i 2007675 La présenté invention concerne de nouveaux agents de contraste radiograpliique contenant comme agents opacifiàri^s les nouveaux alcanedioyl-bis-(5-acylaminomé*thyl-5-carboxy-2,4-,6-triiodo-anilides) de formule générale : 5 où alkylène représente un radical alkylène bivalent de 4 à 10 15 atomes de carbone gui peut être interrompu par plusieurs atomes d'oxygène et R représente un radical alkyle inférieur, qui est de préférence un radical méthyle.ou éthyle, de même que leurs sels de métaux et/ou d'aminés non toxiques hydrosolubles» Ces composés sont utilisés de préférence comme agents de 20 contraste biliaire et principalement comme agents de contraste biliaire à injecter. Certains des composés de l'invention conviennent également comme agents de contraste pour les vaisseaux et en particulier comme agents pour l'angiographie en raison de leurs propriétés 25 particulières. L'utilisation de composés organiques iodés comme constituants opacifiants permettant de rendre la vésicule biliaire visible est connue depuis longtemps. Tous les agents de" contraste utilisés en pratique .jusqu'à présent laissent toutefois à désirer 50 pour diverses raisons. Les agents de contraste administrés par voie orale ne sont résorbés que partiellement, ce qui a un effet défavorable sensible sur la densité des ombres. Au contraire des agents de contraste modernes pour l'angiographie et 1'urographie, ils ne sont tolérés que de façon limitée. Ils ont par conséquent 55 souvent des effets secondaires désagréables, comme la diarrhée. Les agents de cholécystographie administrés par voie intraveineuse qu'on utilise actuellement conduisent aussi à l'occasion à des accidents pouvant avoir une issue fatale (La Eadiologia Medica, volumeLEI, Juillet 1966, pages 626 à 657). Leur tolérance 4-0 ne s'élève jamais jusqu'aux valeurs élevées des agents de con 69 13903 2 2007675 traste pour l'urographie et 1-'angiographie modernes. Il serait donc intéressant de mettre au point des- agents -de cholécystogra-phie utilisables en pratique et qui soient, mieux tolérés. Un agent de c'n o.l écy s t ographie idéal pour-1,'administration 5 parentérale doit se concentrer préfèrent!ellemq.pt dans la. vésicule, "biliaire et ne peut atteindre qu'une concentration limitée . dans l'urine » Il doit en outre accuser une tolérance maximum. Les nouveaux alcanediayl-bis-(3-acylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilides), de même que leurs'sels qui font l'objet 10 de. 1_'invention satisfont très bien à toutes ces exigences impo-- ' sées pour les agents'de .cholécystographle administrés par voie parentérale. : les'tableaux I et. XI ci-après permettent de comparer, dans le cas d'agents de contraste-biliaire s'administrant par voie 15 parentérale, des propriétés déterminantes des agents de contraste de l'invention A", B, G, D, E, F, G, . H, I et K et celles des agents de contraste; biliaire connus administrés par voie parenté raie utilisés en pratique L et M, ainsi que celles d'un autre . composé déjà connu ayant une structure comparable (N). Les résul 20, tats sont toujours obtenus suivant des techniques identiques et dans des conditions-, extérieures Identiques aussi. A : Piméloyl-bis-.(3-acétylairbInométliyl-5-carboxy-2,4-,6-triiodo- anilide).. ' ■ _ , ; B : ;Subéroyl-bis-(3-acétylamlnométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-25 • anilide) ; . . • G : Azéloyl-bis-(3-acétylamiïiométhyl-5~carboxy-2,4,6-triiodo- anilide) - . D : j3ébaçoyl-bis-(3-acétylainInométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) 30 E : Piméloyl-bis-(3-pro.pionylaminométhyl-5-carboxy-2,zt-,6-triio do-anilide) • 1 : Subéroyl-bis-(3-propionylamlnométhyl-5-carboxy-2,zf-,6-triio do-ariilide) G : Azéloyl-bIs-(3~propionylaminomét]iyl-5-carboxy-2,4,6-triio-35 do-anilide) H : Sébaçoyl-bis-(3-propionylaminométhyl-5-carboxy-2, ^4-, 6-triio do-anilide) I : Piméloyl-bis-(3-butyroylaminoiftéthyl-5-carboxy-2,4, 6-triio-■ do-anilide) 40 K : 4,7,10î'13-tétraoxahexadécane-lï16-dloyl-bis-(3-acétylamino 69 13903 3 2007675 méthyl-5-carboxy-2,4}6-triiodo-anilide) L : Adipoyl-bis-(3~carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) (Iodipamide) M : Diglycoloyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) 5 (Acidum ioglycamium) N : Adipoyl-bis-(3-amino-5-carboxy-2,4}6-triiodo-anilide) ("brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-306.927, exemple 1). - TABLEAU I Oomposè Toxicité IUj i?0 iSxcretion de l'agent ! iO 13 mg/kg chez la souris en ad-mini stration par voie intraveineuse de contraste en % de la dose intraveineuse de 100 mg/kg chez le lapin après 3 heures Bile Urine d'excrétion Bile / Urine A 10.000 39 18 2,2 B 7000 36 17 2,1 C 6550 56 - 8 7 D 4900 46 10 4,6 E 8050 65 19 3,4 E 5100 57 15 3,8 G 6400 35 13 2,7 H 4000 68 15 *,5 I >■05000 70 14 5 L 2380 37 38 0,98 M 3750 30 41 0,73 N é*j 5000 20 28 0,71 30 Le "bilitropisme sensiblement meilleur et la tolérance généralement meilleure des agents de contraste de l'invention A, B, C, D, E, E, G-, I et I que dans le cas des agents de contraste biliaire L, M et I administrés par voie parentérale déjà connus 35 sont donc évidents. Dans certains cas, la tolérance aux agents de l'invention s'élève jusqu'à celle des agents urographique s et d'angiographie déjà connus. Après administration par voie intraveineusé, ces composés assurent chez le chien et le chat des rèprésentations bien con-40 trastées des organes biliaires, comme l'indique le tableau II qui résume les résultats de diverses cholécystographies (valeurs 69 13903 4 2007675 moyennes de 2 à 4 essais). TABLEAU II 5 10 Composé Cholécystop;raphie : ; Indice cholécystographique suivant Hoppe k l valeur de 0 à 4 au maximum chez le chien (1), chez le chat (2) après administration, ; a) par voie intraveineuse de IOO mg de substance d'essai par kg de poids du*corp : b) pàr voie intraveineuse de 165,6 mg d'iode combiné organiquement par kg de poids du corps c) par perfusion intraveineuse (4 heures) de 165,6 mg d!iode par kg de poids du corps 1 h 2 h 4 h 5 h 5 P 8 h 24 h 15 A 2/ a 1 1,5 " 1,5 2,5 2,5 î B 1/a 2 2,25 2 2 1,25 C 1/b l/c 1,5 1,75 2,5 3,25 3,8 3 3,5 3,5 1,75 1,8 20 E Va • 1/b l/c 2 2 2,3 2,5 2 3 3,5 3,5 1,75 3,5 3,75 1,5 3,5 3,75 l 1,5 3 P 1/a l/c 1 1,75 1,75 3 3 2 2,5 2,25 2,5 1,5 2 25 G 1/ a 1/b l/c 1,75 1,25 1,75 2 ■ 2 3 3,25 3,25 2,5 3,5 3,25 2,5 3,5 3,5 0,5 2 H 1/a 1/b R'5 2,5 1,25 3 1,5 3,5 2 4 2 4 1 3,5 30 I 1/a 2/ a .l/c 0,5 0,75 1,25 1,5 1,5 -1,75 3,75 3,75 2 1,75 3,75 2 1,75 3,75 1 .2,5 35 K kk 1/a 1/b l/c 1 7e 2' 2,5 2 2,8 F 2 2,5 2,5 2 2,25 2 2,5 .0,5 M 1/a 0,5 1 1 • 1 1,2 . 0,5 40 k Indice cholécystographique suivant Hoppe : voir Margolin et collaborateurs, J. American Pharmaceutical Association 42, (1953), pages 476 à 481. .. .. kk Tolérance de la substance K : DL 50 = .8000 mg/kg. Certains des composés de l'invention, par exemple les com-45 posés 0, P et Q conviennent, ..également en raison de leur tolérance élevée, pour l'angiographie comme l'indique le tableau III. 13903 5 2007675 TABLEAU III 5 10 Composé Toxicité DL 50 Rapport d'excrétion mg/kg chez la souris en administration par voie intraveineuse .... j Bile / Urine 0 11.100 ; 0,59 : P 11.100 • 0,62 ; Q >10.000 0,76 ; " R ' ' 9-600 ^0,5 Composés : ; 15 O : 2-méthyladipoyl-bIs-(3-acétylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) P ; 4,7-dioxadécane-l,.10-dioyl-bis-(3-àcétylaminométhyl-5- carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) Q : 4,7,10-trioxatridécane-l, 13-dioyl-bis-(3-acétylaminométhyl-20 5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilIde) et, à titre de comparaison, un composé déjà connu pour l'angiographie ' • ; ' R ; acide '3,5-bis-(acét^lamino)-2,4,6-triiodobenzo:L.que. En vue de leur utilisation comme agent de contraste biliai-25 re administré par voie parentérale, les nouveaux composés sont utilisés habituellement sous la forme de. leurs sels de 'métaux ou d'aminés hydrosolubles non toxiques. ' t- Comme sels de métaux, il convient de citer les sels de sodium, de lithium,"de calcium et/ou de magnésium, de même que 30 leurs mélanges, et comme sels d'aminés, principalement les sels d'alcanolamines, par exemple les sels de K-méthylglucamine, de diéthanolamine ou de morpholine, parmi de nombreux autres. L'invention a pour objet non seulement les nouveaux agents de contraste radiographique et leurs applications, mais également 35 leur préparation. Cette opération est caractérisée en ce qu'on synthétise les nouveaux alcanedioyl-bis-(3-acylaminomêthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilides) de formule I en faisant réagir un acide 3-acyl-. aminométhyl-5-amino-2,4,6-triiodobenzoxque (2 moles) avec un 40 dérivé réactif d'un acide dicarboxylique (1 mole) de formule générale : 69 13903 6 2007675 HOOC-alkylène-COOH II où alkylène représente un radical alkylène bivalent de 4 à 10 atomes de.carbone, qui peut être interrompu par plusieurs atomes 'd'oxygène, et on.amène le composé obtenu sous une forme pharma-5 .ceutiquement acceptable et convenant pour l'utilisation comme agent de contraste radiographique, éventuellement par ibimation de sels ët par mélange avec un ou plusieurs autres constituants.. Comme dérivé réactif d'un acide de formule générale II, on utilise de préférence un de "ses hal'ogénures et en"particulier le 10 chlorure d'acide, un.anhydride mixte ou un ester réactif de cet acide. . La réaction est exécutée à une température de plus de 20°C et de moins de 250°C. Des exemples- typiques de constituants opacifiants pour les 15 agents de contraste.radiographique répondant à la formule I et faisant l'objet-de l'invention sont les suivants R-CO- -Alkylène- Dénomination CïU-CO- -(GHpJo- Sébaçoyl-bis-(3-acétylamino- 20 méthyl-5-carboxy-2,4,6-triio- do-anilide) CpH[--CO- -(CHp)o- Sébaçoyl-bis-(3-propionylamino- méthyl-5~carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) 25 CH^-CO- -(CHpOr-,- • Azêfoyl-bis-(3-a.cétylaminométhyl- 5-carboxy-2,4T6-triiodo-ani-lide) CpHr-CO- -CHp)„- Azéloyl-bis-(3-propionylamino- méthyl-5-carboxy-2,4,6-triio-30 do-anilide) Subéroyl-bi méthyl-5-ca do-anilide) Subéroyl-bi nométhyl-5-do-anilide) Piméloyl méthyl-5 .anilide) .Piméloyl "méthyl-5 anilide) 4,7-diox (3-acéty 2,4 r6-triiodo-anilide) CEU-CO- -(CHo)c- Subéroyl-bis-(3-acétylamino- méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) * CpHc-CO- -(CHp)^- Subéroyl-bis-(3-propionylami- 35 . nométhyl-5-carboxy-2,4,6-triio do-anilide) CEU-CO- -(CHp),-- Piïïiéloyl-bis-(3-acétylamino- méthyl^-carboxy^»^, 6-triiodo-anilide) 40 OpHc-CO- -(CHpV- . .Piméloyl-bis-(3-pnopionylamino- "méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) CH3-CO- -CHpCH^OGÏÏ^GH^^- 4,7-dioxadécane-l,:10-dioyl-bis- . (3-acétylaminométhyl-5-c-arboxy- 69 13903 7 2007675 R-CO- -Alkylène- . Dénomination GpH^-GO- -GHp-GHpO-GHp 4,8-dioxaundécane-l,11-dioyl- x bis-(3-propionylaminométhyl- 2 5-carboxy-2,4,6-triiodo-ani- GH. / ci p-car GH2-C32-0-CH2 lide) CH^-CO- -GHpCHp (OCHpGiîp )Z(_- 4,7,10 jl3-tétraoxahexadécane- l,16-dioyl-bis-(3-acétylami-no-méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) 10 de même que leurs sels qui sont de préférence leurs sels de sodium et d'alcanolamines et pour partie aussi leurs sels de calcium et/ou de magnésium, ces derniers entrant dans la composi-15 tion de préparations mixtes. La préparation et les propriétés des nouveaux composés sont illustrées par les exemples suivants EXEMPLES DE SYNTHESE EXEMPLE 1 20 Piméloyl-bis-(3-acét.ylaiainomét]iyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) On ajoute à une solution de 23,45 g (0,04 mole) d'acide 5-amino-3-acétylaminométhyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 40 ml de diméthylacétamide goutte à goutte en 10 minutes 4,7 g cLe dichlo-rure de piméloyle. On agite la solution de réaction pendant 3 25 heures à 90°C, puis on la refroidit et on la verse dans 400 ml d'eau. On dissout le précipité dans une solution diluée de soude caustique et on reforme le précipité par addition d'acide chio-rhydrique. On chauffe le nouveau précipité à l'ébullition dans 100 ml d'éthanol pour obtenir un résidu de 16,6 g (64,2 % de la 30. valeur théorique) du nouveau, pimélinoyl-dianilide fondant à 233-238°C. On poursuit la purification du composé en passant par le sel de cyclohexylamine. On obtient celui-ci en dissolvant 1'anilide daxTS de la cyclohexylamine méthanolique et en le précipi-35 tant par addition d'isopropanol. Après décomposition du sel au moyen d'acide chlorhydrique, on obtient le composé pur fondant à 237 - 240°C. Analyse pour C2r7H2gIgNZjOg (échantillon séché pendant. 3 heures à ll0°C/0,2 mm Hg en vue de l'élimination de l'eau de cristallisation); 69 13903 8 2007675 C calculé 25,02 % ; trouvé 25,07 % I 57,76 % ; 57,66 % Chromât o gramme en couche mince : R-g, = 0,46 (sur gel de silice, éluant : butanol/acide acétique glacial/eau = 3 : 2 : 1). 5 Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu so-luble même à 1'ébullition dans le méthanol et l'éthanol. Sels : solubilités dans .l'eau à. 20°C : sel de sodium environ 100 % sel de H-méthyiglucamine environ 100 10 EXEMPLE 2 Subéroyl-bis-(3-acétylaminomébhyi-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) La préparation est exécutée comme décrit en détail dans l'exemple 1. 15 On fait réagir 23,45 g d'acide 5-amino-3-acétylamino- méthyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 40 ml de diméthylacétamide avec 5,05.g de dichlorure'de subéroyle (3 heures à 95°C) pour obtenir 17,3 g (rendement de 66 %) du nouveau subérinoyl-diani-lide fondant à 230-235°C. 20 Poids équivalent : calculé pour C28H28I6N408*H2° : 564 trouvé : 662 Micro-analyse après 3 heures à ll0°C/0,2 mm Hg /Ô2q-^28^j6^4 8 J C calculé 25,67 % ; trouvé 25,63 % I 58,13 % ; 58,22 % 25 Chromât o gramme en couche mince' : R^, = 0,44 (isôbutanol/isopro-panol/ammoniaque concentrée =5:2:3)- Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu solu-ble même à 1'ébullition dans le méthanol et l'éthanol. Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : 30 sel de sodium environ 100 %' sel de N-méthylclucamine environ 100 %. EXEMPLE 3 Az%yl-bis-(3-acétylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 23,45 .g d'acide 35 5-amino-3-acétylaminométhyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 40 ml de diméthylacétamide avec 5»4- g, de. dichlorure d'azéloyle (3 heures à 95°C). On obtient ainsi 15,9g (60 % de la valeur théorique) du nouvel azéloyl-dianilide fondant à 205"-.2l0°C. 40 Poids équivalent : calculé pour = 680,' trouvé 69 13903 9 2007675 680. Micro-analyse : C calculé 26,30 % ; trouvé 26,12 % I 57,51 % 57,28 % Chromât o gramme en couche mince : Rg, = 0,60 ("butanol/acide acéti-5 que glacial/eau =3:2:1) Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu solu-ble à froid dans le méthanol et l'éthanol, quelque peu soluble è lrébullition dans l'éthanol (2,5 #}• Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : 10 sel de sodium environ 100 %' sel de N-méthylglucaminé environ ÎOO %. EXEMPLE 4 Sébaçoyl-bis-(5-acétylaminom.éthyl-5-carboxy-2.,4,6-triiodo—anilide) Comme décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 23,45 g 15 d'acide 5-amino-3-acétylaminométhyl-2,4,6-trxiodobenzoïque dans 40 ml de diméthylacétamide avec 5,5 g de dichlorure de'sébaçoyle (3 heures, 95°C). On obtient 22,2 g (83,5 # de la valeur théorique) du nouveau sébacinoyl-dianilide fondant à 247-250°C (frittage à 205°C) 20 après recristallisation dans l'éthanol et un long séchage à 100°C sous vide. Analyse pour C^qH^IçE^Oq Poids équivalent : calculé 679 ; trouvé 684 C calculé 26,93 % ; trouvé 26,78 % 25 I 56,91 % ; 56,62 %. EXEMPLE 5 ' Adipoyl-bis-( 3-ac étylajiinométh.yl-5-carboxy-2,4,5-triiodo-anilide ) Comme décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 23,45 g d'acide 5-amino-3-acétylaminomsthyl-2,4,6-triioaobenzoïque dans 30 45 ml de diméthylacétamide avec 4,4 g de dichlcrure d'àdipoyle (3 heures, 95°C). On purifie 1'adipinoyl-dianilide obtenu en passant par lè sel de cyclohexylamine. Production : 14,4 g (56 % de la valeur théorique), p.p. 247 - 250°C. 35 Poids équivalent : calculé pour Cp^Eg^IgM/jOg. HpO : 650 ; trouvé 650. • Micro-analyse pour C calculé 24,36 % ; trouvé 24,2l % I 59,^^ ; 59,10 % 40 Chromâtogramme en couche mince : Kg, = 0,52 (butanol/acide acéti- 69 13903 10 2007675 que glacial/eau = 3 : . 1 : 2). Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble à froid dans le méthanol et l'éthanol (1 %), peu soluble à t. ' • ., - . . . ' . • 1'ébullition dans le méthanol et l'éthanol (3 %)• 5 Sels : solubilités dans.l'eau à 20°C r sel de sodium environ 100 % . .. .. se-1 de N-méthylglucamine environ 100 °/o. . . . EXBMPEE 6 ' 2-méthyladipoyl-bis-(3-acét,7i.aminométhyl-5-carbox,y-2,z)-,6-triiodo-10- anilide . Comme décrit dans 1 ' exemple- .1, on fait ..réagir 7 g d'acide 5-amino-3-acétylaminométhyl-2,4,6-triipdobenzoïque dans 10 ml de diméthylacétamide avec 1,3 g.de diehiorure de' 2-méthyl-adi-poyle.-Après avoir poursuivi les opérations de la façon habi-15 tuelle et après lavage avec de l'éthanol bouillant, on obtient 2,8 g du nouveau 2-méthyladipoyl-dxanilide fondant à 237°C avec décomposition. Poids équivalent : calculé pour Cpy^glgN^Og.HpO : 657 trouvé 657,2 20 Micro-analyse pour ^^^glgN^Og I calculé 58,76 % ; trouvé 58,48 % Chromât o gramme en couche mince. : R-jp. = 0*24 (isobutanol/isopropa-nol/ammoniaque concentrée = 5 *• 3 : 2). Solubilités : insoluble dans l'eau, le chloroforme et l'éthanol, 25 soluble à 1'ébullition dans le méthanol (5 $)• Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : sel. de sodium environ 100 % sel de N-méthylglucamine environ 100 %. Exemple 7 30 a) 4,7-dioxadécane-l,10-dioyl-bis-(5-acétylaminométhyl-5--carboxy-2,4,6-trilodo-anilide) Comme décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 23,45 g d'aci de. 5-amino-3-acétylaminométhyl-2,4,6-triiodoberi3oîqué dans 40 ml de. diméthylacétamide avec 5,85 g de dichlorure 3e"4,7-dioxadécane 35 1,10-dicarbcnyle (3 heures, 95°C)^ Après recristallisation dans 200 ml d'éthanol à 50 on obtient 7,6 g- du nouveau dianilide fondant à 230 - 235°C. Analyse pour C28^28^6^4®10 •C ca.lculé 25,061 trouvé. 24,96 % . 40 I 56,74 % ■' - 56,49 69 13903 ii 2007675 Chromâtogramme en couche mince : Rp = 0,37 ("butanol/acide acétique glacial/eau = 3:2:1). Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, facilement soluble à froid dans le méthanol (15 cf°) et l'éthanol (10 fo)t très 5 facilement soluble à l'ébullition dans le méthanol et l'éthanol (30/0- Sels : le sel de sodium et le sel de H-méthylglucami~oe sont très facilement solubles dans l'eau à 20°C (environ 100 g/100 ml). Le dichlorure de 4,7-dioxadécane-l,10-dicarbonyle utilisé est obtenu 10 par chauffage de 48,5 g d'acide 4,7-dioxadéeane-1,10-dicarboxylique avec 70 ml de chlorure de thionyle. P.Eb. 155 - l60°C/3 mm Hg. b) 4.7.10-thioxatridécane-1.13-dioyl-bis-(3-acétylamn.nométhvl-5-carboxv-2.4.6-triiodo-anilide). 0e composé est obtenu comme le composé ci-dessus par réac-15 "bion de 17,7 g d'acide 5-amino-3-aeétylaminométhyl-2,4,6-triiodo-benzoïque avec 5,2 g de dichlorure de 4,7,l0-trioxatridécane-l,13-dicarbonyle dans 20 ml de diméthylacétamide (3 heures, 75°C). On soumet le produit brut obtenu par précipitation au moyen d'eau chaude à une purification par reprécipitation au moyen d'aci-20 de chlorhydrique à partir d'une solution de soude caustique diluée, par recristallisation dans 1'isopropanol et enfin par reprécipitation à partir d'une solution dans du bicarbonate de sodium au moyen d'acide chlorhydrique dilué. Point de fusion : 186°C (frittage à 180°C). 25 Poids équivalent : calculé 693 ; trouvé 694. Micro-analyse pour C^QH^Igïî^O^ C calculé 25,99 ï trouvé 25,94 f<> I 54,94 fo ; 54,80 fs. Chromât ogramme en couche mince : Sj, = 0,33 (butanol/acide acétique 30 glacial/eau =3:2:1, sur gel de silice). Solubilités pratiquement insoluble dans l'eau, l'acétate d'éthyle et le chloroforme, facilement soluble dans les alcools inférieurs. On obtient le dichlorure de 4,7,10-trioxatridécane-l,13-di-carbonyle par réaction de l'acide dicarboxylique libre déjà connu 35 avec un excès de chlorure de thionyle. e:-trt-iple 8 4.7.10.13-tétraoxahexadécane-l.16-dioyl-bis-f3-acétylamino-méthyl-5-carboxy-2. 4.6-triiodo-anilide) On ajoute à 23,5 g d'acide 5-amino-3-acétylamino-méthyl-40 2,4,6-triiodobenzoïque dans 40 ml de diméthylacétamide à 55°C en 69 13903 12 2007675 20 minutes 8 g de dichlorure de 4,7,10,13-tétraoxahezadécane-1,16-dicarbonyle. On chauffe la solution de reaction pendant 3 heures à 95 - 100°C sous agitation, puis on la refroidit et on la verse dans 300 ml d'eau» On redissout dans une solution diluée de soude caus-5 tique le produit "brut précipité. On décolore la solution à l'aide de 2 g de charbon actif et on la verse dans de l'acide chlorhydrique très dilué. Production : 15»5 g (54 % de la valeur théorique). Point de fusion : 165°C. 10 Poids équivalent : 722» On purifie le 4,7,10,13-tétraoxahexadécane-l,16-dioyl-diani-lide précipité en le recristallisant dans de 11isopropanol et en le reprécipitant à partir d'une solution dans le bicarbonate de sodium par addition d'acide chlorhydrique dilué. 15 Point de fusion : 175°C. Poids équivalent : calculé pour 1 ^32^36^6^4^12*^2^ = trouvé = 724-^ Micro-analyse pour 2^3 6 "*"6^4 ^12 (après séchage à 120°C) C calculé 26,87 % ; trouvé 26,85 f° 20 I 53,25 1° i 53,10 g. Cbromatogramme en couche mince : Ej, = 0,36 (butanol/acide acétique glacial/eau = 3:2:1) (sur gel de silice Gif 254). Solubilités : insoluble dans l'eau, le chloroforme et l'acétate d'éthyle, facilement soluble dans les alcools inférieurs. 25 Sels : solubilitésdans l'eau à 20°C : sel de sodium environ 100 fo (poids/volume) sel de N-méthylglucamine environ 100 % (poids/voluiae). On obtient de la façon décrite ci-après le dichlorure de 4,7,lO,13-tétraoxahexadécane-l,l6-carbonyle intervenant comme com-30 posé intermédiaire : a) A 15°C, on ajoute 148,5 g de 4,7,l0,13-tétraoxahexadécane-l,l6-dinitrile (brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 2.401.607) à line solution de 232 g (2,45 moles) d'acide sulfurique concentré dans 290 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange à l'ébullition pen-35 dant 15 heures sous agitation au reflux, puis on le refroidit et on verse la solution de réaction résultante dans 1000 g de glace et 250 g de sulfate d'ammonium, puis on extrait l'ester diéthylique d'acide 4,7,10,13-tétraoxahexadécane-l,l6-dicarboxylique formé dans du chlorure de méthylène, après quoi, on sèche l'extrait, on évapo-40 re le solvant et on distille le produit. 69 13903 13 2007675 Production : 97 g d'ester diéthylique d'acide 4,7',10,1.2-té-tre.oxàhexadécane-1,16-dicarboxylique » Point d'ébullitioh : 190 -195°C/0,CC5 nm Kg. "b) Cii ajoute S7 g d'ester diéthylique d'acide 4,7,10,13-tétraoxa-5 hexad é c an e-1,16-di carbozylique en solution dans 200 ml d'eau à une solution de 24,4 g de ïûaOE dans 50 ml d'eau. On chauffe le mélange de réaction pendant 90 minutes au bain de vapeur. Après refroidissement, on extrait le mélange de réaction au moyen d'éther. On évapore la phase aqueuse jusqu'à siccité. On lave 10 le résidu à l'acétone. On reprend dans environ 300 ml d'eau le sel disodique d'acide 4,7,10,13-tétraoxahexadécane-l,16-dicarboxylique formé (107 g, P.F 102 - 104°C, titre 87,8 fo, rendement 100 fo), puis on libère l'acide dicarboxylique au moyen de la quantité calculée d'acide 15 chlorhydrique concentré et on évapore la solution à siccitéo On reprend le résidu dans de l'acétone, on sépare par fil-tration le chlorure de sodium précipité et on évapore à sec le filtrat acétonique. ... . On extrait le résidu d'évaporation dans de l'éther diéthy-20 lique. A partir de l'extrait éthéré sœhé, on obtient par évapora-tion un résidu de 56 g d'acide 4,7,10,13-tétraoxahexadécane—1,16-dicarboxylique liquide. Rendement : 68 f de la valeur théorique. Poids équivalent ï 149,5 (calculé 147,2). 25 c) On obtient le dichlorure de 4,7,10,13-tétraOxahexadécane-l,l6-dicarbonyle à partir de l'acide libre b) (56 g) par addition prudente d'environ 100 ml de chlorure de thionyle, puis chauffage à 40 - 50°0. Après avoir clarifié la solution de réaction par filtrat ion, 30 on élimine l'excès de chlorure de thionyle par évaporatioh sous vide» le résidu de l'évaporation est constitué par le dichlorure de dicarbonyle recherché. ETRT.TPTÏB Q Sébacoyl-bis-(3-Propionylaminométhvl-5-carboxy-2 «4.6-triiodo-35 anilide). On dissout 48 g (0,08 mole) d'acide 5-amino-3-propionylamino-métlîyl-2,4-6-triiodobenzoïque dans 90 ml de diméthylacétamide, et on y ajoute en 10 minutes 11,6 g (0,048 mole) de dichlorure de sébaçoyle, après quoi, on agite le mélange à 95°G'pendant 3 heures. 40 On verse la solution de réaction dans 800 ml d'eau. On re 69 13903 2007675 cueille par filtration le précipité qu'on lave'à l'eau, qu'on dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de "sodium "et qu'on repré-. .cipite par addition d'acide chlorhydrique» "' On obtient 52,8 g (9,5 de la valeur théorique) du nouveau 5 a e eaçoyl-dianilide fondatit .à 164 174° G„' Poids équivalent : 706. On poursuit la purification du produit coiade iécri't dans l'exemple 1 en passant par le sel de eyclohexylàmine. On poursuit encore la purification ..par .mise en suspension dans un peu de métha-. nol, puis reprécipitation au moyen d'une solution de soude caustique 10 et addition d'acide chlorhydrique. Point de fusion 205 - 2lQ°0'. Poids équivalent : calculé pour IC^ïï^gïgTT^Qg. 23^0 = 701 trouvé = 697. Micro-analyse après 5 heures à 110°C/0,2 mis Hg ^°32H36I61T4°8 J C calculé 28,13 5c ; trouvé 28,50 f> 15 I 55,73 fo j 55,08 fo. Ghromatogramme en couche mince : 3^, = 0,69 (butanol/acide acétique Slacial/eau = 3:2:1) (sur gel de silice G3P 254 Merck"). Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble à froid dans l'éthanol, (très) facilement soluble dans le méthanol 20 bouillant^ soluble à froid dans JeméfchaaoL efc àl'éxiUffciondans l'éthanol. Sels ï solubilités dans l'eau à 20°g ï sel de sodium environ 100 fo (poids/volume) . . sel de IT-méthylglucamine environ 100 fo (poids/volume). EZBMPLB 10 * 25. Azéloyl-bis- ( 3-propionylafflinométhyl-5-carbosy-2.4.6-triiodoanilide ) Gomme décrit dans les ëxesaples 1 et S, on fait réagir 39 g d'acide 5-ami.no-3-pr9pionylaEiinoxaéthyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 70 ml de diméthylacétamide avec 8,8 g de dichlorure d'azéloyle {3 heures, 95°C). 30 Production brute : 41,7. g (c'est-à-dire 95 f° de la valeur théorique). On purifie le produit de" réaction en passant par le sel de . eyciohesylamine. On obtient finalement 20,1 g d'aséloyl-bis-(3-propionylamino-35 . méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide), fondant à 207 - 210°G (frittage à 195°G). Analyse pour C^E^IgS^Og Poids équivalent : calculé 676 ; trouvé 670. C calculé 27,54 fo .1 trouvé 27,46 fo 40 I 56,32 fc ; 56,12 f*. 69 13903 15 2007675 Ghromat ogramme en couche mince : Rp = 0,21 (isobutanol/isopropanol/ ammoniaque concentrée =5:3:2) (sur gel de silice). Solubilités : insoluble dans l'eau, et le chloroforme, peu soluble dans l'éthanol froid, soluble dans le méthanol froid et l'éthanol 5 chaud, facilement soluble dans le méthanol chaud. Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : sel de sodium environ 100 fo (poids/volume) sel de F-méthylglucamine environ 100 f> (poids/volume). EXEMPLE 11 10 Subéroyl-bis- ( 5-propion y-1 ami nométhyl-5-carboxy-2.4.6-triiodo-anilide) Comme décrit dans les exemples 1 et 9» on fait réagir 48 g d'acide 5-amino-3-propionylaminoniéthyl-2,4,6-triiodobenzoxque dans 90 ml de diméthylacétamide avec 10,15 g de dichlorure de subéroyle (3 heures, 95°C) pour obtenir 49,9 g (93 S» de la valeur théorique) 15 du nouveau subéroyl-dianilide. On purifie le produit en passant par le sel de cyclohexylamine. Point de fusion de l'acide libre : 210 - 213°C. Poids équivalent : calculé 669 ; trouvé 665. 20 Micro-analyse : C calculé 26,93 fo ; trouvé 26,87 f> I 56,91 fo j 56,75 Ghromat ogramme en couche mince : Rp = 0,23 (isobutanol/isopropanol/ ammoniaque concentrée =5:3:2) (sur gel de silice). Solubilités : insoluble dans l'eau, le chloroforme et l'huile de 25 sésame, peu soluble dans l'éthanol froid, soluble dans le méthanol froid et l'éthanol bouillant, facilement soluble dans le méthanol bouillant. Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : sel de sodium environ 100 fo (poids/volume) 30 sel de IT-méthylglucamine environ 100 fo (poids/volume). EXEMPLE 12 Pimélovl-bis-(3-propionvlamiaométhyl-5-carboxy-2.4.6-triiodo-anilide) Gomme décrit dans les exempleet 9, on fait réagir 48 g d'acide 5-amino-3-propionylaminonéthyl—2,4,6-triiodobensoîque dans 35 90 al de diméthylacétamide avec 9,5 g de dichlorure de piméloyle (3 heures, 95°C) pour obtenir 40,4 g (76 de la valeur théorique) du nouveau piméloyl-dianilide. On exécute la purification finale en passant par le sel de cyclohexylamine. 40 Point de fusion de l'acide libre : 213 - 2l6°C. 69 13903 16 2007675 Poids équivalent : calculé 662 ; trouvé 661 Micro-analyse pour CQgH^0Igï!^Cu C.calculé 26,30 fo ; trouvé 26,20 fo I 57,51 ^ • 57,28 fo. 5 Chromatogramne en couche mince : E^ = 0,31 (isobutanol/isopropanol/ ammoniaque concentrée = 5.: 3 « 2) (sur gel de silice). Solubilités ï insoluble dans l'eau et le chloroforme* peu soluble dans le méthanol et l'éthanol. . . Sels : solubilités dans.l'eau à 20°C : 10 sel de sodium environ 100 fo (poids/volume) sel de N-méthylglucamine environ 100 f (poids/volume). EXEMPLE 13 a) Adipoyl-bis- ( 3-propion,vlaminométhyl-5-carboxv-2.4.6-triiodo-anilide^ 15 Comme décrit dans l'exemple 1 et 9, on fait réagir 48 g d'acide 5-amino-3-propionylaminométhyl-2,4»6-triiodo-benzoïque dans 90 ml de diméthylacétamide avec 8,8 g de dichlorure d'adipoyle (3 heures, 95°C) pour obtenir 46 g (88 fo de la.valeur théorique) du nouvel adipoyl-dianilide. 20 On exécute la purification finale en passant par le sel de cyclohexylamine. Des propriétés caractéristiques de l'adipoyl-bis-(3-propionylamino-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) sont les suivantes : Poipt de fusion î 228 - 232°C (décomposition). 25 Poids équivalent î calculé 655 î trouvé 652 Micro-analyse pour C calculé 25,67 f ; trouvé 25,57 f I 58,13 fo-, 57,92 Chromât ogramme en couche mince : R-p = 0,15 (isobutanol/isopropanol/ 30 ammoniaque concentrée =5:3:2) (sur gel de silice). Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble dans l'éthanol froid, soluble dans le méthanol froid et l'éthanol chaud, facilement soluble dans le méthanol chaud. Sels : solubilités dans l'eau à 20°C : 35 sel de sodium environ 100 fo (poids/volume) sel de îî-méthylglucamine environ. 100 fo (poids/volume). EXEMPLE 14 4,8-dioxaundécane-l. 11-dioyl-bis- ( 3-pro"pionylaminométh.yl-2.4.6-triiodo-anilide) , 40 Comme décrit dans, les exemples., 1 et 9, on fait réagir 24 g 69 13903 17 2007675 d' acide 5-amino-3-propionylamiriométhyl-2, 4, 6-triiodobenzoxque dans 60 ml de diméthylacétamide avec 6,2 g de dichlorure de 4,3-dioxaun-décane-l,ll-dicarbonyle (3 heures et 30 minutes, S0°C). On purifie le produit "brut obtenu en le reprécipitant par 5 dissolution dans une solution diluée d'îiydroxyde de sodium et en y ajoutant de l'acide chlorhydrique, puis en le recristallisant dans " de l'éthanol à 50 Point de fusion : 19S — 203°C. Poids équivalent : calculé pour ÎC^K^I5-^4^10*^2^ = 710 10 trouvé = 706.^ Micro-analyse pour C^H^IglT^O^Q (après séchage à 120°C) C calculé 26,80 fo ; trouvé 26,85 f° I 55,02 fo ; 54,92 fo. Chromât ogramme en couche mince : R^, = 0,49 (butanol/acide acétique 15 glacial/eau =3:2:1 sûr gel de silice). Solubilités : insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble dans l'éthanol froid, facilement soluble dans le méthanol froid et très facilement soluble dans le méthanol et l'éthanol bouillants. Sels : le sel de sodium et le sel de îï-méthylglucamine sont très 20 solubles dans l'eau à 20°C (100 g/100 al). On obtient le dichlorure de 4,8-dioxaundécane-l,ll-dicarbo-nyle utilisé comme composé intermédiaire en chauffant de l'acide 4,8-dioxaundécane-l,ll-dicarJJOsyliq_ue Hixon, Journal of the American Chemical Society 70. (1948), pages 1333-1334_7 (15,4 g) 25 avec 20 ml de chlorure de thionyle à 55 - 75°C. le nouveau dichlorure de dicarbonyle bout à 125 - 128°C/0,005 mai Hg. Rendement : 15 g ( 90, o fo de la valeur théorique) Poids équivalent : calculé 128,56 ; trouvé 128,5. EXEMPLE 15 30 4,6 -dioxaundé cane-1,11-dio.yl-bis- (3-acétylaminométhvl-2. 4 . 6-triiodo-anilide) . On fait réagir 29,3 g d'acide 5-araino-5-acétylnrai.no-néthyl-2,4,6-triiodobensoïque dans 70 al de diméthylacétamide avec 7,1 g de dichlorure de 4,--dioxaundécane-l,ll-dicarbonyie par chauffage 35 à 95°C pendant 3 heures. Sous agitation, on verse la solution ie réaction dans 700 ml d'eau. On dissout le produit précipité dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on vérse cette solution dans de l'acide chlorhydrique dilué à 6C°C. Le précipité formé (21 g, soit 62 fc de 40 la valeur théorique) est constitué par le produit recherché qui 69 13903 18 2007675 fond à 235 - 240°C après recristallisation dans l'éthanol à 95 f°- : En vue de l'analyse, on reprécipite le produit en le dissolvant dans une solution étendue d'hydrosyde de sodium et en le précipitant par addition d'acide chlorhydrique» _ 5 Point de'fusion f 205 - 210°C„ Poids équivalent : calculé : 678 ; trouvé : "680» Analyse pour ' C29IÎ30I6ÎT4°10 . • , -C calculé 25,68 5^ î trouvé 25,64 % " ' I 56,15 £ î " ' 56,08 10 Chromât ogramme en couche fcince : R-^ = 0,21 (isopropanol/isobutanol/ ammoniaque concentrée = 5 : 5 ï 2- sur gel de silice). Solubilités : pratiquement insoluble dans l'eau et le*chloroforme, mais facilement soluble' dans lè méthanol et 1'éthanol. Sels ï le sel de sodium et le sel de 3?-méthylglucamine sont très 15 facilement solubles dans l'eau, environ 100 g/100 ml à 20°C. exemple 16 Pimélovl-bis-(5-butvrovlaminométhyl-5-carbosy-2.4.6-triiodo-anilide ï. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes 8,25 g (0,042 mole) 20 de dichlorure de piméloyle à 43 g (0,07 mole) d'acide 5-amino-3-butyroylaminométhyl-2,4,6-triiodobenzoxque dans 90 ml de diméthylacétamide. On agite la solution de réaction à 95°C pendant 3 heures et 30 minutes. On poursuit les opérations sur le mélange de réaction comme 25 décrit dans l'exemple 1. Rendement : 29,7 g (62,5 P de la valeur théorique). Point de fusion ï 210 - 215°C (frittage à 200°C). Poids équivalent : calculé = 676;03 ; trouvé = 676. . Analyse pour C^E^lgîT^Og. Poids moléculaire : 1352,07 30 C calculé 27,54 fi ; trouvé 27,55 f> I 56,32 fo ; 56,28 fo. ' Chromatogràmme en couche mince î Rp = 0,67 (butanol/acide acétique glacial/eau =3:2:1 sur gel de silice). Solubilités : pratiquement insoluble dans l'eau et le chloroforme, 35 Peu soluble dans l'éthanol froid, soluble dans le méthanol froid, facilement soluble dans le méthanol et l'éthanol à l'ébullition. Sels ; le sel de sodium et le sel de ÏT-méthylglucamine sont très facilement solubles dans l'eau (environ 100 g/100 ml à 20°C). 69 13903 19 2007675 BTBMPT.K 17 Sub éroyl-bis- ( 3-butyroyl"™-* Tinméthyl—5-carboxv-2 «4.6-triiocLo-anilide ) On ajoute goutte à goutte 8,85 g de dichlorure de subéroyle à une solution de 43 g d'acide 5-amino-3-butyroylaminométhyl-2,4,6-5 triiodobenzoxque dans 100 ml de diméthylacétamide» On agite la solution de réaction pendant 3 heures et 30 minutes à 95°C. On poursuit les opérations sur le mélange de réaction comme décrit dans l'exemple 1. On libère le produit et on le reprécipite à partir de son sel (sel de sodium et sel de cyclohexylamine) en 10 versant la solution du sel dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 2 ?£ à 65 °C. On forme le sel de cyclohexylamine par addition de cyclohexylamine à une suspension isopropanolique de 1'anilide purifié au préalable. Rendement : 23,8 g (50 io de la valeur théorique)* 15 Point de fusion s 205 - 208°C (frittage à 195°C). Poids équivalent : calculé 683 ; trouvé 690. Analyse pour C^H^glgN^Og. Poids moléculaire : 1366,09 C calculé 28,13 # ; trouvé 28,50 56 I 55,73 * ; 55,29 i> 20 Chromât ogramme en couche mince : Rp = 0,45 ( isopr opanol/isobutanol/ ammoniaque concentrée = 5:3:2, sur gel de silice). Solubilités s le nouveau composé est pratiquement insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble dans le méthanol et 1*éthanol, mais assez soluble dans le méthanol bouillant (6,5 g/100 ml) et 25 l'éthanol bouillant (3,5 g/100 ml). Sels : le sel de sodium et le sel de K-métbylglucamine sont extrêmement solubles dans l'eau (environ 100 g/100 ml à 20°C). EXEMPLE 18 Azélovl-bis-(3-butvroylamino-5-carb oxv-2.4.6-trxiodo-gmi . 30 En 10 minutes, on ajoute à 43 g d'acide 5-amino-3-bu.tyroyl- aminométhyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 100 ml de diméthylacétamide 9,45 g de dichlorure d'azéloyle et on chauffe le mélange à 95°C pendant 3 heures sous agitation. On poursuit les opérations comme décrit dans l'exemple 17. 35 Rendement : 31 g (64,2 # de la valeur théorique). Point de fusion, 210-213°C (frittage à 190°C). Poids équivalent ï calculé : 690 ; trouvé : 700. , Analyse, pour ®33^28"''6^4®8* moléculaire : 1380,12 C calculé 28,72 56 î trouvé 28,86 56 40 I 55,17 55 î 54,80 #. 13903 20 2007675 Chromât ogramme en couche mince : Hj, = 0,58 (isopropanol/isobutanol/ ammoniaque concentrée = 5 ; 3 : ?, sur gel de silice) ». Solubilités : le,nouveau-composé est insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble dans-l'éthanol froid (1$), assez soluble 5 dans le méthanol froid (4 fi) et l'éthanol bouillant (5 fi) et très facilement soluble dans le^méthanol bouillant (20 fi) Sels : le sel de-sodium et le sel dè N-méthylglucamine sont très facilement solubles" dans 1!eau r(environ 100 g/100 ml à 20°C). EXEMPLE 19 10 Sébacovl-bis- ( 3-butyroy'l am-i n nméthyl-5-carboxv-2.4.6-triiodo-anilide ) On fait réagir (3 heures d'agitation à 95°C) 43 g d'acide 5-amino-3-butyroylaminométhyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 100 ml de diméthylacétamide avec 10 g de dichlorure de sébacoyle. On poursuit les opérations comme décrit dans l'exemple 17. 15 Rendement î 31,5 g (64,5 $ de la valeur théorique). Point de fusion : 185-188°C. Poids équivalent calculé : 697 ; trouvé s 710. Analyse pour C^H^glgN^Og. Poids moléculaire 1395,15 C calculé 29,29 fi ; trouvé 29,38# 20 I 54,62 fi ; 54,37%. Chromâtogramme en couche mince : Rp = 0,55 (isopropanol/isobutanol/ ammoniaque concentrée = 5 : 3 : 2, sur gel de silice). Solubilités : le nouveau composé est pratiquement insoluble dans l'eau et le chloroforme, peu soluble dans l'éthanol froid (1 fi), 25 soluble dans le méthanol froid (4 fi) et facilement soluble à 1*ébullition dans le méthanol (10 fi) et l'éthanol (8 .fi). Sels : le sel de sodium et le sel de- N-méthylglucamine sont très facilement solubles dans l'eau (100 ,g/l00 ml à 20°C). EXEMPLE 20 30 Adipoyl-bia- ( 3-butyroylaminométhyl-5-carboxy-2.4.6-triiodo-an n i fl a 'I On fait réagir (3 heures, 95°C) 36,8g d'acide 5-amino-3-butyroylaminométhyl-2,4,6-triiodobenzoïque dans 85 ml de diméthylacétamide avec 6,6 g de dichlorure d'adipoyle. On isole lë composé en précipitant le produit par introduction 35 du mélange de réaction dans dé 'ï'éaui "pui's' réprécipitatioh à partir d'une solution dans l'hydroxyde de sodium au moyen d'acide chlorhydrique à 3 fi à 70°C. On met le ; produit brut (28 g) en suspension dans'l'lOO ml d'acide aeétique glaicial et on èhaiiffe "le mélange brièv-emênt à 'l'ébullitioiL-Après '-refroidissement, on ïécueille le •40 produit par1 filt r at ions dus - vid: e, on ' le' lavé' et on le reprécipite 69 13903 21 2007675 une fois encore au moyen diacide chlorhydrique à partir d'une solution dans de la soude caustique diluée* Production s 16,4 g (41# de là valeur théorique)* Point de fusion : 220-223°C (frittage à 205°C). 5 Poids équivalent s calculé 694 ; trouvé 687« Analyse pour C^QH^IgN^Og„ Poids moléculaire : 1588,04 0 calculé 26,93 # ; trouvé 26,85 # 1 56,91 # ï 56,85 #. Chromât ogramme en couche mince : Bj, = 0,63 (butanol/acide acétique 10 gLacial/eau = 3 : 2 i 1, sur gel de siliee)* Solubilités : le nouveau composé est pratiquement insoluble dans l'eau et le chloroforme, un peu soluble dans l'éthanol froid (1,5#), soluble dans l'éthanol bouillant (3#) et très soluble dans le méthanol froid (20 #). 15 Sels : le sel de sodium et le sel de N-méthylglucamine sont très facilement solubles dans l'eau (environ 100 g/100 ml à 20°C). EXEMPLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES Les nouveaux composés décrits plus en détail ci-dessus sont en règle générale transformés en solutions salines à injecter ou à 20 perfuser en vue de leur utilisation préférée comme agents de contraste biliaire à administration parent érale* A cette fin, on peut utiliser avec un succès particulier des solutions aqueuses de sels d'alcanolamines des acides décrits dans les exemples ci-dessus, contenant le cas échéant xme certaine quan-25 tité du sel correspondant de sodium, de lithium ou éventuellement de magnésium ou de calcium, ces solutions ayant d'habitude une teneur en iode d'environ 140 à 380 mg/ml. Composition de deux solutions typiques : etbmple'i 30 a* Azéloyl-bis-(3-acétylaminométhyl—5-earboxy- 2,4,6-triiodo-anilide) dihydraté 521 g b. N-méthylglucamine 136,7 g c. Hydroxyde de sodium 2,66 g d. Ethylènediamine-tétra-acétate disodique 0,01 g 35 e» Eau bidistillée pour faire 1000 ml On prépare la solution saline ayant la constitution ci-dessus en dissolvant le composé dans un peu d'eau, puis en ajoutant les composés a, b et c, en agitant la solution obtenue tout en réglant son pH à 7,1 + 0,2, en filtrant la solution et en 1'in.tro-40 duisant d.ans des ampoules de 10 et 20 ml ajrant de la stériliser. 69 13903 22 2007675 Teneur en iode : 300 mg/ml. EXEMPLE 2 a. Sébaçoyl-bis-(3-propionylaniinométhyl-5-carboxy- 2,4,6-triiodo-anilide) hydraté 275 g 5 b. N-méthylglucamine ; 58,5 g c. Hydrosyde de sodium 3,67 g d. EthylènecLiamine-tétr a-acétate disod'ique 0,01 g s j ' \ e. Eau bidistillée 'pour faire. .• 1000 ml On prépare la solution saline ayant, la constitution ci-des-10 sus, puis on l'introduit dans des ampoules de 20 ml ou dans des flacons de 100 et 200 ml munis dfun bouchon à percer, après quoi on la stérilise. Teneur en iode 150 Eg/ml. 69 13903 23 2007675 - BE7WDICATI0HS - 1.- Nouveaux alcanedioyl-bis- ( 3-acylaminométliyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilides) de formule générale : COOH COOH 10 5 R-CO-NH-CH I ■NH-CQ-Alkylène-CO-lï ,1 I 0H2-NH-C0-R I où alkylène est un radical alkylène bivalent de 4 à 10 atomes de carbone qui peut être interrompu par plusieurs atomes d'oxygène et R représente un radical alkyle inférieur qui est de préférence un 15 radical méthyle ou éthyle, de même que leurs sels de métaux et/ou dfaminés non toxiques hydrosolubles» 2.- Agents de contraste radiographique caractérisés en ce qu'ils contiennent comme constituants opacifiants les nouveaux alcanedioyl-bis-(3-acylaminométhyl-5-earboxy-2,4,6-triiodo-anili- 20 des) de formule I suivant la revendication 1 ou leurs sels de métaux et/ou d'aminés non toxiques. 3.- Agents de contraste radiographique suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent du sébaçoyl-, azéloyl-, subéroyl- ou piméloyl-bis-(3-acétyl- ou propionylamino- 25 méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) ou un des sels correspondants de métaux ou d'aminés non toxiques facilement solubles dans l'eau. 4.- Agents de contraste radiographique suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent du dioxy-, trioxa-, ou 30 tétraoxa-alcane-dioyl-bis-(3-acétyl- ou propionylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) ou un des sels correspondants de métaux ou d'aminés non toxiques facilement solubles dans l'eau. 35 bis-(3-acétyl- ou propionylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo- anilides) comme agents de contraste biliaire à administration par voie parentérale. 6.- Procédé de préparation de nouveaux agents de contraste radiographique, caractérisé en ce qu'on synthétise les nouveaux 40 alcane-dioyl-bis-(3-acylamin ométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-ani- 5.- Application de solutions aqueuses concentrées de sels de métaux et/ou d'aminés non toxiques des nouveaux alcane-dioyl- 69 13903 24 2007675 lides) de formule générale I suivant la revendication 1 en faisant réagir un acide 3-acylaminométhyl-5-amino-2,4,6-triiodobenzoïque (environ 2 moles) avec un dérivé réactif d'un acide dicarboxylique (environ 1 mole) de formule générale : 5 HOOC-alkylène-COOH ' II où. alkylène est un radical alkylène bivalent de 4 à 10 atomes de carbone qui peut être interrompu par plusieurs atomes d'oxygène 10 et en transformant le composé obtenu en une forme pîiarmaceutique- ment acceptable et convenant pour l'utilisation comme agent de contraste radiographique, éventuellement par formation de sels ou par mélange avec un ou plusieurs autres constituants. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce 15 qu'on utilise de préférence comme dérivé réactif d'un acide •.'de formule générale II un halogénure de l'acide et en particulier le chlorure, ou bien un anhydride mixte ou éventuellement un ester réactif. 8.- En tant que nouveaux agents de contraste radiographiques 20 les composés suivants : 9.- le piméloyl-bis-(3-acétylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide)• 10.- le subéroyl-bis-(3-acétylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). 25 11.- I'azéloyl-bis-(3-acétylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6- triiodo-anilide). 12.- Le sébaçoyl-bis-(3-acétylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). 13.- Le piméloyl-bis-(3-propionylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-30 triiodo-anilide). 14.- Le subéroyl-bis-(3-propiony laminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) 15.- L'azétoyl-bis-(3-propionylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). 35 16.- Le sébaçoyl-bis-(3-propionylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6- triiodo-anilide). 17.- Le piméloyl-bis-(3-butyroylaminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). 18o- Le 4,7,l0,13-tétraoxahexadécane-l,l6-dioyl-bis-(3-acétyl-40 aminométhyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). 13903 a5 2007675 19•- Le 2^néthyladipoyl-bis-(3-acétylaminométhyl-5-carbozy-2,4,6-triiodo-anilide)o 20.- Le 4,7-dioxadécane-l,10-dioyl-bis-(3-aeétylamin.ométïiyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide). 5 21.- Le 4,7,10-trioxatridécane-l,13-dioyl-bis-(3-acéthylamino- méthyl-5-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide)•