g (0,04 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle, 20 on obtient 8,5 g (33 f>) de £{£itriméthoxy-3,4,5 benzoyloxy)-2 éthoxy7_4 pipéridinoj -3 propyl/-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire» Analyse s C^H^l^S^OgS Calcule : C £ 61,3 H fo 5,8 N fo 4,3 S fo 5,0 25 Trouvé : 61,5 5,9 4,2 5,0 Exemple 27 : f/?acétoxy-3 propoxy)-4 pipéridino7-3 propyl? -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 25, mais en utilisant 18,7 g (0,04 mole) d» f/(hydroxy-3 propoxy)-4 pipéridino7-3 30 propyl J-10 trifluorométhyl-2/ (préparée comme indiqiié à l'exemple 8) et 3,14 g (0,04 ffîoîe; §eacîiïo£ure d'acétyle, on obtient 10 g (49 fo) d' £/tacétoxy-3 propoxy)-4 pipéridino7-3 propylj -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire, 35 Analyse : C2gH3 .^NgO^ Calculé : C fo 61,4 H yi 6,1 N yo 5,5 S ^ 6,3 Trouvé : 61,3 6,2 5,6 6,4 Exemple 28 : f/îacétoxy-4 butoxy)-4 pipéridino7-3 propyl 1-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 40 En opérant comme dans l'exemple 25, mais en utilisant^ t 71 17510 24 2137150 14,8 g (0,0308 mole) d* [/"(hydroxy-4 butoxy)-4 pipéridino7-3 propyl |-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine (préparée comme indiqué à l'exemple 15) et 2,65 g (0,0338 mole) de chlorure d'acétyle, on obtient 10,6 g (66 fo) d' {/Iacétoxy-4 ûutoxy)-4 5 pipéridino/-3 propylJ-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. Analyse : C^H^ï^NgO^S Calculé î C fo 62,0 H % 6,4 N fo 5,4 S $ 6,1 Trouvé : 62,0 6,5 5,2 6,1 10 Exemple 29 : (ZI 0ctanoyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyll -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On dissout successivement dans 250 ml de méthyléthyl-cétone, 6,16 g (0,0412 mole) d'iodure de sodium, 14,1 g (0,0412 mole) de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 15 phénothiazine, 11,2g(0,0412 mole) d'octanoate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle et 4,16 g (0,0412 mole) de triéthylamine. On porte à l'ébullition au reflux avec agitation pendant vingt heures. Après refroidissement, on élimine le précipité formé et on évapore à sec le filtrat recueilli. On obtient une 20 huile que l'on dissout dans du chlorure de méthylène. On lave cette solution organique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, on la sèche et la concentre, ce qui donne une huile que l'on dissout dans l'éther. On traite la solution obtenue par une solution éthérée d'acide chlorhydrique, 25 ce qui fait précipiter le chlorhydrate de l'octanoate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle qui n'a pas réagio On essore ce précipité et on fait barboter de l'ammoniac dans le filtrat éthéré. On essore le chlorure d'ammonium formé, on évapore l'éther et on obtient 17,8 g (75 fi) d' f/[octanoyloxy-2 éthoxy) 30 -4 pipéridino7-3 propyl} -10 trifluoroaéthyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire„ •jft + Le spectre infrarouge et la chromatographie en couche mince indiquent que ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 18c 35 Exemple 30 : f/ÎAcétoxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl? -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine En opérant comme dans l'exemple 29, mais en utilisant 17,5 g (0,093 mole) d'acétate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle, on obtient 9,7 g (21 fo) d' f/(acétoxy-2 éthoxy)-4 pipéridiho/ 40 -3 propylj -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une 71 17510 25 2137150 huile ambrée claire. Analyse s C^H^S'jITgO^S Calculé : C fo 60,7 H 5 Exemple 51 : 5/THeptyloxycarbonyloxy-2 éthoxy )-4 pjpérirHnn7-^ propyl,?-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine et oxalate acide a) Préparation de la base : En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 10 7,27 g (0,0407 mole) de chloroformiate d'heptyle au lieu de 5,36 g de chlorure d'hexanoyle, on obtient 8,9 g (37 %) d1 £/(heptyloxycarbonyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridinç7-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. ,jçj Analyse • 0^^H^^P^NgO^S Calculé : C f, 62,6 H % 7,0 E fo 4,7 S fo 5,4 Trouvé 62,8 7,1 4,7 5,4 b) Préparation de l'oxalate acide : En opérant comme au paragraphe b) de l'exemple 17, mais 20 en utilisant la base préparée ci-dessus, on obtient 1'oxalate acide d1 [/Xheptyloxycarbonyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl]-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine que l'on fait ïecristalliser dans le mélange acétone-éther. Point de fusion : 114°C au microscope à platine chauffante. 25 Analyse : C^H^P^l^OgS Calculé î C f> 57,8 H fo 6,3 N % 4,1 S Jb 4,7 Trouvé : 58,0 6,3 4,1 4,7 Exemple 32 : {AUndécvloxvcarbonyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl? -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 30 a) Préparation de_la base : En opérant comme dans l'exemple 16, mais en utilisant 9,6 g (0,0407 mole) de chloroformiate d'undécyle, au lieu de 5,36 g de chlorure d'hexanoyle, on obtient 8 g (30 fo) d' £/Iundécyloxycarbonyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7~3 propylJ -10 35 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile ambrée claire. Analyse : C^^H^gP^ÏÏ^O^S Calculé : C 56 64,6 H fo 7,6 N fo 4,3 S fo 4,9 Trouvé : 64,3 7,6 4,4 4,9 40 b) Prépar a t i o n de l'oxalate acide : En opérant comme au paragraphe b) de l'exemple 17, mais 71 17510 26 2137150 en utilisant la "base préparée ci-dessus, on obtient l'oxalate acide d' {/(undécyloxycarbonyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine que l'on fait recristalliser dans l1éthanol 95° » 5 Point de fusion : 115°G au microscope à platine chauffante. Analyse : .jF^NgOgS Calculé : C fi 60,0 H fi 6,9 N fi 3,8 S fi 4,3 Trouvé : 59,3 6,9 3,8 "4,4 c) Le chloroformiate d'undécyle a été préparé selon la méthode 10 décrite par H. NAJER, P. CHABRIER et R. GIUDICELLI, Bull. Soc. Chim., 1955, p. 1189, par action d'une solution toluénique de phosgène sur l'alcool undécylique,, Eb0,05 = 95°-100°C ; /n/23 = 1,437 Analyse : C^H^ClOg 15 Calculé : Cl fi 15,1 Trouvé : 15,5 Exemple 33 : On a préparé des comprimés répondant à la formule s - Succinate acide d' [/Xhydroxy-2 éthoxy)-4 20 pipéridino/-3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine o » 25 mg - Excipient q0s0 pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 25 Exemple 34 : On a préparé des comprimés répondant à la formule : - Chlorhydrate d' {/(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/ -3 propyl}-10 phénothiazine . o 25 mg - Excipient q03 30 (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 35 : On a préparé des comprimés répondant à la formule : - {/Iacétoxy-4 butoxy )-4 pipéridino/-3 propyl} 35 -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 8 0 0 0 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 36 : 40 ■ On a préparé des comprimés répondant à la formule : 71 17510 27 2137150 - Oxalate acide d1 |/Xheptyloxycarbonyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propylJ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine . 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé. 5 (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 37 : On a préparé une pommade répondant à la formule : - Succinate acide d' [/lhydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7 10 -3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine ..o» 2 g - Excipient qo s c pour o..ooooo.ooo.o.ooooo..o»......o 100 g Exemple 38 s (Plpéridyl-4 oxy)-2 éthanol ' a) Zt]ïenz£l-1_pipérid£l-4.l oxy7-2 éthanol : Dans un ballon tricol de 2 1, on introduit 106,8 g 15 (0,8 mole) de chlorure d'aluminium, puis en refroidissant énergiquement, 800 ml d'éther anhydre. Après avoir agité pendant une demi-heure, on ajoute une suspension de 7,6 g (0,2 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther anhydre. Après avoir agité pendant une demi-heure, on ajoute 20 goutte à goutte une solution de 93,2 g (0,4 mole) de benzyl-8 dioxa—1,4 aza—8 spiro (4,5) décane dans 400 ml d'éther anhydre,, On agite pendant encore deux heures à température ambiante après la fin de l'addition. On refroidit énergiquement puis on ajoute très doucement 1 1 d'eau0 On alcalinise le mélange avec 25 90 g d'hydroxyde de sodium en pastilles. On décante l'éther puis on extrait de nouveau la phase aqueuse à l'éther. On sèche les phases éthérées réunies, on évapore l'éther et on distille le résidu0 On obtient 63-g (67 i°) de /(benzyl-1 pipéridyl-4) ox.%/-2 éthanol sous forme 30 d'une huile claire. Eb0 1 = 140°C j /n/20 = 1,633 Analyse : 0^ÏÏ21ïf02 Calculé ï TS % 6,0 Trouvé s 5,9 35 b) £thanol : On dissout 48 g (0,204 mole) de /"(benzy1-1 pipéridyl-4) oxjJ-2 éthanol dans i?00 ml d'éthanol absolu. On fait agir de l'hydrogène à 50°C en présence de 5 g de palladium sur charbon à 5 fi jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit 40 absorbée. 71 17510 28 2137150 On sépare le catalyseur par filtration, on évapore l1 éthanol et on distille le résidu» On obtient 22 g (74 fi) de (pipéridyl-4 oxyJ-2 éthanol sous forme d'une huile incolore qui cristallise au refroidissement» 5 Ebo,Oï = 110°G On laisse recristalliser le produit dans le cyclohexane. Fk = 72°G Analyse : C^H^NOg Calculé : C % 57,9 H fi 10,4 H fi 9,7 10 Trouvé : 57,5 10,5 9,8 c) Le benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro (4,5) décane peut être obtenu comme suit : Dans un ballon tricol de 2 1 équipé d'une entrée de gaz et d'un séparateur de type Dean & Stark, on mélange 68,3 g 15 (1,1 mole) d'éthylèneglycol et 1 1 de benzène anhydre. On chauffe à l'ébullition pour éliminer l'eau éventuellement présente puis on ajoute 189 g (1 mole) de benzyl-1 pipéridone-4. On poursuit le chauffage à l'ébullition, tout en faisant passer dans la solution un courant d'acide chlorhydrique 20 gazeux sec, jusqu'à ce qu'on ait recueilli 18 ml (1 mole) d'eau (ce qui demande environ 6 heures). Après refroidissement, on essore le précipité obtenu, on le lave avec du benzène et on le laisse recristalliser dans l'éthanol absolu» On obtient 213 g (79 i») de chlorhydrate de 25 benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro (4,5) décane sous forme de cristaux blancs» **'• Fk = 262°C. On met le produit précédent en suspension dans 1 1 d'éther anhydre puis on.fait passer pendant quatre heures un a 30 courant d'ammoniac» On sépare par filtration le solide restant et on évapore l'éther. On obtient 178 g (76 fi calculé à partir de la benzyl-1 pipéridone-4) de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro (4,5) décane sous forme d'une huile ambrée claire qui cristallise en glacière (F 35 Analyse : C^H^HO,, Calculé î ÎT fi 6,0 Trouvé : 6,0 Exemple 39 : (Pipéridyl-4 oxy)-3 propanol a) /JBenzol- 1 _pipéridxl-4.1 oxjJ-3_prp£ano 1 : 40 En opérant comme dans l'exemple 38 a), mais en utilisant 98,8 g (0,4 mole) de benzyl-9 dioxa-1,5 aza-9 spiro (5,5) f 71 17510 29 2137150 undécane, on obtient 48 g (48 fh) de /(benzyl-1 pipéridyl-4)0X^7 -3 propanol sous forme d'une huile claire, Eb0>1 = 160°C, /n/g0 = 1,531 Analyse : C^H^NOg 5 Calculé : N ^ 5,6 Trouvé : 5,7 b) i.Pi.pé,rid^l-4_oxy_)_-_2. propanol : En opérant comme dans l'exemple 38 b)^ mais en utilisant 47.5 g (0,19 mole) de /(benzyl-1 piperidyl-4) oxy7-3 propanol, 10 on obtient 22,2 g (73 %) de (pipéridyl-4 oxy)-3 propanol sous forme d'une huile incolore» Eb0ï()1 o 112°C, /n/^0 = 1,488 Analyse s C8H^fl02 Calculé : C % 60,3 H $ 10,8 N % 8,8 15 Trouvé : 60,4 10,7 9,0 c) Le benzyl-9 dioxa-1,5 aza-9 spiro (5,5) undécane peut être obtenu en opérant comme dans l'exemple 38 c), mais en utilisant 83.6 g (1,1 mole) de propanediol-1,3 : on obtient 180 g (73 $ calculé à partir de la benzyl-1 pipéridone-4) de benzyl-9 dioxa- 20 1,5 aza-9 spiro (5,5) undécane sous lorme d'une huile ambrée claire qui cristallise en glacière (î, Analyse ï C^H^NOg Calculé : w 5,7 Trouvé : 5,6 25 Exemple 40 î (Pipéridyl-4 oxy)-2 diméthyl-1.2 éthanol a) /(Benz^l-1 _pij?érid£1-4.1 r.2_d1-_1_ >Â £thanol : En opérant conmie dans l'exemple 38 a), mais en utilisant 130,6 g (0,5 mole) de benzyl-8 dioxa-1,4 diméthyl-2,3 aza-8 spiro (4,5) décane, on obtient 83,3 g (63 1°) de /(benzyl-1 30 pipéridyl-4J oxf/-2 diméthyl-1,2 éthanol sous forme d'une huile clair e. Eb0 Q1 = 150°-155°C, /n/20 = 1,521 Analyse : C.jgH2pjN02 Calculé : JN a/> 5,3 35 Trouvé : 5,5 b) X.Mj)érid2;l-4_oxy2~£ diméth^l-1 j_2_é t hajaol_: En opérant comme dans l'exemple 38 b), mais en utilisant 83,3 g (0,315 mole) de /(benzyl-1 pipéridyl-4) 0X^7-2 diméthyl-1,2 éthanol, on obtient après recristallisation dans le cyclo-40 hexane 37,5 g (75 $>) de (pipéridyl-4 oxy)-2 diméthyl-1,2 éthanol 1 71 17510 30 2137150 sous forme de cristaux blancs,, Fk = 88 °C Analyse : CgH^gNO^ Calculé i C fo 62,4 H % 11,1 U fo 8,1 5 Trouvé : 62,2 10,9 8,0 c) le benzyl-8 âioxa-1,4 diméthyl-2,3 aza-8 spiro (4,5) décane peut être obtenu en opérant comme dans l'exemple 38 c), mais en utilisant 99,1 g (1,1 mole) de butylèneglycol j on obtient 200 g (11 % calculé à partir de la benzyl-1 pipéridone-4) de 10 benzyl-8 dioxa-1,4 diméthyl-2,3 aza-8 spiro (4,5) décane sous forme d'une huile ambrée claire. Analyse : C16H23ÏÏ02 Calculé : N fo 5,4 Trouvé : 5,6 15 Exemple 41 : (Pipéridyl-4 oxy)-4 butanol a) /(Be nz^l-1 _piPérici£1-4/ oxy7-4 butanol : En opérant comme dans l'exemple 38 a), mais en utilisant 110 g (0,421 mole) de benzyl-10 dioxa-1,6 aza-10 spiro (5,6) dodécane, on obtient 71,5 g (65 fo) de /(benzyl-1 pipéridyl-4) 20 0x^7-4 butanol sous forme d'une huile claire. Eb0,05 = 165=0 Analyse : C16H25ÏÏ°2 Calculé : N fo 5,3 Trouvé : 5,6 25 b) l.Pipéridxl-4_oxy_).-4. butajiol : En opérant comme dans l'exemple 38 b), mais en utilisant 82,9 g (0,314 mole) de /(benzyl-1 pipéridyl-4) 0x^7-4 butanol, on obtient 34,1 g (61 fo) de (pipéridyl-4 oxy)-4 butanol sous forme d'une huile incolore„ 30 Eb0,05 = 120°C» /n/D2 = 1>486 Analyse : C^H^NO,, Calculé : C fo 62,4 H % 11,1 N % 8,1 Trouvé : 61,9 11,2 8,0 c) Le benzyl-10 dioxa-1,6 aza-10 spiro (5,6) dodécane peut être 35 obtenu en opérant comme dans l'exemple 38 c), mais en utilisant 57,6 g (0,64 mole) de butanediol-1,4 ; on obtient 139,6 g (92 fo à partir de la benzyl-1 piperidom-4) de benzyl-10 dioxa-1,6 aza-10 spiro (5,6) dodécane sous forme d'une huile ambrée claire qui cristallise en glacière« 40 Point de fusion instantané î 52°c. i 71 17510 31 2137150 Analyse ; C16H23*°2 Calculé î N fi 5,4 Trouvé s 5,2 Exemple 42 : Acétate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle 5 a) Acétate de_/£benzyl-J_ pjpéridyl-4) oxy7-2 éthyle : A une solution de 47 g (0,2 mole) de /(benzyl-1 pipéridyl -4) oxy/-2 éthanol, préparée selon l'exemple 38 a), et de 20,2 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 300 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à 20°C à l'aide d'un bain de 10 glace extérieur, 15,6 g (0,2 mole) de chlorure d'acétyle» On laisse au repos à la température ambiante pendant quarante-huit heures, puis on essore le précipité formé» On lave le filtrat benzénique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau. Après séchage et évaporation de la solution 15 benzénique, on distille le résidu et on obtient 36,5 g (66 fi) d'acétate de /(benzyl-1 pipêridyl-4) oxy7-2 éthyle sous forme d'une huile claire. Eb0 1 = 160°C-170°C ; /n/20 = 1,512 Analyse : C 16H23S03 20 Calculé s C fi 69,3 H f> 8,4 N % 5,1 Trouvé : 68,7 8,4 4,9 b) Acétate: d_e_(£i£erid_yl-£ ox^)-2_éth£le> : On dissout 36,4 g (0,131 mole) d'acétate de /(benzyl-1 pipéridyl-4) oxj/-2 éthyle dans 200 ml d'éthanol absolu. On 25 fait agir de l'hydrogène à 50°C en présence de 3,5 g de palladium sur charbon à 5 fi jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore l'éthanol et on distille le résidu. On obtient 18,2 g (74 fi) 30 d'acétate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle, sous forme d'une huile claire. EbQ 1 = 102°C ; /Vd° = 1 >4-665 Analyse ; CgH^îïO^ Calculé : C £ 57,7 H fi 9,2 I fi 7,5 35 Trouvé : 57,5 9,2 7,5 Exemple 43 : Octanoate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle A une solution de 47 g (0,2 mole)de /(benzyl-1 pipéridyl -4j ox^7-2 éthanol, préparée selon l'exemple 38 a), et de 20,2 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 300 ml de benzène, on 40 ajoute, goutte à goutte, en refroidissant à 20°C à l'aide d'un 71 17510 32 2137150 bain de glace extérieur, 32,4 g (0,2 mole) de chlorure d'octanoyle. On laisse au repos à température ambiante pendant vingt-quatre• neures, puis on essore le précipité formé. On lave le filtrat benzénique recueilli avec une solution aqueuse de bicarbonate de 5 sodium, puis avec de l'eau. Après séchage et évaporation de la solution benzénique, on dissout le résidu obtenu dans 300 ml d1éthanol absolu. On fait agir de l'hydrogène à 50°C en présence de 4,5 g de palladium sur charbon à 5 /», jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On sépare le 10 catalys-aur par filtration, on évapore l'éthanol et on distille le résidu. On obtient 35,5 g (64 fi) d'octanoate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle sous forme d'une huile claire. Eb0 1 = 150°C-156°C ; /n/20 = 1,464 Analyse : C^H^NO^ 15 Calcule : C fi 66,4 H fi 10,8 H fi 5,2 Trouvé : 66s0 10,7 5,3 71 17510 33 2137150 REVENDICATIONS 1. Dérivés d'(alkôxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazines et leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, B et R, qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comprenant au plus quatre 10 atomes de carbone, p peut prendre les valeurs 0 ou 1, n peut prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical -C0R.J dans lequel R^ représente un radical polyméthoxy phényle ou un radical alkyle renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double 15 liaison ou Un radical oxy (-0-), soit un radical -COOR2 dans lequel R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant au plus 15 atomes de carbone.. 2. Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 20 1* {/Ihydroxy-2 éthoxyJ-4 pipéridino7-3 propylj -1-0 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3. Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 25 chloro-2 {/(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl} -10 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4„ Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'/ZI 30 hydroxy-2 éthoxy)-4 piperidino/-3 propyl^ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5. Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1 ^/(undecylèn- 71 17510 34 2137150 -9 oyloxy)-2 éthox3[7-4 pipéridino^-3 propyl} -10 trifluorométhyl —2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6» Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazine ainsi 5 que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1' [/"( heptyloxycarbonyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridina7-3 propyl] -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques» 7» Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazine ainsi 10 que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1' f/Xhydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino7-3 propyl} -10 méthoxy-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux \ ou organiques. 80 Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkylJ-10 phénothiazine ainsi 15 que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 11{/îhydroxy-3 propoxy)-4 pipéridino7-3 propylJ -10 trifluorométhyl-2 phénothiazineet ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques» 9o Dérivé d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazine 20 ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1' £/(acétoxy-3 propyl)-4 pipéridino/-3 propyl^-10 trifluorométhyl-2 phénothiazineet ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques» 10» Procédé de préparation des dérivés d'(alkoxy-4 pipéridino-25 alkyl)-10 phénothiazine définis par la formule (1) de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir une halogéno-alkyl-10 phénothiazine de formule : X 30 dans laquelle X, B et p ont la signification indiquée dans la revendication 1 et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé de la pipéridine de formule : 71 17510 35 2137150 ïïl o-ch-(ch2) R n-CH-0-A ( 3 ) R dans laquelle A, R et n ont la signification indiquée à la revendication 1, et que, soit on isole le produit de formule (1) obtenu, et éventuellement on fait agir sur ledit produit un 5 acide minéral ou organique pour en former le sel, soit, à condition d1 avoir préparé un produit de formule fi}dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, on fait agir ledit produit, ou bien avec un chlorure d'acide de formule G1-C0-R^, dans laquelle R^ a la signification indiquée à la revendication 1, 10 puis on isole le produit de formule (1) dans laquelle A représente un radical -COR^, ainsi obtenu, et éventuellement on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou bien avec un chloroformiate d'alkyle de formule C1-COOR2, 15 dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, puis on isole le produit de formule (1 )j dans laquelle A représente un radical -C00R2, ainsi obtenu, et éventuellement on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former' le sel. 20 11. Procédé de préparation selon la revendication 10, caractérisé en ce qué l'on fait réagir le produit de formule (2) avec le produit de formule (3) au sein d'un solvant organique inerte et en présence d'iodure de sodium et d'une uase organique, telle que la triéthylamine, susceptible de se combiner avec 25 l'hydracide formé au cours de la réaction. 12. Procédé de préparation selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (l)^dans laquelle A représente un atome d'hydrogène^avec un prodv.it de formule CI-COR^ ou C1-C00R2 en présence d'une base organique, 30 telle que la triéthylamine, susceptible de se combiner avec l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. 13o kédicaments et notamment médicaments neuroleptiques, anti-histaminiques, analgésiques et spasmolytinues, caractérisés en ce qu'ils sont constitues par les dérivés d'(alkoxy-4 35 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazines tels que définis à la revendication 1, ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 71 17510 36 2137150 14« Médicaments et notamment médicaments neuroleptiques, antihistaminiques, analgésiques et spasmolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-1O phénothiazines tels que définis dans les 5 revendications 2 à 9» et par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 15» Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif 1' un au -moins des médicaments définis dans les revendications 13 et 14.