La présente invention se rapporte à un groupe de nouveaux esters de 1' g-aroin o ( 1,4-cycloh.exadiényl)méthyl-péni-cilline répondant à la formule générale : 5 S ÇH.COHH.CH- BH. I ■2 CO N- •CH. coogh2oco-a 10 dans laquelle l'astérisque indique un atome de carbone asymétrique; A est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée, substitué ou non; l'invention comprend également les sels de ces esters et d'acides acceptables pour usage pharmaceutique, ainsi que des procédés pour la préparation de ces nouveaux esters. 15 A représente plus particulièrement un radical alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec. et tert. butyle, ou l'un des divers radicaux isomères pentyle et hexyle. Comme on l'a déjà indiqué, ce radical représenté par A peut porter des substituants 20 tels que des radicaux alkoxy inférieur^ par exemple méthoxy.ou éthoxy; des radicaux alkylthio inférieurs, par exemple méthylmercapto ou éthylmercapto; des radicaux halogéno-alkyle inférieurs, par exemple . mono-, di- ou trifluorométhyle, mono-, di- ou trichlorométhyle, les homologues éthylés et les 25 dérivés bromes correspondants; des atomes d'halogène, par exemple de fluor,de brome ou de chlore; ou des groupes nitro. Ces substituants peuvent se trouver dans toutes les positions possibles. On peut former des sels de ces nouveaux esters avec des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide 30 bromhydrique, l'acide iodhydrique et l'acide sulfurique; et avec des acides organiques tels que les acides citrique, tar-trique et maléique. En raison de la présence de l'atome de carbone asymétrique dans la chaîne latérale des composés de formule I, ces composés existent sous des formes diastéréoisomères 35 différentes, qui entrent toutes, isolément ou en mélanges entre elles, dans le cadre de la présente invention. La forme sous laquelle on obtient les composés^Lépend de la nature de l'énan-tiomère des produits de départ utilisés dans la préparation 71 25763 2 2100904 ainsi que du procédé de préparation. Lorsqu'on obtient des mélanges des formes diastéréoisomères on petit séparer ces isomères par des techniques connues. On sait déjà par le brevet des E.U.A. n° 3 485 819 5 que les a-amino-(1 ,4-cyclohexadiényl)alkyl pénicillines sont des antibiotiques à spectre d'activité étendu ; la présente invention vise entre autres la découverte de nouveaux dérivés présentant une activité antibiotique de ces pénicillines et qui, par une absorption adéquate, une bonne distribution dans 10 l'organisme et d'autres facteurs analogues, manifestent une supériorité sur ces pénicillines. Les composés de formule I sont bien tolérés; on les administre de préférence par voie orale, tels quels ou à l'état de l'un des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. On 15 peut les administrer par exemple en quantité de 1 à 100 mg/kg/jour, en une ou plusieurs doses. Une dose unitaire pour l'administration orale peut contenir avantageusement de 70 à 700 mg d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels, éventuellement en mélange avec un véhicule solide et/ou des produits auxiliai-20 res. Dans ces compositions, les proportions relatives entre la substance active du point de vue thérapeutique et le véhicule et les produits auxiliaires peuvent varier de 1 à 95$. Les compositions peuvent être mises sous les formes de présen-25 tation pharmaceutiques telles que les comprimés, les pilules ou les dragées, ou introduites dans des récipients médicinaux tels que des capsules; dans le cas où il s'agit de suspensions, on peut également/remplir des flacons. Pour la préparation des compositions pharmaceutiques, on peut faire appel à des véhi-30 cules pharmaceutiques solides ou liquides, organiques ou minéraux, ou bien administrer par voie entérale. La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles et graisses végétales et animales, les gommes, les poly-alkylène glycols et d'autres véhicules connus en pharmacie 35 conviennent à l'utilisation dans l'invention. Le sel des esters selon 1'invention qu'on préfère esb le chlorhydrate, mais on peut également utiliser des sels d'autres acides minéraux ou organiques, y compris des acides qui présentent une activité 71 25763 3 2100904 10 antibiotique, par exemple le phosphate, l'acétate, le phénoxy-méthylpenicillinate, et les sels analogues. Par ailleurs, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir d'autres composants à activité thérapeutique qu'on peut administrer donc en même temps que l'ester dans le traitement de maladies infectieuses; il peut s'agir en particulier d'autres substances antibiotiques appropriées. l'invention concerne également des procédés de préparation des esters et de leurs sels spécifiés ci-dessus. Dans un procédé, on réalise un premier stade dans lequel on fait réagir un dérivé de (1,4-cyclohexadiènyl)méthyl-pénicilline a-substitué de formule II avec un composé de formule III : 15 20 25 II .CO.NH.CH- 0=0- I I CH I H- s CH.CO.ÏJH.CH CH B II. o=c N— ■ S 1^3 -CH.C00Y \c/ |\ CH, + x.ch2.oco-a III ch3 -ch.coo.ch2.oco-a IV 30 dansles formules ci-dessus, A a la signification indiquée plus haut; R est un groupe amino, un groupe amino protégé Z-NH- ou un groupe azido; -C00Y et X-CTL-,- représentent des radicaux capables de réagir entre eux avec formation du groupement -COO-CS^-Comme exemples de tels radicaux, on citera ceux dans lesquels 35 Y est l'hydrogène, un métal alcalin ou un groupe ammonium tertiaire et X peut être un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, un radical alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyl-oxy. Les composés formés dans la réaction décrite ci-dessus 71 25763 4 2100904 sont des esters de (1,4-cyclohexadiényl)méthyl-pénicillines portant -un substituant R en position a (IV). lorsque R est le groupe la formule IV représente les composés selon l'in vention; lorsque R possède les autres significations spécifiées 5 ci-dessus, la formule IV représente des produits intermédiaires de la synthèse des composés selon l'invention, mais ces produits intermédiaires entrent eux-mêmes dans le cadre de la présente invention. Tous les substituants R possibles possèdent une caractéristique commune : après la réaction décrite ci-des-10 sus, on peut les convertir en un groupe amino par des condition opératoires suffisamment ménagée1 pour éviter une destruction de la molécule au groupe ester ou sur le cycle lactame. En particulier, le groupe amino protégé peut répondre à la formule Z-HH- dans laquelle Z est un radical p, (3, |3-trichloréthoxycarbo-15 nyle, allyloxycarbonyle, triphénylméthyle (souvent appelé "trityle"), tert-butoxycarbonyle, ou un radical obtenu par réaction du groupe amino libre avec un composé (î-dicarbonylé comme 1"acétylacétone, les esters acétylacétiques ou la benzoyl- ! acétone avec formation d'énamines au de bases de Sehiff. En 20 général, tous les groupes représentés par Z et qui peuvent être scindés par unehydrolyse acide ménagée ou par d'autres réactions ménagées connues en soi conviennent» car des travaux expérimentaux ont montré que les esters de formule I formés dans la réaction en question étaient stables dans ces conditions. Les compo-25 sés de départ répondant à la formule II sont des composés connus. Ils existent sous deux formes diastéréoisomères. Si l'on part d'un isomère unique, on obtient le diastéréoisomère correspondant des composés selon l'invention. Si par contre, on part d'un mélange de diastéréoisomères, on obtient naturellement un 30 mélange. Ge mélange peut être résolu en les deux diastéréoisomères, par exemple par cristallisation fractionnée. Les composés de départ de formule III sont des composés connus dont la préparation a été décrite dans la littérature scientifique. La réaction des composés de formule II avec les compo-35 sés de formule III- peut être effectuée à température ambiante ou au-dessous ou avec chauffage modéré, jusqu'au point d'ébul-lition du solvant, selon la signification de Y etde X. On peut utiliser divers solvants organiques et leurs mélanges avec l'eau, par exemple l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le 71 25763 5 2100904 chlorure de méthylène et diméthylformamide. les produits de réaction sont des produits cristallins ou des huiles qu'on peut utiliser dans l'opération subséquente sans procéder à une purification plus profonde. Cependant, des précipitations répé-5 tées permettent de transformer les produits huileux en poudres cristallines ou amorphes. Dans le stade de réaction subséquente (IV—■> I) dans lequel on convertit le groupe R en un groupe amino, on peut observer des modes opératoires variés et connus pour la synthè-10 se des peptides, selon la signification de R. Lorsque R représente Z-UH où Z est le radical f5, p, p-trichloréthoxycarbonyle, on réduit de préférence par Zn dans l'acide acétique. Dans les cas où Z représente un radical trityle, une énamine ou une base de Schiff, il est préférable d'effectuer une hydrolyse acide 15 ménagée, par exemple à pH de 2 environ dans une solution diluée d'HCl dans l'acétone aqueuse. Un traitement par l'acide formi-que à température ambiante convient tout spécialement pour l'élimination de Z lorsque ce dernier est un radical tert-butoxycarbonyle . 20 Lorsque R représente un groupe seido, il peut être convertit en un groupe amino par une hydrogénation catalytique sélective. Un autre procédé approprié pour la préparation des composés selon l'invention consiste à faire réagir un dérivé 25 réactif d'un acide (1,4-cyclohexadiényl)-acétique portant un substituant R en position a et répondant à la formule V avec de^èsters connus de l'acide 6-aminopenicillanique de formule VI; on obtient un produit de formule IV : 30 jCH >IV-.CO.Y'+X' .HH.CH CH C^ 0 i I I l ^ ■ 0=C — H CH. C00. CH2. OCO-A 35 V VI Dans la formule V, R a la même signification que dans la formule II, et dans la formule VI A a la signification déjà indiquée en référence à la formule I. Les symboles -C0-Y' et X'-HN- 71 25763 6 2100904 représentent des radicaux capables de réagir entre eux avec formation d'un pont -CO-NH-. Ainsi, par exemple, -CO-Y' peut représenter le radical d'un halogénure d'acide, par exemple un chlorure ou un "bromure d'acide , ou le radical d'un anhydri-5 de; le radical d'un anhydride mixte dans lequel l'autre acide est un acide alkyl-carbonique, par exemple l'acide isubutyl-carbonique, un acide carboxylique, un acide minéral ou un acide sulphonique; ou un radical obtenu par réaction de l'acide (1,4-cyclohexadiènyl)-acétique asub«titué avec tin carbodiimide * 10 ou le N,N'-carbonyldiimidazole ou un composé agissant de manière analogue; X' peut être ion atome d'hydrogène ou un groupe trialkylsilyle dans lequel les radicaux alkyle ne contiennent pas plus de 5 atomes de carbone. la réaction peut être effectuée dans un solvant or-15 ganique ou tm mélange de solvants organiques et d'eau, à basse température ou sous léger chauffage. Les solvants qui conviennent sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylacéta-mique, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxane, et les sol-20 vants inertes analogues. Les produits de réaction de formule VI, ou de formule I, lorsque R est un groupe amino, sont isolés de manière habituelle, par exemple par reprécipitation ou par élimination du solvant, entre autres par liophilisation ou par recristal-25 lisation dans un solvant. La conversion des composés de formule IV en les composés de l'invention est décrite ci-dessus. Les composés de départ de formule I sont connus et peuvent être préparés par des modes opératoires classiques de chimie des peptides. 30 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pour cent s'entendent en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 35 D(-)-ct-amino-(1 .4-cyclohexadiényl)méthyl-pénicillinate de •pivaloyloxyméthyle A une solution de 0,005 mole de N-/T-méthyl-2-carbo-méthoxy-vinyl7-D(-)-a-amino-a-(1,4-cyclohexadiényl)acétate de 71 25763 7 2100904 sodium dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à -15°C sous agitation une goutte de N-méthylmorpholine et 0,7 ml de chloro-formiate d'isobutyle. Il se sépare immédiatement du chlorure de sodium; on maintient à -15°C pendant 5 minutes. On ajoute en-5 suite sous agitation en maintenant la température entre -14 et -12°Cdirant l'acylation une solution refroidie à la glace de 0,005 mole de 6-aminopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On poursuit l'agitation pendant encore 10 minutes à basse température, on retire le bain réfrigérant 10 et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On extrait ensuite le mélange par 10 ml d'une solution 0,5 M de bicarbonate de sodium dans l'eau, puis on lave à l'eau (2x5 ml). On sèche la phase organique et on élimine le solvant sous vide. Le résidu huileux jaune obtenu dans ces conditions 15 est redissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne; on ajoute 20 ml d'eau, puis, goutte à goutte sous agitation vigoureuse, de l'acide chlorhydrique N. On maintient un pH de 2,5 dans le mélange au cours de l'hydrolyse au moyen d'un titreur automatique. La réaction est terminée lorsque la consommation d'acide chlorhydri-20 que cesse. On élimine le té trahydr of uranne du mélange par éva-poration sous vide à une température de bain d'environ 35°C et on extrait la phase aqueuse restante par llacétate d'éthyle (2 x 10 ml). Après séparation de la couche aqueuse, on dilue les extraits d'acétate d'éthyle combinés par 20 ml d'éther, puis 25 par 20 ml d'eau à pH 3. On lave l'es phases aqueuses combinées à l'éther et on lyophilise; on obtient le chlorhydrate du composé recherché à l'état de poudre amorphe incolore présentant une pureté de 84$. EXEMPLE 2 30 h(-)-g-amino-(1,4-cyclohexadiényl)méthyl-pénicillinate de pivaloyloxyméthyle On met en suspension sous agitation efficace 0,?4 g du chlorhydrate du 6-aminopenicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 10 ml de chloroforme sec et exempt d'éthanol à 0°C. On 35 ajoute 0,42 g de bicarbonate de sodium, puis 0,5 g du chlorhydrate du chlorure de D(-)-a-amino-(1,4-cyclohexadiényl)acétyle préparé par un mode opératoire analogue à celui décrit dans 71 25763 8 2100904 J. Org. Chem. 21, 897 (1966). On poursuit l'agitation pendant 2 heures à 0°C. On filtre le mélange sur Oelite et on évapore le filtrat limpide sous vide. On redissout le résidu incolore dans 25 ml d'eau et 5 on lave à l'éther (2 x 10 ml). On sépare la phase aqueuse, on la filtre et on lyophilise le filtrat; on obtient le chlorhydrate du composé recherché dans un état de haute pureté et entièrement identique au chlorhydrate de l'ester pivaloyloxyméthylique de D(-)-a-amino-(1,4-cyclohexadiényl)méthyl-pénicilline obtenu 10 par le mode opératoire de l'exemple 1. EXEMPLE 3 On prépare par le mode opératoire de l'exemple 1, les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, n-butyryl-oxyméthylique, isobutyryloxyméthylique, valeryloxyméthylique 15 et a-éthyl-n-butyryloxyméthylique de la D-a-amino-(1,4-cyclo-hexadiényl)méthylpénicilline en remplaçant le 6-aminopénicil-lanate de pivaloyloxyméthyle par les 6-aminopénicillanates d'acyloxyméthyle correspondants. 71 25763 9 21:00904 5 REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters de 1 ' a-amino (1,4-rcyclohexadiényl ) • raéthyl-pénicilline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ï * . t3r^S\ . CH.CONH.CH ~CH C^ • I L I I INoh3 wn2 CO- N ■ CH.COOCHgOCO-A ÏO dans laquelle l'astérisque indique un atome de carbone asymétrique et A est un radical alkyle droit ou ramifié substitué ou non, et les sels de ces esters et d'acides acceptables pour l'usage 15 pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. - 3. Composés selon la revendication 1, caractérisé 20 en ce qu'ils consistent en D(-)a-amino(l,4-cyclohexadiényl) méthyl-pénicillinate de piya1oy1oxyméthy1e et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, . 4. Procédé préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 25 (l,4-cyclohexadiényl)méthyl-pénicilline portant un substituant R ou l'un de ses sels, de formule II : qjj .CH-CONH-CH -CH ^ _ 30 - k I I - I h3. ' H CO N : CH-COOY dans laquelle R étant choisi dans le.groupe amino, les groupes-amino protégés et les groupes azido; Y représente un atome d'hydrogène ou un cation, avec un composé de formule III : 35 • X.CHg.OCO-A III dans laquelle X est choisi dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux alkylsufonyloxy et arylsulfonyloxy; 71 25763 10 2100904 5 25 A ayant la signification indiquée dans la revendication 1, ce qui donne, lorsque R est un groupe amino, les composés selon la revendication 1, et lorsque R possède les autres significations spécifiées, un composé de formule IV : LGH.CO.NH.CH CH IV I IXCH3 10 0=C N CH.C00.CH2.0C0-A dans laquelle R et A ont la signification indiquée ci-dessus, ce composé intermédiaire étant ensuite converti en un composé selon la revendication 1. 15 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule V avec un ester de l'acide 6-aminopénicilla-nique ou un dérivé d'un tel ester, selon le schéma réactionnel 20 CH CH-C0-Y ' +X1 -NH-CH CH C^ 3 i i i r® R 3 CO— N CH-C00CH20C0-A VI dans lequel R a la signification indiquée dans la revendication 4, A a la signification indiquée dans la revendication 1, les symboles CO-Y1 et X'-NH- représentant des radicaux capables 30 de réagir entre eux avec formation d'une liaison -CO-NH-, ce qui donne les composés selon la revendication 1 lorsque R est un groupe amino et les composés de formule IV définis dans la revendication 4 lorsque R possède les autres significations spécifiées, auquel cas le substituant R du produit intermédiai-35 re obtenu est ensuite converti en un groupe amino. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le réactif de formule V est le chlorhydrate du chlorure de D(-)-a-amino-(1,4-cyclohexadiényl)acétyle. 71 25763 ii 2100904 7. Procédé selon la revendication 5* caractérisé en ce que le réactif de formule V est un sel de l'acide N-/Ï-méthyl-2-carbométhoxyvinyl7-lK -)-a-amino-a-(1,4-cyclohexadiényl )acétique. 5 8,. Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que la conversion du substituant R des composés de formule IV en un groupe amino est réalisée par une réduction. 9. Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, 10 caractérisé en ce que la conversion du substituant R des composés de formule IV en un groupe amino est réalisée par hydrolyse. 10. Nouveaux composés, utiles notamment dans la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV selon la revendication 15 4. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R représente un groupe azido et A a la signification indiquée dans la revendication 1. 12. A titre de médicaments nouveaux utiles notam- 20 ment comme antibiotiques, les composés selon la revendication 1, 13. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif i'un au moins des composés selon la revendication 1. 14. Formes d'administration des compositions théra-25 peutiques selon la revendication 13.