La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'aldéhydes dérivés de l1indole et plus particulièrement un procédé de préparation d' a (3-indolyl) aldéhydes portant un radical aroyle ou hétéroaroyle sur l'azote du noyau indole. 5 L'aldéhyde produit selon le procédé de l'invention a la structure suivante : dans laquelle est un groupe aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non ; est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle ou analogues et R^ est Tin groupe alcoxy, 10 alcoyle, amino, monoalcoylamino ou dialcoylamino. Comme exemples de groupes qui peuvent être présents sur le noyau indole on peut citer les radicaux aroyle comme benzoyle et naphtoyle, de préférence substitués avec au moins un substituant fonctionnel. Parmi les substituants préférés, on peut mentionner les 15 halogènes, les groupes alcoyle, alcoxy, haloalcoyle et analogues. Ce qu'on préfère de beaucoup c'est un groupe aroyle substitué par un halogène et spécialement un groupe p-chlorobenzoyle ou p-bromo-benzoyle. Les groupes hétéroaroyle peuvent être des hétérocycles à 5 ou 6 chaînons substitués ou non comme indiqué ci-dessus. Des 20 groupes typiques sont ceux dans lesquels le radical hétéro est un groupe pyridyle, furyle, pyrryle, thiazolyle, pyrimidyle et analogues. Ces groupes peuvent être substitués par des groupes fonctionnels tels que les substituants halo, alcoyle, haloalcoyle comme trifluorométhyle, alcoxy et analogues. On préfère, toutefois, des 25 groupes hétéro non substitués. Les composés produits selon l'invention sont de préférence ceux dans lesquels R^ est un groupe p-halobenzoyle, et de préférence p-chlorobenzoyle, ou 3- ou 4-pyridinoyle ; Rg est un radical 69 10755 2 2005862 alcoyle inférieur, de préférence méthyle, et est un groupe alcoxy ou dialcoylamino inférieur, de préférence méthoxy ou diméthyl-amino. En général, les composés peuvent être dénommés des indol-3-acétaldéhydes trisubstitués en 1,2 et 5, illustrés par les produits 5 suivants : 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1-(p-bromobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 10 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-5-méthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1 -(3-pyridinoyl)-2-éthyl-5-éthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 15 Parmi les produits qui précèdent, on préfère : le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldé-hyde, le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde,. 20 le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde. Le procédé selon l'invention comporte d'une façon générale des réactions d'addition de composés de 1'indole ayant la formule suivante : II dans laquelle Rg et R^ sont comme définis précédemment, R^ est de 25 l'hydrogène ou R^, R,- est un groupe hydroxy ou de l'hydrogène. Quand R^ est un groupe hydroxy, les composés II peuvent exister sous la forme céto mais pour plus de clarté, ils ont été indiqués ci-dessus sous la forme énolique. Quand R^ est de l'hydrogène, R^ est 69 10755 3 20U5862 de préférence de l'hydrogène et quand R,_ est un groupe hydroxy (ou céto), R^ est de préférence R^. Comme exemples de composés qui entrent dans le domaine de l'invention, on peut citer : 5 le 2-méthyl-5-méthoxy-indole, le 2-méthyl-5-diméthylamino-indole, le 2-méthyl-5-amino-indole, le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-5-diméthylamino-indole, le 2-éthyl-5-éthoxy-indole, 10 le 2-méthyl-5-éthoxy-indole, le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-hydroxy-5-méthoxy-indole, le 1-(p-bromobenzoyl)-2-méthyl-3-hydroxy-5-méthoxy-indole, le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-hydroxy-5-diméthylamino-indole, le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-3-hydroxy-5-méthylamino-indole, 15 le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-3-hydroxy-5-méthoxy-indole, le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-3-hydroxy-5-diméthylamino-indole, 69 10755 4 2005862 10 le 1 - (4-pyridinoyl)-2-méthyl-3-hydroxy-5-diméthylamino-indole, le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-3-hydroxy--5-méthylamino-indole, le 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-3-hydroxy-5-méthoxy-indole, et analogues. Selon l'un des aspects de l'invention, des composés II dans lesquels R^ et R A) R, CHO CH-CHCOOR, \ / 6 0 CH-CHCOORc \ / 6 0 (4) R^ - alcoyle (5) Rg » aralcoyle R, VI CH-CHCOOH 69 10755 5 2005862 Dans l'étape ci-dessus, 1'indole est transformé en 3-aldéhyde par introduction directe d'un groupe aldéhydo. A cet effet, on fait réagir des composés II avec de l'oxyde de carbone en présence d'un acide, de chlorure ou de bromure d'aluminium et de 5 chlorure cuivreux. Il est préférable d'utiliser le chlorure cuivreux en quantités catalytiques alors que le chlorure d'aluminium est de préférence employé en quantités équivalentes à 1'indole. Comme acides, on peut employer HC1, BP^, HF et analogues, mais on préfère HC1. La réaction se fait plus facilement lorsqu'on chauffe; 10 et il est préférable d'opérer à des températures légèrement élevées allant de 25 à 602C. La réaction doit être conduite dans des conditions anhydres et en général en présence d'un solvant anhydre. Des solvants aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène et analogues conviennent. Comme produits de la réaction, on obtient 15 les aldéhydes III en solution et on peut les isoler par des techniques connues. Il est préférable de transformer l'aldéhyde en un produit d'addition bisulfitique par réaction avec, par exemple, du bisulfite de sodium pour précipiter le produit d'addition, puis régénération de l'aldéhyde par traitement du produit d'addition 20 avec du carbonate de sodium, de préférence en solution aqueuse. En variante, on prépare les composés III en faisant réagir des composés II avec un amide de l'acide fornique, de préférence le diméthylformamide, en présence d'un oxy-halogénure de phosphore, de préférence 1'oxychlorure. On emploie de préférence des quanti-25 tés stoechiométriques des réactifs, ce qui permet une utilisation économique des matières de départ. Par cette réaction, on introduit le groupe aldéhydo en position 3 de 1'indole et on régénère la forme aminé parente préalablement utilisée sous forme d'amide de l'acide formique. La réaction est de préférence conduite à des 30 températures légèrement élevées, 25 à 60^0 convenant en général. Les températures préférentielles sont dans l'intervalle de 30 à 402C. Quand certains des réactifs sont liquides, comme par exemple le diméthylformamide, il convient d'effectuer la réaction sans employer d'autre milieu solvant. On peut en employer cependant, si on 35 le désire. On peut suivre l'évolution de la réaction en recueillant l'acide chlorhydrique gazeux qui se dégage par suite de la décomposition de 1'oxyhalogénure de phosphore. L'aldéhyde résultant est 69 10755 6 2005862 obtenu en solution et peut être séparé par des techniques connues. De préférence, l'aldéhyde est transformé en produit d'addition bi-sulfitique comme on l'a déjà indiqué. Dans 1'étape A2 » le groupe aldéhyde est transformé en un 5 groupe protégé ce qui donne les composés IV qui sont alors acylés dans l'étape A^. On peut acyler directement les composés III mais il est préférable dans cet aspect de l'invention de protéger le groupe aldéhydo avant acylation. la protection du groupe s'obtient par transformation de ce dernier en un acide oc, fi—époxy propio-10 nique ou un de ses dérivés, ce qui sert aussi à introduire l'atome de carbone supplémentaire dont on a besoin pour la transformation en l'indolyl acétaldéhyde, en utilisant un milieu réactionnel comprenant un acide «.-mono-halo acétique (ou un de ses esters) de formule : 15 XCH-OOOR, en association avec un alcoxyde de métal alcalin, chacun de ces réactifs étant utilisé de préférence en quantités stoechiométriques avec l'aldéhyde. Dans la formule qui précède X est tin halogène comme le chlore ou le brome et Rg est de l'hydrogène, un radical 20 alcoyle comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-bu-tyle et analogues, ou un radical aralcoyle comme benzyle, substitué ou non, et analogues. Les alcoxydes de métaux alcalins spécialement utiles sont les méthoxydes, propoxydes, t-butoxydes etc. de sodium ou de potassium. La réaction est de préférence conduite à des tem-25 pératures inférieures à la température ambiante et plus particulièrement entre -80 et O^C dans un solvant approprié. A cet égard, les alcanols et glycols inférieurs comme le méthanol, le propanol, le t-butanol, 1'éthylèneglycol et analogues conviennent particulièrement bien. 30 Alors que le mélange initial des réactifs est fait de pré férence au-dessous de la température ambiante, un repos à des températures légèrement élevées de l'ordre de 40 à 752C aide à terminer la réaction et il est préférable d'opérer de cette façon. A la fin de la réaction, les composés époxy (composés IY) sont obtenus 35 en solution et peuvent être extraits et séparés par des techniques connues. On préfère utiliser une extraction par solvant avec des éthers, des hydrocarbures halogénés et analogues. 69 10755 i 2005862 Des exemples de composés IV obtenus dans 1'étape Ag sont : l'acide P -(2-méthyl-5-méthoxy-indolyl), a -P-époxy-propionique, le P-(2-méthyl-5-diméthylamino-indolyl), o: -(3-époxy-propionate de t-butyle, 5 le P-(2-méthyl-5-méthoxy-indolyl), oc- (3 -époxy-propionate de méthyle, le P-(2-méthyl-5-diméthylamino-indolyl),oc -p-époxy-propionate de méthyle, l'acide P-(2-méthyl-5-diméthylamino-indolyl), °C- P-époxy-pro-10 pionique, é-poxy- le P-(2-méthyl-5-méthoxy-indolyl)-P -/fcropionate de benzyle, le P-(2-méthyl-5-diméthylamino-indolyl),ce - p-époxy-propionate de benzyle, et analogues. 15 Les dérivés correspondants de l'acide (3-monocHoro- ou P- monobromo-acétique sont utilisés pour obtenir les composés IV ci-dessus. Les composés IV sont transformés, dans l'étape A^, en dérivés acylés par par traitement avec un halogénure d'acide 20 contenant le groupe acyle désiré. De façon préférentielle, les composés IV sont d'abord transformés en un sel de métal alcalin par exemple par traitement avec un halogénure de métal alcalin, par exemple un halogénure de sodium ou de potassium. Le sel métallique est alors traité avec un halogénure d'acide contenant le radical 25 R.j désiré. Chacune de ces réactions est exothermique et est convenablement effectuée à des températures inférieures à la température ambiante, de préférence de l'ordre de -1OSC et 1020. De plus, la réaction est de préférence conduite dans des conditions anhydres en utilisant un solvant inerte convenable comme le diméthylformamide 30 ou 1'hexaméthyl phosphoramide et analogues. On préfère de beaucoup employer les chlorures d'acide du composé particulier contenant R^, mais les bromures conviennent aussi bien. Des exemples de chlorures d'acide sont les chlorures de p-chlorobenzoyle, de 3-pyridinoyle, de 4-pyridinoyle, de naph-35 toyle, de l'acide thiazole-4-carboxylique etc.. L'utilisation de tels composés donne les composés indolyl époxy acylés en correspondants des composés V, comme indiqué ci-dessus. 69 10755 e 2005862 L'étape comporte la transformation des composés époxy V en composés I par hydrolyse. Le mode particulier d'hydrolyse dépend dans une certaine mesure du groupe représenté par Rg, l'hydrolyse basique étant préférée quand Rg est de l'hydrogène et l'hy-5 drolyse acide étant préférée quand Rg est un radical alcoyle ou aralcoyle. Quand Rg est un radical alcoyle, l'hydrolyse acide donne directement les composés I. En général, on peut avantageusement employer des acides sulfoniques et spécialement des acides sulfoniques aromatiques comme milieu d'hydrolyse. Particulièrement 10 les acides comme les acides p-toluène sulfonique, benzène sulfo-nique, m-xylène sulfonique, p-chloro et p-fluoro benzène sulfonique et analogues conviennent bien. Quand Rg est un radical aralcoyle, l'hydrolyse entraîne la" formation des composés VI par hydrolyse du groupe ester plutôt que par scission directe à l'atome de 15 carbone P de 1'indolyl propionate. A cet égard, les acides préférés sont les halogenacides comme les acides chlorhydrique ou brom-hydrique, l'acide acétique, l'acide oxalique et analogues. Bans les deux cas, la température de l'hydrolyse est légèrement élevée, des températures dans l'intervalle de 35-11020 étant convenables. De 20 préférence, on opère à des températures de l'ordre de 50 à 8020. On peut en outre utiliser un solvant comme un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, par exemple du benzène, du toluène, du xy-lène, de l'heptène, de l'hexane et analogues. Quand Rg est de l'hydrogène ou un radical aralcoyle et que 25 l'étape A^ est conduite de façon à obtenir des composés VI, la transformation de ceux-ci en composés I est effectuée dans l'étape Ag, de préférence par hydrolyse basique en utilisant un milieu alcalin tel qu'une solution aqueuse de carbonate de sodium ou de potassium, de soude, de l'éthoxyde de sodium dans de 1'éthanol et 30 analogues. Des températures élevées sont encore avantageuses bien qu'on puisse opérer à la température ambiante ou à son voisinage. L'hydrolyse décrite pour A^, A^ et Ag donne les composés I en solution et on peut les séparer comme décrit précédemment. En variante, quand Rg est un radical aralcoyle, la trans-35 formation en composés VI peut être effectuée par hydrogénation ca~ talytique entraînant la réduction de l'ester en l'acide. Comme catalyseur, on peut utiliser des catalyseurs d'hydrogénation d'usage 69 10755 9 2005862 courant et spécialement le palladium, de préférence déposé sur du noir de carbone, et le nickel Raney. L'hydrogénation est de préférence conduite en présence d'un solvant comme un alcanol inférieur tel que le méthanol, 1*isopropanol et analogues ou autres 5 solvants d'hydrogénation convenables, à des températures allant généralement des températures inférieures à la température ordinaire à des températures élevées et sous des pressions allant de 1,0 à 5»25 kg/cm2 environ et de préférence de 2,1 à 4,2 kg/cm2 environ. Les composés VI sont obtenus en solution et peuvent être 10 séparés par des techniques connues ; par exemple, le mélange peut être dissous dans un solvant convenable comme l'acétate d'éthyle puis adsorbé sur du gel de silice avec élution et concentration de l'éluat. Selon un autre aspect de l'invention, les composés II dans 15 lesquels R^ est un groupe hydroxy (ou la forme céto) sont transformés en composés I par formation de dérivés 3-éthynyliques ou de leurs formes alcoxylées, puis conversion directe en l'aldéhyde. Le schéma B illustre cette transformation : B) C*CH CH-CHOR', 69 10755 10 2005862 Dans ce schéma, R1 est un radical alcoyle comme méthyle, éthyle, propyle, butyle et analogues. Dans les revendications, R^ est utilisé pour représenter l'hydrogène et OR*^. Dans l'étape , les composés II sont transformés en déri-5 vé 3-éthynyliques, composés VII, par réaction avec un composé halo-magnésium acétylène dans une réaction de remplacement direct. La réaction est effectuée en utilisant, par exemple, du bromure d'acétylène magnésium et des composés II de préférence avec R^ égal à R,j dans un système solvant. On emploie de préférence des tempéra-10 tures élevées, de bons résultats étant obtenus entre 35 et 11020. On préfère particulièrement opérer à la température de reflux du système ou à son voisinage. Parmi les solvants qui peuvent être employés, on peut mentionner les éthers et les hydrocarbures aromatiques comme le diméthyléther, le diéthyléther, le dioxanne, le 15 tétrahydnjfuranne, le benzène, le toluène et analogues. Les éthers sont préférés de beaucoup. Les matières de départ sont de préférence utilisées en quantités stoechiométriques pour des raisons d'économie. Le dérivé éthyïiylique est obtenu en solution et peut être purifié et séparé par des techniques classiques. 20 En ce qui concerne le composé d'acétylène magnésium, il est préférable d'utiliser des produits fraîchement préparés. A cet effet, on peut faire réagir par exemple du bromure d'éthyl magnésium avec de l'acétylène dans un système solvant sec. Des températures élevées donnent de bons résultats, la température de reflux conve-25 nant particulièrement bien. La réaction est normalement terminée en 1 à 3 heures et le bromure d'acétylène magnésitim obtenu peut être utilisé directement dans la réaction avec les composés II. Des exemples de composés VII obtenus sont : 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-éthynyl-5-méthoxyindole, 30 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-3-éthynyl-5-diméthylaminoindole, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-3-éthynyl-5-aminoindole, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-3-éthynyl-5-méthoxyindole, 1_(4_pyridinoyl)-2-méthyl-3-éthynyl-5-diméthylaminoindole, et analogues. 35 Après la transformation du dérivé éthynylique, les composés VII sont transformés dans l'étape B2 en composés X par une étape d'hydroboration intermédiaire suivie de l'oxydation de l'hydrobo- 69 10755 h 2005862 rure en aldéhyde. On effectue commodément l'hydroboration en faisant réagir du diborane avec les composés éthynyliques. Le diborane est préparé de façon commode par réaction d'un borohydrure alcalin comme le borohydrure de sodium, dé potassium ou 5 de lithium, dans un solvant convenable, et tout le mélange réaction-nel est utilisé directement en mélange avec les composés éthynyliques. De bons résultats sont obtenus quand la réaction d'hydro-boration est conduite dans du diglyme comme milieu solvant. La température de réaction est de préférence inférieure à la tempéra-10 ture ambiante, -102C à 102G convenant bien. On achève substantiellement la réaction à basse température, puis pour la terminer complètement , on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'abandonne au repos, habituellement pendant 1 à 3 heures. 15 On obtient le borohydrure intermédiaire, de formule VII : st CH*CHBïL vna) On termine l'étape en soumettant les composés VII&à un traitement avec un système oxydant comme par exemple de l'eau oxygénée en milieu basique. L'oxydation est de préférence effectuée au-dessous de la température ordinaire, usuellement entre -10 et 102C, 20 le pH étant maintenu du côté basique. Toute base convenable peut être utilisée à cet effet, mais on préfère les hydroxydes de métaux alcalins, et spécialement la soude. Les produits X, sont obtenus en solution et peuvent être séparés comme précédemment décrit. Au lieu de passer par l'intermédiaire des composés éthyny-25 liques dans l'étape , on peut aussi transformer les composés II en dérivés éthynyl-alcoxylés correspondants, puis effectuer une réduction donnant l'éther vinylique dans B^ et transformer enfin le 12 2005862 69 10755 dérivé vinylique IX par l'étape B^. Les composés alcoxylés VIII sont transformés dans l'étape dans les mêmes conditions que pour B^. Toutefois, au lieu d'utiliser un simple halogénure d'acétylène magnésium, on emploie dans 5 un halogénure d*aieoxyacétylène magnésium. Les groupes méthoxy, ëthoxy, propoxy et analogues constituent des exemples,.typiques de groupes alcoxy. Le chlorure ou "bromure peut être utilisé, mais on préfère le bromure. Le composé préférentiel est le bromure d'étho-xyacétylène magnésium. 10 Dans l'étape B^, les composés VIII sont réduits par hydro génation eatalytique à l'aide d'un catalyseur au palladium déposé sur du noir de charbon, préalablement empoisonné avec de la quino-léine. La réaction est de préférence conduite dans un solvant d'hydrogénation comme les alcanols (méthanol, éthanol et analogues) à 15 une pression d'hydrogène de 1,05 à 5,25 kg/cm2 et de préférence de 2,80 à 3,15 kg/cm2 environ. La réaction peut être conduite à des températures élevées si on le désire, mais il est désirable d'opérer à la température ambiante. L'hydrogénation est arrêtée quand une quantité équimolaire d'hydrogène a été absorbée, pour éviter 20 la formation de produits indésirables. Comme exemples de produits obtenus dans l'étape B^, on peut citer les produits suivants : 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-éthoxyéthynylindole, 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-éthoxyéthynylindole, 25 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-3-éthoxyéthynylindole, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-éthoxyéthynylindole, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-propoxyéthynylindole, 1-p-chlorobenzoyl-2-éthyl-5-éthoxy-3-propoxyéthynylindole, et analogues. 30 Dans l'étape B^, on obtient les composés éthoxy et propo xy correspondant aux composés éthynyliques ci-dessus. L'étape B^ comporte une hydrolyse acide des composés IX ce qu'on fait de préférence dans le milieu réactionnel de l'étape B^ sans purification, mais de préférence après avoir éliminé le eata-35 lyseur et chassé le solvant. Comme acides, on peut employer les acides p-toluène sulfonique, benzène sulfonique, p-fluorobenzène sulfonique, et analogues. La réaction se déroule plus facilement 69 10755 13 2005862 lorsqu'on chauffe, et il est préférable d'opérer à des températures légèrement élevées. Des températures situées dans l'intervalle de 35 à 1102C conviennent. De préférence aussi, on opère en présence d'un solvant et les hydrocarbures aromatiques se sont ré-5 vélés convenables. On préfère particulièrement le benzène, mais on peut employer aussi le toluène, le xylène et analogues. Une fois- la réaction terminée, ce qui demande en général de 2 à 8 heures, on laisse le mélange réactionnel se refroidir, et on sépare les composés X, par exemple par des techniques déjà 10 décrites. Comme indiqué précédemment, dans le schéma B, R^ est de préférence R^. Si on le désire, toutefois, R^ peut être de l'hydrogène, auquel cas l'acylation peut être effectuée sur les composés X, de préférence ; ou sur n'importe quel composé de la série, si on 15 le désire, selon le mode opératoire déjà décrit. Les indole aldéhydes produits selon l'invention possèdent à -un degré élevé une activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans la prévention et l'inhibition de la formation de tissus gra-nulomateux. Ils sont précieux dans le traitement des affections 20 arthritiques, dermatologiques et analogues qui sont normalement passibles du traitement par des agents anti-inflammatoires. Ils possèdent aussi une activité anti-pyrétique. Les composés sont commodément administrés sous forme de comprimés ou de gélules à des dosages qui peuvent varier selon le composé particulier employé 25 et le type et la gravité de l'infection et la réaction du patient. En général, les composés préférentiels peuvent être donnés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 2000 mg par jour pour traiter les affections arthritiques, la quantité précise dépendant, comme indiqué, des facteurs cités plus haut. Quand des dosages élevés 30 sont nécessaires, on peut administrer périodiquement pendant la journée plusieurs quantités plus faibles. Les composés II dans lesquels R^ est un groupe hydroxy peuvent être préparés selon la méthode de Piper et Stevens, Journal of Organic Chemistry, 27, 3 134 (1962). La méthode décrite dans 35 cette publication part de l'acide 5-nitro-anthranilique en condensation avec l'acide a-chloropropionique. Le produit condensé est cyclisé et le groupe nitro est réduit en aminé. On méthyle alors 69 10755 14 2005862 celle-ci pour produire le composé 5-diméthylamino. Le composé monoéthylamino est obtenu à partir du composé diméthylique par traitement avec du chlorocarbonate d'éthyle en présence d'une base forte, comme la soude ou la potasse. On peut opérer de façon ana-5 logue, en utilisant de l'acide 5-alcoyl-, par exemple méthyl-, ou 5-alcoxy-, par exemple méthoxy-anthranilique pour produire les composés II correspondants. Les composés II dans lesquels est un groupe alcoxy, et notamment méthoxy, ou amino sont connus. Les dérivés alcoxy supé-10 rieurs sont produits de la même façon que les composés connus. Voir par exemple Chemical Abstracts, 10 991g (1960). Le composé 5-diméthylique est préparé par méthylation du composé 5-amino avec par exemple de l'iodure de méthyle et du carbonate de potassium. Les autres composés dialcoylamino sont préparés en utilisant l'io-15 dure d'alcoyle approprié. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 5-méthoxy-g-méthylindole-3-aldéhyde. a) On fait passer un courant d'oxyde de carbone et de gaz 20 chlorhydrique pendant 8 heures dans une solution agitée de 0,1 mole de 5-méthoxy-2-méthylindole dans 75 ml de benzène sec contenant 23 g de chlorure d'aluminium anhydre et 3»0 g de chlorure cuivreux à 35-4020. On laisse reposer une nuit à la température ambiante et on verse le mélange sur de la glace. On distille la phase 25 organique à la vapeur pour chasser le benzène. Le résidu est agité avec un excès d'une solution saturée de bisulfite de sodium pen-12 heures à la température ambiante. On filtre le produit d'addition bisulfitique et on le chauffe à 502C avec du carbonate de sodium aqueux , on refroidit et on filtre le précipité. L'aldéhyde brut 50 est recristallisé dans un mélange de n-hexane et de méthanol. L'aldéhyde correspondant est obtenu quand, dans le même mode opératoire, on remplace le composé 5-méthoxy par le 5-diméthylamino- 2-méthylindole ou le 5-aminométhyl-2-indole. b) A 12,3 ml de diméthylformamide séché sur de l'hydroxyde 35 de potassium et distillé sur de la chaux, on ajoute goutte à goutte en refroidissant dans un bain de glace 0,12 mole d'oxychlorure de phosphore. On ajoute au mélange 0,1 mole de 5-méthoxy-2-méthylin- 69 10755 15 2005862 dole et on chauffe le mélange agité à 50-6020. On fait passer un courant d'azote pour "balayer l'acide chlorhydrique qui se dégage et qu'on recueille dans une quantité mesurée de base standard. On refroidit le mélange à la température ambiante et on le verse dans 5 un excès d'une solution d'acétate de sodium à 20 #«, l'aldéhyde brut est extrait avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on la sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre dans le vide à t^L40-G. le résidu est agité avec un excès d'une solution saturée de bisulfite de 10 sodium pendant 12 heures à la température ambiante et on purifie comme décrit en a). Exemple 2 (3 -(5-méthoxy-2-méthylindolyl ) - tyle. 15 A une solution de 0,1 mole d'oc-chloroaeétate de t-butyle et 0,1 mole de 5-méthoxy-2-méthylindole-3-aldéhyde dans un bain de glace et de sel, on ajoute goutte à goutte en 3 heures 0,1 mole d'une solution fraîchement préparée de t-butoxyde de sodium dans du t-butanol. On laisse reposer le mélange pendant deux heures dans un 20 bain de glace, une nuite à la température ambiante, et finalement, on chauffe 6 heures au bain-marie à 502C. On extrait le produit avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et de chlorure de méthylène. l'extrait est à son tour extrait successivement avec du bicarbonate de sodium à 5 de l'eau et finalement une solution saturée de chlo-25 rure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on obtient le produit par évaporation du solvant, le résidu est utilisé dans l'étape d'acylation décrite dans l'exemple 3»-Exemple 3 e-r 1-P -chlorobenzoyl-CS-méthoxy-Ë-méthjlindolylî^J-a, 3-30 époxypropionate de t-butyle. On dissout dans 100 ml de diméthylformamide sec 0,1 mole de £-(5-méthoxy-2-méthylindôlyl)-oc , P-époxypropionate de t-butyle. On ajoute en 30 minutes, en agitant à 10-15fiC une bouillie d'hydrure de sodium dans de l'huile, le mélange est laissé pendant 30 minutes 35 à 10-15fiC et est maintenu à cette température pendant l'addition 69 10755 16 2005862 de 0,1 mole de chlorure de p-chlorobenzoyle. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange à 10—15fi0 pendant une heure. On le verse dans de l'eau glacée contenant 0,3 mole d'acide acétique glacial. Le précipité est extrait avec un mélange 1j1 d'éther et de 5 chlorure de méthylène, l'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saturée de sel, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre l'agent desséchant et on concentre la solution sous vide jusqu'à siccité à t ^4020. Le résidu peut être utilisé dans l'exemple 4.-10 Le composé acylé correspondant est obtenu, quand,au lieu du chlorure de p-chlorobenzoyle dans le mode opératoire ci-dessus, on emploie du chlorure de 3-pyridinoyle, du chlorure de 4-pyridinoyle ou du chlorure de l'acide thiazole-4-carboxylique. De môme, les positions 2 et 5 du noyau indole et le groupe butyle tertiaire de 15 la chaîne latérale peuvent être remplacées par des groupes éthyle ou propyle dans le cas du 2-méthyle ; diméthylamino, éthoxy ou amino dans le cas du 5-méthoxy ; ou méthyle, éthyle ou propyle dans le cas de t-butyle. On obtient 1'indole acylé correspondant. Exemple 4 20 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétaldéhyde. On dissout dans 200 ml de toluène 0,1 mole de P -/ 1-p-chlorobenzoyl-(5-méthoxy-2-méthylindolyl)_7- Exemple 5 P-(méthoxy-2-méthylindolyl)-a, P-époxypropionate de benzyle. 35 a) A une solution de 0,1 mole d' a-chloroacétate de benzyle et 0,1 mole de 5-méthoxy-2-méthylindole-3-aldéhyde refroidie dans 69 10755 17 2005862 un bain glace-sel, on ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution fraîchement préparée de méthoxyde de sodium dans du méthanol. On laisse le mélange reposer pendant 2 heures dans un bain de glace, puis pendant une nuit à la température ambiante. 5 On chasse le solvant et on benzoyle le résidu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 puis on concentre à sec comme indiqué. b) Acide P-£~ 1-p-chlorobenzoyl-(5-méthoxy-2-méthylindo- lyl)_7-a» P-époxypropionique. 10 A 495 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 0,1 mole de l'ester benzoyl-indolylique obtenu en a). On chauffe la solution à 8020 pendant 3 heures puis on refroidit le mélange et on l'amène à pH 4 par addition de bicarbonate de sodium. On chasse l'acide acétique sous 15 vide à t ^40®C, on traite le résidu avec du chloroforme ; l'extrait chloroformique est séché sur du sulfate de magnésitim anhydre, puis filtré et le filtrat est concentré sous vide à t ^ 4020. le résidu qui est de l'acide P 1-p-chlorobenzoyl-(5-méthoxy-2-méthylindole)_7-a , P-époxypropionique est utilisé directement dans 20 l'exemple 6.- Quand on opère comme ci-dessus en remplaçant 1'indole et le chlorure de p-chlorobenzoyle par le 5-diméthylamino-2-méthylindole-3-aldéhyde, le 5-amino-2-méthylindole-3-aldéhyde ou le 5-éthoxy-2-éthylindole-3-aldéhyde, et le chlorure de 3-pyridinoyle ou le chlo-25 rure de l'acide thiazole-4-carboxylique respectivement, on obtient 1'indole N-acylé correspondant. Exemple 6 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétaldéhyde. le résidu de l'exemple 5 b) (0,1 mole) est agité avec un 30 mélange de 200 ml d'eau et 500 ml de benzène. Tout en maintenant la température à 65-7020, on ajoute en agitant du carbonate de sodium dans une mesure telle que le pH de la couche aqueuse ne dépasse pas 8,0. Après 30 minutes d'agitation à 25-50-0, on refroidit le mélange à la température ambiante et on l'extrait avec de l'eau et une solu-35 tion saline saturée, l'aldéhyde est obtenu et recristallisé comme décrit dans l'exemple 4 ; il fond à 118-12020 et a un spectre de 69 10755 18 2005862 résonance magnétique nucléaire identique à celui d'échantillons précédemment examinés. Exemple 7 Acide P-/ 1-p-chlorobenzoyl-(5-méthoxy-2-méthyl-indolyl}/ 5 - A 450 ml de méthanol, on ajoute 0,1 mole de -/ 1-p-chloro-benzoyl-(5-méthoxy-2-méthylindolyl)_/- ce, p - époxy propionate de benzyle. Après dissolution, on refroidit le mélange à 15fiC et on ajoute 2,0 g de palladium sur noir à 10 Le mélange est hydro-10 géné sous 2,8 kg/cm2 èt à la température ambiante pendant 3 heures jusqu'à ce que 0,1 mole d'Hg soit absorbée. Le catalyseur est séparé par filtration, et lavé avec deux portions de méthanol. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavages, et on concentre le mélange sous vide à température inférieure ou égale à 4020 jusqu'à 15 ce qu'on obtienne une huile. Le résidu huileux est repris dans 200 ml d'acétate d*éthyle et placé sur une colonne de gel de silice. L'éluat contenant l'acide a, p-époxy est concentré bous vide à t ^4020 pour donner le produit cherché. Cet acide est transformé en 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétaldéhyde 20 comme décrit dans l'exemple 6. La débenzylation réductive ci-dessus peut aussi se faire quand on emploie des concentrations de palladium sur noir autres que 10 i> et quand on utilise d'autres catalyseurs d'hydrogénation que le palladium, comme le niokel Raney. 25 Exemple 8 1-p-chlorobenzoyl-3-éthynyl-5-méthoxy-2-méthylindole. A 0,1 mole de bromure d'éthyl magnésium dans de l'éther, on ajoute de l'acétylène sec pendant 0,5 heure. On ralentit le courant d'acétylène et on chauffe le mélange à reflux pendant 2,5 30 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante et on l'ajoute goutte à goutte, en agitant £ 0,1 mole de 1-p-chlorobenzoyl-3-hydroxy-5-méthoxy-2-méthylindole dans de l'éther. Le mélange est soumis au reflux pendant 1,5 heure, refroidi à la température ambiante et additionné de 120 ml de chlorure d'ammonium à 17 Les 35 couches sont séparées, lavées à l'eau jusqu'à neutralité puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur du sul 69 10755 19 2005862 fate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre pour obtenir, comme résidu, du 1-p-chlorobenzoyl-3-éthynyl-5-méthoxy-2-méthylin-dole qu'on utilise dans l'exemple 9. Exemple 9 5 1-(p-chlorobensoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétaldéhyde. A 90 ml de borohydrure de sodium 1M dans du diglyme, on ajoute goutte à goutte à 0-52C, en agitant, 0,12 mole d'éthérate de trifluorure de bore. On peut utiliser des complexes de diborane au lieu de préparer la substance in situ. On laisse reposer 2 heures 10 à Q2C et on ajoute la substance goutte à goutte à une solution agitée de 0,1 mole de 1-p-chlorobenzoyl-3-éthynyl-5-méthoxy-2-méthyl-indole dans 35 ml de diglyme à Q-1Q2G. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante pour parachever l'hydroboration. Après une heure à la température ambiante, le mélange est 15 de nouveau refroidi à 020 dans un bain glace-sel, et on ajoute 75 ml d'eau oxygénée à 15 le pH est maintem entre 7 et 8 par addition contrôlée de soude caustique 3N. Le mélange est dilué avec 1 d'eau glacée, amené à neutralité avec de l'acide acétique glacial et extrait avec du benzène. La phase benzénique est extraite succes-20 sivement avec de l'eau et une solution saline saturée. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre le filtrat à sec. Le 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétaldé-hyde brut est recristallisé dans un mélange méthanol-n-hexane et fond à 118-1202C avec un spectre de résonance magnétique nucléaire 25 identique à celui des échantillons antérieurs. Exemple 10 1-(p-chlorobenzoyl)-3-éthoxyéthynyl-5-méthoxy-2-méthyl- indole. A 0,1 mole de bromure d'éthyl magnésium dans de l'éther, 30 on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 0,1 mole d'éthoxyacétyle dans de l'éther. Le mélange est chauffé à reflux sous azote pendant 2,5 heures puis refroidi à la température ambiante et ajouté goutte à goutte en 30 minutes, en agitant, à 0,1 mole de 1-p-chloro-benzoyl-3-hydroxy-5-méthoxy-2-méthylindole dans de l'éther. Le mé-35 lange est soumis au reflux pendant 1,5 heure, refroidi à 02G et additionné de 120 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 17 69 10755 20 2005862 On sépare les couches, on lave à l'eau jusqu'à neutralité puis avec une solution saline saturée. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre ; le 1-(p-chlorobenzoyl)-3-éthoxyéthynyl-5-méthoxy-2-méthylindole obtenu, est utilisé dans 5 l'exemple 11. Exemple 11 1-p-chlorobenzoyl-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétaldéhyde. A une solution de 0,1 mole du produit de l'exemple 10 dans 200 ml de méthanol, on ajoute 35 g de palladium sur noir à 4 préa-10 lablement empoisonné avec de la quinoléine. (Helv. Chim. Acta, 30, 1911 1947_7) • le mélange est hydrogéné sous 2,8 kg/em2 à la température ambiante jusqu'à absorption d'environ 0,1 mole d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat concentré pour chasser le méthanol. Le résidu est dissous dans 200 ml de ben-15 zène, purgé et additionné de 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange est alors chauffé à 50-6020 pendant 4 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante et on l'extrait successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase benzénique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre at 20 filtrée et le filtrat est concentré à sec. Le 1-p-chlorobenzoyl-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétaldéhyde obtenu est recristallisé dans un mélange méthanol-n-hexane } il fond à 118-1202C.- 69 10755 21 2005862 Revendications 1. Procédé de préparation d'un indole-2-acétaldéhyde de formule : dans laquelle R1 est un radical aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé-5 rieur et R^ est un groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoalcoyl- amino ou dialcoylamino, procédé dans lequel on traite un indole de formule : H avec de l'oxyde de carbone en présence d'un acide, de chlorure cuivreux et de chlorure d'aluminium ou, en variante, on traite 10 ledit indole avec un amide d'acide formique en présence d'un oxyhalogénure de phosphore pour former un premier aldéhyde de formule : 69 10755 22 2005862 5 2. 10 15 3. 4. 20 5. 6. 25 7. 8. puis on traite ce premier aldéhyde avec un composé de formule XOH^CÛORg, x étant un halogène et Rg de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou aralcoyle, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin pour former un composé époxy de formule : puis on acyle ledit composé époxy avec un agent acylant contenant un groupe acyle R^ pour former tin dérivé acylé en du-dit composé époxy, puis on hydrolyse ce composé époxy acylé pour obtenir l'indole-3-acétaldéhyde. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'hydrolyse du composé époxy acylé est une hydrolyse basique quand Rg est de l'hydrogène et une hydrolyse acide quand Rg est un radical alcoyle ou aralcoyle, ou bien, quand Rg est un radical aralcoyle, on hydrogène le composé époxy acylé pour obtenir ledit époxy in-'dole dans lequel Rg est de l'hydrogène. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'acylation est faite à n'importe quel stade du procédé. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel Rg est un radical alcoyle ou aralcoyle et l'hydrolyse est effectuée avec de l'acide p-toluènesulfonique. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel Rg est de l'hydrogène et l'hydrolyse est réalisée avec du carbonate de sodium. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel X est du chlore. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,dans lequel l'hy-droxyde de métal alcalin est de l'hydroxyde de sodium. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7,dans lequel l1amide de l'acide formique est le diméthylformamide .- H 10755 23 2005862 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel l'oxy-halogénure de phosphore est 1'oxyehlorure de phosphore. 10. Procédé de préparation d'un indole-3-acétaldéhyde de formule s dans laquelle est un radical aroyle ou hétéroaroyle substi-5 tué ou non, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé rieur et R^ est groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoalcoylani-no ou dialcoylamino, procédé dans lequel on traite un composé de formule : où R^ est de l'hydrogène ou R^ mais de préférence R^, avec tin 10 halogénure d'acétylène magnésium ou un de ses dérivés alcoxylés pourproduire un composé éthynylique de formule : où Rrj est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy et, quand R^ est de l'hydrogène, on fait réagir ledit composé éthynylique avec du dit) or an e pour obtenir un borohydrure de formule : 10755 24 2005862 puis on oxyde ledit borohydrure pour obtenir l1indole acétal-déhyde et, quand est un groupe alcoxy, on hydrogène ledit composé éthynylique en présence d'un catalyseur au palladium empoisonné à la quinoléine pour former un composé éthylénique 5 de formule : et on met ledit composé éthylénique en contact avec un acide pour obtenir l'indole-3-acétaldéhyde quand R^ est R^ et,quand R^ est de l'hydrogène on acyle l'un quelconque des composés précédents contenant en n'importe quel stade du procédé avec un 10 agent acylant contenant un groupe acyle 11. Procédé selon la revendication 10 dans lequel le composé acétylénique est le bromure d'acétylène magnésium. 12. Procédé selon la revendication 10 dans lequel le composé acétylénique est le bromure d'éthoxyacétylène magnésium. 15 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12 dans lequel le borohydrure est oxydé avec de l'eau oxygénée en milieu basique. 14. Procédé selon les revendications 10 et 12 dans lequel le composé éthylénique est mis en contact avec de l'acide p-toluène-sulfonique. 20 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel R2 est un radical méthyle. 19 10755 25 2005862 16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 dans lequel R^ est un groupe méthoxy. 17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 dans lequel R^ est un groupe diméthylamino. 5 18. Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 dans lequel R^ est un groupe p-chlorobenzoyle, 3-pyridinoyle ou 4-pyridinoyle