La demande de brevet concerne des composés ayant une activité anti-histaminique, et concerne particulièrement une nouvelle catégorie de phénoxy-amines substituées en ortho, qui ont la propriété de bloquer les actions de l'histamine au niveau des 5 endroits appelés récepteurs "E^", par exemple ceux qui ont une influence sur la sécrétion de l'acide gastrique, mais qui ont peu ou pas le pouvoir de bloquer les actions de l'histamine au niveau des endroits appelés récepteurs "H^", par exemple ceux qui ont une influence sur la constriction des bronches. 10 Les nouveaux composés de l'invention ont la formule générale : 15 A X 1 dans laquelle R représente un groupement hydrocarbure alicyclique ou aliphatique saturé contenant de 7 à 9 atomes de carbone; Y représente soit (A) un groupement aminoalcoyle de formule 2 3 2 3 -Alc-NR R , dans laquelle chacun de R et R représente un groupement alcoyle inférieur ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, forment un groupement hétérocyclique saturé et 'Aie' représente un groupement hydrocarbure aliphatique saturé bivalent contenant de .2 à 4 atomes de carbone, les valences libres étant situées sur des atomes de carbone différents; soit (B) un groupement amino-cyclique de formule -c H, -cîz, dans laquelle n vaut de O t 3 et Z est un groupement bivalent qui achève un noyau hétérocyclique saturé contenant au moins un atome d'azote et au moins 4 atomes de carbone, l'un de ces atomes d'azote étant séparé de l'atome d"oxygène auquel le groupement amino-cyclique est fixé, par une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone; R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alcoxy, alcanoyle, ou alcoyle inférieur, ou un groupement a-oximino-(alcoyl inférieur); les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Dans ce mémoire le terme "inférieur", appliqué à un groupement substituant, signifie qu'il contient de 1 à 4 atomes de 40 carbone, et "halogène" représente le fluor, le chlore, le brome 20 25 30 et 35 et 70 20199 2 2052952 ou l'iode. Dans la formule générale, R**" peut être un groupement à chaîne droite ou réunifiée, ou peut contenir un groupement cyclique. Par exemple, ce peut être un groupement heptyle, octyle ou nonyle à 5 chaîne droite ou ramifiée, ou un groupement cyclohexyl-méthyle, cyclohexyl-éthyle, cyclohexyl-propyle ou cycloheptyl-éthyle. De préférence, c'est vin radical hydrocarbyle primaire, c'est-à-dire qu'il est lié au cycle benzénique par un groupement méthylène. De préférence encore, c'est un groupement n-heptyle ou 2-cyclo- 1C hexyl-éthyle. 2 3 2 3 Lorsque Y est un groupement -Alc-NR R , chacun de R et R peut être par exemple vm groupement méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou ensemble avec l'atome d'azote peut former par exemple, un groupement pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, 2 3 15 pipérazine, azépine ou diazépine. Lorsque R et R forment avec 1'atome d'azote un groupement hétérocyclique saturé qui contient un autre atome d'azote, cet autrë atome d'azote porte alors de préférence un groupement alcoyle inférieur ou benzyle comme substituait. 2 3 20 Lorsque Y est un groupement -Alc-NR R , -Aie- peut être, par exemple, ur- groupement éthylène, propylêne, éthylène substitué par un radical éthyle, éthylène substitué par un radical diméthyle, trimetliylène ou tétraméthylène. Lorsque Y est un groupement -G îï. -CH Z, -C H. - peut être, n **** iLaw*** n 25 par exemple, un groupement méthylène, éthylidène, éthylène, propylêne ou trimêthylène, et le noyau hétérocyclique achevé par Z peut être, par exemple, un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thioraorpholiae, pipérazine, azêpine ou diazépine, pourvu que tout atome d*azote du cycle soit séparé par au moins 2 atomes de carbone 3C de 15atome d1 oxygène sur lequel le groupement est fixé. Ainsi, -GnH2n~CH z peut être, par exemple, un groupement 3-pyrrolidinyle ou 3- ou 4-pipêridinyle, un groupement 2- ou 3-pyrrolidinylméthyle ou 2-, 3- ou 4-pipéridinylméthyie, mi groupement 2-(2- ou 3-pyrrolidinyl)éthyle ou 2-(2- ou 3-pipéridinyl) 35 éthyle, ou un groupement 3-(2-pyrrolidinyl)propyle ou 3-(2- pipéridinyl)propyle. Tout atome d'azote dans Z est de préférence substitué par un groupement alcoyle inférieur ou benzyle tandis que tout atome de carbone dans -CH Z peut être substitué par un groupement alcoyle inférieur. 40 On peut préparer les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement BAD ORIGINAL 70 20199 3 2052952 acceptables des composés de l'invention à partir des acides qui forment des sels d'addition non toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates ou bisulfates, phosphates ou 5 phosphates acides, .acétates, maléates, fumarates, oxalates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates et p-toluène sulfonates. Les sels particulièrement préférés des composés de cette invention sont les chlorhydrates et les sels d'addition formés 10 avec les acides polycarboxyliques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, fumarique et oxalique. On décrit désormais des méthodes de préparation des composés de l'invention. On peut préparer les composés de l'invention à partir du 15 phénol substitué en ortho approprié, de formule : par (a) réaction avec un composé de métal alcalin dans un solvant inerte pour former le phénate de métal alcalin et ensuite 2 3 avec l'halogénure approprié, de formule : hal-Alc-Nil P. 25 ou hal-C^II^-CH^Z où 'hal' représente un atome d'halogène, pour obtenir directement le produit voulu; (b) réaction (dans des conditions basiques) avec un composé de formule : hal-Alc-Q, où Q est un halogène ou un autre groupement 'mobile', par exemple un groupement aryl 30 sulfonyloxy, comme un groupement benzène sulfonyloxy ou p-toluène sulfonyloxy, pour former un composé de 40 que l'on fait ensuite réagir avec 1'aminé secondaire 2 3 hnr r appropriée; 70 20199 4 2052952 (c) réaction avec un halo-alcanol de formule : hal-Alc-OH, dans des conditions similaires à celles de (b) pour former un composé de formule : 10 O-Alc-OH que l'on transforme en halogénure, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle, et ensuite que 11 on fait réagir avec 1'aminé secondaire appropriée comme dans (b). ou bien (d) réaction avec un composé de métal alc?.lin pour former le phénate comme en (a) et ensuite avec un ester 15 d'alcoyle inférieur d'un acide halogéné de formule : 5 5 hal-Alc-COOR où R est un groupement alcoyle inférieur, pour obtenir vin composé de formule : 20 \,^C)-Alc-COOR5 que l'on transforme ensuite en amide approprié (au choix en passant par l'acide libre et le chlorure d'acide) par 25 réaction avec 1'aminé HNR2^3, et que l'on réduit finale ment par l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir le produit désiré. Dans les méthodes 1 (a) et (d), le solvant inerte peut être, par exemple, le toluène ou le diméthylformamide. On peut réaliser 30la formation du phénate en ajoutant prudemment de l'hydrure de sodium à la solution du phénol et ensuite en chauffant. On peut effectuer la réaction avec l'halogénure ou l'ester de l'acide halogéné (par exemple le chlorure ou le chloro-ester) à la température de reflux. 35 Dans les méthodes 1 (b) et 1 (c) on peut effectuer la réaction du phénol avec le composé hal-Alc-Q ou avRC 1*halo-alcanol (par exemple bromo-alcanol) sous reflux dans une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium, dans une solution éthanoliqne d'éthoxyde de sodium ou dans une solution carbonate de potassium/acétone. 70 20199 5 2052952 On peut effectuer les réactions suivantes avec l'aminé secondaire dans tout solvant inerte convenable, par exemple éthanol, dans les conditions de reflux. Comme variante de ces méthodes, 2 on peut utiliser une aminé primaire H0NR au lieu de l'aminé 2 3 5 secondaire HNR R , et alcoyler le produit de manière classique pour 2 3 obtenir un composé de l'invention dans lequel chacun de R et R est un groupement alcoyle inférieur. (2) On peut aussi préparer les composés de l'invention dans lesquels R3, est un radical hydrocarbyle primaire, , » 4 10 (a) lorsque R est l'hydrogéné, ou un groupement, aico:sy ou alcoyle inférieur, à partir d'un dérivé de l'aldéhyde salicylique de formule : 20 par la réaction de Grignard avec le magnésium et un 6 6 halogénure de formule hal-R où R -CH„~ est équivalent 1 à R , pour obtenir un compose de formule : 25 R \ CH (OH) —R O-Y ou que l'on réduit ensuite, par exemple ps en présence d'un catalyseur convenable; 'hydrogène bien (b) lorsque R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle 30 inférieur, à partir d'un éther d1alcoyle inférieur de l'aldéhyde salicylique lui-même, par réaction similaire avec le réactif de Grignard et réduction ultérieure, pour obtenir un composé de formule : 70 20199 6 2052952 où R est un groupement alcoyle inférieur, l'éther étant transformé en phénol libre par des méthodes classiques et ensuite mis à réagir selon l'une des préparations (1) (a) , (b) ou (c). 5 Dans les préparations (2) (a) et (b) on prépare le réactif de Grignard de la manière habituelle à partir de magnésium et de l'halogénure approprié dans un solvant convenable, par exemple l'éther, et ensuite on ajoute lentement l'aldéhyde approprié dans le même solvant, à la solution refroidie du réactif de Grignard. 10 Ensuite on chauffe le mélange pour achever la réaction et on décompose le complexe magnésien par un acide à environ 0°. On peut effectuer la réduction subséquente par l'hydrogène en présence '.d'un catalyseur de palladium sur carbone dans un milieu acide, par exemple à 50° et sous 3,4 atm. dans l'acide chlorhydrique éthano-15 iique, ou en présence de nickel de Raney comme catalyseur. (3) On peut aussi préparer les composés dans lesquels R"*" est un â radical hydrocarbyle primaire et R" est l'hydrogène, un halogène, on un groupement alcoxy ou alcoyle inférieur à partir de phénols ortho-acylés de formule s 20 C0~R~ 25 par 30 ou S»ien (a) réduction par le zxnc et l'acide chlorhydrique, par 1 'hydraziïxe dans un solvant convenable, ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable, puis par réaction selon l'une des préparations (1) (a), (b) ou (c); (h) réaction tout d'abord selon l'une des préparations (1) (a), (b) ou (c) pour obtenir un composé de formule : 35 C0-R" 0-Y 40 puis . réduction comme en (a) BAD 0BIÛ1NAL i *é 70 20199 / 2052952 Dans chaque cas, on peut effectuer la réduction par l'hydrogène 4 comme dans la préparation (2), et dans les cas où R est un 4 halogène on peut remplacer simultanément R par l'hydrogène. On peut facilement préparer les matières premières de la 5 préparation (3), c ' e.st-à-dire les phénols acylés ayant la formule précitée, à partir du carboxylate de phényle correspondant par la réaction de réarrangement de Fries, avec les catalyseurs chlorure d:aluminium ou acide de Lewis analogue : d'isomères ortho et para que l'on doit séparer pour obtenir le phénol ortho-acylé désiré. Dans chaque préparation, on peut obtenir le produit final sous forme de base libre par précipitation ou par élimination du 20 solvant sous pression réduite, et on peut le purifier par addition d'eau, extraction dans un solvant approprié, séchage, filtration et évaporation sous pression réduite. On peut obtenir les sels d'addition d3acide de la manière habituelle en ajoutant l'acide approprié dans un solvant convenable à la base liquide, ou à une 25 solution de cette base, et en recueillant le précipité. On effectue la purification de la manière habituelle par recrislzallisation dans un solvant convenable. On a trouvé que les composés de l'invention sont de puissants antagonistes de H2, c'est-à-dire des agents d- blocage de l'action 30 de l'histamine au .niveau des endroits récepteurs h2- On a montré ceci dans des essais dans lesquels on a mesuré leur effet inhibiteur sur la sécrétion de 1:acide gastrique induite par l'histamine chez des animaux expérimentaux. Dans l'un de ces essais, on sensibilise des rats anesthêsiés, en leur faisant une injection intra-35 veineuse de carbachol (chlorure de carbamoyle chloré) et ensuite on leur fait une injection intraveineuse d'une dose normalisée d'histaminé et on mesure le pH du contenu gastrique pendant une courte durée, jusqu'à ce qu'il se stabilise„ Ensuite on administre le composé à l'essai, également par voie intraveineuse, et on 40 mesure le pH du contenu gastrique pendant une autre période, 10 15 Lorsque R4 est l'hydrogène, toutefois, la réaction donne un mélange 70 20199 8 2052952 jusqu'à ce que l'effet inhibiteur du composé ne soit plus apparent. On a trouvé pour de nombreux composés de l'invention une inhibition de 50 % de l'effet de l'histamine sur le pH, à une dose de 10 mg/kg, alors que les composés les plus puissants ont un effet 5 inhibiteur de 100 % à la dose de 5 mg/kg ou un effet inhibiteur de 50 % à la dose de 2,5 mg/kg ou même moins. Les composés plus puissants sont également efficaces pendant une période de 3 à 4 heures après l'injection. Dans vin essai analogue avec dés chats anesthêsiés, on injecte continuellement l'histamine avant et pendant 10 l'administration du composé à l'essai. Du fait de leur activité de blocage en H2, les composés de l'invention sont utiles pour abaisser l'hyperacidité gastrique et sont donc utiles dans le traitement des ulcères gastriques et d'autres états causés ou accrus par l'hyperacidité gastrique. 15 Ils sont également utiles pour remédier à certains états dus aux actions de l'histamine au niveau des endroits récepteurs Hj. On peut administrer les composés de l'invention seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un excipient pharmaceutique choisi en fonction de la voie d'administration prévue 20 et de la pratique pharmaceutique habituelle. Par exemple, on peut les administra:: par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients comme l'amidon ou le lactose, ou dans des capsules soit seuls soit mélangés à des excipients, ou sous la forme d'élixirsou de suspensions contenant des agents aromatisants ou 25 colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple, intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, le mieux est de les utiliser sous la forme d'une colution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres solutéd, par exemple, assez de sels ou de glucose pour rendre la solutioi, isotonique. 30 L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les températures sont données en °C. 70 20199 9 2052952 EXEMPLE 1 N.N-Diéthyl—2- /2-(2-cvclohexyl-éthyl)phénoxy/éthylamine On a ajouté une dispersion à 50% d'hydrure de sodium (1,2 g), par portions, à une solution agitée de 2-(2-cyclohexyléthyl) phénol 5 (5,0 g) dans le diméthylformamide sec (75 ml) et ensuite on a chauffé le mélange à 100° pendant 1/2 heure. On a ajouté lentement du chlorure de 2-(diéthylamino)éthyle (3,3 g) dans le diméthylformamide (25 ral), on a porté le mélange au reflux pendant une durée de 3 heures, ensuite on a refroidi et on a 10 ajouté de l'eau (10 ml). Après évaporation de la plupart du solvant sous pression réduite, on a ajouté de l'eau (100 ral) au résidu et on a extrait le mélange deux fois à l'éther-, on a lavé l'extrait organique à l'eau, on l'a séché sur sulfate de sodium et on l'a filtré. L'évaporation du solvant a alors donné 15 le produit sous forme d'une huile jaune pâle. L'addition d'une solution éthérée d'acide citrique a donné un précipité blanc de 9,1 g du sel citrate du produit, que l'on a recristallisé dans l'alcool isopropylique et ce produit avait un p.f. de 130-131°. 20 Analyse : Trouve C = 62,7; H = 8,2; N = 2,95% Calculé peur - C^H^NQ.CgH^ C = 63,0? H = 8,3? U = 2,8% exkmt.JBS 2 à 39 On a préparé les composés du Tableau I comme dans l'Exemple 1, à partir du phénol substitué approprié et du cl J-orure Ci-Y= Les 25 valeurs analytiques qu'exige la formule empirique de chaque composé sont données entre parenthèses. On a réaiiné la formation de sel de la manière habituelle^ en utilisant 1 ' ".cide approprié. MffiP T. Exem-ple R 2-cyc1ohexy1-éc 4 n-heptyle 8 9 n-octyle R" •CEuCHCH^-îï ■CE2Œ2~ " -H(C,H 5 2 -CE2CH2CH2-N(CH3)2 .CH2CH2CH2- -CH_ -CH_CH_CH- CH, -CH2CH2CH2 -N (CH3 ) 2 VJ O N> O Sel produis st p.f. (fossàula eapiricrue) Analyse élémentaire 60 oxalafce, 164-5° €=66,8; H=8,7; N=4, 0 lC20H33 W'C2£2°é* CC=S7,1; H=8,9 ; N=3, 6) citrate, 12 7~3° C-Sl, 8; H=8,2 ; N=3, 1 (c19HnBO.,:ti-:g°7> (C=62, 3 ? H=8,2 ; N=2, 9) citrate, 94-5l> C=60f 3 ; H=8,3; N=2, 6 (Ci ,^H^ g ) {€=60,6; H=8 r 2 ; N=3, 1) citrate, 12 3-9° C=S2,1; H=8,2; N=2, 7 (C1aH.>-E0,C-Ho0,) •Ls* (C=62,1; H=8,5; H=2, 5) citrate,, 97-8° C=61,5 ; H=8,3 ; N=3, 1 ^ 18^31^ ' ^6^0^*7 ^ (C=63,0 ; ffl II 00 U) N=2, 8) citrate, 79-79,5° C=60,0; H=7,6 ; N=2, 85 îuonohydraté- (C19H33H0'C$H8°r^20) (c=S0'°î H=8,6 ; M=2, 8) oxalate„ lo3-3 0 C=6G,1 ; H=9,0; N=3, 4 (0lsH33B0,CaH204) H=9,2 ; N=3, 7) oxalate, 120-120#5 C=66, 2 ; H=9,2; N=3, 2 C=66,l; H= 9,2; N=3, 7) un ro ko ui N> Exem- i pie R 10 n-nonyle 11 1-éthyl-hexyle 12 cyclohexylméthyle 13 4,4 -dimétliyl-pentyle 14 n-heptyle 15 16 2-cyclohexyl-éthyle 17 n-heptyle 18 2-propyl-pentyle TABLEAU I Y -CH2CH2CH2-N(CH3)2 Il II M II "CWHICjVJ -CHJCHJCHJ-H(CH,), H II —CH2 CHg-N(CH3)2 -CH2GH2-N{C2H5)2 -CH2GH2-N(C2H5)2 O ro (Suite) O VO A Sel produit et p.f. ^ R (foriaule eiupirigue Analyse élémentaire (%) citrate,95-6° C=62,4; H=8,3; N=2,7 (C20H35NO'CSH8°7) (C=62,75; K=8,7; N=2,8) citrate, 110-2° C=6l,8; H=8,5; N=2,7 (C19H33N0'CÎ6H807) (C=62,1 ; H=8,5; N=2,9) citrate, 121-3° C=61,6? H=7,6; N=3,0) (C18H19H0't2SH8°7) (C-61, 65 ; H=8,0; N=3,0) citrate, 130-130,5° C=62,6; H=8,4; M=2,7 . (C19H33N0,C6H807) (C=62,1 ; H=8,5; N=2,9) Cl oxalate, 109-110° C=59,7; H=8,0; iï=3,3 m (c18H30C1nj'C2K^°4) (C=60,1; H=7,6; N=3,5) CH3 oxalate, 114-5° C=66,6; H=9,2; N=3,5 {C19H33NO'G2H2°4) (C=S6,1 ? H=9,2; N=3,7) chlorhydrate, 164° C=69,0; H=9,7; N=4,2 (C18H29NO'HGl) (C=69,3 ; H=9,7; 3Sf=4,5) Cl citrate, 145° C=58,3j R=7,7; N=2,6 {C19E32Clm,CeB8°7) (C=58'0'* H~7,7 ; N=2,7) hO H citrate, 131-2° C=63,2; H=8,5y N=2,5 VJl ro (C20H35NO'CSH8°7) (C=62,75; H=8,7; N=2,8) ro TABLEAU I (Suite) Exemple 19 20 21 22 23 R 2-cyclohexy1-é thyle -CH2CH2-: . Sel produit et p.f. R (forraule empirique) Analyse élémentaire (%) H oxalate,151-2° (C2lH33NO'C2H2°4> 0=68/3 ; H=8,6 ; N=3,0 (0=68,1? H=8,1; N=3j95) -» -N(CH2CH2CH3)2 N-CH- -CH2CH' Cl citrate, 145-6° C=59,0? K-7,5; N--2,3 (C20H32NOCL,C6K8°7) (C=58'9' H=7,6? N=2,6) H citrate, 95-96° C=64,0; H=8,3; N=3,0 (C22H37N0,C6H807) (C=64,2 ? H=8,7; N=2,7) CH30- citrate, 118-118,5° C=62,0? H=8,l; N=2,3 (C21H35ND2,C6H8°7) (C=61,7; H=8,25; N=2,7) H chlorhydrate, 162-162,5° (C21H33NO' HC1> C=71,35 ; H=9,6 ? N=3,7 (C=71,65; H=9,7? N=4,0) O ro o t-^ VO VO N> 24 n-heptyle -ch2ch2-n(c2h5)2 CH3- citrate,135-136° C=63,0? H=8,3; N?2,35 (C=62 , 75 ? H=8, 7? N=2,8) 25 2-cyclohexyl-éthyle -CH2CH2-N(CH' ch3) CH3>2 H base libre 202°/lrom C=79,4; H=11,S? N=3,9 (p.e.) (C22H37NO) (c=39,7; h=ll,25; n=4,2) l\D O un ro VO VJ1 ro Exera- pie R 26 2-cyclohexyl-éthyle TABLEAU I (Suite) / -CH Œ -N , 2 2 \ / . Sel produit et p.f. R (formule empirique) Analyse élémentaire (%) citrate (hémi- C=60,2; H=7,7; N=2,S H hydrate) 106-107° (C20H31N02'1/2H2° C6H8°7) (C=S0,2 ; H»7,8; N=2,7) O ro o i-^ vo vo 27 28 29 / -m \_ CH. -N, ch3 / /' \ > / -N i-ch. \_y E citrate, 97-98° (C20H31NO'C6H8°7) C=S2,5; H=7,9; N=2,8 (C=63,3 ; H=8,0; N=2,8) H base libre, 199-201°/0,5 iiim (?.e.) C=81,l; H=ll,2; N=3,8 (c23H37HO) h citrate, 159° (C=80,4? H=10,9; N=4,l) C=S2,2; H=7,7ï N~5,6 (c2iïï34w2c'c6h807) (c=62,05; h=»8,l; n=5,4) M W ?0 -ch2ch-m (C2h5)2 I ch- h citrate, .112-113" (C21H35NO'C5K8°7) C=63,5 ; H=8,4 ; N=2,8 (C=63,5; H=8,5; N=2,75) ro o VJl ro vo VJl K> O 'iï&BLE&ïtf 1 C Suite) Exem-». pie R 31 2-cyclohexyl-éîihyXe •CffiE,-!! 3 C!EL, "2^51 Bel p:>,'OC'M±rC &t i-.Êo (formai© empirique) Analyse élémentaire (%) citrate** U9-400 tC21H3-5HO'C6HB°7) C-63,S f H=8,4; N=2,75 (C~63,6 ? H=8,5 ; N=2,75) ro O I—* KO KO 32 C,.,Hp '-v> -CBr.es À \ \ chlorhydrate, 187-1£8°C=71,9 ? H=9,8? N=3,4 (C22Ii35"?0 HGi) (C-72 , 2 ; H=9,9; N=3,8) 33 n-nonyle €H„€'E,,-M (C0H_ ) 34 35 2-cyclohexyl-éthyle x2 2 -CH FI oxalate, 121-122a (C19a32i CH-.CC— citrate, 118-119° (C22S35HO.c5H8o7) chlorhydrate, H 159-160° (c2ia33No,Hci) C=65,6; H=9,0; N=3,S (C=66,1; Pï=9, 25; N=3,7) C=62,4 ; H=7,9; N=2,4 (C=S2,55; H»8,1ï N=2,6) C=72,0; H=9,5? K=3,8 (C=71,7; H=9,7; N=4,0) g 36 O O -CH2CE2vN(C2H5)2 F citrate, ia9-130° C=61,0; H=8,l? N=2,4 (C20H32PNO'CSH8°7) (C~60,8; H=7,85î N=2,7) I\D O un ro. vo KJ] ro •vj O TABLEAU I (Suite) Exent-ple R CH. 37 2-cyclohexyl-éthyle -CHj-CH 7 \ . Sel produit et p.e. R (formule empirique) Analyse élémentaire (%) H chlorhydrate,170° (C2iH33NO,HCl.) C=71,3; H=9,7; N=3,9 (C=71,65; H=9, 7; N=3,9) ro O VO vo 3 8 cycloheptylméthyle -CH2CH2-N(CjHg)2 39 C2H5. cyclohexylfuéthyle -CH2-CH > H citrate,149,5-i50° C=63,0; H=8,l; N=3,0 (C20H33NO,C6H8°7) (0=63,0; H=8,3; N=2,8) H citrate, 137-138° C=64,0; H=7,8; N~2,3 VI ro o VJl ro vo VJl r\D 20199 16 2052952 EXEMPLE 40 (A) l-Bromo-3-(2-n-heptvlphénoxv)propane On a ajouté.lentement du 2-n-heptylphénôl (48 g) à une solution agitée d'hydroxyde de potassium (14 g) dans le méthanol (100 ml). 5 Ensuite on a ajouté du 1,3-dibromopropane (202 g) en une seule fois et on a porté le mélange au reflux sur le bain de Vapeur pendant 2 heures avant de refroidir et de filtrer le bromure de potassium précipité. L*évaporation du solvant a laissé une huile résiduelle que l'on a distillée sous pression réduite, 10 le produit pur étant la fraction (36 g) recueillie entre 138° et 146° sous une pression de 0,6 mm de Hg. (B) 4-/3- (2-n-Heptylphénoxy) propy-L7-l-méthvl pipérazine On a porté le produit de (A) (5,0 g) et la N-méthyl pipérazine (6,4 g) dans l'éthanol (100 ml) au reflux pendant 6 heures. Après 15 refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, on a ajouté de l'eau (100 ml) et on a rendu le mélange juste alcalin avec de l'hydroxyde de stodium 2N, puis on a extrait deux fois à l'éther. On a séché les extraits organiques réunis, on a filtré et évaporé pour obtenir une huile résiduelle que 20 l'on a maintenue une heure à 60°C et sous une pression de 1 mm afin d'éliminer la N-méthyl pipérazine en excès. On a formé le sel maléate de la manière habituelle et on l'a recristallisé dans l'éthanol, pour obtenir 3^5 g du di-maléate, p.f. 191-2°C. 25 Analyse: Trouvé - C = 61,8 ; H = 7,7; N = 4,756 Calculé pour : C^H^NjO^C^O^ C - 61,7; H = 7,85; N ■ 5,0% EXEMPLES 41 à 44 On a préparé les composés du Tableau II comme dans l'Exemple 40 à partir du phénol substitué approprié, de 1,3-dibromopropane et 3o de 1*aminé appropriée, la préparation du sel étant effectuée de la manière habituelle, à l'aide de l'acide approprié. Dans le cas des Exemples 41 et 44, où 1'aminé (diéthylamine) est volatile, on a effectué la réaction dans une bombe scellée à 80°C au lieu de l'effectuer dans les conditions de reflux. Exemple 42 R 41 n-heptyle TABLEAU II x £ -CHgCHjCHLj-N (C2H5) 2 /"A -CH2CH2OH2-N, \ / Sel produit et p.f. (formule empirique) Analyse élémentaire (96) oxalate, 91-2° C=66,8; H=9,l? N=3,2 (C,20H35NO,C2H2°4' (C=66,8; H=9,4; N=3,5) di-chlorhydrate, 229-30® C=67,4; H=9,0; N=5,3 (e27H40N2°,2HCl) (C=67,3 ; H=8,8; N=5,8) VI O ro o vo . vo i 43 /" -N oxalate, 109-100° C=66,8; H=8,7; N=3,3 (C2QH33N0,C2H204'! (C=67, 1 ; H=9,0; N=3,6) H-1 >J 44 2-cyclohexyl- éthyle -M( C. EL. ) citrate, 135-6° C=63,8; H=8,1; N=2,5 (C21H35NO,C6H8°7) (C~63,6; H=8,5; N=2,75) IV) 0 01 ro vo VJl N) 20199 18 2052952 EXEMPLE 45 On a ajouté le produit de l'Exemple 34 à une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (1,0 g) et d'acétate de sodium (2,0 g) dans l'éthanol (50 ml). On a agité le mélange, on l'a 5 chauffé au bain de vapeur pendant 1-1/2 heure et on l'a refroidi-. Ensuite on a chassé l'éthanol par évaporation sous pression réduite et on a ajouté de l'eau (50 ml) au résidu, que l'on a entrait deux fois à l'éther (25 ml), évaporé et séché pour ob-teaii la M~diéthyl~2~/2- (2-cyclohexyléthyl) -4- (1-oximinoéthyl) -10 pîïêssOKj£7êthylemia©, sons forme d'une huile incolore. addition d'acid® eitriqu® Sfchéré a donné le sel citrate, •5"£3 l'on a recristallisé dsas 1© mélange méthanol/acétate a'-étirai® sous forme d'un solide blans (1,8 g), p.f. 111-113°. Haal'/se» Trouvé » C = 60,8? H = 7,8; N = 4,9% 13 CclcvJA pour e » C = 60,85; H = 8,0; N= 5,1% ÂA io 2 6 o 7 jgâûiiiMgLE 46 (X) On a ajouté de l'hydrure de1 sodium (dispersion à. 50%, 4,8 g), par portionsfà une solution, de 2-(2-cyclohexyléthyi) phénol (20 g) dans le dimê thylformamid® sec (100 ml) et on a chauffé le mélange a 80° panciant uns heure. Ensuite on a ajouté de l'acétate de chioroêthyle (12,1 gî et on a porté le mélange au reflux pendant 4 hscres, on 2rjc. refroidi, versé dans de l'eau, extrait à l'éther, évaporé et sécîsê de la manière habituelle. La distillation sous •:?îc1© êis^ê a donné 14, 1 g de 2t (2-cyclohexyl-éthyl) -phénoxy-acétate clFêtfeyle sous forme d'un liquide limpide. (2) ,0a a ajoute cet estsr (25-g) à de l'hydroxyde de sodium é'ShEïïoiiçrae (ISO mil et on l1 a chauffé pendant une nuit sur le sain à© vapeur. Ensuite oc V a évaporé jusqu'à un tiers de son voiusBâ,oa 16& ajouts à é-a l'eau, et on l'a extrait à l'éther, acidifié à chlorhydrique, extrait trois fois. par le chloroforma (50 ml) et évaporé pour obtenir 18,5 g d'acide 2-(2-cyclohexyl-éthyl)phénoxyacétique brut. (3) On a traité l'acide par le chlorure de thionyle, et on a lentement ajouté le chlorure d'acide (4,0 g) ainsi formé (4,0 g) 35 dans le benzène (30 ml) à une solution d'iso-butyl-pipérazine (2,0 g) dans le benzène (40 ml) . Une réaction rapide a eu lieu et il s'est formé un précipité gélatineux. On a porté le mélange au reflux sur un bain de vapeur pendant 1 heure, on l'a refroidi et ensuite évaporé presque à sec sous pression réduite. On a 40 ajouté de l'eau (100 ml) au résidu, on a alcalinisé par NaOH et BAD ORIGINAL 20199 19 2052952 on a extrait le mélange dans, le chloroforme (50 ml). En traitant l'extrait chlorofornique de la manière habituelle on a obtenu 4,6 g de 1-isobuty1-4-/2-(2-cyclohexyl-éthyl)phénoxyacétylT-pipérazine sous forme d'une huile brun foncé. 5 (4) On a ajouté lentement cet amide (4,6 g) à de l'hydrure de lithium et d'aluminium (1,1 g) dans l'éther sec (200 ml) et on a agité le mélange et on l'a porté au reflux 6-1/2 heures. Ensuite on a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N (1,8 ml) pour décomposer l'excès de LiAlH^ et on a filtré le mélange. On 10 a bien lavé le gâteau de filtration à l'éther, on a réuni les filtrats, on a séché et évaporé pour obtenir une huile jaune mobile. L'addition de HCl éthéré a donné.2,8 g de di-chlorhydrate de l-isobutyl-4-/2-(2-^2-cyclohexyléthylj phénoxy)éthyl7pipérazine que l'on a recristallisé dans l'alcool isopropylique, p.f.255-6°. 15 Analyse: Trouvé - C = 64,45; H = 9,3; N = 6,1% Calculé pour : C24H4QN20,2HCl - C = 64,7 ; H = 9,5 ; N = 6,3% EXEMPLE 47 (1) On a préparé du bromure de cyclohexylméthylmagnésium (35,4 g, 0,2 mole) dans l'éther (610 ml) de la manière habi- 20 tuelle à partir de magnésium et de bromure de cyclohexylméthyle. On a ajouté lentement du 2-diéthylaminoéthoxy benzaldéhyde (44,2 g; 0,2 mole) dans l'éther (60 ml) au réactif de Grignard refroidi. Après avoir achevé l'addition on a chauffé le mélange sous reflux pendant 3 heures, et ensuite on l'a décomposé par 25 l'acide chlorhydrique 5N en présence de glace. On a libéré la base libre du produit en ajoutant du chlorure d'ammonium (42,8 g) et de l'ammoniaque dilué et on a éliminé la couche éthérée qui s'est séparée. On a extrait la phase aqueuse encore deux fois à l'éther (150 ml au total) et on a rassemblé les extraits 30 éthérés et on les a lavés à 1* ammoniaque dilué. On a éliminé l'éther par évaporation sur un bain d'eau et on a distillé l'huile résiduelle sous vide. On a recueilli la fraction de p.e. égale à 180-186°/0,3 mm (29,8 g) et on a montré qu'elle était constituée de 95% de N,N-diéthyl-2-/2-(2-cyclohexyl-l-35 hydroxyéthy]J-phénoxy7éthylaminé pure sous forme de base libre. (2) On a dissous le produit de (1) (20 g) dans l'éthanol (100 ml) on a ajouté de l'acide chlorhydrique à 36% pds/pds (8 ml) et un catalyseur à 5% de palladium sur carbone (5 g, c'est-à-dire 2,5 g de catalyseur mouillé par un égal poids d'eau). On a hydrogéné 40 la suspension à 3,4 atmosphères et 50°C pendant 2-1/2 heures, 70 20199 20 2052952 moment où l'adsorption d'hydrogène a cessé, on a séparé le catalyseur par filtration et on a traité le filtrat par un excès d'une solution (50 ml) de carbonate de sodium à 20% en pds/v. On a éliminé la plus grande partie de l'éthanol restant par 5 distillation sous vide et on a extrait le résidu par l*éther (3 x 50 ml). L1évaporation de l'éther a donné 16,4 g de N,N-diéthyl-2-/Î2- (2-cyclohexyléthyl)phénoxy7éthylamine sous forme d'une huile. On a dissous celle-ci dans l'éther (150 ml) et on a ajouté lentement une solution d'acide citrique monohydraté 10 dans l'é-fchylméthylcétone (11,4 g dans 75 ml) à la solution agitée. Il s'est séparé un précipité volumineux incolore que l'on a filtré, lavé à l'éther et séché sous vide à 40°C pour obtenir 25,8 g du citrate, p.f. 128—130°, identique au produit de l'Exemple 1. 15 Analyse: Trouvé - C = 63,60; H = 8,50; N = 2,71% Calculé pour : C = 63,01; H = 8,34; N = 2,83% EXEMPLE 48 (1) On a ajouté du 2-cyclohexylacétyl-4-chlorophénol (252,5 g, 1,0 mole) dans le diméthylformamide (600 ml) en 1 heure à une 20 suspension d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile (48 g, 1,0 mole) dans le diméthylformamide (400 ml) à 90° et on a agité le mélange obtenu à 90-100° pendant encore 1-1/2 heure. Ensuite on a ajouté du chlorure de 2-diméthylamino-éthyle( 142 g, 1,05 mole) dans le diméthylformamide (200 ml) à 90° en 0,5 heure 25 et on a chauffé les produits réagissants à 90-100° pendant 3 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à 25°, on a ajouté prudemment de l'eau (1 litre),on a extrait la solution obtenue par le chloroforme (4 x 750 ml), on a relavé la solution chloroformique à l'eau (3 x 500 ml) et on l'a concentrée en une huile 30 que l'on a dissous dans l'acide chlorhydrique 5N (750 ml) et qu'on a relavés à l'éther (3 x 250 ml). On a ajusté la solution aqueuse à pH 9,5 par une solution d'hydroxyde de sodium et on l'a extraite, par le chloroforme (3 x 250 ml). Par concentration la solution chlorofornique a donné 345 g de N,N-diéthvl-2-(2-cvclo-35 hexvlacétvl-4-chlorophénoxv)éthvlamine sous forme d'une huile. On a effectué la purification de ce produit en formant le citrate que l'on a recristallisé deux fois dans 1'isopropanol et ce produit avait un p.f. de 123-125°. (2) On a hydrogéné le produit de (1) sous forme de citrate 40 (11,2 g), 0,02 mole), dissous dans l'alcool dénaturé (100 ml), 20199 21 2052952 sur palladium à 10% sur carbone (6 g), à 4 atm. et 80° jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit achevée (2 heures). On a séparé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution en une huile que l'on a mise en suspension dans l'eau, que l'on 5 a ajustée à pH 9,5 par une solution d'hydroxyde de sodium et que l'on a extraite par le chloroforme (3 x 50 ml). On a séché la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée en une huile pour obtenir 5 g de H.N-diéthvl-2-/2-(2-cvclohexvléthvl)phénoxv7éthylaminé sous forme de base libre, 10 p.e. 183-9° sous 3,5 mm de Hg. On a transformé celle-ci par'une méthode classique en chlorhydrate, p.f. .161-2°. Analyse: Trouvé - C = 70,92 ; H = 10,12; H = 4,-09; Cl = 10,75% Calculé pour : C2oH33NO,HCl C - 70,78; H = 10,10; N - 4,13; Cl = 10,45% 15 Les produits de tous les exemples ont été évalués comme étant des antoganistes de Idans des essais destinés à déterminer l'efficacité d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique induite par l'histamine, comme il a été décrit plus haut dans ce mémoire. Sur la base des résultats obtenus, on a trouvé que 20 les composés les plus efficaces sont ceux qui ont la formule dans laquelle R1 est un groupement heptyl® ou 2-cyclohexyl-éthyle, lâ est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupement nié-chyle 2 3 ou méthoxy, et Y est un groupement de forraule ~&lc~NR R ou 30 -C EL -CH - Z (comme il a été défini précédemment) qui contient (1) un seul atome d'azote tertiaire séparé de l'atome d'oxygène par une chaîne à deux atomes de carbone seulement, (2) un total de 6 à 9 atomes de carbone et (3) un groupement méthylène fixé sur l'atome d'oxygène. 35 Ainsi Y est de préférence, par exemple : un groupement de 2 3 2 3 formule —CHj-CE^-NR R dans laquelle R et R ensemble contiennent de 4 à 7 atomes de carbone (par exemple,les produits des exemples 1, 5, 13, 19, 21, 22, 24, 25, 27, 28 et 36); un groupement de 2 3 2 3 formule -O^CHfCH^-NR R où R et R ensemble contiennent de 40 3 à 6 atomes de carbone (par exemple le produit de l'Exemple 30); BAD ORIGINAL 70 20199 22 2052952 ou un groupement 1-alcoyl -2-pipéridyl-méthyle dans lequel le substituant" 1-alcoyle contient jusqu'à 3 atomes de carbone (par exemple les produits des Exemples 32 et 37). 20199 23 2052952 revendications 1. Un composé de formule : dans laquelle R^" représente un groupement hydrocarbure alicyclique 10 ou aliphatique saturé contenant de 7 à 9 atomes de carbone; Y représente soit (A) un groupement aminoalcoyle 2 3 de formule -Alc-NR R , dans laquelle chacun de 2 3 R et R représente un groupement alcoyle inférieur 15 ou, ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement hétérocyclique et 'Aie1 représente un groupement hydrocarbure aliphatique saturé bivalent contenant de 2 à 4 atomes de carbone, les valences libres étant 20 situées sur des atomes de carbone différents; soit (B) un groupement amino-cyclique de formule -CnH?n-CH Z, dans laquelle n vaut de O à 3 et Z est un groupement bivalent qui complète un noyau hétérocyclique saturé contenant au moins 25 un atome d'azote et au moins 4 atomes de carbone, l'un de ces atomes d'azote étant séparé de l'atome d'oxygène auquel le groupement amino-cyclique est rattaché, par une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone; et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou 30 un groupement alcanoyle, alcoxy ou alcoyle inférieur, ou un groupement a-oximino(alcoyl inférieur); et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables d* un tel composé. 2. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1, 35 dans lequel R1 est un radical hydrocarbyle primaire; spécialement dans lequel R"*" est un groupement n-heptyle ou 2-cyclohexyl-éthyle. 3. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 ou 4 H 2, dans lequel R est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupement méthyle ou méthoxy. 40 4. Un composé tel qu'il est revendiqué dans l'une des revendications 20199 24 205295.. 1, 2, et 3, dans lequel Y contient (1) un seul atome d'azote tertiaire sépare de l'atome d'oxygène par une chaîne à deux atomes de carbone seulement, (2) un total de 6 à 9 atomes de carbone et (3) un groupement méthylène fixé sur l'atome d'oxy-5 gène. 5. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 4; 2 3 dans lequel Y est un groupement de formule -Cï^-CI^-NR R où R^ et R^ sont définis comme dans la revendication 1, et ensemble. contiennent de 4 à 7 atomes de carbone. 10 6. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 4, 2 3 dans lequel Y est un groupement de fb rmule -CI^-CH(CH^)-NR R où R^ et R"^ sont définis comme dans la revendication 1, et ensembl contiennent de 3 à 6 atomes de carbone. 7. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 45 15 dans lequel Y est un groupement l-alcoyl-2-pipéridyl-méthyle dans lequel le substituant 1-alcoyle contient jusqu1à 3 atomes de carbone. - 8. N,N-diéthyl-2-/2-(2-cyclohexyl-éthyl)phénoxy7éthylaminé, N,N-di-n-propyl-2-/2-(2-cyclohexeyl-éthyl) phénoxy7éthylamine, 20 N,N-diéthyl-2-(2-n-heptyl-phénoxy)éthylamine, N,N-diéthyl-2-(2-n-heptyl-4~méthyl-phénoxy)éthylamine, N,N-diéthyl-2-/2-(4,4-diméthylpentyl)phênoxy7éthylamine, (2-cyclohexyl-éthyl)- phénoxy7éthy]Jpipéridine, 1-^2-/2- (2-cyclohexeyl-éthyl) phénoxy/* éthyljpyrrolidine, 1-^2-/2- (2 -cvclohexyl -éthyl)phénoxy7étl)yl^ -25 diméthyl-pipéridine, N,N-diéthyl-2-/2-(2-cyclohexyl-éthyl)-4- méthoxy-phénoxy/éthylamine. N, N-di-éthy 1-2-/2- (2-cyclohexy l-étlr, a.; 4-fluoro-phénoxy7éthylamine, N, N-diéthy 1 -2-- (2-cyclohexyl-éthyl)phénoxyy-l-méthyl-éthylamine, 2-/2-(2-cyclohexyl-éthyl)-phénoxymêthyl7-l-êthyl-pipéridine, 2-/2-(2-cyclohexyl-éthyl)-30 phénoxyméthyl/-l-méthyl-pipéridine. 9. Une composition pharmaceutique contenant un composé tel qu'il est défini dans l'une, des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8. 10. Un procédé pour préparer des phénoxyamines ortho-substituées 35 de formule générale : O-Y 40 70 20199 25 2052952 dans laquelle R"*" représente, un groupemert.hydrocarbure alicyclique ou aliphatique saturé contenant de 7 à 9 atomes de carbone ; Y représente soit (A) un groupement aminoalcoyle 2 3 5 de formule -Alc-NR R , dans laquelle chacun de 2 3 R et R représente un groupement alcoyle inférieur ou, ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement hétérocyclique saturé et "Aie" représente un groupement hydrocarbure 10 aliphatique saturé bivalent contenant de 2 à 4 atomes de carbone, les valences libres étant situées sur des atomes de carbone différents; soit (B) un groupement amino-cyclique de formule -CnH2n~CH^ , dans laquelle n vaut de o à 3 et 15 Z est un groupement bivalent qui complète un noyau hétérocyclique saturé contenant au moins un atome d'azote et au moins 4 atomes de carbone, l'un de ces atomes d'azote étant séparé de l'atome d'oxygène sur lequel le groupement amino-cyclique est fixé, par 20 une chaîne de deux à quatre atomes de carbone; 4 et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alcanéyle, alcoxy, ou alcoyle inférieur, ou un groupement os-oximino (alcoyl inférieur); et les sels d'addition d'acida pl.armaceutiquement acceptables de 25 ces composés, par réaction du phénol ortho-substitué approprié, de formule : 30 (a) avec un composé de métal alcalin dans un solvant inerte pour former le phénate de métal alcalin et ensuite avec l'halogénure approprié, de formule : 35 hal-Alc-NR2R3 ou hal-C H. -CH Z où "hal" représente n 2X1 t*e un atome d'halogène, pour donner directement le produit désiré; (b) (dans des conditions basiques) avec un composé de formule : hal-Alc-Q, où Q est un halogène ou un 40 autre groupement "s*éliminant", par exemple un 70 20199 26 2052952 10 groupement aryl sulfonyloxy, tel que groupement benzène sulfonyloxy ou p-toluène sulfonyloxy, pour former un composé de formule : O-Alc-hal que l'on fait ensuite réagir avec 1*aminé secon-2 3 daire NHR R appropriée; (c) ou avec un halo-alcanol de formule : hal-Alc-OH, dans des conditions similaires à (b) pour former un composé de formule : 15 O-Alc-OH 20 ou biea 25 3Cj que l'on transforme en halogénure, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle, et qu'on fait réagir "ensuite avec l'aminé secondaire appropriée comme en (b) ; fâl réaction avec un composé de métal alcalin pour foiTûss: le phénate comme en (a) et ensuite avec un ester d"alcoyle inférieur d'un acide halogéné de formula ; ïial-àlc-COOR^, où R^ est un groupement alcoyle inférieur, pour obtenir un composé de formule § o-Alc-COOR" 35 40 que l'on transforme ensuite en amide approprié (au choix en passant par l'acide libre et le chlorure d'acide) par réaction avec 1'aminé 2 3 HNR R , et que finalement on réduit par l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir le produit désiré; 70 20199 27 2052952 et où, lorsque R est un radical hydrocarbyle primaire on peut aussi préparer les composés de formule I (a) lorsque R^ est l'hydrogène ou un groupement alcoxy ou alcoyle inférieur, à partir d'un dérivé de l'aldéhyde salicylique de formule : CHO 10 15 20 0-Y par la réaction de Grinard avec le magnésium et 6 6 un halogénure de formule hal-R où R -CH.- est 1 équivalent à R , pour obtenir un composé de formule CH(OH)-R6 0-Y que 1'on réduit ensuite, par exemple par 1'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable; et on peut préparer les composés dans lesquels R^" est un radical 4 hydrocarbyle primaire et R est 1:hydrogène, un halogène, ou 25 un groupement alcoxy ou alcoyle inférieur à partir de phénols ortho-acylés de formule t ^CO-E o5 30 par (a) réduction par le zinc et l'acide chlorhydrique, par l'hydrazine dans un solvant convenable, ou par 35 l'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable, suivie de la réaction selon l'une des préparations (1) (a) , (b) ou (c) ; ou bien (b) tout d'abord réaction selon l'une des prépara tions (1) (a), (b) ou (c) pour obtenir un composé 40 de formule : 20199 2052952 5 suivie d# une réduction comme en (a); et dans chaque cas# oa peut effectuer la réduction par l'hydrogène come dans la préparation (2) e et dans les cas ou R4 est un halogène on peut, remplacer simultanément R4 par l'hydrogène. I BAD ORIGINAL