248932S "Dérivés d'aminothiols, leur préparation et utilisation ainsi que compositions contenant ces dérivés." La présente invention a pour objet des déri- vés d'aminothiols de formule générale (I): R1R R2 - - CH2 -N (I) hR3 R4 ., dans laquelle: - R1 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-ClO; - R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié C 1-C4; - R1 et R2 forment avec l'atome de carbone voisin un radical cycloalkyle C3-C8; - R3 représente de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié C1-C3, un radical alcanoylthio linéaire ou ramifié C1-C3, un radical akyloxycarbonylthio inférieur linéaireou ramifié C1-C3, un radical alkylthio linéaire ou ramifié Cl-Cl ou un radical sulfuré de structure -(S)n-CR1R2-CH2-NR4R5 avec n = 1 ou2; - R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent: - de l'hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cl-C16, - un radical alkyle linéaire ou ramifiéC-C substitué par: - un groupement hydroxyle, carboxylique, alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié C1-C3, 2489325, - un groupement naphtyloxy, - un noyau phényle, phénoxy, phénylthio ou benzyloxy éventuellement substitué par un,deux ou plus d'atomes d'halogène comme le chlore, par un,deux ou plus de radicaux alkyles linéaire ou ramifiés C1-C4, par un,deux ou plus de radicaux alkyloxy - linéaires ou ramifiés C1-C4, - un groupement alkoxy ou alkylthio linéaire ou ramifié C-C4, - un groupement alkylamino C 1-C4 éventuelle- ment substitué par un groupement phényle, - un groupement alkylcarboxamido linéaire ou ramifié Cl-C6,éventuellement substitué par un noyau phényle ou phénoxy, - un groupement cycloalkylcarboxamido C3-C8, - un radical cycloalkyle C3-C8, - un radical alcényle linéaire ou ramifié C3-C16, - un radical alcynyle linéaire ou ramifié C3-C - R4 et R5 peuvent former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine, morpho- line, pipérazine éventuellement substituéeen position 4 par un groupe benzyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-C4, ou un noyau phényle pouvant lui-même être substitué par un, deux ou plus d'atomes d'halo- gène tels que le fluor et le chlore, des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1-C3, des radicaux alkoxy inférieurs linéaires ou ramifiés C 1C3 - R3 et R4 peuvent former un cycle thiazolidine éventu- 3 R4 ellement substitué en position 2 par un ou deux groupements alkyle inférieur linéaire ou ramifié C 1-C3 ou un cycle thiazolidinone; R1, R2, R3, R4 et R5 ne peuvent représenter simultané- ment de l'hydrogène. Dans la présente description le mot "ramifié" désigne aussi bien les atomes de carbone tertiaire que quaternaire. Sont inclus parmi les produits de l'invention, les sels non toxiques et pharmaceutiquement utilisables de ces dérivés. Avantageusement, la présente invention couvre les dérivés de formule (I) dans laquelle: - R1 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle li- néaire ou ramifié Cl-C8, - R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle in- férieur, linéaire ou ramifié,Cl-C4, - R1 et R2 forment avec l'atome de carbone voisin un radical cycloalkyle C5-C6, - R3 représente de l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur linéaire ou ramifié C1-C3, un radical alkoxycar- bonylthio inférieur linéaire ou ramifié C1-C3, un ra- dical alkylthio linéaire ou ramifié C1-C5, ou un radi- cal -S-CR1R2 -CH2-NR4R5 formant des disulfures symé- 1 2 2 45' triques, R4 et R5,qui peuvent être identiques ou différents, représentent: - de l'hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié C- C2 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 sub- stitué par: - un noyau phényle substitué par un, deux ou plus d'atomes d'halogène tel que le chlore, par un, deux ou plus de radicaux méthyle ou méthoxy, - un groupement alkoxy ou alkylthio linéaire ou ramifié Cl-C4, un groupement alkylcarboxamido linéaire ou ramifié C1-C6, éventuellement substituéepar un noyau phényle, - un groupement cycloalkylcarboxamido C3C8 - R4 et R5 peuvent former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine, mor- pholine, pipérazine éventuellement substitué en posi- tion 4 par un groupe benzyle, un radical méthyle ou par un noyau phényle pouvant lui-même être substitué par un, deux ou plus d'atomes d'halogène, tels que le fluor et le chlore, des radicaux alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés C1-C3, des radicaux alkoxy inférieurs linéaires ou ramifiés C 1-C3; - R3 et R4 peuvent former un cycle thiazolidine éventu- ellement substitué en position 2 par un ou deux radi- caux méthyle ou un cycle thiazolidinone. Sont préférés, les produits de l'invention qui répondent à la formule (I) dans laquelle: - R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés Cl-C4, - R1 et R2 forment avec l'atome de carbone voisin un radical cycloalkyle C5-C6, - R3 représente de l'hydrogène - R4 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié C1-C4, - R représente: 530 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C8 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 pou- - un radical alkcyle linéaire ou ramifié C2-C4 pou- vant être substitué par un groupement phénoxy ou phénylthio ou phénoxy ou phénylthio substitués par un, deux ou plus d'atomes de chlore ou par un, deux ou plus de radicaux méthyle ou méthoxy; -R3 et R4 peuvent former un cycle thiazolidine éventu- ellement substitué en position 2 par un ou deux radi- caux méthyle ou un cycle thiazolidinone. La présente invention couvre avantageusement les dérivés de formule (I) dans laquelle: - R et R représentent de l'hydrogène ou des radicaux 1 R2 méthyle, - R3 représente de l'hydrogène, - R4 représente de l'hydrogène, R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 pouvant être substitué par un groupement phé- noxy ou phénylthio ou phénoxy ou phénylthio substi- tués par un, deux ou plus d'atomes de chlore ou par un, deux ou plus de radicaux méthyle ou méthoxy. Une classe particulière de produits est com- posée par les dérivés de formule (I) dans laquelle: - R1 et R2 représentent un radical méthyle, - R3 et R4 représentent de l'hydrogène, R5 représente un groupement phénoxyéthyle dont le noyau peut éventuellement être substitué par un,deux ou plus d'atomes d'halogène comme le chlore ou un, deux ou plus de radicaux méthyle ou méthoxy. Des exemples de composés suivant l'invention sont: 2-méthyl-1-(2phénoxyéthylamino)-2-propanethiol, 2-méthyl-1-(2-p.tolyloxyéthylamino)-2propanethiol, 2-méthyl-1-(2-p.chlorophénoxyéthylamino)-2- propanethiol, 2méthyl-1-(2-benzyloxyéthylamino)-2-propanethiol, disulfure de bis-[2-méthyl-1-(2-phénoxyéthylamino)2- propyle], disulfure de bis-[2-méthyl-l- (2-m.chlorophénoxyéthyl- amino)2-propyle], 2-méthyl-l-n.octylamino-2-propanethiol, 2-méthyl-1-(2phényléthylamino)-2-propanethiol, 2-méthyl-1-n.dodécylamino-2propanethiol, acide 3-(2-mercapto-2-méthylpropylamino)propano'que 2-méthoxycarbonyldithio-2-méthyl-1-(2-phénoxyéthyl- amino)-propane. Les dérivés de formule (I) peuvent être obtenus sous forme de sels notamment des chlorhydrates ou des sulfates. On peut transformer les dérivés de formule (I), selon des procédés usuels, en bases libres ou en sels avec d'autres acides organiques ou inorga- niques. Suivant l'invention, il s'agit plus particu- lièrement de sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables formés avec des acides inorganiques appropriés. Par exemple: l'acide chlor- hydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques,araliphati- ques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzo'que, anthranilique, hydroxybenzoique, salicylique, phényl- acétique, mandélique, embonique,méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique, stéarique, alginique, 3-hydroxypropionique, _-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, le glycine, l'ar- ginine, l'ornothine, l'asparagine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine,la sérine, la leucine, la cystéine, etc... Les produits de l'invention peuvent comporter un ou plusieurs centres d'asymétrie. Les produits qui possèdent un centre d'asy- métrie peuvent se présenter sous forme d'antipodes op- tiques ou sous forme de mélange, racémique ou non. Leur séparation en énantiomères peut être effectuée par formation de sels diastéréoisomères. Pour les produits de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations érythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréoisomères par l'action d'acides optique- ment actifs, comme les acides tartriques, diacétyltar- trique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluyl- tartrique et séparation du mélange de diastéréoisomères par cristallisation, distillation, chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels. Pour les produits de l'invention ayant trois centres d'asymétrie, on peut obtenir huit isomères op- tiques. Les mêmes procédés peuvent être appliqués pour la résolution de ces mélanges. Les dérivés de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréoisomères quelles qu'en soient les proportions relatives, soit sous forme de couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs. Les dérivés de l'invention sont doués d'ac- tivités hypolipidémiante, antithrombotique, antiarthri- tique, antimitotique, antihypertensive, vasodilatatrice, et immunomodulatrice. Ces propriétés permettent d'envisager l'utilisation des produits de l'invention dans le traitement de maladies cardiovasculaires comme l'hypercholestérolémie, les af- fections thrombotiques et l'athérosclérose, pour le traitement des arthrites rhumatotdes, pour le traite- ment d'affections cancéreuses et pour le traitement de l'hypertension et en particulier pour la prévention des lésions vasculaires accompagnant l'hypertension. La présente invention revendique également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingré- dient actif, au moins un composé de la formule générale (1) et/ou un sel avec un excipient pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale, parentérale ou topique. Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, poudres, sirops ou suspensions. Les formes sèches orales comprennent les additifs et exipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lu- brifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, cellulose et dérivés, acide silicique, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc... De telles préparations peuvent etre effectu- ées de façon à prolonger la désintégration et, par con- séquent, la durée d'action du principe actif. Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol, d'agents par- fumants, comme vanill-ne par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents de préservation. Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent contenir des agents émulsifiants, parfumants, dispersants, adoucissants et antioxydants. Pour l'ad- ministration parentérale, on utilise, comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinyl- pyrrolidone, de l'huile d'arachide, de l'oléate d'éthyle, etc... Ces solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants. Les compositions destinées à la voie d'ad- ministration topique peuvent être semi-solides ou li- quides et présentées sous forme de bases grasses hy- drophobes, de bases grasses hydrophiles, de bases émul- sionnées, de potes, de gels et de lotions. Elles com- prennent les additifs et excipients généralement uti- lisés en pharmacie galénique, des tensioactifs, des solvants, des épaississants, des émollients, des anti- oxydants, des agents conservateurs, tels que dérivés de sorbitane, des éthers de l'alcool cétylique, l'acide alginique, le propylèneglycol, la glycérine, le sorbi- tol, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool cétylstéarylique, le gallate de propyle, l'alcool ben- zylique, les esters de l'acide p-hydroxybenzoique,... Plusieurs procédés permettent de synthétiser les produits de l'invention. Ces procédés, illustrés ci-dessous, font également partie de l'invention. Dans le cas o ces procédés donnent lieu à la produc- tion de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation, font également partie de la présente in- vention. Un premier procédé consiste à transformer, par réduction, une amide, une imine ou un sel d'iminium correspondant en un dérivé d'aminothiol suivant la for- mule (1). Ce procédé consiste plus particulièrement à soumettre un aldéhyde, une cétone ou un acide correspon- l dant à une sulfuration, une condensation avec une amine et une réduction jusqu'à obtenir ledit dérivé. Selon un première variante de ce procédé, un aldéhyde est traité par un réactif de sulfuration, puis condensé avec une amine primaire et l'imine (II) ainsi obtenue est réduite en amine. Le schéma ci-dessous illustre ce procédé. R H R2 - C - C = 0 X sulfuration R H 1 1 R -C -C = 0 2 S SR6 H2NR4 R - R R2 -C - AR6 R R2 - C - CH2 - NHR4 SH ej H I C = N - R4 r(duction réduction Ri, R2 et R4 possèdent les significations données pré- cédemment, X représente de l'hydrogène ou un groupe aisément éliminable comme le chlore, le brome, les groupements tosyle ou mésyle, R6 représente de l'hydro- gène ou le groupement S03Na. La liaison carbone-soufre est formée en utili- sant des agents de sulfuration comme, par exemple, l'hydro- sulfite de sodium (Na2S203), l'hydrogénosulfure de sodium > (NaSH) ou le monochlorure de soufre (S2ci2). Dans ce dernier cas, on obtient un disul- fure symétrique de formule (III) O RR !f 1l 9 1 H - C - C - S - S - C - C - H (III) R2 R2 La réaction de sulfuration s'effectue dans un solvant organique inerte comme un solvant chloré, un 1o hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un alcool, un éther ou un nitrile. La température est comprise entre la tempé- rature ordinaire et la température de reflux du sol- vant choisi. La conversion en imine se fait de façon classique dans un solvant organique inerte choisi, par exemple, parmi les alcools, les solvants chlorés, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques et, en général, sous catalyse acide, en introduisant, par exemple, dans le mélange réactionnel une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique ou d'acide organique ou minéral. L'imine ainsi obtenue est alors réduite selon des pro- cédés bien documentés dans la littérature. Cette réduction peut se faire de manière habituelle, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalysateur, tel que du palladium sur charbon, du nickel de Raney ou du platine, en présence d'un sol- vant, comme le méthanol ou l'éthanol, et cela à pression ordinaire ou à pression élevée, ou encore par action d'hydrures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium, dans un solvant comme le méthanol ou l'étha- nolde préférence à basse températureou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther ou le tétra- hydrofuranne, de préférence à basse température, ou encore par action d'un alcoolate d'aluminium, comme l'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant comme l'isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci ou encore par action du diborane dans ces mêmes solvants. Lorsqu'un disulfure est formé dans la pre- mière étape, il peut être transformé en thiol, par ex- emple, sous l'action d'un réducteur, comme p.e. des phosphines telle la txibutylphospine ou des hydrures comme l'hydrure de lithium et d'aluminium. Cette réac- tion se fait dans un solvant organique inerte comme un solvant chloré, un alcool, un éther ou un hydrocarbure et à une température comprise entre la température or- dinaire et la température de reflux du solvant. Une deuxième variante de ce procédé consiste à- condenser un aldéhyde de formule (IV) avec une amine secondaire pour former un sel d'iminium et à réduire ce dernier en amine. Le schéma ci-dessous illustre cette variante. R H il i R -C -C = 0 + HNR4R5 2 SR6 IV R H R R - C - C = N+/ 2 1 X SR6 R R réduction R1 R R2 - C - CH2 - N SHl _R4 R1, R2, R4, R5 et R6 possèdent les significations données précédemment. La condensation de l'aldéhyde (IV) avec l'amine secondaire se fait classiquement dans un sol- vant organique inerte choisi, par exemple, parmi les alcools, les solvants chlorés, les hydrocarbures aro- matiques ou aliphatiques et avantageusement sous ca- talyse acide en introduisant, par exemple, dans le mélange réactionnel une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique ou d'acide organique ou minéral. On peut, également, avec profit, introduire l'amine secondaire sous forme de sel comme, par exemple, sous forme de chlorhydrate. Le sel d'iminium est alors réduit en amine sous l'action d'un agent réducteur comme, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne. 248932S Selon une troisième variante, une amide (V) obtenue classiquement au départ d'acide et d'amine via le chlorure d'acide est d'abord traitée par un agent de sulfuration, puis réduite en aminothiol selon le schéma: R R1 O 2 C C. sulfuration. R - C- C R R2 -C C R C 2 C C x' 5 2i ' /X5 SR 6 N X N6 R4 4 -J V VI réduction R I t R2 - C - CH2NR4R5 SH R1, R2, R4 et R5 possèdent les significations données précédemment, X représente de l'hydrogène ou un groupe aisément éliminable comme le chlore, le brome, les groupements tosyle ou mésyle, R6 représente de l'hydro- gène ou le groupement S 03Na. La liaison carbone-soufre est formée en utilisant des agents de sulfuration comme, par exemple, l'hyposulfite de sodium (Na2S203), l'hydrogénosulfure de sodium (NaSH) ou le monochlorure de soufre (S2C12). Dans ce dernier cas, on obtient un disulfure symétrique de formule (VII). R R R1 O R N - C - C- S - S - C - C - N (VII) R4/ R2 h2 R4 La réaction de sulfuration s'effectue dans un solvant organique inerte comme un solvant chloré, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un alcool, un éther ou un nitrile. La température est comprise entre la température ordinaire et-la température de reflux du solvant choisi. L'amide (VI) est alors réduite de manière habituelle, par exemple, par hydrogénation en présence d'un catalysateur tel que du palladium sur charbon, du nickel de Raney ou du platine, en présence d'un solvant, comme le méthanol ou l'éthanol, et cela à pression or- * dinaire ou à pression élevée, ou encore par action d'hydrures de métaux comme l'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne, ou en- core par action du diborane dans les mêmes solvants. Lorsqu'un disulfure est formé dans la première étape, il peut être transformé en thiol par action, par exemple d'un réducteur, comme par exemple des phosphines telle que la tributylphosphine ou des hydrures comme l'hydrure de lithium et d'aluminium. Cette réaction se fait dans un solvant organique inerte comme un solvant chloré, un alcool, un éther ou un hydrocarbure et à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant. Il est également possible d'introduire, dans un dérivé de formule (I), des substituants R4 et R5, différents de l'hydrogène, sur l'atome d'azote et le substituant R3 sur l'atome de soufre par alkylation ou par acylation. a) alkylation sur l'atome d'azote: R R il 1) R4X Il R - C - CH - NH R - C- CH - NHR 2 S 2 2 2)déprotection 2 2 4 SQ SH Rio R2 et R4 possèdent les significations données pré- cédemment et Q représente le substituant R3 ou un groupe protecteur de la fonction thiol, X représente un groupe aisément éliminable comme un halogène tel que le chlore, le brome et l'iode,ou des groupes tosyle et mésyle. Une liste des groupes protecteurs de la fonction thiol peut se retrouver dans des ouvrages spécialisés comme, par exemple, "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. Mc Omie, Plenum Press (1973). L'alkylation de l'amine se fait classique- ment dans un solvant organique inerte comme un solvant chloré, un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, un alcool ou un éther et, avantageusement à la température de reflux du solvant. La présence de base, organique ou minérale, tel que l'hydroxyde de sodium ou la triéthyl- amine,dans le mélange réactionnel, facilite la réaction et augmente le rendement. b) acylation sur l'atome d'azote: CH -NH CH - NH - VIII 1) R'4 COY déprotection o il C - R4 réduction t- R I1 R. -C - CH - NH - R4 Ri et R2 possèdent les significations données précé- demment, Q représente le groupement R3 ou un groupe protecteur de la fonction thiol, Y représente un groupe aisément éliminable comme, par exemple, le chlore, le brome, ou encore le groupement R'4C0. R'4 repré- sente le substituant R4 dont la chaine est plus courte d'un atome de carbone. Une liste des groupes protec- teurs de la fonction thiol peut se retrouver, par ex- emple, dans le livre auquel il est fait mention ci-dessus. L'acylation se fait classiquement dans un sol- vant organique inerte comme un solvant chloré, un hydro- carbure aromatique ou aliphatique ou un éther et, avanta- geusement, à la température de reflux du solvant. La présence de base, organique ou minérale,dans le mélange réactionnel facilite la réaction et augmente le rende- ment. R R2- C - SQ R R1 R - C- 2 1 AH La réduction de l'amide (VIII) peut se faire de la manière habituelle, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalysateur, tel que du palladium sur charbon, du nickel de Raney ou du platine, en présence d'un solvant, comme le méthanol ou l'éthanol, et cela à pression ordinaire ou à pression élevée, ou encore par action d'hydrures de métaux comme l'hydrure d'alu- minium et de lithium dans l'éther ou le tétrahydrofu- ranne, ou encore par action du diborane dans les mêmes solvants. c) alkylation sur l'atome de soufre. R R R R I1 /, R R3X Il / 5 R2 - -- CH2 - --)- C - C CH -2 N 2 2 2 SH RS SH R4 S3 4 R1, R2, R3, R4 et R5 possèdent les significations don- nées précédemment et X représente un groupe aisément éliminable comme, par exemple, un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode,ou un groupement to- syle ou mésyle. L'alkylation se fait classiquement dans un solvant organique inerte comme un solvant chloré, un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, un alcool ou un éther et, avantageusement, à la température de re- flux du solvant. La présence de base, organique ou minérale, dans le mélange réactionnel facilité le réac- tion et augmente le rendement. Selon une autre façon de procéder, un épi- sulfure de formule (IX) est mis en réaction avec une amine selon le schéma général: R1 R il 1 1R5 R - C- H2 + HNR4R5 R - CH2 -1 N1 2 \ 2 4 5 2 2 SH 4 (IV) R1,R2, R4 et R5 possèdent les significations données précédemment. Selon les réactifs mis en oeuvre, l'ou- verture de l'épisulfure peut se faire à la pression atmosphérique ou à une pression supérieure à la pres- sion atmosphérique, à la température ordinaire ou à une température élevée, ou encore par catalyse avec des ions Ag. La réaction peut se faire avec ou sans solvant. Si un solvant est utilisé, il peut être de l'eau ou un solvant organique inerte comme un hydro- carbure aromatique ou aliphatique, un solvant chloré ou un éther. Avantageusement, la présence d'amine tertiaire influe favorablement sur le cours de la réac- tion qui se déroule dans ce cas, avec profit, à une température compris entre 25 et 100 C. Une variante de cette autre façon de procéder est il- lustrée par le schéma ci-dessous: R R HNRR il acide il 4 5 R2 - - CH2 -OH > R2 C - CH2 (I) S - COOR S O C (X) O (XI) R1, R2, R4 et R5 ont les significations données précé- demment et R7 représente un groupement alkyle inférieur C1-C3 Un thiolcarbonate de formule (X) est traité par un acide dans un solvant organique inerte, comme un hydrocarbure aliphatique ou aromatique ou un sol- vant chloré ou uuéther. L'acide est de préférence or- ganique comme l'acide p-toluènesulfonique (TsOH) ou l'acide méthanesulfonique. La température de la réac- tion est supérieure à la température normale et de pré- férence proche du point ébullition du solvant choisi. Le dérivé (XI) ainsi obtenu est alors traité par une amine au reflux d'un solvant organique inerte pour donner les produits de l'invention. Selon une dernière variante de procéder,un dérivé du 2-mercaptoéthanol (XII) est estérifié par un acide puis traité par une amine selon le schéma: R R - C - 2 S i CH2 -OH + RsCOOH (XII) R R2 - C - SH CH2 -OCOR8 + HNR5 R4 X'III R R2 - à - 2 H SHi R5CH2- N _ \ 4 f c--.- t R1, R2, R4 et R5 ont les significations données précé- demment et R8 représente un groupement tel qu'il rende le groupement acyloxy aisément éliminable. Par exemple, R8 peut être un groupement trihalométhyle tel que le groupement trifluorométhyle ou trichlorométhyle. L'estérification se fait classiquement dans un solvant organique inerte choisi, par exemple, parmi les solvants aromatiques, les solvants chlorés, ou les éthers et de préférence à reflux du solvant. Il est avantageux d'éli- miner l'eau dès sa formation, par exemple, par distil- lation azéotropique. L'ester (XIII) est ensuite chauffé dans un solvant organique inerte tel que mentionné ci- dessus en présence d'un excès d'amine pour former les produits de l'invention. Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés d'aminothiols sui- vant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l'invention. EXEMPLE N 1. 2-méthyl-l-(2-phénoxyéthylamino)-2-propanethiol, chlor- hydrate (dérivé N 3 du tableau I). a.- A 650 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 817 ml (9 moles; 648,9 g) d'isobutyraldéhyde en agitant. On chauffe le mélange à 50 C avant d'ajouter lentement 360 ml (4,5 moles; 135,0 g) de monochlorure de soufre. La réaction est exothermique. Au terme de l'addition, on maintient la température du milieu à 40 C pendant 48 heures. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, puis on distille le résidu. La fraction prin- cipale est recueilie entre 94 et 100 C, pour une pression de 0,8 Torr. Un deuxième tour de distillation fournit 365 g (1,8 mole; 40 %) de a,a'- dithiodiisobutyraldé- hyde. b.- Un mélange constitué de 20,6 g (0,1 mole) du produit précédent, de 27,4 g (0,2 mole) de 2-phénoxyéthylamine et de 130 ml d'isopropanol est chauffé pendant 1,5 h à la température du reflux. Le milieu résultant est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'hexane. Un insoluble est filtré puis le filtrat est, à son tour, évaporé. On obtient ainsi un diiminodisul- fure qui est engagé tel quel dans l'étape suivante. c.- Dans un réacteur de 1 litre, 7,6 g (0,2 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium sont mis en sus- pension dans 250 ml d'éther anhydre. En agitant, on ajoute alors une solution du produit précédent dans 250 ml du même solvant, à un rythme tel qu'un léger re- flux s'installe,puis persiste. Au terme de l'addition, on maintient le reflux en chauffant durant 2 heures supplémentaires. On laisse refroidir puis on détruit l'excès d'hydrure. La phase organique, séchée, est mise en contact avec de l'acide chlorhydrique gazeux et sec jusqu'au terme de la précipitation qui se produit. On filtre le chlor- hydrate, le lave abondamment avec de l'éther puis on le sèche à pression réduite. Après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène, on obtient 38,5 g (0,15 mole; 75 %) du composé attendu. F. 139,9 C. (F = point de fusion) 248932-5 Les spectres IR, de RMN et de masse sont en accord avec la structure. Analyse élémentaire: C12H19 NOS.HCl % calc. P.M. 261782 % trouvé (poids molécuilaire) C H N ,1 7,7 5,4 777 5,2 EXEMPLE N 2.. 2-méthyl-1-(2-p.tolyoloxyéthylamino)-2-propanethiol, chlorhydrate (dérivé n 11 du tableau I). Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple n 1, en remplaçant la 2-phénoxyéthylamine par la 2-p.tolyloxyéthylamine. Rendement: 56% - F. 115,2 C (AcOEt). Analyse élémentaire: C13H21 NOS-HCl P.M. 275r84 C % calc. 56t6 % trouvé 56,6 EXEMPLE N 3. 1-(2-p.chlorophénoxyéthylamino)-2-méthyl-2-propanethiol, chlorhydrate (dérivé n 13 du tableau I). Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple n 1, en remplaçant la 2-phénoxyéthyl- amine par la 2-p.chlorophénoxyéthylamine. Rendement: 54% - F. 141 5 C (AcOEt). ' H 8,0 8,1 N ,1 ,0 Analyse élémentaire: C H N C12Hl18ClNOS.HCl % calc. 48r7 6r5 4r7 P.M. 296126 % trouvé 4876 6,5 4,6 EXEMPLE N 4. Disulfure de bis-[ 2-méthyl-1-(2-phénoxyéthylamino)-2- propyle], dichlorhydrate (dérivé n 14 du tableau I). Ce disulfure est obtenu aux dépens du produit résultant de l'opération reprise sous b.- dans l'exemple n 1. Une solution de 16,1 g (35 mmoles)de diiminodisulfure brut dans 90 ml d'éthanol est chauffée à 60 C puis est additionnée lentement d'une solution de 4,0 g (105 mmoles)de borohydrure de sodium dans 105 ml du même solvant. Au terme de l'addition, on chauffe au reflux durant deux heures. On verse ensuite le milieu, revenu à température ambiante, sur 350 g de glace pilée. On extrait la phase aqueuse au moyen de chloroforme. L'ex- trait organique est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissous dans de l'éther et la. solution est mise en contact avec de l'acide chlorhydri- que gazeux et sec. Le sel qui a précipité est filtré puis est recristallisé dans du propanol. Poids: 11,8 g (23 mmoles; 66%). F. 181,8 C. Les spectres IR, de RMN et de masse corroborent la structure du disulfure attendu. Analyse élémentaire: C H N C24H36N202S2.2HCl % calc. 55.3 7.3 5.4 P.M. 521.62 % trouvé 55.6 7.2 5.0 EXEMPLE N 5. Acide 3-(2-méthyl-2-mercapto-butylamino)propanotque (dérivé n 5 du tableau I). a.- 36,9 g (150 mmoles)de chlorhydrate de l-amino-2- benzylthio-2-méthylbutane sont mélangés à 200 ml d'isopropanol et à 62 ml de triéthylamine. On agite pendant que l'on ajoute lentement 23,0 g (150 mmoles) d'acide 3-bromopropano'que. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe pendant 2 heures à température de reflux. Le milieu, revenu à température ambiante, est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est partagé entre de l'eau et du chloroforme. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est repris dans un peu d'acétone, ce qui provoque la formation d'un solide blanc. Poids: 19,0 g (68mmoles: 45%) - F. 140,9 C. Le spectre RMN est en accord avec la structure de 1'a- cide 3-(2-méthyl-2-benzylthiobutylamino)propanoique. b.- A 200 ml d'ammoniac liquide, on ajoute, à une température comprise entre -50 et -60 C, 8,4 g (3o mmoles) du produit précédent puis suffisamment de sodium métallique, par petites portions successives, pour que la coloration bleue soit persistante. A ce moment, on ajoute la quantité de chlorure d'ammonium permettant de décolorer le milieu,puis, après avoir ôté le bain réfrigérant, on évapore l'ammoniac. On ajoute 30 ml d'eau et acidifie progressivement jusqu'à pH 2, sous atmosphère d'azote. On évapore pru- demment à sec sous pression réduite puis on reprend le résidu dans de l'acétonitrile. L'addition d'éther pro- voque la précipitation d'un solide blanc qui est filtré, soigneusement lavé avec de l'éther et séché. Poids: 2,4 g (11 mmoles; 37%) - F. 117,2 C. L'examen des spectres IR, de RMN et de masse permet de confirmer la structure du produit attendu. Analyse élémentaire: C H N C H NO S.HCl % calc. 4272 8,O 672 8 17 2 8S.2C P.M. 227,76 % trouvé 42,3 778 6,1 EXEMPLE N 6. 1-(4-benzyl-l-pipérazinyl)-2-propanethiol, dichlorhy- drate (dérivé n 32 du tableau I). Un mélange constitué de 4,5 g (60 mmoles) de sulfure de propylène et de 10,5 g (60 mmoles) de N-benzylpipé- razine est agité pendant 20 heures à 60 C. La tempéra- ture du milieu est portée, en 3 heures, à 100 C et est maintenue à cette valeur pendant 1 heure supplémentaire. Le réacteur est alors placé sous pression réduite (4.10-1 Torr) pendant une nuit. Le résidu est addition- né de 150 ml d'éther, puis d'éther chlorhydrique jusqu'au terme de la précipitation ainsi provoquée. On filtre et recristallise à point de fusion constant (215 C) dans de l'éthanol. On obtient de cette manière 12, 8 g (40 mmoles; 67%) du dichlorhydrate attendu, dont l'iden- tité est confirmée par examen des spectres IR, de RMN et de masse. Analyse élémentaire C H N C14 H 22N2S.2HC1 % calc. 52.0 7.5 8.7 P.M. 323.33 % trouvé 51.9 7.2 8.5 EXEMPLE N 7. ,5 diméthyl-3-(2-phénoxyéthyl)-2-thiazolidinone (dérivé n 23 du tableau I). On dissout 10,5 g (40 mmoles) de chlorhydrate de 2-méthyl-l-(2phénoxyéthylamino)-2-propanethiol dans ml de méthanol auquel on ajoute encore 11,0 ml (8,0 g: 80 mmoles) de triéthylamine. On agite le mé- lange durant 15 minutes, puis on évapore à sec sous pression réduite. Le résidu, repris dans l'éther, est filtré et le fil- trat est, à son tour, évaporé à sec, sous pression ré- duite. Le produit obtenu, convenablement séché, est dissous dans 250 ml de toluène, qui est encore addi- * tionné de 8,0 ml de triéthylamine avant d'être mélangé à 250- ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite alors énergiquement tout en ajoutant lentement 34 ml (65 mmoles) d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène. L'addition terminée, on agite encore durant 2 heures supplémentaires. On décante la phase organique, on la sèche, puis on l'évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est constitué d'une huile foncée qui recristal- lise spontanément.La recristallisation dans du n-heptane fournit ensuite un solide blanc dont le poids est de ,2 g (21 mmoles; 53%) - F. 51,3 C. La structure du produit de cyclisation est vérifée par l'examen des spectres IR, de RMN et de masse. Analyse élémentaire C H N 13 17 NO2S % calc. 62.1 6.8 5.6 C13H1702S P.M. 251.35 % trouvé 62.2 6.8 5.5 EXEMPLE N 8. 2- méthoxycarbonyldithio-2-méthyl-1-(2-phénoxyéthyl- amino)-propane, chlorhydrate (dérivé n 24 du tableau I). En atmosphère inerte (azote désoxygéné), on dissout 9,8 g (77 mmoles) de chlorure de méthoxycarbonyl- sulfényle dans 600 ml de méthanol. La solution, agitée et refroidie à 0OCest additionnée, en une demi-heure, d'une solution de.15,7 g (60 mmoles) du produit de l'exemple n 1 dans 300 ml du solvant précédent. Au terme de l'addition, on agite encore durant une demi- héure avant de laisser le milieu revenir à température ambiante. On évapore sous pression réduite. Le sirop résiduel cristallise après séjour au frigo. On cristallise suc- cessivement dans du benzène et dans l'isopropanol. On obtient de la sorte, 10,6 g (30 mmoles: 50 %) du disulfure attendu, comme le confirme l'examen des spec- tres IR, de RMN et de masse. F. 104,1 C. Analyse élémentaire: C14H21N03S2-Hc P.M. 351,92 C % calc. 47t 8 % trouvé 47 9 Les points de fusion et les solvants de recristalli- sation de dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau I suivant: H 6r3- N 4tO0 JE N R R2 R3 R4 R5 PF ( C) (1) (2) (4) CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH CH3 3 3 C2H5 CH3 - (CH2) 5- nC7H15 H CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H Hl H H H H H H H H H H H H CH2 (CH2)4 ' CH2CH2-0-\ CH2CH2COOH CH2CH2COOH CH2CH2COOH CH2CH2COOH CH2CH2-0-O-OCH3 CH2CH2-0- C1 205 3 (isoPrOH) 121 8 (isoPrOH-éther) 139 9 (Benzène) 18909(6) (Acétonitrile) 1170 2 (Acétonitrile/Ether) 4. 123 0 (Acétonitrile) 69 0 (AcOEt/Cyclohexane) 151 6 (isoPrOH) 144 4 (AcOEt) TABLEAU I w Fp oo Co w, hy CH2-CH2-0O9-CH3 CH2CH2-S (4 CH2CH2-O0C1 CH2CH2-O-c CHP20 CH -CH -0 /;@ CH3 CH2CH2CH2- 2uH2UH2--CH2G- CH2CH2-0- 1,72 4 (isoPrOH-AcOEt) 2 (AcOEt) 142 4 (isoPrOH) 141 5 (AcOEt) 181 8 (Propanol) 111 2 (AcOEt) 108 6 149 4 (Acétonitrile') (Benzène) (Benzène) - (CH2) 5- r%) co %0 ho U4 ru en9 CO-CH20-5 Cl CH2CH2-O-C1 CH2CH2-0> CH2CH2-O- CH2CH20K5 CH2CH2-0- 0 CH2CH2-0- CH2CH3 (CH2)3CH3 (CH2)7CH3 (CH2)11CH3 PF (OC) (1) (2) (4) 2(5) (isoPr0H) 118 2 (AcOEt) 192 2 (Ethanol) 191 9 (Ethanol) 51 3 (n. heptane)(5) 104 1 (isoPrOH) 201 4 (Acétonitrile) 222 2 (isoPrOH) 167 4 (AcOEt) 156 6 (Acétonitrile) -CI2 - -CO- SCOOCH3 H H H H w w H H H H H N co %D LN m cyclo C6Hl CH2CH.@ OH 1-adamantyl 216 0 (Acétonitrile) 182 6 (Acétonitrile) 239 5 (isoPrOH) CH2. \N - CH2 215 (éthanol) - CH2 CH CH o-9I.t. 4H9 CH2CH20 tC4Hg 9148 9 (isoPrOH) CH2CH20''CH CH2CH2-O N' 126 6 (Benzène) CH2CH2-O Co- 167 3 (isoPrOH) CH2CH2-O Cô) 133 5 (Benzène) co ho in jCH2 CH2 H CH3 H H N0 Ri R2 R3 R4 J R5 PF ( C) (1) (2) (4) N R R4 R5 CH2CH20CH3 CH2CH2-0O-n CH2CH2'- CH2CH20-0 CH f 3 C - CH2CH3 CH3 nC14H29 cycloC3H5 cyclo C8H15 CH(CH2)2CH(CH3)2 CH3 142 3 (Benzene) 171 0 (isoPrOH) 172 9 (Acétonitrile) 84 3 (Benzène/Cyclohexane) 213-215 (Acétone) 182-183 161-162 210-212 (Acetone) (Acétone) (Acétone) -146 (AcOEt) CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H i.( H H H H H H H H H H H H H H w (.4 j Co No w ra' J H7 137-138 (AcOEt) CH2CH2-0-O /CH3 CH2CH=C-(CH2)2CH:C. CH-3 CH3 CH2CH2-0O CH2CH2-0-\ CH30 CH2CH2-0 CH30 CH2CH2 OCH3 152 3 (Acétonitrile) 107-108,5 (AcOEt) 9 (THF/Ether) 87 2 (Cyclohexane) -176 (EtOH/Ether) 183 0 (isoPrOH) w ru Co %O do rw CH 2CH=CH2 H R5 CH2CH2NHCH2CH2-iF -(CH2)5- -(CH2)2-0-(CH2)2- H CH2CH20- CH2CH20-D H CH2CH20-@7 -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2- H CH2CH2NHCOCH20- e 2 H CH ? 3 -C - C - CH CH3 CH3 PF ( C) (1) (2) (4) 226-228 (EtOH) 201 (isoPrOH/Ether) -156 (isoPrOH) 104 (isoPrOH) 16404 (7) (Acétonitrile) 63 2 (Ether) 19209 (7) (MeOH) 20108 (7) (EtOH) 214 8 (isoPrOH/Ether) 6 (AcOEt) -I - i - *li R2 R3 ' R4 4-4 I No R1 CH3 I CH3 CH3 CH3 sCH3 CH3 CH3 H CH3. CH3 CH3 CH3 H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H S-Sym(8) S-nC8H17 H Sym H H I. H 1- -C H w %O r ur l I w CD 1) le solvdnt de recristallisation est donné entre parenthèses. (2) les analyses eémentaires ont été effectuées pour les él6ments C, H, N et sont conformes aux valeurs théoriques. (3) Sym est;'indicatiun d'un disulfure symétrique. (4) chlorhydrate. (5) base libre. (6) bromhydrate. (7) dichlorhydrate. (8) S-Sym est l'indication d'un trisulfure symétrique. ru CO. %O1 "NoR1 R2 R3 R4 R5 PF ( C) (1) (2) (4) 63 CH3 CH3 H H CH2CH20H 8807 (isoPrOH) /CH2 - CH2% >. 64 CH3 H H N CH2 - CH t...-._ Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests biochimiques et pharmacologiques dont la méthodologie est décrite ci-dessous. Les ré- sultats de ces tests sont consignés dans le tableau II, dans lequel les numéros de la colonne 1 corres- pondent aux numéros de la colonne 1 dans le tableau I. TABLEAU II NO DL 50 Inhibition agrégation Activité Inhibition bio- Inhibition mg/k Iplaquettaire vasodila- synthèse dégradation g gI tatrice. cholesterol. collagène __IC 50(10 6). Homogénats ( 0 1 1150 2 410 2 3 950 100 56 3 86 (65) 61 O 7 1950 1 73 8 1050 100 1 40 9 2600 100 61 2600 100 34 2 24 43 11 2600 100 54 97 29 12 1900 100 34 1 53 13 1950 97 2 83 (38)* 31 14 860 15 4 92 (92) co %0 w "3 A N0 DL 50 Inhibition agrégation Activité Inhibition bioInhibition Img/kg plaquettaire vasodila- synthèse dégradation I - -g6. tatrice. cholesterol. collagène IC50(10-6)5 ____ i IC (10) Homogénats . . (45) (10-4) 24 (10-4) ro Co > 3000 > 1300 j N DL 50 Inhibition agrégation Activité Inhibition bio- Inhibition mg/kg plaquettaire vasodila- synthèse dégradation tatrice. cholesterol. collagène -6(1 ) Homogénats __ 7 3000 > 3000 83 (44)* 14 (10-4) è> M Co O0 Un N0 DL 50 Inhibition agrégation Activité Inhibition bioInhibition mg/kg plaquettaire vasodila- synthèse dégradation -6 tatrice. cholesterol. collagène 1 1IC 50 (10) Homogénats 1 1 1 1. > 1000 > looo >1000 tO M! VI NO DL 50 Inhibition agrégation Activité Inhibition bio- Inhibition mgg plaquettaire vasodila- synthèse dégradation mg/kgtatrice.,cholesterol. collagène -1_____ ___ _ ICI50(10) Homogénats IC50(10-6). o 1000 > 300 valeur obtenue dans le test d'inhibition de la biosynthèse du cholestérol réalisé sur des cultures de fibroblastes (voir paragraphe 4b). oo -'. CO w nu Ul Explications des tests dont les résultats ont été repris dans le tableau II: 1. TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS. Les substances suspendues dans un mucilage de 1' de gomme adragante sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de cinq souris mâles, à jeun depuis 18 heures. Les mor- talités sont enregistrées au cours de 14 jours suivant le traitement. Les DL50 sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp.Ther. 96, 99, 1949) et exprimées en mg/kg. 2. INHIBITION DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE. L'agrégation plaquettaire est mesurée selon la méthode turbidimétrique décrite par G.V.R. Born et M.J. Cross (J. Physiol., 168, 178-195, 1973). Le plasma riche en plaquettes humaines citraté est préincubé pendant trois minutes avant l'introduction de l'inducteur. Les variations de transmission optique sont enregistrées pendant une période de 10 minutes dans un agrégomètre "Chronolog". Le test est réalisé en double, en présence du produit ou du solvant correspondant. Les résultats sont notés en pourcentage d'inhibition de l'amplitude maximale d'agrégation par rapport aux témoins. La concentration de produit [exprimée en micromole (; M ou 10-6M)] qui provoque une inhibition de l'agré- gation plaquettaire de 50O % dans les conditions de l'expérience (CI50) est calculée à partir des résultats obtenus 50 six concentrations diffrentes. obtenus à six concentrations différentes. 3. ACTIVITE VASODILATATRICE. L'activité vasodilatatrice périphérique des produits a été mesurée chez le chien anesthésié, au niveau de la circulation artérielle fémorale. Dans ce but, l'artère fémorale, dont les collatérales ont été ligaturées, est perfusée à débit constant au moyen de sang prélevé dans l'aorte. La pression de perfusion, mesurée au niveau de l'artère fémorale, varie donc en fonction de la résistance du territoire perfusé. Les produits testés et les solvants correspondants sont injectés directement dans le circuit, à la dose de Jg/kg. Le débit sanguin étant maintenu constant, une vasodilatation est donc mesurée par une diminu- tion de la pression de perfusion. Celle-ci est scorée par rapport à l'action de la papavérine, considérée comme référence et injectée une fois par groupe de 4 produits. En cas d'intérêt, les produits sont testés à d'autres doses dans les mêmes conditions. L'activité vasodilatatrice est appréciée comme suit 0: inactif 4: Activité supérieure à celle de la papa- vérine, 4. INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE DU CHOLESTEROL a) Homogénat de foie de rat Des homogénats de foie de rat sont préparés et incubés dans un milieu adéquat. Des aliquotes sont incubées 60 minutes avec du 1- 14C acétate et le composé à étudier à la concentration de 10 M. Après saponification du milieu, les stérols sont extraits par de l'éther de pétrole et le résidu sec est précipité par de la digi- tonine dans une solution alcool-acétone. La teneur en 14C du précipité dissous dans la pyridine est mesurée par comptage par scintillation liquide d'après la mé- thode décrite par N. Bucher (J. Biol. Chem. 222, 1-15, 1956): les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. b) Culture de fibroblastes. Lorsque les cellr1.es sont à confluence, le milieu de culture est éliminé et remplacé par 10 ml de nouveau milieu contenant lOOJil d'acétate 14C et le produit à tester à une concentration de 5.10-5M. Les bottes sont incubées 2 heures à 37 C. Après incu- bation, la synthèse de cholestérol est estimiée en mesurant laradioactivité associée au cholestérol 14C purifié à partir du milieu de culture (Stoffel and Klotzbtcher, Hoppe-seler's Z. Physiol. Chemie 359, 199-209, 1978). La quantité de protéines dans les cellules est mesu- rée suivant la méthode de Folin. Les résultats sont exprimés en cpm de cholestérol part/g de protéines. 5. INHIBITION DE LA DEGRADATION DU COLLAGENE. Après incubation à 37 C du collagène en présence de collagénase dans un milieu tamponné à pH 7,2 en présence d'ure drogue à la concentration de M ou en l'absence de drogue, les acides aminés libérés sont mis en évidence par réaction colorimé- trique à la ninhydrine et l'absorbance est mesurée à 570 mm. 6. INHIBITION DE LA LIPOLYSE. De la graisse épididymaire est prélevée de rats à jeun. Des fragments de tissu adipeux (+ 150 mg) sont incubés dans le tampon Krebs-Ringer contenant 3% d'albumine de sérum de boeuf et la substance à étudier à la concentration de 10-4 M. Un échantillon de référence est prélevé après une incubation de 30 minutes à 37 C. La norépinéphrine est utilisée pour induire la lipolyse. Le taux d'acides aminés libres est mesuré après 20 mi- nutes d'incubation (Duncombe W.G., Clin. Chim. Acta. 8, 122, 1964); les résultats sont exprimés en pour- centage d'inhibition. DaMs ce test, les produits 7,13,16,17,18 et 19 se sont révélés actifs. 7. ACTIVITE ANTISPASMODIQUE. L'activité antispasmodique de substances étudiées a été examinée vis-àvis des contractions de l'iléon de cobaye induites par l'histamine et l'acé- tylcholine. Ces expériences permettent de mettre en évidence une activité antihistamique, anticholinergique ou musculo- trope. La réponse à l'agent contractant (concentration submaximale) est obtenue toutes les 5 minutes avant et après l'injection de concentrations croissantes des -7 -4 produits testés (10 M à 10 M). On calcule le pour- centage d'inhibition sous l'influence des produits testés et on détermine graphiquement pour chaque ex- périence la concentration théorique produisant 50 d'inhibition. Ces valeurs sont exprimées en - log CI50(M). Dans ce test les produits 9,14,15 et 21 se distinguent particulièrement avec une valeur de la CI50 supérieure à 6. 8. INHIBITION DU CAPTAGE DES LDL PAR LES FIBROBLASTES HUMAINS. * Les fibroblastes de peau humaine sont cultivés suivant la méthode de Ross (J. Cell. Biol.50, 170-186, 1971). Les lipoprotéines de faible densité (LDL) sont préparées à partir de plasma humain par ultracentrifuga- tion préparative. Elles sont isolées avec de 1' 125I suivant la méthode de Bilheimer et al. (Biochemica Bio- physica Acta 260, 212, 1972). La mesure du binding des LDL est effectuée suivant la méthode de Chait et al. (Proced. Nat. Acad. Sci., sous presse). En vue de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et est remplacé par 2 ml de nouveau milieu contenant 1 125 5 tg/ml I LDL. Après incubation de 24 heures à 37 C, les cellules et le milieu sont séparés. Les cellules sont lavées, puis incubées en presence de 4 mg/ml de sulfate de dextrane. La radioactivité de la matière surnageante permet de mesurer le binding. Les cellules sont ensuite dissoutes dans du NaOH 0,1N; une aliquote est comptée (UPTAKE). Enfin, la dégradation des 125I LDL est estimée en mesu- rant, dans le milieu de culture, la radioactivité de -125 1' I associée à la tyrosine libre. Dans ce test,les produits 3,7,13,18,25,27,34,44 et 48 se sont montrés particulièrement actifs. 9. ACTIVITE IMMUNOMODULATRICE. lo L'activité immonumodulatrice a été mesurée chez les souris C 57BL/10, sensibilisées par injection intrapédieuse de vaccih coquelucheux. Après 15 jours, on réalise une injection intramusculaire dans la région lombaire. Quatre jours plus tard, les animaux sont sacrifiés et les ganglions poplités sont disséqués et pesés. Les traitements sont administrés par gavage, du jour 13 au jour 18. Les produits sont testés à une dose équivalant à 50 mg/kg de D. pénicillamine. Dans ces conditions, le pénicillamine inhibe l'augmentation de poids du ganglion poplité du cOté sensibilisé (2,53 0, 12 mg chez les traités par rapport à 4,16 + 0,24 mg chez les témoins). Dans ce test, les produits 2,3,13,14,18,19,27,30 et 35 ont montré une activité équivalente à celle de la D.pénicillamine. De tous ces tests, il apparaît que les com- posés 3,14, 18 et 33 répondent favorablement dans la plu- part des tests. Par ailleurs, il a également été montré que le composé 24 présente une activité anticancéreuse. Celle-ci a été mise en évidence chez l'animal inoculé par des cellules cancéreuses et traité par voie orale par le produit de l'invention. Il est à remarquer que de nombreux produits de l'invention possèdent une importante activité vaso- dilatatrice. Le composé 18 et surtout le composé 24 présentent une activité extrêmement importante (dès la dose de 0,1;Lg/kg) et surtout, de très longue durée (jusqu'à 30 minutes après l'injection intraartérielle). Une évaluation plus approfondie a été entre- prise sur le composé 3. - Il a ainsi été prouvé que ce composé présente une activité antihypertensive chez le rat spontanément hypertendu: administré oralement à une dose de 60 mg/kg à des rats dont la pression systolique est comprise entre 180 et 220 mm Hg, il provoque une diminution de la pression de l'ordre de 30 à 50 mm Hg. Il a également été prouvé qu'administré chez le rat, par voie orale, aux doses de 50 et de lOOmg/kg, ce produit provoque une augmentation de la libération de prostacycline par les vaisseaux. Le test est réalisé selon la méthode décrite par Villa et al dans le British J. Haematol. 42, 425-431, 1979. Le composé n0 3 présente également des effets très favorables en empêchant certaines réactions de la paroi artérielle lors du développement de l'hypertension, ches des rats rendus hypertendus par la méthode de Gold- blatt (constriction d'une artère rénale); il a été observé que: - lors de l'administration préventive, à partir du jour de l'intervention chirurgicale, le produit exerce un effet bénéfique significatif au niveau de l'aorte: il diminue l'hypertrophie, les teneurs en ADN, en colla- gène et en cholestérol et il diminue la synthèse des protéines et du collagène. Il n'a pas d'effet similaire - chez les rats normaux. - lors de l'administration curative à des rats rendus hypertendus 1 mois auparavant, le composé no 3 diminue significativement la pressionsanguine, et le taux de cholestérol dans l'aorte. En raison de tous ces résultats expérimentaux, les propriétés des produits de l'invention permettent leur application dans la thérapie: 1) des affections cardiovasculaires telles que l'hyper- tension et l'athérosclérose, 2) des affections rhumatismales, 3) du cancer, 4) des affections auto-immunitaires. Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents exci- pients pharmaceutiques et cela par voie orale, parenté- rale ou rectale. Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, comprimés et capsules à libération contrôlée du principe actif, comprimées sublingaux, solutions, sirops, émulsions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau stérile ou une huile, comme l'huile d'arachide ou oléate d'éthyle. Pour l'adimi- stration rectale, on utilisera des suppositoires ou des capsules rectales. Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente. Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant comme produit actif, désigné ci- après, par la référence "A", un des composés suivants: 2-méthyl-1-(2phénoxyéthylamino)-2-propanethiol 2-méthyl-1-(2.p.tolyloxyéthylamino)-2propanethiol 2-méthyl-1-(2-p.chlorophénoxyéthylamino)-2-propanethiol 2méthyl-1-(2-benzyloxyéthylamino)-2-propanethiol disulfure de bis-[2-méthyl-1-(2-phénoxyéthylamino)-2- propyle] acide 3-(2-mercapto-2-méthylpropylamino)propanoXque disulfure de bis-[2-méthyl-1-(2-m.chlorophénoxyéthyl- amino)-2-propyle] 2-méthyl-1-n.octylamino-2-propanethiol 2-méthyl-l-n. dodécylamino-2-propanethiol 2-méthyl-1-(2-phényléthylamino)-2-propanethiol 2-méthoxycarbonyldithio-2-méthyl-1-(2-phénoxyéthylamino)- propane. Comprimés - A -250 mg amidon soluble 50 mg cellulose microcristalline 150 mg lécithine 30 mg gélatine 25 mg talc 8 mg stéarate de magnésium 7 mg o10 - A 500 mg lécithine 50 mg lactose 100 mg stéarate de magnésium 10 mg Gélules. - A 200 mg lactose 200 mg polyvinylpyrrolidone 20 mg stéarate de magnésium 5 mg Suppositoires. - A 800 mg Witepsol H15 ad 3600 mg Ampoules injectables. -A 100 mg à dissoudre extemporanément dans: NaCI 40 mg NaHSO3 20 mg eau distillée pour injecta- bles ad 10 ml Crèmes. - A Acide acrylique polymérisé (type carbopol 940) triéthanolamine qs ad pH 6 aqua purificata ad - A O10 alcool stéarylique vaseline propylèneglycol polyoxyl 40 stearate p.hydroxybenzoate de méthyle p.hydroxybenzoate de propyle eau ad - Witepsol H 15: mélange totalement estérifiés. g g g g g 0,02 g 0,01 g g de glycérides partiellement ou Suivant le cas, la voie d'administration, la nature de l'activité recherchée et du composé spécifique utilisé, les dérivés suivant l'invention sont administrés à des doses journalières de 100 à 2500 mg et, en injec- tion intraveineuse, les dérivés suivant l'invention sont administrés à des doses de 5 à 100 mg. g 1 g g REVENDICATIONS ______________ 1. Dérivé d'aminothiols de formule géné- rale I: 1_ H (I) R R R2 - C CH2 -N (I) R2 2 SR3 R dans laquelle: - R représente de l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié Cl,C2,C3,C4,C5,C6, C7C8, 9 ou C10, - R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié C1,C2,C3 ou C4: - R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone voisin un radical cycloalkyle C3,C4,C5,C6,C7 ou C8, - R3 représente de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié C1,C2 ou C3, un radi- cal alcanoylthio inférieur linéaire ou ramifié C1, C2 ou C3, un radical alkyloxycarbonylthio inférieur linéaire ou ramifié C1, C2 ou C3, un radical alkyl- thio linéaire ou ramifié C1, C2,C3,C4,C5C6,C7,C8,C9 -ou CO ou un radical sulfuré de structure -(S) -CR1R2-CH2-NR R5 avec n = 1 ou 2; -R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent: - de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1,C2,C3, C4 C5,C6,C7,C8,C9,t o00, Cl,C12,C13,C14,C15 ou C16, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2,C3,C4, C5 ou C6 substitué par: - un groupement hydroxyle, carboxylique, alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié C1, C2ou C3, - un groupement naphtyloxy, - un noyau phényle, phénoxy,phénylthio ou benzyloxy éventuellement substitué par undeux ou plus d'atomes d'halogène comme le chlore, par un, deux ou plus de radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C1, C2,C3 ou C4, par un, deux ou plus de radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés Ci,C2 ou C3, - un groupement alkoxy ou alkylthio linéaire ou ramifié c1,C2,C3 ou C4, - un groupement alkylamino C1,C2,C3 ou C4 éventuellement substitué par un groupement phényle, - un groupement alkylcarboxamido linéaire ou ramifié ClCC3,C4,C5 ou C6 éventuellement substitué par un noyau phényle ou phénoxy, - un groupement cycloalkylcarboxamido C3,C4, C5,C6,C7 ou C8, - un radical. cycloalkyle C3, C4,C5,C6,C7 ou C8, - un radical alcényle linéaire ou ramifié C3,C4,C5, C, C7 C,C89,C10,ClC12,C13'C14'C15 ou C16 - un radical alcynyle linéaire ou ramifié C3,C4,C5, C6,C7 ou C8; -R4 et R5 peuvent former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine, morpholine, pipérazine éventuellement substitufeen position 4 par un groupe benzyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1,C2,C3 ou C4 ou un noyau phényle pouvant lui- même être substitué par un,deux ou plus d'atomes d'ha- logène tels que le fluor et le chlore, des radicaux alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés CIC2 ou C3, des radicaux alkoxy inférieurs linéaires ou ramifiés C1,C2 ou C3; 2 3' R3 et R4 peuvent former un cycle thiazolidine éven- tuellement substitué en position 2 par un ou deux groupements alkyle inférieur linéaire ou ramifié Ci, C2 ou C3 ou un cycle thiazolidinone, R1,R2,R3,R4 et R5 ne peuvent présenter simultanément de l'hydrogène, ainsi que les sels non toxiques et pharmaceutiquement utilisables de ces dérivés. 2. Dérivé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que, dans la formule I, R1 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C -C5. 3. Dérivé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que, dans la formule I, R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié,C6-Co. 6 Io' 4. Dérivé suivant la revendication l.caractérisé en-ce que, dans la formule I, R1 représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, C4-C8. 5. Dérivé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que, dans la formule I, R1 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle. 6. Dérivé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans la formule I, R2 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle. 7. Dérivé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 6, caractérisé en ce que, dans la formule I, R3 représente un radical éthanoylthio, un radical méthoxycarbonylthio ou un radical alkylthio linéaire ou ramifié C1-C8. 8. Dérivé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle liné- aire ou ramifié C1-C8, un radical cycloalkyle C5-C8, un radical alcényle 5inéaire ou ramifié C3-C12, un radical alcynyle linéaire ou ramifié C4-C6. 9. Dériv& suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifiés C2-C4 substitué par: - un groupement hydroxyle, carboxylique,alkoxy- carbonyle linéaire ou ramifié C1-C3, - un noyau phényle, phénoxy, phénylthio ou benzyl- oxy éventuellement substitué par un ou deux atomes de chlore, par un, deux ou plus de radicaux alkyles linéaires ou ramifiés cl-C3, par un ou deux radicaux alkoxy ou alkylthio liné- aires ou ramifiés C1-C3. 10. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupement alkylamino C1-C4, éventuellement substitué par un noyau phényle, ou un groupement alkylcarboxamido linéaire ou ramifié C 1-C4 éventuellement substitué par un noyau phényle ou phé- noxy. 11. Dérivé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, R4 et R5 forment avec l'atome d'azote voisin, un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine, morpho- line, pipérazine éventuellement substitua en position 4 par un groupe benzyle, un noyau phényle éventuellement substitué par un atome de chlore. 12. Dérivé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, caractérisé en ce que R4 représente de l'hydrogène et R représente un groupement phénoxy- éthyle dont le noyau phényle peut éventuellement être substitué par un ou deux atomes de chlore ou par un ou deux radicaux méthyle ou méthoxy. 13. Dérivé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 7, caractérisé en ce que R4 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle. 14. Dérivé suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés suivants: 2-m thyl-!- (2-phénoxvdthvlamino) --2proanethio!, 2-méthyl-1- (2-p. tol"loxyéthy lamino) -2-propanethio 1, 2méthyi-I- (2-p.chloroDhdnoxydthy1laino) -2 -prop:;t.a:iol, 2-méthvl-!- (2benzyloxyvthvlamino) -2-propanothic, disulfure de bis-[2-mdt]:yl-1-(2prnoxydthy!amino) -2- propyle i, disulfure de bis L2-mrnthyl-1-(2-m.chlorophénoxyéthyl- amino)-2-propyle], 2-méthyl-1-n.octylamino-2-propane thiol, 2-méthvl-1-n. dodécvlamino-2-Dropanethiol, 2-m.éthyl-1-(2-phényléthylamino)-2propanethiol, acide 3-(2-mercapto-2-méthylpropylamino) propanoIque, 2-méthoxycarbonyldithio-2-m.thyl-- (2-.p:hdnoxyéthyl- amino) -propane. 15. Procédé de préparation de dérivés d'ami- nothiols suivant l'une quelconquLe des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à trans- former, par réduction, une amide, une imine ou un sel d'iminium correspondant en un dérivé d'aminothioi sui- vant le formule I. 16. Procédé suivant la revendication 15, ca- ractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un aldéhyde ou un acide correspondant à une sulfuration, une con- densatiorn avec une amine. et une réduction jusqu'à ob- tenir ledit dérivé. 17. Procédé suivant la revendicationl6, caractérisé en ce qu'un aldéhyde porteur sur le c:--:- bone a d'un reste soufré est traité par une amide puis réduit en un dérivé d'aminothiol de form'^ule I. 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'une amide qui porte sur le car- bone a un reste soufré est réduite en un dérive d'aminothiol de formule I. 19. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisé en ce que lorúque, lors de la sulfuration précitée, un disulfure est formé, ce dernier est transformé en thiol, par exemple, sous l'action d'un réducteur comme des phosphines, telle la tributylphosphineou -.des hydrures comme l'hydrure de lithium ou d'aluminium. 20. Procédé de préparation de dérivés d'aminothiols suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 19, caractérisé en ce qu'il consiste à sou- mettre à une réaction avec un composé R9X ou R'CCv un dérivé de formule: R R2 - CH2 NH2 SQ dans lesquels: R1,R2 et R4 possèdent les significations données cons l'une quelconque des revendications 1 à 14, Q repr- - sente le substituant R3 ou un groupe protecteur de la fonction thiol, R'4 représente le substituant R, dont la chaTne est plus courte d'un aDme de carbone, X re- présente uan groupe aisément éliminable, comme un halogène, tel que le chlore, le brome, l'iode ou des groupes tosyle ou mésyle, Y représente un groupe aisé- ment éliminable comme, par exemple, le chlore, le brome ou encore le groupement R'4C00, jusqu'à obtenir, après réduction éventuelle, un composé de formule: R R2 -C- CH2 -NR4 SH 21. Procédé de préparation de dérivés d'aminothiols suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 20, caractérisé en ce au'il consiste à sou- mettre à une réaction avec un composé R3X un dérivé de la formule: R R. R2 -C - CH., - N EH - R- dans lesquels: RIR2,R3,R4 et R5possèdent les significations données dans l'une quelconque des revendications 1 à 14 et X représente un groupe aisément éliminable, comme un ha- logène, tel que le chlore, le brome, l'iode, ou des groupes tosyle ou mésyle, de façon à obtenir. un amino- thiol de formule I. 22. Procédé de préparation de dérivés d'ami- nothiols suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un épi- sulfure de formule R. R2 - C -CH2 S une 2-oxathiolanone de formule R 2 - - CH2 co SH ul ou un ester de formule R2 - C - CH2 - OCOR8 SH en réaction avec une amine du type HILR4R5, de manière à obtenir un dérivé d'aminothiol correspondant. 23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en réaction un thiolcarbonate de formule I: Rq R2 C - CTI2 - OH S-COOR7 avec un acide, comme par exemple l'acide p-tolut-nesul- foniaue ou l'acide méthanesulfonique, de manière L for- mer de la 2-oxathiolanone, cette dernière étant trris- formde en un dérivé d'aminothiol correspondant de formul I sous l'action d'une amine du type NHR4R5. 24. Procédé suivant la revendication 23, ca::cterisS en ce qu'il consiste à estérifier un dérivé de 2-mercapt thaoll de formule: R R - C - CH2 - OH 2 1 2 0 SUt par un composé du type R8C00OOH jusqu'à obtenir l'ester pr;cite et à traiter ce dernier par une amine du type NHR4R5. 25. Composition pharmaceutique comprenant, Dmme produit actif, au moins un des dérivés suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 14, associé à au moins un excipient et/ou év:ntuellement à au moins un autre agent thérapeutique. 26. Composition pharmaceutique présentant u.e activité antihypertensive, vasodilatatrice, hypolipidémiante, ant'tnrombotique, immunomodulatrice, antiarthritique et/ou antimitotique, --ractérisée en ce qu'elle comprend, comme produit actif, au moins ur des dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à, associé à au moins un excipient approprié et/ou à au moins un autre aient théra- peutique. 27. Composition thérapeutique selon la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en vue de l'administration de quantités correspondant a 100 mg à 2,5 mg du composé ctif par voie orale. 28. Coimposition thérapeutique selon la revendication 27, caractérisee en ce qu'elle est conditionnée en vue de l! dministration de quantités correspondant à 5 mg à 100 mg du composé a, -f par voie intraveineuse.