La présente invention concerne de nouveaux méthyl-18 prégnènea ainsi que des médicaments renfermant de tels composés à titre de substances actives. les composés stéroîdiques qui font l'objet 5 de l'invention sont, plus précisément, 1' hydroxy-17 diméthyl-15a,18 prégnène-4 dione-3,20 ainsi que ses mono-esters en 17% ou ses diesters d'alcool en 17oc et d'énol en 3, composés qui répondent à la formule générale I p3 10 co dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 15 Le.radical acyle R peut provenir d'un des acides couramment utilisés dans la chimie des stéroïdes pour estérifier les groupes hydroxy libres. Parmi les acides que l'on préfère on citera les acides c arb oxyl i que s alipha-tiques, surtout ceux qui contiennent de 1 à 11 atomes de 20 carbone, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide isovalérique, l'acide caproïque, l'acide oenanthique. (ou heptanoïque) l'acide caprylique, l'acide pélargonique, l'acide caprique, l'acide undécylique, 25 l'acide triméthyl-acétique, l'acide diéthyl-acétique, l'acide tert.butyl-acétique, l'acide cyclopentyl-acétique, l'acide cyclohexyl-acétique et l'acide cyclohexane-carboxylique. La Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés stéroîdiques qui viennent d'être définis sont 30 de puissants inhibiteurs d'ovulation et qu'ils n'ont qu'une légère activité gestagène. Les résultats consignés dans le tableau suivant 71 40076 2 2113873 montrent qu'il existe une excellente dissociation entre, d'une part, l'activité anti-ovulatoire et, d'autre part, l'activité gestagène des nouvelles substances actives, représentées par 1' acétoxy-17oc diméthyl-16a, 18 prégnène—4-5 dione-3,20 prise pour exemple et comparée aux composés bien connus que sont 1'acétoxy-17a méthyl-16a prégnène-4 dione-3,20 et l'acétoxy-17oc prégnène-4 dione-3,20. TABLEAU Essai de Inhibition de 10 Olauberg l'ovulation Substance ^ la voie voie orale orale ûcse seuil doae en inhibition en =« en % A. Acétoxy-17a méthyl-16a 15 prégnène-4- dione-3,20 B. Acétoxy-17a prégnène-4 dione-3,20 0. Acétoxy-17 1,0 10 16,5 0,1 10 0 3 1,0 66,7 20 L'activité gestagène et l'activité anti- ovulatoire ont été étudiées par des méthodes connues. On a eu recours à l'essai de Clauberg pour déterminer l'action gestagène, la voie d'administration étant la voie orale. On a donné, dans le tableau ci-dessus, la quantité minimale 25 qui suffit pour obtenir un résultat positif sur le lapin immature. L'effet anti-ovulatoire a été mis en évidence sur le rat par salpingoscopie . On donne le pourcentage des animaux pour lesquels l'ovulation est supprimée après la prise, par la voie orale, d'un milligramme de la substance 30 par jour pendant 4- jours. Le fait que les composés de 1*invention sont de 71 40075 2113873 puissants anti-ovulatoiroe n'ayant aucune faible activité gestagène leur confère m très grand intérêt thérapeutique. C'est ainsi qu'ils peuvent être utilisés par exemple pour la contraception. Les nouvelles substances peuvent en outre 5 servir au traitement d'affections gynécologiques, et parmi celles-ci aussi bien les troubles survenant lors de la préménopause que ceux qui surviennent au cours de la post-* ménopause. Pour mettre les nouvelles substances actives 10 sous la forme de médicaments on a recours aux méthodes couramment appliquées en galénique. On peut par exemple associer les substances actives avec des excipients ,des' correcteurs de goût, des diluants ou des additifs analogues usuels et fabriquer, avec tout cela, les formulations voulues, 15 telles que des comprimés, des pilules, des dragées, des capsules, des granulés, des suspensions et des solutions. La concentration de la substance active dans les médicaments ainsi confectionnés dépend de la forme d'application. O'est ainsi que les comprimés pour la voie orale contiennent de préfé-20 rence de 0,1 à 10 mg de la substance active et que les solutions injectables en renferment de préférence de 1 à 20 mg. L'invention concerne également des procédés permettant de préparer les dérivés du prégnane répondant à 25 la formule I, procédés qui ont recours à des techniques connues et qui sont au nombre de 3 (a, b et c). a) On réduit un hydroperoxy-1? 30 sation, puis, si on le juge bon, on estérifie le groupe hydroxy-17oc créé et, le cas échéant, on effectue une saponification partielle portant sur le groupe ester d'énol formé en position 3- b) On oxyde un hydroxy-3 acyloxy-17oc A^-stéroïde 35 correspondant, puis, si on le désire, on hydrolyse le radical acyloxy en 1?a, ou on convertit le groupement oxo-3 A ^ 71 40076 4 2113873 en groupement d'ester d'énol ou on estérifie avec l'acide voulu pour le produit final un radical acyloxy en 17a qui a été tout d'abord saponifié et on saponifie, si on le désire, un groupement d'ester d'énol en 3 qui s'est formé simulta-5 nément. c) On oxyde un dihydroxy-3,17 A ^-stéroïde correspondant, puis, si on le désire, on estérifie l'oxo-3 hydroxy-17 stéroxde obtenu et, le cas échéant, on effectue tme saponification partielle portant sur un groupe d'ester 10 d'énol formé en position 3- La réduction du groupe hydroperoxy en 17a se fait par des méthodes connues. L'une des meilleures consiste i avoir recours à la poudre de zinc dans l'acide acétique. Toutefois on peut aussi utiliser, comme réducteurs, des 15 phosphites, par exemple le phosphite de triméthyle, auquel cas on opère en solution alcoolique, par exemple dans le méthanol ou l'éthanol. La réduction peut également être effectuée à l'aide d'iodures de métaux alcalins, par exemple de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium, en pré-20 sence d'acide acétique. La réduction peut aussi se faire lorsqu'existe un groupe oxo en 3 protégé. Ce mode opératoire est particulièrement avantageux lorsqu'on utilise un corps de départ que son mode de préparation fournit tout d'abord sous la 25 forme d'un composé à groupe oxo-3 protégé, qu'il faudrait ensuite libérer. C'est ainsi qu'on peut par exemple utiliser déjà, dans la réduction, l'acétal au lieu du composé oxo-3, c'est-à-dire la (diméthyl-2,2 propylène-dioxy)-3,3 hydroperoxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20 au lieu 30 de l1hydroperoxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20. Lorsqu'on effectue la réduction en solution acide on bénéficie alors d'un autre avantage en ce sens que la réduction et la désacétalisation se font simultanément et que, par conséquent, il n'est alors plus nécessaire 35 de procéder à une opération spéciale de désacétalisation. Par"protection du groupe oxo" on entend cependant aussi la réduction du groupe oxo-3 en. groupe hydroxy-3, suivie, après la réduction du groupe hydroperoxy en 17a, d'une réoxydation. 40 L'oxydation du groupe hydroxy en 3 peut, 71 40076 5 2113873 elle aussi, se faire par des méthodes "bien connues. On citera par exemple la réaction avec le réactif de Jones ou l'oxydation par la méthode d'Oppenauer. De même, l'estérification du groupe hydroxy 5 en 17 fait appel à des méthodes connues. On citera notamment l'estérification avec l'anhydride d'acide en présence d'un catalyseiir acide, tel que l'acide p-toluène-suifonique ou l'acide perchlorique, ou avec l'acide carboxylique en présence d'anhydride trifluoracétique, dans un solvant inerte. 10 Les corps de départ peuvent être préparés comme décrit ci-dessous. I. Hydroper oxy-17« diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 On hydrogène, en présence de nickel de Eaney, l'acétoxy-17P méthyl-18 oestrène-5(10) one-3 (corps qui 15 fond à 145-146°C) afin de la convertir en acétoxy-17P méthyl-18 oestrène-5(10) ol-3P (F = 100-101,5°C), que l'on fait réagir avec l'iodure de méthylène, en présence de zinc et de cuivre, réaction qui fournit 1'acétoxy-17P méthyl-18 méthylène-5,10p (50)-oestrane ol-3P fondant à 20 127,5-128,5°C. Après avoir oxydé ce composé, avec de l'acide chromique, en composé oxo-3 correspondant (F = 140-141,5°G) on coupe le noyau méthylène-5,10|3 en milieu acide et l'on obtient ainsi 1'acétoxy-17P méthyl-18 androstène-4 one-3 fondant à 113-114°C. Pour la formation de l'acétal on traite 25 la cétone en 3 par l'éthylène-glycol, en présence d'acide p-toluène-sulfonique, traitement qui provoque un enlèvement d'eau. L1éthylène-d3cay-3,3 acétoxy-17P méthyl-18 ahdrostèhe-5 obtenu (F = 200,5-203°0) est saponifié avec du carbonate de potassium dans de l'eau et du méthanol et le 30 composé hydroxy-17P obtenu (P = 161,5-163°C) est oxydé avec de l'anhydride chromique dans la" pyridine, à la température ambiante, en éthylène-dioxy-3,3 méthyl-18 androstène—5 one—17 fondant à 194,5—198°0. Par éthyoylation au moyen de l'acétylure de lithium dans 1 'éthylène-diamine 35 on obtient 1'éthylène-dioxy-3,3 méthyl-18 éthynyl-17 androstène-5 ol-170 (P = 197,5-199°C), composé qui donne, lorsqu'on le soumet à une réaction d'enlèvement d'eau au moyen de 1'oxychlorure de phosphore dans la lutidine, la méthyl-18 éthynyl-17 androstadiène-4,16 one-3 fondant à 40 132-133,5°C. Par fixation d'eau en présence d'acétate 71 40076 6 2113873 mercurique et de trifluorure de bore-éthérate on obtient la méthyl-18 prégnadiène-4-,16 dione-3,20 (fondant à 13915-14-1 °C). Pour l'acétalisation on fait réagir la cétone en 3 avec le diméthyl-2,2 propane-diol-1,3 en pré-5 sence d'acide p-toluène-suifonique, réaction qui se fait avec enlèvement d'eau et qui conduit à la (diméthyl-2,2 propylène-dioxy)-3,3 méthyl-18 prégnadiène-5,16 one-20 fondant à 173,5-174-,5°0. A 4-50 mg de magnésium dans 70 ml d'éther absolu 10 on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, sous azote, 1,6 ml d'iodure de méthyle. Lorsque tout le magnésium s'est dissous on ajoute 70 ml de tétrahydrofuranne, puis on chasse du solvant par distillation jusqu'à ce que le point d'ébul-lition soit de 62°C. On refroidit à 20°C, on ajoute 320 mg 15 de chlorure cuivreux, on ajoute lentement goutte à goutte une solution de 1,9 g de (diméthyl-2,2 propylène-dioxy)-3,3 méthyl-18 prégnadiène-5,16 one-20 dans 10 ml de tétrahydro-furanne et on continue d'agiter pendant 5 minutes à la température ambiante. Après cela on refroidit à 0°, on 20 ajoute goutte à goutte -une solution saturée de chlorure d'eimmonium et on extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution à 10 % de thiosulfate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu d'évaporation 25 dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène. La (diméthyl-2,2 propylène-dioxy)-3,3 hydroperoxy-17oc dimêthyl-T6à,18 prég^ne-5 ôhé^^'"HF€ênùë^î^3. *a™1^,5-159,5°C en se décomposant. On chauffe sur le bain de vapeur pendant 30 10 minutes 150 mg de (diméthyl-2,2 propylène-dioxy)-3,3 hydroperoxy-17cx diméthyl-16cc,18 prégnène-5 one-20 dans 5 ml d'acide acétique à 90 %. On introduit la solution, tout en agitant,dans de l'eau glacée, on sépare par essorage 1'hydroperoxy-17* diméthyl-16a,18 prégnène-4- dione-3,20 35 qui a précipité, on la sèche et on la recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène. Son point de fusion est de 152-153°C (avec décomposition). 71 40076 7 2113873 II. Dihydroxy-3P,17a diméthyl-16a,18 prégnène-5 one -20. En opérant comme décrit ci-dessus sous I on fait réagir 75 g d'acétoxy-3(3 méthyl-18 prégnadiène-5,16 5 one-20 avec une solution de Grignard. On saponifie l'hydro-peroxy-17a acétoxy-30 diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20 ainsi obtenue Ocorps qui fond à 124—127° C en se décomposant) avec du carbonate de potassium dans de l'eau et du méthanol, de manière à obtenir le composé hydroxy-30 qui, après avoir 10 été recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à 158-160°C en se décomposant. On dissout 60 g de cette hydroxy-2(3 hydro-peroxy-17oc diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20 dans 1000 ml d'acide acétique glacial et 750 ml^d'eau, on ajoute 450 g 15 de poudre de zinc et on chauffe à reflux pendant 10 minutes. On filtre la solution réactionnelle, on verse le filtrat dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, on le lave à neutralité et on le sèche. On chromatographie sur gel de silice la dihydroxy-3P,17« diméthyl-16a,18 20 prégnène-5 one-20 brute ainsi obtenue et on la recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. Elle fond alors à 201-203°0. III. Hydroxy-3P acyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20. ^ a) Hydroxy-30 acétoxy-17* diméthyl-16a,18 prégnène—5 one-20. On agite à la température ambiante pendant 15 heures 3 g de dihydroxy-33,17a diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20 dans 50 ml d'acide acétique glacial et 50 ml 30 d'anhydride acétique avec 500 mg d'acide p-toluène-sulfonique, et on verse le tout dans de l'eau glacée. On sépare par essorage la diacétoxy-3P,17a diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20 qui a précipité, on la lave à neutralité et on la recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. 35 Son point de fusion est alors de 168,5-170°C. On agite à la température ambiante pendant une heure et demie 1,6 g de diacétoxy-3P,17 71 40076 8 2113873 et on Verse le tout dans de l'eau glacée. On sépare par essorage l'hydroxy-3!3 acétoxy-17 On prépare de manière analogue les deux composés suivants. "b) Hydroxy-3P heptanoyloxy-17» diméthyl-16a, 18 prégnène-5 one-20. 10 c) Hydroxy-3P formyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Dans ces exemples, les températures sont exprimées en degrés Celsius. 15 EXEMPLE 1 : On chauffe à reflux pendant 10 minutes 740 mg de (diméthyl-2,2 propylènedioxy)-3,3 hydr oper oxy-17oc diméthyl-1oa,18 prégnène-5 one-20 avec 2,8 g de poudre de zinc dans 40 ml d'acide acétique à 50 %. On filtre la 20 solution réactionnelle,on extrait le filtrat avec du chlorure de méthylène, on sépare la phase organique, on la lave à neutralité et on l'évaporé. Après recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène on obtient 260 mg d'hydroxy-17oc diméthyl-16a, 18 prégnène-4 25 dione-3,20 fondant à 187,5-189°. EXEMPLE 2 : On agite à la température ambiante pendant 2 heures 200 mg d'hydroxy-17a diméthyl-16a, 18 prégnène-4 dione-3,20 dans 5 ml d'acide acétique glacial et 5 ml 30 d'anhydride acétique avec 25 mg d'acide p-toluène-sulfonique, puis on verse le tout dans de l'eau glacée. 0n sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le lave à neutralité et on le recristallise dans l'éther isopropylique. L'acétoxy-17oc diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 ainsi 35 obtenus fond à 218,5-220° . Spectre ultraviolet: £ 240 = ^300. 71 40076 9 2113873 EXEMPLE 3 : On agite à la température ambiante pendant 2 minutes 200 mg d'hydroxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 avec 20 ml d'une solution constituée d'acétate 5 d'éthyle et d'anhydride acétique, solution que l'on a préparée en mélangeant une solution de 0,01 ml d'acide perchlori— que à 72 % dans 10 ml d'acétate d'éthyle absolu avec un mélange de 35 ml d'acétate d'éthyle absolu et de 4,8 ml d'anhydride acétique- On ajoute trois gouttes de pyridine à 10 la solution réactionnelle, on la dilue avec du cyclohexane, on l'évaporé sous pression réduite et on recristallise le résidu d'évaporation dans tin mélange d'acétone et d'hexane. La diacétoxy-3,17 diméthyl-16a,18 prégnadiène-3,5 one—20 ainsi obtenue fond à 122,5-123,5°• 15 EXEMPLE 4 : On dissout dans 10 ml d'acétone l'bydroxy-3P acétoxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20 préparée selon III a), sans autre purification, et on agite cette solution pendant 20 minutes à la température ambiante avec 20 1,06 ml du réactif de Jones (mélange de 267 g d'anhydride chromique CrO^ et de 230 ml d'acide sulfurique concentré, étendu à 1000 ml avec de l'eau). On verse le tout dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans un mélange d'acé-25 tone et d'hexane. L'acétoxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 ainsi obtenue est identique au composé préparé selon l'exemple 2. . , EXEMPLE 5 : On introduit 560 mg d'hydroxy-17a diméthyl-16a,18 30 prégnène-4 dione-3,20 dans un mélange de 40 ml d'acide formique et 15 ml d'anhydride acétique, mélange qui est refroidi à une température de -5 à 0°, ou ajoute 300 mg d'acide p-toluène-sulfonique et on agite à 0° pendant 10 heures» On verse la solution réactionnelle dans de 35 l'eau glacée, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le sèche et on le recristallise dans l'éther isopropylique. La formyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 ainsi obtenue fond à 200-202°. 71 40076 10 2113873 EXEMPLE 6 ; On dissout 1,3 ml d'acide heptanoïque (c'est-à-dire d'acide "oenanthique") dans 25 ml de benzène absolu et, tout en refroidissant par de la glace, on ajoute 5 1,3 ml d'anhydride trifluoracétique* Après avoir agité pendant 10 minutes à 0-5° on introduit 1,3 g d'hydr oxy-17 EXEMPLE 7 : - On dissout dans 10 ml d'acétone l'hydroxy-3[3 heptanoyloxy-17« diméthyl-16a,18 prégnène-5 one-20 préparée selon 3 b), sans autre purification, et on agite la solution 25 pendant 20 minutes à la température ambiante, avec 1,06 ml du réactif de Jones. On verse le tout dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. L'heptanoyloxy-17a diméthyl-l6a,l8 prégnëne-4 âIone-3,20 30 ainsi obtenue fond à 103-105,5°• EXEMPLE 8 : On dissout dans 10 ml d'acétone l'hydroxy-3P formyloxy-17oc diméthyl-16a, 18 prégnène-5 one-20 obtenue selon IIIc, sans autre purification, et on agite la solu-35 tion pendant 20 minutes à la température ambiante avec 1,06 ml du réactif de Jones. On verse le tout dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. La formyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4-40 dione-3,20 ainsi obtenue fond à 200-203°• 71 40076 11 2113873 EXEMPLE 9 ï A une température de 5° on introduit 1 g d'hydroxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 dans un mélange de 1,2 g d'acide undécylique dans 30 ml de "benzène 5 absolu et 1,1 ml d'anhydride trifluoracétique et on chauffe le tout à 60° pendant 2 heures. Après avoir effectué un traitement complémentaire identique à celui qui a été décrit à l'exemple 6 on obtient 1,2 g d'undécyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 sous la forme d'une huile.Spectre 10 ultraviolet : £ 240 = ^6700. 71 40076 12 211^8/3 EjiïliNDICATIONS 1.- Dérivés du prégnane répondant à la formule générale I (I) jT* 0 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle, y compris les diesters d'alcool en 17a et d'énol en 3 10 dérivant d'un acide R-OH. 2.- Acyloxy-17a dimétbyl-16a,18 prégnène-4 diones-3,20 selon la revendication 1, dont le radical acyle contient de 1 à 11 atomes de carbone. 3-- Composé selon la revendication 1, pris 15 dans l'ensemble comprenant : l'hydroxy-17a diméthyl-15a,18 prégnène-4 dione-3,20, la formyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20, l'acétoxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20, 1'heptanoyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 20 dione-3,20, 1'undécyloxy-17a diméthyl-16a,18 prégnène-4 dione-3,20 et la diacétoxy-3,17 diméthyl-16a,18 prégnadiène-3,5 one-20. 25 4.- Procédé de préparation de dérivés du prégnane selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, procédé caractérisé en ce qu'on réduit un hydroperoxy-17a oxo-3 A Astéroïde correspondant, éventuellement après en avoir protégé intermédiairement le groupe oxo en 3, 30 par exemple par acétalisation, puis, si on le désire, on estérifie le groupe hydroxy-17a ainsi créé et, éventuellement, on effectue une saponification partielle portant sur le groupe ester d'énol formé en position 3» 71 40076 13 2113873 5«- Procédé de préparation de dérivés du prégnane selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, procédé caractérisé en ce qu'on oxyde un hydroxy-3 acyloxy-17a A ^-stéroïde correspondant, puis, si on le désire, on 5 hydrolyse le groupe acyloxy en 17 a ou on transforme le groupement oxo-3 A4 en groupement d'ester d'énol ou on estérifie un groupe acyloxy en 17a qui a tout d'abord été saponifié, cela au moyen de l'acide voulu pour le produit final, et on saponifie, si on le désire, un groupement d'ester d'énol 10 en 3 qui s'est simultanément formé. 6.- Procédé de préparation de dérivés du prégnane selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, procédé caractérisé en ce qu'on oxyde un dihydroxy-3,17 A stéroïde correspondant, puis, si on le désire, on estérifie 15 1'oxo-3 hydroxy-17 stéroïde formé et, le cas échéant, on effectue une saponification partielle portant sur le groupe ester d'énol formé en position 3« 7-- Lédicament, utilisable notamment comme contraceptif, médicament caractérisé en ce qu'il renferme, 20 à titre de substance active, un composé stéroïdique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3-