La présente invention concerne un procédé amélioré en plusieurs étapes pour la préparation d'intermédiaires utiles dans la préparation de la triamoinolone et de ses dérivés fluorés, qui sont des composés connus utiles principalement 5 en raison de leur activité antiinflammatoire, ledit procédé consistant à utiliser des produits de départ facilement disponibles tels que 9(ll)~déhydrocortexclone, 6a~fluoro=9( 11)-déhydrocortexolone et en particulier leur 21*=esters tels que les acétates et à les transformer par une suite d'étapes de 10 rendements élevés en 21-hydroxyprégna-4,9(ll),l6~triène~3,20-dione ou en 6ot~fluoro~21-hydroxyprégna~4-,9(ll),l6-triène-3,20~ dione respectivement, Le procédé selon l'invention consiste à former le 3-alkylènecétal d'un composé de formule : ch-or I 2 c=o X 25 dans laquelle X représente un atome de fluor ou d'hydrogène et R un atome d'hydrogène ou un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique hydrocarboné ayant moins de 10 atomes de carbone, par réaction du composé de formule I avec un agent de cétali-30 sation tel qu'un alkylèneglycol, par exemple l'éthylèhegiyc-ol ou les analogues, de préférence dans un solvant organique inerte tel que benzène, toluène ou xylène» De préférence, le groupe R dans la formule I est un groupe acyle, de sorte que si dans la substance de départ, 35 R est l'hydrogène, on forme le 21-ester par réaction avec un acide d'estérification. On transforme le produit cétalisé de formule i 6-, 03356 2 2002444 ch20r c=o /N/\ (CH0), 0, .0 oh (II) 10 dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus et n est un nombre entier compris entre 1 et 4, en un composé de formule : 15 20 X ch2or (III) 25 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, etc... et X, R et n sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec une alkoxyamine, par exemple une alkoxyamine inférieure, ou de préférence un de ses sels tel que 30 chlorhydrate de méthoxyamine, dans une base organique telle que pyridine, pipéridine ou morpholine avec ou sans solvant organique inerte tel que l'éther. On élimine ensuite le groupe 17a=hydroxy du composé de formule III et on introduit une double liaison en 35 position 16,17 par traitement avec un agent déshydratant tel que chlorure de thionyle ou oxychlor-ure' de phosphore ou les analogues dans une base organique telle que pyridine ou analogue, et on obtient un composé de formule : 6 ; 03356 002^4 10 (ch2) CHo0R t 2 C=N-0-R • (IV) 15 20 On transforme ensuite le composé de formule IV en un composé de formule s CHo0R i 2 c=o (v) 25 par traitement avec.un acide minéral tel qu'un acide halo-hydrique comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou un aoide organique tel qu'un acide alcanoîque oomme l'acide - acétique. -- —.. _ Lorsque X»R»H, on peut ensuite transformer le 30 composé de formule V en triamcinolone par le procédé décrit dans Journal of the American Chemical Society, 81, 1689 (1959) De manière semblable, lorsque X est le fluor dans la formule V, on peut obtenir par la même suite d'étapes -les dérivés 6-fluoro de la triamcinolone. 35 Dans toutes les formules précédentes, X représente l'hydrogène ou le fluor. R représente un radical acyle d'acide carboxylique hydrocarboné tel qu'acide acétique, propionique, butyrique et les analogues. 6 V 03356 4 2002444 Les produits de départ de formule I comprennent par exemple la 9(ll)-déhydrocortexolone et son 21-acétate, la 6a-fluoro-9(ll)~déhydrocortexolone et son 21-acétate, et les analogues. 5 Ce procédé amélioré conduit à la triamcinolone et la ôa-fluoro-triamcinolone par des intermédiaires faciles à obtenir tels que le 21-acétate de 9(H)-déhydrocortexolone ou de 6a-fluoro-9(ll)-déhydrocortexolone. On obtient ainsi des rendements améliorés en 10 composés tels que la triamcinolone, la 6a-fluorotriamcinolone et les analogues. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée, EXEMPLE 1 On distille une solution de 2,0 g de 21-acétate de 9(ll)-déhydrocortexolone dans 250 ml de benzène jusqu'à ce que l'on recueille JO ml de distillât. On ajoute ensuite 40 ml 20 d'éthylfeneglyeol et 25 mg d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 20 heures eh utilisant un séparateur de Dean-Stark pour séparer l'eau. On refroidit le mélange, on neutralise par une solution de carbonate de sodium diluée, on dilue par 200 ml d'eau et on extrait 25 par le chloroforme. On sépare la couche chloroformique, on lave à l'eau et on évapore sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange acétone-hexane donne 1,41 g de 21-acétate de 3-®thylènedioxy-17a,21-dihydroxy-prégna-5,9(H)-diène-3,20-dione, P. environ 245-248°C; 30 Z~a_7 d5 " + lfl° (chloroforme)j Y : 9*34 (s, 18-CH^); 8,79 (s, 19-CHj); 7,80 (s, 21-0Ac)j 6,^05 (s, >0-CH2-CH2-0); 4,52 (m, 6-H)i 4,40 (m, 11-H). Analyse : Calculé pour C^H^Og (PM 430,52): C 69,74; H 7,96 Trouvé : c 69,54; H 8,02 35 EXEMFLE 2 §ilS£é£§£i_£2_§r£i^2r2l2ié££ïlè22âi22XiiZ2&21;dih^droxjr|)regna- 5i.2lii)lâiËS§zê2z2Së0 En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le 21-acétate de 9(H-déhydrooortexolone par le 21-acétate de 6a-fluoro-9(ll)-déhydrocortexolone, on obtient bl 03356 5 (n rs r p a i \j U -î. -v le 21-acétate de 6a-fluoro-3-éthylènedioxy-17a> 21-dihydroxy-prégna-5,9(11)-diène-20~one. EXEMPLE 3 21-acétate de 3-éthylènedioxy-20-rnéthoximinopregna-5,9(11}- 5 diène-17a»21 -diol A une solution de 865>5 de 21-acétate de 3-éthylènedioxy-17a» 21-dihydroxypregna-5,9(11)=diène-2C-one dans 16 ml de pyridine anhydre, on ajoute une solution de 870 mg'de chlorhydrate de méthcxylamine et 9 nil de pyridine 10 anhydre, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours }4, jusqu'à ce qu'il ne donne plus de réaction positive au tétrazolium. On évapore ensuite la solution sous pression réduite presque jusqu'à siccité, puis on dilue par 100 ml d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave la 15 couche chloroformique à l'eau et on évapore le chloroforme sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange acétone-hexane, contenant une goutte de pyridine, donne 746 mg de 21-acétate de 3-éthylènedioxy-20-méthoximino= prégna-5,9(11)-diène-17a,21-diol, F. environ 140-45°C; 20 Z"a_7D^= +0»9° (chloroforme); SiMe, CDC1 9'35 (S' 18-CH3)» 8»77 (s, 19-CHj), 7,92 (s, 21-OAc), 6,10 (s,OCH-j)» 6,05 (s, 0-CH2-CH2-0), 4,55 (m, 6-H), 4,48 (m, 11-H) . 2 5 Analyse : Calculé pour C26E3T°6N ^PM C 67>95» H 8,12, N 3,05 Trouvé 5 C 68,05, H 8,16, N 3.20 EXEMPLE 4 30 21-acétate de 3-éthy.lènedioxy-6-fluoro-20-méthoximinopregna-5.9(11)-diène-17a,21-diol . En suivant le procédé de l'exemple 3» mais en remplaçant le 21-acétate de 3-éthylènedioxy-17a,21-dihydroxy-pregna-5,9(11)-diène-20-one, par le 21-acétate de 3-éthylène-35 dioxy-6-fluoro-17a,21-dihydroxypregna-5» 9( 11 )-diène-20-one, on 6-; 03356 2002*44 6 obtient le 21-acétate de 3-éthylènedioxy-6-fluoro-20-méthoximinopregna-5» 9 ( 11 ) -dièrie-1 Ta* 21 -diol „ exemple 5 21_acétate de 3-éthylènedioxy=20-méthoximinoprégna=5ï9(l1}*16- 5 triène-21-ol . A une solution de 200 mg de 21-acétate de 3-éthylène-dioxy-20-méthoximinoprégna-5»9(11)™diène-17a,21-diol dans 2 ml de pyridine, on ajoute rapidement» à -40°C, 2,0 ml d'une solution contenant 0,4 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml 10 de pyridine anhydre, et on agite le mélange à -4C°C pendant 1 heure. On verse ensuite le mélange réactionnel sur la glace» on dilue par l'eau et on filtre pour obtenir 178 mg de 21-acétate de 3-éthylènedioxy=2C étïioximinoprégna-5,9(11), l6-triène-21-ol, P. = 150-152°C; C aJ j)^~ +64° (chloroforme); 15 A jiax' 148 rryu (Ç 11.700) CDCl| 9,06 ^s' 18~CH3)» 8» 77 (s, 19-CHj), 7»93 (s, OAc), 6,06 (s, O-CH^ et O-CI^-CI^-O), 5,10 (s,21-CH2-0)f 4,06 (m,6-H), 4,05 (s, 11-H), 3»89 (m,l6-H)„ Analyse ; Calculé pour 0^1^0^(441,55) s C 70,71» H 7,99, N 3.17 20 Trouvé : C 70,64, H 8,00, N 3,30 EXEMPLE 6 21-acétate de3-éthylènedloxy-6-fluoro-21-méthoximinopregna-5 » 9(11)> 16-triène-21-ol. En suivant le procédé de l'exemple 5» mais en ren»*-'' -25 çant- le 21-acétate de 3-éthylènedioxy-20-méthoximinopregna-5»9(11 )-diène-17a,21-diol par le 21-acétate de "5-éthylène- dioxy-6-fluoro-20°méthoximinoprégna-5,9( 11 )-diène-17a,21-diol, on obtient le 21-acétate de 3-éthylènedioxy-6-fluoro-20-méthoximinoprégna-5j9(11)»1ô-triène=21-ol. 30 EXEMPLE 7 21-hydroxypregna-4,9(11),l6-triène-3,20-dione On agite pendant 3 jours sous atmosphère d'azote, une solution de "100 mg de 21-acétate de 3-éthylènedioxy-2Q-méthoxintn&-prégna-5»9(l1)sl6-triène-21-ol dans un mélange de 3 ml d'acétone bi 03356 7 2002444 et 3 ml d'acide chlorhydriaue 2N. On neutralise ensuite par le bicarbonate de sodium à 3$ et- on dilue lentement par l'eau après quoi, il se sépare des cristaux. On filtre ces cristaux, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 46 mg de 21-5 hydroxyprégna-4,9(11),l6-triène-3?20-dione, F. 210~212°C„ EXEMPLE 8 6a=fluoro=21«hydroxypregna=4,9(11),l6-triène~3,20-dicne . En suivant le procédé de l'exemple J, mais en remplaçant 21-acétate de 3-éthylènedioxy-20~raéthoximinoprégna~5s 9(11)s16-10 triène-21-ol par le 21=acétate de 3=ét;hylènedioxy-6-fluoro=-20-méthoximinopregna-5,9( 11, l6~r»riène=21 »ol, on obtient la 6gù= fluoro~21-hydroxyprégna-4,9(11),l6=triène=3,20-dione„ EXEMPLE 9 21-a'cétate de 6a-fluoro-21 -hydroxypregna-4, 9( 11 ), l6-triène~ 15 3s.20-dione . On maintient la température ambiante pendant 16 h une solution de 100 mg de 6a-fluoro=21-hydroxypré'gna-4, 9-(11),l6-triène-3»20-dione dans 1,5 ml de pyridine anhydre-et 0,5 ml d'anhydride acétique. On dilue ensuite par l'eau et on 20 extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique successivement par l'acide chlorhydrique 2N, le bicarbonate de sodium à 5# et l'eau, et on évapore à siccité sous pression réduite. Par recristallisation dans un mélange acétone~hexanes on obtient un résidu de cristaux de 21-acétate de 6a-fluoro=21-25 hydroxypregna-4,9(11),l6-triène-3,20=dione. EXEMPLE 10 21-acétate de 6a~fluoro~l6a» 17®»21=trihydroxyprégna-4,9(l1)- diène-3,20-dione . A une solution de 473 mg de 21-acétate de 6a~fluoror 30 21-hydroxyprégna-4,9(11)»l6-triène«3s20-dione dans un mélange de 15 ml d'acétone et 1,2 ml d'acide formique à 10% à. »20°C, on ajoute goutte à goutte en agitant, 13 ml d'une solution contenant 630 mg de permanganate de potassium dans un mélange de 9 ml d'eau et 2 ml d'acétone. On traite le mélange résultant 69 03356 8 2002444 par quelques ml de sulfite de sodium à 5$ pour décomposer l'excès de permanganate» ensuite on filtre et on lave bien à l'acétone. On évapore le filtrat presque jusqu'à siccité, ensuite on dilue par l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave bien la couche chloroformique à l'eau et on l'évaporé. La recristallisation du résidu obtenu dans le méthanol donne 397 rog de 21-acétate de 6a-fluoro~16a» 17oc» 21 -trihydroxy-prégna-4,9(11)-diène-3»20 âione. 69 03356 Q 2002444 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation d'intermédiaires de la triamcinolone et de la 6a-fluoro-triamcinolone, comprenant les étapes suivantes ; 5 a) On cétalise la 9(11)-déhydrocortexolone, la 6a- fluoro-9(11)-déhydrocortexolone ou un de leurs 21-esters, pour obtenir un composé >-alkylènedioxy de formule ; 10 15 (CH2)n ch2or dans laquelle X représente un atome d'hvarogène ou de fluor, 20 R un atome d'hydrogène ou un groupe ac^e dérivé d'un acide carboxylique hydrocafboné ayant moins de .10 atomes de carbone, et n est un nombre entier compris entre î et 4. b) On transforme le composé ainsi obtenu par- réaction avec une alkoxyamine en un composé 20-alkoximino, de formule ; 25 CHp0P 30 (cH2)n- c=w-0-rl -OH 69 03356 1Q 2002444 dans laquelle X» R et n sont tels que définis ci=dessus et R" représente un radical alkyle inférieur. c ) On déshydrate ledit composé pour obtenir- un composé 16 ?17=déhydro, de formule s chp0r I C=N-0=R^ X dans laquelle X? R, R^ et n sont tels que définis ci-dessus, et d) On traite ce dernier composé par un acide pour obtenir un composé 3f20-dione de formule CHo0R 1 X dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus. 2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel ■4 X représente un atome d'hydrogène, R un groupe acétyle, R un groupe méthyle et n est égal à 2. 3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel X est un atome de fluor-, R un radical acétyle, un radical 69 03356 11 ■- ï r . méthyle et n est égal à 2. 4. Un composé de formule ; 10 chgor 15 20 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de fluor, R un atome d'hydrogène ou un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique hydrocarboné ayant moins de 10 atomes de carbone, R^ un radical alkyle inférieur et n est un nombre entier compris entre 1 et 4. 5. Un composé selon la revendication 4, dans lequel ,4 X représente un atome d'hydrogène, R un radical acétyle, R un radical méthyle et n est égal à 2. 6. Un composé selon la revendication 4, dans lequel X représente un atome de fluor, R un radical acétyle, R un radical et n est égal à 2. 7. Un composé de formule % 25 ch2or C=N-0-R' 6V 03356 2„C:-v44 12 •j dans laquelle X, R, R' et n sent tels que définis dans la revendication 40 8o Un composé selon la revendication 7 s dans lequel X représente un atome d'hydrogène* R un radical acétyle, R1 un radical méthyle et n est égal à 2. 9o Un composé selon la revendication 7, dans lequel 1 X est un atome de fluor, R un radical acétyle, R un radical méthyle et n est égal à 2e