La présente invention se rapporte à de nouveaux stéroîdes de la série des androstanes utiles tn thérapeutique, ainsi qu'à des procédés pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques en contenant. Les stéroîdes de l'invention sont de nouveaux la,2a-méthylène-androstanes de formule générale : 10 15 20 25 30 35 - OR dans laquelle les pointillés entre les positions 8 et 14 indiquent la présence éventuelle d'une double liaison, R* représente un atome d'hydrogène ou 2 d'halogène ou le radical méthyle et R représente l'atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique organique pharmaceutlquement acceptable. Les composés préférés de formule I sont ceux dans la formule desquels R^ représente l'atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou le 2 radical méthyle et R représente l'atome d'hydrogène ou un radical acyle 3 dérivant d'un acide carboxylique organique de formule générale R -C00H, où 3 R représente un radical hydrocarboné aliphatique en chaîne droite ou ramifiée comptant moins de 16 atomes de carbone et pouvant porter un atome d'halogène 3 ou un radical phényle, ou bien R représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, phényle, adamantyle ou pyridyle. Les androstanes de formule générale I sont des composés utiles en thérapeutique du fait qu'ils manifestent une activité sélective anti-androgène. Ces propriétés rendent les composés utiles pour le traitement, par exemple, de l'acné, de la calvitie, de l'hypertrophie de la prostate et d'une pilosité non désirée. Les composés peuvent être appliqués en médecine humaine aussi bien que vétérinaire; une application particulière en médecine vétérinaire étant, par exemple, le traitement de l'activité hypersexuelle chez les animaux. Les composés peuvent êtrt administrés par voie orale de même que parentérale ainsi que par voie topique, par exemple sur la peau. 72 36950 2157882 Les composés spécialement préférés sont les composés de 1 2 formule I, où R représente l'atome de chlore ou le radical méthyle et R représente l'atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide 3 ' 3 ' carboxylique organique de formule générale R COOH, où R représente un radical 5 hydrocarboné aliphatique en chaîne droite ou ramifiée comptant moins de 6 atomes de carbone et pouvant porter un atome de chlore ou un radical phényle, 3' ou bien R représente un radical cyclopropyle, phényle ou pyridyle. Les la,2a-méthylèneandrostanes de formule générale I peuvent être obtenus suivant des techniques classiques pour la préparation de composés 10 analogues. Suivant une particularité de l'invention, on obtient les androstanes de formule I par un procédé, suivant lequel on introduit un radical la,2a-méthylène dans un androsta-l,4,6-triène de formule générale : 15 - - OR II 20 1 ' 2 où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et R est cousue défini précédemment, suivant les techniques classiques. Par "techniques classiques", 25 on entend les techniques utilisées jusqu'à présent ou décrites dans la littérature chimique. La conversion d'un androsta-1,4,6-triëne de formule II en un la,2a-méthylèneandrostane de formule I peut être exécutée, par exemple, au moyen de méthylure de diméthylsulfoxonium qui peut être formé in situ par 30 réaction d'iodure de triméthylsulfoxonium et d'hydrure de sodium. Cette conversion qui comprend l'introduction du radical la,2os-méthylène ei: de préférence exécutée dans des conditions anhydres dans un milieu organique inerte, tel que le diméthylsuifoxyde, à la température ambiante. 1 ' Les androsta-1,4,6-triènes de formule générale II, où R 35 représente un atome d'halogène, sont de nouveaux composés et en tant que tels font également l'objet de l'invention. Ils peuvent être obtenus de la manière habituelle^ Uïi composé de départ approprié est, par exemple, la 17a-hydroxy-anàrosta-ï6-triène-3-one. Ce composé peut d'abord être converti en le dérivé 72 36950 3 2157882 6a,7a-époxydé correspondant, par exemple par oxydation au moyen d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, de préférence dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, à la température ambiante. Le dérivé 6a,7a-époxydé peut alors être acylé suivant des 5 techniques classiques, par exemple par réaction avec un chlorure d'acide de 2' 2 ' 2 ' formule R Cl ou avec un anhydride de formule (R ^2°' ^ R représente un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique organique pharmaceutiquement acceptable. L'acylation est de préférence exécutée dans un milieu organique inerte en présence d'une base organique, telle que la pyridine. 10 Le composé 17a-acyloxy-6a,7a-époxydé résultant peut alors être mis à réagir avec un halogénure d'hydrogène dans un solvant organique convenable, tel que le chloroforme, en milieu anhydre à la température ambiante pour la formation d'un 17a-acyloxy-6-halogénoandrosta-l,4,6~triène correspondant de formule II. 1 ' 15 Les androsta-l,4,6-triènes de formule générale II, où R représente 2 l'atome d'hydrogène et R est comme défini précédemment, peuvent être obtenus à partir de la 17a-hydroxyandrosta-l,4-diène-3-one. Ce composé peut d'abord être acylé de la manière décrite ci-dessus pour la formation d'un dérivé 17a-acyloxylé correspondant, lequel peut alors être déshydrogéné en positions 20 6(7), par exemple au moyen de chloranile ou de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone. La réaction est de préférence exécutée dans un solvant organique ayant un point d'ébullition de 30 à B0°C, tel que le dioxanne ou le tétra-hydrofuranne, et généralement à la température d'ébullition de la solution. 25 Dans le cas où l'agent de déshydrogénation est la 2,3-dichloro-5,6- dicyanobenzoquinone, la réaction est exécutée en présence d'un acide fort, comme l'acide toluène-p-sulfonique. Pour l'élimination des Impuretés subsistant dans le mélange de réaction, ce dernier est d'habitude traité avec, par exemple, une solution de méthylate de sodium dans du méthanol, auquel cas 30 le radical ester en position 17 est alors hydrolysé simultanément pour donner la 17a-hydroxyandrosta-l,4,6-triène-3-one. Ce dernier composé peut également être obtenu par réaction d'une 17a-acyloxyandrosta-l,4-diène-3-one de la manière décrite ci-dessus avec un agent d'halogénation, tel que le N-bromosuccinimide. La réaction est de 35 préférence exécutée par chauffage au reflux des composés en présence d'un peroxyde tel que le peroxyde de benzoyle, dans un solvant organique inerte, tel que le tétrachlorométhane. 72 36950 4 2157882 La 6P-halogéno-17a-acyloxyandrosta-l,4-diène-3-one résultante peut alors être convertie en la 17a-acyloxyandrosta-l,4,6-triène-3-one correspondante par chauffage au reflux dans de la sym-collidine en atmosphère d'azote. Le radical acyloxy en position 17a peut alors être hydrolysé de la 5 manière habituelle, par exemple par réaction avec une solution d'oxyde de métal alcalin dans du méthanol à la température ambiante, pour l'obtention de la 17a-hydroxyandrosta-l,4,6-trisne-3-one. Ce composé peut alors être converti directement en la la,2a-méthylène-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one de la manière indiquée 10 précédemment pour les androsta-1,4,6-triènes de formule II. D'autres androsta-1,4,6-triènes de formule générale II, où 1 ' 2 R représente l'atome d'hydrogène et R a la signification donnée ci-dessus à 2 ' R , sont obtenus directement suivant le mode opératoire ci-dessus, ou bien peuvent être obtenus par acylation de la 17a-hydroxyandrosta-l,4,6-triène-3- 2 ' 15 one à nouveau au moyen d'un chlorure d'acide de formule R Cl ou d'un anhydride 2f de formule (R ^0 de la manière décrite précédemment. Suivant une variante des procédés ci-dessus, on obtient les la,2a-méthylèneandrostanes de formule générale I comprenant une double liaison en positions 8(14) par conversion d'un analogue 14a-hydroxylé des 20 androsta-1,4,6-triènes de formule générale II en un la,2a-méthylèneandrostane de la manière décrite précédemment. La la,2a-méthylène-14a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one résultante peut alors être déshydratée pour l'obtention du composé 8(14)-déhydro correspondant de formule I. De préférence, la conversion du 14a-hydroxyandrosta-l,4,6-25 triène en le dérivé la,2a-méthylénique correspondant est exécutée au moyen d'un dérivé 14a,17a-phénylborylènedioxylé de formule : À 0 III Q 30 35 72 36950 5 2157882 10 15 1 ' où R est comme défini précédemment. Par exemple, les dérivés 8(14)-déhydro des la,2a-méthylèneandrostanes de formule I, où R représente l'atome d'hydrogène, peuvent être obtenus comme décrit ci-après. Tout d'abord, le radical la,2a-méthylène peut être introduit par réaction de la 14a,17a-phénylborylènedioxyandrosta-l,4,6-triène-3-one de la manière décrite ci-dessus pour les androsta-1,4,6-triènes de formule II. Durant cette opération, le radical phénylborylenedioxy est hydrolysé simultanément et on obtient la la,2a-méthylène-14a,1/a dihydroxyandrosta-4,6-diène-3-one. Ce composé peut alors être acylé en le dérivé 17a-acyloxylé correspondant de formule générale : H OR IV 20 25 30 35 où R a la signification qui lui a été donnée précédemment. Ensuite, le composé de formule IV peut être déshydraté pour l'obtention d'un dérivé 8(14)-déhydro correspondant de formule I, de préférence par chauffage au reflux du composé à radical ester en position 17 dans un milieu organique convenable, tel que le dichloroéthane, en présence d'un acide fort, comme l'acide toluène-p-sulfonique. Le composé de départ dans le mode opératoire ci-dessus, à savoir la 14a,17a-phénylborylènedioxyandrosta-l,4,6-triène-3-one, peut être obtenu à partir de la 14a,17a,21-trihydroxyprogestérone. D'abord, ce dernier composé peut être converti en acide 14a,17a-dihydroxyandrosta-4-ène-3-one-17P~carboxy-lique, par exemple au moyen d'acide périodique à la température ambiante dans un milieu convenable, tel que la pyridine et l'eau. Le composé résultant peut alors être mis à réagir avec de l'acide phényIboronique dans un solvant organique convenable, comme l'acétone ou le tétrahydrofuranne, de préférence à la température ambiante, pour donner l'acide 14a,1/a-phénylborylènedioxy-andros ta-4-ène-3 -one-17|3-carboxylique. Celui-ci peut alors être décarboxylé, par exemple par chauffage dans un milieu organique en présence de tétraacétate de plomb en atmosphère d'azote pour donner la 14a,17a-phénylborylènedioxyandrosta-4-ène-3-one. 72 36950 2157882 Ce composé à radical céto en position 3 peur être alors converti en Je 3-énoléther correspondant, par exemple par réaction avec un orthoformiate de formule (R^O)^CH, où R^ représente un radical alkylfc inférieur. De préférence, cette réaction est exécutée à la température ambiante en présence d'un acide tort, comme l'acide toluène-p-sulfonique comme catalyseur et, si la chose est désirée, dans un milieu organique inerte, tel que le dioxanne. Le '3-énoléther résultant peut alors être déshydrogéné en positions 1(2) et 6(7) d'une manière semblable à celle décrite précédemment, par exemple au mo}er- de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone pour donner la 14a,17a-phénylborylè[iedioxyandrosta-l,4,6-triène-3-one. Il est possible également de prendre un la,2a-méthylèneandrostane de 1 2 formule générale I. où R représente l'atome d'hydrogène et R a la significa- 2' tion qui a été donnée ci-dessus à R , pour obtenir d'autres la,2a-méthylène-androstanes de formule I, où R^ représente un atome d'halogène. Tout d'abord, le composé 6a,7a-époxydé correspondant peut être préparé de la manière décrite précédemment. Il est possible alors de faire réagir le dérivé la,2a-méthylène-6a,7a-époxydé résultant avec un halogénure d'hydrogène pour obtenir la la-halogénométhyl-6-halogéno-17a-acyloxyandrosta-4,6-diène-3-one correspondante de formule générale : où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Le composé de formule V résultant peut alors être converti en la,2a-méthylène-6~halogéno-17a-aeyloxyandrosta~4,6-diène-3-one de formule générale I, par exemple par chauffage au reflux du composé de formule V dans la sym-collidine en atmosphère d'azote. En présence de faibles concentrations de 1'halogénure d'hydrogène dans le mélange de réaction, le dérivé la,2a-méthylène-6a,7a-époxydé est d'abord converti en dérivé 6p-halogéno-7a-hydroxylé correspondant. Après avoir protégé le radical hydroxyle en position 7a, par exemple par couver sdon au moyen de chlorure de mésyle en radical 7a-mésyloxy, le composé ôP-ïialogéné peut alors être converti d'une manière semblable en une 8AD ORIGINAL 77 36950 2157882 la,2a-méthylène-6-halogéno-17a-acyloxyandrosta-4,6-diène-3~one de formule I. Suivant une variante de ce procédé, on prépare le dérivé 6a,7a-époxydé à partir de la la,2a-méthylène-14a,17a-dihydroxyandrosta-4,6-diène-3-one de la manière décrite précédemment, puis on acyle la position 17 5 de ce dérivé 6a,7a-époxydé. Ensuite, le dérivé 17a-acyloxylé résultant est mis É réagir avec un halogénure d'hydrogène, ces réactions pouvant être exécutées de la manière indiquée précédemment. Cependant, durant la réaction avec 1'halogénure d'hydrogène, on provoque égaliiriînt la déshydratation en positions 8(14) et on obtient donc 10 un dérivé 8(14)-déhydro d'un composé de formule générale V. Ce dérivé peut alors être converti en un la,2a-méthylène-6-halogéno-8(14)-déhydroandrostane 2 21 de formule I, où R a la signification qui a été donnée précédemment à R , de la manière décrite ci-dessus. Suivant une autre particularité de l'invention, on prépare les 15 la,2a-méthylèneandrostanes de formule générale I, où R'*' représente le radical 2 méthyle et R a la signification qui lui a été donnée précédemment, qui sont des composés nouveaux et font donc l'objet de l'invention, à partir de 1'androsta-l,4,6-triène-3,17-dione. Pour protéger le radical céto en position 17 durant, ces opérations, on convertit de préférence d'abord le composé en 20 le 17-éthylènecétal correspondant de la manière habituelle. De préférence, on convertit d'abord 1'androsta-l,4-diène-3,17-dione en le 17-éthylènecétal correspondant qu'on convertit alors en un dérivé 6P-halogéné, puis en le dérivé 6,7-déhydro correspondant de la manière décrite précédemment. 25 Le composé résultant, à savoir le 17-éthylènecétal de 1'androsta- 1,4,6-triène-3, 17-dione peut être converti en dérivé la,2a-méthylénique, puis en composé 6a,7a-époxydé correspondant. Ces réactions peuvent être exécutées de la manière décrite précédemment. Le radical céto en position 3 du composé résultant, à savoir de la la,2a-méthylène-6a,7a-époxy-17,17- éthylènedioxy-30 androsta-4-ène-3-one, doit également être protégé, par exemple par conversion en radical 3-tnéthoximino au moyen de 0-méthylhydroxylamine. Cette réaction permet d'obtenir un mélange des isomères syn-et anti- du composé à radical 3-méthoximino. On peut séparer les isomères par chromatographle sur colonne et les identifier séparément. Cette séparation 35 n'est cependant pas nécessaire pour les réactions suivantes qui peuvent être exécutées au moyen de chaque isomère séparément, mais également à partir du mélange des isomères obtenus par la réaction ci-dessus. 72 36950 8 2157882 Le la,2a-méthylène~3-méthoximino-6a,7a-époxy-17,17-éthylène-dioxyandrosta-4-ène résultant, sous forme d'un mélange des isomères syn et anti, peut alors être mis à réagir avec un agent de méthylation convenable, comme un réactif de Grignard de formule CH^Mg Hal, où Hal représente un atome 5 d'halogène et de préférence l'atome de brome. Après hydrolyse, on obtient la la,2a-méthylène-3-méthoximino-6P-méthyl-7a-hydroxyandrosta-4-ène-17-one sous forme d'un mélange des isomères syn et anti. Or, peut alors convertir la la,2a~méthylène-6i3-méthylandrosta-4-ène-17-one résultante en la la,2a-méthylène-6-méthyl-17a-hydroxyandrosta-4,6-10 diène-3-one recherchée et en ses dérivés 17a-acyloxylés de formule générale I de la manière habituelle. Tout d'abord, on peut déshydrater les positions 6 et 7 de préférence par conversion du radical hydroxyle en position 7a en un radical 7a-mésyloxy au moyen de chlorure de mésyle, puis par chauffage au reflux du dérivé 15 7«-mésyloxylé résultant dans un milieu organique convenable, tel que la N,N-diméthylaniline. On peut alors hydrolyser le radical 3-méthoximino du composé 6,7-déhydro résultant obtenu sous forme d'un mélange des isomères syn et anti, par exemple au moyen du chlorhydrate de semi-carbazide, cette réaction étant de préférence exécutée par chauffage au reflux des réactifs dans un solvant 20 organique convenable comme l'éthanol en présence d'une certaine quantité d'eau. On obtient ainsi la la,2a-méthylène-6-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione, mais également une certaine quantité du dérivé 17-méthoximino qui est un sous-produit non recherché. Par réduction de la 3,17-dicétone, par exemple au moyen de 25 borohydrure de sodium dans un milieu organique convenable, tel que le méthanol, de préférence à une température inférieure à 0°C, on obtient le dérivé 17P-hydroxylé correspondant, à savoir la la,2a-méthylène-6-méthyl-17P-hydroxy-androsta-4,6-diène-3-one. On peut alors convertir le dérivé 17P-hydroxylé en le dérivé 17a-hydroxylé correspondant de la manière habituelle. 30 A cette fin, on convertit d'abord le radical 17P-hydroxyle en radical 17P-mésyloxy par réaction avec du chlorure de mésyle, puis on chauffe le dérivé 17P~mésyloxylé dans un milieu organique inerte, tel que la N-méthyl- pyrrolidone, en présence d'un carbonate de métal alcalin. On obtient ainsi le 1 2 composé de formule I, où R représente le radical méthyle et R représente 35 l'atome d'hydrogène, à savoir la la,2a~méthylène-6-méthyl~17a-hydroxyandrosta- 4, ii -diène-3-one. 72 36950 9 2157882 On ptut convertir un la,2a-méthylène-17a--hydroxyandrostaiie de formule générale I obtenu suivant 1'un des modes opératoires ci-dessus en un dérivé 1/a-acyloxylé correspondant par réaction avec un chlorure d'acyle 21 2 ' 21 convenable de formule R Cl ou avec un anhydride de formule (R )^0, où R 5 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus de la manière décrite précédtnm-ti.t. On obt ient ainsi un autre lo£,2o:-méthylèneandrostàiie de formule générait i. i) 'autre part, on peut hydrolyser de la manière habituelle un la,2a-méthylè; - I/"' acyloxyandrostane de formule 1 obtenu suivant l'un des 10 modes opératoi_~s -..1-dessus pour obtenir un la,2a-méthylène-17a-hydroxyandrostane correspondant de formule I. La préparation des nouveaux stéroîdes de la série de 1'androstane faisant 1'objet de la présente invention est décrite par les exemples suivants. 15 EXEMPLE 1 a. On acétyle 1 g de 17a-hydroxyandrosta-l,4-diène-3-one dans 4 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique pendant 16 heures à la température ambiante. On obtient ainsi 1,0 g de 17a-acétoxyandrosta-l,4-diène-3-one fondant à 112-113"C après cristallisation dans l'heptane. 20 Spectre infrarouge (CHCl.p : 1720, 1660, 1620, 1601, 1250 cm-1. Spectre de masse : pic moléculaire à 328. b. On chauffe au reflux sous agitation pendant 72 heures un mélange de 1,1 g du produit obtenu en (a), de 1,0 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, de 5 ml de dioxanne et de 10 mg d'acide toluène-p-sulfonique. On refroidit 25 alors le mélange de réaction jusqu'à moins de 5°C et on y ajoute 3 ml de chlorure de méthylène. On sépare par filtration la 2,3-dichloro-5,6-dicyanohydro-quinone cristallisée et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans 10 ml de méthylisobutylcétone et on lave la solution à plusieurs reprises avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On évapore la phase organique 30 et on hydrolyse le résidu dans 10 ml de méthylate de sodium IN dans du méthanol. L'hydrolyse est achevée après 16 heures comme le montre la chroma-tographie en couche mince. On neutralise la solution au moyen d'acide acétique, puis on l'évaporé à siccité. On recristallise le résidu d'abord dans l'acétone, puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol pour obtenir 0,32 g 35 de 17a-hydroxyandrosta-l,4,6-triène-3-one fondant à 228-231°C. Spectre inlrarouge (CHCl^) : 3613, 1658, 1648, 1628, 1601, 1580 cm \ Spectie de masse : pic. moléculaire à 284. BAD ORIGINAL 72 36950 2157882 c. On acétyle le produit du (b) dans un mélange de 2,5 ml de pyridine et de 1,2 ml d'anhydride acétique à la température ambiante. Après 90 minutes, on chasse les solvants organiques par distillation, on dissout le résidu huileux dans 5 ml de méthylisobutylcétone et on lave la solution 5 successivement avec de l'?.cide sulfurique 6N, de l'eau, une solution IN de carbonate de sodium et de l'eau. Par êvaporation du solvant, on obtient 0,33 g de 17a-acétûxyandrosta-l,4,6 triène-3-one sous forme d'une huile. d, g d'iodure de triméthylsulfoxonium en solution dans 55 ml de diméthylsuitoxyde anhydre, sous agitation, à la température ambiante et 10 en atmosphère d'azote, on ajoute par petites fractions, 1,3 g d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale. Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute 3,6 g du produit obtenu en (c) en solution dans 11 ml de diméthylsulfoxyde. Après 1 heure, on verse le mélange de réaction dans un mélange agité de 150 ml d'eau, de 5 ml d'acide sulfurique 6N 15 et de 150 ml de méthylisobutylcétone. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec de la méthylisobutylcétone. On lave les extraits combinés à l'eau, puis on en chasse les solvants sous pression réduite. On dissout le résidu dans 12,5 ml de pyridine et 6,3 ml d'anhydride acétique et on maintient la solution à 50°C pendant 2 heures 20 30 minutes. Après avoir chassé les solvants par distillation, on dissout le résidu dans la méthylisobutylcétone. On lave la solution successivement avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de l'eau, puis on l'évaporé à siccité. On cristallise le résidu huileux dans l'heptane pour obtenir 3,0 g de la,2a-méthylène-17a-acétoxyandrosta-4,6-25 diène-3-one brute. Par recristallisation dans des mélanges d'éther diéthylique et d'heptane et d'acétone et d'eau respectivement, on obtient 1,6 g d'un produit fondant à 127-128°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1718, 1642, 1620, 1582, 1371 cm 30 Spectre de masse : pic moléculaire à 340. EXEMPLE 2 a. (m chauffe au reflux pendant 90 minutes un mélange de 3,3 g de 17a-acétojsyandrosta~l,4-diène-3-one, de 2,2 g de N-bromosuccinimide et de 35 0,1 g de peroxyde de benzoyle dans 30 ml de tétrachlorométhane, puis on refroidit le mélange à la température ambiante. On sépare par filtration le succinimide cristallisé qu'on lave avec du tétrachlorométhane. On évapore le filtrat à siccité et on purifie le résidu par chromatographie. On obtient bad original 72 36950 2157882 ainsi 2,2 g de 6j3-bromo-17tf-acétoxyandrosta-l,4-diène-3-one pure fondant à 127-129cC. Spectre ultraviolet fCiH^OH) • 250,5 -îm; Er - 17.000 . b. On chauife au reflux sous azote un mélange de 5,3 g du produit 5 obtenu en (a) et de 18.5 ml de syin -colli dîne. Après 3 heures, la réaction est complète et on chasse la collidine par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans la méuiy17 La saponification est totale après 16 heures et, après addition de 0,5 ml d'acide acétique, on évapore le mélange à siccité. On cristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 3,2 g 15 de 1/oc -hydroxyandrosta-l,4,6-triène-3~one pure fondant à 229-231°C. Le produit est identique à celui obtenu à l'exençle l(b). c) A 2,/5 g d'iodure de triméthylsulfoxonium en solution dans 25 ml de diméth}lsultoxyde anhydre, sous agitation à la température ambiante et en atmosphère d'azote, on ajoute 0,50 g d'hydrure de sodium sous forme d'une 20 suspension à 50% dans l'huile minérale. Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute 1,42 g du produit obtenu en (b). Après 1 heure d'agitation, on verse le mélange de réaction dans 250 ml d'eau. On sépare par filtration le produit cristallin qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'heptane, on obtient 2,20 g de la,2a-25 méthylène-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one fondant à 179-181°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 3612, 1642, 1620, 1587 cm EXEMPLE 3 a. On maintient à la température ambiante une solution de 13 g 30 de la,2a-méthylène-17a-acétoxyandrosta-4,6-diène-3-one et de 26 g d'acide m-chloroperbenzQÎque dans 260 ml de chlorure de méthylène. Après 22 heures, on sépare par tilrration l'acide m-chlurobenzoïque cristallisé qu'on lave avec du chlorure de méthylène. On combine les filtrats et les liqueurs de lavage et on y ajoute une solution aqueuse à de bisulfite de sodium, goutte à 35 goutte, sous agitation et relroidissement, jusqu'à décomposition de tout le peroxyde. bp0dowe^l 72 36950 12 2157882 On sépare par filtration le supplément d'acide m-chlorobenzoîque cristallisé. On lave le filtrat à trois reprises avec de l'hydroxyde de sodium 2N, de l'acide acétique dilué et de l'eau. On évapore le solvant organique sous vide et on recristallise 5 le résidu dans l'éther diêthylique. On obtient ainsi 5,6 g de la,2a-méthylène-6a,7«~époxy-17a-acétcxyandrosta-4~ène-3-one fondant à 204-206°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1720, 1659, 1623, 1370, 1020, 859 cm *. Spectre de masse ; pic moléculaire à 356. b) On disb^ut 6,9 g du produit obtenu en (a) dans 690 tni de chloro- 10 forme, on sature la solution de chlorure d'hydrogène et on la laisse reposer à la température ambiante. Après 4 heures, on lave la solution successivement avec de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau. On évapore le chloroforme et on dissout le résidu dans 25 ml de pyridine et 12,5 ml d'anhydride acétique, puis on maintient la solution à 50°C pendant 2 heures. On chasse 15 alors les solvants organiques par distillation sous pression réduite et on triture le résidu huileux avec de 1 'eau, après quoi le produit cristallise. On obtient ainsi 8,3 g de la-chlorométhyl-6-chloro-17a-acétoxyandrosta-4,6-diène-3-one brute. On en purifie 200 mg par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen de benzène à 2% d'acétone pour obtenir 20 le produit pur fondant à 138,5-139°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1728, 1660, 1600, 1572, 1371, 1028 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 410. c. On dissout 8 g du produit brut obtenu en (b) dans 400 ml de sym-collidine distillée sur des pastilles d'hydroxyde de potassium. On sature 25 la solution avec de l'azote et on la chauffe au reflux. Après 2 heures de chauffage au reflux, on refroidit le mélange de réaction et on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid à 5%. On extrait le composé résultant avec de la méthylisobutylcétone et on lave l'extrait à l'eau, puis on le concentre. On dissout le résidu dans 30 32 ml de pyridine et 16 ml d'anhydride acétique et on maintient la solution à la température ambiante. Après 16 heures, on chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec élution au moyen de benzène à 2% d'acétone. On obtient ainsi 3,2 g de la,2ot-méthylène-6-chloro-17a-acétoxy-androsta-4,6-diène-3-one fondant à 35 122,5-123,5°C après cristallisation dans l'éther diêthylique. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1720, 1650, 1603, 1585, 1023 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 374. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,84, 1,21, 2,02, 4,82, 6,14, 6,21 ppra. BAD ORIGINAL 72 36950 13 2157882 Spectre ultraviolet fCHy'rti) : 262 nm; £ - l'.'XK). EXEMPLE 4 a. On agite pendant 30 minutes à la température ambiante un 5 mélange de 25 ml de dioxanne, de 2,5 ml d'orthofoimiate de triéthyle et de 123 mg d'acide toluène-p-oulfonique. On ajotif. -slors 2,5 g de 14a,17cc-phényl-b'-rylèi!~dio:xyaudrosta-4-ène-3-: et 1,9 mi d'-ir thoformiate de triéthyle. Après '6 hi-ure» d'agitstion à la r température reliante, la réaction est 'parvenue à iu» comme le montie la chromato^raphien couche mince et on 10 neutralise !«-. -nélstigt? par addition de 0,5 ml de pvridine. On chasse les solvants organiques par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans de la méthylisobutylcétone et on lave la solution à l'eau. On chasse alors lt solvant par évsporation et o>i cristallise le résida dans de l'éthanol à 96%, 15 Par recristaliisation dans l'éthanol à 96%, on obtient 1,7 g de 3-éihoxy-14a,17a~phénylborylènedioxyandrosta-3,5-diène pur fondant à 124-12/ 'C. Spectre infrarouge (CHCl.j) : 1650, 1620, 1599, 1435, 1329, 1170 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 418. 20 b. On ajoute une solution de 1,8 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano- benzoquinone dans 36 ml de dioxanne en 15 minutes à une solution agitée de 1,5 g du produit obtenu en (a) dans 14 ml de dioxanne. Après 45 minutes de réaction, on sépare par filtration la 2,3-dichloro-5,6-dicyanohydroquinone cristallisée qu'on lave avec du chlorure de méthylène. On combine le filtrat 25 et les liqueurs de lavage et on en évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on filtre la solution sur une colonne courte contenant 10 g d'alumine neutre désactivée par passage de 0,3 ml d'acide acétique à 10% vendu par la Société Woelm. On évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 0,6 g de 14a,17a-phényl-30 boiylènedioxyandrosta-1,4-,6-triène-3-one. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient un produit tondant à 24i-243°C. Spectre infrarouge : (CHCl.^) . 1650, 1603, 1581, 1322, 1100 cm Spectre de masse . pic moléculaire a 386. c. A une solution de 6 g d'iodure de t r iir.élhy 1 sul f oxonium dans 35 1 lu mL iJt di iiiét h 11 sul i oxyde anhydre, sous agitation, à la température ambiante et en atTiosphèi e d'azote, on «ajoute par tractions, 1,3 g d'hydrure de sodium sous forain d'u>;«r suspension â 50/» dans une huile minérale. Au terme du dégagement d'hydrogëne. on ajoute 4,3 g du produit obtenu en (b). Après 3 heures, on bad original 72 36950 14 2157882 verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on extrait le produit à la méthylisobutylcétone. On concentre l'extrait sous vide pour obtenir une huile qu'on chauffe au reflux dans un mélange de 110 ml d'acétone et de 110 ml d'hydroxyde de potassium 5N. 5 Après 30 minutes, l'hydrolyse est achevée comme le montre la chromatographie en couche mince. On sépare la phase organique et on la concentre jusqu'à cristallisation du produit. On recueille les cristaux sur un filtre en 'ferre, on les lave à l'eau et on les sèche. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient 2,2 g de la,2a-méthylène-l4a,l7a-dihydroxyandrosta-10 4,6-diène-3-one pure fondant à 234-236°C. Spectre infrarouge (CHCl^) '• 3595, 3490, 1645, 1622, 1587 cm ^. Spectre de masse : pic moléculaire à 314. d. On maintient à 90°C pendant 3 heures 15 minutes un mélange de 0,7 g du produit obtenu en (c), de 3,0 ml de pyridine et de 1,5 ml d'anhydride 15 acétique. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on dissout le résidu dans de la méthylisobutylcétone. On lave la solution successivement avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de l'eau. 20 Après avoir chassé le solvant organique, on obtient sous forme d'une huile, 0,8 g du 17-acétate de la la,2a-méthylène-14a,17a-dihydroxyandrosta-4,6-diène-3 -one. Spectre infrarouge (GHCl^) : 3580, 1733, 1645, 1622, 1583, 1371, 1025 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 356. 25 e. On chauffe au reflux 0,87 g du produit obtenu en (d) dans 16 ml de dichloroéthane en présence de 400 mg d'acide toluène-p-sulfonique pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on lave la solution résultante avec une solution de carbonate de sodium, puis avec de l'eau. On chasse le solvant par distillation et on cristallise le résidu dans 30 l'acétone. On obtient ainsi 0,35 g de la,2a-méthylène-17a-acétoxyandrosta-4,6,8(14)-triène-3-one brute. Par recristallisation dans le cyclohexane et ensuite dans l'acétone, on obtient 2,5 g d'un produit pur fondant à 146,5-148°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1720, 1640, 1591, 1565, 1370, 1048 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 338. 35 EXEMPLE 5 a. Ett suivant les toodes opératoires de l'exemple 3(a), on convertit 24 g de la,2a-méthylène-14a,17a-dihydroxyandrosta-4,6-diène-3-one en 8,7 g de la,2a-taêthylène-6a,7a-époxy-14a,17«-dihydroxyandrosta-4-ène-3-one fondant à 72 36950 2157882 199-203'C après recristallisation dans l'éther diêthylique. Spectre infrarouge (CHCl^) - 3589, 3520, 1668, 1630, 979, 858 cm b. On chauffe à 50°C une solution de 8,7 g du produit obtenu en (a) dans 35 ml de pyridine et 17,5 ml d'anhydride acétique. Après 30 minutes à 5 cette température, on évapore le mélange de réaction sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen de toluène à 10% d'acétone. On obtient ainsi 9,0 g de la, 2ct-méthylène- 6a,7a-époxy-l4:/~hydroxy-17a~acétoxyandrosta-4-t-ie-3-one amorphe. Spectre infrarouge 'CHCl,^) • 3575, 1735, 1660, 1630, 1372, 1028 cm 10 Spectre de masse : pic moléculaire à 372. c. On dissout 0,9 g du produit obtenu en (b) dans 90 ml de chloroforme saturé de chlorure d'hydrogène et on maintient la solution résultante à la température ambiante. Après 22 heures, on lave la solution successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on 15 l'évaporé à siccité. On dissout le résidu huileux dans le benzène et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen de~benzène à 2 7 d'acétone. On dissout le produit pur dans du méthanol et on le fait précipiter par addition d'eau, après quoi on sépare le solide par filtration et on le sèche. 20 On obtient ainsi 0,35 g de la-chlorométhyl-6-chloro-17a-acétoxy- androsta-4,6,8(14)-triène-3-one amorphe. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1730, 1660, 1578, 1370 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 408. d. On chauffe au reflux en atmosphère d'azote pendant 90 minutes une 25 solution de 200 mg du produit obtenu en (c) dans 10 ml de sym-collidine anhydre. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on verse le mélange dans de l'acide chlorhydrique aqueux froid à 5%. On extrait le stérolde au moyen de méthylisobutylcétone, on lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. On chasse 30 le solvant organique par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. Par cristallisation dans l'éther diêthylique, un obtient 60 mg de la,2a-méthylène-6-chloro-17a-acétoxy-androsta-4 .,6,8i 14)-triene-3-one pure fondant à 159-160°C. Spectre intrarouge (CHCl^) : 1728, 1660, 1642, 1585, 1370 cm 35 Spectre de masse : pic moléculaire à 372. BAD ORK31NAL- 72 36950 16 2157882 EXEMPLE 6 a. On chauffe au reflux dans du tétrachlorométhane un mélange de 9,8 g du 17-éthylènecétal de 1'androsta-l,4-diène~3,17-dione, de 6,7 g de N-bromosuccinimide et de 0,4 g de peroxyde de benzoyle. Après 30 minutes, 5 on refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on sépare par filtraticn le succinimide cristallisé qu'on lave au tétrachlorométhane. On évaporé le filtrat sous vide et on cristallise le résidu dans la méthyli sobutyl'-On obtient ainsi 6,6 g du 17-éthylènecétal de la ôP-bromo-andrCi--ta-l-diène-3 ,17-dione fondant à 174-175,5°C. 10 Spectre infrarouge (CHCl.) : 1661, 1620, 1600, 1107, 1038, 894 cm 79 81 Spectre de masse : pics moléculaires à 406-408 (Br et Br ). b. On sature d'azote une suspension de 5,8 g du produit obtenu en (a) dans 23 ml de sym-collidine et on chauffe la suspension au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on dilue 15 le mélange de réaction avec de la méthylisobutylcétone et on lave le tout à trois reprises avec de l'eau. On évapore alors la phase organique jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 75 ml d'éther diêthylique, on traite la solution avec 1 g de charbon et on la concentre. On collecte le stéroîde cristallisé qu'on lave à l'éther diêthylique et qu'on 20 sèche. On obtient ainsi 2,9 g du 17-éthylènecétal de 1'androsta-1,4, 6-triène-3,17-dione fondant à 128-130°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1650, 1624, 1601, 1580, 1114 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 326. 25 c. A une solution de 6,2 g d'iodure de triméthylsulfoxonium dans 56 ml de diméthylsulfoxyde anhydre saturée d'azote, on ajoute par petites fractions 1,3 g d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension à 50% dans une huile minérale. Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute une solution de 3,6 g du produit obtenu en (b) dans 33,5 ml de diméthylsulfoxyde. D'après 30 le spectre dans l'ultraviolet (déplacement du maximum depuis 300 nm jusqu'à 283 nm), la réaction est achevée en 30 minutes. On verse le mélange de réaction dans 1,5 litre d'eau et on extrait le tout à la méthylisobutylcétone. On lave l'extrair soigneusement à l'eau et on l'évaporé à siccité. Par cristallisation du résidu huileux dans l'éther diêthylique, on obtient 3,4 g de la,2a-méthylène-35 17 ,"17-éthylènedioxyandrosta-4,6-diène-3-one fondant à 151-152,5°C. Spectre Infrarouge (CHCl^) : 1641, 1620, 1584, 1107, 1038 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,90, 0,94, 1,21, 3,88, 5,4V, 6,00 ppm. BAD ORIGINAL 72 36950 17 2157882 d. On maintient à la température ambiante une solution de 3,0 g du produit obtenu en (c) et de 3,0 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 60 ml de chlorure de méthylène, Après 18 heures, on détruit le peroxyde en excès par addition d'une solution aqueuse à 50% de bisulfite de sodium. 5 On sépare la phase organique, qu'on lave successivement avec de l'eau, une solution d'hydroxyde de sodium et de l'eau. On évapore alors le solvant et on cristallise le résidu >l?ns le méthanol. On obtient ainsi 1,7 g de la, 2cc-mét hy 1 s-io-ôol, 7a-époxy-17 , l7-éthylènedioxyandrosta-4-ène~3~one fondant à 239-242 C. 10 Spectre infrarouge (CHCl^) : 1658, 1603, 1572, 1370, 1099 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,9, 0,93, 1,16, 3,35, 3,87, 5,90 ppm. e. A une .solution de 1,4 g du produit obtenu en (d) dans 8 ml de chloroforme et 10 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,3 g du chlorhy- 15 drate de 0-méthylhvdroxylaminé et de 1,3 g d'acétate de sodium dans 4 ml d'eau et 4 ml de méthanol, puis on agite le mélange à la température ambiante. Après 90 minutes, on dilue le mélange de réaction avec 100 ml de chloroforme et on le lave soigneusement à l'eau. On évapore le solvant et on cristallise le résidu dans l'éther diêthylique. On obtient ainsi 1,1 g de la,2cc-méthylène-3-20 méthoximino-6a,7a-époxy-17,17-éthylènedioxyandrosta-4-ène pur sous forme d'un mélange des isomères syn et anti. On sépare 200 mg de ce mélange par passage sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen de benzène à 3 % d'acétone pour obtenir 93 mg de l'isomère syn j_ Spectre ultraviolet (CH^OH) : 233,5 nm; £ = 11.000 et 272 nm; 25 £ = 12.600_/ et 23 mg de l'isomère anti j_ Spectre ultraviolet (CH^OH) : 257,5 nm; t = 19.500_7 . f. On prépare un réactif de Grignard à partir de 48 mg de magnésium en poudre et de 0,1^ mld'iodure de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A ce réactif, on ajoute une solution de 356 mg du produit obtenu en ( e) sous 30 forme d'un mélange des isomères syn et anti dans 3,5 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange résultant au reflux. Après 14 heures, la transformation est achevée. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on y ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique IN. On poursuit l'agitation pendant encore 5 heures à la température ambiante, après quoi on verse le 35 mélange dans de l'eau. On extrait le produit avec de la méthylisobutylcétone et on lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau. On évapore alors l'extrait à siccité et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 5 m g de la,2a-méthylène-3-syn- BAD ORIGINAL 72 36950 16 2157882 mëthoximino-6P-aiéthyl-7a-hydroxyaadrosta-4-ène-17-onfc pure, ]_ Spectre infrarouge (CHC13) : 3615, 2822, 1730, 1623, 1579, 890, «78 cm~lJ et 16 mg de la,2a-méthylène-3-anti-méthoximino~fcP-méthyl~7ct-hydroxyandrosta-4-ène-3-one pure; j_ Spectre infrarouge (CHCi.) : 3610, 2824. 1733, 1630, 1590, 1049 -1 — 5 et 90l cm _/ g. A une solution d~ 2,32 g du produit obtenu en (f) sous forme de l'isomère syn dans o5 ml de pyri.di.ae, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et tetraidissement, 13 ml de chlorure de mésyle. Au terme de l'addition, on agite le mélange pendant 5 heures à la température ambiante, 10 puis on le verse dans 0,75 litre d'eau. On sépare par filtration le précipité cristallin qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. On obtient ainsi 2,54 g du produit brut. Par cristallisation dans le méthanol, on obtient 2,2 g de 12,2«~méthylène-3-syn-méthoximino-6P-méthyl-7a-mésyloxyandrosta-4-ène-17-née pure. 15 Spectre infrarouge (CHCl^) : 2821, 1735, 1622, 1580, 1336, 1168, 895, 878 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,55, 0,94, 1,30, 1,34, 3,00, 3,90, 4,8, 6,3 ppm. On répète les opérations en prenant 11,1 g d'un mélange des isomères syn et anti pour obtenir, à l'état d'huile, 9,5 g du mésylate sous 20 forme du mélange des isomères syn et anti. h. On chauffe au reflux pendant 1 heure en atmosphère d'azote une solution de 1,95 g du produit obtenu en (g) sous forme d'isomère syn dans 97,5 ml de N,N-diméthylaniline. On refroidit alors le mélange jusqu'à la température ambiante et on le verse dans de l'acide chlorhydrique à 5%. On 25 extrait le produit avec de la méthylisobutylcétone, on lave l'extrait à l'eau, puis on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans l'éther diêthylique, on traite la solution au charbon, on la filtre et on concentre le filtrat. On collecte le produit cristallisé qu'on recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,36 g de lot,2a~méthylène-3-syn-raéthoximino-6-méthylandrosta- 30 4,6-diène-17-one pure. Spectre infrarouge (CHC1.}) : 2821, 1735, 1601, 1050, 898, 876 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,5, 0,97, 1,11, 1,9, 3,92, 5,85, b,37 ppm. En répétant ces opérations au moyen de 9,5 g d'un mélange des 35 isomères syn et anti, on obtient 6,7 g du diène sous forme d'un mélange des isomères syn et anti. BAD ORIGINAL 72 36950 19 2157882 1- On chauffe au reflux en atmosphère d'azote un mélange de 0,34 g du produit obtenu en (h) sous forme d'isomère syn, de 34 ml d'éthanol, de 1,1 g du chlorhydrate de semi-carbazide et de 3,4 ml d'eau. Après 4 heures, la transformation est achevée et on refroidit le mélange au bain de glace. 5 On sépare par filtration le chlorhydrate de semi-carbazide en excès cristallisé qu'on lave avec de l'éthanol froid. On ajoute au filtrat 10 ml d'une solution IN de bicarbonate de sodium et on évapore le mélange à siccité. On dissout le résidu dans r;.. chloroforme et on lave la solution à l'eau, puis on l'évaporé à nouveau à sitcité. v.'n chauffe ce résidu au reflux dans de l'acide acétique 10 à 50 X en atmosphère d'azote. Après 6 heures de chauffage au reflux^ on verse le mélange dans de l'eau et on extrait le tout à la méthylisobutylcétone. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5%, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on l'évaporé à siccité. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice. Après cristal-15 lisation dans l'éther diêthylique, on isole 20 mg du composé de départ, 18 mg de la,2oc-méthylène-6-méthyl-17-méthoximinoandrosta-4,6-diène-3-one pure fondant à 147-149°C et 65 mg de la,2»-raéthylène-6-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione fondant à 280-285°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1736, 1642, 1625, 1582, 1372 cm 20 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,98, 1,20, 1,86, 5,72, 5,94 ppm. On répète les opérations ci-dessus avec 6,8 g d'un mélange des isomères syn et anti. Après chromatographie sur colonne et recyclage du composé de départ recueilli, on obtient 1,27 g du dérivé à radical 17-méthoximino et 25 1,63 g de la la,2a-méthylène-6-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione pure. j. A une suspension de 1,6 g de la 3,17-dione dans 32 ml de méthanol, refroidie à -5°C, on ajoute 196 mg de borohydrure de sodium de manière que la température n'excède pas 0°C. Après 3 heures, on ajoute un supplément de 75 mg de borohydrure de sodium. Après 5 heures, la réaction est achevée et on verse 30 le mélange dans 8 ml d'acide acétique à 107. On extrait le produit avec de la méthylisobutylcétone, on lave l'extrait à l'eau, puis on l'évaporé à siccité. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne et on cristallise le produit dans l'éther diêthylique. On obtient ainsi 1,03 g de la,2a-méthylène-6-méthyl"17P-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one fondant à 179,5-180,5°C. 35 Spectre infrarouge (CHCl^) : 3612, 1643, 1622, 1582, 1370 cm k. A une solution refroidie de 0,99 g du produit obtenu en (j) dans 20 ml de pyridine anhydre, on ajoute sous agitation 2 ml de chlorure ae mésyle. Après 1 heure, on décompose le chlorure de mésyle en excès par bad orignal 72 36950 20 2157882 addition de glace pilée. On verse ensuite le mélange dans de l'eau et on extrait le produit avec de la méthylisobutylcétone. On lave l'extrait avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis on l'évaporé à siccité. On obtient ainsi 1,24 g du 17P-mésylate sous forme d'une huile. 5 Spectre infrarouge (CHCl^) : 1645, 1626, 1585, 1355, 1170 cm 1. On chauffe à lôO^C en atmosphère d'azote sous agitation un mélange de 1,24 g du 17p-mésylate, de 1,24 g d'acétate de potassium et de 10 ml de N-méthylpy/rolidone. Après 16 heures, il subsiste dans le mélange le quart de la quantité initiale de composé de départ et on porte la température à 200°C. 10 On poursuit l'agitation pendant 5 heures, au terme desquelles la transformation est achevée. On refroidit le mélange de réaction, on le verse dans de l'eau et on extrait le produit avec de la méthylisobutylcétone. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5%, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on l'évaporé à siccité. 15 On dissout le résidu dans 10 ml de méthanol, puis on ajoute à cette solution 0,2 g d'hydroxyde de potassium. Après 16 heures, l'hydrolyse est achevée et on ajoute 0,25 ml d'acide acétique, puis on évapore le mélange à siccité. On dissout le résidu dans du benzène et on le purifie par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 502 mg de ~la,2a-méthylène-6-20 méthyl-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one pure fondant à 193-194,5°C. Spectre infrarouge (CHCl3) : 3615, 1645, 1625, 1580 cm"1. EXEMPLE 7 On dissout 469 mg de la,2a-méthylène-6-méthyl-17a-hydroxy-25 androsta-4,6-diène-3-one dans 1,88 ml de pyridine et 0,94 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer la solution à la température ambiante. Après 16 heures, 1'acétylation est achevée et on dilue le mélange de réaction à l'eau. On extrait le produit avec de la méthylisobutylcétone, on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 57», une solution aqueuse de 30 bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on l'évaporé à siccité. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice pour obtenir 470 mg de la,2o£-méthylène-6-méthyl-l7ct-acétoxyandrosta-4,6-diène-3-one pure sous forme d'un solide amorphe. Spectre infrarouge (CHC13) : 1720, 1646, 1628, 1582, 1370, 1028 cm"1. 35 Spectre de masse : pic moléculaire à 354. bad oriu. 72 36950 21 2157882 EXEMPLE 8 a. On dissout. 3,9 t dfi La,2a-méthylène-6-chloro-17a~acétoxyandrosta-4,6-diène-3-one, préparée comme décrit à l'exemple 3, dans une solution fraîchement préparée de 0,8 g d'hydroxyde de potassium dans 80 ml de méthanol. Après 16 h 5 de repos à la tsmpérature ambiante, la réaction est achevée. On ajoute de l'eau goutte à goutte jusqu'à ce que le produit cristallise. On collecte les cristaux qu'on lave à lfeau et qu'on sèche. On obtient ainsi 2,6 g de la.2a-méthylê • - chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one pure fondant à 205,5-207°L. 10 Spectre infrarouge (CHCl^) ; 3618, 1645, 1605, 1583 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 332. b. De la même manière, on convertit de la la,2oc-méthylène~17a-acétoxy~ androsta-4,6-diène-3-one (préparée comme décrit à l'exemple 1) en la,2a-méthylène-17ct--hydroxyandrosta~4,6 -diène-3-one. 15 Ce composé s'î/ère identique à celui de l'exemple 2. c. De la même manière, on convertit la 1«,2a-méthylène-17a-acétoxy-androsta—^,6,8(14)-triène-'3-one (préparée comme décrit à l'exemple 4) en la,2a~méthylène-17a~hydrc>xyandrosta-4,6,8(14)-triène-3-one, fondant à 180-181"C. Spectre infrarouge (CHCI^) : 3615, 1640, 1592, 1060 cm 20 d. De la même manière, on convertit la la,2a-méthylène-6-chloro-17a- acétoxyaïidrosta-4,6,8(14)-triène~3-one (préparée comme décrit à l'exemple 5) en la,2a-méthylène-6~chloro~l7a-hydroxyandrosta-4,6,8(14)-triène-3-one fondant à 228-229,5°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 3620, 1645, 1586, 1062 cm 25 e. De la même manière, on convertit la la,2a-méthylène-6-méthyl-17a- acétoxyandrosta-4,6~diène-3~one (préparée comme décrit à l'exemple 7) en la,2a-méthylène-6~méthyl-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one. Ce composé se révèle identique à celui de l'exemple 6. f. De la même manière, on convertit la la,2a-méthylène-6-bromo-17a- 30 acétoxyandrosta-4,6-diène-3~one (préparée comme décrit à l'exemple 11 ci-après) en la,2a-méthylène-6-bromo-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one. EXEMPLE 9 On dissout 2 g de la,2a-méthylène~6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-35 diène-3-one dans 20 ml de pyridine et on y ajoute 2 ml d'anhydride propionique et 100 mg de p-diméthylaminopyridine, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante. Aprèo 1 heure, la réaction est achevée et on dilue le mélange avec de la méthylisobutylcétone. On lave la solution successivement avec BAD ORIGINAL 72 36950 2157882 de l'acide sulfurique 6N, avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et avec de l'eau, puis on l'évaporé à siccité. On cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient ainsi 2 g du 17-propionate de la la,2a-méthylène-6-5 chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-ane fondant à 159,5-160°C. Spectre infrarouge (CHCl3) : 1725, 1650, 1608, 1590, 1171 cm"1. Spectre de masse : pic moléculaire à 188. EXEMPLE 10 10 Suivait le mode opératoire de l'exemple 9, on prépare les composés ci-après : a. Le 17-butyrate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta~ 4,6-diène-3-one fondant à 164-165°C. Spectre infrarouge (CHClj) : 1720, 1660, 1650, 1609, 1590, 1172 cm"1. 15 Spectre de masse : pic moléculaire à 402. b. Le 17--valérate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one fondant à 95,5-96°C. Spectre infrarouge (CHC13) : 1724, 1650, 1607, 1588, 1170 cm"1. Spectre de masse : pic moléculaire à 416. 20 c. Le 17-capronate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta 4,6-diène-3-one (huile). Spectre infrarouge (CHC13) : 1720, 1650, 1608, 1590, 1167 cm"1. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) : 0,85, 0,90, 1,23, 4,88, 6,18, 6,27 ppm. 25 Spectre de masse : pic moléculaire à 430. d. Le 17-palmitate de la la,2a-méthylène-6-chloro-l7ct-hydroxyandrosta 4,6-diène-3-one (huile). Spectre infrarouge (CHCl3) : 2930, 2859, 1720, 1650, 1605, 1588 cm"1. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,85, 1,25, 3,49, 4,87, 30 6,17, 6,26 ppm. Spectre de masse : pic moléculaire à 570. e. Le 17-pivalate de la la,2a-mêthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one fondant à 179-180°C. Spectre infrarouge (CHC13) r 1720, 1650, 1609, 1590, 1160 cm"1. 35 Spectre de masse : pic moléculaire à 416. f. Le 17-cyclopropylcarboxylate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydr©xya3tdarosta-~4>6-àiène-3-one fondant à 141,5-142,5°C. 72 36950 2157882 Spectre Infrarouge (CHCl3) : 1718, 1650, 1607, 1590, 1170 cm"1. Spectre de masse : pic moléculaire à 400. g. Le 17-cyclohexylcarboxylate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one fondant à 126-127°C. 5 Spectre infrarouge (CHClj) : 2940, 2863, 1720, 1650, 1609, 1588, 1170 cm"1. Spectre de masse *. pic moléculaire à 442. h. Le 17-adamantylcarboxylate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandros.'-s - 6-diène-3-one fondant à 207,5-208,5°C. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1712, 1650, 1609, 1590, 1080 cm \ 10 Spectre de masse : pic moléculaire à 494. i. Le 17-chloroacétate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxy-androsta-4,6-diène-3-one fondant à 174~177°C. Spectre infrarouge (CHCl.^) : 1732, 1725, 1650, 1608, 1590, 1168 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 408. 15 j. Le 17-(P-phényl)-propionate de la lct,2a-méthylène-6-chloro-17a- hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one fondant à 212-213°C, Spectre infrarouge (CHCl^): 1725, 1650, 1605, 1588, 1157 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 464. k. Le 17-ben2oate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta- 20 4,6-diène-3-one (huile). Spectre infrarouge (CHC13) : 1713, 1652, 1608, 1589, 1280, 1118 cm"1. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,93, 1,20, 1,24, 3,47, 5,12, 6,18, 7,1, 8,1 ppm. Spectre de masse : pic moléculaire à 436. 25 1. Le 17-nicotinate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta- 4,6-diène-3-one (solide amorphe). Spectre infrarouge (CHCl^) : 1720, 1650, 1609, 1595, 1125, 1115 cm 1. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 0,94, 1,24, 5,lr 6,18, 6,28, 7,4, 8,3, 8,8, 9,2 ppm. 30 Spectre de masse : pic moléculaire à 437. m. Le" 17-isonicotinate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a~hydroxy- androsta -4,6-diène-3~one fondant à 182-184°C. Spectre infrarouge (CHCl.j) : 1722, 1650, 1608, 1590, 1562, 1122 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 437. 35 EXEMPLE 11 a. On sature dehromure d'hydrogène un mélange de 500 mg de la,2a-méthylène- 6a,7a-époxy-17a-acétoxyandrosta-4-ène-3-one ^préparée comme décrit à l'exemple 3(a) /, de 500 mg de pentoxyde de phosphore et de 10 ml de chloroforme. On 72 36950 2157882 agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante, puis on le lave successivement avec de l'eau, une solution aqueuse 1M de bicarbonate de sodium et de l'eau. On évapore alors la solution résultante à siccité. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on chromatographie la solution sur 5 une colonne de gel de silice. On obtient ainsi 70 mg de la-bromométhyl-6-bromo-17a-acétoxyandrosta-4,6-diene-3-one sous forme d'une huile. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1720, 1648, 1617, 1580, 1375, 1028 cm Spectre de masse : pie moléculaire à 498-502. b. On cba-ifffe au reflux 40 mg du produit obtenu en (a) pendant 3 heures 10 dans 1 ml de sym-eollidine. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on dilue le mélange avec de la méthylisobutylcétone et on le lave avec de l'acide sulfurique 6N, puis avec de l'eau. On évapore la solution résultante à siccit.é, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on purifie la solution par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 19 mg 15 de la,2a-méthylène-6-bromo-l7a-acétoxyandrosta-4,6-diène-3-one semi-cristalline. Spectre infrarouge (CHCl^) : 1716, 1637, 1618, 1582, 1374, 1026 cm Spectre de masse : pic moléculaire à 418-420. EXEMPLE 12 20 a. On dilue 1 partie d'une solution chloroformique saturée de bromure d'hydrogène avec 3 parties de chloroforme. A 200 ml de cette solution, on ajoute 5 g de la,2a-méthylène-6a,7a-époxy-17a-acétoxyandrosta~4-ène-3-one et on agite la solution résultante à la température ambiante. Après 10 minutes, la réaction est achevée et on lave la solution avec 50 ml d'une solution 25 aqueuse lM de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On concentre alors la solution jusqu'à un petit volume et on précipite le produit par addition d'éther diêthylique. On sépare par filtration le précipité cristallin qu'on lave à l'éther diêthylique et qu'on sèche. On obtient 5,4 g de la,2a-méthylène-6P-bromo-7a-hydroxy-17a-acétoxyandrosta~4-ène-3-one fondant à 223-226°C. 30 Spectre infrarouge (CHCl3) : 3610, 1728, 1665, 1642, 1392, 1034 cm"1. Spectre de masse : pic moléculaire à 436-438. b. A une solution de 250 mg du produit obtenu en (a) dans 2 ml de pyridine anhydre, on ajoute 0,2 ml de chlorure de mésyle et on laisse reposer le mélange à la température ambiante. Après 5 heures, on verse le mélange de réaction 35 dans l'eau et on l'extrait avec de la méthylisobutylcétone. On lave l'extrait à l'eau et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on purifie la solution par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 121 mg de la,2a-méthylène~6P-bromo-7a-mésyloxy-17a-acétoxyandrosta-4- 72 36950 2157882 ène-3-one fondant à 184-185'C. Spectre infrarouge (CHCl-j) : 1722, 1670, 1635, 1388, 1368, 11S3, 1034 cm"1. Spectre de masse r pic moléculaire à 514-516. c. On chauffe au reflux 50 mg du produit obtenu en (b) dans 0,5 ml 5 de sym-collidine. Après 15 minutes, on refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on le dilue avec de la méthylisobutylcétone. On lave la solution avec de l'acide sulfurique 6N et avec de l'eau, puis on l'évaporé à si-rcité. On dissout le résidu dans dii chlorure de méthylène et on purifie la solution par chromatographie sur colonne. On obtient ainsi 17 mg de 10 la,2a-méthylène-6-bromo-17a-acétoxyandrosta-4,6-diène-3-one sous forme d'une huile qui se révèle identique du point de vue chromatographique au produit de l'exemple 11(b). La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule générale I et 15 un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les compositions peuvent se présenter sous 1'une quelconque des formes courantes pour l'administration des agents à activité thérapeutique, mais se présentent de préférence sous des formes convenant pour l'administration par voie orale et spécialement sous forme de comprimés, notamment de comprimés 20 à dégagement étalé, de pilules et de capsules, ainsi que sous des formes convenant pour l'administration locale ou parentérale. Les comprimés et pilules peuvent être mis en composition de la manière habituelle avec un ou plusieurs diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables et peuvent comprendre des lubrifiants. Les capsules faites d'une matière absorbable telle que la gélatine 25 peuvent contenir l'agent actif seul ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Des préparations liquides peuvent se présenter sous forme de suspensions, émulsions, sirops ou élixirs de l'agent actif dans de l'eau ou un autre milieu liquide courant pour la préparation de compositions pharmaceutiques acceptables par voie orale. 30 L'agent actif peut également être présent sous une forme convenant pour l'administration parentérale, par exemple sous forme d'une suspension ou émulsion dans de l'eau stérile ou un liquide organique courant pour les préparations à injecter, par exemple une huile végétale telle que l'huile de maïs ou l'huile d'olive ou sous forme d'une solution stérile dans l'eau ou un 35 solvant organique. L'agent actif peut également être présenté sous forme de crèmes, de pommades et de lotions convenant pour l'application locale. Ces préparations peuvent être obtenues de la manière habituelle au moyen de diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables. fcAD ORDINAL 72 36950 2b 2157882 Pour 1'application locale, la concentration en agent actif de formule I dans les crèmes, pommades et lotions peut varier de 0,01 à 1%. Pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés, par exemple, chaque comprimé peut contenir 0,5 à 50 mg d'agent actif. Avantageusement, ) on administre à l'homme par jour 1 à 5 comprimés. Pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de suspensions en vue de l'administration intramusculaire ou de solutions en vue de l'administration intraveineuse, les concentra:.: -' s peuvent varier de 5 à 50 mg par ml, la dose quotidienne administrée à 1'nomme variant de 1 à 5 ml. 10 A des fins vétérinaires, la concentration en agent actif dans les compositions à injecter, aussi bien dans les suspensions que dans les solutions, peut varier de 1 à 10 mg/ml. Les doses quotidiennes varient de 1 à 15 ml. On peut obtenir des comprimés convenant pour l'administration par voie orale en prenant par comprimé les constituants ci-après: 15 17a~propionate de la la,2a-méthylène-6-méthyl-17a- i.ydroxyandrosta-4,6-diène-3-one (micronisé) 50 mg polyvinylpyrrolidcme 4 mg amidon de mais 100 mg stéarate de magnésium 0,4 mg 20 lactose pour faire 200 mg On peut obtenir une crème convenant pour l'administration locale 25 30 35 à partir des constituants suivants : I7~butyrate de la la,2a-méthylène-6~chloro-17a- hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one 0,5 g alcool cétostéarylique 7,2 g éther polyoxyéthylènecétylique 1,8 g paraffine liquide 6 g vaseline 15 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,2 g Eau pour faire 100 g On peut préparer une pommade convenant pour l'application locale à partir des constituants suivants : I7~acétate de la la,2a-méthylène-6~chloro-1/a- hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one 0,5 g paraffine liquide 10 g lanoline 10 g vaseline pour faire 100 g ÔAD ORIGINAL 72 36950 2157882 On peut préparer une composition à injecter a partir des constituants suivants ; la, 2a-méthy iènfc-6-chloro-17cc-hy droxyan'ii osL=t- 4,6-diène~3-one 25 mg alcool benzylique 0,1 ml huile de maïs fv.-ur faire 1 ml BAD ORIGINAL 72 36950 28 2157882 REVENDICATIONS 1 - loc,2oc~Méthylèneandrostanes caractérisés en ce qu'ils répondent *> à la formule générale : 15 dans laquelle la ligne en pointillés entre les positions 8 et 14 indique la présence éventuelle d'une double liaison, R1 représente un atome d'hydrogène 2 ou d'halogène ou un radical méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique organique pharmaceutiquement acceptable. 20 2 - loc,2(X-Méthylèneandrostanes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome de chlore ou de brome. 3 - la ,2oc-Méthylèneandrostanes selon la revendication 1 ou 2, carac- 2 térisés en ce que R représente un radical acyle qui dérive d'un acide car- 3 3 boxylique organique répondant à la formule générale R COOH, dans laquelle R 25 représente un radical hydrocarboné aliphatique dont la chaîne, qui peut être droite ou ramifiée, compte moins de 16 atomes de carbone et peut porter comme substituant un atome d'halogène ou un radical phényle, ou bien dans laquelle représente un radical cycloalkyle en C^-C^, phényle, adamantyle ou pyridyle. 4 - la,2oc-M3thylèneandrostanes selon la revendication 1 ou 2, carac- 2 30 térisés en ce que R représente un radical acyle dérivant d'un acide carboxy- 3 ' 3 ' lique organique de formule générale R -COOH, où R représente un radical hydrocarboné aliphatique à chaîne droite ou ramifiée comptant moins de h atomes de carbone et pouvant porter un atome de chlore ou un radical phényle, 3 ' ou bien R représente un radical cyclopropyle, phényle ou pyridyle. 3 • la,2oc-Méthylèneandrostanes selon l'une quelconque des revendica- 2 (ions 1 à 4, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 72 369S0 29 2157882 h la,2.'-MéchyIèn>.?androsianes selon l'une quelconque des revendi- 3 ■niions i à 5, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle, ti. le, propyle, butyle, pentyle, chlorométhy1e, (p-phényl)éthyle ou .'/.-diméthyl )éthy le. 7 - la,2a-Méthylèneandrostane selon la revendication 1, caractérisé . i tv qu'il est choisi parmi la la,2oc-méthylène-17a-acétoxyandrosta-4,6- ; i ciu: - 5-ont-, la 1x,2a-mé thylène• 17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, la ■ -méthylène-6-bromo-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-propio-nate de la la^a-méthylène-ô-chloro- 17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le i7-butyrate de la lu ,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-o.'.e, le 17-valérate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-aiène-j-one, le 17-caproate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-palmitate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxy-androsta-4,6-diène-3-one, le 17-pivalate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-cyclopropylcarboxylate de la la,2a-méthylène-6-ch1 oro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-cyclohexyl-jarboxylate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-adamantylcarboxylate de la la,2a-méthylène-6-chloro-l7a-hydroxy-androsta-4,6-diène-3-one, le 17-chloroacétate de la ltx,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17(p-phényl)propionate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-benzoate de la !a,2u-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-nicotinate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one, le 17-isonicotinate de la la,2a-méthylène-6-chloro-17a-hydroxyandrosta-4,6-diène-l-one et la la,2'^ -méthylène-6-bromo-17a-acétoxyandrosta-4, 6-diène-3-one. 8 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, ■jaractérisé e-n qu'on introduit un radical la,2a-méthylène dans un androsta-1,4,6-triène de formule générale : BAD ORIGINAL 72 36950 30 2157882 OR II j'j 20 '30 ou un de ses analogues 14a-hydroxylés fonctionnels, formule où R représente 2 un atome d'hydrogène ou d'halogène et R est tel que défini dans la revendication 1, ou bien dans un dérivé fonctionnel d'une androsta-1,4,6-triènti-3,17-dione et, si on le désire, on convertit le composé résultant en un loc,2oc-méthylèneandrostane selon la revendication 1, après quoi éventuellement on convertit le la ,2oc-inéthylèneandrostane résultant en un autre composé selon la revendication 1. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on introduit le radical la,2a-méthylène dans un androsta-l,4,6-triène de formule géné- 1 ' raie II ou un de ses analogues 14a-hydroxylés fonctionnels, où R est comme 2 défini à la revendication 8 et R est comme défini à la revendication 1, ou bien dans un dérivé fonctionnel d'une androsta-l,4,6-triène-3,17-dione par réaction avec du méthylure de diméthylsulfoxonium. 10 - Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu'on introduit le radical la,2a-méthylène dans un dérivé à radical 14a,17a-phényl-borylènedioxy de formule générale : j) III j. où R est comme défini à la revendication 8. 3AD ORIGINAL 2157882 11 - Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu'on introduit le radical lcx ,2a-méthylène dans le 17-éthylèneacéta 1 de 1'andr os ta-1,4,6-triène-3,17-dione. 12 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents anti- -androgènes, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 13 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 12 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable . 14 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 13. 72 36950