Stéroides estérifiés en la position 17 et thio- estérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. La présente invention concerne des stéroides nouveaux, leur procédé de préparation et leur appli- cation en médecine. Le chef de file des produits anti-inflamma- toires locaux est le 17,21 dipropionate de bétamétha- sone Or, on a maintenant trouvé des composés qui sont dans l'ensemble 100 fois plus actifs. Les composés suivant l'invention répondent à la formule: CH 2-S -CO -A I. CO X CH 3 C Om B X z 1 U 2 O { V 251 0582 dans laquelle A et B sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle linéaire ou ra- mifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement mono ou plurisubstitué par des radicaux alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbo- ne, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou halo- gène, T et U sont indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, V est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a, W est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène en position a, X est un radical hydroxy en position e et Y est un atome d'hydrogène ou X et Y peuvent représenter ensemble un atome d'oxygène, et Z 1 est un atome d'hydrogène, un radi- cal méthyle en position a ou e alors que Z 2 est un atome d'hydrogène ou Z 1 et Z 2 forment ensemble un radical méthylène. Ces composés se distinguent de ceux décrits au brevet français No 2 081 395 en ce qu'ils ne sont pas fluorés en la position 6 Bien que le brevet français No 2 081 395 ne donne pas de renseignements chiffrés sur l'activité des composés qu'il revendi- que, ces derniers, qui n'ont pas remplacé le 17,21 dipropionate de bétaméthasone sur le marché, ne peu- vent qu'être moins intéressants que celui-ci. Au brevet français No 2 070 077-on décrit un procédé de préparation de composés dicarbonylés. On propose à cet effet de faire réagir un sulfure sur des bases Parmi les substances de départ sulfurées figurent, en dernier lieu (page 4), celles répondant à une formule (I) Ces substances de départ ne sont pas présentées comme ayant des propriétés pharmacolo- giques Ces substances de départ sont encore aujour- d'hui inconnues dans la littérature Or le brevet français ne donne pas le moindre renseignement ni la 10582 moindre caractéristique physique a leur sujet Le brevet ne donne pas le moindre procédé pour préparer ces composés encore inconnus aujourd'hui. Les composés, qui sont les plus proches de ceux de formule I et qui sont décrits au brevet fran- çais No 2 070 077, sont des monothioesters en 21. Il aurait été logique de préparer les esters en 17 thioesters en 21 en estérifiant les monothioesters. Or, l'expérience le montre, cette synthèse ne réus- sit pas La réaction ne se produit pas Il est donc manifeste que la formule (I) est une simple conjec- ture théorique ne correspondant à aucune réalisation pratique et qu'elle n'a été que tracée sur le papier sans qu'en fait un seul composé y répondant ait été préparé et sans même en proposer une synthèse pour- tant difficile Ce n'est pas décrire des composés au sens de la loi sur les brevets que de simplement les dénommer par le biais d'une formule abstraite. La préparation des produits de l'invention consiste à faire réagir un 21 sulfonate de stéroide de formule CH-0-SO -R Y 0-CO-B z' U Z 2 v dans laquelle R correspond à un radical alkyle 2 $ 10582 inférieur (C 1 à C 12, notamment C 1 à C 4), avec un thiocarboxylate de métal alcalin de formule M-S-CO-A III dans laquelle M représente un atome de métal alcalin. Les 21 sulfonates sont connus en soi et leur préparation réalisée par différentes méthodes est déjà décrite. La méthode généralement employée consiste à partir d'un stéroide 17 a,21 dihydroxylé: 1) à estérifier la structure en 17 a hydroxy, ce qui se réalise d'une façon bien connue avec un tri(alcoyl inférieur) orthocarboxylate approprié dans un solvant organique inerte comme le diméthylsulfo- xyde ou le diméthylformamide et en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide p-toluènesulfonique. Le 17,21-orthoester formé est hydrolysé sé- lectivement en 21 au moyen d'un acide de force modé- rée comme l'acide acétique, pour conduire au dérivé 17-a-ester-21hydroxyle. 2) A préparer l'ester sulfonique en 21 du dérivé précédent, ce qui se réalise par des procédés connus en soi, par exemple par action d'un alkyl- sulfochlorure dans la pyridine. La préparation des produits de l'invention consiste à faire réagir le 21sulfonate de formule (II) avec le thiocarboxylate alcalin de formule (III) dans un solvant aprotique, dans des conditions appropriées Le produit brut obtenu est purifié généralement par chromatographie sur colonne, puis par recristallisation dans un alcool, notamment un alcanol de bas poids moléculaire, pour obtenir un produit d'une pureté satisfaisante. Dans un premier temps, on effectue la préparation du thiocarboxylate alcalin par salifica- tion d'un acide S-thiocarboxylique avec un alcoolate alcalin dans un solvant aprotique, tel qu'une cétone, un amide. Cette réaction s'effectue en ajoutant une quantité stoechiométrique ou inférieure à la stoe-: chiométrie de 20 % d'une solution méthanolique d'environ 4 N de méthylate de sodium sur une solu- tion à 10 à 50 % en poids de l'acide S-thiocarboxy- lique dans l'acétone ou dans l'hexaméthylphosphoro- triamide (dite ci-après H M P T) Le mélange est agité pendant une période de 10 minutes à 3 heures, mais plus favorablement durant une période de 15 à minutes. En solution dans le même solvant que précé- demment le 21-sulfonate de formule (II), est intro- duit dans le mélange précédent Ce produit est enga- gé en défaut stoechiométrique par rapport à l'acide S-thiocarboxylique On engage 0,2 à 0,9 mole de (II) par rapport à une mode l'acide, de préférence de 0,5 à 0,85 mole. Selon le solvant utilisé et les réactifs mis en oeuvre la réaction est ensuite effectuée à une température comprise entre O et 100 C environ durant une période qui varie de 5 minutes à 10 heures De préférence les températures réactionnel- les sont comprises entre 20 et 60 C et les durées entre 10 minutes et 8 heures. Le produit formé est ensuite isolé par diffé- rentes méthodes faisant appel à la distillation ou à l'extraction par des solvants La purification est généralement effectuée par chromatographie sur colonne suivie d'une recristallisation finale dans un alcool ou un mélange alcool-eau Les alcools pré- férés sont le méthanol et l'éthanol, pour les mélan- 10582 ges alcool-eau, celui formé par 80 % de méthanol et % d'eau est préféré. L'invention vis enfin un médicament incorpo- rant un composé suivant l'invention à titre de prin- cipe actif. Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples: a) Le degré de pureté des produits obtenus a été suivi par chromatographies sur couches minces support gel de silice 60 F 254 {fournisseur Merck), dépôts 100 mcg de produit, révélation: observation des plaques sous lumière ultra-violette de longueur d'onde de 254 nm. b) Les déterminations des points de fusion ont été réalisées sur un appareil "Mettler FP 1 " et ne sont pas corrigées. c) Les analyses élémentaires des produits ont été réalisées; elles ne sont pas rapportées dans les exemples Elles sont en bon accord avec la théorie Il en est de même pour les spectres d'absorption infrarouge, qui ont été enregistrés par la méthode de la pastille en suspension dans le K Br. Les principales absorptions, compatibles avec les structures décrites, ne sont pas présentées. d) Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton sont présentés Ils ont été enre- gistrés en solution dans le deutérochloroforme CDC 13 sur un appareil de 60 M Hz. Les déplacements chimiques sont exprimés en p p m par rapport au tétraméthylsilane pris comme référence. L'aspect des signaux est présenté ainsi que l'attribution de leur position sur la structure S = singulet d = doublet t = triplet q = quadruplet m = massif J = constantes de couplage en Hz Exemple: 0,98 (s 18 CH 3) est le signal en singulet qui correspond aux trois hydrogènes portés par le carbone 18. Note: Le "Florisil" est la dénomination commerciale d'un support pour chromatographie (Floridin Company, U.S A). EXEMPLE 1 21-thiovalérate,17-valérate de 3,20-dione-11-hydro- xy-prègn-4-ène (ou d'hydrocortisone). A et B = butyle normal T, U, V, W, Y, Z = H, X = OH. Dans un réacteur, on introduit 28,3 grammes ( 0,24 mole) d'acide S-thiovalérique et 900 ml d'acé- tone. Sous agitation, à une température d'environ C, on introduit 67 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 3,58 N ( 0,24 mole). Apres une heure d'agitation à la température ambiante, on ajoute 90,0 grammes ( 0,17 mole) de 21-mésylate,17-valérate de cortisol en solution dans 1800 ml d'acétone. La suspension obtenue est portée au reflux de l'acétone ( 56,2 C) sous agitation durant 4 heures. L'acétone est éliminée par distillation jus- qu'à obtention d'un volume résiduel d'un litre envi- ron. Le résidu est précipité dans deux litres d'eau froide; la gomme qui se forme est extraite à l'éther diéthylique. Les phases éthérées réunies sont évaporées. Poids de résidu 94 grammes. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne à l'aide de 3,6 kg de "Florisil" ( 60 - granulométrie inférieure à 0,15 mm) L'élution, d'abord par un mélange benzene-acetone 98-2 (v/v), puis par un mélange benzène-acetone 95-5 (v/v) per- met de recueillir avec ce dernier solvant 42,5 gram- mes de produit purifié. Ce produit est finalement recristallisé dans 1200 ml de mélange méthanol-eau 8-2 (v v). Poids = 16,6 grammes Rendement = 17,7 %. Point de fusion = 131 C. R.M N = 0,93 (t, CH 3 esters); 0,98 (s, 18 CH 3) 1,45 (s, 19 CH 3); 1,75 (m, 11 e OH); 2,35 (q, CH 2 esters); 3,80 (s, 21 CH 2); 4,5 (m, 11 CH); , 70 (s, 4 CH). EXEMPLE 2 21-thiopivalate,17-valérate de 3,20-dione-lle hydro- xy-prègn-4-ène (ou d'hydrocortisone). A = tertiobutyle; B = n-butyle; T, U, V, W, Y, Z =H; X = OH. De la même manière que dans l'exemple 1, à partir de 60,0 grammes ( 0,114 mole) de 21-mésylate, 17-valérate de cortisolb'190 grammes ( 0,160 mole) d'acide S-thiopivalique et de 45,6 ml ( 0,160 mole) d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 3,5 N, on obtient un produit qui est finalement purifié par recristallisation dans un mélange métha- nol-eau 80-20 (v v). Poids = 18,0 grammes. Rendement = 28,8 %. Point de fusion = 206 C. R.M N = 0,92 (t, CH 3 esters); 0,96 (s, 18 CH 3); 1,27 (s, t-butyle); 1, 45 (s,19 CH 3) l 1,70 (m, 11 e OH); 2,01 (q, CH 2 ester); 3,79 (s, 21 CH 2); 4,50 (m, 11 CH); 5,70 (s, 4 CH). EXEMPLE 3 21-thioacétate,17-butyrate de 3,11,20-trione-prègna- diène-1,4 (ou de prednisone). A = méthyle; B = n-propyle; T et U = O (double liaison); V, W, Z = H; X et Y = fonction céto. Dans un réacteur d'un litre, on introduit 290 ml d'hexaméthylphosphorotriamide (H M P T) et 8,7 grammes d'acide Sthioacétique ( 0,115 mole) On ajoute 25,2 ml d'une solution méthanolique de méthy- late de sodium 4,5 N ( 0,115 mole). Le mélange est agité 30 minutes à la tempé- rature ordinaire, puis on y ajoute 29,1 grammes ( 0,0574 mole) de 21-mésylate 17-butyrate de prédni- sone en solution dans 580 ml d'H M P T. Après 10 minutes d'agitation à la températu- re ambiante, le milieu réactionnel est précipité dans l'eau glacée et le mélange est extrait à l'éther diéthylique. Le résidu des phases éthérées représente 26,0 grammes d'un mélange de produits qui est puri- fié par chromatographie sur une colonne de 500 gram- mes de "Florisil". L'élution par un mélange hexane-acétone per- met d'obtenir 13,7 grammes de produit finalement purifiés par recristallisation dans un mélange méthanol-eau 80-20 (v/v). Poids = 9,6 grammes. Rendement = 34,4 %. Point de fusion = 114,5 C. R.M N = 0,72 (s, 18 CH 3); 0,98 (t, CH 3 ester en 17); 1,45 (s, 19-CH 3); 2,35 (t, CH 2 ester); 2,37 (s, ester en 21); 3,80 (s, 21-CH 2); 6,19 (s, 4-CH); 6,37 (d, J = 2 Hz, 2-CH); 7,75 (d,J = 10 Hz, 1-CH). EXEMPLE 4 21-thioacetate-17 benzoate de 3,20-dione-115 hydroxy- 6 a méthyl-prègna-diène-1,4 (ou de 6 a méthylpredniso- lone). A = méthyle; B = phényle: T et U = O (double liaison); V = méthyle en position a; W, Y et Z = H; X = OH. Sur agitation électromagnétique, on prépare une solution de 1,765 ml d'acide S-thioacétique ( 24,8 mmoles) dans 165 ml d'HMPT. On ajoute ensuite 5,865 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 4 N ( 23,5 mmoles). Après une heure d'agitation, on introduit 8,2 grammes ( 15,6 mmoles) de 21-mésylate-17 benzoate de 6 a méthyl-prednisolone. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à température ambiante, puis précipité dans l'eau. Le mélange est extrait à l'éther diéthylique. Le résidu de la phase éthérée est purifié par chroma- tographie sur une colonne de 300 grammes de "Florisil". On obtient 4,5 grammes de produit purifié qui finalement est recristallisé dans le méthanol. Poids = 3,1 grammes. Rendement = 37,0 %. Point de fusion = 215 C (décomposition). R.M N = 1,05 (s, 18, CH 3); 1,15 (d, 6-CH 3); 1,52 (s, 19-CH 3); 1,95 (m, 118 OH); 2,35 (s, CH 3 ester en 21); 4,60 (m, 11-CH); 7,65 (m-noyau phényle). EXEMPLE 5 21-thioacétate,17-acétate de 3,20-dione-9 a-fluoro- l 11-hydroxy-168-méthyl-prègna-diène-1,4 (ou de bêta- méthasone). A = B = méthyle; T et U = O (double liaison); V et Y = H; X = eo H; z = méthyle. Dans un réacteur pouvant supporter une fai- ble pression, on introduit 500 ml d'acétone et 8,83 grammes ( 116 mmoles) d'acide S-thioacétique. Sous agitation, on introduit, en 5 minutes, à la température ambiante, 25, 8 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 4,5 N ( 116 mmoles). Après avoir laissé agiter le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes, on intro- duit 49,5 grammes ( 96,6 mmoles) de 21-mésylate-17 acétate de bêtaméthasone en solution dans 900 ml d'acétone. Le réacteur est hermétiquement clos et est porté à 56 C + 2 C pendant 5 heures Durant cette période le contenu du réacteur est agitéde temps à autre. Après refroidissement, on élimine par dis- tillation environ 700 ml de solvants Le résidu est précipité dans l'eau glacée et le mélange est extrait à l'éther diéthylique. Les 49 grammes de résidu obtenus à partir de cette extraction éthérée sont purifiés par une chro- matographie sur une colonne contenant 1,4 kg de "Florisil" Ce traitement par élution avec un mélan- ge benzène-acétone permet d'obtenir 12,3 grammes de produit qui subissent une dernière purification par recristallisation dans 140 ml d'éthanol. Poids = 8,4 grammes. Rendement = 17,65 %. Point de fusion = 207 C. R.M N = 0,95 (s, 18-CH 3); 1,32 (d, J = 6 Hz, 16 e- CH 3); 2,13 (s, méthyl ester C-17); 2,40 (s, mé- thyl thioester, 0,21); 3,13 (m, 11 OH); 6,15 (s, 4-CH); 6,35 (d-d, J 1 = 10 Hz J 2 = 3 Hz, 2-CH); 7,30 (d, J = 10 Hz, 1-CH). En procédant comme à l'exemple 1, avec les réactifs appropriés, on prépare les produits suivants. EXEMPLE 6 21-thiopropionate 17-acetate de 3,20-dione-9 a-fluoro- l 11-hydroxy-16 e-méthyl-prègna-diène (ou de bêtamétha- sone). A = éthyle; B = méthyle; T et U = O (double liaison) V et Y = H; X = e OH; Z = eméthyle. *Rendement = 13,3 %. Point de fusion = 193 C. R.M N = 0,93 (s, 18-CH 3); 1,17 (t, CH 3 ester 21) 1,35 (d, J = 6 Hz, 160CH 3); 1,55 (s, 19-CH 3); 2,09 (s, méthyl ester C-17); 2,20 (m, 110 ON); 3,55 et 3,77 (d-d, J = 7, 21-CH 2); 6,15 (s, 4-CH); 7,25 (d, J = 10 Hz, 1-CH). EXEMPLE 7 21-thioacetate 17-propionate de 3,20-dione-9 a-fluoro- l 11-hydroxy-16 e-méthyl-prègna-diène-1,4 (ou de bêta- méthasone). A = méthyle; B = éthyle; T et U = O (double liaison) V et Y = H; X = 8 i OH; Z = méthyle. Rendement = 26,75 %. Point de fusion = 187,5 C. R M N = 0,95 (s, 18-CH 3); 1,10 (t, méthyl ester C-17); 1,36 (d, 16 -CH); 2,32 (s, méthyl, ester 21); 3,40 (m, 11 e OH); 3,68 (s, 21-CH 2); 7,35 (d, J = Hz 1-CH). EXEMPLE 8 21-thiopropionate 17-propionate de 3,20-dione-9 a- fluoro-11 hydroxy-16 $ méthyl-prègnadiène-1,4 (ou de bêtaméthasone). A = B = éthyle; T et U = O (double liaison); V et Y = H; X = OH; Z = méthyle. Rendement = 31,2 %. Point de fusion = 175 C. R.M N = 0,96 (s, 18-CH 3); 1,15 (t, CH 3 esters); 1,35 (d, 166-CH); 1,55 (s, 19-CH 3); 2,80 (m, 11 BOH); 3,50 et 3,82 (d, d, J = 17 Hz, 21-CH 2). EXEMPLE 9 21-thiovalérate 17-valérate de 3,20-dione-9 a fluoro- 11 B hydroxy-16 e méthyl-prègnadiène-1,4 (ou de bêta- méthasone). A = B = butyle; T et U = O (double liaison); Vet Y =H; X= e OH; Z = eméthyle. Rendement = 42,8 % Point de fusion = 148 C. R.M N = 0,93 (t, CH 3 esters); 0,96 (s, 18-CH 3); 1,35 (d, J = 6 Hz, 16 eCH 3); 1,55 (s, 19-CH 3); 2,18 (m, lia-OH); 3,50-3,90 (d d, J = 17 Hz, 21- CH 2); 7,25 (d, J = 10 Hz, 1-CH). EXEMPLE 10 21-thiotertiobutylacétate 17-acetate de 3,20-dione- 9 a-fluoro-11-hydroxy-16 "-méthyl-prègnadiène-1,4 (ou de dexaméthasone). A = 2,2-diméthyl-n-propyle; B = méthyle; T et U = O (double liaison); V et Y = H; W = fluor; X = OH; Z = améthyle. Dans un réacteur on introduit 360 ml d'HMPT et 18,5 grammes ( 0,140 mole) d'acide S-thiotertio- butylacétique. A la température ambiante on ajoute 31,1 ml de solution méthanolique de méthylate de sodium 4,5 N ( 0,140 mole). Après une heure d'agitation on introduit en minutes environ 36,0 grammes ( 0,070 mole) de 21 mésylate 17-acétate de dexaméthasone en solution dans 720 ml d'HMPT. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ordinaire, précipité dans 2 '510582 l'eau et extrait à l'éther Le résidu de la phase éthérée est purifié par trois recristallisations successives dans un mélange méthanol-eau 80 20 (v/v). Poids = 15,5 grammes. Rendement = 40,3 %. Point de fusion = 149 C. R.M N = 0,91 (d, 16 a-CH 3); 1,02 (s, 18-CH 3); 1,05 (s, + butyl ester 21) ; 1,55 (s, 19-CH 3); 2,10 (s, CH 3 ester 17); 3,48 (s, 118-OH); 7,25 (d, J = 10 Hz, 1-CH). EXEMPLE 11 21-thiopropionate 17-propionate de 3,20-dione-9 a chloro-11 i hydroxy-165 méthyl-prègnadi Lène-1,4 (ou de béclométhasone). A = B = éthyle; T et U = O (double liaison); V et Y = H; W = achloro; X = e OH; Z = ?méthyle. Dans un réacteur pouvant être fermé herméti- quement et pouvant résister à une légère pression, on introduit 150 ml d'acétone et 3,9 grammes ( 43,2 mmoles) d'acide S-thiopropionique. On ajoute ensuite 9,55 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 4,5 N ( 43,2 mmoles) Le mélange est agité à la température am- biante pendant 45 minutes, puis on introduit 13,0 grammes ( 24 mmoles) de 21-mésylate 17 propionate de béclométhasone en solution dans 260 ml d'acétone. Le mélange est agité, puis le réacteur her- métiquement clos est porté pendant 19 heures dans une étuve régulée à 60 C Au cours du temps, le mé- lange se colore progressivement pour finalement de- venir noir. Après refroidissement, le milieu réactionnel est précipité dans 3 litres d'eau froide et extrait à l'éther diéthylique. 2510 o 582 Le résidu obtenu à partir des phases éthé- rées pèse 13,7 grammes et se présente sous forme d'une gomme verdâtre Il est purifié par chromato- graphie sur une colonne de 430 grammes de "Florisil". L'élution par un mélange chlorure de méthyl- ène-acétone 98-2 (v/v) permet d'obtenir 7,5 grammes de produit purifié qui subissent une dernière recris- tallisation dans 60 ml de mélange méthanol-eau -20 (v/v). Poids = 4,0 grammes. Rendement = 50 % Point de fusion = 160 C. R.M N = 0,99 (s, 18-CH 3); 1,18 (t, CH 3 esters); 1,37 (d, 16 e-CH 3); 1,68 (s, 19-CH 3); 1,80 (m, 11 B- OH); 3,50, 3,85 (d d, J = 17 Hz, 21-CH 2); 7,25 (d, J = 10 Hz, 1-CH). EXEMPLE 12 21-thiopropionate 17-propionate de 3,20-dione 110- hydroxy-16-méthylène-prègnadiène-1,4 (ou de predny- lidène). A = B = éthyle; T et U = O (double liaison); V, Y et W = H; X = e OH; Z = méthylène. Dans un petit réacteur, on introduit 123 mg ( 1,36 mmole) d'acide Sthiopropionique et 4,5 ml d'acétone On ajoute 0,3 ml de solution méthanolique de méthylate de sodium 4 N ( 1,36 mmole). Le mélange est agité une heure à la tempéra- ture ambiante puis on ajoute 460 mg ( 0,908 mmole) de 21-mésylate 17propionate de prednylidène en solution dans 12 ml d'acétone. Le mélange agité est porté 2 h 15 au reflux de l'acétone, est ensuite précipité dans l'eau et extrait à l'éther. Le résidu contenu dans la phase éthérée pèse 450 mg, il est purifié par chromatographie sur une colonne contenant 21 grammes de "Florisil". L'élution par un mélange dichlorométhane- acétone 80-20 (v/v) permet d'obtenir 200 mg de pro- duit purifié, qui est recristallisé dans un mélange méthanol-eau 80-20 (v/v). Poids = 175 mg. Rendement = 98,5 %. Point de fusion = 164 C. R.M N = 1,05 (s, 18-CH 3)o, 1,20 (t, CH 3 esters); 1,46 (s, 19-CH 3); 1, 90 (m, 11-OH); 3,95 (s, 21-CH 2); 5,55 (d, J = 8 Hz, 16 méthylène; 7,30 (d, J = 10 Hz, 1-CH). Les composés suivant l'invention administrés à l'animal par des voies compatibles à leurs proprié- tés d'insolubilité dans l'eau, ne présentent pas de phénomènes de toxicité aiguë. L'activité pharmacologique des produits dé- crits dans l'invention a été effectuée chez le rat selon une technique voisine de celle décrite par C A Winter et C C Porter (J Am Pharm Ass 1957, 46, 9, pages 515-519). Le principe du test consiste à implanter un pellet de coton dans le tissu sous-cutané dorsal de l'animal Les conséquences de l'ajout sur le pellet de corticoides à étudier peut permettre: 1) Détermination de l'activité anti-inflammatoire locale. Au milieu du pellet la présence de produits peut inhiber ou supprimer la formation d'un granulome. 2) Détermination de l'activité systémique des pro- duits après application locale. L'administration des corticoides par voie locale peut entraîner entre autres: a) une diminution des systèmes de défense de l'organisme dont le reflet le plus sensible 251058 '2 est la diminution du poids des thymus des animaux. b) Une perturbation du métabolisme protéique qui provoque une fonte tissulaire d'o une inhibition de la croissance pondérale des animaux. Ces effets ont été étudiés avec les produits de l'in- vention en utilisant le mode opératoire suivant. MODE OPERATOIRE Les animaux sont répartis au hasard en lots homogènes de 10 rats mâles Sprague-Dawley I O P S. de poids corporel compris entre 100 et 120 grammes. Les pellets à implanter ont un'poids de 35 à 40 mg et sont préparés à partir de rouleaux de coton dentaire Avant leur insertion chaque pellet est pesé et imprégné avec la quantité exacte du pro- duit à étudier qui a été dissout dans 0,2 ml de chloroforme Le chloroforme est éliminé par évapora- tion pendant 24 heures à la température ambiante. Avant implantation chaque pellet est impré- gné d'une solution d'antibiotiques: Pénicilline G 200 000 U I/ml Streptomycine 0,1 gramme/ml. Les animaux sont anesthésiés à l'éther, on implante alors pour chaque animal deux pellets dans le tissu sous-cutané dorsal, de part et d'autre de la ligne médiane: du côté gauche le pellet qui a reçu le produit à tester (animal traité) ou le véhicule seul (animal témoin); du côté droit le pellet qui a reçu le véhicule seul. Les animaux ont une alimentation normale et sont sacrifiés six jours après l'implantation des pellets. zs 10582 1) Activité anti-inflammatoire locale. Les pellets entourés de tissu granulomateux sont soigneusement prélevés et pesés, puis séchés jusqu'à poids constant. L'activité des produits est exprimée en pour- centage d'inhibition par rapport aux valeurs des lots témoins et plus particulièrement la dose efficace 50 de produit à étudier (DE 50) qui entraîne une inhibi- tion de 50 % du poids. 2) Détermination de l'effet systémique. a) Effet sur le thnymus. Sur les mêmes animaux, les thymus sont préle- vés et pesés Par le même type de calcul on détermi- ne une DE 50 qui correspond à la dose de produit qui entraine une diminution de 50 % du poids des thymus des animaux témoins. b) Effet sur le ga__in 2 ondéral. Le gain pondéral sur 6 jours est déterminé - sur les animaux avant sacrifice. L'activité des produits a été exprimée en pourcentage d'inhibition de gain des animaux traités par rapport au gain des animaux témoins. La DE 30 qui correspond à une inhibition de % du gain pondéral a été déterminée. RESULTATS 1) Activité anti-inflammatoire locale. Les résultats sont reportés dans le tableau 1 Une expression de l'activité relative des produits à étudier par rapport au 17,21-dipropionate de bêta- méthasone est calculée selon le rapport: Ri = DE 50 DPB DE 50 produit étudié J 05 g 2 TABLEAU 1 Produit DE 50 R 1 (mg/pellet) D.P B 1,610 1 Ex 1 8 Ex 2 2,140 0,75 Ex 3 0,600 2,7 Ex 4 0,056 29 Ex 5 0,072 22 Ex 6 0,100 16 Ex 7 0,013 124 Ex 8 0,012 134 Ex 9 129 Ex.10 0,003 537 Ex.11 ll 322 Ex.12 1,800 0,89 Dipropionate de > 5 égale ou supérieure au 17,21-dipropionate de bêta- méthasone. Cinq de ces produits ont une activité plus de 100 fois supérieure Exemples No 7, 8, 9, 10 et 11. Un second produit de référence inclus dans le tableau: le 17,21dipropionate de béclométhasone, donnerait encore une comparaison plus flatteuse pour les composés de l'invention. 2) Effets systémiques après application locale.a) Effets sur le poids du thymus. Dans le tableau 2, qui suit, les résultats obtenus et la comparaison relative par rapport au DPB (R 2) sont reportés: TABLEAU 2 Produit DE 50 R 2 (mg/pellet) D.P B 0,86 1 Ex 1 nulle à 3,2 > 5 > 5 au 17,21 dipropionate de bêtaméthasone est pour cer- tains produits égale ou supérieure à cette référence. On remarque que certains produits (Exemples Nos 1, 2, 3 et 4 ont une activité nettement plus faible). b) Effets sur le anondera 1- Les résultats et l'activité relative R 3, calculée de la même façon que précédemment à partir des DE 30 sont reportés dans le tableau 3. Produit DE 50 R 2 (mg/pellet) Ex 7 0,25 3,40 Ex 8 0,46 1,9 Ex 9 >> 0,8 " 1 Ex.10 0,33 2,6 Ex.ll 2,4 0,36 Ex.12 7 0,12 _ Dipropionate de 3,1 0,27 béclométhasone TABLEAU 3 Produit DE 30 R 3 (mg/pellet) D.P B >> 0,8 1 Ex 1 >> 3,2 > 3,4 5 5 1 > 0,8 tous les composés de l'invention présentent une acti- vité comparable ou inférieure au 17,21 dipropionate de bêtaméthasone pris comme substance de référence. Il est intéressant de remarquer que, comme dans le test du thymus, les produits des exemples 1, 2, 3 et 4 donnent des résultats très favorables. En conclusion des tests pharmacologiques effectués, les produits de l'invention présentent une activité anti-inflammatoire locale intéressante, égale et parfois très supérieure à celle du 17,21- dipropionate de bêtaméthasone pris comme substance de référence. En outre, les résultats des tests effectués pour rechercher les effets systémiques montrent que les produits de l'invention ont pour la plupart une activité inférieure à celle de la référence. La supériorité des produits de l'invention par rapport à la référence peut être exprimée par le rapport R 1/R 2 qui tient compte, pour Rl, de l'acti- vité anti-inflammatoire locale et, pour R 2, de l'activité systémique. Rl DE 50 D P B (pellet) DE 50 prdts (thymus) R 4 = = x (D P B) Les résultats de ces calculs sont présen- tés dans le tableau 4. TABLEAU 4 Produit R 4 D.P B 1 Ex 1 30 Ex 2 3 Ex 3 16 Ex 4 171 Ex 5 31 Ex 6 31 Ex 7 36 Ex 8 71 Ex 9 129 Ex.10 207 Ex.11 894 Ex.12 7 Dipropionate de 0,7 béclométhasone Ces résultats démontrent les propriétés anti-inflammatoires locales intéressantes de SO cii' de l'invention. On préfère tout particulièrement les compo- sés des exemples 8, 9, 10 et 11, ainsi que celui de l'exemple 4. Les produits de l'invention peuvent être administrés à l'homme par les voies appropriées aux différents sites des affections inflammatoires sous forme de compositions pharmaceutiques adaptées à l'administration par voie topique et/ou systémique. La quantité de stéroide actif dans ces compo- sitions pharmaceutiques dépend de l'activité anti- inflammatoire intrinsèque de ce stéroide et de la nature de l'affection inflammatoire à traiter. Les compositions administrées par voie topique peuvent contenir avantageusement l'ingré- dient actif en des quantités comprises entre 0,01 et 5 % en poids en mélange avec un excipient classi- que Ces compositions peuvent être appliquées une à plusieurs fois par jour selon la nature et la gravi- té de l'affection à traiter. Pour l'administration systémique, les compo- sitions retenues peuvent contenir selon la nature de l'agent actif de 0,1 à 100 mg du produit actif par unité de dosage de 0,1 à 100 grammes Journellement la quantité de principe actif administrée peut varier de 0,1 à 300 mg. Il est entendu que les compositions pharma- ceutiques peuvent contenir d'autres principes ac- tifs A titre d'exemples non limitatifs des subs- tances telles que des agents de conservation, des agents bactériostatiques, des antibiotiques, des agents antimycotiques et des anesthésiques locaux. Pour l'application topique des agents actifs sont incorporés à des excipients ou des sup- ports conventionnellement employés pour la prépara- tion de compositions pharmaceutiques appropriées à cette administration Ces compositions peuvent être par exemple des onguents, des lotions, des crèmes, des émulsions, des gouttes, des lavements, des suppo- sitoires, des ovules, des instillations, des aérosols. Les compositions pharmaceutiques adaptées à l'administration systémique peuvent être liquides ou solides, elles sont utilisées de façon classique en médecine humaine Ces compositions peuvent être, par exemple, des solutions et dés suspensions, injec- tables ou non et des-comprimés, des capsules, des granulés, des gélules pour les formes solides. * Les exemples qui suivent illustrent de façon non limitative des formulations et des méthodes de fabrication de quelques compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration des produits de l'invention. Comprimés Quantité pour 100 g Produit de l'exemple 1 0,50 g Cellulose microcristalline 93,50 g Polyvinylpyrrolidone 1,00 g Carboxyméthylamidon 4,00 g Stéarate de magnésium 1,00 g. Technique de fabrication. Dans un mélangeur approprié, la cellulose microcristalline et une partie du carboxyméthylamidon sont mouillées avec une solution alcoolique de poly- vinylpyrrolidone dans laquelle a été dissous le prin- cipe actif. Le granulé obtenu est alors séché, calibré, puis additionné de stéarate de magnésium et du solde de carboxyméthylamidon, et enfin comprimé sur pastil- leuse rotative. Pommade Quantité pour 100 g À Produit de l'exemple 8 micronisé 0,050 À Vaseline 40,000 Huile de vaseline 15,000 Cire blanche 4,000 À Sesquioléate de sorbitan 6,000 Eau purifiée q s p 100,000 g. Techniques de fabrication. La phase aqueuse chauffée à 75 C est incorpo- rée sous agitation à la phase grasse préalablement chauffée à 70 C. Le principe actif micronisé est incorporé dans la pommage. Après homogénéisation, la pommade est répar- tie en tubes. Crème Quantité pour 100 g Produit de l'exemple 7 micronisé 0,050 g Alcool cétostéarylique 8,000 g Huile de vaseline 10,000 g Myristate d'isopropyle 5,000 g Propylène glycol 5,000 g Monostéarate de sorbitan POE 2,500 g Monostéarate de sorbitan 1,500 g Acide sorbique 0,200 g Hydroxyde de sodium q s p H 5,5 Eau purifiée q s p 100,000 g. Technique de fabrication L'acide sorbique est dissous dans la phase grasse préalablement chauffée à 70 C. La phase aqueuse chauffée à 75 C et conte- nant les émulsionnants est ajoutée à la phase gazeuse. Le principe actif micronisé est incorporé dans l'émulsion ainsi formée. Après homogénéisation, la crème est répartie en tubes. Lavement Quantité pour 100 ml Produit de l'exemple 9 0,005 g Polysorbate 80 0,050 g Phosphate monosodique 0,150 g Chlorure de sodium 0,700 g Carboxyméthylcellulose sodique à faible viscosité 0,500 g Alcool benzylique 0,900 g Hydroxyde de sodium q s p p H 6,8 Eau purifiée q s p 100,00 ml. Techniques de fabrication Dans l'eau purifiée sont dissous: le polysorbate 80, le phosphate monosodique, le chlorure de sodium. Dans cette solution sont ensuite dispersés: la carboxyméthylcellulose sodique, le produit actif micronisé. Le p H de la suspension est ajusté à 6,8 avec une solution d'hydroxyde de sodium. Après homogénéisation, la suspension est ré- partie en flacons à raison de 100 ml par flacon. Suspension nasale et auriculaire Quantité pour ml Produit de l'exemple 2 micronisé 1,000 g Chlorure de N-cétylpyridinium 0,020 g Phosphate monosodique 0,150 g Chlorure de sodium 0,750 g Hydroxyde de sodium q s p p H 6,8 Alcool benzylique 0,900 g Eau purifiée q s p 100,000 ml. Technique de fabrication Dans l'eau purifiée sont dissous sous agita- tion: le chlorure de N-cétylpyridintum, le phosphate monosodique, le chlorure de sodium, l'alcool benzylique. Le principe actif micronisé est dispersé dans la solution précédente Le p H de la suspension est ensuite ajusté à p H 6,8 avec une solution d'hy- droxyde de sodium. Apres homogénéisation, la suspension est ensuite répartie à raison de 10 ml par flacon. Aérosol Quantité pour un flacon de 10 ml Produit de l'exemple 1 micronisé 10 mg Trioléate de sorbitan 50 mg Trichlorofluorométhane (Fll) Dichlorodifluorométhane (F 12) q s p 10 ml Dichlorotétrafluoroéthane (F 114) Technique de fabrication Le principe actif est mis en suspension dans une partie du trichlorométhane (Fll) dans lequel le trioléate de sorbitan a été préalablement dispersé. La suspension obtenue est répartie en fla- cons aérosols qui sont ensuite sertis avec une valve doseuse. Le solde du trichlorofluorométhane ainsi que le dichlorodifluorométhane et dichlorotétrafluoro- éthene sont alors injectés. Suspension injectable Quantité pour 100 ml Produit de l'exemple 4 micronisé 2,000 g À Polysorbate 80 0,050 g Chlorure de sodium 0,780 g Carboxyméthylcellulose sodique à faible viscosité 0,500 g Alcool benzylique 0,900 g Eau pour préparation injectable q s p 100,000 ml. Technique de fabrication Dans une partie de l'eau pour préparation injectable sont dissous: le polysorbate 80, le chlorure de sodium, l'alcool bnzylique. La solution est alors stérilisée et, dans cette solution, est dispersé le principe actif micro- nisé lui-même préalablement stérilisé. A la suspension est ajoutée une solution sté- rile de carboxyméthylcellulose sodique. Après homogénéisation la suspension est ré- partie en ampoules à raison de 5 ml par ampoule. Lotion Quantité pour 100 ml Produit de l'exemple 7, micronisé O,100 g Glycérine 7,500 Alcool isopropylique 15,000 Carboxypolyméthylène 0,150 Hydroxyde de sodium q s p p H 7 Eau purifiée q s p 100,000 ml. Technique de fabrication Le principe actif est dispersé dans la phase hydroalcoolique qui est ensuite légèrement gélifiée par addition de carboxypolyméthylène et d'hydroxyde de sodium. INDICATIONS THERAPEUTIQUES Les produits de l'invention montrent une puissante activité anti-inflammatoire et ne présen- tent que de faibles effets glucocorticoides. Les compositions pharmaceutiques contenant ces produits sont particulièrement utiles pour trai- ter des affections inflammatoires, prurigineuses et allergiques. Au niveau de la peau et des muqueuses, elles trouvent leur utilité dans le traitement des affec- tions rectales et du colon, des eczémas et dermatites d'étiologies diverses, des lichénifications et du psoriasis De même',leur action sur les muqueuses de la sphère O R L et des bronches est particulièrement utile, notamment dans le traitement de l'asthme. Ces compositions sont également utiles pour le traitement d'affections internes,comme les arthrites et les polyarthrites ainsi que pour les diverses maladies d'origines allergiques. REVENDICATIONS 1 Composés de formule: y CH 2 S-CO-A 1 2 CO O-CO-B I _' z 1 z 2 U O V dans laquelle A et B sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle linéaire ou rami- fié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement mono ou plurisubstitué par des radicaux alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de car- bone, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou halogène, T et U sont indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une dou- ble liaison, V est un atome d'hydrogène ou un radi- cal méthyle en position a, W est un atome d'hydro- gène ou un atome d'halogène en position a, X est un 10 '582 radical hydroxy en position $ et Y est un atome d'hydrogène ou X et Y peuvent représenter ensemble un atome d'oxygène, et Z 1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle en position aî ou e alors que Z 2 est un atome d'hydrogène ou Z 1 et Z 2 forment ensem- ble un radical méthylène. 2 Le 21-thiopropionate 17-propionate de 3,20-dione-9 a f luoro-1 le hydroxy-16 e méthyl-pré- gnadiêne-1,4. 3 Le 21-thiovalérate 17-valérate de 3,20- dione-9 a f luoro-1 li hydroxy-16 méthyl-prégnadiène- 1,4. 4 Le 21-thiotertiobutylate 17-acétate de 3, 20-dione-9 ca f luoro-1 l e hydroxy-16 o diène-1,4. Le 21 thiopropionate 17-propionate de 3,20- dione-9 a chloro-Ile hydroxy-16 e méthyl-prégnadiène- 1,4. 6 Composés suivant la revendication 1, qui sont a) le 21-thiovalérate,17-valérate de 3,20-'dione- li f-hydroxy-prègn-4-ène b) le 21-thiopivalate,17-valérate de 3,20-dione- 11 i hydroxy-prègn-4-ène c) le 21-thioacétate,17-butyrate de 3,11,20trione prègna-diène-1,4 4 d) le 217thioacétate-17 benzoate de 3,20-dionelle hydroxy-6 c L méthyl-prègna-diène-1, 4 e) le 21-thioacétate,17-acétate de 3,20-dione-9 a- fluoro-115-hydroxy-16 e-méthyl-prègna-diène-1,4 f) le 21-thiopropionate 17-acétate de 3,20-dione- 9 a-fluoro-lle -hydroxy-16 -méthyl-prègna-diène g) le 21-thioacétate 17-prop-ionate de 3,20-dione- 9 a-fluoro- 11 le-hydroxy-16 -méthiyl-prègna-diène- 1,4 34, h) le 21-thiopropionate 17-propionate de 3,20-dione i 11-hydroxy-16-méthylène-prègnadiène-1,4. 7 Procédé de préparation des composés sui- vant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 21-sulfonate de formule: CH 2 O SO 2 R Y U Co 0-CO-B V dans laquelle R est les autres symboles la revendication 1, alcalin de formule: un radical alcoyle inférieur et ont la même signification qu'à sur un thiocarboxylate de métal M S CO -A dans laquelle M est un atome de métal alcalin et A a la même signification qu'à la revendication 1. 8 Procédé suivant la revendication 7, ca- ractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réac- tion dans un solvant aprotique, en engageant un dé- faut stoechiométrique du sulfonate en opérant entre 0 et 100 environ pendant 5 minutes à 10 heures en- viron. - 9 Médicament, notamment anti-inflammatoire anti-prurigineux, anti-allergique, et anti-asthmatique caractérisé en ce qu'il comprend un composé suivant l'une des revendications 1 à 6.