La présente invention concerne des dérivés nouveaux de la mandéla-midine répondant à la formule suivante, ainsi que leurs sèls d'addition d'acides non toxiques : 'NH .oc . / NR3R4 dans cette formule R^, R^ peuvent être identiques ou différents et 10 réprésentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe nitro ou méthanesulfonylamino, à la condition que R^ et R^ ne soient pas tous les deux de l'hydrogène ; R^, peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un radical alkyle inférieur ou phényle ; plus particulièrement R^ est H et R^ est H ou 0H. 15 La demanderesse a découvert que les composés répondant à la formule ci-dessus possèdent des activités sur le système cardiovasculaire et sont particulièrement intéressants pour le traitement de l'hypertension artérielle. Le procédé de préparation des mandélamidines de formule (I) comprend les étapes suivantes : 20 1 - On fait réagir un alcool aliphatique inférieur sur le mandélo- nitrile de formule : R, CHOH - C= dans laquelle R^ et sont définis comme précédemment, pour obtenir 11iminoester correspondant. 2 - On fait réagir cet imino-ester avec une aminé de formule NH *3 R4 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle pour obtenir la mandélamidine de formule I correspondante. 3 - Pour obtenir les mandélamidines de formule I dans lesquelles l'un des radicaux R^ ou R^ représente un groupe -0H (mandélamidoximes), on fait 35 réagir une mandélamidine de formule I dans laquelle R^, R^ sont des atomes d'hydrogène obtenue ci-dessus avec 1'hydroxylamine. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs qui suivent. i 69 13032 z 2036973 EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 3,4-dichloro-mandélamidine. \ ^NH Cl (/ x) CHOH - cr ■ , HC1 ■NH. Cl' 2 A une suspension, refroidie, de 35 g de 3,4-dichlorobenzaldëhyde (0,2 mole) dans 15 ml de solution de bisulfite de sodium à 40° Bé, violemment agitée, on ajoute très lentement d'une part une solution aqueuse de 14 g de cyanure de potassium (0,21 mole) et d'autre part, 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N. On agite encore pendant une heure et on extrait la couche huileuse du nitrile formé avec deux fois 100 ml d'éther éthylique. La solution éthérée, lavée à l'eau, est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis évaporée. On obtient 40 g de 3,4-dichloromandélonitrile brut se présentant sous l'aspect d'une huile jaune. Ce produit est mis en solution dans 200 ml d'éther éthylique anhydre et 24 ml d'éthanol absolu. On sature, à froid, avec un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec cette solution. Après un repos de 24 heures au froid (0°C), on complète la précipitation du chlorhydrate du 3,4-dlchloro-mandélimino-éthyl ester formé par addition d'éther éthylique. On filtre, essore et sèche sous vide. Le produit obtenu avec un rendement de 80% (45,5 g) possède un point de fusion instantané de 128°C. Ce produit est mis en solution dans 200 ml d'éthanol absolu. On sature à froid cette solution avec un courant d'ammoniac gazeux sec. Après un repos de 2 heures, on concentre sous vide, Le chlorhydrate de 3,4-dichloro-mandélamidine formé est précipité par addition d'éther éthylique, isolé par filtration puis recristallisé dans un mélange de mëthanoléther éthylique. Le chlorhydrate de 3,4-dichloro-mandélamidine, obtenu avec un rendement final de 60% (32 g), se présente sous la forme de cristaux blancs. Il est soluble dans l'eau ( à 8% environ) l'éthanol, le méthanol et insoluble dans l'éther éthylique, l'éther de pétrole, le benrène. Le point de fusion instantané:-de ce composé est de 180°C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 3,4-dichloro-mandélamidoxime -NH CHQH - C' , HC1 0H 69 13032 3 2036973 A une solution méthanolique de 12,25 g de chlorhydrate de 3,4-dichloromandélamidine (0,05 mole) décrit à l'exemple 1, on ajoute une solution alcoolique d'hydroxylamine libérée à partir de 5,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,08 mole) par 4,3 g de méthylate de sodium. 5 Après 48 heures de repos, on évapore à sec sous vide, reprend à l'eau et filtre. On obtient 9,4 g de 3,4-dichloromandélamidoxime dont le point de fusion instantané est de 158°C. Le chlorhydrate est obtenu par acidification à l'acide chlorhydrique en solution éthanolique et précipitation par addition d'éther éthy-10 lique. Il est purifié par cristallisation .du produit brut dans un mélange éthanol-éther éthylique. Le chlorhydrate de 3,4-dichloromandélamidoxime, obtenu avec un rendement de 58% (7,8 g), se présente sous la forme d'une poudre blanche, dont le point de fusion instantané est de 162-5°C, soluble dans l'eau 15 (à 20% environ), le méthanol, l'éthanol et insoluble dans l'éther éthylique, l'éther de pétrole et le benzène. Les composés obtenus sont constitués par un mélange de deux isomères. La séparation ou la préparation des composés dextrogyres et lévogyres est facilement réalisée. 20 On a en outre préparé les composés suivants par le procédé décrit ci-dessus : 2-chloromandélamidine, HCl (F 172°C) 4-chloromattdélamidine, HCl (F 260°C) 3-nitromandélamidine, HCl (F 202°C) 25 3-méthane sulfo^ylaminomandélamidine, HCl (F 174°C) Les activités pharmacologiques des produits selon l'invention sont mises en évidence dans ce qui suit. Activités du chlorhydrate de 3,4-dichloromandélamidine (exemple 1) I - Toxicité aiguë +• 30 Chez la souris par voie I.V., la DL-50 est de 66 - 6 mg/kg. SymptOmes : Dès la dose de 25 mg/kg on observe de la diarrhée», de la pilo-érection, les urines sont colorées en rouge mais aucune hématie n!a été observée. Observation des animaux ayant reçu 25 mg/kg I.M. de produit : Le compor-35 tement est normal. On observe seulement quelques contractions abdominales et une hypothermie de 1,7°. II - Propriétés cardiovasculaires 1 - Etude de l'effet fi-bloquant sur le coeur isolé de lapin : - 1 mg/ml (3 coeurs) 40 . Effet inotrope faiblement négatif 69 13032 4 2036973 » Effet chronotrope nul . Diminution de l'action inotrope de 1'isoprénaline de 74% - 100 y/ml (4 coeurs) . Effet inotrope presque nul 5 . Effet chronotrope nul . Dimunition de l'action inotrope de 1'isoprénaline de 55% - 10 Y/ml (4 coeurs) . Effets inotrope et chronotrope nuls . Diminution de l'action de 1'isoprénaline de 72% 10 2 - PA du rat éveillé - Voie I.M. 25 mg/kg En: moyenne, sur 5 animaux, le produit abaisse la pression artérielle de 31%, l'effet débute en 30 à 60 mn, atteint son maximum entre 3 et 5 heures et se prolonge plus de 6 heures. 15 - Voie buccale 50 mg/kg Par cette voie le produit exerce des effets variables suivant les animaux. On a observé : . Chez deux rats une hypotension de 18% . Chez un rat aucune action 20 . Chez deux autres rats une hypertension de 28%. 3 - PA du rat hypertendu Des essais ont été réalisés à la dose de 100 mg/kg par voie buccale chez cinq rats. On a observé dans tous les cas une hypotension moyenne de 26% qui débute en 90 à 180 mn et qui se prolonge pendant 300 mn. 25 Chéz l'homme, le produit a donné de bons résultats à la dose de 20 mg/cachet, à raison de 3 cachets par jour. Activité du chlorhydrate de 3,4-dichloromandélamidoxime (exemple 2) I - Toxicité aiguS Chez la souris par voie I.V. la DL-50 est de 178 - 12 mg/kg, et 30 par voie buccale, elle est de 490 ï 66 mg/kg. SymptSmes : le temps de saignement au point d'injection est allongé. On observe: de l'hématurie, du ptosis, des convulsions. Observation des animaux ayant reçu 78 mg/kg I.M. de produit : - diarrhée 35 - pilo-érection - torsion du corps - aucun effet tranquillisant ou analgésique. 69 13032 2036973 II - Propriétés cardiovasculaires 1 - Etude d'un éventuel effet p-bloquant sur l'oreillette isolée de cobaye : - A la dose de 10Y /ml le produit n'exerce aucun effet. 5 - A la dose de 100Y/ml le produit exerce un effet inotrope négatif (-60% ; -20%) ; il exerce un effet chronotrope négatif faible ou nul (-16% 0). ïl ne modifie pas les effets stimulants de 1®isoprénaline. - A la dose de 1 mg/ml le produit arrête les battements de l'oreillette mais il n'empêche pas l'action stimulante de 1'isoprénaline. 10 2 - Coeur isolé de lapin Sur deux coeurs perfusés par du chlorure de baryum, le produit à la dose de : - 10 y/ml augmente de 52% le débit coronarien, exerce un effet inotrope négatif faible (-14%) ne modifie pas le rythme ventriculaire 15 - 100 y/ml augmente de 109% le débit coronarien, exerce un effet inotrope négatif de -53%, exerce un effet chronotrope variable {0 ou -5-30%) III - Action hypotensive 1 - Rat éveillé A/ Voie I.M. 20 Sur 5 rats normotendus et un rat hypertendu le produit à la dose de 12 mg/kg I.M.(j#l/15e DL-50 I.V. souris) produit en moyenne une hypotension maximum de 18%0. L'effet débute en 30 à 60 an, atteint son maximum en 4 h et semble se stabiliser à ce niveau jusqu'à la Sème heure (l'essai s'est alors arrêté}. 25 3/ Voie buccale Sur 5 rats normotendus, le produit à la dose de 160 mg/kg V.B Q^l/3 DL-50 V.B souris) abaisse en moyenne la PA de 45%0-L'effet débute en 30 mn et atteint son maximum en 4 h et se prolonge plus de 6 h, 30 La pression diminue très brusquement dès la 1ère demi— heure suivant l'ingestion puisque l'hypotension atteint déjà - 29% (de 120 ehe Hg à 86 mm Hg). 2 - Lapin anesthésié Le produit par voie I.M. à la dose de 90 mg/kg ($"1/2 SL-50 I.V. 35 souris) ne modifie pas la PA de 2 animaux, IV - Tolérance gastrique Le produit a été administré par sonde gastrique à 6 rats pendant 3 jours consécutifs à raison de 25 mg/rat/sous un volume de 2 ail/rat. 69 13032 D 2036973 Les rats ont été tués environ 5 h après la dernière administration et leur estomac examiné. La dose de 25 mg correspond à un 1/2 cachet. Aucune congestion, aucune ulcération n'a été observée. Chez l'homme, le produit a été utilisé avec succès en cachets ou en comprimés dosés à 50 et 25 mg par prise. Les ampoules ont été préparées et utilisées à la dose de 20 mg par ampoule. On donne 3 à 4 prises par jour. Activité du chlorhydrate de méta-méthane sulfonylaminomandélamidine I - Toxicité aiguë -j- Chez la souris par voie I.V., la DL-50 est de 195 - 17 mg/kg. Symptômes : forte pilo-érection, excitation et à 200 mg/kg exophtalmie. Observation des animaux ayant reçu 100 mg/kg I.M. de produit - excitation - pilo-érection - aucun effet tranquillisant ou analgésique II - Action sur le coeur isolé de lapin 1- Action du produit seul sur coeur normal Le produit à la dose de 100 y/ml (5 coeurs) ; ■=■ augmente peu le débit coronarien : +15% - exerce un effet inotrope positif modéré : +67% - ne modifie pas le rythme. 2 - Action du propanol sur l'effet inotrope du produit Le propanol,-. à dose bloquant l'isoprénaline, dans un cas ne aodifie pas l'effet inotrope du produit, dans l'autre cas il le cteafaïue de 46%. Ge produit n'est ni 3-bloquant, ni 3-stimulant mais Inotrope positif sur le coeur isolé de lapin. 69 13Û32 2036973 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la mandélamidine répondant à la formule suivante, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toi ques : ^-^HOH -C^ NH ^nr3R4 5 dans laquelle R^ , R2 peuvent être identiques ou différents et repré sentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe nitro ou méthane sulfonylamino à la condition que Rj et R£ ne soient pas tous les deux de l'hydrogène, ou bien Rj , R^, peuvent être tous les deux des atomes de chlore, attachés aux positions 3 et 4 du noyau phényle, 10 Rj et R^ peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un radical alkyle inférieur ou phényle. 2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ est H et R^ est H ou OH. 15 3. Le 3,4-dichloromandélamidine et son chlorhydrate. 4. La 3,4-dichloromandélamidoxime et son chlorhydrate. 5. La 3-nitromandélamidine et son chlorydrate. 6. La 3-méthane sulfonylaminomandélamidine et son chlorhydrate . 20 7. En tant que médicament nouveau utile notamment dans le traitement de 1lypertension artérielle, les dérivés de la mandélamidine répondant à la formule suivante, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques : CHOC - C^T ""NR-R. 3 4 25 dans laquelle R^ , R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe nitro ou méthanesulfonylamino, à la condition que R^ et R^ ne soient pas tous les deux de l'hydrogène, R^ , R^ peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène, un groupe 30 hydroxy ou un radical alkyle inférieur ou phényle. 69 13032 8 2036973 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est constitué .par le chlorhydrate de 3,4-dichloromandé-laraidine. 9. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est constitué par le chlorhydrate de 3,4-dichloromandéla-midoxime. 10. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est constitué par le chlorhydrate de méta-méthane sulfonylaminomandélamidine . 11. Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif un médicament selon 7 à 10, associé à un support pharmaceutique non toxique.