La présente invention a trait à de nouveaux stéroides de la formule générale (I) 10 15 1 2 dans laquelle X et X représentent chacun individuel** lement un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de 17 brome ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 2 inférieur, cvcloalcoyle ou acyle ; R représente un atonie d'hydrogène ; R^ représente un groupe 3-hydroxyl et C 3-hydroxyl~ &^, et les dérivés acylç, alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur- et qjrcHoalcoylfi correspondaixîH- 3-céto 3-céto-A1, 3-céto-^4, 3-céto-^1'4, 3-céto- ^fb et 3-céto-A"'"'j R^ et R^, pris ensemble avec l'atome de carbone 2 du noyau stéroide, forment un noyau hétéroaromatique à 5 membres dont un hétoroatome est attaché à l'atome de carbone 3 qui peut encore contenir une insaturation ou £>4'^ ; et est un atome d'hy- *5 4- drogène, et, si R est un groupe 3-céto- £> ou 1 4- 3-céto- ùx ' , ion atome d'hydrogène, un groupe acyl-thio, alcoyle inférieur-thio ou mercapto. Tel qu'il est utilisé dans cette description et dans les 20 revendications consécutives, le terme "acyle" désigne un groupe qui contient le radical d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique contenant jusqu'à 20 atomes de carbone obtenu par élimination du groupe hydroxyle du radical carboxyle. Comme exemples de tels 25 acides, on peut citer l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide cyclohexanecarboxylique, V 72 09051 2 2130285 l'acide oléique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide suecinique, l'acide malonique, l'acide citrique et' l'acide benzoique. Le terme "groupe aleoxy" comprend des groupes contenant jus-5 qu'à, 20 atomes de carbone qui peuvent être aliphatique, cyclo-aliphatique ou araliphatique. Gomme exemples de tels groupes al-coxy, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, tert.-butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy et benzyloxy. Le terme "alcoyle" désigne un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou 10 ramifiée ne contenant pas d'insaturation et ayant jusqu'à -20 •atomes de carbone; le terme "cycloalcoyle" désigne un groupe hydrocarbure saturé présentant au moins un noyau carbocyclique, ce noyau contenant de 3 à 8 atomes de carbone. Le terme "inférieur" -.appliqué au groupe précédent désigne un groupe ayant un squelette 15 de carbone contenant jusqu'à 8 atomes de carbone. Le terme "noyau hétéroaromatique" comprend un système de noyaux contenant une insaturation aromatique et dont au moins un membre n'est pas un atome de carbone. Les composés préférés de la formule I sont les composés dans 1 2 20 lesquels X et X représentent tous deux de- l'hydrogène ou tous 17 deux du fluor ; R est un groupe acétyle, propionyle, méthyle, 7 2 éthyle et propyle ; R est un atome d'hydrogène ; R est un atome 3 1 a d'hydrogène et R est un groupe 3-céto, 3-céto-A ou 3-céto-^ ; 2 3 cet R et S pris ensemble avec l'atome de carbone 2 du noyau 25 stéro'ide forment un noyau hétéroaromatique comme défini ci-■-dessus, en particulier un noyau isoxazol. Le procédé de l'invention pour la préparation de composés de la formule I est caractérisé en ce que 30 a) on ajoute un groupe méthylène ou halogénométhylène sur la double liaison 16,17-d'un stéro'ide de la, formule 72 09051 ? 2130285 5 10 ou h) (II) dans laquelle R , pris seul, est un atome a'hydrogéné, 3 5 R' est un groupa 3-hydroxyle,3~hydros:yl-^ et les dérivés acyle, alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur o , 3 et cycloalcoyle correspondants j R~ et R' , pris ensemble avec l'atome de carbone 2 du noyau stéroide forment un noyau hétéroaromatique à. 5 membres dont un hétéroatome est attaché à l'atome de carbone 3 ; et 17 R' est un groupe acyle, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle , on fait réagir un stéroide de la formule OR'17 dans laquelle R'^^, X"1" et ont la même signification que ci-dessus et R"^ est un groupe 3-céto, 3-céto-^ ou 3-céto— 72 09051 4 avec l'hydrazine ou 1'hydrozylamine 2130285 ou c) on clive une liaison éther ou ester en position 3 et/ou 17 d'un stéro'ide de la formule (la) ou dans laquelle , R""*, et X^ ont la même signification que ci-dessus, d) on ozyde le groupe hydroxy d'un stéroide de la formule (Ib) 10 dans laquelle X1, X2 et ont la même signification que ci-dessus, 72 09051 5 de manière à former un groupe 3-céto, ou 2130285 e) on acyle ou alcoyle ûn groupe hydrczy dans un stéroide de la formule (le) ou dans laquelle X"*", X2, R2, R^ et R"^ ont la même signification que ci-dessus et au moins un groupe hydroxy est présent en position 3 ou 17 f) on déshydrogène un stéro'ide de la formule (Id) 10 17 1 2 dans laquelle R , X et X ont la même signification que ci-dessus, dans au moins une des positions 1(2), 4(î?) et 6(7) ou 72 09051 6 2130285 g) on on fait réagir un stéro'ide de la formule X2 (le) dans laquelle X , X et R-" ont la même signification que ci-dessus et la double liaison 1(2) est facultative avec de l'hydrogène sulfuré, un alcoyle inférieur-thiol ou un 5 sel de S-métal d'un acide monothio carboxylique, ou h) on hydrolyse le groupe aclythio d'un stéro'ide de la formule (If) 12 17 dans laquelle X , X et R ont la même signification que ci-dèSBua et la double liaison 1(2) est facultative 10 ou 72 09051 7 2130285 i) on hydrogène sélectivement la double liaison 1(2) dans un stéro'ide de la formule 1 2 17 dans laquelle X , X et S ont la même signification que ci-dessus et l'une des deux doubles liaisons ou les 5 les deux doubles liaisons indiquées par des pointillés sont présentes. On prépare les composés de la formule II en partant de 3-hydroxy~ 17--céto-stéro'ide3 facilement accessibles (appelés hydroxycétones), par exemple 1'isoandrostérone, la -3"-hydroxy-androst~5-ène~17-one 10 etc. Selon un processus, les hydroxycétones peuvent être traités avec un agent d'énol-acylation, tel que l'acétate d'isopropényle en présence d'un acide fort, tel qu'un acide minéral ou un acide organique sulfonique. De cette manière, le groupe hydroxyle libre à l'atome de carbone 3 est acylé et la cétone à l'atome d© carbone 15 17 est transformée sn son énol-acylate. Alternativement, l'hydroxycétone peut être transformée en le 17,17-dip.icoyle-cétal correspondant par réaction avec un. agent de cétalisation, tel qu'un orthoformiatc do trialcoyle, par exemple 1 ' orthoforœiate de triméthyle ou l'orthoformiate de triéthyle, PO OW r\ (Le.- r» Ck rl orvî/ln v> *T f\ t «-*/"»-> /l /a ciiiT -r*^w -î «ha •-w ^WVMVW Vt. V U.O. vtv* 72 09051 2130285 avec un agent d'acylation, par exemple l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle, en présence d'une base, par exemple la pyridine, ou éthérifié par réaction avec un agent d'alcoylation comme décrit ci-dessus, 5 les hydroxycétones peuvent être transformées en 3-éther- 17-cétones par réaction avec un agent d1alcoylation, tel que, par exemple, l'iodure de méthyle ou le chlorure de benzyle en présence d'une base forte, telle que, par exemple, un hydrure de métal alcalin etc. la 17-cétone peut être transformée en son dérivé 10 énol-ester en utilisant un agent d'acylation énolique comme décrit ci-dessus. Il peut être désiré de protégé d'abord le groupe 17-cétone par transformation en un groupe cétal hydrolysable de la manière habituelle. Ce groupe protecteur peut être éliminé après éthérification du groupe 3-hydroxyle. 15 La transformation de composés de la formule II en composés de la formule I suivant la variante a) est effectuée suivant des méthodes bien connues pour l'addition d'un groupe méthylène ou halogénométhylène sur une double liaison de manière à fournir un noyau fusionné cyclopropyle ou halogénocyclopropyle. 20 Pour l'introduction d'un groupe méthylène, on fait réagir des composés de la formule II avec un dihalogénométhane réactif, tel que le diiodométhane ou le dibromométhane, en présence d'un réactif de zinc, par exemple d'un couple zinc-cuivre ou d'un dialcoyle zinc, dans un solvant inerte, de préférence dans 1'éther 25 ou dans le dichlorométhane. La réaction est stéréospécifique et •P 11 «î 4- T x*v ni y\ v\ pi xyw.Lii.ji. u a-ow ojf v.xwyi j j- | u j~o uvji u.v u»c*. 1 ux wuXo jl Uc^ixta 1 2 laquelle X et X représentent de l'hydrogène. Pour l'introduction d'un noyau halogénocyclopropane, on ajoute à la double liaison 16,17 un monchalogéno ou dihalogéno-30 carbène qui est préparé in situ par des techniques bien connues. Par exemple, le difluorocarbène peut être préparé in situ par pyrolyse du sel de sodium de l'acide chlorodifluoroacétique, de préférence dans une solution chauffée d'un éther organique inerte, tel que, par exemple, 1'éther diméthylique du diéthylbne- 72 09051 ? 2130285 glycol. Le difluorocarbène ainsi préparé réagit in situ avec le stéroide de la formule II de manière à fournir des composés de la formule I, dans laquelle X1 et X2 représentent du fluor» Les méthodes pour la préparation de monochlorocarbène, de 5 dichlorocarbène, de monobromocarbène et de dibromocarbène sont aussi bien connues. Une méthode consiste à préparer ces carbènes in situ par traitement de di- ou de trihalogénométhane substitué d'une manière appropriée telle que, par exemple le chloroforme, le bromoforme, le dichlorure de méthylène ou le dibromure de méthylène 10 avec une base .forte telle que, par exemple, le tert.-butoxyde de potassium. Une autre méthode consiste à préparer le carbène à partir d'un composé organo-mercurique substitué d'une manière appropriée, telle que le trichlorométhanephényl-mercurique. Les carbène s préparés de la manière décrite ci-dessus, réagissent 15 avec le stéroide de la formule II de manière à fournir un composé 1 2 de la formule I dans laquelle l'un des substituants X et X 1 2 ou les deux substituants X et X sont du chlore ou du brome. Les 2-hydroxyméthylène-stéroïdes de la formule III (qui existent sous différentes formes tautomères) qui sont utilisés 20 comme substance de départ dans la variante b), peuvent être préparés, par exemple, par condensation d'un'composé de la formule Id ou de son dérivé ou ^ avec tin formiate d'alcoyle tel que le formiate d'éthyle, en présence de base, tel qu'un alcoolate 17 métallique. On préfère lorsque R est un groupe alcoyle inférieur 17 25 ou cycloalcoyle. Lorsque R est un groupe acyle, on préfère traiter le 3-cétal d'un composé de la formule Id avec le réactif de Vilsmeier (oxychlorure de phosphore et If.N-dimétàylformamide) suivi du clivage du groupe protecteur en position 3 dans des conditions acides. Le 17-ester peut être éliminé le cas échéant, 30 comme vu ci-dessus. La réaction de composés de la formule III avec l'hydrazine, suivant des processus connus, fournit des androstano[3,2-c]pyrazols décrits dans la structure 1H. 72 09051 10 2130285 (Ih) 17 1 2 dans laquelle R1 , X et X ont la même signification que ci-dessus, et leurs dérivés et La réaction de composés de la formule III avec l'hydroxylamine en présence d'acide fournit des androstano[2,3-d]isoxazols (formule Ii) et la réaction avec l'hydroxylamine en présence de base fournit des androstano[3,2-c]isoxazols (formule Ij) 72 09051 11 2130285 où R'17, X1 et X2 ont la même signification que ci-dessus, et leurs dérivés A ^ et A^"'^, D'autres systèmes hétéroaromatiques fusionnés au noyau 5 stéroide en position 2,3 peuvent être préparés par des techniques bien connues dans la chimie des stéroïdes, d'une manière analogue, le cas échéant, les composés hétéroaromatiques ci-dessus, dans 17 lesquels R1 .est un groupe acyle, peuvent être transformés en les composés 17-hydroxy correspondants pax* des méthodes décrites 10 ci-dessus, Suivant la variante c) le groupe ester à l'atome de carbone 3 d'un stéro'ide de la formule la peut être hydrolysé sélectivement en le groupe hydroxyle par traitement avec une base aqueuse telle qu'un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal al-15 câlin. Alternativement, l'hydrolyse sélective peut être effectuée par traitement de composés la estérifiés en position 3 avec de l'acide minéral aqueux dilué, par exemple, de l'acide ehlorhydrique dilué. Une autre méthode pour hvdrolyser sélectivement le groupe ester en position C-3 consiste en l'absorption d'un stéro'ide de 20 la formule la sur une surface activée," par exemple l'alumine activée, lorsqu'un groupe benzyloxy ou benzyloxy substitué se trouve en position 3, ce groupe peut être hydrogénolysé en le groupe hydroxyle sous des conditions d'hydrogénolyse conventionnelles, 25 c'eal-à-dire avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, lorsqu'une double liaison £> est présente, elle est évidemment aussi réduite, lorsque R'' est un groupe 3~acyloxy ou ç 17 ■ " 3-acyloxy- et R' est un groupe axcoyle inférieur ou cycloalcoyle, le groupa coter en C-3 peut être hydro3.ysé sélectivement 30 en le groupe hydroxyle par traitement avec, pao exemple, une base aqueuse ou alcoolique, telle qu'un hydro^yds ou un carbonate de métal alcalin, le groupe ester C-3 peut aussi être éliminé sélectivement par réduction avec un hydrure métallique tel que 1'hydrure de lithium-aluminium. 12 72 09051 2130285 Lorsqu'un groupe acyloxy se trouve en position 17 ou en les positions 3 et 17, les deux groupes peuvent être hydrolysés par traitement avec une base aqueuse ou un acide minéral aqueux de manière à fournir le 17-ol oix le 3,17-diol. D'autres méthodes 5 pour éliminer ces groupes consistent h. traiter un composé de la formule la avec un agent organométalliquo, par exemple un réactif de Grignard, tel que le chlorure de tert.-butyl-magnésium ou par réduction avec un hydrure métallique tel que 1'hydrure de lithium-aluminium. 10 Un groupe alcoyle facilement hydrolysable tel que le groupe tert.-butyle peut être hydrolysé dans des conditions acides ou basiques. L'oxydation d'un composé de la formule Ib (variante d) peut être effectuée par des techniques d'oxydation standard avec des 15 agents oxydants, tels que le trioxyde de chrome, le dichromate de potassium, le permanganate de potassium etc. Le réactif de Jones (trioxyde de chrome-acide sulfurique) est un réactif préféré. L'oxydation trioxyde de chrome-pyridine est particulièrement 17 préférée lorsque R est un groupe alcoyle inférieur ou cyclo-20 alcoyle» Le groupe 3-hydroxyle dans un composé de la formule Ib 17 dans laquelle R est un atome d'hydrogène peut être oxydé sélectivement par l'utilisation d'agents oxydants doux tels que le dicyclohoxylearbodiimide-dirnéthylsulfoxyde. L'acylation ou 25 1!alcoylation d'un groupe hydroxyle libre d'un composé de la formule le peut être effectuée de la manière habituelle. Par exemple, des doubles liaisons peuvent être introduites en les positions 1,2 et/ou 4,5 et/ou 6,7 par des techniques connues d'hydrogénation avec dos agents de déahycrogénaiion tels que 30 DDQ (2,3-dichloro-5,6~dieyano-l,4~benzoquinone). Une double liaison ainai introduite peut être réduite aélectiveiasnt en présence d'une double liaison ou à l'aide d'un catalyseur d'hydrogénation uoiuble, tel que le chlorure de tris-(triphényl~ phosphine)-rhodium en présence d1 hydrogène. Les 72 09051 15 2130285 céto-stéro'ides peuvent être traités avec des réactifs nucléophiles, par exemple des sels métalliques d'acyl-thiol, des alcoyles infé-rieurs-thiols ou du sulfure d'hydrogène de manière à fournir les composés ayant un groupe 7-acyl-thio, alcoyle inférieur-thio ou 5 mercapto respectivement. D'autre part, les 7-mercapto-stéro'ides peuvent être préparés par hydrolyse des 7-acyl-thio-stéroides correspondants par des processus standard. Les composés de la formule I présentent des propriétés hormonales. Les composés de la formule I sont caractérisés par 10 un degré élevé, d'activités anaboliques et androgènes. De nombreux composés de la formule I présentent un degré élevé de séparations entre les activités anaboliques et androgènes, ce qui les rend particulièrement utiles comme agents anaboliques. Les composés de la formule. I peuvent être administrés par voie interne, par 15 exemple oralement ou parentéralement, les dosages étant ajustés aux besoins individuels. Un dosage journalier approximatif pour les composés de la formule I ches les adultes se situe entre environ 2 et environ 20 mg par jour. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être trans-20 formées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les 25 composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétale^, les polyalcoylènéglycols, la vaseline et. les autres véhicules d'usage'dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par 30 exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions, ou émulsicns. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxilliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage et d'émulsifica-35 tion. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec V 14 72 09051 2130285 d'autres substances thérapeutiquement utiles» Exemple 1 A une solution de 2,90 g d'acétate cuivrique monohydraté dans 290 ml d'acide acétique chauffé sur un bain de vapeur, on 5 ajoute 193 g de zinc sous forme de granules. Le mélange est agité pendant 4 minutes et le liquide est éliminé par succion. Le résidu est lavé avec 290 ml d'acide acétique chaud, puis 3 fois avec 290 ml d'éther à la température ambiante. Le couple résultant zinc-cuivre est recouvert avec 290 ml d'éther ; puis 10 on ajoute, avec agitation, une solution de 230,8 g (0,62 mole) - de diacétate de 5a-androst-l6-ène-3P,17P~diol [J. Am. Chem„ Soc., 26, 2943 (1954)] et 163 ml (540 g, 2,02 moles) de diiodo-méthane dans 580 ml de dichlororaéthane en un courant lent. Le milieu réactionnel est agité et chauffé sous reflux jusqu'au 15 lendemain. La couche organique et deux portions de dichloro- méthane de lavage du zinc sont secoués dans un entonnoir séparateur avec de la glace et une petite quantité d'acide chlorhydrique IN". La couche organique et deux portions de dichlorométhane de lavage de la couche aqueuse sont combinées, desséchées et évaporées 20 de manière à fournir un résidu cristallin incolore. Après recristallisation dans le mélange dichlorométhane-éther, on obtient 164 g (68$) de diacétate de 3'H-cyclopropa[l6a,17a)5a-aiidrostane-3P,17P-diol fondant h. 185-188°. Une nouvelle recristallisation fournit un échantillon analytique fondant h. 187-188° ; Une solution de 50,00 g (0,128 mole) de diacétate préparé selon l'exemple 1 dans 500 ml de tétrahydrofurane est ajouté pendant 40 minutes avec agitation à une bouillie de 10,0 g d'hydrure de rr o ( HTrm .... -i o/^\ ^ OllW y u — Exemple 2 72 09051 2130285 lithium-aluminium dans 500 ral d'éther, la réaction est alors chauffée dans des conditions de reflux pendant 1 heure et refroidie à la température ambiante, la solution saturée de sulfate de sodium est alors ajoutée précautionneusement jusqu'à ce que la couleur grise disparaisse et la couche inorganlque-a^us'oea séparée est gommeuse. la couche organique et le tétrahyclrofurane de lavage du résidu aqueux sont combinés, desséchés e-t concentrés partiellement sous vide, la bouillie résultante est diluée avec de 1'éther et filtrée ; on obtient ainsi 35,40 g (90$) de 3'E-cyelopropa[l6af 17a]5œ-androstane-3P,17P~diol sous forme de cristaux incolores avec un point de fusion variant largement avec la vitesse de chauffage et d'une préparation à 1'autrej la chromatographie sur couche mince dans 10$ de méthanol dans le chloroforme ou dans 15$ d'acétate d'éthyle dans le bensène indique que la substance est homogène. la recristallisation ultérieure dans le mélange tétrahydrofurane-hexane fournit un échantillon analytique ; le spectre infra rouge dans KBr présente un pic fort hydroxyle et pas de pic carbonyle \ spectre RM dans le tétrahydrofurane, [a]2^ + 10,49° (tétrahydrofurane, c = 1,202), Exemple 3 A 625 g d'alumine (Kathéson, Coleman et Bell, activé, pureté chromatogrephique) mouillés avec du benzène, on ajoute une solution de 25,0 g (0,064 mole) de diacétate préparé connue vu dans l'exemple 1 dans une quantité minimale de benzine, la bouillie résultant.0 est alors bie:o mélangée et l'excès de benzène est évaporé sous un courant d'asote. L'alumine est de nouveau bien suSlanréc, puis laissée au ropoa à la température ambiante» Après 24 heures l'alumine est lavée sur une colonne de 450 g d1 alumine mouillée avec du bcnsèiie. Après élution avec de 3.'éther ?> 50;' dans le dichloro:r.éth^n-s ot nn lloJjh.er? on obtient des fractions cristallines (7,73 g). Ces fractions sont recris-tallisécs dans le mélange aéthanol-aau ; oh obtient ainsi 2,617 g de 17-acétate de 5 1 H~cjreiopropa[iGo:, 17œ ]5a-andro;3tane-3P, 17P-diol soas forme de cristaux incolores fondant à 142,5-144r5°. Après BAD ORIGfNAl 72 09051 16 2130285 recristallisation dans 1'éther on obtient un échantillon analytique fondant à 145,5-146° -, [ Exemple 4 A une solution de 50,00 g (0,129 mole) de diacétate préparé 5 comme dans l'exemple 1 dans 500 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 500 ml de méthanol et 10,0 ml d'acide cM.orMydriq.ue concentré. La solution est agitée à la température ambiante et l'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Après 7 heures, la quantité de produit semble avoir atteint un maximum 10 et 11 ml de pyridine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est dilué avec 500 ml d'eau et le méthanol est éliminé sous vide. Le résidu est dilué avec davantage d'eau et le précipité est recueilli par filtration, bien lavé avec de l'eau et desséché par succion. Le résidu solide est lavé avec du dichlorométhane en plusieurs portions. 15 Les portions de dichlorométhane de lavage sont combinées et concentrées. Le résidu est dissous dans du benzbne et adsorbé sur 230 g de gel de silice. Par élution avec 10 à 30% d'éther dans le di-chlorométhane, on obtient des fractions riches en produit qui sont recristalliséos dans le mélange dichlorométhane-méthanol ; on 20 obtient ainsi 12-,39 g de 17-acétate de 3 ' H-cyclopropa[ 16a ,-17a]-5a-androstane-3(3,17f3-diol fondant à 138-142° identique avec la substance préparée selon l'exemple 3. Exemple 5 Un mélange de $3,0 g (0,293 mole) d?di±yièn->-céi2lqycli/jjs de la 25 5a-androstan~3S~ol~l7~one [Bull. Soc. Eranoe, 539 (1940)J, 21 f0 g d'une dispersion à 50^ d'hydrure de sodiua dans de l'huile minérale et 1,00 litre de dimcthylsulfozyde, est agité à la température ambiante pondant 30 minutes. 65 ml de chlorure de beiisyle sont ajoutés et le mélange réactionnol est agité jusqu'au lendemainf 30 puis versé dans 6 litres de glace et d'eau. Le précipité résultant 72 09051 17 2130285 est recueilli par filtration et dissous d'aïs le dichlorométhane. La solution est desséchée et concentrée ; il reste un résidu cristallin incolore. Celui-ci,est recristallisé dans le mélange dichlorométhane-éther ; on obtient ainsi 95»6 g (77$) d'éthylène 5 cétal cyclique 3P-benayloxy-5a-androstan-17~one sous forme de cristaux incolores -fondant à. 153,5-155,5°. L'échantillon analytique isolé à partir du mélange dichloï-ométhane-acétcne fond à 151,5-153,5° ; [a]£5° -15,4° (CHCl^ c =1,08). Exemple 6 10 Un mélange hétérogène de 102,2 g (0,24 mole) d'éther benzy- lique préparé selon 1'exemple 5, 1200 ml de méthanol et 600 ml de dichlorométhane, est chauffé à. 11 ébullitic-ii sur un bain de vapeur et 120 ml d'acide chlorhydrique 3ÏÏ sont ajoutés. L'ébul- lition est poursuivie et le mélange réactionnel devient homogène 15 dans l'espace de 3 minutes. Après une durée réactiormelle de 19 minutes le dichlorométhane est éliminé sous vide et le résidu est dilué avec de l'eau. Le précipité incolore résultant est recueilli par filtration et desséché à l'ai-rj. pn obtient ainsi 91,2 g {lOO/o) de 3P-bensyloxy-5cc-androstan-17-cne fondant à 150,5-153,5°. Après on recristallisation dans le mélange dichloroœéthane-méthanol, on 2^ 0 obtient un échantillon analytique fondant à 151,5-154° î [cc]-^ + 68,9° (CHC15, c = 1,04). A une solution de 91,2 g (0,24 mole) de la benzyl~éther-cétone 25 Préparée selon l'exemple 6 dans 750 al de bensbne et 375 si d'aeéûalts d8iaoprupi'iiyl«f on ajoute uue solution de 0,85 ml d'acide sulfurique concentré dans 85 ml d'acétate d'isopropényle. Le mélange réactionnel est chauffé avec distillation progressive de 300 ml de solvant pendant 24 heures. On ajoute encore 500 ml 72 09051 2130285 de "benzène et encore 400 ml de solvant sont distillés pendant 24 heures. le résidu est refroidi à la température ambiante et filtré sur 30 g d'alumine, puis lavé avec du dichlorométhane. Par concentration des éluats, on obtient une huile visqueuse jaune 5 pâle qui est dissoute dans l'hexane et adsorbée sur une colonne de 600 g de gel de silice. Par élution avec 50$ à 75$ de benzène dans l'hexane, on obtient des fractions, qui, après cristallisation, dans le pentane, fournissent 46,0 g (44$) d'acétate de 3P-benzyl-oxy-5a-androst-16-én-17-ol sous forme de cristaux incolores fondant 10 à 100-104°. L*échantillon analytique est obtenu à partir du mélange éther-pentane : point do fusion à 100-102° ; [a]2^ + 22,3° (CHCl^, c = 0,934). Exemple 8 A un couple zinc-cuivre préparé selon l'exemple 1 à partir 15 de 9,8 g de zinc en granules et de 30 ml d'éther, on ajoute pendant 15 minutes une solution de 6,40 g (15 mmoles) d'acétate de bensyl---éther-énol préparé selon l'exemple 7 dans 60 ml de dichlorométhane et 8,43 nil de diiodométhane. la réaction est agitée et chauffée jusqu'au lendemain sous reflux, refroidie à la température ambiante 20 et lavée avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, le liquide de lavage est extrait avec du dichlorométhane et les couches organiques combinées sont lavées avec de l'eau, desséchées et concentrées, l'huile restante est dissoute dans le pentane et adsorbée sur 50 g de gel de silice„ Avec l'hexane on élue un pro-25 duit moins polairepuis avec le benzène on élue le produit désiré. Après cristallisation dans le mélange éther-pentane, on.obtient 1,67 g (25$) d'acétate de 3P-benzyloxy-3'H-cyclopropa[l6a,17«:]5a-androstan-17P-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 111,5-113,5°. Après nouvelle recristalli3ation dans le pentane, 30 on obtient un échantillon analytique fondant à 113,5-115,5° ; F rr"1^5° 4. -n qo ( niTni r> - n JD ' —'-3 f ~ ~ f ✓ / « 72 09051 19 Exemple 9 2130285 Un ballon contenant 12}4 g (0,0235 isole) de cyclopropa stéro'ide préparé selon l'exemple 8, 40 ni de dichlorométhanef 1 litre d'éthanol et 1,15 g de charbon pallaaié à. 10$ est secoué sous une atmosphère d'hydrogéné à la température ambiante et sous la pression atmosphérique s Après 30 minutes, 0,03 mole d'hydrogène ont été absorbés et la consoini'iation est stoppée. Par concentration de la solution ne contenant pas de catalyseur, on obtient un résidu cristallin incolore qui, aprbs recristallisation dans lo méthanol, fournit 7,77 g (79$) de 17-acétate de 3'E-cyclopropa-[l6a>17o:]5cï="rindrostane-'3p,17p"diol fondant à 142,5-145*5°. Exemple 10 Une solution de 11,39 g (0,033 noie ) de cyclopropa-stéro'ide préparé comme vu dans l'exemple 9 dan3 500 ml d'acétone est refroidie à 3° et du réactif de Jones est ajouté goutte à goutte jusqu'à, persistance d'une couleur orange (14,5 ml sont mis en oeuvre). On ajoute un excès d'isopropanol pour détruire 11 excès de réactif de Jones et le ailieu réactionnel est filtré à travers un aide de filtro/fcion. le filtrat et plusieurs portions d'acétone de lavage de l'aide de filtration sont mélangés avec du bicarbonate de sodiiaa solide et du sulfate de sodium* la solution est de nouveau filtrés à travers un aide de filtration, puis concentrée. Le solide incolore résultant est recristallisé dans le mélange ûxc}iloroui!?thâ.ix&—éthor—hfrzane j on ob "oient- ainsi 9,20 g (81$) d'ac étate de yH~oyoloprcpaf16a,17a]5a~anârostan-17P-ol~3-one sous forrae de cristaux incolores fondant à 163,5-167°. Après 3?©C2ri.s*fcsLlliC3.t-i02i d£.ns lo £■ ijiisx'—bC"3£?.n© f on OD'tir-nt X! écb.HAv» -, 0 ^ o ' •i-■? 1 "1 ri "i -5 1 /kU C ..1 n'? O » i /v S ** «l. 'î1 0 I Hh'"!'! UO-CI- a. U i-w J » ./ ---i-w t f LWJ"*\ ' V y c = 1,177). BAD OFUGfNAL 72 09051 20 Exemple 11 2130285 A une solution de 7,28 g (0,024 mole) d'androstane préparé comme décrit dans l'exemple 2 dans 36 ml de suif oxyde de diméthyle, 36 ml de benzène et 1,92 ml de pyridine, on ajoute 0,96 ml d'acide 5 trifluoroacétique, puis une solution de 14,85 g (0,072 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de benzène. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 jours, puis lavé dans 'on beclier avec 600 ml d'éther. Une solution de 6,5 g d'acide oxalique dans 60 ml de méthanol est ajoutée et le 10 mélange est agité vigoureusement pendant 30 minutes et filtré. Le filtrat est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, desséché et concentré sous vide sans qu'on chauffe trop. Le résidu est mélangé avec 60 ml de pyridine et 30 ml d'anhydride acétique. Après repos à la température ambiante, jusqu'au lendemain, 15 le milieu réactionnel est versé dans 3 litres de glace et d'eau. Le précipité huileux résultant est recueilli par filtration sur un aide de filtration, puis dissous dans du dichlorométhane. La solution est desséchée et concentrée et le résidu est adsorbé sur une colon© de gel de silice avec du benzène. Par élution avec le 20 mélange hesane-benaène et avec le benzène, on obtient des substances moins polaires et par élution avec de 1'éther à 5/» dans le benzène, on obtient l'acétate de 3'H~cyclopropa[l6a,17cc]5a:>-androstan-17P-ûl~ 3-one, Après recristallisation dans le mélange dichlorométhanc-hexane, on obtient 2,00 g de produit identique au produit préparé 25 dans l'exemple 10, Exemple 12 A une solution de 29,60 g (0,097 mole) d' ?v.ndrostèî3e~diol Tvri?n«r4 cl0*1*5 1 • oTTRiarsl n ? (îsns ni de nv-idinp. r.n «.ioi; !.'? PPn :n1 X i i ... • „ - ^ w ... f d'anhydride propionique et on agite le mélange réaotionnol à la 30 température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors versé dans 5 litres do glace et d'eau et le précipité résultant 72 09051 21 2130285 est recueilli par filtration et dissous dans le dichlorométhane. la solution est lavée 3 fois avec de l'eau, desséchée et on la fait passer sur une colonne de 45 g de gel de silice. L'éluat est concentré. On obtient ainsi un résidu cristallin incolore 5 qui après récriatallisation dans le mélange dichlorosaéthane-éther-pentane, fournit 29,10 g (72/$) de dipropicnate de 3!H-cyclopropa-[ 16 a, 17q:] 5ct-andros tane-3P, 17p-diol fondant à 154?5-157,5°• Après recristallisation, on obtient un. échantillon analytique fondant à 155,5-157,5° ; [a]^° + 4,79° (CKCl^, c = 1,02). 10 Exemple 13 Une solution de 29,1 g (0,070 mole) de dipropionate préparé selon l'exemple 12 dans 291 mi de tétrahydrofurane, 291 ml de méthanol et 5S82 ml 4'acide chlorhydrique concentré, est laissée au repos à la température ambiante pendant 6 heures, puis dans le 15 réfrigérateur pendant 5 jours, le mélange réactionnel est rendu neutre avec 6,2 ml de pyridine, concentré à 100 ml sous vide, dilué avec 1 litre d'eau et filtré. Le solide est desséché h. l'air, dissous dans le benzbne et adsorbé sur une colonne de florisil. 2% d'éther dans le dichlorométhane. fournissant des fractions riches 20 en produit qui sont combinées et recristallisées dans le mélange dichlorométhano-hexane ; on obtient ainsi 5*63 g (23$) de 17-propionate de 31 H-cyclopropa[ l6o; j 17a ] 5a-anàros ta-oe-3 P, 17P-diol otzo sous forme de cristaux incolores fondant à 180-182°j [a] ^ + 14,21° (CHOl^, c = 0.9638). 25 Ezesip3.e 14 TTV-\o et /O nn4- •* rî o K n» /O A'7 \ ri o Y%v»r«-.^ î rmo-hea U41V UV4.UU «AV V y W y I MV-wS/ 72 09051 22 2130285 le précipité inorganique est éliminé par filtration et la solution est traitée avec mie petite quantité de bicarbonate de sodium et desséchée avec du sulfate de sodium. La solution est concentrée et le résidu est cristallisé dans 1'éther; on obtient ainsi 2,88 g 5 (55i°) de propionate de 31H-cyclopropa[16«,17a]5a-androstan-17P-ol~ 3-one sous forme de cristaux incolores fondant à 130,5-133,5°. Après recristallisation dans le mélange éther-pentane on obtient l'échantillon analytique fondant à 134?5-133,50 ; [a]^' + 36,0° (CÏÏ015, c = 0,934)* * 10 Exemple 15 Une solution de 5,16 g (0,015 mole) de cétoacétate préparé corme décrit dans l'exemple 10 dam 80 ml de tétrahydrofurane, 20 ml d'eau et 3,1 al d'acide chlorhydrique concentré est laissée au repos à la température ambiante pendant 16 jours. La solution est 15 versée sur 1 litre de glace et d'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans le dichlorométhane. La solution est lavée avec de l'eau, desséchée et concentrée. Le résidu cristallin est recristallisé dans le mélange dichlorométhane-éther ; on obtient ainsi 2,257 g de 3 'H-cyclopropa[l6a,17tt]5cc-20 androstan-17P-ol~3-one homogène d'après la chromatographie sur couche mince dans 15$ d'acétate d'éthy3.e dans le bensène. Cette substance est dissoute dans 23 tal de pyridine et 23 ml d'anhydride propionique sont ajoutés. Après repos à la température ambiante pendant 3 jours, la solution est versée dans 500 ml d'eau. Le 25 précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans 1'éther. la solution est lavée avec de l'eau, desséchée et concentrée. Le résidu est cristallisé dans le mélange éther-pentane, puis recristallisé dans l'éthèr ; on obtient ainsi 0,89 g (16,6$- en tout) de propionate de 3tH-cyclopropa[loa,17cï]5û:-ar!ârostan-17P-ol-3-one 30 sous forme d_e cristaux incolores fondant s. 129,5~~Z?-,50 identique au produit préparé dans l'exemple 14. 72 09051 23 Exemple 16 2130285 Un mélange de 3*01 g (0,0037 mole) d'acétate de 3'E-cy elopr opa> [l6o;,17a]5a-androstan-17P-ol"3-o;ae, 30 mg d'acide p-toluènesulfoniqize et 6 ml d1 éthylèneglycol dans 200 ml de bensone sont chauffés sous reflux en présence d'un séparateur d'eau pendant 45 minutes, la solution refroidie est lavée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, desséchée et évaporée, Le résidu cristallin incolore est recri»stallisé dans le mélange dichlerométhane-éther-hexane de manière à fournir l'éthylèneeétal 3,3-cyclique de l'acétate de 3'H-cyclopropa[l6a,17a]androstan-17P-ol-3-one (2,94 g) fondant à 158,5-160,5° et 0,29 g fondant à 155,5-158,5° (95%). Après une nouvelle recristallisation dans, le mélange éther-hexane, on obtient un échantillon analytique fondant à 159,5-160,5° ; + 16,82° (CHC15, c = 0,9869). Exenrole 17 A un mélange de 0f50 g d'hydrure de lithium-aluminium et de 25 ml d'éther, on ajoute une solution de 1,00 g (2,58 moles) d'é~ thylùnccétal préparé cos^e dans l'exemple 16 dans 10 ml de tétrahydrofurane. La solution est agitée et chauffée sous reflux pendant 1 heure, refroidie, diluée avec du dichlorométhane et traitée avec un excès d'une solution saturée d*? sulfate de sodium* La couche organique est lavée plusieurs fois a-vec de l'eau, dt-sséchée e'c concentrée ; on obtient ainsi 830 r.g d'un résidu cristallin incolore d ' éthylènecétal 3,3-eyelique de la 3 'H-oycloprop%i[l6a,17î- j3s-andrcstan-17P-ol-3-on?- brut» Celui-ci est dissous dans 8 ml de pyridine et traité avec 6 El d'anhydride propioniaue» La solution est 3c1 5ssée au rapos h. la température ambianto pendant 4 jour-.% pinn p ^^ '"3 200 ô. {*3îiliIL*" JïPéC L.c'SU'.Lî-?t. est recueilli par filtration et dissous dans le dichlororaéthane. La solution est desséchée et concentrée ; on obtient ainsi 1,11 g de résidu cristallin de 1'éthy3_ënecétal 3>3~cyclique du propionate BA0 ORtGtNM- 72 09051 2130285 de 3'H-cyclopropa[-6a,17a]5c£-androstan-17l3-ol-3-one brut. Celui-ci est dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane et traité avec 15 ml d'acide perchlorique La solution est agitée à la température ambiante pendant 2,25 heures et versée dans 200 ml d'eau contenant 5 3,8 g ue bicarbonate de sodium. Le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans le dichlcroraéthane« La solution est desséchée et concentrée ; on obtient ainsi 786 mg de propionate de 3'H--cyclopropa[l6tt#17cc]5a-androGtan~17P-ol-3~ûne brut sous forme de cristaux jaune huileux. Par purification de cette subs-10 tance, on obtient un échantillon fondant à 129,5-132,5° identique à la substance préparée dans l'exemple 14. Exemple 18 Une solution de 20,0 g (0,053 mole) de diacétate de 5a-an-drost—l6-én-3P,17p-diol dans 340 ml de aiglyme (desséché) dans un 15 ballon rond de 2 litres est chauffée sous reflux avec agitation vigoureuse, alors qu'une solution de 65 g (0,423 mole) de chloro-difluoroacétate de sodium dans 320 ml de diglyme est ajoutée pendant 30 minutes. La solution est chauffée sous reflux pendant encore 5 minutes, puis 200 ml de solvant sont distillés sous vide 20 pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi avec un bain ds glace et versé dans 3 litres d'eau glacée. Le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans le dichloro-, méthane. La solution est desséchée, filtrée à travers une courte colone de gel de silice et concentrée en une huile qui cristallise 25 spontanément. Àprbs recristallisation dans le mélange dichloro-méthane-éther-hex&ne, on obtient 18,8 g (83$) de diacétate de 3 ' ,3 ' -difluoro-3 1 H™cyclopropa[l6a,17o:]5û:-androstane-3P>17P~diol sous fox'ize de cristaux incolores (17,1 g, point de fusion à 155»5-158,5° et 1,7 g fondant à 151,5-157,5°). Apr&s r-scristalliaation 30 dans le mélange éther-hexane, on obtient l'échantillon analytique fondant à 157,5-159° ; - 10,37° (CHCl , c = 1,273). 72 09051 25 2130285 Exemple 19 A une solution de 15,6 g (0,0037 isole) de difluoro-oyelo-propa-stéro'ide préparé comme décrit dans 1 'exemple 18 dans 75 rai de méthanol et 10 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,5 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré, le mélange réactionnel est agité à la température ambiance et après 3,3 heures, il est versé dans 1 litre de glace et d'eau. Le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans du dichlorométhane. La solution est desséchée et évaporée ; on obtient ainsi le 17-acétate de 10 31,3 '-difluoro-3 'H-cyclopropa[l6a,17o05û:~s.ndrostane-3i3,17P~diol brut qui peut être recristallisé dans 1'éther de manière à fournir un échantillon plus pur (point de fusion 146-152°), mais qui dan3 cet exemple est oxydé directement avec 1,7 ml de réactif de Jones dans 75 ml d'acétone. Après addition d'iDopropanolt le 15 mélange réactionnel est filtré h travers un aide de filtration et dilué avec de l'eau. Les solvants organiques sont éliminés sous vide et la suspension aqueuse est filtrée. Le solide est dissous dans le dichlorométhane et la solution est desséchée et évaporée. Le solide résultant est reoristallisé dans le mélange 20 dichlorométhano-éther ; on obtient ...ainsi 0,60 g (43$) d'acétate de 3 S 31 -di±'luoro~3 ' H-cyclopropaj.lSa, 17œJ 5œ~àndro3tan-17P-Gl-3~one sous forme de cristaux incolores fondant à 196-198°. Après recristallisation on obtient 1'échantillon analytique fondant à 197-199° ; [a]*5° + 15,05° (CHClj, c = 1,033). 25 Exemple 20 Un mélange de 3t00 g (0,0087 mole) de cyclopropa stéroide préparé comme décrit dans l'exemple 10 et de 4,08 g (0,016 mole) de DDQ dans 90 ml de dioxane est chauffé oous reflux pendant 2,75 heures. Le mélange refroidi est filtré, le solide (2,3-30 dichloro-5,6-dicyano-hydroquinone) est lavé avec du dioxane et les filtrats combinés sont concentrés sous vide ; il y a formation d'un résidu gonmieux. Celui-ci est dissous dans le dichlorométhane 72 09051 26 2130285 et adsorbé sur 200 g de gél de silice. L1élution avec de 1'éther et 20$ d'acétate d'éthyle dans 1'éther élimine toutes les substances stéroïdiques et une petite quantité fie DDQ ou d'hydroqul-none, si il y en a. la substance stéroidique est de nouveau 5 adsorbée sur 100 g de gel de silice à partir d'une solution de dichlorométhane. 1'élution avec 5$ d'éther dans le dichloroaéthaiie ou des solvants moins polaires n'élimine pratiquement rien» Par élution avec 250 ml de 7$ d'éther dans le dichlorométhane, on obtient une fraction riche en acétate de 17p-hydroxy-3'H-cyclopropa-10 [l6a,17cï:]5Q:-androst-l-én 15 Aprbs élution de la colonne avec 10,12,15 et 17$ d'éther dans le dichlorométhane, on obtient des fractions riches en acétate de 17P-hyd.T'ûï;y-3 ' II-eyclopropa[l6a,17a Jandrosta^l, 4-dién-3-one qui cristallise après évaporation. La recristallisation dans le mélango dichlorométhane-éther fournit 0,867 g de cristaux incolores 20 fondant à 21815-22 0,5°. Une nouvelle r e cr i b t al, lis a t i on fournit un échantillon analytique fondant à 219-220,5° i + 54,78° (CHOlj, c = 0,9766). Exemple 21 Un mélangé de 3,4^ g (0,0101 mole) d'acetate d.e 17P—hydrozy— 25 3lH-cyclopropaLl6a,17«jandrosta-l,4-'dién-3-cnelt 3,43 g de chlorure de tri3-(triph.énylphosphine)rhodium, 540 ml de benzène et 60 ml d'éthanol est secoué sous une atmosphère d'hydrogène h la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Après 3,75 heures, la vitesse de consommation est devenue considérable-30 ment plus lente et l'agitation est arrêtée. La consommation totale est de 225 ml (consommation théorique de 243 ml). La solution est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans le dichlorométhane ; puis on fait passer dans une colonne d'alumine. Le dichlo- « 72 09051 27 2130285 rométhane est évaporé ; on obtient un résidu de cristaux rouges. Celui-ci est recristallisé dans le mélange dichlorométhane-éther ; on obtient ainsi un mélange de cristaux 3aune pâle et d'un, solide rougo. Par trituration avec le clichloroEcthana, les cristaux jaune 5 se dissolvent ; le solide rou^e ost jctéa Le dichLoroaét.hsne est évaporé et le résidu esb recrisi-olliaé dare. le mélange diohloro-méthano-éthor \ on obtient ainsi 2,89 g d'acétate do 17P-hydro:-:y-3 'Il-cy clopr opa[ 16a, 17a]androst»4~én~3-ene sous forme de cristaux incolores fondant à 207-210°. Une nouvelle recristallisation four-10 nit un échantillon analytique fondant à 211-214° \ [œ]^ + 112,79° (CHCl.^, c = 1,032). Exemple 22 On fait passer de l'acide chlorhydrique sur la surface d'une solution de 1,470 g (0f0043 mole) de cétono conjuguée préparée 15 comme décrit dans l'exemple 21 dans 60 ml de dioxane et sur une solution de 0,976 g (0,0043 mole) de DBQ dans 60 ml de dioxane pendant quelques secondes. On mélange et agite les deux solutions tout en faisant passer de l'acida-,chlorhydrique sur la sulfa.ee pendant 2 minutes. Un précipité o formef le courant d'acide 20 chlorhydrique est arrêté et le mélange est agité pendant encore 5 minutes. Le précipité (2,3-dicyano-5,6~dichloro~hydroquinono) est éliminé par filtration et le filtrat eyt versé dans 1 litro d'eau. Le précipité résultant est recueil.!:! par filtration et dinnoun dar»s le dichloroTnéthana. On fait p&ssor la solution sur 25 une colonne courte d'alumine et un eoneanVro» L'huile résuluauto est cristallisée dans le mélange éther-horcane et recristcûlicéa dans le mélange dichloro-Ti&thane-'éther-hox^ns, Un total do 0,813 g (56>) d'acétata do 17?~hydrory'-3 'H-nyolor-ropaClCre, 17«]androsta-4,6-dit 30 obtenu h nur'c.i^ du mr:g;: cl-1 nfclni ynint de p K U fusion h 149-152° après un changement à environ 142° } [a + 56,9° (GHGly c - 1,07) s m*- "3iNAL 72 09051 . 28 Exemple 23 2130285 A une solution de 594 ffig (1,74 ra~oles) de diénone préparée comme décrit dans 1'exemple 22 dans 6 ml de dioxane, on ajoute 1,5 ml d'éthyle mercaptan et 180 mg de méthoxyde de sodium, La 5 solution réactionnelle héfcérogùaô est agitée à la température ambiante pendant 7 jours, puis filtrée. Le filtrat est concentré sous un courant d'air et l'huile résultante est dissoute dans le dichlorométhane. La solution est filtrée avec un aide de filtration et concentrée, le résidu est cristallisé dans 1'éther et recristal-10 lisé dans le mélange dichlorométhane-éther; on obtient ainsi 304 mg (4Z>i°) d'acétate de 7a-éthylthio-17P-hydroxy-31 H-cyclopropa-[l6cc,17a]androst-4-én-3-one sous forme de cristaux incolores fondant h. 199-202,5°. Après recristallisation, on obtient un échantillon analytique fondant à 200-208° j [cc]^ - 3>2° 15 (CECI , c = 0,69). Exemple 24 A une solution chaude de 100,0 g (0,30 mole) d'acétate de 5a-androstan~3P-ol-17-one dans 500 ml de méthanol et 100 cil d'ortho formiate de triméthyle, on ajoute 1,0 ml d'acide sulfurique con-20 centré, La solution est agitée pendant quelques minutes jusqu'à solï&ificatxoii cotriplwte, puis laissée au repos pendant encore 10 minutes. lu ml de pyridine sont ajoutés, le mélange réactionnel est agité, refroidi , pui3 filtré. Le solide incolore est lavé avec du méthanol contenant une petite quantité de pyridine ; on ?5 obtient ainsi l'acétate de 17,I7--diné thû:£.y~5cï-androstan-'î3~ol brut fondant à 13.5-125°. Une recristallisation dans le dichlorométhane et le méthanol contenant une petite quantité de pyridine fournil 89.6 g uu produit fondant à 144-149c« uns nouvelle ru-cristallisation fournit un échantillon analytique fondant à -30 148-151° } + 1»05° (CHCl^, c = 0,970). 72 09051 2130285 Exemple 25 Un mélange de 3 .litres de toluine, 1000 g (0,00pî?»5 mole) d'acide p-toliAuesulfoniqv.o "clvaté et 0*426 ml (0,417 gf 0,00526 noie) de pyridino sont chauffés et 200 ici de solvant eonii 5 distillés. la solution est refroidie légKre:ienfc et 89,6 g (0.23c mole) de dim^vlÇ'l^cét'-.l préparé coassa décrit dans l'exemple 24 sont ajoutés. Le chauffée cr.it repris et 4C0 ml de oolvîmt soï^t distillés pendant 1,5 heures* Apre a 1 heure, le mélange réactionnel est quelques peu refroidi et concentré sous videj il reste 10 un solide jaune clair qui est de l'acétate de 17-ffiétIiosy-5«-andr o-s t-3.6-én~3 p-ol brut. Une solution de 2,40 g d'acétate cuivrique monohydï-até dans 400 ml d'acide acétique est chauffée sur un bain de vapeur et 160 g de zinc en granules sont ajoutés. Le mélange est agité pen-15 dant 3 minutes et le solvant est éliminé. Le résidu est lavé une fois avec 400 ml d'acide acétique chaud, puis trois fois avec 400 ml d'éther h la température ambiante» Au couple zinc-cuivre résultants-on ajoute 100 ifl d'élher, puis une solution d!énol-éther brut préparé ci-dessus dans 3.50 ml de •-diiodonéth-ane et 250 al de âi~ 20 chlorométhane* La réaction est agitée et chauffée sous refl^r jusqu'au lendemain., Le mélange réactionnel refroidi est versé dans un entonnoir séparateur contenant de la glace. La couche aqueuse est séparée et la couche organique est lavée deux fois avec de l'eau, desséchée et évaporée. Le résidu est cristallisé 25 dans le méthanol et recristallisé d'abord dans le mélange dichloro-méthanC'-méthanol. puis dans le mélange éther«hexane ; on obtient ainsi 10,4 g d'rscétate de *i7.S-~.étho';:y-3'^-cvcToprops[16a. 17 c] androstan~5P-ol sous forma de cristaux incolores fonaant à 127-130°. Los liqueurs mères combinées sons obrouatographiées 30 s'ur une colonne de gel de silice» On élue avec de l'hexane et 20/S et 50^ de b':,n?;bn.e dans de l'ktxana une substance riche en produit. Par recristallisation on obtient encore. 27,1 g fondant à 124-3.29,5°. Après une nouvelle recristallisation dans l'hexane. on obtient l'échantillon analytique fondant k 127-130° \ 35 [a]p5° + 19,44° (CÏIC13, c = 0,9004). ba0 original 72 09051 ' 2130285 Exemple 26 Un molange de 29,1 g (0,81 noie) de cyclopropa-s t droide préparé comme décrit dans l'exemple 25, 29,1 g da bicarbonate de potassium, 1200 ml de méthanol et 300 rai d'eau sont chauffés sous 5 reflux pendant 1 heure 1/5. le méthanol est évaporé vous vide et le résidu est dilué avec de l'eau et filtré. Le solide est dissous dans du dichlorométhane, desséché et évaporé» Le résidu cristallin est récristalliné dans le mélange dichlorométhane-hexane ; on obtient ainsi 21,25 g (83/S) de 17P-méthoxy-3fE-cyclopropa[l6a,17a] 10 5cc-androstan-3|3-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 190-194°. Après nouvelle rcoristallisation dans le mélange éther-hexane, on obtient un échantillon analytique fondant à 194,5-196,5°? [a]^5° + 30,32° (CIÎC13, c = 1,151). Exemple 27 15 A. une solution de 92,5 ml de pyridine dans 2,75 litres de dichlorométhane, on. ajoute peu à peu A0,4 g de trioxyde de chrome, puis -une solution de 23,1 g (0,0725 mole) de 3~ol préparé comme décrit dans l'exemple 26 dans 900 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 20 minutes, lavé avec de l'eau, desséché, fait 20 passer sur une colonne courte de florisil et concentré ; on o 4 *■» i 4*n "1 T -î v* v U w yj.^uu WA A UJ- .I vj Iuv\/1VA vï » Jj-rA i ±i;. u-uuu dans le mélangé dxcnloronîetlîane—étnsr—nsxane fournit 20,57 g (90^) de- 17H-mét}.iOxy-3 'H-oyclopropa[ 16a, 17ce]5a~&ndrostan~3-one fondant à 150-155°. Une nouvelle récriatallisation dan» le mélange 25 éther-hexane fournit un échantillon analytique fondant h. 149*5-151° ; [a]^5° + 55,44° (CEClj, c = 1,048), 72 09051 31 Exemple 28 2130285 A une solution agités rapidement de 3*00 g (0,0G95 mole) de 3-oétone pr£por:'o com-ae décrit dans l'exemple 27 dans 60 ml do pyridine et 10 ml de formiate d'étliyle, on ajoute une solution ds 5 méthoxyde de sodâuiï! préparé h partir de 0r8â g (0.04 atorae-g) de sodium et de 7,8 ml de méthanol. Dans l'espace d'une minute0 le mélange réactionnel devient solide et il est laissé au repos pendant 45 minutes. Il est alors dilué avec de l'eau, rendu acide avec de l'acide acétique et extrait avec du dichloroHiéthane, On dessèche 10 l'extrait de dichlorométhane, on le fait passer sur une petite quantité de gel de silice et on le concentre en une huile presque incolore. Par cristallisation et reeristallisat-lon dans le mélarge âichlorométhane-élher, on obtient 2f83 g (877=) de 2-hydroxyiiiéthylbrie-17P-métho2y-3 ,H-cyclopropa[l6a:î17a]5K~androstan-3-one sous forme 15 de cristaux incolores fondant à 174-176Une nouvelle recristallisation fournit un échantillon analytique fondant à 175-176° ; [a]jjp° + 75,39° (CII015, c - 0,4709). Exemple -23 Un mélange de 1,065 g (0,0031 mole) d'hydroxyméthyl&ne-sté« 20 ro'ide préparé comme décrit dans l'exemple 28, 25 ml d'éthanol et A v-T ,ï J t A ( V.— « -î ~ X otïrf OX ~ .3 vj-j't M * u hjujl&UI? u. i.iyv.s. 30 minutes et le «olvant est éliisinô sou» vid.es ou obtient; ainsi un résidu cristallin incolore. Par recristallir;afcion dans le nie-lange dicMorométhane-éther,' on obtient 917 xng {8T/>) ds 17?-25 jnéthnxy-3 'F-nye? f>r»ropaj_X6ocs 17& j 50^.2$ro.gt.ano[3,2—o I—pyrv^f.ole son? forme de er-l-s b&ui: incolores fondant a 243-245°f Aurea r-yoristal-lisaticn on obtient un échantillon analytique fondant à 244-246° * .oco ' J . st.-1 a f rfr.'tn _ *1 r-c\ * \ L u J D 1 ° *U£" ~ ^ * u " ^ ' 72 09051 " 2130285 Exemple 30 Dans un ballon nontenant 8P27 5 (0=0?4 mole) d'hydroxy-méthylène-stéroide préparé cossse décrit dans 11 exemple 20, on ajoute 250 El a 'acide acétiq.ua ohaud et on place le ballon immédiatement dans un "bain d'huile réchauffé à 170°, 4 minutes plus tard,, on ajoute une solution de 3,68 g (0,053 mole) de chlorhydrate d1hydroxylamine et 4,14 g (0,0505 mole) d'acétate de sodium dans 47 ml d'eau, la solution commence à bouillir 4 minutes plus tard et est maintenue à l'ébullition sous reflux pendant 5 minutes. On enlève alors immédiatement du bain d'huile, refroidit dans un bain de glace et verse dans 3,5 litres d'eau» le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans du dichloronséthane. la solution est desséchée et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans du benxene et adsorbé sur une colonne de gel de silice. Par élution avec des solvant3 en partant du benzène et en passant par 5f" d'éther dans le dichlorométhane, on obtient des fractions cristallines oui sont combinées et recristallisécs dans le mélange dichlorométhane-éther ; on obtient ainsi 4,792 g (58?S) de 17 P-rné tlioxy-3 ' H-cyclopropa[ 16a f 17a] 5«-androstano[2,3-d ] isoxazole sous forme de cristaux incoloras fondant à 144-145,5°, Une nouvelle recristallisation fournit un échantillon analytique fondant à 142,5-143,5° ; fa]^0 + 76,2° (CHC13, c = 1,02), Exemple 31 Une solution chaude de 1,00 g de chlorhydrate d'hydroxylamine si «"") r- ■> . « ■» /I n O C * CT O U iiij.. u wo u et. vau • * ir- i- .t.»/:■ .a ouauvi'.' u.*.*» t ^ UU I 1/ » u mole) d1 hydroxyaiéth/làrte-stcroido préparé ccrmo décrit dans l'exem-pla 28 dans 30 ml de pyridine. la solution est chauffée sons reflux pendant 3 heures. Puis on la laisse refroidir jusqu'au londesaain à la température ambiante. Les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est dilué avec du dichlorométhane et lavé deux fois avec de l'eau. La solution est desséchée et concentrée et le résidu est agité h la température ambiante pendant 30 minutes avec 30 ml 72 09051 33 2130285 de tétrahydrofurane et 0,76 g de méthoxyde de sodium, le solvant est évaporé, le résidu est mélangé avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les extraits sont desséchés et concentrés. Le résidu est dissous dans le benzène et adsorbé sur une colonne 5 de gel de silice. On élue avec 5 a- de dichlorométhane dans du benzène et 10^ d'éther cîans du dichloroKéth*ne} on obtient ainsi des fractions cristallines qui sont combinées et recïdatalliséô dans le mélange dichlorométhane-éther ; on obtient ains i 1,55 g ( l&fo) de 17P-méthoxy-3 'K-cyclopropa[ 16re, 17oc] 5a-androstano [ 3 , 2~c ]-10 isoxazole sous forme de cristaux incolores fondant h 166,5-168°. Une nouvelle r-ecristallieation fournit un échantillon analytique fondant à 167,5-168,5° ; M^5°+ 71,4° (CHCl^, c = 1,08). Exemple 32 Un mélange de 100 g (0,30 mole) d'acétate d'isoandrostérone, 15 500 ml d'éthanol absolu et 100 ml d1 orthoformi&to de triétbyle sont chauffés sur un bain de vapeur jusqu'à dissolution, puis 2,5 ml d'acide sulfurique concentré sont ajoutes» On poursuit le chauffage pendant 3 minutes, le miliett-réagtionnel est refroidi à la température ambiante et 15 ml de pyridine sont ajoutés„ Le mélange 20 e3t refroidi dans un bain de glace et le I7^diéthyl~cétal est isolé par filtration et desséché partiellement dans une étuve à vide. Le solide fond k environ 90°, Un mélange de 3 litres de toluène et de 2,5 ni d'une solution aqueuse 2,0 M ne tonylc.to de pyridinium est chauffée et 250 ml de liquide sont distilles» On. 25 laisse le toluène refroidir lentement et on ajouts tout le solide brut du i7-diéthyl--oétal ci-dessus. Le chauffage est repris et 320 ml de solvant son!; disfcilléa pendant 50 minutes. Le solvunt restant est alors éliminé sous vide j on obtient une huile jaune d'acétate de 17-éthoxy-anàroai;~l6-4a-3P~ol. brut. Celui-ci est 30 E-élan^é &vec 250 ni de dichlorom^tiTïne et 150 r?l cle diiocloPïéth?.7>e et ajouté au couple zinc-cuivre [préparé à partir de 160 g de sine en granules] et 100 ml d'éther. Le mélange est agité et chauffé à reflux jusqu'au lendemain. La solution refroidie est versée dans un entonnoir séparateur contenant de la glace et secouée„ La couche 34 72 09051 2130285 aqueuse est jetée et la couche organique est lavée avec de l'eau, desséchée et évaporée; on obtient une huile jaune. Environ un tiers de cette huile est dissous dans de l'hexane et adsorbé sur :y-31H-cyclopropa[l6a,17a]5a-androstan-3P-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 150,5-10 152°i Après recristallisation, on obtient un échantillon analytique fondant à 151-152° ; [a]p5° +15,1° (CHCl^, c = 0,976), Exemple 3-3 Un mélange de 8,54 g (0,0228 mole) de cyclopropa-stéro'ide préparé comme décrit dans 1'exemple 32, 8,54 g de bicarbonate de 15 potassium, 400 ml de méthanol et 100 ml d'eau sont chauffés sous reflux pendant 1 heure 1/2, L'eau chaude est ajoutée, la plupart du méthanol est évaporée sous vide, le résidu est dilué avec de l'eau et, après refroidissement, le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans le dichlorométhane, La 20 solution est desséchée et évaporée j on obtienc un résidu cristallin incolore de 17 P—o thoxy «31 K—oy u lopr o pa [ 16 a, 17 et ] 5 et—andr o s tan-3 P -ol. Le solide brut est disnous dans 330 ml de dichlorométhane et ajouté pendant 5 minutes à une solution préparée par addition en de petites portions de 1417 g de t^riozyde de chrome h. 1 litre 25 de dichlorométhroie et 35? 4 ml de pyridine » .Après agitation pendant 20 minutes, le dichlorométhane est décanté de la solution inorganique lavé avec de l'eau, desséché, fait passer sur une petite quantité de florisile et concentré f on obtient ainsi un résidu cristallin. Par recristallisation dans le mélange dichloroinéthane-éther-30 hexane, on obtient 6,245 g ( 77?S) de 17P~(ithG:-r,r-3 ' H-cyclopropa~ [l6a,17ct]5a:-androstan-3-one sous forme de crist'aux incolores fondant à. 146,5-148°, Après recristallisation, on obtient un. r - 0 échantillon analytique fondant à 147-148,5° ; [aj-p + 50,2° (CHC13, c = 0,973). 72 09051 35 Exemple 34 2130285 Une solution de œéthoxyde de sodium préparée à partir de 1,56 g (0,068 atorae-g) de sodium et 14,5 Ml de Biéthnnol est ajoutée d'un seul trait à une solution agitée de 5,573 g (0,0169 mole) 5 de 3~c puis versée dann 2 litres de glace et d'eau* Le précipité résultant est recueilli rar filtration et dissous dans le dichlcrométhsne-» La solution est desséchée et concentrée et le résidu est diesous 25 dans du ben^ne et absorbé sur une colonne de 38 g de gel de silice» Apre-.-' élution avec du benr.fene f des mélanges de diehlorosîéthaîie et de îjsns£no, et avec du diehloroiséthasa, on obtient des fractions crififral.1 Xr-.ofi incolore? tiod sont récris tp.ll±-3«s«?s dan*:: le dichlcrcncxh^na-ctiior j on obtiens ainsi 'JQ'j ng (13/» en tout ) da 30 17D.-dtho^y~-5,îl"-C2-cîlr.'i5rox>a[i6^i17a]l>i2~Haâr-^i;a^ei.2.3-d]"-i30^;a.';de fondant à 160,5-162°, une nouvelle reeristalXisa «ion fournit un échantillon arjtlvtiime fondant a 160.5-162,52 : [c]^'' + 63,'5° (CIIC15, c = 0,956). BAO ORIGINAL i V 72 09051 36 Exemple 35 2130285 On prépare lo 17P"éthoxy-3'tï--cyclopropa[l6a,17tt]5E-andros-tano[3»2-c]-pyrazol avec le produit de l'exemple 33 en procédant comme décrit dans 1'exemple 29r 5 Exemple 36 On prépare le 17P~éthoxy~3,H-cyclopropa[l6a,17a]5c£-andi"ios-tano[3f2-c]-iso>:azol à partir du produit do l'exemple 33 en. procédant coiame décrit dans l'exemple 31» 10 Exemple 37 Une solution de 40 mg de cyelopropa-diacétate préparé comme dans l'exemple 1 dans 0,5 elL de dichloroaétïiane et 0,5 mi d'éther ost mélangée avec 0,07 rai d'une solution 2,?M de chlorure de tert.-butyliaagnésium dans l'étlier.» La solution est agitée h. la 15 température ambiante jusqu'au lendemain et le mélange x-éactionnel .est élaboré par le procossus utilisé dans l'exemple 2 ; on obtient ainsi le 3 ' H-cyclopropa[ 16a, 17 a ] 5a~androstane-3P, 17P~diol identique au produit prépare dans 1'exemple 2 « Exemple 30 20 Une solution de 2.00 g (6,6 iscleu) de diol prépai'd coran»® décrit dans les erceaples 2 et 37 et de 15 d'acide p~toluèr,e~ sulfonique dans 50 ml d'acide propionique et 13 ml d'anhydride propionique, est laissée au repos a la tsmperaturs amoxante pensant 7 jours, puis versée dans un mélange de glace et d'eau. La précipité 72 09051 2130285 résultant est recueilli par filtration et dissous dans le dichlorométhane. La solution est lavée avec de l'eau, desséchée et concentrée, Le résidu est cristallisé dans le mélange dichlorométhane-éther-pentaue ; on obtient ainsi le diproT>lonate de 3 ' H-cyclopropa-5 [lCri,17cc]5ct'-ar.drostane~3'Py17p--iiol fondant à 150-155° identique au produit préparé dens l'exemple* 12. Exemple 39 A un mélange de 134 g (0,34 mole) de benzoate d'isoandros-térene et de 600 ml d'acétate d'isopropényle, on ajoute une solu-10 tion de 0,6 ml d'acide sulfurique concentré dans 30 ml d'acétate d'isopropényle. Le mélange réactionnel est chauffé et distillé peu à peu pendant une période de 21 heures; en même temps on ajoute lentement 1100 ml d'acétate d'isopropényle et 2,4 ml d'acide sulfurique concentré dans 120 ml d'acétate d'isopropényle. 15 On recueille an tout 820 ml de distillât» On laisse la solution au repos à la température ambiante pendant 3 jours et on recueille le précipité résultant par filtration et lavage avec de l'hexane ; on obtient ainsi 117 g de benzeate de 17p-acétozy-androst-16-én-3P-ol brut. Celui-ci est dissous dans d'à oenzhne et absorbé sur 20 une colonne de gel de silice. Les premières fractions benzéniques éluent 14,1 g d'end-acétate pur. Du aine en granules (10,12 g) est ajouté à une solution chaude (100°) de 0,152 g d'acétate eaivrique monohydraté dans 15 ml d'acide acétique et la bouillies est a.gi 'à 100° pendant 4 EriïXttî:ess 25 Le liquide est éliminé et le résiuu est lavé une fois avec 15 ml d'acide acétique à 3.00° et trois fois ev«c 15 srl à1 éther à la température ambiante. Le couple sinc-cuivre résultant est alorn recouvert av..c 15 ml d'éther, une bouilli-:? des 14,1 g ci-dessus dMaoL-acZ-tatc dnan 30 ail ds î.oro^réthane et 8,55 ml de diioâô-30 méthane sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux jusqu'au lendemain, refroidi à la température atnbiaate et secoué avec de la glace et de l'acide chlorhydrique HT, La couche organique est deux extraits de dichlorométhane de la couche aqueuse sont B/^p QfttGfNAL r 72 09051 38 2130285 combinés, lavés avec de l'eau, desséchés et concentrés ; on obtient ainsi un résidu cristallin incolore. Une recristallisation dans le mélange dichlorométhane-éther fournit 6,62 g de 3-benzoate du 17-ac;étate de 3'H-cyclopropafl6a,17a]5o:-anàrostane"3P,17P-diol fondant à 211-213°. L'échantillon analytique à un point de fu3ion. identique { ^a^j) + 10,0° (CHGl^, c = 0,94-8),, Exemple 40 A une solution do 30 mg d'acétate cuivrique monohydraté dans 3 ml d'acide acétique chauffée à 100°, on ajoute 2,0 g de zinc en granules. La bouillie est agitée b. 100° pendant 3 minutes, le liquide est éliminé par décantation et le résidu est lavé mie fois avec 3 ml d'acide acétique à 100°, puis trois fois avec 3 ml d'éther à la température ambiante. Le couple zinc-cuivre résultant est recouvert avec 3 sel d'éther et 2 gouttes de diiodométhane sont ajoutées. Lorsque la réaction coimncnce, une solution de 2,500 g (6,75 maoles) de diacétate d'androsta-5,16-dién-3P,17-diol et 0,86 ml de diiodométhane dans 6 ml de dichlorométhane sont ajoutés pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est alors agité et chauffé sous reflux jusqu'au lendemain. La couche organique et plusieurs portions de dichlorométhane de lavage du zinc sont ajoutés à un entonnoir séparateur contenant de la glace et de l'acide chlorhydrique 13J„ La couche organique est desséchée et concentrée ; on obtient 2,8 g d'une huile incolore,. Celle-ci est triturée ovec de l'bsranc et le soli.de résultant est recristallisé dans le mélange éther-hexane ; on obtient ainsi 0,48 g (18$) de diacétate de 3 'E-cyci eprepa.[ 16a, 17a]atïdrost-5~énc~2(3,178-dio."5 sous forae de cristaux incolores fondait à 154-150,5°» Après recristallisation,- on obtient un échantillon analytique fondant à 159-161° ; [aj^0 - 64,96° (CH015, c = 1,056). 72 09051 39 Exemple 41 2130285 Un. mélange de 150 g (0,45 mole) d'acétate d'isoandrostéronG, 750 ml de n-propanol et 230 ml d'ortùofor^iate de tripropyle, eut chauffé sur un bain de vapeur .jusqu'à dissolution, puis 3f5 cil 5 d'acide sulfurique concentré sont ajoutés, le chauffage est poursuivi pendant 10 minutes, on laisse le mélange réactionnel au repos à la température arïbiante pendant 2.0 minutes, on ajoute 22,5 ml de pyridine et on élimine les produits volatils sous vide ; on obtient ainsi 259 g d'acétate de 17f17-dipropoxy-5a-androstan-10 3P-ol brut. Un mélange de 3»9 litres de toluène et de 3,75 ml d'une solution aqueuse 2,0 M de t03ylate de pyr.idinj.um est chauffé et 750 ml de liquide sont séparés par distillation. On laisse le toluène refroidir lentement et on ajoute 259 g d'acétate de 17,17~dipropoy.y~ 15 5œ-androstan-3"~ol brut. Le chauffage est repris et 750 ml de solvant sont distillés pendant 55 minutes, le solvant- restant est alors éliminé sous vide j on obtient une huile qui eat de l'acétate de 17-propoxy-5a-andro8tan~l6-én~3P™ol brut. Celle-ci est mélangée avec 375 ml de dichloroEiéthane et 225 ml de diiodoséthane et 20 ajoutée au couple aiuc-cuivre [préparé à partir de 240 g de zinc en granules] et de 150 ml d'éther. Le mélange est agité et chauffé à reflux jusqu'au lendemain, la solution refroidie est versée dans un entonnoir séparafceur contenant un peu de glace et secouée, la couche aqueuse est jetés et la couche organique- est lavée avec 25 de l'eau, dosâéeh.ée et concentrée ; on obtient 213 g d'ux\.e huile jaune* Celle-ci est mélangée avec de l'iiçx&ne et adisorbee sur 500 g de gel de silice. Apru-s élution avec 10 à 10A de bûnsene dans de l'hexane, on obtient il25 g de produit cristallin brut enj après recristnJLiicaticn dana le ûichioixcxuthane-ho^ane 30 fournit 2417 g (rer.ô.ec^nt ce 14^) d'acétate de l?p-propcxy-"3'H-cyclopropa[ 16a f 11-y.J5s~anâr03tar.«3P-ol sou::, forns ds cristaux incolores fendant à 139-144°* fes neiivello récristal .iisation fournit un échantillon analjrfcique fondant à 144-146° ; [oM^*' + 18,1° BAD GRJGïftIAL : 72 09051 •40 Exemple 42 2130285 Un mélange de 17f8 g (0.046 mole) de cyclopropa-stéroïds préparé com-r.e décrit dans l'exemple 41, 17,8 g de bicarbonate de sodium, 1 litre de méthanol et 250 rai d'eau est chauffé sous reflux 5 pendant 1 heure 1/2 « Le méthanol est évaporé sous vide et le résidu est dilué avec de l'eau et filtré. le solide est dissous dans le dichlorométhane et la solution est desséchée et concentrée à un petit volume. les cristaux résultants sont filtrés et lavée avec de 1'éther; on obtient (en deux récoltes) 11,48 g (72$s) de 10 17P-proproxy~3'H~cyclopropa[l6afr7a]5a-andrûstan-3P-ol sous forme de cristaux incolores fondant à 198-199,5°. Aprbs nouvelle recristallisation, oir obtient un échantillon analytique fondant à 199,5-200,5° ; Ulj50 + 28*5° (CHGlj, c = 1,03). Exemple 43 15 A une solution de 46,7 ml de pyridine dans 1,3 litre de dicliloroîcôthane, on ajoute peu à peu 19,3 g de trioxyde de chrome puis une solution de 9,39 g (0,027 mole) de 3-ol préparé comme décrit dans l'exemple 42 dans 450 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 30 minute3 et la solution et le dichlorométhane 20 de lavage du résidu des sels de ehrop.e est lavé avec de l'eai, desséché , fait passer sur mie colonne courte de florisil et oon-gQrW*>•»& • ixTî x*osJ_clv recristallisation dans le jjiél&age dichlcrouethanc»méth;.nol, on obtient 8,18 S (88;:') de r7P-ero?o:xy-3'H-cycloprc?a[l6a,17a] 5 ;1.afc ?i 1A> 0 • L' ùOï;r;,jVC j_i.iO-*i •--Ui.aj.V'tiO y,© fOî'd à 112,5-115° i + 48-6° (GïïC 1 , c - 0,916), bad or 72 09051 41 Exemple 44 2130285 Une solution do iaéthozyà's de sodium préparée à partir do 1,12 g (0,049 atoiâû~£) de Bodira. et de 10,3 ml dû méthanol est ajoutée d'un seul trait à une solution agitée de 4y0 g (0,0116 5 mole) de 3-on„- préparée eosme décrit d&&3 l'exemple 43 dans 80 atl de pyridine et 13,3 £'l dp foraiate d'ét.byle. Il se dépose presque imiaédiatement du solide et on laisse au repos pendant 45 ïainutns. On dilue avec de l'eau, fait disparaître la "basicité avec de l'acide acétiçfue et extrait avec du dichlorométhane, L'extrait 10 est desséché et concentré^ oa obtient la 2-hydroxy-méthylbne-17P-propoxy--3,E-c5Tclopropa[l6ft:,17e:]5e~andro8tan.-3~one brute sous forme d'un oclide jaune pâle. Bans un ballon contenant la isoitié de ce solidef en ajoute 65 si d'acide acétique chaud et on immerge immédiatement le ballon dans un bain d'huile chauffé à 3.70°„ 15 2 minutes plus tard, on ajoute une solution de 0,96 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,08 g d'acétate de eedius. dans 12,2 ml d'eau. En 1 minute, le mélange réactionnel commence à bouillir st on poursuit le chauffage sous reflux pendant 5 minutes» On refroidit immédiatement la solution dans un bain de gls.es et on la vers:.5 dans 20 1 litre d'eau. Le précipita réaui&ant^ est recueilli par filtration, bien lavé avec de l'eau et desséché à l'air. Il est alors dissous dans du dichloron4thane et adsorbé sur une colonne de 40 g de gel de silice. Par élution avec le dichloronéthane et 5fo d'éther dans du dichlororcé fchane, on obtient un produit qui après cristallisation 25 et- recristallisation dans le mélange dichloronéthone-œéthsuiol fournit 435 (20;») d'un échantillon atia3.ytique de 17P-propoxy-3 ' H-cy elopr opa[. 16a17«j 5^-andr o" tano-[ 2,3~d j is oxasol s eus f orne de cristaux incolores fondant à 111-112° ; [a]^ + 70,3 0 (CHŒU, c - 0,7^3). 30 Bxenpie 45 Le 17 P-pro poxy-3'H-cyclopropa[16«,17a]5a-androstano[3 » 2-c]-pyrasol est préparé à partir du 2»hyàroxyi>}étbyl?ine-stéroiàe -prépare 72 09051 «* 2130285 dans l'exemple 44 d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 29. Exemple 46 Le 17 P-propoxy-31H-cyclopropa[16 a,17a 3 5a~androstano[3,2-c]-5 isoxaaol est préparé à partir du 2~hydroxyméthylène-stéroide préparé dans l'exemple 44 d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 31« Exemple 47 Un mélange de 10 ml de dichlorométhane, 1,5 El de diméthyl-10 formamide, et 0,6 al d'oxychlorure de phosphore est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, A la solution ainsi formée de réactif de Yilsrceier on ajoute une solution de 1,00 g (2,9 irmolcs) de l'étbylène cétal 3 »3-cy clique- do l'acétate de la 3IH-cs*cle O n ^ I :.T j '*• v »*. /? m T "1 V /-^ >», /-> •»"* n «2 J -i C'Jf V/ 'J J. [_ . - O j. _L { VA j ji,iwi X Oo f "*•* N-'i U. U ta -LU,/ | p n o r» r "1— J « rr rt a / rvTT/~» i a \ j-yx- ^ j j) -î- « = 0,ouy;# B&u uv<>' 72 09051 43 2130285 Exemple 48 Le 17 p-ac étoxy-3'ïï-eyclopropa[16a,1?cc ] 5 a-andros tano[2,3-d ]~ isoxazcl est préparé à partir du 2-hydroxy~raéthylèiie stéroide préparé dans 1'exemple 47 d'une maniéré analogue. à celle décrite dans 5 l'exemple 30„ Exemple 49 Le 17P~£ectcxy-3' H- cyclopr cpa [ 16 a, 17cr ] 5 ci-aadr o s tano [ 3,2~c ] isoxazol est préparé à partir du 2-hyàr oxy mé t hy 1 e ne stéroide préparé dans lfexemple 47 d'une manière analogue à celle décrite dans 10 l'exemple 31» Exemple 50 Chacun des composés tests dans Xe t&îjlfisu ci-dessous est administré oralement dans de l'huile de sésame une fois par jour aux dosages indiqués pendant 7 jours consécuî;ifs' h. un groupe ds 15 10 rata châtré,'?» L-s Sèn» jour la vésicule séminale, la prostate ventrale et le urascls i*eleveur de l'anus 303»t disséqués s l'autopsie et pnséa avec une balance de tor&Soa* La proportion de l'organe (ng d 'organe/.100 g do poidr? vif) est calculée- pour chaque rat et la moyenne est déterninée pour le grarLe 20 pourcant^e de différence par rapport à la vrleur du groupe témoin calculé.;. les résultats, «ont les sui-vants ; bad original 72 09051 « 2130285 Composé Acétate de 3 'H-cyclopropa[16af17a]5a-androstan~17P-ol-3~oiie Dose orale Nombre de % de différence avec témoins Kg/jour rats Yésicule séminale Prostate ventrale Muscle releveur de l'anus ' 0,5 9 105 228 12 1 9 222 321 29 2 10 270 391 34 4 10 487 626 70 Composé Acétate de 17P-hydrozy~3'Ii~cyclopïopa[l6af17a]5œ~aiaàrost-l~én- 3-one Dose oralq ITorabre de de différence avec témoins ms/jour rats Yésicule séminale Proatj. Lo ventrale î'ii.Àfjcle releveur 3 _ i r ue -L ■ axiua 0,5 10 80 117 15 1 9 16'; 166 38 2 10 O 9 319 ! 4 10 47 b 565 113 Ccnpocé Acétats de 173-àydro:sy~3 ' Iï-*cyclopropa[ 16a, 17a j&ndrcmt~4~én~ 3-one 72 09051 45 2130285 Dose orale Nombre de $ ds différence avec témoins mg/jour rats Yésicule Prostate - Muscle séminale ventrale releveur de l'araus 1 9 197 283 35 Composé 17 p-ms tho:cy«3 ' H~cyclopropa[ l6cc » 17 a] 5&~andr ostano [2t 3-d ] -isoxazol Dose orale Sombre de % de différence avec ténoins mg/jeur rata Vésicule séminale Prostate ventrale Muscle releveur de l'axius 0,5 10 44 30 34 1 9 82 76 57 2 10 156 225 80 4 9 290 257 86 Composé 3««bensoato du 17-acétate de 3 ' H-cyolopropjs [l6cc, 17k] Ça-aadros-tane~3 P,17P-diol 20 Dose orale ITcnbro de % de differsnee avec témoins in.fr/ jour ratn Yésicule séraiaaje x-rcaiats vuntr*. Husclo relever de l'anus 1 9 85 !06 30 25 Composé 17 p-é thozy~3 ' H~cy olopr opa [ 16 a, 17 cc j 5 a-andr ostan-3-one 46 72 09051 2130285 Dose orale Nombre de i<> de différence avec témoins mg/jour rats Vésicule séminale Prostate ventrale Muscle releveur de l'anus [ 9 147 387 34 Composé 17 P~ éthoxy-31 H-cyclopropa[l6oc }17 Dose orale Nombre do fo de différence avec témoins Eg/jour rats Vésicule Prostate Muscle séminale ventrale releveur de l'anus 1 *1 ^ O.W 73 164 64 Composé 17P~méthoxy~5 tH-cycloprcpa[l6cr, 17a]5cc-andrc3tan~3--one Dose orale Nombre de fo de différence avec témoins mg/jour rata Vésicule Prostate Kuscle séminale ventrale roleveur de l'anus" 1 9 173 289 14 Composé Propionate dû 3 ' H-cycloprcpaL locc ,17a] 5c£~androctan-17P~ol~3~ one .Uose orale iMombrs de fo de d 2 X**Cé!T0**CP veo i;éffio:lti3 Kg/jour rats Véhicule Prostate Kuscle 3emmaj.e ventrale releveur de l'anu3 1 q j 226 389 1 5 72 09051 47 EIÎVEîîDICATIOllé 2130285 1« Ooni'oocî^« fin la formule (I) 10 15 dan a laquelle X"®" et représentent chacun individuellement iîn atome d 'hydrogène * de fluor, de chlore ou de brome} H17 est un atoias d'hydrogène, un groupe alcoyle 2 inférieur, cycloalcoyle o\i acyle : R' représente un atose 'Z d'hydregèno } Ir représente un groupe 3Mircdrœsyle et 3-hj'drc:ryl-ùP, et les dérivés acyle» alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ot cycloalooylo corrsspoûdaiita,3-cét« 5-eéte- 3~céto« £•/% 3-c«ito-' 3-céto- et ^ /" /J »7 3-céto- ; R" et"R^f ^13 enu&nble avoc l'atone de carbone 2 du noyau stéroïûe, ferment un noyau hétéroHX'C)f:;vtique à 5 membres dont un héteroates:-'* est attaché à l'atome A A f\ 7 une insakuration ùr et ; et R est un atone d'hy- ». v. , ■ A dro ne, et, si H' oet un «rroupo 3-ccto-• ou H-C-to- un at-m-t» d 'jrr.n-'o^ârin. wi groupe H.cyl«to > n. alcoyle inférie ut-t?iio ou p.ercapto# ^ ■> que Ji~ et a' 2« Coupsci's r/aivant la revendication lf caractérisés en or; ^enr..:;:i&ni: 20 ]p-f est un groupe acéirrle* propionyle. eéthyle» éthyie ou provjle ? et R" et jf f pi \a cnsesoie avoc ci« car&ono £ au ncy=r.; ot^-voi-de forment un noyau Aeorcasol» 3. 17?-Eiéth.oi;y-3 'H-c3rolopropa[l6G:,17a] 5cc~-androsta.no [2 f 3-d j -isoxazol. ORiGHSIAl 72 09051 48 2130285 4. 17P-éthoxy-3'H-cyclopropa[l6a,17a]7a-androstano-[2,3-d]-isoxazol. 5. 17P-px^oposy-3 'n~cyGloprcpa[l6a,17a]5a-androstano^ [2,3-d]. isoxasol. 6. Procédé pour la préparation ;de stéro'idc3 de la formule (I) 1 2 dans laquelle X et X représentent chacun individuel- leracmt im atomo d'hydrogène* de fluor, de chlore ou de 17 "brome j R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 2 inférieur, cycloalcoyle ou acyle ; H représente un atome 'X d'hydrogène ; R/ représente un groupe 3-hydroxy et 3-hyùroxyl- , et les dérivés acyle, alcoyle inférieur, aryl-alcoylo inférieur et cycloalcoyle correspondants, 3-céto-A^ 3-csto™-Â^. 3-céto-A~'*''T, 3-cétc-A^'^ et f a 1 à. 6 P 3 3~céto~- clom; v ■H t î" : o i . j »„« «.ii'i-ï v - ç ? \* aohé à l*a-— i corne o.o c&vooixe -j q>.vj. uouu encava conclu xr • -7 un a' *K*v-»r » * V\tr„ fj, o ocl 1.121 3 l'1 ^ ot /' ^ ^ "j drogè.ue,. ots ei R' est un groupe 3-céto- zà"!" ou jL A fl* f un d 'ft,y l^cvjàrte, \m aoyi-tbio^ alcoyle inf érieur-thio ou nicrsapto, caractérisé en ce aue a) ' on ajoute un. groupe méthylène ou halogénoiaéthylb.ie sur la double liaison 16,17-d'un stiéro'ide de la formule 72 09051 49 2130285 (n) dans laquelle R pris seul* est un atone d'hydrogène, ■5 c R1 est un groupe 3-hydrcxyl-j 3-kydroxyl- A et les dérivés acyle} alcoyle inférieur. arylalocyle inxérieur • n r- et cycloalcoylo coitc^pondants ; et II''5, pria ensemble avec 1.1 atome de cai'bone 2 du noyau stéroide forment im noyau hétéroaroinatique à 5 meribres dent un hétéroatoso est attaché à l'atome de carbone 3 ; et R'~^ est un groupe aeylo, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle, 10 ou *) on fait réagir un atéro'ide de la'foraïale OR ,17 X HOHO S\ \y- \ ît «3 (III) i**7 1 2 dans laquelle R' X et X ont la même signification que ci-dessus ei S."' est un groupe 5-céto, 3-~oéto-ou 3-céto-£■**°f sn 72 09051 avec de l'hydrasine ou de 1'hydroxylamine 2130285 ou c) on clive une liaison éther ou ester en position 3 et/ou 17 d'un, stéroide de la formule ,J—X' (la) ou dans laquelle S2, E5, R'17, X1 et X2 ont la signification que ci-desaus, rneae d) on ozyde le groupe hydroxy d'un stéro'ide de la formule laquelle x\ X2 et R"1"7 ont la môno signification que ci-dessua, COPY *51 72 09051 de manière à former un groupe 3-céto, ou 2130285 e) on acylG ou alcoyle un groupe hydroxy dans un stéro'ide de la formule (le) dans laquelle X2, E*"f bP et R"*"7 ont la même signification que ci-dessus et au moins un groupe hydrosy est présent en position 3 ou 17 .ou f) on déshydrogùne un stéroide de la formule copv 72 09051 52 2130285 g) on fait réagir un stéro'ide de la formule (le) dans laquelle X"*", X^ et H"*"7 ont la manie signification que ci-dessus et la double liaison 1(2) est facultative avec de 1*hydrogène sulfuré, un alcoyle inférieur-thiol ou un sel de S—métal d'un acide laonothio carboxylique, ou h) on hydrolyse le groupe acylthio d'un stéroide de la formule (If) S-acyle X ? l dans laquelle X" t X" et R~' ont la afirte signification que ^ r*» i-n i . r.i /D *4* ! **» f^L tTx 1 4 n O Ati '! i ^ \ oC1*^" -Pr\ auI \yc Jv."-* «v- «j a JL-i- J. / oto u .1. uLl. «c* ty.UV î; 0X1 72 09051 " 2130285 i) on hydrogène sélectivement la double liaison 1(2) dans un stéroide de la formule OR17,rl (Ig) dans laquelle X1, X2 et R17 ont la même 'signification que ci-dessus et l'une des deux doubles liaisons ou las 5 les dexuc doubles liaisons indiquées par des pointillés sont présentes„ 7. Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'un groupe méthylène ou diflucro^éthylène es t ajouta sur la double - 2 liaison 16,17 d'un composé de la-fertile il dans laquelle R est un -V rj ' „ 10 atoir-e d'hydrogène ; R! est un groupe acétyle, propionyle? méthyle, 2 3 éthyle ou propyle et R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone. 2 du noyau stéi'cide, forcent un noyau isoxasolc 8. Un procédé suivant la revendication 61 caractérisé en ce • qu'on utilise jïcane composé de départ un composé de la formule ÎÏI 15 dans laquelle X"1" et X" représentent tous deux un at-erce d'hydro^ne ~ 7 ou de fluor. E1 est un groupe acétyle, propionyle.. néthyle, éthyle ou propyle et R" est groupe 3~céic»c 9. Ïïn.procêae iruivaire- la revendication. 8» caractérisé en ce que la 2=-}:.;dro:r:raêtbyiènc~172---ctUo":y'-ï ^ïï-oyelopropaLlÉ^ï 20 17a] 5s~andrcstéi2.~3~one est traitée avec i1 hy&r o^ianine. 10. Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la 2~byàrexyaéthylèae-l?|?—9tào^-3sS-eyclopropu[l6at17K]~ BAD ORIGINAL, 72 09051 51 2130285 5a-androstén~3-one est traitée avec de 1'hydrozylamine. 11a Un procédé suivait la revendication 8f caractérisé en ce que la 2-hydroxyméthyl&ne~17P-propozy~3 ' H~eyclopropa[ 16a, 17a]5a-androstén-3-onc est traitée avec de 11hydroxylamine. 12 e A titre de produits j ndustriel^pouveaux convenant notaïa-r ment dans un procédé de préparation selox/ OR"17 -OR"17 10 dans laquelle R'est un groupe 3-hydroxyle, 3-hydroxyl- ^ et les dérivés acyle, alcoyle inférieur, aryl- alooyle inférieur et cycloalcoyle correspondants, et les 17 deux groupes R"' r-eprisentent le même groupe alcoyle inférieur. 13. A titre de produits industriels1nouveaux, convenant notamment dans un procédé de préparation selon/les revendications 6 à 11, 15 les composés de la formais OR" 17 72 09051 2130285 ? dans laquelle R' est un groupe 3-hydrozyle, c 3-hvdroxyl-et les dérivés acyle, alcoyle inférieur, arylalooyle inférieur et cyolna.l nnyle o orre « pondant s ]7 " et R1' "" est un groupe alcoyle inférieur. 14. A titre de produits industriels.nouveaux convenant notam- l'une ment dans un procédé de préparation c-elon/Les revendications 6 à 11, les c«apos^a:de: la formule IlOïiO dans laqunlls R est un atome d'hydrogène, un groupe i2 alcoyle inférieur, cycloalcoyle ou acyle ; S""' et X reprusorrcenk chacun i ndividaellement un atome d'hydro-gène eu de fluorf de chlore ou £e- brone et IV .est un groupo 3-f>-éto, 3-céto- , ou 3-céto- * ", et les tautoïibres correspondants. d'une 15. Les produits oVoeuna suivant le procédé des revendications- 6 à il e 16, À titi'o de aouvi rtsvencîicî. .* ions 1 h 5, l*tuie >s composés selon/ÊLsG 17. Coarcrriric action horractîiale. caracterisscr. en ce qu'elles co":. .•&i»îw&,i; ".r;! ot-rx-oss su.: ^van-j à 5 ain^i qu'un véhicule ou support phamaceui-icue« 13. CoapoûitiOEB suivant la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles sa présentent sous forme de comprimés, capsules, bad original 1 72 09051 56 2130285 cachets, suppositoires, ovules, ampoules0 19« Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action hormonale, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 est mélangé, en tant que 5 substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telle préparations, et/ou des excipients 0 20o Utilisation de composés suivant l'une des revendi-10 cations 1 à 5, comme agents à activité hormonale»