i 2012055 10 La présente invention concerne de nouveaux araides primaires ou tertiaires et plus particulièrement des dérivés du carboxamldo-2 hydroxy-3 benzofurarme répondant à la formule générale suivante. 4s 6 7 r., OH o^- co - 15 20 25 >0 35 Dans la formule I les substituants répondent aux définitions suivantes : R et R', pris séparément, sont identiques et.représentent- des atomes d'hydrogène, ou. des radicaux alcoyle inférieurs tels que raéthyle ou éthyle, ou bien R et R ' pis ensadBe peuvent constituer, avee l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclique azoté tel que pyrrolidyle ou pipéridylet ou bien un radical hétérocyclique pouvant contenir un autre hétéroatome que l'azote tel que morpholyle ; Rl' **2' ^3 et peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle inférieur ou aleoyloloxy inférieur. Le terme "alcoyle inférieur" se réfère à un: radical alcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone» Les amides primaires (R » R' » H) son€ aisément obtenus par hydrolyse alcaline des ijltriles correspondants (il) r, ■*£ -OH R» CO - NH, II 69 21971 2012055 Les nitriles (II) sont préparés selon un procédé connu >/~RHYS BRYANT et D.L. HASLAM J. Chem. Soc. 2361-2364 (I965J7, par cyclisatioh des esters 0.cyanométhoxybenzolques au moyen d'agents alcalins, tels que les alcoolates de métaux alcalins. " 5 L'hydrolyse des nitriles (il), dont ia fonction hydroxyle a un caractère acide très marqué, est réalisée au mieux.par » chauffage en milieu hydroalcoolique, d'une molécule de nitrile et de deux molécules d'une base alcaline, de préférence la potasse. La concentration du milieu en agent basique étant 10 comprise entre 10 et 20$, l'hydrolyse est pratiquement complète après 2 à J> heures de chauffage. Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans -l'eau, la solution filtrée si nécessaire et les amides primaires ;(formule I, R = Rf =» H)s qui ont un caractère acide marqué, 15 sont précipités par acidification au moyen d'un acide minéral fort. Après essorage et lavage, ils sont recristallisés dans un solvant convenable. i Les amides tertiaires (I) sont obtenus par cyclisation des estera, d'alcoyle inférieure des acides N-dialceylcarboxa-20 midoséthoxybenzolques (III). Il est particulièrwaent avantageux d'utiliser les estprs méthyliques qui sont aisément obtenus par alcoylation des dérivés alcalins des esters méthyliques d'acides salicyliques (IV) au moyen de dérivés N-disubstitués du chloroaoétamide : 69 21971 2012055 La cyclisation des amides esters (III) peut être effectuée par action des alcoolates alcalins. Le tertiobutylate de potassium, en solution dans l'alcool butylique tertiaire est particulièrement efficace et 5 commode pour réaliser ce type de réaction s dans un ballon à deux tubulures muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux muni d'une garde protectrice contre 1'humidité, on ajoute, par petites fractions, 1 atome-gramme de potassium- à environ 50 fois son poids d'alcool tertiobutylique sous agitation. 1C La dissolution du métal peut être terminée par chauffage du mélange à reflux. A la solution de tertiobutylate.de -potassium ainsi préparée et vigoureusement agitée, on ajoute une mole d'un ester d'acide JN-dialcoylcarboxamidométhqxybenzoïque (III). 15 Le plus souvent, le sel de:potassium du N-dialeoyloarbo- xamido-2 hydroxy-3 benzofuranne précipite dès le début de l'addition, la réaction est terminée par chauffage à reflux sous agitation pendant 2 à 5 heures, selon les cas. "Le solvant est éliminé sous vide,, le résidu est dissous dans" l'eau; la 20 solution acidifiée laisse précipiter le Nrdialc'bylcarboxamido-S: hydroxy-3 benzofuranne qui est essoré, lavé à l;'«au - et récris-tallisé dans un solvant convenable» Les rendements sont,, en ; général, compris entre 60 et 80?é.: . Pour la préparation de^ amides-esters (lll), 11 est parti-25 culièrement intéressant d'utiliser les sels .de potassium; des esters salicyliques (IV, M K) qui peuvent être aisément^ob-tenus par addition d'une môle de l'ester mis en oeuvre à'uner solution d'une mole de tertiobutylate de .potassium dans,"!'alcool tertiobutylique. Ce sel est alors traité, à la tempéra-? 30 ture d'ébulliViôn-du solvant, ;Sous.reflux et bonne agitation» par,,un léger excès (1,1 mole) de chloracétamide, jusqu'à çe que le milieu soit neutre ou légèrement acide. - Après filtration ;de la solution, pour séparer les sels minéraux, 1'évaporation'du tert.-butanol, laisse les amides-35 esters (III) qui sont purifiés par recristallisation dans des' solvants convenables,, ou distillation sous bon vide." BAD ORIGNAL 69 21971 4 2012055 Exemgle^l Carboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne (Formule I, R = R* = H, R1 = R2 = R^ = =* H ) 15*9 g (0,1 mole) de cyano-2 hydroxy-3 benzofuranne, 11,2 g 5 (0,2 mole) de potasse, en solution dans un mélange eau (20 crn^) -alcool (80 cm^) sont chauffés 2 h 1/2 à reflux. Le solvant est chassé sous vide et le résidu repris par 200 cm^ d'eau. La solution décolorée au noir animal est acidifiée par du HCl 2 N. Le précipité de produit désiré est essoré et recris-10 tallisé dans l'isopropanol. Rendement 13,1 s (74/0 F = 184°C. Analyse pour : C^H^NO^ (177,15) Calculé % : C 6l,01 H 3»98 N 7/91 Trouvé % s C 61,20 H 4>00 N 8,12 Le cyano-2 hydroxy-3 benzofuranne (F - 153°C) nécessaire 15 à cette synthèse a été préparé selon la méthode de Rhys HRYANT et D.L. HASLAM (j. Chem. Soc. 2361-2364 (1965)). Exemple_2 Carboxamido-2 hydroxy-3 chloro-5 benzofuranne 20 (I, R = R! - H, R2 = Cl, R± = R^ - = H) 9*7 g (0,05 mole) de cyano-2 hydroxy-3 chloro-5 benzofuranne, 5,6 g (0,1 mole) de potasse en solution dans un mélange eau (10 on?) - alcool (50 en?) sont chauffés 2 h 1/2 à reflux» L'éthanol est chassé sous vide, le résidu dissous dans •z 25 100 cm d'eau, la solution décolorée au noir animal est acidifiée par de 1'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité de produit désiré est essoré et recristallisé dans un mélange isopropanol-diméthylformamide (25 - 50) -Rendement 6,2 g (58#) - F = 268°c. - 30 Analyse pour C^H^CINO^ (211,60) Calculé % s C 51*08 H 2,86 N 6,62 Cl 16,76 0 22,68' Trouvé % i C 50,98 H 2,97 N 6,76 Cl 16;72' 0:.22,4CT Le cyano-2 hydroxy-3 chloro-5 benzofuranne (F 220°C' décomposition) mentionné dans cette synthèse a été préparé 35 selon la référence indiquée à l'exemple 1. Analyse pour ? C^H^ClNOg (193»58) Calculé % : C 55,83 H 2,08 N 7,24 Cl 18,31 Trouvé % : C 55,99 H 2,26 N 7,16 Cl 18,33 bad original 69 21971 5 2012055 Exemgle_2 Carboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-5 benzofuranne (I, R = R' » H, R2 - CH^, Rx » R? = R^ = H) L'hydrolyse alealine du cyano-2 hydroxy-3 méthyl-5 ben-5 zofuranne selon le procédé décrit à l'exemple 2 fournit le produit désiré avec un rendement de 70% - F =* 191°C (éthanol). Analyse pour : C1QH^NO^ (191,18) Calculé % : C 62,82 H 4,75 N 7,33 Trouvé % : C 62,57 H 4,88 N 7,15 10 Le cyano-2 hydroxy-3 méthyl-5 benzofuranne utilisé fond à 167°C. Analyse pour C^a^NOg (173,16) Calculé % : C 69,36 H 4,07 N 8,09 Trouvé % s C 69,38 H 4,10 N 8,20 15 Exemple_4 Carboxamldo-2 hydroxy-3 méthoxy-5 benzofuranne (I, R = R1 - H, R2 - CH-jO,- Rx » R5 = R^ = H) On prépare le produit désiré par hydrolyse alcaline cki 20 cyano-2 hydroxy-3 méthoxy-5 benzofuranne selon le procédé de l'exemple 2 - Rendement 50% - P 224°C. Analyse pour C^H^NO^ (207,18) Calculé % : C 57,57 H 4,38 N 6,76 0 30,89 Trouvé % î C 58,15 H 4,36 N 6,92 0 30,85 25 Le cyano-2 hydroxy-3 méthoxy-5 benzofuranne employé dans cette synthèse fond à 184°C. Analyse pour C^H^NO^ _( 189,16) Calculé % i C 63,49 H 3,73 N 7,41 Trouvé % s C 63,73 H 3,64 N 7,18 30 Exemgle_§ Carboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne (i, r - r* - h, rx - rg = = h, r^ = ch^) On obtient le produit désiré, selon les techniques dé-35 crites à l'exemple 2, par hydrolyse alealine du cyano-2 hydro-xy-3 méthyl-6 benzofuranne. Rendement 65% - F = 182° (n»pro-panol). BADOR IG/NAL 69 21971 6 2012055 Analyse pour C^H^NO^ (191*18) Calculé % s C 62,82 H 4,75 M 7,33 Trouvé % : C 62,83 H 5,00 N 7,49 Le cyano-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne utilisé dans 5 cette synthèse fond à 148°C. Analyse peur C^iyïOg (173,16) Calculé % ; C 69,36 H 4,07 N 8,09 Trouvé % s C 69,70 H 4,23 N 7,89 10 Exemgle_6 N-diméthyl carboxamido-2 hydroxy-^ benzofuranne. ( I, R = R' =■ CEy Rx « R2 = R? » R4 = H) Dans m ballon de 250 ca? à deux tubulures comportant un agitateur mécanique, une ampoule à brome, et un réfrigérant 15 à reflux muni à son extrémité supérieure d'une garde & chaux sodée, on ajoute 2 g de potassium (0,05 at) à 100 cnP d'alcool butylique tertiaire. Quand le métal est dissous, on ajoute 11,9 S (0,05 mole) de (M-diméthylcarboxamidométhoxy)-2 benzoate de méthyle. L'énolate de potassiuip précipite. On poursuit la 20 réaction par chauffage durant 2 heures à reflux sous agitation. L'excès de solvant est chassé au bain-raarie soûs vide, le résidu repris par 150 cm^ d'eau, la solution alcaline filtrée et acidifiée par de l'acide chlorhydrique 2 H. Le précipité de produit désiré est essoré et recristallisé-dans 1'éthanol. 25 Rendement t 6, 5g(63#) - F - 90°C. Analyse pour cnH2.1N°3 (2°5,2l) Calculé % % G 64,30 a 5,40 N 6,83 Trouvé £ : C 64,76 H 5,56 N 7,09 Le (N-diméthylcarboxamidométhoay^-2 benzoate de méthyle 30 nécessaire à cette synthèse a été préparé comme suit : "5 Dans un ballon de 500 cm à deux tubulures comportant un agitateur mécanique, une ampoule à brome et un réfrigérant à reflux muni à son extrémité supérieure d'une garde à chaux sodée, on .additionne 3,9 g de potassium (0,1 atome), à 200 35 d'alcool tertio-butyliquo. Quand le métal est complètement dissous, on ajoute rapidement sous agitation 15,2 g (0,1 mole) d© salicylate d®..mé£hyle'©ia refroidissant- extérieurement par un bain d'eaus puis 13-4 g (0,11 mole) de N-diméthyl chlora- bad original 69 21971 7 2012055 cétamide. Les mélange est chauffé à reflux avec agitation jusqu'à neutralité du milieu (4 à 5 heures). Le tertiobutanol en excès est chassé au bain-marie sous vide, le résidu repris par 200 cnP de chloroforme, la solution chloroformique lavée ■2 5 avec 3 fois 80 cm d'eau séchée (sur sulfate de magnésium) et concentrée. Le (N-diméthylcarboxamidométhoxy)-2 benzoate de méthyle cristallisé est repris par l'oxyde d'isopropyle, essoré et recristallisé dans l'isopropanol. Rendement 6456 P =» 68°. Analyse pour C12H15N04 (237-2.5) 10 Calculé % s C 60,75 H 6,37 N 5,90 Trouvé % : C 60,62 H 6,65 N 5,93 Exemple_I N-diméthyloarboxamldo-2 hydroxy-3 chloro-5 benzofuranne (I, r - r' = CH^, rg = Cl, rx - r^ - r^ - H) 15 La cyclisation du (N-diméthylcarboxamido méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de méthyle par le tertiobutylate de potassium selon la technique décrite à l'exemple 6 conduit au produit désiré avec un rendement de 67$ P = 138°C (éthanol). Analyse pour C1]LH10C11TO5 (239,67) 20 Calculé % : C 55,12 H 4,21 N 5,84 Cl 14,79 Trouvé % : C 55,48 H 4,42 N 5,80 Cl 14,78 Le (N-diméthylcarboxamido méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de méthyle (P 690 isopropanol) nécessaire à cette synthèse a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 6, avec un ren-25 dement de 65# par action du N-diméthylchloracétasside sur le chloro-5 salicylate de méthyle dans le tertiobutylate de potassium. Analyse pour C^gH^ClNO^ (271,69) Calculé % : C 53,05 H 5,19 N 5,16 : Trouvé % : C 53,34 H 5,38 N 5,22 30 Exemple_8 N-di»éthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-5 benzofuranne (i, r =» r' - ch^, rg - chy r1 - r? r^ ». h) - La cyclisation du (N-diméthylcarboxamido méthoxy)-2 méthyl-5 benzoate de méthyle dans le tertiobutylate de potassium selon le 35 procédé décrit à l'exemple 6, permet de préparer le produit désiré, avec un rendement de 55$. F 122° (éthanol) Analyse pour ci2H13N03 (219,23) Calculé % : C 65,7^ H 5,98 N 6,39 Trouvé % : C 65,48 H 5,87 N 6,25. uq ~ . .. Le (N-diméthylcarboxamido méthoxy;)-2 méthyl-5 •■benzoate de. méthyle - employé ci-dessus a été synthétisé BAD ORIGINAL 69 21971 8 2012055 par condensation du N-diméthyl chloraçétamide sur le méthyl-5 salicylate de méthyle dans le tertiobutylate de potassium avec un rendement de 56$ - P =» 60° (isopropanol). Analyse pour C^H^NO^ (251,27) 5 Calculé $ : C 62,14 H 6,82 N 5,57 Trouvé % s C 61,94 H 6,86 N 5,78 Exemgle_2 N-diméthflcarboxamldo-2 hydroxy-3 méthoxy-5. benzofuranne 10 (I, R - R' » CEy R2 - CH^O, Rx « R? - R^ » H) La cyclisation du (N-diméthyl-carboxamidométhoxy)|2 méthoxy-5 benzoate de méthyle par le tertiobutylate-de potassium selon le procédé décrit à l'exemple 6 conduit an- N_-.d3«néthy 1 -carboxamido-2 hydroxy-3 méthoxy-5 bariz ofuranne. Rendement 58$ 15 P 108° (oxyde d'isopropyle). Analyse pour C^gH^NC^ (235,23) Calculé $ : C 61,27 H 5,57' N 5,96 Trouvé % î C 61,42 H 5,59 N 6,15 La condensation du N-diméthylehloracétamide avec le 20 méthoxy-5 salicylate de méthyle en présence de tertiobutylate de potassium donne, avec un rendement de 62$, le (N-diméthyl-carboxamido méthoxy)-2 méthoxy-5 benzoate de méthyle (EbQ 22 150-1600) utilisé tel que dans la synthèse ci-dessus. 25 Exemple_10 N-diméthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne (I, R » R' - CH^, Rx - R2~= R^ » H, R^ - CH^) La cyclisation du (N-diméthylcarboxamidométho3ty)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle par le tertiobutylate de potassium se-30 Ion le procédé de l'exemple 6, permet d'obtenir, avec un rendement de 65$, le N-diméthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne. P 100° (éthanol). Analyse pour C^gH^yJO^ (219,23) Calculé % î C 65, n H 5,98 N 6,39 ■55 Trouvé $ ; C 66, Ix K 6,13 N 6,48 Le (N-diméthylcarboxamidométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle utilisé a été préparé par action du N-diméthyl chloraçétamide sur le méthyl-4 salicylate de méthyle potassé avec.. BAD ORfGjf\|A|_ 69 21971 9 2012055 un rendement de 63# - F = 55° (oxyde d'isopropyle). Analyse pour C-^H-^NÛ^ (251,27) Calculé % Î C 62,14 H 6,82 N 5,57 Trouvé % : C 61,92 H 6,72 . N 5,63 5 Exemgle_ll N-diméthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-7 benzofuranne (I, R = R* = CEy R1 = R2 = R^ = H, R^ = CH^) La mise en oeuvre des techniques décrites à l'exemple 6 10 permet d'obteniif le produit .désiré par-action du tertiobutylate de potassium sur le (N-dinréthylcarboxamldoraéthoxy)-2 méthyl-3 benzoate de méthyle, avec un rendement de 61$, F 110° (éthanol). Analyse pour C12H13N03 (23.9,23) 15 Calculé % x C 65,74 H 5,98 N 6,39 Trouvé % t C 65,57 H 6,00 N 6,57 La condensation du N-diméthylchloracétamide avec le méthyl-3 salicylate de méthyle potassé donne, avec rendement de 72$, le (N-diméthylcarboxamidométhoxy)-2 méthyl-3 benzoate 20 de méthyle (EbQ 150°C) nécessaire à la synthèse ci-dessus. Exemple_12 N-diéthylcarboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne (I, R « R1 = C2H5, Rx = R2 - R3 « R^ - H) 25 Dansl'appareillage décrit' à l'exemple 6, on prépare une solution de tertiobutylate de potassium à partir de 3,9 g (0,1 atome-gramme) de potassium dans 200 ml d'alcool butyli-que tertiaire, puis on ajoute 26,,5 g (0,1 mole) de (N-diéthyl-c arbcKamidométhoxy)-2 benzoate de méthyle. Le dérivé potas-30 sique écipite. On termine la réaction par un chauffage de 2 heures, à reflux. L'alcool butylique tertiaire en excès est chassé au bain-marie sous vide et le résidu repris par 250 cm^ d'eau. La solution alcaline est filtrée, extraite à l'éther, puis acidifiée par de l'acide ehlorhydrique 2N. L'huile 35 formée est extraite à l'éther, la solution organique séchée sur sulfate de magnésium, et le solvant chassé. Le résidu solide de produit désiré est recristallisé dans 1'éthanol. Rendement 78# - F 630 p.tn 69 21971 10 20 î 2055 Analyse pour C^H^NO^ (233,26) Calculé % î C 66,93 H 6,48 N 6,01 O&ouvé % : C 66,65 H 6,55 H 6,19 Le (N-diéthylcarboxamidométhoxy)-2 benzoate de méthyle 5 employé dans cette synthèse a été préparé dans les conditions, suivantes : 3,9 g de potassium (0,1 atome-gramme) sont ajoutés à 200 om^ d'alcool butylique tertiaire. Après disparition du métal, on verse rapidement 15,2 g (0,1 mole)* de salicylate de méthyle en refroidissant extérieurement par un bain d'eau 10 puis 16,9 g de ïf-diéthylohloracétanside (0,11 mole). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux avec agitation jusqu'à neutralité du milieu (3 h). Le solvant en -excès estchassé au bain-marie sous vide et le résidu repris- par 200 cnK de chloroforme. La solution organique est lavée 3 fois par 80 15 d'eau, séché© (sur du Mg SG^) filtr-êe et concentrée. Le (N-diéthylcarboxamidométhoxy)-2 benzoate de méthyle est distillé sous bon vide % liquide visqueux (£bQ ^ » 150®0) ; Rendement 56#. Analyse pour C^H-^NO^ (265,30) Calculé % s C 63,38 H 7,22 13,28 20 Trouvé % t C 63,35 H 7,50 M 5,28 Exeffigie_13 N-diéthylcarbox&ialdo-2 hsftâroxy-»!» eialogo-^ benao^ur&nne (I, R - R' * C2H5, R2 » Cl, R-j^ = R-jj - R^ - H) 25 La cyclication du (W-diéthyloaî'boxamidossëthoxy) -2 chloro-5 benzoate de saéfchyl® pas? le tertiobutylate .de potassium selon le procédé décrit à l'exemple 12, permet de préparer ee composé avec un rendement de 56# F 64® (éthanol). Analyse- pour C-j y-L^ClNO^ (P.M. » 267,7) 30 Calculé % 1 C 58,32 - H 5,27 N 5,23 Cl 13,24 Trouvé $ %-^Q 58,43 H 5,14 M 5,22 Cl 13/20 Le (N-di éthyle arboxamidoœé choxy)-2 chloro-5 benzoate ' - d-3 méthyle employé a été syathéfcisé- pas? eondensatlon du N-dié-fckylohx orae é tarai de sur le eîalore-5 salicylate de méthyle dans 35 ls tertio-bufcyls&e de potassium avec un reMeaent de 40JÉ. Eux le, SbQ q6 » 1$4ÙC,: Aaalyse pour C^H^gClNO^ (299s75) Calculé % s C 56,09 H 6.,05 11 4,67 ï:?ou?é % î G 56s&7 H 6PW: M 4,53 BAD ORIGINAL ~ 69 21971 xi 2012055 Exemgle_l4 N-diéthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-5 benzofuranne (I, R - R' » CgHg, R2 = CHy Rl - R^ » R^ -■ H) Le (N-diéthylcarboxamidométhoxy)-2 méthyl-5 benzoate 5 de méthyle est eyclisé par le tertiobutylate de .potassium selon le procédé décrit à l'exemple 12 pour donner le produit désiré. Rendement de Kk% - F s 45° (éthanol à 50%), Analyse pour C^H^NO^ (24-7,28) Calculé % ï C 67,99 H 6,93 N 5,66 10 Trouvé % : C 68,24 H 7,03 N 5,77 Le (N-diéthylearboxamidométhoxy)-2 méthyl-5 benzoate de méthyle nécessaire à cette synthèse a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 12 avec un rendement de 8l% par' action du N-diéthyl chloracétamide sur le dérivé potassé 15 du méthyl-5 salicylate de méthyle. Huile, EbQ 2 =* 160°C. Exemgle_l§ N-diéthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthoxy-5 benzofuranne (I,R - R' - C2H5, R2 = CH^O, Rx = - R4 = H)| 20 La cyclisation du (N-dlâthylearboxamidométhoxy)-2 méthoxy-5 benzoate de méthyle dans le tertiobutylate de potas sium selon le procédé mis en oeuvre à l'exemple 12* permet d'obtenir le composé désiré avec un rendement de 3Y% - F 65°C (isopropanol). 25 Aanalyse pour C^H^NO^ (263,28) Calculé % : C 63,86 H 6,51 N 5,32 Trouvé % s C 63,74 H 6,55 N 5,36 La condensation du N-diéthylchloracétamide avec le méthoxy-5 salicylate de méthyle en présence de tertiobutylate 30 de potassium donne avec un rendement de 51$ le (N-diéthylcarboxamidomé thoxy) -2 méthoxy-5 benzoate de méthyle (EbQ ^ = 170°C) employé ci-dessus. Analyse pour C15H21N05 (295,33) Calculé % % C 61,00 H 7,17 N 4,74 35 Trouvé % ; C 61,30 H 7,02 N 4,90 .. X " ■ §ÂB ORIGINAL 69 21971 12 2012055 Exen»gle_l6 N-diéthyloarboxaMdo-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne ( i, r - r1 » c2h5, r^ » cky rx - rg » r^ - h) Par oyclisation du (N-diéthylearboxamidométhoxy)-2 5 méthyl-4 benzoate de méthyle dans le tertiobutylate de potassium selon le procédé de l'exemple 12, on obtient le produit désiré ; P 50*C (Isopropanol), Analyse pour C-^Hj^NO^ (247,28) Calculé % : C 67,99 H 6,92 N 5,66 10 Trouvé Ï C 67,79 H 6,98 N 5,86 Le Of-diéthylcarboxamidométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle utilisé a été préparé par action du N-diéthylchlora-cétamide sur le méthyl-4 salicylate de méthyle- rendement 79# huile Eb n AR - 142*C. 15 Analyse pour C15H21H04 (2^,33) Calculé % : C 64,49 H 7*58 N 5,0$ Trouvé % t C 64,16 H 7,73 H 5,20 Exemple 17 ■ KIMllWWlb 20 N-diéthylearboxamldo-2 hydroxy-3 méthyl-7 benzofuranne ( i, r» r' » cgh^, ■» rg - r^ "h, r^ » ch^) La mise en oeuvre dite techniques décrites à 11exemple 12 permet d'obtenir par action du tertiobutylate de potassium sur le (N-diéthylearboxaaido aéthoxy)-2 méthyl-3 benzoate de 25 méthyle, avec un rendement de 28#, le N-diéthylcarboxamldo-2 hydroxy-3 méthyl-7 benzofuranne. P 60°C (isopropanol). Analyse pour C^E^^NO^ (247,28) Caleulé % : C 67,99 H 6,93 N 5,66 Trouvé % : C 67,93 H 7,05 N5,51 30 La condensation du N-diéthylchloracétamide avec le méthyl-3 salicylate de iftéthyle donne le (N-diéthylcarboxamido-méthoxy)-2 ^éthyl-3 benzoate de méthyle Eb Q ^ •■?= l60°C utilisé ®i-dessus - Rendement : 78#. Analyse pour C15H21N0^ (279,33) 35 Calculé % : C 64,49 H 7,58 Trouvé % : C 63,97 H 7,81 69 21971 « 2012055 Exemple_l8 N-tétraméthylène oarboxaaldo-2 hydroxy-3 benzofuranne NC4Hg, - Rg = R3 « R4 « H) A une solution de tertiobutylate de potassium préparée selon l'exemple 6 à partir de 2,4 g de potassium {0,06 atome-10 gramme) dans 110 otP d'aleool tertiobutylique, on ajoute 17,9 g de (N-tétraméthylène carboxamidométhoxy)-2 benzoate "de méthyle. L'énolate de potassium précipite. On termine la réaction par chauffage 3 h à reflux. L'excès de solvant est chassé au bain-marie sous vide et le résidu repris par 200 cm-5 d^eau* 15 La solution alcaline est filtrée puis acidifiée par de 1?acide chlorhydrique 2 N. Le précipité est essoré et récristàllisé-dans 1'éthanol. Rendement 11,4 g (J2&) - P 1338C. Analyse pour C^H^NO^ (231,24) Calculé # : C 67,52 H 5,67 N 6,06 e. 20 Trouvé # ; C 67,59 H 5,58 N 6,04 Le (N-tétraméthylène carboxamido méthoxy)-2 benzoate de méthyle utilisé dans cette synthèse est préparé à partir d'une solution de tertiobutylate de potassium•(3,9 g dé potassium (0,1 atome-gramme) dans 200 cm-5 de tertiobutanol)'dans 25 laquelle^ on ajoute 15,2 g (0,1 mole) de salicylate- de méthyle en refroidissant extérieurement par un bain d8 eaui puis 16,2 g (0,11 mole) de N-tétraméthylène chloracétamide„ On chauffe à reflux avec agitation jusqu'à-neutralité du milieu (2 h). L'alcool butylique tertiaire en excès est chassé au b&in-œapie 30 sous vide. Le résidu est repris par 200 cxsp de chloroforae, la solution organique est lavée avec 3 x 100 cvP d'eau^ séchée (MgSO^), filtrée et concentrée. Le (N-tétraméthylène carboxamido méthoxy)-2 benzoate de méthyle cristallise par addition d'oxyde d'isppropyle. Il est essoré et recristallisé dans le 35 même solvant -rendement Jl% - F 63°C. Analyse pour C^ï^^NO^ (263,28). Calculé % : C 63,86 H 6*51 N 5,32 Trouvé % î C 63,50 H 6,26 N 5,49 69 21971 14 2012055 20 Exemple_ig - N-tétraméthylènecarboxamldO"2 hydroxy-3 ohloro-5 benzofuraTine (I, ! = -NC^Hg, Rg » Cl, R-J = R-J ■ R2J. = H) 5 . ' • On cyclise dans le tertiobutylate de potassium le (N-tétraméthylène carboxamidométhoxy)-2 chloro-5 benzoate de méthyle selon le procédé de 15 exemple 18 pour obtenir lé produit désiré ; F 190°C (diméthylformamide ). ' 10 Analyse pour C3 gCINO- (265,69) Calculé % : C 58,76 H 4,55 .N 5*27 Cl 12.35 Trouve, % % C 58,7^ H 4,55 M 5,33 Cl 13,47 le, (M-tétraméthylènecarbQX£îBidbMéthoxy)-2 chloro-5 benzoate de méthyle (-F;Ï02°'C) nécessaire à cette synthèse a 15 ©té préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 18, avec rendement de 82$, à partir du M-tétraméthylènechioracétamide et du chloro-5 salicylate de-méthyle.* * Analyse pour Ci4Hi6C1N°4 (S97.7?) Calculé % s C 56,47 H 5,41 N 4,7© Cl 11,90 25 Trouvé % s C 56*42 H 5*45 M 4,59 Cl 11,99 Exemple 20 ao «a a» «B CJO «a m> eo t N-tétraméthylènecarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-5 . benzofuranne R"~s (ls - -HG4Hq, R0 - CH~.« Rx = ' R^ = Rjj_ = H ) VR La cyclisation. du (M-tétraraéthylèia8carfeo:Karaid©raéthoxy)-2 " r:ëttarl=5 benzoate de siéthyle dans le tertiobutylate da potassium coisse U est décrit à 18exemple 18 permet de préparer le N-tétraméthylène carbQxasiîdo-2 hydroxy-3 méthyl-5 benzofuranne avec jq vm rendement de 53$. F 133°C (éthanol). Analyse pour C-; i,H1 .^Oj, (245,. 27} Calculé % % C 6éP55 H 6,16- 1 5.71 Trouvé % % C 68,50 H 6*28 H 5*80 . L® (N-tétraœëth^lèmoarbojK^nidoffiéthoagr) -2 méthyl-5 55 banzoate de Kétàyl® employé ci-dessus a émé systh^étisé par condensation du îï-tétraffiéthylèa® chlor&eétemide avec le. méthyl- 5 salioylata d© aéthyl© - Hencîeasnt- s 66fo - F 100°C (isopropanol). §AD ORIGINAL 69 21971 15 2012055 10 Analyse pour C-^H^NO^ (277,31) Calculé % % C 64,96 H 6,91 N 5,05 Trouvé Jf s C 64,93 H 7,06 N 5,24 Exemgle_21 N-tétraméthylfenecarboxamldo-2 hydroxy-3 méthoxy-5 benzofuranne ( i, ) =~nc4hg, rg = ch^o, r1 » r3 = r4 = h) rt-' x On eyclise par le tertiobutylate de potassium le (N-tétraméthyl ènecar|bo:xamidomé thoxy )t2 méthoxy-5 benzoate de méthyle selon le procédé ois en oeuvre à l'exemple 18 pour obtenir le prodwfefr désiré avec un rendement de 25# -F 140°C 15 (éthanol)* Analyse pour Cl4Hiç>N04 (261,27) Calculé # î C 64,36 H 5,79 N 5,36 Trouvé % s C 63,98 H 5,95 N 5,50 La condensation du N-tétraméthylènechloracétamide avec 20 le méthoxy-5 salicylate de méthyle donne le (N-tétraméthylène -carboxamido méthoxy)-2 méthoxy-5 benzoate de méthyle - F 75°C (isopropanol) - Rendement 43#, Analyse pour C^H^NÛ,. Calculé # s C 61,42 H 6,53 N 4,78 25 Trouvé # % C 61,97 H 6,80 N 4,81 Exemgle_22 N-tétraméthylfenecarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne 30 (is nq ) = -nc4hg, R, = ch3, Rx = R2 - R4 - h) r'-' La cyclisation du (N-tétraméthylènecarboxamidométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle par le tertiobutylate de potassium selon l'exemple 18, permet d'obtenir le composé désiré avec un 55 rendement de 6l # - F 156°C (éthanol)„ Analyse pour C^H^NO-j (245,27) Calculé # s C 68,55 H 6,16 N 5,71 Trouvé % s C 68,89 H 6,08 N 5,75 BÀD ÔRÎG'NAL 69 21971 16 2012055 Le (N-1étraméthy1ènecarboxami dométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle çécessaire à cette synthèse a été préparé par action du N-tétraméthylènechloracétamide sur JLë méthy1-4 salicylate de méthyle. 5 Rendement : 76 # - F 86'C (oxyde d'isopropyle). Analyse pour (277,31) Calculé JÉ. s C 64,96 H 6,91 N 5,05 Trouvé % : C 64,82 H 6,88 N 5,02 10 Exemgle_22 N-tétraméthylèneca»boxamldo-2 hydroxy-3 méthyl-7 benzofuranne (I, N^ ) - -NC4Hg, Rx - R2 » R^ = H, R4 = CH^) R'-' 15 La mise en oeuvre des techniques décrites à l'exemple 18 permet d'obtenir le produit désiré par action du tertiobutylate de potassium sur le (N-1é traméthy1ènecarboxamidométhoxy)-2 méthyl-3 benzoate de méthyle, avec un rendement de 54# -P s 133*C (éthanol). Analyse pour C-^H^NO^ (245,27) 20 Calculé % : C. 68,55 H 6,16 N 5,71 Trouvé % s C 68,70 H 6*39 N 5,68 La condensation du N-tétraméthylènechloracétamide avec le méthyl-3 salicylate de méthyle dans le tertiobutylate de po&asslua donne, avec un rendement de 78#, le (N-tétraméthylène 25 carboxamidométhoxy)-2 méthyl-3 benzoate de méthyle (EbQ » 200*C) utilisé ci-dessus. Analyse pour C15H19N04 (277,31) Calculé # î C 64,96 H 6,91 N 5,05 Trouvé # % C 64,61 H 6,95 N 5,14 30 Exemgle_24 N-pentaméthy1ènecarboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne (I, ) - -NC5H10, Rx = R2 - R^ = »4 = H) 35 ^R«-y Dans l'appareillage décrit à l'exemple 6, on prépare une solution de tertiobutylate de potas8iiunt}à partir de 3,9 g (0,1 atome) de pot&aalum dans 200 om^ d'alcool butylique tertiaire. 69 21971 17 2012055 Quand le métal est dissous, on ajoute 27,7 S (0,1 mole) de (N-pentamé thylèneearboxami dométhoxy) -2 benzoate de méthyle. Le dérivé potassique précipita. On continue la réaction par un chauffage de 2 h l/2 à reflux. Le tertio,but%jîôl en exeès 5 est chassé au bain-marie sous vide et le résidu repris par 250 cm^ d'eau; la solution alcaline est filtrée, puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans 1'éthanol -Rendement : 19 g (77 %)- F = 93°C. 10 Analyse pour C^H^NO^ (245,27) Calculé % % C 68,55 H 6,16 N 5,71 Trouvé % x C 68,94 H 6,26 N 5,67 Le (N-pentaméthylènecarboxaBîidométhoxy)-2 benzoate de méthyle employé dans cette synthèse a été préparé à partir 15 d'une solution de tertiobufcylate de potassium (5,9 g de potassium (0,1 atome-gramme) dans 200 cnr5 de tertiobutanol) à laquelle sont ajoutés sous refroidissement 15,2 g (0,1 mole) de salicylate de méthyle, puis 17,2 g (0,11 mole) de M-penta-méthylènechloracétamide. Le mélange est chauffé à reflux, 20 avec agitation, Jusqu'à neutralité du milieu (2 h 1/2). L'alcool butylique tertiaire en exeès est chassé au bainnaarie sous vide, le résidu repris par 200 de chloroforme» la solution organique lavée avec 3 fois 100 esP d9eau, séché® (MgSO^), filtrée et concentrée. Le (N-pentaméthylènecarboxasidométhoxy)-2 25 benzoate de méthyle cristallise par addition d'oxyde d'isopropyle. Il est essoré et\ recristallisé dans le même solvant. Rendement 50# - F 55°C. Analyse pour C-^H-^NO^ (277,31) Calculé % : C 64,96 H 6,91 N 5,05 30 Trouvé % : C 64,96 H 7,00 N 5,05 Exemgle_2§ N-pentaméthylènecarboxamida-2 hydroxy-3 ehlogo-5-benzofuranne 35 (I, N | « -NC5H10, R2 - Cl, Rx = = H) Tt1'' Par cyclisation du (îî-pentaaéth.ylë:ascar-boxaïiiidoiaéthoxy ) -2 chloro-5 benzoate de méthyle en prés©nos de tertiobutylate de BAD ORfGlNAli 69 21971 18 2012055 potassium selon le procédé de l'exemple 24, on obtient le produit désiré. Rendement 64# - F 93°0 (éthanol) Analyse pour G-^H-^CINO^ (279,71) Calculé # s C 60,11 H 5,05 N 5,00 Cl 12,67 5 Trouvé # % C 59,7^ H 5,32 M 4,89 01 12,64 Le l]ff-pentaméthylènecarboxamido!Eéthoxy ) -2 chloro-5 benzoate de méthyle (F 65°G (oxyde d'isopropyle)) nécessaire à cette synthèse a été préparé selon la méthode décrite à 1'exemple 24^ par action du N-pentaméthylèneehloracétaœide sur le 10 chloro-5 salicylate de méthyle. Rendement 53#. Analyse pour C^H^gClNO^ (311»78) Calculé # % c 57,78 H 5,82 N 4*49 Trouvé # î C 57,83 H 5,69 » 4,37 15 Exemgle__26 N°pentaaéthylèneearbaxafflldo-2 hydro.T^r°-3 méthyl-5 benzofuranne méthyl-5 benzoate d© méthyle par le tertiobutylate de potassium, oomme 11 est décrit à 18exemple 24, on obtient le produit désiré, Bçndensnt s 4l# » E 9?°€ {^tnanol) Analyse pour O^H^NO^ (259,29) 25 CalouM # % S 69-4è E 6,61 H 5^40 Trouvé # s C 69,33 H 6,77 M 5,32 Le (N-pontaméthyll^ecàrbora&idcméthoxy)-2 méthyl-5 benzoate d© méthyle employé ci-dessus a été synthétisé par oen&G!iss.fcion du N-pent arséthylènechloraeétans!de avec '"le méthyl-5 30 sfelieylat© de méthyle„ Rendement 62# - F 82°C isopropanol. Analyse pœsr G1 gHg, MOjx (2913 34) Caloulê # g C 65*95 H 7$SJ lî 4,81 Trouvé % % G 65s9^ H 7,00 M 4„77 33 laiçioz hTdro3nr-3 méthoxy-5 benzofuranne Par cyclisation du (H-pentamétiïylènecarboxamidométhoxy)-2 20 2 H,5 *-m CH-,0b Rj s» « Rj^ » H) "1 BAD-OR1GIWAL 69 21971 19 2012055 Selon le procédé de mise en oeuvre à l'exemple 24, on cyclise le (N-pentaméthylènecarboxamidométhoxy)-2 méthoxy-5 benzoate de méthyle par le tertiobutylate de potassium pour obtenir le produit désiré.R«idaiBrt^1p-®8 5 Analyse pour C^H-^NO^ (275,29) Calculé # ; C 65,44 H 6,22 N 5,09 Trouvé # s C 65,39 H 6,47 N 5,2? La condensation du N-pentaméthylènechloracétamide avec le méthoxy-5 salicylate de méthyle donne le (N-pentamé thyl ène -10 carboxamidométhoxy)-2 méthoxy-5 benzoate de méthyle avec un rendement de 44# - P 58°C (oxyde d'isopropyle). Analyse pour ci6H21N05 (^°7>34) %K Calculé % : C 62*52 H 6,88 N 4,56 Trouvé # : C 62,77 H 7,14 N 4,62 ' Exemgle_28 N-pentaméthylènecarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne La cyclisation du (N-pentaméthylènecarboxamidométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle par le tertiobutylate de potassium selon le procédé de l'exemple 24, permet d'obtenir le composé désiré avec un rendement de 58# - P 90°C (éthanol) 25 Analyse pour C^H^NO^ (259,29) Calculé # î C 69,48 H 6,6l N 5,40 Trouvé # s C 69,57 H 6,46 N 5,52 Le (N-pentaméthylènecarboxamidométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle nécessaire à cette synthèse a été préparé 30 par action du N-pentaméthylènechloracétamide sur le méthyl-4 salicylate de méthyle. Rendement 66 # - F 56°C (oxyde d'isopropyle). Analyse pour ci6H21N04 (291s34) Calculé % % C 65,95 H 7,27 N 4,81 35 Bfouvé # s C 65,61 H 7,50 N 4,94 15 20 = CH-j, Rx - R2 - R^ = H) RAfV natftiMAf 69 21971 20 2012055 Exemgle_29 N-pentaméthylènecarboxamido-2 hydroxy-3 méth.vl-7 benzofuranne 24 permet d'obtenir le produit désiré par action du tertiobutylate de potassium sur le (N-pentaméthylènecarboxamidométhoxy)-2 méthyl-3 benzoate de méthyle» Rendement 53# - F 95°C (éthanol). Analyse pour CX5H17NG3 (259,29) 10 Calculé # î C -69,48 H 6,61 N 5,40 Trouvé # s C 69,19 H 6,62 N 5,45 La condensation du N-pentaméthylènechloracétamide avec le méthyl-3 salicylate de méthyle donne le (N-pentaméthylène-carboxamidométhoxy)-2 méthyl-3 benzoate de méthyle (rendement 15 71# -huile EbQ 2^L80-185°C), employé dans l^x^mple. ci-dessus» Analyse pour ci6H21N04 (291,34) Calculé % s C 65,95 *^,27 Trouvé # s C 66,11 H 7,50 20 Exemple_30 N-dléthylèneoxycarboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne n — ■ A une solution de tertiobutylate de potassium préparée 25 seloni l'exemple 6 à partir de 3,9 S de potassium (0,1 atome-gramme) dans 200 al de tertiobutanol, on ajoute 27,9 g (0,1 mole) de (N-diéthylèneoxycarboxamidométhoxy)-2 benzoate de méthyle. L'énolate de potassium précipité. La réaction est terminée après chauffage 3 h à reflux, l'excès de solvant 30 est chassé au bain-marie sous vide et le résidu repris par 200 cv? d'eau. La solution alcaline est filtrée, acidifiée par HCl 2 N, le précipité est essoré et recristallisé dans 1'éthanol. Rendement 80#- P 108°C Analyse pour C-j^H^NO^ (247,24) 35 Calculé # s C 63,15 H 5,30 N 5,67 Trouvé # s C 63,36 H 5*50 N 5,66 5 (I, N - H) bach3 r jgîîsîal 69 21971 21 2012055 Le (N-diéthylèneoxycarboxamidométhoxy)-2 benzoate de méthyle utilisé a été préparé de la manière suivante % 3,9 © de potassium (0,1 atome-gramme) sont ajoutés à 200 cm^ d'alcool butylique tertiaire. Après disparition du métal., 15,2 g 5 (0,1 mole) de salicylate de méthyle sont ajoutés sous refroidissement extérieur, puis 18 g (0,11 mole) de N-diéthylène-oxychloracétamlde. Le mélange réactionnel est ehauffé à reflux jusqu'à neutralité du milieu (2 h). Le solvant est chassé au bain-marie sous vide, le résidu repris par 220 ear5 de chloro-10 forme, la solution organique lavée avec 3 fois 80 cm^ d'eau, séchée (SO^Mg), filtrée et concentrée, et le résidu recristallisé dans 1'isopropanol. Rendement 77# , P 85°C„ Analyse pour C-^H^NO^ (279,28) Calculé # î C 60*20 H 6,14 n 5,02 15 Trouvé # s C 60,24 H 6,2? N 5,01 Exemple_^1 N-diéthylèneoxycarboxamido-2 hydroxy-3 chloro-5 benzofuranne 20 (I, J » -NC^HgO, Rg . Cl, Rx » R^ » R^ - H) L'amide désiré est obtenu par - cyclisation ~ du (N~ diéthylèneo*ycarboxamidométhoxy)-2 ohloro-5 benzoate de méthyle par le tertiobutylate de potassium selon le procédé de l'exemple 25 30. Rendement 77# - P 150°C (éthanol). Analyse pour C^H^CINO^ (281,69) Calculé # s C 55,42 H 4,29 N 4,97 Trouvé # ; C 55,10 H 4,43 N 4,86 Le (N-diéthylèneoxycarboxamidométhoxy)-2 ehloro»5 ben-30 zoate de méthyle employé a été synthétisé par condensât ion du N-diéthylèneoxychloracétamide sur le chloro-5 salicylate de méthyle. Rendement 65# - P 89°C (isopropanol) Analyse pour C-^H^gClNO^ (315,73) Calculé # ; C 53,59 H 5,14 N 4,46 35 Trouvé # ; C 53,89 H 5,21 N 4,42 BAD oryvHAL 69 21971 22 2012055 Exemple^! N-diéthylène oxyc arboxami do - 2 hydroxy-3 méthyl-5 benzofuranne (I, îï' > « -NC4H80, R2 -I CHy ^ » R-j ® R| =« H) 5 \R'-' On prépare le oomposé désiré selon le procédé de l'exemple 30 par cyclisation du (N-diéthylèneoxycarboxamidométhoxy)-2 méthyl-5 benzoate de méthyle dans le tertiobutylate de potas-1° sium. Rendement s 84 # - F 105°C (éthanol) Analyse pour C^H^NO^ (261,27) Calculé % : C 64,36 H 5,79 N 5*36 Trouvé % s C 64,69 H 5,78 N 5,23 -*-5 Le ( N-dié thylèneoxycarboxaaidomé thoxy ) -2 aéthyl-5 benzoate de méthyle nécessaire à cette synthèse a été obtenu selon la méthode déorite dans l'exemple 30 par option du N-diéthylèneoxjrchloracétamide sur le méthyl-5 salicylate de méthyle. Rendement 78# -F 90°C (éthanol) 20 Analyse pour C^H^NO,. (293,31) Calculé # : C 61,42 H 6*53 M 4,78 Trouvé % % C 61,88, H 6,73 M 4,74 Exemgle^^ 25 N-diétisylèneoxyQarboxamido-2 a.ydrosy°3 méthoxy-5 benzofuranne JR. ■*, (I, ) - -KC^HgO., R2 « CH-jO, R3 » R^ - R^ « H) ^R'' La produit désiré est obtenu par cyclisation du 3° (lî«cUéfchyIèneoxyoarboxamAdos?é thoxy)-2 méthoxy-5 benzoate de myfchyl© au moyen d'à tertiobutylate de potassium selon le procédé sis ©n oeuvre à l'exemple 3©. Rendement 74# F 100"C (éthanol)» Analyse pour G^S^IO^ (277,27) 35 Calculé % % G 60,64 H 5^5 5»05 Trouvé % % 0 60,97 H 5^80 H 5s05 La condensation âu M-âiétiijfièneoxf'shloracétamide avec 1® sétlioxy-5 salicylate d© raétfeyle do&no le (M-dléthylèneoxy-carfeoxssîidoiHëthosyj-S aétho:s?-=5 benzoate de méthyle. . Bm ORÎQtNAL 69 21971 23 2012055 Rendement : 70 % - P 118°C (éthanol). Analyse pour C^H^NOg (309,31) Calculé # : C 58,24 H 6,19 N 4,53 Trouvé # : C 57,75 H 6,11 N 4,55 Exemgle_j54 N-diéthylèneoxyoarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne (I, Nef 1 » -NC^HgO, R]_ = R2 = R4 - H, R^ « CH^) 10 La mise en oeuvre des techniques décrites à l'exemple 30 permet d'obtenir le composé désiré par action du tertiobutylate de potassium sur le (N-diéthylèneoxycarboxamidométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle. Rendement s 66# - P 120°C (éthanol^ 15 Analyse pour C^H^NO^ (261, $7) Calculé # : C 64,36 H 5,79 N 5,36 Trouvé # : C 64,36 H 5,75 N 5,44 Le (n-diéthylèneoxycarboxamidométhoxy)-2 méthyl-4 benzoate de méthyle utilisé a été préparé paraotdiaâ dx N-diéthylèneoxy-20 ohloracétamide sur le méthyl-4 salicylate de méthyle. Rendement î 53# - p 73°c (oxyde d'isopropyle). Analyse pour C^H^NO,. (293,31) Calculé # : C 61,42 H 6,53 N 4,78 Trouvé # : C 61,75 H 6,55 N 4,89 25 Exemgle^fj N-diéthylfeneoxycarboxamido-2 hydroxy—1 méthyl-7 benzofuranne (i, n n| - -nc4hg0, r1 - rg = r^ = Le produit désiré est obtenu par cyclisation du (N-diéthyl-èneoxycarboxamidométhoxy)-2 méthyl-3 benzoate de méthyle dans le tertiobutylate de potassium selon le procédé de l'exemple 30 Rendement 58# - P 140°C (éthanol). 35 Analyse pour C^H^NO^ (261,27) Calculé # s C 64,36 H 5,79 N 5,36 Trouvé # s C 64,55 H 5,9^ N 5,33 69 2197 T 24 2012055 La condensation du N-diéthylèneoxychloracétamide avec le méthyl-3 salicylate de méthyle donne le (N-diéthylèneoxy-carboxamidométhoxy)-2 méthyl-3 benzoate de méthyle employé ci-dessus. Rendement 67# 5 # - Ebn n„ » l80°C. V|U [ 5 Analyse pour C^H^NO^ (293,31) Calculé # t C 61,42 H 6,53 Trouvé # : C 61,39 H 6,71 Les composés selon 11invention étant peu solubles et 10 très peu toxiques, il a été déterminé sur la souris seulement une DLq très approchée (par voie orale), indiquée dans la dernière colonne du tableau I qui suit. Les substances étaient administrées en suspension dans l'eau gomméé à 10#. L'activité chi»4éré tique a été aise en évidence en uti-15 lisant le rat comme animal d'expérience* Chaque produit a été essayé, pour chaque dose, sur 6 animaux. Les variations de chQLérèse individuelle pouvant être importantes, le protocole suivant a éftA adopté : CH»tjad animal est anesthésié à l'uréthane, en solution 20 à 20#, à raison de 1 g/kg, par voie intra-péritanéàle. Le cholédoque est cathétérisé dans son tiéfrs supérieur afin d'éviter de recueillir du suc pancréatique mélangé à la bile. L'animal reposfrvsur un tapis chauffant, afin de le maintenir à une température stable, condition nécessaire au maintien d'un débit biliaire constant. La bile excrétée est recueillie 25 dans des tubes fins gradués au 1/20 de cm^. Le débit normal est mesuré par périodes de 10 mn jusqu'à ce qu'on observe un débit constant durant une heure. On peut ainsi définir le débit moyen 1/2 heure s Vo. La substanoe à étudier est alors injectée dans le duodé-30 num, en suspension dans l'eau gommée à 10# (on a vérifié que l'injection du liquide vecteur ne modifie pas le débit biliaire) La mesure est poursuivie, avec lecture toutes les 10 aigutes, durant les 2 heures qui suivent l'injection. L% volume de bile excrétée chaque demi-heure e& V. La variation du débit 35 biliaire pour chaque demi-heure est V - Vo ^qq 69 21971 25 2012055 Les divers produits ont été testés d'abord à la d#se de 200 mg/kg. Lorsqu'un composé a donné une réponse intense dans ces conditions, il a été essayé à des posologies décroissantes. 5 Le tableau I résume l'ensemble des résultats obtenus avec les composés faisant l'objet de l'invention. (Pour chaque dose, les valeurs indiquées sont les moyennes des valeurs obtenues sur les six animaux en expérience). Le tableau I montre que les composés de l'invention 10 ont tous une activité oholérétique. Ceux pour lesquels cette propriété paraît particulièrement intéressante, à la fois par son intensité et sa durée, sont ceux des exemples suivants s 1) Carboxamido-2 hydroxy-3 benzofurann» 3) Carboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-5 benzofuranne 15 5) Carboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne 6) N-diméthylcarboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne 10) N-diméthylçarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne 16) N-diéthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne 30) N-diéthylèneoxycarboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne 20 33) N-diéthylèneoxycarboxamido-2 hydroxy-3 méthoxy-5 benzofuranne. La comparaison de l'activité de ces substances avec celle du dihydrocholate de sédium, selon le protocole opératoire ci -dessus, à une même posologie (50 mg/kg), a Montré que les composés correspondant aux exemples (3) (5) (10) et 25 (30) sont plus actifs que la substance de référence, Tes composés des exemples (l) et (16) sont équlactifs, les composés (6) et (33), un peu moins actifs. TABLEAU I Ex. Dose mg/kg Effet * % de v 0 à 30mn sur la séer ariation/dé 1 30 à 60mh ■étion bili£ >bit de base .00) 60 à 90mn lire ' î ■ 90 à 12®mr Toxicité ,( mg/kg) souris voie orale) 1 |.Q + 117 + 75 + 50 + 50 DL0 ^l40° 2 200 + 38 + 54 + 38 + 31 DL0 j^l400 69 21971 26 2012055 Sx. î Effet sur la sécrétion biliaire Coxioité ! (*g/kg) j (souris voie ' .orale) % de Dose I (jsg/kg) variation, 0 à 30tnn /débit de b 30 à 60ran ase /V-Vo 1 Vo x 60 à 90nsn 100) 90 à 120m 3 200 + 120 + 90 + 80 + 70 3Lo>1400 I 4 20© + 56 + 56 + 56 +33 ? >Lo^.140Ô | 5 50 + 70 + 5© + 50 - + 40 3Lq ^>1400 6 200 100 50 25 # no + 92 + 54 + 140 *f$0- + 58 + 31 + 70 + 40 + 33 + 15 + 90 + 30 + 33 + 15 DLq> 1#00 7 200 + 50. + 30 • + 40 + 40 DL0^1000 8 20© + 64 + .64 " . + 55 ■- + 55 DLq^> 1400 9 200 + 78 + 67 + 56 + 67 DLQ ^ 1400 10 200 100 50 25 " + 136 + 117 + 109 + 67 + 118 + 108". ' #-€'2, . + 44 + lOO; + 83 ; + 73 22 + 82 .+ 83 + 55 .. , + 22 SLq!>1400 il 200 -100 + 50 + 50 + 50 ■ + 33 + 50 j 53 . + 43 DL0^.1400 12 200 ■ + 67 .+ 58 [ _ + 42 + 17 BL0 > 600 1? (200 + 14 +. 57 - ■ + 57 + 71 DL0^1000 14 1200 U 33 r6T j 4" + 33 DL0^1400 > 15 [200 + 33 î î --f- 55 ! - 3? 1 .. . + 22 BL0^>14GQ 16 . |2CJÔ llCO'- - "+' 129 +■ 75 - " & U>* 129. | _ + 88 ; f ■+10© * î + 63 - 1 | + 129 j + 50 b£0 ^1400 bad" original 69 21971 2012055: TABLEAU_I_(suite) Ex. Ef # de Dose mg/kg fet sur la variation/ 0 à JOmn sécétion b débit de ba f 30 à 60mn iliaire se 60 à 90 mn 00) 90 à 120mn Toxieité (mg/kg) (souris j voie orale) 17 200 + 8 + 25 + 8 + "8 DL0^ 1400 18 200 + 63 + 38 + 50 + 38 DL0^ 700 19 200 0 t + 13 + I? 0 DLq 1000 a» 200 + 18 + 36 + 18 + 18 DLq^ 1400 21 200. 0 + 18 + 9 + 18 DL0\ i4od 22 200 + 33 + 33 + 33 + 33 DLq\ 1400 23 200 + 23 + 31 + 23 + 23 DLq^> 1400 24 200 + 33 + 44 + 44 + 56 DL0^. 700 25 200 + 70 + 90 + 60 + 60 DLq\ 1000 26 200 + 20 + 10 + 20 + 20 DL0\ 1400 27 200 + 50 + + 33 + 33 DL0^1400 28 200 + 45 + 55 + 45 + 27 DLQ^140G 29 200 + 17 + 25 + 25 + 25 DLq^140C 50 200 100 50 + 150 + 117 + 71 + 75 + 67 + 21 + 75 + 67 0 + 42 + 7 DLq> 700 51 200 + 56 + 67 + 33 + 22 DL0^> 70G 52 200 + 54 + 39 + 46 + 31 DLq> 1400 55 200 + 136 + 82 + 82 + 73 DLQ^1500 34 200 + 92 + 67 + 5% + 58 DL0^ 1400 55 200 + 77 + 77 + 77 + 54 DLq ^1400 69 21971 28 2012055 REVENDICATIONS 1°- Nouveaux dérivés du oarboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne répondant à la formule générale suivante s R-, 10 AAo -oh -c0 - n 15 20 dans laquelle R et R1, pris séparément, sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkoyles inférieurs ou bien R et R', pris ensemble peuvent constituer, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un radical hétérocyclique% azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome que l'azote, R^, R , R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical aieoyielagifinr'«1 a 1 coyloxy inférieur, le terme alcoyle inférieur désignant un radical alcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone. 2°- Dérivé du carboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne de formule s 25 30 conh, dans laquelle R^, Rg, Ry représente chacun un atome d'hy-35 «fceegène, d ^halogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcoyloxy inféteur de 1 à 4 atomes de carbone, à la condition que, au pîus, un seul des symboles R.^ à R^ puisse être différent de H, 69 21971 29 2012055 15 3"- Dérivés clu N-diméthyl earboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne de formule : 10 /°H3 CON ^CH, dans laquelle R^, Rg, Ry représentent chacun vxi atorae d'hydrogène, d'halogène ou un radical aleoyle inférieur ou al-coyloxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone* à la condition que, au plus, un seul des symboles R^ à R^ pinsseêtre différent de H. 4°- Dérivés du N-diéthyl carboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne de formule : R, 20 R .OH 0^ ■—CON y^C2E5 C2H5 25 30 dans laquelle R1, Rg, Ry R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle iHférîamr ou alcoyl-oxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, à la condition que, •v au plus, un seul des symboles R^ à R^ puisse être différent défi, 5°- Dérivés du N-tétraméthylène earboxamido - 2 hydroxy-3 * benzofuranne de formule 35 - nQ BAD 69 21971 30 2012055 10 dans laquelle R^, Rg, Ry R^ représentent .chacun un atomes d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle inférieur ou aleoyloxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, à la condition que, au plus, un seul des symboles Ri 4 % puisse 'être différent. de M« 6° - Dérivés du N-pent-aaiéthylène. carboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne de formule C0 - N 15 dans laquelle R^, Rp, R^A % représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle inférieur ou aleoyloxy inférieur de i à 4 atomes de carbone, à la condition que, au plus, un seul des syobolsa à R», pggsé» êtr» SÉfefé-reni d© H. 20 7°- dérivés du N-diéthylfeneoxy oarboxamidp-2 hydroxy-3 benzofuranne la fonaule s 25 30 C0 T N 35 dan® laquelle R1, R^, R^.. R,, représentent chacun un atone d'hjfdPôgène, d'halogène ou, un radical alcoyle inférieur^ ou nlcc.yloxy Inférieur ds 1 b 4 atoaes de .earfeon®, à la condition Que 3 au. plus s- im 8@ul des spsboles à p&ite être différent de H. 8®« 0as*bezâœiâe«>2 hjâroxy-3 benzofuranne. 3®«= CÊFb©xaEld©«*2 jséthyi-5 benzofuranne. . 10°» CarfecxEBîûo-S fesrâx»ozy-3 ®éfchyl=6 benzofuranne» 11®- M°diaéthyl eeybozaaîiâo-aliydroxy-3 benzofurarme. BAI) ORIGINAL 69 21971 31 2012055 12°- N-diméthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne, 13°- N-diéthylcarboxamido-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne. 14°- N-diéthylèneoxycarboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne. 15°- N-diéthylèneoxycarboxamido-2 hydroxy-3 méthoxy-5 benzofuranne . l6°- Procédé de préparation des dérivés du carboxamido-2 hydroxy-5 benzofuranne répondant à la formule générale suivante s R 10 2V5 f R, -OH o^-co V ' R1' 15 dans laquelle R et R* représentent des atomes d'hydrogène, Rl* R2* R3' R4' |Miuv«nt être identique? ou différents et représenter chacun un atome d^hydrogène ou d'halogène ou un 20 radical alcoyle inférieur ou aleoyloxy inférieur, le terme "alcoyle inférieur" désignant un radical alcoyle contenant au plus 4 atomes- de carbone caractérisé en ce que l'on soumet des nitriles correspondants de formule : 25 S 30 OH C=N II R., à une hydrolyse alcaline, de préférnue par chauffage en milieu hydroalcoollque, d'une molécule de nitrile et de deux 35 molécules d'une base alcaline, de préférence la potasse, la concentration du milieu de réaction en agent alcalin étant comprise entre 10 et 20# pendant une durée de temps de 2 à 3 heures, puis on isole le produit désiré. 69 21971 32 2012055 17°- Procédé de préparation des dérivés du carboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne répondant à la formule générale suivante s dans laquelle R et R', pris séparément, sont identiques et représentent des radicaux alcoyle inférieurs ou bien R et R', pris ensemble, peuvent cbnstituer avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclique azoté tel que pyrrolidyle 15 ou pipéridyle ou bien un radical hétérocyclique pouvant contenir un autre hétéroatome que l'azote tel que morpholyle, R^ R^, Ry Rjp peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle inférieur ou aleoyloxy inférieur, le terme "alcoyle inférieur" dé-20 signant un radical alcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte une cyclisation des esters d'al-coyles inférieurs des acides carboxamidométhoxybenzotques notamment des esters méthyliques desdits acides de formule : R. ■1 5 10 I R, 1 25 30 III par action des alcoolates alcalins, tels que le tertiobutylate de potassium en solution dans l'alcool butylique tertiaire,-la réaction étant terminée par un chauffage à reflux sous agitation pendant 2 à 5 heures environ. BAD ORIGIMAI 69 21971 33 2012055 18°- Composition pharmaceutique, utile notassaient comme oholérétique, comprenant oaBiaiigrédiçnt actif un dérivé du carboxamido-2 hydroxy-3 benzofurrane répondant à la foracle générale suivante : dans laquelle R et R1, pris séparément, sont identiques et repré-15 sentent des atomes dfhydrogène, ou des radicaux aieoyles inférieurs ou bien R et R', pris ensemble, peuvent constitué^ avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclique asoté tel que pyrrolidyle ou pipérydile, ou bien usradical hétérocyclique pouvant contenir un autre hétéroatome que l'azote tel que 20 morpholyle; R^, Rg, Ry R^, peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle inférieur ou aleoyloxy inférieur; le terme "alcoyle inférieur" désignant un radical alcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone, cet Ingrédient associé 25 à un support non toxique pharmaceut?iquement acceptable. 19®- Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le carboxamido-2 hydroxy-3 benzofuranne . 20°- Composition selon la revendication 18 caractérisée 30 en ce que l'ingrédient actif est le carboxamido-2 hydroxy»3 méthyl-5 benzofuranne. 21°- Composition selon la revendication 18 caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le carboxamido-2 hydroxy-3 méthyl*6 benzofuranne. 35 22°- Composition selon la revendication 18 caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le N-diméthyl carboxa5îido-2 hydroxy-3 benzofuranne. BÀD ORiGINAk 69 21971 34 2012055 4 23e» Composition selon la revendication 18 caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le N-dimé thyle ar boxami do-2 hydroxy-3 méthyl-6 benzofuranne. 24°- Composition selon la revendication 18 caractérisée 5 en ce que l'ingrédient actif est le N-diéthylearboxamido-2 hydroxy-3 usé thyl-6 benzofuranne. 25°*» Composition selon la revendication 18 caractérisée en ce que ||rédiant actif est le N-di é thyl feneoxyc ar boxami do -2 hydroxy-3 benzofuranne. 10 26°- Composition selon la revendication 18 caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le K-diéthylèneoxycarboxaiaido-2 hydroxy-3 aéthoxy-5 benzofuranne. BA° ORîqiNal