L'invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur HAGEMANN Guy,a pour objet de nouvelles compositions à base d'antibiotiques. Elle concerne plus particulièrement des compositions contenant un ou des antibiotiques et un dérivé du benzimidazole. Elle concerne spécifiquement les compositions contenant un ou des antibiotiques et le i-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole. Ces compositions sont utilisables en thérapeutique, notamment pour le traitement d'infections microbiennes graves ou résistants aux antibiotiques seuls. Elles conviennent pour le traitement des bronchopneumonies, des pyélonéphrites, des infections intestinales dues à des entérocoques, des méningococcies, des pneumonies à pneumocoques, des dysenteries bactériennes et des brucelloses. Les propriétés pharmacologiques du l-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole ont déjà été décrites dans la demande de brevet fran çais P.V. no 155 808 déposée le 20 Juin 1968 par la Société demanderesse. Ce composé est décrit comme possédant une action antiinflammatoire et sédative. Il est par lui-même dépourvu d'effet antibiotique, son association avec un ou des antibiotiques a pour résultat inattendu de provoquer une augmentation importante de l'effet thérapeutique de l'antibiotique. Les proportions des composées peuvent varier dans une large mesure. Elles peuvent varier par exemple de une partie en poids de t-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole pour une partie en poids d'antibiotique à vingt parties en poids de t-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole pour une partie en poids d'antibiotique. (*) Le terme "antibiotique" ddsigne ici et dans ce qui suit un composé doué de propriétés antibiotiques appartenant à la famille chimique de la tétracycline ou de la pénicilline. On pourra citer comme repré- sentants de la famille de la tétracycline, la chlorotétracycline, la déméthylchlorotétracycline, la pyrrolidino méthyl tétracycline, la tétracycline, et 1' oxytétracycline On pourra cite-r omme représentants de la famille de la pénicilline, la pénicilline G , la pénicilline K, le phénoxy méthyl péni cillinate de potassium ou le l-(2-benzyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléyl) carbonylamino pénicillinate de sodium. Un effet synergique intéressant est observé par exemple lorsque la proportion est de 1,5 à 2 parties en poids de l-(o-earbométhoxy) phényl benzimidazole pour 1 partie d'antibiotique. Cette propriété synergisante paraît être spécifique, car elle n'est pas manifestée en général par d'autres antiinflemmatoires Les compositions selon l'invention sont destinées à l'usage par voie transcutanée, buccale, rectale ou par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses. Elles peuvent être présentées sous formede solutions ou sus- pensions injectables ou buvables, de comprimés, de comprimés enrobés, de granulés, de suppositoires, dtovules, de comprimés intravaginaux, de pommades, de collyre, de gouttes nasales ou auri culaires, de collutoire et de poudres topiques en pulvérisations. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie utile s'échelonne entre 0,5 et 4 g par jour chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration et de l'indica- tion thérapeutique. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. Exemples de préparations pharmaceutiques : 1 ) Suspension à 4 g de chlorhydrate de tétracycline et à 6 g de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole pour 100 cm3 : - Chlorhydrate de tétracycline ....................... 4 g - 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole ............ 6 g - Glycérine pharm. ................................... 18 g - Sucre cristallisé .................................. 43 g - Monostéarate de polyoxyéthylèneglycol 1 000 ....... 0,625 g - Gomme adragante rubans pharm. ...................... 0,700 g - Acide sorbique pharm. .............................. 0,250 g - Bicarbonate de sodium pharmP ....................... 0,187 g - Métabisulfite de sodium pharm...................... 0,100 g - Arôme artificiel framboise ......................... 0,045 g - Arôme artificiel curaçao ........................... 0,020 g - Eau ......................................... q.s.p. 100 cm3 2 ) Sirop à 2,50 g de chlorhydrate de tétracycline et 5 g de 1-(ocarbométhoxy) phényl benzimidazole pour 100 cm3 :: - 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole ............ 5 g - Chlorhydrate de tétracycline ....................... 2,50 g - Excipient parfumé et aromatisé .............. q.s.p. 100 cm3 3 ) Comprimés à 0.25 g de chlorhYdrate de tétracycline et 0.35 g de 1-(o-carbométhoxv) Phenyl benzimidazole - 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole ............ 0,35 g - Chlorhydrate de tétracycline ....................... 0,25 g - Excipient inerte .............. q.s.p. un comprimé fini à 0,65 g 4 ) Comprimés effervescents contenant 0.25 g de 1-(2-benzyl 1.2.3.4tétrahydro isoquinoléyl) pénicilline (sel de sodium} et 0.35 g de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole :: - 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole ............ 0,35 g - 1 -(2-benzyl 1 ,2,3 ,4-tétrahydro isoquinoléyl) pénicilline (sel de sodium) ......................... 0,25 g - Bicarbonate de sodium .............................. 0,24 g - Phosphate disodique ................................. 0,02 g - Acide citrique ..................................... 0,20 g Etude pharmacologique des médicaments. objet de l'invention I/ Détermination de 11 effet thérapeutique de l'association tétracycline 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole dans des affections expérimentales : Des souris ont été infectées par voie intrapéritonéale soit au moyen d'une culture de staphylocoques souche TIN, soit au moyen d'une culture de bacilles typhiques ; on leur a administré par voie orale l'association tétracycline + 1-(o-carbomdthoxy) phényl benzimi- dazole à différentes doses, les quantités de 1-(o-carbométho y) phényl benzimidazole représentant 1 fois, 1,5 fois ou 2 fois le poids de chlorhydrate de tétracycline. Les essais ont été effectués en comparaison avec le chlorhydrate de tétracycline administré seul. Les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants dans lesquels pour la commodité de lecture, on désigne par la lettre A le 1-(o-carbométhoxyY phényl benzimidazole et la lettre T,le chlorhydrate de tétracycline. 1 ) Infections à staphylocoques Doses % Doses % 0,50 mg T + 0,50 mg A 98 % 0,50 mg T 97 % 1èr essai 0,25 mg T + 0,25 mg A 78 % 0,25 mg T 76 % 0,50 mg T + 1 mg A 98 % 0,50 mg T 91 % 2ème essai 0,25 mg T + 0,50 mg A 77 % 0,25 mg T 64 % 0,50 mg T + 0,75 mg A 99 % 0,50 mg T 94 % 3ème essai 0,25 mg T + 0,375 mg A 75 % 0,25 mg T 66 % 2 ) Infections à bacilles typhiques : Doses % Doses % 4 mg T + 4 mg A 79 % 4 mg T 76 % 1èr essai 2 mg T + 2 mg A 62 % 2 mg T 60 % 5 mg T + 10 mg A 96 % 5 mg T 90 % 2ème essai 3 mg T + 6 mg A 72 e 3 mg T 61 % 5 mg T + 7,5 mg A 95 % 5 mg T 89 % 3ème essai 3 mg T + 4,5 mg A 73 % 3 mg T 60 % On constate, d'après ces résultats, que l'association compor tant t partie de chlorhydrate de tétracycline et 1,5 partie et 2 parties de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole donne les meilleurs résultats vis-à-vis d'infections à staphylocoques et à bacilles typhiques. II/ Détermination de l'effet thérapeutique de l'association pénicil line + 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole Des souris infectées expérimentalement ont été traitées par voie orale, soit par l'association 1-(2-benzyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoleyl) pénicilline + 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole en comparaison avec la pénicilline seule, soit par l'association pénicilline V (sel de potassium) + 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole en comparaison égalemant avec la pénicilline V seule. Dans le ler essai, on a utilisé les souches suivantes : staphylocoques souche TIN, staphylocoques souche BEN pénicillino résistants, streptocoques souche M et pneumocoques II ; dans le 2ème essai, staphylocoques souche TIN et staphylocoques souche BEN. Les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants, dans lesquels la 1-(2-benzyl 1,2,3,4-tétrahydro iso quinoléyl) pénicilline est désignée par la lettre B, la pénicilline V (sel de potassium) par les lettres PV et le 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole par la lettre A. 1er essai Infections Doses % Doses % 0,50 mg B + 0,50 mg A 38 % 0,50 mg B + 1 mg A 60 % Staphylocoques souche TIN 1 mg B + 1 mg A 83 % 1 mg B + 2 mg A 91 % Staphylocoques 10 mg B + 10 mg A 70 % 10 mg B 40 % souche BEN 0,50 mg B + 0,50 mg A 71 % Streptocoques souche M 1 mg B + 1 mg A 82 % 1 mg B + 2 mg A 93 % 0,50 mg B + 0,50 mg A 26 % 0,50 mg B 20 % 0,50 mg B + 1 mg A 42 % Pneumocoques II 1 mg B + 1 mg A 74 % 1 mg B + 2 mg A 97 % 2ème essai Infections Doses % Doses % 0,05 mg PV + 0,05 mg A 39 % 0,05 mg PV + 0,1 mg A 49 % Staphylocoques souche TIN 0,1 mg PV + 0,2 mg A 100 % Staphylocoques 10 mg PV + 10 mg A 82 % 10 mg PV 70 % souche BEN Ces résultats montrent que l'association comportant en poids 2 parties de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole pour 1 partie de 1-(2-benzyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléyl) pénicilline donne de très bons résultats vis-à-vis des infections expérimentales chez la souris. De même pour l'association pénicilline V (sel de potassium) et 1 (o-carbométhoxy) phényl benzimidazole, l'effet thérapeutique est beaucoup plus important lorsqu'on associe en poids 2 parties du dérivé du benzimidazole à une partie du sel de pénicilline V. Dans tous ces essais l'association 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole antibiotique fournit des résultats thérapeutiques nettement supérieurs à ceux fournis par l'antibiotique administré isolément. III/ Détermination de l'effet thérapeutique des associations 1-(ocarbométhoxy) phényl benzimidazole avec d'autres pénicillines L'effet thérapeutique de diverses pénicillines : pénicilline V sel de potassium, acide 6-(3-thienyloxyacétylamino) pénicillanique sel de potassium, hexahydrobenzyloxy pénicillinate de potassium et 1-(2-benzyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléyl) pénicilline, seules ou associées au 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole (1,5 partie pour 1 partie d'antibiotique) a été ddterminé par administration orale vis-à-vis d'infections expérimentales à germes Gram+ chez la souris. Les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants, dans lequels, pour la commodité de la lecture, la pénicilline V, sel de potassium sera désignée par les lettres PV, l'acide 6-(3thiényloxyacétylamino) pénicillanique, sel de potassium, par les luttes Pf, l'hexahydrobenzyloxy pénicillinate de potassium par les lettres PH et la 1-(2'-benzyl 1,2,3,4-tétrahydro isoquinoléyl) pénicilline par les lettres PB. Le 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole est désigné dans les tableaux par la lettre A. Efficacité thérapeutique Infections Doses % Doses % 0,10 mg PV + 0,15 mg A 100 % 0,10 mg PV 98 % 0,05 mg PV + 0,075 mg A 64 % 0,05 mg PV 53 % Infections à 0,02 mg PV + 0,03 mg A 36 % 0,02 mg PV 30 % staphylocoques 0,10 mg PT + 0,15 mg A 100 % 0,10 mg PT 100 % pénicillino sensibles 0,05 mg PT + 0,075 mg A 100 % 0,05 mg PT 76 % (souche TIN) 0,02 mg PT + 0,03 mg A 72 % 0,02 mg PT 61 % 0,5 mg PH + 0,75 mg A 50 * 0,5 mg PH 35 % Infections à 10 mg PV + 15 mg A 100 % % 10 mg PV 80 % staphylocoque 10 mg PT + 15 mg A 100 % 10 mg PT 70 % pénicillino 10 mg PH + 15 mg A 100 % 10 mg PH 73 % résistants (souche BEN) 10 mg PB + 15 mg A 100 % 10 mg PB 80 % 0,25 mg PV + 0,375 mg A 100 % 0,25 mg PV 100 % 0,10 mg PV + 0,15 mg A 82 % 0,10 mg PV 76 % 0,05 mg PV + 0,075 mg A 23 % 0,05 mg PV | 16 % Infections à 0,25 mg/PT + 0,375 mg A 100 % 0,25 mg PT 94 % Streptocoques 0,10 mg PT + 0,15 mg A 68 % 0,10 mg PT 56 % (souche M) 0,05 mg PT + 0,075 mg A 32 % 0,05 mg PT 25 % 2 mg PH + 3 mg A 69 % 2 mg PH 54 % 1 mg PH + 1,5 mg A 52 % 1 mg PH 28 % 1 mg PB + 1,5 mg A 87 % 1 mg PB 76 % 0,25 mg PV + 0,375 mg A 100 % 0,25 mg PV 100 % 0,10 mg PV + 0,15 mg A 82 % 0,10 mg PV 74 ss 0,05 mg PV + 0,075 mg A 24 % 0,05 mg PV 14 % Infections à 0,25 mg PT + 0,375 mg A 100 % 0,25 mg PT 91 % pneumocoques 0,10 mg PT + 0,15 mg A 65 % 0,10 mg PT 52 % II 0,05 mg PT + 0,075 mg A 22 % 0,05 mg PT 12 % 2 mg PH + 5 mg A 72 % 2 mg PH 63 % 1 mg PH + 1,5 mg A 49 ss 1 mg PH 31 % 1 mg PB + 1,5 mg A 84 % 1 mg PB 66 % D'après ces résultats, on constate que le 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole possède un effet potentialisateur très net vis-à-vis des quatres antibiotiques étudiés. Essais cliniques La composition étudiée a été administrée sous forme de comprimés dosés comme suit : - 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole .............. 0,35 g - Chlorhydrate de tétracycline ......................... 0,25 g Dans certains cas, le traitement par les comprimés ci-dessus a été complété par un traitement avec des comprimés à 0,35 g de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole seul. On désignera de même que dans la détermination de l'effet thérapeutique, les deux composés de l'association par les lettres A et T. Obser- Posologie Diagnostic Résultats Tolérance vations et durée Bons A + T Sédation très rapide Amygdalite 4 c/jour de la gêne pharyngée n 1 cryptique Bonne pendant avec nettoyage des en poussée 5 jours cryptes Excellents A + T Pharynx normal au Pharyngite 4 c/jour Bonne n 2 bout de 5 jours de aigüe pendant traitement 5 jours Bronchite Excellents A + T chronique Diminution rapide de 6 c/jour en poussée l'expectoration qui pendant aigüe. devient plus fuide n 3 10 jours Bonne Expecto- et perd sa purulence. + A seul ration très Aucune rechute. 4 c/jour abondante, Toux et expectoration pendant purulente minimes à la fin du un mois traitement A + T Très satisfaisants 6 c/jour Diminution rapide de Bronchite pendant la gêne respiratoire n 4 chronique Bonne 10 jours du volume et de la en poussée puis purulence de l'expecaigüe A seul toration. 4 c/jour pendant 1 mois Mimes résultats que A + T pour l'observation Bronchite 6 c/ our précédente : chute pendant très rapide de la @@@@@@que 1 semaine température. n 5 en poussée Bonne puis A seul Amélioration aigüe 4 c/jour parallèle des signes pendant fonctionnels : toux, 1 mois dyspnée et de l'expectoration qui diminue de volume Les résultats de cette expérimentation clinique montrent l'efficacité et la bonne tolérance du médicament. c = comprimés R E V E N D I C A T I O N S 1) Les compositions pharmaceutiques constituées par l'association de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole et d'un ou des antibiotiques choisis dans le groupe constitué par les tétracyclines et les pénicillines. 2) Les compositions pharmaceutiques constituées par l'association de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole et d'un antibiotique de la famille de la tétracycline en tant que principe actif. 3) Les compositions pharmaceutiques constituées par l'association de 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole et d'un antibiotique de la famille de la pénicilline en tant que principe actif. 4) A titre de composition préférée les compositions contenant le 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole et de chlorhydrate de tétracycline en tant que principe actif. 5) A titre de composition préférée les compositions contenant le 1-(o-carbométhoxy) phényl benzimidazole et le 1-(2-benzyl 1,2,3,4tétrahydro isoquinoléyl) pénicillinate de sodium en tant que principe actif. 6) Une composition selon 1) dans laquelle la proportion de 1-(o carbométhoxy) phényl benzimidazole par rapport à celle de l'anti- biotique varie de 1 partie à 20 parties en poids pour une partie d'antibiotique en poids. 7) Une composition selon 1) conditionnée en vue de l'administration par voie parentérale, orale ou topique. 8) Les formes injectables, buvables, rectales ou topiques contenant comme principe actif l'association selon 1) et un véhicule inerte pharmaceutiquement compatible.