h 9 14835 i 2008146 La présente invention concerne de nouveaux esters benzolques de 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués, leur procédé de préparation, les compositions les contenant et leur forme d'administration. L'invention concerne plus particulièrement les benzoates de 4-pyrazolidinol de formule générale suivante s R 10 (I) dans laquelle R représente un groupe alkyte inférieur ou phényl- *1 alky3e inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène 15 ayant un poids atomique inférieur à 80 ou un groupe nitro, , alkyle inférieur, alkoxy inférieur, amino,(alkyl inférieur)amino p ou trifluorométhyl et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80 ou un groupe alkoxy, et leurs sels d'addition d'acide. 20 Les composés de l'invention répondant à la formule I ci-dessus sont de nouveaux composés chimiques doués d'activité pharmacologique et utiles plus particulièrement comme anesthé-siques locaux. On détermine les propriétés de l'anesthésie locale des nouveaux benzoates de 4-pyrazolidinols de formule I 25 par des procédés pharmacologiques classiques comprenant le procédé de Block, B. P. et Coll., J. Pharm. Pharmcol. 16, Suppl. 85 T-88T, sur le ver de terre du genre Lumbricus et l'administration intradermique au cobaye, l'administration topique sur la cornée du lapin et le blocage des nerfs chez les lapins anes-30 thésiés par les procédés de Bulbring E. et Wajda, J., J Pharm. andExptl. Therap. 85, 78-84 (1945) et de Chance, M. R. A. et Lobsteiiîi H., J. Pharm.and Exptl. Therap. 82.203 (1944). Dans le procédé de Block ci-dessus mentionné, on place le ver de terre du genre Lumbricus dans une solution du 35 composé à essayer pendant une durée d'une minute, on le trempe dans l'eau distillée, on le sèche légèrement avec du papier absorbant et on lui trempe la queue dans l'acide chlorhydrique 0,0125N. L'action d'anesthésie locale est révélée par l'absence 69 14835 2 2008146 de réponse du ver par forte contraction et on mesure la durée de l'action entre l'application de l'acide et le moment où l'on observe une réponse. Dans le tableau I ci-après, on compare les composés de l'invention avec un anesthésique local, la lidocalne 5 (diéthylaminoacéto-2,6-xylide). TABLEAU I Composé Concentration de la solution temps moyen de réponse pH de la solution Lidocalne 2,00# 2,0 mn 6,69 1,00# 4,0 mn 6,68 0,50# 7,0 mn 6,68 3-trifluorométhyl- 5,00# 1,0 mn 3,88 benzoate de l,2-diéthyl-4- 0,08# 2,0 on - 6,©1 pyrazolidinyle 0,64# 6,35 6,0 mn 0,02# 11,0 mn 6,49 4- méthylbenzoate de 5,00# 1,0 mn 3/86 l,2-diéthyl-4- 0,62# pyrazolidinyle 1,0 mn 4,80 0,31# 2,0 mn 5,32 0,16# 2,0 mn 5,58 0,08# 5,5 mn 6,10 benzoate de 5,00# 4,0 mn 3,57 25 l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyle En outre, les nouveaux benzoates de 4-pyrazolidinyle selon l'invention ont une faible toxicité ayant pour résultat un rapport thérapeutique favorable. On détermine la toxicité 30 aiguë chez les souris (souris albinos femelle : Dublin Labora-tory Animais, Inc, souche ICR) pesant 20T24 g, en injectant des solutions des composés de l'invention dans la veine latérale caudale, à un volume constant de 0,05 ml/lOg de poids du corps et à un débit constant de 0,05 ml/lQs. Le tableau II ci-dessous 35 donne la comparaison des DL^Q de certains des composés de. • - -1.'invention avec celle de la lidocalne. 69 14835 3 2008146 TABLEAU II Composé 5 Lidocalne p-méthoxybenjsoate de 1,2-diéthyl-4-pyrazolidinyde p-cftLorobenzoate de 10 l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle p-trifluorométhylbenzoate de 1,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle p-fluorobenzoate de 1,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle 30 35 PIi50(voie Intraveineuse) 45,7 mg/kg 204,5 nig/kg •"■*$§2,4 mg/kg - 245,6 mg/kg 377,0 mg/kg 15 20 25 Lorsque l'on administre les benzoates par voie intra-périton^ale, aucun animal ne meurt à une dose maximale de 1500mg/kg. On détermine l'action anësthésique locale par adminis-traM«Oï5fi&tfcradermique sur des cobaye» en utilisant des femelles albinos (Lightner Enterprises) pesant 270 à 335 g. On effectue les injections Intradermiques en utilisant des concentrations de 1 mg, 3 nig, et 10 mg/kg. Le volum® injecté de toutes les solutions d'essai est de 0,2 ml. Tous les composés produisent un effet anesthésique local tandis que l'eau saline normale est totalement » inactive. Les résultats sont Indiqués dans l'e tableau II-A ci-dessous. TABLEAU II-A Composé Concentration rog/rci : # de réduction de la réponse, temps après le traitement 5 mn 15 mn 30 mn 60 mn Lidocalne 1. 35 15 4 0 3 62 19 6 0 10 58 70 15 0 4-méthoxybenzoate 1 17 0 0 ,0 de l,2-diéthyl-4- 3 33 & à 0 pyrazolidinyle 10 50 0 3 0 4-chlorobenzoate de 1 17 8 0 0 1,2-diéthyl-4- 3 33 0 0 0 pyrazolidinyle 10 83 25 0 0 69 14835 4 2008146 TABLEAU II-A (suite) Composé Concentration mg/ml # de réduction de la réponse, minute après le traitement 10 0 * 5 1? 30 60 4-trifluorométhyl 8 benzoate de 1 0 0 0 l,2-diéthyl-4- 3 33 8 8 0 pyrazolidinyle 10 75 42 8 0 4-fluorobenzoate de 1 50 8 0 0 l,2-diéthyl-4- 3 75 25 17 0 pyrazolidinyle 10 67 58 17 0 L'invention concerne également l'utilisation des nouveaux composés chez les mammifères lorsqu'une anesthésie locale est nécessaire. Dans 1'anesthésie locale par exemple pour soulager le prurit, on prépare des compositions contenant 1 à 2# des esters 15 sous forme de leurs sels et on peut les utiliser telles que en pulvérisation^ lotion et onguent. On prépare ordinairement des compositions utiles pour l'infiltration, le blocage des nerfs, l'anesthésie spinale, péridurale et caudale, sous forme de solutions aqueuses stériles des sels des esters, contenant de 0,5 20 à. 5# de l'ingrédient actif. L'invention a donc pour objet de nouveaux esters benzoïques de 4-pyrazolidinols, des compositions qui administrées aux mammifôires produisent une action anesthésique locale avec le minimum di'effets secondaires, ainsi que le procédé de prépa-25 ration des nouveaux benzoates et leur mode d'administration. D'autres objets apparaîtront à la lecture de la description qui suit ; Dans la définition des symboles faisant partie de la formule I ci-dessus, et dans la présente description, les termes utilisés ont la signification suivante s Le terme "alkyle inférieur" désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone compris, de préférence pas plus de 6 atomes de cârbone, notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle,tertio-35 butyle, amyle, isoamy-le, hexyle, heptyle, octyle et les analogues. 30 69 14835 5 2008146 Les groupes "alkoxy inférieur" répondent à la formule -O-alkyle inférieur. Le terme "phényl-alkyle inférieur" désigne des groupes tels que benzyle, phénéthyle, o-méthylbenzyle, phénylpropyle et 5 les analogues. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides des bases définies ci-dessus, formés aVêc des acides organiques et minéraux non toxiques. On prépare facilement ces sels par des procédés connus dans la technique. Lorsque 10 les composés sont destinés à être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés ou pour toiite futre application non pharmaceutique, la toxicité ou la non-toxicité du sel n'est pas capitale ; lorsque les composés sont destinés à l'utilisation comme produits pharmaceutiques, on les utilise le 15 plus avantageusement sous forjne de sels d'addition d'acides non toxiques. L'invention concerne donc à la fois les sels toxiques et non toxiques. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques préférés sont ceux qui, par combinaison avec les bases libres, produisent des sels 20 dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal, aux doses thérapeutiques des sels, de sorte que les propriétés physiologiques avantageuses inhérentes aux bases libres ne soient pas altérées par des effets secondaires attri-buables aux anions. 25 On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acides organique ou minéral dans un solvant miscible àl 'eau tel qu'éthanol ou isopropanol, et isole le sel par concentration et refroidissement ou bien on fait réagir la base avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau tel 30 qu'éther éthylique ou éther isopropylique et le sel désiré se sépare directement„ A titre d'exemples de sels organiques, on peut citer ceux formés avec les acides maléique, fumarique, benzolque, ascorbique, pamoïque, succinique, méthanesulfonique,, acétique, propionique, tartrique, citrique, lactique, malique, 35 cl trace-nique, itaconique, hexamique, p-aminobenzoîque, gluta-mlques stéarique et les analogues. A titre d'exemple de sels minéraux, on. peut citer ceux formés avec les acides chlorhydrique, hremhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. 69 14835 6 2008146 On prépare les nouveaux benzoates de 4-pyrazolidinyle de formule I selon l'invention par estérification de 4-pyrazoli-' dinol 1,2-disubstitué de formule R N Br \ - Y-— OH (II) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 10 On mélange des hydrazines disubstituées symétriques préparés par des procédés décrits dans la littérature avec l'épi-chlorhydrine dans un rapport molaire d'environ 1:1 à environ 2:1 et de préférence d'environ l,5:l>dans un solvant organique inerte, anhydre, par exemple l'éther, dans un ballon sec. 15 On ferme le ballon et on laisse reposer à une tem pérature d'environ 0°G à environ 24°C pendant une durée d'environ quatre jours à environ vingt quatre jours. Après la période de réaction, on sépare par filtration le chlorhydrate d'hydrazine disubstituéeprécipité, ou £ien on traite le mélange réactionnel 20 par un excès de solution aqueuse de carbonate de métal alcalin, on sépare le solvant de la face aqueuse, on sèche rapidement sur un agent desséchant et on évapore et on distille l'huile résiduelle sous vide pour obtenir le 4-pyrazolidinol 1,2-disubs-titué de formule II „ 25 D'une manière générale, on prépare les composés de formule I de la manière suivante : On fait réagir un 4-pyrazo-lidinol 1,2-disubstitué avec un acide benzolque convenablement substitué dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, contenant une quantité catalytique d'un acide minéral ou d'un 30 acide arylsulfonique et on sépare par voie azéotropique l'eau formée pendant l'estérification„ Lorsque la réaction est terminée, ce que l'on détermine par la quantité d'eau recueillie, on lave le mélange réactionnel par l'eau, on le sèche sur un agent desséchant inerte, on élimine le solvant et on purifie l'ester brut 35 résiduel par des procédés èlassiques tels que distillation, cristallisation, chromâtographîe et les analogues*. Si on le désire, on peut transformer d'abord l'acide benzolque substitué en 69 14835 7 2008146 halogénure d'acide par réaction avec un halogénure de thionyle et ensuite on fait réagir 1'halogénure de benzoyle substitué ainsi formé après purification appropriée avec le 4-pyrazolidinol 1,2-disubstitué. On verse le mélange réactionnel de cette dernière 5 opération dans l'eau, on ajoute un excès d'un carbonate métallique et on extrait l'ester basique insoluble par un solvant organique et on isole l'ester et on le purifie comme décrit ci-dessus. Dans le mode de mise en oeuvre préféré de préparation des nouveaux esters de formule I, on traite une solution 10 du 4-pyrazolidino dans la pyridine anhydre par un léger excès d'un chlorure de benzoyle convenablement substitué. La réaction initiale est ordinairement exothermique et on 3.ais§e refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on termine la réaction par chauffage au bain de vapeur pendant une 15 durée d'environ 30 mn à 1 h ou en laissant reposer le mélange à la température ambiante pendant une durée d'environ deux jours à environ quatre jours. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on ajoute un excès de carbonate métallique, par exemple carbonate de potassium et on extrait l'ester basique 20 insoluble en utilisant un solvant organique. On sèche la solution organique en utilisant un agent desséchant inerte, par exemple le sulfate de magnésium, on élimine le solvant organique T et on purifie l'ester résiduel par distillation ou par transformation en un sel d'addition d'acide. 25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 1,2-diméthyl-4-pyrazolidinol. Dans une fiole d'Erlenmeyer de 200 ml sèche, on 30 place 100 ml d'éther anhydre, 15,8 g (0,263 mole) de 1,2-diméthyl-hydrazine, et 16,2 g (0,175 mole) d'épichlorhydrine. On place la fiole dans un réfrigérateur à une température de 4°C pendant une durée de 10 jours. On filtre la solution éthérée pour la débarrasser du sel précipité et on concentre le filtrat éthéré sous vide 35 au bain-marie. On distille le résidu huileux à 56°C sous 0,1 mm/hg pour obtenir 7,4 g (36,4#) d'une huile mobile incolore. Le composé donne un picrate fondant à 175-176°C. 69 14835 8 2008146 Analyse : Calculé pour C5H12n20 î C î 51,70 ; H : 10,4l ; N î24,12 Trouvé : C : 51,92 ; H : 10,53 î N :23,84 EXEMPLE 2 1,2-diéthyl-4-pyrazolldinol. 5 Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml sèche, on place 90 ml d'éther anhydre et 16,1 g (0,183 mole) de 1,2-diéthylhydrazine et 11,3g (0,122 mole) d'épichlorhydrine. On bouche la fible et on la laisse reposer à la température ambiante pendant environ une semaine. On traite la solution éthérée par un excès de solu-10 tion aqueuse de carbonate de potassium et on sèche ce sulfate de magnésium, ©n soumet la solution éthérée séchée à 1'évaporation éclair et on distille le résidu huileux sous pression réduite. On recueille un total de 9,3g (53,0#)'de produit bouillant à 5 3°C sous 0,03 mm/Hg; 15 Analyse : calculé pour C^H^NgO : C 58,43 ; H 11,18 ; N 19,43 trouvé C 58,18 ; H 11,61 ; N 19,18 . EXEMPLE 3 1.2-dibenzyl-4-pyrazolidinol. Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500ml on place 8,45 g 20 (0,091 mole) d'épichlorhydrine, 200 ml d'éther anhydre et 38,7g (0,183 mole) de 1,2-dibenzylhydrazine."On bouche la fiole avec un bouchon de verre et on la conserve à la température ambiante pendant une durée de 18 jours. Il se sépare un précipité solide blanc que l'on filtre et on distille l'éther du filtrat sous 25 pression réduite au bain-marie. Le résidu huileux se solidifie en une masse cireuse fondant à 80-84°C après recristallisation dans la ligrolne. Après recristallisation dans le benzène, on obtient 10 g (40,8#) d'un produit, solide fondant à 91,5-92,0°C. Analyse ; Calculé pour C17H20N20 : 3 76,08 ; H 7,51 ; N 10,44 30 Trouvé : C 76,42 j H 7,67 î N 9,99 EXEMPLE 4 1,2 dl-(n-propyl)-4-pyrazolldinol. De la même manière que dans les exemples 1 à 3, on prépare le l,2-di-{n-propyl)-4-pyrazolidinol à partir de la 35 l,2-di-(n-propyl)hydrazine et de 1'épichlorfaydrine. La base libre est une huile incolore distillant à 60-62°C sous 0,05 mm/Hg. Analyse ?. Calculé pour CgH20N20 : C 62,75 J H 11,70 j N 16,26 trouvé : C 63,22 ; H 12,18 j N 15,90 69 1483S 9 2008146 EXEMPTE 5 1« 2-diM. s opropyl-4-pyrazolidinol. En opérant comme décrit dans les exemples 1 à 2, ' on prépare le l,2-diisopropyl-4-pyrazolidinol à partir de la 1,2-di-5 isopropylhydrazine et de l'épichlorhydrine. La base libre distillée à 54°C sous 0,09 mm/Hg. Analyse : Calculé pour CgH20N20 : C 62,75 ; H 11,70 ; N 16,26 Trouvé î C 63,26 ; H 11,78 ; N 16,20 EXEMPLE 6' 10 1y2-diisobuty1-4-pyrazolidinol. En procédant comme décrit dans les exemple 1 à 3, on prépare le l,2-diisobutyl-4-pyrazolidinol à partir de la 1,2-di-isobutylhydrazine et de l'épichlorhydrine. La base libre distillée à 66°C sous 0,05 mm/Hg. 15 Analyse : Calculé pour C^Hg^NgO î C 65,95 ; H 12,08 ; N 13,99 Trouvé : C 65,87 ; H 11,96 j N 14,05 EXEMPLE 7 1,2-diphénéthyl-4-pyirazolidinol. En ôpérant comme décrit à l'exemple 3, on prépare le 20 l,2-diphénéthyl-4-pyrazolidinol à' partir de la 1,2-diphénéthylhydra-zine et de l'épichlorhydrine. EXEMPLE 8 1,2-di-(phénylpropyl)-4-pyrazolidinol. En opérant comme décrit à l'exemple 3, on prépare 25 le 1,2-di-(phénylpropyl)-4-pyrazolidinol à partir de la 1,2-di-(phénylpropyl)-hydrazine et de l'épichlorhydrine. EXEMPLE 9 Chlorhydrate du benzoate de l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyle. On dissout 3g (0,01 mole) de i,2-diméthyl-4-pyrazoli-30 dinol dans environ 30 ml de pyridine anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution, 1,5 g (0,01 mole) de chlorure de benzoyle. Lorsque la réaction initiale exothermique s'est calmée, on chauffe la solution au bain de vapeur pendant environ 30 mn et ensuite on la verse dans un bêcher contenant 30 ml d'eau. On neutralise la 35 solution par 20 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium, on extrait par trois portions de 50 ml d'acétate d'éthyle, on combine les extraits organiques et on sèche et on évapore sous 69 14835 10 2008146 vide. On dissout* l'huile brune résiduelle dans, l'éther absolu et on fait passer à travers la solution éthérée du gaz chlorhydrique anhydre pour donner une huile qui se solidifie en un solide maron. On évapore l'éther pour obtenir tan produit brut fondant à 153-157°C 5 après séchage. On recristallise U.e produit dans un mélange acétone-heptane 1:1 pour obtenir 2,2g (rendement 75#) d'un solide amorphe blanc fondant à 158-159°G. Analyse : Calculé pour C,oH,„No0oCl :C 56,14 ,• H 6,68 ; N 10,91 Ld Lf d d ci,13,8l ,n Trouvé : C 56,50 ; H 6,79 ; N 10,98 ° Cl,13,90 EXEMPLE 10 Chlorhydrate du 4-nltrobenzoate de l,2-dlméthyl-4-pyrazolldlnvle■ A un ballon contenant 5g (0,05 mole) de 1,2-diméthyl-15 4-pyrazolldlnol, on ajoute 25 ml de pyridine anhydre et à cette solution on ajoute 3,6g (0,043 mole) de chlorure de 4-nitrobenzoyle. On chauffe la solution au bain dé vapeur pour effectuer la dissolution et ensuite ôn chauffe soigneusement sur une flamme nue pendant environ 5 mn. On verse la solution brune dans une solu-20 tion à 5# de bicarbonate de sodium. On extrait la solution par l'éther et on évapore l'éther pour obtenir un solide jaune. On dissout le solide jaune dans le éthanol absolu, et on fait passer à travers la solution du gaz chlorhydrique anhydre. On évapore la solution sous vide et on dissout l'huile résiduelle 25 dans le n-propanol et on refroidit. On évapore le n-propanol sous vide pour obtenir un solide jaune clair. Par recristallisation du solide dans un mélange acétone-isopropancil 1:1, on obtient 2g (15#) de produit fondant à 215-2l6°C. Analyse : Calculé pour C, 0Hn £N,0.,C1 : C 47,77; H 5,34; N 13,94 50 Xd ° 4 Cl 11,75. Trouvé : C 47,93; H 5,51; N 13,89 Cl 11,90 En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants avec les ingrédients Indiqués î 2-méthoxy-4-nitrobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazo-35 lidinyle, à partir du 1,2 diéthyl-4-pyrazolidinol et du chlorure de 2-méthoxy-4-nitrobenzoyle. 69 14835 ii 2008146 2-propoxy-4-nitrobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazoli-dinyïe, à partir du l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle et du chlorure de 2-propoxy-4-nitrobenzoyle. EXEMPLE 11. 5 Chlorhydrate du benzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazoll- dlnyle. Dans tme fiole d'Erlenmeyer de 50 ml, on place 12 g (0,83 mole) de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinol et 15 ml de pyridine anhydre. On ajoute lentement à la solution pyridinique 14,0 g 10 (0,1 mole) de chlorure de benzoyle. La solution devient foncée et s'échauffe et on la laisse reposer à la température ambiante pendant une fin de semaine. On verse le mélange dans une solution aqueuse à 5# de carbonate de potassium et on ajoute du carbonate de potassium solide jusqu'à cessation du dégagement 15 du gaz carbonique. On extrait la solution par l'éther éthylique et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium. On élimine l'éther et la pyridine sous vide et on dissout le résidu huileux rouge dans l'éther éthylique anhydre et on fait passer du gaz chlorhydrique anhydre à travers la solution. Il se sépare une 20 huile qui se solidifie lentement après repos pendant environ une semaine. On recristallise le solide brun à plusieurs reprises dans l'acétone et on obtient 15,1g (64#) de produit fondant à 134-136°C. Analyse î - 25 Calculé pour C^H^NgOgCl : C 59,04; H 7,43; N 9,84; Cl 12,45 Trouvé î C 58,94; H 7,36; N 9,66; Cl 12,46 En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants à partir des ingrédients indiqués : 2-éthoxy-4-fluorobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazoli-30 dlnyle, à partir du l,2-diéthyl-4-pyrazolidinol et du chlorure de 2-éthoxy-4-fluorobenzoyle. 2-propoxy-4-fluorobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazo-lidinyle, à partir du l,2-diéthyl-4-pyrazolidinol et du chlorure de 2-propoxy-4-fluorobenzoyle. 35 2-fluorobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle, à partir du l,2-diéthyl-4-pyrazolidlnol et du chlorure de 2-fluoro benzoyle. 69 14835 12 2008146 3-fluorobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle, à partir du l,2Tdiéthyl-4-pyrazolidinol et du chlorure de 3-fluoro-- (0,2 mole) de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinol et environ 30 ml de pyridine anhydre et on ajoute lentement 38g (0,2 mole) de chlorure de 4-nitrobenzoyle. Le mélange réactionnel s'échauffe et vire au rouge foncé. Après refroidissement par un bain d'eau 15 glacée, on chauffe le produit au bain de vapeur environ 15 mn au bout desquelles il se solidifie. On laisse refroidir le ballon à la température ambiante. On dissout le solide dans environ 100 ml d'eau et on sature la solution par du carbonate de potassium. Il se sépare une huile rouge foncé que l'on ex-20 trait par l'éther, on sèche et on soumet à 1'évaporation éclair. On transvase l'hûile rouge résiduelle dans un récipient supportant la pression, contenant une suspension de 0,5 de PtOg dàns 150 ml de raéthanol. On agite le récipient sur un appareil de Parr en atmosphère d'hydrogène. Un total de 14,479 kg (90# de la théorie) 25 d' hydrogène est absorbé en une heure. Il n'y a plus d'absorption notable d'hydrogène par agitation ultérieure. On filtre le mélange et on le concentre pour obtenir un solide gris vert. Le rendement en solide brut est de 47,3g. On recristallise le composé dans environ un litre de cyclohexane pour obtenir 37g-(69#) 30 de solide formant 82-85°C. Analyse î Calculé pour C^H^N^Og s C 63,85 î H 8,04. j N 15,96 Trouvé C 63,92 ; H 8,15 ; N 15,88 En utilisant le procédé de réduction catalytiquj 35 décrit- ci-dessus, on prépare les composés suivants à partir des ingrédients indiqués. 5 constantes physiques des produits obtenus sont indiquées dans le tableau III cl-anaexé. 10 EXEMPLE 23 4-amlnobenzoate de l,2-diéthyl-4pyrazolidinyle Dans une fiole d'Erlenmeyer de 125ml on place 28,8g 69 14835 13 2008146 2-méthoxy-4-aminobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazoli-dinyle, par hydrogénation catalytique du 2-méthoxy-4-niyrobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 2-propoxy-4-aminobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazo-lidinyle, par hydrogénation catalytique du 2-propoxy-4-nitroben-zoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. EXEMPLE 24 4-(n-butylamlno)-benzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazoli- dinyle. Dans un ballon tricol à fond rond de 500 ml on place 30g (0,11 mole) de p-aminobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazo-lidinyle, 130 ml de benzène et 31 ml (0,50 mole) d'acide acétique glacial. On ajoute 32 g (0,50 mole) de poudre de zinc et on agite mécaniquement le contenu du ballon en chauffant au reflux tandis que l'on ajoute 13,3 ml (o,15 mole) de n-butyraldéhyde en une période de deux heures. On agite le mélange pendant ' environ deux heures encore et ensuite on filtre à chaud à travers un papier filtre plissé . On traite le filtrat par une solution de potasse à 20# jusqu'à ce que la couche aqueuse soit basique au tournesol. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la soumet à 1'évaporation éclair. Il reste une huile jaune clair qui se v solidifie par stockage pendant une nuit en un solide marron clair. On recristallise le solide dans le cyclohexane pour obtenir 20g (55#) de produit fondant à 6l-63°C. On prépare un picrate qui, après recristallisation dans l'alcool absolu fond à 132-133°C. Analyse de l'ester : Calculé pour ci8H29^3°2 : C ^7»68 ; H 9,15 ; N 13,15 Trouvé : C 67,67 j H 9,13 ; N 13,07 Analyse du picrate : Calculé pour C^H^NgO^ '' 0 52>55 > H 5'88 ' N x5'32 Trouvé : c 52,68 ; H 5,73 s N 15,33 69 14835 i4 2008146 j REVENDICATIONS 1 - Nouveau médicament utile en médecine humaine et vétérinaire comme anesthésique local appartenant au groupe des esters benzoîques de 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitué.s de formule R N v 0 R- 0 C 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur, R1 un atome d'hydrogène ou d'halogène de poids atomique inférieur à 8o ou un groupe nitro alkyle inférieur, alkoxy Inférieur, amino, (alkyle inférieur)-amino ou trlfluoro-methyle, et R un atome d'hydrogène ou d'halogène de poids atomique 15 inférieur à 80 ou .-un groupe alkoxy inférieur et leur sels d'addition d'acide. 2- Un composé selon la revendication 1 qui est le benzoate de l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyle 3 - Un composé selon la revendication 1 qui est le 20 4-nitrobenzoate de l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyle. 4 - Un composé selon la revendication 1 qui est le benzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 5 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 4-fluorobenzoate de l,2-diéthyl~4-pyrazolidinyle. 25 6 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 3-trifluorométhylbenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 7 - Un composé selon la revendication 1, qui est le ' 4-méthylbenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 8 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 30 4-amyloxybenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 9 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 2,4»dichlorobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 10 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 2-méthoxybenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 35 11 - Un composé selon la revendication 1, qui est le benzoate de l,2-dibenzyl-4-pyrazolidinyle. 69 14835 15 2008146 12 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 4-fluorobenzoate de l,2-dibenzyl-4-pyrazolidinyle. 15 - Un composé selon la revendication 1,.qui est le 4-méthoxybenzoate de l>2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 5 14 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 4-trifluorométhylbenzoate de l,2(diéthyl-4-pyrazolidinyle. 15 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 4-chlorobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 16 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 10 4-aminobenzoate de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 17 - Un composé selon la revendication 1, qui est le 4-(n-butylamino)-benzoate de 1,2-diéthyl-4-pyrazolidinyle. 18 - Les compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon la reven- 15 dication 1, associé à un excipient pharmaceutlquement acceptable. 19 - Les formes d'administration des compositions selon la revendication 18. 20 - Le procédé pour la préparation d'un composé choisi parmi les esters benzoîques de 4-pyrazolldino!ls 1,2-di- 20 substituésde formule 25 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur, R"1" un atome d'hydrogène ou d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ou un groupe nitro alkyle inférieur, alkoxy inférieur, amino, (alkyle inférieur)-amino ou trifluoro- p 30 méthyle, et R un atome d'hydrogène ou d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ou un groupe alkoxy inférieur et leur sels d'addition d'acide^ caractérisé en ce que l'on mélange et on fait réagir ensemble un 4-pyrazolidinol 1,2-disubstitué de formule 69 14835 16 2008146 dans laquelle R est tel que défini ci-deâsus avec un composé de formule î 1 2 dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy. 10 21 - Un procédé selon la revendication 20, carac- i térisé en ce que Y est un halogène. 22 - Le procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'on mélange les réactifs et on les fait réagir ensemble dans la pyridine anhydre. 15 Jp - Le procédé selon la revendication 20, caracté risé en ce que Y est Tin groupe hydroxy. 24 - Le procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'on mélange et on fait réagir les réactifs dans un solvant organique permettant la séparation azéotropique 20 de l'eau formée dans la réaction. v