, 2132188 Cette invention concerne des nouveaux dérivés qui sont des isoxazoloJ/3,4-b/pyridine-5-cétones et leurs sels. Ces nouveaux composés ont la formule générale (I) R, 10 C-R 4 \0 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement /R2 15 alkyle inférieur. Le groupement azoté basique -N est un \ R 3 fragment aminé acyclique dans lequel chacun de R^ et est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, phényle substitué (c'est-à-dire que le cycle phényle contient 20 un ou deux substituants simples, per exemple, atome d'halogène, de préférence de chlore, ou groupement trifluoro-méthyle), phényl-alkylène .inférieur on. di- (alky 1 inférieur) amino- alkylène inférieur (de préférence un seul de ceux-ci). Le groupement azoté basique peut également former un héfcé-25 rocycle à 3,5 ou 6 maillons où se trouve présent un atome d'azote supplémentaire, c'esir.-à-dire les groupements aziridinyle, pyrrolidine, pipéridine, pyrazolyle, pyrimidinyls, pyridazi-nyle ou pipérazinyle, dont chacun peut également porter comme substituant un groupement hycL-oxy-a." ky 1 e inférieur ou bien un 30 ou deux groupements alkyle inférieur. R/; est un groupement alkyle, cycloalkyie, phényle ou phényle substitué. Ces groupements peuvent également porter un groupement hydroxy ou hydroxy-alkyle inférieur. Les symboles ont les définitions suivantes dans la formule I 35 et tout au long de ce mémoire descriptif. R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ,/R2 inférieur. Le groupement azoté basique -N est un fragment ^E3 40 aminé acyclique dans lequel chacun de R^ et R^ est un atome 72 11054 2 2132188 d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, phényle substitué (c'est-à-dire que le cycle phényle contient un ou deux substituants simples, par exemple, atome d'halogène, de préférence de chlore, ou groupement trifluorométhyle), 5 phényl-alkylène inférieur ou di- (alkyl inférieur) amino-alkylène inférieur (de préférence un seul de ceux-ci). Le groupement azoté basique peut également former un hété-rocycle à 3,5 ou 6 maillons où se trouve présent un atome d'azote supplémentaire, c'est-à-dire les groupements aziridinyle, 10 pyrrolidine, pipéridine, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazi-nyle ou pipérazinyle, dont chacun peut également porter comme substituant un groupement hydroxy-alkyle inférieur ou bien un ou deux groupements alkyle inférieur. C'est-à-dire que chacun de R2 et Rg est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle infé-15 rieur, R,., R^-phényle (où chacun de R,. et Rg est un atome d'hy-drcgène, d'halogène ou un groupement trifluorométhyle), phényl-alkylène inférieur, ou di-(alkyl inférieur)amino-alkyiène inférieur ou bien R2 et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment l'un des groupements 20 hétérocycliques cités précédemment ou le dérivé R^-monosubstitué ou R?, Rg-disubstitué (où R7 et Rg sont les substituants alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle intérieur en plus de l'hydrogène) . Les groupements alkyle inférieur et alkylène inférieur 25 dans tous les groupements, précédents seut des groupements hydrocarbonés à chaîne uroite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone comme les groupements., methyle, éthyle, propyle, isopropyle, bocyle, t-butyle, etc. Les quatre groupements les plus inférieurs ont la préférence. Les groupements benzyle et 30 phènéthyle sont les groupements phényl-alkylène inférieur préférés. Les quatre halogènes sont envisagés, mais le chlore a la préférence. Les produits des exemples qui sont représentatifs des différents composés de cette invention constituent des mises 35 en oeuvre préférées. Il est nettement préférable que R^ soit l'hydrogène, en particulier lorsque constitue un substituant cyclique ou un groupement acyclique substitué ou non substitué. Les composés de formule I particulièrement préférés sont ceux dans lesquels est un groupement méthyle, R2 est un groupe-40 ment butyle, phényle, phényle substitué ou aminé tertiaire, 72 11054 3 2132188 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupement méthyle. Les nouveaux composés de formule I sont obtenus par la série de réactions suivante. Les symboles dans les formules développées ont les mêmes définitions que celles indiquées 5 antérieurement. On fait réagir un 5-aminoisoxazole de formule (II) R-, 10 s ; \o/\hh2 /obtenu en faisant réagir le 3-iminobutyronitrile avec 1'hydroxy-15 lamine selon le mode opératoire décrit dans Ann. Chem. 624, 22(1959)j_/ avec un ester d'acide alcoxyméthylèneacéto-acétique de formule (III) ..COR. 20 Alkyl-0~CH=C COO-all^le en chauffant à une tempéra-Lare d'envi.-.on 120-130°C. On cyclisfc le composé résultant de formule (IV) 25 R, , fi ! k \ KH-CH=C / COR^ 30 COO-alkyle dans un solvant organique inerte, comme le diphényl éther, à une température d'environ 230° à environ 260°C tout en séparant l'alcool formé par distillation, ce qui conduit à un composé de formule 35 (V) R. 40 C-R, 72 11054 4 2132188 avec un groupement hydroxyle en position 4. On porte ce composé 4-hydroxylé au reflux pendant plusieurs heures avac un halogénure de phosphore comme 11oxychlorure de phosphore pour obtenir le composé intermédiaire de formule 5 (VI) R, 10 \ 0 ^ On prépare alors le produit de formule I à partir d'un composé de formule VI en faisant réagir ce dernier avec 1'aminé primaire ou secondaire appropriée de formule 15 (VII) HN Xr3 On effectue cette réaction en traitant les réactifs soit à la température ambiante soit à une température élevée. Dans cer-20 tains cas il peut être avantageux d'utiliser un autoclave. Les composés de formule I forment des sels qui font également partie de cette invention. Les sels comprennent les sels d'addition d'acide, en particulier les sels non toxiques, physiologiquement acceptables. Les bases de formule I forment 25 des sels par réaction avéo divers acides minéraux et organiques en donnant des sels d'addition d'acide comprenant, par exemple les halohydrates (en particulier chlorhydrates et bromhydrates),les sulfates, nitrates, phosphates, oxa'ates, tartates, malates, citrates, picrates, acétates, ascorbates, succinates, aryl-30 sulfonates tels eue bel.-zènesulfonates et toluènesulfonates, les alcanesulfonates tels que méthanesulfonates, cyclohexanesulfonates, cyclohexanesulfamates, etc. Les sels d'addition d'acide fournissent fréquemment un moyen commode pour isoler le produit, par exemple en formant et en précipitant le sel dans 35 un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, ensuite après séparation du sel, en neutralisant par une base telle que l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium, pour obtenir la base libre de formule I. On peut alors former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent 72 11054 5 2132188 d'acide. Les nouveaux composés de cette invention sont des dépresseurb du système nerveux central et peuvent être utilise comme tranquillisants ou comme agents ataraxiques pour soula-5 l'anxiété et les états de tension, par exemple chez la souris, le chat, le rat , le chien et les autres espèces mammifères de la même manière que le chlordiazépoxyde. Dans ce but on peut administrer un composé ou un mélange de composés de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxique, 10 physiologiquement acceptable, par voie orale ou parentérale sous une forme posologique classique telle que comprimé, capsule, forme injectable, etc. Une dose unique, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes séparées, données sur la base d'environ 1 à 50 mg par kilogramme par jour, de préférence 15 environ 2 à 15 mg par kilogramme par jour, sont appropriées. On peut les formuler de manière classique dans une forme posologique orale ou parentérale en associant environ 10 à 250 mg par unité de dose avec- un véhicule, un excipient, un liant, un agent de conservation, un agent stabilisant, un parfum, 20 etc., tous classiques, comme le requiert la pratique pharmaceutique habituelle. Les nouveau.--?: composés c.ccroissen_ également la concentration intracellulaire en adénosine-3',5'-monophosphate cyclique et l'on peut donc utiliser, pour alléger xes symptômes de 25 l'asthme, l'administration d'environ 1 100 mg/kg./jour, de préférence feaviron 10 à 50 mg/kg, en une dose unique ou en deux à quatre doses séparées sous des formes posologi-ques classiques de voie orale ou parentérale telles que celles décrites précédemment. 30 Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degré centigrade. EXEMPLE 1 5-Acétvl-4-(n-butylamino)-3-méthylisoxazolo/3,4-b/pyridine a) Ester éthylicrue de l'acide (3-méthyl-5-isoxazolvl)-35 aminométhylèneacétoacéticrue On chauffe 98 g de 3-méthyl-5-aminoisoxazole (1 mole) et 185 g d'ester éthylique de l'acide éthoxyméthylèneacétoa-cétique (1 mole) en agitant pendant 45 minutes à 130°. Après ce temps, on chasse l'éthanol sous pression réduite. Le 40 résidu se solidifié par refroidissement et est recristallisé 72 11054 6 2132188 dans l'éthanol, p.f. 93-95°, rendement 208 g (87%). b) 5-Acétvl-4-hydroxy-3-méthylisoxazolo/3, 4-b/pyridine On introduit rapidement 23,8 g d'ester éthylique de 1'acide (3-méthyl-5-isoxazolyl)aminométhylèneacétoacétique 5 (0,1 mole) dans 100 ml de diphényléther sous reflux énergique. Après 5 minutes, on refroidit le mélange de réaction, aussi rapidement que possible. Après addition de 100 ml de diéthyl étlier, la 5-acétyl-4-hydroxy-3-raéthylisoxazoloj/3,4-b/-pyridine cristallise et on la sépare par filtration. Une 10 recristallisation dans le méthanol donne 9,5 g (49,5%) de produit pur, p.f. 162°. c) 5-Acétvl-4--chloro-3-méthylisoxazolo/3,4-b/pyridine On chauffe pendant 5 heures à 80° 38,4 g de 5-acétyl-4- hydroxy-S-méthylisoxazolq/B,4-b/pyridine (0,2 mole) dans 15 100 ml d'oxychlorure de phosphore. Après ce temps, on chasse 1:oxychlorure de phosphore en excès sous vide et on neufcr?lise soigneusement le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium saturée.On extrait le composé chloré trois fois avec des portions de 1J0 ml de chloroforme. On recueille la cou-20 che organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le suivante On recristallise le résidu solide à l'éther de pétrcle. Rendement, 33 g (83%) de i-acétyl-4-chloro-3-méthylisoicazolo/3,4-b/pyridiae, p.f. 63°. d) 5-Acétvl-'2- (n-butylamino) -3-méthyliso~ On ajoute 2,1 g de S-acétyl--'1-chloro-3-méthylisoxazolc™ /Z,4-b/pyridine (0,01 mole), en agitant, à 2,2 g de n-butylamine (0,03 mole). Après 5 minutes, on dilue le mélange avec 50 ml d'eau et on sépare par filtration la 5-acétyl-4—(n-butyla-30 mino)-3-méthylisoxazolr/3,4-b/pyridine qui précipita et on la recristallise dans l'éther de pétrole, rendement 2,2 g (90%), p.f. 116-117°. On ofcHent le chlorhydrate en traitant le produit précédent par une solution chlorhydrique éthanolique diluée. 35 En utilisant la sec-butylamine dans le mode opératoire de la partie d, on obtient la 5-acétyl~4-(sec.-butylamino)-3-méthylisoxazolo/ 3,4-b/pyridine, p.f. 79-81°. 72 11054 7 2132188 On obtient les autres produits suivants en remplaçant le 3-méthyl-5-aminoisoxazole ou l'ester éthylique de l'acide éthoxymétlv/lèneacétoacétique de la partie a ou la butylamine de la partie d de l'Exemple 1, respectivement, par les substances de départ substituées de manière appropriée ; 72 11054 8 2132188 cm (£ 04 x / lf) tji lf) Î3CÎ cm 03 O o S I ro K O ro v/ v/ Cï s a i en c B s i r-f H i—I i—I HH hr> w |J-l in LO v o \/ s i m h-* n 10 0 1 (X un m cv U m W cm U h-r »■*-! m CJ CTl iU "nf o 0) i—! ■P P % r-f o >. o 0) I—i >1 ■p c 0! a o h o fc #» i a a) r-1 & o >i o r-t Pi tn in a (m u m O ro s U po k U a u r-f g* o) x ca m «5 oo 72 11054 9 2132188 72 11054 10 2132188 m ro ro œ m « CM CJ U U s r OS m c A A i tu V V in tn U ' ro tu a ro O ro td a cm tn w cm O m K CM U m va Of a m ffi r>j U ta su. 00 p-i on Q CN rH cm cm CM en cm 72 11054 11 2132188 REVENDICATIONS 1. Composé de formule E R, N ^R3 C-R, ii O X- 10 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, chacun de R2 et R3 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, R,-, Rg-phényle, phényl-alkylène inférieur, di-(alkyl inférieur)amino-alkyle inférieur ou bien R2 et R3 pris ensertible avec l'atome d'azote sur 15 lequel ils sont fixés forment l'un des hétérocycles R^, Rg-aziridinyle, R?, Rg-pyrrolidine, R?, RQ-pipéridine, R?, RQ-pyrazolyle, R?, Rg-pyrimidinyle, R?, RQ-pyridazinyle ou RKg-piparazinyle, R,, est un groupement alkyle, cycloalkyle, . phényle ou phényle subsr.iùué, chacun de R^ et R^ est un atome 20 d'hydrogène, d'halogèr.-.= ou un groupement trifluorométhyle, et chacun de et Rg est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur, et ses sels d'addition d'acide. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel chacun 25 de k2, R^ et R^ est un groupement alkyle inférieur. 3. Composé selon la revendic?tion 1, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, et chacun de R^, R^ et R^, est un groupement alkyle inférieur. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel chacun 30 de R^ et R^ est un groupement méthyle, et R^ est un groupement butyle. 5. Sel d'addition d'acide d'un composé selon la. revendication 2, 3 ou 4. 72 11054 12 2132188 6. Procédé de production d'un composé de formule R 2 5 R 1 3 C- II O dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement 10 alkyle inférieur, chacun de r2 et R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, R,., Rg-phényle, phényl-alkylène inférieur, di-(alkyl inférieur)amino-alkylène inférieur ou bien R2 et R3 pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment l'un des hétérocy-15 cles Rj, Rg-aziridinyle, R?, Rg-pyrrolidine, R?, Rg-pipéri-dine, R^, Rg-pyra^olyle, R?/ Rg-pyrimidinyle, R?/ Rg-pyri-dazinyle ou R^, Rg- pipérazinyle, R^ est un groupement alkyle, cyclocilkyle, phényle ou phényle substitué, chacun de R^ et Rg est un atome d'hydrogène, d'ha'i.ogène ou un groupement trifluo-20 rométhyle, et chacun ô-: R,^ et Rg est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur, lequel consiste à faire réagir une «raine primaire ou secondaire avec une 5-acyl-4-chloroisoxazolo/3,4-b/pyridine. 25 comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1. 7. Une composition thérapeutiquement active comportant