Cette invention concerne des compositions d'antiaçides très efficaces,leur préparation et leur emploi dans le traitement de désordres de l'appareil gastro-intestinal. Dans la technique antérieure, on a montré que les affections 5 qui réagissent positivement à la thérapie par antiacides le font en proportion directe de la quantité ingérée et de sa durée d'action dans l'estomac. Les antiacides liquides antérieurs exigaient jusqu'à présent une stabilisation qui était réalisée par addition d'additifs augmentant la viscosité. Dans de tels systèmes, il existe une limite 10 basse aux concentrations d'antiaçides qu'on peut atteindre, au-delà de laquelle paraît une consistance épaissie ou pâteuse indésirable. Par suite, il y a une forte concentration d'ingrédients non actifs dans là suspension. Les autres moyens de mise en suspension utilisés dans la technique antérieure comprennent la formation de floculats 15 à très gros agrégats et la formation d'un gel chimique, qui donnent tous des compositions d'antiaçides indésirables et désagréables au goût et limitent grandement la concentration d'antiaçides que l'on peut atteindre. En outre, à cause de la concentration relativement forte des ingrédients non actifs que l'on ajoute pour rendre 20 stables ces suspensions de la technique antérieure, il se produit une interférence d'interaction entre 1'antiacide actif et les sécrétions gastro-intestinales et/ou les zones atteintes. Ceci résulte dans un retardement du déclenchement de l'action et empêche aussi une partie de 1'antiacide ingéré de jamais réagir avec -25 l'acide gastrique avant d'être entraînéehors de l'estomac. Ce retardement du déclenchement de l'action, provoqué par une interférence d'interaction de 1'antiacide actif, empêche aussi l'action directe sur les parties irritées, enflammées ou ulcérées de l'oesophage inférieur, à travers lequel les produits de la technique 30 antérieure passent rapidement sans l'interaction active souhaitable. Les seuls effets bénéfiques qui soient réalisés dans l'oesophage - inférieur par la technique antérieure sont ceux d'une acidité gastrique réduite réduisant secondairement l'irritation produite sur l'oesophage inférieur par le reflux du contenu de l'estomac 35 dans cette région anatomique. En outre, la stabilité de ces suspensions esfc difficile à conserver pendant une longue durée d'entreposage. Ces produits de la technique antérieure possèdent des degrés variables de stabilité et de durée d'entreposage, un repos prolongé sans agitation provoquant la formation d'un dépôt excessif, une 40 agglomération et une gélification partielle, ce qui demande des 69 12182 2 2007475 efforts et une agitation considérables pour rétablir complètement la suspension, en admettant que le produit puisse être rëmis en suspension. De plus, si on laissait ces produits, en bouchant incomplètement le flacon, se dessécher complètement ou partiellement 5 l'addition d'eau ne rétablirait pas la suspension dès ingrédients à moins qu'on ait recours à des techniques ou à un matériel qui ne sont pas ordinairement à la disposition du pharmacien ou du patient utilisateur. Les produits liquides antérieurs, à cause de leur basse 10 concentration en ingrédients antiacides, doivent être : consommés en grands volumes pour être efficaces, et; ils exigent en outre des doses fréquemment répétées. Pour essayer d'obtenir une prolongation de l'action thérapeutique, on a combiné les produits anti-acides très visqueux de la technique antérieure à des médicaments 15 pour ralentir la vitesse de vidage de l'estomac. Cependant, ces additifs supplémentaires possèdent des effets secondaires indésirables. Bien des produits liquides qui sont maintenant disponibles dans le commerce ont été décrits dans la publicité et dans des compte -rendus cliniques comme possédant une caractéristique sou-2o haitable de viscosité accrue pour favoriser la prolongation d'activité de 1'antiacide par adhérence accrue et par fluidité réduite dans l'appareil gastro-intestinal supérieur. Cependant, lorsque ces produits, bien qu'ayant une viscosité accrue lorsqu'ils sont ingérés, se mélangent aux sécrétions de l'estomac, il ne peut se de dilution 25 produire qu'un effet/des agents épaississants ou ufte désagrégation du gel chimique provoquant une diminution de viscosité de la suspension dans l'estomac, et donc une plus grande fluidité permettant un vidage plus rapide de l'estomac. En outre, ces produits contiennent tous une faible gamme de concentrations des ingrédients 30 antiacides actifs et sont donc sujets aux inconvénients déjà décrits La littérature abonde en études concernant les recherches effectuées pour résoudre, les problèmes, posés . par les ;doses fréquem ment répétées et de grand volume de la thérapie .par antiacides, .au moyen,des méthodes mentionnées ci-dessus et en recherchant cons-35 tamment des formes différentes d'ingrédients chimiques-actifs. Aucune n'a pu résoudre de façon appréciable ces problèmes majeurs sans que les additifs utilisés ne provoquent- des effets.secondaires excessifs ou sans que le goût ne soit rendu r beaucoup, moins agréable et que 1 ' attiranqa dipatient - ne diminue. : ; 40.. . Les produits antiacides solides de; la technique antérieure 69 12182 3 2Ô07475 n'ont pu atteindre non plus l'efficacité désirée comme décrit ci-dessus, parce que leur forme physique et leurs ingrédients chimiques exigent ou bien qu'ils soient avalés sous^ forme solide ou bien qu'ils soient dissous dans de grands volumes de salive produite 5 dans la bouche. De plus, la quantité relativement petite d'ingrédient antiacide actif par comprimé exige l'ingestion d'un grand nombre de comprimés et de doses fréquemment répétées pour que les résultats thérapeutiques souhaitables soient obtenus. En tout cas, une fois que ces ingrédients antiacides pénètrent dans l'esto-10 mac, ils présentent les mêmes inconvénients que ceux décrits ci-dessus pour les produits antiacides liquides. En outre, à cause de leur goût pierreux, sec et doux et de leur sensation buccale désagréable, cesproduits présentent eux aussi peu d'attrait pour lés patients. 15 On a maintenant imaginé un nouvel antiacide à forte concentra tion en ingrédients actifs contenant comme ingrédients essentiels un antiacide et un agent de gélification pharmaceutiquement acceptable. par le terme "agent de gélification" on entend les substances qui, lorsqu'elles sont mélangées ou ajoutées à l'ingrédient anti-20 acide actif, sont capables de modifier les caractéristiques physiques colloïdales des ingrédients antiacides actifs, de sorte que, lorsque les ingrédients antiacides actifs ainsi traités ou modifiés seront mélangés à des quantités relativement petites de systèmes aqueux et seront placés en contact ou mélangés avec des mucus et 25 des sécrétions gastro-intestinales, ou avec d'autres sécrétions rencontrées dans le cas d'ulcères ou d'autres affections de l'appareil gastro-intestinal, ils donneront aux compositions d'antiaçides actifs une consistance épaissie du genre gel ainsi qu'une adhérence tenace sur les mucus, et sur les autres sécrétions et revêtements 30 gastro-intestinaux. Ces agents ont le pouvoir de "fluidiser"les ingrédients antiacides actifs de systèmes aqueux in vitro avant gélification dans l'appareil gastro-intestinal comme décrit ci-des-sus, et cette action constitue une part importante du mécanisme physique colloïdal total qui conduit finalement dans l'appareil 35 gastro-intestinal au changement voulu de consistance déjà décrit. Des agents convenables sont les sels colloidaux dispersibles dans l'eau d'un dérivé anionique éther ou ester d*un bas polymère de mono-saccharide. On a découvert que les produits de cette invention, à la dif-40 férence des produits antérieurs, étaient capables de produire un 69 12182 4 2007475 déclenchement d'action immédiat, en se fixant directement sur les parties malades de l'appareil gastro-intestinal et en adhérant tenacement à ces régions pendant des périodes de temps prolongées. En outre, les produits de l'invention sont attirés sur, et adhèrent 5 tenacement au mucus qui recouvre les revêtements gastro-intestinaux en général, et notamment dans les zones où l'acide se forme, ce qui provoque une neutralisation de l'acide en son point d'origine. Les produits possèdent aûssi une nette prolongation d'activité antiacide, ils présentent plus d'attrait pour le patient et ils sont efficaces 10 sous forme de doses de plus petit volume et, à cause de leur plus grande puissance, ils exigent un réglmô de ctosës moins fréquentes. On peut obtenir les produits sous différentes formes comme les liquides, les suspensions, ou sous formé d'une pdudre. sèche qu'on peut commodément tasser en comprimés ou autres fortaes physiques. La 15 poudre sèche et le comprimé, de la façon la plus inattendue, peuvent tous deux être mis immédiatement en suspension dans de petits volumes, jusqu'à présent impossibles à atteindre, de systèmes aqueux, y compris la salive humaine, et après ingestion sont capables de produire les résultats bénéfiques identiques, du point de vue 20 clinique et pharmacologique, décrits ci-dessus. En outre, si les suspensions liquides de cette invention venaient malencontreusement à se dessécher, que ce soit en totalité ou en partie, on obtiendrait aisément une remise en suspension immédiate à l'état initial par simple addition de petites quantités d'eau. Il n'y a pas d'effets 25 secondaires excessifs dûs à l'ingestion de produits de cette invention, même lorsqu'on en prend trop, alors qu'on rencontre couramment avec des produits de la technique antérieure des effets secondaires indésirables nombreux et variés, comme la constipation ou la diarrhée. 30 Les formes suspensions aqueuses des nouvelles préparations d'antiaçides de l'invention sont des suspensions stables en ce qu'elles ne présentent pas de formation de dépôt ou de séparation appréciables. En outre, les préparations de l'invention conservent de façon compatible la caractéristique de facilité de redispersion, 35 dans le cas d'une formation quelconque de dépôt. Les formes de préparations d'antiaçides en suspension aqueuse de cette invention présentent la propriété inhabituelle de grande fluidité ; c'est-à-dire qu'elles possèdent une fluidité marquée et une faible viscosité, pour une concentration de solides aussi forte dans un 40 système en suspension aqueuse. Les fortes concentrations en solides 69 12182 5 2007475 des antiacides et le haut pouvoir de fixation des acides sont des multiples de ceux qu'on peut atteindre dans les simples systèmes aqueux préparés en l'absence des agents de gélification de cette invention. 5 Les formes granulaires ou de poudre sèche des nouvelles prépa rations d'antiaçides de l'invention sont susceptibles d'une durée d'entreposage presque illimitée, puisqu'on peut les reconstituer à tout moment par simplé addition de petites quantités, d'eau et avec un minimum d'agitation. En outre, la forme poudre sèche peut 10 être prise par voie buccale comme forme de dose, puisqu'on obtient la reconstitution immédiate d'une consistance fluide, agréable au goût et facile à avaler, avec une quantité minimale de salive produite dans la bouche, alors que les produits solides antérieurs donnent un goût pierreux, sec et doux et une sensation 15 buccale désagréable. La forme comprimé, préparée simplement par compression de la forme poudre en comprimé, a les mêmes avantages que la forme poudre lorsqu'on la prend par voie buccale mais elle a l'avantage supplémentaire d'occuper moins de place lorsqu'elle est transportée par le patient. La forme poudre et la forme compri-'20 mé des nouvelles préparations d'antiaçides de l'invention ont toutes deux les mêmes avantages et la même utilité thérapeutique que la forme suspension aqueuse, lorsqu'elles sont ingérées pour soulager les désordres et les affections de l'appareil gastrointestinal. 25 Ainsi, cette invention englobe à la fois les formes de doses solides et les formes de doses liquides. Lorsque le terme "solide" est utilisé ici, il comprend les poudres, les granulés, les gâteaux lés comprimés tassés et les autres formes physiques solides. Selon cette invention, il est fourni un antiacide à forte 30 concentration en ingrédients actifs contenant un antiacide et au moins un agent de gélification pharmaceutiquement acceptable qui est un dérivé anionique éther et/ou ester, colloïdal et dispersible dans l'eau, d'un bas polymère de monosaccharide, ladite proportion de l'agent de gélification étant telle qu'il apparaît 35 une consistance épaissie du genre gel par interaction des produits de l'invention avec les mucus et sécrétions gastro-intestinaux. Le cadre de cette invention comprend toute composition d'antiacide incorporant tout ingrédient ou groupe d'ingrédients antiacides pharmaceutiquement acceptables qui peuvent agir comme 40 antiacide dans l'appareil gastro-intestinal et qui satisfont aux ) 12182 5 2007475 critères du test de gélification aux phosphates décrit ci-après. Sont représentatifs de ces composés antiacides le carbonate de calcium, 1'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de magnésium, le trisilicate de magnésium-aluminium, le sous-carbonate de bismuth, l'hydroxyde 5 de bismuth et le carbonate de magnésium. Sont également représentatives des compositions d'antiaçides actifs qu'on peut utiliser selon cette invention celles qui sont révélées dans "Antacids" Brody et Bachrach, Amer. J. Diges. Dis. 4 : 435-460 (1959), en retenant comme guide de sélection les critères du test de gélification aux 10 phosphates. Les agents de gélification de cette invention soryt habituellement des sels colloîdaux dispersibles dans l'eau de dérivés anioni-ques éther et/ou ester de bas polymères de monosaccharides, dont des exemples sont la carboxyméthyl cellulose sodique, le sulfate 15 de dextrane sodique, la carraghénine dégradée, le mépersulfate (sel de sodium de méthyl glucoside d'ester méthylique d'acide polygalacturonique sulfaté), l'héparine (ester d'acide sulfurique de mucoîtine, qui est une glucoprotéine), les lignosulfonates de sodium, le sulfate de cellulose sodique, la sulfoéthylcellulose 20 sodique, l'acétate-sulfate de cellulose sodique, le sulfate de chondroîtine sodique. Il vaut mieux que des solutions aqueuses à 2% des agents de cette invention présentent à 25°C un ordre de viscosité ne dépassant pas environ 100 centipoises. Le brevet E.U.A. 3.236.735 décrit en détail .les agents de gélification utiles 25 dans cette invention et il est donc incorporé en référence dans cette description. On doit remarquer que l'on peut utiliser des agents ayant une viscosité de plus de 100 centipoises dans une solution aqueuse à 2% et à 25°C. Cependant, l'utilisation d'un type d'agents de gélification de viscosité plus grande est limitée 30 par l'aptitude de ces agents à être efficaces dans les formulations de cette invention lorsqu'ils sont soumis à des essais de gélification dans le test de gélification aux phosphates décrit ici. La carraghénine dégradée est un agent de gélification préféré. La carraghénine du commerce est un polysaccharide sulfaté d'origine 35 naturelle tiré d'algues marines, qui présente une faible toxicité et qui est stable, peu coûteux et facile à obtenir. La carraghénine dégradée forme des solutions aqueuses de viscosité réduite par rapport au produit du commerce. Le brevet E.U.A. N° 3.175.942, qui révèle des combinaisons d'antiaçides dans lesquelles le constituant 40 antiacide se trouve aux faibles concentrations conventionnelles des 69 12182 7 2007475 formulations de la technique antérieure, et qui concerne l'utilisation de la carraghénine dégradée à de fortes concentrations comme ingrédient anti-pepsine, donne des exemples de préparation de la carraghénine dégradée. On peut utiliser n'importe lesquels des 5 agents de gélification, isolément ou en combinaison. On peut employer les composés antiacides de cette invention isolément ou par groupes. La combinaison de plus d'un àntiacide chimique dans une formulation non seulement donne une formulation totale améliorée du point de vue clinique, mais aussi peut permet-10 tre une augmentation de fluidité tout en facilitant l'incorporation d'antiaçides qui sinon seraient difficiles à mettre en suspension. On a découvert que dans certaines formulations les agents de gélification de cette invention augmentaient la concentration totale 15 en solides des composés antiacides combinés au-delà du degré présenté par chacun en combinaison avec le même agent de gélification isolé. Quand les formulations d'antiaçides de l'invention contiennent plus d'un ingrédient antiacide, l'un d'eux est généralement présent en proportion majeure. Une formulation contenant d'environ 55 à environ 20 80% de carbonate de calcium, d'environ 15 à environ' 30% d'hydroxyde d'aluminium, et d'environ 5 à environ 20% d'hydroxyde de magnésium, ces pourcentages étant basés sur la composition totale de 1'antiacide, en est un exemple. A cause du degré différent de potentiel de gélification de 25 chaque agent chimique de gélification, la quantité qu'il faut ajouter à une quelconque formulation d'antiacide particulière de cette invention pour obtenir le potentiel voulu de gélification, varie suivant l'agent de gélification utilisé. On peut utiliser aussi des combinaisons d'agents de gélification dans une formu-30 lation quelconque, mais de telles combinaisons ne sont pas nécessairement en proportion directe de celle qui est nécessaire pour chaque agent de gélification lorsqu'il est utilisé seul, car il peut se produire dans certains cas un effet bénéfique combiné exigeant une quantité totale d'agents de gélification combinés 35 moindre que celle à laquelle on s'attendrait compte tenu de la quantité nécessaire quand on utilise chacun isolément. De même, chaque composé antiacide exige une quantité différente d'agent de gélification pour donner un produit utilisable selon cette invention. En outre, des formes physiques et/ou des méthodes de 40 fabrication différentes d'un composé antiacide donné peuvent donner lieu à une variation de la quantité d'agent de gélification 69 12182 8 200.7475 nécessaire pour être efficace dans les formulations de cette invention. A cause de ces variables, on peut le mieux déterminer la quantité d'agent de gélification nécessaire pour une quelconque formulation particulière de l'invention en utilisant le test de 5 gélification aux phosphates, décrit plus complètement ci-après. On doit remarquer que, pour certains composés antiacides, certaines tailles de particules;formes physiques ou méthodes de fabrication peuvent jouer sur l'efficacité des produits de cette inventionâ un degré tel qu'un effet faible ou nul peut être perçu dans le test de gélification auxphosphates. Aussi, pour choisir les caractéristiques physiques appropriées -de chaque antiacide à utiliser, on doit tenir compte de ces facteurs mais on peut les résoudre par le test de gélification aucphosphates. 69 12182 9 2007475 Selon la présente invention, il est aussi fourni un procédé pour préparer une composition d'anti-acide riche, en ingrédients actifs, qui comprend le mélange à de l'eau d'un anti-acide et d'au moins un agent de gélification pharmaceutiquement acceptable, le-5 quel est un dérivé anionique, éther et/ou ester, colloïdal et dis-persible dans l'eau, d'un bas polymère de monosaccharide, et, si on le désire, 1'évaporation de l'eau du mélange obtenu pour former une poudre ou une pâte, et, si on le désire, la compression de la poudre ou de la pâte obtenue en comprimés ou autres formes solides, ÎO 1'anti-acide étant choisi et la proportion d'agent de gélification par rapport à l'anti-acide étant tëUequ'il se forme une consistance épaissie du genre gel par interaction de ladite composition avec les mucus et les sécrétions gastro-intestinaux. On pense que le rôle joué'par les agents de gélification pré-15 cédents implique une adsorption sélective de ces agents sur la surface des particules d* anti-acide en suspension, en leur donnant une charge électronégative élevée par rapport à celle de leur état antérieur. Cette charge électronégative accrue provoque un certain nombre de changements et de caractéristiques souhaitables pour les 20 produits de cette invention. D'abord, il en résulte une moindre demande pour que l'eau s'adsorbe préférentiellement sur les particules de 1'antiacide en suspension aqueuse et les mouille, ce qui à son tour permet à un plus grand nombre de particules de passer en suspension dons une quantité donnée d'eau. On atteint 25 ainsi une concentration relativement plus forte d'ingrédients anti-acides actifs, ainsi qu'une bonne fluidité et une faible viscosité. A la neutralisation de ces charges électronégatives par les mucus et sécrétions gastro-intestinaux charges, positivement, il se produit une inversion de ce processus et une 30 augmentation de la demande d'eau par les particules, et il apparaît ainsi une consistance épaissie et du genre gel. Ainsi, lorsque le terme "gélification" est utilisé ici, il se rapporte au développement de cette consistance épaissie et de genre gel, mis en évidence par le "test de gélification aux phosphates" discuté 35 ci-dessous. Cette gélification introduit dans l'appareil gastrointestinal supérieur un anti-acide très concentré de consistance beaucoup plus épaisse, dont le degré est supérieur à celui qui pourrait peut-être être atteint par ingestion buccale normale de tout autre anti-acide. Deuxièmement, du fait de la forte charge 40 électronégative portée par les particules d1anti-acide actif et 69 12182 10 2007475 de la charge électropositive contraire des mucus, sécrétions, (sérum sanguin par exemple) et parties malades de l'appareil gastro-intestinal, il se produit une forte attraction sélective sur les mucus, et sur les régions des revêtements malades et 5 les cratères ulcéreux. Ces actions provoquent toutes deux une adhérence tenace de 1'anti-acide sur les mucus et les revêtements malades. Troisièmement, comme il y a une proportion remarquablement faible d'additifs colloîdaux par rapport aux ingrédients anti-acides actifs, les ingrédients ariti-acides actifs peuvent rapidement et 10 facilement se mélanger à l'acide contenu dans l'estomac et à l'acide sécrété par les revêtements muqueux, et il peut se produire une neutralisation chimique immédiate et rapide. Bien que l'efficacité thérapeutique de cette invention ne dépende pas de l'exactitude de ces mécanismes supposés, on pense que c'est la précédente suc-15 cession de faits et les caractéristiques des compositions d1antiacides de cette invention qui permettent le déclenchement rapide de l'action, l'adhérence tenace aux revêtements muqueux et aux zones malades, ainsi que l'action prolongée ultérieure de 1'antiacide qui, du fait de son adhérence tenace, n'est pas éliminé 20 de l'estomac par péristaltisme gastrique. A cause de cette structure et de cette consistance de gel, une activité anti-acide prolongée est permise par l'élimination réduite par péristaltisme gastrique. De plus, il est plue difficile à Cette structure de gel d'être diluée par les sécrétions 25 gastriques. Les produits de cette invention, éteint concentrés en ingrédients anti-acides actifs, exigent pour neutraliser une quantité équivalente d'acide des volumes de dose moindres que ceux que l'on pouvait atteindre jusqu'à présent. La formation de In struc-30 ture de gel et la viscosité accrue des produits à l'intérieur de l'appareil gastro-intestinal prolongent l'activité de 1'anti-acide et réduisent ainsi la fréquence des doses. Ceci résulte d'une élimination réduite par l'eau et d'une adhérence plus tenace sur les revêtements gastriques. 35 Sont représentatifs des ingrédients essentiels d'une formula tion d'anti-acide typique selon cette invention (en % pondéral) : carbonate de calcium 65,6, hydroxyde d'aluminium 20,2, hydroxyde de magnésium 12,1, et carraghénine sodique 2,1. Quand on disperse 38 g de cette formulation combinée dans 62 cm3 d'eau, on obtient 40 une suspension fluide qui, lorsqu'elle ëst "mélangée à 5 cniJ de la 69 12182 ii 2007 47 S solution de phosphates (définie ci-après) ramène immédiatement cette suspension fluide à la consistance d'une pâte. En 1'absence des agents de gélification de cette invention, il n'est pas possible d'obtenir une forte concentration en solides 5 de 1'anti-acide en même temps qu'une suspension d'anti-acide très fluide. Par exemple, dans la formulation typique d'anti-acide indiquée ci-dessus, qui utilise un simple système aqueux à l'exclusion de tout agent de gélification, la concentration maximale en solides possible pour donner des caractéristiques de fluidité 10 à peu près égales, n'est pas supérieure à environ 25%, alors que ci-dessus on atteignait un rapport pondéral solides/anti-acide de 38%. En outre, l'addition de 5 cnr* d'une solution de phosphates à cette simple suspension aqueuse ou bien ne donne naissance à aucun changement de consistance ou bien donne naissance à une con-15 sistance plus fluide en raison d'un effet de dilution.. De plus, le produit, pour ces niveaux de concentration en solides en simple suspension aqueuse, formera rapidement des dépôts et aura tendance à former un gâteau. Il faut alors ajouter d'autres additifs d'augmentation de viscosité pour maintenir le système en suspension. 20 Ainsi, les suspensionsd'anti-acide antérieures forment un contraste complet avec celles de cette invention, où le pouvoir de mise en suspension est dû à la forte concentration de 1'anti-acide lui-même plutôt qu'aux agents non anti-acides producteurs de viscosité. 25 Les compositions d'anti-acide de cette invention, dans leur formule finale, peuvent contenir comme ingrédients, en plus de 1'anti-acide actif et de l'agent de gélification, les excipients pharmaceutiques usuels comme des agents parfumants, des agents sucrants, des agents colorants et, dans certains cas, des ingré-30 dients de constitution, par exemple de la bentonite ou de la méthyl cellulose. Sont représentatifs de ces ingrédients non actifs le sorbitol ou le mannitol et d'autres alcools polyhydriques non toxiques comme le polypropylène glycol, qui ont pour effet souhaitable de sucrer la suspension et de la rendre plus agréable au 35 goût pour l'administration par voie buccale. De plus, les compositions d'anti-acide de cette invention, dans leur formule finale, peuvent contenir, en tant qu'ingrédients anti-acides actifs partiels, d'autres anti-acides comme le co-précipité d'hydroxyde d'aluminium-carbonate de magnésium, le co-précipité d'hydroxyde 40 d'aluminium-hydroxyde de magnésium, le trisilicate de magnésium. 69 12182 12 2007475 le bicarbonate de sodium, 1'aminoacétate d'aluminium basique, ou le glycinate d'aluminium, et des résines échangeurs d'ions. La concentration optimale d'un additif particulier quelconque dépend à vin degré considérable des types et dés proportions das 5 autres additifs présents dans la suspension. Bile peut aussi varier quelque peu avec les caractéristiques physiques^ (comme la taille des particules et la densité) de 1"antiacide utilisé. En général cependant les concentrations optimales des additifs conventionnels sont sensiblement moindres que lorsque ces mêmes substances étaient 10 utilisées dans le passé, en partie grâce à leur efficacité accrue en présence de plus fortes concentrations en antiacide actif et d'une plus faible concentration d'eau dans les systèmes aqueux. Les concentrations convenables des agents de gélification de cette invention sont celles qui permettent de disperser 1'antiacide 15 rapidement et facilement pour produire une suspension aqueuse très fluide et peu visqueuse qui, au contact des mucus gastriques, forme une consistance physique épaissie ou du genre gel ou bien se gélifie comme indiqué plus haut. En général, on peut employer un rapport constitué par une proportion mineure d'un agent de gelifi-* 20 cation et par une proportion majeure d'un antiacide, c'ect-à-dire un rapport pondéral de l'agent de gélification à 1'antiacide de moins de 1:1. Il ouffit d'une proportion d'au moins environ 0,0008 g d'agent de gélification par g d'antiacide dans la formulation. Oh préfère employer un rapport allant d'environ 0,005 à environ 0,05. 25 Ce rapport est appelé ci-après "rapport agent de gélification/anti-acide". Cependant, la quantité d'agent de gélification nécessaire pour être efficace dans une quelconque formulation d*antiacide particulière de cette invention, dépend des ingrédients antiacides spécifiques et de l'agent de gélation spécifique utilisés, comme 30 discuté ci-dessus. On peut la déterminer en utilisant le test de gélification aux phosphates tel qu'il est décrit ci-dessous. On a constaté qu'une solution préparée en dissolvant 41,6 g de Na^PO^, 12B^0 et 55,3 g de NaE^PO^, HjOdansà peu près 25 ml d'eau distillée chaude, la solution résultante étant diluée à 35 lOO ml, pouvait être utilisée à la place du mucus gastrique pour mettre en évidence in vitro le concept de gélification du produit de cette invention. On a constaté, en comparant des échantillons prélevés sur des patients, que l'utilisation d'une telle solution de phosphates était liée à la gélification qui se produit par • 40 interaction des suspensions d'antiacide de cette invention avec le 69 12182 13 2007475 mucus gastrique in vivo. Dans la mise en oeuvré de ce test, ainsi que dans l'utilisation des produits de cette invention, la quantité d'eau contenue dans le système aqueux n'est pas essentielle; cependant, d'après la discussion précédente il apparaît que la concen-5 tration totale en solides de 1"antiacide, dans les suspensions utilisant les formulations de cette invention, doit être plus grande que celle qui est atteinte dans un simple système aqueux utilisant les mêmes proportions d'ingrédients antiacides, sans incorporation d'agents de gélification, à viscosité égale pour les suspensions 10 comparées. On obtient les meilleurs résultats avec une solution fraîche de phosphate. Quand le terme "solution de phosphates" est utilisé ici, il se rapporte à la solution décrite ci-dessus. L'interaction des formulations d'antiaçides de cette invention, en suspension aqueuse, avec la solution de phosphates, est désignée 16 ici par le nom de "test de gélification aux phosphates". Ainsi, pour qu'un test de gélification aux phosphates soit positif, trois conditions doivent être remplies i (1) la composition doit contenir une proportion majeure d'antiacide et une proportion mineure d'agent de gélification; (2) la composition, 20 lorsqu'elle est préparée en suspension aqueuse, doit contenir une plus forte concentration totale en solides antiacides que celle qui est atteinte dans un simple système aqueux, à viscosité égale et (3) par addition de la solution de phosphates, telle qu'elle est définie ci-dessus, à une composition remplissant les conditions 25 l et 2 et contenant les agents de gélification en suspension aqueuse, on obtient une augmentation de viscosité. Comme la concentration en mucus des sécrétions gastrointestinales varie d'un patient à l'autre, et aussi comme la réactivité relative (capacité de provoquer la gélification avec 30 les produits de cette invention) du mucus gastro-intestinal et des autres sécrétions gastro-intestinales varie d'un patient à l'autre par son potentiel de gélification, on utilise le test de gélification aux phosphatés comme moyen pour étalonner le potentiel de gélification des produits de cette invention. Bien que 35 la concentration en mucus des sécrétions gastro-intestinales et le potentiel de réactivité de gélification varient d'un patient à l'autre, les sécrétions et les mucus de tous les patients sont suffisamment réactifs pour utiliser les produits de cette invention. 40 Par essence, le test de gélification aux phosphates est donc 12182 14 2007475. un titrage ininterrompu au moins jusqu'au point pour lequel il apparaît une augmentation mesurable de la consistance physique (épaississement ou formation d'un demi-gel). Puisque des composés ou des combinaisons de composés antiacides différents, ainsi que des 5 tailles physiques ou des méthodes de fabrication différentes pour ces composés, exigent des quantités différentes d'agents de gélification par rapport à la quantité d"antiacide utilisée pour donner des produits efficaces selon cette invention, des quantités relatives différentes de solution de phosphates sont nécessaires pour 10 provoquer la gélification dans le test de gélification aux phosphates, quand on compare des formulations d'antiaçides différentes. De la même façon, puisque des agents de gélification différents sont exigés en quantités différentes, suivant l'agent de gélification ou la combinaison d'agents de gélification qui sont 15 utilisés dans une formulation donnée quelconque de cette invention/ ici encore la quantité relative de solution de phosphates, nécessaire pour provoquer une gélification dans le test de gélification aux phosphates, variera en fonction de l'agent de gélification utilisé. 20 Pour obtenir les produits les plus souhaitables selon cette invention, la quantité d'agent de gélification ajoutée à la formulation est celle qui, dans un test de gélification aux phosphates effectué sur unç base de comparaison avec le mucus gastro-intestinal , n'entraînera pas de gélification dans la bouche ou dans 25 l'oesophage supérieur, mais le fera au-dessous de cette région anatomique. Une méthode de fabrication des produits de cette invention consiste à disperser tous les ingrédients colloîdaux dans l'eau, a cette dispersion on ajoute des additifs cristalloîdes quelconques. 30 Lorsque ceux-ci sont bien dispersés ou dissous,.on ajoute lentement les ingrédients antiacides actifs sous forme de granulés,de poudre ou de pâte, en remuant ou en agitant jusqu'à ce qu'il se forme une suspension uniforme et homogène. On ajoute ^lors. des agents par-* fumants et d'autres excipients en agitant continuellement .jusqu'à 35 ce qu'ils soient dispersés uniformément dans la suspension. On peut alors homogénéisér la suspension par agitatipn très, énergique, à l'aide d'un matériel d'homogénéisation ou par laminage, selon les méthodes connues dans la technique. On peut.ensuite sécher cette suspension résultante dans 1'air pour obtenir comme produit une 40 poudre ou une pâte que l'on peut tasser sous forme de comprimés en 69 12182 15 2007475 utilisant des techniques conventionnelles. Les produits mis en poudre par séchage à l'air peuvent aussi être maintenus dans cet état avant d'être réhydratés à un moment ultérieur quelconque» On peut produire directement une pâte, analogue à celle obtenue 5 psu: séchage à l'air de la suspension ci-dessus, en utilisant une quantité moindre d'eau dans les quantités initiales de la formulation. Bien que les méthodes de fabrication décrites ci-dessus soient efficaces, elles ne constituent pas le seul mode de combinaison des ingrédients en vue de la fabrication des produits de cette 10 invention. D'autres méthodes seront mises en évidence dans les exemples suivants. Les préparations de cette invention peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiques comme des antispasmodiques, par exemple du chlorhydrate de dicyclomine ou du sulfate d'atropine, 15 des médicaments qui modifient l'humeur, par exemple des sédatifs, des tranquillisants ou des anti-déprimants, et des anesthésiques locaux, par exemple de la xylocaîne. Les préparations de cette invention sont utiles dans le traitement de désordres gastro-intestinaux chez l'homme ou les animaux. 20 Sont représentatifs de ces désordres l'ulcère gastrique, l'ulcère duodénal, la gastrite, 11hyperacidité, l'oesophagite, et autres troubles de la digestion. On les administre généralement au patient par voie buccale. La forme de dose peut être une suspension aqueuse ou un solide, par exemple des poudres, des granulés, des comprimés 25 tassés ou d'autres formes physiques. Les doses de cette formulation varieront suivant leurs composants antiacides individuels. En général la dose thérapeutique peut le mieux être déterminée par comparaison du pouvoir absorbant d'acide de cette formulation avec celui d'antiaçides connus. Des gammes de doses typiques sont indi-30 quées dans les exemples suivants : Les exemples suivants démontrent l'invention. Sauf spécification contraire, les indications suivantes concernent les données révélées dans les exemples : (1) les données de viscosité ont été déterminées au moyen 35 du viscosimètre Brookfield modèle LVT, en utilisant une aiguille n4 2 ou une aiguille n° 3, selon la gamme de viscosités de l'échantillon, et à la vitesse de rotation la plus élevée possible pour cette gamme de viscosités et pour cette aiguille, sauf spécification contraire. Les résultats sont exprimés en centipoises (cps) et 40 relevés à 25°C. 69 12182 16 200.7475 (2) Les pourcentages sont en poids/poids (% pondéral). L'exemple I illustre une formulation liquide typique de cette invention. EXEMPLE I 5 ingrédient % pondéral Ppté de carbonate de calcium,U.S.P.* (poudre légère) 25,48 Hydroxyde d'aluminium, Gel séché N.F.Si ^ 7,83 Hydroxyde de magnésium, N.F. 4,69 Sorbitol, U.S.P. 3,00 10 Mannitol, N.F. 3,00 Propylène glycol, U.S.P. 3,00 (2) Carraghénine sodiquev 0,80 Méthylcellulose, U.S.P.^ 0,30 Sucaryl calcique, U.S.P. 0,075 15 Parfum de menthe poivrée 0,30 Méthyl-paraben 0,13 Propyl-paraben 0,02 Eau distillée, q.s.p. 100,00 20 * u.S.P. : United States Pharmacopoeia *36 N.F. :National Formulary (E.U.A.) (1) Oxyde d'aluminium amorphe complètement hydraté satisfaisant aux spécifications de l'U.S.P., fabriqué par J.T. Baker Chemical Co. cous la forme d'une poudre moyenne ayant les spé-25 v cifications de masse spécifique apparente et les valeurs typiques de granulométrie suivantes : 0,19-0,29 g/cm3 (TKV), 6,5-9,5 cm3/g et 0,15-0,11 g/cm3, 2% restant sur le tamis E.U.A. n° 325 et 98% traversant le tamis E.U.A. n° 325. (4) j.t. Baker Chemical Co., Catalogue n° 1300. 30 (2) Poudre fluide, de couleur crème clair à tan, pH (solution à 1,5% à 30°c) : 7,0 à 8,5 ï humidité (distillation azéotropi-que, U.S.P. XVII page 925. Utiliser un échantillon de 25 g) : 12,0% au maximum ; viscosité (déterminée au viscosimètre Brookfield lvt-5x en utilisant une solution à 1,0% en poids; 35 aiguille n° 1 à 60 t/mn) : 4 à 7 cps; métaux lourds (U.S.P. XVII page 877, Méthode II): 10 ppm au maximum; arsenic (utiliser U.S.P. XVII page 868) i 2 ppm au maximum; produit acheté à Marine Colloids, INC. sous le nom de Viscarin XLV. (3) Methocel MC (15 cps), Dow Chemical Co. 40 On a soigneusement dispersé la carraghénine sodique dans 10 69 12182 17 2007475 parties d'eau et on a soigneusement dispersé la méthylcellulose dans 10 autres parties d'eau. On a dissous le méthyl-paraben et le propyl-paraben dans le reste de l'eau. On a ensuite réuni ces trois solutions et on a dissous le sorbitol, le mannitol, le propy-5 lène glycol et le succaryl calcique dans le système aqueux. En agitant doucement à l'aide d'un agitateur rotatif, on a tamisé le carbonate de calcium dans l'eau et on a agité jusqu'à ce qu'il soit complètement dispersé. On a alors ajouté 1'hydroxyde d'aluminium de la même manière que le carbonate de calcium, puis l'hy-10 droxyde" de magnésium. Après avoir obtenu la suspension- homogène et uniforme, on a fait passer toute la suspension dans un broyeur à colloïde. On a ensuite ajouté le parfum de menthe poiVirée et on l'a soigneusement mélangé à la suspension en agitant. La suspension obtenue était stable avec une sédimentation 15 minimale après repos dans une bouteille fermée pendant 6 mois. On a immédiatement redispersé le minimum de sédiments en secouant deux fois la bouteille. La suspension obtenue avait une consistance fluide uniforme avec une viscosité mesurée de 250 cps. Par addition progressive 20 de la solution de phosphates décrite ci-dessus à 100 g de cette suspension, la viscosité a augmenté progressivement jusqu'à 2300 cps par addition de 2cm de solution de phosphates, puis la solution s'est trancfomêe en une pâte ayant une viscosité de 17000 cps 3 par addition d'un total de 7 cm de solution de phosphates. 25 Quand on a mis à l'épreuve sa capacité d'absorption d'acide selon la méthode de titrage U.S.P XVI, la suspension neutralisait 9,239 meq/g et 57,403 meq/cuillerée à café. Quand on 1'a utilisée dans le traitement de patients à la dose d'une cuillerée à café, il s'est produit un rapide déclenche-30 ment d'action en 1 à 3 minutes, avec soulagement clinique prolongé pendant 60 minutes. L'observation gastroscopique 60 minutes après ingestion a révélé de petites taches d'antiacide adhérant encore à la muqueuse. Et dans le cas de patients atteints d'ulcère gastrique, on a observé une aïbérence de 1'antiacide à la base de 35 l'ulcère. Le pH de l'estomac était maintenu dans la gamme de 2,5 à 5 pour ce niveau de dose et cet intervalle de temps. Des résultats aussi frappants n'ont été signalés jusqu'à présent avec aucune composition d"antiacide connue. La dose recommandée pour cette suspension d'antiacide est 40 d'une cuillerée à café 4 fois par jour, ou suivant les besoins. 69 12182 2007475 EXEMPLE II En employant la méthode de l'Exemple I, on a préparé une suspension analogue puis on l'a séchée à l'air pour obtenir une poudre fine et floconneuse en étalant la suspension liquide sur une plaque 5 de verre avec une épaisseur de 0,075 mm, et en l'enlevant par grattage, après séchage, pour former la poudre. Quand on a mélangé 48 g de cette poudre à 52 cm3 d'eau et qu'on a secoué pondant 5 secondes41 s'est produit une redispersion immédiate en une suspension identique à la suspension initiale, 10 donnant un résultat sensiblement identique dans le test de gélification aux phosphates, dans les essais thérapeutiques, et dans les essais de pouvoir fixateur des acides et d'entreposage sur étagère. De plus, quand on a pris par voie buccale 3 g de cette poudre à l'état sec, la poudre s'est dissoute rapidement dans les sécrétions 15 buccales et a été facilement avalée. Les résultats thérapautiques obtenus en prenant cette poudre à la dose de 3 g quatre fois par jour, étaient presque identiques à ceux obtenus avec la suspension liquide initiale prise à raison d'une cuillërée à café quatre fois par jour. On pense que cette déshydratation et cette réhydratation 20 ultérieure des suspensions d'antiacide est nouvelle. L'ingestion buccale directe de poudres sèches d! antiacide est elle aussi nouvelle. Auparavant les grands volumes de salive nécessaires pour disperser suffisamment les autres poudres d* antiacide à avaler rendaient cette diëpersion beaucoup plus difficile. De plus, la con-25 sistance pâteuse désagréable, des autres poudres est absolument inacceptable par le patient. EXEMPLE III On a utilise, pour fabriquer des comprimés, la composition d'antiacide en poudre sèche produite à la manière de l'Exemple II. 30 Quand on a légèrement humidifié 100 g de la poudre ci-dessus par 20 cm3 d'eau, on a obtenu une poudre légèrement collante. On a facilement mis cette poudre sous la forme d'un comprimé en compri-nant 2 g de la poudre humidifiée et en laissant le comprimé ainsi formé sécher à l'air. Ces comprimés avaient une excellente adhérence, 35 conservant leur intégrité même dans le cas d'un abus traumatique modéré. Lorsqu'on les a pris par voie buccale à la dose de deux comprimés quatre fois par jour, ou bien suivant les besoins, l'efficacité clinique était égale ou supérieure à celle obtenue avec la suspension liquide intiale de l'Exemple I lorsqu'elle était prise 40 à la dose d'une cuillèrée à café quatre fois par jour. Ces comprimés 69 12182 se dissolvaient facilement dans la bouche en donnant un goût très doux, agréable et non pierreux, et la suspension très concentrée formée presque immédiatement avec la salive était facile à avaler. Deux comprimés dissous dans 3/5 cm dteau ont donné une suspen- « 3 5 sxon fluide et, par addition de 0,25 cm (5 gouttes) de solution de phosphates, la suspension s'est transformée en une pâte. On peut aisément obtenir des formes physiques de sphères, cubes ou autres formes .inhabituelles en préparant une pâte du genre mastic par mélange de 100 g de poudre sèche à 30 cm d'eau. On peut 10 extruder la pâte sous la forme voulue et la sécher à l'air. Par exemple, on a formé avec la pâte obtenue ci-dessus de petits cubes et sphères, contenant chacun 1,3 g de pâte, et qui, une fois séchés, ont donné 1 g de formulation sèche d*antiacide. De telles formes physiques du genre bonbon se dissolvaient dans la bouche 15 de la môme manière que les formes comprimée et étaient aussi efficaces lorsqu'on les prenait en quantités pondérales égales (par exemple trois cubes de 1 g étaient à peu près aussi efficaces que deux comprimés décrits ci-dessus). On a aussi préparé des comprimés par des techniques courantes 20 consistant à combiner tous les ingrédients non aqueux de l'Exemple I en une poudre homogène et légèrement humidifiée contenant du sucre en poudre comme diluant, et à tasser la poudre en comprimés de 1,5 g contenant à peu près 0,8 g d'ingrédients antiacides actifs. Lorsqu'on les prenait par voie buccale à la dose de 3 comprimés 25 quatre fois par jour, ou bien suivant les besoins, l'efficacité clinique était à peu près égale à celle obtenue avec le produit de l'Exemple I. Les exemples suivants illustrent plus en détail d'autres compositions de cette invention utilisant différents antiacides et 30 agents de gélification. Les formulations sont des suspensions liquides préparées en ajoutant l'agent de gélification et des adjuvants à de l'eau et en agitant jusqu'à ce qu'ils se dispersent ou se dissolvent. A fae mélange on ajoute alors l'ingrédient antiacide en agitant jusqu'à ce qu'il se forme une suspension homogène. 2Ô0747S 69 12182 20 2007475 EXEMPLE IV Ingrédient Hydroxyde de magnésium, U.S.P.^ Mannitol, N.F. 5 Propylène glycol, U.S.P. Carraghénine dégradée (Voir Exemple I) Eau % pondéral Témoin Composition 35,00 6,00 3,00 56,00 Viscosité en cps 35,00 6,00 3,00 0,75 55,25 1020 1420 300 55 1300 Demi-gel 10 Initiale Addition de 2 cm3 d'une solution à 10% de Carraghénine dégradée; addition de 2 cm3 d'eau au témoin Test de gélification aux phosphates 3 15 Addition de 5 cm de solution de phosphates (1) Mallinckrodt Chemical Works, Lot NM182. Cet exemple prouve que, pour un rapport agent de gélification/ antiacide de 0,0214, on obtient une consistance fluide limite (viscosité initiale) mais que, lorsqu'on porte à 0,0271 le rapport 20 pour cet antiacide particulier par addition d'un complément d'agent de gélification, on obtient une consistance plus fluide et souhaitable. L'utilisation du test de gélification aux phosphates ne révèle aucun effet de gélification sur le témoin mais entraîne une augmentation marquée de la consistance de la composition d"anti-25 acide jusqu'à celle d'un demi-gel. EXEMPLE V Ingrédient Hydroxyde d'aluminium, U.S.P. (Type lourd)1 Mannitol, N.F. 30 Carraghénine dégradée (Voir Exemple I) Eau % Pondéral Témoin composition 66,00 2,00 32,00 Viscosité en cps 66,00 2,00 0,07 31,93 800 40 Initiale Test de gélification aux phosphates 35 Addition de 2 cm3 de solution de phosphates 725 (1) Mallinckrodt Chemical Works, Lot NM 183. Comme le prouve cet exemple, cet antiacide particulier exige 860 >9 12182 21 2007475 un rapport agent de gélification/antiacide très faible (0,00106) et donne pourtant un test positif de gélification aux phosphates et de l'efficacité. EXEMPLE VI % Pondéral Témoin Composition 60,00 60,00 2,00 38,00 Viscosité en cps 2,00 0,20 37,80 60 t/mn 320 300 25 300 Ingrédient Hydroxyde d'aluminium, U.S.P.(Type Moyen)^ Mannitol, N.F. Carraghénine dégradée (Voir Exemple I) 10 Eau Initiale Test de gélification aux phosphates 3 Addition de 3 cm de solution de phosphates 2 15 (D Masse spécifique apparente 0,30-0,37 g/cm ; granulométrie typique - 15% retenus sur tamis E.U.A. n° 325, 85% traversant le tamis E.U.A. n° 325» J.T. Balcer Chemical Co., Lot 37311. Cet antiacide, quoiqu'ayant la même structure chimique, exige un plus grand rapport agent de gélification/antiacide (0,00333) que l'Exemple V. Cet exemple, comparé à l'Exemple V dans lequel 20 la taille des particules d1antiacide est plus grande, prouve que,, à mesure que la taille des particules diminue, la quantité d'agent de gélification nécessaire pour donner un test positif de gélification et de l'efficacité augmente/et que la concentration totale en solides que l'on peut obtenir dans 1'antiacide diminue. EXEMPLE VII 25 Ingrédient Trisilicate de magnésium-aluminium'' Mannitol 2 Sulfate de dextrane 30 Eau Initiale % Pondéral 60 t/mn 30 t/ mn 12 t/mn Témoin Composition 30,00 30,00 3,00 3,00 - 0,325 67,00 66,625 Viscosité Cps 540 290 720 420 1150 750 69 12182 22 2007475 Viscosité cps Test de gélification aux phosphates t O Addition de 1,3 cm de solution de phosphates 60 t/mn 550 370 5 30 t/mn 800 540 12 t/mn 1150 900 Addition de 0,7 cm supplémentaire de solution de phosphates 60 t/mn 550 500 30 t/hn 800 700 10 12 t/mn 1150 1200 (1) MgO, 13%; AlgO^z 21%; Si02, 33%; perte au séchage, 31%; volume spécifique apparent 4,6 cm3/g; granulométrie s toutes les particules traversent le tamis E.U.A. n° 323, Mallinckrodt Chemical Works, Lot 9011M1. 15 (2) Qualité clinique, puissance 15,1 unités/mg, Glaxo Laboratories, LtdL (fabriqué en Octobre 1963). Cet exemple prouve que..non seulement l'addition d'un agent de gélification à un antiacide diminue la viscosité des systèmes aqueux, mais aussi qu'il se produit une diminution du degré de thixotropie 20 (c'est-à-dire une augmentation de viscosité avec une diminution de la vitesse de cisaillement). Avec un test positif de gélification aux phosphates, on observe un retour à la consistance initiale, plus thixotropique et de "genre gel, ce qui est souhaitable et constaté in vivo. 25 EXEMPLE VIII % pondéral Ingrédient Témoin Composition Carbonate de calcium, U.S.P.*- 37,0 37,0 Mannitol, N.F. 2,5 2,5 Propylène glycol, U.S.P. 1,9 1,9 30 Carraghénine dégradée (voir Exemple I) - 0,8 Glycérine 3,8 3,8 Eau 54,8 54,0 (1) Lot 741442, Fischer Chemical Company. Le témoin était une masse pâteuse, alors que la composition, 35 qui constitue un mode de réalisation de cette invention, était une 3 suspension très fluide. Par 11 addition de 5 cm de solution de phosphates à la composition et au témoin, la composition virait à une consistance pâteuse analogue à celle du témoin, alors que le 40 témoin n'était pas modifié. 69 12182 23 2007475 On obtient des résultats sensiblement analogues en substituant dans la formulation ci-dessus la carraghénine dégradée à 0,8% en poids par de l'héparine à 0,6% en poids, de la carboxyméthy lhydroxy-éthylcellulose sodique à 1,0% en poids, du sulfate de cellulose 5 sodique à 0,9% en poids, de la sulfoéthylcellulose sodique à 1,0% en poids, de 1'acétate-sulfate de cellulose sodique à 1,0% en poids; ou du sulfate de chondroîtine sodique à 0,8% en poids. EXEMPLE IX 10 Ingrédient Carbonate de magnésium, U.S.P. (Poudre légère) Mannitol, N.F. Carraghénine dégradée (Voir Exemple I) 15 Eau Initiale Test de gélification aux phosphates 3 20 Addition de 1,5 cm de solution de % Pondéral Témoin Composition 21,4 3,8 74,8 Viscosité en cps 21,4 3,8 0,5 74,3 1080 250 9lO phosphates 3 Addition de 0,75 cm supplémentaire de solution de phosphates pâte Cet Exemple représente un haut rapport agent de gélification 25 sur antiacide, de 0,0233 (c'est-à-dire 22 fois supérieur au rapport de 0,00106 de l'Exemple V), et le test positif de gélification aux phosphates montre le passage à une consistance beaucoup plus épaisse que la consistance initiale du témoin. o vO K) EXEMPLE X % pond. (a) 00 N> Type de formulation Témoin Carraghénine déaradée (4) Sulfate de dextrane (5) "Mébersuifate"^ "Marasoerse C"2 "CMC-7L2P"3 Formulation N° 1 2 3 4 5 6 Trisilicate de magné s ium-Aluminum (voir Exemple VII) 30 30 30 30 30 30 Mannitol, N.F. 6 6 6 6 6 6 Propylène Glycol 1 1 1 1 1 1 Eau 63 60 60 60 60 60 Agent de gélification«solution à 10% en poids - 3 3 3 3 3 (a) Toutes les formulations et additions indiquées système antiacide sont basées sur un échantillon de 100 g de •(1) Sel de sodium de méthyl glucoside d'ester méthylique d'acide polygalacturonique sulfaté (2) Lignosulfonate solubLa dans l'eau, Marathon Division de 1'American Can Co. (3) Carboxyméthy1 cellulose sodique, degré de substitution U.S.P. =* 0,65-0,85 et viscosité (2%) inférieure à 18 cps. (4) Voir Exemple I (5) Voir Exemple VII M K> O O --4 .Ji» Cn o vO EXEMPLE X (Suite) —* % pond. ^ ^ Type de Carraghénine Sulfate de -, ~ - 00 formulation Témoin dégradée (4) dextrane (5) "Mépersulfate" 'Marasperse C" "CMC-7L2P" ^ Formulation N°1 2 3 4 5 6 Viscosité en cps. % en soli des de l'Antiaci-de Initiale 425 212,5 325 185 315 750 30 % 2 cm3 d'agent de gélification supplémentaire ou d'eau (b) 355 127,5 200 105 150 ?90 29,4 % 2 cm3 d'agent de w gélification ** supplémentaire ou d'eau (b) 285 83,8 140 77,5 77,5 170 28,8 % 2 cm3 d'agent de gélification supplémentaire ou d'eau (b) 200 61,3 103,8 60 45 107,5 28,3 % (a) Toutes les formulations et additions indiquées sont basées sur un échantillon de 100 g de système antiacide. (b) Formule témoin - seulement addition d'eau pour compenser l'effet de dilution de l'agent de gélification (1) Sel de sodium de méthyl glucoside d'ester méthylique d'acide polygalacturonique sulfaté (2) Lignosulfonate soluble dans l'eau, Marathon Division de 1'American Can Co. ™ (3) Carboxyméthyl cellulose sodique, degré de substitution U.S.P. = 0,65-0,85 et viscosité S? (2 %) inférieure à 18 cps. (4) Voir Exemple I (5) Voir Exemple VII. ^ en 12182 26 2007475. Les exemples de ce tableau montrent le degré variable d'amélioration de la consistance fluide obtenue dans la même formulation d* antiacide quand on ajoute chaque agent de gélification au même rapport agent de gélification/antiacide. On a obtenu un test posi-5 tif de gélification aux phosphates avec chaque composition contenant un agent de gélification, et le degré dëpaississement était à peu près le même pour toutes. O" o EXEMPLE XI Composition A B Trisilicate de Magnésium-Aluminium Lot 9011M1 (voir Exemple VII) CaCO,, Fisher, Lot 741442 (Voir Exemple VIII) Al(OH)3, (Voir Exemple I) Mannitol Eau K) 00 18,75 12,5 3,125 3,125 62,5 12,5 18,75 3,125 3,125 62,5 Composition A - Agent de Gélification - Solution dégradée (voir Exemple I) Viscosité - cps à 10 % en poids de carraghénine Vitesse Brookfield Initiale 2,5 cm3 d'agent de gél. I,25cm3suppl. 1,25 cm3 l,25cm3 suppl. 1,25 cm3 Addition de d'agent de suppl.d'agent d'agent suppl.d'agent l,25cm3 gél. de gél. de gél. de gél. de Solution de Phosphates N> -J 60 t/mn 1530 940 780 540 410 300 30 t/mn 1720 1200 1040 760 560 440 12 t/rnn 2500 1900 1600 1000 1000, 800 Composition B - Agent de gélification - Solution à 10 % en S dë carraghénine 780 1080 1800 dégradée (voir Exemple I) 60 t/mn 1560 1000 On a ajouté 400 250 185 30 t/mn 1880 1200 cette quantité 540 340 264 12 t/mn 2600 1900 d'agent de gélification mais on n'a pas relevé la viscosité. 900 580 450 800 1060 1750 K) O O -^1 Ui 28 69 12182 2ÔD7475. Cet exemple prouve que dans une composition d'antiacide contenant plus d'un ingrédient antiacide actif, un changement des proportions respectives de chaque ingrédient antiacide, même si le pourcentage total d'antiacides actifs reste le même dans une sus-5 pension aqueuse, modifie le rapport agent de gélification/antiacide nécessaire pour donner le même degré de consistance au fluide avant gélification; cependant, dans le test de gélification aux phosphates, on obtient un degré sensiblement égal de consistance de gélification. ÎO 1 EXEMPLE XII Composition en Ingrédient % pondéral Carbonate de calcium, U.S.P. (Voir Exemple VIII) 37,0 Mannitol, N.F. 2,5 15 Propylène glycol, U.S.P. 1,9 Carraghénine dégradée (Voir Exemple l) 0,4 Sulfate de dextrane (Voir Exemple VII) 0,4 Glycérine 3,8 Eau 54,0 Cette composition est une suspension très fluide dont la con-20 sistance est presque identique à celle de la composition de l'Exem-pie VIII. Par Addition de 5 cm de solution de phosphates à cette composition, on obtient une consistance pâteuse, qui est analogue à celle obtenue .avec la composition de l'Exemple VIII quand on lui ajoute une quantité égale de solution de phosphates. 25 EXEMPLE XIII Composition _1 2 3. Trisilicate de magnésium-aluminium (Lot 9011M1) (Voir Exemple VII) , 30 27 25 Al (OH) 3 (Voir Exemple I) — 3 5 30 Mannitol, N.F. 6 6 6 Propylène glycol, U.S.P. 1 . 1 1 ' Solution à 10% en poids de carraghénine dégradée (Voir Exemple l) 4 4 4 Eau 59 59 59 35 Viscosité, en cps initiale 170 220 385 3 Addition de 2 cm d'une solution à 10% en poids de carraghénine dégradée (Voir Exemple I) 100 95 135 3 Addition de 1 cm d'une solution à 10% en poids 40 de carraghénine dégradée (Voir Exemple I) 78 70 80 69 12182 29 2007475 Cet exemple prouve les résultats inattendus qui peuvent se présenter lorsqu'on mélange des ingrédients antiacidesdifférents dans une formulation totale d'antiaçides. Le remplacement partiel de 1'antiacide primaire par une faible concentration d'un antiacide 5 dont la concentration maximale qui peut être atteinte en .suspension est inférieure à celle de lrantiacide primaire, permet d'obtenir, comme le prouve cet exemple, une viscosité plus faible que pour les mêmes solides antiacides primaires totaux pris isolément; pourtant, pour de plus fortes concentrations de substitution dans - 10. la même formulation fondamentale, cet antiacide secondaire provoque une augmentation de viscosité de la formulation même si on maintient constant à tout moment le rapport agent de gélification/antiacide. EXEMPLE XIV - % Pondéral 15 Ingrédient Témoin Composition Sous-carbonate de bismuth, poudre extra-légère*" propylène glycol, U.S.P. Glycérine, U.S.P. 20 Sulfate de dextrane (Voir Exemple VII) E&u (1) Mallinckrodt Chemical Works, Code 0299, Lot 0299M2. Le témoin avait la consistance d'une pâte très épaisse tandis que la composition, qui constitue un mode de réalisation de cette 3 25 invention, était une suspension très fluide. Par addition de 3 cm de solution de phosphates à chacune des deux formulations, il ne s'est produit dans les témoins aucun changement appréciable, mais la composition a immédiatement viré eh une pâte épaisse ; EXEMPLE XV . 30 % Pondéral Ingrédient Témoin Composition Sous-carbonate de bismuth (Voir Exemple XIV) 17,20 17,20 Co-précipité hydroxyde d'aluminium- -■ carbonate de magnésium"^ 17,20 " 17,20 35 Propylène glycol, U.S.P. 4,60 4,60 Glycérine, U.S.P. 4,60 Sulfate de dextrane - 0,14 Eau 56,40 56,26 (1) Reheis Chemical Co. Code FMA-11, Echantillon 12400. La formulation témoin était une pâte épaisse tandis que la 40 composition était une suspension fluide légèrement thixotropique 35,6 35,6 2,4 2,4 2,4 2,4 - ' 0,14 59,6 59,46 69 12182 30 2007475. » # - '3 et crâneuse. Par addition de 3 cm de solution de phosphates à chacune des deux formulations, il ne s'est pas produit de changement appréciable de consistance dans la pâte du témoin, mais la composition a viré en une pâte analogue au témoin. 5 En suivant la méthode de 1 ' Exemple X, sauf que le carbonate de magnésium et/ou l'hydroxyde d'aluminium sont substitués par un ou plusieurs des antiacides suivants en proportions variables, qui peuvent être choisies en déterminant les rapports convenables d'agent de gélification/antiacide et à l'aide du test dé gélifica-10 tion aux phosphates, tel qu'il est illustré dans les exemples précédents, on obtient un produit antiacide efficace selon cette invention ï bicarbonate de sodium, co-précipité d'hydroxyde d'alumi-nium-hydroxyde de magnésium, co-précipité d'hydroxyde d'aluminium-carbonate de magnésium, trisilicate de magnésium, hydroxyde de bis-15 muth, aminoacétate d'aluminium basique, ou glycinate d'aluminium. Il doit Stre entendu que pour produire des formulations finies« il faut ajouter aux formulations fondamentales des exemples IV à XV des excipientsconvenables comme ceux décrits ci-dessus. De plus, les suspensions liquides de ces exemples peuvent être transformées 20 ou préparées en formes solides selon les méthodes des Exemples II et III. Certains des antiacides utilisés dans cette invention tendaient à entraîner une.formation de gel après repos prolongé avec ou sans incorporation des agents de gélification utilisés dans cette inven-25 tion. Ceci constitue un type de gélification différent de celui qui est obtenu avec le test de gélification aux phosphates. Les agents discutés ci-dessus, comme le sorbitol, le mannitol ou le propylène glycol, jouent un rôle complémentaire en ce qu'ils empêchent ce type de gélification au cours de l'entreposage en suspen-30 sions aqueuses. 69 12182 31 2007475 REVEHDÎCSTIOgS 1. Une composition d'antiacide riche en ingrédients actifs et contenant un antiacide, caractérisée par au moins un agent de gélification pharmaceutiquement acceptable qui est un dérivé anio- 5 nique éther et/ou ester, colloïdal et dispersible dans l'eau, d'un bas polymère de monosaccharide, 1*antiacide étant choisi et la proportion de l'agent de gélification par rapport à 1'antiacide étant telle qu'il apparaît une consistance épaissie du genre gel par interaction de ladite composition avec les mucus et sécrétions ÎO gastro-intestinaux. 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est sous la forme d'une suspension aqueuse, d'un solide, d'un comprimé tassé, ou d'une poudre. 3. Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée 15 par le fait que la proportion de l'agent de gélification par rapport à l'antiacide est telle qu'il apparaît une gélification par interaction avec une solution de phosphates selon un test bien défini de gélification aux phosphates. 4. Une composition selon les revendications précédentes 1, 2 ou 20 3, caractérisée par le fait que l'antiacide est le carbonate de calcium, 1'hydroxyde d'aluminium, le trisilicate de magnésium-aluminium, le sous-carbonate de bismuth, l'hydroxyde de bismuth, le carbonate de magnésium, l'hydroxyde de magnésium, ou bien un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. 25 5. Une composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle contient comme antiacide supplémentaire un co-précipité d'hydroxyde d'aluminium-carbonate de magnésium, un co-précipité d'hydroxyde d'aluminium-hydroxyde de magnésium, du trisilicate de magnésium, du bicarbonate de sodium, dé l'amino-30 acétate d'aluminium basique, du glycinatë d'aluminium, ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. 6. Une composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'antiacide est un mélange d'antiaçides comprenant une proportion majeure de carbonate decalcium, en particulier une 35 proportion mineure d'hydroxyde de magnésium, d'hydroxyde d'aluminium ou d'un mélange des deux, contenant par exemple, en pourcentages pondéraux basés sur les antiacides totaux de la composition, de 55 à 80% de carbonate de calcium, de 15 à 30%. d'hydroxyde d'aluminium, et de 5 à 20% d'hydroxyde de magnésium. 40 7. Une composition selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, 69 12182 32 2007475 caractérisée par le fait que l'agent de gélification est la carboxyméthyl cellulose sodique, la carboxymêthylhydroxyéthyl cellulose sodique, le sulfate de dextrane sodique, la carraghénine dégradée, l'héparine, un lignosulfonate de sodium, le sulfate de 5 cellulose sodique, là sulfoéthylcellulose sodique, l'acétate-sulfate de cellulose sodique, le sulfate de cîiondroîtine sodique, ou le mépersulfate, par exemple 1 à 3% en poids de carraghénine sodique, ce pourcentage étant basé sur les ingrédients antiacide et agent de gélification de la composition. 10 8. Une composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient,en pourcentages pondéraux basés sur aes ingrédients antiacide 3t agent de gélification, environ 66% de . carbonate de calcium, environ 20% d1hydroxyde d'aluminium, environ 12% d'hydroxyde de magnésium, et environ 2% de carraghénine dégradée 15 ou environ 52% de carbonate de calcium, environ 16% d'hydroxyde d'aluminium, environ 10% d'hydroxyde de magnésium, environ 6% de sorbitol, environ 6% de mannitol,environ 6% de propylène glycol, et environ 2% de carraghénine dégradée. 9. Une composition selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, 20 caractérisée par le fait qu'elle contient une proportion majeure d'antiacide et une proportion mineure d'agent de gélification. 10. Un procédé pour préparer une composition d'antiacide riche en ingrédients actifs selon les revendications précédentes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caractérisé par le mélange à de l'eau de l'anti- 25 acide et de l'agent de gélification, et, si on le désire, par l'éva-poration de l'eau du mélange obtenu pour former une poudre ou une pâte, et, si on le désire, par la compression de la poudre ou de la pâte obtenue en comprimés ou autres formes solides.