La présente invention a trait au nouvel hydrazide, dérivé de la L-sérine, de la formule -H2-KH-NK-CO-CH-CK2OH ilfflL HO OH de même qu'à ses sels d'addition d'acides, à un procédé pour leur 5 préparation et à leur utilisation. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on hydrogéné un composé qui est présent sous forme du racémate ou de l'antipode dérivé de la L-sérine et qui a la formule CH=Î;-NH - C 0 - ÇH - CHg OK Ha I QK HO 10 ou un sel d'addition d'acide correspondant , ou en ce que, dans un composé présent sous forme du racémate ou de l'antipode dérivé de la L-sérine de la formule générale r5 ,2 R1 12 "5 dans laquelle R , R et R^ représentent des groupes hydroxy ou des 4 15 groupes transformables en groupes hydroxy et R represente un , groupe a-amino-p-hydroxyéthyle (-CHvNE^CH^OH) ou un groupe transformable en le groupe a-amino-j3-hydroxyéthyle, au moins un des substituants R"1", R^, R^ et R4 étant différent du groupe hydroxy ou du groupe a-amino-{3-hydroxyéthyle, 20 ou dans un sel d'addition d'acide d'un tel composé, on transforme le groupe ou les groupes transformables en le groupe hydroxy et/ou en le groupe a-amino-j3-hydroxyéthyle, en le groupe hydroxy ou en le groupe oc-amino-(3-hydroxyéthyle, en ce qu'on isole à partir d'un racémate 71 32582 2104722 ainsi obtenu l'antipode dérivé de la t-sérine et en ce qu'on transforme, le cas échéant, une "base ainsi obtenue en un sel d'addition d'arim Les groupes transformables en groupes hydroxy désignés.dans la 12 ^ formule Ilb ci-dessus par R , R et R , sont de préférence des groupes benzyloxy. Mais ces groupes peuvent aussi être des groupes acétal dérivant de l'acétaldéhyde, de l'acétone ou de tétrahydropyrane, par exemple les groupes a-méthoxy-éthoxy, a-méthoxy-isopropoxy et tétra-hydropyranyloxy. Ces groupes peuvent être transformés de manière connue par hydrogénolyse, de préférence par hydrogénation eatalytique, par exemple avec des catalyseurs de métaux précieux, tels que des catalyseurs de palladium et de platine, en les groupes hydroxy. Comme 12 "5 autres groupes R , R et R transformables en les groupes hydroxy, on peut citer, par exemple, des groupes acyloxy, téls que des groupes al-canoyloxy inférieurs, qui pajvent être transformés par hydrolyse en gxupes hyîro>y. 4 Comme groupes-R transformable en-le groupe a-amino-|3-hydroxy-éthyle (-CHCMî^CH^OH), on peut citer en particulier les groupes: a-carbobenzoxyamino-p-hydroxyéthyi (CgH^CH^-GCOMî-ÇH-C^OH), a-benzylamino-6-hydroxyéthyl (CgH^-CH2-JNH-CH-CH20H), a-benzylidénamino-j3-hydroxyéthyl (CgH^-C^N-CH-CH^OH) a-benzylhydrylamino-p-hydroxyéthyl [• (C^Hj. )„ CH-EH-CH-CH„OH], O j C. | a-azido-8-hydroxyéthyl ( £U-CH-CHo0H), S \ ^ oc-nitro-p-hydroxyéthyl (G„JM-CH-CH2GH), ct-phénylazo-8-hydr oxyéthyl (CgH^-ïï'^-CH.-CH^OH), cc-hydroximino-j3-hydroxyéthyl (,H0fl=C-CH20H), a-phénylhydrazon.e-(3-hydroxyéthyl (CgH^-ÏÏH-N=Ç-CH2GH). Ces groupes peuvent être transformés de maniéré connue par hydrogénation en le groupe a-amino-p-hydroxyéthyle, Ceci peut se faire par hydrogénation eatalytique de même que par des agents réducteurs chimiques. Comme catalyseurs on peut utiliser, par exemple, des catalyseurs de métaux précieux, tels que des catalyseus de palladium ou de platine ou encore des cataylseurs de nickel et de cobalt. Comme autres groupes transformables en le groupe- a-amino-p-hydro-xyéthyle, on peut citer à titre d'exemples, les groupes: 't-formylamino-(3-hyâroxyéthyl (CHONH-ÇH-CH^OH) t a-trifluoracétylaraino-S-hvdroxvéthyl (CF,-C0Î3H-CH-CH„0H), -• 5 i d a-tritylamino-p-hydroxyéthyl [ (CgH^ ^C-IJH-CH-CH^H], a-alcoxycarbonylamino-p-hydroxyéthyi (alcoyle OCOMH-ÇH-C^OH) et a-phtalaimido-8-hydroxyéthyle 1 COPY 71 32582 2104722 co \ n-çh-ch oh), Ces groupes peuvent être transformés de manière connue par hydrolyse ai le groupe a-amino-p-hydroxyéthyle. Pour l'hydrolyse du groupe a-formyl-amino-p-hydroxyéthyle on utilise, par exemple, de manière 5 appropriée de l'acide chlorhydrique alcoolique dilué, alors que le groupe a-trifluoroacétylamino-(3-hydroxyéthyle peut aussi être hydro-lysé avec de l'ammoniac aqueux dilué. Pour la transformation du groupe a-phtalimido—j3-hydroxyéthyle en le groupe a-amino-p-hydroxy-éthyle on utilise de manière appropriée de l'hydrazine. 10 Comme autres groupes transformables en le groupe cc-amino-p- hydroxyéthyle, on peut citer: a-halo.géno-|3-hydroxyéthyle (halogéno-^H-CH^OH), a-alcoylsulfcnyloxy-|3-hydroxyéthyle (alcoyle-SO^C-CH-CH^CH), oc-arylsulfonyloxy-B-p-hydroxyéthyle ( aryle-S0o0-ÇH-CHo-0H). 15 Ces groupes peuvent être transformés par réaction a-ec de l'ammo niac en présence ou en l'absence d'un solvant en un groupe a-amino-p-hydroxyéthyle. Comme autres groupes transformables en le groupe a-amino-[5-hydroxyéthyle, on peut citer les groupes: 20 2-carboxyamido-p-hydroxyéthyle (H^KOO-^H-CH^CH), a-carbohydrazido-3-hydrcxyéthyle (H„II-iJH-C0-CH-ÇH. CH), ^ ! £:; a-carbcxazido-3-hydroxyéthyle (i^CG-^H-CJ^CH) et a-carbalcoxyhydroxamidc-3-hydroxyéthyle ( alcoyle CCOIIHCC—OK- '-i:x ^.1 y . à w 25 Ces groupes peuvent être transformes, de manière connue à l'aide de la décomposition de Kofmsnn, de Curtius, de Schmiat ou de Lossen, en passant par les groupes a-isocyanato-3-hydr-o:-:yéthyie correspondants, en le groupe a-anino-3-hyàroxyéthyle. Un autre groupe transformable en le groupe a-nminc-3-hydroxy-30 éthyle est le groupe a-carbcxy-a-aaino-S-Lydroxyethyle ou: est transformable par décarboxylation, par exemple r-*ir c;.au;'fage djux. COPY 71 32582 4 2104722 en le groupe a-amino-|3-hydroxyéthyle. L'hydrogénation de l'invention lors de l'utilisation de substance de départ de la formule lia se fait de préférence par voie eatalytique, par exemple à l'aide d'un catalyseur d'oxyde de platine ou 5 de charbon palladié. Ce dernier est particulièrement préféré. Lorsqu'on utilise celui-ci, il y a en même temps hydrogénolyse de groupes 12 3 benzyloxy R , R et R , et hydrogénation de la double-liaison, alors que, lorsqu'on emploie de l'oxyde de platine, il y a seulement hydrogénation de la double-liaison, ou de groupes R4 éventuellement 10 présents transformable en le groupe amino par catalyse à l'oxyde de platine. Lorsqu'on utilise comme substance de départ un composé des formules lia et Ilb, dont la configuration correspondant à celle de la L-sérine, on obtient des produits finals à configuration directe-15 ment correspondante. Ce mode d'exécution du procédé est préféré. Lorsqu'on emploie une substance de départ racémique des formules lia et Hb.,il faut isoler à partir du racémate obtenu de la formule I l'antipode dérivé de la L-sérine. Ceci peut se faire de manière habituelle au moyen d'un acide optiquement actif, par exemple avec 20 l'acide tartrique ou avec l'acide camphre sulfonique. Lorsqu'on obtient, comme produit réactionnel, la base, celle-ci peut être transformée en un sel d'addition d'acide avec un acide inorganique ou organique, par exemple en le chlorhydrate, le sulfate, l'acétate, l'oxalate etc. On préfère ces sels étant donné qu'ils 25 sont plus stables que les bases. Un mode d'exécution préféré des procédés de l'invention est caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquement un sel d'addition 1 2 d'acide du N -L-sérine-N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide, en particulier le chlorhydrate, de préférence avec utilisation d'un 30 catalyseur de charbon palladié. On obtient ainsi directement le sel 1 2 correspondant de N -L-sérin-N -(2,3>4-trihydroxybenzyl)-hydrazide. De manière appropriée, on peut aussi obtenir le même produit en hydrogénant catalytiquement. un sel d'addition d'acide de la N -2 , , L-serine-ïï -(2,3>4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazine, de préférence 35 en utilisant uxl catalyseur de charbon palladié. Pendant cette opération, il y a d'abord hydrogénolyse des groupes benzyloxy, puis hydrogénation du groupe benzoylidène. On obti-ent ainsi un sel de ET -L- 2 sérine-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide. 71 32582 5 2104722 Les composés des formules lia et Ilb utilisés comme substance de départ dans le procédé de l'invention et leurs sels peuvent être obtenus par des méthodes connues. On obtient le composé de la formule lia par traitement d'un sel d'addition d'acide de L-sérinehydrazide 5 avec le 2,3»4-trihydroxy-benzaldéhyde. A partir des composés de benzylidène ainsi obtenus, on peut préparer les. composés benzyliques correspondants, de manière simple, par hydrogénation eatalytique (substance de départ de la formule Ilb, dans laquelle R , R et R; représentent des groupes hydroxy et R4 représente le groupe a-amino- 10 p-hydroxyéthyle). Des substances de départ de la formule Ilb, dans 12 3 4 laquelle les substituants R , R , R et R sont différents du groupe hydroxy ou du groupe a-amino-f3-hydroxyéthyle, peuvent être obtenus par traitement d'un hydrazide de sérine substitué de manière correspondante avec un benzaldéhyde substitué de manière correspondante et 15 par hydrogénation consécutive du composé de benzylidène obtenu, par exemple au moyen d'un catalyseur de platine. Les composés obtenus selon le procédé de l'invention (l'hydrazide de la formule I dérivé de la L-sérine et ses sels d'addition d'acide) ont une activité pharmaceutique ; ils présentent une action inhibant 20 la décarboxylase. Cependant, ces composés sont particulièrement intéressants par ce que, en combinaison avec la L-Dopa, ils fournissent d'excellents remèdes pour le traitement du parkinsonisme. D'autre part, en combinaison avec la L-Dopa, ils ont une activité anti-dépressive et cette 25 combinaison accroît aussi l'activité anti-dépressive d'agents antidépressifs tricycliques tels que 11imipramine. On a constaté que, chez les rats, de petites doses (12 mg/kg) de 1 2 chlorhydrate de N -L-sérine-N -(2,3»4-trihydroxybenzyl)-hydrazide renforcent, pendant au moins 4 heures, l'élévation du taux de L-30 3»4-dihydroxy-phénylalanine (L-Dopa) induite par l'administration initrapéritonéale ou orale de la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine (L-Dopa) dans le sang et dans le cerveau. Simultanément on abaisse fortement l'augmentation de catécholamines (CA) et de leurs métabolites, des acides phénol-carboxyliques, dans le sang et dans d'autres organes 35 périphériques (coeur, rein, moelle épinière), tout en la,renforpant notablement dans le cerveau. Comme conséquence de la diminution du taux de catécholamine à la périphérie, on diminue aussi la stimulation adrénergique périphérique. D'autre part, les dépôts de 71 32582 6 2104722 catécholamine dans les centres cérébraux extra-pyramidaux sont très fortement accrus. On admet, que ces effets sont la conséquence d'ur.e inhibition plus ou moins sélective de la décarboxylase par le chlorhydrate de 5 N"*"-L-sérine-(2, 3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide dans les organes extra-cérébraux. Cemme conséquence de la concentration accrue de Dopa dans le sang, de plus grandes quantités d'acides aminés accèdent au cerveau où se fait la décarboxylation en catécholamine, étant donné que la décarboxylase cérébrale n'est pratiquement pas 10 inhibée. Cette activité sélective du L-séryl-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydraaide est sans doute due au fait que ce composé ne pénètre que difficilement dans le cerveau. Ainsi, l'activité de la décarboxylase dans le cerveau d'animaux auxquels on a injecté le chlorhydrate de L-séryl-(2,3,4~trihydroxybenzyl)-hydrazide, n'est pas inhibée d'une 15 manière notable jusqu'à des doses de 50 mg/kg, alors que, dans le coeur, on observe déjà une inhibition d'aiviron 80 % à une dose de 25 ir.g/'kg. D'autre part, lorsqu'on additionne les composés à du tissu homogénéisé, ils provoquent dans le cerveau et dans le coeur la même inhibition de la décarboxylase. 20 Pour mettre en évidence l'action sur l'élévation de la teneur en catécholamine induite par Dopa dans le cerveau, on a administré le 1 .. 9 chlorhydrate de il -L-sérine-N"-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine à . des animaux (rats) à des doses orales de 3-100 mg/kg. 30 minutes plus tard, on a administré aux animaux par voie orale 3 mg/kg de L-dopa 25 et on a-tué les animaux une heure plus tard. On a remarqué que 12-24 mg/kg de l'hydrazide induisent l'élévation maximale de la catécholamine dans le cerveau des rats. Cette valeur est environ 60 fois supérieure à celle qu'on obtient lorsqu'on ai.Tiir.istre la. L-?cpa seule. 3C Four le "raitement du parkinsonisme, de même que pour le traite- nu"- et de dépression? on peut administrer -la combinaison des composés obtenus d'après le procédé de l'invention (l'hydrazide dérivé de la L-sérine :1e la formule I et ses sels d'addition d'aciae) avec la L-Bopa comme combinaison en une seule forme de dosage, ou en deux Y; forms.s de dosage séparées. Etant donné qu'on s'est, rendu compte qu'il est Avantageux ^ue la L—Dopa toit libérée dans le corps après l'hydrazide, de préférence environ 30 à,60 minutes après l'hydrazide, il faudrait que, lors de l'administration en une seule forme de dosage, COPY 71 32582 2-104722 la L-Dopa soit présente sous une telle forme qu'elle ne soit libérée qu'après l'hydrazide. Une telle combinaison avec libération retardée de Dopa peut, par exemple, se présenter sous forme d'un noyau en 1-Dopa avec un revêtement résistant au suc gastrique. Ce noyau peut 5 présenter une couche extérieure contenant l'hydrazide ou l'hydrazide peut se trouver dans une capsule sous forme d'un granulat avec le noyau de L—Dopa enrobé d'un revêtement. Lors de l'application paren-térale de la combinaison, on administre avantageusement d'abord l'hydrazide par voie intra-musculaire, puis, après 30 à 6u minutes, 10 on administre la L-Dopa par voie int-ra-veineuse. Les proportions quantitatives d'hydraside et de L-Dopa sont particulièrement importantes. L'hydrazide devrait comporter 0,5 à 2 pa ties en poids, de préférence une partie en poids pour une partie en poids de L-Dopa. On administre avantageusement une dose ajourna-15 lière de 225-600 mg d'hydrazide et de 450-600 mg de L-Dopa (réparti sur 3 à 4 administrations). COPY j 71 32582 8 2104722 Exemple 1 n p On met 21 g de chlorhydrate de H -L-sérin-N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide en suspension dans 300 ml de méthanol et hydrogène au moyen d'un catalyseur de charbon palladié; il y a dissolu-5 tion avec consommation de 1700 ml d'hydrogène. Après séparation par filtration du catalyseur, on concentre sous pression réduite, dissout le résidu sirupeux dans un peu d'éthanol et dilue avec 600-700 ml d'acide acétique; il se forme un précipité amorphe poudreux. Ce précipité est essoré et lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther. 10 On dessèche dans un dessiccateur sous vide sur du pentoxyde de 1 2 phosphore. Le chlorhydrate de N -L-sérire-N -(2,3>4-trihydroxy-benzyl)- hydrazide obtenu est une poudre amorphe légèrement soluble dans l'eau qui se décompose à environ 120° avec formation d'écume; [a]j) = -10° (c = 1; H_0); +18° (c = 1; diméthylformamide). 1,2 15 Le chlorhydrate de N -L-sérire-N -(2,3»4-trihydroxy-benzylidène)- hydrazide utilisé ici comme substance de départ peut être obtenu'comme suit : 15>4 g de 2,3>4-trihydroxybenzaldéhyde sont dissous dans 200 ml d'eau bouillante et traités en une seule fois avec 15,2 g de chlor- 20 hydrate de L-sériiE-hydrazide. On obtient une solution claire. Celle- ci est concentrée sous pression réduite; on ajoute par portion de l'éthanol de manière à éliminer peu à peu l'eau. Il se forme ainsi une bouillie de cristaux. Cette bouillie de cristaux est essorée et lavée avec de l'éthanol et de l'éther. On obtient le chlorhydrate de 1,2 25 N -L-sérin-N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide fondant à 260-265°, [a]D = +23° (c = 1; HgO). Exemple 2 1,2 On met 29 g d'acétate de N -L-sérins-N -(2,3,4-tribenzyloxy-ben-zylidène)-hydrazine en suspension dars 300 ml de méthanol et on hydro-30 gène à l'aide d'un, catalyseur de charbon palladié. Pendant cette opération il y a dissolution avec consommation de 4,6 litres d'hydrogène. On ajoute 6,1 ml de chlorure de benzyle et on hydrogène jusqu'à nouvel arrêt de Ha consommation d'hydrogène. Le catalyseur est essoré; la solution est concentrée sous vide et le produit réactionnel est 35 précipité par dilution avec de 1-'acétate d'éthyle. Elle est identique à la substance préparée selon l'exemple 1. /I 2 L'acétate de N -L-sérino-N -(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)- 71 32582 9 2104722 hydrazine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 21,2 g de 2,3>4-tribenzyloxy-benzaldéhyde sont dissous à l'ébul-lition dans 300 ml d'alcool et traités avec une solution de 7,2 g 5 de chlorhydrate de L-sériœ-hydrazide et 7,1 ml de triéthylamine dans 30 ml d'eau. On chauffe pendant 2 à 3 heures au reflux et on laisse refroidir. La bouillie de cristaux est essorée et lavée avec de l'alcool et de l'éther. L'acétate de N^"-L-sériœ-N^-(2,3,4-tribenzyl-oxy-benzylidène)-hydrazine ainsi obtenu fond à 128-130°. 10 Exemple 3 Une capsule de gélatine dure libérant la composante L-Dopa avec retardement, peut être préparée comme suit: Un noyau, consistant en 50 mg de L-Dopa, 8 mg d'amidon de maïs, 15 mg de lactose, 1,8 mg de talc et 0,2 mg de stéarate de magnésium 15 est enrobé avec une laque d1acétate-phtalate de cellulose pour le rendre résistant au suc gastrique. Avec 50 mg de chlorhydrate de N -L-sérirB-N£l-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazide, 58,25 mg de mannite et 23,7 mg de polyvinylpyrro-lidone, on prépare de la manière habituelle un granulat. 20 Le noyau enrobé et le granulat sont versés dans des capsules de gélatine dure. Exemple 4 a) Préparation de comprimés à base de L-Dopa comme substance active : 25 De la manière habituelle on prépare les comprimés contenant les ingrédients suivants: L-Dopa 150 mg lactose 200 mg amidon de maïs 135 mg 30 * stéarate de magnésium 1,5 mg talc 13,5 mg b) Préparation de comprimés avec le chlorhydrate de N -L-sériœ- p N -(2,3,4-'trihydroxybenzyl)-hydrazine comme substance active: On prépare de la manière habituelle des comprimés contenant les 35 ingrédients suivants: 71 32582 10 2104722 substance active ' 150 mg marmite 200 mg amidon de maïs 120 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg stéarate de magnésium 1,5 mg talc 13s5 mg Les comprimés a) sont administrés environ 30 à 60 minutes après les comprimés b). 71 32582 n 2104722 Revendications 1. Préparation pharmaceutique appropriée au traitement du parkinsonisme et de dépressions, caractérisée en ce qu'elle contient l'hydrazide dérivé de la L-sérine de la formule : :ho-nh-nh-c0-ch-ch„0h m. 5 ou un sel d'addition d'acide correspondant et la L-dopa ou un sel d'addition d'acide correspondant. 2. Préparation pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion d'hydrazide par rapport à la L-dopa est de 0,5-2 parties en poids d'hydrazide par partie en poids 10 de L-dopa. 3. Procédé pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique propre au traitement du parkinsonisme et de dépressions, caractérisé en ce qu'on met l'hydrazide dérivé de la L-sérine de la formule : ho oh CH2-nh-nh-c o-ch-chgoh :ïh~ 15 ou un sel d'addition d'acide correspondant, en même temps que la » L-dopa ou un sel d'addition d'acide de celle-ci, sous une forme propre à l'administration médicale. 4. Application d'une combinaison de l'hydrazide dérivé de la L-sérine de la formule : 1 32582 12 2104722 HO- V \ HO OH -CH -ÏÏH-NH-CO-CH-CH^OH MI, ou d'un sel d'addition d'acide, avec la L-dopa ou un sel d'addition d'acide correspondant, au traitement du parkinsonisme.