i« 2012808 La présente invention concerne de nouveaux dérivés thérapeutiquement actifs de 1'acétophénone et leur procédé de préparation. Les composés de l'invention répondent à la formule 5 générale : 10 , dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe nitro, alcoyle en c1-c8, alcoxyen cl-c8, p-phényle, p-phénoxy ou p-phénylthio, Rg représente un atome d'hydrogène ou un 15 groupe alcoyle en c1-c12, alcényle en c2-c10, propargyle, benzyle ou cyclohexyle, R^ représente un groupe de formule -co-chxg ou ; -co-cx^ dans laquelle x est le chlore ou le brome, le radical R^ étant fixé en position 3 ou 4 du noyau benzénique. Les dérivés de 1'acétophénone de formule I ci-dessus 20 sont utiles comme agents antiviraux. Des expériences sur des cultures de virus de la grippe et de la variole dans l'oeuf embryonné ont en effet montré l'activité de ces dérivés sur . ces agents infectieux. En outre, leur activité a été confirmée in vivo sur la souris contre le virus de la grippe et le virus 25 de l'hépatite MHV^. Quelques-uns de ces dérivés se sont également montrés doués d'activité antituberculeuse et anti-inflammatoire. Certains composés préférés de la formule I ci-dessus répondent à la formule : c0-chc1, 30 °2 »-A -co-ch-nh-(/ II oc2h5 dans laquelle le radical dichloracétyle est fixé en position 3 35 ou 4 du noyau benzénique. Selon l'invention, on prépare les dérivés de 1'acétophénone de formule I en faisant réagir un dérivé de l'aniline de formule générale : 69 tW09 2 2012808 10 ni avec un hydrate ou un hémiacétal d'aldéhyde a-cétonique de 5 formule générale co-ch-oh iv or2 ou, lorsque R2 est l'hydrogène, avec un aldéhyde a-cétonique de formule générale 15 y—C0-CH0 R, R^, Rg et R^ étant tels que définis ci-dessus. On peut effectuer cette réaction en mettant en contact des proportions approximativement équimoléculaires du dérivé 20 de l'aniline de formule iii et du composé dé formule iv ou v dans un solvant inerte, à une température comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant, pendant un laps de temps variant entre environ 15 mn et 24 h, suivant la température de réaction et la réactivité des matières 25 de départ. De préférence, la durée de réaction est d'environ 1/2 à 8 h à une température d'environ 25 à 100°C. Comme solvant inerte, on utilise avantageusement l'alcool de formule Rg-OH en l'absence d'eau lorsque R2 est un radical hydrocarboné. Lorsque R2 est de l'hydrogène, le solvant est 30 avantageusement non alcoolique et est de préférence Un ëther, la pyridine ou un solvant.aromatique ou cycloaliphatiqùe. ■ Pour isoler le produit désiré du mélange réactionnel, on distille généralement la majeure partie du solvant, on refroidit le résidu et on recueille par filtration le précipité qui 35 s'est formé. On peut purifier le produit par recristallisation. Les matières de départ de formules iv et v peuvent être préparées par les procédés décrits dans le brevet des E.U.A. n° 3 095 443. Parmi ces matières de départ, les aldéhydes BAD ORIG'NAL 69 18009 3 2012808 a-cétoniques de formule générale VI dans laquelle est l'hydrogène ou un groupe nitro, sont des composés nouveaux. Ces aldéhydes a-cétoniques peuvent être préparés de manière connue, en particulier par oxydation de 1'acétophénone correspondante au moyen de bioxyde de sélénium,, 10 Les acétophénones utilisées pour la préparation des aldéhydes a-cétoniques peuvent être obtenues par les réactions schématisées ci-après : CHgNg HI Ar-COCl > Ar-CO-CHNg > Ar-CO-CH^ dans lesquelles Ar représente un radical phényle portant éven-15 tuellement les substituants R et R^. Ainsi, on part d'un chlorure de benzoyle que l'on fait réagir avec le diazométhane et l'on réduit la diazocétone intermédiaire au moyen d'acide lodhydrique. Les mêmes acétophénones peuvent également être pré-20 parées par les réactions schématisées ci-après s CH-,-CO-CHU-COOCpHp. HpSO,, Hp0 Ar-COCl —2 £-4 Ar-CO-CH —— Ar-CO-CH^ io-CH, (a) 25 On condense le chlorure de benzoyle Ar-COCl avec de 1'acétylacétate d'éthyle sous forme de dérivé sodique, puis on hydrolyse 1!a-benzoylacétylacétate d'éthyle intermédiaire (a) formé. Le benzoylacétate d'éthyle Ar-Cû^CHg-COOCgH^ est également formé comme sous-produit intermédiaire. 30 Un autre procédé de préparation des aldéhydes a-céto niques de formule V est illustré par le schéma suivant ; PCC^-H,), HNO, ——° ? ?> Ar-CO-CH=N-N=P(C^E- j, Ar-CO-CHNg " ? v> Ar-CO-CH=N-N=P(C6H5)^ Ar-CO-CHO (b) 69 18809 4 2012808 On condense la diazocétone, obtenue comme décrit ci-dessus par réaction de diazométhane sur le chlorure de benzoyle Ar-COCl, la triphénylphosphine et en décompose la triphénylphos-phazine intermédiaire (b) au moyen d'acide nitreux» Pour isoler . 5 l'aldéhyde a-cétonique du mélange réactionnel, il est avantageux de le transformer temporairement en l,3-diphényl-2-benzoyl-tétrahydroimidazole par condensation avec la N,N?-diphényl-éthy-lènediamine s ?6H5 ?6H5 • 10 HN ÇH2 y® CH~ Ar-CO-CHO + I " > Ar-CO-CH HN ÔH2 CHg C6H5 i6H5 (c) 15 L'aldéhyde a-cétonique est régénéré par hydrolyse du 1,3-diphényl-2-benzoyl-tétrahydroimidazole (c). Les aldéhydes a-cétoniques de formule V peuvent être transformés en leur forme hydratée (Rg = H) ou en hémiacétal de formule IV par traitement avec de l'eau ou avec l'alcool corres-20 pondant, respectivement. Les aldéhydes a-cétoniques de formule V, de même que leurs hydrates et hémiacétals de formule IV, peuvent être purifiés sous forme de leurs dérivés de formule : 25 ('y \VC0-CH-NH-/ \-C00H VII que l'on obtient par condensation avec de l'acide p-amino-ben-zoïque„ i Les composés de formule ci-dessus sont nouveâux à 30 l'exclusion de ceux dans lesquels R est de l'hydrogène et R^ représente un substituant en position 4, Les m- ou p-halogénoacétyl-anilines de formule III peuvent être obtenues de manière connue, en particulier par réduction des nitro-dérivés correspondants. Ces derniers peuvent 35 être préparés soit par nitration de l'halogénoacétylbenzène 69 18809 5 2012808 correspondant., soit (lorsque l'halogène est le ehlore). par chlo-ruration. du m- ou p-acétyl-nitrobenzène. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1.; . ~ a-(p-dichloracétylanilino)-g-éthoxy-m-nitroacétophénone 0-ÇH-NH 7/ V COCHClg oc2h5 On ajoute 1,79 g (0,01 mole) de m-nitrophénylglyoxal dissous dans 20 ml d'éthanol anhydre bouillant à 2,04 g (0,01 mole) de p-dichloracétylaniline dissoute dans 20 ml d'éthanol anhydre bouillant. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on l'évaporé à sec sous vide et on reprend le résidu à chaud avec 50. ml d'éthanol anhydre, on traite au noir et on filtre. En refroidissant, on provoque la cristallisation d'un produit jaune paille en quantité de 3 g (73 % de la théorie). F. 114-115°C. Analyse s Calculé pour Cl8Hl6Cl2N205 (PM- 411,24): C 52,57 H 3,92 N 6,81 Cl 17,24 Trouvé s C 52,19 H 3,93 N- 6,53 Cl 16,97 Cette substance est soluble à la concentration de 10 % dans le propylèneglycol, soluble à froid dans l'acétone, le benzène, le chloroforme, l'éther éthylique, à chaud dans l'alcool méthylique et l'alcool éthylique. Elle est insoluble dans l'eau. On peut préparer la p-dichloracétylaniline par le procédé décrit par Cavallini et coll. Boll„ Chim. Fatm. 103 48 (1964). On peut également préparer cette matière de départ de la manière suivante : A une solution de 234 g (1 mole) de a,a-dichloro-4-nitro-acétophénone dans 1 litre d'acide sulfurique concentré, on ajoute, en 30 mn à 45-50°, 254 g (4 moles) de poudre de cuivre par petites portions. Après avoir terminé cette addition, on maintient la masse à 40° pendant encore 1 heure, puis on la 69 18809 v:m 2012808 verse sur 5 kg de glace. En maintenant la température à environ 0°, on ramène le pH à 1,8 par addition d'ammoniaque concentrée et on recueille par filtration le précipité qui s'est/formé. Après avoir séché le produit à l'air, on le suspend dans 3 litres d8éther anhydre, La base passe en solution et, après l'avoir décolorée par le charbon, on filtré pour séparer le résidu insoluble, On traite la solution avec une quantité équivalente de . HC1 éthanolique, ce qui fait précipiter le chlorhydrate, que l'on recueille par filtration et on sèche (135 g).Ce chlorhydrate, traité par 500 ml d'eau, libère la base pure que l'on recueille par filtration (82,5 g) et que l'on peut cristalliser dans le mélange benzène-cyclohexane„ En neutralisant les eaux mères par NaHCO^, on obtient un précipité qui, après purification par l'intermédiaire du chlorhydrate comme décrit ci-' dessus, fournit encore 12 g de base pure. Cette dernière est une substance solide jaune fondant à 8l-83°C, Analyse ; Calculé pour CgH^ClgNO (PM = 204,05) s C 47,09 H 3,46 n 6,86 cl 34,75 Trouvé s c 47,32 H '3,50 N 6,52 Cl 34,94 On peut préparer le m-nitrophénylglyoxal par le procédé décrit par S, Steinbach et I. Bèker, J.-Am, Chem, Soc, J6 s 5808 (1954). " -- Exemple 2 ; ' a-(m-dichloracétylanilino)-a-éthoxy-p-nitrôacétophénone CO - CH - NH ■ V. \ °C2H ^ D ^COCHClg On dissout 120 g (0,5 mole) de m-dichloracétylaniline sous forme de chlorhydrate dans 1 500 ml d'eau et on neutralise avec dû NaHCO-*, On extrait à l'éther et on sèche l'extrait sur 3 Na^SO^, On filtre et on ajoute au filtrat une solution de 90 g (0,5 mole) de p-nitrophénylglyoxal anhydre dans 1 000 ml d'éthanol anhydre, On évapore l'éther, puis on chauffé la solution à reflux pendant 10 mn. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant 24 heures, on le refroidit à la glacière et 69 18809 r 2012808 on recueille par filtration le produit qui a cristallisé* Quantité s 91 g> P. 115-H6°C. Par concentration de l'alcool, on peut obtenir une quantité supplémentaire de produit fondant à 110-115°» En réunissant ces deux fractions et en les cristallisant dans environ 2 000 ml d'éthanol anhydre, on obtient finalement 134 g (69 % de la théorie) du produit désiré, de couleur jaune, 116-t117dC. La m-dichloracétylaniline peut être préparée comme suit : Dans une solution de 16,5 g (0,1 mole) de m-nitroacé-tophénone dans 50 ml d'acide acétique anhydre, on fait barboter un courant de chlore à 60° jusqu'à cessation de l'absorption du chlore (environ 3 heures). On laisse refroidir dans un courant d'azote jusqu'à complète élimination du chlore et on verse dans 150 ml d'eau contenant 1,2 g de sulfite de sodium. Une huile se sépare et cette dernière se solidifie rapidement et cristallise dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau. On obtient ainsi 18 g d'a-a-dichloro-3-nitro-acétophénone, sous forme d'un solide blanc fondant à 54-55°C. Analyse : Calculé pou» CgE^ClgNO-j (PM « 234,04) : C 41,05 H 2,15 N 5,99 Cl 30,30 Trouvé : C 41,01 H 2,4l N 5j84 Cl 30,16 A line solution de 35 g (0,155 mole) de chlorure stan-neux dihydraté dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute en une seule fois 11,7 g (0,05 mole) d'oc,a-dichloro-3-nitro-acétophénone et on chauffe au bain-marie jusqu'à ce que la température du mélange de réaction monte à 110°. On obtient ainsi une solution limpide. On laisse refroidir jusqu'à la température ordinaire et on recueille par filtration le précipité qui s'est formé, consistant en l6,lg de chlorostannate de l'aminé. On dissout ce sel dans de l'eau et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On extrait à l'éther la base qui s'est séparée, on sèche l'extrait sur Na^SO^, on filtre et on acidifie par HC1 éthanolique. Le chlorhydrate précipite et on le recueille par filtration. On dissout le précipité dans de l'eau froide et le chlorhydrate de 3-amino-a,a-dichloro-acétophénone, ou m-dichloracétylaniline, cristallise par addi- 6$ 18809 8 2012808 tion d'acide chlorhydrlque concentré. Quantité : 8,4 g (70 # de la théorie), P. l85°C, décomposition. Analyse : Calculé pour CgH^ClgNO,HCl (PM = 240,52) : C 39,95 H 3,35 5 N 5,82 Cl 44,23 Trouvé C 39,70 H 3,47 N 5,89 Cl 44,16 On peut préparer le p-nitrophénylglyoxal par le procédé décrit par S. Steinbaeh et I. Beker, J. Am. Chem. Soc. 76, 10 5808 (1954). Exemple 3 : a-(p-dichloracétylanilino)-a-éthoxy-p-nitroacétophé- 15 35 none N02~\_J 00 ~ l?H ~ NH \ / C0CHC12 20 A une solution de 1,97 S (0,01 mole) de p-nitrophényl glyoxal dans 70 ml d'éthanol anhydre, on ajoute Une solution de 2,04 g (0,01 mole) de p-dichloracétylaniline dans 10 ml d'étha nol anhydre. On laisse reposer la solution pendant 5 heures à 25°, puis on filtre la solution, on l'évaporé à sec sous vide, on 25 dissout le résidu dans de 1'éthanol anhydre chaud et on évapore de nouveau la solution à sec sous vide. On obtient ainsi un produit jaune qui, après lavage avec un peu d'éther anhydre froid, fond à 120-121°C. Rendement s 3,2 g (75 % de la théorie). Cette substance est insoluble dans l'eau et soluble à froid dans le chloroforme, ■50 dans l'acétone (10 %), le propylèneglycol (10 %),. l'éther, le méthanol, 1'éthanol et le benzène. Analyse : Calculé pour C18H16C12N2°5 (PM = 4ll>24°) : c 52,57 H 3,-92 N 6,81 Cl 17,24 Trouvé : C 52,32 H 3,88 N 6,95 Cl 17,26 Exemple 4 s a-(p-dichloracétylanilino)-a-hydroxy-p-chloroacéto- phénone 69 18809 9 2012808 CO - JH - NH-^/ Yy- COCHClg A une solution de 1,86 g (0,01 mole) de p-chloro-phénylglyoxal dans 10 ml de pyridine, on ajoute 2,04 g (0,01 mole) de p-dichloracétylaniline. On laisse reposer à 25°C pendant 10 mn, puis on ajoute 5 ml d'eau et une huile sé sépare et cristallise par refroidissement. Par centrifugation, on isole 3,65 g (97 % de la théorie) du produit désiré, de couleur ivoire, fondant à 125-126°C, insoluble dans l'eau et soluble à chaud dans l'éther, le benzène et le chloroforme, soluble à froid dans 1'éthanol, le méthanal, l'acétone (10 #) et le propylèneglycol (10 %). Analyse s Calculé pour C^H^Cl^NO^ (PM = 372,63) : C 51*57 H 3*24 N 3,56 Cl 28,54 Trouvé : C 51,30 H '2,98 N 3*94 Cl 28,34 On peut préparer le p-chlorophénylglyoxal comme décrit par Karreret Musante, Helv. Chim. Acta, 18, 1140 (1935). Exemple 5 : a-(p-dichloracétylanilino)-a-éthoxy-p-chloro-m-nitro-acétophénone C0 - CH - NH-^ y-C0CHCl2 =/ ic2H5 On ajoute 2,13 g (0,01 mole) de m-nitro-p-chloro-phénylglyoxal dissous dans 10 ml d'éthanol anhydre bouillant à 2,04 g (0,01 mole) de p-dichloracétylaniline dans 20.ml d'éthanol anhydre bouillant. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Au refroidissement, un solide jaune cristallise et on l'isole par filtration. Rendement : 3,45 g (77 # de la théorie), F. 150-151°C. Cette substance est soluble à froid dans l'acétone et le chloroforme soluble à chaud dans l'éthanol et le benzène, insoluble dans l'éther anhydre et 69 18009 10 2012808 soluble à 10 % dans le propylèneglyeol et le "carbowax 200". Analyse : Calculé pour c18Hi5G13N2°5 (pM * ^5,69) : C 48,51 H 3,39 N "6,28 Cl 23,87 Trouvé : C 48,57 H 3,4l N '6,04 Cl 23,47 On peut préparer le m-nitro-p-chlorophénylglyôxal' comme suit : On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 19,95 g (0,1 mole) de ra-nitro-p-chloroacétophénone, 16,6 g (0,15 mole) de bioxyde de sélénium, 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau. Après avoir constaté, par chromâtographie sur couche mince, l'absence de matière de départ dans le mélange obtenu, on sépare le sélénium par filtration, on évapore sous vide et à chaud le solvant du filtrat et on distille le résidu en recueillant la fraction bouillant à 134°C/0,6 mmHg, On obtient ainsi 13 g (60 % de la théorie) d'une huile jaune peu soluble dans l'eau et soluble dans les solvants organiques usuels. Analyse : Calculé pour CgH^ClNO^ (PM= 213,577) : C 44,99 H 1,89 N 6,56 Cl 16,60 Trouvé : C 44,30 H 2,21 N 6,20 Cl 16,28 Exemple 6 : a-(p-diehloracétylanilino)-a-hydroxy-p-phénylthio-acétophénone C0-ÇH-NH-f V COCHClg A une solution de 2,60 g (0,01 mole) d'hydrate de p-phénylthiophénylglyoxal dans 10 ml de pyridine, on ajoute 2,04 g (0,01 mole) de p-dichloracétylaniline. On laisse reposer à 25°C pendant 10 mn. On ajoute de l'éther de pétrole, obtenant ainsi une huile qui se solidifie par la suite. On lave le produit solide plusieurs fois à l'éther éthylique anhydre. Rendement ; 3,^5 g (77 % de la théorie), F'. 121-122°C. Cette substance est 69 18809 11 2012808 de couleur blanche, insoluble dans l'eau et dans l'éther, soluble dans 1'éthanol, le méthanol, le benzène, le chloroforme, l'acétone et le propylèneglycol. Analyse : Calculé pour C^H^C^NO^S (PM = 446,34) : C 59,19 H 3,83 N '3,13 Cl 15,88 Trouvé : C 59,18 H 3,76 N 3,33 Cl 15,66 ) On peut préparer le p-phénylthiophénylglyoxal comme décrit par G. Cavallini, J. Med. Chem. J, 255 (1964). Exemple 7 : a-(p-trichloracétylanilino)-a-éthoxy-p-nitroâcétophénone CO - CH - NH oc2b5 On dissout 1,80 g (0,01 mole) de p-nitrophénylglyoxal anhydre dans 25 ml d'éthanol anhydre à chaud, puis on laisse refroidir la solution à 20-25°C et on l'ajoute à une solution de 2,40 g (0*01 mole) de p-trichloracétylaniline dans 20 ml d'éthanol anhydre (obtenue par dissolution à chaud et refroidissement à 20-25°C). On laisse reposer le mélange à 20-25°C pendant 5 h, puis on le refroidit, ce qui provoque là cristallisation d'un solide jaune que l'on recueille par filtration. Rendement : 2,75 g j F. 111-112,5°C. Analyse : Calculé pour C^H^Cl^N^ (PM = 445,69) ; C 48,51 H 3,39 N 6,28 Cl 23,87 Trouvé : C 48,40 H 3,43 N 6,10 Cl 23,81 On peut . préparer la p-trichloracétylaniline comme suit ; A une solution de 6,7 g (0,025 mole) de p-nitro-a,a,a-trichloroacétophénone dans 10 ml d'éthanol saturé de gaz chlorhydrique, on ajoute en 30 mn une solution de 14,2 g (0,075 mole) de chlorure stanneux anhydre dans 20 mm d'éthanol saturé de gaz chlorhydrique, en maintenant la température à 40°C. On agite encore pendant 1 heure en laissant la tempé- 69 18809 12 2012808 rature revenir à la température ambiante* On verse le mélange dans 150 ml d'eau et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur Na^SO^ anhydre et on l'évaporé à sec. Le résidu est une huile qui, par traitement avec de l'eau, donne un solide que l'on 5 recueille par filtration, sèche et cristallise dans un mélange éthanol-eau0 On obtient ainsi 20 g (34 % de la théorie) d'un solide jaune, fondant à 114-116°C soluble dans le méthanol, 1'éthanol, l'éther, le benzène, l'acétone et le chloroforme, insoluble dans l'eau, 10 Analyse : Calculé pour CgHgCl^NO (PM » 238,51) : C 40,28 H 2,54 N 5,87 Cl 44,61 Trouvé : C 40,04 H 2,35 N 6,17 Cl 44,47 15 Le tableau I ci-après donne les caractéristiques d'autres composés de formule I que l'on peut préparer de manière analogue„ TABLEAU I ^1 "2 "3 20 r , r, r0 r, p„fo °C 4-no2 ch^ 3-cochci2 111 4-N02 nCjHj 3-C0CHCl2 98-99 4-ÎT02 isocy^ 3-C0CHCl2 111-112 25 4-N02 nC^Hg 3-C0CHCl2 99-100 4-N°2 isoCp.H1;L 3-C0CHCl2 99-100 4-NO2 CH2CH=CH2 3-COCHClg 104-105- 4-N02 CH2-CSCH 3~C0CHC12 116-118 4-N02 C12K25 3-C0C'HC12 91-92 30 4-N02 C6H11 3-C0CHCl2 110-112 4-N02 C6H5CH2 3-COCHClg 118-120 4-N02 C2H5 3-COCCl^ 126 4-N02 C2H5 4-C0CHBr2 127,9 3-C1 H 4-COCHClg 126-127 35 2-Cls5-N02 C2H5 4-C0CHCl2 121-122 H H 4-COCHClg 121-122 4-CH, H 4-C0CHCl„ 121-122 y 4-CH^O H 4-C0CHCl2 139-140 BAD ORIGINAL 69 18809 13 TABLEAU I (suite) 2012808 R*, Rx R2 R^ PoFO °C 5 4-CgH^O H 4-C0CHCl2 103-104. 4-CgH5 H 4-C0CHCl2 139-141 4-N02 CH3 ' 4-C0CHCl2 123-124 4-N02 nC jHj 4-C0CHCl2 102-104 4-N0o isoC,H„ 4-C0CHClo 118 2 3 7 2 10 4-NOg CH2-CH=CH2 4-C0CHCl2 110-112 4-no2 ch2-c=ch 4-cochci2 116-117 4-N02 C6H11 4-C0CHCl2 113-115 4-N02 c6H5CH2 4-C0CHCl2 127-129 4-N02 C2H5 4-C0CHBr2 127-129 15 4-N0p C2H5 4-COCCl^ 111-112 = H sauf indication contraire On donne dans le tableau II ci-après les points d'ébul-20 lition de quelques aldéhydes a-cétoniques de formule V utilisables pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention» Tous les composés mentionnés dans ce tableau sont nouveaux» TABLEAU II R R1 P., °C/mmHg H 3-C1 90/1, 5 4-C1 2-N02 118/0,4 5-C1 2-N02 128/0,6 6-C1 2-N02 110/0,3 2-C1 4-N02 118/0,5 2-C1 5-N02 137/0,8 4-C1 3-N02 134/0,6 L'exemple suivant décrit la préparation d'un acide carbcxylique de formule générale VII = Exemple 8 : a-(p-carboxy-anilino)-a-étnoxy-o-nitro-p-chloro- aeétophénone 69 18809 14 2012808 On fait réagir pendant 3 heures à la température ordinaire, en agitant, un mélange de 2,136 g (0,01 mole) de o-nitro-p-ehloro-phénylglyoxal, 2*37 g (0,01 mole) d'acide p-amino-benzolque et 20 ml d'éthanol anhydre. Après avoir refroidi le mélange pendant une nuit à la glacière, on recueille par filtration les cristaux qui se sont formés. La substance peut être cristallisée dans l'éthanol. On obtient ainsi 2,7 g (rendement 72 % de la théorie) du produit désiré, dé coulëuf jaune clair, P. 231°C, soluble à chaud dans l'éthanol, à toute température dans l'acétone, le benzèhe et le chloroforme, insoluble dans l'eau et dans l'éther. Analyse : Calculé pour C-^ïi^ClNgOg (pm . 378,765) : C 53,9*- h 3,99- n 7,40 Trouvé : C 54,35-53,67 H 4,28-4,16 N 7,50 On donne dans le tableau III ci-après Ijsrs points de' fusion de composés de formule générale VII que l'on peut préparer de manière analogue. TABLEAU III r - R1 r2 P., °C h 3-Cl C2H5 184 5-Cl 2-N02 c2h3 199-201 4-C1 3-N02 c2H5 190 ' 69 18809 15- 2012808 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux médicaments antiviraux de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R-^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe nitro, alcoyle en C1-C8, alcoxy en C1-C8, p-phényle, p-phénoxy ou p-phénylthio, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C12, alcényle en C2-C10, propargyle, benzyle ou cyclohexyle, R^ représente un groupe de formule -CO-CHXg ou -CO-CX^ dans laquelle X est le chlore ou le brome, le radical R^ étant fixé en position 3 ou 4 du noyau benzénique. 2 - Composés selon la revendication 1, de formule 3 - Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 1 associé à ton support pharmaceutiquement acceptable. 4 - Les formes d'administration des compositions selon la revendication 3. 5 - Aldéhydes a-cétoniques de formule générale X 4 dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupe nitro, utiles comme produits de départ pour la préparation des compositions selon la revendication 1. 18809 16, 2012808 6 - Composés de formule générale o-ch-nh-c/ \vgooh I or2 dans laquelle R, R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, à l'exclusion des composés dans lesquels R est de l'hydrogène et R^ est un substituant en position 4, utiles dans la préparation des compositions selon la revendication 1. 7 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'aniline de formule générale avec un hydrate ou un hémiacétal d'aldéhyde a-cétonique de formule générale '* ou, lorsque Rg est de l'hydrogène, avec un aldéhyde a-cétonique de formule générale \_CO- cho R, R^, R2 et R,. étant tels que définis ci-dessus. 8 - Procédé selon la revendication 7» caractérisé en ce que R est de l'hydrogène, R^^ est un groupe p-nitro, R2 est un groupe éthyle et R^ est un groupe de formule -C0-CHC12. 9 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide p-amino-banzolque avec un hydrate ou un hémiacétal d'aldéhyde a-cétonique de formule générale 69 18809 17 2012808 R ^^~^)-CO-ÇH-OH ORr ou, lorsque Rg est de l'hydrogène, avec un aldéhyde a-céton±que de formule générale R, Rg et R^ étant tels que définis ci-dessus.