la présente invention concerne de nouveaux composés de formule générale x R/ R \ 1 1 6 Ar - C - CH - CH2 - N - Y. R2/r3 • E7 dans laquelle Ar est un radical phényle ou naphtyle, X est un atome d'oxygène ou un groupe hydroxyle plus un atome d'hydrogène, Y est un groupe alkylène contenant 1 à .4 atomes de carbone et éventuellement substitué, R^ est un groupe aïyloxy, acyloxyalkoxy, acylamino ou acyl-alkylamino (-N(alkyl)(acyl)), R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire, R^'est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire ou un groupeacyle et R^, R^, Rg et R^, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, alkoxy de bas poids moléculaire, acyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro, alkyle de bas poids moléculaire, halogénoalkyle de bas poids moléculaire, comme par exemple trifluorométhyle, et alkylthio de bas poids moléculaire, les groupes acyle dérivant d'acides gras à 2-10 atomes de carbone saturés ou non saturés, à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitués par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, des groupes hydroxy acylés, des groupes oxo, des groupes alkoxy de bas poids moléculaire ou des radicaux phényle, les radicaux phényle pouvant aussi être substitués par des groupes alkyle à 1-6 atomes de carbone, des groupes alkoxy à 1-6 atomes de carbone, des groupes hydroxy ainsi que des atomes d'halogène, d'acides benzoïques éventuellement substitués une ou plusieurs fois par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, des groupes hydroxy acylés, des groupes alkyle de bas poids moléculaire ou des groupes alkoxy de bas poids moléculaire, ou de demi-esters aliphatiques de bas poids moléculaire de l'acide carbonique, ou du demi-ester phénylique de l'acide carbonique, ainsi que les sels, les isomères optiquement actifs ou les diastéréo-isomères de ces composes. Comme substituants du groupe Y, on peut mentionner par exemple: les atomes d'halogène, les groupes hydroxy, les groupes alkoxy de bas poids moléculaire et les groupes acyloxy. le groupe Y peut être à chaîne droite ou ramifiée et il peut être saturé ou non saturé. En particulier, Y désigne le groupement 70 45775 2 2081381 -CH- ou -CH-CEL- ou -C=GH- ou -CH-CH- l i ^ i il R' R' R1 . R' OH où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Pour tous lesgroupesacyle de la présente demande, la définition donnée 5 ci-dessus est valable. lorsque les groupes acyle dérivent d'un acide gras tel que sus-indiqué, qui est substitué par un radical phényle (comme par exemple l'acide cinnamique, l'acide cc-méthyl-cinnamique ou l'acide cx-éthyl-cinnamique), ce radical phényle peut aussi être substitué par des groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, en particulier des groupes méthyle, par des groupes alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, en particulier des groupes mfthoxy, par des groupes hydroxy ainsi que par des atomes d'halogène, en particulier des atomes de chlore et de fluor . - . 15 les groupes alkyle formant à eux seuls un substituant ainsi que les groupes alkyle ne constituant qu'une partie d'autres groupes composés (par exemple 3e.s groupes alkoxy) contiennent, sauf indication contraire, 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. De même, dans le cas des dérivés qui sont des demi-esters 20 aliphatiques de l'acide carbonique, il s'agit de dérivés dont le groupe alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone. Par groupes acylamino, on entend des groupes dans lesquels le deuxième atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote est remplacé par un groupe alkyle acyl 25 (-ffct ) •' alkyl les composés suivant l'invention sont actifs pharmacologiquement et pharmaceutiquement.leur spectre d'activité embrasse les effets, ântiphlogistique, analgésique, antipyrétique ,broncholytique et une action sur le coeur et la circulation du sang. En particulier, on observe, à côté de l'action sur le coeur et la circulation du sang une forte action "antiphlogistique, comme par exemple pour les composés dans lesquels R^ est un groupe acylamino. Ont également une fo'rte action antiphlogistique les composés dans jçj-lesquels le groupe acyle du radical R^ dérive d'un acide'non saturé, ainsi que les composés dans lesquels Y est substitué par un groupe hydroxy.. On constate également une action ant iphlogistique très marquée dans le cas des composés , dont par exemple l'un des radicaux Rg 70 45775 3 20&1381 ou est un groupe hydroxy et est placé notamment en position para. D'autres composés ont une action broncfoolytique et agissent sur le coeur et la circulation du sang et présentent en outre un effet anti-phlogistique, bien que le plus souvent faible. Des exemples de tels com-5 posés sont, entre autres, des composés dans lesquels est un groupe acyloxy. Pour préparer les composés suivant l'invention, on peut, par exemple, de façon connue en soi, a) faire réagir avec du formaldéhyde ou des substances libérant du for-10 maldéhyde un composé de formule générale R, OR. 1 \ » i 4 Ar - C - CH0 II l 2 R2 R3 15 ainsi qu'un composé de formule générale fi. \5 R6 M - Y III R7 20 les symboles Ar, Y ainsi que R^ à R^ ayant les significations sus-indiquées, ou b) faire réagir avec un composé de la formule générale III un composé de formule générale ^ 0 ra 1 « 14 25 Ar - C - C = 0Ho IV i ^ R2 ou bien la base de Mannich correspondante de formule générale 30 0 ra ^Rft 1\ Il |4 ^ « x Ar - C - CH - CE0 - ïï i ^ R2 R9 les symbole Ar, ainsi que R^ à R^ ayant les significations sus-indiquées et Rg et R^ représentant des groupes alkyle de bas poids 35 moléculaire ou formant ensemble un groupe cycloalkyle, ou c) faire réagir en présence d'une substance basique un composé de formule générale 70 45775 4 2081381 15 20 R 1 \ H \ 4 ^Ar - C - CH - CH0Z VI * 2 R2 R5 avec- un composé de formule générale R w ~Y 6 YI1 r7 les symboles Ar, X, Y ainsi que R^ à R^ ayant les significations sus-10 indiquées et Z et W étant toujours différents l'un de l'autre et désignant soit un atome d'halogène soit le groupe -NHR^, ou d) réduire la double liaison carbone-carbone dans un composé de formule générale • T> R/t TD A ,5 B* Ar C - 0 CE - N - Y R2^R3 R7 dans laquelle les symboles Ar, X, Y ainsi que ont les signi fications susindiquées, ou - e) dans un composé de la formule générale I, dans laquelle R^ est un groupe nitro et Ar, X, Y ainsi que ont les significations susindiquées, réduire au moins ce groupe nitro en groupe amino et l'acyler ensuite ou f) acyler au moins le groupe.R^ dans un composé de la formule générale I,dans laquelle. R^ est un groupe oxy, oxyalkyle, âmino ou monoalkyl-amino et les autres symboles Ar, X, Y ainsi que Rg-Rr-. ont' les significations susindiquées, et éventuellement réduire dans les composés obtenus un ou plusieurs groupes oxo en groupes hydroxy et/ou,éventuellement, acyler d'autres groupes oxy ou amino. les composés obtenus peuvent être transformés en les sels correspondants suivant cLes méthodes connues, les anions à employer pour former ces sels sont les restes d'acides connus pour cet usage et thérapeutiquement utilisables. . le procédé a) est,réalisé le plus souvent dans un domaine de températures allant de 20° à 150°C. Comme solvants, on peut employer, par exemple, les alcools, le dioxanne, l'acide acétique glacial etc. . le procédé b) est réalisé en général, lorsqu'on emploie une 70 45775 5 2081381 cétone non saturée, à des températures comprises entre 0° et 80°C, dans un solvant inerte, par exemple l'éther, l'acétone, le dioxanne ou le chloroforme, alors que, lorsqu'on emploie la base de Mannich V correspondante, la température de réaction est comprise entre 30° 5 et 120°C et on utilise, comme solvants, par exemple, l'eau, le mélange alcool-eau ou un système à deux phases tel/;ue le système eau-benzène ou eau-toluène. Le procédé c) est réalisé dans un domaine de températures allant de 20° à 140°C, dans un solvant ou un milieu de suspension, tel que 10 les alcools, l'éther, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde etc. . Gomme substances basiques, on peut citer : les alcoolates alcalins, les amidures alcalins, les carbonates alcalins, les aminés tertiaires etc . . La réduction de la double liaison carbone-carbone, suivant le 15 procédé d), est réalisée avantageusement dans un solvant organique usuel, par hydrogénation, en présence de catalyseurs au platine, par exemple le platine, l'oxyde de platine, le platine sur charbon etc., à une température légèrement élevée. En général, on a recours à un domaine de températures allant de 30° à 70°C. Sont particulièrement 20 favorables des températures comprises entre 30° et 50°C. la pression, sous laquelle l'hydrogénation esi; effectuée, peut être comprise entre la pression normale et environ 20 atmosphères effectives; la pression normale suffit généralement. Le solvant employé est de préférence polaire. On hydrogène jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène 25 nécessaire pour saturer une double liaison ait été absorbée, la réduction suivant le procédé e) peut être effectuée, par exemple, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, l'oxyde de platine, le nickel de Raney etc., à des températures comprises entre 20° et 100°C et sous la pression normale, dans un solvant, 30 comme par exemple les alcools, le mélange alcool-eau ou l'acide acétique glacial, ou par l'hydrogène naissant (zinc/HCl, fer/HCl). l'acylation des groupes oxy et/ou amino est effectuée de la façon habituelle par réaction avec un acide correspondant ou un dérivé fonctionnel de cet acide, tel qu'un halqgénure, l'anhydride, l'amide, un 35 ester ou le cétène. la réaction peut avoir lieu avec ou sans solvant, à des températures comprises entre 0° et 300°C. Si l'on utilise les acides libres, les températures sont le plus souvent supérieures à 100°C. Comme solvants, conviennent, par exemple, les alcools, les hydrocar- 70 45775 2081381 bures aromatiques, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, les éthers aliphatiques, le diméthylsulfoxyde, lescétoiles aliphatiques, la N-méthyl-pyrrolidone, le sulfolane etc. . Parfois, il est recommandé dans ce procédé d'ajouter des substances basiques telles que des hydroxydes 5 alcoolates, carbonates ou acétates alcalins ou alcalino-terreux, des aminés tertiaires, la pyridine etc. . Toutefois, lorsqu'on emploie les cétènes, les esters et lep acides libres, les substances basiques ne sont plus nécessaires. Suivant leur position dans la molécule, les groupes oxy ou amino 10 ont des réactivités différentes» De ce fait, une acylation sélective est possible, les groupes amino aromatiques sont acylés le plus facilement. 1'acylation sélective de ces groupes amino peut être obtenue, par exemple, par réaction avec des quantités équimolaires de chlorure d'acide ou d'anhydride dans un solvant inerte, par exemple l'éther, 15 l'acétone, le diméthylformamide etc., avec ou sans additiond' une quantité équimolaire d'une substance se combinant avec les acides,, par exemple la pyridine, la triéthylamine etc., à des températures basses, par exemple comprises entre 0° et 20°C. les groupes amino aromatiques, et les groupes hydroxy aromatiques 20 sont acylés, par exemple, avec la quantité calculée de chlorure d'acide, en présence d'un hydroxyde alcalin aqueux, à une température de 0° à 30°C, ou avec la quantité équimolaire de chlorure d'acide ou d'anhydride, dans un solvant, par exemple l'éther, le. dioxanne, le diméthylformamide, en présence d'un excès d'agent se combinant avec les acides, par exemple 25 la pyridine, la triéthylamine, à des températures basses, par exemple comprises entre O0 et 30°C. Dans des conditions moins douces, on peut alors aussi acyler des groupes oxy, qui ne sont pas aromatiques. On emploie alors, par exemple, un excès de chlorures d'acides ou d'anhydrides, dans un solvant, comme, 30 par exemple, le dioxanne, le chloroforme, en présence d'un excès d'agents se combinant avec, les acides, par exemple, la pyridine, la triéthy1-amine ou la pyridine,comme solvant, ou bien sans solvant,à une température relativement élevée^avantageusement comprise entre 40° et 140°C. la réduction des groupes oxo peut être effectuée par l'hydrogène, 35 en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, l'oxyde de platine, le nickel de Raney, à des températures comprises entre 20° et f00°C et sous une pression de 1 à 50 atmosphères, dans un solvant, tel que l'alcool, l'acide acétique glacial etc.. Comme agents réducteurs chimi 70 45775 7 20 8 T 3 81 ques, conviennent les hydrures, en particulier les hydrures alcalins, et les hydrures alcalins complexes, comme par exemple le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium etc., ou encore les alcoolates, comme par exemple 1'isopropylate d'aluminium. Comme sol-5 vants-, on peut citer, par exemple, l'eau, les alcools et l'éther; la température deiréductxon est généralement comprise entre 0° et 150°C. Les composés obtenus, qui contiennent des atomes de carbone optiquement actifs et qui sont généralement produits à l'état de racémates, peuvent être dédoublés en les isomères optiquement actifs, 10 de façon connue en soi, par exemple au moyen d'un acide optiquement Il est cependant également possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou bien diastéréoisomères, ce qui permet d'obtenir, comme produit final, à l'état pur, une forme 15 optiquement active ou une configuration diastéréoisomère correspondantes. Les substances de départ pour le procédé f) peuvent par exemple être obtenues suivant les procédés décrits dans le brevet belge 630 296 ainsi que suivant les procédés indiqués dans les brevets belges 730 433 et 733 213 et dans le brevet espagnol 355 604. Les substances de départ, qui sont utilisées pour le procédé d), peuvent être obtenues, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale actif. 20 R. X II 25 \ Ar - C - CH2 - CHO ou de l'enolate alcalin correspondant (formé'à partir de l'acétophénone correspondante et du formiate d'éthyle en présence de sodium) avec un composé de formule ou- de l'énolate dans un solvant (eau, alcools). 55 PROPRIETES PHARMAC0L0GIQUES On recherche les effets pharmacologiques des composés suivant 1 invention, par exemple, en utilisant les méthodes normalisées usuelles suivantes : 70 45775 8 2081381 1.- Action antiphlo^istique On contrôle l'action . antiphlogistique des composés revendiqués sur l'oedème provoqué par la carraghénine de la patte du rat, conformément à la méthode de Domenjoz et collaborateurs (Arch. exp. 5 Pharm. Path. 230 (1957) 325). Bans cet essai, les composés ont une forte action anti-inflammatoire par administration par voie orale aux doses de 1 à 500 mg/kg. Les meilleurs de ces composés, à la dose de 3 à 10 mg/kg, inhibent l'oedème à 50%. 10 Pour juger de l'action, on peut la comparer à celle de 1' antiphlogistique connu qu'est le salicylamide, qui ne fait preuve d'une activité correspondante qu'à une dose nettement plus élevée, si on le compare à la plupart des composés revendiqués. 2.- Action sur le coeur et la circulation du sang 15 Les composés revendiqués sont essayés sur le coeur isolé du cobaye suivant la méthode de langendorff (Pfliiger's Arch. 6j[ (1895) 291), en ce qui concerne leur activité relativement au débit coronaire, à l'effet inotrope et à la fréquence du coeur. On expérimente aussi ces composés sur le chien-subissant sous narcose une thoracotomie. 20 Cet essai permet, au moyen d'une mesure du flux et d'une mesure de la pression électromagnétiques à l'intérieur des compartiments du coeur, de déterminer des paramètres essentiels de l'activité cardiaque et de l'activité circulatoire. Dans l'essai; sur le coeur de Langendorff, les composés con-25 sidérés .provoquent, dans un domaine de .doses de 5 à 500/ug/coeur un .élargissement coronaire, avec augmentation simultanée de la force de contraction du coeur. Chez le chien sous narcose, les substances provoquent, dans un' domaine de doses de 0,01 à 5 mg/kg par voie intraveineuse,. ou bien de . 0,5 à 50 mg/"kg par voie orale, un^àugmentation 30 nette de la force de contraction du coeur qui est visible par l'augmentation du volume de sang traversant le coeur enui tersps donné efc du quotient dp/dt . Simultanément, il se produit une augmentation importante et persistante de l'irrigation du système coronaire. Les composés suivant l'invention convienn-ent donc pour améliorer aussi bien la puissance et 35 .le rendement que l'irrigation du coeur.On peut juger de l'efficacité en comparant à la papavérine, qui, par rapport aux composés revendiqués, possède une plus petite inotropie et une durée de l'effet produit beaucoup plus courte. 70 45775 9 208.1381 3.- Action bronchoLytique Le contrôle de l'action bronchospasmolytique est effectué sur la trachée isolée du cobaye suivant la méthode de Castillo et de Eeer (J. Pharm. Therap. 90 (1947) 104). Le principe de la méthode consiste 5 en l'affaiblissement ou bien l'augmentation d'un spasme produit par l'histamine par addition de la substance expérimentée. Dans cet essai, les composés suivant l'invention présentent une action bronchospasmolytique dans un domaine de doses de 2,5.10 ^ à 8.10 ^ g/ml de la solution expérimentée. Pour juger de l'action, on peut comparer 10 à la papavérine, qui, par rapport aux composés revendiqués,, possède une durée de l'effet produit considérablement plus courte. 4«- Toxicité La toxicité aiguë est déterminée d'après la méthode de Muier et T&inter (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 57 (1944) 261). Chez le rat, 15 elle est comprise, exprimée par la DL^q en mg/kg, entre 100 et 5000 mg/kg, pour, l'administration p* r la voie oracle. Chez la souris, elle est comprise, ex-primée par la DLj-q en mg/kg, entre 100 et 5000 mg/kg, pour l'administration par la voie orale, et entre 10 et 2000 mg/kg, pour l'administration par la voie intrapéritonéale . 20 DONNEES PHARMACEUTIQUES Les composés suivant l'invention conviennent pour la fabrication de compositions et de préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, comme substance active, un ou plusieurs des composés suivant l'invention, éventuellement en 25 mélange avec d'autres substances médicamenteuses pharmacologiquement ou pharmaceutiquement actives» La fabrication des médicaments peut être effectuée avec emploi des supports et additifs ou adjuvants connus et pharmaceutiquement usuels. De tels supports et additifs ou adjuvants sont indiqués, par 30 exemple, -dans l'Encyclopédie de la Chimie Technique de Ullmann, tome 4 (1953), pages 1 à 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tome 52 (1963), pages 918 et suivantes, H.v. Czetsch-Lindenwald, Adjuvants pour la Pharmacie et les Domaines connexes, ainsi que dans Pharm. Ind., fascicule 2, 1961, pages 72 et suivantes. 35 Des exemples de ces additifs et adjuvants sont la gélatine, le sucre de canne, la pectine, l'amidon, le tylose, le talc, le lycopode, la silice, le lactose, les dérivés de la cellulose, les stéarates, les émulsifiants, lesjhuiles végétales, l'eau, les mono- et polyalcools 70 '45775 10 .209:1381 pharmaceutiquement acceptables et les polyglycols commues polyéthylène glycols ainsi que leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou non saturés et de mono- ou polyalcools tels que les glycols, l'a glycérine, le 'diéthyl'ène glycol, 5 la pentaérythrite, la sorbite, la mannite etc., qui peuvent aussi éventuellement être éthérifiés, le benzoate de benzyle, le dioxolane, les formais de la glycérihe, les glycol-furols, le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les carbonates d'éthyle etc. . Il est. en outre également possible d'ajouter des agents de 10 conservation, des substances tampons, des agents de correction du goût, des anti-oxydants et des séquestrants (par exemple l'acide éthylène-diamine-tétracétique) et similaires. Comme anti-oxydants, on peut mentionner, par exemple, le métabisulfite de sodium et l'acide ascorbique, eticomme agents de 15 conservation, on peut citer, par exemple , l'acide sorbique, les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque et similaires. les médicaments obtenus, qui contiennent éventuellement, en dehors des substances actives suivant l'invention, d'autres substances médicamenteuses-, peuvent être administrés par la voie digestive, paren-20 térale, orale ou perlinguale, ou sous forme de pulvérisations ou aérosols. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Les indications des composés suivant l'invention sont notamment les suivantes : 25 En tant que médicaments anti-inflammatoires : polyarthrite chronique, toutes les maladies rhumatismales, inflammations post-traumatiques,. tuméfactions consécutives à des fractures, 30 thrombophlébites de toute forme (y compris post-opératoires), bursite, synovite, collagénoses. (polymyosite, périartérite), goutte. 35 • En tant que médicaments ayant une action sur la circulation du sang : insuffisance coronarienne/-angine de poitrine, 70 45775 2081381 infarctus du myocarde. En tant que médicaments broncholytiques : asthme bronchique, maladies bronchopulmonaires à composante asthmatique. 5 Les préparations pharmaceutiques contiennent en général de1 à 50% en poids du composant ou des composants pharmaceutiquement actifs. Les formes pharmaceutiques d'administration peuvent être les comprimés, les capsules, cachets, gélules, pilules, dragées, suppositoires, pommades et onguents, liquides ou aérosols. Comme liquides 10 onpeut mentionner : les solutions ou suspension huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions injectables aqueuses ou huileuses. On utilise de préférence les comprimés contenant de 5 à 100 mg de substance active ou les solutions contenant de 0,1 à 2,5% en poids de substance active. 15 Dans la dose unitaire du médicament, la quantité du composant actif suivant l'invention est, par exemple pour l'administration par la voie orale, de 50 mg, etjpour l'administration par la voie intraveineuse3 de 5 mg, ces quantités étant chaque fois évaluées en base libre. La dose unitaire peut être administrée une ou plusieurs fois par jour. 20 A titre d'exemples, on peut prescrire trois fois par jour 1 à 3 comprimés contenant 50 mg chacun de substance active, ou, dans le cas d'injection intraveineuse, une à trois fois par jour une ampoule de 2 ml contenant 5 mg de substance active. exemples de preparation des composes 25 exemple 1 1~P~ ^1 -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2)-amino~\-3-acétoxy-propiophénone ch^coc ch(oe)-^^> co-ch2-ch2-iïh-çh CH, 3 On fait bouillir à reflux pendant 2 h 17,8 g (0,1 mole) de 3-acétoxy-acétophénone, 3 g de parafornaldéhyde et 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 150 ml disopropanol, en ajoutant encore au bout d'une demi-heure 2 g de paraformaldéhyde. Le chlorhydrate précipite au cours du refroidissement. On le fait recristalliser dans le méthanol. f. 205-206°c. 30 35 70 45775 12 2081381 EXEMPLE 2 i-p-D -phényl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino~]-3-trim.éthylacétoxy-prbpio-phénone C% ^ 5 CH -C-COO CH(oh)- 5 1 ^—s, — CH^ . /'A- CQ-CH2-CH2-NH-CH •„ ch3 En opérant comme dans 1'exemple 1, on fait réagir 33 g (0,15 mole) 10 de 3-triméthylacétoxy-acétophénone, 5 + 2 g de paraformaldehyde et 28 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol. On fait recristalliser dans l'éthanol le chlorhydrate obtenu. E. 199-200°C. EXEMPLE 3 1 5 l-(3- ^1-phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino] -3-oenanthoyloxy-propiophénone CH3-(CH2)5-C00^ CH(0H)- 25 X / GO - :0Ho - CH0 - ÏTH - CH \ / d. d | 20 ' CH5 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 37,6 g (0,15mole) de 3-oenanthoyloxy-acétophénone, 5 + 2 g de paraformaldéhyde et 28 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol. On fait recristalliser le chlorhydrate obtenu dans l'éthanol. P. 168-170°C. EXEMPLE 4 1-|3-\J -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-aminoJ -3-ï-ehloro-butyryloxy)-propio-phénone 30 GI-(CH2)5-COO ,ÇH(0H)- ' A~^\_C0 - CH2 - CH2 - NH - CH ' ~ CH, On fait chauffer à reflux pendant 3 h 24,5 g (0,1 mole) de 3-(îf -chloro-butyryloxy)-acétophénone, 6-g de paraformaldéhyde et 18,7 g 35 (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant 2 gouttes d'acide acétique glacial. Durant ce chauffage, on ajoute encore, toutes lés heures, 6 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation, on traite le résidu successivement 70 45775 13 2081381 10 15 20 avec de l'éther et avec de l'eau et on fait recristallisei/Le chlorhydrate résiduel dans le mélange isopropanol/méthanol. F. 181-182°C. EXEMPLE 5 1-P-L1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino3 -4-(^-chloro-butyryloxy)-propjqphénone ' >—«. ci-(ch2 )3-coo-// \V- co - CH2 - CH2 - NII - CH W " . | ch3 On fait réagir puis traite de la même manière que dans l'exemple 4 un mélange de 24,5 g (0,1 mole) de 4-(-chloro-butyryloxy)-acétophénone, 3 x 6 g de paraformaldéhyde et 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol + 2 gouttes d'acide acétique glacial. On fait recristalliser le chlorhydrate obtenu dans 1'isopropanol. P. 175-176°C. EXEMPLE 6 l-(3-|j -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-aniinoli-3-niéthoxyacétoxy-propiophénone ch3o - CH2coo . . ch(OH)^3 • vy- co - CII2 - C1I2 - NH - ÇH ch3 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 32 g (0,158 mole) de 3-méthoxyacétoxy-acétophénone, 6 + 3 g de paraformal-^ déhyde et 28,8 g (0,158 mole) de chlrhydrate de 1-noréphédrine dans 150 ml d'isopropanol.On fait recristalliser le chlorhydrate dans l'éthanol. F. 188-189°C. EXEMPLE 7 l_j3_[ -j -phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2)-âminoJ -3-diphénylacétoxy-propiophénonç 30 f\ ■ ^ )=; /ch - °°\ - ch(oh)/\> 35 \ / // Y>- co - cn2_ - cn2 - nh - cil ch3 BAD ORIGINAL 70 45775 208.138.1 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 61 g (0,185 mole) de 3-diphénylacétoxy-acétophénone, 6 + 3 g de paraformaldéhyde et 34,6 g (0,1-85 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 220 ml d'isopropanol. On fait recristalliser le chlorhydrate 5 obtenu dans ie méthanol. P. 190-195°C. EXEMPLE 8 - l-(3-[ 1 -phényl-1-hydroxy-propyl- ( 2 ) -amino] -2- ( 4-anisoyloxy)-propio-phénone ch3 0-—(f \\—coo /—-x 1 . " \=/ \ - ch(OH)-^\\ Ô- ù n^v- co - ch2 - cii2 - nh - cîi .-cil, En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 25 g (0,092 15 mole) de 2-( 4-anisoyloxy)-a.cétophénone, 3 + 3 g de paraformaldehyde et 15,7 g (0,084 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 60 mld'iso-propanol. On fait précipiter le chlorhydrate avec 100 ml d'acétone et on le fait recristalliser dans le méthanol. F. 183-185°G. 20 EXEMPLE 9 " l-(3- Jj -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoj -3- ( 3-anisoyloxy) -propiophénone P-°00\ ÇH(OH)- CH3 0 . /7~\\ I // \\— co - ch, - cii2 - NH - ch 25 W I 30 cii3 En opérant comme'dans l'exemple 1, on fait réagir 25,8 g (0,1 mole) de 3-(3-anisoyloxy )-acétophénone, 3 + 2 g de'paraformaldéhyde et 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 150 ml d'isopropanol. On fait recristalliser le chlorhydrate obtenu dans le méthanol. P. 193-194°C. EXEMPLE 10 1-|3- jj -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2) -amino] -3,5-diacétoxy-propiophénone 35 ch3 coo, ch(oh)/^ 0 - cii2 - ch2 - n1i - ch I ch3coo' ch3 BAD original 70 45775 15 2081381 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 23,6 g (0,1 mole) de 3,5-diacétoxy-acétophénone, 3 + 2 g de paraformaldehyde et 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 50 ml d'isopropanol. On fait recristalliser le chlorhvdrate dans le méthanol. F. 204-205°C. EXEMPLE 11 1-P-jj -phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ-3-(2-acétoxy-éthoxy)-propio--phénone ch3 - coo - cii2 - ch20 \ cii(oh) ^ 1° fT~\ I W En opérant comme dans 1'exemple 1, on fait réagir 26,9 g (0,11 mole) de 3-(2-acétoxy-éthoxy)-acétophénone, 3 + 2 g de paraformal- 15 déhyde et 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 60 ml d1isopropanol. On fait recristalliser le chlorhydrate obtenu dans le méthanol. F. 184-186°C. EXEMPLE 12 20 "1 l-(3-[_1 -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )-amino J-1-acétoxy-propionaphtone-( 2) cïijcoo 25 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 33 g (0,145 mole) de 1-acétoxy-acétonaphtone-(2), 4,5 + 4,5 g de parafor-maldéhyde et 27 g (0,145 noie) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 30 100 ml d'isopropanol. On fait précipiter le chlorhydrate avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans 1'isopropanol. F. 177-178°C. EXEMPLE 13 l-(3- |jl -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoj -4-acétoxy-propionaphtone- ( 1 ) 55 . ch(oii)-^~^ co - cîi2 - cii2 - nh - ch I . ch3 « BAD ORIGINAL ; 11 k o-coch3 10 15 2081381 70 45775 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 36 g (0,158 mole) de 4-acétoxy-acétonaphtone-(1), 4,5 + 4,5 g de paraformaldehyde et 29,4 g (0,158 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol. On fait précipiter le chlorhydrate avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans l'éthanol. •• F. "191-192°C. • EXEMPLE 14 . l-(3-£j -phényl-1 -hydroxy-propyl- (2) -amino J-3-acétamino-propiophénone CHj CO-NH. ' CH(OH)-0 // \\-CO - ch2 - ch2 - nh - ch ch3 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 17,7 g (0,1 mole) de 3-acétamino-acétophénone, 3 + 1,5 g de paraformaldehyde et 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 50 ml d'isopropanol. On chasse le solvant par distillation et on fait cristalliser le chlorhydrate résiduel dans l'acétone. E.-180-181 °C. EXEMPLE 15 d, 1-p- [1 - ( 4-hydroxy-phényl) -1 -hydroxy-propyl- ( 2 )-amino'J -3- ( P, p-diméthyl-acryloylamino)-propiophénone ch3-ç»ch-c0-nii - ch(oh)- 25 3 \ / C°-CÎI2 -C1I2 -NII-CII ch3 On chauffe à reflux pendant 2 h 52 g (0,24 mole) "de 3-((3,{3-diméthyl-acryloylamino)-acétophénone, 7,8 g (0,26 mole) de parafor-maldéhjde et 40,6 g (0,2 mole), de chlorhydrate de d,1-4-hydroxy-noréphédrine dans 200 ml d'isopropanol. Ensuite, on chasse par dis- -tillation environ 100 ml d'isopropanol et on mélange le résidu avec 100 ml d.'acétone. On agite avec 200 ml d'eau le chlorhydrate qui a précipité, on le filtre sous vide, on le lave à l'acétone et on le fait recristalliser dans le méthanol. E-. 200°C. 20 30 35- BAD OBlGlNAL ? •" 70 45775 17 2081381 10 exemple 16 1- (3- [j -phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2 ) -andnoj -3- (P, f3-d iméthy 1-a.cry loy lamino ) -propiophénone. ch3-c=ch-co-nii ' ch(oh)-0 . ch3 'c0-ch2 -ch2 -nh-ch CII3 On chauffe à reflux pendant 6 h 21,7 g (0,1 mole) de 3-(P,P~ diméthylacryloylamino)-acétophénone, 3,9 g (0,13 mole) de paraformaldehyde et 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol. Après refroidissement, on mélange avec de l'éther et on fait recristalliser le chlorhydrate qui a précipité dans 1'isopropanol. 15 F. 164°c. exemple 17 l-(3- ( 1 -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -amino J-4- ( (3, p-diméthylacryloylamino ) -propiophénone ch, . • 2° CH3-Cdi-CO-M-fy CO-CH2 -CH2 -NH-CH CH3 . On chauffe à reflux pendant 6 h 21,7 g (0,1 mole) de 4~(P,P-diméthyl-acryloylamino)-acétophénone, 3,9 g (0,13 mole) de paraformal- 25 déhyde et 18,7 g (0,1 mole) de 1-noréphédrine dans 120 ml d'isopropanol. Après refroidissement, on agite avec de l'éther, on filtre sous vide le chlorhydrate qui a précipité et on le fait recristalliser dans le méthanol. f. 2î7-218°c. 50 exemple 18 d,l-|3-(j ~(4-hydroxy-phényl)-1 -hydroxy-propyl-(2)-aminoJ-4-(p, p-diméthylacryloylamino )-propiophénone CH, • CH(OH)-/f \)-OH ! - /r-^\ i 35 CH3-C=CH-C0-NH-// y—C0-CH2 -Clî2 -NH-CH - ch3 70 45775 18 208138-1 On chauffe à reflux pendant 2 h 21 ,7 g (0,1 înole). de 4-((3, (3-diméthyl^aCryloylamino')—acétophénone, 3,9 g (0-,1-J mole-)1 de paraf ormaldéhyde et 20,3g (0,1 . mole.).. de: chlorhydrate de d,l-4-hydroxy-norephédrine dans 150 ml d'isopropanol,.. Ensuite, on chasse 5 par distillation environ 100 ml d1isopropanol et on mélange le résidu avec 100. ml d'acétone. On agite ayec 200 ml d'eau le chlorhydrate qui a précipité on le filtre sous 'vide, on le lave à l'acétone et on le fait .recristalliser dans le méthanol. P. 210-211 °G. 10 EXEMPLE 19 1—13— |_1 -phényl-1 -hydroxy-propjrl- ( 2)-amino]-2-( (3, (3-diméthylacryloyl-amino)-propiophénone CH3-C=CïI-C0-NH i \ ' .ch(oh)- 15 30 ch3 ■ co-ch-, -ch2 -nh-ch I ch3 On chauffe à reflux pendant 6 h 16 g (0,074 molë) de 2-((3, (3-diméthyl-acryloylamin$-acétophénone, 2,9 g (0,096 mole) de paraformaldéhyde et 13,8 g (0,074 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédri-ne dans 50 ml d'isopropanol. Après ref-oidissement , on mélange avec de 20 l'éther et on fait recristalliser le chlorhydrate qui a précipité dans le méthanol. P. 218°C. EXEMPLE 20 d, l-f3- j~1 - ( 4-hydroxy-phényl ) -1 -propyl- ( 2 ) -aminoJ-4-carbéthoxyamino- 25 propiophénone ^ ch(oh)- - ch3 On chauffe à reflux pendant 3 h 62y1 g (0,3 mole) de 4-carbéthoxyamino-acétophénone, 11,7 g (0,39 mole) de paraformaldéhyde et 60,9 g (0,3 mole)-de chlorhydrate de d,l-4-hydroxy-noréphédrine dans 300 ml d'isopropanol. Le chlorhydrate précipite au cours du refroidissement et est recristallisé dans le méthanol. Rendement 19 g; P. 198°C. 35 70 45775 19 2081381 10 15 20 EXEMPLE 21 (3-(p-méthoxybenzylamino)-3-(5,3-diméthylacryloylamino)-propiophénone ch,-c = ch-c=0 l I CH3 iNII coch2 ch2 niicii2--^~~^—ocii3 On dissout en chauffant 31 g (0,1 mole) de chlrhydrate de p-diméthylamino-3-(3,3-diméthylacryloylamino)-propiophénone dans 120 ml d'eau + 40 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 13,7 g de p-méthoxybenzylamine dissous dans 40 ml d'éthanol. Au bout de 2 mn, une huilée sépare de la solution claire, qui est à une température d'environ 30°C.L'huile cristallise au cours de la nuit et on sépare les cristaux par filtration sous vide. Le produit brut est dissous à chaud dans peu d'éthanol ,est dilué avec la même quantité de méthanol et est refroidi, ce qui entraîne la cristallisation cë la base de Mannich. On répète deux fois encore cette purification, après quoi le produit obtenu est propre. F. 136°C. exemple 22 (2-phényl-éthylamino)-3-(3,3-diméthylacryloylamino)-propiophénone ch3-c = ch-c=0 ch3 nh 25 [ coch2 ch2 nhcii2 cii2 —^ ^ ■ On fait, réagir de la manière habituelle dans le mélange eau/éthanol 31 g (0,1 mole) de chlorhydrate de [3-diéthylamino-3-(3,3-diméthylaoyloylamino)-propiophénone. + 12,1 g de phénéthylamine. Au 30 bout de 5 h, on dilue avec de l'eau et on reprend par l'éther l'huile qui s'est séparée. La solution éthérée est lavée trois fois avec de l'eau. Dans la solution éthérée, la base de Mannich cristallise ensuite et on la fait précipiter dans le mélange méthanol-éther sus forme de fumarate. On fait recristalliser le fumarate dans 1'isopropanol + 35 l'éthanol. F. 100°C. ?Q 70 45775 208138î exemple 23 * |3-( 2-phényl-1-méthyl-éthylamino)-3- (3,3-diméthylacryloylamino-propio-phenone ch3-C = cii-c=--0 I t CH, CIîj coch2 chznii-ch--ch2 jj/ On réunit 31 g de chlorhydrate de (3-diméthylamino-3-■|q (3,3-diméthylacryloylamino)-propiophénone et 13,5 g d'amphétamine. Au bout de peu de temps, une huile se dépose. On reprend l'huile par l'éther, on dilue au méthanol et on précipite la base de -Mannich'-sous forme de fumarate. On fait recristalliser le fumarate dans le mélange méthanol-eau et dans le mélange .méthanol-éther. 15 E. 110°C. EXEMPLE 24 ' (3- [*2- ( 4-chlorophény 1 ) -1 -hydroxy-éthylaminoT-3- ( 3,3-diméthylacryloylamine ) CH^ -propiophénone l " : hç '= c - ch., 20 " , co(ch2 )2~nh-ch2-ch--• I oh 25 On agite à 50°C pendant 30 mn 31 g de chlorhydrate de (3- diméthylamino-3-(3,3-diméthylacryloylamino-propiophéhoné et 17 g de 2-(4-chlorophényl)-1-hydroxy-éthylamine dans un mélange eau-méthanol (2 : 1, 300 ml). On décante l'huile sirupeuse qui se séparé. La"solution éthérée de la base est ajoutée à 8 g d'acide fumarique" dans"1 50 ml d'éthanol. Le fumarate cristallise à l'état pur au bout de quelque temps. F. 139-140°C. EXEMPLE 25 (3- jj>-( A-r m éthylphényl)-1 -hydroxy-éthylaminoJ-3-(3,3-diméthylacryloylamino)-propiophénone Hc = c - ch .5 I " 1 35 co ch, oh ^ co(cii2 )2 -nh-ch2 - ch —^ c]]^ 70* 45775 " •ÎOai.SSI: 'On agite à 50°C pendant 30 mn-31 g de chlorhydrate de p-diméthylamino-3-0,3-dimé thylacr;,loylamino ) -pro.piophonone- et 15 g de 2-(4-méthyl-phényl)-1-hydroxy-éthylamine dans un mélange eau-méthanol (2 1, 300 ml). On décante l'huile qui se sépare et on 5 la dissout 'dans "l'é.ther. Çn ajoute cette solution éthérée de la base à une solution de 8 g d'acide fumarique dans 150 ml de méthanol. Le fumarate cristallise au bout de quelque temps et on le fait recristalliser dans le méthanol. F. 164-167°C. 10 EXEMPLE 26 p- j^2- ( 4-méthoxy-phényl )-1 -hydroxyéthyl-aminoJ-3- ( 3,3-diméthylacryloyl-amino)-propiophénone ch, ( OC - cil -- c - ch3 15 ïin l\coi ch2 )2 -nii-ch2-ch-q-och, oh On agite à 50°C pendant 30 mn 24 g de chlorhydrate de 20 p-diméthylamino-3-(3,3-diméthyl-acryloylamino)-propiophénone et 11 g de 2-(4-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-éthylamine dans 300 ml de mélange eau-méthanol (2 : 1). On décante l'huile qui se sépare et on 1a. dissout dans l'éther. On ajoute la solution éthérée de la base à une solution de 8 g d'acide fumarique dans 150 ml de méthanol. Le fumarate cristallise 25 au bout de quelque temps. F. 141-143°C. • EXEMPLE 27 P~ |2-(4-fluorophényl)-1 -hydroxyéthylaminoJ-3-(3,3-diméthylacryloylamino) -propiophénone 30 ch3 0 = c - ch = c - ch3 I nh 35 .. oh ^ ^)-co-ch2-ch2 -nii-ch2 -ch-^~^— f 8AD ORIGINAL ' 7 0 457 75 c ' "î'3'81 On/agite: à 50° C pendant '30 mn -31 -S de- chlorhydrate de p-diméthylamino-3—CBr3-diitéthyl-acryloyla:r;ino)-propiopîïéhone :et 16,5 g de 2- (4-flurophényl')-1 -hydroxy-éthylamine dans 300- ml de "mélangé -. eau-méthanol (2 : 1)v On décante pour isoler'l'huile qui ëest séparée 5 et on dissout 1a base dans l'éther." On ajoute la solution éthérée à une ■ . solution de 8 g d'acide fumarique dans' 150 ml de méthanol. le fumarate cristallise au bout de quelque temps." ■ F/ 148°C. ' EXEMPLE 28 10 (3- jj - ( 4-hydroxy-phényl-éthylamino] -3- ( 3,3-diméthyl-acryloylamino ) -propiophénone CII ! 3 O = C - CH = C - Clî3 15 " co(ch2 )2~nh-ch2-ch2~(/ On agite à 50°Q/pendant 30 mn 35 g de chlorhydrate de (3-diméthylamino-3-(3,3-diméthyl-acryloylamino)-propiophénone et 15 g de 2-(4-hydroxy-phényl)—éthylamine dans 300 ml de mélange eau-méthanol ' 20 (2 : 1). On sépare du solvant par décantation et on dissout la substance résiduelle solidifiée dans du méthanol. Dans cette solution, on précipite le fumarate au moyen d'acide fumariaue; et on fait recristalliser le fumarate dans le méthanol. P. 142-143°C. ' 25 BXEMP1E 29 d, l~p~ (_1 - ( 4-hydroxy-phényl) -1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoj -3-[3, (3-diméthyl-acryloylamino-propiophénone 30 CHo-C=CH-C0—NH. Cil ( OH )-/ x>—OH I X—\ [ CH^. / ^ —C0-CH2-CH2-NH-CII l3 35 BAO ORIGINAL v 70 45775 23 2081381 On hydrogène à la température ambiante et scus la pression atmosphérique 37,3 g de chlorhydrate de d,l-(3-{J - (4-hydroxy-phényl )-1 -hydroxy-propyl-(2}-aminoj-3-ïiitro-propiophéîione dans 250 ml de méthanol, en présence de 5 g de palladium/sulfate de baryum. Après absorption de 5 la quantité calculée d'hydrogène, on arrête la réduction, on enlève le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par distillation. Le chlorhydrate de d,l-(3-£l-(4-hydroxy-phényl)-1 -hydroxy-propyl-(2)-aminoj-3-amino-propiophénorve (F. 173-174°C) résiduel est recristallisé dans le méthanol. 10 On dissout dans 70 ml de diméthylformamide et 70 mli'acéto.ce 20 g de^bhlorhydrate de d,l-(3-jj-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2}-amino]-3-amino-propiophénone, que l'on fait réagir, après addition de 4,6 ml de pyridine, avec 6,7 g de chlorure d'acide j3, (3-diméthylacryli que, à la température ambiante. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de 15 d,l-(3-[l -(4-hydroxy-phényl)-1 -hydroxy-prcpyl-(2)-amino] -3-P» (3-diméthyl-acryloylamino-propiophénone, par addition de. 200 ml d'essence , se sépare sous forme d'une huile, qui cristallise par traitement avec 250 ml d'eau et qui est recristallisée dans le méthanol. F. 200°C. Le composé de départ est préparé comme suit : 20 On fait bouillir à reflux pendant 4 h 90,7 g de 3-nitro- acétophénone, 101,5 g de chlorhydrate de d,l-4-hydroxy-noréphedrine et 19,5 g de paraformaldéhyde dans 400 ml d'isopropanol. Le chlorhydrate de d, l-(3- [l - ( 4-hydroxy-phényl ) -1 -hydroxy-propyl-( 2 ) -aminoj -3-nitro-propiophénone (F. 195°C), qui précipite alors, est recristallisé 25 dans le méthanol. EXEMPLE 50 , d, 1—f3— jj - ( 4-hydroxy-phényl ) -1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoj— 5-acétoxy-propiophénone 30 ciî„coo ch(oh) -/ v-oh ■'M. 1 w ch3 55 On fait bouillir à reflux pendant 4 h 17,8 g (0,1 mole) de 5-acétoxy-acétophénone, 4 g de paraformaldehyde et 20,3 g (0,1 mole) de chlorhydrate de d,l-4-hydroxy-noréphédrine dans 150 ml d'isopropanol, en ajoutant au bout de 2 h 2 g supplémentaires de paraformaldéhyde. On 70 45775 24 2081381 20 30 chasse le solvant par distillation et on agite le résidu avec de l'eau et de l'éther. Le chlorhydrate qui est obtenu sous forme d'une huile est dissous dans l'isopropanol", précipité au moyen d 'éther et recristallisé dans l'éthanol. P. 173-Î74°C. 5 EXEMPLE 31 l-(3-£l-phényl-1-hydroxy-propyl-Ç 2)-aminoJ-3-p,p-diméthylacryloyloxy-propiophénone CHo-C=CH-C0Q Cll(011 I 1 CH^j ^ x>-C0-CH2-CÎÏ2-NH-CH ch On fait bouillir à reflux pendant 3 h 21,8 g (0,1 mole) de 3—(3, (B-diméthylacryloyloxy-acétophénone, 3 g de paraf ormaldéhyde et 15 r , ' 18,7 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-noréphédrine dans 100 ml d1isopropanol, en ajoutant au bout d'1 h 1,5 g supplémentaire de paraformaldéhyde. Le chlorhydrate précipite au cours du refroidissement et on le fait recristalliser.dans l'éthanol. F. 189-190°C. EXEMPLE 32 d, 1-r (3- £l - ( hydroxy-phényl ) -1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoj —3—P, diméthylaeryloyloxy-propiophénone . eiiu—c=cn-eoo. . " cn(oiï)- [ V ^ v=/ CH0 K y— CO-CH„~CK„-NH-CH 25 3 \_/ . « 2 ( ch3 On fait bouillir à reflux pendant 3 h 21,8 g (0,1 mole) de 3—P, (3-diméthylacryloyloxy-acétophénone, 3 g de paraformaldéhyde et 20,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate de d,l-4-hydroxy-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant au bout d'1 h 1,5 g supplémentaire de paraformaldehyde. - On chasse le solvant par distillation et on agite le résidu ^ .avec de l'-eau et de l'éther. Le chlorhydrate formé^d'abord huileux^se solidifie et est recristallisé dans 1'isopropanol. F. Î73-174°C. 70 45775 25 ' 2081381 exemple 55 d, 1-^-[l - ( 4-hydroxyphényl)-1 -hydroxyprepyl- ( 2 )-zminoj -3- ( 1^, {3-diméthylacryloylamino)-propiophénone ÇIU-.CCCI^)^ H3 c° ro H i " /—\ O—C0-CHo«CH~-N-CH-CH-/ ■ \ - ■ OH 10 On hydrogène avec 0,5 g d'oxyde de platine, à 30-40°C, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène, 7 g de d, l-p-^1 - ( 4-hydroxyphény3)-1 -hydroxypropyl- ( 2 ) -aminoj-3- ( P, (3-diméthylacryloylamino )-acrylophénone dans 100 ml d'acide acétique glacial. 15 On enlève le catalyseur par filtration, on. acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique, on fait précipiter le chlorhydrate avec de l'éther et on le fait recristalliser dans peu de méthanol. Rendement 5 g - ï. 200°C. La d,l-f3-jV-(4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl-(2)-aminoj-5-20 ((3, (3-diméthylacrylamino)-acrylophénone (substance de départ) est obtenue de la façon suivante: On mélange 22 g de 3-([3, {3-âiméthylacryloylg.iaino)-acétophénone dans 400 ml de dioxanne, à 30-40°C, avec 10 ml d'une solution xylénique à 33% de sodium finement divisé, cette solution étant ajoutée goutte à 25 goutte. On agite pendant 30 mn et ajqute ensuite goutte à goutte 8 ml de formiate d'éthyle. On agite ensuite à 20°C pendant encore 5 h au cours desquelles le précipité formé, qui est d'abord en grains fins, devient progressivement volumineux. On ajoute ensuite goutte à goutte 50 une solution de 20 g de chlorhydrate de 1-p-hydroxy-noréphédrine dans 50 ml d'eau, on agite pendant 1 h et on laisse reposer la nuit. Par addition d'acide acétique glacial, on amène le mélange.à pH 6, on ajoute 400 ml d'éther et on sépare 1a. couche aqueuse. On soumet la phase organique à une extraction en la secouant trois fois avec 10 ml 55 d'acide chlorhydrique concentré, puis encore deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées, tout en étant refroidies à 10-20°C, avec de l'hydrogénocarbo-nate de sodium. L'huile épaisse qui se sépare alors cristallise peu à 70 45-7 7 5 26 2 081381 15 peu par frottement. On filtre les cristaux.s6us vide, on dissout'la substance, solide dans peu d'acétone, on acidifie la solution.ave© de l'acide chlorhydrique isopropanolique et on la mélange avec- de l'éther jusqu'à commencement de trouble . le chlorhydrate cristallise lentemsr_J. p. 143-1 47° C. •: EXEMPLE 54 "" l-(3- [l-phényl-r-hydroxy^propyl-(2)..-àminoJ-5-cinnamoylamino-propiophénc:, 20 ^ ^)-CH=Cn-C-NII 10 • J=\ . . • CIï(OIlK tf \ C0CH2~™2~NII~^][ï ' CE 19,3 g de chlorhydrate de 1-J3- jj -phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2)-aminoj-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120'ml de diméthylf c:.-mamide et, après addition de 4,1 ml de pyridine,' sont mis à réagir à la température ambiante avec 9,8 g de chlorure d'acide"cinnamique dissous dans 25 ml d'acétone.. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de 1— (3— [j -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2)-amino] -3-cinnamoylaminô-propiophéno::-:. cristallise par addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3% et il est recristallisé dans le méthanol. F.122-127°C. .... EXEMPLE 55 ' 1-|3- jl -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoj -5- ( 4-méthyl-cinnâmoyla.mino ) -propiophénone , u /^\ il VCÏÏ--CIÏ-C-NII . CH(OH)- ( -CIÎ0—Nîi-CII À i . CHj 30 ' ' . 16,7 g de chlorhydrate de. l-(3-jjl-phényl-1 -hydroxy-propy 1- (2)-amino]-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide .et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 9 g de chlorure d'acide 4-méthylcinnamiaufe ^ dissous dans 25 ml d'acétone. 15 œn plus tard, le chlorhydrate de 1~P~ jj -phényl-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ-3-(4-méthyleinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3$ et est recristallisé dans l'éthanol contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique BAD ORIGINAL 25 10 15 20 30 35 70 45775 27 208î381 isopropanolique. F. 144°C, EXEMPLE 56 à, 1-(3- [l-(4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl-(2)-smino] -5-(4-méthylcinna-moylamino)-, ropiophénone 17,5 g de chlorhydrate de d,l-{3-£l-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxypropyl-(2)-amino]-3-araino-prcpiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 igl de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 9 g de chlorure d'acide 4-méthylcinnamique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de d,l-p~[l-(4-hydroxyphényl-1-hydroxypropyl-(2)-amino]-3-(4-méthylcinnamoylaaino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 mld'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3$ et est recristallisé dans 1'isopropanol contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique isopropanolique. F.186-187°C. EXEMPLE 57 d, l-p-[jl - ( 4-hydroxyphényl) -1 -hydroxypropyl- ( 2 ) -aminoj -5-cinnamoylamino-propiophénone 0 25 -CH=CK-C->;II /=\ / \—C 0 CI! 9 - CII0-H1- CII ■ x— CH3 17,5 g de chlorhydrate de d,l-(3-[l-(4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl-(2)-aminoj-5-amino-propiophenone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 8,3 g de chlorure d'acide cinnamique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de d, l-(3-£l - ( 4-hydroxyphényl)-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )-amino] -3-cinnamoyl-amino-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3$, est dissous 28 70 45775 2081381 dans. l'éthanol, est précipité avec de l'eau et est séché pendant 3 h à 70°G. F. H7-H8°C; EXEMPLE 38 d,l-(3-Q - ( 4-hydroxyphényl )'-1 -hydroxypropyl- ( 2 ) -aminoj-J- ( 4-chlorocinnamoylamino )-propiophénone - ; 0 ! , ■ v " > i i \ 'fi %• />-- C0CHo-Cilo-Nir-CII \ // £.--*• t CH 17,5 g de chlorhydrate de d,l-(3- [ï-( 4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl-(2)-aminoj-3-aminé-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 10,5 g de chlorure d'acide 4-chloroeinnamique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de d,l-(3- jj-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxypropyl-(2)-amincj-3-(4-chlorocinnamoylamino)-propiophénone. cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse diacide chlorhydrique à environ yfo et est reeristallisé dans l'isopropanol contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique isopropanolique. F. 160-162°C. EXEMPLE 39 l-(3- [l_-phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoJ-3- ( 4-chlorocinnamoylamino ) -propiophénone ' ' - . Cl-/ VCII=CH-C-NH . . ' • /=\ C0CH2-Crï2~nii-cii ttt r>rr cn3 16,7 g de 1-|3-Q-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec du chlorure d'acide 4-chloroeinnamique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de l-(3- [J-phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-aminoj-3-(4-chlorocinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition d'environ 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique àemiron % efc estjrecristallisé dans l'isopro- 15 20 30 35 ' ;• ■* . 29 _ 70 45775 208-1331 panol contenant peu d'acide chlorhydrique if3or.rqpanoliq.U-e. F. 10o°C. (avec décomposition ). EXEMPLE 40 ^ ' - 1—(3— -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )-aminoj-3-( 2-chlorocinnamoylamino)-propiophénone . . . c1 0 ' " . • • jQI1(0IT)- ^— c o en- c iî en i _ ~ j 10 • • • ' ' . • : cii3 16,7 g de chlorhydrate de X—(3— {j-phényl-1-hydroxy-propyl-(2) amino]-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml cfe diméthylfornid.mi de et, après addition de 4 ml de pyridine, sent iris à ïéagir alla tenç.eiat .ire ambiante crée duchlorure d'acide 2-chlorocinnamique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 1 5 mn, le chlorhydrate de 1-|3- [l-phényl-1-hydroxy-( 2 )-amino 3 -3-(2-chlorocinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 3^ et est recristallisé dans 1'isopropanol contenant peu d'acide chlorhydrique isopropanolique. F.142-146°C (avec décomposition). EXEMPLE 41 d,1-P- |T-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxypropyl-(2)-aminoj-3-(2-chlorocinna-moylamino)-propiophénone qj 25 CII=CH-C-NI1 o - h - /?=>. ÇIl(0Il)-^y-0H /"c0ch2"cîi2~nii~ci1 ■ ■ CIL .17,5 g de chlorhydrate de d,l-p-jj-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxypropyl-(2)-aminoJ-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec du chlorure d'acide 2-chlorocinnamique dissous dans 25 ml d'acétone .Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de d,l-P-Jj-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxypropyl-(^-aminoJ-3-(2 -chloro-cinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3$ et est recristallisé dans 1'isopropanol contenant peu d'acide chlorhydrique isopropanolique. F. 168-170°C. 30 70 45775 2081331 EXEMPLE 42 1-p- Q -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -amino ]-3- ( 3-né.thoxy cinnamoyl-amino)-propiophénone . OÇII 0 1 ■ cri^eii-c-Nii - ■ vv - Vcocji2-cii2-n]i-çii " ch 10 16,7 g de chlorhydrate de 1-|3- [j-phényl-1 -.hydroxy-propyl-(2)- aminoJ-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine,- sont mis à réagir à la température ambiante avec 9,8 g de chlorure d'acide 3-méthoxycin-namique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate 15 de l-(3- jj -phényl-1 -hydroxy-propyl- (2)-amino]-3-( 3-méthoxy-cinnamoy 1-amino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ .3%. ei; est recristallisé dans 1'isopropanol contenant de l'acide chlorhydrique isopropanolique. La solution est mise sous pression d'éther. E. 172-175°C. 20 EXEMPLE 43 d,l-(3- Jl -(4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl-(2)-amino]-3-(3-méthoxy-cinnamoylamino)-propiophénone 25 —ch=ch-c-^ - ' ch(0hj-^j>-0h c0cii2-ch2-1nïï--^ . .C1I5 17,5 g de chlorhydrate de d,l-(3- jj-( 4-hydroxyphényl)-1-hydroxy-30 propyl-(2)-amino]-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec du chirure d' acide 3-méthoxy-cinnâmique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de d,l-|3- jj-(4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl-(2)-amino^j-3-35 - (3-méthoxycinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 3$ et est recristallisé dans 1'isopropanol et l'acide chlorhydrique isopropanolique. La solution est mise sous pression d'éther. E. 193— 195°C. to 15 70 45775 31 2081381 EXEMPLE 44 d ,l-f3- jj - ( 4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl- ( 2 )-amino J-3- ( oc-méthylcinna-Koylamino)-propiophénone CH- Q . • , • i $ - » —CH—C*-—C - NH /=\ / | . cn(orO-\\ /)-0H C0Cïl2-C;T2--:\,iî"Cn / CH, 17,5 g de chlorhydrate de d, 1—(3— jl-'(4-hydroxyphényl)-1 -hydroxy-propyl- (2)-aminoJ-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition (te 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 9 g de chlorure d'acide cc-méthylcinnamique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de dl-[3-jî--(4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl-(2)-amino} -3-(a-méthylcinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3et est recristallisé dans 1 'isopropanol contenant de l'acide chlorhydrique isopropanolique. F. 178-180°C. 20 EXEMPLE 45 1—j3— jj -phényl-1 -hydroxy-propyl- (2) -amino] -3- ( 4-méthoxycinnamoylamino)-propiophénone O0 . . ' "cii=ck-c~nïi t / ^ : . )==. cii(oii)- -00CH2-CII2-ï-rtI-ciî .. • ôn9 J 30 16,7 g de chlorhydrate de l-(3-Q_-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)- aminoJ-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine,'sont mis à réagir à la température ambiante avec 9S8 g de chlorure d'acide 4-méthoxycinnami-que dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de 35 1- p- (j -phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoj -3-(4-méthoxycinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse cfecide chlorhydrique à environ 3ia et est recristallisé dans l'isopropanol et peu d'acide chlorhydrique isopropanolique. F.178--180°C. 10 15 20 50 55 70 45775 2081381 EXEMPLE 46 d >l-P-D ~(4-hydroxyphényl)-1-hydroxypropyl-(2)-amino] -5-(4-méthoxycinnamoylamino )- propiophénone 0 ,.0-( //-CH-CH- C -NH . , '/ \ > , \ '/ j CH(OH)-^ /)-OII C0CHo-CHo-NH-CH tS U j CIL. J/ 17,5 "g de chlorhydrate de d,l-P-jl-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino] -5-amino -3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température-ambiante avec 9,8 g de chlorure d'acide 4-méthoxycinnamique dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de d,l-p-jj-( 4-hydroxyphényl)-1 -hydroxypropyl- (2)-aminoj -3-(4-méthoxycinnamoylamino)-propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 5$ et est recristallisé dans 1'isopropanol et peu d'acide chlorhydrique isopropanolique. La solution est mise sous' pression d'éther et on la laisse reposer pendant plusieurs jours. F. 1 85--184°C. EXEMPLE 47 ' . [3- jj -phényl-1 -hydroxy-éthyl- ( 2) -aminoJ-5- ( (3, (3-diméthylacryloylamino ) -propiophénone T3 ' 25 . Ç0CH=C-CH5 _ ~ K H •// 0(CH2)oNH-Ç-Ç- • H I. Dn fait chauffer à reflux pendant 7 h 24 g (0,11 mole) de 5-(P,(3-diméthylacryloylamino)-acétophénone, 17,4 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-phényl-1-hydroxy-éthyl-(2)-amine et 5,6 g de paraformaldéhyde dans 70.ml d'isopropanol. On rend le milieu ammoniacal tout en refroidissant avec de la glace, on dilue à l'eau et on reprend la base par de l'éther. Après avoir séché la phase éthérée, on mélange celle-ci avec de l'essence. La base cristallise alors à l'état pur. On fait précipiter le fumarate dans l'éthanol. F. 174°C. 70 45775 2081381 EXEMPLE 48 P- [l -p-chlorophényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoj -3-(P,P-diméthylacryloylamino)-propiophénone C0C1I-Ç—CH-- . .I l . ■ llil CH., • en, ( }co-cv..-cii2-w-cn-ç-.xj \ // •**. Oïl -Cl 10 On fait chauffer à reflux pendant 6 h 22 g (0,1 mole) de 3-(P,p-diméthylacryloylamino)-acétophénone, 21 g (0,1 mole) de chlorhydrate de p-chloronoréphédrine et 3,9 g (0,13 mole) de paraformaldehyde dans 70 ml d'isopropanol. Tout en refroidissant avec de la glace, on libère la base avec NH.0H. On la fait recristalliser dans l'éther. 4 15 Ensuite, on précipite le chlorhydrate dans le mélange étha.nol/éther. F. 156-158°C. EXEMPLE 49• P- jj -(p-fluorophényl)-l-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ-3-(P,P-diméthyl-acryloylamino)-propiophénone CH ' ?n 1 3T • dU cacHsC-cxi, HhT f \c0 ( CIïp ) o-NK-CH- CH - 25 On fait chauffer à reflux pendant 6 h 18 g (0,09 mole) de chlorhydrate de 1-(p-fluorophényl)-l-hydroxy-propyl-2-amine, 22 g (0,1 mole) de 3-(P? P-diméthylacryloylarnino)-acétophénone et 3,6 g de paraformaldéhyde dans 70 ml d'isopropanol. On chasse ensuite le solvant par distillation. On reprend le résidu par 300 ml d'acétone , ce qui 30 entraîne la cristallisation du composé. On purifie le chlorhydrate en passant par la base. On fait recrist.lliser le chlorhydrate dans le mélange éthanol/éther . F. 166°C. EXEMPLE 50 P- [i -(p-méthylphényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoj -3-(p,P-diméthylacryl-35 oylamino)-propiophénone . ^ . COCJTsC-CH, . '• rà- f:. // ' ~ 011 34 70 45775 2081381 On fait chauffer ensemble à reflux pendant 6. h 20,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate de. p-méthylnoréphédrine, 22 g (0,1 mole) de 3— ( [3, j3— diméthylacryloylamino)-acétophénone, 3> 9 g (0,1 3 mole) de paraformaldehyde et 70 ml d'isopropanol. -On chasse ensuite le solvant par 5 distillation et on reprend le résidu par 500 ml d'acétone. Le composé cristallise à l'état impur. Tout en refroidissant avec de. la glace, on libère la base avec de l'ammoniaque et on la fait cristalliser dans l'éther. Avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique, on fait précipiter dans l'acétone le chlorhydrate, qui cristallise à l'état 10 pur. F. 156°C. exemple 51 K1 -(p-méthylphényl)-1-hydroxy-butyl-2-aminoJ -5-((3, (3-diméthyl-acryloylamino)-propiophénone 15 ' C0CIï=C-CII„ ■ l I 3 IIN . CH, 50 ^5 0 - CÎI2- CH2-NH- CJ-I- OH- //~Lïi3 • . OH 20 On fait chauffer à reflux pendant 6 h, à pH-5, dans 70 ml d1 isopropanol, 24 g (0,11 mole) de 5-((3-, p-diméthylacryloylamino)-acétophénone,-21,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 1-(p-méthylphényl)-2^ 1-hydroxy-butyl-(2)-aminé et 5,6 g (0,2 mole) + 1,5 g (0,05 mole)' de paraformaldéhyde. Ensuite, on chasse le solvant par distillation «' • et on reprend le résidu par l'acétone..Le composé cristallise dans la solution. On le fait recristalliser deux fois dans le mélange méthanol/acétone. F. 184-186°C. EXEMPLE 52 l-P-^1 -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-aminoj -5-phénoxycarbon3''lamino- ' propiopihénone - 55 O iO-è-Kïî XJ U- ÇII(OH)-^ f c0ciio-CHo->aI-CII & i CII^ 70 45775 35 2081381 16,7 g de chlorhydrate de 1-p-I1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ-5-araino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 7,8 g de chloroformiate de phényle dissous 5 dans"' 25 ml d'acétone . Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de 1—(3— j__1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-3-phénoxycarbonylamino-iropiophé-none cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ y/° et est recristallisé dans l'éthanol. F. 178-180°C. 10 exemple 55 d, 1—(3— jj - ( 4-hydroxyphényl ) -1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -amino^-5-phénoxycar-bonylamino-propiophénone 17,5g de chlorhydrate de d,l-(3-jj-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxy-20 propyl-(2)~aminoJ-5-aminopropiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et , après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 7,8 g de chloroformiate de phényle dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de d,l-p-jj-(4-hydroxyphényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-5-25 phénoxy-carbonylamino-propiophénone cristallise saus l'effet de l'addition de 500 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3% et est recristallisé dans l'éthanol. F. 196-197°C. EXEMPLE 54 1-P- j^-phény 1-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ -5-(oc-méthylcinnamoylamino)-50 propiophénone CH, 0 /==\ | Il • " " . • Ç-C-HT . ÇH(0H)-Q / \_ COCiï,)—CK 35 ■ \J ' . in3 36 70 45775 2081381 16,7 g de chlorhydrate de l-|3-jj-phényl-1 -hydroxy-propy 1— C2j — aminoj-3-amino-propiophénone sont dissous dans 120 ml de diméthylformamide et, après addition de 4 ml de pyridine, sont mis à réagir à la température ambiante avec 9 g de chlorure d'acide a-méthylcinnamique 5 dissous dans 25 ml d'acétone. Au bout de 15 mn, le chlorhydrate de l-£-' \) -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -amincT] -3- ( oc-méthylcinnamoylamino ) -propiophénone cristallise sous l'effet de l'addition de 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à environ 3% et est recristallisé dans 1'isopropanol et l'acide chlorhydrique isopropanolique. 10 F. 168-169°C. 70 45775 37 2081381 revendications 1.- Composés de formule générale r, x r, rp- p R \ 1(4 ( 5 r-—^ Rg 5 X Ar - C - CH -CH2~ F - Y I R2 R3 7 dans laquelle Ar est un radical phényle ou naphtyle, X est un atome d'oxygène ou un groupe hydroxyle plus un atome d'hydrogène, Y est un 10 groupe alkylène contenant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué, R.j est un groupe acyloxy, acyloxyalkoxy, acylamino ou acyl-alkylamino (-N(alkyl)(acyl)), R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire ou un groupe acyle et R2, R^j Rg 15 et R^,,qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène., des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, alkoxy de bas poids moléculaire, acyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro, alkyle de bas poids moléculaire, halogénoalkyle de bas poids moléculaire, comme par exemple trifluorométhyle, et alkylthio de bas 20 poids moléculaire, les groupes acyle dérivant d'acides gras à 2-10 atomes de carbone saturés ou non saturés, à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitués par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, des groupes hydroxy acylés, des groupes oxo, cfes groupes alkoxy de bas poids moléculaire ou des radicaux phényle, les radicaux phényle 25 pouvant aussi être substitués par des groupes alkyle à 1-6 atomes de carbone, des groupes alkoxy à 1-6 atomes de"c"ârbeîie^des groupes hydroxy ainsi que des atomes d'halogène, d'acides benzoïques éventuel- " lement substitués une ou plusieurs fois par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, des groupes hydroxy acylés, des groupes alkyle 30 de bas poids moléculaire ou des groupes alkoxy de bas poids moléculaire, ou de demi-esters aliphatiques de bas poids moléculaire de l'acide carbonique, ou du demi-ester phénylique de l'acide carbonique, ainsi que les sels, les isomères optiquement actifs ou les diastéréo-isomères de ces composés. 35 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Ar est un radical phényle ou naphtyle, X est un atome d'oxygène ou un groupe 38 70 45775 2081381 hydroxy plus un atome d'hydrogène, Y"est le groupement -CH- ou -0H-CHo- ou -C=CH- ou -CH-CH-> I 2 \ 1 i Rs R1 R' R' OH 5 ^ - - . où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R2, Ry R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, en particulier 1 à 2 atomes de carbone, ou un groupe alkyle à chaîne 10 droite ou ramifié.contenant 1 à 6 atomes de carbone, en particulier 1 à 4 atomes de carbone., ou un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, en particulier de chlore ou de fluor, et R^ est un groupe acyloxy ou acylamino ou acyloxyalkoxy, les groupes acyle dérivant d'un acide gras saturé ou non saturé, à chaîne droite ou ramifiée contenant -2 à 10 15 atomes de carbone, en particulier 2 à 1, de préférence 2 à 5 "atomes ~ ; de carbone, ou de 1'-acide cinnamique. ' -: 3.- Composés suivant la revendication 1,'caractérisés on ce que Ar, I , T et R^ à En, ont les mêmes significations que dans la revendication '2, et en ce que R^ est un groupe acylamino, le groupe àcyle 20 dérivant d'un demi-ester aliphatique de l'acide carbonique dont le ■ . groupe alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone, en particulier 1 à 4 atomes de carbone• 4.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Ar, X, Y et R2 à R^ ont les mêmes significations que dans la revendica-25 tion 2, et en ce que R^ est un groupe acylôxy ou acylamino, dont le groupe acyle dérive de l'acide cinnamique~ou de l'acide cx-méthyl- ou oc-.... éthylcinnamique, qui est substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbonf^T^en^^^ méthyle, ou par un groupe alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carT5oîï3T^flr-pârMCT5i^ —iê— 30 groupe mé'thoxy, ou par un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore ou de fluor, ou par le groupe hydroxy. 5.--Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Ar, X, Y et R2 à Rj ont les mêmes significations que dans la revendication 2, et en ce que R^ est un groupe acylamino, qui dérive du demi-35 'ester phénylique de l'acide carbonique. 6.- Procédé de préparation des composés de la formule générale I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5» caractérisé en ce que, de façon connue en soi, on fait réagir un composé de la formule générale 70 45775 39 2081381 10 R 1X h t4 X Ar - C - CH„ II ^ I 2 r2 R^ 5 avec un composé de formule générale HN - Y 6 III R7 les symboles Ar, Y et R^ à R^, ayant les significations susindiquées, et avec du formaldéhyde ou des substances libérant du formaldéhyde, et en ce qu'éventuellement, dans les composés obtenus, on réduit un ou plusieurs groupes oxo en groupe hydroxy et/ou acyle d'autres groupes oxy ou amino. 7.- Procédé de préparation des composés de la formule générale I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, on fait réagir un composé de formule générale R, O R. t u 14 Ar - C - CE = 0Ho IV ✓ i ^ r2 R5 ou la base de Mannich correspondante de formule générale R, OR 15 20 25 30 35 1 0 ra 1 te 14 ^8 vAr - C - CH - 0Ho - H / t 2 N rg r^ rg formules dans lesquelles les symboles Ar et R^ à R^ ont les significations susindiquées et Rg et Rg sont des groupes alkyle de bas poids moléculaire ou forment ensemble un groupe cycloalkyle, avec un composé de la formule générale III, et en ce qu'éventuellement, dans les composés obtenus, on réduit un ou plusieurs groupes oxo en groupe hydroxy et/ou acyle d'autres groupes oxy ou amino. 8.- Procédé de préparation des composés de la formule générale I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale 40 70 45775 2081381 r1 x ra 1v w » 4 ^ Ar - C - CH - 0HoZ VI /i 2 r2 r3 ~ ■ avec un composé de formule générale ... - % . 10 15 W - Y VU r7 formules dans lesquelles les symboles Ar, X, Y et à R^ ont les signifiations susindiquées et Z et ¥ sont toujours-différents l'un de l'autre et désignent soit un atome d'halogène soit le groupe -NHR^, en présence d'une substance basique, et en ce qu'éventuellement, dans les composés obtenus, on réduit un ou plusieurs groupes oxo en groupe hydroxy et/ou acyle d'autres groupes oxy ou amino. 9.- Procédé de préparation des composés de la formule générale I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que,-dans un composé de formule générale ■ • , r« X R, Rc - „ ^Ar - C - C :rr=r CH - H - Y -V_S^.R 20 R2 R3 7 dans laquelle les symboles Ar, X, Y et R^ à R^ ont les significations susindiquées, on réduit la double liaison carbone-carbone, et en ce qu'éventuellement, dans les composés obtenus, on réduit un ou plusieurs groupes oxo en-groupe hydroxy et/ou acyle d'autres groupes oxy ou 25 amino. t 10.- Procédé de préparation des composés de la formule générale I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans un composé de la formule générale I, dans laquelle R^ est un groupe nitro et Ar, X, Y et Rg & Ry on"k Ies significations susindiquées, 30 on réduit au moins ce groupe nitro en groupe amino et on l'acyle ensuite; et en ce qu'éventuellement, dans les composés obtenus, on réduit un ou plusieurs groupes oxo en groupe hydroxy et/ou acyle d'autres groupes oxy ou amino. 11.- Procédé de préparation dœcomposés de la formule générale 35 I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans ion composé de la formule générale I, dans laquelle R^ est un groupe oxy, oxyalkyle, amino ou monoalkylamino et les autres symboles Ar, X, Y et Rg à R7 on"k Ies significations susindiquées, on acyle au ; 41 70 45775 2081381 moins le groupe , et en ce qu'éventuellement, dans les composés obtenus, on réduit un ou plusieurs groupes oxo en groupe hydroxy et/ou acyle d'autres groupes oxy ou amino. 12.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce qu'on transforme les composés obtenus en leurs sels formés par àddition d'un acide. 13»- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce qu'on scinde suivant des méthodes connues en les isomères optiquement actifs ou les formes stéréoisomères les composés, qui sont obtenus sous forme de racémates. 14.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise, comme substances de départ, des composés cpticuement actifs ou stéréoisomères. 15«- Utilisation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrication de préparations pharmaceutiques ou médicaments, éventuellement avec addition d'autres substances pharmaceutiquement actives et éventuellement en outre de supports pharmaceutiques. 16.- Médicaments pour l'homme, les animaux et à usage agricole, caractérisés en ce qu'ils contiennent les composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, éventuellement en mélange avec d'autres substances pharmaceutiquement actives.