La présente invention a pour objet un médicament cbnstitué par l'association d'un stimulant sécrétoire gastrique, qui est le parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine dépourvu d'effets secondaires, et de substances facilitant la digestion. On sait que l'ésérine, inhibiteur de l'acétyl-cholinesté- rase, par son effet vagotonique excite la sécrétion acidopeptique de l'estomac. Cette substance, à la dose thérapeutique, m8me au cours d'une libération lente et progressive dans I'organisme entraîne des effets secondaires néfastes s vertiges et ralentissement du rythme cardiaque et hypotension. Le parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine - (C23 H28 8 N3 05 Cl) substance de poids moléculaire 462, point de fusion 48 soluble dans l'eau et les alcools, possède un effet sécrétagogue plus puissant que l'ésérine et entraîne moins d'effets secondaires cardio-vasculaires. L'instillation intra-gastrique à deux jours d'intervalle de 3 mg d'ésérine et de 3 mg de parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine chez 12 individus montre un effet stimulant de la sécrétion d'acide et de pepsine nettement plus puissant pour le parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine. L'hypotension et le ralentissement du rythme cardiaque par contre sont moins marqués pour cette substance (voir Tableaux I et II). Les signes de vagotomie étudiés chez 20 individus au cours d'épreuves neurovégétatives sont également nettement plus marqués par l'ésérine, (voir Tableau III). T A B L E A U I Débits horaires Débits horaires avant instillation intra- après instillation intra gastrique du sécrétagogue gastrique du sécrétagogue Hcl. pepsine Hcl pepsine Esérine en mEq PUHb x 10-4 en mEq PUHb x 10-4 n = 12 moyenne 1,2 mEq 910 5,3 6,100 s 0,4 s= 110 s = 0,6 s = 210 PCP ésérine moyenne 1,5 mEq 1000 8,7 12,500 n = 12 s 0,5 s = 160 2 = 0,8 s = 270 T A B L E A U I I Fréquence Tension artérielle du pouls/minute en position debout avant 30 minutes avant 30 minutes instillation après instillation instillation après instillation intragastrique intragastrique intragastrique intragastrique Esérine 3 mg Max Min Max Min n = 12 moyenne 92 71 moyenne 15 - 9 13 - 8 POP Esérine 3 mg moyenne 97 94 moyenne 16 - 9 16 - 9 n = 12 T A B L E A U I I I Epreuves végétatives chez 20 individus (réflexe sino-carotidien ; épreuve de Valsava ; réflexe oculo-cardiaque ; réflexe orthostatique et arythmie reapiratoire) n = 20 Vagotomie Vagotomie après 3 x 3mg par mise en évidence à toutes mise en évidence à trois jour d'ésérine les épreuves épreuves sur cinq n = 14 n = 17 n = 20 après 3 x 3mg par jour de n = 6 n = 8 PCP ésérine Les lourdeurs et les brûlures gastriques sont fréquemment dues à un déficit de la sécrétion chlorhydropeptique.Ces lourdeurs sont accompagnées d'une lenteur d'évacuation du contenu gastrique. On a comparé chez 15 individus la vitesse d'évacuation gastrique d'un repas gras mélangé à du sulfate de bargnum dans trois cas : - le premier sous l'administration de drogue - le second après administration de 3mg d'ésérine - le troisième après administration de 3mg de parachloro phénoxy-acétate d'ésérine. Les vitesses moyennes d'évacuation gastrique observées ont été respectivement de 117 minutes, 72 minutes et 55 minutes. l'effet péristaltogène gastrique du parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine apparaît supérieur à celui de l'ésérine. Chez 10 individus on a étudié à deux jours d'intervalle l'augmentation sanguine de la gastrinémie respectivement après l'injection I.X. de ? Dg d'ésérine et de 2 mg de parachloro phénoxy-adtate d'ésérine. Trente minutes après injection d'ésérine la gastrinémie moyenne chez ces 10 individus était de 142 pg/ml(s = 14) alors qu'elle était de 195 pg/ml (s n 21) après injection de parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine. L'effet stimulant de la sécrétion de gastrine antrale est plus puissant pour le parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine. Pour compenser les déficits digestifs individuels on associe à la stimulation sécrétoire par le parachloro-phénoxyacétate d'ésérine des substances qui facilitent également la digestion gastrique. La pepsine très instable et détruite en milieu alcalin présente peu d'intérêt. La papable stable et active en milieu alcalin représente par contre l'apport enzymatique protéolytique efficace chez les patients hyposecrétants. Le chlorhydrate d'acide glutamique qui en s'hydrolysant donne naissance à de l'acide chlorhydrique permet également de compenser le déficit sécrétoire acide. Le nouveau médicament se présente sous la forme d'un comprime composé d'un noyau central contenant le parachlorophénoxy-acétate d'ésérine et d'une enveloppe contenant la papanne et le chlorhydrate d'acide glutamique. La libération du parachloroffl ory-acétate d'ésérine doit se faire assez rapidement dans le tractus digestif afin que son effet sécrétagogue se manifeste peu de temps après l'effet des substances compensatrices du déficit sécrétoire. Les études de débitement et l'étude de l'apparition du parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine dans un milieu biologique in vitro (suc gastrique ou duodénal) ne reflètent pas nécessairement le phénomène in vivo. Afin de choisir la meilleure composition de la cuticule entourant le noyau central fait de parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine on a testé 4 cuticules de composition différentes chez un même individu dans une série de 10 individus. Pour estimer l'apparition de l'effet pharmacologique de l'ésérine on a suivi l'évolution de la gastrinémie sanguine et déterminé le temps d'apparition du pic de gastrinémie après absorption orale du médicament (voir Tableau IV). La cuticule qui permet l'action différée la moins tardive est formée pour 1 de stéarate de magnésium et de 2 de déhydro 3 3 cholate de sodium. Conformément à l'invention, le médicament comporte un noyau central contenant 2 mg de parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine dans du trisilicate de magnésie entouré d'une cuticule I 2 faite dans la proportion de - stéarate de magnésium et de 2 3 3 de déhydrocholate de sodium ; l'enveloppe contient 100 mg d'acide glutamique et 200 mg de papale. Contre épreuve L'administration d'une pilule dont la cuticule est faite de 1 stéarate de magnésium 1 déhydrocholate de sodium entraîne 2 2 une augmentation de la sécrétion gastrique étudiée par tubage chez 10 individus 25 minutes après son absorption et un pic sécrétoire à la 45è minute (corrélation avec le pic de gastrinémie) alors que l'administration d'une pilule dont la cuticule est I 2 faite de - stéarate de magnésium et - déhydrocholate de sodium 3 3 entraîne une augmentation de la sécrétion gastrique étudiée par tubage chez 10 individus 10 minutes après son absorption et un pic sécrétoire à la 30è minute (corrélation avec le pic de gas trinémie)O T A B L E A U I V Tests pratiqués chez 10 individus qui chacun ont absorbé, à deux jours d'intervalle, un comprimé à cuticule de 4 compositions différentes Guticule de poids identique Temps d'apparition du pic de entourant 3 mg de PCP d'ésérine gastrinémie sanguine aprèsl'ab- formée de sorption orale d'un comprimé moyenne 1) polyvinyl-pynolidone 3 2 n = 10 59 minutes stéarate de magnésium 3 2) polyvinyl-pynolidone 1 stéarate de magnésium 1/3 n = 10 54 minutes déhydrocholate de sodium 1/3 3 3) stéarate de magnésium 1/2 n = 10 44 minutes déhydrocholate de sodium 2 4) stéarate de magnésium 1/3 n = 10 25 minutes déhydrocholate de sodium 2/3 Effet de potentialisation du parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine par le chlorhydrate d'acide glutamique sur la sécrétion de gastrine antrale. On a administré à 10 individus à deux Jours d'intervalle respectivement 10) - un comprimé selon l'invention contenant 100 mg de chlorhydrate d'acide glutamique et 200 mg de papale dans l'enveloppe externe et 2 mg de parachloro-phénoxy astate d'ésérine dans le noyau 2 ) - 2 mg de parachloro-phénoxy-ac*tate d'ésérine per os 30) - 100 mg de chlorhydrate d'acide glutamique per os t et dosé pendant deux heures toutes les quinze minutes la gastrinémie. Les valeurs des concentrations des pics de gastrinémie observées reprises dans le Tableau V montrent un effet de potentialisation très net du parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine par le chlorhydrate d'acide glutamique sur la sécrétion antrale de gastrine. La stimulation nerveuse vagale par le parachlorophénoxy-acétate d'ésérine agit en quelque sorte sur un autre gastrique pré-stimulé chimiquement par le chlorhydrate d'acide glutamique. T A B L E A U V Pic de gastrinémie Gastrinémie basale (moyenne Pic de gastrinémie 10 individus) 1) (après administration d'un comprimé 37 g/ml 314 (s - 39) selon invention) (s = 11) 2) (après administration 48 g/ml 185 (s = 34) 2 mg PCP d'ésérine) (s = 14) 3) (après administration 51 g/ml 92 (s - 21) 100 mg chlorhydrate (s = 17) d'acide glutamique) REVENDICATION Médicament constitué par l'association d'un stimulant sécrétoire gastrique et de substances facilitant la digestion, caractérisé en ce qu'il est constitué par un noyau central contenant 2 mg de parachloro-phénoxy-acétate d'ésérine dans du trisilicate de magnésie entouré d'une cuticule faite dans la proportion de - stéarate de magnésium et de 2 de déhydrocholate 3 3 de sodium ; l'enveloppe contient 100 mg d'acide glutamique et 200 wg de papaïne.