La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 15-oxoprost-13-énoïque ainsi qu'un procédé pour leur préparation. L'invention vise plus particulièrement des dérivés de l'acide 15-oxoprost-13-énoïque de formule générale : (I) 10 A-COOR2 où A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone, avantageusement 4 à 8 atomes de carbone, R represente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, avantageusement 3 à 7 15 2 atomes de carbone, R represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 5 atomes de carbone et la formule cSt représente un groupe cyclopentylène ou cyclopenténylène choisi parmi ceux de formule : a lp a - ûc ^ ^ ' s où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropy- ranyle. L'invention vise également un procédé de préparation de ces composés. Des études approfondies ont montré que les composés (I), suivant l'invention, suppriment les contractions de l'utérus. EcLr exemple, la contraction spontanée de l'utérus chez une rate porteuse de petits et à terme, est supprimée pendant environ 15 minutes par l'administration intraveineuse de 4 mg/kg d'acide 15~oxo-prost-13-énoïque. Les composés (I) sont donc utilisables pour supprimer les contractions utérines chez les femmes enceintes. Par exemple, on peut les utiliser en cas de risque d'avortement chez les femmes enceintes. Le composé (I) peut être associé à des excipients appropriés pour l'administration par voie parentérale. Des doses quotidiennes d'environ 50 mg à 500 mg peuvent être administrées, en plusieurs prises, à des femmes enceintes. De plus, les activités de la prostaglandine déshydrogénase sont inhibées par les nouveaux dérivés de l'acide 15-hydroxyprost-13-énoïque de formule : ! ! 71 33684 2 2106631 35 (II) L-C00R2 -.1 2 ou R , R , A et la formule Gx sont tels que définis ci-dessus. On peut préparer ces. composés (Ii) par réduction des dérivés 10 de l'acide 15-oxoprost-13-énoïque (I) avec, un complexe d'hydrure métallique, par exemple l'hydrure de bore sodium. Par exemple, la concentration d'inhibition à 50$ de l'acide 15.-hydroxyprost-13-énoïque pour la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase et 0,4 x 10 ^ M (suivant la méthode de E. 'Ânggârd 15 et B. Samuelsson décrite dans Arkiv. For. Kemi, 25, 293, 1966). En outre, les composés de formule fil}- dans laquelle la for- ™" ^ q.q.. û: 20 possèdent une activité sélective sur les contractions de l'utérus. Par exemple, l'utérus d'une rate porteuse de petits et à terme est contracté respectivement par 1,8 mg/kg d'acide 15-hydroxy-prost-13-énoïque et 6 jig/kg de prostaglandine E^ (expérience faite suivant la technique de Magnus). 25 On administre généralement les composés (II) avec des pros- taglandines connues dans un rapport molaire de 200 à 500/1, par voie intraveineuse, pour prolonger les activités des prostaglandine s . Lorsqu'on les utilise comme agents de contraction utérine, leur dose quotidienne totale parentérale pour des femmes encein-30 tes à terme est de 50 à 13.0 mg environ. Suivant le procédé, de l'invention, on prépare les dérivés de l'acide 15-oxoprost-13-énoïque (I) en faisant réagir un dérivé 1-formyleyclopentane ou 1-formylcyclopentène de formule : 1 CHO A-R 71 33684 3 2106631 10 15 20 25 30 où R2, A et la formule sont tels que définis ci-dessus avec un composé phosphorane de formule : ^ (R4K P - CH - C - R1 (IV) 3 i! o T-,1 ' . 4 ou R est tel que defxni cx-dessus et R représente un hydrocarbure, puis, si on le désire, en hydrolysant le produit réactionnel. On effectue avantageusement le procédé de l'invention en mettant en contact les dérivés 1-formylcyclopentane ou 1-formyl-cyclopentène avec le composé phosphorane (IV) dans un rapport molaire de 1/environ 1 à 10 en présence d'un solvant organique inerte. Le composé (IV) est souvent dénommé "réactif de Witting" 4 et le groupe R dans la formule (IV) est avantageusement un groupe aryle, par exemple phenyle, ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle et n-butyle. Comme solvant, on peut utiliser tout solvant organique inerte, sans limitation, couramment utilisé dans une réaction de Witting. Des exemples de tels solvants ccniprennnent les éthers tels que le diéthyl éther, le tétrahydrofurane et le dioxane ; des hydrocarbures comme le benzène, le toluène et l'hexane ; des dialkyl sulfoxydes comme le diméthyl sulfoxyde ; et les hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane et le chloroforme. La température réactionnelle n'est pas critique et on effectue généralement la réaction de 0°C à la température de reflux du solvant utilisé. La durée réactionnelle varie principalement en fonction de la température de la réaction et du type de réactif. Elle est généralement de plusieurs heures à plusieurs jours. A la fin de la réaction, on sépare le produit réactionnel du mélange par des moyens classiques. Par exemple, on peut le séparer par distillation du solvant hors du mélange réactionnel. On peut éventuellement purifier le produit brut obtenu par des moyens classiques, par exemple par chromâtographie sur colonne ou en couche mince. 35 3 Lorsque le groupe R dans la formule (I) est le groupe tëtrahydropyranyle, on peut éventuellement l'éliminer en traitant le composé (I) avec une solution faiblement acide. Comme solution acide, on peut utiliser toute solution d'à- 71 33684 4 2106631 cide organique telle qu'une solution des acides formique, acétique, propionique, butyrique, oxalique, malonique ; et toute solution d'acide minéral dilué telle qu'une solution d'acide chlorhydrique ou sulfurique dilué. Comme solvant, on peut utiliser tout solvant 5 inerte tel que l'eau, les alcools comme le méthanol et l'éthanol, les éthers comme le tëtrahydrofurane et le dioxane, et .les mélanges d'eau et de solvants organiques précités. La température réactionnelle n'est pas critique et elle varie généralement de la température ambiante à la température de reflux 0 du solvant utilisé. La durée réactionnelle varie principalement en fonction de la température réactionnelle et du type de réactif. Elle est généralement de l'ordre de 10 heures. A la fin de la réaction, on sépare le produit réactionnel du mélange par des moyens classiques. 5 Par exemple, on extrait le mélange réactionnel avec un solvant approprié et on lave l'extrait avec de l'eau. On sèche et on distille le solvant. On peut purifier le produit brut par des moyens classiques tels que chromâtographie sur colonne ou en couche mince. Lorsqu'on effectue l'étape d'élimination en milieu acide fort, 0 il se produit une réaction de déshydratation en même temps que la réaction d'élimination. 2 On peut hydrolyser les composés esters de formule (I) où R est un groupe alkyle par des moyens classiques pour obtenir le dérivé acide carboxylique de formule (I) où R .est un atome d'hy-5 drogène. Par exemple, on traite les dérivés esters avec un acide minéral comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfùrique ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux comme les hydroxydes de sodium, de potassium ou de baryum, en présence d'eau ou d'alcools aqueux comme le méthanol aqueux et l'éthanol aqueux 0 ou les éthers aqueux comme le tëtrahydrofurane aqueux et le dioxane aqueux. Les composés (III) utilisés comme produits initiaux sont nouveaux. On peut les préparer suivant le schéma réactionnel suivant : 5 (l) Préparation du l-hydroxy-2-formyl-3-(6-carboxsâhexyl) cyclo-pentane. - OH P. ^Acooch, ^M^COOCH^ réduction . . | I [I avec 1 'hydrure * ^(CEL)c-COOCH, (CHg)g-COOCH^ de bore sodium 71 33684 5 2106631 (brevet belge 678 729) dihydropyrane othp cqoch- (ch2)g-cooch- réduction avec y l'hydrure de bore sodium 10 15 20 25 30 35 othp ,ch2oh ' (ch2)g-cooh oxydation avec un sel complexe d'acide ehromique et de pyridine solution acide faible cho ch0) /--choo 2 6 OH, (ch2)g-cooch- . cho Acide chlorhydrique (ch2)6-cooh THP représente le groupe 2-tétrahydropyranyle. (2) Préparation du l-formyl-2-( 6-carboxylhexyl) cyclopentane, l-formyl-2-(6-carboxylhexyl)cyclopent-5-ène et l-formyl-2-(6-carboxylhexyl)cyclopent-l-ène. hc1 c00ch XTorr ^ 3, 1(ch2)62cooch3 (Demande de brevet néerlandais 6612693) ■(ch2)g-cooch. H 33684 6 2106631 ClCH„C00CoHt-.2 2 5 t-C4H9OK c00cohi_ 2 5 (ch2)6-cooch3 10 Acide P-toluène-sulf.oni.que. oh dans le benzène à reflux 15 20 >tv"° OH 00C„Hr- NaOH 2 5 (ch2)6-cooch3 Na0H^ ^^^VCOOH ' | 3 r—\ ^(ch2)6-cooh OH ûr^ jj ,jooc2h5 OH COOH' (CHo) ^-C00CHx . Pb(AcO)^ >/WCH0 2 6 3 _ CH0 *(CH2)6-COOH 25 30 CH,N (CH2)g-COOH - ml (CH2)6-COOH 35 Réduction catalytique, {5% Pd/C) ch2)6-cooch3 CHO (chgîg-cooch, a cho (CH2)g-COOH 71 33684 7 2106631 HC.1 CHO (CH2)g-COOH 10 15 - û CHO (CH2)g-COOH L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 20 acide 15-oxoprost-13-énoïque. Dans 20 ml d'éther, on dissout 500 mg de l-formyl-2-(6-car-boxylhexyl)cyclopentane et à la-solution,, on ajoute 900 mg de 2-oxoheptylidènetributylphosphorane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Après la fin de la réac- 25 tion, on distille le solvant et on chromatographie le résidu sur 15 g de gel de silice. On élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 5% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour recueillir 490 mg du produit désiré pur. 30 I.R. (film liquide)v maxcm ^ : 3 200, 1 710, 1 670, 1 630. UVx Ethanol ^ mp (£ = 15 700). max Spectre de masse M® : 322 (C^qH^O^) * 35 EXEMPLE 2 Méthyl 15-oxoprost-13~énoate et acide 15-oxoprost-13-énoxque. (1) Dans 300 ml de tétrachlorure de carbone, on dissout 1,1 g de l-formyl-2-(6-méthoxycarbonylhexyl)cyclopentane et à la 71 33684 8 2106631 solution on ajoute 17,3 g de 2-oxoheptyliâènetriphénylphos-phorane. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. A la fin de la réaction, on distille le solvant et on chromato-D graphie le résidu sur 30 g de gel de silice. On élue avec du benzène pendant un certain temps, puis avec du benzène contenant 2.% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 1,42. g de 15-oxoprost-13-énoate de méthyle. "L0 I.R. (film liquide)v maxcm 1 : 1 740, 1 626, 1 670, 1 693. UVX Ethano1 230 mu (e = 14 500) max Spectre de raasse M® : 336 (C^H^gO^) R.M.N. (CDCl^) ô : ppm. 3,66 (3H, singlet, -C00CIL) *-3 0 15 i 6,04 (1H, doublet, J = 16 cps, 20 H /■w 6,72 (1H, quartettej J = 4,16 cps. 25 (2) Dans 49 ml de méth.anols on dissout 500. mg du 15~oxoprost-13-énoate de méthyle obtenu ci-dessus et on ajoute goutte à goutte à la solution 100 mg d'hydroxyde de sodium dans 2 ml 30 d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 8 heures. A la fin de la réaction, on neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydriquè dilué. On extrait le mélange avec de l'éther et on lave l'extrait avec 35 de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On dis tille le solvant pour obtenir 450 mg d'une substance huileuse, On chromatographie l'huile sur 10 g de gel de silice. On élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 3% d'éther. On recueille les éluats avec 33684 9 2106631 le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 430 mg d'acide 15-oxoprost-13-énoïque. Le spectre d'absorption infra-rouge, le spectre ultraviolet et le spectre de masse du composé sont les mêmes que dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 Méthyl 15-oxoprost-ll,13-diénoate. Dans 150 ml de tétrachlorure de carbone, on dissout 520 mg de l-formyl-2-(6-méthoxycarbonylhexyl)cyclopent-5-ène et on ajoute au mélange 8,2 g de 2-oxoheptylidènetriphénylphosphorane. On chauffe le mélange à reflux pendant 24 heures. A la fin de la réaction, on distille le solvant et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice. On élue avec du benzène puis avec du benzène contenant 5% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour, recueillir 820 mg du produit pur désiré. I.R. (film liquide) v maxCm ^ : 1 740, 1 690, 1 665, 1 615, 1 590. UVA ^nano± 2g9 ^ ( £ = 19 00o) Ethanol max Spectre de masse JvP : 334 (Cg^H^O^) R.M.N-. (CDC1-,) : 3 3,68 (3H, singlet, -COOCH^) 0 6,10 (lHj doublet, J = 16 cps, H 6,20 (1H, singlet, large, ) H 7,29 (1H, doublet, J = 16 cps, EXEMPLE 4 Méthyl 15-oxoprost-8(12),13-diênoate. Dans 15 ml d'éther, on dissout 500 mg de l-formyl-2-(6-mé- 71 33684 10 2106631 thoxycarbonylhexy1)cyclop ent-1-ène et on ajoute au mélange 800 mg de 2-oxoheptylidènetriphénylphosphorane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. A la fin de la réaction, on distille le solvant et on 5 chromatographie le résidu sur 15 g de gel de silice.. On élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 3$ d'éther. On recueille les. éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 610 mg du produit pur désiré. I.E. (film liquide) v maxcm 1 : 1 745, 1 .685, 1 662, 1 625, 1 590. UVA Ethano1 302 mil (e = 9 25.0) max 15. 20 25 30 35 Spectre de masse m : 334 (C^H-^O^) R.M.N. (CDCl^) 6 : ppm. - 3,68 (3H, singlet, -COOCHJ ■«* o 6,05 (1H, doublet, J = 16 cps H O 7,55 (1H, doublet, J = 16 cps, ) EXEMPLE 5 Méthyl ll-(2-tétrahydropyranyloxy) -15-oxoprost-13.-énoate. Dans 10 ml d'éther, on dissout 650 mg de l-(2-tétrahydro-pyranyloxy)-2-formyl-3_(6-méthoxycarbonylhexyl)cyclopentane et on ajoute au mélange 820. mg de 2-oxoheptylidènetributylphospho-rane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4,5 heures. A la fin de la réaction, on distille le solvant. On laisse reposer le résidu pendant une nuit, en refroidissant, puis on le chromatographie sur 16 g de gel de silice. On élue avec de l'hexane pendant un certain temps puis avec de l'hexane contenant 80$ de benzène et enfin avec du benzène contenant 2% d'éther. On recueille les éluats avec les mélanges hexane/benzène et benzène/éther. On distille le solvant pour obtenir 614. mg du produit pur désiré. 71 33684 11 2106631 10 I.R. (film liquide) v max0"1-1 : 1 632, 1 680, 1 700, 1 746. R.M.N. (CDClj) T : ppm. H O àa 3,22 1H (d, dJ' = 16 cps, J" = 6) O 3,93 1H (d J' = 16 cps) «■w & Spectre de masse M : 436 (C^H^O,-) uyx Ethanol 226,5 mp (e = 13 000) max 15 EXEMPLE 6 Méthyl ll-hydroxy-15-oxoprost-13~énoate. Dans un mélange de 8 ml d'acide acétique, 4 ml d'eau et 7 ml de tëtrahydrofurane, on dissout 150 mg de méthyl ll-(2-tétra-hydropyranyloxy)-15-oxoprost-13-énoate et on agite le mélange à 20 55-60°C pendant 5 heures. A la fin de la réaction, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant et on chromatographie le résidu sur 3 g de gel de silice. On élue avec du benzène un certain temps puis avec du benzène contenant 3% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 57 mg du produit pur. I.R. (film liquide) v maxcm 1 : R.M.N. (CDC1 ) t : ppm. 3 450 . (CD 6,32 3H (S) -C00CH3 # : Spectre de masse M^ : 352 (G21^36^4' UVA EtharLo1 225 nui (e = 12 000) max EXEMPLE 7 Acide ll-hydroxy-15-oxoprost-13-énoïque. Dans un mélange de 25 ml de tëtrahydrofurane, 8 ml d'eau 71 33684 12 2106631 10 15 20 25 30 35 et 400 mg d'hydroxyde de potassium, on dissout 230 mg de méthyl ll-hydroxy-15-oxoprost—13-énoate et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit. A la fin de la'réaction, on ajoute de l'eau et de l'acide acétique au mélange et on extrait le mélange avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant et on chromatographie le résidu sur du gel de silice. On élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 25 à 50$ d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour donner 89 mg du produit pur désiré. I.R. (film liquide) v maxcin 1 : 1 700, 3 400. UVX Etnano1 221 mu (e = 11 000.) max Spectre de masse : 338 (C^qH^O^) EXEMPLE 8 Acide ll-(2-tétr.ahydropyranyloxy) -15.-oxoprost-13-énoïque. Dans 5 ml d'éther, on dissout 15.0 mg de l-(2-tétrahydro-pyranyloxy)-2-formyl-3-(6-carboxylhexyl)cyclopentane et on ajoute à la solution 210 mg de 2-oxoheptylidènetributylphosphorane. On agite le mélange à la température ambiante, pendant 5 heures. A la fin de la réaction, on distille le solvant et on chromatographie le résidu sur 3g de gel de silice. On élue avec du benzène pendant un certain temps, puis avec du benzène contenant 3 à 30$ d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 87 mg du produit pur désiré. I.R. (film liquide) v maxcm 1 : 1 700 Spectre de masse. : 42.2. (^25^42^5^ UVA Ethanol 225 mv (e = 12 000) max EXEMPLE 9 Acide ll-hydroxy-15-oxoprost-13-énoïque. Dans un mélange de 8 ml d'acide acétique, 4 ml d'eau et 7 ml de tëtrahydrofurane, on dissout 15.0 mg d'acide li-(2-tétra-nydropyranyl) -15-oxoprost-13.-énoïque et on agite la solution à 71 33684 13 2106631 55-60°C pendant 5 heures. A la fin de la réaction, on ajoute de l'eau au solvant réactionnel et on extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. 5 On distille le solvant et on chromatographie le résidu sur 2,5 g de gel de silice. On élue avec du benzène pendant un certain temps, puis avec du benzène contenant 25 à 50% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour recueillir 32 mg du produit pur désiré. 10 I.R. (film liquide) v maxGm ^ : 1 700, 3 400 UVx Ethano1 221 mp (e = 11 000) max Spectre de masse : 338 15 Bien entendu, l'invention n'est pas limitee aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. 71 33684 14 2106631 REVENDICATION S 1.- Composés de formule générale (I) A-COOR2 ou A represente un groupe alkylène à chaxne droite ou ramifiée 1 ayant 1 a 10 atomes de carbone, R represente. un groupe alkyle à 10 chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 5 atomes de carbone et la formule : (CY » ^ represente un groupe cycloperitylene ou cyclopenteny-15. lène choisi parmi ceux de formule , a d a -a. où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydro-pyranyle. 20 2.- Composés suivant la revendication 1,. caractérisés en ce que A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou rami-fiée ayant 4 à 8 atomes de carbone et R représente un groupe alkyle -à chaîne droite ou ramifiée ayant 3 à 7 atomes de carbone 3.- Composés suivant la revendication 1 ou 2, et notamment: 25 le méthyl ll-hydroxy-15-oxoprost-13.-énoate ; l'acide ll-hydroxy-15-oxoprost-13-énoïque ; l'acide 15-oxoprost-13.-énoîque ; le méthyl 15-oxoprost-13-énoate ; l'acide 15-oxoprost-ll,13.-diénoïque ; 30 le méthyl 15-oxoprost-ll,.13-diénoate ; l'acide 15.-oxoprost-8(12.) ,13.-diénoïque ; le méthyl 15-oxoprost-8(12), 13.-diénoate. 4.- Procédé pour la préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 3j caractérisé en ce qu'on fait réagir un 35 dérivé 1-formylcyclopentane- ou 1-formylcyclopentène de formule -C0.0R2 71 33684 15 2106631 2 ou R a A et la formule 10 2Q ... :£îi sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé phosphorane de formule 4 ® © 1 (R), P - CH - C - R1 3 II O -.1 4 ou R est tel que défini dans la revendication 1 et R est un hydrocarbure, et éventuellement on hydrolyse le produit réactionnel. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on met en contact le dérivé 1-formylcyclopentane ou 1-formyl-cyclopentène avec le composé phosphorane dans un rapport molaire de 1/environ 1 à 10 en présence d'un solvant organique. 6.- Procédé suivant la revendication 5S caractérisé en ce que le solvant est l'éther ou le tétrachlorure de carbone. 15 7.- Procédé suivant l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température allant de 0°C à la température de reflux du solvant utilisé. 8.- Procédé suivant l'une des revendications 4 à 7s carac- 25 4 térisé en ce que R est un groupe phényle ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe alkyle est le n-butyle, 10.- Médicaments notamment pour supprimer les contractions de l'utérus, caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un composé suivant l'une des revendications 1 à 3.