69-44898 i 2027848 la présente invention concerne des dérivés p-aminoaryl-alcanaliques de formule générale 1 : ^ ^ dans laquelle : ./ _ Z représente un. groupe .R V r\ R un groupe aldéhyde libre ou fonctionnelle- 10 ment modifié et 1 P " v R l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle; R^ représente 3?, Hal, ÏTOg, OE^ r G^L^t CI^, CE,S, 0oHcS ou encore H si R^ et R^ forment 5 . «■ o ensemble le groupe -CH=GH-CH-GH- A c 15 R et R représentent H ou forment ensemble le groupe -Œ=GH-CEbCH- j Q est un radical pyrrolidino, pipéridino ou homopipéridino ; Hal représente 01, Br ou J, 20 ainsi que leurs sels d'addition acide. la Demanderesse a déterminé que ces composés possèdent, à côté d'une bonne tolérance, une action antipblogistique exceptionnelle accompagnée d'actions a.nalgésiques et antipyrétiques élevées. En outre, ils manifestent des effets bactériostatiques, 25 bactéricides, antiprotozoaires, diurétiques, hypoglycémiants, cholérétiques, ainsi que d'abaissement du taux de cholestérol et de protection contre les radiations. Ces composés peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments» Il s'est révélé, par exemple,;lors- d'une comparaison-1 30 des valeurs limites dans l'essai' d'érythème par ultraviolet sur des cobayes, que le dérivé bisulfitique (ce terme désignant ici et dans ce qui suit le dérivé d'addition de bisulfite de sodium) du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal sel de sodium de 1'acide 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-1-propanol-1-suifonique 35 dérivé k_J possède une action environ 300 fois plus forte, et celui- du 2-(3-bromo-4-pipéridino~phényl)-propanai sel de sodium de l'acide 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-1-propanol-1-sulfo-nique ; dérivé B_7 une action environ 100 fois plus forte que 69 44898 2 2027848 l'Ibufénac, antiphlogistique de constitution analogue (acide p-isobutylphénylacétique),, A côté de cela, les substances selon la présente invention manifestent à peu près la même toxicité que la substance de comparaison (sur la souris)« 5 les composés selon la présente invention présentent également des avantages marqués vis-à-vis d'autres antiphlogisti-ques non comparables du point de vue constitution. Ainsi, on a, par exemple, déterminé, en comparaison avec la phénylbutazone (1 ,2-diphényl-4-n-butyl-3,5-pyrazolidine-dione) pour des toxicités 10 à peu près égales des composés selon la présente invention, les rapports d'activité suivants, dans divers essais usuels ; essai d'anal Essai d'oedème gésie à l'abra provoqué par le sion (souris) "kaolin (rat) 15 Phénylbutazone (substance de - 1 1 comparaison) Dérivé A 13 10 Dérivé B • 3 20 Ethylène-acétal du 2-(3-chlor o-4- pip éridino-phényl)propanai 4 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)- propanai 4 Sel de sodium de l'acide 2-(3- 25 méthyl-4-pipéridino-phényl)-1- propanol-1-suifonique 2 A l'égard de 1'antiphlogistique connu qu'est l'indo-méthacine, (acide 1-£-chlorobenzoyl-2-mé thy1-5-méthoxy-indolyl-30 3-acétique), les composés selon la présente invention se distin-.guent, pour une action à peu près aussi forte, par une toxicité en général notablement plus faible. Par exemple, les dérivés A -ou, respectivement, B sont environ trois fois plus actifs ou, respectivement, aussi actifs que l'indométhacine, mais ne présen-35 tent qu'environ 1/20 de la toxicité aiguë de celle-ci (sur la souris)» les composés de formule 1 peuvent aussi être employés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres 69 44898 3 2027848 substances biologiquement actives. Par exemple» ils peuvent être transformés par oxydation, en acides carboxyliques correspondants de foimule Z-GHR2-G00H, par réduction en alcools correspondants de formule Z-CHR^-GHgOH, qui, de leur côté, constituent de 5 précieux médicaments. Dans la formule 1, le radical R* peut être monovalent ou divalent. Il est lié dans le premier cas par une liaison simple et dans le deuxième cas par une double liaison à l'atome 1 2 de carbone qui porte les trois radicaux Z, R et R , en sorte 10 que la formule 1 englobe les deux formules partielles Z-CHR2-R1 et Z-CR2=R1. En particulier, la présente invention concerne les aldéhydes de base, de foimule la : Z-CHR2-CH0 dans laquelle 15 1a Z et R ont la signification indiquée, ainsi que ceux de leurs dérivés transformés fonctionnellement dans le groupe aldéhyde qui, dans les conditions physiologiques (par exemple, dans l'estomac ou dans le système circulatoire), peuvent régénérant les aldéhydes* Sont à citer en les composés de formule 1b ï dans laquelle : o Z et R ont la signification indiquée, T1 représente -CHOH-SO^M1 , -CH0H-0Â, -CH(0A)2, -ch(qac)2, -choa-sa, -oh(sa)2 ou -CH=U0H, A est un alcoyle ayant de 1 à 8 et de préférence 1 à 4 atomes de carbone, Ac est un acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone et de préférence le . radical d'un acide gras ayant de 2 à 4 atomes de carbone et •j M représente un équivalent d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, sodium de préférence, et où deux radicaux A peuvent constituer ensemble un groupe alcoylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, de formule 1 ç : dans laquelle : Y2 représente =CHÛÀ, =CHQAc ou =CH0Ar et Ar est un aryle éventuellement substitué ayant au total 6 à 10 atomes de carbone, 2 Z, R , A et Ac ayant la signification indiquée, être scindés en 20 première ligne, Z-CHR2-Y1 25 30 1b et les composés 35 Z-0R 1c 69 44898 4 2027848 ainsi que les sels d'addition acide de ces composés» Les composés de formule 1b englobent ainsi les dérivés d1addition de bisulfites de métaux alcalins ou alcalino-terreux o 1 (bisulfite de sodium, de préférence) Z-CHR -GHOH-SO^M , les semi- 5 acétals Z-CBR^-CHOH-OA, les acétals Z-CHR^-CH(OA)~ f les acylates o p £ Z-CHR -CH(OAc)of les semi-mercaptals Z-CHR -CHOA-SA, les mercap- 2 2 tais Z-CHR -CH(SA)0 et les oximes Z-CHR -CH=3îOH« Les composés de 2 formule 1c comprennent les éthers énoliques Z-CR =CH0A ou Z-CR^=CHOAr et les esters énoliques Z-CR^=CHOAc des aldéhydes de 10 base de formule 1a. Ces dérivés fonctionnels, parmi lesquels la préférence va aux dérivés bisulfitiques et aux acétals, sont en règle générale plus stables que les aldéhydes libres, pour la plupart très réactifs, et peuvent en conséquence être plus facilement mis en 15 oeuvre que ceux-ci pour- l'obtention de préparations pharmaceutiques stables. On peut présumer que l'action de ces dérivés fonctionnels repose sur le fait qu'ils subissent dans des conditions physiologiques une scission avec formation d'aldéhydes libres 1a ; en conséquence, dans les composés de formule 1 dans lesquels 20 R^ représente un groupe aldéhyde fonctionnellement modifié, la nature de la modification fonctionnelle n'est pas cruciale, pour autant que le groupe aldéhyde, fonctionnement modifié, soit scin-dable dans des conditions physiologiques (de préférence pour des valeurs du pH comprises entre 1 et 8) et sans inconvénient du point 25 de vue physiologique. Constituent ainsi un objet de la présente invention les dérivés p-aminoarylalcanaliques de formule 1, et notamment des formules 1a, 1b et 1ç, ainsi que leurs sels d'addition acide» Un objet de la présente invention est en outre constitué 30 par les groupes sélectionnés ci-dessus de composés de foimule 1 (respectivement 1a, 1b et le), ainsi que leurs dérivés d'addition acide, dans lesquels les radicaux non autrement désignés ont les significations indiquées plus haut, mais où, toutefois : 1) R1 représente -CHD, -CHOH-SO^a, -CHOH-QA, -CH(0A)2, -CH(0Ac)2, 35 -CHOA-SA, -CH(SA)2 ou -CH=ÏÏ0H ; 2) R1 représente -CH0, -CHOH-SO^a ou -Cïï(0A)2 ; 3) R^ représente CH_ ; 4) R représente F, Cl, Br, CH^, CH^S ou C2H^S, ou encore H dans le 44898 5 2027848 cas où et R^ forment ensemble -CH=CH-Cïï=CH-; 5) R^ et R^ représentent H ; 6) R4 et R"' représentent ensemble -CH=GH-CH—CH- ; 7) Q représente le radical pipéridino ; 5 8) R1 représente -CHO, -CHOH-SO^ïTa ou -CH(0A)2, R5 est F, 01, Br, CKy GH^S ou C2H5 et R4 et R5 sont H ; . 9) R1 représente -CHO, — CHOH-SO^ITa ou — CH(0A)2, R? est H et R4 et R^ forment ensemble -CH=CH-CH=CH—; 10) R1 représente -CHO, -CHOH-SO^a ou ~CH(0A)2, R2 est CH^, 10 R2 représente F, Cl, Br, CH^, CH^S ou CgH^S, R4 et R^ sont H et Q un radical pipéridino ; 11) R1 représente -CHO, -OHOH-SO^a ou CH(0A)2, R2 est CBy R5 est H, R4 et R"' forment ensemble -GH=GH-CH=CH- et Q est un radical pipéridino ; 15 12) R^ représente -CHO ou -CHOH-SO^Na, R? représente F, Cl, Br, CH^, CH^S ou CgHj-S et R4 et R^ sont H } 13) R^ représente -CHO ou -CHOH-SO^Ua, R^ est H et R4 et R^ forment ensemble -CH=CH-CH=CH- ; 14) R1 représente -CHO ou -CH0H-S0,Na, R2 est CHX, B? représente 20 F, Cl, Br ou CH^, R4" et R sont H et Q est un radical pipéridino. Un objet de la présente invention est constitué de plus, par un procédé de préparation de dérivés p-am.inoarylalcanaliq.ue s de formule générale 1 ainsi que, le cas échéant, de leurs sels 25 d'addition acide, caractérisé en ce que : a) on traite par des agents réducteurs un composé correspondant par ailleurs à la foimule 1, mais contenant en plus ou à la place de R^ et/où d'atomes d'hydrogène au moins un groupe réductible et/ou une liaison multiple C-C et/ou C-li, ou : 30 b) on traite par 1*oxyde de carbone et l'hydrogène, en présence d'un catalyseur de métal lourd, un composé de formule 2 : dans laquelle : Z-CH-R6 R6 représente =CH2, =CH-GH^ ,ou(R2, 2 Hal), 35 ou : c) on traite par des agents deshydrogénants ou, respectivement, oxydants un composé répondant par ailleurs à la formule 1 mais possédant à la place du radical R** un substituant oxydable en 69 44898 6 2027848 R^} ou : d) on traite par un agent décarboxydant un acide carboxylique de formule 3 : 5 Z-iï-COOH E représente -CR2 CH- ou -CHR2-C0, dans laquelle : E représente -3 ^0 ou : e) on scinde un époxyde de foimule 4 Z-CR7 GHR® dans laquelle : \ 7 8 2 10 CT 1 'un des radicaux R et R représente R 4 et l'autre H, ou : f) on traite par des agents d'élimination de HZ par scission un composé de formule 5 ï 15 R7 Z-C— CHR8 dans laquelle « i X qR9 X représente Hal ou un groupe OH éven tuellement estérifié ou éthérifié et R^ est H, A ou Ac, 20 ou : g) on fait réagir un composé de formule 6 : 25 avec un composé de formule 7 : 30 dans laquelle : X-CCH^jj-X 7 S es"fc égal à 1, à 2 ou à 3, ou : h) on fait réagir un composé de formule 8 : dans laquelle : O 35 Z-CHR -M 8 M représente un équivalent d'un atome métallique ou d'un radical organo-mé-tallique, avec un dérivé d'acide formique de formule 9 ï 69 44898 7 2027848 HCER^ 9 dans laquelle : R^ représente (OA)^» (=û,OA), (=HAr, OA), (=0, MAr) ou (=0, ttr2), ou ï i) on fait réagir un composé de formule 10 : 5 Z-CO-R2 -10 avec un composé de formule 11 dans laquelle : Ar^P=CH-0R^ (11) R^ représente A ou Ar, et/ou en ce que, le cas échéant, dans un composé de formule 1, on met 10 en liberté, un groupe aldéhyde fonctionnellement modifié,par traitement par un agent solvolysant, et/ou on modifie un groupe aldéhyde libre par traitement par des agents acétalisants ou acylants ou par un sel acide de l'acide sulfureux et/ou on transforme un composé de formule 1, par traitement par des acides, en 15 sels d'addition acide physiologiquement tolérables et/ou on sépare en leurs inverses optiques des racémates de formule 1 et/ou on met en liberté des composés de formule 1 par traitement par une base de leurs sels d'addition acide. Dans les composés mentionnés plus haut et également 20 dans ceux cités ci-dessous, Z désigne de préférence l'un des radicaux suivants : 3-fluoro-4-pipéridino-phényle, 3-chloro-4-pipéridino-phényle, 3-bromo-4-pipéridino-phényle, 3-méthyl-4-pipéridino-phényle ou 4-pipéridino-naphtyle-(l). En outre, Z représente principalement un radical 3-iodo-4-pipéridino-phényle, 25 3-méthyl-4-pipéridino-phényle, 3—trifluoro-méthyl-4-pipéridino-phényle, 3-ffléthylmercapto-4-pipéridino-phényle', 3-^-éthylmercapto-4-pipéridino-phényle, 3-fluoro-4-pyrrolidino-phényle, 3-ebloro-4-pyrrolidino-phényle, 3-bromo-4-pyrrolidino-phényle, 3-fluoro-4-homopipéridino-phényle, 3-chloro-4-homopipéridino-phényle, 30 3-bromo-4-homopipéridino-phényle, 3-fluoro-4-pipéridino- naphtyle-(1), 3-chloro-4-pipéridino-naphtyle-(1), 3-bromo-4-pipéridino-naphtyle-(1), 3-méthyl-4-pipéridino-naphtyle-(1). R^ est de préférence CHO, Y^ ou Y2. Le groupe aldéhyde peut toutefois aussi être transformé fonctionnellement sous fome 35 de base de Schiff (R^ = -Œ&=IfAr), d'hydrazone (R^= -CH=Jî-l\THT^, où Y^ désigne de préférence H, Ar, COKH^, COHEAr, COOA, CSHH^ ou le radical d'un réactif de Girard) ou d'azine (R-' = -CH=î[-iT=CH-CHR^-Z). 69 44898 8 2027848 A représente de préférence un méthyle ou un éthyle; ce radical peut en outre désigner, par exemple, un propyle, iso-propyle, n-butyle, sec.butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-amyle, isoanxyle, hexyle, isohexyle, heptyle, isoheptyle, octyle ou 5 isooctyle. Dans les acétals, semi-mercaptals et mercaptals, deux radicaux A représentent ensemble plus particulièrement -CH^GH^-, mais aussi -CHgCHgCHg- ou -CHgCHgCHg-, ou encore —QH(CHj)—CH(CH^)— ou -GH2CH(C2Hg)-0 10 Ac représente de préférence un acétyle, ou encore un propionyle, butyryle ou isobutyryle» Ac peut en outre signifier, par exemple : formyle, valéryle, isovaléryle, caproyle, triméthyl-acétyle, heptanoyle, octanoyle ou benzoyle. Ar signifie principalement phényle, mais aussi phényle 15 substitué par 1 à 3 substituants supplémentaires tels que méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, Ï1, Cl, Br et par exemple o., m. ou surtout p-tolyle, o., m. ou p-éthylphényle, o-, m- ou p-méthoxy-phényle, o-, m- ou £-éthoxyphényle, o-, m- ou p-fluorophényle, o-, m- ou ^-chlorophényle, o-, m- ou p-bromophényle, 1 ou 2-20 naphtyle* X est en premier lieu 01, Br, OH, OAc, OA, -O-SOg-A ou -O-SOg-Ar» Tout particulièrement, X représente de préférence OH, Cl, Br ou OA dans les composés de formule 5 et Cl, Br, I ou -O-SOgAr dans les composés de formule 7. ' ^ 25 M signifie de préférence MgHal ou IA, et en outre par exemple ZnHal, CdHal ou Ua„ représente de préférence Ha, mais aussi, par exemple, K ou un équivalent d'un atome Ca ou Mg. lies divers modes opératoires particuliers sont plus amplement exposés ci-dessous. 30 a) Il est possible d'obtenir un composé de formule 1 en partant d'un avant-produit contenant, en sus ou au lieu de R* et/ou d'atomes d'hydrogène, un ou plusieurs groupes réductibles ou, respectivement, remplaçables par l'hydrogène et/ou des liaisons doubles C=CH et/ou C=U et/ou des liaisons triples C=C 35 et/ou C=N et en le traitant par des agents réducteurs. Des groupes remplaçables par l'hydrogène sont en particulier ; Hal; oxygène dans un groupe N-oxy, sulfinyle ou carbo-nylej soufre dans un groupe thiocarbonyle; hydroxyle; mercapto; 69 44898 9 2027848 amino; hydroxyle, mercapto ou amino substitué par un radical hydrocarboné. Il est en principe possible de convertir en composés de formule 1, par des méthodes de réduction décrites dans la littérature, les composés ne contenant qu'un seul des groupes ou 5 une seule des liaisons multiples mentionnés ci-dessus, ou ceux contenant deux ou plusieurs de ces groupes ou, respectivement, liaisons multiples. On utilise de préférence pour cela l'hydrogène activé catalytiquement ou à l'état naissant, ou encore les hydrures métalliques. 10 Des produits de départ préférés pour la réduction sont particulièrement ceux qui correspondant par ailleurs à la foimule 1 •ï mais qui contiennent, à la place de K , un radical de niveau d'oxydation supérieur, par exemple un radical carboxyle ou ester carboxylique, un groupe halogénure d'acide, carboxylique, imino-15 éther, amidine, amide carboxylique ou nitrile. Des produits de départ typiques correspondent par exemple à la foimule 12 : dans laquelle : R12 représente -C00H, -C0G1, -GÎT, -C00A, -G0-SA, Z-CHR2-E12 20 /0^ ^ CEMÏ -COÏT (A) 0 , -CH CHâ, -CO-tf I 12 2 a/ X, -0 CH=CH CCHg 25 -cou } , -co-u, ^CCCH^CH ^CHg -CO-FCH^-C.H^ , -CO-U 3 6 5 * \ 30 \ ou -CCl=iT-CgHj- CHg 2 Z, R et A ayant la signification indiquée. D'autres produits de départ préférés pour la réduction sont les oléfines de formule Z-GR^-R^2, dans laquelle R^ et R^2 35 peuvent avoir la signification indiquée plus haut, mais représentent toutefois plus particulièrement =CHg et, respectivement, -C00A, Les produits de départ indiqués, en particulier ceux de formule Z-CHR2-C00H, Z-CHR2-C00A, Z-CHR2-C0C1, Z-CHR2-C0îT(A)2 et 69 44898 10 2027848 fi Z-CR -COOA et leur préparation sont décrits dans les demandes de "brevets allemands P 16 95 385.8, P 16 95 440.8 et P 16 95 544*5 ou, respectivement, ces produits peuvent être préparés à partir des composés décrits dans lesdites demandes ou, respective-5 ment, de façon analogue, ceci par des méthodes connues de façon générale. Ainsi, on peut obtenir par exemple le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai à partir du chlorure d'a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionyle par hydrogénation selon la méthode 10 de Rosenmund ou par réaction avec la quinoléine et le cyanure de sodium selon la méthode de Reissert, à partir de l'a:-(3-chloro-4-pipéridino-phényle)-propionitrile par réduction au moyen de SnClg/HCl selon la méthode de Stephen, à partir de l'a- (3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle au moyen d'hydrure de 15 lithiiam-tritertiobutoxyaluminium, à partir de l'a- (3-chloro-4-pipéridino-phényl)-acrylate d1éthyle ou à partir du S-/"a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionyl_7-imidazol ou respectivement -3,5-diméthyl-pyrazol ou -carbazol au moyen de l'hydrure de lithium -aluminium ou à partir du chlorure du phénylimide de 20 l'acide a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-prapionique au moyen de l'acide tétrachlorostanneux. On peut encore, par exemple, réduire à l'état de diéthylacétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthanal, au moyen d'hydrogène activé catalytiquement, les diéthylacétals des 25 2-hydroxy-(sur chromite de cuivre), 2-chloro-, 2-bromo- ou 2-iodo- (sur platine), 2-mercapto-(sur nickel Raney), 2-amino-, 2-benzyloxy- ou 2-benzyIam3.no-(sur Pb), 2-oxo-(sur chlorure palladeux) ou respectivement 2-thio-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthanals (le dernier sur nickel Raney) 30 II est en outre possible de réduire en composés saturés 4 2 correspondants, de formule Z-CHR -CHtOAJtg, les acétals des 2-méthylène- ou respectivement 2-éthylidène-phényl-alcanals, par exemple ceux de formule Z-CR^-CH(OA)2. On obtient ainsi, par exemple, le diéthylacétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-35 propanai à partir du diéthylacétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-2-propénal, par hydrogénation sur charbon palladié. On peut aussi réduire en composés conformes à la présente invention des composés contenant un groupe céto ou lactame dans 69 44898 n 2027848 un noyau hétérocyclique, on obtient ainsi, par exemple, le diéthylacétal du 2-(3-méthy1-4-pipéridino-phényl)-propanai, ou respectivement, l'aldéhyde libre correspondant, à partir du diéthylacétal du 2~/~3-méthyl-4-(2-oxo-pipéridino)-phényl_7-5 propanai ou respectivement à partir du îJ-/~2*-(3-méthyl-4-(2-oxo-pipéridino)-phényl)-propionyl_7-imidazol, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, ou 1'éthylèneacétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl-propanal à partir de 1'éthylène-acétal du 2-/~3-méthyl-4- ( 4-oxo-pipéridino ) -phényl_7-propanai par réduc-10 tion au moyen d'hydrazine dans le diméthylsulfoxyde. On peut également convertir, par réduction, en thio-éthers correspondants des composés sulfinyliques tels que le diéthylacétal du 2-(3-méthylsulfinyl-4-pipéridino~phényl)-propanal. 15 Des composés correspondant par ailleurs à la formule 1 avec un groupe aldéhyde protégé de façon appropriée mais qui portent en positions a par rapport à l'atome d'azote de 1'hétéro-cycle un ou, respectivement, deux groupes hydroxy peuvent être convertis en composés de formule 1, le ou les groupes hydroxy 20 étant ici éliminés par réduction. Ces composés hydroxylés prennent naissance comme sous-produits lors de l'alcoylation réductive d'aminés de formule 6 avec des dialdéhydes de formule OOH-^GHg) -CHO (m étant égal à 2, à 3 ou à 4) en présence d'hydrogène et de catalyseurs d'hydrogénation* En règle générale, ils ne sont pas 25 isolés, mais on poursuit au contraire directement la réaction . réductive du dialdéhyde succinique, glutarique ou adipique avec 6 jusqu'au stade des composés 1. Entrent de manière générale en ' considération comme méthodes de réduction, selon celle des matières de départ citées 30 qui est choisie, toutes les méthodes usuelles décrites dans la littérature. Pour les hydrogénations et/ou hydrogénolyses catalyti-ques, les catalyseurs appropriés sont par exemple ceux à base de métaux nobles, nickel ou cobalt, et en outre, pour la réduction 35 de dérivés d'acides carboxyliques, des catalyseurs mixtes tels que l'oxyde cuprochromique. Les catalyseurs à base de métaux nobles peuvent se présenter sur supports (par exemple, platine sur charbon, palladium sur carbonate de calcium ou de strontium), sous 69 44898 12 2027848 forme de catalyseurs type oxyde (oxyde de platine, par exemple) ou à l'état de catalyseurs métalliques finement divisés, les catalyseurs à "base de nickel ou de cobalt sont avantageusement mis en oeuvre sous forme de métaux Raney, le nickel également sur 5 diatomite (kieselguhr) ou pierre ponce comme support. La réduction peut être effectuée à la température ordinaire et sous la pression normale, mais également à chaud et/ou sous pression plus élevée» De préférence, on travaille sous des pressions de 1 à 100 atm. et à des températures comprises entre -80 et 200°C, et 10 surtout entre la température ordinaire et +100°G» La réaction est avantageusement exécutée en présence d'un solvant tel que : eau, méthanol, éthanol, isopropanol, n.butanol, acétate d'éthyle, dioxane, acide acétique ou tétrahydrofurane; on peut aussi utiliser les mélanges de ces solvants entre eux# On peut mettre en 15 oeuvre pour l'hydrogénation les composés libres ou les sels correspondants, chlorhydrates par exemple. Lors de l'hydrogénation de liaisons multiples et de l'hydrogénolyse de groupes benzyle, on travaille avantageusement sous la pression normale, et en sorte que l'hydrogénation s'in-20 terrompe après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On peut opérer, de façon générale, en domaine acide, neutre ou basique. Pour ceux des composés qui contiennent un groupement éther vinylique ou acétal ou une double liaison C=M", on préfère une réaction en milieu neutre ou, respectivement,;^alealin. 25 Parmi les méthodes d'hydrogénation, on donne la préfé rence à l'hydrogénation des chlorures d'acide de formule o Z-CHR -C0C1 selon la méthode de Rosenmund. Celle-ci s'exécute avantageusement sous la pression normale, sur catalyseurs Pd/BaSO^, des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène 30 ou xylène servant ici avantageusement de solvant. Gomme méthode de réduction, on peut utiliser en outre la mise en réaction avec l'hydrogène naissant. Ce dernier peut être produit, par exemple, par traitement de métaux par des acides ou des bases. Ainsi, on peut, par exemple, employer avantageusement un mélange de zinc 35 et d'acide acétique pour la réduction d'ozonides en aldéhydes. La poudre de zinc dans une lessive aqueuse de potasse ou le nickel Raney dans 1'éthanol aqueux conviennent par exemple pour la préparation d'aldéhydes à partir d'esters thioliques. La 69 44898 13 2027848 réduction des' nitriles au moyen de nickel Raney et d'acide fornique ainsi que celle des amides par le sodium dans l'ammoniac conduisent également à des aldéhydes de formule 1a. Peuvent en outre servir comme agents de réduction avec 5 un avantage particulier des hydrures métalliques complexes tels que, avant tout, LiâlH^, également ÏTaAlH^, ainsi que les hydrures de lithium-alcoxyaluminium, tels que les hydrures de lithium-tritertiobutoxy-, lithium-diéthoxy- ou lithiumtriéthoxy-aluminium, ou encore les hydrures de dialcoylaluminium tels que l'hydrure de 10 diisobutylaluminium. On travaille ici, de préférence, dans un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofurane ou l'éther diméthylique de l'éthylène-glycol. On effectue avantageusement les réactions entre -80°0 et le point d'ébullition du solvant, la décomposition du complexe métallique formé peut s'accomplir de 15 manière usuelle, par exemplé au moyen d'éther humide ou d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. "b) On peut convertir en aldéhydes de formule 1a les composés de formule 2 (en particulier, dérivés styréniques de formule Z-CBMÏHg ou Z-CH=CHGH^ ou, respectivement, halogénures 20 de benzyle de formule Z-0HR2-Hal), au moyen d'un mélange d'oxyde de carbone et d'hydrogène, en présence de catalyseurs à base de métaux lourds et spécialement de catalyseurs à base de cobalt tels que, par exemple, l'acétate cobalteux, la poudre de cobalt ou, de préférence, le dicobalt-octacarbonyle. On travaille avantageuse-25 ment ici sous pressions d'hydrogène et d'oxyde de carbone comprises entre environ 10 et environ 250 atm. et à des températures de 0 à 200°G, éventuellement avec addition d'un solvant inerte tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, les éthers dialcoyliques de l'éthylène-glycol et/ou l'acétone. 30 c) Des composés de formule 1 peuvent être obtenus par oxydation de composés répondant à la formule 1 mais contenant, à la place de R^, un radical organique pouvant être converti en radical R*' .par action d'agents oxydants. Des matières de départ appropriées sont, par exemple, 35 celles de formule 13 : dans laquelle : Z-CHR2-R13 R13 représente -CH^OH, -GH=CHR14, ,, -CHOH-CHDH-R14, -CH0H-C0-R1V 69 44898 14 2027848 -CHÛE-COOR14 ou -CHOH-CiaiHj-E1 + et E14 est H ou un radical organique quelconque, (Etant donné que la partie de la molécule du composé 13 qui porte le radical 14 est éliminée par oxydation, la signification 5 du radical 14 est de peu d'importance)» Pour la préparation d'aldéhydes de formule 1, une grande p importance est présentée par les alcools de formule Z-CHR -CHgOH, dont la préparation est décrite dans le brevet de l'Allemagne Fédérale ...... (Demande de brevet allemand P 17 95 036.6)9 10 Cette oxydation peut être réalisée selon un grand nombïe de méthodes qui sont décrites en détail dans la littérature. On peut ainsi deshydrogéner les alcools catalytiquement avec élimination d'hydrogène, ou à l'aide d'agents oxydants, La deshydrogénation catalytique s'effectue le mieux 15 sous pression réduite, en phase vapeur. Comme catalyseur, on emploie en première ligne des composés de cuivre, argent ou zinc. La température de réaction se situe, en règle générale, entre 100 et 450°C. On peut cependant aussi exécuter la réduction en présence d'accepteurs d'hydrogène. Entrent avant tout en considération comme 20 tels les hydrocarbures aromatiques nitrés, nitrobenzène ou m-dinitrobenzène par exemple. Comme catalyseur, on utilise la poudre de cuivre. La réaction s'effectue par chauffage des participants dans un solvant inerte, xylène par exemple, sous barbotage d'air. 25 L'oxydation peut encore être réalisée, par exemple, au moyen d'acide chromique. On travaille en solution aqueuse ou dans un autre solvant inerte, à des températures entre 0 et 100°C. Le complexe acide chromique-pyridine convient également bien comme agent oxydant. On peut faire passer de l'azote ou de l'anhydride 30 carbonique dans le mélange réactionnel, pour éviter que l'oxydation se poursuive sur l'aldéhyde formé. Une variante de l'oxydation chromique est constituée par la deshydrogénation au moyen de chromate de tertiobutyle, qui s'effectue dans un excès de tertiobutanol ou dans un diluant iner-35 te tel que l'éther de pétrole, le benzène ou le tétrachlorure de carbone. D'autres agents oxydants sont : le bioxyde de manganèse, qui est mis en oeuvre dans l'aeide sulfurique dilué, mais peut 69 44898 15 2027848 aussi être utilisé en suspension dans un solvant organique inerte (éther de pétrole, par exemple); le bioxydë de plomb; le tétracé-tate de plomb, qu'on utilise dans l'acide acétique ou encore dans le benzène, éventuellement avec addition d'un peu de pyri-5 dine; l'anhydride sélénieux; le peroxyde d'azote, de préférence dans le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone; les N-halo-amides, comme par exemple le ÏJ-bromosuccinimide, qui peuvent être employés dans l'acide acétique/acétate de sodium ou dans la pyridine; l'acide nitrique concentré ou l'acide m-nitrobenzène-10 sulfonique; le 1-chlorobenzotriazol. En utilisant, comme accepteur d'hydrogène, un composé carbonylé très peu volatil (diphényl-carbaldéhyde, benzoquinone ou phénanthrène-quinone, par exemple), on peut aussi convertir p les alcools de formule Z-CHR -GH^OH en aldéhydes par la méthode 15 d'Oppenhauer. L'alcool est ici converti tout d'abord en alcoolate au moyen de la quantité calculée d'isopropylate d,alumin±um ou de phénoxyde d'aluminium, et additionné ensuite d'un excès de l'accepteur d'hydrogène à haut point d'ébullition; l'aldéhyde formé peut, par exemple, être extrait de l'équilibre Redox par 20 distillation sous pression réduite. On peut aussi avoir recours à l'oxydation anodique pour la deshydrogénation d'alcools de formule 1. Une méthode d'oxydation particulièrement préférée consis- 2 te en ce que l'on convertit les alcools Z-CHR -CHgOH en aldéhy-25 des 1a au moyen de diméthylsulfoxyde. On travaille en présence d'un agent deshydratant tel que l'anhydride acétique ou, dans des conditions encore plus douces, en présence de dicyclohexyl-carbodiimide avec addition d'un acide approprié tel que l'acide trifluoracétique ou l'acide phosphorique, ceci en laissant les 30 constituants réagir pendant une demie à 24 heures. 2 14 Les composés de formule Z-CHR -CH=CH-R (par exemple avec R^4=Cîî, pouvant être obtenus par réaction d'un composé carbo- nylé Z-CO-R avec le nitrile acrylique en présence de triphényl- phosphine dans le cyclohexanol) peuvent également être convertis 35 en aldéhydes par oxydation. L'oxydation par le permanganate de potassium ou l'acide osmique (tétroxyde d'osmium) conduit aux 2 14- 1,2-glycols Z-CHR -CH0H-CH0K-R qui, au moyen d'acide mésopériodique par exemple, peuvent être scindés en dormant des aldéhydes 1a. 69 44898 16 2027848 L'oxydation de la double liaison oléfinique par 1*ozone conduit à des ozonides qui peuvent être scindés en aldéhydes 1a par réduction au moyen de zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénation catalytique sur palladium/carbonate de calcium. 5 Les composés de formule 13 portant des substituants comportant des groupes fonctionnels sur des atomes de carbone voisins (par exemple ; 1,2-diols, 1,2-cétols, oc-hydroxyacides ou 1,2-hydroxyamines) subissent une coupure entre les atomes de carbone portant les groupes fonctionnels, avec création d'une 10 fonction aldéhyde, par action du tétracétate de plomb, du bismuthate de sodium ou de l'acide périodique. L'oxydation par le tétracétate de plomb s'effectue avec la quantité calculée d'agent oxydant dans un solvant inerte tel que : acide acétique, chloroforme, tétrachloréthane, benzèné ou nitrobenzène, à des tempéra-15 tures de 0 à 60°C. Si l'on oxyde par l'acide périodique, on travaille en milieu aqueux; comme agents de mise en solution du glycol conviennent les émulsifs, le dioxane ou le tertiobutanol. La température de réaction est maintenue entre 0 et 15°C. Enfin, on peut aboutir à des aldéhydes de formule 1 (R =H) lorsque l'on 20 oxyde par l'eau oxygénée, selon des méthodes connues, un composé boro-éthylénique de formule Z-GH=0H-B(R^lequel peut être obtenu par boro-hydrogénation d'un aryl-acétylène Z-G^CH. d) Les acides glycidiques de formule 3 (E=-CR CH—) xo^ 25 peuvent être scindés en aldéhydes de formule 1a et anhydride carbonique par chauffage ou sous l'action d'acides. La décomposition thermique s'effectue au mieux sous pression réduite avec addition de catalyseurs au cuivre ou à l'oxyde de cuivre, dans un domaine de température de 100 à 300°C. Si l'on désire décomposer 30 l'acide glycidique en présence d'acide, on le dissout ou on le met en suspension dans un solvant inerte tel que ï eau, benzène, toluène ou sylènes, on ajoute un acide (acide chlorhydrique, sulfu-rique, acétique ou p-toluènesulfonique, par exemple) et on chauffe à des températures situées entre 50°Cet le point d'ébullition du 35 solvant utilisé, jusqu'à ce que la décarboxylation soit terminée. Les acides glycidiques peuvent être avantageusement obtenus par condensation de dérivés carbonylés de formule Z-CO-R avec le chloracétate d'éthyle et'saponification alcaline consécutive; il 69 44898 17 2027848 est préférable de ne pas les isoler, mais d*acidifier le mélange saponifié alcalin et de chauffer jusqu'à achèvement de la décar-boxylation, obtenant ainsi l'aldéhyde désiré» Les acides glycidiques (ou respectivement, leurs esters) peuvent être obtenus égale- O 5 ment par époxydation des acides cinnamiques 'Z-CR =CH-COOH (ou, respectivement, de leurs esters). Les acides a-oxo-carboxyliques de formule 3 (E=-CHR2-C0~)j qui peuvent être obtenus par action des acides de Lewis (tri-fluorure de bore, par exemple) sur les esters glycidiques de 10 formule Z-OR —GH-COOÀ et Saponification consécutive, perdent xo eux aussi de l'anhydride carbonique, avec formation d'aldéhyde, à des températures comprises entre 100 et 300°C. La décarboxyla-tion est favorisée par l'addition d'aminés; le platine colloïdal, 15 l'osmium et le ruthénium catalysent également la décomposition. Ainsi, on peut effectuer la décarboxylation en présence de bases primaires, secondaires ou tertiaires, en général à leur point d'ébullition. Si l'on travaille en présence d'aminés primaires, aniline par exemple, il se forme alors, avec élimination d'eau et 20 d'anhydride carbonique, les bases de Schiff des aldéhydes 1a, qui sont ensuite mis en liberté par traitement acide. Dans une autre forme d'exécution, on peut aussi décarboxyler, à des températures de 100 à 300°C, les dérivés bisulfitiques des acides cétoniques 3 O (E= -CHR -C0), obtenant ici les dérivés bisulfitiques des aldé-25 hydes 1a. e) La transformation d'oxydes d'éthylène de formule 4» en particulier de formule 4a et 4b : Z-CR2 CH0 Z-CH CHR2 \ / \ / 30 0 0 4a 4b en composés de formule 1 peut, d'une manière générale, être réalisée selon les réactions de transposition décrites dans la litté-35 rature, dans des conditions opératoires catalytiques ou thermiques. Pour les transpositions orientées catalytiquement, l'époxyde . est mis en réaction avec le catalyseur dans un.solvant approprié. Comme solvant pour les réactions de transposition, on peut 69 44898 18 2027848 employer tant des solvants inertes tels que : "benzène, sylènes, tétrachlorure de carbone, acétonitrile, éther, tétrahydrofurane, dioxane, alcools (éthanol, propanol, butanol, par exemple) que des acides (acides formique et acétique par exemple) sous forme 5 de solvant anhydre comme aussi en mélange avec de l'eau,, la transposition peut également être réalisée à la surface de séparation entre deux solvants non miscibles, l'une des phases contenant ici le catalyseur et l'autre le composé à transposer® Gomme on emploie de préférence comme catalyseur : des acides minéraux 10 tels que les acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, fluorhydrique, perchlorique; des acides organiques, par exemple les acides formique, acétique, oxalique, £-toluène-sulfonique; des acides de Lewis tels que le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le bromure de magnésium, le 15 chlorure ferrique, le chlorure stanneux. Par exemple, on peut-accomplir la transposition par chauffage d*une solution de l'époxyde dans le tétrahydrofurane avec de l'acide sulfurique à 25 ou avec du trifluorure de bore, de l'acide p-toluène-sulfonique ou du chlorure de zinc comme catalyseur dans le benzène 20 anhydre» On peut aussi effectuer la transposition à l'aide d'agents déshydratants tels que l'acide polyphosphorique; ce dernier peut servir en même temps de solvant» Les époxydes peuvent toutefois être transposés aussi par une action purement thermique, par exemple pa£ distillation 25 ou par chauffage de l'époxyde, en vase clos» La surface de verre de l'appareil peut ici assumer la fonction de catalyseur; on peut aussi accélérer la transposition en ajoutant une petite quantité d'un catalyseur, chlorure de zinc par exemple. Pour la transposition de l,époxyde, on peut en outre employer des cataly-30 seurs solides, tels que des masses de silicate de magnésium, alumine ou oxyde de chrome-oxyde de tungstène, en travaillant ici à des températures entre 100 et 250°0 et sous des pressions allant de la pression normale à 200 atm» • Selon la stabilité de l'époxyde et la nature du cataly-35 seur, on peut opérer la transposition soit en phase gazeuse, soit en phase solide. Un court chauffage de l'époxyde avec une solution concentrée de bisulfite de sodium fournit directement le dérivé 69 44898 19 2027848 bisulfitique de l'aldéhyde 1 a* les époxydes de formule 4 peuvent être obtenus par 2 exemple par réaction de composés carbonylés de formule Z-CO-R avec des halogénures d'alcoyl-magnésium, hydrolyse en carbinols, T 8 5 deshydratation en dérivés styréniques de formule Z-CR =GR et époxydation par les peracides, acides perbenzoïques par exemple. Les oxydes d'éthylène 4 peuvent aussi être préparés à partir des 7 R chlorhydrines de formule Z-CR (OH)-CHR -Cl par traitement par des bases, avec élimination d'acide chlorhydrique. Ces chlorhy- 10 drines sont, de leur côté, accessibles à partir des halo-acétophé- nones de formule Z-CO-CHgCl par réaction avec l'iodure de méthyl- ou éthyl-magnésiuia, ou par réduction. On peut aussi faire 2 réagir les chlorométbylcétones de formule R -COCH^Cl avec des dérivés aryl-métalliques Z-M, l1époxyde n'étant ici pas isolé, 15 en. règle générale. On obtient ainsi le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanel à partir du bromure de 3-méthyl-4-pipéridino-phénylmagnésium par réaction avec la chlorométhyléthylcétone. Dans d'autres cas également, l'isolement de l'époxyde 4 n'est souvent pas nécessaire. On peut ainsi, par exemple, à 20 partir du 2-chloro-2-(3-ciéthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, préparer, par traitement par des bases, l'époxyde correspondant qui, sans être isolé, est transposé in situ en 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanel, par traitement par des acides. f) L'élimination de HX à partir des composés de 25 formule générale 5 présente un intérêt particulier pour la préparation d'aldéhydes de formule 1. Au centre de l'intérêt figure la deshydratation, se déroulant avec transposition, de glycols vicinaux (cc glycols) de formule Z-CR7 (0H)-CHR8-0H, de préférence Z-CR2(0H)-CH20H, mais 30 aussi Z-CH0H-CHR2-0H, qui est catalysée par les acides, les halogénures métalliques, les acides de Lewis ou les catalyseurs solides. Comme acides, on utilise avantageusement les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, sulfureux, perchlorique, formique, acétique, trichloracétique, oxalique ou 35 p-toluène-sulfonique. Comme acides de Lewis conviennent par exemple le chlorure de zinc, le trichlorure et le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le chlorure stanneux. Peuvent servir de catalyseurs solides l'alumine activée, le phosphate de 69 44898 20 2027848 lithium, les catalyseurs à l'oxyde de chrome, les masses oxyde de chrome-oxyde de tungstène» Au lieu d'acides, on peut aussi utiliser des résines échangeuses d'ions acides, à la surface desquelles la réaction de transposition peut avoir lieu» L'élimi-5 nation d'eau peut être effectuée sans ou avec addition d'un solvant inerte; il est également possible d'utiliser comme solvant un excès de l'acide (acides formique, acétique, trifluoracétique, sulfurique ou polyphosphorique, par exemple)» Gomme autres solvants pour les réactions de solvolyse conviennent ceux qui sont 10 normalement utilisés, et par exemple : hydrocarbures tels que toluène, benzène, xylènes, tétrahydronaphtalène, décahydronaphta-lène; hydrocarbures halogénés tels que le chlorobenzène; éthers tels que anisol, tétrahydrofurane, dioxane, éther diéthylique, éther di-isopropylique, 1,2-diméthoxy-éthane, éther diméthylique 15 du diéthylène-glycol; alcools tels que éthanol, propanol, buta-nol; en outre, diméthylformamide, diméthylsulfone, diméthylsulfo-xyde, triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, N-éthylmorpho-line, eau ou leurs mélanges» La réaction peut s'effectuer dans des solvants anhydres ou en présence d'eau» Dans de nombreux cas, 20 l'addition d'eau est nécessaire pour dissoudre le catalyseur utilisé. Si l'on opère en conditions anhydres, on peut fixer l'eau qui prend naissance au cours de la réaction au moyen d'additifs appropriés, comme par exemple les tamis moléculaires (tels que les silicates d'aluminium tensio-actifs), ou l'éliminer au moyen 25 d'un dispositif approprié (par exemple, séparateur d'eau lors de l'emploi de toluène comme solvant). Les températures de réaction peuvent varier entre de larges limites pour les diverses transpositions particulières; de préférence, on travaille dans tin domaine de température allant de -10 à 200°C, et, de façon particulière-30 ment avantageuse, au point d'ébullition du solvant considéré. En dehors de l'aldéhyde désiré peut se former aussi, comme sous-produit, la cétone isomère correspondante; la séparation de l'aldéhyde ne présente pas de difficulté et a lieu, par exemple, par l'intermédiaire du dérivé bisulfitique o 35 En dehors des glycols de foimule 5 (X=0H, R^=H), leurs monoesters ou, respectivement, monoéthers de formule 5 (X=0H, R^=Ac ou, respectivement, A) peuvent également être convertis en 69 44898 21 2027848 aldéhydes 1a correspondants par une transposition catalysée par un acide. Les monoéthers sont facilement accessibles par synthèse de S-rignard à partir d'aldéhydes ou, respectivement, phényl-alcoylcétones de formule Z-CO-R et d'éthers chlorométhyl-5 alcoyliques de formule CICH^-OA. Ainsi, le 2-(3-méthyl-4-pipéri-dino-phényl)-propanel, par exemple, se forme à partir du 2-métho:xy-1-méthyl-1-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthanol par ébullition dans l'acide formique ou avec de l'acide oxalique anhydre. La transposition des esters ou, respectivement, éthers 5 10 (X=0H, R^=Ac ou, respectivement, A) en aldéhydes 1a peut être réa lisée, d'une façon générale, selon les méthodes décrites pour les diols 5 (£=0H, R9=H). On peut en outre préparer des éthers énoliques de formu le générale 1ç (Y2 = =GK0A) par élimination d'eau à partir de 15 composés de formule Z-CR^COHj-CHgOA. La deshydratation a lieu, par exemple, au moyen d'anhydride phosphorique dans la pyridine, d'acide polyphosphorique, d'oxydes déshydrataits ou par distillation azéotropique de l'eau. De plus, on peut convertir, par deshydrohalogénation, 20 les composés de formule générale 5 (X=ïïal) en composés de formule générale 1. Comme réactifs d'élimination d'hydracides conviennent les bases organiques ou minérales telles qu'on les utilise de manière générale dans ce but, et par exemple : triéthylamine, tributylamine, pyridine, lutidine, quinoléine, N-méthylpipéridine 25 tertiobutylamine, collidine, 1,5-diazabicyclo(£"3,4,0_7-nonène-(5) diméthylaniline, chlorure de tétraéthylammonium, 1,4-diazabicyclo Z~ 2»2,2_7 -octane, diméthylformamide, tertiobutylaté de potassium dans le diméthylsulfoxyde, bicarbonate de sodium, carbonate de lithium, bromure de lithium, chlorure de lithium, bromure de 30 magnésium, iodure de sodium, potasse caustique, soude caustique, amidure de sodium, oxyde d'argent, acétate de sodium, éthylate de sodium ou alumine. Comme solvant, on emploie soit un excès des bases liquides citées, soit les solvants mentionnés dans la littérature pour les réactions de deshydrohalogénation, tels que 35 diméthylsulfoxyde ; acétone; éthers tels que éther diéthylique, tétrahydrofurane, dioxane; acétonitrile; alcools tels que méthanol, éthanol ou tertiobutanol; eau ou mélanges des solvants cités ci-dessus. On obtient ainsi, par exemple, le 2-(3-chloro- 69 44898 22 2027848 4-pipéridino-phényl)-propanai à partir du 2-(3-ehloro-4-pipéridino-phényl)-2-chloro-propanol-(1 ) par traitement par la pyridine ou par le 1,5-diazabicyclo-/~3,4,0_7-nonène-(5)» à chaud, ou le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai à partir 5 du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-2-bromo-propanol-(1) au moyen de diméthylarn line. Gomme sous-produits se forment partiellement des époxydes correspondants, qui peuvent être convertis en aldéhydes de formule 1a par traitement par les acides, comme décrit plus haut. 10 g) la réaction de composés de formule 6 avec des composés de formule 7 a lieu, d'une façon générale, selon les réactions d'échange usuelles décrites ou citées dans la littérature. la réaction peut s'effectuer en présence ou en l'absence d'un solvant. Entrent en considération comme solvant, par exemple, 15 alcools aliphatiques inférieurs, éthylène-glycol, benzène, toluène, chloroforme, dichlorobenzène, tétrahydrofurane, dioxane ou diméthylformamide. Selon le produit de départ utilisé, on travaille à basses températures, température ordinaire par exemple, ou à des températures plus élevées, allant jusqu'au point d'ébullition 20 du solvant utilisé. Dans certains cas particuliers, il peut être nécessaire d'effectuer la réaction sous pression (jusqu'à 200 atm.) ou à température élevée (jusqu'à 300°). l'emploi d'un catalyseur, par exemple une base telle que le carbonate de sodium ou de potassium, est possible mais non absolument nécessaire. 25 Comme composés de formule 7, il est particulièrement avantageux d'employer un dihaloalcane (tel que : 1,4-dichloro-1,4-dibromo- ou 1,4-diiodo-butane; 1,5-dichloro-, 1,5-dibromo-ou 1,5-diiodopentanej 1,6-dichloro-, 1,6-dibromo-ou 1,6-diiodo-hexane) ou encore un ester réactif du diol de base (butane-1,4-30 diol, pentane-1f5-diol ou hexane-1,6-diol) tel que, par exemple, le 1,5-bis-(p-toluènesulfonyloxy)-pentane. Des aminés de formule 6 préférées sont celles dont le groupe aldéhyde se présente sous forme modifiée du type aeétal ou éther énolique; toutefois, la réaction réussit: aussi avec des 35 aldéhydes libres de formule 6, On obtient ainsi, par exemple, avec • le 1 ,5-dibromopentane, le diéthylacéta^.^u^2-(4-pipéridino-3-fluoro-phényl)-propanai à partir du dïjfocéïal du 2-(4-amino-3-fluoro-phényl)-propan»l ou, respectivement, le 1-méthoxy-2-(3- 69 44898 23 2027848 chloro-4-pipéridino-phényl)-propène à partir du 1 -raéthoxy-2-(3-chloro-4-amino-phényl)-propène. h) On aboutit en outre à des composés de formule 1 quand on fait réagir un dérivé organo-métallique de formule 8 5 avec un dérivé de l'acide formique de formule 9» la réaction des dérivés de formule 8 avec les esters formiques de formule HCOOA conduit directement aux aldéhydes désirés. Etant donné que la réaction dépasse cependant souvent le stade aldéhyde, on opère avantageusement avec un excès d'ester 10 et à basses températures, de -100 à -50°C. les esters orthoformiques de formule HG(OA)^ réagissent sur les composés 8 avec formation d'acétals de formule 1 g Z-CKR. -GH(0A)2, en sorte que, par traitement acide du mélange réactionnel, on aboutit aux aldéhydes de formule 1a. la réaction 15 s'accomplit au mieux avec des quantités équimoléculaires des participants; on laisse tout d'abord réagir à froid pendant plusieurs heures et on chauffe ensuite à 50-8O°O, en remplaçant éventuellement un solvant inerte à bas point d'ébullition tel que l'éther par un solvant bouillant plus haut tel que le benzène. 20 On obtient des bases de Schiff de formule Z-CHR2-0H=HAr lorsque l'on fait réagir les réactifs organo-métailiques 8 avec des H-(alcoxyméthylène)-arylamines de formule Â0-CH=NAr -, éthoxy-méthylène-aniline par exemple. Cette réaction se poursuit dans des conditions très douces et est habituellement terminée après une 25 ébullition d'une demi-heure des composants en solution éthérée. Par décomposition du mélange réactionnel au moyen de glace et d'acide chlorhydrique, on aboutit directement aux aldéhydes de formule 1a. Enfin, on peut aussi faire réagir les réactifs organo-30 métalliques de formule 8 sur les formamides substitués, principalement les formylmonoalcoylanilines de formule CHO-MAr ou les formyldiarylamines de formule CHO-UÀr^. On travaille habituellement à la température ordinaire, on emploie les formamides en excès et on décompose, par traitement acide, l'aldéhyde-ammoniaque formé 35 intermédiairement, avec formation de l'aldéhyde désiré, de formule 1a. Des formamides préférés sont le Ef-méthyl-formanilide et le N-phényl-f orrnanilide. i) Il est en outre possible d'obtenir des composés de 69 44898 24 2027848 formule 1 en faisant réagir des composés de formule générale 10, selon les méthodes décrites par Wittig, avec des triarylphosphine- méthylènes de formule 11 ; ces derniers englobent les triphényl- phosphine-alcoxyméthylènes de formule Ar^P=GH-0A et les triphényl- 5 phosphine-aryloxyméthylènes de formule Ax^=C&-"0àx» Ils peuvent être préparés à partir de triphénylphosphine et d1éthers alcoyl- ou aryl-halométhyliques avec addition de "bases. En règle générale, les composés 11 sont préparés in situ; on ne les isole pas, mais au contraire, on fait réagir directement le mélange réactionnel, 10 qui contient ces produits, avec les composés carbonylés 10. Comme solvant, on utilise des solvants inertes anhydres, par exemple éther, tétrahydrofurane, dioxane, benzène. Pour la mise en liberté des composés triphénylphosphine-alcoxy- ou -aryloxy-méthyléniques, on utilise avantageusement des bases fortes, telles que le phényl- 15 lithium, le n-butyl-lithium, le tertiobutylate de potassium, l'éthylate de sodium,, On effectue la réaction à des températures entre -60 et 100°Co On obtient ainsi, par exemple, le 1-méthoxy- 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propène à partir de la 3-méthyl- 4-pipéridino-acétophénone par action du triphénylphosphine- 20 méthoxyméthylène„ j) Dans un composé de formule 1 où le groupe aldéhyde se trouve sous forme fonctionnellement modifiée, et de préférence dans un composé de formule 1b, ou 1ç, le groupe aldéhyde peut être mis en liberté par traitement par des agents solvolysants. 25 On peut ainsi obtenir les aldéhydes libres 1a, par hydrolyse, à partir des semi-acétals ou des acétals. Les semi- 2 acétals (par exemple ceux de formule Z-CHR -CH0H-0A) et les acétals (par exemple ceux de formule Z-CHR -CHtOAjg ) sont, en règle générale, hydrolyses très facilement par l'eau en présence 30 d'acides. On utilise, en règle générale, pour la scission des acides minéraux dilués ou concentrés, tels que les acides sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, ou des acides organiques tels que les acides oxalique, tartrique, citrique» La coupure peut s'accomplir à des températures entre environ -20 et +100°C, 35 de préférence entre +2.0 et +8P°C, en. présence ou non d'un solvant additionnel. On peut ainsi mettre les acétals en solution-par addition d'acétone, éthanol, tétrahydrofurane ou acide acétique avant de les scinder. On peut aussi faire agir les acides sur les 69 44898 25 2027848 acétals en présence d'anhydrides. Comme anhydrides-qui sont employés de préférence, en proportions moléculaires équivalentes -conviennent particulièrement, par exemple, les anhydrides acétique, benzoïque et phtalique. On peut aussi utiliser le bromure 5 d'acétyle. l'hydrolyse des acétals avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium conduit, par l'intermédiaire des aldéhydes 1a, à leurs dérivés bisulfitiques Z-CHR2-CH0H-S0^Na. les aldéhydes de formule 1a peuvent en outre être préparés par scission de semi- p thioacétals (par exemple ceux de formule Z-CHR -CHOA-SA) ou de 10 thio-acétals (mercaptals; par exemple ceux de formule 2 Z-CHR -CH(SA)2 )• la coupure des semi-thioacétals se fait avec le nickel Raney, celle des mercaptals avec le chlorure mercurique dans l'acétone, le tétrahydrofurane ou le dioxane. On peut aussi employer pour cette scission des mélanges de chlorure mercurique 15 avec du carbonate de cadmium ou avec de l'oxyde mercurique. les bases de Schiff, par exemple celles de formule Z-CHR -CH=NAr, peuvent être scindées par un court chauffage avec des acides dilués, par exemple les acides minéraux indiqués plus haut ou l'acide oxalique, éventuellement avec addition de solvants 20 tels que 1'éthanol ou l'acide acétique, les bases de Schiff peuvent également être scindées par le bisulfite de sodium, 1'aminé ArîîHg formée étant ici éliminée par distillation ou extraction et l'aldéhyde 1a isolé sous forme de dérivé bisulfitique, ou mis en liberté à partir de celui-ci comme décrit plus loin, les 25 aldéhydes de formule 1a peuvent aussi être mis en liberté par hydrolyse (par traitement par des acides) de leurs produits de condensation avec des composés du type amide tels que les ami.des d'acides carboxyliques ou d'acides sulfoniques, les uréthanes, les dérivés de l'urée. 30 Des aldéhydes de formule 1a peuvent encore être obtenus ~~ 2 3 par hydrolyse d'hydrazones de formule Z-CHR -GH==ET-NY ou, respectivement, d'azines de formule (Z-CHR -CH^I-)^ . En général; la scission de ces composés est effectuée de préférence par hydrolyse acide. On peut utiliser pour la décomposition une solu-35 tion diluée d'acide oxalique ou d'acide phtalique. On peut aussi employer, pour la scission des oximes, l'acide sulfureux à chaud. Conviennent aussi pour la scission les acides minéraux aqueux, les composés à scinder étant ici mis en solution par addition 69 44898 26 2027848 d'éthanol, tétrahydrofurane, acide acétique ou dioxane. On peut aussi scinder les hydrazones en les traitant par d'autres composés carboxylés, par exemple p-nitrobenzaldéhyde, 2,4-dinitro-benzaldéhyde ou acide pyruvique; dans le mélange en équilibre 5 formé, l'aldéhyde 1a est mis en liberté, tandis que se forme le dérivé correspondant, en général peu soluble, du composé carbo-nylique ajouté. De préférence, on opère en sorte que l'on chauffe sous réfrigérant ascendant l'hydrazone et le composé carbonylé en suspension aqueuse ou en solution hydro-alcoylique. Si les aldé-10 hydss de formule la se présentent sous la forme de. leurs dérivés de Girard T ou P, on peut les mettre en liberté par scission avec de l'acide chlorhydrique ou dé l'acide sulfurique à des températures allant de 0°G au point d'ébullition du solvant utilisé, par exemple eauj éventuellement en mélange avec le 15 méthanol ou 1'éthanol; l'aldéhyde formé est extrait de la phase aqueuse au moyen d'un solvant organique approprié, chloroforme par exemple. 2 les oximes de formule Z-OHR -ŒE=îïOH peuvent aussi être scindés avec oxydation par traitement, en présence d'acides, 20 par l'acide nitreux ou, respectivement, le nitrite d'amyle ou le chlorure ferrique. Les dérivés bisulfitiques de formule Z-0HR2-0H0H-S0^M^ peuvent être scindés en aldéhydes de formule 1a par traitement par des bases ou des acides. La scission peut déjà se produire 25 par chauffage en solution aqueuse; il est plus avantageux de chauffer avec des acides aqueux dilués, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, avec des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium, avec des carbonates tels que le carbonate de sodium ou avec des lessives caustiques telles que la soude. La 30 scission peut également être provoquée par addition d'un autre composé carbonylé tel que le formaldéhyde, possédant une plus forte affinité pour le bisulfite. Les aldéhydes de formule 1a peuvent en outre être obtenus par scission des éthers énoliques de formules 2 2 35 Z-CR =CH0A ou, respectivement, Z-CR =CH0Ar„ Les éthers énoliques sont, par exemple, scindables au moyen d'acides minéraux dilués tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. La scission peut aussi être effectuée au moyen d'acide acétique ou de bicarbonate de sodium. Pour les éthers énoliques très sensibles, il 69 44898 27 2027848 suffit déjà d'un chauffage avec de l'eau à 100°C, sous pression. La scission peut s'effectuer aussi au moyen de chlorhydrate d'hy-droxylamine ou de chlorhydrate de semi-carbazide, l'aldéhyde étant ici isolé sous forme d'oxime ou de semi-carbazone. 5 Les aldéhydes libres de formule 1a peuvent également être convertis en semi-acétals (par exemple, ceux de formule Z-CHR2-CH0H-0A) ou, respectivement, en acétals (par exemple, ceux 2 de formule Z-CHR -CH(OA)^ ) par traitement par des agents acéta-lisants, alcools par exemple. On met en réaction, par exemple, 10 l'aldéhyde avec un alcool de formule A-OH, tel que méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, avec un glycol de formule HO-C^H^-OH (m étant égal à 2, à 3 ou à 4), par exemple éthylène-glycol, propane-1,2-diol, propane-1,3-diol, butane-1,2-diol, butane-2,3-diol, butane-1,4-diol, ou avec un 15 phénol de formule Ar-OH, avec addition d'un catalyseur. La condensation des aldéhydes 1a avec les polyols ou les polyphénols conduit à des acétals cycliques; par exemple, on obtient avec les glycols-1,2 des dérivés du 1,3-dioaalane, avec les glycols 1,3 des dérivés du 1,3-dioxane. Comme catalyseur, on emploie des 20 acides, par exemple des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou des acides sulfo-niques tels que l'acide p-toluène-sulfonique; conviennent en outre ï bicarbonate de sodium, anhydride phosphorique; chlorure de calcium; chlorure ferrique; chlorure de zinc; iode; sulfate de 25 cuivre anhydre; échangeurs de cations. L'eau formée au cours de la réaction peut avantageusement être éliminée par distillation azéotropique, avec utilisation d'un agent d'entraînement tel que benzène, toluène, éther de pétrole. Une forme d'exécution avantageuse, pour la préparation des acétals diméthyliques, ou, respec-30 tivement, éthyliques, consiste à faire passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution rnéthylique ou éthylique de 1'aldéhyde. Les acétals de formule Z-CHR -CHXOA^ peuvent aussi être préparés par réaction des aldéhydes de formule 1a avec les esters 35 orthoforniques de formule HC(OA)^ en présence de catalyseurs acides. En général, on fait réagir ces produits dans l'alcool correspondant, de formule A-OH. Comme catalyseur, on emploie avantageusement de petites quantités d'acides minéraux, acides 69 44898 28 2027848 sulfoniques aromatiques, chlorure ferrique, chlorure d'ammonium., nitrate d'ammonium, "bisulfate de potassium, ou les chlorhydrates de bases, chlorhydrate de pyridine par exemple, le mélange réactionnel étant ici, de préférence, soumis à un court chauffage 5 puis abandonné pendant quelque temps à la température ordinaire0 Au lieu des esters orthoformiques, on peut aussi utiliser des sels de formimido-esters, chlorhydrates de formiraido-esters par exempleo la réaction des aldéhydes 1a avec les esters orthosili-ciques de formule Si(OA)^ en solution alcoolique en présence 10 d'acides ou de substances à réaction acide conduit de même aux acétals désirés. De plus, on peut utiliser aussi, pour l'acétali-sation, une combinaison d'un alcool de formule A-OH avec le sulfite diméthylique en présence d'un catalyseur acide; durant la réaction, l'anhydride sulfureux est mis en liberté, de sorte que 15 le déroulement de la réaction peut être suivi par observation du dégagement gazeux. Une autre méthode encore pour la préparation des acétals est constituée par la ré-acétalisation d'un aeétal inférieur (diméthyl- ou diéthyl-acétal) en présence d'un catalyseur acide 20 et d'un alcool à point d'ébullition plus élevé, et par exemple d'un glycol de formule HO-C^H^-OH. l'équilibre qui s'établit peut être déplacé, par élimination de l'alcool inférieur, en faveur de 1*aeétal de l'alcool bouillant plus haut. Pour l'accomplissement de la réaction, il suffit de faire bouillir pendant quelque temps 25 l'acetal inférieur avec un excès de l'alcool à point d'ébullition plus élevé, avec addition d'un catalyseur à action acide, par exemple acide chlorhydrique, sulfurique ou p-toluène-sulfonique, chlorure ferrique ou trifluorure de bore, les di- et poly-alcools réagissent particulièrement aisément avec les acétals inférieurs,-30 de sorte que ce procédé convient spécialement bien à la préparation d'acétals cycliques. Il est également possible de réunir en une seule opération la préparation d'acétals au moyen d'esters orthoformiques et la ré-acétalisation» Dans les conditions où s'effectue la ré-acétalisation, il peut se produire aussi un 35 échange de composés carbonylés; on peut ainsi convertir, par exemple, un aldéhyde de formule 1a, au moyen d'acétone-diméthyl-cétal ou de butanone-éthylène-cétal, en présence d*acide p-toluène-sulfonique, en diméthyl- ou, respectivement, éthylène-acétal 69 44898 29 2027848 correspondant; l'acétone ou, respectivement, la butanone mise en liberté est éliminée du milieu en équilibre. On obtient les semi-thioacétals (par exemple, ceux de A formule Z-OHR -CHOA-SA) ou, respectivement, des thioacétals (par p 5 exemple, ceux de foimule Z-CHR -OH(SA)g ) par réaction des aldéhydes 1a avec les mercapto-alcanols (par exemple, ceux de formule HS-C^H^-OH, et de préférence le 2-mercapto-éthanol), les mercaptans (par exemple, ceux de formule A-SH, de préférence le méthyl- ou 1'éthylmercaptan mais aussi les n-propyl-, isopro-10 pyl-, n-butyl-, isobutyl-, n-amyl-, n-hexyl-, n-heptyl-, n-octyl-mercaptans) ou les dithiols (par exemple, ceux de formule HS-C^Hp^-SH, de préférence l'éthane-1,2-dithiol mais aussi les propane-1,2-, propane-1,3-, butane-1,2-, butane-2,3- et butane-1 j4-dithiols). Dans la présente demande les mercapto-15 alcanols, mercaptans et dithiols sont englobés dans la notion d'agent aeétalisant. La condensation des aldéhydes avec ces produits se poursuit rapidement dès la température ordinaire; d'une façon générale, le domaine de température entre -70 et +200°C entre en ligne de compte pour la réaction; celle-ci, notam-20 ment" avec les mercaptans à bas point d,ébullition, peut être effectuée en présence d'un solvant inerte, par exemple en présence d'un hydrocarbure tel que benzène, toluène ou xylènes. Comme catalyseur, la préférence est donnée à l'éthérate de trifluorure de bore, avec ou sans addition d'acide acétique. On peut en 25 outre convertir les aldéhydes de formule 1a en acylates corres-pondants (par exemple, ceux de formule Z-CHR -CH=(0Ac)2 ) par traitement par des agents acylants, anhydrides d'acides par exemple. On peut ainsi, par exemple, convertir le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai en diacétate de 2-(3-méthyl-4-30 pipéridino-phényl)-propanai par traitement par l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. A chaud et en présence de catalyseurs acides, une molécule d'acide H-OAc peut être éliminée des acylates avec formation des acylates d'énols corres- 2 pondants (formule Z-CR =CH-0Ac, par exemple). 35 Les aldéhydes libres de formule 1a peuvent en outre être convertis, par action de solutions de bisulfites de métaux, en dérivés d'addition stables, souvent cristallisés, de formule Z-CHR^-CHOH-SO^^ . En général, on opère en sorte que l'on dissout 69 44898 30 2027848 le produit dans l'éther et qu'on lé traite par une solution aqueuse concentrée de bisulfite de sodium. Il est souvent utile d'utiliser un alcool (méthanol ou éthanol, par exemple) comme solvant auxiliaire, ou d'en ajouter vers la fin de la réaction en 5 vue d'une précipitation quantitative, la solution de bisulfite peut être fraîchement préparée en mélangeant 1 mole de sulfite de sodium et 1 mole d'acide acétiqueo Une autre forme de réalisation consiste en ce que l'on mélange l'aldéhyde avec une solution aqueuse de sulfite de sodium, on y fait passer un courant d'an-10 hydride sulfureux et on neutralise au fur et à mesure la soude mise en liberté» L'action de l'anhydride sulfureux sur des solutions ou suspensions aqueuses d'aldéhydes, avec addition continue de soude caustique, conduit également aux dérivés bisulf itiques; ces derniers sont pour la plupart peu solubles dans la solution de 15 bisulfite en excès; par conséquent, on peut les séparer facilement et, en règle générale, les purifier par recristallisation dans 1'éthanol aqueux. Un composé de formule 1 peut être converti, de manière usuelle, en ses sels d'addition acide» Entrent en ligne de compte 20 pour cette transformation ceux des acides qui fournissent des sels sans inconvénient du point de vue physiologique. Peuvent ainsi être utilisés des acides organiques et minéraux, comme par exemple des mono- ou poly-acides carboxyliques ou sulfoniques, aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétéro-25 cycliques, tels que les acides : formique, acétique, propionique, pivalique, diéthylacétique, oxalique, malonique, succinique, pimélique, fumarique, maléique, lactique, tartrique, malique, aminocarboxyliques, sulfamique, benzoïque, salicylique, phényl-propionique, citrique, gluconique, ascorbique, nicotique, iso-30 nicotique, méthane- ou éthane-sulfonique, éthane-disulfonique, (3-hydroxyéthane-sulfonique, £-toluène-suifonique, naphtalène-mono- et di-sulfoniques, sulfurique, nitrique, hydracides tels que les acides chlorhydrique ou bromhydrique, ou encore acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique. 35 Inversement, on peut mettre en liberté les composés de formule 1 à partir de leurs sels d'addition acide par traitement par des bases fortes telles que les hydroxydes ou carbonates de sodium ou de potassium. 69 44898 31 2027848 Dans le cas où les composés de formule 1 contiennent un centre d'asymétrie, ils se présentent généralement sous forme racémique. De tels racémates peuvent être dédoublés en leurs inverses optiques selon un grand nombre de méthodes telles 5 qu'elles sont indiquées dans la littérature» On peut ainsi précipiter certains mélanges racémiques sous forme d'eutectique au lieu de cristaux mixtes et les séparer rapidement de cette façon, une précipitation sélective pouvant ici être également possible dans ces cas. La méthode de séparation-10 chimique est toutefois à préférer. D'après cette méthode, des diastéréomères sont formés à partir du mélange racémique par réaction avec un agent de séparation optiquement actif. Par exemple, on peut former des sels diastéréomères des amino-phénylalca-nals de formule 1 avec, le cas échéant, des acides optiquement 15 actifs tels que les acides D- et L-tartriques, dibenzoyl-D- et -L-tartriques, diacétyl-D- et -L-tartriques, (3-camphre-sulfonique, D- et L-phénylglycoliques, D- et L-maliques ou D- et-L-lactiques. On peut en outre convertir les aldéhydes, au moyen de réactifs de la fonction aldéhyde optiquement actifs (par 20 exemple ï 1-menthylhydrazine, hydrazide de l'acide tartramique ou butane-2,3~diol) en mélanges de diastéréomères des dérivés correspondants, et par exemple en hydrazones ou acétals correspondants. La différence de solubilité des diastéréomères formés permet la cristallisation sélective de l'une des formes et la régénération, 25 à partir des mélanges, des aminoarylalcanals optiquement actifs en cause. On peut aussi recourir, pour la séparation des diastéréomères, à des méthodes chromatographiques, et par exemple à la chromâtographie en phase gazeuse. Les inverses optiques peuvent aussi être séparés par voie biochimique, avec utilisation de 30 réactions enzymatiques sélectives. On peut ainsi soumettre les aminoarylalcanals racémiques à une oxydase asymétrique, qui détruit l'une des fornes par oxydation, tandis que l'autre forme demeure inchangée. L'utilisation d'une hydrolase est possible pour un dérivé du mélange racémique en vue de la formation privilégiée de 35 l'une des formes des aminoarylalcanals substitués. On peut ainsi soumettre des dérivés fonctionnels des aminoarylalcanals de formule 1 à l'action d'une hydrolase qui saponifie sélectivement l'un des énanthiomorphes et laisse l'autre inaltéré. 69 44898 32 2027848 De plus, il est naturellement possible d'obtenir des composés optiquement actifs selon les méthodes décrites dans les paragraphes a) ai), ceci en utilisant des produits de départ qui sont déjà optiquement actifs» 5 les composés de formule 1, et/ou le cas échéant, leurs sels d'addition acide, sans inconvénient du point de vae physiologique, peuvent être mis en oeuvre, en mélange avec des véhicules ou supports usuels pour médicaments, en médecine humaine ou vétérinaire» Comme véhicules ou supports entrent en ligne de compte 10 ceux des produits organiques ou minéraux qui conviennent pour l'administration parentérale ou entérale ou pour l'application locale et qui n'entrent pas en réaction avec les nouveaux composés selon la présente invention, comme par exemple : eau, huiles végétales, polyéthylène-glycols, gélatine, lactose, amidon ou 15 fécule, stéarate de magnésium, talc, vaseline, eholestérine. Pour l'administration parentérale, on se sert surtout de solutions et de préférence, de solutions aqueuses ou huileuses, ainsi que de suspensions ou émulsions* Pour l'administration entérale, conviennent en outre les comprimés ou dragées, pour l'application 20 locale les pommades ou crèmes, qui, le cas échéant, sont stérilisées ou additionnées de produits auxiliaires tels que des agents de conservation, stabilisants ou mouillants, ou de sels pour modifier la pression osmotique, ou encore de substances tampon# les substances conformes à la présente invention sont 25 appliquées de préférence selon un dosage de 1 à 2000 mg par dose unitaire » Dans les exemples qui suivent, les températures sont indiquées en degrés Centigrade. 1'expression "traitement usuel" signifie ceci î on ajoute de l'eau, on ajuste le mélange réaction-30 nel, le cas échéant par addition d'acide chlorhydrique ou de lessive de soude, à la valeur de pH indiquée, on extrait à l'acétate d'éthyle, au chloroforme ou à l'éther, on sèche sur du sulfate de sodium, filtre, chasse le solvant par distillation et on distille le résidu ou bien on le fait cristalliser dans le soivant 35 indiqué» DMS0 = diméthylsulf oxyde ; diglyme = éther diméthylique du diéthylène-glycol ; THP = tétrahydrofurane. les composés d'addition avec le bisulfite dé sodium indiqués ("dérivés bisulfitiques") fondent avec décomposition. 69 44898 33 2027848 Exemple 1 - On soumet à l'hydrogénation 16,4 g de chlorure de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionyle (Eb.156-160°C/0,1 mm; obtenu par chauffage à l'ébullition pendant 1 heure et demie de 5 l'acide avec du chlorure de thionyle, dans le benzène) sur 6 g de catalyseur palladium-sulfate de baryum a 2 fot dans 350 cm de benzène jusqu'à absorption de la quantité d'hydrogène calculée. On concentre par évaporation sous pression réduite, on traite le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai brut obtenu par une 10 solution de bisulfite de sodium, on agite pendant 5 heures, on essore et on lave à l'eau, à 1'éthanol et à l'éther. On obtient le dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, ï*. 185-190° (recristallisé dans 1'éthanol/eau). De manière analogue, on obtient, à partir des chlorures 15 d'acides suivants : chlorure de 3-fluoro-4-pipéridino-phénylacétyle chlorure de 3-chloro-4-pipéridino-phénylacétyle chlorure de 3-bromo-4-pipéridino-phénylacétyle chlorure de 3-méthyl-4-pipéridin o-phénylacétyle 20 chlorure de 3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phénylacétyle chlorure de 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionyle. chlorure de 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionyle 25 chlorure de 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2-(3-éthylmercaptb-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de (+)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionyle 30 chlorure de (-)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de (+)-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de (-)-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de (+)-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de (-)-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionyle 35 chlorure de (+)-2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de (-)-2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2-(3-fluoro-4-pyrrolidino-phényl)-propionyle -chlorure de 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propionyle 69 44898 34 2027848 chlorure de 2- 3-bromo-4-pyrrolidino-phényl)-propionyle chlorure de 2- 3-méthyl-4-pyrrolidino-phényl)-propionyle chlorure de 2- 3-méthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propionyle chlorure de 2- 3-éthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propionyle 5 chlorure de 2- 3-chloro-4-homopipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2- 3-bromo-4-homopipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2- 3-éthylmercapto-4-homopipéridino-phényl)-propionyle chlorure de 2- 3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butyryle • chlorure de 2- 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butyryle 10 chlorure de 2- 3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butyryle chlorure de 2- 3-mé thyl-4-pip éridino-phényl)-butyryle chlorure de 2- 3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-butyryle chlorure de 4-pipéridino-naphtyl-1-acétyle chlorure de 2- 4-pipéridino-naphtyl-1)-propionyle 15 chlorure de 2- 4-pyrr olidino-naphtyl-1)-propionyle chlorure de 2- 4-homopipéridino-naphtyl-1)-propionyle chlorure de 2- 3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propionyle chlorure de 2- 3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-propionyle chlorure de (+ -2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propionyle 20 chlorure de (- -2- (4-pipéridino-naphtyl-1- ) -propionyle chlorure de 2- 4-pipéridino-naphtyl-1)-butyryle par hydrogénation selon la méthode de Rosenmund, les aldéhydes ci-dessous et, par réaction consécutive avec une solution de bisulfite de sodium, les dérivés bi-sulfitiques correspondants : 25 3-flûoro-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde, Et». 100-106°/0,05 mm ; 3-chloro-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde, Eb. 124-126°/0,01 mm ; 3-bromo-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde, Eb. 150-152°/0,01 mm ; 3-méthyl-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde, Eb. 100-105°/0,fl mm ; 3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde, Eb; 115-118°/ 30 0,03 mm ; 2-(3-fluoro-4-pipéridino-piiényl)-propanai, Eb. 115-118°/0,03 mm ; Dér„ bisulfit.-j E* 190-192° ; 2-{3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 160-165°/0,01 mm; Dér. bisulfiti-, E. 193-195° } 35 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanal, Dér.Bisulfite-, E. à partir de 1.90° ; 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb.'108-110°/0,01 mm; 2-(3-éthylr4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 130-135°/0,01 mm ; 69 44898 35 2027848 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 120-123°/ 0,05 mm j 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 150-160°/ 0,01 mm ; 5 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 168-175°/ 0,01 mm ; (+)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai (-)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai (+)-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanai 10 (-)-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanai (+)-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai (-) -2-(3-méthyl-4-pipéridino-ph.ényl) -propanai (+)-2-(3-éth.ylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanai (-) -2- (3-éth.ylmercapto-4-pipéridino-ph.ényl) -propanai 15 2-(3-fluoro-4-pyrrolidino-ph.ényl)-propanai, Eb. 100-105°/0,02 mm ; 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-ph.ényl)-propanai, Eb. 120-126°/0,01 mm ; 2-(3-bromo-4-pyrrolidino-phényl)-propanai, Eb. 150-155°/0,04 mm ; 2-(3-méth.yl-4-pyrrolidino-phényl)-propanal,Eb8 85-92°/0,01 mm ; 2— (3-méthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propanai, Eb.130-135°/ 20 0,02 mm ; 2-(3-éthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propanai, Eb. 152-1560/ 0,01 mm ; 2-(3-chloro-4-homopipéridino-ph.ényl)-propanal, Eb. 150-158°/ 0,05 mm ; • 25 2-(3-bromo-4-homopipéridino-phényl)-propanai, Eb. 170-175°/ 0,02 mm î 2-(3-éthylmercapto-4-homopipéridino-phényl)-propanai, Eb. 185- 195°/0,01 mm ; 2-(3~fluoro-4-pipéridino-phényl)-butanal, Eb. 140°/0,01 mm ; 30 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal, Eb. 125-129°/0,03 mm ; 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal, Eb. 175-185°/0,01 mm ; 2-(3-^éth.yl-4-pipéridino-ph.ényl)-butanal, Eb. 127-133°/0,01 mm ; 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-butanal, Eb.185-190°/ 0,02 mm ; 35 4-pipéridino-naphtyl-1-acétaldéhyde, Eb. 142-147°/0,01 mm ; 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanai, I1. 32°, Eb.• 160-165°/0,05 mm; 2-(4-pyrrolidino-naphtyl-1)-propanai, Eb. 145-150°/0,1 mm ; 2-(4-homopipéridino-naphtyl-1)-propanai,Eb.172-176°/0,01 mm ; 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanai,Eb. 190-200°/0,01 mm; 69 44898 36 2027848 2-(3-méthyl~4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanai, Eb.l70-175°/0,01 mm; (+)~2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai (-)-2-(4—pipéridino-naph.tyl-1)-propanai 2-(4-pipéridino-naplityl-1 )-butanal, Eb0180-186°/0,02 mm» 5 Exemple 2 - 3 a) A 1 ;1 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 cm de THF absolu, on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de 9 g de 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-acrylate d'éthyle /["pouvant être obtenu par élimination d'eau à partir du 2-hydroxy-2-(4-pipéridino-10 naphtyl-1)-propionate d'éthyle_7 » On fait ensuite bouillir le mélange réactionnel pendant 18 heures„ On détruit l'hydrure de lithium-aluminium en excès au moyen d'acétate d'éthyle et on ajoute de la soude caustique à 20 $ au mélange réactionnel. Après traitement usuel, le 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai obtenu 15 (Eb. 160-170°/0,01 mm) est converti par agitation avec une solution aqueuse"de bisulfite de sodium, en son dérivé bisulfitique, P. 105-120° (après recristallisation dans 1'éthanol). De manière analogue, on obtient, à partir des esters suivants ï 20 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-acrylate d*éthyle 2- (3-brom.o-4-pipéridino-phényl) -acrylate d'éthyle 2-(3-iodo-pipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-acrylate d * éthyle 25 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3~trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2—(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-fluoro-4-pyrrolidino-phényl)-acrylate d'éthyle 30 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-bromo-4-pyrrolidino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-méthyl-4-pyrrolidino-phényl)-acrylate d * éthyle 2-(3-fluoro-4-homopip éridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-chloro-4-homopipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 35 2-(3-bromo-4-homopipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2-(3-méthyl-4-homopipéridino-phényl)-acrylate d'éthyle 2- ( 3-fluoro-4-pipéridino-ph.ényl) -crotonate d * éthyle 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-crotonate d'éthyle 69 44898 37 2027848 2-(3-bromo-4~pipéridino-phényl)-crotouate d'éthyle 2-(3^m.éthyl-4-pipéridino-ph.ényl)-crotonate d'éthyle 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-acrylate d'éthyle 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-acrylate d'éthyle 5 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-crotonate d'éthyle, par réduction au moyen d'hydrure double de lithium-aluminium, les aldéhydes correspondants.. Au" lieu des esters éthyliques, on peut aussi employer d'autres esters alcoyliques inférieurs des acides en cause, .et 10 par exemple, les esters méthyliques, isopropyliques ou n-buty-liques. b) On fait bouillir pendant 6 heures, avec un séparateur d'eau, 5,4 g de 2-(4-pipéridino-naph.tyl-1 )-propanai avec 100 cm de benzène absolu, 2,5 g d'éthylène-glycol et 0,2 g d'acide 15 p-toluène-sulf onique. Après refroidissement, la phase benzénique est lavée avec de la lessive de soude 1ÏÏ" et de l'eau jusqu'à neutralité, séchée et concentrée par évaporation. On soumet le résidu à la chromatographie sur gel de silice avec un mélange benzène/éther de pétrole 9:1» les premières fractions sont concen-20 trées par évaporation et le résidu distillé. On obtient l'éthylène-acétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai» Efod 180-185°/ 0,01 mm. . De façon analogue, on obtient, à partir des aldéhydes correspondants, par acétalisation par 1'éthylène-glycolj, les 25 éthylène-acétals suivants : éthylène-acétal du 3-fluoro-4~pipéridino-phénylacétaldéhyde, Eb. 110-112°/0,Ô2 mm ; éthylène-acétal du 3-chloro-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde, Eb. 120-125°/0^02 mm ; 30 éthylène-acétal du 3-bromo-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde, Eb. 140-t44°/0»05 mm i éthylène-acétal du 3-méthyl-4-pipéridino-phénylacétaldéh.yde, Bbo-. 122-125°/0,01 mm ; éthylène-acétal du 3~trifluororaéthyl-4-pipéridino-phénylacétaldé-.35 ' hyde; Eb. 151-153°AM éthylène-acétal du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 124-130°/0P01 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 137-139°/0s01 mm; 69 44898 38 2027848 éthylène-acétal du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. .155-160°/0,0! mm ; éthylène-acétal du 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 189-195°/0,01 mm ; 5 éthylène-acétal du 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 187-191°/0,01 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 140°/0,05 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, 10 Eb. 156-160°/0,01 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)- propanai ; Eb. 147-150°/0r03 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-^néthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal ; Eb. 163-166°/0,02 mm ; 15 éthylène-acétal du 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal ; Eb. 178-182°/0,01 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butanal, . Eb. 147-151°/0,05 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-^-butanal, 20 Eb. 155-1600/0,02 mm ; éthylène-acétal du 2—(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-batanal, Eb. 170-175°/0,01 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanal, Eb. 156-157°/0,01 mm ; 25 éthylène-acétal du 4-pipéridino-naphtyl-1-acétaldéhyde, Eb. 161-165°/0,01 mm ; éthylène-acétal du 2-(3-chloro-4-pip éridino-naphtyl-1)-propanai; éthylène-acétal du 2-(3-mé th.yl-4-pip éridino-naphtyl-1)-propanai; éthylène-acétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-butanal. 3 3 30 c) Dans un mélange de 150 cm de benzène absolu et 150 cm de méthanol absolu, on fait dissoudre 10 g de 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai ainsi que 500 mg d'acide p-toluène-sulfonique et on fait bouillir pendant 10 heures sous séparateur d'eau, avec élimination d'un mélange d'eau/méthanol/benzène. la quantité de 35 benzène/méthanol extraite du séparateur d'eau est remplacée par une quantité égale de solvants absolus. Après traitement visuel, on obtient le diméthylacétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanalj Eb. 169-175°/0s01 mcio 69 44898 39 2027848 On obtient de façon analogue, par acétalisation au moyen de méthanol, les diméthylacétals suivants à partir des aldéhydes correspondants : diméthylacétal du 3-fluoro-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde 5 diméthylacétal du 3-chloro-4-pipéridino-phénylacétaldéh.yde diméthylacétal du 3~bromo-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde diméthylacétal du 3-^aéthyl-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde diméthylacétal du 3~trifluorométhyl-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde diméthylacétal du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanai-10 diméthylacétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal diméthylacétal du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanai diméthylacétal du 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanai diméthylacétal du 2-(3-nitro-4-pip éridino-phényl)-propanai diméthylacétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai 15 diméthylacétal du 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai diméthylacétal du 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)- propanal diméthylacétal du 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal 20 diméthylacétal du 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal diméthylacétal du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butanal diméthylacétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal diméthylacétal du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal 25 diméthylacétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanal diméthylacétal du 4-pipéridino-naphtyl-1 -acétaldéhyde diméthylacétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai diméthylacétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-t)-p?opanal diméthylacétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-butanal. 30 d) On fait bouillir sous réfrigérant ascendant, dans 150 cm^ de toluène absolu, 15,5 g de diméthylacétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai avec 6,2 g d'éthylène-glycol et 1 g d'acide p-toluène-sulfonique. En même temps, une partie du toluène est éliminée par distillation, accompagnée du méthanol 35 formé au cours de la ré-acétalisation; la quantité de toluène distillée est remplacée par du toluène absolu. Dès que le toluène qui distille ne contient plus de méthanol, on soumet-le mélange réactionnel au traitement usuel. On obtient 1'éthylène-acétal du 44898 40 2027848 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanai, point d'ébullition 180-185° sous 0,01 mm» e) On fait bouillir pendant 8 heures, 10,5 g de 2-(4- pipéridino-naphtyl-1)-propanai, dans 200 cm de diméthylcétal de 5 l'acétone, avec 2 g d'acide p-toluène-sulfonique, l'acétone libérée étant ici éliminée du mélange réactionnel au moyen d'une colonne. Après traitement usuel et distillation fractionnée, on obtient le diméthylacétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai, point d'ébullition 169-175° sous 0,01 mm» 10 Exemple 3 - a) A une solution de 27,3 g de chlorure de 2-(3-chloro-4- pipéridino-phényl)-propionyle dans 100 cm de diglyme absolu, on ajoute goutte à goutte, en 1 heure, entre -70 et -80°, sous agitation et dans un courant d'azote sec, une solution de 25»5 g de 15 tri-tertiobutoxyhydrure de lithium-aluminium dans 150 cm de diglyme absolu. On laisse la température du mélange réactionnel remonter, en l'espace d'une heure, à la température ordinaire. On verse la solution réactionnelle sur de la glace, et on la soumet au traitement usuel. On obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-20 phényl)-propanai, point d'ébullition 135-140° sous 0,05 mm. De manière analogue, on obtient, à-partir des chlorures d'acides cités dans l'exemple 1, les aldéhydes décrits dans cet exemple et à partir d'eux, au moyen de bisulfite de sodium, les dérivés bisulfitiques correspondants, par exemple : 25 dérivé bisulfitique du 3-fluoro-4-pipéridino-phényl~acétaldéhyde dérivé bisulfitique du 3-chloro-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde, F. 185° ; dérivé bisulfitique du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanai, F. 190-192° ; 30 dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, F. 185-190° ; dérivé bisulfitique du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanai, F. 193-195° î dérivé bisulfitique du 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanal, 35 î1 à partir :cLe " > 190° ; dérivé bisulfitique du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, F* 172-175° î ' dérivé bisulfitique du 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai ; 69 44898 41 2027848 dérivé bisulfitique du 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal ; dérivé bisulfitique du 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal ; 5 dérivé bisulfitique du (+)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)- propanal ; dérivé bisulfitique du (-) -2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl) - propanai | dérivé bisulfitique du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butanal ; 10 dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal, F. 170-171° ï dérivé bisulfitique du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal ; dérivé bisulfitique du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-acétaldéhyde ; dérivé bisulfitique du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai, 15 P. 105-120° ; dérivé bisulfitique du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1 )- propanai ; dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)- propanai. 20 b) On met en suspension 8,5 g de dérivé bisulfitique du •Z 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanai dans 150 cm d'acide chlorhydrique 1 ,0ïT et on chauffe pendant 30 mn au bain-marie. On obtient, après traitement usuel (pH 5,5), le 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanai de point d1ébullition 115-118° sous 25 0,03 mm. les autres dérivés bisulfitiques cités ci-dessus peuvent être convertis, de façon analogue, en aldéhydes libres, c) On chauffe pendant une heure et demie au bain-marie, "Z 6,2 g de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, dans 20 cm 30 d1éthanol, avec 1,75 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,1 g d'acétate de sodium anhydre. Après élimination de l'alcool et traitement usuel, on obtient l'oxime du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, point de fusion 57-59° (éther de pétrole). De manière analogue, on obtient les oximes suivants à 35 partir des aldéhydes correspondants : 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-acétaldoxime 2- (3-chloro-4-pipéridino-phényl) -acétaldoxiiae 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanal-oxime 69 44898 42 2027848 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanal-oxime 2- (3-méth.yl-4-pipéridino-phényl) -propanal-oxime, Eb.165-170°/0,05mia 2-(4-pip éridino-naphtyl-1)-propanal-oxime. Exemple 4 - 5 a) On ajoute goutte à goutte, à -70°, en 1 heure, 17 g de 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionate de propyle à une 3 solution de 7,3 g d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans 150 cm d'hexane absolu0 On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 1 heure encore à -70°, puis on le décompose par addition d'une 10 solution aqueuse de chlorure d'ammonium» La phase hexanique est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'éther» La solution éther/hexane est séchée et concentrée par évaporation» Qa soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice au moyen de benzène/hexane (9:1) et on obtient, à partir de la fraction princi-15 pale, le 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanal, Eb. 160-165°J 0,01 mm» b) On agite, pendant 30 mn, 14,5 g de 2-(3-bromo-4- pipéridino-phényl)-propanai dans 100 cm d'acide sulfureux aqueux à 5 On neutralise ensuite la solution par addition de 120 cm 20 de soude caustique 1N, et on précipite, par addition d'un peu d'éthanol, le dérivé bisulfitique formé. On laisse cristalliser pendant la nuit, et on obtient le dérivé bisulfitique du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanai, point de fusion 193-195°» Exemple 5 - 25 On ajoute goutte à goutte, à 0°, en 20 mn, 30 cm^ d'une solution éthérée 1,1 moléculaire d'hydrure de lithium-aluminium à une solution de 14 g de N-/7(3-chloro-4-pipéridino-phényl)- propionyl_7-aziridine (préparée par action de l'éthylène-imine sur le chlorure de 2-(3~chloro-4-pipéridino-phényl)-propionyle ) dans 30 400 cm d'éther absolu. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et demie à 0° et on l'hydrolyse ensuite par addition d'acide sulfurique dilué. Après traitement usuel (pH 5,5), on obtient le 2-(3- chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai; Eb. 135-1400/0,05 m. 35 Exemple 6 - On ajoute goutte à goutte, en 35 mn, sous atmosphère d'azote, à la température ordinaire, 11,3 g de nitrile 2-(3-chloro- 3 4-pipéridino-phényl)-propionique dans 150 cm d'éther absolu à une 69 44898 43 2027848 "5 solution de 7,5 g d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans 150 cm d'éther absolu,, On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ordinaire et on le décompose ensuite au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Apres traitement 5 usuel, on obtient, comme fraction principale, le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, point d'ébullition 135-140° sous 0,05 mm. Exemple 7 - On fait dissoudre 11,4 g d'éthylène-acétal du 2-(3-10 chloro-4-amino-phényl)-propanai £ obtenu par transposition catalysée par les acides du 2-(3-chloro-4-nitro-phényl)-propane-1,2-diol, conversion en son éthylène-acétal du 2-(3-chloro~4-nitro-phényl)-propanai ainsi obtenu et hydrogénation catalytique en milieu neutre_7 dans 200 cm^ d'a.cétate d'éthyle, on y ajoute 5 g 15 de dialdéhyde glutarique fraîchement distillé et on les soumet à une hydrogénation à 50° sur oxyde de platine. Après achèvement de l'absorption d'hydrogène et traitement usuel, on obtient 1'éthylène-acétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, point d'ébullition 137-139° sous 0,01 mm. 20 Exemple 8 - On fait dissoudre 9 g d'éthylène-acétal du 2-/~3-méthyl-4-(4-oxo-pipéridino)-phényl_7-propanal £ pouvant être obtenu, par réaction de 1'éthylène-acétal du 2-(3-Biéthyl-4-amino-phényl)-propanal avec 2 moles d'acrylate d'éthyle, condensation estéri- 25 fiante intramoléculaire, saponification et décarbo:qyla t ion_7 dans x 30 cm de n-butanol et on y ajoute 1 g d'hydrasine anhydre. On chauffe le mélange réactionnel pendant 30 mn au bain-marie. Ensuite, on chasse le n-butanol par distillation, on ajoute au résidu 100 cm de toluène et 4 g de tertiobutylate de potassium, 30 et on fait bouillir jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Après traitement (pE 5,5), on obtient 1'éthylène-acétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, point d'ébullition 140° sous 0,05 mm. Exemple 9 - 35 On soumet 12,5 g d'éthylène-acétal de la 2-(3-méthyl-4- pipéridino-phényl)-acroléine /"pouvant être obtenu par oxydation du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-2-propèn-1 -ol à l'état d'aldéhyde et acétalisation_7 à une hydrogénation dans 100 cm"'' 69 44898 44 2027848 d1éthanol absolu, avec 4 g de charbon palladié à 5 5®, jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène» On élimine le catalyseur par filtration,, Après traitement usuel, on obtient 1'éthylène-acétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, bouillant 5 à 140° sous 0,C5 Einio Exemple 10 - 3 On fait dissoudre dans 100 cm de THE1 absolu 14,1 g d'éthylène-acétal du 2-Z" 3-méthyl-4-(2-oxo-pipéridino)-phényl_7-propanai |~ pouvant être préparé par réaction du 2-(4-amino-3-10 méthyl-phényl)-propanol avec le chlorure d' -bromovaléryle, suivie d'oxydation et acétalisation du 2-/~3-méthyl-4-(2-oxo-pipéridino )-phényl_7-propanol ainsi obtenuJ et on ajoute goutte à goutte cette solution à une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 80 cm de THF absolu. On fait bouillir •z 15 le mélange réactionnel pendant 12 heures» On y ajoute 10 cm de lessive de soude caustique- à 20 fo et, après traitement usuel, on obtient 1'éthylène-acétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal, point d'ébullition 140° sous 0,05 mm. Exemple 11 - 3 20 On fait dissoudre dans 150.cm de chlorure de méthylène (dichlorométhane) absolu, 14,5 g d'acide 4-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-2-penténique [" accessible par réaction de la 3-ehloro-4-pipéridino-acétophénone avec le nitrile acrylique en présence de triphénylphosphine et saponification consécutive .du nitrile 25 4-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-2-penténique ainsi obtenu_7 et on y fait passer, à -70°, un mélange ozone/oxygène à 3 'f» jusqu'à ce qu'une solution diluée de brome ne soit plus décolorée par le mélange réactionnel; ce dernier est concentré avec précau-tion par évaporation, et on agite le résidu, dans 100 cm d'acide 30 acétique glacial, avec 5 g de poudre de zinc pendant 4 heures à la température ordinaire. On élimine par filtration les éléments minéraux solides; après traitement usuel, on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, bouillant à 135-140° sous 0,05 KM. 35 Exemple 12 - Une solution de 23 g de 3-méthyl-4-pipéridino-styrène pouvant être obtenu par réduction de la 3-méthyl-4-pipéridino~ acétophénone au moyen de borohydrure de sodium ÎTaBH^ et deshydratation, au moyen d'acide polyphosphorique, du 1-(3-méthyl-4- 69 44898 45 2027848 pioéridino-phényl)-éthanol ainsi o"btenu_7 et 15 g de dicobalt-octocarbonyle Co^COOjg dans 250 car d'éther est agitée en autoclave avec un mélange d'oxyde de carbone et d'hydrogène (1 :1) pendant 8 heures sous 140 atm» et à 120°. Après refroidissement et 5 élimination du solvant ainsi que du catalyseur, on soumet le résidu à la distillation fractionnée. On obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 108-110°/0,01 mm. Exemple 13 - On abandonne au repos pendant 4 heures, à la tempéra-10 ture ordinaire, 12 g de 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propanol, dans 100 cm^ de 3MS0 et 100 cm^ de benzène, avec 12,4 g de 3 dicyclohexylcarbodiimide, 32 g de pyridine et 1,54 car d'acide trifluoracétique. On dilue avec du benzène, on élimine par filtration la dicyclohexylurée précipitée, on lave le filtrat plusieurs 15 fois à l'eau et on concentre par évaporation. le 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propanal brat restant comme résidu est agité avec une solution aqueuse de bisulfite de soude, et on abandonne au repos pendant 24 heures à 0°. le dérivé bisulfitique du 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propanai ainsi séparé est essoré puis 20 lavé avec un peu d'éthanol, d'eau et d'éther. On obtient de façon analogue, à partir des alcools suivants : 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-éthanol 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-éthanol 25 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-éthanol 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthanol 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-éthanol 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol 30 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanol 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol 2-(3-éthyl-4-pip éridino-phényl)-propanol 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propanol _ 35 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol~ (+)-2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol (_)_2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol 69 44898 46 2027848 (+)-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol (-)-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol (+) -2- (3-méthyl-4-pipéridino-phényl) -propanol (-)-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol 5 (+)-2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol (-)-2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propanol 2-(3-bromo-4-pyrrolidino-phényl)-propanol 2-(3-méthyl-4-pyrrolidino-phényl)-propanol 10 2-(3-méthylanercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propanol 2-(3-éthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propanol 2-(3-chloro-4-homopip éridino-phényl)-propanol 2— ( 3-"br omo-4-homopip éridino-phényl ) -propanol 2-(3-éthylmercapto-4-homopipéridino-phényl)-propanol 15 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanol 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanol 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanol 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-butanol 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-éthanol 20 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol 2-(4-pyrrolidino-naphtyl-1)-propanol 2-(4-homopipéridino-naphtyl-1 )-propanol 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol 25 (+)-2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanol (-)-2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol par oxydation au moyen de dicyclohexylcarbodiimide/DMSO, les aldéhydes correspondants. Exemple 14 - 30 On agite, dans 150 cm de nitrile acétique, 2,3 g de 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol avec 10 g de- bioxyde de manganèse activé, pendant 30 heures, à la température ordinaire. On élimine ensuite le catalyseur et on obtient, après traitement usuel, le 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanai, bouillant 35 à 115-118° sous 0,03 mm. Exemple 15 - On dissout 20,7 g de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-3 propanol dans 200 cm de tétrachlorure de carbone absolu. Dans cette 69 44898 47 2027848 solution, on fait couler lentement, goutte à goutte, à 0° et en évitant l'introduction d'humidité, une solution de 9,1 g d'anhydride chromique, 13,5 g de tertiobutanol et 15,1 g d'acide acétique dans 150 cm^ de tétrachlorare de carbone absolu. Après cette 5 addition goutte à goutte de solution de chromate de tertiobutyle, le mélange réactionnel est abandonné au repos pendant 24 heures à la température ambiante. On y ajoute ensuite goutte à goutte une solution saturée de bisulfite de sodium, et on obtient ainsi le dérivé bisulfitique du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, 10 fondant à 172-175°. Exemple 16 - a) On fait dissoudre 2,5 g de sodium dans 75 cm d'alcool absolu et on y ajoute lentement, goutte à goutte, à 20-25°, en agitant et sous atmosphère d'azote, 32,4 g de 2,3-époxy-3-(3-15 chloro-4-pipéridino)-phényl-butyrate d'éthyle /"Eb. 185-193°/ 0,01 mm; accessible par réaction de la 3-nitro-4-chloro-acéto-phénone avec la pipéridine pour donner la 3-nitro-4-pipéridino-acétophénone (P. 92°), réduction en 3-amino-4-pipéridino-acétophénone (P. 134-136°), réaction de Sandmeyer en présence de 20 chlorure cuivreux pour donner la 3-chloro-4-pipéridino-acéto- phénone (Eb. 158-160°/0,2 inm) et action du chloracétate d'éthyle dans le tertiobutanol en présence de tertiobutylate de potassium, à 10-1 5°_7. Le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace, 3 On y ajoute goutte à goutte 2 cm d'eau, on l'abandonne pendant 3 25 une nuit, filtre, lave à l'éther, puis on le dissout dans 60 cm 3 d'eau et 10 cm d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe avec précaution au bain de vapeur jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique. Apres traitement usuel, on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 135-140°/0,01 mm. 30 On obtient de manière analogue les aldéhydes correspon dants à partir des époxy-esters suivants : 2,3-époxy-3-(3~fl&oro-4-pipcridino-phényl)-propionate d'éthyle, 2,3-époxy-3-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionate d1éthyle, 2,3-époxy-3—(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle, 35 2,3-époxy-3-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle, 2,3-époxy-3-(3-trifluoro:néthyl-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle, 2,3-epoxy-3-(3-fluoro-4-pipéridino-pIiényi)-butyrate d'éthyle, 69 44898 48 2027848 2,3 - é p o :xy-3 - ( 3 -b r omo -4 -p ip ér i dino -phényl ) -butyrate d' éthyle, 2,3-épo:xy-3-(3-iodo-4-pipéri dino-phényl)-butyrate d'éthyle, 2,3-époxy~3-(3-méthyl-4-pipéridiiïo-phényl)-butyrate d'éthyle, 2,3-spoxy-3-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-butyrate d'éthyle, 5 2,3-éposy-3-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-butyrate d'éthyle, 2 , 3-époxy-3- ( 3-dé thylmercapt o-4-pipéridino-phén.yl) -butyrate d'éthyle, 2,3-époxy-3-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-butyrate 10 d'éthyle, 2,3-époxy-3-(3-£Luoro-4-pipéridino-phéiiyl)-valérate d'éthyle, 2,3-époxy-3-(3-chloro-4-pipéridi:ao-phényl)-valérate d1éthyle, 2 , 3-épozy-3- (3-bromo-4-pipéridino-phényl) -valérate d' éthyle , 2 ,3-époxy-3- (3-méthy 1-4-pipéridino-phényl) -valérate d ' éthyle, 15 2,3-époxy-3-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propionate d'éthyle, 2,3-épozy-3-(4-pipéridino-naphtyl-1)-butyrate d'éthyle, 2,3-époxy-3-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-butyrate d1éthyle, 2»3-époxy-3-(3-Kiéthyl-4-pipéridino-naphtyl-1 )-butyrate d'éthyle, 2,3-époxy-3-(4-pipéridino-naphtyl-1)-valérate d'éthyle. 20 b) On fait bouillir sous séparateur d'eau, pendant 12 heures", 12,5 g de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai, dans 150 cm^ de benzène absolu, avec 7 g de 1,2-éthane-dithiol et 1 g d'acide p-toluène-sulfonique. Après refroidissement et traitement usuel, on obtient 1'éthylène-thioacétal du 2-(3-chloro-4-25 pipéridino-phényl)-propanai, point d1ébullition 150-154° sous 0,03 mm» De façon analogue, on obtient à partir des aldéhydes correspondants, par action du 1,2-éthane-dithiol, du 1,3-propane-dithiol, du méthylmercaptan ou, respectivement de 1'éthylmercap-30 tan, les composés suivants : 3-fluoro-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde-éthylènethioacétal, 3-chloro-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde-éthylènethioacétal, 3-brorao-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde-éthylènethioacétal, 3-méthyl-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde-éthylènethioacétal, 35 3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde-éthylènethio- acétal, 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethioacétal, 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal-1,3-propylènethioacétal, 69 44898 49 2027848 2- ( 3-ehloro -4-pipéridino-phényl ) -propanal-diméthylmercaptal 2-(3-chloro-4-pip éridino-phényl)-propanal-diéthylmercaptal 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethioacétal 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethioacétal 5 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethioacétal 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethioacétal 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethio- acétal, 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethio-10 aeétal, 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanal-éthylènethioacétal, 2-(3-flnoro-4-pipéridino-phényl)-butanal-éthylènethioacétal, 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal-éthylènethioacétal, 15 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal-éthylènethioacétal, 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanal-éthylènethioacétal, 4-pipéridino-naphtyl-1-acétaldéhyde-éthylènethioacétal, 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal-éthylènethioacétal, 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal-éthylènethioacétal, 20 2—(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-t)-propanal-éthylènethioacétal, 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-butanal-éthylènethioacétal. Exemple 17 - On chauffe à 140° dans 5 cm d'aniline, 1,5 g d'acide 2-oxo-3-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butyrique jusqu'à ce que 25 l'élimination d'anhydride carbonique soit terminée. Après refroi- 3 dissement, on ajoute au mélange réactionnel 15 cm d'eau, on ajuste le pH à 3,5 au moyen d'acide chlorhydrique, on chauffe pendant 10 mn au bain-marie afin de scinder l'anile formé intermé-diairement et on extrait ensuite à l'éther. Le traitement usuel 30 fournit le 2-(3-chloro-4-pipéridino~phényl)-propanai, ïïb.. 135-140°/ 0,05 mm. Exemple 18 - a) On chauffe avec précaution au bain de vapeur, dans 25 cm 3 de TE? et 50 cm de solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium, 35 9,5 g de 2-(3-Hnéthyl-4-pipéridino-phényl)-2-méthyl-1,2-époxy- éthane- (oxyde d'éthylène) /"P. 202-204°; pouvant être obtenu par action de l'iodure de méthylmagnésium sur la 3-méthyl-4-pipéridino-acétophénone, deshydratation du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)- 69 44898 50 2027848 propanol-(2) en 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propène au moyen d'acide polyphosphorique et traitement par l'acide «L-chloro-perbenzoïque_7. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure, ceci en le réchauffant à de nombreuses reprises au bain de vapeur. 5 On ajoute de l'eau, on filtre et on obtient ainsi le dérivé bisulfitique du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, F» 172-175° » b) On chauffe à 50°, pendant 1 heure, 10 g de 2-(3-méthyl- 3 4-pipéridino-phényl)-2-méthyle-1,2-époxy-éthane dans 50 cm de THF et 150 cm^ d'acide chlorhydrique à 10 Après traitement 10 usuel (pH 5,0), on obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino~phényl)-propanal, Eb. 108-110°/0,01 mm. Exemple. 19 - a) On fait bouillir pendant 1 heure, sous séparation d'eau, 9 g de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propane-1,2-diol [~acces-15 sible par réduction du 2-hydroxy-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle au moyen d'hydrure de lithium-aluminium_7et 1 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 cm de toluène absolu. On lave la solution réactionnelle avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, on la sèche et on la concentre 20 par évaporation. le résidu est distillé. On obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, Eb. 108-110°/0,01 mm» Au lieu de l'acide p-toluène-sulfonique, on peut employer de l'acide benzène-suifonique, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide phosphorique. 25 On obtient de manière analogue, lès aldéhydes correspon dants, par transposition des glycols suivants en présence d'acides forts : 1 -(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)éthane-1,2-diol 1-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-éthane-1,2-diol 30 1-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-éthane-1 ^2-diol 1-(3~méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthane-1,2-diol 1 -(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-éthane-1,2-diol 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propane-1 ,2-diol1 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propane-1,2-diol 35 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propane-1j2-diol 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propane-1 -, 2-diol 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propane-1,2-diol 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propane-1,2-diol 69 44898 51 2027848 2- (3-méthylmer capto-4-pipéridino-phényl) -propane-1 ,2-diol 2-(3-éthvlmercapto-4-pipéridino-phényl)-propane-1,2-diol 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butane-1 ,2-diol 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butane-1,2-diol 5 2—(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butane-1,2-diol 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butane-1,2-diol 1-(4-pipéridino-naphtyl-1)-éthane-1,2-diol 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propane-1,2-diol 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propane-1,2-diol 10 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-propane-1,2-diol 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-butane-1,2-diol. b) On ajoute 0,4 g de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)- propanai à une solution formée de 0,4 g de chlorhydrate de semi- 3 carbazide, 0,6 g d'acétate de sodium anhydre et 4 cm d'eau. On 15 ajoute la quantité d'éthanol qui est nécessaire pour que se forme une solution limpide, on chauffe 30 mn au bain-marie, refroidit, filtre et on obtient ainsi la semi-carbazone du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, point de fusion 170-171° (acétate d'éthyle). 20 On obtient de façon analogue les semi-carbazones des aldéhydes suivants : 2-(3-fluoro-4-pip éridino-phényl)-acétaldéhyde 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-aeétal déhyde 2-(3-f luoro-4-pipéridino-phényl)-propanai 25 2—(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai 2- (3-bromo-4-pipéridino-phén3rl) -propanai 2—(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanai. c) À une solution chaude de 0,8 g de 2,4-dinitrophényl- 3 3 3 hydrazine dans 4 cm d'acide sulfurique, 6 cm d'eau et 20 cm 30 d1 éthanol, on ajoute une solution de 1 g de 2-(3-m&thyj_~4- 3 pipéridino—phényi)—propanai dans 40 cm d'éthanol. On abandonne au repos pendant 1 heure à la tempéra, turs ordinaire, et on obtient, aprèc traitenent usuel, la 2,4-dinitrophényl-hydrazone du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phen3'"l)-propanal, ?. 135-136° (acétate 35 d*éthyle/other de pétrole). d) On chauffe 6,5 S de 2-(3~méthyl-4-pioéri.dino-phényl)-propanai avec 15 cm cl'anhydride acétique et 1 g d'acétate de sodium anhydre pendant 1 heure an bain-marie, puis on laisse 69 44898 52 2027848 reposer pendant 24 heures à la température ordinaire» le mélange réactionnel est additionné de benzène, lavé deux fois à l'eau et séché. Afin d'éliminer l'anhydride acétique en excès, on évapore deux fois le résidu, sous pression réduite, avec 50 cm de "benzène 5 absolu» On obtient à partir du résidu, par distillation fractionnée, le diacétate du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai, point d1ébullition 130-135° sous 0,01 mm. De manière analogue, on obtient, par acylation des ald.éhydes correspondants, les ûiacylates suivants : 10 diacétate du 3-fluoro-pipéridino-phénylacétaldéhyde diacétate du 3-chloro-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde diacétate du 3-bromo-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde diacétate du 3-méthyl-4-pipéridino-phénylacétaldéhydè diacétate du 3-trifluororaéthyl-4-pipéridino-phénylacétaldéhyde 15 diacétate du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanal diacétate du 2-(5-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai dipropionate du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal dibutyrate du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanai diacétate du 2-(3-bromo-4~pipéridino-phényl)-propanal 20 diacétate du 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanal » diacétate du 2-(3-éthyl~4-pipéridino-phényl)-propanal diacétate du 2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propanal diacétate du 2-(3-niéthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanal diacétate du 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanal 25 diacétate du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butanal. diacéts/be du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal diacétate du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal diacétate du 2-(3-méthyl-4-pip éridino-phényl)-butanal diacétate du 4-pipéridino-naphtyl-1-acétaldéhyde 30 diacétate du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal diacétate du 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanal diacétate du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanal diacétate du 2—(4-pipéridino-naphty1—1)-butanal. Exemple 20 - 35 On fait dissoudre 15 g de 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)- propane-1,2-diol [~pouvant être obtenu par réduction du 2-hydroxy-2-(4-pipéridino-naphtyl-l)-propionate d'éthyle au moyen d'hydrure de lithium-aluminitim__7 dans 100 cm"* d'acide formique et on agite pendant 30 mn à la température ordinaire. On chasse ensuite 69 44898 53 2027848 l'acide formique par distillation, et on agite le résidu pendant 3 3 1 heure, à la température ordinaire, avec 150 cm d1eau et 15 cm d.1 acide sulfurique concentré. Après traitement usuel (pH 7), le produit brut est purifié par chroiaatographie sur une colonne de 5 gel de silice au moyen de "benzène ï éther de'pétrole (Eb.50-70°) 9s1♦ les premières fractions sont concentrées par évaporation, et le 2—(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal ainsi obtenu est converti en dérivé bisulfitique, F. 105-120°. Exemple 21 - 10 On chauffe à 80°, pendant 50 mn, 9,5 g de 2-(3-chloro- 4-pipéridino-phényl)-butane-1,2-diol dans 70 cm^ de THF et 30 an? d*acide sulfurique à 25 i°* Après traitement usuel (pH 5,5), on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal, point d1ébullition 125-129° sous 0,03 mm. 15 Exemple 22 - a) On fait bouillir 10 g de 1-éthoxy-2-(3-méthyl-4- pipéridino-phényl)-propanol-2 brut (pouvant être obtenu par réaction de la 3-méthyl-4-pipéridino-acétophénone avec le chlorure a*éthoxyméthyl-magnésium dans le THF et hydrolyse consécutive) 20 pendant 1 heure avec 150 cnr d'acide formique. Après refroidisse- 3 ment, on ajoute à la solution réactionnelle 100 car d,acide sulfurique à 15 ^ et on agite pendant 3 heures à 50°. Après traitement usuel, on obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal, point d'ébullition 108-110° sous 0,01 mm. 25 De manière analogue, on obtient les aldéhydes corres pondants par traitement acide des alcools suivants : 2-éthoxy-1-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-éthanol 2-éthoxy-1-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-éthanol 2-éthoxy-1-(4-pipéridino-naphtyl-1)-éthanol 30 1 -éthoxy-2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-éthoxy-2-(3-chloro-4-pip éridino-phényl)-propanol-(2) 1-éthoxy-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1 -éthoxy-2- (3-iodo-4-pipéridino-phényl ) -propanol-(2) 1-éthoxy-2-(3-nitro-4-pip éridino-phényl)-propanol-(2) 35 1-éthoxy-2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1 -éthoxy-2-(3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-éthoxy-2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-éthoxy-2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 69 44898 54 2027848 10 15 20 25 1 -éthoxy-2- (4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanol-(2) » Au lieu des composés éthoxylés, on peut employer également comme produits de départ, d'autres éthers alcoyliques tels que les éthers méthyliques, 1 -méthoxy-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2), par exemple» b) On chauffe pendant 20 mn à l'ébullition 13,8 g de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal avec 12g d'orthoformia- 3 te triéthylique, 0,5 g de nitrate d'ammonium et 5 cm d'éthanol absolu. Après refroidissement, on chauffe, on dilue avec de l'éther et on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse diluée d'ammoniaque* On sèche la solution éthérée, on concentre par évaporation et on obtient ainsi le diéthylacétal du 2-(3-méthy1-4-pipéridino-phényl)-propanal, point d1ébullition 128-130° sous 0,01 mm. De manière analogue, on obtient les diéthylacétals suivants, à partir des aldéhydes correspondants, par action de 1'orthoformiate triéthylique î diéthylacétal du 3-fluoro-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde diéthylacétal du 3-chloro-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde diéthylacétal du 3-bromo-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde diéthylacétal du 3-méthyl-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde diéthylacétal du 3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl-acétaldéhyde 30 35 diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2— diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthylacétal du 2-diéthjrlacétal du 2-diéthylacétal du 2- 3-fluor o-4-pip éridino-phényl ) «.propanal 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal 3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanal 3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanal 3-nitro-4-pip éridino-phényl)-propanal 3-é thyl-4-pip éridino-phényl)-propanal 3-trifluorométhyl-4-pipéridino-phényl)-propanal 3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanal 3-éthylmercapto-4-pipéridinp-phényl)-propanal 3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butanal 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal 3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal 3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanal diéthyla.cétal du 4-pipéridino-naphtyl-1-acétaldéhyde diéthylacétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal 69 44898 55 2027848 diéthylacétal du 2- (3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1 ) -propanal diéthylacétal du 2-(3-ifléthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal diéthylacétal du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-butanal. Exemple 25 - 5 On fait dissoudre 6,5 g de 1 -éthoxy-2-(5-Biéthyl-4- .pipéridino-phényl)-propanol-(2) dans 75 cm de toluène absolu et, après addition de 150 mg d1acide p-toluène-sulfoniaue, on fait bouillir pendant une heure et demie. On lave la solution toluéni-que avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodiurc, on la 10 sèche et on l'évaporé. On obtient le 1-éthoxy-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propène, point d'ébullition 135-140° sous 0,01 mm. On obtient de façon analogue, à partir des alcools suivants : 15 1-méthoxy-2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-éthoxy-2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-méthoxy-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-éthoxy-2-(5-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-méthoxy-2-(5-bromo-4-pip éridino-phényl)-propanol-(2) 20 1-éthoxy-2-(5-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-méthoxy-2-(5-Eiéthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol-(2) 1-méthoxy-2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol-(2) 1-éthoxy-2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol-(2) par élimination d'eau au moyen d'acide p-toluène-sulfonique, les 25 composés propéniques suivants : 1 -méthoxy-2-(5-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propène 1 -éthoxy-2- ( 5-fluoro-4-pipéridino-phénj7l) -propène 1 -méthoxy-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propène 1-éthoxy-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-pr opène 30 1 -méthoxy-2- (3-bromo-4-pipéridino-pliényl) -propène 1-éthoxy-2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propène 1-méthoxy-2-(3-méthyl-4-pip érid ino-phényl)-propène 1-méthoxy-2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-propène 1 -éthoxy-2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propène. 35 Exemple 24 - On fait bouillir pendant 3 heures 13,5 g de 1 ,2-diéthoxy-1-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthane (préparé par action du bromure de 3-riéthyl-4-pipéridino-phényl-maÊnésiura sur le 69 44898 56 2027848 diéthylène-acétal de 11éthoxy-acétaldéhyde avec 250 cm? de TH F et 50 cm? d'acide sulfurique à 15 On effectue le traitement usuel (pH 5,5) et on obtient ainsi le 2-(3-méthyl-4~pipéridino-phényl )-acétaldéhyde, point d'ébullition 105-110° sous 0,03 mm» 5 Exemple 25 - On fait dissoudre 8 g de 1-éthoxy-2-bromo-2-*(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthane /7accessxble par réaction du 2-éthosy-1 - (3-mé thyl-4-pipéridino-piiényl)-éthanol avec le tribromure de phosphore dans l'éther_7 dans 100 crtP de benzène absolu et on y 10 ajoute goutte à goutte, à 0-5°, 12,4 g de 1,5-diaza-bicyclo-/"4,3,0_7-nonène--(5) ° On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 30 mn à 60°, on verse sur de la glace et on obtient, après traitement usuel, le 1-éthoxy-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthylène, point d'ébullition 122-125° sous 0,01 mm» 15 Exemple 26 dans 200 ex? de 1,5-^dibromo-pentane, a) On chauffe à 140°, pendant 7 heuresyfjH g d'êthylène- acétal du 2-(3-chloro-4-amino-phényl)-propanal [~pouvant être obtenu par oxydation du 2-(3-chloro-4-nitro-phényl)-propanol en aldéhyde au moyen de DMSO/dicyclohezylcarbodiimide, acétalisa-20 tion avec l'éthylène-glycol et hydrogénation consécutive sur nickel Raney_7 avec 25 g de carbonate de potassium,, On fait rexroidii", on filtre et on évapore. Après chromatographie du résidu sur gel de silice au moyen de bensène/éther de pétrole (9:1), on obtient 1'éthylène-acétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-25 propanal, point d'ébullition 137-139° sous 0,01 mm. b) On chauffe 1 g de 1'éthylène-acétal ainsi obtenu avec ■z *z 5 cm d'acide chlorhydrique à 1G c/o dans 15 cm de THP pendant 30 mn à 60% Après traitement usuel, on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal (dérivé bisulfitique, F. 185-190°)o 30 Exemple 27 - 13,8 g de bromure de 1 -(3-ciéthyl-4-pipéridino-phényl)-éthyle /"obtenu par action de l'acide brorahydrique sur le 1 -(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthanol dans THF_7 sont convertis en dérivé de G-rignard au moyen de 1 ,3 g de copeaux de magnésium 35 dans 200 cm d'éther» On ajoute ensuite goutte à goutte, en 15 mn, 7,5 g d'orthoformiate triéthylique o On agite le mélange réactionnel pendant 10 heures à la température ordinaire. On remplace alors l'éther par du benzène, et on chauffe le mélange réactionnel 69 44898 57 2027848 pendant 3 heures à 75° • On décompose par une solution de chlorure d,ammonium, on effectue le traitement usuel et on obtient ainsi, après distillation fractionnée, le diéthylacétal du 2-(3Hiiéthyl-4-pipéridino-phényl-propanal, point d'ébullition 128° sous 0,01 mm. 5 Exemple 28 - On ajoute goutte à goutte une solution de Grignard préparée à partir de 26 g de chlorure de 1—(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthyle (accessible à partir de la-3-méthyl-4-pipéridino~ acétophénone par réduction et action consécutive du chlorure de 10 thionyle), dans 500 cm^ d*éther absolu, à une solution de 16 g d'éthoxyméthylàaeâfiilifirte dans 100 cm d'éther absolu. Ensuite, on fait bouillir pendant une demi-heure, on chasse lféther par évaporation et on décompose le résidu au moyen de glace et d'acide chlorhydrique 5n. Après traitement usuel (pH 5-6), on obtient le 15 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal, Eb.108-110°/0,01 mm. Exemple 29 - a) A une suspension de 17,1 g de chlorure de méthoxyméthyl- 3 triphényl-phosphonium dans 250 cur d'éther absolu, on ajoute lentement une solution de 0,05 moles de phényl-lithium dans •z 20 100 cnr d'éther absolu. Au bout de 15 mn,. on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 11,5 g de 3-chloro-4-pipéridino- 3 acétophénone dans 120 cm d'éther absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ordinaire. Ensuite, on filtre, on lave à l'eau la solution éthérée, on sèche, on 25 évapore; on obtient ainsi le 1-méthoxy-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propène, poini^.1ébullition 128-132° sous 0,02 mm. De manière analogue, on obtient avec le triphénylphos-phine-p-tolyloxyméthylène (pouvant être préparé in situ à partir de triphénylphosphine et de chlorure de p-tolyloxyméthyle) le 30 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-1-p-tolyloxy-propène. b) On chauffe pendant 10 heures, 6,5 g de 1-méthoxy-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propène dans 75 cm d'acide acétiaue et 15 cm d'acide sulfurique à 10 Après neutralisation, on extrait le mélange réactionnel à l'éther et on évapore la solution 35 éthérée. le résidu huileux est purifié sur alumine au moyen de benzène : hexane (1:1). On obtient à partir des premières fractions le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal, Eb. 135-140°/ 0,01 mm. 69 44898 58 2027848 REVENDICATIONS 1 - Dérivés p-am1.noarylalcanalig.ues de formule générale 1 ; dans laquelle : Z représente un groupe 10 1 1 R un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié p R l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ; 15 R3 représente F, Hal, U02, CH^, CgH , CP3, CH^S, CgH^S ou encore H si R^ et R^ forment ensemble le groupe -GH=CH-CH=CH ; 4- 5 R et R représentent H ou forment ensemble le groupe -CH=CH-CH=CH ; 20 Q est un radical pyrrolidino, pipéridino ou homo- pipéridino ; Hal représente 51, Br ou I, ainsi que leurs sels d'addition acide. 2 - Composés de formule 1a : 25 "g dans laquelle î Z-CHR —CHO g e-fc on-f; j_a signification indiquée dans 1a la revendication 1. 3 - Composés de formule 1b : dans laquelle s 30 T1 représente -CHOH-SO^M1, -CHOH-OA, ~CH(0A)2, Z-CHR2-Y1 -CH(0Ac)2, -CHOA-SA, -CH(SA)g ou -CH=N0H,. A est un alcoyle ayant de 1 à 8 et de préférence 1b 1 à 4 atomes de carbone, Ac est un acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone 35 et de préférence le radical d'un acide gras ayant de 2 à 4 atomes de carbone et représente un équivalent d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, sodium de préférence et où deux radicaux A peuvent constituer ensemble 69 44898 59 2027848 •an. groupe alcoylène ayant 2 à 4 atones de carbone 2 Z st S ayant la signification indiquée dans la Revendication 1 „ 5 4 - Composés de formule 1ç dans laquelle : Z-CR2=Y2 ï2 représente =CH0A, =CH0Ac ou =CH0Ar et Ar est un aryle éventuellement substitué ayant au total 6 à 10 atoraes de cai-bone, 1 n 2. 1 Z et R ayant la signification indiquée dans la revendication 1 et A et Ac la signification indiquée dans la revendication 3. 5 - Composés de formule 1 , dans laquelle R*' représente —CH0rCE0H-S03lTa, -CHOH-OA, -CH(0A^-CH(0Ac)2, -CHOA-SA, -CE(SA) ^ ou -CE=M)H, Z et R2 ayant la signification indiquée dans la revendication 1 et A et Ac la signification indiquée dans la revendication 3. •i 6 - Composés de formule 1, dans laquelle R représente -GEO, -CHOH-SO^Na, ou -CHCOA)^, R2 et Z ayant la signification indiquée dans la revendication 1 et A la signification indiquée dans la revendication 3• 2 7 - Composés de formule 1, dans laquelle R représente •i CH^ et R et Z ont la signification indiauée dans la revendication 15 25 1. 8 - Conroosés de formule 1, dans laquelle R rep] >4 F, Cl, Br, CH^, CH^S ou ou encore E dans le cas où R et R réunis forment le groupe -CE=CE~CH=CE et où R*' , R2, R^, R^ et Q 30 ont la signification indiquée dans la revendication 1. 4 5 9 - Conroosés de formule 1 , dans laquelle R et B. ~1 3 représentent H et R à R , Q et Hal ont la signification indiquée dans la revendication 1. 4 5 10 - Composés de formule 1, dans laquelle R et R , 35 réunis représentent -CH=CH-CE=CH- et à B?, Q et Hal ont la signification indiquée dans la revendication 1 11 - Composés de formule 1, dans lesauels Q représente 15 le radical pipéridino et R a R ainsi que Eal ont la signification indiauée dans la revendication 1 . 69 44898 60 2027848 12 - Composés de formule 1, dans laquelle R^ représente -CHO, -CHOH-SO^Na ou -GHCOAjg» ^ représente P, Cl, Br, CH^, CH^S ou CgH^S et R^" et R^ représentent H, R2 et Q ayant la signification indiquée dans la revendication 1 et A celle indiquée 5 dans la revendication 3» ■i 13 - Composés de formule 1, dans laquelle R représente -CHO, -CEOII-SO^ila ou -CE(0A)2» ^ représente HP R^ et R^ réunis représentent -CE=CH-CH=CH-, et où R^ et Q ont la signification indiquée dans la revendication 1 et A celle indiquée dans la 10 revendication 3® ■î 14 - Composés de formule 1, dans laquelle R représente -CHO, -CHOH-SO^Na ou -CHCOA)^, R2 représente CH^, R^ représente P, Cl, Br, CHj, CH^S ou C^H^S, R^ et R^ représentent H, Q représente le radical pipéridino et A a la signification indiquée 15 dans la revendication 3. 1 15 - Composés de formule 1, dans laquelle R représente -CHO, -CHOH-SO-Na ou -CH(0A)„, R2 représente CH-, R^ représente 4 5 ^ H, R et R représentent ensemble -CH=CH-CH==CH-, Q représente le radical pipéridino et A a la signification indiquée dans la 20 revendication 3. 16 - Composés de formule 1, dans laquelle R*' représente -CHO ou -CHOH-SO,Efa, R^ représente P, 01. Br, CH™, CH,S ou 4 5 2 j J CgH-S, R et R représentent H et R et Q ont la signification indiquée dans la revendication 1, 25 17 - Composés de formule 1, dans laquelle R^ représente x 4. c -CHO ou -CHOH-SOJIa, R représente H, R et R réunis représentent 2 -CH=CH-CH=CH- et R et Q ont la signification indiquée dans la revendication 1„ •t 18 — Composés de formule 1, dans laquelle R représente 30 -CHO ou -CHOH-SOJtfa, R2 représente CH_, B? représente P, Cl, Br 4 5 ou CH^, R et R représentent H et Q représente le radical pipéridino. 19 - Composés p-aminoarylalcanaliques suivants, leurs dérivés d'addition avec le bisulfite de sodium (désignés par le 35 terme "dérivés bisulfitiques") et autres dérivés suivants : 2-(3-fluoro-4-pipéridino-pliényl)-acétaldéhyde 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-acétaldéhyde 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanal 69 44898 61 2027848 2- (3-chloro-4-pipéridino-phényl ) -propanal 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanal 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanal 2- ( 3-oié thyl-4-pipéri dino-phényl ) -propanal 5 2-(3-éthyl-4-pipéri dino-phényl)-propanal 2-(3-méthylmercapto-4-pipéri dino-phényl)-propanal 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanal (+) -2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal (-)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal 10 2— (3-flnoro-4-pipéri dino-phényl ) -butanal 2-(3-chloro-4-pipéri dino-phényl ) -butanal 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal 2-(4-pipéridino~naphtyl-1)-acétaldéhyde 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal 15 2- ( 3-nié thyl-4-pip é ri dino-naphtyl-1 )-propanal 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)- acétaldéhyd'e dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-20 acétaldéhyde dérivé bisulfitique du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)- propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanal 25 dérivé bisulfitique du 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal 30 dérivé bisulfitique du 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)- propanal dérivé bisulfitique du (+)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)~ propanal dérivé bisulfitique du (~)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-35 propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butanal dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanal dérivé bisulfitique du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanal 69 44898 62 2027848 dérivé bisulfitique du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-acétaldéhyde dérivé bisulfitique du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal dérivé bisulfitique du 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanal 5 diméthylacétal du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanal diméthylacétal du 2-(3-ehloro-4-pipéridino-phényl)-propanal diméthylacétal du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanal diméthylacétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal diméthylacétal du 2-(4-pipéridinonaphtyl-1)-propanal 10 diéthylacétal du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanal diéthylacétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal diéthylacétal du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl) -propanal diéthylacétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal diéthylacétal du 2-(4-pipéridinonaphtyl-1)-propanal 15 éthylène-acétal du 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanal éthylène-acétal du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanal éthylène-acétal du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phéiïyl)-propanal éthylène-acétal du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanal éthylène-acétal du 2-(4-pipéridinonaphtyl-1)-propanal 20 diacétate du 2-(3-fluoro-4-pipéiidino-phényl)-propanal diacétate du 2-(3- propanal dérivé bisulfitique du (-)-2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-35 propanal. 20 - Procédé de préparation de dérivés p-aminoaryl-alcanaliques de formule générale 1 : 69 44898 63 2027848 dans laquelle Z représente un groupe Q H."' un groupe aldéhyde libre ou fonctionaelle-10 ment modifié et 2 R l'hydrogène ou uai radical méthyle ou éthyle; R? représente î1, Hal, CH^, CgHŒE^, CK^S, CgH^S ou encore H si r4 et r5 forment ensemble le groupe -GH=CH-GH=CH- ; 15 R et R représentent H ou forment ensemble le groupe -GH=GH-GH=CH- ; Q est un radical pyrrolidino, pipéridino ou homopipéridino ; . , Hal représente 01, Br ou I, u.6/ 20 ainsi que/leurs sels d'addition acide, le cas échéant, caractérisé en ce que : a) on traite par des agents réducteur un composé répondant par ailleurs à la formule 1 mais contenant en plus ou A à la place de R et/ou d'atomes d'hydrogène au moins un groupe 25 réductible et/ou liaison multiple C-C ou G-lî, ou b) on traite par l'oxyde de carbone et l'hydrogène, en présence d'un catalyseur à base de raétal lourd, un composé de foimule 2 r dans laquelle ; 30 Z-CK=R^ 2 R® représente =0?!^> =GH-CEu ou (R2, Hal), ou : c) on traite par des agents deshydrogénants ou, respectivement, oxydants, un compose repondant par ailleurs a la ■] formule 1, mais qui contient a la place de R un substituant oxydable eh r"' , ou 35 d) on traite par un agent décarboxylant ira acide carboxylique de formule 3 : Z-3-CC0H 3 danB laquelle : „ ? E représente -OR 0H- ou -CHR -G0- , ou ^0^ 69 44898 64 2027848 20 e) on scinde un époxyde de formule 4 ï „ o dans laquelle : Z-CR' CHR , î, t>7 , . , „8 ^ ^ 4 l'un aes radicaus R ou, respectivement R 0 2 représente R et l'autre représente H, ou : f) on traite un composé de formule 5 : £7 dans laquelle : I C I I p X représente un halogène ou un hydroxyle , q CHR . éventuellement estérifié ou éthérifié, I g x qR9 R représente H, A ou Ac, A est un alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de ^ carbone, Ac est un acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un agent éliminant HZ, ou : ^ g) on fait réagir un composé de formule 6 ï 25 avec vin composé de foimule 7 : X-CGHg) —X 7 dans laquelle ï n est égal à 4, à 5 ou à 6, ou : h) on fait réagir un composé de formule 8 î o dans laquelle : Z—CHR —M '8 tT , . ' • t 4. ^ i » -, H represente un équivalent d'un atome de métal ou d'un radical organo-métallique avec un dérivé de l'acide fornique de formule 9 ï dans laquelle : HC = R^ 9 R^° représente (OA)^» (=0, OA), (=IAr, OA), (=0, ÏÏAAr) ou (=0, HAr^) et Ar est un aryle, éventuellement substitué, 35 ayant au total 6 à 10 atomes de carbone, 30 ou encore i) on fait réagir un composé de formule 10 : Z-CO-R2 10 69 44898 65 2027848 avec un composé de formule 11 : Ar^P=CH-Oa11 11 dans laquelle : 2 -j -I E. représente A ou Ar, et/ou caractérisé en ce que, le cas échéant, dans un composé de 5 formule 1, on met en liberté, par traitement•par un agent solvolysant, un groupe aldéhyde fonctionnellement modifié et/ou on modifie un groupe aldéhyde libre par traitement par des agents acétalisants ou acylants ou par un sel acide de l'acide sulfureux et/ou on transforme un composé de formule 1, par 10 traitement par des acides, en sels d'addition acide physiologique-ment tolérables et/ou on sépare en leurs inverses optiques des racémates de formule 1 et/ou on met en liberté des composés de formule 1 par traitement par une base de leurs sels d'addition acide. 15 21 - A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 12. 22 ~ Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 21, conditionné au poids médicinal.