NOUVEAUX DERIVES D'HYDRAZONOCEPHEM La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'hydrazonocéphei présentant un intérêt du point de vue biologique Les dérivés d'hydràzonocéph présentent la structure suivante: H 2 N Nl C _ CO _ NH S i O N W CH 2 R I, SL ,2 NM 12 COOH dans laquelle: R est un radical acétyloxy ou un groupe 1méthyl-l H-tétrazol-5-yl-thio et la ligne ondulée se trouvant à l'extrémité du groupe amina signifie qu'en fonction de la configuration d'un tel groupe le composé de formule (I) peut avoir une configuration sin ou anti ou ces deux configurations. La présente invention a également pour objet les sels pharamaceutique- ment acceptables des composés de formule (I), tels que, par exemple, les sels de sodium ou de potassium, ou les sels avec des bases organiques. (I) Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par réaction d'acide 7 e-aminocéphalasporanique sous une forme éventuellement protégée: j SH 2 NS (I) AVE NX -CH 2 R COOH dans laquelle: R a la signification précitée avec le dérivé hydrazono: H 2 N S j} C COOH (III) Il 5 > NH 2 sous forme protégée dans des solvants aprotiques, dans des conditions anhy- dres et en présence d'un agent de condensation convenable, à une tempe- rature comprise entre -45 et O C; en tant qu'agent de condensation, on peut utiliser, entre autres, le chlorocarbonate d'éthyle, la dicyclohexyl- carbodiimide et le chlorure de piva loyle. Parmi les solvants aprotiques, il est préférable d'utiliser les solvants apolaires tels que tétrahydrofuranne, dioxane, ou dans le cas de dérivés chlorés, le chlorure de methylène. Les produits de condensation sont isolés sous forme protégée et, de là, à l'aide des techniques connues, on obtient les dérivés hydrazono I Les composés III peuvent être obtenus, à leur tour, par condensation de l'acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique, sousforme d'un cdsesselsou esters et éventuellement protégé sur le groupe amino, avec l'hydrazine, sous forme protégée ou non, en solution aqueuse, à température ambiante et éventuelle- ment en présence d'alcools ayant un poids moléculaire faible. Parmi les groupes protecteurs amino, sont de préférence utilisés les groupes formyle, chloroacétyle, trityle, t-butoxycarbonyle et carbobenzyloxy; le groupe carboxyle peut être salifié par des métaux alcalins ou une base organique tels que, par exemple, diéthylamine ou triéthylamine, ou encore estérifiés à l'aide d'un groupe convenable tel que benzhydryle. TABLEAU I acide 7 e-l 2-( 2-aminothiazo L-4-yt) acide 75-l 2-C 2-aminothiazo L-4-yl) Céfazotine 2-hydrazonoacétamidol-3-l (l-méthyt 2-hydrazonoacétamidol-3acétoxy (Témoin) Mi croorganismes 1 H-tétrazot-5-yt)thiométhytlceph méthytcéph-3-em 4carboxy Lique. 3-em-4-carboxy Hique. CIM (Y/MD) CIM (Y/MD) CIM (Y/MD) S aureus Smîth 1,56 3, 12 0,046 S aureus ATCC 9144 1,56 3,12 0,038 S aureus 3911 I FBF* 1,56 3,12 0,36 S pyogenes I 514 68/231 0,024 0,097 0, 028 S pyogenes ISN 68/241 0,024 0,097 0,028 S pyogeneshaem A 0,39 0,78 0, 019 S pyogenes A 5 To 0,024 0,097 0,25 S pneuimoniae Feiton UC 41 1,56 3, 12 0,088 S Lutea ATCC 9341 0,19 0,39 0,11 S typhimu rium To 0,097 0,78 1, 69 E Co LL R+ TEM'* 0,78 1,56 4,68 E coli 120 200 > 200 > 200 P providence To lesquels on peut citer les producteurs de souche e-lactamase. L'activité antibactérienne a été évaluée in vitro par détermination de la concentration inhibitrice minimum (CIM) sur des plaques d'agar inoculées par des suspensions bactériennes classiques,qui se sont développées pendant la durée d'une nuit à 37 C, diluées dans une base liquide ( 1/25) au moment de l'emploi Dans ces conditions, CIM représente la concentration inhibitrice minimum (y/ml) des composés testés, susceptible d'inhiber la croissance bactérienne après incubation des plaques durant 18 heures à 37 C. Les essais ont été effectués à l'aide de témoin pour déterminer l'activité des composés selon l'invention, le témoin consistant enla céphazoline, connue comme étant l'un des dérivés céphalosporaniques les plus actifs vis- A-vis des microorganismes gram-négatif que l'on trouve dans le commerce. Les valeurs obtenues sont indiquéesdans le TABLEAU I, ci-avant + Les composés selon la présente invention peuvent être mélangés à des excipients non-toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, solides ou liquides,afin d'être administrés à des êtres humains ou à des animaux. Ces préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres agents actifs du point de vue thérapeutique, susceptibles d'être administrés en même temps que les composés selon la présente invention. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention appa- ra Stront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre illustratif mais non-limitatif. EXEMPLE 1 * Acide 7 -l 2-( 2-aminothiazot-4-yt)-2-hydrazonoacétamidol-3-l( 1-méthyt1 H- tétrazo L-5-yl)thiométhytlceph-3-em-4-carboxylique - A une solution de 300 g d'acétate de 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino éthyle dans 3 litres de dioxane portés au reflux à 501 C, une solution de 600 g de métabisulfite de sodium dans 3 litres d'eau est lentement ajoutée sous agitation; ensuite, on chauffe à la température du reflux durant 9 heures On refroidit et acidifie au Rouge Congo par l'addition d'acide chlorhydrique 6 N, maintient sous agitation durant 30 min, puis filtre, et la solution subit 3 extractions successives à l'aide de 3 litres de chlorure de méthylène; la phase organique, rendue anhydre par passage sur sulfate de sodium est évaporée à sec sous vide. L'huile jaune épaisse ainsi formée est purifiée sur une colonne de silica gel (éluant: mélange hexane/acétate d'éthyle 6/4). On obtient ainsi 85 g de glyoxylate de 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) éthyle, dont le point de fusion est de l'ordre de 118 à 121 C. A une solution de 85 g de glyoxylate de 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)éthyle, dans 90 ml d'alcool méthylique maintenus sous agitation à 5 C, est ajoutée une solution d'hydroxyde de sodium dans l'alcool méthylique, l'ensemble étant maintenu sous agitation durant 90 min supplémentaires. Le précipité solide ainsi formé est lavé tout d'abord sur un filtre à l'aide de 300 ml d'alcool méthylique, puis à l'aide de 200 ml d'éther diéthylique; on procède alors à une évaporation à sec sous vide, ce qui conduit à l'obtention de 52 g de sel de sodium de l'acide 2-( 2tritylamino- thiazol-4-yl)-glyoxylique, présentant un point de fusion de 164 à 167 C. A une solution formée de 35 g du sel de sodium de l'acide 2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)glyoxylique et de 4 litres d'un mélange d'alcool éthylique dans l'eau ( 3/1), on ajoute une solution, préparée extemporanément, formée de 12,7 g de t-butoxycarbonylhydrazine dans 80 ml d'acide chlorhydrique et 250 ml d'alcool éthylique; le mélange est maintenu sous agitation durant 2 heures Ensuite, le mélange est maintenu au repos et le précipité est séparé par filtration et lavé à l'aide d'eau Les liqueurs mères sont recueillies, réunies et concentrées en un petit volume On obtient ainsi un deuxième précipité que l'on sépare, lave à l'aide d'eau et joint au précipité préalablement obtenu On sèche alors dans un four, sous vide; on obtient 30,5 g d'acide 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-tbutoxycarbonyl- hydrazonoacétique, dont le point de fusion est de l'ordre de 169 à 171 C (avec décomposition). A une solution de 3,6 g d'acide 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-t-butox carbonylhydrazonoacétique, dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 3,5 g de benzhydryl 7 -amino-3 l( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5yl) thiométhyll-ceph-3-em-4-carboxylate dans 25 ml de chlorure de méthylène, puis refroidit le mélange à O C et, sous agitation, lui ajoute 1,8 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite alors l'ensemble durant 3 heures à température ambiante, sépare par filtration le précipité obtenu, lave la phase organique, tout d'abord à l'aide d'une solution aqueuse de tritylamine à 1 % puis à l'aide d'eau, et la rend anhydre après passage sur sulfate de sodium puis procède à une évaporation à sec. On obtient ainsi 5,5 g de (Z) benzhydryl 7 B-l 2-( 2-tritylainothiazol-4yl) 2-t-butyloxycarbonylhydrazonoacetamidoj-3 l( 1-méthy-1 H-tet;razol 5-yl)- thiométhyllceph-3-em-4-carboxylate. Le spectre de résonance nma n 5 tique nuclèaire (CDC 13) est le suivant: 1,55 ( 911,s) 3,5 ( 2 H,q) 4,0 ( 3 HI,s) 4,4 ( 2 H,s) 5,1 ( 1 H,d) ,75 ( 1 H,dd) 6,7 ( 1 H,s) 7,05 ( 1 H, s) 7,41 ( 2511,s) 11,4 ( 1 H,d) 12,8 ( 1 H,s). A une solution de 5 g de (Z) benzhydryl 7 p-l 2-( 2-tritylaminothiazol-4yl)- 2-t-butoxycarbonylhydrazonoacétamidoj-3-l( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl) thiométhy 11- ceph-3-em-4-carboxylate dans 15 ml d'anisole, on ajoute 10 ml d'acide tri- fluoroacétique; le mélange est alors maintenu sous agitation à température ambiante durant 10 min, puis on le traite par 250 ml d'éther diéthylique; ces précipités, séparés par filtration, sont lavés à l'aide d'éther diéthylique. On obtient ainsi 2,8 g d'acide 7 f-l 242-tritylaminothiazol-4-yl)-2hydrazono- acétamidol-3-l( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3-em-4carboxylique que l'on traite alors durant 2 heures à température ambiante par 40 ml d'un mélange ( 1/1) d'acide formique et d'eau Le solide ainsi formé est séparé par filtration; les filtrats ainsi obtenus sont légèrement concentrés et leur p H est porté à 4,5 par addition d'hydroxyde d'ammonium 7,5 On obtient de la sorte un produit solide,que l'on sépare par filtration, lave tout d'abord à l'aided euu puis à l'aide d'éther diéthylique, puis, ensuite, on effectue une évaporation à sec dans un four sous vide. On obtient ainsi 0,7 g d'acide 7 -l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2hydrazonoacétamidol- 3-l( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3-em-4-carboxylique, dont le point de fusion est de l'ordre de 200 C (avec décomposition). EXEMPLE 2 * acide 73-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacétamidol-3acétoxyméthylceph- 3-em-4-carboxylique - En opérant selon une méthode similaire à celle qui est décrite dans l'Exemple 1, mais en utilisant toutefois du benzhydryl 7 p-amino-3acétoxy- méthylceph-3-em-4-carboxylate au lieu de benzhydryl 7 p-amino-3-l( 1méthyl- 1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3-em-4-carboxylate, on obtient ainsi tout d'abord de l'acide 7 g-l 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-tbutoxycarbonyl- hydrazonoacétamidol-3-acétoxyméthylceph-3-em-4-carboxylique, puis de l'acide 7 g-l 2-( 2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacétamidol-3acétoxyméthylceph- 3-em-4-carboxylique, et enfin de l'acide 7 f-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2hydra- zonoacétamidol-3-acétoxyméthylceph-3-em-4-carboxylique, présentant un point de fusion de l'ordre de 90 à 95 C (avec décomposition). EXEMPLE 3 acide 7 -l 2-( 2-aminothiazo L-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3-l( 1-méthyl1 H- tétrazol-5-yl)thiométhy Llceph-3-em-4-carboxy Lique - Une solution de 1,5 g d'acide 2-aminothiazol-4-yl glyoxylique dans 50 ml de N,N-diméthylformamide est additionnée à O C à une solution d'anhydride formylacétique, préparée par addition, goutte à goutte, à O C, de 25,6 ml d'anhydride acétique à 8,9 ml d'acide formique et agitation durant 2 heures à 55 C. La température est ramenée à température ambiante, l'agitation se poursuivant durant 2 heures supplémentaires,puison concentre jusqu'a un faible volume, verse dans del'éther diéthylique, refroidit à O C et maintient sous agitation durant i heure Le précipitat est séparé par filtration et lavé à l'aide d'éther diéthylique Le produit est trituré en présence d'eau, filtré, etiévaporé sous vide. On obtient ainsi 1,6 g d'acide 2-formylaminothiazol-4-yl-glyoxylique. Le spectre infrarouge (IR) (Nujol) donne les résultats suivants: max 1740, 1700 cm-1. 4,5 g d'acide 2-formylaminothiazol-4-yl glyoxylique sont mis en'suspen- sion dans 45 ml d'eau et dissouts à O C par addition de 45 ml d'hydroxyde de sodium N A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de chlorhydrate de formylhydrazine dans 45 ml d'eau Apres 1 heure à tempéra- ture ambiante et 1 heure à O C, le produit est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau et évaporé sous vide. On obtient ainsi 3,4 g d'acide a-formylhydrazono-( 2-formylaminothiazol- 4-yl) acétique. Le spectre infrarouge (IR) (Nujol) présente les résultats suivants: max 1700 1650 cm-1. 2,42 g d'acide a-formylhydrazono-( 2-formylaminothiazol-4-yl) acétique sont mis en suspension dans 50 ml de chlorure de méthylène et dissouts par addition de 1,66 ml de triéthylamine; la température est alors ramenée à -10 C; on ajoute ensuite 0,956 ml de chlorocarbonate d'éthyle et 3 gouttes de 3-diméthylaminopropanol, et maintient le mélange sous agitation durant 2 h. On refroidit alors à -40 C, puis ajoute une solution, préparée de façon distincte, obtenue par addition del, lmldediéthylamine,à une suspension de 2,95 g d'acide 7 -amino-3 l( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3em- 4-carboxylique dans 30 ml de chlorure de méthylène. Après agitation durant 2 heures à -20 C et 1 heure à la température ambiante, la solution est évaporée à sec sous vide et le résidu repris par 40 ml d'alcool méthylique à O C; la température étant maintenue en dessous de C, on ajoute, goutte à goutte, en 10 min, 5 ml d'acide chlorhydrique. Lorsque l'addition de l'acide chlorhydrique est achevée, la température est portée à 25 C et la solution est maintenue sous agitation durant 2 h, puis refroidie à -5 C, diluée à l'aide de 12 ml d'eau et le p H est porté lentement à une valeur de l'ordre de 4 par addition d'hydroxyde d'ammonium; la solution ainsi obtenue est maintenue sous agitation à 10 C durant 2 h. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'aide d'un mélange eau/alcool méthylique ( 1/1), puis àl'aide d'éther diéthylique. Apres séchage, on recueille 2,2 g d'acide 7 p-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydrazonoacétamidol-3-l( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3em- 4-carboxylique identique au composé obtenu dans l'Exemp Le 1. EXEMPLE 4 * acide 75-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacétamidol-3-l( 1-méthyl- 1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3-em-4-carboxylique - A une solution de 3 g de sel de sodium de l'acide 2-aminothiazol-4-yl- glyoxylique, on ajoute une solution aqueuse contenant du chlorhydrate d'hydrazine en quantité équimolaire Après agitation durant 2 heures à température ambiante, on ajuste le p H à une valeur de 4,5 par addition d'acide chlorhydrique; le précipité est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau, séché sous vide. On recueille ainsi 2,4 g d'acide a-hydrazono-( 2-aminothiazol-4-yl) acétique. Le spectre infrarouge (IR) (Nujol) présente les résultats suivants: max 1650, 1600 cm-1. 0,47 g d'acide a-hydrazono-( 2-aminothiazol-4-yl) acétique sont dissouts dans 4,7 ml de N,N-diméthylformamide La solution est refroidie à -35 C et, après addition de 0,767 ml de diméthylaniline et de 0,455 ml de chlorure de chloroacétyle, on laisse la température s'élever Apres 1 heure à tem- pérature ambiante, la solution est versée dans 20 ml d'acide chlorhydrique N et maintenue sous agitation durant 1 heure Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau et séché sous vide. On obtient 0,6 g d'acide a-chloroacétylhydrazono-( 2chloroacétamidothiazol- 4-yl)acétique. Le spectre infrarouge (Nujol) présente les résultats suivants: max 1720, 1680 cm 11. 3,4 g d'acide a-chloroacêtylhydrazono-( 2-chloroacétamidothiazol-4-yl) acétique sont mis en suspension dans 50 ml de chlorure de méthylène et dissouts par addition de 1,66 ml de triméthylamine La solution est refroidie à -10 C, puis on lui ajoute 0,95 ml de chlorocarbonate d'éthyle et 3 gouttes de 3-diméthylaminopropanol; le mélange est alors maintenu sous agitation durant 2 heures On le refroidit alors à -40 C, puis lui ajoute une solution, preparée de façon distincte,obtenue par addition d'une suspension de 2,95 g d'acide 7 f-amino-3-l( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3-em-4carbo- xylique dans 30 ml de chlorure de méthylène, et 1,1 ml de diéthylamine. Après agitation durant 2 heures à -20 C et 1 heure à température ambiante, la solution est lavée à l'aide d'eau acidulée à p H 1,5, puis à l'aide d'eau pure jusqu'à l'obtention d'une réaction neutre. La phase organique est rendue anhydre par passage sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide On obtient ainsi une huile brute; 1,5 g de cette huile est dissout dans 10 ml de diméthylformamide et 0,64 ml de triéthylamine, à quoi on ajoute 0,35 g de thiourée, puis l'ensemble est maintenu'sous agita- tion durant 24 heures Le précipité est obtenu et séparé par filtration, puis l'on ajoute 100 ml de diéthyléther aux liqueurs mères et le mélange est maintenu sous agitation durant 1 heure. On obtient ainsi par filtration 0,4 g d'acide 7 l 2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-hydrazonoacétamidol-3-l( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3em- 4-carboxylique identique au composé obtenu dans l'Exemp Le 1. EXEMPLE 5 * acide 7 P-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacétamidol-3-l( 1méthyl-l H- tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3-em-4-carboxylique lforme (E)l - A une solution de 0,2 g d'acide 71-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazono- acétamidol-3-l( 1-niéthyl-1 H-têtrazol-5-yl)thiométhyll-ceph-3-em-4carboxylique, obtenu selon la méthode décrite dans les Exemples précités, dans 10 ml d'eau et l Oml de tétrahydrofuranne, on ajoute une goutte d'acide chlorhydrique à 37 %. On agite à température ambiante durant 4 heures, puis évapore à sec. On obtient ainsi 0,2 g de la forme (E) de l'acide 7 p-l 2-( 2aminothiazol-4-yl)- 2-hydrazonoacétamidol-3-l( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyllceph-3em- 4-carboxylique, dont le point de fusion est supérieur à 200 C, et dont lalD = -63,6 C (c = 0,2 dans un mélange tétrahydrofuranne/eau 1/1). Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples et modes de mise en oeuvre décrits ci-dessus, qui peuvent faire l'objet de nombreuses variantes. REVENDI CATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés d'hydrazono- céphem ainsi que les sels non-toxiques acceptables du point de vue pharma- ceutique de ces dérivés d'hydrazonocéphem présentant la formule: H 2 N S Il llI N C -CO NH S N N CH 2 R NH 2 -COOH dans laquelle: R est un radical acétyloxy ou un groupe 1-méthyl-l Htétrazol-5-yl-thio, ces dérivés étant sous forme sin ou anti ou d'un mélange de ces deux formes. 2. A titre de produit industriel nouveau: l'acide 7 e-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl-2-hydrazonoacétamidol-3acétoxyméthyl- ceph-3-em-4-carboxylique. 3. A titre de produit industriel nouveau: l'acide 78-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydrazonoacetamidol-3-l( 1-méthyl1 H - tétrazol-5-yl)thiomethyllceph-3-em-4-carboxylique. 4. Procédé pour la préparation de dérivés d'hydrazonocéphem ou de sels de ces dérivés présentant la formule: H 2 N S N C_ c -CO-NH H Il N $H 2 R NH 2 COOH COOH dans laquelle: R est un radical acétyloxy ou un groupe 1-méthyl-l Htétrazol-5-yl-thio, sous forme (E) ou sous forme (Z) ou sous forme d'un mélange de ces deux formes, ce procédé étant caractérisé en ce que le dérivé de l'acide 76-aminocéphalo- sporanique est amené à réagir, éventuellement sous forme protégée avec: H 2 N S N CH 2 R COOH dans laquelle: R a la signification précitée, dans un milieu anhydre formé d'un solvant aprotique à une température comprise entre -45 et O C, en présence d'un agent de condensation convenable choisi dans le groupe comprenant le chlorocarbonate d'éthyle, la dicyclohexylcarbodi- imide et le chlorure de pivaloyle, avec un dérivé hydrazono de formule: HN S N C COOH Il NH 2 sous forme protégée, et ence que l'on élimine les groupes protecteurs pour obtenir les dérivés hydrazonocéphem recherchés. 5. Composition pharmaceutique comprenant une quantité active du point de vue pharmacologique d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, éventuellement en association avec un support, véhicule ou excipient acceptable du point de vue pharmacologique et également éventuellement associ à un ou plusieurs agents actifs du point de vue thérapeutique, ces composés étant utilisés pour lutter contre les bactéries gram-positif.