i "o3. 213/561 La présente invention est relative aux nouvelles pyrimi-dines 2,5-bi s-substituée s répondant à la formule : N. R 0^ N (I) fi dans laquelle E représente le méthyle, 1'éthyle ou le benzyle, 5 et .EL représente H, 01, Br, NO-, NH~, -NH00GHx, NHCOC^-Hf-, /^â /=v 5 -NHCOGHgCgH^, // , -N»NCl, et à leurs sels non toxiques d'addition d'acide. Ces composés ont une activité trichomonocide in vitro et in vivo, qui est supérieure à celle du Métronidazole /T-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-6-nitro-10 imidazole_7, ainsi qu'une activité bactéricide et une activité antifongique„ Ces trois activités simultanées que possèdent les nouveaux produits suivant l'invention rendent ceux-ci supérieurs aux médicaments utilisés actuellement pour le traitement des infections vaginales. Les nouveaux composés ont, sur les souris 15 et les rats, une toxicité comparable à celle du Métronidazole. Une administration orale des nouveaux composés à des femmes souffrant du Trichomoniasis vaginal. en des doses de 100 à 600 mg /jour, pendant des périodes de 3 à 10 jours, permet un rétablissement complet dans tous les cas. Les caractéris-20 tiques biologiques principales des composés de la formule I sont énumérées dans les tableaux I et II suivants. TABLEAU I Concentration inliibitrice minimum des composés de formule I dans laquelle en /** n/ml : _ B.CH, 3 fî/]=N02 R^CH^h VN02 R-CH, 0 R^H R=CHj R^Cl B-CH, 3 R1=mi2 Ê=CH3 R*»NHC0CH, 1 3 R=CH-z 3 R^=N=N-îîi. Métro' nida-zole Tricomonas Vaginalis 1,25 1,25 0,31 1,25 1,25 2,5 5 5 Esch.erich.ia Coli 95 6,25 25 > 100 100 100 Proteus Vulgaris 6380 25 25 > 100 >100 > 100 > 100 .7 100 Shigella Sonnei 674-3 6,25 12,5 > 50 Shigella ilexneri .674-4- 12,5 12,5 Staphylococcus aureus 6590 1,55 6,25 ^ 50 100 Streptococcus Pyogenes 130 6,25 100 Candida Albicans 100 100 >100 250 >250 > 250 >250 Trichophyton Mentagrophytes 50 50 >100 250 Aspergillus Niger 100 100 xl 00 250 >250 Aspergillus Fumigatum 25 50 250 250 -s4 K> o> ■t* ro IO LO en O** 72 16147 3 2137561 TABLEAU II Do&e curative en g /kg chez le rat pour les composés de formule I contre des infections sous-cutanées de {Trichomonas vaginalis (Lynch et consort, Antibiot.Chemother., 5/508, 1955) 5 Composé de formule I dans laquelle : E E1 CD^q (mg /kg) gh, D no2 10 c2h5 no2 17 c6h5ch2 u02 10 ch, 0 h ch, 0 Cl 12 ch nh2 10 ✓ Métronidazole 25 Suivant l'invention, on obtient les composés de formule I 15 en faisant réagir un malonaldéhyde substitué : E/]CH(CH0)2 (II) (tel quel ou sous forme du dérivé de sodium) avec une amidine de la formule: 20 OgN „ HH ■S E f ^ ^ NHo (III) I que l'on peut préparer in situ en partant du nitrile correspondant de formule (IV) ou de l'iminoester correspondant de 25 formule (V). Ces réactions peuvent être résumées de la façon suivante: ! 1) EtOH, tert-BuOH ojf-J L_ * ^ 2) CHjOH,Pyridine ,NH^C1 H 30 À (no H s_j le ^2^—v / ^ XNX ^ BH. i N EH CH OH,Pyridine,NH.Cl ssf (jn) 2 2 02"X/ » i m 72 16147 4 2137561 NH j_ / E/1GH(GH0)2 NH, CH^COOH, CH^COONa ^ (III) o2n. .E. \ N/ (I) On peut obtenir les composés de la formule I, dans laquelle E^j représente du NH2, par une hydrolyse acide des composés correspondants où représente -NHCOGH^ ou -NHC0GH2GgH^, ou 10 NHGOGc-Hc-o 6 5 Les exemples suivants illustrent encore la présente invention. Exemple 1 (procédé A) 5-Phénylacétamido-2- (1 -méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrimidine 15 On soumet à reflux pendant 2 heures avec 60 ml d'acide acétique glacial, 6,05 g (0,0251 mole) de dichlorhydrate d'ami-dine d'acide 1-méthyl-5-nitroimidazol-2-carboxylique, 5525 g (0,0257 mole) de N-phénylacétamidomalondialdéhy de et 6,15 S (0,075 mole) d'acétate de sodium anhydre» On évapore la solution 20 sous vide jusqu'à siccité et on récupère le résidu avec de l'eau, on filtre et à lave à l'eau. On obtient, par cristallisation dans du dioxane, 5»5 S (63%) de 5-pkénylacétamido-2-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidine, dont les caractéristiques analytiques sont données dans le tableau iii suivant. 25 On soumet à reflux pendant 1 heure, 4,5 g (0,013 mole) de ce produit avec 45 ml de HC1 aqueux (1:2). Après évaporation sous vide et neutralisation avec une solution de bicarbonate de sodium, le solide obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau, puis à l'éthanol, pour donner 2,8g (95%) de 5-amino-2-30 (1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidine, dont les caractéristiques analytiques sont données dans le tableau iii. Exemple 2 (Procédé B) 5-Nitro-2-(1-méth.yl-5-nitro-2-imidazolyl) pyrimidine On agite 12 g (0,0789 mole) du nitrile d'acide 1-méthyl-35 5-E-itroimidazol-2-carboxylique à la température ambiante avec 70 ml d'alcool éthylique et 0,55 S de t-butylate de potassium pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute 165 ml de méthanol, 15 ml 72 16147 2137561 de pyri&ine et 5,9 g de chlorure d'ammonium, puis on soumet le mélange à reflux au bain-marie pendant 1 heure. On ajoute 9,3 g (0,0592 mole) de sodium nitromalondialdéhyde hydraté et on soumet le mélange à reflux au bain-marie pendant 6 heures sup-5 plémentaires avec agitation. Après refroidissement, on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on sépare par filtration le solide brun foncé, on lave à l'eau, puis à l'alcool éthylique et à l'éther diéthylique, et on sèche. On dissout le produit brut obtenu (0,5 g) dans 40 ml 10 d'acide acétique bouillant et on filtre sur charbon de bois. A partir du filtrat, on a une précipitation de 10,5 g de produit, par addition d'un volume égal d'eau. Ce produit, recristallisé dans 40 ml d'acide acétique à 75%» donne 9 g (45,6%) de 5-ni"t;ro-2-(1 -méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidine, dont les carac-15 téristiques analytiques sont données dans le tableau III. On a préparé en utilisant le même procédé d'autres composés de la formule I, dont les caractéristiques analytiques sont données également dans le tableau III. EXEMPLE 3 (Procédé C) 20 5-Phénylazo-2-(1 -benzyl-5-nitre-2-iaidazolylVpyrimi dîne On soumet à reflux pendant 1 heure 9,9 g (0,050 mole) de l'iminoester de la formule : avec 150 ml de méthanel, 9 ml de pyridine et 3,5 g de chlorure 25 d'ammonium. On ajoute alors 8,8 g (0,050 mole) de phénylazo-malondialdéhyde et on soumet le mélange à reflux avec agitation pendant 3 heures. On sépare par filtration le précipité rouge refroidi (9 g) et, après séchage, on le cristallise en utilisant de l'acide acétique pour obtenir 7,5 g (48,5%) du produit 30 désiré, d'un point de fusion de 232-235°0. Dans le tableau III suivant, on résume les résultats typiques de produits obtenus suivant l'invention. CH. 3 Valeurs de R et B* Rendement % Point de dans la formule(I) procédés: fusion R *1 A B 0 °c 0h3 no2 54 45 50 192-194 c^ ito2 43 52 138-141 °6h50ïï2 n02 57 43 45 184-185 ch3 m2 59 57 280-285 0h3 mhc0ch3 60 58 300 0h3 63 59 215-220 0h3 ch, 0h3 ch3 oh3 nhcocgh^ 91 290 h 67 53 57 208-210 01 52 49 172-175 Br 47 43 205-207 n:n06h5 56 48,5 252-235 ch, I:HGAGI-p 3 o5 ^ 53 47 247 miWJ TTT C,% Calculé Trouvé 38,42 38,21 40,90 40,77 51,40 51,44 43,63 43,93 45,79 45,74 56,79 56,73 55,55 55,21 46,82 46,71 40,09 39,85 33,82 34,11 54,36 54,16 48,91 48,61 H, % N,% "««4 K> 42» ^4 Calculé ©couvé 2,41 2,33 3,03 2,93 3,06 2,95 3,66 3,40 3,84 3,64 4,17 4,24 3,73 3,78 3,43 3,30 2,52 2,69 2,12 2,17 3,58 3,52 2,93 2,79 Calculé Trouvé 33,62 33,46 31,81 31,75 25,75 25,65 38,17 37,95 * 32,05 31,90 24,84 24,63 25,91 26,02 34,13 33,86 29,22 29,48 zj 24,65 24,90 31,70 31,48 o* 28,52 28,14 72 16147 7 2137561 fi. lETEgnClIIOSS 1. Nouvelles pyridines 2,5-bis-substituées, ainsi que leurs sels non toxiques d'addition d'acide, ces pyrimidines étant caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule: V dans laquelle B représente le méthyle, l'éthyle ou le benzyle N0„, HH, -NHCOGH, nhcoc6h5, - -C1 et B^ représente H, Cl, Br, -NHC0CHoGcHc., -N-N-Z^"^ , ou -N=N' 2 6 5 /j 2* Pyrimidines suivant la revendication 1, caractérisées 10 en ce qu'elles appartiennent au groupe comprenant les pyrimidines suivantes: 2-(1-a.éthyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrimidine ; 5-nitro-2- (1 -méthyl-5-nitro-2-imida2olyl) -pyrimidine ; 5-nitro-2- ( 1 - é thyl - 5-nitro- 2-imi da z o lyl ) -pyr imi dine ; 5-nitro-2- (1 -benzyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidine; 5-asiino-2-(1-métîiyl-5-nitro-2-15 imidazolyl)-pyrimidine; 5-acétamido-2-(1-méthyl-5-nitro-2- iaidazolyl)-pyrimidine ; 5-phényl ac é t ami do-2- ( 1 -mé thyl - 5-ni t r o - 2-imidazolyl) -pyrimidine ; 5-cbloro-2-(1 -métïiyl-5-nitro-2-imidazoly3) -pyrimidine ; 5-bromo-2-(1 -méthyl-5-nitr o-2-imidazolyl)-pyrimidine ; 5-pliénylazo-2-(1 -méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidine; 20 5-p-chloropliériyrlazo-2- (1 -méthyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrimidine. 3. Procédé de préparation des pyrimidines 1,5-bis-substituées suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un malondialdéhyde substitué de la formule: E1CH(CH0)2 25 avec une amidine d'acide (1-substitué)-5-nitro-2-imidazolcarboxy-lique répondant à la formule : 0^ n . ïT hh NH, É dans laquelle E et B^ ont la signification précédente. 72 16147 8 2137561 4. Procédé suivant la revendication 3> caractérisé en ce que l'amidine est préparée in situ en partant du nitrile d'acide 5-nitroimidazol-2-car"boxylique correspondant répondant à la formule : dans laquelle E a la signification précédente. 5. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que l'amidine est préparée in situ en partant de l'iminoester correspondant répondant à la formule : dana laquelle E a la signification précédente. 6. Procédé de préparation de 5-amino-2-(1-métliyl-5-nitro-2-imiôLazolyl)-pyrimidine, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse acide de 3~acétylaTnirio-2-(1-méthyl-5-aitro-2-imi-dazolyl)-pyrimidine ou de 5-phénylacétami ri o-2- (1 -méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidine, ou de 5-foenzoylaroi n o-2-(1-méthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidine. 7- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent en association avec un véhicule ou support pharmaceutique, au moins une pyrimidine bis-substituée suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2. E