La prése^.ô invention a pour cb.j^à .-li .xi - j.± oasont destiné à abaisser la pression inura-oculaire d- sujets ohea lesquels certe pression est trop élevée. On sait que le glaucome peut st:'ï rocor_-u i ■nr.c 5 élévation de la pression infcra-ocuiiir?. Les osasss Ju .~.Iaucome restent toujours mal élucidées mais certains pensent que cette affection de l'oeil est due à une augmentation de la résistance opposée à l'écoulement externe de l'humeur aqueuse du globe oculaire à l'endroit où le canal de ;Schlemm draine l'oeil. Des 10 tentatives entreprises en vue de corriger ou da réduire cette élévation de résistance n'ont eu que des succès limités et la meilleur substance connue qui ait été utilisée à cette fin est l'alcaloïde connu sous le nom de pilocarpine. L'action de la pilocarpiné demeure d'ailleurs incomprise. 15 D'autres substances qui ont été aussi utilisée dans le traitement du glaucome sont par exemple l'adrénaline et la noradrénaline, qui diminuent des deux tiers environ la pression intra-oculaire des malades traités mais l'usage de ces substances est limité aux glaucomes simples à angle ouvert (obtus) et il 20 est contre-indiqué dans le cas des glaucomes à angle fermé. La ïT-(2-chloro-éthyl)-benzylamine a également été utilisée expérimentalement en solutions très diluées, en lente perfusion intraveineuse goutte-à-goutte, pour le traitement aussi bien du glaucome" simple que du glaucome aigu mais c'est une substance 25 irritante dont l'emploi exige beaucoup de précautions. Quant à la 2-(1 ' -azacyclo-octyl)-éthylguanidine, qui est principalement utilisée contre l'hypertension, elle s'est aussi avérée utilisable dans le traitement des glaucomes, possibilité dont il a été montré qu'elle était due à deux actions associées, à savoir une 30 diminution de la vitesse de formation de 1'humeur•aqueuse et une plus grande facilité d'écoulement de cette humeur de l'oeil malade. La Demanderesse a trouvé que des-solutions aqueuses de certains éthers basiques du thymol apportaient un soulagement 35 aixmalades atteints de glaucome. La présente invention a pour objet un médicament ophtalmique stérile, caractérisé par le fait qu'il comprend une association d'un sel hydrosoluble d'un éther basique du thymol de formule générale 2059433 bad original c0py 70 24776 2 2059483 (dans laquelle- ls symbole R .représente m radical hydroxy, 10 alcoxy ou acyïoxy, le radical alcoxy ou scyloxy n' ayant pas - ' 1 2 plus de 4- atomes de carbone, et R et S représentent chacun un radical alkyle ayant da 1 à 4 atomes de carbone) avec un ou plusieurs agents, utilisables pour des usages thérapeutiques, agents qui sont destinés à ajuster le pH dsua. 15 du sel entre 3,5 et 9,0 et qui sont ajoutée ëans des proportions suffisantes à cette fin» Si le médicament comprend plus d'une dose, il contiendra de préférence aussi un Bactéricide ou tua fongicide, soluoles dans l'eau ou les deux à la fois. De préférence,.les proportions &u: ou des .agents qui 20 sont destinées à ajuster le pH seront.choisies de manière que la solution ait un pH compris entre 5,0 et 8^0, mieux encore, entre 5,5 et 6,0« . Le médicament ophtalmique selon cette invention peut être présenté soit sous la forme d'un mélange, solide des matières 25 indiquées, soit en solutions aqueuses, lesquelles peuvent être ou bien des solutions concentrée® nécessitant une dilution avant d'être employées ou bien des solutions ayant la concentration voulue pour être directement utilisées comme collyres. Les mélanges solides peuvent être obtenus par concentration à partir 50 de l'état congelé et lyophilisation finale de solutions concentrées de leurs constituants, ou encore ils peuvent être préparés par mélange intime du sel hydrosoluble de lséth@r. "basique du thymol,...par exemple un chlorhydrate ou un. .sulfate, avec le ou les agents destinés -à .ajuster...le. pH0 Ces mélanges solides sont 55 de préférence stérilisés lorsqu'ils sont mis en flacons ou après que les flacons, ont été scellés » ■ .. L'agent, qui est ajouté pour ajuster le pïï peut donner un mélange,, qui, lorsqu'il, est. dissous dans lseau à-une.*concentration ]3£opre à l'utilisation,. forme, une solution sensiblement 4-0 isotonique avec les sécrétions des glandes lacrjnnàlesw Si' cette 70 24776 5 3059483 solutioa a.' est pas à peu près isotonioue, v>n ajoutes pa?? exespJ.rf u«i sel comme constitue iid ■•■)up)>v\ê»ent aii-e-s tel que le ehlorux1^ dû soaiuikj qui aoïme^a sc.-iati.oa sssiftiûlemeat isoèoai^ue avec l^a sécrétions lacrymales - 5 Les éthers- basiques du thymol q-.i- «?ont i-tilisé® C0i").i0i-f.ié«eat à la présente invention peuvent être obtenus d'après les indications générales qui sonc données dans le br«r-?*u britannique 3* y'4-5-070.7 par- réaction •lu 4-aôétgmido- tlijaol avec un halopénure de àialkyiasinG-éthyle da formule P ■10 générale H X étant un atoae de ehlcre ou de brome, pour former 1J étHer àialfcylamino-étiiylique correspondant, puis hydrolyse du groupe acétamido avee de lraeiâe ohlorhydrique en vue à3 obtenir- 1 réther àialkylamino-éthyliq'ae du 4-amino-thymol» Après avoir alcalinisé le mélange de réaction et isolé 15 ce dernier .éther, on riiazote celui-ci et on fait bouillir le composé diazoïque en présence de sulfate de cuivre jusqu'à ce que le dégagement drazote cesse. On alcalinisé ensuite le mélange et on fait passer du gas carbonique pour libérer 1*éther dialkylamino-éthyiique du 4—hydroxy-thymol, éther qui peut -20 alors être traité avec un halogénure ou avec l'anhydride dfun alcanoïque ayant de 1 à 4- atomes de carbone pour former 1*éther du 4—acyloxy-thymol correspondant ou bien qui peut être traité avec un agent d®éthérification tel qu'un diazo-alcane ayant de 1 à 4- atomes de carbone, pour obtenir 1'éther correspondant 2> du 4—alcoxy-thymol. Comme ces éthers ont un groupe amino tertiaire, ils sont normalement isolés et purifiés sous forme de leurs sels d'acides solubles dans l'eau, par exemple chlorhydrates ou sulfates. Les éthers du thymol les plus intéressants sont 50 ceux dont le radical R est un radical acétoxy ou méthoxy et 1 2 aussi ceux dont les radicaux R et 3 sont des groupes méthyle ou éthyle. Les agents bactéricides et .îccgicdàes solvibles dans l'eau qui sont de préférence ajoutés peuvent être des sels hydroso-55 lubies de composés organiques du mercure, par exemple un sel d'un hydroxyde d'aryl-mercure comme le nitrate ou l'acétate de phényl-mercure, ou bien des sels hydrosolubles de bases organiques ayant une action bactéricide et fongicide, par exemple un sel du 1,6-bis (parachlorophényl-biguani3c}-»hexaBe ->0 tel que l'acétate. sad original 70 24775 4 2059483 • . Las - substsacss qui petivent |tj?e choisies .pour-ajuster le pH de la, solution entre 2 ,.5 et 9,0 peuvent être des substances gai doaneat en; même temps- me solution.isotonique ou sensiblement isotonique lorsqu'elles sont dissoutes dans lTeau g à un® concentration propre pour l'utilisation, ou bien des mélanges de .deux ou plus de deux matières qui exercent ensemble un effet de tamponnage chimique et doaaâsrt un pH compris entre 3,5 et 9,0 si qui.peuvent ou non donner une solution isotonique lorsqu'elles sont ajoutées à la concentration-convenable• Les 10 constituants des mélanges de .tampoan&ge peuvent être (a) un acide organique ou minéral avec un sel d'un acide organique, par exemple de. l'acide borique et de l'acétate de sodium ou bien de l'acide acétique et de l'acétate de sodium, ,{b) une base d'ammonium avec un sel d'une telle base., par exemple un 15 mélange d'hydroxyde et de chlorure d'ammonium, (c) un mélange d'un sel acide d'un polyaeide avec un sel sensiblement neutre du même ou d'un autre polyacide5 par exemple un mélange de phosphate monosodique et de phosphate disodique ou un mélange de phtalate monopotassique et de phosphate disodique ou encore 20 (d) un système de tamposnage à base de protéines, par exemple à base de gélatine ou de peptones. On notera que certains seulement des systèmes de tamponnage qui viennent d'être indiqués conviennent pour être ajoutés à des mélanges à l'état solide. Lorsqu*il est nécessaire d®avoir une solution qui soit' 25 isotonique avec les sécrétions des glandes lacrymales^ l'addition au mélange d'une proportion convenable de chlorure de sodium ou â*un autre sel approprié pourra assurer"ce caractère isotonique mais le pH de la solution devra toujours être compris entre 3,5 et 9,0. Le chlorure de sodium peut être ajouté à un 30 mélange solide, qui donnera alors une telle solution par dissolution dans l'eau. Les solutions ophtalmiques stériles selon l'invention peuvent être préparées en grandes quantités et à l*état concentré en vue d'effectuer des prélèvements qui sont dilués avant--35 l'emploi ou bien elles peuvent etre.directement préparés® à la concentration finale requise pour une solution physiologique® Ainsi, la teneur des solutions en sel hy&rosoluble de 1-'éther basique du thymol-peut, varier.entre 0,005 et 10 % en poids® Toutes les solutions doivent être.préparées.dans des•conditions 4-0 aseptiques, avec de l'eau purifié©.-.ou stérile et elles doivent bad ORIGINAL 70 24776 5 2059483 être stérilisées par une méthode appropriée, par exemple par filtration, et conditionnées en flacons également dans des conditions aseptiques. Tous les constituants doivent répondre aux normes de la pharmacopée ou du coàéx, lorsque ces aormes 5 existent. Les produits selon l'invention sont plus stables à l'état solide et si l'on envisage un stockage prolongé, il est préférable de les fournir et de les conserver à l'état solide et stérile, dans des récipients scellés, les -solutions aqueuses 10 pouvant être préparées suivant les "besoins aves le produit solide, par addition de celui-ci à de l'eau stérile ou purifiée ou vice versa. On peut préparer le produit stérile solide en mélangeant intimement les constituants solides daas les proportions voulues puis en mettant une quantité déterminée du 15 mélange dans un récipient stérile, en le traitant avec de l'oxyde d'éthylène et en scellant le récipient ou bien, après avoir mis le mélange dans le récipient stérile, on scelle celui-ci est on le soumet à un rayonnement pouvant assurer une bonne stérilisation. 20 II a été dit que le médicament selon cette invention était utilisable pour le traitement des glaucomes et, pour montrer les résultats que l'on peut obtenir dans ce traitement, des essais ont été'effectués sur des sujets ayant des yeux sains ainsi que sur des sujets chez lesquels avaient été diagnostiqués 25 des glaucomes simples chroniques. Les sujets sains ont été divisés en plusieurs groupes afin d'assurer une répartition uniforme de la couleur des yeux (brune et bleue) ainsi que des hommes et des femmes. Dans tous les cas, la pression intra-oculaire des 30 deux yeux a été mesurée avec l'appareil "Goldmana. Âpplanation Tonometer", qui permet de déterminer 1© degré d'aplatissement de la surface de l'oeil à la suite de l'application d'une force donnée sur cette surface ou encore d© déterminer la force nécessaire pour aplatir une zone donnée'de la surface de l'oeil, 35 les résultats ainsi obtenus permettant de calculer facilement la pression intra-oculaire. La pression intra-oculaire moyenne normale de l'oeil humain pendant le jour est de 15,1 mm de mercure et lorsqu'elle dépasse 21 mm, lé cas est considéré comme nécessitant un examen. Pour effectuer les essais-, on 4-0 instille dans un seul oeil une goutte d'une solution à 0,5 % 70 24776 6 2059483 de chlorhydrate de -4—acétoxy-thymoxyéthyl-diméthylamine, tamponnée à pH 5,5 avec un tampon au "borate et contenant un agent antimicrobien, tandis que l'autre oeil n'est pas traité et sert de témoin de comparaison. La pression intra-oculaire est 5 ensuite déterminée 60 minutes après 1*instillation» On. a observé une diminution de la pression intra-oculaire chez les sujets ayant des yeux sains et en soumettant les variations observées à 1'analyse statistique suivant l'essai "t" de Student (consulter "Pyinciples of Médical Statistics", 10 Bardford Hill, page 146), on a trouvé une diminution statistiquement importante de la pression intra-oculaire : t =4,82 ; p = 0,001. Pour les sujets atteints de glaucome chronique simple on a pris 6 malades ayant chacun des pressions intra-oculaires 15 des deux yeux supérieures à 35 mm de mercure, pressions déterminées au moyen d'un appareil "Goldmann Applanation Tonometer", on a instillé une goutte de la même solution que ci-dessus, à 0,5 % du chlorhydrate de 4—acétoxy-thymoxy-éthyl-diméthylamine dans un oeil seulement de chacun des malades et on a mesuré 20 la pression intra-oculaire des deux yeux 60 minutes après cette instillation. On a ensuite soumis les variations de la pression intra-oculaire à l'analyse statistique, ce qui a donné une diminution statistiquement importante de la pression intra-oculaire , soit t = 8,34 et p ^>0,001. 25 On a de plus constaté que le pouvoir d* accommodation des yeux traités n'était pas réduit, ce qui est ensstte opposition avec le traitement traditionnel à la pilocarpine qui diminue le pouvoir d1 accommodation de l'oeil. Les exemples suivants, qui ne sont nullement limi-30 tatifs de la portée de cette invention, décrivent plusieurs formes du présent médicament® EXEMPLE 1 : On prépare un mélange intime des matières suivantes î Parties en poids 35 Chlorhydrate de 4-acétoxy- thymoxyé thyl-diméthylaminé 565 Acide borique cristallisé • 1610 Acétate de sodium • ■ . - 90 Nitrate phényl-mercuri gue 2, 70^4776 ? . 205946: :s. isso.LTcs.fc ce aélftage àssis r> :-. V san p---:: a^oia? ••.' r&. '-lov-'.'y ^03000 rnrties en poids ; n ;-b--'5..TJ ine .^"U;ti©a &c»i--'5r.*v?- à yS â-:- '-^.aine et à p?' - 1FS?ÏPT:S P ■ mélange i--.-c.lafi d-z «••= matières suivant© g- ?srttés ea poids Chlorhydrate de ^-acëtoxy- •Ghysios.yët;âjl-diméoiXjla2}iHe 5^5 phosphate aonopotassi-gue 563 10 Phosphate disodique anhydre 5€® lîiirate phenyl—mereorique 2 En dissolvant ce mélange dans de l'eau pour avoir au total 100.000 parties en poids9 an obtient: une solution aqueuse â 0,5 ^ de l'aminé et à pH 7,0» WISEIELS5 On dissout; les matières suivantes dans de l3eau purifiée î Parties en poids Chlorhydrate de 4'-acétoxy-20 thymoxyéthyl-dimétî^laiiiine 113 Acétate de sodium *1360 ■Acide acétique cristallisable 300 Acétate de chlorhexidine 10 -et on complète la solution à 100s000 parties en poids avec de 25 l'eau purifiée r. Le pE de cette solution est 4,5= . 333HELE. 4 % On prépare une solution sensiblement isotonique -avec-le liquide lacrymal en dissolvant les matières suivantes dans de 11 eau purifiée s 30 Parties en poids Chlorhydrate de ^-acétoxy- thymoxyéthyl-diméthylamine 500 Chlorure de sodium 800 Nitrate phényl-mercurique 2 55 On complète la solution à 100.000 parties en poids avec de"1'eau purifiée. Le pH de cette solution est de 5S5» "''ESKTLBT3"! ~ """"" " On prépare une solution sensiblement isotonique avec le liquide lacrymal en dissolvant les matières suivantes dans -0 de l'eau purifiée : bad original 70 24776 8 2059483 Parties en poids Chlorhydrate de ^-acétoxy-» thymoxyéthyl-diméthylaaiiiie ~ 500 Acide torique 1S0 5 On complète la solution'à i00«000 parties ea poids avec de l'eau purifiée° Le pH d© eeti;e solution est de 5»3° Quand on instille dans des yeasî se sujets Imaiaiiâs des solutions aqueuses qui ont été préparées de la manière décrite dans les exemples précédents, en observe une diminution 10 de la pression intra-oculaire, détersiaé© à l'aide d'un appareil "G-oldmazm Âpplanation Tonometer"« 70 24776 2059483 REVENDICATIONS 1.» Médicament ophtalmique stérile, caractérisé par le fait qu'il comprend une association d'un s@l hydr o soliible d'un éther basique du thymol de formule générale 5 10 CH(GH5)2 (dans laquelle le symbole H représente un radical hydroxy ou bien tin radical alcoxy ou acyloxy n'ayant pas plus de 4- atomes 1 2 de carbone et R et S représentent chacun un radical alkyle 15 ayant de 1 à 4- atomes de carbone) avec un ou plusieurs agents utilisables pour des usages thérapeutiques, agents qui sont destinés à ajuster le pH d'une solution aqueuse du sel et qui sont ajoutés dans des proportions telles que ce pH soit compris entre 5,5 et 9,0. 20 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient en outre un bactéricide ou un fongicide solubles dans l'eau ou les deux à la fois. 5«- Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le ou les agents qui sont destinés à 25 ajuster le pH donnent un pH compris entre 5,0 et 8,0. 4-.- ilédicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le ou les agents qui sont destinés à ajuster le pH donnent un pH compris entre 5,5 et 6,0. 50 5Médicament selon l'une quelconque des revendications 2 à 4-, caractérisé par le fait que l'agent 'bactéricide et fongicide solubie dans l'eau est un sel d'un hydroxyde aryl-mercure. 6.- Médicament selon l'une quelconque des revendi-p5 cations 2 à 4, caractérisé par le fait que l'agent bactéricide et fongicide est un sel hydrosoluble d'une base organique ayant une action bactéricide et fongicide. R P 3 F 12 l^x];-="0CH2CH2KE !E^ 2059483 7.- Médicament selon 1'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il contient aussi du chlorure de sodium ou un autre sel approprié, dans une proportion telle que l'on puisse obtenir une solution de ce 5 médicament qui soit isotonique avec les sécrétions lacrymales. 70 24776