i 2043589 La présente invention a trait à des tétrahydropyran-2-ols et à lin procédé pour leur préparation. L'invention a trait en particulier à des tétrahydropyran-2-ols substitues en position 6 des formules >B\ R5CH0C-CH (R* )CH (R5 ) -CH, I(a) XI 0 R^CHgC-CH ( R^ ) CH ( R5 ) -CH, Kb) dans lesquelles B représente un groupe arylène monocyclique ou bicyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, les deux atomes d'oxygène liés à B étant en position ortho et T 2 "5 à. 5 10 les groupes R , R , R-', R' et R représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieurs. Les tétrahydropyranols de l'invention peuvent être utilisés comme substance de départ pour la synthèse de stéroSdes, par exemple selon la manière décrite plus loin (voir aussi la demande de brevet fran- 25 çais déposée par la demanderesse le 12 mai 1970 pour "Composés polycycliques"). Les groupes protecteurs arylènedioxy de la formule 70 18485 2 2043589 se sont montrés, d'une manière inattendue, particulièrement avantageux lorsqu'on les compare à d'autres groupes protecteurs cétali-que, par exemple -aux alcoylènedioxycétals. Dans les synthèse de stéroîdes, ils présentent une stabilité plus grande et permettent 5 des rendements supérieurs, en particulier pour les synthèses de sté- roîdes, qui nécessitent des réactions d'oxydation en présence d'aci-- des. On suppose que les composés de la formule I sont présents en solution sous deux formes tautomères qui "sont représentées ci-dessus 10 par les formules l(a) et I(b). La structure cyclique l(a) est celle qui présente la plus petite énergie; dans la plupart des cas, elle est favorisée dans le mélange tautomère en équilibre. La bande d'absorption carbonyle dans le spectre infra^-rouge permet de conclure que la structure I(b) est présente. La structure absolue du 15 composé de la formule I n'a aucune influence sur la présente invention. Pour des raisons de simplicité, les composés de la formule I sont désignés comme dérivés de la forme fermée I(a), c'est-à-dire par le terme 'tétrahydropyranol", cette terminologie englobant le mélange en. équilibre des deux formes. 20 Par le terme "alcoyle inférieur", on entend des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée avec 1 à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, 12 sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle et hexyle. Les groupes R , R , R^, R^ et" R^ peuvent être différents et représentent de préférence 25 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Comme exemples de groupes arylènediôxy, qui sont représentés par le groupe B pris ensemble avec les deux atomes d'oxygène, on . peut citer les groupes phénylènedioxy, 4,5-diméthylphénylènedioxy, 1,2-naphtylènedioxy ou 2,3-naphtylènedioxy. Le groupe phénylènedioxy 30 est préféré. Comme tétrahydropyran-2-ol préféré de l'invention, on peut citer •en particulier le (ï)-6-[4,4-phénylènediox^)pentylJ-tétrahydropyran-2-ol de même que le (î)-6-[4,4-(2,3-napht'ylènedioxy)pentyl]-tétra-hydropyran-2-ol, le (±)-6-[4*4-(4,5-dim'et hylphénylènedioxy)pentyl]-35 tétrahydropyran-2-ol'et lé ' (±)-6-[4,4-(l,2-naphtylènedioxy)hexyl]-" tétrahydropyran-2-ol. Pour là .synthèse de stéroides optiquement actifs, on préfère èn "particulier"les formes optiquement actives de _ Copy 70 18485 3 2043589 ces composes. Les composés de la formule 1 peuvent être préparés, selon l'inven tion, par un procédé caractérisé en ce qu'on traite un dialdéhyde de la formule HI-CH(R2 J-CHCR1 )-CH,.-!H II avec vin réactif de Grignard de la formule /\ 0 0 III R3 CH^C-CH ( R4 ) CH ( R5 ) - CH2MgX où R"*", R2, R3, R4, R^ et B ont la même signification que ci- dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence 10 du chlore ou du "brome. Les réactifs de Grignard utilisés selon l'invention peuvent être obtenus facilement à partir des halogénures d1alcoyle ou des halogénures d'alcoyle substitués correspondants. Les halogénures de pentylmagnésium substitués en position 4 peuvent être obtenus à 15 partir de l-halogéno-4-péntanone ou de 1-halogéno—4-pentanols. Par exemple, on peut transformer une l-halogéno-4—pentanone, de manière connue, avec un arylènediol en le cétal et on peut transformer celui-ci ensuite d'une manière connue avec du magnésium en un composé de Grignard. .20 Les conditions réactionnelles pour le procédé de l'invention correspondent à.celles employées normalement dans les réactions de ■Grignard. En général, on a trouvé qu'on a avantage à effectuer la réaction à des températures basses, c'est-à-dire inférieures à 25° et se situant de préférence entre -30 et +10°. La réaction peut .25 être effectuée dans chaque solvant inerte approprié aux réactions. . de,Grignard, par exemple dans des éthers tels que le tétrahydro- -furane ou dans des hydrocarbures. 2 Au cas où, dans la substance de départ de la formule II, R est un groupe alcoyle inférieur," on utilise avantageusement un mono- 70 18485 4 2043589 cétal pour .le traitement avec un composé de la formule III. Lorsqu'on cétalisë un dialdéhyde de la formule II avec R = alco3rle inférieur à l'aide d'éthylèneglycol dans le benzène en présence, par exemple^ d'acide p-toluènesulfonique, il y a de-préférence eétalisation du 2 % 5 groupe aldéhyde le plus éloigné de R . Après la réaction de Grignard, l'hydrolyse fournit le tétrahydropyran-2-ol désiré de la p formule I avec R = alcoyle inférieur. La produit réactionnel de la formule I peut être récupéré à partir du mélange réactionnel par les moyens habituels, tels que 10 l'extraction, le fractionnement ou la chromâtographie. Dans le procédé de l'invention, les composés de la formule I sont obtenus normalement sous forme de racémates. Ces derniers peuvent être, le cas échéant, dédoublés en les antipodes optiquement actifs, le dédoublement peut être effectué selon des méthodes con-15 ventionnelles, par exemple comme suit s on traite le téirahyûrcpy ra«i— 2-ol avec un acide dicarboxylique tel que l'acide oxaliquet l'acide malonique, l'acide suceinique, l'acide glutarique, l'acide adipique ou l'acide phtalique de manière à obimir un semi-ester. Le semi-ester est ensuite traité avec une base optiquement active telle que 20 la brucine, l'éphédrine ou la quinine de manière à obtenir un sel diastéréomère. les sels sont séparés et de nouveau transformés en les alcools optiquement actifs. D'autre part, on peut traiter le tétrahydropyran-2-ol avec un acide optiquement actif, par exemple l'acide camphre-suifoniqùe, on peut dédoubler les esters diastéréo-25 mères obtenus et on peut de nouveau les transformer en les alcools optiquement actifs. Comme décrit ci-dessus, les composés de la formule I sont présents dans un mélange en équilibre. Habituellement, la forme cyclique prédomine dans l'équilibre. L'existence de l'aldéhyde libre de 30 la formule I(b) peut être exploitée pour l'isolement et la purification des composés par formation de produits d'addition libres, par exemple du produit d'addition du bisulfite. Si l'on considère la stéréoconfiguraticn absolue, la forme S de l'aldéhyde libre est préférée comme substance de départ pour la 35 synthèse de stéroïdes. Le traitement ultérieur des. tétrahydropyranols de l'invention de manière à fournir, des stéroïdes est décrit par le schéma réactionnel suivant : 18485 5 2043589 70 18485 6 2043589 Dans les formules I et IV à XI9 Z représente un groupe A o R^CHp(ï-CH(R4)CH(R^)^ et Y représente un groupe R^CHgC-CHtR-')-; T p rt a tr B, R , R , R » R et R ont la même signification que ci-dessus. Dans la première étape réactionnelle» on traite un composé de la 5 formule la avec un halogénure de vinylmagnésium (par exemple le chlorure de vinylmagnésium) à des températures basses se situant de préférence à environ 0° dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane de manière à obtenir un 3,7-dihydroxyheptène IV substitué en position 7. 10 Le dihydroxyheptène IV peut être oxydé ensuite sélectivement en la 7-hydroxyhepten-3-one V substituée en position 7» par exemple à l'aide de dioxyde de manganèse à la température ambiante dans le dichlorométhane.' La hydroxycétone V est ensuite condensée avec le 2-méthyl-eyclo-15 pentan-1,3» ce qui peut être effectué par chauffage à reflux du mélange dans du toluène en présence d'une base telle que la pyridine comme catalyseur. On obtient une 6-méthyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydro-cyclopenta[f][l]-benzopyran-7(lH)-one de la formule VI substituée en position 3. 20 La cétone tricyclique VI est réduite, par exemple par traitement avec de l'hydrure de lithium-aluminium à 0° dans le tétrahydrofurane, en l'alcool VII, qui est hydrogéné partiellement en le 6-méthyl-2,3,5 f 6,6a,8,9,9a-octahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-7-(1H)-ol VIII substitué en position 3. Cette hydrogénation peut être effec-25 tuée.à la température ambiante et sous.la pression atmosphérique en présence d*un catalyseur de charbon palladié. Le composé de la formule VIII fournit r par traitement avec de l'acide sulifurique aqueux, avantageusement dans un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone, le diol IX. Pendant cette réaction, le 30 groupe arylènedioxy est scindé avec formation du groupe céto. Le diol IX est par exemple oxydé à l'aide du réactif de Jones (acide chromique,- acide sulfurique et acétone) à la température ambiante de manière à fournir la cétone X bicyclique. Par. traitement de la cétone X avec l'acide p-toluènesulfonique dans le toluène à 35 la température de reflux, on obtient le composé XI tricyclique. Le traitement ultérieur devant fournir des stéroïdes est connu. 70 18485 7 2043589 Dans les exemples suivants, tous les composes avec centres d'asymétrie sont des racémates, sauf autre indication. Exemple 1 100 g de 5-chloro-2-pentanone, 100 g- de pyrocatéchine, 60C ml de 5 benzène et 2 g d'acide p-toluènesulfonique sont chauffés à reflux pendant 24 heures, l'eau formée (16 ml) étant éliminée par un dispositif approprié. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de la potasse 1ST et desséché sur de l'oxyde d'aluminium neutre. Par élimination du solvant sous 10 pression réduite, on obtient 138 g de résidu à partir duquel on obtient, par distillation, 99,5 g de 4,4-(phénylènedioxy)-l-chloro-pentane bouillant à 82°/0,3 Torr. 6,3 g de ce chlorocétal sont transformés, dans 50 ml de tétrahydrofurane avec 1 g de magnésium à 36°, en le réactif de 15 Grignard. Après 3 heures, la chromâtographie en phase gazeuse permet de montrer la présenee de 96 cfi de compceé de Grignard. On traite alors une solution de 3,1 g de glutaraldéhyde redistillé dans 20 ml de tétrahydrofurane à -45° (environ 15 minutes) avec le réactif de Grignard et on laisse s'échauffer le mélangé réactionnel pendant 20 25 minutes à la température ambiante. On agite pendant encore une heure à la température ambiante, ajoute 75 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 15 % et extrait avec de l'éther. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient 8,4 g de (+)-6-(4,4-phénylènedioxypentyl)-tétrahydropyran-2-ol brut; 25 Bandes infra-rouge à 3600, 3400 (-0H) et -1500, 1250 cm-"*" (cétal de la pyrocatéchine). Exemple 2 Un mélange de 13,3 g de 2,3-naphtylènediol, 5 g de 5-chloro-2-pentanone, 100 ml de benzène et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique 30 sont chauffés sous une atmosphère d'azote pendant 18 heures à reflux. L'eau formée pendant la réaction étant séparée dans un piège. Le mélange réactionnel froid est traité avec 100 ml de benzène, lavé avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis desséché. Les 35 substances solides sont séparées'par filtration et le.filtrat est filtré sur 25 ml d'oxyde d'aluminium. Après élimination du solvant 70 18485 8 2043589 sous pression réduite, on obtient 7,3 g d'une huile, à partir de laquelle on obtient, par distillation, le 4,4-(2,3-naphtylènedioxy)-1-chloropentane pur avec un rendement de 5,4 g; point d'ébullitioii à.139—141°/0,07 Torr. 5 3 g de magnésium pulvérisé sont activés sous azote avec de l'iode et traités avec 70 ml d'une solution de 4,4-(283-napîityièï3.e-dioxy)-l-chloropentane dans le tétrahydrofurane (THF) (20 g dans 200 ml de THF distillé sur de l'hydrure de calcium). On chauffe la mélange réactionnel à 40° et traite avec 0,3 ml de dibrométhane. 10 lorsque la réaction initialement exotherme s'est calmée, on ajoute le reste de la solution. Le mélange est alors encore chauffé pendant 3 1/2 à 4 heures sous agitation à 35-37°. La solution de Grignard ainsi obtenue est ajoutée à une solution de 7,6 g de glutar-aldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofurane pendant 10 à 15 minutes, la tempéra-15 ture étant maintenue entre -60° et -50°. On laisse alors le mélange réactionnel s'échauffer pendant 3 heures à la température ambiante, on refroidit de nouveau à 5° et on traite avec 45 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Les substances solides sont séparées par filtration, lavés avec du tétrahydrofurane et les 20 filtrats combinés sont évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 24,7 g d'hémiacétal brut qui est chromatographié sur 750 g de gel de silice (dimension des pores du tamis 0,2-0,5 mm) et qui fournit 15,6 g de (±)-6-[4,4-(2,3-naphtylènedioxy)pentyl]-tétrahydro-pyran-2-ol pur (élution avec le mélange benzène-acétate d'éthyle 25 9:1; 4:1 et 7:3). Le spectre infra-rouge présente des- bandes à 3600 (-0H), 1470 et 1250 cm-^ (naphtylènedioxy). Exemple 3 Un mélange de 34,4 g de 4,5-diméthylpyrocatéchine, 30 g de 5— 30 chloro-2-pentanone, 600 ml de benzène et 600 ml d'acide p-toluènesulfonique sont chauffés sous azote pendant 18 heures sous reflux, l'eau formée étant séparée. Ensuite on ajoute 300 ml de benzène, lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et une solution de sêL de cuisine et dessèche sur du sulfate de magnésium. Âprès 35 élimination du solvant sous pression réduite, on obtient une huile foncée qui est dissoute dans l'hexane et filtrée sur 175 ml d'oxyde 70 18485 9 2043589 d'aluminium (activité III). Le solvant est ensuite éliminée et le résidu (47,4 g) est distillé. On obtient ainsi 39,8 g de 4,4-(4,5-diméthylphénylènedioxy) 1-chloropentane pur bouillant à 110-120°/0,1 Torr. 5 24 g de 4,4—(4,5-diméthylphénylènedioxy)-l-chloropentane sont transformés, dans 400 ml de tétrahydrofurane avec 3»65 g de magnésium suivant le procédé décrit dans l'exemple 1^ en le réactif de Grignard. La solution de Grignard est alors ajoutée à 10 g de glutaraldéhyde redistillé et 150 ml de tétrahydrofurane. Après éla 10 boration, on obtient 32,5. g d'hémiacétal brut., 'à partir duquel on obtient, par ehromatographie sur du .gel de silice, 13,8 g de (i)-6-[4,4-(4,5-diméthylphénylènedioxy)-pentyl]-tétrahydropyran- 2-ol. Bandes infra-rouges à 3600 (-0H), 1500 et 1260 cm-1 (phénylène-15 dioxy). 70 18485 10 2043589 RevendicatIons 1. Procédé pour la préparation de tétrahydropyran-2-ols substitués en position 6 des formules OK O 0 RCHgC-CH(R )CH(R?)-CH2- R -R l(a) Xi 0 0 R CHgC-CH(R )CH (R )-CHg I (b) 5 dans lesquelles B représente tin groupe arylène xaonocyclique ou bicyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, les deux atomes d'oxygène liés à B étant en position ortho et les groupes R-'-, R^, R^, R4 et R' représentent des atomes d'hydro-10 . gène ou des groupes alcoyle inférieurs, -caractérisé en ce qu'on tmte un dialdéhyde de la formule 0 O Hé-GE(R2)-0H(R1)-GH2-ÎH II 1 2 dans laquelle R et-R ont la meme signification que ci-dessus, * 70 18485 ii 2043589 avec un réactif de Grignard de la formule B /) R3GH2C-GH(R4)CH(R5)CH2KgX III dans laquelle B?, R4, R3 et B ont la même signification que ci- dessus et X représente un atome d'halogène. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on -j p part de composés dans lesquels R et S représentent de l'hydrogène. 3. Procédé suivant l'une des revendications•1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction entre -30 et +10°. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé 10 en ce qu'on utilise comme dialdéhyde le glutaraldéhyde. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans le composé de la formule III, B représente un groupe phénylène ou naphtylène éventuellement substitué. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5» caractérisé 15 en ce que, dans le composé de la formule III, B représente un groupe phénylène. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on traite le glutaraldéhyde avec un halogénure de 4,4-phénylènedioxypentylmagnésium. •20 8. Procédé suivant l'unedes revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on traite le glutaraldéhyde avec un halogénure de 4,4-(2,3-naphtylènedioxy)-pentylmagnésium. 9. Procédé suivant l'une des revendications là 6, caractérisé en ce qu'on traite le glutaraldéhyde avec un halogénure de 4,4- 25 (4,5-diméthyl-phénylènedioxy)-pentyl-magnésium. 10. Procédé suivant l'une des revendications ! à 9, caractérisé en ce que, dans une étape réactionnelle ultérieure, on dédouble un racémate obtenu. d'une 11. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 30 1 à 10. 12. Tétrahydropyran-2-ols substitués en position 6 de la formule 70 18485 12 2043589 /B\ ox R5CH2C-CH(R4)CH(R5)-CH2 l(a) sK V s R3CH_C-CH ( R4 ) CH ( R5 ) -CH. l(b) dans lesquelles B représente un groupe arylène monocyclique ou bicyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes 5 alcoyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, les deux atomes d'oxygène liés à B étant en position ortho et les groupes r\ R^, R3, R4 et R*' représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieurs. 13. Composés suivant la revendication 12, dans lesquels B repré-10 sente un groupe phénylène ou naphtylène éventuellement substitué. 14. Composés suiant la revendication 12, dans lesquels B représente un groupe phényle. 15. Composés suivant l'une des revendications 12 à 14, caractérisés en ce que R3, R4 et R^ représentent de l'hydrogène. 16. Composés suivant l'une des revendications 12 à 16, caractéri- 15 12 sés en ce que R et R représentent de l'hydrogène. 17. Le (±)-6-[4,4-(phénylènedioxy)pentyl]-tétrahyâropyran-2-ol et l'aldéhyde qui se trouve en équilibre avec lui. 18. Le (j;)-6-[4,4-(2,3-naphtylènedioxy)pentyl]-tétrahydropyran-20 2-ol et l'aldéhyde qui se trouve en équilibre avec lui. 19. Le (1)-6-[4,4-(4,5-d imé thylphénylènedioxy)penty1]-1 étrahydr o-pyran-2-ol et l'aldéhyde qui se trouve en équilibre avec lui. 1 ,1TTtft 20. Un isomère optiquement actif d'un composé défini dans/des revendications 12-à 19*