La présente invention concerne la préparation de sels pharmacologiquement actifs~ obtenus par réaction directe de céphalexine avec certaines bases organique s azotées, de façon que les sels formes soient pratiquement insolubles dans l'eau. La céphalexine est une substance organique qui appartient au groupe des substances connues en thérapie sous le nom de céphalosporines semi-synthétiques. Il s'agit d'une céphalosporine dérivée de l'acide amino-7 céphalosporanique; elle est bactéricide, agit sur les micro-organismes en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire, possède un large spectre d'action, est active contre les germes gram positif et gram négatif, est active contre les streptocoques ffi hémolitiques, les staphylocoques coagulasa positif et coagulasa négatif, les pneumocoques, les gonocoques, les méningocoques, les bacilles du genre haemophylus, coli klebsiella, aerobacter, proteus mirabilis, salmonella.Elle n'est pas active contre les bactéries du genre pseudomonas, aeroginosa et proteus morganii TABLEAU I Sensibilité à la céphalexine de 787 bactéries isolées. Germe nO de souches Taux de sensibilité à 4 16 y/ml Staphylococcus aureus (sensible à la pénicilline) 19 100 Staphylococcus aureus (résistant à la pénicilline) 78 100 Staphylococcus aureus (résistant à l'oxacilline 18 0 Staphylococcus epidermis (sensible à la pénicilline) 23 îoe Staphylococcus epidermis (sensible à la pénicilline) 24 100 Staphylococcus epidermis (résistant à l'oxacilline) 2 0 Streptococcus pyogenes (groupe A) 6 100 Streptococcus sp (groupe D) 54 0 TABLEAU I (suite) Sensibilité à la céphalexine de 787 bactéries isolées. Taux de sensibilité Germe n de souches à #16 &gamma;/ml à 16 y/ml Diplococcus pneumoniae 14 100 Escherichia coli 197 93 Citrobacter freundii 16 43 Klebsiella pneumoniae 108 91 Enterobacter aerogenes 7 57 Serratia marcesceus 4 0 Enterobacter cloacas 14 0 Proteus mirabilis 92 94 Proteus sp (indol +) 80 9 Pseudomonas sp 17 0 Salmonella sp 14 100 Certains auteurs ont découvert in vitro que la concentration minimale bactéricide CMB de la céphalexiné pour des organismes sens. bles est la méme ou deux ou quatre fois plus importante que la concentration minimale inhibitrice, bien que celle-ci ne soit pas constante; pour certains germes, la CMB augmente notablement quand l'inoculation est plus importante. TABLEAU II Sensibilité en Z de germes gram positif, avec CMI s 8 ylml Germe % de souches sensibles Staphylococcus aureus (sensible à la pénicilline) ~100 Staphylococcus aureus (résistant à la pénicilline) *s100 Staphylococcus aureus (résistant à la méticilline) 10 TABLEAU II (suite) Sensibilité en X de germes gram positif, avec CMI # 8 &gamma;/ml Germe X de souches sensibles Streptococcus pyogenes (groupe A) 100 Streptococcus sp (groupe viridans) 100 Streptococcus sp (groupe D) 20 Diplococcus pneumoniae 100 Bacilles sp s Glostridium sp s Corynebacterium diphteriae s Treponema pallidum ~ 100 Note :: (s) les germes isolés de ce genre sont probablement sensibles bien qu'on ne dispose pas dtinformations suffisantes pour donner une valeur précise. La liaison de la céphalexine avec les protéines plasmatiques est faible; Wick a trouvé (1967) que les courbes standards de la céphalexine en solution tampon (pH = 7) et dans le sérum humain sont identiques. Griffith et Black (1970) ont trouvé que la liaison de la céphalexine avec les protéines du sérum humain est de l'ordre de 9% avec une concentration d'environ 1 y/ml, et de 41% avec une concentration de 0,2 ylml. Navman et Fedder (1970) ont trouvé aussi que la quantité de céphalexine liée aux protéines du sérum varie avec la concentration. Par la méthode de l'ultrafiltration,Korid et Col. (1969) ont trouvé que la liaison avec les protéines est de llordre de 15%. L'invention concerne l'obtention de sels de céphalexine insolubles ou peu solubles dans l'eau, de façon qu'en injectant une fine suspension de ces sels par voie intramusculaire, on obtienne un "dép8tn insoluble autour de l'endroit d'application de l'inection. Ce "dépOt" se dissout lentement et, au bout de 1 h, on atteint des niveaux actifs du point de vue thérapeutique qui se maintiennent entre les limites d'activité durant au moins 24 h. De cette façon, on réussit, avec une seule injection intramusculaire journalière de ces nouveaux dérivés insolubles de céphalexine, à obtenir des taux sanguins de ces antibiotiques suffisamment élevés pour combattre tous les germes contre lesquels ils sont actifs. La céphalexine benzatine peut autre administrée tant par voie orale que par injection, bien qu'avec des effets différents, car, par voie orale, elle est absorbée rapidement et atteint des niveaux élevés dans le sérum dès la première heure. Cependant, par injection intramusculaire de certains sels solubles ou peu solubes de céphalexine, comme la céphalexine benzatine, les niveaux obtenus se maintiennent durant une longue période. On a réalisé des expériences dans ce sens en administrant le produit par voie intra.miscuIaire,sous forme d'une fine suspension, à des lapins. On obtient ainsi un depOt insoluble dans le muscle. Ce déport se dissout lentement et progressivement et il conduit à des niveaux thérapeutiquement actifs durant une période plus longue que celle obtenue par utilisation du sel soluble. Des études comparatives de l'absorption de la céphalexine benzatine obtenue avec le monohydrate de céphalexine dissous dans du bicarbonate de soude ont permis de préparer les tableaux suivants TABLEAU III Taux dans le plasma obtenus en employant une dose de 25 mg/kg de poids d'antibiotique actif, injectée par voie intramusculaire à des lapins. 1 h 3-h 5 h 12 h 24 h (y/ml) Céphalexine 22,75 7,1 - - - Céphalexine benzatine 15,1 9,25 4,7 2,5 1,8 TABLEAU IV Taux dans le plasma obtenus en employant une dose de 50 mg/kg de poids, injectée par voie intramusculaire à des lapins. 1 h 3 h 5 h 12 h 24 h ey/ml Céphalexine 29,7 9,4 3,4 - Céphalexine benzatine 21,3 17,5 13,5 3,7 TABLEAU V Taux dans le plasma obtenus en employant une dose équivalente à 100 mg/kg de poids injectée par voie intramusculaire à des lapins. 1 h 3 h 5 h 12 h 24 h (/ml) Céphalexine 83 36,7 15,3 Céphalexine benzatine 25,8 19,8 14,8 7,3 3,8 TABLEAU VI Absorption intramusculaire de céphalexine benzatine. Taux dans le plasma obtenus sur 6 personnes. Dose unique de 1 g. 1 2 3 4 5 6 (y/ml) -- 1 h 6,8 3,9 5,1 5,2 4,1 3,5 3 h 4 4,3 4,5 -4,4 3,5 1,8 6 h 3,1 4,5 3,8 4,4 3,6 1,3 12 h 1,9 /-/ 2,7 3,1 (-) 1 24 h 1 0,1 0,1 (-) 2,7 0,1 (-) I1 n'a pas été obtenu d'échantillon de sang. TABLEAU VII Taux dans le plasma de céphalexine et de céphalexine benzatine. Dose orale de 50 mg/kg de poids administrée à des lapins. 1,30 h 3 h 5 h 7 h (&gamma;/ml) Céphalexine 17 2,55 1,1 0,9 Céphalexine benzatine 19,75 4,85 2,05 1 TABLEAU VIII Taux dans le plasma de céphalexine et de céphalexine benzatine. Dose orale de 100 mg/kg administrée à des lapins. 1,30 h 3 h 5 h 7 h (&gamma;/ml) Céphalexine 33 13,6 5,5 2,9 Céphalexine benzatine 40,3 18,8 12 9,7 TABLEAU IX Taux sériques sur des lapins en aime. Administration par voie orale. Dose de 200 mg/kg 1930 h , 3 h 5 h 7 h Céphalexine 115 47,5 13,8 6,4 Céphalexine benzatine 140 56,3 31,5 7,1 TABLEAU X Taux sériques dans du. sérum de chien en a/ml de céphalexine benzatine. Administration intramusculaire. Dose 25 mg/kg. 1 h 3 h 5 h 12 h 24 h Céphalexine benzatine 24,7 16,5 14,5 3 TABLEAU XI Administration intramusculaire. Dose 50 mR/kg. 1 h 3 h 5 h 12 h 24 h Céphalexine benzatine 13,1 12,2 9,7 4,5 3,9 TABLEAU XII Absorption orale de céphalexine benzatine. Taux dans le plasma obtenus chez des personnes. Dose 500 mg/kg (capsules). 1 2 3 4 5 6 1 h 23,7 22,5 21,5 20 21,2 12,8 3 h 5,1 4,8 4,3 6,7 6,7 9,1 6 h 0,96 1 1,1 0,95 0,6 2,4 g g g g g g Note : (zut) Les halos ne sont pas nets. On observe un petit halo dans leque-l il existe une diminution de la croissance mais non une inhibition complète. Après avoir été absorbée sous forme de céphalexine, la céphalexine benzatine n'est pas métabolisée par l'organisme et elle est rapi dement excrétée sans entre altérée, principalement par les reins, bien que de petites quantités soient aussi excrétées par la bile. La toxicité de la céphalexine benzatine a été étudiée en l'administrant par voie intramusculaire, à des doses de 2 g par kg de poids, à des souris d'un poids de 25 + 3 g. Aucun animal n'a péri durant une période d'observation de 7 jours. Les mêmes résultats ont été obtenus en administrant par voie orale des doses de 2 g par kg de poids. Comme toutes les autres céphalosporines3 la céphalexine est une substance organique de nature acide dérivée de l'acide amino-7 céphalosporanique. Elle comporte en outre un groupe aminé qui lui confère également un caractère basique. Par conséquent, on peut considérer que la céphalexine est un aminoacide de caractère acide, dont la formule chimique semi-développée est la suivante En faisant réagir la céphalexine avec des quantités équlmoléculaires d'une base organique insoluble dans l'eau telle que la benzatine, dans un milieu organique dont au moins l'un des produits actifs est soluble elle forme le sel correspondant, généralement insoluble Ensuite, quand la réaction a pris fin, on évapore ce solvant à sec sous vide et on recueille le sel ainsi formé, lequel, après trituration et tamisage pour obtenir des grains de 1-5 microns et après stérilisation par le froid, peut être utilisé pour préparer des suspensions aqueuses destinées à entre injectées par voie intramusculaire. Une autre méthode qui évite l'utilisation d'un solvant organique et par conséquent ltévaporation sous vide consiste à partir d'un sel de céphalexine soluble, par exemple un sel sodique, potassique ou ammoniacal et d'un sel d'une base organique soluble dans l'eau, telle que l'acétate de benzatine, le citrate de benzatine, etc,, en employant de l'eau comme milieu réactionnel. En opérant dans ces conditions, dans un milieu homogene, étant donné que les deux produits initiaux sont complètement solubles dans l'eau, on obtient une réaction de double décomposition. Le sel soluble de céphalexine qui se forme précipite dans le milieu de réaction et,en contrôlant soigneusement les différents paramètres, tels que la vitesse d'addition de l'un des réactifs, la température, la concentration, etc., on obtient pratique ment que la granulométrie du précipité de céphalexine benzatine soit uniforme. Après cette description du procédé d'obtention des sels de céphaleXine insolubles dans l'eau, par réaction directe de cette substance avec des bases organiques azotées, pharmaceutiquement acceptables, ou par réaction indirecte de coprécipitation entre un sel soluble dans l'eau et un autre sel, également soluble dans l'eau, d'une base organique azotée insoluble et pharmaceutiquement acceptable et, après avoir énuméré les principaux avantages pharmacologiques des sels insolubles obtenus, les exemple s détaillés qui suivent permettront de décrire la partie expérimentale de l'invention, sans que ces exemples constituent une limitation de celle-ci, en raison de leur caractère uniquement illustratif. EXEMPLE 1 Dans un matras de 500 ml à trois cols, doté d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un tube de chlorure calcique, on verse une solution de (0,5 mole) 4,2 g de benzatine et 100 ml de chloroforme anhydre. Apres refroidissement de la solution à OOC, on ajoute sous forme d'un courant rapide une suspension de (0,01 mole) 3,68 g. de monohydrate 3 de céphalexine dans 100 cm de chloroforme anhydre. On poursuit l'agitation durant 2 h. On filtre ensuite et le produit recueilli est séché. On obtient ainsi 4 g d'un produit blanc qui fond en se décomposant à 1770C. EXEMPLE 2 Dans un matras de 250 ml à deux cols, doté d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, refroidi extérieurement par un bain de glace, on verse (0,05 mole) 18,2 g de céphalexine dans 100 ml d'eau à OOC contenant 7 ml de triéthylamine. On agite jusqu'à dissolution en maintenant la température à OOC. On ajoute sous forme d'un jet rapide (0,025 mole) 9 g d'acétate de benzatine dans 50 ml d'eau. On agite la solution pendant 15-mn et on filtre rapidement l'huile qui surnage. On laisse la solution cristalliser et le solide qui se forme est filtré et lavé deux fois par 50 ml d'eau glacée. La céphalexine benzatine solide est séchée en étuve à 500C durant 10 h. L'analyse chimique élémentaire de la céphalexine benzatine obtenue indique que le produit est compris dans les limites de tolérance conventionnelles. L'invention peut etre mise en pratique sous d'autres formes de réalisation dont les détails sont différents de ceux indiqués à titre d'exemples et ces autres formes de réalisation sont comprises dans le cadre de l'invention. Par conséquent, l'invention pourra être-mise en pratique en utilisant les moyens et appareils les plus adéquats connus de l'homme de l'art R E VE NI) I C AT IONS 1 - Procédé d'obtention de sels de. céphalexine insolubles ou peu solubles, caractérisé essentiellement en ce que l'on part de la céphalexine et on la fait réagir avec une base organique azotée, pharmacologiquement acceptable et très insoluble dans 11 eau, la réaction se faisant dans un milieu organique. 2 - Procédé d'obtention de sels de céphalexine insolubles ou peu solubles5 caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir un sel alcalin de céphalexine avec le sel également insoluble d'une base organique azotée, pharmacologiquement acceptable, la réaction se faisant dans l'eau 3 - Nouveaux composés, caractérisés en ce outils consistent en les sels de céphalexine insolubles ou peu solubles, pharmacologiquement actifs, de bases organiques azotées. 4 - Nouveau composé du type sel insoluble ou peu insoluble, selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en la céphalexine benzatine dont la formule est la suivante 5 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme bactéricides, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux composés selon la revendication 3 ou 4. 6 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 5, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7 - Formes pharmaceutiques, appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 6, par exemple suspensions injec tables et autres formes convenant à l'administration orale ou parentérale.