L'invention concerne un système de dépôt pour un médicament retard, administré par voie orale, externe ou par implantation La matière dépôt est constituée par des substances minérales ou organiques, sans action physiologique, et se résorbant peu ou pas du tout dans l'organisme. Pour ses propriétés de support de substances actives pharma ceutiques, sa structure spéciale, poreuse, est décisive Elle se compose de pores dits "en encrier, ctest-àadire qu'elle contient des cavités reliées à la surface externe du corps de dépot par des canaux étroits (cols de pores) par rapport à leur diamètre, Le médicament est inséré dans ces cavités0 Les préparations retard permettent le dosage exact d'un médicament agissant pendant une durée assez prolongée ainsi que l'administration de plusieurs substances actives programmées dans le temps0 Toute une série de méthodes pour l'obtention d'un effet retard sont déjà connues : le médicament peut être renfermé dans une capsule qui se résorbe dans l'organisme au bout d'un certain temps ou dont la paroi poreuse permet une diffusion du médicament. La microcapsulation consiste à introduire le médicament dans un grand nombre de très petites capsules à membrane, Les comprimés peuvent être vernis extérieurement, ce qui retarde leur dissolution0 Le médicament peut strie mis en suspension dans l'eau ou lthuile ou encore dans des solutions tampon Par éthérification ou estérifications la substance active peut être amenée à une forme difficilement résorbable En application sous forme de suspension cristalline ou d'implant cristallin, la dissolution à partir de surfaces relativement petites, comparées à celles de la substance amorphe, est retardée0 L'absorption du médicament par des substances support gonflantes, telles que la gélatine, la cellulose ou certaines matières synthétiques, retarde également la restitut ion La fixation adsorptive du médicament sur de grandes surfaces provoque, en raison de la faible vitesse de désorption, une rétrocession lente, comme ctest le cas, par exemple, pour le vaccin à adsorption par addition d'hydroxyde d'aluminium0 En comprimant un mélange du médicament pulvérulent et une poudre de matière plastique, on obtient un comprimé poreux dans lequel la matière synthétique recouvre partiellement la surface de la poudre de médicament et retarde sa dissolutionO (Brevet britannique 8080014; Commentaire allemand 1 201 950;Brevet US 3 279 996)o L'invention a pour but de mettre au point un système de dépôt pour préparations retard qui, comparé aux procédés connus, présente les a.vantages suivants il doit se péter à l'absorption de médicaments solides ou liquidès indépendamment de leur nature chimique, de leur solu biliés de leur stabilité mécanique ou thermique Le taux de transfert du médicament à l'organisme, indépendamment de la quantité emmagasinée, doit rester sensiblement constant pendant une durée choisie ou- e modifier selon un programmez A cet effet, l'invention propose en ce sens que le médicament soit introduit dans une substancesupport insoluble ou peu soluble dans l'organisme, dont le système poreux peut être décrit comme du type en encrier, On désigne sous la dénomination de pore-s en forme d'encrier dans la littérature (voir par exemple GoJo Gregg, KoSoWo Sing Adsorptions Surface Area and Porosity; London : Academic Press 1967, pages 145 et suivantes) des pores qui, dans le cas le plus simple, sont constitués par une cavité communiquant avec l'extérieur par un canal étroit Ces pores permettent de choisir, indépendamment l'un de l'autre2 deux paramètres essentiels le volume de la cavité et les dimensions (diamètre intérieur et longueur) du col du pore0 Si le col du pore a un faible volume comparativement à celui de la cavité, la quantité accumulable dans les pores ne dépend pratiquement que du volume des cavités, alors que le transfert dans le temps à un milieu environnant dépend essentiellement des dimensions du col des pores0 Les systèmes poreux du genre pores en encrier utilisés sont composés dtune multitude de pores de formes et de dimensions différentes; souvent les cavités sont reliées entre elles et ouvertes vers l'extérieur du corps poreux par plusieurs colsc De tels systèmes poreux, de constitution très compliquée, peuvent être consldéres comme en encrier dans leur action comme adsorbants9 si, en moyenne, les diamètres des cavités s-ont plus du double de ceux des cols correspondants Pour l'application selon l'invention ne sont intéressants que les pores en encrier dont les cols sont dans la gamme des micro- et mésopores présentant par conséquent des dimensions internes de moins de 0,1 pn jusqutà quelques diamètres d'atomes. (voir par exemple D,H, Everett, RoHo Ottewill (eds) : Surface Area Determination; London : Butterworths 1970, page 63)o On utilise, selon l'invention, pour un produit-retard un support poreux, insoluble ou peu soluble dans l'organisme0 Les dimensions des pores d'une telle substance ne se modifient pratiquement pas pendant la durée d'administration, de sorte que le taux de transfert du médicament emmagasiné reste constant aussi longtemps que la concentration dans les cavités ne diminue pas0 Après application d'une préparation retard2 composée d'un support insoluble à pores en encrier et d'un médicament qu'on y a introduit, le liquide de ltorganisme commence par pénétrer dans les pores, dissout le médicament ou bien se mélange à lui Ensuite, le médicament diffuse par les cols des pores remplis de liquide de l'organisme vers l'extérieur, tandis que de nouvelles fractions de liquide organique diffusent vers l'intérieur0 Dans les cavités le médicament atteint d'abord la concentration de saturation, alors qu'à l'extérieur (dans le corps) cette concentration est pratiquement nulle On peut distinguer dans le temps deux cas du processus de transfert de la substance active après la fin des processus préliminaires : : la La substance active n"a qu'une solubilité restreinte dans le liquide du corps et forme une phase séparée Dans ce cas, la concentration de la substance active dans la solution renfermée dans la cavité ainsi que le taux de transfert restent constants jusqu'à ce que la phase séparée ait disparu0 Ensuite, elle baisse rapidement0 2o La substance active est miscible en toutes proportlons au liquide du corps0 Dans ce cas, la concentration et le taux de transfert diminuent de façon continue, Le col de pore agit comme obstacle au courant de substance active et en prolonge le transfert0 Si les dimensions des cols du système de pores présentent de grandes différences, les pores à cols courts et larges sont vidés les premiers alors que la concentration se maintient plus longtemps dans les autres. Le taux de transfert d'un tel système de pores baisse avec le temps Au moyen d'une composition adéquate on peut déterminer à l'avance un processus quelconque de transfert du médicament dans le temps par exemple à allure approximativement linéaire En mélangeant des systèmes poreux différents e-; remplis de substances actives différentes, on peut réaliser un transfert de combinaisons de substances actives programme, Le taux de transfert dun système de dép8t à pores en encrier peut etre évalué à partir de ses dimensions comme le montre l'exemple suivant : la composition est un comprimé d'un volume de 100 mm3, où le volume de cavités de V = 10 mm30 Les cavités sont reliées à la surface par a = 108 cols de pore ne présentant pas de grandes différences entre eux, d'une section moyenne de A = 10 nm et de 0,1 lWm de longueur moyenne, La concentration de la substance active à la fin de la phase préliminaire dans les cavités étant de c2 = 0,1 Mol/mm alors que celle du corps, aux environs du comprimé, est supposée être c1 = 0o Si on admet un coef fichent de diffusion de D m 10-9m.s-1, on obtient, d'après la loi de Fick sous sa forme simplifiée (voir par exemple CODO Hodgman : Handbook of Chemistry and--Physics, 44 ed., Cleveland :Chemical Rubber Publîshing 196l, page 2274) un taux de transfert n Pour un poids moléculaire de la substance active de M 5 200 et une densité de # = 106 g.m.-3, on obtient pour la duree de transfert t, en supposant une concentration constante (as 1) Le taux de transfert de la substance active peu soluble resterait donc constant plus d'un 1/2 jour Avec a = 10-6, 1 = 10 on obtient : n = lO 12 Mol s-1 et une durée de transfert t = 1,6 ans On connaît des substances solides dont la structure comporte des pores en encrier; elles sont utilisées par exemple comme adsorbants, catalyseurs, ou supports de catalyseurs Entrent en ligne de compte des matériaux tels que les oxydes, les matériaux céramiques ou métalliques, ainsi que des matières synthétiques qui n'offrent aucun danger au point de rle physiologique0 Les préparations peuvent être utilisées sous forme de poudres ou de comprimés Les oxydes tels que l'oxyde de silicium, ltoxyde d!aluninium, ltoxyde de zirconium et d'autres peuvent être préparés sous forme très poreuse à partir de lthydrogel correspondant par essorage et séchage à température élevée (voir par exemple R.E. Kirk, DoFo Othmer :Encyclopedia of Chemical Technology, Vol, 12, page 345 et suivantes, New York, 'Interscience Publishers 1954; E0 Robens, Go Sandstede; Z. Instrumentenkunde 75 (1967) page 177) Dans un autre procédé (KoSo Yiazdiyasny, C T Lynch, J080 Smith, J Amo Ceramic Soc 48 (1965) pages 372 - 375) des alcoolats dissous dans des solvants organiques sont transformés par hydrolyse et séchage ultérieur en cxydes avec cristallites et pores dans le domaine submicroniqueO Des matériaux métalliques et céramiques, ainsi que des produits synthétiques peuvent être frittés en corps poreux par compression de poudres, éventuellement avec traitement thermique simultané ou ultérieur Des structures poreuses du genre désiré sont obtenues par la dégradation thermique d'hydrates ou de sels, par exemple lors de la décomposition thermique du formiate de nickel dihydraté (P.G.Fox, J Ehretsmann, CQEo Brown; J Catalysis 20 (1971) pages 67 - 73)o Pour la préparation de poudres métalliques à très haute microporosité, on peut utiliser le procédé Raney : On prépare d'abord un alliage et on dissout ensuite un des constituants Le métal restant change de système de cristallisation et il se forme des microcristaux et des systèmes de pores correspondants (voir par exemple Ho Krupp, Ho Rabenhorst, Go Sandstede, G0 Walter, R. McJones; J.Elektrochemical SocJ 109 (1962) pages 553 - 557) Des matières synthétiques poreuses peuvent être préparées par différents procédés déjà connus, par exemple en utilisant la lyophilisation0 Dans les procédés mentionnés, la structure poreuse peut entre influencée par des modifications des conditions de préparation Le dépEt-de la substance active peut entre obtenu par immersion du produit dépôt dans le médicament liquideS respectivement fondu Auparavant une purification, pour éliminer les substances qui se sont logées dans les cavités (par exemple de l'eau) au cours de la fabrication est nécessaire Ceci peut sgeffectuer par exemple par séchage sous vide à température élevées Des médicaments solides peuvent être introduits dans le produit de dépôt, en les dissolvant et en trempant le système de dépôt dans la solution, Le solvant peut être éliminé par la suite par évaporation0 Si le médicament est volatil ou sublimable, il peut être déposé dans les cavités par condensation à partir de sa phase gazeuse.Enfin, on peut mélanger le médicament aux produits de départ avant la préparation du système dépôt Lors de la fabrication du système dépot, il est ensuite renfermé dans les pores0 Des produits ainsi préparés peuvent être utilisés sous forme de poudres La poudre peut être transformée en émulsion dans un liquide dans lequel le médicament est insoluble; il peut être également pastillé en comprimés0 Le système de dépit sous forme de morceaux ou de comprimés peut, de façon connue, être entouré de vernis pour obtenir une action retardatrice supplémentaireO Exemple 1 Acide benzoïque en gel de silice On introduit, goutte à goutte, une solution de silicate de soude dans de l'acide chlorhydrique dilué, à 500C et en remuants I1 se forme tout d'abord une masse gélatineuse qu'on lave jusqu'à élimination complète de l'électrolyte et sèches tout d'abord à 100 Cs ensuite à 300 C. Un morceau de l'agglomérat de silicagel formé a été dégazé dans le vide et - également sous vide - trempé dans de l'acide benzoïque fondu. (comme médicament type) Le morceau a été comprimé ensuite dans de la poudre de polyéthylène de façon telle qu'une couche poreuse de polyéthylène entoure entièrement le fragment de silicageio Le comprlmé a été mis dans de l'eau et on a mesuré l'évolution dans le temps de la conductivité due à l'émission d'acide benzoïque Sur plusieurs heures, on a pu observer une montée régulière de la çonductivié, Exemple 2 Hydrochlorure de 1 Propyle-1 Cyclohexyle-2-- Méthylaminopropane dans de l'oxyde d'aluminium D'après le procédé de Mazdyiasni, Lynch et Smith, on a dissous de l'iso-propylate d'aluminium dans du benzol et ajouté, en remuant, un mélange d'eau et d'iso-propanol9 goutte à goutte Les deux mélanges renfermaient le médicament presque à saturation0 La masse gélatineuse a été séchée à 1000C, Comme dans l'exemple 1 le taux de transfert a été déterminé par une mesure de la conductivité, opération au cours de laquelle le morceau s'est désagrégé en petites particules Tout d'abord il s'est produit un fort transfert du médicament qui a évolué en transfert lent au bout d'environ 1/4 heures Pendant 2 jours, un transfert constant a pu être observé, Le fort transfert initial a pu être diminué par lavage et séchage consécutif du morceau préparé0 Bien entendus l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres formes et d'autres modes de réalisations sans pour cela sortir du cadre de l'invention R E V E N t) I C AT I O N S 10). Support de forme nouvelle pour médicament à effet retard oaractérisé en ce qu'il est constitué par un matériau poreux peu soluble ou insoluble dans l'organisme, se présentant sous forme compacte ou pulvé- rulente et renfermant des cavités reliées à la surface par des cols de pores étroits, les diamètres moyens des cavités étant en coupe plus du double du diamètre libre moyen des cols des pores, que ce diamètre libre des cols est en majorité inférieur à 0,1 m, et est aussi caractérisé en ce que lton dépose la substance active dans ces cavités. 20) Support selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau support est constitue par un matériau céramique. 30) Support selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le matériau support est un oxyde. 40) Support selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'oxyde est de l'oxyde d'aluminium, de l'oxyde de silicium ou de l'oxyde de zirconium. 50) Support selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'oxyde a obtenu par essorage et séchage d'un hydrogel, d'un oxygel ou d'un oxyhydrogel. 60) Support selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'oxyde a été préparé par hydrolyse d'alcoolats dissous dans des solvants organiques. 7 ) Support selon la revendication 1p caractérisé en ce que le matériau support est constitué par une matière plastique. 80) Support selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau support est constitué par un métal. 9çj Support selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4, 7 ou 8, caractérisé en ce que le matériau supportes obtenu par pastillage de produits de départs pulvérulents. 100) Support selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 7, 8 ou 9, caractérisé en ce que le matériau support est obtenu pa- frittage. 11 ) Support selon la revendica- tion 8-, caractérisé en ce que le matériau support est un métai de Raney. 120) Support selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en se que la substance active est dissoute et mise en suspension dans une solution du sel métallique ou dans l'alcoolat approprié avec précipita- tion et séchage de l'oxyde, de lsoxhydrate ou de l'hydroxyde. 130) Support selon l'une quelconque des revendications 1 2, 3, 4 et 8, caractérisé en ce que le matériau support est obtenu par dégradation thermique d'un hydrate ou d'un sel. 140) Support selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le produit est revêtu dtune couche qui ne s dissout que progressivement dans le corps. 150) Support caractérisé en ce qu?il est composé de groupes de pores de dimensions différentes, chargés de substances actives différentes.