L'invention concerne de nouveaux dérivés de l'adamantane et les médicaments qui en renferment à titre de substances actives. Il s'agit d'adamantanes répondant à la formule I dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe 10 éthyle et m et n sont égaux chacun à 0, à 1 ou à 2, la somme (m-ta) étant égale à 1 ou 2, ainsi que de leurs sels formés avec des acides acceptables en pharmacie. 15 On a constaté que ces composés ont une puissante activité antivirale. De plus, on a constaté que, comparativement à leur activité antivirale, ces substances ne présentent que de très faibles activités secondaires. L'activité antivirale des composés a été déter-20 minée entre autres à l'aide d'essais effectués sur des souris. A cet effet, on administre, par voie orale, à 10 souris pendant 5 jours, deux'fois par jour, une dose de la substance à examiner. Le premier jour de l'administration, les animaux sont infectés par un virus qui est nébulisé dans les cages 25 des souris. Du fait qu'il est difficile d'examiner si les animaux tombent malades ou non, on administre une dose du virus telle que toutes les souris meurent au cours de l'essai. Il est évident que cette dose dépasse d'un grand nombre de fois celle d'une infection naturelle. 30 Deux fois par jour on effectue le dénombrement des souris mortes. Le nombre des souris mortes et le moment de leur mort sont comparés avec les résultats obtenus pour un lot constitué de 10 souris qu'on a infectées mais qu'on n'a pas traitées avec la substance à examiner. 35 A l'aide de la méthode de Wilcoxon, on peut déterminer si les substances présentent une activité antivirale 70 00008 2 2034451 significative ou non. Les composés conformes à l'invention sont surtout actifs contre les virus grippaux, notamment contre les souches A, telles que A2 Japon. Parmi les composés répondant 5 à la formule I les plus actifs sont ceux dans lesquels R représente l'hydrogène, notamment ceux dans lesquels n = 0, m = 1 et, surtout n = 1, m = 1. Comme exemples d'acides acceptables en pharmacie, avec lesquels les aminés conformes à l'invention peuvent former 10 des sels, on peut citer des acides inorganiques, tels que les aci des halohydriques,l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique, et des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide sulfaniliques, l'acide p-toluène-sulfonique. l'acide succinique, 15 l'acide funarique, l'acide oxalique, l'acide benzolque et autres acides de ce genre. Les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés pour combattre des infections virales et notamment pour prévenir ces infections. L'administration d'une substance 20 conforme à l'invention, à des personnes ou à des animaux peut conanencer dès qu'une infection virale s'est déclarée. On obtient surtout de bons résultats si une substance est administrée dès qu'il y a menace d'infection ou dès que les conditions atmosphériques font craindre une infection rapide. Aussi 25 est-il recommandé d'administrer une dose journalière d'un des composés pendant les mois d'hiver. Etant donné qu'une vaccination ne confère une immunité qu'au bout de trois semaines, il est possible d'administrer les composés avec un vaccin susceptible de 30 donner une protection pendant les trois semaines s'écoulant après la vaccination. Les composés peuvent être administrés en injection ou par voie orale ou rectale. L'administration par voie orale est préférable. Le traitement comprend l'administration quoti-35 dienne de 50 à 300 mg par jour, de préférence de 150 mg par jour pour les adultes. Cette quantité peut être administrée en une seule fois. Aux enfants, on peut administrer une demi-dose. Les animaux peuvent être traités avec une dose quotidienne comprise entre 10 et 60 mg par kg et de préférence 40 de 25 mg par kg. 70 00008 3 2034451 10 15 20 25 30 Les composés répondant à la formule I s'obtiennen suivant des méthodes connues pour la préparation de composés de ce genre et suivant des méthodes analogues. C'est ainsi que les composés répondant à la dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que dans la formule I. Cette réduction peut être effectuée avec des hydrures, tels que LiAlH^, NaAlH^ ou NaBH^ plus AlCl^. De préférence, cette réduction se fait dans un solvant inerte, tel que l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglym etc. Les substances de départ répondant à la formule II s'obtiennent par exemple de la façon suivante s Substance dans laquelle m=1 et n = 0 : on fait réagir l'adamantanone, suivant Cope5 avec l'acide cyanhy-drique. Le produit de réaction fournit avec KCN dans du méthanol le 2-cyano-2-cyanométhyl-adamantane, qui est saponifié avec de l'acide sulfurique 'concentré de façon à obtenir le di-carboxamide. A partir de ce dernier, on obtient avec de l'acide chlorhydrique concentré un anhydride qui est transformé avec du méthanol en 2-carboxy-2-méthoxy~carbonyl-méthyl-adamantane. Une réduction avec LiAlH^ suivie d'un chauffage de l'acide 2~( j3-hydroxyéthyl)-adamantane-carboxyliaue-(2 ) fournit la lactone correspondante. Cette substance est portée à ébullition avec KCN dans du diméthylsulfoxyde. Le nitrile ainsi obtenu est saponifié. Le di-acide ainsi préparé est transformé par chauffage en anhydride, lui-même transformé avec de l'ammoniaque, de la méthylamine ou de l'éthylamine dans du benzène, en le semi-amide à partir duquel on obtient par chauffage l'imide répondant à la formule II. Substance dans laquelle m = 1 et n = 1 : par réaction du 2-bromométhyl-2-(g-bromo-éthyl)-adamantane avec formule I se préparent par réduction d'un composé répondant à la formule II (II) 70 00008 4 2034451 NaCN de qualité technique, dans du méthylcellosolve, à 1'ébullition, on prépare le dinitrile correspondant, que l'on saponifie, avec de l'acide sulfurique, en di-amide. Avec de l'acide chlorhydrique, on peut obtenir un diacide pouvant être trans-5 formé de la façon décrite ci-dessus en un imide. on estérifie le 2-carboxy-2-méthoxycarbonylméthyl-adamantane (voir ci-dessuà avec le sulfate de diméthyle. A la température ambiante normale, on peut obtenir, avec un équivalent 10 de NaOH dans du méthanol, l'autre semi-ester. Le groupe méthoxy carbonyle dudit composé est transformé avec LiAlH^ en un groupe hydroxyméthyle. On obtient par chauffage une lactone qui est transformée, avec KCN dans du diméthylsulfoxyde, en le 2-cyanométhyl-2-carboxyméthyl-adamantane, à partir 15 duquel on obtient, avec de la lessive, un di»acide, qui est transformé de la façon décÈite ci-dessus en un imide. on estérifie le 2-carboxy-2-(p-hydroxyéthyl)-adamantane (voir ci-dessus) avec le sulfate de diéthyle. Le composé 20 hydroxylique est ensuite transformé, avec PBr^, en bromure correspondant, que l'on fait réagir avec le dérivé sodique du malonate de diéthyle dans de l'éthanol absolu. Le tri-ester est saponifié et décarboxylé par ébullition dans de l'acide sulfurique à 50 Le di-acide ainsi préparé est 25 transformé de la façon décrite ci-dessus en un imide. 30 dans laquelle p et q représentent 0 ou 1 et (p + q) =1, et leurs sels, peuvent aussi se préparer par réduction, avec un hydrure, d'un composé répondant à la formule III Substance dans laquelle m = 0 et n = 1 : Substance dans laquelle m = 2 et n = 0 : Les composés répondant à la formule la (la) (III) 70 00008 5 2034451 dans laquelle p et q représentent 0 ou 1 et (p + q) = 1, alors que Y représente un groupe carbonyle et Y' un groupe méthylène ou inversement. Les composés répondant à la formule III 5 s'obtiennent de la façon suivante : p = 0, q = 1, Y = CO, Y1 = CH2 î on réduit le 2-carboxy-2-(g-cyano-éthyl)-adamantane avec Pt/ft2. Après transformation du groupe carboxylique avec du chlorure de thionyle, le composé s'obtient par cyclisation. 10 P = Oj q = 1, Y = CH2, Y' = CO et p = 1, q = 0, Y = CH^i Y' = CO : le 2-carboxy-2-carboxyméthyl-adamantane est transformé par chauffage en anhydride, qui est réduit avec LiAlH^ en di-alcool. La substance est cyclisée sous l'influence de HBr à 48 % et transformée avec de la triphénylphosphine 15 et du brome en 2-bromo-méthyl-2-(p-bromo- éthyl-adamantane. Cette substance est traitée avec du NaCN anhydre puis de l'acide sulfurique. La cétone ainsi obtenue est combinée avec de l'hydroxylamine et ensuite chauffée dans de l'acide poly-phosphorique. Il se forme alors les deux composés par une 20 transposition de Beckmann, Les aminés tertiaires répondant à la formule I s'obtiennent également par alkylation des aminés secondaires. On peut faire réagir les aminés secondaires avec un halogénure RHal ou un sulfate de dialkyle RgSO^, de préférence dans un 25 solvant inerte alcalin, tel que la triéthylamine, la pyridine, KOH ou KgCO^ dans du benzène ou du méthanol. Les aminés secondaires peuvent être alkylées avec réduction au moyen de formaldéhyde ou d'acétaldéhyde et, par exemple, de Pt/ÏL,, de nickel Raney/ÏIg, d'acide formique, de 30 NaBH^ etc. Enfin, il est possible également d'obtenir les aminés tertiaires par acylation avec de l'acide formique, un halogénure de l'acide acétique ou l'anhydride acétique, suivie d'une réduction avec, par exemple, LiAlH^. 35 Les substances peuvent être mises, de façon usuelle, sous une forme appropriée à l'administration. C'est ainsi qu'elles peuvent être mélangées avec, ou dissoutes dans, des véhicules inertes solides ou liquides. On peut préparer ainsi des comprimés, dragées, pilules, suppositoires, poudres, 40 suspensions, liquides injectables, capsules et autres. Au 70 00008 2034451 besoin, on peut y introduire d'autres médicaments, des vitamines ou des colorants. Comme véhicules, on peut utiliser par exemple l'eau, la glycérine, la cellulose microcristalline, le phos-5 phate de calcium, le lactose et le sucre en poudre (saccharose), la carboxy-méthylcellulose, du beurre de cacao et d'autres excipients pour suppositoires. Les comprimés et les dragées peuvent contenir en outre des substances facilitant la désagrégation du produit 10 dans de l'eau. Celles-ci sont par exemple la fécule de pomme de terre, l'amidon de mais, l'arrow-root (amyltrm marantae). De plus, on peut utiliser des lubrifiants, tels que le talc, le stéarate de magnésium et le stéarate de calcium. Comme conservants, on peut ajouter des composés 15 tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle et l'alcool benzylique. EXEMPLES : 1a) Ester éthylique de l'acide adamantylidène-2-cyano-acétique, 20 On fait bouillir pendant 6 heures 95 g d'adaman- tanone dans 320 ml de benzène avec 72 g d'ester éthylique d'acide eyano-acétique, 5 g d'acétate d'ammonium et 7,25 ml d'acide acétique, l'eau se formant étant chassée par distillation azéotropique. Puis, la solution est lavée à l'eau, séchée 25 sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est cristallisé par dissolution dans 110 ml d'alcool et 32 ml d'eau, après quoi la cristallisation s'amorce par agitation. Point de fusion 81 à 82 °C. 1b) 2-cyano-2-cyanométhyl-adamantane. 30 On dissout 100 g d'ester éthylique de l'acide adamantylidène-cyano-acétlque dans 800 ml d'éthanol; on y ajoute 64 g de KCN dissous dans 140 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température de 65°C. Après refroidissement, la substance cristallisée est séparée par essorage. On 35 obtient encore quelques fractions par concentration sous vide. Les masses cristallines sont lavées dans K0H 0,2 N, puis dans de l'eau jusqu'à neutralité et séchées. Point de fusion 126-127°C. 1c) 2'.5'-dioxo-adamantane-spiro-3'-tétrahydro-40 furanne. 70 00008 7 2034451 On dissout J6 g de 2-cyano-2-cyanométhyl-adamantane dans 750 ml de HgSO^ concentré à une température de 90°C. Puis la solution est agitée pendant 5 minutes et versée ensuite sur environ 10 litresde glace. Le mélange ainsi 5 obtenu est neutralisé avec NaOH à 50 % et la substance solide ainsi formée est séparée par essorage et lavée à l'eau. On introduit cette masse dans 2100 ml de HCl concentré et on la chauffe pendant 2 heures à une température de 80°C, tout en l'agitant convenablement. Après refroidissement, la substance 10 solide ainsi formée est séparée par essorage, lavée à l'eau et recristallisée dans du benzène. Point de fusion 226-229°C. 1d) 2-carboxy-2-méth>xycarbonylméthyl-adamantane. On dissout 15*6 g de 2*.S'-dioxo-adamantane-spiro-^' -tétrahydrofuranne dans 250 ml de méthanol et on fait 15 bouillir à reflux la solution ainsi obtenue pendant 3 heures après addition de 15 ml de pyridine. Le solvant est distillé sous vide et le résidu est dissous dans de l'éther. La solution éthérée est extraite avec KOH 2N, la solution alcaline est acidifiée et extraite avec de l'éther. L'extrait éthéré est 20 séché par évaporation. Point de fusion après cristallisation dans de l'hexane : 102-106°C. 1e) 2-carboxy-2 -(2'-hydroxyéthyl)-adamantane. On ajoute 2,0 g de 2-carboxy-2-méthoxycarbonyl-méthyl-adamantane à une suspension de 1,0 g de LiAlH^ dans 25 100 ml d'éther. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 10 minutes, puis on le refroidit et on le décompose avec de l'alcool et de l'eau. Le précipité est séparé par filtration et lavé dans de l'éther chaud. La solution éthérée est extraite avec KOH 2 N, la solution alcaline est 30 acidifiée et le précipité est séparé par essorage. La substance est recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane. Point de fusion : 188-191°C. Après évaporation de la solution éthérée, on isole le 2-hydroxyméthyl-2-(2'-hydroxy-éthyl)-adamantane 35 comme produit secondaire. Après recristallisation dans de l'hexane, le point de fusion est de 108-110°C. 1f) 2'-oxo-adamantane-spîro-3'-tétrahydrofuranne. A une suspension de 9,0 g de 2-carboxy-2-(21-hydroxyéthyl)-adamantane dans 150 ml de benzène on ajoute 40 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique. Le mélange est chauffé BAD ORIGINAL 70 00008 s 2034451 jusqu'au point d'ébullition et l'eau ainsi formée est chassée par distillation azéotropique. Après refroidissement, on y ajoute du KgCO^ sec. La substance solide est séparée par filtration et la solution est évaporée à siccité. Point de 5 fusion après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane : 173-175°C. 1g) 2-carboxy-2-(2'-cyano-éthyl)-adamantane. On met en suspension 5,5 g de KCN dans 110 ml de diméthyl-suifoxyde; puis, on ajoute 5,5 g de 2'-oxo-adamantane-10 spiro-3*-tétrahydrofuranne. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit, on le verse dans 500 ml d'eau et on acidifie avec HCl 2 N. On sépare le précipité par essorage et on le recristallise dans du benzène» Point de fusion : 150-152°C. 15 1h) 2-carboxy-2-(2'-carboxyéthyl)-adamantane. On dissout 6,0 g de 2-carboxy-2-(2 ' -cyano-éthyl )-adamantane dans 250 ml de MaOH 2 N et on fait bouillir à reflux la solution ainsi obtenue pendant 18 heures. Après refroidissement, l'ensemble est acidifié avec HCl 2 N. On 20 sépare le précipité par essorage et on le recristallise dans de l'éthanol. Intervalle de fusion : 265 à 280°C. 1i) 2'.6'-dioxo-adamantane-spiro-3'-tétrahydro-pyranne. On met en suspension 3*2 g de 2-carboxy-2-(2'-25 carboxyéthyl)-adamantane dans 50 ml d'anhydride acétique et on fait bouillir à reflux la suspension ainsi obtenue pendant 2 heures. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Point de fusion après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane : 126 - 128°C. 30 1j) 2-f 2'-{N-méthyl-carboxamido)-éthyli -2- carboxy-adamantane. On dissout 0,50 g de 2'.6'-dioxo-adamantane-spiro-3' -tétrahydropyranne dans 60 ml de benzène anhydre, après quoi on y introduit, à reflux, un excès de méthyl-35 aminé. Après refroidissement, le sel de méthyl-ammonium est séparé par essorage, dissous dans l'eau et acidifié avec HCl 2 N. Le précipité ainsi formé est séparé par essorage et recristallisé dans un mélange d'éthanol et de benzène. Point de fusion : 236 à 239°C. 70 00008 9 2034451 1k) N-méthyl-2'.6'-dioxo-adamantane-spiro-3'-pipéridine. On chauffe jusqu'à 250 à j500°C dans une stmosphère d'azote, 0,50 g de 2-{2'-(N-méthyl-carboxamido)-éthyl}-2-5 carboxy-adamantane dans un appareil de sublimation. Le sublimât et le résidu sont extraits avec du chlorure de méthylène; la substance insoluble dans le chlorure de méthylène est chauffée à nouveau, le filtrat est évaporé à siccité et sublimé à une température de 200 à 300°C sous une pression de 15 mm de mercure. 10 Point de fusion après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau : 119-121 JC. 11) Chlorhydrate de N-méthyl-adamantane-spiro-3'-pipéridine. On ajoute 0,50 g de N-méthyl-21.6*-dioxo-adaman-15 tane-spiro-3'-pipéridine à une suspension de 0,25 g de LiAlH^ dans 100 ml d'éther. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 5 heures; après refroidissement on le décompose avec de l'eau et on extrait à l'aide d'éther. L'extrait éthéré est évaporé à siccité, le résidu est dissous dans de l'éthanol 20 et on ajoute un petit excès d'une solution de HCl dans de l'éthanol. Après évaporation à siccité, le résidu est sublimé à une température de 250 à 300°C sous une pression de 15 mm de mercure. Point de fusion après recristallisation ; 301 - 305°C. 2a) 2-(p-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-adamantane. 25 A 1300 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute 73 g de 2'.5*-dioxo-adamantane-spiro-31-tétrahydrofuranne puis 21,3 g de LiAlH^. On fait bouillir cette suspension pendant 18 heures, tout en agitant. Après refroidissement dans un bain de glace, on y ajoute lentement goutte à goutte 30 50 ml d'eau dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite on ajoute 500 ml de HgSO^ binormal. On sépare par essorage les sels qui ont précipité et on les lave avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat est saturé de NaCl, après quoi la couche organique est séparée. La couche aqueuse est lavée à nouveau avec trois 35 fois 100 ml de tétrahydrofuranne. Les couches organiques réunies sont lavées avec 500 ml de NaOH 1N et séchées avec MgSO^. Après évaporation, on obtient une substance cristalline. Point de fusion : 70 00008 10 2034451 2b) Adamantane-spiro-3' -tétrahydrofuranne. ... On introduit 59*7- g de_ 2-( g-hydroxyéthyl)-2-hydroxy méthyl-adamantane dans 114 ml de HBr à 48:£>, et ensuite 11,4 ml de ^SO^ concentré. Ce mélange est agité pendant 5 3 heures à une température de 110 à 115°C. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau distillée et le mélange réactionnel ainsi obtenu est extrait avec 4 fois 150 ml de chlorure de méthylène. * La-solution de chlorure de méthylène est lavée avec .120 ml d'une solution à 10 % de .bicarbonate et 100 ml d'une 10 solution saline concentrée. Après "séchage' sur;"%S0^7 puis ' évaporation à siccité on recueille une huile. 2c) 2-( 0-bromo-éthyl)-2-bromométhyl-adamantane. On dissout 72,05 g de triphénylphosphine dans 265 ml de benzonitrile. On ajoute goutte à goutte, tout 15 en agitant et èn refroidissant,^/! 5 ml, c'est-à-dire-44"g"de " brome. Ensuite, ce mélange est portée à une température de 125°C, après quoi on ajoute 50>7 g d'adainaiîtane-spiro-3'-tétrahydrofuranne. On agite à nouveau pendant* 4 heures à une température de 125°C. Après refroidissement, le mélange 20 réactionnel est versé dans 2,5 ml d'éther diéthylique. Le précipité d'oxyde de triphényl-phosphine ainsi formé est filtré et lavé à l'éther. La solution éthérée est évaporée à siccité, opération lors de laquelle le benzonitrile est également distillé. Le résidu est' mis en suspension dans 25 250 ml d'hexane en ébullition et filtré à chaud. Le filtrat d'hexane est ensuite évaporé à siccité et le résidu est chroma-tographié sur SiOg avec du chlorure "dé méthylène, comme éluant. Les solutions de la susdite substance sont évaporées à siccité. Le. résidu est recristallisé dans dé;.l'hexahe. Point de fusion ; 30 79-81 °c. - •- 2d ) .2-cyanométhyl-&( p-cyàno-éthyl)-adamantane et . 2-bromométhyl-2-('0-cyari6-éthyi)-adamantané. : On fait bouillir;'tout'en agitant", pendant 5 heures, '16,8 g de 2-bromométhyl-2-( p-bromo-ëth'yl)-adamantane 35 et 5,1.g de -NaCN dans 50 ml" de méthy-ïce-liosblvë. "' À près refroi-.. dissement,. le:-tout'est 'filtré et lé ' filtrat-ainsi obtenu est ^ - évaporé- à; sic cité.sous ^vide; Le résidu|est?ènsû"ité çhromato--- -:;graphiér à: LÎaid^der chiorurel"de^méthylënë^sur^ime""colonne: de 750Jde gel.dé-..'silice^ "Après; ime piêtitei'fràction, .qui'"... 40 ' . Contient: un ..produit" secondaire, on obtient successivement: ' 70 00008 11 2034451 le 2-bromométhyl-2-( g-cyano-éthyl )-adamantane, point de fusion 70 à 74 °C, et le 2-cyanométhyl-2-(g-cyano-éthyl)-adamantane, point de fusion 113 à 115°C. 2e) Chlorhydrate du 2-(Y-aminopropyl)-2-bromo-5 méthyl-adamantane. On hydrogène 2,4 g de 2-bromométhyl-2-( o-cyano- éthyl)-adamantane avec 0,7 g de Pt0 et 3 ml de HCl éthanolique ^ \ 4,5 N dans 100 ml. d'éthanol, pendant une nuit y sous une pression initiale d'énviron 4-atm de Après élimination du 10 catalyseur par filtration on évapore s pus vide le filtrat jusqu'à-un faible volume et on y ajoute de l'éther diéthylique jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Point de fusion : 210-211°C. 2f) Chlorhydrate d'adamantane-spiro-3'-pipéridine. 15 • On ajoute goutte à goutte, en une 'heure, une quantité de 2,93 g de-chlorhydrate de 2-(Y-aminopropyl)-2-bromométhyl-adamantane dissoute dans 300 ml de butanol à une • solution en ébullition de 1,5 g de KOH dans 200 ml de butanol. Ensuite, on fait bouillir l'ensemble pendant 12 heures, tout 20 en agitant. Après refroidissement, le précipité de KBr et de KClest filtré et le filtrat, après avoir été acidifié avec . HCl alcoolique, est évaporé à siccité sous vide. Le résidu est introduit dans J0 ml d'eau et extrait avec 20 ml d'éther diéthylique. La couche aqueuse est rendue alcaline avec NaOH 2 N 25 et extraite avec du chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de magnésium on acidifie avec HCl alcoolique et on évapore à siccité. La substance est cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éther. Point de fusion 249-251°C.- . 3a ) Dichlorhydrate de 2'w( g-aminométhyl)-2-30 aminométhyl-adamantane. On hydrogène 2,8 g de 2-cyanométhyl-2-(8-cyano-éthyl)-adamantane avec 1,2 g de PtOg .et 10 ml de HCl alcoolique 4,1 N dans 120 ml d'éthanol, pendant une nuit, sous une pression initiale d'environ 4 atm de Ensuite, le catalyseur est 35 .filtré et le filtrat est évaporé à siccité sous vide.' Le résidu est cristallisé dans-.du. tétrahydrofuranne.-'-Le produit cristallisé est .filtré et. lavé dans un-mélànge d.'éther'et de tétrahydrofuranne ,(1 :1 ). .Point: de.fus ion- : - 290-292 °C. 70 00008 12 2034451 3b) Chlorhydrate de l'adamantane-spiro-4'-hexahydro-azéptne. On introduit 0,1 g de dichlorhydrate de 2-(g-amino-éthyl)-2-aminométhyl-adamantane dans un appareil de 5 sublimation et on chauffe l'ensemble pendant 4 heures à une température de 290°C. Le sublimât est dissous dans de l'eau et extrait avec l'éther. Ensuite, la couche aqueuse est rendue alcaline avec NaOH 2 N et extraite avec de l'éther diéthylique. La fraction d'éther est séchée sur du sulfate de magnésium et 10 acidifiée ensuite avec du HCl alcoolique. Après évaporation, la substance cristalline ainsi obtenue est agitée avec du tétrahydrofuranne puis filtrée. Point de fusion : 255-262°C. 4) Liquide injectable. 25 mg de chlorhydrate d'adamantane-spiro-3'- 15 pipéridine, 15 mg d'alcool benzylique, Eau, q.s.p. 1 ml. 5) Comprimé. 200 mg de chlorhydrate d'adamantane-spiro-4'» 20 hexahydro-azépine, 335 mg de lactose, 60 mg de fécule de pomme de terre, 23 mg de talc, 5 mg de stéarate de magnésium et 25 environ 5 mg de gélatine. 6) Suppositoire. 200 mg de chlorhydrate d'adamantane-spiro-4'-hexahydro-azépine et 1320 mg d'excipient pour suppositoires, 30 7) Préparation d'un liquide injectable. On dissout dans 9 litres d'eau pour injection 250 g de chlorhydrate d'adamantane-spiro-3'-pipéridine. On ajoute à la solution ainsi obtenue 150 g d'alcool benzylique. Le mélange est agité jusqu'à obtention d'un liquide homogène. 35 On règle le pH entre 4,5 et 5*5 à l'aide d'acide chlorhydrique 0,1 N, après quoi on ajoute de l'eau pour injection jusqu'à 10 litres. La solution est filtrée à l'aide d'un filtre à bactéries et on remplit des ampoules de 2 ml dans des conditions d'asepsie. 70 00008 13 2034451 8) Préparation de comprimés. On mélange jusqu'à bonne homogénéisation 200 g de chlorhydrate d'adamantane-spiro-4'-hexahydro-azépine, 335 S de lactose et 30 g de fécule de pomme de terre. Le 5 mélange est ensuite humecté à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % de gélatine. On granule le mélange humide à l'aide d'un granulateur, muni d'un tamis dont l'ouverture de mailles est de 2,38 mm (8 mesh). Le granulé humide est séché à une température de 45 °C, après quoi le granulé sec est passé dans 10 un granulateur muni d'un tamis à mailles de 1,68 mm (12 mesh). Ensuite, les granules sont mélangés avec un mélange de 25 g de talc, 5 g de stéarate de magnésium et 30 g de fécule de pomme de terre, ce mélange étant tamisé à l'aide d'un tamis à mailles de 0,42 mm (40 mesh). Le mélange ainsi obtenu est 15 moulé en comprimés pesant chacun 650 mg. 9) Préparation de dragées. La préparation des noyaux de dragées est identique à celle des comprimés. Au lieu de comprimés plans, on fabrique des comprimés biconvexes pesant chacun 325 mg. Les 20 dragées sont munies de couches de talc et de sucre et ensuite d'une couche de glaçage. 10) Préparation de suppositoires. On fait passer dans un tamis à mailles de 0,25 mm (60 mesh) une quantité de 200 g de chlorhydrate d'adamantane-25 spiro-4'-hexahydro-azépine et on ajoute le tout, tout en agitant, à 1320 g d'excipient pour suppositoires porté à une température de 37°C. Après homogénéisation, le mélange est introduit dans des moules à suppositoires de 1,5 ml. 70 00008 14 2034451 REVENDICATIONS 1.- Dérivés de l'adamantane, à savoir composés répondant à la formule I -N-R (I) dans laquelle n et m sont égaux chacun à 0, 1 ou 2, la somme (m + n) étant égale à 1 ou 2 et R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, ainsi que les sels qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- N-méthyl-adamantane-spiro-3'-pipéridine et 15 ses sels. 3.- Adamantane-spiro-3'-pipéridine et ses sels. 4.- Adamantane-spiro-4*-hexahydro-azépine et ses sels. 5.- Procédé de préparation d'un composé selon 20 ia revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule II 25 (II) dans laquelle n, m et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 6.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, répondant à la formule la 30 rW(S;p (la) 70 00008 15 2034451 dans laquelle p et q représentent 0 ou 1 et la somme (p +q) est égal à 1, ainsi que de ses sels, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule III (p + q) est égale à 1 et dans laquelle soit Y, soit Y', représente un groupe carbonyle et l'autre un groupe méthylène. 10 7.- Procédé de préparation des aminés tertiaires selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce que les aminés secondaires sont soumises à une alkylation. 8.- Procédé de préparation des aminés tertiaires selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en 15 ce que les aminés secondaires sont soumises à une alkylation avec réduction. 9.- Procédé de préparation des aminés tertiaires selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce que des aminés secondaires sont soumises à une acylation, puis 20 à une réduction. 10.- Médicaments antiviraux, caractérisés en ce qu'ils comportent comme substance active un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.