la présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'indane de formule : C0R2 (I) (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou Tin atome d'halogène 2 et R est un groupe hydroxy, alkoxy, amino ou OMe, dans lequel 5 Me désigne un métal). Les composés de la présente invention sont intéressants pour la préparation de compositions pharmaceutiques telles que des compositions anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques et antirhumatismales. 10 la Demanderesse a effectué des recherches approfondies sur le métabolisme de l'acide 6-chloro-5-cyclohexyl-indane-1-carboxylique, de formule : C00H (II) connu comme agent anti-inflammatoire, et elle a constaté le fait surprenant que l'acide 6-chloro-5-(hydroxycyclohexyl)-15 indane~1-carboxylique de formule : 71 47174 2 2120090 COOH HO (ni) est produit par perfusion du composé (II) avec un tissu isolé du foie de mammifères, et aussi que le composé (III) est très supérieur au composé (II) en tant qu'agent anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique et antirhumâtismal, à cause de 5 la bien plus faible toxicité et des bien moindres effets secondaires du composé (III). la Demanderesse a en outre réussi la synthèse du composé (III) et de ses dérivés et confirmé les activitéspharmacologiques de ces composés de synthèse, en tant qu'agents anti-inflammatoires, 10 analgésiques, antipyrétiques et antirhumatismauxt Elle concerne, en outre, un procédé de production de composés intermédiaires pour la synthèse des composés (I). sortiront de la description détaillée qui vgèuivre. L'invention parvient au but . qu'elle s'est proposé d'atteindre en réduisant un composé de formule : L'invention concerne un procédé de production des composés (I). 15 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention res- ,2 (IV) 0- 71 47174 3 2120090 1 2 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus et 0= représente un groupe oxo attaché au noyau de cyclohexane) et en halogénant éventuellement le composé résultant, dans lequel R est un atome d'hydrogène. 5 l'invention concerne également la production du composé (IV) de départ par réduction d'un composé de formule : (dans laquelle le noyau A de cyclohexane porte un groupe oxo qui peut être protégé, et les autres symboles ont les définitions données ci-dessus), suivie de l'élimination du groupe protecteur 10 lorsqu'un groupe oxo protégé est présent sur le noyau A de cyclohexane, et de l'halogénation éventuelle du composé résultant dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, avant ou après l'élimination du groupe protecteur. En ce qui concerne les formules (I), (17") et (Y) men- \ 15 tionnées ci-dessus, l'halogène représenté par R peut être par exemple le chlore et le "brome, le groupe alkoxy représenté par R peut être de préférence tin groupe alkoxy inférieur tel que méthoxy, éthoxy ou propoxy. le métal représenté par Me peut être par exemple le sodium, le potassium, le calcium (1/2) et 20 l'aluminium (1/3). le groupe oxo protégé qui peut être attaché au noyau A de cyclohexane- peut être, par exemple, un groupe (alkylène inférieur)-cétal (par exemple éthylène-cétal et pro-pylène-cétal), un groupe (dialkyle inférieur)-cétal (par exemple diméthylcétal), un acylate inférieur d'énol (par exemple acétate 25 d'énol), un éther alkylique inférieur d'énol (par exemple l'é-ther méthylique d'énol), un groupe oxime ou un groupe semicar-bazcsne . 71 47174 4 2120090 De plus amples détails de la présente invention sont donnés ci-après en regard du schéma suivant : Schéma or2 [étape (1)] Réduction de >0=0 en position 3 en o -ch2- R k: [ Etape facultative] line halogénation peut être conduite éventuellement après l'étape (1), (2) ou (3) lorsque R' est un atome d'hydrogène VI M [Etape (2)j Elimination d'un groupe protecteur si le groupe oxo protégé est présent sur le noyau A de cyclo-hexane ^ VI VI 4> (IV) [(Etape (3)] Réduction du groupe oxo sur le noyau de , cyclohexane IVS O O so o 71 47174 2120090 Conformément à l'étape (1), le groupe carbonyle en position 3 du composé (Y) est réduit en un groupe méthylène. La réduction peut être effectuée au moyen de tout procédé classique de réduction, par lequel un groupe carbonyle peut être 5 réduit en un groupe méthylène. Il peut s'agir, par exemple, d'une réduction de Clemmensen, utilisant par exemple le zinc amalgamé et l'acide chlorhydrique, d'une réduction de Wolff-Kishner, dans laquelle une semicarbazone ou une hydrazone du composé (V) est traitée avec une base, et d'une réduction 10 catalytique en présence, par exemple, de palladium fixé sur du carbone. Des conditions réactionnelies particulières pour la réduction peuvent être déterminées de façon pratique, conformément aux conditions d'une réaction classique. Il est généralement recommandàble de protéger un 15 groupe oxo libre, présent sur le noyau A de cyclohexane du composé Y, avant la réduction pour empêcher le groupe oxo porté par le noyau A de cyclohexane d'être réduit à l'excès en un groupe éthylène. La protection "du groupe oxo libre du noyau A de cyclohexane peut être obtenue par transformation de ce groupe 20 oxo libre par des moyens classiques, en un cétal, un ester d'énol, un éther d'énol, une oxime ou une semicarbazone. Toutefois dans le cas d'une réduction catalytique, il est possible de réduire le groupe carbonyle en position 3, puis le groupe oxo du noyau de cyclohexane en un groupe méthylène et respectivement 25 un groupe hydroxy. Dans un procédé conforme à l'étape (1), le groupe carbonyle en position 3 du composé (Y) est réduit en un groupe méthylène, en sorte qu'on obtient un composé de formule : (dans laquelle tous les symboles ont les définitions données ci-dessus). 71 1*717k 2120090 Dans l'étape (2) conforme à la présente invention, le groupe oxo protégé qui est présent sur le noyau A de cyclohexane est transformé en un groupe oxo libre. la transformation du groupe oxo protégé en un groupe oxo libre 5 peut être obtenue aisément par des moyens classiques, par exemple par traitement du composé (Yl) portant un groupe oxo protégé sur le noyau A de cyclohexane, avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique ou avec une base telle que le bicarbonate ou le carbonate de potassium ou l'hydroxyde 10 de sodium. De cette manière, un groupe oxo protégé que porte un noyau A de cyclohexane est transformé en un groupe oxo libre. Dans l'étape (3) conforme à la présente invention, 15 le groupe oxo du composé (IV) est réduit en un groupe hydroxy. La réduction peut être obtenue par des moyens classiques de réduction d'un groupe oxo en un groupe hydroxy. Ces moyens classiques de réduction peuvent consister par exemple à utiliser un hydrure métallique (par exemple le borohydrure 20 de sodium, le borohydrure de potassium, 1'hydrure de lithium et d'aluminium, 1'hydrure de lithium ou le propoxyborohydrure de sodium) ou une combinaison .d'un métal alcalin (par exemple le sodium) et d'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol et le butanol) ou une réduction catalytique utilisant un cataly-25 seur tel que le nickel, le platine ou le rhodium. Des conditions réactionnelles particulières pour la réduction conforme à l'invention peuvent être déterminées de façon pratique d'après les conditions classiques qui dépendent principalement de la nature du composé (I) désiré. 30 Dans l'étape (3), le groupe oxo du noyau de cyclohexane être du composé (IV) peut/réduit en deux types de groupes hydroxy, c'est-à-dire tua groupe 0H axial ou un groupe OH équatorial, ce qui correspond à la forme cis ou à la forme trans du . composé (I), en fonction de la relation géométrique qui existe 35 entre les positions de liaison du groupe hydroxy et la position 1' du substituant indanyle équatorial. la relation qui existe entre le groupe OH axial ou équatorial et la forme isomère cis 71 47174 8 2120090 ou trans du composé (I) est indiquée ci-après: Position de 0H type de OH Isomère cis ou trans du composé (I) 3' ou 5' 0H axial trans 0H équatorial cis 2', 41 ou 6' 0H axial ' cis 0H équatorial trans Bien qu1 on produise généralement, dans l'étape (3), un mélange du composé (I) ayant un groupe OH axial et du 10 composé ayant un groupe OH équatorial, la réduction catalytique a tendance à produire, principalement le composé (I) portant le groupe OH axial et inversement, le composé (I) à groupe OH équatorial est produit principalement par réduction en présence d'un hydrure métallique ou d'une combinaison d'un métal alcalin et 15 d'un alcool. Par suite de cette tendance, il est possible de transformer tua isomère cis en un isomère trans du composé (I) et inversement, un isomère trans en isomère cis de ce composé, par exemple par oxydation de l'une ou l'autre des formes du 20 groupe hydroxy du composé (I) en un groupe oxo avec un agent oxydant,tel que le trioxyde de chrome, l'isopropylate d'aluminium ou l'association diméthylsulfoxyde-dicyclohexylcarbodiimide, en appliquant là encore une technique convenable de réduction capable de produire principalement la forme désirée du groupe 25 hydroxy. lorsque 1'halogénation est conduite dans le procédé de la présente invention, l'un quelconque des composés (i), (IV) et (VI) dans lesquels R est un atome d'hydrogène, est halogéné en composé (I), (IV) ou (VI) dans lequel R1 est un atome d'halo-30 gène, après l'étape (3), (2) ou (1) respective. Pour 1'halogénation, on peut utiliser, par exemple, un halogène moléculaire tel que le chlore et le brome et un composé halogéné tel que le chlorure de sulfuryle, un F-halogéno-succinimide (par exemple le N-chlorosuccinimide et le N-bromo-35 succinimide) et un N-hâlogénacétamide (par exemple le H-bromacé-tamide). 71 47174 2120090 Bien que 1!halogénation soit généralement conduite en l'absence de tout catalyseur, on peut l'accélérer au moyen d'un catalyseur tel que l'halogénure métallique (par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, 5 le trichlorure d'antimoine, le pentachlorure d'antimoine et le chlorure stannique). la quantité de catalyseur que l'on peut utiliser pour 1'halogénation n'est généralement pas inférieure à l'équivalent chimique et, de préférence, on en utilise un léger excès par rapport au composé (I), (IV) ou (VI). 1'halogénation 10 est généralement conduite en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple tétrachlorure de carbone, tétrachloréthane, chloroforme, dichloréthylène et chlorure de méthylène), le sulfure de carbone, l'acétonitrile, le nitrobenzène et l'acide acétique. 15 Etant donné que des réactions secondaires peuvent être engendrées lorsque la température de réaction s'élève, il est généralement préférable de conduire 11halogénation à la température ambiante ou avec refroidissement. De cette manière, bien que 1'halogénation puisse être 20 conduite éventuellement après l'étape (1), (2) ou,(3), il peut être très préférable de la conduire au stade final après l'étape (3). En ce qui concerne le composé (T) de la présente invention, lorsqu'un groupe hydroxyle est attaché en position 25 41 du noyau de cyclohexane, il existe deux isomères géométriques, c'est-à-dire les formes cis et trans;à cause de la relation géométrique qui existe entre les positions de liaison du groupe 4'-hydroxyle et du substituant 1'-indanyle sur le noyau de cyclohexane. 30 lorsque le groupe hydroxyle est attaché dans l'une quelconque des positions 21, 31, 5' et 6' du noyau de cyclohexane du composé (I), il existe encore deux diastéréoisomères, c'est-à-dire les formes désignées arbitrairement par alpha et bêta pour chacun des isomères cis et trans. Ainsi, dans ce cas, il existe 35 quatre isomères pour chaque position, comme indiqué ci-dessous, en fonction de la configuration spatiale. 71 4717k 10 2120090 (1) forme cis-a (2) forme cis-j3 (3) forme trans-a (4) forme trans-P 5 En ce qui concerne les composés (IV), (V) et (VI), lorsque le groupe oxo libre ou protégé est attaché dans l'une quelconque des positions 2', 3', 5' et 6', il existe deux diastéréoisomères, c'est-à-dire les formes a et 0, à cause de la configuration spatiale. 10 le composé (I) qui est produit au moyen du procédé de la présente invention peut être isolé, avec la pureté désirée, du mélange résultant, par des opérations classiques de séparation et de purification, par exemple par distillation, extraction, recristallisation, chromatographie, etc. Par exemple; lorsque 15 le composé (i) est un mélange des isomères cis et trans, on peut le séparer en isomères cis et trans respectifs, dont chacun peut encore être séparé en diastéréoisomères respectifs des formes alpha et bêta par des moyens classiques. En ce qui concerne les composés (i) de la présente 20 invention, on peut effectuer les transformations mutuelles suivantes par des moyens classiques : Composé (I) 2 dans lequel R = OH Composé (l] 25 R^ = alkoxy lequel Compose (I) dans 2 lequel R = 0-métal Composé (I) dans lequel 2 } R = amino / 2 Le composé (I) de l'invention, dans lequel R est un groupe 0H,peut être transformé, éventuellement, en un sel d'aminé, organique ou minéral, avec l'ammoniac, l'éthanolamine, la diméthylamine, la diéthylamine, etc. 11 71 k717k 2120090 Les composés (I) de la présente invention sont doués d'activité anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique et antirhumatismale, dont la toxicité est faible et l'effet secondaire indésirable est réduit. Ainsi, les composés de l'invention sont 5 intéressants pour le traitement d'états inflammatoires, de douleurs, d'états fébriles et de rhumatismes. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, sous une forme classique, par exemple poudre, granulés, suspensions, solutions, compositions injectables ou suppositoires. Bien que 10 la posologie du composé de l'invention puisse varier avec les symptômes et la gravité de la maladie " et la nature des composés, etc., on la choisit généralement et avantageusement dans la gamme d'environ 5 à environ 500 mg par. jour pour un sujet humain adulte. 15 Le composé (V) que qu'on peut utiliser dans le procédé de la présente invention peut être préparé d'après le schéma suivant : ci-ch2o-ch5 TiCl NaCIT- :H2CN R R r xç00r5 QU co(or3)2 coor5 x ghgr4 \j? coor5 Réaction de cyclisation intra-moléculaire avec un catalyseur acide (par exemple H„S0A ou AICI3) * 4 V hydrolyse !hch2c00h r cooh (ou les dérivés réactifs tels que l'anhydride carboxylique) 71 47174 12 2120090 Dans les formules données ci-dessus, X est un halogène, *3 (par exemple chlore ou brome), R est un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle ou éthyle), R^ est un groupe alkoxycarbonyle (par- exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle) ou nitrile et 5 les autres symboles ont les définitions données ci-dessus. Exemple de préparation du composé de l'invention par perfusion d'un foie de mammifère On anesthésie des rats mâles.pesant 250 g avec le sel de sodium du pentobarbital (50 mg/kg., voie intrapéritonéale). 10 Après laparatomie,. on-débarrasse le foie aussi complètement que possible de ses ligaments. On débarrasse la veine porte de la graisse qui l'entoure et on y introduit une cannule reliée par un tube de polyéthylène avec une bouteille destinée au goutte-à-goutte intraveineux,contenant du sérum physiologique. 15 Le foie est traité par perfusion en régime constant avec le sérum physiologique. On ouvre immédiatement le thorax et on incise la veine cave pour permettre au produit de perfusion de s'écouler librement. Enfin, on sectionne les dernières attaches reliant le foie à la carcasse et on transfère le foie en 20 cours de perfusion dans-1'appareil de perfusion. La cannule de polyéthylène entrant dans la veine porte est ensuite reliée ■ à la source principale de sang, à l'intérieur de la chambre. L'appareil de perfusion est équipé d'un-oxygénâteur, d'une chambre thermostatique et d'une pompe péristatique. La chambre de perfu-25 sion est maintenue à une température constante de 37°C par circulation d'air chaud. La liqueur de perfusion utilisée dans cette expérience a la composition suivante, pour quatre foies : Sang de rat 150 ml 30 Tampon au bicarbonate de Krebs-Ringer 750 ml Acide 6-chloro-5-cyclohexylindan-1-carboxylique 100 mg 35 Glucose 0,1 $ (concentration finale) Gélatine 2 mg/ml (concentration finale) Héparine : 1000 unités (concentration finale) Au bout de 6 heures de perfusion, on recueille le liquide perfusé. On ajoute de l'acétone à ce liquide, jusqu'à une con- 40 centration de 80 c/o en volume. Les précipités résultants sont COPY 13 71 47174 212Q090 séparés par filtration sous pression réduite à environ 100 mm. On ajoute au concentré 50 g de gel de silice et on concentre le mélange à sec. On ajoute du benzène au résidu et on évapore le solvant dans des conditions azéotropiques pour chasser l'eau 5 contenue dans le résidu. On garnit une colonne avec le résidu de gel de silice et on lave la colonne avec 400 ml de benzène et 180 ml de chloroforme, puis on l'élue avec deux litres d'un mélange de benzène, d'acétone et d'acide acétique (10:10:1 en volume). On concentre l'éluat à sec sous pression réduite. On 10 dissout le résidu dans line petite quantité d'éthanol et on forme des taches en ligne sur chacune de quatre plaques (20 x 20 cm, gel de silice GrFg^) en vue ^e la chromatographie en couche mince, les taches sont développées quatre fois avec un mélange de benzène, d'acétone et d'acide acétique (32:1:0,5 15 en volume). On détecte les produits par absorption ultraviolette et on détache en grattant les parties qui correspondent aux valeurs de Rf de 0,54, 0,50 et 0,35 (valeurs relatives ; acide 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylique : 1,0). On extrait chaque 20 parties trois fois avec à chaque fois 30 ml d'acétone. le spectre de masse des trois composés montre qu'ils sont apparentés par le même maximum à m/e 294. le spectre d'absorption infrarouge de chacun des composés correspondant aux valeurs de Rf de 0,54, 0,50 et 0,35 est .reproduit sur les figures res-25 pectives 1, 2 et 3 des dessins annexés. Ië composé correspondant à la valeur de Rf de 254 est identique à l'acide 6-chloro-5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)-indane-1-carboxylique fondant à 204-206°C. le composé correspondant à la valeur de Rf 0,50 est identique à l'acide 6-chloro-5 -(4'-trans-hydroxycylohexyl)-indane-1-carboxy-30 lique fondant à 187-189°C. le composé correspondant à la valeur de Rf de 0,35 est identique à l'acide 6-chloro-5-(3'-cis-hydroxy-cyclohexyl)-indane-1-carboxylique fondant à174-176°0. Préparation des matières premières Référence 1 35 On dissout 81,8 g de tétrachlorure de titane dans 450 ml de chlorure d'éthylène. En agitant la solution et en la refroidissant à 2-5°0, on ajoute goutte à goutte une solution de 30,0 g de 4-phénylcyclohexanone dans 150 ml de chlorure d'éthylène. k 'ccpy 1 71 47174 .2120090 On agite encore le mélange pendant 20 minutes après l'addition. On ajoute goutte à goutte, à 2-5°C, une solution de 16,6 g d'éther chlorométhylméthylique dans 175 ml de chlorure d'éthylène. On agite le mélange pendant encore deux heures à la même température, puis 5 on y ajoute un volume supplémentaire de 15 ml d'éther chlorométhylméthylique, en agitant ensuite pendant encore un heure. On ajoute goutte à goutte au mélange 750 ml d'acide chlorhydrique 1N, ce qui décompose le tétrachlorure de titane. On extrait le mélange au chloroforme et on lave la phase chloroformique avec une solution 10 aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué, puis on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de 15 silice avec du chloroforme, et on obtient 10,4 g de cristaux de chlorure de 4-(4'-oxocyclohexyl)benzyle brut. On recristallise le produit brut dans de l'éther de pétrole et on obtient des cristaux fondant à 77-78°C. Analyse élémentaire : 0 fo H $ Cl c/o 20 Calculé pour C^H^OCl : 70,10 '6,79 15,92 Trouvé : 70,15 7,06 15,52 On chauffe au reflux sous agitation pendant 14 heures un mélange de 25,75 g de chlorure .de 4-(4'-oxocyclohexyl)-benzyle, 7,3 g de cyanure de sodium, 2,76 g d'iodure de sodium et 276 ml 25 d'acétone. Après refroidissement, on évapore l'acétone sous pression réduite et on ajoute de l'eau au mélange. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait au chloroforme. On lave l'acide chloroformique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,on la déshydrate sur du sulfate anhydre 30 de sodium et on la distille sous pression réduite pour évaporer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du chloroforme et on obtient 10,97 g de cristaux de 4-(4'-oxo-cyclohexyl)-phénylacétonitrile brut. On recristallise le produit brut dans de l'éther diéthylique 35 pour obtenir des cristaux fondant à 84-86°C. 15 71 47174 2120090 Analyse élémentaire : C fo H fo N $ Calculé pour C^H^ON : 78,84 7,09 6,57 Trouvé : 78,52 6,86 6,48 On chauffe au reflux pendant 4 heures, un mélange de 5 10,97 g de 4-(41 - oxocyclohexyl)-phénylacétonitrile, 3,90 g d'éthy-lène-glycol, 137 mg d'acide p-toluènesulfonique et 69 ml de toluène, en éliminant l'eau produite pendant la réaction, au moyen d'un séparateur d'eau. Après refroidissement du mélange, on y ajoute du benzène. On lave le mélange avec une solution aqueuse de bi-10 carbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, dans l'ordre, indiqué, et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on refroidit le résidu, et on obtient 12,52 g de cristaux de 4-(4'-éthylènedioxycyclohexyl)phénylacétonitril§^« le produit brut est 15 recristallisé dans le cyclohexane et donne des-cristaux fondant à 84-86 °C. Analyse élémentaire : C $ H I ^ Calculé pour C^H^OglT : 74,68 7,44 5,44 Trouvé : 74,81 7,47 5,44 20 On prépare de l'éthylate de sodium en ajoutant 2,11 g de sodium métallique à 99 ml d'éthanol anhydre. Après évaporation de la majeure partie de l'éthanol sous pression réduite, on introduit de l'azote gazeux dans le système, de"manière à rétablir la pression atmosphérique. On ajoute au système, sous agitation, 25 une solution de 22,48 g de 4-(4'-éthylènedioxycyclohexyl)phényl-acétonitrile dans 165 ml de toluène anhydre, puis 45,8 ml de carbonate diéthylique. On chauffe le mélange sous agitation et on chasse par distillation l'éthanol produit au cours de la réaction. Pendant la distillation, on ajoute goutte à goutte 30 du toluène anhydre au mélange réactionnel pour maintenir le volume total. On continue la distillation pendant encore une heure, après que la température de distillation a atteint le point d'ébullition du toluène. Après refroidissement, on ajoute 15,4 g de bromacétate éthylique au mélange qu'on chauffe au 35 reflux pendant une heure sous agitation. Après refroidissement, on ajoute du benzène au mélange. On lave ce dernier avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. Après évaporation du solvant, on dis- - 16 : 71 47174 2120090 tille le résidu sous pression réduite, et,on obtient 3}6 g d,alpha-{4-(4l-éthylènedioxycyclohexyl)-phényle]-alphacyanosucci-nate de diéthyle sous la forme d'une huile bouillant à 220-225°0(0f1 mm de mercure). 5 Analyse élémentaire î C $ H $ N $ Calculé pour C^H^OgN : 66,49 7,04 3,37 Trouvé : 66,63 7,20 3,07 On chauffe au reflux pendant 3,5 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 33,6 g d'alpha-[4-(4'-éthylènedioxycyclohexyl) 10 phényle]-alphacyanosuccinate de diéthyle,40 g d'hydroxyde de pota-sium et 350 ml d*éthylèneglycol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange qu'on lave à l'éther éthylique. On acidifie la phase alcaline avec de l'acide chlorhydrique en refroidissant, et on l'extrait à l'acétate d'étbyle. La phase 15 d'acétate éthylique est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. Après décoloration de la solution d'acétate éthylique avec du charbon activé,, on évapore le solvant sous pression réduite, ce qui donne 19,7 g de cristaux d'acide 4-(4'-éthylène-20 dioxycyclohexy1)phénylsuccinique. On recristallise le produit ■ dans de l'acétate éthylique pour obtenir des cristaux fondant à 182-183,5°C. Analyse élémentaire C $ H $ Calculé pour : 64,65 6,63 25 Trouvé : 64,93 6,84 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 185 ml d'éthanol, 185 ml d'eau, 18,5 ml d'acide acétique et 18,5 g d'acide 4-(4,-éthylènedioxycyclohexyl)-phénylsuccinique. Après refroidissement, on évapore le solvant sous pression 30 réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on la décolore avec du charbon activé. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu un petit volume 35 d'éther éthylique. On laisse reposer le mélange pour obtenir 2,35 g de cristaux de monohydrate d'acide 4-(4'-o3:ocyclohexyl)-phénylsuccinique. On recristallise le produit dans de l'acétate éthylique pour obtenir des cristaux fondant à 140-143°C. 71 k717k 2120090 Par traitement de la liqueur-mère, on obtient encore 17,1 g d'acide 4- ( 4 ' - oxo cy c lo hexyl)phénylsuccinique sous la forme d'une huile qu'on peut utiliser telle quelle sans autre purification dans la réaction subséquente. 5 Analyse élémentaire : C fo H fo Calculé pour C H1Q0[..Ho0 : 62,32 6,54 16 1o 5 2 Trouvé : 62,22 6,43 On chauffe au reflux pendant 5 minutes un mélange de 17,6 g d'acide 4-(4'-oxo-cyclohezyl)phénylsuccinique et de 10 88ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange d'éther éthylique et de benzène. On laisse reposer la solution pour obtenir 10,9 g d'anhydride 4-(4'-oxocyclohexyl)-phénylsuccinique. On recristallise le produit dans un mélange 15 d'éther éthylique et de benzène et on obtient des cristaux fondant à 112-113,5°C. Analyse élémentaire : C fo H fo Calculé pour C^gH^gO^ : 70,57 5,92 Trouvé : ~ 70,42 5,93 20 On ajoute 7,17 g de chlorure d'aluminium en poudre à 84 ml de chlorure de méthylène. Tout en agitant le mélange et en le refroidissant à environ 2-5°C avec de l'eau glacée, on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 4,18 g d'anhydride 4-(4'-oxocyclohexyl)phénylsuccinique dans 50 ml 25 de chlorure de méthylène. Après addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure, puis on y ajoute encore 14,3 g de chlorure d'aluminium en poudre. On continue d'agiter à la température ambiante pendant encore une heure. Tout en refroidissant le mélange avec de l'eau glacée, on y ajoute goutte à 30 goutte de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le mélange au chloroforme et on lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute un mélange d'acétate éthylique et de n-hexane 35 au résidu et on laisse reposer la solution, après quoi on obtient un précipité de 3,27 g de cristaux d'acide 5-(4'-oxocyclohexyl)-3-oxo-indane-1-carboxylique. Par recristallisâtion du produit dans 18 71 47174 2120090 un mélange d'acétate éthylique et de n-hexane, on obtient des cristaux fondant à 153-155,5°C. Analyse élémentaire : C tfo H fo Calculé pour C^gH^gO^ : 70,57 5,92 5 Trouvé : 70,42 5,74 Référence 2 On charge dans un ballon à quatre tubulures de 5 litres de capacité, 1250 ml de dichlorométhane et 237,5 g de tétrachlorure de titane. On ajoute goutte à goutte au mélange, tout 10 en agitant et en refroidissant à l'eau glacée, 87,2 g de 3-phénylcyclohexanone dans 400 ml de dichlorométhane,puis on ajoute une solution de 80,5 g d'éther chlorométhylméthylique dans 200 ml de dichlorométhane, en une heure environ. lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant -une heure 15 en le refroidissant à la glace. On y ajoute la même quantité d'une solution d'éther chlorométhylméthylique dans le dichlorométhane et on agite le mélange pendant deux heures, puis on ajoute un mélange refroidi de 900 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2,4 litres d'eau. On agite convenablement £lTml£angi/'eS 20 dans une ampoule à décanter et on soutire la phase inférieure, on la lave avec une solution de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après évaporation du dichlorométhane, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec du chloroforme. La fraction contenant le 25 composé recherché est concentrée et le résidu est distillé sous pression réduite, après quoi on obtient 43,7 g de chlorure de 4-(3'-oxo-cyclohexyl)-benzyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 141—159°C (0,3 mm de mercure). On obtient par redistillation une huile bouillant à 154-156°C (0,55 mm de mer- 30 cure). Analyse élémentaire : • C $ H $ Cl i° Calculé pour C^H^OCl : 70,09 6,79 15,92 Trouvé : 70,33 6,70 16,00 On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 35 8,9 g de chlorure de 4-(3'-oxocyclohexyl)benzyle, 3,2 g d'éthylène-glycol, 120 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et 80 ml de toluène, tout en éliminant du système réactionnel l'eau produite au cours de la réaction. Lorsque la réaction est terminée, 71 47174 '9 2120090 on lave le mélange avec une solution aqueuse à 5 $ de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le déshydrate sur du sulfate de sodium. On évapore le toluène et on distille le résidu sous pression réduite, et on obtient 9,7 g 5 de chlorure de 4-(31-éthylènedioxycyclohexyl)-benzyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 138-143°0 (0,08 mm de mercure), qui se solidifie, après repos, en cristaux fondant à 42-44°C. Analyse élémentaire : C $ H $ Cl fo Calculé pour C^^Cl : 67,17 7,18 13,29 10 Trouvé î 67,37 7,18 13,31 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 8 g de chlorure de 4-(3l-éthylènedioxycyclohexyl)benzyle, 2,2 g de cyanure de sodium et 90 ml d'éthanol à 70 Après refroidissement, on évapore l'éthanol sous pression réduite. 15 On ajoute de l'eau au résidu et on.extrait le mélange avec de l'éther éthylique. On sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec du chloroforme. On évapore le solvant de l'éluat, et on obtient 6,4 g de cristaux 20 de 4-(3'-éthylènedioxycyclohe2yl)phénylacétonitrile fondant à 80-82°c. Analyse élémentaire : _ C i» H fo Calculé pour C16HigN02 : 74,68 — 7,44 Trouvé : 74,74 7,63 25 On ajoute progressivement 2,3 g de sodium métallique à 100 ml d'éthanol anhydre. Après dissolutioryfcotale du métal, on évapore la majeure partie de l'éthanol sous pression réduite. On ajoute goutte à goutte au résidu une solution de 25,7 g de 4-(3l-éthylènedioxycyclohexyl)-phénylacétonitrile dans 150 ml 30 de toluène anhydre, puis on ajoute goutte" à goutte 53 ml de carbonate de diéthyle, en agitant. On évapore l'éthanol en chauffant, cependant qu'on ajoute goutte à goutte du toluène anhydre pour compenser le volume d'éthanol qui s'évapore, lorsque la température d'évaporation atteint 110°C, on continue de 35 chauffer pendant encore une heure. Après refroidissement, on ajoute 16,7 g de bromacétate éthylique et on chauffe le mélange au reflux pendant voie heure. Après refroidissement, on agite 71 Wlllk 20 2120090 convenablement le mélange par secousses avec un mélange d'éther éthylique et d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on 5 la concentre à sec. On ajoute au résidu 46 g d'hydroxyde de potassium et 400 ml d'éthylène-glycol et on chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant 5 heures. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans 1,2 litre d'eau. On lave la solution à l'éther éthylique et on l'acidifie 10 avec 75 ml d'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant. On extrait les précipités avec de l'acétate éthylique, on les lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on les sèche sur du sulfate de sodium. On évapore l'acétate d'éthyle, puis on ajoute 300 ml d'éthanol, 300 ml d'eau et 30 ml d'acide 15 acétique. On chauffe le mélange au reflux péndant 4 heures et on le distille sous pression réduite pour évaporer le solvant. On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique, on lave la solution avec une solution aqueuse de chlorure de' sodium et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On évapore l'acétate 20 éthylique sous pression réduite et on obtient,sous la forme d'une huile,26,0 g d'acide 4-(3'-oxocyclohexyl)phénylsuccinique. On ajoute à l'huile 100 ml d'éther éthylique, ce qui précipite 6,0 g de cristaux incolores.. Par recristallisation dans l'eau, on obtient les cristaux fondant à 164-168°C, dont l'analyse 25 élémentaire, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire montrent qu'il s'agit du composé recherché. . Analyse élémentaire : C fo H % Calculé pour C^gH^gO^ : 66,19 6,25 Trouvé : 66,04 6,30 30 On chauffe au reflux pendant 15 minutes un mélange de 26 g d'acide 4-(3'-oxocyclohexyl)-phénylsuccinique huileux comme obtenu ci-dessus et de 200 ml d'anhydride acétique. Après évaporation de l'excès d'anhydride acétique et de l'acide acétique produit, on ajoute au résidu 100 ml d'éther éthylique et 35 10 ml de benzène. On agite convenablement le mélange par secousses pour obtenir l'anhydride d'acide 4-(3'-oxocyclohexyl)phényl-succinique sous la forme d'une poudre incolore. On recueille cette 71 47174 2120090 poudre par filtration et on la sèche pour obtenir 8,6 g de composé. Par recristallisation dans l'éther éthylique, on obtient des cristaux fondant à 114-116°C. Analyse élémentaire : Q c/o E fo 5 Calculé pour (J^H^O^ : 70,55 6,06 Trouvé : 70,58 5,92 On ajoute 97,3 g de chlorure d'aluminium anhydre à 400 ml de dichloro méthane., puis on ajoute une solution de 19,9 g d'anhydride 4-(3'-oxocyclohexyl)phénylsuccinique dans 200 ml 10 de dichlorométhane sous agitation et en refroidissant à l'eau glacée. Après l'addition, on agite le mélange pendant 1,5 heure en le refroidissant et pendant encore une heure à la température ambiante, puis on le refroidit. On ajoute un mélange refroidi 15 de 400 ml d'acide chlorhydrique concentré et de.800 ml d'eau et on agite convenablement par secousses le mélange résultant, dans une ampoule à décanter, puis on soutire la phase inférieure-et on la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait avec une solution de 45 g de bicarbonate de sodium 20 dans 600 ml d'eau. On acidifie l'extrait aqueux avec de l'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant, et on extrait les précipités avec de l'acétate éthylique. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, 25 on ajoute 40 ml d'acétate éthylique au résidu et on laisse reposer le mélange, puis on obtient 9,4 g d'une poudre incolore d'acide 3-oxo-5-(3'-oxo-cyclohexyl)indane-1-carboxylique. La poudre obtenue comme indiqué ci-dessus est traitée par recristallisation fractionnée répétée dans l'acétate éthyli-30 que et elle est divisée en deux diastéréoisomères. L'un des diastéroisomères est recristallisé deux fois dans l'acétate éthylique en donnant des cristaux incolores fondant à 161-164°C'. (Cette forme du diastéréoisomère et de ses dérivés est appelée ci-après forme a). 35 Analyse élémentaire : C i° H $ Calculé pour C^gH^gO^ : 70,57 5,92 Trouvé : 70,82 5,99 71 47174 2120090 L'autre diastéréoisomère est recristallisé deux fois dans de l'acétone en donnant des cristaux incolores fondant à 188-191°C. (Cette forme du diastéréoisomère et de ses dérivés est appelée ci-après forme P). 5 Analyse élémentaire : C $ H $ Calculé pour C^gH^gO^ : 70,57 5,92 Trouvé : 70,79 5,87 Exemples de l'étape (1) Exemple 1 10 On dissout 4,51 g d'acide 5-(4'-oxocyclohexyl)-3- oxoindane-1-carboxylique dans 480 ml d'acide acétique et on agite la solution par secousses avec de l'hydrogène en présence de 1,25 g de palladium à 5 ^ fixé sur du charbon, jusqu'à ce * que 827 ml d'hydrogène aient été absorbés. On sépare le cataly-15 seur par filtration et on évapore le solvant' sous pression réduite. On ajoute au résidu un mélange d'éther éthylique et de n-hexane, et on obtient 3,69 g de cristaux d'acide 5-(4'-oxo-cyclohexyl)indane-1-carboxylique. On recristallise le produit dans du tétrachlorure de carbone et on obtient des cristaux 20 fondant à 126-128°C. Analyse élémentaire : C tfo H $ Calculé pour C^gH^O^ : 74,39 7,02 Trouvé : 74,15 6,73 Exemple 2 25 On soumet à une réduction catalytique 2,3 g d'acide 3-oxo-5-(3'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylique en poudre dans de l'acide acétique en présence de 1,4 g de palladium à 5 i° fixé sur du carbone, jusqu'à ce que 440 ml d'hydrogène aient été absorbés. On filtre le mélange et on concentre le 30 filtrat sous pression réduite. On ajoute du n-hexane au résidu et on recueille par filtration la poudre précipitée, ce qui donne 2,0 g d'acide 5-(3'-oxo-cyclohe2yl)indane-1-carboxylique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du composé dans le deutérochloroforme ( t ) est le suivant : 35 - 0,22 (singalet, 1H, H de COOH) ; 2,85 (quadruplet, 2H, protons aromatiques des positions 6 et 7) î 2,96 (singulet, lïï, H aromatique de la position 4) ; 71 k717k 23 2120090 6,01 (triplet, 1H, proton .. e la méthine en position 1) ; 6,6 - 8,6 (multiplet, 13 H). Par le même processus que ci-dessus, les formes a et P de l'acide 3-oxo-5-(3'-oxocyclohexyl)-inàane=1-carboxylique donnent 5 les formes a et P correspondantes de l'acide r"(3'-oxocyclohexyl)-indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux incolores. Les spectres de résonance magnétique nucléaire des deux formes du composé sont identiques à ceux qui ont été décrits ci-dessus. 10 Forme a : point de fusion 135-138°C Analyse élémentaire î C f» H $ Calculé pour ^gH^O^ : 74,41 7,02 Trouvé î 74,30 7,23 Forme 0 : point de fusion 132-135°C 15 Analyse élémentaire : C fo E.f« Calculé pour C^gH^gO^ : 74,41 7,02 Trouvé : 74,28 7,15 Exemples des étapes (2) et (3) Exemple 3 20 On ajoute goutte à goutte une solution de 7,1 g de 6-chloro-5-(4'-oxocycloixexyl)-indane-1-carboxylate de méthyle, sous agitation, à une solution de 380 mg de borohydrure de sodium dans 30 ml d'éthanol, en refroidissant à la glace. Après l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 25 heure, de manière à achever la réduction. On ajoute de l'acide acétique au mélange, ce qui décompose l'excès de borohydrure de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite,puis on ajoute de l'eau. On extrait le mélange avec de l'éther éthylique et on lave la phase d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué, 30 puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (7:1), et on obtient 4,2 g de cristaux de 6-chloro-5-(4'-transhydroxycyclohexyl)-indane-1-car-35 boxylate de méthyle fondant à 82-84°C. Analyse élémentaire G ?° H fo Cl Calculé pour C^H^O^Cl : 66,12 6,86 11,48 Trouvé : 65,89 6,79 11,21 71 klllk 2120090 Exemple 4 On dissout 300 mg de borohydrure de sodium dans un mélange de 0,5 ml de solution aqueuse 1U d'hydroxyde de sodium et de 10 ml d'eau. On agite la solution en la refroidissant à 5 la glace, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 4,6 g d'acide 6-chloro-5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylique dans 30 ml de solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium. Après l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, pour achever la réaction. En refroidissant à la glace, on 10 acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait avec un mélange d'éther éthylique et de chloroforme. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué,puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on évapore le solvant à sec. On recristallise le 15 résidu dans du benzène pour obtenir 2,9 g d'acide 6-chloro-5-(4'-transhydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux fondant à 188-190°C. Analyse élémentaire : C fo H % Cl tfo Calculé pour C^H^O^Cl : 65,19 6,50 12,03 20 Trouvé : 65,50 6,39 12,3.1 Exemple 5 On dissout 740 mg de borohydrure de sodium dans un mélange de 1,25 ml de solution aqueuse 1F d'hydroxyde de sodium et de 25 ml d'eau. On agite le mélange en refroidissant à-la 25 glace, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g d'acide 5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylique dans 75 ml de solution aqueuse 1IT d'hydroxyde de sodium. Après l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures, de manière à achever la réaction. Après décomposition de l'excès 30 de borohydrure de sodium avec de l'acide chlorhydrique dilué, en refroidissant à la glace, on extrait le mélange avec un mélange de chloroforme et d'éther éthylique. On lave la phase organique avec de l'eau et on évapore le solvant à sec. On recristallise le résidu dans de l'acétone, ce qui donne 9,1 g 35 d'acide 5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux fondant à 177-179°C. 71 47174 25 2120090 Analyse élémentaire : C S& H fo Calculé pour C^H^O^ : 73,82 7,74 Trouvé : 73,54 7,69 Exemple 6 5 On dissout 3,44 g de 5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1- carboxylate de méthyle dans 30 ml de méthanol. Tout en agitant la solution et en la refroidissant, on ajoute progressivement 163 mg de borohydrure de sodium, lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant deux heures et on y ajoute un millilitre 10 d'acide acétique. On continue d'agiter le mélange pendant quelque temps et, après l'addition d'eau, on concentre le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'acétate éthylique et on lave la phase organique avec une solution aqueuse à 5 ^ de bi-15 carbonate de-sodium,puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite. 71 47174 2120090 On fait passer le résidu sur une colonne garnie de gel de silice et on l'élue avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (4:1 sn volume), après quoi on élue le 5-(4'-cis-hydroxy-cyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle, ce qui donne 0,8 g 5 de cristaux incolores fondant à 63-65°C. Analyse élémentaire : C $ H % Calculé pour C^EL-^O^ 74,42 8,08 Trouvé 74,40 8,30 Ensuite, on élue le 5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-10 1-carboxylate de méthyle pour obtenir 2,1 g de cristaux incolores fondant à 107-109°C. On recristallise une partie des cristaux dans le n-hexane pour obtenir des cristaux fondant à 109-110°C. Analyse élémentaire : C % E fo Calculé pour c-]yH2203 74,42 8,08 15 Trouvé 74,47 8,30 Exemple 7 On dissout 1 g d'acide 3-oxo-5-(4'-oxocyclohexyl)indane—1— carboxylique dans 120 ml d'acide acétique et on le réduit avec 300 ml d'hydrogène en présence de 600 mg de palladium à 5 % 20 fixé sur du charbon. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on la distille pour évaporer 25 le solvant. On ajoute au résidu une solution de diazométhane dans l'éther éthylique et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. On évapore l'éther et on fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (4:1 en volume),après quoi on 30 élue d'abord le 5-(4uoxocyclohexyl)-indane-1-carboxylate de méthyle, puis le 5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle. On concentre cette dernière fraction pour obtenir des cristaux incolores fondant à 63-65°C. On poursuit l'élution pour obtenir une fraction contenant 35 le 5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle. Après 1'évaporation du solvant, on obtient des cristaux fondant à 107-109°C. Dans cette réaction, on obtient les isomères cis et 71 M717k 27 2120090 trans dans le rapport d'environ 3:1. Exemple 8 On ajoute 500 mg d'acide 5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1 -carboxylique à 10 ml d'éthanol anhydre puis on ajoute 0,5 g 5 de sodium métallique. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on le verse dans 40 ml d'eau, à chaud. On neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'acétate éthylique. On lave la phase d'acétate éthylique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la déshydrate 10 sur du sulfate de sodium et on la distille pour évaporer le solvant. On traite le résidu avec une solution de diazométhane dans l'éther éthylique. On soumet les produits résultants à une chromatographie sur colonne comme indiqué dans l'exemple 6, ce qui donne les isomères cis et trans du 5-(4-hydroxycyclohexyl)-15 indane-1-carboxylate de méthyle dans le rapport d'environ 3:7. Exemple 9 On ajoute 5,0 g d'acide 5-(4'-oxocyclohexyl) indane-1-carboxylique et 450 rrg d'oxyde platinique à un mélange de 200 ml d'acide acétique et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 et on agite le mélange par secousses avec de l'hydrogène jusqu'à ce que 750 ml d'hydrogène aient été adsorbés. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 200 ml d'éthanol à 50 $ et 5 g d'hydroxyde de sodium, et on chauffe le mélange au reflux 25 pendant 4 heures. Après 1'évaporation de l'éthanol sous pression réduite, on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique. les précipités résultants sont extraits au chloroforme, la phase chloroformique est lavée, séchée et distillée sous pression réduite pour évaporer le solvant. Le résidu est recristal-30 lisé dans l'acétone, ce qui donne 3,2 g de cristaux d'acide 5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique fondant à 186-188°C, 35 Exemple 10 On agite par secousses un mélange de 4,3 g de 6-(chloro-5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle, 350 mg Analyse élémentaire Calculé pour cigH20^3 Trouvé 0 % H io 73,82 7,74 73,59 7,61 71 47174 2120090 d'oxyde platinique, 160 ml d'acide acétique et 16 ml d'acide chlorhydrique concentré avec de l'hydrogène jusqu'à ce que 640 ml d'hydrogène aient été absorbés. On sépare le catalyseur par filtra tion et on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute 5 au résidu 200 ml d'éthanol à 50 $ et 5 g d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on traite le résidu avec du charbon activé, en l'acidifiant à l'acide chlorhydrique. Le précipité résultant est lavé à l'eau et recristallisé dans l'acé-10 tone, en sorte qu'on obtient 2,3 g d'acide 6-chloro-5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux fondant à 206-208°c. Exemple 11 On ajoute 10 g d'acide 5-(3'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylique et 1 g d'oxyde platinique à un mélange de- 400 ml d'acide acétique et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite 20 le mélange par secousses avec de l'hydrogène jusqu'à ce que 1,1 1 d'hydrogène ait été absorbé. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'éthanol à 50 ^ et 6 g d'hydroxyde de' potassium et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On évapore 25 l'éthanol sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On lave le mélange avec de l'éther éthylique et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait -su chloroforme. L'extrait chloroformique est séché et distillé aous pression réduite, pour évaporer le solvant. Le résidu est 30 traité au diazométhane et l'ester méthylique résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (4:1 en volume) et on obtient ainsi le 5-(3'-trans-hydroxy-cyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle. Ce composé fond à 40-55°C. 35 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le deutéro- chloroforme, t ) du composé : 15 Analyse élémentaire : Calculé pour C^gH^O^Cl Trouvé c fo h io ci io 65,19 6,50 12,03 65,37 6,42 11,94 6,3 (singulet, protons dé l'ester méthylique) 71 47174 29 2120090 6,01 (triplet, proton, de méthine en position 1) 5,82 (large singulet, H équatorial en position 31) On recristallise une portion du composé dans un mélange d'éther éthylique et de n-hexane et on obtient des cristaux fon-5 dant à 60-70°C. Analyse élémentaire : C i H i Calculé pour 74,42 8,08 Trouvé 74,70 7,91 On obtient comme sous-produit le 5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl)-10 indane-1-carboxylate de méthyle, fondant à 50-56°C. Spectre, de résonance magnétique nucléaire (dans le deutéro-chloroforme,x ) du composé : 6,29 (singulet, protons de l'ester méthylique) 6,28 (large multiplet, H axial en position 3') 15 5,99 (triplet, proton de méthine en position 1) On recristallise une portion du composé dans un mélange d'éther éthylique et de n-hexane, ce qui donne les cristaux fondant à 60-62°C. Analyse élémentaire : C i H i 20 Calculé pour C^H^O^ 74,42 8,08 Trouvé 74,40 8,1,5 Exemple 12 On ajoute 5,9 g d'acide 5-(3'-oxôcyclohexyl)-indane-1-carboxylique à un mélange de 1,5 g d'hydroxyde de sodium et 36 ml 25 d'eau, et il se forme une solution du sel de sodium de l'acide carboxylique. On ajoute la solution goutte à goutte à un mélange de 370 mg de borohydrure de sodium, 70 mg d'hydroxyde de sodium et 13 ml d'eau en agitant et en refroidissant à l'eau glacée. Quatre heures après l'addition, on acidifie le mélange avec de 30 l'acide chlorhydrique et on l'extrait au chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique et on le distille sous pression réduite pour évaporer le solvant, ce qui donne 5,3 g de cristaux bruts d'acide 5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique. On traite le composé avec du diazométhane et on purifie 35 l'ester méthylique résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (4:1 en volume), et on obtient ainsi le 5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl) indane-1-carboxylate de méthyle comme produit principal 71 47174 30 2120090 et lé 5-(3'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle comme sous-produit. Le produit principal et le sous-produit ont le même spectre infrarouge et le même spectre de résonance magnétique nucléaire 5 que les composés obtenus dans l'exemple 11. En suivant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit ci-dessus, on réduit la forme a de l'acide 5-(3'-oxo-cyclohexyl)indane-1-carboxylique et on recristallise le produit de réduction dans l'acétate éthylique, ce qui donne la forme a 10 de l'acide 5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique. Analyse élémentaire : C $ H i<> Calculé pour 73,82 7,74 Trouvé 73,57 7,71 Dans un mode opératoire analogue à celui qui est décrit ci-15 dessus, la forme P de l'acide 5-(3'-oxocyclohexyl)indane-1- carboxylique donne la forme 0 de l'acide 5-(3'-cis-hydroxycyclo-hexyl)indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux incolores fondant à 155-158°C. Analyse élémentaire î C $ H io 20 Calculé pour C1 gH^O^ 73,82 7,74 Trouvé 73,59 7,76 Exemples d'halogénation Exemple 13 On ajoute goutte à goutte une solution de 2,93 g d'acide 25 5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylique dans 170 ml de chlorure de méthylène, sous agitation, à un mélange de 7,57 g de chlorure d'aluminium en poudre et de 170 ml de chlorure de méthylène, en refroidissant à l'eau glacée. On agite le mélange pendant encore 20 minutes et on le refroidit à -30°C avec un bain de 30 neige carbonique et d'acétone, puis on ajoute 26,6 g de solution à 3,33 i> (en poids) de chlore dans le' chlorure de méthylène. Après l'addition, on agite le mélange à -25°C pendant 5 heures et on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On extrait le mélange avec du chloroforme et on lave 35 la phase chloroformique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. On évapore le solvant à sec sous pression réduite. On 71 47174 31 212.0090 dissout le résidu dans de l'éther éthylique et on traite la solution au diazométhane. On purifie le produit résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de chloroforme et d'acétone (100:1,5)» et on obtient ainsi 1,10 g 5 de 6-chloro-5-(4*-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle sous la forme d'une substance huileuse. Exemple 14 On ajoute 7,8 g d'acide 5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique à 480 ml d'acétonitrile. On agite le mélange en 10 le refroidissant à la glace, puis on ajoute 58 g d'acétonitrile contenant 3,75 g de chlore. Après l'addition, on agite le mélange à 5-10°C pendant 6 heures, de manière à achever la réaction. On évapore l'excès de chlore et le solvant à environ 20°C sous pression réduite. On reciistallise le résidu dans du benzène et 15 on obtient 6,2 g d'acide 6-chloro-5-(4!-trans-hydroxycyclohexyl)-indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux fondant à 188-190°C. Analyse élémentaire : C $> H $ Cl fo Calculé pour C^gH^O^Cl 65,19 6,50 12,03 20 Trouvé 64,91 6,61 11,89 Exemple 15 On ajoute 1,5 g de 5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle à 100 ml d'acétonitrile. Tout en agitant le mélange et en le refroidissant à la glace, on ajoute goutte 25 à goutte 4,7 g d'acétonitrile contenant 10 $ en poids de chlore. Après l'addition, on continue d'agiter pendant 5 heures en refroidissant à la glace, puis on introduit de l'azote gazeux dans le mélange pour éliminer le gaz chlorhydrique résultant. On ajoute goutte à goutte au mélange résultant un supplément 30 de 4,7 g d'acétonitrile contenant 10 $ en poids de chlore. On agite le mélange pendant 5 heures et on le distille pour évaporer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (7:1), et on obtient 430 mg de 6-chloro-5-(4'-trans-hydroxy-35 cyclohexyl)indane-1-caz'boxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores fondant à 82-84°C. 71 47174 2120090 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^O^Cl Trouvé O £ H 55 Cl # 66,13 6,36 11,43 65.84 6,77 11,71 10 15 20 25 30 35 I Exemple 1 6 On dissout 5,6 g d'acide 5 {4l-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique dans 600 ml d'acétonitrile en chauffant. On ajoute à la solution, sous agitation et en refroidissant à la glace 36 g d'une solution de 2,8 g de chlore dans 1'acétonitrile. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 5 minutes et à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore l'excès de chlore et d'acétonitrile sous pression réduite, au-dessous de 20°C. On cristallise le résidu dans de l'acétone et on obtient 1,9 g de cristaux d'acide 6-chloro-5-(4'cis-hydroxycyclohexyl)-indane-1-carboxylique fondant à 206-208°C. Analyse élémentaire : C $ H % Cl fo Calculé pour C16H1g03Ci 65,19 6,50 12,03 Trouvé 65,28 6,44 12,07 Exemple 17 On dissout 5,8 g de 5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)-indane-1- carboxylate de méthyle dans 400 ml d'acétonitrile et on agite la solution en refroidissant à la glace, puis on ajoute 34 g de solution d'acétonitrile contenant 2,6 g de chlore. On agite le mélange pendant 5 minutes en le refroidissant à la glace et pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore l'excès de chlore et de solvant au-dessous de 20°C sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 500 g g'-l de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle 'i:1 en volume) et on obtient, sous la forme d'une huile, 2,3 g de 6-chlcro-5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de — 1 méthyle. Spectre infrarouge de l'huile : (sans dilution, cm ) 3400, 1730. Spectre de résonance magnétique nucléaire de l'huile (deutéro chloroforme, % ) 6.3 (singulet, H de l'ester méthylique) 2,7 (singulet, H aromatique de la position 7) 2,84 (singulet, H aromatique de la position 4) 6.04 (triplet, proton de méthine de la position 1) 71 47174 33 2120090 5,88 (large singulet, H équatorial de la position 4') Analyse élémentaire : C i H i> Cl io Calculé pour C^H^O^Cl 66,13 6,86 11,48 Trouvé 65,87 6,81 11,21 5 Exemple 18 On dissout 6,2 g de 5—(4*-éthylènedioxycyclohexyl)-indane-1-carboxylate de méthyle dans 400 ml d'acétonitrile et on agite la solution en la refroidissant à la glace. On ajoute 35 g de solution d'acétonitrile contenant 2,7 g de chlore et on agite 10 le mélange pendant 5 minutes en le refroidissant à la glace et pendant encore 1 heure à la température ambiante. On évapore l'excès de chlore et l'acétonitrile sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml d'eau, 50 ml d'éthanol et 5 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. 15 Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, on extrait le résidu au chloroforme. On lave la phase chloroformique avec de l'eau, on la déshydrate et on la distille sous pression réduite pour évaporer le'solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 500 g de gel de silice avec un mélange de benzène 20 et d'acétate éthylique (4:1 en volume, et on obtient 2,1 g de 6-chloro-5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile identique au composé obtenu dans l'exemple 14, en ce qui concerne le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire. 25 Analyse élémentaire : Ci H io Cl io Calculé pour C17H1g05Cl 66,55 6,24 11,56 Trouvé 66,31 6,27 11,41 Exemple 19 On dissout en chauffant, dans 300 ml d'acétonitrile, 3,0 g 30 de cristaux bruts d'acide 5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl)indane- 1-carboxylique obtonu dans l'exemple 13. Après que la température de la solution a été réduite à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, en agitant 11,4 g d'acétonitrile contenant 14,7 % en poids de chlore. On agite le mélange réactionnel à 35 5-15°C en refroidissant à l'eau glacée pendant 1,5 heure. Après évaporation de l'excès de chlore et d'acétonitrile sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne 71 47174 3+ 2120090 de 300 g de gel de silice contenant 1 i en poids d'acide oxalique. mélange . ' avec un/ de Benzène et d'acétate éthylique (4:1 en volume), et on obtient les diastéréoisomères de l'acide 6-chloro-5-(3'- cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique, l'un fondant à 120- 5 122°C et l'autre fondant à 175-177°C. On les élue dans cet ordre. Les diastéréoisomères ont les mêmes spectres de résonance magnétique nucléaire. Dans un procédé analogue à celui qui est décrit ci-dessus, la forme a de l'acide 5-(3*-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1- 10 carboxylique donne des cristaux incolores fondant à 175-177°C, qui sont identique^feu composé de même point de fusion obtenu ci-dessus. Analyse élémentaire : C io H io Cl io Calculé pour C16H1gCl03 65,19 6,50 12,03 15 Trouvé 65,03 6,44 12,18 Dans un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit ci-dessus, la forme (3 de l'acide 5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl)-indane-1-carboxylique donne des cristaux incolores'fondant à 120-122°c, qui sont identiques au composé de même point de fu-20 sion obtenu ci-dessus. Analyse élémentaire : Ci H i Cl % Calculé pour C16H1gCl05 65,19 6,50 12,03 Trouvé 64,97 6,66 12,01 Exemple 20 25 On dissout 1 g de 5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1- carboxylate de méthyle dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution, en refroidissant à l'eau glacée, 6,62 g d'acétonitrile contenant 0,52 g de chlore, et on agite le mélange pendant 5 minutes en refroidissant à la glace et pendant encore une heure à 30 la température ambiante. On évapore l'excès de chlore et le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du chloroforme, et on obtient ainsi 480 mg de 6-chloro-5-(3'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile. 35 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le deutéro- chloroforme,T) de l'huile, 6,3 (singulet, protons de l'ester méthylique) 71 47174 35 2120090 6,04 (triplet, proton de méthine en position 1) 6,3 (large multiplet, H axial en position 3') 2,91 (singulet, H aromatique en position 4) 2,7 (singulet, H aromatique en position r?'. 5 Analyse élémentaire ; C i H f. Cl $ Calculé pour C^H^Cl o^ 66,13 6,86 11 ,48 Trouvé 66,24 6,80 11,50 Exemple 21 On dissout 2 g de 5-(3'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-10 carboxylate de méthyle dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution, en refroidissant à l'eau glacée, 13,24 g d'acétonitrile contenant 1,03 g de chlore. On agite le mélange pendant 5 minutes en refroidissant à la glace, et pendant encore 1 heure à la température ambiante. On évapore l'excès de chlore et le solvant sous 15 pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du chloroforme, et on obtient 1 g de 6-chloro-5-(3'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le deutéro-20 chloroforme, ) de l'huile. 6,31 (singulet, protons de l'ester méthylique) 6,06 (triplet, proton de méthine en position 1) 5,79 (large singulet, H équatorial de la position 3') 2,94 (singulet, H aromatique de la position 4) 25 2,72 (singulet, H aromatique de la position 7) Analyse élémentaire : 0 fo H i Cl io Calculé pour C^H^Cl 0^ 66,13 6,86 11 ,48 Trouvé 66,01 6,98 11,37 Autres exemples 30 Exemple 22 On dissout 1,0g d'acide 6-chloro-5-(4'-trans-hydroxycyclo-hexyl)indane-1-carboxylique dans 100 ml d'acétone. On ajoute en 10 minutes à la solution, en agitant et en refroidissant à l'eau glacée, 2 ml d'une solution préparée en dissolvant 26,37 35 parties en poids de trioxyde de chrome dans un mélange de 23 parties en volume d'acide sulfurique concentré et de 77 parties en volume d'eau. On agite le mélange à 10-20°C pendant une demi- 7147174 » 2120090 heure et on ajoute 80 ml d'eau. On évapore l'acétone sous pression réduite et on recueille les cristaux blancs précipités, puis on les dissout dans de l'acétate éthylique. On lave la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique dilué, on la déshydrate 5 sur du sulfate anhydre de sodium et on la distille pour évaporer le solvant. On recristallise le résidu dans de l'acétate éthylique, et on obtient 0,73 g d'acide 6-chloro-5-(4,-oxocyclohexyl)-indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux blancs fondant à 159,5°C. Analyse élémentaire : C % H 5» Cl f» 10 Calculé pour C^H^O^Cl 65,64 5,85 12,11 Trouvé ' 65,50 5,74 12,32 La semicarbazone du composé fond à 208-209°C (en se décomposant ). Analyse élémentaire ï 0 fo H % ' U f0 Cl $ 15 Calculé pour C^H^B^Cl 58,37 5,76 12,0.2 10,13 Trouvé 58,13 5,95 11,74 9,68 Exemple 23 On ajoute 7,5 g d'acide 6-chloro-5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl) indane-1-carboxylique à 100 ml d'éther éthylique. On ajoute 20 au mélange une solution de diazométhane dans l'éther éthylique en agitant jusqu'à ce que la couleur du diazométhane ne disparaisse plus. Après évaporation de l'excès de diazométhane et du solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique 25 (7:1), et on obtient 6,0g de 6-chloro-5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl) indane-1-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux fondant à 82-84°C. Analyse élémentaire : C $ R % Cl °/o Calculé pour C^H^O^Cl 66,12 6,86 11 ,48 30 Trouvé 66,41 6,79 11,61 Exemple 24 On ajoute 2,0 g d'acide 5-(4t-oxocyclohexyl)indane~1-carboxylique à 40 ml d'éther éthylique. En agitant de temps en temps le mélange et en le refroidissant, on y ajoute goutte à-goutte 35 une solution de diazométhane dans l'éther éthylique, jusqu'à ce que la couleur du diazométhane ne disparaisse plus. Lorsque l'addition est terminée, on laisse reposer le mélange pendant 71 47174 2120090 2 heures et on évapore l'éther. On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique et on le lave avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on déshydrate la solution sur du sulfate 5 anhydre de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir le 5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle sous la forme d'une substance huileuse. Analyse élémentaire : C $ H $ Calculé pour C^H^O^ 74,97 7,40 10 Trouvé 74,85 7,26 Exemple 25 On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 74 mg de 5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle, 250 mg d'hydroxyde de sodium, 5 ml d'éthanol et 5 ml d'eau. On 15 ajoute de l'eau au mélange réactionnel,puis on concentre. On acidifie le concentré avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'acétate éthylique. On lave la phase d'acétate éthylique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on la distille 20 pour évaporer le solvant. On recristallise le produit dans 5 ml d'acétone pour obtenir 150 mg d'acide 5-(4'-trans-hydroxycyclohexyl)indane-1 -carboxylique sous la forme de cristaux incolores fondant à 177-179°C. Analyse élémentaire : C i H i 25 Calculé pour c-j5H20°3 73,82 7,74 Trouvé 73,87 7,64 Exemple 26 On ajoute 3,0 g d'acide 5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique à 50 ml d'éther éthylique anhydre puis on ajoute 30 au mélange une solution de diazométhane dans l'éther éthylique, jusqu'à ce que la couleur du diazométhane ne disparaisse plus. On évapore l'éther sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 300 g de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (4;1 en volume), 35 et on obtient ainsi 2,8 g de cristaux de 5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl) indane-1 -carboxylate de méthyle fondant à 63-65°C. 71 47174 3 2120090 Analyse élémentaire : C % H $ Calculé pour Cj^ïLjgO^ 74,42 8,08 Trouvé 74,17 8,01 Exemple 27 5 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 70 mg de 5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle,70 mg d'hydroxyde de sodium, 2 ml d'eau et 2 ml d'éthanol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange et on concentre le mélange sous pression réduite. On acidifie le concentré avec de l'acide 10 chlorhydrique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. la phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium puis distillée pour évaporer le solvant. On recristallise le produit dans 5 ml d'acétate éthylique et on obtient l'acide 5-(4'-cis-15 hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique sous la forme de cristaux incolores fondant à 186-188°C. Analyse élémentaire : C # H io Calculé pour C16H2()03 73,82 7,74 Trouvé 73,94 7,66 20 Exemple 28 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 4,0 g de 5-(4'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle, 40 mg d'acide p-toluènesulfonique, 1,6 g d'éthylène-glycol et 1 50 ml de toluène pour éliminer l'eau par distillation àzéotropique. 25 Après refroidissement, on ajoute de l'éther éthylique et on lave le mélange avec de l'eau, puis on le sèche. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifié le résidu par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice avec du chloroforme, et on obtient ainsi 3,8 g de cristaux de 5-(4!-éthylènedioxycyclohexyl) 30 indane-1-carboxylate de méthyle fondant à 56,5-57,5°C. Analyse élémentaire : C io H Calculé pour C1gH2404 72,12 7,65 Trouvé 72,10 7,47 Exemple 29 35 On dissout 3,3 g de 6-chloro-5~(4'-cis-hydroxycyclohexyl)- indane-1-carboxylate de méthyle et 6 g d'hydroxyde de sodium dans 240 ml d'éthanol à 50'# et on chauffe la solution au reflux 71 47174 39 2120090 pendant 4 heures. Après refroidissement, on évapore l'éthanol sous pression réduite. On décolore le résidu avec du charbon activé et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On recueille les précipités résultants par filtration, on les lave à l'eau et 5 on les recristallise dans l'acétone, ce qui domae 1,98 g de cristaux d'acide 6-chloro-5-(4'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-car-boxylique fondant à 206-208°C. Analyse élémentaire : G io H i Cl io Calculé pour C^gH^O^Cl 65,19 6,50 12,03 10 Trouvé 65,41 6,42 11,87 Exemple 30 On ajoute une solution de diazométhane dans"l'éther à" une solution de 1 ,4 g de poudre d'acide 5-(3'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylique dans 14 ml de chloroforme, jusqu'à ce que la 15 solution prenne une couleur jaunâtre, lorsque l'addition est terminée, on laisse reposer le mélange pendant 1 heure. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 200 g de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (20:1 en volume). 20 La fraction contenant le composé désiré est distillée sou& pression réduite pour évaporer le solvant, et on obtient 1,4 g de 5-(3'-oxocyclohexyl)indane-1 -carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile. Spectre infrarouge du composé (sans dilution) : 25 1730 cm"1 (COOCH,) —1 ^ 1710 cm (cétone) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le tétrachlorure de carbone) (t ) 2,94 (quadruplet, 2H, protons aromatiques des positions 6 30 et 7) 3,02 (singulet, 1H, H aromatique de la position 4) 6,10 (triplet, 1H, proton de méthine de la position 1) 6,40 (singulet, 3H, protons d'ester méthylique) 6,6-8,6 (multiplet, 13H) 35 Certaines parties de l'huile obtenue comme indiqué ci-dessus, donnent au repos une substance solide cristalline. Cette substance solide est recristallisée dans l'éther éthylique en donnant 71 47174 40 2120090 des cristaux incolores fondant à 96-98°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire des cristaux est identique à celui qui a été décrit ci-dessus. Analyse élémentaire : C # H # 5 Calculé pour C^H^O^ 74,97 7,40 Trouvé 75,07 7,48 Dans un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit ci-dessus, la forme a de l'acide 5-(5'-oxocyclohexyl)indane-1-carboxylique donne l'ester méthylique correspondant sous la forme 10 de cristaux incolores fondant à 96-98°C. Les cristaux sont identiques à ceux que l'on obtient ci-dessus, qui ont le même point de fusion. Dans un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit ci-dessus, la forme (3 de l'acide 5-(5'-oxocyclohexyl)indane-1 -15. carboxylique donne l'ester méthylique correspondant sous la forme d'une huile incolore. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'huile est identique à celui de l'ester de la forme a. Exemple 51 20 On ajoute 400 mg de 6-chloro-5-(3l-cis-hydroxycyclohexyl)- indane-1-carboxylate de méthyle et 217 mg d'hydroxyde de sodium à 10 ml d'éthanol à 50 $ et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on évapore l'éthanol sous pression réduite. On ajoute de l'eau et on lave le mélange à 25 l'éther éthylique. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase d'acétate éthylique et on la distille sous pression réduite, pour évaporer le solvant, ce qui donne l'acide 6-chloro-5-(5'-cis-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique. On sépare le composé 50 par chromatographie sur colonne de gel de silice contenant 1 # en poids d'acide oxalique, avec un mélange de benzène et d'acétate éthylique (4:1 en volume, et on obtient deux diastéréoisomères la forme a fondant à 175-177°C et la forme P fondant à 120-122°C. Ces diastéréoisomères sont identiques à ceux que l'on obtient 55 dans l'exemple 19. Analyse élémentaire : C io h i Cl io Calculé pour C.,ILnC10, (forme a) 16 19 3 65,19 6,50 12,05 Trouvé 64,92 6,58 12,50 71 47174 41 2120090 Analyse élémentaire : C# H $ Cl # Calculé pour C.. JL QC10, 65,19 6,50 12,03 (forme p) Trouvé 65,43 6,37 11,95 5 Exemple 32 On introduit une solution de 0,5 g de 6-chloro-5-(trans-4'-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle dans 10 ml de méthanol, dans une bombe à pression et on ajoute 30 ml de solution méthanolique saturée d'ammoniac. On chauffe le mélange à 10 90-100°C au bain-marie pendant 5 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on recristallise le résidu dans le méthanol, et on obtient 0,25 g de 6-chloro-5-(trans-4!-hydroxy-cyclohexyl)indane-1-carboxamide fondant à 193-1'95°C. Analyse élémentaire : C fo H # U fo 15 Calculé pour C16H20NC102 65,41 6,86 4,77 Trouvé 65,69 6,74 4,50 Exemple 33 En opérant sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,3 g d'acide 6-chloro-5-(trans-4'-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique à 20 une solution de 75 mg de méthylate de sodium dans le méthanol. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures. On évapore le solvant sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'acétone, ce qui donne 0,28 g de 6-chloro-5-(trans-4'-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de 25 sodium. Le produit obtenu ne fond pas ou ne se décompose pas même à 350°C et son spectre d'absorption infrarouge est caractéristique du sel à 1572 et 1440 cm"1. Analyse élémentaire : C # H # Calculé pour C16H18Cl02lTa.H20 57,40 6,02 30 Trouvé 57,11 6,24 71 47174 42 2120090 revendications 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : iR2 HO 1 2 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène et R 5 est un groupe hydroxy, alkoxy, amino ou OMe, dans lequel Me est un métal). ' 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe hydroxy est attaché en position 4' ou en position 3 '. 10 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est l'acide 6-chloro-5-(4'-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylique, le 6-chloro-5-(4'-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle, le 6-chloro-5-(4'-hydroxycyclohexyl)indane-1 -carboxamide, le 6-chloro-5-(4'-hydroxycyclohexyl)indane-1 -15 carboxylate de sodium, l'acide 6-chloro-5-(3'-hydrpxycyclohexyl)-indane-1-carboxylique, le 6-chloro-5-(3'-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle, l'acide 5-(4'-hydroxycyclohexyl)-indane-1-carboxylique, le 5-(41-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle, l'acide 5-(3'-hydroxycyclohexyl)indane-1 -carboxylique 20 ou le 5—(31-hydroxycyclohexyl)indane-1-carboxylate de méthyle. 4. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 71 47174 « 2120090 1 * 2 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R est un groupe hydroxy, alkoxy, amino ou OMe dans lequel Me est un métal et le noyau A de cyclohexane porte un groupe oxo libre ou protégé), utile notamment pour la préparation de composés selon 5 l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule : COR2 1 2 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène et R es'tytm. groupe hydroxy, alkoxy, amino ou OMe dans lequel Me est un métal), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire 10 un composé de formule : COR2 1 2 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus et le groupe =0 désigne un groupe oxo attaché au noyau de cyclohexane), puis à halogéner éventuellement le composé résultant dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. 15 6. Procédé suivant la revendication 5, Caractérisé par le fait que le composé de départ de formule ï COR2 71 47174 44 2120090 1 2 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène et R est un groupe hydroxy, alkoxy, amino ou OMe dans lequel Me est un métal et 0= désigne un groupe oxo attaché au noyau de cyclohexane) est produit par réduction d'un composé de formule COR2 5 (dans laquelle le noyau A de cyclohexane porte un groupe oxo qui peut être protégé et les autres symboles ont les définitions données ci-dessus), puis on élimine le groupe protecteur, lorsqu'un groupe oxo protégé est présent sur le noyau A de cyclohexane, et on halogène éventuellement le composé résultant dans lequel 10 R1 est .un atome d'hydrogène, avant ou après l'élimination du groupe protecteur. • 7. Procédé de préparation d'un composé de formule : risé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule : COOH 71 47174 45 2120090 (dans laquelle 0= désigne un groupe oxo attaché au noyau de cyclohexane), ce qui donne un composé de formule : COQI-I et on halogène éventuellement le composé résultant. 8. Médicament, utile notamment comme agent anti-inflammatoire analgésique, anti-pyrétique et anti-rhumatismal, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.