La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipéridine doués de remarquables propriétés pharmacie g i^ues ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant de tels 5 composés ainsi que leur application thérapeutique. La Demanderesse a trouvé que les dérivés de la pipéridine répondant à la formule générale I " f° CH^ GH2 /C0 ~ R2 10 C / \ (l ) H0C CH0 K±J d\ , ^ H0C 0Ho 2 \ / 2 N 15 dans laquelle R.j représente le groupe cinnamyle ou un groupe phényl-(alkyle inférieur) dans lequel la partie phényle peut ne pas être substituée ou porter comme substituants un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 ou des groupes alcoxy 20 inférieurs, le groupe phényl-alkyle substitué ou non ne contenant que 12 atomes de carbone au maximum et sa partie phényle, au lieu d'être liée directement à la partie alkyle inférieure, peut l'être aussi au moyen de l'oxygène ou d'un groupe carboxyle, d'un groupe hydroxy-méthylène, 25 d'un groupe imino, d'un groupe alcanoyloxy-méthylène, d'un groupe alkylimino, d'un groupe alcénylimino ou d'un groupe alcanoylimino, et ftj représente un groupe alkyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, 30 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques : ils exercent en particulier une activité analgésique et anti-tussive tout en ayant un indice thérapeutique favorable. Les composés de formule générale I et leurs sels ayant 35 une activité analgésique sont les suivants : le fumarate de 1-/~1-(3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, le fumarate de 1-/~1-(3-hydroxy-3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl/-1-butanone, 69 00297 2000161 le fumarate de 1~/"~1-(3-propionoxy-3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, le fumarate de 1-/~1-(2-anilinoéthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, 5 le fumarate de 1-/~1 -(2-(N-allylanilino)éthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl/-1 -butanone, le fumarate de 1 -5- cinnamyl - 4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, le fumarate de 1-/~~1-(2-phényléthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-10 1-butanone, le fumarate de-1-/~~1-(2-benzoyléthyl )-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone. L'activité analgésique est mise en évidence à l'aide du test d'irritation à la chaleur effectué sur la queue d'une souris 15 selon la méthode de H.'FRIEBEL et Cl. REICHLE. Arch.exp.Path. et Pharmacol. 226, 551 (1955). On détermine la prolongation du temps de réaction (seuil d'irritation) après administration des composés par la voie intrapéritonéale ou la voie orale. L'activité antitussive des composés de formule générale I 20 et de leurs sels, comme par exemple celle du fumarate de 1 ~/~1-/"2-(N-propionamido)-éthyl/-4-acétonyl-4-pipéridyl/-1-butanone, a été montré en administrant le composé par la voie intraveineuse à des chats, selon la méthode de R. DOMENJOZ, Arch.exp.Path. et Pharmacolog.215, 19-24 (1952). 25 Une autre méthode pour montrer l'activité antitussive est de déterminer l'inhibition, produite à l'aide des substances à expérimenter, administrées par la voie sous-cutanée ou par la voie orale, de la toux d'irritation provoquée par l'anhydride sulfureux chez le cobaye: dans un essai préliminaire permettant 30 de sélectionner les animaux d'expérimentation on expose, dans une chambre en Plexiglas, des cobayes mâles à un mélange S02-C02-air passant rapidement sous pression atmosphérique dans un rapport de mélange constant de 20 ml : 1,5 litre : 10,5 litres par minute jusqu'à l'apparition de l'accès de toux, ou au plus pendant 35 120 secondes. On note le début de l'accès de toux. On réunit les cobayes qui réagissent en toussant (environ 2/3 de l'ensemble des animaux) en groupes de 6 animaux. Environ 24 heures après l'essai préliminaire, on administre aux animaux d'expérimentation, par la voie sous-cutanée ou orale, la substance à expérimenter en 40 dosages différents appropriés afin de déterminer la DE,-- en mg/kg. DO 69 UG297 3 2000161 L'exposition au gaz irritant a lieu de la même manière que dans l'essai préliminaire, 30 et 90 minutes après l'administration des substances à expérimenter. On note à nouveau le début de l'accès de toux. On obtient le dosage inhibant l'accès de toux sur 5 50 % des animaux (DE^q) par interpolation avec le graphique de probabilité de Schleicher et Schull 298 1/2 en se basant sur les pourcentages d'animaux ne réagissant plus au SO^, aux différents dosages des substances à expérimenter. Les nouveaux dérivés de la pipéridine de formule géné-10 raie I ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique conviennent comme substances actives de médicaments destinés à calmer et à supprimer des douleurs d'origine diverses ainsi que l'irritation provoquée par la toux. Ils peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou paren-15 térale. Partie pharmacologique. Les composés présentant un intérêt particulier par leur activité analgésique sont les suivants : 1. le fumarate de 1-/~~1 - (3-hydroxy-3-phénylpropyl )-20 4-acétonyl-4-pipéridyl/-1-butanone, 2. le fumarate de 1-/~1-(3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, 3. le fumarate de 1-/~1 -(3-propionoxy-3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl/-1-butanone, 25 4. le fumarate de 1-/~1-(2-anilinoéthyl)-4-acétonyl- 4-pipéridyl7-1-butanone, 5. Le fumarate de 1 -(1-cinnamyl)-4-acétonyl-4-pipéri-dyl/-1-butanone; 6. le fumarate de 1-/~1-(2-phényléthyl)-4-acétonyl-4-30 pipéridyl7-1-butanone. Composés Dose: 50 mg/kg i.p. Test d'irritation à la chaleur Toxicité aiguë DL50 1 0,8 2 2,0 3 0,6 Souris i.p. 4 3,0 env. 92 mg/kg 5 4,0 15 env. 69 00297 4 2UUÔ16'! Dans le test de DOMENJOZ effectue sur trois chats, le fumarate de 1 -£~î -/~2-(N-propionamido )-éthyl/-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone a fait preuve d'une activité antitussive efficace à des doses de 0,5 à 1 mg/kg. 5 Dans les composés de formule générale I et dans les corps de départ apparentés cités plus- loin, le symbole R^ peut représenter les groupes cinnamyle, benzyle, p-fluorobenzyle, o-, m- ou p-chlorobenzyle, p-bromobenzyle, 3.4-dichlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, p-éthoxybenzyle, p-isopropoxybenzyle, 3.4-10 diméthoxybenzyle ou 3-4.5-triméthoxybenzyle ou les groupes. 2-phényléthyle,. 3-'phényléthyle, 4-phényléthyle, 2-phénoxyéthyle, 3-phénoxypropyle, 4-phénoxybutyle, phénacyle, 2-benzoyléthyle, 3-benzoyléthyle, 3-benzoylpropyle, 2-hydroxy-2-phényléthyle, 3-hydroxy-2-phénylpropyle, 4-hydroxy-4-phénylbutyle, 2-acétoxy- 15 2-phényléthyle, 2-propionoxy-3-phénylpropyle ou. 4-acétoxy-4-phénylbutyle qui ne sont pas substitués sur le noyau benzénique ou les groupes correspondants substitués sur le noyau benzénique de manière analogue aux groupes benzyles mentionnés précédemment; les groupes éthyle et n-propyle qui sont substitués en leur 20 position cd par les groupes anilino, o-toluidino, m-toluidino, p-toluidino, 3.4-xylidino, 2.6-xylidino, mésidino, p-éthylanilino, p-isopropylanilino, m-fluoro-anilino, p-fluoro-anilino, o-chloro-anilino, m-chloro-anilino, p-chloro-anilino, p-bromo-anilino, o-anisidino, m-anisidino, p-anisidino, p-phénétidino, m-phéné-25 tidino, p-phénétidino, p-propoxy-anilino, N-méthyl-anilino, N-éthyl-anilino, N-n-propyl-anilino , N-allyl-anilino, U-ptLényl-acétamido, N-o-tolyl-acétamido , ïï-m-tolyl-acétamido, N-p-tolyl-acétamido, N-m-fluorophényl-acétamido, N-p-fluorophényl-acétamido, N-o-chlorophényl-acétamido, N-m-30 chlorophényl-acétamido, N-p-chlorophényl-acétamido, N-3-4-dichloro-phényl-acétamido, N-p-bromophényl-acétamido, N-m-méthoxyphényl-acétamido ou N-p-méthoxyphényl-acétamido. Pour préparer les nouveaux dérivés de la pipéridine de formule générale X et leurs sels on fait réagir un composé 35 répondant à la, fornnile générale II 69 00297 5 2000161 CH, - CO 3 i CH CO - R, 2 (II) 5 I H dans laquelle Rg a la signification indiquée à propos de la formule I, 10 avec un ester réactif d'un composé de formule générale III dans laquelle R^ a la signification indiquée à propos de la formule I, et on transforme, si on le désire, le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide 15 minéral ou organique. La réaction se réalise à la température ambiante ou à une température modérément élevée dans un solvant organique approprié, comme par exemple l'éthanol, l'acétone, la diéthylcétone ou le diméthylformamide. Si on le désire, on accélère la réaction en ajoutant un accepteur d'acides, comme 20 par exemple le carbonate de potassium, et/ou des catalyseurs, comme par exemple l'iodure de potassium. Comme esters réactifs des composés de formule générale III conviennent particulièrement les esters d'hydracides halogénés, comme les bromures, les chlorures et les iodures, de plus les esters d'acides arène-25 sulfoniques, par exemple l'ester de l'acide p-toluène-sulfonique. Les corps de départ de formule générale II sont de leur côté de nouveaux composés dont la préparation est expliquée plus loin. formule générale I et leurs sels d'addition en traitant à la 30 température ambiante jusqu'à une température modérément élevée un composé répondant à la formule générale IV R1 - OH (III) Selon un second procédé on prépare les composés de HC 55 C 35 (IV) 69 00297 6 2000161 dans laquelle R.j et ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec un acide minéral aqueux contenant des ions de mercure et on transforme, si on le désire, le composé de formule générale I 5 obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. On envisagera, comme acide minéral aqueux, par exemple l'acide sulfurique de 2 à 84 On maintiendra une température réaction-nelle inférieure dans le cas d'une concentration d'acide élevée: si l'on utilise de l'acide sulfurique à 84 % on effectuera la 10 réaction de préférence à la température ambiante, avec de l'acide sulfurique' de 2 à 10 % la température sera de 50 à 80°. Les corps de départ répondant aux formules générales II et IV utilisés dans le premier ou le second procédé peuvent être préparés de la manière suivante: on obtient ainsi les isoni-15 pécotonitriles portant'comme substituant en position 1 un groupe de signification restreinte correspondante, par réaction d'un isonipécotamide avec un ester réactif d'un composé de formule générale III, exception faite des composés contenant un groupe carbonyle ou alcanoyloxy, en opérant de manière analogue à celle 20 du premier procédé cité pour la préparation des composés de formule générale I, et ensuite par déshydratation, par exemple par ébullition avec du chlorure de thionyle dans du benzène ou dans du chloroforme ou par chauffage avec de l'anhydride phos-phorique-. En opérant de manière analogue on peut obtenir les 25 esters alkyliques inférieurs substitués de façon correspondante de l'acide isonipécotique par réaction des esters alkyliques inférieurs de l'acide isonipécotique avec les esters réactifs des composés de formule générale III, dont le symbole R1 aura la signification restreinte correspondante; un autre procédé 30 consiste à effectuer une quaternisation des esters alkyliques inférieurs avec les esters réactifs des composés de formule générale III correspondants, puis une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de catalyseurs de rhodium et d'oxyde d'aluminium. On transforme les nitriles ou les esters substitués 35 en position 1 de l'acide isonipécotique en leurs dérivés de métaux alcalins, puis on fait réagir ces derniers avec les halo-génures de 2-propinyle, par exemple avec le bromure ou l'iodure, réaction qui produit les 4-(2-propynyl)-isonipécotonitriles substitués en position 1 correspondants ou les esters de l'acide 40 4-(2-propynyl)-isonipécotique. On envisagera comme milieu réaction- 69 00297 7 2U{Jv l'ô 1 nel pour cette condensation, par exemple un mélange d'éther diéthylique absolu ou de tétrahydrofuranne avec le 1.2-diméthoxy-éthane (éther diméthylique du diéthylène-glycol). On prépare les composés de métaux alcalins des isonipécotonitriles substi-5 tués en position 1 ou des esters alkyliques de l'acide isonipécotique in situ à partir d'autres composés de métaux alcalins appropriés. Le triphénylméthyl-ithium, particulièrement approprié comme tel, est de préférence créé également in situ à partir d'un autre composé lithique organique, comme le phényllithium, 10 en ajoutant, par exemple, au phény>2ithium présent dans l'éther diéthylique, préparé de la manière connue, une solution de tri-phénylméthane dans le 1.2-diméthoxyméthane. Etant donné que le triphénylméthyl-lithium produit des solutions très colorées, on peut suivre sa formation et sa consommation par 1'isonipécoto-15 nitrile substitué en position 1 ou l'ester substitué en position 1 de l'acide isonipécotique que l'on ajoute ensuite. A la place du triphénylméthyl-lithium on peut également utiliser du triphényl-méthyl-sodium ou du triphénylméthyl-potassium. Les stades du procédé conforme à l'invention sont en général légèrement 20 exothermiques et peuvent se réaliser à la température ambiante ou à des températures légèrement élevées; selon les corps de départ et la quantité utilisés, le mélange réactionnel doit pouvoir être, le cas échéant, refroidi. On fait réagir ensuite selon Grignard les 4-(2-pro-25 pynyl)-isonipécotonitriles substitués en position 1 ou les esters alkyliques de l'acide 4-(2-pFopynyl)-isonipécotique obtenus pendant la condensation décrite précédemment avec les halo-génures d'alkyl-magnésium, dont le groupe alkyle contient 2 à 4 atomes de carbone afin d'obtenir des composés de formule 30 générale IV, la quantité d'halogénure d'alkyl-magnésium étant augmentée de manière correspondante au cas où le symbole contiendrait un groupe hydroxyle ou imino. Pour obtenir les corps de départ de formule II, on fait d'abord réagir les esters alkyliques inférieurs de l'acide 35 isonipécotique ou 1'isonipécotamide avec l'ester benzylique de l'acide chloroformique à la place des esters réactifs des composés de formule générale III; on transforme les esters de l'acide 1-benzyloxycarbonyl-isonipécotique ou le 1-carbobenzyloxy-isonipécotonitrile obtenu à partir de l'amide après déshydrata-40 tion ultérieure en opérant de manière analogue à celle dans la 0° 00297 8 20U, 1 6 I suite de réactions indiquées plus haut, en leurs dérivés de métaux alcalins et on condense ces derniers avec des halogénures de 2-propynyle. On peut faire réagir les esters de l'acide 4-(2-propynyl)-1-benzyloxycarbonyl-isonipécotique ou les isonipéco-5 tonitriles obtenus directement avec les halogénures d'alkyl-magnésium selon Grignard, réaction qui produit les 1-/~1-benzyl-oxycarbonyl-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl7-1-aieanones, hydrater ces derniers de manière analogue à celle du second procédé mentionné pour la préparation des composés de formule générale I et 10 éliminer le groupe 1-benzyloxycarbonyle dans la même opération ou à la suite, par exemple par traitement avec de l'acide bromhy-drique dans de l'acide acétique glacial et/ou ébullition avec de l'acide chlorhydrique. Selon une seconde variante on peut déjà éliminer le groupe 1-benzyloxycarbonyle avant la réaction de 15 Grignard par traitement avec de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, ceci à la température ambiante, en utilisant pendant la réaction de Grignard la double quantité molaire d'halogénures d'alkyl-magnésium et effectuer l'hydratation du groupe 2-propynyle en position 4 en dernier. 20 Si on le désire, on transforme de manière usuelle les dérivés de la pipéridine de formule générale I obtenus selon le procédé conforme à la présente invention en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. On traite par exemple une solution d'un dérivé de la pipéridine de formule générale I 25 dans un solvant organique, tel que l'éther diéthylique, le mé-thanol ou l'éthanol, avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci et on sépare le sel qui précipite aussitôt ou après addition d'un second liquide organique, comme par exemple 1'éther diéthylique à du méthanol. 30 Pour l'application thérapeutique, on peut utiliser, à la place des bases libres, des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels que forment ces bases avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, n'ont pas d'activité pharmacologique propre ou alors une activité 35 désirée. De plus, il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la formation de sels avec des dérivés de la pipéridine de formule générale I on mentionnera les acides 40 chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane- sulfonique, éthane-sulfonique, £ -hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, succinique, fumarique, maléique, benzoïque, salicylique, phényl-acétique, mandélique, embonique, 1.5-naphtalène-disulfonique ou cyclo-5 hexylamino-sulfonique. Les nouveaux dérivés de la pipéridine de formule générale I ainsi que leurs sels peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou parentérale. Les doses quotidiennes des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vue pbar-10 maceutique s'échelonnent dsO,1 à 10 mg/kg pour un adulte. Les unités de prise, telles que dragées, capsules* comprimés, suppositoires ou ampoules contiennent de préférence de 1 à 100 mg d'un dérivé de la pipéridine répondant à la formule générale I ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 15 Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence, comme corps actif, de 1 à 90 f° d'un dérivé de la pipéridine de formule générale I ou l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple des supports 20 solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme 25 le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène- glycols,et, avec le mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple* avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec 30 une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. On envisagera comme unités de prises à administrer par la voie orale les capsules en gélatine dure ainsi que les capsules fer-35 mées molles en gélatine additionnée d'un amollissant, comme la glycérine. Les capsules en gélatine dure contiennent la substance active, de préférence, sous forme de granulé mélangé avec des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite 40 de sodium ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, la 69 00297 2000161 substance active est dissoute ou mise en suspension dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, auxquels on ajoute des agents de stabilisation. On peut également envisager pour le traitement de la 5 toux, par exemple, des pastilles ainsi que des produits qui ne sont pas sous forme de dosages unitaires, comme par exemple les sirops et les gouttes béchiques, préparés avec les adjuvants usuels. Comme unités de. prises pour l'application rectale on 10 peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un dérivé de la pipéridine de formule générale I ou d'un de ses sels appropriés avec une matière grasses de base neutre, ou également des capsules de gélatine contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. 15 Les ampoules ppur l'administration parentérale, en particulier intramusculaire et intraveineuse, contiennent de préférence un sel hydrosoluble d'un dérivé de la pipéridine de formule générale I en une concentration allant, de préférence, de 0,5 à 5 %s éventuellement associé à des agents de 20 stabilisation appropriés et des substances tampons, en solution, aqueuse. Les exemples suivants illustrent la préparation des formes d'administration telles que comprimés, dragées, capsules, suppositoires et ampoules : 25 a) Comprimés. On mélange 10 g de substance active, par exemple le fumarate de 1-/~1-(3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-i-butanone, 30 g de lactose et'5 g d'acide silicique fortement dispersé, on hymecte le mélange avec une solution de 5 g de 30 gélatine et 7j5 g de glycérine dans de l'eau distillée et on granule à travers un tamis. On sèche le granulé, on tamise et on mélange avec soin avec 3^5 g de fécule de pomme de terre, 3^5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On oomprime le mélange afin de former 1000 comprimés de 65 mg chacun et conte-35 nant 10 mg de substance active. b) Dragées. On mélange 5 g de substance active, par exemple le fumarate de 1-/~1-(2-anilino-éthyl-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, 15 g de lactose et 20 g de fécule, on humecte le mé-40 lange avec une solution de 5 g de gélatine et 7*5 g de glycérine 69 00297 11 2i'",n"1 51 jLm \J '-J W* \ l dans de l'eau distillée et on granule à travers un tamis. On sèche le granulé, on le tamise et on le mélange avec soin avec 3,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On comprime le mélange en 1000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers 5 d'un sirop concentré constitué par 26,66 g de saccharose cristallisé, 17,5 g de talc, 1 g de shellac, 3*75 g de gomme arabique, 1 g d'acide silicique hautement dispersé et 0,090 g de colorant et on sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 110 mg 10 et contiennent 5 mg de substance active. c) Capsules. Afin de préparer 1000 capsules contenant chacune 5 mg, on mélange 5 g de fumarate de 1-/~1-(2-phényléthyl J^-acétonyl-pipéridyl/'l-butanone avec 263 S de lactose, on humecte unifor-15 mément le mélange avec une solution aqueuse de 2 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange ensuite le granulé à 10 g d'amidon de maïs séché et 15 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules de gélatine dure de grosseur 1. 20 d) Suppositoires. On prépare une masse constituée de 1,0 g de fumarate de 1-(l-cinnamyl-4-acétonyl-4-pipéridyl)-1-butanone et 167,5 g d'adeps solidus et on fabrique 100 suppositoires contenant chacun 10 mg de substance active. 25 e) Ampoules. On dissout 500 mg de fumarate de 1-/~1-(3-phényl-3-hydroxypropyl)-4-acébaçrl-4--pipéridy_l7-1 -butanone et 2,2 g de glycérine dans de l'eau distillée jusqu'à obtenir 100 ml et, avec cette solution, on remplit 100 ampoules contenant chacune 30 1 ml et 5 mg de substance active. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule générale I. Les températures y sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 : 35 On chauffe 4 g de 1-/~(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl7-1-butanone avec 0,4 g de sulfate de mercuré dans 40 ml d'acide sulfurique binormal, ceci pendant 3 heures. On alcalinise le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait avec du chloroforme. On lave la solution 40 chloroformique avec une solution saturée de chlorure de sodium, 69 00297 2000161 on sèche et on évapore* puis on distille le résidu sous vide poussé. La 1-/*~3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone bout à l80-190°/0502 torr. On prépare le fumarate* point de fusion 154-156°* en dissolvant la base dans de l'éther et en 5 ajoutant environ 95 % de la quantité théorique d'acide fumarique. On prépare la 1-/~1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl7-1-butanone* nécessaire comme corps de départ* de la manière suivante : a) On fait bouillir à reflux pendant $ heures 20 g 10 d'ester éthylique d'acide isonicotique avec 75*7 g de bromure de 3-phényl-propyle dans 100 ml d'éthanol. Puis on évapore l'étha-nol sous vide* on dissout le résidu dans de l'eau et on extrait la solution aqueuse 3 fois avec de l'éther. En évaporant la solution aqueuse sous vide* puis sous vide poussé* il reste l'ester 15 éthylique du bromure de 4-carboxy-1-(3-phénylpropyl)-pyridinium. b) On hydrogène sous une pression de 3 à 4 atmosphères et à la température ambiante 24*1 g du sel quaternaire obtenu précédemment en présence d'un catalyseur constitué de rhodium sur alumine (à 5 % de Rh). On sépare le catalyseur et on évapore 20 le filtrat. On recouvre le résidu avec du chloroforme et on alea-linise avec de la lessive de soude concentrée. On sépare le chloroforme et on extrait complètement la phase aqueuse avec du chloroforme. On lave les solutions chloroformiques réunies avec une. solution saturée de chlorure de sodium* on ]es sèche 25 et on les évapore, puis on distille le résidu sous vide poussé. L'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-isonipécotique bout à 130-132° sous 0*08 torr. c) Dans un ballon à quatre tubulures* d'une capacité de 350 ml* sous atmosphère d'azote, on ajoute à 11*0 g de bromo- 30 benzène dans 100 ml d'éther absolu, ceci en remuant* 0*93 g de fil de lithium coupé en petits morceaux et lavé avec de l'éther de pétrole; l'éther commence à bouillir. La réaction ayant cessé, on fait encore bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures et demie. A la solution de phényl-lithium obtenue on ajoute en 35 une fois, à 30°* 17^1 g de triphényl-méthane dans 80 ml de 1.2-diméthoxy-éthane absolu; par la formation de triphényl-lithium la solution se colore en rouge foncé et bout légèrement. Après avoir remué pendant 20 minutes à la température ambiante* on ajoute* à une température de 28°, 18*3 g d'ester éthylique de 40 l'acide 1-(3-phénylpropyl)-isonipécotique dans 20 ml d'éther 69 00297 ^ 2000161 absolu. En même temps que sa température s'élève légèrement la solution perd sa couleur rouge foncé. On la remue pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on y ajoute en une fois 8,0 g de bromure de propargyle (c'est-à-dire 3-bromo-propyne) 5 dans 20 ml d'éther absolu. On remue le mélange pendant 2-heures et demie à la température ambiante; la solution prend une teinte jaunâtre et le bromure de lithium précipite. On décompose le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on l'évaporé à l'évapo-rateur rotatif. On ajoute de l'éther au résidu et an extrait 10 la solution éthérée, quatre fois, avec de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise les extraits acides et on les extrait entièrement avec du chloroforme. On sèche les extraits chloro-formiques et on les évapore. On reprend le résidu dans de l'éther, on sèche la solution éthérée, on l'évaporé et on distille le 15 résidu. L'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotique bout à 170-172°/0,05 torr . Fumarate : point de fusion 153° (dans l'isopropanol). d) Dans un ballon à quatre tubulures, d'une capacité de 250 ml, on prépare de la manière usuelle le composé de Grignard 20 à partir de 3*48 g de magnésium et 17,6 g de bromure de propargyle dans 50 ml d'éther. On ajoute 13*6 g d'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotique dans 50 ml d'éther. La réaction est légèrement exothermique. Puis on ajoute 125 ml de toluène et on sépare l'éther par distillation. 25 On fait bouillir à reflux pendant 15 heures et, tout en refroidissant avec de la glace, on décompose par de l'eau et de l'acide chlorhydrique binormal. On sépare la phase organique, on la secoue avec une solution concentrée aqueuse d'ammoniaque et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'éva-30 pore, puis on distille le résidu sous vide poussé. La 1-/~1»(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl/-1-butanone bout à I8O-I870 sous 0,02 torr. On prépare le fumarate à partir d'une solution éthérée d'acide bronihydrique, point de fusion 170*171°. EXEMPLE 2 : 35 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 on prépare : à partir de la 1-/~1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl/-1-propanone, la 11-(3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-.pipéridyl/-1-propanone et son fumarate, et à partir de la î-/~1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-40 4-pipéridyl7-1-pentanone, la 1-/^1-(3-phénylpropyl)-4-acétonyl- 2000161 4-pipéridyl7~1-pentanone et son fumarate. On prépare les corps de départ nécessaires en opérant de manière analogue à l'exemple 1d) en utilisant les quantités correspondantes de bromure d'éthyle ou de bromure de n-butyle 5 à la place de bromure de propyle. EXEMPLE 3 : En opérant de manière analogue à l'exemple 1 on prépare à partir de la 1-/~1-(2-phényléthyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl7-1-butanone, la 1-/~1-(2-phényléthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-10 butanone et son fumarate, point de fusion 130-133°. On prépare le corps de départ en opérant de manière analogue à la suite de réactions de l'exemple 1 a) à 1 d) en utilisant le bromure de 2-phényléthyle à la place du bromure de 3-phénylpropyle dans le cas de a). L'ester éthylique de l'acide 15 1-(2-phényléthyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotique obtenu en opérant de manière analogue à c) bout à 139-143° sous 0,08 torr et son chlorhydrate fond à 212-213°. EXEMPLE 4 : En opérant de manière analogue à l'exemple 1 on pré- 20 pare : la 1-/~1-(2-anilinoéthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 142-143°; la 1-£~ 1 -(2-benzoyléthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl/-1-butanone, fumarate, point de fusion 154-156°; _ 25 la 1-/~~1-(2-(N-propionamido)-éthyl)-4-acétonyl-4- pipéridyl/-1-butanone, fumarate, point de fusion 128-129°; la 11 -(3-hydroxy-3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl/-1-butanone, fumarate, point de fusion 142-145°; la 1 -(1-cinnamyl-4-acétonyl-4-pipéridyl)-1-butanone, 30 fumarate, point de fusion 163-165°; la 1 -,,/fl .-(3-pi'opionoxy-3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl/-i-butanone, fumarate, point de fusion .156-157°; la 1-/"1 -(2-phénoxyéthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7- 1-butanone, fumarate, point de fusion 146°; 35 la 1-/~1 -(3-(p-méthoxyphényl)-propyl)-4-acétonyl-4- pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 139-140°; la 1-£~ 1 -(3-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 139-140°; la 1-/~ 1~(2-(N-allyl-anilino)-éthyl)-4-acétonyl-4-40 pipéridyl7~1-butanone, fumarate, point de fusion 157-158°. 69 00297 15 2000161 EXEMPLE 5 : On chauffe à 60-65° pendant 5 heures 5 g de 1-/~~4-(2-propynyl)-4-pipéridyl7-1 -butanone avec 50 ml d'acide chlorhydrique binormal et 2,5 g de sulfate de mercure. On sépare par 5 décantation le sulfate de mercure, on alcalinise la solution en refroidissant avec de l'ammoniaque concentrée, on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène, on sèche et on évapore. Il reste la 1-(4-acétonyl-4-pipéridyl)-1-butanone, que l'on utilise immédiatement pour la prochaine réaction. On chauffe à reflux 10 pendant 20 heures 4,2 g du produit mentionné précédemment avec. 4,5 g de bromure de 3-phénylpropyle et 6 g de carbonate de potassium dans 60 ml de diéthylcétone. Puis on essore le carbonate de potassium, on lave avec de l'acétone et on évapore le filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur silicagel 15 dans un mélange de chloroforme et de méthanol 95 î 5 et on prépare le fumarate de la manière connue à partir du produit pur. Le fumarate de la 1-J/~1-(3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone a un point de fusion de 154-156°, identique à celui d'un produit préparé d'une autre manière. 20 On prépare de manière analogue : la 11 -(2-phényléthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl/-1-butanone,fumarate, point de fusion 130-133° î la 11 -(2-anilinoéthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-i -butanone, fumarate, point de fusion 142-143°; 25 la 1-/~1 -(2-benzoyléthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1- butanone, fumarate, point de fusion 154-156°; la 1-/" 1 -(2-(N-propionamido)-éthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 128-129°; la 11 -(3-hydroxy-3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-30 pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 124-145°; la 1-(1-cj nnamyl-4-acétonyl-4-pipéridyl)-1-butanone, fumarate, point de fusion 163-165°; la 11 -(3-propionoxy-3-phénylpropyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, fumarate, po*nt de fusion 156-157°; 35 la 1-^/~1-(2-phénoxyéthyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7- 1-butanone, fumarate, point de fusion 146°; la 1 1 - (3- ( p-méthoxyphényl )-propyl )-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 139-140°; o° i)0297 2000161 la 1-£~1 -(3-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 139-1^0°; la 1 -/"* 1 - (2- (N-allyl-anilino )-éthyl )-4-acétonyl-4-pipéridyl7-1-butanone, fumarate, point de fusion 157-158°. 69 00297 2000161 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pipéridine répondant à la formule générale I CH, - CO 3 (I) 10 CH2 ~ ^2 ^C HqC ^CHo 2I I 2 Ho0 CH.-, \ / H I E1 1 5 dans laquelle représente le groupe cinnamyle ou un groupe phényl-(alkyle inférieur) dans lequel la partie phényle n'est pas substituée ou porte comme substituants un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 ou des groupes alco- 20 xy inférieurs, le groupe phényl-alkyle substitué ou non ne contenant que 12 atomes de carbone au maximum et la partie phényle, au lieu d'être liée directement à la partie alkyle inférieure, pouvant l'être aussi au moyen de l'oxygène, d'un groupe carbonyle, d'un groupe hydroxy- 25 méthylène, d'un groupe imino, d'un groupe alcanoyloxy- méthylène, d'un groupe alkylimino, d'un groupe alcénylimin ou d'un groupe alcanoylimino et Rg représente un groupe alkyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, 30 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II CH, - CO ) 35 0H2 CO - R2 H0C CH0 2| I2 H2C-^_-GH2 - f \ 40 \î BADÛBlGlHAL j 69 00297 2000161 dans laquelle R2 a la signification indiquée à propos de la formule I, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale III 5 E1 - OH (III) dans laquelle R^ a la signification indiquée à propos de la formule I, et que, si on le désire, on transforme le composé de formule I eïL un sel d'addition avec un acide minéral ou 10 organique. 2. Une variante du procédé slon la revendication 1., caractérisée par le fait que 1'on traite à la température ambiante jusqu'à une température modérément élevée un composé répondant à la formule générale IV 15 HO = 0 2 CO R2 :c 20 H2f ÇH2 (IV) Eo0 CH~ k 25 dans laquelle R^ et R2 ont-les significations indiquées à propos de la formule I, avec un acide minéral aqueux contenant des ions de mercure et que l'on transforme, si on le désire, le composé de formule générale I en un sel d'addition avec un 30 acide minéral ou organique. 3. les dérivés de la pipéridine répondant à la formule générale I CH? - CO 35 CH0 CO - R0 2 \ X c HgC ch2 (I) H0C ch0 2 •— ^2 ■TS 40 ' BAD ORIGiNAi R., 69 00297 19 2000161 dans laquelle ïtj représente le groupe cinnamyle ou un groupe phényl- (alkyle inférieur) dans lequel la partie phényle n'est pas substituée ou porte comme substituants un halogène de' 5 numéro atomique au plus égal à 35 ou des groupes alcoxy inférieurs, le groupe phényl-alkyle substitué ou non ne contenant que 12 atomes de carbone au maximum et la partie phényle, au lieu d'être liée directement à la partie alkyle inférieure, pouvant 1'être aussi au moyen 10 de l'oxygène, d'un groupe carbonyle, d'un groupe hydroxy- méthylène, d'un groupe imino, d'un groupe aleanoyloxy-méthylène, d'un groupe alkylimino, d'un groupe alcényl-imino ou d'un groupe alcanoylimino et 1*2 représente un groupe alkyle contenant 2 à 4 atomes de 15 carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 4. Les médicaments utilisables notamment pour le traitement de la toux, qui ont pour caractéristique de contenir au 20 moins un des composés de formule générale I spécifiés dans la revendication 1. ou un de ses sels non toxiques, associés avec les adjuvants usuels en vue de l'administration perorale, rectale ou parentérale. BAD ORlGtHAL