i 2042327 La présente invention est relative à un nouveau procéda de préparation de composés de 3-monoacylates de lincomycine, notamment de nouveaux composés de 3-monoacylates de lincomycine ha-logénés en position 7, choisis dans le groupe comprenant les bases 10 15 dans laquelle R représente un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, R^ est un alkyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, R2 est alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement ou représente l'hydrogène, X représente le radical hydroxy, le chlore, le brome ou l'iode, et Ac est le radical acyle d'un acide 20 carboxylique hydrocarburé contenant de 1 à 18 atomes de carbone inclusivement. Dans la formule I précédente, la ligne ondulée verticale est utilisée pour indiquer que le groupe R^ peut être dans la position cis (en dessous du plan du noyau) ou dans la position trans (au-dessus du plan du- noyau) par rapport au groupe 25 carbonyle. La ligne ondulée horizontale ' est utilisée pour indiquer que les deux épimères doivent être inclus dans le groupe, la configuration 7-(R) (ou D-érythro) et la configuration 7-(S) (ou L-thréo). Ces composés-de 3-monoacylates de lincomycine peuvent-être utilisés comme agents antibactériens, par exemple pour 30 empêcher la croissance du Staphylococcus. aureus et du Sarcina lutea sur des installations dentaires ou médicales souillées de ces organismes. Les nouveaux esters 3-monoacylates 7-halogénés sont particulièrement avantageux car ils ont une activité antibactérienne plus élevée que les esters 7-hydroxy. 35 Le nouveau procédé de 3-monoacylation sélective de com posés de lincomycine de l'invention comprend le mélange d'une solution du composé de lincomycine ou de son sel d'addition d'acide avec l'anhydride d'acide ou l'halogénure d'acyle d'un acide car- 8AD ORIGINAL 70 13421 2 2042327 boxylique hydrocarbure ,et d'une aminé tertiaire fortement basique, comportant un empêchement stérique, et la réaction sous des conditions modérées. Le nouveau procédé de l'invention peut être utilisé 5 pour fabriquer des composés de 3-monoacylates de lincomycine , notamment les 3-monoacylates de 7-désoxy-7-halolincomycine, répondant à la formule (I) donnée ci-dessus, dans laquelle R représente un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, est un alkyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, situé en dessous du 10 plan du noyau de pyrrolidine tel que représenté pour donner la configuration cis par rapport au.carbonyle, ou au-dessus du noyau pour donner la configuration trans, R£ est un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement ou l'hydrogène, X représente le radical hydroxy, le chlore, le brome ou l'iode, situé à la gauche de 15 la ligne verticale tracée pour donner la configuration 7(R), ou à la droite de cette ligne pour donner la configuration 7 (S), et Ac est le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarburé de 1 à 18 atomes de carbone inclusivement. Des exemples de groupes alkyles de 1 à 8 atomes de carbone sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, 20 l«/butyle, le pentyle, l'hexvle, l'heptyle et l'octyle, ainsi que leurs formes isomères. Des radicaux d'acyle d'acides carboxyliques hydrocarburés convenables sont les radicaux de (a) les acides carboxyliques aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, saturés ou non saturés, par exemple les acides formique, acétique, propioni-25 que, butyrique, isobutyrique, tert-butylacétique, valérique, iso-valérique, caproîque, caprylique, décanoïque, dodécanoïque, acrylique, crotonique, undécylénique, hexynoïque, heptynoîque, octy-noîque, etc; (b) les acides carboxyliques alicycliques substitués, saturés ou non saturés, par exemple les acides cyclobutanecarbo-30 xylique, cyclopentanecarboxylique, cyclopentènecarboxylique, mé-thylcyclopentènecarboxylique, cyclohexanecarboxylique, diméthyl-cyclohexènecarboxylique, dipropylcyclohexanecarboxylique,etc; (c) les acides carboxyliques aliphatiques alicycliques substitués, saturés ou non saturés, par exemple les acides cyclopentaneacéti-35 que, cyclopentanepropionique, cyclopentèneacétique, cyclohexane-butyrique, méthylcyclohexaneacétique, etc; (d) les acides carboxyliques aromatiques, par exemple les acides benzoïque, toluxque, naphtoïque, éthylbenzoïque, isobutylbenzoîque, méthylbutylben- 8AD ORIGINAL 70 13421 3 2042327 zoïque, etc; et (e) les acides carboxyliques aromatiques-aliphatiques, par exemple les acides phénylacétique, phénylpropionique, phénylvalérique, cinnamique, phénvlpropiolique , naphtylacétique. etc. 5 Les nouveaux composés de 3-monoacylates de lincomycine de la formule précédente existent sous la forme non protonée (base libre) ou sous la forme protonée (sel d'addition d'acice), suivant le pH de l'ambiance. Ils forment des protonates stables, c'est-à-dire deç^sels d'addition d'acide, par neutralisation de la 10 base libre avec des acides appropriés. Des sels de composés de 3-monoacylates de lincomycine peuvent être préparés par neutralisation de la base libre avec l'acide approprié jusqu'en dessous d' un pH d'environ 7,0, avantageusement jusqu'à environ un pH de 2 à 6. Des acides convenant à cet effet sont les acides chlorhydrique, 15 sulfurique, phosphorique, thiocyanique, fluosilicique, acétique, succinique, citrique, lactique, maléique, fumarique, pamoïque, cholique, palmitique, mucique, camphorique, glutarique, glycoli-que, phtalique, tartrique, laurique, stéarique, salicyclique, 3-phénylsalicyclique, 5-phénylsalicyclique, 3-méthylglutarique, or-20 thosulfobenzoïque, cyclohexanesulfamique, cyclopentanepropionique, 1,3-cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclohexènecarboxylique, octa-décénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesuifonique, benzène-sulfonique, héliantbique, de Reineclce, azobenzènesulfonique, oc-tadécylsulfurique, picrique, etc. 25 Des sels d'addition des composés de 3-monoacylates de lincomycine de la présente invention peuvent être utilisés pour les mêmes besoins que les bases libres. On peut également les utiliser pour améliorer les bases libres, à savoir en préparant les sels d'addition d'acide des bases libres.,en les soumettant à des 30 procédés de purification, et en reconvertissant les sels en les bases libres par neutralisation avec un alcali ou par contact avec une résine anionique, avantageusement jusqu'à un pH d'environ 7,5 à 8,5, les bases libres étant ainsi améliorées. D'une manière générale, les sels d'addition d'acice 3 5 des composés de 3-monoacylates de lincomycine sont les formes préférées pour l'utilisation, spécialement lorsqu'on envisage des solutions aqueuses alcalines des composés. Ceci est dû au fait qu'il y a une tendance pour les 3-monoacylates sous la forme de 70 13421 4 2042327 base libre à être quelque peu instables dan;; des solutions mcJcré-ment alcalines ,et on devrait éviter des valeurs de pH supérieures à environ 6,5-7. A l'autre extrémité , on devrait éviter des valeurs de pH inférieures à environ 2 dans des solutions aqueuses 5 de 3-monoacylates de lincomycine sous la forme de base libre ou sous 1a- forme d'un sel d'addition d'acide, pour réduire au minimum l'instabilité catalysée par acide. Les esters monoacylates de lincomycine sont décrits dans le brevet des Etats-Unis n° 3.326.891. Le nouveau procédé de 10 la présente invention apporte également des composés nouveaux de 3-monoacylates de lincomycine, dans lesquels le groupe hydroxyle au carbone 7 est substitué par un halogène, notamment le chlore, le brome ou l'iode. Des nouveaux composés 3-monoacylates de ce genre, spécialement ceux dans lesquels le 7-hydroxyle est substi-15 tué pour donner 7(S)-chloro, ont un pouvoir antibactérien accru par rapport au composé 7-hydroxy et on peut les utiliser pour les mêmes besoins que le composé 7-hydroxy correspondant mais en des quantités moindres. Les composés de 3-monoacylates de lincomycine de la formule I, dans laquelle représente de l'hydrogène, ont 20 des propriétés antibactériennes similaires et, de plus, ils ont une activité gram-négative améliorée. La lincomcyne elle-même (méthyl 6, 8-didésoxy-6-(l-mé-thyl-4-propyl-L-2-pyrrolid inecarboxamido)-1-thio-D-érythro-D-ga-lacto-octapyranoside) est un antibiotique obtenu à titre de pro-25 duit d'élaboration d'un actinomycète producteur de lincomycine. Des procédés de production, de récupération et de purification de la lincomycine et de ses sels par addition d'acide sont décrits dans le brevet des Etats-Unis n° 3.086.912.' On peut préparer d'autres composés de départ de lincomycine non acylés, 'c'est-à-dire 30 dans lesquels il y a un groupe OH à la position 3, comme dans la formule II suivante, par des procédés décrits dans divers brevets, publications et demandes de brevet tels qu'énumérés ci-après. Avec référence aux composés de la formule II suivante: 6A0 ORIGINE 70 13421 5 2042327 10 dans laquelle : R = alkyle jusqu'à 6 atomes, de carbone = cis ou trans alkyle jusqu'à 8 atomes de carbone II 15 ^2 = hydrogène ou alkyle jus qu'à 8 atomes de carbone X : (S ) -OH X = (R) - ou (S)-Cl,-Br ou -I On peut citer : Brevet des Etats-Unis n° 3380992 (Spécification et Exemple 12) Brevet des Etats-Unis n° 3380992 (Spécification et Exemple 1) Brevet des Etats-Unis n° 3380992 (Spécification et Exemples 1E et 1G H) Brevet des Etats-Unis n° 3380992 (Spécification et Exemple 11-D) Brevet belge n" 676.202 20 Un procédé antérieur de fabrication de monoacylates de lincomycine, notamment des 3-monoacylates de lincomycine,est décrit dans le brevet des Etats-Unis n° 3.326.891. Il consiste à faire réagir la lincomycine avec 1'halogénure d'acyle ou l'arihydri de l'acide carboxylique choisi en présence d'un agent de liaison 25 acide , par exemple une aminé tertiaire, comme la pyridine (préférée) ou une trialkylamine (par opposition à une trialkylamine présentant un empêchement stérique suivant la présente invention) à une température non supérieure à environ 100°C, pour achever la réaction. A des rapports molaires de 1'halogénure d'acyle ou de 30 l'anhydride d'acide à la lincomycine, inférieurs à 4/1, le produit de réaction est décrit comme étant normalement un mélange de composés diversement acylés, c'est-à-dire divers mono-, di-et triacylates. isomères de position. A partir d'un tel mélange, le 3-monoacylate désiré doit être séparé par des moyens compliqués 35 et coûteux, par exemple une distribution à contre-courant ou une chromatographie de partage. On a cité également dans le brevet des Etats-Unis n° 3.326.891 que les monoacylates peuvent être produits "en formant d'abord un acylate supérieur, par exemple un 70 13421 s 2042327 tétraa'cylate, en hydrolysant avec un acide et en séparant le mono-acylate désiré parmi les divers produits hydrolytiques apparentés. Cet autre procédé est ainsi un procédé à deux phases, non spécifique pour les 3-monoacylates, et il exige une séparation compli-5 quée du 3-monoacylate désiré parmi les autres acylates et d'autres produits. Une monoacylation directe de composés de lincomycine de la formule II pour obtenir presque exclusivement le 3-monoacy-lalpe est à considérer comme inattendue , car le groupe 3-hydroxy-10 le du composé n'est que l'un des 3 ou 4 groupes hydroxyles secondaires de la molécule, et on aurait normalement dû s'attendre à ce que les autres groupes hydroxyles secondaires, à savoir les groupes 2-, 4- et (s'il y en a) 7-hydroxyles nécessitent une protection par un groupe protecteur approprié. On a cependant trouvé 15 que , suivant la présente invention, de façon inattendue, une monoestérification directe très sélective à la position 3 de composés de lincomycine peut être réalisée sous des conditions modérées contrôlées sans utilisation de groupes protecteurs, et ce en obtenant un rendement élevé. 20 Une monoacylation directe sélective d'un composé de lincomycine de la formule II, dans laquelle R, R^, R2 et X ont la définition donnée précédemment, ou d'un sel par addition d'acide, est réalisée en mélangeant une solution du composé de lincomycine ou d'un sel d ' aâdition .d 'acide de celui-ci avec un anhydride 25 d'acide ou un halogénure d'acyle d'un acide carboxylique hydrocar-buré ,et d'une aminé tertiaire fortement basique, présentant un empêchement stérique. Le solvant préféré pour amener la lincomycine en solution est le N,N-diméthylformamide. On peut utiliser d'autres solvants, tels que le N,N-diméthylacétamide, la N-méthyl-30 pyrrolidine ou n'importe quel solvant, qui dissoudra le sel d'addition, d'acide du composé de lincomycine. On peut augmenter le choix des solvants en utilisant la forme de base libre du composé de lincomycine, car cette forme est plus soluble dans les solvants courants que les sels d'addition-d'acide. 35 Par l'expression "anine tertiaire fortement basique présentant un empêchement stérique", on désigne une aminé fortement basique dans laquelle'les groupes tout autour de-l'atome d'azote sont de dimensions suffisantes et sont orientés dans l'e. pace 70 13421 7 2042327 d'une manière qui empêche l'approche d'une molécule 1 attaque vers les atomes c':;::ote dans le complexe acyle-nmmonium ultérieur, que l'on décrira. Le sujet de l'empêchement stérique ,dans ce sens général,est discuté par M.J. Astle et J.R. Shelton dans "Crganic 5 Chemistry", Harper Erothers, 2me édition, page 580. La base d1 aminé tertiaire présentant" un empêchement stérique que l'on préfère est la tripropylamine.On peut utiliser d'autres aminés, par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, la tributylamine, la triisobutylamine, la butyldiméthylamine, la tri-10 pentylamine,etc, pour assurer la sélectivité dans la 3-monoacyla-tion du composé de lincomycine. La pyridine n'est pas acceptable car, lorsqu'on l'utilise, une estérification désordonnée se produit. Cependant, des dérivés de pyridine à empêchement stérique, comme la 2-méthylpyridine ou la 2,6-diméthylpyridine, sont des 15 bases acceptables bien qu'une réaction plus lente en résulte, car il s'agit de bases plus faibles. L'utilisation de dérivés de mor-pholines, comme les analogues N-méthyle et N-cyclohexyle, permet une certaineestérification désordonnée à cause de l'empêchement stérique minimum. Les meilleures aminés tertiaires sont les tri-20 alkylamines à chaîne droite. La vitesse de réaction décroît dans l'ordre : triéthylamine> tripropylamine >^tributylamine. Des aminés ayant des chaînes plus longues que celle de la tributylamine ne sont pas avantageuses car la durée de réaction devient anormalement longue à la température ambiante, bien qu'une 3-monoacyla-25 tion très sélective soit encore atteinte avec des trialkylamines à chaîne plus longue. Les meilleurs agents de 3-monoacylation sont les anhydrides d'acides carboxyliques hydrocarburés. On peut également réaliser une 3-monoacylation sélective avec des halogénure^â'acide 30 comportant un empêchement stérique, comme par exemple le chlorure de triméthylacétyle (chlorure de pivalyle), le chlorure de tri-éthylacetyle, le chlorure de triméthylprcpionyle, le chlorure de triméthylbutyryle, les chlorures de 2,2-, 2,3- et 3,3-diméthyl-butyryle, le bromure de tributylpropionyle, le fluorure de tri-35 éthylbutyryle, le fluorure de tripropylpropionyle, etc. La sélectivité de la 3-monoacylation est augmentée en opérant à des températures relativement basses. A titre d'exemple, dans le 3-monoacylation sélective utilisant des anhydride d'acide, 8AD ORIGINAL 70 13421 8 2042327 on préfère une température voisine de la température ambiante. Dans le cas de l'utilisation des halogénures d'acide , des températures plus basses, par exemple d'environ -20 à 0°C, sont avantageuses. Des températures plus élevées, par exemple d'environ 40 5 à environ 100°C,favorisent une acylation plus rapide, mais avec une cer.taine perte de sélectivité vis-à-vis de la 3-monoacylation. Le temps nécessaire pour l'achèvement de la réaction dépend de facteurs tels que la température de réaction.les réactifs particuliers utilisés, les quantités relatives de Éactifs, 10 le caractère complet du mélange, etc. -Par conséquent, il sera entendu que la durée de réaction optimum variera pour chaque jeu de conditions de réaction , et en particulier pour l'amine tertiaire à empêchement stérique et pour l'agent de 3-monoacylation que lron utilise. A titre d'exemple, dans la réaction de chlorhy-15 drate de lincomycine aveçâe l'anhydride hexanoîque et de la tri-propylamine dans du N,N-diméthylformamide, les proportions en poids suivantes sont les meilleures : 2 parties de chlorhydrate de lincomycine, 5 parties d'anhydride hexanoîque, 3 parties de tripropylamine et 10 parties de N,N-diméthylformamide. Pour les 20 proportions susdites, le temps nécessaire pour l'achèvement de la réaction est de 24 heures à la température ambiante. Le progrès d'une réaction de 3-monoacylation donnée peut, si on le désire, être suivie par un échantillonage et un examen périodiques du mélange de réaction, par exemple par une chromatographie gazeuse 25 ou en couche mince ou par un autre procédé approprié. Ep plus de la sélectivité marquée de la monoacylation vis-à-vis de la 3-acylation, un avantage prononcé du procédé de l'invention réside dans la facilité de la récupération du 3-mono-acylate produit. D'une façon générale, le produit sous forme es-30 sentiellement pure, comme base libre ou comme sel d'addition d'acide, est donné par une cristal isatio'n directe "lors d'une évapora-tion du mélange de réaction, ou par une extraction préliminaire du 3-monoacylate produit dans un solvant convenable, par exemple de l'éther ou du chloroforme. De la sorte, on évite la séparation 35 difficile et coûteuse d'une petite quantité du produit désiré à partir d'une quantité importante d'impuretés apparentées du point de vue.structure. On peut également recristalliser le produit dans un solvant approprié ou dans un mélange convenable dé solvants. 70 13421 9 2042327 Dans des cas relativement rares où le mélange de réaction contient des quantités excessives d'autres monoacylates ou d'acylates supérieurs, dû fait d'une sélectivité diminuée ,1a sélectivité vis-à-vis de la 3-monoacylation peut être accrue par l'utilisation d'une 5 température plus basse de réaction ou en employant une aminé tertiaire à empêchement stérique convenant mieux. D'une façon générale, le sel d'addition d'acide du 3-monoacylate de lincomycine est obtenu comme produit du procédé de l'invention si le composé de lincomycine non estérifié de départ 10 est sous la forme d'un sel d'addition d'acide, et on obtient le produit sous forme de base libre monoacylate, lorsque le composé de lincomycine de départ est eous la forme de base libre. Dans de tels cas, il y a lieu d'éviter des solutions de traitement alcalines de la base libre monoacylate, une préférence étant donnée à dès 15 valeurs de pH d'environ 2 à 6, pour réduire au minimum une dégradation catalysée par base . Un autre procédé pour donner la forme de base libre, lorsqu'on désire celle-ci, consiste à sécher par congélation un sel d'addition d'acide de 3-monoacylate de lincomycine , formé à partir d'un acide d'addition volatil ,par exemple 20 un sel formiate, un sel bicarbonate ou un sel acétate de 3-monoacylate de lincomycine. De tels sels d'acides d'addition volatils, ainsi que d'autres sels, sont préparés aisément, notamment en faisant passer un sel d'addition d'acide de 3-monoacylate de lincomycine, par exemple un chlorhydrate, à travers une colonne de résine 25 échangeuse d'ions, préalablement chargée de l'acide volatil approprié. Le sel de 3-monoacylate de lincomycine de l'acide volatil peut alors être isolé de l'éluat de la colonne par concentration et addition d'un non-solvant pour le sel, par exemple l'acétone. Les sels de 3-monoacylates de lincomycine d'acides non volatils 30 peuvent évidemment être isolés directement de l'éluat de la colonne d'échange d'ions par un séchage" par congélation. Dans le cas où le composé de 3-monoacylate de lincomycine désiré de la formule I est un membre du groupe dans lequel R2 est l'hydrogène, c'est-à-dire dans le cas de composés de 1'-35 desméthyl lincomycine, on empêche une acylation indésirable simultanée au l'-H en protégeant d'abord l'atome l'-N par un groupe protecteur séparable par hydrogénolyse. De tels groupes convenables sont les groupes de trityle, c'est-à-dire de triphénylméthyle, de 10 70 13421 2042327 diphényl-(p-méthoxyphényl)méthyle, de bis-(p-méthoxyphényl)-phényl taéthyle, de benzyle, ou de p-nitrobenzyle et d'hydrocarbyloxycar-bonyle. Des exemples de ces derniers sont les groupes de tert-bu-toxycarbonyle, de benzyloxycarbonyle de la formule : 0 W—\_J CH20C- dans laquelle W représente l'hydrogëhe, un radical nitro, le radical méthoxy, le chlore ou lé brome, par exemple les groupes carbo-10 benzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, p-bromo-, et p-chlorocarbobenzoxy; et les groupes de phényloxycarbonyle de la formule : " O W1 \_J °C- 15 dans laquelle représente l'hydrogène, un allyle, ou un alkyle de 4 atomes de carbone au plus, par exemple le phényloxycarbonyle, le p-tolyloxycarbonyle, le p-êthylphénylbxycarbonyle, et le p-allylphényloxycarbonyle, etc. Après la 3-monoacylation du composé - de lincomycine protégé en 1* par le procédé de l'invention, le 20 groupe protecteur est remplacé par de 1'hydrogène par une hydrogé-nolyse suivant la pratique connue, pour donner l'ester 3-monoacylate du composé 1'-hydrogéné de lincomycine. La cause principale de la sélectivité vis-à-vis de la 3-monoacylation lors d'une réaction d'une aminé tertiaire à em-25 pêchement stérique et d'un anhydride d'un acide carboxylique hy-drocarburé est, croit-on ,1a formation d'un complexe acyle-ammo-niura à empêchement stérique, activé, qui sert comme agent d'acyla-tion, à savoir : 0 0 O ^ ^R, H II 1' ® ^ 1 30 R, : N + R-C-O-C-'R > R-C-N R R1 "R1 Du fait de considérations stériques, ce complexe acyle-ammonium à empêchement stérique ne peut attaquer que des groupes hydroxyles réactifs sans empêchement stérique .Dans les composés de lincomyci 35 ne de la"formule II, les groupes 2-, 4- et (s'il y en a) 7-hydroxy les peuvent eûx-mêmes être considérés comme étant à empêchement stérique de sorte qu'on peut considérer qu'ils sont des substituants du type isopropyle sur des carbones adjacents. Ces substi- SAO ORIGINAL 70 13421 11 2042327 tuants tendent à empêcher de façon efficace l'approche réactive du complexe d'acyle-ammonium à empêchement stérique. D'autre part, l'hydroxyle sur le carbone 3 est relativement sans empêchement stérique. L'approche réactive satisfaisante du complexe d'acyle-5 ammonium acylan£, à empêchement stérique, vers le carbone 3-hycro-xyle est encore favorisée par la position équatoriale du 3-hydroxy-le, qui donne un empêchement stérique minimum. En conséquence, le produit de monoacylation tend à être uniquement le 3-monoacylate. Les 3-monoacylates de lincomycine de la formule I et 10 leurs sels d'addition d'acide sont des agents bactéricides de valeur. Les composés, par exemple le chlorhydrate de 3-hexanoate de lincomycine, empêchent la croissance du S.lutea et du S.aureus et, en conséquence, sont intéressants comme désinfectants sur diverses installations et instruments dentaires et médicaux soui-llés par 15 ces organismes. De même, ces composés, notamment le 3-butyrate de 1'-desméthyllincomycine, peuvent être utilisés pour désinfecter les ustensiles alimentaires lavés et empilés, souillés par ces organismes. Les nouveaux 3-monoacylates de lincomycine 7-halogénés, fournis par le procédé de la présente invention, présentent des 20 avantages additionnels cités antérieurement. Il sera entendu que l'invention n'est pas4.imitée aux détails opératoires exacts ni aux Composés exacts décrits, car bien des variantes et bien des équivalents sont possibles dans sortir du cadre du présent brevet. 25 EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 3-hexanoate de lincomycine On mélange une solution de 50 gr de chlorhydrate de lincomycine dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, avec 60 ml de tri-propylamine et 50 ml d'anhydride hexanoîque. Après en/iron 24 heu-30 res à température ambiante, une analyse par ch-^romatographie gazeuse montre qu'il y a formation d'environ 91% de chlorhydrate de 3-hexanoate de lincomycine. La réaction est achevée par l'addition de 20 ml d'eau et, après environ 30 minutes, on concentre la solution en un liquide visqueux sous un vide élevé à environ 40°C. On 35 dissout le résidu brun résultant dans 1000 ml d'eau et on extrait la solution avec 100 ml d'éther. On mélange la phase aqueuse avec 200 ml d'eau contenant 56,3 gr de phosphate disodique- et 20,4 gr d'acide citrique (monohydraté). On extrait la base aqueuse avec SAD ORIGINAL 70 13421 12 2042327 1000 ml de chloroforme. On lave trois fois l'extrait au chloroforme avec des portions de 2 litres d'eau contenant 57,2 gr de phosphate disodique et 20,4 gr d'acide citrique (monohydraté) par litre. La couche au chloroforme est séchée sur du sulfate de sodium et on 5 sépare le solvant sous vide. On dissout le résidu visqueux clair dans 800 ml d'éther et on précipite le produit par l'addition de gaz chlorhydrique. On isole le produit par filtration, on le "lave à l'éther et on le sèche en faisant passer de l'azote à travers le filtre, ce qui donne 25,1 gr de chlorhydrate de 3-hexanoate de lin-10 comycine. L'identité du composé produit est confirmée par son spectre de résonance magnétique nucléaire. Analyse : Calculé pour C24H45N2°7SC^ C: 53,27; H: 8,38; N: 5,18; S:5,93; Cl:6,55 Trouvé : C: 53,67; H: 8,60; N: 5,12; S: 5,73;Cl:6,34 . 15 (H20, 2,40) On convertit le chlorhydrate de 3-hexanoate de lincomycine en 3-hexanoate de lincomycine par traitement avec une résine échangeuse d'anions fortement basique. Des résines convenant à cet effet sont obtenues par chlorométhylation ,par le procédé décrit 20 aux pages 88 et 97 de Kunin, ;Ion Exchange Resins, 2ème édition (1958), John Wiley and Sons, Inc., de polystyrène réticulé, si on le désire, par du divinylbenzène, préparé par le procédé décrit à la page 84 de Kunin, supra, et quaternisation avec la triméthyl-amine ou de ,1a diméthyléthanolamine, par le procédé décrit à la 25 page 97 de Kunin, supra. Des résines échàngeuses d'anions de ce type sont vendues sous les marques Dowex 2, Dowex 20, Amberlite IRA-400, Duolite A-102 et Permut.it S-l. On convertit le 3-hexano-ate de lincomycine en d'autres sels par mise en contact avec d'autres acides ,tels que ceux cités précédemment, ou par filtration 30 du chlorhydrate à travers une résine échangeuse d'anions , chargée de l'acide appropriée. En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en substituant la lincomycine à son chlorhydrate, on obtient du 3-hexanoate de lincomycine. 35 On a trouvé que le chlorhydrate de 3-hexanoate de linco mycine a une activité bactéricide sur plaques , qui équivaut à 490 microgrammes de lincomycine base par mgr ,en utilisant du S.lutea dans l'estimation. Sa valeur CD,.^ molaire relative a été déterminée dO 70 13421 2042327 comme étant de 0,5 fois celle de la lincomycine, lors d'une administration par voie sous-cutanée, et de 1,27 fois celle de la lincomycine , lors d'une administration par voie orale à des souris infectées par le S.aureus . 5 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 3-propionate de lincomycine On dilue une solution de 50 gr de chlorhydrate de lincomycine monohydraté dans 200 ml de N,N-diméthylformamide avec 75 ml de tripropylamine et 125 ml d'anhydride propionique. Après en- -10 viron 24 heures à la température ambiante, on évapore le solvant de la solution sous un vide élevé à environ 60°C pour obtenir un résidu visqueux qui est dissous dans 200 ml d'eau, le pH étant élevé à 6,5 avec une solution 6,6N de soude caustique. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 200 ml de chloroforme. On combine 15 les extraits, on sèche avec du sulfate de sodium et on sépare le chloroforme sous vide. On dissout le résidu visqueux brun dans 200 ml d'éther et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans la solution pour précipiter le chlorhydrate de 3-propionate de lincomycine. On isole le précipité par filtration, on le lave à l'éther 20 et on le sèche sous un vidé élevé pour obtenir 25,5-gr. de chlorhydrate de 3-propionate de lincomycine brut. On dissout cette matière dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et on dilue la solution avec 1 litre de chloroforme. Une cristallisation du produit se développe rapidement. Ce produit est isolé par filtration, lavé au chlorofor-25 me et séché par passage d'azote à travers le filtre pendant environ 15 minutes. On sèche ensuite à environ 100°C pendant environ 4 heures sous un vide élevé et finalement on aspire de l'air à travers le chlorhydrate de 3-propionate de lincomycine se trouvant sur un filtre pendant environ 6 heures, 30 Analyse : Calculé pour C^H^gN^O^SCl : C: 50,54; H: 7,88; N: 5,61; S: 6,43; Cl: 7,lO Trouvé : (correction pour H2Q) C: 50,06; H; 7,79; N: 5,94; S: 6,29; Cl: 7,18 (^0,3,42) La valeur relative du chlorhydrate de 3-propionate 35 de lincomycine a été établie comme étant de 0,29 fois celle de la lincomycine base sur une base molaire, lors d'une administration par voie orale à des souris infectées de S.aureus ,et de 0,22 fois celle de cette lincomycine base lors d'une administration par voie 70 13421 14 2042327 sous-cutanée. Un traitement du chlorhydrate da 3-propicnaLe de lincomycine avec une résine échangeuse d-'ions fortement basique (préparée de la manière décrite après l'exemple 1) donne la base libre 5 que l'on peut convertir en d'autres formes de sels par mise en contact, avec d'autres acides, tels que ceux cité^ntérieurement. En suivant le procédé de l'exemple 2 mais en substituant la lincomycine à son chlorhydrate, on obtient le 3-propionate ,de lincomycine. 10 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 3-propionate de lincomycine On maintient à température ambiante pendant environ 64 heures une solution de 20 gr de chlorhydrate de lincomycine anhydre dans 20 ml d'anhydride propionique et 20 ml de t-butylami-15 ne. Un chromatogramme gazeux d'un échantillon du mélange de réaction montre une convèrsion d'environ 80% en le chlorhydrate de 3-propionate de lincomycine désiré . On isole le produit brut et on le purifie de la manière décrite dans les exemples 1 et 2f en obtenant un rendement approximativement identique à celui obtenu 20 suivant ces exemples. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 3-palmitate de 7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine On dissout 52 gr de'7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine t» dans 200 ml' de N,N-diméthylformamide et 60 ml de tributylamine, 25 et on ajoute 107 gr d'anhydride palmitique . Après environ 30 heures à la température ambiante la réaction est achevée par l'addition de 100 ml d'eau. Le mélange de réaction dilué résultant est extrait avec 100 ml d'éther. On mélange la base aqueuse avec 200 ml d'eau contenant 56,3 gr de phosphate disodique et 20,4 gr d'aci-30 de citrique (monohydraté). On extrait la phase aqueuse avec 1000 ml d'éther. On lave .l'extrait éthéré trois fois avec des portions de 2 litres d'eau contenant 57,2 gr de phospîie disodique et 20,4 gr d'acide citrique (monohydraté) par litre. La couche éthé-rée est séchée sur du sulfate de codium et la solvant est séparé 35 sous vide. On dissout le résidu dans 800 ml d!éther et on précipite le produit par l'addition de gaz chlorhvdrique. On isole le produit par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche en faisant casser de l'azote à travers le filtre pour obtenir le 8AD ORIGINE 70 13421 2042327 chlorhydrate de 3-palmitate de 7-désoxy-7(S)-chlorolincomycinc. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 3-hexanoate de 11~desméthyl-7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine 5 On dissout 55 gr de 11-desméthyl-11-carbobenzoxy-7- désoxy-7(S)-chlorolincomycine (préparée suivant le brevet belge n° 676.202)dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, et on ajoute 60 ml de tripropylamine et 50 ml d'anhydride hexanoîque. Opfnaintient le mélange de réaction à la température ambiante pendant environ 10 24 heures. On ajoute environ ÎOO ml d'eau et on concentre le mélange de réaction en un liquide visqueux par évaporation à environ 40°C sous vide. On dissout le liquide dans environ 1 litre de mé-thanol. On secoue cette solution sur environ 10 gr d'un catalyseur à 10% de palladium sur carbone sous une pression d'hydrogène de 15 2,8 kg/cm2 pendant environ 17 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous*vide. On dissout le résidu dans environ 1 litre d'eau et, si nécessaire, on règle rapidement à un pH de 5 à 6. On extrait cette solution avec de l'éther, on dilue avec un tampon de phosphate-citrate, et on extrait au 20 chloroforme comme suivant l'exemple 1. On sèche l'extrait au chloroforme et on évapore. On dissout le résidu dans environ 100 ml d'acétone et environ 10 ml d'eau, et on acidifie lentement avec l'acide chlorhydrique 6N. Le produit désiré, à savoir le chlorhydrate de 3-hexanoate de 1'-desméthyl-7-désoxy-7(S)-chlorolincomy-25 cine ,précipite sous forme de cristaux ; ou bien, s'il reste en solution, il est amené à précipiter par une addition avec soin d'une quantité supplémentaire d'acétone ou d'hexane. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 3-palmitate de 1'-desméthyl-41-despropyl-41-trans- 30 pentyl-7-désoxy-:7 (S) -chlorolincomycine On dissout 57 gr de 1'-desméthyl-l1-carbobenzoxy-4'-despropyl-41-trans-pentyl-7-désoxy-7(S)-chlorolicomycine (préparé suivant le brevet belge n°676.202 ) dans environ 200 ml de N,N-diméthylformamide et 60 ml de tripropylamine, et on ajoute 107 gr 35 d'anhydride palmitique. On termine la réaction après environ 24 heures par l'addition de 100 ml d'eau. On évapore le mélange de réaction à une température inférieure à 40°C sous vide pour obtenir un sirop épais que l'on dissout dans-du méthanol et qu'on trai- 70 13421 2042327 te avec de l'hydrogène et un catalyseur de palladium sur charbon , et qu'on concentre finalement comme suivant l'exemple 5. Le résidu (dans environ 100 ml d'eau) est extrait à l'éther, et la phase aqueuse est diluée avec un tampon de phosphate-citrate et extrai-5 te au chloroforme comme suivant l'exemple 1, pour donner le produit désiré, à savoir le chlorhydrate de 3-palmitate de 1'-desméth/t 4'-despropyl-4'-trans-pentyl-7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine. EXEMPLE 7 Sels d'addition d'acide de 3-acylate de lincomycine et bases libres ~ i 10 Les sels d'addition d'acide de 3-monoacylate de lincomy cine et les bases libres sont obtenus par substitution à l'anhydride hexanoîque dans l'exemple 1 (et dans le second paragraphe suivant cet exemple) des anhydrides des acides carboxyliques hydrocar-burés suivants : acétique, butyrique, pentanoîque, hexanoîque, 15 heptanoîque, octanoîque, nonanoîque, décanoïque dodécanoîque, té-tradécanoîque, hexadécanoîque (palmitique), octadécanoîque, et leurs isomères; les acides acrylique , crotonique, undécylénique, hexy-noîque, heptynoîque, octynoîque, etc; des acides carboxyliques alicycliques substitués, saturés ou non saturés, par exemple les 20 acides cyclobutanecarboxylique, cyclopentanecarboxylique, cyclo-pentènecarboxylique, méthylcyclopentènecarboxylique, cyclohexane-carboxylique, diméthylcyclohexènecarboxylique, d ipropylcyclohexa-necarboxylique, etc; l'acide cyclopentaneacétique, l'acide cyclo-pentanepropionique, l'acide cyclopentèneacétique, l'acide cyclo-25 hexanebutyrique, l'acide méthylcyclohexaneacétique, etc; les acides benzoîque, toluïque,naphtoîque, éthylbenzoîque, isobutylben-zoîque, méthyIbutylbenzoîque, etc; les acides phénylacétique, phénylpropionique, phénylvalérique, cinnamique, phénylpropiolique et naphtylacétique, etc; les acides cyclohexanecarboxylique, 2,6-30 diméthyl-3-cyclohexane-l-carboxylique,3,4-dipropylc'yclohexanecar-boxylique, cyclopentaneacétique, 3-cyclopentylpropionique, 4-cy-clohexylbutyryque (2-méthylcyclohexyl) , acétique, p-éthylbenzoîque, p-isobutylbenzoîque, 3-méthy1-4-butylbenzoîque, 3-phénylpropionique, 5-phénylvalérique, cinnamique, 3-phénylpropiolique, (1-naphtyl)-35 acétique, etc. EXEMPLE 8 Sels d'addition d'acide de 3-acylate de lincomycine et bases libres Les sels d'addition dracide de 3-monoacylate de lihcomy- 70 13421 " 2042327 ne et les bases libres correspondants sont obtenus par substitution à 1'anhydrid^hexanoïque de l'exemple 1 (et dans le second paragraphe suivant ce dernier) des halogénures suivants d'acides carboxyliques hydrocarburés (c'est-à-dire des halogénures d'acyle) : le 5 chlorure de triméthylacétyle (chlorure de pivalyle), le chlorure de triéthylacétyle, le chlorure de triméthylpropionyle, le chlorure de triméthylbutyryle, les chlorures de 2,2-, 2,3- et 3,3-diméthyl-butyryle, le bromure de tributylpropionyle, le fluorure de triéhyl-butyryle, le fluorure de tripropylpropionyle, etc. 10 70 13421 ia 2042327 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation d'un composé choisi dans le groupe comprenant les bases libres et les sels d'addition d'acide d'un composé de 3-monoacylate de lincomycine répondant à la 5 formule : OH 15 dans laquelle R représente un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, R^ est un alkyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, est un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, X est choisi dans le groupe comprenant le radical hydroxy, le chlore, 'le brome et l'iode, et Ac est le radical acyle d'un acide car— 20 boxylique hydrocarbure contenant 1 à 18 atomes de carbone inclusivement, ce procédé comprenant le mélange du composé 3-hydroxy correspondant avec un composé choisi dans le groupe comprenant un halogénure d1acyle et un anhydride d'un acide carboxylique hydrocar-buré ne-comportant pas plus de 18 atomes de carbone, en présence 25 d'une aminé tertiaire fortement basique, comportant un empêchement stérique. 2. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'aminé tertiaire est la tripropylamine ou la tributylamine. 3. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel 30 le composé de lincomycine de.départ est la lincomycine elle-même ou ses sels d'addition d'acide. .4. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel le composé de. lincomycine de départ est le chlorhydrate de lincomycine ,1'aminé tertiaire est la tripropylamine ou la tributylami-35 ne, et l'anhydride d'acide est l'anhydride hexanoîque ou propioni-que. 5. Un procédé suivant la rèvendication 1, dans lequel le composé de lincomycine de départ est la 7-désoxy-7(S)-chloro- 8AD ORIGINAL 70 13421 19 2042327 lincomycine ou ses sels d'addition d'acide . 6. Un procédé suivant la revendication 5, dans lequel l'anhydride d'acide est l'anhydride paimitique. 7. Un procédé de préparation d'un composé choisi dans 5 le groupe comprenant les bases libres et les sels d'addition d'acide d'un composé de 3-monoacylate de lincomycine répondant à la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R est un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, R^ est un alkyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, R^ représente l'hydrogène, X est 10 choisi dans le groupe comprenant le radical hydroxy, le chlore, le brome et-l'iode, Ac est le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarbure contenant de 1 à 18 atomes de carbone inclusivement, ce procédé comprenant le mélange d-'un composé de la formule : Y 15 ..... CH. II 20 dans laquelle R, R^ et X ont la définition donnée dans la revendication 1, et Y est un groupe protecteur séparable par hydrogénoly-25 se, avec un composé choisi dans le groupé comprenant les halogénures d'acyle et les anhydrides d'acide des acides carboxyliques hy-drocarburés ne comportant pas plus de 18 atomes de carbone, en présence d'une aminé tertiaire basique comportant un empêchement stérique, et la séparation du groupe protecteur par hydrogénolyse 30 pour obtenir le composé 3-monoacyïate correspondant. 8. Un procédé suivant la revendication 7, dans lequel le composé de départ est la 1'-desméthyl-11-protégé-7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine" ou ses sels par addition d'acide , et l'anhydride acétique est l'anhydride hexanoîque ou l'anhydride paimitique. 35 9. Un procédé suivant la revendication 7, dans lequel le composé de départ est la 1 '-desméthyl-11-protégé-4'-des^-propyl-4 '-trans-pentyl-7-dé-soxy-7-chlorolincomycine ou ses sels par addition d'acide , et l'anhydride d'acide est l'anhydride hexanoîque 8A£>0 PilOlMèt 20 70 13421 2042327 ou l'anhydride paimitique. 10. Un composé choisi dans le groupe comprenant les hases libres et les sels d'addition d'acide des composés répondant à la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R est un al-5 kyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement,est un alkyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, R^ représente l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, X est choisi dans le groupe comprenant le radical hydroxy, le chlore, le brome et l'iode, et Ac est le radical acyle d'un acide carboxyli-10 que hydrocarbure de 1 à 18 atomes de carbone inclusivement. 11. Un composé suivant la revendication' 10, dans lequel R représente le méthyle, est le trans-n-propyle, R^ est le mé-thyle, X représente 7(S)-chloro et Ac représente le radical pal-mitoyle ou hexanoyle. 15 12. Un composé suivant la revendication 10, dans lequel R représente le méthyle, R^ représente le trans-n-propyle ou le trans-n-pentyle, R2 représente l'hydrogène, X représente 7(S)~ chloro, et Ac représente le radical hexanoyle ou palmitoyle. 3AD OBlGINAlJ