La pr6sente invention concerne de nouvelles compositions utiles comme anti-inflammatoires et inhibiteurs de l'alt6ration progressive des articulations caract6ristique des affections arthritiques. Plus particulièrement l'invention concerne des compositions th6rapeutiques renfermant un ou plusieurs composés de formule (I) où X représente un atome d' oxygène ou le radical NH ; et le symbole Aryl représente un radical phényle qui peut être substitué par un atome de fluor ou représente un radical thiényle. Plus particulièrement les compositions de l'invention sont sous forme de comprimés ou de capsules. Selon un de ses aspects l'invention concerne des compositions thérapeutiques renfermant du benzoylac6tonitrile, de l'o-fluorobenzoylaétonitrile, du m-fluorobenzoylacéronitrile, du p-fluorobenzoylacétonitrile ou leurs mélanges, pour réduire l'inflammation et inhiber l'altération des articulations provoquée par les affections arthritiques chez les mammifères. Le benzoylacétonitrile et lto-fluorobenzoylactonitrile ont été décrits respectivement par Dorsch et col, dans J.A.C.S. 54, 2960 (1932) et par Nakanischi et coll, dans J. Med. Chem., 16(3), 214 (1973) le m-fluorobenzoylacétonitrile et le p-fluorobenzoylacétonitrile ont été tous deux décrits par Pihl et col, dans Reakts.Sposobnost Org. Soedin. Tartu. Gos. Univ., 5(1), 27 (1968). L'invention concerne également des compositions thérapeutiques renfermant du benzimidoylacétonitrile, du m-fluorobenzimi doylacétonitrile ou du- p-fluorobenzimidoylacétonitrile (ou leurs mélanges en proportions quelconques) qui réduisent l'inflammation et inhibent l'altê- ration des articulations provoque par les affections arthritiques chez les mammifères. On peut représenter ces ingrédients actifs de l'invention et leurs formes tautomères par les formules developpées suivantes où Xlreprésente un atome d'hydrogène ou un radical m-fluoro ou p-fluoro. Le benzimidoylacétonitrile et le p-fluorobenzimidoylacétonile ont été décrits par Lang et coll, dans J. Med. Chem. 18, 441 (1975) et on peut facilement préparer le benzimidoylacétonitrile selon le procédé d'Iwai et coll décrit dans Chem, Pharm. Bull. (Tokyo) 12, 1446 (1964). Ce composé est également commercialisé par Aldrich Chemical Co de Milwaukee, Wisconsin, sous le nom de B-imino-hydrocinnamonitrile. L'invention concerne également les nouveaux composes suivants ss-amino thiophène-acrylonitrile-2 ss-amino thiophene-acrylonitrile-3, et ss-oxo thiophènepropionitrile-3 et de nouvelles compositions les renfermant utiles comme anti-inflammatoires et comme inhibiteurs de l'altération progressive des articulations caract6- ristique des affections arthritiques chez les mammifères. On prépare facilement le m-fluorobenzimidoyl acétonitrile par condensation du m-fluorobenzonitrile avec l'acétonitrile en présence d'une base. Des bases appropriées sont l'hydrurede sodium et l'amidure de sodium. Pour préparer le ss-amino thiophène-acryloni- trile-2 (ou -3), on condense le thiophènecarbonitrile-2 (ou -3) avec l'acé- tonitrile, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium. Si l'on désire le composé ss-oxo thiophene-3, on peut l'obtenir par hydrolyse (par exemple hydrolyse aqueuse ou hydrolyse acide alcoolique). On peut pour préparer directement le composé ss-oxo thiophène-3 condenser un ester d'acide thiophènecarboxylique-3 avec l'acétonitrile en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium. L'invention concerne également des compositions thérapeutiques renfermant le B-oxo thiophenepropionitrile-2, qui réduisent l'inflammation et inhibent l'altération des articulations provoquée par les affections arthritiques chez les mammifères. On peut représenter le B-oxo thiophanepropionitrile-2 par la formule développée suivante et ce composé a été décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 2 540 982. La demanderesse a découvert que les composés de formule (I) sont très utiles pour réduire l'inflammation et inhiber l'altération des articulations chez les mammifères lorsqu'on les administre à une dose comprise entre environ 1 mg et environ 250 mg par kg de poids corporel. On administre une telle dose chaque jour ou on peut l'administrer selon un autre mode de prescription convenant pour réduire l'inflammation et inhiber l'altération des articulations, par exemple par administration un jour sur deux oudrux à trois fois par semaine. Une posologie préférée permettant d'obtenir les résultats optimaux consiste à administrer environ 5 mg à environ 100 mg par kg de poids corporel et par jour, sous forme de doses unitaires telles qu'un sujet pesant environ 70 kg reçoive par 24 heures environ 0,35 g à environ 7,0 g d'ingrédient actif.On peut ajuster cette posologie de façon à obtenir la réponse thérapeutique optimale. Par exemple on peut administrer chaque jour plusieurs doses fractionnées ou reduire proportionnellement les doses selon les exigences de la situation thérapeutique. Un avantage particulier de l'invention est que l'on peut administrer l'ingrédient actif de façon appropriée quelconque, par exemple par voie orale, intraveineuse, intramusculaire, locale, intra-articulaire-ou sous-cutanée. Pour obtenir des compositions, selon l'invention, limpides, stables et convenant à l'administration parentérale et intraarticulaire, on dissout 0,10 % à 10,0 X en poids de composé actif dans un véhicule constitué d'un polyalcool aliphatique ou d'un mélange de tels polyalcools. Des alcools particulièrement appropriés sont la glycérine, le propylèneglycol et les polyéthylèneglycols. Les polyéthylèneglycols sont des mélanges de polyéthylèneglycols non volatils normalement liquides, qui sont solubles dans l'eau et les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1 500. Bien que la quantité de composé actif dissoute dans un tel véhicule puisse varier entre 0,10 et 10 % en poids, on préfère que la quantité de composé actif utilisée soit comprise entre environ 3,0 et environ 9,0 % en poids.Bien que l'on puisse utiliser divers mélanges des polyéthylèneglycols non volatils précités, on préfère utiliser un mélange ayant un poids moléculaire moyen d'environ 200 à environ 400. En plus du composé actif, les solutions parentérales peuvent également renfermer divers conservateurs que l'on peut utiliser pour éviter une contamination par les bactéries et les champignons. Les conservateurs que l'on peut utiliser à cet effet sont par exemple le chlorure de myristyl-y-picolinium, le nitrate phénylmercurique, le chlorure de benzalkonium, l'alcool phénéthylique, le (p-chlorophénoxy)-3 propanediol-1,2, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle et le thimérosal. En pratique il est également souhaitable d'utiliser des antioxydants. Des antioxydants appropriés sont par exemple le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium et le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium. Généralement on utilise environ 0,05 à environ 0,2 % d'antioxydant. Pour l'injection intramusculaire, la concentration préférée du composé actif est comprise entre environ 0,25 et 0,50 mg/ml de la composition finie. Les composés de formule (I) conviennent également à l'administration intraveineuse lorsqu'on les dilue avec des quantités appropriées d'eau ou de diluants convenant à ce mode d'administration tels que le glucose isotonique. Pour l'administration intraveineuse, des concentrations initiales pouvant descendre à environ 0,05 à 0,25 mg de composé actif/ml conviennent. Pour l'administration intra-articulaire à des grosses articulations telles que le genou, on peut utiliser environ 2 à environ 20 mg (ou même plus s'il est nécessaire) d'ingrédient actif par articulation et par semaine, avec des doses proportionnellement réduites pour les articulations plus petites. On administre de préférence les composés actifs de l'invention par voie orale, par exemple avec un diluant inerte ou avec un support comestible assimilable, ou on peut les enrober dans des capsules de gélatine molle ou dure ou les façonner en comprimés ou même les incorporer directement aux aliments. Pour l'administration thérapeutique par voie orale, on peut incorporer le composé actif à des excipients et l'utiliser sous forme de comprimés, de pastilles, de capsules, de comprimés ou de capsules à délitage entérique, d'élixirs, de suspensuions, de sirops, de cachets et similaires. Ces compositions et préparations doivent renfermer au moins 0,1 % de composé actif. Le pourcentage de composé actif dans ces compositions et préparations peut bien entendu varier et de façon pratique il est compris entre environ 2 % et environ 60 % du poids de la forme unitaire.La quantité d'ingrédient actif de ces compositions thérapeutiques est telle que l'on obtienne une posologie appropriée. On prépare les compositions et préparations préférées selon l'invention de telle sorte qu'une dose unitaire d'administration par voie orale renferme environ 50 à 250 mg de composé actif. Les comprimés, cachets, pilules, capsules, comprimés et capsules à délitage entérique et similaires peuvent également renfermer les constituants suivants : un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine ; des excipients tels que le phosphate dicalcique ; un agent de désintégration tel que l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et similaires ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; et un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine, ou un agent d'aromatisation tel que l'essence de menthe poivrée, l'essence de Wintergreen ou un arme de cerise. Lorsque la dose unitaire est sous forme d'une capsule, elle peut, en plus des composés du type précité, renfermer un support liquide tel qu'une huile grasse.Diverses autres matieres peuvent être présentes pour revêtir ou pour modifier d'autre façon la forme physique de la dose unitaire. Par exemple on peut enrober des comprimés, des pillules ou des capsules avec de la gomme-laque et/ou du sucre. Le composé actif peut être contenu dans un sirop ou un élixir avec du saccharose comme agent édulcorant, du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle comme conservateur, un colorant et un agent d'aromatisation tel qu'un arôme de cerise ou d'orange. Bien entendu toutes les matières utilisées pour préparer ces formes unitaires doivent avoir une pureté convenant à l'utilisation en pharmacie et être pratiquement non toxiques aux quantités utilisées. Les nouvelles compositions de l'invention peuvent être sous forme de comprimés ou de pilules stratifiés ou façonnés de façon que l'ingrédient actif ait un effet prolongé ou retardé ou des effets successifs prédéterminés. Par exemple un comprimé ou une pilule peut être constitué d'un composant interne et d'un composant externe, ce dernier enveloppant le premier. Les deux composants peuvent être séparés par une couche à délitage entérique qui résiste à la désintégration dans l'estomac et permet au composant interne de passer intact dans le duodénum ou d'être libéré de façon lente. Ces couches ou revêtements à délitage entérique peuvent être constitués de diverses matières telles que divers acides polymères ou des mélanges d'acides polymères et d'autres matières telles que la gomme-laque, l'alcool cétylique, l'acétate de cellulose et similaires.Un revêtement à délitage entérique particulierement avantageux est constitué d'un copolymère de styrène et d'acide maléique avec des matières connues pour produire le délitage entérique du revêtement. On peut colorer les comprimés ou pilules avec des colorants non toxiques appropriés pour leur donner un aspect agréable. La polyarthrite expérimentale à l'adjuvant est une affection généralisée spécifique du rat, qui présente des similitudes intéressantes avec la polyarthrite rhumatoide. En particulier les aspects histologiques de ces deux affections présentent une ressemblance remarquable comme l'ont montré C.M. Pearson et coll, dans Am. J. Pathol. 42 73 (1963). E.M. Glenn, dans Am. J. Vet. Res. 27 (116) 339 (1966) a défini la polyarthrite à l'adjuvant comme une déformation permanente et invalidante due à une atteinte diffuse du tissu conjonctif autour de certaines articulations sensibles du rat. Zahiri et coll, dans Can. Med. Ass. J. 101, 269 (1969) ont montré que le gonflement fusiforme des articulations distales est associé à un oedème, une congestion et une synovite impliquant la formation d'un pannus, tous ces symptômes précédant la destruction finale de l'os et du cartilage.De plus Zahiri et coll ont indiqué que la destruction du cartilage articulaire était due à un pannus envahissant provenant de la membrane synoviale marginale qui s'étend sur la surface articulaire et l'érode.- Les agents anti-inflammatoires non stéroides tels que l'indométhacine qui inhibent le gonflement de la patte3 qui consiste en un infiltrat de cellules inflammatoires, empêchent également les détériorations de l'articulation et de l'os. (Voir S. Wong et coll, J. Pharm. W Exptl. Ther. 185, 127 (1973) et G.R. Bobalick et coll, Agents & Actions 4, 364 (1974)). De façon semblable l'inhibition du progrès de l'arthrite de la patte des rats traités par les composés de l'invention réduit la détérioration articulaire associée. Les essais suivants montrent l'activité des composés de formule (I) sur l'inflammation chronique de l'arthrite à l'adju- vant qui s'accompagne d'une destruction articulaire. On injecte par voie intradermique à des groupes de trois rats de souche Wistar, Royal Hart, pesant chacun 200 + 10 g, dans la patte arrière droite, de l'adjuvant de Freund (bacille tuberculeux humain séché dans un véhicule constitué d'huile minérale) à la dose de 2 mg/kg de poids corporel. On administre le composé à étudier de formule (I) par voie orale dans un véhicule constitué d'amidon à 1,5 % à diverses doses une fois par jour, du jour 0 au jour 13 après l'injection d'épreuve. On traite des rats témoins de façon semblable en leur administrant uniquement le véhicule d'amidon.Le 14ème et le 21ème jour après l'injection d'épreuve, on mesure le diamètre de la patte injectée (lésion primaire) avec un palmer. On évalue le volume des pattes inflammées à partir de ces mesures et on exprime les résultats en pourcentage d'inhibition du gonflement par rapport aux témoins. En même temps on observe les autres sites inflammés tels que les oreilles, les pattes et la queue (lésions secondaires) et on note chaque rat selon le degré dlinflammation et le gonflement. La notation correspond à une échelle de 0 à 24, où 0 représente l'absence totale de nodules arthritiques induits et 24 représente le degré maximal d'inflammation. On calcule la note moyenne de chaque groupe traité et on exprime les effets de chaque composé par le pourcentage d'inhibition de la valeur des témoins.Les tableaux suivants montrent les résultats d'essais effectués avec les composés de formule (I) pour supprimer l'évolution de l'arthrite et la détérioration articulaire associée. Dans le tableau I ci-après figurent les résultats obtenus lorsque les ingrédients de formule (I) sont le benzoyl acétonitrile, 1' o-fluorobenzoylacétonitrile, le m-fluorobenzoylacétonitrile, le p-fluorobenzoylacétonitrile et leurs mélanges. Le tableau II ci-après montre les résultats obtenus lorsque les ingrédients actifs de formule (I) sont le benzimidoyl acétonitrile, le m-fluorobenzimidoylacétonitrile, le p-fluoro-imidoylacétonitrile et leurs mélanges. La faible mortalité observée dans le cas des rats traités par le benzimidoylacétonitrile par rapport aux rats témoins ou traités avec des composés standards est particulièrement intéressante. Le benzimidoylacétonitrile a également une durée d'action supérieure à celle des composés standards, comme le montre la suppression plus importante des lésions primaires et secondaires au 21ème jour de la période d'observation. Le tableau III ci-après montre les résultats obtenus lorsque l'ingrédient actif de formule (I) est le D-amino thiophène acrylonitrile-2, le p-amino thiophène-acrylonitrile-3 ou le p-oxo thiophènepropionitrile-3. Le tableau IV ci-après montre les résultats obtenus lorsque l'ingrédient actif de formule (I) est le p-oxo thiophènepropionitrile-2. Un autre procédé pour déterminer l'effet d'un médicament sur des états provoqués par une inflammation consiste à mesurer l'effet sur un érythème provoqué par les ultraviolets chez le cobaye. On épile les flancs de cobayes albinos la veille au soir de l'essai avec un mélange classique de sulfure de baryum et de gomme arabique. Le matin de l'essai à l'heure 0, on maintient les animaux dans un logement en matière plastique percé de trois trous circulaires. On les expose a un rayonnement ultraviolet avec une lampe "Hanovia" Kromayer, modèle 10, pendant 60 secondes. Immédiatement après l'exposition aux rayons ultraviolets on traite les cobayes avec le composé à étudier en frottant les zones exposées aux ultraviolets avec un tampon de coton monté sur un bâtonnet que l'on trempe dans des solutions à diverses concentrations du composé à étudier dans l'alcool éthylique. Après 1 et 4 heures, on note le degré d'érythème de chacune des trois zones selon le système-suivant : 0 = pas d'érythème 0,5 = cercle incomplet ou érythème faible 1,0 = cercle complet d'érythème net. La note maximale pour chaque animal est donc de 3,0. Le tableau V ci-après résume les résultats que lton obtient dans cet essai lorsqu'on utilise le benzimidoylacétonitrile et d'autres médicaments que l'on sait avoir un effet bénéfique sur l'érythème des animaux à sang chaud. Pour déterminer l'activité anti-inflammatoire aiguë du benzimidoylacétonitrile, on utilise des rats de souche Wistar, Royal Hart, pesant 80 à 90 g. On fait jeûner les rats pendant une nuit avant l'essai, mais on leur fournit de l'eau à volonté. On administre les composés à étudier par gavage sous forme d'une suspension aqueuse ayant un volume de 1,7 ml pour 50 g de rat ce qui correspond au volume d'hydratation utilisé par Winter et coll, Proc. Soc. Exp. Biol. 2 Med., 111, 544-547 (1962)1. L'agent phlogistique utilisé est une suspension ordinaire stérile de carragheenine à 1 % dans du chlorure de sodium aqueux à 0,9 %. On injecte 0,05 ml avec une aiguille de 0,45 mm de diamètre dans le tissu plantaire-de la patte arrière droite.On effectue les mesures 5 heures après l'administration du médicament (4 heures après l'injection d'épreuve de carragheenine). On détermine les volumes de la patte normale et de la patte inflammée par la carragheenine. On considère que la différence entre les deux mesures est due à l'oedème provoqué par l'administration de carragheenine. On exprime les résultats par le rapport t/T (oedème des animaux témoins/oedème des animaux traités) et on considère qu'un composé est actif si le rapport t/T est supérieur à 1 41. On trouvera dans le tableau VI ci-après les résultats de cet essai que lton observe pour les doses indiquées de benzimidoylacétonitrile, ces résultats montrant l'efficacité de ce composé par rapport à des anti-inflammatoires connus. On détermine l'effet du benzimidoylacétonitrile sur la température corporelle dans l'hyperthermie provoquée par la levure. On injecte par voie sous-cutanée dans la peau de la nuque de groupes de trois rats de souche Wistar Royal Hart pesant chacun 80 + 5 g, 0,6 ml d'une suspension a 40 % de levure de bière sèche dans l'eau distillée. On met les composés à étudier en sus pension dans une solution d'amidon tamponnée à 1,5 % et on les administre à la dose de 250 mg/kg par gavage, 17 heures après l'injection d'épreuve. On traite les rats témoins de façon semblable mais on ne leur administre que la solution d'amidon tamponnée. A la 19 eme heure après l'injection d'épreuve, on mesure la température rectale de chaque rat avec un thermomètre électrique.On répète au moins une fois chaque expérience. -Les résultats obtenus dans cet essai avec le benzimidoylacétonitrile et des agents anti-inflammatoires connus figurent dans le tableau VII ci-après. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. Dans ces exemples les composés de formule (I) sont constitués en particulier de benzoylacétonitrile, d'o-fluorobenzoylacétonitrile, de m-fluorobenzoylacétonitrile, de p-fluorobenzoylacétonitrile, de benzimidoylacétonitrile, de m-fluorobenzimidoylacétonitrile, de p-fluoro-imidoylacétonitrile et de leurs mélanges, de ss-amino thiophène-acrylonitrile-2, de p-amino thiophène-acrylonitrile-3, de p-oxo thiophènepropionitrile-3 ou de D-oxo thiophènepropionitrile-2. Exemple 1 Préparation de comprimés pesant 50 mg Par comprimé pour 10 000 comprimés 0,050 g composé de formule (I) 500 g 0,080 g lactose 800 g 0,010 g amidon de mais (pour le mélange), 100 g 0,008 g amidon de mais (pour l'empois) 75 g 0,148 g 1475 g 0,002 g stéarate de magnésium (1 %) 15 g 0,150 g 1490 g On mélange le composé de formule (I), le lactose et l'amidon de mais (pour le mélange). On met en suspension l'amidon de mais (pour l'empois) dans 600 ml d'eau et on chauffe en agitant pour former un empois. On utilise cet empois pour granuler le mélange des poudres. S'il est nécessaire on utilise une quantité d'eau additionnelle. On fait passer les granules humides au tamis ordinaire de 2,38 mm d'ouverture de maille et on sèche à 49"C. On fait passer les granulés secs au tamis de 1,00 mm d'ouverture de maille. On lubrifie le mélange avec 1 % de stéarate de magnésium et on façonne en comprimés avec une machine appropriée. Exemple 2 Préparation dtune suspension orale ou sirop Ingrédients Quantités Composé de formule (I) 500 mg Solution de sorbitol (à 70 % ; National Formulary) 40 ml Benzoate de sodium 150 mg Saccharine 10 mg Colorant rouge 10 mg Arôme de cerise 50 mg Eau distillée, q.s.p. 100 ml On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on y met en suspension le composé de formule (I). On ajoute et on dissout la saccharine, le benzoate de sodium, l'arôme et le colorant. On ajuste le volume à 100 ml avec de l'eau distillée. Chaque millilitre de sirop renferme 5 mg du composé de formule (I). Exemple 3 Préparation d'une solution parentérale Dans une solution de 700 ml de propylèneglycol et 200 ml d'eau injectable, on met en suspension 20,0 g d'un composé de formule (I) en agitant. Lorsque la mise en suspension est achevée, on ajuste le pH à 5,5 avec de l'acide chlorhydrique et on porte le volume à 1 000 ml avec de l'eau injectable. On stérilise la composition, on la conditionne à raison de 2,0 ml (40 mg de médicament) dans des ampoules de 5,0 ml et on scelle sous azote. Exemple 4 Préparation d'une crème à usage local Ingrédients Quantités Composé de formule (I) 1,0 7. Alcool stéarylique éthoxylé 10,0 % Alcool benzylique 0,9 % Palmitate d'isopropyle 5,0 % Glycérine 5,0 % Solution de sorbitol (Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) 5,0 7 Acide lactique q.s. pour pH 4,0-5,0 Eau, q.s.p. 100,0 % On chauffe jusqu'à liquéfaction l'alcool stéarylique éthoxylé et le palmitate d'isopropyle. On introduit dans un récipient séparé environ 95 % du volume total d'eau, puis la glycérine et la solution de sorbitol. On porte le mélange aqueux à ébullitions puis on refroidit à 60-750C. On ajoute le composé de formule (I) à la phase cireuse, puis on agite le mélange jusqu obtention d'une solution limpide. On ajoute l'alcool benzylique que l'on dissout dans la phase cireuse. On fait passer la phase aqueuse à travers un tamis dans la phase cireuse en maintenant l'agitation. On maintient les deux phases à environ la même température pendant le transfert. On refroidit le mélange en poursuivant l'agitation. A une température de 50 à 550C, on ajoute le reste d'eau. On ajuste le pH à 5,0-7,0 avec de l'acide lactique. On refroidit le lot en agitant au minimum jusqu'à ce que la crème prenne sous sa forme finale. Exemple 5 Préparation d'un produit pour l'injection intra-articulaire Ingrédients Quantités Composé de formule (I) 2-20 mg Chlorure de sodium (soluté salé physiologique) 0,9 % Alcool benzylique (National Formulary) 0,9 % Carboxyméthylcellulose sodique 1-5 % pH ajusté à 5,0-7,5 Eau injectable, q.s.p. 100 % Exemple 6 Préparation d'une suspension iniectable d effet retard Ingrédients 7 p/v Composé de formule (I) 0,05-5,0 Polysorbate 80 (Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) 0,2 Polyéthylèneglycol 4 000 (Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) 3,0 Chlorure de sodium (Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) 0,8 Alcool benzylique (National Formulary) 0,9 Acide chlorhydrique, q.s. pour pH 6-8 Eau injectable, q.s.p. 100,0 Exemple 7 Préparation de comprimés enrobés Comprimés à revêtement pelliculaire pesant 500 mg. Comprimé contenant un composé de formule (I) (non enrobé) Ingrédients % d'excès 7 en poids Composé de formule (I) 2 54,198 Amidon modifié 35,016 Dioctylsulfosuccinate de sodium à 70 % dans l'alcool éthylique 0,159 Alcool éthylique variable Acide alginique 10,627 Revêtement pelliculaire Ingrédients Revêtement pharmaceutique (Pharmaceutical glaze N 4) %en poids/0,488 Kaolin colloïdal (National Formulary) 0,032 Acétate-phtalate de cellulose 3,312 Phtalate de diéthyle 1,418 Opaspray Yellow/K-l-2102* 0,526 # Dans les pays ou l'emploi du Yellow n 5 FD & C est indésirable, on peut utiliser des comprimés à revêtement pelliculaire blanc. Mode de préparation (comprimés non enrobés) 1. On introduit le composé de formule (I) et l'amidon modifié (Primojel) dans un mélangeur Glen Bowl propre ou un autre mélangeur approprié. On mélange les deux ingrédients à 50 tr/min pendant 15 à 20 minutes. 2. On introduit l'alcool éthylique dans un récipient propre comportant une chemise de vapeur. On chauffe l'alcool à 550C dans le récipient. 3. On mélange une quantité pesée d'Aerosol OT à 70 % dans l'alcool éthylique dans l'alcool éthylique chaud (55 C) du stade n 2. 4. On granule le mélange des poudres du stade 1 avec la solution alcoolique de dioctylsulfosuccinate de sodium du stade 3. On ajoute une quantité additionnelle d'alcool chaud (550C) du stade n02 s'il est nécessaire, pour achever la granulation. 5. On fait passer les granulés humides à travers un appareil Fitzmill propre muni d'un tamis n 4A à 1 000 tr/min et on recueille les granulés tamisés sur un nombre approprié de cuvettes plates et sèches garnies de papier. 6. On place les cuvettes de séchage du stade 5 dans une étuve de séchage appropriée et on sèche à 430C pendant une nuit. 7. On fait passer les granulés séchés à travers un agitateur Universal propre et un tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. 8. On traite les granules retenus au tamis dans le stade 7 avec un appareil Fitzmill propre et un tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille, à 2 200 tr/min. 9. On combine la totalité des granulés des stades 7 et 8 et on les introduit dans un mélangeur approprié où on les mélange pendant 10 à 15 minutes. On ajoute l'acide alginique et on mélange pendant au total 20 minutes. 10. On introduit la matière finie dans des tambours de fibres revêtus de polyéthylène. 11. Le produit obtenu est prêt à être façonné par compression. Mode de préparation (comprimés à revêtement à délitage entérique) 1. On introduit les comprimés non enrobés pesant 500 mg contenant le composé de formule (I) dans une machine à enrober munie de déflecteurs et d'une canalisation d'air à 700C, de 10 cm de diamètre, et d'une canalisation d'échappement appropriée. Les comprimés doivent tomber librement en cascade lorsque la machine fonctionne. On ne ferme pas l'ouverture avant de la machine. 2. On introduit le revêtement pharmaceutique n04 sur les comprimés tombant en cascade du stade 1. Lorsque les comprimés semblent poisseux, on poudre avec du kaolin colloïdal (National Formulary). On doit ajouter le kaolin sur la surface intérieure de la machine à enrober et non directement sur les comprimés. On fait fonctionner la machine à enrober pendant 3 minutes après le poudrage. 3. On met en service l'air de séchage et on fait fonctionner la machine à enrober pendant 3 minutes. On arrête la machine à enrober et on secoue les comprimés pendant 30 minutes ou jusqu'à ce qu'ils soient secs. 4. On verse le revêtement pharmaceutique n04 sur les comprimés tombant en cascade du stade 3 et on poudre avec du kaolin colloïdal (National Formulary) comme pour le premier revêtement. On secoue les comprimés pour les sécher pendant 1 heure ou jusqu'à ce qu'ils soient secs. 5. Avec un mélangeur à fort cisaillement approprié, on disperse l'acétate-phtalate de cellulose (Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) dans du chlorure de méthylène et du méthanol. 6. On ajoute du phtalate de diéthyle au mélange du stade n05 et on poursuit l'agitation jusqu ce que la solution ne contienne plus de particules lorsqu'on l'examine sur une spatule en acier inoxydable. 7. On ajoute l'Opaspray K-1-7000 au mélange du stade 6 et on poursuit l'agitation. 8. On pulvérise la solution pour revêtement pelliculaire du stade 7 avec un appareil de pulvérisation Nordson dans la machine à enrober du stade 4. 9. On règle l'appareil Nordson pour qu'il débite 450-500 ml/min. On peut faire varier la pression pour obtenir ce débit. 10. On prélève un échantillon des comprimés enrobés de gomme-laque du stade 4 dans la machine à enrober. On pèse l'échantillon enrobé de gomme-laque avec une balance appropriée. On prélève des échantillons semblables que lton pèse pendant le cycle d'enrobage pour déterminer la quantité de pellicule portée par chaque comprimé. 11. On applique la solution de revêtement pelliculaire par pulvérisation continue jusqu'à ce qu'on obtienne une pellicule pesant 50 mg par comprimé. On effectue un séchage à l'air lors de la pulvérisation. 12. On traite les comprimés finis au tambour pendant 4 minutes après achèvement de la pulvérisation. Pendant cette période le dispositif d'alimentation en air chaud et le dispositif d'évacuation doivent fonctionner. 13. On introduit les comprimés finis dans des tambours portant un revêtement approprié ayant une capacité de 10 à 20 kg. On recouvre avec une gaze et on laisse reposer pendant 12 heures avant de fermer. Exemple 8 Préparation du m-fluorobenzimidoylacétonitrile On ajoute à 25 ml d'éther, 1,21 g de m-fluorobenzonitrile, 0,52 52 ml d'acétonitrile, 0,5 g d'hydrure de sodium et 0,1 ml de butanol tertiaire. On porte le mélange à reflux au bain-marie bouillant pendant 1 heure. On ajoute du méthanol et de l'eau. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec deux portions de 25 ml d'éther. On sèche les couches éthérées combinées sur sulfate de sodium, on fait passer sur de la terre de diatomées, on dilue avec un mélange d'hexanes et on évapore au bain-marie bouillant. On chromatographie l'huile obtenue avec du chlorure de méthylène sur du gel de silice pour obtenir 0,52 g d'une huile qui cristallise. On reprend ce produit dans le chlorure de méthylène. on ajoute un mélange d'hexanes et on évapore pour obtenir une huile qui cristallise. On recristallise dans le tétrachlorure de carbone pour obtenir le produit désiré ; F. 67-68 C. Exemple 9 Préparation du ss-amino thiophène-acrylonitrile-2 Pour sécher un réacteur on le flambe en le purgeant avec un courant d'azote. On condense dans le réacteur environ 100 ml d'ammoniac et on ajoute un petit morceau de sodium pour obtenir une coloration bleue. On fait virer la couleur avec du chlorure ferrique et on ajoute 2,7 g de sodium. Lorsque la couleur bleue a disparu, on ajoute 4,8 ml d'acétonitrile dans 10 ml d'éther éthylique. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain d'acétone et de glace carbonique et on ajoute goutte à goutte 9,28 g de thiophènecarbonitrile-2 dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit le refroidissement pendant 30 minutes, puis on laisse s'évaporer l'ammoniac et le solvant. On ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange par le chlorure de méthylène. On sèche l'extrait dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium, puis on fait passer sur du Magnesol. On ajoute un mélange hexanes et on évapore le filtrat au bain-marie bouillant pour obtenir une huile. On chromatographie cette huile sur une colonne sèche de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. On reprend la fraction contenant le produit désiré dans du chlorure de méthylène, on fait passer sur Magnesol et on évapore le filtrat au bain-marie bouillant en ajoutant un mélange d'hexanes jusqu'à ce que l'huile se sépare. On refroidit pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux ; F. 87-880C. Exemple 10 Préparation du D-amino thiophène-acrylonitrile-3 On utilise un ballon à trois cols de 500 ml muni d'un agitateur mécanique, d'une entrée de gaz, d'un réfrigérant à glace carbonique, d'un tube de dessiccation à l'hydroxyde de potassium et d'une ampoule à robinet. On condense 100 ml d'ammoniac dans le ballon et on ajoute un grain de sodium. Lorsque la couleur bleu foncé persiste, on la fait virer au brun par addition de chlorure ferrique. On ajoute 3,2 g de sodium et on laisse le mélange reposer pendant 45 minutes, jusqu'à ce que la couleur bleue disparaisse. On ajoute 5,7 ml d'acétonitriîe et 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace carbonique et d'acétone et on ajoute 10,9 g de thiophènecarbonitrile-3 dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel au bain réfrigérant pendant 90 minutes, puis à reflux pendant 3 heures. On ajoute 7,4 g de chlorure d'ammonium et on laisse le mélange s'évaporer pendant une nuit. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme et on filtre le mélange. On extrait la phase aqueuse par le chloroforme, on lave la solution organique combinée une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre sur Magnesol. On évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile orange. On ajoute 30 ml de benzène, puis de l'éther de pétrole jusqu'à ce que le milieu soit trouble. Par refroidissement on obtient un précipité qu'on recueille et qu'on recristallise dans le benzène pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide ; F. 67-69,5"C. Exemple 11 Préparation de B-oxo thiophènepropionitrile-3 On ajoute 1,2 g de p-amino thiophèneacrylonitrile-3 à 10 ml d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute 40 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 3 heures. On évapore le mélange sous vide pour obtenir un résidu qu'on dissout dans 35 ml de méthanol chaud et qu'on traite par du charbon actif. Après refroidissement, on ajoute de l'éther de pétrole, on filtre le mélange et on rejette le solide recueilli. On laisse le filtrat s'évaporer et on dissout le résidu dans 35 ml d'isopropanol chaud, on filtre et on refroidit. On recueille le solide pour obtenir le produit désiré sous forme de tables blanches ; F. 87-880C. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. T A B L E A U I Effets du benzoylacétonitrile et de ses dérivés fluoro sur l'arthrite a l'adjuvant du rat. Dose orale Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mgkg de moyen (g) du gonflement raport aux témoins poide Morts/traitée (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) au 21ème jour jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Rats normaux - 8/186 77 112 - - - Témoins "adjuvant" - 53/630 36 31 0 0 0 0 Indométhacine 2 8/57 68* 68* 51* 24* 38* 25* 1 9/54 63* 65* 46* 19* 34* 20* 0,5 5/54 53* 51* 40* 20* 25* 17* 0,25 0/9 51 57* 30* 4 22* 4 Aspirine 400 18/57 41 55* 73* 48* 58* 45* 200 10/66 40 44 48* 27* 26* 17* 100 18/63 48 53* 36* 13 19* 8 50 2/21 56* 44 23* 3 12 9 Phénylbuta- 150 2/27 40 50* 75* 44* 54* 31* zone 75 2/39 51* 50* 62* 28* 27* 15 37,5 5/39 53* 53* 56* 14 18 13 18,8 2/21 50* 45 31 7 4 8 T A B L E A U I (suite) Dose orale Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mgkg de moyen (g) du gonflement raport aux témoins poide Morts/traitée (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) au 21ème jour jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Benzoylacé- 400 3/18 31 72* 81* 72* 84* 82* tonitrile 200 2/13 56* 81* 73* 48* 70* 43* 100 5/36 49* 65* 63* 48* 70* 43* 50 6/54 53* 59* 51* 42* 52* 26* 25 3/36 54* 56* 54* 33* 40* 14 p-fluoroben- 400 3/18 42 64* 75* 63* 72* 45* zoylecétoni- 200 3/18 67* 62* 52* 32* 63* 16 trile 100 4/18 63* 71* 46* 32* 44* 10 50 2/36 61* 58* 56* 39* 13 0 25 1/18 55* 48 33* 17 25 0 m-fluorobenzoylacétoni- 50 0/21 43 37 40* 27* trile o-fluorobenzoylacétoni- 50 1/18 71* 72* 63* 49* trile *Différence significative par rapport aux témoins "adjuvant". T A B L E A U II Effets du benzimidoylacétonitrile et de ses dérivés fluoro sur l'arthrite à l'adjuvant du rat. Dose orale Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mgkg de moyen (g) du gonflement raport aux témoins poide Morts/traitée (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) au 21ème jour jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Rats normaux - 8/186 77 112 - - - Témoins "adjuvant" - 53/630 36 31 0 0 0 0 Indométhacine 2 8/57 68* 68* 51* 24* 38* 25* 1 9/54 63* 65* 46* 19* 34* 20* 0,5 5/54 53* 51* 40* 20* 25* 17* 0,25 0/9 51 57* 30* 4 22* 4 Aspirine 400 18/57 41 55* 73* 48* 58* 45* 200 10/66 40 44 48* 27* 26* 17* 100 18/63 48 53* 36* 13 19* 8 50 2/21 56* 44 23* 3 12 9 T A B L E A U II (suite) Dose orale Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mgkg de moyen (g) du gonflement raport aux témoins poide Morts/traitée (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) au 21ème jour jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Phénylbutazone 150 2/27 40 50* 75* 44* 54* 31* 75 2/39 51* 50* 62* 28* 27* 15 37,5 5/39 53* 53* 56* 14 18 13 18,8 2/21 50* 45 31 7 4 8 Benzimidoylacé- 100 0/15 46 65* 68* 60* 57* 46* tonitriole 50 1/24 31 49* 63* 62* 59* 48* 25 1/9 41 38 33* 32* 33* 16* p-fluorobenzi- 100 1/18 78* 67* 53* 29* 49* 22* midoylacéto- 50 4/36 66* 57* 43* 25* 27* 8 nitrile 25 2/18 53 50 26 14 14 9 m-fluoroenzimi- 50 1/18 64 60 40* 7 - doylacétonitrile *Différence significative par rapport aux témoins "adjuvant". T A B L E A U III Effet des dérivés de thiophène sur l'arthrite de l'adjuvant du rat. Dose orale Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mgkg de moyen (g) du gonflement raport aux témoins poide Morts/traitée (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) au 21ème jour jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Rats normaux - 8/186 77 112 - - - Témoins "adjuvent" - 56/630 36 31 0 0 0 0 Indométhacina 2 8/57 68 68 51 24 38 25 1 9/54 63 65 46 19 34 20 0,5 5/54 53 51 40 20 25 17 0,25 0/9 51 57 30 4 22 4 Aspirine 400 18/57 41 55 73 48 58 45 200 10/66 40 44 48 27 26 17 100 18/63 48 53 36 13 19 8 50 2/21 56 44 23 3 12 9 Phénylbutazone 150 2/27 40 50 75 44 54 31 75 2/39 51 50 62 28 27 15 37,5 5/39 53 53 56 14 18 13 18,8 2/21 50 45 31 7 4 8 ss-amino-thiophène- 200 6/18 36 53 70 61 80 57 acrylonitrile-2 100 2/18 45 51 49 27 25 16 50 1/33 54 50 44 23 21 6 T A B L E A U III (suite) Dose orale Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mgkg de Morts/traités moyen (g) du gonflement raport aux témoins poide au 21ème jour (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) jour 14 jour 21 jour 14 jour 21 jour 14 jour 21 ss-amino-thiophène- 50 2/18 47 54 52 41 - acrylonitrile-3 ss-oxo-thiophène- 50 1/18 53 50 61 26 - propionitrile-3 T A B L E A U IV Effets du ss-oxo- thiophènepropionitrile-2 sur l'arthrite à l'adjuvant du rat. Dose orale Morts/traités Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mg/kg de moyen du gonflement raport aux témoins poide au 21e jour (g) (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Rats normaux - 8/186 77 112 - - - Témoins "adjuvent" - 56/630 36 31 0 0 0 0 Indométhacina 2 8/57 68 68 51 24 38 25 1 9/54 63 65 46 19 34 20 0,5 5/54 53 51 40 20 25 17 0,25 0/9 51 57 30 4 22 4 Aspirine 400 18/57 41 55 73 48 58 45 200 10/66 40 44 48 27 26 17 100 18/63 48 53 36 13 19 8 50 2/21 56 44 23 3 12 9 TABLEAU IV (suite) Dose orale Morts/traités Gain de poids Inhibition (%) Inhibition (%) par Composé (mg/kg de moyen du gonflement raport aux témoins poide au 21e jour (g) (lésion primaire) (lésion secondaire) corporel) jour jour jour jour jour jour 14 21 14 21 14 21 Phénylbutazone 150 2/27 40 50 75 44 54 31 75 2/39 51 50 62 28 27 15 37,5 5/39 53 53 56 14 18 13 18,8 2/21 50 45 31 7 4 8 ss-oxo thiophène- 200 2/18 34 54 72 29 72 32 propionitrile-2 100 3/18 52 69 58 42 58 10 50 3/36 56 48 46 18 46 0 T A B L E A U V Effets comparés d'agents anti-inflammatoires locaux, en particulier du benzimidoylacétonitrlle, sur l'apparition d'un érythème chez le cobaye. Véhicule pour l'appli- Médicament Concentraion (%) du Nombre Note (moyenne) cation locale médicament dans le d'animaux véhicule 1 h 4 h Ethanol Témoin - 40 2,5 3,0 Indométhacine 1 16 0,7* 2,5 0,5 8 1.5 2,4 0,25 8 1,8 2,5 Aspirine 1 4 1,9 2,8 Phénylbutazone 1 8 0,5* 2,4 Benzimidoylacétonitrile 2 8 0,6* 2,7 1 4 1,0 2,8 *Activité significative du point de vue statistique. TABLEAU VI Effets d'agents anti-inflammatoires sur l'oedème à la carragheenine de la patte du rat. Dose Composé (mg/kg de Nombre Rapport t/T poids de rats corporel) . Témoins - 64 Benzimidoylacé tonitrile 250 8 2,2 Aspirine 250 32 2,8 Phénylbutazone 250 32 2,3 Indométhacine 25 32 . 2,9 T A B L E A U VII Effets de divers médicaments sur la température corporelle de rats hyperthermiques. Dose Rats rendus hyperthermiques par injec Composé (mg/kg de tion de levure poids Nombre Abaissement de la corporel) température corporelle ( C) Témoins - 156 0 Benzimidoylacétonitrile 250 6 1,4* Aspirine 250 15 1,5* Phénylbutazone 250 15 1,5* Indométhacine 250 21 2,5* *Abaissement significatif par rapport aux témoins hyperthermiques. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés répondant la formule suivante dans laquelle X représente un atome d'oxygène et le symbole Aryl désigne un radical thiényle-3, X peut représenter également le radical NH et le symbole Aryl représente un radical phényle substitué en méta par un atome de fluor ou représente un radical thiényle. 2. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le m-fluorobenzimidoylacétonitrile. 3. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le p-aminothiophène-2 acrylonitrile. 4. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le B-aminothiophène-3 acrylonitrile. 5. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le B-oxothiophène-3 propionitrile. 6. Nouveaux médicaments utiles notamment pour réduire l'inflammation et/ou inhiber la détérioration progressive des articulations caractéristique des affections arthritiques des mammifères, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications I à 5. 7. Composition antiartbritique sous forme d'une dose unitaire pour réduire l'inflammation et/ou inhiber la détérioration progressive des articulations caractéristique des affections arthritiques des mammifères, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité permettant l'administration d'environ 1 mg à environ 250 mg par kg de poids corporel d'un ou plusieurs médicaments selon la revendication 6. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un comprimé ou d'une capsule. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que X représente NH et qu'elle est sous forme d'un comprimé à enrobage à délitage entérique ou d'une capsule. 10. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité d'ingrédient actif égale à la dose journalière à administrer. II. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le m-fluorobenzimidoylacétonitrile, le -aminothiophène-2 acrylonitrile, le ss-aminothiophène-3 acrylonitrile, ou le ss-oxo-thiophène-3 propionitrile.