1. La présente invention est relative à un nouveau sel de naftidrofuryl, à savoir le citrate de naftidrofuryl, qui possède des propriétés toxicologiques, pharmacologiques et cliniques intéressantes et bénéfiques pour son utilisa- tion en thérapeutique. On connaît déjà l'oxalate de naftidrofuryl qui est utilisé en thérapeutique humaine pour ses propriétés d'activateur métabolique et circulatoire Il est également doué de propriétés vaso-actives par ses effets spasmoly- tique et sympatolytique. Le naftidrofuryl ou (naphtyl)-3 tétrahydrofurfuryl- 2 propionate de diéthylamino-2 éthyle, répond à la formule développée suivante CHCH -CH H 2 H-C-O-CH 2-CH 2-N I 2 3 La présente invention a ainsi pour objet le citrate de naftidrofuryl et son application en thérapeutique. On décrira ci-après, à titre d'exemple non limita- tif, un procédé de fabrication du citrate de naftidrofuryl. Une étude comparative des deux sels est également présentée, notamment en ce qui concerne la détermination de la DL 50 chez la souris et le rat, les effets cardiorespiratoires après perfusion chez le chien et la biodisponibilité réa- lisée chez l'homme. Procédé de fabrication du citrate de naftidrofuryl Le citrate de naftidrofuryl est préparé par un procédé classique de salification à partir de la base libre en utilisant de l'acide citrique monohydraté suivant le 2. mode opératoire décrit ci-après. On mélange 2,5 1 d'acétone, 2,5 1 d'acétate d'é- thyle, 500 g ( 1,30 mole) de naftidrofuryl base purifié et 2,74 g ( 1,30 mole) d'acide citrique monohydraté, puis on porte à reflux et refroidit vers 5 C Le précipité est filtré et séché. M: 640 g (Rdt: 85 %) P.F: env 84 C. Ce composé a été recristallisé dans 4 1 d'un mé- lange acétone/acétate d'éthyle dans les proportions 1/1 (v:v). M: 590 g (Rdt recristallisé: 92 %) P.F;: env 86 C. Analyse (C 24 H 33 N 03, C 6 H 807) Calculé Trouvé C 62,59 62,01 H 7,18 7,13 N 2,43 2,48 Les résultats des études toxicologiques, pharmaco- logiques et cliniques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes propriétés du dérivé de l'in- vention. I Etude toxicologique Les essais ont été réalisés sur deux espèces animales, la souris et le rat, et par deux voies d'adminis- tration, tubage gastique et voie endoveineuse. 1.1 Essais sur la souris Chaque dose essayée a été administrée sur des lots de 10 souris femelles de souche Swiss de poids corporel compris entre 22 et 25 g Les deux sels de nafti- drofuryl ont été administrés, pour la voie orale, en suspen- sion dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 p 100 et sous un volume de 20 ml/kg et pour la voie intraveineuse dans une solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 p 100 et sous un volume de 10 ml/kg La DL 50 a été calculée selon la méthode par probits/ordinateur. I-l 1 Administration par tubage gastrique: 3. la DL 50/24 h/kg a été de 668,40 mg pour l'oxalate de nafti- drofuryl et de 1224,79 mg pour le citrate de naftidrofuryl. I.1 2 Administration par voie intraveineuse: la DL 50/24 h/kg a été de 18,40 mg pour l'oxalate de nafti- drofuryl et de 22,28 mg pour le citrate de naftidrofuryl. 1.2 Essais sur le rat La technique utilisée a été la même que celle précédemment décrite pour la souris Les rats mâles de sou- che Wistar avaient un poids corporel compris entre 180 et 210 g Le volume de l'administration pour la voie orale a été de 15 ml/kg et pour la voie injectable de 2 ml/kg. 1.2 1 Administration par tubage gastrique: la DL 50/24 h/kg a été de 2293,44 mg d'oxalate de naftidro- furyl et de 3394,44 mg pour le citrate de naftidrofuryl. 1 2 2 Administration par voie intraveineuse: la DL 50/24 h/kg a été de 11,08 mg pour l'oxalate de nafti- drofuryl et de 13,56 mg pour le citrate de naftidrofuryl. Le simple examen de l'ensemble de ces résultats montre une nette différence, la meilleure tolérance étant en faveur du citrate de naftidrofuryl C'est ainsi que, par exemple, la DL 5024 h/kg/p o est supérieure de 83,2 p l OO chez la souris et de 48 p l O O chez le rat par rapport à l'oxalate de naftidrofuryl. II Etude pharmacologique Les essais cardiorespiratoires après perfusion ont été réalisés sur 10 chiens mâles de race Beagle pesant entre 13 et 16 kg. Les animaux ont été placés sous perfusion soit d'oxalate de naftidrofuryl, soit de citrate de naftidrofuryl, - à la concentration de 1,5 mg/kg mn 1 sous 5 ml/mn, jusqu'à la mort de l'animal Les produits testés avaient été préala- blement dissous dans un soluté aqueux de chlorure de sodium à 9 p 1000. II.1 Protocole expérimental Après anesthésie au nembutal et chloralose, la pres- sion artérielle est relevée au niveau des artères carotide et fémorale par l'intermédiaire de cellules de pression de type Statham. 4. L'électrocardiogramme est enregistré selon la déri- vation standard DII et permet de calculer la durée de l'es- pace PR et la fréquence cardiaque après traitement par un biotachomètre de type Narco. La pression veineuse est contrôlée au niveau de la veine jugulaire par une cellule de pression de type Statham. Les variations d'amplitude de la force de contrac- tion cardiaque sont mesurées par une jauge de contrainte cousue sur le ventricule gauche parallèlement au sillon interventriculaire. Trois débits sanguins sont relevés par la même méthode de débit-métrie électromagnétique débit artériel fémoral et carotidien, débit cardiaque au niveau de l'aorte thoracique ascendante De ce paramètre seront calculés le travail cardiaque, le volume d'éjection systolique et les résis- tances périphériques totales. Une sonde thermo-couple placée à la sortie d'une canule trachéale permet de déterminer la fréquence et l'am- plitude respiratoire. Tous ces paramètres sont enregistrés simultané- ment sur un polygraphe Beckrman. II.2 Résultats Dans les conditions expérimentales décrites, qui ont permis de déterminer les doses minimales mortelles des sels de naftidrofuryl. II.2 1 L'arrêt respiratoire a été ob- tenu à 28 5 mg/kg avec l'oxalate de naftidrofuryl et à 41 4 mg/kg avec le citrate de naftidrofuryl. II.2 2 Le collapsus cardiovasculaire qui a suivi est intervenu aux doses de 33 4 mg/kg avec l'o- xalate de naftidrofuryl et de 45 3 mg/kg avec le citrate de naftidrofuryl. Il apparaît ainsi une différence nette en faveur du citrate de naftidrofuryl pour obtenir arrêt respira- toire et collapsus cardiaque Cet essai est donc en faveur 5. d'une meilleure tolérance et d'une meilleure activité car- diaque et respiratoire du citrate de naftidrofuryl par rapport à l'oxalate de naftidrofuryl, les paramètres car- diovasculaires mesurés au cours de perfusions évoluant, eux aussi, dans le même sens. Il y a lieu de noter que, pour lever l'hypothèque d'une éventuelle action propre à la partie oxalate ou ci- trate des molécules testées, des essais de contrôle ont été réalisés sur des chiens qui ont reçu, dans les mêmes conditions expérimentales précédemment décrites, soit de l'oxalate de sodium, soit du citrate de sodium: la perfu- sion a été poursuivie pendant 50 minutes sans que les paramètres observés aient présenté la moindre variation, alors que pas un seul chien ayant reçu soit l'oxalate de naftidrofuryl, soit le citrate de naftidrofuryl n'a ré- sisté plus de 25 mn à la perfusion. III Etude clinique III 1 But de l'étude Cette étude avait pour but de comparer chez l'homme la biodisponibilité de l'oxalate de naftidrofuryl et du citrate de naftidrofuryl, biodisponibilité qui a été appréciée par la mesure des taux plasmatiques et par la détermination des compliances veineuses. III 2 Matériel et méthode III 2 1 Sujets: l'essai a été réa- lisé sur 12 sujets ( 9 sujets de sexe féminin et 3 sujets de sexe masculin), l'âge moyen étant de 52,5 années. III 2 2 Description de l'étude: chaque sujet a reçu par voie orale au moins à 8 jours d'in- tervalle, soit 300 mg d'oxalate de haftidrofuryl, soit 300 mg de citrate de naftidrofuryl 10 heures avant la prise médicamenteuse et jusqu'à 4 heures après celle-ci, les sujets n'ont pas absorbé d'aliments Les échantill Qns de sang veineux ont été recueillis sur héparine-fluorure; les taux plasmatiques de naftidrofuryl ont été mesurés selon la technique de Fontaine et al (Bull Chim Thér 1969, 1,44-49)aux temps O(avant adnnisbtcn), 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8 et 6. 12 heures après l'administration de l'un ou l'autre sel de naftidrofuryl En outre, chaque demi-heure suivant l'administration des produits testés, a été mesurée la vasodilatation obtenue par l'un ou l'autre sel de nafti- drofuryl après vasoconstriction préalable par administra- tion répétée de dihydroergotamine suivant la technique de Thébault et al (Comm World Conférence on Clinical Phar- macology and Therapeutics, Londres, 1980) dont la des- cription succincte est donnée ci-après: Le procédé repose sur la détermination optique du calibre d'une veine superficielle de la main, à une pression congestive standard Le point culminant d'une veine appropriée du dos de la main est marqué d'une croix à l'encre de Chine Le sujet, qui se trouve dans une pièce maintenue à température constante demeure étendu, son membre supérieur, qui repose sur une attelle rigide, fai- sant un angle de 30 par rapport à l'horizontale, de ma- nière que les veines superficielles soient entièrement collabées Un microscope binoculaire dont l'axe optique se trouve exactement situé à la perpendiculaire de la surface cutanée, est mis au point sur la croix formant repère Une à deux minutes après la mise en place d'un garrot, on fait la mise au point et on considère la veine superficielle appropriée comme étant totalement vasodila- tée; on donne alors arbitrairement la valeur 100 au dia- mètre de la veine considérée On lui administre alors (temps O) une dose de charge de 2 mg de dihydroergotamine (DHE) et, 90 minutes après, (soit temps 1,5), on lui ad- ministre, toutes les 30 minutes, pendant toute la durée de l'essai ( 6 heures) une dose de 0,5 mg de DHE Ces doses ont été choisies lors d'essais préalables qui ont permis d'obtenir une vasoconstriction permanente sans que le sujet présente de manifestations secondaires Au temps 1,5, on administre au sujet, en une seule dose et en une seule fois, soit 300 mg d'oxalate de naftidrofuryl, soit 300 mg de citrate de naftidrofuryl Le diamètre de la veine super- ficielle est mesuré toutes les demi-heures, pendant 6 heures. 7. III 3 Résultats Les résultats moyens obtenus sont consignés dans les tableaux suivants. Le Tableau I concerne les taux plasmatiques et les aires sous les courbes et le Tableau II le pour- centage de vasodilatation résiduelle. TABLEAU I Taux plasmatiques exprimés en gg/ml aires Prdt(h) 0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 12 cr Pr cour- administré bes Oxalate de Naftidrofuryl 1,22 1,11 0,69 0,58 0,24 0,13 0, 05 0,02 0,01 2,56 Citrate de Naftidrofuryl 2,90 2,47 1,68 1,05 0,60 0,42 0,24 0,08 0,02 6,30 TABLEAU II vasodi Latation observée après administration d'oxalate de naftidrofuryl ou de citrate de naftidrofuryl aires 0 T O 0,5 11,5 2 2,5 3 3,5 44,5 55,5 6 s/les Produit \ cour- administré \es bes Oxalate de Naftidrofuryl 0 69 87 61 35 22 13 4 O O O O O 145,5 Citrate de Naftidrofuryl O 28 35 48 65 83 91 78 56 39 22 4 O 260, 5 L'examen des résultats permet de servations suivantes: III 3 1 Taux plasmatiques: la formuler les ob- simple lecture du Tableau I montre que la biodisponibilité du citrate de naf- tidrofuryl est non seulement nettement plus importante que celle de l'oxalate de naftidrofuryl, mais qu'elle s'étale 8. dans le temps puisque, quel que soit le temps observe, le taux de naftidrofuryl est toujours en faveur du citrate. Ce qui précède est confirmé par l'aire sous la courbe qui subit une augmentation de 146 p 100, toujours en faveur du citrate. III 3 2 Vasodilatation (tableau II): là encore, il est constaté une biodisponibilité nettement supérieure et toujours en faveur du citrate de naftidrofuryl mais en outre et assez curieusement un effet nettement retardé dans le temps: alors que la vasodilatation maximale est observée aux temps 0,5-1 h pour l'oxalate de naftidrofuryl elle passe aux temps 2,5-3 h pour le citrate de naftidro- furyl En outre, les aires sous les courbes de vasodila- tation, exprimées en % de vasodilatation x heures sont respectivement en moyenne de 145,5 pour l'oxalate de naf- tidrofuryl et de 260,5 pour le citrate de naftidrofuryl. Il découle de l'ensemble des résultats expérimen- taux décrits ci-dessus que: 1 Sur le plan toxicologique Le citrate de naftidrofuryl est nettement mieux toléré que l'oxalate de naftidrofuryl, les DL 50 observées étant en faveur, dans des proportions importantes, du ci- trate de naftidrofuryl. 2 Sur le plan pharmacologique La tolérance et l'activité cardiaque et res- piratoire sont également en faveur du citrate de naftidro- furyl. 3 Sur le plan clinique La biodisponibilité, qui est en faveur du citrate de naftidrofuryl,est confirmée par l'aire sous la courbe; il en va de même pour le test de Thébault et al, mais, curieusement, la vasodilatation maximale a mis en évidence pour le citrate de naftidrofuryl, mais non pour l'oxalate de naftidrofuryl, un effet nettement retardé dans le temps. Les caractéristiques toxicologiques, pharmacolo- giques et cliniques du citrate de naftidrofuryl qui se 9. traduisent par rapport à l'oxalate de naftidrofuryl par une meilleure tolérance, une meilleure activité, une meilleure biodisponibilité et un effet retardé dans le temps, sont en faveur d'une meilleure adéquation du citrate de nafti- drofuryl à sa fonction thérapeutique comme par exemple, dans le traitement de l'artérite des membres, de la mala- die de Raynaud et de l'insuffisance circulatoire céré- brale. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, com- primés dragéifiés, ou gélules Il peut aussi être présenté pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable par les voies intramusculaires ou intraveineuses ou en perfusion veineuse. Chaque dose unitaire contient avantageusement de O,010 g à 0,500 g de principe actif, les doses adminis- trables journellement pouvant varier de 0,040 g à 1,00 g de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limi- tatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1) Comprimés Citrate de naftidrofuryl 0,200 g Excipient: amidon de mais, acide alginique, polyvidone, stéarate de magnésium, talc. 2) Comprimés dragéifiés Citrate de naftidrofuryl 0,150 g Excipient: talc, polyvinylpyrrolidone, stéa- rate de magnésium, gomme arabique, glucose, cire blanche, cire de carnauba, lactose, oxyde de titane. 3) Gélules Citrate de naftidrofuryl 0,050 g Excipient: talc, stéarate de magnésium. 4) Soluté injectable Citrate de naftidrofuryl 0,040 g Excipient: solvant isotonique q s p 5 ml 10. RÉPUBLIQUE FRAN AISE INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE PARIS 2 505 837 BREVET D'INVENTION CERTIFICAT D'UTILITÉ CERTIFICAT D'ADDITION a Aucun titre n'est publié sous ce numéro RÉPUBLIQUE FRAN AISE INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE PARIS BREVET 2 505 838 D'INVENTION CERTIFICAT D'UTILITÉ CERTIFICAT D'ADDITION Aucun titre n'est publié sous ce numéro REVENDICATIONS 1 Le citrate de naftidrofuryl. 2 Médicament ayant notamment des propriétés d'activateur métabolique et circulatoire et des propriétés vaso-actives dans le traitement de l'artérite des membres, de la maladie de Raynaud et de l'insuffisance circulatoire cérébrale, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif du citrate de naftidrofuryl. 3 Médicament suivant la revendication 2, carac- térisé en ce qu'il est présenté sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules pour l'administration orale et de soluté injectable pour l'administration par voie parentérale, le principe actif étant associé aux véhicules appropriés. 4 Médicament selon la revendication 2 ou 3, ca- ractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant de 0,010 à 0,500 g de principe actif.