i 2500825 La présente invention concerne de nouveaux composés amidinés (I) répondant à la formule: NH R-2 ayant de fortes activités anrti-trypsioe., anti-plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombine et aussi une acti- vité anti-complément, et un procédé de préparation de ces nouveaux composés. Le composé (I) de l'invention a des acti- vités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-thrombine et anti-complément plus fortes que celles de la leupeptine. Ceci signifie qu'en ce qui concerne les activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kalli- kréine, anti-thrombine et anti-complément, on obtient le même effet pharmaceutique avec une dose plus faible du composé (I) qu'avec une dose de leu- peptine. Un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux composés amidinés pharmaceutiquement utiles, répondant à la formule (I): NH Rl-COO (I) NH2 R2 ' et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de l'invention est de fournir des aqents anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kalli- kréine et anti-thrombine puissants. :C 2 2500825 Un autre but de 1' invention est dé fournir des agents anti-complément puissants. Un autre but de 1 'invention est de fournir un procédé de- préparation de ces nouveaux composés amidinés. Le compos.é (I) de l'invention peut se préparer en soumettant un acide carboxylique répondant à la formule (II) ci-après ou un de ses intermédiaires réactifs et un amidino phénol répondant à la formule (III), à l'estérification habituelle: NHI R1-C OH HO (II) r)) La présente invention concerne un composé amidiné répondant à la formule (I): Ri-COO. 'NH2 (I) R 2 Dans les formules du composé amidiné (I),de l'acide carboxylique (II) et de l'amidino phénol (III) décrits dans cette description et dans les revendi- cations annexées, R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6 comprenant i à 3 double liaisons, R3-(CH2)a-t R4- (CH2)b, R4-CH2 Qc ou R5 o R3 est un groupe R6 cycloalkyle en C3 a C6 ou un groupe-cycloalcényle en C3 à C6 comprenant une ou deux double liaisons; a est égal à 0, 1, 2 ou 3; R4 est un groupe amino ou guanidino possédant ou non un groupe protecteur du radical; b est un nombre de 1 à. 5; 5 et R6, qui. peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C à. C4, -OR7., un groupe méthylènedioxy, -SR7, -COOR7, -COR8, -OCOR9, -NHCOR9 -(CH2) C-N 10 (c est 0, 1 ou 2), R l -S02N 11 ou -NH 4'; R7 est un atome d'hydrogène, R13 un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe benzyle; R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R9 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R10 et Rll, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe protecteur du radical amino; R12 est O, S ou NH; R13 est un groupe 2', 3'-diméthyle ou 3'-CF3; Z est-(CH2)d- (d est égal à 0, 1, 2 ou 3), -(CH2)e-CH- (e est R14 égal à 0, 1 ou 2) ou CH=_-; R14 est un groupe R15 alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R15 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 C4; R2 représente -R16, -OR16, -COOR17, un atome d'halogène, -NO2, -S03H, -CO, -NHCOw RiSr oiR16 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R17 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R18 est un atome d'hydrogène ou un groupe guanidino. Dans les substituants R1 - R14, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 comprend CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, i-C4H9, sec-C4H9, ou t-C4H9, et, comme exemples de groupes alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C6, on citera CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, i-C4H9, sec-C4H9, tC4H9, n-C5H11, ou n-C6H13 Comme exemples de groupes alcényle, linéaires ou ramifiés en C2 à C6 contenant 1 à 3 double liaisons, on citera: CH2=CH-, CH3-CH=CH-, CH2=CH-CH=CH-, CH3-CH=CH-CH2-, CH 2=-CH2-, CH3-CH=CH-CH=CH-, CH2=CH-CH=C-, CH3CH-CH=CH- CH3 CH3 CH3 ou CH2=CH-CH=CH-CH=CH- Comme groupes cycloalkyles en C3 à C6 ou comme groupes cycloalcényles en C3 à C6 contenant une ou deux double liaisons, on citera * > D-oecr'o ckoucr Comme groupes protecteurs des radicaux amino ou guanidino, on citera les groupes t-butoxycar- bonyle, benzyloxycarbonyle, acétyle, benzyle, tosyle ou nitro. -ZHO zHO -aHD -alt HO -I I -HD=HHO-_=HO-HO=Z Ho HO=HO-HD-ú HO -HDHO-HO-EH3 '-o=HDoHDHO -HOEHo '-HOHo='Ho g-ZHO-uHO'HO-H3 ÀD 6af-lfs 6H -D-, H m,6HE-uo ' LHú0-TH 'D-u ú *H : slUUATns xnloTpe;Pz sal aLdmmx ared:er4uxsgxdaA Ta SZ800sz s Cr CH2CH2- À CH2CH2CH2- e Cz [CH2OCONHCH2-Y CH2 OCoNHCH2CH2-, CH3 CONHCH2-, H H2NCH2CH2-' H2N-(CH2)'5-' H CHCONHCH2NCN _-.-- H-- H fNHC C C i 2 5 ( CE2C- c CH2OCONN-(CH2)r5-t CONHCH2- [N)_. NH-CH2-' l. cjM N,. i H2NCH2C--- À CE2 -2 X- CH Ci- W Ch Q/CH2C- & CHC2H5, ( CH2CH2CH2- CH2?H- Gj nuC3H7 CH=CH- 3 ( CH2CH- [Si nC4H9 CH=C- TAJ CH3, y un3y H2NCH2-, îN N.-NH-(CH2) 5-, ZN CH=CH- IIh Y-C3H7 t CH 3, CH3 CH3 CH3 /yCH- iC4H9 tC4H' /"* CH2CH2- CH3 Q X/ CH=CH- CH3 CH3 À OCH3 ri-C4H90 7 9 OCH3 / CH2CH2- CH30 OCH2CH2CH2- OCH3 j /&r CH=CH- CH30 CH=C- g C2H5 QyCH20 OóCH2CH2- CH=CI- O- HOOC / /CH3CO CH3COO CH- C2 5Co". CO, 2 5 1 CH2CH2- CH COO CH3CONH /CH20CONHCH2 CH3> N CH3 à I CH3 NCH3 CH3 CH-CH- H3COQ ï3c CH2- H3COINH H2NCH2' y H2NCH2CH2/ CH2-, CH2 /CH2CH2CH2- y H2N CH3 CH3 s 2500825 H3> NOS CH3 -N>NH-' s H2N CH3 a H2N OCH3 :.e'>-N _, HI H2N | NI CH3 l s > NH / EU CH3 CH=C- jH. HN C2H5 H2N 1> NÉ IH OH3 CH2 CH- N C2H5 2N., - X( 02N J 02 N CH3 H2N02S ) r il 2500825 CH2- 02N CH2CH2CH2- 02- J, F Ci CH3 CH- Cl- H=CH- CF3 Br QNH La partie amidinophénol du composé amidin6 (I) ou de l'amidinophénol (III) sera par exemple: NH COOH -o NH2 COOCH3. Ci CF3 CF3 ): r Ne 12 2500825 - - O 0-O NH NH2 NH2 NH2 O N02 - HNHNH N2 NE 3 3 CH CH3 NH -O _ NH U2 a -O NH2 'N rCOx O> NH- SO3H xC la condensation avec déshydradation et les inter- médiaires réactifs formes en faisant réagir le dicyclohexyl carbodilmide (DCC) le diphénylphospho- rylazide (DPPA) etc. avec un dérivé d'acide carbo- xylique. Le procédé de préparation du composé de l'invention est décrit ci-dessous en détail. Le composé de l'invention (I) peut se préparer en dissolvant ou en mettant en suspension un acide carboxylique (II) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, la pyridine, etc. puis en laissant le composé (II) réagir avec un activateur d'acide carboxylique tel que le dicyclo- hexylcarbodiimide (DCC), le diphénylphosphorylazide (DPPA), etc., qui sont habituellement utilisés comme agents de déshydratation-condensation, et en ajoutant un amidinophénol (III) ou de préférence un de ses sels d'addition aux acides au produit de la réaction. Par exemple, lorsqu'on utilise le DCC comme agent de déshydratationcondensation, on ajoute un dérivé d'acide carboxylique (II) à un solvant tel que la pyridine, puis on agite le mélange en refroidissant à la glace ou à la tempé- rature ambiante pendant 10 minutes à 2 heures, puis À on-ajoute le sel d'addition aux acides de l'amidino- phénol (III) et on continue à agiter le mélange à une température comprise entre -30 et 80 C, de préférence à la température ambiante, pendant 3 à heures pour achever la réaction, bien qu'il n'y ait pas d'inconvénient à poursuivre la réaction toute la nuit. La dicyclohexylurée (DCU) précipite du mélange réactionnel, tandis que le composé de 14 2500825 l'invention (I) soit précipite avec la DC-, soit reste en solution dans le solvant. Dans le premier cas, les deux précipités sont recueillis par fil- tration, puis mis en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide, etc., et le mélange est filtré ppur éliminer la DCU insoluble. Après avoir ajouté au filtrat un solvant tel que l'éther éthylique, 1'acétate d.êthyler- 1'acetone, etc., on recueille le précipité par filtation pour obtenir le composé de l'invention (I). On peut aussi recueillir par filtration le précipité de DCU et le composé de l'invention (I) combiné, puis les ajouter a un solvant approprié tel que le diméthylformamide, l'eau, etc. pour éliminer la DCU insoluble par filtration, ajouter le filtrat à une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium pour obtenir le composé de l'invention (I) sous forme de carbonate. Dans le dernier cas, lorsque le composé de l'invention reste en solution dans le mélange réactionnel, la DCU est éliminée par filtration et le filtrat est mélangé avec un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, etc. pour obtenir le composé de l'invention (I). Dans un autre procédé, lorsqu'on a l'intention d'utiliser un halogénure d'acide comme intermédiaire réactif du dérivé d'acide carboxylique (II), ce dernier dérivé (II) est mis à réagir avec un agent d'halogénation des acides tel que SOC12, SOBr2, PCl5 etc. pour préparer par synthèse un halogénure d'acide répondant a la formule (IV): R1-COX (IV) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène. L'halogénure d'acide est ajouté à une solution d'un amidinophénol (III), de préférence sous la forme d'un de ses sels d'addition aux acides, dissous dans du diméthylformamide, de la pyridine, du sulfoxyde de diméthyle etc., et mis à réagir en présence d'un agent de déshydrohalogénation. Les agents de déshydrohalogénation pouvant être utilisés comprennent des bases minérales telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, etc. et des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine, la diméthyl- aniline etc. Parmi ces bases, on préfère la pyridine. Bien que la réaction s'effectue facilement à une température dans l'intervalle de -30 a 80 C, il est préférable, pour éviter des réactions secondaires, d'effectuer la réaction au premier stade, en refroi- dissant à la glace, puis à la température ambiante. La réaction est achevée en 2 à 5 heures, bien que le mélange réactionnel puisse être abandonné une nuit. Le composé de l'invention (I) peut aussi se préparer en mélangeant un halogénure d'acide (IV) et un amidinophénol, en y ajoutant une faible quan- tité de CH3SO3H ou de H2SO4, et en chauffant le mélange. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle. Par exemple, lorsqu'on utilise la pyridine comme milieu réactionnel, on ajoute un solvant tel que l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel pour précipiter un produit réactionnel solide que l'on fait ensuite recristalliser dans un solvant approprié tel qu'un mélange méthanol- éther éthylique, pour obtenir le composé de l'in- vention (I). En outre, si on le désire, on peut préparer le composé de l'invention (I) sous la forme réduite 16 22S0082S correspondante par réduction d'un composé de formule (I) approprié en utilisant un agent réducteur approprié. Par exemple, on transforme un composé répondant à la formule (I) portant un groupe nitro en un composé répondant à la formule (I) ayant un groupe amino, par réduction. Il est également possible de transformer un ester de l'acide cinnamique portant une double liaison en un dérivé de l'acide phénylpropionique. On peut en outre, si on le désire, obtenir le composé de l'invention en éliminant des groupes protecteurs des groupes amino, hydroxyle et carbo- xyle. Les groupes protecteurs dont il est question ici,comprennent ceux qui sont communément utilisés, par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle, benzyle et tert-butyle. Par exemple, on obtient un composé portant un groupe aminométhyle en éliminant le groupe protecteur d'un composé portant un groupe benzyloxycarbonylaminométhyl et un composé portant un groupe hydroxyle à partir d'un composé portant un groupe benzyloxy. Si nécessaire, on peut préparer les sels d'addition aux acides du composé de l'invention de la manière habituelle. Par exemple, on dissout un carbonate du présent composé ou on le met en sus- pension dans un solvant tel que le méthanol, le DMF etc. et on laisse le carbonate se dissoudre par addition d'un acide tel que l'acide méthanesul- fonique, l'acide chlorhydrique etc. On ajoute à la solution obtenue un solvant tel que l'éther éthy- lique, l'acétate d'éthyle etc. pour obtenir le sel d'addition aux acides correspondant. Les acides qui peuvent être utilisés,sont des acides pharmaceu- tiquement acceptables parmi lesquels des acides 17 2500825 minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique et des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide m&thanosulfonique, l'acide succinique, l'acide fumarique et l'acide maléique. L'amidinophénol CIII) est un intermédiaire utile pour la préparation du composé (I) de 1'in- vention. L'amidinophénol (III) se prépare de diverses manières. L'une d'entre elles consiste à introduire un substituant dans l'amidinophénol (V), c'est-à- dire en introduisant NO2 au moyen de HNO3/H2S04 (R2=2-N02), S03H au moyen de f-H2SO4 (R2=2-SO3H), ou Br au moyen de BR2 (R2=2, 6-diBr) dans l'amidinophénol (V) par exemple. HO _. N HO 2 NH2 (V) R2 (III) Un autre procédé consiste transformer le nitrile(VI) ou l'amide (VII) du phénol en iminoéther (VIII), puis à traiter par l'ammoniac pour obtenir l'amidinophénol (III), o A représente CH3 ou C2H5, B et X représentent O ou S. R = 3-CH3 2-OCH3, 2-COOH, 2-COOH3 -2-C, ou 2-CO est 2-0CH3, 2-COOH, 2-COOH3, -2-Cl, ou 2-CO es un exemple du procédé ci-dessus. -CN R2 (VI) " X-A R2 (VIII) B R2 (VII) - HO (III) Le composé de l'invention et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des activités inhibitrices puissantes contre les protéases, c'est-à-dire la trypsine, la plasmine, la kallikréine et la thrombine et sont efficaces comme agent anti- trypsine pour le traitement de la pancréatite comme agent anti plasmine ou comme agent anti-kallikrêine pour les maladies hémorragiques, et comme agent anti-throm- bine pour le thrombus. En ce qui concerne les protéases ci-dessus, leur rôle dans un organisme vivant, leur relation avec les maladies, l'importance clinique de ces inhibiteurs de protéase et la signification des essais effectués ici sont expliqués ci-dessous: I8 19 2500825 I. Trypsine La trypsine est une protéase existant initialement sous la forme de proenzyme trypsinogène dans le pancréas et la proenzyme est secrétée dans l'intestin grêle o elle est transforméeen trypsine par activation par l'entérokinase qui s'y trouve. La trypsine a une fonction d'enzyme digestive. Si le trypsinogène se trouve active dans le pancréas pour former la trypsine, le tissu pancréatique est lésé, et présente cliniquement les symptomes de la pancréatite. En fait, il est connu que dans une expérience utilisant le rat comme animal d'expérience, lorsque de la trypsine est injectée inversement dans le pancréas, on observe l'apparition d'une intense pancréatite mais la maladie est soignée par l'adminisatration d'un inhibiteur de la trypsine. Sur la base de ce fait, on peut supposer que le composé de l'invention présentant une forte activité inhibitrice de la trypsine est utile comme agent anti-trypsine cliniquement efficace pour le trai- tement de la pancréatite. II. Plasmine: La plasmine est une enzyme existant dans le sang, habituellement sous la forme d'une pro- enzyme plasminogène, qui est transformée en plasmine par activation avec un activateur des tissus de plasminogène tels que l'urokinase. Cette enzyme agit en sens contraire de l'action de la thrombine, c'est-à-dire qu'elle a pour effet de dissoudre la fibrine. Pour cette raison, la plasmine joue un rôle important en assurant l'écoulement du sang à travers les capillaires. Cependant, lorsque cette enzyme est anormalement activée pour une raison ou pour une autre, elle provoque des maladies 2500825 * hémorragiques. Cette enzyme participe également à l'inflammation, en augmentant la perméabilité vas- culaire et en provoquant l'oedéme etc. Par consé- quent, un inhibiteur de cette enzyme est utile comme médicament pour traiter les maladies hémor- ragiques et l'inflammation. III. Kallikréine: La kallikréine est une enzyme largement répartie dans le sang et d'autres organes et glandes, habituellement sous la forme de son précurseur, la prékallikréine qui est activée par le facteur Hageman ou par d'autres protéases. Cette enzyme participe au système hypotenseur kallikréine-quinine, qui neutralise le système rénine-angiotensine hypertensif et joue un rôle important dans la régulation de la pression sanguine. Cette enzime participe aussi au système de coagulation exogène. En outre, la kalli- kréine provenant d'organes ou de glandes joue un rôle important dans l'amélioration de la circulation lo- cale. Cependant, une activation anormale, en parti- culier une activation locale anormale de cette enzyme provoque une insuffisance de la circulation locale due à l'exagération du système de coagulation, qui provoque inflammations, ulcères, etc. Par conséquent, un inhibiteur de la kallikréine est utile pour la régulation de la pression sanguine et comme médicament pour le traitement de l'inflammation ou de l'ulcère. IV. Thrombine La thrombine est connue comme une enzyme ayant une activité de coagulation du sang. A l'état normal, la thrombine se forme par activation de la prothrombine dans le sang lorsque la paroi vas- culaire est lésée. La thrombine a pour effet de dé- composer le fibrinogène du sang en fibrine. La 21 2500825 fibrine résultante se dépose sur la partie lésée de la paroi vasculaire pour éviter l'exsudation des costituants du plasna et en même temps favoriser la restauration des tissus. Cependant, lorsque le système de coagulation est anormalement activé pour une raison ou pour une autre, un grand nombre de fins thrombus se forme dans les capillaires dans le corps entier. C'est pourquoi le composé de Itinvention est utile comme médicament pour le traitrement d'une telle maladie. Le composé de l'invention et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables possède une forte action inhibitrice de la Ci estérase (Ci, Cls), une capacité d'inhiber l'hémolyse provoquée par le complément et une activité théra- peutique contre la néphrite de Masugi dans laquelle l'activation du système de complément provoquée par un complexe immun passe pour jouer un rôle important. Ceci indique que le composé de l'invention est utile comme agent anti-complément efficace pour le traitement de maladies allergiques telles que la néphrite associée au complément. Le rôle du complément dans l'organisme humain, les relations entre une maladie et le com- plément, l'importance clinique de l'inhibiteur et l'importance des essais (inhibition de Clr, Cîs hémolyse provoquée par le complément et néphrite de Masugi) effectués par la demanderesse, sont décrits ci-dessous: Activité anti-complément: (1) Clr, Cls Le complément est un des constituants du sérum et il comprend 9 constituants de C1 à C9. C1 est séparé en 3 sous-constituants qui sont Clq, Clr et Cls. Cls et Clr signifient Cls activés et Clr activés respectivement. On pensait tout d'abord que le complément réalisait une part du processus de pro- tection de l'infection de l'organisme humain, car il présente une action bactériolytique, mais'on a mis récemment en évidence une relation intime avec l'immunité. On a montré que le complément était activé progressivement par le complexe immun de Cl à C9 et présentait une cytolyse ou une hémolysè au stade final (activation de C9). Il a également été indiqué que les fragements (par exemple C3a, C5a) libérés au cours de l'activation du système de complément, exagèrent la perméabilité vasculaire et provoquent la chimiotaxie de leucocytes polymorpho- nucléaires ou une immuno adhérence. Depuis cette époque, les relations entre l'activation anormale du complément et diverses maladies, en particulier les maladies immunes, ont été étudiées de manière approfondie, de sorte que l'on a commencé à révéler l'association intime de maladies auto-immunes avec le complément. Comme exemples de maladies auto- immunes provoquées par l'activation anormale du complément, on citera l'anémie hémolytique auto- immune, la thrombocytopénie auto-immune, la leuko- pénie, la glomérulonéphrite, le lupus -érythémateux systémique, la maladie sérique et la périartérite noueuse. On peut s'attendre à soigner ces maladies en inhibant l'activation du complément ou en inhibant le complément activé à un stade précoce. La deman- dresse a examiné l'effet inhibiteur de la C1 estérase du composé de l'invention en utilisant l'estérase Cl comme enzyme cible, et en outre l'influence du composé de l'invention sur le système de complément pour estimer l'utilité du composé de l'invention 23 2500825 comme médicament pour le traitement de maladies auto-immunes. (2) Hémolyse provoquée par le complément: L'hémolyse provoquée par le complément est largement utilisée comme moyen de titrer le complément. Le principe de ce procédé est basé sur le fait que l'hémolyse est provoquée par l'acti- vation du complément lorsque ce dernier est ajouté à un complexe (complexe immun) d'érythrocytes et de leur anti-corps. Le degré d'hémolyse varie en fonction de la quantité de complément ajouté. Par conséquent, lorsqu'on utilise une quantité connue de complément mélangé à un inhibiteur de la clesté- rase, l'hémolyse doit être supprimée en proportion de l'activité inhibitrice. Le composé de l'invention présentant une activité inhibitrice de la Cl estérase présentait une forte inhibition de l'hémolyse pro- voquée par le complément comme il sera montré ci-après. (3) Néphrite de Masugi La néphrite de Masugi est connue pour être un modèle néphritique expérimental ressemblant étroi- tement à la glomérulonéphrite humaine. Ce modèle néphritique peut être induit chez des rats par injec- tion d'un sérum anti-rein de rat hétérologue. Pour l'apparition de la néphrite de Masugi, un rôle im- portant est joué par l'activation du système de complément induite par la réaction antigène-anticorps. On peut donc s'attendre à ce qu'un composé présentant une activité inhibitrice de la Cl-estérase améliorera l'évolution de la néphrite de Masugi. La teneur en protéine de l'urine de l'animal est utilisée comme paramètre de l'évolution de la néphrite de Masugi. Comme le montre le tableau 3, le composé n0 69 de la présente invention diminuait 24 2500825 nettement la teneur en protéine de leurine... Sur la base de ce résultat, on peut dire que le composé de l'invention ayant une activité inhibitrice de la Cl-estérase est utile comme remède a la gloméru- lonéphrite et est également utile comme remède aux maladies auto-immunes parmi lesquelles la glomérulo- néphrite. {Activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kalli- kréine et anti-thrombine} Les activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombine ont été déterminées conformément au procéde de Muramatsu et coll. (M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi et S. Fujii, J. of Biochem., 58, 214 (1965)). Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Les résultats résumés dans le tableau 1 sont exprimés en termes de concentration molaire (DI50) du composé d'essai qui inhibe 50 % de l'activité de chaque enzyme d'hydrolyse du TAME (ester méthylique de la tosylar- ginine). Le n du composé correspond au n de composé indiqué dans les exemples. 5.ot N i, _,.... _ 8_X8L_0i x ú o_01 x x L_01 x E 9 9-01 x ú 9-01 x L Z-0I x g-0I x ú 9-I E, -0l -01 ON u;qwoaZ, UTOaTIT[eXuTm8 auTsd.1j QsodwoD I fl1'"iiY& *oe V'I cm Co eu N t0E 1.,.T 9.îE9 9-OT E __________________ ________________________ &A o % CD Ln Cu4 N -1 _01 -01 1 5-01 (e,4Tns), i rivaiiaviz _o01 8-0 X L L-1 L-OI 9 EOTXL ______ L-0 X L-0TX L L-0T X i 9-01 x ___LE_ 9-OTxE 5...o 8-01 X E 9-01 X I L-0T x # (aiTns) 1 nvxiaviy, L-o0 x 9 an o O tn u- N 2 x 10-8 TABLEAU ' ('suite) 3 x 10-6 3 x 10-7 2 x 10-6 2 x 10-8 3 x 10-7 4 x 10-7 2 x 10-7 46 5 x 10-8 6 x 10-7 3 x 10-7 4 x 10-8 47 >10-5 >10o-5 >10-5 >10- 5 418 2 x 10-6 2 x 10-7 8 x 10-6 4 x 10-7 49 3 x 10-8 2 x 10-7 4 x lo-7 10-5 2 x 10-7 51 2 x o10-7 3 x 10-7 >o10-5 9 x o10-7 52 3 x 10-6 2 x 10-7 >10-5 9 x 10-8 514 2 x 10-8 3 x 10-7 4 x 10-7 9 x 10-8 " _.__ ' ', - -.. _ _ __. . . . . _.., ,',. _,, , . _ 56 5 x 10-8 3 x 10-7 4 x 10-7 6 x 10-8 , --L..,,__._. . . 57 2 x 10-6 2 x 10-7 3 x 10-6 8 x 10-6 58 8 10-6 8 x 10-6 2 x 10-6 >10-5 co m 0W oi en Co en 9-ot x a 0-ox E 9-OI K g9OI X1 IL i-0O X 5-OIXf i LOt xi 9-0Txú QiO j-0I X z i-OI[x f 9-0oTx g-.01 X9 69 i9 ú9 t-1 OX 9...OIX 90OIX î-O1 x 9____ ________________9...O X ?, 9...O x fi 9...OT X I 09 901 x a - 1 I S..;o*x i (aiTns) t lv7iEvL L-01 X 9 an gtu gM 2500825 (Activité anti-complément) (1) Activité anti-Cl (Cir, C1i) et inhi- bition de l'hémolyse provoquée par le complément: L'activité de 1 'est6rase anti-C1 (Ctr, Cis), est déterminée par la méthode de Okamura et Coll. (K. Okamura, M. Muramatsu et B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)._ L'inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément a été déterminée par la méthode de Baker et coll. (B.R. Baker et E.H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 (1969)). Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2. Les chiffres du tableau 2 ont les significations suivantes: Clr: Concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de Clr d'hydrolyser AAME (ester méthylique de l'acétylar- ginine) (DI50). Clis: concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de Cls d'hydrolyser i'ATEE (ester éthylique de l'acétyl- tyrosine). Inhibition de 1'hémolyse provoquée par le complément (%). L'activité inhibitrice est indiquée en termes d'inhibition en pourcent du composé à diverses concentrations. N du composé: Le n0 du composé donné dans les exemples 0 o 9'6 6'51 5_01 0'5 6'ZS L'L6 001 L-01 X E9-01 X I 9 O'ú z'L o'L6 001 L-oi x 69-01 X S 5 0 Lte z'L9 0'56 I 0 0'81 0'g 1'ú I'Z 6'ú 1 '0ú ú L6,SNZ 0 O' 91 'Lú 6'96 5-01 L-OIx 9_0I xI 5-01 X IX I sio -11 t 9q) aueuiglduloD eT 'D-TRue 945^T)DV iÀON eMd e9nbOAOzd 9s94oag9qT aPp uoIel4q lquI Ln GO c0 gD LA N C Z nlWsdIi ' 0O' 8'L9 6'L6 f'86 L_0l ú 9_01 X ú 6 g'EZ 8'ZZ O' Z, 1'[6L 9_o0 x E 5-01 9'11.9'8ú 1'ú6 0'001 L-O X Z 9-O0 X 5Z L' 9 O'ti 1'6Z 3'88 9-01 x z 5-01 6'01 I'09 6'66 ú'66 9-0. 8'IT O'ú ú'08 8'96 L-01 x ú 5-01 0'5 0'51 O'[8 Z466 5-01 _ 3' ?I E'' 8'8: 9496 9_01 x 3 5-01 0 _ OE Z' 8L 9'86 5-01 - D> in C O'4L Z'91 9'ú9 înaE[Vi T (aiTns) z 0'9 Z '06 i-Ot X b L-01 x 6 Z'6Z 0'6z t'b'6 t'66 L-0t x 9 9-01T x b 0 L'E f'o0 0 '56 E0 9'L o'OL 1'65 001 8-01 X b 9-01 O X 0 0 E'6 L'99 _l O'Z 8'L 1'89 S'L8 O9 _ _ _ __ _ _.T... ______ _ I 1'25 8'96 _ '56 0 L-0I X Z 1-01 x b 6E Z'LE t'96 001 9'86 _ L-0I X ú Z-0i X E E 0 0'91 ú'Lú 6'56 p-0 X 9 8-gO X b LE b'06 001 001 001 9E B'IT 6'6Z 6'Eú '8f8 L_01 x E L-_01 5 b'ZI L'ú5 L'96 9'66 9_01 x 9_01 ú b O O 'o? IT't6 5-0I Z_01 X 6 0ú N an o 4n f TABLEAU 2 (suite) 2 x 1o-6 9 x 10O-8 98,0 67,6 ,0o 47 >105 3 x 10-8 33,5 10,4 13,4 0 48 >1o-5 3 x 10-6 94,0 94,8 75,3 23,2 49 1 x 10-6 83,8 94,6 97,5 75x1 9 x 10-6 >10o-5 98,8 75,4 6,9 0 51 >10-5 3 x 106 99,1 90,9 15,0 0 52 5 x o10-6 3 x 10-6 100 98,8 75,4 12,8 53 87,5 25,2 - 3,5 54 2 x o10-6 2 x 10-7 99,1 98,6 79,4 41,1 100. 96,9 60,8 3,5 56 1 x 10-6 5 x lo-7 99,1 98,18 20,4 57 >1- 2 x 10-, 70,5 14,8 2,3 0 58 > 10-5 4 x 10-6 93,4 20o,0 3! 0 i j, ,, j,,, ,,..,. 59 2 x 10o-6 3 x 10-7 100 100 76,0 15,6 3 x 10-6 8 x 10-7 100 100 89,8 44, 4 61 4 x 10-7 3 x 10-7 98,6 100 98,0 76,1 ,-,,,,,,,.. _ i_ w CO co Nà. #n ï 8dI 6'8q E'L6 L-0I x 8 0 08' 8 'E 5-01 L'SL 1' L6 001 001 Q9 '6 096 001'86 001 E9 001 001 (aiTns) Z nyarVI 1 X 9 1/.-01 X S o tn CO o m Ln e 1 ' h)- en o.C Co In Cu %0 r> 0 - L6 01 X O i-[O" xaul.dadna, o.... 0 9_01 X 0 50t OI 91'5 I'L6 OOT 98 o'L TI'L9 6'L6 9'86 L-O X L01_OI X 95 8 o 0 ' L'L9 9 86 LOI x V -o I 0 ' 9'1L ? 0 O0 6'9 5 '99 5 -O1 "'8? L'18 8'96 1 '56 5-01 O'L o Oc -01 (3) Néphrite de Masugi. Essai pharmacologique (expérience thérapeu- tique sur la néphrite de Masugi). Une néphrite expérimentale a été induite chez des rats par injection intraveineuse de néphro- toxine préparée conformément à la méthode de Shibata et col ("Experimental Immunoallergy", p. 664 (1971), Bunkodo, Tokyo). Chaque membre du groupe ayant reçu le médicament a reçu une administration par voie orale de méthane sulfonate du composé n0 69 à la dose de 100 mg/kg de poids du corps, deux fois par jour, pendant 8 jours consécutifs. Le second jour, à partir du début de l'administration du médicament, de la néphrotoxine a été administrée par voie intraveineuse. L'efficacité a été évaluée en déterminant la dif- férence de teneur en protéines de l'urine entre le groupe néphritique (groupe témoin) et le groupe ayant reçu le médicament le 6ème jour (5ème jour après l'administration de néphrotoxine) et le 9éme jour à partir du début de l'administration du médicament. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3. TABLEAU 3 5ème jour 8ème jour Inhibition en pourcentage 81 % 39 % L'inhibition en pourcentage indique le degré de diminution de la teneur en protéine de l'urine du groupe ayant reçu le médicament par comparaison avec le groupe témoin. Procédé d'administration Le mieux pour administrer le composé de l'invention est de l'administrer par voie orale, bien qu'il puisse être administré par injection. Il est utilisé comme médicament, soit. seul, soit associé à d'autres médicaments. En général, on l'administre sous forme de composition médicinale, bien qu'il puisse être administré sous forme de substance simple sans aucun additif. Comme exemples de compositions médicinales,on citera des comprimés, des poudres, des capsules, des sirops et des solutions. Une composition orale peut contenir des additifs courants tels que des liants, des diluants, des lubrifiants, des agents de désintégration et des excipients. Les solutions orales peuvent être sous forme de suspensions aqueuses ou huileuses, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs, ou sous forme d'un sirop sec que l'on réajuste avant l'emploi avec de l'eau, ou d'autres solvants appropriés. Les solutions peuvent contenir des additifs courants tels que des agents de suspension, des aromates, des diluants ou des émusifiants. Pour l'injection, on peut utiliser des suspensions aqueuses ou des suspensions huileuses. Posologie: Le composé de l'invention peut être administré aux mammifères (y compris l'homme) par voie orale à une dose de 100 à 200 mg par jour ou par injection intraveineuse à une dose de 1 à 20 mg par jour. Cepen- dant, ces doses ne sont données qu'à titre d'exemple. Une dose appropriée à un malade doit être déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel du malade et des caractéristiques de la maladie. Des exemples de formulations pharmaceutiques sont décrits ci-dessous: Exemples de formulation pharmaceutique (1) Capsules * Composé de l'invention Lactose Cellulose cristalline Carboxyméthylcellulose calcique Stéarate de magnésium Total (2) Granulés fins Composé de l'invention Lactose Mannitol Amidon de mais Hydroxypropylcellulose ,0 mg 59,0 33,4 3, 6 4,0 ,0 mg ,0 mg 249,0 ,0 ,0 16,0 Total 500,0 mg (3) Injections Composé de l'invention 5,0 mg Eau pour injection 2 ml Complété pour injection de la manière habituelle. Toxicité: La dose léthale moyenne (DL50) du composé de l'invention est donnée dans le tableau 4. TABLEAU 4 Les exemples de préparation des composés de l'invention sont décrits ci-dessous. Les caracté- M Composé DL50 mg/kg N IP PO 69 192 1 700 200 2 500 ristiques physiques de chaque composé sont résumées dans le tableau 5. - Exemple i: Synthèse de l'acétate de 4-amidino-2- benzoylphényl: CH3CO 0 A cette solution, on ajoute lentement, tout en refroi- dissant à la glace et en agitant, une solution de 1,2 g de chlorure d'acétyle dans 5,ml de DMF sec. Après avoir agité à la température ambiante pendant I heure, on filtre le mélange pour éliminer un précipité et on lave le précipité avec de la pyridine. Par addition d'éther éthylique, il se sépare une matière huileuse du filtrat. On lave la matière huileuse plusieurs fois à l'éther éthylique et on la dissout dans de l'eau. On ajoute une solution aqeuse saturée de bicar- bonate de sodium à la solution aqueuse obtenue pour précipiter le carbonate du composé n 1. Le carbonate qui est recueilli par filtration, est lavé à l'eau, puis à l'acétone et séché,et on obtient 3,5 g du car- bonate anhydre. On met en suspension le carbonate anhydre dans 10 ml de méthanol et on le mélange à 1,2 g d'acide méthanesulfonique. Les cristaux disparaissent par dissolution, mais au bout d'un moment, des cristaux incolores précipitent à nouveau. Apres addition d'éther éthylique, on recueille les cristaux par filtration et on les fait recristalliser dans de l'éthanol; on obtient 2,5 g de cristaux en aiguilles incolores de méthanesulfonate de l'acétate de 4-amidino- 2-benzoylphényle. Exemple 2: Synthèse de l'acétate de 4-amidino-2-nitro- phényle: RH CH3Co H Compsé N o. 2 NH2 N02 A une suspension de 3,0 g de méthanosulfonate de 4-amidino-2nitrophénol dans 15 ml d'anhydride acétique, on ajoute 0,5 ml d'acide méthanesulfonique. On chauffe le mélange sous reflux en agitant pendant à 20 minutes. Les cristaux se dissolvent lentement, formant une solution jaune limpide. Par repos à la température ambiante, des cristaux incolores se séparent de la solution. On lave les cristaux avec de l'éther éthylique et on les fait recristalliser dans l'éthanol, on obtient 3,0 g de cristaux en aiguilles incolores de méthanesulfonate de l'acétate de 4-amidino-2-nitro- -20 phényle. Exemple 3: Synthèse de l'isovalérate de 4-amidino-2- méthoxyphényle: CH3N,/-. Nil CH3 >CH-CH2-CO Q Composé n 3 CH3 _ NIt 2 OCH3 Dans 40 ml de pyridine anhydre, on dissout 1,5 g d'acide isovalérique. A cette solution, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 3,7 g de DCC et on agite le mélange obtenu pendant 30 minutes. Après addition de 3,9 g de méthanesulfonate de 4-amidino- 2-méthoxyphénol, on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration O0825 le précipité qui se forme et on le lave avec de la pyridine. On ajoute de 1' éther éthylique au f iltrat pour précipiter des cristaux incolores. On lave les cristaux avec de l'éther éthylique, on les dissout dans du DMF et on les fait recristalliser par addition d'éther éthylique. On purifie encore les cristaux en les faisant recristalliser dans un mélange éthanol- éther éthylique et l'on obtient 3,4 g de cristaux - en écaille incolore de méthane sulfonate de l'isova- lérate de 4-amidino-2-méthoxyphényle. Exemple 4: Par des modes opératoires semblables à ceux des exemples 1 à 3, on obtient les composés suivants: C6H13 CO 0 NH O c" Composé No. 4 NH C 5HllCOO NH CNH2 C1 f\NH CH 3-CH=CH-CH=CH-COO O NH J 3 NH2 C00C/3 Composé No. 5 NH CH -CH=CH-CH=CH-COO Composé No. 6 0= INH o CH 3-CH=CH-COO0- NH NH2 NO2 NH n-C H CO0-Q 3 7 NH2 S03H Exemple 5: synthèse du cyclopropanecarboxylate de 4-amidino-2nitrophényle: COO Q NH NH2 NO2 Composé n 7 Dans 5,0 ml de chlorure de cyclopropanecar- boxyle, on met en suspension 2,0 g de mêthanesulfonate de 4-amidino-2nitrophénol. Après addition de deux gouttes d'acice méthanesulfonique, on chauffe la suspension en agitant énergiquement dans un bain d'huile à 80 . On élève progressivement la température du bain d'huile pour garder la suspension sous reflux, de sorte que les cristaux se dissolvent progressivement. On poursuit le reflux pendant un moment, jusqu'à ce que le mélange entier se transforme brusquement en une masse solide jaune pale. On extrait la masse - solide du récipient par lavage à l'éther éthylique et on la fait recristalliser dans l'éthanol. On obtient 2,0 g de cristaux granulaires jaune pale de méthane- sulfonate de cyclopropane carboxylate de 4-amidino-2- nitrophényle. Exemple 6: Les composés ci-après sont obtenus d'une manière semblable à ceux des exemples 1, 2, 3 ou 5: p-, NH > CO Composé n 8 > 0- NH2 O -0 'NH OCH3 DCH2 coo3, H OCH3 j- CH2-C0oo2 COOCH3 COO 0/f 1 NH NH2 Composé n ! Br CO0__N"NH Q' B Caor Exemple 7: synthèse du 3-benzyloxycarbonylaminopro- * pionate de 4-amidino-2-benzoylphényle: fNH 1-CH2OCONHCH2CH2COO Q Corposé no 10: NH2 CO Dans 50 ml de pyridine anhydre, on dissout 3,3 g d'acide 3benzylocycarbonylaminopropionique. On ajoute à la solution, tout en la refroidissant à la glace, 3,7 g de DCC. On agite le mélange pendant 30 minutes. Après addition de 5,0 g de méthanesulfonate, de 4-amidino-2benzoylphénol, on continue à agiter le mélange pendant une nuit. On sépare le précipité qui se forme par filtration et on le lave a la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique au filtrat pour séparer une substance huileuse qui se solidifie par agitation. On recueille la substance solidifiée par filtration, on lalave à l'éther éthylique et on la dissout dans du DMF. On fait recristalliser dans de l'éthanol les cristaux qui ont précipité de-laf solution de DiIF par addition d'éther éthylique et on obtient 3,9 g de cristaux granulaires incolores de méthane sulfonate de 3-benzyloxycarbonylaminopropionate de 4-amidino-2- benzoylphényle. Exemple 8: synthèse du 3-aminopropionate de 4-amidino- 2-benzoylphényle: H2NCH2CH2COO 02 Composé n0 11 CO A 4,0 ml d'un mélange acide bromhydrique- acide acétique à 30 %, on ajoute 1,0 g de méthane- sulfonate de 3-benzyloxycarbonylaminopropionate de 4-amidino-2benzoylphényle. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante pour dissoudre les cristaux, en formant une solution jaune homogène. On ajoute de l'éther éthylique anhydre a la solution, ce qui provoque la précipitation d'une poudre jaune pale ou blanche. Apres avoir éliminé le liquide sur- nageant, on lave le résidu plusieurs fois à l'éther éthylique et on obtient 0,5 g d'une poudre hygros- copique de dibromhydrate de 3-aminopropionate de 4-amidino-2benzoylphényle. Exemple 9: synthèse du 6-benzyloxycarbonylaminoca- proate de 4-amidino-2-benzoylphAnyle: NR y p CH2OCONH(CH2)5C00_ Q N Composé n 12 rNH2 CO Dans 50 ml de pyridine anhydre, on dissout 4,0 g d'acide 6-benzyloxycarbonylaminocaprolque. On ajoute à la solution, tout en la refroidissant à la glace, 3,7 g de DCC. Après l'avoir agité pendant 30min, on ajoute au mélange 5,0 g de méthanesulfonate de 4- amidino-2-benzoylphénol et on l'agite pendant une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui se forme et on le lave a la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique au filtrat, ce qui fait précipiter des cristaux blancs. On recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'éther éthylique, on les dissout dans du DMF et on les mélange avec de l'éther éthylique, ce qui fait précipiter des cristaux incolores que l'on recueille par fil- tration et que l'on sèche, on obtient ainsi 5,7 g de substane anhydre. On fait recristalliser cette substance dans de l'éthanol et l'on obtient 2,7 g de cristaux en aiguilles incolores de méthanesulfonate du 6-benzyloxycarbonylaminocaproate de 4-amridino-2-benzoylphényle. Exemple 10: synthèse du 6-aminocaproate de 4-amidino-2- benzoylphényle: H2 N-ECH2-*-coo NH X> I NH2 orxosé n 13 CO I A 8,0 ml d'un mélange acide bromhydrique à 30 %-acide acétique, on ajoute 1,7 g de méthane- sulfonate du 6- benzyloxycarbonylaminocaproate de 4- amidino-2-benzoylphényle. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, les cristaux se dissolvent en 4 à 5 minutes, formant une solution uniforme. Par addition d'éther éthylique anhydre à la solution, il se sépare une substance huileuse. On élimine le liquide surnageant et on lave la substance huileuse plusieurs fois à l'éther éthylique. La substance huileuse est dissoute par chauffage dans un faible-volume d'eau, mélangé à de l'acétone et agité tout en refroidissant à la glace, et l'on obtient 0,9 g d'une poudre incolore de dibromnydrate de 6-aminocaproate de 4-amidino-2-benzoylphényle. Exemple 11: synthèse du 6-guanidinocaproate de 4- amidino-2-méthoxyphényle H2 C-N t CH±COO Composé no 14 2 'NH2 OCH3 A 40 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2,1 g de chlorhydrate de l'acide 6-guanidinocaproique. On ajoute au mélange tout en le refroidissant à la glace, 2,5 g de DCC. On agite le mélange pendant une heure, on le mélange avec 2,6 g de méthanesulfonate de 4- anidino-2-méthoxyphénol et on l'agite encore pendant une nuit à la température ambiante. Après addition d'éther éthylique au mélange réactionnel, on élimine- le liquide surnageant et l'on obtient une substance huileuse comme résidu. On dissout la substance huileuse dans du DIIF, puis on la débarrasse des insolubles par filtration et on la mélange avec de l'éther éthylique, on obtient ainsi 4,0 g d'une substance huileuse inco- lore. On dissout cette substance dans de 1 'eau en chauffant, puis on la traite par le carbone actif et on la mélange à de l'acétone pour isoler 3, 5 g de chlorhydrate du méthanesulfonate du 6-guanidinocaproate de 4amidino-2-méthoxyphényle sous forme d'une huile incolore. Exemple 12: synthèse du trans-4-benzyloxycarbonyla- minométhylcyclohexanecarboxylate de 4-amidino-2-méthoxycarbonylphényle: O CH2OCONHCH2 - -2-COQ Q NH COOCH3 Ccxrçosé n0 18 Dans 40 ml de pyridine anhydre, on dissout 4,3 g d'acide trans-4-benzyloxycarbonylaminométhyl- cyclohexanecarboxylique. On ajoute à la solution, tout en la refroidissant à la glace, 3,7 g de DCC. Au mélange qui a été agité pendant 30 minutes, on ajoute 4,1 g de méthanesulfonate du 5-amidino- salicylate de méthyle. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On sépare le précipité qui se forme par filtration et on le lave à la pyridine. On ajoute au filtrat de l'éther éthylique et on lave les cristaux blancs qui précipitent avec de l'éther éthylique et on les dissout dans du DMF. On fait recristalliser les cristaux incolores qui se séparent de la solution dans le DMF par addition d'éther éthyliquedans de l'éthanol, et l'on obtient 4,3 g d'une poudre incolore de méthanesulfonate du trans-4- benzyloxycarbonylamino-méthylcyclohexanecarboxylate de 4-amidino-2méthoxycarbonylphényle. Exemple 13: synthèse du trans-4-aminométhylcyclohexane- carboxylate de 4-amidino-2iétbhaycarbo- nylphényle: NH H2NCu2V COOCH3 - A 9,0 ml d'un mélange acide bromhydrique à 30 %-acide acétique, on ajoute 2,8 g de méthane- sulfonate du trans-4-benzyloxycarbonylaminométhyl- cycloheanecarboxylate de 4-amidino-2-màthoxycarbonyl- phényle. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, tandis que les cristaux se dissolvent en quelques minutes, formant une solution jaune uniforme. On mélange le mélange réactiornnel avec de l'éther éthylique, et on recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther éthylique et on les sèche, on obtient 3,1 g d'un produit sec. On fait recristalliser le produit sec dans de l'éthanol et on obtient 1,3 g de cristaux granulaires incolores de dibromhydrate du trans-4-aminométhylcyclohexane- carboxylate de 4-amidino-2-méthoxycarbonylphényle. Exemple 14: On obtient les composés ci-après par des modes opératoires semblables à ceux des exemples 7 à 13: 9 CH20COHN-( CH2) 5-C NH COOCH3 NH2 H2N-(CH2) 5-COO NH2 COOCH3 HN NH H $- NH-(CH2) 5-COO NH 2N2 Cl 9"H- C2)5-COON H H2N NH2C Ccxposé n 15 vCH2CONHCH2>'--COO-- -H 2.NH2 ocH3 Carposé n 16 H2NCH 2 C'O---CO -o / NOCH3 OCH3 Ca:posé n 17 NH > CH20CONHCH --COCooQ/ H2NCH-j-CO0 -NH CO-. HN Cmposé n 20 Camposé n 21 mKIY-COO COOCH3 Exemple 15a: synthèse du benzoate de 4-amidino-3- méthylphényle: CO0 /:NH cj C3 il Cxnposé n 22 Dans 4 ml de pyridine anhydre, on dissout 300 mg de méthanesulfonate de 4-amidino-3-méthylphénol. On ajoute lentement goutte a goutte à la solution, en la refroidissant dans de Ia glace et en l'agitant, 171 mg de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. La matière solide qui précipite du mélange réactionnel est séparé par filtration et lavé avec un faible volume de pyridine. On dissout dans de l'eau la substance huileuse qui se sépare du filtrat par addition d'éther éthylique et on la mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, ce qui fait précipiter une substance solide blanche. On recueille cette substance par filtration et on la lave à l'eau, puis à l'éther éthylique, et on obtient 150 mg du carbonate du composé en titre de cet exemple. IR, KBrx cm1 3350, 2925, 2600, max.' cm:350 1710, 1600, 1580. On met en suspension le carbonate ci-dessus dans du méthanol et on le mélange avec 60 mg d'acide méthanesulfonique. Par addition d'éther éthylique, on obtient 160 mg d'une poudre blanche de méthane- sulfonate du benzoate de 4-amidino-3-méthylphényle. Exemple 15-b Le méthanesulfonate du 4-amidino-3-méthyl- phénol utilisé à l'exemple 15-a a été préparé par synthèse conformément au schéma réactionnel suivant: r- COOH OH COOH OCOCH3 H2N COC1 OCOCH3 OCH2CH3 BF4- ?ON2 OCOCH3 HN CH3SO3H )COCH3 I. Synthèse de l'acide 4-hydroxy-2-méthylbenzoique: Dans 67 ml de pyridine, on dissout 20 g de 4-hydroxy-2-méthylacétophénone. Après addition de 33,8 g d'iode, on chauffe la solution pendant 30 minutes dans un bain-marie bouillant et on la laisse reposer une nuit à la température ambiante. Un solide brun pâle précipite du mélange réactionnel. On l'élimine par lavage du récipient réactionnel avec de l'éther éthy- lique, on le lave à l'eau, puis on le sèche pour obtenir 38 g d'un intermédiaire. IR, vKBar, cm-1 3180, 1670 Dans 1,9 litre d'éthanol aqueux à 50 %, on met en suspension 35,7 g de l'intermédiaire ci-dessus. On ajoute à la suspension 38 g d'hydroxide de sodium. Après avoir chauffé pendant une heure sur un bain- marie bouillant, on concentre le mélange réactionnel à la moitié de son volume et on le lave à l'acétate d'éthyle.On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on la débarrasse du solvant par distillation sous pression réduite, pour obtenir 26,9 g d'une substance huileuse brun pale. On traite ces substances huileuses par un mélange d'éther éthylique-éther de pétrole, ce qui fournit 12,4 g d'un solide brun-pale. IR, vKBr, cm-1 3380, 2950, 2600, 1655, 1600 max. Dans 100 à 150 ml de méthanol, on dissout 12,1 g du solide ci-dessus et on ajoute à la solution obtenue 1,2 g d'un carbone à 10 % de palladium. On ajoute avec précaution à ce mélange tout en l'agitant à la température ambiante, 9,5 g de borohydrure de sodium par petites portions. Après avoir agité pendant minutes, on élimine le palladium-carbone par fil- tration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on le mélange à de l'eau. On acidifie la solution aqueuse obtenue avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait par l'éther éthylique. On lave la couche organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la débarrasse du solvant par distillation sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans de l'eau chaude-et l'on obtient 8,5 g d'acide 4- hydroxy-2méthylbenzoique. Point de fusion:175 - 177 C IRKBr -1 IR, vKBrax. cm13600 - 2000, 1665, 1600, 1575 RN DCO3 RMN, CD3COCD3, 6: 2,60 (3H, s), 6,77 (2H, m), 7,67 (2H, br), 8,00 (1H, d, J=9,OHz) II. synthèse de l'acide 4-acétyloxy-2-méthylbenzolque Dans 40 ml d'éther éthylique anhydre, on dissout 7,1 g d'acide 4-hydroxy-2méthylbenzoique, puis 21,3 g d'anhydride acétique. On agite la solution pendant 2,4 heures à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant sous pression réduite. On mélange le résidu avec de l'eau chaude, puis on le laisse refroidir, et on l'extrait par l'éther éthylique. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique à 2 %, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la débarrasse du solvant par distillation sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole et l'on obitent 7, 5 g d'acide 4-acéthyloxy-2-méthylbenzoique Point de fusion:136 - 137.5 C IR, vKBr cm-1:3250 - 2400, 1745, 1670, 1213 IR max.'c RMN, CDC13, 6: 2,33 (3H, s), 2,70 (3H, s), 7,10 (2H, m), 8,17 (1H, d, J=9,OHz), 11,42 (1H, br) III. synthèse du chlorure de 4-acétyloxy-2-méthylbenzoyle: Dans 60 ml d'éther éthylique anhydre, on met en suspension 6,2 g d'acide 4-acétyloxy-2-méthyl- benzolque. On ajoute a la suspension 8,0 g de penta- chlorure de phosphore. On agite la suspension pendant 3 heures à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant par distillation sous pression réduite, on le mélange à nouveau avec de l'éther éthylique et on le débarrasse du solvant par distillation pour obtenir le chlorure de 4-acétyloxy- 2-méthylbenzoyle. pur -19 iR, pur, cm: 1760, 1190 max. IV. synthèse du 4acétyloxy-2-méthylbenzamide: On dissout le chlorure d'acyle préparé ci- dessus dans 100 ml d'éther éthylique anhydre. On introduit de l'ammoniac sec dans la solution agitée et on poursuit l'agitation pendant 20 à 30 minutes. On recueille par filtration les cristaux blancs qui ont précipité dans le mélange réactionnel, on les lave à l'éther éthylique et on les dissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la solution obtenue, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la débarrasse du solvant par distillation sous pression réduite. On lave le résidu A l'éther éthylique pour obtenir 4,9 g de cristaux en aiguilles blancs de 4-acétyloxy-2-méthylbenzamide. Pf: 169,5 - 171 C max. IS, JXBx *cm: 3360, 3175, 1750, 1550, 1215 RMN, DMSO-d6, 6: 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 7,00 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=9, OHz), 7,13 - 7,90 (2H, br) V. synthèse du têtrafluoroborate de l'acetate de 4- iminoéthoxyméthyl-3-méthylphényle: A une suspension agitée de 3,9 g de 4-acétyl- oxy-2-methylbenzamide dans 40 ml de chlorure de méthy- lène anhydre, on ajoute lentement goutte à goutte une solution de 3,8 g de réactif de Meerwein{(C2H5)3 O+BF4-} dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre. Au mélange réactionnel qui a été agité pendant 24 heures à la température ambiante, on ajoute un grand volume d'éther éthylique anhydre.- Une substance solide blanche qui précipite est recueillie par filtration et séchée, et l'on obtient 5,8 g de tôtra fluoroborate de l'acétate de 4-iminoéthoxy-méthyl-3-méthylphényle. Point de fusion:182 - 184 C. - is KBr -1 IR, vKmax. cm: 3330, 3190, 2920, 1755, 1690, 1600, 1050 RMN, DMSO-d6, 6: 1,50 (3H, t, J=7,0Hz), 2,32 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4,65 (2H, q,-J=7,0Hz), 7,23 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=9,OHz) VI. synthèse du méthanesulfonate de 4-amidino-3-méthyl- phénol: A 100 ml d'éthanol, on ajoute 5,8 g de tétra- fluoroborate de l'acétate de 4-iminoêthoxyméthyl-3- méthylphényle. On introduit de l'ammoniac dans le mélange tout en l'agitant. On chauffe sous reflux le mélange pendant 4 à 5 heures. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éthanol puis de l'acide méthanesulfonique. Apres addition d'un faible volume d'éther éthylique, on débarrasse le mélange des solides insolubles par filtration. On débarrasse le filtrat du solvant par distillation sous pression réduite, ce qui laisse une substance huileuse visqueuse que l'on fait recristalliser en la traitant par un mélange acétone-éther éthylique, et l'on obtient 1,0 g d'une poudre blanche de méthanesulfonate de 4-amidino-3-méthylphénol. Pf: 120 - 122 C IRKBr - IR, vKBmax cm: 3300, 3130, 1655, 1610, 1228, 1210, 1190 R4N, DMSO-d6, 6: 2,33 (3H, s), 2,43 (3H, s), 6,80 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=9,OHz), 8,78 - 9,28 (4H, br), 9,67 - 10,67 (1H, br) Exemple 16-a: synthèse du benzoate de 4-amidino-2- méthoxyphényle: NH CO NH tNH2 Composé no 23! OCH3 Dans 100 ml de pyridine anhydre, on dissout ,7 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-méthoxyphénol. On ajoute lentement à la solution, tout en la refroi- dissant et en l'agitant, 8,4 g de chlorure de benzoyle. Après l'addition, on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique au filtrat, ce qui provoque la séparation d'une substance huileuse du filtrat. On lave la substance huileuse deux oa trois fois à l'éther éthylique, puis on la dissout dans de l'eau, tout en l'agitant, et on la mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de façon à faire précipiter le carbonate du composé en titre de cet exemple. On recueille le carbonate par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éther éthylique et on le sache pour obtenir 20,7 g du carbonate. On met le carbonate en suspension dans 50 ml de méthanol, et, tout en le refroidissant à la glace, on le mélange à 6,9 g d'acide méthanesulfonique. On dissout les cristaux puis on les reprécipite. Apres addition d'éther éthylique, on obtient 16,4 g de cristaux granulaires incolores de méthanesulfonate du benzoate de 4-amidino-2-méthoxyphényle. Exemple 16-b On prépare par synthèse le méthanesulfonate de 4-amidino-2-méthoxyphénol utilisé ci-dessus par la voie indiquée ci-après: CHO CN NH HO -e HO -H O " iC1 OCH3 OCH3 OCH3 NH NE2 CH3SO3H HO OCH3 I. synthèse du 4-cyano-2-méthoxyphénol: Ce composé est préparé par synthèse par la réaction de Schmidt(J.A.C.S., 70, 2293 (1948)) à partir de 25,0 g de vanilline, 110 ml d'acide sul- furique concentré et 13,5 g d'azide de sodium. Le rendement en 4-cyano-2-méthoxyphénol est de 9,4 g. Pf: 84 - 86 C (littérature: 89-90"C) I I, u -B IR, max.' cm: 3360, 2220 II. synthèse du 4-méthoxyiminométhyl-2-méthoxyphénol: Dans 50 ml de méthanol anhydre, on dissout 7,5 g de 4-cyano-2-méthoxyphénol. On sature la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, tout en la refroidissant à la glace et en l'agitant, puis on l'agite pendant une nuit à la température ambiante, pour faire précipiter des cristaux jaunes. Après addition d'éther éthylique, on recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther éthylique et on les sèche, on obtient ainsi 9,4 g de chlorhy- drate du 4-méthoxyiminométhyl-2-méthoxyphénol. Pf: 123 - 124,5 C KBr -1 IR, mKBrx cm 2920, 1680 RMN:DMSO-d6 6: 3,90 (3H, s), 4,30 (3H, s), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,68 (1H, d, d, J=8,5, 2,0Hz), 7, 90 (1H, d, J=2,0Hz), 6,80 - 8,00 (1H, br), 11,23 - 12,00 (1H, br) III. synthèse du 4-amidino-2-méthoxyphénol: A un mélange de 100 ml de méthanol anhydre et d'environ 50 ml d'ammoniac liquide, on ajoute lentement 8,7 g de chlorhydrate de 4-méthoxyiminométhyl- 2-méthoxyphénol. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On recueille par filtration les cristaux incolores qui précipitent du mélange réactionnel, on les lave à.fond avec du méthanol et on les sèche, on obtient ainsi 7,4 g-de 4-amidino-2- méthoxyphénol. Pf: >2400C KBr -1 IR, vKBr, cm 3300, 2800, 1680 mrax.,e: 30, On ajoute ensuite à une suspension de 6,6 g de 4-amidino- 2-mfthoxyphénol dans 20 ml de méthanol, 4,7 g d'acide métbane- sulfonique. Lorsque les cristaux se sont dissous, formant une solution uniforme, on ajoute de l'éther éthylique à la solution et on l'agite, tout en refroidissant à la glace, pour obtenir des cristaux incolores. Apres recristallisation dans de l'éthanol, on obtient 8,1 g de cristaux prismatiques de méthane- sulfonate de 4-amidino-2-méthoxyphénol. Pf: 151 - 152 C -l 2IR Vmax.v cm 3500 - 2800 (plusieurs raies) 1660, 1600, 1190 RMN, DMSO-d6, 6: 2,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=8,5Hz), 7,43 (2H, m), 8,67 - 9,33 (4H, br), 10,27 (1H, br, s) Exemple 17-a: synthèse du benzoate de 4-amidino-2- carboxyphényle: NH X c00 Ot N Composé n 24 LNH2 A une suspension de 3,0 g de méthanesulfonate de l'acide 5-amidinosalicylique dans 40 ml de pyridine sèche, on ajoute lentement, tout en refroidissant à la glace et en agitant, 1,5 g de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Les cristaux se dissolvent progressivement, formant une solution jaune pale limpide et il se sépare une substance huileuse. Après addition d'éther éthylique au mélange réactionnel et élimination du liquide surnageant,on lave plusieurs fois la substance huileuse avec de l'éther éthylique et on la dissout dans de l'eau. Par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, il précipite des cristaux jaune pâle. Apres refroidissement dans de la glace, on recueille les cristaux par filtration, on les lave avec un faible volume d'eau et on les sèche pour obtenir 1,0 g des cristaux. On met en suspension les cristaux dans un faible volume de méthanol et on les laisse se dissoudre par addition de 0, 4 g d'acide méthanesulfonique. On ajoute de l'éther éthylique à la solution en agitant et l'on obtient 0,8 g d'une poudre incolore de méthanesulfonate du benzoate de 4-amidino-2-carboxyphényle. Exemple 17-b: On prépare par synthèse le méthanesulfonate de l'acide 5amidinosalycilique utilisé ci-dessus comme le montre le schéma réactionnel ci-dessous: CN HN OCH3 HN NH2 3 tt HCI CH3SO3 H COOH COOH COOH OH OH OH I. Synthèse de l'acide 5-méthoxyiminométhylsalicylique: On sature d'acide chlorhydrique gazeux sec une solution de 6,0 g d'acide 5-cyanosalicvli4nl - ml de méthanol anhydre tout en la refroidissant dans la glace et en l'agitant, et on l'agite une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'éther éthylique anhydre au mélange réactionnel, pour obtenir 4,3 g de cristaux blancs de chlorhydrate de l'acide 5-méthoxyiminométhylsalicylique. Point de fusion: 282 - 284 C (décomposition). IR, vmKBr, cm 1 3280, 2970, 2720, 1660 max. RMN DMS0-d6, d: 3,07 (3H, s), 7,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,07 (1H, d, d, J=8,5, 2,0Hz), 8,42 (1H, d, J=2, 0Hz), 6,87 - 8,67 (2H, br), 10,13 - 11,33 (2H, br) II. Synthèse de l'acide 5-amidinosalicylique: A un mélange de 40 ml de méthanol et 20 ml d'ammoniac liquide, on ajoute 4,0 g de chlorhydrate de l'acide 5-méthoxyiminométhylsalicylique. On agite le mélange une nuit à la température ambiante. Il précipite du mélange réactionnel une substance géla- tineuse incolore qu'on lave avec du méthanol,puis avec un mélange eauacetone (20 ml-80 ml) pour obtenir 2,6 g d'acide 5-amidinosalicylique. - Kr n1 IR, vKBr, cm 1: 3370, 3050, 1700, 1615 max. A une suspension de 2, 5 g de l'acide 5-amidino- salicylique, on ajoute 1,7 g d'acide méthanesulfonique puis de l'éther éthylique pour obtenir 3,5 g de méthane sulfonate de l'acide 5-amidinosalicylique. Pf: X 2600C (dUomp.) IR, VKBr - IR, vBmax.'r, cm: 3600 - 2700, 1650 RMN, DMSO-d6 6: 2,43 (3H, a), 7,17 (1H, d, J=8,5Hz), 7,98 (1H, d, d, J=8,5, 2,0Hz), 8,37 (1H, d, J=2,0Hz), 8, 77 - 9,46 (4H, br), 10,20 - 11,17 (2H, br) Exemple 18-a: Synthèse du benzoate de 4-amidino-2- méthoxycarbonylphényle: N CNHComposé n" 25 C00CH3 Dans 40 ml de pyridine anhydre, on dissout 4,0 g de méthanesulfonate du 5amidinosalycilate de méthyle. On ajoute à la solution, tout en la refroi- dissant à la glace et en l'agitant, 1,9 g de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant une nuit A la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui se forme et on le lave avec de la pyridine. On ajoute de l'éther éthylique au filtrat, et, au bout d'un certain temps, des cristaux inco- lores précipitent. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther éthylique et on les dissout dans de l'eau. On ajoute à la solution, tout en l'agitant, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On recueille les cristaux incolores qui précipitent par filtration, on les lave à l'eau, puis avec de l'acétone et on les sèche pour obtenir 3,8 g du carbonate du composé en titre de cet exemple. A une suspension du carbonate dans un faible volume de méthanol, on ajoute 1,2 g d'acide méthanesulfonique. Le carbonate se dissout avec effervescence et aussitôt après, des cristaux incolores précipitent. On fait recristalliser les cristaux dans un mélange méthanol-éther éthylique, pour obtenir 4,1 g de cristaux en aiguilles incolores de méhtanesulfonate du.benzoate de 4-amidino-2- méthoxycarbonylphényle. Exemple 18-b Le méthanesulfonate du 5-amidinosalicylate de méthyle utilisé ci-dessus est préparé par synthèse conformément au schéma réactionnel ci-après: Br Br CN CN tO.Ct tOt / OOH COOCH COOCH - COOK/ OH OH OH OH HN Y OCH3 HN HN2 HCl CH3so3H OH CHOOCH COOCH OH 3 3OH I. synthèse du 5-bromosalicylate de méthyle: Dans 400 ml de méthanol anhydre, on dissout 96,0 g d'acide 5-bromosalycilique. Apres addition de 20 ml d'acide sulfurique concentré, on chauffe le mélange sous reflux pendant environ 20 heures. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant, on le laisse refroidir et on l'extrait en ajoutant de l'eau et de l'éther éthylique. On lave la couche organique avec de l'eau, puis deux fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sçoium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique lavée sur sulfate de magnésium, on la débarrasse du solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 93,7 g de cristaux incolores de -bromosalicylate de méthyle. Pf: 48 - 50C 0IR, MBrm cm 1: 3170, 1675 II. synthèse du 4-cyanosalicylate de méthyle A un mélange de 92,0 g de 4-bromosalicylate de méthyle et 42,8 g de cyanure cuivreux, on ajoute ml de DMF. Tout en agitant énergiquement sous un courant d'azote, on chauffe le mélange à une tempé- rature de bain d'huile de 160 à 170'C pendant 2 à 3 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on ajoute le solide vert à de l'eau pour finalement le désintégrer. On recueille le solide désintégré par filtration et on le lave à fond à l'eau. On extrait le produit obtenu plusieurs fois avec de l'ammoniaque (ammoniaque concentré: eau = 1:5). On rassemble les couches ammoniacales et, tout en les refroidissant * à la glace, on les acidifie avec de l'acide chlorhy- drique à 10 % pour obtenir des cristaux incolores. On recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'eau, on les dissout dans de l'acétate d'éthyle et on les lave deux fois à l'eau, puis trois fois avec une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium, et enfin avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate 2500825- de magnésium et on la débarrasse du solvant par dis- tillation pour obtenir des cristaux incolores que l'on fait recristalliser dans l'éthanol, ce qui donne 45,0 g de cristaux en aiguilles incolores de 5-cyanosalicylate de méthyle. Pf:114 - 1150C IR, vKBrx cm: 3070, 2220, 1665 <>S, CDC13, 6: 4,03 (3H, s), 7,13 (1H, d, J=9, OHz), 7,93 (1H, d, d, J=9,0, 2,0Hz), 8,23 (1H, d, J= 2,0Hz) D'autre part, on acidifie la couche alcaline avec de l'acide chlorhydrique à 10 % pour faire précipiter des cristaux incolores que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne 6,6 g de cristaux en aiguilles incolores d'acide -cyanosalicylique. Pf: 173 C (decomp.) RKBr - IR, VKmaxr, cm: 3520, 3470, 3200, "2250, 2240, III. synthèse du 5méthoxyiminométhylsalicylate de méthyle: Dans 450 ml de méthanol anhydre, on met en suspension 44,0 g de 5-cyanosalicylate de méthyle. Tout en la refroidissant à la glace et en l'agitant, on sature la suspension avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On continue à agiter la suspension pendant deux jours à la température ambiante, puis on concentre la solution obtenue à 200 ml environ à basse tempéra- ture sous pression réduite et on la mélange avec de l'acétate d'éthyle, ce qui entraîne la précipitation de cristaux incolores. On recueille les cristaux par filtration et on les sèche, on obtient ainsi 41,0 g de chlorhydrate du 5-méthoxyiminométhylsali- cylate de méthyle. KBr IR, vmax.' cm 3170, 1690, 1630 NH N, DMSO-d 6: 3.08 (-C %CH), 3.93 CCOOCH3) 6 OCH33 7,07 (d, J=8,5Hz), 8,12 (d, d, J=8,5, 2,5Hz), 8,38 (d, J=2,5Hz) IV. synthèse du 5-amidinosalicylate de méthyle: A une solution préparée en introduisant 6,0 g d'ammoniac sec dans 200 ml de méthanol anhydre, on ajoute en agitant à la température ambiante, 40,0 g de chlorhydrate du 5méthoxyiminométhylsalicylate de méthyle. Les cristaux se dissolvent, donnant une solution jaune limpide, et au bout de 5 à 10 minutes, il se produit une précipitation de cristaux incolores. On recueille les cristaux par filtration et on les lave avec du méthanol, on obtient ainsi 16,8 g de -amidinosalicylate de méthyle. Pf:226 - 229oC (décom'.) IKBr - IR, vmax, cm: 3360, 3200, 1665 Dans 100 ml de méthanol, on met en suspension 16,0 g du 5-amidinosalicylate de méthyle. On ajoute à la suspension 10,3 g d'acide méthanesulfonique pour dissoudre les cristaux. On ajoute de l'éther éthylique à la solution obtenue, tout en la refroidissant à la glace et en l'agitant, et l'on obtient 23,0 g de cristaux en aiguilles incolores de méthanesulfonate du 5-amidinosalicylate de méthyle. Pf:156 - 159 C KBr -1 IR, aKBr cm: 3300, 3050, 1650, 1200 PlRN, DMSO-d6, 6: 2,47 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,22 (1H, d, J=8,SHz), 8,02 (1H, d, d, J=8, 5, 2,0Hz), 8,32 (1H, d, J-2,0Hz), 8,79 - 9,48 (4H, br), 11,17 (1H, br) Exemple 19-a: synthèse du benzoate de 4-amidino-2- chlorophényle: NH tCOQO t NComposé n' 26 _/ NH2 Ci A 30 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2,7 g de méthanesulfonate de 4amidino-2-chlorophénol. On ajoute au mélange tout en le refroidissant dans de la glace, 1,4 g de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant 30 minutes, tout en le refroidissant dans de la glace puis 5 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 100ml d'éther éthylique, ce qui entraîne la séparation d'une substance huileuse. On dissout la substance huileuse dans 20 ml de méthanol et on la verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On recueille par filtration les cristaux qui précipitent et on les lave à l'eau, puis à l'acétone. On ajoute les cristaux lavés à 20 ml de méthanol et on les mélange avec 2,5 g d'acide méthanesulfonique. On élimine les insolubles par filtration et on ajoute au filtrat 100 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration les cristaux incolores qui ont précipité et l'on obtient 2,5 g de méthanesulfonate du benzoate de 4-amidino-2-chloro- phényle. Exemple 19-b Le méthanesulfonate de 4-amidino-2-chloro- phénol utilisé ci-dessus est préparé par synthèse conformément au schéma réactionnel ci-dessous: Br CN HN NH2 NH2 e t-------- _ =lCH3SO3H C1 Cl OH OH I Ci Ci OH OH I. synthèse du 2-chloro-4-cyanophénol: A 10 ml de DMF, on ajoute 9,0 g de 2-chloro- 4-bromophénol et 4,7 g de cyanure cuivreux (CuCN). On chauffe la solution obtenue à 160 C pendant 2 heures tout en faisant passer de l'azote à travers la solution. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le mélange à 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'agite énergiquement. On élimine les insolubles par filtration et on neutralise le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On recueille le précipité par filtration et l'on obtient 4,7 g de cristaux jaune clair de 2-chloro-4-cyanophénol. pf 110 - 113 C IR, vKBr cm-1 3220, 290, 1600, 1307 max.' II. synthèse du chlorhydrate de 2-chloro-4-méthoxyimi- nométhylphénol: Tout en la refroidissant à la glace, on sature d'acide chlorhydrique (HC1) gazeux sec, une solution de 4,5 g de 2-chloro-4cyanophénol dans 50 ml de'méthanol. On laisse reposer la solution pendant une nuit à la température ambiante et on la mélange à 100 ml d'éther éthylique pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration, et l'on obtient 4,0 g de chlorhydrate de 2-chloro-4-méthoxy- iminométhylphénol. Pf: 138 - 1390C IR, KBr cm 1 3010, 1680, 1600, 1060 'max.1,, RMN, DMSO-d6, d: 3,05 (3H, s), 5,0 - 6,0 (b), 7,03 - 8,23 (3H, m) III. synthèse du méthanesulfonate de 4-amidino-2- chlorophénol: On fait passer de l'ammoniac (NH3) anhydre à travers un mélange de 3,5 g de chlorhydrate de 2- chloro-4-méthoxyiminométhylphénol et 50 ml de méthanol anhydre. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on le débarrasse du solvant par distillation. On dissout le résidu dans 20ml de méthanol et on le mélange avec 2,5 g d'acide méthane- sulfonique puis 100 ml d'éther éthylique pour obtenir 3,0 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-chlorophénol sous la forme d'une huile incolore. Exemple 20-a: synthèse du benzoate de 4-amidino-2- nitrophényle: NH2 Composé n 27 rco / NO2 Dans 40 ml de pyridine sèche, on dissout 4,2 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-nitrophénol. On ajoute par portions successives à la solution, tout en la refroidissant à la glace et en l'agitant, 2,1 g de chlorure de benzoyle. On agite La solution une nuit à la température ambiante et on élimine les insolubles par filtration. On ajoute de l'éther éthylique au filtrat, ce qui entraIne la séparation d'une substance huileuse. Après élimination du liquide surnageant, on lave la substance huileuse plusieurs fois à l'alcool éthylique et on la dissout dans de l'eau. A la solution aqueuse, on ajoute tout en l'agitant une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour faire précipiter le carbonate du composé en titre de cet exemple. On recueille par filtration le préci- pité de carbonate, on le lave à l'eau, puis à l'acétone et on le sèche pour obtenir 4,0 g de cristaux jaune clair. Aux cristaux de carbonate en suspension dans ml de méthanol, on ajoute 1,4 g d'acide méthane- sulfonique. Le mélange se transforme, avec effervescence, en une solution homogène. Par addition d'éther éthy- lique, on obtient 4,1 g de cristaux granulaires inco- lores de méthanesulfonate du benzoate de 4-amidino- 2-nitrophényle. Exemple 20-b Le méthanesulfonate de 4-amidino-2-nitrophé- nol utilisé ci-dessus était préparé par synthèse de la manière suivante: A 20 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 7,6 g de chlorhydrate de 4-amidinophénol. Lorsque le dégagement d'acide chlorhydrique gazeux a cessé, on refroidit la solution dans un bain glace- sel et on ajoute lentement 3,0 ml d'acide nitrique à la solution tout en l'agitant. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 20 à 30 min On dilue le mélange réactionnel de couleur orangée, en le versant dans un grand volume d'eau glacée. On ajoute la solution diluée, par petites portions, a une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ce qui entraîne la précipitation de cristaux en aiguilles orangés. On recueille par filtration les cristaux et on les sèche, on obtient ainsi 7,6 g de 4-amidino-2-nitrophénol. Pf:> 2400c IR, VKBr -l max., cm: 3600 2800, 1650, 1610, 1490, 1275 Dans 20 ml de méthanol, on met en suspension 7,3 g du 4-amidino-2-nitrophénol obtenu ci-dessus. On ajoute à la suspension 5,8 g d'acide méthanesulfonique. Lorsque les cristaux se sont dissous, en formant une solution homogène, on ajoute de l'éther éthylique à la solution, et on agite la solution tout en refroi- dissant dans la glace pour précipiter des cristaux jaune clair que l'on fait recristalliser dans l'éthanol, pour obtenir 9,8 g de cristaux granulaires jaune clair de méthanesulfonate de 4-amidino-2-nitrophénol. Pf: 158 - 159,5 C IR, vKBr cm 1: 3380, 3050, 166,5, 1620, 1190, 1180 max. ' RMN, DMSO-d6, d: 2,48 (3H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, d, J = 8,5, 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,00 - 9,53 (4H, br) Exemple 21-a: synthèse de l'acide 5-amidino-2-benzoyl- oxybenzènesulfonique: C)C_ _ NH Nil 2 Composé n 28 S03H A 30 ml de pyridine sèche, on ajoute 3,0 g d'acide 5-amidino-2-hydroxybenzènesulfonique. On ajoute lentement goutte à goutte au mélange refroidi à la glace 2,0 g de chlorure de benzoyle. Après cette addition, on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration les matières insolubles déposées par le mélange réactionnel, on les lave à la pyridine, puis à l'eau et finalement avec de l'acétone et on les met en suspension dans du méthanol. On élimine les insolubles par filtration, et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat, ce qui fait précipiter un solide incolore. On recueille le solide par filtration et on le fait recristalliser dans un mélange méthanol-éther éthylique, ce qui fournit l'acide 5-amidino-2benzoyloxybenzènesulfonique sous la forme d'un solide incolore. Exemple 21-b L'acide 5-amidino-2-hydroxybenzènesulfonique utilisé ci-dessus est obtenu de la manière suivante: A 15 ml d'acide sulfurique fumant à 60 %, on ajoute lentement, tout en refroidissant à la glace, ,0 g de chlorhydrate de 4-amidinophénol. Après l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le verse lentement dans 200 ml d'eau glacée et on l'agite pendant un certain temps. On recueille par filtration le solide incolore qui précipite, on le lave à l'eau, puis à l'acétone et on le sèche, ce qui fournit 10,2 g d'acide 5-amidino-2-hydroxybenzènesulfonique. Pf: > 300oC IR, VKBr - max.' cm 1: 3600 - 2600, 1670, 1610, 1230, 1165 RMN, NaOD,- 5: 6,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, d, d, J = 9,0, 310 Hz), 8,13 (1H, d, J = 3,0 Hz) Exemple 22-a: synthèse du benzoate du 4-amidino-2- benzoylphényle: NH o" CO Dans 10 ml de pyridine sèche, on dissout 1,0 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-benzoylphénol. On ajoute goutte à goutte à la solution, en la refroidissant dans de la glace et en agitant, 422 mg de chlorure de benzoyle. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On débar- rasse le mélange réactionnel des matières insolubles par filtration et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat, de sorte qu'il se sépare une substance huileuse. On dissout la substance huileuse dans de l'eau et on ajoute la solution aqueuse obtenue à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium tout en la refroidissant à la glace et en l'agitant. On recueille par filtration les cristaux blancs qui précipitent, on les lave à l'eau puis à l'acétone et on les sèche pour obtenir 854 mg de carbonate du benzoate de 4-amidino-2-benzoylphényle. IR, vKBr cm 1: 3375, 3025, 2625, 1730, 1655, 1600 A une suspension de 854 mg du carbonate ci-dessus dans un faible volume de méthanol, on ajoute 242 mg d'acide méthanesulfonique pour former une solution homogène. On ajoute de l'éther éthylique à la solution et on la triture tout en refroidissant dans de la glace, et l'on obtient 920 mg d'une poudre blanche de méthanesulfonate du benzoate de 4-amidino-2- benzoylphényle. Pf: 160oc IR, KBr cm-1: 3275, 3100, 1730, 1675, 1650 Vmax.' RMN, DMSO-dd, 6: 2,48 (3H, s), 7,25 - 8,33 (13H, m), 9,21 - 9,71 (4H, br) Exemple 22-b Le mêthanesulfonate de 4-amidino-2-benzoyl- phénol utilisé ci-dessus a été préparé par synthèse conformément au schéma réactionnel suivant: jCCl+ H0O.-jBr H HO Q r HO Q CN HO Q CH3 HOl HOXNH H CH3SO3H NH/2 NH2 0H NHl I. synthèse du benzoate de 4-bromophényle A une solution de 360 g de 4-bromophénol dans 4,3 1 d'acétate d'éthyle, on ajoute 326 ml de trithylamine. On ajoute goutte à goutte au mélange, tout en le refroidissant dans de la glace et en agitant, 300 g de chlorure de benzoyle sur une durée de 90 minutes. Apres deux heures d'agitation, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On lave successivement la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse diluée d'alcali, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la débarrasse du solvant par distillation. On lave le résidu avec de l'éthanol et on le sèche, ce qui fournit 500 g de benzoate de 4-bromophenyle. Pf: 98 - 100 C IR, vKBr, cm-: 1730 max.' RMN, CDC13, d: 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (5H, m), 8,15 (d, d, J = 8,0, 3,0 Hz) II. synthèse du 2benzoyl-4-bromophénol: On prépare un mélange intime de 500 g de benzoate de 4-bromophényle et de 317 g de chlorure d'aluminium anhydre en les broyant ensemble dans un mortier. On chauffe progressivement le mélange en l'agitant pour former une solution homogène. On continue à élever la température de la solution jusqu'à 140 - 150 C et on la maintient à cette tem- pérature pendant 15 à 20 minutes. Apres l'avoir laissé refroidir, on ajoute avec précaution le mélange réactionnel, en agitant, à un mélange de 2,6 kg de glace et 1,3 1 d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration les cristaux jaunes qui précipitent, on les lave à l'eau et on les'agitè avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10 % et de l'éther éthylique. On acidifie la couche d'alcali avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui provoque la précipitationde cristaux jaunes que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol. On obtient 373 g de cristaux en aiguilles jaunes de 2-benzoyl-4-bromophénol. Pf: 109 - 110 C IR KBr- IRm, vKBr cm 1: 3050, 1618, 1595 RMN, CDC13 d: 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (7H, m), 11,92 (1H, br-s) III. synthèse du 2-benzoyl-4-cyanophénol: A un mélange de 370 g de 2-benzoyl-4-bromo- phénol et 146 g de cyanure cuivreux, on ajoute 370 ml de DMF. On chauffe le mélange sous reflux pendant 4 heures tout en l'agitant énergiquement sous un courant d'azote. Après l'avoir laissé refroidir, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On dissout la matière solide qui précipite dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %, on élimine les matières insolubles par filtration et on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir une substance solide jaune. On dissout cette substance dans de l'éthanol, on la débarrasse des matières insolubles, on la mélange à de l'eau, ce qui provoque la précipitation de cristaux que l'on sèche. On obtient ainsi 214 g de cristaux jaunes de 2benzoyl-4-cyanophénol. Pf: 106 - 108 C I R KBr m1 IR, KBrax. cm: 3050, 2220, 1620, 1590 RIMN CDC13, 6: 7',63 (8H, br-s) Spectre de niasse m/e: 223 (M) IV. synthèse du chlorhydrate de 2-benzoyl-4-méthoxyiminométhylphénol: On sature d'acide chlorhydrique anhydre une suspension de 214 g de 2-benzoyl-4-cyanophénol dans 1,7 i de méthanol anhydre tout en la refroidissant dans de la glace et en l'agitant. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on mélange le mélange avec un grand volume d'éther éthylique. On recueille par filtration les cristaux qui précipitent et on les sèche. On obtient 156 g de chlorhydrate de 2-benzoyl-4-méthoxyiminométhylphénol. Pf: 131 - 132 C IR, x cm -1: 3000, 1655, '600 RMN, 60 MC, DMSO-d6, 6 (ppm) : 3,05 (s), 6,97 - 8,33 (m), 10,33 - 11,33 (br) V. synthèse du 4-amidino2-phényliminométhylphénol: Dans un litre de méthanol anhydre, on met en suspension 156 g de chlorhydrate de 2-benzoyl-4- méthoxyiminométhylphénol. Tout en agitant et en introduisant de l'ammoniac gazeux, on chauffe la suspension à 60 C pendant 2 à 3 heures. Après avoir éliminé le solvant par distillation, on dissout le résidu dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on le triture tout en le refroidissant dans la glace, ce qui provoque la précipitation de cristaux jaunes. On lave à fond les cristaux avec de l'eau, puis avec de l'acetone puis on les sèche, ce qui fournit 125 g de carbonate de 4-amidino-2- phényliminométhylphénol. KBr -1 IR, vmKBrax. cm: 3325, 3050, 1655, 1595 VI: snthèse du mkthanesulfonate de 4-amidino-2- benzoylphénol: Dans 1 i d'acide chlorhydrique 3N, on dissout 125 g de carbonate de 4-amidino-2-phénylimino- méthylphénol. On chauffe la solution pendant une heure sur un bain-marie bouillant. On refroidit le mélange réactionnel dans de la glace, ce qui provoque la parécipitation de cristaux blancs. On recueille par filtration les cristaux, on en élimine soigneusement l'eau qui y adhère, on les lave avec un mélange d'acétone et d'éther éthylique et on les sèche, ce qui fournit le chlorhydrate de 4-amidino-2- benzoylphénol. Pf: 219 - 224 C KB -- IR, VKmaxr cm -: 3350, 3100, 1668, 1632, 1600 Dans 200 ml de méthanol, on met en sus- pension le chlorhydrate de 4-amidino-2-benzoylphénol obtenu ci-dessus. On ajoute à la suspension 60 g d'acide méthanesulfonique puis de l'éther éthylique. On recueille par filtration les cristaux jaune clair qui précipitent et on les sèche, ce qui fournit 109 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-benzoylphénol. (Le rendement basé sur le 4-bromophénol est de 15,2 %). R KBr cm 1: 3500, 3280, 3100, 1675, 1630, 1600, IR, max. 1 PI', DMSO-d6, d: 2,74 (3H, s), 7,20 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,40 - 8,10 (8H, m), 8,86- 9,36 (4H,. br) Exemple 23-a: synthèse du benzoate de 4-amidino-2benzoylaminophényle / NH g COH2Composé n0 30 - NH-C-- - Dans 30 ml de pyridine, on dissout 1,7 g de diméthanesulfonate de 4-amidino-2-aminophénol. On ajoute à la solution, tout en la refroidissant dans de la glaxe et en l'agitant, 1,8 g de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant 30 mn tout en le refroidissant dans de la glace et 2 heures à la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec environ 100 ml d'éther éthylique ce qui entraîne la séparation d'une substance huileuse incolore. On élimine le solvant par décan- tation et on dissout le résidu dans un faible volume d'éthanol. Par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on fait précipiter les cristaux incolores du carbonate du benzoate de 4-amidino-2benzoylaminophényle. On recueille par filtration les cristaux, on les lave à l'eau, puis à l'acétone et on les met en suspension dans de l'éthanol. Par addition d'acide méthanesulfonique, la suspension se transforme en une solution limpide. On ajoute à la solution de l'éther éthylique pour précipiter les cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les fait recristalliser dans un mélange éthanol-éther éthylique, ce qui fournit 1,4 g de cristaux incolores de méthanesulfonate du benzoate de 4-amidino-2benzoylaminophényle. Exemple 23-b On prépare par synthèse le diméthanesul- fonate de 4-amidino-2-aminophénol utilisé ci-dessus de la manière suivante: A 200 ml d'éthanol, on ajoute 15 g de méthanesulfonate de 4amidino-2-nitrophénol et 1 g de carbone à 10 % de palladium. Tout en introduisant de l'hydrogène, on agite énergiquement le mélange jusqu'à ce qu'il n'absorbe plus d'hydrogène (environ 3700 ml d'hydrogène sont absorbés). On élimine du mélange réactionnel les matières insolubles et on le concentre à 50 ml environ. On ajoute au concentré 6,2 g d'acide méthanesulfonique puis 200 ml d'éther éthylique. On recueille les cristaux qui précipitent par filtration et l'on obtient 13 g de diméthane- sulfonate de 4-amidino-2-aminophénol. Pf: 195 - 197 C IR, vKBr, cm 1 3700 - 2800, 1665, 1625, 1190, 1040 max.-, RbN}, DMSO-d6, 6: 2,40 (6H, s), 7,07 - 7,60 (m), 8,73 - 9,33 (4H, br). Exemple 24: synthèse du cinnamate de 4-amidino-2- méthoxyphényle: Composë n 31 )CH3 C_ A une solution de 6,2 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-méthoxyphénol dans 30 ml de pyridine sèche, on ajoute, tout en la refroidissant dans de la glace et en l'agitant, 3,9 g de chlorure de cinnamoyle. Aussitôt après l'addition, une substance solide incolore précipite du mélange réactionnel. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute au mélange de l'éther éthylique et on recueille le précipité par filtration. On dissout le précipité dans du méthanol et on le mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ce qui provoque la précipitation d'une substance blanche gélatineuse. On recueille la substance gélatineuse par filtration, on la lave à l'eau, puis à l'acétone et on la sèche, ce qui fournit 6,3 g du carbonate du compsé en titre de ce paragraphe. Par addition de 2,3 g d'acide méthane- sulfonique au carbonate en suspension dans 60 ml de méthanol, il se produit une modification de la forme cristalline du carbonate accompagnée d'une effervescence. On chaufre la suspension pour dissoudre les cristaux, puis on la refroidit, ce qui fournit 6,3 g de cristaux en aiguilles incolores de méthanesulfonate du cinnamate de 4-amidino-2- méthoxyphényle. Exemple 25: synthèse du 3-phénylpropionate de 4- amidino-2-méthoxyphényle: COO+ t H2 Composé n 32 OMe (a) Dans 50 ml de pyridine sèche, on dissout 1,5 g d'acide 3-phénylpropionique. Apres addition de 3,1 g de DCC, on agite le mélange pen- dant 30 minutes, puis on le mélange avec 2,62 g de méthanesulfonate de 4amidino-2-méthoxyphénol et on l'agite pendant une nuit. On débarrasse le mélange réactionnel des matières insolubles par filtration et on le mélange avec de l'éther éthylique. On fait recristalliser le précipité formé dans de l'éthanol, et on obtient 2,7 g de cristaux pris- matiques incolores de méthanesulfonate du 3-phényl- propionate de 4-amidino-2-méthoxyphényle. (b) A 100 ml de méthanol, on ajoute 2,0 g de méthanesulfonate du cinnamate de 4-amidino-2- méthoxyphényle et 0,5 g de palladium à 10 % sur carbone. On introduit de l'hydrogène dans le mélange que l'on agite énergiquement pour faciliter l'absorp- tion. On débarrasse le mélange réactionnel des matières insolubles par filtration et du solvant par distillation. On fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol et l'on obtient 1,5 g du même méthanesulfonate de 3-phénylpropionate de 4-amidino- 2-méthoxyphényle. Exemple 26 On obtient les composés suivants par des modes opératoires semblables à ceux des exemples 15 à 25: @oCH COO-f00_ COOCH3 CH 2) o t CH2) 3-C0 Composé n 33 CH = CH Clff CH = CH-C00OO-NH cir ci /k._/ NH2 r'H= -C1COO2 NO2 Composé n 34 Compose n 35 Compose n 36 CH3 [HDOOO [HD >N-O 0 O-HD =HO' 0o ou gsoduloD 6 úO 9 soduioD 6HtlT 0,'D ç0D-H:'O úHO H. H. 8E oU sodmoD LEú Ou soduoi L8 Sz8Osz OCH3 Composé n 41 Composé n 42 Composé n 43 Composé n 44 (CH) -COO - 24H 2 NH CH3( Exemple 27: synthèse du 4-benzyloxybenzoate de 4-ami- dino-2-benzoylphênyle: 5. 0_- A un mélange de 3,4 g d'acide 4-benzyloxy- benzoique et 50 ml de pyridine sèche, on ajoute, tout en refroidissant à la glace, 3,7 g de DCC. Après avoir agitA pendant 30 minutes, on mélange le mélange avec 5,0 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2- benzoylphénol et on l'agite une nuit à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel des matières insolubles par filtration et on le mélange à de l'éther éthylique. On fait recristalliser la substance insoluble qui précipite dans un mélange méthanol-éther éthylique et l'on obtient 5,2 g de cristaux incolores de méthanesulfonate du 4-benzyloxy- benzoate de 4-amidino-2-benzoylphényle. Exemple 28: synthèse du 4-hydroxybenzoate de 4-amidino- 2-benzoylphényle: y2 Composé ne 46 O-\ A 25 ml d'acide acétique, on ajoute 2,7 g de méthanesulfonate du 4-benzyloxyhenzoate de 4-amidino- 2-benzoylphényle puis 1 ml d'anisole. On ajoute au mélange refroidi dans de la glace 13,5 g d'une solution à 30 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique. On agite le mélange pendant 5 heures et on le mélange à de l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité et on le fait recristalliser dans un mélange méthanol-éther éthylique, ce qui fournit 1,4 g de bromhydrate de 4-amidino-2-benzoyl- phényle. Exemple 29-A: synthèse du 3,4-méthylènedioxybenzoate de 4amidino-2,6-dibromophényle: B NH X OBr H2 P Composé n 47 Br A une solution de 5 g de 4-amidino-2,6-di- bromophénol dans 100 ml de pyridine, on ajoute tout en refroidissant à la glace et en agitant, 2,4 g de chlorure de pipéronyle. On agite le mélange pendant minutes, tout en le refroidissant dans de la glace, puis pendant 3 heures à la température ambiante et on le mélange avec environ 30 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité qui se forme et on fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui fournit 4,8 g de cristaux incolores de méthanesulfonate du 3,4-méthylènedioxybenzoate de 4-amidino2,6-dibromophényle. Exemple 29-b Le méthanesulfonate de 4-amidino-2,6-dibro- mophénol utilisé ci-dessus est obtenu de la manière suivante: A une solution de 5,2 g de chlorhydrate de 4-amidinophénol dans 100 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte tout en agitant, 9,6 g de brome (Br2). Après 3 heures d'agitation a la température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. On recueille par filtration les cristaux qui précipitent, on les met en suspension dans de l'éthanol et on les mélange à de l'acide mé-thanesulfonique. La suspension se transforme d'abord en une solution limpide, mais bient6t les cristaux blancs se séparent de la solution. On recueille les cristaux par filtration et on les fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui fournit 6,4 g de cristaux incolores de 4- amidino-2,6-dibromophénol. Pf: 215-217 C IR, x, cm: 3650 - 2500, 1690, 1630, 1455 RMN, DMSO-d6, 6: 2,49 (3H, s), 8,13 (2H, s), 9,03 - 9,46 (4H, br) Exemple 30: On obtient les composés suivants par des modes opératoires semblables à ceux des exemples à 25 et 29: CH=CH-COO - CO-- - NH., Composé n0 49 CH 3S HS Composé n 50 Composé n 51 )CH3 -CH 2- _OODHO ODOHO s Ou sodmuioD l,(: ORO Zsu qsodmoD ú6 szsoosz Exemple 31: synthèse du 4-acétyloxycinnamate de 4-amidino-2-benzoylphényle: CH=CH-C00-- - O Dû IX'Composé n 54 S CH3COO O= 3 A un mélange de 3,1 g d'acide 4-acétyloxy- cinnamique et 50 ml de pyridine sèche, on ajoute tout en refroidissant à la glace 3,7 g de DCC. On ajoute au mélange, après l'avoir agité pendant minutes, 5,0 g de méthanesulfonate de 4-amidino- 2-benzoylphénol. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Les matières inso- lubles qui précipitent du mélange réactionnel sont recueillies par filtration et mélangées avec du DMF. On ajoute de l'éther éthylique au liquide surnageant pour précipiter une substance insoluble que l'on fait recristalliser dans l'éthanol, ce qui fournit 4,7 g de cristaux incolores de méthane-' sulfonate du 4-acétyloxycinnamate de 4-amidino- 2-benzoylphényle. Exemple 32: synthèse du 3-(4-acétyloxy)phénylpro- * pionate de 4-amidino-2-benzoylphényle: / / - Tk zNH CH3COO-( -CH2CH2COO OD La réduction catalytique de 2,6 g de méthane- sulfonate du 4-acétyloxyophénylcinnamate de 4-amidino- 2-benzoylphényle est effectuée dans 25 ml de DMF en utilisant 500 mg de palladium à 10 % sur carbone. On débarrasse le mélange réactionnel du palladium- carbone par filtration et on le mélange à de l'éther éthylique. On fait recristalliser le précipité qui se forme dans un mélange méthanol-éther éthylique et l'on obtient 1,0 g de cristaux incolores de méthanesulfonate du 3-(4-acétyloxy)phénylpropionate de 4-amidino-2-benzoylphényle. Exemple 33: synthèse du 4-acétylaminobenzoate de 4-amidino-2benzoylphényle: 000 IH CH0-/ F Composé n 56 CHDCONH ' 0-- \ A une solution de 1,79 g d'acide 4-acétyl- aminobenzoique dans 50 ml de pyridine sèche, on ajoute 3,1 g de DCC. On agite le mélange pendant 30 minutes tout en le refroidissant à la glace. Après addition de 3,36 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-benzoylphénol, on agite encore le mélange pendant une nuit. On débarrasse le mélange réactionnel des matières insolubles et on le mélange avec de l'éther éthylique de façon à obtenir une substance solide incolore qui, par recristallisation dans du méthanol, donne 0,9 g de cristaux incolores de méthanesulfonate du 4-acétylaminobenzoate de 4-amidino-2-benzoylphényle. Exemple 34: synthèse du 4-benzyloxycarbonylamino- méthylbenzoate de 4-amnidino-2-méthoxy- phényle: 9 CE2OCONHCH2 C- COO 5Composé n CO) 1-- -COLO 2 57 CH O/ A une solution de 3,7 g d'acide 4-benzyloxycarbynolaminométhylbenzoique dans 40 ml de pyridine sèche, on ajoute 3,1 g de DCC en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant 30 minutes. Après addition de 3,1 g de méthanesulfonate de 4-amidino-2-méthoxyphénol, on continue à agiter pendant une nuit à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel des matières insolubles et on le mélange avec de l'éther éthylqiue pour précipiter une substance solide incolore qui, par recristallisation dans un mélange méthanol-éther éthylique, donne 3,2 g de cristaux incolores de méthanesulfonate du 4-benzyloxycarbonylaminométhyl- benzoate de 4-amidino-2-méthoxyphényle. Exemple 35: synthèse du 4-aminométhylbenzoate de 4-amidino-2méthoxyphényle: NH NHoCH-- -CO0 N 2C2 k_' NH2 Composa n 58 CH O 3 A 1,5 g de méthanesulfonate du 4-benzyl- oxycarbonylaminométhylbenzoate de 4-amidino-2-méthoxy- phényle, on ajoute 15 ml d'acide acétique puis 1 ml d'anisole. On ajoute au mélange, refroidi dans de la glace, 3,0 ml d'une solution d'acide acétique contenant 30 % d'acide bromhydrique. On agite ensuite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On recueille par filtration la substance insoluble 25008'25 qui précipite du mélange réactionnel et on lafait recristalliser dans un mélange méthanol-éther éthylique, pour obtenir 1,1 g de cristaux incolores de dibromhy- drate de 4-aminométhylbenzoate de 4-amidino-Z-méthoxy- phényle. Exemple 36 Les composés suivants. sont obtenus par des modes opératoires semblables a ceux des exemples 34 et 35: CO0 /J%--CH2OCONHCHP COOCZ _/ 2 -3 Composé n 59 Composé n 60 Composé n 61 Composé n 62 H2NCH2 NO2 O2 0sC ON Composé n 63 _CH20CONHCH COO__(D NH Compose n 64 H2NCH2 N CO- O NE2 I - I NH2 >CH20 oCH2CH2 / Co H2NCH2CH2 CO/.N2 HaNC2CH2 COI Exemple 37: synthèse du 4-(4-aminophényl)butyrate de 4amidino-2-méthoxyphényle: H2N___ COO_ t NH2 Composé - NH n" 65 2 OCH3 On soumet à une réduction catalytique un mélange de 2,4 g de méthanesulfonate du butyrate de 4-(4-nitrophényl), 30 ml de DMF sec, 0,5 g de palladium à 10 % sur carbone et 0,6 g d'acide méthanesulfonique. On débarrasse le mélange réac- tionnel des matières insolubles par filtration et on y mélange de l'éther éthylique. On recueille par filtration la substance solide qui précipite du mélange réactionnel, on la lave à l'éther éthy- lique et on la fait recristalliser dans l'éthanol, ce qui fournit 1,8 g d'une poudre jaune clair de diméthanesulfonate de 4-(4-aminophényl) butyrate de 4-amidino-2-méthoxyphényle. Exemple 38: synthèse du 4-diméthylaminobenzoate de 4-amidino-2benzoylphényle: CO0 5\ CH3N- 0=/2 Comoosé n 66 CH3 Dans 50 ml de pyridine sèche, on dissout 1,65 g d'acide 4-diméthylaminobenzoique puis on ajoute 3,1 g de DCC. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute au mélange 3,36 g de méthanesulfonate de 4-amidino2-benzoylphénol et on continue à agiter le mélange pendant une nuit. On débarrasse le mélangeréactionnel des matières insolubles par filtration et on le fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 1,2 g de mêthanesulfonate du 4-diméthylaminobenzoate de 4-amidino-2-benzoyl- phényle. Exemple 39: On obtient les composés suivants par des modes opératoires semblables à ceux des exemples à 25, 29, 31 et 32: Composé n 67 Composé n 68 3H Exemple 40: synthèse du 4-guanidinobenzoate de 4- amidino-2-benzoylphényle: HN H NF H2N Z> CON2. Composé n 69 Co A une solution de 11,6 g de chlorhydrate de l'acide 4-guanidinobenzolque dans 180 ml de pyridine sèche, on ajoute tout en refroidissant à la glace, 13,2 g de DCC. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 18,0 g de méthanesulfonate de 4-amidino- 2-benzoylphénol et on continue à agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. La substance solide blanche qui précipite du mélange réactionnel est recueillie par filtration, lavée à l'acétone et dissoute dans de l'eau. On débarrasse la solution aqueuse de la DCU insoluble dans l'eau par filtration et on l'ajoute à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, tout en refroi- dissant dans la glace et en agitant. On recueille les cristaux jaune clair qui précipitent par fil- tration, on les lave à l'eau, puis à l'acétone et on les sèche, ce qui donne le carbonate du 4-guanidino- benzoate de 4-amidino-2-benzoylphényle. vKBr -m1 IR, vmaxBr, cm 3400, 1730 (épaulement) 1700, 1650, 1600. Tout en refroidissant à la glace, on met en suspension le carbonate dans 6 fois son volume de méthanol, et on ajoute à la suspension 2,3 fois le nombre de moles d'acide méthanesulfonique pour transformer la suspension en une solution homogène. Apres addition de 40 à 50 fois son volume d'acétone, on la triture pour précipiter une poudre blanche que l'on fait recristalliser dans de l'acétone aqueuse et l'on obtient 7,5 g de diméthanesulfonate du 4guanidinobenzoate de 4-amidino-2-benzoylphênyle. Exemple 41: synthèse du 4-guanidinobenzoate de 4- amidino-2-nitrophényle: H NH2 N02 Caposé n 70 H2N--NH Dans 300 ml de pyridine sèche, on dissout 7,0 g du chlorhydrate du chlorure de 4-guanidino- benzoyle et 7,4 g du méthanesulfonate de 4-amidino-2- nitrophénol. On agite la solution pendant une nuit à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qui se forme, on le met en suspension dans du méthanol et on le filtre. On agite le filtrat et 300 ml d'éther éthylique, ce qui provoque la précipitation d'une substance solide incolore que l'on recueille par filtration, que l'on dissout dans un faible volume de méthanol et agite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour faire précipiter le carbonate recherché. On recueille le carbonate précipité par filtration, puis on le sèche à l'air, on le met en suspension dans un faible volume de méthanol, on le mélange avec de l'acide méthanesulfonique à la température ambiante. Au bout de 10 minutes, on ajoute de l'éther éthylique au mélange réactionnel pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave à fond avec de l'éther éthylique et l'on obtient le diméthanesulfonate du 4guanidinobenzoate de 4-amidino-2-nitrophényle. Pf: 190 - 191 C. IR, vKBr cm-1: 3330, 3200, 1745, 1680, 1560, 1355, max.' 1175. Exemple 42: synthèse du 4-guanidinobenzoate de 4-amidino-2-(4guanidinobenzoylamino)phényle > NH HN>Q H2N NHOO N /1iE-N N2 Composé n 73 A 50 ml de pyridine anhydre, on ajoute 4,3 g de chlorhydrate de l'acide 4-guanidinobenzoique. On ajoute au mélange, tout en le refroidissant à la glace, 4,9 g de DCC. Au bout d'une heure d'agitation, on ajoute au mélange 3,4 g du diméthanesulfonate de 4-amidino-2-aminophénol obtenu à l'exemple 23-b et on agite pendant 30 minutes tout en refroidissant à la glace, puis une nuit à la température ambiante. Apres addition de 200 ml d'éther éthylique, on élimine le solvant par décantation. On mélange le résidu huileux avec 200 ml d'eau et on le filtre pour éliminer les matières insolubles. On mélange le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium et on recueille par filtration les cristaux qui précipitent, ce qui fournit le tricar- bonate du 4-guanidinobenzoatp de 4-amidino-2-(4-guani- dinobenzoylamino)phényle. Exemple 43 On obtient les composés suivants par des modes opératoires semblables à ceux des exemples à 42: HN. /--% /---% -EH H2H>O -- OCH3 HNN H2N- H; D î-COC2 - COOCH3 Composé n 71 Composé n 72 Composé n 74 Composé n 75 Composé no 76 Cl OCH3 "COO C-JYCOQ KNH2 Composé n 77 oD [! __/ NH2 NH-0 N2 Composé n 78 Exemple 44. On obtient les composés suivants par des modes opératoires similaires à ceux des exemples 15 à 25, 29, 31 et 32. C=S NHM4e Composé no 79 Composé n 80 --, NH 0 2N COQN Coni 0= 02 O0.13 N 2 CH3 N'H2 NC- -COO- O "N1 C--2o 0=\ o- tposé n" 81 Composé n0 82 iposê n0 83 99 0U gSOQXOD ç9 0U gSOdUOD "8 0u qSodU1oD HON ZHN HA EHOOOD HN> > -/ LOI Sz800Sz Elqo EHOO 1 EHN l HN>-D-O00 óHo J úHO L9 ou asodoD Sz800Sz ' TABLEAU 5 Compos Sel Pf ( C) RMN composéSel IR No. 159 - 161 - 158 173 - 176 168 - 170,5 3080 1765 1680 3360 3050 3000 1745 1670 1525 1350 1190 3250 3100 2940 1755 3250 3100 2930 1760 1,93 2,47 7,37 9,13 2,38 2,45 7,77 8,27 8,60 9,23 1,00 1,60 2,45 2,45 3, 87 7,17 9,05 0,63 1M87 2,42 7,30 9,07 (3H, s) (3H, s) - 8,33 (8H, - 9,70 (4H, m) br) (3H, s) (3H, s) (1H, d, J=8,5) (1H, d, d, J=8,5, (1H, d, J=2,0) 9,83 (4H, br) (6H, d, J=6,5) - 2,42 (1H, br-m) (311, s) (211, d, J=6,5) (3H, s) - 7,67 (3H, m) - 9,52 (4H, br) - 1,63 (11H. br-m) - 8347 (2H, brt) (3}l, by) _ 8'23 (OH, m3 -. 9;53 (4H, br) i Ji MSA MSA MSA MSA 2,0) S%D TABLEAU 5 (suite) 154 - 157 139 - 141 278,5 - 280,5 158 - 159 3270 3080 1730 1720 1670 1640 1210 3550 - 2850 1720 1655 3250 3080 174o 1670 1520 13l15 1210 3250 3060 1745 1665 1,88 2,47 3,82 6,3.3 7,45 7,57 8,17 8,410 9,22 1 83 2,t47 ,77 6,25 6,87 7, 47 9,20 ].,17 1,77 2,117 7,73 8,25 8,58 9,20 0,58 1t32 2,42 7,32 9,08 (3H, br-d) (3H, s) (3H, s) (1H, d, J=15,0) (2H, m) - 7,78 (1H br) (1H, d, J=8, 5) (1H, d, d, J=8,5, (1H, d, J=2,0) - 9e72 (4H{, br) 2,0) (3H, br - d) (3H, s) (1H, d, J=15,0) (2H, m) - 7,40 (1H, m) - 8,37 (8H, nm) - 9,77 (4H, br) (4H, m) - 2,27 (1l1, br, - m) (311, S) (1H, d, J-8,5) (1H, d, q, J-8,5, 2*0) (1, d, J-2,0) - 9.90 (411, br) - 1, 02 (4H, m) - 1,82 (1H, br - m) (3H, s) 8,25 (8H, m) - 9,62 (4H, br) MSA MSA MSA 1W o ro o0 VI- c CXa I (aq 'HZ) (aq 'HZ) (ui '111) (aq 'Ilg) (:q 'll) (aq '119) L9'6 - Lú'6 SZ'6 - E6'8 SZ'8 - eZ'L Lieú - OS'Z [:tz - úo'z L8'i - LO'I (aq 'lh) L9'6 - LI'6 (w 'IlIt) OE'9 - oo'L (s 'HE) úo' (8 'Hú) 9W'Z (,q 'HZ) Lú'Z - L6'1 (Jq 'H9) L9'1 - Lo'I (aq 'Hl) L.9'6 - 01'6 (u 'HtH) LZ'8 - úo'L (s 'HZ) Z0'9 (,q 'HZ) Lú'E - 06'e (8 'FIE) Et1'E (aq 'HZ) 09'Z - LIl' (,q 'Ht) 09'6 - ú0'6 (m 'HE) úL'L - LI'L (s 'HE) 889'E (s 'HúI) L'Z (,q 'HIl) 6'Z - 00'1 otaî 0891 S91.1 ooL? - OOE T21 L91 Lî 01.0 098E 01.91 091.1 OOîZ - 009E 1.91 9Ll 01.OE o1.U 199î 09L1 0e6e QETE 082E 091 - q1 91 - E1 0O11 - 1 g0z - 0 (GiTns) S nvariQV Ln O) 0n cm 1-4 -4 P-1 1t1{ vsN vsw vsN vst4 E It [t Zl1 O1T OT (.1q 'iz) 09d6 - ( (oeZ=r 'P 'HI) (O'e '5'8=r 'P 'P 'HI) (aq 'Hú) OZ"8 - (5'8-r 'p 'HI) (t - aq 'HZt) ú6' - (aq 'HI) 98'6 - (o0'gúr P 'HI) (O ''8-=r 'P 'P 'Ht>) (_q'0=ú 'P 'lHt) (s '11{) (s '1{t) (jqI 1. s'91E - (aq 'HZI) ú1'ú - (Iq 'HZ) 59'6 - (aq 'HZ) '6 - ( Hg9) e'8ú (s 4HE) (w- aq óHiz) Sl'E - (aq cHa) 85'6 - (w 'H6) 99'L - (S'-HZ) (s 'HE) (s 'HE) (aq 'HZI) Ol' - LE'6 ú6'8 8Z'8 e80' oL'L W4L 08 '0 '6 -qF.'88 at'8 zS'L lú'1 ar'L 'L a6O Lg 'o L8'6 43'Z ú8'0 úc' 6 56 '8 -50'6 'L ZO'S L8'E ?' o 08' oL9g oELI 89LT 008Z - oouE oozt SL9gt 5LI o4LI oo6z ooze ozgú L91 o0LI oL6 oo ooeE oú E 0611 0891 fLI 006a ooZî ooEú o09LI 6891 - 891 a91 - 851 '861 - L6I L5i - 95T (a:kTns) S ('J LA oi c> c:> LM uM Ol P-4 P-4 aiH a- VOW VSN TOH VSW L 'r ç1T (.Jq'Hf) úti'6 - (tu lH9) Lg'Q - (e '11ú) (= (q 1'H1) ú '6 - (u 411z) Le'8 - (W 119) ú8EL - (9 '11ú) (9 HlE) (Jq 'Hfl) L5'6 - (uW 'HZ) LúE' - ( 'H119) L6'L - (9 - zq 'H9) (Jq 'Hz) (Pq 'Hz) (W 'HII) (w - -q 'HZI) oL'6 -oú '6 - L E'8 - 06'z - (aq 'Ht) úL'6 - (U 'Hlt) oE'8 - (s 'tiz) (S 'HE) (aq 'HI) Eú'E - Lo'6 00'9 úIr'L L6'L Ll 'L gO ú" '6 04 'L E 'i 1 O úL'O úo '6 L6'9 E'z 09'0 oaîI o01.Z 0tE 0991 fELI oo62 - O0LI 009E OúEE OOZI OGtE 0981 0991 Se6z oGEE 0991 ZEL1 OOú oSE0 0891 0LI 009Eog - OL91 09LI 090Eú ooSú OI OLZE (P)ú5 t% soz - 5-E0Z Z61 - 061 091 - 951 OLT - 891 (GqTnS) S nvzqiavf, Ln o a tn r4 eO -I -I4 v ow ú0D H v sw IZ Oz TABLEAU 5 (suite) 191 - 192 *203- 205 232 - 235 > 300 233- 234 205 % 3340 3130 1730 1685 3350 3080 1643 1625 3450 3350 3050 1715 1615 1540 1350 1215 - 3000 1745 1685 3275 3100 1730 1675 - 2800 1738 1660 3270 3080 1725 1660 1635 1210 2,45 3,73 7,'65 8,53 9,22 2,50 7,47 9,17 2,47 7,60 8,70 9,24 (311, s) (3H, s) - 7,98 (4H, m) - 8,42 (3H, m) (1H, d, J=2,0) " 9,85 (4H, br) (311 s) 8,40 (8H, m) - 9,78 (4H, br) (3H, s) - 8,48 (7H, m) (1H, d, J=2,0) - 9,85 (4H, br) 2,118 (311, s) 7,25 - 8,38 (1311, nm) 9,17 - 9,76 (41}, br) 2, 48 (3H, S) 7,33 - 8j26 (13H, m) 8,96 - 9,53 (4H, br) ,36 (1H, s) 2,50 3,93 6,90 7,33 9,13 (3H* s) (31it B) (1H, d, J-16,0) - 8,13 (9H, m) - 960 (114H, br) -29 MSA MSA MSA MSA MSA W.' -a ru CL Co 00'% VI (Pq 'Hi) 56'6 - (0'?= 'H)P H) (O'Z go'0=--P (p 'it) (0'89= 'P 'HZl) - (o09=r 'P 'lit) (O '8=f 'P 't Ii) (8 'H9) (W) 99'0i - (6 'ttE) (aq 'Hl-) 09'6 - (Pq 'HET) LZ'8 - (s 'HE) (W 'H19) L9'? - (q 'H11) Eút'6 - (S '1-11.) (6 -.q 'HL) (S 'HE:) (s 'Hú) (G HltE) e 1.6'1. 0o '1 oIJ1 E:h E 1 0 00 L?' 1 E W9'E S6'? 0691 05LI 0O06 - 00?T 006Z - oo#ú 0691 O0LI 009? - OOLú OZLI OEOú 0891 oúLI (oIE ooú?ú ooE:E 0811 OZZI 5991 NLI 008? - 0oES 0111 OTI 899T 0691 59LI 960E o0E OIZI 96q1 0891 olLI oLLI OtE 09ogúú ZZZ - 0ZZ ú01O - 001 56 - ú6 689t - 58T 08I - 91I SLl - ELI 091 - 8951 (eqTns) s av3ieVL tO1 Ll c, i) cm Ln _-, -4 vf;w vsw v sw vs v sw vsw TABLEAU 5 (suite) 179 - 180 187 - 188 134 - 136 104 - 107 192 - 1911 153 - 154 2950 1735 1680 1350 1230 1180 3400 - 2950 1740 1210 1180 - 2900 1765 - 2650 1741 1613 3100 17110 1685 1205 1170 3270 3100 1765 1685 1490 1220 1,27 2,50 7,20 9,10 0,86 1,23 2,145 7,00 8,87 2,45 3, 73 8,43 9,13 2,l47 3,80 6,95 7,23 8, 75 2,40 3p 375 3,83 3,97 6,70 8,98 (911, s) (3H1, s) 8,43 (12H, m) - 10,00 (4I1, br) (6H, d, J=6,0) (3H, d, J=7,0) (3H, s) - 8, 17 (1ZHI, m) - 9,53 (4H, br) (3H, s) (3H, s) - 9,90 (12H, m) 9,63 (4H, br) (311, S) (31I, s) (211, d, J=9,0) - 8,50 (1011, m) - 9,72 (4H, br) (3HI, s) (3H, s) (3H, s) (2H, s) 7,60 (717H, m) 9,45 (4H, br) MSA MSA MSA MSA MSA MSA H H tn C> o vo oo (A (q 'HR) Eo'o0 - (w 'HIT) OL89 - (s 'Ilú) (8 'H1ú) (Pq 'Ha) zL'6 - (g 'liE) (9 0,Co d (9 (8 'Hú) (8 'Hú) (iq 'HS) 09'6 - (m 'HOI) L '8 - (0'=-r 'P 'HZ) (xq 'Hi) úE1'0 - (q 'HLT) 09'8 - (9 'H?) (9 "Hú) (Iq 'Hi) ZO'0I - (O'E=r 'P 'HI) (,'H#) 985'8 - (o 6=r 'P "Ile) (o'9=r 'b 'HZ) (6 'Hú) (W 'HL) O'Z - 0z'6 ti'9 01'9 ú5'z úz'6 8'0 L8'L L9 z9'l 9I' 81'L Sz1'9 oL'8 Lz'L 091'9 o0'6 L6'9 LW' zL'8 91'6 úL'L Ei'L ú1'a oS'e OL'o oú Zl 09E1 O0I 0ú1 OZ91 0691 5gLI 00Iú ooúú 0691 OLi oSLe - 0o#1 009Eú OIZI 5LZg S091 og0991 11001E oooúú OSTI tIi1 09ti 0091 OL91 OLt 00úe oooúú 0O1I - 08eI 0891 oúLt oSLz - oogú 6t1 - 9L1 iiO? - z iiúT - l ú91 - 191 ( 0> 0l r- -4 vsw vsw vsw vsw 8 ? 9h iif (aq 'Hb) L8'6 - (q 'HEt) oú' 8 (, '4HE) (O'9t (O 111E ot'6 01:' Lt'L E5'9 ' oe'Z (S '11T) o0'olt (aq 'Ill) og09'6 - Lo'6 (jq 1'1) oú'9 - Eú'L (s K1) úfl (S '1ll) Eit/ (O lit) lt'iol (xq 'Ht) g6'6 - Zl'6 (w 'ift) Z9'8 - 56'L (0'8=ú 'p 'tI) 5L'L (s 'HE) 5L'E (s 'Hú) 5 Z (aq 'H4I) o6'6 - (uw iIZE) 8( - (O 'HE) (aq 'Ht) 59'6 - (w 'HZI) s8'9 - (s 'Hú) (s 'SL) ú0'6 oz'L 81'6 qi'L T'iL ú q 'Z OTE 5LIfti g9l 5991 gill ç9LI o0oe O5EE 099. oitLI oo6z - O0II OO5ú OIZI oL91 soLI SSLI OSOú 05zE 002I 0691 OúLI oSLI 006Z - 009ú OIEI 5991 ooLI OTLI OLI 00oo6 - OOZú úLII 88951 0991 5Ll OT OLZ 901 - O0I 901 - 001 S91 - hl9 OLiT - 591 LLT - Lt znz - 00oo vsw vsw VrN ; vsw 05 vS) 6s (ains) 5 nv:auavi Ln (Pq 'H) 1898 - (W (0's=r ' (Jq 'H") ú5'6 - (Pq 'HZI) 018 - ( 'HZ) (o';=r 'P 'HZ) (s 'HE) (s 'HHE) 16'8 tE,ú O MI'L E''t! ú6'ú ú6'8 OE'L ú0 '5 EE' L8'ú Le 'z (S 'HI) Lo'0I (aq 'Ht) L9'6 - 01#6 (s 'HT) 01'8 (- - aq) ú9'L (s 'HHE) WE'Z (P 'HúE) OIZ (aq 'Ht) 198'6 - (w 'HeI) LZ'8 - (w 'HO) úL'Z - (s 'He) (a 'HE) I6 E6'9 LE'z úZ'Z 0891 OELT oo001 00úú oEz91 iZT 0891 06 l 99I 4LTI OOI[ OSzú OOZI 9SZT 96"1 04 I OL91 úLTI ooEú Og8l SOZI oog0 0891 OtLI OgOE 091z Olel 08IT OL91 0691 OtLt 09LT OOZú 005ú 6ú1 - Lú1 iúz - 6zz 651 - LSI ú69 - L9z 691 - L91 (aiTns) s nvatisv -4 0-4 6ç 9 -j v sw jI Il vsw v sw v sw (aq 'Hi) LJ16 oo00'6 (W 'I-101) L'g - ú ' L (0O98=r 'P 'HZ) 99' ( 'H9),6'z (s 'Ha) OW'z (aq ' ( '116) 6'L - OZ'L (s 'fig) ú6'g (g 'gE) 0o'z (w H149) 5t'ú - ú9'1 (aq 09?1 5UE: 0191i oî1Lî o0i9T 0L91 oL '[ Ot9I oolE ooúE oog oLtg oSoú 059E OZTI 59ú1 09LI 00oE 0E1Z 09Z1 o 05ú1O1 0og91 9L ooEú 05oú O9ZI 0ELI 08lI 0ELI 0_LLI OOZE 0L9-1 0o9E: (P)"61 - 06t 891 - 991 bOI - ZOI 81Z - 91Z ZI - oI91 Z - bOZ (aTns) S iaMuvi O0 cm o e-' vsw vsw vsw (9 ( (6 '11ú) 8L'ú (8 'Hú) 2?'? (s - aq 'Ht) 98Z01 (qc 'Ht) 09'6 - Lo'6 (w 'Hl) úúE' - L'L (8 'H) 06'ú (s 'H9) oS'2 (6 - jq) ú? '01I (aq 'Ht) ?9'6 - ?2'6 (w 'H91) LE'9 - Lz'L (s 'H9) LW'g (iq 'H) Eú8'6 - úo'6 (w '4Htl) 0o98 - Ez'L (s 'HE) WZ'? 0991 o02L1 OOtz - 0ú?I 59Z1 0091 OLI 5tL 00Z - ooLú 0o9ú 0811 O0ZI S9ZI L91 oúLl 01E ooEEúú L11 99ET 099l 08991 L1 oo00ú oEúú ooOl 581t OIZI So91 S9Sg oLT 006z - 005ú 091 0QIT OLil OLI 09L1 oO0E 0911 0OU1 0082 - ooSú o099gi oELT 006z - 00?1 OOZE (P) % 58 (p)t z (P)tftl OZZ - 8tz 161 - 06i e2 - o0z L81 - ú81 L81 - 181 ú09%H vswz vswzH v 3w i 1HVSN VSW VSw EL IL oL vsw ú9 (GqTTls) s flva'IgvL tCl eu o 9%1 -. 1-4 TABLEAU 5 (suite) 222 - 227 % (d) 1.01 - 102(d) 83 - 841(d) 2011 - 207 3300 3100 1720 1660 3500 - 3000 1740 1690 1210 1170 3550 - 2850 1750 1680 3500 - 2900 1750 1670 3300 3150 1585 1190 1715 1670 3050 174o( 1665 3300 3100 1205 1170 1755 1.680 2,37 2,50 3,92 7,20 9,02 9,78 2,115 2,60 3,92 7,57 7,63 8,17 8,22 9,02 (3H, s) (6HI, s) (3H, s) - 8,43 (10H, m) - 9,62 (411, br) (1H, br) (31!, s) (311, s) (3H1; s) (1H, s) (2H, d, J=7,0) (1H, s) (2H, d, J"6,0) - 9,75 ( MSA HC1 M'A MSA N1 Ln r> o o co ut U'D I (aq 'H>) 15'6 - (w elHI) elle - (s 'H"ú) (o'L=r 'P 'HE) (q 'Ht) l.o'6 - (u 'HL) 08'9 - (6 'HE) (pq 'Hq) 56'6 - (t 'H1L) SL'8 - (s 'HE) (s 'HEú) (aq ' HI) s8'6 - (u '"HI) 5 8 - (s 'Hú) (aq 'He) SL'6 - (oi?=.r 'P 'HZ) (w 2H) úL'L - (s 'HE) (W 'H9) ozú - (aq 'H-) L6'6 - (w 'HIT) LS'8 - ( 'HEú) 88'8 86'9 LtI 0991 OLi o0oge - 0691 0LI o001oE oúLI OlLI oL0I oúúú OO0T OOZI OO ú oZZt 0891 006? oo009gú OZ0I L91 O0Ll 09LI 0o?? 00ooú - ooSú 0691 g9Li 000ú - o0 OIZI OZI OL91 0oLI 006z - 001ú ZIZ - oie tili - úET SZI - EZI 881 - 981 981 - úE81 Lú1 - 9ú1 081 - 8LT 1 T T v sw v sw v sw vsw vsw vsw v sw ( REVENDICATIONS 1. Composé amidiné et son sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que le composé amidiné répond à la formule 6 5 R1-COO 1 R2 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6 comprenant 1 à 3 double liaisons, R3_(CH2)a_' R4_(CH2)b-, R4-CH2-JO ou Z- R6 o R3 est un groupe cycloalkyle en C3 à C6 ou un groupe cycloalcényle en C3 à C6 comprenant une à deux double liaisons; a est égal à 0, 1, 2 ou 3; R4 est un groupe amino ou guanidino possédant ou non un groupe protecteur du radical; b est un nombre de 1 à 5; R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, -OR7, méthylènedioxy, -SR7, -COOR7, 1R10 -CORs, -OCOR9 -NHCOR, (CH cN (c est 8 9 9, 2(CH) - N/1 ( s R1l égal a O, 1, 2), - oNRl -- R12 -SO N./ 10NH, NO2, CN, un il R10 11 6' 5' atome d'halogène-CF3 ou -NH R12 est O, S ou NH; R13 est un groupe 2', 3'- diméthyl ou 3'-CF3; Z est -(CH2)d- (d est àgal à 0, 1, 2 ou 3),-(CH2)e-îH(e est égal à 0, 1 ou 2) ou R14 -CH=-; R14 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R15 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R2 désigne -R16, -OR16, -COOR17, un atome d'halogène, -NO2, -S03H, -CO-- o R16 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R17 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R18 est un atome d'hydrogène ou un groupe guanidino. 2. Composé amidiné et un de ses sels d'addition 126 2500825 à un acide pharmaceutiquem.ent acceptable, suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe 3-C3, -2 2-0- 0 H 2-COO, 2-CC, 2-chloro, 2,6-dibromo, 2-N02, 2-SO3H, 2-C 00, NH 2-NHCO ou 2-ICO - R -COO 2 3 R2 dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C à C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, comprenant une à trois double liaisons, R3-(CH2)a aUI(CH2)b-_ ?4_C2- j ou - R6 o R3 est un 5roupe cycloalkyle en C3 à C6 ou un groupe cycloalcényle en C. à C., compre-nant une - - ou deux double liaisons; a est égal à O, 1, 2 ou 3; R est un groupe amino ou guanidino possédant ou non un groupe protec4eu du radical; best un non un groupe protecteur du radical; b est un SR 1732 JP.4dT nombre de 1 a 5; R5 et R6, qui peuvent être iden- tiques ou différents, sont chacun un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, -OR7,uz groupe méthy- lène dioxy, -SR7, -COOR7, -COR8, -OCOR9, -NHCOR9, -(CH2) _N 10 (c est 0, 1 ou 2), il 2 6' 5' un groupe -CF3 ou -NH 4'; 2'1 3' R13 R7 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe benzyle; R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R9 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R10 et Rll, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 a C4 ou un groupe protecteur du radical amino; R12 est O, Sou NH; R13 est un groupe 2', 3'-diméthyl ou 3'-CF3; Z est un groupe -(CH2)d-(d est égal à 0, 1, 2 ou 3), -(CH2)e- H- R14 (e est égal à 0, 1 ou 2) ou -CH=C-; R14 est un f 1 R15 groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R15 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R2 représente un groupe -R16, OR16, -COOR17, un atome d'halogène, un groupe, -NOS,. -SO3H, -CQ caractérise en ce que ce procédé consiste à soumettre un com- posé carboxylique représenté par la fornule: R1-COOH (dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus) ou un de ses intermédiaires réactifs, & une réaction d'estérification ordinaire par un amidinophénol répondant à la formule: + NU HO NH2 R2 (dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus); et, si nécessaire, à éliminer le groupe benzyle de R7 ou, si nécessaire, à éliminer le groupe protecteur du radical amino ou le groupe protecteur du radical guanidino de R4, R10 ou Rll, ou, si nécessaire, à réduire la double liaison en une simple liaison, ou à réduire le groupe nitro en groupe amino. 4. Procédé de préparation d'un composé amidiné ou d'un de ses sels d'addition a un acide phbar- maceutiquement acceptable suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R2 est un groupe 3-CH3, 2-OCH3, 2-COOH, 2-COOCH3, 2-chloro, 2,6-dibromo, 2-NO2, 3,,o 2-SO3H, 2-CO 0, 2-NHCO-4, Ou 2-NHCO -- NH_ R1-COO NH 2 32 R2 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 a C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 aà C6 comprenant une à trois doubles liaisons, un groupe R3-(CH2)a_' R4-(CH2)b-_ R4-CH2 {}- ou z- R5 R6 o R3 est un groupe cycloalkyl en C3 à C6 ou un groupe cycloalcényle en C3 à C6 comprenant une à deux double liaisons; a est égal à 0, 1, 2 ou 3; R4 est un groupe amino ou guanidino possédant ou non un groupe protecteur du radical; b est un nombre de 1 à 5; R5 et R6 qui peuvent étre identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe -OR7, un groupe m.thylênedioxy, un groupe -SR7, -COOR7, -COR8, -OCOR9, -NHCOR9, -(CH2)C-N 10 _R12 (c est égala 0, 1 ou 2,-SO2 NR 10, R NH R0 Ril11 NO2, CN, un atome d'halogène, un groupe -CF3 ou un groupe 6' 5' -NH 4; 2' T3' R13 R7 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe benzyle; R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R9 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R10 et Rll, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe protecteur du radical amino; R12 est 0, S ou NH; R13 est un groupe 2',3'-diméthyl ou 3'-CF3; Zest un groupe - (CH2)d- (d est égal à 0, 1, 2 ou 3), un groupe *-(H2)e-CH- (e est égal à 0, 1 ou 2) ou un R14 groupe -CH=C-; est un groupe alkyle linéaire R 14 R15 ou ramifié en C1 à C4.; R15 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4; R2 représente un groupe -R16, - 0R16, -COOR17, un atome d'halogène, un groupe -NO2, -S03H, -CO -NHCO -0 - R18, o R16 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 a C4; R17 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 1à C4; R18 est un atome d'hydrogène ou un groupe guanidino. 6. Agent anti-complément, caractérisé en ce qu'il comprend comme ingrédient actif un composé amidiné ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, suivant la revendication 5, dans lequel R2 est un groupe 3-CH3, 2-OCH3, 2-COOH, 2-COOCH3, 2-chloro, 2,6-dibromo, 2-N02, 2-S03H, 2-CO- 2-NHCO 4,ou 2-NHCO -- NHv.