La présente invention concerne des sels nouveaux de la papavérine et de l'éthavérine - l'alpha-glycerophosphate de papavérine - le bêta -glycérophosphate de papavérine - 1 'alpha-glycérophosphate d'ethaverine - le bêta-glycérophosphate d'éthavérine La papavérine et l'éthavérine sont connues pour leurs propriétés antispasmodiques et vasoactives aux niveaux cérébral, coronaire et périphérique. Cependant, les bases sont insolubles dans l'eau et leurs sels, notamment leurs chlorhydrates qui sont les plus utilisés, ne sont que peu solubles .De plus, ces sels sont hydrolysés et donnent des solutions aqueuses instables et acides et ne se prêtent donc que difficilement à des applications par voie parentérale Nous avons mis en évidence que non seulement la salification de la papavérine et de l'éthavérine par les acides alpha et bêtaglycérophosphoriques augmente nettement et favorablement la solu bilité aqueuse, mais, fait surprenant, elle en modifie certaines activités .C'est ainsi que l'on observe une diminution marquée de la toxicité après administration unique par voie orale pour les glycérophosphates alpha et bêta de papavérine alors que l'activité spasmolytique musculotrope des chlorhydrates de papavérine et d'éthavérine est intégralement conservée dans les glycérophosphates alpha et bêta correspondants Les glycérophosphates de papavérine et d'éthavérine se présentent sous forme de cristaux blancs et peuvent être recristallisés dans l'éthanol à 950/chaud . Leurs solutions aqueuses sont stables .Le pE des solutions varie entre 5.0 et 5.5, contrairement à ceux des chlorhydrates correspondants qui varient entre 3 et 3,5 Le tableau ci-dessous indique les solubilités aqueuses des glycérophosphates Solubilité à 20O C alpha-glycérophosphate de papavérine > 50 p. cent bêta -glycérophosphate de papavérine > 50 p. cent alpha-glycérophosphate d'ethaverine 7 p cent bêta-glycérophosphate d"éthavérine 2,5 p. cent PROCEDE DE PREPARATION La salification des glycérophosphates de papavérine et d'éthavérine est effectuée selon des procédés connus. Dans la suite, nous donnons des exemples non limitatifs Exemple 1. - alpha-glycérophosphate de papavérine de papavérine On prépare une solution aqueuse d'acide alpha-glycérophos- phorique ( obtenue par déminéralisation de l'alpha-glycerophos- phase disodique sur une résine cationique fortement acide), contenant 1/10 mole de l'acide dans 1000 ml H2 0. Chauffer la solution à 500C et la mélanger à une solution d'l/10 mole de la base de papavérine dans 400 ml d'éthanol, également chauffée à 500C. Filtrer et concentrer sous vide à 500 C. Recristalliser le produit obtenu dans 400 ml d'éthanol à 95 % chaud Point de fusion de lolo à 1200C ( gomme ) ( K.) Analyse : C23 H30 NO1OP, H20 = 529,47 C H N P Calculé % 52,17 5,09 2,64 5,84 Trouvé % 52,02 5,00 2,63 5,86 Exemple 2.- bêta-glycérophosphate de papavérine On procède comme dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide alpha-glycérophosphorique par l'acide bêta-glycérophosphorique Point de fusion de 100 - 1100C ( gomme ) ( K) Analyse :C23 H30 NO1OP, H20 = 529,47 C H N P Calculé % : 52,17 5,09 2,64 5,84 Trouvé % : 51,94 6,11 2,68 5,80 Exemple 3.- alpha-glycérophosphate d'éthavérine On prépare une solution aqueuse d'acide alpha-glycérophosphorique contenant 1/10 mole de l'acide dans 900 ml H20 comme dans l'exemple 1 . Chauffer la solution à 500C et la mélanger à une solution d'1/10 mole de la base de papavérine dans 400 ml d'éthanol . Filtrer et concentrer sous vide à 50 C. Recristalliser dans 600 ml d'éthanol à 95 % chaud Point de fusion : 1480C ( K) Analyse : C27 H38 NO10P = 567,57 C H N P Calculé % : 57,13 6,74 2,41 5,45 Trouvé % : 56,97 6,75 2,43 5,35 . Exemple 4. - bêta-glycérophosphate d1ethaverine On procède comme dans l'exemple 3 en remplaçant l'acide alpha-glycérophosphorique par l'acide bêta-glycérophosphorique Point de fusion : 1440C (K.) Analyse : C27 H38 NO10P, H2O = 585,57 C H N P Calculé % : 55,38 6,88 2,37 5,20 Trouvé % : 55,28 6,78 2,38 5,15 PHARMACOLOGIE Toxicité aiguë On calcule la dose léthale 50 p. 100 ( DL 50) et ses limites de confiance pour p = 0,05 selon Litchfield et Wilcoxon ( J.Phar macol. (1949), 96 , 99) , après administration des substances à étudier par voies intraveineuse ( i.v.), intrapéritonéale(i.p.) et orale (p.o.) chez la souris ( CD1, mâles, 18 à 24 grammes) sous un volume de 0,40 ml/20 grammes de poids corporel La mortalité est notée 7 jours après administration Les résultats obtenus sont exprimés en milligrammes/kg. (mg/Kg.) PRODUIT DL 50 PAR VOIE : PRODUIT i.v. i.p, p.s. m /K . mg/Kg. mg/Kg. HC1 51(48,5-54) 540(462 - 642) )2.000 ETHAV. )alpha-G.P. 70(62-79) 780(516-850) #2.000 ) Bêta-G.P. 68(59-79) 1.050(808-1365) 22.000 ) HCl 40(34,5 - 46,5) 85 (76-95) 875 (774-988) PAPAV. 3alpha-G.P. 56(45,5-69) 165(140-194) 1.600 ) v1.468-1.744 )bêta-G.P. 62(56,9) 175(162-189) 1.650 ) (1.575-1.980) Spasmolyse in vitro Les essais sont effectués sur l'iléon isolé de cobaye en survie dans du liquide de Tyrode.Les produits sont ajoutés 30 secondes avant addition de chlorure de baryum, utilisé comme agent contracturant On calcule la concentration efficace 50 p. 100 (CE50) c'est a-dire de la quantité de substance, exprimée en moles/litre, capable de diminuer de moitié la contraction provoquée par le baryum. RESULTATS PRODUIT CE50 ( Mole/litre) ) HC1 7,8 . ETHAVERINE > alpha-G.P. 1,9 . beta-G.P. 8 . 10-5 HC1 3,8 alpha-G.P. 5,25 . 10-4 PAPAVERINE ) alpha-G.P. 5,25 . 10 ) beta-G.P. 3,8 . Formes pharmaceutiques et Posologie Les formes pharmaceutiques à base de glycérophosphates de papavérine et d'éthavérine sont multiples. Nous donnons dans la suite des exemples non limitatifs Comprimés Bêta-glycérophosphate d'éthavérine .................. 100 mg Excipient ( lactose, talc, amidon , gélatine, stéarate de magnésium) q.s.p un comprime (nu ou dragéifié Mélanger le glycérophosphate au lactose et au talc; ajouter l'amidon; mouiller avec une solution de gélatine à 10 %. Granuler, sécher sous vide à une température inférieure à 400 C; calibrer le granulé; ajouter le stéarate de magnésium et comprimer. Le cas échéant, les comprimés peuvent être dragfiés Posologie : 1 à 4 comprimés par jour Soluté injectable Alpha-glycérophosphate de papavérine ................ 60 mg Soluté isotonique de chlorure de sodium q.s.p 1 ml pour une ampoule Dissoudre à froid le glycêrophosphate dans le soluté isotonique de chlorure de sodium; filtrer aseptiquement sur filtre stérilisant; répartir en pièce stérile en ampoules préalablement stérilisées à 200 ; sceller mécaniquement Posologie : 1 à 2 ampoules par jour par voie intramusculaire ou en perfusion veineuse REVENDICATIONS 1) à titre de produits nouveaux - alpha-glycérophosphate de papavérine - bêta-glyce-rophosphate de papavérine - alpha-glycérophosphate d'ethaverine - bêta-glycérophosphate d'éthavérine 2) à titre de médicaments - alpha-glycérophosphate de papavérine - bêta-glycérophosphate de papavérine - alpha-glycérophosphate d'ethavérine - bêta-glycérophosphate d'éthavérine