i 2028540 la présente invention a trait à un procédé pur la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle R"'" est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 5 ou dialcoylaminoalcoyle, R est un groupe phényle, halogéno- phényle ou pyridyle, est un atome d'hydrogène ou un groupe -COOR^ et est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe nitro et R^ est un groupe alcoyle ou le cation d'une base. 10 Un mode d'exécution préféré a trait à la préparation de composés de la formule générale I dans laquelle R"1" représente un atome d'hy- v ,2. ✓ 3 drogène ou un groupe méthyle, R est un groupe phényle, R est un atome d'hydrogène et R^ est un atome de chlore ou ion groupe nitro. 2 ^ ^ lorsque R représente un groupe halogénophényle, l'atome d'halogène 2 15 se trouve de préférence en position 2 du noyau phényle. lorsque R représente un groupe pyridyle, ce groupe pyridyle est relié de préférence en position 2 du noyau de benzodiazépine. Dans un autre mode "I y 2 d'exécution préféré, R est un groupe diéthylaminoéthyle et R est un groupe o-fluorophényle. On préfère particulièrement préparer la 20 7-chloro-5-phényl-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, la 7-nitro-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et la 7-chloro-l-(di éthylaminoéthyle)-1,3-dihydro-5-(2-fluor ophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. l'expression "alcoyle" utilisée dans cette description (seule 25 ou dans une combinaison comme "alcoxy") a trait à des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée avec 1 à 4 atomes de carbone. l'expression "halogéno" comprend les 4 halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode. 70 01581 2 2028540 Comme exemples de bases dont on peut dériver le cation dans la signification R^ dans la formule I, on' peut citer des hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium etc, des hydroxydes de métal alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydro-5 xyde d'ammonium, des aminés tertiaires etc. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale dans laquelle R"*", R^ et R^ ont la même signification que çi-10 dessus et R représente un groupe alcoyle, avec un acide ou par voie thermique et en ce qu'on saponifie, le ■5 cas échéant, un composé obtenu de la formule I, dans laquelle R est un groupe carbalcoxy, et en ce qu'on décarboxyle au besoin. Les composés de la formule générale II peuvent aussi être utili-15 sés sous forme d'un sel d'addition d'acide. Le traitement acide est effectué avantageusement en présence d'un solvant organique inerte, par exemple en présence d'hydrocarbure tel que le benzène, le toluène etc, d'hydrocarbures chlorés tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone etc. Dans cette réaction, 20 la température et la pression ne sont pas des facteurs critiques et on opère avantageusement à des températures entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel bien qu'on puisse aussi employer des températures inférieures à la tem- \ pérature ambiante. Les acides appropriés pour la réalisation du 25 procédé de l'invention sont des acides organiques et inorganiques, par exemple des acides alcanecarboxyliques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique etc, des acides aromatiques te]s que l'acide benzoïque, des acides halogènehydriques tels que 70 01581 3 2028540 l'acide chlorhydrique, l'acide "bromhydrique, l'acide phosphorique etc. La quantité d'acide n'est pas un facteur critique, cependant il faut éviter une protonisation complète de l'azote de lfaminé 5 dans la substance de départ. Lorsqu'on emploie de l'acide acétique, celui-ci peut aussi servir de solvant. Les composés de la formule générale II peuvent aussi être transformés par chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant orga- ■3 nique inerte en composés de la formule générale I dans laquelle R^ 10 est un groupe carbalcoxy. En présence d'un solvant organique inerte on chauffe à des températures entre 40° et la température de reflux du mélange réaction-nel, alors que les composés de la formule générale II sont chauffés avantageusement à des températures entre 100° et 200°. Comme sol-15 vants on peut utiliser les solvants cités ci-dessus pour le traitement acide. Les .composés de la formule générale I dans laquelle R représente un groupe carbalcoxy sont connus et peuvent être saponifiés de manière connue par traitement avec des acides ou des bases tels que 20 des hydroxydes de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc, des hydroxydes de métal alcalino-terreux, l'éthanolamine ou des bases organiques tertiairestelles que la triéthylamine etc. Lorsqu'on emploie un acide comme agent de saponification, il y a 25 en même temps décarboxylation. Lcrsqu'on effectue l'élargissement du cycle à l'aide d'un acide aqueux, la saponification et la décarboxylation peuvent déjà se faire pendant la réaction et on peut ainsi aboutir directement à des com- -z posés de la formule générale I dans laquelle R est de l'hydrogène. 30 La décarboxylation des sels d'acides 3-carboxyliquesobtenus a lieu lentement au repos, plus rapidement lorsqu'on chauffe et spontanément lorsqu'on acidifie. Les composés de la formule générale II peuvent être préparés comme suit: on traite une benzophénone de la formule générale 70 01581 4 2028540 m 12 4- dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de-la formule générale -C0 CH COOR I 5 IfflR5 IV dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, X repré-sente un aime d'halogène et R représente un groupe carbobenzo-xy, on traite un composé obtenu de la formule générale 10 R —CO—CH—COOR I 5 NHR , avec un acide halogènehydrique tel que l'acide bromhydrique ou l'acide acétique ou on traite ce composé avec une base et on traite un composé obtenu de la formule générale 70 01581 5 2028540 R 1 R COOR NHR5 VI avec un acide halogènehydrique. La transformation d'un composé de la formule générale V en un composé de la formule générale VI peut se faire avec des bases organiques, telles que la triéthylamine, la 5 pyridine, des alcoolates tels que l'alcoolate de sodium etc ou avec des bases inorganiques telles que le carbonate de potassium etc. Les composés de la formule II peuvent être préparés comme suit: 4 on traite une benzophenone de la formule III, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, avec un com-10 posé de la formule générale dans laquelle X a la même signification que ci-dessus et R représente un groupe alcoyle, on nitre ou on nitrose un composé obtenu de la formule géérale X CO CH2 COOR VII I N—CO—CHg— COOR 15 VIII 1 p dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus et R'^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène, et on réduit un composé obtenu de la formule générale 70 01581 6 2028540 dans laquelle R1, R2, R'^ et R ont la même signification que ci-dessus. La réaction d'une benzophenone de la formule III avec un demi-5 halogénure de malonate de la formule VII se fait avantageusement dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, des éthers tels que le dioxane etc et à des températures entre -40° et la température de reflux du mélange 10 réactionnel. En outre on peut opérer en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide. Comme accepteurs d'acide appropriés, on peut citer, par exemple, des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium, des carbonates tels que le carbonate de sodium, la triéthyl-amine et c. 15 La nitration ou la nitrosation d'un composé de la formule VIII se fait avantageusement avec de l'acide nitrique ou avec un nitrite dans une solution acide, par exemple le nitrite de sodium dans de l'acide acétique et à la température ambiante, bien qu'on puisse aussi employer des températures supérieures ou inférieures à la 20 température ambiante. Comme solvants, on utilise généralement de t l'acide acétique glacial ou de l'acide acétique en mélange avec des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène ou des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène etc. La réduction de composés de la formule IXa ou IXb se fait par 25 exemple avec du zinc dans de l'acide acétique glacial ou du 70 01581 7 2028540 chlorure d'ammonium. On opère ici aussi avantageusement dans un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, des éthers. tels que le dioxane, des alcools tels que 5 le méthanol, l'éthanol etc, et à des températures entre 0° et la température de reflux du mélange réactionnel. On suppose que cette réaction se fait en passant par un composé intermédiaire d'hydroxylamine. Les composés de la formule II se trouvent partiellement sous la forme des isomères correspondants ouverts de la formule générale 10 A dans laquelle R, R , R et R ont la même signification que ci- dessus. Les composés de la formule II peuvent aussi être transformés sans isolement du mélange réactionnel en des composés correspondants 15 de la formule I. Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention. Exemple 1 0,5 g de 3-amino-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine est chauffé pendait 20 3 heures sous reflux dans 20 ml de-benzène absolu en présence de 2 ml d'acide acétique glacial. Après évaporation sous vide, le résidu cristallin est recristallisé dans le mélange chlorure- de méthylène-méthanol. On obtient 0,43 g de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine-3-carboxylate de méthyle 25 fondant à 224-226 . 70 01581 8 2028540 D'une manière analogue, on obtient à partir de la 3-amino-3-carbéthoxy-6-chloro-4—hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,,2 r3,4-tétrahydroquinoléine, le 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxp-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine-3-carboxylate d'cthyle. . 5 la substance de départ peut être préparée•comme suit: Une suspension refroidie à -20° de 16 g de 2-carbométhoxy-IT-(benzyloxycarbonyl)glycine- dans 100 ml de chlorure de méthylène sec est traitée avec 12,6 g de pentachlorure de phosphore. .Après, agitation pendant 30 minutes entre -20° et -10°, on ajoute 9,8 g de 10 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone à la solution maintenant claire. Entre 0 et 5°, on ajoute ensuite goutte à goutte, en agitant pendant 15 minutes,200 ml d'une solution de soude aqueuse à 10 $. Après addition, on continue d'agiter pendant 15 minutes entre 10 et 15°. La phase de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec une ' 15 solution de bicarbonate de sodium saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. On obtient une résine légèrement jaune (23,8 g) de 2'-benzoyl-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-carbométhoxy-4'-chloro-N-méthyl-acétanilide brut. Une solution de 7,5g de cette résine dans 40 ml de méthanol absolu est traitée avec 20 0,2 ml de triéthylamine et laissée au repos pendant 18 heures à la température ambiante. Le produit cristallisé est essoré, lavé avec du méthanol et desséché sous vide (5,8-g). Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ hexane on obtient la 3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-carbométhoxy-25 6-chloro-4-hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydroqui-noléine fondant entre 177° et 180°. 10 g de 3-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydr o-quinoléine sont dissous dans un mélange de 50 ml de chlorure de méthylène et 30 1 50 ml d'acide acétique glacial sont traités avec 40 ml d'acide brom-hydrique dans de l'acide acétique glacial (à environ 30 %). Après repos jusqu'au lendemain à la température ambiante on concentre sous vide; il se forme un précipité cristallin du bromhydrate de la 3-amino-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-35 phényl-1,2,3,4-tétrahydro-quinoléine. Celui-ci est mis en 70 01581 9 2028540 suspension dans de l'éther absolu, essoré, lavé avec de l'éther absolu et desséché. On obtient 9,5 g du produit fondant à. 143-147° (déc.). Pour préparer la base, on répartit le bromhydrate entre le 5 chlorure de méthylène et une solution aqueuse de soude. La phase organique desséchée est évaporée et le résidu est cristallisé dans l'éther; on obtient ainsi la 3-amino-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydro xy-1-m éthy1-2 - ox o-4 - phényl-1,2,3,4-tétrahydro-quinoléSne fondant à 125-128°. ' 10 D'une manière analogue on peut préparer à partir de la 2-carb-éthoxy-N-(benzyloxycarbonyl)glycine, la 3-amino-3-carbéthoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-quinoléine fondant à 150-152°. Exemple 2 15 361 mg de 3-aniino-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sont chauffés à l'ébullition sous reflux dans 10 ml dracide acétique glacial à 80 $ pendant 20 minutes. Le résidu obtenu après évçoration sous vide est réparti entre l'acide chlorhydrique 2H et l'éther. La 20 phase éthérée est encore une fois extraite avec de l'acide chlorhydrique 21ï. La solution aqueuse est rendue alcaline, après lavage à l'éther, avec de l'ammoniac, puis extraite 3 fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène desséchés sur -du sulfate de sodium sont évaporés. Après addition de germes, le 25 résidu cristallise et on obtient 107 mg de 7-chloro-l,3-dihydK>-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4^benzodiazépin-2-one fondant à 127-129°. Exemple 3 1 g de 3-amino-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine est chauffé à l'ébullition sous reflux 30 pendant 4 heures dans 20 ml de benzène en présence de 2 ml d'acide acétique glacial. Après évaporation sous vide, on cristallise le résidu dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol. On obtient 0,72 g de 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodia-zépin-3-carboxylate de méthyle fondant à 217-219°. 70 01581 10 2028540 la substance de départ peut être préparée comme suit: 12,6 g de pentachlorure de phosphore sont ajoutés à une suspension refroidie à -20° de 16 g de 2-carbométhoxy-K-(benzyloxy-carbonyl)glycine dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après agi-5 tation pendant 30 minutes entre -20° et -10°, on introduit 9,3 g de 2-amino-5-chloro-benzophénone. On ajoute avec agitation vigoureuse 100 ml d'une solution de soude à 10 fo et continue l'agitation pendant 30 minutes entre 5° et 10°. la phase chlorure de méthylène est séparée, lavée avec une solution de bicarbonate, 10 desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Par cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient 17,5 g de 2'-benzoyl-2-carbométhoxy-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4'-chloro-acé-tanilide qui fond après recristallisation dans le méthanol à 110-112°. ' 15 20 ml d'une solution à 30 fo d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial sont ajoutés à une solution de 5 g de 2'-benzoyl-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-carbométhoxy-4'-chloro-acétanilide dans 30 ml de chlorure de méthylène et 30 ml d'acide acétique glacial. Après un repos pendant 16 heures à la température ambiante, 20 on évapore sous -vide et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. La phase aqueuse est lavée avec de 1 'éther et rendue alcaline avec une solution de soude à 10 La base qui se sépare est extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène desséchés sur du sulfate de sodium fournis-25 sent après évaporation sous vide 3,5 g de résidu; par cristallisation de ce dernier dans l'éther, on obtient 2,7 g de 3-amino-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-quinoléine fondant à 162-167°. Le produit fond après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol/éther à 30 168-170°. Exemple 4 50 g de 3-a-mino-3-carboéthoxy-6-nitro-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine (brut) sont agités pendant 4 heures dans un mélange de 400 ml de toluène absolu et de 160 ml d'acide 70 01581 2028540 acétique glacial à 60°. Le produit cristallise, il est filtré et lavé avec du toluène; on obtient ainsi le 2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépire-3-carboxylate d'éthyle fondant à 245° (déc.). A partir des liqueurs-mères, on peut cristalliser ,5 davantage de produits par évaporation sous vide et cristallisation dans l'éthanol. 250 mg de 2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin6H5-carboxylafce d'éthyle sont dissous dans' 3 ml d'éthanol et traités avec 1 ml de soude caustique 2N. La solution est chauffée pendant 2 minutes à 80°, puis tamponnée avec 10 de l'acide acétique glacial et évaporée. Le résidu est réparti, entre BC12XT et l'éther ,1a phase aqueuse est lavée 2 fois-à l' éther, neutralisée avec du carbonate dé sodium et extraite-avec du chlorure de méthylène. La phase chlorure de méthylène est desséchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après cristalli-15 sation du résidu dans l'éther, on obtient la 7-nitro-l,J-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 222°. La substance de départ peut être préparée comme suit; 47 g de pentachlorure de phosphore sont ajoutés à une suspension refroidie à -20° de 74 g de 2-carbéthoxy-4-(benzyloxycarbonyl)-20 glycine dans 400 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 2 heures à -20°, ensuite on ajoute 58 g de 2-amino-5-nitro-benzo-phénone, 2 ml de diméthylformamide dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après agitation vigoureuse on évapore le chlorure de méthylène à environ 70°. Le résidu est extrait avec un mélange de 25 chlorure de méthylène et d'une solution de soude à 10 fot la phase chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. La résine jaune est agitée pendant 2 heures à la température ambiante dans 200 ml d'un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique (30 fi) et concentrée sous vide. Un échantillon 30 pour analyse est cristallisé dans le mélange éthanol/éther; on obtient ainsi le bromhydrate de la 3-amino-3-carbéthoxy-6-nitro-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine fondant à 188° (déc.). Pour préparer la base, on répartit le mélange brut entre l'éther et l'eau et on extrait 3 fois à l'éther La phase 35 aqueuse est rendue alcaline avec une solution de soude à 10 fi et 70 01581 12 2028540 extraite avec du chlorure de méthylène. La phase organique desséchée est évaporée et le résidu est directement élaboré. Exemple 5 Une solution de 23 g de 2-amino-5-chloro-benzophénone dans 5 200 ml de chlorure de méthylène est recouverte d'une couche de 100 ml d'une solution de'bicarbonate de sodium saturé. A 0-5°, on ajoute goutte à goutte 19,3 g de chlorure de 2-carbéthoxy-acétyle avec agitation vigoureuse. Lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant 10 minutes, La phase de chlorure de 10 méthylène est séparée, lavée avec une solulion de bicarbonate, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est cristallisé dans le mélange éther-hexane par refroidissement à -10°. Après essorage et dessication sous vide, on obtient le 2'-benzoyl-41-chloromalonanilate d'éthyle incolore fondant à 54-55°. 15 A) Une solution de 34,6 g de 2'-benzoyl-4'-chloro-malonanilate d'éthyle dans 250 ml d'acide acétique glacial est traitée à 20° avec 30 ml d'acide nitrique fumant (98 fo). Après repos pendant 2 1/2 heures à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 1 litre d'eau. La résine qui précipite est séparée.de la 20 phase aqueuse, lavée avec de l'eau et reprise dans l'éther. La solution éthérée est extraite plusieurs fois avec -une solution de bicarbonate de sodium saturéa Les extraits lavés à l'éther sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique et le composé nitro recueilli est .extrait avec le chlorure de méthylène. Les extraits dessé-25 chés sur du sulfate de sodium fournissent, après évaporation, une résine jaune de 2'-benzoyl-4'-chloro-2-nitro-malonanilate d'éthyle qui est directement traitée davantage. Une solution de 2 g de 2'-benzoyl-41-chloro-2-nitro-malonanilate d'éthyle brut dans 50 ml de chlorure de méthylène est traitée V 30 successivement avec 2 ml d'acide acétique glacial et 2 g de poudre de zinc. Après la réaction fortement exothermique (reflux du solvant) on continue encore d'agiter pendant 10 minutes. Après filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est repris dans 70 ml de benzène, 70 01581 13 2028540 traité avec 2 ml d'acide acétique glacial et chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium sature^ desséché sur du sulfate de sodium et évaporé. 5 Par cristallisation du résidu dans l'alcool, on obtient le 7- ehloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-3-carboxylate d'éthyle fondant à 228-230°. A partir de la liqueur-mère on peut obtenir davantage de 7-chloro-l, 3-dihydr o-5-phényi-2H-:l,4-benzo-diazépin-2-on-3-carboxylate d'éthyle. 10 B) Une solution de 50 g de nitrite de sodium est ajoutée goutte à goutte à line solution de 34,6.g de 2'-benzoyl-4'-chloro-malonanilate d'éthyle dans 250 ml d'acide acétique glacial. Après 1 1/2 heures d'agitation à la température ambiante, l'oxime cristallisé est aspiré, lavé à l'eau et desséché sous vide. On obtient le 2-oxime 15 du 2'-benzoyl-4'-chloro-mésoxalanilate d'éthyle fondant à 98-105°. Dans le filtrat on verse goutte à goutte sous agitation de l'eau; une nouvelle portion d'oxime cristallise. Le produit brut consiste, d'après le chromatogramme à couche minee en un mélange des deux oximes stéréoisomères. Ceux-ci peuvent 20 être séparés par chromâtographie sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 20 fo dans du chlorure de méthylène. L'isomère d'abord élué fond après cristallisation dans le mélange alcool-eau à 115-117°. L'oxime élué plus tard présente, après cristallisation dans le mélange éther-hexane, un point de fusion à 131-132°. 25 Une solution de 2 g du 2-oxime du 2'-benzoyl-4'-chloro-méso- xalanilate d'éthyle dans 40 ml de chlorure de méthylène est traitée avec 2 g de poudre de zinc. Sous agitation, on ajoute pendant 5 minutes 4 ml d'acide acétique glacial. Après l'addition, on agite pendant une heure à la température ambiante. Le mélange réac-30 tionnel est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est chauffé sous reflux pendant 2 heures dans 20 ml de benzène et 2 ml d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution de soude à 10 f>, desséché sur du sulfate dé sodium et évaporé. Par cristallisation du résidu dans l'alcool, on obtient le 35 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-3-car-boxylate d'éthyle fondant à 232-234°. Davantage de substances 70 01581 14 2028540 cristallisent à partir de la liqueur-mère. Exemple 6 39,2 g de chlorure de 2-carbéthoxy-acétyle sont versés goutte à goutte à 0° dans une solution de 49,2 g de 5-chloro-2-méthylamino-5 benzophénone dans 400 ml de chlorure de méthylène. Après 30 minutes, on ajoute à 0-5° 400 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium avec agitation vigoureuse pendant 15 minutes. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de bicarbonate et de l'eau; desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. 10 résidu cristallise dans le mélange éther/hexane. On obtient des cristaux incolores de 2'-benzoyl-4'-chloro-K-méthyl-malonanilate d'éthyle fondant à 98-100°. A) Une solution de 36 g de 2'-benzoyl-4'-chloro-N-méthyl-malonani-late d'éthyle dans 250 ml d'acide acétique glacial est traitée avec 15 30 ml d'acide nitrique fumant (à 98 fo). Après 2 heures de repos à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 1 litre d'eau. La résine qui se sépare est isolée, lavée à l'eau et reprise dans le benzène. La solution de benzène est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. On 20 continue directement le traitement du résidu résineux de 2'-benzoyl-4'-chloro-2-nitro-H-méthyl-malonanilate.d'éthyle. Dans une solution de 2 g de 2'-benzoyl-4'-chloro-2-nitro-K-méthyl-malonanilate d'éthyle et de 2 ml d'acide acétique glacial dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 2 g 25 de poudre de zinc. Après la réaction exotherme, on agite pendant 10 minutes, filtre et évapore. Le résidu est repris dans le benzène et la solution est extraite 3 fois avec de l'acide chlorhydrique 2N. Les extraits lavés à l'éther sont rendus alcalins avec une solution de soude à 10 f> et les bases qui se séparent sont extraites avec 30 du chlorure de méthylène. Les extraits sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu est dissous dans 20 ml de benzène. La solution est chauffée à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures après addition de 2 ml d'acide acétique glacial. La solution refroidie est lavée avec une solution de soude, desséchée 70 01581 15 2028540 sur du sulfate de sodium et évaporée. Après cristallisation du résidu obtenu dans l1alcoolV on obtient le 7-chloro-l,3-dihydro- 1-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-3-carboxylate d'éthyle fondant à 196-199°. 5 B) Une solution de 18 g de 2'-benzoyl-4'-chloro-N-méthyl-malonani-late d'éthyle dans 125 ml d'acide acétique est traitée avec une solution de 25 g de nitrite de sodium dans 50 ml d'eau. Dans le mélange réactionnel agité, on ajoute goutte à goutte 10 cil d'acide sulfurique concentré. Après agitation pendant 2 heures à la tem- 10 pérature ambiante, le produit est cristallisé par addition d'eau, essoré et desséché sous vide. On obtient le 2-oxime du 2'-benzoyl-4'-chloro-îî-méthyl-mésoxalanilate d'éthyle fondant à 196-198°. L'oxime pur recristallisé dans le mélange benzène-acétate d'éthyle, fond à 203-205°. 15 2g de poudre de zinc sont ajoutés à une solution de 2 g du 2-oxime du 2'-benzoyl-41-chloro-N-méthyl-mésoxalanilate d'éthyle dans 40 ml de chlorure de méthylène. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes 4 ml d'acide acétique glacial. Après l'addition, on continue d'agiter pendant 30 minutes à la 20 température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et évaporé. Le résidu est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures dans 20 ml de benzène et 2 ml d'acide acétique glacial. La solution de benzène est lavée ensuite avec une solution de soude à 10 desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Après cristallisa-. 25 tion du résidu dans le mélange, alcool-éther, on obtient le 7- chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-3-carboxylate d'éthyle fondant à 195-197°. Exemple 7 1,6 g de 3-amino-l,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-6-chloro-2-oxo- 30 4-(o-fluorophényl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle sont agités dans 40 mg de toluène et 8 ml d'acide acétique glacial pendant 2 heures à 60°. Ensuite on sépare par distillation le toluène et l'acide acétique glacial, on dissout le résidu dans le chlorure de 70 01581 16 2028540 méthylène et on extrait avec du carbonate de sodium (à 10 $). L'extrait de chlorure de méthylène est desséché sur du sulfate de magnésium, filtré, évaporé et chromâtographié (.40 .g de gel de silice, 0,05-0,2 mm, éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 5 10:1)'; on obtient ainsi le 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carboxylate d'éthyle fondant à 193-194° (déc.). . La substance de départ peut être préparée comme, suit: . Une suspension refroidie à -20° de 17 g de 2-carbobenzoxy-10 N-(benzyioxycarbonyl)glycine dans 150 ml de chlorure de méthylène est traitée avec 12,5 g de pentachlorure de phosphore et agitée à -20° jusqu'à ce que tout soit entré en solution (environ 1/2 heure). Ensuite on ajoute 12,5 g de 5-chloro-2-méthylamino-2'-fluoro-benzophénone dans 100 ml de .chlorure de méthylène et on ajoute 15 goutté à goutte sous agitation 100 ml d'une solution aqueuse de soude (à 10 %). On continue d'agiter (en tout environ 2 1/2 heures) et on laisse la température s'élever lentement à la température ambiante, le.pH étant maintenu continuellement à 7-8 avec du carbonate de sodium. Ensuite on dilue avec une petite quantité 20 d'eau et du chlorure de méthylène, on sépare la phase chlorure de méthylène, on lave à l'eau, dessèche sur du sulfate de magnésium et évapore. Le résidu est cristallisé dans le mélange éthanol-éther et-recristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi le 2-[l-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluorophényl)-4'-chloromalonanilate 25 d'éthyle fondant à 106-107°. 5 g de 2-[l-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluorobenzoyl)-41-chloromalonanilate d'éthyle sont mis en suspension dans 15 ml d'un mélange d'acide acétique et de HBr (30-33 f°) et agités à la température ambiante pendant 1 à 2 heures jusqu'à dissolution 30 complète; puis on verse le tout sur 30 ml d'un mélange de soude caustique 2N. et de glace, on extrait avec du chlorure de méthylène, on dessèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. Le résidu est cristallisé jusqu'au lendemain dans un réfrigérateur à partir de l'éthanol; on obtient ainsi le 3-amino-l,2,3,4-tétra-35 hydro-4-hydroxy-6-chloro-2-oxo-4-(o-fluorophényl)-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle fondant à 169-170° (déc.). 70 01581 17 2028540 Exemple 8 22,2 g de 3-amino-4-(o-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-2-oxo-6-nitro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle- sont agités dans 400 ml de toluène et 100 ml d'acide acétique glacial jusqu'au 5 lendemain à la température ambiante et chauffés ensuite pendant 1/2 heure sous agitation à 100°. le toluène et l'acide acétique glacial sont séparés par distillation et le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium; l'extrait de chlorure de méthylène est desséché 10 sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé, le produit obtenu est purifié sur une colonne (gel de silice 500 g, 0,005-0,1 mm, éluant d'abord chlorure de méthylène, puis le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 10:1). On obtient ainsi le 5-(o-fluorophényl) -2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-15 carboxylate d'éthyle fondant à 201° (déc.). la substance de départ peut être préparée comme suit: 30,8 g de pentachlorure de phosphore sont ajoutés à une suspension refroidie à -20° de 42 g de 2-carbométhoxy-Iv-(benzyloxycar-bonyl)glycine dans 150 ml de chlorure de méthylène absolu et agités 20 jusqu'à ce que tout soit entré en solution (environ 1/2 heure). Ensuite on ajoute 25 g de 5-nitro-2-amino-2'-fluoro-benzophénone dans 150 ml de chlorure de méthylène absolu et 3 gouttes de di-méthylformamide absolu, le mélange réactionnel est évaporé à 40-50° à 1'évaporateur rotatif et le résidu est réparti à 0° entre le 25 chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium à 10 fi. la phase chlorure de méthylène est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée, le résidu est purifié par chromatographie (gel de silice, éluant: chlorure de méthylène). Par cristallisation dans le mélange éther-30 éthanol, on obtient le 2-[l-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluoro-benzoyl)-4'-nitromalonanilate d'éthyle fondant à 104°. 56 g de 2-[l-(benzoyloxy)formamido]-2'-(o-fluorobenzoyl)4!-nitromalonanilate d'éthyle sont ajoutés dans 120 ml du mélange 70 01581 18 2028540 d'acide acétique glacial et de HBr (30-33 f») à la température ambiante pendant une heure jusqu'à ce qu'on n'observe plus de dégagement gazeux. Ensuite on évapore à l'évaporateur rotatif et on répartit le résidu entre l'eau et l'éther (3x). La phase aqueuse 5 est rendue basique avec du bicarbonate de sodium à 10 % et extraite avec du chlorure de méthylène. L'extrait de chlorure de méthylène est desséché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé. Le résidu est cristallisé dans l'éther; on obtient ainsi le 3-amino-4-C o-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydr o-4-hydroxy-2-oxo-6-10 nitro-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle fondant à 163° (déc.). Exemple 9 2 g de 3-amino-6-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-2-oxo-4-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle sont dissous dans de l'eau, rendus alcalins avec du carbonate de sodium et extraits avec 15 du chlorure de méthylène. L'extrait de chlorure de méthylène est desséché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé. Le résidu est dissous dans 10 ml de toluène et 10 ml d'acide acétique glacial et agité pendant 11/2 heures à 60°. On répartit De résidu entre le chlorure de méthylène et le carbonate de sodium. L'extrait de 20 chlorure de méthylène est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé. Le résidu est lavé à l'éther et recristallisé dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi le 5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-7-bromo-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-3-carbo-xylate d'éthyle fondant à 224-225°. 25 10 mg de 5-(2-pyridyl}-2,3-dihydro-7-bromo-2~oxo-lH-l,4- benzodiazépin-3-carboxylate d'éthyle sont dissous avec chauffage dans 1 ml d'éthanol et traités avec 2 gouttes de soude caustique 2N. Ensuite on chauffe pendant 2 minutes à 80°, on ajoute du i chlorure de méthylène, tamponne avec une petite quantité'd'acide 30 acétique glacial et agite avec de l'eau. La phase chlorure de méthylène est séparée, desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans de l'éther; on obtient ainsi la 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one fondant à 254-255°• 70 01581 19 2028540 La substance de départ peut être préparée comme suit: A une suspension de 2,81 g de 2-carbométhoxy-ï!-(benzyloxy-carbonyl)glycine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -20° 2rl g de pentachlorure de phosphore et on agite jusqu'à disso-5 lution de celui-ci. Ensuite on ajoute 2,5 g de 5-bromo-2-amino-benzoyl-pyridine dans 40 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité à 0° avec une solution de carbonate de sodium à 10 # pendant environ 2 heures. La phase chlorure de méthylène est séparée,.lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, 10 filtrée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi le 6-bromo-3-(éthoxycarbonyl)-1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-2-oxo-4-(2-pyridyl)-3-quinoléincarbamate de benzyle fondant à 204-208°; 1,5 g de 6-bromo-3i-(éthoxycarbonyl)-l,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-15 2-oxo-4-(2-pyridyl)-3-quinoléincarbamate de benzyle sont dissous dans 10 ml du mélange d'acide acétique et de HBr (30:33 f°) pendant une heure à la température ambiante, puis évaporés. Le résidu est lavé plusieurs fois avec de l'éther absolu et décanté; on obtient ainsi le dibromhydrate du 3-amino-6-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-4-20 tétrahyâro-4-hydroxy-2-oxo-4-(2-pyridyl)-3-quinQléinecarboxylate d'éthyle fondant à 220° (déc.). Exemple 10 2,7 g de 3-amino-l,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-6-chlor0-2-0X0-4-(o-fluorophényl)-3-quinoléinecarboxy]ate d'éthyle, 15 ml de 25 diméthylformamide et 0,8 g de méthoxyde de sodium sont agités à -20° pendant 1/2 heure. Le mélange réactionnel est refroidi à -40°, traité avec 1,5 g de chlorure de diéthylaminoéthyle et agité pendant une heure à -40°. Ensuite on la laisse s'échauffer à la température ambiante, agite pendant une heure à la température ambiante et 30 verse sur de l'eau glacée. Ensuite on extrait avec du chlorure de méthylène, dessèche la phase chlorure de méthylène avec du sulfate de magnésium, filtre et évapore. Le résidu est dissous dans le benzène et extrait 2 fois avec de l'acide chlorhydrique IN; la phase o acide est séparée, rendue alcaline avec du carbonate de sodium et 70 01581 20 2028540 extraite avec du chlorure de méthylène. La phase chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée; on obtient une huile de l-(diéthylamihôé-thyl)—3-amino-l,2,3i 4-tétrahydro-4-hydroxy-6-chloro-2-oxo-4-(o-fluorophényl)-3-quinoléine-5 carboxylate d'éthyle. Cette huile est purifiée sur une colonne (30 g de SiO^, éluant: mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle, puis on élue avec l'acétone). Spectre moléculaire: masse 477 (ion moléculaire) O I! 10 Spectre infra-rouge: -C-ester: 1744 cm O -1 il -1 -C-amide: 1679 cm' 70 01581 21 2028540 Revendications 1.. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiàzépine de la formule générale CHR- dans laquelle R est un atome d'hydrogène» un groupe alcoyle 5 ou dialcoylaminoalcoyle, R est un groupe phényle, halogéno-phényle ou pyridyle, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe -COOR^ et R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou. un groupe nitro et R^ est un ,groupe alcoyle ou le cation d'une base, 10 caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale R ii rA' XNHP 12 4 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci- dessus et R représente un groupe alcoyle, avec un acide ou par voie thermique et en ce qu'on saponifie, le 15 cas échéant, un composé obtenu de la formule I, dans laquelle R^ est un groupe carbalcoxy, et en ce qu'on décarboxyle au besoin. 2 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe phényle ou 2-halogénophényle. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce 70 01581 22 2028540 qu'on utilise de l'acide acétique. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé enœ qu'on effectue le traitement thermique en présence d'un solvant organique inerte. 5 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement thermique à une température entre 100 et 200°. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1&5, caractérisé en ce que la substance de départ se trouve sous la forme d'un sel 10 d'addition d'acide. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à .6, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé 15 en ce qu'on prépare la 7-nitro-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo- diazépin-2-one. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-l,3-dihydro-l-diéthylaminoéthyl-5-(2-fluorophényl}-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one. 20 10. Procédé pour la préparation de dérivés de quinolone de la formule générale R1 f * dans laquelle R represente un groupe alcoyle, R est un atome 2 d'hydrogène, un groupe alcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, R est 25 un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle et R'^ est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et de sels d'addition d'acides de ces composés, caractérisé en ce 70 01581 23 2028540 qu'on traite un dérivé de benzophénone de la formule générale dans laquelle r\ R2 et R'^ ont la même signification que ci-dessus, 5 avec un composé de la formule générale X—CO—CH2—COOR dans laquelle X et R ont" la même signification que ci-dsssus, en ce qu'on nitre ou nitrose un composé obtenu de la formule générale R 1 10 N—CO- CHg—COOR 12 4 dans laquelle R , R , R' et R ont la même signification que ci-dessus, et en ce qu'on réduit un composé obtenu de la formule générale 70 01581 24 2028540 1 O A dans laquelle R, R , R' et S ont la même signification que ci-dessus. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que p , 5 R représente un groupe phényle ou 2-halogénophényle. 12. Procédé suivant l'une des revendications 10 et 31, cai^ctérisé aaœ qu'on prépare la 3-amino-3-carbalcoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 13. Procédé suivant l'une des revendications 10 à 12, caractérisé 10 en ce qu'on prépare la 3-amino-3-carbométhoxy-6-chloro^4-hydroxy-l- méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3 » 4-tétrahydroquinoléine. 14. Procédé suivant l'une des revendications 10 et 11, caractÉrisé ai ce qu'on prépare la 3-amino-3-carbalcoxy-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 15 15. Procédé suivant l'une des revendications 10, 11 ou 14, caractérisé en ce qu'on prépare la 3-amino-3-carbéthoxy-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 16. Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce qu'on prépare la 3-amino-3-carbalcoxy-6-chloro-4-hydroxy-l- 20 diéthylaminoéthyl-2-oxo-4-(2-fluoro$ényl)-l,2,3,4-tétrahydroquino-léine. 17. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 16. 70 01581 25 2028540 18. Composés de la formule générale R1 dans laquelle R est un groupe alcoyle, R est un atome d'hydro- 2 gène, un groupe alcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, R est un 5 groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle et R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe nitro, et des sels d'addition d'acides de ces composés. 2 19. Composés suivant la revendication 18, dans laquelle R est un groupe phényle ou 2-halogénophényle. 10 20. la 3-amino-3-carbalcoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-méthy1-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydr oquinoléin e. 21. la 3-amino-3-carbométhoxy-6-chloro-4-hydroxy-I-méthyl-2-oxo-4-phényl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 22. la 3-amino-3-carbalcoxy-6-nitro-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl-15 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 23. la 3-amino-3-carbéthoxy-6-nitro-4-hydroxy-2-oxo-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 24. la 3-amino-3-carbalcoxy-6-chloro-4-hydroxy-l-diéthyl-amino-éthyl-2-oxo-4-(2-fluorophényl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine.