_ i _ 2013186 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du tétrazole doués de remarquables propriétés pharmacologiques ainsi que des procédés de préparation de ces composés; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ces 5 nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des dérivés du tétrazole répondant à la formule générale I 10 CI) 15 dans laquelle R^ et Rg indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle ou un halo-20 gène de numéro atomique au plus égal à 35, R2 représente'1'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle, le groupe trifluorométhyle ou un halogène de numéro" atomique au plus égal à 35 et R4 représente l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, n- 25 propyle ou n-butyle, ainsi que les sels que forment ces composés avec des bases minérales ou organiques, qui n'ont ont encore jamais ét-é décrits jusqu'à ce jour. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de 30 remarquables propriétés pharmacologiques tout en ayant un indice thérapeutique favorable; ils exercent en particulier une action antiphlogistique, analgésique et antipyrétique. L'activité an-tiphlogistique des nouveaux composés' de formule générale I et de leurs sels avec des bases minérales ou organiques acceptables 35 du pointde vue pharmaceutique a été déterminée, par exemple chez le cobaye dans l'essai de 1'érythème à l'ultra-violet décrit par G. WILHELMI. Schweiz.Med.V/ochenschrift 79, 577 (1949) ainsi que chez le rat,dans l'essai de l'oedème provoqué par Bolus alba selon G. WILHELMI, Jap.J.P.harrnacol. 15> 18? (1965). Dans ce dernier 40 essai, par exemple le 5-[o-(a, a, a-trif luoro-rn-toluidino )-benzyl]~ BAD ORIGINAL 69 24322 ~ 2" ■ 2013186 tétrazole provoque déjà à des doses de 5 et 10 mg/kg p.o. une nette diminution de l'enflure de la patte. L'activité analgésique a été déterminée, par exemple chez la souris selon la méthode décrite par E. SIGMUND, R. CADMUS et G. LU, Proc.Soc.Exp. 5 Biol.Med. 95, 729 (1957) dans laquelle a été établi la quantité du substance nécessaire à provoquer l'inhibition du syndrome provoqué par injection intrapéritonéale de 2-phényl-l,4-ben-zoquinone. Les nouveaux dérivés du tétrazole de formule générale I ainsi que leurs sels avec des bases minérales ou organiques 10 acceptables du point de vue pharmaceutique conviennent comme substances actives de médicaments administrables par la voie per-orale, rectale ou parentérale en vue du traitement de maladies rhumatismales, arthritiques et d'autres affections inflammatoires ainsi que pour calmer et supprimer les douleurs d'origines diver-15 ses. De plus, ces substances ont la capacité d'absorber les rayons ultra-violets de longueur d'ondes allant de 290 à 315 mil-Ils peuvent être utilisés pour cette raison comme absorbants d'ultra-violets à des fins cosmétiques, par exemple dans des 20 crèmes solaires. Ils absorbent les rayons nocifs provoquant l'é-rubescence et ne laissent passer que les rayons désirés au-des-sus de 315 mfx qui brunissent. Dans les dérivés du tétrazole de formule générale I et dans les corps de départ correspondants cités plus loin les sym-25 boles R-^ à Rg sont en tant qu'halogène des atomes de chlore, de fluor ou de brome. Pour préparer les nouveaux dérivés du tétrazole de formule générale I ainsi que leurs sels on fait réagir un 2-(o-ani-linophényl)-acétonitrile éventuellement substitué répondant à 30 la formule générale II 35 (II) *2 40 BAD ORIGINAL 6-9 24322 - 3 - 2013186 dans laquelle R4' représente l'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire contenant au plus 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant au * 5 plus 4 atomes de carbone et R-^, R2 et Rg ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec au moins la quantité molaire d'acide azothydrique ou d'unazo- 8,Z!LCl6) ture ou/on hydrolyse un dérivé du tétrazole obtenu, dans lequel 10 R^' est représenté par un groupe alcanoyle inférieur, afin d'éliminer ce groupe et/ou transforme éventuellement un dérivé du tétrazole obtenu répondant à la formule générale I en un sel avec une base minérale ou. organique ou on libère ce tétrazole de for-. mule générale I du sel tout d'abord obtenu. 15 La réaction des nitriles de formule générale II avec les azides ou l'acide azothydrique se réalise à des températures supérieures à la température ambiante jusqu'à la température d'é-bullition des solvants utilisés cités plus loin, par exemple entre 60 et 200° C et,de préférence entre 60 et 160°C. On peut 20 utiliser comme azides des azides minéraux,(azotures)comme l'azide de a>dium, l'azide de lithium, l'azide d1aluminium ou l'azide d'ammonium, mais également des azides organiques, comme l'azide de triméthylammonium, l'hydroazide d'aniline, l'azide de pipéri-dinium et l'azide de morphollnium. Les réactions faciles et d'un 25 bon rendement sont celles effectuées avec l'azide d'ammonium, l'azide d'aluminium et les azides organiques,en préparant les azides in situ à partir de l'azide de sodium et du chlorure d'ammonium ou du chlorure d'aluminium ou des chlorures de bases organiques, comme le chlorhydrate de triméthylsmine, de pipéridine, 30 de morpholine et d'aniline. La réaction se réalisera de préférence dans un solvant organique approprié, de préférence anhydre, en particulier dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfo-xyde, de plus»par exemple dans le triamide de l'acide hexamé-thyl-phosp'norique, l'éthec monométhylique et monoéthylioue du 35 diéthylène-glycol, le tétrahydrofuranne ou le n-butçrnol. On peut éventuellement l'accélérer *:n ajoutant des catalyseurs, par exemple le chlorure de lithium ou les acides de Lewis, comme l'éthérat de trifluorure de bore. L'élimination hydrolytique éventuelle , 40 d'un groupe alcanoyle inférieur ' se réalisera de préférence 3AD ORIGINAL 69 24322 - A - 2013186 en faisant agir un corps "basique minéral, par exemple un hydroxy-de alcalin, un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin, sur un produit intermédiaire correspondant contenant comme groupe ' un groupe alcandyle inférieur, en particulier le groupe formyle 5ou acétyle. Par exemple,on chauffe le produit intermédiaire en question dans une solution aqueuse, aqueuse-organique ou organique d'hydroxyde alcalin, par exemple dans une solution méthanoli-que ou éthanolique d'hydroxyde alcalin. Quelques uns des phényl-acétonitriles de formule générale 1011 substitués nécessaires comme corps de départ sont connus (brevet belge N° 679.315) et les autres peuvent être préparés de manière analogue. Pour les préparer on part,par exemple,d!acides N-phényl-anthraniliques substitués, qui sont en grande partie connus On les transformejpar exemple,d'abord dans leurs esters alkyliques 15inférieurs, par exemple en esters méthyliques et, on introduit, si on le désire, un groupe alkyle inférieur dans leur groupe amino par réaction avec un halogénure d'alkyle inférieur à chaîne linéaire en présence d'un agent de condensatinn alcalin, comme l'hy-drure de sodium.On peut préparer les esters alkyliques,substitués 20conformément à définition,des acides N-alkyl-N-phényl-anthranili-ques dans une opération à partir des acides N-phényl-anthranili-ques correspondants par réaction des composés de métaux bis-alcalins préparés in situ, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium, avec les esters réactifs d'alcanols inférieurs à chaîne linéaire, 25comme par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle. On obtient les alcools o-anilino-benzyliquescorrespondants par réduction des esters alkyliques inférieurs - éventuellement N-alkylés - des acides N-phényl-antaraniliques avec des hydrures complexes, comme par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium ou l'hydru-30re double de lithium et de bor. On transforme les alcools o-ani-lino-benzyliques contenant un groupe amino non alkylé par chauffage avec le chlorure d'acétyle soit en N-acétyl-a-chloro-N-phényl-. tdluidines correspondantes,, soit par réaction avec de l'acide chlor-hydrique éthéré en a-chloro-N-phényl-o-toluidines correspondantes. 350n obtient également ces derniers composés par réaction des alcools o-anilino-b-nzyliques correspondants avec le chlorure de thionyle en présence de pyridine. On convertit les alcools o-anilino-benzy-liques alkylés à l'azote, de préférence avec le tribromure de phosphore en N-alkyl-ct-bromo-N-phényl-o-toluidines correspondantes 40 ou avec le chlorure de thionyle,en présence de pyridine en N- bad original 69 24322 - 5 - 2013186 alkyl-a-chloro-N-pnényl-o-toluidines correspondantes. On peut finalement faire réagir toutes les a-halogéno-N-N-phényl-o-toluidines ou les a-halogéno-N-alkyl-N-phénylo-toluidines précédemment désignées avec du cyanure de sodium ou de potassium, 5 par exemple dans du diméthylsulfoxyde afin d'obtenir les (o-anilinophényl)-acétonitriles désirés répondant à la formule générale II. Selon un second procédé on obtient les composés couverts par la formule I et répondant .à la formule plus restreinte la 10 (la) 15 R2 dans laquelle 20 R4'' représente le groupe méthyle, éthyle, n-propy- le ou-n-butyle et R^, R2 et R3 ont les significations indiquées à propos de la formule I, en transformant un composé répondant à la formule Ib 25 30 (Ib) dans laquelle 35 R^, R2 et Rg ont les significations indiquées à propos de la formule I, dans un solvant approprié, comme par exemple 1r; diméthylformamide, par réaction avec la quantité bimolaire d'hydrure de sodium, en son sel disodique et en faisant réagir celui—ci avec un half^gé-40 nure d'alkyle répondant à la formule III BAD ORIGINAL 69 24322 - 6 - 2013186 R4" - X (III) dans laquelle '' a la signification indiquée à propos de la formule la 5 et X représente le chlore, le brome ou l'iode, en libérant le dérivé du tétrazole de formule générale la du sel tout d'abord obtenu et en convertissant éventuellement un dérivé du tétrazole de formule générale la en un sel avec une base miné-raie ou organique. J-U r Dans la préparation des dérivés du tétrazole de formule générale I conforme à la présente invention on obtient,en géné-raljceux-ci sous forme de solutions; cependant il est également possible, selon le type de l'azide utilisé et du solvant, que le ^ sel correspondant à l'azide utilisé précipite et soit finalement séparé. On libère de manière usuelle, si on le désire, les dérivés du tétrazole de formule générale I aussi bien de tels sels que de ceux obtenus tout d'abord dans l'hydrolyse effectuée pour éliminer un groupe alcanoyle inférieur R^', par exemple en 2q ajoutant la quantité correspondante d'un acide minéral. D'autre part, on convertit aussi de la manière connue, si on le désire, les dérivés du tétrazole de formule générale I en leurs sels avec des base minérales ou organiques. On mentionnera comme sels qui peuvent être préparés évent 25 des dérivés du tétrazole de formule générale I, par exemple les sels de spdium, de potassium, de lithium, de magnésium, de calcium et d'ammonium ainsi que les sels avec 1'éthylamine, la triéthylamine, le 2-amino-éthanol, le 2,2'-imino-diéthanol, le 2-diméthylamino-éthanol, le 2-diéthylamino-éthanol 1'éthylène-20 diamine, la benzylamine, l'ester 2-diéthylaminc-éthylique de l'acide p-a-nino-benzoïque (procaïne, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la 1-éthyl-pipéridine ou le 2-pipéridino-éthanol • ou les sels avec des échangeurs d'ions basiques. Les nouveaux dérivés du tétrazole de formule générale I 2^ ainsi que leurs sels avec des bases minérales ou organiques accep tables du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés par la voie perorale, rectale ou parentérale. Les doses quoi-idien nés pour un patient adulte oscillent entre 25 et 750 mg. Les unités de prise telles que les dragées, les comprimés, les suppo- 40 ; • BAD ORIGINAL 69 24322 - 7 - 2013186 sitoires ou le ampoules renferment comme substance active, de de préférence, 10 à 250 mg d'un dérivé du tétrazole de formule générale I ou d'un de ses sels avec une base minérale ou organique acceptable du point de pharmaceutique. 5 Les unités de prise en vue de l'administration perorale renferment, de préférence, 10 .à 90 % de substance active. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol; des amidons, comme la fécule de pomme de 10 terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de 'pulpes d'agrumes; des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux 15 de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple afin 20 de caractériser les différents dosages de corps actifs. Comme autres formes de dosages unitaires pour l'administration perorale on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en 25 gélatine contiennent le corps actif, de préférence sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (^28205) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, le corps actif est dissous ou mis en 30 suspension, de préférence, dans des liquides appropriés comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple des suppositoires constitués d'un corps actif 35 avec un excipient pour suppositoires. Comme matières de base pour suppositoires conviennent des triglycérides naturels ou synthétiques (par ex. le beurre de cacao), des polyéthylène-glycols ou des alcools gra^. supérieurs appropriés. De plus, on envisagera les capsules rectales en gélatine constituées d'une 40 association du corps actif avec des polyéthylfene-glycols. BAD ORIGINAL 69 24322' ~8~ 2013186 Les solutions en ampoules pour l'administration parenté-raie, en particulier intramusculaire ou intraveineuse,renfarment, par exemple un dérivé du tétrazole de formule générale I dans une concentration s'élevant, dë préférence, de 0,5 à 5 % 5 sous forme de dispersion aqueuse préparée avec les unisseurs et/ ou les émulsionnants usuels et, le cas échéant,des stabilisants» ou sous forme d'une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble acceptable du £>oint de vue pharmaceutique d'un dérivé du tétrazole de formule générale I. 10 On envisagera comme autres formes d'administration paren- térale, par exemple les lotions, les teintures et les pommades préparées avec les adjuvants usuels en vue de l'application percutanée. Les exemples suivants illustrent la préparations de dif-■ 15 férentes formes d'administration: a) On mélange 250 g de substance active, par ex. de 5-[o-3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole, avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de. pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et-on granule à tra-20 vers un tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc et 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 125 mg et contenant 25 mg de substance active; les com-25 primés, si on le désire, peuvent être munis d'entailles de'partage permettant un dosage plus précis. b) On mélange bien 20 g de substance active, par exemple de 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl]~tétrazole, avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g de bioxyde de silicium hautement"dispersé. 30 On humecte le mélange avec une solution de 2 g d'acide stéarique» 6 g d'éthylcellulose et 6 g de stéarine■dans environ 70' ml d'alcool isopropylique et on granule à travers un"tamis III (Ph. Helv. V). On sbche le granulé pendant environ-14 heures et on le passe au tamis' III-IIIa. Puis on le mélange avec 16 g d'ami-35 don de maïs, 16 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on comprime en 100C noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 2 g de laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de colorant, 2 g d.e bioxyde de silicium hautement dispersé, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on fait sécher. 40 Les dragées obtenues pèsent chacune 180 mg et contiennent 20 mg BAD ORIGINAL t ■ 69 24322 - 9 - 2013186 de substance active. c) On dissout 25 g de 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-ben-zyl]-tétrazcle dans un mélange de "187 ml de lessive de soude normale et 500 ml .bouillie non pyrogénée et on complète la solu- 5 tion avec de l'eau semblable jusqu'à 2000 ml. On filtre la solution, on remplit 1000 ampoules à 2 ml et on stérilise. Une ampoule à 2 ml contient 25 mg de tétrazole sous forme de sel de sodium. d) On mélange bien 50 g-de 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-10 benzylj-tétrazole et 1950 g d'une masse pour suppositoires finement broyée, puis on les fait fondrt. On forme 1000 suppositoires à partir de la masse fondue maintenue homogène en la remuant. Ils contiennent chacun 50 mg de substance active. e) On fait fondre ensemble 60 g de monostéarate de poly-15 oxyéthylfene-sorbitanne, 30 g de monostéarate de sorbitanne, 150 g d'huile de paraffine et 120 g d'alcool stéarylique, on ajoute 50 g de 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl}-tétrazole, puis encore 590 ml d'eau prélablement chauffée à 40°, afin de former une émulsion. On remue l'émulsion à la température ambiante jus-20 qu'à ce qu'elle soit refroidie et on remplit les tubes. Lés composés présentant un intérêt pharmacologique particulier sont les suivants: 1. le 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazo- lej 25 2. le 5-[o-(2,6-dichloro-anilino)-benzyl]-tétrazole; 3. le 5-[o-(N-méthyl-a,a,a-trifiuoro-m-toluidino)-benzyl]-. tétrazole; 4. le sel de lithium du 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidi-no)-benzyl]-tétrazole; 30 5. le 5-[o-(N-éthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]- tétrazole; 6. le 5-[o-(N-éthyl-3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétra- zole; 7. le 5-[o-(3-chlQro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole; 35 8. le 5-[o-(2,3-xylidino)-benzyl]-tétrazole. 40 3ao ork3rtfc^- 69 24322 - 10 - 2013186 Les activités pharmacologiques des composés 7 et 8 ont été. déterminées à l'aide des essais suivants et sont indiquées dans le tableau ci-dessous: Composés Bolus alba DE Inhib. mg/kg p.o. % Syndrome de crispation ("Writhing syndrome") DE 60 mg/kg p.o. 7 25 -40 50 -45 8 8 50 -33 100 -41 9 BAD ORIGINAL 69 24322 - ii - 2013186 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux dérivés du tétrazole de formule générale I sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Centigrades. 5 Exemple 1 5-fo-a, a, q-trif luoro-m-toluidir.o )-b-nzvl"l-tétrszole On ajoute 13,9 g d'azide de sodium et 11,1 g de chlorure d'ammonium à une solution de 41,6 g d ' ct-cyano-N- (a, et, a-trif luo-ro-m-tolyl)-acéto-o-toluidide dans 350 ml de diméthylf orma'nide. 10 On fait bouillir à r-flux la suspension pendant 16 heures. On évapore le mélange à siccité à 60° sous 0,01 torr. On secoue le résidu, une huile brune, avec un mélange constitué de 1500 ml d'eau . froide et 50 ml d'acide chlorhydrique binormal. On décante la phase aqueuse et on dissout la phase organique dans 1000 ml d'éther. 15 On extrait la solution éthérée avec 200 ml d'eau, on la sépare, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr: il reste le N-[o-(5-tétrazolyl-méthyl)-phényl]-a, oc, a-trifluoro-acéto-m-toluidide brut. On dissout le produit brut ci-dessus dans 400 ml d'éthanol 20 et 70 ml de lessive 'de soude binormale et on fait bouillir la solution à reflux pendant 16 heures, on la refroidit et on 1'évapore à siccité à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 3CQ ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 100 ml d'éther, on la sépare et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydriaue binormal. 25 On dissout l'huile précipitée dans 300 ml d'éther. On extrait la solution éthérée avec 300 ml d'une solution 0,1N d'hydrogénocar-bonate de potassium, avec 300 ml d'une solution normale d'hydro-génécarbonate de potassium et avec 100 ml de carbonate de sodium binormal. On acidifie l'extrait de carbonate de sodium avec de 30 l'acide chlorhydriaue binormal. On dissout l'huile précipitée dans 200 ml d'éther, on sépare la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On cristallise le produit brut résiduaire dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. 35 Le 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazole fond à 133-139°. Sx-' rr.rl 2 2.1. 5- fr,~ ( 2, 6-d'ichl pro-ani 1 ino )-b'-nzvi 1-tétrazol - A une solution de 23,0 g de [o-(2,6-dichloro-anilino)-40 phényl]-3cétonitrile (voir plus bas) dans 195 ml de diméthylfor- 3AD ORIGINAL 69 24322 - 12 - 2013186 maraide absolu on ajoute 7,7 g d'azide de sodium et 6,2 g de chlorure d'ammonium. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 16 heures à une température de bain de 160°. Puis on évapore le mélange à 60° à siccité sous 0,01 torr. On traite le résidu avec 5 100 ml d'eau et 200 ml d'éther. On sépare la solution éthérée et on extrait la solution aqueuse encore trois ; fois avec chaque f 200 ml d'éther. On fait bouillir les solutions éthérées réunies avec du charbon actif et on les filtre. On extrait le filtrat à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution binormale 10 de carbonate de sodium. On extrait les extraits de carbonate de sodium avec 50 ml d'éther, on les sépare et on les acidifie sur pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique binormal. On dissout les cristaux précipités dans 300 ml d'éther. On les filtre de ce qui est resté insoluble. On sèche le filtrat sur sulfate de ma-15 gnésium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On cristallise- le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Le 5-[o-(2,6-dichloro-anilino) benzylj-tétrazole fond à 186-188°. On prépare les nitriles utilisés comme corps de départ de la manière suivante: 20 2.1. a Alcool o-(2, 6-dichloro-anilino )-benzvli.aue On met 30,0 d'hydrure double de lithium et d'aluminium en suspension dans 100 ml d'éther et on refroidit à 56 en rs-. muant. On ajoute goutte à goutte lentement,sous azote,une solution . de 65,0 g d'acide N-(2,6-dichlorphényl)-anthranilique dans 500 25 mil d'éther absolu et 100 ml de tétrahydrofuranne. On fait bouillir ensuite le mélange pendant 15 heures à reflux. On ajoute à la solution refroidie à 5°, ceci goutte à goutte, 30 ml d'eau, 30 ml de lessive de soude à 15 % et encore 90 ml d'eau. Puis on filtre le mélange.réactionnel et on évapore le filtrat à siccité sous 30 11 torr à 40°. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther.de pétrole, l'acool o-(2,6-dichloro-anilino)-benzyli-que ainsi obtenu fond à 110-112°. 2.1.b q-chloro-N-(2.6-dichlorcpnénvl)-o-tolnidine On ajoute goutte à goutte rapxdemert une solution de 37,5 35 g d'alcool o-(2,6-dichloro-anilino)-benzylique dans 560 ml d'éther et 56 ml de pyridine absolue à une- solution refroidie à 0° constituée de chlorure de thionyle et 56 ml de pentane. On remue ensui te le mélange pendant 30 minutes à 0°. Puis on ajoute de la glace et on extrait le mélange successivement-avec 100 ml cl ' n c id e -40 chlorhydrique binormal, 100 ml de lessive de soude binormale et BAD ORIGINAL 69 24322 - 13 - 2013186 100 ml d'eau. On filtre la phase organique afin de la séparer des parties restées insolubles. On sèche le filtrat sur carbonate de potassium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On utilise 1'a-chloro-N-(2,6-dichlorophényl)-o-toluidine brute di?ec-5 tement dans la prochaine réaction. 2-. l.c [o-(2, 6-dichloro-anilino)-phénvll-acétonitrile A une suspension de 16,0 g de cyanure de sodium dans 100 ml de diméthylsuifoxyde , on ajoute à 40° en remuant,une solution de 21,0 g d'a-chloro-N-(2,6-dichlorophényl)-o-toluidine dans 10 100 ml de diméthylsuifoxyde. Puis on remue le mélange à 40" pendant 15 heures et on le dilue avec 2000 ml d'eau glacée. On extrait la solution quatre fois avec 1000 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec 200 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis avec 100 ml d'eau, on les sèche sur 15 sulfate de magnésium et on les évapore sous 11 torr à 40°. On chromatographie le résidu sur 500 g d'alumine neutres. Les fractions 1-3, éluées avec de l'éther et de l'éther de pétrole (1:1) contiennent le [o-(2,6-dichloro-anilino)-phényl]-acétonitrile. On les réunit et on les distille sous vide poussé. Le nitrile bout 20 à l40-145°/0,005 torr et fond après cristallisation dans un mé-, lange d'éther" et d'éther de pétrole à 71-72°. Exemple 3 3.1. En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1. on obtient le 5-[o-(6-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole, pt. de 25 f. 189-192 (dans le méthanol) à partir de 22,8 g de [o-(6-chloro-o-to!uidino)-phényl]-acétoni+;rile, pt. de f. 73-74°. 3.2. En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1. on obtient le 5-[o-(2,6-xylidino)-benzyl]-tétrazole, pt. de f. 173-176° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), 30 à partir de 48,5 g de [o-(2,6-xylidino)-phényl]-acétonitrile, pt. de f. 92-9SP. 3.3. En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1. on obtient le 5-[o-(2, 6-diéthyl-anilino')-benzyl]-tétrazole, pt. de f. 196-198° (dans du benzène), à partir de 12,5 g de [o-(2,6-dié- 35 thyl-anilino)-phényl]-acétonitrile, pt. d'éb. 135°/0,01 torr. On obtient les corps de départ de la manière suivante: 3.1.a En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1.a on obtient l'alcool o-(6-chloro-o-toluidino)-benzylique, pt. de f. 110-11° (dans du cyclohexane), à partir de 13 g d'acide N-(6-40 chloro-o-tolyl)-anthranilique, pt. ob f. 213-216°. 8AD ORIGINAL 69 24322 - 14 - 2013186 3.2.a En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1.a on obtient l'alcool o-(2,6-xylidino)-benzylique, pt. de f. 91-92° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole), à partir de 130 g d'acide N'-(2,6-xylyl)-anthranilique, pt. de f. 205-203°. 5 3.3.a En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1.a on obtient l'alcool o-(2,6-diéthyl-anilino)-benzylique, pt. de f. 88-89° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole), à partir de 269 g d'acide N-(2,6-diéthyl-phényl)-anthranilique, pt. de f. 176-178°. 10 3. l.b oc-chloro-W- (6-chloro-o-tolvl)-o-toluidine On chauffe lentement à reflux, sous azote, une solution de 19,7 g d'alcool o-(6-chloro-toluidino)-benzylique dans 600 ml de benzène absolu. A une température intérieure d'environ 60° on ajoute 2 ml de pyridine absolu, puis goutte à goutte en re-15 muant bien une solution de 5,85 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de benzène. On fait bouillir ensuite le mélange à reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on le concentre à siccité sous 11 torr à 40°. On dissout le résidu dans 200 ml d'éther. On extrait la phase éthérée avec 50 ml d'une solution normale 20 de bicarbonate de sodium et 50 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la" concentre à siccité sous 11 torr.. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'a-chloro-N-(6-chloro-o-tolyl)-o-toluidine fond à 89-91°. 3,-2.b En opérant de manière analogue à l'exemple 3. l.b 25 on obtient 1'a-chloro-N-(2,6-xylyl)-o-toluidine, sous forme d'huile, à partir de l'alcool o-(2,6-xylidino)-benzylique. 3.3.b En opérant de manière analogue à l'exemple 3.l.b on obtient 1'a-chloro-N-(2,6-diéthyl-phényl)-o-toluidine, sous forme d'huile., à partir de l'alcool o-(2,6-diéthyl-anilino)-ben- 30 zylique. 3.1.c En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1.c on obtient 1'[o-(6-chloro-o-toluidino)-phényl]-acétonitrile, pt. • de f. 73-74° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole), à partir de 10 g d'a-chloro-N-(6-chloro-o-tolyl)-o-toluidine, 35 pt. de f. 89-91°. 3.2.c. En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1.c on obtient 1'[o-(2,6-xylidino)-phényl]-acétonitrile, pt. de f. 92-95° (dans un mélange d'éther d'éther de pétrole), à partir de 80 g d'a-chloroN-(2,6-xylyl)-o-toluidine (huile). 40 3.3.c En opérant de manière analogue à l'exemple 2.1.C BAD ORIGINAL 69 24322 - 15 - 2013186 on obtient 11[o-(2,6-diéthyl-anilino)-phényl]-acétonitrile, pt. d'eb. 135°/0,01 torr, à partir de 20 g d'a-chloro-N-(2,6-diéthyl-phényl)-o-toluidine (sous forme d'huile). Exemple 4 5 4.1. 5- f o-N-méthvl-a. a, a-trif-1uoro-m-toluidino)-benzvl 1- tétrazole On ajoute 2,5 g d'azide de sodium et 2,0 g de chlorure d'ammonium à une solution constituée de 7,0 g d'[o-(N-méthyl-a,a, a-trifluoro-m-toluidino)-phényl]-acétonitrile dans 80 ml de di-10 méthylformamide. On fait bouillir la suspensiton à reflux pendant 16 heures-. Puis on évapore le mélange à siccité à 60° sous 0,01 torr. On dissout le résidu dans 200 ml d'éther. On extrait la solution éthérée avec 100 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium et 100 ml d'eau. On aicidifie l'extrait de car-15 bonate de soidum avec de 1 acide chlorhydrique binormal et on dissout l'huile précipitée dans 200 ml d'éther. On sépare la solution éthérée, on la lave avec 30 ml d'eau, on la sèche sur sulfate magnésium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. 20 Le 5-[o- (N-méthyl-a, a, a-:trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétràzole fond à 128-130°. On prépare les nitriles nécessaires comme corps de départ de la manière suivante: 4.1.a Ester méthvllaue de l'acide N-méthvl-N-(a,a,a-tri-25 fluoro-m-tolvl)-anthraniliaue " • - - ' A une solution de 159,0 g d'acide N- (a, a', a-triflUoro-m-tolyl)-anthranilique dans 600 ml de diméthylformamide on ajoute 54,0 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile de paraffine, ceci à la température ambiante. Ori-chauffe à 80° 30 le mélange réactionnel, à l'abri de l'humidité, ; pendant 1 hëur.e. Puis on ajoute goutte à goutte en remuant, à la- température ambiante, 162,0 g d'iodure de méthyle, on remue encore le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et pendant 17 heures à 70°. On verse ensuite le mélange sur environ 2500 ml d'eau 35 glacée. Il se dépose une huile brune. On la dissout dans Une solu-' tion d'éther et d'acétate d'éthyle (1:1). On extrait la solution d'éther et d'acétate d'éthyle à deux reprises avec chaque fois 250 ml d'une solution binormal-'- de carbonate de sodium, puis on la lave avec 200 ml d'eau, on la' sèche ?:ur sulfate de magnésium 40 et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. On distille l'ester méthyli- BAD ORIGINAL 69 24322 " 16 " 2013186 que résiduaire de l'acide N-méthyl-N- (a, a, ar-trif luoro-m-tolyl)-anthranilique par distillation fractionnée, pt. d'éb. 125°/0,01 torr. 4. l.b Alcool o-(N-méthvl-g.g.g-trifluoro-m-toluidino)-bsn- 5 zvlioue On remue à la température ambiante pendant 30 minutes 10,6 g d'hydruré double de sodium et de bore et 24, 25 g de bromure de lithium dans 750 ml d'éther diméthylique du diéthylène-glycol. A la suspension obtenue on ajoute goutte à goutta une 10 solution de 86,0 g d'ester méthylique de 1 acide N-méthyl-N- (a, a, oc-trifluoro-m-tolyl)-anthranilique dans 490 ml d'éther dimé-thlyique du diéthylène-glycol. On chauffe ensuite le mélange à 90-100° pendant 6 heures. Après refroidissement, on délaie le mélange réactionnel dans une solution de 89 ml d acide chlorhydrique con-15 centré dans 1300 ml dfeau glacée et on extrait le tout deux fois avec 2000 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on distille le solvant. On distille le résidu par distillation fractionnée. L'alcool o-(N-méthyl-a,a,a-tri-20 fluoro-m-toluidino)-benzylique bout à 105°/0,001 torr. 4.1.c q-bromo-N-méthvl-N-(a,a,q-trifluoro-m-tolvl)-o-to- luldine A une solution de 44,0 g d'alcool o-(N-méthyl-a,a,a-tri- . fluoro-m-toluidino)-benzylique dans 100 ml de benzène absolu 25 on ajoute,à 0-10°, ceci goutte à goutte, 216 ml de tribromure de phosphore. Puis on remue le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on le verse ensuite sur environ 3000 ml d'eau glacée. On dissout l'huile précipitée dans 2000 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec 400 ml d'une solution normale d'hy-30 drogénocarbonate de potassium et 200 ml d'une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. Il reste 1'a-bromo-N-méthyl-N-(a,a,a-trifluo-ro-m-tolyl)-o-toluidine sous forme d.'huile jaune. 4.1.d fo-(N-méthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-nhénvl1-35 acétonitrile A une solution constitué de 100,0 g d'a-bromo-N-méthyl-N-(a,a,q-trifluoro-m-tolyl)-o-toluidine dans 300 ml de diméthyl-sulfoxyde on ajoute lentement une solution constituée de 20,0 g de cyanure de sodium dans 400 ml de diméthylsulfoxyde absolu, la 40 températur-- de la solution ne devant pas dépasser 40°. On remue _ bad original 69 24322 - 17 - 2013186 ensuite le mélange pendant 20 heures à 40, on- le refroidit et on le verse sur 3500 ml d'eau glacée. On extrait la mélange trois fois avec chaque fois 2000 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle avec 200 ml d'acide chlorhydrique 6N 5 et 300 ml d'eau. Puis on réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité à 40° sois 11 torr. Il reste 1'[o-(N-méthyl-a,a,a-trifluoro-m-to-luidino)-phényl]-3cétonitrile sous forme d'huile jaune. Exemple 5 10 5.1. Sel de lithium du 5-fo-(a,a,a-trifluoro-m-toluidino)- benzvll-tétrazole On dissout 4,0 g de 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-ben-zyl]-tétrazole dans 12,5 ml d'hydroxyde de lithium normal. Le pH de cette solution est de 7,0. On extrait la solution avec 10 ml 15 d'éther et on l'évaporé à siccité à 50° sous 11 torr. On traite le résidu trois fois avec chaque fois 20 ml de benzène et on l'évaporé chaque fois à siccité sous 11 torr. On dissout le dernier résidu dans 100 ml d'éther, on filtre la solution éthérée et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. un cristallise le résidu dans 20 de l'acétate d'éthyle. Le sel de lithium obtenu ainsi du 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazole fond à 200-202°. 5.2. Sel de lithium du 5-fo-(3-chloro-o-toluidino)-benzvll-tétrazole On dissout 3,0 g de 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-25 tétrazole dans 10,0 ml d'hydroxyde de lithium normal. On extrait la solution avec 10 ml d'éther et on l'évaporé à siccité à 50° sous 11 torr.On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On filtre la solution d'acétate d'éthyle et on la concentre sous 11 torr. L'addition d'éther de pétrol- fait cristalliser le sel 30 de lithium du 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole, pt. de f. 225-230°. Exemple 6 6.1. En opérant de manièr? analogue à l'exemple 4.1. on obtient le 5-[o-(N-n-butyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]- 35 tétrazole, pt. de f. 92-93° (dans un mélange d'éther et de cyclo-hexane), à partir de 14,1 g d'[o-(N-n-butyl-a,a,a-trifluoro-m-to-luidino)-phényl]-acétonitrile, pt. d'éb. 126-l30°/0,0.05 tor] . 6.2. En opérant de manièr-- analogue à l'exempl- 4.1. on obtient le 5-[o-(N-éthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-té- 40 trazole, pt. de f. 140-142° (dans un mélange d'éther et d'éther ) bad ork3inàl 69 24322 - 18 - 2G13186 de pétrole), à partir de 6,0 g d1[o-(N-éthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-phényl]-acétonitrile, pt. d'éb. 134-l36°/0,01 torr. 6.3. En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1. on obtient le 5-[o-(N-éthyl-3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole, 5 pt. de f. 159-161° (dans du benzène), à partir de 8,4 g d'[o-(N-]thyl-3-chloro-o-toluidino)-phényl]~acétonitrile, pt. de f. 96-97° On obtient les corps de départ de la mani-re suivante: 6.1. a Ester méthylique de l'acide N-(n-butvl)-N-(a.a,a-trifluoro-m-tolvl)-anthraniliaue 10 A une solution de 255 g d'ester méthylique de l'acide N-(aja,a-trifluoro-m-tolyl)-anthraniïique dans 1500 ml de dimé-thylformamide absolu on ajoute par portions 41,5 g d'une dispersion d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (50 %), ceci à la température ambiante.On chauffe le mélangeréactiônnel à 80°, 15 à l'abri de l'humidité, pendant 1 heure. Puis on ajoute goutte à goutte en remuant, à une température intérieure de 20°, 119 g de bromure de n-butyle. On chauffe ensuite le mélange à 50° pendant 3 heures, on le refroidit et on le verse sur 7000 ml d'eau glacée. On extrait l'huile précipitée avec 3000 ml d'éther. On sé-20 pare la solution éthérée,. on la lave avec 800 ml d'eau et 800 mi d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On distille l'ester méthylique restant de l'acide N-(n-butyl)-N-(a,, a, a-trifluoro-m-tolyl)-anthranilique par distillation fractionnée 25 sur une colonne d.e Vigreux,pt. d'éb. 117-119°/0,01 torr. 6.2.a"En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1.a on obtient l'ester éthylique de l'acide N-éthyl-N-(a,a,a-trifluo-ro-m-tolyl)-anthranilique, pt. d'éb. 126°/0,01 torr,-à partir de 150 g d'acide N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-anthranilique. 30 6.3.a En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1.a on obtient l'ester éthylique de l'acide N-éthyl-N-(3-chloro-o-to-lyl)-anthranilique, pt. d'éb. 134-35°/0,001 torr, à partir de 261,0 g d'acide N-(3-chloro-o-toylyl)-anthranilique. 6.1.b Alcool o— l~N-(n-butvl)-a,a.a-trifluoro-m-toluidino1-35 benzyliaue A une solution de 139,0 g d'ester méthylique de l'acide N-(n-butyl)-N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-anthranilique dans 3000 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte, à 5°, sous azote, 624 ml d'une solution 0,43 molaire d'hydrure doubl- de li-40 thium et d'aluminium dans de l'éther. On remue le mélange réaction bad qfllqwal 69 24322 - 19 - 2013186 nel pendant 16 heures à 5° sous atmosphère d'azote. On traite ensuite le mélange goutte à goutte avec 16,5 ml d'eau, 16,5 ml de lessive de soude à 15 % et encore 50 ml d'eau. Puis on filtre le mélange réactiônnel et on évapore le filtrat à siccité à 40° sous 11 torr. On chromatographie le résidu sur 2400 g 5 d'alumine neutre. On réunit les fraction 1-5, qui ont 'été éluées chacune avec 1000 ml d'éther et on les évapore à siccité sous 11 torr. On chromatographie le résidu, une huile sur 2400 de gel de silice. On réunit les fraction 7-14, que l'on élue chacune avec 1000 ml d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole (4:6) 10 et on les distille, l'alcool o-[N-(n-butyl)-a,a,a-trifluoro-m-toluidino]-benzylique bout à 126-130°/0,005 torr. 6.2.b En opérant, de manière analogue à l'exemple 4.1. b on obtient l'alcool o-(N-éthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzy-lique, pt. d'éb. 120°/0,001 torr, à partir de 90 g d'ester éthy- 15 lique de l'acide N_éthyl-N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-anthranili-que, pt. d'éb. 126°/0,01 torr. 6.3.b En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1 b on obtient l'alcool o-(N-éthyl-3-chloro-o-toluidino)-benzylique, pt. d'éb. 136-140°/0,001; torr, à partir de 31,8 g d'ester éthyli- 20 que de l'acide N-éthyl-N-(3-chloro-o-tolyl)-anthranilique, pt. d'éb. 134-136°/0,001 torr. 6.1. c En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1.c on obtient 1'a-bromo-N-(n-bûtyl)-a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-o-toluidine (huile, à partir.de 16,0 g d'alcool o-[N-(n-butyl)- 25 a,a,a-trifluoro-m-toluidinoj-benzy1ique, pt. d1 éb. 126-130°/ 0,005 torr. 6.2.C En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1.c on obtient "1 ' a-bromo-N-éthyl-N- (a, a, a-trif luoro-m.- tolyl )-o-toluidine (huile), à partir de 10,9 g d'alcool o-(N-éthyl-a,a,a- 30 trifluoro-m-toluidino)-benzylique, pt. d'éb. 120/0,001 -torr. - 6.3.C En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1.c on obtient 1'a-bromo-N-éthyl-N-(3-chloro-o-tolyl)-o-toluidine (huile),à partir de 18,0 g d'alcool o-(N-éthyl-3-chloro-o-tolui-dino)-benzyliqu=, pt. d'éb. 136-140°/0,001 torr. 35 6.1.d En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1.d on obtient 1' [o-(N-n-butyl-a, a, a-trifuloro-rn-toluidino)-phényl]-acétonitrile', pt. d'-^b. 126-130°/0,005 torr, à partir de 14,5 g d'a-bromo-N-(n-butyl)-N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-o-toluidine (huile). 40 BAD ORIGINAL 69 24322 - 20 - 2013186 6.2.d En opérant de manière analogue à l'exemple 4.1.d on obtient 1'[o-(N-éthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-phényl]-acétonitrile, pt. d1-'b. 134-135°/0,01 torr, à partir de 8,9 g d'a-bromo-N-éthyl-N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-o-toluidine (hui- 5 le). 6.3.d En opérant de manière analogue à 1'exemple 4.1.d on obtient 1'[o-(N-éthyl-3-chloro-o-toluidino)-phényl]-acéto-nitrile, pt. de f. 96-97° (dans l'éthanol), à partir de 15,5 g d'a-bromo-N-éthyl-N-(3-chloro-o-tolyl)-o-toluidine (huile). 10 Exemple 7 7.1. 5-fo-(3-chloro-o-toluidino)-benzvll-tétrazole On fait bouillir à reflux pendant 3 heures une solution de 2,3 g de 5-[N-formyl-o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-té-trazoledans 50 ml d'une solution éthanolique à 7 % d'hydroxy-15 de de sodium, on la refroidit et on l'évaporé à siccité à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 150 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 50 ml d'éther, on la sépare et on l'aci difie avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait l'huile précipitée avec 100 ml d'éther. On extrait la solution éthérée 20^ avec 20 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous 11 torr. On cristallise lfe résidu dans un mélange d'éther et. d'éther de pétrole. Le 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole fond à 153-155°. 7.2. En opérant de manière analogue" à l'exemple 7.1 on 25 obtient: le 5-[o- (2, 3-xylidino)-"b.enzyl]-tétrazole, pt. de f. 169-171° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole), préparé à partir de 2,0 g de 5-[N-formyl-o-2,3-xylidino)-benzyl] tétrazole. On obtient les corps de départ de la manière suivante: 30 7.1.a Alcool o-(3-chloro-o-toluidino)-benzvllaue On met en suspension 18,15 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu et on re' froidit en agitant à,5n. On ajoute lentement goutte à goutte, sous azote,une solution de 50,0 g d'acide N-(3-chloro-o-tolyl)-35 anthranilique dan? 200 ml de tétrahydrofuranne absolu. Puis on fait bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on le -traite goutte à goutte avec 18,2 ml d'eau, 18,2 ml de lessive de soude à 15 % et encore 54,5" ml d'eau. On filtre le mélange réactiônnel et on évapore le filtrat à sic'ci-40 té à 40° sous 11 torr. On disscut le résidu dans 400 ml d'éther f • bad original 69 24322 - 21 - 2013186 On lave la solution éthérée avec 50 ml d'eau, 150 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium et 50 m] d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. On distille le résidu sous vide poussé. L'alcool o-(3-chloro-5 o-toluidino)-benzylique bout à 160°/0,01 torr, pt. de f. 51-52° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). 1.2.a En opérant de manière analogue à l'exemple 7.1.a on obtient: l'alcool o-(2,3-xylidino)-benzylique, pt. de f. 74-75° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, préparé à 10 partir de 250 g d'acide 2,3-xylyl-anthranilique. 7.1.b a-chloro-N-(3-chloro-o-tolvl)-o^-toluidine A une solution de 6.0 g d'alcool o-(3-chloro-o-toluidino) benzylique dans 50 ml d'éther absolu on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique éthéré pentanormal. On agite le mélange pendant 5 15 minutes, les cristaux précipités passant en solution. Après une nouvelle addition de 200 ml d'éther on secoue la solution pendant 15 minutes et on- la concentre à 40° sous 11 torr. On traite le résidu dans un peu d'éther et d'éther de pétrole (1:1). On filtre les cristaux précipités et on les traite avec 30 ml d'eau 20 et 200 ml d'éther. On agite le mélange et on sépare la solution éthérée, on la lave avec 30 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous 11 torr. On continue à faire réagir 1'a-chloro-N-(3-chloro-o-tolyl)-o-toluidjne encore imprégnée d'éther. 25 ?.2.b En opérant de manière analogue à l'exemple 7.l.b on obtient 1'a-chloro-N-(2,3-xylyl)-o-toluidine, a partir de 15 g d'alcool o-(2, 3-xylidinc)-benzylique. 7.1.c f0-(3-chloro-o-toluidino)-phénvl7-acétonitrile A une suspension de 1,3 g de cyanure de sodium dans 80 30 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute à 40° en remuant une solution de 5,5 gd'a-chloro-N-(3-chloro-o-tolyl)-o-toIuidine brute dans 20 ml de diméthylsulfoxyde. On r-mue le mélange pendant 90 minutes à 40° et on le dilue avec 800 ml d'eau glacée. On extrait la solution trois fois avec chaque fois 400 ml d'acétate d'éthyle 35 On lave les solutions d'acétate d'éthyle avec 100 ml d'eau et ensuite 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on lessèche sur sulfate de sodium et on les évapore à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 50 ml d'éther. On filtre la solution éthérée à travers un couche d'alumine neutre. On évapore 40 le filtrat à siccité nous 11 torr. On cristallise le résidu 3ad original, 69 24322 - 22 - 2013186 dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'[o-(3-chloro-o-toluidino )-phényl]-acétonitrile fond à 36-38°. 7.2.c En opérant de manière analogue à l'exemple 7.1.c on obtient: 1'[b-^2,3-xylidino)-phényl]-acétonitrile, pt. de f. 5 95-96° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole), à partir de 9g d'a-chloro-N-(2,3-xylyl)-o-toluidine. 7.1.d a-cvano-N-(3-chloro-o^olvI)-o-formo-toluidide On remue pendant une heure à 40-50° un mélange constitué de 8,5 ml d'acide formique et 17,5 ml anhydride acétique. On ajou-10 te ensuite par portions 2,4 g d'[o-(3-chloro-o-toluidino)-phénylJ-acétonitrile et on remue le mélange pendant 6 heures à 40°. Puis on verse la solution en remuant dans 100 ml d'eau chaude (40°), on remue pendant 20.minutes et on verse le mélange sur de la glace On extrait l'huile précipitée avec de l'éther. On sépare la so-15 lution éthérée, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on filtre à travers une couche d'alumine neutre. On évapore le filtrat à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'étheret d'éther de pétrole. L'a-cyano-N-(3-chloro-o-tolyl)-o-formo-toluidide fond à 114-116°. 20 7.2.d En opérant de mani-re. analogue à l'exemple 7.1.d on obtient* 1'a-cyano-N-(2,3-xylyl)-o-formo-toluidide, pt. de f. 119-121° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, préparé à partir de 6,0 g d'[o-(2,3-xylidino)-phényl]-acétonitri-le. 25 7.1.e 5-fN-formvl-o-(3-chloro-o-toluidino)-benzvlT-tétra- zole On ajoute 1,92 g d'azide de sodium et 1,54 de chlorure d'ammonium à une solution de 5,9 g d'a-cyano-N-(3-chloro-o-to-lyl)-o-formo-toluidide dans 60 ml de diméthylformamide. On fait 30 bouillir la suspension à reflux pendant 36 heures. Puis on évapore le. mélange à siccité à 60° sous 0,01 torr. On traite le résidu avec 100 ml d'eau glacée et 20 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium. On extrait la solution alcalino-aqueuse avec 30 ml d'éther, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 35 binormal et on extrait l'huile précipitée avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 11 torr. Le 5-[N-formyl-o-(3-chloro-o-toluidino )-benzyl ]- tétrazole cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, pt. de f. 175-176°. 40 7. 2. e b-\N-formyl-o- (2, 3-xylid j.no )-benzvl 1- tétrazole 3AD ORIGINAL 69 24322 - 23 - 2013186 On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes un mélange de 3,38 g d'azide de sodium et 2,28 g de chlorure d'aluminium dans 22 ml de diméthylformamide absolu. Au! mélange^ref roidi on ajoute une solution de 4,0 g d'a-cyano-N-(2,3-xylyl)-o-formo-5 toluidide dans 8 ml de tétrahydrofuranne absolu. Puis on remue le mélange pendant3 jours, ceci à reflux, on le refroidit, on le dilue avec 50 ml d'eau glacée èt on l'évaporé à 60° sous 11 torr. On traite le résidu avec 20 ml d'acide chlorhydrique binormal et on extrait le mélange avec 60 ml de chloroforme. On extrait 10 la solution chloroformique avec_20 ml de lessive de soude binormale. On ?épare la solution alcalino-aqueuse, on la traite avec du charbon actif et on la filtre. On acidifie le filtrat avec de de l'acide chlorhydrique conentré. On extrait les cristaux précipités avec de l'éther. On sèche la solution éthérée 15 sur sulfate de sodium et on évapore sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. Le 5-[N-formyl-o-(2,3-xylidino)-benzyl]-tétrazole fond à 188-191°. Exenrol- 8 8.1. En opérant de manière analogue à 1 exemple 7.1. 20 on obtient le 5-(o-anilino-benzyl)-tétrazole, pt. de f. 141-142° (dans le benzène), à partir du 5-(N-formyl-o-anilino-benzyl)-té-trazole. 8.1.a Ester --'N-T)hényl-formamido)-benzyliau- de l'acide formicne 25 On remue à 40° pendant une heure -un mélange constitué de 63 ml d'acide formique =t 130 ml d'anhydride acétique. Puis on ajoute par portions 19,9 g d'alcool o-anilino-benzylique et on remue le mélange à 40° pendant 3 heures et à la température ambiante pendant 16 heures. On verse la solution en remuant dans 30 1000 ml d'eau chaude (40°), on remue pendant 20 minutes et on refroidit à la température ambiante. On extrait l'huile précipitée avec de l'éther. On lave la solution éthérée trois fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On distille le résidu au tube à boules. L'ester 35 o-(N-phényl-formamido)-benzylique de l'acide formique bout'à 135-140°/0,001 torr. 8. l.b a-hydroxy-N-cihényl-o-formo-toluidide A une solution de 8,08 g de carbonate de sodium et de 100 ml d'eau on ajoute goutte à goutte en remuant à la tempéra-40 ture ambiante "une solution constitué de 19,4 g d'ester o-(N- BAD ORIGINAL 24322 - 24 - 2013186 phényl-formamido)-benzylique de l'acide formique et de 300 ml d'éthanol. On remue le mélange penant 5 heures à la température ambiante et on le verse sur 3000 ml d'eau glacée. On extrait l'huile précipitée avec de l'éther. On lave la solution éthérée 5 avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 11 torr. On chromatographie le résidu sur 800 g de gel de silice. Les fractions 6-9, éluées chacune avec 1000 ml d'éther contiennent 1 ' ct-hydroxy-N-phényl-o-f ormo-toluidide pur sous forme d'huile jaune. 10 8.1■c a-chloro-N-phénvl-o-formo-toluidide On chauffe lentement sous azote une solution de 9,9 g d'a-hydroxy-N-phényl-o-formo-toluidide dans 334 ml de benzène absolu. A un? température intérieure d'environ 50° on ajoute 0,31 ml de pyridine et, goutte à goutte, une solution'de 5,65 15 ml de. chlorure de thionyle et 28 ml de benzène absolu. On remue le mélange ensuite pendant 30 minutes à 50° et on l'évaporé à siccité à 40° sous 11 torr.On dissout le résidu dans 100 ml d'éther. On extrait la solution éthérée avec 40 ml d'eau et 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium,, on la sèche sur 20 sulfate de sodium et on la concentre sous 11 torr jusqu'à un volume d'environ 30 ml. La solution éthérée d? 1'a-chloro-N- -phényl-o-formo-toluidide est utilisée telle quelle pour la prochaine réaction. 8.1.d.q-cvano-N-phénvl-o-formo-toluidide 25 A une solution-de 3,06 g de cya.namide. de sodium'dans 197 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute en "remuant à la température am biante une solution d'environ 10,0 g d ' a-chloro-N-p'henyl-o-f ormo toluidide brut dans 30 ml d'éther. Puis on remue le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante, et on le verse ensuite 30 sur 1000 ml d'eau glacée. On extrait 1'.huile jaune précipitée avec 800 ml d'acétate d'éthyle. On lave.la solution d'acétate d'éthyle avec 200 ml d.'eau et .200 ml de chlorure de sodium satu.r et on l'évaporé à siccité à 40" sous 11 torr. L'a-cyano-N-phényl o-formo-toluidide se présente sous forme d'huile. 35 8.1.e En opérant de manière analogue à 1'exemple 7.1.e on obtient le 5-[N-formyl-o-anilino-benzyl]-tétraz.ole, pt. de f. 159-160° .(dans de l'acétate d'éthyle), à partir de 4,5 g d'a-cyano-N-phényl-o-formo-toluidide. Exemple 9 40 9.1. 5-fo-(3-chloro-o-toluidino)-benzvl1-tétrazole 3AD ORIGINAL 69 24322 - 25 - 2013186 On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes un. mélange de 1,91 d'azide de sodium et 1,3 g de chlorure d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute à la solution refroidie unesolution de 2,2 g d'[o-(3-chloro-o-toluidino)-phényl]-acé-5 tonitrile dan° 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 3 jours, on le refroidit, on le dilue avec 50 ml d'eau glacée et on 1- concentre sous 11 torr à 60° jusqu'à un volume d'environ 30 ml. On traite lo mélange aqueux avec 20 ml d'acide chlorhydrique binormal et on l'extrait avec 100 10 ml de chloroforme. On sépare la solution chlorformique et on l'extrait avec de l'eau, puis avec 20 ml de lessive de soude binormale. On sépare la solution alcaline aqueuse, on la traite au charbon actif et on la filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydriqu- concentré. On extrait les cristaux précipités 15 avec de l'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 11 torr à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le 5-[•o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole fond à 153-155". 9.2. En opérant de manière analogue à l'exemple 9.1 20 on obtient: le 5-[o-(2,6-dichloro-anilino)-benzyl]-tétrazole, pt. de f. 186-188° (dans de l'acétate d'éthyle), à partir de 4,5 g d'[o-(2,6-dichloro-anilino)-phényl]-acétonitrile, pt. de f. 71-72°, Exemnl- 10 25 10.1 5- ["o- (N-n-propvl-q, a, a-trifluoro-m-toluidino)-ben- zyll-tétrazole A une suspension de 1,92 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium (dans de l'huile minérale) dans 27 ml de diméthyl-formamide on ajoute goutte à goutte à 0-5° une solution de 6,4 g 30 de 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazole (pt. de f. 128-130°) dans 27 ml de diméthylformamide. On remue la sus-pesnion à la température ambiante pendant 20 minutes. Puis on ajoute goutte à goutta à 0° une solution de 2,46 g de bromure de n-propyle dans 20 ml de diméthylformamide. On remue le mélange 35 pendant 2 heures à la température ambiante et on l'évaporé à siccité à 60" sous 11 torr. On dissout "1e résidu dans 150 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 50 ml d'éther, on la sépare et on l'acidifie avec de 1 acide chlorhydrique concentré. On dissout l'huile précipitée dans 200 ml d'éther. On lave la solution 40 BAD ORIGINAL 69 24322 - 26 - 2013186 éthérée avec de 1 eau, on la sèche sur sulfate d-..- so-ium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On cristallise 1-- résidu dans de l'éther. Le 5-[o-(N-n-propyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-ben-zyl]-tétrazole fond à 132-134°. 5 10.2. En opérant de manière de manière analogue à l'exem ple 10.1. on obtient le 5-[o-(N-éthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidi-no)-benzyl]-tétrazole, pt. de f. 140-142°, à partir de 6,7 g de 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazole. 10.3. En opérant de manière analogue à l'exemple 10.1. o 10 on obtient le 5-[o-(N-éthyl-3-chloro-o-toluidino)-benzylJ-tétra-zole, p',. de f. 159-161°, à partir de 7,3 g de 5-[o-(3-chloro-o-toluidino )-benzyl]-tétrazole. 15 BAD ORIGINAL 69 24322 - 27 - 2013186 REVENDICATIONS "l.Les dérivés du tétrazole répondant à la formule générale I .]? ir I! d) 10 dans laquelle R-^ et . indépendamment l'un de l'autre, représentent cha- 15 cun l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35, R2 représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthy le, le groupe trifluorométhyle ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 et 20 R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, ainsi que les sels que forment ces dérivés avec des hases minérales ou organiques. 2. Les composés principaux définis par la formule généra-25 le I, spcifiés à la revendication 1., à savoir: a) le 5-[o- (a, a, a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazole; b) le 5-[o- (2, 6-dichloro-anilino)-benzyl]-tétrazole; c) le 5-[o-(N-méthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazole; 30 d) le sel de lithium du 5-[o-(a,a,a-trifluoro-m-toluidi no )-benzyl ]- tétrazole; e) le 5-[o-(N-éthyl-a,a,a-trifluoro-m-toluidino)-benzyl]-tétrazole; f) le 5-[o-(N-éthyl-3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazo-35 le; g) le 5-[o-(3-chloro-o-toluidino)-benzyl]-tétrazole; h) le 5-[o-(2,3-xylidino)-benzyl]-tétrazole. 3. Un procédé de préparation des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2., procé- 40 dé caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-(o-anilino-phényl)- 8AD ORIGINAL 69 24322 - 28 - 2013186 acétonitrile éventuellement substitué^répondant à la formule générale II CH2 - Cîï (II) 10 dans laquelle V 15 R 1' Ro et R. représente 1'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire contenant au plus 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant au plus 4 atomes de carbone et ont les significations indiquées a propos de la formule I avec au moins la quantité molaire d'acide azothydrique ou d'un azo-zioe^ ^ ture ou/en ce que l'on hydrolyse un dérivé du tétrazole obtenu, 20 dans lequel R^' est représenté par un groupe alcanoyle. inférieur, afin d'éliminer ce groupe et/ou eh ce que l'on transforme un dérivé du tétrazole obtenu,répondant à la formule générale I^en -un sel avec une base minérale ou organique ou en ce que l'on libère le dérivé du tétrazole de formule générale I du sel tout 25 d'abord obtenu. - 4. Un procédé de préparation des dérivés du tétrazole couverts par la formule générale I et répondant à la formule la, spécifiés aux revendications 1. et 2. , 30 35 (la) 40 BAD ORIGINAL 69 24322 - 29 - 2013186 dans laquelle R^'1 représente le groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle et R^, R2 et R3 ont les significations indiquées à propos de la for-5 mule I, procédé caractérisé enceqael'on transforme un composé répondant à la formule générale Ib 10 (Ib) 15 îl2 dans laquelle R^, R2 et R^. ont les significations indiquées à propos de la formule I, 20 dans un solvant approprié, comme par exemple le- diméthy.lformamide, par réaction avec la quantité bimolaire d'hydrure de sodiun^. en. son sel disodique et en ce que l'on fait réagir celui-ci avec un halogénure d'.alkyle répondant à la formule générale III 25 R4" - X (III) dans laquelle R4rl a la signification indiquées à propos de la formule la et 20 X représente le chlore, le brome ou l'iode, en ce que l'on libère le dérivé du tétrazole de formule générale la du sel tout d'abord obtenu et en ce que l'on tranforme, si on le désire, un dérivé de tétrazole' de formule la obtenu en un sel avec une.base minérale £>il organique. utilise^ notamment 5. Les médicaments/pour le traitement de maladies rhumatismales et arthritiques ainsi que d'autres affections inflammatoires, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule I ou la, spécifiés aux revendications 1. et 2. . . 4n BAD ORtQfNAL