i 2012395 La présente invention concerne la des-N-méthyldihydroacronycine, ««s composés apparentés et un nouveau procédé pour les préparer. La des-N-méthyldihydroacronycine peut Être transformée en acronycine, agent antitumoral connu. 5 L'acronycine à été tout d'abord isolée de Acronychia baueri par Lahey et ses collaborateurs ^Sature, 162 ,223 (1948) et Aust. J. Sci.Res., A2, 423 (1949)_7. En 1966, MacBonald et Robertson, Aust. J. Chem.. 19, 275 (1966), et Govindachari, Pai, et Subramaniam, Tetrahedron, 22, 3245 (1966) établissaient que l'acronycine a la 10 structure suivante : O R où R est un groupe méthoxy et R' un groupe méthyle. De plus, Govindachari et al ont isolé la noracronycine qui 20 diffère de l'acronycine en ce que R dans la formule ci-dessus est un groupe hydroxyle; la des-N-méthylacronycine, dans laquelle R* est l'hydrogène; et la des-N-méthylnoracronycine, dans laquelle R est un groupe hydroxyle et R' est 1'hydrogène. La synthèse de l'acronycine à partir de la noracronycine est 25 décrite dans Aust. J. Sci. Res., A2, 622 (1949). Récemment, Svoboda et ses collaborateurs /^.Pharm.Sci., 55, 758 (1966) et Lloydia, 29, 206 (1966)_7 ont trouvé que l'acronycine a une action anti-tumorale extrêmement puissante vis-à-vis des tumeurs transplantées chez les souris, en particulier vis-à-vis du 30 carcinome de Schionogi, de la leucémie myélogène C-1493, du lympho-sarcome de Mecca, et du myélome des plasmocytes X-5563. Cette invention fournit des composés et une méthode pour les préparer; ces composés sont représentés par la formule 6A0 ORIGINAL1 \ 69 22819 2 2012395 X 5 3 où R et R sont 1'hydrogène ou un groupe alcoyle en C,-C., R est 4 10 un groupe alcoxy en C^-C^ ou un groupe benzyloxy, R est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C^-C^, un groupe alcoxy en C^-C^, le fluor, le chlore, le brome, le groupe nitro ou le radical trifluorométhyle. Tel qu'il est utilisé ici le terme "alcoyle en C^-C^" est destiné à inclure à la fois les groupes alcoyle à chaîne droite et à chaîne 15 ramifiée, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, et tert-butyle. Tel qu'il est utilisé ici le terme " alcoxy en C^-C^" est destiné à inclure à la fois les groupes alcoyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée, définis ci-dessus» attachés à un atome d'oxygène, coirme 20 par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy et tert-butoxy. Le nouveau procédé de cette invention opère par une suite de réactions qui met en jeu, initialement, 1'halogénation d'un 7-alco-xy-2,2-dialcoylchromane pour donner le 6-halochromane correspondant. 25 L'amination du 6-halo-7-alcoxy-2,2-dialcoylchromane par l'amidure d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide donne le 5-amino-7-alcoxy-2,2-dialcoylchromane, plutôt que le composé 6-amino attendu. La condensation du 5-aminochromane avec un acide o-halobenzoïque dans les conditions de la réaction de Jourdan-Ullmann donne un 30 5-(2-carboxyanilino)-7-alcoxy-2,2-dialcoylchromane. Lorsqu'il est chauffé en présence d'acide polyphosphorique le dernier composé subi une cyclisation intramoléculaire pour donner la des-N-méthyldihydroacronycine désirée. Lorsque la substance de départ dans le présent procédé est le 35 7-méthoxy-2,2-diméthylchromane, 1*halogénation et 1'amination donnent le 5-amino-7-méthoxy-2,2-diméthylchromane. La condensation de ce dérivé aminé avec un acide o-halobenzoîque, suivie d'une cyclisation en présence d*acide polyphosphorique donne la des-N-méthyldihydroacronycine. 40 La substance de départ pour la synthèse des composés de cette 69 22819 3 2012395 invention est le 7-alcoxy-2,2-dialcoylchromane représenté par la formule Formule I où R 2 3 R et R ont la même signification que précédemment. Tel qu'il est utilisé ici le terme alcoxy est destiné à inclure les 10 benzyloxy aussi bien qu'un alcoxy en comme défini précédem ment. Le chromane de départ (I) est préparé à partir d'une7-hydroxy-2,2-dialcoyl-4-chromanone qui peut être obtenuepar la méthode de Masateru Miyano et MasaneoMatsui, Bull.Chem. Soc. Japan, 31, 397-15 402 (1958). D'après ce procédé, on fait réagir le résorcinol avec un acide acrylique substitué approprié pour obtenir une chromanone substituée de formule 20 R 1 2 où R et R ont la meme signification que ci-dessus. 25 L'éthérification par l'une quelconque des méthodes couramment utilisées pour préparer les éthers phénoliques donne La 7-alcoxy-2,2-dialcoyl-4-chromanone correspondante. Par exemple, on fait réagir la 7-hydroxy-4-chromanone avec un halogénure d'alcoyle comme 11iodure de méthyle ou un halogénure de benzyle comme le 30 chlorure de benzyle en présence de carbonate de potassium dans un solvant au reflux comme l'acétone et on obtient l'éther correspondant de la 4-chromanone. On peut aussi réaliser 1'éthérification de la 7-hydroxy-4-chrcmaione par réaction avec un diazoalcane comme le diazométhane ou le diazoéthane dans un solvant convenable. 35 Une autre méthode d'éthérification de la 4-chromanone met en jeu la réaction du phénol avec un dialcoylester de l'acide sulfurique en présence de soude. La 7-alcoxy-2,2-dialcoyl-4-chromanone ainsi préparée est transformée en chromane correspondant par l'une ou l'autre des 40 deux méthodes. Dans la première de celles-ci, la 4-chromanone est 69 22819 4 2012395 réduite par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther au reflux pour donner le 4-chromanol correspondant. Le 4-chromanol est déshydraté en présence d1oxychlorure de phosphore et de pyri- dine dans le benzène au reflux pour donner un 7-alcoxy-2,2-dialcoyl- 5 2H-chromène. L'hydrogénation catalytique du chromène donne le chromane. L'hydrogénation peut être effectuée dans l'éthanol sous 2 une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm à la température ambiante en présence de nickel de Raney. Le chromane peut aussi être préparé à partir de la 7-alcoxy-10 2,2-dialcoyl-4-chromanone directement par hydrogénation sous pression élevée, à température élevée en présence d'un catalyseur au chromite de cuivre. L'hydrogénation peut être effectuée dans un autoclave à bascule à pression élevée sous une pression d'hydrogène 2 2 d'environ 140 kg/cm à environ 280 kg/cm à une température d'en- 15 viron 200 à environ 300°C. Dans ces conditions de température et de pression, la réduction conduit au chromane en l'espace de trois heures.L'«hydrogépstimest commodément effectuée sans solvant si l'on veut; cependant, des solvants comme le dioxane et l'éthanol, qui sont compatibles avec le catalyseur au chromite de cuivre et les 20 conditions de l'hydrogénation, peuvent 3tre utilisés. La technique à pression élevée et le catalyseur au chromite de cuivre utilisés dans la réduction ci-dessus en un stade sont décrits par Homer B. Adkins, "Reaction of Hydrogen with Organic Compounds over Copper Chromium Oxide and Nickel Catalysts", University of Wisconsin Press, 25 1937. Il faut noter que la méthode en un stade à pression élevée 3 pour préparer le chromane ne peut pas être utilisée lorsque R est le groupe benzyloxy, car les conditions d'hydrogénation décrites entraîneraient une o-débenzylation en position 7. 30 Comme noté antérieurement, le premier stade du présent procédé pour synthétiser la des-N-méthyldihydroacronycine et ses composés apparentés met en jeu 1'halogénation d'un chromane (I) pour donner 69 22819 2012395 12 3 Dans les formule ci-dessus, R > R et R ont la même signification que précédemment et X est le chlore ou le brome. L'halogénation est effectuée de préférence avec le chlore ou le brome à une température de réaction comprise entre environ -5 et environ 30°C 5 en présence d'un solvant inerte comme le chloroforme, le dichloro-éthane, le tétrachlorure de carbone ou analogues. Lorsque 1' agent d'halogénation est le chlore, on fait barboter lentement du chlore gazeux dans une solution du chromane à la température ambiante. Lorsque l'agent d*halogénation est le brome, on ajoute goutte à 10 goutte une solution de brome dans l'un des solvants indiqués à une solution du chromane, de préférence dans le même solvant. Dans un mode de réalisation préférentiel, on refroidit à 0°C une solution de brome dans le tétrachlorure de carbone et on l'ajoute lentement goutte à goutte à une solution du chrcmane dans le tétra-15 chlorure de carbone refroidie(0°C). On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, et on isole le produit selon les méthodes connues dans la /tfc8ff:pfâ®Lfie généralement le produit par distillation. On amène le 6-halochromane ainsi obtenu à réagir avec l'amidure 20 d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide. Le substituant 6-halo est perdu, 1'amination se faisant en position 5 pour donner un 5-aminochromane selon le schéma réactionnel suivant : 25 R 30 Formule II Formule III 12 3 où R , R , R et X ont la meme signification que ci-dessus. L'ami-dure de sodium et l'amidure de potassium dans l'ammoniac liquide sont des agents d'amination particulièrement efficaces. Une méthode préférentielle pour préparer le 5-aminochromane met en jeu 35 la réaction de l'amidure de sodium avec le 6-Iialochromane dans l'ammoniac liquide pour donner le composé 5-amino comme seul produit aminé. Habituellement ,1'amination est effectuée à une température réactionnelle comprise entre environ -75° et -33aC et elle est généralement complète au bout de trois à quatre heures. 40 La méthode d'amination décrite ci-dessus est particulièrement g ad ORIGINE 4 69 22819 6 2012395 avantageas© dans le présent procédé, car les autres méthodes pour introduire le groupe substituant aminé c ans la noyau chromane donne des isomères de position gui ne conviennent pas à la préparation de la des-N-méthyldihydroacronycine. 5 Les 5••• aïuinochromanes et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, outre leur utilité comme intermédiaires dans la synthèse de l'acronycine et de ses analogues, sont aussi utiles comme agents dépressifs doux du système nerveux central chez les animaux à sang chaud. 10 Les nouveaux 6-chloro- et 6-bromochromanes de cette invention sont particulièrement intéressants comme précurseurs synthétiques des 5-aminochromanes. En tant que tels ce sont des intermédiaires clés dans le nouveau procédé présent pour la synthèse de l'acronycine et de ses analogues„ 15 Isa réaction du 5-aminochromane (III) dans les conditions de la réaction de Jourdan-Ullmann avec un acide ortho-halobenzoîque en présence de poudre de cuivre donne le 5-(2-carboxyani1ino)chromane de formule 20 R 25 Formule IV 1 2 3 4 où R , R R et R ont la même signification que précédemment. 30 II est facile de se procurer les intermédiaires de 1'acide halo- benzoîque nécessaire dans cette étape du procédé soit dans le commerce soit par des méthodes de la le 2-bromobenzoique, l'acide 2-chloro-5-fluoro-benzoîque, 1'acide 2-bromo-4-méthylbenzoîque, l'acide 2-chloro~5-nitrobenzoïque, l'acide 2-bromo-5-trifluorométhyl-35 b nzoîque, l'acide 2-iodo-5-éthylbensoîque et l'acide 2-bromo-A~ méthoxybenzoîque sont des exemples d'acides crtho-halobenzoîgues qui peuvent être utilisés dans la présente invention pour donner les 5-(2-carboxyanilino)chromanes correspondants„ La préparation du 5-(2-carboxyanilino)chromane désiré est 40 effectuée de préférence dans un solvant inerte. Les éthers comme le BAO OWOWM* 69 22819 7 2012395 diéthyl éther, le dipropyl éther, le dioxane, le tétrahydrofuranne etc., les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, l'alcool n-amylique, l'alcool isoamylique etc., et d'autres solvants inertes couramment utilisés dans la réaction d'Ullmann peuvent être 5 utilisés dans la présente description. La température de réaction utilisée de façon commode est la température de reflux du solvant. Comme catalyseur on utilise une forme de cuivre finement divisé ou de sel cuivreux et on ajoute aussi avantageusement un accepteur d'hydracide au mélange réactionnel pour avoir de meilleurs résultats. 10 Les conditions réactionnelles de la réaction d'Ullmann sont décrites de manière plus détaillée par R.M. Acheson, Acridines, The Chemistry of Keterocyclic Compounds, Interscience Puhlishers, Inc. New York, 1956. Une méthode préférentielle pour préparer le 5-(2—carboxyanilino)— 15 chromane (IV) utilise l'alcool n-amylique comme solvant, et est effectuée à la température de reflux en présence de cuivre spongieux, avec du carbonate de potassium en excès comme accepteur d'hydracide. L'addition de petites quantités de carbonate cuivrique au mélange réactionnel accroît le rendement en 5-(2-carboxyanilino)chromane. Il 20 est avantageux de faire durer la réaction pendant environ 48 heures, bien que des rendements satisfaisants puissent être obtenus avec des temps de réaction plus longs ou plus courts. Le 5-(2-carboxyanilino)chromane est séparé du mélange réactionnel par les techniques d'isolement conventionnelles et est utilisé avan-25 tageusement dans l'étape suivante de la série de réactions sans purification ultérieure. Le 5-(2-carboxyanilino-chromane subit une cyclisation intra-moléculaire pour donner une pyranoacridinone comme illustré par 11 équation suivante : Formule IV Formule V 40 On effectue la cyclisation en chauffant le 5-(2-carboxyanilino)- 69 22819 8 2012395 chromane en milieu acide à une température d'environ 50 à environ 150°C. Dans une méthode préférentielle, on chauffe le 5-(2-carboxyanilino) chromane avec de 1'acide polyphosphorique à une température d'environ 50 à environ 150°C pendant deux heures pour obtenir la 5 6-alcoxy-3,3-dialcoyl-2,3-dihydro-7 (12H) -lH-pyrano 12 3 Lorsque R et R sont des groupes méthyle, que R est un groupe méthoxy et est un hydrogène, le composé de formule V est la des-N-méthyldihydroacronycine, qui peut être transformée en acronycine de la façon suivante : la des-N-méthyldihydroacronycine est 10 alcoylée par réaction avec de l'iodure de méthyle dans l'acétone au reflux en présence de carbonate de potassium anhydre pour donner la dihydroacronycine comme décrit par R.D. Brown et collaborateurs, Australian J. Sci. Research, &2, 622 (1949). L'o-déméthylation en position 6 de la dihydroacronycine par chauffage du chlorhydrate 15 de dihydroacronycine donne la nordihydroacronycine. La réaction de la nordihydroacronycine avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone (DDQ) dans le toluène au reflux donne la noracronycine comme décrit dans la demande de brevet en instance de J.R. Beck et A. Pohland, numéro 653.667, déposée le 17 Juillet 1967. Le traitement 20 de la noracronycine par le sulfate de diméthyle dans l'acétone au reflux produit 1'o-méthylation du groupe 6-hydroxyle pour donner l'acronycine. 1 2 Lorsque R etR sont des groupes autres qu'un groupe méthyle, 3 ou lorsque R est un groupe autre qu'un groupe méthoxy, ou lorsque 4 25 R est un groupe autre que l'hydrogène, le composé V peut être transformé par la même série de réactions en analogues de l'acronycine correspondants. Le procédé de la présente invention fournit donc une méthode utile pour préparer les analogues de l'acronycine, agent anti-tumoral connu, aussi bien que l'acronycine elle-même. 30 Les nouveaux 5-(2-carboxyanilino Jchromanes sont des intermé diaires utiles pour la synthèse des pyranoacridinones dans le présent procédé. Les pyranoacridinones, représentés par la formule V, outre leur utilité dans la synthèse de l'acronycine et de ses analogues sont aussi des intermédiaires utiles pour la- préparation 35 des colorants de cuve anthraquinoniques. Par exemple, les pyraiïo-acridinones peuvent être condensés avec l'anhydride phtalique dans les conditions d'un Friedel-Crafts douces pour donner les dérivés 2-carboxybenzoyle, qui peuvent "être cyclisés en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide sulfurique ou l'acide polyphospho-40 rique, en donnant 1'anthraquinone substituée de 1'acridinone. 69 22819 9 2012395 Les exemples illustratifs suivants décrivent plus complètement la pratique de la présente invention. Préparation des produits de départ 7-méthoxy-2,2-diméthyl-4-chromanone. On a chauffé sous reflux 5 pendant deux heures ÎOO g de 7-hydroxy-2,2-diméthyl-4-chromanone avec 150 ml d'iodure de méthyle dans un litre d'acétone en présence de 75 g de carbonate de potassium anhydre. On a filtré le mélange des produits de réaction et on a évaporé le filtrat sous vide pour éliminer le solvant et obtenir un résidu contenant la 7-méthoxy-2,2-10 diméthyl-4-chromanone formée dans la réaction. On a extrait le résidu avec 1000 ml d'éther, et on a lavé l'extrait avec 250 ml de soude 2N et avec de l'eau. On a séché l'extrait et on a évaporé sous vide pour obtenir la 7-méthoxy-2,2-diméthyl-4-chromanone cristallisée, fondant à environ 82°C après recristallisation dans l'he-15 xane. Analyse — calculée : C, 69,88; H, 6,84 trouvée: C, 70,08; H, 6,94 Méthode A 7-méthoxy-2,2-diméthyl-2H-chromène. A un mélange sous agita-20 tion de 26 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 500 ml d'éther anhydre on a ajouté lentement une solution de 90 g de 7-méthoxy-2,2-diméthyl-4-chromanone dans un litre d'éther anhydre et on a mis le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit. On a refroidi le mélange des produits de réaction, on a ajouté de 1'acétate d'éthy-25 le avec précaution jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, et l'on a ajouté lentement 500 ml d'eau. On a séparé la couche éthérée et on l'a séchée, et on a évaporé 1'éther sous vide et obtenu 85 g de 7-méthoxy-2,2-diméthyl-4-chrcmancl sous forme d'une huile visqueuse. On a dissous le 4-chromanol ainsi obtenu dans 500 ml de 30 benzène et on a ajouté la solution à un mélange de 42 ml d'oxychlo-rure de phosphore, de 2^0 ml de pyridine, et de 300 ml de benzène. On a agité le mélange réactionnel et on l'a chauffé à une température d'environ 85°C pendant une heure, on a versé dans l'eau glacée et extrait avec 800 ml d'éther. On a lavé 1'extrait avec succéssi-35 vement 200 ml d'acide chlorhydrique 6N, 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 pour cent, et de l'eau. On a séché l'extrait lavé et on l'a évaporé sous vide pour obtenir 67 g de 7-métho-xy-2,2-diméthyl-2H-chromène sous formé d'une huile incolore; point d'ébullition 85-88°C sous 0,5 mm de Ilg; N^5 1,5541. 69 22819 10 2012395 Analyse — calculée . C, 75,76 ; H» 7,42 trouvée : C, 75,97; H, 7,37 7-méthoxy-2,2-diméthvlchromaRe. On a dissous 48 g de 7-métho-xy-2,2-diméthyl-2H-chroiaêne dans 150 ml d'éthanol et on a hydrogéné 5 sur 10 g de catalyseur au nickel de Raney sous une pression d'hydro- 2 gène initiale de 3,5 kg/cm à une température d'environ 25°C. L'hydrogène a été totalement absorbé en une heure. On a éliminé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide pour obtenir le 7-méthoxy-2,2-diméthylchromane sous forme d'une huile. 10 La distillation sous vide de 1'huile a donné 40 g de produit purifié; point d'ébullition 72°C sous 0,3 mm de Hg. Méthode B 7-méthoxy-2,2-diméthylchromane. On a mis 80 g de 7-méthoxy-2,2- diméthyl-4-chromanone et 35 g de catalyseur d'hydrogénation au 15 chromite de cuivre dans un autoclave à bascule haute pression de 500 ml que 1'on a mis en pression à 210 kg/cm avec de l'hydrogène après avoir chargé. On a chauffé 11 autoclave et son contenu à 200°C et on l'a maintenu à cette température pendant 45 minutes en agitant constamment.. On a laissé 1 ' autoclave revenir à la température ara- 20 biante, on 1 ' a ramené à la pression nor. aie et on l'a ouvert. On a lavé le produit brut et le catalyseur à la sortie de 1'autoclave avec 200 ml d'éthanol. On a éliminé le catalyseur par filtration et on a éliminé l'éthanol du filtrat par évaporation sous pression réduite. On a distillé le résidu sous vide efc obtenu 50 g de 25 7-méthoxy-2,2-diméthylchromane purifié; point d1ébullition 72°C 25 sous 0,3 mm de Hg; 1,5312. Analyse — calculée : C, 74,96; H, 8,38 trouvée: C, 75,07; H, 8,40 EXEMPLE I 30préparation du 6-bromo-7-méthoxy-2,2-diméthylchromane. On a ajouté une solution de 20,8 g de brome dans 100 ml de tétrachlorure de carbone lentement à une température d'environ 0°C à une solution agitée de 25 g de 7-méthoxy-2,2-diméthylchromane dans 200 ml de tétrachlorure de carbone. On a laissé reposer le 35 mélange réactionnel à une température de 25°C pendant une heure, ensuite on l'a lavé avec 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 20 pour cent dans l'eau. On a séché le mélange réactionnel lavé et on l'a évaporé sous vide pour obtenir une huile. La distillation sous vide de 1'huile a donné 33 g de 6-bromo-7-méthoxy-2,2-40 diméthyichromane; point d'ébullition 104°C sous 0,3 mm de Hg 69 22819 11 2012395 Abandonnée à elle-même l'huile distillée se solidifiait; son point de fusion était d'environ 39-41°C. Analysée - calculée : Br, 29,47 Trouvée: Br,29,74 5 Préparation du 5-amino-7-méthoxy-2,2-diméthylchromane. On a agité pendant quatre heures du 6-broijio-7-méthoxy-2,2-diméthylchromane (75,4 g) avec 25 g d'amidure de sodium dans 750 ml d'ammoniac liquide. On a ajouté du chlorure d'ammonium solide (34 g) par portion au mélange des produits de la réaction pour dé-10 composer l'amidure de sodium, et on a laissé l'ammoniac s'évaporer. On a ajouté un litre de benzène au résidu et on l'a évaporé sous vide pour éliminer l'ammoniaque résiduel. On a extrait le résidu avec un litre d'éther, et on a traité l'extrait par de l'acide chlorhydrique gazeux pour précipiter le chlorhydrate de 5-amino-7-15 méthoxy-2,2-diméthylchromane. On a séparé le sel précipité par filtration et cnl'a recristallisé dans un mélange éthanol-éther pour obtenir 40 g de cristaux incolores fondant à environ 255-258°C. On a fait réagir le sel avec une solution de soude pour obtenir le 5-amino-7-méthoxy-2,2-diméthylchromane sous forme de la base libre 20 fondant à 67-68°C après recristallisation dans l'hexane. Analyse - calculée : N, 6,76 trouvée : N, 6,98 Préparation de la des-N-méthyldihvdroacronycine On a chauffé au reflux,en agitant,pendant 48 heures un mélange 25 de 38 g de 5-amino-7-méthoxy-2,2-diméthylchromane, 38 g d'acide o-iodobenzoîque, 13 g de carbonate de potassium, 9 g de cuivre spongieux, et 3,2 g de carbonate de cuivre dans un litre d'alcool n-amylique. On a refroidi le mélange des produits de la réaction et on a dilué avec 200 ml d'eau, et on a éliminé l'alcool n-amylique 30 par entraînement à la vapeur. On a filtré le mélange restant pendant qu'il était encore chaud, on l'a refroidi, et on l'a lavé avec de 1'éther pour éliminer le produit de départ qui n'a pas réagi. On a acidifié le mélange aqueux avec 150 ml d'acide chlorhydrique 6N et on l'a extrait avec 600 ml de chloroforme. On a séché l'extrait au 35 chlorofocme et on l'a évaporé sous vide pour obtenir le 5-(2-carboxyanilino) -7-méthoxy-2 , 2-diméthylchromane brut sous forme d'un résidu brun que l'on a chauffé avec 100 ml d'acide polyphosphorique pendant 2 heures à une température d'environ 90°C et on a ensuite versé dans de la glace pilée. On a séparé par filtration le solide jaune 40 résultant et on l'a lavé avec de l'eau. On a recristallisé le produit 69 22819 12 2012395 brut, la des-N-méthyldihydroacronycine, trois fois dans l'acétone pour obtenir 3,5 g de cristaux jaunes pâle fondant à environ 297-299°C. Analyse - calculée : C, 73,77; H, 6,19; N, 4,53 5 Trouvée : D, 74,06; H, 6,19; N, 4,57 Les spectres infrarouge, ultraviolet et de résonance magnétique nucléaire sont en accord avec la structure proposée. EXEMPLE II Selon la méthode de réaction de l'Exemple I, la réaction du 10 7-éthoxy-2-éthyl-2-méthylchromane avec le brome conduit au 6-bromo-7-éthoxy-2-éthyl-2-méthylchromame. L'amination du dérivé 6-bromo par l'amidure de sodium dans l'ammoniêc liquide donne le 5-amino-7-éthoxy-2-éthyl-2-méthylchromane qui, par condensation avec l'acide 2-bromo-5-nitrobenzoîque, donne le 5-(4-nitro-2-carboxyanilino ) -7-15 éthoxy-2-éthyl-2-méthylchromane. Par chauffage du dérivé anilino en présence d'acide polyphosphorique on obtient la 6-éthoxy-3-éthyl- 3-méthyl-2,3-dihydro-lO-nitro-7(12H)-lH-pyrano/2,3-ç7acridinone. EXEMPLE III Selon les méthodes de réaction de l'Exemple I, la réaction du 20 7-méthoxy-2,2-diéthylchromane avec le brome donne le 6-bromo-7-méthoxy-2,2-diéthylchromane. L'amination du dérivé 6-bromo par l'amidure de sodium dans l'ammoniac • liquide conduit au 5-amino-7-méthoxy-2,2-diéthylchromane qui, par condensation avec l'acide 5-chloro-2-iodobenzoïque donne le 5-(4-chloro-2-carboxyanilino)-7-25 méthoxy-2,2-diéthylchromane. En chauffant le dérivé anilino en présence d* acide polyphosphorique on obtient la 6-méthoxy-l0-chloro-3,3-diéthyl-2,3-dihydro-7(12H)-lH-pyranoZ2,3-ç7-acridinone. 69 22819 13 2012395 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule O Formule UT 5 u 1 2 lO où R et R représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C,-C., 3 4 R est un groupe alcoxy en C -C^ ou benzyloxy et R est un groupe alcoyle en C^-C^, un alcoxy en C^-C^, l'hydrogène, le groupement nitro, le fluor, le chlore, le brome ou le radical trifluorométhyle. 2. Le composé comme dans la revendication 1, dans laquelle ledit 15 composé est la des-N-méthyldiïiydroacronycine. 3. Un composé de formule 20 1 2 où R et R sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C^-C^, R est un groupe alcoxy en C^-C^ ou benzyloxy, X est l'hydrogène, le chlore 25 ou le brome, Z est l'hydrogène, le groupement aminé ou 30 ,4 où R est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C^-C^, un groupe alcoxy en C^-C^, Ie fluor, le chlore, le brome, le groupement nitro ou le radical trifluorométhyle, de sorte que lorsque Z est l'hydrogène, X 35 est le chlore ou le brome, et lorsque X est l'hydrogène Z est le groupement aminé ou bad original/ 1 69 22919 14 2012395 COOH sous réserve que l'un des X ou Z soit l'hydrogène. 4. Un procédé pour préparer le composé de formule V qui consiste à 10 (a) halogéner un chromane de formule Formule I 15 12 3 où R et R sont 1'hydrogène ou un groupe alcoyle en C^-C^ et R est un groupe alcoxy en C^-C^ ou benzyloxy, pour obtenir un 6-halochromane de formule 20 Formule II 25 12 3 où X est le chlore ou le brome et R , R et R ont la même signification que ci-dessus; (b) aminer ledit 6-halochromane avec l'amidure d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un 5-aminochromane de 30. formule Formule III 35 12 3 où R » R et R ont la même signification que ci-dessus; (c) chauffer ledit 5-aminochromane avec un acide o-halcbenzoî-que dans un solvant inerte à une température supérieure à environ 40 75°C, ea présence d'un catalyseur au cuivre pour obtenir un 69 22819 15 2012395 5-(2-carboxyanilino)chromane de formule Formule IV 12 3 4 10 où R , R et R ont la même signification que ci-dessus et R est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C^-C^, un groupe alcoxy en un groupement nitro, le fluor, le chlore, le brome ou le radical trifluorométhyle; et (d) chauffer ledit 5-(2-carboxyanilino)chromane en présence 15 d'acide polyphosphorique à une température d'environ 50 à environ 150°C pour obtenir le produit désiré, formule V. 5. Le procédé comme dans la revendication 4, comprenant 1*amination du 6-halochromane avec l'amidure d'an métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un 5-aminochromane. 20 6. Le procédé comme dans la revendication 4, comprenant le chauffage du 5-aminochromane avec un acide o-halobenzoîque dans un solvant inerte à une température supérieure à environ 75°C en présence d'un catalyseur au euivre pour obtenir un 5-(2-carboxyanilino)chromane.