La présente invention concerne l'application topique ou locale à la peau de composés sulfhydrylés pour le traitement de l'acné et d'autres états où il est souhaitable de réduire la production des glandes sébacées. 5 II existe nombre de preuves indiquant que l'acné vulgaris dépend de l'activité des glandes sébacées pour sa genèse et sa perpétuation. Ainsi, les enfants qui, avant leur puberté, n'ont que de petites glandes sébacées ne souffrent pas d'acné. Les oestrogènes arrêtent la maladie en supprimant la production de 10 sébum. Le rétrécissement des glandes sébacées par les rayons X est une mesure thérapeutique efficace. L'expérience a montré que la gravité de l'acné vulgaris est directement proportionnelle au volume de la production du sébum. L'infection par des microorganismes pyogènes ne semble pas être principalement impliquée 15 dans ce trouble, bien que certains antibiotiques se soient avérés être utiles pour le traitement. Leur rôle semble lie à une réduction des composants du type acides gras du sébum. Les acides gras semblent être les agents principaux de l'irritation responsable de la réaction inflammatoire après la rupture du follicule. 20 fîien de ce qui précède ne s'est avéré constituer une solution satisfaisante du problème du traitement de l'acné. Alors que le traitement par les oestrogènes et le traitement d'exfoliation par les rayons X sont efficaces, ils représentent des mesures héroïques qui ne sont pas souhaitables pour un traitement de routine. Dans 25 chaque cas, des effets secondaires inopportuns et même dangereux peuvent se produire et les risques ne valent habituellement pas le bienfait obtenu. Les antibiotiques, quoique utiles dans de nombreux cas, ne donnent en général pas un résultat concluant. -Certains composés sulfhydrylés ont été utilisés antérieurement dans des 30 préparations dermatologiques et cosmétiques. Par exemple, on utilise couramment des crèmes dépilatoires qui contiennent des sels de l'acide thioglycolique. D'autres composés du type thiol, comme le N-oxyde de 2-mercaptopyridir.e ont des propriétés antiseptiques et ont servi dans des shampooings. Des onguents topiques 35 contenant de la cystéine sont disponibles et sont recommandés pour traiter l'érythème fessier des nouveaux-nés, et l'on attribue à la cystéine un effet anabolique ou de nourriture des tissus. Alors 70 23030 2 2092822 qu'un tel traitement/cles composés sulfhydrylés a déjà été antérieurement effectué, l'utilité des composés sulfhydrylés pour réduire la production du sébum pour traiter l'acné n'a pas été reconnue jusqu'à présent. 5 La Demanderesse vient de trouver que l'application topique de composés sulfhydrylés organiques aux lésions de l'acné vulgaris et aux zones de la peau qui tendent à subir un développement des lésions d'acné, adoucit sensiblement l'état et permet d'obtenir un résultat prophylactique bénéfique. Les composés sulfhydrylés que 10 concerne la présente invention sont sensiblement exemptgÔ'une action anti-infectieuse lorsqu'on les utilise selon la présente invention. Il a été démontré que les composés sulfhydrylés appliqués par voie locale ou topique selon la présente invention provoquent une diminution importante de la production du sébum. On pense que 15 cela constitue le mécanisme grâce auquel l'invention est efficace pour réduire les lésions d'acné puisque les chercheurs antérieurs ont montré que les individus affligés d'un acné vulgaris présentent une production relativement élevée de sébum. En fait, la technique nous a appris que le traitement par les oestrogènes ou par les rayons 20 X est efficace pour réaliser le traitement de l'acné grâce à une diminution de la production du sébum. Les glandes sébacées sont en fait détruites ou subissent une atrophie sous l'effet d'un tel traitement. Au contraire, selon la présente invention, aucun effet nuisible n'agit sur les glandes, comme l'indique leur aptitude à 25 revenir à leur niveau de pré-traitement de production du se.bum lorsqu'on cesse le traitement par l'un des composés selon la présente invention. La demanderesse, cependant, ne souhaite pas être liée par une théorie quelconque relative au mécanisme d'action ou de fonctionnement selon lequel opère la présente invention. 30 Néanmoins, il est un fait que la production de sébum est réduite et que l'invention est utile, non seulement pour le traitement de l'acné, mais également dans d'autres cas où il peut être souhaitable de diminuer la production de sébum dans une zone localisée, par exemple pour des raisons de cosmétique ou pour 35 une prophylaxie de l'acné. Les composés sulfhydrylés que concerne la présente invention 70 23030 3 2092822 sont des substances relativement non toxiques, non irritantes et non sensibilisantes que l'on applique directement et que l'on maintient au contact de la peau en une quantité pharmaceutiquement acceptable pour réaliser l'effet de réduction de sébum et d'inhibi-5 tion de l'acné. On note habituellement un effet favorable bien défini au bout de quelques jours de traitement contrairement, par exemple, au cas des oestrogènes qui nécessitent généralement plusieurs semaines pour que se présente un effet favorable sur les lésions de l'acné. On peut appliquer les composés tels quels ou 10 ils peuvent être contenus dans toute solution ou dispersion pharmaceutique ou cosmétique convenable pour une application topique comme une gelée, un onguent, une crème, une lotion, une solution, une suspension, une composition de nettoyage, une poudre de saupoudrage, ou un aérosol. On applique la composition de façon que ie 15 composé sulfhydrylé reste sur la peau. La concentration du composé sulfhydrylé contenu dans la composition n'est pas particulièrement critique et l'on utilise en général ces composés dans la gamme d'environ 2 à 25 fi en poids. La quantité utilisée est dans une large mesure déterminée par des considérations de forme pharmaceu-20 tique et d'élégance. Les préparations les plus concentrées, comme celles contenant 15 i° à 25 *?° en poids du composé sulfhydrylé, ont tendance à être quelque peu odorantes et à laisser sur la peau un dépôt collant. Pour cette raison, on préfère des concentrations inférieures de l'ordre d'environ 5 à 10 î». 25 Des compositions ayant des concentrations dans la portion inférieure de la gamme d'environ 2 $ à 5 $ sont un peu moins efficaces que les compositions ayant de plus fortes concentrations, par exemple 20 c/r. Cette réduction de l'efficacité peut être compensée par une application plus fréquente ou par une application en 30 des quantités plus généreuses. Les composes sulfhydrylés préférés que la présente invention concerne sont les acides mercaptoalcanoïques ayant 2 à 10 atomes de carbone et des acides Kiercaptoalcanedioïques ayant 3 à 10 atomes de carbone. Des groupes de substituants qui peuvent être 35 présents dans ces composés sulfhydrylés sont les groupes acylamino, mercapto, amino et hydroxyle. On préfère les composés a-(N-acylamino)-P-mercaptoalcanoïques. En plus des acides eux-mêmes, la présente in 70 23030 4 2092822 vention concerne l'utilisation de leurs sels non toxiques avec des métaux ou avec des bases azotées, et les sels d'addition d'acides dans le cas des composés sulfhydrylés basiques, qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique pour une application et 5 topique, les esters/les carboxamides des acides mercaptoalcanoïques et mercaptoalcanedioïques précités entrent également dans le cadre de l'invention. Le substituant acylamino précité est un groupe aroylamino de 6 à 8 atomes de carbone, uréido, alcanoylamino de 1 à 6 atomes de carbone, carboxyalcanoylamino de 2 à 6 atomes de 10 carbone, ou carboxyaminoalcanoylamino de 3 à 6 atomçs de carbone. La portion azotée des carboxamides des acides précités peut être constituée par des groupes hétérocycliques comme le? groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiamorpholino ou pipérazino, ou il peut s'agir d'un simple groupe amino portant un ou deux atomes 15 d'hydrogène et ne portant pas plus de deux substituants à l'azote, ce substituant étant choisi parmi des groupes alkyle, alcényle, cycloalkyle ou cycloalcényle,chacun n'ayant pas plus de 9 atomes de carbone, et ne portant, comme substituants,pas plus de deux groupes choisis parmi les groupes hydroxyle, mercapto ou carboxyle. 20 Les esters utilisables dérivant des acides précités sont les esters alkyliques inférieurs et alcényliques inférieurs, chacun n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone dans le groupoèster. En d'autres termes, les composés sulfhydrylés préférés selon la présente invention peuvent être décrits par les formules sui-25 vantes : Ri n1 4 I I / ItS-C-X-COjR3 et HS-C-X-CCLtr !■ t v 30 FORMULE I FORMULE II Dans ces formules, r\ R2, R^ et R^ peuvent être des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur n'ayant pas plus dè 8 atomes de carbone, ou des groupes alcényle inférieur n'ayant pas 70 23030 5 2092822 5 plus de 8 atomes de carbone. R est ur atome d1 hydrogéné ou ij. ne contient pas plus de 9 atomes de carbone, et il est choisi parrri les groupes alkyle, alcényle, cycloalkyle ou cycloalcenyle. R^ et 5 R peuvent être reliés pour former une structure hétérocyclique 5 qui englobe les atomes d'azote sur lesquels ces radicaux sont tous deux fixés. De tels groupes hétérocycliques sont les groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiamorpholino, ou pipérazino. X dans les formules de structure précitées représente une liaison constituant une connexion directe entre le groupe 10 H3" I i ./P HS-C- et le groupe -C0oR ou -C02h R2 un groupe alkylène ou un groupe alkylène substitué ayant 1 à 8 atomes de carbone. Le groupe alkylène peut être linéaire ou ramifié, 15 les groupes R I 3 n HS-C et -C0oR ou ~C02N^ étant fixés I 2 NÎ5 R2 20 sur le même atome de carbone, sur des atomes de carbone adjacents ou à des atomes de carbone plus distants de la chaîne alkylène. Des exemples de groupes alkylène sont -CH^-, -CH^CH^-, -CHÇH- , CH5 i -(CH„)c- , -C , -CH-CE- , etc. I I 1 CEL y ^ ^ o Les groupes alkylène, X, peuvent éventuellement porter 25 comme substituant tua groupe amino, aoylamino, hydroxyle ou mer-capto. Le groupe acylamino est un groupe aroylamino ayant 6 à 8 atomes de carbone, uréido, aicanoylamino de 1 à 6 atomes de carbone, carboxyalcanoylamino de 2 à 6 atomes de carbone, ou carboxy- 70 23030 6 2092822 aminoalcanoylamino de 3 à 6 atomes de carbone. Les sels métalliques de et/baseOrganiques des substances précitées qui sont des acides carboxyliques (quand R est H) et les sels d'addition d'acides des substances ayant un substituant amino, qui sont pharmaceutique-5 ment acceptables pour une application topique, entrent également dans le cadre envisagé pour l'application de la présente invention. Lorsque l'on utilise les expressions "pharmaceutiquement acceptable", ou "pharmaceutiquement acceptable pour une application topique", on entend par ces expressiongâésigner les sels métalliques, 10 ou les sels de bases azotées, et les sels d'addition.d'acides des composés sulfhydrylés précités qui sont sensiblement non irritants et non sensibilisants lorsqu'on les applique à la peau, et qui sont absorbés à un degré seulement limité ou ne sont absolument pas absorbés, et qui ne sont pas toxiques en les quantités qui 15 peuvent être absorbées, et qui sont stables dans les compositions pharmaceutiques en ce qui concerne l'odeur, la couleur, la forme et l'efficacité. Les sels métalliques appropriés comprennent les sels de sodium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium et d'aluminium. Les bases azotées appropriées génératrices de 20 sels sont l'ammoniac, la pipérazine, la triéthanolamine, la trié-thylamine, 1'éthanolamine, la méthylamine, etc. Des sels d'addition d'acides comprennent le chlorhydrate, le phosphate, le nitrate, le toluènesulfonate, le méthanesulfonate, l'énanthate, l'acétate, le bromhydrate, .l'iodhydrate, le sulfate, un alkylsulfate, etc. 25 Des composés sulfhydrylés représentatifs utiles dans la présente invention comprennent : la N-acétyl-L-cystéine, la N-acétyl-D-cystéine, la N-succinyl-DL-cystéine, la N-propionyl-L-cystéine, la N-benzoyl-L-cystéine, la N-acétyl-DL-pénicillamine, * la N-acétyl-P-mercapto-DL-isoleucine, la N-formyl-D-cystéine, 30 la N-formyl-D-pénicillamine, la N-caproyl-cystéine,. le 2-acétamido-3-mercaptopropionamide, le 2-acétamido-3-mercapto-N-méthylpropiona-mide, le 2-propionamido-3-mercaptopropionamide, l'ester méthylique de la N-acétyl-L-cystéine, l'ester éthylique de la N-acétyl-DL-cystéine, l'acide thioglycolique, le thioglycolate de butyle, 35 l'acide mercaptosuccinique, 1,'acide 2-mercaptopropioniaue, l'acide (3-thiobutyrique, l'acide thiomalonique, l'acide a-thioglutarique, l'acide 2-mercaptohexanedioïque, l'acide P-thiopropionique, l'acide 70 23030 7 i 2092822 thiohydracrylique, l'acide dithioglyeérique, 1 'acide » l'acide dithiotartrique, l'amide thioglycolique, le mono-hicglv-cérol, le dithioglycérol,le dithiothreitol, le n-octadécyl-nercaptc-.ri, le thiocholestérol, le 1,9-nonanedithiol, l'acide P-thioéthylsul-5 fonique, le 2-diéthylaminoéthanethiol, etc. Les acides précités peuvent être partiellement ou complètement neutralisés par ajustement du pH lorsque l'on incorpore ces acides dans des formules de préparation topique à utiliser selon la présente invention. L'ajustement du pH s'effectue à l'aide 10 de substances appropriées, à réaction alcaline et non toxiques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, des bases organiques non toxiques, etc. Pour servir à préparer des onguentgôu des poudres à pulvériser ou pour saupoudrage, on peut préparer les sels sous forme de solides secs, qui sont fréquemment de structure 15 cristalline en séchant leur^êolutions ou par des techniques de cristallisation dans des solvants. Des procédés pour préparer des ingrédients actifs utilisés dans la présente invention sont connus des experts en la matière. Un certain nombre d'acides acylamino-mercaptoalcanoïques sont 20 décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 091 569. Des procédés pour préparer leurs amides sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 340 147. Des procédés pour préparer les esters et les sels sont connus en pratique. Les composés préférés à utiliser dans la présente, invention 25 sont l'acide thioglycolique, la N-acétyl-L-cystéine, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, et le L-2-acétamido-3-mercaptopropionamide. La sécurité de chacune de ces substances est bien établie, celle de l'acide thioglycolique et de ses sels par son utilisation étendue dans l'ondulation des cheveux, et 30 dans le cas des autres substances, par des essais de laboratoire et des essais cliniques. La N-acétyl-L-cystéine a servi dans une large mesure dans l'appareil respiratoire comme agent mùcclytique. La toxicité aiguë de la N-acétyl-L-cystéine, mesurée oralement chez le rat, est une dose lé thaïe moyenne DLj-q de 5050 mg par 35 kg. Par la voie intraveineuse chez la souris, le rat et le lapin, les valeurs des doses léthales respectives DL_„ sont de 3800 mg par kg, 2800 mg par kg, et 1156 mg par kg. Chez la souris, par admi 70 23030 8 2092822 nistration intraveineuse, la valeur de la dose léthaïe moyenne DL^q du L-2-acétamido-3-mercaptopropionamide est de 2820 mg par kg. Ces valeurs sont données seulement pour illustrer le caractère inoffensif de ces substances. Ces valeurs ne concernent pas direc-5 tement la possibilité de mise en oeuvre de la présente invention, puisque l'invention concerne une application topique ou locale. Les résultats d'un essai d'application répétée de tampons, en utilisant une préparation aqueuse à 2 $ de N-acétyl-L-cystéine, concerne directement la présente invention. Dans cet essai, on 10 a utilisé 60 volontaires humains dans un essai qui impliquait de mouiller un tampon de gaze ayant comme dimensions 19,1 mm sur 21,2 mm, à l'aide de 0,5 ml de la solution d'essai, et de fixer le tampon mouillé sur la partie supérieure du bras à l'aide d'un bandage effectué grâce à une bande occlusive. On qêffectué de 15 cette façon sur chaque sujet 10 applications un jour sur deux. On a coté les sites de réaction, pour tenir compte de l'irritation, après les applications alternées. On a appliqué le tampon témoin au même site à chaque fois, sauf s'il s'est produit suffisamment de réaction pour rendre cette application inopportune. Dans ce 20 cas, les applications subséquentes ont été effectuées sur un site adjacent. Dans certains cas, on a effectué des changement§&e site en raison d'une réaction d'adhérence ou pour d'autres raisons que l'on ne pouvait pas attribuer au produit soumis à l'essai. Deux semaines après la dernière application, on a soumis chaque 25 sujet à une nouvelle exposition à la solution d'essai. Les soixante sujets traités de cette façon comprenaient 44 femmes et 16 hommes âgés de 17 à 57 ans, la moitié des sujets se situant dans le groupe d'âge 30 à 39 ans. Ce choix du groupe témoin a été considéré comme approprié, puisque l'on sait que la production de sébum est re-30 lativement constante pour toute la vie d'une personne donnée après la puberté. On a observé très peu de réaction dans cet essai. Les réactions qui se sont produitesybe sont limitées à un érythème modéré sauf dans le cas de deux sujets qui ont présenté d&s papules ou des réactiongfcedémateuses à un moment ou à un autre. Un seul 35 sujet a présenté une indication nette de sensibilisation à l'essai. Il s'est agi d'une réaction de formation de papules de courte durée, dont l'importance est discutable. Par ailleurs, il n'y a eu 70 23030 9 2092822 aucun signe indiquant que l'un des sujets ait été sensililisé pales échantillons durant l'essai. Après instillation du L-2-acétaKiào-3-ciercapto?rcyir.r.s-ide sous forme d'une solution à 2G $ dans l'oeil du lapin, selon le 5 procédé de Draize (Food, Drug -x Cosmetics 49-51 (1959) ^ , tour exterminer la toxicité à la muqueuse oculaire, on n'a constaté aucune réaction oculaire. Aucun effet d'anesthési^locale dû à cette substance n'a été mis en évidence par la mesure effectuée par le procédé de Herschfelder & Bieger (Physiol. Rev. J_2, 190 (1932)./» 10 Une sensibilisation n'a pu être provoquée chez les cobayes traités par le composé par injection intradermique selon le procédé de Draize, Food, Drug & Cosmetie Law Journal 10 (10), 722-726, Octobre 1955. On trouvera ci-après des directives pour la préparation 15 d'un certain nombre de compositions utiles pour la mise en pratique de la présente invention. Il y a ensuite des exemples illustrant le traitement de l'acné chez les êtres humains, et la pratique permettant de réduire la production des glandes sébacées chez les animaux et les êtres humains. Ces illustrations détaillées ne 20 doivent pas être interprétées comme limitant le cadre de l'invention, mais sont simplement incluses peur exposer plus clairement la façon permettant de mettre en oeuvre l'invention. Composition N° 1 : Solution à 20 f- de N-acétylcystéine 25 On prépare une solution à partir des ingrédients suivants.: On inclut l'agent de chélation, 1'éthylènediaminetétraacétate disodique ("édétate disodique") pour améliorer la stabilité de la N-acétylcystéine à l'oxydation : N-acétylcystéine. 20 g 30 Ethylènediaminetétraacétate- disodique C,G5 g Eau distillée, quantité suffisante pour cc-plv.^r k "00 ml Hydroxyde de sodium, auanti-35 té suffisante pour obtenir un pH de 7,0 (densité : 1,1). On stérilise ensuite cette solution par-filtration à travers un filtre bactériologique. A moins que cette composition ne soit /U ZJUJU 10 2092822 fournie dans des récipients ne servant chacun qu'une seule fois, l'inclusion d'un agent de préservation et de conservation est souhaitable. Pour la charge ci-dessus, 0,12 g de parahydroxy-benzoate de méthyle et 0,03 g de parahydroxy-benzoate de propyle 5 constituent une proportion adéquate. Cette composition est satisfaisante pour une application à la peau, bien qu'elle manque d'élégance cosmétique en raison du dépôt plutôt collant que la composition laisse. Pour cette raison, on préfère des solutions plus diluées comme celles décrites dans lès compositions 2 et 3 10 qui suivent immédiatement. On peut utiliser dans cette composition et dans les compositions suivantes des parfums et des agents de formation de crèmes. Composition N° 2 : Solution à 5 % de N-acétylcystéine 1 5 On utilise les ingrédients suivants pour préparer une solu tion aqueuse stérile selon le mode opératoire indiqué pour la composition 1 : N-acétylcystéine 5,0 g Ethylènediaminetétraacétate 20 disodique 0,002 g Eau distillée, quantité suffisante pour compléter à 100 ml Hydroxyde de sodium, quantité suffisante pour ajuster le 25 PH à 7,0 Composition N° 5 : Solution à 10 $ de N-acétylcystéine On utilise les ingrédients suivants pour préparer une solution aqueuse stérile selon le procédé indiqué pour la composition 1 30 N-acétylcystéine 10,0 g Ethylènediaminetétraacétate disodique 0,05 g Eau distillée pour compléter à 100 ml 35 Hydroxyde de sodium, quantité suffisante pour ajuster le pH à • 7,0 70 23030 n 2092822 Composition N° 4 : Gelée à 5 de N-acétylcystéine On prépare à partir des ingrédients suivants une base lavable du type gelée limpide contenant 5 de N-acétylcystéine 5 pour une utilisation topique. Les ingrédients énumérés sont suffisants pour une charge d'un kilogramme de la gelée : N-acétylcystéine 51,5 g Polymère carboxyvinylique, spécification TGA N° 81, sauf 10 que la viscosité d'une solution à 0,5 ^ dans E^O esi/Ûe 4000 à 11 000 cPo 25,0 g Hydroxyde de sodium (jusqu'à pH 7,0) environ 24,0 g 15 Parahydroxybenzoate de méthyle 1,2 g Parahydroxybenzoate de pro-pyle 0,3 g Ethylènediaminetétraacétate disodique 0,5 g 20 Glycérine 50,0 g Eau distillée, quantité suffisante pour compléter à 1000 g On place 792 ml d'eau distillée dans un récipient équipé pour le chauffage et l'agitation et l'on chauffe jusqu'à 60°C. On dissout 25 ensuite dans l'eau 1'ethylènediaminetétraacétate disodique, la glycérine, le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle et on laisse la solution refroidir^jusqu'à 25°C. On ajoute ensuite l'acétylcystéine et l'on filtre la solution à travers un filtre de bactériologie sous pression d'azote. On 30 mélange ensuite rapidement la solution sous pression d'azote et l'on ajoute directement le polymère carboxyvinylique dans le tourbillon de la solution agitée . On réduit ensuite la vitesse de l'agitateur pour éviter lremprisonnement de bulles de gaz et l'on maintient une agitation modérée, cependant que l'on neutralise le 35 mélange jusqu'à pH, 7,0, par addition d'une solution aqueuse 10 M d'hydroxyde de sodium, lorsque le gel est lisse et homogène, 70 23030 12 2092822 on le verse dans des récipients appropriés comme des tubes métalliques comprimables ou de petits récipients. On peut modifier cette préparation par l'addition de parfums et de colorants pour lui donner un aspect plus intéressant au point de vue pharmaceutique 5 ou cosmétique. La préparation convient, néanmoins, pour servir telle quelle à l'application à la peau. Composition N° 5 : Lotion contenant 10 % de L-2-acétamido-5-mercaptopropionamide. On prépare une solution contenant les matières suivantes. 10 On peut ajouter, si on le désire, des agents d'épaississement et des parfums pour modifier les caractéristiques cosmétiques de la lotion : Ethanol 50 ml Propylène-glycol 2 g 15 Ethylènediaminetétraacétate disodique 0,05 g L-2-acétamido-3-mercapto-propionand.de 10 g Hydroxyde de sodium, quantité 20 suffisante pour ajuster le pH à 7,0 Eau, quantité suffisante pour compléter à 100 ml Composition H° 6 : 25 Shampooing contenant 5 $ de N-acétylcvstéine On prépare une solution des ingrédients suivants en chauffant à 60°C : Concentré (40 $>) du sel disodique de l'acide lauroyleycloimidinium-30 1-éthoxy-éthionique-2-éthionique 200 g Ethoxylauryl-sulfate de sodium 200 g Propylène-glycol 40 g Ethylènediaminetétraacétate disodique 0,05 g 35 Lauryldiéthanolamide 7,5 g Parahydroxybenzoate de méthyle 1,2 g Eau distillée 463 ml 70 23030 13 2092822 On laisse ensuite la solutio-ï résultante refroidir usç ;}?.• la température ambiante et l'on y dissout 50 g de îl-acetyl- cystéine, et l'on dilue à 1 litre la solution résultante. Composition H° 7 : 5 Gelée à 5 ^ de thioglycolate de sodium. On prépare comme décrit pour la composition 4, à partir ies ingrédients suivants, une composition constituée d'une gelée lavât] sous " et limpide contenant.-5 ia d'acide tMOglycolique /forme du sel de sodium, destinée à une utilisation topique. Les quantité indiquées 10 fournissent 1 kg de gelée finale : Acide thioglycolique 50,0 g Polymère carboxyvinylique, spécification TGA P 81, sauf que la viscosité de la 15 solution à 0,5 ^ dans l'eau est de 4 000 à 11 000 cPo 25,0 g Hydroxyde de sodium (jusqu'à pH 7,0) environ 24,0 g Parahydroxybenzoate de mé-20 thyle 1,2 g Parahydroxybenzoate de pro-Pyle 0,3 g Ethylènediaminetétraacétate disodique 0,5 g 25 Glycérine 50,0 g Eau distillée, quantité suffisante pour compléter à 1000 g On peut remplacer le composé acylamino-sulfhydrylé, utilisé comme ingrédient actif dans les compositions ci-dessus, par les 30 substances suivantes : la N-caproyl-L-cystéine la N-acétyl-DL-pénicillamine la N-benzoyl-L-cystéine la DL-N-acétyl-P-mercapto-isoleucine 35 la N-L-a-glutamyl-L-cystéine la N-succinyl-L-cystéine la N-propionyl-L-cystéine 70 23030 14 2092822 la N-isovaléryl-L-cystéine la cystéine l'acide thioglycolique. De façon similaire, on peut également utiliser les matières 5 suivantes pour préparer des compositions utiles dans la présente invention selon les directives précédentes, mais dans ce cas on préfère ajuster à pH 6,0 pour obtenir une meilleure stabilité chimique : la N-formyl-L-cystéine 10 le L-2-propionamido-3-mercaptopropionamide 1'acide L-3-mercapto-2-uréidopropionique le 3-mercapto-2-uréidopropionamide le 2-acétamido-N-(L-1-carboxy-2-mercaptoéthyl)-3-mercapto-DL-propionamide 15 l'ester méthylique de la N-acétylcystéine l'ester éthylique de la N-acétylcystéine Composition N° 8 : Lotion contenant 5 $ d'acide thioglycolique On prépare une solution des matières suivantes. On peut y 20 ajouter des agents d'épaississement et des parfums, si on le désire, pour modifier les caractéristiques cosmétiques : Ethanol 50 ml Propylène-glycol 2 g Ethylènediaminetétraacétate 25 disodique 0,05 g Acide thioglycolique 5 g Hydroxyde de sodium, quantité suffisante pour ajuster à pH 7,0 30 Eau, quantité suffisante pour compléter à 100 ml Composition N° 9 : Shampooing contenant 5 d'acide thioglycolique On prépare tout en chauffant.à 60°C, une solution des 35 ingrédients suivants : 70 23030 2092822 Concentré (40 $) de sel disodique de l'acide lauroylcyclo-imidinium-1-éthoxy-éthionique-2-éthionique 200 g 5 Ethoxylauryl-sulfate de sodium 2000 g Eropylène-glyeol 40 g Ethylènediaminetétraacétate disodique 0,05 g Après le refroidissement, on ajoute 50 g d'acide thiogly-10 colique, et l'on dilue la solution à 1 litre par addition d'eau. Exemple 1 Comparaison de l'effet d'une solution à 20 % d'acétylcystéine et d'un gel à 5 d'acétylcystéine sur la production du sébum humain 15 On a utilisé cinq jeunes hommes adultes, en bonne santé, qui étaient volontaires,pour un traitement impliquant une application de N-acétylcystéine sur le front et la mesure de la quantité de sébum produite dans une surface donnée avant et après traitement. On a déterminé les valeurs de la ligne zéro de sébum après avoir 20 tout d'abord nettoyé plusieurs centimètregfcarrés de la peau du front. Cela s'est effectué en plaçant un petit cylindre sur le front et en remplissant le cylindre de quelques millilitres d'acétate d'éthyle, en jetant l'échantillon et en répétant trois fois l'opération. A chaque fois, l'acétate d'éthyle est resté au contact 25 de la peau pendant une période d'une minute. Ces extraits ont enlevé ce que l'on considère comme le sébum accidentel, qui est présent en des quantités variables pour un individu donné, selon le temps qui s'est écoulé depuis le précédent lavage, l'utilisation de cosmétiques oléagineux, l'activité physique, etc. On a déterminé 30 les valeurs de la ligne zéro pour chaque individu, une heure après l'enlèvement du sébum accidentel, et pendant ce temps, le sujet a été inactif et dans une chambre à conditionnement d'air. On a déterminé les valeurs de la ligne zéro dans la même zone de surface d'où, le sébum accidentel a été préalablement enlevé, mais en uti-35 lisant un cylindre de plus faible section, de façon à éliminer le facteur gênant qu'aurait pu constituer le sébum accidentel provenant des zones voisines. On a laissé successivement au contact de la peau durant une minute, pour les extractiongfô'essai, 70 23030 16 2092822 trois parties aliquotes de 1 ml chacune d'acétate d'éthyle. On a mélangé ces parties aliquotes pour l'analyse. Il a été antérieurement déterminé qu'environ 95 i° du sébum présent dans les parties aliquotes mélangées avaient été enlevés durant 5 la première extraction. On a utilisé une analyse gravimétrique pour titrer les extraits obtenus grâce à l'acétate d'éthyle, ce qui impliquai b une évaporation^du solvant et une pesée du résidu. On a déterminé les valeurs de/ligne zéro pour chacun des sujets pendant deux jours de suite. On a ensuite appliqué largement une 10 solution à 20 i» de N-acétylcystéine, qui est la compçsition N° 1 ci-dessus, sur le front de chaque individu, deux fois par jour pendant 27 jours. Au 27ème et au 28ème jours,on a de nouveau déterminé la production de sébum en opérant comme ci-dessus, après enlèvement du sébum accidentel. Au 29ème et au 30ème jours,on n'a 15 utilisé aucun médicament et l'on a de nouveau déterminé les valeurs d^La ligne zéro. On a ensuite repris l'administration du médicament à raison de deux fois par jour avec un gel à 5 $ d'acétylcystéine, la composition N° 4. On a continué le traitement durant 26 jours avec le gel, et puis on a effectué deux mesures 20 finales de sébum sur deux jours consécutifs. Les résultats figurent au tableau I suivant. On donne les valeurs moyennes pour les deux mesures consécutives de sébum pour la ligne zéro, lors de la post-médication avec la solution, de la nouvelle mesure de la ligne zéro, et de la post-médication avec le gel. Il apparaît 25 que la solution à 20 $ est un peu plus efficace que le gel à 5 % . TABLEAU I Comparaison de solutions à 20 ^ d'acétylcystéine et d'un gel à 5 $> d'acétylcystéine pour la production du sébum humain Sujet ligne zéro N°t solution à 20 $ Pourcentage de variation ligne zéro N° 2 Gel à 5 S* Pourcentage de variation A 225 132 -41 ^ 223 162 -27 1° B 335 307 - 8 $> 346 433 +25 1° C 206 134 -35 i° 152 104 -32 D 180 143 -21 $ 212 153 -28 E 318 214 -32 $ 162 174 +7 £ 70 23030 17 2092822 15 30 S fulSj ■L'fc-Ij. -Ô -. le •traitement, :i~r&s"e- 10 Exemple 2 On a utilisé un second groupe Lté L-ciii.1 6cj Cl ^—u X t la répétition de l'expérience précédente. Cett que la solution à 20 d'acétylcystéine pour 1 traitement a duré 21 jours, et l'on a appliqué de Bragdon, Journal of Biological Chesistry, Volume ISO, page (1951) pour l'analyse des lipides, les résultats sont donnés dans le tableau II suivant et il3 confirment sensiblement les résulta", obtenus à l'exemple 1. TAB1EAU II Confirmation de la réduction de la production de sébum humain sr= Sujet à une solution à 20 ^ d'acétylcystéine ligne zéro Post-traitement F G-H I J 131 207 216 234 116 121 207 162 155 101 -Pourcentage variation -7,3 Y* 0 fo -25 fo -34 1° -13 1= ie 20 Exemple 3 Inhibition de la synthèse des lipides par la glande préputiale in vitro la glande préputialçést une collection organisée de cellules sébacées modifiées, qui est commode pour l'étude de la 25 synthèse des lipides par les glandes sébacées puisque cette glande est commode à obtenir à partir de rats et qu'elle utilise activement l'acétate à C^ pour la synthèse de lipides dans des conditions opératoires in vitro. On excise les glandes préputiales de rats et on les coupe longitudinalercent en deux morceaux. On fait incuber ensemble durant quatre heures à 37°C quatre morceaux, un de chacun des quatre rats, dans un milieu tamponné contenant du glucose, de la pénicilline, de la streptomycine, de l'acétate en C 14 le composé soumis à l'essai. On inclut les antibiotiques pour éviter une croissance bactérienne et l'acétate à C1^ sert de substrat. 35 Après l'incubation, on extrait des lipides des tissus et on détermine la radio-activité des extraits pour servir de mesure de 70 23030 18 2092822 la synthèse des lipides. Les résultats obtenus avec la N-acétyl- L-cystéine, le N-2-acétamido-5-mercaptopropionamide et l'acide thioglycolique à trois concentrations différentes soxit présentés au tableau III. Les diminutions-de la synthèse des lipides ooservées _2 5 à des concentrations de 10 pour chaque composé d'essai ont une importance statistique. TABLEAU III Effet des composés sulfhydrylés sur la synthèse des lipides in vitro par la glande préputiale du rat 10 Concentration N-acétyl-L- L-2-acétamido- Acide thioglyco-molaire cystéine 3-mSrcapto- liaue propionamide Témoin 6650 - 378* 4247 ± 480* 6912 + 740* 10~4 6059 + 475 4266 + 333 6285 ± 405 15 10~3 6222 + 463 3791 + 475 5751 + 364 10"2 3693 + 241** 3767 + 267** 2714 + 138** * Millimicromoles d'acétate à C^ incorporé par gramme de tissu sans matière grassej valeur moyenne de 10 ballons plus ou moins l'erreur normale ; 20 ** Ce qui est statistiquement moins que le témoin respectif. Exemple 4 Effet de l'application topique sur la synthèse cutanée des lipides chez le rat. On a préparé des gels expérimentaux contenant respecti-25 vement 4 % et 8 % de L-2-acétamido-3-mercapto-propionamiâe et 4 et 8 °fo de N-acétylcystéine en dissolvant les quantités appropriées de ces matières dans une solution aqueuse contenant 1,2% V d'éthoxylaurylsulfate de sodium, 10 % de propylène-glycol et 2 % d'un agent d'épaississement à base d'hydroxyéthyl-cellulose. 30 On a maintenu des rats sur une toile métallique et on a enlevé les poils du dos de chaque rat à l'aide de tondeuses et -I-'on a nettoyé la peau en frottant avec un morceau de coton imbibé d'éthanol. On a fait rentrer les gels dans la peau en frottant vivement et l*on a appliqué ur/excès de gel. L'excès était contenu 35 dans un cylindre en verre ayant un diamètre de 19,1 mm. On a fixé de façon étanche le cylindre au dos du rat à l'aide d'un 70 23030 19 2092822 ruban de masquage. A la fin de la période d'exposition, on a t.:_u • ' le cylindre, on a lavé à l'eau la zone traitée et on l'a séchée. Cinq minutes plus tard, on a injecté par voie intradermique dans la zone traitée une solution contenant 4 à 10 microcuries d'aeé-5 tate de sodium dont le premier atome de carbone est de l'atome TABLEAU IV Effet de l'application topique sur la synthèse cutanée des lipides chez le rat par incorporation d'acétate à 20 Composé Concentration Acétate à C^4* Témoin — 22 628 +2 122 L-2-acétamido-3-mercaptopropio- namide 4 % 20 361 + 1 306 L-2-acétamido-2-mercaptopropio~ 25 namide 8 13 929 ± 1 177 N-acétylcystéine 4 % 17 602 + 1 526 N-acétylcystéine 8 fo 13 965 + 1 110 * Valeurs moyennes pour 10 rats, exprimées en millimicromoles d'a- '4-4- % 14 cetate a C Exemple 5 Traitement de l'acné chez un jeune homme de 17 ans On a traité à l'aide de la composition 11° 4 décrite ci-dessus, un jeune homme de 17 ans ayant depuis deux ans un acné de type 4+. Voici le système de cotation de la gravité de la maladie : comédons 35 seulement 1+ ; comédons et papules 2+ ; comédons, papules et pustules 3+ î comédons, papules, pustules et kystes 4+. On a appliqué 70 23030 2092822 le gel contenant l'acétylcystéine à la moitié de la figure deux fois par jour. Au quatrième jour du traitement, la moitié de figure ainsi traitée s'était améliorée jusqu'à un état de 1+, alors que la partie non traitée gardait sa cotation de 4+. Cet état s'est 5 maintenu durant deux semaines de continuation de traitement de la même façon. On a ensuite traité la totalité de la figure, et les deux côtés de la figure se sont améliorés jusqu'à atteindre l'état 1+. On a alors arrêté le traitement et dans les 7 à 8 jours qui ont suivi, un^&cné d'une gravité de 3+ s'est établô^à nouveau. 10 On a alors recommencé le traitement de la totalité de la figure, et dans les quatre jours qui ont suivi, l'état s'est de nouveau amélioré pour atteindre la catégorie 1+. 70 23030 21 2092822 REVENDICATIONS 1. Une composition pour traiter l'acné par appl:. :-at-;n locale et pour réduire la production de se tua dans '.tne s.-:r.e lr~ calisée de la peau, cette composition étant caractérisée en 5 qu'elle comprend un composé, sulfhydrylé. 2. La composition selon la revendication ' , caractérise en ce que le composé sulfhydrylé est un acide me reapto-aloan ayant 2 à 10 atomes de carbone, un acide mercapto-alcaneuioïqv.e ayant 3 à 10 atomes de carbone, chacun de ces acides pouvant ~-s-r- 10 en outre substitué par un groupe supplémentaire, à savoir un grou mercapto, amino, acylamino ou hydroxyle, ou les sels, esters et carboxamides non toxiques des acides précités, le groupe acylamir. étant un groupe aroylamino de 6 à 8 atomes de carbone, uréido, alcanoylamino de 1 à 6 atomes de carbone, carboxyalcanoylamino 15 de 2 à 6 atomes de carbone, ou carboxyaminoalcanoylamino de J, à 6 atomes de carbone ; la portion azotée de ce groupe carboxamide étant un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiamorpho-lino, pipérazino ou amino portant 1 ou 2 atomes d'hydrogène ou n'étant constitué par pas plus de deux substituants à l'azote 20 choisis parmi les groupes alkyle, alcényle, cycloalkyle ou cycloalcenyle, chacun n'ayant pas plus de 9 atomes de carbone et ne portant pas plus de deux groupes comme substituants, ces groupes substituants étant des groupes hydroxyle, raercaptc ou carboxyle ; le groupe ester étant un groupe alkyle inférieur ou alcényle in-2 5 férieur dont chacun n'a pas plus de 5 atomes de carbone. 3. La composition selon la revendication 1, caractérisée er. ce que le composé sulfhydrylé est l'acide thioglycolique ou un de ses sels qui est pnarmaceutiquement acceptable pour 'une utilisation ou administration par voie locale ou topique. 30 4.. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé sulfhydrylé est un acide {lî-aeylaaino ) -6-mercaptoalcanoïque ou un de ses sels qui est pharmaceutiq.iement acceptable pour une administration, topique, ce sel ayant : à atomes de carbone en dehors de son groupe Il-acyle, le groupe II-35 acyle étant un groupe aroyle n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, carbamyle, alcanoyle, carboxyalcanoyle ou c arb c xya~ino aie a-noyle, chacun n'ayant pas plus de 6 atomes de carbone. 70 23030 22 2092822 5. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé sulfhydrylé est la N-acétylcystéine ou l'un de ses sels qui est pharmaceutiquement acceptable pour une utilisation topique. 5 6. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé sulfhydrylé est le carboxamide d'un acide a-(N-acylamino)-|3-mercaptoalcanoïque, cet acide ayant 3 à 11 atomes de carbone en dehors de son groupe N-acyle ; ce groupe N-acyle étant un groupe aroyle de 6 à 8 atomes de carbone, carbamyle, alcanoyle, 10 carboxyalcanoyle ou carboxyaminoalcanoyle, chacun n'ayant pas plus de 6 atomes de carbone ; et la portion azotée de ce carboxamide étant un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiamorpho-lino, pipérazino ou amino portant un ou deux atomes d'hydrogène ou cette portion étant constituée d'un ou deux substituants choisis 15 parmi les groupes alkyle, alcényle, cycloalkyle ou cycloalcenyle n'ayant chacun pas plus de 9 atomes de carbone et portant au maximum deux groupes substituants choisis parmi les groupes hydroxyle, mercapto ou carboxyle. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en 20 ce que le composé sulfhydrylé est le 2-acétamido-3-mercaptopropio- namide. 8. La compositioi^êelon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé sulfhydrylé est une substance répondant à la formule : 30 R1 t HS-C-X-COaR3, I I*a R et HS.-C-A-C02N' I R3 (où r\ R^, R^, R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, ou al-35 cenyle inférieur n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou ne contient pas plus de 9 atomes de carbone, 70 23030 23 2092822 5 et R est un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle ou cycloalcenyle, 4 5 ou bien R et R , pris avec l'atome d'azote sur lequel ils son-. un tous deux rattachés, constituent/ groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiamorpholino ou pipérazino ; X est une liaison :ons~ 5 tituant une connexion directe, ou bien X est un groupe alkylène ayant 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe alkylène substitué ayant 1 à 8 atomes de carbone en plus du substituant, ce substituant étant un groupe amino, acylamino, hydroxyle ou mercapto, et le groupe acylamino étant un groupe aroylamino comportant 6 à 10 8 atomes de carbone, uréido, alcanoylamino de 1 à 6 atomes de carbone, carboxyalcanoylamino de 2 à 6 atomes de carbone ou carboxy-amino-alcanoylamino de 3 à 6 atomes de carbone) et les sels métalliques, qui sont pharmaceutiquement acceptables pour une utilisation topique, des substances précitées dans lesquelles R est un atome 15 d'hydrogène et les sels d'addition d'acides, qui sont pharmaceutiquement acceptables pour une utilisation topique, des substances précitées ayant un groupe amino. 9. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que cette composition est une 20 solution, une lotion, une suspension, une gelée, une crème, un onguent, une poudre pour saupoudrage ou un aérosol contenant ce composé sulfhydrylé. 10. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration du 25 composé sulfhydrylé est comprise entre 2 % et 25 en poids, et de préférence entre 5 et 10 % en poids.