-1- 2070048 L'invention se rapporte à de nouveaux produits intermédiaires utiles pour la préparation des 6-halogéno-16-alcoylidène-17a-acyloxy-4,6-pregnadiène-3,20~diones et aux procédés de préparation desdits produits intermédiaires et des 6-halogéno-16-5 alcoylidène-17a-acyloxy-4,6-pregnadiène-3,20-diones. On sait que les 6-halogéno-16-alcoylidène-17a-acyloxy-4,6-pregnadiène-3,20-diones possèdent des propriétés pharmaco-logiques intéressantes. En particulier, la 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione est un agent de progesta-10 tion puissant, connu, décrit et revendiqué dans le brevet des E.ÏÏ.A. n° 3.312.692, et, de plus, on a trotrvé récemment qu'il possédait une activité anti-androgénique importante et qu'il est intéressant dans le traitement de l'hypertrophie prostatique bénigne, par exemple chez le chien. 15 Dans les essais pharmacologiques classiques, la 6-chloro- 16-méthylène-17a-acétoxy-4-,6-pregnadiène-3,20-dione présente une activité anti-androgénique importante, par voie orale, sous-cutanée (s.c.) et intramusculaire (i.m.). Par exemple, avec 1 mg/kg (s.c.) chez le rat intact, la 6-chloro-16-méthylène-17ct-20 acétoxy-4-,6-pregnadiène-3,20-dione réduit les poids de la prostate ventrale et de la vésicule séminale; avec 25 mg/kg (s.c.) ce composé exerce des effets antiandrogéniques chez les rats orchiectomisés, stimulés à la testostérone; et chez le chien avec 5 mg/kg (i^m.) et avec environ 10 mg/kg (par voie orale) 25 la 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione exerce un effet marqué sur 1'hyperplasie prostatique canine, en réduisant les dimensions de la prostate et en inversant les variations histologiques et histochimiques associées à 1'hyperplasie prostatique. 30 La 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène- 3,20-dione mise à l'essai chez le lapin par un essai de Me Phail modifié (tel qu'il est indiqué par Z. Oekan et autres "Steroids 8:2, 205-207 (1966) présente au moins deux fois l'activité de progestation de l'analogue 16-desméthylène, 6-chloro-17a-acétoxy-35 4-,6-pregnadiène-3,20-dione, qui figure sur le marehé en-tant qu'agent de progestation sous le nom générique de chlormadinone. La littérature décrit plusieurs méthodes de préparation des 6-chloro-16-méthylène-17a-alcanoyloxy-4,6-pregnadiène-3,20-diones à partir des 6-insubstitué-16P-méthyl-16a,17a-oxydopre~ 40 gnènes comme matières de départ ou produits intermédiaires. 69 08572 -2- 2070048 1 Ainsi, dans le brevet des E.U.A. n° J.3112.692 (voir Exemples 1A, 1B, 2, 16(B-D) et 46) la 16-méthyl~16-déshydropre-gnènolone (o'est-à-dire 16-méthyl-5j16-pregnadiène-3f3-ol-20-one) est transformée en 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6 deshycLro-5 progestérone (c'est-à-dire, la 6-chloro-16-méthylène-17a-acéto-xy-4,6-pregnadiène-3,20-dione) par une série de réactions indiquées sehématiquement ci-dessous. 16-mé thyl-16-deshydropregnénolone ^ Eau oxygénée alcaline 10 16p-méthyl-16a ,17û£~oxydo=-5«>pregnène-3P-ol-20-one ^ Oxydation d'Oppenausr 16p-méthyl-16a,17a-oxydo-progestérone ^ Acide acétique/anhydride trifluoracétique 16-mé thylène-17cc-acé toxypr oge st érone 15 | orthoformiate d'éthyle/acide sulfurique 3-éthoxy-16-méthylène-17a-acétoxy-3,5~Pregnadiène-20-one (1) E-chloros.uccinimide/pyridine/eau (2) Traitement par HCl/CHCl^ 6a-chloro-16-méthylène-17a-acétoxyprogestérone 20 ,j, chloranile/acétate d'éthyle/acide acétique 6-ehloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone Le brevet allemand n° 1«156.407 propose les modifications suivantes pour la transformation de la 16-méthyl-16-déshy-droprogsetéroae en 6~chloro=-16-aiéthylène-17a-acétoxy-6-déshydro-25 progestérone s 16-méthyl-16-dé shydropr oge stérone • "Milieu dtépoxydatiQn'V 16P=ntéthyl-16a, 17a-oxydoprogestéi;one ^ Ohloranile/catalyseur à l'acide fort 30 16-iïië thylène-17a-hydroxy-6-déshydroprogest érone I ~ Mélange dsacétylation w 16-méthylène-17a=asétoxy-6-déshydroprogestérone ^ Milieu"d8 époxydation 6a s 7a-oxydo-16-mé thylène -17a-acé toxypr oge st érone 35 j HCl/solvant organique inerte à la température i ambiante (30 minutes) 6P-chloro-7a-hydroxy-16-méthylène-17a-acétoxyprogestérors HCl/solvant organique inerte à la température ambiante, poursuivi pendant 10 jours 40 6-chloro-16-mé thylène-17oç-acétoxy-6-déshydr opr oge s térone i 69 08572 -5- 2070048 K. Syhora et k. kazac ont publié le procédé suivant dans "Collection of Czechoslovak Chemical Communications" 31, 2668 1966) : 16[3-méthyl-16a,17a-oxydopregnénolone 5 Acide formique dioxane 3-formiate de 16-méthylène-17a-hydroxypregnénolone Anhydride acétique/acide £-toluènesulfonique 3-formiate de 16-méthylène-17a-acétoxypregnénolone Isopropylate d1aluminium/cyclohexanone/toluène 10 16-méthylène-17a-acétoxyprogestérone ^ Orthoformiate d'éthyle/acide suifosalicylique 3-éthoxy-16-méthylène-17a-acétoxy-3,5-Pregnadiène-20~one ÎT-chlorosuccinimide 6(3-chloro-16-méthylène-17a-acétoxyprogestérone 15 Orthoformiate d'éthyle/acide suifosalicylique/ Y pyridine/HgO 3-éthoxy-6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-3,5_Pregnadiè ne-20-one ^ ChJxanile/t-butanol 20 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone On a conçu un procédé de préparation de la 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone à partir de la 16-méthyl-16-déshydropregnénolone qui offre plusieurs avantages par rapport aux procédés de la technique antérieure. Une forme 25 de réalisation préférée de ce procédé est indiquée sehématiquement comme il suit : (1) 16-méthyl-16-déshydropregnénolone (A) brome, carbonate de lithium, bromure de lithium, + NjîT-diméthylf ormiamide 30 (2) 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone (B) j époxydation en un ou deux stades (3) 6a,7a ;16a,17a-bis-oxydo-16p-méthylprogestérone (C) | HCl/acide acétique (4) 6p-chloro-7a117a-dihydrôxy-16-méthylèneprogestérone 35 (D) I Acide acétique/acide £-toluène sulfonique/ l (ct3co)2O (5) 6p-chloro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone (E) I HC1(anhydre)/CHCl^ (6) 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone. 69 08572 2070048 Le nouveau procédé de préparation du 6-chloro-16-méthylène-1 7oc-acétoxy-6-dé shydr opr oge stérone à partir du 16-méthyl-16-déshydropregnénolone fait intervenir cinq stades de réaction, •tous ees stades pouvant être effectués avec tin bon rendement. La 5 purification des produits peut être effectuée simplement par des techniques classiques telles que la recristallisation. Cela est en opposition marquée avec les procédés de la technique antérieure sus-aentionnés, qui utilisent en particulier le chloranile comme agent de déshydrogénation pour introduire la double liai-10 son le premier et le troisième procédés de la technique antérieure utilisant le chloranile dans le dernier stade des synthèses. Il est bien connu que les rendements en produit sont « médiocres avec des réactions qui font intervenir la déshydrogénation du chloranile en C-6 et C-7. Il est bien connu aussi 15 qu'il est indésirable d'utiliser le chloranile comme agent de déshydrogénation dans des procédés .industriels du fait que tout excès de chloranile présent est difficile à éliminer et les produits de transformation sont souvent fortement colorés. De plus, afin d'éliminer le produit de transformation réduit du 20 chloranile (c8est-à-dire,l'hydroquinone correspondante) du mélange réaetionnel, le mélange réactionnel doit être soumis à des lavages avec une solution alcaline, et en conséquence, la saponification des groupes ester tels que le groupe 17a-alca-aoate(inférieur) peut avoir lieu dans le premier et le troisième 25 procédés de la technique antérieure sus-mentionnés. Le nouveau procédé supprime avantageusement la nécessité d'utiliser la déshydrogénation au chloranile pour la préparation de la 6-chloro-16-méthylène-17œ-acétoxy-6-déshydroprogegtérone. Le nouveau procédé ne se limite pas à la préparation de 30 la 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone, mais il peut s'appliquer à là préparation des 6-halogéno-16-aicoylidène-17a-acyloxy-6-déshydroprogestérones. Le groupe acyle provient d'un acide carbocyclique d'hydrocarbure ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; l'acide peut être à chaîne droite ou .rami-35 fiée, ou cyclique, et il peut être saturé ou insaturé par exemple il peut être l'acide formique, acétique, propionique, n-buty-rique, triméthylacétique, valérique, heptanolque, cyclopentyl-propionique, cyclohexylacétique, caproïque, caprylique, propio-lique ou tétrolique. Cependant, le groupe acyle est de préfé-40 rence un acétyle. L'atome 6-halogéno peut être du fluor, du §AD ORIGINAL 69 08572 ~5~ 2070048 chlore ou du brome et est de préférence du chlore. Le groupe 16— alcoylidène(inférieur) contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut par exemple Stre un groupe éthylidène, n-propylidène, n-butylidène, n-pentylidène ou n-hexylidène, mais ce sera de 5 préférence un groupe méthylène. La 6-fluoro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone et la 6-bromo-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone ont une activité similaire à celle de la 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroproges-térone. - 10 La présente invention concerne la préparation du com posé 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone et de ses analogues 6-halogéno, 16(inférieur)alcoylidène et 17a-acyloxy à partir de la 6-halogénor»7a»17a-diacyloxy-l6(infé-rieur)alcoylidèneprogestérone, avec les 6-halogéno-7a,17a-15 diacyloxy-16(inférieur)alcoylidèneprogestérones et des 7oc,17a-diols correspondants et leurs procédés de préparation. La présente invention concerne aussi un procédé de préparation d'un 6-halogéno-16-alcoylidène(inférieur)-17a-acyloxy-6-déshydropro-gestérone à partir de la 16-alcoyle(inférieur)-6,16-bis-dés-20 hydroprogestérone ou de la 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydropre-gnénolone. L'invention fournit donc un procédé .de préparation d'une 6-halogéno-16-alcoylidène(inférieur)-16a-diacyloxy-6-déshydropro-gestérone qui consiste à faire réagir une 6-halogéno-7a,17a-25 acyloxy-16-alcoylidène(inférieur)progestérone avec un acide fort dans un milieu à base de solvant organique anhydre inerte. Puisque l'on peut utiliser plusieurs acides tels que l'acide bromhydrique et l'acide toluène-p-sulfonique pour effectuer l'élimination du groupe 7a-acyloxy, il est bien préférable 30 d'utiliser l'acide chlorhydrique du fait de la- réaction douce et des bons rendements en produits purs obtenus ainsi. Le solvant organique inerte est un solvant qui ne réagit avec l'acide fort ou avec le 7a,17a-diacyloxystéroïde en aucune manière qui serait susceptible de provoquer des réactions secondaires en 35 compétition. Les exemples de ces.solvants organiques sont l'acide acétique, le dioxane, le benzène, l'acétate d'éthyle, le chloroforme et les mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants, le chloroforme étant bien préférable. Si le réactif est l'acide chlorhydrique sec dans du chloroforme, la réaction est 40 totale en l'espace de 30 heures, souvent en 3 on 4 heures, en 69 08572 -6- 2070048 particulier si le substrat est la 6{3-chloro-7a,17a- 6-ehloro~16-méthylène»17a-aGétoxy-6-déshydroprogestérone, et il « est très supérieur en tant que produit intermédiaire de l'analogue connu 7a-hydroxy-17a-acétoxy, c'est-à-dire la 6P-chloro-15 7a-hydroxy-16-méthylène-17a-acétoxyprogestérone qui selon le brevet allemand n° 1.156.407, se déshydrate ainsi en C-7 avec difficulté, en exigeant une période de 10 jours pour obtenir la 6-chloro=16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone exigée. Bans une méthode-particulièrement préférée pour effec-20 tuer la désaeétoxylation de la 6p-fehloro-7a,17a-diacé'toxy-16-méthylèneprogestérone ou du composé correspondant 6-fluoro ou 6-br0a0j on fait barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution de la 6P-halogéno-7a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone appropriée dans du chloroforme à la température ambiante pendant 25 anviroa une heure et ensuite on agite le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à ce que la désaeétoxylation soit totale (suivant la détermination effectuée par chromatographie en couche mince et/ou analyse specvbroscopique de prélèvement du mélange réactionnel. Si la désaeétoxylation est effectuée de cet-30 te manière préférée, elle est totale en moins d'une journée, parfois en moins de quatre heures et on a obtenu par des techniques classiques un boa rendement (par exemple de 80 à 85 % du rendement théorique d© l'Exemple 6A) en 6-halogéno-16-métîiy~ lène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone correspondante ; 35 Les groupas 7a- et 17a-acyloxy dans la 6P-halogéno^7a, 17a-diacyloxy-l6-alcoylidène(inférieur)progestérone peuvent être identiques ou différents, mais il est bien préférable qu'ils soient identiques, car la 6P-halogéno-7a,17a-diacyloxy-16-alcoylidène(inférieur)progeBtér©ne peut alors-être préparée par 40 un procédé simple en un stade à partir du diol correspondant BAD ORIGINAL 69 08572 -7- 2070048 comme cela est exposé dans le paragraphe suivant. Les matières de départ dans le procédé selon l'invention à savoir les 6p-halogéno-7a,17a-diacyloxy-16-alcoylidène(infé-rieur)progestérones, sont aussi nouvelles et constituent une 5 autre caractéristique de l'invention. On peut les préparer par un autre procédé selon 1'invention,à savoir l'acylation de la 60-halogéno-16-alcoylidène(inférieur)-7a ,17a-dihydroxy-progestérone, dans des conditions connues, par exemple au moyen de l'acide exigé et d'un anhydride d'acide en milieu acide. L'anhydride 10 d'acide est de préférence l'anhydride de l'acide dont le groupe acyle doit êtr^întroduit en position 7a- et 17a-, ou un anhydride halogéno-alcanoïque(inférieur) en particulier l'anhydride trifluoracétique. Le milieu acide est fourni de préférence par un catalyseur à acide fort, par exemple l'acide perchlorique, sul-15 furique et en particulier l'acide toluène-p-sulfonique. Si l'acide nécessaire, par exemple l'acide acétique est présent en grand excès, l'estérification est habituellement totale en l'espace de quelques heures (environ 3 à 4 heures). Il est préférable d'effectuer l'estérification dans l'acide acétique en 20 présence d'anhydride trifluoracétique et d'acide toluène-p-sulfo-nique. L'isolement et la purification par des techniques classiques telles que celles qui sont exposées dans les exemples 5B fournissent l'ester de diacétate, par exemple la 6p-chloro-7a, 17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone d'une grande pureté- et 25 avec un bon rendement (par exemple 65 %)• Le s 6p-halogéno~7a»17a-dihydroxy-16-aleoyiidène(infé-rieur)progestérone sont des composés nouveaux et ils constituent une autre caractéristique de l'invention. On peut les préparer par un autre procédé selon l'invention, à savoir, l'ac-30 tion d'un acide halogénhydrique sur une 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16|3-alcoylidène (inférieur )progestérone dans un solvant organique inerte. Les deux noyaux 6a,7a- et 16a,17a-oxydo s'ouvrent sous l'effet de ce traitement,- c'est là une particularité avantageuse de notre procédé qui n'était pas utilisée dans les procé-35 dés de la technique antérieure. Si l'on désire introduire un atome de 6P-ehlore, l'acide halogénhydrique sera l'acide chlorhydrique; d'une manière similaire, l'acide fluorhydrique et l'acide bromhydrique introduisent respectivement un atome 6f3-fluor et xm atome 6f3-brome. Ce stade de réaction présente l'avantage 40 que les deux groupes époxy sont simultanément ouverts pour in 69 08572 -8- 2070048 troduire les fragments 6f3-halogéno~7a-hydroxy et 16-alcoylidène (inférieur)-17a~hydroxy, les progéniteurs des fragments 6-halo-géno-6-déshydro et 16-alcoylidène(inférieur)-17a-acyloxy dans le produit final, la 6-halogéno-17a-acyloxy-16-alcoylidène(iiifé-5 rieur)-6-déshydroprogestérone. Le solvant organique ne doit réagir avec l'acide halogénhydrique ou avec le bis-oxydostéroïque en aucune manière qui pourrait provoquer des réactions secondaires en compétition. Les exemples de ces solvants organiques sont l'acide acétique, le dioxane, le benzène, l'acétate d'é-10 thyle, le chloroforme et des mélanges de deux ou plusieurs de ces composés, l'acide acétique glacial étant bien préférable. Une méthode particulièrement préférée pour la mise en oeuvre de ce procédé est la suivante : on ajoute au moins deux moles d'acide halogénhydrique (par exemple l'acide fluorhy-15 drique ou l'acide bromhydrique, mais de préférence l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique glacial à la 5a,7a;16a,17a-bis-(oxydo-16{3-alcoyl(inférieur)progestérone (de préférence le composé 16(3-méthyl) et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante. On obtient ainsi la 20 6p-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène(inférieur)progesté-rone avec de bons- rendements ; par exemple, on obtient la 6p-chloro~7a,17a~dihydroxy-16-mét]hylprogestérone avec un rendement théorique atteignant presque 90 %. Ce composé est facilement séparé par filtration, et ensuite lavé avec de l'acide acétique 25 à 50 %■> Le produit ainsi isolé est d'une si grande pureté qu'on peut l'utiliser tel quel dans le prochain stade du procédé, ce qui est un avantage supplémentaire de notre nouveau procédé. Les composés selon l'invention, à savoir les 6(3-halo-géno-7a,17&-dihydroxy-16-alcoylidène(inférieur)proge stérones 30 et leurs 7a,17a-diacylates, sont des matières solides cristallines» blanches5 essentiellement'insolubles dans l'eau et ayant une solubilité limitée dans des solvants organiques tels que le mëthanol, le dioxane et la pyridine. La 6|3-chloro-7a, 17a-dihy-droxy-16-méthylèneprogestérone plus particulièrement a un point 35 de fusion d'environ 250°C (avec décomposition) et un pouvoir rotatoire d'environ -59°C (pyridine), tandis que le composé 7a,17a~diaeétoxy correspondant à un point de fusion d'environ 250°C et un pôuvûir rotatoire a, 7^ d'environ -100,5°0 dans"une solution de dioxane à 1 %. 40 • Les 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16P-alcoylidène(inférieur)- bad original 69 08572 -9- 2070048 progestérones et leur préparation sont exposées et revendiquées dans la demande de brevet déposée ce même jour au nom de la demanderesse pour : "Améliorations apportées aux stéroïdes de la série du prégnane". leur transformation selon les procédés de 5 l'invention en 6-halogéno-16-alcoylidène(inférieur)-17a-acyloxy-6-déshydroprogestérone, n'exige que trois stades de réaction qui s'effectuent tous avec de bons rendements et fournissent des produits cristallins purs; ainsi, on obtient le composé final avec un rendement élevé. Ces composés bis-oxydo peuvent être préparés 10 par époxydation à stade unique ou en deux stades, des 16-alcoyl(-(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérones, le procédé à stade unique comprenant 11époxydation par un peracide aromatique dans un solvant organique inerte, et le procédé en deux stades comprenant 11 époxydation d'abord sur la double liaison ^^(17) 15 avec de l'eau oxygénée alcaline et ensuite sur la double liaison a6(7) par un acide aromatique dans un solvant organique inerte, le peracide aromatique dans un solvant organique inerte est de préférence l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène, ou le t-butanol. 20 On peut préparer les 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-dés- hydroprogestérones par déshydrogénation d'une 16-alcoyl(infé-rieur)-16-déshydropregnénolone pour introduire une double liai- A fi *7 son A, et oxyder le groupe 3{3-hydroxy en céto. l'agent de déshydrogénation est de préférence le brome en présence d'un 25 aacepteur d'acide bromhydrique,.ainsi qu'un bromure minéral dans un solvant basique. Il est préférable d'utiliser l'oxyde de magnésium,' le carbonate de calcium, la pyridine, la quinoléîne ou le carbonate de lithium comme accepteur d'acide bromhydrique (en particulier le carbonate de lithium), le bromure de lithium, 30 en tant que bromure minéral, et la ÏI,N-diméthylformiamide en tant que solvant basique. Bien que la réaction globale soit une déshydrogénation, elle évolue probablement par addition de brome à la double liaison A6(7>, oxydation du groupe 3P-hydroxy en groupe céto, et déshydrobromation. 35 Le groupe 16-alcoyl(inférieur) dans ces composés est de préférence un groupe méthyle, mais il peut être par exemple un groupe éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle ou n-hexyle. l'invention fournit aussi un procédé de préparation d'une 6-halogéno-16-alcoylidène(inférieur)-17a-acyloxy-6-déshy-40 droprogestérone qui comprend : 69 08572 -10- 2070048 1) la déshydrogénation d'une 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydropregnénolone par le brome en présence d'un accepteur d'acide bromhydrique, d'un bromure minéral, et d'un solvant basique . 5 2) L'époxydation de la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-feis- déshydroprogestérone en un ou deux stades, le procédé à stade unique utilisant un peracide aromatique dans un solvant organique inerte et le procédé en deux stades utilisant de l'eau oxy- a16(17) génée alcaline pour épôxyder la double liaison /a et en- 10 suite le peracide aromatique dans un solvant organique inerte, pour épôxyder la double liaison A6(7), pour obtenir une 6a,7a; 16a,17a-bis-oxydo-16P-alcoyl(inférieur)proge stérone; 3) L'ouverture des noyaux époxycfes au moyen d'un acide halogénhydrique dans un solvant organique inerte pour obtenir 15 un 6p-halo-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène(inférieur)proge stérone ; 4) l'acylation des groupes 7a- et 17a-hydroxy pour obtenir un 6p-halogéno-7a,17a-diacyloxy-16-alcoylidène(inférieur) progestérone ; et 20 5) la désacyloxylation en position 7a en utilisant un acide fort dans tm solvant organique inerte pour obtenir la 6-halogéno-16-aleoylidène(inférieur)-17a-acyloxy-6-dé s hydroprogestérone nécessaire. - Ainsi, le nouveau procédé de préparation d'une 6-halo-25 géai0-16-aleoylidèae(inférieur)-17a-aeyloxy-6-déshydroprogesté-rone ne fait intervenir que cinq stades en partant d'une 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydropregnénolone. En particulier, les trois stades finals de la préparation delà 6-chloro-16-méthylène-1 7a-acétoxy-6-déshydroproge stérone à partir de la 6a,7a; 30 16a, *17a-bis-oxydo-16p -méthylpr oge stérone s'effectuent avec toi rendement global de 40 à 50 %. les autres caractéristiques de la présente invention comprennent les stades 4) et 5)* 3) à 5)» et 2) à 5) du procédé ci-dessus pour obtenir une 6-halogéno-16-alcoylidène(inférieur)-35 17-acylo2cy-6-cLéshydroprogestérone; et les stades 3) et 4), 2) à 4), et 1) à 4) pour obtenir la 6P-halogéno-7a,17a-diaeyloxy-16-alcoylidèns(inférieur)progestérone ; et les stades 2) et 3), et 1) à 3) pour obtenir une 6p-halogéno-7a»17a-dihydroxy-16-alcoy-lidène(inférieur)progestérone. Les caractéristiques des stades 40 de réaction individuels ont déjà été mentionnés dans cette des- BAD ORlGlNAU 69 08572 -11- 2070048 cription. Les exemples suivants 1 à 6, mettent en évidence les formes de réalisation préférées des stades de réaction individuels; L'exemple 7 est inclus à titre comparatif pour expliquer qu'une 5 6(3-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène-(inférieur)progesté-rone ne se déshydrate pas avec rendement en 6-halogéno-16-alcoyli-dène(inférieur)-17a-hydroxy-6-déshydroprogestérone correspondant. EXEI.IPLE 1 16-Méthyl-4 ,6,16-pregnatriène-3,20-dione 10 (=16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone) A une suspension de 31»5 g de 16-méthyl-5,16-pregna-diène-3(3-ol-20-one (16-méthyl-16-déshydropregnénolone) (point de fusion = 188°G), 95 g de carbonate de lithium, et 63 g de bromure de lithium dans 450 ml de diméthylformiamide, on ajoute avec 15 agitation, en l'espace de 30 minutes, 30,8 g de brome dissous dans 200 ml de dioxane. On agite la solution pendant deux heures et 15 minutes à 80°C, on refroidit à la température ambiante, on filtre et on verse le filtrat dans 6,5 litres d^au contenant 12 g de bicarbonate de sodium et 12 g de bisulfite de sodium. On 20 sépare par filtration le précipité obtenu comprenant la 16-méthyl-4,6,16-pregnatriène-3,20-dione que l'on sèGhe à 60°C. Rendement : 28,8 g. On purifie par recristallisation dans le mélange acétone/ éther de diéthyle, p.f. = 213-215°C (Suintement à 209°0); fa_7Jp = +70,6° (dioxane); A = 283 myu ; € - 25-100 25 Rendement = 18,7 S (60,5 °/° EXEMPLE 2 16(3-Mé thyl-16a ,17a-oxydo-4,6-pregnadiène-3,20-dione ( =16a, 17a-oxydo-16(3-mé thyl-6-dé shydr opr ogestér one ) A une solution de 500 g de 16-méthyle-4,6,16-pregnatriène-30 3,20-dione (p.f. 213-215°C) dissoute dans un mélange de 10 litres de méthanol et 5,75'litres de chlorure de méthylène, on ajoute 500 ml d'eau oxygénée aqueuse à 30 %, 1,5 litre d'eau distillée et 400 ml d'hydroxyde de sodium aqueux (5ïï). On agite le mélange réactionnel à 30°G pendant 4 heures, on le verse dans 35 10 litres d'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium et finalement avec de l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche, sur du sulfate de magnésium anhydride et on la concentre sous vide jus-40 qu'à ce que l'on obtienne une bouillie cristalline. On ajoute 69 08572 -12- 2070048 l'éther de diéthyle à la bouillie et on refroidit. On sépare par filtration et on sèche le précipité obtenu contenant la 16P-méthyl-16a,17a-oxydo-4,6-pregnadiène-3,20-dione, point de fusion 168°C (Suintement à 157°C), fa = +71,1° (1 % de dioxane); 5 .^méthanol = 2Q^ m ^ £=23*180. Rendement î 432 g (82 % du max / rendement théorique). Ce produit peut être utilisé sans purification ultérieure dans le mode opératoire suivant de l'Exemple 3» mais on peut, si on le désire, le purifier davantage par chrpma-tographie sur geT de silice, élution avec de l'acétone à 15 % 10 dans l'hexane, et recristallisation du résidu des éluats dans l'éther de diéthyle. Les constantes du produit purifié sont les suivantes : P.P. 165-167-169°C; faj2^ = +90° (dioxane); Xmax = 282 myu, e= 27.200. 15 ME ; S fSES = 0J 1,13; 1,49; 2,22; 5,69; 6,10; 6,12 parties par million. A Jg01 5,82; 6,05; 6,19; 6,31 /I Analyse : calculé pour ^22^28^^ : ® 77,61 ; H 8,29 résultat . : C 77,83, H 8,23 20 EXEMPLE 3 16p-méthyl-6œ,7a ;16a,17a-bis-oxydo-4-pregnène-3,20-dione (6a,7a;16a,17a-bis-ox.ydo-16P-méthylprogestérone) • a) A une solution chauffée au reflux de 200 g de 16f3-méthyl-16a,17a-oxydo-4,6-pregnadiène-3,20-dione (p.f. : 168°C) 25 dans 195 litre de benzène, on ajoute en l'espace d'une demi-heure une bouillie de 250 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 1,25 litre de "benzène. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures de plus, ensuite on le refroidit 30°C, on le dilue avec de l'éther de diéthyle et on 30 lave la solution éthérée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5 % et ensuite plusieurs fois avec de l'eau. On sépare la eouche organique, on la sèche sur du carbonate de magnésium et on la concentre sous vide en un résidu. On dissout le résidu • dans l'éther dediéthyle et on laisse reposer cette solution dans 35 l'éther à la température ambiante pendant environ 17 à 20 heures jusqu'à ce que l'on obtienne une bouillie cristalline épaisse. On sépare les cristaux par filtration et on les sèche, ils comprennent la 16p-méthyl-6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-4-pregnène-3,20-dione, p.f.=198°C; /"a 7i? - +82,4°-(1 % de dioxane) A féîhaG01= 40 240 m p., £ - 14.800. Rendement =* 112 g (53,5 % du rendement théo 69 08572 -15- 2070048 rique). Ce produit peut être utilisé sans purification ultérieure dans le mode opératoire de l'Exemple 4, b) Il est également possible de préparer le composé par 5 un des procédés suivants 1), 2) ou 3). 1) A une solution de 25 g de 16-métliyl-4,6,16-pregnatriène-3,20-dione (p.f. 213-215°C) dans 420 ml de benzène on ajoute 49 g d'acide m-chloroperbenzoïque. On chauffe la solution obtenue à la température de reflux pendant 2 heures, on la 10 refroidit à la température ambiante et on ajoute de l'éther de diéthyle. On lave la solution éthérée avec de l'hydroxyde de sodium dilué et ensuite deux fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide en un résidu consistant pratiquement en 16|3-méthyl-6a ,7a 516a ,17a-bis-oxydo-4-15 pregnène-3,20-dione. On la purifie en la faisant recristalliser deux fois dans le mélange chlorure de méthylène-éther de diéthyle, p.f. 198°C. 2) A une solution de 20 g de 16-méthyl-4,6,16-pregnatriène-3,20-dione dans 500 ml de chlorure de méthylène, on 20 ajoute 46 g d'acide m-chloroperbenzoïque et on chauffe la solution obtenue à la température de reflux pendant 2,5 heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et ensuite on le neutralise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau 25 et on la concentre en un résidu comprenant la 16P-méthyl-6a,7a ; 16a,17a-bis-oxydo-4-pregnène-3,20-dione. La purification est effectuée par recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle. 3) On chauffe un mélange de 4,6,16-pregnatriène-3,20-30 dione (5g) et de t-butanol (25 ml) à la température de reflux. Pendant que la bouillie est sous agitation, on ajoute 7j98 g d'acide m-chloroperbenzoïque sous forme solide en quatre portions égales en l'espace de 15 minutes. Après avoir terminé l'addition, on poursuit l'agitation de la solution au reflux 35 pendant 30 minutes. On la refroidit à 40°C et on ajoute du sulfite de sodium aqueux à 10 % jusqu'à ce que tout excès de peracide soit décomposé comme cela est vérifié par l'essai au papier iodo-amidonné. On verse le mélange dans environ 80 ml d'eau glacée et on ajoute 50 ml de chlorure de méthyle. On ajuste le 40 pH de la couche aqueuse à 11 par addition d'hydroxyde de sodium 69 08572 -14- 2070048 aqueux. On sépare la couche organique et an extrait la couche aqueuse avec 20 ml de chlorure de méthylène. On lave avec de l'eau les extraits réunis jusqu'à neutralité, puis on évapore jusqu'à obtention d'un résidu comprenant la 16|3-méthyl-6a,7a; 5 16a,17a-bis-oxydo-4-pregnène-3,20-dione. On le purifié par cristallisation en le dissolvant dans du chlorure de méthylène et ensuite en le reprenant dans l'éther de diéthyle pour obtenir 2,8 g (53 % du rendement théorique), le produit peut être utilisé sans autre purification comme produit intermédiaire 10 dans un procédé tel que celui de l'Exemple 4. EXEMPLE 4 A. 6|3-Chloro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione (6P-chloro-7q,17q-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone) A une solution de 1,2 g de 16|3-méthyl-6a ,7oc ;16a ,17a-15 bis-oxydo-4-pregnène-3,20-dione (P.P. 198°0) dans 21,6 ml d'acide acétique, on ajoute 7,2 ml d'une solution à 8 % d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique glacial (poids/volume). On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures, ensuite, on sépare le précipité obtenu par 20 filtration, on le lave avec de l'acide acétique à 50 % et ensuite avec de l'eau, et on le sèche à l'air pour obtenir la-6p-chloro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3 , 20-dione, p.f. 250°C (déci), /~a_7^p - -59°C (pyridine). Rendement = 1,15 g (87,1 % du rendement théorique). 25 B. 6p-Bromo-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione (6(3-bromo-7a v17a-dihydroxy~17-inéthylèneprogestérone) A une solution de 10 g de 6a ,7a ;16a ,17a-bis-oxydo-16(3-méthyl-4-pregnène-3,20-dione dans 112 ml d'acide acétique on ajoute 8 ml d'une solution à 30 % d'acide bromhydrique dans 30 l'acide acétique (p/v). le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 3 heures et les matières solides sont recueillies par filtration pour obtenir 4,63 S (37,6 %) de produit. P.P. = 180°C (déc.). /~a_7jp = -36°C (1 dans la pyridine); -43°0 (1 dans le dioxane) 35 A max = 238 m/i , £= 13.470 IE :Amax = 2,90 (inflexion), 2,96, 5,90, 5,96, 6,20^ MMR : 6 = 0,60; 1,42; 1,90; 2,17; 3,77; 4,80; 4,91; 5,10; 6,00 parties par million Calculé pour C22H2904.Br : Br' ^8,27; Résultat : Br, 18,25 % 69 08572 -15- 2070048 C. 6P-3?luoro-7a ,17a-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione (6g-fluoxo-7g ,17g-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone) • On prépare tuie solution de réserve d'acide fluorhy-drique anhydre : on recueille 90 ml d'acide fluorhydrique liquide 5 dans une bouteille de polyéthylène à -20°C, et on ajoute lentement 90 ml de tétrahydrofuranne également froid. On conserve la solution dans un réfrigérateur jusqu'à ce que l'on en ait besoin. A 20 ml de la solution de réserve et 10 ml de tétra-10 hydrofuranne, à -20°0, on ajoute 2 g de 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16f3-méthyl-4-pregnène-3,20-dione solide. On agite le-mélange réactionnel à -20°C pendant 15 minutes et ensuite on l'introduit lentement dans 45'g de carbonate de potassium dans 450 ml d'eau glacée. On extrait le mélange réactionnel, avec agitation éner-15 gique, dans 1200 ml de chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène est lavé une fois avec de l'eau, séché avec du sulfate de magnésium, filtré et évaporé pour obtenir un résidu. On délaie le résidu dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et ensuite on le sépare par filtration. Les matières solides re-20 cueillies pèsent 131 mg (6,2 %). P.F. - 238-268-272°G. fa _7^p - -68°C - (1 " dans la pyridine) " 255 »/»•£- -7°° IR : 2,91ï 2,99; 5,91; 5,98/i 25 Calculé pour 02^-2^/^ = ï 5 >05; Résultat : 3T 5,28 D * 6p-Chloro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione à partir de la 16-méthyl-4,6,16-pregnatriène-3,20-dione sans purification du produit intermédiaire, la 16p-méthyl-6a,7a ; 16a,17g-bis-oxydo-4-pregnène-3,20-dione - 30 A 40 g de 16-méthyl-4,6,16-pregnatriène-3,20-dione mise en suspension dans 160 ml de t—butanol au reflux, on ajoute 64,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque dissous dans du t-butanol et on chauffe au reflux la solution obtenue pendant une demi-heure. On refroidit la solution à 40°C et on ajoute une solution 35 aqueuse de sulfite de sodium puis on-verse le mélange obtenu dans 400 ml d'eau. On ajoute de l'hydroxyde de sodium dilué jusqu'à ce que le mélange soit alcalin, puis on l'extrait par le chloroforme. On sépare les couches organiques, on les lave avec de l'eau et on les concentre sous vide jusqu'à obtention d'un 40 résidu semi-solide comprenant la 16P-méthyl-6a,7a;16a,17a-'bis- 69 08572 -16- 2070048 . oxydo-4-pregnène-3,20-dione. On dissout le résidu dans 160 ml d'acide acétique, on refroidit la solution à 20°0 et on:ajoute lentement 6,2 g d'acide chlorhydrique dissous dans 60 ml d'acide acétique. On met le mélange réactionnel sous agitation jusqu'au 5 lendemain à 25°C, on filtre, on lave le produit avec de l'éther de diéthyle et on le sèche à l'air pour obtenir 22 g (41,5 % du rendement théorique) de 6(3-chloro-7a, 17 A. Mode opératoire de préparation des 7,17-diesters de 6^-halo-géno-7a ,17«-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione. (6g -halogéno-7a » 17a-diac.yloxy-1 b-mé thylènepr oge stér ones ) On prépare une solution ou une suspension de 1 g de 15 6p-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione et de 100 g de monohydrate d'acide p-toluène suifonique, dans 10 ml de l'acide estérifiant et on la refroidit à 15°C avec agitation. On ajoute 4 ml d'anhydride trifluoracétique aussi rapidement que possible, la température étant maintenue au-20 dessous de 20°C. On laisse s'échauffer le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'abandonne à la température ambiante pendant 3,5 heures et ensuite on le verse dans 100 ml d'eau puis on l'agite pendant 30 minutes. Quand un précipité se forme côïame dans la préparation des 7,17-diacétates et dipropionates 25 il est recueilli par filtration, -lavé et séché. Si l'on prépare un ester supérieur par exemple un buty-rate9 un valérate, un caproate ou un heptanoate, ou un formiate, la présence d'un excès d'acide fait qu'il est approprié de l'extraire avec un solvant organique, de le.laver une fois avec de 30 l'hydroxyde de sodium à 5 %s et 3 fois avec de l'eau. (La préparation de formiate ne se poursuit pas jusqu'à la fin, de sorte que 1'on effectue l'extraction du mélange réactionnel comme avec les acides supérieurs). Les extraits organiques séchés sont ensuite chromatographiés sur 100 g de gel de silice dont la dimen-35 sion est de 0,149-0,074 mm, puis on effectue 1'*élution avec le mélange éther/hexane» On réunit les fractions contenant l'ester désiré (déterminé par chromatographie en couche mince) et on les fait recristalliser par exemple, dans le méthanol ou l'acétate d8éthyle, pour obtenir le produit désiré. 40 La méthode ci-dessus est utilisée pour la préparation 69 08572 -17- 2070048 des 7,17-diformiate, diacétate, dipropionate, dibutyrate, diva-lérate, dicaproate et diheptanoate de 6p-chloro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone. ■ •* -B. 6p-Ghlor o-7a,17a-diac ét oxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione 5 (63-Ghloro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone) - a) On met en suspension 70 g de 6|3-chloro-7a,17a-dihy-droxy—16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 700 ml d'acide acétique glacial, ainsi que 7 S d'hydrate d'acide p-toluène sul-fonique. On refroidit au-dessous de 20°C et ensuite on ajoute 10 rapidement 250 ml d'anhydride trifluoracétique et on maintient la température de réaction au-dessous de 20°C. On laisse le mélange réactionnel s'échauffer à la température ambiante et demeurer à cette température pendant 3,5 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, on sépare le produit brut par fil-15 tration puis on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche le produit brut et on le purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la 6p-chloro-7a,17a-diacé-toxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione, P.P. 248-250°C (suintement à 225°C); £a_7p5 = -100,5°C (dioxane); /\ ^gX^ano1 -20 238 nyu , £ = 14.650. Rendements 55>2g (65*4 % du rendement théorique). b) Le composé ci-dessus peut aussi être préparé comme il suit. On met en suspension 68,5 S de 6p-chloro-7a,17a-dihydroxy-25 16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 685 nil d'acide acétique glacial, ainsi que 6,8 g de monohydrate d'acide p-toluène sulfo-nique. On refroidit le mélange à 20°G et ensuite on ajoute lentement 274 ml d'anhydride acétique en-l'espace d'une demi-heure. On chauffe le mélange réactionnel à 40°G et on le laisse reposer 30 pendant 18 heures. On verse le mélange-réactionnel dans 8 litres d'eau à 50°C et on agite pendant 2 heures. On sépare le produit par filtration, on le lave jusqu'à neutralité avec de l'eau froide et on sèche le produit brut à 60°C. On peut faire recristalliser le diacétate brut 73,4 g dans l4acétate d'éthyle pour obte-35 uir de la 6P-chloro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione, purifiée,-39,9 g (48,^5 % du rendement théorique); P.P. : 239-240°C, -100,6°C"(dioxane), \ ^f?131101 - 238 myu , £ = 14.650; -18- 69 08572 2070048 C.6p-Bromo-7a ,17a-diacétoxy-16-méthylène-4-pregnèiie-$,20-dione (6|3-Bromo-7a,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone) • On met en-suspension 4,5 g de 6P-bromci-7a,17cc-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 45 ml d4acide acétique 5 ainsi que 0,45 g de monohydrate d'acide toluène-p-sulfonique. On refroidit le mélange à 15°G et on ajoute rapidement 18 ml d'anhydride trifluoracétique-, la température étant maintenue au-dessous de 20°C. La réaction s'effectue à 25°c pendant 3 heures et ensuite on'ajoute de l'eau, pour obtenir un précipité. On agite 10 le mélange pendant 30 minutes. La séparation des matières solides par filtration fournit 5»01 g de produit brut. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 2,80 g (55,9 %)• P.î1. « 198°C (déc.X /"a_7^p - -76°G (1 dans le dioxane) 15 A max = 245; £ = 13-600 IE 1 ^max = 5,75; 5,80; 5,955 6,25/L llfi : & 0,80; 1,54; 2,03; 2,06; 2,17; 4,64; 5,10 5,46; 5,63; 5,95 parties par million -Calculé pour CggHjjOgBr : C 59,88; H 6,38; 'Br 15,33 20 Résultat . : C 59,84; H 6,52; Br 14,97 D. 6P-lluoro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione (6g-fluoro-7a, 17a-diacétox.y-16-méthylèneprogestérone ) • - On met en suspension 628 g de 6f3-fluoro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène—4-pregnène-3,20-dione dans 12,6 ml d'acide acétique 25 ainsi que 126 mg de monohydrate d'acide toluène-p-sulfonique. On refroidit le mélange à 15°C et on ajoute rapidement 5 ml d'anhydride trifluoracétique, la température étant maintenue au-dessous de 20°C. Le mélange réactionnel est laissé au repos à 25°G pendant 30 minutes, versé dans de l'eau, et extrait par un mélange 30 d'éther et d'acétate d'éthyle; on lave l'extrait organique avec de l'hydroxyde de sodium dilué et ensuite avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. On sèche la solution organique avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on 1 !,é-vapore pour obtenir un résidu qui pèse 723 mg- La recristallisa-35 tion dans l'acétate d'éthyle fournit 438 mg (57,2 %) de produit. P.F. 255-258-259°C. ... = -139°C (1 dans le dioxane) = 230 m /U ^max / £ = 12.890. 69 08572 -19- 2070048 KMR : 0,77; 1,32; 2,02; 2,05; 2,16; 4,72; 5,18; 5,45; 5,60; 5,92 parties par million. Calculé pour CggH^OgF : C 67^81 ; H 7,22; F 4,13 Résultat : C 67,63; H 7,31; F 4,00 5 EXEMPLE 6 A. 6-0hloro-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione (6-Chloro-16-méthylène-'17g-acétoxy--6-désh:ydroprogestérone a) On dissout 4 g de-6P-chloro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 80 ml de chloroforme (pré- 10 traité sur du chlorure de calcium). On ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux pendant une heure, ensuite on agite le mélange réactionnel pendant 21 heures à la température ambiante * On lave la solution chloroformique avec de l'eau jusqu'à neutralité des extraits aqueux. On sèche la solution chloroformique sur du 15 sulfate de magnésium, on filtre et on évapore jusqu'à obtention d'un résidu huileux. On ajoute de l'éther de diéthyle et on sépare par filtration le précipité obtenu comprenant la 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione, p.f. 196°C; = -136°C (1 % de dioxane) / = 285 nyu ; 20 £ = 22.200. Rendement = 2,97 S (85 % du rendement théorique). b) On dissout 38 g de 6j3-chloro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 760 ml -de chloroforme sec à la température ambiante. On fait passer du gaz chlorhydrique sec dans le mélange réactionnel pendant une heure à la tempéra- 25 ture ambiante; ensuite l'on agite pendant encore 3,5 heures. Le développement de la réaction est suivi par analyse spectros-copique dans l'ultra-violet de prélèvements du mélange réactionnel, pris par intervalles. Après deux heures (une heure après la fin de l'addition de l'acide chlorhydrique), la réaction est 30 nettement terminée. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, on agite pendant 15 minutes et on sépare la solution chloroformique, on lave cette solution avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau, ensuite, on sèche le chloroforme sur du sulfate de magné-35 sium et on le concentre sous un petit volume. On ajoute du métha-nol à ce résidu et on concentre la bouillie cristalline à 100 ml. On recueille la matière solide obtenue par filtration, on la lave avec du méthanol froid et on la sèche à 110°C pour obtenir de la 6-chloro-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione, 40 p.f. : 200°C; fa_7^p = -135,7°0 (1 f° de dioxane). Rendement : 69 08572 -20- 2070048 27 g (80 % du rendement théorique). Les 17-esters suivants de 6-chloro-16-méthylène-17a-hydroxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione, énumérés au Tableau 1 se préparent selon la méthode de-l'exemple 6 a î TABLEAU 1 17- ester P.P. (°o) /«7p5 A W A max c (m yU) Analyse Sfsul-Calculé pour: Infrarouge ^max^ formiate 195-197 -199 -1390 284 23.290 68,5ôl C I 68,79 6,76 H 6,74 $,80| Cl | 8,38 5,70 5,95 6,20 6,28 acétate 200 r156° 285 22.550 69,13| G I 69,06 7,01' H 7,10 8,51| Cl | 8,44 5,70 5,75 5,98 6,20 propio-nate 155-156 -158 -1340 284 22.280 69,671 cl 69,25 7,25' H> 7,23 8,23| Cl | 8,11 5,70 5,75 5,98 6,20 butyrate valérate 157-160 -162 -132° 285 22.830 70,17 7,4? 7,97 C 69,76 H 7,29 01 | 7,96 5,70 5,75 6,00 6,21 178-180 -182 -130° 284 22.537 70,65^ 0 70,27 7,6$ H | 7,86 7,73| Cl | 7,81 5,70 5,75 6,00 6,21 caproate 126-128 .-129 -124° 283 22.700 7-1,09] Cl 71,76 7,89 H | 8,01 7,50j Cl j 7,83 5,70 5,75 6,00 6,21 hepta-noate -114° 1 5,75 5,81 6,00 6,21 6,29 69 08572 -21- 2070048 B. 6-Bromo-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-prégnadiène-3,20-dione (6-bromo-16-méthylène-'«17tt~acétoxy-t-6-dé shydr opr oge stérone On dissout 2,36 g-de 6P-bromo-7a»17a-diacétoxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 24-ml de chloroforme et 5 on sature la solution avec de l'acide•chlorhydrique anhydre. Après 18 heures à 25°C on dilue la solution à 200 ml avec du chlorure de méthylène et on la lave 5 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique avec du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous vide jusqu'à obtention d'un résidu. On chro-10 matographie immédiatement le résidu sur 200 g de gel de silice dont la dimension de tamis est de 0,149/0,074 mm. les matières éluées avec 60 % d'éther/40 % d'hexane et 70% d'éther/30 % d'hexane sont ensuite réunies pour donner 1,59 g de produit. Ce produit est ensuite chromatographié sur 200 g de Florisil en 15 éluant de nouveau avec des mélanges d'éther/hexane. L'impureté présente dans une proportion dépassant 25 % est identifiée comme étant la 16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione; et son n'est que légèrement inférieur à celui du 6-bromure désiré, de sorte que la séparation des deux substances est très 20 difficile. Les matières éluées provenant de la colonne de llo-risil avec des portions de 100 ml d'éther/hexane (de 60 % d'éther/40 % d'hexane jusqu'à 100 % d'éther) sont réuniegén-se basant sur l'évaluation par infra-rouge : le composé 6-hydrogène a un pic à 6,28yu tandis que le composé 6-bromure n'a pas de 25 pic à 6,28ja. On réunit les fractions qui présentent peu ou pas du tout d'absorption à ce point et l'on obtient 1,01 g de matière que l'on estime être un produit à 82,4 % de 6-bromure par analyse de brome. Oette matière recristallisée deux fois dans l'acétate d'éthyle fournit 690 mg de 6-bromure (33»2 %). 30 P.Sé « 150-152-154°C £~a_7j^ = -105°C (1 dans le dioxane) A max = 286 e = 21.085 IE : Xmax 5>°5; 5'79î 5>95; 6>20/u UMR : 6 0,80; 1,19» 2,06; 5»50; 5,64; 6,35» 6,56 parties par 35 million - • Calculé pour G^E^O^Et : C 62,47; H 6,34» Br 17,32 Eésultat ... : C 62,81; H 6,70; Br 16,97 C. 6-Fluoro-16-méthylène-17a-acétoxy-4,6-pregnadiène-3,20-dione (6-fluoro^16-méthylène^17a-acétoxy-=-6-désh,ydroproKestérone) 40 On dissout 1,58 g de-6P-fluoro-7a,17a-diacétoxy-16- 69 08572 -22- 2070048 méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 32 ml de chloroforme et ensuite on sature la solution par de l'acide chlorhydrique anhydre. Après un total de 31 heures à 25°C, on dilue la solution de réaction à 150 ml avec du chlorure"de méthylène, on la lave avec 5 de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir un résidu. Deux recristallisations dans le méthanol fournissent 623 mg (4-5,5 %) du produit désiré. P.P. = 220-234—238°C 10 Z~a_72^ = -191°G (1 dans le dioxane) X max " 294 * = 25-790 IR ; Amax 5,71; 5,81; 6,01; 6,28^ MUE : 6 0,78; 1,17; 2-,04; 2,14; 5,50; 5,61; 5,62; 6,08 parties par million. 15 Calculé pour C^H^O^F : 0 71,98; H 7,30; F 4,74; Résultat : C 72,09î H 7,59; F 4,56. EXEMPLE 7 6-chloro-16-méthylène-17a-hydroxy-4,6-pregnadiène-3 A une suspension-de 1 g de-6P-chloro-7a,17a-dihydroxy-20 16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione dans 20 ml de -chloroforme (prétraité sur du chlorure de calcium), on ajoute du gaz chlorhydrique à 25°C jusqu'à saturation de la solution. On agite le mélange réactionnel à 25°C pendant 19 heures, ensuite, on.sépare par filtration la matière insoluble^ on la lave avec du chlorure 25 de méthylène et on la sèche, ce qui fournit 550 mg (rendement 55 °/o) du composé de départ, c'est-à-dire la 6f3-chloro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène-4-pregnène-3,20-dione. - On dilue le filtrat de chloroforme à 200 ml avec du chlorure de méthylène, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutra-30 lité, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir un résidu. On purifie le résidu par chromâtographie en couche mince en utilisant comme solvant le système chloroforme /acétate d'éthyle (9:1) et en faisant l'extraction avec, un mélange (1:1) de chlorure de méthylène/acétone. On concentre l'ex-35 trait, ce qui laisse un résidu comprenant 116 mg d'un mélange contenant de la 6-chloro-16-méthylène-17a-hydroxy-4,6-pregnadièEe» 3»20-dione, identifiée par chromatographie en couche mince, analysé d'infra-rouge et d'ultra-violet. On purifie par recristallisation dans le méthanol pour obtenir 30 mg (3,1 % du rendement 69 08572 -23- 2070048 théorique) de 6-chloro-16-méthylène-17a-h;ydroxy-4,6-pregnadiène- 3,20-dione, suivant la détermination -paasénalyse d'infra-rouge et d'ultra-violet, a ®«nanoi . 285 max / e = 21.490. • ' 69 08572 -24- 2070048 - BEYEHDIOATIOIjfS - 1 - Procédé de préparation d'une 6-halogéno-16-alcoyli-dène(inférieur)-17a-acyloxy-6-déshydroprogestérone qui consiste à faire réagir un ôp-halogéno^a ,17a_diaeyloxy-16-alcoylidène 5 (inférieur)progestérone, avec un acide fort dans un milieu à base de solvant organique anhydre. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel les groupes 7a- et 17a-acyloxy sont des groupes formyloxy, acétoxy, propionoxy, n-butyroxy, triméthylacétoxy, valéryloxy, heptanoyl- 10 oxy, cyclopentylpropionoxy, cyclohexylacétoxy, caproyloxy, caprylyloxy, propiolyloxy, ou tétrolyloxy. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le groupe 16-alcoylidène(inférieur) est un groupe méthylène, éthylidène, n-propylidène, n-butylidène, n-pentylidène, ou 15 n-hexylidène. 4 - Procédé selon les revendications 1 à 3, dans lequel l'acide est l'acide bromhydrique ou l'acide toluène-p-sulfonique. 5 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'acide est l'acide chlorhydrique. 20 6 - Procédé selon les revendications 1 ou 5j dans lequel le solvant organique est l'acide acétique, le dioxane, le benzène, l'acétate d'éthyle ou le chloroforme ou un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants. 7 - Procédé selon les revendications 1, 5 et 6, dans le- 25 quel le solvant organique est le chloroforme. 8 - Procédé selon les revendications 1 et 5 à 7» dans lequel l'atome 6-halogéno est le fluor, le chlore ou le brome. 9 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le groupe 16-alcoylidène(inférieur) est le-méthylène et l'acide 30 fort est un acide halogénhydrique. 10 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'atome 6-halogéno est le fluor, le chlore ou le brome, les groupes 7a- et 17a-acyloxy sont l'un et l'autre des groupes acé-tyle, le groupe 16-aleoylidène(inférieur) est le méthylène, 35 l'acide fort est l'acide chlorhydrique, et le solvant est le chloroforme. 11 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel 021 fait barboter de 18 acide chlorhydrique 5 dans une solntios. chlcro-foraiqiie du sfcéroïde pendant eavixoa ma® &®iar® à la tesapéxatuzo 4G ambiant®, et ensuite on agit® 1® aéla£g© sêaetiozmel à la tsopé- BAD ORIGINAL 69 08572 -25- 2070048 rature ambiante jusqu'à désaeétoxylation totale. 12 - 6p-halogéno-7a,17a-diacyloxy-16-alcoylidène(infé-rieur)progestérones. 13 - Composés selon la revendication 12, dont l'atome 5 6f5-halogéno est le fluor, le chlore ou le brome. 14 - Composés selon le Revendications 12 ou 13, dont le groupe 16-alcoylidène(inférieur) est le méthylène. 15 - Composés selon les revendications 12 à 14 dont les deux groupes acyloxy sont des groupes acétoxy. 10 16 - 6f3-f luoro-7a, 17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone 17 - 6P-chloro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone 18 - 6P-bromo-7a,17c£" 19 - Procédé de préparation d'une 6p-halogéno-7cc,17«-diacyloxy-16-alcoylidène(inférieur)progestérone, qui comprend 15 l'acétylation d'une 6p-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène (inférieur)progestérone dans un milieu acide. 20 - Procédé selon la revendication 19» dans lequel l'acylation est effectuée au moyen de l'acide exigé et d'un anhydride d'acide en milieu acide. 20 21 - Procédé selon la revendication 20, dans lequel l'an hydride d'acide est l'anhydride de l'acide exigé ou d'un acide halogéno-alcanoïque. 22 - Procédé selon la revendication 21, dans lequel l'anhydride est l'anhydride trifluoracétique. 25 23 - Procédé selon la revendication 20 ou 23, dans le quel le milieu acide est fourni par l'acide perchlorique, l'acide sulfurique ou l'acide toluène-p-sulfonique. 24 - Procédé selon la revendication 23, dans lequel l'anhydride est l'anhydride trifluoracétique. 30 25 - Procédé selon la revendication 19» dans lequel l'acylation est effectuée au moyen de l'acide acétique, l'anhydride trifluoracétique et l'acide toluène-p-sulfonique. 26 - Procédé selon les revendications 19 à 25, dans lequel l'atome 6j3-halogéno est le fluor, le chlore ou le brome. 35 27 - Procédé selon les revendications 19 à 26, dans le quel le groupe 16-alcoylidène inférieur est le groupe méthylène» 28 - Procédé se préparation de 6p-bromo-, 6p-fluoro- ou 6p-chloro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone, qui consiste à acétyler la 6p-bromo, la 6j3-fluoro- ou la 6(3-chloro- 40 7a,17a-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone par l'acide acétique, 69 08572 -26- 2070048 l'anhydride trifluoracétique et l'acide toluène-p-sulfonique» 29 - 6p-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène(infé-rieur)progestérone. ... 30 - Composés selon la revendication 29 dont l'atome 5 6P-halogéno est le fluor, le chlore ou le brome. 31 - Composés selon la revendication 29 ou 30 dont le groupe 16-alcoylidène(inférieur) est le méthylène. 32 - 6P-fluoro-7a,17«-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone. 33 - 6P-chloro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone. 10 34- - 6{3-bromo-7a ,17a-dihydroxy-16-méthylèneprogestéronee 35 - Procédé de préparation d'une 6f3-halogéno, -7a, 17a-dihydroxy-16-alcoylidène(inférieur)progestérone, qui consiste à faire réagir une 6a,7a;16a,17a-b:i-s-oxydo-16P-alcoyl(inférieur)-progestérone avec un acide halogénhydrique dans un solvant orga- 15 nique inerte. 36 - Procédé selon la revendication 35» dans lequel l'acide halogénhydrique est l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. 37 - Procédé selon les revendications 35 ou 36, dans 20 lequel le solvant organique est l'acide acétique, le dioxane, le benzène, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, ou un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants. 38 - Procédé selon les revendications 35 ou 36» dans lequel le solvant organique inerte est l'acide acétique glacial. 25 39 - Procédé de préparation d'une 6{3-halogéno-7a,17a- dihydroxy-16-méthylèneprogestérone dont l'atome 6p-halogéno~ est le fluor, le chlore ou le brome, qui consiste à faire réagir la 6a,7a;16a,17a-t>is-oxydo-16p-méthylprogestérone avec au moins deux moles de l'acide halogénhydrique correspondant dans l'acide 30 acétique glacial. 40 - Procédé de préparation d'une 6-halogéno-16-alcoyli-dène(inférieur)-17a-aeyloxy-6-déshydroprogestérone, qui consiste à acyler une 6P-halogéno-7oc ,17a-dihydroxy-16-alcoylidène(inf'é-rieur)progestérone correspondante et à faire réagir la 6p-halo- 35 géno~7«»17a-diacyloxy-16-alcoylidène(inférieur)progestérone avec tin acide fort dans un milieu à base de solvant organique inerte et anhydre. 41 - Procédé selon la revendication 40, dans lequel l'acylation est effectuée au moyen de l'acide exigé, l'anhy- 40 dride trifluoracétique et l'acide toluène-p-sulfonique; et l'a 69 08572 -27- 2070048 cide fort dans le solvant organique inerte est de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme. 42 - Procédé selon la revendication 40, dans lequel la 6P-bromo-6p-chloro-, ou la 6P-fluoro-7a,17a-dihydroxy-16-méthy- 5 lèneprogestérone est transformée en 6p-bromo-, 6p-chloro-, 6f3-fluoro-7ct ,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone qui est ensuite transformée en 6{3-bromo-, 6-chloro- ou 6-fluoro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone. 43 - Procédé de préparation de 6-bromo-, 6-chloro-, ou 10 6-fluoro-16-méthylène-17a-acétoxy-6-déshydroprogestérone, qui consiste à faire réagir la 6f5-bromo-, 6P-chloro- ou 6f3-fluoro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone avec de l'acide acétique, de l'anhydride trifluoracétique et de l'acide toluène-p-sulfonique, et à faire réagir la 6p-bromo-, ,6(3-chloro- ou 6£- 15 fluoro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylène-progestérone avec de l'acide chlorhydrique anhydre dans du chloroforme. 44 - Procédé selon la revendication 40, dans lequel la 6P-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène(inférieurprogestérone est préparée en faisant agir l'acide halogénhydrique appro- 20 prié dans un solvant organique inerte sur la 6a,7a;16ai17a-bis-oxydo-16P-alcoyl(inférieur)progestérone. ...... 45 - Procédé selon la revendication 41, dans lequel la 6P-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène(inférieur)progesté-rone est préparée en faisant agir l'acide halogénhydrique appro- 25 prié dans l'acide glacial acétique sur la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16j3-alcoyl(inférieur)progestérone. 46 - Procédé selon la revendication 42, dans lequel la 6P-bromo-, 6p-chlro- ou 6|3-fluoro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène-progestérone, est préparée en faisant agir de l'acide bromhy- 30 drique, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide fluorhydrique dans un solvant organique inerte sur la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16p-méthyl-progestérone. 47 - Procédé selon la revendication 43, dans lequel la 6|3-bromo-6f3-chloro- ou 6p-fluoro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylène- 35 progestérone est préparée en faisant agir l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique ou l'acide fluorhydrique dans l'acide acétique glacial sur la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16|3-méthylprogesté-rone. ... - 48 - Procédé selon la revendication ''A- dans lequel la 40 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16p-alaoyXCinfssis'ar)pEoger&ér0:ae est BAB ORIGINAL^ 69 08572 -28- 2070048 préparée par un procédé d*époxydation à stade unique ou en deux stades de la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone correspondante, 1'époxydation à stade unique comprenant 1'époxydation par un peracide aromatique dans xm solvant organique 5 inerte et 1'époxydation en deux stades comprenant 1'époxydation de la double liaison ^6(^7) avec de l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1 * époxydation de la double liaison par un per acide aromatique dans un solvant organique inerte. 49 - Procédé selon la revendication 45, dans lequel la 10 6a,7a;16a,17G2-bis-oxydo-16p-alcoyl(inférieur)progestérone est préparée par époxydation à stade unique ou en deux stades de la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone, 1*époxydation à stade unique comprenant 1'époxydation avec l'acide p-chlo-roperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène ou le 15 t-butanol, et 1'époxydation en deux stades comprenant 1*époxydation de la double liaison ^^6(17) aVec l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1'époxydation de la double liaison 2,6(7) par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène, ou le t-butanol; 20 50 - Procédé selon la revendication 46, dans lequel la 6a 57cc ; 16a, 17a-bis-oxydo~16(3-méthylprogestérone est préparée par époxydation à stade unique ou en deux stades de la 16-méthyl-69l6-bis-déshydroprogestérone, l'époxydation à stade unique comprenant 1'époxydation par un peracide aromatique dans un sol-25 vant organique inerte, et 1'époxydation en deux stades comprenant 1'époxydation de la double liaison /V*6(17) aVec de l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1'époxydation de la double liaison ASC7) par un peracide aromatique dans un solvant organique inerte. 30 51 - Procédé selon la revendication 47, dans lequel la 6ct,7a;16a,17a-bis-oxydo-16P-méthylprogestérone est préparée par époxydation à stade unique ou en deux stades de la 16-méthyl-6,16-bis-déshydropxogestérone3 1'époxydation à stade unique comprenant 1'époxydation par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le 35 benzène, le chlorure de méthylène, ou le t-butanoli et 1'époxydation en deux stades comprenant 1'époxydation de la double 16(17) liaison A ' par de l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1'époxydation de la double liaison A.6{7) par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène ou le t-buta-40 nol. - BAD ORIGINAL 69 08572 "29~ 2070048 52 - Procédé selon la revendication 48, dans lequel la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshydrogénation de la 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydropre-gnénolone, par le brome en présence d'un accepteur d'acide brom- 5 hydrique, d'un bromure minéral et d'un solvant basique. 53 - Procédé selon la revendication 49, dans lequel la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshydrogénation de la 16-alcoyl(inférieur)-alcoyl-16-déshy-dropregnénolone avec du brome en présence d'un accepteur d'acide 10 bromhydrique tel que l'oxyde de magnésium, le carbonate de'lithium, le carbonate de calcium, la pyridine et la quinoléïne, ainsi que du bromure de lithium et de la N,U-diméthylformiamide. 54- - Procédé selon la revendication 50, dans lequel la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshy-15 erogénation de la 16-méthyl-16-déshydropregnénolone par le brome en présence d'un accepteur d'acide bromhydrique, un bromure minéral, et un solvant basique. 55 - Procédé selon la revendication 51 dans lequel la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshy-20 drogénation de la 16-méthyl-16-déshydropregnénolone avec un accepteur d'acide bromhydrique tel que l'oxyde de magnésium, le carbonate de lithium, la pyridine et la quinoléïne, ainsi que du bromure de lithium et de la N,ÏT-diméthylformiamide. 56 - Procédé de préparation d'une 6f3-halogéno-7a,17a-25 diacyloxy-16-alcoylidène(inférieur)progestérone, qui consiste à faire réagir la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16f3-alcoyl(inférieur) progestérone correspondante, avec l'acide halogénhydrique approprié dans un solvant organique inerte, et à acyler la 6|3~ halogéno-7a,17a~dihydroxy-16-alcoylidène(inférieur)progestérone. 30 57 - Procédé selon la revendication 56, dans lequel l'acide halogénhydrique dans un solvant organique inerte est de l'acide fluorhydrique, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, et l'acylation est effectuée au moyen de l'acide exigé, de l'anhydride trifluoracé-35 tique et de l'acide toluène-p-sulfonique. 58 - Procédé selon la revendication 56, dans lequel la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16j3-méthylprogestérone est transformée en 6f3-chloro- ou 6f3-fluoro-7a ,17a-dihydroxy-16-méthylèneproges-térone, qui est ensuite transformée en 6(3-chloro- ou 6(3-fluoro-40 7a,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone. 69 08572 -30- 2070048 59 - Procédé de préparation de la 6(3-chloro- ou 6P-fluoro-7a,17a-diacétoxy-16-méthylèneprogestérone qui consiste à faire réagir la 6a,7a;16oc,17a-bis-oxydo-16p-méthylprogestérone avec de l'acide fluorhydrique ou de l'acide chlorhydrique dans 5 l'acide acétique glacial, et à acétyler la 6p-chloro- ou 6p-fluoro-7a,17a-dihydroxy-16-méthylèneprogestérone avec de l'acide acétique, de l'anhydride trifluoracétique et de l'acide toluène-p-sulfonique. 60 - Procédé selon la revendication 56, dans lequel la 10 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16P-alcoyl(inférieur)progestérone est préparée par une époxydation à stade unique ou en deux stades de la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone corres- 1 pondante, 1'époxydation à stade unique comprenant 1'époxydation par tin peracide aromatique dans un solvant organique inerte, 15 et 11époxydation en deux stades comprenant 1'époxydation de la double liaison ^"^(l?) par l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1'époxydation de la double liaison A6(7) par un peracide aromatique dans un solvant organique inerte. 61 - Procédé selon la revendication 57, dans lequel la 20 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16f3-alcoyl(inférieur)progestérone est préparé par une époxydation à stade unique ou en deux stades de la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone, l1époxydation à stade unique comprenant 1'époxydation par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène, 25 ou le t-butanol,■et 1'époxydation en deux stades comprenant l'époxydation de la double liaison A'1^'1'^ aVec de l'eau oxygénée alcaline, suivie de 11époxydation de la double liaison par l'acide m-chloroperbenzoïque.dans le benzène, le chlorure de méthylène, ou le t-butanol. 30 62 - Procédé selon la revendication 58 dans lequel la 6cc,7a;16a,17a-bis-oxydo-16p-méthylprogestérone est préparée par époxydation à stade unique du une époxydation en 2 stades de la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone, 11époxydation à stade unique comprenant 1'époxydation par un peracide aromatique dans 35 un solvant organique inerte, et 1'époxydation en deux stades comprenant 1 'époxydation de la double liaison avec de l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1'époxydation de la double liaison As(7) par un peracide aromatique dans un solvant organique . 69 08572 -31- 2070048 63 - Procédé selon la revendication 59» dans lequel la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16f3-méthylprogestérone est préparée par époxydation à stade unique ou en deux stades de la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone, 1'époxydation à stade unique com-5 prenant 1'époxydation par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène ou le t-butanol,■et 1'époxydation en deux stades comprenant 11époxydation de la double liai-a 16(17") son ' par l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1'époxyda tion de la double liaison A^^ par l'acide m-chloroperbenzoï- 10 que dans le benzène, le chlorure de méthylène, ou le t-butanol. 64 - Procédé selon la revendication 60, dans lequel la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshydrogénation de la 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydropregnénolone par le brome en présence d'un accepteur d'acide brnmhy- 15 drique, d'un bromure minéral, et d'un solvant basique. 65 - Procédé selon la revendication 61, dans lequel la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshydrogénation de la 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydropregnénolone par le brome en présence d'un accepteur d'acide 20 bromhydrique tel que l'oxyde de magnésium, le carbonate de lithium, carbonate de calcium, la pyridine et la quinoléïne, ainsi que du bromure de lithium et de la II,IT-diméthylformiamide. 66 - Procédé selon la revendication 62, dans lequel la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshy- 25 drogénation de la 16-méthyl-16-déshydropregnénolone par le brome en présence d'un accepteur d'acide bromhydrique, d'un bromure minéral et d'un solvant basique. 67 - Procédé selon la revendication 63, dans lequel la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshy- 30 drogénation de la 16-méthyl-16-déshydropregnénolone avec un accepteur d'acide bromhydrique tel que l'oxyde de magnésium, le carbonate de lithium, le carbonate de calcium, la pyridine et la quinoléïne, ainsi que du bromure de lithium et de la N",EF-diméthylformiamide. 35 68 - Procédé de préparation d'une 6§-halogéno-7a,17a- dihydroxy-16-alcoylidène(inférieur)progestérone, qui comprend 1'époxydation de la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydropro-gestérone en un ou deux stades, 1'époxydation en un stade comprenant 1'époxydation par un peracide aromatique dans un sol- 40 vant organique inerte, et 1'époxydation en deux stades compre 69 08572 -52- 2070048 nant l1 époxydation de la double liaison avec de l'eau oxygénée alcaline, suivie de 11époxydation de la double liaison ^6(7) par ^ peracide aromatique dans un solvant organique inerte et la réaction de la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-16p-alcoyl-5 (inférieur)progestérone obtenue avec l'aeide halogénhydrique approprié dans un solvant organique inerte. 69 - Procédé selon la revendication 68, dans lequel la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone est époxydée en un ou deux stades, 1*époxydation en un stade comprenant l'épo- 10 xydation par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène, ou le t-butanol, et 1'époxydation en deux stades comprenant l'époxydation de la dpuble liaison par l'eau oxygénée alcaline, suivie de 1'époxydation de la double liaison A ^(7) par i«acicle m-chloroperbenzoïque dans le 15 benzène, le chlorure de méthylène ou le t-butanol,'et consistant à faire réagir la 6a,7a;16a,17a-bis-oxydo-l6p-alcoyl(inférieur) progestérone avec 'de l'acide fluorhydrique, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. 20 70 - Procédé selon la revendication 68, dans lequel la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone est transformée en 6as7a;16a,17a-bis-oxydo-16p-méthylprogestérone, que l'on fait réagir ensuite avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide fluorhydrique dans un solvant organique inerte pour obtenir la 6{3- 25 chloro- ou 6p-fluoro~7cc, 17a-dihydroxy-16-mé thylènepr oge stérone. 71 - Procédé selon-la revendication 68, dans lequel la 16-méthyl-6916-bis-déshydroprogestérone est époxydée en un ou deux stades, 1'époxydation en un stade comprenant 1'époxydation par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure 30 de méthylène ou le t-butanol et 1'époxydation en deux stades comprenant 1 'époxydation de la double liaison A^(^7) par l'eau oxygénée alcaline, suivie de l1époxydation de la double liaison A^"^ par l'acide m-chloroperbenzoïque dans le benzène, le chlorure de méthylène ou le t-butanol, et ensuite la 6a,7a; 35 16a,17a-bis-oxydo-16P-méthylprogestérone obtenue est mise à réagir-avec de l'acide fluorhydrique ou de l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique glacial. 72 - Procédé selon la revendication 68, dans lequel la 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée 40 par déshydrogénation de la 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydro- 69 08572 -33- 2070048 - pregnénolone correspondante par le brome en présence d'un accepteur d'acide bromhydrique, d'un bromure minéral et d'un solvant basique. 73 - Procédé selon la revendication 69> dans lequel la 5 16-alcoyl(inférieur)-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshydrogénation de la 16-alcoyl(inférieur)-16-déshydro-pregnénolone correspondante par le brome en présence d'un accepteur d'acide bromhydrique tel que l'oxyde de magnésium, le carbonate de lithium, le carbonate de calcium, la pyridine et la qui-10 noléïne, ainsi que du bromure de lithium et de la îf,ÏT-diméthyl-foxmiamide. 74- - Procédé selon la revendication 70, dans lequel la 16-méthy1-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshydrogénation de la 16-méthyl-16-déshydropregnénolone par le brome en 15 présence d'un accepteur d'acide bromhydrique, d'un bromure minéral et d'un solvant basique. 75 - Procédé selon la revendication 71, dans lequel la 16-méthyl-6,16-bis-déshydroprogestérone est préparée par déshydrogénation de la 16-méthyl-16-déshydropregnénolone avec un 20 accepteur d'acide bromhydrique tel que l'oxyde de magnésium, le carbonate de lithium, le carbonate de calcium, la pyridine, et la quinoléïne, ainsi que le bromure de lithium et laïTjïr-di-méthylformiamide. 76 - 6-halogéno-16-alcoylidène(inférieur)progestérones 25 préparées à l'aide d'un procédé selon les revendications 1 à 13 et 40 à 55. 77 - 6|3-halogéno-7a,17a-diacyloxy-16-alcoylidène(infé-rieur)progestérones préparées à l'aide d'un procédé selon les revendications 19 à 28 et 56 à 67« 30 78 - 6p-halogéno-7a,17a-dihydroxy-16-alcoylidène(infé- rieur)progestérones préparées à l'aide d'un procédé selon les revendications 35 à 39 et 68 à 75*