t 2054525 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. BUCOURT Robert, ÏÏEDELEC Lucien et GASG Jean-Claude a pour "objet de nouveaux dérivés stéroïdes 7a-méthylés 5(10), 9(11)— diéniques, un procédé de préparation de ces composés et une appli-5 cation desdits composés à la synthèse de dérivés stéroïdes utilisables comme médicaments. L'invention a plus précisément pour objet les 3-cétais dioxo-3 méthyl-7a K.-13U X-17oc Y0-T7P gona-5(10), 9( 11)-dièhes de formule générale, I -p dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un groupement hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non substitué, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente 15 un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique comportant de 1 à 18 atomes dê carbone et cétal représente un cétal cycliquejles lettres R, X et Y/le terme "cétal" conservant dans ce qui suit la signification précitée. Le substituant X représente de préférence un radical méthyle, 20 éthyle, propyle, isopropyle, éthynyle, vinyle, allyle, propène-1-yle, chloroéthynyle, méthyl-2 propène-2-yle, Y représente de préférence un groupement acyle dérivant d'un acide carboxylique aliphatique ou cyclo-aliphatique saturé ou non saturé ou d'un acide carboxylique aromatique ou hétérocyclique par exemple des acides 25 formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérianique, isovalérianique, triméthylacétique, caproïque, p-triméthylpropionique, oenanthique, caprylique,.pélargôniqùe, ; caprique, undécylique , undécylénique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, cyclopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl 30 et cyclohexylcarboxylique, de l'acide cyclopropylméthylcarboxylique, cyclobutylméthylcarboxylique, cyclopentyléthylcarboxylique t cyclo-hexyléthylcarboxylique, des acides cyclopentyl, cyelohexyl ou phénylacétique, de l'acide phénylpropionique, de l'acide benzoïque, des acides phénoxyalcane-oïques comme les acides phénoxy acétique 35 jo-chlorophénoxyacétique, 2,4-dichlorophénoxy acétique, 4-ter-butyl phénoxyacétique, 3-phénoxypropionique, 4-phénoxybutyrique, des acides 10 (I) 69 25700 2 2054525 furane 2-carboxyli'que, 5-ter-butylfuranë 2-carboxylique, 5-bromo - furan^ 2—carboxylique, des acides nicotiniques, des" acides p-céto-carboxyïiques, par exemple" des acides acétyiacétique, pïôpionyl-acétique, butyrylacétique, d'aiainoacides comme l'acide diéthylamino-5 acétique, 1•acide aspartique, R représente de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, butylë et le terme "cétal11" désigne un cétal cyclique tel qu'un éthylènecétai. Comme composés, I, conformes à 1'invention; on citera» par exemple 1 ' éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a hydroxy-17|3 estra-5(10) 10 9(11)-diène, 11 éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a acétoxy-17|3 estfca-5(i0), 9(11 )-diène1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a propionyloxy-17P estra-5(10), 9(11)-diène, 1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a benzoyloxy-17fî estra-5(10), 9(1t)-diène, 11 éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a éthyl-13P hydroxy-17P gona-5 ('10), 9(11)— 15 diène, 1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a éthyl-13p acétoxy-17£ gona-5(10), 9(11)-diène, 11éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a éthyl-130 propioûyloxy-17p gona-5(10), 9(11)-diène, l'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a éthyl-13fï benzoyloxy-17p gona-5(10), 9(11)-diène, 1* éthylènedioxy-3 » 3- diméthyl-7a, 17a propyl-13P hydroxy-17P 20 gona-5(10), 9(11)-diène, 11éthylènedioxy-3 » 3- diméthyl-7a, 17a prOpyl-t3p acétoxy-17P gona-5(10), 9(11)-diène, 1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7at7a propyl-13(3 benzoyloxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthynyl-17a hydroxy-170 estra-5(10), 9(11)-diène,- 1•éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a (méthyl-21 propényl-2•)-25 17ahydroxy-17{3 estra-5(10), 9(11)-diène, 11éthylènedioxy-3 »3 méthyl-7a allyl-17a hydroxy-17p estrà-5(10)-, 9(11)-diènë, 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a- chlorôéthynyl-17a. 'hydroxy-170 estra-5(10), 9(î1)-diène, 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a vinyl-17a hydroxy-170 estra-5(10), 9(11)-diène, 1'éthylènèdioxy-3,3 méthyl-7a 30 éthyl-130 éthynyl-17a hydroxy-170 gona-5(10)., 9(H)-diène, éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-130 (méthyl-2* propényl-2')-17a hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène,'1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-t30-allyl-17a hydroxy-170 goha-5'ÇîÛ), 9(11)-diène, 1*éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-130 chloroéthynyl-17a' hydroiy-17(3 gona-35 5( 10), 9(11 )-diène, 1 ' éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a ' éthyl-130 vinyl-17ct : hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène, 1®éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a propyl-130 éthynyl-17a hydroxy-170 gona-5(10) , 9(11 )-diène 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a propyl-130 vinyl-17a "hydroxy-17§ gona-5(10)9 9{tt)-diène% ' - ' ' 40 tes composés» I» présentent tin intérêt industriel en tant 69 25700 3 2054525 qu'intermédiaires pour la synthèse de composés stéroïdes tri-insa-turés dont l'activité physiologique considérable est connue. C'est ainsi entre autres que 1. VE11UZ et Coll. C.R. Acad. Soi. 264 (1967) (série C) 1396 ont décrit les. propriétés. anabolisantes d'oxo-5 3, diméthyl-7cc, 17a hydroxy-17(3 estra-4,9,11-triènes obtenu par hydrolyse du cétal diénique et deshydrogénation et P. WXBLAKD, Helv. Chim. Acta. j>0 (1967) p. 1453 a décrit les propriétés progestatives du dérivé éthynyl-17a. Les 3-cétals d'oxo-3 méthyl-7a R.j-13|3 X-17a YO-17(3 estra-5(10), 10 9(11)-diènes, chez lesquels Rj représente ici et dans ce qui suit un groupement alcoyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, peuvent être transformés, comme il est indiqué ci-après, en oxo-3 méthyl-7a R.J-13P X-17a YO-17(3 gona-4,9,11-triènes, IX, voir- schéma annexé n° 2 doués .de propriétés endocriniennes remarquables qui permettent de 15 les utiliser comme médicaments androgènes, anabolisants, progestatifs ou inhibiteurs hypophysaires. L'invention comprend les composés, thérapeutiquement actifs, englobés dans la formule, IX, et notamment les composés suivants s l'oxo-3 diméthyl-7a, 17a éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gùna-4,9,11-triène, 20 l'oxo-3 diméthyl-7oc, 17a éthyl-13P acétoxy-17(3 gona-4,9,11-triène, lroxo-3 diméthyl-7a, 17a éthyl-13P propionyloxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 diméthyl-7«, 17a éthyl-13(3 benzoyloxy-17(3 gona-4,9, 11-triène, l'oxo-3 diméthyl—7a, 17a propyl-13P hydroxy-170 gona-4, 9,11-triène, l'oxo-3 diméthyl-7a, 17a propyl-13(3 acétoxy-17(3 gona-25 4,9,11-triène,. l'oxo-3 diméthyl-7a, 17a propyl-13(3 benzoyloxy-17^ gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13(3 éthynyl-17a hydroxy-170 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 (méthyl-2' propényl-21 )-17a hydroxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13(3 allyl-17a hydroxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 30 méthyl-7a éthyl-130 chloroéthynyl-17a hydroxy-170 gona-4,9,1t-triène 1'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 vinyl-17a hydroxy-170 gona-4,9,11-triène l'oxo-3 méthyl-7a propyl-130 éthynyl—17a hydroxy-170 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 méthyl-7a propyl-1.3(3 vinyl-17a hydroxy-17(3 gona-4, 9,11-triène. ' 35 . Les oxo-3 méthyl-7a R.j-130 X—17 ,69 25700 4 2054525 des maigreurs ou de l'ostéoporose, en tant que médicamente androgènes pour le traitement des syndromes adiposogénitaux, en tant que médicaments progestatifs pour le traitement de la stérilité ou des avortements répétés, en tant que médicamentsinhibiteurshypophysaires 5 pour la mise au repos des ovaires ou pour le traitement des hypersécrétions sexuelles. Us peuvent être employés par voie buccale, perlinguale, transcutanée, rectale.ou par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses. 10 les formes pharmaceutiques à base des oxo-3 .méthyl-7oc R.j-13(3 X-17a YO-17(3 gonatriènes, IX, se présentent sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés ads ou enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pommades, de crèmes, de poudres topiques ou d'aérosols. 15 Ces formes sont obtenues selon les techniques usuelles de la pharmacotechnie. la posologie utile de ces composés s'échelonne entre 250 j et 5 mg par jour chez l'adulte. Elle dépend de la nature du composé, de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration. 20 .L'invention comprend un procédé de préparation des composés, I, illustré par le schéma n° 1 annexé, et caractérisé essentiellement en ce que l'on soument un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11(3 R-13(3 acyloxy-17P gona-4—ène, II, à l'action déshydratante du H-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, fait agir sur le mélange de produits 25 déshydratés résultant, en milieu acide, tin agent de cétalisation, susceptible de conduire à la formation d'un cétal cyclique en position 3, tel que, par exemple, 1'éthylèneglycol, saponifie, par action d'un agent basique le groupement ester en position 17 du 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 acyloxy-17(3 gona-5(10), 9(11)-diène 30 résultant, III, pour obtenir un 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 hydroxy-17p gona-5(10), 9(11)-diène, IV, sur lequel on fait agir un agent d'oxydation, pour obtenir le 3-cétal de dioxo-3,17 méthyl-7a R-130 gona-5(10), 9(11)-diène, V, que l'on transforme en 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 X-17a hydroxy-17(3 gona-5(10), 9(11)-diène 35 I avec Y = H par action, notamment d'un dérivé organométallique convenable, comportant un groupement X puis estérifie éventuellement en position 17 le dérivé 17-hydroxylé résultant, selon les méthodes usuelles. Le produit brut résultant de l'action duJî-bromoacétamide et de 40.1'anhydride sulfureux.est un mélange de divers composés diéniques, 69 25700 5 2054525 caractérisables par leurs spectres infrarouge et ultraviolet et dont les doubles liaisons sont, soit conjuguées /5(10), 9(11) ou 4,9/ soit non conjuguées /4,9(11) ou 4,11^/. l'action de l'agent de cétalisation sur ce mélange conduit 5 principalement à l'obtention du 3-cétal de l'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 acyloxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène, I, désiré. L'agent de-cétalisation utilisé est, de préférence, 1'éthylèneglycol ou le méthyl-2 éthyl-2 dioxolane. lorsque l'on emploie 1'éthylèneglycol il est commode d'effectuer cette cétalisation en présence de 10 chlorhydrate de pyridine. l'agent basique utilisé pour saponifier la fonction ester en position 17 du 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 acyloxy-170 gona-5(10) 9(11)-diène, III, est de préférence un hydroxyde alcalin tel que la potasse et l'on effectue cette saponification au sein d'un alcool 15 tel que le méthanol. L'oxydation de la fonction alcool en 17 du 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène, IV, peut être réalisée notamment par application de la méthode d'Oppenauer, au moyen d'une cétone aliphatique inférieure, telle que l'acétone, la 20 méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, ou d'une cétone cyclanique com*e par exemple la cyclohexanone en présence d'un alcoolate secondaire d'aluminium tel que l'isopropylate d'aluminium. L'introduction d'un substituant en 17a sur le 3-cétal de dioxo-3,17 méthylr-7oc R-130 gona-5(10), 9(11)-diène, V, est réalisée, par 25 exemple, par réaction de ce dérivé avec un composé organométallique du type XLi ou XMgHal (Hal représentant un halogène et notamment un atome de chlore ou de brome). Dans le cas particulier de 1'éthynylation, cette réaction peut aussi bien être réalisée à l'aide d'un halogénure d'éthynyl 30 magnésium qu'à l'aide d'un acétylure alcalin ou à l'aidé de l'acétylène en opérant en présence d'alcoolates tertiaires ou d'amidures de métaux alcalins ou alcalins terreux. Les 3-cétals d*oxo-3 méthyl-7a R-130 X-17a hydroxy-170 gona—5-(tQ) 9(11)-diènes ainsi obtenus peuvent être estérifiés en position t? par 35 l'emploi des agents d'acylation habituels, tels qu'acide, anhydride ou chlorure d'acide convenablement choisis. Les 3-cétals d'oxo-3 méthyl-7a R-130 acyloxy-170 gona-5 (10),. 9(11 )-dièneset notamment 1*éthylènedioxy-3,3 méthyl-7cc éthyl-130 acétoxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène, 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a 40 éthyl-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène ; les 3-eêtals de 69 25700 6 2054525 dioxo-3,17 méthyl-7« R-î3p gona-5(10, 9(11)-dièneset notamment 1rétfejièBesîiûxy--3,3 méthyl-7a éthyl-13P oxo-17 gona-5(10), 9(11)-diëne,' composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé précédemment décrit, font bien entendu partie de l'invention. 5 l'invention a également pour objet, à titre d'application,un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a R.J-13P 2-17a YO-17(3 gona-4,9,11-triènes, IX, chez lesquels. R.j représente un"radical alcoyle comportant de 2 à 4 atomes dé carbone, illustré par le schéma n° 2 annexé. Ce procédé de préparation est caractérisé essentiellement en 10 ce que l'on hydrolyse en milieu acide le 3-cétal de oxo-3 méthyl-7oc Rj-13P X-17a YO-17(3 gona-5( 10), 9(11)-diène (I avec R = R^ ), pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a R^-13p X-1la Y0-17P gona-5(10), 9(11)-diène, VI, que l'on oxyde par l'oxygène en présence d'une aminé tertiaire, réduit par action d'uir agent réducteur convenable l'oxo-3 15 méthyl-7a hydrôperoxy-11(3 RJ-13P X-17 L'agent acide utilisé pour effectuer l'hydrolyse du 3-cétal de l'oxo-3 méthyl-7a R^^p X-17a Y0-17p gona-5(10), 9(1l)-diène, I, en oxo-3 méthyl-7a R^lîp X-17aQYÛ-17p gona-5(10), 9(11)-diène, VI, est notamment, l'acide citrique/IT'acide acétique. Cette hydrolyse est 25 effectuée avantageusement en présence d'un ou plusieurs solvants, tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou tel qu'un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. 1*aminé tertiaire en présence de laquelle est effectuée l'oxydation par l'oxygène de l'oxo-3 méthyl-7a R^-13p X-1 la. Y0-17p 30 gona-5(10), 9(11)-diène, VI, est de préférence la triéthylamine. Cette oxydation est effectuée au sein d'un solvant organique, notamment au sein d'un alcool comme l'éthanol. L'agent réducteur utilisé pour réduire l'oxo-3 méthyl-7a hydroperoxy-11 p R^I^P X-17a Y0-17P gona-4,9-diène, VII, est de 35 préférence le phosphite de triéthyl ouun iodure alcalin. L'acide fort utilisé pour transformer l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p R^—13p X-17a YO-17P gonà-4,9-diène, VIH,en oxo-3 méthyl-. 7 69 25700 7 2054525 et en particulier l'acétonitrile ou bien un cyanure alcalin, le solvant aprotique est par exemple le chlorure de méthylène, l'éther, le chloroforme ou le tétrahydrofuran. La réaction est effectuée de préférence à température ambiante en quelques minutes. 5 Les oxo-3 méthyl-7a R.,-13P X-17a YO-17(3 gona-5(10), 9(11)- diènes, VI, et notamment l'oxo-3 diméthyl-7a,17a éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-5(10), 9(11)-diène ; les oxo-3 méthyl-7a hydroperoxy-11(3 -R.|-13|3 X-17a YO-17(3 gona-4,9-diènes, VII, et-notamment l'oxo-3 diméthyl-7a, 17a hydroperoxy-11 (3 éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-4,9-diène, 10 les oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 (3 R^-13P X-17a YO-17(3 gona-4,9-diènea VIII, et notamment l'oxo-3 diméthyl-7a, 17a dihydroxy-11(3,17(3 éthyl-13(3 gona-4,9-diène, composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés triéniques décrits ci-dessus, font, bien entendu, partie de l'invention. 15 Les oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 (3 R-13(3 acyloxy-17(3- gona-4-ènes, II, utilisés au départ du procédé de préparation des composés, I, sont préparés selon la demande de brevet français déposée par la Société demanderesse, le même jour que la présente et intitulée "Nouveaux dérivés stéroïdes-7a-méthylés, procédé de préparation, et 20 application à la préparation de médicaments". Selon cette demande de brevet, pour préparer les oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11(3 R-13(3 acyloxy-17(3 gona-4-ènes, II, on fait agir un agent d'acylation ou un mélange acylant convenable sur un oxo-3 dihydroxy-11(3,17(3 R-13|3 gona-4-ène pour obtenir un triacyloxy-3,11 (3, 25 17(3 R-13(3 gona-3,5-diène que l'on brome sélectivement en position 6 par action d'un agent de bromuration convenable, débromhydrate l'oxo-3 bromo-ôf diacyloxy-11(3 ,17(3 R-13(3 gona-4-ène résultant, par action d'un halogénure de lithium en présence d'un agent basique pour obtenir un oxo-3 diacyloxy-11(3,17(3 R—13(3 gona-4,6-diène sur 30 lequel on fait agir un dérivé organométallique comportant un groupement méthyle, de préférence, en présence d'un catalyseur tel que le chlorure cuivreux, puis saponifie par action d'une base les fonctions esters incomplètement clivées, pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a, dihydroxy-11(3,17(3 R-13(3 gona-4-ène que l'on transforme par les 35 méthodes usuelles en dérivé 17-acyloxylé correspondant. Les oxo-3 dihydroxy-1-1(3,17(3 R-13(3 gona-4-ènes utilisés au départ de ce procédé sont eux-mêmes obtenus selon la demande de brevet français de la Société demanderesse du 26 janvier 1968 intitulée "Nouveaux composés trieycliques, procédé de préparation et appli-40 cation" dans la synthèse de dérivés stéroïdes n° P.V. 137. 630.. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois é>9 25700 8 2054525 lui conférer aucun caractère limitatif. Exemple n° 1 : éthylènedioxy-3.5 diméthyl-7oc. 17a éthyl-153 hydroxy-176 gona-5(10K 9(11)-diène (I avec R = -CU1L-. X = -CIL,. Y = H et 5 Stade A J_ éthylènediox^-2. ,2. méthyl-7a éthyl-15B acétoxv-17(3 gona-5 (1°1,„9X 11 ) -diène_(III avecJ^J^s* acjle = ÇH^ÇOj. cétal = jjx ) 1/ Déshydratation : Dans 240 cm3, de pyridine on dissout, sous atmosphère d'azote,. 19,4 g d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11(3 éthyl-15(3 acétoxy-17p gona-4-10 ène (composé obtenu selon la demande de brevet français déposés par la Société demanderesse le 26 janvier 1968 sous le n° P.V. 137 630 et intitulée "Nouveaux dérivés stéroïdes-7 Il/ Cétalisation : Les 18,7 g de mélange brut déshydraté obtenus au paragraphe I/, sont dissous sous atmosphère d'azote, dans un mélange de 945 cm3 de 25 chloroforme et de 94,5 cm3 d*éthylèneglycol, on ajoute 18,7 g de chlorhydrate de pyridine, porte le mélange réactionnel au reflux et l'y maintient pendant dix-huit heures, refroidit, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques 30 par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec, empâte le résidu dans un mélange d'éther iso-propylique et d'éther de pétrole (Eb.= 35°-70°C) (1-1) et obtient 11,69 g d ' éthylènedioxy-5,5 méthyl-7a éthyl-15(3 acétoxy» i 7B gona-5(10), 9(11)-diène F. = 151°C. 55 Spectre U.V. (éthanol max. à 256 - 257 ml* (p. : 17 900) max. à 245 ml* (c: 19 400) infl. vers 250 mu (e: 15 000) 40 d'empâtage, en éluant avec un mélange d'éther éthylique et d'éther Par chromatographie, sur gel de silice, des liqueurs mères 69 25700 9 2054525 de pétrole (Eb. : 35°-70°C) (1-1) puis cristallisation de la fraction retenue dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole (Eb. : 35°-70°C) (1-1) on obtient 3,19 g de 2ème jet d'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-17|3 gona-5(10), 9(11)-diène,F.=150°G. 5 Pour autant que l'on sache 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl- 13(3 acétoxy-17(3 gona-5 (10), 9(11)-diène n'est pas décrit dans la littérature. Stade B éthylènedioxy-3,3 méjth^;l-7çç éthyl-1_3g. hydrox2j-1_7Ê. £°na-5Xl0)j. 9(11 1-diène (IV avec fi = et cétal : ) 10 Dans un mélange de 148 cm3 de méthanol et de 14,8 cm3 de. solu tion aqueuse de potasse à 50° Bé, on introduit, sous atmosphère d'azote, 14,8 g d' éthylènedioxy-3,3 méthyl-7oc éthyl-13(3 acétoxy-17|3 gona-5(10), 9(11)-diène, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant trente minutes, le refroidit, le verse dans un 15 mélange d'eau et de glace, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 12,8 g d'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7û: éthyl-13(3 hydroxy-17|3 gona-5(10), 9(11)-diène, F. = 148°C. Spectre ÏÏ.V. (éthanol) max. à 237 mu (r: 18 000) 20 max. à 244 mv- (e : 19 400) max. à 252 mv- (ç : 12 550) Pour autant que l'on sache 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-13(3 hydroxy-17|3 gona-5(10), 9(11)-diène n'est pas décrit dans la littérature. 25 Stade Ç i_ £thylènediox;£-3_, 3. méth£l-7a éthyl-J_3g_ oxo-j_7_gona-5. ( , diène (V avec R = et cétal : ) Dans un mélange de 250 cm3 de toluène et de 50 cm3 de cyclo-hexarxrte,on introduit sous atmosphère d'azote, 10 g d'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-13[3 hydroxy-17(3 gona-5(10), 9(11)-diène, porte 50 le mélange au reflux, élimine, par distillation 50 cm3 de toluène et ajoute une solution de 5 g d'isopropylate d'aluminium dans 250 cm3 de toluène en continuant à distiller pour maintenir le volume réactionnel constant, introduit alors en quarante-cinq minutes 250 cm3 de toluène en maintenant la distillation pour garder constant le volume 55 réactionnel, introduit une solution de 2,5 g d'isopropylate d'aluminium dans 125 cm3 de toluène, ajoute une solution de 50 g de tartrate de potassium et de sodium dans 300 cm3 d'eau, élimine le solvant par entraînement à la vapeur, ajoute de la glace, agite, extrait la phase aqueuse à 1'éther éthylique, lave à l'eau les 40 extraits éthérés', les sèche, les concentre à sec sous pression 69 257 0 0 10 2054525 ; réduite, purifie le résidu par chromâtographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole (Eb. : 35°-VO°C) (3-1), cristallise les fractions homogènes dans l1éther isopropylique-et obtient 7,73 g d1éthylènedioxy-3,3 méthyl-5 7oc éthyl-13(3 oxo-17 gona-5(10), 9(11 ).-diène, F. = 101°C. Spectre U.V.. (éthanol) inf 1. vers 231 ml* ( e : 18 500 ) max. à 243-244 mv-.. (sî 19 600) infl. à 251 mV- (g: 12 600). 10 Pour autant que l'on sache 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl- 13P oxo-17 gona-5(10), 9(11)-diène n'est pas décrit dans la littérature . Stade D j_ éthylènediox^-3,3 diméthyl-7a,17a éthyl-_1_3Ê. hydroxy-J_7Ê. £°SaZ.5i.1£)_ï -diène 15 Dans-115 cm3 d'éther éthylique on dissout, sous atmosphère d'azote 7,65 g d1éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-13|3 oxo-17 gona-5(10), 9(11)-diène, refroidit la solution à +5°C, y ajoute 276 cm3 de solution éthérée 0,65 M de méthyl lithium, agite pendant trois heures à +5°C, verse le mélange réactionnel dans un mélange 20 d'eau, de glace et de chlorure d'ammonium, sépare la phase .éthérée par décantation, extrait la phase aqueuse à 1'éther éthylique,joint les extraits éthérés à la phase organique principale, lave à l'eau la solution éthérée obtenue, la sèche, la concentre à sec, purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et obtient 5,62 g 25 d'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a éthyl-13|3 hydrox:y-17(3 gona-5(10), 9(11)-diène, F. = 128°0. Spectre ÏÏ.V. (éthanol) max. à 236-237mV- (e: 19 000) max. à 244-245mVl (R:- 20 400) 30 infl. à 251-252mji(eî 13.300) Pour autant que l'on sache 1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a,17a éthyl-13|3 hydroxy-17(3 gona-5(10), 9(1-1 )-diène n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n° 2 : oxo-3 diméthyl-7a.17a éthyl-133 hydroxy-173 gona-4.9. 35 11-triène (IX avec X = CH^ et Y = H) Stade A î_ oxo-3 diméth£l-7a, J_7a é.thyl-J_3§. hydroxy-Hg. gona-5_(.10.), 9(l12-diène (VI avec R = C^, X.= CH^ et Y = H) Dans 278 cm3 d'acide acétique à 25 f° d'eau on introduit 5,55 g d * éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a, 17a . éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-5 (10) 40 9(-11i)-â.iène, agite pendant cinq heures et trente, minutes à tempé 69 25700 n 2054525 rature ordinaire, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, les sèche, les concentre à sec 5 et obtient 5,07 g d• oxo-3 diméthyl-7cc, 17a éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-5(10), 9(11)-diène brut que l'on peut utiliser tel quel pour la transformation en triène par hydroperoxydation puis réduction. Pour autant que l'on sache ce composé- n'est pas décrit dans la littérature. 10 Stade B oxo-3 diméth£l-7a, J7a hydroper£xy-j_1 |3 éthyl-j_3g. hydrox£-jH{3_ £ona-4 j9-cy.ène (VII avec X = CH^ et Y = H) On dissout les 5,07 g d'oxo-3 diméthyl-7a,17a éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-5(10), 9(11)-diène brut dans 126 cm3 d'éthanol à 1 de triéthylamine, fait barboter de l'oxygène pendant huit heures dans 15 la solution, concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite et obtient 6 g d'oxo-3 diméthyl-7a, 17a hydroperoxy-11(3 éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-4,9-diène brut utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la 20 littérature. Stade 0 j _oxo-5_dim£thyl-^7a_I_17a_dihydroxy-1JJ3^17(3_éthyl-15P_gona-4.g-diène (VIII avec X = CH^ et Y = H) On dissout les 6 g d'hydroperoxyde brut obtenu au stade B dans 53,5 cm3 d'éthanol, ajoute à la solution 4 cm3 de phosphite de 25 triéthyle, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant une heure et trente minutes, le refroidit, détruit l'excès de phosphite par addition d'une solution aqueuse d'eau oxygénée, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse à 1'éther éthylique, lave les extraits 30 éthérés à l'eau, les sèche, les concentre à sec, purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de chloroforme et d'acétone (7-3), cristallise la fraction retenue dans un mélange d'éther isopropylique et de méthanol (8-2) et obtient 1 ,650 g d'oxo-3 diméthyl-7«, 17a dihydroxy-11(3,17(3 éthyl-13(3 gona-4,9-35 diène, F. = 106°C. Spectre U.V. (éthanol) max. à 216-217 ml* (qî 4 600) max. à 235 ml* (c: 4 500) max. à 301-302 mu (e: 18 050) 40 Pour autant que l'on sache l'oxo-3 diméthyl-7a,17a dihydroxy- l 69 25700 12 2054525 11|3,17|3 éthyl-13(3 gona-4,9-diène n'est pas décrit dans la littérature. Stade, D j_ oxo-3 diméthjl-7a,17oç éthyl-1_3|3 hydrox^;-1_7Ê. g°£a-4j9-1.i-triène_(IX avec X = CH^ et Y = H) Dans un mélange de 32 cm3 de chlorure de méthylène (pur, exempt 5 de méthanol) et de 6,5 cm3 d'acétonitrile, on dissout, sous atmosphère d'azote, 1,6 g d'oxo-3 diméthyl-7a, 17a dihydroxy-11(3,17(3 éthyl-13(3 gona-4,9-diène, ajoute 1,34 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à 55° Bé, agite pendant deux minutes à température ordinaire, verse rapidement le mélange réactionnel dans un mélange 10 d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, les sèche, les concentre à sec, disssout le résidu dans le chlorure de méthylène, fait passer la solution sur une colonne d'alumine, la concentre à sec, cristallise 15 l'extrait sec résultant dans un mélange d'éther isopropylique et de méthanol (1-1) et obtient 1,025 g d'oxo-3 diméthyl-7a,17oc éthyl-13(3 hydroxy-17p gona-4,9,11-triène F. = 185°C, /a/^ = -142° (_ç = 0,75 % chloroforme). Spectre U.V. (éthanol) 20 max. à 240-241 my (G: 5 750) max. à 269-270 my (G: 3 800) max. à 282 ml* (e: 4 200) max. à 344 (e: 29 250) Spectre R.M.N. (deuterochloroforme) 25 pics à : 43-49,5 hz (hydrogènes du méthyl en 7), 53-60,3-67,3 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13), 76,3 hz (hydrogènesdu méthyl en 17a) 347 hz (hydrogène en 4) 374-384,2-392 hz (hydrogènes en 11 et 12). Pour autant que l'on sache ce composé, n'est pas décrit dans la littérature. 30 Exemple n° 3 : Activité physiologique de I'oxo-3 diméthvl-7a.17a éthyl-13B hydroxy-170 gona-4.9.11-triène Détermination de l'activité anabolisante et androgène. les essais ont été effectués selon la technique de Hershberger (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953, 82., 175) légèrement modifiée, le test est 35 pratiqué sur des rats mâles castrés à l'âge de trois semaines et demie, les rats sont traités à partir du lendemain de la castration pendant dix jours, tous les jours sauf le sixième jour, puis sacrifiés le onzième jour, vingt-deux à vingt-six heures après la dernière administration. 40 les animaux sont autopsiés et les organes intéressés sont 69 25700 2054525 prélevés et pesés, en particulier, le muscle releveur de l'anus (levator Ani) pour l'étude de l'action anabolisante, la prostate ventrale et les vésicules séminales pour l'étude de l'effet androgène. 5 . l'oxo-3 diméthyl-7a,17a éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-4,9,11 -triène est administré par voie sous-cutanée aux doses quotidiennes de 1 — 5 et 25y puis de O» - l^ 5 y, en comparaison avec l'oxo-3 éthyl-13(3 méthyl-17a/gona-4,y, 11 -triène pris comme substance de référence. 10 les résultats obtenus dans les deux cas sont résumés dans le tableau suivant : Doses quotidiennes levator ani frais en mg Vésicules séminales en mg Prostate en mg Témoins 0 19,4 5,0 7,6 oxo-3 diméthyl-7af17a éthyl-130 hydroxy-170 gona-4,9,11-triène T y 5 y 25 y 52.1 56,5 62.2 29,7 96,1 137 4 * 55,0 103,4 123,1 oxo-3 diméthyl-7a,17a éthyl-130 hydroxy-170 gona-4,9,11-triène 0,04 y 0,2 y 1 y 5 Y 25.5 28,7 37.6 53.7 7,2 7,1 16.1 53.2 12,3 9,4 35.1 62.2 Témoins ' 0 24,6 5,8 9,7 oxo-3 éthyl-130 méthyl-17a hydroxy-170 gona-4,9,11-triène 50 y 200 y 1 000 y 35,1 35,7 42,5 14,1 10,8 19,1 25,7 33,1 34,9 l'oxo-3 diméthyl-7a, 17a éthyl-13(3 hydroxy-170 gona-4,9,11-triène possède une activité anabolisante et androgène très élevée 15 près de 50 fois supérieure à celle de son homologue qui ne comporte pas de groupement méthyle en position 7a. 69 25700 '4 2054525 E" B V B IF B I C if I 0 If S 1° Les 3-cétals d'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 X-17a YO-17(3 gona-5(10) ,9(11>-diènes de formule générale, R dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 5 1 à 4 atomes de carbone, X représente un groupement hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non substitué, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone et cétal repré-10 sente un cétal cyclique. 2° Les composés selon 1° de formule générale, dans laquelle R^ représente un radical alcoyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et X, Y et cétal conservant la même signification. 15 3° L'oxo-3 diméthyl-7a,17a éthyl-130 hydroxy-170 gona-4,9,11-triène. 4° Un procédé de préparation des composés selon 10 caractérise essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-110 R-130 acyloxy-170 gona-4-ène,II, à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, fait agir sur le mélange 20-de produits déshydratés résultant, en milieu acide, tin agent de cétalisation, susceptible de conduire à la formation d'un cétal cyclique en position 3, tel que, par exemple, 1'éthylèneglycol, saponifie, par action d'un agent basique le groupement ester en position 17 du 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-130 acyloxy-170 gona-5(10) 25 9(11)-diène résultant,III, pour obtenir un 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène, IV, sur lequel on fait agir un agent d'oxydation pour obtenir le 3-cétal de dioxo-3,17 méthyl-7a R-130 gona-5(10), 9(1.1 )-diène, V, que l'on transforme en 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a R-130 X-17a hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)— 30; diè®.©* I aveo Y action.,, ' notammentt d (un dérivé organo- • métallique convenablet comportant un groupement X puis estérifie 69 25700 15 2054525 éventuellement en position 17 le dérivé 17-hydroxylé résultant, selon les méthodes usuelles. 5° Un procédé selon 3° de préparation des 3-cétals d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 X_i7a YO-170 gona-5(10), 9(11)-diènasselon 1° caractérisé 5 essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7oc hydroxy-110 éthyl-130 acyloxy-170 gona-4-ène, à l'action déshydratante du N-hromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, fait agir sur le mélange de produits déshydratés résultant, en milieu acide, un agent de cétalisation, susceptible de conduire à la formation d'un cétal 10 cyclique* '' en position 3, tel que par exemple 1'éthylèneglycol, saponifie par action d'un agent "basique, le groupement ester en position 17 du 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 acyloxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène résultant pour obtenir un 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène, que l'on 15 transforme, par action d'un agent d*oxydation ou d'un système oxydant convenable, selon la méthode d'Oppenauer, en 3-cétal de dioxo-3,17 méthyl-7a éthyl-130 gona-5(10), 9(11)-diène, sur lequel on fait réagir un composé organométallique convenable, comportant un groupement X, pour obtenir un 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7oc éthyl-130 20 X-17a hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène que l'on estérifie éventuellement en position 17 par les méthodes usuelles. 6° Un procédé selon 3-° de préparation de 1*éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a,17a éthyl-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène selail", caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet l'oxo-3 méthyl-7a 25 hydroxy-110 éthyl-13(3 acétoxy-170 gona-4-ène à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, fait agir 1'éthylèneglycol sur le mélange de produits déshydratés résultant, en présence de chlorhydrate de pyridine, saponifie, par action de la potasse, en milieu méthanolique le groupement ester en position 17 30 de 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-130 acétoxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène résultant pour obtenir 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène, que l'on transforme par action de la cydoheiaaone en présence d'isopropylate d'aluminium, selon la méthode d'Oppenauer, en éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-35 130 oxo-17 gona-5(10), 9(ll)-diène sur lequel on fait réagir le méthyl lithium pour obtenir 1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a,17a éthyl-13P hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène que l'on estérifie éventuellement en position 17, par les méthodes usuelles. 7° leB 3-cétals d'oxo-3 méthyl-7a R-13p acyloxy-170 gona-5(10), 9(11)-40 dièneset notamment 1'éthylènedioxy-3,3 méthyl-7a éthyl-130 acétoxy-170 69 25700 16 2054525 gona-5(10), 9(11 )- 8° Une application des composés selon 2°, consistant en un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a R^-130 X-17a YO-170 gona-4,9,11-triènes et caractérisé essentiellement en ce que l'on hydrolyse en 10 milieu acide le 3-cétal de oxo-3 méthyl-7a R^-130 X-17a YO-170 gona-5(10), 9(11)-diène (I avec R = ), pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a ^-130 X-17a Y0-17P gona-5(10), 9(11)-diène, VI, que l'on oxyde par l'oxygène en présence d'une aminé tertiaire, réduit par action d'un agent réducteur convenable l'oxo-3 méthyl-7a hydroperoxy-15 110 R.j-130 X-17a YO-170 gona-4,9-diènç, VII, résultant, pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-110 R^-130 X-17a YO-170 gona-4,9-diène,VUE, que l'on soumet à l'action d'un acide fort en présence éventuellement d'un agent fortement nucléophile, en opérant dans un solvant aprotique, pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a R^-130 X-17a YO-170 20 gona-4,9,11-triène. 9° Une application selon 8° des 3-cétals d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 X-17a YO-170 gona-5(10), 9(11)-diène&consistant procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 X-1la/ gona-4,9,11-trien® et caractérisé essentiellement en ce que l'on hydrolyse en milieu 25 acide le 3-cétal d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 X-17a YO-170 gona-5(10), 9(11)-diène pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 X-17a YO-170 gona-5(10), 9(11)-diène que l'on oxyde par l'oxygène, en présence d'une aminé tertiaire, réduit par action d'un agent réducteur convenable l'oxo-3 méthyl-7a hydroperoxy-110 éthyl-130 X-17a YO-170 50 gona-4,9-diène résultant pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-110 éthyl-130 X-17a YO-170 gona-4,9-diène que l'on soumet à l'action d'un acide fort en présence ou non d'un agent fortement nucléophile, en opérant dans un solvant aprotique, pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-130 X-17a YO-170 gona-4,9,11-triène. ^5 10° Une application selon 8° de 1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-7a,17a éthyl-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène consistant en un procédé de préparation de l'oxo-3 diméthyl-7a,17a éthyl-130 hydroxy-170 gona-4,9,11-triène, caractérisé essentiellement en ce que l'on hydrolyse par l'acide acétique aqueux 1'éthylènedioxy-3,3 diméthyl-40 7a,17a éthyl-130 hydroxy-170 gona-5(10), 9(11)-diène pour obtenir 69 25700 17 2054525 1'oxo-3 diméthyl-7a,17 a éthyl-15(3 hydroxy-17(3 gona-5(10), 9(11)— diène que l'on oxyde par l'oxygène en présence de triéthylaminé, réduit par action du phosphite de triéthyle, 1'oxo-3 diméthyl—7 10 11° les oxo-3 méthyl-7a —13(3 X-17a YO-17p gona-5(10), 9{11)-diènes et notamment l'oxo-3 diméthyl-7«, 1 la éthyl-13(3 hydroxy-17P gona-5(10) 9(11 )-diène, les oxo-3 méthyl-7a, hydroperoxy-11(3 R^-13(3 X-17a YO-17(3 gona-4,9-dièneset notamment l'oxo-5 diméthyl-7a,17a hydroperoxy-1 1 (3 éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-4,9-diène, les oxo-3 méthyl-15 7a hydroxy-11(3 R.j-13(3 X-17a YO-17(3 gona-4,9-diènes et notamment l'oxo-3 diméthyl-7a, 17a dihydroxy-11(3,17(3 éthyl-13(3 gona-4,9-diène, composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre des procédés selon 8 à 10°. 12° L1 oxo-3 diméthyl-7a, 1 la éthyl-13(3 hydroxy-17(3 gona-4,9,11 -triène 20 l'oxo-5 diméthyl-7a,17a éthyl-13p acétoxy-17f3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-5 diméthyl-7a, 17a éthyl-15(3 propionyloxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-5 diméthyl-7a, 17a éthyl-13(3 benzoyloxy-173 gona-4,9, 11-triène, l'oxo-5 diméthyl-7a,17a propyl-15(3 hydroxy-173 gona-4,9, 11-triène, l'oxo-5 diméthyl-7a, 17a propyl-153 acétoxy-17(3 gona-4,9, 25 11-triène, l'oxo-5 diméthyl-7a,17a propyl-15(3 benzoyloxy-17(3 gona-4, 9,11-triène, l'oxo-5 méthyl-7a éthyl-15(3 éthynyl-17a hydroxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-5 méthyl-7a éthyl-15(3 (méthyl-2' prope'nyl-2')-17a hydroxy-173 gona-4,9,11-triène, l'oxo-5 méthyl-7a éthyl-15P allyl-1 la hydroxy-17(3 gona-4,9,11 -tri ène, 11 oxo-5 méthyl-7a éthyl-30 13(3 chloroéthynyl-17a hydroxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13(3 vinyl-17a hydroxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 méthyl-7a propyl-13(3 éthynyl-17a hydroxy-17(3 gona-4,9,11-triène, l'oxo-3 méthyl-7a propyl-15(3 vinyl-17a hydroxy-17P gona-4,9,11-triène. 55 15° A titre de médicaments les composés selon 12° thérapèutiqueaient actifs. 14° les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 15° et un excipient inerte approprié pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, 40 sublinguale ou topique.