la présente invention a trait à une nouvelle lactone optiquement active de la formule (+) dans laquelle les noyaux A et B sont liés en cis et E repré-5 sente un groupe benzyle, de même qu'à un nouveau procédé pour leur préparation. Cette lactone optiquement active est un produit intermédiaire précieux dans la synthèse de la (+)-biotinede même que de dérivés et de composés apparentés. 10 Elle peut par exemple être transformée, par traitement à température élevée avec le thioacétate de potassium, en la (+}-thiolac-tone optiquement active de la formule 0 (+) dans laquelle les noyaux A et B sont.liés en cis et R représente 15 le groupe, benzyle. La (+)-thiolactone optiquement active peut par exemple être transformée d'une manière analogue à celle décrit dans le brevet EIJA Ho. 2 489 232 pour la thiolactone racemique, en la (+}-biotine. Le procédé de l'invention est.caractérisé en ce qu'on transforme 20 une trionè de la formule bad original 70 42500 2 2077539 dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus, à l'aide de cholestérine ou avec du cyclohexanol en les semi-esters correspondants des formules générales HOOC- CQOR1 R1OOC COOH III IV où R a la même signification que ci-dessus et R^ représente le groupe cholestéryle ou cyclohexyle, en ce qu'on sépare les semi-esters de ckolestérine par cristallisation fractionnée de leurs se3s de triéthylamine, et les semi-esters 10 de cyclohexyle par cristallisation fractionnée de leurs sels d'éphédrine, en ce qu'on transforme les sels ainsi obtenus de l'antipode désiré en la (+)-lactone de la formule I, et en ce qu'on hydrolyse, le cas échéant, les sels de l'antipode non désiré et en ce qu'on ramène le racémate, après transformation en la trione de 15 la formule II, dans le procédé. Le terme (+)-antipode de la formule I désigne l'antipode optique dextrogyre dans le benzène. La trione de la formule II utilisée comme substance de départ (cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-20 trione) est une substance'connue et peut être préparée selon des méthodes connues. On peut par exemple l'obtenir en traitant l'acide cis-bis-benzylaminosuccinique avec le phosgène eh présence d'un BAD ORIGINAL 70 42500 3 2077539 métal alcalin et en transformant l'acide cis-l,3-dibenzyl-2~oxo-4,5-imidazolidine-dicarboxylique obtenu par traitement avec un agent de déshydratation en la trione de la formule II. La transformation de la trione de la formule II, avec la choles-5 térine ou le cyclohexanol, en les aami-esters correspondants des formules III et IV, se fait avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence dans un hydrocarbure aromatique tel. que le benzène, le toluène, le xylène etc. Le traitement est effectué avantageusement à tempéraiure élevée, de préférence à la température 10 de reflux du mélange réactionnel. On réalise la séparation des semi-esters racémiques des formules III et IV en passant par les sels diastéréomères de ces composés avec la triéthylamine dans le cas du serai-ester de cholestéryle, ou avec l'éphédrine utilisée comme agent de scission dans le cas 15 du semi-ester de cyclohexyle. La scission se fait avantageusement dans, un âlcanol tel que l'éthanol, 1 ' isopropanol etc, ou dans une cétone inférieure écorne l'acétone,à une température entre environ 40° et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Dans le cas de la séparation du semi-ester de cholestéryle avec la triéthylamine, il 20 y a d'abord précipitation de l'antipode désiré sous forme de sel dextrogyre. Dans le cas de la séparation du semi-ester de cyclohexyle avec l'éphédrine, on peut utiliser aussi bien la (+)- que la (-)-éphédrine. Cependant, on utilise de préférence la (+)-éphé-drine, étant donné que le sel de l'antipode désiré précipite ainsi 25 d'abord. Ces sels peuvent être, transformés directement, au moyen de borhydrure- de lithium, en la lactone de la formule "I. La transformation se fait avantageusement dap une atmosphère de gaz inerte, par exemple sous azote dans un solvant organique inerte tel que l'éther, 30 par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane ou un éther du glycol ou du diéthylèneglycol, par exemple l'éther diéthylèneglycoldiméthylique et à une température entre environ la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. Le borhydrure de lithium employé à cet effet peut être mis en oeuvre comme tel ou 35 peut être formé in situ à partir de borhydrure de sodium ou de potassium et de chlorure de lithium ou de bromure de lithium. Les sels susmentionnés peuvent aussi être transformé,avant le traitement avec le borhydrure de lithium,d'une manière connue, par BAD ORIGINAL 70 42500 4 2077539 traitement avec un acide, en l'acide ( + )-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclo-hexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidine-carboxylique ou en l'acide (-)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3'-cholestéryloxycarbohyl)-2-oxo-4-imida-zolLdine—carboxylique désiré, et ceux-ci peuvent être élaborés davan-5 tage comme décrit ci-dessus pour les sels. les semi-esters des formulas IÏI et IV obtenus durant le procédé, de même que leurs sels diastéréomères avec la triéthylamine ou l'éphédrine, sont des composés nouveaux et, comme .tels, ils font aussi - part ie•de■la pr ésente inventi on. 10 Les sels des antipodes non désirés'obtenus lors du dédoublement des racémates -peuvent'de nouveau'être'hydrolysés d'une manière connue; on récupère ainsi les agents de séparation utilisés et l'acide cis-1,3-dibe'nzyl-4,5-imidazalidiïie-dicarboxyiique obtenu peut alors être transformé en la trione de la formule II et celle-ci peut être 15 ramenée dans le procédé. Exemple 1 77,5 g de cholestérine sont mis en suspension dans 500 ml de benzène. Pour- éliminer l'humidité, On sépare par distillation 135 ml de benzène. On ajoute ensuite 45 g de cis-1,3-dibenzyl-20 hexahydr,Q-lH-furo[3,4-d}imidazol-'2,.4,6-trione et on fait -bouillir pendant .18 heures sous reflux. On refroidit et évapdre sous vide. Pour éliminer le ;benzène, le résidu,est dissous 2- fois éD&ns 50 ml d'acétone et le solvant est chaque fois séparé par distillation. Le résidu est .-ensuite dissous dans 450 ml d'acétone à 40°, puis traité 25 avec 14,9 g de . .tri éthylamirie. La température s'élève à 50°. On laisse lentement refroidir à 23° et séparé les cristaux par filtration (40 g). Après recristallisation dans 650 ml d'éthanol. on obtient 30 g du sel pur de triéthylamine de l'acide cis-1,3—dibenzyl-5- ( 3 ' -choiestéryloxycarbonyl )-2-oxo-4-imMazcQidine-carbaxylique dextrogyxe 30 ta]jp =+8,4° (c=5»0 dans le chloroforme) (point de fusion à 172°). L'acide (-)-cis-1,3-dibenzyl-5-(31-cholestéryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidinè-carboxylique libéré à partir de ce sel par agitation avec de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique dilué 33 peut être cristallisé dans le mélange acétone/eau (point de fusion à 182°; = -2,8°; (c = 5" dans CHCl^). A partir des liqueurs- mères de la première cristallisation, on peut obtenir, par BAD ORIGINAL 70 42500 t 5 2077539 refroidissement à 5°, le sel isomère de la triéthylamine de l'acide cis-1,3-dibenzyl-5-(3'-cholestéryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidine-carboxylique lévogyre qui fond après recristallisation dans l'acétone à 142°|«tJ = -33».2° (c = 5 dans CHGl^), L'acide libre obtenu 5 à partir de là fond, après recristallisation dans le mélange acétone/ eau, à 150°; [a]p° = -24,6°;(c = 5 dans CHClj). 5,9 g de borhydrure de potassium et 6,075 g de chlorure de lithium sont agités jusqu'au lendemain dans 73 ml de tétrahydrofu-rane sous azote. On chauffe ensuite à 30° - 35° et on ajoute goutte 10 à goutte, sous agitation, une solution de 30 g de sel de triéthylamine de l'acide cis-1,3-dibenzyl-5-(3'-cholestéryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidine-carboxylique dextrogyre dans 160 ml de tétrahydro-furane pendant 2 heures à une température de 50° (au plus). Ensuite on fait bouillir pendant 2 heures au reflux, puis on sépare par distil-15 lation 65 ml de tétrahydrofurane (à la pression normale). On ajoute cbucsnent au résidu 73 ml de méthanol, fait bouillir pendant 1/2 heure au reflux, ajoute 18,25 ml d4acide chlorhydrique concentré, fait encore bouillir pendant 30 minutes au reflux, puis sépare par distillation à la pression normale le solvant jusqu'à un volume 20 de 75 ml. On aj-oute ensuite 250 ml de méthanol, fait bouillir pen-. dant 15 minutes au reflux et laisse au repos jusqu'au lendemain à 15°. La cholestérine qui se sépare est filtrée, lavée avec de l'eau et de 1*éthanol et desséchée. On récupère 13,75 g. Le filtrat est concentré sous vide à 60 ml. On le mélangs avec 75 ml d'eau et extrait 25 3 fois avec du chloroforme. Les extraits sont lavés, avec de l'eau, desséchés et évaporés sous vide. Le résidu est repris.dans 15 ml d'éther et laissé au repos jusqu'au lendemain à 8°. On filtre les cristaux et on les lave avec l'éther. On obtient 11,2 g de (+)-cis-l,3-dibenzylhexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,3-dione 30 = +57,2° (c = 1 dans le benzène). Exemple 2 3,04 g de borhydrure de sodium et 6,96 g de bromure de lithium finement pulvérisé sont mélangés dans 100 ml d'éther diéthylènegly-coldiméthylique.. Une solution de 8,24 g du sel de triéthylamine de 35 l'acide cis-l,3~dibenzyl-5~(31-cholestéryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imi-dazolidine-carboxylique dextrogyre préparé selon l'exemple l) dans 240 ml d'éther diéthylèneglycoldiméthylique sont ajoutés rapidement ÊAD ORIGINAL 70 42500 6 2077539 et le mélange est agité pendant 23 heures à 100°. On évapore le solvant sous vide et traite le "résidu avec 100 ml de dioxane, puis avec 15 ml d'acide chlorhydrique ' aqueux à 37 . Ensuite on chauffe à 80° et ajoute 35 ml d'eau. Après 5 minutes on refroidit, la 5 cholestérine qui se séparé est- filtrée et lavée avec 30 ml d'alcool à 87 7»v le filtrat est évaporé à sec sous vide, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution de bicartonate de sodium et avec de l'èau. les "extraits aqueux sont extraits encore une fois avec l'acétate d'éthyle. Après évapora+ion des extraits 10 d'acétate d'éthyle, le résidu'est traité à l'éther. On obtient 2,42 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3>4-d]imidazol-2,4-dione fondant à 118° ( [a= +56°; c = 1 dans le benzène). Après concentration des liqueurs-mères, on obtient encore 0,2 g fondant à 117° [tt3^ = +51,3°5 (c = 1 dans le benzène). 15 Exemple 3 • A un litre de benzène bouillant on ajoute par portiors pendant 1 1/2 heures 336 g de cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imi-dazol-2,4,6-trione et en nâne tempe UOgde cyclohexanol. On fait encore bouillir pendant 16 heures au réflux et évapore ensuite sous vide. 20 le résidu contient, en plus de petites quantités de cyclohexanol excédentaire et dé benzène, l'acide cis-1,3-dibenzyl-5-cyclohexyl-oxycarbonyl-2-oxô-4-imiâazolidihe-cârboxylique pratiquement pur (celui-ci peut être cristallisé par dissolution dans 800 ml d'éther et addition de 400 ml dé n-hexane: point de fusion à 130°-131°). 25 le résidu huileux est dissous dans 1500 ml d'isopropanol à 75-80°, puis mélangé avec une solutlon chauffée à 75° de 110 g de ( + )-éphédrine et de 1500 ml d'isopropanol. On laisse refroidir pendant environ 1 1/2 heures à 35° et sépare les cristaux par filtration. On obtient 232 g de sel "d1éphédrine de l'acide ( + )-cis-l,3-dibenzyl-30 5-eyclohexyloxyearbonyl-2-oxo-4-imidazolidine-earboxylique se décomposant à 172°-175° [cc]jp = +11°; = 33»3°»(c = 1 dans le diméthylformamide). 12,05 g de sel d'éphédrine de.l'acide. (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidaIzolidine-càrboxylique sont agités 35 avec 40 ml de benzène et 10 ml d'acide sulfurique 3N. La couche de benzène est lavée deux fois avec 10 ml d'eau, puis évaporée sous vide. On obtient 8,72 g d'acide (+)-cis-1,3-dibenzyl-5- BAD ORIGINAL 70 42500 2077539 cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidine-carboxylique (celui-ci peut être cristallisé à partir du mélange éther-hexane; point de fusion à 82°-84°j [a]^5 = +7,6°; [a]|g5 = +29,1;(c = 1 dans le benzène). 5 8,77 g de cet acide sont dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane et traités avec 2,02 g de triéthylamine. Cette solution est ajoutée goutte à goutte sous azote à une solution bouillante de 1,2 g de borhydrure de lithium dans 40 ml de tétrahydrofurane. On fait encore bouillir pendant 2 heures sous reflux, puis on ajoute précautionneu-10 sement 30 ml d'acide chlorhydrique 6N. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le répartit entre l'eau et le benzène, les phases organiques lavées à neutralité sont évaporées sous vide à sec et le résidu est dissous rapidement dans 25 ml d'éther. La (+)-cis-l,3-dibenzy1-hexahydro-lH-furo[3,4-d]-imidazol-2,4-dione 15 cristallise rapidement. On obtient 5,88 g fondant à 120°-121° [a]^p = +58,2°; = +212,8°;(c = 1 dans le benzène). Exemple 4 On dissout, à 75°-&0°, 87,2 g d'acide cis-1,3-dibenzy1-5-cyclo-hexylcarbonyl-2-oxo-4-imidazolid±je-cai-boxylique (préparé selon 20 l'exemple 3) et 14 ml de triéthylamine dans 400 ml d'isopropanol d'une part et 18,3 g de (+)-éphédrine dans 400 ml d'isopropanol d'autre part, et on combine les deux solutions chaudes. On laisse lentement refroidir à 30° - 25° et filtre. On obtient 35 à 36,3 g de cristaux qui sont recristallisés dans 250 ml d'éthanol. On 25 obtient 27 g de sel d'éphédrine de l'acide (+)—cis-1,3-dibenzy1-5-cyclohexyloxy-carbonyl-2-oxo-4-imidazolidine-carboxylique se décomposant à 177°-17S° [a]jp = +11 ,.3°î = +32,3°; (c = 1 dans le diméthylforma.mide ). Exemple 5 - 30 On chauffe une solution de 2 g de borhydrure de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane à 65° et on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de 12 g de sel d'éphédrine de l'acide ( + )-cis-l,3-dibenzy1-5-cyclohexyloxy-carbonyl-2-oxo-4-imidazolid ine-carboxylique (obtenu selon l'exemple 3 ou 4) dans 250 ml de tétra-35 hydrofurane. Après une heure on sépare par distillation 150 ral de tétrahydrofurane et chauffe encore à l'ébullition pendant 20 heures SAD ORIGINAL 70 42500 8 2077539 sous reflux. Ensuite on ajoute précautionneusement 50 ml d'acide chlorhydrique 6H" et chauffe encore pendant une heure,, le mélange est évaporé sous vide et le résidu est repris dans de l'eau et dans du benzène.'L'extrait benzénique est lavé à neutralité, dessé- 5 ché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans 50 ml d'éther et on obtient 5,9 g de (+)-cis-lf. 3-dibenzy l-hexahyâro-lH-furo[3,4-d]- imidazol—2,4-dione fondant à 119-120° [cxl^ = +57,9°î [alf^r- = u 3o!? +206°;(c = 1 dus le benzène). .. - Exemple 6 10 Les liqueurs-mères acétoniques et éthanoliqu© de l'exemple 1, paragraphe 1, sont évaporés à sec. Les résidus combinés sont disscus dans 700 ml d'éthanol, traités avec 140 g d'une solution aqueuse à 28 i" d'hydroxyde de sodium et laissés au repos pendant 15 heures à la température ambiante. Ensuite on distille l'alcool sous vide et 15 on refroidit le résidu à 20°. La cholestérine précipitée est filtrée et lavée avec de l'eau et de 1'éthanol et desséchée. On obtient 62,5 à 63,5 g de cholestérine. Le filtrat est concentré sous vide à 150 ml et la solution est versée dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité et on le lave; on obtient ainsi 20 32-33 g d'acide cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidine-dicarboxyii-que. Exemple 7 lia liqueur-mère de l'exemple 3 (paragraphe l) est évaporée à sec sous vide, et le résidu est réparti entre le benzène et l'acide 25 sulfurique dilué. La phase benzénique est encore lavée avec de l'eau. .Les solutions aqueuses sont combinées, rendues fortement alcalines avec de l'hydroxyde de sodium et extraites avec de l'éther de manière à récupérer la (+)-éphédrine. Les extraits benzéniques sont concentrés à environ 550 ml de volume total et chauffés au reflux 30 sous agitation pendant 2 heures avec 300 ml d'une solution aqueuse à 28 tfo d'hydroxyde de sodium. Après refroidissement du mélange, on sépare les phases. La phase aqueuse est rendue fortement acide avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite 2 fois avec de l'éther. Après évaporation du solvant, on obtient 202 g d'acide cis-1,3-35 dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidine- dicarboxylique. bad original 70 42500 9 2077539 Revendications 1. Procédé pour la préparation de lactone optiquement active de la formule (+) dans laquelle les noyaux A et 3 sont liés en cis et R représente 5 le groupe benzyle, caractérisé en ce qu'on transforme une trione de la formule II dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, 10 à l'aide de cholestérine ou avec du cyclohexanol en les semi-esters correspondants des formules générales 0 R-N'^VvîI- R H« HOOC «eH COOR-, 0 R-N^^N-R Ht» / R-jOOC H ÏOOH III IV où. R a la même signification que ci-dessus et R^ représente le BAD ORIGINAL, 70 42500 10 2077539 groupe cholestéryle ou cyclohexyle, en ce qu'on sépare las- semi-esters de cholestérine par cristallisation fractionnée de leurs sels de triéthylamine, et les semi-esters de cyclohexyle par cristallisation fractionnée de leurs sels 5 d1éphédrine, en ce qu'on transforme les sels ainsi obtenus de l'antipode désiré en la {+)-lactone de la formule I, et en ce qu'on hydrolyse, le cas échéant, les sels de l'antipode non désiré et en ce qu'on ramène le raeéisate, après transformation en la trione de la formule II, dans le procédé. 10 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on sépare les semi-esters de cyclohexyle par cristallisation fractionnée de leurs pe3s avec la (+)-éphédrine. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme les sels de l'antipode désiré des formules III ou IV 15 avec le borhydrure de lithium en la lactone de la formule I. 4. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on obtient le "borhydrure de lithium in situ à partir du borhydrure de potassium ou du borhydrure de sodium et du chlorure de lithium ou du bromure de lithitua. ,, d'une 20 5. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 4. . 6. la (+)-cis-l»3-dil>enzyl^hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dione. 7. les sels diastéréomères de l'acide cis-1,3-dibenzyl-5-(3 25 cholestéryl-oxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidine-carboxylique de la triéthylamine. 8. les sels diastéréomères de l'acide côs-l,3-dLbenzyl-5-cyclchexylDxy-carbonyl-2-oxo~4-iiaidazolId3rB-carboxylique de la (+}-éphédrine. 9. les acides diastéréomères cis-1,3-dibenzy1—5—(3*-cholestéryl- 30 oxycarbonyl )-2-oxo-4-imidazolid3rÊ-carboxyliques. 10. L'acide {+}-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidjœ-carboxylique. 11. l'acide {-}-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidlne-carboxylique. BAD ORIGINAL